MXPA01013326A

MXPA01013326A - Bifenil sulfonamidas utiles como inhibisdores de metaloproteinasa de matriz.

Info

Publication number: MXPA01013326A
Application number: MXPA01013326A
Authority: MX
Inventors: Nicole Chantel Barvian
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 2001-02-14
Filing date: 2001-12-19
Publication date: 2002-08-26
Also published as: US20020156074A1; US6686355B2; CA2371480A1; EP1233016A1; JP2002275168A; BR0200341A

Abstract

Inhibidores de enzima MMP son sulfonamidas ciclicas de la Formula 1 (ver formula) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y sulfonamidas ciclicas de la formula 111 (ver formula) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R1 y R2 incluyen hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido; R3 y R4 incluyen hidrogeno, halo y alquilo; X es OH o NHOH. Los compuestos de las Formula 1 y 111 son utiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por una enzima MMP, incluyendo cancer, osteoartritis, artritis reumatoide, falla cardiaca e inflamacion.

Description

BIFENIL SU LFONAMIDAS ÚTILES COMO INHIBIDORES DE METALOPROTEINASA DE MATRIZ CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona a grupos de compuestos sulfonamida bifenilo y derivados que inhiben las enzimas de metaloproteinasa matriz y a su uso para tratar enfermedades que resultan de fallas de tejido conectivo, tales como la enfermedad del corazón, esclerosis múltiple, artritis, aterosclerosis y osteoporosis.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las metaloproteinasas matriz (algunas veces referidas como MMPs) son enzimas que naturalmente surgen en más mamíferos. La sobre expresión y activación de MMPs o un desequilibrio entre MMPs e inhibidores de MMPs, han surgido como factores en la patogénesis de enfermedades caracterizadas por la falla de matriz extracelular o tejidos conectivos. La estromelisina-1 y gelatinasa A son miembros de la familia de las metaloproteinasas matriz (MMP). Otros miembros incluyen colagenasa de fibroblasto (MMP-1 ), colagenasa de neutrófila (MMP-8), gelatinasa B (gelatinasa de 92 KDa) (MMP-9), estromelisina-2 (MMP-10) , estromel isina-3 (MMP-1 1 ) , matrilisina (MMP-7), colagenasa 3 (MMP-13), enzima que convierte a NTF-alfa (TACE), y otras metaloproteinasas matriz asociadas con la membrana descubierta recientemente (Sato H. , Takino T. , Okada Y. , Cao J . , Shinagawa A. , Yamamoto E. , y Seiki M. , Nature, 1994:370:61 -65). Estas enzimas han sido implicadas con un número de enfermedades que resultan del rompimiento del tejido conectivo, incluyendo tales enfermedades como artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis, periodontitis, esclerosis múltiples, gingivitis, ulceración epidérmica y gástrica corneal, aterosclerosis, proliferación neoíntima que conduce a la restenosis y la falla cardiaca isquémica, y metástasis de tumor. Un método para prevenir y tratar estas y otras enfermedades ahora se reconoce que es para inhibir las enzimas de metaloproteinasa, por lo que reduce y/o elimina la falla de los tejidos conectivos que resultan de los estados de la enfermedad. El zinc catalítico en las metaloproteinasas matriz es típicamente del punto focal para el diseño inhibidor. La modificación de los sustratos para introducir los grupos de quelación de zinc ha generado inhibidores potentes tales como hidroxamatos de péptido y péptídos que contienen tiol . Los hidroxamatos de péptido y los inhibidores endógenos naturales de MMPs (TIMPs) se han utilizado exitosamente para tratar modelos animales de cáncer e inflamación. Los inhibidores MMP también se han utilizado para prevenir y tratar la falla cardíaca congestiva y otras enfermedades cardiovasculares, Patente Norteamericana No. 5, 948, 780. t? A ? ?*A*i*i¡.*k*H,t. — * áj l j j Existe una necesidad para descubrir nuevos compuestos de bajo peso molecular que son inhibidores potentes de las enzimas MMP sin provocar efectos secundarios indeseados en los animales. McCIure recientemente describió una serie de derivados de ácido arilsulfonil hidroxámico que son útiles como inhibidores MMP de espectro (véase WO 98/3491 8). Se ha descubierto una serie de sulfonamidas de bifenilo que son especialmente inhibidores MMP potentes con un poco o nada de efectos tóxicos.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN En una modalidad preferida, esta invención proporciona un grupo de compuestos de sulfonamida cíclicos que son inhibidores de enzimas de metaloproteinasa matriz, y especialmente MMP-2, -3, -9, -12, -13, y -14. La invención está más particularmente dirigida a compuestos definidos por la Fórmula I. o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Cada R1 y R2 independientemente son hidrógeno o alquilo de C? -C6; z es (CH2)n; **atefe - , ' H ' ? - ?**^*J... * „t^* ....i...*-? , , . . cada R3 y R4 independientemente son hidrógeno, halo, alquilo de C?-C6; alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6; (C H2)m OH , (CH2)m OR5, cicloalquilo de (CH2)m, arilo de (CH2)m, arilo (CH2)m sustituido, heteroarilo de (CH2)m, heteroarilo (CH2)m 5 sustituido, carbociclo de (CH2)m, heterociclo de (CH2)m; (CH2)m N R5R6, (CH2)m COR5, (CH2)m CONR5R6, o (CH2)m C02R5, N02, fenoxi, CN, CHO; o dos grupos R3 en los átomos de carbono adyacentes pueden tomarse junto con los átomos de carbono a los cuales 10 están unidos para formar un anillo diradical seleccionado de: R5 y R6 independientemente son hidrógeno o alquilo de C?-C6, o R5 y R6 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos completan un anillo de 3- a 7- miembros que contiene átomos de carbono, el átomo de nitrógeno, y opcionalmente 1 15 heteroátomo seleccionado de O, S, y NR1 , en donde R1 es como se definió en lo anterior; p es un número entero de 0 a 3; m es un número entero de 0 a 6; n es 0, 1 ó 2; 20 Y es S, SO o S02; y X es OH o NHOH.

Los compuestos preferidos tienen la Fórmula I en donde R4 es hidrógeno o flúor. Un grupo preferido de los compuestos tiene la Fórmula I I en donde R1, R2, R3, n, p, y X son como se definió en lo anterior. Los compuestos especialmente preferidos tienen la Fórmula II en donde R3 es halo, particularmente bromo o yodo. Un grupo especialmente preferido de los compuestos que tienen la Fórmula I en donde R3 es alquilo sustituido con amino, alqui lamino, o dialquilamino. Los ejemplos ilustrativos incluyen aminometilo, 2-dimetilamino-etilo, y 3-metilamino-butilo. Los compuestos preferidos adicionales son aquellos de la Fórmula II, en donde dos de los grupos R3 en los átomos de carbono adyacentes se toman junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un anillo diradical seleccionados de -* *.* fe.i .i.. ^ Los compuestos preferidos adicionales son aquel los de las Fórmulas I o I I en donde X es O H . Los compuestos, además, preferidos tienen las Fórmulas I o I I en donde X es NHOH . Otra modalidad de esta invención es una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclada con un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones preferidas comprenden compuestos de la Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de esta invención es un método para inhibir una enzima MMP, que comprende administrar a un mamífero una enzima MMP que inhibe la cantidad de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de esta invención es un método para tratar una enfermedad mediada por una enzima MMP , que comprende administrar a un paciente que sufre de tal enfermedad una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los métodos preferidos comprenden administrar un compuesto que tiene la Fórmula I I , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Un método preferido de tratamiento de acuerdo con esta invención es el tratamiento de una enfermedad seleccionada de: cáncer, especialmente carcinoma de pecho, inflamación, falla al corazón, osteoartritis, y artritis reumatoide. Otra modalidad de la presente invención es un compuesto de la Fórmula lll o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Cada R1 y R2 independientemente son hidrógeno o alquilo de C?-C6; Z es (CH2)n; cada R3 y R4 independientemente son hidrógeno, halo, alquilo de d-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, (CH2)m OH, (CH2)m OR5, cicloalquilo de (CH2)m, arilo de (CH2)m, arilo de (CH2)m sustituido, heteroarilo de (CH2)m, heteroarilo de (CH2)m sustituido, carbociclo de (CH2)m, heterociclo de (CH2)m, (CH2)m NR5R6, (CH2)m COR5, (CH2)m CoNR5R6, o (CH2)m C02R5, N02, fenoxi, CN, CHO; o dos grupos R3 en los átomos de carbono adyacentes pueden tomarse junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un anillo radical seleccionado de: R5 y R6 independientemente son hidrógeno o alquilo de C?-C6, o tomados juntos con el nitrógeno al cual están unidos completan un anillo de 3- a 7- miembros que contiene átomos de carbono, el átomo de nitrógeno, y opcionalmente 1 heteroátomo seleccionado de O, S, y NR1, en donde R1 es como se definió en lo anterior; p es un número entero de 0 a 3; m es un número entero de 0 a 6; n es 0, 1, ó 2; Y es S, SO, O S02; y X es OH o NHOH. Un grupo preferido de los compuestos tienen la Fórmula IV o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, i i t ,t. ¡ en donde: cada R1 y R2 independientemente son hidrógeno o alquilo de C?-C6; cada R3 independientemente es hidrógeno, halo, alquilo de Cí-Ce, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, (CH2)m OH, (CH2)m OR5, cicloalquilo de (CH2)m, arilo de (CH2)m, arilo (CH2)m sustituido, heteroarilo de (CH2)m, heteroarilo (CH2)m sustituido, carbociclo de (CH2)m, heterociclo (CH2)m, (CH2)m NRSR6, (CH2)m COR5, (CH2)m CONR5R6, o (CH2)m C02R5, N02, fenoxi, CN, CHO; o dos de los grupos R3 sobre los átomos de carbono adyacentes pueden tomarse junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un anillo diradical seleccionado de: R5 y R6 independientemente son hidrógeno o alquilo de C?-C6, o tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos completan un anillo de 3- a 7- miembros que contiene átomos de carbono, el átomo de nitrógeno, y opcionalmente 1 heteroátomo seleccionado de O, S, y NR1, en donde R1 es como se definió en lo anterior; m es un número entero de 0 a 6; p es un número entero de 1 a 5; n es 0, 1 ó 2; y . & * Á-.L X es OH o NHOH. Los compuestos especialmente preferidos tienen la Fórmula l l l en donde R3 es halo, particularmente cloro Un grupo especialmente preferido de los compuestos tiene la Fórmula lll en donde R3 es alquilo sustituido con amino, alquilamino, o dialquilamino. Los ejemplos ilustrativos incluyen aminometilo, 2-dimetilamino-etilo, y 3-metilamino-buti lo. Los compuestos, además preferidos son aquellos de las Fórmulas lll o IV, en donde X es OH. Los compuestos, además preferidos tienen las Fórmulas l l l o IV en donde X es NHOH . Otra modalidad de esta invención es una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la Fórmula lll, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclada con un portador, excipiente, o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones preferidas comprenden compuestos de la Fórmula IV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de esta invención es un método para inhibir una enzima MMP, que comprende administrar a un mamífero una enzima MMP que inhibe la cantidad de un compuesto de la Fórmula l l l , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de esta invención es un método para tratar una enfermedad mediada por una enzima MMP, que comprende administrar a un paciente que sufre de tal enfermedad una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula l l l, o una sal HJ A * farmacéuticamente aceptable del mismo. Los métodos preferidos comprenden administrar un compuesto que tiene la Fórmula IV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un método preferido para tratar el tratam iento de acuerdo con esta invención es el tratamiento de una enfermedad seleccionada de: cáncer, especialmente carcinoma de pecho, inflamación, falla cardíaca, osteoartritis, y artritis reumatoide. Otra modalidad de la presente invención es un método para tratar una enfermedad mediada por una enzima MMP, que comprende administrar a un paciente que sufre de tal enfermedad una cantidad efectiva de una combinación de 2 ó 3 compuestos independientemente seleccionados de la Fórmula I, II, ll l, o IV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos proporcionados por esta invención son aquellos definidos por la Fórmula I. En la Fórmula I, R1 -R4 incluyen grupos "alquilo de C?-C6". Estos son cadenas de carbono lineal o ramificadas que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos alquilo incluyen metilo, etilo, isopropi lo, ter-butilo, neopentilo, y n-hexilo. Los grupos alquilo pueden sustituirse si se desea, por ejemplo con grupos tales como hidroxi , amino, alqui lamino, y dialqui lamino, halo, trifluorometilo, carboxi, nitro, y ciano. .5, Los ejemplos de los grupos NR R incluyen amino, metilamino, di-isopropilamino, acetilamino, propionilamino, 3-aminopropil amino, 3-etilaminobutil amino, 3-di-n-propilamino-propil amino, 4-dietilaminobutil amino, y 3-carboxipropionil amino. R5 y R6 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo que contiene átomos de 3 a 7 carbonos y 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, nitrógeno sustituido, oxígeno, y azufre. Los ejemplos de tales grupos NR5R6 cíclicos incluyen pirrolidinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, 4-bencilpiperazinilo, piridinilo, piperidinilo, pirazinilo, morfolinilo, y similares. "Halo" incluye flúor, cloro, bromo, y yodo. "Alquenilo" significa radicales de hidrocarburo lineales y ramificados que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y un enlace doble e incluyen etenilo, 3-buten-1-ilo, 2-etenilbutilo, 3-hexen-1-ilo, y similares. "Alquinilo" significa radicales hidrocarburo lineales y ramificados que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y un enlace triple e incluyen etinilo, 3-butin-1-ilo, propinilo, 2-butin-1 -ilo, 3-pentin-1 -ilo, y similares. "Cicloalquilo" significa un grupo hidrocarbilo monocíclico o policíl ico tal como ciclopropilo, cicioheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclobutilo, adamantilo, norpinanilo, decalinilo, norbornilo, ciciohexilo, y ciclopentilo. Tales grupos pueden sustituirse con grupos tales como hidroxi, ceto, y - . i . ¡¡.-Jí ^ ti, similares. También incluyen aquel los ani llos en los cuales 1 a 3 heteroátomos se reemplazan a los carbonos. Tales grupos son llamados "heterocicl i lo" que significa un grupo cicloalqui lo también que soporta por lo menos un heteroátomo seleccionado de 0, S, o NR1 , en donde R1 es como se definió en lo anterior, ejemplos siendo oxiranilo, pirrolidinilo, piperidilo, tetrahidropirano, y tetrahidrooxazina. "Alcoxi" se refiere a grupos alquilo mencionados en lo anterior unidos a través del oxígeno, ejemplos de los cuales incluye metoxi , etoxi, isopropoxi , tert-butoxi . y simi lares. Además, el alcoxi se refiere a poliéteres tales como -O-(CH2)2-0-OH3, y simi lares. Los grupos "alcanoilo" son alquilo unido a través de carbonilo, es decir, C?-C5-C(0)-. Tales grupos incluyen formiio, acetilo, propionilo, butirilo, e isobutirilo. "Acilo" significa un grupo R que es un grupo alquilo o arilo (Ar) unido a través del grupo carboniio, es decir, R-C(O)-. Por ejemplo, el acilo incluye un alcanoilo de Ci-Ce, que incluye alcanoilo sustituido, en donde la porción alqui lo puede sustituirse por NR5R6 o un grupo carboxílico o heterocíclico. Los grupos acilo típicos incluyen acetilo, benzoilo, y similares. Los grupos alqui lo, alquenilo, alcoxi , y alquini lo descritos en lo anterior son opcionalmente sustituidos, preferiblemente por 1 a 3 grupos seleccionados de NR5R6, CONR5R6, COalquilo de C? -C6l fenilo, fenilo sustituido, tio alquilo a .a- í .JLjfcfoa _fc de C?-C6, alcoxi de C?-C6, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo de C?-C6, halo, nitrilo, cicloalquilo, y un anillo carbocíclico de 5- o 6-miembros o anillo heterociclico que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionado de nitrógeno, nitrógeno sustituido, oxígeno, y azufre. El "nitrógeno sustituido" significa nitrógeno que soporta alquilo de d-Cß o (CH2)nPh dónde n es 1, 2, ó 3. La sustitución perhalo y polihalo también se abarca. Ejemplos de grupos alquilo sustituidos incluyen 2-aminoetilo, pentacloroetilo, trifluorometilo, 2-dietilaminoetilo, 2-dimetilaminopropilo, etoxicarbonilmetiio, 3-feni Ibuti lo, metanilsulfanilmetilo, metoximetilo, 3-hidroxipentilo, 2-carboxibutilo, 4-clorobutilo, 3-ciclopropilpropilo, pentafluoroetilo, 3-morfolinopropilo, piperazinilmetilo, y 2-(4-metilpiperazinil)etilo. Ejemplos de grupos alquinilo sustituidos incluyen 2-metoxietinilo, 2-etilsulfanietinilo, 4-(1 -piperazinil)-3-(butinil), 3-fenil-5-hexinilo, 3-dietilamino-3-butinilo, 4-cloro-3-butinilo, 4-ciclobutil-4-hexenilo, y similares. Los grupos aicoxi típicamente sustituidos incluyen aminometoxi, trifluorometoxi, 2-dietilaminoetoxi, 2-etoxicarboniletoxi, 3-hidroxipropoxi, 6-carboxhexiloxi, y similares. Además, grupos alquilo, alquenilo, y alquinilo sustituidos incluyen dimetilaminometilo, carboximetilo, 4-dimetilamino-3-buten-1-ilo, 5-etilmetilamino-3-pentin-1 -ilo, 4-morfolinobutilo, 4-tetrah idropirinidilbuti lo, 3- i midazol idin-1 - ^.-^rf^m -^fc^^- -^ «.,... , .&, I .1. hA ilpropilo, 4-tetrahidrotiazol-3-il-butilo, fenilmetilo, 3- clorofenilmetilo, y similares. Los términos "Ar" y "aril" se refieren a grupos aromáticos sustituidos y no sustituidos. Los grupos heteroarilo tienen átomos de 4 a 9 anillos de 1 a 4 de los cuales son independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, S, y N. Los grupos heteroarilo preferidos tienen 1 ó 2 heteroátomos en un anillo aromático de 5- o 6- miembros. Los sistemas de anillo mono y bicíclico aromático también se incluyen en la definición de arilo y heteroarilo. Los grupos arilo y heteroarilo típicos incluyen fenilo, 3-clorofenilo, 2,6-dibromofenilo, piridilo, 3-meti Ipiridilo, benzotienilo, 2,4,6-tribromofenilo, 4-etilbenzotienilo, furanilo, 3,4- dietilfuranilo, naftilo, 4,7-dicloronaftilo, morfolinilo, indolilo, benzotriazolilo, indazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiofenilo, y similares. Los grupos Ar preferidos son fenilo y fenilo sustituido por 1, 2, ó 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, tio, tioalquilo, halo, hidroxi, -COOR7, trifluorometilo, nitro, amino de la fórmula -NR5R6. y T(CH2)mQR4 o T(CH2)mC02R4 en donde m es 1 a 6, T es O, S, NR4, N(0)R4, NR4R6Y, o CR R5, Q es O, S, NR5, N(o)R5, o NR5R6Y en donde R4 y R5 son como se definieron en lo anterior, y R7 es alquilo o alquilo sustituido, por ejemplo, metilo, tricloroetilo, difenilmetilo, y similares. Los grupos alquilo y alcoxi pueden sustituirse como se definió en lo anterior. Por ejemplo, los grupos típicos son carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, hidroxialquilo, hidroxialcoxi, y alcoxialquilo, metoxi, cloro, metilo, N02, fenoxi, CN, y CHO. Dos de los grupos R3 en los átomos de carbono adyacentes pueden tomarse junto con los átomos de carbono los cuales están unidos para formar un anillo diradical seleccionado de J| J Y J| . Los ejemplos 28, 33, y 36 siguientes ilustran esta modalidad La frase "purezas LC" significa la cantidad en por ciento 10 de un compuesto en una muestra que se analiza por la cromatografía líquida de alto rendimiento. La frase "MS APCI" significa el valor de masa-a-carga para un ion molecular principal del compuesto, o para un aducto de ion-hidrógeno molecular principal del compuesto como se 15 determinó por espectrometría de masa de ionización química de presión atmosférica de ion positivo. El término "paciente" significa un mamífero. Los pacientes preferidos incluyen humanos, gatos, perros, vacas, caballos, puercos, y ovejas. 20 El término "animales" significa un mamífero. Los animales preferidos incluyen humanos, ratas, ratones, conejillo de indias, conejos, monos, gatos, perros, vacas, caballos, puercos, y ovejas. El término "cáncer" como se util iza en la presente incluye todos los tipos de enfermedades de tumor sól ido que incluyen cáncer de colon, cáncer de pecho, cáncer pulmonar, cáncer de próstata, cáncer de la cavidad oral y faringe, cáncer de estómago, intestino delgado, intestino grueso, recto, hígado, hueso, tejido conectivo, piel, ovario, testículos, vejiga, riñon, cerebro, sistema nervioso central, y similares. Las frases "cantidad terapéuticamente efectiva" y "cantidad efectiva" son sinónimos al menos de que se indique de otra manera, y significan una cantidad de un compuesto de la presente invención que es suficiente para mejorar la condición , enfermedad, o trastorno que se trata. La determinación de una cantidad terapéuticamente efectiva, así como otros factores relacionados a la administración efectiva de un compuesto de la presente invención a un paciente con necesidad del tratamiento, incluyen formas de dosificación, rutas de administración, y frecuencia de dosificación, pueden depender de las partículas de la condición que se abarca, ¡ncluyendo el paciente y la condición que se trata, la severidad de la condición en particular, el paciente, el compuesto particular que se emplea, la ruta particular de administración que se emplea, la frecuencia de dosificación, y la formulación particular que se emplea. La determinación de un régimen de tratamiento terapéuticamente efectivo para un paciente está dentro del nivel del experto ordinario en las técnicas médica o veterinaria. En el uso cl ínico, una cantidad efectiva puede ser la cantidad que se recomienda por la Administración de Alimento y Fármaco de los Estados Unidos, o una agencia extranjera equivalente. La frase "cantidad anticancerosa efectiva" significa una cantidad del compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, suficiente para inhibir, frenar, o provocar la regresión del cáncer que se trata en un paciente particular o población de paciente. Por ejemplo en humanos u otros mamíferos, una cantidad efectiva anticancerosa puede determinarse experimentalmente en un laboratorio o ambiente clínico, o puede ser la cantidad requerida por la guía de la Administración de Alimentos y Fármaco de los Estados Unidos o agencia extranjera equivalente, para el cáncer particular y el paciente que se trata. La frase "enzima MMP que inhibe la cantidad" significa una cantidad del compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, suficiente para inhibir una enzima de metaloproteinasa matriz, que incluye una forma truncada de la misma, incluyendo un dominio catal ítico del mismo, en particular, un animal o una población de animal. Por ejemplo en un humano u otro mamífero, la cantidad que inhibe MMP puede determinarse experimentalmente en un laboratorio o ambiente clínico, o puede ser la cantidad requerida por la guía de la Administración de Al imentos y Fármacos de los Estados Unidos o agencia extranjera equivalente, para la enzima MMP particular y el paciente que se trata. Debe apreciarse que las metaloproteinasas matriz incluyen las siguientes enzimas: MMP-1 , también conocida como colagenasa intersticial, colagenasa-1 , o colagenasa tipo fibroblasto; MMP-2, también conocida como gelatinasa A o colagenasa Tipo IV A o 72 kDa; MMP-3, también conocida como estromelisina o estromelisina-1 ; MMP-7, también conocida como matrilisina o PUMP-1 ; MMP-8, también conocida como colagenasa-2, colagenasa de neutrófila, o colagenasa tipo polimorfonuclear ("tipo PMN"); MMP-9, también conocida como gelatinasa B o colagenasa Tipo IV 92 kDa; MMP-10, también conocida como estromelisina-2; MMP-1 1 , también conocida como estromelisina-3; MMP-12, también conocida como metaloelastasa; MMP-13, también conocida como colagenasa-3; MMP-14, también conocida como membrana-tipo ("MT") 1 -MMP o MT1 -MMP; MMP-15, también conocida como MT2-MMP , ; MMP-16, también conocida como MT3-MMP , ; MMP-1 7 , también conocida como MT4-MMP, ; MMP-18; y MMP-19. Otros MMP son conocidos, incluyendo MMP-26, que también se conoce como matrilisina-2. Debe apreciarse que la determinación de las formas de dosificación adecuadas, las cantidades de dosificación, y las rutas de administración, están dentro del nivel del experto ordinario en las técnicas farmacéutica y médica, y se describe en lo siguiente. El término "IC50" significa la concentración del compuesto probado requerido para inhibir la actividad de un objeto biológico tal como un receptor o una enzima, por el 50%. La frase "dominio catal ítico" significa el dominio que contiene un catión de zinc catalítico de la enzima MMP, en donde la enzima MMP contiene dos o más dominios. Un dominio catal ítico incluye formas truncadas del mismo que retienen por lo menos algo de la actividad catalítica de MMP o MMP-CD. Por ejemplo, la colagenasa de la cual MMP-1 , MMP-8, y MMP-13 son miembros, se ha reportado que contiene un domino de péptido de señal, un dominio propéptido, un dominio catal ítico, y un dominio similar a la hemopexina (Ye Qi-Zhuang, Hupe D. , Johnson L. , Current Medicinal Chemistry, 1 996; 3:407-41 8). La frase "un método para inhibir una enzima MMP" incluye métodos para inhibir un MMP de longitud completa, formas truncadas del mismo que retienen la actividad catal ítica, Í ¿&*? ¿ a j i aLai . . * .***., í -l J incluyendo formas que contienen el dominio catal ítico de MMP , así como el dominio catalítico de MMP solo, y formas truncadas del dominio catal ítico del MMP que retiene por lo menos alguna actividad catal ítica. Debe apreciarse que se muestra previamente (Ye Q i- Zhuang, et al. , 1996) que la actividad inhibitoria contra un dominio catal ítico de MMP se predice de la actividad inhibitoria contra la enzima de longitud completa respectiva. Las frases "preparación farmacéutica" y "preparación" son sinónimas a menos que se indique de otra manera, e incluye la formación del compuesto activo sin material de encapsulación como un portador que proporciona una cápsula en la cual el componente activo, con o sin otros portadores se circunda por un portador, y está de esta manera en asociación con él . Similarmente, los saquitos y grageas se incluyen. Las preparaciones farmacéuticas también se describen completamente en lo siguiente. La frase "mezclada" o "no mezclada" significa los ingredientes así mezclados que comprenden ya sea una mezcla heterogénea u homogénea. Preferida es una mezcla homogénea. El término "que comprende" el cual es sinónimo con los términos "incluye", "contiene", o "caracterizó por", es inclusive o no se limita de antemano, y no excluye elementos adicionales, no citados, o etapas del método del alcance de la invención si el término descrito en lo siguiente. tat ¿a "* *••*»** La frase "que consiste de" , no se limita de antemano, y excluye cualquier elemento, etapa o ingrediente no específico en la descripción de la invención que sigue la frase. La frase "que consiste esencialmente de" limita el alcance de la invención que sigue los elementos, etapas o ingredientes especificados y aquellos elementos, etapas o ingredientes adicionales que no afectan materialmente las características básicas y novedosas de la invención. Los compuestos que se utilizan en la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como formas solvatadas, ¡ncluyendo formas hidratadas. En general , las formas solvatadas ¡ncluyen formas hidratadas, que son equivalentes en formas no solvatadas y se pretende que se abarquen dentro del alcance de la presente invención. Algunos de los compuestos pueden tener centros quirales. La invención incluye todos los racematos, enantiómeros puros, y todos los isómeros geométricos y posicionales. Los compuestos de la Fórmula I , I I, l ll , o IV son capaces de formar, además formulaciones farmacéuticamente aceptables, que comprenden sales, incluyendo pero no limitadas a la adición de ácido y/o sales de base, solvatos y/o óxidos de un compuesto de la Fórmula I, I I, l l l, o IV. Esta invención también proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la Fórmula I, II, lll, o IV, junto con un portador farmacéuticamente aceptable, diluyente, o excipiente del mismo. Todas de estas formas pueden uti l izarse en el método de la presente invención . Las sales de adición acida farmacéuticamente aceptable de los compuestos de la Fórmula I , I I , l l l , o IV incluyen sales derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorh ídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, yodh ídrico, fósforo, y similares, así como las sales derivadas de los ácidos orgánicos, tales como ácidos alifáticos mono- y dicarboxílicos, ácidos alcanoicos de feni lo sustituido, ácidos hidroxi alcanoicos, ácidos alcandioicos, ácidos aromáticos, ácidos alifáticos y aromáticos sulfónicos, etc. , Tales sales de esta manera ¡ncluyen sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrogenfosfato, dihidrogenfosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, meti lbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, bencensulfonato, toluensulfonato, feni lacetato, citrato, lactato, maleato, tartrato, metansulfonato, y simi lares. También contempladas están las sales de aminoácidos tales como arginato, gluconato, galacturonato, y simi lares; véase, por ejemplo, Berge et al . , "Pharmaceutical Salts" , J. of Pharmaceutical Science, 1977; 66: 1 -19. Las sales de adición acida de los compuestos básicos se preparan contactando la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal en una forma convencional. La forma de base libre puede regenerarse contactando la forma de la sal con una base y aislando la base libre en la forma convencional. Las formas de base l ibre difieren de sus formas de sal respectivas un poco en ciertas propiedades físicas tales como solubil idad en solventes polares, pero de otra manera las sales son equivalentes a su base libre respectiva para propósitos de la presente invención. Las sales de adición base farmacéuticamente aceptables se forman con metales o aminas, tales como hidróxidos de metal álcali o alcalinotérreos o de aminas orgánicas. Los ejemplos de los metales uti l izados como cationes son sodio, potasio, magnesio, calcio y similares. Los ejemplos de las aminas adecuadas son N, N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metilglucamina, y procaína; véase, por ejemplo, Berge, et al. , supra. Las sales de adición base de los compuestos acídicos se preparan contactando la forma acida libre con una cantidad suficiente de la base deseada para producir la sal en la forma convencional. La forma acida libre puede regenerarse contactando la forma de la sal con un ácido y aislando el ácido libre en una forma convencional. Las formas de ácido l ibre difieren de sus formas de sal respectivas un poco en ciertas propiedades físicas tales como solubilidad en los solventes polares, pero de otra manera las sales son equivalentes a su ácido l ibre respectivo para propósitos de la presente invención .

Los compuestos de la presente invención pueden formularse y administrarse en una amplia variedad de formas de dosificación oral y parenteral, incluyendo la administración transdérmica y rectal. Todo lo que requiere es que un inhibidor MMP se administre a un mamífero que sufre de una enfermedad en una cantidad efectiva que es la cantidad requerida para provocar una mejora en la enfermedad y/o los síntomas asociados con la enfermedad. Se reconocerá por aquellos expertos en la técnica que las formas de dosificación siguientes pueden comprenderse como el componente activo, ya sea un compuesto de la Fórmula I , II, l l l , o IV o una sal farmacéuticamente aceptable correspondiente o solvente o un compuesto de la Fórmula I , I I , l l l, o IV. Los compuestos de la invención están preparados por métodos bien conocidos por aquellos expertos en al técnica de la química orgánica. Los compuestos de la Fórmula I se preparan utilizando materiales iniciales comercialmente disponibles, o reactivos que son fáci lmente preparados por técnicas sintéticas orgánicas estándar. Una síntesis típica de los compuestos de la invención de la Fórmula I se muestran en el Esquema 1 siguiente que ilustra el acoplamiento de un haluro bifenilsulfoni lo a una tiomorfolina adecuadamente sustituida. La primera etapa en el Esquema 1 comprende reaccionar un cloruro bifenilsulfonilo adecuadamente sustituido (compuesto 1 ) con un éster de ácido tiomorfolin carboxílico (compuesto 2). Los compuestos se combinan en aproximadamente cantidades equimolares en un solvente común tal como piridina o dioxano, y se agitan a una temperatura reducida de aproximadamente -5°C a aproximadamente 1 0°C. La reacción en forma general se completa sustancialmente dentro de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 horas. El producto, un éster de ácido carboxílico tiomorfolina sustituido por bifenilsulfoni lo (3), se aisla diluyendo la mezcla de reacción con el ácido acuoso y se extrae el producto en un solvente orgánico tal como acetato de etilo, cloroformo o diclorometano. El producto éster puede, además, purificarse si se desea, por métodos estándar tales como cromatografía, cristalización, destilación, y similares. Los esteres ácidos bifenilsulfonil-tiomorfolin carboxílicos son fácilmente hidrolizados en los ácidos carboxílicos (4) de la Fórmula I mediante métodos estándar, por ejemplo por reacción con un ácido tal como ácido trifluoracético en un solvente tal como anisol o dimetiisulfóxido. El Esquema 1 , además ilustra la síntesis de los ácidos hidroxámicos (5) de la Fórmula I (X = NHOH) mediante simplemente la reaccionando del ácido bifeni l sulfoni l-tiomorfol in carboxíl ico (4) con cloruro de oxal ilo para dar el cloruro ácido correspondiente, y entonces reaccionar el cloruro ácido con hidroxilamina. La reacción generalmente se lleva a cabo en el solvente común tal como tetrahidrofurano o dioxano, y se completa sustancialmente dentro de aproximadamente 2 a 20 horas cuando se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C . E l ácido del producto hidroxámico (5) se aisla fácilmente por extracción en un solvente orgánico tal como dietiléter o etilacetato, y la concentración a sequedad. Los ácidos hidroxámicos pueden purificarse, si se desea, por métodos estándares tales como cristalización o cromatografía sobre los soportes sólidos tales como gel de sílice. El Esquema 1 a ilustra la síntesis de sulfóxidos y sulfonas de la Fórmula I (Y = SO o S02). Los esteres de ácido bifeni lsulfoni l-tiomorfol in carboxílicos (3) se reaccionan con un agente de oxidación tal como ácido peracético o ácido m-cloroperbenzoico. La reacción del éster con uno equivalente de agente de oxidación proporciona los sulfóxidos de la invención (Y = SO), y la reacción con dos equivalente o más efectos de oxidación completos en la sulfona correspondientes (Y = S02) (6). Como se muestra en el Esquema 1 a y como se discutió en lo anterior, los ácidos de ácido carboxíl ico (de ya sea un tiomorfolin sulfóxido o sulfona) (por ejemplo, 6) se hidroliza fácilmente en los ácidos carboxílicos de la Fórmula I (7), que son inhibidores MMP potentes, y que pueden fáci lmente convertirse a los ácidos hidroxámicos (8) de la invención. _tj:.i. A.t s -Jk , &*& -?.»..6ianait...?».. t .lii Esquema 1 Anisol TFA „- -* ,*£. j- ^a_^ ^ ^ = tj, j Esquema 1a NH2OH, NaHCQ3 THF/H20 El Esquema 2 ilustra una síntesis alternativa de los compuestos de la invención de bifenilo en donde una tiomorfolina se condensa con un cloruro de fenilsulfonilo, en donde el fenilo soporta un buen grupo saliente "L" como un sustituyente. Los buenos grupos salientes son halógenos tales como bromo y yodo. Un reactivo preferido es un cloruro pipsilo (cloruro de 4- yodobencensulfonilo). La condensación se lleva a cabo en una manera análoga a aquella descrita en lo anterior por las series bifenilo, y el producto es un éster de ácido fenilsulfonil-tiomorfolin carboxílico sustituido "L" (10). El grupo "L" saliente fácilmente se reemplaza reaccionado con cualquier compuesto de ácido fenilborónico sustituido R3 para proporcionar el éster del ácido bifenilsulfonil-tiomorfolino sustituido R3 (3). La reacción de desplazamiento se lleva a cabo reaccionado el fenilsulfonil- tiomorfolina sustituida "L" con una cantidad equimolar, o ligero exceso, del ácido bencenborónico en un solvente común tal como dioxano. La reacción generalmente se lleva a cabo a una temperatura elevada de aproximadamente 60°C a 90°C, y generalmente se completa dentro de 4 a 12 horas. El producto (3) se aisla removiendo el exceso de los solventes en la extracción en un solvente orgánico tal como etilacetato o dietiléter. El producto puede, además purificarse por cromatografía, cristalización o similares. Los esteres de ácido tiomorfolincarboxílico (3) son fácilmente hidrolizados en los ácidos libres (4) por los métodos descritos en lo anterior, y los ácidos carboxílicos pueden convertirse a los ácidos hidroxámicos correspondientes por métodos estándar.

Esquema2 El Esquema 3 ilustra la derivación en el anillo fenilo terminal de los ácidos bifenilsulfonil-tiomorfolin carboxílicos en donde R3 es un grupo hidroximetilo. El grupo hidroximetilo reacciona fácilmente con el cloruro de metansulfonilo (MSCI) para proporcionar el análogo bifenilo sustituido por metansulfoniloxi metilo correspondiente. Ei grupo análogo bifenilo sustituido por metansulfoniloxi metilo es un buen grupo saliente "L" y fácilmente de desplaza por nucleófilos tales como aminas (HNR5R6) para proporcionar el compuesto de la invención bifenilo sustituido por aminoalquilo correspondiente (12). Estos compuestos pueden, además, hidrolizarse en los ácidos libres (13), que pueden convertirse en los ácidos hidroxámicos, todos como se describieron en lo anterior.

Esquema 3 3 (R3 = CH2OH) 11 R^NH THF 13 12 Los compuestos de la invención de la Fórmula I son idealmente adecuados en la síntesis por metodologías combinatoriales generales. Los Esquemas 4 y 5 i lustran el uso de soportes de resina para facilitar la síntesis de los compuestos de la invención. Como se muestra en el Esquema 4, un ácido carboxílico fenilsulfonil-tiomorfolino (14) soporta un buen grupo saliente (L = I) en el anillo fenilo que se reacciona con una hidroxilamina que se une a la resina sólida (por ejemplo, una -i? fe t- fc a t. *>- >$, ¿, . '..,ik>*_ , ? Á > resina de poliestireno "PS") a través del átomo de oxígeno para proporcionar un ácido fenilsulfonil-tiomorfolin hidroxámico (15) unido a un soporte de resina (PS). El grupo saliente (L = I) se desplaza por la reacción con un ácido fenilo borónico sustituido por el proceso general descrito en lo anterior. El análogo bifenilo (16) que se produce se libera en lo siguiente del soporte de resina (PS) por la reacción con un ácido tal como ácido trifluoracético para dar el ácido hidroxámico correspondiente de la invención (5). El Esquema 5 ilustra que el complejo de resina de ácido bifenilsulfonil-tiomorfolin hidroxámico (16), puede, además, modificarse proporcionando ios ácidos bifeniltiomorfolin hidroxámicos sustituidos por amionalquilo de la invención (19).

Esquema 4 14 15 B(OH)2 Cs2C03, Pd(Ph3P)4 X DioxanoH20 16 .,l í.¿,?.i!>j t¿A,j,,*¿ .....

Esquema 5 R^NH THF Debe apreciarse que los compuestos de la Fórmula l l l pueden fácilmente prepararse mediante la adaptación de procedimientos ilustrados en los Esquemas 2 y 4, en donde los intermediarios ácido difenilborónico utilizados en las segundas etapas se reemplazan con intermediarios tiofenborónicos de la fórmula (A) en donde R es como se definió en lo anterior por la Fórmula l l l. 1-&A 1 JT-.Í Puede desearse derivar ciertos grupos funcionales reactivos durante las reacciones químicas para evitar reacciones secundarias no deseadas. Los grupos tales como los ácidos carboxílicos, aminas y grupos hidroxi generalmente se protegen con cualquiera del número de grupos de protección común que pueden fácilmente eliminarse cuando se deseen. El uso de los grupos protectores en la síntesis orgánica se describe completamente por Greene y Wuts en Protecting Groups in Organic Syntesis, (John Wiley & Son Press, 2nd edition) que se incorpora en la presente por referencia. Los grupos protectores hidroxi de aminoácido típicos incluyen grupos acilo tales como formilo, acetilo, y benzoilo. Los grupos protectores típicos por los ácidos carboxílicos incluyen grupos de formación de éster tales como terbutilo, 2,2,2-tricloroetilo, y bencilo. Otros grupos protectores comunes incluyen ter-butoxicarbonilo (BOC) y trimeti ¡sililo. Los siguientes ejemplos detallados, además, ilustran la síntesis de los compuestos de la invención típicos de la Fórmula I y Fórmula lll. Los ejemplos son únicamente representativos y no se interpretan como que limitan la invención en cualquier respecto. Todas las referencias citadas aquí se incorporan por referencia. ,?.i? .- EJEMPLO 1 Acido (S)-4-(4* -Bromo-bif eni l-4-sulf onil )-2, 2-di metil -tiomorf olin-3-carboxílico (a) A una solución agitada del ácido 3(S)-2,2-dimetil-3- tiomorfolincarboxílico, clorhidrato de 1 ,1 -dimetiletiléster (11.5 g, 0.049 moles) en piridina (100 ml), enfriada a 0°C, se agregó en porciones durante 15 minutos cloruro de 4'- bromo-4-bifenilsulfonilo (15 g, 0.045 moles). La solución se agitó a 0°C durante 4 horas, luego se concentró al vacío. El producto sin purificar se dividió entre HCl acuoso (1 M) y acetato de etilo, las capas se separaron, y la fase orgánica se lavó con HCl acuoso (1 M), se secó (MgS0 ), y se concentró. El líquido anaranjado resultante se diluyó con cloroformo y pasó a través de una almohadilla de gel de sílice. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y concentraron para dar un líquido incoloro. La trituración con éter de petróleo/dietiléter (9:1) produjo un sólido blanco (13.5 g, 57%). 1HNMR (CDCI3) d 7.8 (d, 2H), 7.6 (m, 4H), 7.4 (d, 2H), 4.3 (s, 1H), 4.1 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 3.2 (m, 1H) 2.4 (m, 1H), 1.6 (s, 3H0, 1.3 (s, 3H), 1.2 (s, 9H) ppm. (b) El éster obtenido en (a) (13.5 g, 0.026 moles) se agregó en porciones a una solución de anisol (2.8 g, 0.026 moles) en ácido trifluoroacético (100 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, luego se vació sobre hielo. El precipitado resultante se recolectó por filtración y se secó en un horno (40°C). El producto sin purificar se trituró con éter de petróleo/dietiléter (4:1) para dar el ácido carboxílico como un sólido blanco. Rendimiento: 11 g (90%); pf 178-180°C; 1HNMR (DMSO-d6) d 12.8 (bs, 1H), 7.9 (d, 2H), 7.8 (d, 2H), 7.7. (s, 4H), 4.3 (s, 1H), 3.9 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 1.4 (s,3H), 1.2 (s, 3H) ppm.

EJEMPLO 2 Hidroxiamida del ácido (S)-4-(4,-Bromo-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil-tiomorfolin-3-carboxílico El ácido carboxílico obtenido en el Ejemplo 1 (12.2 g, 0.026 moles) se diluyó con diclorometano (150 ml) y cloruro de oxalilo (16.5 g, 0.13 moles). Se agregó N,N-dimetilformamida como un catalizador. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas, tiempo en el cual el solvente se concentró al vacío. El cloruro ácido sin purificar se trituró con hexano y recolectó por filtración. El sólido se diluyó con tetrahidrofurano (75 ml) y se agregó en gotas a una mezcla de clorhidrato de hidroxilamina (9 g 0.13 moles) y bicarbonato de sodio (16.4 g, 0.19 moles) en tetrahidrofurano (150ml/agua (75 ml) se enfrió a 0°C. La mezcla de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente, las capas se agitaron durante 14 horas. Se agregaron acetato de etilo y HCl acuoso (1 M), las capas se separaron, y la líí* .--t,i-í, porción orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04), y concentraron. El líquido viscoso resultante produjo un sólido blanco (11.4 g, 90%) hasta el tratamiento con dietiléter frío/éter de petróleo (4:1), p.f. 190-192°C; 1HNMR (DMSO-d6) d 10.7 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 4.1 (s, 1H), 4.9 (m, 1H) 3.8 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 1.4 (s, 3H), 1.1 (s, 3H) ppm.

EJEMPLO 3 Acido (S)-4-(4,-Bromo-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil-1,1-dioxo- tiomorfolin-3-carboxílico (a) El éster obtenido en (a) del Ejemplo 1 (1 g, 19 mmoles) se diluyó con cloroformo, se enfrió a 0°C, seguido por la adición en gotas de ácido peracético (32% en ácido acético; 1 g, 4.2 mmoles). La solución se permitió calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. El producto se lavó con bisulfito de sodio saturado, salmuera, y se secó sobre Na2S04. El solvente se concentró al vacío, y el sólido resultante se suspendió en dietiléter y se recolectó por filtración. Rendimiento: 0.82 g (82%). 1HNMR (CDCI3) d 7.8 (d, 2H), 7.7 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 4.6 (s, 1H), 4.4-4.2 (m, 2H), 3.5 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 1.8 (s, 3H), 1.6 (S, 3H), 1.3 (s, 9H) ppm. (a) La sulfona obtenida en (a) (0.81 g, 1.4 mmoles) se agregó en porciones a una solución de anisol (0.16 g, 1.4 mmoles) en ácido trifluoroacético (15 ml). La solución se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, luego se vació sobre hielo. El precipitado resultante se recolectó por filtración y se secó en un horno (40°C) . El sólido se trituró con éter dietílico y se recolectó por filtración. Rendimiento: 0.5 g (68%); pf 262- 263°C; 1 HNMR (DMSO-d6) d 7.9 (m, 4H), 7.7 (s, 4H), 4.7 (s, 1 H), 4.2 (m, 2H), 3.5 (m, 1 H), 3.2 (m, 2H), 1 .5 (d, 6H) ppm .

EJEMPLO 4 Hidroxiamida del ácido (S)-4-(4'-Bromo-bifenil-4-sulfonil)-2,2-di metil -1 ,1 -di oxo -ti omorf olin -3 -carboxí I ico Utilizando las condiciones experimentales descritas en el Ejemplo 2, el compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco, p.f. 190-191 °C; 1 HNMR (DMSO-d6) d 10.6 (s, 1 H), 9.0 (bs, 1 H), 7.9 (d, 2H), 7.8 (d, 2H), 7.7 (s, 4H), 4.7 (m, 1 H), 4.3 (s, 1 H), 4.1 (d, 1 H), 3.4 (m, 1 H), 3.2 (d, 1 H), 1 .4 (s, 3H), 1 .3 (s, 3H) ppm. Los procedimientos generales para la preparación de los derivados de bifenilo sustituidos utilizan síntesis combinatorial (Esquemas 2-5). '**•- -* •» ifMfca*-- •*•**•- * .

EJEMPLO 5 Acido (S)-4-(4,-Hidroximetil-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil-tiomorfolin-3-carboxílico (a) A una solución de ácido 3(S)-2,2-dimetil-3- tiomorfolincarboxílico, 1 ,1-dimetiléster (10.41 g, 0.045 moles) en piridina (300 ml), se agregó cloruro de pipsilo (13.31 g, 0.044 moles) en una porción. La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se concentró al vacío. El sólido resultante se recuperó en CH2CI2 (300 ml) y se lavó con ácido cítrico (10%, 2 x 300 ml). La capa orgánica se aisló, se lavó con salmuera (2 x 300 ml), luego se concentró al vacío para dar el ácido (S)-4- yodo-fenil-1-sulfonil)-2,2-dimetil-tiomorfolin-3-carboxílico como un sólido amarillo (20.56 g, 94% de rendimiento); 1HNMR (CDCI3) d 7.8 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 4.3 (s, 1H), 4.0 (td, 1H), 3.9 (dt, 1H) 3.1 (dt, 1H), 2.5 (td, 1H), 1.6 (s, 3H), 1.4 (s, 3H), 1.3 (s 9H) ppm. (b) A una solución del éster de (a) (1 ml de una solución 0.3 M en dioxano, 0.3 mmoles) en un frasco de 2-dracmas equipado con una barra de agitación se agregó una solución de ácido 4-hidroximetilbencenborónico (2 ml de una solución 0.2 M en dioxano/2.5 M de Na2C03 acuoso [3 M equivalentes relativos al ácido borónico], 0.4 mmoles). En un ambiente seco, libre de oxígeno, se agregó aproximadamente 40 mg de Pd(PPh3)4. El frasco se tapó y calentó a 75°C mientras se agitó durante la noche. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se concentró al vacío, y diluyó con EtOAc (2 ml). Los productos sin purificar se filtraron y el filtrado se recolectó, y se concentraron al vacío. El producto se caracterizó por MS. (c) El éster obtenido en (b) se agregó a una solución de anisol en ácido trifluoroacético (1 ml de una solución 0.3 M). La remoción del TFA por centrifugación dio el producto sin purificar. La purificación por cromatografía en columna y la caracterización por LC-MS produjo el compuesto del título como un sólido blanco. 1 HNMR (DMSO-d6) d 12.8 (s, 1 H), 7.8 (d, 2H), 7.7 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 5.2 (t, 1 H), 4.5 (d, 1 H), 4.3 (s, 1 H), 3.9 (m, 1 H), 3.6 (m, 1 H), 2.9 (m, 1 H), 2.5 (m, 1 H), 1 .4 (s, 3H), 1 .2 (s, 3H) ppm.

Ejemplos 6-1 1 El reemplazamiento del ácido 4-hidroxibencenborónico en la parte (b) del Ejemplo 5 con ácidos bencenborónicos apropiadamente sustituidos produjeron los siguientes derivados: EJEMPLO 6 Acido (S)-4-(2'-carboxi-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil- tiomorfolin-3-carboxílico EJEMPLO 7 Acido (S )-4-(4* -Metansulf onil -bif eni I -4-sulf onil )-2, 2-di metil tiomorfol i n-3 -carboxílico EJEMPLO 8 Acido (S)-4-(4'-Formil-bif enil -4-sulf onil)-2,2-dimetil -tiomorf olin 3-carboxílico EJEMPLO 9 Acido (S)-4-(3'-Formil-bif enil -4-sulf onil )-2, 2-di metil -tiomorf olin 3-carboxílico EJEMPLO 10 Acido (S)-4-(4'-Dimeti lamino-bif enil -4-sulf onil )-2,2-dimeti I ti orno rfol i n -3 -carboxílico EJ EMPLO 1 1 Acido (S)-4-(2'-Bromo-bif eni I -4-sulf onil )-2, 2-di metil -tiomorfol i n-3-carboxílico El método general para sintetizar los derivados bifenilo de aminometilo sustituidos. ^^j"i"i *»*«*»-,., c— -^— -n- 1 - r EJEMPLO 12 Acido (S)-4-{4, -[(2-Hidroxi-etilamino)-metil] -bif enil -4-sulf onil}-2, 2 -di met i I -ti o morf oli n -3 -carboxí I ico (a) Se agregó a una solución de hidroximetilbifeniléster a partir del Ejemplo 5b (0.5 ml de una solución de 0.4 M en CH2CI2) en un frasco de 2 dracmas enfriado a ~0°C una solución de cloruro de mesilo (0.5 ml de una solución 0.4 M en CH2CI2) en un ambiente libre de oxígeno seco. La solución se agitó durante 5 minutos, luego se agregó una porción de Et3N (0.4 mmoles). Esta solución se agitó a ~0°C durante 30 minutos. La solución se concentró y usó sin caracterización adicional . (b) El producto sin purificar a partir de (a) se diluyó en THF anhidro (1 ml) en un ambiente seco y luego se enfrió a ~0°C .

A esta solución se agregó etanolamina (1 ml de solución 0.2 M en THF seco). Esto se permitió calentar a temperatura ambiente mientras se agitó durante la noche. La concentración al vacío seguida por hidrólisis del éster como se describió en la parte (c) del Ejemplo 5 dio el compuesto del título. El reemplazo de etanolamina en el Ejemplo 12b con una variedad de aminas sustituidas produjo los compuestos de los Ejemplos 1 3 a 17. ^ « ü ^I ti j EJEMPLO 13 Acido (S)-4-{4,{(Diisoprop¡lamino)-metil]-bifen?l-4-sulfonil}-2,2-dimeti I -ti omorf olin -3 -carboxí I ico EJEMPLO 14 Acido (S)-4-{4,-(lsobutilamino-metil)-bifenil-4-sulfonil]-2,2-di metil -tiomorf olin -3 -carboxí I ico EJEMPLO 15 Acido (S)-2,2-Dimetil-4-(4,-?irrolidin-1-ilmetil-bifenil-4-sulfonil)-tiomorfolin-3-carboxílico EJEMPLO 16 Acido (S)-4-(4'-Ciclohexilaminometil-bifenil-4-sulfonil)-2,2-di metil -tiomorfol i n -3 -carboxí I ico EJEMPLO 17 Acido (S)-2,2-Dimetil-4-(4,-tiomorfolin-4-ilmetil-bifenil-4-sulfonil)-tiomorfolin-3-carboxílico El ejemplo 18 describe el procedimiento general para preparar la hidroxamida del ácido (S)-(bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil-tiomorfolin-3-carboxílico sustituida derivada a través de síntesis de fase sólida.

EJEMPLO 18 Hidroxiamida del ácido (S)-4-(4'-Hidroximetil-bifenil-4-sulfonil)- 2, 2 -di metil -tiomorfol i n -3 -carboxí I ico (a) A una solución del ácido (compuesto 14, Esquema 4) (1.76, 0.4 M en CH2Cl2/DMF 4:1) se agregó 1 ,3-diisopropil- carbodiimida (0.51 g, 0.004 moles), y N,N- dimetilaminopiridina (0.048 g, 0.0004 moles) seguida por resina de Wang-O-hidroxilamina (Salvino et al., J. Org. Chem. 1999;64:1823-1830) preparada en casa (1.0 g de 1 mmoles/g de resina cargada). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La resina se lavó con CH2CI2 alternando (10 ml) luego MeOH (10 ml) cuatro veces. La resina se secó al vacío. Se pesó nuevamente, IR, y el punto de análisis de yodo para la carga teorética del producto de resina O-Wang. (b) La resina (0.1 g, 0.1 mmoles) de la parte (a) se dividió en un frasco de 2 dracmas, equipado con una barra de agitación. Se agregó una solución de ácido 4-hidroximetil-bencen borónico (2 ml de una solución 0.2 M en dioxano/2.5 M acuoso Na2C03 [3 equivalentes molares relativos al ácido borónico], 0.4 mmoles). Se agregó en un ambiente libre de oxígeno, seco, aproximadamente 40 mg de Pd(PPh3) . El frasco se tapó y calentó a 75°C mientras estaba siendo agitado durante la noche. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, y la resina se lavó con porciones alternantes de CH2CI (2 ml) y MeOH (2 ml) cuatro veces, (c) La solución de CH2CI2/TFA (50%) se agregó a la resina a partir de (c). La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La solución de resina se filtró y la resina se lavó con dos porciones de CH2CI2 (1 ml), cada una. Los filtrados se combinaron y concentraron al vacío. La purificación por columna seguida por identificación por LC-MS dio el compuesto del título.

Ejemplos 19-20 Utilizando los procedimientos generales del Ejemplo 18, los compuestos de los Ejemplos 19 y 20 pueden prepararse: EJEMPLO 19 Hidroxiamida del ácido (S)-4-(3'-Amino-bifenil-4-sulfonil)-2,2 dimetil-tiomorfolin-3-carboxílico EJEMPLO 20 Hidroxiamida del ácido (S)-4-(4'-Dimetilamino-bifenil-4-sulf oni I )-2, 2-di metil -tiomorfol i n -3 -carboxí I ¡co t*? »J k.-?-.í ?Jk&ta.S .

EJEMPLO 21 Hidroxiamida del ácido (S)-4-(3,-Bromo-bifenil-4-sulfonil)-2,2-d¡ metil -tiomorf olin-3-carboxí I ico La síntesis de fase sólida de los derivados de hidroxiamida de bifenilo sustituida con aminometilo: (a) Se dilató la resina de hidroxiamida-O-Wang del ácido (S)-4-(4- yodofenil-1-sulfonil)-2,2-dimetil-tiomorfolin-3-carboxílico (15, Esquema 4) (5.0 g a 1 mmoles/g cargando, 5 mmoles) en dioxano (40 ml). A esto se agregó ácido 4- hidroximetilbencen borónico (30 ml de una solución de 0.5 M en dioxano/2.5 M acuosa Na2C03 [3 M equivalentes relativos al ácido borónico], 15 mmoles). En un ambiente libre de oxígeno, seco Pd(PPh3)4 (200 mg) se agregó, y la mezcla se agitó mientras a 75°C durante 48 horas. La filtración y la resina subsecuente se lavó tres veces con CH2CI2 alternativo (20 ml) seguido por THF (20 ml) dando la resina de hidroxiamida-O-Wang del ácido (S)-4-(4'- hidroximetil-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil-tiomorfolin-3- carboxílico. (b) A la resina de (a) (0.140 g, 1 mmoles) en CH2CI2 (2 ml) enfriado a ~0°C se agregó una solución de cloruro de mesilo (0.5 ml de una solución 0.4 M en CH2CI2) en un ambiente libre de oxígeno seco. La solución se agitó durante 5 minutos luego se agregó una porción de Et3N (0.4 mmoles). Esta solución se agitó a ~0°C durante 30 minutos. La mezcla j*í..i, ¿: :.,..* - se filtró y se lavó con CH2CI2 (5 ml) tres veces y los filtrados se desecharon. La resina se utilizó inmediatamente en (c) (c) La resina de (b) se diluyó hasta THF/CH2CI2 seco (1 ml de una solución al 50%) en un ambiente seco y luego se enfrió a ~0°C. A esta solución se agregó una amina (2 mL de una solución de 0.2 M en THF seco). Esto se permitió calentar a temperatura ambiente mientras se agitaba durante la noche. La filtración de la mezcla de resina, luego tres juegos se lavaron con CH2CI2 (5 ml) seguidos por THF (5 ml) dio el producto del título O-Wang. Utilizando las condiciones experimentales del Ejemplo 21 y de la etapa (c) del Ejemplo 18, los compuestos de los Ejemplos 22-25 pueden obtenerse. EJEMPLO 22 Hidroxiamida del ácido (S)-2,2-Dimetil-4-(4,-piperidin-1 -ilmetil-bifenil-4-sulfonil)-tiomorfolin-3-carboxílico EJEMPLO 23 Hidroxiamida del ácido (S)-4-{4'-[(Bencil-isopropil-amino) metil]-bifenil-4-sulfonil)-tiomorfolin-3-carboxílico iJt A.j. A ?*?.S¡??. * . -." * -... > — ?-?, i ,i » EJEMPLO 24 Hidroxiamida del ácido (S)-2,2-Dimetil-4-[4'-(4-piperidin-1 -ilmetil-bifenil-4-sulfonil)-tiomorfolin-3-carboxílico EJEMPLO 25 Hidroxiamida del ácido (S)-2,2-Dimetil-4-(4,-piperidin-1-ilmetil-bifenil-4-sulfonil)-tiomorfolin-3-carboxílico Método general para la preparación de los compuestos de los Ejemplos 26 a 65 La etapa (a): resina OH esterificada con ácido (S)-4-(yodo-fenil-1 -su If on ¡ I )-2, 2-di metil -tiomorfol i n-3-carboxí I ico En una manera similar al procedimiento del Ejemplo 18, la Etapa (a), la resina-HO se acopló con ácido (S)-4-(yodo-fenil-1-sulfonil)-2,2-dimetil-tiomorfolin-3-carboxílico para dar el ácido (S)-4-(yodo-fenil-1-sulfonil)-2,2-dimetil-tiomorfolin-3-carboxílico, éster con resina HO. La carga teorética de la resina se determinó por peso nuevamente, espectroscopia infrarroja ("IR") y análisis elemental de yodo. Etapa (b): Preparación del éster carboxílico de resina unida que corresponde al ácido carboxílico del título Se agregó a un frasco de 2 dracmas una cantidad de resina a partir de la Etapa (a) que contenía 0.15 mmoles del compuesto del Ejemplo 5, Etapa (a), seguido por 3 ml (equivalentes molares) de una solución 0.2 M del ácido borónico apropiado en dioxano y 0.240 ml de una solución 2.5 M de carbonato de potasio en agua. A la mezcla se agregó aproximadamente 30 mg de tetrakis(tr?fenilfosfina)paladio(0), y el frasco se tapó y calentó a 75°C con agitación durante 4 horas. La mezcla de reacción y la resina se transfirieron a un tubo de reacción Bohdan en un Bohdan Miniblock, y el solvente se drenó a desperdicio. La resina se lavó con N,N-dimetilformamida (4 X 1.25 ml, se drenó entre cada lavado), seguido por un lavado secuencial de 4 X [CH2CI2 (1.25 ml), luego metanol (1.25 ml), drenando entre cada lavado]. La resina se lavó con CH2CI2 (1.25 ml) luego se secó para dar el éster carboxílico unido con resina del compuesto del título; Etapa (c): Preparación del ácido carboxílico A cada uno de los tubos de reacción, se agregó 2 ml de ácido trifluoroacético al 50% ("TFA") en CH2CI2, y la reacción se agitó durante la noche. La solución capaz de dividirse se filtró en un tubo en un bloque de colección Bohdan, y la torta de filtro de resina, se enjuagó con CH2CI2 (2 x 0.50 ml). El filtrado y el lavado se analizó por espectrometría de masa, y la solución se concentró en un Genevac, y el residuo purificado por cromatografía líquida de realización elevada ("HPLC") dio el ácido carboxílico del título. Los compuestos de los Ejemplos 26 a 65 se prepararon de acuerdo al método general descrito anteriormente.

.. -.., A i .j EJEMPLO 26 Acido (S)-4-(4' -Bromo-bif eni I -4-sulf oni I )-2, 2-di metil tiomorfol i n-3-carboxí I ico MS APCI: 436.5 Pureza LC: 100% EJEMPLO 27 Acido (S)-2,2-Dimetil-4-(3,-nitro-bifenil-4-sulf onil )-tiomorf olin 3-carboxílico MS APCI.436.5 Pureza LC: 100% EJEMPLO 28 Acido (S)-2,2-D¡ metil -4-(4-naftalen-1-il -bencensulf oni I) tiomorfolina-3-carboxílico MS APCI: 441.6 Pureza LC: 84.07% EJEMPLO 29 Acido (S)-4-(4'-Cloro-bifeníl-4-sulfonil)-2,2-dimetil tiomorfol i na-3 -carboxí I ico MS APCI: 425.9 Pureza LC: 73.52% EJEMPLO 30 Acido (S)-4-(4,-Formil-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil tiomorfol i na -3 -carboxí I ico MS APCI: 419.5 Pureza LC: 87.03% EJEMPLO 31 Acido (S)-2, 2-Dimetil-4-(3'-metil-bifenil-4-sulf onil )-tiomorf olina-3-carboxílico MS APCI: 405.5 Pureza LC: 82.12% EJEMPLO 32 Acido (S)-4-(4'-Fluoro-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil tiomorfolina-3-carboxílico EJEMPLO 33 Acido (S )-4-(4-1,3-Benzodi oxol -5-i I -bencensulf oni I )-2, 2-di metil tiomorfol i na-3-carboxí I ico MS APCI: 435.5 Pureza LC: 100% iíi.*í.j.¿_JI*í. i,--fk S.. ..fcS?-»<.- **-....„ - -?*^ áJkt? EJEMPLO 34 Acido (S)-4-(3*-Cloro-bif enil -4-sulf onil )-2, 2-di metil tiomorfol i na-3 -carboxí I ico MS APCI: 425.9 Pureza LC: 97.14% EJEMPLO 35 Acido (S)-4-(3,-Formil-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil tiomorfolina-3-carboxílico MS APCI: 419.5 Pureza LC: 79.7% EJEMPLO 36 Acido (S)-2,2-Dimeti I -4-(4-naftal en -2-il -bencensulf oni I) tiomorfolina-3-carboxílico MS APCI: 441.6 Pureza LC: 100% EJEMPLO 37 Acido (S)-2,2-Dimetil-4-(4'-metilsulfanil-bifenil-4-sulfonil) tiomorfol i na -3 -carboxí I ico MS APCI: 437.6 Pureza LC: 100% &¿¿j*t¿ -iÁ --Á A Ai*. * - .i EJEMPLO 38 Acido (S)-2,2-Dimetil-4-([1 , 1 ,;4,, 1 "]terf enil -4-sulf onil ) tiomorfolina-3-carboxílico MS APCI: 467.6 Pureza LC: 100% EJEMPLO 39 Acido (S)-4-(2\4'-D¡f luoro-bif enil-4-sulfonil)-2,2-dimetil tiomorfol i na -3 -carboxí I ico MS APC I: 427.5 Pureza LC: 100% EJEMPLO 40 Acido (S)-2,2-Dimetil-4-(4'-fenoxi-bifenil-4-sulfonil) tiomorfolina-3-carboxílico MS APC I : 483.6 Pureza LC: 100% EJEMPLO 41 Acido (S)-4-(3\4'-Difluoro-bifenil-4-sulfonil)-2,2-d¡metil tiomorfol i na -3 -carboxí I ico MS APC I: 427.5 Pureza LC: 100% EJEMPLO 42 Acido (S)-4-(3,-Cloro-4'-fluoro-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil tiomorfolina-3-carboxílico MS APCI. 443.9 Pureza LC: 100% EJEMPLO 43 Acido (S)-4-(4'-Etoxi-bif enil-4-sulf onil )-2,2-di metil -tiomorf olina- 3-carboxílico MS APCI: 435.6 Pureza LC: 100% EJEMPLO 44 Acido (S)-4-(4' -Isopropil -bifeni I -4-sulfoni I )-2, 2-di metí l tiomorfolina-3-carboxílico MS APCI: 433.6 Pureza LC: 100% EJEMPLO 45 Acido (S)-2,2-Di metil -4-(4' -trifluorometoxi -bif eni I -4-sulf onil) tiomorfolina-3-carboxílico MS APCI: 475.5 Pureza LC: 100% EJEMPLO 46 Acido (S)-4-(4'-H¡droximetil-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil tiomorfol i na -3 -carboxí I ico EJEMPLO 47 Acido (S)-4-(4'-Eti 1-bif enil-4-sulf onil )-2, 2-di metil -tiomorf olina-3 carboxílico MS APCI: 419.5 Pureza LC: 100% EJEMPLO 48 Acido (S)-4-(3,-Formil-4,-metoxi-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil tiomorfol i na-3-carboxí I ico MS APCI: 449.5 Pureza LC: 91.05% EJEMPLO 49 Acido (S)-4-(4,-ter-Butil-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil tiomorfol i na-3-carboxí I ico MS APCI: 447.6 Pureza LC: 100% a i&.?-iá*1 ..íád.l í/?.!t*-* EJEMPLO 50 Acido (S)-4-[4-(5-Cloro-tiofen-2-il)-bencensulfonil]-2,2-dimetil tiomorfol i na-3-carboxíl¡co MS APCI. 431.9 Pureza LC: 100% EJEMPLO 51 Acido (S)-4-(4,-Fluoro-3,-metil-bifenil-4-sulfonil)-2,2-di metil tiomorfol i na -3 -carboxí I ¡co MS APCI: 423.5 Pureza LC: 100% EJEMPLO 52 Acido (S)-2, 2-Di metil -4-[4-( 5-metil -tiof en -2-il )-bencensulf onil] -tiomorfo-lina-3-carboxílico MS APCI: 411.6 Pureza LC: 100% EJEMPLO 53 Acido (S)-4-(2,-Fluoro-[1,1,,4,,1,,]terfenil-4"-sulfon¡l)-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico MS APCI: 485.6 Pureza LC: 100% láJiiJ aa a A-jj » ~&:-.Ma.*?ui* *? i _i EJEMPLO 54 Acido (S)-4-4,-Dimetilamino-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil tiomorfol i na-3-carboxí I ico MS APCI. 434.6 Pureza LC: 80.93% EJEMPLO 55 Acido (S)-2,2-Dimetil-4-(3,,4,,5,-trimetoxi-bifenil-4-sulfonil) tiomorfolina-3-carboxílico MS APCI: 481.6 Pureza LC. 94.85% EJEMPLO 56 Acido (S)-4-(2',4,-D¡cloro-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil tiomorfolina-3-carboxílico MS APCI: 460.4 Pureza LC: 100% EJEMPLO 57 Acido (S)-2,2-Dimetil-4-(4'-trif luorometil-bif eni I -4-sulf onil) tiomorfol i na-3-carboxí I ico MS APCI: 459.5 Pureza LC: 100% EJEMPLO 58 Acido (S)-4-(3'-Fluoro-bif eni l-4-sulf onil )-2, 2-di metil t i orno rfolina-3 -carboxí I ico MS APCI: 409.5 Pureza LC: 100% EJEMPLO 59 Acido (S)-2,2-Dimetil-4-(3'-trifluorometox¡-bifenil-4-sulfonil) tiomorfol i na-3-carboxí I ico MS APCI: 475.5 Pureza LC: 100% EJEMPLO 60 Acido (S)-4-(2',6'-Dimetoxi-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil tiomorfolina-3-carboxílico MS APCI: 451.6 Pureza LC: 92.12% EJEMPLO 61 Acido (S)-4-(3'-Acetil-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil tiomorfol i na -3 -carboxí I Seo MS APCI: 433.5 Pureza LC: 100% I?.? i.A.-í*j¡ 1.-..-?. ._»_«,.. Aifej.t.

EJEMPLO 62 Acido (S)-4-(3'-Ciano-bifeni I -4-sulf onil )-2, 2-di metil tiomorfolina-3-carboxílico MS APC I: 416.5 Pureza LC: 94.49% EJEMPLO 63 Acido (S)-4-(2,-Formil-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil tiomorfol i na-3-carboxí I ico MS APCI: 419.5 Pureza LC: 100% EJEMPLO 64 Acido (S)-4-(2*-Fluoro-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil tiomorfolina-3-carboxílico MS APCI: 409.5 Pureza LC: 100% EJEMPLO 65 Acido (S)-4-(3,-Bromo-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil tiomorfol i na -3 -carboxí I ico MS APCI: 470.4 Pureza LC: 92.16% iá. **£.?Í* t*j *.á*~t*A? .+? Los siguientes compuestos adicionales de la invención , en donde R3 es un grupo sustituido que contiene nitrógeno, puede ser preparado por el siguiente proceso general del Ejemplo 21 : Acido (S)-4-{4'-[(Butil-etil-amino)-metil]-bifenil-4- sulf oni l}-2, 2-di metí l-tiomorfolina-3-carboxíl ico; Acido (S)-4-[4'-(2-Formi I -pirro 1-1 -ilmetil )-bif eni I-4- sulfonil]-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-{4'-[(Ciclohexilmetil-amino)-metil]-bifenil-4- sulfonil}-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-(4'-{[2-(2-Fluoro-fenil)-etilamino]-metil}- bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-(4'-Ciclohexilaminometil-bifenil-4-sulfonil)- 2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-(4'-{[(2-Dimetilamino-etil)-metil-amino]- metil}-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxíiico; Acido (S)-4-{4'-[(3,3-Dietoxi-propilamino)-metil]-bifenil- 4-sulfonil}-2,2-dimetil-tiomorfol¡na-3-carboxílico; Acido (S)-4-(4'-lmidazol-1 -ilmetil-bifenil-4-sulfonil)-2,2- dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-2,2-Dimetil-4-[4'-(fenetilamino-metil)-bifenil-4- sulfonil]-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-(4* -Di propi lamí nometil-bif en i I -4-sulf onil )-2, 2- dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-2,2-Dimetil-4-[4'-(1 ,2,4-triazol-4-ilaminometil)- bifenil-4-sulfonil]-tiomorfolina-3-carboxílico; i.t<P«, 62 Acido (S)-2, 2-Dimetil-4-(4'-pirrolidin-1 -ilmetil-bifeni l-4- sulfonil)-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido ( S)-2, 2-D imeti l-4-(4' -{[(tetrahi dro-furan-2-i I metil )- amino]-metil}-bifenil-4-sulfonil)-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-2,2-Dimetil-4-[4,-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)- bifenil-4-sulfonil]-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido ( S)-2, 2-D i metil -4-(4' -piper idin- 1 -i I met i l-b if en i I -4- sulfonil)-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-2,2-Dimetil-4-(4'-tiomorfolin-4-ilmetil-bifenil-4- sulfonil)-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-(4'-{[Ciclohexil-(2-hidroxi-etil)-amino]-metil}- bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-{4'-[(1 -Etinil-ciclohexilamino)-metil]-bifenil- 4-sulfonil}-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-{4'-[(2,4-Dimetoxi-bencilamino)-meti l]- bifenil-4-sulfonil}-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-{4'-[(4-Butil-fenilamino)-metil]-bifenit-4- sulfonil}-2,2-dimetil-tiomorfol¡na-3-carboxílico; Acido (S)-4-{4'-[(3,4-Dicloro-fenilamino)-metil]-bifenil-4- sulfonil}-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-[4'-(3-Etoxicarbonil-piperidin-1 -ilmetil)- bifenil-4-sulfonil]-2,2-dimeti l-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-[4'-(4-Hidroxi-piperidin-1 -i I metí I) -bifenil -4- sulfonil]-2,2- imetil-tiomorfolina-3-carboxílico; -Jtatj.<áJt?iijtt,M,.fcJte- a^. ...&***.. -.-?*. -&- - A-fel-, Acido ( S)-4-{4" -[(4-C loro-3-trif luoromet i l-f eni lamino )• metil]-bifenil-4-sulfonil}-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxíiico; Acido (S)-4-{4'-[(Furan-2-ilmetil-metil-amino)-metil]- bifen i l-4-sulfon i l}-2, 2-di metil -tiomorfol i na-3 -carboxí I ico; Acido (S)-4-{4'-[((S)-2-Hidroxi-indan-1 -ilamino)-metil]- bifenil-4-sulfonil}-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-(4'-{[(Furan-2-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil- 4-sulfonil)-2, 2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-(4'-{[2-(2-Metoxi-fenil)-etilamino]-metil}- bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-2,2-Dimetil-4-{4'-[(3-metil-ciclohexilamino)- metil]-bifenil-4-sulfonil}-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-2,2-Dimetil-4-{4'-[(3-nitro-fenilamino)-metil]- bifenil-4-sulfonil}-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-{4'-[(Düsopropilamino)-metil]-bifenil-4- sulfonil}-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxíl ico; Acido (S)-4-{4'-[(Bencil-isopropil-amino)-metil]-bifenil-4- sulfonil}-2,2-dimetil-t¡omorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-2,2-Dimetil-4-(4'-pirrolidin-1 -ilmetil-bifenil-4- sulfonil)-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-{4'-[(3-Yodo-f eni lamí no)-metil]-bif eni I-4- sulfonil}-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxíl ico; Acido (S)-4-{4'-[(4-Metoxi-fenilamino)-metil]-bifenil-4- sulfonil}-2,2-dimetil-tiomorfol¡na-3-carboxílico; Acido ( S)-4-{4'-[(3-Metoxi-propi lamí no)-met¡l]-bif eni 1-4-sulfonil}-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-{4'-[(2-Hidroxi-etilamino)-metil]-bifenil-4-sulfonil}-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-(4'-Ciclopentilaminometil-bifenil-4-sulfonil)- 2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-[4'-(lsobutilamino-metil)-bifenil-4-sulfonil]-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; y Acido (S)-4-{4'-[(2-Hidroxi-etilamino)-metil]-bifenil-4-sulfonil}-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico. Los siguientes compuestos adicionales soportan varios grupos R3 sustituidos que se prepararon por el siguiente proceso general descrito anteriormente. Acido (S)-4-(2',4'-Dicloro-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-2, 2-Dimeti l-4-(4'-trif luorometil-bif eni I-4-sulfonil)-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-2,2-Dimetil-4-([1,1',4,,1"]terfenil-4"-sulfonil)-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-(4,-Hidroxi-3',5,-dimetil-bifenil-4-sulfonil)- 2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-2,2-Dimetil-4-(3'-trifluorometil-bifenil-4-sulfonil)-tiomorfolina-3-carboxílico, Acido (S )-4-(3',5'-Dicloro-bif eni I -4-sulf oni l)-2, 2-di metil -tiomorfolina-3-carboxílico; ¿¿&&¡L. • M*a-Ar¿ ¿ . a..: Acido ( S)-4-(2'-Carboxy-bif eni l-4-sulf onil )-2,2-d imeti I-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S )-4-(4'-Hidroxi-bif eni l-4-sulf onil )-2, 2-di metil • tiomorfol i na-3 -carboxí I ico; Acido (S)-4-[4-(1H-lndol-5-il)-bencensulfonil]-2,2-d i metil -tiomorfol i na-3-carbox ílico; Acido ( S)-2, 2-D i met i I -4-( 3' -trif luoromet i I -bif en i I -4-sulfonil)-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-[4-(2,4-Dimetoxi-pirimidin-5-il)-bencensulfonil]-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-(4'-Amino-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-[4-(1H-lndol-5-il)-bencensulfonil]-2,2-dimeti l-tiomorfolina-3-carboxí I ico; Acido (S)-4-(4,-Ciano-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil-tiomorfol ina-3-carboxíl ico; Acido ( S)-2, 2-D i metil -4-(4' -trif luoromet i I -bif en i I -4-sulfonil)-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-2, 2-D imeti l-4-(3'-trif luorometil-bif eni I-4-sulfonil)-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-(4'-Hidroximetil-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-(4'-Metoxi-bif eni l-4-sulf onil )-2,2-d imeti I -tiomorfol i na-3-carboxí I ico; i ^ ¿ s?iL L i. *.-&£»*-*-&*.-:* ^^^ Acido (S)-4-(3'-lsopropil-bifeni l-4-sulfoni l )-2, 2-dimet? l-tiomorfol ina-3-carboxí I ico; Acido ( S)-4-(4' -Metansulf oni 1-bif eni I -4-sulf onil )-2, 2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-(4'-Metansulfonil-bifeni l-4-sulfoni l)-2,2-dimeti l-tiomorfol i na-3-carboxí lico; Acido ( S)-2, 2-D i metil -4-(4-p i ridin-3-i I -bencensulf onil )-tiomorfol i na-3-ca rbox ílico; Acido ( S)-2, 2-D imeti l-4-(4-p i rid i n-4-i I -bencensulf onil )-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S )-2, 2-D imeti l-4-(4'-metil-bif eni l-4-sulf onil )-tiomorfol i na-3-carboxí I ico; Acido (S)-4-(4'-Bromo-bifeni l-4-sulf onil )-2,2-d imeti I-tiomorfol ina-3-carboxíl ico; Acido (S)-2,2-Dimetil-4-(3'-n¡tro-bifeni l-4-sulfonil)-tiomorfol ina-3-carboxí I ico; Acido (S)-2,2-Dimetil-4-(4-naftalen-1 -il-bencensulfoni l )-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido ( S)-4-(4'-C loro-bif eni l-4-sulf onil )-2, 2-di metil -tiomorfolina-3-carboxílico; Acido ( S)-4-(4'-F luoro-bif en i I -4-sulf onil )-2, 2-di metil -tiomorfol i na-3-carboxíl ico; Acido (S)-4-(4'-Formil-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; -fajfc.j .t i Acido ( S)-2,2-Dimeti l-4-(3'-meti 1-bif eni l-4-sulf onil )-tiomorfol i na-3-carboxí lico; Acido (S)-4-(4-1 , 3-Benzodioxol-5-il-bencensulfonil)-2, 2-dimeti l-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-(3'-Cloro-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-(3'-Formi l-bif eni l-4-sulf onil )-2,2-d imeti I-tiomorfol ina-3-carboxílico; Acido (S)-2,2-Dimetil-4-(4-naftalen-2-il-bencensulfonil)-tiomorfolina-3-carboxíl ico; Acido (S)-4-(3'-FI uoro-bif eni l-4-sulf onil )-2,2-dimet¡ I-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-2,2-Dimetil-4-(4'-metilsulfanil-bifenil-4-sulfonil)-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-2,2-Dimetil-4-([1 , 1 ',4,, 1 "]terfenil-4"-sulfonil)-tiomorfol i na-3-carboxí I ico; Acido (S)-4-(2\ 4'-D if luoro-bif enil-4-sulfon i I )-2,2-dimeti I-tiomorfol ina-3-carboxíiico; Acido (S)-2,2-Dimetil-4-(3'-trifluorometoxi-bifenil-4-sulfonil)-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-(2',6'-Dimetoxi-bifenil-4-sulfoni l)-2,2-dimetil-tiomorfol ina-3-carboxíl ico; Acido (S )-4-(3'-Metoxi-bif eni l-4-sulf onil )-2,2-d imeti I-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-(3'-Acetil-b?fen?l-4-sulfonil)-2,2-dimet?l-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido ( S)-2, 2-D imeti l-4-(4'-fenox? -b?fen?l-4-sulf onil )-tiomorfolina-3- carboxílico; Acido (S)-4-(3*-Ciano-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-(2'-Formi 1-bif eni l-4-sulf onil )-2,2-d imeti I-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-(3\ 4'-D if luoro-bif eni l-4-sulf onil )-2,2-dimeti I-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-(3\ 5'-D if luoro-bif eni l-4-sulf oni I )-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-(2\ 6'-D if luoro-bif eni l-4-sulf onil )-2,2-dimeti I-tiomorfol ina-3-carboxí I ico; Acido (S)-4-(3'-Bromo-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil-tiomorfol ina-3-carboxí I ico; Acido (S)-4-(2'-Bromo-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-(2'-F luoro-bif eni l-4-sulf oni l)-2, 2-di metil-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-(4'-Yodo-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil-tiomorfol i na-3-carboxí I ico; Acido (S)-4-(3'-C loro-4'-f luoro-bif eni l-4-sulf onil )-2, 2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxíüco; . .«t..^ . *, „.... *i*L*k Acido (S)-4-(2\ 5'-Dicloro-bif eni I -4-sulf oni l )-2, 2-dimeti I- tiomorfolina-3-carboxílico; Acido ( S)-4-(2'-Aceti 1-bif eni 1-4-sulf onil )-2, 2-d imeti I- tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-(3'-Carboxi-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil- tiomorfolina-3-carboxílico; Acido ( S)-4-(4-D i benzof uran- 1 -i l-bencensulf onil )-2, 2- dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-(3' ,4'-Dimetoxi-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil- tiomorfol ina-3-carboxílico; Acido (S)-2,2-Dimetil-4-(2',3,,4' , 5, ,6,-pentafluoro-bifenil- 4-sulfonil)-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S )-4-(3'-Amino-bif eni I -4-sulf onil )-2, 2-di metil - tiomorfol i na-3-carboxí lico; Acido (S)-2,2-Dimetil-4-(4'-vinil-bifenil-4-sulfonil)- tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-(3'-Etoxi-bif eni l-4-sulf onil )-2,2-dimeti I- tiomorfolina-3-carboxíl ico; Acido (S)-4-(2'-Etoxi-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimeti l- tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-(4'-Etoxi-bif eni l-4-sulf onil )-2,2-d imeti I- tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-[4-(5-Formil-tiofen-2-il)-bencensulfonil]-2, 2- dimeti l-tiomorfolina-3-carboxí I ico; Acido (S)-4-(2',5'-D?metoxi-b?fenil-4-sulfonil)-2,2-dimet?l- tiomorfolina-3-carboxílico; Acido ( S)-4-(2',3'-D imeti 1-bif en i l-4-sulf onil )-2,2-d imeti I- tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-(2',5'-Dimetil-bifen?l-4-sulfonil)-2,2-dimetil- tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-(5'-Fluoro-2'-metoxi-bifenil-4-sulfonil)-2,2- dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido ( S)-4-(4' -I sopropi I -bif en i I -4-sulf onil )-2, 2-di metil- tiomorfolina-3-carboxílico; Acido ( S)-4-(4' -I sopropi l-b if en i I -4-sulf onil )-2, 2-di metiltio morf olina-3-carboxí I ico; Acido (S)-4-(5'-Cloro-2'-metoxi-bifenil-4-sulfonil)-2,2- dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-2,2-Dimetil-4-(4'-trifluorometoxi-bifenil-4- sulfonil)-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-(4'-Hidrox¡metil-bifenil-4-sulfonil)-2,2- dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-(4'-Etil-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetii- tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-(3'-Formil-4'-metoxi-bifen¡l-4-sulfon¡l)-2,2- dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-(2\ 5'-Difluoro-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil- tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-(3'-Hidroximetil-bifen?l-4-sulfonil)-2, 2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-(4'-ter-Buti l-bifenil-4-sulfoni l)-2,2-dimeti l-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-2,2-Dimetil-4-(2'-metil-bifenil-4-sulfonil)-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-(3'-Yodo-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-2,2-Dimetil-4-(4-naftalen-2-il-bencensulfonil)-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido ( S)-2, 2-D imeti l-4-(4' -metil sulf ani l-b if eni I-4-sulfonil)-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-(2'-Metoxi-bif eni l-4-sulf onil )-2,2-d imeti I-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-[4-(5-Acetil-tiofen-2-il)-bencensulfonil]-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-[4-(3-Formil-tiofen-2-il)-bencensulfonil]-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-(4-Benzofuran-2-il-bencensulfonil)-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-[4-(5-Cloro-tiofen-2-il)-bencensulfonil]-2,2-dimeti l-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-(4,-Fluoro-3'-metil-bifenil-4-sulfonil)-2, 2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; * ?..^ t¡i Ji? ? ^i *«. * -?uí i.t?-, Acido (S)-4-(4-Benzo[b]tiofen-2-il-bencensulfonil)-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-2,2-Dimetil-4-[4-(5-metil-tiofen-2-il)-bencensulfonil]-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-(4-Furan-2-il-bencensulfonil)-2,2-dimetil-ti omorf o I i na-3-carboxí lico; Acido (S)-4-(2'-Fluoro-[1,1,,4',1"]terfenil-4"-sulfonil)-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-(5'-lsopropil-2'-metoxi-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimeti l-tiomorfol i na-3-carboxíl ico; Acido (S)-2,2-Dimetil-4-(2,-metilsulfanil-bifenil-4-sulfonil)-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-[4-(2-Formil-tiofen-3-il)-bencensulfon¡l]-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-(4'-Dimetilamino-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-2,2-Dimetil-4-(3,,4',5'-trimetoxi-bifenil-4-sulfonil)-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-(3'-lso?ropil-bif eni I -4-sulf onil )-2, 2-di metil-tiomorfolina-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido (S)-4-(2\4'-Dicloro-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido (S)-2,2-Dimetil-4-(4'-trifluorometil-bifenil-4-sulfonil)-tiomorfolina-3-carboxílico; ""i a "*-t* * » -> -.~4*~f a *» *«*^¿* . Aifl Hidroxiamida del ácido (S)-2, 2-Dimetil-4- ([1 , 1 , ,4' , 1 "]terfenil-4"-sulfonii)-tiomorfol ina-3-carboxíl ico; Hidroxiamida del ácido (S)-4-(4'-H¡droxi-3' ,5,-dimeti l-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimeti l-tiomorfolina-3-carboxíl ico; Hidroxiamida del ácido (S)-2,2-Dimeti l-4-(3'-trifluorometil-bifenil-4-sulfonil)-tiomorfolina-3-carboxílico; H idroxiamida del ácido (S)-4-(3', 5'-Dicloro-bifeni l-4-su If on i l )-2, 2-di metil -tiomorfol i na-3-carboxí I ico; Acido (S)-3-Hidroxicarbamoil-2,2-dimetil-tiomorfolina-4-sulfonil]-bifenil-2-carboxílico; H idroxiamida del ácido (S)-4-(4"-Hidroxi-bifeni l-4-sulfonil)-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido 4-[4-( 1 H-lndol-5-il)-bencensulfonil]-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido (S)-2,2-Dimeti l-4-(3'-trifluorometil-bifenil-4-sulfonil)-tiomorfolina-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido (S)-4-[4-(2,4-Dimetoxi-pirimidin-5-il)-bencensulfonil]-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido (S)-4-(4"-Amino-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido (S)-4-[4-( 1 H-lndol-5-il)-bencensulfonil]-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido (S)-4-(4'-Ciano-bifeni l-4-sulfonil)-2,2-d¡metil-tiomorfolina-3-carboxílico; ^ ? A. ? a - fcrf. t t.

Hidroxiamida del ácido (S)-2,2-Dimetil-4-(4'-trifluorometil-bifenil-4-sulfonil)-tiomorfolina-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido (S)-2,2-Dimetil-4-(3'-trif luorometil-bif eni l-4-sulf oni I )-tiomorfolina-3-carboxí I ico; Hidroxiamida del ácido (S)-4-(4'-Hidroximetil-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido (S)-4-(4'-Metoxi-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido (S)-4-(3'-lsopropil-bifenil-4-sulfonil)-2,2-d¡metil-tiomorfolina-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido (S)-4-(4'-Metansulfonil-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido (S)-4-(4'-Metansulfonil-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil-tiomorfoiina-3-carboxíl¡co; Hidroxiamida del ácido (S)-2,2-Dimetil-4-(4-?iridin-3-il-bencensulfonil)-tiomorfolina-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido (S)-2,2-Dimetil-4-(4-piridin-4-il-bencensulfonil)-tiomorfolina-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido (S)-2,2-Dimetil-4-(4'-metil-bifenil-4-sulfonil)-tiomorfolina-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido (S)-4-(4'-Bromo-bifenil-4-su If oni I )-2, 2-di metí I -tiomorfol i na-3-ca rbox ílico; Hidroxiamida del ácido (S)-2,2-Dimetil-4-(3'-nitro-bifenil-4-sulfonil)-tiomorfolina-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido (S)-2, 2-D?metil-4-(4-naftalen-1 -il- bencensulfonil)-t?omorfolina-3-carboxíl?co; Hidroxiamida del ácido (S)-4-(4'-Cloro-bifenil-4- "^^fonil)-2, 2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido (S)-4-(4'-Fluoro-bifenil-4- sulfonil)-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido (S)-4-(4'-Formil-bifenil-4- sulfonil)-2,2-dimetil-t¡omorfolina-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido (S)-2,2-Dimetil-4-(3'-metil- bifenil-4-sulfonil)-tiomorfolina-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido (S)-4-(4-1 , 3-Benzodioxol-5-il- bencensu If oni I )-2, 2-di metil -tiomorfol i na-3-carboxí l ico; Hidroxiamida del ácido (S)-4-(3'-Cloro-bifenil-4- sulfonil)-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido (S)-4-(3'-Formil-bifenil-4- sulfonil)-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido (S)-2,2-Dimetil-4-(4-naftalen-2-il- bencensulfonil)-tiomorfolina-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido (S)-4-(3'-Fluoro-bifenil-4- sulfonil)-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido (S)-2,2-Dimetil-4-(4'- metilsulfanil-bifenil-4-sulfonil)-tiomorfolina-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido (S)-2,2-Dimetil-4- ([1 , 1 ',4', 1 "]terfenil-4"-sulfonil)-tiomorfolina-3-carboxílico; ?*l.?? « »t_« » ? ..

Hidroxiamida del ácido (S)-4-(2',4'-Difluoro-b?fen?l-4-sulfon?l)-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido (S)-2,2-D?metil-4-(3'-trifluorometoxi-bifenil-4-sulfonil)-tiomorfolina-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido (S)-4-(2',6'-Dimetoxi-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido (S)-4-(3'-Metoxi-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Hidroxiamida dei ácido (S)-4-(3'-Acetil-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido (S)-2,2-Dimetil-4-(4'-fenoxi-bifenil-4-sulfonil)-tiomorfolina-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido (S)-4-(3'-Ciano-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxíl¡co; Hidroxiamida del ácido (S)-4-(2'-Formil-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido (S)-4-(3',4'-Difluoro-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido (S)-4-(3',5'-Difluoro-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido (S)-4-(2',6'-Difluoro-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido (S)-4-(3'-Bromo-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Í?.*-k iJbi.tA8jtj.AA.- Hidroxiamida del ácido (S)-4-(2'-Bromo-bifen?l-4-sulfonil)-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxíl?co; y Hidroxiamida del ácido (S)-4-(2'-Fluoro-b?fenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico. Los compuestos de la invención de la Fórmula I y Fórmula lll se han evaluado en el ensayo estándar para su capacidad de inhibir la actividad catalítica de varias enzimas MMP. Los ensayos utilizados para evaluar la actividad biológica de los compuestos de la invención son bien conocidos y rutinariamente utilizados para aquellos expertos en el estudio de los inhibidores MMP y su uso para tratar condiciones clínicas. Los ensayos miden la cantidad por la cual un compuesto de prueba reduce la hidrólisis de un sustrato tiopeptólido catalizado por una enzima metaloproteinasa matriz. Tales ensayos se describen en detalle por Ye et al., en Biochemistry, 1992;31(45):11231-11235, la cual se incorpora en la presente por referencia. Los sustratos tiopeptólidos no muestran virtualmente descomposición o hidrólisis en o bajo pH neutral en ausencia de una enzima metaloproteinasa matriz. El sustrato tiopeptólido típico comúnmente utilizado para ensayos es Ac-Por-Leu-Gly-tioéster-Leu-Leu-Gly-Oet. Una mezcla de ensayo de 100 µL contendrá 50 mM de amortiguador de ácido N-2-hidroxietilpiperazina-N'-2-etansulfónico ("HEPES") a 7.0 pH, CaCI2 a 10 mM, sustrato tiopeptólido a 100 µM, y 5,5"-ditio-bis-(ácido 2-nitro-benzoico) a . *. yt?íií.í.-, 1 mM (DTN B) . La concentración del sustrato tiopeptól ido puede variar ya sea a partir de, por ejemplo 10 a 800 µM para obtener valores Km y Kcat. El cambio en la absorbencia a 405 nm se verifica en un lector de microplaca Thermo Max (Moleucular Devices, Menlo Park, CA) a temperatura ambiente (22°C). el cálculo de la cantidad de hidrólisis del sustrato tiopeptólido se basa en E412 = 1 3600 M-1 cm-1 para el DTNB derivado del producto 3-carboxi-4-nitrotiopenoxi . Los ensayos se llevan a cabo con o sin compuesto inhibidores de metaloproteinasa matriz, y la cantidad de hidrólisis se comparó por una determinación de actividad inhibitoria en los compuestos de prueba. Diversos compuestos representativos se han evaluado por su capacidad para inhibir varias enzimas metaloproteinasas matriz. La Tabla I siguiente presenta actividad inhibitoria para los compuestos de varias clases. En la Tabla I, MMP-1 FL se refiere a colagenasa intersticial de longitud completa; MMP-2FL se refiere a Gelatinasa A de longitud completa; MMP-3CD se refiere al dominio catal ítico de estomelisina-1 ; MMP-7FL se refiere a matrisil ina de longitud completa; MMP-9FL se refiere a Gelatinasa B de longitud completa; MMP-1 3CD se refiere al dominio catal ítico de colagenasa 3; y MMP-14CD se refiere al domino catal ítico de MMP-14. Los compuestos de prueba se evaluaron en varias concentraciones para determinar sus valores y sus IC50 respectivos, la concentración micromolar del compuesto requerido ^ —? X -i , provocó una inhibición al 50% de la actividad catal ítica de la enzima respectiva. Debe apreciarse que el amortiguador del ensayo utilizado con MMP-3CD fue 50 mM de monohidrato de ácido 2-morfolinoetansulfónico ("MES") a 6.0 de pH en lugar del amortiguador HEPES a 7.0 pH descrito en lo anterior. i A 4. i TABLA I IC50 (uM) (Página 1 de 3) Ejemplo No. MMP-1FL MMP-2FL MMP-3CD MMP-7FL MMP-9FL MMP-12CD MMP-13CD MMP-HCD 1 3.1 0.006 0.003 10.0 0.26 0.016 0.048 2 0.002 0.002 0.002 0.037 0.001 0.001 0.001 3 1.7 0.012 0.005 88 0.78 0.032 0059 4 0005 0.001 0.003 0.031 0.004 0001 0.002 5 1.5 0.018 0.027 10 0.063 0.047 0.24 27 >100 >100 >100 >100 - 28 2.06666 2.2 22.7666 2.66666 •~ 00 0 29 >100 >100 >100 >I00 30 0.042 0.01535 3.6 0.096 — 31 >100 >100 1.57333 >100 -- 32 0.1325 0.0365 4.425 0.145 — 33 0.01845 0.0148 3.15 0.04425 — 34 0.18666 0.07033 10.2666 0.24333 — 35 0.035 0.01535 0.479 0.021 — TABLA 1 ?c5o (µM) (Página 2 de 3 I Ejemplo No MMP-IFL MMP-2FL MMP-3CD MMP-7FL MMP-9FL MMP-12CD MMP-13CD MMP-14CD 36 10.8333 0.00635 0.0104 31.6666 0.13 0.00113 0.01075 0 056667 37 2.03333 0.0025 0.00475 6.86666 0.069 0.001 0.00305 0.036 38 1.17 0.00135 0.00295 2.66666 0.0032 0.001 0.00145 0.034333 39 3.25 0.115 0.0285 25 2.785 0.013 0.16 0.67 40 100 0.17 0.0094 13 2.2 0.004 0.1 1 5 41 9.7 0 23 0.054 92.5 6.65 0.0285 0.3 0.615 42 -- 0.16 0.02885 — 9.15 — 0.1135 ~ co 43 7.95 0.0023 0.0038 70 0.018 0.001 0.0033 0.16 44 -- 0.015 0.0088 — 0.37 — 0.02 — 45 5.75 0.0027 0.004 100 0.098 o.ooí 00035 0 1275 47 5.4 0.0061 0.0074 9 0.14 0.00125 0.01 — 48 — 1.55 0.775 — 25.85 — 2.04 0.037 49 -- 0.23 0.039 — 1.5 — 0.061 — 50 — 0.024 0.019 — 1.5 — 0.12 — TABLA I IC50 (µM) 1 (Página 3 de 3) Ejemplo No. MMP-1FL MMP-2FL MMP-3CD MMP-7FL MMP-9FL MMP-12CD MMP-13CD MMP-14CD 51 — 0.027 0.01 — 1 ~ 0.012 — 52 « 0.013 0.014 — 0.52 — 0036 — 53 3.15 0.0043 0.0072 1.85 0.017 0.001 0.0086 0.145 54 11.25 0.024 0.03 100 0.17 0.0103 0.013 0.19 55 — 8.8 8.9 — 59 — 7.7 — 56 — 0.81 1.5 — 18 — 1.1 — 57 — 00088 0.0045 0.54 ~ 0.013 — 00 58 -- 0.1335 0.082 -- 6.3 — 0425 — 59 — 5.2 1.1 30 — 5.3 — 60 — 39 9.95 — 100 « 25.5 ~ 61 -. 3.4 0.76333 - 49 — 2.9 — 62 .. 6.2 083 — 100 — 4.9 ~ 63 — 68 21 — 100 — 62.5 & "— " significan datos no disponibles Los datos anteriores establecen que los compuestos de la invención de la Fórmula I y Fórmula lll son inhibidores potentes de un amplio espectro de enzimas MMP. Debido a esta actividad inhibitoria potente, los compuestos de la invención son 5 especialmente útiles para tratar enfermedades mediadas por las enzimas MMP, enfermedades tales como cáncer, artritis reumatoide, osteoartritis, aterosclerosis, y falla cardiaca congestiva. La administración de un compuesto de la presente 10 invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para tratar las enfermedades mediadas por una enzima MMP, es preferiblemente, aunque no necesariamente, lograda por la administración del compuesto de la invención, o la sal de los mismos, en una forma de dosificación farmacéutica. 15 Los compuestos de la presente invención pueden prepararse y administrarse en una amplia variedad de formas de dosis oral y parenteral. De esta manera, los compuestos de la activo, ya sea un compuesto de la Fórmula I o Fórmula l l l o una sal farmacéuticamente aceptable correspondiente de un compuesto de la Fórmula I o Fórmula l l l. El compuesto activo generalmente está presente en una concentración de aproximadamente 5% a aproximadamente 95% en peso de la formulación. Para preparar las composiciones farmacéuticas de los compuestos de la presente invención, los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ya sea ser sólidos o l íquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, saquitos, supositorios y granulos dispersables. Un portador fluido puede ser una o más sustancias que puedan también actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservadores, agentes desintegrantes en tableta, o un material de encapsulación. En los polvos, el portador es un sólido finamente dividido que está en una mezcla con el componente activo finamente dividido. En las tabletas, el componente activo se mezcla con el portador que tiene las propiedades de unión necesariamente en proporciones adecuadas y compactadas en forma y tamaño deseado. Los polvos y tabletas preferiblemente contienen de cinco a diez a aproximadamente setenta por ciento del compuesto activo. Los portadores adecuados son carbonato de magnesio, t¡a Í„á A tu.?*^i*?. estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de locución baja, mantequil la de cacao, y similares. Se pretende que el término "preparación" incluya la formulación del compuesto activo con el material de encapsulación como un material que proporciona una cápsula en la cual el componente activo, con o sin otros portadores, se circunda por un portador, que de esta manera está en asociación con él. De manera similar, se incluyen saquitos y grageas. Las tabletas, polvos, cápsulas, pildoras, saquitos y grageas pueden utilizarse como formas de dosificación sólida adecuadas para la administración oral . Para preparar supositorios, una cera de baja fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso o mantequilla de cacao, primero se fusionan y el componente activo se dispersa homogéneamente en el mismo, agitando. La mezcla homogénea fusionada entonces se vierte en moldes de tamaños convenientes, permitidos para enfriar, y por lo tanto solidificar. Las preparaciones en forma l íquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones de propilen glicol en agua. Para la inyección parenteral , las preparaciones l íquidas pueden formularse en solución de polietilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y agregando - .&. s .á.„& colorantes adecuados, saborizantes, estabilizadores, y agentes espesantes como se desee. Las suspensiones acuosas adecuadas para el uso oral pueden hacerse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, y otros agentes de suspensión bien conocidos naturales o sintéticos. También se incluyen las preparaciones de forma sól ida que se pretende se conviertan, en breve antes del uso, en preparaciones en forma l íquida para la administración oral . Las formas l íquidas incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, en adición al componente activo, colorantes, saborizantes, estabi lizadores, amortiguadores, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesores, agentes solubilizantes y similares. Las preparaciones farmacéuticas se prefieren en forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se divide en unidad de dosis que contiene cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación de unidad puede ser una preparación empacada, el empaque contiene cantidades discretas de preparación, tal como tabletas, cápsulas y polvos empacados en frascos o ampolletas. También, la forma de dosificación de unidad puede ser una cápsula, tableta, saquito o gragea por sí misma, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estas formas de empacado.

La cantidad del componente activo en una preparación de dosificación de unidad puede variarse o ajustarse de 1 a 1 000 mg, preferiblemente de 10 a 100 mg de acuerdo con la aplicación particular y la potencia del componente activo. La composición puede, si se desea, también contener otros agentes terapéuticos compatibles. En el uso terapéutico como agente par inhibir una enzima de metaloproteinasa matriz para el tratamiento de la ruptura de placa aterosclerótica, aneurismo aórtico, falla al corazón, restenosis, enfermedad periodontal , ulceración corneal , metástasis de cáncer, angiogénesis de tumor, artritis, u otras enfermedades autoinmunes o inflamatorias que dependen en el rompimiento del tejido conectivo, los compuestos utilizados en el método farmacéutico de esta invención se administran a una dosis que es efectiva para medir la actividad hidrolítica de una o más enzimas metaloproteinasa matriz. La dosis inicial de aproximadamente 1 a aproximadamente 1 00 mg por ki logramo diario será efectivo. Un rango de dosificación de área de aproximadamente 25 a aproximadamente 75 mg por kilogramo es preferido. Las dosis, sin embargo pueden variar dependiendo en los requerimientos del paciente, la severidad de la condición que se trata, y el compuesto que se emplea. La determinación de la dosis adecuada para una situación particular está dentro del experto en la técnica. Generalmente, el tratamiento se inicializa con dosis pequeñas que son menos que la dosis óptima del t«Í.,Í-.? A A*A zM&tm. i < - -: - «¿¿fe^m - .« -x>s¡'é.t compuesto. Después, la dosis se incrementa por incrementos pequeños hasta que se alcanza el efecto óptimo, bajo las circunstancias. Por conveniencia, la dosis diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día si se desea. Las dosis típicamente pueden ser de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 500 mg/kg, e idealmente aproximadamente 25 a aproximadamente 250 mg/kg, de manera que será una cantidad que sea efectiva para tratar la enfermedad particular que se previene o controla. Los siguientes ejemplos ilustran las composiciones farmacéuticas típicas proporcionadas por la invención.

EJEMPLO 1 DE COMPOSICIÓN Formulación de Tableta Ingredientes Cantidad (mg) Compuesto del Ejemplo 1 25 Lactosa 50 Almidón de maíz (para mezcla) 1 0 Almidón de maíz (pasta) 1 0 Estearato de magnesio ( 1 %) 5 Total 1 00 La bifenilsulfonamida del Ejemplo 1 , lactosa y almidón de maíz (para mezcla) se mezclan en uniformidad. El almidón de maíz (para pasta) se suspende en 200 mL de agua y se calienta í?£* .,& ?Í a .fe.t-.». con agitación para formar una pasta. La pasta se utiliza para granular los polvos mezclados. Los granulos húmedos se pasan a través de una malla manual No. 8 y se secan a 80°C. Los granulos secos se lubrican con estearato de magnesio al 1% y se presionan en una tableta. Las tabletas pueden administrarse a un humano de una a cuatro veces al día para el tratamiento de aterosclerosis y artritis.

EJEMPLO DE COMPOSICIÓN 2 Preparación de Solución Oral Ingrediente Cantidad Compuesto del Ejemplo 2 400 mg Solución de sorbitol (70% N.F.) 40 mL Benzoato de sodio 20 mg Sacarina 5 mg Color rojo 10 mg Sabor a cereza 20 mg Agua destilada q.s 100 mL La solución de sorbitol se agrega a 40 mL de agua destilada, y la bifenilsulfonamida del Ejemplo 2 se disuelve en la misma. La sacarina, benzoato de sodio, saborizante y tinte se agregan y disuelven. El volumen se ajusta a 100 mL con agua destilada. Cada mililitro de jarabe contiene 4 mg del compuesto de la invención.

EJ EMPLO 3 DE COM PU ESTO Solución Parenteral En una solución de 700 mL de propilengl icol y 200 mL de agua para inyección se suspenden en 20 g del compuesto del Ejemplo 5. Después de que la suspensión se completa, el pH se ajusta a 6.5 con hidróxido de sodio 1 N, y el volumen se hace a 1000 mL con agua por inyección. La formulación se esteri liza, se filtra en 5.0 mL de ampolletas cada una conteniendo 2 0 mL, y se sella bajo nitrógeno. Como los inhibidores de metaloproteinasa matriz, los compuestos de la Fórmula I son útiles como agentes para el tratamiento de esclerosis múltiple. También son útiles como agentes para el tratamiento de ruptura de placa aterosclerótica, restenosis, enfermedad periodontal , ulceración corneal , tratamiento de quemaduras, úlceras decubitales, reparación de heridas, falla cardiaca, metástasis de cáncer, angiogénesis de tumor, artritis y otras enfermedades inflamatorias dependientes en la invención del tejido por leucocitos. - ÍJ..1Í ?-? ,i¿Ji? sí ... ?té¿.,; . , IssfettiJ

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 y R2 independientemente son hidrógeno o alquilo de z es (CH2)n; cada R3 y R4 independientemente son hidrógeno, halo, alquilo de C?-C6; alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6; (CH2)m 10 OH, (CH2)m OR5, cicloalquilo de (CH2)m, arilo de (CH2)m, arilo (CH2)m sustituido, heteroarilo de (CH2)m, heteroarilo (CH2)m sustituido, carbociclo de (CH2)m, heterociclo de (CH2)m; (CH2)m NR5R6, (CH2)m COR5, (CH2)m C0NR5R6, o (CH2)m C02R5, N02, fenoxi, CN, CHO; o dos grupos R3 en los átomos de carbono 15 adyacentes pueden tomarse junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un anillo diradical seleccionado de: --tt?i?"iM |i?fi??-?r?n--? * « 92 R5 y R6 independientemente son hidrógeno o alquilo de d-Ce, o R5 y R6 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos completan un anillo de 3- a 7- miembros que contiene átomos de carbono, el átomo de nitrógeno, y opcionalmente 1 heteroátomo seleccionado de O, S, y NR1, en donde R1 es como se definió en lo anterior; p es un número entero de 0 a 3; m es un número entero de 0 a 6; n es 0, 1 ó 2; 10 Y es S, SO o S02; y X es OH o NHOH. 2. Un compuesto de la Fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: 15 cada R1 y R2 independientemente son hidrógeno o alquilo de C?-C6; g afe¿¿ I j üjrfj A*" 93 cada R3 independientemente es hidrógeno, halo, alquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, (CH2)m OH, (CH2)m OR5, cicloalquilo de (CH2)m, arilo de (CH2)m, arilo (CH2)m sustituido, heteroarilo de (CH2)m, heteroarilo (CH2)m sustituido, carbociclo de (CH2)m, heterociclo (CH2)m, (CH2)m NR5R6, (CH2)m COR5, (CH2)m CONR5R$, o (CH2)m C02R5, N02, fenoxi, CN, CHO; o dos de los grupos R3 sobre los átomos de carbono adyacentes pueden tomarse junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un anillo diradical seleccionado de: R5 y R6 independientemente son hidrógeno o alquilo de C?-C6, o tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos completan un anillo de 3- a 7-miembros que contiene átomos de carbono, el átomo de nitrógeno, y opcionalmente 1 heteroátomo seleccionado de O, S, y NR1, en donde R1 es como se definió en lo anterior; m es un número entero de 0 a 6; p es un número entero de 1 a 5; n es 0, 1 ó 2; y X es OH o NHOH. 3. El compuesto de conformidad la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R1 y R2 son metilo; o t - ii.tH.-i .« , t i El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque X es OH; o El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque X es NHOH; o El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó

2, caracterizado porque R3 es bromo o yodo; o El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R4 es hidrógeno; o El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque n es 1. 4. Un compuesto seleccionado de: Acido (S )-4-(4'-Bromo-bifenil-4-sulf onil )-2, 2-di meti I-tiomorfolina-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido (S)-4-(4'-Bromo-bifenil-4-sulfonil)-2,2-d¡metil-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-(4'-Bromo-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil-1,1-dioxo-tiomorfolina-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido (S)-4-(4'-Bromo-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil-1 ,1 -dioxo-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-(4'-Hidroximetil-bifenil-4-sulfon¡l)-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-(2'-Carboxi-bif eni l-4-sulf onil )-2, 2-di meti I-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-(4'-Metansulfonil-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; fc«f pá-a & &é , ¡*¿*Á^*b- ** -4 <^±,Í,A r.? Acido ( S)-4-(4'-Formi 1-bif eni l-4-sulf onil )-2, 2-di metí I- tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-(3'-Formil-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil- tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-(4'-Dimetilamino-bifenil-4-sulfonil)-2,2- dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-(2'-Bromo-bif eni l-4-sulf onil )-2, 2-di meti I- tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-{4'-[(2-Hidroxi-etilamino)-metil]-bifenil-4- sulfonil}-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-{4'-[(Diisopropilamino)-metil]-bifenil-4- sulfoni!}-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-[4'-(lsobutilamino-metil)-bifenil-4-sulfonil]- 2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-2,2-Dimetil-4-(4*-pirrolidin-1 -ilmetil-bifenil-4- sulfonil)-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-(4'-C¡clohexilaminomet¡l-bifenil-4-sulfonil)- 2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido (S)-2,2-Dimetil-4-(4'-tiomorfolin-4- ilmetil-bifenil-4-sulfonil)-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-(4,-Hidrox¡metil-bifenil-4-sulfonil)-2,2- dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido (S)-4-(3'-Amino-bifenil-4- sulfonil)-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido (S)-4-(4'-Dimetilamino-bifenil-4- sulfonil)-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido (S)-4-(3'-Bromo-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido (S)-2,2-Dimetil-4-(4'-piperidin-1-ilmetil-bifenil-4-sulfonil)-tiomorfolina-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido (S)-4-{4'-[(Bencil-isopropil-am i no)-metil]-bif eni I -4-sulf oni l}-2, 2-di meti I -tiomorfol i na-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido (S)-2,2-Dimetil-4-[4'-(4-metil-piperazin-1-¡lmetil)-bifenil-4-sulfonil]-tiomorfolina-3-carboxílico; Hidroxiamida del ácido (S)-2,2-Dimetil-4-(4'-piperidin- 1-ilmetil-bifenil-4-sulfonil)-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-(4'-Bromo-bifeni l-4-sulf onil )-2, 2-di meti I-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S )-2, 2-D imeti l-4-(3' -nitro-bif eni l-4-sulf onil )-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido ( S)-2, 2-D i meti l-4-(4-naf talen- 1-i l-bencensulf onil )-tiomorfol i na-3-carboxí I ico; Acido (S)-4-(4'-C loro-bif eni l-4-sulf onil )-2, 2-di meti I-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-(4,-Formil-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil-tiomorf olina-3-carboxí I ico; Acido (S)-2, 2-D imeti l-4-(3'-metil-bif en i I -4-sulf onil )-tiomorfol i na-3-carboxí I ico; Acido (S)-4-(4'-Fluoro-bif eni l-4-sulf onil )-2, 2-di meti I-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-(4-1 ,3-Benzodioxol-5-il-bencensulfonil)-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S )-4-(3'-Cloro-bif eni l-4-sulf onil )-2, 2-di meti I-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-(3'-Formil-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-2,2-Dimetil-4-(4-naftalen-2-il-bencensulfonil)-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-2, 2-D imeti l-4-(4'-metilsu If ani l-bif eni l-4-sulf onil )-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-2,2-Dimetil-4-([1,1,;4,,1"]terfenil-4-sulfonil)-tiomorfolina-3-carboxíl'?co; Acido (S)-4-(2\ 4'-D ¡f luoro-bif eni l-4-sulf oni I )-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-2,2-Dimetil-4-(4'-fenoxi-b¡fenil-4-sulfonil)-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-(3',4'-Dif luoro-bif en i l-4-sulf oni I )-2, 2-di meti I-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-(3'-Cloro-4'-fluoro-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimeti l-tiomorfolina-3-carboxí I ico; Acido (S)-4-(4'-Etoxi-bif eni l-4-sulf onil )-2, 2-di meti I-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S )-4-(4'-lsopropil-bifen i I -4-sulf onil )-2, 2-di meti I-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-2,2-Dimetil-4-(4'-trifluorometoxi-bifenil-4-sulfopil)-tiomorfolina-3-carboxílico; <-t jt^-j ? Acido (S)-4-(4'-Hidroximetil-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S )-4-(4'-Eti 1-bif eni l-4-sulf onil )-2, 2-di meti I-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-(3'-Formil-4'-metoxi-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido ( S)-4-(4'-ter-Buti 1-bif eni l-4-sulf onil )-2, 2-di meti I-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-(4'-Fluoro-3'-metil-bifenil-4-sulfonil)-2,2-di meti l-tiomorfolina-3-carboxí lico; Acido (S)-4-(2,-Fluoro-[1,1';4',1"]terfenil-4"-sulfonil)-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-(4'-Dimetilamino-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-2,2-Dimetil-4-(3',4\5'-trimetoxi-bifenil-4-sulfonil)-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-(2',4'-Dicloro-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil-tiomorfol i na-3-carboxí I ico; Acido ( S)-2, 2-D i met i I -4-(4'-trif luorometil-bif eni I-4-sulfonil)-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S )-4-(3'-Fluoro-bif eni l-4-sulf onil )-2, 2-di meti l-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido ( S )-2, 2-D i meti I -4-(3' -trifluorometoxi -bif en i I -4-sulfonil)-tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-(2',6'-Dimetoxi-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; »-»vi d j. j-. teü.áa,.. , . -a-^amí . . -JkAxJíÁÁ *#• Jt¡* 99 Acido (S)-4-(3'-Acetil-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil- tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-(3'-C iano-bif eni l-4-sulf onil )-2, 2-di meti I- tiomorfolina-3-carboxílico; Acido (S)-4-(2'-Formil-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil- tiomorfolina-3-carboxíiico; Acido (S )-4-(2'-Fluoro-bif eni l-4-sulf onil )-2, 2-di meti I- tiomorfolina-3-carboxílico; y Acido (S)-4-(3'-Bromo-bifenil-4-sulfonil)-2,2-dimetil 10 tiomorfol i na-3-carboxí I ico. 5. Un compuesto de la fórmula lll o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 y R2 independientemente son hidrógeno o alquilo de Z es (CH2)n; cada R3 y R4 independientemente son hidrógeno, halo, alquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, (CH2)m OH, (CH2)m OR5, cicloalquilo de (CH2)m, arilo de (CH2)m, arilo de 20 (CH2)m sustituido, heteroarilo de (CH2)m, heteroarilo de (CH2)m sustituido, carbociclo de (CH2)m, heterociclo de (CH2)m, (CH2)m MÉ.Í * <* 100 NR5R6, (CH2)m COR5, (CH2)m CoNR5R6, o (CH2)m C02R5, N02, fenoxi, CN, CHO; o dos grupos R3 en los átomos de carbono adyacentes pueden tomarse junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un anillo radical seleccionado de: R5 y R6 independientemente son hidrógeno o alquilo de C?-C6, o tomados juntos con el nitrógeno al cual están unidos completan un anillo de 3- a 7- miembros que contiene átomos de 10 carbono, el átomo de nitrógeno, y opcionalmente 1 heteroátomo seleccionado de O, S, y NR1, en donde R1 es como se definió en lo anterior; p es un número entero de 0 a 3; m es un número entero de 0 a 6; 15 n es 0, 1, ó 2; Y es S, SO, O S02; y X es OH o NHOH. 6. Un compuesto de la Fórmula IV t ftt¿ ;S <*.,-»., ^-. ^ ., . ?J, "?J o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: cada R1 y R2 independientemente son hidrógeno o alquilo de C?-C6; cada R3 independientemente es hidrógeno, halo, alquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, (CH2)m OH, (CH2)m OR5, cicloalquilo de (CH2)m, arilo de (CH2)m, arilo (CH2)m sustituido, heteroarilo de (CH2)m, heteroarilo (CH2)m sustituido, carbociclo de (CH2)m, heterociclo (CH2)m, (CH2)m NRSR6, (CH2)m COR5, (CH2)m CONR5R6, o (CH2)m C02R5, N02, fenoxi, CN, CHO; o dos de los grupos R3 sobre los átomos de carbono adyacentes pueden tomarse junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un anillo diradical seleccionado de: R5 y R6 independientemente son hidrógeno o alquilo de C?-C6, R5 y R6 o tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos completan un anillo de 3- a 7- miembros que contiene átomos de carbono, el átomo de nitrógeno, y opcionalmente 1 heteroátomo seleccionado de O, S, y NR1, en donde R1 es como se definió en lo anterior; m es un número entero de 0 a 6, p es un número entero de 1 a 5; n es 0, 1 ó 2; y X es OH o NHOH. 7. El compuesto de conformidad la reivindicación 5 ó 6, caracterizado porque R1 y R2 son metilo; o 5 El compuesto de conformidad con la reivindicación 5 ó 6, caracterizado porque X es OH; o El compuesto de conformidad con la reivindicación 5 ó 6, caracterizado porque X es NHOH; o Ei compuesto de conformidad con la reivindicación 5 ó 10 6, caracterizado porque R3 es cloro o metilo; o El compuesto de conformidad con la reivindicación 5 ó 6, caracterizado porque R4 es hidrógeno; o El compuesto de conformidad con la reivindicación 5 ó 6, caracterizado porque n es 1. 15 8. Un compuesto se selecciona de: Acido (S)-4-[4-(5-Cloro-tiofen-2-il)-bencensulfonil]-2,2- dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico; y Acido (S)-2,2,-dimetil-[4-(4-(5-metil-tiofen-2-il)- bencensulfonil]-tiomorfolin-3-carboxílico. 20 9. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por una enzima MMP; o Uso de un compuesto de conformidad con la 25 reivindicación 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por la enzima MMP. 1 0. El uso de conformidad con la reivindicación 9, en donde la enfermedad tratada es cáncer; o 5 El uso de conformidad con la reivindicación 9, en donde la enfermedad tratada es artritis reumatoide; o El uso de conformidad con la reivindicación 9, en donde la enfermedad tratada es osteoartritis; o El uso de conformidad con la reivindicación 9, en donde 10 la enfermedad tratada es falla cardiaca; o El uso de conformidad con la reivindicación 9, en donde la enfermedad tratada es inflamación. 1 1 . Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal 15 farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclada con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable; o Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclada con un 20 portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. 12. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclada con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable; o Ü»tStut Jhi*ímts?*.)t ít?*.,--t. , , . . .-**n^-.**.^,--.^^-..k* -•*-... ,...* .....^- a * ;Jil.? . -.. una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclada con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. 1

3. Un método para inhibir una enzima MMP en un animal , que comprende administrar al animal una enzima MMP que inhibe la cantidad de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclada con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable; o Un método para inhibir una enzima MMP en un animal, que comprende administrar al animal una enzima MMP que inhibe la cantidad de un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclada con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. td »« ¿&a IHAH *AÍ