SA98180856A - مشتقات اريل سلفونيل حمض هيدروكساميك . - Google Patents
مشتقات اريل سلفونيل حمض هيدروكساميك . Download PDFInfo
- Publication number
- SA98180856A SA98180856A SA98180856A SA98180856A SA98180856A SA 98180856 A SA98180856 A SA 98180856A SA 98180856 A SA98180856 A SA 98180856A SA 98180856 A SA98180856 A SA 98180856A SA 98180856 A SA98180856 A SA 98180856A
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- aryl
- alkyl
- alkoxy
- carboxylic acid
- hydrogen
- Prior art date
Links
- -1 Arylsulfonyl hydroxamic Chemical compound 0.000 title claims abstract description 59
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 75
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 7
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 claims abstract description 6
- 208000018035 Dental disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000014151 Stomatognathic disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 5
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 127
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 113
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 80
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 58
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 21
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 14
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 10
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 claims description 7
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 206010053177 Epidermolysis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N bepridil Chemical compound C1CCCN1C(COCC(C)C)CN(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003665 bepridil Drugs 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003441 thioacyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005254 oxyacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 229910000684 Cobalt-chrome Inorganic materials 0.000 claims 4
- 239000010952 cobalt-chrome Substances 0.000 claims 4
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 2
- 240000007124 Brassica oleracea Species 0.000 claims 1
- 235000003899 Brassica oleracea var acephala Nutrition 0.000 claims 1
- 235000012905 Brassica oleracea var viridis Nutrition 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100207516 Homo sapiens TRIM34 gene Proteins 0.000 claims 1
- 102100029502 Tripartite motif-containing protein 34 Human genes 0.000 claims 1
- 229920000180 alkyd Polymers 0.000 claims 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004965 chloroalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 claims 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 abstract description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 6
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract description 5
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 abstract description 4
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 abstract description 3
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 abstract description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 abstract description 2
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 abstract description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 abstract description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 abstract description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 abstract description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 abstract description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 abstract description 2
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 abstract description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 abstract description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 abstract 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 abstract 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 62
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 49
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 40
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 34
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 23
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 17
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 17
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 17
- 239000000463 material Substances 0.000 description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 13
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 8
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 8
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 8
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 7
- 239000000413 hydrolysate Substances 0.000 description 7
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 7
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 7
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 7
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 6
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WUKWITHWXAAZEY-UHFFFAOYSA-L calcium difluoride Chemical compound [F-].[F-].[Ca+2] WUKWITHWXAAZEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000010436 fluorite Substances 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- UQFHJDVUQSAVOQ-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1N UQFHJDVUQSAVOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDTVWEHAAISPNW-UHFFFAOYSA-N 4-methylthiomorpholine Chemical compound CN1CCSCC1 KDTVWEHAAISPNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- ZCFVSJHGDHEKJU-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethylthiomorpholine Chemical compound CC1CSCCN1C ZCFVSJHGDHEKJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTILWYBQQRECER-UHFFFAOYSA-N 5-sulfonylcyclohexa-1,3-diene Chemical compound O=S(=O)=C1CC=CC=C1 VTILWYBQQRECER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 241000234435 Lilium Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 2
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 2
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- VSEAAEQOQBMPQF-UHFFFAOYSA-N morpholin-3-one Chemical compound O=C1COCCN1 VSEAAEQOQBMPQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUAQVFRUPZBRJQ-UHFFFAOYSA-N n-(3-aminopropyl)-2-methylprop-2-enamide Chemical compound CC(=C)C(=O)NCCCN GUAQVFRUPZBRJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical group CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- SSUCKKNRCOFUPT-UHFFFAOYSA-N o-[tert-butyl(dimethyl)silyl]hydroxylamine Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)ON SSUCKKNRCOFUPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOTNYLSAWDQNEX-UHFFFAOYSA-N phenoxymethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC=CC=C1 BOTNYLSAWDQNEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSPCTNUQYWIIOT-UHFFFAOYSA-N piperidine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCCCC1 JSPCTNUQYWIIOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 2
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEBWKHSZNNVJBD-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-(phenoxymethyl)benzene Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1COC1=CC=CC=C1 ZEBWKHSZNNVJBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXWVNAOIXKIIJK-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-2-(2-nitrophenyl)sulfanylbenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O MXWVNAOIXKIIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-n-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C(CC(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLEYVGWAORGTIT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorothiazole Chemical compound ClC1=NC=CS1 KLEYVGWAORGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAABFHOAKKNNRE-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluorophenyl)methoxy]benzenesulfonyl chloride Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 DAABFHOAKKNNRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000198134 Agave sisalana Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 101100515517 Arabidopsis thaliana XI-I gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000260524 Chrysanthemum balsamita Species 0.000 description 1
- 235000005633 Chrysanthemum balsamita Nutrition 0.000 description 1
- FPQXHURVOXRDPX-UHFFFAOYSA-N ClCCl.COC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)Cl Chemical compound ClCCl.COC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)Cl FPQXHURVOXRDPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000725101 Clea Species 0.000 description 1
- 108050005238 Collagenase 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100027995 Collagenase 3 Human genes 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010012441 Dermatitis bullous Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 101001004835 Heliocidaris crassispina D-galactoside-specific lectin Proteins 0.000 description 1
- VCDNHBNNPCDBKV-DLOVCJGASA-N His-Ala-Lys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N VCDNHBNNPCDBKV-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000577887 Homo sapiens Collagenase 3 Proteins 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001435619 Lile Species 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-O Methylammonium ion Chemical compound [NH3+]C BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 1
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 201000009859 Osteochondrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007542 Paresis Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010009736 Protein Hydrolysates Proteins 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710108790 Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 108700012920 TNF Proteins 0.000 description 1
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 235000018936 Vitellaria paradoxa Nutrition 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005024 alkenyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005001 aminoaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005325 aryloxy aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000000065 atmospheric pressure chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GKPXMGUNTQSFGA-UHFFFAOYSA-N but-2-ynyl 1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridine-5-carboxylate;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC#CCOC(=O)C1=CCCN(C)C1 GKPXMGUNTQSFGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- QALAKUHQOSUJEU-UHFFFAOYSA-N calcium;magnesium Chemical compound [Mg+2].[Ca+2] QALAKUHQOSUJEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N cyclobenzothiazole Natural products C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O diethylammonium Chemical compound CC[NH2+]CC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000013100 final test Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- OBTSLRFPKIKXSZ-UHFFFAOYSA-N lithium potassium Chemical compound [Li].[K] OBTSLRFPKIKXSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUQXQVVVMILANR-UHFFFAOYSA-N lithium;magnesium Chemical compound [Li+].[Mg+2] GUQXQVVVMILANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052752 metalloid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002738 metalloids Chemical class 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N n'-cyclohexylmethanediimine Chemical compound N=C=NC1CCCCC1 PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEKRFYZGYUTGRY-UHFFFAOYSA-N n'-ethylmethanediimine Chemical compound CCN=C=N FEKRFYZGYUTGRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGIKOYRZIAWXDZ-UHFFFAOYSA-N n,n-bis[(4-methoxyphenyl)methyl]hydroxylamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(O)CC1=CC=C(OC)C=C1 KGIKOYRZIAWXDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSNXOQGDHGUKCZ-UHFFFAOYSA-N n-benzylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ONCC1=CC=CC=C1 YSNXOQGDHGUKCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypiperidine Chemical compound ON1CCCCC1 LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000012318 pareses Diseases 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- SMCWNPAVVQIDBM-UHFFFAOYSA-N piperidine-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCN1C(O)=O SMCWNPAVVQIDBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- WZWGGYFEOBVNLA-UHFFFAOYSA-N sodium;dihydrate Chemical compound O.O.[Na] WZWGGYFEOBVNLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003698 tetramethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005000 thioaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- DRDCQJADRSJFFD-UHFFFAOYSA-N tris-hydroxymethyl-methyl-ammonium Chemical compound OC[N+](C)(CO)CO DRDCQJADRSJFFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/96—Sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
Abstract
مركب من الصيغةحيث R9 ،R8 ،R7 ،R6 ،R5 ،R4 ،R3 ،R2، R1 و Q كماهم موضحين أعلاه، مفيد فى علاج حالة منتقاة من المجموعة المكونة من إلتهاب المفاصل، السرطان، تقرح النسيج، تحلل بؤرة العين، إعادة الضيق، مرض الأسنان، تحلل الجلد الفقاعى، إلتهاب الصلبة وأمراض أخرى نتسم بنشاط محلل بروتين فلزى لنسيج الأرضية، إيدز، تعفن، صدمة تعفنية وأمراض أخرى تتضمن إنتاج TNF. بالإضافة، فإن مركبات الإختراع الحاضر قد تستخدم فى علاج إتحادى مع أدوية مضادة للإلتهاب غير إستيرويدية أساسية (NSAID'S) ومسكنات، وفى إتحاد مع أدوية سامة للخلية مثل أدرياميسين، دونوميسين، ثيس - بلاتين، إتوبوسيد، تاكسول، تاكسوتير وألكالويدات أخرى، مثل فينكرستين، فى علاج السرطان.
Description
Y
مشتقات أريل سلفونيل حمض هيدروكساميك الوصف الكامل خلفية الإختراع يتعلق هذا الإختراع بمشتقات أريل سلفونيل حمض هيدروكساميك التى هى مثبطات محللات البروتين الفلزية للنسيج بين الخلايا أو إنتاج عامل تحلل الورم (TNF) ولذلك فهى تفيد فى gle حالة منتقاة من المجموعة المكونة من إلتهاب المفاصل؛ السرطان؛ تقرح النسيج؛ إعادة الضيق (lind) Gages تحلل الجلد الفقاعى؛ إلتهاب الصلبة؛ وأمراض أخرى تتميز بنشاط محللات البروتين الفلزية لنسيج بين Gayl (LAD التعفن؛ الصدمة التعفنية وأمراض أخرى تتضمن إنتاج INF بالإضافة؛ فإن مركبات الإختراع الحاضر قد تستخدم فى علاج إتحادى مع أدوية مضادة للإلتهاب غير إستيرويدية (هنا فيما بعد (NSAID'S والمسكنات لعلاج إلتهاب المفاصل؛ وفى إتحاد مع الأدوية السامة للخلايا Jie أدرياميسين؛ دونوميسين؛ ثيس- بلاتين؛ إوتوبوسيد؛ تاكسول؛ تاكسوتير و ٠ ألكالويدات؛ مثل فينكرستين؛ فى علاج السرطان. بتعلق هذا الإختراع أيضا بطريقة لإستخدام تلك المركبات فى علاج الأمراض بأعلاه فى التدبيات؛ لاسيما الأدميين» وبتركيبات دوائية مفيدة من ذلك. هناك عدد من الإنزيمات التى تقوم بتكسير البروتينات البنائية والمتعلقة بنائيا بمحللات البروتين الفلزية؛ محللات البروتين الفلزية المحللة- للنسيج بين (LAY مثل جيلاتيناز؛ ستروميليسين و كولاجينازء؛ متضمنة فى تحلل النسيج بين الخلايا فى الأنسجة(مثل؛ إضمحلال الكولاجين) ومتورطة فى عديد من الحالات الباثولوجية متضمنة نسيج ضام غير عادى وأيض النسيج بين الخلايا لغشاء القاعدة؛ Jia إلتهاب المفاصل (مثلا؛ إلتهاب العظم والمفاصل وإلتهاب المفاصل الروماتويدى)؛ تفرح النسيج (مثل؛ التقرح «ED الجلدى والمعدى)؛ الإلتنام غير العادى للجرح؛ مرض الأسنان؛ مرض العظام (Ji) مرض باجيت وهشاشة العظام)؛ إنتشار الورم أو تغلغله؛ بالإضافة إلى عدوى الإيدز "J Leuk Biol") +t. تت (): (VAY (YEA-Y EL يلاحظ أن عامل تحلل الورم يتضمن فى عديد من الأمراض المعدية والمناعية Wo) فايرز؛ "كتابات "YAS" 1331 (FEBS 139( إضافة لذلك؛ إتضح أن TNF هو الوسيط الأول للإستجابة الإلتهابية الملحوظة فى التعفن والصدمة التعفنية CE) سبونر وآخرين؛ "علم المناعة الإكلينكى وباتولوجيا المناعة"» 13497 "17" 511). ve الوصف العام للإختراع v يتعلق الإختراع الحاضر بمركب من الصيغة
R "\ SF Re te Fr ل T=, ae 4 0 أو الملح المقبول دوائيا من ذلك؛ حيث يمثل الخط المتقطع رابطة مزدوجة إختيارية؛ هو كربون؛ أكسجين أو كبريت؛ X أو نتروجين؛ SO, SO هو كربون»؛ أكسجين؛ كبريت؛ Y 2 و9 ينتقى من المجموعة المكونة من هيدروجين؛ الكيل RE (R7 كعل (RS (RY (RG (R2 (RI (م©-,©) مستبدل إختياريا بمجموعة واحدة أوإثنتان تنتقيا من ثيوالكيل(م0-,0)؛ الكوكسى()-.2))؛ (0,0-م©)؛ ثيوأريل dud sisal ((C5-Co) أريل مغاير (C=C) ثلاثى فلورومثيل؛ هالو أريل ثيوأريل مغاير (و05-0)؛ أكسى «(C5-Co) أمينواريل مغاير «(C=C pp) Jif أكسى (CC) الكيل حلقى (م0-:0)؛ هيدروكسى؛ «(Ce-Cyp) أريل مغاير (و0-و))؛ أريل نا-2 أريل ١ أمينو (C=C) أريل مغاير (CC) الكوكسى (CoC) JJ (C=C) بيبرازنيل؛ الكوكسى سلفينيل أريل (C=C) أسيل (م©-,©)؛ ثيوأسيل (م©-,©)؛ أكسى أسيل (م©-,©)؛ سلفينيل الكيل أمينو؛ أمينوالكيل (م©-,©) أو (C=C) سلفونيل الكيل (م©-,©)»؛ سلفونيل أريل (C=C pp) الكنيل (م©-02) أريل (C-C) أريل (C=C) (أمينوالكيل (م©-,©))؛؛ الكنيل (م©-2©)؛ الكنيل أريل (00-م6)؛ الكينيل (م0-:0) أريل (CC) الكينيل (C=C) الكينيل (C5-Co) د مغاير (C=C) الكيل (C=C) مغاير (و,©-:و©) أمينوالكيل (م©-,©)؛ ثيوالكيل (م©-,0)؛ الكوكسى (ور2-م)؛ deal sft أمينواريل (ور0-م6) «(C5-Co) أريل مغاير «(C=C pp) برفلورو» أريل أكسى أريل مغاير (C5-Co) أكسى أريل (ن,©0-م©) أمينوأريل مغاير (و,0-.6)؛ ثيوأريل مغاير (هيدروكسى مثيلين) الكيل (م0-,©)؛ بيبريديل؛ بيبريديل الكيل (C=C) (و©-.)؛ الكيل حلقى
RIC Cg) ثيوأسيل (م©-,©)؛ أكسى أسيل (م©0-,6) الكيل (C=C) أمينوأسيل (C=C) ٠» «(C5-Co) هو بيبرازينوأسيل (م©-,6)؛ بيبرازينوأريل (©2م©)؛ بيبرازينوأريل مغاير RIV حيث بيبرازينوالكيل (م©-,©)؛ بيبرازينوالكيل (م©-,©) أريل (ى©-م©)؛ بيبرازينوالكيل (م0-,0) أريل مغاير(و©-.0)؛ مورفولينو؛ ثيومورفولينو؛ بيروليدينو؛ بيبريديل؛ بيبريديل الكيل (م0-,0)؛ بيبريديل الكيل (م,©-,©) بيبريديل الكيل (م©-,6)؛ الكيل ((C5-Co) بيبريديل أريل مغاير «(CoC yp) أريل
(ون-ر) بيبريديل أريل (ور0-دمي)) الكيل (و-) بيبريديل أريل مغاير (Cs5-Co) أو بيبريديل أسيل (م©-,0)؛ أو مجموعة من الصيغة Zz 0 Y Ww, 1 ايا د حيث «0 هو صفر Ul say صفر أو ١؛ W هو أكسجين أو NR حيث 824 هو هيدروجين أو الكيل (م©-,06)؛ 7 هو !081 أو 1824811 حيث 824 هو كما معرف بأعلاه و RID هو كما معرف بأدناه؛ أزتيدنيل» بيروليدنيل؛ بيبريدنيل؛ بيبرازنيل» مورفولينيل؛ ثيومورفولينيل؛ إندولينيل؛ أيزوإندولينيل» © رباعى هيدروكوينولينيل» رباعى هيدروأيزوكوينولينيل أو حلقة الكيل ثنائى حلقى ثنائى أزا مقنطرة منتقاة من المجموعة المكونة من إ م زيوت ا 0 8 . MN, Men, يم CL م “لوهم ات N | ACH, اا 0 H H H i ب = 2 iY Cua + هو YO) أو ؟؛ ١ sam أو ؟؟؛ د sap صفر أو ١؛و حيث قد تستبدل كل مجموعة مغايرة الحلقة إختياريا بمجموعة واحدة أوإثنتان تنتقى من هيدروكسى؛ الكيل (م©-,©)؛ الكوكسى(م©-,©)؛ (C=C) and أكسى أسيل(م,©-,©)؛ أريدل(و,©-م0)؛ أريل مغاير (,0-م) الكيل (و©-©) أريل (C=C) الكيل (م©-,©) أريل مغاير (و05-0)؛ الكيل (C=C) هيدروكسى, الكيل (م©-,©) الكوكسى (م©-,©)؛ الكيل (C-Cg) أكسى أسيل «(C1-Cp) © ثيوالكيل (C=C) الكيل (C1-Cg) ثيوالكيل (م©-,6)؛ تيوأريل (ى©-م)؛ الكيل (C1-Co) ثيو أريل (مر6-ي) (RIZRINCO (RIZRINSO, (RIZRUN الكيللم0- )18128131100 حيث 2 803 كل منهما على حدة هيدروجين؛ الكيل(م6-,©)؛ أريل (و,0-م6)؛ أريل مغاير (و0-و0)؛
° الكيل (م©-,©) أريل (©-م©)؛ أو الكيل (م©-,©) أريل مغاير (C5-Co) أو RIZ و1803 قد يؤخذان معا مع النتروجين المرتبطان به لتكوين حلقة أزتيدنيل؛ بيروليدنيل» بيبريدنيل؛ مورفولينيل أو ثيومورفولينيل؛ (RISO, 3 حيث 4ل18 هو ثلاشى فلورومثيل؛ الكيل (م©-,©0)؛ أريل (C=C) أريل مغاير ((C5-Co) الكيل (م©-,©) أريل (©-م6) أو الكيل (م©-,0) أريل مغاير
د (و©-.ج)؛ 1815001182 حيث 182 هو كمامعرف بأعلاه و RIS هو هيدروجين؛ الكيل (C-Co) الكوكسى (م©-,©)؛ أريل (CoC) أريل مغاير ((C5=Cy) الكوكسى (م©-,0) أريل (و:0-م0) الكيل (C=C) أريل (CC) أو الكيل (م©-©) أريل مغاير (و0-و6)؛ 816000 الكيل (ن©-8!6000)0 حيث RIE هو الكيل (م©-,©)؛ أريل (ن©-م©)؛ أريل مغاير (و0-.0)؛ الكيل (م©-©) أريل (ن©-م©)»؛ =o أندانيل» 0118170060114 حيث R17 هو هيدروجين أو الكيل
٠ (م©-ر6) RIB, هوالكيدم©-©)؛ الكوكسى (م©-,©) أوأريل(ن0-م01817120:)0:)ر11) حيث كلا من 89 و 1820 على حدة هيدروجين أو الكيل (م©-,6) أو قد يؤخذان معا مع النتروجين المرتبطان به لتكوين Alla أزتيدنيل؛ بيروليدنيل» بيبريدنيل؛ موروفولينيل أو ثيومورفولينيل؛ أو الكيل (م©-,8210)0 Gum 821 هو 11)011822(©0,ر11 حيث R22 هو السلسلة الجانبية لحمض أمينى D- أو L- طبيعى؛
المج هو هيدروجين» أريل (و0-م©)؛ أريل مغاير (و0-و6)؛ الكيل Jail (C1-Cg) (و-م)؛ الكيل(م©-,©) أريل مغاير (و0-و0)؛ (C=C) ISU أريل (ور-م0) الكيل(م0-0)؛ (C-Co) dS أريل مغاير (6-+6) الكيل (م©-,©)؛ ©- إندانيل» 00181700018 أو 011:001619820) حيث تع (RIS قلع 4 R20 هم كما معرفون els
أو (RZ, RI أو RY و84 أو RS و86 قد يؤخذان معا لتكوين كربونيل؛ Ye أو لج و82 أو 83 R45 أو ع1 و85 أو 187 و83 قد يؤخذان معا لتكوين حلقة الكيل حلقى (C=C) أكساهكسيل حلقى؛ ثيوهكسيل حلقى؛ إندانيل أو رباعى لينيل أو مجموعة من الصيغة CJ R23 حيث 1823 هو هيدروجين؛ أسيل ((C}-Cg) الكيل (C=C) الكيل (C=C) أريل (و0-م0)؛ الكيل (م©-,©) أريل مغاير (C5-Co) أو سلفونيل الكيل (م©-,0)؛ و
(C6-C pp) d= «(Cg-C gp) da أريل(و0-م) أكسى «(Ce-C هو الكيدل(ن2-0))؛ أريل(و, © ve
(C1-Co)nS 5 الكيل(م0-0) ((C-C 1) أريل( © م6) أريل (C1-Co)diSh «(C=C py) أريل
: أريل )10 ©-م©)؛ أريل مغاير(و0-.©) أكسى أريل(ن©-م6)؛ أريل مغاير(و0-و6)؛ أريل(ى0-م0) الكيل (م)-, ©)» أريل (ن,0-م©) الكوكسى (م©-0)؛ أريل (C=C) الكوكسى (م0-,0) أريل (C=C) dif «(C=C أكسى أريل مغاير (و0-0)؛ أريل مغاير (C5-Co) الكيل(م0-,6)؛ أريل مغاير (و©-,6) الكوكسى (م©0-,©)؛ أريل مغاير (C5-Co) الكوكسى (م©0-,0) أريل (ور0-م6) د أريل مغاير (C5-Co) أكسى أريل مغاير ((C5-Cy) الكيل (CC) أكسى أريل (C=C) الكيل (C=C) أكسى أريل مغاير «(C5-Cy) أريل (C=C) أكسى أريل (Cg-C gp) الكيل (و0-)؛ أريل (C=C) أكسى أريل مغاير (C5-Co) الكيل (م0-,©)؛ أريل مغاير (C5-Co) أكسى أريل (CoCo) الكيل (C=C) أريل (C=C pp) أكسى أريل (ن0-م6) الكوكسى (م0-,0)؛ أريل (CoC py) أكسى أريل مغاير (C5-Co) الكوكسى (م6-,0) أو أريل مغاير (C5-Co) أكسى أريل ٠ (ن©-م©) الكوكسي(م©-,©) مستبدل إختياريا بفلورو؛ كلورو؛ الكيل (م0-,0)؛ الكوكسى (C-Co) أو JS (م©-.0) برفلورو؛ بشرط أن 7 يجب أن يستبدل عندما يعرف مثل حلقة أزتيدنيل؛ بيروليدنيل» مورفولينيل؛ ثيو مورفوليتيل؛ إندولينيل؛ أيزوإندولينيل؛ رباعى هيدروكوينولينيل؛ رباعى هيدروأيزوكوينولينيل؛ بيبرازنيل؛ بيبرازنيل أسيل (ن,©-,©0)؛ بيبرازنيل الكيل (C=C) بيبرازنيل أريل (ور0مي)؛ vs بيبرازنيل أريل مغاير (C5-Cy) أو الكيل ثنانى حلقى ثنانى أزا مقنطرة؛ بشرط أن 187 هو غير هيدروجين فقط عندما RE هو غير هيدروجين؛ بشرط أن 1886 هو غير هيدروجين فقط عندما RO هو غير هيدروجين؛ بشرط أن RY هو غير هيدروجين فقط RY Laie هو غير هيدروجين؛ بشرط أن 182 هو غير هيدروجين فقط عندما RI هو غير هيدروجين؛ بشرط أنه عندما يكون (RI 82 و RY بدائل تشمل ذرة مغايرة؛ فإن الذرة المغايرة لايمكن أن ترتبط مباشرة بالموضع 7- أو 7-؛ بشرط أنه عندما X هو نتروجين؛ فإن RY لايوجد؛ بشرط أن عندما X هو أكسجين؛ كبريت؛ SO, SO أو نتروجين وعندما تكون واحدة أو أكثر من المجموعة المكونة من (RZ (RI تع و (RO هو بديل يشمل ذرة مغايرة؛ فإن الذرة المغايرة لا > يمكن أن ترتبط مباشرة بالموضع JP أو +-؛
بشرط أن عندما 7 هو أكسجين؛ كبريت؛ 50؛ SO, أو نتروجين وعندما تكون واحدة أو أكثر من المجموعة المكونة من 083 84 187 و (RB هو على حدة بديل يشمل ذرة مغايرة؛ فإن الذرة المغايرة لايمكن أن ترتبط مباشرة بالموضع ؟- أو 8-؛ بشرط أن عندما X هو أكسجين»؛ كبريت»؛ SO أو SO, فإن 183 و 114 غير متواجدان. : بشرط أن عندما ١ say و 157/7 هو 11824 أو أكسجين؛ فإن Z لايمكن أن يكون هيدروكسى؛ بشرط أن عندما Y هو أكسجين؛ كبريت؛ SO أو و80؛ فإن 185 و RO غير متواجدان؛ بشرط أن عندما Y هو نتروجين؛ فإن RE لايوجد؛ بشرط أن عندما يمثل الخط المتقطع رابطة مزدوجة؛ فإن RY و RE يكونان غير متواجدان. بشرط أن عندما 183 و84 هو على حدة بديل يشمل ذرة مغايرة عندما يمثل الخط المتقطع رابطة 0 مزدوجة؛ فإن الذرة المغايرة لايمكن أن ترتبط مباشرة بالموضعين 6 و CY بشرط أن عندما يكون إما الموضع © أو 7 هو أكسجين؛ كبريت؛ SO و50 أو نتروجين؛ OB AY من د أو لا هو كربون؛ بشرط أن عندما يعرف 36 أو 7 بذرة مغايرة؛ فإن الخط المتقطع Jia رابطة مزدوجة؛ بشرط أنه على الأقل واحد من R! قعل تل ككل R? 5 RB (R7 (RE (RS يجب أن يعرف
JI كمجموعة الصيغة 1s المصطلح "الكيل”؛ كما مستخدم هناء إذا لم يشير بغير ذلك؛ يتضمن شقوق هيدروكربون أحادية التكافؤ مشبعة بها أجزاء مستقيمة؛ متفرعة أو حلقية أو إتحادات من ذلك. المصطلح "الكوكسى"؛ كما مستخدم هناء يتضمن مجموعات الكيل-0 حيث "الكيل” هو معرف بأعلاه. 9 المصطلح "أريل”؛ كمامستخدم cla إذا لم يشار بغيرذلك؛ يتضمن شق عضوى مشتق من هيدرو كربون أروماتى بإزالة واحد هيدروجين؛ Jia فنيل؛ أو نفثيل» مستبدل إختياريا بواحد إلى ؟ بدائل تنتقى على حدة من المجموعة المكونة من فلورو؛ كلورو؛ سيانو؛ نترو؛ ثلاثى فلورومثيل؛ الكوكسى (م©-,©)؛ أكسى أريل (ن,©-م©)؛ ثلاثى فلوروميثوكسى؛ ثنانى فلوروميثوكسى والكيل (م-.0). المصطلح "أريل مغاير”؛ كمامستخدم هناء إذا لم يشار بغير ذلك؛ يتضمن شق عضوى مشتق من ».مركب مغايرالحلقة أروماتى AL واحد هيدروجين؛ مثل بيريديل» فوريل؛ بيرويل» ثينيل؛ أيزو تيازوليل؛ إميدازوليل؛ بنزيميدازوليل» رباعى زوليل؛ بيرازنيل؛ بيريميديل؛ كوينوليل؛ أيزوكوينوليل» بنزوفوريل؛ أيزوبنزوفوريل؛ بنزوثينيل» بيرازوليل؛ إندوليل»؛ أيزوإندوليل؛ بيورنيل؛ كربازوليل؛
A
أيزوكسازوليل؛ ثيازوليل؛ أكسازوليل؛ بنزثيازوليل أو بنزوكسازوليل؛ مستبدل إختياريا ببديل واحد أو إثنين ينتقى على حدة من المجموعة المكونة من فلورو؛ كلورو؛ ثلاثى فلورومثيل؛ الكوكسى (CC) (م©-,©)؛ أكسى أريل (0,-)؛ ثلاثى فلوروميتوكسى؛ ثنانى فلوروميتوكسى والكيل المصطلح "أسيل”؛ كما مستخدم هنا؛ إذا لم يشار بغير ذلك؛ يتضمن شق من الصيغة العامة د 800 حيث R هو الكيل؛ الكوكسى Jie) كربونيل أكسى مثيل)؛ أريل؛ الكيل أريل؛ أو أكسى الكيل أريل والمصطلحان "الكيل” أو "أريل" هما كما معرفان بأعلاه. المصطلح "أكسى oad كما مستخدم هناء يتضمن مجموعات أسيل-0 حيث "Jel هو معرف بأعلاه. المصطلح "حمض أميني D- أو (Le كما مستخدم هناء إذا لم يشار بغير ذلك؛ يتضمن جليسين؛ ألانين؛ فالين؛ لوسين؛ أيزولوسين؛ فنيل ألانين؛ أسباراجين؛ جلوتامين؛ تريبتوفان» برولين؛ سيرين؛ ثريونين؛ تيروسين؛ هيدروكسى برولين؛ ثيستاين» ثيستين؛ ميثيونين» حمض أسبارتيك»؛ حمض جلوتاميك؛ ليسين؛ أرجينين أو هستيدين. المواضع على حلقة الصيغة oT كما مستخدم lia تعرف كالتالى: رح 5 2 6 ب ve الشكل المفضل لمركب الصيغة 1 يتضمن وضع حمض هيدروكساميك محوريا فى الموضع- ؟. مركب الصيغة 1 قد يكون به مراكز شيرال ولذلك فإنه يتواجد فى أشكال متماثلة كيميائيا مختلفة. يتعلق الإختراع بكل الأيزومرات البصرية والأيزومرات التجسيمية لمركبات الصيغة 1 و خلطات من ذلك. تتضمن مركبات الصيغة T المفضلة تلك حيث 5 هو كربون. تتضمن مركبات مفضلة أخرى من الصيغة T تلك Qua هوأريل(و©0-م0) الكوكسى(0-))؛ أريل (C=C py) الكوكسى (م©-,©) أريل (و©-م6)؛ أو الكيل (م©-,6) الكوكسى (C=C) أريل (ن,-م©) حيث كل مجموعة أريل طرفيه تستبدل إختياريا بفلورو. تتضمن مركبات مفضلة as Jal الصيغةآ تلك حيث يكون182؛ GRY كع 107 R75 هيدروجين. تتضمن مركبات مفضلة أكثر من الصيغة 1 تلك حيث 17 هو كربون؛ © هو أريل (Co-Crp) د الكوكسى (CC) أريل (C=C) الكوكسى (C=C) أريل (©0-م©)؛ أو الكيل (و6-,6) mS (م0-,©) أريل (و0-م).
مركبات خاصة مفضلة من الصيغة 1 تتضمن التالى: ([4.ع2)-1-[-(©- فلوروبنزيلوكسى)- بنزين سلفونيل]-7- هيدروكسى كربامويل- بيبريدين-4 - حمض كربوكسليك؟؛ -©(-4[-١-)28.41( فلو روبنزيلوكسى)- بنزين سلفونيل]|-7- هيدروكسى كربامويل- د بيبريدين-؛- إسترمثيل حمض كربوكسليك؟؛ -(-7[-١-)28.4( فلوروفينوكسى)- بروبان-١- سلفونيل]|-7- هيدروكسى كربامويل- بيبريدين-؛ - حمض كربوكسليك؟؛ -©(-3[-١-)28.4( فلوروفينوكسى)- بروبان-١- سلفونيل]-7- هيدروكسى كربامويل- بيبريدين-؛ - Jie iad حمض كربوكسليك؛ IE (28.35)-1(1-[-(©- قلوروبتزيلوكسى)- بنزين سلفونيل]-7- هيدروكسى كربامويل- بيبريدين-؟- يل )- إسترأيزوبروبيل حمض كرباميك؛ #-(8)--(- فلوروثنانى فنيل-؛- سلفونيل)-؟؛7- SLE مثيل- TV Os seed هيدروكساميد حمض كربوكسليك؛ *-(5)-4-[4-(©- فلوروبنزيلوكسى) بنزين سلفونيل]|-77- ثنائى مثيل- ثيومورفولين-؟- ١ هيدروكساميد حمض كربوكسليك؛ [-١-)218.45( 4-4 - فلوروبنزيلوكسى)- بنزين سلفونيل]|-؛- هيدروكسى- TY Torre هيدروكساميد حمض كربوكسليك؛ و -©(-١-)28.4( ميثوكسى بنزين سلفونيل)-؛-(بيبرازين-١- كربونيل)- بيبريدين-؟- هيدروكلوريد هيدروكساميد حمض كربوكسليك. تتضمن مركبات أخرى من الإختراع: (35)-4-[7-4”- كلورو- mods Sl يل ميثوكسى)- بنزين سلفونيل|-؛7- ثنانى مثيل- ثيومورفولين-7*- هيدروكساميد حمض كربوكسليك؟؛ mods J) mE] Edie mY Y=(3S) يل ميثوكسى)- بنزين سلفونيل]- ثيومورفولين-؟- هيدروكساميد حمض كربوكسليك؛ Te (35)-7؛؟- ثناني mE mop pu) Ede يل ميثتوكسى)- بنزين سلفونيل|-77- ثنانى مثيل- ثيومورفولين-؟- هيدروكساميد حمض كربوكسليك؛
١ فلوروفنيل)- إيتوكسى]- بنزين سلفونيل)-77- ثنائى مثيل- -©(-7[-4(-4-)35( ثيومورفولين-7- هيدروكساميد حمض كربوكسليك؛ (35)-7؛7- ثنائى مثتيل-4-[4؛-(7- بيريدين-؛- يل إيثوكسى)- بنزين سلفونيل]- تثيومورفولين-7- هيدروكساميد حمض كربوكسليك؛ mde (35)-؛-[؟-(بنزوثيازول-؟- يل ميثوكسى)- بنزين سلفونيل]-7؛؟- ثنانى : تيومورفولين-7*- هيدروكساميد حمض كربوكسليك؛ ثنائى مثيل-؛-[؛-(*- ثلاشى فلورومثيل- بنزوثيازول-7- يل ميثوكسى)- -77-35( بنزين سلفونيل]- ثيومورفولين-؟- هيدروكساميد حمض كربوكسليك؛ مثيل-؛-[4-(111- تترازول-*- يل ميثوكسى)- بنزين سلفونيل]- SUE (7-35؛7- ثيومورفولين-؟- هيدروكساميد حمض كربوكسليك؛ كلورو- تيازول-*- يل ميثوكسى)- بنزين سلفونيل]-7- هيدروكسى -7(-[-1(-)28.35( كربامويل- بيبريدين-7- يل)- إسترمثيل حمض كرباميك؛ هيدروكسى كربامويل-١-[-(ثيازول-*- يل ميثوكسى)- بنزين سلفونيل]- -71-)28.35( بيبريدين-7- يل )- إسترمثيل حمض كرباميك؟؛ هيدروكسى كربامويل-١-[؛-(بيبريدين-؛ - يل ميثوكسى)- بنزين سلفونيل]- -7 1-)218.35( ve بيبريدين-؟- يل)- إسترمثيل حمض كرباميك؛ فلوروبنزيلوكسى)- بنزين سلفونيل]-7- هيدروكسى كربامويل- -©(- 41-١ (-)218.,35( بيبريدين-7- يل)- إسترمثيل حمض كرباميك؛ فلوروفنيل)- إيثتوكسى]- بنزين سلفونيل]-7- هيدروكسى -©(-7[-41-١(-)21835( كربامويل- بيبريدين-؟- يل)- إسترمثيل حمض كرباميك؛ © هيدروكسى كربامويل-١-[؛-(7- بيبريدين-؛- يل- إيثتوكسى)- بنزين -71-)28.35( سلفونيل]- بيبريدين-؟- يل)- إسترمثيل حمض كرباميك؛ ؛-(بنزوثيازول-7- يل ميثتوكسى)- بنزين سلفونيل]|-7- هيدروكسى [1-١ (-)21,35( كربامويل- بيبريدين-٠- يل)- إسترمتيل حمض كرباميك؛ هيدروكسى كربامويل-١-[؟-(*- ثلاثى فلورومثيل- بنزوثيازول-؟"- يل -71-)21.35( Ye ميثتوكسى)- بنزين سلفونيل]- بيبريدين-؟7- يل)- إسترمثيل حمض كرباميك؛
١1 بنزين (Sie هيدروكسى كربامويل-١-[4-(111- تترازول-*5- يل -71-)28.35( سلفونيل]- بيبريدين-؟- يل)- إسترمثيل حمض كرباميك؟؛ كلورو- ثيازول-7- يل ميثوكسى)- بنزين سلفونيل]-؟- هيدروكسى -7(-[-1-)21.38( بيبريدين-7- هيدروكساميد حمض كربوكسليك؛ - (28.35)-؟- هيدروكسى-١-[؟-(ثيازول-*- يل ميثوكسى)- بنزين سلفونيل]- بيبريدين- > هيدروكساميد حمض كربوكسليك؛ -7 (21.35)-؟- هيدروكسى-١-[؟-(بيبريدين-؛- يل ميثوكسى)- بنزين سلفونيل]- بيبريدين- هيدروكساميد حمض كربوكسليك؟؛ -7 7-7 (28.35)-1-[-(؟- فلوروبنزيلوكسى)- بنزين سلفونيل]-7- هيدروكسى- بيبريدين هيدروكساميد حمض كربوكسليك؛ ٠ - (28.35)-1-(4-[7-(؟- فلوروفنيل)- إيثوكسى]- بنزين سلفونيل)-؟- هيدروكسى بيبريدين -7-هيدروكساميد حمض كربوكسليك؛ (28.35)-؟- هيدروكسى-١-[؟-(7- بيبريدين-؛- يل- إيثوكسى)- بنزين سلفونيل]- بيبريدين-7- هيدروكساميد حمض كربوكسليك؛
TS gous يل ميثوكسى)- بنزين سلفونيل]-7- -؟-لوزايثوزنب(-؟[-١-)218.35( ve بيبريدين -*-هيدروكساميد حمض كربوكسليك؛ (35ب218)-7- هيدروكسى-١-[4-(*- ثلاشى فلورومثيل- بنزوثيازول-؟- يل إيثتوكسى)- بنزين سلفونيل]- بيبريدين-7- هيدروكساميد حمض كربوكسليك؟؛ (218.35)-؟- هيدروكسى-١-[4-(113- تترازول-*- يل ميثتوكسى)- بنزين سلفونيل]- بيبريدين-7- هيدروكساميد حمض كربوكسليك؟؛ © كلورو- ثيازول-*- يل ميثوكسى)- بنزين سلفونيل]-؟- هيدروكسى- -”(-[-١-)218ب,35( مثيل- بيبريدين-7- هيدروكساميد حمض كربوكسليك؛ -*“ هيدروكسى-7؟- مثيل-١-[؛-(ثيازول-*- يل ميثوكسى)- بنزين سلفونيل]- -7-)21.,35( بيبريدين-7- هيدروكساميد حمض كربوكسليك؛ (2.35)-؟- هيدروكسى-7- مثيل-١-[؛-(بيريدين-4- يل ميثوكسى)- بنزين سلفونيل]- Te بيبريدين- 7- هيدروكساميد حمض كربوكسليك؟؛
VY mde TV هيدروكسى- [dil (35ب28)-1-[4-(4- فلو روبنزيلوكسى)- بنزين بيبريدين-7- هيدروكساميد حمض كربوكسليك؟؛
TVS pus فلوروفنيل)- إيثتوكسى]- بنزين سلفونيل)-7- -©-7[-4(-١-)28,35( مثيل- بيبريدين-7- هيدروكساميد حمض كربوكسليك؛ هيدروكسى-7؟- مثيل-١-[؛-(؟- بيريدين-؛- يل- ميثوكسى)- بنزين -7-)218.35( 2 سلفوتيل]- بيبريدين-7- هيدروكساميد حمض كربوكسليك؛ يل ميثوكسى)- بنزين سلفونيل]-؟- هيدروكسى-؟- -؟-لوزايثوزنب(-؟[-١-)21.35( مثيل- بيبريدين-7- هيدروكساميد حمض كربوكسليك؛ هيدروكسى-7- مثيل-١-[؛-(*- ثلاثى فلورومثيل- بنزوثيازول -"- يل -7-)28.35( ميثوكسى)- بنزين سلفونيل]- بيبريدين-7- هيدروكساميد حمض كربوكسليك؟؛ . هيدروكسى-7- مثيل-١-[4؟-(111- تترازول-*- يل ميثوكسى)- بنزين —Y=(2R 38) سلفونيل]- بيبريدين-7- هيدروكساميد حمض كربوكسليك؛ mde ((3)--[-(؟- كلورو- ثيازول-*- يل ميثتوكسى)- بنزين سلفونيل]-؟"؛؟- ثنانى مورفولين-؟- هيدروكساميد حمض كربوكسليك؛ ثنانى مثيل-؛-[-(ثيازول-*- يل ميثوكسى)- بنزين سلفونيل]|- مورفولين-؟- -77-38( ve هيدروكساميد حمض كربوكسليك؛ مثيل-؛-[؟-(بيريدين-؛ - يل ميثتوكسى)- بنزين سلفونيل]- مورفولين- JW (38)-7؛”- هيدروكساميد حمض كربوكسليك؛ -* مثيل- مورفولين-؟- (SUE (3)-؛-[©-(؟- فلوروبنزيلوكسى)- بنزين سلفونيل]-7؛7- هيدروكساميد حمض كربوكسليك؟؛ vs ثنائى مثيل- VY {duis قلوروفنيل)- إيتوكسى]- بنزين -©(-7[-4(--)3[( مورفولين-”- هيدروكساميد حمض كربوكسليك؛ (31)-7؛7- ثنائى مثيل-4-[؛-(7- بيريدين-؛- يل- إيثوكسى)- بنزين سلفونيل]- هيدروكساميد حمض كربوكسليك؛ -*١-نيلوفروم (318)-؛-[؟-(بنزوثيازول-7- يل ميثوكسى)- بنزين سلفونيل]-7؟- ثنائى مثيل- ve مورفولين-”- هيدروكساميد حمض كربوكسليك؟؛
VY
ثنائى مثيل-؛-[؛-(*- ثلاشى فلورومثيل- بنزوثيازول-7- يل ميثوكسى)- —YY-(3R) بنزين سلفونيل]- مورفولين-7- هيدروكساميد حمض كربوكسليك؛ (38)-7؛7- ثنانى مثيل-؛-[؟-(111- تترازول-*- يل ميثوكسى)- بنزين سلفونيل]- مورفولين-؟- هيدروكساميد حمض كربوكسليك؛ (21.48)-1-[؛-(؟- كلورو- ثيازول-*- يل ميثوكسى)- بنزين سلفونيل]|-7- هيدروكسى 5 كربامويل- بيبريدين-؛ - حمض كربوكسليك؛ يل ميثوكسى)- بنزين سلفونيل]- بيبريدين- -*-لوزايث(-؟[-١-ىسكورديه —Y~(2R 4R) ؟- حمض كربوكسليك؛ هيدروكسى كربامويل-١-[؛-(بيريدين-؟- يل ميثوكسى)- بنزين سلفونيل]- —Y=(2R,4R) بيبريدين-؛- حمض كربوكسليك؛ فلوروفنيل)- إيثوكسى]- بنزين سلفونيل)-؟- هيدروكسى -©-7[-4 1-1 ~(2R 4R) كربامويل- بيبريدين-؛ - حمض كربوكسليك؟؛ هيدروكسى كربامويل-١-[4؛-(7- بيريدين-؛- يل- إيثوكسى)- بنزين -7-)28.48( سلفونيل]- بيبريدين-4 - حمض كربوكسليك؛ يل ميثوكسى)- بنزين سلفونيل]|-7- هيدروكسى -7-لوزايثوزنب(-؟[-١-)2.48( ve كربامويل- بيبريدين-؛ - حمض كربوكسليك؛ هيدروكسى كربامويل-١-[؛-(*- ثلاشى فلورومثيل- بنزوثتيازول-؟- يل —Y—(2R 4R) ميثوكسى)- بنزين سلفونيل]- بيبريدين-؛ - حمض كربوكسليك؟؛ هيدروكسى كربامويل-١-[4-(111- تترازول-*- يل ميثوكسى)- بنزين -7-)28.4( سلفونيل]- بيبريدين-؛ - حمض كربوكسليك؟؛ © كلورو - ثيازول-*- يل ميثوكسى)- بنزين سلفونيل]-”- مثيل- -7(-4[-4-)3( مورفولين-؟*- هيدروكساميد حمض كربوكسليك؛ مثيل-4-[؟-(ثيازول-*- يل ميثوكسى)- بنزين سلفونيل]- مورفولين-7- -7-)38( هيدروكساميد حمض كربوكسليك؛ مثيل-؟-[؟-(بيريدين-؛- يل ميثوكسى)- بنزين سلفونيل]- مورفولين-7*- -7-)3( Yo هيدروكساميد حمض كربوكسليك؛
Ve مثيل- مورفولين-”- Tdi فلوروبنزيلوكسى)- بنزين -©(-4[--)38( هيدروكساميد حمض كربوكسليك؟؛ (38)-؛-(4-[7-(؟- فلوروفنيل)- إيثوكسى]- بنزين سلفونيل)-7- مثيل- مورفولين-7- هيدروكساميد حمض كربوكسليك؟؛ مثيل-؟-[؟-(7- بيريدين-؛- يل- إيثوكسى)- بنزين سلفونيل]- مورفولين-7- -7-)38( > هيدروكساميد حمض كربوكسليك؛ (38)-؛-[؟-(بنزوثيازول-؟- يل ميثوكسى)- بنزين سلفونيل]-؟- مثيل- مورفولين-؟- هيدروكساميد حمض كربوكسليك؟؛ مثيل-؛-[؛-(*- ثلاشى فلورومثيل- بنزوثيازول-؟- يل ميثوكسى)- بنزين -*-)38( سلفونيل]- مورفولين-؟- هيدروكساميد حمض كربوكسليك؟؛ ٠ مثيل-؛-[4-(111- تترازول-*- يل ميثوكسى)- بنزين سلفونيل]- مورفولين-7- -7-)3( هيدروكساميد حمض كربوكسليك؛ - كلورو- ثيازول-*- يل ميثوكسي)- بنزين سلفونيل]-7- مثيل- أكسو -”(-1-1-)2( بيبريدين-7- هيدروكساميد حمض كربوكسليك؟؛ مثيل-؟- أكسو-١-[4-(ثيازول-*- يل ميثوكسى)- بنزين سلفونيل]- بيبريدين- -7-)218( هيدروكساميد حمض كربوكسليك؛ —Y مثيل-؟- أكسو-١-[4-(بيريدين-؟- يل ميثتوكسى)- بنزين سلفونيل]- بيبريدين- -7-)21( هيدروكساميد حمض كربوكسليك؟؛ -7
YO in (ع2)-1-[-(©- فلوروبنزيلوكسى)- بنزين سلفونيل]-7- مثيل-؟- أكسو- هيدروكساميد حمض كربوكسليك؛ v فلوروفنيل)- إيثوكسى]- بنزين سلفونيل)-7- مثيل-7- أكسو- -©(-7[1-1-1-)28( بيبريدين-7- هيدروكساميد حمض كربوكسليك؛ مثيل-7- أكسو-١-[؟-(7- بيريدين-؛- يل- إيثوكسى)- بنزين سلفونيل]- —Y—(2R) بيبريدين-7- هيدروكساميد حمض كربوكسليك؛ (2)-1-1[؟-(بنزوثيازول-7- يل ميثتوكسى)- بنزين سلفونيل]-7- مثيل-؟- أكسو- re بيبريدين-7- هيدروكساميد حمض كربوكسليك؛ yo مثيل-*- أكسو-١-[؛-(*- ثلاثى فلورومثيل- بنزوثيازول-7- يل ميثوكسى)- —Y~(2R) بنزين سلفونيل]- بيبريدين-7- هيدروكساميد حمض كربوكسليك؟؛ (2)-؟- مثيل-؟- أكسو-١-[4-(111- تترازول-*- يل ميثوكسى)- بنزين سلفونيل]- بيبريدين -7- هيدروكساميد حمض كربوكسليك؛ بنزيلوكسى- بنزين سلفونيل)-؟- بوتيل أمينومثيل-؛- هيدروكسى- —£)=1—(2R, 4S) > هيدروكساميد حمض كربوكسليك؟؛ — Y= بيبريدين بوتيل أمينومثيل-1١-[4-(4- فلوروبنزيلوكسى)- بنزين سلفونيل]-؛- ~€—(2R, 48) هيدروكسي- بيبريدين-؟"- هيدروكساميد حمض كربوكسليك؛ (218.45)-؛- بنزيل أمينو-١-(؟- بنزيلوكسى- بنزين سلفونيل)- بيبريدين-7- هيدروكساميد حمض كربوكسليك؛ ٠ (218.45)-؟- بنزيل أمينو-١-[4؛-(؛- فلوروبنزيلوكسى)- بنزين سلفونيل]- بيبريدين--؟- هيدروكساميد حمض كربوكسليك؟؛ (ع2)-4[1-1-(4- فلو روبنزيلوكسى)- بنزين سلفونيل]-؛- أكسو - بيبريدين-"- هيدروكساميد حمض كربوكسليك؟؛ بنزيلوكسى- بنزين سلفونيل)-؛- هيدروكسى- بيبريدين-7- هيدروكساميد -؟(-١-)28.48( حمض كربوكسليك؛ هيدروكسى- بيبريدين-7- Edi sil فلوروبنزيلوكسى)- بنزين -(-[-١-)28.4( هيدروكساميد حمض كربوكسليك؛ فلوروبنزيلوكسى)- بنزين سلفونيل]|-؛- مثيل- بيبرازين-7- هيدروكساميد -©(-؛[-٠-)2( حمض كربوكسليك؛ © فلوروبنزيلوكسى)- بنزين سلفونيل]-*©- هيدروكسى- بيبريدين-؟- -©(-©[-1-)28,55( هيدروكساميد حمض كربوكسليك؛ بنزيلوكسى- بنزين سلفونيل)-©- هيدروكسى- بيبريدين-7- هيدروكساميد -(-١-)21.55( حمض كربوكسليك؛ بنزيلوكسى- بنزين سلفونيل)-©- هيدروكسى- بيبريدين-7- هيدروكساميد -©(-٠١-)2.58( Yo حمض كربوكسليك؛
~£)—¢]-V~(2R, SR) فلوروبنزيلوكسى)- بنزين سلفونيل]-0- هيدروكسى- TY en هيدروكساميد حمض كربوكسليك؛ -©(-١-)28.35( بنزيلوكسى- بنزين (aisle = هيدروكسى- بيبريدين-7- هيدروكساميد حمض كربوكسليك؛ > (28.45)-١-(؟- بنزيلوكسى- بنزين سلفونيل)-؛- هيدروكسى- بيبريدين-7- هيدروكساميد حمض كربوكسليك؛ (2845)-١-[؛-(؛- فلوروبنزيلوكسي)- بنزين سلفونيل]-؛- هيدروكسى- بيبريدين-7- هيدروكساميد حمض كربوكسليك؛ ١-(؟- بوتوكسى- بنزين سلفونيل)-7-(مورفولين-؛ - كربونيل)- بيبريدين-7- هيدروكساميد ٠ حمض كربوكسليك؛ -©(-4[-١ فلورو- بنزيلوكسى)- بنزين سلفونيل)-7-(مورفولين-؛ - كربونيل)- بيبريدين- "- هيدروكساميد حمض كربوكسليك؛ ١-[7-(فلورو- بنزيلوكسى)- بروبان-١- سلفونيل)-7-(مورفولين-؛ - كربونيل)- بيبريدين- "- هيدروكساميد حمض كربوكسليك؟؛ ١-(؟- بوتوكسى- بنزين سلفونيل)-7-(بيروليدين-١- كربونيل)- بيبريدين-؟7- هيدروكساميد حمض كربوكسليك؛ ١-[6؟-(؛- فلورو- بنزيلوكسى)- بنزين سلفونيل]-7-(بيروليدين-١- كربونيل)- بيبريدين- 7- هيدروكساميد حمض كربوكسليك؛ -©(-3[-١ فلورو- بنزيلوكسى)- بروبان-١- سلفونيل)-7-(بيروليدين-١- كربونيل)- © بيبريدين-7- هيدروكساميد حمض كربوكسليك؛ و ١-[؛-(؛- فلورو- بنزيلوكسى)- بنزين سلفونيل|-7- هيدروكسى كربامويل- بيبريدين-؛- حمض كربوكسليك. يتعلق الإختراع الحاضر أيضا بتركيب دوانئى من أجل (أ) علاج حالة منتقاة من المجموعة المكونة من إلتهاب المفاصل؛ السرطان؛ التداؤب مع عوامل مضادة للسرطان سامة للخلية؛ تقرح ve النسيج؛ تحلل بؤرة العين؛ إعادة الضيق؛ مرض الأسنان؛ إلتهاب الجلد الفقاعى؛ إلتهاب الصلبة؛ فى إتحاد مع NSAID'S الأساسية والمسكنات وأمراض أخرى تتميز بنشاط محلل بروتين فلزى للنسيج بين الخلايا؛ «Gayl التعفن؛ الصدمة التعفنية وأمراض أخرى تتضمن إنتاج عامل تحلل الورم
إ: 7 (TNE) أو (ب) تثبيط محلل البروتين الفلزى للنسيج بين الخلايا أو إنتاج عامل تحلل الورم (TNF) فى ثديي؛ يتضمن آدمى ؛ Jad كمية من مركب الصيغة T أو ملح مقبول دوائيا من ذلك فعالة فى تلك العلاجات وحامل مقبول دوائيا . Gla الإختراع الحاضر أيضا بطريقة لتثبيط (أ) محللات البروتين الفلزية للنسيج بين الخلايا أو > )=( إنتاج عامل تحلل الورم IN F) فى تديي ؛ يتصمن أدمى ٠ تشمل إعطاء التديي المذنكور كمية فعالة من مركب من الصيغة T أو ملح مقبول دوائيا من ذلك؛ Gla الإختراع الحاضر أيضا بطريقة لعلاج حالة منتقاة من المجموعة المكونة من إلتهاب المفاصل؛ السرطان؛ تقرح النسيج؛ تحلل بؤرة call إعادة الضيق؛ مرض الأسنان؛ تحلل الجلد الفقاعى؛ إلتهاب الصلبة؛ قد تستخدم مركبات الصيغة 1 فى إتحاد مع NSAID'S الأساسية و - المسكنات وفى إتحاد مع عوامل مضادة للسرطان سامة للخلية؛ وأمراض أخرى تتميز بنشاط محلل بروثتين فلزى للنسيج بين الخلاياء الإيدز » التعفن ٠ الصدمة التعفنية وأمراض أخرى تتضمن إنتاج عامل تحلل الورم (TNF) فى ثديي ؛ يتضمن أدمى؛ تشمل إعطاء الثديي المذنكور كمية من مركب من الصيغة 1 أو ملح مقبول دوائيا من ذلك فعالة فى علاج تلك الحالة. الوصف التفصيلى Vo برامج التفاعل التالية توضح التحضير لمركبات من الإختراع الحاضر (RI. قل تقل قعل تل (R® (R7 (R® تقل د و Ar فى برامج التفاعل والشرح التالى لها كما هم موضحين أعلاه Jae la ماتحدد Pry ذلك. مستحضر ١ RS R3 :_OH ] R- NH; لج R2 XVI RS ¥ os :_OH CO, RS RIE Ne R? 5020 VI
YA
Y 0 م ~ CO, R25
NH,
XVIII
1
CHO CO,R%
RI EN EN
2 [
R? 50,0
XVII
\
V1 ١ برنامج RS R38 ¥ |B
RS 1 تتجزمو ١ 25 3 "© نيهي /
RTE Ape RENT CR
D2 1 500 R*S0,0
VI 7
A
RS Rr’ 3 8
TL er
R R®
RI“E>N"% NHOH RI“E>N~Z_OH 2ج | 4 Tr
R 0 R2| © 5020 500 111 Iv ! 1
RS
R3 RE
R®
RI“E>N"2_NHOH
Rl 0 500
Y برنا مج
R26
I
00 ا “ COOH 500
IX
1 ا N CJ, x
N 8 <7 إ 0 -
SO,Q
VIII
IN
RS
. 00 x NHR l © 500
VII
1 برنا مج 12 ال OR? RI N “i, 5020
XII
1
H
0 N
R! I N J. OR? 5 عم 5020 XI I\ H JT Rl N ae HOH 0 500
X
A
© برنامج RS 6 1ج SOR
EY S$ pel
RS
RI“TONT2
R28 COOH
XXII
1
RS 6
REA Sore
PANE pol
RY ا RINNE H Toon
XX1
I
RS 6
Ri A ناض PANE R39» a
RL RY
INS
2 H ©)
XX
Ir
RS 6
REA ا PANE R3 7م ١
Rl R®
INS
RZ | COOH
SO,Q
XIX
Le
RS 6
REA RS
EYE
R3 ا R7
Sar 2 صب # rR hg
SO, Q
XIII
© برنامج R3! 8 ليج | 4ج م الا واي RS RI” TON 8
R29 COOR30
XXVI
1
R3 1 قعل | ع قار R3 I Po
RS .
RI NN 8 مور١تا
XXV
1
R3 1 4ع | B®
LNCS
الا 3ع
Rl R® # 2 H Toor
XX1v
Ir
R3 1 4ع | RK
NE
R3 R7
Rl RY § NTE
RZ | COOR3
SO,0Q
XXIII
Ie
R* و KR 3 NGS سس دج 7
RL R® §>N-":__NHOH rR | hg
SO,Q
Xv
YY
إلى VI تتحول مركبات الصيغة VT إلى تحضير مواد وسيطة من الصيغة ١ يشير المستحضر طبقا لطرق XVI يمكن تحضير المواد البادئة من الصيغة .١ مركبات الصيغة 1 طبقا لطرق برنامج معروفة لهؤلاء ذوى المهارة العادية فى المجال. إلى مركب إسترهيدروكسى المقابل XVI للمستحضر ١؛ يتحول مركب الصيغة ١ فى التفاعل مع هاليد سلفونيل أريل فى وجود ثلاثى إثيل أمين و XVI عن طريق أولا تفاعل VI د من الصيغة مذيب غير بروتونى» مثل كلوريد مثيلين؛ رباعى هيدروفيران أو دايوكسان؛ عند حرارة بين حوالى إلى حوالى ٠**منوية؛ يفضل عند حرارة الغرفة. يتفاعل المركب المتكون من ذلك؛ ةيونم“٠ إضافيا مع مركب من الصيغة
Neo :
Br حيث 8253 هوكربوبنزيلوكسى؛ الكيل(م0-,©)؛ بنزيل؛ ألليل أوترت- بوتيل؛ فى وجود سداسى_مثيل © ثنانى سيلازان صوديوم وخليط مذيب من رباعى هيدروفيران- تنائى مثيل فورماميد عند حرارة 7”منوية إلى حوالى٠ 7”منوية؛ يفضل حوالى صفرممئوية؛ لتكوين مركب الإستر om a بين VI هيدروكسى من الصيغة يمكن تحضير المواد_البادنة VT يشير مستحضر ؟ إلى طريقة بديلة لتحضير مركبات الصيغة ١ .من الصيغة 267111 طبقا لطرق معروفة جيدا لهؤلاء ذوى المهارة العادية فى المجال. فى تفاعل <> يتحول مركب الأمين من الصيغة 767111؛ حيث 1825 هو كما معرف بأعلاه؛ إلى oF للمستحضر مع هاليد XVII تفاعل )١( بواسطة XVII مركب الأمين سلفونيل أريل المقابل من الصيغة كلوريد مثيلين» رباعى هيدرو Jie سلفونيل أريل فى وجود ثلاثى إثيل أمين ومذيب غير بروتونى؛ #منوية إلى حوالى ١٠**منوية؛ يفضل عند حرارة ٠ أو دايوكسان؛ عند حرارة بين حوالى of الغرفة؛ (7) تفاعل المركب المتكون من ذلك من الصيغة x.
A
فورماميد die فى وجود سداسى مثيل ثنائى سيلازان وخليط مذيب من رباعى هيدروفيران- ثنائى 7منوية؛ يفضل حوالى صفرممنوية؛ و () تفاعل ٠ 7”مئوية إلى حوالى ٠- عند حرارة بين حوالى المركب المتكون من ذلك إضافة مع أوزون فى محلول كلوريد مثيلين- ميثانول عند حرارة بين إلى حوالى-٠ 7“منوية؛ يفضل حوالى-/7مئنوية. عندئذ يتفاعل مركب الأوزونيد dusted mlm ve غير الثابت المتكون من ذلك مع ثلاثى فنيل فوسفين لتكوين مركب الأمين سلفونيل أريل من الصيغة
YY
إلى XVII مركب الأمين سلفونيل أريل من الصيغة Jay oF لمستحضر ١ في تفاعل XVII مع مركب من الصيغة XVIT بتفاعل VI مركب الإسترهيدروكسى من الصيغة
RNY Ww
RA
هو ليثيوم؛ مغنسيوم؛ نحاس أو كروم. W حيث ولا هما X حيث ol يشير برنامج١ إلى تحضير مركبات الصيغة ]]؛ التى هى مركبات الصيغة : ؛١ و7. فى تفاعل من برنامج X هم هيدروجين؛ ولايوجد الخط المتقطع بين R75 180 كربون؛ 84؛ حيث تكون المجموعة الواقية 1825 هى كربوبنزيلوكسى؛ الكيل(م0-))؛ VT يتحول مركب الصيغة عن طريق عملية ١ بنزيل؛ ألليل أو ترت- بوتيل؛ إلى مركب المورفولينون المقابل من الصيغة يتم تسهيل التفاعل بإزالة المجموعة VT لاكتونية وعقب ذلك إعادة ترتيب كلازين لمركب الصيغة 1825 ويجرى تحت شروط ملائمة من أجل المجموعة الواقية VI الواقية 825 من مركب الصيغة > بلاديوم 7٠١ Jia الخاصة المستخدمة. تتضمن تلك الحالات: (أ) المعالجة بهيدروجين ومحفزهدرجة؛ على كربون؛ حيث يكون 825 هو كربوبنزيلوكسى؛ (ب) تصبن حيث 1825 هو الكيل أدنى»؛ (ج) تحلل هيدروجينى حيث 825 هو بنزيل؛ (د) المعالجة بحمض قوى؛ مثل حمض ثلاثى فلوروأستيك أو حمض هيدروكلوريك؛ حيث 1825 هو ترت- بوتيل؛ أو (ه) المعالجة بثلاشى بوتيلتين هيدريد و حمض أستيك فى وجود بيس (ثلاثى فنيل فوسفين) بلاديوم (11) كلوريد محفز حيث 1825 هو ألليل. 0 مركب حمض (AV فى تفاعل ؟ من برنامج )0 يتحول مركب المورفولينون من الصيغة مع سداسى مثيل ثنائى سيلازان ليثيوم فى مذيب غير V بتفاعل TV الكربوكسليك من الصيغة إلى حوالى-٠7“منوية؛ يفضل aie ٠-ىلاوح بروتونى؛ مثل رباعىهيدروفيران ؛ عند حرارة بين حوالى-/7”مئوية. عندئذ يضاف كلوريد ثلاثى مثيل سيليل إلى خليط التفاعل ويزال المذيب؛ رباعى :٠٠١ هيدروفيران؛ فى فراغ ويستبدل بتولوين. يسخن خليط التفاعل الناتج إلى حرارة بين حوالى © يفضل حوالى ١٠٠”مئوية؛ ويعالج بواسطة حمض هيدروكلوريك Asie) Veo منوية إلى حوالى
AV لتكوين مركب حمض الكربوكسليك من الصيغة مركب ATV فى تفاعل 7 من برنامج ٠؛ يتحول مركب حمض الكربوكسليك من الصيغة ثنائى مثيل أمينوبروبيل)-7- -7(-١ بواسطة TV بمعالجة TIT الهيدروكساميك المقابل من الصيغة إثيل كربوثنائى إيميد و١- هيدروكسى بنزثلاثى أزول فى مذيب قطبى؛ مثل ثنائى مثيل فورماميد؛ > يتبعه إضافة هيدروكسيل أمين إلى خليط التفاعل بعد فترة زمنية بين حوالى ١٠١دقيقة إلى حوالى ؟دقيقة. يفضل أن يتولد الهيدروكسيلامين "فى مكانه" من شكل ملح؛ مثل ٠ ساعة؛ يفضل حوالى
+" هيدروكلوريد هيدروكسيلامين؛ فى وجود قاعدة؛ مثل 17- مثيل مورفولين. بطريقة بديلة؛ قد يستخدم مشتق محمى من الهيدروكسيلامين أو شكل ملحه؛ حيث تحمى مجموعة الهيدروكسيل مثل إثير ترت- بوتيل؛ بنزيل أو ألليل؛ فى وجود (بنزوترايازول-١- يلوكسى) تريس (ثنانى مثيل أمينو) فوسفونيوم سداسى فلوروفوسفات وقاعدة؛ Ja 17- مثيل مورفولين. إزالة المجموعة الواقية د للهيدروكسيلامين تتم بالتحلل الهيدروجينى لمجموعة بنزيل واقية أو المعالجة بحمض قوىء؛ Fie حمض ثلاثى فلوروأستيك؛ بالنسبة لمجموعة ترت- بوتيل واقية. قد تزال مجموعة ألليل الواقية بالمعالجة بثلاثى بوتيلتين هيدريد وحمض أستيك فى وجود بيس (ثلاثى فنيل فوسفين) بلاديوم (I) كلوريد محفز. قد يستخدم أيضا ~ON بيس (4- ميثوكسى بنزيل) هيدروكسيلامين كمشتق الهيدروكسيلامين المحمى حيث يتحقق إزالة الحماية بإستخدام خليط من حمض ميثان سلفونيك و حمض ثلاثى فلوروأستيك. فى تفاعل ؛ من برنامج ٠ يتحول مركب حمض الهيدروكساميك من الصيغة IIT لوكان مطلوباء إلى مركب البيبريدين المقابل من الصيغة ]1 بمعالجة TIT بهيدروجين ومحفز هدرجة؛ مثل ٠ بلاديوم على كربون. يشير برنامج ؟ إلى تحضير مركبات الصيغة VIT التى هى مركبات الصيغة 1 حيث لآ هو ٠ نتروجين؛ X هوكربون؛ (RH RF (RZ RE 187 و RB هم هيدروجين؛ ولاتوجد RO يمكن تحضير المواد البادئة من الصيغة IX طبقا Guhl معروفة جيدا لهؤلاء ذوى المهارة العادية فى المجال. فى تفاعل ١ من برنامج oF يتحول مركب البيبرازين سلفونيل أريل من الصيغة IX حيث 1425 هو كربوبنزيلوكسى؛ بنزيل أو كربوترت بوتيلوكسى؛ إلى مركب الصيغة ]711 بتفاعل IX مع مشتق هيدروكسيلامين محمى من الصيغة R27ONH, » HCI :. حيث R27 هو ترت بوتيل؛ بنزيل أو ألليل؛ فى وجود JE هكسيل حلقى كربوثنائى إيميد؛ تنانى مثيل أمينوبيريدين ومذيب غير بروتونى؛ مثل كلوريد مثيلين. تختار المجموعة R26 الواقية بحيث قد تزال إنتقائيا فى وجود وبدون فقد المجموعة 827 الواقية؛ لذلك فإن R26 لايمكن أن تكون مثل RIT إزالة المجموعة الواقية R26 من مركب الصيغة؟] تتم تحت شروط ملائمة لإستخدام المجموعة ve الواقية R26 الخاصة. تتضمن تلك الحالات؛(أ) المعالجة بهيدروجين ومحفزهدرجة؛ مثل 7٠١ بلاديوم على كربون ٠ حيث826 هو كربوبنزيلوكسى؛ (ب) التحلل الهيدروجينى حيث1826 هو بنزيل؛ أو )=(
Yo المعالجة بحمض قوى؛ مثل حمض ثلاثى فلوروأستيك أو حمض هيدروكلوريك حيث 1826 هو كربو ترت بوتيلوكسى. يتحول مركب الصيغة ]1711 إلى مركب حمض الهيدروكساميك oF فى تفاعل ؟ من البرنامج 1/111 هو هيدروجين أو الكيل (م0-,©)؛ بتفاعل؛ لوكان مطلوباء RS حيث (VII المقابل من الصيغة
R27 هوالكيل(م©-,©). تتم الإزالة التالية للمجموعة الواقية هيدروكسيلامين RS د مع هاليد الكيل حيث حمض ثلاثتى Je بالتحلل الهيدروجينى بالنسبة لمجموعة واقية بنزيل أو المعالجة بحمض قوى؛ فلوروأستيك؛ بالنسبة لمجموعة واقية ترت- بوتيل. قد تزال المجموعة الواقية ألليل بالمعالجة بثلاثى كلوريد محفز. (TD) بوتيلتين هيدريد وحمض أستيك فى وجود بيس (ثلاثى فنيل فوسفين) بلاديوم هى مركبات الصيغة 1 حيث 1 هو AX يشير برنامج © إلى تحضير مركبات الصيغة هم هيدروجين؛ 183 و 184 مؤخذان معا هما كربونيل؛ RY هو كربون؛ 82 87 188 و X نتروجين؛ 0
RO هو هيدروجين؛ ولايوجد RS حيث 1825 هو XII يتحول المركب أريل سلفونيل أمين من الصيغة oF من برنامج ١ فى تفاعل مع كربوثنائى إيميد و XIT بتفاعل XT كما معرف بأعلاه؛ إلى مركب البيبرازين المقابل من الصيغة ليعطى مركب حمض الهيدروكساميك Lila) قاعدة؛ مثل ثلاثى إثيل أمين. يتفاعل مركب الصيغة] .١ للإجراء الموصوف فى أعلاه فى تفاعل ؟ من برنامج Wk X الصيغة Ge <- 261/111 يشير برنامج 4 إلى تحضيرمركبات الصيغة 16111. يمكن تحضير المواد البادئة للصيغة هى XII طبقا لطرق معروفة جيدا لهؤلاء ذوى المهارة العادية فى المجال. مركبات الصيغة و7. فى تفاعل١ من برنامج X هو كربون؛ ولايوجد الخط المتقطع بين X مركبات الصيغة 1 حيث حيث 1 هو XX والأمينية الإختزالية التالية لمركب الصيغة R26 تتم إزالة المجموعة الواقية 4 تحت شروط ملائمة XXT أكسجين؛ كبريت أو كربون؛ ليعطى مركب الإيمين المقابل من الصيغة “© للمجموعة الواقية 126 الخاصة المستخدمة. تتضمن تلك الشروط تلك المستخدمة بأعلاه لإزالة .7 من برنامج ١ المجموعة الواقية 1826 فى تفاعل إلى مركب البيبريدين XXT يتحول مركب الإيمين من الصيغة of فى تفاعل ¥ من برنامج eid ul هو M حيث RIM مع محب للنواة من الصيغة XXT بتفاعل XX المقابل من الصيغة إثيرثنائى إثيل أو رباعى هيدرو Jie مغنسيوم أو هاليد سيزيوم. يجرى التفاعل فى مذيبات إثيرية؛ Yo .ةيونم“ل٠١- يفضل حوالى sie pia فيران؛ عند حرارة بين حوالى -/7“مئوية إلى حوالى
فى تفاعل ؟ من برنامج 4؛ تتم عملية السلفونية لمركب البيبريدين من الصيغة XX ليعطى مركب الأريل سلفونيل بيبريدين المقابل من الصيغة XIX بتفاعل XX مع هاليد سلفونيل أريل فى وجود ثلاثى إثيل أمين ومذيب غير بروتونى؛ مثل كلوريد مثيلين» رباعى هيدروفيران أو دايوكسان» عند حرارة بين حوالى ٠٠*مئوية إلى حوالى Aggie يفضل عند حرارة الغرفة. > فى تفاعل؛ من برنامج of يتحول مركب البيبريدين سلفونيل أريل من الصيغة XIX إلى مركب حمض الهيدروكساميك من الصيغة7111 طبقا للإجراء الموصوف بأعلاه فى تفاعل؟ من برنامج .١ يشير برنامج © إلى تحضير مركبات الصيغة XTV التى هى مركبات الصيغة 1 حيث لا هو نتروجين؛ X هو كربون؛ ولايوجد الخط المتقطع بين 36 و 77؛ 187 هو هيدروجين ولايوجد RO تفاعل ١ من برنامج ©؛ يتحول مركب الصيغة XXVT حيث تنتقى المجموعتان الواقيتان 1829 و ٠ 801 على حدة من المجموعة المكونة من كربوبنزيلوكسى؛ بنزيل وكربوترت بوتيلوكسى و RI هو كربوبنزيلوكسى؛ الكيل (م©-,©)؛ بنزيل؛ ألليل أو ترت- بوتيل؛ إلى مركب الإيمين المقابل من الصيغة XXV بإزالة المجموعة الواقية R29 والأمينية الإختزالية التالية لمركب الصيغة XXXVI تختار المجموعة الواقية R29 بحيث أنها قد تزال إنتقائيا فى وجود وبدون فقدان المجموعة الواقية RO! تتم إزالة المجموعة الواقية 1829 من مركب الصيغة XXVI تحت شروط Ladle للمجموعة ys الواقية R29 الخاصة المستخدمة والتى لاتؤثر على المجموعة الواقية 1831. تتضمن تلك الشروط؛ (أ) المعالجة بهيدروجين ومحفز هدرجة؛ مثل١٠7 بلاديوم على كربون؛ Cus 1827 هو كر بوبنزيلوكسى و ROL هو ترت- «iiss (ب) تصبن حيث 1229 هو الكيل (م©0-,©) و !1831 هو ترت- بوتيل» )=( تحلل هيدروجينى حيث 1829 هو بنزيل و !183 هو الكيل (CC) أو ترت- بوتيل؛ (د) المعالج بحمض قوى مثل حمض ثلاثى فلوروأستيك أو حمض هيدروكلوريك حيث RY هو ترت- بوتيل و RIL © هو الكيل (م©-,©)؛ بنزيل أو ألليل؛ أو (ه) المعالجة بهيدريد ثلاثى بوتيلتين وحمض أستيك فى وجود بيس (ثلاثى فنيل فوسفين) بلاديوم (11) كلوريد محفز حيث 1829 هو ألليل و1831 هو الكيل (CC) بنزيل أو ترت- بوتيل. قد تنتقى المجموعة الواقية RIO بحيث أنها تزال فى نفس خطوة التفاعل مثل المجموعة الواقية R29 فى تفاعل ¥ من برنامج ©؛ يتحول مركب الإيمين من الصيغة 7067 إلى المركب المقابل من الصيغة XXIV بتفاعل XXV مع محب للنواة من الصيغة RIM حيث M هو هاليد ليثيوم؛ مغنسيوم؛ أو هاليد كالسيوم. يجرى التفاعل فى مذيبات إثيرية؛ مثل إثيرتنائى إثيل أو رباعى هيدرو فيران؛ عند حرارة بين حوالى -78“مئوية إلى حوالى die sha يفضل حوالى -<٠7“منوية.
فى تفاعل ؟ من برنامج ©؛ تجرى عملية السلفونية لمركب البيبريدين من الصيغة XXIV ليعطى مركب البيبريدين سلفونيل أريل المقابل من الصيغة TIT طبقا للإجراء الموصوف بأعلاه فى تفاعل ؟ من برنامج 4 فى تفاعل؛ من برنامج#؛ يتحول مركب البيبريدين سلفونيل أريل من الصيغة7711 إلى مركب د حمض الهيدروكساميك من الصيغة 76177 عن طريق )١( إزالة المجموعتان الواقيتان "183 لوكان مطلوباء و81 من XXIII يتبعها(؟) تفاعل 2670111 طبقا للإجراء الموصوف بأعلاه فى تفاعل؟ من برنامج .١ تجرى إزالة المجموعتان الواقيتان 1830 و 1831 من مركب الصيغة ]16601 تحت شروط ملائمة للمجموعة الواقية 1830 و 1831 الخاصة المستخدمة. تتضمن تلك الشروط تلك المستخدمة لإزالة المجموعة الواقية R25 فى تفاعل ١ لبرنامج .١ = أملاح مقبولة Lisa من المركبات الحمضية فى الإختراع هى أملاح متكونة بواسطة قواعد؛ إسميا أملاح كاتيونية مثل أملاح قلوية وأملاح قلوية أرضية؛ مثل أملاح صوديوم؛ ليثيوم؛ بوتاسيوم؛ كالسيوم؛ مغنسيوم؛ بالإضافة إلى أمونيوم؛ مثل أملاح أمونيوم؛ تلاشى مثيل- أمونيوم؛ ثنائى إثيل أمونيوم؛ وتريس-(هيدروكسى مثيل)- مثيل أمونيوم. بالتشابه فإن أملاح إضافة حمض؛ مثل أحماض معدنية؛ أحماض عضوية كربوكسيلية وعضوية oe سلفونية مثل حمض هيدروكلوريك؛ حمض ميثان سلفونيك؛ حمض ماليك؛ ممكن أيضا أن توفر مجموعة قاعدية؛ Jie بيريديل؛ تشكل جزء من البناء. مقدرة مركبات الصيغة 1 أو أملاحها المقبولة دوائيا (مركبات الإختراع) على تثبيط محللات البروتين الفلزية لنسيج الأرضية أو إنتاج عامل تحلل الورم (TNF) وء؛ بالتالى؛ إظهار فاعليتها فى علاج أمراض تتسم بمحلل بروتين فلزى لنسيج الأرضية أو إنتاج عامل تحلل الورم؛ يتضح x. بإختبارات القياس "المعملية” التالية. الإختبار الحيوي تثبيط محلل كولاجين (MMP-1) (ad ينشط محلل كولاجين المعاد إتحاده الآدمى بواسطة تريبسين بإستخدام النسبة التالية: ١٠ميكرو جرام تريبسين لكل ١٠٠ميكروجرام محلل كولاجين. يحضن التريبسين ومحلل كولاجين فى حرارة ve الغرفة لمدة ١٠دقائق عندئذ يضاف زيادة ©أضعاف ١( *ميكروجرام/ ١٠ميكروجرام تريبسين) من مثبط تريبسين فول الصويا.
YA
يصنع محاليل تخزين١٠ملليمولارمن المثبطات فى سلفوكسيد ثنائى مثيل وعندئذ تخفف بإستخدام البرنامج التالى:
Das Saar IY >-رالوموركيم٠,7 >-رالوموركيم١١أ >-رالوموركيم١"١ >-لوميللم٠ عندئذ يضاف © ؟ميكرولتر من كل تركيز بمضاعفة ثلاثية إلى أبيار ملائمة من أطباق فلوريت بعد إضافة الإنزيم والمادة الخاضعة. 6:١ دقيق ذات 476بثر. يكون التركيز النهانى للمتبط بتخفيف الأدلة الموجبة (إنزيم؛ لايوجد مثبط) توضع فى أبيار 1-06 والأنابيب الخالية (لايوجد إنزيم؛ لا
D7-DI2 يوجد مثبطات) توضع فى أبيار ؟نانوجرام/ ملليلتر وعندئذ يضاف © ؟ميكرولترإلى الأبيار الملائمة ٠٠١ يخفف محلل كولاجين إلى لطبق الفلوريت الدقيق. التركيز النهانى لمحلل كولاجين فى الإختبار هو ١٠٠نانوجرام/ ملليلتر. كمخزون (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH, )isala تصنع مادة ve #ملليمولار فى سلفوكسيد ثناني مثيل وعندئذ يخفف إلى ٠7ميكرومولار فى معادل إختبار. يبدأ *ميكرولتر من المادة الخاضعة فى البثر من طبق الفلوريت الدقيق ليعطى تركيز ٠ الإختبار بإضافة .رالوموركيم٠١ ld تؤخذ قراءات الإستشعاع (إثارة ١7*نانومولار؛ إنبعاث 70؛نانومتر) عند التوقيت صفر ثم كل يجرى الإختبار فى حرارة الغرفة بزمن إختبار نموذجى *ساعات. ABET. ١ عندئذ يرسم بيانيا الإستشعاع مقابل الزمن لكل من العينات الخالية والمحتوية محلل كولاجين قياسات المضاعفة الثلاثية). تختار نقطة زمن توفر إشارة جيدة (الخالية) والتى dad (نأخذ متوسط مو10. يستخدم زمن الصفر af لحساب (AEN Ye تكون على جزء خطى من المنحنى (عادة حول كخالى لكل مركب عند كل تركيز وتطرح هذه القيم من نتائج المائة وعشرون دقيقة. ترسم بيانيا * النتائج كتركيز مثبط ضد 7 للدليل (إستشعاع المثبط مقسوما على إستشعاع محلل كولاجين وحدة © من الدليل. 75 ٠ تحسب قيم 165055 من تركيز المثبط الذى يعطى إشارة أنه يكون .)٠ ؛رالوموركيم٠© 7 فإذا تقاس المتبطات عند تركيزات JY sas Saar, .7< لوسجلت 16.0 أنها .رالوموركيم٠١0<7و رالوموركيم٠. ٠7 ميكرومولارء 7 (MMP-2) تثبيط محلل جيلاتين
Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)- يختبر تثبيط نشاط محلل جيلاتين بإستخدام المادة الخاضعة Yo ومولار) تحت نفس شروط تثبيط محلل كولاجين آدمى ركيم٠١( His-Ala-Lys(NMA)-NH, .(MMP-1)
Yq أمينوفنيل أسيتات )30( لمدة =p) رالوميللم١ APMA بواسطة kD VY ينشط محلل جيلاتين ويخفف ليعطى تركيز نهائى فى الإختبار ١٠٠مجم/ ملليلتر. تخفف المثبطات Git عند ةعاس٠ وركيم”١ لتعطى تركيزات نهائية فى الإختبار (MMP-1) كما بالنسبة لتثبيط محلل كولاجين آدمى يصنع كل تركيز بمضاعفة ثلاثية. .رالوموركيم٠“5507و sas Sean, TY sas Seal مولارء ةقيقد٠١ غم 0 تؤخذ قراءات الإستشعاع (إثارة ٠نانومتر»؛ إنبعاث 4780) عند زمن صفر ثم كل
Cleland لمدة كما على تثبيط محلل كولاجين آدمى (042/0-1. لو سجلت 8م109 أن تكون IC4)'s تحسب وركيم٠١507 ؛رالوموركيم٠6,7 فإذا تقاس المتبطات عند تركيزات نهائية ؛رالوموركيم٠١, ١7 أقل من sas Suan, و07 Noses Saar, oY Ys (MMP-3) نشاط ستروميليسين Lads Ve يعتمد تثبيط نشاط ستروميليسين على إختبار قياس ضونى طيفى معدل موصوف من وينجارتن وفيدر (وينجارتن».11 وفيدرء.7؛ إختبار القياس الضونى الطيفى لمحلل كولاجين فى الفقاريات؛ الكيمياء الحيوية التحليلية؛ "167" 40-747 .))١1985( التحلل المائى للمادة الخاضعة الثيو [Ac-Pro-Leu-Gly-SCH[CH,CH(CH;),]CO-Leu-Gly-OC, Hs] sia يعطى جزء مركبتان الذى يمكن متابعته فى وجود كاشف إللمان. ينشط سابق ستروميليسين آدمى بتريبسين بإستخدام نسبة ١ميكرولتر من ١٠مجم/ ملليلتر مخزون تريبسين لكل 776ميكروجرام ستروميليسين. يحضن التريبسين وستروميليسين عند LAST لمدة ©١دقيقة يليه ١٠ميكرولتر من ١٠مجم/ ملليلتر مثبط تريبسين فول الصويا لمدة ١٠دقائق عند ٠7*“منوية ليخمد نشاط تريبسين. 1 تجرى الإختبارات فى حجم كلى٠5؟ميكرولتر من معادل الإختبار(٠٠7ملليمولار كلوريد صوديوم؛ ٠ *ملليمولار MES و١٠ملليمولار كلوريد كالسيوم؛ أس هيدروجينى +) فى أطباق ميكرولتر ذات 47- بئر. يخفف ستروميليسين النشط فى معادل الإختبار إلى ©7ميكروجرام/ ملليلتر. يصنع كاشف إللمان (7- كربوكسى-؟- (JU سلفيد نتروفنيل) كمخزون ١مولار فى تنانى مثيل فورماميد ويخفف إلى © ملليمولار فى معادل إختبار بواسطة ٠*ميكرولتر لكل بثر ليعطى عند .رالوموركيم١ Fle تركيز ve تصنع محاليل تخزين ١٠ميكرومولار من مثبطات فى سلفوكسيد AE مثيل وتخفف بتسلسل فى معادل إختبار بحيث أن إضافة ٠*ميكرولتر إلى الأبيار الملائمة تعطى تركيزات نهائية من ؟
v. كل الحالات Jas. JY sas Saar, vo Vs ءرالوموركيم٠١ nT ؛رالوموركيم٠,7 ميكرومولارء بمضاعفة ثلاثية. مثيل من المادة الخاضعة الببتيد إلى SLE *ملليمولار من محلول تخزين سلفوكسيد ٠٠ يخفف الإختبار بإضافة ٠*ميكرولتر لكل بنر ليعطى تركيز نهائى diy فى معادل إختبار رالوميللم٠ د من المادة الخاضعة ؟ ملليمولار. تتكون الأنابيب الخالية من المادة الخاضعة ببتيد وكاشف إللمان ماكس. UV ؛نانومتر بأجهزة جزينية قارئ طبق vo بدون الإنزيم. يراقب تكون المنتج عند تحسب القيم ,1 بنفس الطريقة كما بالنسبة لمحلل كولاجين.
MMP-13 Jaws أمينوفنيل أسيتات p) ؟ملليمولار APMA المعاد إتحاده الآدمى بواسطة MMP-13 ينشط or) عند #7”مئوية ويخفف إلى 080؛مجم/ ملليلتر فى معادل إختبار dela), 0 زثبق) لمدة 0 ملليمولارتريس؛ أس هيدروجينى©,7؛ 0١٠٠ملليمولار كلوريد صوديوم؛ #ملليمولار كلوريد كالسيوم؛ زنكء 0.07 بيرج). يضاف © ؟ميكرولتر من الإنزيم المخفف لكل بر من طبق GY gag Sua الفلوريت الدقيق ذات 17بثر. عندئذ يخفف الإنزيم فى نسبة 4:1 فى الإختبار بإضافة متبط ومادة خاضعة ليعطى تركيز نهائى فى الإختبار ١٠٠مجم/ ملليلتر. تصنع محاليل تخزين من المثبطات ١٠ملليمولار فى سلفوكسيد ثنائى مثيل وعندنذ تخفف فى Ve يضاف ((MMP-1) معادل الإختبار كما فى برنامج تخفيف المتبط لتثبيط محلل كولاجين آدمى فى Aled من كل تركيز فى مضاعفات ثلاثية إلى طبق الفلوريت الدقيق. التركيزات ils Sato .رالوموركيم٠١507و رالوموركيم٠١7 7ميكرومولار؛ ؟ميكرومولار؛ ١ الإختبار هى
Lal كما (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH, ) dxuala تحضرمادة Vole *ميكرولتر لكل بئر لتعطى تركيز إختبار ٠ ويضاف (MMP-1) كولاجين آدمى Jaa © © عند زمن صفر وكل (E00 ميكرومولار. تؤخذ قراءات الإستشعاع (إثارة ١7*نانومولار؛ إنبعاث دقائق لمدة ساعة. تتكون الأدلة الموجبة من إنزيم ومادة خاضعة بدون متبط وتتكون الأنابيب الخالية من مادة خاضعة فقط. أنها أقل من ICsp's لوسجلت .(MMP-1) تحسب 5و0و1 كما لتثبيط محلل كولاجين آدمى ve ميكرو ©50١7 ؛رالوموركيم٠,7 ميكرومولار» فإن المثبطات تختبر عندئذ عند تركيزات نهانية 7 .رالوموركيم٠١ 086607 مولارء 7١<0.١٠ميكرومولار و
تثبيط إنتاج INF ى يبين الإختبار المعملى التالى مقدرة المركبات أو الأملاح المقبولة دوائيا من ذلك على تثبيط إنتاج «TNF وبالتالى؛ إظهار فاعليتها لعلاج أمراض تتضمن إنتاج INF تفصل الخلايا أحادية النواة الآدمية من دم = مضاد للتجلط بإستخدام تقنية فصل أحادية د الخطوة فيكول- هيباكو. Juss (Y) الخلايا أحادية النواة "مرات فى محلول ملح متوازن هانكس (HBSS) بواسطة كاتيونات ثنائية التكافؤ ويعاد تعليقها إلى كثافة exY 11[ ملليلتر فى HBSS يحتوى BSA 7١ الأعداد التفاضلية المحسوبة بإستخدام المحلل pares خلية أبوت تشير إلى أن الخلايا الأحادية تتراوح من ١7 إلى TYE من الخلايا الكلية فى هذه التحضيرات. يقسم إلى أقسام تامة Si Sed A من معلق الخلية فى أطباق مسطحة القاع ذات DAT
7٠8 (كوستار) . إضافات المركبات و1085 (١٠٠نانوجرام/ ملليلتر تركيز نهائى) تعطى حجم نهائى ٠ ميكرولتر. كل الحالات تجرى بمضاعفات ثلاثية. بعد الحضانة لمدة ؛ساعات عند 77“منوية فى دقائق عند #7056 جم تقريبا) وتزال المواد ٠١( رطبة؛ تزال الأطباق وتطرد مركزيا CO, حضانة R&D بإستخدام شريط إليزا TNFa الطافية وتختبر من أجل
من أجل الإعطاء للثدييات؛ متضمنة الآدميين؛ ومن أجل تثبيط محللات البروتين الفلزية للنسيج ve بين الخلايا أو إنتاج عامل تحلل الورم(1147)؛ قد تستخدم تشكيلة طرق تقليدية متضمنة بالفم؛فى الدم وموضعيا. على العموم؛ يعطى مركب الإختراع بالفم؛ أو فى الدم بجرعات بين حوالى Vol ١.١ مجم/ كجم من وزن الجسم للشخص المعالج فى اليوم؛ يفضل من حوالى7.١ إلى ©مجم/ كجم. على أية Ja فسوف يحدث تباين ضروى فى الجرعات بالإعتماد على حالة الشخص المراد علاجه. سوف يقيس الشخص المسئول عن الإعطاء؛ على أية حال؛ الجرعة الملائمة للشخص بمفرده.
Y. يمكن إعطاء مركبات الإختراع فى تشكيلة واسعة من مختلف أشكال الجرعات. على العموم؛ فإن المركبات الفعالة دوانيا من هذا الإختراع توجد فى أشكال الجرعات تلك بمستويات تركيز تتراوح من حوالى Te إلى حوالى 7970 من الوزن.
من أجل الإعطاء الفمى؛ قد تستخدم أقراص تحتوى مواد سائغة مختلفة مثل سليلوز دقيق البللورات؛ سيترات صوديوم؛ كربونات كالسيوم؛ فوسفات ثنائى كالسيوم وجليسين جنبا إلى جنب
vo مع مواد محللة متنوعة Jin النشا (ويفضل Lis الذرة؛ البطاطا أو التبيوكا) حمض ألجنيك وسليكات مركبة معينة؛ معا مع روابط حبيبات Jie بيروليدين بولى فينيل؛ سكروز؛ جيلاتين وأكاسيا. إضافياء
فإن عوامل مزلجة مثل ستيارات مغنسيوم؛ سلفات لوريل صوديوم وتالك تفيد جدا من أجل أغراض
YY
فى كبسولات Alla صنع الأقراص. قد تستخدم أيضا تركيبات صلبة من نوع مشابه مثل مواد جيلاتين؛ المواد المفضلة فى هذا المجال تتضمن أيضا سكر لاكتوز أو لبن بالإضافة إلى جليكولات بولى إثيلين كبيرة الوزن الجزينى. عندما تطلب معلقات مائية و/أو إلكسيرات للإعطاء الفمى؛ فإن المقوم النشط قد يتحد مع عوامل تحلية أو إكساب نكهة متعددة؛ مادة تلوين أو صبغات؛ و»؛ لوكان ماء؛ إيثانول؛ Jie د ذلك مطلوباء عوامل إستحلاب و/أو تعليق أيضاء معا مع تلك المواد المخففة جليكول بروبيلين؛ جليسرين وإتحادات شبيهة متنوعة من ذلك. فى حالة الحيوانات» من المهم أن إلى Yo .*جزء على المليون؛ يفضل 00 =o يوضعوا فى طعام الحيوان أو ماء الشرب بتركيز من على المليون. ءزج٠ من أجل الإعطاء فى الدم (فى العضل؛ فى البروتون؛ تحت الجلد وفى الوريد) فعادة يحضر محلول حقن معقم من المقوم النشط. قد تستخدم محاليل من مركب علاجى من الإختراع الحالى إما ٠ في زيت سمسم أو فول سودانى أو فى جليكول بروبيلين مانى. يجب أن تضبط وتعادل المحاليل لوكان ضروريا ويصبح المخفف eA المانية بطريقة ملائمة؛ يفضل عند أس هيدروجينى أكبر من السائل متواتر أولا. المحاليل الزيتية تلائم أغراض الحقن فى المفاصل؛ فى العضل وتحت الجلد. يتم بسهولة تحضير كل هذه المحاليل تحت شروط تعقيم بتقنيات دوانية قياسية معروفة جيدا لهؤلاء الماهرين فى المجال. فىحالة الحيوانات؛ يمكن إعطاء المركبات فى العضل أوتحت الجلد بمستويات os كجم/ اليوم فى جرعة واحدة /مجم٠١ىلإ ١.7 كجم/ يوم؛ يفضل fame J) ١٠ىلاوح جرعة من مقسمة. dle pat يصل إلى La أو يوضح الإختراع الحالى بالأمثلة التالية؛ لكنه ليس محدودا بالتفصيلات من ذلك. ١ مثال ١ ميتوكسي- بنزين سلفونيل)-؟-( بيبرازين-١- كربونيل)- بيبريدين -؟-١-)28.48( |» هيدروكلوريد هيدروكساميد حمض كربوكسليك بارد (-/7*منوية) من (218)-7- بنزيلوكسى كربونيل أمينو-< حمض بنتان clin إلى محلول 0 محضر كما موصوف فى جريدة الكيمياء ؛)لوميللم١5,4 can 0,71) ترت- بوتيل إستر -١ دايويك (V3) AVY "74" وجريدة الكيمياء الطبية؛ )1136( ١771-1711 العضوية؛ "مه" ؛ملليلتر؛ ١مولار فى ١( ؟ملليلتر رباعى هيدروفيران يضاف ليثيوم بيس (ثلاثى مثيل سيليل) أميد ٠ ve رباعى هيدروفيران؛ 1,/8*ملليمول). يقلب الخليط الناتج لمدة ساعة عند 23540080 وعندنذ يعاد يضاف(0,7 ملليلتر؛ 17,7ملليمول) بروميد ألليل. بعد ساعتين- يبرد Baie تبريده إلى -/7*مئوية. vy عندئذ يستخلص الخليط بإثير JA 5eVA- التفاعل بإضافة ١مولار كلوريد هيدروجين مائى عند ثنائى إثيل. تغسل المواد المستخلصة الإثيرية المتحدة بمحلول ملحى ويجفف الخليط على سلفات صوديوم. بعد ترشيح وتركيز المادة المرشحة؛ ينتقي المنتج الخام بالتحليل الكروماتوجرافى بهلام بنزيلوكسى Y= lll ~¢~(2R 4R) سليكا (فاصلا بواسطة )00 أسيتات إثيل/ هكسانات) ليوفر ترت- بوتيل إستر ©- مثيل إستر. -١ د كربونيل أمينو- حمض بنتاندايويك “Yd - يضخ غاز الأوزون خلال محلول مقلب؛ بارد (-#لامئوية) من (28.41)- ؛ (9)
YA ae) إستر dhe =o ترت- بوتيل إستر -١ بنزيلوكسى كربونيل أمينو- حمض بنتاندايويك أستيك حتى يتواجد Gass pie YT ميثانول/ كلوريد مثيلين؛ 1:٠١ ملليمول) فى + ملليلتر من لون أزرق. عندئذ يضخ غاز نتروجين خلال المحلول حتى يختفى اللون الأزرق. يدفاً الخليط إلى
SA الحرارة المحيطة ويضاف سلفيد ثنائى مثيل (8,؟ملليلترء 87,”ملليمول). يقلب الخليط لمدة - © ويجفف ale محلول 79 (le ساعة؛ يخفف بكلوريد مثيلين؛ ويغسل بواسطة كربونات صوديوم الخليط على سلفات صوديوم. ترشيح وتركيز المادة المرشحة يوفر (218.45)-- ميثوكسى- بنزيل إستر ؟7- ترت- بوتيل إستر 4؛- مثيل إستر -١ حمض ثلاثى كربوكسليك -؛؛702٠-نيديربيب الذى يستخدم فى الخطوة التالية دون تنقية. (ila كزيت يرج فى جو من غاز الهيدروجين ضغطه £0 على البوصة المربعة لمدة ساعة ونصف خليط (=) ae
TV بنزيل إستر -١ ميثوكسى- بيبريدين-701؛؛- حمض ثلاثى كربوكسليك —1—(2R.4S) من 20) ترت- بوتيل إستر ؛- مثيل إستر (4820,؛جم؛ 4,١١ملليمول) و١٠77 بلاديوم على كربون -)28.418( مجم) فى ١٠٠ملليلتر إيثانول. يرشح الخليط خلال نيلون وتركز المادة المرشحة لتوفر مثيل إستر كزيت أصفر فاتح؛ =f بيبريدين- - حمض ثنانى كربوكسليك 7- ترت- بوتيل إستر الذى يستخدم فى الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. - © من (28.418)- بيبريدين-7؛؛- حمض ثنائى كربوكسليك (Asie sia) بارد cilia إلى محلول (9) ترت- بوتيل إستر ؛- مثيل إستر (7,7جم؛ ١١١١ملليمول) وثلاثى إثيل أمين (6,؟ملليلتر؛ -" كلوريد مثيلين يضاف 4- ميثوكسى- بنزين سلفونيل كلوريد (7,7جم؛ ALLY ٠ىف *,7*ملليمول) الخليط إلىالحرارة المحيطة ويقلب لمدة ؛ساعات. يبرد التفاعل بإضافة كلوريد (ay, . )لوميللم٠١١ أمونيوم مائى ويستخلص الخليط بأسيتات إثيل. تغسل المواد المستخلصة العضوية بمحلول ملحى؛ و ve يجفف الخليط العضوى على سلفات صوديوم. بعد الترشيح وتركيز المادة المرشحة؛ ينقى المنتج الخام الناتج بالتحليل الكروماتوجرافى بهلام سليكا (فاصلا بواسطة 8:7 أسيتات إثيل/ هكسانات) ve ميثوكسى- بنزين سلفونيل)- بيبريدين-7؛؛- حمض ثنائى كربوكسليك — (-١-)218.4( ليوفر ترت- بوتيل إستر ؟- مثيل إستر. -" من (218.418)-١-(؟- ميتوكسى- بنزين سلفونيل)- (Asie sia) بارد clin (ه إلى محلول ٠١١١ ترت- بوتيل إستر ؛- مثيل إستر (4,؛جم؛ -١ بيبريدين-7؛؛- حمض ثنائى كربوكسليك
د ملليمول) فى LLY كلوريد مثيلين يضاف بالتنقيط ١٠ملليلتر حمض ثلاثى فلوروأستيك. يقلب الخليط لمدة ساعة عند صفر*مئوية A sad ساعات فى الحرارة المحيطة. التركيز is (21.4)- )=)¢— ميثوكسى- بنزين سلفونيل)- بيبريدين-7؛؛- حمض ثنائى كربوكسليك 4- مثيل إستر؛ الذى يستخدم فى الخطوة التالية بدون تنقية.
(و) إلى محلول مقلب من (218.418)-٠-(؟- ميثوكسى- بنزين سلفونيل)- TET pa حمض SE كربوكسليك ؛- مثيل إستر (4,؛جم؛ ؟١7١ملليمول)؛ هيدروكلوريد 0- بنزيل هيدروكسيلامين aa¥, v0) ©,7١ملليمول)؛ وثلاثى إثيل أمين (١١,*ملليلتر؛ 7,4”ملليمول) يضاف بنزوترايازول- -١ يلوكسى- تريس (ثنانى مثيل أمينو) فوسفونيوم سداسى فلوروفوسفات ant) 7,7١ملليمول) فى الحرارة المحيطة. يقلب الخليط الناتج لمدة ؛7ساعة. يخفف الخليط بأسيتات إثيل ويغسل بكلوريد هيدروجين ماني واحد مولار؛ بيكربونات صوديوم مانى؛ ومحلول ملحى. يجفف الخليط العضوى 0s على سلفات مغنسيوم؛ يرشح؛ وتركز المادة المرشحة. ينقى المتبقى الخام بالتحليل الكروماتوجرافى بهلام سليكا (فاصلا بواسطة 78 ميثانول فى كلوريد مثيلين) ليوفر (216,418)-7- بنزيلوكسى كربامويل-١-( ؛- ميثوكسى- بنزين سلفونيل)- بيبريدين-؛- إسترمثيل حمض كربوكسليك كمادة صلبة عديمة اللون. (ز) إلى محلول مقلب بارد (sie sia) من (28.418)-7- بنزيلوكسى كربامويل-١5(7- © ميثوكسى- بنزين سلفونيل)- بيبريدين-؛- إسترمثيل حمض كربوكسليك (Joelle AT pat) فى ٠ملليلتر من ٠:4 ميثانول/ ماء يضاف أحادى هيدرات هيدروكسيد ليثيوم (1,4١جم؛ 7؟ملليمول). يقلب الخليط لمدة ساعتين قبل إضافة رزين VY IR أمبرليت (171جم). بعد ©١دقيقة؛ يرشح الخليط وتركز المادة المرشحة لتعطى (21.418)-7- بنزيلوكسى كربامويل-١-(؛- ميثوكسى- بنزين سلفونيل)- بيبريدين-؛ - حمض كربوكسليك؛ الذى يستخدم فى التفاعل التالى بدون تنقية. ve (ح) إلى محلول مقلب من (218.418)-7- بنزيلوكسى كربامويل-١-(؛- ميثوكسى- بنزين سلفونيل)- بيبريدين-؛- حمض كربوكسليك(٠٠©مجم؛ ١١١٠ملليمول)؛ ترت- بوتيلوكسى كربونيل بيبرازين (7773مجم؛ (Jala), YY وثلاثى إثيل أمين (47,٠ملليلترء 77,”ملليمول) يضاف بنزو vo مجم؛ OT 0) يلوكسى- تريس (ثنانى مثيل أمينو) فوسفونيوم سداسى فلوروفوسفات -١-لوزايارت فى الحرارة المحيطة. يقلب الخليط الناتج لمدة 4 7ساعة. يخفف الخليط بأسيتات إثيل )لوميللم٠7١ ومحلول ملحى. يجفف الخليط (la ويغسل بكلوريد هيدروجين مائى ١مولارء بيكربونات صوديوم العضوى على سلفات مغنسيوم؛ يرشح؛ وتركز المادة المرشحة. ينقى المتبقى الخام بالتحليل ميثانول فى كلوريد مثيلين) ليوفر (218.41)-؛- ZY د الكروماتوجرافىي بهلام سليكا (فاصلا بواسطة بنزيلوكسى كربامويل-١-(4- ميثوكسى- بنزين سلفونيل)- بيبريدين-؛- كربونيل]- -7[ حمض كربوكسليك ترت- بوتيل إستر كمادة صلبة عديمة اللون. -١-نيزاربيب خليط من del), 0 (ط) يرج فى جو غاز هيدروجين ضغطه 40 على البوصة المربعة لمدة بنزيلوكسى كربامويل-١-(؛- ميثوكسى- بنزين- سلفونيل)- بيبريدين-؛- -١[-؛-)28.48( كربونيل]- بيبرازين-١- إسترترت- بوتيل حمض كربوكسليك (0٠*مجم؛ ٠8,١٠ملليمول) و75 ٠ ميثانول. الترشيح خلال نيلون وتركيز المادة رتليللم٠١ (aaa¥ 00) بلاديوم على سلفات باريوم يوفر (2188.418)-؟-[7- هيدروكسى كربامويل-١-(؟- ميثتوكسى- بنزين سلفونيل)- dai yal بيبريدين-- كربونيل]- بيبرازين-١- إسترترت- بوتيل حمض كربوكسليك كمادة صلبة عديمة اللون؛ التى تستخدم فى الخطوة التالية بدون تنقية. من (2848)--[؟- (Asie sea) (ى) يضخ غاز كلوريد الهيدروجين خلال محلول بارد oe هيدروكسى كربامويل-١-(©- ميثوكسى- بنزين سلفونيل)- بيبريدين-؛- كربونيل]- بيبرازين-
ALY ٠ ملليمول) لمدة ١٠دقائق. بعد ٠,8 cana Yo) إسترترت- بوتيل حمض كربوكسليك -١ -١-نيزاربيب(-؟-)لينوفلس أخرى يركز الخليط ليوفر (212.418)-١-(©؟- ميثتوكسى- بنزين كربونيل)- بيبريدين-؟"- هيدروكلوريد هيدروكساميد حمض كربوكسليك كمادة صلبة عديمة اللون:
TH 712 ادي (M+H) m/z طيف الكتلة (التأيين الكيميائى بالضغط الجوى؛ الطريقة القاعدية) vy.
NMR (Jie ,م-سلفوكسيد ثنائى 400NHz, ppm) 5 10.7(bd, 1H,J=2.7Hz), 9.06(bs, 2H). 8.84(bs, 1H), 7.7(dd,2H,J=8.9,2.9Hz), 7.06(dd,2H,J=8.9,2.9Hz), 4.42(bs, 1H), 3.8(s, 3H), 3.8-3.2(m,6H), 3.04(m,4H), 2.76(m, 1H), 1.79(bd, 1H,J=13.5Hz). 1.52(bd. 1H,
J=12.6Hz), 1.32(m, 1H), 1.14(m 1H). ؟ dt - - فلوروفينوكسي)- بروبان-١- سلفونيل]-7- هيدروكسي كربامويل —€)=Y]-)-(2R 4R) بيبريدين-؛- إسترمثيل حمض كربوكسليك
(أ) إلى محلول مقلب من (28.48)- بيبريدين-7؛؛- حمض ثنائى كربوكسليك =F ترت- بوتيل إستر ؟- مثيل إستر (٠7*مجم؛ (ple YA وثلاثى إثيل أمين (ale) VT LY 0A) ٠٠ملليلتر كلوريد مثيلين يضاف محلول من 7-(؟- فلوروفينوكسى)- بروبان-١- كلوريد سلفونيل )° ٠جم؛ ٠.؟ملليمول) فى ؟ملليلتر كلوريد مثيلين تحت جو ننتروجين. يقلب الخليط لمدة ٠١
د ساعة فى الحرارة المحيطة (77”مئوية)؛ عندئذ يخفف بواسطة ١٠ ٠ملليلتر حمض هيدروكلوريد ١ عيارى و٠ LILY كلوريد مثيلين. تزال الطبقة العضوية وتغسل بمحلول ملحى وتجفف على سلفات صوديوم. ترشيح وتركيز المادة المرشحة يعطى 7,8جم من زيت أصفر؛ الذى ينقى بالتحليل الكروماتوجرافى الوميضى (فاصلا بواسطة 7:7 هكسانات/ أسيتات إثيل) ليعطى pads Ve من (28.48)-1-1[*-(©- فلورو- فينوكسى)- بروبان-١- سلفونيل]- بيبريدين-07؟- حمض AE
٠ كربوكسليك "- ترت- بوتيل إستر ؛- مثيل إستر كزيت أصفر.
(ب) إلى محلول elie بارد (sie ies) من (28.48)-1-[3-(©- فلوروفينوكسي)- بروبان- -١ سلفونيل]- بيبريدين-7؛؛- حمض ثنائى كربوكسليك =F ترت- بوتيل إستر ؟- مثيل إستر cand 10) ©,٠ملليمول) فى ٠٠ملليلتر كلوريد مثيلين يضاف ١٠ملليلتر حمض ثلاثى فلوروأستيك. Gy, الخليط إلى الحرارة المحيطة (Aste TY) على مدى eli) يركز الخليط فى فراغ ليعطى د 3700مجم من خام -©(-7[-٠-)28.4( فلوروفينوكسى)- بروبان-١- سلفونيل]- بيبريدين- "- حمض ثنائى كربوكسليك =f مثيل إستر كمادة صلبة برتقالية. (ج) إلى محلول مقلب من -©(-7[-١-)28.48( فلوروفينوكسى)- بروبان-١- سلفونيل]- بيبريدين-7؛.؛- حمض SE كربوكسليك ؛- مثيل إستر (170مجم؛ ؟,7ملليمول) فى #ملليلتر كلوريد مثيلين يضاف ثلاثى Ji) أمين (١ملليلتر؛",“ملليمول) وهيدروكلوريد 0- بنزيل هيدروكسيل vo امين (١٠؛مجم؛ 1,14ملليمول) فى الحرارة المحيطة Y) 335507( يضاف إلى المحلول الناتج بنزو ترايازول-١- يلوكسى- تريس (ثنانى مثيل أمينو) فوسفونيوم سداسى فلوروفوسفات (1,197جم؛ 64,ملليمول) ويقلب الخليط لمدة dela) T تحت جو نتروجين. يخفف الخليط بواسطة © ؟ملليلتر من حمض هيدروكلوريك ١عيارى 5 ؟ملليلتر أسيتات إثيل. تزال الطبقة العضوية وتستخلص الطبقة المائية بأسيتات إثيل (مرتان). تغسل الطبقات العضوية المتحدة بواسطة كربونات صوديوم ve .ماني مشبع (مرة) ومحلول ملحى (مرة). تجفف الطبقة العضوية (سلفات صوديوم)؛ ترشح؛ وتركز المادة المرشحة فى فراخ. تنقية المتبقى الأصفر اللزج بالتحليل الكروماتوجرافى الوميضى (فاصلا بواسطة ٠:١ أسيتات إثيل/ هكسانات) تعطى 4٠١ مجم من (21,418)-7- بنزيلوكسى كربامويل١- vv فلوروفينوكسى)- بروبان-١- سلفونيل]- بيبريدين-؛- إسترمثيل حمض كربوكسليك — (-”[ كزيت صافى. (د) يرج فى جهاز بار تحت جو من غاز الهيدروجين ضغطه 40 على البوصة المربعة لمدة -١-نابورب ساعتين خليط من (21841)-7- بنزيلوكسى كربامويل-١-[7-(©- فلوروفينوكسى)- 75 مجم٠٠١و (salle), OF مجم؛ Avs) د سلفونيل]- بيبريدين-؟- إسترمثيل حمض كربوكسليك بلاديوم على سلفات باريوم فى ©١ملليلتر ميثانول. يزال المحفز بتمرير الخليط خلال مرشح نيلون فلوروفينوكسى) -(-7[-١-)285.418(نم pas ميكرومتر وتركز المادة المرشحة لتعطى £0 سلفونيل]-7- هيدروكسى كربامويل- بيبريدين-؛- إسترمثيل حمض كربوكسليك -١-نابورب - (MAD) 417 كرغوة بيضاء. طيف الكتلة (التأين الكيميائى بالضغط الجوى) الطريقة الحمضية؛ 'H NMR (400MHz,CDCl3) § 6.94-6.97(m, 2H), 6.8-6.83(m,2H), 4.56(s, IE), 4036 2H,J=5.3Hz), 3.83(d,1HI=12.9Hz), 3.68(s3H), 3.15-3.28(m,3H), 2.76(t,1HJ= 11.5Hz), 2.54(d,1HJ=13.5Hz), 2.26(d,2H J=5.9Hz), 2.02(m,1H.J=13.0Hz). |.73- 1.78(m, 1H), 1.56-1.62(m, 1H). مثال ؟ - د (28.48)-1-1*-1©- فلوروفينوكسي)- بروبان-١- سلفونيل]-"- هيدروكسي كربامويل بيبريدين-4 - حمض كربوكسليك -١-نابورب إلى محلول مقلب؛ بارد(صفرمئوية) من (218,418)-١-[7-(؛- فلوروفينوكسى)-
DAT ؛مجم؛٠٠(كيلسكوبرك سلفونيل]-7- هيدروكسى كربامويل- بيبريدين-؛- إسترمثيل حمض
VY) فى #ملليلتر خليط ميثانول/ ماء(١٠:٠) يضاف أحادى هيدرات هيدروكسيد ليثيوم (J salle يضاف رزين أمبرليت (1,؟جم) مسبق شطفه (Asie ja بعد "ساعات عند (salle, AN مجمء؛ vy. (ميثانول). يرشح الخليط وتركز المادة المرشحة لتعطى 770مجم من (28.418)-1-[7-(؟- فلورو فينوكسى)- بروبان-١- سلفونيل]-7- هيدروكسى كربامويل- بيبريدين-؛- حمض كربوكسليك .)04-1(407 كرغوة بيضاء: طيف الكتلة (تأين كيميائى بالضغط الجوى) طريقة حمضية؛ fdlh - فلوروبنزيلوكسي)- بنزين سلفونيل]-7- هيدروكسي كربامويل- بيبريدين —€)-£]-V-(2R4R) >» ؛- إسترمثيل حمض كربوكسليك .)01-1( £70 :145 4-(؛- فلورو- بنزيلوكسى)- كلوريد بنزين سلفونيل.
YA
يحضر مركب عنوان المثال 4 بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة فى مثال ؟ بإستخدام الكواشف. © Ji (48.ع28)-1-1©-(©- فلوروبنزيلوكسي)- بنزين سلفونيل]!-"- هيدروكسي كربامويل- بيبريدين- .)1-1( £2) MS ؛- حمض كربوكسليك. يحضر مركب عنوان المثال © بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة فى مثال بالإبتداء مع TE] (؟- فلورو- بنزيلوكسى)- بنزين سلفونيل]|-7- هيدروكسى كربامويل- بيبريدين-؛- إسترمثيل حمض كربوكسليك. 1-5 1-41-1؟- فلوروبنزيلوكسي)- بنزين سلفونيل]-7- هيدروكسي كربامويل-_بيبريدين- © <؟- يل)- إسترأيزوبروبيل حمض كرباميك (i) إلى محلول مقلب؛ بارد(صفر مئنوية) من المركب المعروف(أجامى؛ .©؛ هامون؛ .آ؛ كادورى- بوشت»؛ .©؛ لوجين؛ 7 "جريدة الكيمياء العضوية” 1447 "211 7747-87731د) [45- 4 lll 1 oli أ ألفا]- -١ أكسو-؟- فنيل- ثمانى هيدرو- بيريدو [1[]8-707؛؛] أكسازين-4- إسترمثيل حمض كربوكسليك AYA) جم 87,؟ملليمول) فى ١٠٠ملليلتر رباعى هيدروفيران يضاف VE ae ملليلتر حمض هيدروكلوريك مركز. بعد #دقائق يركز الخليط حتى الجفاف. تعلق المادة الصلبة الناتجة فى أسيتات إثيل ويقلب الخليط saad ساعة. تجمع المواد الصلبة بالترشيح؛ تشطف بأسيتات إتيل؛ وتجفف لتعطى pad, of من مادة صلبة بيضاء. يذاب Clea من هذه المادة الصلبة فى VU ملليلتر من حمض هيدروكلوريك bet ويسخن حتى إرتداد البخار لمدة +7ساعات. يبرد الخليط إلى Asie ia ويتعادل بهيدروكسيد صوديوم eT ويركز فى فراغ. تعلق المواد الصلبة © - الناتجة فى كلوروفورم وتمرر خلال مرشح نيلون ©؛؟ميكرومتر. تركز المادة المرشحة إلى زيت أصفر الذى ينقى dally الكروماتوجرافى الوميضى (فاصلا بواسطة ١:7 هكسانات/ أسيتات إثيل مع 7١ حمض أستيك) ليعطى 807 مجم من [45- 4 ألفاء 9 ألفاء 4) ألفا]-١- أكسو- ؟- فنيل- ثمانى هيدرو- [om eV] sam ]£0[ أكسازين-1- حمض كربوكسليك كمادة صلبة بيضاء. (ب) إلىمحلول مقلب من [48- ؛ ألفاء 4 ألفاء 4آ ألفا] -١ أكسو-؟- فنيل- ثمانى هيدرو- بيريدو عد الك ٠؛] أكسازين-4- حمض كربوكسليك (078مجم؛ ١6 ,؟ملليمول)_ فى © ١ملليلتر بنزين يضاف ثلاثى إثيل أمين ( 4 ملليلتر» ١6 ,٠ملليمول) عند 77*مئوية تحت جو نتروجين. يقلب الخليط عند Augie TY لمدة ©؛دقيقة وعند إرتداد البخار لمدة ٠ ٠دقيقة قبل أن يضاف =F بروبانول
Ye lily, ¥ ) ,) ؛ملليمول). بعد٠ dela أخرى عند إرتداد البخار يبرد الخليط إلى ؟*منوية ويركز فى فراغ. يوضع المتبقى فى أسيتات إثيل ويغسل المحلول الناتج بحمض سيتريك 76 ماء؛ بيكربونات صوديوم مانى مشبع؛ ومحلول ملحى. تجفف الطبقة العضوية (سلفات صوديوم)؛ ترشح؛ وتركز المادة المرشحة فى فراخ. ينقى المتبقى الأصفر بالتحليل الكروماتوجرافى الوميضى (فاصلا د بواسطة ١:3 هكسانات/أسيتات إثيل) ليعطى 7١0؛مجم من [48- € ألفاء 4 ألفاء ا ألقا] -١( أكسو-؛- فنيل- سداسى هيدرو - TeV eV sme £0[ أكسازين-4- يل)- إسترأيزوبروبيل حمض كرباميك كمادة صلبة بيضاء. (a) يرج فى جهاز بار تحت جو غاز هيدروجين ضغطه £0 على البوصة المربعة لمدة ؟لا ساعة خليط من [48- ؛ ألفاء 9 ألفاء 14 ألفا](١- أكسو-؛- فنيل- ثمانى هيدرو- بيريدو[6-927] [Ea] 0٠ أكسازين-؟- يل)- إسترأيزوبروبيل حمض كرباميك canadien) ١7,7ملليمول) و١٠77 هيدروكسيد بلاديوم على كربون(٠ 17مجم) فى 77ملليلتر إيثانول/ ماء(١٠:1). يزال المحفز بتمرير الخليط خلال مرشح نيلون ©4,١٠ميكرومتر وتركز المادة المرشحة لتعطى١٠+مجم من 218.35 ١ أيزوبروبوكسى كربونيل أمينو- بيبريدين-7- حمض كربوكسليك كمادة صلبة بيضاء. MS 179 (4-1). re )3( إلى محلول مقلب من 218.35-”- أيزوبروبوكسي كربونيل أمينو- بيبريدين-"- حمض كربوكسليك( “مجم 79,٠ملليمول) فى © ملليلتر كلوريد مثيلين يضاف ثلاثى إثيل أمين OA) (LIL 7١٠,؛ملليمول) يتبعه ؛؟-(©- فلوروبنزيلوكسى)- كلوريد بنزين سلفونيل (00؛مجم؛ 1,55 ملليمول). بعد 7١ساعة عند 77*مئوية يقسم الخليط بين ١عيارى حمض هيدروكلوريك وأسيتات إثيل. تزال الطبقة العضوية وتغسل بمحلول ملحى وتجفف على سلفات صوديوم. ترشيح وتركيز © - المادة المرشحة يعطى anata من خام 1-2184,35-[؛-(©- فلوروبنزيلوكسى)- بنزين سلفونيل]- *- أيزوبروبوكسى كربونيل أمينو- بيبريدين-7- حمض كربوكسليك كمادة صلبة صفراء فاتحة. (ه) إلى محلول مقلب؛ بارد (Asie yim) من خام 1-218,35-[4-(4- فلوروبنزيلوكسى)- بنزين سلفونيل]-7- أيزوبروبوكسى كربونيل أمينو- بيبريدين-7- حمض كربوكسليك pal A) 77,. ملليمول) فى © ملليلتر كلوريد مثيلين يضاف ثلاثى إثيل أمين (77,٠ملليلتر؛ ١7,؟ملليمول) Ye يتبعه بنزوترايازول-١- يلوكسى- تريس (ثنانى مثيل أمينو) فوسفونيوم سداسى فلوروفوسفات مجم ١١ملليمول). يقلب المحلول الناتج لمدة دقيقتين عند صفرمئوية تحت جونتروجين قبل إضافة هيدروكلوريد ©-(ثلاثى مثيل سيليل إثيل) هيدروكسيلامين )90 ٠١١ cana) ١١٠ملليمول). يدفا
الخليط ببطء إلى 7؟“مئوية على مدى ؛١ساعة. يركز الخليط فى فراغ ويخفف المتبقى بماء و يستخلص بأسيتات إثيل/ إثيرثنائى إثيل VY) *مرات). تغسل المواد المستخلصة العضوية المتحدة بواسطة كربونات مائية مشبعة (مرتان) ٠ ماء (مرتان)؛ ومحلول ملحى(مرة). تجفف الطبقة العضوية (سلفات مغنسيوم)؛ ترشح؛ وتركزالمادة المرشحة فى فراغ. يتقى المتبقى الأصفر بالتحليل الكروماتو د جرافى الوميضى(فاصلا بواسطة 2:70 ؟هكسانات/أسيتات إثيل) ليعطى ٠٠١ مجم من -١[-218.35 [؟-(؟- فلوروبنزيلوكسى)- بنزين سلفونيل]- ؟- ( "- ثلاثى مثيل سيلانيل- إيثوكسى كربامويل)- بيبريدين- ؟- يل ]- إسترأيزوبروبيل حمض كرباميك كرغوة بيضاء. (MED) 1٠١ SMS (و) إلى محلول cilia بارد (sie shea) من 4[1-1[1-218,38-(©- فلوروبنزيلوكسىي)- بنزين سلفونيل]-7-(؟- ثلاثى مثيل سيلانيل- إيثوكسى كربامويل)- بيبريدين-*- يل]- إستر 0 أيزوبروبيل حمض كرباميك (7+75مجم؛ ؟4,٠ملليمول) فى ؛ملليلتر كلوريد مثيلين يضاف ؟ملليلتر حمض ثلاثى فلوروأستيك. يدفاً المحلول عديم اللون الناتج إلى se YY على مدى ساعتين ويقلب لمدة dela A أخرى. يركز الخليط فى فراغ إلى مادة صلبة/ رغوة؛ اللتان تعلقا فى أسيتات إثيل: هكسان )1:١( وتقلبا لمدة ١٠ساعات. تجمع المواد الصلبة البيضاء بالترشيح؛ تشطف بهكسانات؛ و is إضافيا بالتحليل الكروماتوجرافى ald) بواسطة 3:7 أسيتات إثيل/ هكسانات مع حمض ١ أستيك )7( لتعطى aaa) Vo من 1-218,35-[4-(4- فلوروبنزيلوكسى) بنزين سلفونيل]-؟- هيدروكسى كربامويل- بيبريدين-7- يل)- إسترأيزوبروبيل حمض كرباميك كمادة صلبة/ رغوة بيضاء. 0٠١ :MS (01+1. مثال ٠ SLB lt 1-5 فنيل-؛- سلفونيل)-7؛؟- ALE مثيل- ثيومورفولين '- © هيدروكساميد حمض كربوكسليك (أ) إلى محلول مقلب من المركب المعروف(207 منشور AE -)5(-7 )٠١87 4/997 WO متيل سكسيل GE YOY Ui مثيل- رباعى 550 2H £0 — ثيازين-؟- كربوكسيلات (1,17جم؛ (Jsadlay, ve فى ١ملليلتركلوريد مثيلين يضاف ثلاثى إثيل £oc ileal, oY) gual ,املليمول) يتبعه كلوريد ¢'— فلوروثنائى فنيل سلفونيل (JsalleV, Ve can) يقلب المحلول الناتج لمدة elu ve عند Age TY يخفف خليط التفاعل بكلوريد مثيلين ويغسل بماء. تركز الطبقة العضوية فى فراغ؛ يذاب المتبقى فى ميثانول؛ ويسخن الخليط عند إرتداد البخار لمدة 7ساعات. يبرد الخليط إلى TV Asie ويركز فى فراخغ. ينقى المتبقى بالتحليل الكروماتوجرافى الوميضى (فاصلا بواسطة: Viv
أسيتات إثيل/ هكسانات مع حمض أستيك 70.1) ليعطى 770مجم من 7-(5)-4-(4- فلوروثنانئى فنيل-4 - Vo (daisies = ثنائى مثيل- ثيومورفولين-*- حمض كربوكسليك كمادة صلبة/ رغوة بيضاء. (M+NH,) 47١7 IMS (ب) إلى محلول مقلب؛ بارد (صفرممئوية) من mE =(8) =F )1 فلوروثنائى فنيل-؛- سلفونيل)- د 707- ثناني مثيل- ثيومورفولين-7- حمض كربوكسليك (05٠٠7مجم؛ 48 ,٠ملليمول) فى #ملليلتر كلوريد مثيلين يضاف ثلاثى إثيل أمين lla, TY) 7؛,؛ملليمول) تحت جو نتروجين. يضاف بنزوترايازول-١- يلوكسى- تريس(ثنانى مثيل أمينو) فوسفونيوم سداسى فلوروفوسفات (1700مجم؛ (sadly, YY ويقلب المحلول الناتج لمدة © دقائق قبل إضافة هيدروكلوريد ©-(ثلاثى مثيل سيليل إثيل) هيدروكسيلامين (77؟مجم؛ (J saddle, YY يزال حمام الثلج ويقلب الخليط لمدة ٠١ 7ساعة عند © 77مئوية. يخفف الخليط بكلوريد أمونيوم مانى ويستخلص بأسيتات إثيل/ إثيرثنائى إثيل ٠:١ (؟ مرات). تغسل المواد المستخلصة العضوية بواسطة كربونات صوديوم مائى مشبع (مرتان)؛ ماء (مرة) ٠ ومحلول ale (مرة). تجفف الطبقة العضوية (سلفات مغسيوم)؛ ترشح؛ وتركز المادة المرشحة فى فراخ. ينقى الزيت الأصفرالمتبقى بالتحليل الكروماتوجرافى الوميضى (فاصلا بواسطة *:7 أسيتات إثيل/ هكسانات) ليعطى paar من 5(7-7)-؟-(4- فلوروثنائي فنيل-؛- سلفونيل)- ve ؟- JIE مثيل- ثيومورفولين-7- حمض كربوكسليك (7- ثلاشى مثيل سيلانيل- إيثوكسى)- ad كرغوة بيضاء. (M1) 077 IMS )=( يقلب عند dela) Tad Asie TV محلول من7-(8)-؛-(4- فلوروثنائى فنيل-؛ - سلفونيل)- 7 ؟- LE مثيل- تيومورفولين-7- حمض كربوكسليك(7- ثلاثى مثيل سيلانيل- إيثوكسى)- أميد ) مجم (salle), YE فى A ملليلتر حمض ثلاثى فلوروأستيك. يركز الخليط فى فراغ ويسحق © المتبقى مع كلوريد مثيلين وإثيرثنائى إثيل. يزال المذيب ليعطى paar من مادة صلبة سمراء مصفرة. تعلق المادة الصلبة فى ٠:٠١ إثيرثنائى إثيل/ هكسانات ويقلب برفق لمدة ١7ساعة. تجمع المواد الصلبة بالترشيح (الشطف بواسطة ٠:١ إثيرثنائى إثيل/ هكسانات) وتجفف لتعطى pat Ve من *-(58)-؛-(؟- فلوروثنائى فنيل-؛- سلفونيل)-77- ثنائى متيل- ثيومورفولين-؟- هيدروكساميد حمض كربوكسليك كمادة صلبة بيضاء. 1/4/5: 477 (1-1). 1 مثل + 7-(5)--| 4-(- فلوروبنزيلوكسي) بنزين سلفونيل]-7؛7- (SUE مثيل- ثيومورفولين '_ هيدروكساميد حمض كربوكسليك
ل 0 إلى محلول مقلب؛ بارد (صفرمئوية) من المركب المعروف (منشور البراءة البلجيكية BE م —Y oY ثنائى مثيل- ثيومورفولين-*- حمض كربوكسليك(١٠٠مجم؛ 47,”ملليمول) فى ٠٠ملليلتر ٠:١ ماء/ دايوكسان يضاف هيدروكسيد صوديوم “7مولار (؟١٠ملليلترء؛ Vo) ملليمول). يضاف إلى المحلول الناتج ؟-(©- فلوروبنزيلوكسى) بنزين سلفونيل كلوريد TY cand eA) (ds . بعد 7٠ و١٠“دقيقة يضاف ١جم أخرى من ؛-(؟- فلوروبنزيلوكسى) بنزين سلفونيل كلوريد و7,٠ملليلتر من هيدروكسيد صوديوم +7عيارى. يخفف الخليط (أس هيدروجينى (VY ca بماء و يستخلص بإثير ثنانى إثيل (مرة). تغسل الطبقة الإثيرية بهيدروكسيد صوديوم ١عيارى؛ تحمض الطبقات المائية القاعدية المتحدة إلى أس هيدروجينى * بإستخدام حمض هيدروكلوريك مركز؛ و يستخلص الخليط الحمضى بأسيتات إثيل (“مرات). تجفف المواد المستخلصة العضوية المتحدة ٠ (سلفات صوديوم)؛ ترشح؛ وتركز المادة المرشحة فى فراغ لتعطى 87١ مجم من TEES) TY (؟- فلوروبنزيلوكسى) بنزين سلفونيل]-7؛7- ثنائى مثيل- ثيومورفولين-7- حمض كربوكسليك كمادة صلبة بيضاء. (M-1) 77 :MS (ب) إلى محلول مقلب؛ بارد (صفرةمنوية) من 7-(5)-4-[4-(4- فلوروبنزيلوكسى) بنزين سلفونيل Y= = ثنانى مثيل- ثيومورفولين-7- حمض كربوكسليك AY) مجم؛ 47,٠ملليمول) فى ys #ملليلتر كلوريد مثيلين يضاف ثلاثى إثيل أمين (87,٠ملليلتر؛ 74,؟ملليمول) تحت جو نتروجين. يضاف بنزوترايازول-١- يلوكسى- تريس (ثنائى مثيل أمينو) فوسفونيوم سداسى فلوروفوسفات cand, YE ) ٠/,7ملليمول) ويقلب المحلول الناتج لمدة iliac قبل إضافة 0-(ترت- بوتيل ثنانى مثيل سيليل) هيدروكسيلامين ( ١ #09مجم؛ 74,؟ملليمول). يزال حمام الثللج ويقلب الخليط لمدة VU ساعة عند A sie YT يخفف الخليط بكلوريد أمونيوم مائى ويستخلص بأسيتات إثيل(”مرات). تغسل © _ المواد المستخلصة العضوية المتحدة بماء؛ محلول ملحى؛ وتجفف على سلفات صوديوم. ترشيح و تركيز المادة المرشحة يعطى زيت أصفرلزج؛ الذى ينقى بالتحليل الكروماتوجرافى ald) roma sll بواسطة 7:١ أسيتات إثيل/ هكسانات) ليعطى ٠7١7مجم من 7-(5)-4-[4-(4- فلو (Ssh js بنزين سلفونيل]-7©7- JIE مثيل- ثيومورفولين-*- حمض كربوكسليك (ترت- بوتيل تنانى متيل سيلوكسى)- أميد كرغوة بيضاء. 345: 013 (0171. © (ج) إلى محلول مقلب؛ بارد (Asie jam) من 7-(5)-4-[4-(4- فلوروبنزيلوكسى)- بنزين سلفونيل]- 7- ثنانى مثيل- ثيومورفولين-*- حمض كربوكسليك (ترت- بوتيل ثنائى مثيل سيلوكسى)- أميد (770مجم؛ 47.٠ملليمول) فى ١٠ملليلتر رباعى هيدروفيران يضاف نقطتان من
حمض هيدروكلوريك مركز. بعد ٠*دقيقة يخفف التفاعل برباعى هيدروفيران *١ملليلتر ويركز الخليط فى فراغ إلى حجم ca #ملليلتر. يضبط الحجم إلى .68 © ؟ملليلتر برباعى هيدروفيران و يركز الخليط مرة أخرى إلى ca. #مليلتر. تكرر هذه العملية مرتان أخرتان قبل أن يركز الخليط Liles حتى الجفاف. تعلق المواد الصلبة الناتجة فى خليط من هكسانات وإثير ثنائى إثيل ويقلب د الخليط لمدة +١ساعة. تجمع المادة الصلبة بالترشيح؛ تشطف SU EL إثيل؛ وتجفف لتعطى ٠8١0 مجم من 7*-(5)-4-[4-( ؛- فلوروبنزيلوكسى) بنزين سلفونيل]-7؛7- ثنائى متيل- ثيومورفولين- *- حمض كربوكسليك هيدروكساميد كمادة صلبة بيضاء. lH NMR(400 .(M-1) 487 :MS 10.63(s, 1H), 8.8(bs, 1H), 7.59-7.61(m, 2H), 7.46-7.5(m.2H). 717 ة MHz, dmso-dg) 721(m2H). 7.09-7.12(m,2H), 5.12(s,2H), 3.99(s,1H), 3.87-3.93(m, 1H), 3.69(d. IH.J=12.7Hz), 2.78-2.86(m, 1H), 2.44-2.5(m, 1H), 1.35(s,3H), 1.12(s 3H). ٠ مستحضر ١ 4-(4- فلوروبنزيلوكسي) بنزين سلفونيل كلوريد إلى محلول مقلب من ثنائى هيدرات ملح صوديوم حمض ؛- هيدروكسى بنزين سلفونيك (2,17 جم؛ 7,١ 7ملليمول) فى 7؟ملليلتر من هيدروكسيد صوديوم ١عيارى يضاف محلول من ve بروميد ؛- فلوروبنزيل(7,؟ملليلتر» 7,5؟ملليمول) فى ٠ ملليلتر إيثانول. يسخن الخليط عند إرتداد البخار لمدة يومين؛ ثم يبرد إلى الحرارة المحيطة ( "؟“منوية)؛ بينما يتكون راسب أبيض. تجمع المواد الصلبة البيضاء الرقائقية بالترشيح؛ تشطف بأسيتات إثيل وإثيرثنائى إثيل؛ وتجفف لتعطى 8 جم من ملح صوديوم ؛-(4- فلورو- بنزيلوكسى)- حمض بنزين سلفونيك (١٠١جم؛ THY ملليمول) فى ٠ #ملليلتر كلوريد ثيونيل ويسخن نقطتان من ثنائى مثيل فورماميد عند إرتداد بخار ve برفق لمدة A ساعات. يركز الخليط إلى مادة صلبة صفراء التى تعلق فى أسيتات إثيل وترشح. تركز المادة المرشحة إلى pnd VY من 4-(4- فلوروبنزيلوكسى) بنزين سلفونيل كلوريد كمادة صلبة صفراء فاتحة: NMR(400MHz,CDCls) 8 7.95-7.98(m,2H), 7.83-7.41(m, 11 2H), 7.08-7.12(m,4H), 5.12(s.2H). مستحضر ؟ ml Yo ؛- فلوروفينوكسي)- بروبان-١- كلوريد سلفونيل إلى محلول مقلب من؛- فلوروفينول(© جم؛ 7,£ ؛ملليمول) فى٠ *ملليلتر تولوين يضاف هيدريد صوديوم( ٠ تشتيت فى زيت ean) VA (ina ,£ ؛ملليمول) فى الحرارة المحيطة (7؟”منوية).
بعد + (AEDT يضاف ببطء محلول من 707- بروبان سلفون(4,*ملليلتر» 4,7 ؛ملليمول) فى تولوين ويقلب الخليط لمدة 6١ساعة. يبرد التفاعل بإضافة ميثانول ويركز الخليط فى فراغ كمادة صلبة بيضاء مائلة للصفرة. تعلق هذه المادة الصلبة فى أسيتات إثيل؛ ترشح؛ وتجمع المواد الصلبة و تجفف لتعطى 4,4 aa) من 7-(©- فلوروفينوكسى)- بروبان-١- حمض سلفونيك ملح صوديوم o كمسحوق أبيض مائل للصفرة. يسخن عند إرتداد البخار لمدة dela محلول مقلب من TEV فلوروفينوكسى)- بروبان-١- حمض سلفونيك ملح صوديوم (7جم؛ 7,8ملليمول) فى ١٠ملليلتر كلوريد ثيونيل ونقطة واحدة من LE مثيل فورماميد. يبرد الخليط عندئذ إللى صفرممئوية؛ يخفف بإثيرثنائى إثيل ©؟ملليلتر» ويبرد التفاعل بإضافة ماء ببطء. تزال الطبقة العضوية وتستخلص الطبقة المانية بإثيرثنانى إثيل ©؟مليلتر. تغسل الطبقات العضوية المتحدة بمحلول ملحى وتجفف على سلفات صوديوم. الترشيح والتركيز يعطى 7©5,١جم من 7-(؛- فلورو- فينوكسى)- بروبان TV كلوريد سلفونيل كزيت أصفر: 6.8-6.84 IH NMR(400MHz,CDCl5) 6 6.96-7.0(m,2H), (m,2H), 4.1(t,2H,J=5.5Hz), 3.91(t,2H.J=7.5Hz), 2.47- 2.54(m.2H), مستحضر ؟ كلوريد ؟'- فلوروثناني فنيل سلفونيل ve يضاف بالتنقيط حمض كلوروسلفونيك AV) ملليلترء؛ (ser VY إلى ؛- فلوروثناني فنيل بارد مقلب (صفرممنوية)(7١٠٠جم؛ 1*ملليمول). بعد ٠ دقيقة عند ie am 2 يصب خليط التفاعل على ثلج. تجمع الراسب الأبيض الناتج بالترشيح ويذاب فى كلوروفورم. يغسل محلول الكلوروفورم بماء؛ محلول ملحى؛ يجفف على سلفات مغنسيوم؛ ويركز ليعطى مادة صلبة بيضاء. يفصل كلوريد ؛*- فلوروثنائى فنيل سلفونيل المطلوب (7,؛جم)؛ من حمض 4- فلوروثنانئى فنيل سلفونيك ببللورة © الأخير من أسيتات إثيل وبللورة المادة المتبقية من هكسانات.
Claims (1)
- so عناصر الحماية ص مركب من الصيغة ١ SAW نا a 9 R7 BS I. : CS i المقبول دوانيا من ذلك؛ حيث يمثل الخط المتقطع رابطة مزدوجة إختيارية؛ ald أو > هو كربون؛ أكسجين أو كبريت؛ X : أو نتروجين؛ SO, SO هو كربون؛ أكسجين؛ كبريت؛ 7 : و85 ينتقى من المجموعة المكونة من هيدروجين؛ الكيل RS RT (RO RY عل (RF عل (RI (م©-,©) مستبدل إختياريا بمجموعة واحدة أوإثنتان تنتقيا من ثيوالكيل(م0-,0)؛ الكوكسى(م)-.)؛ ٠“ (0,0-م06)؛ ثيوأريل Jel sisal «(Cp=Co) أريل مغاير (C=C) ثلاثى فلورومثيل؛ هالو أريل + (ورناتما)؛ أكسى أريل (ن,©-م©)؛ أمينواريل مغاير (و02-0)؛ ثيوأريل مغاير (و©-:0)؛ أكسى الكيل حلقى (م0-:0)؛ هيدروكسى؛ (C=C) أريل مغاير (و©-ر)» أريل (و0-م©) أريل v- sal أريل مغاير (و2-0©)؛ (C=C) الكوكسى «(CC ig) بيبرازنيل؛ الكوكسى (م0-)) أريل 8 سلفينيل الكيل (م0-,0)؛ سلفينيل أريل (C=C) (م©-,©)؛ أكسى أسيل Jind 55 (C=C) أسيل > (C=C) سلفونيل أريل (ن0-م6)؛ أمينو؛ أمينوالكيل (CC) (ن©-م©)؛ سلفونيل الكيل ١# الكنيل (م02-6) أريل (C=C) أريل (C=C) الكنيل (م©-ر©)؛ الكنيل ¢((C,-Cy) (أمينوالكيل ٠ أريل (CoC) الكينيل (CC) أريل (C=C) الكينيل (CoC) د مغاير (و0-ين))؛ الكينيل (C1-Co) الكيل (C=C) مغاير (و©-ر©) أمينوالكيل (م©-,©)؛ ثيوالكيل (م©-:0)؛ الكوكسى 1 ثيوأريل (ور0م)؛ (C=C) برفلوروء؛ أريل (ور©س»)؛ أريل مغاير (و©-ر©)» أمينوأريل ١ أكسى أريل مغاير (C=C) مغاير doa Jl si (مو-م)؛ أمينوأريل مغاير (و0-ر0)؛ Jil م أكسى (و©-ر©)؛ الكيل حلقى (م0-:0)؛ (هيدروكسى مثيلين) الكيل (م0-,6)؛ بيبريديل؛ بيبريديل الكيل 14 (م©-,©)؛ أمينوأسيل (م©-,©)؛ تيوأسيل (م0-,0)؛ أكسى أسيل (م©-,©)؛ الكيل (م©-:18!0)6 أو ٠ مجموعة من الصيغةY (W) y 11 (CHy), YY معام vy حيث san صفر إلى $1 say Te صفر أو ١؛ WwW Yo هو أكسجين << 4م 7 هو CORI 00824811 أزتيدنيل؛ بيروليدنيل؛ بيبريدنيل؛ بيبرازنيل؛ مورفولينيل؛ تيو vy مورفولينيل؛ إندولينيل؛ أيزوإندولينيل ؛ رباعى هيدروكوينولينيل»؛ رباعى هيدروأيزوكوينولينيل أو > حلقة الكيل ثنانى حلقى ثنانى أزا مقنطرة منتقاة من المجموعة المكونة من إ إ ٍْ إٍْ إ N N N N N cy), ery, : ery, ب (CH), (CHa), (CH), N ACH), 2 1 0 0 8 H H H i va لب = د هه lua > + هو SY) ؟؛ ١ sam A أو 31 7 0 هو صفر أو 1١ و rv 7 هو هيدروجين» الكيل (ي©-,©)» (C=0)- الكيل (C=0)- «(C}-Cg) الكوكسى (و0-ر))؛ (C=0)- «(C,-C 10) did (C=0)- rs أكسى أريل )1 (C=0)- «(C4-C الكيل (C1-Co) أريل (Co (C=0)- Crp) ve الكوكسى (م©-,©)- أريل «(C4-Cip) أو (C=0)-0- الكوكسى {(C-Cg) + حيث قد تستبدل كل مجموعة مغايرة الحلقة إختياريا على حدة (بمعنى كل مجموعة حلقية 7 ry تحتوى واحدة أو JST من ذرات مغايرة) بمجموعة واحدة أو إثنتان تنتقى من هيدروكسى؛ الكيل (C=C) a الكوكسى (م©-,©)؛ أسيل (CC) أكسى أسيل (C=C) أريل (0,0-م0)؛ أريل > مغاير (و0-و))؛ الكيل (C-Ce) أريل (ن©-م0))؛ الكيل (و-ر0) أريل مغاير (و02-0)؛ الكيل (CC) هيدروكسي؛ الكيل (CC) الكوكسى (م©-,©)؛ الكيل (م©-,0) أكسى أسيل (C1-Co) ٠ ثيوالكيل (م©-,©)) الكيل (CC) ثيوالكيل (C=C) ثبوأريل (ور0-م6)؛ الكيل (و0-,6) تيو »> أرزيل (RERIBN(C=0)- «RIZRIBN(C=0)- «RIZRI3NSO,- (R12RI3N- (CoCr) الكيلLyRI60(C=0)- 4IRI60(C=0)- (R1I3(C=0)-[N(R!2)]-R4SO,NH- «R1S0,- «(C-Ce) or 0 الكيل (م)- $4 بيبرازنيل أريل مغاير «(CoC p) حيث "!8 هو بيبرازنيل أسيل (م©-©)؛ بيبرازنيل أريل to أريل (و,0-م06)؛_بيبرازنيل الكيل (C=C) بيبرازنيل الكيل (م©-,©)؛ بيبرازنيل الكيل (Cy-Cy) كن مورفولينيل؛ ثيومورفولينيل؛ بيروليدنيل؛ بيبريديل؛ بيبريديل الكيل (CoC) أريل مغاير )© °C) vv بيبريديل أريل (,20م©)؛ بيبريديل أريل مغاير (و0-:©)؛ الكيل (م0-,0) بيبريديل (C=C) + الكيل (م©-©) بيبريديل أريل (و20م2)؛ الكيل (م0-,©)- بيبريديل- أريل مغاير (C=C) الكيل + أو بيبريديل أسيل (م0-,0)؛ (C=C) <٠)> !ل هو هيدروجين؛ أريل (C=C) أريل مغاير «(Cy-Cy) الكيل (و©-0) أريل (ور0-م0)؛ >> الكيل(م©-,©) أريل مغاير (و©-ر©)؛ الكيل(م©-,©) أريل (CoC) الكيل(م0- 0)؛ الكيد(م4-,6) > أرزيل مغاير (و©-ر©) الكيل «(C;-Cy) ©- إندائيل؛ «-CHRI7O~(C=0)-RI8 أر -CH,(C=0)- ب قلعي22 2 و 813 كل منهما على حدة هيدروجين؛ الكيل (و©-,©)؛ أريل (ن,©0-م0)؛ أريل مغاير ذه (و-ر) الكيل (و-) أريل (ور0-ون))؛ أو الكيل (م00-ر)) أريل مغاير (C3-Co) أو RU 5 RIZ »د قد يؤخذان معا مع النتروجين المرتبطان به لتكوين حلقة أزتيدنيل؛ بيروليدنيل؛ بيبريدنيل؛ on مورفولينيل أو ثيومورفولينيل؛RIS > هو ثلاثى فلورومثيل؛ الكيل (م©-,©)»؛ أريل (ن,0-م0)؛ أريل مغاير (و02-0)؛ الكيل (CC) =. أريل (Ca-C) أو الكيل (م©-,6) أريل مغاير {(Cy-Co)RIS 1 هو هيدروجين؛ الكيل(م0-,©)؛ الكوكسى(م©-,©0)؛ أريل(و,©-م0)؛ أريل مغاير (و02-0)؛ x الكوكسى (C=C) dif (C=C) الكيل (م©-,©) أريل (C=C) أو الكيل (و©-,©) أريل مغاير (Cy-Cy) arRIS is هو الكيدن©-,©)؛ أريل(ن,©-م©)؛ أريل مغاير (C1-Co) IW (Cy-Co) أريل(و0-و)؛‘R210(C-Cg) أر الكيل «-CH,(C=0)-NR!9R20 (-[CH(RIT)]O-(C=0)-R18 أندائيل» -# +sR17 15 هو هيدروجين أو الكيل ¢(C1-Cg)RIS wv هو الكيل (م©-,6)؛ الكوكسى (م0-,0) أو dl (ور0-م0)؟؛TA داج و 820 كل منهم على حدة هيدروجين أو الكيل (م©-,©) أو قد يؤخذان معا مع النتروجين>> المرتبطان به لتكوين حلقة أزتيدنيل» بيروليدنيل؛ بيبريدنيل» مورفولينيل أو ثيومورفولينيل؛م‘H,N(CHR?2)(C=0)- هو RZ! 2R22 vy هو السلسلة الجانبية لحمض أمينى طبيعى D- أو -]؛R23 vy هو هيدروجين؛ أسيل (C1-Cg) الكيل (C=C) الكيل (و©-,©) أريل (و©-م2)؛ الكيل(C1-Co) أو سلفونيل الكيل (Cp-Cy) أريل مغاير (C-Cq) vrve 4 كلما يحدث يكون على حدة هيدروجين أو الكيل (م0-.0)؛ve أو ل و82 أو (R45 RI أو RS و5 قد يؤخذان معا لتكوين كربونيل؛vs أو اج و2ع أو تع (R45 أو GROS RS أو R35 RT قد يؤخذان معا لتكوين حلقة الكيل حلقىwy (م©-,©)؛ أكساهكسيل حلقى؛ ثيوهكسيل حلقىء إندانيل أو رباعى لينيل أو مجموعة من الصيغة©ks 1Q vi مو الكين(©-©) «(CC 1p) dei أريل(ور0-م6) أكسى أريل(ور0-م6)؛ أريذ(ور0-م2) a أريل «(CC yp) الكيدم>-©) أريل(نرم6) أريل «(Co-C ig) الكيل (C=C) الكوكسى(م0-)) أريل )0 ©-م©)؛ أريل (Cy-C) ia أكسى أريل(ن0-م6)؛ أريل مغاير (CoCo) dal «(Cy-Co) ax الكيل (و©-©)؛ أريل (CsCl) الكوكسى (C=C) أريل (CC) الكوكسى (م0-,0) آريل »د (ن0-م©) أريل (C=C) أكسى أريل مغاير (و2-0))؛ أريل مغاير (Cy-Cy) الكيل(م©-,©)؛ أريل مم مغاير (Cp-Co) الكوكسى (م0-,©)؛ أريل مغاير (Cy-Cy) الكوكسى (م6-0) أريل (Cs-Cig) مم . أريل مغاير (و©-,©) أكسى أريل مغاير «(Cy-Co) الكيل (م0-,0) أكسى dal (و,0-م06)؛ الكيل دم (C=C) أكسى أريل مغاير (و0-ن©)» أريل (0-م0) أكسى أريل (ى0-م6) الكيل {(C1-Co) av أريل (0-م6) أكسى أريل مغاير (Cp-Cy) الكيل (م©-,©)؛ أريل مغاير (C=C) أكسى أريل هد (ورناو) الكيل (م©-,©)؛ أريل (C=C) أكسى أريل (0,0-م6) الكوكسى (وم©-,0)؛ أريل تدا (Ce-Crp) أكسي أريل مغاير (C=C) الكوكسى (C=C) أو أريل مغاير (و02-0) أكسى أريل 3 (ن©-م©) الكوكسى(م©-,©) مستبدل إختياريا بفلورو؛ كلورو» الكيل (م©-,6)؛ الكوكسى (C=C) = أو الكيل (C-Cy) برفلورو؛ إ: ل بشرط أن عندما Lina say © هو غير (CoCr) Ju أريل (ور6-م0)»؛ أريل (CoCr) > الكوكسى (م©-©) dif (©-م©) أو أريل مغاير (C=C) الكوكسى (C=C) أريل (ور0-م0) se وأى واحدة من !1890-8 هى مجموعة من الصيغة TT فإن Z يجب أن يستبدل عندما يعرف مثل حلقة ae أزتيدنيل؛ بيروليدنيل» مورفولينيل؛ ثيومورفولينيل؛ إندولينيل؛ أيزوإندولينيل؛ رباعى هيدرو£9a كوينولينيل؛ رباعى هيدروأيزوكوينولينيل؛ بيبرازنيل» بيبرازنيل أسيل (C=C) بيبرازنيل الكيل av (م©-,©) بيبرازنيل أريل (ى©-م©)؛ بيبرازنيل أريل مغاير (و02-0) أو الكيل SE حلقى HE 8 أزا مقنطرة؛32 بشرط أن عندما زو هو صفرء © هو غير Jaf (ور0م6) أريل (ور0م6)؛ أريل (ور0-) 1 الكوكسى (CC) أريل (CC) أو أريل مغاير (C=C) الكوكسى (C=C) أريل «(Cs-C1p) yoy فإذا واحد على الأقل من (R! قعل (RS (R* (RF كع (R7 1853 و23 يجب أن يعرف مثل مجموعة ox .من الصيغة JI Ver بشرط أن عندما © هو أريل (ور0-م6) أريل (ن©-م6)؛ أريل (و0-م0) الكوكسى (C-Co) vo أريل (CoCr) أو أريل مغاير (و0-,©) الكوكسى (C=C) أريل «(CC pp) فإذا 189-18 قد د يكون غير الصيغة IT لكن عندما يكون كل لي قعل قعل كل (RO (RS نع RE و13 معرف 1on بهيدروجين أو الكيل (C=C) فإما )7 أو 7 هو أكسجين؛ SO «wu nS ,50- أو نتروجين؛ أو vey -يمثل الخط المتقطع رابطة مزدوجة؛ م٠ بشرط أن R7 هو غير هيدروجين فقط RS Laie هو غير هيدروجين؛ ved بشرط أن 186 هو غير هيدروجين فقط عندما RO هو غير هيدروجين؛ ne بشرط أن RI هو غير هيدروجين فقط عندما RY هو غير هيدروجين؛a بشرط أن R2 هو غير هيدروجين فقط عندما RI هو غير هيدروجين؛ Wy بشرط أنه عندما يكون R2 RI و RY بدائل تشمل ذرة مغايرة؛ فإن الذرة المغايرة لايمكن أن ar ترتبط مباشرة بالموضع ؟- أو +>- من الحلقة؛ AE بشرط أن عندما X هو نتروجين» فإن 164 لايوجد؛ ذا بشرط أن عندما X هو أكسجين؛ كبريت؛ SO, SO أو نتروجين وعندما تكون واحدة أو أكثر 115% .من المجموعة المكونة من RZ (RD تع و (RO هو بديل يشمل ذرة مغايرة؛ فإن الذرة المغايرة لا _يمكن أن ترتبط مباشرة بالموضع 4- أو +-؛ ملا بشرط أن عندما 5 هو أكسجين»؛ كبريت؛ SO, «SO أو نتروجين وعندما تكون واحدة أو أكثر .من المجموعة المكونة من (R3 8784 و (RB هو على حدة بديل يشمل ذرة مغايرة»؛ فإن الذرة x _المغايرة لايمكن أن ترتبط مباشرة بالموضع =F أو =o1 بشرط أن عندما X هو أكسجين؛ كبريت؛ SO أو و50؛ فإن RY SRI غير متواجدان. VY بشرط أن عندما ل هو ١ و 1577 هو 11824 أو أكسجين؛ فإن 7 لايمكن أن يكون هيدروكسى؛+ بشرط أن عندما 7 هو أكسجين؛ كبريت؛ SO أو SO, فإن ع و RE غير متواجدان؛ Vr بشرط أن عندما 57 هو نتروجين؛ فإن RO لايوجد؛ 9 بشرط أن عندما يمثل الخط المتقطع رابطة مزدوجة؛ فإن 184 و RE يكونان غير متواجدان. VY بشرط أن عندما 83 و84 هو على حدة بديل يشمل ذرة مغايرة عندما يمثل ball المتقطع رابطة ry مزدوجة؛ فإن الذرة المغايرة لايمكن أن ترتبط مباشرة بالموضعين 36 و CY a بشرط أن عندما يكون إما الموضع X أو Y هو أكسجين؛ كبريت؛ SO, SO أو نتروجين؛ فإن AY ars من ل أو Y هو كربون؛yr. بشرط أن عندما يعرف X أو 57 كذرة مغايرة؛ فإن الخط المتقطع لايمتل رابطة مزدوجة. ٠ > مركب طبقا لعنصر الحماية Y amo) هو كربون؛ 50» SO; أكسجين. ٠ *- مركب طبقا لعنصر الحماية ١١ حيث © هو أريل (و0-م6)- أريل (ور©سي)؛ أريل (C6-Cio) v الكوكسى (م©-,©) أريل مغاير (و0-ر©) الكوكسى (CC) أريل (و0-م0) أريل (وروم0) ِ الكوكسى (C=C) dif (C=C) أو الكيل (م©-,©) الكوكسى (م©-,6) أريل (C-Cip) ‘ حيث تستبدل إختياريا كل مجموعة أريل طرفيه بفلورو. ٠ 4- مركب طبقا لعنصر الحماية RO RI (RZ Cus) تع و RY هم هيدروجين. ٠ ©- مركب Wh لعنصرالحماية ١١ حيث Y هو كربون؛ © هوأريل (CoC) الكوكسى (م0-,0)؛ 1 أريل (C=C) الكوكسى (م©-,©) أريل (C=C) أو الكيل (م©-,6) الكوكسى (و02-0) ِ أريل (Ce-Cy) 0٠ +- مركب طبقا لعنصر الحماية oF حيث يؤخذ معا 87 و RS لتكوين كربونيل و 187 هو الكيل (C-Cp) ¥ mY مركب طبقا لعنصر الحماية ١؛ حيث ينتقى المركب المذكور من المجموعة المكونة من: \ (28.4)-1-1-(©- فلوروبنزيلوكسى)- بنزين سلفونيل]-؟- هيدروكسى كربامويل- > بيبريدين-؛- حمض كربوكسليك؛ -©(--١-)218.4( : فلور وبنزيلوكسي)- بنزين سلفونيل]|-7- هيدروكسي كربامويل- د بيبريدين-؛- إسترمثيل حمض كربوكسليك؛ -©(-7[-١-)218.4( x فلوروفينوكسى)- بروبان-١- سلفونيل]-7- هيدروكسي كربامويل- “ بيبريدين-؛ - حمض كربوكسليك؛—¢)-F]- 1 ~(2R 4R) A فلوروفينوكسى)- بروبان-١- سلفونيل]-7- هيدروكسى كربامويل- بيبريدين-؟- إسترمثيل حمض كربوكسليك؛ Ve (28.35)-11-[-(- فلوروبنزيلوكسى)- بنزين سلفونيل]-7- هيدروكسى كربامويل- >< بيبريدين-”؟- يل)- إسترأيزوبروبيل حمض كرباميك؛ 'Y *-(5)-4-('- فلوروثنائى فنيل-؛- سلفونيل)-7؛7- ثنائى مثيل- ثيومورفولين-؟- ar هيدروكساميد حمض كربوكسليك؟؛ ve *-(8)-4-[-(؟- فلوروبنزيلوكسى) بنزين YoY [dai sila ثنائى مثيل- ثيومورفولين-7- ve هيدروكساميد حمض كربوكسليك؛ ٠-)2.45( 5 -[؟ -(؟- فلوروبنزيلوكسى)- بنزين سلفونيل]-؛- هيدروكسى- بيبريدين-؟- wy هيدروكساميد حمض كربوكسليك؛ و VA (28.48)-١-؟- ميثوكسى بنزين سلفونيل)-؛-(بيبرازين-١- كربونيل)- بيبريدين-؟- 0s هيدروكلوريد هيدروكساميد حمض كربوكسليك. fy \ تركيب دوانى من أجل (I) علاج حالة منتقاة من المجموعة المكونة من إلتهاب المفاصل؛ 0 السرطان» تقرح النسيج؛ تحلل بؤرة العين؛ sale) الضيق؛ مرض الأسنان؛ تحلل الجلد الفقاعى؛ 1 إلتهاب الصلبة؛ فى ala) مع NASID'S أساسية ومسكنات وفى إتحاد مع عوامل مضادة : للسرطان سامة للخلية؛ وأمراض أخرى تتسم بنشاط محلل بروتين فلزى للنسيج بين الخلاياء > إيدز؛ تعفن صدمة تعفنية وأمراض أخرى تتضمن إنتاج عامل تحلل الورم(110) أو(ب) تثبيط 1 محللات بروتين فلزية للنسيج بين الخلايا أو إنتاج عامل تحلل الورم (TNF) فى تثديي؛ متضمنا آدمى؛ يشمل كمية من مركب عنصر الحماية ١ فعالة فى ذلك العلاج وحامل مقبول دوائيا. ٠ 4- طريقة لتثبيط (أ) محللات بروتين فلزية للنسيج بين الخلايا أو (ب) إنتاج عامل تحلل الورم (TNF) , فى ثديي؛ متضمنا آدمى؛ تشمل إعطاء الثديي المذكور كمية فعالة من مركب عنصر r الحماية .١
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3760097P | 1997-02-11 | 1997-02-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA98180856A true SA98180856A (ar) | 2005-12-03 |
Family
ID=21895216
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA98180856A SA98180856A (ar) | 1997-02-11 | 1998-02-15 | مشتقات اريل سلفونيل حمض هيدروكساميك . |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6599890B1 (ar) |
| EP (1) | EP0960098A1 (ar) |
| JP (1) | JP3710489B2 (ar) |
| KR (1) | KR20000070923A (ar) |
| CN (1) | CN1247531A (ar) |
| AP (1) | AP958A (ar) |
| AR (1) | AR011123A1 (ar) |
| AU (1) | AU722784B2 (ar) |
| BG (1) | BG63430B1 (ar) |
| BR (1) | BR9807678A (ar) |
| CA (1) | CA2280151C (ar) |
| CO (1) | CO4950619A1 (ar) |
| DZ (1) | DZ2416A1 (ar) |
| EA (1) | EA002546B1 (ar) |
| GT (1) | GT199800026A (ar) |
| HN (1) | HN1998000020A (ar) |
| HR (1) | HRP980070B1 (ar) |
| HU (1) | HUP0000657A3 (ar) |
| ID (1) | ID22809A (ar) |
| IL (1) | IL131123A0 (ar) |
| IS (1) | IS5130A (ar) |
| MA (1) | MA24469A1 (ar) |
| NO (1) | NO993836L (ar) |
| NZ (1) | NZ336836A (ar) |
| OA (1) | OA11142A (ar) |
| PA (1) | PA8446101A1 (ar) |
| PE (1) | PE58699A1 (ar) |
| PL (1) | PL334997A1 (ar) |
| SA (1) | SA98180856A (ar) |
| SK (1) | SK101399A3 (ar) |
| TN (1) | TNSN98025A1 (ar) |
| TR (1) | TR199901926T2 (ar) |
| TW (1) | TW502020B (ar) |
| UY (1) | UY24880A1 (ar) |
| WO (1) | WO1998034918A1 (ar) |
| YU (1) | YU37499A (ar) |
| ZA (1) | ZA981061B (ar) |
Families Citing this family (280)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TR199901926T2 (xx) * | 1997-02-11 | 1999-12-21 | Pfizer Inc. | Arils�lfonil hidroksamik asit t�revleri |
| IL139248A0 (en) * | 1998-05-14 | 2001-11-25 | Du Pont Pharm Co | Novel substituted aryl hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors |
| AU4925099A (en) * | 1998-08-12 | 2000-03-06 | Pfizer Products Inc. | Tace inhibitors |
| UA59453C2 (uk) * | 1998-08-12 | 2003-09-15 | Пфайзер Продактс Інк. | Похідні гідроксипіпеколат гідроксамової кислоти як інгібітори матричних металопротеїназ |
| WO2000023443A1 (fr) * | 1998-10-22 | 2000-04-27 | Akzo Nobel N.V. | Derives de tetrahydropyridopyridine, et produits intermediaires permettant de produire lesdits derives |
| US6313123B1 (en) | 1999-01-27 | 2001-11-06 | American Cyanamid Company | Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors |
| US6340691B1 (en) | 1999-01-27 | 2002-01-22 | American Cyanamid Company | Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors |
| EP1147085B1 (en) | 1999-01-27 | 2005-11-16 | Wyeth Holdings Corporation | Alkynyl containing hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors / tnf-alpha converting enzyme (tace) inhibitors |
| US6225311B1 (en) | 1999-01-27 | 2001-05-01 | American Cyanamid Company | Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors |
| US6753337B2 (en) | 1999-01-27 | 2004-06-22 | Wyeth Holdings Corporation | Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors |
| US6200996B1 (en) | 1999-01-27 | 2001-03-13 | American Cyanamid Company | Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors |
| US6762178B2 (en) | 1999-01-27 | 2004-07-13 | Wyeth Holdings Corporation | Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors |
| US6326516B1 (en) | 1999-01-27 | 2001-12-04 | American Cyanamid Company | Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors |
| US6946473B2 (en) | 1999-01-27 | 2005-09-20 | Wyeth Holdings Corporation | Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors |
| US6277885B1 (en) | 1999-01-27 | 2001-08-21 | American Cyanamid Company | Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors |
| EP1081137A1 (en) * | 1999-08-12 | 2001-03-07 | Pfizer Products Inc. | Selective inhibitors of aggrecanase in osteoarthritis treatment |
| UA74803C2 (uk) | 1999-11-11 | 2006-02-15 | Осі Фармасьютікалз, Інк. | Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування |
| US6462063B1 (en) | 2000-02-04 | 2002-10-08 | Fibrogen, Inc. | C-proteinase inhibitors |
| US6458822B2 (en) | 2000-03-13 | 2002-10-01 | Pfizer Inc. | 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamide compounds that inhibit matrix metalloproteinases |
| EP1138680A1 (en) * | 2000-03-29 | 2001-10-04 | Pfizer Products Inc. | Gem substituted sulfonyl hydroxamic acids as MMP inhibitors |
| GB0011409D0 (en) * | 2000-05-11 | 2000-06-28 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| JP2001322977A (ja) * | 2000-05-12 | 2001-11-20 | Kotobuki Seiyaku Kk | ピペコリン酸誘導体及びその製造方法並びにこれを含有する医薬組成物 |
| CA2433800C (en) | 2001-01-05 | 2016-09-13 | Pfizer Inc. | Antibodies to insulin-like growth factor i receptor |
| MXPA01013172A (es) | 2001-02-14 | 2002-08-21 | Warner Lambert Co | Inhibidores sulfonamida de metaloproteinasa de matriz. |
| MXPA01013171A (es) | 2001-02-14 | 2004-05-21 | Warner Lambert Co | Inhibidores triciclicos de sulfonamida de metaloproteinasa de matriz. |
| MXPA01013326A (es) * | 2001-02-14 | 2002-08-26 | Warner Lambert Co | Bifenil sulfonamidas utiles como inhibisdores de metaloproteinasa de matriz. |
| WO2003000194A2 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-03 | Pfizer Inc. | Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents |
| AUPR726201A0 (en) * | 2001-08-24 | 2001-09-20 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New use of a cyclic compound |
| BR0213736A (pt) | 2001-11-01 | 2004-10-19 | Wyeth Corp | ácidos hidroxâmicos de sulfonamida de arila alênica como metaloproteinase matriz e inibidores de tace |
| AR039067A1 (es) | 2001-11-09 | 2005-02-09 | Pfizer Prod Inc | Anticuerpos para cd40 |
| MXPA04008403A (es) | 2002-03-01 | 2004-11-26 | Pfizer | Indolil-urea derivados de tienopiridinas utiles como agentes antiangiogenicos, y procedimientos para su uso. |
| SI1482932T1 (sl) | 2002-03-13 | 2010-02-26 | Array Biopharma Inc | N3-alkilirani derivati benzimidazola kot inhibitorji mek |
| ES2425013T3 (es) | 2002-06-12 | 2013-10-10 | Symphony Evolution, Inc. | Inhibidores de ADAM-10 humana |
| UA77303C2 (en) | 2002-06-14 | 2006-11-15 | Pfizer | Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use |
| SI1585743T1 (sl) | 2002-12-19 | 2007-08-31 | Pfizer | Spojine 2-(1H-indazol-6-ilamino)-benzamida kot inhibitorji protein-kinaz, uporabnih pri zdravljenju očesnih bolezni |
| WO2005021489A2 (en) | 2002-12-23 | 2005-03-10 | Wyeth Holdings Corporation | Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid tace and matrix metalloproteinase inhibitors |
| DK1603570T5 (da) | 2003-02-26 | 2013-12-09 | Sugen Inc | Aminoheteroarylforbindelser som proteinkinaseinhibitorer |
| JP2007504122A (ja) | 2003-08-29 | 2007-03-01 | ファイザー・インク | 新規抗血管形成剤として有用なチエノピリジン−フェニルアセトアミドおよびその誘導体 |
| US7144907B2 (en) | 2003-09-03 | 2006-12-05 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof |
| AR045563A1 (es) | 2003-09-10 | 2005-11-02 | Warner Lambert Co | Anticuerpos dirigidos a m-csf |
| AU2004293436B2 (en) | 2003-11-19 | 2010-12-09 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof |
| GT200500139A (es) | 2004-06-08 | 2005-07-25 | Metodo para la preparacion de acidos hidroxamicos | |
| JP4242911B2 (ja) | 2004-08-26 | 2009-03-25 | ファイザー・インク | プロテインキナーゼ阻害薬としてのエナンチオピュアなアミノヘテロアリール化合物 |
| MY146381A (en) | 2004-12-22 | 2012-08-15 | Amgen Inc | Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies |
| US7429667B2 (en) | 2005-01-20 | 2008-09-30 | Ardea Biosciences, Inc. | Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors |
| DK1922307T3 (da) | 2005-05-18 | 2012-04-02 | Array Biopharma Inc | Heterocykliske inhibitorer af MEK og fremgangsmåder til anvendelse heraf |
| US7820664B2 (en) | 2007-01-19 | 2010-10-26 | Bayer Schering Pharma Ag | Inhibitors of MEK |
| US8101799B2 (en) | 2005-07-21 | 2012-01-24 | Ardea Biosciences | Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK |
| WO2007035744A1 (en) | 2005-09-20 | 2007-03-29 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
| TWI405756B (zh) | 2005-12-21 | 2013-08-21 | Array Biopharma Inc | 新穎硫酸氫鹽 |
| WO2007121269A2 (en) | 2006-04-11 | 2007-10-25 | Ardea Biosciences, Inc. | N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors |
| ES2354182T3 (es) | 2006-04-18 | 2011-03-10 | Ardea Biosciences, Inc. | Piridona sulfonamidas y piridona sulfamidas como inhibidores de mek. |
| JP2010513263A (ja) | 2006-12-15 | 2010-04-30 | ファイザー・プロダクツ・インク | ベンズイミダゾール誘導体 |
| BRPI0810411B8 (pt) | 2007-04-18 | 2021-05-25 | Pfizer Prod Inc | derivados de sulfonil amida para o tratamento de crescimento celular anormal, seu sos, bem como composição farmacêutica |
| US8530463B2 (en) | 2007-05-07 | 2013-09-10 | Hale Biopharma Ventures Llc | Multimodal particulate formulations |
| CA2694646C (en) | 2007-07-30 | 2017-09-05 | Ardea Biosciences, Inc. | Combinations of mek inhibitors and raf kinase inhibitors and uses thereof |
| CA2706571C (en) | 2007-12-19 | 2012-11-27 | Genentech, Inc. | 5-anilinoimidazopyridines and methods of use |
| US8193182B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-06-05 | Intellikine, Inc. | Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof |
| KR101653842B1 (ko) | 2008-01-04 | 2016-09-02 | 인텔리카인, 엘엘씨 | 특정 화학 물질, 조성물 및 방법 |
| US8637542B2 (en) | 2008-03-14 | 2014-01-28 | Intellikine, Inc. | Kinase inhibitors and methods of use |
| US20090258865A1 (en) | 2008-03-28 | 2009-10-15 | Hale Biopharma Ventures, Llc | Administration of benzodiazepine compositions |
| CA2730106A1 (en) | 2008-07-08 | 2010-01-14 | Intellikine, Inc. | Kinase inhibitors and methods of use |
| JP5836125B2 (ja) | 2008-10-16 | 2015-12-24 | ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション | 高分子量メラノーマ関連抗原に対する完全ヒト抗体およびその使用 |
| US8476431B2 (en) | 2008-11-03 | 2013-07-02 | Itellikine LLC | Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use |
| US8426402B2 (en) | 2009-02-05 | 2013-04-23 | Immunogen, Inc. | Benzodiazepine derivatives |
| US20100204221A1 (en) | 2009-02-09 | 2010-08-12 | Hariprasad Vankayalapati | Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors |
| US20120189641A1 (en) | 2009-02-25 | 2012-07-26 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
| JP2012519170A (ja) | 2009-02-26 | 2012-08-23 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー | 生体内の腫瘍細胞のｅｍｔステータスをモニターするためのｉｎｓｉｔｕ法 |
| WO2010099138A2 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
| WO2010099364A2 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
| US20100222381A1 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Hariprasad Vankayalapati | Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors |
| EP2401614A1 (en) | 2009-02-27 | 2012-01-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
| JP5844727B2 (ja) | 2009-03-27 | 2016-01-20 | アルデア バイオサイエンシズ，インコーポレイティド | Ｍｅｋ阻害剤としてのジヒドロピリジンスルホンアミド及びジヒドロピリジンスルファミド |
| WO2010129816A2 (en) | 2009-05-07 | 2010-11-11 | Intellikine, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| WO2011014726A1 (en) | 2009-07-31 | 2011-02-03 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Mtor inhibitor and angiogenesis inhibitor combination therapy |
| PT2467141T (pt) | 2009-08-17 | 2019-02-06 | Intellikine Llc | Compostos heterocíclicos e suas utilizações |
| EP2473500A2 (en) | 2009-09-01 | 2012-07-11 | Pfizer Inc. | Benzimidazole derivatives |
| BR112012008599A2 (pt) | 2009-10-13 | 2019-09-24 | Allostem Therapeutics Llc | composto da formula (i), composto da fórmula (ia), composto da fórmula (ic), composto da fórmula (ii), composto da fórmula (iia), composto, método para tratamento de um transtorno hiperproliferativo em um mamífero, que inclui um humano, método para tratamento de uma doença, condição ou transtorno inflamatório em um mamífero, que inclui um humano, método para tratamento de um transtorno ou condição que é modulada pela cascata de meik em um mamífero, que inclui um himano, método para tratar ou prevenir câncer, composição farmacêutica e método para inibir uma enzima mek |
| WO2011049625A1 (en) | 2009-10-20 | 2011-04-28 | Mansour Samadpour | Method for aflatoxin screening of products |
| LT2496567T (lt) | 2009-11-05 | 2017-11-27 | Rhizen Pharmaceuticals S.A. | Nauji benzopirano kinazės moduliatoriai |
| JP5841072B2 (ja) | 2010-02-10 | 2016-01-06 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | Ｃｄ２０抗体およびその使用 |
| SG10201406805RA (en) | 2010-02-12 | 2014-11-27 | Pfizer | Salts and polymorphs of 8-fluoro-2-{4-[(methylamino}methyl]phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-one |
| US20110275644A1 (en) | 2010-03-03 | 2011-11-10 | Buck Elizabeth A | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
| CA2783665A1 (en) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
| CN103068824B (zh) | 2010-05-17 | 2017-09-08 | 印蔻真治疗公司 | 作为蛋白激酶调节剂的新型3,5‑二取代‑3h‑咪唑并[4,5‑b]吡啶和3,5‑二取代‑3h‑[1,2,3]***并[4,5‑b]吡啶化合物 |
| US8604032B2 (en) | 2010-05-21 | 2013-12-10 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation |
| ES2611479T3 (es) | 2010-06-16 | 2017-05-09 | University Of Pittsburgh- Of The Commonwealth System Of Higher Education | Anticuerpos contra endoplasmina y su uso |
| US9056865B2 (en) | 2010-10-20 | 2015-06-16 | Pfizer Inc. | Pyridine-2-derivatives as smoothened receptor modulators |
| EP2637669A4 (en) | 2010-11-10 | 2014-04-02 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Heterocyclic compounds and their use |
| CA2824197C (en) | 2011-01-10 | 2020-02-25 | Michael Martin | Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones |
| AU2012212075A1 (en) | 2011-02-02 | 2013-07-18 | Amgen Inc. | Methods and compositons relating to inhibition of IGF-1R |
| WO2012112708A1 (en) | 2011-02-15 | 2012-08-23 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives and methods of preparation |
| US20120214830A1 (en) | 2011-02-22 | 2012-08-23 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma |
| WO2012116237A2 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-30 | Intellikine, Llc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US9150644B2 (en) | 2011-04-12 | 2015-10-06 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II |
| EP3536708A1 (en) | 2011-04-19 | 2019-09-11 | Pfizer Inc | Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer |
| EP2702173A1 (en) | 2011-04-25 | 2014-03-05 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
| RS58326B1 (sr) | 2011-05-04 | 2019-03-29 | Rhizen Pharmaceuticals S A | Nova jedinjenja kao modulatori proteinskih kinaza |
| CN107737100A (zh) | 2011-06-14 | 2018-02-27 | 哈尔生物药投资有限责任公司 | 苯二氮卓组合物的投与 |
| CA2842190A1 (en) | 2011-07-19 | 2013-01-24 | Infinity Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US8969363B2 (en) | 2011-07-19 | 2015-03-03 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| WO2013013188A1 (en) | 2011-07-21 | 2013-01-24 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic protein kinase inhibitors |
| RU2014111823A (ru) | 2011-08-29 | 2015-10-10 | Инфинити Фармасьютикалз, Инк. | Гетероциклические соединения и их применения |
| CN103814030A (zh) | 2011-09-22 | 2014-05-21 | 辉瑞大药厂 | 吡咯并嘧啶及嘌呤衍生物 |
| US9630979B2 (en) | 2011-09-29 | 2017-04-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use |
| JP2014528963A (ja) * | 2011-10-04 | 2014-10-30 | インサーム（インスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラルシェルシェ メディカル）Ｉｎｓｅｒｍ（Ｉｎｓｔｉｔｕｔ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｅｌａ Ｓａｎｔｅ Ｅｔｄｅ Ｌａ Ｒｅｃｈｅｒｃｈｅ Ｍｅｄｉｃａｌｅ） | 新規のアポトーシス誘導化合物 |
| EP3275902A1 (en) | 2011-10-04 | 2018-01-31 | IGEM Therapeutics Limited | Ige anti-hmw-maa antibody |
| MX2014005570A (es) | 2011-11-08 | 2014-05-30 | Pfizer | El uso de anticuerpos anti factor estimulante de la colonia de macrofagos para tratar trastornos inflamatorios. |
| EP3345624A1 (en) | 2012-02-22 | 2018-07-11 | The Regents Of The University Of Colorado | Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof |
| US9452215B2 (en) | 2012-02-22 | 2016-09-27 | The Regents Of The University Of Colorado | Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof |
| MX359888B (es) | 2012-03-30 | 2018-10-15 | Rhizen Pharmaceuticals Sa | Novedosos compuestos de 3h-imidazo [4,5-b] piridina 3,5-disubstituida y 3h- [1,2,3] triazolo [4,5-b] piridina 3,5-disubstituida como moduladores de c-met proteina cinasas. |
| WO2013152252A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
| US8940742B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-01-27 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US9738724B2 (en) | 2012-06-08 | 2017-08-22 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use |
| EP2863955B1 (en) | 2012-06-26 | 2016-11-23 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use |
| EP2887965A1 (en) | 2012-08-22 | 2015-07-01 | ImmunoGen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
| SI3584255T1 (sl) | 2012-08-31 | 2022-05-31 | Sutro Biopharma, Inc | Modificirane aminokisline, ki vsebujejo azido skupino |
| JP6243918B2 (ja) | 2012-10-16 | 2017-12-06 | トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | Ｐｋｍ２調節因子およびそれらの使用方法 |
| PT2914296T (pt) | 2012-11-01 | 2018-10-30 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Tratamento de cancros utilizando moduladores de isoformas de pi3-quinase |
| EP2961435B1 (en) | 2013-02-28 | 2019-05-01 | ImmunoGen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
| WO2014134483A2 (en) | 2013-02-28 | 2014-09-04 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
| WO2014151871A2 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Jak2 and alk2 inhibitors and methods for their use |
| NZ629037A (en) | 2013-03-15 | 2017-04-28 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same |
| CN105189456B (zh) | 2013-03-15 | 2017-12-19 | 亚瑞克西斯制药公司 | Kras g12c的共价抑制剂 |
| WO2014143659A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Araxes Pharma Llc | Irreversible covalent inhibitors of the gtpase k-ras g12c |
| EP2968340A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-08-10 | Intellikine Llc | COMBINING KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF |
| UY35464A (es) | 2013-03-15 | 2014-10-31 | Araxes Pharma Llc | Inhibidores covalentes de kras g12c. |
| KR20160013204A (ko) | 2013-05-30 | 2016-02-03 | 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | Pi3 키나아제 동형단백질 조절제를 사용하는 암의 치료 |
| WO2014194030A2 (en) | 2013-05-31 | 2014-12-04 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
| ES2658039T3 (es) | 2013-07-10 | 2018-03-08 | Sutro Biopharma, Inc. | Anticuerpos que comprenden múltiples residuos de aminoácidos no naturales sitio-específicos, métodos para su preparación y métodos de uso |
| DK3052096T3 (en) | 2013-10-03 | 2018-03-12 | Kura Oncology Inc | INHIBITORS OF ERK AND METHODS OF USE |
| BR112016007467B1 (pt) | 2013-10-04 | 2022-09-20 | Infinity Pharmaceuticals, Inc | Compostos heterocíclicos e usos dos mesmos |
| US9751888B2 (en) | 2013-10-04 | 2017-09-05 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| MX2016004360A (es) | 2013-10-10 | 2016-08-19 | Araxes Pharma Llc | Inhibidores de kras g12c. |
| TWI659021B (zh) | 2013-10-10 | 2019-05-11 | 亞瑞克西斯製藥公司 | Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之抑制劑 |
| WO2015054658A1 (en) | 2013-10-11 | 2015-04-16 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use |
| US20160244452A1 (en) | 2013-10-21 | 2016-08-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| UA115388C2 (uk) | 2013-11-21 | 2017-10-25 | Пфайзер Інк. | 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань |
| WO2015155624A1 (en) | 2014-04-10 | 2015-10-15 | Pfizer Inc. | Dihydropyrrolopyrimidine derivatives |
| WO2015168079A1 (en) | 2014-04-29 | 2015-11-05 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors |
| BR112016024513A2 (pt) | 2014-04-30 | 2017-08-15 | Pfizer | derivados de di-heterociclo ligados à cicloalquila |
| GEP20197011B (en) | 2014-06-19 | 2019-08-12 | Ariad Pharma Inc | Heteroaryl compounds for kinase inhibition |
| WO2016001789A1 (en) | 2014-06-30 | 2016-01-07 | Pfizer Inc. | Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer |
| ES2848857T3 (es) | 2014-07-31 | 2021-08-12 | Us Gov Health & Human Services | Anticuerpos monoclonales humanos contra EphA4 y su uso |
| JO3556B1 (ar) | 2014-09-18 | 2020-07-05 | Araxes Pharma Llc | علاجات مدمجة لمعالجة السرطان |
| WO2016049524A1 (en) | 2014-09-25 | 2016-03-31 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| WO2016049568A1 (en) | 2014-09-25 | 2016-03-31 | Araxes Pharma Llc | Methods and compositions for inhibition of ras |
| EP3233829B1 (en) | 2014-12-18 | 2019-08-14 | Pfizer Inc | Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors |
| KR20180005178A (ko) | 2015-04-10 | 2018-01-15 | 아락세스 파마 엘엘씨 | 치환된 퀴나졸린 화합물 및 이의 사용방법 |
| WO2016168540A1 (en) | 2015-04-15 | 2016-10-20 | Araxes Pharma Llc | Fused-tricyclic inhibitors of kras and methods of use thereof |
| JP6851978B2 (ja) | 2015-04-20 | 2021-03-31 | スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド | ミトコンドリアプロファイリングによるアルボシジブ応答の予測 |
| CN107709344B (zh) | 2015-05-01 | 2022-07-15 | 共晶制药股份有限公司 | 用于治疗黄病毒科病毒和癌症的核苷类似物 |
| TR201911032T4 (tr) | 2015-05-18 | 2019-08-21 | Tolero Pharmaceuticals Inc | Artırılmış biyoyararlanıma sahip alvocıdıb ön ilaçları. |
| AR104020A1 (es) | 2015-06-04 | 2017-06-21 | Kura Oncology Inc | Métodos y composiciones para inhibir la interacción de menina con proteínas mill |
| WO2017009751A1 (en) | 2015-07-15 | 2017-01-19 | Pfizer Inc. | Pyrimidine derivatives |
| US10144724B2 (en) | 2015-07-22 | 2018-12-04 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof |
| RU2759963C2 (ru) | 2015-08-03 | 2021-11-19 | Сумитомо Даиниппон Фарма Онколоджи, Инк. | Комбинированные терапии для лечения рака |
| US10858343B2 (en) | 2015-09-28 | 2020-12-08 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
| WO2017058915A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| EP3356359B1 (en) | 2015-09-28 | 2021-10-20 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| EP3356354A1 (en) | 2015-09-28 | 2018-08-08 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| US10647703B2 (en) | 2015-09-28 | 2020-05-12 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
| EP3356347A1 (en) | 2015-09-28 | 2018-08-08 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| EP3356339A1 (en) | 2015-09-28 | 2018-08-08 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| EP3364977A4 (en) | 2015-10-19 | 2019-09-04 | Araxes Pharma LLC | PROCESS FOR SCREENING INHIBITORS OF RAS |
| EP3377481A1 (en) | 2015-11-16 | 2018-09-26 | Araxes Pharma LLC | 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof |
| AU2016364855B2 (en) | 2015-12-03 | 2019-08-29 | Les Laboratoires Servier | MAT2A inhibitors for treating MTAP null cancer |
| WO2017100546A1 (en) | 2015-12-09 | 2017-06-15 | Araxes Pharma Llc | Methods for preparation of quinazoline derivatives |
| CA3011455A1 (en) | 2016-01-27 | 2017-08-03 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-cd74 antibody conjugates, compositions comprising anti-cd74 antibody conjugates and methods of using anti-cd74 antibody conjugates |
| TWI743096B (zh) | 2016-03-16 | 2021-10-21 | 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 | Menin-mll之橋聯雙環抑制劑及使用方法 |
| ES2947636T3 (es) | 2016-03-16 | 2023-08-14 | Kura Oncology Inc | Derivados de tieno[2,3-d]pirimidina sustituida como inhibidores de menina-MLL y métodos de uso |
| US10822312B2 (en) | 2016-03-30 | 2020-11-03 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use |
| US11883381B2 (en) | 2016-05-12 | 2024-01-30 | The Regents Of The University Of Michigan | ASH1L inhibitors and methods of treatment therewith |
| US11118233B2 (en) | 2016-05-18 | 2021-09-14 | The University Of Chicago | BTK mutation and ibrutinib resistance |
| WO2017214269A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US10646488B2 (en) | 2016-07-13 | 2020-05-12 | Araxes Pharma Llc | Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof |
| AU2017321973A1 (en) | 2016-09-02 | 2019-03-07 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Composition and methods of treating B cell disorders |
| US10280172B2 (en) | 2016-09-29 | 2019-05-07 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
| CN110312711A (zh) | 2016-10-07 | 2019-10-08 | 亚瑞克西斯制药公司 | 作为ras抑制剂的杂环化合物及其使用方法 |
| WO2018094275A1 (en) | 2016-11-18 | 2018-05-24 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors |
| WO2018098352A2 (en) | 2016-11-22 | 2018-05-31 | Jun Oishi | Targeting kras induced immune checkpoint expression |
| EP3362471B1 (en) | 2016-12-19 | 2021-11-17 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Profiling peptides and methods for sensitivity profiling |
| ES2894255T3 (es) | 2016-12-22 | 2022-02-14 | Amgen Inc | Derivados de benzoisotiazol, isotiazolo[3,4-b]piridina, quinazolina, ftalazina, pirido[2,3-d]piridazina y derivados de pirido[2,3-d]pirimidina como inhibidores de KRAS G12C para tratar el cáncer de pulmón, pancreático o colorrectal |
| US11136308B2 (en) | 2017-01-26 | 2021-10-05 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline and quinazolinone compounds and methods of use thereof |
| WO2018140512A1 (en) | 2017-01-26 | 2018-08-02 | Araxes Pharma Llc | Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof |
| KR102607101B1 (ko) | 2017-01-26 | 2023-11-29 | 제트엘아이피 홀딩 리미티드 | Cd47 항원 결합 유닛 및 그것의 사용 |
| EP3573971A1 (en) | 2017-01-26 | 2019-12-04 | Araxes Pharma LLC | 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer |
| JP7327802B2 (ja) | 2017-01-26 | 2023-08-16 | アラクセス ファーマ エルエルシー | 縮合ヘテロ－ヘテロ二環式化合物およびその使用方法 |
| US11358959B2 (en) | 2017-01-26 | 2022-06-14 | Araxes Pharma Llc | Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof |
| CN110382483A (zh) | 2017-01-26 | 2019-10-25 | 亚瑞克西斯制药公司 | 稠合的n-杂环化合物及其使用方法 |
| CN110691779B (zh) | 2017-03-24 | 2023-10-10 | 库拉肿瘤学公司 | 治疗血液***恶性肿瘤和尤因肉瘤的方法 |
| JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
| JP2020521741A (ja) | 2017-05-25 | 2020-07-27 | アラクセス ファーマ エルエルシー | がんの処置のための化合物およびその使用の方法 |
| CN110831933A (zh) | 2017-05-25 | 2020-02-21 | 亚瑞克西斯制药公司 | 喹唑啉衍生物作为突变kras、hras或nras的调节剂 |
| SG10202113146UA (en) | 2017-05-25 | 2021-12-30 | Araxes Pharma Llc | Covalent inhibitors of kras |
| WO2018226976A1 (en) | 2017-06-08 | 2018-12-13 | Kura Oncology, Inc. | Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with mll proteins |
| EP3658588A1 (en) | 2017-07-26 | 2020-06-03 | Sutro Biopharma, Inc. | Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma |
| SG11202001499WA (en) | 2017-09-08 | 2020-03-30 | Amgen Inc | Inhibitors of kras g12c and methods of using the same |
| US11497756B2 (en) | 2017-09-12 | 2022-11-15 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib |
| KR20200051802A (ko) | 2017-09-18 | 2020-05-13 | 서트로 바이오파마, 인크. | 항-엽산 수용체 알파 항체 접합체 및 이의 용도 |
| US11649251B2 (en) | 2017-09-20 | 2023-05-16 | Kura Oncology, Inc. | Substituted inhibitors of menin-MLL and methods of use |
| WO2019075367A1 (en) | 2017-10-13 | 2019-04-18 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | PKM2 ACTIVATORS IN COMBINATION WITH OXYGEN REACTIVE SPECIES FOR THE TREATMENT OF CANCER |
| US11110177B2 (en) | 2017-11-10 | 2021-09-07 | The Regents Of The University Of Michigan | ASH1L degraders and methods of treatment therewith |
| EP3720439A4 (en) | 2017-12-07 | 2021-09-08 | The Regents Of The University Of Michigan | NSD FAMILY INHIBITORS AND TREATMENT METHODS INCLUDING THESE |
| WO2019195753A1 (en) | 2018-04-05 | 2019-10-10 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Axl kinase inhibitors and use of the same |
| EP3788053A1 (en) | 2018-05-04 | 2021-03-10 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
| WO2019213516A1 (en) | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
| MA52564A (fr) | 2018-05-10 | 2021-03-17 | Amgen Inc | Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer |
| AU2019278998B2 (en) | 2018-06-01 | 2023-11-09 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
| US11319302B2 (en) | 2018-06-07 | 2022-05-03 | The Regents Of The University Of Michigan | PRC1 inhibitors and methods of treatment therewith |
| AU2019284472A1 (en) | 2018-06-11 | 2020-11-26 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors for treating cancer |
| EP3807276A2 (en) | 2018-06-12 | 2021-04-21 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors encompassing a piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer |
| JP2021530554A (ja) | 2018-07-26 | 2021-11-11 | スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド | 異常なａｃｖｒ１発現を伴う疾患を処置するための方法およびそこで使用するためのａｃｖｒ１阻害剤 |
| BR112021001709A2 (pt) | 2018-08-01 | 2021-05-04 | Araxes Pharma Llc | compostos espiro heterocíclicos e métodos de uso dos mesmos para o tratamento de câncer |
| WO2020060944A1 (en) | 2018-09-17 | 2020-03-26 | Sutro Biopharma, Inc. | Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates |
| CA3117210A1 (en) | 2018-10-24 | 2020-04-30 | Araxes Pharma Llc | 2-(2-acryloyl-2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-yl)-6-(1h-indazol-4-yl)-benzonitrile derivatives and related compounds as inhibitors of g12c mutant kras protein for inhibiting tumor metastasis |
| JP2020090482A (ja) | 2018-11-16 | 2020-06-11 | アムジエン・インコーポレーテツド | Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法 |
| EP3883565A1 (en) | 2018-11-19 | 2021-09-29 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
| JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
| JP2022509830A (ja) | 2018-11-29 | 2022-01-24 | アラクセス ファーマ エルエルシー | がんを処置するための化合物およびその使用方法 |
| US11034710B2 (en) | 2018-12-04 | 2021-06-15 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | CDK9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer |
| JP2022513971A (ja) | 2018-12-20 | 2022-02-09 | アムジエン・インコーポレーテツド | Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド |
| JP7407196B2 (ja) | 2018-12-20 | 2023-12-28 | アムジエン・インコーポレーテツド | Ｋｉｆ１８ａ阻害剤 |
| AU2019404576A1 (en) | 2018-12-20 | 2021-06-24 | Amgen Inc. | Heteroaryl amides useful as KIF18A inhibitors |
| WO2020132651A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
| AU2020221247A1 (en) | 2019-02-12 | 2021-08-05 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors |
| SG11202109422WA (en) | 2019-03-01 | 2021-09-29 | Revolution Medicines Inc | Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof |
| US20230148450A9 (en) | 2019-03-01 | 2023-05-11 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof |
| US11793802B2 (en) | 2019-03-20 | 2023-10-24 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Treatment of acute myeloid leukemia (AML) with venetoclax failure |
| EP3941463A1 (en) | 2019-03-22 | 2022-01-26 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same |
| EP3962951A1 (en) | 2019-05-03 | 2022-03-09 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-bcma antibody conjugates |
| EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
| AU2020280024A1 (en) | 2019-05-21 | 2021-12-09 | Amgen Inc. | Solid state forms |
| WO2021003417A1 (en) | 2019-07-03 | 2021-01-07 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Tyrosine kinase non-receptor 1 (tnk1) inhibitors and uses thereof |
| AU2020326627A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-03-17 | Amgen Inc. | KIF18A inhibitors |
| CN114401953A (zh) | 2019-08-02 | 2022-04-26 | 美国安进公司 | Kif18a抑制剂 |
| MX2022001302A (es) | 2019-08-02 | 2022-03-02 | Amgen Inc | Inhibidores de kif18a. |
| EP4007756A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-06-08 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
| WO2021067215A1 (en) | 2019-09-30 | 2021-04-08 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Piperidine compounds as menin inhibitors |
| CA3155857A1 (en) | 2019-10-24 | 2021-04-29 | Amgen Inc. | PYRIDOPYRIMIDINE DERIVATIVES USEFUL AS KRAS G12C AND KRAS G12D INHIBITORS IN THE TREATMENT OF CANCER |
| MX2022005053A (es) | 2019-10-28 | 2022-05-18 | Merck Sharp & Dohme Llc | Inhibidores de peque?as moleculas de mutante g12c de kras. |
| JP2023515235A (ja) | 2019-10-31 | 2023-04-12 | 大鵬薬品工業株式会社 | ４－アミノブタ－２－エンアミド誘導体及びその塩 |
| JP2022553858A (ja) | 2019-11-04 | 2022-12-26 | レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド | Ｒａｓ阻害剤 |
| AU2020377925A1 (en) | 2019-11-04 | 2022-05-05 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
| BR112022008534A2 (pt) | 2019-11-04 | 2022-08-09 | Revolution Medicines Inc | Compostos, composição farmacêutica, conjugado e métodos para tratar câncer e para tratar um distúrbio relacionado à proteína ras |
| CN116425742A (zh) | 2019-11-08 | 2023-07-14 | 锐新医药公司 | 双环杂芳基化合物及其用途 |
| AR120457A1 (es) | 2019-11-14 | 2022-02-16 | Amgen Inc | Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras |
| EP4058432A1 (en) | 2019-11-14 | 2022-09-21 | Amgen Inc. | Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound |
| JP2023505100A (ja) | 2019-11-27 | 2023-02-08 | レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド | 共有ｒａｓ阻害剤及びその使用 |
| WO2021106231A1 (en) | 2019-11-29 | 2021-06-03 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation |
| CN114929279A (zh) | 2020-01-07 | 2022-08-19 | 锐新医药公司 | Shp2抑制剂给药和治疗癌症的方法 |
| WO2021155006A1 (en) | 2020-01-31 | 2021-08-05 | Les Laboratoires Servier Sas | Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof |
| EP4114852A1 (en) | 2020-03-03 | 2023-01-11 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use |
| WO2021207310A1 (en) | 2020-04-08 | 2021-10-14 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Menin inhibitors and methods of use for treating cancer |
| WO2021204159A1 (en) | 2020-04-08 | 2021-10-14 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Menin inhibitors and methods of use for treating cancer |
| US20230181536A1 (en) | 2020-04-24 | 2023-06-15 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c |
| US20230174518A1 (en) | 2020-04-24 | 2023-06-08 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Kras g12d protein inhibitors |
| MX2022016355A (es) | 2020-06-18 | 2023-04-03 | Revolution Medicines Inc | Metodos para retardar, prevenir, y tratar la resistencia adquirida a inhibidores de ras. |
| JP2023533982A (ja) | 2020-07-10 | 2023-08-07 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | Ｇａｓ４１阻害剤及びその使用方法 |
| EP4183395A1 (en) | 2020-07-15 | 2023-05-24 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrimidine compound-containing combination to be used in tumor treatment |
| AU2021344830A1 (en) | 2020-09-03 | 2023-04-06 | Revolution Medicines, Inc. | Use of SOS1 inhibitors to treat malignancies with SHP2 mutations |
| WO2022060836A1 (en) | 2020-09-15 | 2022-03-24 | Revolution Medicines, Inc. | Indole derivatives as ras inhibitors in the treatment of cancer |
| TW202237119A (zh) | 2020-12-10 | 2022-10-01 | 美商住友製藥腫瘤公司 | Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途 |
| CA3203111A1 (en) | 2020-12-22 | 2022-06-30 | Kailiang Wang | Sos1 inhibitors and uses thereof |
| CA3213079A1 (en) | 2021-04-13 | 2022-10-20 | Kristin Lynne ANDREWS | Amino-substituted heterocycles for treating cancers with egfr mutations |
| WO2022232488A1 (en) | 2021-04-30 | 2022-11-03 | Celgene Corporation | Combination therapies using an anti-bcma antibody drug conjugate (adc) in combination with a gamma secretase inhibitor (gsi) |
| EP4334324A1 (en) | 2021-05-05 | 2024-03-13 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
| KR20240004960A (ko) | 2021-05-05 | 2024-01-11 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | Ras 억제제 |
| PE20240089A1 (es) | 2021-05-05 | 2024-01-16 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras para el tratamiento del cancer |
| CN117769554A (zh) | 2021-05-28 | 2024-03-26 | 大鹏药品工业株式会社 | Kras突变蛋白的小分子抑制剂 |
| AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
| WO2023056589A1 (en) | 2021-10-08 | 2023-04-13 | Servier Pharmaceuticals Llc | Menin inhibitors and methods of use for treating cancer |
| TW202340214A (zh) | 2021-12-17 | 2023-10-16 | 美商健臻公司 | 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物 |
| EP4227307A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-16 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
| WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
| WO2023211812A1 (en) | 2022-04-25 | 2023-11-02 | Nested Therapeutics, Inc. | Heterocyclic derivatives as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors |
| WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
| US20240058465A1 (en) | 2022-06-30 | 2024-02-22 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-ror1 antibody conjugates, compositions comprising anti ror1 antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibody conjugates |
| WO2024010925A2 (en) | 2022-07-08 | 2024-01-11 | Nested Therapeutics, Inc. | Mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors |
| WO2024081916A1 (en) | 2022-10-14 | 2024-04-18 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5455258A (en) | 1993-01-06 | 1995-10-03 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids |
| CA2218503C (en) * | 1995-04-20 | 2001-07-24 | Pfizer Inc. | Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives |
| US5753653A (en) | 1995-12-08 | 1998-05-19 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses |
| AU741893B2 (en) | 1996-08-28 | 2001-12-13 | Procter & Gamble Company, The | Substituted cyclic amine metalloprotease inhibitors |
| EP0925287B1 (en) | 1996-08-28 | 2003-01-15 | The Procter & Gamble Company | Heterocyclic metalloprotease inhibitors |
| TR199901926T2 (xx) * | 1997-02-11 | 1999-12-21 | Pfizer Inc. | Arils�lfonil hidroksamik asit t�revleri |
| JPH11199512A (ja) * | 1997-10-24 | 1999-07-27 | Pfizer Prod Inc | 変形性関節症および他のｍｍｐ媒介疾患の治療のためのｍｍｐ−１３選択的阻害剤の使用 |
-
1998
- 1998-01-16 TR TR1999/01926T patent/TR199901926T2/xx unknown
- 1998-01-16 WO PCT/IB1998/000064 patent/WO1998034918A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-01-16 SK SK1013-99A patent/SK101399A3/sk unknown
- 1998-01-16 BR BR9807678-7A patent/BR9807678A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-01-16 JP JP53404098A patent/JP3710489B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-16 EA EA199900641A patent/EA002546B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-01-16 YU YU37499A patent/YU37499A/sh unknown
- 1998-01-16 KR KR1019997007188A patent/KR20000070923A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-01-16 CA CA002280151A patent/CA2280151C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-16 NZ NZ336836A patent/NZ336836A/en unknown
- 1998-01-16 CN CN98802460A patent/CN1247531A/zh active Pending
- 1998-01-16 AU AU53366/98A patent/AU722784B2/en not_active Ceased
- 1998-01-16 IL IL13112398A patent/IL131123A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-01-16 HU HU0000657A patent/HUP0000657A3/hu unknown
- 1998-01-16 EP EP98900124A patent/EP0960098A1/en not_active Withdrawn
- 1998-01-16 ID IDW990847A patent/ID22809A/id unknown
- 1998-01-16 PL PL98334997A patent/PL334997A1/xx unknown
- 1998-01-26 HN HN1998000020A patent/HN1998000020A/es unknown
- 1998-02-02 GT GT199800026A patent/GT199800026A/es unknown
- 1998-02-05 AP APAP/P/1998/001179A patent/AP958A/en active
- 1998-02-06 UY UY24880A patent/UY24880A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-02-06 PE PE1998000087A patent/PE58699A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-02-09 TW TW087101709A patent/TW502020B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-02-10 AR ARP980100582A patent/AR011123A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-02-10 ZA ZA9801061A patent/ZA981061B/xx unknown
- 1998-02-10 DZ DZ980026A patent/DZ2416A1/xx active
- 1998-02-10 TN TNTNSN98025A patent/TNSN98025A1/fr unknown
- 1998-02-10 MA MA24960A patent/MA24469A1/fr unknown
- 1998-02-11 CO CO98007136A patent/CO4950619A1/es unknown
- 1998-02-12 HR HR980070A patent/HRP980070B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-02-15 SA SA98180856A patent/SA98180856A/ar unknown
- 1998-02-18 PA PA19988446101A patent/PA8446101A1/es unknown
-
1999
- 1999-07-23 IS IS5130A patent/IS5130A/is unknown
- 1999-08-05 BG BG103641A patent/BG63430B1/bg active Active
- 1999-08-06 OA OA9900174A patent/OA11142A/en unknown
- 1999-08-10 NO NO993836A patent/NO993836L/no not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-11-08 US US09/708,328 patent/US6599890B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA98180856A (ar) | مشتقات اريل سلفونيل حمض هيدروكساميك . | |
| Gülçin et al. | Synthesis of nitrogen, phosphorus, selenium and sulfur-containing heterocyclic compounds–determination of their carbonic anhydrase, acetylcholinesterase, butyrylcholinesterase and α-glycosidase inhibition properties | |
| Logan et al. | Assessing the mitochondrial membrane potential in cells and in vivo using targeted click chemistry and mass spectrometry | |
| Scozzafava et al. | Carbonic anhydrase inhibitors. A general approach for the preparation of water-soluble sulfonamides incorporating polyamino− polycarboxylate tails and of their metal complexes possessing long-lasting, topical intraocular pressure-lowering properties | |
| JP6059228B2 (ja) | ユビキチン特異的プロテアーゼ７の選択的かつ可逆的な阻害剤 | |
| RU2071470C1 (ru) | Производные аминокислот и их кислотно-аддитивные соли | |
| UA123472C2 (uk) | N-[4-фтор-5-[[(2s,4s)-2-метил-4-[(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)метокси]-1-піперидил]метил]тіазол-2-іл]ацетамід як інгібітор oga | |
| US20080125417A1 (en) | Certain pyrimidines, method of making, and method of use thereof | |
| US20080182849A1 (en) | Certain Heterocyclic Substituted Imidazo[1,2-A]Pyrazin-8-Ylamines And Methods Of Inhibition Of Bruton's Tyrosine Kinase By Such Compounds | |
| KR20160039309A (ko) | 3-아미노-1-프로판설폰산을 전달하기 위한 방법, 화합물, 조성물 및 비히클 | |
| KR20170008320A (ko) | 니코틴아미드 리보시드 유사체 및 그의 제약 조성물 및 용도 | |
| WO2011051535A1 (es) | Derivados de bis(aralquil)amino y sistemas (hetero)aromáticos de seis miembros y su uso en el tratamiento de patologías neurodegenerativas, incluida la enfermedad de alzheimer | |
| US20140235548A1 (en) | Compositions and methods for jamm protein inhibition | |
| JPH07165606A (ja) | プロテアーゼインヒビターの同定および用途 | |
| BRPI1012549B1 (pt) | moduladores do regulador da condutância transmembrana na fibrose cística, composição farmacêutica e kit | |
| CN106470977B (zh) | 水溶性可活化分子探针、其合成中间体及相关检测方法 | |
| US20210403433A1 (en) | Fused piperidinyl bicyclic and related compounds as modulators of c5a receptor | |
| IL154964A (en) | Benzsulfonamide derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| Zhang et al. | Synthesis and biological evaluation of novel benzofuroxan-based pyrrolidine hydroxamates as matrix metalloproteinase inhibitors with nitric oxide releasing activity | |
| Xue et al. | Bifunctional super-resolution imaging probe with acidity-independent lysosome-retention mechanism | |
| US20050176761A1 (en) | Tetrahydroisoquinoline derivatives for treating protein trafficking diseases | |
| KR101440534B1 (ko) | 미토콘드리아 티오레독신 활성을 가시화하는 프로브 복합체 및 그 제조방법 | |
| UA120856C2 (uk) | Способи та композиції для лікування розладів, пов'язаних з віл | |
| Wang et al. | Synthesis and biological evaluation of selective histone deacetylase 6 inhibitors as multifunctional agents against Alzheimer's disease | |
| BR112013028894B1 (pt) | Compostos de tiazol, métodos para preparação e uso do mesmo |