TW202132314A - Ｒａｓ抑制劑 - Google Patents

Abstract

本揭示案之特徵在於能夠抑制Ras蛋白之巨環化合物以及其醫藥組成物及蛋白質複合物，及其在癌症治療中之用途。

Description

RAS抑制劑

絕大多數的小分子藥物係藉由結合目標蛋白上功能重要之口袋，藉此調節該蛋白質之活性來起作用。舉例而言，稱為他汀類藥物(statins)之降膽固醇藥結合HMG-CoA還原酶之酶活性位點，由此防止該酶與其受質接合。事實上，已知許多此類藥物/目標相互作用對，可能誤導人們相信能夠發現針對大多數(若非全部的話)蛋白質之小分子調節劑進而提供合理量之時間、努力及資源。但情況遠非如此。目前，據估計，所有人體蛋白質中僅約10%可作為小分子之目標。Bojadzic及Buchwald, Curr Top Med Chem 18: 674-699 (2019)。其餘90%當前被認為係以上提及之小分子藥物發現難以治癒或難處理的。此類目標通常稱為「不可入藥(undruggable)」的。此等不可入藥之目標包括醫學上重要之人體蛋白質的大部分且通常未開發之儲庫。因此，人們對發現能夠調節此類不可入藥目標之功能的新穎分子模態非常感興趣。

文獻中已充分確定，Ras蛋白(K-Ras、H-Ras及N-Ras)在多種人類癌症中起到至關重要的作用並因此成為抗癌療法的適當目標。實際上，在美國，所有人類癌症中的約30%係由Ras蛋白突變引起，該等癌症中有許多係致命的。由活化突變、過度表現或上游活化引起之Ras蛋白失調在人類腫瘤中較為常見，且在人類癌症中常常發現Ras之活化突變。舉例而言，在Ras蛋白中密碼子12處之活化突變藉由抑制GTP酶活化蛋白(GAP)依賴性及固有GTP水解速率，明顯使Ras突變蛋白群偏向「開啟」(GTP結合)狀態(Ras(ON))，導致致癌性MAPK信號傳導來起作用。值得注意的是，Ras對GTP展現皮莫耳濃度之親和力，使得Ras即便是在低濃度此核苷酸存在下亦能夠活化。在Ras中密碼子13 (例如G13D)及61(例如Q61K)處之突變亦引起在一些癌症中之致癌活性。

儘管在過去數十年中，針對Ras進行了廣泛的藥物發現嘗試，但直接靶向Ras之藥物仍未得到批准。需要付出更多的努力來發現針對由各種Ras突變驅動之癌症的其他醫藥。

本文提供Ras抑制劑。本文所描述之方法需要在合成配體與兩種細胞內蛋白質之間形成高親和力三組分複合物，該兩種細胞內蛋白在正常生理條件下不會相互作用：所關注之目標蛋白(例如Ras)，以及在細胞中廣泛表現之細胞質伴侶蛋白(呈現蛋白)(例如親環蛋白A)。更具體言之，在一些實施例中，本文所描述之Ras抑制劑藉由驅動在Ras蛋白與廣泛表現之細胞質伴侶蛋白親環蛋白A (CYPA)之間形成高親和力三重複合物而在Ras中誘導新結合口袋。不受理論束縛，本發明者咸信，本發明化合物以及其形成之複合物對Ras發揮抑制作用之一種方式係在空間上阻塞Ras與傳播致癌信號所需之下游效應分子諸如RAF及PI3K之間的相互作用位點。

因此，在一些實施例中，本揭示案之特徵在於一種結構式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：

式I 其中虛線表示零、一個、兩個、三個或四個不相鄰雙鍵； A係-N(H或CH₃ )C(O)-(CH₂ )-，其中胺基氮結合至-CH(R¹⁰ )-之碳原子；視情況經取代之3至6員伸環烷基；視情況經取代之3至6員伸雜環烷基；視情況經取代之6員伸芳基；或視情況經取代之5至10員伸雜芳基； B係不存在、-CH(R⁹ )-或＞C=CR⁹ R^9’ ，其中碳結合至-N(R¹¹ )C(O)-之羰基碳；視情況經取代之3至6員伸環烷基；視情況經取代之3至6員伸雜環烷基；視情況經取代之6員伸芳基；或5至6員伸雜芳基； G係視情況經取代之C₁ -C₄ 伸烷基；視情況經取代之C₁ -C₄ 伸烯基；視情況經取代之C₁ -C₄ 伸雜烷基；-C(O)O-C H(R⁶ )-，其中C 結合至-C(R⁷ R⁸ )-；-C(O)NH-C H(R⁶ )-，其中C 結合至-C(R⁷ R⁸ )-；視情況經取代之C₁ -C₄ 伸雜烷基；或3至8員伸雜芳基； L不存在或為連接體； W係氫、氰基、S(O)₂ R’、視情況經取代之胺基、視情況經取代之醯胺基、視情況經取代之C₁ -C₄ 烷氧基、視情況經取代之C₁ -C₄ 羥基烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 胺基烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 鹵烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 胍基烷基、視情況經C₀ -C₄ 烷基取代之3至11員雜環烷基、視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至8員雜芳基； X¹ 係視情況經取代之C₁ -C₂ 伸烷基、NR、O或S(O)_n ； X² 係O或NH； X³ 係N或CH； n係0、1或2； R係氫、氰基、視情況經取代之C₁ -C₄ 烷基、視情況經取代之C₂ -C₄ 烯基、視情況經取代之C₂ -C₄ 炔基、C(O)R’、C(O)OR’、C(O)N(R’)₂ 、S(O)R’、S(O)₂ R’或S(O)₂ N(R’)₂ ； 各R^’ 獨立地為H或視情況經取代之C₁ -C₄ 烷基； Y¹ 係C、CH或N； Y² 、Y³ 、Y⁴ 及Y⁷ 獨立地為C或N； Y⁵ 係CH、CH₂ 或N； Y⁶ 係C(O)、CH、CH₂ 或N； R¹ 係氰基、視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₆ 雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至6員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基或視情況經取代之5至10員雜芳基，或 R¹ 及R² 與其所連接之原子組合在一起形成視情況經取代之3至14員雜環烷基； R² 係不存在、氫、視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₂ -C₆ 烯基、視情況經取代之C₂ -C₆ 炔基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至7員雜環烷基、視情況經取代之6員芳基、視情況經取代之5或6員雜芳基； R³ 不存在，或 R² 及R³ 與其所連接之原子組合在一起形成視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至14員雜環烷基； R⁴ 係不存在、氫、鹵素、氰基或視情況經1至3個鹵素取代之甲基； R⁵ 係氫、視情況經鹵素取代之C₁ -C₄ 烷基、氰基、羥基或C₁ -C₄ 烷氧基、環丙基或環丁基； R⁶ 係氫或甲基；R⁷ 係氫、鹵素或視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基，或 R⁶ 及R⁷ 與其所連接之碳原子組合在一起形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R⁸ 係氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷氧基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基、視情況經取代之C₂ -C₆ 烯基、視情況經取代之C₂ -C₆ 炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之6至10員芳基，或 R⁷ 及R⁸ 與其所連接之碳原子組合在一起形成C=CR^7’ R^8’ ；C=N(OH)；C=N(O-C₁ -C₃ 烷基)；C=O；C=S；C=NH；視情況經取代之3至6員環烷基；或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R^7a 及R^8a 獨立地為氫、鹵基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基，或與其所連接之碳組合在一起形成羰基； R^7’ 係氫、鹵素或視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基；R^8’ 係氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷氧基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基、視情況經取代之C₂ -C₆ 烯基、視情況經取代之C₂ -C₆ 炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之6至10員芳基，或 R^7’ 及R^8’ 與其所連接之碳原子組合在一起形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R⁹ 係氫、F、視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₆ 雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基，或 R⁹ 及L與其所連接之原子組合在一起形成視情況經取代之3至14員雜環烷基； R^9’ 係氫或視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基； R¹⁰ 係氫、鹵基、羥基、C₁ -C₃ 烷氧基或C₁ -C₃ 烷基； R^10a 係氫或鹵基； R¹¹ 係氫或C₁ -C₃ 烷基。亦提供醫藥組成物，其包含式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑；且 R¹⁶ 係氫或C₁ -C₃ 烷基(例如甲基)。

亦提供一種治療有需要個體之癌症的方法，該方法包括向該個體投與治療有效量的本發明之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，提供一種治療有需要個體之Ras蛋白相關病症的方法，該方法包括向該個體投與治療有效量的本發明之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。

進一步提供一種抑制細胞中之Ras蛋白的方法，該方法包括使該細胞與有效量的本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。

具體言之，經審慎考慮，所論述的關於本發明之一個實施例的任何限制可適用於本發明之任何其他實施例。另外，本發明之任何化合物或組成物均可用於本發明之任何方法中，且本發明之任何方法均可用於製造或利用本發明之任何化合物或組成物。

相關申請案之交叉 參考

本申請案主張2019年11月4日提出申請之美國申請案第62/930,394號；2019年12月20日提出申請之美國申請案第62/951,763號；2020年3月26日提出申請之美國申請案第63/000,375號；及2020年6月24日提出申請之美國申請案第63/043,601號的優先權益，所有申請案特此以全文引用之方式併入。定義及化學術語

在本申請案中，除非自上下文另有清晰說明，否則(i)術語「a (一)」意思指「一或多」；(ii)術語「或」用於指「及/或」，除非明確指示該術語係指替代選擇係唯一的或該替代選擇係相互排斥的，不過，本揭示案支持之定義係指唯一替代選擇及「及/或」；(iii)術語「包含」及「包括」應理解為涵蓋列出之組分或步驟，無論僅呈現該等組分或步驟自身抑或呈現其與一或多種額外組分或步驟之組合；以及(iv)在提供範圍時，端點包括在內。

如本文所使用，術語「約」用於指示一個值包括用於測定該值之裝置或方法的誤差的標準偏差。在某些實施例中，術語「約」係指值之沿任一方向(大於或小於)在所述值的25%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%或更低百分比內的範圍，除非另外規定或自上下文另外顯而易見(例如在該數字將超過可能值之100%時)。

如本文所使用，在描述相鄰原子之情形中，術語「相鄰」係指經共價鍵直接連接之二價原子。

如本文所使用，「本發明之化合物」及類似術語，無論明確指示與否，均係指本文所描述之Ras抑制劑，包括式I及其子式之化合物，以及表1及表2之化合物，以及其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、溶劑合物、水合物、立體異構物(包括阻轉異構物)及互變異構物。

術語「野生型」係指具有在自然界中在「正常」(與突變、患病、改變等相對)狀態或情形中所見之結構或活性的實體。熟習此項技術者應理解，野生型基因及多肽通常以多種不同形式(例如對偶基因)存在。

熟習此項技術者應瞭解，本文所描述之某些化合物可以一或多種不同異構形式(例如立體異構物、幾何異構物、阻轉異構物、互變異構物)或同位素形式(例如其中一或多個原子經該原子之不同的同位素取代，諸如氫經氘取代)存在。除非另外指示或自上下文清楚可見，所描繪之結構可理解為表示個別或組合的任何此類異構或同位素形式。

本文所描述之化合物可為不對稱的(例如具有一或多個立體中心)。除非另外指示，否則涵蓋所有立體異構物，諸如鏡像異構物及非鏡像異構物。含有不對稱取代之碳原子的本揭示案之化合物可以光學活性形式或外消旋形式分離。此項技術中已知由光學活性起始物質製備光學活性形式之方法，諸如藉由拆分外消旋混合物或藉由立體選擇性合成方法製備。烯烴、C=N雙鍵及類似物之許多幾何異構物亦可存在於本文所描述之化合物中，且所有此類穩定異構物均涵蓋在本揭示案中。本揭示案之化合物的順式及反式幾何異構物已有描述且可以異構物混合物形式或以分開之異構形式分離。

在一些實施例中，本文所描繪的一或多種化合物可以不同互變異構形式存在。自上下文將清楚可見，除非明確地排除，否則提及該等化合物涵蓋所有此類互變異構形式。在一些實施例中，互變異構形式係由一個單鍵與相鄰雙鍵交換且伴隨質子之遷移得到。在某些實施例中，互變異構形式可為質子轉移互變異構物，該互變異構物係具有與參考形式相同之經驗式及總電荷的異構物質子化狀態。具有質子轉移互變異構形式之部分的實例有酮-烯醇對、醯胺-亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、醯胺-亞胺酸對、烯胺-亞胺對及環狀形式，在該等環狀形式中，質子可佔據雜環系統之兩個或兩個以上位置，諸如1H-咪唑及3H-咪唑、1H-***、2H-***及4H-1,2,4-***、1H-異吲哚及2H-異吲哚，以及1H-吡唑及2H-吡唑。在一些實施例中，互變異構形式可處於平衡狀態或藉由適當取代而在空間上鎖定於一種形式。在某些實施例中，互變異構形式係由縮醛相互轉化得到。

除非另外規定，否則本文所描繪之結構亦意欲包括僅因一或多個同位素富集之原子之存在而不同的化合物。可併入本發明之化合物中的例示性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯及碘之同位素，諸如² H、³ H、¹¹ C、¹³ C、¹⁴ C、¹³ N、¹⁵ N、¹⁵ O、¹⁷ O、¹⁸ O、³² P、³³ P、³⁵ S、¹⁸ F、³⁶ Cl、¹²³ I及¹²⁵ I。同位素標記之化合物(例如標記³ H及¹⁴ C之化合物)可用於化合物或受質組織分佈分析中。氚化(亦即，³ H)及碳-14 (亦即，¹⁴ C)同位素因其易於製備及偵測而可用。另外，用較重同位素，諸如氘(亦即，² H)取代可由於代謝穩定性增強(例如活體內半衰期增加或劑量需求減小)而提供某些治療益處。在一些實施例中，一或多個氫原子經² H或³ H置換，或者一或多個碳原子經¹³ C或¹⁴ C富集之碳置換。正電子發射同位素，諸如¹⁵ O、¹³ N、¹¹ C及¹⁸ F可用於正電子發射斷層掃描(PET)研究中以檢查受質受體佔有情況。同位素標記之化合物的製備係熟習此項技術者所知的。舉例而言，同位素標記之化合物一般可遵循與所揭示的關於本文所描述之本發明化合物之程序類似的程序，藉由用同位素標記之試劑取代未同位素標記之試劑製備。

如此項技術中所知，許多化學個體可呈現多種不同的固體形式，諸如非晶形或結晶形式(例如多晶型物、水合物、溶劑合物)。在一些實施例中，本發明之化合物可以任何此類形式使用，包括任何固體形式。在一些實施例中，本文所描述或描繪之化合物可以水合物形式或溶劑合物形式提供。

在本說明書中各處，本揭示案之化合物的取代基係以群組或以範圍揭示。具體言之，預期本揭示案包括該等群組及範圍各成員之每一個別子組合。舉例而言，術語「C₁ -C₆ 烷基」特定地意欲個別地揭示甲基、乙基、C₃ 烷基、C₄ 烷基、C₅ 烷基及C₆ 烷基。此外，在一種化合物包括多個位置，且在該等位置處，取代基係以群組或以範圍揭示時，除非另外指示，否則本揭示案意欲涵蓋在每個位置處含有成員之每一個別子組合的個別化合物及化合物群組(例如種類及子類)。

術語「視情況經取代之X」(例如「視情況經取代之烷基」) 意欲等效於「X，其中X視情況經取代」(例如「烷基，其中該烷基視情況經取代」)。並非意欲指特徵「X」(例如烷基)本身係視情況選擇的。如本文所描述，某些所關注化合物可含有一或多個「視情況經取代」之部分。一般而言，術語「經取代」無論前面是否加有術語「視情況」，均意謂指定部分之一或多個氫經適合取代基，例如本文所描述之取代基或基團中之任一者置換。除非另外指示，否則「視情況經取代」之基團可在該基團之每一可取代位置處具有適合取代基，且當在任何給定結構中之不止一個位置可經選自指定群組之不止一個取代基取代時，在每個位置處之取代基可相同或不同。舉例而言，在術語「視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基-C₂ -C₉ 雜芳基」中，該烷基部分、該雜芳基部分或兩者可視情況經取代。本揭示案所設想之取代基的組合較佳為形成穩定或化學上可行之化合物的取代基組合。如本文所使用，術語「穩定」係指化合物當經歷允許其產生、偵測及在某些實施例中，允許其回收、純化及用於一或多個本文所揭示之目的之條件時實質上不改變。

「視情況經取代」之基團之可取代碳原子上的適合單價取代基可獨立地為氘；鹵素；-(CH₂ )₀ -₄ R°；-(CH₂ )₀ -₄ OR°；-O(CH₂ )₀ -₄ R^o ；-O-(CH₂ )₀ -₄ C(O)OR°；-(CH₂ )₀ -₄ CH(OR°)₂ ；-(CH₂ )₀ -₄ SR°；-(CH₂ )₀ -₄ Ph，其可經R°取代；-(CH₂ )₀ -₄ O(CH₂ )₀ -₁ Ph，其可經R°取代；-CH=CHPh，其可經R°取代；-(CH₂ )₀ -₄ O(CH₂ )₀ -₁ -吡啶基，其可經R°取代；4-8員飽和或不飽和雜環烷基(例如吡啶基)；3-8員飽和或不飽和環烷基(例如環丙基、環丁基或環戊基)；-NO₂ ；-CN；-N₃ ；-(CH₂ )₀ -₄ N(R°)₂ ；-(CH₂ )₀ -₄ N(R°)C(O)R°；-N(R°)C(S)R°；-(CH₂ )₀ -₄ N(R°)C(O)NR°₂ ；-N(R°)C(S)NR°₂ ；-(CH₂ )₀ -₄ N(R°)C(O)OR°；-N(R°)N(R°)C(O)R°；-N(R°)N(R°)C(O)NR°₂ ；-N(R°)N(R°)C(O)OR°；-(CH₂ )₀ -₄ C(O)R°；-C(S)R°；-(CH₂ )₀ -₄ C(O)OR°；-(CH₂ )₀ -₄ -C(O)-N(R^o )₂ ；-(CH₂ )₀ -₄ -C(O)-N(R^o )-S(O)₂ -R^o ；-C(NCN)NR°₂ ；-(CH₂ )₀ -₄ C(O)SR°；-(CH₂ )₀ -₄ C(O)OSiR°₃ ；-(CH₂ )₀ -₄ OC(O)R°；-OC(O)(CH₂ )₀ -₄ SR°；-SC(S)SR°；-(CH₂ )₀ -₄ SC(O)R°；-(CH₂ )₀ -₄ C(O)NR°₂ ；-C(S)NR°₂ ；-C(S)SR°；-(CH₂ )₀ -₄ OC(O)NR°₂ ；-C(O)N(OR°)R°；-C(O)C(O)R°；-C(O)CH₂ C(O)R°；-C(NOR°)R°；-(CH₂ )₀ -₄ SSR°；-(CH₂ )₀ -₄ S(O)₂ R°；-(CH₂ )₀ -₄ S(O)₂ OR°；-(CH₂ )₀ -₄ OS(O)₂ R°；-S(O)₂ NR°₂ ；-(CH₂ )₀ -₄ S(O)R°；-N(R°)S(O)₂ NR°₂ ；-N(R°)S(O)₂ R°；-N(OR°)R°；-C(NOR°)NR°₂ ；-C(NH)NR°₂ ；-P(O)₂ R°；-P(O)R°₂ ；-P(O)(OR°)₂ ；-OP(O)R°₂ ；-OP(O)(OR°)₂ ；-OP(O)(OR°)R°；-SiR°₃ ；-(C_1-4 直鏈或具支鏈伸烷基)O-N(R°)₂ ；或-(C_1-4 直鏈或具支鏈伸烷基)C(O)O-N(R°)₂ ，其中各R°可如下文所定義經取代且獨立地為氫、-C_1-6 脂族基團、-CH₂ Ph、-O(CH₂ )₀ -₁ Ph、-CH₂ -(5-6員雜芳基環)，或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-6員飽和、部分不飽和或芳基環，或儘管有以上定義，但兩個獨立存在之R°與其***原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環，其可如下文所定義經取代。

R° (或由兩個獨立存在之R°與其***原子一起形成的環)上的適合單價取代基可獨立地為鹵素、-(CH₂ )₀ -₂ R^l 、-(鹵基R^l )、-(CH₂ )₀ -₂ OH、-(CH₂ )₀ -₂ OR^l 、-(CH₂ )₀ -₂ CH(OR^l )₂ 、-O(鹵基R^l )、-CN、-N₃ 、-(CH₂ )₀ -₂ C(O)R^l 、-(CH₂ )₀ -₂ C(O)OH、-(CH₂ )₀ -₂ C(O)OR^l 、-(CH₂ )₀ -₂ SR^l 、-(CH₂ )₀ -₂ SH、-(CH₂ )₀ -₂ NH₂ 、-(CH₂ )₀ -₂ NHR^l 、-(CH₂ )₀ -₂ NR^l ₂ 、-NO₂ 、-SiR^l ₃ 、-OSiR^l ₃ 、-C(O)SR^l 、-(C₁ -₄ 直鏈或具支鏈伸烷基)C(O)OR^l 或-SSR^l ，其中各R^l 未經取代或在前面加有「鹵基」之情況下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地選自C_1-4 脂族基團、-CH₂ Ph、-O(CH₂ )₀ -₁ Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。R°之飽和碳原子上的適合二價取代基包括=O及=S。

「視情況經取代」之基團之飽和碳原子上的適合二價取代基包括以下：=O、=S、=NNR^* ₂ 、=NNHC(O)R^* 、=NNHC(O)OR^* 、=NNHS(O)₂ R^* 、=NR^* 、=NOR^* 、-O(C(R^* ₂ ))₂ -₃ O-或-S(C(R^* ₂ ))₂ -₃ S-，其中R^* 在每次獨立出現時係選自氫；C_1-6 脂族基團，其可如下文所定義經取代；或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。結合至「視情況經取代」之基團之鄰近可取代碳的適合二價取代基包括：-O(CR^* ₂ )₂ -₃ O-，其中R^* 在每次獨立出現時係選自氫；C_1-6 脂族基團，其可如下文所定義經取代；或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。

R^* 之脂族基團上的適合取代基包括鹵素、-R^l 、-(鹵基R^l )、-OH、-OR^l 、-O(鹵基R^l )、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR^l 、-NH₂ 、-NHR^l 、-NR^l ₂ 或-NO₂ ，其中各R^l 未經取代或在前面加有「鹵基」之情況下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地為C_1-4 脂族基團、-CH₂ Ph、-O(CH₂ )₀ -₁ Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。

「視情況經取代」之基團之可取代氮上的適合取代基包括-R^† 、-NR^† ₂ 、-C(O)R^† 、-C(O)OR^† 、-C(O)C(O)R^† 、-C(O)CH₂ C(O)R^† 、-S(O)₂ R^† 、-S(O)₂ NR^† ₂ 、-C(S)NR^† ₂ 、-C(NH)NR^† ₂ 或-N(R^† )S(O)₂ R^† ；其中各R^† 獨立地為氫；C_1-6 脂族基團，其可如下文所定義經取代；未經取代之-OPh；或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之3-6員飽和、部分不飽和或芳基環，或儘管有以上定義，但兩個獨立存在之R^† 與其***原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環。

R^† 之脂族基團上的適合取代基獨立地為鹵素、-R^l 、-(鹵基R^l )、-OH、-OR^l 、-O(鹵基R^l )、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR^l 、-NH₂ 、-NHR^l 、-NR^l ₂ 或-NO₂ ，其中各R^l 未經取代或在前面加有「鹵基」之情況下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地為C_1-4 脂族基團、-CH₂ Ph、-O(CH₂ )₀ -₁ Ph或具有0-4個獨立地選氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。R^† 之飽和碳原子上的適合二價取代基包括=O及=S。

如本文所使用，術語「乙醯基」係指基團-C(O)CH₃ 。

如本文所使用，術語「烷氧基」係指-O-C₁ -C₂₀ 烷基，其中該烷氧基經由氧原子連接至化合物之其餘部分。

如本文所使用，術語「烷基」係指含有1至20個(例如1至10個或1至6個)碳之飽和、直鏈或具支鏈單價烴基。在一些實施例中，烷基係不具支鏈的(亦即，係線性的)；在一些實施例中，烷基係具支鏈的。烷基係例如但不限於甲基、乙基、正丙基及異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基及第三丁基，以及新戊基。

如本文所使用，術語「伸烷基」表示由直鏈或具支鏈飽和烴藉由移除兩個氫原子得到的飽和二價烴基，且其實例有亞甲基、伸乙基、伸異丙基及類似基團。術語「C_x -C_y 伸烷基」表示具有在x與y個之間之碳的伸烷基。例示性x值係1、2、3、4、5及6，且例示性y值係2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18或20 (例如C₁ -C₆ 、C₁ -C₁₀ 、C₂ -C₂₀ 、C₂ -C₆ 、C₂ -C₁₀ 或C₂ -C₂₀ 伸烷基)。在一些實施例中，伸烷基可進一步經1、2、3或4個如本文所定義之取代基取代。

除非另外具體說明，否則如本文所使用，術語「烯基」表示含有一或多個碳-碳雙鍵的具有2至20個碳(例如2至6個或2至10個碳)之單價直鏈或具支鏈基團且其實例係乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基及2-丁烯基。烯基包括順式及反式異構物兩種。除非另外具體說明，否則如本文所使用，術語「伸烯基」表示含有一或多個碳-碳雙鍵的具有2至20個碳(例如2至6個或2至10個碳)之二價直鏈或具支鏈基團。

如本文所使用，術語「炔基」表示含有碳-碳參鍵的具有2至20個碳(例如2至4個、2至6個或2至10個碳)之單價直鏈或具支鏈基團且其實例為乙炔基及1-丙炔基。

如本文所使用，術語「炔基碸」表示包含結構

之基團，其中R係本文所描述的任何化學上可行之取代基。

如本文所使用，術語「胺基」表示-N(R^† )₂ ，例如-NH₂ 及-N(CH₃ )₂ 。

如本文所使用，術語「胺基烷基」表示一或多個碳原子經一或多個胺基部分取代的烷基部分。

如本文所描述，術語「胺基酸」係指具有側鏈、胺基及酸基(例如-CO₂ H或-SO₃ H)之分子，其中該胺基酸藉由該側鏈、胺基或酸基(例如側鏈)連接至母分子基團。如本文所使用，術語「胺基酸」在最廣泛意義上係指可例如經由形成一或多個肽鍵併入多肽鏈中的任何化合物或物質。在一些實施例中，胺基酸具有通用結構H₂ N-C(H)(R)-COOH。在一些實施例中，胺基酸係天然存在之胺基酸。在一些實施例中，胺基酸係合成胺基酸；在一些實施例中，胺基酸係D-胺基酸；在一些實施例中，胺基酸係L-胺基酸。「標準胺基酸」係指天然存在之肽中常見的二十種標準L-胺基酸中之任一種。例示性胺基酸包括丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺酸、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、組胺酸、視情況經取代之羥基正纈胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、正纈胺酸、鳥胺酸、***酸、脯胺酸、吡咯離胺酸、硒代半胱胺酸、絲胺酸、牛磺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸及纈胺酸。

如本文所使用，術語「芳基」表示由碳原子形成的單價單環、雙環或多環系統，其中連接至側接基團之環係芳族環。芳基之實例係苯基、萘基、菲基及蒽基。芳環可在產生穩定結構之任何雜原子或碳環原子處連接至其側接基團且除非另外具體說明，否則任何環原子可視情況經取代。

如本文所使用，術語「C₀ 」表示鍵。舉例而言，術語-N(C(O)-(C₀ -C₅ 伸烷基-H)-之一部分包括-N(C(O)-(C₀ 伸烷基-H)-，其亦表示為-N(C(O)-H)-。

如本文所使用，術語「碳環」及「碳環基」係指單價、視情況經取代之C₃ -C₁₂ 單環、雙環或三環結構，其可為橋接環、稠合環或螺環，其中所有環均由碳原子形成且至少一個環係非芳族環。碳環結構包括環烷基、環烯基及環炔基。碳環基之實例係環己基、環己烯基、環辛炔基、1,2-二氫萘基、1,2,3,4-四氫萘基、茀基、茚基、二氫茚基、十氫萘基及類似基團。碳環可在產生穩定結構之任何環原子處連接至其側接基團且除非另外具體說明，否則任何環原子可視情況經取代。

如本文所使用，術語「羰基」表示C(O)基團，其亦可表示為C=O。

如本文所使用，術語「羧基」意思指-CO₂ H、(C=O)(OH)、COOH或C(O)OH，或未質子化之對應物。

如本文所使用，術語「氰基」表示-CN基團。

如本文所使用，術語「環烷基」表示單價飽和環狀烴基，除非另外具體說明，否則其可為具有三至八個環碳之橋接環、稠合環或螺環，且其實例為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環庚基。

如本文所使用，術語「環烯基」表示單價、非芳族飽和環狀烴基，除非另外具體說明，否則其可為具有三至八個環碳且含有一或多個碳-碳雙鍵之橋接環、稠合環或螺環。

如本文所使用，術語「非鏡像異構物」意思指不互為鏡像且彼此不可重疊的立體異構物。

如本文所使用，術語「鏡像異構物」意思指具有至少80% (亦即，至少90%之一種鏡像異構物及至多10%之另一種鏡像異構物)、較佳至少90%且更佳至少98%之光學純度或鏡像異構物過量(如藉由此項技術中之標準方法測定)的本發明化合物之每一個別光學活性形式。

術語「胍基」係指具有以下結構之基團：

，其中各R獨立地為本文所描述的任何化學上可行之取代基。

如本文所使用，術語「胍基烷基烷基」表示一或多個碳原子經一或多個胍基部分取代的烷基部分。

如本文所使用，術語「鹵基乙醯基」係指至少一個氫經鹵素置換的乙醯基。

如本文所使用，術語「鹵烷基」表示一或多個碳原子經一或多個相同或不同之鹵素部分取代的烷基部分。

如本文所使用，術語「鹵素」表示選自溴、氯、碘或氟之鹵素。

如本文所使用，術語「雜烷基」係指至少一個碳原子經雜原子(例如O、N或S原子)置換的如本文所定義之「烷基」。雜原子可出現在基團之中間或末端。

如本文所使用，術語「雜芳基」表示含有至少一個完全芳族環之單價、單環或多環結構：亦即，其在該單環或多換系統內含有4n +2個π電子且在該芳族環中含有至少一個選自N、O或S之雜原子。例示性未經取代之雜芳基具有1至12個(例如1至11個、1至10個、1至9個、2至12個、2至11個、2至10個或2至9個)碳。術語「雜芳基」包括任一上述雜芳族環與一或多個芳環或碳環，例如苯基環或環己烷環稠合的雙環、三環及四環基團。雜芳基之實例包括但不限於吡啶基、吡唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、咪唑基、噻唑基、喹啉基、四氫喹啉基及4-氮雜吲哚基。雜芳基環可在產生穩定結構之任何環原子處連接至其側接基團且除非另外具體說明，否則任何環原子可視情況經取代。在某一實施例中，雜芳基經1、2、3或4個取代基取代。

如本文所使用，術語「雜環烷基」表示至少一個環係非芳族環且其中該非芳族環含有一個、兩個、三個或四個獨立地選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子的單價、單環、雙環或多環系統，其可為橋接環、稠合環或螺環。5員環具有零至兩個雙鍵，且6員環及7員環具有零至三個雙鍵。例示性未經取代之雜環烷基具有1至12個(例如1至11個、1至10個、1至9個、2至12個、2至11個、2至10個或2至9個)碳。術語「雜環烷基」亦表示具有橋接多環結構之雜環化合物，其中一或多個碳或雜原子橋接單環之不相鄰成員，例如奎寧環基。術語「雜環烷基」包括任一上述雜環與一或多個芳族環、碳環、雜芳族環或雜環，例如芳基環、環己烷環、環己烯環、環戊烷環、環戊烯環、吡啶環或吡咯啶環稠合的雙環、三環及四環基團。雜環烷基之實例係吡咯啶基、哌啶基、1,2,3,4-四氫喹啉基、十氫喹啉基、二氫吡咯并吡啶基及十氫萘啶基。雜環烷基環可在產生穩定結構之任何環原子處連接至其側接基團且除非另外具體說明，否則任何環原子可視情況經取代。

如本文所使用，術語「羥基,」表示-OH基團。

如本文所使用，術語「羥基烷基」表示一或多個碳原子經一或多個-OH部分取代的烷基部分。

如本文所使用，術語「異構物」意思指本發明之任何化合物的任何互變異構物、立體異構物、阻轉異構物、鏡像異構物或非鏡像異構物。應認識到，本發明之化合物可具有一或多個對掌性中心或雙鍵，且因此，以立體異構物形式，諸如以雙鍵異構物(亦即，E/Z幾何異構物)或非鏡像異構物(例如鏡像異構物(亦即，(+)或(-))或順/反異構物)形式存在。根據本發明，本文所描繪之化學結構且因此本發明之化合物涵蓋所有相應立體異構物，亦即，立體異構純(例如幾何異構純、鏡像異構物純或非鏡像異構物純)形式以及鏡像異構物及立體異構物混合物，例如外消旋物。本發明化合物之鏡像異構物及立體異構物混合物可典型地藉由熟知方法，諸如對掌性相氣相層析法、對掌性相高效液相層析法、使化合物以對掌性鹽錯合物形式結晶或使化合物在對掌性溶劑中結晶來拆分成其組分鏡像異構物或立體異構物。鏡像異構物及立體異構物亦可由立體異構純或鏡像異構純之中間體、試劑及觸酶，藉由熟知之不對稱合成方法獲得。

如本文所使用，術語「連接體」係指將式I化合物中之部分B連接至部分W，使得所得化合物能夠在以下實例中提供及此處提供的Ras-RAF破壞分析方案中獲得2 uM或更低IC50的二價有機部分： 該生物化學分析之目的係量測測試化合物促進在載有核苷酸之Ras同功型與親環蛋白A之間形成三元複合物的能力；由此得到的三元複合物破壞與BRAF^RBD 構築體之結合，抑制Ras經由RAF效應子進行之信號傳導。 在含有25 mM HEPES pH 7.3、0.002% Tween20、0.1% BSA、100 mM NaCl及5 mM MgCl₂ 之分析緩衝液中，將無標記親環蛋白A、His6-K-Ras-GMPPNP (或其他Ras變異體)及GST-BRAF^RBD 分別以25 µM、12.5 nM及50 nM之最終濃度組合於384孔分析盤中。分析盤各孔中存在之化合物係自30 µM最終濃度起始，經歷10點3倍連續稀釋的稀釋液。在25℃下培育3小時之後，接著將抗His Eu-W1024及抗GST別藻藍蛋白之混合物添加至分析樣品孔中分別達到10 nM及50 nM之最終濃度，並將反應再培育1.5小時。在微孔盤讀取器(Ex 320 nm, Em 665/615 nm)上讀取TR-FRET信號。促進Ras:RAF複合物破壞之化合物被鑑別為使TR-FRET比率相對於DMSO對照孔降低之化合物。

在一些實施例中，連接體包含20個或更少的線性原子。在一些實施例中，連接體包含15個或更少的線性原子。在一些實施例中，連接體包含10個或更少的線性原子。在一些實施例中，連接體之分子量低於500 g/mol。在一些實施例中，連接體之分子量低於400 g/mol。在一些實施例中，連接體之分子量低於300 g/mol。在一些實施例中，連接體之分子量低於200 g/mol。在一些實施例中，連接體之分子量低於100 g/mol。在一些實施例中，連接體之分子量低於50 g/mol。

如本文所使用，「單價有機部分」小於500 kDa。在一些實施例中，「單價有機部分」小於400 kDa。在一些實施例中，「單價有機部分」小於300 kDa。在一些實施例中，「單價有機部分」小於200 kDa。在一些實施例中，「單價有機部分」小於100 kDa。在一些實施例中，「單價有機部分」小於50 kDa。在一些實施例中，「單價有機部分」小於25 kDa。在一些實施例中，「單價有機部分」小於20 kDa。在一些實施例中，「單價有機部分」小於15 kDa。在一些實施例中，「單價有機部分」小於10 kDa。在一些實施例中，「單價有機部分」小於1 kDa。在一些實施例中，「單價有機部分」小於500 g/mol。在一些實施例中，「單價有機部分」在500 g/mol與500 kDa之間的範圍內。

如本文所使用，術語「立體異構物」係指一種化合物(例如本文所描述的任何式之化合物)可能具有所有可能的不同異構以及構形形式，特別是基礎分子結構之所有可能的立體化學及構形異構形式、所有非鏡像異構物、鏡像異構物或構形異構物，包括阻轉異構物。本發明之一些化合物可以不同互變異構形式存在，所有該等互變異構形式均包括在本發明之範圍內。

如本文所使用，術語「磺醯基」表示-S(O)₂ -基團。

如本文所使用，術語「硫代羰基」係指-C(S)-基團。

如本文所使用，術語「乙烯基酮」係指包含直接連接至碳-碳雙鍵之羰基的基團。

如本文所使用，術語「乙烯基碸」係指包含直接連接至碳-碳雙鍵之磺醯基的基團。

如本文所使用，術語「炔酮」係指包含結構

之基團，其中R係本文所描述的任何在化學上可行之取代基。

熟習此項技術者閱讀本揭示案將理解，本文所描述的某些化合物可以多種形式中之任一種提供或利用，諸如鹽形式、經保護形式、前藥形式、酯形式、異構形式(例如光學或結構異構物)、同位素形式等。在一些實施例中，提及特定化合物可指該化合物之特定形式。在一些實施例中，提及特定化合物可指呈任何形式之該化合物。在一些實施例中，例如，一種化合物之單一立體異構物的製劑可視為該化合物之不同形式而非該化合物之外消旋混合物；一種化合物之特定鹽可視為與該化合物之另一種鹽不同的形式；含有雙鍵之一種構形異構物((Z)或(E))的製劑可視為與含有該雙鍵之另一種構形異構物((E)或(Z))之製劑不同的形式；一或多個原子之同位素不同於參考製劑中存在之同位素的製劑可視為呈不同形式。化合物

本文提供Ras抑制劑。本文所描述之方法需要在合成配體與兩種細胞內蛋白質之間形成高親和力三組分複合物，該兩種細胞內蛋白在正常生理條件下不會相互作用：所關注之目標蛋白(例如Ras)，以及在細胞中廣泛表現之細胞質伴侶蛋白(呈現蛋白)(例如親環蛋白A)。更具體言之，在一些實施例中，本文所描述之Ras抑制劑藉由驅動在Ras蛋白與廣泛表現之細胞質伴侶蛋白親環蛋白A (CYPA)之間形成高親和力三重複合物而在Ras中誘導新結合口袋。不受理論束縛，本發明者咸信，本發明化合物以及其形成之複合物對Ras發揮抑制作用之一種方式係在空間上阻塞Ras與傳播致癌信號所需之下游效應分子諸如RAF之間的相互作用位點。

不受理論束縛，本發明者假定，本發明化合物與Ras及伴侶蛋白(例如親環蛋白A)之非共價相互作用可促成對Ras活性之抑制。舉例而言，凡德瓦爾(van der Waals)相互作用、疏水相互作用、親水相互作用及氫鍵相互作用，及其組合可促成本發明化合物形成複合物並充當Ras抑制劑的能力。因此，本發明化合物可抑制多種Ras蛋白(例如K-Ras、N-Ras、H-Ras及其在12位、13位及61位突變之突變體，諸如G12C、G12D、G12V、G12S、G13C、G13D及Q61L，以及本文所描述之其他突變體)。

因此，本文提供一種具有式00結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：

式00 其中虛線表示零、一個、兩個、三個或四個不相鄰雙鍵； A係-N(H或CH₃ )C(O)-(CH₂ )-，其中胺基氮結合至-CH(R¹⁰ )-之碳原子；視情況經取代之3至6員伸環烷基；視情況經取代之3至6員伸雜環烷基；視情況經取代之6員伸芳基；或視情況經取代之5至10員伸雜芳基； G係視情況經取代之C₁ -C₄ 伸烷基；視情況經取代之C₁ -C₄ 伸烯基；視情況經取代之C₁ -C₄ 伸雜烷基；-C(O)O-C H(R⁶ )-，其中C 結合至-C(R⁷ R⁸ )-；-C(O)NH-C H(R⁶ )-，其中C 結合至-C(R⁷ R⁸ )-；視情況經取代之C₁ -C₄ 伸雜烷基；或3至8員伸雜芳基； swIp (Switch I/P環)係指非共價結合至Ras蛋白之Switch I結合袋以及P環之殘基12或13的有機部分(參見例如Johnson等人, 292:12981-12993 (2017)，其以引用之方式併入本文中)； X¹ 係視情況經取代之C₁ -C₂ 伸烷基、NR、O或S(O)_n ； X² 係O或NH； X³ 係N或CH； n係0、1或2； R係氫、氰基、視情況經取代之C₁ -C₄ 烷基、視情況經取代之C₂ -C₄ 烯基、視情況經取代之C₂ -C₄ 炔基、C(O)R’、C(O)OR’、C(O)N(R’)₂ 、S(O)R’、S(O)₂ R’或S(O)₂ N(R’)₂ ； 各R^’ 獨立地為H或視情況經取代之C₁ -C₄ 烷基； Y¹ 係C、CH或N； Y² 、Y³ 、Y⁴ 及Y⁷ 獨立地為C或N； Y⁵ 係CH、CH₂ 或N； Y⁶ 係C(O)、CH、CH₂ 或N； R¹ 係氰基、視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₆ 雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至6員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基或視情況經取代之5至10員雜芳基，或 R¹ 及R² 與其所連接之原子組合在一起形成視情況經取代之3至14員雜環烷基； R² 係不存在、氫、視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₂ -C₆ 烯基、視情況經取代之C₂ -C₆ 炔基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至7員雜環烷基、視情況經取代之6員芳基、視情況經取代之5或6員雜芳基； R³ 不存在，或 R² 及R³ 與其所連接之原子組合在一起形成視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至14員雜環烷基； R⁴ 係不存在、氫、鹵素、氰基或視情況經1至3個鹵素取代之甲基； R⁵ 係氫、視情況經鹵素取代之C₁ -C₄ 烷基、氰基、羥基或C₁ -C₄ 烷氧基、環丙基或環丁基； R⁶ 係氫或甲基；R⁷ 係氫、鹵素或視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基，或 R⁶ 及R⁷ 與其所連接之碳原子組合在一起形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R⁸ 係氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷氧基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基、視情況經取代之C₂ -C₆ 烯基、視情況經取代之C₂ -C₆ 炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之6至10員芳基，或 R⁷ 及R⁸ 與其所連接之碳原子組合在一起形成C=CR^7’ R^8’ 、C=N(OH)、C=N(O-C₁ -C₃ 烷基)、C=O、C=S、C=NH、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R^7a 及R^8a 獨立地為氫、鹵基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基，或與其所連接之碳組合在一起形成羰基； R^7’ 係氫、鹵素或視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基；R^8’ 係氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷氧基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基、視情況經取代之C₂ -C₆ 烯基、視情況經取代之C₂ -C₆ 炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之6至10員芳基，或 R^7’ 及R^8’ 與其所連接之碳原子組合在一起形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R¹⁰ 係氫、鹵基、羥基、C₁ -C₃ 烷氧基或C₁ -C₃ 烷基； R^10a 係羥基或鹵基；且 R¹⁶ 係氫或C₁ -C₃ 烷基(例如甲基)。在一些實施例中，所得化合物能夠在本文所描述之Ras-RAF破壞分析方案中達到2 uM或更低(例如1.5 uM、1 uM、500 nM或100 nM或更低)之IC50值。

因此，本文提供一種具有式I結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：

式I 其中虛線表示零、一個、兩個、三個或四個不相鄰雙鍵； A係-N(H或CH₃ )C(O)-(CH₂ )-，其中胺基氮結合至-CH(R¹⁰ )-之碳原子；視情況經取代之3至6員伸環烷基；視情況經取代之3至6員伸雜環烷基；視情況經取代之6員伸芳基；或視情況經取代之5至10員伸雜芳基； B係不存在、-CH(R⁹ )-或＞C=CR⁹ R^9’ ，其中碳結合至-N(R¹¹ )C(O)-之羰基碳；視情況經取代之3至6員伸環烷基；視情況經取代之3至6員伸雜環烷基；視情況經取代之6員伸芳基；或5至6員伸雜芳基； G係視情況經取代之C₁ -C₄ 伸烷基；視情況經取代之C₁ -C₄ 伸烯基；視情況經取代之C₁ -C₄ 伸雜烷基；-C(O)O-C H(R⁶ )-，其中C 結合至-C(R⁷ R⁸ )-；-C(O)NH-C H(R⁶ )-，其中C 結合至-C(R⁷ R⁸ )-；視情況經取代之C₁ -C₄ 伸雜烷基；或3至8員伸雜芳基； L不存在或為連接體； W係氫、氰基、S(O)₂ R’、視情況經取代之胺基、視情況經取代之醯胺基、視情況經取代之C₁ -C₄ 烷氧基、視情況經取代之C₁ -C₄ 羥基烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 胺基烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 鹵烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 胍基烷基、視情況經C₀ -C₄ 烷基取代之3至11員雜環烷基、視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至8員雜芳基； X¹ 係視情況經取代之C₁ -C₂ 伸烷基、NR、O或S(O)_n ； X² 係O或NH； X³ 係N或CH； n係0、1或2； R係氫、氰基、視情況經取代之C₁ -C₄ 烷基、視情況經取代之C₂ -C₄ 烯基、視情況經取代之C₂ -C₄ 炔基、C(O)R’、C(O)OR’、C(O)N(R’)₂ 、S(O)R’、S(O)₂ R’或S(O)₂ N(R’)₂ ； 各R^’ 獨立地為H或視情況經取代之C₁ -C₄ 烷基； Y¹ 係C、CH或N； Y² 、Y³ 、Y⁴ 及Y⁷ 獨立地為C或N； Y⁵ 係CH、CH₂ 或N； Y⁶ 係C(O)、CH、CH₂ 或N； R¹ 係氰基、視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₆ 雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至6員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基或視情況經取代之5至10員雜芳基，或 R¹ 及R² 與其所連接之原子組合在一起形成視情況經取代之3至14員雜環烷基； R² 係不存在、氫、視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₂ -C₆ 烯基、視情況經取代之C₂ -C₆ 炔基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至7員雜環烷基、視情況經取代之6員芳基、視情況經取代之5或6員雜芳基； R³ 不存在，或 R² 及R³ 與其所連接之原子組合在一起形成視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至14員雜環烷基； R⁴ 係不存在、氫、鹵素、氰基或視情況經1至3個鹵素取代之甲基； R⁵ 係氫、視情況經鹵素取代之C₁ -C₄ 烷基、氰基、羥基或C₁ -C₄ 烷氧基、環丙基或環丁基； R⁶ 係氫或甲基；R⁷ 係氫、鹵素或視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基，或 R⁶ 及R⁷ 與其所連接之碳原子組合在一起形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R⁸ 係氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷氧基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基、視情況經取代之C₂ -C₆ 烯基、視情況經取代之C₂ -C₆ 炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之6至10員芳基，或 R⁷ 及R⁸ 與其所連接之碳原子組合在一起形成C=CR^7’ R^8’ 、C=N(OH)、C=N(O-C₁ -C₃ 烷基)、C=O、C=S、C=NH、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R^7a 及R^8a 獨立地為氫、鹵基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基，或與其所連接之碳組合在一起形成羰基； R^7’ 係氫、鹵素或視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基；R^8’ 係氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷氧基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基、視情況經取代之C₂ -C₆ 烯基、視情況經取代之C₂ -C₆ 炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之6至10員芳基，或 R^7’ 及R^8’ 與其所連接之碳原子組合在一起形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R⁹ 係氫、F、視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₆ 雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基，或 R⁹ 及L與其所連接之原子組合在一起形成視情況經取代之3至14員雜環烷基； R^9’ 係氫或視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基； R¹⁰ 係氫、鹵基、羥基、C₁ -C₃ 烷氧基或C₁ -C₃ 烷基； R^10a 係氫或鹵基； R¹¹ 係氫或C₁ -C₃ 烷基； R¹⁶ 係氫或C₁ -C₃ 烷基(例如甲基)。

在一些實施例中，本揭示案之特徵在於具有結構式Ia之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：

式Ia 其中虛線表示零、一個、兩個、三個或四個不相鄰雙鍵； A係-N(H或CH₃ )C(O)-(CH₂ )-，其中胺基氮結合至-CH(R¹⁰ )-之碳原子；視情況經取代之3至6員伸環烷基；視情況經取代之3至6員伸雜環烷基；視情況經取代之6員伸芳基；或視情況經取代之5至10員伸雜芳基； B係-CH(R⁹ )-或＞C=CR⁹ R^9’ ，其中碳結合至-N(R¹¹ )C(O)-之羰基碳；視情況經取代之3至6員伸環烷基；視情況經取代之3至6員伸雜環烷基；視情況經取代之6員伸芳基；或5至6員伸雜芳基； G係視情況經取代之C₁ -C₄ 伸烷基；視情況經取代之C₁ -C₄ 伸烯基；視情況經取代之C₁ -C₄ 伸雜烷基；-C(O)O-C H(R⁶ )-，其中C 結合至-C(R⁷ R⁸ )-；-C(O)NH-C H(R⁶ )-，其中C 結合至-C(R⁷ R⁸ )-；視情況經取代之C₁ -C₄ 伸雜烷基；或3至8員伸雜芳基； L不存在或為連接體； W係氫、視情況經取代之胺基、視情況經取代之C₁ -C₄ 烷氧基、視情況經取代之C₁ -C₄ 羥基烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 胺基烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 鹵烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 胍基烷基、視情況經C₀ -C₄ 烷基取代之3至11員雜環烷基、視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至8員雜芳基； X¹ 係視情況經取代之C₁ -C₂ 伸烷基、NR、O或S(O)_n ； X² 係O或NH； X³ 係N或CH； n係0、1或2； R係氫、氰基、視情況經取代之C₁ -C₄ 烷基、視情況經取代之C₂ -C₄ 烯基、視情況經取代之C₂ -C₄ 炔基、C(O)R’、C(O)OR’、C(O)N(R’)₂ 、S(O)R’、S(O)₂ R’或S(O)₂ N(R’)₂ ； 各R^’ 獨立地為H或視情況經取代之C₁ -C₄ 烷基； Y¹ 係C、CH或N； Y² 、Y³ 、Y⁴ 及Y⁷ 獨立地為C或N； Y⁵ 係CH、CH₂ 或N； Y⁶ 係C(O)、CH、CH₂ 或N； R¹ 係氰基、視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₆ 雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至6員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基或視情況經取代之5至10員雜芳基，或 R¹ 及R² 與其所連接之原子組合在一起形成視情況經取代之3至14員雜環烷基； R² 係不存在、氫、視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₂ -C₆ 烯基、視情況經取代之C₂ -C₆ 炔基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至7員雜環烷基、視情況經取代之6員芳基、視情況經取代之5或6員雜芳基； R³ 不存在，或 R² 及R³ 與其所連接之原子組合在一起形成視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至14員雜環烷基； R⁴ 係不存在、氫、鹵素、氰基或視情況經1至3個鹵素取代之甲基； R⁵ 係氫、視情況經鹵素取代之C₁ -C₄ 烷基、氰基、羥基或C₁ -C₄ 烷氧基、環丙基或環丁基； R⁶ 係氫或甲基；R⁷ 係氫、鹵素或視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基，或 R⁶ 及R⁷ 與其所連接之碳原子組合在一起形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R⁸ 係氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷氧基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基、視情況經取代之C₂ -C₆ 烯基、視情況經取代之C₂ -C₆ 炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之6至10員芳基，或 R⁷ 及R⁸ 與其所連接之碳原子組合在一起形成C=CR^7’ R^8’ 、C=N(OH)、C=N(O-C₁ -C₃ 烷基)、C=O、C=S、C=NH、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R^7a 及R^8a 獨立地為氫、鹵基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基，或與其所連接之碳組合在一起形成羰基； R^7’ 係氫、鹵素或視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基；R^8’ 係氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷氧基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基、視情況經取代之C₂ -C₆ 烯基、視情況經取代之C₂ -C₆ 炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之6至10員芳基，或 R^7’ 及R^8’ 與其所連接之碳原子組合在一起形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R⁹ 係視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₆ 雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基，或 R⁹ 及L與其所連接之原子組合在一起形成視情況經取代之3至14員雜環烷基； R^9’ 係氫或視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基； R¹⁰ 係氫、鹵基、羥基、C₁ -C₃ 烷氧基或C₁ -C₃ 烷基； R^10a 係氫或鹵基；且 R¹¹ 係氫或C₁ -C₃ 烷基。

在一些實施例中，本揭示案之特徵在於具有結構式Ib之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：

式Ib 其中虛線表示零、一個、兩個、三個或四個不相鄰雙鍵； A係-N(H或CH₃ )C(O)-(CH₂ )-，其中胺基氮結合至-CH(R¹⁰ )-之碳原子；視情況經取代之3至6員伸環烷基；視情況經取代之3至6員伸雜環烷基；視情況經取代之6員伸芳基；或視情況經取代之5至6員伸雜芳基； B係-CH(R⁹ )-，其中碳結合至-N(R¹¹ )C(O)-之羰基碳；視情況經取代之3至6員伸環烷基；視情況經取代之3至6員伸雜環烷基；視情況經取代之6員伸芳基；或5至6員伸雜芳基； G係視情況經取代之C₁ -C₄ 伸烷基；視情況經取代之C₁ -C₄ 伸烯基；視情況經取代之C₁ -C₄ 伸雜烷基；-C(O)O-C H(R⁶ )-，其中C 結合至-C(R⁷ R⁸ )-；-C(O)NH-C H(R⁶ )-，其中C 結合至-C(R⁷ R⁸ )-；視情況經取代之C₁ -C₄ 伸雜烷基；或3至8員伸雜芳基； L不存在或為連接體； W係氫、視情況經取代之胺基、視情況經取代之C₁ -C₄ 烷氧基、視情況經取代之C₁ -C₄ 羥基烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 胺基烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 鹵烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 胍基烷基、視情況經C₀ -C₄ 烷基取代之3至11員雜環烷基、視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至8員雜芳基； X¹ 係視情況經取代之C₁ -C₂ 伸烷基、NR、O或S(O)_n ； X² 係O或NH； X³ 係N或CH； n係0、1或2； R係氫、氰基、視情況經取代之C₁ -C₄ 烷基、視情況經取代之C₂ -C₄ 烯基、視情況經取代之C₂ -C₄ 炔基、C(O)R’、C(O)OR’、C(O)N(R’)₂ 、S(O)R’、S(O)₂ R’或S(O)₂ N(R’)₂ ； 各R^’ 獨立地為H或視情況經取代之C₁ -C₄ 烷基； Y¹ 係C、CH或N； Y² 、Y³ 、Y⁴ 及Y⁷ 獨立地為C或N； Y⁵ 及Y⁶ 獨立地為CH或N； R¹ 係氰基、視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₆ 雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至6員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基或視情況經取代之5至10員雜芳基； R² 係氫、視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₂ -C₆ 烯基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至7員雜環烷基、視情況經取代之6員芳基、視情況經取代之5或6員雜芳基；R³ 不存在，或 R² 及R³ 與其所連接之原子組合在一起形成視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至14員雜環烷基； R⁴ 係不存在、氫、鹵素、氰基或視情況經1至3個鹵素取代之甲基； R⁵ 係氫、視情況經鹵素取代之C₁ -C₄ 烷基、氰基、羥基或C₁ -C₄ 烷氧基、環丙基或環丁基； R⁶ 係氫或甲基；R⁷ 係氫、鹵素或視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基，或 R⁶ 及R⁷ 與其所連接之碳原子組合在一起形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R⁸ 係氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷氧基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基、視情況經取代之C₂ -C₆ 烯基、視情況經取代之C₂ -C₆ 炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之6至10員芳基，或 R⁷ 及R⁸ 與其所連接之碳原子組合在一起形成C=CR^7’ R^8’ 、C=N(OH)、C=N(O-C₁ -C₃ 烷基)、C=O、C=S、C=NH、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R^7’ 係氫、鹵素或視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基；R^8’ 係氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷氧基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基、視情況經取代之C₂ -C₆ 烯基、視情況經取代之C₂ -C₆ 炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之6至10員芳基，或 R^7’ 及R^8’ 與其所連接之碳原子組合在一起形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R⁹ 係視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₆ 雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R¹⁰ 係氫、羥基、C₁ -C₃ 烷氧基或C₁ -C₃ 烷基；且 R¹¹ 係氫或C₁ -C₃ 烷基。

在本發明化合物之一些實施例中，G係視情況經取代之C₁ -C₄ 伸雜烷基。

因此，在一些實施例中，本發明化合物具有式Ic之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：

式Ic 其中虛線表示零、一個、兩個、三個或四個不相鄰雙鍵； A係-N(H或CH₃ )C(O)-(CH₂ )-，其中胺基氮結合至-CH(R¹⁰ )-之碳原子；視情況經取代之3至6員伸環烷基；視情況經取代之3至6員伸雜環烷基；視情況經取代之6員伸芳基；或視情況經取代之5至6員伸雜芳基； B係-CH(R⁹ )-，其中碳結合至-N(R¹¹ )C(O)-之羰基碳；視情況經取代之3至6員伸環烷基；視情況經取代之3至6員伸雜環烷基；視情況經取代之6員伸芳基；或5至6員伸雜芳基； L不存在或為連接體； W係氫、視情況經取代之胺基、視情況經取代之C₁ -C₄ 烷氧基、視情況經取代之C₁ -C₄ 羥基烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 胺基烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 鹵烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 胍基烷基、視情況經C₀ -C₄ 烷基取代之3至11員雜環烷基、視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至8員雜芳基； X² 係O或NH； X³ 係N或CH； n係0、1或2； R係氫、氰基、視情況經取代之C₁ -C₄ 烷基、視情況經取代之C₂ -C₄ 烯基、視情況經取代之C₂ -C₄ 炔基、C(O)R’、C(O)OR’、C(O)N(R’)₂ 、S(O)R’、S(O)₂ R’或S(O)₂ N(R’)₂ ； 各R^’ 獨立地為H或視情況經取代之C₁ -C₄ 烷基； Y¹ 係C、CH或N； Y² 、Y³ 、Y⁴ 及Y⁷ 獨立地為C或N； Y⁵ 及Y⁶ 獨立地為CH或N； R¹ 係氰基、視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₆ 雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至6員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基或視情況經取代之5至10員雜芳基； R² 係氫、視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₂ -C₆ 烯基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至7員雜環烷基、視情況經取代之6員芳基、視情況經取代之5或6員雜芳基； R³ 不存在，或 R² 及R³ 與其所連接之原子組合在一起形成視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至14員雜環烷基； R⁴ 係不存在、氫、鹵素、氰基或視情況經1至3個鹵素取代之甲基； R⁵ 係氫、視情況經鹵素取代之C₁ -C₄ 烷基、氰基、羥基或C₁ -C₄ 烷氧基、環丙基或環丁基； R⁶ 係氫或甲基；R⁷ 係氫、鹵素或視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基，或 R⁶ 及R⁷ 與其所連接之碳原子組合在一起形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R⁸ 係氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷氧基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基、視情況經取代之C₂ -C₆ 烯基、視情況經取代之C₂ -C₆ 炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之6至10員芳基，或 R⁷ 及R⁸ 與其所連接之碳原子組合在一起形成C=CR^7’ R^8’ ；C=N(OH)；C=N(O-C₁ -C₃ 烷基)；C=O；C=S；C=NH；視情況經取代之3至6員環烷基；或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R^7’ 係氫、鹵素或視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基；R^8’ 係氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷氧基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基、視情況經取代之C₂ -C₆ 烯基、視情況經取代之C₂ -C₆ 炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之6至10員芳基，或 R^7’ 及R^8’ 與其所連接之碳原子組合在一起形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R⁹ 係視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₆ 雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R¹⁰ 係氫、羥基、C₁ -C₃ 烷氧基或C₁ -C₃ 烷基；且 R¹¹ 係氫或C₁ -C₃ 烷基。

在本發明化合物之一些實施例中，X² 係NH。在一些實施例中，X³ 係CH。

在本發明化合物之一些實施例中，R¹¹ 係氫。在一些實施例中，R¹¹ 係C₁ -C₃ 烷基。在一些實施例中，R¹¹ 係甲基。

在一些實施例中，本發明化合物具有式Id之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：

式Id 其中虛線表示零、一個、兩個、三個或四個不相鄰雙鍵； A係-N(H或CH₃ )C(O)-(CH₂ )-，其中胺基氮結合至-CH(R¹⁰ )-之碳原子；視情況經取代之3至6員伸環烷基；視情況經取代之3至6員伸雜環烷基；視情況經取代之6員伸芳基；或視情況經取代之5至6員伸雜芳基； B係-CH(R⁹ )-，其中碳結合至-NHC(O)-之羰基碳；視情況經取代之3至6員伸環烷基；視情況經取代之3至6員伸雜環烷基；視情況經取代之6員伸芳基；或5至6員伸雜芳基； L不存在或為連接體； W係氫、視情況經取代之胺基、視情況經取代之C₁ -C₄ 烷氧基、視情況經取代之C₁ -C₄ 羥基烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 胺基烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 鹵烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 胍基烷基、視情況經C₀ -C₄ 烷基取代之3至11員雜環烷基、視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至8員雜芳基； n係0、1或2； R係氫、氰基、視情況經取代之C₁ -C₄ 烷基、視情況經取代之C₂ -C₄ 烯基、視情況經取代之C₂ -C₄ 炔基、C(O)R’、C(O)OR’、C(O)N(R’)₂ 、S(O)R’、S(O)₂ R’或S(O)₂ N(R’)₂ ； 各R^’ 獨立地為H或視情況經取代之C₁ -C₄ 烷基； Y¹ 係C、CH或N； Y² 、Y³ 、Y⁴ 及Y⁷ 獨立地為C或N； Y⁵ 及Y⁶ 獨立地為CH或N； R¹ 係氰基、視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₆ 雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至6員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基或視情況經取代之5至10員雜芳基； R² 係氫、視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₂ -C₆ 烯基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至7員雜環烷基、視情況經取代之6員芳基、視情況經取代之5或6員雜芳基；R³ 不存在，或 R² 及R³ 與其所連接之原子組合在一起形成視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至14員雜環烷基； R⁴ 係不存在、氫、鹵素、氰基或視情況經1至3個鹵素取代之甲基； R⁵ 係氫、視情況經鹵素取代之C₁ -C₄ 烷基、氰基、羥基或C₁ -C₄ 烷氧基、環丙基或環丁基； R⁶ 係氫或甲基；R⁷ 係氫、鹵素或視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基，或 R⁶ 及R⁷ 與其所連接之碳原子組合在一起形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R⁸ 係氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷氧基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基、視情況經取代之C₂ -C₆ 烯基、視情況經取代之C₂ -C₆ 炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之6至10員芳基，或 R⁷ 及R⁸ 與其所連接之碳原子組合在一起形成C=CR^7’ R^8’ ；C=N(OH)；C=N(O-C₁ -C₃ 烷基)；C=O；C=S；C=NH；視情況經取代之3至6員環烷基；或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R^7’ 係氫、鹵素或視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基；R^8’ 係氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷氧基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基、視情況經取代之C₂ -C₆ 烯基、視情況經取代之C₂ -C₆ 炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之6至10員芳基，或 R^7’ 及R^8’ 與其所連接之碳原子組合在一起形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R⁹ 係視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₆ 雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基；且 R¹⁰ 係氫、羥基、C₁ -C₃ 烷氧基或C₁ -C₃ 烷基。

在本發明化合物之一些實施例中，X¹ 係視情況經取代之C₁ -C₂ 伸烷基。在一些實施例中，X¹ 係亞甲基。在一些實施例中，X¹ 係經C₁ -C₆ 烷基或鹵素取代之亞甲基。在一些實施例中，X¹ 係-CH(Br)-。在一些實施例中，X¹ 係-CH(CH₃ )-。

在本發明化合物之一些實施例中，R³ 不存在。

在本發明化合物之一些實施例中，R⁴ 係氫。

在本發明化合物之一些實施例中，R⁵ 係氫。在一些實施例中，R⁵ 係視情況經鹵素取代之C₁ -C₄ 烷基。在一些實施例中，R⁵ 係甲基。

在本發明化合物之一些實施例中，Y⁴ 係C。在一些實施例中，Y⁵ 係CH。在一些實施例中，Y⁶ 係CH。在一些實施例中，Y¹ 係C。在一些實施例中，Y² 係C。在一些實施例中，Y³ 係N。在一些實施例中，Y⁷ 係C。

在一些實施例中，本發明化合物具有式Ie之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：

式Ie 其中A係-N(H或CH₃ )C(O)-(CH₂ )-，其中胺基氮結合至-CH(R¹⁰ )-之碳原子；視情況經取代之3至6員伸環烷基；視情況經取代之3至6員伸雜環烷基；視情況經取代之6員伸芳基；或視情況經取代之5至6員伸雜芳基； B係-CH(R⁹ )-，其中碳結合至-NHC(O)-之羰基碳；視情況經取代之3至6員伸環烷基；視情況經取代之3至6員伸雜環烷基；視情況經取代之6員伸芳基；或5至6員伸雜芳基； L不存在或為連接體； W係氫、視情況經取代之胺基、視情況經取代之C₁ -C₄ 烷氧基、視情況經取代之C₁ -C₄ 羥基烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 胺基烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 鹵烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 胍基烷基、視情況經C₀ -C₄ 烷基取代之3至11員雜環烷基、視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至8員雜芳基； R¹ 係氰基、視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₆ 雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至6員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基或視情況經取代之5至10員雜芳基； R² 係氫、視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₂ -C₆ 烯基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至7員雜環烷基、視情況經取代之6員芳基、視情況經取代之5或6員雜芳基；R³ 不存在，或 R² 及R³ 與其所連接之原子組合在一起形成視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至14員雜環烷基； R⁵ 係氫、視情況經鹵素取代之C₁ -C₄ 烷基、氰基、羥基或C₁ -C₄ 烷氧基、環丙基或環丁基； R⁶ 係氫或甲基；R⁷ 係氫、鹵素或視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基，或 R⁶ 及R⁷ 與其所連接之碳原子組合在一起形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R⁸ 係氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷氧基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基、視情況經取代之C₂ -C₆ 烯基、視情況經取代之C₂ -C₆ 炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之6至10員芳基，或 R⁷ 及R⁸ 與其所連接之碳原子組合在一起形成C=CR^7’ R^8’ ；C=N(OH)；C=N(O-C₁ -C₃ 烷基)；C=O；C=S；C=NH；視情況經取代之3至6員環烷基；或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R^7’ 係氫、鹵素或視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基；R^8’ 係氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷氧基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基、視情況經取代之C₂ -C₆ 烯基、視情況經取代之C₂ -C₆ 炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之6至10員芳基，或 R^7’ 及R^8’ 與其所連接之碳原子組合在一起形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R⁹ 係視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₆ 雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基；且 R¹⁰ 係氫、羥基、C₁ -C₃ 烷氧基或C₁ -C₃ 烷基。

在本發明化合物之一些實施例中，R⁶ 係氫。

在本發明化合物之一些實施例中，R² 係氫、氰基、視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至6員雜環烷基。在一些實施例中，R² 係視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基，諸如乙基。在一些實施例中，R² 係氟C₁ -C₆ 烷基，諸如-CH₂ CH₂ F、-CH₂ CHF₂ 或-CH₂ CF₃ 。

在本發明化合物之一些實施例中，R⁷ 係視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基。在一些實施例中，R⁷ 係C₁ -C₃ 烷基。

在本發明化合物之一些實施例中，R⁸ 係視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基。在一些實施例中，R⁸ 係C₁ -C₃ 烷基，諸如甲基。

在一些實施例中，本發明化合物具有式If之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：

式If 其中A係視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基或視情況經取代之5至6員伸雜芳基； B係-CH(R⁹ )-，其中碳結合至-NHC(O)-之羰基碳；視情況經取代之3至6員伸環烷基；視情況經取代之3至6員伸雜環烷基；視情況經取代之6員伸芳基；或5至6員伸雜芳基； L不存在或為連接體； W係氫、視情況經取代之胺基、視情況經取代之C₁ -C₄ 烷氧基、視情況經取代之C₁ -C₄ 羥基烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 胺基烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 鹵烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 胍基烷基、視情況經C₀ -C₄ 烷基取代之3至11員雜環烷基、視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至8員雜芳基； R¹ 係氰基、視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₆ 雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至6員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基或視情況經取代之5至10員雜芳基； R² 係C₁ -C₆ 烷基或3至6員環烷基； R⁷ 係C₁ -C₃ 烷基； R⁸ 係C₁ -C₃ 烷基；且 R⁹ 係視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₆ 雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基。

在本發明化合物之一些實施例中，R¹ 係5至10員雜芳基。在一些實施例中，R¹ 係視情況經取代之6員芳基或視情況經取代之6員雜芳基。

在本發明化合物之一些實施例中，R₁ 係

、

、

、

、

、

、

、

或

，或其立體異構物。在一些實施例中，R₁ 係

或其立體異構物。在一些實施例中，R₁ 係

。在一些實施例中，R₁ 係

或其立體異構物。在一些實施例中，R₁ 係

。

在一些實施例中，本發明化合物具有式Ig之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：

式Ig 其中A係視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基或視情況經取代之5至6員伸雜芳基； B係-CH(R⁹ )-，其中碳結合至-NHC(O)-之羰基碳；視情況經取代之3至6員伸環烷基；視情況經取代之3至6員伸雜環烷基；視情況經取代之6員伸芳基；或5至6員伸雜芳基； L不存在或為連接體； W係氫、視情況經取代之胺基、視情況經取代之C₁ -C₄ 烷氧基、視情況經取代之C₁ -C₄ 羥基烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 胺基烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 鹵烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 胍基烷基、視情況經C₀ -C₄ 烷基取代之3至11員雜環烷基、視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至8員雜芳基； R² 係C₁ -C₆ 烷基或3至6員環烷基； R⁷ 係C₁ -C₃ 烷基； R⁸ 係C₁ -C₃ 烷基； R⁹ 係視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₆ 雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； X^e 係N、CH或CR¹⁷ ； X^f 係N或CH； R¹² 係視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基或視情況經取代之C₁ -C₆ 雜烷基；且 R¹⁷ 係視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₆ 雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至6員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基或視情況經取代之5至10員雜芳基。

在本發明化合物之一些實施例中，X^e 係N且X^f 係CH。在一些實施例中，X^e 係CH且X^f 係N。在一些實施例中，X^e 係CR¹⁷ 且X^f 係N。

在本發明化合物之一些實施例中，R¹² 係視情況經取代之C₁ -C₆ 雜烷基。在一些實施例中，R¹² 係

、

、

、

、

、

、

或

。

在一些實施例中，本發明化合物具有式Ih之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：

式Ih 其中A係視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基或視情況經取代之5至6員伸雜芳基； B係-CH(R⁹ )-，其中碳結合至-NHC(O)-之羰基碳；視情況經取代之3至6員伸環烷基；視情況經取代之3至6員伸雜環烷基；視情況經取代之6員伸芳基；或5至6員伸雜芳基； L不存在或為連接體； W係氫、視情況經取代之胺基、視情況經取代之C₁ -C₄ 烷氧基、視情況經取代之C₁ -C₄ 羥基烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 胺基烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 鹵烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 胍基烷基、視情況經C₀ -C₄ 烷基取代之3至11員雜環烷基、視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至8員雜芳基； R² 係C₁ -C₆ 烷基或3至6員環烷基； R⁷ 係C₁ -C₃ 烷基； R⁸ 係C₁ -C₃ 烷基； R⁹ 係視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₆ 雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； X^e 係CH或CR¹⁷ ；且 R¹⁷ 係視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₆ 雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至6員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基或視情況經取代之5至10員雜芳基。

在一些實施例中，本發明化合物具有式Ii之結構，或其醫藥學上可接受之鹽：

式Ii 其中A係視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基或視情況經取代之5至6員伸雜芳基； B係-CH(R⁹ )-，其中碳結合至-NHC(O)-之羰基碳；視情況經取代之3至6員伸環烷基；視情況經取代之3至6員伸雜環烷基；視情況經取代之6員伸芳基；或5至6員伸雜芳基； L不存在或為連接體； W係氫、視情況經取代之胺基、視情況經取代之C₁ -C₄ 烷氧基、視情況經取代之C₁ -C₄ 羥基烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 胺基烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 鹵烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 胍基烷基、視情況經C₀ -C₄ 烷基取代之3至11員雜環烷基、視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至8員雜芳基； R² 係C₁ -C₆ 烷基或3至6員環烷基； R⁷ 係C₁ -C₃ 烷基； R⁸ 係C₁ -C₃ 烷基；且 R⁹ 係視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₆ 雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基。

在本發明化合物之一些實施例中，A係視情況經取代之6員伸芳基。在一些實施例中，A具有以下結構：

其中R¹³ 係氫、羥基、胺基、氰基、視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基或視情況經取代之C₁ -C₆ 雜烷基。在一些實施例中，R¹³ 係氫。在一些實施例中，R¹³ 係羥基。在一些實施例中，A係視情況經取代之5至10員伸雜芳基。在一些實施例中，A係：

。在一些實施例中，A係視情況經取代之5至6員伸雜芳基。在一些實施例中，A係：

、

、

或

。在一些實施例中，A係

。

在本發明化合物之一些實施例中，B係-CHR⁹ -。在一些實施例中，R⁹ 係視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基或視情況經取代之3至6員環烷基。在一些實施例中，R⁹ 係：

、

、

、

、

或

。在一些實施例中，R⁹ 係：

。在一些實施例中，R⁹ 係視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₆ 雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基。

在一些實施例中，B係視情況經取代之6員伸芳基。

在一些實施例中，B係6員伸芳基。在一些實施例中，B係：

。在一些實施例中，B不存在。

在本發明化合物之一些實施例中，R⁷ 係甲基。

在本發明化合物之一些實施例中，R⁸ 係甲基。

在本發明化合物之一些實施例中，R¹⁶ 係氫。

在本發明化合物之一些實施例中，連接體係式II之結構： A¹ -(B¹ )_f -(C¹ )_g -(B² )_h -(D¹ )-(B³ )_i -(C² )_j -(B⁴ )_k –A² 式II 其中A¹ 係在該連接體與B之間之鍵；A² 係在W與該連接體之間之鍵；B¹ 、B² 、B³ 及B⁴ 各自獨立地選自視情況經取代之C₁ -C₂ 伸烷基、視情況經取代之C₁ -C₃ 伸雜烷基、O、S及NR^N ；R^N 係氫、視情況經取代之C₁ -C₄ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₃ 環烷基、視情況經取代之C₂ -C₄ 烯基、視情況經取代之C₂ -C₄ 炔基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基或視情況經取代之C₁ -C₇ 雜烷基；C¹ 及C² 各自獨立地選自羰基、硫羰基、磺醯基或磷醯基；f、g、h、i、j及k各自獨立地為0或1；且D¹ 係視情況經取代之C₁ -C₁₀ 伸烷基、視情況經取代之C₂ -C₁₀ 伸烯基、視情況經取代之C₂ -C₁₀ 伸炔基、視情況經取代之3至14員伸雜環烷基、視情況經取代之5至10員伸雜芳基、視情況經取代之3至8員伸環烷基、視情況經取代之6至10員伸芳基、視情況經取代之C₂ -C₁₀ 伸聚乙二醇或視情況經取代之C₁ -C₁₀ 伸雜烷基，或將A¹ -(B¹ )_f -(C¹ )_g -(B² )_h -連接至-(B³ )_i -(C² )_j -(B⁴ )_k –A² 之化學鍵。在一些實施例中，連接體係無環連接體。在一些實施例中，連接體具有式IIa之結構：

式IIa 其中X^a 係不存在或N； R¹⁴ 係不存在、氫或視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基或視情況經取代之C₁ -C₃ 環烷基；且 L² 係不存在、-C(O)-、-SO₂ -、視情況經取代之C₁ -C₄ 伸烷基或視情況經取代之C₁ -C₄ 伸雜烷基，其中X^a 、R¹⁴ 或L² 中之至少一者存在。在一些實施例中，連接體具有以下結構：

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或

。在一些實施例中，L係

。在一些實施例中，L係

。在一些實施例中，連接體係或包含環狀基團。在一些實施例中，連接體具有式IIb之結構：

式IIb 其中o係0或1； X^b 係C(O)或SO₂ ； R¹⁵ 係氫或視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基； Cy係視情況經取代之3至8員伸環烷基、視情況經取代之3至8員伸雜環烷基、視情況經取代之6-10員伸芳基或視情況經取代之5至10員伸雜芳基；且 L³ 係不存在、-C(O)-、-SO₂ -、視情況經取代之C₁ -C₄ 伸烷基或視情況經取代之C₁ -C₄ 伸雜烷基。在一些實施例中，連接體具有以下結構：

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或

。

在本發明化合物之一些實施例中，W係氫、視情況經取代之胺基、視情況經取代之C₁ -C₄ 烷氧基、視情況經取代之C₁ -C₄ 羥基烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 胺基烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 鹵烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 胍基烷基、視情況經C₀ -C₄ 烷基取代之3至8員雜環烷基、視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至8員雜芳基。

在本發明化合物之一些實施例中，W係氫。在一些實施例中，W係視情況經取代之胺基。在一些實施例中，W係-NHCH₃ 或-N(CH₃ )₂ 。在一些實施例中，W係視情況經取代之C₁ -C₄ 烷氧基。在一些實施例中，W係甲氧基或異丙氧基。在一些實施例中，W係視情況經取代之C₁ -C₄ 烷基。在一些實施例中，W係甲基、乙基、異丙基、第三丁基或苯甲基。在一些實施例中，W係視情況經取代之醯胺基。在一些實施例中，W係

。在一些實施例中，W係視情況經取代之醯胺基。在一些實施例中，W係

。在一些實施例中，W係視情況經取代之C₁ -C₄ 羥基烷基。在一些實施例中，W係

、

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、

或

。在一些實施例中，W係視情況經取代之C₁ -C₄ 胺基烷基。在一些實施例中，W係

、

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或

。在一些實施例中，W係視情況經取代之C₁ -C₄ 鹵烷基。在一些實施例中，W係

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或

。在一些實施例中，W係視情況經取代之C₁ -C₄ 胍基烷基。在一些實施例中，W係

、

或

。在一些實施例中，W係視情況經C₀ -C₄ 烷基取代之3至11員雜環烷基。在一些實施例中，W係

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或

。在一些實施例中，W係視情況經取代之3至8員環烷基。在一些實施例中，W係

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或

。在一些實施例中，W係視情況經取代之3至8員雜芳基。在一些實施例中，W係

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、

、

、

或

。在一些實施例中，W係視情況經取代之6至10員芳基(例如苯基、4-羥基-苯基或2,4-甲氧基-苯基)。

在一些實施例中，本發明之化合物係選自表1，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物。在一些實施例中，本發明之化合物係選自表1，或其醫藥學上可接受之鹽或阻轉異構物。表 1 ：某些本發明化合物

實例編號	結構
A1
A2
A3
A4
A5
A6
A7
A8
A9
A10
A11
A12
A13
A14
A15
A16
A17
A18
A19
A20
A21
A22
A23
A24
A25
A26
A27
A28
A29
A30
A31
A32
A33
A34
A35
A36
A37
A38
A39
A40
A41
A42
A43
A44
A45
A46
A47
A48
A49
A50
A51
A52
A53
A54
A55
A56
A57
A58
A59
A60
A61
A62
A63
A64
A65
A66
A67
A68
A69
A70
A71
A72
A73
A74
A75
A76
A77
A78
A79
A80
A81
A82
A83
A84
A85
A86
A87
A88
A89
A90
A91
A92
A93
A94
A95
A96
A97
A98
A99
A100
A101
A102
A103
A104
A105
A106
A107
A108
A109
A110
A111
A112
A113
A114
A115
A116
A117
A118
A119
A120
A121
A122
A123
A124
A125
A126
A127
A128
A129
A130
A131
A132
A133
A134
A135
A136
A137
A138
A139
A140
A141
A142
A143
A144
A145
A146
A147
A148
A149
A150
A151
A152
A153
A154
A155
A156
A157
A158
A159
A160
A161
A162
A163
A164
A165
A166
A167
A168
A169
A170
A171
A172
A173
A174
A175
A176
A177
A178
A179
A180
A181
A182
A183
A184
A185
A186
A187
A188
A189
A190
A191
A192
A193
A194
A195
A196
A197
A198
A199
A200
A201
A202
A203
A204
A205
A206
A207
A208
A209
A210
A211
A212
A213
A214
A215
A216
A217
A218
A219
A220
A221
A222
A223
A224
A225
A226
A227
A228
A229
A230
A231
A232
A233
A234
A235
A236
A237
A238
A239
A240
A241
A242
A243
A244
A245
A246
A247
A248
A249
A250
A251
A252
A253
A254
A255
A256
A257
A258
A259
A260
A261
A262
A263
A264
A265
A266
A267
A268
A270
A271
A272
A273
A274
A275
A276
A277
A278
A279
A280
A281
A282
A283
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A296
A297
A298
A299
A300
A301
A302
A303
A304
A305
A306
A307
A308
A309
A310
A311
A312
A313
A314
A315
A316
A317
A318
A319
A320
A321
A322
A323
A324
A325
A326
A327
A328
A329
A330
A331
A332
A333
A334
A335
A336
A337
A338
A339
A340
A341
A342
A343
A344
A345
A346
A347
A348
A349
A350
A351
A352
A353
A354
A355
A356
A357
A358
A359
A360
A361
A362
A363
A364
A365
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A367
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A370
A371
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A379
A380
A381
A382
A383
A384
A385
A386
A387
A388
A389
A391
A392
A393
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A397
A398
A399
A400
A401
A402
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A406
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A411
A412
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A421
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A426
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A428
A429
A430
A431
A432
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A440
A441
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A444
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A446
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A448
A449
A450
A451
A452
A453
A454
A455
A456
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A459
A460
A461
A462
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A470
A471
A472
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A480
A481
A482
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A486
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A490
A491
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A494
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A499
A500
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A510
A511
A512
A513
A514
A515
A516
A517
A518
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A520
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A530
A531
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A575
A576
A577
A578
A579
A580
A581
A582
A583
A584
A585
A586
A587
A588
A589
A590
A591
A592
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A594
A595
A596
A597
A598
A599
A600
A601
A602
A603
A604
A605
A606
A607
A608
A609
A610
A611
A612
A613
A614
A615
A616

應注意，一些化合物中之鍵以平直線或楔形線顯示。在一些情況下，立體異構物之相對立體化學已確定；在一些情況下，絕對立體化學已確定。在一些情況下，單個實例編號對應於立體異構物混合物。上表化合物之所有立體異構物均涵蓋在本發明中。在特定實施例中，涵蓋上表化合物之阻轉異構物。以括號顯示之任何化合物指示該化合物係非鏡像異構物，且此類非鏡像異構物之絕對立體化學可能未知。

在一些實施例中，提供表2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明之化合物係選自表2，或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物。表 2 ：某些本發明化合物

實例編號	結構
B4
B5
B6
B8
B9
B12
B13
B19
B44
B47
B57
B58
B59
B60
B61
B66
B67
B69
B71
B73
B74
B80
B81
B94
B95
B96
B97
B99
B100
B104
B106
B107
B109
B110
B111
B112
B113
B114
B117
B119
B122
B123
B124
B126
B128
B129
B130
B133
B134
B135
B137
B138
B139
B141
B143
B144
B145
B146
B147
B148
B149
B150
B151
B152
B153
B154
B155
B156
B157
B158
B159
B160
B161
B162
B163
B164
B165
B166
B167
B168
B169
B170
B171
B172
B173
B174
B175
B176
B177
B178
B179
B180
B181
B182
B183
B184
B185
B186
B187
B188
B189
B190
B191
B192
B193
B194
B195
B196
B197
B198
B199
B200
B201
B202
B203
B204
B205
B206
B207
B208
B209
B210
B211
B212
B213
B214
B215
B216
B217
B218
B219
B220
B221
B222
B223
B224
B225
B226
B227
B228
B229
B230
B231
B232
B233
B234
B235
B236
B237
B238
B239
B240
B241
B242
B243
B244
B245
B246
B247
B248
B249
B250
B251
B252
B253
B254
B255
B256
B257
B258
B259
B260
B261
B262
B263

應注意，一些化合物中之鍵以平直線或楔形線顯示。在一些情況下，立體異構物之相對立體化學已確定；在一些情況下，絕對立體化學已確定。上表化合物之所有立體異構物均涵蓋在本發明中。在特定實施例中，涵蓋上表化合物之阻轉異構物。

在一些實施例中，本發明之化合物係或用作前藥，諸如用於投與細胞或有需要之個體。

亦提供醫藥組成物，其包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。

進一步提供一種治療有需要個體之癌症的方法，該方法包括向該個體投與治療有效量的本發明之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。該癌症可例如為胰臟癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、急性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、甲狀腺腺癌、骨髓發育不良症候群或鱗狀細胞肺癌。在一些實施例中，該癌症包含Ras突變，諸如K-Ras G12C、K-Ras G12D、K-Ras G12V、K-Ras G12S、K-Ras G13C、K-Ras G13D或K-Ras Q61L。其他Ras突變在本文中亦有描述。

進一步提供一種治療有需要個體之Ras蛋白相關病症的方法，該方法包括向該個體投與治療有效量的本發明之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。

進一步提供一種抑制細胞中之Ras蛋白的方法，該方法包括使該細胞與有效量的本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。舉例而言，該Ras蛋白係K-Ras G12C、K-Ras G12D、K-Ras G12V、K-Ras G12S、K-Ras G13C、K-Ras G13D或K-Ras Q61L。其他Ras蛋白在本文中亦有描述。該細胞可為癌細胞，諸如胰臟癌細胞、結腸直腸癌細胞、非小細胞肺癌細胞、急性骨髓性白血病細胞、多發性骨髓瘤細胞、甲狀腺腺癌細胞、骨髓發育不良症候群細胞或鱗狀細胞肺癌細胞。其他癌症類型在本文中亦有描述。該細胞可為活體內或活體外的。

對於本發明之化合物而言，一種立體異構物展現之抑制作用可優於另一種立體異構物。舉例而言，一種阻轉異構物可展現抑制作用，而另一種阻轉異構物可展現極低或不展現抑制作用。

在一些實施例中，本文所描述之方法或用途進一步包括投與額外抗癌療法。在一些實施例中，該額外抗癌療法係HER2抑制劑、EGFR抑制劑、第二Ras抑制劑、SHP2抑制劑、SOS1抑制劑、Raf抑制劑、MEK抑制劑、ERK抑制劑、PI3K抑制劑、PTEN抑制劑、AKT抑制劑、mTORC1抑制劑、BRAF抑制劑、PD-L1抑制劑、PD-1抑制劑、CDK4/6抑制劑或其組合。在一些實施例中，該額外抗癌療法係SHP2抑制劑。其他額外抗癌療法在本文中亦有描述。合成方法

本文所描述之化合物可由市售起始物質製備或使用已知之有機、無機或酶製程合成。

本發明之化合物可藉由熟習有機合成技術者熟知之多種方式製備。舉例而言，本發明之化合物可使用以下方案中所描述之方法，以及合成有機化學技術中已知之合成方法或熟習此項技術者所理解的關於該等方法之修改來合成。該等方法包括但不限於以下方案中所描述之方法。

本文中表1之化合物係使用本文所揭示之方法製備，或使用本文所揭示之方法結合熟習此項技術者之知識製備。表2之化合物可使用本文所揭示之方法製備，或可使用本文所揭示之方法結合熟習此項技術者之知識製備。方案 1. 巨環酯之一般合成方法

方案1中概述了巨環酯之一般合成方法。經適當取代之芳基吲哚中間體(1 )可以經保護之3-(5-溴-2-碘-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇及經適當取代之硼酸為起始物質，分三個步驟製備，包括鈀介導之偶合、烷基化及去保護反應。

胺基-六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯-硼酸酯(2 )可分三個步驟製備，包括保護、銥觸酶介導之硼基化及與(S )-六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯偶合。

經適當取代之乙醯基吡咯啶-3-羰基-N-甲基-L-纈胺酸(4 )可藉由以下來製備：使L-纈胺酸甲酯與經保護之(S )-吡咯啶-3-甲酸偶合，隨後進行去保護、與經適當取代之羧酸偶合及水解步驟。

最終之巨環酯可藉由以下來製備：使胺基-六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯-硼酸酯(2 )與中間體(1 )在Pd觸酶存在下偶合，隨後進行水解及巨環內酯化步驟，以得到適當保護之巨環中間體(5 )。進行去保護且與經適當取代之乙醯基吡咯啶-3-羰基-N-甲基-L-纈胺酸(4 )偶合產生巨環產物。需要額外去保護或官能化步驟來製備最終化合物。舉例而言，熟習此項技術者將能夠將式(I)化合物所需之-B-L-W基團裝載於巨環酯中，其中B、L及W如本文所定義，包括藉由使用本文實例部分中例示之方法進行。方案 2. 巨環酯之替代性一般合成方法

替代地，可如方案2中所描述來製備巨環酯。經適當保護之溴-吲哚基(6 )可在Pd觸酶存在下與硼酸酯(3 )偶合，隨後進行碘化、去保護及酯水解。隨後與(S )-六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯偶合，接著進行水解並巨環內酯化可產生碘中間體(7 )。在Pd觸酶存在下與經適當取代之硼酸酯偶合並烷基化可得到完全保護之巨環(5 )。需要額外去保護或官能化步驟來製備最終化合物。舉例而言，熟習此項技術者將能夠將式(I)化合物所需之-B-L-W基團裝載於巨環酯中，其中B、L及W如本文所定義，包括藉由使用本文實例部分中例示之方法進行。方案 3. 巨環酯之一般合成方法

替代地，可使整個經保護之巨環(5 )去保護且與經適當取代之偶合搭配物偶合，並進行去保護以得到巨環產物。需要額外去保護或官能化步驟來製備最終化合物。舉例而言，熟習此項技術者將能夠將式(I)化合物所需之-B-L-W基團裝載於巨環酯中，其中B、L及W如本文所定義，包括藉由使用本文實例部分中例示之方法進行。方案 4. 巨環酯的一般合成方法

方案4中概述了巨環酯之替代性一般合成方法。經適當取代之吲哚基硼酸酯(8 )可以經保護之3-(5-溴-2-碘-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇及經適當取代之硼酸為起始物質，分四個步驟製備，包括鈀介導之偶合、烷基化、去保護及鈀介導之硼基化反應。

胺基-3-(4-溴噻唑-2-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(10 )可經由(S)-2-胺基-3-(4-溴噻唑-2-基)丙酸(9 )與(S )-六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯偶合來製備。

最終之巨環酯可藉由以下來製備：使胺基-3-(4-溴噻唑-2-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(10 )與經適當取代之吲哚基硼酸酯(8 )在Pd觸媒存在下偶合，隨後進行水解及巨環內酯化步驟，以得到適當保護之巨環中間體(11 )。進行去保護且與經適當取代之羧酸(或其他偶合搭配物)或中間體4 偶合可產生巨環產物。可能需要額外去保護或官能化步驟來製備最終化合物13 或14 。

此外，本揭示案之化合物可使用以下實例中所描述之方法，以及合成有機化學技術中已知之合成方法，或熟習此項技術者所理解的關於該等方法之修改來合成。該等方法包括但不限於以下實例中所描述之方法。舉例而言，熟習此項技術者將能夠將式(I)化合物所需之-B-L-W基團裝載於巨環酯中，其中B、L及W如本文所定義，包括藉由使用本文實例部分中例示之方法進行。醫藥組成物及使用方法 醫藥組成物及投與方法

本發明所涉及之化合物係Ras抑制劑，且可用於治療癌症。因此，本發明之一個實施例提供含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組成物，以及使用本發明化合物製備此類組成物之方法。

如本文所使用，術語「醫藥組成物」係指與醫藥學上可接受之賦形劑一起調配的化合物，諸如本發明化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，化合物係以適於在治療方案中投與之單位劑量的量存在於醫藥組成物中，該化合物當投與相關群體時顯示出統計顯著的實現預定治療效果的可能性。在一些實施例中，醫藥組成物可特定地調配成以固體或液體形式投與，包括適於以下方式投與者：經口投與，例如藥水(水性或非水性溶液或懸浮液)、錠劑(例如旨在經頰、舌下及全身吸收者)、大丸劑、粉末、顆粒、供施用於舌部之糊劑；非經腸投與，例如藉由皮下、肌肉內、靜脈內或硬膜外注射，如例如無菌溶液或懸浮液，或持續釋放調配物；表面施用，例如施用於皮膚、肺或口腔之乳霜、軟膏劑或控制釋放貼片或噴霧劑；***內或直腸內投與，例如子宮托、乳霜或泡沫劑；舌下投與；經眼投與；經皮投與；或經鼻、肺投與及投與其他黏膜表面。

如本文所使用，「醫藥學上可接受之賦形劑」係指在個體體內無毒及無發炎性的任何無活性成分(例如能夠將活性化合物懸浮或溶解之媒劑)。典型賦形劑包括例如：抗黏附劑、抗氧化劑、黏合劑、包衣劑、壓縮助劑、崩解劑、染料(色素)、軟化劑、乳化劑、填充劑(稀釋劑)、成膜劑或包衣劑、調味劑、芳香劑、助流劑(流動增強劑)、潤滑劑、防腐劑、印刷油墨、吸附劑、懸浮劑或分散劑、甜味劑或水合用水。賦形劑包括但不限於：視情況經取代之丁基化羥基甲苯(BHT)、碳酸鈣、磷酸氫鈣、硬脂酸鈣、交聯所甲基纖維素、交聯聚乙烯基吡咯啶酮、檸檬酸、交聯聚維酮、半胱胺酸、乙基纖維素、明膠、視情況經取代之羥丙基纖維素、視情況經取代之羥丙基甲基纖維素、乳糖、硬脂酸鎂、麥芽糖醇、甘露糖醇、甲硫胺酸、甲基纖維素、對羥基苯甲酸甲酯、微晶纖維素、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯啶酮、聚維酮、預膠化澱粉、對羥基苯甲酸丙酯、棕櫚酸視黃酯、蟲膠、二氧化矽、羧甲基纖維素鈉、檸檬酸鈉、羥基乙酸澱粉鈉、山梨糖醇、澱粉(玉米澱粉)、硬脂酸、硬脂酸、蔗糖、滑石、二氧化鈦、維生素A、維生素E、維生素C及木糖醇。熟習此項技術者熟知可用作賦形劑之多種試劑及材料。參見例如Ansel等人, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004；Gennaro等人, Remington: The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000；及Rowe, Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago, Pharmaceutical Press, 2005。在一些實施例中，組成物包括至少兩種不同的醫藥學上可接受之賦形劑。

除非清楚地作相反陳述，否則本文所描述之化合物，無論是否為清楚地陳述的，均可以鹽形式，例如以醫藥學上可接受之鹽形式提供或使用。如本文所使用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理醫學判斷之範圍內，適於與人類之組織接觸使用而無過度毒性、刺激、過敏反應及類似情形，且與合理效益/風險比相稱的本文所描述之化合物的鹽。醫藥學上可接受之鹽係此項技術中熟知的。舉例而言，醫藥學上可接受之鹽描述於：Berge等人,J. Pharmaceutical Sciences 66:1-19, 1977及Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use , (P.H.Stahl及C.G.Wermuth編輯), Wiley-VCH, 2008中。該等鹽可在本文所描述之化合物的最終分離及純化期間原位製備，或藉由使游離鹼性基團與適合有機酸反應來分離。

本發明之化合物可具有可離子化基團，由此能夠製備成醫藥學上可接受之鹽形式。該等鹽可為涉及無機酸或有機酸之酸加成鹽，或在本發明之化合物呈酸形式之情況下，該等鹽可由無機鹼或有機鹼製備。在一些實施例中，該等化合物係製備為醫藥學上可接受之鹽形式或以醫藥學上可接受之鹽形式使用，該等醫藥學上可接受之鹽形式係作為醫藥學上可接受之酸或鹼之加成產物製備。適合醫藥學上可接受之酸及鹼係此項技術中熟知的，諸如鹽酸、硫酸、氫溴酸、乙酸、乳酸、檸檬酸或酒石酸，用於形成酸加成鹽；及氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化銨、咖啡因、各種胺及類似物，用於形成鹼鹽。用於製備適當鹽之方法係此項技術中公認的。

代表性酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、褐藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、2-視情況經取代之羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及類似鹽。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及類似鹽，以及無毒銨、四級銨及胺陽離子，包括但不限於銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺及類似物。

如本文所使用，術語「個體」係指動物王國之任何成員。在一些實施例中，「個體」係指處於任何發育階段之人類。在一些實施例中，「個體」係指人類患者。在一些實施例中，「個體」係指非人類動物。在一些實施例中，非人類動物係哺乳動物(例如囓齒動物、小鼠、大鼠、兔、猴、犬、貓、綿羊、牛、靈長類動物或豬)。在一些實施例中，個體包括但不限於哺乳動物、鳥類、爬行動物、兩棲動物、魚或蟲類。在一些實施例中，個體可為基因轉殖動物、經基因工程改造之動物或純系。

如本文所使用，術語「劑型」係指供投與個體之化合物(例如本發明之化合物)的物理離散單元。每個單元含有預定量之化合物。在一些實施例中，該量係適於根據劑量方案投與之單位劑量的量(或其整體部分)，該量當投與相關群體(亦即，根據治療劑量方案)時確定與所希望或有益之結果相關。熟習此項技術者應理解，投與特定個體之治療組成物或化合物的總量係由一或多位主治醫師決定且可涉及投與多種劑型。

如本文所使用，術語「劑量方案」係指個別地投與個體之一組單位劑量(典型地超過一個單位劑量)，該等單位劑量典型地間隔一定時間段。在一些實施例中，給定治療化合物(例如本發明之化合物)具有推薦之劑量方案，其可涉及一或多次劑量。在一些實施例中，劑量方案包含多次劑量，該等劑量各自彼此間隔相同長度之時間段；在一些實施例中，劑量方案包含多次劑量及份分開個別劑量之至少兩個不同時間段。在一些實施例中，劑量方案內之所有劑量均為相同單位劑量之量。在一些實施例中，劑量方案內之不同劑量係不同量。在一些實施例中，劑量方案包含呈第一劑量之量的第一次劑量，隨後為呈不同於該第一劑量之量的第二劑量之量的一或多次額外劑量。在一些實施例中，劑量方案包含呈第一劑量之量的第一次劑量，隨後為呈與該第一劑量之量相同的第二劑量之量的一或多次額外劑量。在一些實施例中，劑量方案當投與相關群體(亦即，係治療性劑量方案)時，與所希望或有益結果相關。

「治療方案」係指在相關群體中之投與與期望或有益治療結果相關的劑量方案。

術語「治療」(「treatment/treat/treating」)在其最廣泛意義上係指部分或完全緩解、改善、減輕、抑制特定疾病、病症或疾患之一或多種症狀、特徵或成因；延遲其發作；降低其嚴重程度；或減少其發生的物質(例如本發明之化合物)之任何投與。在一些實施例中，此類治療可投與未展現相關疾病、病症或疾患之體徵的個體或僅展現該疾病、病症或疾患之早期體徵之個體。替代地或另外地，在一些實施例中，治療可投與展現相關疾病、病症或疾患之一或多種確定之體徵的個體。在一些實施例中，治療可用於經診斷為罹患相關疾病、病症或疾患之個體。在一些實施例中，治療可用於已知具有一或多個在統計上與發展相關疾病、病症或疾患之風險增加相關之易感因素的個體。

術語「治療有效量」意謂當根據治療性劑量方案投與罹患或易患疾病、病症或疾患之群體時足以治療該疾病、病症或疾患的量。在一些實施例中，治療有效量係降低該疾病、病症或疾患之一或多種症狀的發生率或嚴重程度或延遲其發作的量。熟習此項技術者應理解，術語「治療有效量」實際上不需要在特定個體中實現所需之成功治療。事實上，治療有效量可為當投與需要該治療患者時在相當大量個體中提供特定所希望之藥理學反應的量。特別需要瞭解的是，特定個體實際上可為「治療有效量」「難治」的。在一些實施例中，提及之治療有效量可指如在一或多個特定組織(例如受疾病、病症或疾患影響之組織)或流體(例如血液、唾液、血清、汗液、淚液、尿液)中所量測的量。熟習此項技術者應理解，在一些實施例中，治療有效量可調配為單一劑量或以單一劑量投與。在一些實施例中，治療有效量可調配為多次劑量，例如調配為劑量方案之一部分，或以多次劑量投與。

為用作個體之治療，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可調配為醫藥組成物或獸醫學組成物形式。取決於待治療之個體、投與模式及所希望之治療類型，例如預防、防治或治療，該等化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以與該等參數相符之方式調配。關於此類技術之概述可見於Remington: The Science and Practice of Pharmacy , 第21 版 , Lippincott Williams &Wilkins, (2005)；及Encyclopedia of Pharmaceutical Technology ,  J. Swarbrick及J. C. Boylan編輯, 1988-1999, Marcel Dekker, New York，其各自以引用之方式併入本文中。

組成物可分別根據習用混合、製粒或包覆方法製備，且本發明之醫藥組成物以重量或體積計可含有約0.1%至約99%、約5%至約90%或約1%至約20%本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的存在量以重量計可佔組成物，諸如醫藥組成物總量總計1-95%。

該組成物可以適於以下投與之劑型提供：經關節內、經口、非經腸(例如靜脈內、肌肉內)、直腸、皮膚、皮下、表面、經皮、舌下、經鼻、***、囊內、尿道內、鞘內、硬膜外、耳或眼投與，或藉由注射、吸入或與鼻、泌尿生殖器、生殖器或口腔黏膜直接接觸。因此，該醫藥組成物可呈例如錠劑、膠囊、丸劑、粉末、顆粒、懸浮液、乳液、溶液、凝膠(包括水凝膠)、糊劑、軟膏、乳霜、硬膏劑、藥水、滲透遞送裝置、栓劑、灌腸劑、注射劑、植入物、噴霧劑、適於離子電滲遞送之製劑或氣霧劑。該等組成物可根據習用醫藥實踐調配。

如本文所使用，術語「投與」係指將一種組成物(例如化合物或包括如本文所描述之化合物的製劑)投與個體或系統。向動物個體(例如向人類) 投與可藉由任何適當的途徑進行。舉例而言，在一些實施例中，投與可為支氣管(包括藉由支氣管滴注)、經頰、經腸、真皮內、動脈內、真皮內、胃內、髓內、肌肉內、鼻內、腹膜內、鞘內、靜脈內、囊內、經黏膜、經鼻、經口、直腸、皮下、舌下、表面、氣管(包括藉由氣管內滴注)、經皮、***或玻璃體投與。

調配物可以適於全身投與或者表面或局部投與之方式製備。全身調配物包括設計用於注射(例如肌肉內、靜脈內或皮下注射)之調配物或可製備用於經皮、經黏膜或經口投與。調配物一般將包括稀釋劑，以及在一些情況下，包括佐劑、緩衝劑、防腐劑及類似物。化合物或其醫藥學上可接受之鹽亦可以脂質體組成物或以微乳液形式投與。

為進行注射，可將調配物製備為習用形式，如液體溶液或懸浮液，或適於在注射之前於液體中製備為溶液或懸浮液之固體形式，或乳液形式。適合賦形劑包括例如水、生理食鹽水、右旋糖、甘油及類似物。此等組成物亦可含有一定量無毒輔助物質，諸如潤濕劑或乳化劑、pH緩衝劑及類似物，諸如乙酸鈉、去水山梨糖醇單月桂酸酯等等。

亦已設計出各種持續釋放藥物系統。參見例如美國專利第5,624,677號。

全身投與亦可包括相對無創之方法，諸如使用栓劑、經皮貼片、經黏膜遞送及鼻內投與。經口投與亦適於本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。此項技術中應瞭解，適合形式包括糖漿、膠囊及錠劑。

本文所描述之每種化合物或其醫藥學上可接受之鹽可以此項技術中已知之多種方式調配。舉例而言，組合療法中之第一藥劑及第二藥劑可一起或分開調配。本文亦描述組合療法之其他模式。

個別或分開調配之藥劑可一起包裝為套組形式。非限制性實例包括但不限於含有例如兩粒丸劑、一粒丸劑及粉末、栓劑或在小瓶中之液體、兩種表面乳霜等的套組。該套組可包括有助於將單位劑量投與個體的視情況選用之組件，諸如用於使粉末形式復原之小瓶、注射用注射器、定製IV遞送系統、吸入器等。另外，單位劑量套組可含有關於該等組成物之製備及投與的說明書。該套組可製造為用於一名個體之一次性單位劑量、用於特定個體之多次使用(在恆定劑量下，或其中個別化合物或其醫藥學上可接受之鹽的效力可隨治療進展而變化)；或該套組可含有適於投與多名個體之多次劑量(「整體包裝」)。該等套組組件可組裝於紙盒、泡罩包裝、瓶、管及類似物中。

供口服使用之調配物包括含活性成分與無毒醫藥學上可接受之賦形劑之混合物的錠劑。該等賦形劑可為例如惰性稀釋劑或填充劑(例如蔗糖、山梨糖醇、糖、甘露糖醇、微晶纖維素、包括馬鈴薯澱粉之澱粉、碳酸鈣、氯化鈉、乳糖、磷酸鈣、硫酸鈣或磷酸鈉)；製粒劑及崩解劑(例如纖維素衍生物，包括微晶纖維素、包括馬鈴薯澱粉之澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉、褐藻酸鹽或褐藻酸)；黏合劑(例如蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、***膠、褐藻酸、褐藻酸鈉、明膠、澱粉、預膠化澱粉、微晶纖維素、矽酸鎂鋁、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、視情況經取代之羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮或聚乙二醇)；及潤滑劑、助流劑及抗黏著劑(例如硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸、二氧化矽、氫化植物油或滑石)。其他醫藥學上可接受之賦形劑可為著色劑、調味劑、塑化劑、保濕劑、緩衝劑及類似物。

兩種或兩種以上化合物可一起混合於錠劑、膠囊或其他媒劑中，或可隔開。在一個實例中，第一化合物係包含在錠劑之內側上，且第二化合物係在外側上，由此使該第二化合物之絕大部分在第一化合物釋放之前釋放。

供口服使用之調配物亦可以咀嚼錠形式提供，或以硬明膠膠囊形式提供，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如馬鈴薯澱粉、乳糖、微晶纖維素、碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合；或以軟明膠膠囊形式提供，其中活性成分與水或油介質，例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。粉末、顆粒及細圓粒可使用以上關於錠劑及膠囊所提及之成分，以習用方式，使用例如混合器、流體床裝置或噴霧乾燥設備製備。

溶出或擴散控制性釋放可藉由適當地包覆化合物之錠劑、膠囊、細圓粒或顆粒狀調配物，或藉由將該化合物或其醫藥學上可接受之鹽併入適當基質中來實現。控制釋放包衣可包括一或多種以上提及之包覆物質，例如蟲膠、蜂蠟、糖蠟(glycowax)、蓖麻蠟、巴西棕櫚蠟、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕櫚硬脂酸甘油酯、乙基纖維素、丙烯酸系樹脂、dl-聚乳酸、乙酸丁酸纖維素、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、乙烯基吡咯啶酮、聚乙烯、聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯、2-視情況經取代之羥基甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯水凝膠、1,3丁二醇、乙二醇甲基丙烯酸酯或聚乙二醇。在控制釋放基質調配物中，基質材料亦可包括例如水合甲基纖維素、巴西棕櫚蠟及硬脂醇、卡波普(carbopol) 934、矽酮、三硬脂酸甘油酯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯、聚乙烯或鹵化氟碳化合物。

供經口投與的可併入本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及組成物的液體形式包括水性溶液、經適當調味之糖漿、水性或油性懸浮液及經諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油之類食用油調味之乳液，以及酏劑及類似醫藥媒劑。

一般而言，當投與人類時，任何本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的口服劑量將取決於該化合物之性質，且可容易地由熟習此項技術者確定。劑量可為例如每天約0.001 mg至約2000 mg、每天約1 mg至約1000 mg、每天約5 mg至約500 mg、每天約100 mg至約1500 mg、每天約500 mg至約1500 mg、每天約500 mg至約2000 mg或其中衍生之任何範圍。

在一些實施例中，醫藥組成物可進一步包含具有抗增殖活性之額外化合物。取決於投藥模式，化合物或其醫藥學上可接受之鹽將調配成適合組成物以便於遞送。組合療法中之每種化合物或其醫藥學上可接受之鹽均可以此項技術中已知之多種方式調配。舉例而言，組合療法中之第一藥劑及第二藥劑可一起或分開調配。合意地，該第一及第二藥劑係一起調配以便同時或接近同時地投與該等藥劑。

應理解，本發明之化合物及醫藥組成物可經調配且用於組合療法中，亦即，該等化合物及醫藥組成物可與一或多種其他所需治療劑或醫療程序一起調配物或在投與該一或多種其他所需治療劑或醫療程序之同時、之前或之後投與。用於組合方案中的各療法(治療劑或程序)之特定組合應考慮所需治療劑或程序與待實現之所需治療效果的相容性。還應理解，所採用之療法可針對相同病症實現所需作用，或其可實現不同作用(例如控制任何不良作用)。

如本文所描述，組合療法中各藥物之投與可獨立地為每日一至四次，持續一天至一年，且甚至可持續個體之一生。長期(chronic/long-term)投與亦可適用。使用方法

在一些實施例中，本發明揭示一種治療以Ras突變體引起之異常Ras活性為特徵之疾病或病症的方法。在一些實施例中，該疾病或病症係癌症。

因此，亦提供一種治療有需要個體之癌症的方法，該方法包括向該個體投與治療有效量的本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含此類化合物或鹽之醫藥組成物。在一些實施例中，該癌症係結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、胰臟癌、闌尾癌、黑素瘤、急性骨髓性白血病、小腸癌、壺腹癌、生殖細胞癌、子宮頸癌、未知原發部位之癌症、子宮內膜癌、食管胃癌、GI神經內分泌癌、卵巢癌、性索基質瘤癌、肝膽癌症或膀胱癌。在一些實施例中，該癌症係闌尾癌、子宮內膜癌或黑素瘤。亦提供一種治療有需要個體之Ras蛋白相關病症的方法，該方法包括向該個體投與治療有效量的本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含此類化合物或鹽之醫藥組成物。

在一些實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、包含此類化合物或鹽的醫藥組成物以及本文所提供之方法可用於治療多種癌症，包括腫瘤，諸如肺癌、***癌、乳癌、腦癌、皮膚癌、子宮頸癌、睪丸癌等。更具體言之，可藉由本發明之化合物或其鹽、包含此類化合物或鹽之醫藥組成物以及方法治療之癌症包括但不限於諸如以下等腫瘤類型：星形細胞、***、子宮頸、結腸直腸、子宮內膜、食道、胃、頭頸部、肝細胞、喉、肺、口腔、卵巢、***及甲狀腺癌瘤及肉瘤。其他癌症包括例如： 心臟，例如：肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤)、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤及畸胎瘤； 肺，例如：支氣管肺癌(鱗狀細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺泡(細支氣管)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨瘤性錯構瘤、間皮瘤； 胃腸，例如：食道(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰臟(導管腺癌、胰島瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、血管活性腸肽瘤)、小腸(腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)； 泌尿生殖道，例如：腎(腺癌、威爾姆氏腫瘤(Wilm's tumor)(腎母細胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱及尿道(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、***(腺癌、肉瘤)、睪丸(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、脂肪瘤)； 肝，例如：肝細胞瘤(肝細胞癌)、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤； 膽道，例如：膽囊癌、壺腹癌、膽管癌； 骨骼，例如：骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤、脊索瘤、骨性軟骨瘤(骨軟骨外生性骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液樣纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞腫瘤； 神經系統，例如：顱骨(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃色瘤、畸形性骨炎)、腦脊膜(腦膜瘤、腦膜肉瘤、膠質瘤病)、腦(星形細胞瘤、髓母細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、生殖細胞瘤(松果體瘤)、多形性膠質母細胞瘤、寡樹突神經膠細胞瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤、先天性腫瘤)、脊髓神經纖維瘤、1型神經纖維瘤病、腦膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤)； 婦科，例如：子宮(子宮內膜癌、子宮癌、子宮體內膜癌)、子宮頸(子宮頸癌、子宮頸癌前非典型性增生)、卵巢(卵巢癌(漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌)、顆粒-卵泡膜細胞腫瘤、塞萊二氏細胞腫瘤(Sertoli-Leydig cell tumors)、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑素瘤)、***(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄狀肉瘤(胚胎性橫紋肌肉瘤)、輸卵管(癌瘤)； 造血系統，例如：血液(骨髓性白血病(急性及慢性)、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、骨髓增生性疾病、多發性骨髓瘤、骨髓發育不良症候群)、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、非霍奇金氏淋巴瘤(惡性淋巴瘤)； 皮膚，例如：惡性黑素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤、痣發育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕疙瘩、牛皮癬；以及 腎上腺，例如：神經母細胞瘤。

在一些實施例中，Ras蛋白係野生型的(Ras^WT )。因此，在一些實施例中，本發明之化合物係用於治療患有含Ras^WT (例如K-Ras^WT 、H-Ras^WT 或N-Ras^WT )之癌症之患者的方法中。在一些實施例中，Ras蛋白係Ras擴增(例如K-Ras^amp )。因此，在一些實施例中，本發明之化合物係用於治療患有含Ras^amp (K-Ras^amp 、H-Ras^amp 或N-Ras^amp )之癌症之患者的方法中。在一些實施例中，該癌症包含Ras突變，諸如本文所描述之Ras突變。在一些實施例中，突變係選自： 以下K-Ras突變體：G12D、G12V、G12C、G13D、G12R、G12A、Q61H、G12S、A146T、G13C、Q61L、Q61R、K117N、A146V、G12F、Q61K、L19F、Q22K、V14I、A59T、A146P、G13R、G12L或G13V，及其組合； 以下H-Ras突變體：Q61R、G13R、Q61K、G12S、Q61L、G12D、G13V、G13D、G12C、K117N、A59T、G12V、G13C、Q61H、G13S、A18V、D119N、G13N、A146T、A66T、G12A、A146V、G12N或G12R，及其組合； 以下N-Ras突變體：Q61R、Q61K、G12D、Q61L、Q61H、G13R、G13D、G12S、G12C、G12V、G12A、G13V、G12R、P185S、G13C、A146T、G60E、Q61P、A59D、E132K、E49K、T50I、A146V或A59T，及其組合； 或前述任一者之組合。在一些實施例中，該癌症包含選自由以下組成之群的K-Ras突變：G12C、G12D、G13C、G12V、G13D、G12R、G12S、Q61H、Q61K及Q61L。在一些實施例中，該癌症包含選自由以下組成之群的N-Ras突變：G12C、Q61H、Q61K、Q61L、Q61P及Q61R。在一些實施例中，該癌症包含選自由Q61H及Q61L組成之群的H-Ras突變。在一些實施例中，該癌症包含選自由以下組成之群的Ras突變：G12C、G13C、G12A、G12D、G13D、G12S、G13S、G12V及G13V。在一些實施例中，該癌症包含至少兩個選自由以下組成之群的Ras突變：G12C、G13C、G12A、G12D、G13D、G12S、G13S、G12V及G13V。在一些實施例中，本發明之化合物抑制多個Ras突變體。舉例而言，化合物可抑制K-Ras G12C及K-Ras G13C兩者。化合物可抑制N-Ras G12C及K-Ras G12C兩者。在一些實施例中，化合物可抑制K-Ras G12C及K-Ras G12D兩者。在一些實施例中，化合物可抑制K-Ras G12V及K-Ras G12C兩者。在一些實施例中，化合物可抑制K-Ras G12V及K-Ras G12S兩者。在一些實施例中，本發明之化合物抑制Ras^WT 以及一或多個額外Ras突變(例如K-、H-或N-Ras^WT 及K-Ras G12D、G12V、G12C、G13D、G12R、G12A、Q61H、G12S、A146T、G13C、Q61L、Q61R、K117N、A146V、G12F、Q61K、L19F、Q22K、V14I、A59T、A146P、G13R、G12L或G13V；K-、H-或N-Ras^WT 及H-Ras Q61R、G13R、Q61K、G12S、Q61L、G12D、G13V、G13D、G12C、K117N、A59T、G12V、G13C、Q61H、G13S、A18V、D119N、G13N、A146T、A66T、G12A、A146V、G12N或G12R；或K-、H-或N-Ras^WT 及N-Ras Q61R、Q61K、G12D、Q61L、Q61H、G13R、G13D、G12S、G12C、G12V、G12A、G13V、G12R、P185S、G13C、A146T、G60E、Q61P、A59D、E132K、E49K、T50I、A146V或A59T)。在一些實施例中，本發明之化合物抑制Ras^amp 以及一或多個額外Ras突變(例如K-、H-或N-Ras^amp 及K-Ras G12D、G12V、G12C、G13D、G12R、G12A、Q61H、G12S、A146T、G13C、Q61L、Q61R、K117N、A146V、G12F、Q61K、L19F、Q22K、V14I、A59T、A146P、G13R、G12L或G13V；K-、H-或N-Ras^amp 及H-Ras Q61R、G13R、Q61K、G12S、Q61L、G12D、G13V、G13D、G12C、K117N、A59T、G12V、G13C、Q61H、G13S、A18V、D119N、G13N、A146T、A66T、G12A、A146V、G12N或G12R；或K-、H-或N-Ras^amp 及N-Ras Q61R、Q61K、G12D、Q61L、Q61H、G13R、G13D、G12S、G12C、G12V、G12A、G13V、G12R、P185S、G13C、A146T、G60E、Q61P、A59D、E132K、E49K、T50I、A146V或A59T)。

偵測Ras突變之方法係此項技術中已知的。此類方式包括但不限於直接定序及利用高靈敏度診斷分析(利用CE-IVD標記)，例如以全文引用之方式併入本文中的Domagala等人, Pol J Pathol 3: 145-164 (2012)中所述的方法，包括TheraScreen PCR；AmoyDx；PNAClamp；RealQuality；EntroGen；LightMix；StripAssay；Hybcell plexA；Devyser；Surveyor；Cobas；及TheraScreenPyro。亦參見例如WO 2020/106640。

在一些實施例中，該癌症係非小細胞肺癌且該Ras突變包含K-Ras突變，諸如K-Ras G12C、K-Ras G12V或K-Ras G12D。在一些實施例中，該癌症係結腸直腸癌且該Ras突變包含K-Ras突變，諸如K-Ras G12C、K-Ras G12V或K-Ras G12D。在一些實施例中，該癌症係胰臟癌且該Ras突變包含K-Ras突變，諸如K-Ras G12D或K-Ras G12V。在一些實施例中，該癌症係胰臟癌且該Ras突變包含N-Ras突變，諸如N-Ras G12D。在一些實施例中，該癌症係黑素瘤且該Ras突變包含N-Ras突變，諸如N-Ras Q61R或N-Ras Q61K。在一些實施例中，該癌症係非小細胞肺癌且Ras蛋白係K-Ras^amp 。在前述任一者中，若未具體說明，則化合物亦可抑制Ras^WT (例如K-、H-或N-Ras^WT )或Ras^amp (例如K-、H-或N-Ras^amp )。

在一些實施例中，癌症包含Ras突變及STK11^LOF 、KEAP1、EPHA5或NF1突變。在一些實施例中，該癌症係非小細胞肺癌且包含K-Ras G12C突變。在一些實施例中，該癌症係非小細胞肺癌且包含K-Ras G12C突變及STK11^LOF 突變。在一些實施例中，該癌症係非小細胞肺癌且包含K-Ras G12C突變及STK11^LOF 突變。在一些實施例中，癌症包含K-Ras G13C Ras突變及STK11^LOF 、KEAP1、EPHA5或NF1突變。在一些實施例中，該癌症係非小細胞肺癌且包含K-Ras G12D突變。在一些實施例中，該癌症係非小細胞肺癌且包含K-Ras G12V突變。在一些實施例中，該癌症係結腸直腸癌且包含K-Ras G12C突變。在一些實施例中，該癌症係胰臟癌且包含K-Ras G12D突變。在一些實施例中，該癌症係胰臟癌且包含K-Ras G12V突變。在一些實施例中，該癌症係子宮內膜癌且包含K-Ras G12C突變。在一些實施例中，該癌症係胃癌且包含K-Ras G12C突變。在前述任一個中，化合物亦可抑制Ras^WT (例如K-、H-或N-Ras^WT )或Ras^amp (例如K-、H-或N-Ras^amp )。

亦提供一種抑制細胞中之Ras蛋白的方法，該方法包括使該細胞與有效量的本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。亦提供一種抑制RAF-Ras結合之方法，該方法包括使該細胞與有效量的本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。該細胞可為癌細胞。該癌細胞可屬於本文所描述之任一類型之癌症。該細胞可在活體內或活體外。組合療法

本發明之方法可包括單獨使用或與一或多種額外療法(例如非藥物治療或治療劑)組合使用的本發明之化合物。當單獨投與時，該等額外療法(例如非藥物治療或治療劑)中一或多種之劑量可相對於標準劑量有所降低。舉例而言，劑量可根據藥物組合及排列憑經驗確定或可藉由等輻射分析推斷(例如Black等人,Neurology 65:S3-S6 (2005))。

本發明之化合物可在投與該等額外療法中之一或多種之前、之後或同時投與。當組合時，本發明化合物之劑量及該一或多種額外療法(例如非藥物治療或治療劑)之劑量提供治療作用(例如協同或加合治療作用)。本發明之化合物及額外療法，諸如抗癌劑，可一起投與，諸如以單一醫藥組成物形式投與，或分開投與，且當分開投與時，該投與可同時或依序發生。此類依序投與可在時間上接近或遠離。

在一些實施例中，該額外療法係投與副作用限制劑(例如意欲減少治療副作用之發生或嚴重程度的藥劑)。舉例而言，在一些實施例中，本發明之化合物亦可與治療噁心之治療劑組合使用。可用於治療噁心之藥劑的實例包括：屈***酚(dronabinol)、格拉司瓊(granisetron)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、昂丹司瓊(ondansetron)及丙氯拉嗪(prochlorperazine)，或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，該一或多種額外療法包括非藥物治療(例如手術或放射療法)。在一些實施例中，該一或多種額外療法包括治療劑(例如作為抗血管生成劑、信號轉導抑制劑、抗增生劑、糖分解抑制劑或自噬抑制劑之化合物或生物製劑)。在一些實施例中，該一或多種額外療法包括非藥物治療(例如手術或放射療法)及治療劑(例如作為抗血管生成劑、信號轉導抑制劑、抗增生劑、糖分解抑制劑或自噬抑制劑之化合物或生物製劑)。在其他實施例中，該一或多種額外療法包括兩種治療劑。在又其他實施例中，該一或多種額外療法包括三種治療劑。在一些實施例中，該一或多種額外療法包括四種或更多種治療劑。

在本組合療法部分中，所有參考文獻就所描述之藥劑而言均以引用之方式併入，無論是否如此明確地陳述。非藥物療法

非藥物治療之實例包括但不限於放射療法、冷療法、高溫處理、手術(例如手術切除腫瘤組織)及T細胞授受性轉移(ACT)療法。

在一些實施例中，本發明之化合物可作為術後輔助療法使用。在一些實施例中，本發明之化合物可作為術前新輔助療法使用。

放射療法可用於在個體(例如哺乳動物(例如人類))中抑制異常細胞生長或治療過度增生性病症，諸如癌症。投與放射療法之技術係此項技術中已知的。放射療法可經由若干方法之一或方法組合投與，包括但不限於外射束療法、內放射療法、植入放射、立體定向放射手術、全身放射療法、放射療法及持久或短暫地插種近接療法。如本文所使用，術語「近接療法」係指藉由***體內腫瘤或其他增生性組織疾病部位處或附近的空間上限定之放射性物質遞送的輻射療法。該術語意欲但不限於包括暴露於放射性同位素(例如At-211、I-131、I-125、Y-90、Re-186、Re-188、Sm-153、Bi-212、P-32及Lu之放射性同位素)。用作本發明之細胞調理劑的適合放射源包括固體及液體。作為非限制性實例，放射源可為放射性核素，諸如I-125、I-131、Yb-169、作為固體來源之Ir-192、作為固體來源之I-125，或發射光子之其他放射性核素、β粒子、γ放射或其他治療射線。放射性物質亦可為由任何放射性核素溶液製造之流體，例如I-125或I-131之溶液，或放射性流體可使用含有諸如Au-198或Y-90之類固體放射性核素小粒子之適合流體的漿液製備。此外，放射性核素可包埋於凝膠或放射性微球中。

在一些實施例中，本發明之化合物可使異常細胞對放射治療變得敏感，以達到殺滅或抑制此類細胞之生長的目的。因此，本發明進一步係關於一種用於使哺乳動物體內之異常細胞對放射治療敏感之方法，該方法包括向該哺乳動物投與一定量本發明之化合物，該量有效使異常細胞對放射治療敏感。該方法中化合物之量可根據用於確定本文所描述之該等化合物之有效量的方式確定。在一些實施例中，本發明之化合物可用作放射療法之後的輔助療法或用作放射療法之前的新輔助療法。

在一些實施例中，該非藥物治療係T細胞授受性轉移(ACT)療法。在一些實施例中，該T細胞係活化T細胞。該T細胞可修飾成表現嵌合抗原受體(CAR)。CAR修飾之T (CAR-T)細胞可藉由此項技術中已知之任何方法產生。舉例而言，CAR-T細胞可藉由將編碼CAR之適合表現載體引入T細胞中來產生。在對T細胞進行擴增及基因修飾之前，自個體獲得T細胞之來源。T細胞可自多種來源獲得，包括末梢血單核細胞、骨髓、淋巴結組織、臍帶血、胸腺組織、來自感染部位之組織、腹水、胸腔積液、脾組織及腫瘤。在本發明之某些實施例中，可使用此項技術中可獲得的多種T細胞株。在一些實施例中，該T細胞係自體T細胞。在將T細胞基因修飾成表現所需蛋白質(例如CAR)之前或之後，該等T細胞可一般使用如例如以下美國專利中所描述之方法進行活化及擴增：6,352,694；6,534,055；6,905,680；6,692,964；5,858,358；6,887,466；6,905,681；7,144,575；7,067,318；7,172,869；7,232,566；7,175,843；7,572,631；5,883,223；6,905,874；6,797,514；及6,867,041。治療劑

治療劑可為用於治療癌症或其相關症狀之化合物。

舉例而言，治療劑可為類固醇。因此，在一些實施例中，該一或多種額外療法包括類固醇。適合類固醇可包括但不限於21-乙醯氧基孕烯醇酮(acetoxypregnenolone)、阿氯米松(alclometasone)、阿爾孕酮(algestone)、安西奈德(amcinonide)、倍氯米松(beclomethasone)、倍他米松(betamethasone)、布***(budesonide)、氯普賴松(chloroprednisone)、氯倍他索(clobetasol)、氯可托龍(clocortolone)、氯潑尼醇(cloprednol)、皮質酮(corticosterone)、可的松(cortisone)、可的伐唑(cortivazol)、地夫可特(deflazacort)、***(desonide)、去羥米松(desoximetasone)、***(dexamethasone)、二氟拉松(diflorasone)、二氟可龍(diflucortolone)、二氟孕甾丁酯(difuprednate)、甘草次酸(enoxolone)、氟紮可特(fluazacort)、氟氯奈德(fiucloronide)、氟米松 (flumethasone)、氟尼縮松(flunisolide)、氟西奈德(fluocinolone acetonide)、醋酸氟輕鬆(fluocinonide)、氟可丁丁酯(fluocortin butyl)、氟可龍(fluocortolone)、氟米龍(fluorometholone)、醋酸氟培龍(fluperolone acetate)、醋酸氟潑尼定(fluprednidene acetate)、氟潑尼龍(fluprednisolone)、氟氫縮松(flurandrenolide)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、福莫可他(formocortal)、哈西奈德(halcinonide)、丙酸鹵倍他索(halobetasol propionate)、鹵米松(halometasone)、氫化可的松(hydrocortisone)、依碳酸氯替潑諾(loteprednol etabonate)、馬潑尼酮(mazipredone)、甲羥松(medrysone)、甲普賴松(meprednisone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、糠酸莫米他松(mometasone furoate)、帕拉米松(paramethasone)、潑尼卡酯(prednicarbate)、普賴蘇濃(prednisolone)、25-二乙基胺基乙酸普賴蘇濃、普賴蘇濃磷酸鈉、普賴松(prednisone)、普賴蘇濃戊酸酯(prednival)、潑尼立定(prednylidene)、利美索龍(rimexolone)、替可的松(tixocortol)、曲安西龍(triamcinolone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、苯曲安奈德(triamcinolone benetonide)、己曲安奈德(triamcinolone hexacetonide)，及其鹽或衍生物。

可與本發明之化合物一起用於組合療法中的治療劑之其他實例包括以下專利中所描述之化合物：美國專利第6,258,812號、第6,630,500號、第6,515,004號、第6,713,485號、第5,521,184號、第5,770,599號、第5,747,498號、第5,990,141號、第6,235,764號及第8,623,885號，以及國際專利申請案WO01/37820、WO01/32651、WO02/68406、WO02/66470、WO02/55501、WO04/05279、WO04/07481、WO04/07458、WO04/09784、WO02/59110、WO99/45009、WO00/59509、WO99/61422、WO00/12089及WO00/02871。

治療劑可為用於治療癌症或其相關症狀的生物製劑(例如細胞介素(例如干擾素或介白素，諸如IL-2))。在一些實施例中，該生物製劑係基於免疫球蛋白之生物製劑，例如使目標促效以刺激抗癌反應或拮抗對於癌症很重要之抗原的單株抗體(例如人類化抗體、完全人類抗體、Fc融合蛋白或其功能片段)。亦包括抗體-藥物結合物。

治療劑可為T細胞檢查點抑制劑。在一個實施例中，該檢查點抑制劑係抑制劑性抗體(例如單特異性抗體，諸如單株抗體)。該抗體可為例如人類化或完全人類抗體。在一些實施例中，該檢查點抑制劑係融合蛋白，例如Fc-受體融合蛋白。在一些實施例中，該檢查點抑制劑係與檢查點蛋白質相互作用的藥劑，諸如抗體。在一些實施例中，該檢查點抑制劑係與檢查點蛋白質之配體相互作用的藥劑，諸如抗體。在一些實施例中，該檢查點抑制劑係CTLA-4之抑制劑 (例如抑制性抗體或小分子抑制劑) (例如抗CTLA-4 抗體或融合蛋白)。在一些實施例中，該檢查點抑制劑係PD-1抑制劑或拮抗劑(例如抑制性抗體或小分子抑制劑)。在一些實施例中，該檢查點抑制劑係PDL-1抑制劑或拮抗劑(例如抑制性抗體或小分子抑制劑)。在一些實施例中，該檢查點抑制劑係PDL-2抑制劑或拮抗劑(例如抑制性抗體或Fc融合物或小分子抑制劑) (例如PDL-2/Ig融合蛋白)。在一些實施例中，該檢查點抑制劑係B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配體或其組合之抑制劑或拮抗劑(例如抑制性抗體或小分子抑制劑)。在一些實施例中，該檢查點抑制劑係派姆單抗(pembrolizumab)、納武單抗(nivolumab)、PDR001 (NVS)、REGN2810 (Sanofi/Regeneron)、PD-L1抗體諸如阿維魯單抗(avelumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、匹地利珠單抗(pidilizumab)、JNJ-63723283 (JNJ)、BGB-A317 (BeiGene & Celgene)或Preusser, M.等人(2015) Nat. Rev. Neurol.中所揭示之檢查點抑制劑，包括但不限於伊匹單抗(ipilimumab)、曲美目單抗(tremelimumab)、納武單抗、派姆單抗、AMP224、AMP514/ MEDI0680、BMS936559、MEDl4736、MPDL3280A、MSB0010718C、BMS986016、IMP321、利瑞魯單抗(lirilumab)、IPH2101、1-7F9及KW-6002。

治療劑可為抗TIGIT 抗體，諸如MBSA43、BMS-986207、MK-7684、COM902、AB154、MTIG7192A或OMP-313M32(艾替利單抗 (etigilimab))。

治療劑可為治療癌症或其相關症狀之藥劑(例如細胞毒性劑、非肽小分子或可用於治療癌症或其相關症狀之其他化合物，統稱為「抗癌劑」)。抗癌劑可為例如化學治療劑或靶向治療劑。

抗癌劑包括有絲***抑制劑、***性抗生素、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、酶、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節劑、烷化劑、抗代謝物、葉酸類似物、嘧啶類似物、嘌呤類似物及相關抑制劑、長春花生物鹼(vinca alkaloid)、表鬼臼毒素、抗生素、L-天冬醯胺酶、拓撲異構酶抑制劑、干擾素、鉑配位錯合物、蒽二酮取代之尿素、甲基肼衍生物、腎上腺皮質抑制劑、腎上腺皮質類固醇、黃體素、***、抗***、雄激素、抗雄激素及***釋放激素類似物。其他抗癌劑包括甲醯四氫葉酸(leucovorin，LV)、伊立替康(irenotecan)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、卡培他濱(capecitabine)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)及多西他賽(doxetaxel)。在一些實施例中，該一或多種額外療法包括兩種或兩種以上抗癌劑。該兩種或兩種以上抗癌劑可用於混合液中以組合投與或分開投與。組合抗癌劑之適合給藥方案係此項技術中已知的且描述於例如Saltz等人,Proc.Am. Soc.Clin.Oncol. 18:233a (1999)，及Douillard等人,Lancet 355(9209):1041-1047 (2000)中。

抗癌劑之其他非限制性實例包括Gleevec® (甲磺酸伊馬替尼(Imatinib Mesylate))；Kyprolis® (卡非佐米(carfilzomib))；Velcade® (硼替佐米(bortezomib))；Casodex (比卡魯胺 (bicalutamide))；Iressa® (吉非替尼(gefitinib))；烷化劑，諸如噻替哌(thiotepa)及環磷醯胺；烷基磺酸酯，諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan) ；氮雜環丙烷，諸如苯佐替哌(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美妥替哌(meturedopa)及烏瑞替哌(uredopa)；乙烯亞胺及甲基蜜胺，包括六甲蜜胺(altretamine)、三乙烯蜜胺、三乙烯磷醯胺、三乙烯硫代磷醯胺及三羥甲基蜜胺；多聚乙醯(尤其是布拉他辛(bullatacin)及布拉他辛酮(bullatacinone))；喜樹鹼(camptothecin) (包括合成類似物拓撲替康(topotecan))；苔蘚抑素(bryostatin)；卡利他汀 (callystatin)；CC-1065 (包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)及比折來新(bizelesin)合成類似物)；念珠藻素(cryptophycin) (特別是念珠藻素1及念珠藻素8)；海兔毒素(dolastatin)；倍癌黴素 (duocarmycin) (包括合成類似物、KW-2189及CB1-TM1)；伊斯羅賓(eleutherobin)；水鬼蕉鹼(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇A (sarcodictyin A)；海綿抑素(spongistatin)；氮芥，諸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、膽磷醯胺(cholophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、甲氮芥(mechlorethamine)、氧化甲氮芥鹽酸鹽(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法侖(melphalan)、新恩比興(novembichin)、苯芥膽甾醇(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、烏拉莫司汀(uracil mustard)；亞硝基脲，諸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲黴素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)及雷諾莫司汀(ranimustine)；抗生素，諸如烯二炔類抗生素(例如刺孢黴素(calicheamicin)，諸如刺孢黴素γll及刺孢黴素ωll (參見例如Agnew, Chem.Intl. Ed Engl. 33:183-186 (1994))；達內黴素(dynemicin)，諸如達內黴素A；雙膦酸鹽，諸如氯屈膦酸鹽(clodronate)；埃斯波黴素(esperamicin)；新制癌菌素發色團(neocarzinostatin chromophore)及相關色蛋白烯二炔抗生素發色團、阿克拉黴素(aclacinomysin)、放線菌素(actinomycin)、安麯黴素(authramycin)、氮雜絲胺酸(azaserine)、博來黴素(bleomycin)、放線菌素C(cactinomycin)、刺孢黴素(calicheamicin)、卡拉比星(carabicin)、卡米諾黴素(caminomycin)、洋紅黴素(carminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycins)、放線菌素D(dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-側氧基-L-正白胺酸、阿德力黴素(adriamycin)(多柔比星)、N-嗎啉基多柔比星、氰基(N-嗎啉基)多柔比星、(2-吡咯啉基-多柔比星、去氧多柔比星、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊達比星(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycin)(諸如絲裂黴素C)、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾拉黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、泊非黴素(potfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑黴素(streptonigrin)、鏈佐星(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、左柔比星(zorubicin)；抗代謝物，諸如胺甲喋呤(methotrexate)及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如二甲葉酸(denopterin)、蝶羅呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)；嘧啶類似物，諸如安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-硫唑嘧啶、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、雙去氧尿苷、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素，諸如卡普睪酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睪內酯(testolactone)；抗腎上腺素，諸如胺魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如亞葉酸(frolinic acid)；醋葡醛內酯(aceglatone)；醛磷醯胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；胺基乙醯丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；阿莫司汀(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；伊達曲沙(edatraxate)；地磷醯胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依氟米星(elfomithine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；艾普塞隆(epothilone)，諸如艾普塞隆B；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；香菇多糖(lentinan)；氯尼達明(lonidamine)；類美登醇(maytansinoid)，諸如美登素(maytansine)及安絲菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌達醇(mopidamol)；尼曲吖啶(nitracrine)；噴司他丁(pentostatin)；蛋胺氮芥(phenamet)；比柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；(2-乙基醯肼；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK®多醣複合物(JHS Natural Products, Eugene, OR)；雷佐生(razoxane)；根瘤菌素(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；鍺螺胺(spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2''-三氯三乙胺；單端孢黴烯(trichothecene)，諸如T- 2毒素、疣孢黴素A (verracurin A)、漆斑菌素A (roridin A)及蛇形菌素(anguidine)；烏拉坦(urethane)；長春地辛(vindesine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；加西托肽(gacytosine)；***糖苷(arabinoside) (「Ara-C」)；環磷醯胺；噻替哌；類紫杉醇(taxoid)，例如Taxol® (太平洋紫杉醇)、Abraxane® (不含聚氧乙烯氫化蓖麻油、經白蛋白工程改造的太平洋紫杉醇之奈米粒子調配物)及Taxotere® (多西他賽)；苯丁酸氮芥(chloranbucil)；他莫昔芬(tamoxifen) (Nolvadex™)；拉洛昔芬(raloxifene)；芳香酶抑制性4(5)-咪唑；4-羥基他莫昔芬；曲沃昔芬(trioxifene)；科沃昔芬(keoxifene)；LY 117018；奧那斯酮(onapristone)；托瑞米芬(toremifene) (Fareston®)；氟他胺(flutamide) 、尼魯胺(nilutamide) 、比卡魯胺(bicalutamide) 、亮丙立德(leuprolide) 、戈舍瑞林(goserelin)；苯丁酸氮芥；Gemzar®吉西他賓(gemcitabine)；6-硫鳥嘌呤；巰基嘌呤；鉑配位錯合物，諸如順鉑(cisplatin) 、奧沙利鉑(oxaliplatin)及卡鉑(carboplatin)；長春花鹼(vinblastine)；鉑；依託泊苷(etoposide) (VP-16)；異環磷醯胺；米托蒽醌；長春新鹼(vincristine)；Navelbine®(長春瑞賓(vinorelbine))；能滅瘤(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；依達曲沙(edatrexate)；道諾黴素(daunomycin)；胺基喋呤(aminopterin)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；伊立替康(irinotecan) (例如CPT-11)；拓撲異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；類視黃醇，諸如視黃酸；埃斯波黴素(esperamicins)；卡培他濱(例如Xeloda®)；及上述任一者之醫藥學上可接受之鹽。

抗癌劑之額外非限制實例包括曲妥珠單抗(trastuzumab) (Herceptin®)、貝伐珠單抗(bevacizumab) (Avastin®)、西妥昔單抗(cetuximabv) (Erbitux®)、利妥昔單抗(rituximab) (Rituxan®)、Taxol®、Arimidex®、ABVD、勒欓鹼(avicine)、阿巴伏單抗(abagovomab)、吖啶甲醯胺(acridine carboxamide)、阿德木單抗(adecatumumab)、17-N-烯丙基胺基-17-去甲氧基格爾德黴素(demethoxygeldanamycin)、阿法拉丁(alpharadin)、艾沃昔布(alvocidib)、3-胺基吡啶-2-甲醛硫代半卡巴腙(thiosemicarbazone)、胺萘非特(amonafide)、蒽二酮(anthracenedione)、抗CD22免疫毒素、抗腫瘤藥(例如細胞週期非特異性抗腫瘤劑及其他本文所描述之抗腫瘤劑)、抗腫瘤發生草藥、阿帕齊醌(apaziquone)、阿替莫德(atiprimod)、硫唑嘌呤(azathioprine)、貝洛替康(belotecan)、苯達莫司汀(bendamustine)、BIBW 2992、比立考達(biricodar)、溴他立辛(brostallicin)、苔蘚抑素(bryostatin)、丁硫胺酸亞碸亞胺(buthionine sulfoximine)、CBV(化學療法)、海綿誘癌素(calyculin)、二氯乙酸、盤皮海綿內酯(discodermolide)、依沙蘆星(elsamitrucin)、依諾他濱(enocitabine)、艾日布林(eribulin)、依沙替康(exatecan)、依昔舒林(exisulind)、彌羅松酚(ferruginol)、呋咯地辛(forodesine)、磷雌酚(fosfestrol)、ICE化學療法方案、IT-101、伊美克(imexon)、咪喹莫特(imiquimod)、吲哚并咔唑(indolocarbazole)、伊洛福芬(irofulven)、蘭尼奎達(laniquidar)、拉洛他賽(larotaxel)、雷利米得(lenalidomide)、甲硫蒽酮(lucanthone)、勒托替康(lurtotecan)、馬磷醯胺(mafosfamide)、米托唑胺(mitozolomide)、萘克沙朵(nafoxidine)、奈達鉑(nedaplatin)、奧拉帕尼(olaparib)、奧他賽(ortataxel)、PAC-1、木瓜、匹杉瓊(pixantrone)、蛋白酶體抑制劑、蝴蝶黴素(rebeccamycin)、瑞喹莫德(resiquimod)、魯比替康(rubitecan)、SN-38、鹽孢菌素A (salinosporamide A)、沙帕他濱(sapacitabine)、Stanford V、苦馬豆素(swainsonine)、他拉泊芬(talaporfin)、他立喹達(tariquidar)、替加氟-尿嘧啶(tegafur-uracil)、替莫達(temodar)、替西他賽(tesetaxel)、四硝酸三鉑(triplatin tetranitrate)、參(2-氯乙基)胺、曲沙他濱(troxacitabine)、烏拉莫司汀(uramustine)、伐地美生(vadimezan)、長春氟寧(vinflunine)、ZD6126及唑喹達(zosuquidar)。

抗癌劑之其他非限制性實例包括天然產品，諸如長春花生物鹼類(例如長春花鹼、長春新鹼及長春瑞賓)、表鬼臼毒素(例如依託泊苷及替尼泊苷)、抗生素(例如放線菌素D (dactinomycin/actinomycin D))、道諾黴素及伊達比星)、蒽環黴素(anthracycline)、米托蒽醌、博來黴素(bleomycins)、光神黴素(plicamycin) (米拉黴素(mithramycin))、絲裂黴素、酶(例如L-天冬醯胺酶，其全身性代謝L-天冬醯胺並除去自身不能合成天冬醯胺之細胞)、抗血小板劑、抗增生/抗有絲***烷化劑如氮芥(例如甲氮芥、環磷醯胺及類似物美法侖(melphalan)及苯丁酸氮芥)、乙烯亞胺及甲基蜜胺(例如(六甲基蜜胺及噻替哌)、CDK抑制劑(例如CDK4/6抑制劑，諸如阿貝西利(abemaciclib)、瑞博西利(ribociclib)、帕博西利(palbociclib)、塞利西利(seliciclib)、UCN-01、P1446A-05、PD-0332991、迪納西利(dinaciclib)、P27-00、AT-7519、RGB286638及SCH727965)、烷基磺酸酯(例如白消安)、亞硝基脲(例如卡莫司汀(BCNU)及類似物，及鏈佐星(streptozocin))、四氮烯-氮烯唑胺(trazenes-dacarbazinine) (DTIC)、抗增生/抗有絲***抗代謝物(諸如葉酸類似物)、嘧啶類似物(例如氟尿嘧啶、氮尿苷及阿糖胞苷)、嘌呤類似物及相關抑制劑 (例如巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁及2-氯去氧腺苷)、芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)及來曲唑(letrozole))及鉑配位錯合物(例如順鉑及卡鉑)、丙卡巴肼(procarbazine)、羥基脲、米托坦、胺魯米特、組蛋白去乙醯化酶(HDAC)抑制劑(例如曲古抑菌素(trichostatin)、丁酸鈉、艾匹丹(apicidan)、辛二醯苯胺異羥肟酸(suberoyl anilide hydroamic acid)、伏立諾他(vorinostat)、LBH 589、羅米地辛(romidepsin)、ACY-1215及帕比司他(panobinostat))、mTOR抑制劑(例如維托塞布(vistusertib)、西羅莫司(temsirolimus)、依維莫司(everolimus)、地磷莫司(ridaforolimus)及西羅莫司(sirolimus))、KSP(Eg5)抑制劑(例如Array 520)、DNA結合劑(例如Zalypsis®)、PI3K抑制劑諸如PI3K δ抑制劑 (例如GS-1101及TGR-1202)、(PI3K δ及γ抑制劑(例如CAL-130)、庫潘尼西(copanlisib)、阿博利布(alpelisib)及艾代拉里斯(idelalisib)；多激酶抑制劑 (例如TG02及索拉非尼(sorafenib))、激素(例如***及激素促效劑，諸如促黃體激素釋放激素(LHRH)促效劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林(leuprolide)及曲普瑞林(triptorelin))、BAFF中和抗體(例如LY2127399)、IKK抑制劑、p38MAPK抑制劑、抗IL-6 (例如CNT0328)、端粒酶抑制劑(例如GRN 163L)、極光激酶抑制劑(例如MLN8237)、細胞表面單株抗體(例如抗CD38 (HUMAX-CD38))、抗CSl (例如埃羅妥珠單抗(elotuzumab))、HSP90抑制劑(例如17 AAG及KOS 953)、P13K/Akt抑制劑(例如哌立福新(perifosine))、Akt抑制劑(例如GSK-2141795)、PKC抑制劑(例如恩紮妥林(enzastaurin))、FTI (例如Zarnestra™)、抗CD138 (例如BT062)、Torcl/2特異性激酶抑制劑(例如INK128)、ER/UPR靶向劑(例如MKC-3946)、cFMS抑制劑(例如ARRY-382)、JAK1/2抑制劑(例如CYT387)、PARP抑制劑(例如奧拉帕尼及維利帕尼(veliparib) (ABT-888))及BCL-2拮抗劑。

在一些實施例中，抗癌劑係選自甲氮芥、喜樹鹼、異環磷醯胺、他莫昔芬、雷洛昔芬、吉西他賓、Navelbine®、索拉非尼(sorafenib)或前述之任何類似物或衍生物變體。

在一些實施例中，該抗癌劑係HER2抑制劑。HER2抑制劑之非限制性實例包括單株抗體，諸如曲妥珠單抗(Herceptin®)及帕妥珠單抗(pertuzumab) (Perjeta®)；小分子酪胺酸激酶抑制劑，諸如吉非替尼(Iressa®)、埃羅替尼(Tarceva®)、皮利替尼(pilitinib)、CP-654577、CP-724714、卡奈替尼(canertinib) (CI 1033)、HKI-272、拉帕替尼(lapatinib) (GW-572016；Tykerb®)、PKI-166、AEE788、BMS-599626、HKI-357、BIBW 2992、ARRY-334543及JNJ-26483327。

在一些實施例中，抗癌劑係ALK抑制劑。ALK抑制劑之非限制性實例包括色瑞替尼(ceritinib)、TAE-684 (NVP-TAE694)、PF02341066 (克唑替尼(crizotinib)或1066)、阿來替尼(alectinib)；布加替尼 (brigatinib)；恩曲替尼(entrectinib)；恩沙替尼(ensartinib) (X-396)；勞拉替尼(lorlatinib)；ASP3026；CEP-37440；4SC-203；TL-398；PLB1003；TSR-011；CT-707；TPX-0005；及AP26113。ALK激酶抑制劑之額外實例描述於WO05016894之實例3-39中。

在一些實施例中，抗癌劑係受體酪胺酸激酶(RTK)/生長因子受體下游成員之抑制劑(例如SHP2抑制劑 (例如SHP099、TNO155、RMC-4550、RMC-4630、JAB-3068、RLY-1971)、SOS1抑制劑(例如BI-1701963、BI-3406)、Raf抑制劑、MEK抑制劑、ERK抑制劑、PI3K抑制劑、PTEN抑制劑、AKT抑制劑或mTOR抑制劑(例如mTORC1抑制劑或mTORC2抑制劑)。在一些實施例中，該抗癌劑係JAB-3312。在一些實施例中，抗癌劑係額外Ras抑制劑(例如AMG 510、MRTX1257、MRTX849、JNJ-74699157 (ARS-3248)、LY3499446、ARS-853或ARS-1620)或Ras疫苗或設計成直接或間接地降低Ras之致癌活性的另一種治療方式。可與本發明之Ras抑制劑組合的Ras抑制劑之其他實例提供於以下專利(其以全文引用之方式併入本文)中：WO 2020050890、WO 2020047192、WO 2020035031、WO 2020028706、WO 2019241157、WO 2019232419、WO 2019217691、WO 2019217307、WO 2019215203、WO 2019213526、WO 2019213516、WO 2019155399、WO 2019150305、WO 2019110751、WO 2019099524、WO 2019051291、WO 2018218070、WO 2018217651、WO 2018218071、WO 2018218069、WO 2018206539、WO 2018143315、WO 2018140600、WO 2018140599、WO 2018140598、WO 2018140514、WO 2018140513、WO 2018140512、WO 2018119183、WO 2018112420、WO 2018068017、WO 2018064510、WO 2017201161、WO 2017172979、WO 2017100546、WO 2017087528、WO 2017058807、WO 2017058805、WO 2017058728、WO 2017058902、WO 2017058792、WO 2017058768、WO 2017058915、WO 2017015562、WO 2016168540、WO 2016164675、WO 2016049568、WO 2016049524、WO 2015054572、WO 2014152588、WO 2014143659及WO 2013155223。

在一些實施例中，可與本發明之化合物組合之治療劑係MAP激酶(MAPK)路徑抑制劑(或「MAPK抑制劑」)。MAPK抑制劑包括但不限於Cancers (Basel) 2015年9月;  7(3): 1758–1784中所述之一或多種MAPK抑制劑。舉例而言，MAPK抑制劑可選自以下中之一或多者：曲美替尼(trametinib)、比美替尼(binimetinib)、司美替尼(selumetinib)、考比替尼(cobimetinib)、LErafAON (NeoPharm)、ISIS 5132；維羅非尼(vemurafenib)、匹馬色替(pimasertib)、TAK733、RO4987655 (CH4987655)；CI-1040；PD-0325901；CH5126766；MAP855；AZD6244；瑞法替尼 (refametinib) (RDEA 119/BAY 86-9766)；GDC-0973/XL581；AZD8330 (ARRY-424704/ARRY-704)；RO5126766 (Roche，描述於PLoS One.2014年11月25日; 9(11)中)；及GSK1120212 (或JTP-74057，描述於Clin Cancer Res.2011年3月1日; 17(5):989-1000中)。MAPK抑制劑可為PLX8394、LXH254、GDC-5573或LY3009120。

在一些實施例中，抗癌劑係破壞劑或RAS-RAF-ERK或PI3K-AKT-TOR或PI3K-AKT信號傳導路徑抑制劑。PI3K/AKT抑制劑可包括但不限於Cancers (Basel) 2015年9月; 7(3): 1758–1784中所述之一或多種PI3K/AKT抑制劑。舉例而言，PI3K/AKT抑制劑可選自以下中之一或多者：NVP-BEZ235；BGT226；XL765/SAR245409；SF1126；GDC-0980；PI-103；PF-04691502；PKI-587；GSK2126458。

在一些實施例中，抗癌劑係PD-1或PD-L1拮抗劑。

在一些實施例中，額外治療劑包括ALK抑制劑、HER2抑制劑、EGFR抑制劑、IGF-1R抑制劑、MEK抑制劑、PI3K抑制劑、AKT抑制劑、TOR抑制劑、MCL-1抑制劑、BCL-2抑制劑、SHP2抑制劑、蛋白酶體抑制劑及免疫療法。在一些實施例中，治療劑可為泛RTK抑制劑，諸如阿法替尼(afatinib)。

IGF-1R抑制劑包括林西替尼(linsitinib)或其醫藥學上可接受之鹽。

EGFR抑制劑包括但不限於小分子拮抗劑、抗體抑制劑或特異性反義核苷酸或siRNA。EGFR之有用抗體抑制劑包括西妥昔單抗(cetuximab) (Erbitux®)、帕尼單抗(panitumumab)  (Vectibix®)、紮魯目單抗(zalutumumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)及馬妥珠單抗(matuzumab)。其他基於抗體之EGFR抑制劑包括可部分或完全地阻斷天然配體對EGFR之活化的任何抗EGFR 抗體或抗體片段。基於抗體之EGFR抑制劑的非限制性實例包括Modjtahedi等人, Br. J. Cancer 1993, 67:247-253；Teramoto等人, Cancer 1996, 77:639-645；Goldstein等人, Clin.Cancer Res.1995, 1:1311-1318；Huang等人, 1999, Cancer Res.15:59(8):1935-40；及Yang等人, Cancer Res.1999, 59:1236-1243中所描述之EGFR抑制劑。EGFR抑制劑可為單株抗體 Mab E7.6.3 (Yang, 1999，同上文)或Mab C225 (ATCC登錄號HB-8508)或對其具有結合特異性之抗體或抗體片段。

EGFR之小分子拮抗劑包括吉非替尼(Iressa®)、埃羅替尼(Tarceva®)及拉帕替尼(TykerB®)。參見例如Yan等人, Pharmacogenetics and Pharmacogenomics In Oncology Therapeutic Antibody Development, BioTechniques 2005, 39(4):565-8；及Paez等人, EGFR Mutations In Lung Cancer Correlation With Clinical Response To Gefitinib Therapy, Science 2004, 304(5676):1497-500。在一些實施例中，EGFR抑制劑係奧西替尼(osimertinib) (Tagrisso®)。小分子EGFR抑制劑之其他非限制性實例包括以下專利公開案中所述之任何EGFR抑制劑，及此類EGFR抑制劑之所有醫藥學上可接受之鹽：EP 0520722；EP 0566226；WO96/33980；美國專利第5,747,498號；WO96/30347；EP 0787772；WO97/30034；WO97/30044；WO97/38994；WO97/49688；EP 837063；WO98/02434；WO97/38983；WO95/19774；WO95/19970；WO97/13771；WO98/02437；WO98/02438；WO97/32881；DE 19629652；WO98/33798；WO97/32880；WO97/32880；EP 682027；WO97/02266；WO97/27199；WO98/07726；WO97/34895；WO96/31510；WO98/14449；WO98/14450；WO98/14451；WO95/09847；WO97/19065；WO98/17662；美國專利第5,789,427號；美國專利第5,650,415號；美國專利第5,656,643號；WO99/35146；WO99/35132；WO99/07701；及WO92/20642。小分子EGFR抑制劑之其他非限制性實例包括Traxler等人, Exp.Opin.Ther.Patents 1998, 8(12):1599-1625中所描述之任何EGFR抑制劑。在一些實施例中，EGFR抑制劑係ERBB抑制劑。在人類中，ERBB家族含有HER1 (EGFR、ERBB1)、HER2 (NEU、ERBB2)、HER3 (ERBB3)及HER (ERBB4)。

MEK抑制劑包括但不限於皮馬色替、司美替尼、考比替尼(Cotellic®)、曲美替尼(Mekinist®)及比美替尼(Mektovi®)。在一些實施例中，MEK抑制劑靶向MEK突變，該突變係選自以下之第I類MEK1突變：D67N、P124L、P124S及L177V。在一些實施例中，MEK突變係選自以下之第II類MEK1突變：ΔE51-Q58、ΔF53-Q58、E203K、L177M、C121S、F53L、K57E、Q56P及K57N。

PI3K抑制劑包括但不限於沃特曼寧(wortmannin)；WO06/044453中所述之17-羥基沃特曼寧類似物；4-[2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基]甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]嗎啉(又稱為匹替利昔(pictilisib)或GDC-0941且描述於WO09/036082及WO09/055730中)；2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-側氧基-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氫咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈(又稱為BEZ 235或NVP-BEZ 235，且描述於WO06/122806中)；(S)-l-(4-((2-(2-胺基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羥基丙-1-酮(描述於WO08/070740中)；LY294002 (2-(4-嗎啉基)-8-苯基-4H-l-苯并吡喃-4-酮(購自Axon Medchem)；PI 103鹽酸鹽(3-[4-(4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯酚鹽酸鹽(購自Axon Medchem)；PIK 75 (2-甲基-5-硝基-2-[(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)亞甲基]-1-甲基醯肼-苯磺酸單鹽酸鹽)(購自Axon Medchem)；PIK 90 (N-(7,8-二甲氧基-2,3-二氫-咪唑并[l,2-c]喹唑啉-5-基)-菸鹼醯胺(購自Axon Medchem)；AS-252424 (5-[l-[5-(4-氟-2-羥基-苯基)-呋喃-2-基]-甲-(Z)-亞基]-噻唑啶-2,4-二酮(購自Axon Medchem)；TGX-221 (7-甲基-2-(4-嗎啉基)-9-[1-(苯基胺基)乙基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(購自Axon Medchem)；XL-765；及XL-147。其他PI3K抑制劑包括去甲氧基綠膠黴素(demethoxyviridin)、哌立福辛(perifosine)、CAL101、PX-866、BEZ235、SF1126、INK1117、IPI-145、BKM120、XL147、XL765、Palomid 529、GSK1059615、ZSTK474、PWT33597、IC87114、TGI 00-115、CAL263、PI-103、GNE-477、CUDC-907及AEZS-136。

AKT抑制劑包括但不限於Akt-1-1 (抑制Aktl) (Barnett等人, Biochem.J. 2005, 385(Pt. 2): 399-408)；Akt-1-1,2 (抑制Akl及2) (Barnett等人, Biochem.J. 2005, 385(Pt. 2): 399-408)；API-59CJ-Ome (例如Jin等人, Br. J. Cancer 2004, 91:1808-12)；1-H-咪唑并[4,5-c]吡啶基化合物 (例如WO 05/011700)；吲哚-3-甲醇及其衍生物(例如美國專利第6,656,963號；Sarkar及Li J Nutr.2004, 134(12增刊):3493S-3498S)；哌立福辛(例如干擾Akt膜定位；Dasmahapatra等人,Clin.Cancer Res.2004, 10(15):5242-52)；磷脂醯肌醇醚脂質類似物(例如Gills及Dennis Expert.Opin.Investig.Drugs 2004, 13:787-97)；及曲西立濱(triciribine) (TCN或API-2或NCI標識符：NSC 154020；Yang等人, Cancer Res.2004, 64:4394-9)。

mTOR抑制劑包括但不限於ATP競爭性mTORC1/mTORC2抑制劑，例如PI-103、PP242、PP30；Torin 1；FKBP12增強劑；4H-1-苯并吡喃-4-酮衍生物；及雷帕黴素(rapamycin) (又稱為西羅莫司)及其衍生物，包括：替西羅莫司(temsirolimus) (Torisel®)；依維莫司(Afinitor®；WO94/09010)；地磷莫司(又稱為地伏莫司(deforolimus)或AP23573)；雷帕黴素類似物(rapalogs)，例如WO98/02441及WO01/14387中所揭示之雷帕黴素類似物，例如AP23464及AP23841；40-(2-羥乙基)雷帕黴素；40-[3-羥基(羥甲基)甲基丙酸酯]-雷帕黴素(又稱為CC1779)；40-表-(四唑基)-雷帕黴素(又稱為ABT578)；32-去氧雷帕黴素；16-戊炔氧基-32(S )-二氫雷帕黴素；WO05/005434中所揭示之衍生物；美國專利第5,258,389號、第5,118,677號、第5,118,678號、第5,100,883號、第5,151,413號、第5,120,842號及第5,256,790號中，以及WO94/090101、WO92/05179、WO93/111130、WO94/02136、WO94/02485、WO95/14023、WO94/02136、WO95/16691, WO96/41807、WO96/41807及WO2018204416中所揭示之衍生物；及含磷之雷帕黴素衍生物(例如WO05/016252)。在一些實施例中，mTOR抑制劑係雙重空間抑制劑(bisteric inhibitor)(參見例如WO2018204416、WO2019212990及WO2019212991)，諸如RMC-5552。

可與本發明之化合物組合使用之BRAF抑制劑包括例如維羅非尼、達拉非尼(dabrafenib)及康奈非尼(encorafenib)。BRAF可包含第3類BRAF突變。在一些實施例中，第3類BRAF突變係選自人類BRAF中以下胺基酸取代中之一或多者：D287H；P367R；V459L；G466V；G466E；G466A；S467L；G469E；N581S；N581I；D594N；D594G；D594A；D594H；F595L；G596D；G596R；及A762E。

MCL-1抑制劑包括但不限於AMG-176、MIK665及S63845。骨髓細胞白血病-1 (MCL-1)蛋白質係B細胞淋巴瘤-2 (BCL-2)蛋白質家族之關鍵抗細胞凋亡成員之一。MCL-1之過度表現與腫瘤進展以及對不僅傳統化學療法而且包括諸如ABT-263之類BCL-2抑制劑在內之靶向治療劑的抗性密切相關。

在一些實施例中，額外治療劑係SHP2抑制劑。SHP2係由PTPN11基因編碼之非受體蛋白質酪胺酸磷酸酶，其促成多種細胞功能，包括增殖、分化、細胞週期維持及遷移。SHP2具有兩個N末端Src同源2結構域(N-SH2及C-SH2)、一個催化結構域(PTP)及一個C末端尾。該兩個SH2結構域控制SHP2之亞細胞定位及功能調控。該分子以藉由涉及來自N-SH2及PTP結構域之殘基的結合網路穩定之無活性、自我抑制性構型存在。利用例如經受體酪胺酸激酶(RTK)起作用之細胞介素或生長因子刺激會引起催化位點暴露，引起SHP2之酶活化。

SHP2參與經由RAS-促***原活化之蛋白質激酶(MAPK)，即JAK-STAT或磷酸肌醇3-激酶-AKT路徑進行之信號傳導。已在以下中鑑別出PTPN11基因中且隨後SHP2中之突變：若干人類發育病，諸如努南症候群(Noonan Syndrome)及萊帕德症候群(Leopard Syndrome)，以及人類癌症，諸如青少年型骨髓單核球白血病、神經母細胞瘤、黑素瘤、急性骨髓性白血病以及乳癌、肺癌及結腸癌。該等突變中有一些使SHP2之自抑制性構型不穩定且促進SHP2之自活化或增強之生長因子驅動型活化。因此，SHP2表示開發用於治療包括癌症在內之各種疾病之新穎療法的特別值得關注之目標。已經顯示，SHP2抑制劑(例如RMC-4550或SHP099)與RAS路徑抑制劑 (例如MEK抑制劑)之組合可在活體外抑制多種癌細胞株(例如胰臟癌、肺癌、卵巢癌及乳癌)之增殖。因此，涉及SHP2抑制劑及RAS路徑抑制劑之組合療法可為用於預防多種惡性病中之腫瘤耐藥性的一般策略。

此項技術中已知之此類SHP2抑制劑的非限制性實例包括：Chen等人,Mol Pharmacol .2006,70 , 562；Sarver等人,J. Med.Chem. 2017, 62, 1793；Xie等人,J. Med.Chem. 2017, 60, 113734；及Igbe等人,Oncotarget , 2017, 8, 113734；及PCT申請案：WO2015107493；WO2015107494；WO201507495；WO2016203404；WO2016203405；WO2016203406；WO2011022440；WO2017156397；WO2017079723；WO2017211303；WO2012041524；WO2017211303；WO2019051084；WO2017211303；US20160030594；US20110281942；WO2010011666；WO2014113584；WO2014176488；WO2017100279；WO2019051469；US8637684；WO2007117699；WO2015003094；WO2005094314；WO2008124815；WO2009049098；WO2009135000；WO2016191328；WO2016196591；WO2017078499；WO2017210134；WO2018013597；WO2018129402；WO2018130928；WO20181309928；WO2018136264；WO2018136265；WO2018160731；WO2018172984；及WO2010121212，各自以引用之方式併入本文中。

在一些實施例中，SHP2抑制劑結合於活性位點。在一些實施例中，SHP2抑制劑係混合型不可逆抑制劑。在一些實施例中，SHP2抑制劑結合別構位點，例如非共價別構抑制劑。在一些實施例中，SHP2抑制劑係共價SHP2抑制劑，諸如靶向位於磷酸酶活性位點外之半胱胺酸殘基(C333)的抑制劑。在一些實施例中，SHP2抑制劑係可逆抑制劑。在一些實施例中，SHP2抑制劑係不可逆抑制劑。在一些實施例中，SHP2抑制劑係SHP099。在一些實施例中，SHP2抑制劑係TNO155。在一些實施例中，SHP2抑制劑係RMC-4550。在一些實施例中，SHP2抑制劑係RMC-4630。在一些實施例中，SHP2抑制劑係JAB-3068。在一些實施例中，SHP2抑制劑係RLY-1971。

在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：MEK抑制劑、HER2抑制劑、SHP2抑制劑、CDK4/6抑制劑、mTOR抑制劑、SOS1抑制劑及PD-L1抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：MEK抑制劑、SHP2抑制劑及PD-L1抑制劑。參見例如Hallin等人, Cancer Discovery, DOI: 10.1158/2159-8290 (2019年10月28日)及Canon等人, Nature, 575:217(2019)。在一些實施例中，本發明之Ras抑制劑係與MEK抑制劑及SOS1抑制劑組合使用。在一些實施例中，本發明之Ras抑制劑係與PDL-1抑制劑及SOS1抑制劑組合使用。在一些實施例中，本發明之Ras抑制劑係與PDL-1抑制劑及SHP2抑制劑組合使用。在一些實施例中，本發明之Ras抑制劑係與MEK抑制劑及SHP2抑制劑組合使用。在一些實施例中，該癌症係結腸直腸癌且治療包含投與本發明之Ras抑制劑及第二或第三治療劑之組合。

蛋白酶體抑制劑包括但不限於卡非佐米(carfilzomib) (Kyprolis®)、硼替佐米(bortezomib)(Velcade®)及奧普佐米(oprozomib)。

免疫療法包括但不限於單株抗體、免疫調節性醯亞胺(IMiD)、GITR促效劑、基因工程改造之T細胞(例如CAR-T細胞)、雙特異性抗體(例如BiTE)以及抗PD-1劑、抗PDL-1劑、抗CTLA4劑、抗LAGl劑及抗OX40劑。

免疫調節劑(IMiD)係一類含有醯亞胺基之免疫調節藥物(調節免疫反應之藥物)。IMiD類藥物包括沙立度胺(thalidomide)及其類似物(來那度胺(lenalidomide)、泊馬度胺(pomalidomide)及阿普司特(apremilast))。

例示性抗PD-1抗體及其使用方法描述於Goldberg等人, Blood 2007, 110(1):186-192；Thompson等人, Clin.Cancer Res.2007, 13(6):1757-1761；及WO06/121168 A1)中，且在本文別處亦有描述。

GITR促效劑包括但不限於GITR融合蛋白及抗GITR抗體(例如二價抗GITR抗體)，諸如美國專利第6,111,090號、美國專利第8,586,023號、WO2010/003118及WO2011/090754中所述之GITR融合蛋白；或例如美國專利第7,025,962號、EP 1947183、美國專利第7,812,135號；美國專利第8,388,967號；美國專利第8,591,886號；美國專利第7,618,632號、EP 1866339及WO2011/028683、WO2013/039954、WO05/007190、WO07/133822、WO05/055808、WO99/40196、WO01/03720、WO99/20758、WO06/083289、WO05/115451及WO2011/051726中所述之抗GITR 抗體。

可與本發明化合物組合使用之治療劑的另一個實例係抗血管生成劑。抗血管生成劑包括但不限於活體外合成製備之化學組成物、抗體、抗原結合區、放射性核種以及其組合及結合物。抗血管生成劑可為促效劑、拮抗劑、別構調節劑、毒素，或更通常可用於抑制或刺激其目標(例如受體或酶活化或抑制)，並由此促進細胞死亡或使細胞生長停滯。在一些實施例中，該一或多種額外療法包括抗血管生成劑。

抗血管生成劑可為MMP-2 (基質金屬蛋白酶2)抑制劑、MMP-9(基質金屬蛋白酶9)抑制劑及COX-II (環加氧酶11)抑制劑。抗血管生成劑之非限制性實例包括雷帕黴素、替西羅莫司(CCI-779)、依維莫司(RAD001)、索拉非尼、舒尼替尼及貝伐珠單抗(bevacizumab)。有用COX-II抑制劑之實例包括阿來昔布(alecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)及羅非昔布(rofecoxib)。有用的基質金屬蛋白酶抑制劑之實例描述於WO96/33172、WO96/27583、WO98/07697、WO98/03516、WO98/34918、WO98/34915、WO98/33768、WO98/30566、WO90/05719、WO99/52910、WO99/52889、WO99/29667、WO99007675、EP0606046、EP0780386、EP1786785、EP1181017、EP0818442、EP1004578及US20090012085，以及美國專利第5,863,949號及第5,861,510號中。較佳之MMP-2及MMP-9抑制劑係具有極低或不具有MMP-1抑制活性之抑制劑。更佳為相對於其他基質金屬蛋白酶(亦即，MAP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP- 7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12及MMP-13)選擇性抑制MMP-2或AMP-9之抑制劑。MMP抑制劑之一些具體實例有AG-3340、RO 32-3555及RS 13-0830。

其他例示性抗血管生成劑包括激酶結構域KDR (激酶結構域受體)抑制劑(例如特異性結合至激酶結構域受體之抗體及抗原結合區)、抗VEGF劑(例如特異性結合VEGF之抗體或抗原結合區(例如貝伐珠單抗)或可溶性VEGF受體或其配體結合區)，諸如VEGF-TRAP™，及抗VEGF受體劑(例如特異性結合至VEGF受體之抗體或抗原結合區)、EGFR抑制劑(例如特異性結合至EGFR之抗體或抗原結合區)，諸如Vectibix® (帕尼單抗(panitumumab))、埃羅替尼(Tarceva®)、抗Angl劑及抗Ang2劑(例如特異性結合至Angl及Ang2或其受體，例如Tie2/Tek之抗體或抗原結合區)，及抗Tie2激酶抑制劑(例如特異性結合至Tie2激酶之抗體或抗原結合區)。其他抗血管生成劑包括坎帕斯(Campath)、IL-8、B-FGF、Tek拮抗劑(US2003/0162712；US6,413,932)、抗TWEAK劑(例如特異性結合之抗體或抗原結合區，或可溶性TWEAK受體拮抗劑；參見US6,727,225)、拮抗整合素與其配體之結合的ADAM解整合素結構域(US 2002/0042368)、特異性結合之抗eph受體或抗蝶素抗體或抗原結合區(美國專利第5,981,245號、第5,728,813號、第5,969,110號、第 6,596,852號、第6,232,447號、第6,057,124號及其專利家族成員)，及抗PDGF-BB拮抗劑(例如特異性結合之抗體或抗原結合區)，以及特異性結合至PDGF-BB配體之抗體或抗原結合區，及PDGFR激酶抑制劑(例如特異性結合至PDGFR激酶之抗體或抗原結合區)。額外抗血管生成劑包括：SD-7784 (Pfizer, USA)；西侖吉肽(cilengitide) (Merck KGaA, Germany, EPO 0770622)；哌加他尼八鈉(pegaptanib octasodium) (Gilead Sciences, USA)；阿法他汀(Alphastatin) (BioActa, UK)；M-PGA (Celgene, USA, US 5712291)；伊洛馬司他(ilomastat) (Arriva, USA, US5892112)；恩沙尼(emaxanib) (Pfizer, USA, US 5792783)；瓦他拉尼(vatalanib)(Novartis, Switzerland)；2-甲氧基***(EntreMed, USA)；TLC ELL-12 (Elan, Ireland)；乙酸阿奈可他(anecortave acetate) (Alcon, USA)；α-D148 Mab (Amgen, USA)；CEP-7055 (Cephalon, USA)；抗Vn Mab (Crucell, Netherlands)、DAC抗血管生成劑(ConjuChem, Canada)；安格西丁(Angiocidin) (InKine Pharmaceutical, USA)；KM-2550 (Kyowa Hakko, Japan)；SU-0879 (Pfizer, USA)；CGP-79787 (Novartis, Switzerland, EP 0970070)；ARGENT技術(Ariad, USA)；YIGSR-Stealth (Johnson & Johnson, USA)；纖維蛋白原-E片段(BioActa, UK)；血管形成抑制劑 (Trigen, UK)；TBC-1635 (Encysive Pharmaceuticals, USA)；SC-236 (Pfizer, USA)；ABT-567 (Abbott, USA)；米塔斯他汀(Metastatin) (EntreMed, USA)；絲抑蛋白(maspin) (Sosei, Japan)；2-甲氧基***(Oncology Sciences Corporation, USA)；ER-68203-00 (IV AX, USA)；BeneFin (Lane Labs, USA)；Tz-93 (Tsumura, Japan)；TAN-1120 (Takeda, Japan)；FR-111142 (Fujisawa, Japan, JP 02233610)；血小板因子4 (RepliGen, USA, EP 407122)；血管內皮生長因子拮抗劑(Borean, Denmark)；貝伐珠單抗(pINN) (Genentech, USA)；血管生成抑制劑(SUGEN, USA)；XL 784 (Exelixis, USA)；XL 647 (Exelixis, USA)；第二代α5β3整合素MAb (Applied Molecular Evolution, USA及Medlmmune, USA)；鹽酸恩紮妥林(enzastaurin hydrochloride) (Lilly, USA)；CEP 7055 (Cephalon, USA及Sanofi-Synthelabo, France)；BC 1 (Genoa Institute of Cancer Research, Italy)；rBPI 21及BPI源性抗血管生成劑(XOMA, USA)；PI 88 (Progen, Australia)；西侖吉肽(Merck KGaA, German；Munich Technical University, Germany, Scripps Clinic and Research Foundation, USA)；AVE 8062 (Ajinomoto, Japan)；AS 1404 (Cancer Research Laboratory, New Zealand)；SG 292, (Telios, USA)；內皮抑素(Endostatin) (Boston Childrens Hospital, USA)；ATN 161 (Attenuon, USA)；2-甲氧基***(Boston Childrens Hospital, USA)；ZD 6474 (AstraZeneca, UK)；ZD 6126 (Angiogene Pharmaceuticals, UK)；PPI 2458 (Praecis, USA)；AZD 9935 (AstraZeneca, UK)；AZD 2171, (AstraZeneca, UK)；瓦他拉尼(pINN) (Novartis, Switzerland及Schering AG, Germany)；組織因子路徑抑制劑(EntreMed, USA)；哌加他尼(Pinn) (Gilead Sciences, USA)；束骨薑黃醇(xanthorrhizol) (Yonsei University, South Korea)；基於基因的VEGF-2疫苗(Scripps Clinic and Research Foundation, USA)；SPV5.2, (Supratek, Canada)；SDX 103 (University of California, San Diego, USA)；PX 478 (ProlX, USA)；METASTATIN (EntreMed, USA)；肌鈣蛋白I (Harvard University, USA)；SU 6668 (SUGEN, USA)；OXI 4503 (OXiGENE, USA)；o-胍(Dimensional Pharmaceuticals, USA)；莫妥拉明C (motuporamine C) (British Columbia University, Canada)；CDP 791 (Celltech Group, UK)；阿替莫德(atiprimod) (pINN) (GlaxoSmithKline, UK)；E 7820 (Eisai, Japan)；CYC 381 (Harvard University, USA)；AE 941 (Aeterna, Canada)；血管生成疫苗 (EntreMed, USA)；尿激酶纖維蛋白溶酶原活化物抑制劑 (Dendreon, USA)；奧穀法奈(oglufanide) (pINN) (Melmotte, USA)；HIF-lα抑制劑 (Xenova, UK)；CEP 5214 (Cephalon, USA)；BAY RES 2622 (Bayer, Germany)；安古西丁 (InKine, USA)；A6 (Angstrom, USA)；KR 31372 (Korea Research Institute of Chemical Technology, South Korea)；GW 2286 (GlaxoSmithKline, UK)；EHT 0101 (ExonHit, France)；CP 868596 (Pfizer, USA)；CP 564959 (OSI, USA)；CP 547632 (Pfizer, USA)；786034 (GlaxoSmithKline, UK)；KRN 633 (Kirin Brewery, Japan)；藥物遞送系統，眼內2-甲氧基***；安格尼斯(anginex)(Maastricht University, Netherlands，及Minnesota University, USA)；ABT 510 (Abbott, USA)；AAL 993 (Novartis, Switzerland)；VEGI (ProteomTech, USA)；腫瘤壞死因子-α抑制劑；SU 11248 (Pfizer, USA及 SUGEN USA)；ABT 518 (Abbott, USA)；YH16 (Yantai Rongchang, China)；S-3APG (Boston Childrens Hospital, USA及EntreMed, USA)；MAb, KDR (ImClone Systems, USA)；MAb, α5β (Protein Design, USA)；KDR激酶抑制劑 (Celltech Group, UK及Johnson & Johnson, USA)；GFB 116 (South Florida University, USA及Yale University, USA)；CS 706 (Sankyo, Japan)；考布他汀 (combretastatin) A4前藥(Arizona State University, USA)；軟骨素酶AC (IBEX, Canada)；BAY RES 2690 (Bayer, Germany)；AGM 1470 (Harvard University, USA, Takeda, Japan，及TAP, USA)；AG 13925 (Agouron, USA)；四硫鉬酸鹽(University of Michigan, USA)；GCS 100 (Wayne State University, USA) ；CV 247 (Ivy Medical, UK)；CKD 732 (Chong Kun Dang, South Korea)；伊索拉定(irsogladine) (Nippon Shinyaku, Japan)；RG 13577 (Aventis, France)；WX 360 (Wilex, Germany)；角鯊胺(Genaera, USA)；RPI 4610 (Sirna, USA)；肝素酶抑制劑(InSight, Israel)；KL 3106 (Kolon, South Korea)；和厚樸酚(Honokiol) (Emory University, USA)；ZK CDK (Schering AG, Germany)；ZK Angio (Schering AG, Germany)；ZK 229561 (Novartis, Switzerland，及Schering AG, Germany)；XMP 300 (XOMA, USA)；VGA 1102 (Taisho, Japan)；VE-鈣黏蛋白-2拮抗劑(ImClone Systems, USA)；血管抑制因子(Vasostatin) (National Institutes of Health, USA)；Flk-1 (ImClone Systems, USA)；TZ 93 (Tsumura, Japan)；TumStatin (Beth Israel Hospital, USA)；截短之可溶性FLT1 (血管內皮生長因子受體1) (Merck & Co, USA)；Tie-2配體(Regeneron, USA)；及凝血栓蛋白1抑制劑 (Allegheny Health, Education and Research Foundation, USA)。

可與本發明之化合物組合使用的治療劑的其他實例包括特異性結合並抑制生長因子活性之藥劑(例如抗體、抗原結合區或可溶性受體)，諸如肝細胞生長因子(HGF，又稱為離散因子(Scatter Factor))之拮抗劑，以及特異性結合受體c-Met之抗體或抗原結合區。

可與本發明之化合物組合使用的治療劑之另一個實例係自噬抑制劑。自噬抑制劑包括但不限於氯喹、3-甲基腺嘌呤、羥基氯喹 (Plaquenil™)、巴佛洛黴素A1 (bafilomycin A1)、5-胺基-4-咪唑甲醯胺核糖苷(AICAR)、軟海綿酸、抑制第2A型或第1型蛋白質磷酸酶之自噬抑制性藻毒素、cAMP類似物及增加cAMP含量之藥物，諸如腺苷、LY204002、N6-巰基嘌呤核糖苷及長春新鹼。此外，亦可使用抑制蛋白質，包括但不限於ATG5 (參與自噬)之表現的反義RNA或siRNA。在一些實施例中，該一或多種額外療法包括自噬抑制劑。

可與本發明之化合物組合使用的治療劑之另一個實例係抗腫瘤劑。在一些實施例中，該一或多種額外療法包括抗腫瘤劑。抗腫瘤劑之非限制性實例包括醋孟南(acemannan)、阿柔比星(aclarubicin)、阿地白介素(aldesleukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿曲諾英(alitretinoin)、六甲蜜胺、胺磷汀(amifostine)、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那格雷(anagrelide)、阿那曲唑(anastrozole)、安塞爾(ancer)、安塞司亭(ancestim)、阿格拉賓(arglabin)、三氧化砷、BAM-002 (Novelos)、貝沙羅汀(bexarotene)、比卡魯胺(bicalutamide)、溴尿苷(broxuridine)、卡培他濱、西莫白介素(celmoleukin)、西曲瑞克(cetrorelix)、克拉屈濱(cladribine)、克黴唑(clotrimazole)、阿糖胞苷烷磷酯(cytarabineocfosfate)、DA 3030 (Dong-A)、達克珠單抗(daclizumab)、地尼白介素(denileukindiftitox)、地洛瑞林(deslorelin)、右雷佐生(dexrazoxane)、地拉齊普(dilazep)、多西他賽、多可沙諾(docosanol)、度骨化醇(doxercalciferol)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、多柔比星(doxorubicin)、溴麥角環肽(bromocriptine)、卡莫司汀、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、HIT雙氯芬酸、干擾素α、道諾黴素、多柔比星、維A酸(tretinoin)、依地福新(edelfosine)、依決洛單抗(edrecolomab)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、乙嘧替氟(emitefur)、表柔比星(epirubicin)、貝他依伯汀(epoetin beta)、磷酸依託泊苷(etoposide phosphate)、依西美坦(exemestane)、依昔舒林(exisulind)、法屈唑(fadrozole)、非格司亭(filgrastim)、非那雄胺(finasteride)、磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)、福美坦(formestane)、福莫司汀(fotemustine)、硝酸鎵、吉西他賓(gemcitabine)、吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumabzogamicin)、吉美拉西(gimeracil)/奧特拉西(oteracil)/替加氟(tegafur)組合、glycopine、戈舍瑞林、庚鉑(heptaplatin)、人絨毛膜促性腺素、人胎兒甲胎蛋白、伊班膦酸(ibandronic acid)、伊達比星(idarubicin)、咪喹莫特(imiquimod)、干擾素α、天然干擾素α、干擾素α-2、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素α-Nl、干擾素α-n3、複合干擾素-1、天然干擾素α、干擾素β、干擾素β-la、干擾素β-lb、干擾素γ、天然干擾素γ-la、干擾素γ-lb)、介白素-1 β、碘苄胍(iobenguane)、伊立替康、伊索拉定(irsogladine)、蘭瑞肽(lanreotide)、LC 9018 (Yakult)、來氟米特(leflunomide)、來格司亭(lenograstim)、硫酸香菇多糖(lentinan sulfate)、來曲唑、白血球α干擾素、亮丙瑞林、左旋咪唑(levamisole) + 氟尿嘧啶、利阿唑(liarozole)、洛鉑(lobaplatin)、氯尼達明(lonidamine)、洛伐他汀(lovastatin)、馬索羅酚(masoprocol)、美拉胂醇(melarsoprol)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、米非司酮(mifepristone)、米替福新(miltefosine)、米立司亭(mirimostim)、錯配雙股RNA、米托胍腙、二溴衛矛醇、米托蒽醌、莫拉司亭(molgramostim)、那法瑞林(nafarelin)、納洛酮(naloxone) + 噴他佐辛(pentazocine)、那托司亭(nartograstim)、奈達鉑、尼魯胺、那可丁(noscapine)、新穎促紅細胞生成蛋白、NSC 631570奧曲肽(octreotide)、奧普瑞白介素(oprelvekin)、奧沙特隆(osaterone)、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、帕米膦酸(pamidronic acid)、培門冬酶(pegaspargase)、聚乙二醇干擾素α-2b、戊聚糖聚硫酸鈉(pentosanpolysulfate sodium)、噴司他丁、畢西巴尼(picibanil)、比柔比星、兔抗胸腺細胞多株抗體、聚乙二醇干擾素α-2a、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲賽(raltitrexed)、rasburiembodiment、羥乙膦酸錸Re 186 、RII異維A醯胺 (retinamide)、利妥昔單抗(rituximab)、羅莫肽(romurtide)、來昔決南釤(153 Sm)(samarium  lexidronam)、沙格司亭(sargramostim)、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、索納明(sonermin)、氯化鍶-89、舒拉明(suramin)、他索那明(tasonermin)、他紮羅汀(tazarotene)、替加氟、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、四氯十氧化物(tetrachlorodecaoxide)、沙立度胺、胸腺法新(thymalfasin)、促甲狀腺素α (thyrotropin alfa)、拓撲替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗-碘131 (tositumomab-iodine 131)、曲妥珠單抗、曲奧舒凡(treosulfan)、維A酸、曲洛司坦(trilostane)、三甲曲沙(trimetrexate)、曲普瑞林(triptorelin)、天然腫瘤壞死因子α、烏苯美司、膀胱癌疫苗、Maruyama疫苗、黑素瘤溶解產物疫苗、戊柔比星(valrubicin)、維替泊芬(verteporfin)、長春瑞賓、維魯利秦(virulizin)、淨司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)或唑來膦酸；阿倍瑞克(abarelix)；AE 941 (Aeterna)、胺莫司汀(ambamustine)、反義寡核苷酸、bcl-2 (Genta)、APC 8015 (Dendreon)、地西他濱(decitabine)、去胺基格魯米特(dexaminoglutethimide)、地吖醌(diaziquone)、EL 532 (Elan)、EM 800 (Endorecherche)、恩尿嘧啶(eniluracil)、依他硝唑(etanidazole)、芬維A胺(fenretinide)、非格司亭(filgrastim) SD01 (Amgen)、氟維司群(fulvestrant)、加洛他濱(galocitabine)、胃泌素17免疫原、HLA-B7基因療法(Vical)、顆粒球巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony stimulating factor)、組織胺二鹽酸鹽、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、伊洛馬司他(ilomastat)、IM 862 (Cytran)、介白素-2、伊普昔芬(iproxifene)、LDI 200 (Milkhaus)、勒瑞斯亭(leridistim)、林妥珠單抗(lintuzumab)、CA 125 MAb (Biomira)、癌症MAb (Japan Pharmaceutical Development)、HER-2及Fc MAb (Medarex)、獨特型105AD7 MAb (CRC Technology)、獨特型CEA MAb (Trilex)、LYM-1-碘131 MAb (Techni clone)、多形性上皮黏蛋白-釔90 MAb (Antisoma)、馬立馬斯他(marimastat)、美諾立爾(menogaril)、米妥莫單抗(mitumomab)、莫特沙芬釓(motexafin gadolinium)、MX 6 (Galderma)、奈拉濱(nelarabine)、諾拉曲塞(nolatrexed)、P 30蛋白、培維索孟(pegvisomant)、培美曲塞(pemetrexed)、泊非黴素(porfiromycin)、普啉司他(prinomastat)、RL 0903 (Shire)、魯比特康(rubitecan)、賽特鉑(satraplatin)、苯乙酸鈉、斯帕福斯酸(sparfosic acid)、SRL 172 (SR Pharma)、SU 5416 (SUGEN)、TA 077 (Tanabe)、四硫代鉬酸鹽、塞班斯汀(thaliblastine)、血小板生成素、錫乙基初紅紫素(tin ethyletiopurpurin)、替拉紮明(tirapazamine)、癌症疫苗(Biomira)、黑素瘤疫苗(New York University)、黑素瘤疫苗(Sloan Kettering Institute)、黑素瘤腫瘤溶解產物疫苗(New York Medical College)、病毒黑素瘤細胞溶解產物疫苗(Royal Newcastle Hospital)或戊司泊達(valspodar)。

可與本發明化合物組合使用之治療劑的額外實例包括伊匹單抗 (Yervoy®)；曲美目單抗；加利昔單抗(galiximab)；納武單抗(nivolumab)，又稱為BMS-936558 (Opdivo®)；派姆單抗(Keytruda®)；阿維魯單抗 (Bavencio®)；AMP224；BMS-936559；MPDL3280A，又稱為RG7446；MEDI-570；AMG557；MGA271；IMP321；BMS-663513；PF-05082566；CDX-1127；抗OX40 (Providence Health Services)；huMAbOX40L；阿特昔普 (atacicept)；CP-870893；魯卡木單抗(lucatumumab)；達西珠單抗(dacetuzumab)；莫羅單抗(muromonab)-CD3；易普木單抗(ipilumumab)；MEDI4736 (Imfinzi®)；MSB0010718C；AMP 224；阿達木單抗 (adalimumab)(Humira®)；ado-曲妥珠單抗美坦新(ado-trastuzumab emtansine) (Kadcyla®)；阿柏西普(aflibercept)(Eylea®)；阿侖單抗(alemtuzumab) (Campath®)；巴利昔單抗(basiliximab) (Simulect®)；貝利木單抗(belimumab) (Benlysta®)；巴利昔單抗(basiliximab) (Simulect®)；貝利木單抗(Benlysta®)；維布妥昔單抗(brentuximab vedotin) (Adcetris®)；卡那津單抗(canakinumab) (Ilaris®)；聚乙二醇結合賽妥珠單抗(certolizumab pegol) (Cimzia®)；達克珠單抗 (Zenapax®)；達雷木單抗(daratumumab) (Darzalex®)；地諾單抗(denosumab) (Prolia®)；依庫珠單抗(eculizumab) (Soliris®)；依法利珠單抗(efalizumab) (Raptiva®)；吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin) (Mylotarg®)；戈利木單抗 (golimumab) (Simponi®)；替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan) (Zevalin®)；英夫利昔單抗(infliximab) (Remicade®)；莫維珠單抗(motavizumab) (Numax®)；那他株單抗(natalizumab) (Tysabri®)；奧濱尤妥珠單抗(obinutuzumab) (Gazyva®)；奧法木單抗(ofatumumab) (Arzerra®)；奧馬珠單抗(omalizumab) (Xolair®)；帕利珠單抗(palivizumab) (Synagis®)；帕妥珠單抗(pertuzumab) (Perjeta®)；帕妥珠單抗(Perjeta®)；蘭尼單抗(ranibizumab)(Lucentis®)；瑞西巴庫單抗(raxibacumab) (Abthrax®)；托珠單抗(tocilizumab)(Actemra®)；托西莫單抗(tositumomab)；托西莫單抗-i-131；托西莫單抗及托西莫單抗-i-131 (Bexxar®)；優特克單抗(ustekinumab) (Stelara®)；AMG 102；AMG 386；AMG 479；AMG 655；AMG 706；AMG 745；及AMG 951。

取決於所治療之疾患，本文所描述之化合物可與本文所揭示之藥劑或其他適合藥劑組合使用。因此，在一些實施例中，本揭示案之一或多種化合物將與本文所描述之其他療法共投與。當用於組合療法中時，本文所描述之化合物可與第二藥劑同時或分開投與。此組合投與可包括以同一劑型同時投與兩種藥劑、以獨立劑型同時投與及分開投與。亦即，本文所描述之化合物及本文所描述之任何藥劑可一起調配成同一劑型並同時投與。或者，本發明之化合物及本文所描述之任何療法可同時投與，其中兩種藥劑係存在於獨立調配物中。在另一個替代方案中，本揭示案之化合物可先投與且隨後投與本文所描述之任何療法，或反之亦然。在分開投與方案之一些實施例中，本發明之化合物及本文所描述之任何療法係間隔數分鐘或間隔數小時或間隔數天投與。

在本文所描述之任何方法的一些實施例中，第一療法(例如本發明之化合物)及一或多種額外療法係同時投與或以任一次序依序地投與。第一治療劑可在投與該一或多種額外療法之前或之後立即、至多1小時、至多2小時、至多3小時、至多4小時、至多5小時、至多6小時、至多7小時、至多8小時、至多9小時、至多10小時、至多11小時、至多12小時、至多13小時、14小時、至多16小時、至多17小時、至多18小時、至多19小時、至多20小時、至多21小時、至多22小時、至多23小時、至多24小時或至多1-7天、1-14天、1-21天或1-30天投與。

本發明之特徵亦在於套組，其包括(a)包括本文所描述之藥劑(例如本發明之化合物)的醫藥組成物及(b)帶有關於執行本文所描述之任何方法之說明的包裝插頁。在一些實施例中，該套組包括(a)包括本文所描述之藥劑(例如本發明之化合物)的醫藥組成物、(b)一或多種額外療法(例如非藥物治療或治療劑)及(c)帶有關於執行本文所描述之任何方法之說明的包裝插頁。

由於本發明之一個態樣涵蓋用可分開投與的醫藥活性化合物之組合治療疾病或其相關症狀，故本發明進一步係關於以套組形式組合獨立醫藥組成物。該套組可包含兩種獨立醫藥組成物：本發明之化合物及一或多種額外療法。該套組可包含用於容納該等獨立組成物至容器，諸如分裝瓶或分裝箔包裝。容器之額外實例包括注射器、盒及袋。在一些實施例中，該套組可包含關於獨立組分之使用的指導。當該等獨立組分較佳地以不同劑型投與(例如經口或非經腸投與)、當以不同劑量間隔投與時，或當處方健康護理人員希望調定該組合中之個別組分時，該套組形式係特別有利的。編號之實施例

[1]一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式I之結構：

式I 其中虛線表示零、一個、兩個、三個或四個不相鄰雙鍵； A係-N(H或CH₃ )C(O)-(CH₂ )-，其中胺基氮結合至-CH(R¹⁰ )-之碳原子；視情況經取代之3至6員伸環烷基；視情況經取代之3至6員伸雜環烷基；視情況經取代之6員伸芳基；或視情況經取代之5至6員伸雜芳基； B係-CH(R⁹ )-或＞C=CR⁹ R^9’ ，其中碳結合至-N(R¹¹ )C(O)-之羰基碳；視情況經取代之3至6員伸環烷基；視情況經取代之3至6員伸雜環烷基；視情況經取代之6員伸芳基；或5至6員伸雜芳基； G係視情況經取代之C₁ -C₄ 伸烷基；視情況經取代之C₁ -C₄ 伸烯基；視情況經取代之C₁ -C₄ 伸雜烷基；-C(O)O-C H(R⁶ )-，其中C 結合至-C(R⁷ R⁸ )-；-C(O)NH-C H(R⁶ )-，其中C 結合至-C(R⁷ R⁸ )-；視情況經取代之C₁ -C₄ 伸雜烷基；或3至8員伸雜芳基； L不存在或為連接體； W係氫、氰基、視情況經取代之胺基、視情況經取代之C₁ -C₄ 烷氧基、視情況經取代之C₁ -C₄ 羥基烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 胺基烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 鹵烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 胍基烷基、視情況經C₀ -C₄ 烷基取代之3至11員雜環烷基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之6至10員芳基或視情況經取代之3至8員雜芳基； X¹ 係視情況經取代之C₁ -C₂ 伸烷基、NR、O或S(O)_n ； X² 係O或NH； X³ 係N或CH； n係0、1或2； R係氫、氰基、視情況經取代之C₁ -C₄ 烷基、視情況經取代之C₂ -C₄ 烯基、視情況經取代之C₂ -C₄ 炔基、C(O)R’、C(O)OR’、C(O)N(R’)₂ 、S(O)R’、S(O)₂ R’或S(O)₂ N(R’)₂ ； 各R^’ 獨立地為H或視情況經取代之C₁ -C₄ 烷基； Y¹ 係C、CH或N； Y² 、Y³ 、Y⁴ 及Y⁷ 獨立地為C或N； Y⁵ 係CH、CH₂ 或N； Y⁶ 係C(O)、CH、CH₂ 或N； R¹ 係氰基、視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₆ 雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至6員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基或視情況經取代之5至10員雜芳基，或 R¹ 及R² 與其所連接之原子組合在一起形成視情況經取代之3至14員雜環烷基； R² 係不存在、氫、視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₂ -C₆ 烯基、視情況經取代之C₂ -C₆ 炔基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至7員雜環烷基、視情況經取代之6員芳基、視情況經取代之5或6員雜芳基；R³ 不存在，或 R² 及R³ 與其所連接之原子組合在一起形成視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至14員雜環烷基； R⁴ 係不存在、氫、鹵素、氰基或視情況經1至3個鹵素取代之甲基； R⁵ 係氫、視情況經鹵素取代之C₁ -C₄ 烷基、氰基、羥基或C₁ -C₄ 烷氧基、環丙基或環丁基； R⁶ 係氫或甲基；R⁷ 係氫、鹵素或視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基，或 R⁶ 及R⁷ 與其所連接之碳原子組合在一起形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R⁸ 係氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷氧基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基、視情況經取代之C₂ -C₆ 烯基、視情況經取代之C₂ -C₆ 炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之6至10員芳基，或 R⁷ 及R⁸ 與其所連接之碳原子組合在一起形成C=CR^7’ R^8’ ；C=N(OH)；C=N(O-C₁ -C₃ 烷基)；C=O；C=S；C=NH；視情況經取代之3至6員環烷基；或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R^7a 及R^8a 獨立地為氫、鹵基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基，或與其所連接之碳組合在一起形成羰基； R^7’ 係氫、鹵素或視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基；R^8’ 係氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷氧基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基、視情況經取代之C₂ -C₆ 烯基、視情況經取代之C₂ -C₆ 炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之6至10員芳基，或 R^7’ 及R^8’ 與其所連接之碳原子組合在一起形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R⁹ 係氫、F、視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₆ 雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R⁹ 及L與其所連接之原子組合在一起形成視情況經取代之3至14員雜環烷基； R^9’ 係氫或視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基； R¹⁰ 係氫、鹵基、羥基、C₁ -C₃ 烷氧基或C₁ -C₃ 烷基； R^10a 係氫或鹵基； R¹¹ 係氫或C₁ -C₃ 烷基；且 R¹⁶ 係氫或C₁ -C₃ 烷基。

[2]如段落[1]之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G係視情況經取代之C₁ -C₄ 伸雜烷基。

[3]如段落[1]或[2]之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式Ic之結構：

式Ic 其中虛線表示零、一個、兩個、三個或四個不相鄰雙鍵； A係-N(H或CH₃ )C(O)-(CH₂ )-，其中胺基氮結合至-CH(R¹⁰ )-之碳原子；視情況經取代之3至6員伸環烷基；視情況經取代之3至6員伸雜環烷基；視情況經取代之6員伸芳基；或視情況經取代之5至6員伸雜芳基； B係-CH(R⁹ )-，其中碳結合至-N(R¹¹ )C(O)-之羰基碳；視情況經取代之3至6員伸環烷基；視情況經取代之3至6員伸雜環烷基；視情況經取代之6員伸芳基；或5至6員伸雜芳基； L不存在或為連接體； W係氫、視情況經取代之胺基、視情況經取代之C₁ -C₄ 烷氧基、視情況經取代之C₁ -C₄ 羥基烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 胺基烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 鹵烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 胍基烷基、視情況經C₀ -C₄ 烷基取代之3至11員雜環烷基、視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至8員雜芳基； X² 係O或NH； X³ 係N或CH； n係0、1或2； R係氫、氰基、視情況經取代之C₁ -C₄ 烷基、視情況經取代之C₂ -C₄ 烯基、視情況經取代之C₂ -C₄ 炔基、C(O)R’、C(O)OR’、C(O)N(R’)₂ 、S(O)R’、S(O)₂ R’或S(O)₂ N(R’)₂ ； 各R^’ 獨立地為H或視情況經取代之C₁ -C₄ 烷基； Y¹ 係C、CH或N； Y² 、Y³ 、Y⁴ 及Y⁷ 獨立地為C或N； Y⁵ 及Y⁶ 獨立地為CH或N； R¹ 係氰基、視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₆ 雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至6員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基或視情況經取代之5至10員雜芳基； R² 係氫、視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₂ -C₆ 烯基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至7員雜環烷基、視情況經取代之6員芳基、視情況經取代之5或6員雜芳基；R³ 不存在，或 R² 及R³ 與其所連接之原子組合在一起形成視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至14員雜環烷基； R⁴ 係不存在、氫、鹵素、氰基或視情況經1至3個鹵素取代之甲基； R⁵ 係氫、視情況經鹵素取代之C₁ -C₄ 烷基、氰基、羥基或C₁ -C₄ 烷氧基、環丙基或環丁基； R⁶ 係氫或甲基；R⁷ 係氫、鹵素或視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基，或 R⁶ 及R⁷ 與其所連接之碳原子組合在一起形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R⁸ 係氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷氧基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基、視情況經取代之C₂ -C₆ 烯基、視情況經取代之C₂ -C₆ 炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之6至10員芳基，或 R⁷ 及R⁸ 與其所連接之碳原子組合在一起形成C=CR^7’ R^8’ ；C=N(OH)；C=N(O-C₁ -C₃ 烷基)；C=O；C=S；C=NH；視情況經取代之3至6員環烷基；或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R^7’ 係氫、鹵素或視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基；R^8’ 係氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷氧基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基、視情況經取代之C₂ -C₆ 烯基、視情況經取代之C₂ -C₆ 炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之6至10員芳基，或 R^7’ 及R^8’ 與其所連接之碳原子組合在一起形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R⁹ 係視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₆ 雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R¹⁰ 係氫、羥基、C₁ -C₃ 烷氧基或C₁ -C₃ 烷基；且 R¹¹ 係氫或C₁ -C₃ 烷基。

[4]如段落[1]至[3]中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X² 係NH。

[5]如段落[1]至[4]中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X³ 係CH。

[6]如段落[1]至[5]中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹¹ 係氫。

[7]如段落[1]至[5]中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹¹ 係C₁ -C₃ 烷基。

[8]如段落[7]之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹¹ 係甲基。

[9]如段落[1]至[6]中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式Id之結構：

式Id 其中虛線表示零、一個、兩個、三個或四個不相鄰雙鍵； A係-N(H或CH₃ )C(O)-(CH₂ )-，其中胺基氮結合至-CH(R¹⁰ )-之碳原子；視情況經取代之3至6員伸環烷基；視情況經取代之3至6員伸雜環烷基；視情況經取代之6員伸芳基；或視情況經取代之5至6員伸雜芳基； B係-CH(R⁹ )-，其中碳結合至-NHC(O)-之羰基碳；視情況經取代之3至6員伸環烷基；視情況經取代之3至6員伸雜環烷基；視情況經取代之6員伸芳基；或5至6員伸雜芳基； L不存在或為連接體； W係氫、視情況經取代之胺基、視情況經取代之C₁ -C₄ 烷氧基、視情況經取代之C₁ -C₄ 羥基烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 胺基烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 鹵烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 胍基烷基、視情況經C₀ -C₄ 烷基取代之3至11員雜環烷基、視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至8員雜芳基； n係0、1或2； R係氫、氰基、視情況經取代之C₁ -C₄ 烷基、視情況經取代之C₂ -C₄ 烯基、視情況經取代之C₂ -C₄ 炔基、C(O)R’、C(O)OR’、C(O)N(R’)₂ 、S(O)R’、S(O)₂ R’或S(O)₂ N(R’)₂ ； 各R^’ 獨立地為H或視情況經取代之C₁ -C₄ 烷基； Y¹ 係C、CH或N； Y² 、Y³ 、Y⁴ 及Y⁷ 獨立地為C或N； Y⁵ 及Y⁶ 獨立地為CH或N； R¹ 係氰基、視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₆ 雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至6員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基或視情況經取代之5至10員雜芳基； R² 係氫、視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₂ -C₆ 烯基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至7員雜環烷基、視情況經取代之6員芳基、視情況經取代之5或6員雜芳基；R³ 不存在，或 R² 及R³ 與其所連接之原子組合在一起形成視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至14員雜環烷基； R⁴ 係不存在、氫、鹵素、氰基或視情況經1至3個鹵素取代之甲基； R⁵ 係氫、視情況經鹵素取代之C₁ -C₄ 烷基、氰基、羥基或C₁ -C₄ 烷氧基、環丙基或環丁基； R⁶ 係氫或甲基；R⁷ 係氫、鹵素或視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基，或 R⁶ 及R⁷ 與其所連接之碳原子組合在一起形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R⁸ 係氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷氧基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基、視情況經取代之C₂ -C₆ 烯基、視情況經取代之C₂ -C₆ 炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之6至10員芳基，或 R⁷ 及R⁸ 與其所連接之碳原子組合在一起形成C=CR^7’ R^8’ ；C=N(OH)；C=N(O-C₁ -C₃ 烷基)；C=O；C=S；C=NH；視情況經取代之3至6員環烷基；或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R^7’ 係氫、鹵素或視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基；R^8’ 係氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷氧基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基、視情況經取代之C₂ -C₆ 烯基、視情況經取代之C₂ -C₆ 炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之6至10員芳基，或 R^7’ 及R^8’ 與其所連接之碳原子組合在一起形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R⁹ 係視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₆ 雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基；且 R¹⁰ 係氫、羥基、C₁ -C₃ 烷氧基或C₁ -C₃ 烷基。

[10]如段落[1]至[9]中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X¹ 係視情況經取代之C₁ -C₂ 伸烷基。

[11]如段落[10]之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X¹ 係亞甲基。

[12]如段落[1]至[11]中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁵ 係氫。

[13]如段落[1]至[11]中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁵ 係視情況經鹵素取代之C₁ -C₄ 烷基。

[14]如段落[13]之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁵ 係甲基。

[15]如段落[1]至[14]中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y⁴ 係C。

[16]如段落[1]至[15]中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁴ 係氫。

[17]如段落[1]至[16]中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y⁵ 係CH。

[18]如段落[1]至[17]中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y⁶ 係CH。

[19]如段落[1]至[18]中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y¹ 係C。

[20]如段落[1]至[19]中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y² 係C。

[21]如段落[1]至[20]中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y³ 係N。

[22]如段落[1]至[21]中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R³ 不存在。

[23]如段落[1]至[22]中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y⁷ 係C。

[24]如段落[1]至[6]或[9]至[23]中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式Ie之結構：

式Ie 其中A係-N(H或CH₃ )C(O)-(CH₂ )-，其中胺基氮結合至-CH(R¹⁰ )-之碳原子；視情況經取代之3至6員伸環烷基；視情況經取代之3至6員伸雜環烷基；視情況經取代之6員伸芳基；或視情況經取代之5至6員伸雜芳基； B係-CH(R⁹ )-，其中碳結合至-NHC(O)-之羰基碳；視情況經取代之3至6員伸環烷基；視情況經取代之3至6員伸雜環烷基；視情況經取代之6員伸芳基；或5至6員伸雜芳基； L不存在或為連接體； W係氫、視情況經取代之胺基、視情況經取代之C₁ -C₄ 烷氧基、視情況經取代之C₁ -C₄ 羥基烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 胺基烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 鹵烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 胍基烷基、視情況經C₀ -C₄ 烷基取代之3至11員雜環烷基、視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至8員雜芳基； R¹ 係氰基、視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₆ 雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至6員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基或視情況經取代之5至10員雜芳基； R² 係氫、視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₂ -C₆ 烯基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至7員雜環烷基、視情況經取代之6員芳基、視情況經取代之5或6員雜芳基；R³ 不存在，或 R² 及R³ 與其所連接之原子組合在一起形成視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至14員雜環烷基； R⁵ 係氫、視情況經鹵素取代之C₁ -C₄ 烷基、氰基、羥基或C₁ -C₄ 烷氧基、環丙基或環丁基； R⁶ 係氫或甲基；R⁷ 係氫、鹵素或視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基，或 R⁶ 及R⁷ 與其所連接之碳原子組合在一起形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R⁸ 係氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷氧基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基、視情況經取代之C₂ -C₆ 烯基、視情況經取代之C₂ -C₆ 炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之6至10員芳基，或 R⁷ 及R⁸ 與其所連接之碳原子組合在一起形成C=CR^7’ R^8’ ；C=N(OH)；C=N(O-C₁ -C₃ 烷基)；C=O；C=S；C=NH；視情況經取代之3至6員環烷基；或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R^7’ 係氫、鹵素或視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基；R^8’ 係氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷氧基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基、視情況經取代之C₂ -C₆ 烯基、視情況經取代之C₂ -C₆ 炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之6至10員芳基，或 R^7’ 及R^8’ 與其所連接之碳原子組合在一起形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R⁹ 係視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₆ 雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基；且 R¹⁰ 係氫、羥基、C₁ -C₃ 烷氧基或C₁ -C₃ 烷基。

[25]如段落[1]至[24]中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁶ 係氫。

[26]如段落[1]至[25]中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R² 係氫、氰基、視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至6員雜環烷基。

[27]如段落[26]之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R² 係視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基。

[28]如段落[27]之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R² 係乙基。

[29]如段落[1]至[28]中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁷ 係視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基。

[30]如段落[29]之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁷ 係C₁ -C₃ 烷基。

[31]如段落[1]至[30]中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁸ 係視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基。

[32]如段落[31]之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁸ 係C₁ -C₃ 烷基。

[33]如段落[1]至[32]中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式If之結構：

式If 其中A係-N(H或CH₃ )C(O)-(CH₂ )-，其中胺基氮結合至-CH(R¹⁰ )-之碳原子；視情況經取代之3至6員伸環烷基；視情況經取代之3至6員伸雜環烷基；視情況經取代之6員伸芳基；或視情況經取代之5至6員伸雜芳基； B係-CH(R⁹ )-，其中碳結合至-NHC(O)-之羰基碳；視情況經取代之3至6員伸環烷基；視情況經取代之3至6員伸雜環烷基；視情況經取代之6員伸芳基；或5至6員伸雜芳基； L不存在或為連接體； W係氫、視情況經取代之胺基、視情況經取代之C₁ -C₄ 烷氧基、視情況經取代之C₁ -C₄ 羥基烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 胺基烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 鹵烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 胍基烷基、視情況經C₀ -C₄ 烷基取代之3至11員雜環烷基、視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至8員雜芳基； R¹ 係氰基、視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₆ 雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至6員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基或視情況經取代之5至10員雜芳基； R² 係C₁ -C₆ 烷基或3至6員環烷基； R⁷ 係C₁ -C₃ 烷基； R⁸ 係C₁ -C₃ 烷基；且 R⁹ 係視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₆ 雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基。

[34]如段落[1]至[33]中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹ 係5至10員雜芳基。

[35]如段落[34]之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹ 係視情況經取代之6員芳基或視情況經取代之6員雜芳基。

[36]如段落[1]至[35]中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式Ig之結構：

式Ig 其中A係視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基或視情況經取代之5至6員伸雜芳基； B係-CH(R⁹ )-，其中碳結合至-NHC(O)-之羰基碳；視情況經取代之3至6員伸環烷基；視情況經取代之3至6員伸雜環烷基；視情況經取代之6員伸芳基；或5至6員伸雜芳基； L不存在或為連接體； W係氫、視情況經取代之胺基、視情況經取代之C₁ -C₄ 烷氧基、視情況經取代之C₁ -C₄ 羥基烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 胺基烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 鹵烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 胍基烷基、視情況經C₀ -C₄ 烷基取代之3至11員雜環烷基、視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至8員雜芳基； R² 係C₁ -C₆ 烷基或3至6員環烷基； R⁷ 係C₁ -C₃ 烷基； R⁸ 係C₁ -C₃ 烷基； R⁹ 係視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₆ 雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； X^e 係N、CH或CR¹⁷ ； X^f 係N或CH； R¹² 係視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基或視情況經取代之C₁ -C₆ 雜烷基；且 R¹⁷ 係視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₆ 雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至6員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基或視情況經取代之5至10員雜芳基。

[37]如段落[36]之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X^e 係N且X^f 係CH。

[38]如段落[36]之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X^e 係CH且X^f 係N。

[39]如段落[36]之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X^e 係CR¹⁷ 且X^f 係N。

[40]如段落[36]至[39]中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹² 係視情況經取代之C₁ -C₆ 雜烷基。

[41]如段落[36]至[40]中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹² 係

、

、

、

、

、

、

、

或

。

[42]如段落[1]至[41]中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式Ih之結構：

式Ih 其中A係視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基或視情況經取代之5至6員伸雜芳基； B係-CH(R⁹ )-，其中碳結合至-NHC(O)-之羰基碳；視情況經取代之3至6員伸環烷基；視情況經取代之3至6員伸雜環烷基；視情況經取代之6員伸芳基；或5至6員伸雜芳基； L不存在或為連接體； W係氫、視情況經取代之胺基、視情況經取代之C₁ -C₄ 烷氧基、視情況經取代之C₁ -C₄ 羥基烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 胺基烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 鹵烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 胍基烷基、視情況經C₀ -C₄ 烷基取代之3至11員雜環烷基、視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至8員雜芳基； R² 係C₁ -C₆ 烷基或3至6員環烷基； R⁷ 係C₁ -C₃ 烷基； R⁸ 係C₁ -C₃ 烷基； R⁹ 係視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₆ 雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； X^e 係CH或CR¹⁷ ；且 R¹⁷ 係視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₆ 雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至6員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基或視情況經取代之5至10員雜芳基。

[43]如段落[1]至[42]中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式Ii之結構：

式Ii 其中A係視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基或視情況經取代之5至6員伸雜芳基； B係-CH(R⁹ )-，其中碳結合至-NHC(O)-之羰基碳；視情況經取代之3至6員伸環烷基；視情況經取代之3至6員伸雜環烷基；視情況經取代之6員伸芳基；或5至6員伸雜芳基； L不存在或為連接體； W係氫、視情況經取代之胺基、視情況經取代之C₁ -C₄ 烷氧基、視情況經取代之C₁ -C₄ 羥基烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 胺基烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 鹵烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 胍基烷基、視情況經C₀ -C₄ 烷基取代之3至11員雜環烷基、視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至8員雜芳基； R² 係C₁ -C₆ 烷基或3至6員環烷基； R⁷ 係C₁ -C₃ 烷基； R⁸ 係C₁ -C₃ 烷基；且 R⁹ 係視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₆ 雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基。

[44]如段落[1]至[43]中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係視情況經取代之6員伸芳基。

[45]如段落[44]之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A具有以下結構：

其中R¹³ 係氫、羥基、胺基、氰基、視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基或視情況經取代之C₁ -C₆ 雜烷基。

[46]如段落[45]之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹³ 係氫。

[47]如段落[45]之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹³ 係羥基。

[48]如段落[1]至[43]中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係視情況經取代之5至6員伸雜芳基。

[49]如段落[48]之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係

、

、

或

。

[50]如段落[49]之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係

。

[51]如段落[1]至[50]中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B係-CHR⁹ -。

[52]如段落[51]之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁹ 係視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基或視情況經取代之3至6員環烷基。

[53]如段落[52]之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁹ 係

、

、

、

、

或

。

[54]如段落[53]之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁹ 係

。

[55]如段落[1]至[50]中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B係視情況經取代之6員伸芳基。

[56]如段落[55]之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B係6員伸芳基。

[57]如段落[56]之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B係

。

[58]如段落[1]至[50]中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B不存在。

[59]如段落[1]至[58]中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁷ 係甲基。

[60]如段落[1]至[59]中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁸ 係甲基。

[61]如段落[1]至[60]中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該連接體係式II之結構： A¹ -(B¹ )_f -(C¹ )_g -(B² )_h -(D¹ )-(B³ )_i -(C² )_j -(B⁴ )_k –A² 式II 其中A¹ 係在該連接體與B之間之鍵；A² 係在W與該連接體之間之鍵；B¹ 、B² 、B³ 及B⁴ 各自獨立地選自視情況經取代之C₁ -C₂ 伸烷基、視情況經取代之C₁ -C₃ 伸雜烷基、O、S及NR^N ；R^N 係氫、視情況經取代之C₁ -C₄ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₃ 環烷基、視情況經取代之C₂ -C₄ 烯基、視情況經取代之C₂ -C₄ 炔基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基或視情況經取代之C₁ -C₇ 雜烷基；C¹ 及C² 各自獨立地選自羰基、硫羰基、磺醯基或磷醯基；f、g、h、i、j及k各自獨立地為0或1；且D¹ 係視情況經取代之C₁ -C₁₀ 伸烷基、視情況經取代之C₂ -C₁₀ 伸烯基、視情況經取代之C₂ -C₁₀ 伸炔基、視情況經取代之3至14員伸雜環烷基、視情況經取代之5至10員伸雜芳基、視情況經取代之3至8員伸環烷基、視情況經取代之6至10員伸芳基、視情況經取代之C₂ -C₁₀ 伸聚乙二醇或視情況經取代之C₁ -C₁₀ 伸雜烷基，或將A¹ -(B¹ )_f -(C¹ )_g -(B² )_h -連接至-(B³ )_i -(C² )_j -(B⁴ )_k –A² 之化學鍵。

[62]如段落[1]至[61]中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該連接體係非環狀的。

[63]如段落[62]之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該連接體具有式IIa之結構：

式IIa 其中X^a 係不存在或N； R¹⁴ 係不存在、氫、視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基或視情況經取代之C₁ -C₃ 環烷基；且 L² 係不存在、-C(O)-、-SO₂ -、視情況經取代之C₁ -C₄ 伸烷基或視情況經取代之C₁ -C₄ 伸雜烷基， 其中X^a 、R¹⁴ 或L² 中之至少一者不存在。

[64]如段落[63]之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該連接體具有以下結構：

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

或

。

[65]如段落[64]之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該連接體具有結構

。

[66]如段落[1]至[61]中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該連接體係或包含環狀基團。

[67]如段落[1]至[61]或[66]中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該連接體具有式IIb之結構：

式IIb 其中o係0或1； X^b 係C(O)或SO₂ ； R¹⁵ 係氫或視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基； Cy係視情況經取代之3至8員伸環烷基、視情況經取代之3至8員伸雜環烷基、視情況經取代之6-10員伸芳基或視情況經取代之5至10員伸雜芳基；且 L³ 係不存在、-C(O)-、-SO₂ -、視情況經取代之C₁ -C₄ 伸烷基或視情況經取代之C₁ -C₄ 伸雜烷基。

[68]如段落[67]之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該連接體具有以下結構：

、

、

、

、

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、

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、

、

、

、

或

。

[69]如段落[1]至[68]中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W係氫。

[70]如段落[1]至[68]中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W係視情況經取代之胺基。

[71]如段落[70]之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W係-NHCH₃ 或-N(CH₃ )₂ 。

[72]如段落[1]至[68]中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W係視情況經取代之醯胺基。

[73]如段落[72]之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W係

或

。

[74]如段落[1]至[68]中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W係視情況經取代之C₁ -C₄ 烷氧基。

[75]如段落[74]之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W係甲氧基或異丙氧基。

[76]如段落[1]至[68]中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W係視情況經取代之C₁ -C₄ 烷基。

[77]如段落[76]之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W係甲基、乙基、異丙基、第三丁基或苯甲基。

[78]如段落[1]至[68]中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W係視情況經取代之C₁ -C₄ 羥基烷基。

[79]如段落[78]之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W係

、

、

、

或

。

[80]如段落[1]至[68]中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W係視情況經取代之C₁ -C₄ 胺基烷基。

[81]如段落[80]之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W係

、

、

、

、

、

、

、

、

、

或

。

[82]如段落[1]至[68]中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W係視情況經取代之C₁ -C₄ 鹵烷基。

[83]如段落[82]之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W係

、

、

或

。

[84]如段落[1]至[68]中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W係視情況經取代之C₁ -C₄ 胍基烷基。

[85]如段落[84]之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W係

、

或

。

[86]如段落[1]至[68]中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W係視情況經C₀ -C₄ 烷基取代之3至11員雜環烷基。

[87]如段落[86]之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W係

、

、

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、

、

或

。

[88]如段落[1]至[68]中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W係視情況經取代之3至8員環烷基。

[89]如段落[88]之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W係

、

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、

、

、

、

或

。

[90]如段落[1]至[68]中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W係視情況經取代之3至8員雜芳基。

[91]如段落[90]之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W係

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

或

。

[92]如段落[1]至[68]中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W係視情況經取代之6至10員芳基。

[93]如段落[92]之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W係苯基、4-羥基苯基或2,4-甲氧基苯基。

[94]一種表1或2之化合物或其醫藥學上課接受之鹽。

[95]一種醫藥組成物，其包含如段落[1]至[94]中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。

[96]一種治療有需要個體之癌症的方法，該方法包括向該個體投與治療有效量的如段落[1]至[94]中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如段落[95]之醫藥組成物。

[97]如段落[96]之方法，其中該癌症係胰臟癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、胃癌、食道癌、卵巢癌或子宮癌。

[98]如段落[97]之方法，其中該癌症包含Ras突變。

[99]如段落[98]之方法，其中該Ras突變係在12位、13位或61位。

[100]如段落[98]之方法，其中該Ras突變係K-Ras G12C、K-Ras G12D、K-Ras G12V、K-Ras G12S、K-Ras G13C、K-Ras G13D或K-Ras Q61L。

[101]一種治療有需要個體之Ras蛋白相關病症的方法，該方法包括向該個體投與治療有效量的如段落[1]至[94]中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如段落[95]之醫藥組成物。

[102]一種抑制細胞中之Ras蛋白的方法，該方法包括使該細胞與有效量的如段落[1]至[94]中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如段落[95]之醫藥組成物接觸。

[103]如段落[101]或[102]之方法，其中該Ras蛋白係K-Ras G12C、K-Ras G12D、K-Ras G12V、K-Ras G12S、K-Ras G13C、K-Ras G13D或K-Ras Q61L。

[104]如段落[102]或[103]之方法，其中該細胞係癌細胞。

[105]如段落[104]之方法，其中該癌細胞係胰臟癌細胞、結腸直腸癌細胞、非小細胞肺癌細胞、胃癌細胞、食道癌細胞、卵巢癌細胞或子宮癌細胞。

[106]如段落[96]至[105]中任一項之方法或用途，其中該方法進一步包括投與額外抗癌療法。

[107]如段落[106]之方法，其中該額外抗癌療法係EGFR抑制劑、第二Ras抑制劑、SHP2抑制劑、SOS1抑制劑、Raf抑制劑、MEK抑制劑、ERK抑制劑、PI3K抑制劑、PTEN抑制劑、AKT抑制劑、mTORC1抑制劑、BRAF抑制劑、PD-L1抑制劑、PD-1抑制劑、CDK4/6抑制劑、HER2抑制劑或其組合。

[108]如段落[106]或[107]之方法，其中該額外抗癌療法係SHP2抑制劑。實例

本揭示案將藉由以下實例及合成實例進一步說明，該等實例不應解釋為將本揭示案之範圍或精神限制於本文所描述之特定程序。應瞭解，提供的實例旨在說明某些實施例且不打算藉此限制本揭示案之範圍。還應瞭解，亦可在不脫離本揭示案之精神或所附申請專利範圍之範圍的情況下，訴諸於熟習此項技術者可想到的各種其他實施例、其修改及等效物。化學合成

以下實例及本文中別處中使用的定義如下：

CH2 Cl2 ，DCM	亞甲基氯，二氯甲烷
CH3 CN，MeCN	乙腈
CuI	碘化銅(I)
DIPEA	二異丙基乙胺
DMF	N ,N -二甲基甲醯胺
EtOAc	乙酸乙酯
h	小時
H2 O	水
HCl	鹽酸
K3 PO4	磷酸鉀(三鹼式)
MeOH	甲醇
Na2 SO4	硫酸鈉
NMP	N -甲基吡咯啶酮
Pd(dppf)Cl2	[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)

儀器

質譜資料收集係利用帶有QDa偵測器或SQ偵測器2之Shimadzu LCMS-2020、Agilent 1260LC-6120/6125MSD、Shimadzu LCMS-2010EV或Waters Acquity UPLC進行。將樣品以液相注入至C-18反相上。化合物係使用乙腈梯度自管柱溶析並進給至質量分析儀中。初始資料分析係用Agilent ChemStation、Shimadzu LabSolutions或Waters MassLynx進行。NMR資料係用Bruker AVANCE III HD 400MHz、Bruker Ascend 500MHz儀器或Varian 400MHz收集且原始資料係利用TopSpin或Mestrelab Mnova進行分析。合成中間體 中間體 1. 合成 3-(5- 溴 -1- 乙基 -2-[2-[(1S )-1- 甲氧基乙基 ] 吡啶 -3- 基 ] 吲哚 -3- 基 )-2,2- 二甲基丙 -1- 醇

步驟 1. 在N₂ 氛圍下，在0℃下向3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙醯氯(65 g，137 mmol，粗品)於DCM (120 mL)中之混合物中緩慢添加1M SnCl₄ 之DCM溶液(137 mL，137 mmol)。在0℃下，將混合物攪拌30分鐘，接著逐滴添加5-溴-1H -吲哚(26.8 g，137 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液。在0℃下，將混合物攪拌45分鐘，接著用EtOAc (300 mL)稀釋，用鹽水(100 mL × 4)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。減壓濃縮濾液且將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到1-(5-溴-1H -吲哚-3-基)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙-1-酮(55 g，75%產率)。LCMS (ESI)：C₂₉ H₃₂ BrNO₂ SiNa之m/z [M+Na]計算值556.1；實驗值556.3。

步驟 2. 在N₂ 氛圍下，在0℃下向1-(5-溴-1H -吲哚-3-基)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙-1-酮(50 g，93.6 mmol)於THF (100 mL)中之混合物中添加LiBH₄ (6.1 g，281 mmol)。將混合物加熱至60℃並攪拌20小時，接著添加MeOH (10 mL)及EtOAc (100 mL)且將混合物用鹽水(50 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並減壓濃縮濾液。將殘餘物用DCM (50 mL)稀釋，冷卻至10℃並添加二氫吡啶(9.5 g，37.4 mmol)及TsOH.H₂ O (890 mg，4.7 mmol)。在10℃下，將混合物攪拌2小時，過濾，減壓濃縮濾液且將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到1-(5-溴-1H -吲哚-3-基)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙-1-酮(41 g，84%產率)。LCMS (ESI)：C₂₉ H₃₄ BrNOSi之m/z [M+H]計算值519.2；實驗值520.1；¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.96 (s, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 5H), 7.46 - 7.35 (m, 6H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 6.87 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 3.40 (s, 2H), 2.72 (s, 2H), 1.14 (s, 9H), 0.89 (s, 6H)。

步驟 3. 在室溫下，向1-(5-溴-1H -吲哚-3-基)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙-1-酮(1.5 g，2.9 mmol)及I₂ (731 mg，2.9 mmol)於THF (15 mL)中之混合物中添加AgOTf (888 mg，3.5 mmol)。在室溫下將混合物攪拌2小時，接著用EtOAc (200 mL)稀釋並用飽和Na₂ S₂ O₃ (100 mL)洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。減壓濃縮濾液且將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈固體狀之5-溴-3-(3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-2-碘-1H -吲哚(900 mg，72%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.70 (s, 1H), 7.68 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.64 - 7.62 (m, 4H), 7.46 - 7.43 (m, 6H), 7.24 - 7.22 (d, 1H), 7.14 - 7.12 (dd,J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.63 (s, 2H), 1.08 (s, 9H), 0.88 (s, 6H)。

步驟 4. 在Ar氛圍下，在0℃下向HCOOH (66.3 g，1.44 mol)於TEA (728 g，7.2 mol)中之經攪拌混合物中逐份添加(4S ,5S )-2-氯-2-甲基-1-(4-甲基苯磺醯基)-4,5-二苯基-1,3-二氮雜-2-釕環戊烷異丙基甲苯(3.9 g，6.0 mmol)。將混合物加熱至40℃並攪拌15分鐘，接著冷卻至室溫並分數份添加1-(3-溴吡啶-2-基)乙酮(120 g，600 mmol)。將混合物加熱至40℃並再攪拌2小時，接著減壓濃縮溶劑。將鹽水(2 L)添加至殘餘物中，將混合物用EtOAc (4 × 700 mL)萃取，經無水Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。減壓濃縮濾液且將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈油狀之(1S )-1-(3-溴吡啶-2-基)乙醇(100 g，74%產率)。LCMS (ESI)：C₇ H₈ BrNO之m/z [M+H]計算值201.1；實驗值201.9。

步驟 5. 在0℃下，向(1S )-1-(3-溴吡啶-2-基)乙醇(100 g，495 mmol)於DMF (1 L)中之經攪拌混合物中分數份添加NaH於油中之60%分散液(14.25 g，594 mmol)。在0℃下，將混合物攪拌1小時。在0℃下，逐滴添加MeI (140.5 g，990 mmol)並使混合物升溫至室溫，並攪拌2小時。將混合物冷卻至0℃並添加飽和NH₄ Cl (5 L)。將混合物用EtOAc (3 × 1.5 L)萃取，經無水Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。減壓濃縮濾液且將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈油狀之3-溴-2-[(1S )-1-甲氧基乙基]吡啶(90 g，75%產率)。LCMS (ESI)：C₈ H₁₀ BrNO之m/z [M+H]計算值215.0；實驗值215.9。

步驟 6. 在Ar氛圍下，在室溫下向3-溴-2-[(1S )-1-甲氧基乙基]吡啶(90 g，417 mmol)及Pd(dppf)Cl₂ (30.5 g，41.7 mmol)於甲苯(900 mL)中之經攪拌混合物中分數份添加雙(頻哪醇)二硼(127 g，500 mmol)及KOAc (81.8 g，833 mmol)。將混合物加熱至100℃並攪拌3小時。減壓濃縮濾液且將殘餘物藉由Al₂ O₃ 管柱層析法純化，得到呈半固體狀之2-[(1S )-1-甲氧基乙基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶(100 g，63%產率)。LCMS (ESI)：C₁₄ H₂₂ BNO₃ 之m/z [M+H]計算值263.2；實驗值264.1。

步驟 7. 在Ar氛圍下，在室溫下向5-溴-3-[3-[(第三丁基二苯基矽基)氧基]-2,2-二甲基丙基]-2-碘-1H -吲哚(140 g，217 mmol)及2-[(1S )-1-甲氧基乙基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶(100 g，380 mmol)於1,4-二噁烷(1.4 L)中之經攪拌混合物中分數份添加K₂ CO₃ (74.8 g，541 mmol)、Pd(dppf)Cl₂ (15.9 g，21.7 mmol)及H₂ O (280 mL)。將混合物加熱至85℃並攪拌4小時，接著冷卻，添加H₂ O (5 L)並將混合物用EtOAc (3 × 2 L)萃取。合併之有機層用鹽水(2 × 1 L)洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。減壓濃縮濾液且將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈固體狀之5-溴-3-[3-[(第三丁基二苯基矽基)氧基]-2,2-二甲基丙基]-2-[2-[(1S )-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基]-1H -吲哚(71 g，45%產率)。LCMS (ESI)：C₃₇ H₄₃ BrN₂ O₂ Si之m/z [M+H]計算值654.2；實驗值655.1。

步驟 8. 在N₂ 氛圍下，在0℃下向5-溴-3-[3-[(第三丁基二苯基矽基)氧基]-2,2-二甲基丙基]-2-[2-[(1S )-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基]-1H -吲哚(71 g，108 mmol)於DMF (0.8 L)中之經攪拌混合物中分數份添加Cs₂ CO₃ (70.6 g，217 mmol)及EtI (33.8 g，217 mmol)。將混合物升溫至室溫並攪拌16小時，接著添加H₂ O (4 L)並將混合物用EtOAc (3 × 1.5 L)萃取。合併之有機層用鹽水(2 × 1 L)洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。減壓濃縮濾液且將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈油狀之5-溴-3-[3-[(第三丁基二苯基矽基)氧基]-2,2-二甲基丙基]-1-乙基-2-[2-[(1S )-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基]吲哚(66 g，80%產率)。LCMS (ESI)：C₃₉ H₄₇ BrN₂ O₂ Si之m/z [M+H]計算值682.3；實驗值683.3。

步驟 9. 在N₂ 氛圍下，在室溫下向TBAF (172.6 g，660 mmol)於THF (660 mL)中之經攪拌混合物中分數份添加5-溴-3-[3-[(第三丁基二苯基矽基)氧基]-2,2-二甲基丙基]-1-乙基-2-[2-[(1S )-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基]吲哚(66 g，97 mmol)。將混合物加熱至50℃並攪拌16小時，冷卻，用H₂ O (5 L)稀釋並用EtOAc (3 × 1.5 L)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 1 L)洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。過濾後，減壓濃縮濾液。減壓濃縮濾液且將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈固體狀之3-(5-溴-1-乙基-2-[2-[(1S )-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基]吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(30 g，62%產率)。LCMS (ESI)：C₂₃ H₂₉ BrN₂ O₂ 之m/z [M+H]計算值444.1；實驗值445.1。中間體 1. 經由費舍爾吲哚途徑 (Fisher Indole Route) 進行之替代性合成。

步驟 1. 在N₂ 氛圍下，在-10℃下經15分鐘向i -PrMgCl之混合物(2M於THF中，0.5 L)中逐滴添加2.5 Mn -BuLi之己烷溶液(333 mL，833 mmol)。在-10℃下將混合物攪拌30分鐘，接著在-10℃下，經30分鐘逐滴添加於THF (0.5 L)中之3-溴-2-[(1S )-1-甲氧基乙基]吡啶(180 g，833 mmol)。將所得混合物升溫至-5℃並攪拌1小時，接著在-5℃下，經30分鐘逐滴添加於THF (1.2 L)中之3,3-二甲基噁烷-2,6-二酮(118 g，833 mmol)。將混合物升溫至0℃並攪拌1.5小時，接著藉由在0℃下添加預先冷卻的4M HCl之1,4-二噁烷溶液(0.6 L)將pH值調至約5來淬滅。將混合物用冰水(3 L)稀釋並用EtOAc (3 × 2.5 L)萃取。合併之有機層經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，減壓濃縮濾液且將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈固體狀之5-[2-[(1S )-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基]-2,2-二甲基-5-側氧基戊酸(87 g，34%產率)。LCMS (ESI)：C₁₅ H₂₁ NO₄ 之m/z [M+H]計算值279.2；實驗值280.1。

步驟 2. 在N₂ 氛圍下，在室溫下向5-[2-[(1S )-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基]-2,2-二甲基-5-側氧基戊酸(78 g，279 mmol)於EtOH (0.78 L)中之混合物中分數份添加(4-溴苯基)肼鹽酸鹽(68.7 g，307 mmol)。將混合物加熱至85℃並攪拌2小時，冷卻至室溫，接著逐滴添加4M HCl之1,4-二噁烷溶液(69.8 mL，279 mmol)。將混合物加熱至85℃並再攪拌3小時，接著減壓濃縮並將殘餘物溶解於TFA (0.78 L)中。將混合物加熱至60℃並攪拌1.5，減壓濃縮並用飽和NaHCO₃ 將殘餘物調至約pH 5，接著用EtOAc (3 × 1.5 L)萃取。合併之有機層經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，減壓濃縮濾液且將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到3-(5-溴-2-[2-[(1S )-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基]-1H -吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酸及(S )-3-(5-溴-2-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H -吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(78 g，粗品)。LCMS (ESI)：C₂₁ H₂₃ BrN₂ O₃ 之m/z [M+H]計算值430.1且C₂₃ H₂₇ BrN₂ O₃ 之計算值458.1；實驗值431.1及459.1。

步驟 3. 在N₂ 氛圍下，在0℃下向3-(5-溴-2-[2-[(1S )-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基]-1H -吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酸及(S )-3-(5-溴-2-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H -吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(198 g，459 mmol)於DMF (1.8 L)中之混合物中分數份添加Cs₂ CO₃ (449 g，1.38 mol)。接著，在0℃下逐滴添加於DMF (200 mL)中之EtI (215 g，1.38 mmol)。將混合物升溫至室溫並攪拌4小時，接著用鹽水(5 L)稀釋並用EtOAc (3 × 2.5 L)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 1.5 L)洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。減壓濃縮濾液且將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈固體狀之3-(5-溴-1-乙基-2-[2-[(1S )-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基]吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(160 g，57%產率)。LCMS (ESI)：C₂₅ H₃₁ BrN₂ O₃ 之m/z [M+H]計算值486.2；實驗值487.2。

步驟 4. 在N₂ 氛圍下，在0℃下向3-(5-溴-1-乙基-2-[2-[(1S )-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基]吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(160 g，328 mmol)於THF (1.6 L)中之混合物中添加LiBH₄ (28.6 g，1.3 mol)。將混合物加熱至60℃，保持16小時，冷卻，並用預先冷卻(0℃)之NH₄ Cl水溶液(5 L)淬滅。將混合物用EtOAc (3 × 2 L)萃取且將合併之有機層用鹽水(2 × 1 L)洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。減壓濃縮濾液且將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到3-(5-溴-1-乙基-2-(2-((S )-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H -吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇之兩種阻轉異構物(呈單一阻轉異構物形式) (60 g，38%產率)及(40 g，26%產率)，均為固體。LCMS (ESI)：C₂₃ H₂₉ BrN₂ O₂ 之m/z [M+H]計算值444.1；實驗值445.2。中間體 2 及中間體 4. 合成 (S )-1-((S )-2-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-3-(3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-5-(( 三異丙基矽基 ) 氧基 ) 苯基 ) 丙醯基 ) 六氫嗒嗪 -3- 甲酸酯

步驟 1. 向(S )-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-(3-羥基苯基)丙酸甲酯(10.0 g，33.9 mmol)於DCM (100 mL)中之混合物中添加咪唑(4.6 g，67.8 mmol)及TIPSCl (7.8 g，40.7 mmol)。在室溫下，將混合物攪拌隔夜，接著用DCM (200 mL)稀釋並用H₂ O (150 mL × 3)洗滌。有機層經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，減壓濃縮且將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈油狀之(S )-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-(3-(三異丙基矽氧基)苯基)-丙酸甲酯(15.0 g，98%產率)。LCMS (ESI)：C₂₄ H₄₁ NO₅ SiNa之m/z [M+Na]計算值474.3；實驗值474.2。

步驟 2. 用Ar吹掃(×3) (S )-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-(3-(三異丙基矽氧基)苯基)-丙酸甲酯(7.5 g，16.6 mmol)、PinB₂ (6.3 g，24.9 mmol)、[Ir(OMe)(COD)]₂ (1.1 g，1.7 mmol)及4-第三丁基-2-(4-第三丁基-2-吡啶基)吡啶(1.3 g，5.0mmol)之混合物，接著添加THF (75 mL)，並將混合物置放於Ar氛圍下且密封。將混合物加熱至80℃並攪拌16小時，減壓濃縮且將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈固體狀之(S )-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-5-(三異丙基矽氧基)苯基)-丙酸甲酯(7.5 g，78%產率)。LCMS (ESI)：C₃₀ H₅₂ BNO₇ SiNa之m/z [M+Na]計算值600.4；實驗值600.4；¹ H NMR (300 MHz, CD₃ OD)δ 7.18 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.08 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 1.41 - 1.20 (m, 26H), 1.20 - 1.01 (m, 22H), 0.98 - 0.79 (m, 4H)。

步驟 3. 在0℃下，向(S )-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-5-((三異丙基矽基)氧基)苯基)丙酸三異丙基矽基酯(4.95 g，6.9 mmol)於MeOH (53 mL)中之混合物中添加於H₂ O (35 mL)中之LiOH (840 mg，34.4 mmol)。在0℃下，將混合物攪拌2小時，接著用1M HCl酸化至約pH 5並用EtOAc (250 mL × 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL × 3)洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並減壓濃縮濾液，得到(S )-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-5-((三異丙基矽基)氧基)苯基)丙酸(3.7 g，95%產率)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。LCMS (ESI)：C₂₉ H₅₀ BNO₇ SiNH₄ 之m/z [M+NH₄ ]計算值581.4；實驗值581.4。

步驟 4. 在0℃下，向(S )-六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(6.48 g，45.0 mmol)於DCM (200 mL)中之混合物中添加於DCM (50 mL)中之NMM (41.0 g，405 mmol)、(S )-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-5-((三異丙基矽基)氧基)苯基)丙酸(24 g，42.6 mmol)，接著添加HOBt (1.21 g，9.0 mmol)及EDCI鹽酸鹽(12.9 g，67.6 mmol)。將混合物升溫至室溫並攪拌16小時，接著用DCM (200 mL)稀釋並用H₂ O (3 × 150 mL)洗滌。有機層經無水Na₂ SO乾燥，過濾，減壓濃縮濾液且將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈油狀之(S )-1-((S )-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-5-((三異丙基矽基)氧基)苯基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(22 g，71%產率)。LCMS (ESI)：C₃₅ H₆₀ BN₃ O₈ Si之m/z [M+H]計算值689.4；實驗值690.5。中間體 3. 合成 (S )-3- 甲基 -2-((S )-N- 甲基 吡咯啶 -3- 甲醯胺基 ) 丁酸 第三丁 酯

步驟 1. 在室溫下，向(S )-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-甲酸(2.2 g，10.2 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物中添加HATU (7.8 g，20.4 mmol)及DIPEA (5 mL)。在室溫下攪拌10分鐘後，添加於DMF (10 mL)中之甲基-L-纈胺酸第三丁酯(3.8g, 20.4 mmol)。在室溫下，將混合物攪拌3小時，接著用DCM (40 mL)及H₂ O (30 mL)稀釋。分離水層與有機層，且將有機層用H₂ O (3 × 30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。減壓濃縮濾液且將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈油狀之(S )-3-(((S )-1-(第三丁氧基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)(甲基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(3.2 g，82%產率)。LCMS (ESI)：C₂₀ H₃₆ N₂ O₅ Na之m/z [M+Na]計算值407.3；實驗值407.2。

步驟 2. 在室溫下，將於DCM (13 mL)中之(S )-3-(((S )-1-(第三丁氧基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)(甲基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(3.2 g，8.4 mmol)及TFA (1.05 g，9.2 mmol)之混合物攪拌5小時。減壓濃縮混合物，得到呈油狀之(S )-3-甲基-2-((S )-N -甲基吡咯啶-3-甲醯胺基)丁酸第三丁酯(2.0 g，84%產率)。LCMS (ESI)：C₁₅ H₂₈ N₂ O₃ 之m/z [M+H]計算值284.2；實驗值285.2。中間體 5. 合成 ((6³ S,4S)-11- 乙基 -12-(2-((S)-1- 甲氧基乙基 ) 吡啶 -3- 基 )-10,10- 二甲基 -5,7- 二側氧基 -25-(( 三異丙基矽基 ) 氧基 )-6¹ ,6² ,6³ ,6⁴ ,6⁵ ,6⁶ - 六氫 -1¹ H-8- 氧雜 -1(5,3)- 吲哚雜 -6(1,3)- 嗒嗪雜 -2(1,3)- 苯雜環十一蕃 -4- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 .

步驟 1. 在Ar氛圍下，在室溫下向3-(5-溴-1-乙基-2-[2-[(1S )-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基]吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(30 g，67 mmol)及(3S )-1-[(2S )-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-5-[(三異丙基矽基)氧基]苯基]丙醯基]-1,2-二氮雜環己烷-3-甲酸甲酯(55.8 g，80.8 mmol)於1,4-二噁烷(750 mL)中之經攪拌混合物中分數份添加Na₂ CO₃ (17.9 g，168.4 mmol)、Pd(DtBPF)Cl₂ (4.39 g，6.7 mmol)及H₂ O (150.00 mL)。將混合物加熱至85℃並攪拌3小時，冷卻，用H₂ O (2 L)稀釋並用EtOAc (3 × 1 L)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 500 mL)洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。減壓濃縮濾液且將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈固體狀之(3S )-1-[(2S )-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-[3-[1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-[2-[(1S )-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基]吲哚-5-基]-5-[(三異丙基矽基)氧基]苯基]丙醯基]-1,2-二氮雜環己烷-3-甲酸甲酯(50 g，72%產率)。LCMS (ESI)：C₅₂ H₇₇ N₅ O₈ Si之m/z [M+H]計算值927.6；實驗值928.8。

步驟 2. 在室溫下，向(3S )-1-[(2S )-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-[3-[1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-[2-[(1S )-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基]吲哚-5-基]-5-[(三異丙基矽基)氧基]苯基]丙醯基]-1,2-二氮雜環己烷-3-甲酸甲酯(50 g，54 mmol)於DCE (500 mL)中之經攪拌混合物中一次性添加氫氧化三甲基錫(48.7 g，269 mmol)。將混合物加熱至65℃並攪拌16小時，接著過濾且用DCM (3 × 150 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液，得到(3S )-1-[(2S )-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-[3-[1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-[2-[(1S )-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基]吲哚-5-基]-5-[(三異丙基矽基)氧基]苯基]丙醯基]-1,2-二氮雜環己烷-3-甲酸(70 g，粗品)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。LCMS (ESI)：C₅₁ H₇₅ N₅ O₈ Si之m/z [M+H]計算值913.5；實驗值914.6。

步驟 3. 在N₂ 氛圍下，在0℃下向(3S )-1-[(2S )-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-[3-[1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-[2-[(1S )-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基]吲哚-5-基]-5-[(三異丙基矽基)氧基]苯基]丙醯基]-1,2-二氮雜環己烷-3-甲酸(70 g)於DCM (5 L)中之經攪拌混合物中分數份添加DIPEA (297 g，2.3 mol)、HOBT (51.7 g，383 mmol)及EDCI (411 g，2.1 mol)。將混合物升溫至室溫並攪拌16小時，接著用DCM (1 L)稀釋，用鹽水(3 × 1 L)洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。減壓濃縮濾液且將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈固體狀之((6³ S ,4S )-1¹ -乙基-1² -(2-((S )-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-2⁵ -((三異丙基矽基)氧基)-6¹ ,6² ,6³ ,6⁴ ,6⁵ ,6⁶ -六氫-1¹ H -8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(1,3)-苯雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯(36 g，42%產率)。LCMS (ESI)：C₅₁ H₇₃ N₅ O₇ Si之m/z [M+H]計算值895.5；實驗值896.5。中間體 6. 合成 N-[(8S ,14S )-21- 碘 -18,18- 二甲基 -9,15- 二側氧基 -4-[( 三異丙基矽基 ) 氧基 ]-16- 氧雜 -10,22,28- 三氮雜五環 [18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]] 二十九碳 -1(26),2,4,6(29),20,23(27),24- 七烯 -8- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯 .

步驟 1. 該反應係按以下所示之規模，分5個批次並行進行。

在室溫下，向各2L圓底燒瓶中添加於THF (1.15 L)中之5-溴-3-[3-[(第三丁基二苯基矽基)氧基]-2,2-二甲基丙基]-1H -吲哚(100 g，192 mmol)及TBAF (301.4 g，1.15 mol)。將所得混合物加熱至50℃並攪拌16小時，接著減壓濃縮混合物。將合併之殘餘物用H₂ O (5 L)稀釋並用EtOAc (3 × 2 L)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 1.5 L)洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。減壓濃縮濾液且將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈固體狀之3-(5-溴-1H -吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(310 g，粗品)。LCMS (ESI)：C₁₃ H₁₆ BrNO之m/z [M+H]計算值281.0及283.0；實驗值282.1及284.1。

步驟 2. 該反應係按以下所示之規模，分2個批次並行進行。

在N₂ 氛圍下，在0℃下向3-(5-溴-1H -吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(135 g，478 mmol)及TEA (145.2 g，1.44 mol)於DCM (1.3 L)中之經攪拌混合物中分數份添加Ac₂ O (73.3 g，718 mmol)及DMAP (4.68 g，38.3 mmol)。在0℃下，將所得混合物攪拌10分鐘，接著用H₂ O (3 × 2 L)洗滌。將來自每個實驗之有機層合併且用鹽水(2 × 1 L)洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。減壓濃縮濾液且將殘餘物藉由管柱層析法純化，得到呈固體狀之乙酸3-(5-溴-1H -吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(304 g，88%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.16 - 11.11 (m, 1H), 7.69 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.64 (s, 2H), 2.09 (s, 3H), 0.90 (s, 6H)。

步驟 3. 該反應係按以下所示之規模，分4個批次並行進行。

在Ar氛圍下，在室溫下向2L圓底燒瓶中添加(2S )-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-5-[(三異丙基矽基)氧基]苯基]丙酸甲酯(125 g，216 mmol)、1,4-二噁烷(1 L)、H₂ O (200 mL)、乙酸3-(5-溴-1H -吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(73.7 g，227 mmol)、K₂ CO₃ (59.8 g，433 mmol)及Pd(DtBPF)Cl₂ (7.05 g，10.8 mmol)。將所得混合物加熱至65℃並攪拌2小時，接著用H₂ O (10 L)稀釋並用EtOAc (3 × 3 L)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 2 L)洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。減壓濃縮濾液且將殘餘物藉由管柱層析法純化，得到呈油狀之(2S )-3-(3-[3-[3-(乙醯氧基)-2,2-二甲基丙基]-1H -吲哚-5-基]-5-[(三異丙基矽基)氧基]苯基)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙酸甲酯(500 g，74%產率)。LCMS (ESI)：C₃₉ H₅₈ N₂ O₇ SiNa之m/z [M+Na]計算值717.4；實驗值717.3。

步驟 4. 該反應係按以下所示之規模，分3個批次並行進行。

在氮氣氛圍下，在0℃下向(2S )-3-(3-[3-[3-(乙醯氧基)-2,2-二甲基丙基]-1H -吲哚-5-基]-5-[(三異丙基矽基)氧基]苯基)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙酸甲酯(150 g，216 mmol)及NaHCO₃ (21.76 g，259 mmol)於THF (1.5 L)中之經攪拌混合物中逐滴添加於THF中之AgOTf (66.5 g，259 mmol)。在0℃下，經1小時逐滴添加於THF中之I₂ (49.3 g，194 mmol)，並在0℃下，將所得混合物再攪拌10分鐘。將合併之實驗用Na₂ S₂ O₃ 水溶液(5 L)稀釋並用EtOAc (3 × 3 L)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 1.5 L)洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。減壓濃縮濾液且將殘餘物藉由管柱層析法純化，得到呈油狀之(2S )-3-(3-[3-[3-(乙醯氧基)-2,2-二甲基丙基]-2-碘-1H -吲哚-5-基]-5-[(三異丙基矽基)氧基]苯基)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙酸甲酯(420 g，71%產率)。LCMS (ESI)：C₃₉ H₅₇ IN₂ O₇ SiNa之m/z [M+Na]計算值843.3；實驗值842.9。

步驟 5. 該反應係按以下所示之規模，分3個批次並行進行。

在0℃下，向2L圓底燒瓶中添加(2S )-3-(3-[3-[3-(乙醯氧基)-2,2-二甲基丙基]-2-碘-1H -吲哚-5-基]-5-[(三異丙基矽基)氧基]苯基)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙酸甲酯(140 g，171 mmol)、MeOH (1.4 L)及K₃ PO₄ (108.6 g，512 mmol)。將混合物升溫至室溫並攪拌1小時，接著將合併之實驗用H₂ O (9 L)稀釋並用EtOAc (3 × 3 L)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 2 L)洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之(2S )-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-[3-[3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-碘-1H -吲哚-5-基]-5-[(三異丙基矽基)氧基]苯基]丙酸甲酯(438g，粗品)。LCMS (ESI)：C₃₇ H₅₅ IN₂ O₆ SiNa之m/z [M+Na]計算值801.3；實驗值801.6。

步驟 6. 該反應係按以下所示之規模，分3個批次並行進行。

在0℃下，向(2S )-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-[3-[3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-碘-1H -吲哚-5-基]-5-[(三異丙基矽基)氧基]苯基]丙酸甲酯(146 g，188 mmol)於THF (1.46 L)中之經攪拌混合物中逐滴添加於H₂ O (937 mL)中之LiOH (22.45 g，937 mmol)。將所得混合物升溫至室溫並攪拌1.5小時[注意：LCMS顯示有15%脫TIPS產物]。用1M HCl (1M)將混合物酸化至pH 5並將合併之實驗用EtOAc (3 × 3 L)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 2 L)洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之(2S )-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-[3-[3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-碘-1H -吲哚-5-基]-5-[(三異丙基矽基)氧基]苯基]丙酸(402 g，粗品)。LCMS (ESI)：C₃₆ H₅₃ IN₂ O₆ SiNa之m/z [M+Na]計算值787.3；實驗值787.6。

步驟 7. 在0℃下，向(2S )-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-[3-[3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-碘-1H -吲哚-5-基]-5-[(三異丙基矽基)氧基]苯基]丙酸(340 g，445 mmol)及(3S )-1,2-二氮雜環己烷-3-甲酸甲酯(96.1 g，667 mmol)於DCM (3.5 L)中之經攪拌混合物中逐份添加NMM (225 g，2.2 mol)、EDCI (170 g，889 mmol)、HOBT (12.0 g，88.9 mmol)。將混合物升溫至室溫並攪拌16小時，接著用H₂ O (3 × 2.5 L)及鹽水(2 × 1 L)洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。減壓濃縮濾液且將殘餘物藉由管柱層析法純化，得到呈油狀之(3S )-1-[(2S )-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-[3-[3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-碘-1H -吲哚-5-基]-5-[(三異丙基矽基)氧基]苯基]丙醯基]-1,2-二氮雜環己烷-3-甲酸甲酯(310 g，62%產率)。LCMS (ESI)：C₄₂ H₆₃ IN₄ O₇ Si之m/z [M+H]計算值890.4；實驗值890.8。

步驟 8. 該反應係按以下所示之規模，分3個批次並行進行。

在N₂ 氛圍下，在0℃下向(3S )-1-[(2S )-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-[3-[3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-碘-1H -吲哚-5-基]-5-[(三異丙基矽基)氧基]苯基]丙醯基]-1,2-二氮雜環己烷-3-甲酸甲酯(85.0 g，95.4 mmol)於THF (850 mL)中之經攪拌混合物中分別逐滴添加於H₂ O (410 mL)中之LiOH (6.85 g，286 mmol)。在0℃下，將混合物攪拌1.5小時[注意：LCMS顯示有15%脫TIPS產物]，接著用1M HCl酸化至pH 5並將合併之實驗用EtOAc (3 × 2 L)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 1.5 L)洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之(3S )-1-[(2S )-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-[3-[3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-碘-1H -吲哚-5-基]-5-[(三異丙基矽基)氧基]苯基]丙醯基]-1,2-二氮雜環己烷-3-甲酸(240 g，粗品)。LCMS (ESI)：C₄₁ H₆₁ IN₄ O₇ Si之m/z [M+H]計算值876.3；實驗值877.6。

步驟 9. 該反應係按以下所示之規模，分2個批次並行進行。

在N₂ 氛圍下，在0℃下向(3S )-1-[(2S )-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-[3-[3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-碘-1H -吲哚-5-基]-5-[(三異丙基矽基)氧基]苯基]丙醯基]-1,2-二氮雜環己烷-3-甲酸(120 g，137 mmol)於DCM (6 L)中之經攪拌混合物中分數份添加DIPEA (265 g，2.05 mol)、EDCI (394 g，2.05 mol)、HOBT (37 g，274 mmol)。將混合物升溫至室溫並攪拌隔夜，接著將合併之實驗用H₂ O (3 × 6 L)及鹽水(2 × 6 L)洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。過濾後，減壓濃縮濾液。減壓濃縮濾液且將殘餘物藉由管柱層析法純化，得到呈固體狀之N -[(8S ,14S )-21-碘-18,18-二甲基-9,15-二側氧基-4-[(三異丙基矽基)氧基]-16-氧雜-10,22,28-三氮雜五環[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]胺基甲酸第三丁酯(140 g，50%產率)。LCMS (ESI)：C₄₁ H₅₉ IN₄ O₆ Si之m/z [M+H]計算值858.9；實驗值858.3。中間體 7. 合成 (6³ S,4^S )-4- 胺基 -1¹ - 乙基 -2⁵ - 羥基 -1² -(4-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-10,10- 二甲基 -6¹ ,6² ,6³ ,6⁴ ,6⁵ ,6⁶ - 六氫 -1¹ H-8- 氧雜 -1(5,3)- 吲哚雜 -6(1,3)- 嗒嗪雜 -2(1,3)- 苯雜環十一蕃 -5,7- 二酮

步驟 1. 在Ar氛圍下，在室溫下向3-溴-4-(甲氧基甲基)吡啶(1.00 g，5.0 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.51 g，5.9 mmol)及KOAc (1.21 g，12.3 mmol)於甲苯(10 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl₂ (362 mg，0.5 mmol)。將混合物加熱至110℃並攪拌隔夜，接著減壓濃縮，得到4-(甲氧基甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。LCMS (ESI)：C₁₃ H₂₀ BNO₃ 之m/z [M+H]計算值249.2；實驗值250.3。

步驟 2. 在Ar氛圍下，在室溫下向4-(甲氧基甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶(290 mg，1.16 mmol)、K₃ PO₄ (371 mg，1.75 mmol)及N -[(8S ,14S )-21-碘-18,18- 二甲基-9,15-二側氧基-4-[(三異丙基矽基)氧基]-16-氧雜-10,22,28-三氮雜五環[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]胺基甲酸第三丁酯(500 mg，0.58 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)及H₂ O (1 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl₂ (43 mg，0.06 mmol)。將混合物加熱至70℃並攪拌2小時，接著添加H₂ O並將混合物用EtOAc (2 × 10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥並過濾_。 減壓濃縮濾液且將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈泡沫狀之N -[(8S ,14S )-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-9,15-二側氧基-4-[(三異丙基矽基)氧基]-16-氧雜-10,22,28-三氮雜五環[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]胺基甲酸第三丁酯(370 mg，74%產率)。LCMS (ESI)：C₄₈ H₆₇ N₅ O₇ Si之m/z [M+H]計算值853.6；實驗值854.6。

步驟 3. 在35℃下，將N -[(8S ,14S )-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-9,15-二側氧基-4-[(三異丙基矽基)氧基]-16-氧雜-10,22,28-三氮雜五環[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]胺基甲酸第三丁酯(350 mg，0.41 mmol)、Cs₂ CO₃ (267 mg，0.82 mmol)及EtI (128 mg，0.82 mmol)於DMF (4 mL)中之混合物攪拌隔夜。添加H₂ O並將混合物用EtOAc (2 × 15 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。減壓濃縮濾液且將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈油狀之N -[(8S ,14S )-22-乙基-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-9,15-二側氧基-4-[(三異丙基矽基)氧基]-16-氧雜-10,22,28-三氮雜五環[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]胺基甲酸第三丁酯(350 mg，97%產率)。LCMS (ESI)：C₅₀ H₇₁ N₅ O₇ Si之m/z [M+H]計算值881.5；實驗值882.6。

步驟 4. 在Ar氛圍下，在0℃下將N -[(8S ,14S )-22-乙基-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-9,15-二側氧基-4-[(三異丙基矽基)氧基]-16-氧雜-10,22,28-三氮雜五環[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]胺基甲酸第三丁酯(350 mg，0.4 mmol)及1M TBAF之THF溶液(0.48 mL，0.480 mmol)於THF (3 mL)中之混合物攪拌1小時。減壓濃縮混合物且將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈油狀之N -[(8S ,14S )-22-乙基-4-羥基-21-[4- (甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-9,15-二側氧基-16-氧雜-10,22,28-三氮雜五環[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]胺基甲酸第三丁酯(230 mg，80%產率)。LCMS (ESI)：C₄₁ H₅₁ N₅ O₇ 之m/z [M+H]計算值725.4；實驗值726.6。

步驟 5. 在Ar氛圍下，在0℃下向N -[(8S ,14S )-22-乙基-4-羥基-21-[4- (甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-9,15-二側氧基-16-氧雜-10,22,28-三氮雜五環[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]胺基甲酸第三丁酯(200 mg，0.28 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)中之混合物中添加4M HCl之1,4-二噁烷溶液(2 mL，8 mmol)。使混合物升溫至室溫並攪拌隔夜，接著減壓濃縮，得到(6³ S,4^S )-4-胺基-1¹ -乙基-2⁵ -羥基-1² -(4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-6¹ ,6² ,6³ ,6⁴ ,6⁵ ,6⁶ -六氫-1¹ H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(1,3)-苯雜環十一蕃-5,7-二酮(200 mg)。LCMS (ESI)：C₃₆ H₄₃ N₅ O₅ 之m/z [M+H]計算值625.3；實驗值626.5。中間體 8. 合成 ((6³ S ,4S ,Z )-1¹ - 乙基 -1² -(2-((S )-1- 甲氧基乙基 ) 吡啶 -3- 基 )-10,10- 二甲基 -5,7- 二側氧基 -6¹ ,6² ,6³ ,6⁴ ,6⁵ ,6⁶ - 六氫 -1¹ H -8- 氧雜 -2(4,2)- 噻唑雜 -1(5,3)- 吲哚雜 -6(1,3)- 嗒嗪雜環十一蕃 -4- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯

步驟 1. 在室溫下，向(2S )-3-(4-溴-1,3-噻唑-2-基)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙酸甲酯(110 g，301.2 mmol)於THF (500 mL)及H₂ O (200 mL)中之溶液中添加LiOH (21.64 g，903.6 mmol)。將該溶液攪拌1小時且接著減壓濃縮。用1 M HCl將殘餘物調至pH 6且接著用DCM (3 × 500 mL)萃取。合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並減壓濃縮，得到(S )-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸(108 g，粗品)。LCMS (ESI)：C₁₁ H₁₆ BrN₂ O₄ S之m/z [M+H]計算值351.0；實驗值351.0。

步驟 2. 在0℃下，向(S )-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸(70 g，199.3 mmol)於DCM (500 mL)中之溶液中添加(3S )-1,2-二氮雜環己烷-3-甲酸甲酯雙(三氟乙酸)鹽(111.28 g，298.96 mmol)、NMM (219.12 mL. 1993.0 mmol)、EDCI (76.41 g，398.6 mmol)及HOBt (5.39 g，39.89 mmol)。將該溶液升溫至室溫並攪拌1小時。接著用H₂ O (500 mL)淬滅反應並用EtOAc (3 × 500 mL)萃取。合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到(S )-1-((S )-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(88.1 g，93%產率)。LCMS (ESI)：C₁₇ H₂₆ BrN₄ O₅ S之m/z [M+H]計算值477.1；實驗值477.1。

步驟 3. 在室溫下，向3-(5-溴-1-乙基-2-(2-((S )-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H -吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(60 g，134.7 mmol)於甲苯(500 mL)中之溶液中添加雙(頻哪醇)二硼(51.31 g，202.1 mmol)、Pd(dppf)Cl₂ (9.86 g，13.4 mmol)及KOAc (26.44 g，269 mmol)。接著，將反應混合物加熱至90℃並攪拌2小時。接著，將反應溶液冷卻至室溫並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到(S )-3-(1-乙基-2-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(60.6 g，94%產率)。LCMS (ESI)：C₂₉ H₄₂ BN₂ O₄ 之m/z [M+H]計算值493.32；實驗值493.3。

步驟 4. 在室溫下，向(S )-3-(1-乙基-2-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(30 g，60.9 mmol)於甲苯(600 mL)、二噁烷(200 mL)及H₂ O (200 mL)中之溶液中添加(S )-1-((S )-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(43.62 g，91.4mmol)、K₃ PO₄ (32.23 g，152.3 mmol)及Pd(dppf)Cl₂ (8.91 g，12.18 mmol)。將所得溶液加熱至70℃並攪拌隔夜。接著，將反應混合物冷卻至室溫並用H₂ O (200 mL)淬滅。將混合物用EtOAc萃取且合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到(S )-1-((S )-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(4-(1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-(2-((S )-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H -吲哚-5-基)噻唑-2-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(39.7 g，85%產率)。LCMS (ESI)：C₄₀ H₅₅ N₆ O₇ S之m/z [M+H]計算值763.4；實驗值763.3。

步驟 5. 在室溫下，向(S )-1-((S )-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(4-(1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-(2-((S )-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H -吲哚-5-基)噻唑-2-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(39.7 g，52.0 mmol)於THF (400 mL)及H₂ O (100 mL)中之溶液中添加LiOH●H₂ O (3.74 g，156.2  mmol)。將混合物攪拌1.5小時且接著減壓濃縮。用1 M HCl將殘餘物酸化至pH 6並用DCM (3 × 1000 mL)萃取。合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並減壓濃縮，得到(S )-1-((S )-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(4-(1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-(2-((S )-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H -吲哚-5-基)噻唑-2-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸(37.9 g，粗品)。LCMS (ESI)：C₃₉ H₅₃ N₆ O₇ S之m/z [M+H]計算值749.4；實驗值749.4。

步驟 6. 在0℃下，向(S )-1-((S )-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(4-(1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-(2-((S )-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H -吲哚-5-基)噻唑-2-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸(37.9 g，50.6 mmol)、HOBt (34.19 g，253.0 mmol)及DIPEA (264.4 mL，1518 mmol)於DCM (4 L)中之溶液中添加EDCI (271.63 g，1416.9 mmol)。將所得混合物升溫至室溫並攪拌隔夜。接著，將反應混合物用H₂ O淬滅並用1 M HCl (4 × 1 L)洗滌。分離有機層並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到((6³ S ,4S ,Z )-1¹ -乙基-1² -(2-((S )-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6¹ ,6² ,6³ ,6⁴ ,6⁵ ,6⁶ -六氫-1¹ H -8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯(30 g，81%產率)。LCMS (ESI)：C₃₉ H₅₁ N₆ O₆ S之m/z [M+H]計算值731.4；實驗值731.3。

步驟 7. 在0℃下，向((6³ S ,4S ,Z )-1¹ -乙基-1² -(2-((S )-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6¹ ,6² ,6³ ,6⁴ ,6⁵ ,6⁶ -六氫-1¹ H -8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯(6 g，8.21 mmol)於DCM (60 mL)中之溶液中添加TFA (30 mL)。將混合物攪拌1小時且接著減壓濃縮，得到(6³ S ,4S ,Z )-4-胺基-1¹ -乙基-1² -(2-((S )-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-6¹ ,6² ,6³ ,6⁴ ,6⁵ ,6⁶ -六氫-1¹ H -8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-5,7-二酮(7.0 g，粗品)。LCMS (ESI)：C₃₄ H₄₂ N₆ O₄ S之m/z [M+H]計算值631.3；實驗值：630.3。中間體 9. 合成 (S )-3- 溴 -5- 碘 -2- (1- 甲氧基乙基 ) 吡啶。

步驟 1. 在氬氛圍下，向3-溴-2-[(1S )-1-甲氧基乙基]吡啶(80.00 g，370.24 mmol，1.00當量)及雙(頻哪醇)二硼(141.03 g，555.3 mmol，1.50當量)於THF (320 mL)中之經攪拌溶液中添加dtbpy (14.91 g，55.5 mmol)及氯(1,5-環辛二烯)銥(I)二聚體(7.46 g，11.1 mmol)。在氬氛圍下，在75℃下將所得混合物攪拌16小時。減壓濃縮混合物。將所得混合物溶解於EtOAc (200 mL)中並用於水(600 mL)中之Na₂ CO₃ (40 g)及NaOH (10 g) (質量比4:1)將混合物調至pH 10。用EtOAc (800 mL)萃取水層。用HCl (6N )將水相酸化至pH = 6以使所需固體沈澱，得到呈淺黃色固體狀之5-溴-6-[(1S )-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基硼酸(50 g，52.0%產率)。LCMS (ESI)：C₈ H₁₁ BBrNO₃ 之m/z [M+H]計算值259.0；實驗值260.0。

步驟 2. 在氬氛圍下，在室溫下向5-溴-6-[(1S )-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基硼酸(23.00 g，88.5 mmol)於ACN (230 mL)中之經攪拌溶液中添加NIS (49.78 g，221.2 mmol)。在氬氛圍下，在80℃下將所得混合物攪拌隔夜。減壓濃縮所得混合物。將所得混合物溶解於DCM (2.1 L)中並用Na₂ S₂ O₃ (3 × 500 mL)洗滌。有機層經無水Na₂ SO₄ 乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到(S )-3-溴-5-碘-2-(1-甲氧基乙基)吡啶(20 g，66.0%產率)。LCMS (ESI)：C₈ H₉ BrINO之m/z [M+H]計算值340.9；實驗值341.7。中間體 10. 合成 ((6³ S ,4S ,Z )-11- 乙基 -1² -(2-((S )-1- 甲氧基乙基 )-5-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-10,10- 二甲基 -5,7- 二側氧基 -6¹ ,6² ,6³ ,6⁴ ,6⁵ ,6⁶ - 六氫 -1¹ H -8- 氧雜 -2(4,2)- 噻唑雜 -1(5,3)- 吲哚雜 -6(1,3)- 嗒嗪雜環十一蕃 -4- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯

步驟 1. 向用惰性氬氛圍吹掃並維持之3L 3頸圓底燒瓶中放入3-溴-5-碘-2-[(1S )-1-甲氧基乙基]吡啶(147 g，429.8 mmol)、哌嗪-1-甲酸苯甲酯(94.69 g，429.8 mmol)、Pd(OAc)₂ (4.83 g，21.4 mmol)、BINAP (5.35 g，8.6 mmol)、Cs₂ CO₃ (350.14 g，1074.6 mmol)、甲苯(1 L)。在油浴中，在100℃下將所得溶液攪拌隔夜。反應完成後，將反應混合物冷卻至25℃。減壓濃縮所得混合物。用乙酸乙酯/己烷(1:1)將殘餘物施加至矽膠管柱上。減壓移除溶劑，得到呈深黃色固體狀之(S )-4-(5-溴-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(135 g，65.1%產率)。LCMS (ESI)：C₂₀ H₂₄ BrN₃ O₃ 之m/z [M+H]計算值433.1；實驗值434.1。

步驟 2. 向用惰性氬氛圍吹掃並維持之3 L 3頸圓底燒瓶中放入4-[5-溴-6-[(1S )-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基]哌嗪-1-甲酸苯甲酯(135 g，310.8 mmol)、雙(頻哪醇)二硼(86.82 g，341.9 mmol)、Pd(dppf)Cl₂ (22.74 g，31.0 mmol)、KOAc (76.26 g，777.5 mmol)、甲苯(1 L)。在油浴中，在90℃下將所得溶液攪拌2天。將反應混合物冷卻至25℃。真空濃縮所得混合物。用乙酸乙酯/己烷(1:3)將殘餘物施加至中性氧化鋁管柱上。減壓移除溶劑，得到呈深黃色固體狀之(S )-4-(6-(1-甲氧基乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(167 g，粗品)。LCMS (ESI)：C₂₆ H₃₆ BN₃ O₅ 之m/z [M+H]計算值481.3；實驗值482.1。

步驟 3. 向用惰性氬氛圍吹掃並維持之3 L 3頸圓底燒瓶中放入(S )-4-(6-(1-甲氧基乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸酯(167 g，346.9 mmol)、5-溴-3-[3-[(第三丁基二苯基矽基)氧基]-2,2-二甲基丙基]-2-碘-1H-吲哚(224.27 g，346.9 mmol)、Pd(dppf)Cl₂ (25.38 g，34.6 mmol)、二噁烷(600 mL)、H₂ O (200 mL)、K₃ PO₄ (184.09 g，867.2 mmol)、甲苯(200 mL)。在油浴中，在70℃下將所得溶液攪拌隔夜。反應完成後，將反應混合物冷卻至25℃。真空濃縮所得混合物。用乙酸乙酯/己烷(1:1)將殘餘物施加至矽膠管柱上。減壓移除溶劑，得到呈黃色固體狀之(S )-4-(5-(5-溴-3-(3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1H -吲哚-2-基)-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(146 g，48.1%產率)。LCMS (ESI)：C₄₉ H₅₇ BrN₄ O₄ Si之m/z [M+H]計算值872.3；實驗值873.3。

步驟 4. 在N₂ 氛圍下，在0℃下向(S )-4-(5-(5-溴-3-(3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1H -吲哚-2-基)-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(146 g，167.0 mmol)及Cs₂ CO₃ (163.28 g，501.1 mmol)於DMF (1200 mL)中之經攪拌混合物中分數份添加C₂ H₅ I (52.11 g，334.0 mmol)。在25℃下，將最終反應混合物攪拌12小時。所需產物可藉由LCMS偵測。將所得混合物用EA (1 L)稀釋並用鹽水(3 × 1.5L)洗滌。有機層經無水Na₂ SO₄ 乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之(S )-4-(5-(5-溴-3-(3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1-乙基-1H -吲哚-2-基)-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(143 g，粗品)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。LCMS (ESI)：C₅₁ H₆₁ BrN₄ O₄ Si之m/z [M+H]計算值900.4；實驗值901.4。

步驟 5. 向(S )-4-(5-(5-溴-3-(3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1-乙基-1H -吲哚-2-基)-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲基苯甲酯(143 g，158.5 mmol)於DMF (1250 mL)中之經攪拌混合物中添加CsF (72.24 g，475.5 mmol)。接著，在N₂ 氛圍下，在60℃下將反應混合物攪拌2天。所需產物可藉由LCMS偵測。將所得混合物用EA (1 L)稀釋並用鹽水(3 × 1L)洗滌。接著，減壓濃縮有機相。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EA (1/3)溶析，得到兩種阻轉異構物(S )-4-(5-(5-溴-1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1H -吲哚-2-基)-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯A (38 g，36%產率，RT = 1.677分鐘，在3分鐘LCMS(0.1% FA)中)及B (34 g，34%產率，RT = 1.578分鐘，在3分鐘LCMS(0.1% FA)中)，均呈黃色固體狀。LCMS (ESI)：C₃₅ H₄₃ BrN₄ O₄ 之m/z [M+H]計算值663.2；實驗值662.2。

步驟 6. 向用惰性氮氣氛圍吹掃並維持之500 mL 3頸圓底燒瓶中放入(S )-4-(5-(5-溴-1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1H -吲哚-2-基)-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯A (14 g，21.1 mmol)、雙(頻哪醇)二硼(5.89 g，23.21 mmol)、Pd(dppf)Cl₂ (1.54 g，2.1 mmol)、KOAc (5.18 g，52.7 mmol)、甲苯(150 mL)。在油浴中，在90℃下將所得溶液攪拌5小時。將反應混合物冷卻至25℃。真空濃縮所得混合物。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，用PE/EA (1/3)溶析，得到呈黃色固體狀之(S )-4-(5-(1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吲哚-2-基)-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(12 g，76.0%產率)。LCMS (ESI)：C₄₁ H₅₅ BN₄ O₆ 之m/z [M+H]計算值710.4；實驗值711.3。

步驟 7. 向用惰性氬氛圍吹掃並維持之250 mL圓底燒瓶中放入(S )-4-(5-(1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吲哚-2-基)-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(10.8 g，15.2 mmol)、(3S )-1-[(2S )-3-(4-溴-1,3-噻唑-2-基)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙醯基]-1,2-二氮雜環己烷-3-甲酸甲酯(7.98 g，16.7 mmol)、Pd(dtbpf)Cl₂ (0.99 g，1.52 mmol)、K₃ PO₄ (8.06 g，37.9 mmol)、甲苯(60 mL)、二噁烷(20 mL)、H₂ O (20 mL)。在油浴中，在70℃下將所得溶液攪拌3小時。將反應混合物冷卻至25℃。將所得溶液用EtOAc (2 × 50 mL)萃取並減壓濃縮。用乙酸乙酯/己烷(10:1)將殘餘物施加至矽膠管柱上。移除溶劑，得到呈黃色固體狀之(S )-1-((S )-3-(4-(2-(5-(4-((苯甲氧基)羰基)哌嗪-1-基)-2-((S )-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1H -吲哚-5-基)噻唑-2-基)-2-(( 第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(8 g，50.9%產率) 。LCMS (ESI)：C₅₂ H₆₈ N₈ O₉ S之m/z [M+H]計算值980.5；實驗值980.9。

步驟 8. 在N₂ 氛圍下，向(S )-1-((S )-3-(4-(2-(5-(4-((苯甲氧基)羰基)哌嗪-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1H -吲哚-5-基)噻唑-2-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(12 g，12.23 mmol)於THF (100 mL)/H₂ O (100 mL)中之經攪拌混合物中添加LiOH (2.45 g，61.1 mmol)並在25℃下，將所得混合物攪拌2小時。所需產物可藉由LCMS偵測。減壓濃縮THF。在0℃下，用HCL (1N)將水相之pH值酸化至5。用DCM (3 × 100 ml)萃取水層。減壓濃縮有機相，得到呈淺黃色固體狀之(S )-1-((S )-3-(4-(2-(5-(4-((苯甲氧基)羰基)哌嗪-1-基)-2-((S )-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1H -吲哚-5-基)噻唑-2-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸(10 g，84.5%產率)。LCMS (ESI)：C₅₁ H₆₆ N₈ O₉ S之m/z [M+H]計算值966.5；實驗值967.0。

步驟 9. 向用惰性氮氣氛圍吹掃並維持之3-L圓底燒瓶中放入(S )-1-((S )-3-(4-(2-(5-(4-((苯甲氧基)羰基)哌嗪-1-基)-2-((S )-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1H -吲哚-5-基)噻唑-2-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸(18 g，18.61 mmol)、ACN (1.8 L)、DIEA (96.21 g，744.4 mmol)、EDCI (107.03 g，558.3 mmol)、HOBT (25.15 g，186.1 mmol)。在25℃下，將所得溶液攪拌隔夜。反應完成後，減壓濃縮所得混合物。用DCM (1 L)稀釋所得溶液。用HCl (3 × 1 L，1N水溶液)洗滌所得混合物。用水(3 × 1 L)洗滌所得混合物。接著，濃縮有機層，用乙酸乙酯/己烷(1:1)將殘餘物施加至矽膠管柱上。減壓移除溶劑，得到呈淺黃色固體狀之4-(5-((6³ S ,4S ,Z )-4-((第三丁氧基羰基)胺基)-1¹ -乙基-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6¹ ,6² ,6³ ,6⁴ ,6⁵ ,6⁶ -六氫-1¹ H -8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-1² -基)-6-((S )-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(10.4 g，54.8%產率)。LCMS (ESI)：C₅₁ H₆₄ N₈ O₈ S之m/z [M+H]計算值948.5；實驗值949.3。

步驟 10. 向用惰性氮氣氛圍吹掃並維持之250 mL圓底燒瓶中放入4-(5-((6³ S ,4S ,Z )-4-((第三丁氧基羰基)胺基)-1¹ -乙基-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6¹ ,6² ,6³ ,6⁴ ,6⁵ ,6⁶ -六氫-1¹ H -8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-1² -基)-6-((S )-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(10.40 g，10.9 mmol)、Pd(OH)₂ /C (5 g，46.9 mmol)、MeOH (100 mL)。在2 atm H₂ 氛圍下，在25℃下將所得溶液攪拌3小時。濾出固體並用MeOH (3 × 100 mL)洗滌濾餅。接著，減壓濃縮合併之有機相，得到呈淺黃色固體狀之((6³ S ,4S ,Z )-11 -乙基-1² -(2-((S )-1-甲氧基乙基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6¹ ,6² ,6³ ,6⁴ ,6⁵ ,6⁶ -六氫-1¹ H -8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯(8.5 g，90.4%產率)。LCMS (ESI)：C₄₃ H₅₈ N₈ O₆ S之m/z [M+H]計算值814.4；實驗值815.3。

步驟 11. 向用惰性氮氣氛圍吹掃並維持之1000 mL圓底燒瓶中放入((6³ S ,4S ,Z )-11 -乙基-1² -(2-((S )-1-甲氧基乙基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6¹ ,6² ,6³ ,6⁴ ,6⁵ ,6⁶ -六氫-1¹ H -8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯(8.5 g，10.4 mmol)、MeOH (100 mL)、AcOH (1.88 g，31.2 mmol)並攪拌15分鐘。接著，在25℃下添加HCHO (1.88 g，23.15 mmol，37%水溶液)及NaBH₃ CN (788 mg，12.5 mmol)。在25℃下，將所得溶液攪拌3小時。用100 mL水淬滅所得混合物並減壓濃縮以移除MeOH。用300 mL DCM稀釋所得溶液。用水(3 × 100 mL)洗滌所得混合物。移除溶劑，得到呈黃色固體狀之((6³ S ,4S ,Z )-1¹ -乙基-1² -(2-((S )-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6¹ ,6² ,6³ ,6⁴ ,6⁵ ,6⁶ -六氫-1¹ H -8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯(8.2 g，90.1%產率)。LCMS (ESI)：C₄₄ H₆₀ N₈ O₆ S之m/z [M+H]計算值828.4；實驗值829.3。實例 A11. 合成 (3S )-3-{[(1S )-1-{[(8S ,14S )-22- 乙基 -4- 羥基 -21-[4-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-18,18- 二甲基 -9,15- 二側氧基 -16- 氧雜 -10,22,28- 三氮雜五環 [18.5.2.1² ,⁶ .1¹⁰ ,¹⁴ .0²³ ,²⁷ ] 二十九碳 -1(26),2,4,6(29),20,23(27),24- 七烯 -8- 基 ] 胺甲醯基 }-2- 甲基丙基 ]( 甲基 ) 胺甲醯基 } 吡咯啶 -1- 甲酸甲酯

步驟 1. 在0℃下，向N -甲基-N -((S )-吡咯啶-3-羰基)-L-纈胺酸第三丁酯(500 mg，1.8 mmol)及TEA (356 mg，3.5 mmol)於DCM (10 mL)中之混合物中逐滴添加氯甲酸甲酯(199 mg，2.1 mmol)。使混合物升溫至室溫並攪拌12，接著減壓濃縮且將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈油狀之(S )-3-(((S )-1-(第三丁氧基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)(甲基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸甲酯(550 mg，82%)。LCMS (ESI)：C₁₇ H₃₀ N₂ O₅ 之m/z [M+H]計算值342.2；實驗值343.2。

步驟 2. 在室溫下，將(S )-3-(((S )-1-(第三丁氧基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)(甲基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸甲酯(500 mg，1.46 mmol)、DCM (8 mL)及TFA (2 mL)之混合物攪拌3小時。減壓濃縮混合物，並使用甲苯(5 mL)共沸移除H₂ O，得到呈油狀之N -((S )-1-(甲氧基羰基)吡咯啶-3-羰基)-N -甲基-L-纈胺酸(400 mg)。LCMS (ESI)：C₁₃ H₂₂ N₂ O₅ 之m/z [M+H]計算值286.2；實驗值287.2。

步驟 3. 在0℃下，向(6³ S ,4S )-4-胺基-1¹ -乙基-2⁵ -羥基-1² -(4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-6¹ ,6² ,6³ ,6⁴ ,6⁵ ,6⁶ -六氫-1¹ H -8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(1,3)-苯雜環十一蕃-5,7-二酮(80 mg，0.13 mmol)、N -((S )-1-(甲氧基羰基)吡咯啶-3-羰基)-N -甲基-L-纈胺酸(55 mg，0.19 mmol)及DIPEA (165 mg，1.3 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物中添加COMU (77 mg，0.18 mmol)。在0℃下，將混合物攪拌2小時，接著減壓濃縮且將殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈固體狀之(3S )-3-{[(1S )-1-{[(8S ,14S )-22-乙基-4-羥基-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-9,15-二側氧基-16-氧雜-10,22,28-三氮雜五環[18.5.2.1² ,⁶ .1¹⁰ ,¹⁴ .0 ²³ ,²⁷ ]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]胺甲醯基}-2-甲基丙基](甲基)胺甲醯基}吡咯啶-1-甲酸甲酯(51 mg，45%產率)。LCMS (ESI)：C₄₉ H₆₃ N₇ O₉ 之m/z [M+H]計算值893.5；實驗值894.7；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.33 (s, 1H), 8.88 - 8.66 (m, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.17 - 8.06 (m, 1H), 7.92 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.79 - 7.68 (m, 1H), 7.65 - 7.49 (m, 2H), 7.21 - 7.11 (m, 1H), 7.01 (d,J = 11.8 Hz, 1H), 6.71 - 6.40 (m, 1H), 5.54 - 5.30 (m, 1H), 5.28 - 4.99 (m, 1H), 4.87 - 4.56 (m, 1H), 4.46 - 4.21 (m, 3H), 4.11 - 3.89 (m, 3H), 3.70 (s, 1H), 3.65 - 3.59 (m, 4H), 3.35 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.18 - 3.07 (s, 1H), 3.00 - 2.58 (m, 8H), 2.22 - 2.01 (m, 4H), 1.81 (d,J = 11.4 Hz, 2H), 1.72 - 1.42 (m, 2H), 1.15 - 0.64 (m, 13H), 0.43 (d,J = 16.4 Hz, 3H)。實例 A17. 合成 (2S )-N -[(8S ,14S )-22- 乙基 -4- 羥基 -21-[4-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-18,18- 二甲基 -9,15- 二側氧基 -16- 氧雜 -10,22,28- 三氮雜五環 [18.5.2.1 ² , ⁶ .1 ¹⁰ , ¹⁴ .0 ²³ , ²⁷ ] 二十九碳 -1(26),2,4,6(29),20,23(27),24- 七烯 -8- 基 ]-2-{1-[(3S )-1- 甲醯基吡咯啶 -3- 基 ]-N- 甲基甲醯胺基 }-3- 甲基丁醯胺

步驟 1. 將(2S )-3-甲基-2-[N -甲基-1-(3S )-吡咯啶-3-基甲醯胺基]丁酸第三丁酯(290 mg，1.0 mmol)及甲酸乙酯(755 mg，10.2 mmol)中之混合物加熱至60℃並攪拌12小時。減壓濃縮混合物，得到呈固體狀之(2S )-2-[1-[(3S )-1-甲醯基吡咯啶-3-基]-N -甲基甲醯胺基]-3-甲基丁酸第三丁酯(300 mg，85%產率)。LCMS (ESI)：C₁₂ H₂₀ N₂ O₄ 之m/z [M+H-tBu]計算值256.1；實驗值257.2。

步驟 2. 在室溫下，向(2S )-2-[1-[(3S )-1-甲醯基吡咯啶-3-基]-N -甲基甲醯胺基]-3-甲基丁酸第三丁酯(290 mg，0.93 mmol)於DCM (3 mL)中之混合物中添加TFA (1 mL)。在室溫下，將混合物攪拌2小時，接著減壓濃縮，得到呈油狀之(2S )-2-[1-[(3S )-1-甲醯基吡咯啶-3-基]-N -甲基甲醯胺基]-3-甲基丁酸(260 mg，98%)。LCMS (ESI)：C₁₂ H₂₀ N₂ O₄ 之m/z [M+H]計算值256.1；實驗值257.2。

步驟 3. 在N₂ 氛圍下，在0℃下向(6³ S ,4S )-4-胺基-1¹ -乙基-2⁵ -羥基-1² -(4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-6¹ ,6² ,6³ ,6⁴ ,6⁵ ,6⁶ -六氫-1¹ H -8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(1,3)-苯雜環十一蕃-5,7-二酮(60 mg，0.1 mmol)、2,6-二甲基吡啶(15.4 mg，0.14 mmol)及(2S )-2-[1-[(3S )-1-甲醯基吡咯啶-3-基]-N -甲基甲醯胺基]-3-甲基丁酸(37 mg，0.14 mmol)於MeCN (2 mL)中之混合物中添加COMU (62 mg，0.14 mmol)。在0℃下，將混合物攪拌12小時，接著減壓濃縮且將殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈固體狀之( 2S )-N -[(8S ,14S )-22-乙基-4-羥基-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-9,15-二側氧基-16-氧雜-10,22,28-三氮雜五環[18.5.2.1² ,⁶ .1 ¹⁰ , ¹⁴ .0²³ , ²⁷ ]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]-2-{1-[(3S )-1-甲醯基吡咯啶-3-基]-N-甲基甲醯胺基}-3-甲基丁醯胺(35 mg，42%)。LCMS (ESI)：C₄₈ H₆₁ N₇ O₈ 之m/z [M+H]計算值863.5；實驗值864.5；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.79 - 8.61 (m, 2H), 8.51 (d,J = 7.8 Hz, 3H), 8.31 - 8.09 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.68 - 7.48 (m, 3H), 7.25 - 6.97 (m, 2H), 6.71 - 6.43 (m, 1H), 5.40 (d,J = 24.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.86 - 4.34 (m, 1H), 4.23 (t,J = 13.8 Hz, 3H), 4.12 - 3.84 (m, 3H), 3.83 - 3.54 (m, 4H), 3.22 (d,J = 1.7 Hz, 2H), 3.09 (d,J = 14.3 Hz, 1H), 3.01 - 2.92 (m, 1H),2.99 - 2.93 (m,2H),2.92 - 2.65 (m, 5H), 2.07 (d,J = 12.2 Hz, 4H), 1.80 (s, 1H), 1.74 - 1.48 (m, 2H), 1.08 (t,J = 7.1 Hz, 2H), 1.03 - 0.54 (m, 12H), 0.43 (d,J = 16.2 Hz, 3H)。實例 A6. 合成 (2S )-N-[(8S ,14S )-22- 乙基 -4- 羥基 -21-[4-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-18,18- 二甲基 -9,15- 二側氧基 -16- 氧雜 -10,22,28- 三氮雜五環 [18.5.2.1² ,⁶ .1 ¹⁰ , ¹⁴ .0 ²³ , ²⁷ ] 二十九碳 -1(26),2,4,6(29),20,23(27),24- 七烯 -8- 基 ]-2-{1-[(3S )-1-{2-[(3R )-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ] 乙醯基 } 吡咯啶 -3- 基 ]-N - 甲基甲醯胺基 }-3- 甲基丁醯胺

步驟 1. 在0℃下，向(2S )-3-甲基-2-[N -甲基-1-(3S )-吡咯啶-3-基甲醯胺基]丁酸第三丁酯(300 mg，1.1 mmol)及DIPEA (409 mg，3.2 mmol)於MeCN (4 mL)中之混合物中逐滴添加溴乙醯溴(256 mg，1.3 mmol)。在0℃下，將混合物攪拌30分鐘，接著減壓濃縮且將殘餘物藉由C18矽膠管柱層析法純化，得到呈油狀之(2S )-2-[1-[(3S )-1-(2-溴乙醯基)吡咯啶-3-基]-N -甲基甲醯胺基]-3-甲基丁酸第三丁酯(350mg，73%產率)。LCMS (ESI)：C₁₇ H₂₉ BrN₂ O₄ 之m/z [M+H]計算值404.1；實驗值405.2及407.2。

步驟 2. 在0℃下，向(2S )-2-[1-[(3S )-1-(2-溴乙醯基)吡咯啶-3-基]-N -甲基甲醯胺基]-3-甲基丁酸第三丁酯(110 mg，0.27 mmol)及K₂ CO₃ (75 mg，0.54 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物中逐滴添加(3S )-吡咯啶-3-醇(36 mg，0.41 mmol)。在0℃下，將混合物攪拌1小時，接著減壓濃縮且將殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈油狀之(2S )-2-[1-[(3S )-1-[2-[(3S )-3-羥基吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-3-基]-N -甲基甲醯胺基]-3-甲基丁酸第三丁酯(60 mg，48%產率)。LCMS (ESI)：C₂₁ H₃₇ N₃ O₅ 之m/z [M+H]計算值411.3；實驗值412.5。

步驟 3. 在0℃下，向(2S )-2-[1-[(3S )-1-[2-[(3S )-3-羥基吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-3-基]-N -甲基甲醯胺基]-3-甲基丁酸第三丁酯(60 mg，0.15 mmol)於DCM (0.50 mL)中之混合物中逐滴添加TFA (0.50 mL，6.7 mmol)。將混合物升溫至室溫並攪拌2小時，接著與甲苯一起減壓濃縮(× 3)，得到呈油狀之(2S )-2-[1-[(3S )-1-[2-[(3S )-3-羥基吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-3-基]-N -甲基甲醯胺基]-3-甲基丁酸(70 mg，粗品)。LCMS (ESI)：C₁₇ H₂₉ N₃ O₅ 之m/z [M+H]計算值355.2；實驗值356.4。

步驟 4. 在-10℃下，向(6³ S ,4S )-4-胺基-1¹ -乙基-2⁵ -羥基-1² -(4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-6¹ ,6² ,6³ ,6⁴ ,6⁵ ,6⁶ -六氫-1¹ H -8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(1,3)-苯雜環十一蕃-5,7-二酮(60 mg，0.1 mmol)及DIPEA (124 mg，1.0 mmol)於DMF (1 mL)中之混合物中分數份添加(2S )-2-[1-[(3S )-1-[2-[(3S )-3-羥基吡咯啶-1-基]乙醯基]吡咯啶-3-基]-N -甲基甲醯胺基]-3-甲基丁酸(51 mg，0.14 mmol)及CIP (40 mg，0.14 mmol)。在-10℃下，將混合物攪拌1小時，接著用H₂ O (30 mL)稀釋並用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(1 × 10 mL)洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。減壓濃縮濾液且將殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈固體狀之(2S )-N-[(8S ,14S )-22-乙基-4-羥基-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-9,15-二側氧基-16-氧雜-10,22,28-三氮雜五環[18.5.2.1² ,⁶ .1 ¹⁰ , ¹⁴ .0²³ , ²⁷ ]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]-2-{1-[(3S )-1-{2-[(3R )-3-羥基吡咯啶-1-基]乙醯基}吡咯啶-3-基]-N -甲基甲醯胺基}-3-甲基丁醯胺(8.6 mg，8%產率)。LCMS (ESI)：C₅₃ H₇₀ N₈ O₉ 之m/z [M+H]計算值962.5；實驗值963.5；¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.70 (td,J = 5.1, 1.6 Hz, 1H), 8.66 - 8.48 (m, 1H), 8.07 - 7.90 (m, 1H), 7.76 (dd,J = 9.9, 5.2 Hz, 1H), 7.61 (tt,J = 9.9, 2.0 Hz, 1H), 7.52 (dt,J = 8.7, 3.5 Hz, 1H), 7.11 - 6.97 (m, 1H), 6.62 - 6.47 (m, 1H), 5.68 - 5.48 (m, 1H), 4.79 (dt,J = 11.2, 9.1 Hz, 1H), 4.53 - 4.18 (m, 4H), 4.16 - 3.86 (m, 3H), 3.85 - 3.56 (m, 7H), 3.55 - 3.46 (m, 1H), 3.42 (d,J = 4.6 Hz, 4H), 3.26 - 3.01 (m, 3H), 3.01 - 2.60 (m, 9H), 2.42 - 2.01 (m, 6H), 1.92 (s, 1H), 1.75 (s, 2H), 1.62 (q,J = 12.7 Hz, 1H), 1.26 - 0.80 (m, 13H), 0.61 - 0.40 (m, 3H)。實例 A24. 合成 (2S )-N -[(8S ,14S )-22- 乙基 -4- 羥基 -21-[4-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-18,18- 二甲基 -9,15- 二側氧基 -16- 氧雜 -10,22,28- 三氮雜五環 [18.5.2.1² ,⁶ .1 ¹⁰ , ¹⁴ .0²³ , ²⁷ ] 二十九碳 -1(26),2,4,6(29),20,23(27),24- 七烯 -8- 基 ]-2-{1-[(3S )-1- 甲烷磺醯基吡咯啶 -3- 基 ]-N - 甲基甲醯胺基 }-3- 甲基丁醯胺

步驟 1. 在N₂ 氛圍下，在0℃下向N -甲基-N -((S )-吡咯啶-3-羰基)-L-纈胺酸第三丁酯(500 mg，1.8 mmol)於DCM (8 mL)中之混合物中添加TEA (356 mg，3.5 mmol)，隨後添加MsCl (242 mg，2.1 mmol)。將混合物升溫至室溫並攪拌3小時，接著用鹽水(2 × 10 mL)洗滌。合併之有機層經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，並減壓濃縮濾液並將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈油狀之N -甲基-N -((S )-1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-羰基)-L-纈胺酸第三丁酯(540 mg，85%)。LCMS (ESI)：C₁₆ H₃₀ N₂ O₅ S之m/z [M+H]計算值362.2；實驗值363.1。

步驟 2. 在N₂ 氛圍下，在室溫下將N -甲基-N -((S )-1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-羰基)-L-纈胺酸第三丁酯(570 mg，1.6 mmol)、DCM (8 mL)及TFA (2 mL)之混合物攪拌1小時。將混合物與甲苯(5 mL)一起減壓濃縮，得到呈油狀之N -甲基-N -((S )-1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-羰基)-L-纈胺酸(500 mg)。LCMS (ESI)：C₁₂ H₂₂ N₂ O₅ S之m/z [M+H]計算值305.1；實驗值306.2。

步驟 3. 在N₂ 氛圍下，在0℃下向(6³ S ,4S )-4-胺基-1¹ -乙基-2⁵ -羥基-1² -(4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-6¹ ,6² ,6³ ,6⁴ ,6⁵ ,6⁶ -六氫-1¹ H -8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(1,3)-苯雜環十一蕃-5,7-二酮(80 mg，0.13 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物中添加DIPEA (165 mg，1.3 mmol)、N -甲基-N -((S )-1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-羰基)-L-纈胺酸(59 mg，0.19 mmol)及COMU (71 mg，0.17 mmol)。在0℃下，將混合物攪拌1小時，接著減壓濃縮且將殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈固體狀之(2S )-N -[(8S ,14S )-22-乙基-4-羥基-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-9,15-二側氧基-16-氧雜-10,22,28-三氮雜五環[18.5.2.1² ,⁶ .1 ¹⁰ , ¹⁴ .0²³ , ²⁷ ]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]-2-{1-[(3S )-1-甲烷磺醯基吡咯啶-3-基]-N -甲基甲醯胺基}-3-甲基丁醯胺(42 mg，36%產率)。LCMS (ESI)：C₄₈ H₆₃ N₇ O₉ S之m/z [M+H]計算值913.4；實驗值914.6；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.35 - 9.33 (m, 1H), 8.74 - 8.62 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.19 - 8.11 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 2H), 7.53 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.58 - 6.48 (m, 1H), 5.37 - 5.24 (m, 1H), 5.19 - 5.04 (m, 1H), 4.30 - 4.18 (m, 3H), 4.07 - 3.91 (m, 3H), 3.75 - 3.49 (m, 6H), 3.22 (d,J = 1.5 Hz, 2H), 2.97 - 2.91 (m, 4H), 2.92 - 2.65 (m, 7H), 2.27 (s, 1H), 2.06 (d,J = 14.4 Hz, 3H), 1.85 (d,J = 35.3 Hz, 2H), 1.70 - 1.50 (m, 2H), 1.09 - 0.88 (m, 8H), 0.85 - 0.72 (m, 5H), 0.43 (d,J = 17.8 Hz, 3H)。實例 A37. 合成 (2S )-N-[(8S ,14S )-22- 乙基 -4- 羥基 -21-[4-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-18,18- 二甲基 -9,15- 二側氧基 -16- 氧雜 -10,22,28- 三氮雜五環 [18.5.2.1² ,⁶ .1¹⁰ ,¹⁴ .0²³ , ²⁷ ] 二十九碳 -1(26),2,4,6(29),20,23(27),24- 七烯 -8- 基 ]-2-{1-[(3S )-1-[(3- 羥基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 磺醯基 ] 吡咯啶 -3- 基 ]-N - 甲基甲醯胺基 }-3- 甲基丁醯胺

步驟 1. 在室溫下，向N -甲基-N -((S )-吡咯啶-3-羰基)-L-纈胺酸第三丁酯(500 mg，1.8 mmol)於DCM (20 mL)中之混合物中添加TEA (356 mg，3.5 mmol)及3-(苯甲氧基)氮雜環丁烷-1-磺醯氯(460 mg，1.8 mmol)。在室溫下，將混合物攪拌隔夜，接著減壓濃縮且將殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈油狀之N -((S )-1-((3-(苯甲氧基)氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)吡咯啶-3-羰基)-N -甲基-L-纈胺酸第三丁酯(390 mg，44%產率)。LCMS (ESI)：C₂₅ H₃₉ N₃ O₆ S之m/z [M+H]計算值509.3；實驗值510.5。

步驟 2. 在N₂ 氛圍下，在室溫下將N -((S )-1-((3-(苯甲氧基)氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)吡咯啶-3-羰基)-N -甲基-L-纈胺酸第三丁酯(390 mg，0.77 mmol)、DCM (4 mL)及TFA (1 mL)之混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物與甲苯(10 mL × 2)一起減壓濃縮，得到呈固體狀之N -((S )-1-((3-(苯甲氧基)氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)吡咯啶-3-羰基)-N -甲基-L-纈胺酸(370 mg，粗品)。LCMS (ESI)：C₂₁ H₃₁ N₃ O₆ S之m/z [M+H]計算值453.2；實驗值454.5。

步驟 3. 在N₂ 氛圍下，在0℃下向(6³ S ,4S )-4-胺基-1¹ -乙基-2⁵ -羥基-1² -(4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-6¹ ,6² ,6³ ,6⁴ ,6⁵ ,6⁶ -六氫-1¹ H -8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(1,3)-苯雜環十一蕃-5,7-二酮(60 mg，0.1 mmol)於DMF (8 mL)中之混合物中添加DIPEA (124 mg，0.96 mmol)、N -((S )-1-((3-(苯甲氧基)氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)吡咯啶-3-羰基)-N -甲基-L-纈胺酸(65 mg，0.14 mmol)及COMU (58 mg，0.13 mmol)。在0℃下，將混合物攪拌1小時，接著減壓濃縮且將殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈油狀之(3S )-1-((3-(苯甲氧基)氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)-N -((2S )-1-(((6³ S ,4S )-1¹ -乙基-2⁵ -羥基-1² -(4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6¹ ,6² ,6³ ,6⁴ ,6⁵ ,6⁶ -六氫-1¹ H -8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(1,3)-苯雜環十一蕃-4-基)胺基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-N-甲基吡咯啶-3-甲醯胺(52 mg，51%產率)。LCMS (ESI)：C₅₇ H₇₂ N₈ O₁₀ S之m/z [M+H]計算值1060.5；實驗值1061.3。

步驟 4. 在H₂ 氛圍下，將(3S )-1-((3-(苯甲氧基)氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)-N -((2S )-1-(((6³ S ,4S )-1¹ -乙基-2⁵ -羥基-1² -(4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6¹ ,6² ,6³ ,6⁴ ,6⁵ ,6⁶ -六氫-1¹ H -8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(1,3)-苯雜環十一蕃-4-基)胺基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-N-甲基吡咯啶-3-甲醯胺(55 mg，0.05 mmol)、MeOH (3 mL)及Pd(OH)₂ /C (11 mg，20重量%)之混合物攪拌12小時。將混合物過濾，減壓濃縮濾液且將殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈固體狀之( 2S )-N-[(8S ,14S )-22-乙基-4-羥基-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-9,15-二側氧基-16-氧雜-10,22,28-三氮雜五環[18.5.2.1² ,⁶ .1¹⁰ ,¹⁴ .0²³ , ²⁷ ]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]-2-{1-[(3S )-1-[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)磺醯基]吡咯啶-3-基]-N -甲基甲醯胺基}-3-甲基丁醯胺(6.5 mg，13%產率)。LCMS (ESI)：C₅₀ H₆₆ N₈ O₁₀ S之m/z [M+H]計算值970.5；實驗值971.2；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.33 - 9.29 (m, 1H), 8.75 - 8.65 (m, 2H), 8.52 (s, 0.5H), 8.15 - 8.06 (m, 0.5H), 7.92 (s, 1H), 7.65 - 7.50 (m, 3H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.58 - 6.46 (m, 1H), 5.84 - 5.80 (m, 1H), 5.28 - 5.22 (m, 0.6H), 4.75 - 4.69 (m, 0.4H), 4.45 - 4.12 (m, 4H), 4.05 - 3.88 (m, 5H), 3.72 - 3.50 (m, 7H), 3.22 (s, 2H), 3.12 - 3.04 (m, 1H), 2.94 - 2.70 (m, 7H), 2.29 - 2.03 (m, 5H), 1.90 - 1.77 (m, 2H), 1.76 - 1.45 (m, 2H), 1.24 (s, 1H), 1.08 - 1.02 (m, 2H), 1.01 - 0.72 (m, 12H), 0.5 -0.43 (m, 3H)。實例 A42. 合成 (3S )-N3-[(1S )-1-{[(8S ,14S )-22- 乙基 -4- 羥基 -21-[4-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-18,18- 二甲基 -9,15- 二側氧基 -16- 氧雜 -10,22,28- 三氮雜五環 [18.5.2.1² ,⁶ .1¹⁰ ,¹⁴ .0²³ , ²⁷ ] 二十九碳 -1(26),2,4,6(29),20,23(27),24- 七烯 -8- 基 ] 胺甲醯基 }-2- 甲基丙基 ]-N 1,N 1,N 3- 三甲基吡咯啶 -1,3- 二甲醯胺

步驟 1. 在N₂ 氛圍下，在0℃下向(2S )-3-甲基-2-[N -甲基-1-(3S )-吡咯啶-3-基甲醯胺基]丁酸第三丁酯(200 mg，0.7 mmol)及TEA (142 mg，1.4 mmol)於DCM (10 mL)中之混合物中分數份添加二甲基胺甲醯氯(91 mg，0.84 mmol)。將混合物升溫至室溫並攪拌1小時，接著添加H₂ O並將混合物用DCM (3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(1 × 5 mL)洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並減壓濃縮濾液，得到(2S )-2-[1-[(3S )-1-(二甲基胺甲醯基)吡咯啶-3-基]-N -甲基甲醯胺基]-3-甲基丁酸第三丁酯，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步驟 2. 在室溫下，將(2S )-2-[1-[(3S )-1-(二甲基胺甲醯基)吡咯啶-3-基]-N -甲基甲醯胺基]-3-甲基丁酸第三丁酯(335 mg，0.94 mmol)於DCM (10 mL)及TFA (2 mL，26.9 mmol)之混合物攪拌2小時。將混合物減壓濃縮，得到(2S )-2-[1-[(3S )-1-(二甲基胺甲醯基)吡咯啶-3-基]-N -甲基甲醯胺基]-3-甲基丁酸，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。LCMS (ESI)：C₁₄ H₂₅ N₃ O₄ 之m/z [M+H]計算值299.2；實驗值300.2。

步驟 3. 在N₂ 氛圍下，在0℃下向(6³ S ,4S )-4-胺基-1¹ -乙基-2⁵ -羥基-1² -(4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-6¹ ,6² ,6³ ,6⁴ ,6⁵ ,6⁶ -六氫-1¹ H -8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(1,3)-苯雜環十一蕃-5,7-二酮(80 mg，0.13 mmol)及(2S )-2-[1-[(3S )-1-(二甲基胺甲醯基)吡咯啶-3-基]-N -甲基甲醯胺基]-3-甲基丁酸(57 mg，0.19 mmol)於MeCN (3 mL)中之混合物中分數份添加二甲基吡啶(137 mg，1.3 mmol)及COMU (77 mg，0.18 mmol)。在0℃下，將混合物攪拌1小時，接著減壓濃縮且將殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈固體狀之(3S )-N3-[(1S )-1-{[(8S ,14S )-22-乙基-4-羥基-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-9,15-二側氧基-16-氧雜-10,22,28-三氮雜五環[18.5.2.1² ,⁶ .1¹⁰ ,¹⁴ .0²³ , ²⁷ ]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]胺甲醯基}-2-甲基丙基]-N 1,N 1,N 3-三甲基吡咯啶-1,3-二甲醯胺(45.6 mg，39%產率)。LCMS (ESI)：C₅₀ H₆₆ N₈ O₈ 之m/z [M+H]計算值906.5；實驗值907.4；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.31-9.30 (m, 1H), 8.72 -8.71 (m, 1H), 8.59 (d,J = 50.4 Hz, 1H), 7.92-7.90 (m,1H), 7.74 - 7.42 (m, 3H), 7.23 - 7.08 (m, 1H), 7.00 (d,J = 13.4 Hz, 1H), 6.56 - 6.49 (m, 1H), 5.45 - 5.32 (m, 1H), 5.26 - 5.04 (m, 1H), 4.87 - 4.64 (m, 1H), 4.53 -4.35 (m, 1H), 4.32 - 4.09 (m, 3H),4.12 - 3.81 (m, 3H), 3.81 - 3.37 (m, 6H), 3.23 (t,J = 1.6 Hz, 2H), 3.12 - 3.10 (m, 1H), 3.01 - 2.52 (m, 13H), 2.23 - 1.95 (m, 4H), 1.81 (s, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.60 - 1.47 (m, 1H), 1.28 - 1.22 (m, 1H), 1.21 - 1.14 (m, 1H), 1.11 - 1.02 (m, 2H), 1.02 - 0.66 (m, 12H), 0.43 (d,J = 16.8 Hz, 3H)。實例 A27. 合成 (2S )-N -[(8S ,14S )-22- 乙基 -4- 羥基 -21-[4-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-18,18- 二甲基 -9,15- 二側氧基 -16- 氧雜 -10,22,28- 三氮雜五環 [18.5.2.1² ,⁶ .1¹⁰ ,¹⁴ .0²³ , ²⁷ ] 二十九碳 -1(26),2,4,6(29),20,23(27),24- 七烯 -8- 基 ]-3- 甲基 -2-{N - 甲基 -1-[(3S )-1- 甲基吡咯啶 -3- 基 ] 甲醯胺基 } 丁醯胺

步驟 1. 在空氣氛圍下，在室溫下將(2S )-3-甲基-2-[N -甲基-1-(3S )-吡咯啶-3-基甲醯胺基]丁酸第三丁酯(80 mg 0.28 mmol)、Ti(Oi-Pr)₄ (88 mg，0.31 mmol)及多聚甲醛(26 mg，0.29 mmol)於MeOH (2 mL)中之混合物攪拌隔夜。將混合物冷卻至0℃並添加NaBH(OAc)₃ (107 mg，0.51 mmol)。將混合物升溫至室溫並攪拌2小時，接著冷卻至0℃並添加H₂ O (0.2mL)。減壓濃縮混合物且將殘餘物藉由C18矽膠管柱層析法純化，得到呈油狀之(2S )-3-甲基-2-[N -甲基-1-[(3S )-1-甲基吡咯啶-3-基]甲醯胺基]丁酸第三丁酯(97 mg，粗品)。LCMS (ESI):C₁₆ H₃₀ N₂ O₃ 之m/z [M+H]計算值298.2；實驗值299.3。

步驟 2. 在室溫下，將(2S )-3-甲基-2-[N -甲基-1-[(3S )-1-甲基吡咯啶-3-基]甲醯胺基]丁酸第三丁酯(97 mg，0.32 mmol)於DCM (2 mL)及TFA (1 mL，13.5 mmol)之混合物攪拌1小時，接著減壓濃縮混合物，得到呈油狀之(2S )-3-甲基-2-[N -甲基-1-[(3S )-1-甲基吡咯啶-3-基]甲醯胺基]丁酸(100 mg，粗品)。LCMS (ESI)：C₁₂ H₂₂ N₂ O₃ 之m/z [M+H]計算值242.2；實驗值243.2。

步驟 3. 在0℃下，向(6³ S ,4S )-4-胺基-1¹ -乙基-2⁵ -羥基-1² -(4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-6¹ ,6² ,6³ ,6⁴ ,6⁵ ,6⁶ -六氫-1¹ H -8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(1,3)-苯雜環十一蕃-5,7-二酮(80 mg，0.13 mmol)及(2S )-3-甲基-2-[N -甲基-1-[(3S )-1-甲基吡咯啶-3-基]甲醯胺基]丁酸(47 mg，0.19 mmol)於MeCN (2 mL)中之混合物中添加2,6-二甲基吡啶(137 mg，1.3 mmol)及COMU (77 mg，0.18 mmol)。將混合物升溫至室溫並攪拌1小時，接著減壓濃縮且將殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈固體狀之(2S )-N -[(8S ,14S )-22-乙基-4-羥基-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-9,15-二側氧基-16-氧雜-10,22,28-三氮雜五環[18.5.2.1² ,⁶ .1¹⁰ ,¹⁴ .0²³ , ²⁷ ]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]-3-甲基-2-{N -甲基-1-[(3S )-1-甲基吡咯啶-3-基]甲醯胺基}丁醯胺(28 mg，26%產率)。LCMS (ESI)：C₄₈ H₆₃ N₇ O₇ 之m/z [M+H]計算值849.5；實驗值850.5；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.31 (s, 1H), 8.72 (t,J = 5.1 Hz, 1H), 8.67 - 8.50 (m, 1H), 7.98 - 7.87 (m, 1H), 7.67 - 7.47 (m, 3H), 7.22 - 7.07 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.53 (d,J = 40.1 Hz, 1H), 5.44 - 5.00 (m, 2H), 4.46 - 4.12 (m, 3H), 4.08 - 3.79 (m, 3H), 3.79 - 3.45 (m, 3H), 3.22 (d,J = 1.2 Hz, 2H),3.14 - 2.94 (m, 2H), 2.92 - 2.55 (m, 10H), 2.43 - 2.20 (m, 4H), 2.19 - 1.92 (m, 4H), 1.81 (d,J = 11.9 Hz, 2H), 1.67 (s, 1H), 1.53 (s, 1H), 1.09 (t,J = 7.1 Hz, 1H), 1.02 - 0.91 (m, 3H), 0.91 - 0.80 (m, 5H), 0.80 - 0.67 (m, 3H), 0.42 (d,J = 21.7 Hz, 3H)。實例 A23. 合成 (2S )-N-[(8S ,14S )-22- 乙基 -4- 羥基 -21-[4-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-18,18- 二甲基 -9,15- 二側氧基 -16- 氧雜 -10,22,28- 三氮雜五環 [18.5.2.1² ,⁶ .1¹⁰ ,¹⁴ .0²³ , ²⁷ ] 二十九碳 -1(26),2,4,6(29),20,23(27),24- 七烯 -8- 基 ]-2-{1-[(3S )-1-(2- 羥基乙基 ) 吡咯啶 -3- 基 ]-N - 甲基甲醯胺基 }-3- 甲基丁醯胺

步驟 1. 在室溫下，向(2S )-3-甲基-2-[N -甲基-1-(3S )-吡咯啶-3-基甲醯胺基]丁酸第三丁酯釩(200 mg，0.6 mmol)及2-溴乙醇(224 mg，1.8 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物中添加Cs₂ CO₃ (777 mg，2.4 mmol)及KI (50 mg，0.3 mmol)。在室溫下，將混合物攪拌16小時，接著用H₂ O稀釋並用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 100 mL)洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。減壓濃縮濾液且將殘餘物藉由C18矽膠管柱層析法純化，得到呈固體狀之(2S )-2-[1-[(3S )-1-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-基]-N -甲基甲醯胺基]-3-甲基丁酸第三丁酯(201 mg，粗品)。LCMS (ESI)：C₁₇ H₃₂ N₂ O₄ 之m/z [M+H]計算值328.2；實驗值329.4。

步驟 2. 在室溫下，將(2S )-2-[1-[(3S )-1-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-基]-N -甲基甲醯胺基]-3-甲基丁酸第三丁酯(100 mg，0.3 mmol)於DCM (1 mL)及TFA (0.50 mL)之混合物攪拌1小時，接著減壓濃縮，得到呈油狀之(2S )-2-[1-[(3S )-1-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-基]-N -甲基甲醯胺基]-3-甲基丁酸(110 mg，粗品)。LCMS (ESI)：C₁₃ H₂₄ N₂ O₄ 之m/z [M+H]計算值272.2；實驗值273.2。

步驟 3. 在N₂ 氛圍下，在0℃下向(6³ S ,4S )-4-胺基-1¹ -乙基-2⁵ -羥基-1² -(4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-6¹ ,6² ,6³ ,6⁴ ,6⁵ ,6⁶ -六氫-1¹ H -8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(1,3)-苯雜環十一蕃-5,7-二酮(60 mg，0.1 mmol)及(2S )-2-[1-[(3S )-1-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-基]-N -甲基甲醯胺基]-3-甲基丁酸(31 mg，0.11 mmol)於MeCN (2 mL)中之混合物中添加2,6-二甲基吡啶(103 mg，1.0 mmol)及COMU (58 mg，0.13 mmol)。將混合物升溫至室溫並攪拌1小時，接著減壓濃縮且將殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈固體狀之(2S )-N-[(8S ,14S )-22-乙基-4-羥基-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-9,15-二側氧基-16-氧雜-10,22,28-三氮雜五環[18.5.2.1² ,⁶ .1¹⁰ ,¹⁴ .0²³ , ²⁷ ]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]-2-{1-[(3S )-1-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-基]-N -甲基甲醯胺基}-3-甲基丁醯胺(13 mg，16%產率)。LCMS (ESI):C₄₉ H₆₅ N₇ O₈ 之m/z [M+H]計算值879.5；實驗值880.3；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.72 (t,J = 5.3 Hz, 1H), 8.68 - 8.58 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.93 (d,J = 10.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 2H), 7.53 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.07 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.52 (d,J = 42.8 Hz, 1H), 5.35 (d,J = 25.5 Hz, 1H), 5.22 - 4.97 (m, 1H), 4.59 - 4.35 (m, 1H), 4.23 (t,J = 13.8 Hz, 3H), 4.11 - 3.81 (m, 3H), 3.81 - 3.56 (m, 2H), 3.56 - 3.47 (m,3H), 3.22 (d,J = 1.2 Hz, 2H), 3.09 (d,J = 12.6 Hz, 1H), 2.99 - 2.65 (m, 10H), 2.57 - 2.53(m,1H), 2.47 - 2.19 (m, 2H), 2.14 - 2.08(m, 1H), 2.08 (s, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 2H), 1.81 (s, 2H), 1.59 (d,J = 55.9 Hz, 2H), 1.14 - 0.67 (m, 13H), 0.42 (d,J = 22.1 Hz, 3H)。實例 A57. 合成 (2S )-N -[(8S ,14S )-22- 乙基 -4- 羥基 -21-[4-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-18,18- 二甲基 -9,15- 二側氧基 -16- 氧雜 -10,22,28- 三氮雜五環 [18.5.2.1² ,⁶ .1¹⁰ ,¹⁴ .0²³ , ²⁷ ] 二十九碳 -1(26),2,4,6(29),20,23(27),24- 七烯 -8- 基 ]-3- 甲基 -2-(N - 甲基甲烷磺醯胺基 ) 丁醯胺

步驟 1. 在0℃下，將N -[(8S ,14S )-22-乙基-21-[2-(2-甲氧基乙基)苯基]-18,18-二甲基-9,15-二側氧基-16-氧雜-10,22,28-三氮雜五環[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]胺基甲酸第三丁酯(880 mg，1.2 mmol)、DCM (10 mL)及TFA (5 mL)之混合物攪拌30分鐘。減壓濃縮混合物，得到(8S ,14S )-8-胺基-22-乙基-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-4-[(三異丙基矽基)氧基]-16-氧雜-10,22,28-三氮雜五環[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-9,15-二酮，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。LCMS (ESI)：C₄₅ H₆₃ N₅ O₅ Si之m/z [M+H]計算值781.5；實驗值782.7。

步驟 2. 在0℃下，向(8S ,14S )-8-胺基-22-乙基-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-4-[(三異丙基矽基)氧基]-16-氧雜-10,22,28-三氮雜五環[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-9,15-二酮(880 mg，1.13 mmol)及(2S )-2-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]-3-甲基丁酸(521 mg，2.3 mmol)於DMF (8.8 mL)中之混合物中添加DIPEA (1.45 g，11.3 mmol)及COMU (88 mg，0.21 mmol)。在0℃下，將混合物攪拌30分鐘，接著用H₂ O (100 mL)稀釋並用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 100 mL)洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。減壓濃縮濾液且將殘餘物藉由製備型TLC純化，得到呈固體狀之N -[(1S )-1-[[(8S ,14S )-22-乙基-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-9,15-二側氧基-4-[(三異丙基矽基)氧基]-16-氧雜-10,22,28-三氮雜五環[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]胺甲醯基]-2-甲基丙基]-N -甲基胺基甲酸第三丁酯(1 g，89%產率)。LCMS (ESI)：C₅₆ H₈₂ N₆ O₈ Si之m/z [M+H]計算值994.6；實驗值995.5。

步驟 3. 將N -[(1S )-1-[[(8S ,14S )-22-乙基-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-9,15-二側氧基-4-[(三異丙基矽基)氧基]-16-氧雜-10,22,28-三氮雜五環[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]胺甲醯基]-2-甲基丙基]-N -甲基胺基甲酸第三丁酯(1.0 g，1.0 mmol)、DCM (10 mL)及TFA (5 mL)之混合物攪拌30分鐘。將混合物減壓濃縮並用飽和NaHCO₃ 將殘餘物鹼化至約pH 8，接著用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 10 mL)洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之(2S )-N -[(8S ,14S )-22-乙基-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-9,15-二側氧基-4-[(三異丙基矽基)氧基]-16-氧雜-10,22,28-三氮雜五環[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]-3-甲基-2-(甲基胺基)丁醯胺(880 mg，98%產率)。LCMS (ESI)：C₅₁ H₇₄ N₆ O₆ Si之m/z [M+H]計算值894.5；實驗值895.5。

步驟 4. 在0℃下，向(2S )-N -[(8S ,14S )-22-乙基-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-9,15-二側氧基-4-[(三異丙基矽基)氧基]-16-氧雜-10,22,28-三氮雜五環[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]-3-甲基-2-(甲基胺基)丁醯胺(90 mg，0.1 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物中添加DIPEA (65 mg，0.5 mmol)及MsCl (14 mg，0.12 mmol)。在0℃下，將混合物攪拌30分鐘，接著減壓濃縮並將殘餘物用H₂ O (5mL)稀釋並用EtOAc (3 × 5 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 5 mL)洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。減壓濃縮濾液且將殘餘物藉由製備型TLC純化，得到呈固體狀之(2S )-N -[(8S ,14S )-22-乙基-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-9,15-二側氧基-4-[(三異丙基矽基)氧基]-16-氧雜-10,22,28-三氮雜五環[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]-3-甲基-2-(N -甲基甲烷磺醯胺基)丁醯胺(60 mg，61%產率)。LCMS (ESI)：C₅₂ H₇₆ N₆ O₈ SSi之m/z [M+H]計算值972.5；實驗值973.7。

步驟 5. 在0℃下，向(2S )-N -[(8S ,14S )-22-乙基-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-9,15-二側氧基-4-[(三異丙基矽基)氧基]-16-氧雜-10,22,28-三氮雜五環[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]-3-甲基-2-(N -甲基甲烷磺醯胺基)丁醯胺(60 mg，0.06 mmol)於THF (2 mL)中之混合物中添加1M TBAF之THF溶液(6 μL，0.006 mmol)。在0℃下，將混合物攪拌30分鐘，接著用H₂ O (5 mL)稀釋並用EtOAc (3 × 5 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 5 mL)洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。減壓濃縮濾液且將殘餘物藉由製備型TLC純化，得到呈固體狀之(2S )-N -[(8S ,14S )-22-乙基-4-羥基-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-9,15-二側氧基-16-氧雜-10,22,28-三氮雜五環[18.5.2.1² ,⁶ .1¹⁰ ,¹⁴ .0²³ , ²⁷ ]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]-3-甲基-2-(N -甲基甲烷磺醯胺基)丁醯胺(50 mg，99%產率)。LCMS (ESI)：C₄₃ H₅₆ N₆ O₈ S之m/z [M+H]計算值816.4；實驗值817.5；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.34 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.72 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 8.65 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 7.99 - 7.86 (m, 1H), 7.71 - 7.45 (m, 3H), 7.19 (d,J = 41.5 Hz, 1H), 7.03 (t,J = 1.9 Hz, 1H), 6.66 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 5.34 (q,J = 8.1 Hz, 1H), 5.14 (dd,J = 62.7, 12.2 Hz, 1H), 4.55 - 4.15 (m, 3H), 4.14 - 3.80 (m, 4H), 3.80 - 3.46 (m, 3H), 3.23 (s, 1H), 3.02 - 2.72 (m, 8H), 2.68 (s, 2H), 2.15 - 1.89 (m, 3H), 1.82 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 1.76 - 1.62 (m, 1H), 1.54 (q,J = 12.7 Hz, 1H), 1.24 (s, 1H), 1.08 (t,J = 7.1 Hz, 2H), 1.03 - 0.86 (m, 9H), 0.81 (s, 2H), 0.46 (s, 3H)。實例 A43. 合成 (2S )-N -[(8S ,14S )-22- 乙基 -4- 羥基 -21-[4-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-18,18- 二甲基 -9,15- 二側氧基 -16- 氧雜 -10,22,28- 三氮雜五環 [18.5.2.1² ,⁶ .1¹⁰ ,¹⁴ .0²³ , ²⁷ ] 二十九碳 -1(26),2,4,6(29),20,23(27),24- 七烯 -8- 基 ]-2-(2- 羥基 -N - 甲基乙醯胺基 )-3- 甲基丁醯胺

步驟 1. 在0℃下，向(2S )-N -[(8S ,14S )-22-乙基-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-9,15-二側氧基-4-[(三異丙基矽基)氧基]-16-氧雜-10,22,28-三氮雜五環[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]-3-甲基-2-(甲基胺基)丁醯胺(100 mg，0.11 mmol)於DCM (1 mL)中之混合物中添加DIPEA (72 mg，0.56 mmol)及2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(11.53 mg，0.11 mmol)。將混合物升溫至室溫並攪拌30分鐘，接著減壓濃縮，用水(3 mL)稀釋並用EtOAc (3 × 3 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 3 mL)洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。減壓濃縮濾液且將殘餘物藉由製備型TLC純化，得到呈固體狀之乙酸[[(1S )-1-[[(8S ,14S )-22-乙基-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-9,15-二側氧基-4-[(三異丙基矽基)氧基]-16-氧雜-10,22,28-三氮雜五環[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]胺甲醯基]-2-甲基丙基](甲基)胺甲醯基]甲酯(80 mg，72%產率)。LCMS (ESI)：C₅₅ H₇₈ N₆ O₉ Si之m/z [M+H]計算值994.6；實驗值995.7。

步驟 2. 在室溫下，將乙酸[[(1S )-1-[[(8S ,14S )-22-乙基-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-9,15-二側氧基-4-[(三異丙基矽基)氧基]-16-氧雜-10,22,28-三氮雜五環[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]胺甲醯基]-2-甲基丙基](甲基)胺甲醯基]甲酯(80 mg，0.080 mmol)、DCM (1 mL)及NH₄ OH水溶液(0.8 mL)之混合物攪拌隔夜。添加H2O (5 mL)並用EtOAc (3 × 5 mL)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(3 × 5 mL)洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。減壓濃縮濾液且將殘餘物藉由製備型TLC純化，得到呈固體狀之(2S )-N -[(8S ,14S )-22-乙基-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-9,15-二側氧基-4-[(三異丙基矽基)氧基]-16-氧雜-10,22,28-三氮雜五環[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]-2-(2-羥基-N -甲基乙醯胺基)-3-甲基丁醯胺(60 mg，78%產率)。LCMS (ESI)：C₅₃ H₇₆ N₆ O₈ Si之m/z [M+H]計算值952.6；實驗值953.7。

步驟 3. 在0℃下，將(2S )-N -[(8S ,14S )-22-乙基-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-9,15-二側氧基-4-[(三異丙基矽基)氧基]-16-氧雜-10,22,28-三氮雜五環[18.5.2.1^[2,6].1^[10,14].0^[23,27]]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]-2-(2-羥基-N -甲基乙醯胺基)-3-甲基丁醯胺(60 mg，0.06 mmol)、THF (2 mL)及1M TBAF之THF溶液(6 μL，0.006 mmol)之混合物攪拌30分鐘。添加H₂ O (3 mL)並用EtOAc (3 × 3 mL)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(3 × 3 mL)洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥。減壓濃縮濾液且將殘餘物藉由製備型TLC純化，得到呈固體狀之(2S )-N -[(8S ,14S )-22-乙基-4-羥基-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-9,15-二側氧基-16-氧雜-10,22,28-三氮雜五環[18.5.2.1² ,⁶ .1¹⁰ ,¹⁴ .0²³ , ²⁷ ]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]-2-(2-羥基-N -甲基乙醯胺基)-3-甲基丁醯胺(20 mg，40%產率)。LCMS (ESI)：C₄₄ H₅₆ N₆ O₈ 之m/z [M+H]計算值796.4；實驗值797.6；¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.70 (dd,J = 5.7, 4.4 Hz, 1H), 8.66 - 8.49 (m, 1H), 8.00 (dd,J = 4.6, 1.7 Hz, 1H), 7.76 (dd,J = 9.9, 5.2 Hz, 1H), 7.60 (dt,J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 1H), 6.54 (dt,J = 3.6, 1.7 Hz, 1H), 5.67 - 5.55 (m, 1H), 4.77 (dd,J = 11.2, 8.4 Hz, 1H), 4.57 - 4.39 (m, 3H), 4.39 - 4.20 (m, 3H), 4.19 - 3.91 (m, 2H), 3.90 - 3.65 (m, 3H), 3.60 (dd,J = 11.0, 1.8 Hz, 1H), 3.42 (s, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.29 - 3.15 (m, 1H), 3.10 - 2.97 (m, 1H), 2.97 - 2.82 (m, 5H), 2.82 - 2.63 (m, 2H), 2.35 - 2.11 (m, 3H), 1.94 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 1.82 - 1.49 (m, 3H), 1.31 (s, 1H), 1.19 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 1.09 - 0.95 (m, 7H), 0.95 - 0.83 (m, 5H), 0.50 (d,J = 32.4 Hz, 3H)。實例 A50. 合成 N -[(1S )-1-{[(8S ,14S )-22- 乙基 -4- 羥基 -21-[4-( 甲氧基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-18,18- 二甲基 -9,15- 二側氧基 -16- 氧雜 -10,22,28- 三氮雜五環 [18.5.2.1² ,⁶ .1¹⁰ ,¹⁴ .0²³ , ²⁷ ] 二十九碳 -1(26),2,4,6(29),20,23(27),24- 七烯 -8- 基 ] 胺甲醯基 }-2- 甲基丙基 ]-N - 甲基胺基甲酸氧雜環戊烷 -3- 酯

步驟 1. 在室溫下，向(2S )-3-甲基-2-(甲基胺基)丁酸甲酯(500 mg，3.4 mmol)及TEA (1.44 mL，14.2 mmol)於DCM (20 mL)中之混合物中添加氯甲酸氧雜環戊烷-3-基酯(1.04 g，6.9 mmol)。在室溫下，將混合物攪拌1小時，接著添加飽和NH₄ Cl並用DCM (3 × 10 mL)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(1 × 10 mL)洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。減壓濃縮濾液且將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈油狀之(2S )-3-甲基-2-[甲基(氧雜環戊烷-3-氧基)羰基]胺基]丁酸甲酯(800 mg，89%產率)。¹ H NMR(300 MHz, CDCl₃ ) δ 4.57 - 4.05 (m, 1H), 3.99 - 3.78 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.26 (s, 1H), 2.99 - 2.68 (m, 3H), 2.26 - 1.83 (m, 3H), 1.06 - 0.76 (m, 6H)。

步驟 2. 在室溫下，將(2S )-3-甲基-2-[甲基(氧雜環戊烷-3-氧基)羰基]胺基]丁酸甲酯(1 g，3.9 mmol)及2M NaOH (19.3 mL，38.6 mmol)於MeOH (20 mL)之混合物攪拌1小時。減壓濃縮混合物並將殘餘物用MTBE (3 × 10 mL)萃取。用2 M HCl將水層酸化至約pH 2，接著用DCM (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並減壓濃縮濾液，得到呈油狀之(2S )-3-甲基-2-[甲基[(氧雜環戊烷-3-氧基)羰基]胺基]丁酸(630 mg，67%產率)。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃ ) δ5.32 (br. s, 1H), 4.45 - 4.08 (m, 1H), 4.04 - 3.81 (m, 4H), 2.93 (d,J = 6.9 Hz, 3H), 2.38 - 1.93 (m, 3H), 1.06 (t,J = 5.6 Hz, 3H), 0.94 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。

步驟 3. 在0℃下，向(6³ S ,4S )- 4-胺基-1¹ -乙基-2⁵ -羥基-1² -(4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-6¹ ,6² ,6³ ,6⁴ ,6⁵ ,6⁶ -六氫-1¹ H -8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(1,3)-苯雜環十一蕃-5,7-二酮(80 mg，0.13 mmol)、(2S )-3-甲基-2-[甲基[(氧雜環戊烷-3-氧基)羰基]胺基]丁酸(63 mg，0.26 mmol)及DIPEA (165 mg，1.3 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物中添加COMU (38 mg，0.19 mmol)。在0℃下，將混合物攪拌30分鐘，接著減壓濃縮混合物且將殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈固體狀之N -[(1S )-1-{[(8S ,14S )-22-乙基-4-羥基-21-[4-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]-18,18-二甲基-9,15-二側氧基-16-氧雜-10,22,28-三氮雜五環[18.5.2.1² ,⁶ .1¹⁰ ,¹⁴ .0²³ , ²⁷ ]二十九碳-1(26),2,4,6(29),20,23(27),24-七烯-8-基]胺甲醯基}-2-甲基丙基]-N -甲基胺基甲酸氧雜環戊烷-3-基酯(50 mg，45%產率)。LCMS (ESI)：C₄₇ H₆₀ N₆ O₉ 之m/z [M+H]計算值852.4；實驗值853.5；¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.34 - 9.18 (m, 1H), 8.72 (t,J = 5.1 Hz, 1H), 8.58 (d,J = 47.8 Hz, 1H), 8.48 - 8.15 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 - 7.57 (m, 2H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 7.13 (d,J = 24.7 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.56 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.28 - 5.00 (m, 2H), 4.40 (d,J = 13.3 Hz, 1H), 4.33 - 4.14 (m, 4H), 4.12 - 3.45 (m, 10H), 3.23 (s, 1H), 3.10 (d,J = 14.5 Hz, 1H), 2.99 - 2.62 (m, 6H), 2.20 - 1.99 (m, 4H), 1.80 (s, 1H), 1.66 (s, 1H), 1.52 (d,J = 12.2 Hz, 1H), 1.09 (t,J = 7.1 Hz, 2H), 0.99 - 0.89 (m, 6H), 0.87 - 0.76 (m, 5H), 0.42 (d,J = 24.2 Hz, 3H)。 實例A277. 合成(2S )-N-((6³ S ,4S ,Z)-1¹ -乙基-1² -(2-((S )-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-三甲基-5,7-二側氧基-6¹ ,6² ,6³ ,6⁴ ,6⁵ ,6⁶ -六氫-1¹ H -8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)-3-甲基-2-(1,3,3-三甲基脲基)丁醯胺

步驟 1. 在氮氣氛圍下，在0℃下向中間體10 (8.2 g，9.89 mmol)於二噁烷(40 mL)中之溶液中添加HCl (40 mL，4M於二噁烷中)。在0℃下，將反應溶液攪拌1小時，接著減壓濃縮。將所得混合物用DCM (600 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(400 mL)稀釋。分離有機層並用鹽水(500 mL × 2)洗滌，接著減壓濃縮，得到呈固體狀之(6³ S ,4S ,Z )-4-胺基-1¹ -乙基-1² -(2-((S )-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-6¹ ,6² ,6³ ,6⁴ ,6⁵ ,6⁶ -六氫-1¹ H -8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-5,7-二酮(7.2 g，94.8%產率)。LCMS (ESI)：C₃₉ H₅₂ N₈ O₄ S之m/z [M+H]計算值728.4；實驗值729.3。

步驟 2. 向(6³ S ,4S ,Z )-4-胺基-1¹ -乙基-1² -(2-((S )-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-6¹ ,6² ,6³ ,6⁴ ,6⁵ ,6⁶ -六氫-1¹ H -8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-5,7-二酮(6 g，8.23 mmol)及N-(二甲基胺甲醯基)-N-甲基-L-纈胺酸鋰(4.28 g，20.58 mmol)於DMF (80 mL)中之混合物中添加DIEA (53.19 g，411.55 mmol)。將反應混合物攪拌5分鐘，接著一次性添加CIP (3.43 g，12.35 mmol)。在25℃下，將所得溶液攪拌1小時，接著用水(100 mL)淬滅，用EtOAc (300 mL)萃取。分離有機層並用飽和氯化銨水溶液(100 mL × 3)及水(100 mL × 2)洗滌。減壓濃縮合併之有機層。將殘餘物藉由反相層析法純化，得到呈固體狀之(2S )-N-((6³ S ,4S ,Z )-1¹ -乙基-1² -(2-((S )-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6¹ ,6² ,6³ ,6⁴ ,6⁵ ,6⁶ -六氫-1¹ H -8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)-3-甲基-2-(1,3,3-三甲基脲基)丁醯胺(2.5 g，33.2%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 – 8.34 (m, 3H), 7.82 (s, 1H), 7.79 – 7.69 (m, 1H), 7.60 – 7.50 (m, 1H), 7.26 – 7.16 (m, 1H), 5.64 – 5.50 (m, 1H), 5.20 – 5.09 (m, 1H), 4.40 – 4.08 (m, 5H), 3.92 – 3.82 (m, 1H), 3.66 – 3.50 (m, 2H), 3.37 – 3.35 (m. 1H), 3.30 – 3.28 (m, 1H), 3.28 – 3.20 (m, 4H), 3.19 – 3.15 (m, 3H),  3.12 – 3. 04 (m, 1H), 2.99 – 2.89 (m, 1H), 2.81 (s, 6H), 2.77 (s, 4H), 2.48 – 2.38 (m, 5H), 2.22 (s, 3H), 2.16 – 2.04 (m, 2H), 1.88 – 1.78 (m, 2H), 1.60 – 1.45 (m, 2H), 1.39 – 1.29 (m, 3H), 0.97 – 0.80 (m, 12H), 0.34 (s, 3H)。LCMS (ESI)：C₄₈ H₆₈ N₁₀ O₆ S之m/z [M+H]計算值912.5；實驗值913.6。 實例A265. 合成N-((6³ S ,4S ,Z )-1¹ -乙基-1² -(2-((S )-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6¹ ,6² ,6³ ,6⁴ ,6⁵ ,6⁶ -六氫-1¹ H -8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺

步驟 1. 在氮氣氛圍下，在0℃下向1-甲基哌嗪(100 mg，1.148 mmol)及吡啶(275.78 mg，3.44 mmol)於DCM (3 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加於DCM (1 mL)中之BTC (112.5 mg，0.38 mmol)。在氮氣氛圍下，在0℃下將反應攪拌2小時。減壓濃縮所得混合物，得到呈油狀之4-甲基哌嗪-1-羰基氯(250 mg，粗品)。

步驟 2. 在氮氣氛圍下，在0℃下向中間體8 (100 mg，0.16 mmol)及吡啶(100 mg，1.272 mmol)於ACN (2 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加4-甲基哌嗪-1-羰基氯(38.67 mg，0.24 mmol)。在氮氣氛圍下，在0℃下將反應混合物攪拌2小時。將所得混合物用水(100 mL)稀釋並用EtOAc (100 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL × 3)洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，接著過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由反相急驟層析法純化，得到呈固體狀之N-((6³ S ,4S ,Z )-1¹ -乙基-1² -(2-((S )-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6¹ ,6² ,6³ ,6⁴ ,6⁵ ,6⁶ -六氫-1¹ H -8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)-4-甲基哌嗪-1-甲醯胺(20 mg，16.7%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.76 (dd,J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.14 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.79 (d,J = 9.1 Hz, 2H), 7.77 – 7.72 (m, 1H), 7.58 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.52 (dd,J = 7.7, 4.7 Hz, 1H), 6.82 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 5.32 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 4.99 (d,J = 12.1 Hz, 1H), 4.43 – 4.02 (m, 5H), 3.57 (d,J = 3.1 Hz, 2H), 3.26 (d,J = 8.4 Hz, 6H), 2.97 (d,J = 14.3 Hz, 1H), 2.80 – 2.66 (m, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.40 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 2.32 (d,J = 5.9 Hz, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.09 (d,J = 12.1 Hz, 1H), 1.77 (d,J = 18.8 Hz, 2H), 1.52 (dd,J = 11.8, 5.4 Hz, 1H), 1.37 (d,J = 6.0 Hz, 3H), 1.24 (s, 1H), 0.90 (s, 3H), 0.85 (t,J = 7.0 Hz, 3H), 0.32 (s, 3H)。LCMS (ESI)：C₄₀ H₅₂ N₈ O₅ S之m/z [M+H]計算值756.38；實驗值757.3。 實例A598. 合成(2S )-N-((6³ S ,3S ,4S ,Z )-1¹ -乙基-3-甲氧基-1² -(2-((S )-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6¹ ,6² ,6³ ,6⁴ ,6⁵ ,6⁶ -六氫-1¹ H -8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)-3-甲基-2-(1,3,3-三甲基脲基)丁醯胺

步驟 1. 在氮氣氛圍下，向(2S )-3-甲基-2-(甲基胺基)丁酸苯甲酯(500 mg，2.26 mmol)及二甲基胺甲醯氯(1.215 g，11.3 mmol)於THF (5 mL)中之混合物中分數份添加TEA (2.286 g，22.59 mmol)及DMAP (276.02 mg，2.26 mmol)。在氮氣氛圍下，在65℃下將反應混合物攪拌12小時，接著用水(100 mL)淬滅並用EtOAc (50 mL × 3)萃取。將合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由反相層析法純化，得到呈油狀之N-(二甲基胺甲醯基)-N-甲基-L-纈胺酸苯甲酯(400 mg，58.3%產率)。LCMS (ESI)：C₁₆ H₂₄ N₂ O₃ 之m/z [M+H]計算值292.2；實驗值293.1。

步驟 2. 在氫氣氛圍下，將N-(二甲基胺甲醯基)-N-甲基-L-纈胺酸苯甲酯(400 mg，1.37 mmol)及氫氧化鈀/碳(400 mg，2.85 mmol)於MeOH (10 mL)中之混合物攪拌4小時。過濾反應混合物並用MeOH (100 mL × 3)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。得到呈油狀之N-(二甲基胺甲醯基)-N-甲基-L-纈胺酸(200 mg，粗品)。LCMS (ESI)：C₉ H₁₈ N₂ O₃ 之m/z [M+H]計算值202.1；實驗值203.1。

步驟 3. 在0℃下，向4-溴-1,3-噻唑-2-甲酸(10 g，48.07 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中添加草醯氯(16.27 mL，192.28 mmol)及DMF (0.11 mL，1.53 mmol)。在室溫下，將反應攪拌2小時，接著減壓濃縮，得到4-溴-1,3-噻唑-2-羰基氯(10.8 g，粗品)。

步驟 4. 在-78℃下，向2-[(二苯基亞甲基)胺基]乙酸乙酯(12.75 g，47.69 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中添加LiHMDS (47.69 mL，47.69 mmol)，並在-40℃下攪拌30分鐘。接著，在-78℃下，向反應混合物中添加4-溴-1,3-噻唑-2-羰基氯(10.8 g，47.69 mmol)於THF (100 mL)中之溶液並在室溫下攪拌12小時。將所得混合物用水(100 mL)淬滅，用EtOAc (100 mL × 3)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，得到呈固體狀之3-(4-溴噻唑-2-基)-2-((二苯基亞甲基)胺基)-3-側氧基丙酸乙酯(27 g，粗品)。LCMS (ESI)：C₂₁ H₁₇ BrN₂ O₃ S之m/z [M+H]計算值456.0；實驗值457.0。

步驟 5. 在0℃下，向3-(4-溴噻唑-2-基)-2-((二苯基亞甲基)胺基)-3-側氧基丙酸乙酯(20 g，43.73 mmol)於THF (150 mL)中之溶液中添加1 M HCl (100 mL)並在室溫下攪拌2小時。濃縮所得溶液並用***(200 mL × 2)洗滌。用碳酸氫鈉溶液將水相之pH值調至8，接著用EtOAc (100 mL × 3)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，得到呈油狀之2-胺基-3-(4-溴噻唑-2-基)-3-側氧基丙酸乙酯(9 g，粗品)。LCMS (ESI)：C₈ H₉ BrN₂ O₃ S之m/z [M+H]計算值292.0；實驗值292.9。

步驟 6. 在0℃下，向2-胺基-3-(4-溴噻唑-2-基)-3-側氧基丙酸乙酯(10 g，34.11 mmol)於MeOH (200 mL)中之溶液中添加苯甲醛(7.24 g，68.23 mmol)、氯化鋅(9.3 g，68.23 mmol)及NaBH₃ CN (4.29 g，68.23 mmol)。在室溫下，將反應攪拌2小時，接著用水(100 mL)淬滅並濃縮。將所得混合物用EtOAc (100 mL × 3)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化，得到呈固體狀之3-(4-溴噻唑-2-基)-2-(二苯甲基胺基)-3-側氧基丙酸乙酯(8.4 g，52 %產率)。LCMS (ESI)：C₂₂ H₂₁ BrN₂ O₃ S之m/z [M+H]計算值472.1；實驗值473.0。

步驟 7. 在氮氣氛圍下，在室溫下向3-(4-溴噻唑-2-基)-2-(二苯甲基胺基)-3-側氧基丙酸乙酯(5 g，10.56 mmol)及(R,R)-TS-DENEB (1.375 g，2.11 mmol)於DCM (100 mL)中之混合物中逐滴添加HCOOH (1.99 mL，43.29 mmol)及二乙胺(2.2 mL，2.11 mmol)。在氮氣氛圍下，在50℃下將反應混合物攪拌12小時。將所得混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈油狀之(2S ,3S )-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-(二苯甲基胺基)-3-羥基丙酸乙酯(3.148 g，60%產率)。LCMS (ESI)：C₂₂ H₂₃ BrN₂ O₃ S之m/z [M+H]計算值474.1；實驗值475.0。

步驟 8. 向(2S ,3S )-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-(二苯甲基胺基)-3-羥基丙酸乙酯(1 g，2.1 mmol)及Ag₂ O (4.88 g，21.06 mmol)於乙腈(10 mL)中之混合物中分數份添加碘甲烷(3.58 g，25.22 mmol)。在50℃下，將反應混合物攪拌12小時，接著過濾。用MeOH (50 mL × 2)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。得到呈油狀之(2S ,3S )-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-(二苯甲基胺基)-3-甲氧基丙酸乙酯(1.06 g，粗品)。LCMS (ESI)：C₂₃ H₂₅ BrN₂ O₃ S之m/z [M+H]計算值488.1；實驗值489.3。

步驟 9. 在80℃下，將(2S,3S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-(二苯甲基胺基)-3-羥基丙酸乙酯(1.06 g，2.3 mmol)於HCl (10 ml，8 M)中之混合物攪拌12小時並減壓濃縮。將殘餘物藉由反相層析法純化，得到呈固體狀之(2S ,3S )-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-(二苯甲基胺基)-3-甲氧基丙酸(321mg， 31.7%產率)。LCMS (ESI)：C₂₁ H₂₁ BrN₂ O₃ S之m/z [M+H]計算值460.1；實驗值461.1。

步驟 10. 在0℃下，向(2S ,3S )-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-(二苯甲基胺基)-3-甲氧基丙酸(4.61 g，10 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液添加(3S )-1,2-二氮雜環己烷-3-甲酸甲酯雙(三氟乙酸)鹽(3.72 g，15 mmol)、NMM (10.1 mL. 100 mmol)、EDCI (3.8 g，20 mmol)及HOBt (5.39 g，39.89 mmol)。將該溶液升溫至室溫並攪拌1小時。接著用H₂ O (100 mL)淬滅反應並用EtOAc (100 mL × 3)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈固體狀之(S )-1-((2S ,3S )-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-(二苯甲基胺基)-3-甲氧基丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(5.11 g，90%產率)。LCMS (ESI)：C₂₇ H₃₁ BrN₄ O₄ S之m/z [M+H]計算值587.1；實驗值586.1。

步驟 11. 在N₂ 氛圍下，將(S )-1-((2S ,3S )-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-(二苯甲基胺基)-3-甲氧基丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(5.11 g，9 mmol)於THF (100 mL)/H₂ O (100 mL)中之溶液中添加LiOH (1.81 g，45 mmol)並在25℃下，將所得混合物攪拌2小時。減壓濃縮所得混合物，用HCl (1N)將殘餘物酸化至pH 5。用DCM (50mL × 3)萃取水層。減壓濃縮合併之有機相，得到呈固體狀之(S )-1-((2S ,3S )-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-(二苯甲基胺基)-3-甲氧基丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸(4.38 g，85%產率)。LCMS (ESI)：C₂₆ H₂₉ BrN₄ O₄ S之m/z [M+H]計算值572.1；實驗值573.1。

步驟 12. 向(S )-1-((2S ,3S )-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-(二苯甲基胺基)-3-甲氧基丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸(1.15 g，2 mmol)及(S)-3-(1-乙基-2-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(985 mg，2 mmol)於DCM (50 mL)中之混合物中添加DIEA (1.034 g，8 mmol)、EDCI (1.15 g，558.3 mmol)、HOBT (270.2mg， 2 mmol)。在25℃下，將反應溶液攪拌16小時。將所得混合物用DCM (200mL)稀釋，用水(50 mL × 2)及鹽水(50 mL × 3)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈固體狀之(S )-1-((2S,3S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-(二苯甲基胺基)-3-甲氧基丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸3-(1-乙基-2-(2-((S )-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(1.13 g，54%產率)。LCMS (ESI)：C₅₅ H₆₈ BBrN₆ O₇ S之m/z [M+H]計算值1046.4；實驗值1047.4。

步驟 13. 在氮氣氛圍下，向(S)-1-((2S ,3S )-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-(二苯甲基胺基)-3-甲氧基丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸3-(1-乙基-2-(2-((S )-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(250 mg，0.24 mmol)及Pd(DtBPF)Cl₂ (15.55 mg，0.024 mmol)於二噁烷(5 mL)及水 (1 mL)中之混合物中分數份添加K₃ PO₄ (126.59 mg，0.6 mmol)。在氮氣氛圍下，在80℃下將反應混合物攪拌2小時。將所得混合物用水(20 mL)稀釋並用EtOAc (10mL × 3)萃取，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈固體狀之(6³ S ,3S ,4S ,Z )-4-(二苯甲基胺基)-1¹ -乙基-3-甲氧基-1² -(2-((S )-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-6¹ ,6² ,6³ ,6⁴ ,6⁵ ,6⁶ -六氫-1¹ H-8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-5,7-二酮(137 mg，44.38 %)。LCMS (ESI)：C₄₉ H₅₆ N₆ O₅ S之m/z [M+H]計算值840.4；實驗值841.5。

步驟 14. 向((6³ S ,3S ,4S ,Z )-4-(二苯甲基胺基)-1¹ -乙基-3-甲氧基-1² -(2-((S )-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-6¹ ,6² ,6³ ,6⁴ ,6⁵ ,6⁶ -六氫-1¹ H -8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-5,7-二酮(100 mg，0.12 mmol)及Pd/C (253.06 mg，2.38 mmol)於MeOH (10 mL)中之混合物中分數份添加HCOONH₄ (149.94 mg，2.38 mmol)。在氫氣氛圍下，在60℃下將反應混合物攪拌6小時。過濾所得混合物，用MeOH (100 mL × 10)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。得到呈油狀之(6³ S ,3S ,4S ,Z )-4-胺基-1¹ -乙基-3-甲氧基-1² -(2-((S )-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-6¹ ,6² ,6³ ,6⁴ ,6⁵ ,6⁶ -六氫-1¹ H -8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-5,7-二酮(56 mg，粗品)。LCMS (ESI)：C₃₅ H₄₄ N₆ O₅ S之m/z [M+H]計算值660.3；實驗值661.2。

步驟 15. 向(6³ S ,3S ,4S ,Z )-4-胺基-1¹ -乙基-3-甲氧基-1² -(2-((S )-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-6¹ ,6² ,6³ ,6⁴ ,6⁵ ,6⁶ -六氫-1¹ H -8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-5,7-二酮(56 mg，0.085 mmol)及N-(二甲基胺甲醯基)-N-甲基-L-纈胺酸(51.42 mg，0.25 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物中分數份添加2-氯-1,3-二甲基咪唑啶鎓六氟磷酸鹽(47.55 mg，0.17 mmol)及DIEA (547.62 mg，4.24 mmol)。將反應混合物攪拌12小時。將所得混合物藉由反相層析法純化，得到呈固體狀之(2S )-N-((6³ S ,3S ,4S ,Z )-1¹ -乙基-3-甲氧基-1² -(2-((S )-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6¹ ,6² ,6³ ,6⁴ ,6⁵ ,6⁶ -六氫-1¹ H -8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)-3-甲基-2-(1,3,3-三甲基脲基)丁醯胺(1.5 mg，2.06 %產率)。¹ H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.74-8.77 (m, 1H), 8.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.99 – 7.87 (m, 1H), 7.73 – 7.66 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.60 – 7.55 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 51.0 Hz, 0H), 5.89 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.43 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 4.33 – 4.19 (m, 2H), 4.10 –  4.03 (m, 1H), 4.03 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.78 – 3.67 (m, 2H), 3.65 (s, 0H), 3.46 (s, 3H), 3.34 (s, 4H), 3.01 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.93 (s, 6H), 2.88 – 2.81 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.70 – 2.60 (m, 1H), 2.23 –  2.01 (m, 2H), 2.03 (s, 0H), 1.99 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.91 – 1.74 (m, 1H), 1.69 – 1.54 (m, 1H), 1.45 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.37 –  1.32 (m, 1H), 1.28 (s, 1H), 0.94 (p, J = 6.7 Hz, 12H), 0.51 (s, 3H), 0.10 (s, 1H)。LCMS (ESI)：C₄₄ H₆₀ N₈ O₇ 之m/z [M+H]計算值844.4；實驗值845.4。 實例A286. 合成(1S ,2S )-N -((6³ S ,4S ,Z )-1¹ -乙基-1² -(2-((S )-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-6⁴ ,10,10-三甲基-5,7-二側氧基-6¹ ,6² ,6³ ,6⁴ ,6⁵ ,6⁶ -六氫-1¹ H -8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)-2-甲基環丙烷-1-甲醯胺

步驟 1. 在0℃下，將中間體8 (8 g，10.95 mmol)於HCl (200 mL，4M之1,4-二噁烷溶液)中之溶液攪拌2小時，接著減壓濃縮。用DCM (60 mL)及飽和NaHCO₃ 水溶液(40 mL)稀釋所得混合物。分離有機層並用鹽水(50 mL × 2)洗滌，並減壓濃縮，得到呈固體狀之(6³ S ,4S ,Z )-4-胺基-1¹ -乙基-1² -(2-((S )-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-6¹ ,6² ,6³ ,6⁴ ,6⁵ ,6⁶ -六氫-1¹ H -8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-5,7-二酮(10.3 g，粗品)。LCMS (ESI)：C₃₄ H₄₂ N₆ O₄ S之m/z [M+H]計算值630.3；實驗值631.2。

步驟 2. 在0℃下，向(6³ S ,4S ,Z )-4-胺基-1¹ -乙基-1² -(2-((S )-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-6¹ ,6² ,6³ ,6⁴ ,6⁵ ,6⁶ -六氫-1¹ H -8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-5,7-二酮(8 g，12.68 mmol)於DMF (50 mL)中之攪拌溶液中添加DIEA (9.83 g，76.09 mmol)、(1S ,2S )-2-甲基環丙烷-1-甲酸(1.52 g，15.22 mmol)及HATU (14.47 g，38.05 mmol)。在0℃下，將反應混合物攪拌2小時並減壓濃縮。將殘餘物藉由反相層析法純化，得到呈固體狀之(1S ,2S )-N -((6³ S ,4S ,Z )-1¹ -乙基-1² -(2-((S )-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6¹ ,6² ,6³ ,6⁴ ,6⁵ ,6⁶ -六氫-1¹ H -8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)-2-甲基環丙烷-1-甲醯胺(6.84 g，56.37%產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.79 (dd,J = 4.7, 1.9 Hz, 1H), 8.59 – 8.40 (m, 2H), 7.95 – 7.86 (m, 1H), 7.82 – 7.71 (m, 2H), 7.66 – 7.53 (m, 2H), 5.57 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.41 – 4.28 (m, 2H), 4.25 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 4.17 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 4.09 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.32 (d,J = 14.6 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.16 (dd,J = 14.7, 9.1 Hz, 1H), 2.95 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 2.75 (m,J = 12.1, 7.1 Hz, 1H), 2.43 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 2.13 – 2.00 (m, 1H), 1.76 (d,J = 22.0 Hz, 2H), 1.60 – 1.44 (m, 2H), 1.38 (d,J = 6.1 Hz, 3H), 1.07 (d,J = 1.9 Hz, 4H), 0.86 (dd,J = 14.1, 7.1 Hz, 7H), 0.59 – 0.49 (m, 1H), 0.34 (s, 3H)。LCMS (ESI)：C₃₉ H₄₈ N₆ O₅ S之m/z [M+H]計算值712.3；實驗值713.2。實例 A613. 合成 N -((2S )-1-(((6³ S ,4S ,Z )-1¹ - 乙基 -1² -(2-((S )-1- 甲氧基乙基 ) 吡啶 -3- 基 )-10,10- 二甲基 -5,7- 二側氧基 -6¹ ,6² ,6³ ,6⁴ ,6⁵ ,6⁶ - 六氫 -1¹ H -8- 氧雜 -2(4,2)- 噻唑雜 -1(5,3)- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶雜 -6(1,3)- 嗒嗪雜環十一蕃 -4- 基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基丁 -2- 基 )-3- 甲氧基 -N- 甲基氮雜環丁烷 -1- 甲醯胺

步驟 1. 在密封管中，在N₂ 氛圍下，在110℃下，將(S )-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸甲酯(920 mg，2.5mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.6 g，6.3 mmol)、x-Phos (180 mg，0.5 mmol)、Pd₂ (dba)₃ -氯仿(130 mg，0.13 mmol)及乙酸鉀(740 mg，7.5 mmol)於二噁烷(25 mL)中之混合物攪拌8小時，得到呈溶液狀之粗(S )-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)噻唑-2-基)丙酸甲酯。LCMS (ESI)：C₁₈ H₂₉ BN₂ O₆ S之m/z [M+H]計算值412.2；實驗值331.1。

步驟 2. 在N₂ 氛圍下，在0℃下向5-氯-1H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-3-甲醛(7 g，39 mmol)於MeOH (140 mL)中之混合物中添加NaBH₄ (2.9 g，78 mmol)。在10℃下，將反應混合物攪拌2小時並減壓濃縮。將殘餘物用EtOAc (200 mL)稀釋，用鹽水(25 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈固體狀之(5-氯-1H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-3-基)甲醇(3.5 g，55%產率)。LCMS (ESI)：C₈ H₇ ClN₂ O之m/z [M+H]計算值182.0；實驗值183.0。

步驟 3. 在0℃下，向(5-氯-1H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-3-基)甲醇(3.5 g，19 mmol)及((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基矽烷(6.7 g，38 mmol)於THF (50 mL)中之混合物中逐滴添加TMSOTf (3.8 g，17.1 mmol)。在5℃下，將反應混合物攪拌2小時，接著用EtOAc (100 mL)稀釋，用飽和NaHCO₃ 水溶液(50 mL)及鹽水(50 mL × 2)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈固體狀之3-(5-氯-1H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(3 g，59%產率)。LCMS (ESI)：C₁₃ H₁₅ ClN₂ O₂ 之m/z [M+H]計算值266.1；實驗值267.1。

步驟 4. 在0℃下，向3-(5-氯-1H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(3 g，11 mmol)於無水THF (50 mL)中之混合物中添加AgOTf (4.3g, 17 mmol)及I₂ (2.9 g，11 mmol)。在0℃下，將反應混合物攪拌2小時，接著用濃Na₂ SO₃ (20 mL)淬滅，用EtOAc (50 mL)稀釋並過濾。用鹽水(50 mL)洗滌濾液。有機層經無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。用矽膠管柱層析法純化殘餘物，得到呈固體狀之3-(5-氯-2-碘-1H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(2.3 g，52%產率)。LCMS (ESI)：C₁₃ H₁₄ ClIN₂ O₂ 之m/z [M+H]計算值393.0；實驗值392.0

步驟 5. 在N₂ 氛圍下，向3-(5-氯-2-碘-1H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(2.3 g，5.9 mmol)、2-(2-(2-甲氧基乙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.6 g，7.1 mmol)及K₂ CO₃ (2.4 g，18 mol)於二噁烷(25 mL)及水(5 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl2·DCM (480 mg，0.59 mmol)。在70℃下，將反應混合物攪拌4小時，接著用EtOAc (200 mL)稀釋並用鹽水(25 mL)洗滌。分離之有機層經無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈固體狀之(S )-3-(5-氯-2-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(2 g，84%產率)。LCMS (ESI)：C₂₁ H₂₄ ClN₃ O₃ 之m/z [M+H]計算值401.2；實驗值402.2。

步驟 6. 在25℃下，將(S )-3-(5-氯-2-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(2 g，5 mmol)、碳酸銫(3.3 g，10 mmol)及EtI (1.6 g，10 mmol)於DMF (30 mL)中之混合物攪拌10小時。將所得混合物用EtOAc (100 mL)稀釋，用鹽水(20 mL × 4)洗滌。分離之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈兩種非鏡像異構物形式之(S )-3-(5-氯-1-乙基-2-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(P1：0.7 g，32%產率；P2：0.6 g，28%產率)，均呈固體狀。LCMS (ESI)：C₂₃ H₂₈ ClN₃ O₃ 之m/z [M+H]計算值429.2；實驗值430.2。

步驟 7. 在5℃下，向(S )-3-(5-氯-1-乙基-2-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(P2, 1.2 g，2.8 mmol)於無水THF (20 mL)中之混合物中添加LiBH₄ (120 mg，5.6 mmol)。在60℃下，將反應混合物攪拌4小時，接著用濃NH₄ Cl (20 mL)淬滅，用EtOAc (50 mL)稀釋並用鹽水(30 mL)洗滌。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。將殘餘物用矽膠管柱層析法純化，得到呈固體狀之(S )-3-(5-氯-1-乙基-2-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(1 g，89%產率)。LCMS (ESI)：C₂₂ H₂₈ ClN₃ O₂ 之m/z [M+H]計算值401.2；實驗值402.2。

步驟 8. 向來自步驟1之溶液(360 mg，粗品，1 mmol)於二噁烷(10 mL)及水(2 mL)中之混合物中添加(S )-3-(5-氯-1-乙基-2-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H -吡咯并[3,2-b ]吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(200 mg，0.5 mmol)、碳酸鉀(200 mg，1.5 mmol)及Pd-118 (30 mg，0.05 mmol)。在70℃下，將此反應混合物攪拌3小時，接著用EtOAc (40 mL)稀釋，過濾。將濾液用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物用矽膠管柱層析法純化，得到呈固體狀之(S )-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(4-(1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-(2-((S )-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)噻唑-2-基)丙酸甲酯(300 mg，65%產率)。LCMS (ESI)：C₃₄ H₄₅ N₅ O₆ S之m/z [M+H]計算值651.3；實驗值652.3。

步驟 9. 在20℃下，向(S )-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(4-(1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-(2-((S )-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)噻唑-2-基)丙酸甲酯(280 mg，0.43 mmol)於MeOH (4 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(51 mg，2.15 mmol)於水(2 mL)中之溶液。在20℃下，將反應攪拌5小時，接著用HCl (1 N)調至pH = 3至4。將所得混合物用水(30 mL)稀釋並用EtOAc (15 mL × 3)萃取。將合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，得到呈固體狀之(S )-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(4-(1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-(2-((S )-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)噻唑-2-基)丙酸(280 mg，粗品)。LCMS (ESI)：C₃₃ H₄₃ N₅ O₆ S之m/z [M+H]計算值637.3；實驗值638.3。

步驟 10. 在5℃下，向(S )-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(4-(1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-(2-((S )-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)噻唑-2-基)丙酸(274 mg，0.43mmol)及(S )-六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(280 mg，0.64 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液添加HATU (245 mg，0.64 mmol)及DIEA (555 mg，4.3mmol)於DMF (2 mL)中之溶液。將反應攪拌1小時，接著用EtOAc (20 mL)及水(20 mL)稀釋。分離有機層並用水(20 mL × 3)及鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化，得到呈固體狀之(S )-1-((S )-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(4-(1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-(2-((S )-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)噻唑-2-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(230 mg，70%產率)。LCMS (ESI)：C₃₉ H₅₃ N₇ O₇ S之m/z [M+H]計算值763.4；實驗值764.3。

步驟 11. 在N₂ 氛圍下，向(S )-1-((S )-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(4-(1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-(2-((S )-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)噻唑-2-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(230 mg，0.3 mmol)於DCE (3 mL)中之溶液中添加氫氧化三甲基錫(300 mg，1.4 mmol)。在65℃下，將反應攪拌16小時，接著減壓濃縮。將殘餘物用EtOAc (20 mL)稀釋，用水(20 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，得到呈泡沫狀之(S )-1-((S )-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(4-(1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-(2-((S )-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)噻唑-2-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸(200 mg，粗品)。LCMS (ESI)：C₃₈ H₅₁ N₇ O₇ S之m/z [M+H]計算值749.4；實驗值750.3。

步驟 12. 在5℃下，向(S )-1-((S )-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(4-(1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-(2-((S )-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)噻唑-2-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸(245 mg，0.32mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加HOBt (432 mg，3.2mmol)、EDCI(1.8 g，9.6mmol)及DIEA (1.65 g，12.8mmol)。在20℃下，將反應混合物攪拌16小時，接著減壓濃縮。將殘餘物用EtOAc (20 mL)及水(20 mL)稀釋。分離有機層並用水(30 mL × 3)及鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化，得到呈固體狀之((6³ S ,4S ,Z )-1¹ -乙基-1² -(2-((S )-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6¹ ,6² ,6³ ,6⁴ ,6⁵ ,6⁶ -六氫-1¹ H -8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吡咯并[3,2-b]吡啶雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯(100 mg，43%產率)。LCMS (ESI)：C₃₈ H₄₉ N₇ O₆ S之m/z [M+H]計算值731.4；實驗值732.3。

步驟 13. 在20℃下，將((6³ S ,4S ,Z )-1¹ -乙基-1² -(2-((S )-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6¹ ,6² ,6³ ,6⁴ ,6⁵ ,6⁶ -六氫-1¹ H-8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吡咯并[3,2-b]吡啶雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯(80 mg，0.11 mmol)於TFA (0.2 mL)及DCM (0.6 mL)中之溶液攪拌1小時。濃縮反應物，得到呈固體狀之(6³ S ,4S ,Z )-4-胺基-1¹ -乙基-1² -(2-((S )-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-6¹ ,6² ,6³ ,6⁴ ,6⁵ ,6⁶ -六氫-1¹ H -8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吡咯并[3,2-b]吡啶雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-5,7-二酮(72 mg，95%產率)。LCMS (ESI)：C₃₃ H₄₁ N₇ O₄ S之m/z [M+H]計算值631.3；實驗值632.3。

步驟 14. 在0℃下，向(6³ S,4S,Z)-4-胺基-1¹ -乙基-1² -(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-6¹ ,6² ,6³ ,6⁴ ,6⁵ ,6⁶ -六氫-1¹ H-8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吡咯并[3,2-b]吡啶雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-5,7-二酮(100 mg，0.16 mmol)及(2S)-2-[(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)羰基(甲基)胺基]-3-甲基丁酸(78 mg，0.32 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中逐滴添加DIEA (620 mg，4.8 mmol)及HATU (91 mg，0.24 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液。在0℃下，將反應混合物攪拌2小時，接著用EtOAc (50 mL)稀釋，用水(25 mL × 3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈固體狀之N-((2S)-1-(((6³ S,4S,Z)-1¹ -乙基-1² -(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6¹ ,6² ,6³ ,6⁴ ,6⁵ ,6⁶ -六氫-1¹ H-8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吡咯并[3,2-b]吡啶雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)胺基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-3-甲氧基-N-甲基氮雜環丁烷-1-甲醯胺(112.9 mg，82%產率)。¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.77-8.75 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.96-7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.89-7.87 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 2H), 7.77-7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.58-7.55 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 5.73-5.70 (dd, J = 8.0, 2.7 Hz, 1H), 4.41-4.38 (dt, J = 8.5, 4.3 Hz, 2H), 4.33 – 4.26 (m, 3H), 4.24 – 4.17 (m, 3H), 4.04-4.01 (dd, J = 11.9, 3.0 Hz, 1H), 3.99-3.96 (m, 1H), 3.89 – 3.83 (m, 2H), 3.53-3.49 (dd, J = 9.7, 7.3 Hz, 2H), 3.46-3.45 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.34-3.33 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 3.28 (s, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.78-2.71 (td, J = 13.2, 3.4 Hz, 1H), 2.52-2.48 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.23 – 2.20 (m, 1H), 2.19-2.11 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.91-1.88 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.73-1.70 (dd, J = 9.0, 3.9 Hz, 1H), 1.56 – 1.50 (m, 1H), 1.47-1.46 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.98 – 0.91 (m, 9H), 0.88 (s, 3H), 0.45 (s, 3H)。LCMS (ESI)：C₄₄ H₅₉ N₉ O₇ S之m/z [M+H]計算值857.4；實驗值858.3。實例 A579. 合成 N-((2S )-1-(((6³ S ,6⁴ S ,4S ,Z )-1¹ - 乙基 -1² -(2-((S )-1- 甲氧基乙基 ) 吡啶 -3- 基 )-6⁴ ,10,10- 三甲基 -5,7- 二側氧基 -6¹ ,6² ,6³ ,6⁴ ,6⁵ ,6⁶ - 六氫 -1¹ H -8- 氧雜 -2(4,2)- 噻唑雜 -1(5,3)- 吲哚雜 -6(1,3)- 嗒嗪雜環十一蕃 -4- 基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基丁 -2- 基 )-3- 甲氧基 -N- 甲基 氮雜環丁烷 -1- 甲醯胺

步驟 1. 用氮氣吹掃(S )-4-苯甲基噁唑啶-2-酮(10 g，56.43 mmol)於THF (100 mL)中之溶液，在氮氣氛圍下，在-78℃下添加正丁基鋰(24.83 mL，62.08 mmol)，接著在-78℃下攪拌15分鐘。向反應混合物中添加2-丁烯醯氯(6.49 g，62.08 mmol)。在-78℃下，將所得溶液攪拌30分鐘，接著緩慢升溫至0℃並攪拌15分鐘，用飽和氯化銨溶液(100 mL)淬滅。用EtOAc (100 mL × 3)萃取所得溶液且合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈油狀之(4S )-4-苯甲基-3-[(2E )-丁-2-烯醯基]-1,3-噁唑啶-2-酮(12.26 g，88.57 %產率)。LCMS (ESI)：C₁₄ H₁₅ NO₃ 之m/z [M+H]計算值245.1；實驗值246.1。

步驟 2. 用氮氣吹掃CuBr·DMS (12.07 g，58.71 mmol)於THF (120 mL)中之溶液並維持該氛圍，在-78℃下添加溴化烯丙基鎂(58.71 mL，58.71 mmol)。在氮氣氛圍下，在-60℃下將反應攪拌30分鐘，隨後在-78℃下添加(4S )-4-苯甲基-3-[(2E )-丁-2-烯醯基]-1,3-噁唑啶-2-酮(12 g，48.92 mmol)。再在-50℃下將所得溶液攪拌3小時，接著用飽和氯化銨溶液(100 mL)淬滅並用EtOAc (60 mL × 3)萃取。將合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈油狀之(S )-4-苯甲基-3-((S )-3-甲基己-5-烯醯基)噁唑啶-2-酮(13.2 g，93.89 %產率)。LCMS (ESI)：C₁₇ H₂₁ NO₃ 之m/z [M+H]計算值287.2；實驗值288.2。

步驟 3. 向(S )-4-苯甲基-3-((S )-3-甲基己-5-烯醯基)噁唑啶-2-酮(13.2 g，45.94 mmol)於二噁烷(200 mL)及水(200 mL)中之溶液中添加2,4-二甲基吡啶(9.84 g，91.87 mmol)，隨後在0℃下添加K₂ OsO₄ ^. 2H₂ O (1.69 g，4.59 mmol)。在0℃下，將反應溶液攪拌15分鐘，接著添加NaIO₄ (39.3 g，183.74 mmol)。在0℃下，將所得混合物攪拌1小時，接著用EtOAc (150 mL × 3)萃取。合併之有機相係鹽酸(100 mL × 3)，經無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮，得到呈油狀之(S )-5-((S )-4-苯甲基-2-側氧基噁唑啶-3-基)-3-甲基-5-側氧基戊醛(12.3 g，粗品)。LCMS (ESI)：C₁₆ H₁₉ NO₄ 之m/z [M+H]計算值289.1；實驗值290.1。

步驟 4. 用氮氣吹掃(S )-5-((S )-4-苯甲基-2-側氧基噁唑啶-3-基)-3-甲基-5-側氧基戊醛(12.3 g，42.51 mmol)於THF (200 mL)中之溶液並維持氮氣氛圍，接著在0℃下，添加硼烷-四氫呋喃錯合物(55.27 mL，55.27 mmol)。在0℃下，將反應攪拌30分鐘，接著用甲醇(40 mL)淬滅。減壓濃縮所得混合物。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈油狀之(S )-4-苯甲基-3-((S )-5-羥基-3-甲基戊醯基)噁唑啶-2-酮(9.6 g，77.51 %產率)。LCMS (ESI)：C₁₆ H₂₁ NO₄ 之m/z [M+H]計算值291.1；實驗值292.1。

步驟 5. 在0℃下，向(S )-4-苯甲基-3-((S )-5-羥基-3-甲基戊醯基)噁唑啶-2-酮(9.6 g，32.95 mmol)及CBr₄ (16.39 g，49.43 mmol)於DCM (120 mL)中之溶液中添加三苯基膦(12.96 g，49.41 mmol)。在0℃下，將反應攪拌1小時，接著用冰水(100 mL)淬滅並用DCM (100 mL × 3)萃取。將合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈油狀之(S )-4-苯甲基-3-((R )-5-溴-3-甲基戊醯基)噁唑啶-2-酮(10 g，85.67 %產率)。LCMS (ESI)：C₁₆ H₂₀ BrNO₄ 之m/z [M+H]計算值353.1；實驗值354.1

步驟 6. 在氮氣下，在-78℃下向n-BuLi (2.26 mL，5.65 mmol)及二異丙基胺(571.3 mg，5.65 mmol)於THF (10 mL)中之混合物中添加冷卻(-78℃)的(S )-4-苯甲基-3-((R)-5-溴-3-甲基戊醯基)噁唑啶-2-酮(2 g，5.65 mmol)於THF (9 mL)中之溶液。在-78℃下，將反應混合物攪拌30分鐘，接著添加(E )-N-[(第三丁氧基羰基)亞胺基](第三丁氧基)甲醯胺(1.3 g，5.65 mmol)於THF (10 mL)中之溶液，再在-78℃下攪拌30分鐘。向所得混合物中添加DMPU (16 mL，132.82 mmol)並升溫至0℃，並攪拌90分鐘，隨後添加LiOH^. H₂ O (1.18 g，28.12 mmol)於水(20 mL)中之溶液。接著，減壓移除THF。用DCM (80 mL × 3)洗滌殘餘物。用HCl (水溶液)將水相酸化至pH 5約6，用DCM/甲醇混合物(80 mL × 3，10:1)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。將殘餘物藉由反相層析法純化，得到呈固體狀之(3S ,4S )-1,2-雙(第三丁氧基羰基)-4-甲基六氫嗒嗪-3-甲酸(296 mg，15.22 %產率)。LCMS (ESI)：C₁₆ H₂₈ N₂ O₆ 之m/z [M-H]計算值344.2；實驗值343.1。

步驟 7. 在0℃下，向(3S ,4S )-1,2-雙(第三丁氧基羰基)-4-甲基六氫嗒嗪-3-甲酸(289 mg，0.84 mmol)及(S )-3-(1-乙基-2-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(413.24 mg，0.84 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物中添加DMAP (51.26 mg，0.42 mmol)及DCC (692.53 mg，3.36 mmol)。在室溫下，將反應溶液攪拌1小時，接著用水/冰(10 mL)淬滅，用EtOAc (15 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL × 3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈固體狀之(3S ,4S )-4-甲基四氫嗒嗪-1,2,3-三甲酸1,2-二第三丁酯3-(3-(1-乙基-2-(2-((S )-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙基)酯(538 mg，78.3 %產率)。LCMS (ESI)：C₄₅ H₆₇ BN₄ O₉ 之m/z [M-H]計算值818.5；實驗值819.4。

步驟 8. 在0℃下，向(3S ,4S )-4-甲基四氫嗒嗪-1,2,3-三甲酸1,2-二第三丁酯3-(3-(1-乙基-2-(2-((S )-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙基)酯(508 mg，0.62 mmol)於DCM (25 mL)中之溶液中添加TFA (25 mL)。在室溫下，將反應溶液攪拌1小時。濃縮所得混合物，得到呈油狀之(3S ,4S )-4-甲基六氫嗒嗪-3-甲酸3-(1-乙基-2-(2-((S )-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(508 mg，粗品)。LCMS (ESI)：C₃₅ H₅₁ BN₄ O₅ 之m/z [M-H]計算值618.4；實驗值619.3。

步驟 9. 在0℃下，向(3S ,4S )-4-甲基六氫嗒嗪-3-甲酸3-(1-乙基-2-(2-((S )-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(508 mg，0.82 mmol)及(S )-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸(288.41 mg，0.82 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液中添加DIEA (1061.31 mg，8.21 mmol)、HATU (468.35 mg，1.23 mmol)。在室溫下，將反應溶液攪拌1小時，接著用冰水(30 mL)淬滅並用EtOAc (30 mL × 3)萃取。將合併之有機相用鹽水(50 mL × 3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈固體狀之六氫嗒嗪-3-甲酸3-(1-乙基-2-(2-((S )-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙基(3S ,4S )-1-((S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)-4-甲酯(431 mg，55.14 %產率)。LCMS (ESI)：C₄₆ H₆₄ BBrN₆ O₈ S之m/z [M-H]計算值950.4；實驗值951.3。

步驟 10. 用氮氣吹掃Pd(DTBpf)Cl₂ (27.39 mg，0.042 mmol)及K₃ PO₄ (89.2 mg，0.42 mmol)於二噁烷(5 mL)及水(1 mL)中之混合物，在氮氣氛圍下，在60℃下攪拌5分鐘，接著在60℃下添加(3S ,4S )-1-((S )-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)-4-甲基六氫嗒嗪-3-甲酸3-(1-乙基-2-(2-((S )-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(200 mg，0.21 mmol)於二噁烷(5 mL)及水(1 mL)中之溶液。在60℃下，將反應混合物攪拌1小時，接著用冰水(5 mL)淬滅，用EtOAc (15 mL × 3)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈固體狀之((6³ S ,6⁴ S ,4S ,Z )-1¹ -乙基-1² -(2-((S )-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-6⁴ ,10,10-三甲基-5,7-二側氧基-6¹ ,6² ,6³ ,6⁴ ,6⁵ ,6⁶ -六氫-1¹ H -8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯(70 mg，44.72 %產率)。LCMS (ESI)：C₄₀ H₅₂ N₆ O₆ S之m/z [M-H]計算值744.4；實驗值745.4。

步驟 11. 向((6³ S,6⁴ S,4S,Z)-1¹ -乙基-1² -(2-((S )-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-6⁴ ,10,10-三甲基-5,7-二側氧基-6¹ ,6² ,6³ ,6⁴ ,6⁵ ,6⁶ -六氫-1¹ H -8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯(70 mg，0.094 mmol)於二噁烷(5 mL)中之溶液中添加HCl之二噁烷溶液(5 mL，4M)。在室溫下，將反應攪拌1小時，接著減壓濃縮，得到呈油狀之(6³ S ,6⁴ S ,4S ,Z) -4-胺基-1¹ -乙基-1² -(2-((S )-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-6⁴ ,10,10-三甲基-6¹ ,6² ,6³ ,6⁴ ,6⁵ ,6⁶ -六氫-1¹ H -8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-5,7-二酮(124 mg，粗品)。LCMS (ESI)：C₃₆ H₄₅ N₅ O₄ S之m/z [M-H]計算值644.3；實驗值645.3。

步驟 12. 在0℃下，向(6³ S ,6⁴ S ,4S ,Z )-4-胺基-1¹ -乙基-1² -(2-((S )-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-6⁴ ,10,10-三甲基-6¹ ,6² ,6³ ,6⁴ ,6⁵ ,6⁶ -六氫-1¹ H-8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-5,7-二酮(112 mg，0.17 mmol)及N-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-羰基)-N-甲基-L-纈胺酸(50.92 mg，0.21 mmol)於DMF (3 mL)中之混合物中添加DIEA (1.795 g，13.9 mmol)、2-氯-1,3-二甲基咪唑啶鎓六氟磷酸鹽(72.57 mg，0.26 mmol)。在室溫下，將反應攪拌1小時且接著過濾。將濾液藉由反相層析法純化，得到呈固體狀之N-((2S )-1-(((6³ S ,6⁴ S ,4S ,Z )-1¹ -乙基-1² -(2-((S) -1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-6⁴ ,10,10-三甲基-5,7-二側氧基-6¹ ,6² ,6³ ,6⁴ ,6⁵ ,6⁶ -六氫-1¹ H -8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)胺基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-3-甲氧基-N-甲基氮雜環丁烷-1-甲醯胺(25.6 mg，16.92 %產率)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.76 (dd,J = 4.7, 1.8 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.30 – 8.20 (m, 1H), 7.86 – 7.70 (m, 3H), 7.61 – 7.50 (m, 2H), 5.57 – 5.43 (m, 1H), 5.07 (d,J = 12.1 Hz, 1H), 4.39 –4.21 (m, 3H), 4.20 – 4.01 (m, 5H), 3.96 (d,J = 11.1 Hz, 1H), 3.82 (dd,J = 8.9, 3.6 Hz, 1H), 3.77 – 3.71 (m, 1H), 3.63 – 3.55 (m, 2H), 3.35 – 3.27 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.23 – 3.14 (m, 4H), 2.93 – 2.79 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.15 – 2.01 (m, 1H), 1.83 – 1.61 (m, 2H), 1.38 (d,J = 6.1 Hz, 4H), 0.98 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 0.94 – 0.85 (m, 6H), 0.85 – 0.72 (m, 6H), 0.43 (s, 3H)。LCMS (ESI)：C₄₆ H₆₂ N₈ O₇ S之m/z [M-H]計算值870.4；實驗值871.4。

如熟習此項技術者所知，下表化合物(表3)係使用上述方法或其變化形式製備。表 3 ：藉由本發明方法製備之例示性化合物

實例編號	L CMS (ESI): m/z [M+H] 實驗值	實例編號	L CMS (ESI): m/z [M+H] 實驗值
A1	907.5	A38	835.0
A2	963.5	A39	839.7
A3	908.3	A40	793.7
A4	850.4	A41	878.4
A5	892.6	A42	907.4
A6	963.5	A43	797.6
A7	895.8	A44	807.7
A8	949.6	A45	920.5
A9	920.5	A46	865.5
A10	836.6	A47	894.4
A11	894.7	A48	895.8
A12	893.5	A49	837.4
A13	842.5	A50	853.5
A14	949.7	A51	892.5
A15	921.5	A52	806.3
A16	878.7	A53	798.0
A17	864.5	A54	786.5
A18	837.6	A55	781.6
A19	821.6	A56	821.0
A20	894.5	A57	817.5
A21	795.4	A58	767.4
A22	878.5	A59	823.5
A23	880.3	A60	876.6
A24	914.6	A61	779.6
A25	795.4	A62	863.7
A26	837.5	A63	848.6
A27	850.5	A64	833.7
A28	823.6	A65	866.7
A29	906.5	A66	838.4
A30	852.6	A67	810.5
A31	894.8	A68	838.7
A32	836.5	A69	851.7
A33		A70	823.5
A34	906.0	A71	786.5
A35	970.7	A72	842.5
A36	964.5	A73	864.5
A37	971.2	A74	852.5
A75	797.6	A170	870.5
A76	796.4	A171	879.5
A77	822	A172	811.5
A78	848.5	A173	871.2
A79	904.8	A174	837.4
A80	946.5	A175	874.5
A81	838.5	A176	807.5
A82	853.5	A177	773
A83	850.45	A178	787
A84	864.5	A179	787
A85	864.5	A180	784
A86	822.6	A181	784
A87	822.3	A182	722.9
A88	836.3	A183	722
A89	839.6	A184	762
A90	837.6	A185	872.18
A91	837.5	A186	745.7
A92	811.5	A187	829.9
A93	811.5	A188	829.9
A94	837.5	A189	759.6
A95	935.6	A190	775.9
A96	919.6	A191	808.7
A97	926.5	A192	770.8
A98	905.5	A193	802.7
A99	912.3	A194	789.8
A100	864.5	A195	796.7
A101	852.5	A196	744.7
A102	795.4	A197	798.9
A103	772.3	A198	840.9
A104	781.4	A199	753.9
A105	891.5	A200	758.9
A106	898.5	A201	984.4
A107	848.5	A202	934.4
A108	855.5	A203	941.5
A109	878.8	A204	950.4
A110	885.6	A205	857.3
A111	894.6	A206	890.4
A112	947.7	A207	791.7
A113	954.7	A208	793.6
A114	963.6	A209	867.5
A115	892.4	A210	858.5
A116	889.5	A211	922.6
A117	936.5	A212	798.4
A118	841.4	A213	867.7
A119	834.8	A214	797.5
A120	921.5	A215	946.5
A121	852.8	A216	904.8
A122	865.8	A217	862.6
A123	907.8	A218	835.5
A124	851.8	A219	849.6
A125	838	A220	931.4
A126	862.5	A221	911.3
A127	864.8	A222	853.2
A128	864.8	A223	835.5
A129	850.8	A224	821.6
A130	906	A225	748.8
A131	865.8	A226	913.8
A132	838.9	A227	894.0
A133	877.9	A228	877.9
A134	879.8	A229	897.8
A135	961.6	A230	879.9
A136	815.5	A231	893.9
A137	801.5	A232	852.9
A138	802.4	A233	950.6
A139	850.5	A234	917.3
A140	862.6	A235	897.3
A141	811.4	A236	780.8
A142	793.3	A237	919.4
A143	856.2	A238	842.4
A144	793.5	A239	826.4
A145	836.2	A240	851.8
A146	835.4	A241	851.7
A147	835.3	A242	878.9
A148	876.6	A243	864.8
A149	862.6	A244	883.5
A150	865.5	A245	828.4
A151	890.3	A246	821.4
A152	786.2	A247	912.8
A153	819.5	A248	893.6
A154	857.2	A249	888.8
A155	862.6	A250	899.8
A156	847.5	A251	864.7
A157	849.5	A252	905.8
A158	849.5	A253	750.7
A159	846.6	A254	787.8
A160	839.6	A255	851.6
A161	839.5	A256	795.4
A162	839.5	A257	852.6
A163	862.6	A258	766.8
A164	862.7	A259	864.5
A165	839.5	A260	853.4
A166	857.5	A261	773.8
A167	857.5	A262	878.7
A168	836.5	A263	780.8
A169	880.3
A264	758.4	A293	898.7
A265	757.3	A294	912.7
A266	772.4	A295	882.3
A267	728.4	A296	912.3
A268	882.4	A297	921.3
A270	744.3	A298	883.2
A271	871.2	A299	871.3
A272	898.6	A300	898.5
A273	910.5	A301	869.3
A274	882.3	A302	893.5
A275	885.5	A303	924.4
A276	885.5	A304	841.2
A277	913.6	A305	841.5
A278	885.6	A306	914.5
A279	885.4	A307	896.5
A280	910.6	A308	896.4
A281	884.3	A309	871.3
A282	882.2	A310	871.4
A283	898.5	A311	896.5
A284	882.5	A312	883.5
A285	896.2	A313	896.6
A286	713.1	A314	882.6
A287	835.3	A315	729.3
A288	925.4	A316	906.5
A289	885.0	A317	827.4
A290	941.3	A318	898.5
A291	898.3	A319	898.3
A292	898.7	A320	733.2
A321	771.4	A354	844.6
A322	893.2	A355	850.5
A323	837.5	A356	855.5
A324	807.3	A357	905.4
A325	922.5	A358	843.5
A326	882.5	A359	715.2
A327	882.5	A360	715.2
A328	924.4	A361	731.3
A329	896.3	A362	717.3
A330	911.1	A363	855.5
A331	729.4	A364	866.5
A332	857.4	A365	908.6
A333	857.5	A366	736.1
A334	857.2	A367	699.1
A335	871.5	A368	714.1
A336	829.5	A369	713.3
A337	856.5	A370	947.6
A338	912.2	A371	961.4
A339	857.5	A372	857.5
A340	771.4	A373	857.5
A341	870.5	A374	857.5
A342	975.3	A375	856.5
A343	842.5	A376	857.5
A344	871.7	A377	865.6
A345	808.5	A378	947.3
A346	837.5	A379	975.6
A347	837.5	A380	961.3
A348	963.5	A381	850.6
A349	855.5	A382	852.2
A350	843.5	A383	905.1
A351	843.5	A384	849.5
A352	855.5	A385	961.6
A353	841.5	A386	949.3
A387	871.5	A421	892.9
A388	819.3	A422	951.3
A389	813.2	A423	1051.6
A391	851.7	A424	939.4
A392	851.7	A425	927.4
A393	891.8	A426	953.40
A394	879.8	A427	978.3
A395	879.8	A428	918.2
A396	921.8	A429	911.3
A397	909.8	A430	804.5
A398	736.4	A431	891.5
A399	827.5	A432	879.5
A400	841.5	A433	940.7
A401	857.5	A434	896.5
A402	871.4	A435	896.3
A403	871.5	A436	926.2
A404	906.9	A437	946.6
A405	865.9	A438	896.1
A406	863.8	A439	988.1
A407	891.9	A440	988.1
A408	919.9	A441	926.2
A409	908	A442	910.9
A410	878.0	A443	967.1
A411	878.0	A444	912.1
A412	878.0	A445	912.1
A413	922.0	A446	882.2
A414	894.9	A447	867.1
A415	928.0	A448	953.2
A416	901.9	A449	953.5
A417	890.9	A450	1017.2
A418	867.9	A451	912.2
A419	879.9	A452	895.2
A420	866.9	A453	924.2
A454	844.2	A482	960.1
A455	901.9	A483	1008.1
A456	867.2	A484	912.2
A457	940.6	A485	938.6
A458	898.5	A486	952.3
A459	954.8	A487	885.3
A460	896.2	A488	884.3
A461	924.2	A489	886.2
A462	896.2	A490	1017.9
A463	856.2	A491	912.6
A464	931.2	A492	912.6
A465	981.7	A493	912.6
A466	955.3	A494	912.6
A467	940.6	A495	924.2
A468	910.6	A496	917.0
A469	884.5	A497	882.1
A470	896.2	A498	924.6
A471	896.1	A499	912.1
A472	912.1	A500	921.2
A473	898.6	A501	984.1
A474	899.2	A502	884.6
A475	899.1	A503	896.1
A476	996.3	A504	898.1
A477	968.6	A505	954.7
A478	885.5	A506	902.1
A479	910.9	A507	1011.2
A480	910.1	A508	884.6
A481	896.9	A509	943.2
A510	883.5	A538	898.2
A511	952.3	A539	896.5
A512	940.6	A540	870.0
A513	910.3	A541	882.1
A514	901.2	A542	884.2
A515	901.2	A543	940.9
A516	896.3	A544	874.2
A517	896.2	A545	897.9
A518	898.6	A546	928.2
A519	898.6	A547	912.5
A520	911.2	A548	912.5
A521	897.2	A549	920.5
A522	883.2	A550	934.5
A523	853.2	A551	934.4
A524	946.2	A552	920.5
A525	896.2	A553	887.1
A526	940.3	A554	837.4
A527	871.2	A555	955.2
A528	883.2	A556	932.2
A529	951.8	A557	906.1
A530	945.1	A558	856.2
A531	898.3	A559	888.2
A532	954.5	A560	869.1
A533	899.5	A561	883.2
A534	899.5	A562	1009.3
A535	884.2	A563	884.6
A536	939.5	A564	884.6
A537	939.5	A565	924.2
A566	884.9	A592	961.2
A567	874.2	A593	1043.0
A568	896.2	A594	1025.8
A569	898.2	A595	967.5
A570	870.2	A596	967.5
A571	899.0	A597	900.1
A572	914.2	A598	845.4
A573	912.2	A599	917.2
A574	913.9	A600	933.1
A575	914.2	A601	898.0
A576	885.0	A602	897.0
A577	1024.7	A603	884.9
A578	869.5	A604	933.1
A579	871.4	A605	926.1
A580	886.9	A606	940.5
A581	872.1	A607	924.3
A582	933.2	A608	896.3
A583	1016.2	A609	898.4
A584	927.2	A610	898.5
A585	918.2	A611	870.5
A586	911.3	A612	858.4
A587	899.4	A613	858.3
A588	898.6	A614	899.4
A589	910.2	A615	926.4
A590	914.6	A616	926.4
A591	915.4

空白=未測定生物分析 效力分析： pERK

本分析之目的係量測測試化合物抑制細胞中之K-Ras的能力。活化之K-Ras誘導ERK在蘇胺酸202及酪胺酸204處之磷酸化(pERK)增加。此程序量測細胞pERK因應於測試化合物之降低。下文以NCI-H358細胞描述之程序適用於K-Ras G12C。

注意：此方案可改用其他細胞株執行以表徵其他RAS變異體抑制劑，包括例如AsPC-1 (K-Ras G12D)、Capan-1 (K-Ras G12V)或NCI-H1355 (K-Ras G13C)。

使用ATCC推薦之培養基及程序使NCI-H358細胞生長及維持。在添加化合物前一天，將細胞塗鋪於384孔細胞培養盤(每孔40 µl) 中並使其在37℃、5% CO2培育器中生長隔夜。在DMSO中製備測試化合物之10點3倍稀釋液，其中最高濃度為10 mM。分析當天，使用Echo550液體處理器(LabCyte®)將40 nl測試化合物添加至細胞培養盤各孔中。一式兩份，對測試化合物之濃度進行測試。添加完化合物後，在37℃、5% CO2下培育細胞4小時。培育後，取出細胞培養基並用磷酸鹽緩衝鹽水洗滌細胞一次。

在一些實驗中，細胞pERK水準係使用AlphaLISA SureFire Ultra p-ERK1/2分析套組(PerkinElmer)測定。室溫下，在以600 RPM振盪下，將細胞溶解於25 µl溶解緩衝液中。將溶解產物(10 µl)轉移至384孔Opti盤(PerkinElmer)中並添加5 µl受體混合物。在暗處培育2小時後，添加5 µl供體混合物，密封盤並在室溫下培育2小時。在Envision讀板器(PerkinElmer)上，使用標準AlphaLISA設定來讀取信號。原始資料之分析係在Excel (Microsoft)及Prism (GraphPad)中進行。將信號對化合物濃度的以10為底之對數作圖，並藉由擬合4參數S形濃度反應模型確定IC₅₀ 值。

在其他實驗中，細胞pERK係藉由In-Cell Western測定。在化合物處理後，用200 µl tris緩衝鹽水(TBS)洗滌細胞兩次並用150 µl含4%多聚甲醛之TBS固定15分鐘。用含0.1% Triton X-100之TBS (TBST)洗滌固定之細胞4次，持續5分鐘，且接著在室溫下，用100 µl Odyssey封閉緩衝液(LI-COR)封閉60分鐘。將一次抗體 (pERK，CST-4370，Cell Signaling Technology)以1:200稀釋於封閉緩衝液中，並取50 µl添加至各孔中且在4℃下培育隔夜。用TBST洗滌細胞4次，持續5分鐘。添加二次抗體 (IR-800CW兔，LI-COR，1:800稀釋)及DNA染色劑 DRAQ5 (LI-COR，1:2000稀釋)並在室溫下培育1-2小時。用TBST洗滌細胞4次，持續5分鐘。在Li-COR Odyssey CLx成像儀上掃描各盤。原始資料之分析係在Excel (Microsoft)及Prism (GraphPad)中進行。將信號對化合物濃度的以10為底之對數作圖，並藉由擬合4參數S形濃度反應模型確定IC₅₀ 值。 在 RAS 突變型癌症細胞株中細胞活力之測定 方案：CellTiter-Glo®細胞活力分析

注意：以下方案描述用於監測 K-Ras 突變型癌症細胞株響應於本發明化合物之細胞活力的程序。亦可採用其他 RAS 同功型，不過接種之細胞數量將基於所用細胞株而變化。

本細胞分析之目的係藉由使用CellTiter-Glo® 2.0試劑(Promega)對在終點時存在之ATP的量進行定量來測定在5天處理期內測試化合物對三種人類癌症細胞株(NCI-H358 (K-Ras G12C)、AsPC-1 (K-Ras G12D)及Capan-1 (K-Ras G12V))之效應。

將細胞以250個細胞/孔接種於384孔分析盤中之40 µl生長培養基中並在含5% CO₂ 之潮濕氛圍中在37℃下培育隔夜。分析當天，先用100% DMSO將測試化合物之10 mM儲備液稀釋成3 mM溶液。將充分混合之化合物溶液(15 µl)轉移至含有30 µl之100% DMSO的下一孔中，並重複操作，直至製備出9種濃度之3倍連續稀釋液(起始分析濃度為10 µM)。將測試化合物(132.5 nl)直接分配至含有細胞之分析盤中。將該等盤以300 rpm振盪15秒，離心並在含5% CO₂ 之潮濕氛圍中在37℃下培育5天。第5天，將分析盤及其內含物平衡至室溫，保持約30分鐘。添加CellTiter-Glo® 2.0試劑(25 µl)，並在迴旋振盪器上混合盤內含物2分鐘，隨後在室溫下培育10分鐘。使用PerkinElmer Enspire量測發光。利用下式使數據正規化：(樣品信號/平均DMSO)*100。使用四參數邏輯斯蒂擬合(four-parameter logistic fit)來擬合數據。 本發明化合物破壞 B-Raf Ras 結合結構域 (BRAF^RBD ) 與 K-Ras 之相互作用 ( 又稱為 FRET 分析或 MOA 分析 )

注意：以下方案描述用於監測本發明化合物對 K-Ras G12C (GMP-PNP) 與 BRAF^RBD 之結合之破壞的程序。本方案亦可改用其他 Ras 蛋白或核苷酸來執行。

此生物化學分析之目的係量測測試化合物促進在載有核苷酸之K-Ras同功型與親環蛋白A之間形成三元複合物的能力；由此得到的三元複合物破壞與BRAF^RBD 構築體之結合，抑制K-Ras經由RAF效應子進行之信號傳導。數據係以IC50值報告。

在含有25 mM HEPES pH 7.3、0.002% Tween20、0.1% BSA、100 mM NaCl及5 mM MgCl₂ 之分析緩衝液中，將無標記親環蛋白A、His6-K-Ras-GMPPNP及GST-BRAF^RBD 分別以25 µM、12.5 nM及50 nM之最終濃度組合於384孔分析盤中。該盤各孔中存在之化合物係自30 µM最終濃度起始，經歷10點3倍連續稀釋的稀釋液。在25℃下培育3小時之後，接著將抗His Eu-W1024及抗GST別藻藍蛋白之混合物添加至分析樣品孔中分別達到10 nM及50 nM之最終濃度，並將反應再培育1.5小時。在微孔盤讀取器(Ex 320 nm，Em 665/615 nm)上讀取TR-FRET信號。促進K-Ras:RAF複合物破壞之化合物被鑑別為使TR-FRET比率相對於DMSO對照孔降低之化合物。表 4 ：代表性本發明化合物之生物分析資料

實例編號	FRET G12C IC50 ， uM	FRET G12V IC50 ， uM	FRET G12D IC50 ， uM	FRET G13C IC50 ， uM	FRET G13D IC50 ， uM	H358 pERK EC50 ， uM	Capan-1 pERK EC50 ， uM	ASPC-1 pERK EC50 ， uM	H358 細胞活力 IC50 ， uM
A74	0.45	3.67	0.228	0.091	0.212	0.334	0.413	0.468
A73	0.082	0.905	0.061	0.013	0.033	0.036	0.197	0.079
A3	0.029	0.043	0.545	0.099	0.16	0.018	0.008	0.144	0.057
A25	0.128	0.197	1.29	0.097	0.235	0.064	0.052	0.706	0.226
A12	0.068	0.329	0.154	0.148	0.219				4.29

空白 = 未測定 另外的 H358 細胞活力分析資料

*註解： +++++：IC50 ≥ 10 uM ++++：10 uM ＞ IC50 ≥ 1 uM +++：1 uM ＞ IC50 ≥ 0.1 uM ++：0.1 uM ＞ IC50 ≥ 0.01 uM +：IC50 ＜ 0.01 uM表 5. H358 細胞活力分析資料 (K-Ras G12C ， IC50 ， uM) ：

IC50*	實例
+	A136、A159、A205、A277、A278、A289、A291、A296、A298、A302、A303、A304、A306、A309、A310、A325、A335、A338、A356、A358、A365、A372、A373、A374、A382、A399、A439、A443、A450、A457、A465、A466、A476、A477、A478、A483、A484、A487、A490、A500、A501、A505、A514、A515、A526、A529、A536、A543、A546、A551、A555、A561、A562、A573、A577、A583、A590、A593、A594、A606、A607
++	A114、A117、A13、A131、A138、A141、A147、A156、A160、A162、A164、A165、A170、A202、A204、A211、A217、A218、A223、A224、A233、A240、A242、A247、A248、A249、A250、A252、A273、A279、A280、A285、A286、A288、A290、A293、A294、A295、A297、A299、A3、A301、A305、A307、A311、A312、A313、A316、A318、A319、A326、A329、A330、A333、A334、A336、A337、A342、A348、A349、A350、A351、A352、A353、A357、A363、A364、A375、A376、A377、A379、A383、A387、A389、A391、A392、A400、A401、A402、A403、A406、A415、A422、A433、A436、A440、A441、A444、A445、A451、A452、A454、A458、A459、A467、A481、A485、A486、A488、A489、A491、A492、A493、A494、A495、A498、A499、A502、A503、A506、A507、A509、A510、A511、A512、A513、A518、A520、A521、A522、A523、A525、A527、A528、A531、A532、A533、A534、A537、A538、A540、A541、A542、A547、A548、A549、A550、A552、A553、A557、A559、A560、A563、A564、A565、A566、A567、A568、A569、A570、A571、A574、A576、A578、A582、A584、A585、A587、A588、A589、A591、A595、A596、A597、A601、A603、A605、A614、A615
+++	A100、A11、A116、A121、A123、A124、A126、A130、A132、A137、A139、A143、A146、A152、A155、A157、A161、A166、A167、A168、A169、A171、A173、A174、A18、A184、A19、A201、A203、A209、A21、A210、A219、A221、A226、A228、A231、A232、A238、A239、A241、A243、A245、A25、A252、A26、A260、A264、A266、A267、A268、A270、A274、A276、A28、A281、A282、A283、A284、A287、A29、A292、A30、A308、A314、A315、A317、A321、A322、A323、A332、A339、A343、A346、A35、A354、A355、A360、A361、A362、A367、A368、A369、A378、A381、A384、A385、A386、A39、A393、A395、A396、A397、A407、A408、A409、A410、A411、A412、A413、A414、A416、A417、A418、A420、A421、A423、A437、A438、A442、A447、A449、A455、A461、A462、A471、A480、A482、A496、A497、A5、A504、A508、A524、A535、A539、A54、A544、A545、A554、A556、A572、A575、A579、A580、A581、A586、A592、A598、A600、A602、A604、A608、A610、A611、A612、A613、A616、A64、A7、A78、A8、A90、A91、A94、A95
++++	A1、A10、A101、A102、A104、A111、A117、A12、A120、A125、A127、A128、A129、A134、A148、A15、A16、A163、A17、A2、A20、A216、A22、A227、A23、A24、A244、A254、A254、A256、A258、A259、A261、A262、A27、A3、A320、A359、A36、A36、A37、A38、A4、A40、A405、A41、A42、A43、A44、A45、A453、A46、A464、A50、A51、A517、A519、A52、A53、A54、A55、A57、A58、A59、A599、A6、A60、A609、A61、A65、A66、A67、A70、A82、A83、A85、A9、A92、A97
+++++	A12、A133、A14、A31、A32、A4、A47、A48、A56、A62、A63、A68、A69、A84、A99

*註解： +++++：IC50 ≥ 10 uM ++++：10 uM ＞ IC50 ≥ 1 uM +++：1 uM ＞ IC50 ≥ 0.1 uM ++：0.1 uM ＞ IC50 ≥ 0.01 uM +：IC50 ＜ 0.01 uM表 6. Capan-1 細胞活力分析資料 (K-Ras G12V ， IC50 ， uM) ：

IC50*	實例
+	A277、A450、A465、A466、A476、A477、A484、A500、A505、A526、A529、A555、A562、A577、A583、A593、A594
++	A114、A117、A132、A136、A138、A141、A156、A159、A162、A165、A170、A202、A204、A205、A210、A211、A218、A224、A233、A240、A247、A250、A278、A279、A280、A285、A288、A289、A290、A291、A293、A295、A296、A298、A3、A302、A303、A304、A306、A309、A310、A312、A313、A316、A318、A319、A325、A329、A330、A334、A335、A336、A338、A353、A356、A357、A358、A363、A364、A365、A372、A373、A374、A376、A377、A382、A383、A387、A389、A399、A400、A401、A402、A403、A415、A433、A436、A439、A440、A443、A444、A445、A451、A452、A454、A457、A458、A467、A472、A474、A475、A478、A481、A483、A485、A486、A487、A490、A491、A494、A499、A503、A506、A509、A510、A511、A512、A513、A514、A515、A518、A520、A521、A523、A525、A527、A528、A531、A532、A533、A534、A536、A537、A538、A540、A543、A546、A547、A548、A549、A550、A551、A561、A563、A565、A566、A569、A570、A571、A573、A574、A576、A587、A590、A591、A601、A603、A606、A607、A608、A614、A615
+++	A102、A11、A116、A121、A123、A126、A13、A131、A137、A139、A143、A146、A147、A152、A157、A160、A161、A164、A166、A167、A168、A169、A171、A173、A174、A18、A19、A201、A203、A209、A21、A217、A219、A221、A223、A226、A228、A232、A238、A239、A241、A242、A244、A245、A248、A249、A25、A252、A252、A254、A26、A264、A266、A267、A268、A273、A274、A275、A276、A281、A282、A283、A284、A286、A287、A292、A294、A297、A299、A30、A301、A305、A307、A308、A311、A314、A315、A320、A321、A322、A323、A326、A332、A333、A337、A342、A343、A346、A347、A348、A349、A350、A351、A352、A354、A355、A360、A361、A362、A367、A368、A369、A375、A379、A384、A385、A386、A39、A395、A396、A397、A406、A407、A409、A410、A411、A412、A413、A416、A419、A420、A422、A423、A437、A441、A447、A449、A455、A459、A461、A462、A468、A469、A470、A471、A473、A480、A482、A488、A489、A492、A493、A495、A496、A497、A498、A5、A501、A502、A504、A507、A508、A516、A517、A522、A524、A530、A535、A539、A54、A541、A542、A544、A545、A552、A553、A556、A557、A558、A559、A560、A564、A567、A568、A575、A578、A579、A580、A582、A584、A585、A586、A588、A589、A595、A596、A597、A598、A600、A602、A605、A609、A610、A611、A612、A613、A616、A90、A91、A94、A95
++++	A1、A100、A101、A106、A107、A111、A112、A113、A115、A124、A125、A129、A130、A135、A144、A148、A149、A155、A158、A16、A17、A175、A176、A179、A180、A182、A183、A184、A185、A200、A216、A220、A225、A225、A229、A230、A231、A235、A236、A237、A24、A246、A253、A254、A259、A260、A261、A262、A265、A270、A272、A28、A29、A300、A317、A324、A327、A331、A339、A345、A359、A366、A370、A371、A378、A380、A381、A388、A391、A392、A393、A394、A398、A40、A405、A408、A414、A417、A418、A421、A43、A434、A435、A438、A442、A453、A456、A460、A463、A464、A479、A519、A54、A554、A572、A581、A592、A599、A604、A61、A7、A76、A78、A8、A80、A82、A83、A85、A89、A93、A96、A97
+++++	A104、A104、A105、A108、A109、A110、A116、A117、A118、A119、A120、A122、A127、A128、A133、A134、A140、A142、A145、A150、A151、A153、A154、A163、A172、A177、A178、A178、A179、A181、A186、A187、A188、A189、A190、A191、A192、A193、A194、A195、A196、A197、A198、A199、A206、A207、A208、A212、A213、A214、A215、A222、A227、A227、A234、A236、A243、A251、A253、A255、A258、A271、A328、A340、A341、A344、A4、A404、A446、A448、A75、A79、A84、A86、A87、A87、A88、A92、A98、A99

另外的 Ras-Raf 破壞 /FRET/MOA 分析資料 (IC50 ， uM) ： *註解： +++++：IC50 ≥ 10 uM ++++：10 uM ＞ IC50 ≥ 1 uM +++：1 uM ＞ IC50 ≥ 0.1 uM ++：0.1 uM ＞ IC50 ≥ 0.01 uM +：IC50 ＜ 0.01 uM表 7. KRAS G12D FRET 資料

IC50*	實例
+	無
++	A1、A100、A111、A120、A124、A125、A127、A128、A129、A131、A133、A134、A135、A139、A140、A148、A159、A164、A223、A227、A228、A231、A242、A243、A247、A249、A325、A342、A348、A365、A370、A371、A378、A379、A380、A381、A385、A386、A391、A392、A393、A395、A397、A4、A415、A419、A427、A483、A494、A501、A507、A546、A573、A577、A584、A594、A605、A95
+++	A10、A101、A102、A106、A114、A12、A121、A122、A123、A126、A130、A132、A136、A14、A146、A147、A149、A15、A151、A155、A156、A157、A158、A160、A161、A162、A163、A165、A166、A167、A168、A169、A171、A174、A2、A201、A202、A204、A205、A209、A211、A216、A217、A218、A219、A224、A227、A229、A23、A230、A232、A233、A240、A241、A248、A248、A250、A251、A252、A252、A255、A259、A264、A265、A266、A267、A268、A27、A270、A273、A274、A275、A277、A278、A279、A280、A285、A286、A287、A288、A289、A290、A291、A294、A298、A3、A302、A303、A304、A306、A309、A31、A310、A311、A312、A313、A314、A32、A321、A323、A332、A333、A334、A335、A336、A343、A346、A347、A349、A350、A351、A353、A356、A358、A363、A364、A372、A373、A374、A376、A377、A382、A383、A384、A394、A396、A399、A400、A401、A402、A404、A405、A406、A407、A408、A409、A41、A410、A411、A412、A413、A414、A416、A417、A418、A420、A421、A422、A423、A424、A426、A432、A434、A435、A436、A438、A441、A443、A444、A447、A45、A450、A454、A457、A458、A459、A463、A465、A466、A467、A468、A469、A471、A475、A476、A477、A478、A48、A484、A485、A487、A488、A491、A492、A493、A498、A5、A500、A502、A503、A505、A506、A509、A514、A515、A518、A520、A523、A526、A528、A529、A531、A533、A534、A536、A537、A538、A542、A543、A545、A549、A551、A552、A554、A555、A557、A558、A559、A560、A561、A562、A563、A564、A565、A566、A567、A568、A569、A571、A574、A576、A578、A580、A581、A582、A583、A586、A587、A588、A589、A590、A591、A593、A595、A596、A6、A600、A601、A603、A606、A607、A608、A610、A611、A614、A615、A616、A62、A66、A67、A68、A7、A78、A79、A8、A80、A81、A83、A85、A87、A87、A88、A89、A99
++++	A105、A107、A108、A109、A11、A110、A112、A113、A117、A118、A119、A12、A13、A137、A138、A144、A152、A16、A17、A170、A173、A175、A176、A177、A178、A179、A179、A18、A184、A19、A20、A208、A21、A210、A213、A215、A22、A222、A225、A226、A236、A239、A24、A25、A253、A254、A254、A257、A26、A260、A262、A272、A276、A28、A282、A283、A284、A292、A293、A295、A296、A297、A299、A30、A300、A301、A305、A307、A308、A315、A316、A318、A319、A320、A322、A324、A326、A329、A33、A330、A331、A337、A338、A339、A344、A345、A35、A352、A354、A355、A357、A359、A36、A36、A360、A361、A362、A366、A367、A368、A369、A375、A38、A387、A389、A39、A4、A40、A403、A425、A428、A43、A431、A433、A437、A439、A44、A440、A442、A445、A448、A449、A451、A452、A455、A456、A46、A460、A461、A462、A464、A47、A470、A472、A473、A474、A479、A480、A481、A486、A489、A49、A490、A495、A496、A497、A499、A50、A504、A508、A51、A510、A511、A512、A513、A516、A517、A519、A521、A522、A524、A525、A527、A530、A532、A535、A539、A540、A541、A544、A547、A548、A550、A553、A556、A570、A572、A575、A579、A585、A592、A597、A598、A599、A602、A604、A609、A612、A64、A65、A69、A70、A76、A82、A84、A9、A90、A91、A92、A93、A94、A96、A97、A98、A613
+++++	A103、A103、A104、A104、A115、A116、A116、A117、A141、A142、A143、A145、A150、A153、A154、A172、A178、A180、A181、A182、A183、A185、A186、A187、A188、A189、A190、A191、A192、A193、A194、A195、A196、A197、A198、A199、A200、A203、A206、A207、A212、A214、A220、A221、A225、A234、A235、A236、A237、A238、A244、A245、A246、A253、A256、A258、A261、A271、A281、A29、A3、A317、A327、A328、A340、A341、A37、A388、A398、A42、A429、A430、A446、A453、A482、A52、A53、A54、A54、A55、A56、A57、A58、A59、A60、A61、A63、A75、A77、A86

表 8. KRAS G12C FRET 資料

IC50*	實例
+	A323、A325、A347、A501、A546、A577、A594
++	A1、A10、A100、A11、A111、A114、A117、A12、A120、A121、A125、A126、A127、A128、A129、A13、A131、A132、A135、A136、A139、A14、A140、A146、A147、A148、A149、A15、A151、A155、A156、A157、A159、A16、A160、A162、A164、A165、A166、A168、A17、A18、A19、A2、A20、A201、A202、A204、A205、A211、A216、A217、A218、A219、A223、A224、A226、A227、A228、A229、A230、A231、A233、A240、A241、A242、A243、A247、A248、A248、A249、A250、A252、A252、A255、A262、A264、A265、A266、A273、A274、A275、A277、A278、A279、A280、A285、A288、A289、A290、A291、A298、A3、A302、A303、A304、A306、A309、A310、A312、A316、A321、A330、A333、A334、A335、A336、A338、A342、A343、A346、A348、A349、A350、A351、A353、A356、A358、A363、A364、A365、A370、A371、A372、A373、A374、A376、A377、A378、A379、A380、A381、A382、A383、A384、A385、A386、A387、A391、A392、A393、A395、A396、A397、A399、A4、A400、A401、A402、A405、A406、A407、A408、A409、A410、A411、A412、A413、A414、A415、A418、A419、A420、A422、A424、A426、A427、A432、A438、A443、A444、A450、A452、A454、A457、A458、A459、A465、A466、A467、A471、A475、A477、A478、A483、A484、A487、A488、A489、A491、A493、A494、A498、A5、A500、A503、A505、A507、A509、A510、A514、A515、A523、A526、A528、A529、A533、A534、A536、A537、A538、A540、A543、A549、A550、A551、A552、A554、A555、A557、A558、A560、A561、A562、A565、A567、A569、A571、A573、A574、A576、A578、A581、A582、A583、A584、A586、A590、A591、A593、A595、A596、A598、A6、A600、A601、A605、A606、A607、A608、A614、A615、A616、A62、A67、A68、A7、A8、A87、A9、A95
+++	A101、A102、A105、A106、A12、A122、A123、A124、A130、A133、A134、A137、A138、A144、A158、A161、A163、A167、A169、A170、A171、A173、A174、A176、A178、A179、A179、A182、A183、A184、A207、A208、A209、A21、A210、A215、A22、A225、A227、A23、A232、A236、A24、A25、A251、A253、A254、A254、A257、A259、A26、A260、A267、A268、A27、A270、A276、A28、A282、A283、A284、A286、A287、A29、A292、A293、A294、A295、A296、A297、A299、A30、A301、A305、A308、A31、A311、A313、A314、A315、A318、A319、A32、A320、A322、A324、A326、A329、A33、A331、A332、A337、A339、A34、A344、A345、A35、A352、A354、A355、A357、A359、A36、A36、A360、A361、A362、A366、A367、A368、A369、A37、A375、A38、A389、A39、A394、A4、A40、A403、A404、A41、A416、A417、A42、A421、A423、A425、A43、A431、A433、A434、A435、A436、A437、A439、A44、A440、A441、A445、A447、A449、A45、A451、A453、A455、A456、A46、A460、A461、A462、A463、A468、A469、A47、A472、A473、A474、A476、A479、A48、A480、A481、A485、A486、A49、A490、A492、A495、A496、A497、A499、A50、A502、A504、A506、A508、A51、A511、A512、A513、A518、A519、A52、A520、A521、A522、A524、A525、A527、A53、A530、A531、A532、A535、A541、A542、A544、A545、A547、A548、A553、A556、A559、A563、A564、A566、A568、A570、A579、A580、A585、A587、A588、A589、A592、A597、A602、A603、A610、A611、A612、A64、A65、A66、A69、A76、A78、A79、A80、A81、A82、A83、A84、A85、A86、A87、A88、A89、A90、A91、A93、A94、A96、A97、A98、A99
++++	A104、A107、A108、A109、A110、A112、A113、A115、A116、A117、A118、A119、A141、A142、A143、A150、A152、A175、A177、A178、A180、A181、A185、A199、A203、A206、A212、A213、A214、A220、A221、A222、A225、A236、A237、A238、A239、A244、A245、A246、A253、A256、A258、A261、A271、A272、A281、A3、A300、A307、A317、A388、A398、A428、A429、A442、A446、A448、A464、A470、A482、A516、A517、A539、A54、A54、A55、A56、A57、A572、A575、A58、A59、A599、A60、A604、A609、A61、A63、A70、A75、A77、A92、A613
+++++	A103、A103、A104、A116、A145、A153、A154、A172、A186、A187、A188、A189、A190、A191、A192、A193、A194、A195、A196、A197、A198、A200、A234、A235、A327、A328、A340、A341、A430

表 9. KRAS G12S FRET 資料

IC50*	實例
+	A501、A577、A594
++	A1、A10、A100、A111、A114、A120、A121、A124、A125、A127、A128、A129、A131、A135、A139、A140、A147、A148、A156、A159、A162、A164、A165、A2、A202、A204、A211、A217、A218、A219、A223、A224、A227、A228、A230、A242、A243、A247、A248、A248、A249、A250、A252、A252、A273、A275、A277、A291、A3、A312、A323、A325、A335、A342、A347、A348、A349、A351、A363、A365、A370、A371、A377、A378、A379、A380、A381、A385、A386、A391、A392、A393、A395、A396、A397、A4、A400、A405、A406、A407、A408、A409、A411、A414、A415、A418、A419、A422、A424、A427、A459、A465、A483、A491、A494、A498、A5、A500、A503、A507、A526、A529、A537、A546、A554、A555、A558、A561、A565、A573、A578、A584、A590、A6、A605、A606、A607、A615、A68、A7、A87、A95
+++	A101、A102、A11、A117、A119、A12、A122、A123、A126、A13、A130、A132、A133、A134、A136、A14、A146、A149、A15、A151、A155、A157、A158、A16、A160、A161、A163、A166、A167、A168、A169、A17、A170、A171、A173、A174、A18、A184、A19、A20、A201、A205、A209、A21、A215、A216、A22、A226、A227、A229、A23、A231、A232、A233、A236、A24、A240、A241、A25、A251、A254、A254、A255、A257、A259、A26、A260、A262、A264、A265、A266、A267、A268、A27、A270、A274、A276、A278、A279、A28、A280、A284、A285、A286、A287、A288、A289、A29、A290、A293、A294、A295、A296、A297、A298、A30、A301、A302、A303、A304、A306、A309、A31、A310、A311、A313、A314、A315、A316、A318、A319、A32、A320、A321、A324、A326、A329、A33、A330、A331、A332、A333、A334、A336、A337、A338、A343、A344、A346、A35、A350、A352、A353、A354、A356、A357、A358、A36、A360、A361、A362、A364、A367、A368、A369、A37、A372、A373、A374、A375、A376、A38、A382、A383、A384、A387、A39、A394、A399、A40、A401、A402、A403、A404、A41、A410、A412、A413、A416、A417、A420、A421、A423、A426、A43、A431、A432、A433、A434、A435、A436、A437、A438、A441、A443、A444、A445、A447、A45、A450、A451、A452、A454、A455、A456、A457、A458、A46、A463、A466、A467、A468、A469、A47、A471、A472、A473、A474、A475、A476、A477、A478、A48、A480、A484、A485、A486、A487、A488、A489、A490、A492、A493、A495、A502、A505、A506、A508、A509、A51、A510、A511、A512、A513、A514、A515、A518、A520、A521、A522、A523、A525、A527、A528、A530、A531、A532、A533、A534、A535、A536、A538、A540、A541、A542、A543、A545、A547、A549、A550、A551、A552、A556、A557、A559、A560、A562、A563、A564、A566、A567、A568、A569、A570、A571、A574、A576、A580、A581、A582、A583、A585、A586、A587、A588、A589、A591、A593、A595、A596、A597、A598、A600、A601、A602、A603、A608、A610、A611、A614、A616、A62、A64、A65、A66、A67、A69、A76、A78、A79、A8、A80、A81、A83、A84、A85、A87、A88、A89、A9、A90、A91、A93、A94
++++	A105、A106、A107、A108、A109、A110、A112、A113、A115、A116、A118、A12、A137、A138、A141、A142、A143、A144、A152、A175、A176、A177、A178、A178、A179、A179、A180、A181、A182、A183、A185、A203、A207、A208、A210、A213、A214、A220、A221、A222、A225、A225、A236、A237、A238、A239、A244、A245、A246、A253、A256、A258、A261、A271、A272、A281、A282、A283、A292、A299、A3、A300、A305、A307、A308、A317、A322、A339、A34、A345、A355、A359、A36、A366、A388、A389、A398、A4、A42、A425、A428、A439、A44、A440、A442、A446、A448、A449、A453、A460、A461、A462、A464、A470、A479、A481、A482、A49、A496、A497、A499、A50、A504、A516、A517、A519、A52、A524、A53、A539、A54、A54、A544、A548、A55、A553、A56、A57、A572、A575、A579、A58、A59、A592、A599、A60、A604、A609、A61、A612、A63、A70、A75、A82、A86、A92、A96、A97、A98、A99、A613
+++++	A103、A103、A104、A104、A116、A117、A145、A150、A153、A154、A172、A186、A187、A188、A189、A190、A191、A192、A193、A194、A195、A196、A197、A198、A199、A200、A206、A212、A234、A235、A253、A327、A328、A340、A341、A429、A430、A77

表 10. KRAS G13C FRET 資料

IC50*	實例
+	A381、A325、A501、A594
++	A1、A10、A100、A101、A102、A111、A114、A121、A123、A124、A125、A126、A127、A128、A129、A130、A131、A132、A133、A134、A135、A139、A140、A146、A147、A148、A149、A151、A155、A156、A159、A160、A162、A164、A165、A166、A168、A169、A171、A184、A201、A202、A204、A21、A211、A215、A216、A217、A218、A219、A223、A224、A226、A227、A227、A228、A229、A23、A230、A231、A233、A240、A241、A242、A243、A247、A248、A248、A249、A25、A250、A251、A252、A252、A255、A266、A27、A275、A277、A3、A31、A323、A324、A342、A346、A347、A348、A349、A351、A364、A365、A370、A371、A377、A378、A379、A380、A384、A385、A386、A391、A392、A393、A394、A395、A396、A397、A4、A405、A406、A407、A408、A409、A41、A410、A413、A414、A415、A418、A419、A420、A421、A422、A424、A426、A427、A432、A459、A465、A500、A507、A509、A526、A529、A546、A554、A555、A562、A573、A577、A578、A584、A605、A607、A615、A616、A67、A68、A78、A87、A88、A89、A95
+++	A105、A106、A107、A109、A11、A117、A118、A119、A12、A120、A122、A13、A136、A138、A14、A142、A144、A15、A157、A158、A16、A161、A163、A167、A17、A170、A174、A175、A176、A177、A178、A178、A179、A179、A18、A180、A181、A182、A183、A185、A19、A2、A20、A205、A207、A208、A209、A214、A22、A225、A225、A232、A236、A236、A24、A253、A254、A254、A256、A257、A258、A259、A26、A262、A264、A265、A267、A268、A270、A273、A274、A276、A278、A279、A28、A280、A284、A285、A286、A287、A288、A289、A290、A291、A293、A294、A295、A296、A297、A298、A30、A302、A303、A304、A306、A309、A310、A311、A312、A313、A314、A315、A316、A318、A319、A32、A320、A321、A322、A329、A33、A330、A331、A332、A333、A334、A335、A336、A337、A338、A343、A344、A345、A35、A350、A352、A353、A354、A355、A356、A357、A358、A359、A360、A361、A362、A363、A366、A367、A368、A369、A37、A372、A373、A374、A375、A376、A382、A383、A387、A388、A39、A398、A399、A4、A40、A400、A401、A402、A403、A404、A411、A412、A416、A417、A423、A425、A43、A431、A433、A434、A435、A436、A437、A438、A439、A441、A443、A444、A445、A447、A449、A45、A450、A451、A452、A454、A456、A457、A458、A46、A462、A463、A466、A467、A468、A469、A47、A470、A471、A472、A473、A474、A475、A476、A477、A478、A48、A480、A483、A484、A485、A486、A487、A488、A489、A490、A491、A492、A493、A494、A495、A497、A498、A5、A502、A503、A504、A505、A506、A508、A51、A510、A511、A512、A513、A514、A515、A518、A520、A521、A522、A523、A524、A525、A528、A530、A531、A532、A533、A534、A535、A536、A537、A538、A540、A541、A542、A543、A544、A545、A547、A548、A549、A55、A550、A551、A552、A553、A556、A557、A558、A559、A560、A561、A563、A564、A565、A566、A567、A568、A569、A570、A571、A574、A576、A579、A580、A581、A582、A583、A585、A586、A587、A588、A589、A590、A591、A592、A593、A595、A596、A597、A598、A6、A600、A601、A602、A603、A606、A608、A610、A611、A614、A62、A65、A66、A69、A7、A75、A76、A79、A8、A80、A81、A82、A83、A84、A85、A86、A87、A9、A90、A91、A92、A93、A94、A96、A98、A99
++++	A104、A104、A108、A110、A112、A113、A115、A116、A12、A137、A141、A143、A150、A152、A172、A173、A188、A199、A203、A206、A210、A212、A213、A220、A221、A222、A234、A235、A237、A238、A239、A244、A245、A246、A253、A260、A261、A271、A272、A281、A282、A283、A29、A292、A299、A3、A300、A301、A305、A307、A308、A317、A326、A339、A34、A36、A36、A38、A389、A42、A428、A44、A440、A442、A446、A448、A453、A455、A460、A461、A464、A479、A481、A482、A49、A496、A499、A50、A516、A517、A519、A52、A527、A53、A539、A54、A54、A56、A57、A572、A575、A58、A599、A604、A609、A61、A612、A63、A64、A70、A77、A97、A613
+++++	A103、A103、A116、A117、A145、A153、A154、A186、A187、A189、A190、A191、A192、A193、A194、A195、A196、A197、A198、A200、A327、A328、A340、A341、A429、A430、A59、A60

表 11. KRAS G12V FRET 資料

IC50*	實例
+	A325
++	A1、A11、A114、A117、A121、A135、A139、A140、A146、A147、A156、A159、A160、A162、A164、A165、A2、A201、A202、A204、A211、A218、A219、A223、A224、A230、A233、A247、A248、A249、A250、A252、A264、A265、A266、A275、A277、A278、A279、A3、A323、A342、A347、A348、A349、A365、A370、A371、A377、A378、A379、A380、A385、A391、A396、A399、A405、A407、A415、A422、A423、A424、A427、A454、A465、A477、A487、A5、A500、A501、A507、A526、A529、A546、A554、A555、A562、A577、A578、A584、A594、A605、A607、A615、A95
+++	A10、A100、A102、A12、A120、A123、A124、A125、A126、A127、A128、A129、A13、A131、A132、A136、A137、A138、A14、A148、A149、A15、A151、A155、A157、A158、A16、A161、A166、A167、A168、A17、A170、A171、A174、A176、A18、A184、A19、A20、A205、A209、A21、A215、A217、A22、A226、A227、A228、A229、A231、A232、A236、A24、A240、A241、A242、A243、A248、A25、A251、A252、A254、A254、A255、A257、A26、A262、A267、A268、A270、A273、A274、A28、A280、A285、A286、A287、A288、A289、A29、A290、A291、A293、A294、A295、A296、A297、A298、A30、A301、A302、A303、A304、A306、A309、A310、A311、A312、A313、A314、A315、A316、A318、A319、A320、A321、A322、A324、A326、A329、A33、A330、A331、A332、A333、A334、A335、A336、A337、A338、A343、A344、A345、A346、A35、A350、A351、A352、A353、A354、A355、A356、A357、A358、A359、A36、A36、A360、A361、A362、A363、A364、A366、A367、A368、A369、A37、A372、A373、A374、A375、A376、A38、A381、A382、A383、A384、A386、A387、A39、A392、A393、A394、A395、A397、A4、A40、A400、A401、A402、A403、A406、A408、A409、A410、A411、A412、A413、A414、A416、A418、A419、A420、A425、A426、A43、A431、A433、A436、A437、A438、A44、A441、A443、A444、A445、A450、A451、A452、A456、A457、A458、A459、A463、A466、A467、A471、A472、A474、A475、A476、A478、A480、A483、A484、A485、A486、A488、A489、A49、A490、A491、A492、A493、A494、A495、A496、A498、A503、A505、A506、A509、A510、A511、A512、A513、A514、A515、A520、A521、A522、A523、A525、A528、A530、A531、A532、A533、A534、A535、A536、A537、A538、A540、A541、A543、A545、A547、A548、A549、A550、A551、A552、A553、A557、A558、A559、A560、A561、A564、A565、A566、A567、A568、A569、A570、A571、A573、A574、A576、A579、A580、A581、A582、A583、A585、A586、A589、A590、A591、A593、A595、A596、A597、A598、A6、A600、A601、A602、A603、A606、A608、A610、A614、A616、A62、A64、A67、A68、A7、A76、A78、A8、A83、A87、A89、A9、A90、A91、A93、A94
++++	A101、A105、A106、A111、A112、A113、A115、A116、A117、A12、A122、A130、A133、A134、A141、A142、A143、A144、A152、A163、A169、A173、A177、A178、A178、A179、A179、A180、A181、A182、A183、A185、A199、A203、A207、A208、A210、A212、A214、A216、A220、A221、A225、A225、A227、A23、A236、A237、A238、A239、A244、A245、A246、A253、A253、A256、A258、A259、A260、A261、A27、A271、A276、A281、A282、A283、A284、A292、A299、A3、A300、A305、A307、A308、A31、A317、A32、A339、A34、A388、A389、A398、A404、A41、A417、A42、A421、A428、A432、A434、A435、A439、A440、A442、A447、A449、A453、A455、A46、A460、A461、A462、A464、A468、A469、A470、A473、A479、A48、A481、A482、A497、A499、A50、A502、A504、A508、A51、A516、A517、A518、A519、A52、A524、A527、A53、A539、A54、A54、A542、A544、A55、A556、A56、A563、A57、A572、A575、A58、A587、A588、A59、A592、A599、A60、A604、A609、A61、A611、A612、A63、A65、A66、A69、A75、A79、A80、A81、A82、A84、A85、A86、A87、A88、A92、A96、A97、A98、A99、A613
+++++	A103、A103、A104、A104、A107、A108、A109、A110、A116、A118、A119、A145、A150、A153、A154、A172、A175、A186、A187、A188、A189、A190、A191、A192、A193、A194、A195、A196、A197、A198、A200、A206、A213、A222、A234、A235、A272、A327、A328、A340、A341、A4、A429、A430、A446、A448、A45、A47、A70、A77

表 12. KRAS WT FRET 資料

IC50*	實例
+	A594
++	A1、A10、A100、A111、A114、A121、A124、A125、A126、A127、A128、A129、A130、A131、A135、A139、A140、A146、A147、A148、A149、A151、A155、A156、A157、A159、A160、A162、A164、A165、A166、A168、A2、A202、A204、A211、A216、A217、A218、A219、A223、A224、A227、A228、A23、A230、A231、A241、A242、A243、A247、A248、A249、A252、A252、A274、A275、A277、A278、A287、A290、A291、A298、A3、A306、A312、A323、A325、A333、A335、A336、A342、A346、A347、A348、A349、A351、A363、A365、A370、A371、A372、A373、A374、A377、A378、A379、A380、A381、A385、A386、A391、A392、A393、A395、A396、A397、A4、A400、A402、A405、A406、A407、A409、A410、A411、A412、A413、A415、A418、A419、A422、A424、A426、A427、A443、A454、A459、A465、A475、A483、A487、A491、A493、A494、A498、A500、A501、A503、A505、A507、A526、A528、A529、A536、A537、A545、A546、A554、A555、A558、A560、A561、A562、A565、A571、A573、A574、A577、A578、A584、A590、A596、A600、A605、A606、A607、A615、A616、A87、A95
+++	A101、A102、A106、A11、A117、A12、A120、A122、A123、A13、A132、A133、A134、A136、A137、A138、A14、A144、A15、A158、A16、A161、A163、A167、A169、A17、A170、A171、A173、A174、A176、A178、A179、A179、A18、A184、A19、A20、A201、A205、A208、A209、A21、A210、A215、A22、A226、A227、A229、A232、A233、A236、A24、A240、A248、A25、A250、A251、A254、A254、A255、A257、A259、A26、A260、A262、A264、A265、A266、A267、A268、A27、A270、A273、A276、A279、A28、A280、A283、A284、A285、A286、A288、A289、A292、A293、A294、A295、A296、A297、A299、A30、A301、A302、A303、A304、A308、A309、A31、A310、A311、A313、A314、A315、A316、A318、A319、A32、A320、A321、A322、A324、A326、A329、A330、A331、A332、A334、A337、A338、A339、A343、A344、A345、A35、A350、A352、A353、A354、A355、A356、A357、A358、A360、A361、A362、A364、A367、A368、A369、A37、A375、A376、A38、A382、A383、A384、A387、A39、A394、A399、A40、A401、A403、A404、A408、A41、A414、A416、A417、A420、A421、A423、A43、A432、A433、A434、A435、A436、A437、A438、A439、A44、A440、A441、A444、A445、A447、A449、A45、A450、A451、A452、A455、A456、A457、A458、A46、A461、A463、A466、A467、A468、A469、A47、A471、A472、A473、A474、A476、A477、A478、A48、A480、A484、A485、A486、A488、A489、A49、A490、A492、A495、A496、A5、A50、A502、A504、A506、A508、A509、A51、A510、A511、A512、A513、A514、A515、A518、A519、A520、A521、A522、A523、A524、A525、A527、A530、A531、A532、A533、A534、A535、A538、A540、A541、A542、A543、A547、A548、A549、A550、A551、A552、A553、A556、A557、A559、A563、A564、A566、A567、A568、A569、A570、A576、A579、A580、A581、A582、A583、A585、A586、A587、A588、A589、A591、A593、A595、A597、A598、A6、A601、A602、A603、A608、A610、A611、A614、A62、A64、A65、A66、A67、A68、A7、A76、A78、A79、A8、A80、A81、A82、A83、A84、A85、A87、A88、A89、A9、A90、A91、A93、A94、A99
++++	A105、A107、A108、A109、A110、A112、A113、A115、A116、A118、A119、A12、A141、A142、A143、A150、A152、A175、A177、A178、A180、A181、A182、A183、A185、A199、A203、A206、A207、A213、A214、A220、A221、A222、A225、A225、A234、A235、A236、A237、A238、A239、A244、A245、A246、A253、A253、A256、A258、A261、A271、A272、A281、A282、A29、A3、A300、A305、A307、A317、A33、A34、A359、A36、A36、A366、A388、A389、A398、A4、A42、A425、A428、A429、A431、A442、A446、A448、A453、A460、A462、A464、A470、A479、A481、A482、A497、A499、A516、A517、A52、A53、A539、A54、A54、A544、A55、A56、A57、A572、A575、A58、A59、A592、A599、A60、A604、A609、A61、A612、A63、A69、A70、A75、A86、A92、A96、A97、A98、A613
+++++	A103、A103、A104、A104、A116、A117、A145、A153、A154、A172、A186、A187、A188、A189、A190、A191、A192、A193、A194、A195、A196、A197、A198、A200、A212、A327、A328、A340、A341、A430、A77

表 13. KRAS G13D FRET 資料

IC50*	實例 ( 實例 A55 未測試 )
+	無
++	A1、A10、A100、A111、A114、A121、A124、A125、A127、A128、A129、A130、A131、A133、A134、A135、A139、A140、A148、A151、A155、A159、A162、A163、A164、A165、A169、A2、A202、A204、A211、A216、A217、A223、A224、A227、A227、A228、A229、A23、A231、A242、A243、A247、A248、A249、A251、A252、A255、A27、A275、A277、A3、A323、A325、A342、A347、A348、A349、A365、A370、A371、A378、A379、A380、A381、A385、A386、A391、A392、A393、A395、A396、A397、A4、A405、A407、A409、A41、A415、A419、A424、A426、A427、A432、A45、A459、A501、A507、A529、A546、A558、A573、A577、A578、A584、A594、A605、A607、A615、A67、A87、A88、A95
+++	A101、A102、A11、A117、A119、A12、A120、A122、A123、A126、A13、A132、A136、A14、A146、A147、A149、A15、A156、A157、A158、A16、A160、A161、A166、A167、A168、A17、A170、A171、A174、A176、A179、A18、A184、A19、A20、A201、A205、A209、A21、A215、A218、A219、A226、A230、A232、A233、A236、A24、A240、A241、A248、A25、A250、A252、A254、A254、A257、A259、A26、A262、A264、A265、A266、A267、A268、A270、A273、A274、A278、A279、A28、A280、A284、A285、A286、A287、A288、A289、A290、A291、A293、A294、A295、A298、A302、A303、A304、A306、A309、A31、A310、A311、A312、A313、A314、A315、A316、A318、A319、A32、A321、A324、A329、A330、A332、A333、A334、A335、A336、A337、A338、A343、A345、A346、A35、A350、A351、A352、A353、A356、A357、A358、A361、A363、A364、A369、A372、A373、A374、A375、A376、A377、A38、A382、A383、A384、A387、A39、A394、A399、A4、A40、A400、A401、A402、A403、A404、A406、A408、A410、A411、A412、A413、A414、A416、A417、A418、A420、A421、A422、A423、A43、A433、A434、A435、A436、A437、A438、A441、A442、A443、A444、A445、A447、A450、A452、A454、A457、A458、A46、A463、A465、A466、A467、A468、A469、A47、A471、A473、A475、A476、A477、A478、A48、A480、A483、A484、A485、A486、A487、A488、A489、A491、A492、A493、A494、A498、A5、A500、A502、A503、A504、A505、A506、A509、A51、A510、A512、A513、A514、A515、A518、A520、A523、A525、A526、A528、A531、A532、A533、A534、A535、A536、A537、A538、A540、A542、A543、A545、A549、A550、A551、A552、A554、A555、A557、A559、A560、A561、A562、A563、A564、A565、A566、A567、A568、A569、A570、A571、A574、A576、A580、A581、A582、A583、A586、A587、A588、A589、A590、A591、A593、A595、A596、A597、A598、A6、A600、A601、A602、A603、A606、A608、A610、A611、A614、A616、A62、A64、A65、A66、A68、A7、A76、A78、A79、A8、A80、A81、A83、A84、A85、A87、A89、A9、A90、A93、A94
++++	A105、A106、A107、A108、A109、A110、A112、A113、A115、A116、A118、A12、A137、A138、A141、A142、A143、A144、A152、A173、A175、A177、A178、A178、A179、A180、A181、A182、A183、A185、A199、A203、A206、A207、A208、A210、A213、A214、A22、A222、A225、A225、A236、A238、A239、A246、A253、A256、A258、A260、A261、A272、A276、A281、A282、A283、A29、A292、A296、A297、A299、A30、A300、A301、A305、A307、A308、A317、A320、A322、A326、A33、A331、A339、A34、A344、A354、A355、A359、A36、A36、A360、A362、A366、A367、A368、A37、A388、A389、A398、A42、A425、A431、A439、A44、A440、A446、A448、A449、A451、A455、A456、A460、A461、A462、A464、A470、A472、A474、A479、A481、A482、A49、A490、A495、A496、A497、A499、A50、A508、A511、A516、A517、A519、A52、A521、A522、A524、A527、A53、A530、A539、A54、A541、A544、A547、A548、A553、A556、A56、A57、A572、A575、A579、A58、A585、A59、A592、A599、A604、A609、A61、A612、A63、A69、A70、A75、A77、A82、A86、A91、A92、A96、A97、A98、A99、A613
+++++	A103、A103、A104、A104、A116、A117、A145、A150、A153、A154、A172、A186、A187、A188、A189、A190、A191、A192、A193、A194、A195、A196、A197、A198、A200、A212、A220、A221、A234、A235、A237、A244、A245、A253、A271、A3、A327、A328、A340、A341、A428、A429、A430、A453、A60

表 14. KRAS Q61H FRET 資料

IC50*	實例
+	A159、A275、A415、A501、A546、A577、A594、A605
++	A102、A124、A136、A174、A204、A205、A226、A230、A236、A24、A25、A250、A266、A268、A273、A274、A277、A278、A279、A280、A285、A287、A289、A290、A291、A3、A302、A304、A306、A309、A310、A312、A316、A324、A334、A335、A346、A349、A356、A358、A37、A372、A373、A374、A376、A38、A382、A383、A387、A396、A399、A400、A401、A405、A406、A409、A422、A424、A426、A434、A438、A443、A444、A450、A454、A457、A459、A465、A466、A467、A468、A471、A474、A475、A477、A478、A480、A483、A484、A485、A487、A488、A491、A492、A493、A494、A498、A500、A502、A503、A505、A507、A509、A510、A514、A515、A520、A523、A526、A528、A529、A530、A531、A533、A534、A536、A537、A538、A540、A543、A545、A549、A550、A551、A552、A554、A555、A557、A558、A559、A560、A561、A562、A563、A564、A565、A566、A567、A569、A571、A573、A574、A578、A581、A582、A583、A584、A589、A590、A591、A593、A595、A596、A600、A601、A606、A607、A608、A610、A614、A615、A616、A89
+++	A138、A144、A152、A163、A170、A176、A177、A178、A178、A179、A179、A180、A181、A207、A208、A210、A225、A225、A253、A264、A265、A267、A270、A271、A272、A276、A281、A282、A283、A284、A286、A293、A297、A299、A305、A315、A320、A321、A331、A337、A344、A354、A357、A359、A360、A361、A362、A366、A367、A368、A369、A375、A388、A389、A423、A433、A435、A436、A437、A439、A440、A441、A442、A445、A447、A449、A451、A452、A453、A455、A456、A458、A460、A461、A462、A463、A464、A469、A470、A472、A473、A476、A479、A481、A482、A486、A489、A490、A495、A496、A497、A499、A504、A506、A508、A511、A512、A513、A518、A519、A521、A522、A524、A525、A527、A532、A535、A54、A541、A542、A544、A547、A548、A553、A556、A568、A57、A570、A572、A576、A579、A580、A585、A586、A587、A588、A592、A597、A598、A599、A602、A603、A604、A609、A61、A611、A612、A99
++++	A104、A145、A150、A220、A234、A237、A446、A448、A516、A517、A539、A575、A613
+++++	A154、A186、A189、A191、A328、A340

表 15. NRAS G12C FRET 資料

IC50*	實例
+	A323、A325、A501、A577、A578、A594
++	A1、A10、A100、A11、A114、A120、A121、A125、A127、A128、A129、A131、A135、A136、A139、A140、A146、A147、A148、A151、A156、A157、A159、A160、A162、A164、A165、A166、A168、A2、A201、A202、A204、A205、A211、A217、A218、A219、A223、A224、A228、A229、A230、A231、A233、A240、A242、A243、A247、A248、A248、A249、A250、A252、A252、A264、A265、A266、A267、A268、A273、A274、A275、A277、A278、A279、A280、A285、A288、A289、A290、A291、A298、A3、A302、A303、A304、A306、A309、A310、A312、A313、A316、A319、A321、A330、A333、A334、A335、A336、A338、A342、A343、A346、A347、A348、A349、A350、A351、A353、A356、A357、A358、A363、A364、A365、A370、A371、A372、A373、A374、A376、A377、A378、A379、A380、A381、A382、A383、A384、A385、A386、A387、A391、A392、A393、A395、A396、A397、A399、A4、A400、A401、A402、A405、A406、A407、A408、A409、A411、A413、A414、A415、A418、A419、A422、A424、A426、A427、A432、A436、A438、A443、A444、A450、A452、A454、A457、A458、A459、A465、A466、A467、A471、A475、A476、A477、A478、A483、A484、A487、A488、A489、A491、A493、A494、A498、A5、A500、A503、A505、A507、A509、A510、A514、A515、A523、A526、A528、A529、A531、A533、A534、A536、A537、A538、A540、A543、A545、A546、A549、A550、A551、A552、A554、A555、A557、A558、A559、A560、A561、A562、A565、A567、A569、A571、A573、A574、A576、A581、A582、A583、A584、A590、A591、A593、A595、A596、A598、A6、A600、A601、A605、A606、A607、A608、A614、A615、A616、A8、A87、A95
+++	A101、A102、A106、A111、A117、A122、A123、A124、A126、A13、A130、A132、A133、A134、A137、A138、A14、A149、A15、A155、A158、A16、A161、A163、A167、A169、A17、A170、A171、A173、A174、A176、A18、A184、A19、A20、A209、A21、A210、A215、A216、A226、A227、A227、A23、A232、A236、A24、A241、A25、A251、A254、A254、A255、A257、A259、A26、A260、A262、A27、A270、A276、A28、A282、A283、A284、A286、A287、A29、A292、A293、A294、A295、A296、A297、A299、A30、A301、A305、A308、A31、A311、A314、A315、A318、A32、A320、A322、A324、A326、A329、A331、A332、A337、A339、A344、A345、A35、A352、A354、A355、A359、A36、A36、A360、A361、A362、A366、A367、A368、A369、A37、A375、A38、A389、A39、A394、A40、A403、A404、A41、A410、A412、A416、A417、A420、A421、A423、A43、A431、A433、A434、A435、A437、A439、A44、A440、A441、A445、A447、A449、A451、A453、A455、A456、A46、A460、A461、A462、A463、A468、A469、A47、A472、A473、A474、A479、A480、A481、A482、A485、A486、A490、A492、A495、A496、A497、A499、A502、A504、A506、A508、A511、A512、A513、A518、A519、A520、A521、A522、A524、A525、A527、A530、A532、A535、A539、A541、A542、A544、A547、A548、A553、A556、A563、A564、A566、A568、A570、A579、A580、A585、A586、A587、A588、A589、A592、A597、A602、A603、A609、A610、A611、A612、A62、A64、A65、A66、A67、A68、A76、A78、A79、A80、A81、A83、A85、A87、A88、A89、A9、A90、A91、A93、A94、A96、A97、A98、A99
++++	A105、A107、A108、A109、A110、A112、A113、A115、A116、A117、A118、A119、A12、A141、A142、A143、A144、A150、A152、A175、A177、A178、A178、A179、A179、A180、A181、A182、A183、A185、A199、A203、A206、A207、A208、A212、A213、A214、A220、A221、A225、A225、A235、A236、A237、A238、A239、A244、A245、A246、A253、A253、A256、A258、A261、A271、A272、A281、A3、A300、A307、A317、A388、A398、A4、A42、A425、A428、A429、A442、A446、A448、A45、A464、A470、A49、A50、A51、A516、A517、A52、A53、A54、A54、A56、A57、A572、A575、A58、A59、A599、A60、A604、A61、A63、A75、A82、A84、A86、A92、A613
+++++	A103、A103、A104、A104、A116、A145、A153、A154、A172、A186、A187、A188、A189、A190、A191、A192、A193、A194、A195、A196、A197、A198、A200、A222、A234、A327、A328、A340、A341、A430、A77

表 16. NRAS WT FRET 資料

IC50*	實例
+	A501、A577、A594
++	A124、A136、A159、A204、A230、A25、A250、A273、A274、A275、A277、A278、A279、A287、A290、A291、A3、A304、A306、A309、A310、A312、A335、A346、A349、A356、A372、A373、A374、A387、A396、A399、A400、A405、A406、A409、A415、A422、A424、A426、A434、A438、A443、A450、A454、A457、A459、A465、A466、A471、A475、A477、A478、A483、A484、A487、A491、A493、A494、A498、A500、A503、A505、A507、A526、A528、A529、A531、A533、A536、A537、A545、A546、A554、A555、A558、A560、A561、A562、A565、A569、A571、A573、A574、A578、A584、A590、A591、A596、A600、A605、A606、A607、A615
+++	A102、A138、A144、A163、A170、A174、A176、A178、A179、A179、A205、A208、A210、A225、A226、A236、A24、A253、A264、A265、A266、A267、A268、A270、A276、A280、A283、A284、A285、A286、A289、A293、A297、A299、A302、A305、A315、A316、A320、A321、A324、A331、A334、A337、A344、A354、A357、A358、A359、A360、A361、A362、A366、A367、A368、A369、A37、A375、A376、A38、A382、A383、A401、A423、A433、A435、A436、A437、A439、A440、A441、A444、A445、A447、A449、A451、A452、A455、A456、A458、A463、A467、A468、A469、A472、A473、A474、A476、A479、A480、A481、A485、A486、A488、A489、A490、A492、A495、A496、A497、A502、A504、A506、A508、A509、A510、A511、A512、A513、A514、A515、A518、A519、A520、A521、A522、A523、A524、A525、A527、A530、A532、A534、A535、A538、A540、A541、A542、A543、A547、A548、A549、A550、A551、A552、A553、A556、A557、A559、A563、A564、A566、A567、A568、A570、A576、A579、A580、A581、A582、A583、A585、A586、A587、A588、A589、A593、A595、A597、A598、A601、A602、A603、A608、A610、A611、A612、A614、A616、A89、A99
++++	A104、A150、A152、A177、A178、A180、A181、A207、A220、A225、A234、A237、A271、A272、A281、A282、A388、A389、A442、A446、A448、A453、A460、A461、A462、A464、A470、A482、A499、A516、A517、A539、A54、A544、A57、A572、A575、A592、A599、A604、A609、A61、A613
+++++	A145、A154、A186、A189、A191、A328、A340

表 17. NRAS Q61K FRET 資料

IC50*	實例
+	A275
++	A136、A159、A170、A205、A266、A268、A277、A278、A279、A280、A285、A289、A290、A291、A302、A304、A306、A309、A310、A312、A316、A334、A335、A337、A344、A349、A356、A358、A372、A373、A374、A376、A382、A383、A387、A396、A399、A400、A401、A405、A409、A415、A422、A443、A444、A445、A450、A451、A452、A454、A457、A458、A459、A465、A466、A467、A471、A475、A477、A478、A483、A484、A485、A486、A487、A488、A489、A491、A493、A494、A500、A501、A503、A505、A510、A511、A512、A514、A515、A520、A522、A523、A526、A528、A529、A530、A531、A532、A533、A534、A536、A537、A538、A540、A543、A546、A549、A550、A551、A552、A555、A557、A560、A561、A565、A566、A567、A569、A571、A573、A574、A576、A577、A578、A580、A581、A582、A584、A590、A591、A594、A595、A596、A598、A600、A601、A606、A607、A608、A614
+++	A102、A124、A138、A144、A152、A174、A176、A204、A208、A210、A226、A230、A236、A24、A25、A250、A264、A265、A267、A270、A271、A273、A274、A276、A281、A283、A284、A286、A287、A293、A297、A299、A3、A305、A315、A320、A321、A324、A331、A346、A354、A357、A359、A360、A361、A362、A366、A367、A368、A369、A375、A38、A389、A406、A424、A426、A433、A434、A436、A437、A438、A439、A440、A441、A447、A449、A453、A455、A456、A460、A461、A462、A468、A469、A472、A474、A476、A479、A480、A481、A482、A490、A492、A495、A496、A497、A498、A499、A502、A506、A507、A509、A513、A521、A524、A525、A527、A535、A541、A542、A544、A545、A547、A548、A553、A554、A556、A558、A559、A562、A563、A564、A568、A570、A579、A583、A585、A586、A587、A588、A589、A592、A593、A597、A602、A603、A604、A605、A609、A610、A611、A612、A613、A615、A616、A89
++++	A104、A150、A163、A177、A178、A178、A179、A179、A180、A181、A207、A220、A225、A225、A234、A237、A253、A272、A282、A37、A388、A423、A435、A442、A446、A448、A463、A464、A470、A473、A504、A508、A516、A517、A518、A519、A539、A54、A57、A572、A575、A599、A61、A99
+++++	A145、A154、A186、A189、A191、A328、A340

表 18. NRAS Q61R FRET 資料

IC50*	實例
+	A577、A594
++	A136、A159、A275、A277、A278、A279、A291、A304、A306、A309、A310、A312、A335、A349、A356、A372、A373、A374、A396、A399、A400、A415、A422、A450、A454、A459、A465、A466、A475、A477、A483、A487、A494、A500、A501、A503、A505、A520、A526、A528、A529、A536、A546、A555、A560、A561、A562、A565、A578、A583、A584、A593、A601、A606、A607
+++	A102、A138、A170、A174、A204、A205、A210、A226、A230、A24、A25、A250、A264、A265、A266、A267、A268、A270、A273、A274、A276、A280、A283、A285、A286、A287、A289、A290、A293、A297、A299、A3、A302、A305、A316、A321、A334、A337、A344、A346、A354、A357、A358、A361、A369、A375、A376、A38、A382、A383、A387、A401、A405、A406、A409、A423、A424、A426、A433、A434、A436、A437、A438、A439、A440、A441、A443、A444、A445、A449、A451、A452、A453、A455、A456、A457、A458、A461、A467、A468、A471、A472、A474、A476、A478、A480、A484、A485、A486、A488、A489、A490、A491、A492、A493、A495、A498、A499、A502、A506、A507、A509、A510、A511、A512、A513、A514、A515、A521、A522、A523、A525、A527、A530、A531、A532、A533、A534、A535、A537、A538、A540、A541、A542、A543、A545、A547、A548、A549、A550、A551、A552、A553、A554、A556、A557、A558、A559、A563、A564、A566、A567、A568、A569、A570、A571、A573、A574、A576、A579、A580、A581、A582、A585、A586、A587、A589、A590、A591、A595、A596、A597、A598、A600、A602、A603、A605、A608、A609、A610、A611、A614、A615、A616、A89
++++	A124、A144、A152、A163、A176、A177、A178、A179、A179、A180、A207、A208、A220、A225、A225、A236、A237、A253、A271、A272、A281、A282、A284、A315、A320、A324、A331、A359、A360、A362、A366、A367、A368、A37、A388、A389、A435、A442、A447、A448、A460、A462、A463、A464、A469、A470、A473、A479、A481、A482、A496、A497、A504、A508、A516、A517、A518、A519、A524、A539、A54、A544、A57、A572、A575、A588、A592、A599、A604、A61、A612、A99、A613
+++++	A104、A145、A150、A154、A178、A181、A186、A189、A191、A234、A328、A340、A446

活體外細胞增殖研究小組

在CrownBio，使用標準方法評估有關細胞生長抑制之效力。簡言之，在適當培養基中培養細胞株且接著塗鋪於3D甲基纖維素中。細胞生長抑制係在與遞增濃度之化合物一起培養5天後，藉由CellTiter-Glo®測定。化合物效力係以50%抑制濃度(絕對IC50)報告。

該分析歷時7天。第1天，在對數生長期間，收集2D培養之細胞，並將其以1×105個細胞/毫升懸浮於培養基中。基於先前的最佳化，一些細胞株使用更高或更低的細胞密度。將3.5 ml細胞懸浮液與含1%甲基纖維素之6.5%生長培養基混合，得到於0.65%甲基纖維素中之細胞懸浮液。將90 µl此懸浮液分配於2個96孔盤各孔中。一個盤用於第0天讀取且1個盤用於終點實驗。在37℃及5% CO2下，將各盤培育隔夜。第2天，取出一個盤(用於t0讀數)並向各孔中添加10 µl生長培養基加 100 µl CellTiter-Glo®試劑。在混合及10分鐘培育之後，將發光記錄於EnVision Multi-Label讀取器(Perkin Elmer)上。在生長培養基中稀釋在DMSO中之化合物，由此使化合物之最終、最大濃度為10 µM，且執行連續4倍稀釋，產生9點濃度系列。將10 µl的10倍最終濃度之化合物溶液添加至另一個盤各孔中。接著，在37℃及5% CO2下將盤培育120小時。第7天，取出各盤，並向各孔中添加100 µl CellTiter-Glo®試劑，並在混合及10分鐘培育之後，將發光記錄於EnVision Multi-Label讀取器 (Perkin Elmer)上。將數據導出至GeneData Screener並以S形濃度反應模型建模，以便測定化合物反應之IC50值。

歸因於外排轉運蛋白之差異性表現、生長對RAS路徑活化之不同依賴性或其他原因，並非所有帶有給定RAS突變之細胞株均可對靶向該突變之RAS抑制劑同等地敏感。此已以細胞株KYSE-410及細胞株SW1573為例說明，細胞株KYSE-410儘管具有KRAS G12C突變，但對KRAS G12C (OFF)抑制劑MRTX-849不敏感(Hallin等人, Cancer Discovery 10:54-71 (2020))，且細胞株SW1573對KRAS G12C (OFF)抑制劑AMG510不敏感 (Canon等人, Nature 575:217-223 (2019))。表 19 ：化合物 B 、化合物 C 及化合物 D 針對各種癌症細胞株之 IC50 值

*註解： 低敏感性：IC50 ≥ 1uM 中等敏感性：1uM ＞ IC50 ≥ 0.1 uM 極高敏感性：IC50 ＜ 0.1 uM

細胞株	組織分型	突變體	化合物 B IC50*	化合物 C IC50*	化合物 D IC50*
A-375	皮膚	BRAF V600E	低敏感性	低敏感性	低敏感性
KYSE-410	HN/食道	KRAS G12C	中等敏感性		極高敏感性
MIA PaCa-2	胰臟	KRAS G12C	中等敏感性	極高敏感性	極高敏感性
NCI-H358	肺	KRAS G12C	中等敏感性	極高敏感性	極高敏感性
SW1573	肺	KRAS G12C	低敏感性	低敏感性	低敏感性
SW837	腸/大腸/結腸直腸	KRAS G12C	中等敏感性		中等敏感性
LS513	腸/大腸/結腸直腸	KRAS G12D	中等敏感性		中等敏感性
HuCCT1	肝/膽道	KRAS G12D	中等敏感性		極高敏感性
HCC1588	肺	KRAS G12D	低敏感性	低敏感性	中等敏感性
HPAC	胰臟	KRAS G12D	中等敏感性		極高敏感性
AsPC-1	胰臟	KRAS G12D	中等敏感性	中等敏感性	中等敏感性
AGS	胃	KRAS G12D	中等敏感性	極高敏感性	中等敏感性
HEC-1-A	子宮	KRAS G12D	中等敏感性		中等敏感性
SW403	腸/大腸/結腸直腸	KRAS G12V	中等敏感性		極高敏感性
NOZ	肝/膽道	KRAS G12V	中等敏感性		中等敏感性
NCI-H441	肺	KRAS G12V	中等敏感性	中等敏感性	中等敏感性
NCI-H727	肺	KRAS G12V	中等敏感性	極高敏感性	極高敏感性
OVCAR-5	卵巢	KRAS G12V	中等敏感性		極高敏感性
Capan-2	胰臟	KRAS G12V	中等敏感性		極高敏感性
SW48	腸/大腸/結腸直腸	非MAPK (PIK3CA G914R、EGFR G719S)	低敏感性	低敏感性	低敏感性
NCI-H2009	肺	其他KRAS (G12A)	中等敏感性		中等敏感性
CAL-62	HN/甲狀腺	其他KRAS (G12R)	中等敏感性
A549	肺	其他KRAS (G12S)	中等敏感性	中等敏感性	中等敏感性
TOV-21G	卵巢	其他KRAS (G13C)	低敏感性		中等敏感性
DV-90	肺	其他KRAS (G13D)	低敏感性		中等敏感性
HCT116	腸/大腸/結腸直腸	其他KRAS (G13D)	中等敏感性		極高敏感性
NCI-H747	腸/大腸/結腸直腸	其他KRAS (G13D)	中等敏感性		極高敏感性
NCI-H460	肺	其他KRAS (Q61H)	中等敏感性	中等敏感性	中等敏感性
Calu-6	肺	其他KRAS (Q61K)	中等敏感性	極高敏感性	中等敏感性
SNU-668	胃	其他KRAS (Q61K)	中等敏感性		極高敏感性
OZ	肝/膽道	其他KRAS (Q61L)	中等敏感性		中等敏感性
SW948	腸/大腸/結腸直腸	其他KRAS (Q61L)	低敏感性	中等敏感性	中等敏感性
BxPC-3	胰臟	其他MAPK (BRAF V487_P492delinsA)	低敏感性	低敏感性	低敏感性
NCI-H1975	肺	其他MAPK (EGFR T790M、L858R)	中等敏感性	中等敏感性	極高敏感性
NCI-H3122	肺	其他MAPK (EML4-ALK(E13,A20))	中等敏感性		中等敏感性
YCC-1	胃	其他MAPK (KRAS Amp)			中等敏感性
MeWo	皮膚	其他MAPK (NF1 mut)	低敏感性	中等敏感性	中等敏感性
NCI-H1838	肺	其他MAPK (NF1 mut)	中等敏感性	中等敏感性	中等敏感性
RL95-2	子宮	其他RAS (HRAS Q61H)			極高敏感性
NCI-H1915	肺	其他RAS (HRAS Q61L)		中等敏感性	中等敏感性
L-363	血液/白血病	其他RAS (NRAS Q61H)			低敏感性
CHP-212	腦及神經	其他RAS (NRAS Q61K)			中等敏感性
HT-1080	軟組織	其他RAS (NRAS Q61K)			中等敏感性
NCI-H2087	肺	其他RAS (NRAS Q61K)			極高敏感性
OCI-LY-19	血液/淋巴瘤	其他RAS (NRAS Q61K)			中等敏感性
SNU-387	肝/膽道	其他RAS (NRAS Q61K)			中等敏感性
Hep G2	肝/膽道	其他RAS (NRAS Q61L)		中等敏感性	極高敏感性
HL-60	血液/白血病	其他RAS (NRAS Q61L)			極高敏感性
MOLP8	血液/骨髓瘤	其他RAS (NRAS Q61L)			中等敏感性
SNU-719	胃	其他RAS (NRAS Q61L)			中等敏感性
TF-1	血液/白血病	其他RAS (NRAS Q61P)			中等敏感性
ASH-3	HN/甲狀腺	其他RAS (NRAS Q61R)			中等敏感性
SK-MEL-2	皮膚	其他RAS (NRAS Q61R)			中等敏感性
SW1271	肺	其他RAS (NRAS Q61R)			中等敏感性

化合物 A ，即本發明化合物之活體內 PD 及功效資料

圖1A： 方法：使用人類胰臟腺癌Capan-2 KRASG12V/wt異種移植模型進行單日治療PK/PD研究(圖1A)。藉由口服(po)以單次劑量或bid (第二劑係在第一劑之後8小時投與)投與100 mg/kg化合物A (Capan-2 pERK K-Ras G12D EC50: 0.0037 uM)。利用在各個時間點收集之樣品的治療組概述於下表20中。收集腫瘤樣品，在qPCR分析中藉由量測人類DUSP6之mRNA水準來評估RAS/ERK信號轉導路徑調節，同時收集隨同血漿樣品以量測循環化合物A水準。 表20. 使用Capan-2腫瘤之單劑量PK/PD研究中治療組、劑量及時間點之概述.

化合物 / 組	劑量 / 方案	PK ， n = 3 隻 / 時間點	PD ， n = 3 隻 / 時間點
媒劑對照	10 ml/kg ip	1小時、24小時	1小時、24小時
化合物A	100 mg/kg po	1小時、2小時、8小時、12小時、24小時	1小時、2小時、8小時、10小時、24小時
化合物A	100 mg/kg po bid	1小時、2小時、8小時、12小時、24小時	1小時、2小時、8小時、10小時、24小時

結果：在圖1A中，以單次劑量遞送之100 mg/kg化合物A到10小時的時候抑制腫瘤中DUSP6 mRNA水準超過95%。在第一次投與後8小時投與第二劑化合物A在24小時的時候保持93%的路徑調節作用。此等數據指示化合物A提供較強的MAPK路徑調節作用且具有持續的目標範圍。

圖1B： 方法：使用雌性BALB/c裸小鼠(6-8週齡)，在人類胰臟腺癌Capan-2 KRASG12V/wt異種移植模型中評價化合物A對活體內腫瘤細胞生長之效應。向小鼠之側腹中皮下植入含Capan-2腫瘤細胞之50% Matrigel (4 × 106個細胞/小鼠)。在腫瘤達到約180 mm3之平均大小後，將小鼠隨機分配至各治療組以開始測試物或媒劑之投與。每日兩次口服(po)投與100 mg/kg化合物A。每隔一日口服投與20 mg/kg SHP2抑制劑RMC-4550 (可商購)。每週兩次量測體重及腫瘤體積(使用測徑規)，直至研究終點。腫瘤消退以初始腫瘤體積減小＞10%計算。所有劑量組均良好耐受。

結果：在圖1B中，每隔一日po給與20 mg/kg單藥SHP2i RMC-4550引起39% TGI。每日投與100 mg/kg (po bid)單藥化合物A引起98%之TGI，且4隻/10隻(40%)個別動物實現腫瘤消退。在帶有異型結合KRASG12V之Capan-2 CDX模型中，化合物A與RMC-4550之組合在治療結束時(治療開始後第40天)引起35%之總體腫瘤消退，其中在7隻/9隻(77.8%)個別動物中觀察到個別腫瘤消退。化合物A及組合組之抗腫瘤活性相較於對照組具有統計顯著性(***p＜0.001，普通單因子ANOVA，利用經由事後杜凱氏檢驗(post-hoc Tukey’s test)進行之多重比較)，而RMC-4550在此等劑量下無顯著性。

儘管已結合本發明之具體實施例描述本發明，但應瞭解，其能夠進一步修改且本申請案意欲涵蓋一般遵循本發明之原理且包括在本發明所屬領域內之已知或常規實踐範圍內的與本揭示案之背離的本發明之任何變化、應用或改編，且可應用於本文所述之基本特徵。

所有出版物、專利及專利申請案均以全文引用之方式併入本文中，其引用程度就如同具體地且個別地指示每一個別出版物、專利或專利申請案以全文引用之方式併入一般。

圖1A：本發明之化合物，即化合物A在Capan-2 CDX模型(PDAC，KRAS G12D/WT)中展現PK依賴性RAS路徑調節作用。將投與單次劑量與投與兩次化合物A之PK/PD量測值相比較。第二劑化合物A係在第一劑後8小時遞送，以黑色箭頭描繪。所有劑量水準均良好耐受。腫瘤DUSP6 mRNA表現量相對於對照之百分比在左側y軸上以條形繪出。虛線指示回到DUSP6之對照水準。以線形繪出的未結合之血漿PK (nM)在右側y軸上以Log10標度標繪。N = 3隻/時間點。誤差條表示平均值之標準誤差。 圖1B：在Capan-2 CDX模型(PDAC，KRAS G12V/WT)中利用本發明化合物，即化合物A與上游SHP2抑制之組合抗腫瘤活性。將Capan-2細胞植入50% Matrigel中。將動物隨機分組並在平均腫瘤體積達到約180 mm3時起始治療。向動物給予SHP2抑制劑RMC-4550 20 mg/kg po q2d、化合物A 100 mg/kg po bid、RMC-4550與化合物A之組合或對照，持續40天。所有劑量水準均良好耐受。n = 10隻/組(在組合組中n = 9隻)。Ns = 無顯著性；藉由單因素ANOVA測定，***p＜0.001。

Claims (43)

1. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式I之結構：

   

   式I 其中虛線表示零、一個、兩個、三個或四個不相鄰雙鍵； A係-N(H或CH₃ )C(O)-(CH₂ )-，其中胺基氮結合至-CH(R¹⁰ )-之碳原子；視情況經取代之3至6員伸環烷基；視情況經取代之3至6員伸雜環烷基；視情況經取代之6員伸芳基；或視情況經取代之5至6員伸雜芳基； B係-CH(R⁹ )-或＞C=CR⁹ R^9’ ，其中碳結合至-N(R¹¹ )C(O)-之羰基碳；視情況經取代之3至6員伸環烷基；視情況經取代之3至6員伸雜環烷基；視情況經取代之6員伸芳基；或5至6員伸雜芳基； G係視情況經取代之C₁ -C₄ 伸烷基；視情況經取代之C₁ -C₄ 伸烯基；視情況經取代之C₁ -C₄ 伸雜烷基；-C(O)O-C H(R⁶ )-，其中C 結合至-C(R⁷ R⁸ )-；-C(O)NH-C H(R⁶ )-，其中C 結合至-C(R⁷ R⁸ )-；視情況經取代之C₁ -C₄ 伸雜烷基；或3至8員伸雜芳基； L不存在或為連接體； W係氫、氰基、視情況經取代之胺基、視情況經取代之C₁ -C₄ 烷氧基、視情況經取代之C₁ -C₄ 羥基烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 胺基烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 鹵烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 胍基烷基、視情況經C₀ -C₄ 烷基取代之3至11員雜環烷基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之6至10員芳基或視情況經取代之3至8員雜芳基； X¹ 係視情況經取代之C₁ -C₂ 伸烷基、NR、O或S(O)_n ； X² 係O或NH； X³ 係N或CH； n係0、1或2； R係氫、氰基、視情況經取代之C₁ -C₄ 烷基、視情況經取代之C₂ -C₄ 烯基、視情況經取代之C₂ -C₄ 炔基、C(O)R’、C(O)OR’、C(O)N(R’)₂ 、S(O)R’、S(O)₂ R’或S(O)₂ N(R’)₂ ； 各R^’ 獨立地為H或視情況經取代之C₁ -C₄ 烷基； Y¹ 係C、CH或N； Y² 、Y³ 、Y⁴ 及Y⁷ 獨立地為C或N； Y⁵ 係CH、CH₂ 或N； Y⁶ 係C(O)、CH、CH₂ 或N； R¹ 係氰基、視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₆ 雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至6員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基或視情況經取代之5至10員雜芳基，或 R¹ 及R² 與其所連接之原子組合在一起形成視情況經取代之3至14員雜環烷基； R² 係不存在、氫、視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₂ -C₆ 烯基、視情況經取代之C₂ -C₆ 炔基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至7員雜環烷基、視情況經取代之6員芳基、視情況經取代之5或6員雜芳基；R³ 不存在，或R² 及R³ 與其所連接之原子組合在一起形成視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至14員雜環烷基； R⁴ 係不存在、氫、鹵素、氰基或視情況經1至3個鹵素取代之甲基； R⁵ 係氫、視情況經鹵素取代之C₁ -C₄ 烷基、氰基、羥基或C₁ -C₄ 烷氧基、環丙基或環丁基； R⁶ 係氫或甲基；R⁷ 係氫、鹵素或視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基，或 R⁶ 及R⁷ 與其所連接之碳原子組合在一起形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R⁸ 係氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷氧基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基、視情況經取代之C₂ -C₆ 烯基、視情況經取代之C₂ -C₆ 炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之6至10員芳基，或 R⁷ 及R⁸ 與其所連接之碳原子組合在一起形成C=CR^7’ R^8’ ；C=N(OH)；C=N(O-C₁ -C₃ 烷基)；C=O；C=S；C=NH；視情況經取代之3至6員環烷基；或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R^7a 及R^8a 獨立地為氫、鹵基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基，或與其所連接之碳組合在一起形成羰基； R^7’ 係氫、鹵素或視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基；R^8’ 係氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷氧基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基、視情況經取代之C₂ -C₆ 烯基、視情況經取代之C₂ -C₆ 炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之6至10員芳基，或 R^7’ 及R^8’ 與其所連接之碳原子組合在一起形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R⁹ 係氫、F、視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₆ 雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R⁹ 及L與其所連接之原子組合在一起形成視情況經取代之3至14員雜環烷基； R^9’ 係氫或視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基； R¹⁰ 係氫、鹵基、羥基、C₁ -C₃ 烷氧基或C₁ -C₃ 烷基； R^10a 係氫或鹵基； R¹¹ 係氫或C₁ -C₃ 烷基；且 R¹⁶ 係氫或C₁ -C₃ 烷基。
2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式Ic之結構：

   

   式Ic 其中虛線表示零、一個、兩個、三個或四個不相鄰雙鍵； A係-N(H或CH₃ )C(O)-(CH₂ )-，其中胺基氮結合至-CH(R¹⁰ )-之碳原子；視情況經取代之3至6員伸環烷基；視情況經取代之3至6員伸雜環烷基；視情況經取代之6員伸芳基；或視情況經取代之5至6員伸雜芳基； B係-CH(R⁹ )-，其中碳結合至-N(R¹¹ )C(O)-之羰基碳；視情況經取代之3至6員伸環烷基；視情況經取代之3至6員伸雜環烷基；視情況經取代之6員伸芳基；或5至6員伸雜芳基； L不存在或為連接體； W係氫、視情況經取代之胺基、視情況經取代之C₁ -C₄ 烷氧基、視情況經取代之C₁ -C₄ 羥基烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 胺基烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 鹵烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 胍基烷基、視情況經C₀ -C₄ 烷基取代之3至11員雜環烷基、視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至8員雜芳基； X² 係O或NH； X³ 係N或CH； n係0、1或2； R係氫、氰基、視情況經取代之C₁ -C₄ 烷基、視情況經取代之C₂ -C₄ 烯基、視情況經取代之C₂ -C₄ 炔基、C(O)R’、C(O)OR’、C(O)N(R’)₂ 、S(O)R’、S(O)₂ R’或S(O)₂ N(R’)₂ ； 各R^’ 獨立地為H或視情況經取代之C₁ -C₄ 烷基； Y¹ 係C、CH或N； Y² 、Y³ 、Y⁴ 及Y⁷ 獨立地為C或N； Y⁵ 及Y⁶ 獨立地為CH或N； R¹ 係氰基、視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₆ 雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至6員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基或視情況經取代之5至10員雜芳基； R² 係氫、視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₂ -C₆ 烯基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至7員雜環烷基、視情況經取代之6員芳基、視情況經取代之5或6員雜芳基；R³ 不存在，或R² 及R³ 與其所連接之原子組合在一起形成視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至14員雜環烷基； R⁴ 係不存在、氫、鹵素、氰基或視情況經1至3個鹵素取代之甲基； R⁵ 係氫、視情況經鹵素取代之C₁ -C₄ 烷基、氰基、羥基或C₁ -C₄ 烷氧基、環丙基或環丁基； R⁶ 係氫或甲基；R⁷ 係氫、鹵素或視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基，或 R⁶ 及R⁷ 與其所連接之碳原子組合在一起形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R⁸ 係氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷氧基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基、視情況經取代之C₂ -C₆ 烯基、視情況經取代之C₂ -C₆ 炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之6至10員芳基，或 R⁷ 及R⁸ 與其所連接之碳原子組合在一起形成C=CR^7’ R^8’ ；C=N(OH)；C=N(O-C₁ -C₃ 烷基)；C=O；C=S；C=NH；視情況經取代之3至6員環烷基；或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R^7’ 係氫、鹵素或視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基；R^8’ 係氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷氧基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基、視情況經取代之C₂ -C₆ 烯基、視情況經取代之C₂ -C₆ 炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之6至10員芳基，或 R^7’ 及R^8’ 與其所連接之碳原子組合在一起形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R⁹ 係視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₆ 雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R¹⁰ 係氫、羥基、C₁ -C₃ 烷氧基或C₁ -C₃ 烷基；且 R¹¹ 係氫或C₁ -C₃ 烷基。
3. 如請求項1或2中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式Id之結構：

   

   式Id 其中虛線表示零、一個、兩個、三個或四個不相鄰雙鍵； A係-N(H或CH₃ )C(O)-(CH₂ )-，其中胺基氮結合至-CH(R¹⁰ )-之碳原子；視情況經取代之3至6員伸環烷基；視情況經取代之3至6員伸雜環烷基；視情況經取代之6員伸芳基；或視情況經取代之5至6員伸雜芳基； B係-CH(R⁹ )-，其中碳結合至-NHC(O)-之羰基碳；視情況經取代之3至6員伸環烷基；視情況經取代之3至6員伸雜環烷基；視情況經取代之6員伸芳基；或5至6員伸雜芳基； L不存在或為連接體； W係氫、視情況經取代之胺基、視情況經取代之C₁ -C₄ 烷氧基、視情況經取代之C₁ -C₄ 羥基烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 胺基烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 鹵烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 胍基烷基、視情況經C₀ -C₄ 烷基取代之3至11員雜環烷基、視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至8員雜芳基； n係0、1或2； R係氫、氰基、視情況經取代之C₁ -C₄ 烷基、視情況經取代之C₂ -C₄ 烯基、視情況經取代之C₂ -C₄ 炔基、C(O)R’、C(O)OR’、C(O)N(R’)₂ 、S(O)R’、S(O)₂ R’或S(O)₂ N(R’)₂ ； 各R^’ 獨立地為H或視情況經取代之C₁ -C₄ 烷基； Y¹ 係C、CH或N； Y² 、Y³ 、Y⁴ 及Y⁷ 獨立地為C或N； Y⁵ 及Y⁶ 獨立地為CH或N； R¹ 係氰基、視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₆ 雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至6員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基或視情況經取代之5至10員雜芳基； R² 係氫、視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₂ -C₆ 烯基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至7員雜環烷基、視情況經取代之6員芳基、視情況經取代之5或6員雜芳基；R³ 不存在，或R² 及R³ 與其所連接之原子組合在一起形成視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至14員雜環烷基； R⁴ 係不存在、氫、鹵素、氰基或視情況經1至3個鹵素取代之甲基； R⁵ 係氫、視情況經鹵素取代之C₁ -C₄ 烷基、氰基、羥基或C₁ -C₄ 烷氧基、環丙基或環丁基； R⁶ 係氫或甲基；R⁷ 係氫、鹵素或視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基，或 R⁶ 及R⁷ 與其所連接之碳原子組合在一起形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R⁸ 係氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷氧基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基、視情況經取代之C₂ -C₆ 烯基、視情況經取代之C₂ -C₆ 炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之6至10員芳基，或 R⁷ 及R⁸ 與其所連接之碳原子組合在一起形成C=CR^7’ R^8’ ；C=N(OH)；C=N(O-C₁ -C₃ 烷基)；C=O；C=S；C=NH；視情況經取代之3至6員環烷基；或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R^7’ 係氫、鹵素或視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基；R^8’ 係氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷氧基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基、視情況經取代之C₂ -C₆ 烯基、視情況經取代之C₂ -C₆ 炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之6至10員芳基，或 R^7’ 及R^8’ 與其所連接之碳原子組合在一起形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R⁹ 係視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₆ 雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基；且 R¹⁰ 係氫、羥基、C₁ -C₃ 烷氧基或C₁ -C₃ 烷基。
4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式Ie之結構：

   

   式Ie 其中A係-N(H或CH₃ )C(O)-(CH₂ )-，其中胺基氮結合至-CH(R¹⁰ )-之碳原子；視情況經取代之3至6員伸環烷基；視情況經取代之3至6員伸雜環烷基；視情況經取代之6員伸芳基；或視情況經取代之5至6員伸雜芳基； B係-CH(R⁹ )-，其中碳結合至-NHC(O)-之羰基碳；視情況經取代之3至6員伸環烷基；視情況經取代之3至6員伸雜環烷基；視情況經取代之6員伸芳基；或5至6員伸雜芳基； L不存在或為連接體； W係氫、視情況經取代之胺基、視情況經取代之C₁ -C₄ 烷氧基、視情況經取代之C₁ -C₄ 羥基烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 胺基烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 鹵烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 胍基烷基、視情況經C₀ -C₄ 烷基取代之3至11員雜環烷基、視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至8員雜芳基； R¹ 係氰基、視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₆ 雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至6員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基或視情況經取代之5至10員雜芳基； R² 係氫、視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₂ -C₆ 烯基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至7員雜環烷基、視情況經取代之6員芳基、視情況經取代之5或6員雜芳基；R³ 不存在，或R² 及R³ 與其所連接之原子組合在一起形成視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至14員雜環烷基； R⁵ 係氫、視情況經鹵素取代之C₁ -C₄ 烷基、氰基、羥基或C₁ -C₄ 烷氧基、環丙基或環丁基； R⁶ 係氫或甲基；R⁷ 係氫、鹵素或視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基，或 R⁶ 及R⁷ 與其所連接之碳原子組合在一起形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R⁸ 係氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷氧基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基、視情況經取代之C₂ -C₆ 烯基、視情況經取代之C₂ -C₆ 炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之6至10員芳基，或 R⁷ 及R⁸ 與其所連接之碳原子組合在一起形成C=CR^7’ R^8’ ；C=N(OH)；C=N(O-C₁ -C₃ 烷基)；C=O；C=S；C=NH；視情況經取代之3至6員環烷基；或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R^7’ 係氫、鹵素或視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基；R^8’ 係氫、鹵素、羥基、氰基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷氧基、視情況經取代之C₁ -C₃ 烷基、視情況經取代之C₂ -C₆ 烯基、視情況經取代之C₂ -C₆ 炔基、視情況經取代之3至8員環烷基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之5至10員雜芳基或視情況經取代之6至10員芳基，或 R^7’ 及R^8’ 與其所連接之碳原子組合在一起形成視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； R⁹ 係視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₆ 雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基；且 R¹⁰ 係氫、羥基、C₁ -C₃ 烷氧基或C₁ -C₃ 烷基。
5. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式If之結構：

   

   式If 其中A係-N(H或CH₃ )C(O)-(CH₂ )-，其中胺基氮結合至-CH(R¹⁰ )-之碳原子；視情況經取代之3至6員伸環烷基；視情況經取代之3至6員伸雜環烷基；視情況經取代之6員伸芳基；或視情況經取代之5至6員伸雜芳基； B係-CH(R⁹ )-，其中碳結合至-NHC(O)-之羰基碳；視情況經取代之3至6員伸環烷基；視情況經取代之3至6員伸雜環烷基；視情況經取代之6員伸芳基；或5至6員伸雜芳基； L不存在或為連接體； W係氫、視情況經取代之胺基、視情況經取代之C₁ -C₄ 烷氧基、視情況經取代之C₁ -C₄ 羥基烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 胺基烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 鹵烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 胍基烷基、視情況經C₀ -C₄ 烷基取代之3至11員雜環烷基、視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至8員雜芳基； R¹ 係氰基、視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₆ 雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至6員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基或視情況經取代之5至10員雜芳基； R² 係C₁ -C₆ 烷基或3至6員環烷基； R⁷ 係C₁ -C₃ 烷基； R⁸ 係C₁ -C₃ 烷基；且 R⁹ 係視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₆ 雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基。
6. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹ 係5至10員雜芳基。
7. 如請求項6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R¹ 係視情況經取代之6員芳基或視情況經取代之6員雜芳基。
8. 如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式Ig之結構：

   

   式Ig 其中A係視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之6員伸芳基或視情況經取代之5至6員伸雜芳基； B係-CH(R⁹ )-，其中碳結合至-NHC(O)-之羰基碳；視情況經取代之3至6員伸環烷基；視情況經取代之3至6員伸雜環烷基；視情況經取代之6員伸芳基；或5至6員伸雜芳基； L不存在或為連接體； W係氫、視情況經取代之胺基、視情況經取代之C₁ -C₄ 烷氧基、視情況經取代之C₁ -C₄ 羥基烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 胺基烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 鹵烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₄ 胍基烷基、視情況經C₀ -C₄ 烷基取代之3至11員雜環烷基、視情況經取代之3至8員環烷基或視情況經取代之3至8員雜芳基； R² 係C₁ -C₆ 烷基或3至6員環烷基； R⁷ 係C₁ -C₃ 烷基； R⁸ 係C₁ -C₃ 烷基； R⁹ 係視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₆ 雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之3至7員雜環烷基； X^e 係N、CH或CR¹⁷ ； X^f 係N或CH； R¹² 係視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基或視情況經取代之C₁ -C₆ 雜烷基；且 R¹⁷ 係視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₆ 雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之3至6員環烯基、視情況經取代之3至6員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基或視情況經取代之5至10員雜芳基。
9. 如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係視情況經取代之6員伸芳基。
10. 如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係視情況經取代之5至6員伸雜芳基。
11. 如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B係-CHR⁹ -。
12. 如請求項11之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R⁹ 係視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基或視情況經取代之3至6員環烷基。
13. 如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B係視情況經取代之6員伸芳基。
14. 如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B不存在。
15. 如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該連接體係式II之結構： A¹ -(B¹ )_f -(C¹ )_g -(B² )_h -(D¹ )-(B³ )_i -(C² )_j -(B⁴ )_k –A² 式II 其中A¹ 係在該連接體與B之間之鍵；A² 係在W與該連接體之間之鍵；B¹ 、B² 、B³ 及B⁴ 各自獨立地選自視情況經取代之C₁ -C₂ 伸烷基、視情況經取代之C₁ -C₃ 伸雜烷基、O、S及NR^N ；R^N 係氫、視情況經取代之C₁ -C₄ 烷基、視情況經取代之C₁ -C₃ 環烷基、視情況經取代之C₂ -C₄ 烯基、視情況經取代之C₂ -C₄ 炔基、視情況經取代之3至14員雜環烷基、視情況經取代之6至10員芳基或視情況經取代之C₁ -C₇ 雜烷基；C¹ 及C² 各自獨立地選自羰基、硫羰基、磺醯基或磷醯基；f、g、h、i、j及k各自獨立地為0或1；且D¹ 係視情況經取代之C₁ -C₁₀ 伸烷基、視情況經取代之C₂ -C₁₀ 伸烯基、視情況經取代之C₂ -C₁₀ 伸炔基、視情況經取代之3至14員伸雜環烷基、視情況經取代之5至10員伸雜芳基、視情況經取代之3至8員伸環烷基、視情況經取代之6至10員伸芳基、視情況經取代之C₂ -C₁₀ 伸聚乙二醇或視情況經取代之C₁ -C₁₀ 伸雜烷基，或將A¹ -(B¹ )_f -(C¹ )_g -(B² )_h -連接至-(B³ )_i -(C² )_j -(B⁴ )_k –A² 之化學鍵。
16. 如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該連接體係非環狀的。
17. 如請求項16之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該連接體具有式IIa之結構：

    

    式IIa 其中X^a 係不存在或N； R¹⁴ 係不存在、氫、視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基或視情況經取代之C₁ -C₃ 環烷基；且 L² 係不存在、-C(O)-、-SO₂ -、視情況經取代之C₁ -C₄ 伸烷基或視情況經取代之C₁ -C₄ 伸雜烷基， 其中X^a 、R¹⁴ 或L² 中之至少一者不存在。
18. 如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該連接體係或包含環狀基團。
19. 如請求項1至15或17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該連接體具有式IIb之結構：

    

    式IIb 其中o係0或1； X^b 係C(O)或SO₂ ； R¹⁵ 係氫或視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基； Cy係視情況經取代之3至8員伸環烷基、視情況經取代之3至8員伸雜環烷基、視情況經取代之6-10員伸芳基或視情況經取代之5至10員伸雜芳基；且 L³ 係不存在、-C(O)-、-SO₂ -、視情況經取代之C₁ -C₄ 伸烷基或視情況經取代之C₁ -C₄ 伸雜烷基。
20. 如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W係氫。
21. 如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W係視情況經取代之胺基。
22. 如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W係視情況經取代之醯胺基。
23. 如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W係視情況經取代之C₁ -C₄ 烷氧基。
24. 如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W係視情況經取代之C₁ -C₄ 烷基。
25. 如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W係視情況經取代之C₁ -C₄ 羥基烷基。
26. 如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W係視情況經取代之C₁ -C₄ 胺基烷基。
27. 如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W係視情況經取代之C₁ -C₄ 鹵烷基。
28. 如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W係視情況經取代之C₁ -C₄ 胍基烷基。
29. 如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W係視情況經C₀ -C₄ 烷基取代之3至11員雜環烷基。
30. 如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W係視情況經取代之3至8員環烷基。
31. 如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W係視情況經取代之3至8員雜芳基。
32. 如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W係視情況經取代之6至10員芳基。
33. 一種表1或表2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
34. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至33中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
35. 一種治療有需要個體之癌症的方法，該方法包括向該個體投與治療有效量的如請求項1至33中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項34之醫藥組成物。
36. 如請求項35之方法，其中該癌症係胰臟癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、胃癌、食道癌、卵巢癌或子宮癌。
37. 如請求項36之方法，其中該癌症包含Ras突變。
38. 如請求項37之方法，其中該Ras突變係在12位、13位或61位。
39. 如請求項37之方法，其中該Ras突變係K-Ras G12C、K-Ras G12D、K-Ras G12V、K-Ras G12S、K-Ras G13C、K-Ras G13D或K-Ras Q61L。
40. 一種治療有需要個體之Ras蛋白相關病症的方法，該方法包括向該個體投與治療有效量的如請求項1至33中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項34之醫藥組成物。
41. 如請求項35至40中任一項之方法或用途，其中該方法進一步包括投與額外抗癌療法。
42. 如請求項41之方法，其中該額外抗癌療法係EGFR抑制劑、第二Ras抑制劑、SHP2抑制劑、SOS1抑制劑、Raf抑制劑、MEK抑制劑、ERK抑制劑、PI3K抑制劑、PTEN抑制劑、AKT抑制劑、mTORC1抑制劑、BRAF抑制劑、PD-L1抑制劑、PD-1抑制劑、CDK4/6抑制劑、HER2抑制劑或其組合。
43. 如請求項41或42之方法，其中該額外抗癌療法係SHP2抑制劑。

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