SK101399A3 - Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives - Google Patents
Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- SK101399A3 SK101399A3 SK1013-99A SK101399A SK101399A3 SK 101399 A3 SK101399 A3 SK 101399A3 SK 101399 A SK101399 A SK 101399A SK 101399 A3 SK101399 A3 SK 101399A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- aryl
- heteroaryl
- moiety
- Prior art date
Links
- -1 Arylsulfonyl hydroxamic Chemical compound 0.000 title claims abstract description 145
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 68
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 91
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 14
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 claims abstract description 13
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 claims abstract description 8
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims abstract description 7
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 5
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 235
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 144
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 109
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 107
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 59
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 53
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 53
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 52
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 50
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 32
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 27
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 25
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 25
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 24
- ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N aminooxidanide Chemical compound [O-]N ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims description 23
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 22
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 18
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 11
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 10
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 9
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005127 aryl alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 7
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006537 (C6-C10)-aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 6
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 6
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 6
- HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N pipecolic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000005035 acylthio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004171 alkoxy aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims description 4
- 125000005368 heteroarylthio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 3
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004948 alkyl aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005015 aryl alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004447 heteroarylalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005326 heteroaryloxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- DCNAGTIFBSSTEQ-CZUORRHYSA-N (2R,4R)-1-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-4-(piperazine-1-carbonyl)piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N2CC[C@H](C[C@@H]2C(=O)O)C(=O)N3CCNCC3 DCNAGTIFBSSTEQ-CZUORRHYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005164 aryl thioalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000005114 heteroarylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- DFFFQSWTAXMMBT-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)C1CCCCN1 DFFFQSWTAXMMBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 8
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000006663 (C1-C6) perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 2
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 claims 2
- KCBCIFNWFHZSGL-QFBILLFUSA-N (2r,3s)-1-[4-(1,3-benzothiazol-2-ylmethoxy)phenyl]sulfonyl-n,3-dihydroxypiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@H](O)CCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=NC2=CC=CC=C2S1 KCBCIFNWFHZSGL-QFBILLFUSA-N 0.000 claims 1
- JOLNGWZCQMJSCD-ZWKOTPCHSA-N (2r,3s)-n,3-dihydroxy-1-[4-(2-pyridin-4-ylethoxy)phenyl]sulfonylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@H](O)CCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCC1=CC=NC=C1 JOLNGWZCQMJSCD-ZWKOTPCHSA-N 0.000 claims 1
- JMBOAEVTEXTTPO-BXUZGUMPSA-N (2r,4r)-1-[3-(4-fluorophenoxy)propylsulfonyl]-2-(hydroxycarbamoyl)piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound ONC(=O)[C@H]1C[C@H](C(O)=O)CCN1S(=O)(=O)CCCOC1=CC=C(F)C=C1 JMBOAEVTEXTTPO-BXUZGUMPSA-N 0.000 claims 1
- ACEUKQZDNBIUHG-CRAIPNDOSA-N (2r,4r)-n,4-dihydroxy-1-(4-phenylmethoxyphenyl)sulfonylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1C[C@H](O)CCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ACEUKQZDNBIUHG-CRAIPNDOSA-N 0.000 claims 1
- UUSUIALWMWHMSS-CRAIPNDOSA-N (2r,5r)-1-[4-[(4-fluorophenyl)methoxy]phenyl]sulfonyl-n,5-dihydroxypiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1CC[C@@H](O)CN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 UUSUIALWMWHMSS-CRAIPNDOSA-N 0.000 claims 1
- GIGWICZCQGBJDH-MAUKXSAKSA-N (2r,5s)-n,5-dihydroxy-1-(4-phenylmethoxyphenyl)sulfonylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1CC[C@H](O)CN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 GIGWICZCQGBJDH-MAUKXSAKSA-N 0.000 claims 1
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006720 (C1-C6) alkyl (C6-C10) aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- PDFDFBYWRAAPBF-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(4-fluorophenyl)methoxy]phenyl]sulfonyl-2-(hydroxycarbamoyl)piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound ONC(=O)C1CC(C(O)=O)CCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 PDFDFBYWRAAPBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UAISREBYDOFHJY-UHFFFAOYSA-N 4-oxopiperidin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1CC(=O)CCN1 UAISREBYDOFHJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010053177 Epidermolysis Diseases 0.000 claims 1
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 claims 1
- 102000010750 Metalloproteins Human genes 0.000 claims 1
- 108010063312 Metalloproteins Proteins 0.000 claims 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006430 alkyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 claims 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 abstract description 5
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 abstract description 4
- 206010014989 Epidermolysis bullosa Diseases 0.000 abstract description 4
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 abstract description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 abstract description 2
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 abstract description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 abstract description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 abstract description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 abstract description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 abstract description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 abstract description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 abstract description 2
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 abstract description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 abstract description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 abstract 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 53
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 52
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 43
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 22
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 18
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 17
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 17
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 17
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 17
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 17
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 17
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 9
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical class C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 8
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 8
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 8
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 8
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 7
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 7
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- DAABFHOAKKNNRE-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluorophenyl)methoxy]benzenesulfonyl chloride Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 DAABFHOAKKNNRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000000422 Matrix Metalloproteinase 3 Human genes 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 6
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 description 6
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 5
- PPNGSCRYZMXTEK-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylthiomorpholine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)SCCNC1C(O)=O PPNGSCRYZMXTEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dithiobis(6-nitrobenzoic acid) Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(SSC=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(O)=O)=C1 KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 4
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 3
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 3
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- GWCBVFMHGHMALR-UHFFFAOYSA-N o-(2-trimethylsilylethyl)hydroxylamine Chemical compound C[Si](C)(C)CCON GWCBVFMHGHMALR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- ZMPHPINUKFIHJU-OAQYLSRUSA-N (2r)-n-hydroxy-2-methyl-3-oxo-1-[4-[[5-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]methoxy]phenyl]sulfonylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound C1CCC(=O)[C@](C)(C(=O)NO)N1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2S1 ZMPHPINUKFIHJU-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 2
- TUHJRRBYBLADHQ-VQIMIIECSA-N (2r,4r)-1-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-2-(phenylmethoxycarbamoyl)piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1[C@@H](C(=O)NOCC=2C=CC=CC=2)C[C@H](C(O)=O)CC1 TUHJRRBYBLADHQ-VQIMIIECSA-N 0.000 description 2
- WOAHOTDSWJODLB-IUODEOHRSA-N (2r,4r)-1-[3-(4-fluorophenoxy)propylsulfonyl]-4-methoxycarbonylpiperidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C[C@H](C(=O)OC)CCN1S(=O)(=O)CCCOC1=CC=C(F)C=C1 WOAHOTDSWJODLB-IUODEOHRSA-N 0.000 description 2
- JDVKIBANBGATGZ-ZWNOBZJWSA-N (2r,4r)-4-methoxycarbonyl-1-(4-methoxyphenyl)sulfonylpiperidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C[C@H](C(=O)OC)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 JDVKIBANBGATGZ-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 2
- KEVSGIPPEHZMGV-OALZAMAHSA-N (2r,4r)-n-hydroxy-1-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-4-(piperazine-1-carbonyl)piperidine-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1[C@@H](C(=O)NO)C[C@H](C(=O)N2CCNCC2)CC1 KEVSGIPPEHZMGV-OALZAMAHSA-N 0.000 description 2
- WLRPOFUYNOUDRF-RKDXNWHRSA-N 2-o-tert-butyl 4-o-methyl (2r,4r)-piperidine-2,4-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1CCN[C@@H](C(=O)OC(C)(C)C)C1 WLRPOFUYNOUDRF-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 2
- PGZKNNTYACXCQT-QIIDTADFSA-N CC(C)(C)OC([C@@H](C[C@@H](CC1OC)C(OC)=O)N1C(O)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC([C@@H](C[C@@H](CC1OC)C(OC)=O)N1C(O)=O)=O PGZKNNTYACXCQT-QIIDTADFSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100027995 Collagenase 3 Human genes 0.000 description 2
- 108050005238 Collagenase 3 Proteins 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 2
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000000065 atmospheric pressure chemical ionisation Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 2
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N fluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)CF QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GSQGMNXXMMCPMS-YLJYHZDGSA-N methyl (2r,4r)-1-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-2-(phenylmethoxycarbamoyl)piperidine-4-carboxylate Chemical compound O=C([C@@H]1N(CC[C@H](C1)C(=O)OC)S(=O)(=O)C=1C=CC(OC)=CC=1)NOCC1=CC=CC=C1 GSQGMNXXMMCPMS-YLJYHZDGSA-N 0.000 description 2
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 2
- SSUCKKNRCOFUPT-UHFFFAOYSA-N o-[tert-butyl(dimethyl)silyl]hydroxylamine Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)ON SSUCKKNRCOFUPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NOCC1=CC=CC=C1 HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- GMCGYLIRFCDMPS-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1CCCNC1 GMCGYLIRFCDMPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USXFWYZUVFNXDY-UHFFFAOYSA-M sodium;3-(4-fluorophenoxy)propane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCCOC1=CC=C(F)C=C1 USXFWYZUVFNXDY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BPKRXVSGFOQYKM-HXUWFJFHSA-N (2r)-1-[4-[(4-fluorophenyl)methoxy]phenyl]sulfonyl-n-hydroxy-2-methyl-3-oxopiperidine-2-carboxamide Chemical compound C1CCC(=O)[C@](C)(C(=O)NO)N1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 BPKRXVSGFOQYKM-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- WVCIOGOGMXWGCI-OAQYLSRUSA-N (2r)-1-[4-[2-(4-fluorophenyl)ethoxy]phenyl]sulfonyl-n-hydroxy-2-methyl-3-oxopiperidine-2-carboxamide Chemical compound C1CCC(=O)[C@](C)(C(=O)NO)N1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCC1=CC=C(F)C=C1 WVCIOGOGMXWGCI-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- KPWHSOUKRWDBAT-ICSRJNTNSA-N (2r,3s)-1-[4-[(4-fluorophenyl)methoxy]phenyl]sulfonyl-n,3-dihydroxy-3-methylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@](C)(O)CCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 KPWHSOUKRWDBAT-ICSRJNTNSA-N 0.000 description 1
- YLRDGQOWWNCRPW-QFBILLFUSA-N (2r,3s)-n,3-dihydroxy-1-[4-[[5-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]methoxy]phenyl]sulfonylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@H](O)CCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2S1 YLRDGQOWWNCRPW-QFBILLFUSA-N 0.000 description 1
- DOOZILOLHOKUGO-HKUYNNGSSA-N (2r,3s)-n,3-dihydroxy-3-methyl-1-[4-(pyridin-4-ylmethoxy)phenyl]sulfonylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@](C)(O)CCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=NC=C1 DOOZILOLHOKUGO-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 1
- GELKPSYODFJTNG-FPOVZHCZSA-N (2r,3s)-n,3-dihydroxy-3-methyl-1-[4-[[5-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]methoxy]phenyl]sulfonylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@](C)(O)CCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2S1 GELKPSYODFJTNG-FPOVZHCZSA-N 0.000 description 1
- PDFDFBYWRAAPBF-RDTXWAMCSA-N (2r,4r)-1-[4-[(4-fluorophenyl)methoxy]phenyl]sulfonyl-2-(hydroxycarbamoyl)piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound ONC(=O)[C@H]1C[C@H](C(O)=O)CCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 PDFDFBYWRAAPBF-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 1
- KLOLSDPPPWZUNF-IAQYHMDHSA-N (2r,4r)-2-(hydroxycarbamoyl)-1-[4-(1,3-thiazol-5-ylmethoxy)phenyl]sulfonylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound ONC(=O)[C@H]1C[C@H](C(O)=O)CCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CN=CS1 KLOLSDPPPWZUNF-IAQYHMDHSA-N 0.000 description 1
- WXUOEIRUBILDKO-RFZPGFLSSA-N (2r,4r)-piperidine-2,4-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCN[C@@H](C(O)=O)C1 WXUOEIRUBILDKO-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- YIBWZHNQUGQNME-MAUKXSAKSA-N (2r,4s)-1-[4-[(4-fluorophenyl)methoxy]phenyl]sulfonyl-4-hydroxypiperidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C[C@@H](O)CCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 YIBWZHNQUGQNME-MAUKXSAKSA-N 0.000 description 1
- QVFACMPFQMXBHR-VWNXMTODSA-N (2r,4s)-4-(butylaminomethyl)-1-[4-[(4-fluorophenyl)methoxy]phenyl]sulfonyl-n,4-dihydroxypiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1C[C@@](CNCCCC)(O)CCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 QVFACMPFQMXBHR-VWNXMTODSA-N 0.000 description 1
- DHHOZCPVBFHAII-SFHVURJKSA-N (3r)-n-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[4-(2-pyridin-4-ylethoxy)phenyl]sulfonylmorpholine-3-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1C(C)(C)OCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCC1=CC=NC=C1 DHHOZCPVBFHAII-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- FDVOVMCCUZZKOE-MRXNPFEDSA-N (3r)-n-hydroxy-3-methyl-4-[4-(1,3-thiazol-5-ylmethoxy)phenyl]sulfonylmorpholine-3-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@@]1(C)COCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CN=CS1 FDVOVMCCUZZKOE-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- HKYLYLUZASQQIB-KRWDZBQOSA-N (3s)-4-[4-(4-fluorophenyl)phenyl]sulfonyl-2,2-dimethylthiomorpholine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)SCCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=C1 HKYLYLUZASQQIB-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- QPLOVJJPQVIOKH-AWEZNQCLSA-N (3s)-4-[4-[(2-chloro-1,3-thiazol-5-yl)methoxy]phenyl]sulfonyl-n-hydroxy-2,2-dimethylthiomorpholine-3-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1C(C)(C)SCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CN=C(Cl)S1 QPLOVJJPQVIOKH-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- BGMCTGARFXPQML-LLVKDONJSA-N (4r)-5-methoxy-5-oxo-4-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C(=O)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 BGMCTGARFXPQML-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNWCJLFRYRHCFB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-n-[(4-methoxyphenyl)methoxy]methanamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNOCC1=CC=C(OC)C=C1 PNWCJLFRYRHCFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C=C1 NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUYZJEIKQYLEGZ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-phenylbenzene Chemical group C1=CC(F)=CC=C1C1=CC=CC=C1 RUYZJEIKQYLEGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HATLZQXBVKJRIA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HATLZQXBVKJRIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-n-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C(CC(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSFNQBFZFXUTBN-UHFFFAOYSA-N 2-chlorothiophene Chemical compound ClC1=CC=CS1 GSFNQBFZFXUTBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVJJIQVNWOGRNL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenoxy)propane-1-sulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(OCCCS(Cl)(=O)=O)C=C1 GVJJIQVNWOGRNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCQJBPXXRXOIJD-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-naphthalen-2-ylpropanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(CC(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C21 NCQJBPXXRXOIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-enoxyprop-1-ene Chemical compound C=CCOCC=C ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1 RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHYVAKCKKGEZRI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxycarbonylpiperidine-2-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1CCNC(C(O)=O)C1 MHYVAKCKKGEZRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 1
- 101710151806 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 1
- 208000021959 Abnormal metabolism Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 101100515517 Arabidopsis thaliana XI-I gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQMOKUDCDNHSFQ-ZWKOTPCHSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N1[C@H]([C@H](CCC1)O)C(=O)O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N1[C@H]([C@H](CCC1)O)C(=O)O LQMOKUDCDNHSFQ-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003512 Claisen condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical group SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Natural products C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSUNHOXVMWZLEP-UHFFFAOYSA-N N-hydroxy-1-[4-(2H-tetrazol-5-ylmethoxy)phenyl]sulfonylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)C1N(CCCC1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)OCC1=NN=NN1 CSUNHOXVMWZLEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWAXDMNLYGORRC-UHFFFAOYSA-N O.O.S(=O)(=O)(O)C1=CC=C(C=C1)O.[Na] Chemical compound O.O.S(=O)(=O)(O)C1=CC=C(C=C1)O.[Na] IWAXDMNLYGORRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710108790 Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 206010064390 Tumour invasion Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- RXSUFCOOZSGWSW-UHFFFAOYSA-M acetyloxy-(4-aminophenyl)mercury Chemical compound CC(=O)O[Hg]C1=CC=C(N)C=C1 RXSUFCOOZSGWSW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012496 blank sample Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical group BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- PMPYSSMGWFNAAQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;n,n-diethylethanamine Chemical compound ClCCl.CCN(CC)CC PMPYSSMGWFNAAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O diethylammonium Chemical compound CC[NH2+]CC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000013100 final test Methods 0.000 description 1
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 125000005312 heteroarylalkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 125000000879 imine group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCICAPWZNUIIDV-UHFFFAOYSA-N lithium magnesium Chemical compound [Li].[Mg] GCICAPWZNUIIDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000006371 metabolic abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- KEGNZGJOLHOINE-IUODEOHRSA-N methyl (2r,4r)-1-[3-(4-fluorophenoxy)propylsulfonyl]-2-(hydroxycarbamoyl)piperidine-4-carboxylate Chemical compound ONC(=O)[C@H]1C[C@H](C(=O)OC)CCN1S(=O)(=O)CCCOC1=CC=C(F)C=C1 KEGNZGJOLHOINE-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- SBPTXGXPGMGWKM-GXTWGEPZSA-N methyl n-[(2r,3s)-2-(hydroxycarbamoyl)-1-[4-(2h-tetrazol-5-ylmethoxy)phenyl]sulfonylpiperidin-3-yl]carbamate Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@H](NC(=O)OC)CCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=NNN=N1 SBPTXGXPGMGWKM-GXTWGEPZSA-N 0.000 description 1
- RZVWBASHHLFBJF-UHFFFAOYSA-N methyl piperidine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCNCC1 RZVWBASHHLFBJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKHKUKYQJNLTQD-UHFFFAOYSA-N n-hydroxymorpholine-3-carboxamide Chemical compound ONC(=O)C1COCCN1 PKHKUKYQJNLTQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000006636 nicotinic acid Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- ZDNNDTUAVSQNGB-UHFFFAOYSA-N o-(2-trimethylsilylethyl)hydroxylamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C[Si](C)(C)CCON ZDNNDTUAVSQNGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L pentamethonium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CCCCC[N+](C)(C)C GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- KPBSJEBFALFJTO-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCS(Cl)(=O)=O KPBSJEBFALFJTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- CNCJXVCCTNQTQC-ZEQKJWHPSA-N tert-butyl 4-[(2r,4r)-1-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-2-(phenylmethoxycarbamoyl)piperidine-4-carbonyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1[C@@H](C(=O)NOCC=2C=CC=CC=2)C[C@H](C(=O)N2CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)CC1 CNCJXVCCTNQTQC-ZEQKJWHPSA-N 0.000 description 1
- UIXPAFTUPFSJII-VQIMIIECSA-N tert-butyl 4-[(2r,4r)-2-(hydroxycarbamoyl)-1-(4-methoxyphenyl)sulfonylpiperidine-4-carbonyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1[C@@H](C(=O)NO)C[C@H](C(=O)N2CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)CC1 UIXPAFTUPFSJII-VQIMIIECSA-N 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- GINSRDSEEGBTJO-UHFFFAOYSA-N thietane 1-oxide Chemical compound O=S1CCC1 GINSRDSEEGBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRDCQJADRSJFFD-UHFFFAOYSA-N tris-hydroxymethyl-methyl-ammonium Chemical class OC[N+](C)(CO)CO DRDCQJADRSJFFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/96—Sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov arylsulfonylhydroxámových kyselín, ktoré sú inhibítormi matričných metaloproteináz alebo produkcie faktora nekrózy nádorov (ďalej TNF) a ako také sú užitočné pri liečení choroby zvolenej zo súboru zahrnujúceho artritídu, rakovinu, ulceráciu tkanív, restenózu, periodontálnu chorobu, epidermolysis bullosa, scleritis a iné choroby charakterizované aktivitou matričnej metaloproteinázy, ako aj AIDS, sepsu, septický šok a iné choroby zahrnujúce produkciu TNF u cicavcov, predovšetkým ľudí. Okrem toho je zlúčeniny podľa vynálezu možné používať pri kombinačnej terapii spolu so štandardnými nesteroidnými protizápalovými liečivami (NSAID) a analgetikami pri liečení artritídy a ďalej v kombinácii s cytotoxickými liečivami, ako je adriamycín, daunomycín, cis-plat ina, etopozid, taxol, taxoter a alkaloidmi, ako je vinkristín, pri liečení rakoviny.
Vynález sa tiež týka spôsobu použitia týchto výrobu liečiv a farmaceutických prostriedkov na zlúčenín.
zlúčenín na báze týchto
Doterajší stav techniky «
t
Existuje mnoho enzýmov, ktoré spôsobujú rozklad štruktúrnych proteinov a ktoré sú štruktúrne príbuzné metaloproteázam. Metaloproteázy degradujúce matricu, ako je želatináza, stromelyzin a kolagenáza, sa zúčastňujú na degradácii tkanivovej matrice (napríklad skrútenia kolagénu) a sú uvádzané do súvislosti s mnohými patologickými stavmi, ktoré zahrnujú abnormálny metabolizmus spojivového tkaniva a základnej membránovej matrice, ako je artritída (napríklad osteoartritída a reumatoidná artritída), ulcerácia tkaniva (napríklad korneálna, epidermálna a gastrická ulcerácia), abnormálne hojenie rán.
periodontálna choroba, choroba kosti (napríklad Pagetova choroba a osteoporóza), metastázy alebo invázie nádorov, ako aj infekcie HIV (J. Leuk. Biol. 52(2): 244 až 248, 1992).
O faktore nekrózy nádorov je známe, že sa zúčastňuje na mnohých infekčných a autoimunitných chorobách (H. Fiers, FEBS Letters, 1991, 285, 199). Okrem toho bolo ukázané, že TNF je prvotným mediátorom zápalovej odpovede pozorovanej pri sepse a septickom šoku (C.E. Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopathology, 1992 62 Sll).
PCT publikácia W097/9720824 sa týka hydroxámových kyselín s aktivitou MMP.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyse1 i ny všeobecného vzorca I
kde prerušovaná čiara predstavuje pripadnú dvojitú väzbu:
X predstavuje uhlík, kyslík alebo síru:
Y predstavuje uhlik, kyslík, siru alebo skupinu SO alebo SO2 alebo dusík:
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7. R8 a R9 predstavuje každý vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka poprípade substituovanú jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z alkyltioskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, tri f1uórmety1skúpiny,
halogénu, arylskupiny | s 6 | až | 10 | atómami | uhlíka, |
heteroarylskupiny s 5 až | 9 atómami uhlíka, | ary1am i noskup i ny | |||
s 6 až 10 atómami uhlika, | aryltioskupiny a | ; 6 až 10 | atómami | ||
uhlíka, aryloxyskupiny | s | 6 až | 10 | atómami | uhlíka, |
heteroarylaminoskupiny a | í 5 | až | 9 | atómam i | uhlíka. |
heteroaryltioskupiny s | 5 | až | 9 | atómami | uhlíka, |
heteroaryloxyskupiny s | 5 | až | 9 | atómam i | uhlíka. |
arylarylskúpiny s 6 až | 10 | atómami | uhlíka v každej z | ||
arylových častí, cykloalkylskupiny s | 3 až | 6 atómami | uhlíka, |
hydroxyskupiny, piperazinylskupiny, arylalkoxyskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heteroarylalkoxyskupiny s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aeylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, acyltioskupiny s 1 až 6 atómami uhlika, acyloxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlika, alkylsulfinylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfinylskupiny s 6 až 10 atómami uhlika, alkylsulfonylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfonylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka, aminoskupiny, alkyläminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, (alkylamino)2 s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí: alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, arylalkenylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, heteroarylalkenylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, alkinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, arylalkinylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 6 atómami uhlíka v alkinylovej časti, heteroarylaikinylskupinu s 5 až 9 atómami uhlika v heteroarylovej a 2 až 6 atómami uhlíka v alkinylovej časti, alkylaminoskupinu s 1 až atómami uhlíka alkylskupinu s atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, perfluóralkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka, arylaminoskupinus 6 až 10 atómami uhlíka, aryltioskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, aryloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylaminoskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka, heteroaryltioskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka, heteroaryloxyskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alkyl(hydroxymetylén)skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, piperidýlskupinu, alkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, acylaminoskupinu s 1 až č atómami uhlíka, acyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, acyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu R10-alkyl s 1 až uhlíka v alkylovej časti, kde R10 acylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovej časti, arylpiperazinoskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, heteroarylpiperazinoskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, alkylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylpiperazinoskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylpiperazinoskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, morfolinoskupinu, tiomorfolinoskupinu, pyrolidinoskupinu, piperidylskupinu, alkylpiper idylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylpiperidylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, heteroarylpiperidylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, alkylpiperidýlalkylskupinu s 1 až 6 v každej z alkylových častí, arylpiperidýl 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylpiperidylalkylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo acylpiperidylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovej časti: alebo skupinu všeobecného vzorca II atómami predstavuj e
(II) <CH2)n
-ΛΛΖΌkde n predstavuje číslo O 6:
y predstavuje číslo 0 alebo 1:
H predstavuje atóm kyslíka alebo skupinu NR24, kde R24 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
predstavuje skupinu OR11, alebo ΝΗ24Η41, kde R24 má vyššie uvedených význam a R11 má ďalej uvedený význam; azetidinylskupinu, ' pyrol idinylskupinu, piper i dinyl skupinu, piperazinylskupinu, morfolinylskupinu, tiomorfolinylskupinu, indolinylskupinu, izoindolinylskupinu, skúp i nu, tetrahydro i žoch i no1y1skúp i nu diazabicykloalkylový kruh zvolený zo skupín vzorca a, b, c, d a e tetrahydrochinoly1 alebo premostený súboru zloženého zo
H kde
predstavuje číslo 1, 2 alebo 3;
predstavuje číslo 1 alebo 2;
predstavuje číslo 0 alebo 1; a každá heterocyk'l ická skupina je poprípade alebo dvoma skupinami zvolenými zo z hydroxyskúpiny, alkylskupiny s 1 až alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovaná jednou súboru zloženého 6 atómami uhlíka, acylskupiny s atómami uhlíka, ary1skupiny so 6 atómami v každej až 10 acyloxyskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupiny s 5 až atómami uhlíka, arylalkylskupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlika v alkylovej časti, heteroarylalkylskupiny s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, hydroxyalkylskúpiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlika v alkylovej časti, acyloxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovej a 1 až 6 atómami uhlika v alkylovej časti, alkyltioskupiny s 1 až 6 uhlíka, alkyltioalkylskupiny s 1 až β atómami uhlika z alkylových časti, aryltioskupiny so 6 až 10 atómami uhlíka, aryltioalkylskúpiny so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny vzorca R12R13N> r12R13NSo2, Ri2R*3NC0, R12R13NCO-alky1 s 1 až-6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde R12 a R13 predstavuje vždy nezávisle vodik, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 5 až 9‘atómami uhlíka, arylalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlika v alkylovej časti, alebo R12 a R13, brané dokopy spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, môžu tvoriť azetidinylový, pyrolidinylový, piperidylový, morfolinylový alebo tiomorfolinylový kruh; skupiny vzorca R14S02 alebo R14S02NH, kde R14 predstavuje tri fluórmetylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka, arylalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti; skupiny vzorca R15C0NR12, kde R12 má vyššie uvedený význam a R15 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka, arylalkylarylalkoxyskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a vždy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a alkoxylovej časti, alebo heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti; skupiny vzorca R1600C, R1600C-alkyl s 1 až 6 atómami uhlika v alkylovej časti, kde R16 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka, arylalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlika v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, 5-indanylskupinu, CHR170C0R18, kde R17 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a R18 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka; skupiny CH2C0NR19R2°, kde R19 a R2° predstavuje každý nezávisle vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlika, alebo brané dokopy spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, môžu tvoriť azetidinylový, pyrolidinylový, piperidylový, morfolinylový alebo tiomorfolinylový kruh; alebo skupiny vzorca R21O-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde R15 predstavuje skupinu vzorca H2N(CHR22)CO, kde R22 predstavuje bočný reťazec odvodený od prírodnej D- alebo L-aminokyseliny;
R11 Predstavuje vodík, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka, arylalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylarylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, alkylheteroarylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových a 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, 5-indanylskupinu alebo skupinu vzorca CHR170C0R18 alebo CH2C0NR19R2°, kde R17, R18, R19, a R2° majú vyššie uvedený význam; alebo
R1 a R2, alebo R3 a R4, alebo R5 a R6, brané dokopy, môžu tvoriť karbonylskupinu; alebo
R1 a R2, alebo R3 a R4, alebo R5 a R6, alebo R7 a R8, brané dokopy, môžu tvoriť cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, oxacyklohexylový, tiocyklohexylový, indanylový alebo tetralinylový kruh alebo skupinu vzorca
kde
R23 predstavuje vodík, acylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a predstavuje alkylskupinu s až atómami uhlíka, arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, aryloxyarylskupinu so arylových časti, uhlíka v každej z so 6 až 10 atómami až 10 atómami uhlíka v každej arylarylskupinu so 6 až 10 atómami arylových častí, arylarylalkylskupinu uhlíka v každej z arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkoxyalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlika v alkylovej časti, aryloxyheteroarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 5 až 9 atómami uhlika v heteroarylovej časti, heteroarylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka, alkylarylskupinu s 1 až 6 atómami v alkylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej až 6 atómami uhlíka uhlíka v arylovej časti, atómami uhlíka v každej a 5 až 9 atómami a1koxyhe teroary1skúp i nu v alkoxylovej a 5 až uhlika časti, alkoxyarylskupinu s 1 v alkoxylovej a 6 až 10 atómami arylalkoxyarylskupinu so 6 až 10 z arylových časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heteroaryloxyarylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroaryalovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, alkylheteroarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej uhlíka v heteroarylovej časti, s 1 až 6 atómami uhlíka 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, arylalkoxyheteroarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlika v arylovej, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroaryloxyheteroarylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v každej z heteroarylových častí, aryloxyalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroaryloxyalkylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 a& 6 atóaaai uhlíka v alkylovej časti, alkylaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a 6 až 10 atóaaai uhlíka v každej zarylových častí, alky.lheteroary 1 oxyarylskupinu s 1 až 6 atóaaai uhlíka v alkylovej, 5 až 9 atóaaai uhlíka v heteroarylovej a ó až 10 atóaaai uhlíka v arylovej časti, alkylaryloxyheteroarylskupinu s 1 až č atóaaai uhlíka v alkylovej, 6 až 10 atóaaai uhlíka v arylovej a 5 až 9 atóaaai uhlíka v heteroarylovej časti, alkoxyaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atóaaai uhlíka v alkoxylovej a 6 až 10 atóaaai uhlíka v každej z arylových častí, a 1 koxyhe t eroar y loxyaryl skupinu s 1 až 6 atóaaai uhlíka v alkoxylovej, 5 až 9 atóaaai uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atóaaai uhlíka v arylovej časti alebo alkoxyaryloxyheteroarylskupinu s 1 až č atóaaai uhlíka v alkoxylovej, 6 až 10 aLóaaai uhlíka v arylovej a 5 až 9 atóaaai uhlíka v heteroarylovej časti, poprípade substituovanú fluóron, chlórom, brómom, alkylskupinou s 1 až 6 atóaaai uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atóaaai uhlíka alebo perfluóralkylskupinou s 1 až 3 atóaaai uhlíka:
pričoa zvyšok Z musí byť substituovaný, keď predstavuje azetidinylový, pyrolidinylový, morfolinylový, tiomorfolinylový, indolinylový, izoindolinylový, tetrahydrochinolylový, tetrahydroizochinolylový alebo piperazinylový kruh alebo acylpiperazinylový kruh s 1 až 10 atómami uhlíka v acylovej časti, alkylpiperazinylový kruh s 1 až 6 atóaaai uhlíka v alkylovej časti, arylpiperazinylový kruh so 6 až 10 atóaaai uhlíka v arylovej časti, heteroaryl pi peraz inylový kruh s 5 až 9 atóaaai uhlíka v heteroarylovej časti alebo premostený diazabicykloalkylový kruh:
R7 je odlišný od vodíka, len ak Rs je odlišný od vodíka;
R6 odlišný od vodíka.
len ak R5 je odlišný od vodíka;
R3 je odlišný od vodíka, len ak R4 je odlišný od vodíka;
R2 je odlišný od vodíka, len ak R1 je odlišný od vodíka;
ak R1, R2 a R9 sú substituenty obsahujúce heteroatóm, nemôže byť tento heteroatóm priamo viazaný k polohe 2 alebo 6;
ak X predstavuje dusík, R4 chýba;
ak X predstavuje kyslík, síru, SO, SO2 alebo dusík a ak jedna alebo viac skupín R1, R2, R5 a R6 predstavuje substituent obsahujúci heteroatóm, potom tento heteroatóm nemôže byť priamo viazaný k polohe 4 alebo 6;
ak Y predstavuje kyslík, síru, SO, SO2 alebo dusík a ak jedna alebo viacero zo skupín R3, R4, R7 a Rs predstavuje nezávisle substituent obsahujúci heteroatóm, potom tento heteroatóm nemôže byť priamo viazaný k polohe 3 alebo 5;
ak X predstavuje kyslík, síru, SO alebo SO2, potom R3 a R4 chýba;
ak y predstavuje čislo 1 a W predstavuje skupinu NR24 alebo kyslík, potom Z nemôže predstavovať hydroxyskupinu;
ak Y predstavuje kyslík, síru, SO alebo SO2, potom R5 a R6 chýba:
ak Y predstavuje dusík, potom R6 chýba;
ak prerušovaná Čiara predstavuje dvojitú väzbu, potom R4 a R6 chýba;
ak R3 a R5 predstavujú nezávisle substituent obsahujúci heteroatóm a ak prerušovaná Čiara predstavuje dvojitú väzbu, potom tento heteroatóm nemôže byť priamo viazaný k polohám X a Y;
ak jeden zo zvyškov X a Y predstavuje kyslík, síru, SO, SO2 alebo dusík, potom druhý predstavuje uhlík;
ak X alebo Y predstavujú heteroatóm, potom prerušovaná čiara nepredstavuje dvojitú väzbu; a aspoň jeden zo zvyškov R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 a R9 musí predstavovať skupinu všeobecného vzorca II;
a ich farmaceutický vhodné soli.
Pod pojmom alkyl, ako sa používa v tomto teste, sa rozumejú, ak nie je uvedené niečo iné, nasýtené jednoväzbové uhľovodíkové zvyšky s reťazcom priamym, rozvetveným alebo cyklickým alebo ich kombinácie.
Pod pojmom alkoxy, ako sa používa v tomto texte, sa rozumejú skupiny vzorca O-alkyl, význam.
kde alkyl má vyššie uvedený
Pod pojmom “aryl, ako sa používa v tomto texte, sa rozumejú, ak nie je uvedené niečo iné, organické zvyšky odvodené od aromatických uhľovodíkov odstránením jedného atómu vodíka. Ako fenylskupinu alebo j edným až troma príklady arylskupín je možné uviesť naftylskupinu, poprípade substituovanú substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z fluóru, chlóru, kynaoskupiny, nitroskupiny, tri fluórmetylskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, aryloxyskupiny so 6 až 10 atómami ulílika, di f luórmetoxyskupiny a alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka.
Pod pojmom heteroaryl“, ako sa používa v tomto texte, ak nie je uvedené niečo iné, sa rozumejú organické zvyšky odvodené od aromatických heterocyklických zlúčenín odstránením jedného atómu vodíka. Ako príklady heteroarylskúpín je možné uviesť pyridyl-, furyl-, pyroyl-, tienyl-, izotiazolyl-, imidazolyl-, benzimidazolyl-, tetrazolyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyl-, chinolyl-, izochinolyl-, benzofuryl-, izobenzofuryl-, benzotienyl-, pyrazolyl-, indolyl-, izoindolyl-, purinyl, karbazolyl-, izoxazolyl-, tiazolyl-, oxazolyl-, benztiazolylalebo benzoxazolylskupinu, z ktorých každá je poprípade substituovaná 1 až 2 substituentmi zvolenými zo súboru zloženého z fluóru, chlóru, tri fluórmetylskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, aryloxyskupiny so 6 až 10 atómami uhlíka, tri fluórmetoxyskupiny, difluórmetoxyskupiny a alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka.
Pod pojmom acyl, ako sa používa v tomto texte, sa rozumejú, ak nie je uvedené niečo iné, zvyšky s všeobecným vzorcom RCO, kde R predstavuje alkylskupinu, alkoxyskupinu (ako je metyloxykarbonylskupina) , arylskupinu, aryl alkyl skupinu alebo ary 1 alkyloxyskupinu, pričom alkyl·· a ,,aryl má význam uvedený vyšš i e.
Pod pojmom “acyloxy“ sa rozumie 0-acylskupina, pričom acyl má vyššie uvedený význam.
Pod pojmom D- alebo L-aminokyselina sa v tomto texte, ak nie je uvedené niečo iné, valín, leucín, izoleucín, tryptofán, prolín, serín, cysteín, cystín, metionín.
rozumie napríklad glycín, alanín, fenylalanín, asparagín, glutamín, treonín, tyrozín, hydroxyprolín, kyselina asparágová, kyselina glutámová, lyzín, arginín alebo histidín.
Polohy kruhu vo všeobecnom vzorci I sú číslované nas1eduj úcim spôsobom:
V prípade zlúčenín všeobecného vzorca I sa dáva prednosti takej konformácii, kedy je zvyšok hydroxámovej kyseliny umiestený axiálne v polohe 2.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu obsahovať centrá chirality a preto sa môžu vyskytovať v rôznych enantiomerických fornách. Do rozsahu tohoto vynálezu patria všetky optické izoméry a stereoizoméry zlúčenín všeobecného vzorca I a ich zaesi.
Prednosť sa dáva zlúčenín všeobecného vzorca I, kde Y predstavuje uhlík.
Ďalšími prednostnými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje alkoxyarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovéj a 6 až 10 atómami uhlika v arylovej časti, arylalkoxyarylskupinu s č až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a 1 až č atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo aryl alkoxyalkyl skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alifatických častí, kde každá terminálna arylskupina je poprípade substituovaná fluórom.
Ďalšími prednostnými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R2, R3, R6, R7 a R9 predstavujú atómy vodika.
Väčšia prednosť sa dáva zlúčeninám všeobecného vzorca I, kde Y predstavuje uhlík a Q predstavuje alkoxyarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a č až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, arylalkoxyarylskupinu s č až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo arylalkoxyalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alifatických častí.
Ako konkrétne zlúčeniny vzorca I podľa vynálezu, ktorým sa dáva prednosť, je možné uviesť:
( 2R, 4R) - 1 - [4- (4- f luórbenzyloxy)benzénsulfonyl 1 -2-hydroxykarbamoylpiperidin-4-karboxylovú kyselinu.
metylester ( 2R, 4R) - 1-[4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl1-215 ·· · ·· ···» ·· ···· ··· ··· • · · · ··· · · • ···· · · · · • · · · · · · ···· ··· ·· ··· ·· ·
-hydroxykarbamoylpiperidín-4-karboxylovej kyseliny, ( 2R, 4R)-1 -[3-(4-fluórfenoxy)propán-1-sulfonyl1-2-hydroxykarbamoylpiperidín-4-karboxylovú kyselinu, metylester (2R,4R)-1-[3-(4-fluórfenoxy)propán-1-sulfonyl1-2-hydroxykarbamoylpiperidín-4-karboxylovej kyseliny, izopropylester (2R,3S)-Í1-E4-Í4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl] -2-hydroxykarbamoylpiperidin-3-ylIkarbámovej kyseliny hydroxyamid 3-(S)-4-(4'- fluórbi fenyl-4-sulfonyl)-2, 2-dimetyltiomorfolín-3-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid 3-(S)-4-[4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl1-2,2-dimetyltiomorfolín-3-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid (2R,4S)-1-[4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl3-4-hydroxypiperidín-2-karboxylovej kyseliny a hydrochlorid hydroxyamidu ( 2R,4R)-1-(4-metoxybenzénsulfonyl)-4-(piperazín-1-karbonyl)piperidín-2-karboxylovej kyseliny.
Ako príklady ďalších zlúčenín podľa vynálezu je možné uviesť:
hydroxyamid ( 3S)-4-[4-(2-chlórtiazol-5-ylmetoxy)benzénsulfonyl] -2,2-dimetyltiomorfolín-3-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid (3S)-2,2-dimetyl-4-[4-(tiazol-5-ylmetoxy)benzénsul fonyl1tiomorfolín-3-karboxylovéj kyseliny, hydroxyamid <3S)-2,2-dimetyl-4-[4-(pyridin-4-ylmetoxy)benzénsul fonyl]tiomorfolín-3-karboxylovéj kyseliny, hydroxyamid (3S)-4-<4-[2-(4-fluórfenyl)etoxy]benzénsulfonyl>-2, 2-dimetyltiomorfolín-3-karboxylovej kyseliny.
hydroxyam id (3S) - 2, 2- di me ty 1 - 4- [ 4- (2 - pyr i d i n - 4-y1etoxy) benzén sulfonyl]tiomorfolín-3-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid (3S)-4-[4-(benzotiazol-2-ylmetoxy)benzénsulfonyl1 -2,2-dimetyltiomorfolín-3-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid (3S)-2,2-dimetyl-4-[4-(5-trifluórmety1benzotiazo1-2-ylmetoxy)benzénsulfonyl]tiomorfolín-3-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid (3S)-2,2-dimetyl-4-[4-(1H-tetrazol-5-ylmetoxy)benzénsulfonyl11 iomorfolín-3-karboxylovej kyseliny, metylester (2R,3S)-(l-[4-(2-chlórtiazol-5-ylmetoxy)benzénsulfonyl]_2-hydroxykarbamoylpiperidin-3-ylIkarbámovej kyseliny, metylester (2R, 3S)-(2-hydroxykarbamoyl-1-[4-(tiazol-5-ylmetoxy)benzénsulfonylIpiperidin-3-ylIkarbámovej kyseliny, metylester (2R,3S)- í 2-hydroxykarbamoyl-1-(4-(pyridin-4-ylmetoxy) benzénsulfonylIpiperidin-3-ylIkarbámovej kyseliny, metylester (2R,3S)-(1 -[4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl1-2-hydroxykarbamoylpiperidin-3-ylIkarbámovej kyseliny, metylester (2R,3S)-(1-14-(4-fluórfenyletoxy)benzénsulfonyl]-2-hydroxykarbamoylpiperidin-3-ylIkarbámovej kyseliny, metylester (2R,3S)-(2-hydroxykarbamoyl-1-[4-(2-pyridin-4-yletoxy)benzénsulfonylIpiperidin-3-ylIkarbámovej kyseliny, metylester (2R,3S)-(1-(4-(benzot iazol-2-ylmetoxy)benzénsulfonyl] -2-hydroxykarbamoylpiperidin-3-ylIkarbámovej kyseliny, metylester (2Ŕ,3S)-(2-hydroxykarbamoyl-1 -[4-(5-tri fluórmetylbenzotiazol-2-ylmetoxy)benzénsulfonylIpiperidin-3-ylIkarbámovej kyseliny.
metylester (2R,3S)-(2-hydroxykarbamoyl-1-[4-(1H-tetrazol-5-ylmetoxy)benzénsulfonyl]piperidin-3-yl)karbámovej kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-l-[4-(2-chlórtiazo1-5-y1metoxy)benzénsulfonyl] -3-hydroxypiperidín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-3-hydroxy-1 -[4-(tiazol-5-ylmetoxy)benzénsul fonyl]piperidín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-3-hydroxy-1 -[4-(pyridin-4-ylmetoxy)benzénsul fonylIpiperidin-2-ylkarboxylovej kyseliny, hydroxyamid (2R, 3S)-1-14-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl]
-3-hydroxypiperidín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid (2R, 3S)-l-{4-[2-(4-fluórfenyl)etoxy]benzénsulfonyl)-3-hydroxypiperidíη-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid (2R, 3S)-3-hydroxy-1 -[4-(2-pyridin-4-yletoxy)benzénsulfonylIpiperidín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-1-14-(benzotiazol-2-ylmetoxy)benzénsulfonyl]-3-hydroxypiperidin-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-3-hydroxy-1-[4-(5-tri fluórmetylbenzot iazol-2-ylmetoxy)benzénsulfonyl]piperidíη-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid (2R, 3S)-3-hydroxy-1 -[4-í1H-tetrazol-5-ylmetoxy)benzénsulfonyl]piperidin-2-karboxylovéj kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-1-[4-(2-chlórtiazol-5-ylmetoxy)benzénsul fonyl ]-3-hydroxy-3-metylpiperidín-2-karboxylovéj kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-3-hydroxy-3-metyl-1-[4-(tiazol-5-ylaetoxy)benzénsulfonylIpiperidín-2-karboxylovej kyseliny.
hydroxyamid (2R.3S) -3-hydroxy-3-metyl -1 - [4- (pyridin-4-ylmetoxy) benzénsulfony1]piperidín-2-karboxylovéj kyseliny, t
hydroxyamid (2R,3S)-1-(4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl]-3-hydroxy-3-metylpiperidín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-1- í4-(2-(4-fluórfenyl)etoxy]benzénsulfony1)-3-hydroxy-3-metylpipertdín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid (2R, 3S)-3-hydroxy-3-metyl-1-(4-(2-pyridin-4-yletoxy)benzénsul fonyl Ipiperidín-2-karboxylove j kysel iny, hydroxyam i d (2R, 3S)-1-(4-(benzot i azo1-2-y1metoxy)benzénsulfony1] -3-hydroxy-3-metylpiperi di n-2-karboxylovéj kyseliny, hydroxyamid (2R, 3S)-3-hydroxy-3-metyl-1 -[4-(5-tri fluórmetylbenzot iazol -2-ylmetoxy)benzénsul fonyl ]piperidín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid (2R, 3S)-3-hydroxy-3-metyl-1-(4-(IH-tetrazol-5-ylmetoxy) benzénsul fonyl Ipiper i df n-2-karboxylové j kysel iny, hydroxyamid (3R) -4-(4-(2-chlórtiazol-5-ylmetoxy)benzénsulfonyl]2,2-dimety1morfolín-3-karboxylovéj kyseliny, hydroxyamid (3R) -2, 2-dimetyl-4-(4-tiazol-5-ylmetoxy)benzénsul fonyl]mórfolin-3-karboxylovéj kyseliny, hydroxyamid (3R) -2,2-dimetyl-4-[4-(pyridin-4-y1metoxy)benzénsul fonylJmorfolin-3-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid ( 3R) -4-(4-( 4- f luórbenzyloxy)benzénsul fonyl )-2,2-dimetylaorfolin-3-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid (3R) -4-(4-(2-(4-fluórfenyl)etoxy]benzénsulfonyl)-2, 2-dimety1morfolln-3-karboxylovej kyseliny.
hydroxyamid (3R) -2, 2-dimetyl-4-t4-(2-pyridin-4-yletoxy)benzénsul fonylImorfolín-3-karboxylovéj kyseliny, /
hydroxyamid (3R) -4-14-(benzotiazol-2-ylmetoxy)benzénsulfonyl]-2, 2-dimetylmorfolín-3-karboxylovej kyseliny, hydroxyam i d ( 3R) - 2,2-dimetyl-4-[4-(5-trifl uórme ty lbenzot i azo 1 -2-ylmetoxy)benzénsulfonylImorfolíη-3-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid í 3R)-2,2-dimetyl -4- [4- (1H-tetrazol-5-ylmetoxy) benzénsulfonylImorfolίη-3-karboxylovej kyseliny, (2R, 4R)-1 -[4-(2-chlórt iazol-5-y1metoxy)benzénsulfonyl 1-2-hydroxykarbamoylpiperidin-4-karboxylovú kyselinu, (2R, 4R) -2-hydroxykarbamoyl -1 - [4- (t i azol - 5-ylmetoxy) benzénsul fonyl ]piperidín-4-karboxylovú kyselinu, ( 2R, 4R) - 2-hydroxykarbamoyl -1-14-( pyr i din-4-y 1 metoxy) benzénsul fonyl ]piperidin-4-karboxylovú kyselinu, ( 2R, 4R) -1-(4-12-(4- f luórf enyl) etoxy] benzénsul fonyl ) -2-hydroxykarbamoylpiperidin-4-karboxylovú kyselinu, ( 2R, 4R) - 2-hydroxykarbamoyl -1-14-( 2-pyr i din-4-y 1 etoxy) benzénsul fonylIpiperidín-4-karboxylovú kyselinu, ( 2R, 4R) - 1 - 14- (benzot i azol -2-yl metoxy) benzénsul f onyl ] - 2-hydroxykarbamoylpiperidín-4-karboxylovú kyselinu, ( 2R, 4R) - 2-hydroxykarbamoyl -1-14-( 5-trif luórmétyl benzot iazol -2-ylmetoxy)benzénsulfonylIpiperidín-4-karboxylovú kyselinu, ( 2R, 4R) -2-hydroxykarbamoyl -1-14-( 1H-tetrazol -5-ylmetoxy)benzénsul fonyl ]piperidín-4-karboxylovú kyselinu.
hydroxyamid ( 3R) -4-14-( 2-chlórt iazol -5-ylmetoxy) benzénsul fonyl ] 20
-3-metylmorfolín-3-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid ( 3R)-3-metyl-4-[4-(tiazol-5-ylmetoxy)benzénsulfonyl] morfolín-3-karboxylovej kyseliny, hydroxyam i d (3R)-3-mety1-4-(pyr i d i n-4-y1metoxy)benzénsulfonyl1 morfolίη-3-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid (3R)-4-[4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl1-3-metylmorfolín-3-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid ( 3R)-4-(4-[2-(4-fluórfenyl)etoxy]benzénsulfonyl) -3-metylmorfolín-3-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid (3R)-3-metyl-4-[4-(2-pyridin-4-y1etoxy)benzénsul fonylImorfolín-3-karboxylovej kyseliny, hydroxyam id ( 3R) - 4- [ 4- ( benzot i azo1-2-y1metoxy)benzénsulfonyl1 -3-metylmorfolín-3-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid (3R)-3-metyl-4-[4-(5-tri fluórmetylbenzotiazol-2-ylmetoxy)benzénsulfonylImorfolín-3-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid (3R)-3-metyl-4-[4-(1H-tetrazol-5-ylmetoxy)benzénsulfonylImorfolín-3-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid (2R)-1 -[4-(2-chlórtiazol-5-yImetoxy)benzénsulfonyl1 -2-metyl-3-oxopiperidln-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid (2R)-2-metyl-3-oxo-1-[4-(tiazol-5-ylmetoxy)benzénsul fonyl Ipiperidín-2-karboxylovéj kyseliny, hydroxyamid (2R)-2-metyl-3-oxo-1-[4-(pyridin-4-ylmetoxy)benzénsulfonylIpiperidín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid (2R)-1-[4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl]-2-metyl -3-oxopiperidin-2-karboxylovéj kyseliny, hydroxyamid (2R)- 1-(4-[2-(4-fluórfenyl)etoxy]benzénsulfonyl)-2-metyl-3-oxopiperidín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid (2R)-2-metyl-3-oxo-1-[4-( 2-pyridin-4-yletoxy)benzénsul fonyl]piperidín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid (2R)-1 -[4-(benzotiazol-2-ylmetoxy)benzénsulfonyl]-2-metyl-3-oxopiperidín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid (2R)-2-metyl-3-oxo-1 -[4-(5-tri fluórmetylbenzotiazol-2-ylmetoxy)benzénsulfonyl1piperidín-2-karboxylovej kyse1iny, hydroxyamid í2R)-2-metyl-3-oxo-1 -[4-(1H-tetrazol-5-ylmetoxy)benzénsulfonyl]piperidíη-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid (2R, 4S)-1 -(4-benzyloxybenzénsulfonyl)-4-butylaminometyl-4-hydroxypiperidín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid (2R,4S)-4-butylaminometyl-1 -[4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl]-4-hydroxypiperidín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid (2R,4S)-4-benzylamino-1 - í4-benzyloxybenzénsulfonyl)piperidín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid (2R,4S)-4-benzylamino-1-[4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl]p i per i d í n-2-karboxy1ove j kyse1 i ny, hydroxyamid (2R)-1-14-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl]-4-oxopiperidíη-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid (2R,4R)-l-(4-benzyloxybenzénsulfonyl)-4-hydroxypiperidín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid (2R,4R)-1-[4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl] -4-hydroxypiperidín-2-karboxylovéj kyseliny.
hydroxyanid (2R)-1 -[4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl]-4-mety1piperazín-2-karboxylovéj kyseliny, hydroxyanid (2R,5S)-1-[4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl1-5-hydroxypiperidín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyanid (2R,5S)-1-(4-benzyloxybenzénsulfonyl)-5-hydroxypiperidin-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyanid (2R,5R)-1-(4-benzyloxybenzénsulfonyl)-5-hydroxypiperidfn-2-karboxylovéj kyseliny, hydroxyanid (2R,5R)-1-[4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl1-5-hydroxypiperidín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyanid (2R,3S)- i -(4-benzyloxybenzénsulfonyl)-3-hydroxypiperidín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyanid <2R,4S)-1 - (4-benzyloxybenzénsulfonyl)-4-hydroxypiperidín-2-karboxylovéj kyseliny, hydroxyanid (2R,4S)-1-(4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl3-4-hydroxypiperidín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyanid 1-(4-buLoxybenzénsulfonyl)-3-( norfolin-4-karbonyl)piperidín-2-karboxylovéj kyseliny, hydroxyanid 1-(4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl3-3-(norfolín-4-karbonyl)piperidín-2-karboxylovej kyselIny, hydroxyanid 1-(3-( fluórbenzyloxy)propán-1-sulfonyl3-3-í norfolín-4-karbonyl)piperidín-2-karboxylovéj kyseliny, hydroxyanid 1-(4-buLoxybenzénsulfonyl)-3-(pyrolidín-1-karbonyl)piperidíη-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyanid 1-(4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl3-3-( pyrolidín23
-1-karbonyl)piperidíη-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamid 1-[3-( 4-fluórbenzyloxy)propán-1-sulfonyl)-3-(pyro1idín-1-karbonyl]piperidín-2-karboxylovej kyseliny a
- [4- ( 4- fluórbenzyloxy)benzénsul fonyl 1 - 2-hydroxykarbamoyl piperidín-4-karboxylovú kyselinu.
Predmetom vynálezu sú ďalej tiež farmaceutický prostriedok
a) na liečenie stavu zvoleného zo súboru zahrnujúceho artritídu, rakovinu (vo forme synergickej kombinácie s cytotoxickými protirakovinovými činidlami), ulcerácie tkanív, degeneráciu makuly, restenózu, periodontálnu chorobu, epidermolysis bullosa, scleritis (v prot i zápa1ovým i charakter i zované kombináci i 1 iečivami aktivitou
AIDS, sepsu, septický šok so štandardnými nesteroidnými a analgetikami) a iné choroby matričnej metaloproteinázy, ako aj a iné choroby zahrnujúce produkciu faktora nekrózy nádorov (TNF) alebo b) na inhibíciu matričných metaloproteináz alebo produkcie faktora nekrózy nádorov (TNF) u cicavcov, vrátane človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú soľ v množstve, ktoré je účinné pre takúto liečbu alebo inhibíciu a farmaceutický vhodný nosič.
Predmetom vynálezu je ďalej tiež spôsob inhibicie (a) matričných metaloproteináz alebo (b) produkcie faktora nekrózy nádorov (TNF) u cicavcov, vrátane človeka, pri ktorom sa takémuto cicavcovi podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli.
Dalej je predmetom vynálezu spôsob liečenia stavov zvolených zo súboru zahrnujúceho artritídu, rakovinu, ulcerácie tkanív, degeneráciu makuly, restenózu, periodontálnu chorobu, epidermolysis bullosa, scleritis, poprípade v kombinácii so štandardnými nesteroidnými protizápalovými liečivami, analgetikami alebo protirakovinovými činidlami, a iné choroby charakterizované aktivitou matričnej metaloproteinázy, AIDS, sepsu, septický šok a iné choroby zahrnujúce produkciu faktora nekrózy nádorov (TNF) u cicavcov, vrátane človeka, pri ktorom sa takémuto cicavcovi podáva zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná soľ v množstve účinnom pre liečbu takéhoto stavu.
Nasleduje podrobný popis tohoto vynálezu.
Výroba zlúčenín podľa vynálezu je ilustrovaná v nasledujúcich reakčných schémach. Ak nie je uvedené niečo iné, majú symboly R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, n a Ar v týchto reakčných schémach a pripojenej diskusii vyššie uvedený význam.
v
Preparát í vna schéma 2 .
/
XVIII
VI
R5
R5
II
Schéma 2
R26
IX
H
VIII
R5
VII
Schéma 3
HoN
X s c h é » a 4
XX
Schéma 4 - pokračovanie
XX
XIX
XI I I
XXIV
Schéma 5- pokračovanie
XXIV
XIV
Preparátívna schéma 1 sa týka prípravy medziproduktov všeobecného vzorca VI. Zlúčeniny všeobecného vzorca VI sa prevádzajú na zlúčeniny všeobecného vzorca I ' spôsobmi znázornenými v schéme 1. Východiskové látky všeobecného vzorca XVI je možné pripraviť použitím postupov známych odborníkom v tomto odbore.
Pri reakcii 1 podľa preparátívnej schémy 1 sa zlúčenina všeobecného vzorca XVI prevedie na príslušnú hydroxyesterovú zlúčeninu všeobecného vzorca VI tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XVI najprv nechá reagovať s arylsulfonylhalogenidom v prítomnosti trietylaminu a aprotického rozpúšťadla, ako napríklad metylénchloridu, tetrahyrofuránu alebo dioxánu, pri teplote asi 20 až asi 30 °C, prednostne pri teplote miestnosti. Vzniknutá zlúčenina sa ďalej nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca
R5 COjR25
Br kde R25 predstavuje benzyloxykarbonylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, benzylskupinu, alylskupinu alebo terc.butylskupinu, v prítomnosti nátriumhexametyldisilazánu a zmesi tetrahydrofuránu a dimetylformamidu, ako rozpúšťadla, pri teplote od asi -20 do asi 20 °C, prednostne pr 0 °C, za vzniku hydroxyesterovej zlúčeniny všeobecného vzorca VI.
Preparátívna schéma 2 sa týka alternatívneho spôsobu výroby zlúčenín všeobecného vzorca VI. Východiskovú zlúčeninu všeobecného vzorca XVIII je možné pripraviť spôsobmi, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe. Pri reakcii 1 podľa preparátivnej schémy 2 sa amínová zlúčenina všeobecného vzorca XVIII, kde R25 má vyššie uvedený význam, prevedie na príslušný arylsulfonylamín všeobecného vzorca XVII tak, že as (1) zlúčenina všeobecného vzorca XVIII nechá reagovať s arylsulfonylhalogenidom v prítomnosti trietylamínu a aprotického rozpúšťadla, ako napríklad metylénchloridu, tetrahydrofuránu alebo dioxánu, pri teplote od asi 20 do asi 30 °C, prednostne pri teplote miestnosti, (2) vzniknutá zlúčenina nechá reagovať so zlúčeninou vzorca v prítomnosti nátriumhexametyldisilazánu a zmesi tetrahydrofuránu a dimetylformamidu, ako rozpúšťadla, pri teplote od asi -20 do asi 20 °C, prednostne pri O °C a 3) získaná zlúčenina nechá reagovať s ozónom v roztoku metylénchloridu a metanolu pri teplote od asi -90 do asi -70 °C, prednostne pri asi -78 °C. Takto pripravená nestabilná ozonidová zlúčenina sa potom nechá reagovať s trifenylfosfinom za vzniku arylsulfonylamínu všeobecného vzorca XVII. Pri reakcii 2 podľa preparátívnej schémy 2 sa arylsulfonylamín všeobecného vzorca XVII prevedie na príslušný hydroxyester všeobecného vzorca VI tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XVII nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca
R5 kde W predstavuje lítium horčík, meď alebo chróm.
Schéma 1 sa týka prípravy zlúčenín všeobecného vzorca II, ktoré sú zlúčeninami všeobecného vzorca I, kde X a Y predstavujú atómy uhlika. R4, R6 a R7 predstavujú atómy vodíka a prerušovaná čiara medzi X a Y chýba. Pri reakcii 1 podľa schémy 1 sa zlúčenina všeobecného vzorca VI, kde chrániaca skupina R25 predstavuje benzyloxykarbonylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlika, benzylskupinu, alylskupinu alebo terc.butylskupinu, prevedie na príslušnú morfolinónovú zlúčeninu všeobecného vzorca V 1aktonizáciou a následným Claisenovým prešmykom zlúčeniny všeobecného vzorca VI. Táto reakcia sa uľahčí odstránením chrániacej skupiny R25 zo zlúčeniny všeobecného vzorca VI a uskutočňuje sa pri podmienkach, ktoré sú vhodné pre konkrétne použitú chrániacu skupinu R25. Ako príklady takýchto podmienok je možné uviesť: (a) reakciu s vodíkom a hydrogenačným katalyzátorom, ako napríklad 10% paládiom na uhlíku, keď R25 predstavuje benzyloxykarbonylskupinu, (b) zmydelnenie, keď R25 predstavuje nižšiu alkylskupinu, (c) hydrogenolýzu, keď R25 predstavuje benzylskupinu, (d) reakciu so silnou kyselinou, ako napríklad kyselinou tri fluóroctovou alebo chlorovodíkovou, keď R25 predstavuje terc.butylskupinu, alebo (e) reakciu s tributylcinhydridom a kyselinou octovou za prítomnosti chloridu bis(tri fenylfosfin)paládnatého, ako katalyzátora, keď R25 predstavuje alylskupinu.
Pri reakcii 2 podľa schémy 1 sa morfolínová zlúčenina všeobecného vzorca V prevedie na karboxylovú kyselinu všeobecného vzorca IV tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca V nechá reagovať s 1 í tiumhexametyldisilazánom v aprotickom rozpúšťadle, ako napríklad tetrahydrof uráne, pri teplote od asi -90 do asi -70 °C, prednostne pri -78 °C. Potom sa k reakčnej zmesi pridá trimetylsilylchlorid a pri zníženom tlaku sa z nej odstráni tetrahydrofurán, ktorý sa potom nahradí toluénom. Výsledná reakčná zmes sa zahrieva na teplotu asi 100 až 120 °C, prednostne na asi 110 °C, a nechá sa reagovať s kyselinou chlorovodíkovou za vzniku karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca IV.
Pri reakcii 3 podľa schémy 1 sa karboxylová kyselina všeobecného vzorca IV prevedie na príslušnú hydroxámovú kyselinu všeobecného vzorca III tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca IV nechá reagovať s 1-<3-dimetylaminopropy1)-3-etylkarbodiimidom a 1 -hydroxybenzotriazolom v polárnom rozpúšťadle, ako napríklad dimetylformámide, a k reakčnej zmesi sa po 15 minútach až 1 hodine, prednostne asi po 30 minútach, pridá hydroxylamín. Tento hydroxylamín sa prednostne vytvára in situ zo svojej soľnej formy, ako je hydrochlorid hydroxy1amínu, v prítomnosti bázy, ako je N-metylmorfolin. Alternatívne sa môže použit chránený derivát hydroxy1amínu alebo jeho soľnej formy, v ktorom je hydroxylová skupina chránená vytvorením terc.butylbenzyl- alebo alyléteru, v prítomnosti (benzotriazol-1-yloxy)tris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfátu a bázy, ako je N-metylmorfolin. Odštiepujúce chrániace skupiny hydroxylamínu sa prevádzajú hydrogenolýzou na benzylovú chrániace skupiny alebo - v prípade terc.butylovej chrániacej skupiny - pôsobením silnej kyseliny, ako je kyselina trifluóroctová. Alylovú chrániacu skupinu je možné odstrániť pôsobením tributylstanníhydridu a kyseliny octovej v prítomnosti chloridu bis( trifenylfosfín)paládnatého, ako katalyzátora. Ako chránený derivát hydroxy1amínu sa
N,0-bis-(4-metoxybenzyl)hydroxylamín, a deprotekcia uskutočňuje použitím zmesi kyseliny metánsulfónovej a kyseliny tri fluóroctovej.
tiež môže použ i t v tomto prípade sa
Pri reakcii 4 podľa schémy 1 všeobecného vzorca III prevedie, ak je sa hydroxámová kyselina to žiadúce, na príslušný piperidín všeobecného vzorca II vzorca III nechá reagovať tak, že sa zlúčenina všeobecného s vodíkom a hydrogenačným katalyzátorom, ako napríklad 10% paládiom na uhlíku.
Schéma 2 sa týka prípravy zlúčenín VII, ktoré sú zlúčeninami I, kde Y predstavuje dusík, X predstavuje uhlík. R1, R2, R3, R4, R7 a R8 predstavujú atómy vodíka a R6 chýba. Východiskovú zlúčeninu všeobecného vzorca IX je možné pripraviť spôsobmi, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe. Pri reakcii 1 podľa schémy 2 sa arylsulfonylpiperazínová zlúčenina všeobecného vzorca IX, kde R26 predstavuje benzyloxykarbonylskupinu, benzylskupinu alebo terc.butoxykarbonylskupinu, prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca VIII tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca IX nechá reagovať s chráneným derivátom hydroxylamínu všeobecného vzorca
R27ONH2.HC1 kde R27 predstavuje terc.butylskupinu, benzy1skupinu alebo alylskupinu, za prítomnosti dicyklohexylkarbdiimidu, dimetylaminopyridínu a aprotického rozpúšťadla, ako napríklad metylénchloridu. Chrániaca skupina R26 sa volí tak, aby ju bolo možné selektívne odstrániť v prítomnosti chrániacej skupiny R27, bez toho, aby došlo k strate tejto chrániacej skupiny R27. Chrániaca skupina R26 teda nemôže byť rovnaká ako chrániaca skupina R27. Odštiepovanie chrániacej skupiny R26 zo zlúčeniny všeobecného vzorca IX sa uskutočňuje pri podmienkach vhodných pre konkrétne použitú skupinu R26. Ako príklady takýchto podmienok je možné uviesť: (a) reakciu s vodíkom a hydrogenačným činidlom, ako napríklad 10% paládiom na uhlíku, keď R26 predstavuje benzyloxykarbonylskupinu, (b) hydrogenolýzu, keď R26 predstavuje benzylskupinu, alebo (c) reakciu so silnou kyselinou, ako napríklad kyselinou tri fluóroctovou alebo kyselinou chlorovodíkovou, keď R26 predstavuje terc.butoxykarbonylskupinu.
Pri reakcii 2 podľa schémy 2 sa zlúčenina všeobecného vzorca VIII prevedie na príslušnú hydroxámovú kyselinu všeobecného vzorca VII, kde R5 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka tak, že sa, ak je to žiadúce, zlúčenina všeobecného vzorca VIII nechá reagovať s alkylhalogenidou, kde R5 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka. Potom sa odstráni -chrániaca skupina hydroxy1amínu R27, hydrogenolýzou v prípade benzylovej chrániacej skupiny, alebo reakciou so silnou kyselinou, ako napríklad kyselinou tri fluóroctovou, v prípade terc.butylovej chrániacej skupiny. Alylovú chrániacu skupinu je možné odstraňovať reakciou s tributylstanníhydridom a kyselinou octovou za prítomnosti katalytického množstva chloridu bis(tri fenylfosf in)paládnatéh.ó.
Schéma 3 sa týka prípravy zlúčenín všeobecného vzorca' X, ktoré sú zlúčeninami všeobecného vzorca I, kde Y predstavuje dusík, X predstavuje uhlíka. R2, R7, R8 a R9 predstavujú atómy vodíka. R3 a R4, brané dokopy, predstavujú karbonylskupinu. R5 predstavuje vodík a R6 chýba. Pri reakcii 1 podľa schémy 3 sa arylsulfonylamín všeobecného vzorca XII, kde R25 má vyššie uvedený význam, prevedie na príslušnú piperazínovú zlúčeninu všeobecného vzorca XI tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XII nechá reagovať s karbodiimidom a bázou, ako napríklad trietylaminom. Zlúčenina všeobecného vzorca XI sa ďalej nechá reagovať spôsobom popísaným vyššie a znázorneným v schéme 1 ako reakcia 3 za vzniku hydroxámovej kyseliny všeobecného vzorca X.
Schéma 4 sa týka prípravy zlúčenín všeobecného vzorca XIII. Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca XVIII je možné pripravovať spôsobmi známymi odborníkom v tomto odbore. Zlúčeniny všeobecného vzorca XIII sú zlúčeninami všeobecného vzorca I, kde X predstavuje uhlík a prerušovaná čiara medzi X a V chýba. Pri reakcii 1 podľa schémy 4 sa odstráni chrániaca skupina R28 a potom sa reduktívne aminuje zlúčenina všeobecného vzorca XXII, kde Y predstavuje kyslík, síru alebo uhlík, za vzniku imínu všeobecného vzorca XXI, čo sa uskutočňuje pri podmienkach vhodných pre konkrétne použitú chrániacu skupinu R28. Ako príklad je možné uviesť podmienky popísané pre odstraňovanie chrániacej skupiny R26 pri reakcii 1 podľa schémy 2.
Pri reakcii 2 podľa schémy 4 sa imínová zlúčenina sa imínová zlúčenina všeobecného vzorca XXI prevedie na príslušnú piperidinovú zlúčeninu všeobecného vzorca XX tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XXI nechá reagovať s nukleofilným činidlom všeobecného vzorca R2M, kde M predstavuje lítium, zvyšok halogenidu horčíka alebo halogenidu céru. Táto reakcia sa uskutočňuje v éterových rozpúšťadlách, ako napríklad dietyléteri alebo tetrahydrofuráne, pri teplote od asi -78 do asi 0 °C, prednostne pri -70 °C.
Pri reakcii 3 podľa schémy 4 sa sulfonáciou piperidlnovej zlúčeniny všeobecného vzorca XX získa príslušná arylsulfonylpiperidínová zlúčenina všeobecného vzorca XIX. Táto reakcia sa uskutočňuje tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XX nechá reagovať s aryIsulfonylhalogénidom za prítomnosti trietylamínu a aprotického rozpúšťadla, ako napríklad metylénchloridu, tetrahydrofuránu alebo dioxánu, pri teplote od asi 20 do asi 30 °C, prednostne pri teplote miestnosti.
Pri reakcii 4 podľa schémy 4 sa arylsulfonylpiperidínová zlúčenina všeobecného vzorca XIX prevedie na hydroxámovú kyselinu všeobecného vzorca XIII spôsobom popísaným vyššie pre reakciu 3 poľa schémy 1.
Schéma 5 sa týka prípravy zlúčenín všeobecného vzorca XIV, ktoré sú zlúčeninami všeobecného vzorca I, kde Y predstavuje dusík, X predstavuje uhlík, prerušovaná čiara medzi X a Y chýba, r5 predstavuje vodík a R6 chýba. Pri reakcii 1 podľa schémy 5 sa zlúčenina všeobecného vzorca XXVI, kde R29 a R31 predstavuje každý chrániacu skupinu nezávisle zvolenú zo súboru zloženého z benzyloxykarbonylskupiny, benzylskupinu a terc.butoxykarbonylskupiny a R30 predstavuje benzyloxykarbonylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, benzylskúpinu, alylskupinu alebo prevedie na príslušnú iminovú skupinu
XXV tak, že sa z nej odstráni chrániaca skupina R29 a zlúčenina všeobecného vzorca XXVI sa potom podrobí reduktívnej aminácii. Chrániaca skupina R29 sa vôli tak, aby ju bolo možné selektívne odstrániť za prítomnosti chrániacej skupiny R31, bez toho, aby došlo k strate tejto chrániacej skupiny R31. Odstraňovanie chrániacej skupiny R29 sa uskutočňuje pri podmienkach, ktoré sú vhodné pre skupinu R29 a nebudú mať vplyv na príklady takýchto podmienok je možné uviesť: (a) reakciu s vodíkom a hydrogenačným katalyzátorom, ako napríklad 10% paládiom na uhlíku, keď R29 predstavuje benzyloxykarbonylskupinu a R31 terc.butylskupinu, všeobecného vzorca konkrétne použitú chrániac chrániacu skupinu R31. Ako predstavuje predstavuje predstavuj e terc.buty1skúp i nu, alkylskupinu s 1 terc.butylskupinu, (b) zmydelnenie, keď R29 až 6 atómami uhlíka a R31 (c) hydrogenolýzu, keď R29 predstavuje benzylskupinu a R31 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo terc.butylskupinu, (d) reakciu so silnou kyselinou, ako napríklad kyselinou tri f1uóroctovou alebo chlorovodíkovou, keď R29 predstavuje terc.butylskupinu a R31 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, benzylskupinu alebo alylskupinu, alebo (e) reakciu s tributylstannihydridom a kyselinou octovou za prítomnosti chloridu bis(trifenylfosfín)paládnatého, ako katalyzátora, keď R29 predstavuje alkylskupinu a R31 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, benzylskupinu alebo terc.butylskupinu. Chrániaca skupina R3° môže byť zvolená tak, aby ju bolo možné odstrániť v rovnakom reakčnom stupni ako chrániacu skupinu R29.
Pri reakcii 2 podľa schémy 5 sa imInová zlúčenina všeobecného vzorca XXV prevedie na príslušnú zlúčeninu všeobecného vzorca XXIV tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XXV nechá reagovať s nukleofilným činidlom všeobecného vzorca R2M, kde M predstavuje lítium alebo zvyšok halogenidu horčíka alebo halogenidu vápnika. Táto reakcia sa uskutočňuje v éterových rozpúšťadlách, ako napríklad dietyléteri alebo tetrahydrofuráne, pri teplote od asi -78 do asi O °C, prednostne pri -70 °C.
Pri reakcii 3 podľa schémy 5 sa sulfónuje piperidínová zlúčenina všeobecného vzorca XXIV za vzniku príslušnej arylsulfonylpiperidínovej zlúčeniny všeobecného vzorca III. Táto reakcia sa uskutočňuje spôsobom popísaným vyššie pri reakcii 3 podľa schémy 4.
Pri reakcii 4 podľa schémy 5 sa arylsulfonylpiperidínová zlúčenina všeobecného vzorca XXIII prevedie na hydroxámovú kyselinu všeobecného vzorca XIV tak, že sa (1) zo zlúčeniny všeobecného vzorca XXIII odstráni chrániaca skupina R31, a ak je to žiadúce, chrániaca skupina R3°, a potom sa (2) zlúčenina všeobecného vzorca XXIII nechá reagovať spôsobom popísaným vyššie v reakcii 3 podľa schémy 1. Odstraňovanie chrániacich skupín R30 a R31 zo zlúčeniny všeobecného vzorca XXIII sa uskutočňuje pri podmienkach, ktoré sú vhodné pre konkrétne použité chrániace skupiny R3° a R31. Ako príklady takýchto podmienok je možné uviesť podmienky popísané vyššie pre odstraňovanie chrániacej skupiny R25 pri reakcii 1 podľa schémy 1.
Farmaceutický vhodné soli kyslých zlúčenín podľa vynálezu sú soli utvorené s bázami, to znaiená soli s katiónmi, ako sú katióny alkalických kovov a kovov alkalických zemín, ako je sodík, lítium, draslík, vápnik, horčík, ďalej tiež soli amónia, ako napríklad amóniové, trimetylamóniové, dietylamóniové a tris<hydroxymetyl)metylamóniové soli .
Ak je súčasťou štruktúry zlúčenín podľa vynálezu tiež bázická skupina, ako napríklad pyridýlskúpina, sú tiež možné adičné soli s kyselinami, ako napríklad s minerálnymi kyselinami, organickými karboxylovými kyselinami a organickými sulfónovými kyselinami, napríklad s kyselinou chlorovodíkovou, metánsulfónovou a malé ínovou.
Schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický vhodných solí (tieto látky sú v tomto popise súhrnne označované názvom “zlúčeniny podľa vynálezu“) inhibovať metaloproteinázy alebo produkciu faktora nekrózy nádorov (TNF) a teda účinnosť zlúčenín podľa vynálezu pri liečení chorôb, ktoré sú charakterizované uplatňovaním matričnej metaloproteinázy alebo produkciou faktora nekrózy nádorov, je demonštrovaná v nasledujúcich in vitro skúšobných postupoch.
Biologické skúšky
Inhibícia humánnej kolagenázy (MMP-1)
Ľudská rekombinantná kolagenáza sa aktivuje trypsínom pri pomere 10 ug trypsínu na 100 ug kolagenázy. Trypsín a kolagenáza sa inkubujú pri teplote miestnosti počas lé minút a potom sa k inkubačnej zmesi pridá päťnásobný nadbytok (50 ug/10 yg trypsínu) sójového inhibítora trypsínu.
Pri použití dimetylsulfoxidu sa vyrobia zásobné roztoky inhibítorov s lOaíl koncentráciou a potom sa uskutoční ich riedenie podľa nasledujúcej schémy'· lOmM -> 120μΜ -> 12«M -> 1,2jjM -> 0, 12μΜ ->
Vždy 25 ul s každou koncentráciou sa potom pridá (3 replikácie) do príslušných jamiek 96-jamkovej misky microfluor. Konečná koncentrácia inhibitora po pridaní enzýmu a substrátu je znížená v pomere 1;4. V jamkách Dl až D6 sú umiestené pozitívne kontrolné vzorky (enzým, ale žiadny inhibitor) a v jamkách D7 až D12 sú umiestené slepé pokusy (žiadny enzým, Žiadny inhibítor).
Kolagenáza sa zriedi na koncentráciu 400 mg/ml a do príslušných jamiek misky microfluor sa pridá vždy 25 pl zriedeného prípravku. Konečná koncentrácia kolagenáza pri tejto skúške je 100 ng/ml.
Substrát ( DNP-Pro-Cha-Gly-Cys( Me) -Hi s-Ala-Lys( NM A)-NHz) sa vyrobí ako 5mM zásobný roztok dl metylsulfoxidu a potom sa zriedi skúškovým pufrom na 20jiM koncentráciu. Skúška sa začne prídavkom 50 jjl substrátu do jamky misky microfluor, čím sa dosiahne ΙΟμΜ koncentrác i a.
V čase 0 a potom v 20-minútových intervaloch sa odčítajú hodnoty fluorescencie (excitácia 360 nm a emisia 460 nm). Skúška sa uskutočňuje pri teplote miestnosti, pričom jej obvyklé trvanie je 3 hodiny.
Ako pre slepé pokusy, tak aj pre pokusy zahrnujúce vzorky s kolagenázou sa potom vynesie do grafu závislosť fluorescencie od času (dáta z troch replikácii sa spriemerňujú). Na stanovenie hodnOt ICso sa zvoli časový bod, ktorý poskytuje dobrý signál (slepý pokus) a ktorý sa nachádza v lineárnej časti krivky (obvykle okolo asi 120 minút). Hodnota v čase 0 sa používa v prípade všetkých koncentrácií všetkých zlúčenín ako referenčná hodnota, ktorá sa odčíta od dát v čase 120 minút. Dáta sa vynášajú do grafu ako koncentrácia inhibitora oproti percentnému potlačeniu (podiel fluorescencie inhibitora a fluorescencie samotnej kolagenázy vynásobený číslom 100). Hodnoty IC50 sa určia z koncentrácie inhibltora, ktorá poskytuje signál predstavujúci
50% potlačenie.
Ak sú uvedené hodnoty IC$o nižšie ako 0,03μΜ, potom sa inhibítory skúšajú v koncentráciách 0, 3μΜ, 0,03μΜ a 0,003μΜ.
Inhibícia želatinázy (MMP-2)
Inhibícia aktivity želatinázy sa uskutočňuje pri použití substrátu Dnp-Pro-Cha-<Jly-Cys( Me)-His-Ala-Lys( NMA)-NH2 (ΙΟμΜ) pri rovnakých podmienkach, ako sú popísané vyššie v súvislosti so skúškou inhibície ľudskej kolagenázy (MMP-1).
Želatináza (72 kD) sa aktivuje lmM ΑΡΜΑ (p-aminôfenylmerkur i acetát) 15 hodín pri 4 °C a potom sa zriedi na koncovú skúškovú koncentráciu 100 ng/ml. Inhibítory sa zriedia rovnakým spôsobom ako pri skúške inhibície ľudskej kolagenázy (MMP-1), takže sa dosiahnu konečné skúškové koncentrácie 30μΜ, 3μΜ, 0,3μΜ a 0,03μΜ. Každá koncentrácia sa skúša tromi aplikáciami. Fluorescencia (excitácia 360 nm, emisia 460 nm) sa odčíta v čase 0 a potom v 20-minútových intervaloch počas 4 hodín.
Hodnoty IC50 sa stanovia tak, ako pri skúške inhibície ľudskej kolagenázy (MMP-1). Ak sa uvádza koncentrácia IC50 nižšia ako 0,03μΜ, skúšajú sa inhibítory pri konečnej koncentrácii 0,3μΜ, 0,03μΜ, 0,003μΜ a 0,0003μΜ.
Inhibícia aktivity stromelyzlnu (MMP-3)
Skúška inhibície aktivity stromelyzínu predstavuje modifikovanú spektrofotometrickú skúšku, ktorú popísali Weingarten a Feder (Weingarten H. a Feder J., Spectrophotometric Assay for Vertebrate Collagenase, Anál. Biochem., 147, 437 až 440 (1985)). Hydrolýzy tiopeptolidového substrátu IAc-Pro-Leu45
Gly-SCH[CH2CH(CH3)2ÍC0-Leu-Gly-0C2lfe] poskytuje merkaptánový fragment, ktorý je možné monitorovať v prítomnosti Ellmanovho činidla.
Ľudský rekombinantný prostromelyzín sa aktivuje trypsínom pri pomere 1 ul trypsínového zásobného roztoku s koncentráciou 10 mg/ml na 26 ug stromelyzínu. Trypsín a stromelyžín sa inkubujú pri teplote 37 °C počas 15 minút a potom sa na inkubačnú zmes pôsobí pôsobi počas 10 minút pri 37 °C 10 u1 sójového inhibítora trypsínu s koncentráciou 10 mg/ml, s cieľom eliminácie trypsínovej aktivity.
Skúšky sa uskutočňujú v celkovom objeme 250 ml skúškového pufra (200mM chlorid sodný, 50mM MES a lOmM chlorid vápenatý, pH 6,0) 250 ul v 96-jamkových mikrotitrových miskách. Aktivovaný stromelyzín sa zriedi skúškovým pufrom na koncentráciu 25 U9/ml· Ellmanovo činidlo ( 3-karboxy-4-nitrofenyldisulfid) sa vyrobí ako IM zásobný roztok v dimetylformamide a potom sa zriedi na 5mM koncentráciu skúškovým pufrom. Do každej jamky sa takto získaný zriedený roztok pridá v množstve 50 ul> takže konečná koncentrácia je lmM.
Pri použití dimetylsulfoxidu sa vyrobia zásobné roztoky inhibítorov s lOmM koncentráciou a potom sa uskutoční ich sériové riedenie skúškovým pufrom tak, aby sa pri prídavku 50 ul príslušného zriedeného roztoku do vhodnej jamky dosiahla konečná koncentrácia 3uM, 0,3uM, 0,003uM a 0,0003uM. Pri všetkých podmienkach sa skúšky uskutočňujú vždy s tromi replikáciami.
Dimetylsulfoxidový zásobný roztok peptidového substrátu s koncentráciou 300mM sa skúškovým pufrom zriedi na 15mM koncentráciu. Skúška sa začne prídavkom 50 ul takto získaného zriedeného roztoku do každej jamky (dosiahnutá konečná koncentrácia substrátu je teda 3mM). Jamky so slepými pokusmi obsahujú peptidový substrát a Ellmanovo činidlo bez enzýmu. Tvorba produktu sa monitoruje pri 405 nm pri použití zariadenia Molecular Devices UVmax Plate Reader.
Hodnoty IC50 sa stanovia rovnakým spôsobom ako pri skúške inhibície kolagenázy.
Inhibícia MMP-13
Ľudský rekombinantný MMP-13 a aktivuje 2mM ΑΡΜΑ (p-aminofenylmerkuriacetát) počas 1,5 hodiny pri 37 °C a potom sa zriedi skúškovým pufrom (5OmM Tris, pH 7,5, 2OOmM chlorid sodný, 5mM chlorid vápenatý, 20jiM chlorid zinočnatý, 0,02% povrchovo aktívna látka Brij) na koncentráciu 400 ng/ml. Do každej jamky v 96-jamkovej miske microfluor sa pridá 25 jil zriedeného enzýmu. V jamke sa enzým pri skúške ešte zriedi v pomere 1;4 prídavkom inhibítora a substrátu, takže jeho konečná koncentrácia pri skúške je 100 mg/ml.
Vyrobia sa dimetylsulfoxidové zásobné roztoky inhibítorov s koncentráciou lOmM, ktoré sa potom zriedia skúškovým pufrom pri použitím systému riedenia inhibítora, ktorý je uvedený v skúške inhibície ľudskej kolagenázy (MMP-1).
sa pridá vždy 25 ul roztoku s
Do jamiek misky microfluor každou koncentráci ou ( 3 replikácie) a 0,03«M.
Konečná koncentrácia pri skúške je 30μΜ, 3μΜ, 0,3uM
Substrát ( Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys( Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) sa spracuje tak, ako pri skúške inhibície ľudskej kolagenázy (MMP-1) a do každej jamky sa pridá vždy 50 μΐ vzniknutého roztoku, čím sa dosiahne konečná skúšková koncentrácia ΙΟμΜ. Fluorescencia (excitácia 360 nm, emisia 450 nm) sa odčíta v čase 0 a potom každých 5 minút počas 1 hodiny.
Pozitívne kontrolné vzorky obsahujú enzým a substrát bez inhibítora, zatiaľ čo slepé vzorky obsahujú samotný substrát.
Hodnoty IC50 sa stanovia rovnakým spôsobom ako pri skúške inhibície ľudskej kolagenázy (MMP-1). Ak sú uvedené hodnoty IC50 nižšie ako 0,03μΜ, potom sa inhibítory skúšajú v konečných koncentráciách 0,3μΜ, 0,03μΜ, Ο,ΟΟ3μΜ a Ο,ΟΟΟ3μΜ.
Inhiblcia produkcie TNF
Schopnosť zlúčenín podľa vynálezu a ich farmaceutický vhodných solí inhibovať produkciu TNF a teda ich použiteľnosť pre liečenie chorôb, pri ktorých dochádza k produkcii TNF, je demonštrovaná nasledujúcou skúškou in vitro.
Z anti-koagulovanej ľudskej krvi sa izolujú ľudské jednojadrové bunky pri použití jednostupňového separačného postupu Ficol1-hypaque. Jednojadrové bunky sa trikrát premyjú v Hanksovom vyváženom soľnom roztoku (HBSS) s dvojmocnými katiónmi a resuspendujú na hustotu 2 x 106/nl v HBSS s obsahom 1 % BSA. Diferenciálne počty stanovené pri použití analyzátora Abbott Celí Dyn 3500 ukazujú, že v týchto prípravkoch monocyty tvoria 17 až 24 % celkového počtu buniek.
Do 96-jamkových misiek s plochým dnom (Costar) sa umiesti vždy 180 μΐ vzniknutej suspenzie buniek. Prídavkom skúšanej zlúčeniny a LPS (konečná koncentrácia 100 ng/ml) sa objem v každej jamke upraví na hodnotu 200 μΐ. Skúšky sa pri všetkých podmienkach uskutočňujú s tromi replikáciami. Po štvorhodinovej inkubácii pri 37 °C v inkubátore s navlhčenou atmosférou obsahujúcou oxid uhličitý sa misky vyberú a uskutoční sa centrifugácia (10 minút pri asi 250 x g). Supernatanty sa oddelia a analyzujú na TNF-ct pri použití súpravy R&D ELISA.
Môžu sa použiť rôzne konvenčné cesty podávania cicavcom, vrátanie človeka, s cieľom inhibície matričných metaloproteináz alebo produkcie faktora nekrózy nádorov (TNF), ako napríklad orálne, parenterálne a topické podávanie. Obvykle sa bude účinná zlúčenina podávať orálne alebo parenterálne v dávke v rozmedzí od asi 0,1 do asi 25 mg/kg telesnej hmotnosti liečeného subjektu na deň, pričom prednostná denná dávka bude ležať približne v ·· · ·· ···· ·· • · ·· ··· ·· • · · · ··· · · • · · · · · · ···· ··· ·· ··· ·· rozmedzí od 0,3 do 5 mg/kg. V závislosti od stavu liečeného subjektu bude nutne dochádzať k určitým variáciám dávkovania. Vhodnú dávku pre individuálneho pacienta stanoví v každom prípade ošetrujúci lekár.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné podávať v podobe širokej palety rôznych dávkovacích foriem, v ktorých budú terapeuticky účinné zlúčeniny podľa vynálezu prítomné v koncentrácii v rozmedzí od asi 5,0 do asi 70 % hmotnostných.
Pri orálnom podávaní je možné použiť tablety obsahujúce rôzne excipienty, ako je mikrokryštalická celulóza, citrát sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycín spolu s rôznymi rozvoľňovadlami, alebo tapiokový kremičitany a ako je škrob (prednostne kukuričný, zemiakový škrob, kyselina alginová a určité komplexné tiež granulačnými spojivami, ako je polyvinylpyrolidón, sacharóza, želatína a živica. Často sú pri tabletovaní veľmi užitočné lubrikačné činidlá, ako je stearan horečnatý, laurylsulfát sodný a mastenec. Pevné zmesi podobného typu je tiež možné použiť ako náplne pre želatínové kapsúlky: ako prednostné látky je v tejto súvislosti možné uviesť tiež laktózu a vysokomolekulové polyetylénglykoly. Keď sa majú pri orálnom podávaní použiť vodné suspenzie a/alebo elixíry, mieša sa účinná prísada s rôznymi sladidlami alebo ochuťovadlami, pigmentmi alebo* farbivami a ak je to potrebné, emulgátormi a/alebo suspenznými činidlami, ako aj* s takými riedidlami, propylénglykol, glycerol a ich rôzne zmesi, zvieratám sú tieto látky s výhodou zahrnuté do krmív pre zvieratá alebo pitnej vody v koncentrácii 5 až 5000 ppm, prednostne 25 až 500 ppm.
ako je voda, etanol, V pri páde podávan i a
Pri parenterálhom podávaní, napr. intramuskulárnom, intraperitoneálnom, subkutánnom a intravenóznom podávaní, sa obvykle používajú sterilné injekčné roztoky účinných prísad. Pritom sa môžu použiť roztoky terapeuticky účinnej zlúčeniny podľa vynálezu buď v sezamovom alebo araäldovon oleji alebo tiež vo vodnom propylénglykole. Hodnota pH vodných roztokov by mala byť, ak je to potrebné, vhodným spôsobom nastavená a pufrovaná, prednostne na hodnotu vyššiu ako 8 a kvapalné riedidlo by malo byť najprv izotonizované. Takéto vodné roztoky sú vhodné pre podávanie vo forme intravenóznych injekcii. Olejové roztoky sú vhodné pre intraartikulárne, intramuskulárne a subkutánne injekčné podávanie. Všetky tieto roztoky sa vyrábajú pri sterilných podmienkach v súlade so štandardnými farmaceutickými technológiami, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe. V prípade podávania zvieratám môžu byť tieto zlúčeniny podávané intramuskulárne alebo subkutánne, pričom úroveň dennej dávky leží v rozmedzí od asi 0,1 do asi 50 mg/kg, výhodne od 0,2 do 10 mg/kg, a je možné ju podávať vo forme jedinej alebo až troch čiastkových dávok.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch realizácie. Tieto príklady majú výhradne ilustratlvny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.
Príklady realizácie vynálezu
Príklad 1
Hydrochlorid hydroxyamidu (2R,4R)-1-(4-metoxybenzénsulfonyl)-4-(piperazin-1 -karbony1)piperidin-2-karboxylovej kyseliny (a) K miešanému chladnému (-78 °C) roztoku 1-terc.butylesteru 5-metylesteru (2R)-2-benzyloxykarbonylaminopentándiovej kyseliny (5,6 g, 15,9 mmol), pripravenej spôsobom popísaným v 3. Org. Chem., 55. 1711 až 1721 (1990) a J. Med. Chem., 39, 73 až 85 (1996) v 30 ml tetrahydrofuránu sa pridá bis(trimetylsilyl)amid lítny (40 ml, IM v tetrahydrofuráne, 39,8 mmol). Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu pri -45 °C, opäť sa ochladí na -78 °C a pridá sa k nej alylbromid (5,2 ml, 63,7 mmol). Po 2 hodinách sa reakčná zmes rozloží tak, že sa k nej pri -78 °C pridá IM vodný roztok chlorovodíka. Výsledná zmes sa extrahuje dietyléterom. Spojené éterové extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje pri zníženom Llaku a surový produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéle použitím zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1:5, ako elučného činidla. Získa sa 1-terc.butylester 5-metylester (2R,4R)-4-alyl-2-benzyloxykarbonylaainopentándiovej kyseliny.
(b) Chladným (-78 °C) roztokom 1 - terc.butylesteru 5-metylesteru (2R,4R)-4-alyl-2-benzyloxykarbonylaminopentándiovej kyseliny (5,0 g, 12,8 mmol) v 100 ml zmesi metanolu a metylénchlor idu v pomere 10:1 a 0,73 ml kyseliny octovej sa pri miešaní nechá prebublávať ozón, dokiaľ sa nedosiahne trvalé modré zafarbenie. Cez roztok sa nechá prebublávať plynný dusík, dokiaľ modré zafarbenie nevymizne. Výsledná zmes sa zahreje na teplotu okolia a pridá sa k nej dimetylsulfid (2,8 ml, 3,83 mmol). Vzniknutá zmes sa 48 hodín mieša a zriedi metylénchloridom. Metylénchloridová zmes sa premyje 10% vodným uhličitanom sodným a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje, čim sa získa 1-benzylester
2-terc.butylester 4-metylester (2R,4S)-6-metoxypiperidín-1,2,4- trikarboxylovej kyseliny vo forme číreho oleja, ktorý sa použije v nasledujúcom stupni bez prečistenia.
(c) Zmes 1-benzylesteru 2-terc.butylesteru 4-metylesteru (2R,4S)-6-metoxypiperidín-1,2,4-trikarboxylovej kyseliny (4,85 g, 11,9 mmol) a 10% paládia na uhlíku (500 mg) v 100 ml etanolu sa 1,5 hodiny pretrepáva pri tlaku vodíka 309,15 kPa. Reakčná zmes sa prefiltruje cez nylón a filtrát sa skoncentruje. Získa sa
2-terc.butylester 4-metylester ( 2R,4R)-piperidín-2,4-dikarboxylovej kyseliny vo forme svetložltého oleja, ktorý sa použije v nasledujúcom stupni bez prečistenia.
(d) K chladnému (0 °C) roztoku 2-terc.butylesteru 4-metylesteru (2R,4R)-piperidín-2,4-dikarboxylovej kyseliny (2,7 g, 11,1 mmol) a trietylamínu (4,6 ml, 33,3 mmol) v 30 ml metylénchloridu sa pri miešaní pridá 4-metoxybenzénsulfonylchlorid (2,3 g, 11,1 mmol). Reakčná zmes sa zahreje na teplotu okolia, 4 hodiny mieša a rozloží prídavkom vodného chloridu amónneho. Vzniknutá zmes sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného a organická zmes sa vysuší síranom sodným a prefiltruje sa. Filtrát sa skoncentruje a výsledný chromatografiou na silikagéle hexánov v pomere
2-terc.butylester
3=8, ako 4-metylester sulfony1)piperidín-2,4-dikarboxylovej kyseliny.
surový produkt sá prečistí použitím zmesi etylacetátu a elučného činidla. Získa sa (2R,4R)-1-(4-metoxybenzén(e) K chladnému 4-metylesteru -dikarboxy1ovej metylénchloridu (O °C) roztoku 2-terc.butylesteru (2R,4R)-1-(4-metoxybenzénsulfonyl)piperidln-2,4kyseliny (4,4 g, 10,6 mmol) v 30 ml sa pri miešaní prikvapká 10 ml tri fluóroctovej kyseliny. Výsledná zmes sa mieša 1 hodinu pri 0 °C a 8 hodín pri teplote miestnosti a skoncentruje sa. Získa sa 4-metylester ( 2R, 4R)-1-(4-metoxybenzénsulfonyl)piperidln-2,4-dikarboxylovej kyseliny, ktorý sa použije v nasledujúcom stupni bez prečistenia.
(f) K miešanému roztoku 4-metylesteru (2R,4R)-1-(4-metoxybenzénsul fonyl)piperidln-2,4-dikarboxylovéj kyseliny (4,4 g,
12,3 mmol), hydrochloridu 0-benzylhydroxy1amínu (2,15 g, 13,5 mmol) a trietylamínu (5,15 ml, 36,9 mmol) sa pri teplote miestnosti pridá benzotriazol-1-yloxy-tris(dimetylamino)fosfónium hexafluórfosfát (6,0 g, 12,3 mmol). Výsledná zmes sa 24 hodín mieša a zriedi etylacetátom. Etylacetátová zmes sa premyje IM vodným chlorovodíkom, vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodným roztokom chloridu sodného. Organická zmes sa vysuší síranom hôrečnatým, prefiltruje sa a filtrát sa skoncentruje. Surový zvyšok sa prečisti chromatografiou na silikagéle použitím 5% metanolu v metylénchloride, ako elučného činidla. Získa sa metylester (2R,4R)-2-benzyloxykarbamoyl-1-(4-metoxybenzénsulfonyl)piperidin-4-karboxylovej kyseliny vo forme bezfarebnej látky.
(g) K chladnému (O °C) roztoku metylesteru (2R,4R)-2-benzy1oxykarbamoy1-1-(4-metoxybenzénsulfonyl)piperidln-4-karboxy lovej kyseliny (4,O g, 8,6 mmol) v 10 ml zmesi metanolu a vody v pomere 9=1 sa pridá monohydrát hydroxidu lítneho (1,8 g, 43 mmol). Výsledná zmes sa 2 hodiny mieša a pridá sa k nej živica Amberlite IR-120 (96 g). Po 15 minútach sa vzniknutá zmes prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Získa sa '(2R,4R)-2-benzy1oxykarbamoy1 -1 -(4-metoxybenzénsulfonyl)piperidíη-4-karboxy lová kyselina, ktorá sa použije v nasledujúcom stupni bez prečistenia.
(h) K miešanému roztoku (2R,4R)-2-benzyloxykarbamoyl-l-(4-metoxybenzénsulfonyl)piperidln-4-karboxylovej kyseliny (500 mg, 1,11 mmol), terc.butyloxykarbonylpiperazínu (226 mg, 1,21 mmol) a trietylamlnu (0,47 ml, 3,33 mmol) sa pri teplote okolia pridá benzotriazol-1-yloxytris(dimetylarnino)fosfóniumhexafluórfosfát (535 mg, 1,21 mmol). Výsledná zmes sa 24 hodin mieša, zriedi etylacetátom a premyje IM vodným chlorovodíkom, vodným hydrogenuhličitanom sodným a vodným roztokom chloridu sodného. Organická zmes sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje sa a filtrát sa skoncentruje. Surový zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéle použitím 2% metanolu v metylénchloride, ako elučného činidla. Získa sa terc.butylester ( 2R, 4R)-4-[2-benzyloxykarbamoy1 -1 - ( 4-metoxybenzénsulfonyl)piperi dín-4-karbonylIpiperazín-1-karboxylovéj kyseliny vo forme bezfarebnej pevnej látky.
(i) Zmes terc.butylesteru (2R,4R)-4-[2-benzyloxykarbamoy 1 -1 - ( 4-metoxybenzénsulfonyl)piperidín-4-karbonylIpiperazín-1-karboxy lovej kyseliny (500 mg, 0,81 mmol) a 5% paládia na sírane bárnatom (250 ml) v 10 ml metanolu sa 1,5 hodiny pretrepáva pri tlaku vodíka 274,8 kPa, prefiltruje sa cez nylón a filtrát sa skoncentruje. Získa sa terc.butylester (2R,4R)-4-(2-hydroxykarbamoy 1 -1 -(4-metoxybenzénsulfonyl)piperidín-4-karbonyl]-piperazln-1-karboxylovéj kyseliny vo forme bezfarebnej pevnej látky, ktorá sa použije v nasledujúcom stupni bez prečistenia.
(j) Chladným roztokom (0 °C) terc.butylesteru (2R, 4R)-4-[2-hydroxykarbamoyl-1 -(4-metoxybenzénsulfonyl)piperidin-4-karbonyl1 ~piperazín-1-karboxylovéj kyseliny (420 mg, 0,8 mmol) sa 10 minút pri miešaní nechá prebublávať plynný chlorovodík. Po ďalších 20 minútach sa reakčná zmes skoncentruje. Získa sa hydrochlorid hydroxyamidu (2R,4R)-l-(4-metoxybenzénsulfonyl)-4-(piperazln-1-karbonyl)piperidin-2-karboxylovej kyseliny vo forme bezfarebnej pevnej látky. Hmotnostné spektrum (chemická ionizácia pri atmosférickom tlaku, mód bázy) m/z (M+H) 427, 336; 1H NMR (dimetylsul foxid-De, 400 MHz, ppm); 6 10,70 (bd, 1H, J 2,7 Hz),
9, 06 | (bs, | 2H) , 8,84 (bs, 1H) , | 7,70 | (dd, | 2H, | J = | 8,9, | 2,9 | Hz), |
7, 06 | (dd, | 2H, J = 8,9, 2,9 Hz) , | 4,42 | (bs. | 1H) , | 3,80 | (s, | 3H) . | 3,80 |
- 3,20 (m. | 6H) , 3, 04 (m, 4H) , | 2,76 | (m, | 1H) , | 1,79 | (bd, | 1H, | J = | |
13,5 | Hz) , | 1,52 (bd, 1H, J = 12, | 6 Hz) , | 1,32 | (m, | 1H) , | 1.14 | (m. | 1H) |
Príklad 2
Metylester (2R, 4R)-1 - 13-(4-fluórfenoxy)propán-1-sulfonyl1-2-hydroxykarbamoylpiperidín-4-karboxylovej kyseliny (a) K miešanému roztoku 2-terc.butylesteru 4-metylesteru (2R,4R)-piperidln-2,4-dikarboxylovéj kyseliny (920 mg, 3,78 mmol) a trietylamínu (1,58 ml, 11,3 mmol) v 10 ml metylénchloridu sa pod atmosférou dusíka pridá roztok 3-(4-fluórfenoxy)propán-1 -sulfonylchloridu (1,05 g, 4,16 mmol) v 2 ml metylénchloridu. Reakčná zmes sa mieša 16 hodín pri teplote okolia (22 ’C), zriedi sa 20 ml IM kyseliny chlorovodíkovej a 20 ml metylénchlor idu. Organická vrstva sa odstráni, premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a prefiltruje. Filtráž sa skoncentruje na 2,8 g žltého oleja. Tento zvyšok sa prečistí bleskovou chromatografiou na silikagéle použitím zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 3:2, ako elučného činidla. Získa sa 1,15 g
2-terc.butylesteru 4-metylesteru (2R,4R)-1 -[3-(4-fluórfenoxy)propán- 1 -sul fonylpiper idín-2, 4-d i karboxylové j kyseliny vo forme žltého oleja.
(b) K chladnému (0 °C) roztoku 2-terc.butylesteru 4-metylesteru ( 2R, 4R)-1 -[3-(4-fluórfenoxy)propán-1-sulfonylpiperidln-2, 4-dikarboxylovéj kyseliny (1,15 g, 2,5 mmol) v 10 ml metylénchloridu sa pri miešaní pridá 10 ml trifluóroctovej kyseliny. Reakčná znes sa počas 16 hodín nechá zahriať na teplotu miestnosti (22 °C) a skoncentruje sa pri zníženom tlaku. Získa sa 970 mg surového 4-metylesteru (2R,4R)-1 -[3-(4-fluórfenoxy)propán-1-sulfonylIpiperidin-2,4-dikarboxylovej kyseliny vo forme oranžovej pevnej látky.
(c) K miešanému roztoku 4-metylesteru (2R,4R)-1-[3-( 4-fluórfenoxy)propán-1-sulfonyl1piperidln-2,4-dikarboxylovej kyseliny (970 mg, 2,4 mmol) v 5 ml metylénchloridu sa pri teplote okolia (22 °C) pridá trietylamín (1,0 ml, 7,2 mmol) a hydrochlorid 0-benzylhydroxy1amínu (410 mg, 2,64 mmol). K výslednému roztoku sa pridá benzotr iazol -1 -yloxytr is( di metyl am i no) f osf óniumhexaf luór fosfát (1,17 g, 2,64 mmol). Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pod atmosférou dusíka a zriedi sa 25 ml IM kyseliny chlorovodíkovej a 25 ml etylacetátu. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (2 x). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným vodným uhličitanom sodným (1 x) a vodným roztokom chloridu sodného (1 x). Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, prefiltruje sa a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Viskózny žltý zvyšok sa prečistí bleskovou chromatografiou použitím zmesi etylacetátu a hexánov v pomere 1;1, ako elučného činidla. Získa sa 810 mg metylesteru (2R,4R)-2-benzyloxykarbamoyl -1 - [3- ( 4- f luórfenoxy) propán-1 -sul fonyl Ipiper idln-4-karboxylovej kyseliny vo forme číreho oleja.
(d) Zmes metylesteru (2R,4R>-2-benzyloxykarbamoyl-1-[3-(4- f luórfenoxy) propán-1 -sul fonyl 1 pi per idí η-4-karboxy 1 ove j kysel iny (800 mg, 1,57 mmol) a 200 mg 5% paládia na sírane bárnatom v 15 ml metanolu sa 2 hodiny pretrepáva v Parrovom zariadení pri tlaku vodíka 274,8 kPa a potom sa z nej filtráciou cez nylónový filter (0,45 um) odstráni katalyzátor. Filtrát sa skoncentruje, čím sa získa 650 mg metylesteru ( 2R, 4R)-1 - [3-( 4-f luórfenoxy) propán-1-sulfonyl] -2-hydroxykarbamoylpiperidin-4-karboxylovej kysel iny vo forme bielej peny. MS (chemická ionizácia pri atmosférickom tlaku, mód kyseliny), 417 <m-l): *Η NMR (400 MHz, CDCI3): 6 6,94
- 6,97 (m, 2H), 6,80 - 6,83 (m, 2H) , 4,65 (s, 1H), 4,03 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3,83 (d, 1H, J = 12,9 Hz), 3,68 (s, 3H), 3,15 - 3,28 <·, 3Η), 2,26 (d, (m, 1H) ,
2,76 (t, 1H, J = 11,5 Hz), 2,54 (d, 1H, J = 13,5 Hz),
2H, J = 5,9 Hz), 2,02 (m, 1H, J = 13,0 Hz), 1,73 - 1,78
1,65 - 1,62 (m, 1H)
Príklad 3 < 2R, 4R) -1 - [3- ( 4-F luórfenoxy) propán-1 -sulfonyl 1 -2-hydroxykarbamoylpiperidln-4-karboxylová kyseliny
K chladnému (0 °C) roztoku metylesteru (2R,4R)-1-[3-( 4- f luórfenoxy) propán-1 -sul fonyl 1 -2-hydroxykarbamoylpiperidín-4-karboxylovej kyseliny (400 mg, 0,96 mmol) v 5 ml zmesi metanolu a vody v pomere 10:1 sa pri miešaní pridá monohydrát hydroxidu lltneho (120 mg, 2,88 mmol). Po 3 hodinách pri 0 °C sa k zmesi pridá živica Amberlite (4,1 g) dopredu opláchnutá metanolom. Vzniknutá zmes sa prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Získa sa 370 mg (2R, 4R) -1 - C3-(4-f luórfenoxy) propán-1-sul fonyl 1-2-hydroxykarbamoylpiper i dl η-4-karboxy love j kyseliny vo forme bielej peny: MS (chemická ionizácia pri atmosférickom tlaku, mód kyseliny), 403 (M-l)
Príklad 4
Metylester (2R, 4R) -1 - [4-( 4-f luórbenzyloxy)benzénsul fonyl 1-2-hydroxykarbamoylpiperidin-4-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom popísaným v príklade 2 použitím 4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonylchloridu. MS: 465 (M-l)
Príklad 5 (2R, 4R) -1 - [4-(4-F luórbenzyloxy) benzénsul fonyl ]-2-hydroxykarbamoylpiperidln-4-karboxylová kyselina MS: 451 (M-l)
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom popísaným v príklade 3 použitím metylesteru (2R,4R)-1-[4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsu1 fony11 -2-hydroxykarbamoy1p í per1d í n-4-karboxy1ove j kyseliny, ako východiskovej látky.
Príklad 6
Izopropylester 2R,3S-11 -[4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl1-2-hydroxykarbamoylpiperidin-3-yl)karbámovej kyseliny (a) K chladnému (0 °C) roztoku známeho (Agami, C., Hamon, L., Kadouri-Puchot, C., Le Guen, V., J. Org., Chem., 1996, 61, 5736 až 5742) metylesteru C4S-4cf,9of,9acŕ]-l-oxo-4-fenyloktahydropyrido[2, 1-c][1,4]oxazín-9-karboxylovéj kyseliny (8,28 g, 2,86 mmol) v 100 ml tetrahydrofuránu sa pri miešaní pridá 2,39 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Po 5 minútach sa reakčná zmes skoncentruje do sucha. Pevný zvyšok sa suspenduje v etylacetáte. Výsledná zmes sa 1 hodinu mieša a odfiltruje sa z nej pevná látka, ktorá sa potom opláchne etylacetátom a vysuší. Získa sa 9,04 g bielej pevnej látky.
Dva gramy tejto pevnej látky sa rozpustia v 26 ml 6M kyseliny chlorovodíkovej. Vzniknutý roztok sa 6 hodín zahrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa ochladí na 0 °C a neutralizuje 3M hydroxidom sodným a skoncentruje sa pri zniSenom tlaku. Pevný zvyšok sa suspenduje v chloroforme a vzniknutá suspenzia sa nechá prejsť cez nylónový filter (45 um). Filtrát sa skoncentruje a žltý olejovitý zvyšok sa prečistí bleskovou chromatografiou použitím zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 2=1 s obsahom 1 % kyseliny octovej, ako elučného činidla. Získa sa 802 mg (4S-4ot, 9ef, 9aoc] -1 -oxo-4- fenyloktahydropyrido[2, 1 - c] [ 1,41 oxazln-9-karboxylovej kyseliny vo forme bielej pevnej látky.
(b) K miešanému roztoku [ 4S-4ot, 9of, 9ag] -1-oxo-4-fenyloktahydropyridoC2,1-c][1,4]oxaz1n-9-karboxylovej kyseliny (568 mg,
2,06 mmol) v 15 ml benzénu sa pri 22 °C pod atmosférou dusíka pridá trietylamín (0,28 ml, 2,06 mmol) a difenylfosforylazid (0,44 ml, 2,06 mmol). Reakčná zmes sa 45 minút mieša pri 22 °C a 50 minút pri teplote spätného toku a potom sa k nej pridá
2-propanol (3,2 ml, 41,2 mmol). Po ďalších 20 hodinách pri teplote spätného toku sa reakčná zmes ochladí na 22 °C a skoncentruje sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vyberie do etylacetátu a výsledný roztok sa premyje 5% kyselinou citrónovou, vodou, nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným a vodným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, prefiltruje sa a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Žltý zvyšok sa prečistí bleskovou chromatografiou použitím zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 3:1, ako elučného činidla. Získa sa 402 mg izopropylesteru [4S-4«ŕ, 9ct, 9acf] (1-oxo-4-fenyloktahydropyrldo[2,1-cl[1,43oxazin-9-yl)karbámovej kyseliny vo forme bielej pevnej látky.
(c) Zmes 1 zopropyl esteru [4S-4cf, 9cč, 9acd ( 1-oxo-4-fenyloktahydropyrido[2,1-c][1,41oxazin-9-yl)karbámovej kyseliny (900 mg, 2,71 mmol) a 20% hydroxidu paládnatého na uhlíku (920 mg) v 77 ml zmesi etanolu a vody v pomere 10:1 sa 72 hodín pretrepáva v Parrovom zariadení pri tlaku vodíka 309,15a potom sa z nej filtráciou cez nylónový filter (0,45 um) odstráni katalyzátor. Filtrát sa skoncentruje, čím sa získa 610 mg 2R,3S-3-izopropoxykarbonylaminopiperidln-2-karboxylovej kyseliny vo forme bielej pevnej látky. MS: 229 (M-l) (d) K miešanému roztoku 2R,3S-3-izopropoxykarbonylaminopiper idí η-2-karboxylove j kyseliny (320 mg, 1,39 mmol) v 5 ml metylénchloridu sa pridá trietylamín (0,58 ml, 4,17 mmol) a potom 4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonylchlorid (460 mg, 1,53 mmol). Po 16 hodinách pri 22 °C sa reakčná zmes rozdelí medzi IM kyselinu chlorovodíkovú a etylacetát. Organická vrstva sa oddelí a premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje, čim sa získa 480 mg surovej 2R,3S-1-[4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl1-3-izopropoxykarbonylaminopiperidln-2-karboxylovej kyseliny vo forme svetložltej pevnej látky.
(e) K chladnému (O °C) roztoku surovej 2R,3S-1-[4-(4-fluórbenzyloxy) benzénsul fonyl ]-3-izopropoxykarbonylaminopiperidtn-2-karboxylovej kyseliny (380 mg, 0,77 mmol) v 5 ml metylénchloridu sa pri miešaní pridá trietylamín (0,32 ml, 2,31 mmol) a potom benzotr iazol - 1 -yloxytr is( dimetylamino) fosfóniumhexaf luórfosfát (510 mg, 1,15 mmol). Výsledný roztok sa 2 minúty mieša pri O °C pod atmosférou dusíka a pridá sa k nemu 0-(trimetylsilyletyl)hydroxylamínu (195 mg, 1,15 mmol). Reakčná zmes sa nechá pomaly počas 14 hodín zahriať na 22 °C a skoncentruje sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa zriedi vodou a extrahuje trikrát zmesou etylacetátu a dietyléteru v pomere 1:1. Spojené organické extrakty a premyjú nasýteným vodným uhličitanom (2 x), vodou (2 x) a vodným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Žltý zvyšok sa prečisti bleskovou chromatografiou použitím zmesi hexánov a etylacetátov v pomere 65:35, ako elučného činidla. Získa sa 300 mg izopropylesteru 2R, 3S- [l-[4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulufonyl1-2-(2-tr imetylsilan yletoxykarbonyl)pi peridin-3-yl]karbámovej kyseliny vo forme bielej peny. MS: 610 (M+l) (f) K chladnému (0 °C) roztoku izopropylesteru 2R,3S-[l-[4- ( 4- f luórbenzyloxy) benzénsul uf onyl 1-2-(2- tr imetylsi lanyletoxykarbonyl)piperidin-3-ylIkarbámovej kyseliny (265 mg, 0,44 mmol) v 4 ml metylénchloridu sa pri miešaní pridajú 3 ml trifluóroctovej kyseliny. Výsledný bezfarebný roztok sa počas 2 hodín nechá zahriať na 23 °C, ďalších 28 hodín mieša a skoncentruje pri zníženom tlaku. Pevný/penovítý zvyšok sa suspenduje v zmesi etylacetátu a hexánov v pomere 1=6. Vzniknutá suspenzia sa 10 hodín mieša a potom sa filtráciou zhromaždi biela pevná látka, ktorá sa opláchne hexánmi a prečistí bleskovou chromatografiou použitím zmesi etylacetátu a hexánov v pomere 7:3 s obsahom 1 % kyseliny octovej, ako elučného činidla. Získa sa 130 mg izopropylesteru 2R,3S-[1-[4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulufonyl1 -2-hydroxykarbamoylpiperidin-3-ylIkarbámovej kyseliny vo forme bielej pevnej látky/peny. MS = 510 (M+1) /
Príklad 7
Hydroxyamid 3- ( S)-4-(4' - fluórbifenyl-4-sulfonyl)-2,2-dimetyltiomorfolfn-3-karboxylovej kyseliny (a) K miešanému roztoku známeho (PCT publikácia WO 97/20824)
- ( S) - di metyl hexyl si lyl - 2, 2-dimetyl tetrahydro-2H- 1,4-1 iazín-3-karboxylátu (1,17 g, 3,70 mmol) v 6 ml metylénchloridu sa pridá trietylamín (1,02 ml, 7,40 mmol) a potom 4' - fluórbifenylsulfonylchlorid (1,0 g, 3,70 mmol). Výsledný roztok sa 56 hodín mieša pri 23 °C. Reakčná zmes sa zriedi metylénchloridom a premyje vodou. Organická vrstva sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v metanole a metanolická zmes sa 6 hodín zahrieva k spätnému toku, ochladí na 23 °C a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí bleskovou chromatografiou použitím zmesi etylacetátu a hexánov v pomere 3=7 s obsahom 1 % kyseliny octovej, ako elučného činidla. Získa sa 3-(S)-4-(4' - fluórbifenyl-4-sulfonyl)-2,2-dimetyltiomorfolín-3-karboxylovej kyseliny vo forme bielej peny/pevnej látky. MS : 427 (M+NH4) (b) K K chladnému (0 °C) roztoku 3-(S)-4-(4' - fluórbifenyl-4-sulfonyl)-2,2-dimetylt iomorfolin-3-karboxylovéj kyseliny (605 mg, 1,48 mmol) v 5 ml metylénchlor idu sa pri miešaní pod
J.
atmosférou dusíka pridá trietylamín (0,62 ml, 4,43 mmol). K vzniknutej zmesi sa pridá benzotriazol-1-yloxytris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfát (980 mg, 2,22 mmol). Výsledný roztok sa 5 minút mieša a pridá sa k nemu hydrochlorid 0-(trimetylsilylety1)hydroxy1amínu (376 mg, 2,22 mmol). Ľadový kúpeľ sa odstaví, reakčná zmes sa 20 hodin mieša pri 23 °C, potom zriedi vodným chloridom amónnym a extrahuje zmesou etylacetátu a dietyléteru v pomere 1=1 (3 x). Spojené organické extrakty sa premyjú nasýteným vodným uhličitanom sodným (2 x), vodou ( 1 x) a vodným roztokom chloridu sodného (1 x). Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom .
tlaku. Žltý olejovitý zvyšok sa preôistí bleskovou chromatografiou pri použití zmesi etylacetátu a hexánov v pomere 3 = 7, ako eluôného óinidla. Ziska sa 650 mg (2-trimetylsilanyl etoxy)amidu 3-(S)-4-(4‘ - fluórbi fenyl-4-sulfonyl)-2, 2-dimetyl t iomorfol i n-3-karboxylovéj kyseliny. MS = 523 (M-l) (c) Roztok (2-trimetylsilanyletoxy)amidu 3-(S)-4-( 4* - fluórbi fenyl -4-sulfonyl)-2,2-dimetylt iomorfolín-3-karboxylovej kyseliny (650 mg, 1,24 mmol) v 8 ml trifluóroctovej kyseliny sa 16 hodín mieša pri 22 °C. Výsledná zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku a zvyšok sa trituruje s metylénchloridom a dietyléterom. Po odparení rozpúšťadla sa získa 550 mg zlatohnedej pevnej látky, ktorá sa suspenduje v zmesi dietyléteri a hexánov v pomere 1:1. Vzniknutá suspenzia sa 20 minút mierne mieša. Pevná látka sa zhromaždí filtráciou (premytie zmesou dietyléteru a hexánov v pomere 1:1) a vysuší. Získa sa 470 mg hydroxyamidu
3-(S) -4- (4‘ - f luórbi fenyl - 4-sul fonyl) -2, 2-dimetyl t iomorfol í n-3-karboxylovej kyseliny vo forme bielej pevnej látky. MS: 423 (M-l)
Príklad 8
Hydroxyamid 3- (S)-4-[4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl 1-2,2-dimetyltiomorfolin-3-karboxylovej kyseliny (a) K miešanému (0 °C) roztoku známej (Belgická patentová publikácia BE 893025) 2, 2-dimetyltiomorfolIn-3-karboxylovéj kyseliny (600 mg, 3,42 mmol) v 10 ml zmesi vody a dioxánu v pomere 1:1 sa pri miešaní pridá 6Π hydroxid sodný (1,2 ml, 7,1 mmol). K výslednému roztoku sa pridá 4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsul fonylchlorid (1,08 g, 3,77 mmol). Po 30 a 60 minútach sa pridá ďalší 1 g 4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonylchloridu a 1,2 ml 6M hydroxidu sodného. Vzniknutá zmes (s pH asi 12) sa zriedi vodou a vodná zmes sa extrahuje dietyléterom (1 x). Éterová vrstva sa premyje IM hydroxidom sodný, spojené bázické vodné vrstvy sa okyslia použitím koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej na pH 3 a kyslá zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa 820 mg 3-(S)-4-[4-(4- fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl1-2,2-dimetyltiomorfolín-3-karboxylovej kyseliny vo forme bielej pevnej látky. MS: 438 (M-l) (b) K chladnému (O °C) roztoku 3-( S)-4-14-(4-fluórbenzyloxy)-benzénsulfonyl1-2,2-dimetylt iomorfolín-3-karboxylovej kyseliny (820 mg, 1,87 mmol) v 5 ml metylénchloridu sa pri miešaní pod atmosférou dusika pridá trietylamín (0,52 ml, 3,74 mmol). K vzniknutej zmesi sa pridá benzotriazol-1-yloxytris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfát (1,24 g, 2,81 mmol). Výsledný roztok sa 5 minút mieša a pridá sa k nemu 0-(terc.butyldimetylsilyl)hydroxylamin (550 mg, 3,74 mmol). Ľadový kúpeľ sa odstráni a reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri 23 °C, zriedi vodným chloridom amónnym a extrahuje sa etylacetátom (3 x). Spojené organické extrakty sa premyjú vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje, čim sa získa žltý olejovitý zvyšok, ktorý sa prečistí bleskovou chromatografiou použitím zmesi etylacetátu a hexánov v pomere 1=3, ako elučného činidla. Získa sa 270 mg (terc.butyldimetylsiloxy)amidu 3-(S)-4- [4- ( 4-fluórbenzyloxy)-benzénsulfonyl1-2,2-dimetyltiomorfolin-3-karboxylovej kyseliny vo forme bielej peny. MS: 569 (M+l) (c) K chladnému (0 °C) roztoku (terc.butyldimetylsiloxy)amidu 3-(S)-4-[4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl1-2,2-dimetyltiomorfoli n-3-karboxylovéj kyseliny (270 mg, 0,47 mmol) v 10 ml tetrahydrofuránu sa pri miešaní pridajú 2 kvapky koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Po 30 minútach sa reakčná zmes zriedi 15 ml tetrahydrofuránu. Tetrahydrofuránová zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku na objem asi 5 ml a dopini sa tetrahydrofuránom na objem asi 25 ml. Vzniknutá zmes sa opäť skoncentruje na objem 5 ml. Tento postup sa dvakrát opakuje a na záver sa zmes skoncentruje do sucha. Pevný zvyšok sa suspenduje v zmesi hexánov a dietyléteru. Výsledná zmes sa 16 hodín mieša. Potom sa filtráciou zhromaždi pevná látka, ktorá sa opláchne dietyléterom a vysuší. Získa sa 180 mg hydroxyamidu 3-(S)-4-[4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl]-2,2-dimetyltiomorfolίη-3-karboxylovej kyseliny vo forme bielej pevnej látky. MS: 453 (M-l) *H NMR (400 MHz, DMSO-dô)= 6 10,63 (s, 1H), 8,80 (bs, 1H) , 7,59 -
7,61 | (m, | 2H), 7, | 46 - 7,50 | (m, 2H) , | 7, 17 - | 7,21 | (m, 2H), | 7,09 |
7, 12 | (m, | 2H), 5. | 12 (s, 2H> | . 3,99 | (s, 1H), | 3,87 | - 3,93 | (m, 1H) |
3, 69 | (d. | 1H, J = | 12,7 Hz), | 2,78 - | 2,86 (m, | 1H) , | 2,44 - | 2,50 (m |
1H) , | 1,35 | (s, 3H) | , 1, 12 (s, | 3H) |
Preparát vny postup
4-(4-Fluórbenzyloxy)benzénsulfonylchlórid
K miešanému roztoku dihydrátu sodnej soli 4-hydroxybenzénsulfónovej kyseliny (5,13 g, 22,1 mmol) v 23 ml IM hydroxidu sodného sa pridá roztok 4-fluórbenzylbromidu (3,3 ml, 26,5 mmol) v 20 ml etanolu. Reakčná zmes sa 2 dni zahrieva k spätnému toku, potom sa ochladí na teplotu okolia (22 °C), pričom dôjde k vylúčeniu bielej zrazeniny. Vločkovitá pevná látka sa zhromaždi filtráciou, opláchne etylacetátom a dietyléterom a vysuší. Ziska sa 4,95 g sodnej soli 4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfónovej sodnej soli 4-(4-fluórbenzyloxy)(13,0 g, 42,7 mmol) v 50 ml dimetylformámidu sa 8 hodín zahrieva k miernemu spätnému toku a potom skoncentruje. Žltý pevný zvyšok sa suspenduje v etylacetáte a vzniknutá suspenzia sa prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje, čim sa získa 11,2 g 4-(4-fluórbenzyloxy) benzénsul fonyl chloridu vo forme svetložltej pevnej látky.
4H NMR (400 MHz, CDCI3) : 5 7,95 - 7,98 (m, 2H) , 7,38 - 7,41 (m, 2H), 7,08 - 7,12 (m, 4H) , 5,12 (s, 2H) kyseliny. Miešaný roztok benzénsulfónovej kyseliny t ienylchlóridu a 2 kvapkách
Preparatívny postup
3-(4-Fluórfenoxy)propán-1-sulfonylchlórid
K miešanému roztoku 4-fluórfenolu (5,0 g, 44,6 mmol) v 50 ml toluénu sa pri teplote okolia (22 °C) pridá hydrid sodný (60% disperzia v minerálnom oleji, 1,78 g, 44,6 mmol). Po 20 minútach sa k vzniknutej zmesi pomaly pridá roztok 1,3-propánsulfónu (3,9 ml, 44,6 mmol) v toluéne. Výsledná zmes sa 26 hodín mieša a potom rozloží prídavkom metanolu. Metanolická zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Špinavobiely pevný zvyšok sa suspenduje v etylacetáte, suspenzia sa prefiltruje a zhromaždená pevná látka sa vysuši. Získa sa 10,9 g sodnej soli 3-(4-fluórfenoxy)propán-1-sulfónovej kyseliny vo forme špinavobieleho prášku. Miešaný roztok sodnej soli 3-( 4-fluórfenoxy)propán-1-sulfónovej kyseliny (2,0 g, 7,8 mmol) v 10 ml t i onyl chloridu a 1 kvapke dimetylformamidu sa 16 hodín zahrieva k spätnému toku, potom sa ochladí na O °C, zriedi 25 ml dietyléteru a rozloží pomalým prídavkom vody. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje 25 ml dietyléteru. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a prefiltrujú sa. Filtrát sa skoncentruje, čím sa získa 1,75 g
3-(4-fluórfenoxy)propán-1-sulfonylchoridu vo forme žltého oleja. ‘H NMR (400 MHz, CDCI3): á 6,96 - 7,00 (m, 2H), 6,80 - 6,84 (m,
2H), 4,10 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 3,91 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,47 2,54 (m, 2H)
Preparativny postup 3
4' -Fluórbifenylsulfonylchorid
Chlórsulfónová kyselina (8,7 ml, 0,13 mol) sa prikvapká k miešanému chladnému (0 °C) roztoku 4-fluórbifenylu (10,2 g, 59 mmol). Po 30 minútach pri 0 °C sa reakčná zmes naleje na ľad.
Vylúčená biela zrazenina sa zhromaždí chloroforme. Chloroformový roztok sa roztokom chloridu sodného, vysuší a skoncentruje na bielu
4’ -fluórbifenylsulfonylchorid filtráciou a rozpusti v premyje vodou a vodným sa síranom horečnatým pevná látku. Požadovaný (4,3 g) sa oddelí od
4’-fluórbifenylsulfónovej kyseliny tak, že sa táto kyselina nechá vykryštalizovať etylacetátu zvyšná
1átka sa nechá vykryštalizovať z hexánov.
Claims (42)
- PATENTOVÉ NÁROKYDeriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny všeobecného vzorca I kde ( I) prerušovaná čiara predstavuje pripadnú dvojitú väzbu!predstavuje uhlík, predstavuje uhlík, alebo dusík;kyslík alebo síru;kyslík, síru alebo skupinuSO a1ebo SO2R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 a R9 predstavuje každý vodfk, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka poprípade substituovanú jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z alkyltioskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, tri fluórmetylskúpiny, halogénu, arylskúpiny s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka, arylaminoskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka, aryltioskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka, aryloxyskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylaminoskupiny s 2 až 9 arylalkoxyskupiny s 6 až 10 6 atómami uhlíka heteroarylalkoxyskupiny s v heteroarylovej a 1 až časti, acylaminoskupiny atómami uhlíka, heteroaryltioskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka, heteroaryloxyskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka, arylarylskúpiny s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových časti, cykloalkylskúpiny s 3 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupiny, piperazinylskupiny, atómami uhlíka v arylovej a 1 až v alkoxylovej časti, až 9 atómami uhlíka 6 atómami uhlíka v alkoxylovej s 1 až 6 atómami uhlíka, acyltioskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, acyloxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfinylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfonylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových časti; alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, arylalkenylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, heteroarylalkenylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, alkinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, arylalkinylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 6 atómami uhlíka v alkinylovej časti, heteroarylalkinylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 2 až 6 atómami uhlíka v alkinylovej časti, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, perfluóralky1skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, arylaminoskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, aryltioskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, aryloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylaminoskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, heteroaryltioskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, heteroaryloxyskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alkyl (hydroxymetylén)skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, piperidylskupinu, alkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, acylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, acyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, acyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu Rio-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu všeobecného vzorca II n(II) kde predstavuje číslo O až 6:predstavuje číslo 0 alebo 1:V predstavuje atóm kyslíka alebo skupinu >NR24;Z predstavuje skupinu OR11, alebo -NR24R11, azetidinylskupinu, pyrolidinylskupinu, piperidinylskupinu, piperaz inyl skupinu, morfol inyl skupinu, t iomorfol inylskupinu, tetrahydrochinolylalebo premostený indolinylskupinu, izoindolinylskupinu, skúp i nu, tetrahydro i žoch i no1y1skúp i nu diazabicykloalkylový kruh zvolený zo súboru zloženého zo skupín vzorca a, b, c, d a e kde r predstavuje číslo 1, 2 alebo 3:m predstavuje číslo 1 alebo 2;P predstavuje číslo O alebo 1; a predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu uhlíka alebo skupinu vzorca alkyl(C-O)uhlíka v alkylovej časti, alkoxy(C=0)uhllká v alkoxylovej časti, aryl(C=O)uhllka v arylovej časti, aryloxy(C=0)uhlíka v arylovej časti, arylalkyl (C=0)s 1 až 3 atómami s 1 až 6 atómami
s 1 až 6 atómami s 6 až 10 atómami s 6 až 10 atómami s 6 až 10 atómami v alkylovej čast i, ary 1 alkoxy(C=0) - s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo alkoxy(C=0)-0- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti:každá heterocyklická skupina (to znamená každá cyklická skupina obsahujúca jeden alebo viac heteroatómov obsiahnutá v substituente Z) je poprípade substituovaná jednou alebo dvoma skupinami nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, acylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, acyloxyskúpiny s 1 až 10 atómami uhlíka, arylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka, arylalkylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, acyloxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovéj a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyltioskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylt ioalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových časti, aryltioskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka, aryltioalkylskúpiny s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny vzorca R12R13N, R12R13NS02, R12R13NC0, R12R13NC0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, R14S0z, R14S0zNH, R15C0NR12, R160(C=0), R160(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti;R10 predstavuje acylpiperazinylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovéj časti, arylpiperazinylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, heteroarylpiperazinylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, alkylΡiperazinylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylpiperazinylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylpiperazinylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, morfolinylskupinu, tiomorfolinylskupinu, pyrolidinylskupinu, piperidýlskupinu, alkylpiperidýlskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylpiperidylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v heteroarylpiperidylskupinu s 2 až v heteroarylovej časti, alkylpiperidylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, arylpiperidýlalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylpiperidylalkylskupinu s 2 až 9 atómami uhlika v heteroarylovej a 1 až 6 čast i, uhlíka arylovej 9 atómami atómami uhlíka v alkylovej časti alebo acylpiperidýlskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovej časti;R11 Predstavuje vodík, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, arylalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylarylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, alkylheteroarylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, 5-indanylskupinu alebo skupinu vzorca CHR170(C=0)R18 alebo CH2<C=0)NR19R2°;R12 a R13 predstavuje vždy nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, arylalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo heteroarylalkylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo R12 a R13, brané dokopy spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, môžu tvoriť azetidinylový, pyrolidinylový, piperidylový, morfolinylový alebo tiomorfolinylový kruh:R14 predstavuje tri fluórmetylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, arylalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo heteroarylalkylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti;R15 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka.arylalkylarylalkoxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a vždy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a alkoxylovej časti alebo heteroarylalkylskupinu 's 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti;R16 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aryl skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, ary 1 a 1-ky 1 skúp inu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, - -2-ylmetoxy)benzénsulfonyl]piperidín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamidu (2R,3S)-3-hydroxy-1- C4-(1H-tetrazol-5-y1metoxy)benzénsulfonylIpiperidín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamidu (2R, 3S)-1-14-( 2-chlórtiazol-5-ylmetoxy)benzénsul fonyl1-3-hydroxy-3-metylpiperidin-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamidu (2R,3S)-3-hydroxy-3-metyl-1-[4-(tiazol-5-ylmetoxy)benzénsulfonylIpiperidln-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamidu (2R, 3S)-3-hydroxy-3-mety1-1-14-(pyridin-4-y1metoxy)benzénsulfonyl3piperidin-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamidu (2R, 3S)-1-14-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl3-3-hydroxy-3-metylpiperidín-2-karboxy1ove j kyse1 i ny, hydroxyamidu (2R, 3S)-1-(4-12-( 4-fluórfenyl)etoxy]benzénsulfonyl)-3-hydroxy-3-metylpiperidín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamidu (2R,3S)-3-hydroxy-3-metyl-1 - 14-(2-pyridin-4-yletoxy)benzénsulfonyl3piperidíη-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamidu (2R, 3S)-1-14-(benzotiazol-2-ylmetoxy)benzénsulfonyl3 -3-hydroxy-3-metylpiperidín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamiďu (2R, 3S)-3-hydroxy-3-metyl-l-[4-(5-trifluórmetylbenzotiazol-2-ylmetoxy)benzénsulfonyl3 piperidín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamidu (2R, 3S)-3-hydroxy-3-metyl-1-14-(1H-tetrazol-5-y1metoxy)benzénsulfonylIpiperidín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamidu (2R,4S)-1-(4-benzyloxybenzénsulfonyl)-4-butylaminomety 1 - 4- hydroxypiper idl n- 2- karboxy love j kyseliny.hydroxyamidu (2R, 4S)-4-butylaminomety1-1-14-(4-fluórbenzyloxy)94 benzénsulfonyl]-4-hydroxypiperidin-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamidu (2R)-1 -[4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl·] -4-oxopiperidin-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamidu (2R,4R)-1-<4-benzyloxybenzénsulfonyl)-4-hydroxypiperidin-2-karboxylovej kyseliny, ahydroxyamidu (2R, 4R)-1 -[4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl1 -4>-hydroxypiperidín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamidu (2R)-1-[4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl]-4-metylpiperazín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamidu (2R, 5S)-1-[4- ( 4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl]-5-hydroxypiperidín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamidu (2R, 5S)-1-(4-benzyloxybenzénsulfonyl)-5-hydroxypiperidín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamidu (2R, 5R)-1-(4-benzyloxybenzénsulfonyl)-5-hydroxypiperidln-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamidu (2R, 5R)-1-[4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl]-5-hydroxypiperidín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamidu (2R,3S)-1-(4-benzyloxybenzénsulfonyl)-3-hydroxypiperidíη-2-karboxylovej kyseliny,JV hydroxyamidu (2R, 4S)-1- ( 4-benzyloxybenzénsulfonyl)-4-hydroxyB piperidin-2-karboxylovej kyseliny a hydroxyamidu (2R,4S)-1-[4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl1-4-hydroxypiperidin-2-karboxylovéj kyseliny.2. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa všeobecného vzorca IQ kde prerušovaná čiara predstavuje prípadnú dvojitú väzbu:X predstavuje uhlík, kyslík alebo siruiY predstavuje uhlík, kyslík, síru alebo skupinu SO alebo SO2 alebo dusík:R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, RS a R9 vodík, popr í páde nezávisle s 1 až alkylskupinu subst i tuovanú predstavuje každý s 1 až 6 atómami uhlíka jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo súboru zloženého z alkyltioskupiny 6 atómami uhlika, alkoxyskupiny s 1 až č atómami uhlika, tr i f luórmetylskupiny, halogénu, aryl skúp iny s č až 10 atómami uhlíka, heteroarylskúpiny s 2 až 9 atómami uhlíka, arylaiinoskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka, aryltioskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka, aryloxyskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylaninoskupiny's 2 až 9 atómami uhlíka, heteroaryltioskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka, heteroaryloxyskupiny s 2 až 9 atómami aryl aryl skúp iny s 6 až 10 atómami z arylových častí, cykloalkylskúpiny uhlíka, hydroxyskupiny.uhlíka, uhlíka v každej s 3 až 6 atómami Piperaziny1skúpiny, arylalkoxyskupiny s 6 až ÍO atómami uhlíka v arylovej a 1 až atómami uhlíka v heteroarylalkoxyskupiny s 2 v heteroarylovej a 1 až 6 časti, acylaminoskupiny s acyltioskupiny s 1 až 6 atómami alkoxylovej časti, až 9 atómami uhlíka atómami uhlíka v alkoxylovej 1 až 6 atómami uhlíka, uhlíka, acyloxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylskúpiny s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfinylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfonylskúpiny s 6 až 10 atómami uhlíka, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí; alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, arylalkenylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, heteroarylalkenylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, alkinylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, arylalkinylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 6 atómami uhlíka v alkinylovej časti, heteroarylalkinylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 2 až 6 atómami uhlíka v alkinylovej časti, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, perfluóralkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, arylaminoskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, aryltioskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, aryloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylaminoskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, heteroaryltioskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, heteroaryl77 oxyskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alkyl(hydroxymetylén)skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, piperidýlskupinu, alkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, acylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlika, acyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, acyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu R10-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo skupinu všeobecného vzorca II (II) kde n predstavuje číslo 0 až 6;y predstavuje číslo 0 alebo 1;H predstavuje atóm kyslíka alebo skupinu >NR24;Z predstavuje skupinu OR11, alebo -NR24R41, azetidinyΙέ kúpinu, pyrolidinylskupinu, piperidinylskupinu, piperazinylskupinu, morfolinylskupinu, tiomorfolinylskupinu, indolinylskupinu, izoindolinylskupinu, tetrahydrochinolylskupinu, tetrahydroizochinolylskupinu alebo premostený diazabicykloalkylový kruh zvolený zo súboru zloženého zo skupín vzorca a, b, c, d a e kde r predstavuje číslo 1, 2 alebo 3;m predstavuje číslo 1 alebo 2;P predstavuje číslo 0 alebo 1; a predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu uhlíka alebo skupinu vzorca alkyl(C=0)uhlíka v alkylovej časti, alkoxy(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, aryl(C=O)uhlíka v arylovej časti, aryloxyíC=0)-
s 1 až 3 s 1 až 6 s 1 až 6 s 6 až 10 s 6 až 10 s 6 až 10 v alkylové arylalkoxyíC=0)- s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlika v alkoxylovej časti alebo alkoxy(C=0)-O- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti;každá heterocyklická skupina (to znamená každá cyklická skupina obsahujúca jeden alebo viac heteroatómov obsiahnutá v substituente Z) je poprípade substituovaná jednou alebo dvoma skupinami nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlika, acylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, acyloxyskupiny s 1 až 10 atómami uhlika, aryl skúp iny s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroaryl skúp iny s 2 až 9 atómami uhlíka, arylalkylskúpiny s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, acy loxya lky lskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyltioskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, aryltioskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka, aryltioalkylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny vzorca R12R13N, R12R13NSO2, R12R13NC0, R12R13NCO-alky1 s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, R14S02, R14S02NH, R15C0NR12, R160<C=0),R160( C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti;R10 predstavuje acylpiperazinylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovej časti, arylpiperazinylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, heteroarylpiperazinylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, alkylPiperazinylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylpiperazinylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylpiperazinylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, morfolinylskupinu, tiomorfolinylskupinu, pyrolidinylskupinu, piperidylskupinu, alkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylpiperidylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, heteroarylpiperidylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroary love j časti, alkylpiper idylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, arylpiperidýl alkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylpiperidylalkylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo acylpiperidylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovej časti;R11 predstavuje vodík, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, arylalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylarylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, alkylheteroarylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, 5-indanylskupinu alebo skupinu vzorca CHR170(C=0)R18 alebo CH2<C=0)NR19R2°;R12 a R13 predstavuje vždy nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, arylalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo heteroarylalkylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo R12 a R13, brané dokopy spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, môžu tvoriť azetidinylový, pyrolidinylový, piperidylový, morfolinylový alebo tiomorfolinylový kruh;R14 predstavuje tri fluórmetylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 iatómami uhlíka, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, arylalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo heteroarylalkylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti;R15 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, arylalkylarylalkoxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a vždy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a alkoxylovej časti alebo heteroarylalkylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti:R16 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, arylalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, - 3. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku 1 alebo 2 všeobecného vzorca I, kde Y predstavuje kyslík, uhlík, síru, SO alebo SO2; a ich farmaceutický vhodné soli.
- 4. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku 1 alebo 2 všeobecného vzorca I, kde Q predstavuje arylarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových Časti, arylalkoxyheteroarylalkoxyarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkoxylových častí a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylových častí, arylalkoxyarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo arylalkoxyälkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, v ktorých je každá terminálna arylskupina poprípade substituovaná fluórom; a ich farmaceutický vhodné soli.
- 5. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku 1 alebo 2 všeobecného vzorca I, kde R2, R3, R6, R7 a R9 predstavujú atómy vodíka; a ich farmaceutický vhodné soli.5-indanylskupinu, skupinu -[CH(R17)0-(C=0)R18,-CH2ÍC=0)-NR19R2° alebo R210-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti:R17 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka:R1S predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka:R19 a R2° predstavuje každý nezávisle vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo môžu byt* brané dokopy spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, za vzniku azetidinylového, pyrolidinylového, piperidylového, morfolinylového alebo tiomorfolinylového kruhu:R21 predstavuje skupinu vzorca IfeNÍCHR22)(C=0)-;R22 predstavuje bočný reťazec odvodený od prírodnej D- alebo L-aminokyseliny:R23 predstavuje vodík, acylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej Časti alebo alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka:R24R1 aR1 a pri každom svojom výskyte predstavuje nezávisle vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: aleboR2, alebo R3 a R4, alebo R5 a R6, brané dokopy, môžu tvoriť karbonylskupinu: aleboR2, alebo R3 a R4, alebo R5 a R6, alebo R7 a R8, brané dokopy, môžu tvoriť cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, oxacyklohexylový, tiocyklohexylový, indanylový alebo tetralinylový kruh alebo skupinu všeobecného vzorcaN'IR predstavuje alkylskupinu s až atómami uhlíka, arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, aryloxyarylskupinu so z arylových častí, uhlíka v každej z so 6 až 10 atómami až 10 atómami uhlíka v každej arylarylskupinu so 6 až 10 atómami arylových častí, arylarylalkylskupinu uhlíka v každej z arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkoxyalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aryloxyheteroarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlika, alky1arylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, alkoxyarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlika v alkoxylovej a 6 až 10 atómami arylalkoxyarylskupinu so 6 až 10 z arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, heteroaryloxyarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka uhlíka v arylovej časti, atómami uhlíka v každej v heteroaryalovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, alkylheteroarylskupinu s a 2 až 9 atómami a1koxyheteroary1skúp i nu v alkoxylovej a 2 až až 6 atómami uhlíka v alkylovej uhlíka v heteroarylovej časti, s 1 až 6 atómami uhlíka 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, arylalkoxyheteroary1skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroaryloxyheteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v každej z heteroarylových častí, aryloxyalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroaryloxyalkylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, a1ky1aryloxyarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, alkylheteroaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej, 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, alkylaryloxyheteroarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej, 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, alkoxyaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v' každej z arylových častí, a1koxyheteroaryloxyarylskupinu s 1 až č atómami uhlíka v alkoxylovej, 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v alkoxyaryloxyheteroary1skupinu s 1 alkoxylovej, 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, poprípade substituovanú fluórom, chlórom, alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlika, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo perfluóralkylskupinou s 1 až 3 atómami uhlika;arylovej časti alebo až 6 atómami uhlíka v pričom, ak y predstavuje číslo nula, Q je odlišný od arylarylskúpiny s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, arylalkoxyarylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo aryl a 1 koxyheteroary1skúpiny s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej, až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, a ktorákoľvek zo skupín R1 až R9 predstavuje skupinu všeobecného vzorca II, potom Z, ak je definovaný ako substituovaná azetidinylskupina, pyrolidinylskupina, morfolinylskupina, tiomorfolinylskupina, indolinylskupina, izoindolinylskupina, tetrahydrochinolylskupina, tetrahydroizochinolylskupina, piperazínylskupina, acyl piperazinylskupina s 1 až 10 atómami uhlíka v acylovej časti, alkylpiperazinylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylpiperazinylskupina s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, heteroarylpiperazinylskupina s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti alebo premostený diazabicykloalkýlový kruh, musí byť substituovaný;pričom, ak y predstavuje číslo nula a Q je odlišný od arylarylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, arylalkoxyarylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo arylalkoxyheteroarylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej, až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, potom aspoň jeden zo zvyškov R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 a R9 mus í byť de f i novaný ako skúp i na všeobecného vzorca II;pričom, ak Q predstavuje arylarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, arylalkoxyarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo arylalkoxyheteroarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, potom R1 až R9 môžu byť odlišné od skupiny všeobecného vzorca II, ale ak R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 a R9 predstavuje každý atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, buď X alebo Y predstavuje kyslík, síru alebo skupinu SO, -SOz- alebo dusík, alebo prerušovaná čiara predstavuje dvojitú väzbu;pričom, R7 je odlišný od vodíka, len ak R8 je odlišný od vodíka;
pr i Čom, R6 je odlišný od vod í ka, len ak R5 je odlišný od vodíka: pr i čom, R3 je odlišný od vod ika, len ak R4 je odlišný od vodíka; pričom, R2 je odlišný od vodíka, len ak R1 je odlišný od vodíka; pričom, ak R1, R2 a R9 sú substituenty obsahujúce heteroatóm, nemôže byť tento heteroatóm priamo viazaný k polohe 2 alebo 6 kruhu:pr i čom, ak X predstavuje dusík, R4 chýba; pr i čom, ak X predstavuje kyslík, síru, SO, SO2 alebo dusik a ak jedna alebo viacero zo skupín R1, R2, R5 a R6 predstavuje substituent obsahujúci heteroatóm, potom tento heteroatóm nemôže byť priamo viazaný k polohe 4 alebo 6:pričom, ak Y predstavuje kyslík, síru, SO, SO2 alebo dusík a ak jedna alebo viacero zo skupín R3, R4, R7 a R8 predstavuje nezávisle substituent obsahujúci heteroatóm, potom tento heteroatóm nemôže byť priamo viazaný k polohe 3 alebo 5:pričom, ak X predstavuje kyslík, síru, SO alebo SO2, potom R3 a R4 chýba;pričom, ak y predstavuje číslo la W predstavuje skupinu NR24 alebo kyslík, potom Z nemôže predstavovať hydroxyskupinu:pričom, ak Y predstavuje kyslík, siru, SO alebo SO2, potom R5 a R6 chýba:pričom, ak Y predstavuje dusík, potom R6 chýba:pričom, ak prerušovaná čiara predstavuje dvojitú väzbu, potom R4 a R6 chýba:pričom, ak R3 a R5 predstavujú nezávisle substituent obsahujúci heteroatóm a ak prerušovaná čiara predstavuje dvojitú väzbu, potom tento heteroatóm nemôže byť priamo viazaný k polohám X a Y;pričom, ak jeden zo zvyškov X a Y predstavuje kyslík, síru, SO, SO2 alebo dusík, potom druhý predstavuje uhlík; a pričom, ak X alebo Y predstavujú heteroatóm, potom prerušovaná čiara nepredstavuje dvojitú väzbu;a ich farmaceutický vhodné soli.5-indanylskupinu, skupinu -ECH(R17)0-(C=0)R18,-CH2<C=0)-NR19R2° alebo R210-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti;R17 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhllka;R18 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka;R19 a R2° predstavuje každý nezávisle vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo môžu byť brané dokopy spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, za vzniku azetidinylového, pyrolidinylového, piperidyIového, morfolinylového alebo tiomorfolinylového kruhu;R21 predstavuje skupinu vzorca HaNÍCHR22)(C=0)-;R22 predstavuje bočný reťazec odvodený od prírodnej D- alebo L-aminokyseliny;R23 predstavuje vodík, acylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylskúpinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;R24 pri každom svojom výskyte predstavuje nezávisle vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: aleboR* a R2, alebo R3 a R4, alebo R5 a R6, brané dokopy, môžu tvoriť karbonylskupinu; aleboR1 a R2, alebo R3 a R4, alebo R5 a R6, alebo R7 a R8, brané dokopy, môžu tvoriť cykloalkyl skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, oxacyklohexylový, tiocyklohexylový, indanylový alebo tetralinylový kruh alebo skupinu všeobecného vzorcaNIR predstavuje alkylskupinu s až atómami uhlíka, arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, aryloxyarylskupinu so z arylových častí, uhlíka v každej z so 6 až 10 atómami až 10 atómami uhlíka v každej arylarylskupinu so 6 až 10 atómami arylových častí, arylarylalkylskupinu uhlíka v každej z arylových časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkoxyalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aryloxyheteroarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, alkylarylskupinu s 1 až č atómami v alkylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej uhlíka časti, alkoxyarylskupinu s 1 v alkoxylovej a 6 až 10 atómami arylalkoxyarylskupinu so 6 až 10 až 6 atómami uhlíka uhlíka v arylovej časti, atómami uhlíka v každej z arylových časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej alkylheteroarylskupinu s a 2 až 9 atómami a1koxyheteroarylskúpi nu v alkoxylovej a 2 až časti, heteroaryloxyarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlika v heteroaryalovej a 6 až 10 atómami uhlika v arylovej časti, 1 až 6 atómami uhlíka v·' alkylovej uhlíka v heteroarylovej časti, s 1 až 6 atómami uhlíka 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, arylalkoxyheteroarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroaryloxyheteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v každej z heteroary1ových častí, aryloxyalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroaryloxyalkylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových časti, alkylheteroaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej, 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, alkylaryloxyheteroarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej, 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, alkoxyaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, a1koxyheteroaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej, 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v alkoxýaryloxyheteroarylskupinu s 1 arylovej časti alebo až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej, 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, poprípade substituovanú fluórom, chlórom, brómom, alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlika, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo períluóralkylskupinou s 1 až 3 atómami uhlika:pričom, ak Q je odlišný od arylarylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových časti, arylalkoxyarylskupiny s 6 až 10 atómami uhlika v každej z arylových časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo arylalkoxyheteroarylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej, 1 až 6 atómami uhlika v alkoxylovej a 1 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, potom R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 a R9 musia byť definovaný ako skupina všeobecného vzorca II;pričom, ak y predstavuje číslo nula, Q je odlišný od arylarylskúpiny s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových časti, arylalkoxyarylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo arylalkoxyheteroarylskupiny s 6 až 10 atómami uhlika v arylovej, až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, a ktorákoľvek zo skupín R1 až R9 predstavuje skupinu všeobecného vzorca II, potom Z musí byť definovaný ako substituovaná azetidinylskupina, pyrolidinylskupina, morfolinylskupina, tiomorfolinylskupina, indolinylskupina, izoindolinylskupina, Letrahydrochinolylskupina, tetrahydroizochinolylskupina, piperazinylskupina, acylpiperazinylskupina s 1 až 10 atómami uhlíka v acylovej časti, alkylpiperazinylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylpiperazinylskupina s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, heteroarylpiperazinylskupina s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti alebo premostený diazabicykloalkylový kruh;pričom, ak Q predstavuje arylarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových časti, arylalkoxyarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo arylalkoxyheteroarylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, potom R1 až R9 môžu byť odlišné od skupiny všeobecného vzorca II, ale ak R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 a R9 predstavuje každý atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlika, buď X alebo Y predstavuje kyslík, síru alebo skupinu SO, -SO2- alebo dusík, alebo prerušovaná čiara predstavuje dvojitú väzbu;pričom, ak R1, R2, R5 a R6 predstavuje substituent obsahujúci heteroatóm, potom tento heteroatóm nemôže byť priamo viazaný k polohe 2 alebo 6 kruhu:pričom, ak X predstavuje dusík. R4 chýba:pričom, ak X predstavuje kyslík, síru, SO, SO2 alebo dusík a ak jedna alebo viacero zo skupín R1, R2, R5 a R6 predstavuje substituent obsahujúci heteroatóm, potom tento heteroatóm nemôže byť priamo viazaný k polohe 4 alebo 6;pričom, ak Y predstavuje kyslík, síru, SO, SO2 alebo dusík a ak jedna alebo viacero zo skupín R3, R4, R7 a R8 predstavuje nezávisle substituent obsahujúci heteroatóm, potom tento heteroatóm nemôže byť priamo viazaný k polohe 3 alebo 5:pričom, ak X predstavuje kyslík, síru, SO alebo SO2, potom R3 a R4 chýba;pričom, ak y predstavuje číslo 1 a W predstavuje skupinu NR24 alebo kyslík, potom Z nemôže predstavovať hydroxyskupinu:pričom, ak Y predstavuje kyslík, siru, SO alebo SO2, potom R5 a R6 chýba;pričom, ak Y predstavuje dusík, potom R8 chýba:pričom, ak prerušovaná čiara predstavuje dvojitú väzbu, potom R4 a R6 chýba:pričom, ak R3 a R5 predstavujú nezávisle substituent obsahujúci heteroatóm a ak prerušovaná čiara predstavuje dvojitú väzbu, potom tento heteroatóm nemôže byť priamo viazaný k polohám X a Y:pričom, ak jeden zo zvyškov X a Y predstavuje kyslík, siru, SO, SO2 alebo dusík, potom druhý predstavuje uhlík: a pričom, ak X alebo Y predstavujú heteroatóm, potom prerušovaná čiara nepredstavuje dvojitú väzbu:a ich farmaceutický vhodné soli. - 6. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku 1 alebo 2 všeobecného vzorca I, kde Y predstavuje uhlík a Q predstavuje alkoxyarylskupinu s 1 až 6 alkoxylovej a 6 až 10 atómami uhlíka arylalkoxyarylskupinu s 6 až 10 atómami arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo arylalkoxyalkylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alifatických častí; a ich farmaceutický vhodné soli.atómami 'uhlíka v v arylovej časti, uhlika v každej z
- 7. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku 1 alebo 2 všeobecného vzorca I, kde Y predstavuje kyslík, síru alebo skupinu SO alebo SO2; a ich farmaceutický vhodné soli.
- 8. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku 4 všeobecného vzorca I, kde Y predstavuje kyslík, síru alebo skupinu SO alebo SOz*' a ich farmaceutický vhodné soli.
- 9. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku 1 alebo 2 všeobecného vzorca I, kde aspoň jeden zo zvyškov R7 až R9 je odlišný od vodíka; a ich farmaceutický vhodné soli.
- 10. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku 4 všeobecného vzorca I, kde aspoň jeden zo zvyškov R7 až R9 je odlišný od vodika; a ich farmaceutický vhodné soli.
- 11. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku 7 všeobecného vzorca I, kde aspoň jeden zo zvyškov R7 až R9 je odlišný od vodíka; a ich farmaceutický vhodné soli.
- 12. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku všeobecného vzorca I, kde aspoň jeden zo zvyškov R7 až R9 je odlišný od vodíka; a ich farmaceutický vhodné soli.
- 13. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku 1 alebo 2 všeobecného vzorca I, kde aspoň jeden zo zvyškov R7 až R9 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a ich farmaceutický vhodné soli.
- 14. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku 4 všeobecného vzorca I, kde aspoň jeden zo zvyškov R7 až R9 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a ich farmaceutický vhodné soli.
- 15. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku všeobecného vzorca I, kde aspoň jeden zo zvyškov R7 až R9 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: a ich farmaceutický vhodné soli.
- 16. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku všeobecného vzorca I, kde aspoň jeden zo zvyškov R7 až R9 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a ich farmaceutický vhodné soli.J.
- 17. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku 1 alebo 2 všeobecného vzorca I, kde aspoň jeden zo zvyškov R7 až R9 predstavuje metylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
- 18. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku všeobecného vzorca I, kde aspoň jeden zo zvyškov R7 až R9 predstavuje metylskupinu; a ich farmaceuticky vhodné soli.
- 19. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku všeobecného vzorca I, kde aspoň jeden zo zvyškov R7 až R9 predstavuje metylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
- 20. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku všeobecného vzorca I, kde aspoň jeden zo zvyškov R7 až R9 predstavuje metylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
- 21. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku 1 alebo 2 všeobecného vzorca I, kde R7 a R8, brané dokopy, tvoria karbonylskupinu a R9 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a ich farmaceutický vhodné soli.
- 22. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku 4 všeobecného vzorca I, kde R7 a R8, brané dokopy, tvoria karbonylskupinu a R9 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a ich farmaceutický vhodné soli.
- 23. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku všeobecného vzorca I, kde R7 a R8, brané dokopy, tvoria karbonylskupinu a R9 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka: a ich farmaceutický vhodné soli.
- 24. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku všeobecného vzorca I, kde R7 a R8, brané dokopy, tvoria karbonylskupinu a R9 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a ich farmaceuticky vhodné soli.
- 25. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R7 a R8 predstavuje každý metylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
- 26. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku 4 všeobecného vzorca I, kde R7 a R8 predstavuje každý mety1skupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
- 27. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku všeobecného vzorca I, kde R7 a R8 predstavuje každý metylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
- 28. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku všeobecného vzorca I, kde R7 a R8 predstavuje každý metylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
- 29. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku 1 alebo 2 všeobecného vzorca I, kde R7 a R8, brané dokopy, tvoria cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka; a ich farmaceutický vhodné soli.
- 30. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku 3 všeobecného vzorca I, kde R7 a R8, brané dokopy, tvoria cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka; a ich farmaceutický vhodné soli.
- 31. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku 6 všeobecného vzorca I, kde R7 a R8, brané dokopy, tvoria cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka; a ich farmaceutický vhodné soli.
- 32. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku 8 všeobecného vzorca I, kde R7 a R8, brané dokopy, tvoria cykloalkyl skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka; a ich farmaceutický vhodné soli.
- 33. Zlúčeniny podľa nároku 1 zvolené zo súboru zloženého z ( 2R, 4R) -1-(4-( 4- f luórbenzyloxy) benzénsul fonyl ] -2-hydroxykarbamoylpiperidín-4-karboxylovéj kyseliny, metylesteru (2R,4R)-1-[4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsul fonyl ] -2-hydroxykarbamoy1piperidín-4-karboxylovéj kyseliny, ( 2R, 4R) - 1 - [3- ( 4- f luórfenoxy) propán-1 -sul fonyl ] -2-hydroxykarbamoylpiperidln-4-karboxylovej kyseliny, metylesteru (2R, 4R)-1-(3-(4-fluórfenoxy)propán-1-sulfonyl1-2-hydroxykarbamoyIpiperidín-4-karboxylovej kyseliny, izopropylesteru (2R,3S)-(1-14-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl1 -2-hydroxykarbamoyIpiperidin-3-yl)karbámovej kyseliny hydroxyamidu 3-(S)-4-(4’- fluórbi fenyl-4-sulfonyl)-2, 2-dimetyl t iomorfolíη-3-karboxylovej kyseliny, hydroxyamidu 3-(S)-4-(4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl ]-2,2-dimetyltiomorfolín-3-karboxylovej kyseliny a hydrochloridu hydroxyamidu ( 2R, 4R)-1-( 4-metoxybenzénsulfonyl)-4-(piperazín-1-karbonyl)piperidín-2-karboxylovej kyseliny.
- 34. Deriváty ary1su1fonylhydroxámovej 1 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje hydroxyskupinu; a ich farmaceutický vhodné kyseliny podľa nároku uhlík a R3 predstavuje sol i .
- 35. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku 2 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje uhlík a R4 predstavuje hydroxyskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
- 36. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje uhlík a R5 predstavuje hydroxyskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
- 37. Deriváty ary1su1fonylhydroxámovej 1 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje hydroxyskupinu; a ich farmaceutický vhodné
- 38. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej 36 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje hydroxyskupinu; a ich farmaceutický vhodné kyseliny podľa nároku uhlík a R6 predstavuje sol i .kyseliny podľa nároku uhlík a R8 predstavuje sol i .
- 39. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny zvolené zo súboru zloženého z hydroxyamidu (2R,3S)-1 -[4-<2-chlórtiazol-5-y1metoxy)benzénsul fonyl 1-3-hydroxypiperidin-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamidu (2R, 3S)-3-hydroxy-1 -[4-(t iazol-5-y1metoxy)benzénsul fonylIpiperidín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamidu (2R, 3S)-3-hydroxy-1 -[4-(pyridin-4-ylmetoxy)benzénsul fonyllpiperidin-2-ylkarboxylovej kyseliny, hydroxyamidu ( 2R, 3S)-1 -[4- ( 4-f1uórbenzyloxy)benzénsulfonyl]-3-hydroxypiperidín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamidu (2R, 3S)- 1 - í4-12-(4-fluórfenyl)etoxy]benzénsulfonyl)-3-hydroxypiperidín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamidu (2R,3S)-3-hydroxy-1 -[4-(2-pyridin-4-yletoxy) benzénsulfonylIpiperidín-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamidu (2R.3S)-1-[4-(benzotiazol-2-y1metoxy)benzénsul fonyl ]-3-hydroxypiperidin-2-karboxylovej kyseliny, hydroxyamidu (2R, 3S)-3-hydroxy-1 -[4-(5-tri fluórmetylbenzotiazol 93
- 40. Farmaceutický prostriedok a) na liečenie stavu zvoleného ···· ·· ···· ·· • · · · · • · ··· · · • · · · · · • · · · 9 ·· ··· ·· epidermolysis nesteroi dným i zo súboru zloženého z arthritis, rakoviny, ulcerácie tkanív, degenerácie makuly, restenózy, periodontálnej choroby, bullosa, scleritis, v kombinácii so štandardnými protizápalovými liečivami a analgetikami a v kombinácii s cytotoxickými protirakovinovými činidlami a iných chorôb charakterizovaných aktivitou matričnej metaloproteinázy, AIDS, sepsy, septického šoku a iných chorôb zahrnujúcich produkciu faktora nekrózy nádorov (TNF) alebo b) na inhibíciu matričných metaloproteináz alebo produkcie faktora nekrózy nádorov (TNF) u cicavcov, vrátane človeka, vyznačuj úc i sa t ý m, že obsahuje derivát arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ v množstve, ktoré je účinné pre takúto liečbu alebo inhibíciu a farmaceutický vhodný nosič.
- 41. Deriváty arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický vhodné soli na použitie na inhibíciu (a) matričných metaloproteináz alebo (b) produkcie faktora nekrózy nádorov (TNF) u cicavcov, vrátane človeka.
- 42. Použitie derivátov arylsulfonylhydroxámovej kyseliny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický vhodných solí na výrobu liečiva na liečenie stavov zvolených zo súboru zloženého z arthritis, rakoviny, ulcerácie tkanív, degenerácie makuly, restenózy, periodontálnej choroby, bullosa, scleritis, v kombinácii so štandardnými protizápalovými liečivami a analgetikami a v epidermolysis nestero i dným i kombinácii s cytotoxickými protirakovinovými činidlami a iných chorôb charakterizovaných aktivitou AIDS, sepsy, septického šoku a produkciu faktora nekrózy nádorov človeka.matričnej metaloproteinázy,1ných chorôb zahrnuj úc i ch (TNF) u cicavcov, vrátane
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US3760097P | 1997-02-11 | 1997-02-11 | |
PCT/IB1998/000064 WO1998034918A1 (en) | 1997-02-11 | 1998-01-16 | Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK101399A3 true SK101399A3 (en) | 2001-09-11 |
Family
ID=21895216
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1013-99A SK101399A3 (en) | 1997-02-11 | 1998-01-16 | Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives |
Country Status (37)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6599890B1 (sk) |
EP (1) | EP0960098A1 (sk) |
JP (1) | JP3710489B2 (sk) |
KR (1) | KR20000070923A (sk) |
CN (1) | CN1247531A (sk) |
AP (1) | AP958A (sk) |
AR (1) | AR011123A1 (sk) |
AU (1) | AU722784B2 (sk) |
BG (1) | BG63430B1 (sk) |
BR (1) | BR9807678A (sk) |
CA (1) | CA2280151C (sk) |
CO (1) | CO4950619A1 (sk) |
DZ (1) | DZ2416A1 (sk) |
EA (1) | EA002546B1 (sk) |
GT (1) | GT199800026A (sk) |
HN (1) | HN1998000020A (sk) |
HR (1) | HRP980070B1 (sk) |
HU (1) | HUP0000657A3 (sk) |
ID (1) | ID22809A (sk) |
IL (1) | IL131123A0 (sk) |
IS (1) | IS5130A (sk) |
MA (1) | MA24469A1 (sk) |
NO (1) | NO993836L (sk) |
NZ (1) | NZ336836A (sk) |
OA (1) | OA11142A (sk) |
PA (1) | PA8446101A1 (sk) |
PE (1) | PE58699A1 (sk) |
PL (1) | PL334997A1 (sk) |
SA (1) | SA98180856A (sk) |
SK (1) | SK101399A3 (sk) |
TN (1) | TNSN98025A1 (sk) |
TR (1) | TR199901926T2 (sk) |
TW (1) | TW502020B (sk) |
UY (1) | UY24880A1 (sk) |
WO (1) | WO1998034918A1 (sk) |
YU (1) | YU37499A (sk) |
ZA (1) | ZA981061B (sk) |
Families Citing this family (280)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TR199901926T2 (xx) * | 1997-02-11 | 1999-12-21 | Pfizer Inc. | Arils�lfonil hidroksamik asit t�revleri |
IL139248A0 (en) * | 1998-05-14 | 2001-11-25 | Du Pont Pharm Co | Novel substituted aryl hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors |
AU4925099A (en) * | 1998-08-12 | 2000-03-06 | Pfizer Products Inc. | Tace inhibitors |
UA59453C2 (uk) * | 1998-08-12 | 2003-09-15 | Пфайзер Продактс Інк. | Похідні гідроксипіпеколат гідроксамової кислоти як інгібітори матричних металопротеїназ |
WO2000023443A1 (fr) * | 1998-10-22 | 2000-04-27 | Akzo Nobel N.V. | Derives de tetrahydropyridopyridine, et produits intermediaires permettant de produire lesdits derives |
US6313123B1 (en) | 1999-01-27 | 2001-11-06 | American Cyanamid Company | Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors |
US6340691B1 (en) | 1999-01-27 | 2002-01-22 | American Cyanamid Company | Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors |
EP1147085B1 (en) | 1999-01-27 | 2005-11-16 | Wyeth Holdings Corporation | Alkynyl containing hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors / tnf-alpha converting enzyme (tace) inhibitors |
US6225311B1 (en) | 1999-01-27 | 2001-05-01 | American Cyanamid Company | Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors |
US6753337B2 (en) | 1999-01-27 | 2004-06-22 | Wyeth Holdings Corporation | Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors |
US6200996B1 (en) | 1999-01-27 | 2001-03-13 | American Cyanamid Company | Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors |
US6762178B2 (en) | 1999-01-27 | 2004-07-13 | Wyeth Holdings Corporation | Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors |
US6326516B1 (en) | 1999-01-27 | 2001-12-04 | American Cyanamid Company | Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors |
US6946473B2 (en) | 1999-01-27 | 2005-09-20 | Wyeth Holdings Corporation | Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors |
US6277885B1 (en) | 1999-01-27 | 2001-08-21 | American Cyanamid Company | Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors |
EP1081137A1 (en) * | 1999-08-12 | 2001-03-07 | Pfizer Products Inc. | Selective inhibitors of aggrecanase in osteoarthritis treatment |
UA74803C2 (uk) | 1999-11-11 | 2006-02-15 | Осі Фармасьютікалз, Інк. | Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування |
US6462063B1 (en) | 2000-02-04 | 2002-10-08 | Fibrogen, Inc. | C-proteinase inhibitors |
US6458822B2 (en) | 2000-03-13 | 2002-10-01 | Pfizer Inc. | 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamide compounds that inhibit matrix metalloproteinases |
EP1138680A1 (en) * | 2000-03-29 | 2001-10-04 | Pfizer Products Inc. | Gem substituted sulfonyl hydroxamic acids as MMP inhibitors |
GB0011409D0 (en) * | 2000-05-11 | 2000-06-28 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
JP2001322977A (ja) * | 2000-05-12 | 2001-11-20 | Kotobuki Seiyaku Kk | ピペコリン酸誘導体及びその製造方法並びにこれを含有する医薬組成物 |
CA2433800C (en) | 2001-01-05 | 2016-09-13 | Pfizer Inc. | Antibodies to insulin-like growth factor i receptor |
MXPA01013172A (es) | 2001-02-14 | 2002-08-21 | Warner Lambert Co | Inhibidores sulfonamida de metaloproteinasa de matriz. |
MXPA01013171A (es) | 2001-02-14 | 2004-05-21 | Warner Lambert Co | Inhibidores triciclicos de sulfonamida de metaloproteinasa de matriz. |
MXPA01013326A (es) * | 2001-02-14 | 2002-08-26 | Warner Lambert Co | Bifenil sulfonamidas utiles como inhibisdores de metaloproteinasa de matriz. |
WO2003000194A2 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-03 | Pfizer Inc. | Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents |
AUPR726201A0 (en) * | 2001-08-24 | 2001-09-20 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New use of a cyclic compound |
BR0213736A (pt) | 2001-11-01 | 2004-10-19 | Wyeth Corp | ácidos hidroxâmicos de sulfonamida de arila alênica como metaloproteinase matriz e inibidores de tace |
AR039067A1 (es) | 2001-11-09 | 2005-02-09 | Pfizer Prod Inc | Anticuerpos para cd40 |
MXPA04008403A (es) | 2002-03-01 | 2004-11-26 | Pfizer | Indolil-urea derivados de tienopiridinas utiles como agentes antiangiogenicos, y procedimientos para su uso. |
SI1482932T1 (sl) | 2002-03-13 | 2010-02-26 | Array Biopharma Inc | N3-alkilirani derivati benzimidazola kot inhibitorji mek |
ES2425013T3 (es) | 2002-06-12 | 2013-10-10 | Symphony Evolution, Inc. | Inhibidores de ADAM-10 humana |
UA77303C2 (en) | 2002-06-14 | 2006-11-15 | Pfizer | Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use |
SI1585743T1 (sl) | 2002-12-19 | 2007-08-31 | Pfizer | Spojine 2-(1H-indazol-6-ilamino)-benzamida kot inhibitorji protein-kinaz, uporabnih pri zdravljenju očesnih bolezni |
WO2005021489A2 (en) | 2002-12-23 | 2005-03-10 | Wyeth Holdings Corporation | Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid tace and matrix metalloproteinase inhibitors |
DK1603570T5 (da) | 2003-02-26 | 2013-12-09 | Sugen Inc | Aminoheteroarylforbindelser som proteinkinaseinhibitorer |
JP2007504122A (ja) | 2003-08-29 | 2007-03-01 | ファイザー・インク | 新規抗血管形成剤として有用なチエノピリジン−フェニルアセトアミドおよびその誘導体 |
US7144907B2 (en) | 2003-09-03 | 2006-12-05 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof |
AR045563A1 (es) | 2003-09-10 | 2005-11-02 | Warner Lambert Co | Anticuerpos dirigidos a m-csf |
AU2004293436B2 (en) | 2003-11-19 | 2010-12-09 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof |
GT200500139A (es) | 2004-06-08 | 2005-07-25 | Metodo para la preparacion de acidos hidroxamicos | |
JP4242911B2 (ja) | 2004-08-26 | 2009-03-25 | ファイザー・インク | プロテインキナーゼ阻害薬としてのエナンチオピュアなアミノヘテロアリール化合物 |
MY146381A (en) | 2004-12-22 | 2012-08-15 | Amgen Inc | Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies |
US7429667B2 (en) | 2005-01-20 | 2008-09-30 | Ardea Biosciences, Inc. | Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors |
DK1922307T3 (da) | 2005-05-18 | 2012-04-02 | Array Biopharma Inc | Heterocykliske inhibitorer af MEK og fremgangsmåder til anvendelse heraf |
US7820664B2 (en) | 2007-01-19 | 2010-10-26 | Bayer Schering Pharma Ag | Inhibitors of MEK |
US8101799B2 (en) | 2005-07-21 | 2012-01-24 | Ardea Biosciences | Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK |
WO2007035744A1 (en) | 2005-09-20 | 2007-03-29 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
TWI405756B (zh) | 2005-12-21 | 2013-08-21 | Array Biopharma Inc | 新穎硫酸氫鹽 |
WO2007121269A2 (en) | 2006-04-11 | 2007-10-25 | Ardea Biosciences, Inc. | N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors |
ES2354182T3 (es) | 2006-04-18 | 2011-03-10 | Ardea Biosciences, Inc. | Piridona sulfonamidas y piridona sulfamidas como inhibidores de mek. |
JP2010513263A (ja) | 2006-12-15 | 2010-04-30 | ファイザー・プロダクツ・インク | ベンズイミダゾール誘導体 |
BRPI0810411B8 (pt) | 2007-04-18 | 2021-05-25 | Pfizer Prod Inc | derivados de sulfonil amida para o tratamento de crescimento celular anormal, seu sos, bem como composição farmacêutica |
US8530463B2 (en) | 2007-05-07 | 2013-09-10 | Hale Biopharma Ventures Llc | Multimodal particulate formulations |
CA2694646C (en) | 2007-07-30 | 2017-09-05 | Ardea Biosciences, Inc. | Combinations of mek inhibitors and raf kinase inhibitors and uses thereof |
CA2706571C (en) | 2007-12-19 | 2012-11-27 | Genentech, Inc. | 5-anilinoimidazopyridines and methods of use |
US8193182B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-06-05 | Intellikine, Inc. | Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof |
KR101653842B1 (ko) | 2008-01-04 | 2016-09-02 | 인텔리카인, 엘엘씨 | 특정 화학 물질, 조성물 및 방법 |
US8637542B2 (en) | 2008-03-14 | 2014-01-28 | Intellikine, Inc. | Kinase inhibitors and methods of use |
US20090258865A1 (en) | 2008-03-28 | 2009-10-15 | Hale Biopharma Ventures, Llc | Administration of benzodiazepine compositions |
CA2730106A1 (en) | 2008-07-08 | 2010-01-14 | Intellikine, Inc. | Kinase inhibitors and methods of use |
JP5836125B2 (ja) | 2008-10-16 | 2015-12-24 | ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション | 高分子量メラノーマ関連抗原に対する完全ヒト抗体およびその使用 |
US8476431B2 (en) | 2008-11-03 | 2013-07-02 | Itellikine LLC | Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use |
US8426402B2 (en) | 2009-02-05 | 2013-04-23 | Immunogen, Inc. | Benzodiazepine derivatives |
US20100204221A1 (en) | 2009-02-09 | 2010-08-12 | Hariprasad Vankayalapati | Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors |
US20120189641A1 (en) | 2009-02-25 | 2012-07-26 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
JP2012519170A (ja) | 2009-02-26 | 2012-08-23 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 生体内の腫瘍細胞のemtステータスをモニターするためのinsitu法 |
WO2010099138A2 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
WO2010099364A2 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
US20100222381A1 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Hariprasad Vankayalapati | Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors |
EP2401614A1 (en) | 2009-02-27 | 2012-01-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
JP5844727B2 (ja) | 2009-03-27 | 2016-01-20 | アルデア バイオサイエンシズ,インコーポレイティド | Mek阻害剤としてのジヒドロピリジンスルホンアミド及びジヒドロピリジンスルファミド |
WO2010129816A2 (en) | 2009-05-07 | 2010-11-11 | Intellikine, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
WO2011014726A1 (en) | 2009-07-31 | 2011-02-03 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Mtor inhibitor and angiogenesis inhibitor combination therapy |
PT2467141T (pt) | 2009-08-17 | 2019-02-06 | Intellikine Llc | Compostos heterocíclicos e suas utilizações |
EP2473500A2 (en) | 2009-09-01 | 2012-07-11 | Pfizer Inc. | Benzimidazole derivatives |
BR112012008599A2 (pt) | 2009-10-13 | 2019-09-24 | Allostem Therapeutics Llc | composto da formula (i), composto da fórmula (ia), composto da fórmula (ic), composto da fórmula (ii), composto da fórmula (iia), composto, método para tratamento de um transtorno hiperproliferativo em um mamífero, que inclui um humano, método para tratamento de uma doença, condição ou transtorno inflamatório em um mamífero, que inclui um humano, método para tratamento de um transtorno ou condição que é modulada pela cascata de meik em um mamífero, que inclui um himano, método para tratar ou prevenir câncer, composição farmacêutica e método para inibir uma enzima mek |
WO2011049625A1 (en) | 2009-10-20 | 2011-04-28 | Mansour Samadpour | Method for aflatoxin screening of products |
LT2496567T (lt) | 2009-11-05 | 2017-11-27 | Rhizen Pharmaceuticals S.A. | Nauji benzopirano kinazės moduliatoriai |
JP5841072B2 (ja) | 2010-02-10 | 2016-01-06 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | Cd20抗体およびその使用 |
SG10201406805RA (en) | 2010-02-12 | 2014-11-27 | Pfizer | Salts and polymorphs of 8-fluoro-2-{4-[(methylamino}methyl]phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-one |
US20110275644A1 (en) | 2010-03-03 | 2011-11-10 | Buck Elizabeth A | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
CA2783665A1 (en) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
CN103068824B (zh) | 2010-05-17 | 2017-09-08 | 印蔻真治疗公司 | 作为蛋白激酶调节剂的新型3,5‑二取代‑3h‑咪唑并[4,5‑b]吡啶和3,5‑二取代‑3h‑[1,2,3]***并[4,5‑b]吡啶化合物 |
US8604032B2 (en) | 2010-05-21 | 2013-12-10 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation |
ES2611479T3 (es) | 2010-06-16 | 2017-05-09 | University Of Pittsburgh- Of The Commonwealth System Of Higher Education | Anticuerpos contra endoplasmina y su uso |
US9056865B2 (en) | 2010-10-20 | 2015-06-16 | Pfizer Inc. | Pyridine-2-derivatives as smoothened receptor modulators |
EP2637669A4 (en) | 2010-11-10 | 2014-04-02 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Heterocyclic compounds and their use |
CA2824197C (en) | 2011-01-10 | 2020-02-25 | Michael Martin | Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones |
AU2012212075A1 (en) | 2011-02-02 | 2013-07-18 | Amgen Inc. | Methods and compositons relating to inhibition of IGF-1R |
WO2012112708A1 (en) | 2011-02-15 | 2012-08-23 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives and methods of preparation |
US20120214830A1 (en) | 2011-02-22 | 2012-08-23 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma |
WO2012116237A2 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-30 | Intellikine, Llc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US9150644B2 (en) | 2011-04-12 | 2015-10-06 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II |
EP3536708A1 (en) | 2011-04-19 | 2019-09-11 | Pfizer Inc | Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer |
EP2702173A1 (en) | 2011-04-25 | 2014-03-05 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
RS58326B1 (sr) | 2011-05-04 | 2019-03-29 | Rhizen Pharmaceuticals S A | Nova jedinjenja kao modulatori proteinskih kinaza |
CN107737100A (zh) | 2011-06-14 | 2018-02-27 | 哈尔生物药投资有限责任公司 | 苯二氮卓组合物的投与 |
CA2842190A1 (en) | 2011-07-19 | 2013-01-24 | Infinity Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US8969363B2 (en) | 2011-07-19 | 2015-03-03 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
WO2013013188A1 (en) | 2011-07-21 | 2013-01-24 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic protein kinase inhibitors |
RU2014111823A (ru) | 2011-08-29 | 2015-10-10 | Инфинити Фармасьютикалз, Инк. | Гетероциклические соединения и их применения |
CN103814030A (zh) | 2011-09-22 | 2014-05-21 | 辉瑞大药厂 | 吡咯并嘧啶及嘌呤衍生物 |
US9630979B2 (en) | 2011-09-29 | 2017-04-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use |
JP2014528963A (ja) * | 2011-10-04 | 2014-10-30 | インサーム(インスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラルシェルシェ メディカル)Inserm(Institut National Dela Sante Etde La Recherche Medicale) | 新規のアポトーシス誘導化合物 |
EP3275902A1 (en) | 2011-10-04 | 2018-01-31 | IGEM Therapeutics Limited | Ige anti-hmw-maa antibody |
MX2014005570A (es) | 2011-11-08 | 2014-05-30 | Pfizer | El uso de anticuerpos anti factor estimulante de la colonia de macrofagos para tratar trastornos inflamatorios. |
EP3345624A1 (en) | 2012-02-22 | 2018-07-11 | The Regents Of The University Of Colorado | Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof |
US9452215B2 (en) | 2012-02-22 | 2016-09-27 | The Regents Of The University Of Colorado | Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof |
MX359888B (es) | 2012-03-30 | 2018-10-15 | Rhizen Pharmaceuticals Sa | Novedosos compuestos de 3h-imidazo [4,5-b] piridina 3,5-disubstituida y 3h- [1,2,3] triazolo [4,5-b] piridina 3,5-disubstituida como moduladores de c-met proteina cinasas. |
WO2013152252A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
US8940742B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-01-27 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US9738724B2 (en) | 2012-06-08 | 2017-08-22 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use |
EP2863955B1 (en) | 2012-06-26 | 2016-11-23 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use |
EP2887965A1 (en) | 2012-08-22 | 2015-07-01 | ImmunoGen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
SI3584255T1 (sl) | 2012-08-31 | 2022-05-31 | Sutro Biopharma, Inc | Modificirane aminokisline, ki vsebujejo azido skupino |
JP6243918B2 (ja) | 2012-10-16 | 2017-12-06 | トレロ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Pkm2調節因子およびそれらの使用方法 |
PT2914296T (pt) | 2012-11-01 | 2018-10-30 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Tratamento de cancros utilizando moduladores de isoformas de pi3-quinase |
EP2961435B1 (en) | 2013-02-28 | 2019-05-01 | ImmunoGen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
WO2014134483A2 (en) | 2013-02-28 | 2014-09-04 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
WO2014151871A2 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Jak2 and alk2 inhibitors and methods for their use |
NZ629037A (en) | 2013-03-15 | 2017-04-28 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same |
CN105189456B (zh) | 2013-03-15 | 2017-12-19 | 亚瑞克西斯制药公司 | Kras g12c的共价抑制剂 |
WO2014143659A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Araxes Pharma Llc | Irreversible covalent inhibitors of the gtpase k-ras g12c |
EP2968340A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-08-10 | Intellikine Llc | COMBINING KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF |
UY35464A (es) | 2013-03-15 | 2014-10-31 | Araxes Pharma Llc | Inhibidores covalentes de kras g12c. |
KR20160013204A (ko) | 2013-05-30 | 2016-02-03 | 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | Pi3 키나아제 동형단백질 조절제를 사용하는 암의 치료 |
WO2014194030A2 (en) | 2013-05-31 | 2014-12-04 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
ES2658039T3 (es) | 2013-07-10 | 2018-03-08 | Sutro Biopharma, Inc. | Anticuerpos que comprenden múltiples residuos de aminoácidos no naturales sitio-específicos, métodos para su preparación y métodos de uso |
DK3052096T3 (en) | 2013-10-03 | 2018-03-12 | Kura Oncology Inc | INHIBITORS OF ERK AND METHODS OF USE |
BR112016007467B1 (pt) | 2013-10-04 | 2022-09-20 | Infinity Pharmaceuticals, Inc | Compostos heterocíclicos e usos dos mesmos |
US9751888B2 (en) | 2013-10-04 | 2017-09-05 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
MX2016004360A (es) | 2013-10-10 | 2016-08-19 | Araxes Pharma Llc | Inhibidores de kras g12c. |
TWI659021B (zh) | 2013-10-10 | 2019-05-11 | 亞瑞克西斯製藥公司 | Kras g12c之抑制劑 |
WO2015054658A1 (en) | 2013-10-11 | 2015-04-16 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use |
US20160244452A1 (en) | 2013-10-21 | 2016-08-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
UA115388C2 (uk) | 2013-11-21 | 2017-10-25 | Пфайзер Інк. | 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань |
WO2015155624A1 (en) | 2014-04-10 | 2015-10-15 | Pfizer Inc. | Dihydropyrrolopyrimidine derivatives |
WO2015168079A1 (en) | 2014-04-29 | 2015-11-05 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors |
BR112016024513A2 (pt) | 2014-04-30 | 2017-08-15 | Pfizer | derivados de di-heterociclo ligados à cicloalquila |
GEP20197011B (en) | 2014-06-19 | 2019-08-12 | Ariad Pharma Inc | Heteroaryl compounds for kinase inhibition |
WO2016001789A1 (en) | 2014-06-30 | 2016-01-07 | Pfizer Inc. | Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer |
ES2848857T3 (es) | 2014-07-31 | 2021-08-12 | Us Gov Health & Human Services | Anticuerpos monoclonales humanos contra EphA4 y su uso |
JO3556B1 (ar) | 2014-09-18 | 2020-07-05 | Araxes Pharma Llc | علاجات مدمجة لمعالجة السرطان |
WO2016049524A1 (en) | 2014-09-25 | 2016-03-31 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
WO2016049568A1 (en) | 2014-09-25 | 2016-03-31 | Araxes Pharma Llc | Methods and compositions for inhibition of ras |
EP3233829B1 (en) | 2014-12-18 | 2019-08-14 | Pfizer Inc | Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors |
KR20180005178A (ko) | 2015-04-10 | 2018-01-15 | 아락세스 파마 엘엘씨 | 치환된 퀴나졸린 화합물 및 이의 사용방법 |
WO2016168540A1 (en) | 2015-04-15 | 2016-10-20 | Araxes Pharma Llc | Fused-tricyclic inhibitors of kras and methods of use thereof |
JP6851978B2 (ja) | 2015-04-20 | 2021-03-31 | スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー, インコーポレイテッド | ミトコンドリアプロファイリングによるアルボシジブ応答の予測 |
CN107709344B (zh) | 2015-05-01 | 2022-07-15 | 共晶制药股份有限公司 | 用于治疗黄病毒科病毒和癌症的核苷类似物 |
TR201911032T4 (tr) | 2015-05-18 | 2019-08-21 | Tolero Pharmaceuticals Inc | Artırılmış biyoyararlanıma sahip alvocıdıb ön ilaçları. |
AR104020A1 (es) | 2015-06-04 | 2017-06-21 | Kura Oncology Inc | Métodos y composiciones para inhibir la interacción de menina con proteínas mill |
WO2017009751A1 (en) | 2015-07-15 | 2017-01-19 | Pfizer Inc. | Pyrimidine derivatives |
US10144724B2 (en) | 2015-07-22 | 2018-12-04 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof |
RU2759963C2 (ru) | 2015-08-03 | 2021-11-19 | Сумитомо Даиниппон Фарма Онколоджи, Инк. | Комбинированные терапии для лечения рака |
US10858343B2 (en) | 2015-09-28 | 2020-12-08 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
WO2017058915A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
EP3356359B1 (en) | 2015-09-28 | 2021-10-20 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
EP3356354A1 (en) | 2015-09-28 | 2018-08-08 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
US10647703B2 (en) | 2015-09-28 | 2020-05-12 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
EP3356347A1 (en) | 2015-09-28 | 2018-08-08 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
EP3356339A1 (en) | 2015-09-28 | 2018-08-08 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
EP3364977A4 (en) | 2015-10-19 | 2019-09-04 | Araxes Pharma LLC | PROCESS FOR SCREENING INHIBITORS OF RAS |
EP3377481A1 (en) | 2015-11-16 | 2018-09-26 | Araxes Pharma LLC | 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof |
AU2016364855B2 (en) | 2015-12-03 | 2019-08-29 | Les Laboratoires Servier | MAT2A inhibitors for treating MTAP null cancer |
WO2017100546A1 (en) | 2015-12-09 | 2017-06-15 | Araxes Pharma Llc | Methods for preparation of quinazoline derivatives |
CA3011455A1 (en) | 2016-01-27 | 2017-08-03 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-cd74 antibody conjugates, compositions comprising anti-cd74 antibody conjugates and methods of using anti-cd74 antibody conjugates |
TWI743096B (zh) | 2016-03-16 | 2021-10-21 | 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 | Menin-mll之橋聯雙環抑制劑及使用方法 |
ES2947636T3 (es) | 2016-03-16 | 2023-08-14 | Kura Oncology Inc | Derivados de tieno[2,3-d]pirimidina sustituida como inhibidores de menina-MLL y métodos de uso |
US10822312B2 (en) | 2016-03-30 | 2020-11-03 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use |
US11883381B2 (en) | 2016-05-12 | 2024-01-30 | The Regents Of The University Of Michigan | ASH1L inhibitors and methods of treatment therewith |
US11118233B2 (en) | 2016-05-18 | 2021-09-14 | The University Of Chicago | BTK mutation and ibrutinib resistance |
WO2017214269A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US10646488B2 (en) | 2016-07-13 | 2020-05-12 | Araxes Pharma Llc | Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof |
AU2017321973A1 (en) | 2016-09-02 | 2019-03-07 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Composition and methods of treating B cell disorders |
US10280172B2 (en) | 2016-09-29 | 2019-05-07 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
CN110312711A (zh) | 2016-10-07 | 2019-10-08 | 亚瑞克西斯制药公司 | 作为ras抑制剂的杂环化合物及其使用方法 |
WO2018094275A1 (en) | 2016-11-18 | 2018-05-24 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors |
WO2018098352A2 (en) | 2016-11-22 | 2018-05-31 | Jun Oishi | Targeting kras induced immune checkpoint expression |
EP3362471B1 (en) | 2016-12-19 | 2021-11-17 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Profiling peptides and methods for sensitivity profiling |
ES2894255T3 (es) | 2016-12-22 | 2022-02-14 | Amgen Inc | Derivados de benzoisotiazol, isotiazolo[3,4-b]piridina, quinazolina, ftalazina, pirido[2,3-d]piridazina y derivados de pirido[2,3-d]pirimidina como inhibidores de KRAS G12C para tratar el cáncer de pulmón, pancreático o colorrectal |
US11136308B2 (en) | 2017-01-26 | 2021-10-05 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline and quinazolinone compounds and methods of use thereof |
WO2018140512A1 (en) | 2017-01-26 | 2018-08-02 | Araxes Pharma Llc | Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof |
KR102607101B1 (ko) | 2017-01-26 | 2023-11-29 | 제트엘아이피 홀딩 리미티드 | Cd47 항원 결합 유닛 및 그것의 사용 |
EP3573971A1 (en) | 2017-01-26 | 2019-12-04 | Araxes Pharma LLC | 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer |
JP7327802B2 (ja) | 2017-01-26 | 2023-08-16 | アラクセス ファーマ エルエルシー | 縮合ヘテロ-ヘテロ二環式化合物およびその使用方法 |
US11358959B2 (en) | 2017-01-26 | 2022-06-14 | Araxes Pharma Llc | Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof |
CN110382483A (zh) | 2017-01-26 | 2019-10-25 | 亚瑞克西斯制药公司 | 稠合的n-杂环化合物及其使用方法 |
CN110691779B (zh) | 2017-03-24 | 2023-10-10 | 库拉肿瘤学公司 | 治疗血液***恶性肿瘤和尤因肉瘤的方法 |
JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
JP2020521741A (ja) | 2017-05-25 | 2020-07-27 | アラクセス ファーマ エルエルシー | がんの処置のための化合物およびその使用の方法 |
CN110831933A (zh) | 2017-05-25 | 2020-02-21 | 亚瑞克西斯制药公司 | 喹唑啉衍生物作为突变kras、hras或nras的调节剂 |
SG10202113146UA (en) | 2017-05-25 | 2021-12-30 | Araxes Pharma Llc | Covalent inhibitors of kras |
WO2018226976A1 (en) | 2017-06-08 | 2018-12-13 | Kura Oncology, Inc. | Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with mll proteins |
EP3658588A1 (en) | 2017-07-26 | 2020-06-03 | Sutro Biopharma, Inc. | Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma |
SG11202001499WA (en) | 2017-09-08 | 2020-03-30 | Amgen Inc | Inhibitors of kras g12c and methods of using the same |
US11497756B2 (en) | 2017-09-12 | 2022-11-15 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib |
KR20200051802A (ko) | 2017-09-18 | 2020-05-13 | 서트로 바이오파마, 인크. | 항-엽산 수용체 알파 항체 접합체 및 이의 용도 |
US11649251B2 (en) | 2017-09-20 | 2023-05-16 | Kura Oncology, Inc. | Substituted inhibitors of menin-MLL and methods of use |
WO2019075367A1 (en) | 2017-10-13 | 2019-04-18 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | PKM2 ACTIVATORS IN COMBINATION WITH OXYGEN REACTIVE SPECIES FOR THE TREATMENT OF CANCER |
US11110177B2 (en) | 2017-11-10 | 2021-09-07 | The Regents Of The University Of Michigan | ASH1L degraders and methods of treatment therewith |
EP3720439A4 (en) | 2017-12-07 | 2021-09-08 | The Regents Of The University Of Michigan | NSD FAMILY INHIBITORS AND TREATMENT METHODS INCLUDING THESE |
WO2019195753A1 (en) | 2018-04-05 | 2019-10-10 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Axl kinase inhibitors and use of the same |
EP3788053A1 (en) | 2018-05-04 | 2021-03-10 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
WO2019213516A1 (en) | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
MA52564A (fr) | 2018-05-10 | 2021-03-17 | Amgen Inc | Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer |
AU2019278998B2 (en) | 2018-06-01 | 2023-11-09 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
US11319302B2 (en) | 2018-06-07 | 2022-05-03 | The Regents Of The University Of Michigan | PRC1 inhibitors and methods of treatment therewith |
AU2019284472A1 (en) | 2018-06-11 | 2020-11-26 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors for treating cancer |
EP3807276A2 (en) | 2018-06-12 | 2021-04-21 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors encompassing a piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer |
JP2021530554A (ja) | 2018-07-26 | 2021-11-11 | スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー, インコーポレイテッド | 異常なacvr1発現を伴う疾患を処置するための方法およびそこで使用するためのacvr1阻害剤 |
BR112021001709A2 (pt) | 2018-08-01 | 2021-05-04 | Araxes Pharma Llc | compostos espiro heterocíclicos e métodos de uso dos mesmos para o tratamento de câncer |
WO2020060944A1 (en) | 2018-09-17 | 2020-03-26 | Sutro Biopharma, Inc. | Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates |
CA3117210A1 (en) | 2018-10-24 | 2020-04-30 | Araxes Pharma Llc | 2-(2-acryloyl-2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-yl)-6-(1h-indazol-4-yl)-benzonitrile derivatives and related compounds as inhibitors of g12c mutant kras protein for inhibiting tumor metastasis |
JP2020090482A (ja) | 2018-11-16 | 2020-06-11 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kras g12c阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法 |
EP3883565A1 (en) | 2018-11-19 | 2021-09-29 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのkrasg12c阻害剤及び1種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
JP2022509830A (ja) | 2018-11-29 | 2022-01-24 | アラクセス ファーマ エルエルシー | がんを処置するための化合物およびその使用方法 |
US11034710B2 (en) | 2018-12-04 | 2021-06-15 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | CDK9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer |
JP2022513971A (ja) | 2018-12-20 | 2022-02-09 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kif18a阻害剤として有用なヘテロアリールアミド |
JP7407196B2 (ja) | 2018-12-20 | 2023-12-28 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kif18a阻害剤 |
AU2019404576A1 (en) | 2018-12-20 | 2021-06-24 | Amgen Inc. | Heteroaryl amides useful as KIF18A inhibitors |
WO2020132651A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
AU2020221247A1 (en) | 2019-02-12 | 2021-08-05 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors |
SG11202109422WA (en) | 2019-03-01 | 2021-09-29 | Revolution Medicines Inc | Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof |
US20230148450A9 (en) | 2019-03-01 | 2023-05-11 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof |
US11793802B2 (en) | 2019-03-20 | 2023-10-24 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Treatment of acute myeloid leukemia (AML) with venetoclax failure |
EP3941463A1 (en) | 2019-03-22 | 2022-01-26 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same |
EP3962951A1 (en) | 2019-05-03 | 2022-03-09 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-bcma antibody conjugates |
EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
AU2020280024A1 (en) | 2019-05-21 | 2021-12-09 | Amgen Inc. | Solid state forms |
WO2021003417A1 (en) | 2019-07-03 | 2021-01-07 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Tyrosine kinase non-receptor 1 (tnk1) inhibitors and uses thereof |
AU2020326627A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-03-17 | Amgen Inc. | KIF18A inhibitors |
CN114401953A (zh) | 2019-08-02 | 2022-04-26 | 美国安进公司 | Kif18a抑制剂 |
MX2022001302A (es) | 2019-08-02 | 2022-03-02 | Amgen Inc | Inhibidores de kif18a. |
EP4007756A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-06-08 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
WO2021067215A1 (en) | 2019-09-30 | 2021-04-08 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Piperidine compounds as menin inhibitors |
CA3155857A1 (en) | 2019-10-24 | 2021-04-29 | Amgen Inc. | PYRIDOPYRIMIDINE DERIVATIVES USEFUL AS KRAS G12C AND KRAS G12D INHIBITORS IN THE TREATMENT OF CANCER |
MX2022005053A (es) | 2019-10-28 | 2022-05-18 | Merck Sharp & Dohme Llc | Inhibidores de peque?as moleculas de mutante g12c de kras. |
JP2023515235A (ja) | 2019-10-31 | 2023-04-12 | 大鵬薬品工業株式会社 | 4-アミノブタ-2-エンアミド誘導体及びその塩 |
JP2022553858A (ja) | 2019-11-04 | 2022-12-26 | レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド | Ras阻害剤 |
AU2020377925A1 (en) | 2019-11-04 | 2022-05-05 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
BR112022008534A2 (pt) | 2019-11-04 | 2022-08-09 | Revolution Medicines Inc | Compostos, composição farmacêutica, conjugado e métodos para tratar câncer e para tratar um distúrbio relacionado à proteína ras |
CN116425742A (zh) | 2019-11-08 | 2023-07-14 | 锐新医药公司 | 双环杂芳基化合物及其用途 |
AR120457A1 (es) | 2019-11-14 | 2022-02-16 | Amgen Inc | Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras |
EP4058432A1 (en) | 2019-11-14 | 2022-09-21 | Amgen Inc. | Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound |
JP2023505100A (ja) | 2019-11-27 | 2023-02-08 | レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド | 共有ras阻害剤及びその使用 |
WO2021106231A1 (en) | 2019-11-29 | 2021-06-03 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation |
CN114929279A (zh) | 2020-01-07 | 2022-08-19 | 锐新医药公司 | Shp2抑制剂给药和治疗癌症的方法 |
WO2021155006A1 (en) | 2020-01-31 | 2021-08-05 | Les Laboratoires Servier Sas | Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof |
EP4114852A1 (en) | 2020-03-03 | 2023-01-11 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use |
WO2021207310A1 (en) | 2020-04-08 | 2021-10-14 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Menin inhibitors and methods of use for treating cancer |
WO2021204159A1 (en) | 2020-04-08 | 2021-10-14 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Menin inhibitors and methods of use for treating cancer |
US20230181536A1 (en) | 2020-04-24 | 2023-06-15 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c |
US20230174518A1 (en) | 2020-04-24 | 2023-06-08 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Kras g12d protein inhibitors |
MX2022016355A (es) | 2020-06-18 | 2023-04-03 | Revolution Medicines Inc | Metodos para retardar, prevenir, y tratar la resistencia adquirida a inhibidores de ras. |
JP2023533982A (ja) | 2020-07-10 | 2023-08-07 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | Gas41阻害剤及びその使用方法 |
EP4183395A1 (en) | 2020-07-15 | 2023-05-24 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrimidine compound-containing combination to be used in tumor treatment |
AU2021344830A1 (en) | 2020-09-03 | 2023-04-06 | Revolution Medicines, Inc. | Use of SOS1 inhibitors to treat malignancies with SHP2 mutations |
WO2022060836A1 (en) | 2020-09-15 | 2022-03-24 | Revolution Medicines, Inc. | Indole derivatives as ras inhibitors in the treatment of cancer |
TW202237119A (zh) | 2020-12-10 | 2022-10-01 | 美商住友製藥腫瘤公司 | Alk﹘5抑制劑和彼之用途 |
CA3203111A1 (en) | 2020-12-22 | 2022-06-30 | Kailiang Wang | Sos1 inhibitors and uses thereof |
CA3213079A1 (en) | 2021-04-13 | 2022-10-20 | Kristin Lynne ANDREWS | Amino-substituted heterocycles for treating cancers with egfr mutations |
WO2022232488A1 (en) | 2021-04-30 | 2022-11-03 | Celgene Corporation | Combination therapies using an anti-bcma antibody drug conjugate (adc) in combination with a gamma secretase inhibitor (gsi) |
EP4334324A1 (en) | 2021-05-05 | 2024-03-13 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
KR20240004960A (ko) | 2021-05-05 | 2024-01-11 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | Ras 억제제 |
PE20240089A1 (es) | 2021-05-05 | 2024-01-16 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras para el tratamiento del cancer |
CN117769554A (zh) | 2021-05-28 | 2024-03-26 | 大鹏药品工业株式会社 | Kras突变蛋白的小分子抑制剂 |
AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
WO2023056589A1 (en) | 2021-10-08 | 2023-04-13 | Servier Pharmaceuticals Llc | Menin inhibitors and methods of use for treating cancer |
TW202340214A (zh) | 2021-12-17 | 2023-10-16 | 美商健臻公司 | 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物 |
EP4227307A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-16 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
WO2023211812A1 (en) | 2022-04-25 | 2023-11-02 | Nested Therapeutics, Inc. | Heterocyclic derivatives as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors |
WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
US20240058465A1 (en) | 2022-06-30 | 2024-02-22 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-ror1 antibody conjugates, compositions comprising anti ror1 antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibody conjugates |
WO2024010925A2 (en) | 2022-07-08 | 2024-01-11 | Nested Therapeutics, Inc. | Mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors |
WO2024081916A1 (en) | 2022-10-14 | 2024-04-18 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5455258A (en) | 1993-01-06 | 1995-10-03 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids |
CA2218503C (en) * | 1995-04-20 | 2001-07-24 | Pfizer Inc. | Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives |
US5753653A (en) | 1995-12-08 | 1998-05-19 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses |
AU741893B2 (en) | 1996-08-28 | 2001-12-13 | Procter & Gamble Company, The | Substituted cyclic amine metalloprotease inhibitors |
EP0925287B1 (en) | 1996-08-28 | 2003-01-15 | The Procter & Gamble Company | Heterocyclic metalloprotease inhibitors |
TR199901926T2 (xx) * | 1997-02-11 | 1999-12-21 | Pfizer Inc. | Arils�lfonil hidroksamik asit t�revleri |
JPH11199512A (ja) * | 1997-10-24 | 1999-07-27 | Pfizer Prod Inc | 変形性関節症および他のmmp媒介疾患の治療のためのmmp−13選択的阻害剤の使用 |
-
1998
- 1998-01-16 TR TR1999/01926T patent/TR199901926T2/xx unknown
- 1998-01-16 WO PCT/IB1998/000064 patent/WO1998034918A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-01-16 SK SK1013-99A patent/SK101399A3/sk unknown
- 1998-01-16 BR BR9807678-7A patent/BR9807678A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-01-16 JP JP53404098A patent/JP3710489B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-16 EA EA199900641A patent/EA002546B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-01-16 YU YU37499A patent/YU37499A/sh unknown
- 1998-01-16 KR KR1019997007188A patent/KR20000070923A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-01-16 CA CA002280151A patent/CA2280151C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-16 NZ NZ336836A patent/NZ336836A/en unknown
- 1998-01-16 CN CN98802460A patent/CN1247531A/zh active Pending
- 1998-01-16 AU AU53366/98A patent/AU722784B2/en not_active Ceased
- 1998-01-16 IL IL13112398A patent/IL131123A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-01-16 HU HU0000657A patent/HUP0000657A3/hu unknown
- 1998-01-16 EP EP98900124A patent/EP0960098A1/en not_active Withdrawn
- 1998-01-16 ID IDW990847A patent/ID22809A/id unknown
- 1998-01-16 PL PL98334997A patent/PL334997A1/xx unknown
- 1998-01-26 HN HN1998000020A patent/HN1998000020A/es unknown
- 1998-02-02 GT GT199800026A patent/GT199800026A/es unknown
- 1998-02-05 AP APAP/P/1998/001179A patent/AP958A/en active
- 1998-02-06 UY UY24880A patent/UY24880A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-02-06 PE PE1998000087A patent/PE58699A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-02-09 TW TW087101709A patent/TW502020B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-02-10 AR ARP980100582A patent/AR011123A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-02-10 ZA ZA9801061A patent/ZA981061B/xx unknown
- 1998-02-10 DZ DZ980026A patent/DZ2416A1/xx active
- 1998-02-10 TN TNTNSN98025A patent/TNSN98025A1/fr unknown
- 1998-02-10 MA MA24960A patent/MA24469A1/fr unknown
- 1998-02-11 CO CO98007136A patent/CO4950619A1/es unknown
- 1998-02-12 HR HR980070A patent/HRP980070B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-02-15 SA SA98180856A patent/SA98180856A/ar unknown
- 1998-02-18 PA PA19988446101A patent/PA8446101A1/es unknown
-
1999
- 1999-07-23 IS IS5130A patent/IS5130A/is unknown
- 1999-08-05 BG BG103641A patent/BG63430B1/bg active Active
- 1999-08-06 OA OA9900174A patent/OA11142A/en unknown
- 1999-08-10 NO NO993836A patent/NO993836L/no not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-11-08 US US09/708,328 patent/US6599890B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK101399A3 (en) | Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives | |
AP733A (en) | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives. | |
KR100219976B1 (ko) | 아릴설포닐 하이드록삼산 유도체 | |
KR100269046B1 (ko) | 아릴설포닐아미노 하이드록삼산 유도체 | |
KR100317146B1 (ko) | 아릴술포닐아미노 히드록삼산 유도체 | |
US7132434B2 (en) | Metalloproteinase inhibitors | |
US6509337B1 (en) | Arylsulfonyl Hydroxamic Acid derivatives as MMP and TNF inhibitors | |
CZ9902833A3 (cs) | Deriváty arylsulfonylhydroxamových kyselin, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení | |
KR100194258B1 (ko) | 아릴설포닐 하이드록삼산 유도체 | |
MXPA99007385A (en) | Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives | |
CZ58999A3 (cs) | Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení | |
MXPA99001808A (en) | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives | |
MXPA99006301A (en) | Cyclic sulfone derivatives | |
CZ267699A3 (cs) | Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení |