TWI657085B - 雜環化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本文描述調節激酶活性(包括PI3激酶活性)之化合物及醫藥組合物，以及治療與激酶活性(包括PI3激酶活性)相關之疾病及病狀的化合物、醫藥組合物及方法。

Description

雜環化合物及其用途
本申請案主張美國臨時申請案第61/887,259號(2013年10月4日申請)、第61/888,958號(2013年10月9日申請)及第61/938,026號(2014年2月10日申請)的優先權。
細胞活性可藉由刺激或抑制細胞內事件的外部信號調節。刺激性或抑制性信號藉以傳送入細胞內及在細胞內傳送以引發細胞內反應的過程稱為信號轉導。在過去的十年中，信號轉導事件之級聯已得到闡明且發現在多種生物學反應中起著重要作用。信號轉導路徑中各種組分之缺乏已發現可解釋許許多多的疾病，包括眾多形式的癌症、炎症、代謝障礙、血管及神經元疾病(Gaestel等人，Current Medicinal Chemistry(2007)14：2214-2234)。
激酶代表一類重要的信號傳導分子。激酶通常可分類為蛋白質激酶及脂質激酶，且某些激酶展現雙特異性。蛋白質激酶為使其他蛋白質及/或本身發生磷酸化(亦即自體磷酸化)的酶。蛋白質激酶通常可基於其受質利用率而分類為三個主要群組：酪胺酸激酶，其主要使受質在酪胺酸殘基上發生磷酸化(例如erb2、PDGF受體、EGF受體、VEGF受體、src、abl)；絲胺酸/蘇胺酸激酶，其主要使受質在絲胺酸及/或蘇胺酸殘基上發生磷酸化(例如mTorC1、mTorC2、ATM、ATR、DNA-PK、Akt)；及雙特異性激酶，其使受質在酪胺酸、絲胺酸及/或 蘇胺酸殘基上發生磷酸化。
脂質激酶為催化脂質發生磷酸化的酶。此等酶以及所產生的磷酸化脂質及脂質衍生之生物學活性有機分子在許多不同的生理學過程(包括細胞增殖、遷移、黏附及分化)中起作用。某些脂質激酶為膜結合激酶且其催化細胞膜中所含之脂質或與細胞膜結合之脂質發生磷酸化。此等酶之實例包括磷酸肌醇激酶(例如PI3激酶、PI4激酶)、二醯基甘油激酶及神經鞘胺醇激酶。
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)信號傳導路徑為人類癌症中突變程度最高之系統之一。PI3K信號傳導亦為人類許多其他疾病中之關鍵因素。PI3K信號傳導涉及許多疾病病況，包括過敏性接觸性皮炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、發炎性腸病、慢性阻塞性肺病、牛皮癬、多發性硬化症、哮喘、與糖尿病併發症相關之病症，及心血管系統之發炎性併發症，諸如急性冠狀動脈症候群。
PI3K為細胞內脂質激酶之獨特且保守家族之成員，其使基團磷脂醯肌醇或磷酸肌醇上之3'-OH發生磷酸化。PI3K家族包含15種具有不同受質特異性、表現模式及調節方式的激酶。I類PI3K(p110α、p110β、p110δ及p110γ)典型地藉由酪胺酸激酶或G蛋白偶合受體活化以產生PIP3，從而使下游效應子銜接，諸如Akt/PDK1路徑中之下游效應子：mTOR、Tec家族激酶及Rho家族GTP酶。II類及III類PI3K經由PI(3)P及PI(3,4)P2之合成而在細胞內運輸中起關鍵作用。PI3K為控制細胞生長的蛋白質激酶(mTORC1)或監視基因組完整性的蛋白質激酶(ATM、ATR、DNA-PK及hSmg-1)。
I類PI3K之(δ)同功異型物尤其牽涉許多疾病及生物過程。PI3K-δ主要表現於包括白血球之造血細胞中，諸如T細胞、樹突狀細胞、嗜中性白血球、肥大細胞、B細胞及巨噬細胞。PI3K-δ必不可少地涉及哺乳動物免疫系統功能，諸如T細胞功能、B細胞活化、肥大細胞活 化、樹突狀細胞功能及嗜中性白血球活性。PI3K-δ由於其在免疫系統功能中的必要作用而亦涉及與非所需免疫反應相關的許多疾病，諸如過敏性反應、發炎性疾病、發炎介導之血管生成、類風濕性關節炎，及自體免疫疾病，諸如狼瘡、哮喘、肺氣腫及其他呼吸性疾病。涉及免疫系統功能的其他I類PI3K包括PI3K-γ，PI3K-γ在白血球信號傳導中起作用且已牽涉發炎、類風濕性關節炎及自體免疫疾病，諸如狼瘡。舉例而言，PI3K-γ及PI3K-δ高度表現於白血球中且與後天免疫及先天免疫有關；因此，此等PI3K同功異型物可為炎症及血液學惡性疾病之重要介體。
I類PI3K之(γ)同功異型物係由與p101調節性亞單元相關的催化亞單元p110γ組成。PI3K-γ係由G蛋白偶合受體(GPCR)經與雜三聚G蛋白之β/γ亞單元結合而加以調節。PI3K-γ主要表現於造血細胞及心肌細胞中且牽涉發炎及肥大細胞功能。PI3K-γ抑制劑尤其適用於治療多種發炎性疾病、過敏症及心血管疾病。
不同於PI3K-δ，I類PI3K之(β)同功異型物似乎普遍地受到表現。PI3K-β主要牽涉各種類型的癌症，包括PTEN陰性癌症(Edgar等人，Cancer Research(2010)70(3)：1164-1172)，及過度表現HER2的癌症，諸如乳癌及卵巢癌。
本文描述能夠選擇性抑制I類PI3K之一或多種同功異型物而對相同類別中之其餘同功異型物之活性無實質性影響的化合物。舉例而言，在一些實施例中，揭示能夠選擇性抑制PI3K-δ及/或PI3K-γ、但對PI3K-α及/或PI3K-β之活性無實質性影響之抑制劑的非限制性實例。在一個實施例中，本文提供的抑制劑可有效改善與PI3K-δ及/或PI3K-γ活性相關的疾病病狀。在一個實施例中，該等化合物能夠選擇性抑制PI3K-γ超過PI3K-δ。
在一個態樣中，本文提供式(I")或(A")之化合物： 或其對映異構體、對映異構體之混合物或兩種或兩種以上非對映異構體之混合物，或其醫藥學上可接受之形式，其中R3a、z、R1c、R2c、R1、X、B及Wd定義於本文中。
在一個態樣中，本文提供式(I')或(A')之化合物： 或其對映異構體、對映異構體之混合物或兩種或兩種以上非對映異構體之混合物，或其醫藥學上可接受之形式，其中R1、X、B及Wd定義於本文中。
在一個態樣中，本文提供式(I)或(A)之化合物： 或其對映異構體、對映異構體之混合物或兩種或兩種以上非對映異構體之混合物，或其醫藥學上可接受之形式，其中R1、X、B及 Wd定義於本文中。
在一個實施例中，式(I")、(I')、(I)、(A")、(A')或(A)之化合物主要呈(S)型立體化學組態。在一個實施例中，式(I")、(I')、(I)、(A")、(A')或(A)之化合物為具有對映異構體過量的S型對映異構體，該對映異構體過量選自大於約25%、大於約55%、大於約80%、大於約90%及大於約95%。在一個實施例中，化合物存在於醫藥組合物中，該醫藥組合物包含化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
在某些實施例中，本文揭示的化合物選擇性調節PI3Kγ同功異型物。在某些實施例中，化合物選擇性抑制γ同功異型物超過α或β同功異型物。作為非限制性實例，選擇性比率可為大於約10倍、大於約50倍、大於約100倍、大於約200倍、大於約400倍、大於約600倍、大於約800倍、大於約1000倍、大於約1500倍、大於約2000倍、大於約5000倍、大於約10,000倍或大於約20,000倍，其中選擇性可利用IC50值之比率以及其他方式度量。在一個實施例中，PI3Kγ同功異型物相對於PI3Kα或β同功異型物之選擇性係利用針對PI3Kα或β同功異型物之IC50值與針對PI3Kγ同功異型物之IC50值的比率來度量。
在某些實施例中，本文揭示的化合物選擇性調節PI3Kγ同功異型物超過δ同功異型物。作為非限制性實例，選擇性比率可為大於約10倍、大於約50倍、大於約100倍、大於約200倍、大於約400倍、大於約600倍、大於約800倍、大於約1000倍、大於約1500倍、大於約2000倍、大於約5000倍、大於約10,000倍或大於約20,000倍，其中選擇性可利用IC50值之比率以及其他方式度量。在一個實施例中，PI3Kγ同功異型物相對於PI3Kδ同功異型物之選擇性係利用針對PI3Kδ同功異型物之IC50值與針對PI3Kγ同功異型物之IC50值的比率來度量。
在某些實施例中，如本文揭示的化合物選擇性調節PI3Kδ同功異 型物。在某些實施例中，化合物選擇性抑制δ同功異型物超過α或β同功異型物。作為非限制性實例，選擇性比率可為大於約10倍、大於約50倍、大於約100倍、大於約200倍、大於約400倍、大於約600倍、大於約800倍、大於約1000倍、大於約1500倍、大於約2000倍、大於約5000倍、大於約10,000倍或大於約20,000倍，其中選擇性可利用IC50值之比率以及其他方式度量。在一個實施例中，PI3Kδ同功異型物相對於PI3Kα或β同功異型物的選擇性係利用針對PI3Kα或β同功異型物之IC50值與針對PI3Kδ同功異型物之IC50值的比率度量。
在某些實施例中，本文提供組合物(例如醫藥組合物)，其包含本文所述化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，本文提供一種抑制PI3激酶的方法，包含使該PI3激酶與有效量之本文所述化合物或醫藥組合物接觸。在某些實施例中，提供一種抑制PI3激酶的方法，其中該PI3激酶存在於細胞中。抑制可發生於罹患病症的個體中，該病症尤其選自癌症、骨骼病症、發炎性疾病、免疫性疾病、神經系統疾病(例如神經精神病學病症)、代謝疾病、呼吸道疾病、血栓症及心臟病。在某些實施例中，向個體投與第二治療劑。
在某些實施例中，提供一種選擇性抑制PI3激酶γ同功異型物超過PI3激酶α或β同功異型物的方法，其中該抑制發生於細胞中。本文揭示之方法的非限制性實例可包含使PI3激酶γ同功異型物與有效量之本文所揭示化合物或醫藥組合物接觸。在一個實施例中，此接觸可發生於細胞中。
在某些實施例中，提供一種選擇性抑制PI3激酶γ同功異型物超過PI3激酶α或β同功異型物的方法，其中抑制發生於罹患病症的個體中，該病症選自癌症、骨骼病症、發炎性疾病、免疫性疾病、神經系統疾病(例如神經精神病學病症)、代謝疾病、呼吸道疾病、血栓症及心臟病，該方法包含向該個體投與有效量之本文所提供化合物或醫藥 組合物。在某些實施例中，本文提供一種治療罹患與PI3激酶相關之病症之個體的方法，該方法包含藉由向該個體投與一定量之本文所提供化合物或醫藥組合物來選擇性調節PI3激酶γ同功異型物超過PI3激酶α或β同功異型物，其中該量足以用於選擇性調節PI3激酶γ同功異型物超過PI3激酶α或β同功異型物。
在某些實施例中，提供一種選擇性抑制PI3激酶δ同功異型物超過PI3激酶α或β同功異型物的方法，其中抑制發生於細胞中。本文所揭示方法之非限制性實例可包含使PI3激酶δ同功異型物與有效量之本文所揭示化合物或醫藥組合物接觸。在一個實施例中，此接觸可發生於細胞中。
在某些實施例中，提供一種選擇性抑制PI3激酶δ同功異型物超過PI3激酶α或β同功異型物的方法，其中抑制發生於罹患病症的個體中，該病症選自癌症、骨骼病症、發炎性疾病、免疫性疾病、神經系統疾病(例如神經精神病學病症)、代謝疾病、呼吸道疾病、血栓症及心臟病，該方法包含向該個體投與有效量之本文所提供化合物或醫藥組合物。在某些實施例中，本文提供一種治療罹患與PI3激酶相關之病症之個體的方法，該方法包含藉由向該個體投與一定量之本文所提供化合物或醫藥組合物來選擇性調節PI3激酶δ同功異型物超過PI3激酶α或β同功異型物，其中該量足以用於選擇性調節PI3激酶δ同功異型物超過PI3激酶α或β同功異型物。
在某些實施例中，提供一種選擇性抑制PI3激酶γ同功異型物超過PI3激酶δ同功異型物的方法，其中該抑制發生於細胞中。本文揭示之方法的非限制性實例可包含使PI3激酶γ同功異型物與有效量之本文所揭示化合物或醫藥組合物接觸。在一個實施例中，此接觸可發生於細胞中。
在某些實施例中，提供一種選擇性抑制PI3激酶γ同功異型物超過 PI3激酶δ同功異型物的方法，其中抑制發生於罹患病症的個體中，該病症選自癌症、骨骼病症、發炎性疾病、免疫性疾病、神經系統疾病(例如神經精神病學病症)、代謝疾病、呼吸道疾病、血栓症及心臟病，該方法包含向該個體投與有效量之本文所提供化合物或醫藥組合物。在某些實施例中，本文提供一種治療罹患與PI3激酶相關之病症之個體的方法，該方法包含藉由向該個體投與一定量之本文所提供化合物或醫藥組合物來選擇性調節PI3激酶γ同功異型物超過PI3激酶δ同功異型物，其中該量足以用於選擇性調節PI3激酶γ同功異型物超過PI3激酶δ同功異型物。
在某些實施例中，本文提供一種抑制罹患發炎性疾病、免疫性疾病或呼吸道疾病之個體中之PI3激酶的方法，該方法包含向該個體投與有效量之本文所提供化合物(例如式I化合物)。在一個實施例中，個體為哺乳動物。在一個實施例中，哺乳動物為人類。在一個實施例中，個體為人類。
在一些實施例中，個體所罹患之病症為癌症。在一個實施例中，癌症為急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、骨髓發育不良症候群(MDS)、脊髓增生病、肥大細胞癌症、霍奇金氏病(Hodgkin disease)、非霍奇金氏淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、親人類淋巴性病毒1型(HTLV-1)白血病/淋巴瘤、AIDS相關淋巴瘤、成人T細胞淋巴瘤、急性淋巴細胞性白血病(ALL)、T細胞急性淋巴細胞性白血病、B細胞急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病或多發性骨髓瘤(MM)。在一個實施例中，癌症為白血病或淋巴瘤。在一個實施例中，白血病為B細胞急性淋巴母細胞性白血病(B-ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、毛細胞白血病、脊髓發育不良、脊髓增生病、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、 多發性骨髓瘤(MM)、骨髓發育不良症候群(MDS)或肥大細胞癌症。在一個實施例中，淋巴瘤為彌漫性大B細胞淋巴瘤、B細胞免疫母細胞性淋巴瘤、小非核裂細胞淋巴瘤、親人類淋巴性病毒1型(HTLV-1)白血病/淋巴瘤、成人T細胞淋巴瘤、霍奇金氏病或非霍奇金氏淋巴瘤。
在一些實施例中，個體所罹患之病症為發炎性疾病或免疫性疾病。在一個實施例中，發炎性疾病或免疫性疾病為哮喘、肺氣腫、敏感症、皮炎、類風濕性關節炎、牛皮癬、紅斑狼瘡、移植物抗宿主疾病、發炎性腸病、濕疹、硬皮症、克羅恩氏病或多發性硬化症。在一個實施例中，病症為類風濕性關節炎。在一個實施例中，病症為類風濕性關節炎，且化合物之量有效改善一或多種與類風濕性關節炎相關的症狀，其中與類風濕性關節炎相關之症狀獨立地為關節腫脹減輕、抗膠原蛋白含量降低、骨吸收減少、軟骨損傷減少、血管翳減少或發炎減輕。
在一些實施例中，個體所罹患之病症為呼吸道疾病。在一個實施例中，呼吸道疾病為哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支氣管炎、肺氣腫或支氣管擴張症。在一個實施例中，病症為哮喘。
在一個實施例中，本文所提供方法進一步包含投與一或多種選自化學治療劑、細胞毒性劑及輻射的治療劑。在一個實施例中，化合物與mTOR抑制劑組合投與。在一個實施例中，化合物與以下一或多者組合投與：抑制IgE產生或活性的藥劑2-(4-(6-環己基氧基-2-萘氧基)苯乙醯胺)苯甲酸；mTOR抑制劑雷帕黴素(rapamycin)；TORC1抑制劑；TORC2抑制劑；抗IgE抗體；潑尼松(prednisone)；皮質類固醇；白三烯抑制劑；XOLAIR；ADVAIR；SINGULAIR或SPIRIVA。在一個實施例中，化合物係與以下一或多者組合投與：有絲***抑制劑、烷基化劑、抗代謝藥物、***性抗生素、生長因子抑制劑、細胞 週期抑制劑、酶、拓撲異構酶抑制劑、抗激素、血管生成抑制劑、抗雄激素或抗受體激酶抗體。在一個實施例中，該化合物係與以下一或多者組合投與：伊馬替尼甲磺酸酯(Imatinib Mesylate)、硼替佐米(bortezomib)、比卡魯胺(bicalutamide)、吉非替尼(gefitinib)、阿黴素(ADRIAMYCIN)、烷基化劑、烷基磺酸鹽、伸乙亞胺、六甲密胺(altretamine)、曲他胺(triethylenemelamine)、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺、三甲密胺(trimethylolomelamine)、氮芥、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、膽磷醯胺(cholophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、甲二氯二乙胺(mechlorethamine)、氧化甲二氯二乙胺鹽酸鹽、美法侖(melphalan)、新氮芥(novembichin)、膽固醇苯乙酸氮芥(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲洛磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、亞硝基脲(nitrosureas)、抗生素、抗代謝藥物、傣諾特呤(denopterin)、甲胺喋呤(methotrexate)、蝶羅呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)(5-FU)、氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine)、噻咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、雙脫氧尿苷(dideoxyuridine)、脫氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)、雄激素、抗腎上腺藥物、葉酸補充劑、***醣(arabinoside)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、噻替派(thiotepa)、紫杉烷(taxanes)、抗激素藥劑、抗***(anti-estrogens)、他莫昔芬(tamoxifen)、拉洛昔芬(raloxifene)、芳香酶抑制性4(5)-咪唑、4-羥基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen)、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛昔芬(keoxifene)、奧那司酮(onapristone)、托瑞米芬 (toremifene)、抗雄激素、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、吉西他濱(gemcitabine)、6-硫鳥嘌呤(6-thioguanine)、巰嘌呤(mercaptopurine)、順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、長春新鹼(vincristine)、長春瑞賓(vinorelbine)、長春花鹼(vinblastin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、絲裂黴素C(mitomycin C)、道諾黴素(daunorubicin)、小紅莓(doxorubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、赫賽汀(HERCEPTIN)、阿瓦斯汀(AVASTIN)、艾比特思(ERBITUX)、美羅華(RITUXAN)、紫杉醇(TAXOL)、瑞寧得(ARIMIDEX)、克癌易(TAXOTERE)，或選自以下之抗受體酪胺酸激酶抗體：西妥昔單抗(cetuximab)、盤尼圖單抗(panitumumab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、抗CD20抗體、利妥昔單抗(rituximab)、托西莫單抗(tositumomab)、阿來組單抗(alemtuzumab)、貝伐株單抗(bevacizumab)及吉妥珠單抗(gemtuzumab)。在一個實施例中，該化合物係與以下一或多者組合投與：硼替佐米、阿黴素、烷基化劑、抗代謝藥物、傣諾特呤、蝶羅呤、三甲曲沙、一氮芥、苯丁酸氮芥、萘氮芥、膽磷醯胺、雌莫司汀、異環磷醯胺、甲二氯二乙胺、氧化甲二氯二乙胺鹽酸鹽、美法侖、新氮芥、膽固醇苯乙酸氮芥、潑尼莫司汀、曲洛磷胺、尿嘧啶氮芥、甲胺喋呤、氟達拉濱、6-巰基嘌呤、噻咪嘌呤、硫鳥嘌呤、安西他濱、阿紮胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、雙脫氧尿苷、脫氧氟尿苷、依諾他濱、氟尿苷、雄激素、環磷醯胺、紫杉烷、抗激素藥劑、吉西他濱、順鉑、卡鉑、長春新鹼、長春瑞賓、長春花鹼、異環磷醯胺、絲裂黴素C、道諾黴素、小紅莓、米托蒽醌、赫賽汀、阿瓦斯汀、艾比特思、美羅華、紫杉醇、瑞寧得，或克癌易。在一個實施例中，該化合物係與以下一或多者組合投與：非類固醇消炎藥(NSAID)、皮質類固醇、潑尼松、氯喹(chloroquine)、羥氯喹(hydroxychloroquine)、硫唑嘌呤、環磷醯胺、甲胺喋呤、環孢素 (cyclosporine)、抗CD20抗體、恩博(ENBREL)、雷米卡德(REMICADE)、呼米納(HUMIRA)、沃萊克斯(AVONEX)或萊布弗(REBIF)。
在一個實施例中，本文提供一種抑制罹患癌症之個體中之PI3激酶的方法，該方法包含向該個體投與有效量之本文所提供化合物(例如式I化合物)。在一個實施例中，癌症係選自急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、骨髓發育不良症候群(MDS)、脊髓增生病、肥大細胞癌症、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、親人類淋巴性病毒1型(HTLV-1)白血病/淋巴瘤、AIDS相關淋巴瘤、成人T細胞淋巴瘤、急性淋巴細胞性白血病(ALL)、B細胞急性淋巴母細胞性白血病、T細胞急性淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病或多發性骨髓瘤(MM)。在一個實施例中，癌症為白血病或淋巴瘤。在一個實施例中，白血病係選自B細胞急性淋巴母細胞性白血病(B-ALL)、急性淋巴細胞性白血病、毛細胞白血病、脊髓發育不良、脊髓增生病、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、多發性骨髓瘤(MM)、骨髓發育不良症候群(MDS)或肥大細胞癌症。在一個實施例中，淋巴瘤係選自彌漫性大B細胞淋巴瘤、B細胞免疫母細胞性淋巴瘤、小非核裂細胞淋巴瘤、親人類淋巴性病毒1型(HTLV-1)白血病/淋巴瘤、AIDS相關淋巴瘤、成人T細胞淋巴瘤、霍奇金氏病或非霍奇金氏淋巴瘤。在一個實施例中，該化合物係與本文提供的一或多種治療劑組合投與。
在一個實施例中，本文提供一種抑制罹患發炎性疾病或免疫性疾病之個體中之PI3激酶的方法，該方法包含向該個體投與有效量之本文所提供化合物(例如式I化合物)。在一個實施例中，發炎性疾病或免疫性疾病為哮喘、肺氣腫、敏感症、皮炎、類風濕性關節炎、牛皮 癬、紅斑狼瘡、移植物抗宿主疾病、發炎性腸病、濕疹、硬皮症、克羅恩氏病或多發性硬化症。在一個實施例中，發炎性疾病或免疫性疾病為類風濕性關節炎。在一個實施例中，該化合物係與本文提供的一或多種治療劑組合投與。
在一個實施例中，本文提供一種抑制罹患呼吸道疾病之個體中之PI3激酶的方法，該方法包含向該個體投與有效量之本文所提供化合物(例如式I化合物)。在一個實施例中，呼吸道疾病為哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支氣管炎、肺氣腫或支氣管擴張症。在一個實施例中，呼吸道疾病為哮喘。在一個實施例中，該化合物係與本文提供的一或多種治療劑組合投與。
在某些實施例中，本文提供一種抑制個體中之PI3K-γ的方法，該方法包含向該個體投與有效量之本文所提供化合物(例如式I化合物)。
在某些實施例中，本文提供一種抑制個體中之PI3K-δ的方法，該方法包含向該個體投與有效量之本文所提供化合物(例如式I化合物)。
在某些實施例中，本文提供一種製備本文所述化合物的方法。
在某些實施例中，本文提供包含本文所述化合物的反應混合物。
在某些實施例中，本文提供包含本文所述化合物的套組。
在一些實施例中，提供一種治療本文所述疾病或病症的方法，該方法包含向個體投與治療有效量之本文所述化合物或醫藥組合物。
在一些實施例中，提供一種治療個體之PI3K介導性病症的方法，該方法包含向個體投與治療有效量之本文所述化合物或醫藥組合物。
在一些實施例中，本文提供本文所述化合物或醫藥組合物用於治療個體之本文所述疾病或病症的用途。
在一些實施例中，本文提供本文所述化合物或醫藥組合物用於 治療個體之PI3K介導性病症的用途。
在一些實施例中，本文提供本文所述化合物或醫藥組合物用於製造供治療個體之本文所述疾病或病症之藥劑的用途。
在一些實施例中，本文提供本文所述化合物或醫藥組合物用於製造供治療個體之PI3K介導性病症之藥劑的用途。
以引用的方式併入
本說明書中提及的所有公開案、專利及專利申請案均以引用的方式併入本文中，此併入的程度如同各個別公開案、專利或專利申請案經特定地且個別地指示以引用的方式併入一般。在有衝突的情況下，以本申請案(包括本文中的任何定義)為準。
在一個實施例中，提供雜環基化合物及其醫藥學上可接受之形式，包括(但不限於)其鹽、水合物、溶劑合物、異構體、前藥及經同位素標記之衍生物。
在另一個實施例中，提供治療及/或管理各種疾病及病症的方法，包含向患者投與治療有效量之本文所提供化合物或其醫藥學上可接受之形式(例如鹽、水合物、溶劑合物、異構體、前藥及經同位素標記之衍生物)。疾病及病症之實例描述於本文中。
在另一個實施例中，提供預防各種疾病及病症的方法，包含向需要此預防之患者投與預防有效量之本文所提供化合物或其醫藥學上可接受之形式(例如鹽、水合物、溶劑合物、異構體、前藥及經同位素標記之衍生物)。疾病及病症之實例描述於本文中。
在其他實施例中，本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之形式(例如鹽、水合物、溶劑合物、異構體、前藥及經同位素標記之 衍生物)係與另一種藥物(「第二活性劑」)或療法組合投與。第二活性劑包括小分子及大分子(例如蛋白質及抗體)(其實例提供於本文中)以及幹細胞。可與本文所提供之化合物投與組合使用的其他方法或療法包括(但不限於)手術、輸血、免疫療法、生物學療法、輻射療法及目前用於治療、預防或管理本文所述之各種病症的其他基於非藥物之療法。
亦提供可用於本文所提供方法中的醫藥組合物(例如單一單位劑型)。在一個實施例中，醫藥組合物包含本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之形式(例如鹽、水合物、溶劑合物、異構體、前藥及經同位素標記之衍生物)，及視情況存在之一或多種第二活性劑。
雖然已論述特定實施例，但說明書僅具說明性，而非限制性。熟習此項技術者在評閱本說明書後將顯而易知本發明之諸多變化形式。
除非另有定義，否則本文所用的全部技術及科學術語具有與一般熟悉本說明書所屬技術者通常所瞭解相同的含義。
如說明書及申請專利範圍中所用，單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個參考物，除非上下文另有明確指示。
如本文所用，且除非另外說明，否則術語「約」或「大約」意謂如一般熟悉此項技術者所確定之特定值的可接受誤差，其部分地視如何量測或測定該值而定。在某些實施例中，術語「約」或「大約」意謂在1、2、3或4個標準差內。在某些實施例中，術語「約」或「大約」意謂在指定值或範圍之50%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或0.05%內。
如本文所用，「藥劑」或「生物活性劑」或「第二活性劑」係指生物學、醫藥或化學化合物或其他部分。非限制性實例包括簡單或複雜有機或無機分子、肽、蛋白質、寡核苷酸、抗體、抗體衍生物、抗 體片段、維生素、維生素衍生物、碳水化合物、毒素，或化學治療性化合物，及其代謝物。可合成各種化合物，例如小分子及寡聚物(例如寡肽及寡核苷酸)，以及基於各種核心結構的合成有機化合物。另外，各種天然來源可提供供篩選的化合物，諸如植物或動物性萃取物，及其類似物。熟習此項技術者容易瞭解，就本發明之藥劑之結構性質而言不存在限制。
如本文所用，術語「促效劑」係指能夠起始或增強靶蛋白或多肽之生物功能(諸如增強靶蛋白或多肽之活性或表現)的化合物或藥劑。因此，術語「促效劑」係在靶蛋白或多肽之生物學作用之背景下定義。雖然本文中一些促效劑與標靶特異性相互作用(例如結合至標靶)，但此定義亦特別包括藉由與靶多肽為其中一成員之信號轉導路徑中之其他成員相互作用來起始或增強靶蛋白或多肽之生物活性的化合物及/或藥劑。
術語「拮抗劑」與「抑制劑」可互換使用，且其係指一種化合物或藥劑，其具有抑制靶蛋白或多肽之生物功能(諸如抑制靶蛋白或多肽之活性或表現)的能力。因此，術語「拮抗劑」及「抑制劑」係在靶蛋白或多肽之生物學作用之背景下定義。雖然本文中一些拮抗劑與標靶特異性相互作用(例如結合至標靶)，但此定義亦特別包括藉由與靶蛋白或多肽為其中一成員之信號轉導路徑中之其他成員相互作用來抑制靶蛋白或多肽之生物活性的化合物。藉由拮抗劑抑制之生物活性之非限制性實例包括與以下相關之實例：腫瘤之發展、生長或擴散，或如自體免疫疾病中所顯現之非所要免疫反應。
「抗癌劑」、「抗腫瘤劑」或「化學治療劑」係指適用於治療贅生性病狀的任何藥劑。一類抗癌劑包含化學治療劑。「化學療法」意謂藉由各種方法將一或多種化學治療藥物與/或其他藥劑投與癌症患者，該等方法包括靜脈內、經口、肌肉內、腹膜內、膀胱內、皮下、 經皮或頰內投與，或吸入，或以栓劑形式投與。
術語「細胞增殖」係指細胞數目因***而變化的現象。此術語亦包涵細胞形態依照增殖信號而變化(例如尺寸增大)的細胞生長。
如本文所用，術語「共投藥」、「組合投藥」及其文法等效語包涵將兩種或兩種以上藥劑投與個體，使得藥劑與/或其代謝物均同時存在於個體中。共投藥包括以各別組合物同時投與、以各別組合物在不同時間投與，或以其中兩種藥劑均存在的組合物投與。
術語「有效量」或「治療有效量」係指本文所述化合物或醫藥組合物足以達成如下文說明之預定應用(包括(但不限於)疾病治療)的量。治療有效量可根據以下而變化：預定應用(活體外或活體內)，或所治療之個體及疾病病狀，例如個體之體重及年齡、疾病病狀之嚴重程度、投藥方式及其類似因素，其容易由一般熟悉此項技術者判定。該術語亦適用於誘導靶細胞產生特定反應(例如血小板黏著性降低及/或細胞遷移)的劑量。特定劑量將根據以下而變化：例如所選特定化合物、所依循之給藥方案、其是否與其他藥劑組合投與、投藥時序、其所投與之組織，及運載其的實體遞送系統。
如本文所用，術語「治療」、「緩和」及「改善」在本文中可互換使用。此等術語係指獲得有益或所要結果(包括(但不限於)治療益處)的途徑。治療益處意謂所治療之潛在病症根除或改善。又，治療益處經由與潛在病症有關之一或多種生理學症狀之根除或改善而達成，從而在患者中觀測到改善，然而患者可能仍罹患潛在病症。
如本文所用，術語「預防」在本文中用於指獲得有益或所要結果(包括(但不限於)預防益處)的途徑。就預防益處而言，醫藥組合物可在患者出現特定疾病之風險時投與患者，或在報導疾病之一或多種生理學症狀時投與患者，即使此疾病可能尚未診斷。
如本文所用之術語「治療作用」包涵如上文所述的治療益處及/ 或預防益處。預防作用包括延遲或排除疾病或病狀之出現；延遲或排除疾病或病狀之症狀發作；減緩、中斷或逆轉疾病或病狀之進展，或其任何組合。
「信號轉導」為一種過程，在此過程中，刺激性或抑制性信號傳遞至細胞內而引發細胞內反應。信號轉導路徑之「調節劑」係指調節與相同特定信號轉導路徑對應之一或多種細胞性蛋白質之活性的化合物。調節劑可增強(促效劑)或抑止(拮抗劑)信號傳導分子之活性。
如應用於生物活性劑的術語「選擇性抑制」係指與脫靶信號傳導活性相比，經由與標靶直接或間接相互作用而能夠選擇性降低標靶信號傳導活性的藥劑。舉例而言，選擇性抑制PI3K之一種同功異型物超過PI3K之另一同功異型物的化合物針對第一同功異型物的活性為該化合物針對第二同功異型物之活性的至少大於約1倍(例如至少約2倍、3倍、5倍、10倍、20倍、50倍、100倍、200倍、500倍或1000倍)。在某些實施例中，此等術語係指(1)選擇性抑制γ同功異型物超過α、β或δ同功異型物的本文所述化合物；或(2)選擇性抑制δ同功異型物超過α或β同功異型物的本文所述化合物。作為非限制性實例，選擇性比率可為大於約1倍、大於約2倍、大於約3倍、大於5倍、大於約10倍、大於約50倍、大於約100倍、大於約200倍、大於約400倍、大於約600倍、大於約800倍、大於約1000倍、大於約1500倍、大於約2000倍、大於約5000倍、大於約10,000倍或大於約20,000倍，其中選擇性可利用IC50值之比率度量，IC50值又可藉由例如活體外或活體內分析量測，諸如本文所述實例中所述的彼等分析。在一個實施例中，PI3K第一同功異型物相對於PI3K第二同功異型物之選擇性係利用針對PI3K第二同功異型物之IC50值與針對PI3Kγ第一同功異型物之IC50值的比率來度量。舉例而言，化合物之δ/γ選擇性比率可利用化合物針對δ同功異型物之抑制活性(依據IC50或其類似值)與化合物針對γ同功異型 物之抑制活性(依據IC50或其類似值)的比率來度量。若δ/γ選擇性比率大於1，則化合物選擇性抑制γ同功異型物超過δ同功異型物。在某些實施例中，本文所提供化合物之PI3Kγ同功異型物IC50活性可為小於約1000nM、小於約500nM、小於約400nM、小於約300nM、小於約200nM、小於約100nM、小於約75nM、小於約50nM、小於約25nM、小於約20nM、小於約15nM、小於約10nM、小於約5nM或小於約1nM。在某些實施例中，本文所提供化合物之PI3Kδ同功異型物IC50活性可為小於約1000nM、小於約500nM、小於約400nM、小於約300nM、小於約200nM、小於約100nM、小於約75nM、小於約50nM、小於約25nM、小於約20nM、小於約15nM、小於約10nM、小於約5nM或小於約1nM。
「輻射療法」意謂使用從業者已知的常規方法及組合物使患者暴露於輻射發射體，諸如(但不限於)發射α粒子之輻射性核素(例如錒及釷輻射性核素)、低線性能量轉移(LET)輻射發射體(例如β發射體)、轉換電子發射體(例如鍶-89及釤-153-EDTMP)，或高能輻射，包括(不限於)x射線、γ射線及中子。
預期投藥的「個體」包括(但不限於)人類(例如任何年齡群之男性或女性，例如兒科個體(例如嬰兒、兒童、青少年)或成人個體(例如青年成人、中年人或年長成人))及/或其他靈長類動物(例如食蟹猴、恆河猴)；哺乳動物，包括商業上相關的哺乳動物，諸如牛、豬、馬、綿羊、山羊、貓及/或大；及/或禽類，包括商業上相關的禽類，諸如小雞、鴨、鵝、鵪鶉，及/或火雞。
術語「活體內」係指在個體體內發生的事件。
術語「活體外」係指在個體體外發生的事件。舉例而言，活體外分析包涵在個體外部進行的任何分析。活體外分析包涵基於細胞之分析，其中使用活的或死的細胞。活體外分析亦包涵不使用完整細胞 的無細胞分析。
如本文所用，「醫藥學上可接受之酯」包括(但不限於)酸性基團(包括(但不限於)羧酸、磷酸、次膦酸、磺酸、亞磺酸及酸)之烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基及環烷基酯。
如本文所用，「醫藥學上可接受之烯醇醚」包括(但不限於)式-C=C(OR)之衍生物，其中R可選自烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基及環烷基。如本文所用，「醫藥學上可接受之烯醇酯」包括(但不限於)式-C=C(OC(O)R)之衍生物，其中R可選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基及環烷基。
如本文所用，所揭示化合物之「醫藥學上可接受之形式」包括(但不限於)所揭示化合物之醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、異構體、前藥及經同位素標記之衍生物。在一個實施例中，「醫藥學上可接受之形式」包括(但不限於)所揭示化合物之醫藥學上可接受之鹽、異構體、前藥及經同位素標記之衍生物。
在某些實施例中，醫藥學上可接受之形式為醫藥學上可接受之鹽。如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在正確醫療判斷的範圍內，適合與個體組織接觸使用而無過度毒性、刺激、過敏反應及其類似問題且與合理益處/風險比相稱的彼等鹽。醫藥學上可接受之鹽在此項技術中已熟知。舉例而言，Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences(1977)66：1-19中詳細地描述醫藥學上可接受之鹽。本文所提供化合物之醫藥學上可接受之鹽包括衍生自適合無機及有機酸及鹼的彼等物。醫藥學上可接受之無毒酸加成鹽之實例為胺基與無機酸或有機酸形成之鹽，該等無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及高氯酸，該等有機酸諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸；或藉由使用此項技術中使用的諸如離子交換之其他方法形成之鹽。醫藥學上可接受之其他鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗 壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、羥乙酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、萘- m,n -雙磺酸鹽、菸酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過氧硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似物。在一些實施例中，可衍生得到該等鹽之有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、萘- m,n -雙磺酸及其類似物。
衍生自適當鹼之醫藥學上可接受之鹽包括鹼金屬、鹼土金屬、銨及N+(C1-4烷基)4鹽。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁及其類似物。適當時，醫藥學上可接受之其他鹽包括無毒銨、四級銨及使用相對離子形成之胺陽離子，諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根。可衍生得到該等鹽之有機鹼包括例如一級胺、二級胺及三級胺、經取代之胺(包括天然存在之經取代之胺)、環胺、鹼離子交換樹脂及其類似物，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺及乙醇胺。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹼加成鹽係選自銨、鉀、鈉、鈣及鎂鹽。
在某些實施例中，醫藥學上可接受之形式為溶劑合物(例如水合 物)。如本文所用，術語「溶劑合物」係指進一步包括化學計量或非化學計量之藉由非共價分子間作用力結合之溶劑的化合物。溶劑合物可為所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在溶劑為水的情況下，溶劑合物為「水合物」。醫藥學上可接受之溶劑合物及水合物為複合物，其例如可包括1至約100個、或1至約10個、或1至約2個、約3個或約4個溶劑或水分子。應瞭解，如本文所用，術語「化合物」包涵化合物及該化合物之溶劑合物以及其混合物。
在某些實施例中，醫藥學上可接受之形式為前藥。如本文所用，術語「前藥」係指活體內轉化而產生所揭示化合物或該化合物之醫藥學上可接受之形式的化合物。前藥當投與個體時可為無活性的，但在活體內轉化為活性化合物，例如藉由水解(例如在血液中水解)轉化為活性化合物。在某些情況下，相對於親本化合物，前藥具有改良之物理及/或遞送特性。前藥典型地設計成可增強與親本化合物相關之以醫藥學及/或藥物動力學為主的特性。前藥化合物通常提供哺乳動物生物體中之溶解性、組織相容性或延遲釋放的優點(參見例如Bundgard,H.,Design of Prodrugs(1985)，第7-9頁，21-24(Elsevier,Amsterdam)。前藥之論述提供於Higuchi,T.等人，"Pro-drugs as Novel Delivery Systems,"A.C.S.Symposium Series，第14卷；及Bioreversible Carriers in Drug Design,Edward B.Roche編，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987，兩者均以全文引用的方式併入本文中。前藥之例示性優點可包括(但不限於)其物理特性，諸如在生理性pH值下非經腸投藥的水溶性相較於親本化合物增強，或其增強消化道吸收，或其可在長期儲存期間增強藥物穩定性。
術語「前藥」亦意欲包括任何共價鍵結的載劑，當此前藥投與個體時，其使活性化合物在活體內釋放。如本文所述，活性化合物之前藥可藉由修飾存在於活性化合物中之官能基、使得修飾處可以常規 操作或在活體內***而產生親本活性化合物來製備。前藥包括其中羥基、胺基或氫硫基鍵結至任何基團的化合物，當活性化合物之前藥投與個體時，此基團***而分別形成游離羥基、游離胺基或游離氫硫基。前藥之實例包括(但不限於)活性化合物中之醇官能基之乙酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯，或胺官能基之乙醯胺、甲醯胺及苯甲醯胺衍生物，及其類似物。前藥之其他實例包括包含-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分之化合物。前藥可典型地使用熟知方法製備，諸如以下文獻中所述之方法：Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery,172-178,949-982(Manfred E.Wolff編，第5版，1995)，及Design of Prodrugs(H.Bundgaard編，Elsevier,New York,1985)。
舉例而言，若所揭示化合物或該化合物之醫藥學上可接受之形式含有羧酸官能基，則前藥可包含藉由諸如以下之基團置換酸性基團中之氫原子而形成的醫藥學上可接受之酯：(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷醯基氧基甲基、具有4至9個碳原子之1-(烷醯基氧基)乙基、具有5至10個碳原子之1-甲基-1-(烷醯基氧基)-乙基、具有3至6個碳原子之烷氧基羰基氧基甲基、具有4至7個碳原子之1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5至8個碳原子之1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3至9個碳原子之N-(烷氧羰基)胺基甲基、具有4至10個碳原子之1-(N-(烷氧羰基)胺基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸內酯基、γ-丁內酯-4-基、二-N,N-(C1-C2)烷基胺基(C2-C3)烷基(諸如β-二甲基胺基乙基)、胺甲醯基-(C1-C2)烷基、N,N-二(C1-C2)烷基胺甲醯基-(C1-C2)烷基及N-哌啶基-、N-吡咯啶基或N-嗎啉基(C2-C3)烷基。
類似地，若所揭示化合物或該化合物之醫藥學上可接受之形式含有醇官能基，則前藥可藉由諸如以下之基團置換醇基中之氫原子來形成：(C1-C6)烷醯基氧基甲基、1-((C1-C6)烷醯基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷醯基氧基)乙基(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷 氧基羰基胺基甲基、丁二醯基、(C1-C6)烷醯基、α-胺基(C1-C4)烷醯基、芳基醯基及α-胺基醯基，或α-胺基醯基-α-胺基醯基，其中各α-胺基醯基獨立選自天然存在之L-胺基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2，及糖基(移除碳水化合物中之呈半縮醛形式之羥基所產生的基團)。
若所揭示化合物或該化合物之醫藥學上可接受之形式併有胺官能基，則前藥可藉由諸如以下之基團置換胺基中之氫原子來形成：R-羰基、RO-羰基、NRR'-羰基，其中R及R'各自獨立地為(C1-C10)烷基、(C3-C7)環烷基、苯甲基、天然α-胺基醯基或天然α-胺基醯基-天然α-胺基醯基、-C(OH)C(O)OY1(其中Y1為H、(C1-C6)烷基或苯甲基)、-C(OY2)Y3(其中Y2為(C1-C4)烷基且Y3為(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、胺基(C1-C4)烷基或單-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基胺基烷基)、-C(Y4)Y5(其中Y4為H或甲基且Y5為單-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基胺基、N-嗎啉基、哌啶-1-基或吡咯啶-1-基)。
在某些實施例中，醫藥學上可接受之形式為異構體。「異構體」為具有相同分子式的不同化合物。「滯轉異構體」為圍繞單鍵受阻旋轉的立體異構體且可藉由熟習此項技術者已知的方法解析或分離。舉例而言，本文所提供之具有鄰位或間位經取代之苯基的式(I)化合物之某些B取代基可形成滯轉異構體，其中其可加以分離及單離。
「立體異構體」為僅原子之空間排列方式不同的異構體。如本文所用，術語「異構體」包括任何及所有幾何異構體及立體異構體。舉例而言，「異構體」包括幾何雙鍵順式及反式異構體，亦稱為E-異構體及Z-異構體；R-對映異構體及S-對映異構體；非對映異構體、(d)-異構體及(l)-異構體、其外消旋混合物；及其其他混合物，其均屬於本發明之範疇內。
在某些實施例中，符號表示一鍵，其可為單鍵或雙鍵，如 本文所述。
在某些實施例中，本文提供取代基圍繞碳碳雙鍵排列或取代基圍繞碳環排列而產生的各種幾何異構體及其混合物。圍繞碳碳雙鍵之取代基指定為「Z」或「E」組態，其中術語「Z」及「E」係根據IUPAC標準使用。除非另外說明，否則描繪有雙鍵之結構包涵「E」異構體與「Z」異構體。
圍繞碳碳雙鍵的取代基或者可稱為「順式」或「反式」，其中「順式」表示取代基位於雙鍵同側且「反式」表示取代基位於雙鍵相對側。圍繞碳環排列的取代基亦可指定為「順式」或「反式」。術語「順式」表示取代基位於環平面同側，且術語「反式」表示取代基位於環平面相對側。其中取代基安置於環平面同側與相對側之化合物的混合物指定為「順式/反式」。
「對映異構體」為彼此呈不重疊鏡像之一對立體異構體。一對對映異構體以任何比例之混合物可稱為「外消旋」混合物。適當時，術語「(±)」用於指外消旋混合物。「非對映異構體」為具有至少兩個不對稱原子，但彼此不互為鏡像之立體異構體。絕對立體化學可根據卡恩-英格爾-普洛格R-S系統(Cahn-Ingold-Prelog R-S system)指明。當化合物為對映異構體時，各對掌性碳之立體化學可用R或S指明。絕對組態未知之經解析化合物可視其在鈉D線之波長下使平面偏振光旋轉之方向(右旋或左旋)指定為(+)或(-)。本文所述之某些化合物含有一或多個不對稱中心，且因此可產生對映異構體、非對映異構體及其他立體異構形式，此等形式可依據各不對稱原子處之絕對立體化學而定義為(R)-或(S)-。本發明化學實體、醫藥組合物及方法意欲包括所有此等可能異構體，包括外消旋混合物、光學上實質性純形式及中間物混合物。光學活性(R)-異構體及(S)-異構體可例如使用對掌性合成組元或對掌性試劑製備，或使用習知技術解析。
組合物中之「對映異構體過量」或「對映異構體過量%」可使用下文所示的方程式計算。在下文所示的實例中，組合物含有90%之一種對映異構體，例如S型對映異構體，及10%之另一種對映異構體，例如R型對映異構體。
ee=(90-10)/100=80%。
因此，含有90%之一種對映異構體及10%之另一種對映異構體的組合物稱為具有80%對映異構體過量。本文所述之一些組合物含有對映異構體過量至少約1%、約5%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約75%、約90%、約95%或約99%的S型對映異構體。換言之，相對於R型對映異構體，組合物含有對映異構體過量的S型對映異構體。在其他實施例中，本文所述之一些組合物含有對映異構體過量至少約1%、約5%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約75%、約90%、約95%或約99%之R型對映異構體。換言之，相對於S型對映異構體，組合物含有對映異構體過量的R型對映異構體。
舉例而言，在一些實施例中，可提供實質上不含相應對映異構體的異構體/對映異構體，且其亦可稱為如在本文中可互換使用的「光學上增濃」、「對映異構性增濃」、「對映異構性純」及「非外消旋」。此等術語係指其中一種對映異構體之量大於外消旋組合物之對照混合物中之該一種對映異構體之量(例如以重量計大於1：1)的組合物。舉例而言，S型對映異構體之對映異構性增濃製劑意謂以製劑總重量(例如S型異構體與R型異構體之總重量)計，具有大於約50wt%(諸如至少約75wt%，再諸如至少約80wt%)之S型對映異構體之化合物製劑。在一些實施例中，增濃可遠大於約80wt%，從而得到「實質上對映異構性增濃」、「實質上對映異構性純」或「實質上非外消旋」製劑，其係指以製劑總重量計具有至少約85wt%(諸如至少約90wt%，再諸如至少約95wt%)之一種對映異構體的組合物製劑。在某 些實施例中，本文所提供之化合物係由至少約90wt%之一種對映異構體組成。在其他實施例中，該化合物係由至少約95wt%、約98wt%或約99wt%之一種對映異構體組成。
在一些實施例中，該化合物為(S)-異構體與(R)-異構體之外消旋混合物。在其他實施例中，本文提供化合物之混合物，其中混合物中之個別化合物主要以(S)-或(R)-異構體組態存在。舉例而言，在一些實施例中，化合物混合物具有大於約10%、大於約20%、大於約30%、大於約40%、大於約50%、大於約55%、大於約60%、大於約65%、大於約70%、大於約75%、大於約80%、大於約85%、大於約90%、大於約95%、大於約96%、大於約97%、大於約98%或大於約99%之(S)-對映異構體過量。在一些實施例中，化合物混合物具有約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約99.5%或大於99.5%之(S)-對映異構體過量。在一些實施例中，化合物混合物具有約55%至約99.5%、約60%至約99.5%、約65%至約99.5%、約70%至約99.5%、約75%至約99.5%、約80%至約99.5%、約85%至約99.5%、約90%至約99.5%、約95%至約99.5%、約96%至約99.5%、約97%至約99.5%、約98%至約99.5%、或約99%至約99.5%、或超過約99.5%之(S)-對映異構體過量。
在其他實施例中，化合物混合物具有大於約10%、大於約20%、大於約30%、大於約40%、大於約50%、大於約55%、大於約60%、大於約65%、大於約70%、大於約75%、大於約80%、大於約85%、大於約90%、大於約95%、大於約96%、大於約97%、大於約98%或大於約99%之(R)-對映異構體過量。在一些實施例中，化合物混合物具有約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或約99.5%或大於99.5%之 (R)-對映異構體過量。在一些實施例中，化合物混合物具有約55%至約99.5%、約60%至約99.5%、約65%至約99.5%、約70%至約99.5%、約75%至約99.5%、約80%至約99.5%、約85%至約99.5%、約90%至約99.5%、約95%至約99.5%、約96%至約99.5%、約97%至約99.5%、約98%至約99.5%、或約99%至約99.5%、或超過約99.5%之(R)-對映異構體過量。
在其他實施例中，化合物混合物含有相同化學實體，除其立體化學取向之外，亦即(S)-異構體或(R)-異構體。舉例而言，若本文所揭示化合物具有-CH(R)-單元，且R不為氫，則相同化學實體(亦即(S)-立體異構體或(R)-立體異構體)中之每一者中的-CH(R)-呈(S)-或(R)-立體化學取向。在一些實施例中，相同化學實體之混合物(亦即立體異構體之混合物)為(S)-異構體與(R)-異構體之外消旋混合物。在另一個實施例中，相同化學實體之混合物(亦即立體異構體之混合物)主要含有(S)-異構體或主要含有(R)-異構體。舉例而言，在一些實施例中，相同化學實體之混合物(亦即立體異構體之混合物)中的(S)-異構體以(S)-異構體與(R)-異構體之混合物總重量計，係以約55wt%、約60wt%、約65wt%、約70wt%、約75wt%、約80wt%、約85wt%、約90wt%、約95wt%、約96wt%、約97wt%、約98wt%、約99wt%或約99.5wt%或大於99.5wt%存在。在一些實施例中，相同化學實體之混合物(亦即立體異構體之混合物)中的(S)-異構體係以(S)-對映異構體過量約10%至約99.5%、約20%至約99.5%、約30%至約99.5%、約40%至約99.5%、約50%至約99.5%、約55%至約99.5%、約60%至約99.5%、約65%至約99.5%、約70%至約99.5%、約75%至約99.5%、約80%至約99.5%、約85%至約99.5%、約90%至約99.5%、約95%至約99.5%、約96%至約99.5%、約97%至約99.5%、約98%至約99.5%、或約99%至約99.5%、或超過約99.5%存在。
在其他實施例中，相同化學實體之混合物(亦即立體異構體之混合物)中的(R)-異構體以(S)-異構體與(R)-異構體之混合物總重量計，係以約55wt%、約60wt%、約65wt%、約70wt%、約75wt%、約80wt%、約85wt%、約90wt%、約95wt%、約96wt%、約97wt%、約98wt%、約99wt%或約99.5wt%或大於99.5wt%存在。在一些實施例中，相同化學實體之混合物(亦即立體異構體之混合物)中的(R)-異構體係以(R)-對映異構體過量約10%至約99.5%、約20%至約99.5%、約30%至約99.5%、約40%至約99.5%、約50%至約99.5%、約55%至約99.5%、約60%至約99.5%、約65%至約99.5%、約70%至約99.5%、約75%至約99.5%、約80%至約99.5%、約85%至約99.5%、約90%至約99.5%、約95%至約99.5%、約96%至約99.5%、約97%至約99.5%、約98%至約99.5%、或約99%至約99.5%、或超過約99.5%存在。
對映異構體可藉由熟習此項技術者已知的任何方法(包括對掌性高壓液相層析(HPLC)、對掌性鹽之形成及結晶)自外消旋混合物中分離，或藉由不對稱合成法製備。參見例如Enantiomers,Racemates and Resolutions(Jacques編，Wiley Interscience,New York,1981)；Wilen等人，Tetrahedron 33：2725(1977)；Stereochemistry of Carbon Compounds(E.L.Eliel編，McGraw-Hill,NY,1962)；及Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions第268頁(E.L.Eliel編，Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)。
在某些實施例中，醫藥學上可接受之形式為互變異構體。如本文所用，術語「互變異構體」為包括兩種或兩種以上可相互轉化化合物的異構體類型，其由氫原子發生至少一次形式遷移及化合價發生至少一種變化(例如單鍵變為雙鍵、參鍵變為雙鍵，或參鍵變為單鍵，或反之亦然)而產生。「互變異構化」包括質子轉移性或質子位移性互變，此視為酸鹼化學之亞群。「質子移變性互變異構化」或「質子位 移性互變異構化」牽涉質子遷移伴隨鍵級變化。互變異構體之確切比率視若干因素而定，包括溫度、溶劑及pH。在可能發生互變異構化(例如在溶液中)的情況下，互變異構體可達到化學平衡。互變異構化(亦即，提供互變異構體對的反應)可藉由酸或鹼催化，或可在無外部試劑之作用或存在下發生。例示性互變異構化包括(但不限於)酮-烯醇；醯胺-醯亞胺；內醯胺-內醯亞胺；烯胺-亞胺；及烯胺-(不同)烯胺互變異構化。酮-烯醇互變異構化之特定實例為戊烷-2,4-二酮與4-羥基戊-3-烯-2-酮互變異構體之互相轉化。互變異構化之另一實例為苯酚-酮互變異構化。苯酚-酮互變異構化之一特定實例為吡啶-4-酚與吡啶-4(1H)-酮互變異構體之互相轉化。
除非另有說明，否則本文中所繪之結構亦意欲包括僅在一或多個同位素增濃原子存在下而不同的化合物。舉例而言，具有本發明結構、但分子中之一或多個原子上之氫經氘或氚置換或增濃或分子中之一或多個原子上之碳經13C或14C置換或增濃的化合物屬於本發明之範疇內。在一個實施例中，本文提供其中一或多個氫原子經氘置換或增濃的同位素標記化合物。在一個實施例中，本文提供其中一或多個氫原子經氚置換或增濃的同位素標記化合物。在一個實施例中，本文提供其中一或多個碳原子經13C置換或增濃的同位素標記化合物。在一個實施例中，本文提供其中一或多個碳原子經14C置換或增濃的同位素標記化合物。
本發明亦包括與本文所述彼等物相同的同位素標記化合物，但其中一或多個原子經具有與自然界中通常所發現之原子質量或質量數不同之原子質量或質量數的原子置換。可併入所揭示化合物中之同位素實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟及氯之同位素，諸如分別為例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及36Cl。某些經同位素標記之所揭示化合物(例如經3H及/或14C標記之彼等物) 適用於化合物及/或受質組織分佈分析。氚化(亦即3H)及碳-14(亦即14C)同位素可使得製備容易及可偵測。此外，較重同位素(亦即2H)取代可得到因代謝穩定性較大所產生的某些治療性優勢(例如活體內半衰期延長或劑量需要量降低)。經同位素標記之所揭示化合物通常可藉由經同位素標記之試劑取代經非同位素標記之試劑來製備。在一些實施例中，本文提供在構成此等化合物之一或多個原子處亦可含有非天然比例之原子同位素的化合物。如本文揭示之化合物的所有同位素變化形式，不論具有放射性與否，均包涵在本發明範疇內。
「醫藥學上可接受之載劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」包括任何及所有溶劑、分散介質、包衣劑、抗細菌劑及抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑，及其類似物。此等介質及藥劑用於醫藥學活性物質的用途在此項技術中已熟知。除非任何習知介質或藥劑與活性成分不相容，否則涵蓋其在如本文所揭示之治療性組合物中的用途。亦可將補充性活性成分併入醫藥組合物中。
特定官能基及化學術語之定義更詳細地描述於下文中。化學元素係根據元素週期表CAS版，Handbook of Chemistry and Physics第75版(裏封面)鑑別，且特定官能基通常如其中所述來定義。另外，有機化學之一般原理以及特定官能部分及反應性描述於Organic Chemistry,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito,1999；Smith及March March's Advanced Organic Chemistry，第5版，John Wiley & Sons,Inc.,New York,2001；Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989；及Carruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis，第3版，Cambridge University Press,Cambridge,1987。
當列舉數值範圍時，其意欲包涵該範圍內之每個值及子範圍。舉例而言，「C1-6烷基」意欲包涵C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、 C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5及C5-6烷基。
「烷基」係指僅由碳及氫原子組成、不含不飽和狀態、在一些實施例中具有一至十個碳原子的直鏈或分支鏈烴鏈基團(例如C1-C10烷基)。線性或直鏈烷基係指無分支鏈的烷基，例如甲基、乙基、正丙基。諸如「1至10」之數值範圍只要出現於本文中，均指指定範圍內之每個整數；例如「1至10個碳原子」意謂烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子等(多達且包括10個碳原子)組成，但該定義亦涵蓋其中未指定數值範圍之術語「烷基」之出現。在一些實施例中，烷基為C1-C6烷基。在一些實施例中，烷基具有1至10個、1至6個、1至4個或1至3個碳原子。代表性飽和直鏈烷基包括(但不限於)-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基及-正己基；而飽和分支鏈烷基包括(但不限於)-異丙基、-第二丁基、-異丁基、-第三丁基、-異戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基丁基及其類似烷基。烷基經單鍵連接至母分子。除非說明書中另有說明，否則烷基視情況經一或多個取代基取代，該等取代基獨立地包括：醯基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、環烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、胺基、醯胺基、甲脒基、亞胺基、疊氮基、碳酸酯、胺基甲酸酯、羰基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基、羥基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、酯、醚、氫硫基、硫基、烷硫基、芳硫基、硫羰基、硝基、側氧基、磷酸酯、膦酸酯、亞膦酸酯、矽烷基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、亞硫醯基、磺酸酯、脲、-Si(Ra)3、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或 2)、-S(O)tORa其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或-O-P(=O)(ORa)2，其中各Ra獨立地為氫、烷基、鹵烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且此等部分各可視情況如本文定義經取代。
「全鹵烷基」係指其中所有氫原子已經選自氟、氯、溴及碘之鹵素置換的烷基。在一些實施例中，所有氫原子各自經氟置換。在一些實施例中，所有氫原子各自經氯置換。全鹵烷基實例包括-CF3、-CF2CF3、-CF2CF2CF3、-CCl3、-CFCl2、-CF2Cl及其類似實例。「鹵烷基」係指其中一或多氫原子已經獨立選自氟、氯、溴及碘之鹵素置換的烷基。
「烷基-環烷基」係指其中烷基及環烷基如本文所揭示且視情況經分別針對烷基及環烷基描述為適合取代基的一或多個取代基取代之-(烷基)環烷基。「烷基-環烷基」經由烷基鍵結至親本分子結構。術語「烯基-環烷基」及「炔基-環烷基」依照「烷基-環烷基」之上述說明，其中術語「烷基」分別經「烯基」或「炔基」置換，且「烯基」或「炔基」如本文所述。
「烷基芳基」係指其中芳基及烷基如本文所揭示且視情況經分別針對芳基及烷基描述為適合取代基的一或多個取代基取代之-(烷基)芳基。「烷基芳基」經由烷基鍵結至親本分子結構。術語「-(烯基)芳基」及「-(炔基)芳基」依照「-(烷基)芳基」之上述說明，其中術語「烷基」分別經「烯基」或「炔基」置換，且「烯基」或「炔基」如本文所述。
「烷基-雜芳基」係指其中雜芳基及烷基如本文所揭示且視情況經分別針對雜芳基及烷基描述為適合取代基的一或多個取代基取代之-(烷基)雜芳基。「烷基-雜芳基」經由烷基鍵結至親本分子結構。術語「-(烯基)雜芳基」及「-(炔基)雜芳基」依照「-(烷基)雜芳基」之上 述說明，其中術語「烷基」分別經「烯基」或「炔基」置換，且「烯基」或「炔基」如本文所述。
「烷基-雜環基」係指其中烷基及雜環基如本文所揭示且視情況經分別針對雜環基及烷基描述為適合取代基的一或多個取代基取代之-(烷基)雜環基。「烷基-雜環基」經由烷基鍵結至親本分子結構。術語「-(烯基)雜環基」及「-(炔基)雜環基」依照「-(烷基)雜環基」之上述說明，其中術語「烷基」分別經「烯基」或「炔基」置換，且「烯基」或「炔基」如本文所述。
「烯基」係指僅由碳及氫原子組成的直鏈或分支鏈烴鏈基團，其含有至少一個雙鍵，且在一些實施例中具有兩至十個碳原子(亦即C2-C10烯基)。諸如「2至10」之數值範圍只要出現於本文中，均指所指定範圍內之每個整數；例如「2至10個碳原子」意謂烯基可由2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子等(多達且包括10個碳原子)組成。在某些實施例中，烯基包含兩至八個碳原子。在其他實施例中，烯基包含兩至五個碳原子(例如C2-C5烯基)。烯基經單鍵連接至親本分子結構，例如乙烯基(ethenyl)(亦即乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(亦即烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基及其類似基團。一或多個碳碳雙鍵可位於內部(諸如2-丁烯基)或末端(諸如1-丁烯基)。C2-4烯基之實例包括乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)及其類似基團。C2-6烯基之實例包括上述C2-4烯基以及戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)及其類似基團。烯基之其他實例包括庚烯基(C7)、辛烯基(C8)、辛三烯基(C8)及其類似物。除非說明書中另有說明，否則烯基視情況經一或多個取代基取代，該等取代基獨立地包括：醯基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、環烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、胺基、醯胺基、甲脒基、亞胺基、疊氮基、碳酸酯、胺基甲酸酯、羰基、雜烷基、雜芳基、雜 芳基烷基、雜環烷基、羥基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、酯、醚、氫硫基、硫基、烷硫基、芳硫基、硫羰基、硝基、側氧基、磷酸酯、膦酸酯、亞膦酸酯、矽烷基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、亞硫醯基、磺酸酯、脲、-Si(Ra)3、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或-O-P(=O)(ORa)2，其中各Ra獨立地為氫、烷基、鹵烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且此等部分各可視情況如本文定義經取代。
「炔基」係指僅由碳及氫原子組成的直鏈或分支鏈烴鏈基團，其含有至少一個參鍵，在一些實施例中具有兩至十個碳原子(亦即C2-C10炔基)。諸如「2至10」之數值範圍只要出現於本文中，均指所指定範圍內之每個整數；例如「2至10個碳原子」意謂炔基可由2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子等(多達且包括10個碳原子)組成。在某些實施例中，炔基包含二至八個碳原子。在其他實施例中，炔基具有兩至五個碳原子(例如C2-C5炔基)。炔基經單鍵連接至親本分子結構，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及其類似基團。除非說明書中另有說明，否則炔基視情況經一或多個取代基取代，該等取代基獨立地包括：醯基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、環烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、胺基、醯胺基、甲脒基、亞胺基、疊氮基、碳酸酯、胺基甲酸酯、羰基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基、羥基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、酯、醚、氫硫基、硫基、烷硫基、芳硫基、硫羰基、硝基、側氧基、磷酸酯、膦酸酯、亞膦酸酯、矽烷基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、亞硫醯基、磺酸酯、脲、-Si(Ra)3、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、- C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或-O-P(=O)(ORa)2，其中各Ra獨立地為氫、烷基、鹵烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且此等部分各可視情況如本文定義經取代。
術語「烷氧基」係指呈直鏈、分支鏈、環狀組態及其組合之基團-O-烷基(在一些實施例中，包括1至10個碳原子)，其經由氧連接至親本分子結構。實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙氧基、環己基氧基及其類似基團。「低碳烷氧基」係指含有一至六個碳的烷氧基。在一些實施例中，C1-C4烷氧基為包涵1至4個碳原子之直鏈與分支鏈烷基的烷氧基。除非說明書中另有說明，否則烷氧基視情況經一或多個取代基取代，該等取代基獨立地包括：醯基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、環烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、胺基、醯胺基、甲脒基、亞胺基、疊氮基、碳酸酯、胺基甲酸酯、羰基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基、羥基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、酯、醚、氫硫基、硫基、烷硫基、芳硫基、硫羰基、硝基、側氧基、磷酸酯、膦酸酯、亞膦酸酯、矽烷基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、亞硫醯基、磺酸酯、脲、-Si(Ra)3、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或-O-P(=O)(ORa)2，其中各Ra獨立地為氫、烷基、鹵烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且此等部分各可視情況如本文定義經取代。術語「烯氧基」及「炔氧基」依照「烷氧基」 之上述說明，其中字首「烷」分別經「烯」或「炔」置換，且親本「烯基」或「炔基」術語如本文所述。
術語「烷氧羰基」係指式(烷氧基)(C=O)-之基團，其經由羰基碳(在一些實施例中，具有1至10個碳原子)連接至親本分子結構。因此，C1-C6烷氧羰基包含具有1至6個碳原子之烷氧基，該烷氧基經由其氧連接至羰基連接基團。C1-C6名稱之原子計數中不包括羰基碳。 「低碳烷氧羰基」係指烷氧基中之烷基部分為低碳烷基的烷氧羰基。在一些實施例中，C1-C4烷氧羰基包含包涵1至4個碳原子之直鏈與分支鏈烷氧基的烷氧基。除非說明書中另有說明，否則烷氧羰基視情況經一或多個取代基取代，該等取代基獨立地包括：醯基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、環烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、胺基、醯胺基、甲脒基、亞胺基、疊氮基、碳酸酯、胺基甲酸酯、羰基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基、羥基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、酯、醚、氫硫基、硫基、烷硫基、芳硫基、硫羰基、硝基、側氧基、磷酸酯、膦酸酯、亞膦酸酯、矽烷基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、亞硫醯基、磺酸酯、脲、-Si(Ra)3、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或-O-P(=O)(ORa)2，其中各Ra獨立地為氫、烷基、鹵烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且此等部分各可視情況如本文定義經取代。術語「烯氧羰基」及「炔氧羰基」依照「烷氧羰基」之上述說明，其中字首「烷」分別經「烯」或「炔」置換，且親本「烯基」或「炔基」術語如本文所述。
「醯基」係指R-C(O)-基團，諸如(但不限於)H、(烷基)-C(O)-、 (烯基)-C(O)-、(炔基)-C(O)-、(芳基)-C(O)-、(環烷基)-C(O)-、(雜芳基)-C(O)-、(雜烷基)-C(O)-及(雜環烷基)-C(O)-，其中該基團經由羰基官能基連接至親本分子結構。在一些實施例中，本文提供C1-C10醯基，C1-C10醯基係指例如烷基、烯基、炔基、芳基、環己基、雜芳基或雜環烷基部分之鏈或環原子加上醯基之羰基碳的總數。舉例而言，C4醯基具有三個其他環或鏈原子加上羰基。若R基團為雜芳基或雜環烷基，則雜環或鏈原子構成鏈或環原子之總數。除非說明書中另有說明，否則醯氧基中之「R」可視情況經一或多個取代基取代，該等取代基獨立地包括：醯基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、環烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、胺基、醯胺基、甲脒基、亞胺基、疊氮基、碳酸酯、胺基甲酸酯、羰基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基、羥基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、酯、醚、氫硫基、硫基、烷硫基、芳硫基、硫羰基、硝基、側氧基、磷酸酯、膦酸酯、亞膦酸酯、矽烷基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、亞硫醯基、磺酸酯、脲、-Si(Ra)3、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或-O-P(=O)(ORa)2，其中各Ra獨立地為氫、烷基、鹵烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且此等部分各可視情況如本文定義經取代。
「醯氧基」係指R(C=O)O-基團，其中「R」可為H、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、芳基、環己基、雜芳基或雜環烷基，其如本文所述。醯氧基經由氧官能基連接至親本分子結構。在一些實施例中，醯氧基為C1-C4醯氧基，其係指醯氧基中之烷基、烯基、炔基、芳基、環己基、雜芳基或雜環烷基部分之鏈或環原子加上 醯基中之羰基碳的總數，例如C4醯氧基具有三個其他環或鏈原子加上羰基。若R基團為雜芳基或雜環烷基，則雜環或鏈原子構成鏈或環原子之總數。除非說明書中另有說明，否則醯氧基中之「R」視情況經一或多個取代基取代，該等取代基獨立地包括：醯基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、環烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、胺基、醯胺基、甲脒基、亞胺基、疊氮基、碳酸酯、胺基甲酸酯、羰基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基、羥基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、酯、醚、氫硫基、硫基、烷硫基、芳硫基、硫羰基、硝基、側氧基、磷酸酯、膦酸酯、亞膦酸酯、矽烷基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、亞硫醯基、磺酸酯、脲、-Si(Ra)3、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或-O-P(=O)(ORa)2，其中各Ra獨立地為氫、烷基、鹵烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且此等部分各可視情況如本文定義經取代。
「胺基」或「胺」係指-N(Rb)2、-N(Rb)Rb-或-RbN(Rb)Rb-基團，其中各Rb獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基(經由鏈碳鍵結)、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基(經由環碳鍵結)、雜環烷基烷基、雜芳基(經由環碳鍵結)及雜芳基烷基，除非說明書中另有說明，否則各部分自身可視情況如本文所述經取代。當-N(Rb)2基團具有兩個除氫外之Rb時，其可與氮原子組合而形成3員、4員、5員、6員、7員或8員環。舉例而言，-N(Rb)2意欲包括(但不限於)1-吡咯啶基及4-嗎啉基。除非說明書中另有說明，否則胺基視情況經一或多個取代基取代，該等取代基獨立地包括：醯基、烷基、烯基、 炔基、烷氧基、烷基芳基、環烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、胺基、醯胺基、甲脒基、亞胺基、疊氮基、碳酸酯、胺基甲酸酯、羰基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基、羥基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、酯、醚、氫硫基、硫基、烷硫基、芳硫基、硫羰基、硝基、側氧基、磷酸酯、膦酸酯、亞膦酸酯、矽烷基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、亞硫醯基、磺酸酯、脲、-Si(Ra)3、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或-O-P(=O)(ORa)2，其中各Ra獨立地為氫、烷基、鹵烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且此等部分各可視情況如本文定義經取代。
術語「胺」及「胺基」亦可指基團-N+(H)(Ra)O-及-N+(Ra)(Ra)O-之N-氧化物，其中Ra如上文所述，其中該N-氧化物經由N原子鍵結至親本分子結構。N-氧化物可藉由例如過氧化氫或間氯過氧苯甲酸處理相應胺基來製備。熟習此項技術者熟悉進行N-氧化的反應條件。
「醯胺」或「醯胺基」係指具有式-C(O)N(Rb)2或-NRbC(O)Rb之化學部分，其中各Rb獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基(經由鏈碳鍵結)、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基(經由環碳鍵結)、雜環烷基烷基、雜芳基(經由環碳鍵結)及雜芳基烷基，除非說明書中另有說明，否則各部分自身可視情況如本文所述經取代。在一些實施例中，醯胺基或醯胺基團為C1-C4醯胺基或醯胺基團，該基團的碳總數中包括醯胺羰基。當-C(O)N(Rb)2具有兩個除氫外之Rb時，其可與氮原子組合而形成3員、4員、5員、6員、7員或8員環。舉例而言，-C(O)N(Rb)2中之N(Rb)2部分意欲包括(但不限於)1-吡 咯啶基及4-嗎啉基。除非說明書中另有說明，否則醯胺基Rb基團視情況經一或多個取代基取代，該等取代基獨立地包括：醯基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、環烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、胺基、醯胺基、甲脒基、亞胺基、疊氮基、碳酸酯、胺基甲酸酯、羰基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基、羥基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、酯、醚、氫硫基、硫基、烷硫基、芳硫基、硫羰基、硝基、側氧基、磷酸酯、膦酸酯、亞膦酸酯、矽烷基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、亞硫醯基、磺酸酯、脲、-Si(Ra)3、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或-O-P(=O)(ORa)2，其中各Ra獨立地為氫、烷基、鹵烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且此等部分各可視情況如本文定義經取代。
術語「醯胺」或「醯胺基」包括胺基酸或肽分子。本文所述化合物上的任何胺、羥基或羧基側鏈可轉化成醯胺基。製備此等醯胺的程序及特定基團已為熟習此項技術者所知且可容易發現於參考文獻來源中，諸如Greene及Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，John Wiley & Sons,New York,NY,2006，該文獻以全文引用的方式併入本文中。
「甲脒基」係指-C(=NRb)N(Rb)2、-N(Rb)-C(=NRb)-Rb及-N(Rb)-C(=NRb)-基團，其中各Rb獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基(經由鏈碳鍵結)、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基(經由環碳鍵結)、雜環烷基烷基、雜芳基(經由環碳鍵結)及雜芳基烷基，除非說明書中另有說明，否則各部分自身可視情況如本文所 述經取代。
「芳基」係指具有六至十四個環原子的基團(例如C6-C14或C6-C10芳基)，其具有至少一個作為芳族、具有共軛π電子系統的碳環(例如環狀陣列中共有6、10或14個π電子)(例如苯基、茀基及萘基)。在一個實施例中，由經取代之苯衍生物形成且環原子上具有自由價的二價基稱為經取代之伸苯基。在其他實施例中，名稱末尾為「-基」、由單價單環或多環烴基團藉由自具有自由價之碳原子上移除一個氫原子所衍生的二價基團如下命名：在相應單價基團之名稱中添加「-亞基」，例如具有兩個連接點之萘基稱為亞萘基。諸如「6至10芳基」之數值範圍只要出現於本文中，均指所指定範圍內之每個整數；例如「6至10個碳原子」意謂芳基可由6個環原子、7個環原子等(多達且包括10個環原子)組成。術語包括單環或稠環多環(亦即共有相鄰環原子對的環)基團。除非說明書中另有說明，否則芳基部分可視情況經一或多個取代基取代，該等取代基獨立地包括：醯基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、環烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、胺基、醯胺基、甲脒基、亞胺基、疊氮基、碳酸酯、胺基甲酸酯、羰基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基、羥基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、酯、醚、氫硫基、硫基、烷硫基、芳硫基、硫羰基、硝基、側氧基、磷酸酯、膦酸酯、亞膦酸酯、矽烷基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、亞硫醯基、磺酸酯、脲、-Si(Ra)3、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或-O-P(=O)(ORa)2，其中各Ra獨立地為氫、烷基、鹵烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且此等部分各可視情況如本文定義經取 代。在一個實施例中，除非另有說明，「芳基」亦包括其中如上文定義之芳基環與一或多個環烷基或雜環基稠合的環系統，其中連至親本分子結構的連接點位於芳基環上。
「芳烷基」或「芳基烷基」係指(芳基)烷基-基團，其中芳基及烷基如本文所揭示且視情況經分別針對芳基及烷基描述為適合取代基的一或多個取代基取代。「芳烷基」或「芳基烷基」經由烷基鍵結至親本分子結構。術語「芳烯基/芳基烯基」及「芳炔基/芳基炔基」依照「芳烷基/芳基烷基」之上述說明，其中「烷基」分別經「烯基」或「炔基」置換，且「烯基」或「炔基」術語如本文所述。
「疊氮基」係指-N3基團。
「胺基甲酸酯」係指任何以下基團：-O-(C=O)-N(Rb)-、-O-(C=O)-N(Rb)2、-N(Rb)-(C=O)-O-及-N(Rb)-(C=O)-ORb，其中各Rb獨立選自H、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基(經由鏈碳鍵結)、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基(經由環碳鍵結)、雜環烷基烷基、雜芳基(經由環碳鍵結)及雜芳基烷基，除非說明書中另有說明，否則各部分自身可視情況如本文所述經取代。
「碳酸酯」係指-O-(C=O)-O-或-O-(C=O)-OR基團，其中R可為氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、芳基、環己基、雜芳基或雜環烷基，該等基團如本文所述。
「羰基」係指-(C=O)-基團。
「甲醛」係指-(C=O)H基團。
「羧基」係指-(C=O)OH基團。
「氰基」係指-CN基團。
「環烷基」或者「碳環基」係指僅含有碳及氫的單環或多環基團，且可為飽和或部分不飽和基團。若碳環含有至少一個雙鍵，則部分不飽和環烷基可稱為「環烯基」；若碳環含有至少一個參鍵，則可 稱為「環炔基」。環烷基包括具有3至10個環原子的基團(例如C3-C10環烷基)。諸如「3至10」之數值範圍只要出現於本文中，均指所指定範圍內之每個整數；例如「3至10個碳原子」意謂環烷基可由3個環原子、4個環原子、5個碳原子等(多達且包括10個環原子)組成。術語「環烷基」亦包括不含雜原子的橋接及螺接稠合的環狀結構。術語亦包括單環或稠環多環(亦即共有相鄰環原子對的環)基團。在一些實施例中，其為C3-C8環烷基。在一些實施例中，其為C3-C5環烷基。環烷基之說明性實例包括(但不限於)以下部分：C3-6碳環基，包括(不限於)環丙基(C3)、環丁基(C4)、環戊基(C5)、環戊烯基(C5)、環己基(C6)、環己烯基(C6)、環已二烯基(C6)及其類似基團。C3-8碳環基之實例包括上述C3-6碳環基以及環庚基(C7)、環庚二烯基(C7)、環庚三烯基(C7)、環辛基(C8)、二環[2.2.1]庚烷基、二環[2.2.2]辛烷基及其類似基團。C3-10碳環基之實例包括上述C3-8碳環基以及八氫-1H-茚基、十氫萘基、螺[4.5]癸烷基及其類似基團。除非說明書中另有說明，否則環烷基視情況經一或多個取代基取代，該等取代基獨立地包括：醯基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、環烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、胺基、醯胺基、甲脒基、亞胺基、疊氮基、碳酸酯、胺基甲酸酯、羰基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基、羥基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、酯、醚、氫硫基、硫基、烷硫基、芳硫基、硫羰基、硝基、側氧基、磷酸酯、膦酸酯、亞膦酸酯、矽烷基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、亞硫醯基、磺酸酯、脲、-Si(Ra)3、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或-O-P(=O)(ORa)2，其中各Ra獨立地為氫、烷基、鹵烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜 環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且此等部分各可視情況如本文定義經取代。在一個實施例中，除非另有說明，否則「環烷基」或「碳環基」亦包括其中如上文定義之環烷基或碳環基環與一或多個芳基或雜芳基稠合的環系統，其中連至親本分子結構的連接點位於環烷基或碳環基環上。
「環烷基-烷基」係指其中環烷基及烷基如本文所揭示且視情況經分別針對環烷基及烷基描述為適合取代基的一或多個取代基取代之-(環烷基)烷基。「環烷基-烷基」經由環烷基鍵結至親本分子結構。術語「環烷基-烯基」及「環烷基-炔基」依照「環烷基-烷基」之上述說明，其中術語「烷基」分別經「烯基」或「炔基」置換，且「烯基」或「炔基」如本文所述。
「環烷基-雜環烷基」係指其中環烷基及雜環烷基如本文所揭示且視情況經分別針對雜環烷基及環烷基描述為適合取代基的一或多個取代基取代之-(環烷基)雜環基烷基。「環烷基-雜環烷基」經由環烷基鍵結至親本分子結構。
「環烷基-雜芳基」係指其中環烷基及雜芳基如本文所揭示且視情況經分別針對雜芳基及環烷基描述為適合取代基的一或多個取代基取代之-(環烷基)雜芳基。「環烷基-雜芳基」經由環烷基鍵結至親本分子結構。
如本文所用，「共價鍵」或「直接鍵」係指連接兩個基團的單鍵。
「酯」係指式-COOR之基團，其中R係選自烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基(經由鏈碳鍵結)、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基(經由環碳鍵結)、雜環烷基烷基、雜芳基(經由環碳鍵結)，及雜芳基烷基。本文所述化合物上的任何胺、羥基或羧基側鏈可經酯化。製備此等酯的程序及特定基團已為熟習此項技術者所知且 可容易發現於參考文獻來源中，諸如Greene及Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，John Wiley & Sons,New York,NY,2006，該文獻以全文引用的方式併入本文中。除非說明書中另有說明，否則酯基可視情況經一或多個取代基取代，該等取代基獨立地包括：醯基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、環烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、胺基、醯胺基、甲脒基、亞胺基、疊氮基、碳酸酯、胺基甲酸酯、羰基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基、羥基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、酯、醚、氫硫基、硫基、烷硫基、芳硫基、硫羰基、硝基、側氧基、磷酸酯、膦酸酯、亞膦酸酯、矽烷基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、亞硫醯基、磺酸酯、脲、-Si(Ra)3、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或-O-P(=O)(ORa)2，其中各Ra獨立地為氫、烷基、鹵烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且此等部分各可視情況如本文定義經取代。
「醚」係指-Rb-O-Rb基團，其中各Rb獨立選自烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基(經由鏈碳鍵結)、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基(經由環碳鍵結)、雜環烷基烷基、雜芳基(經由環碳鍵結)及雜芳基烷基，除非說明書中另有說明，否則各部分自身可視情況如本文所述經取代。
「鹵基」、「鹵化物」或「鹵素」意謂氟、氯、溴或碘。術語「鹵烷基」、「鹵烯基」、「鹵炔基」及「鹵烷氧基」包括經一或多個鹵基或其組合取代的烷基、烯基、炔基及烷氧基結構。舉例而言，術語「氟烷基」及「氟烷氧基」分別包括其中鹵基為氟的鹵烷基及鹵烷氧 基，諸如(但不限於)三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基及其類似基團。烷基、烯基、炔基及烷氧基各如本文所定義且可視情況如本文所定義進一步經取代。
「雜烷基」、「雜烯基」及「雜炔基」分別包括具有一或多個選自除碳外之原子(例如氧、氮、硫及磷，或其組合)之主鏈原子的烷基、烯基及炔基。可指定數值範圍，例如C1-C4雜烷基係指全部鏈長在此實例中可長達4個原子。舉例而言，-CH2OCH2CH3基團稱為「C4」雜烷基，該原子鏈長說明中包括雜原子中心。連接至親本分子結構可經由雜烷基鏈中的雜原子或碳。舉例而言，含N雜烷基部分係指其中至少一個主鏈原子為氮原子的基團。雜烷基中之一或多個雜原子可視情況經氧化。一或多個氮原子若存在，則亦可視情況四級化。舉例而言，雜烷基亦包括經一或多個氧化氮(-O-)取代基取代的主鏈。例示性雜烷基包括(不限於)醚，諸如甲氧基乙基(-CH2CH2OCH3)、乙氧基甲基(-CH2OCH2CH3)、(甲氧基甲氧基)乙基(-CH2CH2-OCH2OCH3)、(甲氧基甲氧基)甲基(-CH2OCH2OCH3)及(甲氧基乙氧基)甲基(-CH2OCH2CH2OCH3)及其類似物；胺，諸如-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2NHCH2CH3、-CH2N(CH2CH3)(CH3)及其類似物。雜烷基、雜烯基及雜炔基視情況可各自經一或多個取代基取代，該等取代基獨立地包括：醯基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、環烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、胺基、醯胺基、甲脒基、亞胺基、疊氮基、碳酸酯、胺基甲酸酯、羰基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基、羥基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、酯、醚、氫硫基、硫基、烷硫基、芳硫基、硫羰基、硝基、側氧基、磷酸酯、膦酸酯、亞膦酸酯、矽烷基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、亞硫醯基、磺酸酯、脲、-Si(Ra)3、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、- N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或-O-P(=O)(ORa)2，其中各Ra獨立地為氫、烷基、鹵烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且此等部分各可視情況如本文定義經取代。
「雜烷基-芳基」係指-(雜烷基)芳基，其中雜烷基及芳基如本文所揭示且其視情況經分別針對雜烷基及芳基描述為適合取代基的一或多個取代基取代。「雜烷基-芳基」經由雜烷基之原子鍵結至親本分子結構。
「雜烷基-雜芳基」係指其中雜烷基及雜芳基如本文所揭示且視情況經分別針對雜烷基及雜芳基描述為適合取代基的一或多個取代基取代之-(雜烷基)雜芳基。「雜烷基-雜芳基」經由雜烷基之原子鍵結至親本分子結構。
「雜烷基-雜環烷基」係指其中雜烷基及雜環烷基如本文所揭示且視情況經分別針對雜烷基及雜環烷基描述為適合取代基的一或多個取代基取代之-(雜烷基)雜環烷基。「雜烷基-雜環烷基」經由雜烷基之原子鍵結至親本分子結構。
「雜烷基-環烷基」係指其中雜烷基及環烷基如本文所揭示且視情況經分別針對雜烷基及環烷基描述為適合取代基的一或多個取代基取代之-(雜烷基)環烷基。「雜烷基-環烷基」經由雜烷基之原子鍵結至親本分子結構。
「雜芳基」或「雜芳族」係指芳族環系統中具有環碳原子及1至6個環雜原子的5員至18員單環或多環(例如雙環或三環)芳族環系統(例如具有環狀陣列中共有6、10或14個π電子)之基團，其中各雜原子獨立選自氮、氧、磷及硫(「5員至18員雜芳基」)。雜芳基多環環系統的一或多個環中可包括一或多個雜原子。諸如「5至18」之數值範圍 只要出現於本文中，均指所指定範圍內之每個整數；例如「5至18個碳原子」意謂雜芳基可由5個環原子、6個環原子、7個環原子、8個環原子、9個環原子、10個環原子等(多達且包括18個環原子)組成。在一個實施例中，名稱末尾為「-基」、由單價雜芳基藉由自具有自由價之原子上移除一個氫原子所衍生的二價基團如下命名：在相應單價基團之名稱中添加「-亞基」，例如具有兩個連接點之吡啶基稱為亞吡啶基。
舉例而言，含N「雜芳族」或「雜芳基」部分係指環中至少一個主鏈原子為氮原子的芳族基。雜芳基中之一或多個雜原子可視情況經氧化。一或多個氮原子若存在，則亦可視情況四級化。雜芳基亦包括經一或多個氧化氮(-O-)取代基(諸如吡啶基N-氧化物)取代的環系統。雜芳基經由環中之任何原子連接至親本分子結構。
「雜芳基」亦包括其中如上文定義之雜芳基環與一或多個芳基稠合的環系統，其中連至親本分子結構的連接點位於芳基或雜芳基環上，或其中如上文定義的雜芳基環與一或多個環烷基或雜環基稠合，其中連至親本分子結構的連接點位於雜芳基環上。對於其中一個環不含有雜原子的多環雜芳基(例如吲哚基、喹啉基、咔唑基及其類似基團)而言，連至親本分子結構的連接點可位於具有雜原子的環上(例如2-吲哚基)或不含有雜原子的環(例如5-吲哚基)上。在一些實施例中，雜芳基為芳族環系統中具有環碳原子及1至4個環雜原子的5員至10員芳族環系統，其中各雜原子獨立選自氮、氧、磷及硫(「5員至10員雜芳基」)。在一些實施例中，雜芳基為芳族環系統中具有環碳原子及1至4個環雜原子的5員至8員芳族環系統，其中各雜原子獨立選自氮、氧、磷及硫(「5員至8員雜芳基」)。在一些實施例中，雜芳基為芳族環系統中具有環碳原子及1至4個環雜原子的5員至6員芳族環系統，其中各雜原子獨立選自氮、氧、磷及硫(「5員至6員雜芳基」)。在一些 實施例中，5員至6員雜芳基具有1至3個獨立選自氮、氧、磷及硫的環雜原子。在一些實施例中，5員至6員雜芳基具有1至2個獨立選自氮、氧、磷及硫的環雜原子。在一些實施例中，5員至6員雜芳基具有1個選自氮、氧、磷及硫的環雜原子。
雜芳基之實例包括(但不限於)氮呯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并二氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧呯基、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并二氧雜環己烯基、苯并噁唑基、苯并哌喃基、苯并哌喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并呋呫基、苯并噻唑基、苯并噻吩基(benzothienyl)(苯并噻吩基(benzothiophenyl))、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并***基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、啉基、環戊并[d]嘧啶基、6,7-二氫-5H-環戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氫苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氫苯并[h]啉基、6,7-二氫-5H-苯并[6,7]環庚并[1,2-c]嗒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋呫基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛并[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛并[d]嗒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛并[d]吡啶基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異喹啉基、吲嗪基、異噁唑基、5,8-亞甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉基、啶基、1,6-啶酮基、噁二唑基、2-噁氮呯基、噁唑基、環氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、5,6,7,8-四氫喹唑 啉基、5,6,7,8-四氫苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氫-5H-環庚并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氫吡啶并[4,5-c]嗒嗪基、噻唑基、噻二唑基、噻喃酮基、***基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基，及噻吩基(thiophenyl)(亦即噻吩基(thienyl))。
除非說明書中另有說明，否則雜芳基部分視情況經一或多個取代基取代，該等取代基獨立地包括：醯基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、環烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、胺基、醯胺基、甲脒基、亞胺基、疊氮基、碳酸酯、胺基甲酸酯、羰基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基、羥基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、酯、醚、氫硫基、硫基、烷硫基、芳硫基、硫羰基、硝基、側氧基、磷酸酯、膦酸酯、亞膦酸酯、矽烷基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、亞硫醯基、磺酸酯、脲、-Si(Ra)3、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或-O-P(=O)(ORa)2，其中各Ra獨立地為氫、烷基、鹵烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且此等部分各可視情況如本文定義經取代。
「雜芳基-烷基」係指其中雜芳基及烷基如本文所揭示且視情況經分別針對雜芳基及烷基描述為適合取代基的一或多個取代基取代之-(雜芳基)烷基。「雜芳基-烷基」經由雜芳基中之任何原子鍵結至親本分子結構。
「雜芳基-雜環烷基」係指其中雜芳基及雜環烷基如本文所揭示且視情況經分別針對雜芳基及雜環烷基描述為適合取代基的一或多個 取代基取代之-(雜芳基)雜環烷基。「雜芳基-雜環烷基」經由雜芳基中之原子鍵結至親本分子結構。
「雜芳基-環烷基」係指其中雜芳基及環烷基如本文所揭示且視情況經分別針對雜芳基及環烷基描述為適合取代基的一或多個取代基取代之-(雜芳基)環烷基。「雜芳基-環烷基」經由雜芳基中之碳原子鍵結至親本分子結構。
「雜環基」、「雜環烷基」或「雜碳環基」各指包含至少一個選自氮、氧、磷及硫之環雜原子的任何3員至18員非芳基單環或多環部分。雜環基可為單環、雙環、三環或四環系統，其中多環環系統可為稠合、橋接或螺環系統。雜環基多環環系統的一或多個環中可包括一或多個雜原子。雜環基可為飽和或部分不飽和基團。若雜環基含有至少一個雙鍵，則部分不飽和雜環烷基可稱為「雜環烯基」；若雜環基含有至少一個參鍵，則可稱為「雜環炔基」。諸如「5至18」之數值範圍只要出現於本文中，均指所指定範圍內之每個整數；例如「5至18個碳原子」意謂雜環基可由5個環原子、6個環原子、7個環原子、8個環原子、9個環原子、10個環原子等(多達且包括18個環原子)組成。在一個實施例中，名稱末尾為「-基」、由單價雜環基藉由自具有自由價之原子上移除一個氫原子所衍生的二價基團如下命名：在相應單價基團之名稱中添加「-亞基」，例如具有兩個連接點之哌啶基稱為亞哌啶基。
含N雜環基部分係指其中至少一個環原子為氮原子的非芳族基。雜環基中之雜原子可視情況經氧化。一或多個氮原子若存在，則亦可視情況四級化。雜環基亦包括經一或多個氧化氮(-O-)取代基(諸如哌啶基N-氧化物)取代的環系統。雜環基經由任一環中之任何原子連接至親本分子結構。
「雜環基」亦包括其中如上文定義之雜環基環與一或多個碳環 基稠合的環系統，其中連接點位於碳環基或雜芳基環上，或其中如上文定義的雜環基環與一或多個芳基或雜芳基稠合的環系統，其中連至親本分子結構的連接點位於雜環基環上。在一些實施例中，雜環基為具有環碳原子及1至4個環雜原子的3員至10員非芳族環系統，其中各雜原子獨立選自氮、氧、磷及硫(「3員至10員雜環基」)。在一些實施例中，雜環基為具有環碳原子及1至4個環雜原子的5員至8員非芳族環系統，其中各雜原子獨立選自氮、氧、磷及硫(「5員至8員雜環基」)。在一些實施例中，雜環基為具有環碳原子及1至4個環雜原子的5員至6員非芳族環系統，其中各雜原子獨立選自氮、氧、磷及硫(「5員至6員雜環基」)。在一些實施例中，5員至6員雜環基具有1至3個獨立選自氮、氧、磷及硫的環雜原子。在一些實施例中，5員至6員雜環基具有1至2個獨立選自氮、氧、磷及硫的環雜原子。在一些實施例中，5員至6員雜環基具有1個選自氮、氧、磷及硫的環雜原子。
含有1個雜原子的例示性3員雜環基包括(不限於)氮雜環丙烷基、氧雜環丙烷基、硫雜環丙烷基。含有1個雜原子的例示性4員雜環基包括(不限於)氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基及硫雜環丁烷基。含有1個雜原子的例示性5員雜環基包括(不限於)四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、吡咯啶基、二氫吡咯基及吡咯基-2,5-二酮。含有2個雜原子的例示性5員雜環基包括(不限於)二氧雜環戊烷基、氧硫雜環戊烷基及二硫雜環戊烷基。含有3個雜原子的例示性5員雜環基包括(不限於)***啉基、噁二唑啉基及噻二唑啉基。含有1個雜原子的例示性6員雜環基包括(不限於)哌啶基、四氫哌喃基、二氫吡啶基及噻烷基。含有2個雜原子的例示性6員雜環基包括(不限於)哌嗪基、嗎啉基、二噻烷基、二噁烷基及三嗪烷基。含有1個雜原子的例示性7員雜環基包括(不限於)氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基及硫雜環庚烷基。含有1個雜原子的例示性8員雜環基包括(不限於)氮雜環辛 烷基、氧雜環辛烷基及硫雜環辛烷基。例示性雙環雜環基包括(不限於)吲哚啉基、異吲哚啉基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、八氫烯基、八氫異烯基、十氫啶基、十氫-1,8-啶基、八氫吡咯并[3,2-b]吡咯、吲哚啉基、鄰苯二甲醯亞胺基、萘二甲醯亞胺基、基、烯基、1H-苯并[e][1,4]二氮呯基、1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-b]吡咯基、5,6-二氫-4H-呋喃并[3,2-b]吡咯基、6,7-二氫-5H-呋喃并[3,2-b]哌喃基、5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃基、2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氫呋喃并[3,2-c]吡啶基、4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-b]吡啶基、1,2,3,4-四氫-1,6-啶基，及其類似基團。
除非另有說明，否則雜環基部分視情況經一或多個取代基取代，該等取代基獨立地包括：醯基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、環烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、胺基、醯胺基、甲脒基、亞胺基、疊氮基、碳酸酯、胺基甲酸酯、羰基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基、羥基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、酯、醚、氫硫基、硫基、烷硫基、芳硫基、硫羰基、硝基、側氧基、磷酸酯、膦酸酯、亞膦酸酯、矽烷基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、亞硫醯基、磺酸酯、脲、-Si(Ra)3、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)或-O-P(=O)(ORa)2，其中各Ra獨立地為氫、烷基、鹵烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且此等部分各可視情況如本文定義經取代。
「雜環基-烷基」係指其中雜環基及烷基如本文所揭示且視情況經分別針對雜環基及烷基描述為適合取代基的一或多個取代基取代之 -(雜環基)烷基。「雜環基-烷基」經由雜環基中之任何原子鍵結至親本分子結構。術語「雜環基-烯基」及「雜環基-炔基」依照「雜環基-烷基」之上述說明，其中術語「烷基」分別經「烯基」或「炔基」置換，且「烯基」或「炔基」如本文所述。
「亞胺基」係指「-C(=N-Rb)-Rb」基團，其中各Rb獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基(經由鏈碳鍵結)、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基(經由環碳鍵結)、雜環烷基烷基、雜芳基(經由環碳鍵結)，及雜芳基烷基，除非說明書中另有說明，否則各部分自身可視情況如本文所述經取代。
「部分」係指分子之特定區段或官能基。化學部分通常為嵌入分子中或附接至分子之所識別化學實體。
「硝基」係指-NO2基團。
「氧雜」係指-O-基團。
「側氧基」係指=O基團。
「磷酸酯」係指-O-P(=O)(ORb)2基團，其中各Rb獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基(經由鏈碳)鍵結、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基(經由環碳鍵結)、雜環烷基烷基、雜芳基(經由環碳鍵結)及雜芳基烷基，除非說明書中另有說明，否則各部分自身可視情況如本文所述經取代。在一些實施例中，當Ra為氫且視pH而定時，氫可經帶適當電荷的相對離子置換。
「膦酸酯」係指-O-P(=O)(Rb)(ORb)基團，其中各Rb獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基(經由鏈碳鍵結)、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基(經由環碳鍵結)、雜環烷基烷基、雜芳基(經由環碳鍵結)及雜芳基烷基，除非說明書中另有說明，否則各部分自身可視情況如本文所述經取代。在一些實施例中，當Ra為氫且視pH而定時，氫可經帶適當電荷的相對離子置換。
「亞膦酸酯」係指-P(=O)(Rb)(ORb)基團，其中各Rb獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基(經由鏈碳鍵結)、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基(經由環碳鍵結)、雜環烷基烷基、雜芳基(經由環碳鍵結)及雜芳基烷基，除非說明書中另有說明，否則各部分自身可視情況如本文所述經取代。在一些實施例中，當Ra為氫且視pH而定時，氫可經帶適當電荷的相對離子置換。
「離去基團或原子」為在反應條件下自起始物質中裂解、從而促進指定位點處之反應的任何基團或原子。除非另外說明，否則此等基團之適合非限制實例包括鹵素原子、甲磺醯氧基、硝基苯磺醯氧基、三氟甲基氧基及甲苯磺醯氧基。
「保護基」具有有機合成中習知與其相關的含義，例如選擇性阻斷多官能化合物中之一或多個反應性位點的基團，使得化學反應可選擇性地在另一個未經保護的反應性位點上進行且使得該基團在選擇性反應完成之後可容易地移除。多種保護基揭示於例如T.H.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，John Wiley & Sons,New York(2006)，該文獻以全文引用的方式併入本文中。舉例而言，羥基保護形式為其中存在於化合物中之至少一個羥基經羥基保護基保護的形式。同樣，胺及其他反應基團可類似地加以保護。
如本文所用，術語「經取代」或「取代」意謂存在於基團原子(例如碳或氮原子)上的至少一個氫經可允許的取代基置換，例如取代氫後產生穩定化合物(例如不能自發經歷轉化(諸如重排、環化、消去或其他反應)的化合物)的取代基。除非另外說明，「經取代之」基團可在該基團中之一或多個可取代位置具有取代基，且當任何所指定結構中超過一個位置經取代時，每個位置上的取代基相同或不同。取代基可包括一或多個個別地且獨立選自以下的基團：醯基、烷基、烯 基、炔基、烷氧基、烷基芳基、環烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、胺基、醯胺基、甲脒基、亞胺基、疊氮基、碳酸酯、胺基甲酸酯、羰基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基、羥基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、酯、醚、氫硫基、硫基、烷硫基、芳硫基、硫羰基、硝基、側氧基、磷酸酯、膦酸酯、亞膦酸酯、矽烷基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、亞硫醯基、磺酸酯、脲、-Si(Ra)3、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t為1或2)、-S(O)tORa(其中t為1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t為1或2)及-O-P(=O)(ORa)2，其中各Ra獨立地為氫、烷基、鹵烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且此等部分各可視情況如本文定義經取代。舉例而言，環烷基取代基可在一或多個環碳上具有經取代之鹵素，及其類似物。可形成上述取代基之保護性衍生物的保護基已為熟習此項技術者所知且可見於參考文獻中，諸如Greene及Wuts，同上。
「矽烷基」係指-Si(Rb)3基團，其中各Rb獨立選自烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基(經由鏈碳鍵結)、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基(經由環碳鍵結)、雜環烷基烷基、雜芳基(經由環碳鍵結)及雜芳基烷基，除非說明書中另有說明，否則各部分自身可視情況如本文所述經取代。
「硫基(Sulfanyl)」、「硫化物」及「硫基(thio)」各指基團-S-Rb，其中Rb係選自烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基(經由鏈碳鍵結)、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基(經由環碳鍵結)、雜環烷基烷基、雜芳基(經由環碳鍵結)及雜芳基烷基，除非說明書中另有說明，否則各部分自身可視情況如本文所述經取代。舉例而言， 「烷硫基」係指「烷基-S-」基團，且「芳硫基」係指「芳基-S-」基團，各經由S原子結合至親本分子基團。術語「硫化物」、「硫醇(thiol)」、「氫硫基」及「硫醇(mercaptan)」亦可各指基團-RbSH。
「亞磺醯基」或「亞碸」係指-S(O)-Rb基團，其中對於「亞磺醯基」而言，Rb為H，且對於「亞碸」而言，Rb係選自烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基(經由鏈碳鍵結)、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基(經由環碳鍵結)、雜環烷基烷基、雜芳基(經由環碳鍵結)及雜芳基烷基，除非說明書中另有說明，否則各部分自身可視情況如本文所述經取代。
「磺醯基」或「碸」係指-S(O2)-Rb基團，其中Rb係選自氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基(經由鏈碳鍵結)、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基(經由環碳鍵結)、雜環烷基烷基、雜芳基(經由環碳鍵結)及雜芳基烷基，除非說明書中另有說明，否則各部分自身可視情況如本文所述經取代。
「磺醯胺基(Sulfonamidyl)」或「磺醯胺基(sulfonamido)」係指以下基團：-S(=O)2-N(Rb)2、-N(Rb)-S(=O)2-Rb、-S(=O)2-N(Rb)-或-N(Rb)-S(=O)2-，其中各Rb獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基(經由鏈碳鍵結)、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基(經由環碳鍵結)、雜環烷基烷基、雜芳基(經由環碳鍵結)及雜芳基烷基，除非說明書中另有說明，否則各部分自身可視情況如本文所述經取代。-S(=O)2-N(Rb)2或-N(Rb)-S(=O)2-Rb中之Rb基團可與其所連接之氮一起形成4員、5員、6員、7員或8員雜環基環。在一些實施例中，該術語表示C1-C4磺醯胺基，其中該磺醯胺基中之各Rb含有總共1個碳、2個碳、3個碳或4個碳。
「亞硫醯基」係指-S(=O)2OH基團。
「磺酸酯」係指式-S(=O)2-ORb之基團，其中Rb係選自烷基、烯 基、炔基、鹵烷基、雜烷基(經由鏈碳鍵結)、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基(經由環碳鍵結)、雜環烷基烷基、雜芳基(經由環碳鍵結)，及雜芳基烷基，除非說明書中另有說明，否則各部分自身可視情況如本文所述經取代。
「硫羰基」係指-(C=S)-基團。
「脲」係指-N(Rb)-(C=O)-N(Rb)2或-N(Rb)-(C=O)-N(Rb)-基團，其中各Rb獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基(經由鏈碳鍵結)、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基(經由環碳鍵結)、雜環烷基烷基、雜芳基(經由環碳鍵結)及雜芳基烷基，除非說明書中另有說明，否則各部分自身可視情況如本文所述經取代。
在取代基藉由自左向右書寫之其習知化學式說明的情況下，其同等地包涵自右向左書寫結構所產生的化學相同取代基，例如-CH2O-等同於-OCH2-。
化合物
在某些實施例中，本文提供式(I")或式(A")之化合物： 其中：R1為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-COR2、-COOR3或-CONR4R5；z為0、1、2或3；R3a之各實例獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵素、氰基、胺基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； B為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-COR2、-COOR3、-CONR4R5或-Si(R6)3；其中R2、R3、R4、R5及R6各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；R1c為氫、烷基、烯基或炔基；R2c為氫、烷基、烯基或炔基；Wd為雜芳基、環烷基、雜環烷基或芳基；及X為CR1a或N；其中R1a為氫、鹵基、烷基、烯基、炔基或CN；其中各烷基、烯基或炔基視情況經一或多個以下基團取代：鹵基、OH、烷氧基、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH2、CONH(烷基)、CON(烷基)2、S(O)(烷基)、S(O)2(烷基)、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：鹵基、烷基、烯基、炔基、OH、烷氧基、側氧基、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH2、CONH(烷基)、CON(烷基)2、S(O)(烷基)或S(O)2(烷基)；其中在式(I")中，若X為CH，B為未經取代之苯基，且Wd為 ，則R1不為氫、Si(CH3)3、CH2Si(CH3)3、甲基、(CH2)NH2、(CH2)2NH2、(CH2)NHSO2CH3或(CH2)nNHC(O)R1x；n為1或2；R1x為甲基、C2烯烴、環己基、環戊基、四氫呋喃基、呋喃基或吡咯啶基，其中該烯烴、環己基、環戊基、四氫呋喃基、呋喃基或吡咯啶基視情況經一或兩個獨立選自側氧基及氰基的基團取代；其中在式(A")中，若X為CH，B為未經取代之苯基，且Wd為 ，則R1不為苯基；或其醫藥學上可接受之形式。
在一個實施例中，B為烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-COR2、-COOR3或-CONR4R5。在一個實施例中，B為烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-COR2、-COOR3或-CONR4R5，其中雜環烷基及雜芳基之連接點為碳原子。
在一個實施例中，R1c為烷基、烯基或炔基。
在一個實施例中，R2c為氫。
在一個實施例中，在式(I")中，X為N且R2c為氫。
在一個實施例中，z為0。在另一個實施例中，z為1。在另一個實施例中，z為2。在另一個實施例中，z為3。
在一個實施例中，R3a之各實例獨立地為氫、烷基或鹵素。在一個實施例中，R3a之各實例獨立地為氫、甲基、氟、氯或溴。
在某些實施例中，本文提供式(I")或式(A")之化合物： 其中：R1為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-COR2、-COOR3或-CONR4R5；z為0、1、2或3；R3a之各實例獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵素、氰基、胺基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； B為烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-COR2、-COOR3或-CONR4R5，其中雜環烷基及雜芳基之連接點為碳原子；其中R2、R3、R4及R5各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；R1c為烷基、烯基或炔基；R2c為氫；Wd為雜芳基、環烷基、雜環烷基或芳基；及X為CR1a或N；其中R1a為氫、鹵基、烷基、烯基、炔基或CN；其中各烷基、烯基或炔基視情況經一或多個以下基團取代：鹵基、OH、烷氧基、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH2、CONH(烷基)、CON(烷基)2、S(O)(烷基)、S(O)2(烷基)、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：鹵基、烷基、烯基、炔基、OH、烷氧基、側氧基、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH2、CONH(烷基)、CON(烷基)2、S(O)(烷基)或S(O)2(烷基)；其中在式(I")中，若X為CH，B為未經取代之苯基，且Wd為 則R1不為氫、Si(CH3)3、CH2Si(CH3)3、甲基、(CH2)NH2、(CH2)2NH2、(CH2)NHSO2CH3或(CH2)nNHC(O)R1x；n為1或2；R1x為甲基、C2烯烴、環己基、環戊基、四氫呋喃基、呋喃基或吡咯啶基，其中該烯烴、環己基、環戊基、四氫呋喃基、呋喃基或吡咯啶基視情況經一或兩個獨立選自側氧基及氰基的基團取代； 其中在式(A")中，若X為CH，B為未經取代之苯基，且Wd為 ，則R1不為苯基；或其醫藥學上可接受之形式。
在某些實施例中，本文提供式(I')或式(A')之化合物： 其中：R1為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-COR2、-COOR3或-CONR4R5；B為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-COR2、-COOR3、-CONR4R5或-Si(R6)3；其中R2、R3、R4、R5及R6各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；Wd為雜芳基、環烷基、雜環烷基或芳基；及X為CR1a或N；其中R1a為氫、鹵基、烷基、烯基、炔基或CN；其中各烷基、烯基或炔基視情況經一或多個以下基團取代：鹵基、鹵烷基、OH、烷氧基、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH2、CONH(烷基)、CON(烷基)2、S(O)(烷基)、S(O)2(烷基)、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經一或多個以 下基團取代：鹵基、鹵烷基、烷基、烯基、炔基、OH、烷氧基、側氧基、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH2、CONH(烷基)、CON(烷基)2、S(O)(烷基)或S(O)2(烷基)；其中在式(I")中，若X為CH，B為未經取代之苯基，且Wd為則R1不為氫、Si(CH3)3、CH2Si(CH3)3、甲基、(CH2)NH2、(CH2)2NH2、(CH2)NHSO2CH3或(CH2)nNHC(O)R1x；n為1或2；R1x為甲基、C2烯烴、環己基、環戊基、四氫呋喃基、呋喃基或吡咯啶基，其中該烯烴、環己基、環戊基、四氫呋喃基、呋喃基或吡咯啶基視情況經一或兩個獨立選自側氧基及氰基的基團取代；其中在式(A")中，若X為CH，B為未經取代之苯基，且Wd為，則R1不為苯基；或其醫藥學上可接受之形式。
在某些實施例中，本文提供式(I)或式(A)之化合物： 其中：R1為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-COR2、-COOR3或-CONR4R5；B為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-COR2、-COOR3、-CONR4R5或-Si(R6)3； 其中R2、R3、R4、R5及R6各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；Wd為雜芳基、環烷基、雜環烷基或芳基；及X為CR1a或N；其中R1a為氫、鹵基、烷基、烯基、炔基或CN；其中各烷基、烯基或炔基視情況經一或多個以下基團取代：鹵基、OH、烷氧基、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH2、CONH(烷基)、CON(烷基)2、S(O)(烷基)、S(O)2(烷基)、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：鹵基、烷基、烯基、炔基、OH、烷氧基、側氧基、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH2、CONH(烷基)、CON(烷基)2、S(O)(烷基)或S(O)2(烷基)；其中在式(I")中，若X為CH，B為未經取代之苯基，且Wd為 ，則R1不為氫、Si(CH3)3、CH2Si(CH3)3、甲基、(CH2)NH2、(CH2)2NH2、(CH2)NHSO2CH3或(CH2)nNHC(O)R1x；n為1或2；R1x為甲基、C2烯烴、環己基、環戊基、四氫呋喃基、呋喃基或吡咯啶基，其中該烯烴、環己基、環戊基、四氫呋喃基、呋喃基或吡咯啶基視情況經一或兩個獨立選自側氧基及氰基的基團取代；其中在式(A")中，若X為CH，B為未經取代之苯基，且Wd為 ，則R1不為苯基；或其醫藥學上可接受之形式。
在某些實施例中，本文提供式(I")、(I')、(I)、(A")、(A')或(A)化 合物之混合物，其中混合物中之個別化合物主要以(S)-或(R)-異構體組態存在。舉例而言，化合物混合物具有大於約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約99.5%或大於約99.5%之(S)-對映異構體純度。在一些實施例中，化合物混合物具有大於約55%至約99.5%、大於約60%至約99.5%、大約65%至約99.5%、大於約70%至約99.5%、大於約75%至約99.5%、大於約80%至約99.5%、大於約85%至約99.5%、大於約90%至約99.5%、大於約95%至約99.5%、大於約96%至約99.5%、大於約97%至約99.5%、大於約98%至大於約99.5%、大於約99%至約99.5%、或超過約99.5%之(S)-對映異構體純度。
在其他實施例中，化合物混合物具有大於約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約99.5%或超過約99.5%之(R)-對映異構體純度。在一些其他實施例中，化合物混合物具有大於約55%至約99.5%、大於約60%至約99.5%、大於約65%至約99.5%、大於約70%至約99.5%、大於約75%至約99.5%、大於約80%至約99.5%、大於約85%至約99.5%、大於約90%至約99.5%、大於約95%至約99.5%、大於約96%至約99.5%、大於約97%至約99.5%、大於約98%至大於約99.5%、大於約99%至約99.5%、或超過約99.5%之(R)-對映異構體純度。
在某些實施例中，本文提供式(I')化合物： 或其醫藥學上可接受之形式，其中R1、B、Wd及X如本文所定義。
在某些實施例中，本文提供式(I)化合物： 或其醫藥學上可接受之形式，其中R1、B、Wd及X如本文所定義。
在某些實施例中，R1為分支鏈烷基、5員或6員芳基、5員或6員雜芳基、5員或6員環烷基、或5員或6員雜環烷基、、、 、環丙基或甲基，其中RA為OH、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；x為1、2、3、4、5或6；R7、R8及R9各自獨立地為氫、OH、烷氧基、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基。
在一些實施例中，RA為羥基、烷氧基或雜環烷基。在一些實施例中，R7、R8及R9獨立地為具有1至4個碳之烷基、胺基、羥基，或具有1至4個碳之烷氧基。
在某些實施例中，R1為5員至10員雜芳基。在某些實施例中，R1為5員或6員雜芳基。在某些實施例中，R1為6員雜芳基。在某些實施例中，R1為吡啶基。在某些實施例中，R1為嘧啶基。在某些實施例中，R1為5員雜芳基。在某些實施例中，R1為噻唑基。在某些實施例 中，R1為吡唑基。在某些實施例中，R1為咪唑基。在某些實施例中，雜芳基經一或多個烷基取代。
在一些實施例中，R1為：甲基、、、、、 、、、或。
在一些實施例中，B為經出現0、1、2或3次之RZ取代。在一些實施例中，B為未經取代之苯基。在一些實施例中，B為經出現1或2次之RZ取代的苯基。在一些實施例中，RZ為鹵基或烷基。在一些實施例中，B為甲基、異丙基或環丙基。在一些實施例中，B為環己基或視情況經取代之烷基。在一些實施例中，B為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基。在一些實施例中，B為5員或6員芳基或3員至6員環烷基。 在一些實施例中，B為或。
在一些實施例中，B為以下部分之一：
在一些實施例中，B係選自表1中所呈現之部分。
在一些實施例中，Wd為芳基(例如單環芳基或雙環芳基)。在一些實施例中，Wd為經取代或未經取代之苯基。在一些實施例中，Wd為雙環芳基(例如經取代或未經取代之萘基)。在一些實施例中，Wd為 。
在某些實施例中，Wd為雜芳基(例如單環雜芳基，例如5員或6員單環雜芳基；或雙環雜芳基，例如5/6-雙環雜芳基或6/6-雙環雜芳基)。
在一些實施例中，Wd為 其中 X1、X2及X3各自獨立地為C、CR13或N；X4、X5及X6各自獨立地為N、NR12、CR13、S或O；及其中Wd基團各視情況經R10、R11、R12及R13中之一或多者取代，其中R10、R11、R12及R13各自獨立地為氫、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環基氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯、脲、碳酸酯或NR'R"，其中R'及R"與其所連接之氮一起形成環狀部分；及連接點位於Wd基團之任何開放位置。
在一些實施例中，Wd為 其中X1、X2及X3各自獨立地為C、CR13或N；X4、X5及X6各自獨立地為N、NR12、CR13、S或O；及R10、R11、R12及R13各自獨立地為氫、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環基氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯、脲、碳酸酯，或NR'R"，其中R'及R"與其所連接之氮形成環狀部分。
在某些實施例中，X1為N。在一些實施例中，X1為CR13。在一些實施例中，X1為C。
在某些實施例中，X2為N。在一些實施例中，X2為CR13。在一些實施例中，X2為C。
在某些實施例中，X3為N。在一些實施例中，X3為CR13。
在某些實施例中，X4為N。在一些實施例中，X4為CR13。在一些實施例中，X4為S。
在某些實施例中，X5為NR12。在一些實施例中，X5為CR13。在一些實施例中，X5為O。在一些實施例中，X5為S。
在某些實施例中，X6為N。在一些實施例中，X6為NH。在一些實施例中，X6為CR13。在一些實施例中，X6為NH。在一些實施例中，X6為O。
在一些實施例中，各R10獨立地為氫、鹵基(例如氟、氯或溴)、氰基、羥基、烷基(例如甲基或CF3)、烷氧基、胺基(例如環烷基胺基(例如環丙基胺基)、烷基胺基(例如甲基胺基或二甲基胺基)，或NH2)、芳基(例如經取代或未經取代之苯基)、雜芳基(例如5員或6員雜芳基，例如吡唑基、吡啶基)、雜環基(例如N-嗎啉基)或醯胺基。在一些實施例中，各R10獨立地為氫、烷基(例如甲基)、胺基(例如環丙 基胺基、甲基胺基或NH2)、雜環基(例如N-嗎啉基)、雜芳基(例如4-吡唑基)、醯胺基或鹵基(例如氯)。在一個實施例中，R10為NH2。在一個實施例中，R10為H。
在某些實施例中，各R11獨立地為氫、鹵基(例如氟、氯或溴)、氰基、羥基、烷基(例如甲基或CF3)、烷氧基、胺基(例如環烷基胺基(例如環丙基胺基)、烷基胺基(例如甲基胺基或二甲基胺基)，或NH2)、芳基(例如經取代或未經取代之苯基)、雜芳基(例如5員或6員雜芳基，例如吡唑基、吡啶基)、雜環基(例如N-嗎啉基)或醯胺基。在一些實施例中，各R11獨立地為氫、胺基、鹵基(例如溴)、芳基(例如苯基)或烷基(例如甲基)。在一個實施例中，R11為H。
在某些實施例中，各R12獨立地為氫、鹵基(例如氟、氯或溴)、氰基、羥基、烷基(例如甲基或CF3)、烷氧基、胺基(例如環烷基胺基(例如環丙基胺基)、烷基胺基(例如甲基胺基或二甲基胺基)，或NH2)、芳基(例如經取代或未經取代之苯基)、雜芳基(例如5員或6員雜芳基，例如吡唑基、吡啶基)、雜環基(例如N-嗎啉基)或醯胺基。在一些實施例中，各R12獨立地為氫、胺基或烷基(例如甲基)。在一個實施例中，R12為H。
在某些實施例中，各R13獨立地為氫、鹵基(例如氟、氯或溴)、氰基、羥基、烷基(例如甲基或CF3)、烷氧基、胺基(例如環烷基胺基(例如環丙基胺基)、烷基胺基(例如甲基胺基或二甲基胺基)，或NH2)、芳基(例如經取代或未經取代之苯基)、雜芳基(例如5員或6員雜芳基，例如吡唑基、吡啶基等)、雜環基(例如N-嗎啉基)或醯胺基。在一些實施例中，各R13獨立地為氫、胺基(例如NH2)、醯胺基(例如NH-C(=O)Me)，或烷基(例如甲基)。在一個實施例中，R13為H。
在一些實施例中，Wd為： 其中X1及X2之一為C且另一者為N；且R10、R11、R12及R13如本文所定義。在一些實施例中，R10為氫、鹵基(例如氟、氯或溴)、氰基、羥基、烷基(例如甲基或CF3)、烷氧基、胺基(例如環烷基胺基(例如環丙基胺基)、烷基胺基(例如甲基胺基或二甲基胺基)，或NH2)、芳基(例如經取代或未經取代之苯基)、雜芳基(例如5員或6員雜芳基，例如吡唑基、吡啶基等)、雜環基(例如N-嗎啉基)或醯胺基。在一些實施例中，R10為氫、烷基(例如甲基)、胺基(例如環丙基胺基、甲基胺基或NH2)、雜環基(例如N-嗎啉基)、雜芳基(例如4-吡唑基)、醯胺基或鹵基(例如氯)。在一個實施例中，R10為NH2。在一個實施例中，R10為H。在特定實施例中，X1及X2之一為C且另一者為N；R10為H或NH2；且R11、R12及R13如本文所定義。在特定實施例中，所有R11、R12及R13均為H。在特定實施例中，R11、R12及R13中之兩者為為H，且R11、R12及R13之一為烷基(例如甲基或CF3)、鹵基、氰基、芳基(例如苯基)或雜芳基(例如5員或6員雜芳基，諸如吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、咪唑基等)；且在一些實施例中，芳基及雜芳基視情況經一或多個取代基取代，取代基諸如鹵基(例如F或Cl)、氰基、羥基、烷基(例如甲基或CF3)、烷氧基(例如甲氧基、OCF3、乙氧基或異丙氧基)、磺醯基(例如S(O)2Me)、磺醯胺基(例如S(O)2NH2、S(O)2NHMe、S(O)2N(Me)2、S(O)2NH-i-Pr、S(O)2NH-t-Bu、S(O)2NH-c-Pr、S(O)2NHPh、S(O)2-N-吡咯啶基、S(O)2-N-嗎啉基、S(O)2-N-哌嗪基、S(O)2-4-甲基-N-哌嗪基、NHS(O)2Me、NHS(O)2Et、NHS(O)2-c-Pr)，或磺醯脲(例如NHS(O)2N(Me)2)。
在一些實施例中，Wd為： 其中X3為N或CR13；且R10、R11、R12及R13如本文所定義。在特定實施例中，X3為N或CR13；R10為H或NH2；且R11、R12及R13如本文所定義。在特定實施例中，R10為NH2。在特定實施例中，X3為N。在特定實施例中，R11及R12之一為H，且另一者為烷基(例如甲基或CF3)、鹵基、氰基、芳基(例如苯基)或雜芳基(例如5員或6員雜芳基，諸如吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、咪唑基等)；且在一些實施例中，芳基及雜芳基視情況經一或多個取代基取代，諸如鹵基(例如F或Cl)、氰基、羥基、烷基(例如甲基或CF3)、烷氧基(例如甲氧基、OCF3、乙氧基或異丙氧基)、磺醯基(例如S(O)2Me)、磺醯胺基(例如S(O)2NH2、S(O)2NHMe、S(O)2N(Me)2、S(O)2NH-i-Pr、S(O)2NH-t-Bu、S(O)2NH-c-Pr、S(O)2NHPh、S(O)2-N-吡咯啶基、S(O)2-N-嗎啉基、S(O)2-N-哌嗪基、S(O)2-4-甲基-N-哌嗪基、NHS(O)2Me、NHS(O)2-c-Pr)，或磺醯脲(例如NHS(O)2N(Me)2)。
在一些實施例中，Wd為： 其中X1及X2之一為N且另一者為CR13；且R10、R11、R12及R13如本文所定義。在特定實施例中，X1及X2之一為N且另一者為CR13；R10為H或NH2；且R11、R12及R13如本文所定義。在特定實施例中，X1為N且X2為CR13。在特定實施例中，X1為N且X2為CH。在特定實施例中，R10為NH2。在特定實施例中，R11、R12及R13為H。在特定實施例中，R11、R12及R13中之至少一者不為H。在特定實施例中，R11、R12及R13中存在之一不為H且R11、R12及R13中存在之另一者為H，且R11、 R12及R13(其不為氫)中存在之一為烷基(例如甲基或CF3)、鹵基、氰基、芳基(例如苯基)或雜芳基(例如5員或6員雜芳基，尤其諸如吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、咪唑基)；且在一些實施例中，芳基及雜芳基視情況經一或多個取代基取代，取代基諸如鹵基(例如F或Cl)、氰基、羥基、烷基(例如甲基或CF3)、烷氧基(例如甲氧基、OCF3、乙氧基或異丙氧基)、磺醯基(例如S(O)2Me)、磺醯胺基(例如S(O)2NH2、S(O)2NHMe、S(O)2N(Me)2、S(O)2NH-i-Pr、S(O)2NH-t-Bu、S(O)2NH-c-Pr、S(O)2NHPh、S(O)2-N-吡咯啶基、S(O)2-N-嗎啉基、S(O)2-N-哌嗪基、S(O)2-4-甲基-N-哌嗪基、NHS(O)2Me、NHS(O)2-c-Pr)或磺醯脲(例如NHS(O)2N(Me)2)。
在例示性實施例中，Wd為以下部分之一： 其中R11及R12如本文所定義。
在一些實施例中，Wd為。在一些實施例中，Wd為 。在一些實施例中，Wd為。在一些實施例中，Wd為 。
在一些實施例中，X為CH。在一些實施例中，X為N。
在一些實施例中，在式(I")、(I')或(I)中，若X為CH，B為未經取代之苯基，且Wd為，則R1不為氫、Si(CH3)3、CH2Si(CH3)3、甲基、(CH2)NH2、(CH2)2NH2、(CH2)NHSO2CH3或(CH2)nNHC(O)R1x；n為1或2；R1x為甲基、C2烯烴、環己基、環戊基、四氫呋喃基、呋喃基或吡咯啶基，其中該烯烴、環己基、環戊基、四氫呋喃基、呋喃基或吡咯啶基視情況經一或兩個獨立選自側氧 基及氰基的基團取代。
在一些實施例中，在式(I")、(I')或(I)中，若X為CH，B為未經取 代之苯基，且Wd為，則R1不為(CH2)nNHC(O)R1x；n為1；R1x為四氫呋喃基或吡咯啶基，其中四氫呋喃基或吡咯啶基視情況經側氧基取代。
在一些實施例中，在式(A")、(A')或(A)中，若X為CH，B為未經 取代之苯基，且Wd為，則R1不為苯基。
在一些實施例中，化合物為式II化合物：
其中R1、B及X如本文所定義。在一些實施例中，R1為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-COR2、-COOR3或-CONR4R5；B為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-COR2、-COOR3、-CONR4R5或-Si(R6)3；其中R2、R3、R4、R5及R6各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；X為CR1a或N；其中R1a為氫、鹵基、烷基、烯基、炔基或CN；其中各烷基、烯基或炔基視情況經一或多個以下基團取代：鹵 基、OH、烷氧基、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH2、CONH(烷基)、CON(烷基)2、S(O)(烷基)、S(O)2(烷基)、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：鹵基、烷基、烯基、炔基、OH、烷氧基、側氧基、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH2、CONH(烷基)、CON(烷基)2、S(O)(烷基)或S(O)2(烷基)；及其中若X為CH且B為未經取代之苯基，則R1不為氫、Si(CH3)3、CH2Si(CH3)3、甲基、(CH2)NH2、(CH2)2NH2、(CH2)NHSO2CH3，或(CH2)nNHC(O)R1x；n為1或2；R1x為甲基、C2烯烴、環己基、環戊基、四氫呋喃基、呋喃基或吡咯啶基，其中該烯烴、環己基、環戊基、四氫呋喃基、呋喃基或吡咯啶基視情況經一或兩個獨立選自側氧基及氰基之基團取代。
在一些實施例中，化合物為式III化合物：
其中R1及B定義於本文中。在一些實施例中，R1為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-COR2、-COOR3或-CONR4R5；B為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳 基、-COR2、-COOR3、-CONR4R5或-Si(R6)3；其中R2、R3、R4、R5及R6各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、烯基或炔基視情況經一或多個以下基團取代：鹵基、OH、烷氧基、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH2、CONH(烷基)、CON(烷基)2、S(O)(烷基)、S(O)2(烷基)、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：鹵基、烷基、烯基、炔基、OH、烷氧基、側氧基、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH2、CONH(烷基)、CON(烷基)2、S(O)(烷基)或S(O)2(烷基)；及其中若B為未經取代之苯基，則R1不為氫、Si(CH3)3、CH2Si(CH3)3、甲基、(CH2)NH2、(CH2)2NH2、(CH2)NHSO2CH3，或(CH2)nNHC(O)R1x；n為1或2；R1x為甲基、C2烯烴、環己基、環戊基、四氫呋喃基、呋喃基或吡咯啶基，其中該烯烴、環己基、環戊基、四氫呋喃基、呋喃基或吡咯啶基視情況經一或兩個獨立選自側氧基及氰基之基團取代。
在一些實施例中，化合物為式IV化合物：
其中R1及B如本文所定義。在一些實施例中，R1為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-COR2、-COOR3或-CONR4R5；B為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-COR2、-COOR3、-CONR4R5或-Si(R6)3；其中R2、R3、R4、R5及R6各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、烯基或炔基視情況經一或多個以下基團取代：鹵基、OH、烷氧基、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH2、CONH(烷基)、CON(烷基)2、S(O)(烷基)、S(O)2(烷基)、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；及其中各環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：鹵基、烷基、烯基、炔基、OH、烷氧基、側氧基、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH2、CONH(烷基)、CON(烷基)2、S(O)(烷基)或S(O)2(烷基)。
在式II、III及IV之一些實施例中，B為經存在0、1、2或3次之RZ取代的苯基。在一些實施例中，B為未經取代之苯基。在一些實施例中，B為經出現1或2次之RZ取代的苯基。在一些實施例中，RZ為鹵基或烷基。在一些實施例中，B為甲基、異丙基或環丙基。在一些實施例中，B為環己基或視情況經取代之烷基。在一些實施例中，B為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基。在一些實施例中，B為5員或6員芳基或3員至6員環烷基。在一些實施例中，B為或。
在一些實施例中，化合物為式V化合物：
其中R1及X如本文所定義。在一些實施例中，R1為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-COR2、-COOR3或-CONR4R5；其中R2、R3、R4及R5各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；X為CR1a或N；其中R1a為氫、鹵基、烷基、烯基、炔基或CN；其中各烷基、烯基或炔基視情況經一或多個以下基團取代：鹵基、OH、烷氧基、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH2、CONH(烷基)、CON(烷基)2、S(O)(烷基)、S(O)2(烷基)、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：鹵基、烷基、烯基、炔基、OH、烷氧基、側氧基、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH2、CONH(烷基)、CON(烷基)2、S(O)(烷基)或S(O)2(烷基)；及其中若X為CH，則R1不為氫、Si(CH3)3、CH2Si(CH3)3、甲基、(CH2)NH2、(CH2)2NH2、(CH2)NHSO2CH3，或(CH2)nNHC(O)R1x；n為1或2；R1x為甲基、C2烯烴、環己基、環戊基、四氫呋喃基、呋喃基 或吡咯啶基，其中該烯烴、環己基、環戊基、四氫呋喃基、呋喃基或吡咯啶基視情況經一或兩個獨立選自側氧基及氰基之基團取代。
在一些實施例中，化合物為式VI化合物：
其中R1如本文中所定義。在一些實施例中，R1為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-COR2、-COOR3或-CONR4R5；其中R2、R3、R4及R5各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、烯基或炔基視情況經一或多個以下基團取代：鹵基、OH、烷氧基、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH2、CONH(烷基)、CON(烷基)2、S(O)(烷基)、S(O)2(烷基)、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：鹵基、烷基、烯基、炔基、OH、烷氧基、側氧基、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH2、CONH(烷基)、CON(烷基)2、S(O)(烷基)或S(O)2(烷基)；及其中R1不為氫、Si(CH3)3、CH2Si(CH3)3、甲基、(CH2)NH2、(CH2)2NH2、(CH2)NHSO2CH3，或(CH2)nNHC(O)R1x；n為1或2；R1x為 甲基、C2烯烴、環己基、環戊基、四氫呋喃基、呋喃基或吡咯啶基，其中該烯烴、環己基、環戊基、四氫呋喃基、呋喃基或吡咯啶基視情況經一或兩個獨立選自側氧基及氰基之基團取代。
在一些實施例中，化合物為式VII化合物：
其中R1如本文中所定義。在一些實施例中，R1為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-COR2、-COOR3或-CONR4R5；其中R2、R3、R4及R5各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各烷基、烯基或炔基視情況經一或多個以下基團取代：鹵基、OH、烷氧基、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH2、CONH(烷基)、CON(烷基)2、S(O)(烷基)、S(O)2(烷基)、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；及其中各環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：鹵基、烷基、烯基、炔基、OH、烷氧基、側氧基、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH2、CONH(烷基)、CON(烷基)2、S(O)(烷基)或S(O)2(烷基)。
在一些實施例中，化合物為式VIII化合物：
其中X及R1如本文所定義。在一些實施例中，R1為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-COR2、-COOR3或-CONR4R5；其中R2、R3、R4及R5各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；X為CR1a或N；其中R1a為氫、鹵基、烷基、烯基、炔基或CN；其中各烷基、烯基或炔基視情況經一或多個以下基團取代：鹵基、OH、烷氧基、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH2、CONH(烷基)、CON(烷基)2、S(O)(烷基)、S(O)2(烷基)、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：鹵基、烷基、烯基、炔基、OH、烷氧基、側氧基、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH2、CONH(烷基)、CON(烷基)2、S(O)(烷基)或S(O)2(烷基)；及 其中若X為CH且Wd為，則R1不為氫、Si(CH3)3、CH2Si(CH3)3、甲基、(CH2)NH2、(CH2)2NH2、(CH2)NHSO2CH3，或(CH2)nNHC(O)R1x；n為1或2；R1x為甲基、C2烯烴、環己基、環戊 基、四氫呋喃基、呋喃基或吡咯啶基，其中該烯烴、環己基、環戊基、四氫呋喃基、呋喃基或吡咯啶基視情況經一或兩個獨立選自側氧基及氰基之基團取代。
在式II至VIII之一些實施例中，R1為分支鏈烷基、5員或6員芳基、5員或6員雜芳基、5員或6員環烷基、或5員或6員雜環烷基、 、、、環丙基或甲基，其中RA為OH、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；x為1、2、3、4、5或6；R7、R8及R9各自獨立地為氫、OH、烷氧基、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基。
在一些實施例中，RA為羥基、烷氧基或雜環烷基。在一些實施例中，R7、R8及R9獨立地為具有1至4個碳之烷基、胺基、羥基，或具有1至4個碳之烷氧基。
在某些實施例中，R1為5員至10員雜芳基。在某些實施例中，R1為5員至6員雜芳基。在某些實施例中，R1為6員雜芳基。在某些實施例中，R1為吡啶基。在某些實施例中，R1為嘧啶基。在某些實施例中，R1為5員雜芳基。在某些實施例中，R1為噻唑基。在某些實施例中，R1為吡唑基。在某些實施例中，R1為咪唑基。在某些實施例中，雜芳基經一或多個烷基取代。
在式II至VIII之一些實施例中，R1為：甲基、、、、 、、、、、或。
在一些實施例中，化合物為式IX化合物：
其中R1、B及Wd如本文所定義。在一些實施例中，R1為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-COR2、-COOR3或-CONR4R5；B為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-COR2、-COOR3、-CONR4R5或-Si(R6)3；其中R2、R3、R4、R5及R6各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；Wd為雜芳基、環烷基、雜環烷基或芳基；及其中各烷基、烯基或炔基視情況經一或多個以下基團取代：鹵基、OH、烷氧基、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH2、CONH(烷基)、CON(烷基)2、S(O)(烷基)、S(O)2(烷基)、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； 其中各環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：鹵基、烷基、烯基、炔基、OH、烷氧基、側氧基、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH2、CONH(烷基)、CON(烷基)2、S(O)(烷基)或S(O)2(烷基)；及 其中當B為未經取代之苯基且Wd為，則R1不為氫、Si(CH3)3、CH2Si(CH3)3、甲基、(CH2)NH2、(CH2)2NH2、(CH2)NHSO2CH3，或(CH2)nNHC(O)R1x；n為1或2；R1x為甲基、C2烯烴、環己基、環戊基、四氫呋喃基、呋喃基或吡咯啶基，其中該烯烴、環己基、環戊基、四氫呋喃基、呋喃基或吡咯啶基視情況經一或兩個獨立選自側氧基及氰基之基團取代。
在一些實施例中，化合物為式X化合物：
其中R1、B及Wd如本文所定義。在一些實施例中，R1為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-COR2、-COOR3或-CONR4R5；B為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-COR2、-COOR3、-CONR4R5或-Si(R6)3；其中R2、R3、R4、R5及R6各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； Wd為雜芳基、環烷基、雜環烷基或芳基；及其中各烷基、烯基或炔基視情況經一或多個以下基團取代：鹵基、OH、烷氧基、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH2、CONH(烷基)、CON(烷基)2、S(O)(烷基)、S(O)2(烷基)、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；及其中各環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：鹵基、烷基、烯基、炔基、OH、烷氧基、側氧基、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH2、CONH(烷基)、CON(烷基)2、S(O)(烷基)或S(O)2(烷基)。
在式I-X之一些實施例中，R1為或，其中RA及R7至R9如本文所定義。
在某些實施例中，R1為5員至10員雜芳基。在某些實施例中，R1為5員至6員雜芳基。在某些實施例中，R1為6員雜芳基。在某些實施例中，R1為吡啶基。在某些實施例中，R1為嘧啶基。在某些實施例中，R1為5員雜芳基。在某些實施例中，R1為噻唑基。在某些實施例中，R1為吡唑基。在某些實施例中，R1為咪唑基。在某些實施例中，雜芳基經一或多個烷基取代。
在一些實施例中，化合物為式XI化合物：
其中R1及Wd如本文所定義。在一些實施例中，R1為氫、烷基、 烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-COR2、-COOR3或-CONR4R5；其中R2、R3、R4及R5各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；Wd為雜芳基、環烷基、雜環烷基或芳基；及其中各烷基、烯基或炔基視情況經一或多個以下基團取代：鹵基、OH、烷氧基、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH2、CONH(烷基)、CON(烷基)2、S(O)(烷基)、S(O)2(烷基)、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；及其中各環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：鹵基、烷基、烯基、炔基、OH、烷氧基、側氧基、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH2、CONH(烷基)、CON(烷基)2、S(O)(烷基)或S(O)2(烷基)。
在一些實施例中，化合物為式XII化合物：
其中R1及Wd如本文所定義。在一些實施例中，R1為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-COR2、-COOR3或-CONR4R5；其中R2、R3、R4及R5各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； Wd為雜芳基、環烷基、雜環烷基或芳基；及其中各烷基、烯基或炔基視情況經一或多個以下基團取代：鹵基、OH、烷氧基、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH2、CONH(烷基)、CON(烷基)2、S(O)(烷基)、S(O)2(烷基)、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：鹵基、烷基、烯基、炔基、OH、烷氧基、側氧基、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH2、CONH(烷基)、CON(烷基)2、S(O)(烷基)或S(O)2(烷基)；及 其中若Wd為，則R1不為氫、Si(CH3)3、CH2Si(CH3)3、甲基、(CH2)NH2、(CH2)2NH2、(CH2)NHSO2CH3或(CH2)nNHC(O)R1x；n為1或2；R1x為甲基、C2烯烴、環己基、環戊基、四氫呋喃基、呋喃基或吡咯啶基，其中該烯烴、環己基、環戊基、四氫呋喃基、呋喃基或吡咯啶基視情況經一或兩個獨立選自側氧基及氰基的基團取代。
在一些實施例中，化合物為式XIII化合物，
其中B及Wd如本文所定義。在一些實施例中，B為氫、烷基、烯 基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-COR2、-COOR3、-CONR4R5，或-Si(R6)3；其中R2、R3、R4、R5及R6各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；Wd為雜芳基、環烷基、雜環烷基或芳基；及其中各烷基、烯基或炔基視情況經一或多個以下基團取代：鹵基、OH、烷氧基、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH2、CONH(烷基)、CON(烷基)2、S(O)(烷基)、S(O)2(烷基)、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；及其中各環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：鹵基、烷基、烯基、炔基、OH、烷氧基、側氧基、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH2、CONH(烷基)、CON(烷基)2、S(O)(烷基)或S(O)2(烷基)。
在一些實施例中，化合物為式XIV化合物：
其中B及Wd如本文所定義。在一些實施例中，B為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-COR2、-COOR3、-CONR4R5，或-Si(R6)3；其中R2、R3、R4、R5及R6各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、 環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；Wd為雜芳基、環烷基、雜環烷基或芳基；及其中各烷基、烯基或炔基視情況經一或多個以下基團取代：鹵基、OH、烷氧基、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH2、CONH(烷基)、CON(烷基)2、S(O)(烷基)、S(O)2(烷基)、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；及其中各環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：鹵基、烷基、烯基、炔基、OH、烷氧基、側氧基、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH2、CONH(烷基)、CON(烷基)2、S(O)(烷基)或S(O)2(烷基)。
在一些實施例中，化合物為式XV化合物：
其中Wd如本文中所定義。在一些實施例中，Wd為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；及其中各環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：鹵基、烷基、烯基、炔基、OH、烷氧基、側氧基、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH2、CONH(烷基)，或CON(烷基)2。
在一些實施例中，化合物為式XVI化合物：
其中Wd定義於本文中。在一些實施例中，Wd為環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；及其中各環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：鹵基、烷基、烯基、炔基、OH、烷氧基、側氧基、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH2、CONH(烷基)，或CON(烷基)2。
在式IX至XVI之一些實施例中，Wd為。在式IX至XVI之 一些實施例中，Wd為。在式IX至XVI之一些實施例中，Wd為 。在式IX至XVI之一些實施例中，Wd為。
在式I至XII之一些實施例中，R1不為氫。在式I至XII之一些實施例中，R1不為直鏈烷基或氫。在式I至XII之一些實施例中，R1不為直鏈C1-C3烷基或氫。在式I至XII之一些實施例中，R1不為甲基或氫。
在某些實施例中，本文提供式(A)化合物： 或其醫藥學上可接受之形式，其中R1、B、Wd及X如本文所定義。在某些實施例中，R1為烷基或雜芳基。在某些實施例中，R1為雜芳基。在某些實施例中，R1為烷基。在某些實施例中，B為苯基。在某些實施例中，X為CH或N。在某些實施例中，X為CH。
在某些實施例中，X為N。在某些實施例中，Wd為。
在某些實施例中，式(A")、(A')或(A)之化合物為反式與順式(例如其中R1為反式或順式)之混合物。在某些實施例中，R1為反式。在某些實施例中，R1為順式。在某些實施例中，反式與順式之百分比為約50%、大於約50%、大於約55%、大於約60%、大於約65%、大於約70%、大於約75%、大於約80%、大於約85%、大於約90%、大於約95%、大於約96%、大於約97%、大於約98%，或大於約99%。
在一個實施例中，本文提供式XVII化合物： 其中：R1及B各自獨立地為直鏈或分支鏈烷基、烯基、炔基、環烷基、 雜環烷基、芳基、雜芳基、-COR2、-COOR3、-CONR4R5，或-Si(R6)3；其中R2、R3、R4、R5及R6各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；Wd為雜芳基、環烷基、雜環烷基或芳基；及X為CH或N； 其中若X為CH，B為未經取代之苯基，Wd為，且R1為直鏈烷基，則該直鏈烷基含有至少三個連貫鍵結的碳； 其中若X為CH，B為未經取代之苯基，且Wd為，則R1不為Si(CH3)3；或其醫藥學上可接受之形式。
在式XVII之一些實施例中，R1為分支鏈烷基、5員或6員芳基、5員或6員雜芳基、5員或6員環烷基、或5員至6員雜環烷基、 、、、環丙基或甲基；其中RA為羥基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；x為1、2、3、4、5或6；R7、R8及R9各自獨立地為氫、羥基、烷氧基、胺基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中R7、R8及R9中至少兩者不為氫。
在式XVII之一些實施例中，RA為羥基、烷氧基或雜環烷基。
在式XVII之一些實施例中，R7、R8及R9獨立地為具有1至4個碳之烷基、胺基、羥基，或具有1至4個碳之烷氧基。
在式XVII之一些實施例中，R1為：甲基、、、、 、、、、、或。
在式XVII之一些實施例中，B為經出現0、1、2或3次之RZ取代的苯基。在一些實施例中，B為未經取代之苯基。在一些實施例中，B為經出現1或2次之RZ取代的苯基。在一些實施例中，RZ為鹵基或烷基。在一些實施例中，B為甲基、異丙基或環丙基。在一些實施例中，B為環己基或視情況經取代之烷基。
在式XVII之一些實施例中，B為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基。
在式XVII之一些實施例中，B為5員或6員芳基或3員至6員環烷基。
在式XVII之一些實施例中，B為或。
在式XVII之一些實施例中，Wd為。在式XVII之一些 實施例中，Wd為。在式XVII之一些實施例中，Wd為 。在式XVII之一些實施例中，Wd為。
在式XVII之一些實施例中，X為CH。在一些實施例中，X為N。
在式XVII之一些實施例中，若X為CH，B為未經取代之苯基，Wd為，且R1為直鏈烷基，則該直鏈烷基含有至少四個連貫鍵結的碳。
在式XVII之一些實施例中，該化合物具有以下式：
在式XVII之一些實施例中，該化合物具有以下式：
在某些實施例中，烷基為C1-C8烷基。在某些實施例中，烷基為C1-C6烷基。在另一個實施例中，烷基為C1-C3烷基。在某些實施例中，烯基為C2-C8烯基。在某些實施例中，烯基為C2-C6烯基。在另一個實施例中，烯基為C2-C3烯基。在某些實施例中，炔基為C2-C8炔基。在某些實施例中，炔基為C2-C6炔基。在另一個實施例中，炔基為C2-C3炔基。
在某些實施例中，環烷基為C3-C8環烷基。在某些實施例中，環烷基為C3-C6環烷基。在某些實施例中，環烷基為C3-C4環烷基。在某 些實施例中，雜環烷基為含有一或多個選自由N、O及S組成之群之雜原子的3員至14員飽和或部分飽和環。在某些實施例中，雜環烷基為3員至10員雜環烷基。在另一個實施例中，雜環烷基為3員至6員雜環烷基。在另一個實施例中，雜環烷基為6員雜環烷基。在某些實施例中，芳基為C6-C14芳族環。在某些實施例中，芳基為C6-C10芳基。在另一個實施例中，芳基為C6芳基。在某些實施例中，雜芳基為含有一或多個選自由N、O及S組成之群之雜原子的5員至14員芳族環。在某些實施例中，雜芳基為5員至10員雜芳基。在另一個實施例中，雜芳基為5員至6員雜芳基。在另一個實施例中，雜芳基為6員雜芳基。
在某些實施例中，本文所提供化合物不為選自以下之化合物：
在某些實施例中，式(I")、(I')、(I)、(A")、(A')或(A)之化合物呈(S)-立體化學組態。
在某些實施例中，式(I")、(I')、(I)、(A")、(A')或(A)之化合物為具有大於75%之對映異構體純度的(S)-對映異構體。
在某些實施例中，式(I')或(A')化合物為表3、表4、表5、表6、表7、表8、表9、表10、表11、表12、表13或表14中之化合物或其醫藥學上可接受之形式。
在某些實施例中，式(I')或(A')化合物為表3、表4、表5或表6中之化合物或其醫藥學上可接受之形式。
在某些實施例中，式(I')或(A')化合物為表3或表4中之化合物或其醫藥學上可接受之形式。在某些實施例中，式(I')或(A')化合物為表3中之化合物或其醫藥學上可接受之形式。在某些實施例中，式(I')或(A')化合物為表5中之化合物或其醫藥學上可接受之形式。在某些實施例中，式(I')或(A')化合物為表7中之化合物或其醫藥學上可接受之形式。在某些實施例中，式(I')或(A')化合物為表9中之化合物或其醫藥學上可接受之形式。在某些實施例中，式(I')或(A')化合物為表11中之化合物或其醫藥學上可接受之形式。在某些實施例中，式(I')或(A')化合物為表13中之化合物或其醫藥學上可接受之形式。在某些實施例中，式(I')或(A')化合物為表4中之化合物或其醫藥學上可接受之形式。在某些實施例中，式(I')或(A')化合物為表6中之化合物或其醫藥 學上可接受之形式。在某些實施例中，式(I')或(A')化合物為表8中之化合物或其醫藥學上可接受之形式。在某些實施例中，式(I')或(A')化合物為表10中之化合物或其醫藥學上可接受之形式。在某些實施例中，式(I')或(A')化合物為表12中之化合物或其醫藥學上可接受之形式。在某些實施例中，式(I')或(A')化合物為表14中之化合物或其醫藥學上可接受之形式。
在一些實施例中，本文所提供化合物為：
或其醫藥學上可接受之形式。
在一些實施例中，一或多種本文所述化合物結合至PI3激酶(例如結合選擇性)。在一些實施例中，一或多種本文所述化合物選擇性地結合至PI3激酶之γ亞型或δ亞型。在一些實施例中，一或多種本文所述化合物選擇性地結合至PI3激酶之γ亞型。在一些實施例中，一或多種本文所述化合物選擇性地結合至PI3激酶之δ亞型。在一個實施例中，一或多種本文所述化合物選擇性結合至δ超過γ。在一個實施例中，一或多種本文所述化合物選擇性地結合至γ超過δ。
在某些實施例中，本文提供治療或預防個體之PI3K介導性病症 的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之本文所提供化合物或本文所提供組合物。在某些實施例中，本文提供本文所提供化合物用於製造供治療或預防個體之PI3K介導性病症之藥劑的用途。在某些實施例中，本文所提供化合物係用於治療或預防個體之PI3K介導性病症。在某些實施例中，病症為癌症、發炎性疾病或自體免疫疾病。在某些實施例中，PI3K介導性病症為PI3K-γ介導性病症。在某些實施例中，PI3K介導性病症為PI3K-δ介導性病症。在某些實施例中，本文提供選擇性抑制細胞或個體中之PI3Kγ超過PI3Kδ的方法，該等方法包含接觸細胞或向該個體投與本文所提供的化合物。在某些實施例中，其中提供選擇性抑制細胞或個體中之PI3Kγ超過PI3Kδ的方法，該等方法包含接觸細胞或向該個體投與：(i)選自化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、88及89之化合物；或(ii)選自化合物1、3、6、10、11、12、16、18、20、22、25、28、34、39、42、43、53、55、59、64、65、66、67、70、76、78、82、83、84、85、86及90之化合物；或(iii)選自化合物8、13、15、23、29、33、45、51、54、57及68之化合物；或(iv)選自化合物5、14、24、31、36、46、50、69、72、74及91之化合物。
在某些實施例中，該化合物係選自化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、88及89。在某些實施例中，該化合物係選自化合物1、3、6、10、11、12、16、18、20、22、25、28、34、39、42、43、53、55、59、64、65、66、67、70、76、78、82、83、 84、85、86及90。在某些實施例中，該化合物係選自化合物8、13、15、23、29、33、45、51、54、57及68。在某些實施例中，該化合物係選自化合物5、14、24、31、36、46、50、69、72、74及91。
在某些實施例中，本文提供合成本文所提供之化合物的方法。本文提供製備PI3K-γ選擇性化合物的方法，該方法包含合成含有(a)經非末端炔烴取代之雙環雜環基團與(b)醯胺基的化合物。在一些實施例中，化合物選擇性結合至PI3K-γ超過PI3K-δ。
在一些實施例中，本文所提供化合物針對p110α、p110β、p110γ或p110δ之IC50小於約1μM、小於約100nM、小於約50nM、小於約10nM、小於1nM，或甚至小於約0.5nM。
在一些實施例中，非限制性例示性化合物展現本文所揭示的一或多種功能特徵。舉例而言，一或多種本文所提供化合物特異性結合至PI3激酶。在一些實施例中，本文所提供化合物針對p110α、p110β、p110γ或p110δ之IC50小於約1μM、小於約100nM、小於約50nM、小於約10nM、小於約1nM、小於約0.5nM、小於約100pM或小於約50pM。
在一些實施例中，一或多種本文所提供化合物可選擇性地抑制I型或I類磷脂醯肌醇3-激酶(PI3激酶)之一或多個成員，其中IC50值為約100nM、約50nM、約10nM、約5nM、約100pM、約10pM、或約1pM或小於1pM，如活體外激酶分析中所量測。
在一些實施例中，一或多種本文所提供化合物可選擇性抑制I型或I類磷脂醯肌醇3激酶(PI3激酶)(諸如PI3激酶α、PI3激酶β、PI3激酶γ及PI3激酶δ)中之一或兩個成員。在一些態樣中，相較於所有其他I型PI3激酶，一些本文所提供化合物選擇性抑制PI3激酶δ。在其他態樣中，相較於I型PI3激酶中的其餘部分，一些本文所提供化合物選擇性抑制PI3激酶δ及PI3激酶γ。在其他態樣中，相較於所有其他I型PI3激 酶，一些本文所提供化合物選擇性抑制PI3激酶γ。
在又一個態樣中，或者可瞭解，選擇性抑制I型PI3激酶中之一或多個成員的抑制劑，或選擇性抑制一或多種I型PI3激酶介導性信號傳導路徑的抑制劑係指，相對於指定I型PI3激酶，展現50%抑制性濃度(IC50)的化合物，相對於其他I型PI3激酶之抑制劑IC50，此50%抑制性濃度為其至少約10分之一、至少約20分之一、至少約50分之一、至少約100分之一、至少約200分之一、至少約500分之一、至少約1000分之一、至少約2000分之一、至少約5000分之一或至少約10,000分之一。在一個實施例中，抑制劑選擇性抑制PI3激酶δ的IC50(針對PI3激酶δ)為針對PI3激酶β的至少約10分之一。在某些實施例中，針對PI3激酶δ之IC50低於約100nM，而針對PI3激酶β的IC50高於約1000nM。在某些實施例中，針對PI3激酶δ之IC50低於約50nM，而針對PI3激酶β的IC50高於約5000nM。在某些實施例中，針對PI3激酶δ之IC50低於約10nM，而針對PI3激酶β的IC50高於約1000nM、高於約5,000nM或高於約10,000nM。在一個實施例中，抑制劑選擇性抑制PI3激酶γ的IC50(針對PI3激酶γ)為針對PI3激酶β的至少約10分之一。在某些實施例中，針對PI3激酶γ之IC50低於約100nM，而針對PI3激酶β的IC50高於約1000nM。在某些實施例中，針對PI3激酶γ之IC50低於約50nM，而針對PI3激酶β的IC50高於約5000nM。在某些實施例中，針對PI3激酶γ之IC50低於約10nM，而針對PI3激酶β的IC50高於約1000nM、高於約5,000nM或高於約10,000nM。
醫藥組合物
在一些實施例中，本文提供醫藥組合物，其包含如本文揭示之化合物或其對映異構體、對映異構體混合物、或兩種或兩種以上非對映異構體之混合物，或其醫藥學上可接受之形式(例如醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、異構體、前藥及同位素標記衍生物)， 及醫藥學上可接受之賦形劑、稀釋液或載劑，包括惰性固體稀釋劑及填充劑、無菌水溶液、及各種有機溶劑、滲透增強劑、增溶劑及佐劑。在一些實施例中，本文所述的醫藥組合物包括第二活性劑，諸如另一種治療劑(例如化學療法)。
1.調配物
醫藥組合物可經特別調配以便以固體或液體形式投與，包括適合於以下之彼等形式：經口投藥，例如灌藥(含水或非水溶液或懸浮液)、錠劑(例如針對頰內、舌下及全身性吸收之錠劑)、膠囊、丸劑、散劑、顆粒、施用於舌之糊劑，及十二指腸內途徑；非經腸投藥，包括靜脈內、動脈內、皮下、肌肉內、血管內、腹膜內或輸注，例如無菌溶液或懸浮液；或持續釋放型調配物；局部施用，例如施用於皮膚的乳膏、軟膏或控制釋放型貼片或噴霧劑；***內或直腸內，例如子宮托、乳膏、血管內支架或發泡體；舌下；眼；肺；藉由導管或血管內支架局部傳遞；鞘內，或鼻投藥。
可用於醫藥組合物中之適合水性及非水性載劑之實例包括水、乙醇、多元醇(諸如丙三醇、丙二醇、聚乙二醇及其類似物)及其適合混合物；植物油，諸如橄欖油；及可注射有機酯，諸如油酸乙酯。適當流動性可例如藉由使用包衣材料(諸如卵磷脂)、在分散液情況下藉由維持所要粒徑及藉由使用界面活性劑來維持。
此等組合物亦可含有佐劑，諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、潤滑劑及/或抗氧化劑。藉由包含各種抗細菌劑及抗真菌劑(例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸及其類似物)可確保防止微生物作用於本文所述的化合物。組合物中亦可能需要包括等張劑，諸如糖、氯化鈉及其類似物。另外，可注射醫藥形式可藉由包含延遲吸收劑(諸如單硬脂酸鋁及明膠)來達成延長吸收。
製備此等調配物或組合物之方法包括使本文所述化合物及/或化 學療法與載劑及視情況存在之一或多種助劑合併的步驟。一般而言，調配物係藉由將如本文揭示之化合物與液體載劑或細粉狀固體載劑或兩者均一且緊密地合併且必要時接著使產物成形來製備。
此等醫藥組合物之製備在此項技術中已熟知。參見例如Anderson,Philip O.；Knoben,James E.；Troutman,William G編，Handbook of Clinical Drug Data，第10版，McGraw-Hill,2002；Pratt及Taylor編，Principles of Drug Action，第3版，Churchill Livingston,New York,1990；Katzung編，Basic and Clinical Pharmacology，第12版，McGraw Hill,2011；Goodman及Gilman編，The Pharmacological Basis of Therapeutics，第10版，McGraw Hill,2001；Remingtons Pharmaceutical Sciences，第20版，Lippincott Williams & Wilkins.,2000；Martindale,The Extra Pharmacopoeia，第32版(The Pharmaceutical Press,London,1999)，所有該等文獻以全文引用的方式併入本文中。除非任何習知賦形劑介質與本文所提供化合物不相容(諸如產生任何不合需要的生物學效應或以其他方式與醫藥學上可接受之組合物中之任何其他組分發生有害的相互作用)，否則賦形劑使用涵蓋於本發明範疇內。
在一些實施例中，一或多種所提供化合物於所揭示醫藥組合物中之濃度小於約100%、約90%、約80%、約70%、約60%、約50%、約40%、約30%、約20%、約19%、約18%、約17%、約16%、約15%、約14%、約13%、約12%、約11%、約10%、約9%、約8%、約7%、約6%、約5%、約4%、約3%、約2%、約1%、約0.5%、約0.4%、約0.3%、約0.2%、約0.1%、約0.09%、約0.08%、約0.07%、約0.06%、約0.05%、約0.04%、約0.03%、約0.02%、約0.01%、約0.009%、約0.008%、約0.007%、約0.006%、約0.005%、約0.004%、約0.003%、約0.002%、約0.001%、約0.0009%、約0.0008%、約 0.0007%、約0.0006%、約0.0005%、約0.0004%、約0.0003%、約0.0002%或約0.0001%(w/w、w/v或v/v)。
在一些實施例中，如本文揭示之一或多種化合物的濃度大於約90%、約80%、約70%、約60%、約50%、約40%、約30%、約20%、約19.75%、約19.50%、約19.25%、約19%、約18.75%、約18.50%、約18.25%、約18%、約17.75%、約17.50%、約17.25%、約17%、約16.75%、約16.50%、約16.25%、約16%、約15.75%、約15.50%、約15.25%、約15%、約14.75%、約14.50%、約14.25%、約14%、約13.75%、約13.50%、約13.25%、約13%、約12.75%、約12.50%、約12.25%、約12%、約11.75%、約11.50%、約11.25%、約11%、約10.75%、約10.50%、約10.25%、約10%、約9.75%、約9.50%、約9.25%、約9%、約8.75%、約8.50%、約8.25%、約8%、約7.75%、約7.50%、約7.25%、約7%、約6.75%、約6.50%、約6.25%、約6%、約5.75%、約5.50%、約5.25%、約5%、約4.75%、約4.50%、約4.25%、約4%、約3.75%、約3.50%、約3.25%、約3%、約2.75%、約2.50%、約2.25%、約2%、約1.75%、約1.50%、約1.25%、約1%、約0.5%、約0.4%、約0.3%、約0.2%、約0.1%、約0.09%、約0.08%、約0.07%、約0.06%、約0.05%、約0.04%、約0.03%、約0.02%、約0.01%、約0.009%、約0.008%、約0.007%、約0.006%、約0.005%、約0.004%、約0.003%、約0.002%、約0.001%、約0.0009%、約0.0008%、約0.0007%、約0.0006%、約0.0005%、約0.0004%、約0.0003%、約0.0002%或約0.0001%(w/w、w/v或v/v)。
在一些實施例中，如本文揭示之一或多種化合物之濃度在以下範圍內：約0.0001%至約50%、約0.001%至約40%、約0.01%至約30%、約0.02%至約29%、約0.03%至約28%、約0.04%至約27%、約0.05%至約26%、約0.06%至約25%、約0.07%至約24%、約0.08%至約 23%、約0.09%至約22%、約0.1%至約21%、約0.2%至約20%、約0.3%至約19%、約0.4%至約18%、約0.5%至約17%、約0.6%至約16%、約0.7%至約15%、約0.8%至約14%、約0.9%至約12%、約1%至約10%(w/w、w/v或v/v)。
在一些實施例中，如本文揭示之一或多種化合物之濃度在以下範圍內：約0.001%至約10%、約0.01%至約5%、約0.02%至約4.5%、約0.03%至約4%、約0.04%至約3.5%、約0.05%至約3%、約0.06%至約2.5%、約0.07%至約2%、約0.08%至約1.5%、約0.09%至約1%、或約0.1%至約0.9%(w/w、w/v或v/v)。
在一些實施例中，如本文揭示之一或多種化合物的量等於或小於約10g、約9.5g、約9.0g、約8.5g、約8.0g、約7.5g、約7.0g、約6.5g、約6.0g、約5.5g、約5.0g、約4.5g、約4.0g、約3.5g、約3.0g、約2.5g、約2.0g、約1.5g、約1.0g、約0.95g、約0.9g、約0.85g、約0.8g、約0.75g、約0.7g、約0.65g、約0.6g、約0.55g、約0.5g、約0.45g、約0.4g、約0.35g、約0.3g、約0.25g、約0.2g、約0.15g、約0.1g、約0.09g、約0.08g、約0.07g、約0.06g、約0.05g、約0.04g、約0.03g、約0.02g、約0.01g、約0.009g、約0.008g、約0.007g、約0.006g、約0.005g、約0.004g、約0.003g、約0.002g、約0.001g、約0.0009g、約0.0008g、約0.0007g、約0.0006g、約0.0005g、約0.0004g、約0.0003g、約0.0002g或0.0001g。
在一些實施例中，如本文揭示之一或多種化合物之量大於約0.0001g、約0.0002g、約0.0003g、約0.0004g、約0.0005g、約0.0006g、約0.0007g、約0.0008g、約0.0009g、約0.001g、約0.0015g、約0.002g、約0.0025g、約0.003g、約0.0035g、約0.004g、約0.0045g、約0.005g、約0.0055g、約0.006g、約0.0065g、約0.007g、約0.0075g、約0.008g、約0.0085g、約0.009g、約0.0095g、約 0.01g、約0.015g、約0.02g、約0.025g、約0.03g、約0.035g、約0.04g、約0.045g、約0.05g、約0.055g、約0.06g、約0.065g、約0.07g、約0.075g、約0.08g、約0.085g、約0.09g、約0.095g、約0.1g、約0.15g、約0.2g、約0.25g、約0.3g、約0.35g、約0.4g、約0.45g、約0.5g、約0.55g、約0.6g、約0.65g、約0.7g、約0.75g、約0.8g、約0.85g、約0.9g、約0.95g、約1g、約1.5g、約2g、約2.5g、約3g、約3.5g、約4g、約4.5g、約5g、約5.5g、約6g、約6.5g、約7g、約7.5g、約8g、約8.5g、約9g、約9.5g或10g。
在一些實施例中，如本文揭示之一或多種化合物之量在以下範圍內：約0.0001至約10g、約0.0005至約9g、約0.001至約8g、約0.005至約7g、約0.01至約6g、約0.05至約5g、約0.1至約4g、約0.5至約4g、或約1至約3g。
1A.口服調配物
在一些實施例中，本文提供口服醫藥組合物，其含有如本文揭示之化合物及適於口服的醫藥賦形劑。在一些實施例中，本文提供口服醫藥組合物，其含有：(i)有效量之所揭示化合物；視情況存在之(ii)有效量之一或多種第二藥劑；及(iii)一或多種適於口服的醫藥賦形劑。在一些實施例中，醫藥組合物進一步含有：(iv)有效量的第三藥劑。
在一些實施例中，醫藥組合物可為適於經口消費的液體醫藥組合物。適於口服的醫藥組合物可以如下形式呈遞：不連續劑型，諸如膠囊、扁囊劑或錠劑；或各含有預定量之活性成分的液體或氣溶膠噴霧劑，如散劑或顆粒；水性或非水性液體中之溶液或懸浮液；水包油型乳液，或油包水型液體乳液。此等劑型可藉由任何製藥方法製備，但所有方法均包括使活性成分與構成一或多種成分之載劑合併的步驟。一般而言，醫藥組合物係藉由將活性成分與液體載劑或細粉狀固 體載劑或兩者均一且緊密地摻混且必要時接著使產物成形為所要外觀來製備。舉例而言，錠劑可藉由視情況使用一或多種助劑壓縮或成型來製備。壓製錠劑可藉由將呈自由流動形式之活性成分(諸如粉末或顆粒)視情況與賦形劑(諸如(但不限於)黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑及/或表面活性劑或分散劑)混合、在適合機器中壓縮來製備。成型錠劑可藉由將經惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀化合物之混合物在適合機器中成型來製成。
本發明進一步包涵包含活性成分的無水醫藥組合物及劑型，因為水可促進一些化合物降解。舉例而言，在醫藥技術中可添加水(例如約5%)作為模擬長期儲存的方式，以便確定調配物的特徵，諸如儲存期或隨時間之穩定性。無水醫藥組合物及劑型可使用無水或含低水分之成分且在低水分或低濕度條件製備。舉例而言，若預期在製造、包裝及/或儲存期間與水分及/或濕氣發生實質性接觸，則含有乳糖的醫藥組合物及劑型製成無水的。無水醫藥組合物可以維持其無水性質之方式製備且儲存。因此，無水醫藥組合物可使用已知可防止暴露於水之材料包裝，使得其可包括在適合配方之套組中。適合包裝之實例包括(但不限於)不透氣式密封箔、塑膠或其類似物、單位劑量容器、泡鼓包裝及帶狀包裝。
活性成分可根據習知醫藥混配技術與醫藥載劑合併成緊密混合物。載劑可採取多種形式，此視投藥所需之製劑形式而定。製備呈口服劑型之醫藥組合物時，可使用任何常用醫藥介質作為載劑，在口服液體製劑(諸如懸浮液、溶液及酏劑)情況下諸如水、二醇、油類、醇類、調味劑、防腐劑、著色劑、及其類似物或氣溶膠；或在口服固體製劑情況下，可使用諸如澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、黏合劑及崩解劑，在一些實施例中不使用乳糖。舉例而言，對於口服固體製劑而言，適合載劑包括散劑、膠囊及錠劑。在一些實 施例中，錠劑可藉由標準水性或非水性技術包覆包衣。
適用於醫藥組合物及劑型中之黏合劑包括(但不限於)玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或其他澱粉、明膠、天然及合成樹膠(諸如***膠)、海藻酸鈉、海藻酸、其他海藻酸鹽、粉末狀黃蓍膠、瓜爾膠(guar gum)、纖維素及其衍生物(例如乙基纖維素、纖維素乙酸酯、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯基吡咯啶酮、甲基纖維素、預膠凝化澱粉、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素及其混合物。
適用於本文所揭示之醫藥組合物及劑型中之填充劑實例包括(但不限於)滑石、碳酸鈣(例如顆粒或粉末)、微晶纖維素、粉末狀纖維素、葡萄糖結合劑、高嶺土、甘露醇、矽酸、山梨糖醇、澱粉、預膠凝化澱粉及其混合物。
崩解劑可用於如本文提供之醫藥組合物中以提供當暴露於水性環境時崩解的錠劑。崩解劑過多會使得錠劑在瓶中崩解。過少會不足以使崩解發生且因此會改變劑型釋放活性成分的比率及程度。因此，既不過少、亦不過多而不利地改變活性成分釋放的足量崩解劑可用於形成本文所揭示之化合物的劑型。崩解劑使用量可根據調配物類型及投藥模式而變，且一般熟習此項技術者可容易辨別。醫藥組合物中可使用約0.5至約15wt%崩解劑，或約1至約5wt%崩解劑。可用於形成醫藥組合物及劑型之崩解劑包括(但不限於)瓊脂、海藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、波拉克林鉀(polacrilin potassium)、乙醇酸澱粉鈉、馬鈴薯或木薯澱粉、其他澱粉、預膠凝化澱粉、其他澱粉、黏土、其他海藻膠、其他纖維素、樹膠或其混合物。
可用於形成醫藥組合物及劑型的潤滑劑包括(但不限於)硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕質礦物油、甘油、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、滑石、氫化植物油(例 如花生油、棉花子油、葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂或其混合物。其他潤滑劑包括例如矽洛德(syloid)矽膠、合成二氧化矽之凝結氣溶膠，或其混合物。視情況可添加小於醫藥組合物約1wt%之量的潤滑劑。
當需要用於口服的水性懸浮液及/或酏劑時，可將其中的活性成分與各種甜味劑或調味劑、色素或染料及例如乳化劑及/或懸浮劑、連同稀釋劑(諸如水、乙醇、丙二醇、甘油及其不同組合)一起合併。
錠劑可未包覆包衣或藉由已知技術包覆包衣以延遲在胃腸道中崩解及吸收，從而提供較長時期之持續作用。舉例而言，可使用時間延遲物質，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用於口服使用之調配物亦可以其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合之硬明膠膠囊形式或以其中活性成分與水或油介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合之軟明膠膠囊形式呈遞。
可用於形成醫藥組合物及劑型的界面活性劑包括(但不限於)親水性界面活性劑、親脂性界面活性劑及其混合物。亦即，可使用親水性界面活性劑之混合物，可使用親脂性界面活性劑之混合物，或可使用至少一種親水性界面活性劑與至少一種親脂性界面活性劑之混合物。
適合的親水性界面活性劑通常可具有至少約10之HLB值，而適合的親脂性界面活性劑通常可具有小於約10之HLB值。用於表徵非離子型兩親性化合物之相對親水性及疏水性的經驗參數為親水親脂平衡值(「HLB」值)。具有較低HLB值的界面活性劑具有更強親脂性或疏水性，且在油中具有較大溶解度，而具有較高HLB值的界面活性劑具有更強親水性，且在水溶液中具有較大溶解度。親水性界面活性劑通常視為HLB值大於約10的彼等化合物，以及HLB量表通常不適用的陰離子型、陽離子型或兩性離子化合物。類似地，親脂性(亦即疏水性)界面活性劑為HLB值等於或小於約10的化合物。然而，界面活性劑之 HLB值僅為通常用於達成工業、醫藥及化妝品乳液之調配的大體指導。
親水性界面活性劑可為離子型或非離子型。適合的離子型表面活性劑包括(但不限於)烷基銨鹽；夫西地酸鹽(fusidic acid salts)；胺基酸、寡肽及多肽之脂肪酸衍生物；胺基酸、寡肽及多肽之甘油酯衍生物；卵磷脂及氫化卵磷脂；溶血卵磷脂及氫化溶血卵磷脂；磷脂及其衍生物；溶血磷脂及其衍生物；肉鹼脂肪酸酯鹽；烷基硫酸鹽；脂肪酸鹽；多庫酯鈉(sodium docusate)；醯基丙烯酸酯；單甘油酯及二甘油酯之單乙醯化及二乙醯化酒石酸酯；丁二酸化單甘油酯及二甘油酯；單甘油酯及二甘油酯之檸檬酸酯；及其混合物。
在上述基團內，離子型表面活性劑包括例如：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂、溶血磷脂及其衍生物；肉鹼脂肪酸酯鹽；烷基硫酸鹽；脂肪酸鹽；多庫酯鈉；醯基丙烯酸酯；單甘油酯及二甘油酯之單乙醯化及二乙醯化酒石酸酯；丁二酸化單甘油酯及二甘油酯；單甘油酯及二甘油酯之檸檬酸酯；及其混合物。
離子型表面活性劑可為呈離子化形式之卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯甘油、磷脂酸、磷脂醯絲胺酸、溶血磷脂醯膽鹼、溶血磷脂醯乙醇胺、溶血磷脂醯甘油、溶血磷脂酸、溶血磷脂醯絲胺酸、PEG-磷脂醯乙醇胺、PVP-磷脂醯乙醇胺、脂肪酸乳醯酯、硬脂醯基-2-乳酸鹽、硬脂醯基乳酸鹽、丁二酸化單甘油酯、單/二甘油酯之單/二乙醯化酒石酸酯、單/二甘油酯之檸檬酸酯、膽醯肌胺酸、己酸鹽、辛酸鹽、癸酸鹽、月桂酸鹽、肉豆蔻酸鹽、棕櫚酸鹽、油酸鹽、蓖麻油酸鹽、亞油酸鹽、亞麻酸鹽、硬脂酸鹽、月桂基硫酸鹽、四乙醯基硫酸酯、多庫酯、月桂醯肉鹼、棕櫚醯肉鹼、肉豆寇醯肉鹼，及其鹽及混合物。
親水性非離子型界面活性劑可包括(但不限於)烷基糖苷；烷基麥 芽糖苷；烷硫基糖苷；月桂基聚乙二醇甘油酯；聚氧伸烷基烷基醚，諸如聚乙二醇烷基醚；聚氧伸烷基烷基酚，諸如聚乙二醇烷基酚；聚氧伸烷基烷基酚脂肪酸酯，諸如聚乙二醇脂肪酸單酯及聚乙二醇脂肪酸二酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；脂肪酸聚甘油酯；聚氧伸烷基脫水山梨糖醇脂肪酸酯，諸如聚乙二醇脫水山梨糖醇脂肪酸酯；多元醇與甘油酯、植物油、氫化植物油、脂肪酸及固醇中之至少一種成員的親水性轉酯產物；聚氧化乙烯固醇、其衍生物及類似物；聚氧乙基化維生素及其衍生物；聚氧化乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物；及其混合物；聚乙二醇脫水山梨糖醇脂肪酸酯及多元醇與三甘油酯、植物油及氫化植物油中之至少一種成員的親水性轉酯產物。多元醇可為甘油、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、丙二醇、異戊四醇或醣類。
其他親水性非離子型界面活性劑包括(不限於)PEG-10月桂酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-20月桂酸酯、PEG-32月桂酸酯、PEG-32二月桂酸酯、PEG-12油酸酯、PEG-15油酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-20二油酸酯、PEG-32油酸酯、PEG-200油酸酯、PEG-400油酸酯、PEG-15硬脂酸酯、PEG-32二硬脂酸酯、PEG-40硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、PEG-20二月桂酸酯、PEG-25三油酸甘油酯、PEG-32二油酸酯、PEG-20月桂酸甘油酯、PEG-30月桂酸甘油酯、PEG-20硬脂酸甘油酯、PEG-20油酸甘油酯、PEG-30油酸甘油酯、PEG-30月桂酸甘油酯、PEG-40月桂酸甘油酯、PEG-40棕櫚堅果油、PEG-50氫化蓖麻油、PEG-40蓖麻油、PEG-35蓖麻油、PEG-60蓖麻油、PEG-40氫化蓖麻油、PEG-60氫化蓖麻油、PEG-60玉米油、PEG-6癸酸酯/辛酸酯甘油酯、PEG-8癸酸酯/辛酸酯甘油酯、聚甘油-10月桂酸酯、PEG-30膽固醇、PEG-25植物固醇、PEG-30大豆固醇、PEG-20三油酸酯、PEG-40去水山梨糖醇單油酸酯、PEG-80去水山梨糖醇月桂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、POE-9月桂基醚、POE-23月桂基醚、POE-10 油烯基醚、POE-20油烯基醚、POE-20十八烷基醚、生育酚PEG-100丁二酸酯、PEG-24膽固醇、聚甘油-10油酸酯、吐溫40(Tween40)、吐溫60、蔗糖單硬脂酸酯、蔗糖單月桂酸酯、蔗糖單棕櫚酸酯、PEG10-100壬基酚系列、PEG15-100辛基酚系列及泊洛沙姆(poloxamers)。
適合的親脂性界面活性劑包括(僅以實例說明之)：脂肪醇；甘油脂肪酸酯；乙醯化甘油脂肪酸酯；低級醇脂肪酸酯；丙二醇脂肪酸酯；脫水山梨糖醇脂肪酸酯；聚乙二醇脫水山梨糖醇脂肪酸酯；固醇及固醇衍生物；聚氧乙基化固醇及固醇衍生物；聚乙二醇烷基醚；糖酯；糖醚；單甘油酯及二甘油酯之乳酸衍生物；多元醇與甘油酯、植物油、氫化植物油、脂肪酸及固醇中之至少一種成員的疏水性轉酯產物；油溶性維生素/維生素衍生物；及其混合物。在此群組內，親脂性界面活性劑之非限制實例包括甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯，及其混合物，或為多元醇與植物油、氫化植物油及三甘油酯中之至少一種成員的疏水性轉酯產物。
在一個實施例中，醫藥組合物可包括增溶劑以確保如本文提供之化合物充分增溶及/或溶解及使化合物沈澱最小化。此對於非口服使用的醫藥組合物特別重要，例如用於注射的醫藥組合物。亦可添加增溶劑以增強親水性藥物及/或其他組分(諸如界面活性劑)的溶解性，或使醫藥組合物維持穩定或均質的溶液或分散液。
適合增溶劑之實例包括(但不限於)以下：醇及多元醇，諸如乙醇、異丙醇、丁醇、苯甲醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇及其異構體、甘油、異戊四醇、山梨糖醇、甘露醇、二乙二醇單***、異山梨醇二甲醚、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素及其他纖維素衍生物、環糊精及環糊精衍生物；平均分子量為約200至約6000之聚乙二醇之醚，諸如四氫呋喃甲醇PEG醚(聚乙二醇四氫呋喃甲基 醚)或甲氧基PEG；醯胺及其他含氮化合物，諸如2-吡咯啶酮、2-哌啶酮、ε-己內醯胺、N-烷基吡咯啶酮、N-羥基烷基吡咯啶酮、N-烷基哌啶酮、N-烷基己內醯胺、二甲基乙醯胺及聚乙烯吡咯啶酮；酯，諸如丙酸乙酯、檸檬酸三丁酯、乙醯檸檬酸三乙酯、乙醯檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯、三醋精(triacetin)、丙二醇單乙酸酯、丙二醇雙乙酸酯、ε-己內酯及其異構體、δ-戊內酯及其異構體、β-丁內酯及其異構體；及此項技術中已知的其他增溶劑，諸如二甲基乙醯胺、異山梨醇二甲醚、N-甲基吡咯啶酮、單辛精(monooctanoin)、二乙二醇單***，及水。
亦可使用增溶劑之混合物。實例包括(但不限於)三醋精、檸檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、N-羥基乙基吡咯啶酮、聚乙烯吡咯啶酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基環糊精、乙醇、聚乙二醇200-100、聚乙二醇四氫呋喃甲基醚、二乙二醇單***、丙二醇及異山梨醇二甲醚。在一些實施例中，增溶劑包括山梨糖醇、甘油、三醋精、乙醇、PEG-400、聚乙二醇四氫呋喃甲基醚及丙二醇。
可包括之增溶劑的量不受特別限制。所指定增溶劑之量可限於生物學上可接受之量，其可由熟習此項技術者容易確定。在一些情況下，包括量遠超過生物學上可接受之量的增溶劑可為有利的，例如以使藥物濃度最大化，其中使用習知技術(諸如蒸餾或蒸發)移除過量增溶劑，隨後向個體提供醫藥組合物。因此，若存在，則以藥物及其他賦形劑之組合重量計，增溶劑可以約10wt%、25wt%、50wt%、100wt%或高達約200wt%之重量比存在。需要時，亦可使用極少量的增溶劑，諸如約5%、2%、1%或甚至更少。典型地，增溶劑可以約1wt%至約100wt%、更典型地以約5wt%至約25wt%的量存在。
醫藥組合物可進一步包括一或多種醫藥學上可接受之添加劑及 賦形劑。此等添加劑及賦形劑包括(不限於)防黏劑、消泡劑、緩衝劑、聚合物、抗氧化劑、防腐劑、螯合劑、黏度調節劑、張力調節劑、香料、著色劑、油類、添味劑、遮光劑、懸浮劑、黏合劑、填充劑、塑化劑、潤滑劑及其混合物。
例示性防腐劑可包括抗氧化劑、螯合劑、抗微生物防腐劑、抗真菌防腐劑、醇防腐劑、酸性防腐劑及其他防腐劑。例示性抗氧化劑包括(但不限於)α生育酚、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基甲氧苯、丁基化羥基甲苯、單硫代甘油、焦亞硫酸鉀、丙酸、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉及亞硫酸鈉。例示性螯合劑包括乙二胺四乙酸(EDTA)、單水合檸檬酸、依地酸二鈉、依地酸二鉀、依地酸、反丁烯二酸、蘋果酸、磷酸、依地酸鈉、酒石酸及依地酸三鈉。例示性抗微生物防腐劑包括(但不限於)氯化苯甲烴銨、苄索氯銨、苯甲醇、溴硝丙二醇(bronopol)、西曲溴銨(cetrimide)、氯化十六烷基吡錠、氯己定(chlorhexidine)、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶(hexetidine)、咪唑啶基脲(imidurea)、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇及硫柳汞(thimerosal)。例示性抗真菌防腐劑包括(但不限於)對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥苯甲酸丙酯、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯甲酸鉀、山梨酸鉀、苯甲酸鈉、丙酸鈉及山梨酸。例示性醇防腐劑包括(但不限於)乙醇、聚乙二醇、苯酚、酚類化合物、雙酚、氯丁醇、羥基苯甲酸酯及苯乙醇。例示性酸性防腐劑包括(但不限於)維生素A、維生素C、維生素E、β-胡蘿蔔素、檸檬酸、乙酸、脫氫乙酸、抗壞血酸、山梨酸及植酸。其他防腐劑包括(但不限於)生育酚、生育酚乙酸酯、去鐵銨甲磺酸酯(deteroxime mesylate)、西曲溴銨、丁化羥基苯甲醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、伸乙二胺、月桂基硫酸鈉(SLS)、月桂基***硫酸鈉 (SLES)、亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鉀、焦亞硫酸鉀、Glydant Plus、Phenonip、對羥基苯甲酸甲酯、Germall 115、Germaben II、Neolone、Kathon及Euxyl。在某些實施例中，防腐劑為抗氧化劑。在其他實施例中，防腐劑為螯合劑。
例示性油類包括(但不限於)杏仁、杏仁核、鱷梨、巴巴蘇椰子、佛手柑、黑潮種子、玻璃苣、杜松、春黃菊、芥花籽、香芹、棕櫚蠟、蓖麻、肉桂、可可脂、椰子、鱈肝、咖啡、玉米、棉籽、鴯鶓、桉樹、月見草、魚、亞麻籽、香葉醇、葫蘆、葡萄籽、榛果、牛膝草、肉豆蔻酸異丙酯、西蒙德木(jojoba)、夏威夷堅果、醒目薰衣草、熏花草紫、檸檬、山雞椒、澳洲堅果、錦葵、杧果籽、繡線菊籽、貂、肉豆蔻、橄欖、橙子、橙色連鰭鮭、棕櫚、棕櫚仁、桃仁、花生、罌粟籽、南瓜籽、油菜籽、米糠、迷迭香、紅花、檀木、山茶花、香薄荷、沙棘、芝麻、乳木果油、聚矽氧、大豆、向日葵、茶樹、薊、椿本、香根草、胡桃及小麥胚芽油。例示性油類包括(但不限於)硬脂酸丁酯、辛酸三甘油酯、癸酸三甘油酯、環甲聚矽氧烷(cyclomethicone)、癸二酸二乙酯、二甲聚矽氧烷360(dimethicone 360)、肉豆蔻酸異丙酯、礦物油、辛基十二烷醇、油醇、聚矽氧油及其組合。
另外，可將酸或鹼併入醫藥組合物中以促進加工、增強穩定性或用於其他原因。醫藥學上可接受之鹼之實例包括胺基酸、胺基酸酯、氫氧化銨、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鋁、碳酸鈣、氫氧化鎂、矽酸鎂鋁、合成矽酸鋁、合成水方解石、氫氧化鎂鋁、二異丙基乙胺、乙醇胺、伸乙二胺、三乙醇胺、三乙胺、三異丙醇胺、三甲胺、參(羥甲基)胺基甲烷(TRIS)及其類似物。亦適合的鹼為醫藥學上可接受之酸之鹽，諸如乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、烷磺酸、胺基酸、抗壞血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、檸檬酸、 脂肪酸、甲酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、氫醌磺酸、異抗壞血酸、乳酸、順丁烯二酸、草酸、對溴苯磺酸、丙酸、對甲苯磺酸、水楊酸、硬脂酸、丁二酸、鞣酸、酒石酸、巰基乙酸、甲苯磺酸、尿酸及其類似物。亦可使用多質子酸之鹽，諸如磷酸鈉、磷酸氫二鈉及磷酸二氫鈉。當鹼為鹽時，陽離子可為任何適宜的醫藥學上可接受之陽離子，諸如銨、鹼金屬、鹼土金屬及其類似物。實例可包括(但不限於)鈉、鉀、鋰、鎂、鈣及銨。
適合酸為醫藥學上可接受之有機酸或無機酸。適合無機酸之實例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸及其類似物。適合有機酸之實例包括乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、烷磺酸、胺基酸、抗壞血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、檸檬酸、脂肪酸、甲酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、氫醌磺酸、異抗壞血酸、乳酸、順丁烯二酸、甲烷磺酸、草酸、對溴苯磺酸、丙酸、對甲苯磺酸、水楊酸、硬脂酸、丁二酸、鞣酸、酒石酸、巰基乙酸、甲苯磺酸、尿酸及其類似物。
1B.用於非經腸投藥的調配物
在一些實施例中，本文提供非經腸投藥的醫藥組合物，其含有如本文揭示之化合物及適於非經腸投藥的醫藥賦形劑。在一些實施例中，本文提供用於非經腸投藥的醫藥組合物，其含有：(i)有效量之所揭示化合物；視情況存在之(ii)有效量之一或多種第二藥劑；及(iii)一或多種適於非經腸投藥的醫藥賦形劑。在一些實施例中，醫藥組合物進一步含有：(iv)有效量的第三藥劑。
所揭示醫藥組合物可合併成供注射投藥的形式包括水性或油性懸浮液，或具有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油的乳液；以及酏劑、甘露醇、右旋糖或無菌水溶液，及類似醫藥媒劑。
存於生理鹽水中之水溶液習知亦用於注射。亦可使用乙醇、甘 油、丙二醇、液體聚乙二醇及其類似物(及其適合混合物)、環糊精衍生物及植物油。
存於生理鹽水中之水溶液習知亦用於注射。亦可使用乙醇、甘油、丙二醇、液體聚乙二醇及其類似物(及其適合混合物)、環糊精衍生物及植物油。適當流動性可例如藉由使用包衣(諸如卵磷脂)、在分散液情況下藉由維持所要粒徑及藉由使用界面活性劑來維持。藉由各種抗細菌劑及抗真菌劑(例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞及其類似物)可防止微生物作用。
無菌可注射溶液如下製備：將所需量之如本文揭示之化合物視情況與如上文列舉之各種其他成分合併於適當溶劑中、隨後過濾滅菌來製備。一般而言，分散液係藉由將各種滅菌活性成分併入含有鹼性分散介質及選自上文所列成分之其他適當成分的無菌媒劑中來製備。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉末的情況下，某些製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥技術，其產生活性成分加上來自先前無菌過濾溶液之其任何其他成分的粉末。
可對可注射調配物進行滅菌，例如經由細菌滯留性過濾器過濾，或併入呈無菌固體組合物形式的滅菌劑，該等組合物可在使用前溶解於或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中。可注射組合物可含有約0.1至約5%(w/w)之如本文揭示化合物。
1C.用於局部投藥的調配物
在一些實施例中，本文提供用於局部(例如經皮)投藥的醫藥組合物，其含有如本文揭示的化合物及適於局部投藥的醫藥賦形劑。在一些實施例中，本文提供用於局部投藥的醫藥組合物，其含有：(i)有效量之所揭示化合物；視情況存在之(ii)有效量之一或多種第二藥劑；及(iii)一或多種適於局部投藥的醫藥賦形劑。在一些實施例中，醫藥組合物進一步含有：(iv)有效量的第三藥劑。
本文提供的醫藥組合物可調配成適於表面或局部投藥的固體、半固體或液體形式，諸如凝膠、水溶性膠、乳膏、洗液、懸浮液、發泡體、粉末、漿液、軟膏、溶液、油類、糊劑、栓劑、噴霧劑、乳液、鹽水溶液、基於二甲亞碸(DMSO)之溶液。一般而言，密度較高的載劑能夠提供延長暴露於活性成分的面積。相比之下，溶液調配物可使得活性成分更快速地暴露於所選面積。
醫藥組合物亦可包含適合的固體或膠體相載劑或賦形劑，其為允許治療性分子滲入或有助於治療性分子遞送穿過皮膚之角質層通透性障壁的化合物。熟習局部調配物技術者已知多種滲透增強分子。此等載劑及賦形劑之實例包括(但不限於)保濕劑(例如尿素)、二醇(例如丙二醇)、醇(例如乙醇)、脂肪酸(例如油酸)、界面活性劑(例如肉豆蔻酸異丙酯及月桂基硫酸鈉)、吡咯啶酮、單月桂酸甘油酯、亞碸、萜(例如薄荷腦)、胺、醯胺、烷、烷醇、水、碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖、澱粉、纖維素衍生物、明膠及聚合物，諸如聚乙二醇。
所揭示方法中使用的另一種例示性調配物係採用經皮遞送裝置(「貼片」)。此等經皮貼片可用於提供控制量之如本文提供之化合物與或不與另一藥劑的連續或不連續輸注。
經皮貼片用於遞送醫藥劑的結構及用途在此項技術中已熟知。參見例如美國專利第5,023,252號、第4,992,445號及第5,001,139號。此等貼片可經建構而用於連續、脈動或根據需要遞送醫藥劑。
適用於皮內遞送本文所述之醫藥學上可接受之組合物的裝置包括短針裝置，諸如美國專利4,886,499、5,190,521、5,328,483、5,527,288、4,270,537、5,015,235、5,141,496及5,417,662中所述的彼等裝置。皮內組合物可藉由限制針刺入皮膚內之有效刺入長度的裝置投與，諸如PCT公開案WO 99/34850中所述的彼等裝置，以及其功能等效物。經由液體射流注射器及/或經由針刺入角質層內且產生到達 真皮之射流來將液體疫苗遞送至真皮的射流注射裝置為適合的。射流注射裝置描述於例如美國專利5,480,381、5,599,302、5,334,144、5,993,412、5,649,912、5,569,189、5,704,911、5,383,851、5,893,397、5,466,220、5,339,163、5,312,335、5,503,627、5,064,413、5,520,639、4,596,556、4,790,824、4,941,880、4,940,460及PCT公開案WO 97/37705及WO 97/13537中。使用壓縮氣體將粉末形式的疫苗加速通過皮膚外層而到達真皮的彈道式粉末/顆粒遞送裝置為適合的。或者或另外，可在皮內投藥之典型曼托試驗方法(mantoux method)中使用習知注射器。
可局部投藥調配物以該調配物之總重量計，可例如包含約1%至約10%(w/w)之本文所提供化合物，但本文提供之化合物在調配物中的濃度可高達化合物在溶劑中之溶解度極限。在一些實施例中，可局部投藥調配物可例如包含約1%至約9%(w/w)之本文所提供化合物，諸如約1%至約8%(w/w)、再諸如約1%至約7%(w/w)、再諸如約1%至約6%(w/w)、再諸如約1%至約5%(w/w)、再諸如約1%至約4%(w/w)、再諸如約1%至約3%(w/w)，及再諸如約1%至約2%(w/w)之本文所提供化合物。用於局部投藥的調配物可進一步包含一或多種本文所述之其他醫藥學上可接受之賦形劑。
1D.用於吸入投藥的調配物
在一些實施例中，本文提供用於吸入投藥的醫藥組合物，其含有如本文揭示之化合物及適於局部投藥的醫藥賦形劑。在一些實施例中，本文提供用於吸入投藥的醫藥組合物，其含有：(i)有效量之所揭示化合物；視情況存在之(ii)有效量之一或多種第二藥劑；及(iii)一或多種適於吸入投藥的醫藥賦形劑。在一些實施例中，醫藥組合物進一步含有：(iv)有效量的第三藥劑。
用於吸入或吹入的醫藥組合物包括存於醫藥學上可接受之水性 或有機溶劑中的溶液及懸浮液，或其混合物，及散劑。液體或固體醫藥組合物可含有如本文所述之適合的醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，醫藥組合物係藉由經口或鼻呼吸途徑投與以達成局部或全身性作用。醫藥學上可接受之溶劑中的醫藥組合物可藉由使用惰性氣體霧化。霧化溶液可自噴霧裝置直接吸入或可將噴霧裝置附接至面罩托或間歇性正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末醫藥組合物可例如經口或鼻、自以適當方式遞送調配物的裝置投與。
1E.用於眼投藥的調配物
在一些實施例中，本發明提供用於治療眼病症的醫藥組合物。醫藥組合物可含有有效量之如本文揭示的化合物及適於眼投藥的醫藥賦形劑。適於眼投藥的醫藥組合物可以如下形式呈遞：不連續劑型，諸如各自含有預定量之活性成分的滴劑或噴霧劑；或水性或非水性液體中之懸浮液、水包油型乳液，或油包水型液體乳液。其他投藥形式包括眼內注射、玻璃體內注射、局部或經由使用藥物溶離裝置、微膠囊、植入物或微射流裝置。在一些情況下，如本文揭示的化合物與增強化合物之眼內滲透的載劑或賦形劑一起投與，諸如具有油性核心由界面膜包圍之膠體顆粒的油與水乳液。預期可使用所有投與眼的表面途徑，包括局部、結膜下(subconjunctival)、眼周、眼球後、結膜下(subtenon)、前房內、玻璃體內、眼內、視網膜下、近鞏膜及脈絡膜上腔投藥。全身性或非經腸投藥可為可行的，包括(但不限於)靜脈內、皮下及經口遞送。例示性投藥方法為玻璃體內或結膜下注射溶液或懸浮液，或玻璃體內或結膜下置放生物蝕解性或非生物蝕解性裝置，或眼局部投與溶液或懸浮液，或近鞏膜後投與凝膠或乳膏調配物。
滴眼劑可藉由將活性成分溶解於無菌水溶液(諸如生理鹽水、緩衝溶液等)或藉由在使用之前合併待溶解的粉末組合物來製備。如此 項技術中已知，可選擇其他媒劑，包括(但不限於)：平衡鹽溶液、鹽水溶液、水溶性聚醚(諸如聚乙二醇)、聚乙烯化合物(諸如聚乙烯醇及聚維酮)、纖維素衍生物(諸如甲基纖維素及羥丙基甲基纖維素)、石油衍生物(諸如礦物油及白凡士林)、動物脂肪(諸如羊毛脂)、丙烯酸聚合物(諸如羧基聚亞甲基凝膠)、植物脂肪(諸如花生油)及多醣(諸如葡聚糖)，及葡糖胺聚糖(諸如透明質酸鈉)。在一些實施例中，可添加滴眼劑中常用的添加劑。此等添加劑包括等張劑(例如氯化鈉等)、緩衝劑(例如硼酸、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉等)、防腐劑(例如氯化苯甲烴銨、苄索氯銨、氯丁醇等)、增稠劑(例如醣類，諸如乳糖、甘露醇、麥芽糖等；例如玻糖醛酸或其鹽，諸如透明質酸鈉、透明質酸鉀等；例如黏多醣，諸如硫酸軟骨素等；例如聚丙烯酸鈉、羧乙烯基聚合物、交聯聚丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯啶酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素或熟習此項技術者已知的其他藥劑)。
在一些情況下，膠體顆粒包括至少一種陽離子型藥劑及至少一種非離子型界面活性劑，諸如泊洛沙姆(poloxamer)、泰洛沙泊(tyloxapol)、聚山梨醇酯、聚氧化乙烯蓖麻油衍生物、脫水山梨糖醇酯或硬脂酸聚烴氧酯。在一些情況下，陽離子型藥劑為烷基胺、第三烷基胺、季銨化合物、陽離子型脂質、胺基醇、雙胍鹽、陽離子型化合物或其混合物。在一些情況下，陽離子型藥劑為雙胍鹽，諸如氯己定、聚胺基丙基雙胍、苯乙雙胍、烷基雙胍或其混合物。在一些情況下，四級銨化合物為鹵化苯甲烴銨、鹵化月桂烴銨、西曲溴銨、鹵化十六烷基三甲基銨、鹵化十四烷基三甲基銨、鹵化十二烷基三甲基銨、西曲鹵銨(cetrimonium halide)、苄索鹵銨(benzethonium halide)、鹵化山崳基苄基二甲基銨(behenalkonium halide)、西他鹵銨(cetalkonium halide)、鹵化鯨蠟基乙基二甲基銨(cetethyldimonium halide)、鹵化鯨蠟基吡錠、苯度鹵銨(benzododecinium halide)、鹵化氯烯丙基六亞甲基四胺、鹵化肉豆蔻基烴銨、司拉鹵銨(stearalkonium halide)，或其兩者或兩者以上之混合物。在一些情況下，陽離子型藥劑為氯化苯甲烴銨、勞拉氯銨、苯度溴銨、苄索氯銨、溴化十六烷基三甲基銨、溴化十四烷基三甲基銨、溴化十二烷基三甲基銨，或其兩者或兩者以上之混合物。在一些情況下，油相為礦物油及輕質礦物油、中鏈三甘油酯(MCT)、椰子油；氫化油，包含氫化棉籽油、氫化棕櫚油、氫化蓖麻油或氫化大豆油；聚氧化乙烯氫化蓖麻油衍生物，包含聚烴氧-40氫化蓖麻油、聚烴氧-60氫化蓖麻油或聚烴氧-100氫化蓖麻油。
1F.用於控制釋放投藥的調配物
在一些實施例中，本文提供用於控制釋放投藥的醫藥組合物，其含有如本文揭示之化合物及適於控制釋放投藥的醫藥賦形劑。在一些實施例中，本文提供用於控制釋放投藥的醫藥組合物，其含有：(i)有效量之所揭示化合物；視情況存在之(ii)有效量之一或多種第二藥劑；及(iii)一或多種適於控制釋放投藥的醫藥賦形劑。在一些實施例中，醫藥組合物進一步含有：(iv)有效量的第三藥劑。
活性劑(諸如本文提供之化合物)可藉由控制釋放構件或藉由一般熟習此項技術者熟知的遞送裝置投與。實例包括(但不限於)以下美國專利中所述之彼等物：第3,845,770號；第3,916,899號；第3,536,809號；第3,598,123號；及第4,008,719號；第5,674,533號；第5,059,595號；第5,591,767號；第5,120,548號；第5,073,543號；第5,639,476號；第5,354,556號；第5,639,480號；第5,733,566號；第5,739,108號；第5,891,474號；第5,922,356號；第5,972,891號；第5,980,945號；第5,993,855號；第6,045,830號；第6,087,324號；第6,113,943號；第6,197,350號；第6,248,363號；第6,264,970號；第6,267,981 號；第6,376,461號；第6,419,961號；第6,589,548號；第6,613,358號；第6,699,500號，各專利以引用的方式併入本文中。此等劑型可用於提供一或多種活性劑之緩慢或控制釋放，從而使用例如羥丙基甲基纖維素、其他聚合物基質、凝膠、滲透膜、滲透系統、多層包衣、微粒、脂質體、微球體或其組合來提供呈不同比例之所要釋放曲線。可容易選擇一般熟習此項技術者已知的適合控制釋放型調配物(包括本文所述彼等物)與本文所提供之活性劑一起使用。因此，所提供之醫藥組合物包涵適於口服的單一單位劑型，諸如(但不限於)錠劑、膠囊、凝膠膠囊，及適合於控制釋放的藥錠。
所有控制釋放醫藥品具有改善藥物療法的共同目標，此係藉由其非控制搭配物達成。在一些實施例中，醫學治療中使用控制釋放製劑的特徵為使用最少量的藥物以最少量時間治癒或控制疾病、病症或病狀。控制釋放型調配物之優點包括藥物活性延長、給藥頻率減少及個體順應性增強。另外，控制釋放型調配物可用於影響作用發作時間或其他特徵(諸如血液藥物含量)，且因此可影響副作用(例如有害作用)之發生。
在一些實施例中，控制釋放型調配物設計成初始釋放一定量之如本文所揭示化合物，其即時產生所要治療作用，且逐漸且連續地釋放其他量之化合物以使此治療或預防作用水準在延長時間段期間維持。為了維持化合物在體內之此恆定水準，應使化合物自劑型中以置換藥物在體內代謝且分泌之量之速率釋放。活性劑之控制釋放可藉由各種條件刺激，包括(但不限於)pH、溫度、酶、水或其他生理條件或化合物。
在某些實施例中，醫藥組合物可使用靜脈內輸注、可植入滲透泵、經皮貼片、脂質體或其他投藥模式投與。在一個實施例中，可使用泵(參見Sefton,CRC Crit.Ref. Biomed.Eng.14：201(1987)； Buchwald等人，Surgery 88：507(1980)；Saudek等人，N.Engl.J.Med.321：574(1989))。在另一個實施例中，可使用聚合物材料。在又一個實施例中，可將控制釋放系統置放於個體內之適當部位，此由熟練從業者確定，例如因此僅需要全身性劑量之一部分(參見例如Goodson,Medical Applications of Controlled Release,115-138(第2卷，1984)。其他控制釋放系統論述於Langer,Science 249：1527-1533(1990)之評述中。一或多種活性劑可分散於內部固體基質中，例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化或未塑化聚氯乙烯、塑化耐綸、塑化聚對苯二甲酸乙二酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、聚矽氧碳酸酯共聚物、親水性聚合物(諸如丙烯酸及甲基丙烯酸之酯之水凝膠)、膠原蛋白、交聯聚乙烯醇及部分水解之交聯聚乙酸乙烯酯；該內部固體基質被不溶於體液中的外層聚合物膜包圍，外層聚合物膜例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯聚氯乙烯、氯乙烯與乙酸乙烯酯、氯亞乙烯、乙烯及丙烯之共聚物、離聚物聚對苯二甲酸乙二酯、丁基橡膠表氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚物，及乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。一或多種活性劑接著以釋放速率控制步驟擴散通過外層聚合物膜。活性劑在此等非經腸組合物中之百分比高度取決於其特定性質以及個體之需要。
2.劑量
本文所述化合物可以醫藥學上可接受之組合物形式遞送，其包含連同一或多種醫藥學上可接受之賦形劑一起調配的治療有效量之一或多種本文所述化合物及/或一或多種其他治療劑，諸如化學療法。在一些情況下，本文所述化合物及其他治療劑係在各別醫藥組合物中 投與且可(例如由於不同物理及/或化學特徵)藉由不同途徑投與(例如經口投與一種治療劑，而另一種治療劑靜脈內投與)。在其他實例中，本文所述化合物及其他治療劑可分別投與，但經由相同途徑(例如兩者均經口或兩者均靜脈內)投與。在其他實例中，本文所述化合物及其他治療劑可在相同醫藥組合物中投與。
選定劑量水準視多種因素而定，包括例如所用特定組合物的活性；投藥途徑；投藥時間；所用特定化合物之排出或代謝速率；吸收速率及程度；治療持續時間；與所用特定化合物組合使用的其他藥物、化合物及/或物質；所治療患者之年齡、性別、體重、病狀、一般健康狀況及先前病史；及醫學技術中熟知的類似因素。
一般而言，本文所述化合物及/或化學療法之適合每日劑量為，在一些實施例中可為有效產生治療作用之最低劑量之化合物的量。此有效劑量通常取決於本文所述的因素。一般而言，本文所述化合物用於患者的劑量當用於指定作用時的範圍為每天約0.0001mg至約100mg，或每天約0.001mg至約100mg，或每天約0.01mg至約100mg，或每天約0.1mg至約100mg，或每天約0.0001mg至約500mg，或每天約0.001mg至約500mg，或每天約0.01mg至1000mg，或每天約0.01mg至約500mg，或每天約0.1mg至約500mg，或每天約1mg至50mg，或每天約5mg至40mg。例示性劑量為每天約10至30mg。在一些實施例中，對於70kg人類而言，適合劑量為每天約0.05g至約7g，諸如約0.05g至約2.5g。本文所述之醫藥組合物中活性成分之實際劑量水準可變化，以使得活性成分之量有效達成針對特定患者、組合物及投藥模式之所要治療反應，而對患者無毒性。在一些情況下，低於上述範圍之下限的劑量水準可為充足的，而在其他情況下，可使用甚至較大劑量而不會產生任何有害的副作用，例如將此等較大劑量分成整天投藥的若干小劑量。
在一些實施例中，化合物可每天、每隔一天、每週三次、每週兩次、每週一次或每兩週一次投與。給藥時程可包括「停藥期」，例如藥物可投與兩週、停一週或投與三週、停一週或投與四週、停一週等，或連續投與而無停藥期。化合物可經口、靜脈內、腹膜內、局部、經皮、肌內、皮下、鼻內、舌下或藉由任何其他途徑投與。
在一些實施例中，如本文提供的化合物係以多次劑量投與。給藥為每天約一次、兩次、三次、四次、五次、六次或超過六次。給藥為一個月約一次、每兩週約一次、每週約一次或每隔一天約一次。在另一個實施例中，如本文揭示之化合物與另一種藥劑一起投與，每天約一次至每天約6次。在另一個實施例中，如本文提供之化合物及藥劑連續投與小於約7天。在又一個實施例中，投藥持續超過約6天、約10天、約14天、約28天、約兩個月、約六個月或約一年。在一些情況下，達成且維持持續給藥，只要需要。
投與如本文揭示之醫藥組合物可持續進行，只要需要。在一些實施例中，如本文揭示的藥劑投與超過約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約7天、約14天或約28天。在一些實施例中，如本文揭示的藥劑投與小於約28天、約14天、約7天、約6天、約5天、約4天、約3天、約2天或約1天。在一些實施例中，如本文揭示之藥劑長期不間斷地投與，例如用於治療慢性效應。
因為本文所述化合物可與其他療法(諸如其他化學療法、輻射或手術)組合投與，所以各藥劑或療法之劑量可低於單一藥劑療法之相應劑量。單一藥劑療法之劑量的範圍可為例如每天每公斤體重約0.0001mg至約200mg，或約0.001mg至約100mg，或約0.01mg至約100mg，或約0.1mg至約100mg，或約1mg至約50mg。在一些實施例中，劑量為每天約1mg/kg、約5mg/kg、約7.5mg/kg、約10mg/kg、約15mg/kg、約20mg/kg、約25mg/kg、約50mg/kg、約75 mg/kg或約100mg/kg。在一些實施例中，劑量為每天約1mg/kg、約7.5mg/kg、約20mg/kg或約50mg/kg。
若本文所提供的化合物以包含一或多種藥劑的醫藥組合物投與，且藥劑半衰期比本文所提供的化合物短，則可相應地調節藥劑與本文所提供化合物的單位劑型。
3.套組
在一些實施例中，本文提供套組。套組可包括存於適合包裝中的如本文所述之化合物或醫藥組合物，及書面材料，書面材料可包括使用說明書、臨床研究之論述、副作用清單及其類似內容。此等套組亦可包括諸如以下之資訊：諸如參考科學文獻、臨床試驗結果，及/或此等內容之概述，及其類似方面，其指明或確立醫藥組合物之活性及/或優點，及/或其描述劑量、投藥、副作用、藥物相互作用，或適用於健康照護提供者的其他資訊。此資訊可基於各種研究之結果，例如使用牽涉活體內模型之實驗動物的研究及基於人類臨床試驗的研究。
在一些實施例中，隨套組提供記憶輔助物，例如緊鄰於錠劑或膠囊之數目形式，其中數目對應於療法中應攝取如此說明之錠劑或膠囊之天數。此記憶輔助物之另一實例為列印於卡片上之日曆，例如如下「第一週：星期一、星期二……等……第二週：星期一、星期二……」等。記憶輔助物之其他變化形式為顯而易見的。「每日劑量」可為指定日服用的單一錠劑或膠囊或若干個錠劑或膠囊。
套組可進一步含有另一藥劑。在一些實施例中，如本文揭示的化合物及藥劑係以各別醫藥組合物形式提供於套組內之各別容器中。在一些實施例中，如本文揭示的化合物及藥劑係以單一醫藥組合物形式提供於套組內之容器中。適合包裝及其他用品(例如用於製備液體之量杯、使空氣暴露最小化的箔包，及其類似物)在此項技術中已知 且可包括於套組中。在其他實施例中，套組可進一步包含用於投與活性劑的裝置。此等裝置之實例包括(但不限於)注射器、滴注袋、貼片及吸入器。本文所述的套組可提供、市售及/或促銷給健康供應者，包括醫師、護士、藥劑師、處方官員及其類似者。在一些實施例中，套組亦可直接市售給消費者。
此套組之實例為所謂的泡鼓包裝。泡鼓包裝在包裝工業中已熟知且正廣泛用於醫藥單位劑型(錠劑、膠囊及其類似物)之包裝。泡鼓包裝通常由相對硬之材料薄片經較佳透明塑膠材料箔覆蓋而組成。在包裝過程中，在塑膠箔中形成凹槽。凹槽具有所裝填之錠劑或膠囊的尺寸及形狀。接著，將錠劑或膠囊置放於凹槽中且使相對硬之材料薄片在與凹槽形成之方向相反的箔面上抵靠塑膠箔密封。從而將錠劑或膠囊密封於塑膠箔與薄片之間的凹槽中。薄片之強度應使得藉由手動地向凹槽施加壓力而可自泡鼓包裝中移出錠劑或膠囊，其中在薄片中凹槽位置處形成開口。錠劑或膠囊接著可經由該開口移出。
套組可進一步包含醫藥學上可接受之媒劑，其可用於投與一或多種活性劑。舉例而言，若活性劑係以須經復原用於非經腸投藥的固體形式提供，則套組可包含適合媒劑之密封容器，活性劑可在其中溶解而形成適於非經腸投藥的無微粒無菌溶液。醫藥學上可接受之媒劑實例包括(但不限於)：注射用水USP；含水媒劑，諸如(但不限於)氯化鈉注射液、林格氏注射液(Ringer's Injection)、葡萄糖注射液、右旋糖及氯化鈉注射液，及乳酸化林格氏注射液；水混溶性媒劑，諸如(但不限於)乙醇、聚乙二醇及聚丙二醇；及不含水媒劑，諸如(但不限於)玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯及苯甲酸苯甲酯。
本發明進一步包涵包含活性成分的無水醫藥組合物及劑型，因為水可促進一些化合物降解。舉例而言，在醫藥技術中可添加水(例 如約5%)作為模擬長期儲存的方式，以便確定調配物的特徵，諸如儲存期或隨時間之穩定性。無水醫藥組合物及劑型可使用無水或含低水分之成分且在低水分或低濕度條件製備。舉例而言，若預期在製造、包裝及/或儲存期間與水分及/或濕氣發生實質性接觸，則含有乳糖的醫藥組合物及劑型製成無水的。無水醫藥組合物可以維持其無水性質之方式製備且儲存。因此，無水醫藥組合物可使用已知可防止暴露於水之材料包裝，使得其可包括在適合配方之套組中。適合包裝之實例包括(但不限於)不透氣式密封箔、塑膠或其類似物、單位劑量容器、泡鼓包裝及帶狀包裝。
治療方法
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)為保守性脂質激酶家族之成員，其調節眾多的細胞功能，包括增殖、分化、細胞存活及代謝。若干類之PI3K存在於哺乳動物細胞中，尤其包括通常藉由受體酪胺酸激酶(RTK)活化的IA類亞群(例如PI3K-α、β、δ)；藉由G蛋白偶合受體(GPCR)活化的IB類(例如PI3K-γ)。PI3K係經由「PI3K介導之信號傳導路徑」發揮其生物活性，PI3K介導之信號傳導路徑包括直接及/或間接地轉導由PI3K引發之信號的若干組分，包括在質膜上產生第二信使磷脂醯肌醇3,4,5-三磷酸酯(PIP3)、活化雜三聚G蛋白信號傳導，及產生其他第二信使，諸如cAMP、DAG及IP3，此皆引起蛋白激酶活化之廣泛級聯(回顧於Vanhaesebroeck,B.等人，(2001)Annu Rev Biochem.70：535-602)。舉例而言，PI3K-δ係藉由細胞受體、經由PI3K調節性亞單元(p85)SH2域之間的相互作用或經由與RAS的直接相互作用活化。PI3K所產生的PIP3係經由與含有普列克素同源(plextrin homology)(PH)域之酶(例如PDK-1及AKT[PKB])的相互作用而活化下游效應子路徑。(Fung-Leung WP.(2011)Cell Signal.23(4)：603-8)。不同於PI3K-δ，PI3K-γ與p85家族之調節性亞單元不相關，而是與p101家族 中之調節性亞單元相關。PI3K-γ與GPCR相關，且擔負著PIP3之極快速誘導。PI3K-γ亦可藉由RAS活化。
在一些實施例中，本文提供藉由使激酶與有效量之如本文所提供化合物或其醫藥學上可接受之形式(例如醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、異構體、前藥及同位素標記衍生物)或如本文提供之醫藥組合物接觸來調節(例如選擇性調節)PI3激酶活性的本文。調節可為激酶活性之抑制(例如減少)或活化(例如增強)。在一些實施例中，本文提供藉由使激酶與有效量之如本文所提供化合物在溶液中接觸來抑制激酶活性的方法。在一些實施例中，本文提供藉由使表現所關注之激酶的細胞、組織、器官與本文所提供的化合物接觸來抑制激酶活性的方法。在一些實施例中，本文提供藉由將有效量之如本文所提供化合物或其醫藥學上可接受之形式投與個體來抑制個體中之激酶活性的方法。在一些實施例中，當與本文提供之化合物接觸時，相較於無此接觸情況下之激酶活性，激酶活性被抑制(例如減少)超過約25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%。在一些實施例中，本文提供藉由使該個體與足以抑制或降低個體(包括哺乳動物，諸如人類)中之PI3激酶活性之量的如本文所提供化合物接觸來抑制該個體中之PI3激酶活性的方法。
在一些實施例中，激酶為脂質激酶或蛋白激酶。在一些實施例中，激酶係選自PI3激酶，其包括不同同功異型物，諸如PI3激酶α、PI3激酶β、PI3激酶γ、PI3激酶δ；DNA-PK；mTOR；Abl、VEGFR、Ephrin受體B4(EphB4)；TEK受體酪胺酸激酶(TIE2)；FMS相關酪胺酸激酶3(FLT-3)；血小板源生長因子受體(PDGFR)；RET；ATM；ATR；hSmg-1；Hck；Src；表皮生長因子受體(EGFR)；KIT；胰島素受體(IR)；及IGFR。
如本文所用，「PI3K介導性病症」係指牽涉PI3K介導之異常信號 傳導路徑的疾病或病狀。在一個實施例中，本文提供一種治療個體中之PI3K介導性病症的方法，該方法包含投與如本文提供之治療有效量之化合物，或其醫藥學上可接受之形式，或如本文提供之醫藥組合物。在一些實施例中，本文提供一種治療個體中之PI3K-δ或PI3K-γ介導性病症的方法，該方法包含投與如本文提供之治療有效量之化合物，或其醫藥學上可接受之形式，或如本文提供之醫藥組合物。在一些實施例中，本文提供一種抑制PI3K-δ及PI3K-γ中之至少一者的方法，該方法包含使表現PI3K之細胞與有效量之本文所提供化合物或組合物在活體外或活體內接觸。PI3K已與多種病狀相關，包括免疫、癌症及血栓症(回顧於Vanhaesebroeck,B.等人，(2010)Current Topics in Microbiology and Immunology,DOI 10.1007/82_2010_65)。舉例而言，I類PI3K(尤其是PI3K-γ及PI3K-δ同功異型物)高度表現於白血球中且已與後天免疫及先天免疫相關；因此，咸信此等PI3K為炎症及血液學惡性疾病之重要介體(回顧於Harris,SJ等人，(2009)Curr Opin Investig Drugs 10(11)：1151-62)；Rommel C.等人，(2007)Nat Rev Immunol 7(3)：191-201；Durand CA等人，(2009)J Immunol.183(9)：5673-84；Dil N,Marshall AJ.(2009)Mol Immunol.46(10)：1970-8；Al-Alwan MM等人，(2007)J Immunol.178(4)：2328-35；Zhang TT，等人，(2008)J Allergy Clin Immunol.2008；122(4)：811-819.e2；Srinivasan L，等人，(2009)Cell 139(3)：573-86)。
PI3K-γ為1B類PI3K，其與p101及p84(p87PIKAP)接附蛋白結合且典型地經由GPCR傳導信號。可經由酪胺酸激酶受體及RAS發生非典型活化。活化PI3K-γ導致PIP3產生，其充當下游效應蛋白(包括AKT及BTK)之對接位點，從而使此等酶到達其可於其中活化的細胞膜。已提出PI3k-γ之支架作用且可導致RAS/MEK/ERK路徑之活化。與RAS路徑的相互作用解釋細胞中之激酶失活PI3K-γ所致的活性。 PI3K-γ為多種免疫細胞及路徑之功能所必需的。引起嗜中性白血球或單核細胞遷移的趨化性激動素反應(包括IL-8、fMLP及C5a)依賴於PI3K-γ(HIRSCH等人，"Central Role for G Protein-Coupled Phosphoinositide 3-Kinase γ in Inflammation,"Science 287：1049-1053(2000)；SASAKI等人，"Function of PI3Kγ in Thymocyte Development,T Cell Activation,and Neutrophil Migration," Science 287：1040-1046(2000)；LI等人，"Roles of PLC-β2 and-β3 and PI3Kγ in Chemoattractant-Mediated Signal Transduction," Science 287：1046-1049(2000))。在PI3K-γ基因剔除小鼠之K/BXN血清轉移關節炎模型中，關節炎不能發展證明PI3K-γ依賴性嗜中性白血球遷移之必需(Randis等人，Eur.J.Immunol.,2008,38(5),1215-24)。類似地，卵白蛋白誘導哮喘模型小鼠沒有顯現細胞發炎及氣管高反應性(Takeda等人，J.Allergy Clin.Immunol.,2009；123,805-12)。PI3K-γ缺乏小鼠亦具有T輔助細胞功能的不足。作為對活化之反應的T細胞細胞激素產生及增殖減少，且T輔助依賴性病毒清除不足(Sasaki等人，Science,2000,287,1040-46)。PI3K-γ缺乏小鼠的T細胞依賴性發炎疾病模型(包括EAE)亦未發展，且T細胞活化不足與細胞遷移不足均可促進此模型中之功效(Comerfold,PLOS One,2012,7,e45095)。咪喹莫特(imiquimod)牛皮癬模型亦已用於證明PI3K-γ在發炎反應中的重要性。此模型中使用PI3K-γ缺乏小鼠，阻斷γδ T細胞在皮膚中的累積，以及樹突狀細胞成熟及遷移(ROLLER等人，"Blockade of Phosphatidylinositol 3-Kinase(PI3K)δ or PI3Kγ Reduces IL-17 and Ameliorates Imiquimod-Induced Psoriasis-like Dermatitis," J.Immunol.189：4612-4620(2012))。PI3K-γ在細胞運輸中的作用亦可用腫瘤學模型證明，其中腫瘤發炎對於癌症生長及擴散為重要的。在路易斯肺癌瘤模型中，腫瘤中的單核細胞活化、遷移及分化為不足的。在PI3Kγ缺乏或經靶向PI3K-γ之抑制劑處 理的小鼠中，此不足促使腫瘤生長降低及存活期延長(Schmid等人，Cancer Cell,2011,19,715-27)。在胰臟癌中，PI3K-γ可受到不適當地表現，且在此實體腫瘤癌症或其中PI3K-γ起功能作用的其他癌症中，抑制PI3K-γ可為有益的。抑制PI3K-γ顯示用於治療血液學惡性疾病的前景。在使用針對T細胞之P-Ten基因剔除的T-ALL模型中，PI3K-δ與PI3K-γ對於疾病之適當發展均為必需的，如兩種基因之遺傳缺失所示(Subramaniam等人，Cancer Cell 21,459-472,2012)。另外，在此TALL模型中，用兩種激酶之小分子抑制劑治療均使得此等小鼠之存活期延長。在CLL中，趨化性激動素網路支持包括保育員樣細胞、基質細胞及T輔助細胞的偽囊泡微環境。PI3K-γ在正常趨化性激動素信號傳導及T細胞生物學中的作用表明抑制此標靶在CLL中的價值(BURGER,"Inhibiting B-Cell Receptor Signaling Pathways in Chronic Lymphocytic Leukemia," Curr.Mematol.Malig.Rep.7：26-33(2012))。因此，對於免疫系統之疾病而言，PI3K-γ抑制劑在治療上受到關注，其中細胞運輸及T細胞或骨髓細胞功能為重要的。在腫瘤學中，可靶向依賴於腫瘤發炎的實體腫瘤或PI3K-γ表現量較高的腫瘤。對於血液學癌症而言，PI3K-γ及PI3K-δ同功異型物在TALL中及潛在地在CLL中的特定作用表明靶向此等疾病中之此等PI3K。
不受特定理論限制，PI3K-γ已顯示在發炎、關節炎、哮喘、敏感症、多發性硬化症(MS)及癌症中起作用(例如Ruckle等人，Nature Rev.,Drug Discovery,2006,5,903-18；Schmid等人，"Myeloid cells in tumor inflammation," Vascular Cell,2012,doi：10.1186/2045-824X-4-14)。舉例而言，PI3K-γ在涉及白血球活化及遷移的多個信號傳導路徑中起作用。PI3K-γ已顯示在自體免疫腦脊髓炎(EAE)(MS之模型)實驗期間驅使自體反應性CD4+ T細胞致敏及存活。自EAE發作開始投與時，PI3K-γ抑制劑已顯示可抑制及逆轉臨床疾病，且引起CNS之脫髓鞘及 細胞病理減少(Comerford等人.,PLOS One,2012,7,e45095)。PI3K-γ亦調節胸腺細胞發育、T細胞活化、嗜中性白血球遷移及氧化性爆發(Sasaki等人，Science,2000,287,1040-46)。另外，顯示過敏性氣管高反應性、發炎及重塑在PI3Kγ缺乏小鼠中未發展(Takeda等人，J.Allergy Clin.Immunol.,2009；123,805-12)。PI3K-γ顯示為趨化物誘導磷脂醯肌醇3,4,5-三磷酸酯產生所必需的且在趨化物誘導超氧化物產生及小鼠嗜中性白血球之趨化性中以及在由免疫球蛋白λ輕鏈構成之T細胞獨立性抗原特異性抗體之產生中具有重要作用(Li等人，Science,2000,287,1046-49)。PI3K-γ報導為巨噬細胞在發炎中累積所必需的關鍵信號傳導分子(Hirsch等人，Science,2000,287,1049-53)。在癌症中，p110γ之藥理學或遺傳阻斷劑抑止所植入腫瘤及自發腫瘤之發炎、生長及轉移，表明PI3K-γ可為腫瘤學中之重要治療標靶(Schmid等人，Cancer Cell,2011,19,715-27)。舉例而言，顯示PI3K-γ在人類胰導管腺癌(PDAC)中具有較高的腫瘤特異性累積，表明PI3K-γ在胰臟癌中的作用(Edling等人，Human Cancer Biology,2010,16(2),4928-37)。
PI3K-δ的作用為減少B細胞信號傳導及發育、抗體產生、T細胞功能、Th1及Th2分化，及肥大細胞及嗜鹼性球脫粒。不受特定理論限制，PI3K-γ在T細胞功能、嗜中性白血球及巨噬細胞募集、巨噬細胞活化、嗜中性白血球氧化性爆發及樹突狀細胞遷移中起作用。抑制PI3K-δ及/或PI3K-γ同功異型物可產生針對發炎及癌症的功效，例如在關節炎、哮喘、多發性硬化症(MS)及腫瘤模型中。舉例而言，PI3K-δ及/或PI3K-γ缺乏可在以下模型中產生功效：K/BxN關節炎模型(Kyburz等人，Springer Semin.Immunopathology,2003,25,79-90)或K/BxN關節炎血清轉移模型(Randis等人，Eur.J.Immunol.,2008,38(5),1215-24)，其中顯示免疫複合物之識別依賴於PI3K-δ與PI3K-γ，而細 胞遷移依賴於PI3K-γ。PI3K-δ或PI3K-γ缺乏亦可在鼠科卵白蛋白(OVA)誘導性過敏性哮喘模型中產生功效(Lee等人，FASEB J.,2006,20,455-65；Takeda等人，J.Allergy Clin.Immunol.,2009；123,805-12)，其中顯示PI3K-δ或PI3K-γ之抑制可抑制卵白蛋白誘導性肺滲人且改善氣管反應性。PI3K-δ或PI3K-γ缺乏亦可在鼠科自體免疫腦脊髓炎實驗(MS模型)中產生功效，其中顯示PI3K-γ缺失可提供相較於PI3K-δ缺失更佳之功效(Haylock-Jacob等人，J.Autoimmunity,2011,36,278-87；Comerford等人，PLOS One,2012,7,e45095)，包括T細胞受體誘導性CD4+ T細胞活化、白細胞浸潤及Th1/Th17反應、以及樹突狀細胞遷移之減少(Comerfold,PLOS One,2012,7,c45095)。此外，PI3K-γ之抑制亦可減弱腫瘤發炎及生長(例如路易斯肺癌瘤模型，Schmid等人，Cancer Cell,2011,19(6),715-27)。PI3K-γ缺失與PI3K-δ缺失之組合使得T細胞急性淋巴母細胞性白血病(T-ALL)之存活期延長(Subramaniam等人，Cancer Cell,2012,21,459-72)。PI3K-δ與PI3K-γ之抑制劑對於PTEN缺失性T-ALL細胞株(MOLT-4)均亦顯示為有效的。缺少PTEN磷酸酶腫瘤抑制功能時，單獨PI3K-δ或PI3K-γ可支持白血病之發展，而兩種同功異型物之不活化抑止腫瘤形成。因此，PI3K-δ及/或PI3K-γ之抑制劑可適用於治療發炎，諸如關節炎、過敏性哮喘及MS；及適用於治療癌症，例如由於諸如減少實體腫瘤相關發炎、血管生成及腫瘤進展之作用。
抑制劑研究及基因模型證明PI3K-δ在B細胞之發育及功能中的重要性。PI3K-δ為B細胞受體(BCR)信號傳導之重要介體，且位於AKT、鈣流、PLCγ、MAP激酶、P70S6k及FOXO3a活化之上游。PI3K-δ在IL4R、S1P及CXCR5信號傳導中亦為重要的，且已顯示可調節針對鐘樣受體4及9的反應。PI3K-δ抑制劑已顯示PI3K-δ在B細胞發育(邊緣區及B1細胞)、B細胞活化、趨化性、遷移及歸巢至淋巴組織 以及控制免疫球蛋白類別轉換(從而產生IgE)中的重要性。Clayton E等人，(2002)J Exp Med.196(6)：753-63；Bilancio A等人，(2006)Blood 107(2)：642-50；Okkenhaug K.等人，(2002)Science 297(5583)：1031-4；Al-Alwan MM等人，(2007)J Immunol.178(4)：2328-35；Zhang TT等人，(2008)J Allergy Clin Immunol.2008；122(4)：811-819.e2；Srinivasan L等人，(2009)Cell 139(3)：573-86)。
在T細胞中，PI3K-δ已證明對T細胞受體及細胞激素信號傳導起作用，且位於AKT、PLCγ及GSK3b之上游。在PI3K-δ缺失或激酶失活基因敲入小鼠中，或在抑制劑研究中，已觀測到T細胞缺乏(包括增殖、活化及分化)，導致T輔助細胞2(TH2)反應減少、記憶T細胞特異性缺乏(DTH減少)、抗原依賴性細胞運輸之缺乏，及趨化性/遷移至趨化性激動素(例如S1P、CCR7、CD62L)缺乏。(Garçon F.等人，(2008)Blood 111(3)：1464-71；Okkenhaug K等人，(2006).J Immunol.177(8)：5122-8；Soond DR等人，(2010)Blood 115(11)：2203-13；Reif K,(2004).J Immunol.2004；173(4)：2236-40；Ji H.等人，(2007)Blood 110(8)：2940-7；Webb LM，等人，(2005)J Immunol.175(5)：2783-7；Liu D，等人，(2010)J Immunol.184(6)：3098-105；Haylock-Jacobs S，等人，(2011)J Autoimmun.2011；36(3-4)：278-87；Jarmin SJ，等人，(2008)J Clin Invest.118(3)：1154-64)。
眾多公開案證明PI3K-δ及PI3K-γ在免疫及惡性細胞之分化、維持及活化中的作用，如本文中更詳細所述。
PI3K-δ及PI3K-γ同功異型物優先表現於白血球中，在白血球中，其對免疫細胞發育及功能具有不同且不重疊的作用。參見例如PURI及GOLD,"Selective inhibitors of phosphoinositide 3-kinase delta：modulators of B-cell function with potential for treating autoimmune inflammatory disease and B-cell malignancies," Front.Immunol.3：256 (2012)；BUITENHUIS等人，"The role of the PI3k-PKB signaling module in regulation of hematopoiesis," Cell Cycle 8(4)：560-566(2009)；HOELLENRIEGEL及BURGER,"Phosphoinositide 3'-kinase delta：turning off BCR signaling in Chronic Lymphocytic Leukemia,"Oncotarget 2(10)：737-738(2011)；HIRSCH等人，"Central Role for G Protein-Coupled Phosphoinositide 3-Kinase γ in Inflammation," Science 287：1049-1053(2000)；LI等人，"Roles of PLC-β2 and-β3 and PI3Kγ in Chemoattractant-Mediated Signal Transduction," Science 287：1046-1049(2000)；SASAKI等人，"Function of PI3Kγ in Thymocyte Development,T Cell Activation,and Neutrophil Migration," Science 287：1040-1046(2000)；CUSHING等人，"PI3Kδ and PI3Kγ as Targets for Autoimmune and Inflammatory Diseases," J.Med.Chem.55：8559-8581(2012)；MAXWELL等人，"Attenuation of phosphoinositide 3-kinase δ signaling restrains autoimmune disease," J.Autoimmun.38：381-391(2012)；HAYLOCK-JACOBS等人，"PI3Kδ drives the pathogenesis of experimental autoimmune encephalomyelitis by inhibiting effector T cell apoptosis and promoting Th17 differentiation," J.Autoimmun.36：278-287(2011)；SOOND等人，"PI3K p110δ regulates T-cell cytokine production during primary and secondary immune responses in mice and humans," Blood 115(11)：2203-2213(2010)；ROLLER等人，"Blockade of Phosphatidylinositol 3-Kinase(PI3K)δ or PI3Kγ Reduces IL-17 and Ameliorates Imiquimod-Induced Psoriasis-like Dermatitis," J.Immunol.189：4612-4620(2012)；CAMPS等人，"Blockade of PI3Kγ suppresses joint inflammation and damage in mouse models of rheumatoid arthritis," Nat.Med.11(9)：936-943(2005)。作為白血球信號傳導中之關鍵酶，PI3K-δ及PI3K-γ促進正常B細胞、T細胞及骨髓細胞功能，包 括分化、活化及遷移。參見例如HOELLENRIEGEL及BURGER,"Phosphoinositide 3'-kinase delta：turning off BCR signaling in Chronic Lymphocytic Leukemia," Oncotarget 2(10)：737-738(2011)；CUSHING等人，"PI3Kδ and PI3Kγ as Targets for Autoimmune and Inflammatory Diseases," J.Med.Chem.55：8559-8581(2012)。PI3K-δ或PI3K-γ活性為自體免疫及發炎疾病之臨床前模型的關鍵。參見例如HIRSCH等人，"Central Role for G Protein-Coupled Phosphoinositide 3-Kinase γ in Inflammation," Science 287：1049-1053(2000)；LI等人，"Roles of PLC-β2 and-β3 and PI3Kγ in Chemoattractant-Mediated Signal Transduction,"Science 287：1046-1049(2000)；SASAKI等人，"Function of PI3Kγ in Thymocyte Development,T Cell Activation,and Neutrophil Migration,"Science 287：1040-1046(2000)；CUSHING等人，"PI3Kδ and PI3Kγ as Targets for Autoimmune and Inflammatory Diseases," J.Med.Chem.55：8559-8581(2012)；MAXWELL等人，"Attenuation of phosphoinositide 3-kinase δ signaling restrains autoimmune disease," J.Autoimmun.38：381-391(2012)；HAYLOCK-JACOBS等人，"PI3Kδ drives the pathogenesis of experimental autoimmune encephalomyelitis by inhibiting effector T cell apoptosis and promoting Th17 differentiation," J.Autoimmun.36：278-287(2011)；SOOND等人，"PI3K p110δ regulates T-cell cytokine production during primary and secondary immune responses in mice and humans," Blood 115(11)：2203-2213(2010)；ROLLER等人，"Blockade of Phosphatidylinositol 3-Kinase(PI3K)δ or PI3Kγ Reduces IL-17 and Ameliorates Imiquimod-Induced Psoriasis-like Dermatitis," J.Immunol.189：4612-4620(2012)；CAMPS等人，"Blockade of PI3Kγ suppresses joint inflammation and damage in mouse models of rheumatoid arthritis," Nat.Med.11(9)：936- 943(2005)。鑒於PI3K-δ及PI3K-γ在免疫功能中的關鍵作用，PI3K-δ及/或PI3K-γ之抑制劑對於免疫相關發炎或贅生性疾病具有治療潛力。
PI3K-δ及PI3K-γ對於B細胞及T細胞惡性疾病之生長及存活具有最重要的作用，且抑制此等同功異型物可有效地限制此等疾病。參見例如SUBRAMANIAM等人，"Targeting Nonclassical Oncogenes for Therapy in T-ALL," Cancer Cell 21：459-472(2012)；LANNUTTI等人，"CAL-101 a p110δ selective phosphatidylinositol-3-kinase inhibitor for the treatment of B-cell malignancies,inhibits PI3K signaling and cellular viability," Blood 117(2)：591-594(2011)。PI3K-δ及PI3K-γ藉由介導細胞內BCR信號傳導及腫瘤細胞與其微環境之間的相互作用來促進某些B細胞惡性疾病之生長及存活。參見例如PURI及GOLD,"Selective inhibitors of phosphoinositide 3-kinase delta：modulators of B-cell function with potential for treating autoimmune inflammatory disease and B-cell malignancies," Front.Immunol.3：256(2012)；HOELLENRIEGEL等人，"The phosphoinositide 3'-kinase delta inhibitor,CAL-101,inhibits B-cell receptor signaling and chemokine networks in chronic lymphocytic leuckemia," Blood 118(13)：3603-3612(2011)；BURGER,"Inhibiting B-Cell Receptor Signaling Pathways in Chronic Lymphocytic Leukemia," Curr.Mematol.Malig.Rep.7：26-33(2012)。BCR信號傳導增強為B細胞惡性疾病之主要發病機制且PI3K活化為BCR路徑活化之直接後果。參見例如BURGER,"Inhibiting B-Cell Receptor Signaling Pathways in Chronic Lymphocytic Leukemia," Curr.Mematol.Malig.Rep.7：26-33(2012)；HERISHANU等人，"The lymph node microenvironment promotes B-cell receptor signaling,NF-κ B activation,and tumor proliferation in chronic lymphocytic leukemia," Blood 117(2)：563-574(2011)；DAVIS等人，"Chronic active B-cell-receptor signaling in diffuse large B-cell lymphoma," Nature 463：88-92(2010)；PIGHI等人，"Phospho-proteomic analysis of mantle cell lymphoma cells suggests a pro-survival role of B-cell receptor signaling," Cell Oncol.(Dordr)34(2)：141-153(2011)；RIZZATTI等人，"Gene expression profiling of mantle cell lymphoma cells reveals aberrant expression of genes from the PI3K-AKT,WNT and TGFβ signaling pathways," Brit.J.Haematol.130：516-526(2005)；MARTINEZ等人，"The Molecular Signature of Mantle Cell Lymphoma Reveals Multiple Signals Favoring Cell Survival," Cancer Res.63：8226-8232(2003)。腫瘤微環境中惡性B細胞與支持細胞(例如基質細胞、保育員樣細胞)之間的相互作用對於腫瘤細胞存活、增殖、歸巢及組織保持具有重要作用。參見例如BURGER,"Inhibiting B-Cell Receptor Signaling Pathways in Chronic Lymphocytic Leukemia," Curr.Mematol.Malig.Rep.7：26-33(2012)；HERISHANU等人，"The lymph node microenvironment promotes B-cell receptor signaling,NF-κ B activation,and tumor proliferation in chronic lymphocytic leukemia,"Blood 117(2)：563-574(2011)；KURTOVA等人，"Diverse marrow stromal cells protect CLL cells from spontaneous and drig-induced apoptosis：development of a reliable and reproducible system to assess stromal cell adhesion-mediated drug resistance," Blood 114(20)：4441-4450(2009)；BURGER等人，"High-level expression of the T-cell chemokines CCL3 and CCL4 by chronic lymphocytic leukemia B cells in nurselike cell cocultures and after BCR stimulation," Blood 113(13)3050-3058(2009)；QUIROGA等人，"B-cell antigen receptor signaling enhances chronic lymphocytic leukemia cell migration and survival： specific targeting with a novel spleen tyrosine kinase inhibitor,R406,"Blood 114(5)：1029-1037(2009)。用抑制劑抑制某些惡性B細胞中之PI3K-δ,γ可阻斷BCR介導之細胞內存活信號傳導以及與其微環境的主要相互作用，其微環境對其生長而言為關鍵的。
PI3K-δ及PI3K-γ在某些T細胞惡性疾病之存活及增殖中亦起著直接的作用。參見例如SUBRAMANIAM等人，"Targeting Nonclassical Oncogenes for Therapy in T-ALL," Cancer Cell 21：459-472(2012)。異常PI3K-δ及PI3K-γ活性提供為某些T細胞惡性疾病之發育及生長所必需的信號。雖然BTK表現於B細胞中，但其不表現於T細胞中，因此BTK不為治療T細胞惡性疾病的可行標靶。參見例如NISITANI等人，"Posttranscriptional regulation of Bruton's tyrosine kinase expression in antigen receptor-stimulated splenic B cells," PNAS 97(6)：2737-2742(2000)；DE WEERS等人，"The Bruton's tyrosine kinase gene is expressed throughout B cell differentiation,from early precursor B cell stages preceding immunoglobulin gene rearrangement up to mature B cell stages," Eur.J.Immunol.23：3109-3114(1993)；SMITH等人，"Expression of Bruton's Agammaglobulinemia Tyrosine Kinase Gene,BTK,Is Selectively Down-Regulated in T Lymphocytes and Plasma Cells," J.Immunol.152：557-565(1994)。PI3K-δ及/或γ抑制劑對於T細胞惡性疾病可具有獨特的治療潛力。
在嗜中性白血球中，PI3K-δ與PI3K-γ一起促成對免疫複合物的反應：FCγRII信號傳導，包括遷移及嗜中性白血球呼吸性爆發。作為對甲醯基肽受體(FMLP)或補體組分C5a(C5a)的反應，人類嗜中性白血球以PI3K-γ依賴性方式經歷PIP3之快速誘導，隨後為較長PIP3產生期，此PIP3產生期具有PI3K-δ依賴性且為呼吸性爆發所必需的。PI3K-δ、PI3K-γ及PI3K-β促成針對免疫複合物的反應，且在自體免疫 疾病模型中為組織損傷之重要介體(Randis TM等人，(2008)Eur J Immunol.38(5)：1215-24；Pinho V,(2007)J Immunol.179(11)：7891-8；Sadhu C.等人，(2003)J Immunol.170(5)：2647-54；Condliffe AM等人，(2005)Blood 106(4)：1432-40)。已報導，在某些自體免疫疾病中，可能牽涉PI3K-β之優先活化(Kulkarni等人，Immunology(2011)4(168)ra23：1-11)。亦報導，PI3K-β缺乏小鼠在自體抗體誘導性皮膚水皰之FcγR依賴性模型中受到高度保護且在發炎性關節炎之FcγR依賴性模型中受到部分保護，而PI3K-β與PI3K-δ之組合缺乏在發炎關節炎中引起近似完全的保護(同上)。
在自患有慢性阻塞性肺病(COPD)之患者所收集的巨噬細胞中，糖皮質激素反應性可藉由用PI3K-δ抑制劑處理細胞來恢復。巨噬細胞經由阿瑟斯反應(FCγR及C5a信號傳導)對免疫複合物的反應亦依賴於PI3K-δ及PI3K-γ(Randis TM等人，(2008)Eur J Immunol.38(5)：1215-24；Marwick JA等人，(2009)Am J Respir Crit Care Med.179(7)：542-8；Konrad S等人，(2008)J Biol Chem.283(48)：33296-303)。
在肥大細胞中，幹細胞因子(SCF)及IL3依賴性增殖、分化及功能具有PI3K-δ依賴性，趨化性亦如此。藉由PI3K-δ抑制劑處理嚴重地抑制FCγR1之過敏原/IgE交聯，導致肥大細胞之細胞激素釋放及脫粒，表明PI3K-δ在過敏性疾病中的作用(Ali K等人，(2004)Nature 431(7011)：1007-11；Lee KS等人，(2006)FASEB J.20(3)：455-65；Kim MS等人，(2008)Trends Immunol.29(10)：493-501)。
天然殺手(NK)細胞依賴於PI3K-δ與PI3K-γ向趨化性激動素(包括CXCL10、CCL3、S1P及CXCL12)有效遷移，或對腹膜中之LPS作出反應(Guo H等人，(2008)J Exp Med.205(10)：2419-35；Tassi I，等人，(2007)Immunity 27(2)：214-27；Saudemont A,(2009)Proc Natl Acad Sci U S A.106(14)：5795-800；Kim N，等人，(2007)Blood 110(9)：3202- 8)。
PI3K-δ及PI3K-γ在免疫細胞之分化、維持及活化中的作用支持此等酶在炎症中的作用，此等炎症的範圍為自體免疫疾病(例如類風濕性關節炎、多發性硬化症)至過敏性炎症，諸如哮喘，及發炎性呼吸道疾病，諸如COPD。用實驗動物模型可獲得廣泛的證據，或可使用此項技術中認可的動物模型加以評估。在一個實施例中，本文中描述一種使用本文所述化合物治療炎症的方法，該等炎症的範圍為自體免疫疾病(例如類風濕性關節炎、多發性硬化症)至過敏性炎症，諸如哮喘及COPD。
舉例而言，PI3K-δ及/或PI3K-γ之抑制劑在類風濕性關節炎之若干自體免疫動物模型中已顯示具有消炎活性(Williams,O.等人，(2010)Chem Biol,17(2)：123-34；WO 2009/088986；WO2009/088880；WO 2011/008302；各文獻以引用的方式併入本文中)。PI3K-δ表現於RA滑膜組織中(尤其表現於含有纖維母細胞樣滑膜細胞(FLS)的滑膜內層中)，且選擇性PI3K-δ抑制劑已顯示可有效抑制滑膜細胞生長及存活(Bartok等人，(2010)Arthritis Rheum 62 Suppl 10：362)。若干PI3K-δ及PI3K-γ抑制劑在此項技術認可之RA模型中已顯示可改善關節炎症狀(例如關節腫脹、血清誘導性膠原蛋白含量降低、關節病變及/或發炎減少)，諸如膠原蛋白誘導性關節炎及佐劑誘導性關節炎(WO 2009/088986；WO 2009/088880；WO 2011/008302；各文獻以引用的方式併入本文中)。
PI3K-δ之作用在T細胞依賴性反應之模型(包括DTH模型)中亦已顯示。在多發性硬化症之鼠科實驗性自體免疫腦脊髓炎(EAE)模型中，PI3K-γ/δ雙重突變型小鼠具有抗藥性。PI3K-δ抑制劑亦已顯示在活體外及活體內均可阻斷EAE疾病誘導及TH-17細胞之發育(Haylock-Jacobs,S.等人，(2011)J.Autoimmunity 36(3-4)：278-87)。
全身性紅斑狼瘡(SLE)為一種複雜疾病，其在不同階段需要記憶T細胞、B細胞多株擴增及分化成漿細胞，及針對內源性損傷相關分子模式分子(DAMPS)的先天免疫反應，及經由補體系統以及Fc受體針對免疫複合物的發炎反應。PI3K-δ與PI3K-γ一起在此等路徑及細胞類型中的作用表明，用抑制劑阻斷對於此等疾病為有效的。藉由狼瘡之兩種基因模型亦預測到PI3K在狼瘡中的作用。磷酸酶及緊張素同源物(PTEN)之缺失產生狼瘡樣表型，1A類PI3K(包括PI3K-δ)之轉殖基因活化亦如此。在轉殖基因活化性1A類狼瘡模型中，PI3K-γ之缺失具有保護性，且在狼瘡之鼠科MLR/lpr模型中，PI3K-γ選擇性抑制劑處理使症狀改善(Barber,DF等人，(2006)J.Immunol.176(1)：589-93)。
在過敏性疾病中，PI3K-δ已藉由基因模型顯示且藉由抑制劑處理在被動皮膚過敏性分析中為肥大細胞活化所必需的(Ali K等人，(2008)J Immunol.180(4)：2538-44；Ali K,(2004)Nature 431(7011)：1007-11)。在針對免疫複合物之反應(阿瑟斯反應)的肺度量中，PI3K-δ基因剔除具有抗藥性，顯示巨噬細胞活化及C5a產生之缺乏。基因剔除研究及使用PI3K-δ與PI3K-γ之抑制劑的研究證明此兩種酶在卵白蛋白誘導性過敏性氣管發炎及超反應性模型中的作用(Lee KS等人，(2006)FASEB J.20(3)：455-65)。在蟲卵誘導性哮喘模型中，對於PI3K-δ特異性抑制劑與PI3K-δ及PI3K-γ雙重抑制劑而言，均經歷嗜伊紅血球、嗜中性白血球及淋巴細胞之浸潤以及TH2細胞激素(IL4、IL5及IL13)之減少(Lee KS等人，(2006)J Allergy Clin Immunol 118(2)：403-9)。
PI3K-δ及PI3K-γ抑制可用於治療COPD。在吸菸小鼠COPD模型中，PI3K-δ基因剔除未顯現菸誘導性糖皮質激素抗性，而野生型及PI3K-γ基因剔除小鼠則顯現菸誘導性糖皮質激素抗性。PI3K-δ與PI3K-γ雙重抑制劑之吸入調配物在LPS或菸COPD模型中阻斷發炎，如依據中性白血球增多症及糖皮質激素抗性所度量(Doukas J，等人， (2009)J Pharmacol Exp Ther.328(3)：758-65)。
I類PI3K(尤其PI3K-δ及PI3K-γ)同功異型物，亦與癌症相關(回顧於例如Vogt,PK等人，(2010)Curr Top Microbiol Immunol.347：79-104；Fresno Vara,JA等人，(2004)Cancer Treat Rev.30(2)：193-204；Zhao,L及Vogt,PK.(2008)Oncogene 27(41)：5486-96)。PI3K(例如PI3K-δ及/或PI3K-γ)之抑制劑已顯示可具有抗癌活性(例如Courtney,KD等人，(2010)J Clin Oncol.28(6)：1075-1083)；Markman,B等人，(2010)Ann Oncol.21(4)：683-91；Kong,D及Yamori,T(2009)Curr Med Chem.16(22)：2839-54；Jimeno,A等人，(2009)J Clin Oncol.27：156s(增刊；摘要3542)；Flinn,IW等人，(2009)J Clin Oncol.27：156s(增刊；摘要3543)；Shapiro,G等人，(2009)J Clin Oncol.27：146s(增刊；摘要3500)；Wagner,AJ等人，(2009)J Clin Oncol.27：146s(增刊；摘要3501)；Vogt,PK等人，(2006)Virology 344(1)：131-8；Ward,S等人，(2003)Chem Biol.10(3)：207-13；WO 2011/041399；US 2010/0029693；US 2010/0305096；US 2010/0305084；各文獻以引用的方式併入本文中)。
在一個實施例中，本文描述一種治療癌症的方法。可經PI3K(尤其PI3K-δ及/或PI3K-γ)治療的癌症類型包括例如白血病、慢性淋巴細胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病(例如Salmena,L等人，(2008)Cell 133：403-414；Chapuis,N等人，(2010)Clin Cancer Res.16(22)：5424-35；Khwaja,A(2010)Curr Top Microbiol Immunol.347：169-88)；淋巴瘤，例如非霍奇金氏淋巴瘤(例如Salmena,L等人，(2008)Cell 133：403-414)；肺癌，例如非小細胞肺癌、小細胞肺癌(例如Herrera,VA等人，(2011)Anticancer Res.31(3)：849-54)；melanoma(例如Haluska,F等人，(2007)Semin Oncol.34(6)：546-54)；***癌(例如Sarker,D等人，(2009)Clin Cancer Res.15(15)：4799-805)；神經 膠母細胞瘤(例如Chen,JS等人，(2008)Mol Cancer Ther.7：841-850)；子宮內膜癌(例如Bansal,N等人，(2009)Cancer Control.16(1)：8-13)；胰臟癌(例如Furukawa,T(2008)J Gastroenterol.43(12)：905-11)；腎細胞癌(例如Porta,C及Figlin,RA(2009)J Urol.182(6)：2569-77)；結腸直腸癌(例如Saif,MW及Chu,E(2010)Cancer J.16(3)：196-201)；乳癌(例如Torbett,NE等人，(2008)Biochem J.415：97-100)；甲狀腺癌(例如Brzezianska,E及Pastuszak-Lewandoska,D(2011)Front Biosci.16：422-39)；及卵巢癌(例如Mazzoletti,M及Broggini,M(2010)Curr Med Chem.17(36)：4433-47)。
眾多公開案證明PI3K-δ及PI3K-γ治療血液癌症的作用。PI3K-δ及PI3K-γ高度表現於血紅素區室及一些實體腫瘤(包括***腫瘤、***腫瘤及神經膠母細胞瘤)中(Chen J.S.等人，(2008)Mol Cancer Ther.7(4)：841-50；Ikeda H.等人，(2010)Blood 116(9)：1460-8)。
在血液癌症(包括急性骨髓性白血病(AML)、多發性骨髓瘤(MM)及慢性淋巴細胞性白血病(CLL))中，PI3K-δ之過度表現及組成性活化支持PI3K-δ抑制具有治療作用的模型(Billottet C，等人，(2006)Oncogene 25(50)：6648-59；Billottet C，等人，(2009)Cancer Res.69(3)：1027-36；Meadows,SA，第52屆ASH年會及展覽會(52nd Annual ASH Meeting and Exposition)；2010年12月4至7日；Orlando,FL；Ikeda H，等人，(2010)Blood 116(9)：1460-8；Herman SE等人，(2010)Blood 116(12)：2078-88；Herman SE等人，(2011).Blood 117(16)：4323-7。
在一個實施例中，本文描述一種治療血液癌症的方法，血液癌症包括(但不限於)急性骨髓性白血病(AML)、多發性骨髓瘤(MM)及慢性淋巴細胞性白血病(CLL)。
PI3K-δ抑制劑(CAL-101)已在患有血液惡性疾病之患者的1期試驗中加以評估，且在具有不良預後特徵的患者中對CLL顯示活性。在 CLL中，抑制PI3K-δ不僅直接影響腫瘤細胞，而且影響腫瘤細胞與其微環境相互作用的能力。此微環境包括與來自基質細胞、T細胞、保育員樣細胞以及其他腫瘤細胞的因子接觸。CAL-101抑止基質及T細胞源因子(包括CCL3、CCL4及CXCL13)之表現，以及CLL腫瘤細胞對此等因子作出反應的能力。CAL-101治療CLL患者誘導淋巴結快速減少及淋巴細胞再分佈進入循環中，且經由BCR影響強存活信號，引起強存活信號，引起細胞存活率降低，及細胞凋亡增強。單一藥劑CAL-101治療亦對套細胞淋巴瘤及難治性非霍奇金氏淋巴瘤具有活性(Furman,RR，等人，第52屆ASH年會及展覽會；2010年12月4至7日；Orlando,FL；Hoellenriegel,J，等人，ASH第52屆年會及展覽會；2010年12月4至7日；Orlando,FL；Webb,HK，等人，ASH第52屆年會及展覽會；2010年12月4至7日；Orlando,FL；Meadows，等人，ASH第52屆年會及展覽會；2010年12月4至7日；Orlando,FL；Kahl,B，等人，ASH第52屆年會及展覽會；2010年12月4至7日；Orlando,FL；Lannutti BJ，等人，(2011)Blood 117(2)：591-4)。
PI3K-δ抑制劑已顯示活體外針對PI3K-δ陽性神經膠質瘤的活性(Kashishian A，等人，Poster呈遞於：美國癌症研究學會第102屆年會(The American Association of Cancer Research 102nd Annual Meeting)；2011年4月2至6日；Orlando,FL)。PI3K-δ為最常見地在其中PTEN腫瘤抑制基因發生突變之腫瘤中活化的PI3K同功異型物(Ward S，等人，(2003)Chem Biol.10(3)：207-13)。在此腫瘤亞群中，用單獨PI3K-δ抑制劑或與細胞毒性劑組合治療可為有效的。
PI3K-δ抑制劑對實體腫瘤具有作用的另一機制包括腫瘤細胞與其微環境的相互作用PI3K-δ、PI3K-γ及PI3K-β表現於浸潤腫瘤的免疫細胞中，包括腫瘤浸潤性淋巴細胞、巨噬細胞及嗜中性白血球PI3K-δ抑制劑可調節此等腫瘤相關免疫細胞之功能及其如何對來自基質、腫瘤 及彼此之信號作出反應，且以此方式影響腫瘤細胞及轉移(Hoellenriegel,J等人，第52屆ASH年會及展覽會；2010年12月4日至7日；Orlando,FL)。
PI3K-δ亦表現於內皮細胞中已顯示，經PI3K-δ選擇性抑制劑處理之小鼠中的腫瘤更容易被輻射療法殺死在此相同研究中，PI3K抑制劑使毛細血管網形成減少，且假設此缺乏促成輻射之較大殺傷力PI3K-δ抑制劑可影響腫瘤與其微環境(包括基質細胞、免疫細胞及內皮細胞)相互作用的方式，且單獨或與另一療法聯合可具治療性(Meadows,SA，等人，呈遞於第52屆ASH年會及展覽會之論文；2010年12月4日至7日；Orlando,FL；Geng L，等人，(2004)Cancer Res.64(14)：4893-9)。
在一個實施例中，本文提供一種用PI3K-γ選擇性抑制劑治療或預防癌症或疾病(諸如血液惡性疾病)或癌症或疾病之特定類型或亞型(諸如血液惡性疾病之特定類型或亞型)的方法，其中與投與針對PI3K之其他同功異型物(例如PI3K-α及/或PI3K-β)之抑制劑相關的不利影響減少。在一個實施例中，本文提供一種用PI3K-γ選擇性抑制劑治療或預防癌症或疾病(諸如血液惡性疾病)或癌症或疾病之特定類型或亞型(諸如血液惡性疾病之特定類型或亞型)的方法，相較於PI3K-γ非選擇性或弱選擇性PI3K-γ抑制劑(例如PI3K泛抑制劑，例如抑制PI3K-α、β、δ及γ)治療，使用PI3K-γ選擇性抑制劑的劑量降低(降低例如約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%或約80%)。
PI3K-γ路徑促進骨髓細胞運輸至腫瘤的作用及在抑止腫瘤發炎及乳癌、胰臟癌及肺癌生長方面阻斷p100γ的作用報導於例如Schmid等人，(2011)Cancer Cell 19,715-727，該文獻之全部內容以引用的方式併入本文中。在一個實施例中，本文提供一種用PI3K抑制劑治療或預防胰臟癌的方法。在另一個實施例中，本文提供一種用PI3K抑制劑治療或預防乳癌的方法。在又一個實施例中，本文提供一種用PI3K抑制 劑治療或預防肺癌的方法。在一個實施例中，PI3K抑制劑為相對於一或多種其他PI3K同功異型物具有選擇性或非選擇性的PI3K-γ抑制劑。在一個實施例中，PI3K抑制劑為PI3K-γ選擇性抑制劑。
在某些實施例中，本文提供一種治療本文所提供病症或疾病的方法，該方法包含投與本文所提供化合物，例如PI3Kγ選擇性抑制劑、PI3Kδ選擇性抑制劑或PI3Kγ/δ雙重抑制劑。不受特定理論限制，在一些實施例中，選擇性抑制PI3K-γ同功異型物可提供治療方案，其中與投與非選擇性PI3K抑制劑相關的不利影響最小化或減少。不受特定理論限制，在一些實施例中，選擇性抑制PI3K-δ同功異型物可提供治療方案，其中與投與非選擇性PI3K抑制劑相關的不利影響最小化或減少。不受特定理論限制，在一些實施例中，選擇性抑制PI3K-δ及γ同功異型物可提供治療方案，其中與投與非選擇性PI3K抑制劑相關的不利影響最小化或減少。不受特定理論限制，咸信可藉由避免PI3K之其他同功異型物(例如α或β)之抑制作用來減少不利影響。
在一個實施例中，不利影響為高血糖症。在另一個實施例中，不利影響為皮疹。在另一個實施例中，不利影響為雄性可育性減弱，此可能因PI3K之β同功異型物之抑制作用所致(參見例如Ciraolo等人，Molecular Biology of the Cell,21：704-711(2010))。在另一個實施例中，不利影響為睾丸中毒，其可由PI3K-β之抑制作用所致(參見例如Wisler等人，Amgen SOT，摘要標識號2334(2012))。在另一個實施例中，不利影響為胚致死性(參見例如Bi等人，J Biol Chem,274：10963-10968(1999))。在另一個實施例中，不利影響為缺乏性血小板聚集(參見例如Kulkarni等人，Science,287：1049-1053(2000))。在另一個實施例中，不利影響為功能缺乏性嗜中性白血球(同上)。
在某些實施例中，PI3K-γ抑制劑選擇性調節磷脂醯肌醇-3激酶(PI3激酶)γ同功異型物。在一個實施例中，PI3K-γ抑制劑選擇性抑制 γ同功異型物超過α、β或δ同功異型物。在一個實施例中，PI3K-γ抑制劑選擇性抑制γ同功異型物超過α或β同功異型物。在一個實施例中，PI3K-γ抑制劑選擇性抑制γ同功異型物超過α、β及δ同功異型物。在一個實施例中，PI3K-γ抑制劑選擇性抑制γ同功異型物超過α及β同功異型物。在一個實施例中，PI3K-γ抑制劑選擇性抑制γ同功異型物超過α及β同功異型物，但不抑制δ同功異型物。作為非限制性實例，選擇性比率可為大於約10倍、大於約50倍、大於約100倍、大於約200倍、大於約400倍、大於約600倍、大於約800倍、大於約1000倍、大於約1500倍、大於約2000倍、大於約5000倍、大於約10,000倍或大於約20,000倍，其中選擇性可利用IC50值之比率以及其他方式度量。在一個實施例中，PI3Kγ同功異型物相對於另一種PI3K同功異型物之選擇性係利用針對該另一種PI3K同功異型物之IC50值與針對PI3Kγ同功異型物之IC50值的比率來度量。在某些實施例中，如本文所揭示之化合物之PI3激酶γ同功異型物IC50活性可小於約1000nM、小於約100nM、小於約10nM或小於約1nM。舉例而言，選擇性抑制PI3K之一種同功異型物超過PI3K之另一同功異型物的化合物針對第一同功異型物的活性為該化合物針對第二同功異型物之活性的至少2倍(例如至少約3倍、5倍、10倍、20倍、50倍、100倍、200倍、500倍或1000倍)。
在其他實施例中，抑制PI3K(諸如PI3K-δ及/或PI3K-γ)可用於治療神經精神病學病症，例如自體免疫腦病感染及免疫因子已牽涉若干神經精神病學病症之發病機制，包括(但不限於)西登哈姆氏舞蹈病(Sydenham's chorea，SC)(Garvey,M.A.等人，(2005)J.Child Neurol.20：424-429)、妥瑞症候群(Tourette's syndrome，TS)、強迫症(OCD)(Asbahr,F.R.等人，(1998)Am.J.Psychiatry 155：1122-1124)、注意力不足/過動症(AD/HD)(Hirschtritt,M.E.等人，(2008)Child Neuropsychol.1：1-16；Peterson,B.S.等人，(2000)Arch.Gen.Psychiatry 57：364- 372)、神經性厭食症(Sokol,M.s.(2000)J.Child Adolesc.Psychopharmacol.10：133-145；Sokol,M.S.等人，(2002)Am.J.Psychiatry 159：1430-1432)、抑鬱症(Leslie,D.L.等人，(2008)J.Am.Acad.Child Adolesc.Psychiatry 47：1166-1172)，及孤獨症譜系障礙(ASD)(Hollander,E.等人，(1999)Am.J.Psychiatry 156：317-320；Margutti,P.等人，(2006)Curr.Neurovasc.Res.3：149-157)。兒童期強迫症及抽動障礙之亞群歸類為與鏈球菌相關之小兒科自體免疫神經精神病學病症(Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococci，PANDAS)。PANDAS病症提供病症之一實例，其中神經精神病學症狀發作及惡化之前為鏈球菌感染(Kurlan,R.,Kaplan,E.L.(2004)Pediatrics 113：883-886；Garvey,M.A.等人，(1998)J.Clin.Neurol.13：413-423)。許多PANDAS病症具有共同的作用機制，此機制係由針對鏈狀球菌相關性抗原決定基(諸如GlcNAc)的抗體反應產生，從而產生神經學效應(Kirvan.C.A.等人，(2006)J.Neuroimmunol.179：173-179)。識別中樞神經系統(CNS)抗原決定基的自體抗體亦發現於大部分PANDAS個體之血清中(Yaddanapudi,K.等人，(2010)Mol.Psychiatry 15：712-726)。因此，若干神經精神病學病症已與免疫及自體免疫組分相關，使得其適於包括PI3K-δ及/或PI3K-γ抑制的療法。
在某些實施例中，描述單獨或在組合療法中使用PI3K-δ及/或PI3K-γ抑制劑治療神經精神病學病症(例如自體免疫腦病)(例如減少或改善其一或多種症狀)的方法。舉例而言，本文所述的一或多種PI3K-δ及/或PI3K-γ抑制劑可單獨或與任何適合治療劑及/或形式(例如營養增補劑)組合使用，用於治療神經精神病學病症。可經本文所述PI3K-δ及/或PI3K-γ抑制劑治療的例示性神經精神病學病症包括(但不限於)PANDAS病症、西登哈姆氏舞蹈病、妥瑞症候群、強迫症、注 意力不足/過動症、神經性厭食症、抑鬱症及孤獨症譜系病症。廣泛性發展障礙(PDD)為一類例示性孤獨症譜系病症，其包括孤獨症、亞斯伯格病症(Asperger's Disorder)、幼年期崩解症(CDD)、萊特氏病症(Rett's Disorder)及未另列出之PDD(PDD-NOS)。用於評估PI3K-δ及/或PI3K-γ之活性的動物模型在此項技術中已知。舉例而言，小鼠PANDAS病症模型描述於例如Yaddanapudi,K.等人，(2010)(同上)；及Hoffman,K.I.等人，(2004)J.Neurosci.24：1780-1791。
在一些實施例中，本文提供一種治療個體之類風濕性關節炎或哮喘的方法，或減少個體之類風濕性關節炎相關症狀或哮喘相關症狀的方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量的PI3K-γ抑制劑，其中與投與針對PI3K之一或多種其他同功異型物的抑制劑相關的一或多種不利影響減少。在一個實施例中，PI3K之一或多種其他同功異型物為PI3K-α、PI3K-β及/或PI3K-δ。在一個實施例中，PI3K之一或多種其他同功異型物為PI3K-α及/或PI3K-β。在一個實施例中，方法係用於治療個體之類風濕性關節炎，或用於減少個體之類風濕性關節炎相關症狀。在另一個實施例中，方法係用於治療個體之哮喘，或用於減少個體之哮喘相關症狀。
在一些實施例中，本文提供使用本文所提供化合物或其醫藥學上可接受之形式(例如醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、異構體、前藥及同位素標記衍生物)或如本文所提供之醫藥組合物治療疾病病狀(包括(但不限於)與一或多種PI3激酶類型相關的機能失調)的方法。在一個實施例中，由p110δ激酶活性介導之病狀及病症之詳細說明陳列於Sadu等人之WO 01/81346中，該文獻以全文引用的方式併入本文中用於所有目的。
在一些實施例中，本發明係關於一種治療個體之增生性病症的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之本文所提供化合物或其 醫藥學上可接受之形式(例如醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、異構體、前藥及同位素標記衍生物)，或本文所提供之醫藥組合物。在一些實施例中，該方法係關於治療癌症，諸如急性骨髓性白血病、胸腺癌、腦癌、肺癌、鱗狀細胞癌、皮膚癌、眼癌、視網膜母細胞瘤、眼內黑色素瘤、口腔及口咽癌、膀胱癌、胃癌、胃部癌症、胰臟癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、頭癌、頸癌、腎癌、腎臟癌、肝癌、卵巢癌、***癌、結腸直腸癌、食道癌、睾丸癌、婦科癌症、甲狀腺癌、CNS癌症、PNS癌症、AIDS相關癌症(例如淋巴瘤及卡波西氏肉瘤(Kaposi's Sarcoma))或病毒誘導性癌症。在一些實施例中，該方法係關於治療非癌症增生性病症，諸如皮膚之良性增生(例如牛皮癬)、再狹窄，或***之良性增生(例如良性***肥大(BPH))。
可根據本文所提供方法經本文所提供化合物或其醫藥學上可接受之形式(例如醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、異構體、前藥及同位素標記衍生物)或本文所提供醫藥組合物治療的患者包括(但不限於)例如已診斷患有以下疾病之患者：牛皮癬；再狹窄；動脈粥樣硬化；BPH；乳癌，諸如乳腺管癌、小葉癌、髓質癌、膠樣癌、管狀癌及發炎性乳癌；卵巢癌，包括上皮卵巢瘤(諸如卵巢腺癌及已自卵巢遷移至腹腔中的腺癌)；子宮癌；子宮頸癌，諸如子宮頸上皮腺癌，包括鱗狀細胞癌及腺癌；***癌，諸如選自以下之***癌：腺癌或已遷移至骨骼的腺癌；胰臟癌，諸如胰管組織中之上皮樣癌瘤；膀胱癌，諸如膀胱中之轉移細胞癌、尿道上皮癌(轉移細胞癌)、膀胱內層之尿道上皮細胞腫瘤、鱗狀細胞癌、腺癌，及小細胞癌症；白血病，諸如急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、毛細胞白血病、脊髓發育不良、脊髓增生病、NK細胞白血病(例如母細胞性漿細胞樣樹突狀細胞贅生物)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病 (CML)、肥大細胞增多症、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、多發性骨髓瘤(MM)，及骨髓發育不良症候群(MDS)；骨癌；肺癌，諸如非小細胞肺癌(NSCLC)(其分成鱗狀細胞癌、腺癌及大細胞未分化癌)，以及小細胞肺癌；皮膚癌，諸如基底細胞癌、黑色素瘤、鱗狀細胞癌及光化性角化病，其為有時發展成為鱗狀細胞癌的皮膚病狀；眼視網膜母細胞瘤；皮膚或眼內(眼)黑色素瘤；原發性肝癌；腎癌；甲狀腺癌，諸如乳頭狀癌、囊泡癌、髓質癌及未分化癌；淋巴瘤，諸如彌漫性大B細胞淋巴瘤、B細胞免疫母細胞性淋巴瘤、NK細胞淋巴瘤(例如母細胞性漿細胞樣樹突狀細胞贅生物)，及伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)；卡波西氏肉瘤；病毒誘導性癌症，包括B型肝炎病毒(HBV)、C型肝炎病毒(HCV)及肝細胞癌；1型親人類淋巴性病毒(HTLV-1)及成人T細胞白血病/淋巴瘤；及人類乳頭狀瘤病毒(HPV)及子宮頸癌；中樞神經系統癌症(CNS)，諸如原發性腦腫瘤，包括神經膠質瘤(星形細胞瘤、未分化星形細胞瘤或多形性膠質母細胞瘤)、寡枝神經膠質細胞瘤、室管膜瘤、脊膜瘤、淋巴瘤、許旺氏細胞瘤(schwannoma)及髓母細胞瘤；周邊神經系統(PNS)癌症，諸如聽神經瘤及惡性周邊神經鞘腫瘤(MPNST)，包括神經纖維瘤及許旺氏細胞瘤、惡性纖維囊瘤、惡性纖維組織細胞瘤、惡性、脊膜瘤、惡性間皮瘤，及惡性混合型慕勒腫瘤(Müllerian tumor)；口腔及口咽癌，諸如下咽癌、喉癌、鼻咽癌及口咽癌；胃癌，諸如淋巴瘤、胃基質腫瘤及類癌瘤；睾丸癌，諸如生殖細胞腫瘤(GCT)，包括精原細胞瘤及非精原細胞瘤，以及性腺基質細胞瘤，包括睾丸非生殖細胞瘤(Leydig cell tumors)及睾丸滋養細胞瘤(Sertoli cell tumors)；胸腺癌，諸如胸腺瘤、胸腺癌、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤類癌瘤或類癌腫瘤；直腸癌；以及結腸癌。
可根據本文所提供方法經本文所提供化合物或該等化合物之醫 藥學上可接受之鹽、酯、前藥、溶劑合物、水合物或衍生物治療的患者包括例如已診斷患有病狀的患者：該等病狀包括(但不限於)聽神經瘤、腺癌、腎上腺癌、肛門癌、血管肉瘤(例如***肉瘤、***內皮肉瘤、血管肉瘤)、良性單株γ球蛋白病、膽管癌(例如肝膽管型肝癌)、膀胱癌、乳癌(例如***腺癌、***乳頭狀癌、乳腺癌、***髓質癌)、腦癌(例如脊膜瘤；神經膠質瘤，例如星形細胞瘤、寡枝神經膠質細胞瘤；髓母細胞瘤)、支氣管癌、子宮頸癌(例如子宮頸腺癌)、絨膜癌、脊索瘤、顱咽管瘤、結腸直腸癌(例如結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌)、上皮癌、室管膜瘤、內皮肉瘤(例如卡波西氏肉瘤(多發性特發性出血性肉瘤))、子宮內膜癌、食道癌(例如食道腺癌、巴雷氏腺癌(Barrett's adenocarinoma))、尤文氏肉瘤、家族性嗜伊紅血球過多症、胃癌(例如胃腺癌)、胃腸道基質腫瘤(GIST)、頭頸癌(例如頭頸部鱗狀細胞癌)、口腔癌(例如口腔鱗狀細胞癌(OSCC))、重鏈病(例如α鏈疾病、γ鏈疾病、υ鏈疾病)、血管母細胞瘤、發炎性肌纖維母細胞性腫瘤、免疫細胞性澱粉樣變性)、腎臟癌症(例如腎母細胞瘤(亦稱為韋爾姆斯氏瘤(Wilms' tumor)、腎細胞癌)、肝癌(例如肝細胞癌(HCC)、惡性肝癌)、肺癌(例如支氣管癌、小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌)、白血病(例如急性淋巴細胞性白血病(ALL)，包括B譜系ALL及T譜系ALL、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、前淋巴細胞性白血病(PLL)、毛細胞白血病(HLL)及瓦爾登氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia，WM)；周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)、成人T細胞白血病/淋巴瘤(ATL)、皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)、大粒狀淋巴細胞白血症(LGF)、霍奇金氏病及萊德-斯特伯格病(Reed-Stemberg disease)、急性髓細胞性白血病(AML)、慢性髓細胞性白血病(CML)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL))、淋巴瘤(例如霍奇金氏淋巴瘤(HL)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、濾泡性淋巴瘤、彌漫性 大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤(MCL))、平滑肌肉瘤(LMS)、肥大細胞增多症(例如全身性肥大細胞增多症)、多發性骨髓瘤(MM)、骨髓發育不良症候群(MDS)、間皮瘤、骨髓增生性疾病(MPD)(例如真性紅血球增多症(PV)、原發性血小板增多(ET)、原因不明性骨髓樣化生(AMM)(亦稱為骨髓纖維化(MF))、慢性特發性骨髓纖維化、慢性髓細胞性白血病(CML)、慢性嗜中性白血病(CNL)、嗜酸性細胞增多症候群(HES))、神經母細胞瘤、神經纖維瘤(例如1型或2型多發性神經纖維瘤(NF)、神經鞘纖維瘤)、神經內分泌癌症(例如神經內分泌胃腸胰臟腫瘤(GEP-NET)、類癌瘤)、骨肉瘤、卵巢癌(例如囊腺癌、卵巢胚胎癌、卵巢腺癌)、佩吉特氏外陰病、佩吉特氏陰莖病、乳頭狀腺癌、胰臟癌(例如胰臟腺癌、管內乳頭狀黏液贅生物(IPMN))、松果體瘤、原始神經外胚層瘤(PNT)、***癌(例如***腺癌)、橫紋肌肉瘤、視網膜母細胞瘤、唾液腺癌、皮膚癌(例如鱗狀細胞癌(SCC)、角化棘皮瘤(KA)、黑色素瘤、基底細胞癌(BCC))、小腸癌(例如附件癌)、軟組織肉瘤(例如惡性纖維組織細胞瘤(MFH)、脂肪肉瘤、惡性周邊神經鞘腫瘤(MPNST)、軟骨肉瘤、纖維肉瘤、黏液肉瘤)、皮脂腺癌瘤、汗腺癌瘤、滑膜瘤、睾丸癌(例如精原細胞瘤、睾丸胚胎癌)、甲狀腺癌(例如甲狀腺之乳頭狀癌、乳頭狀甲狀腺癌(PTC)、髓質甲狀腺癌)，及瓦爾登氏巨球蛋白血症。
不受特定理論限制，在一個實施例中，所治療或預防之癌症或疾病(諸如血液病症或血液惡性疾病)具有一或多種PI3K同功異型物(例如PI3K-α、PI3K-β、PI3K-δ或PI3K-γ，或其組合)之高表現量。在一個實施例中，可藉由本文所提供方法、組合物或套組治療或預防的癌症或疾病包括血液病症或血液惡性疾病，尤其包括(但不限於)骨髓樣病症、淋巴樣病症、白血病、淋巴瘤、骨髓發育不良症候群(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、肥大細胞病症及骨髓瘤(例如多發性 骨髓瘤)。在一個實施例中，血液病症或血液惡性疾病包括(但不限於)急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、T細胞ALL(T-ALL)、B細胞ALL(B-ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性期CML、小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、CLL/SLL、急性期CLL、霍奇金氏淋巴瘤(HL)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、B細胞NHL、T細胞NHL、惰性NHL(iNHL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、侵襲性B細胞NHL、B細胞淋巴瘤(BCL)、黎克特氏症候群(Richter's syndrome，RS)、T細胞淋巴瘤(TCL)、周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)、皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)、轉型蕈樣真菌病、西澤瑞症候群(Sézary syndrome)、未分化大細胞淋巴瘤(ALCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、瓦爾登氏巨球蛋白血症(WM)、淋巴漿細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、多發性骨髓瘤(MM)、澱粉樣變性、MPD、原發性血小板增多(ET)、骨髓纖維化(MF)、真性紅血球增多症(PV)、慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)、骨髓發育不良症候群(MDS)、血管免疫母細胞性淋巴瘤、高風險MDS及低風險MDS。在一個實施例中，血液惡性疾病為復發性的。在一個實施例中，血液惡性疾病為難治性的。在一個實施例中，癌症或疾病存在於小兒科患者(包括嬰兒患者)中。在一個實施例中，癌症或疾病存在於成人患者中。藉由本文所提供方法、組合物或套組治療或預防之癌症或疾病之其他實施例描述於本文中其他處。
在例示性實施例中，癌症或血液惡性疾病為CLL。在例示性實施例中，癌症或血液惡性疾病為CLL/SLL。在例示性實施例中，癌症或血液惡性疾病為急性期CLL。在例示性實施例中，癌症或血液惡性疾病為SLL。
在例示性實施例中，癌症或血液惡性疾病為iNHL。在例示性實施例中，癌症或血液惡性疾病為DLBCL。在例示性實施例中，癌症 或血液惡性疾病為B細胞NHL(例如侵襲性B細胞NHL)。在例示性實施例中，癌症或血液惡性疾病為MCL。在例示性實施例中，癌症或血液惡性疾病為RS。在例示性實施例中，癌症或血液惡性疾病為AML。在例示性實施例中，癌症或血液惡性疾病為MM。在例示性實施例中，癌症或血液惡性疾病為ALL。在例示性實施例中，癌症或血液惡性疾病為T-ALL。在例示性實施例中，癌症或血液惡性疾病為B-ALL。在例示性實施例中，癌症或血液惡性疾病為TCL。在例示性實施例中，癌症或血液惡性疾病為ALCL。在例示性實施例中，癌症或血液惡性疾病為白血病。在例示性實施例中，癌症或血液惡性疾病為淋巴瘤。在例示性實施例中，癌症或血液惡性疾病為T細胞淋巴瘤。在例示性實施例中，癌症或血液惡性疾病為MDS(例如低級MDS)。在例示性實施例中，癌症或血液惡性疾病為MPD。在例示性實施例中，癌症或血液惡性疾病為肥大細胞病症。在例示性實施例中，癌症或血液惡性疾病為霍奇金氏淋巴瘤(HL)。在例示性實施例中，癌症或血液惡性疾病為非霍奇金氏淋巴瘤。在例示性實施例中，癌症或血液惡性疾病為PTCL。在例示性實施例中，癌症或血液惡性疾病為CTCL(例如蕈樣真菌病或西澤瑞症候群)。在例示性實施例中，癌症或血液惡性疾病為WM。在例示性實施例中，癌症或血液惡性疾病為CML。在例示性實施例中，癌症或血液惡性疾病為FL。在例示性實施例中，癌症或血液惡性疾病為轉型蕈樣真菌病。在例示性實施例中，癌症或血液惡性疾病為西澤瑞症候群。在例示性實施例中，癌症或血液惡性疾病為急性T細胞白血病。在例示性實施例中，癌症或血液惡性疾病為急性B細胞白血病。在例示性實施例中，癌症或血液惡性疾病為伯基特淋巴瘤。在例示性實施例中，癌症或血液惡性疾病為骨髓增生性贅生物。在例示性實施例中，癌症或血液惡性疾病為脾邊緣區。在例示性實施例中，癌症或血液惡性疾病為結邊緣區。在例示性實施 例中，癌症或血液惡性疾病為結外邊緣區。
在一個實施例中，癌症或血液惡性疾病為B細胞淋巴瘤。在特定實施例中，本文提供一種治療或管理B細胞淋巴瘤的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所提供化合物或其醫藥學上可接受之衍生物(例如鹽或溶劑合物)。本文亦提供一種治療或減少與B細胞淋巴瘤相關之一或多種症狀的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所提供化合物或其醫藥學上可接受之衍生物(例如鹽或溶劑合物)。在一個實施例中，B細胞淋巴瘤為iNHL。在另一個實施例中，B細胞淋巴瘤為濾泡性淋巴瘤。在另一個實施例中，B細胞淋巴瘤為瓦爾登氏巨球蛋白血症(淋巴漿細胞淋巴瘤)。在另一個實施例中，B細胞淋巴瘤為邊緣區淋巴瘤(MZL)。在另一個實施例中，B細胞淋巴瘤為MCL。在另一個實施例中，B細胞淋巴瘤為HL。在另一個實施例中，B細胞淋巴瘤為aNHL。在另一個實施例中，B細胞淋巴瘤為DLBCL。在另一個實施例中，B細胞淋巴瘤為黎克特淋巴瘤。
在一個實施例中，癌症或血液惡性疾病為T細胞淋巴瘤。在特定實施例中，本文提供一種治療或管理T細胞淋巴瘤的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所提供化合物或其醫藥學上可接受之衍生物(例如鹽或溶劑合物)。本文亦提供一種治療或減少與T細胞淋巴瘤相關之一或多種症狀的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所提供化合物或其醫藥學上可接受之衍生物(例如鹽或溶劑合物)。在一個實施例中，T細胞淋巴瘤為周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)。在另一個實施例中，T細胞淋巴瘤為皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)。
在一個實施例中，癌症或血液惡性疾病為西澤瑞症候群。在特定實施例中，本文提供一種治療或管理西澤瑞症候群的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所提供化合物或其醫藥學上可接受之衍生物(例如鹽或溶劑合物)。本文亦提供一種治療或減少與西澤瑞 症候群相關之一或多種症狀的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所提供化合物或其醫藥學上可接受之衍生物(例如鹽或溶劑合物)。與西澤瑞症候群相關的症狀包括(但不限於)贅生性CD4+淋巴細胞所致之親表皮性、波特利氏小膿瘍(Pautrier's microabscesses)、紅皮病、淋巴結病、周圍血液中出現非典型性T細胞，及肝脾腫大。在一個實施例中，用於治療或管理西澤瑞症候群的治療有效量為約25mg至75mg，每天投與兩次。在其他實施例中，治療有效量為約50mg至約75mg、約30mg至約65mg、約45mg至約60mg、約30mg至約50mg，或約55mg至約65mg，其各每天投與兩次。在一個實施例中，有效量為約60mg，每天投與兩次。
在一個實施例中，癌症或血液惡性疾病為復發的。在一個實施例中，癌症或血液惡性疾病為難治性的。在某些實施例中，所治療或預防的癌症為本文所述癌症的特定亞型。在某些實施例中，所治療或預防的血液惡性疾病為本文所述血液惡性疾病的特定亞型。本文所提供癌症或血液惡性疾病之類型或亞型的某些分類在此項技術中已知。不受特定理論限制，咸信許多復發或難治性癌症對於為治療癌症而投與的先前特定療法產生抗藥性。因此，不受特定理論限制，本文所提供化合物可藉由提供治療癌症之替代機制而提供第二線療法，此機制不同於某些先前療法所用的彼等機制。因此，在一個實施例中，本文提供一種治療或管理癌症或血液惡性疾病的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所提供化合物或其醫藥學上可接受之衍生物(例如鹽或溶劑合物)，其中該癌症或血液惡性疾病在先前療法之後復發，或為先前療法難治的。
在例示性實施例中，癌症或血液惡性疾病為難治性iNHL。在例示性實施例中，癌症或血液惡性疾病為難治性CLL。在例示性實施例中，癌症或血液惡性疾病為難治性SLL。在例示性實施例中，癌症或 血液惡性疾病為利妥昔單抗(rituximab)療法難治的。在例示性實施例中，癌症或血液惡性疾病為化學療法難治的。在例示性實施例中，癌症或血液惡性疾病為輻射免疫療法(RIT)難治的。在例示性實施例中，癌症或血液惡性疾病為iNHL、FL、脾邊緣區、結邊緣區、結外邊緣區或SLL，癌症或血液惡性疾病為利妥昔單抗療法、化學療法及/或RIT難治的。
在另一例示性實施例中，癌症或血液惡性疾病為淋巴瘤，且癌症在BTK抑制劑(諸如(但不限於)依魯替尼(ibrutinib))治療之後復發或為其難治的。在另一例示性實施例中，癌症或血液惡性疾病為CLL，且癌症在BTK抑制劑(諸如(但不限於)依魯替尼及AVL-292)治療之後復發或為其難治的。
在一個實施例中，本文提供一種治療個體之發炎病症(包括自體免疫疾病)的方法。方法包含向該個體投與治療有效量之本文所提供化合物，或其醫藥學上可接受之形式(例如醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、異構體、前藥及同位素標記衍生物)，或本文所提供醫藥組合物。自體免疫疾病之實例包括(但不限於)急性播散性腦脊髓炎(ADEM)、阿狄森氏病(Addison's disease)、抗磷脂抗體症候群(APS)、再生障礙性貧血、自體免疫肝炎、自體免疫皮膚病、乳糜瀉、克羅恩氏病(Crohn's disease)、糖尿病(1型)、古德帕斯徹氏症候群(Goodpasture's syndrome)、格雷夫氏病(Graves' disease)、古廉-巴雷氏症候群(Guillain-Barré syndrome，GBS)、橋本氏病(Hashimoto's disease)、紅斑狼瘡、多發性硬化症、重症肌無力、眼陣攣肌陣攣症候群(OMS)、視神經炎、奧德氏甲狀腺炎(Ord's thyroiditis)、天疱瘡、多發性關節炎、原發性膽汁性肝硬化、牛皮癬、類風濕性關節炎、萊特爾氏症候群、高安氏動脈炎(Takayasu's arteritis)、顯動脈炎(亦稱為「巨細胞性動脈炎」)、溫熱自體免疫性溶血性貧血、韋格納 氏肉牙腫病、普禿(例如發炎性脫髮)、恰加斯氏病(Chagas disease)、慢性疲勞症候群、自主神經障礙、子宮內膜異位、化膿性汗腺炎、間質性膀胱炎、神經肌緊張、類肉瘤病、硬皮症、潰瘍性結腸炎、白斑病及外陰疼痛其他病症包括骨骼再吸收病症及血栓症。
發炎呈現多種形式且包括(但不限於)急性、黏性、萎縮性、黏膜炎性、慢性、硬變性、彌散性、播散性、滲出性、纖維蛋白性、纖維化、聚焦性、肉芽腫性、增生性、肥大性、間質性、轉移性、壞死性、閉塞性、薄壁組織性、塑性、產生性、增殖性、假膜性、化膿性、硬化性、漿液纖維蛋白性的、血清性、簡單性、特異性、亞急性、化膿性、毒性、創傷性及/或潰瘍性發炎。
例示性發炎病狀包括(但不限於)與以下相關之發炎：痤瘡、貧血(例如再生障礙性貧血、溶血性自體免疫貧血)、哮喘、動脈炎(例如多動脈炎、顯動脈炎、結節性動脈周圍炎、高安氏動脈炎)、關節炎(例如結晶關節炎、骨關節炎、牛皮癬性關節炎、痛風發作、痛風性關節炎、反應性關節炎、類風濕性關節炎及萊特氏關節炎)、僵直性脊椎炎、澱粉樣變性、肌萎縮性側索硬化、自體免疫疾病、過敏症或過敏性反應、動脈粥樣硬化、支氣管炎、滑囊炎、慢性***炎、結膜炎、恰加斯氏病、慢性阻塞性肺病、皮肌炎、憩室炎、糖尿病(例如I型糖尿病、2型糖尿病)、皮膚病狀(牛皮癬、濕疹、燒傷、皮炎、瘙癢症(疥癬))、子宮內膜異位、古立安-白瑞症候群(Guillain-Barre syndrome)、感染、缺血心臟病、川崎氏病(Kawasaki disease)、絲球體腎炎、齒齦炎、超敏性、頭痛(例如偏頭痛型頭痛、緊張性頭痛)、腸梗阻(例如手術後腸梗阻及敗血症期間之腸梗阻)、特發性血小板減少性紫癜、間質性膀胱炎(疼痛性膀胱症候群)、胃腸病症(例如選自消化性潰瘍、節段性迴腸炎、憩室炎、胃腸道出血、嗜伊紅血球胃腸病症(例如嗜伊紅血球食道炎、嗜酸細胞性胃炎、嗜伊紅血球腸胃炎、 嗜伊紅血球結腸炎)、胃炎、腹瀉、胃食道逆流病(GORD，或其同義詞GERD)、發炎性腸病(IBD)(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、膠原性結腸炎、淋巴細胞性結腸炎、缺血性結腸炎、改道性結腸炎、白塞氏症候群(Behcet's syndrome)、不確定性結腸炎)及發炎性腸症候群(IBS))、狼瘡、多發性硬化症、硬斑病、重症肌無力、心肌缺血、腎病症候群、尋常天疱瘡、惡性貧血、消化性潰瘍、多肌炎、原發性膽汁性肝硬化、與腦病相關之神經發炎(例如巴金森氏病(Parkinson's disease)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)及阿茲海默氏症(Alzheimer's disease))、***炎、與頭顱輻射性損傷相關的慢性發炎、骨盆發炎性疾病、風濕性多肌痛、再灌注損傷、節段性迴腸炎、風濕熱、全身性紅斑狼瘡、硬皮症、硬皮病、類肉瘤病、脊柱關節病、史格倫症候群(Sjogren's syndrome)、甲狀腺炎、移植排斥反應、肌腱炎、創傷或損傷(例如凍傷、化學刺激物、毒素、疤痕、燒傷、物理傷害)、血管炎、白斑病及韋格納氏肉牙腫病。在某些實施例中，炎症係選自關節炎(例如類風濕性關節炎)、發炎性腸病、發炎性腸症候群、哮喘、牛皮癬、子宮內膜異位、間質性膀胱炎及***炎。在某些實施例中，發炎性病狀為急性發炎病狀(例如因感染所致的發炎)。在某些實施例中，發炎病狀為慢性發炎病狀(例如因哮喘、關節炎及發炎性腸病所致的病狀)。化合物亦可適用於治療與創傷相關的發炎及非炎性肌痛。
免疫病症，諸如自體免疫病症，包括(但不限於)：關節炎(包括類風濕性關節炎、脊柱關節病、痛風性關節炎、變性關節疾病(諸如骨關節炎)、全身性紅斑狼瘡、史格倫症候群、僵直性脊椎炎、未分化脊椎炎、***、溶血性自體免疫貧血症、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化、澱粉樣變性、急性疼痛肩、牛皮癬及青少年關節炎)、哮喘、動脈粥樣硬化、骨質疏鬆、支氣管炎、肌腱炎、滑囊 炎、皮膚病狀(例如牛皮癬、濕疹、燒傷、皮炎、瘙癢症(疥癬))、遺尿症、嗜伊紅血球病、胃腸病症(例如選自消化性潰瘍、節段性迴腸炎、憩室炎、胃腸道出血、嗜伊紅血球胃腸病症(例如嗜伊紅血球食道炎、嗜酸細胞性胃炎、嗜伊紅血球腸胃炎、嗜伊紅血球結腸炎)、胃炎、腹瀉、胃食道逆流病(GORD，或其同義詞GERD)、發炎性腸病(IBD)(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、膠原性結腸炎、淋巴細胞性結腸炎、缺血性結腸炎、改道性結腸炎、白塞氏症候群、不確定性結腸炎)及發炎性腸症候群(IBS))、復發性多軟骨炎(例如萎縮性多軟骨炎及全身性多軟骨軟化症)，及藉由促胃腸動力藥劑改善的病症(例如腸梗阻、手術後腸梗阻及敗血症期間之腸梗阻；胃食道逆流病(GORD，或其同義詞GERD)；嗜伊紅血球食道炎、胃輕癱(諸如糖尿病性胃輕癱)；食物不耐性及食物過敏症及其他腸道機能失調症，諸如非潰瘍性消化不良(NUD)及非心臟性胸痛(NCCP，包括肋骨軟骨炎))。在某些實施例中，提供一種治療發炎或自體免疫疾病的方法，該方法包含向個體(例如哺乳動物)投與治療有效量之本文所提供化合物或其醫藥學上可接受之形式(例如醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、異構體、前藥及同位素標記衍生物)，或本文所提供醫藥組合物，相較於所有其他I型PI3激酶，其選擇性抑制PI3K-δ及/或PI3K-γ。PI3K-δ及/或PI3K-γ之此選擇性抑制可有利於治療本文所述的任何疾病或病狀。舉例而言，PI3K-δ及/或PI3K-γ之選擇性抑制可抑制與發炎疾病、自體免疫疾病或不良免疫反應相關性疾病有關的發炎反應，包括(但不限於)哮喘、肺氣腫、過敏性、皮炎、類風濕性關節炎、牛皮癬、紅斑狼瘡、過敏性反應或移植物抗宿主疾病。PI3K-δ及/或PI3K-γ之選擇性抑制可進一步減少發炎或不良免疫反應，同時不會使減少細菌、病毒及/或真菌感染的能力降低。PI3K-δ與PI3K-γ之選擇性抑制可有利於抑制個體之發炎反應，其抑制程度大於選擇性單獨抑制PI3K-δ或 PI3K-γ之抑制劑所提供的抑制程度。在一個態樣中，一或多種本發明方法使活體內抗原特異性抗體產生有效減少約2分之一、3分之一、4分之一、5分之一、7.5分之一、10分之一、25分之一、50分之一、100分之一、250分之一、500分之一、750分之一或約1000分之一或小於1000分之一。在另一個態樣中，一或多種本發明方法使活體內抗原特異性IgG3及/或IgGM產生有效減少約2分之一、3分之一、4分之一、5分之一、7.5分之一、10分之一、25分之一、50分之一、100分之一、250分之一、500分之一、750分之一或約1000分之一或小於1000分之一。
在一個態樣中，一或多種本發明方法有效改善與類風濕性關節炎相關的症狀，包括(但不限於)關節腫脹之減少、血清抗膠原蛋白含量之降低，及/或關節病變(諸如骨吸收、軟骨損傷、血管翳及/或發炎)之減少。在另一個態樣中，本發明方法使踝發炎有效減少至少約2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、50%或60%，或約75%至90%。在另一個態樣中，本發明方法使膝發炎有效減少至少約2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、50%或60%，或約75%至90%或大於90%。在另一態樣中，本發明方法使血清抗II型膠原蛋白含量有效減少至少約10%、12%、15%、20%、24%、25%、30%、35%、50%、60%、75%、80%、86%或87%，或約90%或大於90%。在另一個態樣中，本發明方法使踝組織病理學分數有效降低至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、75%、80%或90%或大於90%。在另一個態樣中，本發明方法使膝組織病理學分數有效降低至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、75%、80%或90%或大於90%。
在一些實施例中，本文提供治療其中牽涉PI3Kδ同功異型物之程度大於其他PI3K同功異型物(諸如PI3K-α及/或PI3K-β)之病症或病狀的 方法。在一些實施例中，本文提供治療其中牽涉PI3Kγ同功異型物之程度大於其他PI3K同功異型物(諸如PI3K-α及/或PI3K-β)之病症或病狀的方法。PI3K-δ及/或PI3K-γ之選擇性抑制可提供優於使用較弱選擇性化合物(抑制PI3K-α及/或PI3K-β)的優勢，諸如副作用概況改善或減少細菌、病毒及/或真菌感染之能力降低減輕。
在其他實施例中，本文提供使用本文所提供化合物或其醫藥學上可接受之形式(例如醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、異構體、前藥及同位素標記衍生物)或本文所提供醫藥組合物治療呼吸性疾病的方法，呼吸性疾病包括(但不限於)影響肺葉、胸膜腔、支氣管、氣管、上呼吸道或用於呼吸之神經及肌肉的疾病。舉例而言，提供治療阻塞性肺病的方法。慢性阻塞性肺病(COPD)為以氣流阻塞或限制為特徵之一組呼吸道疾病的綜合術語。此綜合術語中所包括的病狀包括(但不限於)：慢性支氣管炎、肺氣腫及支氣管擴張症。
在另一個實施例中，本文所提供化合物或其醫藥學上可接受之形式(例如醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、異構體、前藥及同位素標記衍生物)或本文所提供醫藥組合物用於治療哮喘。又，本文所提供化合物或其醫藥學上可接受之形式或本文所述醫藥組合物可用於治療內毒素血症及敗血症。在一個實施例中，本文所述的化合物或醫藥組合物用於治療類風濕性關節炎(RA)。在又一個實施例中，本文所述化合物或醫藥組合物用於治療接觸性或異位性皮炎。接觸性皮炎包括刺激性皮炎、光毒性皮炎、過敏性皮炎、光過敏性皮炎、接觸性蕁麻疹、全身性接觸型皮炎及其類似皮炎。當皮膚上使用過多物質時，或當皮膚對某些物質敏感時，可發生刺激性皮炎。異位性皮炎(有時稱為濕疹)為一種皮炎(特應性皮膚病)。
在一些實施例中，本發明提供一種治療個體之與血管發生或血管生成相關之疾病的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之本 文所提供化合物或其醫藥學上可接受之形式(例如醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、異構體、前藥及同位素標記衍生物)，或本文所提供醫藥組合物。在一些實施例中，該方法係用於治療選自以下之疾病：腫瘤血管生成；慢性發炎性疾病，諸如類風濕性關節炎及慢性發炎脫髓鞘多發性神經病變；動脈粥樣硬化；發炎性腸病；皮膚病，諸如牛皮癬、濕疹及硬皮症；糖尿病；糖尿病性視網膜病變；早產兒視網膜病變；年齡相關性黃斑部變性；血管瘤；神經膠質瘤；黑色素瘤；卡波西氏肉瘤以及卵巢癌、乳癌、肺癌、胰臟癌、***癌、結腸癌及表皮樣癌。
另外，本文所述化合物可用於治療動脈硬化症，包括動脈粥樣硬化。動脈硬化症為描述中等或大動脈之任何硬化的一般術語。動脈粥樣硬化為動脈硬化，特定而言，因粥樣斑塊所致之動脈硬化。
在一些實施例中，本文提供一種治療個體之心血管疾病的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之本文所提供化合物或其醫藥學上可接受之形式(例如醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、異構體、前藥及同位素標記衍生物)，或本文所提供醫藥組合物。心血管病狀之實例包括(但不限於)動脈粥樣硬化、再狹窄、血管阻塞及頸動脈阻塞性疾病。
在一些實施例中，本發明係關於一種治療個體之糖尿病的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之本文所提供化合物或其醫藥學上可接受之形式(例如醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、異構體、前藥及同位素標記衍生物)，或本文所提供之醫藥組合物。
另外，本文所提供化合物或其醫藥學上可接受之形式(例如醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、異構體、前藥及同位素標記衍生物)或本文所提供醫藥組合物可用於治療痤瘡。在某些實施例中， 發炎病狀及/或免疫病症為皮膚病狀。在一些實施例中，皮膚病狀為瘙癢症(疥癬)、牛皮癬、濕疹、燒傷或皮炎。在某些實施例中，皮膚病狀為牛皮癬。在某些實施例中，皮膚病狀為搔癢症。
在某些實施例中，炎症及/或免疫病症為胃腸病症。在一些實施例中，胃腸病症係選自胃腸病症(例如選自消化性潰瘍、節段性迴腸炎、憩室炎、胃腸道出血、嗜伊紅血球胃腸病症(例如嗜伊紅血球食道炎、嗜酸細胞性胃炎、嗜伊紅血球腸胃炎、嗜伊紅血球結腸炎)、胃炎、腹瀉、胃食道逆流病(GORD，或其同義詞GERD)、發炎性腸病(IBD)(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、膠原性結腸炎、淋巴細胞性結腸炎、缺血性結腸炎、改道性結腸炎、白塞氏症候群、不確定性結腸炎)及發炎性腸症候群(IBS))。在某些實施例中，胃腸病症為發炎性腸病(IBD)。
此外，本文所提供化合物或其醫藥學上可接受之形式(例如醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、異構體、前藥及同位素標記衍生物)或本文所提供醫藥組合物可用於治療絲球體腎炎。絲球體腎炎為以絲球體發炎為特徵的原發性或繼發性自體免疫腎病。其可為無症狀的，或呈現血尿及/或蛋白尿。存在許多已識別類型，其分成急性、亞急性或慢性。絲球體性腎炎病因為感染(細菌、病毒或寄生蟲病原體)、自體免疫或副腫瘤。
在一些實施例中，本文提供用於治療多器官障礙之化合物或其醫藥學上可接受之形式(例如醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、異構體、前藥及同位素標記衍生物)，或本文所提供醫藥組合物。本文亦提供用於治療個體之肝臟疾病(包括糖尿病)、膽囊疾病(包括膽結石)、胰腺炎或腎臟疾病(包括增生性絲球體腎炎及糖尿病誘導性腎病)或疼痛的化合物或其醫藥學上可接受之形式(例如醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、異構體、前藥及同位素標記衍生物) 或本文所提供醫藥組合物。
在一些實施例中，本文提供用於個體中之胚細胞植入之保護的化合物或其醫藥學上可接受之形式(例如醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、異構體、前藥及同位素標記衍生物)，或本文所提供醫藥組合物。
在一些實施例中，本文提供用於治療牽涉血小板聚集或血小板黏附之病症的化合物或其醫藥學上可接受之形式(例如醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、異構體、前藥及同位素標記衍生物)，或本文所提供醫藥組合物，該等病症包括(但不限於)特發性血小板減少性紫癜、伯-蘇氏症候群(Bernard-Soulier syndrome)、格蘭茲曼氏血小板無力症(Glanzmann's thrombasthenia)、斯克特氏症候群(Scott's syndrome)、馮威爾氏疾病(von Willebrand disease)、赫爾曼斯基-普德拉克症候群(Hermansky-Pudlak Syndrome)及戈瑞血小板症候群(Gray platelet syndrome)。
在一些實施例中，本文提供用於治療骨骼肌萎縮、骨骼或肌肉過度生長疾病的化合物或其醫藥學上可接受之形式(例如醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、異構體、前藥及同位素標記衍生物)，或本文所提供醫藥組合物。在一些實施例中，本文提供用於治療病症的化合物或其醫藥學上可接受之形式(例如醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、異構體、前藥及同位素標記衍生物)，或本文所提供醫藥組合物，該等病症包括(但不限於)如本文所述之癌症、移植相關病症(例如降低排斥率、移植物抗宿主疾病等)、肌肉硬化(MS)、過敏性病症(例如關節炎、過敏性腦脊髓炎)及其他免疫抑制相關病症、代謝障礙(例如糖尿病)、血管損傷後之內膜增厚減少、及誤摺疊蛋白病症(例如阿茲海默氏症、高雪氏病(Gaucher's Disease)、巴金森氏病、亨廷頓氏病、囊腫性纖維化、黃斑部變性、色素性視網膜 炎及朊病毒病症)(因為mTOR抑制可緩解誤摺疊蛋白聚集物之影響)病症亦包括錯構瘤症候群，諸如結節性硬化症及考登氏疾病(Cowden Disease)(亦稱為考登氏症候群及多錯構瘤症候群)。
另外，本文所提供化合物或其醫藥學上可接受之形式(例如醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、異構體、前藥及同位素標記衍生物)或本文所提供醫藥組合物可用於治療滑囊炎、狼瘡、急性播散性腦脊髓炎(ADEM)、阿狄森氏病、抗磷脂抗體症候群(APS)、澱粉樣變性(包括全身性及局部化澱粉樣變性；及原發性及繼發性澱粉樣變性)、再生障礙性貧血、自體免疫肝炎、乳糜瀉、克羅恩氏病、糖尿病(1型)、嗜伊紅血球胃腸炎、古德帕斯徹氏症候群、格雷夫氏病(graves' disease)、古廉-巴雷氏症候群(GBS)、橋本氏病、發炎性腸病、紅斑狼瘡(包括皮膚性紅斑狼瘡及全身性紅斑狼瘡)、重症肌無力、眼陣攣肌陣攣症候群(OMS)、視神經炎、奧德氏甲狀腺炎、骨關節炎葡萄膜視網膜炎、天疱瘡、多發性關節炎、原發性膽汁性肝硬化、萊特爾氏症候群、高安氏動脈炎、顯動脈炎、溫熱自體免疫性溶血性貧血、韋格納氏肉牙腫病、普禿、恰加斯氏病、慢性疲勞症候群、自主神經障礙、子宮內膜異位、化膿性汗腺炎、間質性膀胱炎、神經肌緊張、類肉瘤病、硬皮症、潰瘍性結腸炎、白斑病、外陰疼痛、闌尾炎、動脈炎、關節炎、瞼炎、細支氣管炎、支氣管炎、子宮頸炎、膽管炎、膽囊炎、絨毛膜羊膜炎、結腸炎、結膜炎、膀胱炎、淚腺炎、皮膚肌炎、心內膜炎、子宮內膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上髁炎、***、筋膜炎、纖維組織炎、胃炎、胃腸炎、齒齦炎、肝炎、汗腺炎、迴腸炎、虹膜炎、喉炎、乳腺炎、腦膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、腎炎、臍炎、***、***、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、靜脈炎、肺炎、直腸炎、***炎、腎盂腎炎、鼻炎、輸卵管炎、竇炎、口腔炎、滑膜炎、肌 腱炎、扁桃體炎、葡萄膜炎(例如眼葡萄膜炎)、***炎、血管炎或外陰炎。
此外，本文所提供化合物可用於治療持久過敏性鼻炎、腸系膜炎、腹膜炎、肢皮炎、皮血管炎、異位性皮炎、接觸性皮炎、濕疹、多形性紅斑、擦爛紅斑、史蒂文斯約翰遜症候群(Stevens Johnson syndrome)、中毒性表皮壞死溶解、皮膚過敏、嚴重過敏反應/過敏症、過敏性肉芽腫、韋格納氏肉芽腫病、過敏性結膜炎、脈絡膜視網膜炎、結膜炎、感染性角膜結膜炎、角膜結膜炎、新生兒眼炎、沙眼、葡萄膜炎、眼發炎、眼瞼結膜炎、乳腺炎、齒齦炎、冠周炎、咽炎、鼻咽炎、涎腺炎、肌骨胳系統發炎、成年發作斯提爾氏病(Stills disease)、***、滑囊炎、軟骨鈣質沉著病、指炎、費爾蒂症候群(Felty syndrome)、痛風、傳染性關節炎、萊姆病(=Lyme disease)、發炎性骨關節炎、關節周炎、萊特氏症候群、羅斯河病毒感染(Ross River virus infection)、急性呼吸窘迫症候群、急性支氣管炎、急性竇炎、過敏性鼻炎、哮喘、嚴重難治性哮喘、咽炎、胸膜炎、鼻咽炎、季節性過敏性鼻炎、竇炎、哮喘狀態、氣管支氣管炎、鼻炎、漿膜炎、腦膜炎、視神經脊髓炎、脊髓灰質炎病毒感染、艾爾泊特症候群(Alport syndrome)、龜頭炎、***、附睾***、局灶節段性絲球體硬化症、絲球體腎炎、IgA腎病變(伯格氏疾病(Berger's Disease))、***、子宮旁炎、骨盆發炎性疾病、***炎、腎盂炎、膀胱腎盂腎炎、腎盂腎炎、韋格納氏肉芽腫病、高尿酸血症、主動脈炎、動脈炎、乳糜性心包炎、朱斯勒症候群(Dressler syndrome)、動脈內膜炎、心內膜炎、顱外顯動脈炎、HIV相關動脈炎、顱內顯動脈炎、川崎氏病、***靜脈炎、孟多病(Mondor disease)、動脈周炎或心包炎。
在其他態樣中，本文所提供化合物用於治療自體免疫肝炎、空 腸炎、腸系膜炎、黏膜炎、非酒精性脂肝炎、非病毒性肝炎、自體免疫胰腺炎、肝周炎、腹膜炎、結腸袋炎、直腸炎、假膜性結腸炎、直腸乙狀結腸炎、輸卵管腹膜炎、乙狀結腸炎、脂肝炎、潰瘍性結腸炎、徹格施特勞斯症候群(Churg Strauss syndrome)、潰瘍性直腸炎、大腸急躁症、胃腸道發炎、急性小腸結腸炎、肛門炎、巴斯勒壞死(Balser necrosis)、膽囊炎、結腸炎、克羅恩氏病、憩室炎、腸炎、小腸結腸炎、腸肝炎、嗜伊紅血球食道炎、食道炎、胃炎、出血性腸炎、肝炎、肝炎病毒感染、肝膽管炎、肥厚性胃炎、迴腸炎、白血球腸炎、類肉瘤病、發炎性腸病、僵直性脊椎炎、類風濕性關節炎、青年類風濕性關節炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、狼瘡(皮膚/全身性/腎炎)、AIDS、無γ球蛋白血、AIDS相關複合症、布魯頓氏病(Brutons disease)、契-東症候群(Chediak Higashi syndrome)、常見變異型免疫缺乏、迪喬治氏症候群(DiGeorge syndrome)、異常γ球蛋白血、免疫球蛋白缺乏、焦伯症候群(Job syndrome)、勒澤羅症候群(Nezelof syndrome)、巨噬細胞殺細菌性病症、韋斯考特奧德里奇症候群(Wiskott Aldrich syndrome)、無脾、象皮病、脾機能亢進、川崎氏病、淋巴結病、淋巴水腫、淋巴囊腫、諾內-米羅伊-梅基症候群(Nonne Milroy Meige syndrome)、脾臟疾病、脾腫大、胸腺瘤、胸腺疾病、血管周炎、靜脈炎、胸膜心包炎、多發性結節性動脈炎、血管炎、高安氏動脈炎、顯動脈炎、血栓性脈管炎、閉塞性血栓血管炎、血栓性心內膜炎、血栓靜脈炎或COPD。
在另一個態樣中，本文提供干擾白血球功能或干擾破骨細胞功能的方法。方法包括使白血球或破骨細胞與功能干擾量之本文所提供化合物接觸。
在另一個態樣中，本文提供藉由向個體之眼睛投與一或多種本文所提供化合物或其醫藥學上可接受之形式或本文所提供醫藥組合物 來治療眼病的方法。
此外提供經由滴眼劑、眼內注射、玻璃體內注射，局部地或經由使用藥物溶離裝置、微膠囊、植入物或微射流裝置投與本文所提供化合物的方法。在一些情況下，本文所提供化合物與增強化合物之眼內滲透的載劑或賦形劑一起投與，諸如具有油性核心由界面膜包圍之膠體顆粒的油與水乳液。
在某些實施例中，本文提供使用如本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之形式(例如醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、異構體、前藥及同位素標記衍生物)或醫藥組合物治療、預防及/或管理疾病或病症的方法，其中該疾病或病症為克羅恩氏病、皮膚狼瘡、多發性硬化症、類風濕性關節炎及全身性紅斑狼瘡。
在其他實施例中，本文提供使用如本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之形式(例如醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、異構體、前藥及同位素標記衍生物)或醫藥組合物治療、預防及/或管理疾病或病症的方法，其中該疾病或病症為：僵直性脊椎炎、慢性阻塞性肺病、重症肌無力、眼葡萄膜炎、牛皮癬及牛皮癬性關節炎。
在其他實施例中，本文提供使用如本文提供之化合物或其醫藥學上可接受之形式(例如醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、異構體、前藥及同位素標記衍生物)或醫藥組合物治療、預防及/或管理疾病或病症的方法，其中該疾病或病症為成年發作型史提爾氏病、發炎性脫髮、澱粉樣變性、抗磷脂症候群、自體免疫肝炎、自體免疫皮膚病、***、慢性發炎脫髓鞘多發性神經病變、嗜伊紅血球胃腸炎、發炎性肌病、天疱瘡、風濕性多肌痛、復發性多軟骨炎、休格連氏症候群、顯動脈炎、潰瘍性結腸炎、血管炎、白斑病及韋格納氏肉芽腫病。
在其他實施例中，本文提供使用如本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之形式(例如醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、異構體、前藥及同位素標記衍生物)或醫藥組合物治療、預防及/或管理疾病或病症的方法，其中該疾病或病症為：痛風發作、結節病及全身性硬化症。
在某些實施例中，本文提供使用如本文提供之化合物或其醫藥學上可接受之形式(例如醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、異構體、前藥及同位素標記衍生物)或醫藥組合物治療、預防及/或管理疾病或病症的方法，其中該疾病或病症為：哮喘、關節炎(例如類風濕性關節炎及牛皮癬性關節炎)、牛皮癬、硬皮症、肌炎(例如皮膚肌炎)、狼瘡(例如皮膚紅斑狼瘡(「CLE」)或全身性紅斑狼瘡(「SLE」))；或休格連氏症候群。
本文所提供化合物治療、預防及/或管理疾病或病症的功效可使用此項技術中已知的各種動物模型測試。舉例而言，治療、預防及/或管理哮喘的功效可使用例如Lee等人，(2006)J Allergy Clin Immunol 118(2)：403-9中所述之蟲卵誘導哮喘模型評估；治療、預防及/或管理關節炎(例如類風濕性的或牛皮癬性關節炎)之功效可使用例如Williams等人，(2010)Chem Biol,17(2)：123-34、WO 2009/088986、WO2009/088880及WO 2011/008302中所述之自體免疫動物模型評估；治療、預防及/或管理牛皮癬之功效可使用表皮、脈管系統或免疫細胞中具有標靶突變的轉殖基因或基因剔除小鼠模型、利用自發突變所產生的小鼠模型及異種移植有人類皮膚或免疫細胞的免疫缺乏小鼠模型評估，此等模型均描述於例如Boehncke等人，(2007)Clinics in Dermatology,25：596-605中；治療、預防及/或管理纖維化或纖維化病狀的功效可使用以下模型評估：腎纖維化之單側輸尿管阻塞模型(參見Chevalier等人，Kidney International(2009)75：1145-1152)、博萊黴 素(bleomycin)誘導性肺纖維化模型(參見Moore及Hogaboam,Am.J.Physiol.Lung.Cell.Mol.Physiol.(2008)294：L152-L160)、多種肝臟/膽管纖維化模型(參見Chuang等人，Clin Liver Dis(2008)12：333-347及Omenetti,A.等人，(2007)Laboratory Investigation 87：499-514(膽管結紮模型))，或許多骨髓纖維化小鼠模型(參見Varicchio,L.等人，(2009)Expert Rev.Hematol.2(3)：315-334)；治療、預防及/或管理硬皮症之功效可使用例如Yamamoto等人，(1999)J Invest Dermatol 112：456-462中所述之藉由反覆局部注射博萊黴素(「BLM」)所誘導之小鼠模型來評估；治療、預防及/或管理皮膚肌炎之功效可使用例如Phyanagi等人，(2009)Arthritis & Rheumatism,60(10)：3118-3127中所述之藉由免疫接種兔肌凝蛋白所誘導之小鼠肌炎模型來評估；治療、預防及/或管理狼瘡(例如CLE或SLE)之功效可使用多種動物模型評估，此等動物模型描述於例如Ghoreishi等人，(2009)Lupus,19：1029-1035；Ohl等人，(2011)Journal of Biomedicine and Biotechnology，論文標識號432595(14頁)，Xia等人，(2011)Rheumatology,50：2187-2196；Pau等人，(2012)PLoS ONE,7(5)：e36761(15頁)；Mustafa等人，(2011)Toxicology,290：156-168；Ichikawa等人，(2012)Arthritis and Rheumatism,62(2)：493-503；Ouyang等人，(2012)J Mol Med,DOI 10.1007/s00109-012-0866-3(10頁)；Rankin等人，(2012)Journal of Immunology,188：1656-1667；及治療、預防及/或管理休格連氏症候群的功效可使用多種小鼠模型評估，此等小鼠模型描述於例如Chiorini等人，(2009)Journal of Autoimmunity,33：190-196中。
在一個實施例中，本文提供一種治療、預防及/或管理哮喘的方法。如本文所用，「哮喘」包涵不論病因的氣管縮窄哮喘之常見引發因素包括(但不限於)暴露於環境刺激物(例如過敏原)、冷空氣、熱空氣、香水、濕空氣、運動或用力，及情緒緊張。本文亦提供一種治 療、預防及/或管理一或多種與哮喘相關之症狀的方法。症狀之實例包括(但不限於)嚴重咳嗽、氣管縮窄及黏液產生。
在一個實施例中，本文提供一種治療、預防及/或管理關節炎的方法。如本文所用，「關節炎」包涵關節炎之所有類型及表現形式實例包括(但不限於)結晶關節炎、骨關節炎、牛皮癬性關節炎、痛風性關節炎、反應性關節炎、類風濕性關節炎及萊特氏關節炎。在一個實施例中，疾病或病症為類風濕性關節炎。在另一個實施例中，疾病或病症為牛皮癬性關節炎本文。亦提供一種治療、預防及/或管理一或多種與關節炎相關之症狀的方法。症狀之實例包括(但不限於)進展成關節變形或身體器官(諸如血管、心臟、肺、皮膚及肌肉)損傷的關節疼痛。
在一個實施例中，本文提供一種治療、預防及/或管理牛皮癬的方法。如本文所用，「牛皮癬」包涵牛皮癬之所有類型及表現形式。實例包括(但不限於)斑塊狀牛皮癬(例如慢性斑塊狀牛皮癬、中度斑塊狀牛皮癬及重度斑塊狀牛皮癬)、滴狀牛皮癬、皮褶牛皮癬(inverse psoriasis)、膿皰性牛皮癬、尋常天疱瘡、紅皮症型牛皮癬、發炎性腸病(IBD)相關性牛皮癬，及類風濕性關節炎(RA)相關性牛皮癬。本文亦提供一種治療、預防及/或管理一或多種與牛皮癬相關之症狀的方法。症狀之實例包括(但不限於)：經銀色鱗屑覆蓋之紅色皮膚斑；小鱗屑疵點；皮膚乾燥、龜裂，可能會出血；發癢；燒傷；潰瘍；指甲增厚、凹陷或***；及關節腫脹及硬化。
在一個實施例中，本文提供一種治療、預防及/或管理纖維化及纖維化病狀的方法。如本文所用，「纖維化」或「纖維化病狀」包涵纖維化或纖維化病狀之所有類型及表現形式。實例包括(但不限於)組織纖維化之形成或沈積；纖維化病變之尺寸、細胞數量(例如纖維母細胞或免疫細胞數目)、組成或細胞含量減少；纖維化病變之膠原蛋 白或羥脯胺酸含量減少；纖維產生蛋白的表現或活性減少；與發炎反應相關之纖維化減少；與纖維化相關之體重損失降低；或存活期延長。
在某些實施例中，纖維化病狀為原發性纖維化。在一個實施例中，纖維化病狀為特發性的。在其他實施例中，纖維化病狀與以下相關(例如相對於以下為繼發性的)：疾病(例如感染性疾病、發炎性疾病、自體免疫疾病、惡性或癌變疾病，及/或結締組織疾病)；毒素；損害(例如環境危害(例如石棉、煤塵、多環芳烴)、吸菸、創傷)；醫學治療(例如手術切口、化學療法或輻射)，或其組合。
在一些實施例中，纖維化病狀與選自硬皮症或狼瘡(例如全身性紅斑狼瘡)之自體免疫疾病相關。在一些實施例中，纖維化病狀為全身性病狀。在一些實施例中，纖維化病狀為全身性硬化症(例如有限全身性硬化症、彌漫全身性硬化、或無硬皮病的全身性硬化症)、腎原性全身性纖維化、囊腫性纖維化、慢性移植物抗宿主疾病，或動脈粥樣硬化。
在某些實施例中，纖維化病狀為肺纖維化病狀、肝臟纖維化病狀、心臟或脈管系統之纖維化病狀、腎臟纖維化病狀、皮膚纖維化病狀、胃腸道纖維化病狀、骨髓或造血組織之纖維化病狀、神經系統之纖維化病狀、眼之纖維化病狀，或其組合。
在其他實施例中，纖維化病狀影響選自以下一或多者之組織：肌肉、筋、軟骨、皮膚(例如皮膚表皮或內皮層)、心臟組織、維管組織(例如動脈、靜脈)、胰腺組織、肺組織、肝臟組織、腎臟組織、子宮組織、卵巢組織、神經組織、睾丸組織、腹膜組織、結腸、小腸、膽道、腸、骨髓、造血組織或眼(例如視網膜)組織。
在一些實施例中，纖維化病狀為眼纖維化病狀。在一些實施例中，纖維化病狀為青光眼、黃斑部變性(例如年齡相關性黃斑部變 性)、黃斑水腫(例如糖尿病性黃斑水腫)、視網膜病變(例如糖尿病性視網膜病變)或乾眼病。
在某些實施例中，纖維化病狀為肺之纖維化病狀。在某些實施例中，肺纖維化病狀選自以下一或多者：肺纖維化、特發性肺纖維化(IPF)、普通型間質性肺炎(UIP)、間質性肺病、隱發性纖維性肺泡炎(CFA)、支氣管擴張症，及硬皮病肺病。在一個實施例中，相對於疾病、毒素、損害、醫學處理或其組合，肺纖維化為繼發性的。舉例而言，肺纖維化可與以下一或多者相關：疾病過程，諸如石棉沉著病及矽肺病；職業性危害；環境污染物；吸菸；自體免疫結締組織病症(例如類風濕性關節炎、硬皮病及全身性紅斑狼瘡(SLE))；結締組織病症，諸如類肉瘤病；感染性疾病，例如感染，尤其慢性感染；醫學處理，包括(但不限於)輻射療法，及藥物療法，例如化學療法(例如用博萊黴素、甲胺喋呤(methotrexate)、胺碘酮(amiodarone)、白消安(busulfan)及/或硝化呋喃妥因(nitrofurantoin)治療)。在一個實施例中，經本文所提供方法治療的肺纖維化病狀與癌症治療(例如治療癌症(例如用博萊黴素治療鱗狀細胞癌、睾丸癌症、霍奇金氏病))相關(例如相對於癌症治療，為繼發性的)。在一個實施例中，肺纖維化病狀與自體免疫結締組織病症(例如硬皮病或狼瘡，例如SLE)相關。
在某些實施例中，纖維化病狀為肝臟纖維化病狀在某些實施例中，肝臟纖維化病狀選自以下一或多者：脂肪肝疾病、脂肪變性(例如非酒精性脂肝炎(NASH)、膽汁鬱積性肝臟疾病(例如原發性膽汁性肝硬化(PBC))、肝硬化、酒精誘導性肝臟纖維化、膽管損傷、膽纖維化或膽管病變。在其他實施例中，肝或肝臟纖維化包括(但不限於)與酗酒、病毒感染相關的肝臟纖維化，例如肝炎(例如C、B或D型肝炎)、自體免疫肝炎、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、進行性大塊纖維化、暴露於毒素或刺激物(例如酒精、醫藥藥物及環境毒素)。
在某些實施例中，纖維化病狀為心臟纖維化病狀。在某些實施例中，心臟纖維化病狀為心肌纖維化(例如與以下相關之心肌纖維化：輻射心肌炎、手術程序併發症(例如手術後心肌纖維化)、感染性疾病(例如恰加斯氏病、細菌、旋毛蟲病或真菌性心肌炎))；肉芽腫、代謝蓄積病症(例如心肌病、血色素沉著症)；發育障礙(例如心內膜彈性纖維組織增生症)；動脈硬化，暴露於毒素或刺激物(例如藥物誘發性心肌病、藥物誘發性心臟中毒、酒精性心臟病變、鈷中毒或暴露)。在某些實施例中，心肌纖維化與心臟組織之炎症(例如心肌類肉瘤病)相關。在一些實施例中，纖維化病狀為與心肌梗死相關的纖維化病狀。在一些實施例中，纖維化病狀為與充血性心臟衰竭相關的纖維化病狀。
在某些實施例中，纖維化病狀為腎臟纖維化病狀。在某些實施例中，腎臟纖維化病狀選自以下一或多者：腎纖維化(例如慢性腎臟纖維化)、與損傷/纖維化相關之腎病變(例如與糖尿病相關之慢性腎病變(例如糖尿病性腎病變))、狼瘡、腎臟之硬皮病、絲球體性腎炎、病灶性節段性絲球體性硬化、與人類慢性腎臟疾病(CKD)相關之IgA腎病變腎纖維化、慢性漸進性腎病變(CPN)、小管間質性纖維化、輸尿管梗阻、慢性***、慢性間質性腎炎、輻射性腎病變、腎絲球硬化症、漸進性腎絲球性腎病變(PGN)、內皮/血栓性微血管病變損傷、HIV相關性腎病變，或與暴露於毒素、刺激物或化學治療劑相關的纖維化。在一個實施例中，腎臟纖維化病狀為腎臟之硬皮病。在一些實施例中，腎臟纖維化病狀為移植腎病變、糖尿病性腎病變、狼瘡腎炎或局灶性節段型腎絲球硬化(FSGS)。
在某些實施例中，纖維化病狀為皮膚纖維化病狀在某些實施例中，皮膚纖維化病狀選自以下一或多者：皮膚纖維化(例如肥厚性瘢痕、瘢痕瘤)、硬皮病、腎原性全身性纖維化(例如嚴重腎衰竭患者暴 露於釓(通常用作MRI之對比物質)後之結果)及瘢痕瘤。
在某些實施例中，纖維化病狀為胃腸道纖維化病狀。在某些實施例中，纖維化病狀選自以下一或多者：與硬皮病相關之纖維化；輻射誘發性腸纖維化；與前腸炎症(諸如巴雷氏食道(Barrett's esophagus)及慢性胃炎)相關之纖維化；及/或與後腸炎症(諸如發炎性腸病(IBD)、潰瘍性結腸炎及克羅恩氏病)相關之纖維化。在一些實施例中，胃腸道之纖維化病狀為與硬皮病相關的纖維化。
在某些實施例中，纖維化病狀為骨髓或造血組織之纖維化病狀。在某些實施例中，骨髓之纖維化病狀為骨髓之慢性骨髓增生性贅生物之固有特徵，諸如原發性骨髓纖維化(本文中亦稱為原因不明性骨髓樣化生或慢性特發性骨髓纖維化)。在其他實施例中，骨髓纖維化與惡性病狀或純系增生性疾病所致病狀相關(例如相對於其為繼發性的)。在其他實施例中，骨髓纖維化與血液病症(例如選自以下一或多者之血液病症：真性紅血球增多症、原發性血小板增多症、脊髓發育不良、毛細胞白血病、淋巴瘤(例如霍奇金氏或非霍奇金氏淋巴瘤)、多發性骨髓瘤或慢性骨髓性白血病(CML))相關。在其他實施例中，骨髓纖維化與非血液病症(例如選自以下之非血液病症：實體腫瘤轉移至骨髓、自體免疫病症(例如全身性紅斑狼瘡、硬皮病、混合型結締組織病症或多肌炎)、感染(例如肺結核)或維生素D缺乏相關性繼發甲狀旁腺功能亢進)相關(例如相對於其為繼發性的)。在一些實施例中，纖維化病狀為特發的或藥物誘發性骨髓纖維化。在一些實施例中，骨髓或造血組織之纖維化病狀與全身性紅斑狼瘡或硬皮病相關。
在一個實施例中，本文提供一種治療、預防及/或管理硬皮病的方法。硬皮病為牽涉皮膚及/或其他結締組織之硬化及繃緊的一組疾病。硬皮病可為局部的(例如僅影響皮膚)或全身性的(例如影響其他系統，諸如血管及/或內臟)。硬皮病之共同症狀包括雷諾氏現象 (Raynaud's phenomenon)、胃食道逆流病及皮膚變化(例如手指及手腫脹，或皮膚斑增厚)。在一些實施例中，硬皮病為局部的，例如硬斑病或帶狀硬皮病。在一些實施例中，病狀為全身性硬化症，例如有限全身性硬化症、彌漫全身性硬化，或無硬皮病的全身性硬化症。
局部化硬皮病(局部化皮膚纖維化)包括硬斑病及帶狀硬皮病。硬斑病的典型特徵為橢圓形皮膚斑增厚，其中間呈白色，邊緣呈紫色帶狀硬皮病在兒童中更常見。帶狀硬皮病之症狀主要可出現於身體一側。在帶狀硬皮病中，硬化皮膚帶或斑紋可顯現於一隻或兩隻臂膀或腿上或顯現於前額上。軍刀狀頭面傷(正面帶狀硬皮病或硬斑病軍刀狀頭面傷)為一種局部化硬皮病，其典型特徵為頭皮或面部之線性病變。
全身性硬皮病(全身性硬化症)包括例如有限全身性硬化症(亦稱為有限皮膚全身性硬化症，或CREST症候群)、彌漫全身性硬化症(亦稱為彌散皮膚全身性硬化症)，及無硬皮病的全身性硬化症。CREST代表可伴隨有限硬皮病的以下併發症：鈣質沉著症(例如指鈣質沉著症)、雷諾氏現象、食道功能障礙、指硬化(sclerodactyly)及毛細血管擴張症(telangiectasias)。典型地，有限硬皮病牽涉主要影響手、臂及面部的皮膚表現形式有限亞型與彌散亞型的區別係根據皮膚累及程度，在有限疾病中近側肢體及軀幹累及較少。參見例如Denton,C.P.等人，(2006),Nature Clinical Practice Rheumatology,2(3)：134-143。有限亞型亦典型地牽涉雷諾氏現象之先前長病史，而在彌散亞型中，雷諾氏現象之發作可與其他表現形式同時發生或可能隨後發生。有限亞型與彌散亞型均可牽涉內臟有限全身性硬化症之典型內臟表現形式包括分離的肺性高血壓症、嚴重腸受累及肺纖維化彌散。全身性硬化症之典型內臟表現形式包括腎危象、肺纖維化及心臟病彌散。全身性硬化症典型地進展快速且影響大面積皮膚及一或多個內臟(例如腎臟、 食道、心臟或肺)。無硬皮病的全身性硬化症為稀有病症，其中在皮膚硬化不存在下，患者內臟顯現血管及纖維化損傷。
在一個實施例中，本文提供一種治療、預防及/或管理發炎肌病的方法。如本文所用，「發炎肌病」包涵發炎肌病之所有類型及表現形式實例包括(但不限於)肌肉無力(例如近側肌肉無力)、皮疹、行走或站立、旅行或跌倒後之疲勞、吞咽困難、發音困難、呼吸困難、肌肉疼痛、肌肉柔軟、體重損失、低燒、肺炎、光過敏、皮膚下或肌肉中之鈣沈積(鈣質沉著症)，以及發炎肌病之生物學伴生物，如本文中所揭示或如此項技術中所知發炎肌病(例如皮膚肌炎)之生物學伴生物包括例如細胞激素(例如I型干擾素(例如IFN-α及/或IFN-β)、介白素(例如IL-6、IL-10、IL-15、IL-17及IL-18)及TNF-α)之含量改變(例如增加)、TGF-β、B細胞活化因子(BAFF)、IFN誘導性基因(例如I型IFN誘導性基因)之過度表現。發炎肌病之其他生物學伴生物可包括例如紅血球沈降速度(ESR)增加及/或肌酸激酶含量升高。發炎肌病之其他生物學伴生物可包括自體抗體，例如抗合成酶自體抗體(例如抗Jo1抗體)、抗信號識別顆粒抗體(抗SRP)、抗Mi-2抗體、抗p155抗體、抗PM/Sci抗體，及抗RNP抗體。
發炎肌病可為急性發炎肌病或慢性發炎肌病。在一些實施例中，發炎肌病為慢性發炎肌病(例如皮膚肌炎、多肌炎或包含體肌炎)。在一些實施例中，發炎肌病係由以下引起：過敏反應、另一疾病(例如癌症或結締組織疾病)、暴露於有毒物質、醫藥或傳染媒介物(例如病毒)。在一些實施例中，發炎肌病與狼瘡、類風濕性關節炎或全身性硬化症相關。在一些實施例中，發炎肌病為特發的。在一些實施例中，發炎肌病係選自多肌炎、皮膚肌炎、包含體肌炎、及免疫介導之壞死性肌病。在一些實施例中，發炎肌病為皮膚肌炎。
在另一個實施例中，本文提供一種治療、預防及/或管理皮膚病 狀(例如皮炎)的方法。在一些實施例中，本文提供的方法可減少與皮膚病狀相關的症狀(例如瘙癢及/或發炎)。在一些此等實施例中，本文所提供的化合物係局部投與(例如作為局部乳膏、滴眼劑、滴鼻劑或鼻噴霧劑)。在一些此等實施例中，化合物為PI3Kδ抑制劑(例如顯示PI3Kδ之抑制大於其他PI3K同功異型物的PI3K抑制劑)。在一些實施例中，PI3Kδ抑制劑預防肥大細胞脫粒。
如本文所用，「皮膚病狀」包括皮膚之任何發炎病狀(例如濕疹或皮炎，例如接觸性皮炎、異位性皮炎、疱疹樣皮炎、脂溢性皮炎、錢幣形皮炎、鬱滯性皮炎、口周皮炎)以及伴隨症狀(例如皮疹、瘙癢(搔癢症)、腫脹(水腫)、乾草熱、過敏性)通常，此等皮膚病狀係由過敏原引起。如本文所用，「皮膚病狀」亦包括例如皮疹(例如過敏性皮疹，例如暴露於過敏原(諸如毒葉藤\毒櫟或毒膚楊)所致之皮疹，或由其他疾病或病狀引起的皮疹)、蟲咬、輕度燒傷、曬傷、輕度切傷及擦傷。在一些實施例中，與發炎肌病相關的症狀，或皮膚病狀或與皮膚病狀相關的症狀，為皮疹或由皮疹引起的瘙癢(搔癢症)。
皮膚病狀(例如皮疹)可為自發的，或其可由以下誘發：例如暴露於過敏原(例如毒葉藤、毒櫟或毒膚楊)、藥物、食物、蟲咬、吸入劑、情緒負荷、暴露於熱、暴露於冷，或運動。在一些實施例中，皮膚病狀為皮疹(例如瘙癢性皮疹，例如蕁麻疹)。在一些實施例中，皮膚病狀為蟲咬。在一些實施例中，皮膚病狀與另一種疾病(例如發炎肌病，例如皮膚肌炎)相關。
在一些實施例中，個體(例如需要治療發炎肌病及/或皮膚病狀的個體)展現IFN-α、TNF-α、IL-6、IL-8、IL-1或其組合之含量升高或活性升高。在某些實施例中，個體展現IFN-α之含量升高。在一些實施例中，治療(例如減少或抑制)發炎肌病或皮膚病狀包含抑制個體中或來源於個體之樣品中之IFN-α、TNF-α、IL-6、IL-8或IL-1之一或多者 (例如降低其含量，或降低其生物活性)。在一些實施例中，方法降低個體中或來源於個體之樣品中之IFN-α、TNF-α、IL-6、IL-8或IL-1的含量。在一些實施例中，方法降低個體中或來源於個體之樣品中之IFN-α的含量。在一些實施例中，IFN-α、TNF-α、IL-6、IL-8或IL-1之含量為在全血樣品或PBMC中評估的含量。在一些實施例中，IFN-α、TNF-α、IL-6、IL-8或IL-1之含量為在藉由皮膚活體組織檢查或肌肉活組織檢查所得之樣品中評估的含量。在一些實施例中，樣品係藉由皮膚活體組織檢查獲得。
在一個實施例中，本文提供一種治療、預防及/或管理肌炎的方法如本文所用，「肌炎」包涵肌炎之所有類型及體現形式實例包括(但不限於)化骨性肌炎、纖維肌炎、特發性發炎肌病、皮膚肌炎、青少年型皮肌炎、多肌炎、包含體肌炎及膿性肌炎。在一個實施例中，疾病或病症為皮膚肌炎。本文亦提供一種治療、預防及/或管理一或多種與肌炎相關之症狀的方法。症狀之實例包括(但不限於)：肌肉無力；提臂困難、吞咽或呼吸困難；肌肉疼痛；肌肉柔軟；疲勞；發燒；肺問題；胃腸道潰瘍；腸穿孔；皮膚下鈣質沉著症；潰瘍；關節炎；體重損失；及皮疹。
在一個實施例中，本文提供一種治療、預防及/或管理狼瘡的方法。如本文所用，「狼瘡」係指狼瘡之所有類型及表現形式實例包括(但不限於)全身性紅斑狼瘡、狼瘡腎炎、皮膚表現形式(例如皮膚紅斑狼瘡中所見之表現形式，例如皮膚病變或皮疹)；CNS狼瘡；心血管、肺、肝臟、血液、胃腸道及肌骨胳表現形式；新生兒紅斑狼瘡；兒童期全身性紅斑狼瘡；藥物誘發性紅斑狼瘡；抗磷脂症候群；及導致狼瘡表現形式的補體缺乏性症候群。在一個實施例中，狼瘡為全身性紅斑狼瘡(SLE)、皮膚紅斑狼瘡(CLE)、藥物誘發性狼瘡或新生兒狼瘡。在另一個實施例中，狼瘡為CLE，例如急性皮膚紅斑狼瘡 (ACLE)、亞急性皮膚紅斑狼瘡(SCLE)、間歇性皮膚紅斑狼瘡(亦稱為腫脹性紅斑狼瘡(lupus erythematosus tumidus，LET))，或慢性皮膚狼瘡。在一些實施例中，間歇性CLE為慢性盤狀紅斑狼瘡(CDLE)或深在性紅斑狼瘡(LEP)(亦稱為紅斑狼瘡脂膜炎)CLE之類型、症狀及發病機制描述於例如Wenzel等人，(2010),Lupus,19,1020-1028。
在一個實施例中，本文提供一種治療、預防及/或管理休格連氏症候群的方法。如本文所用，「休格連氏症候群」係指休格連氏症候群之所有類型及表現形式。實例包括(但不限於)原發性及繼發性休格連氏症候群。本文亦提供一種治療、預防及/或管理一或多種與休格連氏症候群相關之症狀的方法。症狀之實例包括(但不限於)：乾眼；口乾燥；關節疼痛；腫脹；硬化；唾液腺腫大；皮疹；皮膚乾燥；***乾燥；持久性乾咳；及疲勞延長。
在一些實施例中，與本文所提供之疾病或病症相關的症狀相對於對照水準減少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或至少95%。對照水準包括此項技術中已知的任何適當對照。舉例而言，對照水準可為樣品或所治療個體中的治療前水準，或其可為對照群體中的水準(例如不患有該疾病或病症之個體中的水準或來源於不患有該疾病或病症之個體之樣品中的水準)。在一些實施例中，減少具有統計學顯著性，例如使用適當參數或非參數統計比較法所評估。
組合療法
在一些實施例中，本文提供組合治療方法，其中已知可調節其他路徑或相同路徑中之其他組分或甚至標靶酶之重疊群的藥劑係與本文所提供化合物或其醫藥學上可接受之形式(例如醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、異構體、前藥及同位素標記衍生物)組合使用。在一個態樣中，此療法包括(但不限於)本發明化合物與化學治療 劑、治療性抗體及輻射治療之組合，以提供協同或相加治療性作用。
「與之組合」並非意指其他治療及PI3K調節劑必須同時投與及/或經調配而一起遞送，然此等遞送方法屬於本發明之範疇內。本文所提供化合物可與一或多種其他療法(例如一或多種其他其他藥劑)並行投與，在其之前(例如在其之前5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週、12週或16週)或在其之後(例如在其之後5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週、12週或16週)投與。一般而言，各治療劑按照針對該特定治療劑確定的劑量及/或時程來投與。其他治療劑可與本文所提供化合物以單一組合物投與或以不同組合物分別投與。本文亦涵蓋三重療法。
一般而言，預期組合使用之其他治療劑的使用含量不超過其個別使用時的含量。在一些實施例中，組合使用的含量低於個別使用的含量。
在一些實施例中，本文所提供化合物為癌症或血液惡性疾病之第一線療法，亦即其用於先前尚未投與旨在治療癌症或血液惡性疾病或其一或多種症狀之另一藥物或療法的個體。
在其他實施例中，本文所提供化合物為癌症或血液惡性疾病之第二線療法，亦即其用於先前已投與旨在治療癌症或血液惡性疾病或其一或多種症狀之另一藥物或療法的個體。
在其他實施例中，本文所提供化合物為癌症或血液惡性疾病之第三線或第四線療法，亦即其用於先前已投與旨在治療癌症或血液惡性疾病或其一或多種症狀之兩或三種其他藥物或療法的個體。
在投與兩種藥劑的實施例中，藥劑可以任何次序投與。舉例而 言，兩種藥劑可並行投與(亦即基本上同時，或在相同療法內)或依次投與(亦即，一者在另一者之後立即投與，或者兩者投與之間有間隔)。在一些實施例中，本文所提供的化合物依次投與(亦即在第一治療劑之後)。
在一個態樣中，本文所提供化合物或其醫藥學上可接受之形式(例如醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、異構體、前藥及同位素標記衍生物)或本文所提供醫藥組合物當與抑制IgE產生或活性之藥劑組合投與時可呈現協同或相加功效。此組合可減少與使用一或多種PI3K-δ抑制劑相關之高含量IgE之非所要影響(若此影響發生)。此尤其可適用於治療自體免疫及炎症(AIID)，諸如類風濕性關節炎。另外，如本文提供之PI3K-δ、PI3K-γ或PI3K-δ/γ抑制劑與mTOR抑制劑組合投與亦可經由PI3K路徑之抑制增強來展現協同作用。
在一各別但相關的態樣中，本文提供與PI3K-δ相關之疾病之組合療法，其包含向有需要之個體投與PI3K-δ抑制劑及抑制IgE產生或活性的藥劑。其他例示性PI3K-δ抑制劑適用於此組合且其描述於例如美國專利第6,800,620號中，該專利以引用的方式併入本文中。此組合療法尤其適用於治療自體免疫及發炎疾病(AIID)，包括(但不限於)類風濕性關節炎。
抑制IgE產生的藥劑在此項技術中已知且其包括(但不限於)以下一或多者：TEI-9874、2-(4-(6-環己基氧基-2-萘氧基)苯乙醯胺)苯甲酸、雷帕黴素、雷帕黴素類似物(rapamycin analogs)(亦即雷帕黴素類似物(rapalogs))、TORC1抑制劑、TORC2抑制劑，及抑制mTORC1及mTORC2的任何其他化合物。抑制IgE活性的藥劑包括例如抗IgE抗體，諸如奧馬珠單抗(Omalizumab)及TNX-901。
治療自體免疫疾病時，本文所提供化合物或其醫藥學上可接受之形式(例如醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、異構體、前 藥及同位素標記衍生物)或本文所提供醫藥組合物可與常見處方藥物組合使用，包括(但不限於)Enbrel®、Remicade®、Humira®、Avonex®及Rebif®。治療呼吸性疾病時，本發明化合物或其醫藥學上可接受之形式或醫藥組合物可與常見處方藥物組合投與，包括(但不限於)Xolair®、Advair®、Singulair®及Spiriva®。
本文所提供化合物或其醫藥學上可接受之形式(例如醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、異構體、前藥及同位素標記衍生物)或本文所提供醫藥組合物可聯合起緩解發炎病狀(諸如腦脊髓炎、哮喘及本文所述的其他疾病)作用之其他藥劑調配或投與。此等藥劑包括非類固醇消炎藥物(NSAID)，例如乙醯水楊酸；布洛芬(ibuprofen)；萘普生(naproxen)；吲哚美辛(indomethacin)；萘丁美酮(nabumetone)；托美丁(tolmetin)等。皮質類固醇用於減少發炎及抑止免疫系統活性。此類型之例示性藥物為潑尼松(Prednisone)。氯喹(Chloroquine)(艾納倫(Aralen)或羥氯喹(普納昆尼(Plaquenil))亦可用於患有狼瘡的一些個體。可針對其狼瘡之皮膚及關節症狀開處方。硫唑嘌呤(易姆蘭(Imuran))及環磷醯胺(癌得星(Cytoxan))抑止發炎且傾向於抑止免疫系統。其他藥劑，例如甲胺喋呤及環孢菌素，用於控制狼瘡症狀。抗凝劑用於防止血液快速凝結。其範圍為防止血小板黏附之極低劑量的阿司匹林(aspirin)至肝素/香豆定(coumadin)。用於治療狼瘡的其他化合物包括貝利木單抗(belimumab)(Benlysta®)。
在另一個態樣中，本文提供抑制個體中之異常細胞生長的醫藥組合物，該醫藥組合物包含一定量之本文所提供化合物或其醫藥學上可接受之形式(例如醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、異構體、前藥及同位素標記衍生物)與一定量之抗癌劑(例如化學治療劑)組合。許多化學療法目前在此項技術中已知且可與本文所提供化合物組合使用。
在一些實施例中，化學療法係選自有絲***抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、***性抗生素、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、酶、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節劑、抗激素、血管生成抑制劑及抗雄激素非限制性實例為化學治療劑、細胞毒性劑及非肽小分子，諸如Gleevec®(伊馬替尼甲磺酸鹽(imatinib mesylate))、Velcade®(硼替佐米(bortezomib))、CasodexTM(比卡魯胺(bicalutamide))、Iressa®(吉非替尼(gefitinib))、Tarceva®(埃羅替尼(erlotinib))及Adriamycin®(小紅莓(doxorubicin))，以及多種化學治療劑。化學治療劑之非限制性實例包括烷基化劑，諸如噻替派(thiotepa)及環磷醯胺(CYTOXANTM)；烷基磺酸鹽，諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，諸如苯并多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、米特多巴(meturedopa)及尤利多巴(uredopa)；伸乙亞胺及甲基三聚氰胺，包括六甲密胺(altretamine)、曲他胺(triethylenemelamine)、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺及三甲密胺(trimethylolomelamine)；BTK抑制劑，諸如依魯替尼(ibrutinib)(PCI-32765)、AVL-292、達沙替尼、LFM-AI3、ONO-WG-307及GDC-0834；HDAC抑制劑，諸如伏立諾他(vorinostat)、羅米地辛(romidepsin)、帕比司他(panobinostat)、丙戊酸(valproic acid)、貝啉司他(belinostat)、莫汀司他(mocetinostat)、布辛司他(abrexinostat)、恩汀司他(entinostat)、SB939、萊明司他(resminostat)、吉溫司他(givinostat)、CUDC-101、AR-42、CHR-2845、CHR-3996、4SC-202、CG200745、ACY-1215及凱偉特靈(kevetrin)；EZH2抑制劑，諸如(但不限於)EPZ-6438((N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-4-甲基-4'-(嗎啉基甲基)-[1,1'-聯苯]-3-甲醯胺)、GSK-126((S)-1-(第二丁基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-甲基 -6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲醯胺)、GSK-343(1-異丙基-N-((6-甲基-2-側氧基-4-丙基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-1H-吲唑-4-甲醯胺)、El1、3-去氮腺嘌呤A(DNNep，5R-(4-胺基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-3-(羥甲基)-3-環戊烯-1S,2R-二醇)、靶向EZH2之小干擾性RNA(siRNA)雙螺旋體(S.M.Elbashir等人，Nature 411：494-498(2001))、異甘草素(isoliquiritigenin)，以及例如美國公開案第2009/0012031號、第2009/0203010號、第2010/0222420號、第2011/0251216號、第2011/0286990號、第2012/0014962號、第2012/0071418號、第2013/0040906號及第2013/0195843號中所提供的彼等物，所有該等公開案皆以引用的方式併入本文中；JAK/STAT抑制劑，諸如萊斯托替尼(lestaurtinib)、托法替尼(tofacitinib)、魯克替尼(ruxolitinib)、帕庫替尼(pacritinib)、CYT387、巴利替尼(baricitinib)、GLPG0636、TG101348、INCB16562、CP-690550及AZD1480；PKC-β抑制劑，諸如恩紮托靈(Enzastaurin)；SYK抑制劑，諸如(但不限於)GS-9973、R788(福斯替尼(fostamatinib))、PRT 062607、R406、(S)-2-(2-((3,5-二甲基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-N-(1-羥基丙-2-基)-4-甲基噻唑-5-甲醯胺、R112、GSK143、BAY61-3606、PP2、PRT 060318、R348，及例如以下文獻中所提供之彼等物：美國公開案第2003/0113828號、第2003/0158195號、第2003/0229090號、第2005/0075306號、第2005/0232969號、第2005/0267059號、第2006/0205731號、第2006/0247262號、第2007/0219152號、第2007/0219195號、第2008/0114024號、第2009/0171089號、第2009/0306214號、第2010/0048567號、第2010/0152159號、第2010/0152182號、第2010/0316649號、第2011/0053897號、第2011/0112098號、第2011/0245205號、第2011/0275655號、第2012/0027834號、第 2012/0093913號、第2012/0101275號、第2012/0130073號、第2012/0142671號、第2012/0184526號、第2012/0220582號、第2012/0277192號、第2012/0309735號、第2013/0040984號、第2013/0090309號、第2013/0116260號及第2013/0165431號，所有此等文獻均以引用的方式併入本文中；SYK/JAK雙重抑制劑，諸如PRT2070；氮芥類，諸如苯達莫司汀(bendamustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、膽磷醯胺(cholophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、甲二氯二乙胺(mechlorethamine)、甲二氯二乙胺氧化物鹽酸鹽、美法侖(melphalan)、新氮芥(novembichin)、膽固醇苯乙酸氮芥(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲洛磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；亞硝基脲，諸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲黴素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷諾莫司汀(ranimustine)；抗生素，諸如阿克拉黴素(aclacinomycins)、放線菌素(actinomycin)、奧斯拉米辛(authramycin)、偶氮絲胺酸(azaserine)、博萊黴素、放線菌素C(cactinomycin)、卡奇黴素(calicheamicin)、卡拉比辛(carabicin)、洋紅黴素(carminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycins)、放線菌素D(dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-側氧基-L-正白胺酸、小紅莓、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊達比星(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素C(mitomycin C)、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾拉黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycins)、培洛黴素(peplomycin)、泊非黴素(porfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、奎那黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑黴素(streptonigrin)、鏈佐星(streptozocin)、殺結核菌素 (tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、左柔比星(zorubicin)；抗代謝藥物，諸如甲胺喋呤及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如傣諾特呤(denopterin)、甲胺喋呤、普拉曲沙(pralatrexate)、蝶羅呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine)、噻咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤；嘧啶類似物，諸如安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、雙脫氧尿苷(dideoxyuridine)、脫氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素，諸如卡普睾酮(calusterone)、屈他雄酮丙酸酯(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾內酯；抗腎上腺藥物，諸如胺魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如亞葉酸；醋葡醛內酯(aceglatone)；醛磷醯胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；胺基乙醯丙酸；安吖啶(amsacrine)；倍思塔布(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依達曲沙(edatrexate)；得弗伐胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依氟鳥胺酸(elfomithine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；蘑菇多糖(lentinan)；氯尼達明(lonidamine)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌達醇(mopidamol)；尼曲吖啶(nitracrine)；噴司他丁(pentostatin)；凡那明(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；足葉草酸(podophyllinic acid)；2-乙基醯肼；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK.RTM.；雷佐生(razoxane)；西佐喃(sizofiran)；鍺螺胺(spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2"-三氯三乙基胺；烏拉坦(urethan)；長春地辛(vindesine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀 (mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；甲托辛(gacytosine)；***醣(arabinoside，Ara-C)；環磷醯胺；噻替派(thiotepa)；紫杉烷，例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)(例如TAXOLTM)及多西他賽(docetaxel)(例如TAXOTERETM)及ABRAXANE®(太平洋紫杉醇蛋白結合顆粒)；視黃酸；艾斯帕米辛(esperamicins)；卡培他濱(capecitabine)；及上述任一者之醫藥學上可接受之形式(例如醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、異構體、前藥及同位素標記衍生物)。作為適合的化學治療性細胞調節劑，亦包括用於調節或抑制激素對腫瘤之作用的抗激素劑，諸如抗***，包括例如他莫昔芬(tamoxifen)(NolvadexTM)、拉洛昔芬(raloxifene)、抑制芳香酶之4(5)-咪唑、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛昔芬(keoxifene)、LY 117018、奧那司酮(onapristone)及托瑞米芬(toremifene)(Fareston)；及抗雄激素，諸如氟他胺(flutamide)、尼魯胺(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、亮丙立德(leuprolide)及戈舍瑞林(goserelin)；苯丁酸氮芥；吉西他濱(gemcitabine)；6-硫鳥嘌呤；巰嘌呤；甲胺喋呤；鉑類似物，諸如順鉑(cisplatin)及卡鉑(carboplatin)；長春鹼；鉑；依託泊苷(etoposide)(VP-16)；異環磷醯胺；絲裂黴素C；米托蒽醌；長春新鹼(vincristine)；長春瑞賓(vinorelbine)；溫諾平(navelbine)；諾凡特龍(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；道諾黴素(daunomycin)；胺基蝶呤(aminopterin)；希羅達(xeloda)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；喜樹鹼-11(CPT-11)；拓撲異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)。必要時，本文所提供化合物或醫藥組合物可與常見處方抗癌藥物組合使用，諸如Herceptin®、Avastin®、Erbitux®、Rituxan®、Taxol®、Arimidex®、Taxotere®、ABVD、AVICINE、阿巴伏單抗(abagovomab)、吖啶甲醯胺(acridine carboxamide)、阿德木單抗 (adecatumumab)、17-N-烯丙基胺基-17-脫甲氧格爾德黴素(17-N-allylamino-17-demethoxygeldanamycin)、艾法拉啶(alpharadin)、艾沃西迪(alvocidib)、3-胺基吡啶-2-甲醛縮胺基硫脲、胺萘非特(amonafide)、蒽二酮(anthracenedione)、抗CD22免疫毒素、抗腫瘤藥、抗腫瘤發生草本植物、阿帕喹酮(apaziquone)、阿替莫德(atiprimod)、硫唑嘌呤(azathioprine)、貝洛替康(belotecan)、苯達莫司汀(bendamustine)、BIBW 2992、比立考達(biricodar)、布洛托辛(brostallicin)、苔蘚蟲素(bryostatin)、丁硫胺酸亞碸胺(buthionine sulfoximine)、CBV(化學療法)、海綿誘癌素(calyculin)、克里替尼(crizotinib)、細胞週期非特異性抗腫瘤藥、二氯乙酸、迪斯德莫來(discodermolide)、依沙蘆星(elsamitrucin)、依諾他濱(enocitabine)、艾普塞隆(epothilone)、艾日布林(eribulin)、依維莫司(everolimus)、依喜替康(exatecan)、依昔舒林(exisulind)、鐵銹醇(ferruginol)、呋咯地辛(forodesine)、磷雌酚(fosfestrol)、ICE化學療法、IT-101、伊美克(imexon)、咪喹莫特(imiquimod)、吲哚并咔唑、伊洛福芬(irofulven)、蘭尼喹噠(laniquidar)、拉羅他賽(larotaxel)、雷利度胺(lenalidomide)、硫蒽酮(lucanthone)。勒托替康(lurtotecan)、馬磷醯胺(mafosfamide)、米托唑胺(mitozolomide)、萘福昔定(nafoxidine)、奈達鉑(nedaplatin)、奧拉帕尼(olaparib)、奧他賽(ortataxel)、PAC-1、木瓜(pawpaw)、匹杉群(pixantrone)、蛋白酶體抑制劑、蝴蝶黴素(rebeccamycin)、雷西喹莫特(resiquimod)、魯比替康(rubitecan)、SN-38、鹽孢菌素A(salinosporamide A)、沙帕他濱(sapacitabine)、斯坦福V(Stanford V)、苦馬豆素(swainsonine)、他拉泊芬(talaporfin)、他立喹達(tariquidar)、替加氟-尿嘧啶(tegafur-uracil)、替莫達(temodar)、替司他賽(tesetaxel)、三核鉑四硝酸酯(triplatin tetranitrate)、參(2-氯乙基)胺、曲沙他濱(troxacitabine)、烏拉莫司汀(uramustine)、己酮可 可鹼(vadimezan)、長春氟寧(vinflunine)、ZD6126及佐蘇喹噠(zosuquidar)。
在一些實施例中，化學治療劑係選自刺蝟抑制劑，包括(但不限於)IPI-926(參見美國專利7,812,164)。其他適合的刺蝟抑制劑包括例如美國專利7,230,004、美國專利申請公開案第2008/0293754號、美國專利申請公開案第2008/0287420號及美國專利申請公開案第2008/0293755號中所述及所揭示者，該等之全部揭示內容以引用的方式併入本文中。其他適合刺蝟抑制劑之實例包括以下所述者：美國專利申請公開案第US 2002/0006931號、US 2007/0021493及US 2007/0060546，及國際申請公開案第WO 2001/19800號、第WO 2001/26644號、第WO 2001/27135號、第WO 2001/49279號、第WO 2001/74344號、第WO 2003/011219號、第WO 2003/088970號、第WO 2004/020599號、第WO 2005/013800號、第WO 2005/033288號、第WO 2005/032343號、第WO 2005/042700號、第WO 2006/028958號、第WO 2006/050351號、第WO 2006/078283號、第WO 2007/054623號、第WO 2007/059157號、第WO 2007/120827號、第WO 2007/131201號、第WO 2008/070357號、第WO 2008/110611號、第WO 2008/112913號及第WO 2008/131354號，各以引用的方式併入本文中。刺蝟抑制劑之其他實例包括(但不限於)GDC-0449(亦稱為RG3616或維莫德吉(vismodegib))，其描述於例如Von Hoff D.等人，N.Engl.J.Med.2009；361(12)：1164-72；Robarge K.D.等人，Bioorg Med Chem Lett.2009；19(19)：5576-81；Yauch,R.L.等人，(2009)Science 326：572-574；Sciencexpress：1-3(10.1126/science.1179386)；Rudin,C.等人，(2009)New England J of Medicine 361-366(10.1056/nejma0902903)；BMS-833923(亦稱為XL139)，其描述於例如Siu L.等人，J.Clin.Oncol.2010；28：15s(增刊；摘要2501)；及國立 衛生研究院臨床試驗標識號(National Institute of Health Clinical Trial Identifier No.)NCT00670 1891；LDE-225，其描述於例如Pan S.等人，ACS Med.Chem.Lett.,2010；1(3)：130-134；LEQ-506，其描述於例如國立衛生研究院臨床試驗標識號NCT01106508；PF-04449913，其描述於國立衛生研究院臨床試驗標識號NCT00953758；刺蝟路徑拮抗劑，其揭示於美國專利申請公開案第2010/0286114號；SMOi2-17，其描述於例如美國專利申請公開案第2010/0093625號；SANT-1及SANT-2，其描述於例如Rominger C.M.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2009；329(3)：995-1005；1-哌嗪基-4-芳基酞嗪或其類似物，其描述於Lucas B.S.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2010；20(12)：3618-22。
其他激素療法及化學治療劑包括(但不限於)抗***(例如他莫昔芬(tamoxifen)、拉洛昔芬(raloxifene)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate))、LHRH促效劑(例如戈舍瑞林(goserelin)及亮丙立德(leuprolide))、抗雄激素(例如氟他胺(flutamide)及比卡魯胺(bicalutamide))、光動力學療法(例如氟托潑芬(vertoporfin)(BPD-MA)、酞菁(phthalocyanine)、光敏劑Pc4，及去甲氧基-竹紅菌素A(demethoxy-hypocrellin A)(2BA-2-DMHA))、氮芥類(例如環磷醯胺、異環磷醯胺(ifosfamide)、曲洛磷胺(trofosfamide)、苯丁酸氮芥、雌莫司汀及美法侖)、亞硝基脲(例如卡莫司汀(BCNU)及洛莫司汀(CCNU))、烷基磺酸鹽(例如白消安及曲奧舒凡)、三氮烯(例如達卡巴嗪、替莫唑胺)、含鉑化合物(例如順鉑、卡鉑、奧沙利鉑)、長春花生物鹼(例如長春新鹼、長春鹼、長春地辛及長春瑞賓)、類紫杉醇或紫杉烷(例如太平洋紫杉醇或太平洋紫杉醇等效物，諸如奈米顆粒白蛋白結合之太平洋紫杉醇(Abraxane)、二十二碳六烯酸結合之太平洋紫杉醇(DHA-太平洋紫杉醇、他克普辛(Taxoprexin))、聚麩胺酸結合之太平洋紫杉醇(PG-太平洋紫杉醇、聚谷氨酸太平洋紫杉醇(paclitaxel poliglumex)、CT-2103、XYOTAX)、腫瘤活化前藥(TAP)ANG1005(Angiopep-2結合至三個太平洋紫杉醇分子)、太平洋紫杉醇-EC-1(太平洋紫杉醇結合至erbB2識別肽EC-1)，及葡萄糖結合之太平洋紫杉醇，例如2'-太平洋紫杉醇甲基2-哌喃葡萄糖基丁二酸酯；多西他賽、紫杉醇)、表鬼臼毒素(epipodophyllins)(例如依託泊苷(etoposide)、依託泊苷磷酸酯、替尼泊苷(teniposide)、拓撲替康(topotecan)、9-胺基喜樹鹼(9-aminocamptothecin)、開普拓伊立替康(camptoirinotecan)、伊立替康(irinotecan)、克立那托(crisnatol)、絲裂黴素C)、抗代謝藥物、DHFR抑制劑(例如甲胺喋呤、二氯甲胺蝶呤(dichloro-methotrexate)、三甲曲沙(trimetrexate)、依達曲沙(edatrexate))、IMP脫氫酶抑制劑(例如黴酚酸、噻唑呋林(tiazofurin)、病毒唑及EICAR)、核糖核苷酸還原酶抑制劑(例如羥基脲及去鐵胺(deferoxamine))、尿嘧啶類似物(例如5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟尿苷、脫氧氟尿苷、雷替曲賽(raltitrexed)、替加氟-尿嘧啶(tegafur-uracil)、卡培他濱(capecitabine))、胞嘧啶類似物(例如阿糖胞苷(ara C、胞嘧啶***糖苷)，及氟達拉濱(fludarabine))、嘌呤類似物(例如巰嘌呤及硫鳥嘌呤)、維生素D3類似物(例如EB 1089、CB 1093，及KH 1060)、異戊二烯化抑制劑(例如洛伐他汀(lovastatin))、多巴胺激導性神經毒素(例如1-甲基-4-苯基吡錠離子)、細胞週期抑制劑(例如星形孢菌素(staurosporine))、放線菌素(例如放線菌素D(actinomycin D)、放線菌素D(dactinomycin))、博萊黴素(例如博萊黴素A2、博萊黴素B2、培洛黴素(peplomycin))、蒽環黴素(anthracyclines)(例如道諾黴素、小紅莓、聚乙二醇化脂質體小紅莓、伊達比星(idarubicin)、表柔比星(epirubicin)、吡柔比星(pirarubicin)、左柔比星(zorubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone))、MDR抑制劑(例如維拉帕米(verapamil))、Ca2+ ATP酶抑制劑(例如毒胡蘿蔔素(thapsigargin)、沙立度胺(thalidomide)、雷 利度胺(lenalidomide)(REVLIMID®)、酪胺酸激酶抑制劑(例如阿西替尼(axitinib)(AG013736)、伯舒替尼(bosutinib)(SKI-606)、塞迪蘭尼(cediranib)(RECENTINTM，AZD2171)、達沙替尼(dasatinib)(SPRYCEL®，BMS-354825)、埃羅替尼(erlotinib)(TARCEVA®)、吉非替尼(gefitinib)(IRESSA®)、伊馬替尼(imatinib)(Gleevec®，CGP57148B，STI-571)、拉帕替尼(lapatinib)(TYKERB®，TYVERB®)、萊斯托替尼(lestaurtinib)(CEP-701)、來那替尼(neratinib)(HKI-272)、尼羅替尼(nilotinib)(TASIGNA®)、賽馬尼布(semaxinib，SU5416)、舒尼替尼(sunitinib)(SUTENT®，SU11248)、托塞尼布(toceranib)(PALLADIA®)、範得它尼(vandetanib)(ZACTIMA®，ZD6474)、凡塔藍尼(vatalanib)(PTK787、PTK/ZK)、曲妥珠單抗(trastuzumab)(HERCEPTIN®)、貝伐株單抗(bevacizumab)(AVASTIN®)、利妥昔單抗(rituximab)(RITUXAN®)、西妥昔單抗(cetuximab)(ERBITUX®)、盤尼圖單抗(panitumumab)(VECTIBIX®)、蘭尼單抗(ranibizumab)(Lucentis®)、索拉非尼(sorafenib)(NEXAVAR®)、依維莫司(everolimus)(AFINITOR®)、阿來組單抗(alemtuzumab)(CAMPATH®)、吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin)(MYLOTARG®)、替西莫司(temsirolimus)(TORISEL®)、ENMD-2076、PCI-32765、AC220、多韋替尼乳酸鹽(dovitinib lactate)(TKI258、CHIR-258)、BIBW 2992(TOVOKTM)、SGX523、PF-04217903、PF-02341066、PF-299804、BMS-777607、ABT-869、MP470、BIBF 1120(VARGATEF®)、AP24534、JNJ-26483327、MGCD265、DCC-2036、BMS-690154、CEP-11981、替氟尼布(tivozanib)(AV-951)、OSI-930、MM-121、XL-184、XL-647，及/或XL228)、蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米(Velcade))、mTOR抑制劑(例如雷帕黴素、替西莫司(CCI-779)、依維莫司(everolimus)(RAD- 001)、理達莫司(ridaforolimus)、AP23573(Ariad)、AZD8055(AstraZeneca)、BEZ235(Novartis)、BGT226(Norvartis)、XL765(Sanofi Aventis)、PF-4691502(Pfizer)、GDC0980(Genetech)、SF1126(Semafoe)及OSI-027(OSI))、奧利默森(oblimersen)、吉西他濱(gemcitabine)、洋紅黴素(carminomycin)、亞葉酸、培美曲唑(pemetrexed)、環磷醯胺、達卡巴嗪(dacarbazine)、丙卡巴肼(procarbazine)、潑尼龍(prednisolone)、***(dexamethasone)、喜樹鹼、普卡黴素(plicamycin)、天冬醯胺酶、胺基蝶呤、甲基葉酸、泊非黴素(porfiromycin)、美法侖、異長春鹼(leurosidine)、環氧長春鹼(leurosine)、苯丁酸氮芥、曲貝替定(trabectedin)、丙卡巴肼(procarbazine)、迪斯德莫來(discodermolide)、洋紅黴素(carminomycin)、胺基蝶呤及六甲密胺。
例示性生物學治療劑包括(但不限於)干擾素、細胞激素(例如腫瘤壞死因子、干擾素α、干擾素γ)、疫苗、造血生長因子、單株血清療法、免疫刺激物及/或免疫調節劑(例如IL-1、2、4、6或12)、免疫細胞生長因子(例如GM-CSF)及抗體(例如Herceptin(曲妥珠單抗)、T-DM1、AVASTIN(bevacizumab)(貝伐株單抗)、ERBITUX(cetuximab)(西妥昔單抗)、Vectibix(盤尼圖單抗)、Rituxan(利妥昔單抗)、Bexxar(托西莫單抗)或Perjeta(帕妥珠單抗))。
在一個實施例中，生物學治療劑為抗CD37抗體，諸如(但不限於)IMGN529、K7153A及TRU-016。在另一個實施例中，生物學治療劑為抗CD20抗體，諸如(但不限於)131I托西莫單抗(tositumomab)、90Y替伊莫單抗(ibritumomab)、111I替伊莫單抗(ibritumomab)、奧比魯單抗(obinutuzumab)及奧法木單抗(ofatumumab)。在另一個實施例中，生物學治療劑為抗CD52抗體，諸如(但不限於)阿來組單抗(alemtuzumab)。
在一些實施例中，化學療法係選自HSP90抑制劑。HSP90抑制劑可為格爾德黴素(geldanamycin)衍生物，例如苯醌或氫醌安沙黴素(hygroquinone ansamycin)、HSP90抑制劑(例如IPI-493及/或IPI-504)。HSP90抑制劑之非限制實例包括IPI-493、IPI-504、17-AAG(亦稱為坦螺旋黴素(tanespimycin)或CNF-1010)、BIIB-021(CNF-2024)、BIIB-028、AUY-922(亦稱為VER-49009)、SNX-5422、STA-9090、AT-13387、XL-888、MPC-3100、CU-0305、17-DMAG、CNF-1010、馬克黴素(Macbecin)(例如馬克黴素I、馬克黴素II)、CCT-018159、CCT-129397、PU-H71或PF-04928473(SNX-2112)。
在一些實施例中，化學療法係選自PI3K抑制劑(例如包括本文所提供之彼等PI3K抑制劑及本文未提供之彼等PI3K抑制劑)。在一些實施例中，PI3K抑制劑為PI3K之δ及γ同功異型物之抑制劑。在一些實施例中，PI3K抑制劑為PI3K之δ同功異型物之抑制劑。在一些實施例中，PI3K抑制劑為PI3K之γ同功異型物之抑制劑。在一些實施例中，PI3K抑制劑為PI3K之α同功異型物之抑制劑。在其他實施例中，PI3K抑制劑為PI3K之一或多種α、β、δ及γ同功異型物之抑制劑。可組合使用的例示性PI3K抑制劑描述於例如WO 09/088990、WO 09/088086、WO 2011/008302、WO 2010/036380、WO 2010/006086、WO 09/114870、WO 05/113556；US 2009/0312310及US 2011/0046165，各文獻均以引用的方式併入本文中。可與醫藥組合物組合使用的其他PI3K抑制劑包括(但不限於)AMG-319、GSK2126458、GDC-0980、GDC-0941、Sanofi XL147、XL499、XL756、XL147、PF-4691502、BKM120、CAL-101(GS-1101)、CAL 263、SF1126、PX-886，及雙重PI3K抑制劑(例如Novartis BEZ235)。在一個實施例中，PI3K抑制劑為異喹啉酮。
在一個實施例中，PI3Kγ選擇性化合物選擇性地抑制PI3Kγ同功 異型物超過PI3Kδ同功異型物。在一個實施例中，PI3Kγ選擇性化合物具有大於1、大於約5、大於約10、大於約50、大於約100、大於約200、大於約400、大於約600、大於約800、大於約1000、大於約1500、大於約2000、大於約5000、大於約10,000或大於約20,000之δ/γ選擇性比率。在一個實施例中，PI3Kγ選擇性化合物具有大於1至約5、約5至約10、約10至約50、約50至約850或大於約850範圍內之δ/γ選擇性比率。在一個實施例中，δ/γ選擇性比率係藉由將化合物針對PI3Kδ同功異型物之IC50除以化合物針對PI3Kγ同功異型物之IC50來確定。
舉例而言，δ/γ選擇性比率大於150之本文所提供化合物可與γ/δ選擇性比率為1000之化合物以各種量組合(例如γ選擇性化合物與δ選擇性化合物之比率為10：1或40：1)，以向細胞株(例如彌漫性大B細胞淋巴瘤細胞株，諸如SU-DHL-4)提供協同作用。
在一些實施例中，本文提供一種使用本文所提供化合物或其醫藥學上可接受之形式(例如醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、異構體、前藥及同位素標記衍生物)或本文所提供醫藥組合物與輻射療法組合來抑制個體之異常細胞生長或治療個體之增生性病症的方法。投與輻射療法的技術在此項技術中已知，且此等技術可以本文所述組合療法使用。本文所提供化合物以此組合療法投與可如本文所述確定。
輻射療法可經由若干方法之一或方法之組合投與，包括(不限於)外部射束療法、內輻射療法、植入物輻射、立體定位輻射手術、全身性輻射療法、輻射療法及永久或暫時間質性近接療法。如本文所用，術語「近接療法」係指藉由***體內腫瘤或其他增殖性組織疾病位點處或附近之空間圍束放射性物質所遞送的輻射療法。術語意欲包括(不限於)暴露於放射性同位素(例如At-211、I-131、I-125、Y-90、Re- 186、Re-188、Sm-153、Bi-212、P-32，及Lu之放射性同位素)。適用作如本文提供之細胞調節劑的輻射源包括固體與液體。舉非限制性實例而言，輻射源可為輻射性核素，諸如作為固體源的I-125、I-131、Yb-169、Ir-192；作為固體源的I-125；或發射光子、β粒子、γ輻射或其他治療性射線的其他輻射性核素。放射性物質亦可為由輻射性核素之任何溶液製成的流體，例如I-125或I-131之溶液，或放射性流體可使用含有固體輻射性核素(諸如Au-198、Y-90)之小粒子的適合流體之漿液產生。此外，輻射性核素可包含於凝膠或放射性微球體中。
不受任何理論限制，本文所提供化合物或其醫藥學上可接受之形式(例如醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、異構體、前藥及同位素標記衍生物)或本文所提供醫藥組合物可使得異常細胞對輻射療法更敏感，以便殺死及/或抑制此等細胞生長。因此，本文提供一種使個體之異常細胞對輻射療法敏感的方法，該方法包含向該個體投與一定量之本文所提供化合物或其醫藥學上可接受之形式(例如醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、異構體、前藥及同位素標記衍生物)，該量有效地使異常細胞對輻射療法敏感此方法中所用之化合物之量可根據探知本文所述此等化合物之有效量的方式確定。
在一個實施例中，本文所提供化合物或其醫藥學上可接受之形式(例如醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、異構體、前藥及同位素標記衍生物)或本文所提供醫藥組合物可與一定量之一或多種物質組合使用，該等物質選自抗血管生成劑、信號轉導抑制劑及抗增殖劑、糖分解抑制劑或自體吞噬抑制劑。
其他治療劑，諸如MMP-2(基質金屬蛋白酶2)抑制劑、MMP-9(基質金屬蛋白酶9)抑制劑及COX-11(環加氧酶11)抑制劑，可聯合本文所提供化合物或其醫藥學上可接受之形式或本文所述醫藥組合物使用。此等治療劑包括例如雷帕黴素、替西莫司(CCI-779)、依維莫司 (RAD001)、索拉非尼、舒尼替尼及貝伐株單抗有用COX-II抑制劑之實例包括CELEBREXTM(塞來昔布(alecoxib))、伐地考昔(valdecoxib)及羅非昔布(rofecoxib)有用基質金屬蛋白酶抑制劑之實例描述於WO 96/33172(1996年10月24日公開)、WO 96/27583(1996年3月7日)、歐洲專利申請案第97304971.1號(1997年7月8日申請)、歐洲專利申請案第99308617.2號(1999年10月29日申請)、WO 98/07697(1998年2月26日公開)、WO 98/03516(1998年1月29日公開)、WO 98/34918(1998年8月13日公開)、WO 98/34915(1998年8月13日公開)、WO 98/33768(1998年8月6日公開)、WO 98/30566(1998年7月16日公開)、歐洲專利公開案606,046(1994年7月13日公開)、歐洲專利公開案931,788(1999年7月28日公開)、WO 90/05719(1990年5月31日公開)、WO 99/52910(1999年10月21日公開)、WO 99/52889(1999年10月21日公開)、WO 99/29667(1999年6月17日公開)、PCT國際申請案第PCT/IB98/01113號(1998年7月21日申請)、歐洲專利申請案第99302232.1號(1999年3月25日申請)、英國專利申請案第9912961.1號(1999年6月3日申請)、美國臨時申請案第60/148,464號(1999年8月12日申請)、美國專利5,863,949(1999年1月26日頒予)、美國專利5,861,510(1999年1月19日頒予)，及歐洲專利公開案780,386(1997年6月25日公開)，所有該等文獻均以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，MMP-2及MMP-9抑制劑為抑制MMP-1之活性很小或沒有的彼等物。其他實施例包括相對於其他基質金屬蛋白酶(例如MAP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12及MMP-13)選擇性抑制MMP-2及/或MMP-9的彼等物。MMP抑制劑之一些非限制性實例為AG-3340、RO 32-3555及RS 13-0830。
自體吞噬抑制劑包括(但不限於)氯喹、3-甲基腺嘌呤、羥氯喹(PlaquenilTM)、巴佛洛黴素A1(bafilomycin A1)、5-胺基-4-咪唑甲醯胺 核糖苷(AICAR)、岡田酸(okadaic acid)、抑制2A型或1型蛋白質磷酸酶之自體吞噬抑制性海藻毒素、cAMP類似物，及提高cAMP含量的藥物，諸如腺苷、LY204002、N6-巰基嘌呤核糖苷及長春鹼(vinblastine)。另外，亦可使用抑制蛋白質(包括(但不限於)ATG5(其牽涉自體吞噬))表現的反義或siRNA。
在一些實施例中，本文提供一種治療個體之心血管疾病的方法及/或醫藥組合物，該醫藥組合物包含一定量之本文所提供化合物或其醫藥學上可接受之形式(例如醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、異構體、前藥及同位素標記衍生物)，及一定量之用於治療心血管疾病的一或多種治療劑。
用於心血管疾病應用中之例示性藥劑為抗血栓劑，例如前列環素及水楊酸酯；血栓溶解劑，例如鏈球菌激酶、尿激酶、組織纖維蛋白溶酶原活化因子(TPA)及茴香醯化纖維蛋白溶酶原-鏈球菌激酶活化因子複合物(APSAC)；抗血小板劑，例如乙醯水楊酸(ASA)及氯吡格雷(clopidrogel)；血管擴張劑，例如硝酸酯；鈣離子通道阻斷劑；抗增殖劑，例如秋水仙鹼；及烷基化劑；***劑；生長調節因子，諸如介白素、轉型生長因子-β及血小板源生長因子同源物；針對生長因子之單株抗體；消炎劑(類固醇與非類固醇)；及可調節血管張力、功能、動脈硬化及對介入後之血管或器官損傷之治癒反應的其他藥劑。抗生素亦可包括於組合或包衣中。此外，包衣可用於在管壁內達成焦點治療性遞送。藉由將活性劑併入可溶脹聚合物中，活性劑將在聚合物溶脹時釋放。
在一個實施例中，本文所提供化合物或其醫藥學上可接受之形式(例如醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、異構體、前藥及同位素標記衍生物)或本文所提供醫藥組合物可聯合液體或固體組織障壁(亦稱為潤滑劑)調配或投與。組織障壁之實例包括(但不限於)多 糖、多聚糖蛋白、生物可吸收性膜(seprafilm)、防黏連膜(interceed)及玻糖醛酸。
可聯合本文所提供化合物或其醫藥學上可接受之形式(例如醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、異構體、前藥及同位素標記衍生物)投與的藥劑包括藉由吸入有效遞送的任何適合藥物，例如止痛劑，例如可待因(codeine)、二氫嗎啡(dihydromorphine)、麥角胺(ergotamine)、芬太尼(fentanyl)或嗎啡；心絞痛製劑，例如地爾硫卓(diltiazem)；抗過敏劑，例如色甘酸鹽(cromoglycate)、酮替酚(ketotifen)或奈多羅米(nedocromil)；抗感染藥，例如頭孢菌素(cephalosporins)、青黴素(penicillins)、鏈黴素(streptomycin)、磺醯胺、四環素(tetracyclines)或噴他脒(pentamidine)；抗組織胺，例如美沙吡林(methapyrilene)；消炎藥，例如倍氯米松(beclomethasone)、氟尼縮松(flunisolide)、布***(budesonide)、替潑尼旦(tipredane)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)或氟替卡松(fluticasone)；止咳藥，例如那可丁(noscapine)；支氣管擴張藥，例如麻黃鹼(ephedrine)、腎上腺素、非諾特羅(fenoterol)、福莫特羅(formoterol)、異丙腎上腺素(isoprenaline)、羥異丙腎上腺素(metaproterenol)、苯福林(phenylephrine)、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)、吡布特羅(pirbuterol)、茶丙特羅(reproterol)、利米特羅(rimiterol)、沙丁胺醇(salbutamol)、沙美特羅(salmeterol)、特布他林(terbutalin)、異他林(isoetharine)、妥洛特羅(tulobuterol)、奧西那林(orciprenaline)或(-)-4-胺基-3,5-二氯-α-[[[6-[2-(2-吡啶基)乙氧基]己基]-胺基]甲基]苯甲醇；利尿劑，例如胺氯吡咪(amiloride)；抗膽鹼激導劑，例如異丙托銨(ipratropium)、阿托品(atropine)或氧托銨(oxitropium)；激素，例如可的松(cortisone)、氫化可的松(hydrocortisone)或潑尼龍(prednisolone)；黃嘌呤，例如胺茶鹼(aminophylline)、膽茶鹼(choline theophyllinate)、離胺酸茶鹼(lysine theophyllinate)或茶葉鹼(theophylline)；及治療性蛋白及肽，例如胰島素或升糖素。對於熟習此項技術者顯而易見的是，適當時，藥劑可以鹽形式(例如鹼金屬或胺鹽形式或酸加成鹽形式)或以酯(例如低碳烷基酯)形式使用，以使藥劑之活性及/或穩定性最佳化。
適用於組合療法中之其他例示性治療劑包括(但不限於)如上文所述的藥劑；輻射療法；激素拮抗劑；激素及其釋放因子；甲狀腺及抗甲狀腺藥物；***及孕酮；雄激素；促腎上腺皮質激素；腎上腺皮質類固醇類及其合成類似物；腎上腺皮質激素之合成及作用之抑制劑；胰島素；口服降血糖藥劑，及內分泌胰臟之藥理學；影響鈣化及骨骼轉換率之藥劑：鈣；磷酸酯；甲狀旁腺激素；維生素D；降鈣素；維生素，諸如水溶性維生素；複合維生素B；抗壞血酸；脂溶性維生素；維生素A、K及E；生長因子；細胞激素；趨化性激動素；毒蕈鹼受體促效劑及拮抗劑；抗膽鹼酯酶劑；對肌肉神經接點及/或自主神經節起作用的藥劑；兒茶酚胺；擬交感神經藥物；及腎上腺素激導性受體促效劑或拮抗劑；及5-羥基色胺(5-HT，血清素)受體促效劑及拮抗劑。
治療劑亦可包括用於疼痛及發炎的藥劑，諸如組織胺及組織胺拮抗劑；緩激肽及緩激肽拮抗劑；5-羥基色胺(血清素)；膜磷脂之選擇性水解產物經生物轉化而產生的脂質物質；類花生酸；***素；血栓素；白三烯；阿司匹林；非類固醇消炎劑；解熱止痛劑；抑制***素及血栓素之合成的藥劑；誘導性環加氧酶之選擇性抑制劑；誘導性環加氧酶-2之選擇性抑制劑；自泌素；旁分泌激素；生長抑素；胃泌素；介導涉及體液及細胞免疫反應之相互作用的細胞激素；脂質源自泌素；類花生酸；β-腎上腺素激導性促效劑；異丙托銨；糖皮質激素；甲基黃嘌呤；鈉通道阻斷劑；類鴉片受體促效劑；鈣離子通道 阻斷劑；膜穩定劑及白三烯抑制劑。
本文所涵蓋之其他治療劑包括利尿劑；升壓素；影響腎臟中水保持之藥劑；凝乳酶；血管緊張素；適用於治療心肌缺血之藥劑；抗高血壓劑；血管緊張素轉化酶抑制劑；β-腎上腺素激導性受體拮抗劑；治療高膽固醇血症之藥劑；及治療血脂異常之藥劑。
本文所涵蓋之其他治療劑包括用於控制胃酸度之藥物；治療消化性潰瘍之藥劑；治療胃食道回流疾病之藥劑；胃腸蠕動促進劑；止吐藥；用於大腸急躁症之藥劑；用於腹瀉之藥劑；用於便秘之藥劑；用於發炎性腸病之藥劑；用於膽疾病之藥劑；用於胰臟疾病之藥劑治療劑包括(但不限於)用於治療原生動物感染之彼等物；用於治療瘧疾、阿米巴病(Amebiasis)、梨形鞭毛蟲病、滴蟲病、錐蟲病及/或利什曼病(Leishmaniasis)之藥物；及/或用於化學治療蠕蟲病之藥物其他治療劑包括抗微生物劑；磺醯胺；甲氧苄啶-新諾明喹諾酮(trimethoprim-sulfamethoxazole quinolones)；及用於泌尿道感染之藥劑；青黴素；頭孢菌素；及其他β-內醯胺抗生素；包含胺基糖苷之藥劑；蛋白質合成抑制劑；用於化學治療肺結核之藥物；鳥分枝桿菌複合物疾病；及麻風病；抗真菌劑；抗病毒劑，包括非逆轉錄病毒藥劑及抗逆轉錄病毒藥劑。
可與本文所提供化合物組合之治療性抗體之實例包括(但不限於)抗受體酪胺酸激酶抗體(西妥昔單抗(cetuximab)、盤尼圖單抗(panitumumab)、曲妥珠單抗(trastuzumab))、抗CD20抗體(利妥昔單抗(rituximab)、托西莫單抗(tositumomab))，及其他抗體，諸如阿來組單抗(alemtuzumab)、貝伐株單抗(bevacizumab)及吉妥珠單抗(gemtuzumab)。
此外，本文方法涵蓋用於免疫調節的治療劑，諸如免疫調節劑、免疫抑制劑、耐受原及免疫刺激劑。另外，本文方法亦涵蓋作用 於血液及血液形成器官的治療劑、造血劑、生長因子、礦物質及維生素、抗凝劑、血栓溶解劑及抗血小板藥物。
在例示性實施例中，治療腎癌瘤時，可將本文所提供化合物或其醫藥學上可接受之形式(例如醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、異構體、前藥及同位素標記衍生物)或本文所提供醫藥組合物與索拉非尼(sorafenib)及/或阿瓦斯汀(avastin)組合。治療子宮內膜病症時，可將提供本文所提供化合物與多柔比星(doxorubincin)、克癌易(taxotere)(紫杉醇)及/或順鉑(卡鉑)組合。治療卵巢癌時，可將本文所提供化合物與順鉑、卡鉑、多西他賽、多柔比星、拓撲替康及/或他莫昔芬組合。治療乳癌時，可將本文所提供化合物與太平洋紫杉醇或多西他賽、吉西他濱、卡培他濱、他莫昔芬、雷曲唑(letrozole)、埃羅替尼、拉帕替尼、PD0325901、貝伐株單抗、曲妥珠單抗、OSI-906及/或OSI-930組合。治療肺癌時，可將本文所提供化合物與太平洋紫杉醇、多西他賽、吉西他濱、順鉑、培美曲唑(pemetrexed)、埃羅替尼、PD0325901及/或貝伐株單抗組合。
在一些實施例中，待治療、預防及/或管理的病症為血液癌症，例如淋巴瘤(例如T細胞淋巴瘤；NHL)、骨髓瘤(例如多發性骨髓瘤)及白血病(例如CLL)，且將本文所提供化合物與以下組合：HDAC抑制劑，諸如伏立諾他、羅米地辛及ACY-1215；mTOR抑制劑，諸如依維莫司；抗葉酸劑，諸如普拉曲沙(pralatrexate)；氮芥，諸如苯達莫司汀；吉西他濱，視情況進一步與奧沙利鉑組合；利妥昔單抗-環磷醯胺組合；PI3K抑制劑，諸如GS-1101、XL499、GDC-0941及AMG-319血管生成抑制劑，諸如泊馬度胺(pomalidomide)，或BTK抑制劑，諸如依魯替尼、AVL-292、達沙替尼、LFM-AI3、ONO-WG-307及GDC-0834。在一些實施例中，待治療、預防及/或管理之病症為DLBCL，且本文所提供化合物(例如化合物2、4、7、9、17、19、21、26、 27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81及88)或其醫藥學上可接受之衍生物(例如鹽或溶劑合物)係與本文所提供HDAC抑制劑組合使用。在一個特定實施例中，HDAC抑制劑為ACY-1215。
在一些實施例中，待治療、預防及/或管理之病症為DLBCL，且本文所提供化合物(例如化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81及88)或其醫藥學上可接受之衍生物(例如鹽或溶劑合物)係與本文所提供BTK抑制劑組合使用。在一個特定實施例中，BTK抑制劑為依魯替尼。在一個實施例中，BTK抑制劑為AVL-292。
在一些實施例中，待治療、預防及/或管理之病症為DLBCL，且本文所提供化合物(例如化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81及88)或其醫藥學上可接受之衍生物(例如鹽或溶劑合物)係與本文所提供IRAK抑制劑組合使用。在一個特定實施例中，IRAK4抑制劑為ND-2110或ND-2158。
在一些實施例中，待治療、預防及/或管理之病症為WM，且本文所提供化合物(例如化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81及88)或其醫藥學上可接受之衍生物(例如鹽或溶劑合物)係與本文所提供BTK抑制劑組合使用。在一個特定實施例中，BTK抑制劑為依魯替尼。在一個實施例中，BTK抑制劑為AVL-292。
在一些實施例中，待治療、預防及/或管理之病症為WM，且本文所提供化合物(例如化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81及88)或其醫藥學上可接受之衍生物(例如鹽或溶劑合物)係與本 文所提供IRAK4抑制劑組合使用。在一個特定實施例中，IRAK4抑制劑為ND-2110或ND-2158。
在一些實施例中，待治療、預防及/或管理之病症為T-ALL，個體/患者患有PTEN缺乏，且本文所提供化合物(例如化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81及88)或其醫藥學上可接受之衍生物(例如鹽或溶劑合物)係與小紅莓及/或長春新鹼組合使用。
在治療、預防及/或管理發炎(例如關節炎、哮喘)的某些實施例中，本文所提供化合物可與例如以下各者組合：PI3K抑制劑，諸如GS-1101、XL499、GDC-0941及AMG-319；BTK抑制劑，諸如依魯替尼及AVL-292；JAK抑制劑，諸如托法替尼、福斯替尼及GLPG0636。
在治療、預防及/或管理哮喘的某些實施例中，本文所提供化合物可與例如以下各者組合：β2-促效劑，諸如(但不限於)舒喘寧(albuterol)(Proventil®或Ventolin®)、沙美特羅(salmeterol)(Serevent®)、福莫特羅(formoterol)(Foradil®)、羥異丙腎上腺素(metaproterenol)(Alupent®)、吡布特羅(pirbuterol)(MaxAir®)及特布他林硫酸酯(terbutaline sulfate)；皮質類固醇，諸如(但不限於)布***(budesonide)(例如Pulmicort®)、氟尼縮松(flunisolide)(例如AeroBid Oral Aerosol Inhaler®或Nasalide Nasal Aerosol®)、氟替卡松(fluticasone)(例如Flonase®或Flovent®)及曲安西龍(triamcinolone)(例如Azmacort®)；肥大細胞穩定劑，諸如色甘酸鈉(例如Intal®或Nasalcrom®)及奈多羅米(nedocromil)(例如Tilade®)；黃嘌呤衍生物，諸如(但不限於)茶葉鹼(例如Aminophyllin®、Theo-24®或Theolair®)；白三烯受體拮抗劑，諸如(但不限於)紮魯司特(zafirlukast)(Accolate®)、孟魯司特(montelukast)(Singulair®)及齊留通(zileuton)(Zyflo®)；及腎上腺素激導性促效劑，諸如(但不限於)腎 上腺素(Adrenalin®、Bronitin®、EpiPen®或Primatene Mist®)。
在治療、預防及/或管理關節炎的某些實施例中，本文所提供化合物可與例如以下各者組合：TNF拮抗劑(例如TNF抗體或片段、可溶性TNF受體或片段、其融合蛋白，或小分子TNF拮抗劑)；其他生物學抗風濕病藥(例如IL-6拮抗劑、IL-1拮抗劑、共刺激調節劑)；抗風濕病藥(例如甲胺喋呤、金諾芬(auranofin)、金硫葡糖(aurothioglucose)、硫唑嘌呤(azathioprine)、依那西普(etanercept)、金硫丁二酸鈉(gold sodium thiomalate)、氯喹、羥氯喹硫酸酯、來氟米特(leflunomide)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalzine)、青黴胺(penicillamine))；肌肉鬆弛藥；***；非類固醇消炎藥物(NSAID)；止痛劑；麻醉劑；鎮靜劑；局部麻醉劑；神經肌肉阻斷劑；抗微生物藥(例如胺基糖苷、抗真菌藥、抗寄生蟲藥、抗病毒藥、碳青黴烯(carbapenem)、頭孢菌素、氟喹諾酮(fluoroquinolone)、巨環內酯(macrolide)、青黴素、磺醯胺、四環素、其他抗微生物藥)；抗牛皮癬藥；皮質類固醇；同化類固醇；細胞激素或細胞激素拮抗劑；鈣調神經磷酸酶(calcineurin)抑制劑(例如環孢素(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus))。
在一些實施例中，本文所提供化合物(例如式I化合物(例如化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81及88)或其對映異構體或對映異構體混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶形物)係與治療類風濕性關節炎之藥劑組合投與。治療類風濕性關節炎之藥劑實例包括(但不限於)各種NSAID、皮質類固醇、柳氮磺胺吡啶、金諾芬、甲胺喋呤、硫唑嘌呤、青黴胺、環孢素、阿納瓦(Arava)(來氟米特)、TNF抑制劑(例如恩博(Enbrel)(依那西普)、雷米卡德(Remicade)(英利昔單抗)、呼米納 (Humira)(阿達木單抗)、森泊尼(Simponi)(果利木單抗)及辛紮(Cimzia)(賽妥珠單抗))、IL-1抑制劑(例如親樂萊(Kineret)(阿那白滯素(anakinra)))、T細胞共刺激調節劑(例如奧倫希(Orencia)(阿巴西普(abatacept)))、抗CD20(例如美羅華(Rituxan)(利妥昔單抗))及IL-6抑制劑(例如艾克騰納(Actemra)(妥希珠單抗))。在一個實施例中，藥劑為辛紮(賽妥珠單抗)。在另一個實施例中，藥劑為艾克騰納(妥希珠單抗)。
在一些實施例中，本文所提供化合物(例如式I化合物(例如化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81及88)或其對映異構體或對映異構體混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶形物)係與風濕病學藥劑組合投與。風濕病學藥劑之實例包括(但不限於)瑞沃斯(Rayos)(潑尼松)、斯騰達(Stendra)(阿凡非爾(avanafil))、艾克騰納(Actemra)(妥希珠單抗)、杜克斯(Duexis)(布洛芬(ibuprofen)及法莫替丁(famotidine))、艾克騰納(Actemra)(妥希珠單抗)、克里斯泰科(Krystexxa)(培羅替酶(pegloticase))、維摩氟(Vimovo)(萘普生(naproxen)+奧美拉唑(esomeprazole))、辛紮(Cimzia)(聚乙二醇化賽妥珠單抗)、考爾克斯(Colcrys)(秋水仙鹼)、彭薩(Pennsaid)(雙氯芬酸鈉局部溶液)、森泊尼(Simponi)(果利木單抗(golimumab))、烏羅里克(Uloric)(非布索坦(febuxostat))、奧倫希(Orencia)(阿巴西普(abatacept))、伊拉普拉斯(Elaprase)(艾杜硫酶(idursulfase))、奧倫希(Orencia)(阿巴西普(abatacept))、維奧克斯(Vioxx)(羅非昔布(rofecoxib))、恩博(Enbrel)(依那西普(etanercept))、呼米納(Humira)(阿達木單抗(adalimumab))、雷米卡德(Remicade)(英利昔單抗)、貝克斯陶(Bextra)、親樂萊(Kineret)、雷米卡德(Remicade)(英利昔單抗)、蘇帕茲(Supartz)、莫 比克(Mobic)(美洛昔康(meloxicam))、佛維利(Vivelle)(***經皮系統)、羅啶XL(依託度酸(etodolac))、阿納瓦(Arava)、薩拉根(Salagen)、阿斯羅特(Arthrotec)、依託度酸(Etodolac)、酮洛芬(Ketoprofen)、欣維可(Synvisc)、托美丁鈉(Tolmetin Sodium)、柳氮磺胺吡啶EN-tabs錠劑(柳氮磺胺吡啶延遲釋放型錠劑，USP)及萘普蘭(Naprelan)(萘普生鈉)。
在一些實施例中，第二藥劑係選自貝利木單抗(belimumab)、AGS-009、隆塔株單抗(rontalizumab)、維生素D3、思法木單抗(sifalimumab)、AMG 811、IFNα Kinoid、CEP33457、依帕珠單抗(epratuzumab)、LY2127399、奧克萊株單抗(Ocrelizumab)、阿塔西普(Atacicept)、A-623、SBI-087、AMG557、拉喹莫徳(laquinimod)、雷帕黴素、環磷醯胺、硫唑嘌呤、黴酚酸酯、來氟米特、甲胺喋呤、CNTO 136、他米巴羅汀(tamibarotene)、N-乙醯半胱胺酸、CDP7657、羥氯喹、利妥昔單抗、卡非佐米(carfilzomib)、硼替佐米(bortezomib)、ONX 0914、IMO-3100、DV1179、柳氮磺胺吡啶及氯喹。在一個實施例中，第二藥劑為甲胺喋呤、柳氮磺胺吡啶、氯喹或羥氯喹。在一個實施例中，第二藥劑為甲胺喋呤。
在治療、預防及/或管理牛皮癬的某些實施例中，本文所提供化合物可與例如以下各者組合：布***、表皮生長因子、皮質類固醇、環孢素、柳氮磺胺吡啶、胺基水楊酸鹽、6-巰基嘌呤、硫唑嘌呤、甲硝唑、脂肪加氧酶抑制劑、美沙拉嗪、奧色拉秦、巴柳氮、抗氧化劑、血栓素抑制劑、IL-1受體拮抗劑、抗IL-1β單株抗體、抗IL-6單株抗體、生長因子、彈性酶抑制劑、吡啶基-咪唑化合物；TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-15、IL-16、IL：18、EMAP-II、GM-CSF、FGF及PDGF之抗體或促效劑；CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD90或其配位 體之抗體；甲胺喋呤、環孢素、FK506、雷帕黴素、黴酚酸嗎啉乙酯、來氟米特、NSAID、布洛芬、皮質類固醇、潑尼龍、磷酸二酯酶抑制劑、腺苷促效劑、抗血栓形成藥劑、補體抑制劑、腎上腺素激導性藥劑、IRAK、NIK、IKK、p38、MAP激酶抑制劑、IL-1β轉化酶抑制劑、TNFα轉化酶抑制劑、T細胞信號傳導抑制劑、金屬蛋白酶抑制劑、柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、血管緊張素轉化酶抑制劑、可溶性細胞激素受體、可溶性p55 TNF受體、可溶性p75 TNF受體、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R、消炎細胞激素、IL-4、IL-10、IL-11、IL-13及TGFβ。
在治療、預防及/或管理骨髓之纖維化或纖維化病狀的某些實施例中，本文所提供化合物可與例如以下各者組合：Jak2抑制劑(包括(但不限於)INCB018424、XL019、TG101348或TG101209)；免疫調節劑，例如IMID®(包括(但不限於)沙立度胺(thalidomide)、雷利度胺(lenalidomide)或帕諾胺(panolinomide))、羥基脲、雄激素、紅血球生成的刺激劑、潑尼松、達那唑(danazol)、HDAC抑制劑，或其他藥劑或治療形式(例如幹細胞移植或輻射)。
在治療、預防及/或管理心臟之纖維化或纖維化病狀的某些實施例中，本文所提供化合物可與例如以下各者組合：艾普隆(eplerenone)、呋塞米(furosemide)、皮克根隆(pycnogenol)、螺內酯、TcNC100692、托拉塞米(torasemide)(例如延長釋放形式之托拉塞米)，或其組合。
在治療、預防及/或管理腎臟之纖維化或纖維化病狀的某些實施例中，本文所提供化合物可與例如以下各者組合：環孢素、環孢素A、達利珠單抗、依維莫司、伽多氟維三鈉(gadofoveset trisodium)(ABLAVAR®)、伊馬替尼甲磺酸酯(GLEEVEC®)、嗎替尼甲磺酸酯(matinib mesylate)、甲胺喋呤、黴酚酸嗎啉乙酯、潑尼松、西羅莫 司、螺內酯、STX-100、他莫昔芬、TheraCLECTM或其組合。
在治療、預防及/或管理皮膚之纖維化或纖維化病狀的某些實施例中，本文所提供化合物可與例如波生坦(Tracleer)、p144、己酮可可鹼(pentoxifylline)、吡非尼酮(pirfenidone)、普伐他汀(pravastatin)、STI571、維生素E或其組合組合。
在治療、預防及/或管理胃腸系統之纖維化或纖維化病狀的某些實施例中，本文所提供化合物可與例如以下各者組合：ALTU-135、布塞脂酶α(INN)、DCI1020、EUR-1008(ZENPEPTM)、布洛芬、Lym-X-Sorb粉末、胰酶MT、胰脂肪酶(例如胰脂肪酶延遲釋放型)、十五烷酸(PA)、瑞格列奈(repaglinide)、TheraCLECTM、十七烷酸甘油三酯(THA)、ULTRASE MT20、熊去氧膽酸，或其組合。
在治療、預防及/或管理肺之纖維化或纖維化病狀的某些實施例中，本文所提供化合物可與例如以下各者組合：18-FDG、AB0024、ACT-064992(嗎西坦(macitentan))、氣溶膠干擾素-γ、霧化人類血漿源α-1抗胰蛋白酶、α1蛋白酶抑制因子、胺布森坦(ambrisentan)、阿米卡星(amikacin)、胺氯吡咪(amiloride)、阿米替林(amitriptyline)、抗假單胞菌屬IgY漱口劑、ARIKACETM、AUREXIS®(泰非巴單抗(tefibazumab))、AZAPRED、硫唑嘌呤、阿奇黴素(azithromycin)、阿奇黴素、AZLI、胺曲南離胺酸(aztreonam lysine)、BIBF1120、Bio-25益生菌、波生坦、Bramitob®、外源性肺泡表面活性劑氣溶膠(calfactant aerosol)、卡托普利(captopril)、CC-930、頭孢他啶(ceftazidime)、頭孢他啶、膽鈣化醇(cholecalciferol)(維生素D3)、環丙沙星(CIPRO®、BAYQ3939)、CNTO 888、多黏菌素CF、組合型血漿交換(PEX)、利妥昔單抗及皮質類固醇、環磷醯胺、胺苯碸、達沙替尼(dasatinib)、徳魯索四鈉(denufosol tetrasodium)(INS37217)、阿法鏈道酶(dornase α)(PULMOZYME®)、EPI-hNE4、紅黴素、依那 西普(etanercept)、FG-3019、氟替卡松(fluticasone)、FTI、GC1008、GS-9411、高張鹽水、布洛芬、伊洛前列素吸入劑(iloprost inhalation)、伊馬替尼甲磺酸酯(GLEEVEC®)、吸入性碳酸氫鈉、吸入性丙酮酸鈉、干擾素γ-1b、干擾素α***錠、等張鹽水、IW001、KB001、洛沙坦(losartan)、魯西納坦(lucinactant)、甘露醇、美羅培南(meropenem)、美羅培南輸注液、米格司他(miglustat)、米諾環素(minocycline)、Moli1901、MP-376(用於吸入之左旋氧氟沙星溶液)、胞外黏液多糖綠膿桿菌(P.aeruginosa)免疫球蛋白IV、黴酚酸嗎啉乙酯、N-乙醯半胱胺酸、N-乙醯半胱胺酸(NAC)、NaCl 6%、用於吸入之氧化氮、妥布黴素(obramycin)、奧曲肽(octreotide)、oligoG CF-5/20、奧馬珠單抗、吡格列酮、哌拉西林-他唑巴坦(piperacillin-tazobactam)、吡非尼酮(pirfenidone)、泊馬度胺(pomalidomide)(CC-4047)、潑尼松、普伐他汀(prevastatin)、PRM-151、QAX576、rhDNAse、SB656933、SB-656933-AAA、西地那非(sildenafil)、他莫昔芬(tamoxifen)、鍀[Tc-99m]硫膠體及銦[In-111]DTPA、四硫鉬酸鹽、沙立度胺、替卡西林棒酸鹽(ticarcillin-clavulanate)、噻托溴銨(tiotropium bromide)、噻托銨RESPIMAT®吸入劑(tiotropium RESPIMAT® inhaler)、托普黴素(tobramycin)(GERNEBCIN®)、曲前列環素(treprostinil)、尿苷、瓦甘諾韋(valganciclovir)(VALCYTE®)、伐地那非(vardenafil)、維生素D3、木糖醇、齊留通(zileuton)，或其組合。
在治療、預防及/或管理肝臟之纖維化或纖維化病狀的某些實施例中，本文所提供化合物可與例如以下各者組合：阿德福韋二吡呋酯(adefovir dipivoxil)、坎徳薩坦(candesartan)、秋水仙鹼；ATG、黴酚酸嗎啉乙酯及他克莫司(tacrolimus)組合；環孢素微乳液與他克莫司組合；艾拉米(elastometry)、依維莫司(everolimus)、FG-3019、扶正化 瘀(Fuzheng Huayu)、GI262570、甘草素(glycyrrhizin)(甘草酸單銨、甘胺酸、L-半胱胺酸單鹽酸鹽)、干擾素γ-1b、厄貝沙坦(irbesartan)、洛沙坦(losartan)、奧替普拉(oltipraz)、ORAL IMPACT®、聚乙二醇化干擾素α-2a；聚乙二醇化干擾素α-2a與病毒唑之組合；聚乙二醇化干擾素α-2b(SCH 54031)；聚乙二醇化干擾素α-2b與病毒唑之組合；吡喹酮(praziquantel)、哌唑嗪(prazosin)、雷特格韋(raltegravir)、病毒唑(REBETOL®、SCH18908)、利托那韋(ritonavir)-加強性蛋白酶抑制劑、己酮可可鹼(pentoxyphilline)、他克莫司、牛熊去氧膽酸、生育酚、熊去氧膽酸、華法林(warfarin)，或其組合。
在治療、預防及/或管理囊腫性纖維化的某些實施例中，本文所提供化合物可與例如以下各者組合：552-02、5-甲基四氫葉酸鹽及維生素B12、Ad5-CB-CFTR、腺病毒相關病毒-CFTR載體、舒喘寧(albuterol)、阿侖膦酸鹽(alendronate)、α生育酚+抗壞血酸、胺氯吡咪HCl(amiloride HCl)、aquADEKTM、阿塔倫(ataluren)(PTC124)、AZD1236、AZD9668、阿奇黴素、貝伐株單抗、比亞辛(biaxin)(克拉黴素)、BIIL 283 BS(阿美魯苯(amelubent))、布普芬(buprofen)、碳酸鈣、頭孢他啶、膽鈣化醇、膽鹼增補劑、CPX、囊腫性纖維化跨膜傳導調節劑、富DHA增補劑、洋地黃毒苷(digitoxin)、二十二碳六烯酸(DHA)、多西環素、ECGC、重組人類IGF-1、誘導性麩胱甘肽鈉鹽、麥角鈣化醇(ergocalciferol)(維生素D2)、氟米龍(fluorometholone)、釓布醇(gadobutrol)(GADOVIST®、BAY86-4875)、慶大黴素(gentamicin)、胃內激素(ghrelin)、甘精胰島素(glargine)、麩醯胺酸、生長激素、GS-9411、H5.001CBCFTR、人類重組生長激素、羥氯喹、高壓氧、高張鹽水、IH636葡萄籽花青素原萃取物、胰島素、干擾素γ-1b、IoGen(分子碘)、伊薩坦鉀、等張鹽水、伊曲康唑(itraconazole)、IV硝酸鎵(GANITE®)輸注液、酮洛酸乙酸鹽、蘭索拉 唑(lansoprazole)、L-精胺酸、利奈唑胺(linezolid)、魯比斯通(lubiprostone)、美羅培南(meropenem)、米格司他(miglustat)、MP-376(用於吸入之左旋氧氟沙星溶液)、生理鹽水IV、魯曲品AQ、ω-3三酸甘油酯、pGM169/GL67A、pGT-1基因脂質複合物、吡格列酮(pioglitazone)、PTC124、QAU145、沙美特羅(salmeterol)、SB656933、SB656933、辛伐他汀、西他列汀、4-苯基丁酸鈉、標準化薑黃根萃取物、tgAAVCF、TNF阻斷劑、TOBI、托普黴素(tobramycin)、生育三烯酚、非結合異黃酮100、維生素：酒石酸氫膽鹼(2-羥基乙基)三甲基銨鹽1：1、VX-770、VX-809、乙酸鋅，或其組合。
在一些實施例中，本文所提供化合物係與抑制IgE產生或活性的藥劑組合投與。在一些實施例中，PI3K抑制劑(例如PI3Kδ抑制劑)係與mTOR抑制劑組合投與。抑制IgE產生的藥劑在此項技術中已知且其包括(但不限於)以下一或多者：TEI-9874、2-(4-(6-環己基氧基-2-萘氧基)苯乙醯胺)苯甲酸、雷帕黴素、雷帕黴素類似物(rapamycin analogs)(亦即雷帕黴素類似物(rapalogs))、TORC1抑制劑、TORC2抑制劑，及抑制mTORC1及mTORC2的任何其他化合物。抑制IgE活性的藥劑包括例如抗IgE抗體，諸如奧馬珠單抗及TNX-901。
在治療、預防及/或管理硬皮病的某些實施例中，本文所提供化合物可與例如以下各者組合：免疫抑制劑(例如甲胺喋呤、硫唑嘌呤(Imuran®)、環孢素、黴酚酸嗎啉乙酯(Cellcept®)及環磷醯胺(Cytoxan®))；針對T細胞之療法(例如鹵夫酮(halofuginone)、巴利昔單抗(basiliximab)、阿來組單抗(alemtuzumab)、阿巴西普(abatacept)、雷帕黴素)；針對B細胞之療法(例如利妥昔單抗)；自體造血幹細胞移植；趨化性激動素配位體受體拮抗劑(例如靶向CXCL12/CSCR4軸的藥劑(例如AMD3100))；DNA甲基化抑制劑(例如 5-氮胞苷)；組蛋白脫乙醯酶抑制劑(例如曲古黴素A)；抑制素(例如阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin))；內皮素受體拮抗劑(例如Bosentan®)；磷酸二酯酶V型抑制劑(例如Sildenafil®)；前列環素類似物(例如曲泊替尼(trepostinil))；細胞激素合成及/或信號傳導抑制劑(例如伊馬替尼甲磺酸鹽(Imatinib mesylate)、羅格列酮(Rosiglitazone)、雷帕黴素)、抗轉型生長因子β1(抗TGFβ1)抗體、黴酚酸嗎啉乙酯、抗IL-6抗體(例如妥希珠單抗))；皮質類固醇；非類固醇消炎藥物；光療法；及血壓藥物(例如ACE抑制劑)。
在治療、預防及/或管理發炎肌病的某些實施例中，本文所提供化合物可與例如以下各者組合：局部乳膏或軟膏(例如局部皮質類固醇、他克莫司、吡美莫司)；環孢素(例如局部環孢素)；抗干擾素療法，例如AGS-009、隆塔株單抗(rhuMAb IFNalpha)、維生素D3、思法木單抗(MEDI-545)、AMG 811、IFNα Kinoid或CEP33457。在一些實施例中，另一種療法為IFN-α療法，例如AGS-009、隆塔株單抗、維生素D3、思法木單抗(MEDI-545)或IFNα Kinoid；皮質類固醇，諸如潑尼松(例如口服潑尼松)；免疫抑制療法，諸如甲胺喋呤(Trexall®、Methotrexate®、Rheumatrex®)、硫唑嘌呤(Azasan®、Imuran®)、靜脈內免疫球蛋白、他克莫司(tacrolimus)(Prograf®)、吡美莫司(pimecrolimus)、環磷醯胺(Cytoxan®)及環孢素(Gengraf®、 Neoral®、Sandimmune®)；抗瘧疾藥劑，諸如羥氯喹(Plaquenil®)及氯喹(Aralen®)；全身照射；利妥昔單抗(Rituxan®)；TNF抑制劑(例如依那西普(Enbrel®)、英利昔單抗(Remicade®))；AGS-009；隆塔株單抗(rhuMAb IFNalpha)；維生素D3；思法木單抗(MEDI-545)；AMG 811；IFNα Kinoid；CEP33457；抑制IgE產生的藥劑，諸如TEI-9874、2-(4-(6-環己基氧基-2-萘氧基)苯乙醯胺)苯甲酸、雷帕黴素、 雷帕黴素類似物、TORC1其他療法抑制劑、TORC2抑制劑及抑制mTORC1及mTORC2的任何其他化合物；抑制IgE活性的藥劑，諸如抗IgE抗體(例如奧馬珠單抗及TNX-90)；及其他療法，諸如物理療法、運動、休息、語言療法、防曬、熱療法及手術。
在治療、預防及/或管理肌炎(例如皮肌炎)的某些實施例中，本文所提供化合物可與例如以下各者組合：皮質類固醇；皮質類固醇節約藥劑，諸如(但不限於)硫唑嘌呤及甲胺喋呤；靜脈內免疫球蛋白；免疫抑制劑，諸如(但不限於)他克莫司(tacrolimus)、環磷醯胺及環孢素；利妥昔單抗；TNFα抑制劑，諸如(但不限於)依那西普(etanercept)及英利昔單抗；生長激素；生長激素促分泌劑，諸如(但不限於)MK-0677、L-162752、L-163022、NN703伊帕瑞林(ipamorelin)、海沙瑞林(hexarelin)、GPA-748(KP102、GHRP-2)及LY444711(Eli Lilly)；其他生長激素釋放刺激劑，諸如(但不限於)Geref、GHRH(1-44)、生長釋素(Somatorelin)(GRF 1-44)、ThGRF健豪寧(ThGRF genotropin)、L-DOPA、升糖素及升壓素；及胰島素樣生長因子。
在治療、預防及/或管理休格連氏症候群的某些實施例中，本文所提供化合物可與例如以下各者組合：毛果芸香鹼(pilocarpine)；賽維米林(cevimeline)；非類固醇消炎藥物；關節炎藥物；抗真菌劑；環孢素；羥氯喹；潑尼松；硫唑嘌呤；及環磷醯胺。
可與本文所提供化合物組合的其他治療劑可見於Goodman及Gilman之"The Pharmacological Basis of Therapeutics"第10版，Hardman,Limbird及Gilman編；或Physician's Desk Reference，兩個文獻均以全文引用的方式併入本文中。
在一個實施例中，本文所述化合物可與本文所提供藥劑或其他適合藥劑組合使用，此視所治療之病狀而定。因此，在一些實施例中，本文所提供化合物或其醫藥學上可接受之形式將與如上文所述的 其他藥劑共投與。當用於組合療法中時，本文所述化合物或其醫藥學上可接受之形式可與第二藥劑同時或分別地投與。此組合投藥可包括兩種藥劑以相同劑型同時投與、以各別劑型同時投與，及分別投與。亦即，本文所述的化合物與上述任何藥劑可一起調配成相同劑型且同時投與。或者，本文所提供化合物與上述任何藥劑可同時投與，其中兩種藥劑均存在於各別調配物中。在另一替代方案中，可投與本文所提供化合物，緊接著投與上述任何藥劑，或反之亦然。在分別投藥方案中，本文所提供化合物與上述任何藥劑的投與相隔幾分鐘，或相隔幾小時，或相隔幾天。
本文所提供化合物或其醫藥學上可接受之形式之投與可藉由允許將該化合物遞送至作用位點的任何方法實現。有效量之本文所提供化合物或其醫藥學上可接受之形式可以單次或多次劑量、藉由任何可接受之投與具有類似效用之藥劑的方式投與，該等方式包括直腸、頰內、鼻內及經皮途徑，藉由動脈內注射、靜脈內、腹膜內、非經腸、肌內、皮下、經口、局部、吸入劑或經由滲透或包覆裝置，諸如血管內支架，例如***動脈的圓柱形聚合物。
若本文所提供化合物或其醫藥學上可接受之形式係以包含一或多種藥劑的醫藥組合物形式投與且該藥劑半衰期比本文所提供化合物短，則可相應地調整藥劑及本文所提供化合物的單位劑型。
在一些實施例中，本文所提供化合物及第二藥劑係以各別組合物(例如醫藥組合物)形式投與。在一些實施例中，PI3K調節劑及藥劑係分別投與，但經由相同途徑(例如均經口或均為靜脈內)投與。在其他實施例中，PI3K調節劑及藥劑係在同一組合物(例如醫藥組合物)中投與。
在一些實施例中，本文所提供化合物(例如式I化合物(例如化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、 41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81及88)或其對映異構體或對映異構體混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶形物)係與用於肺疾病或呼吸性疾病之藥劑組合投與。用於肺疾病或呼吸性疾病之藥劑實例包括(但不限於)迪米斯他(Dymista)(鹽酸氮拉斯汀(azelastine hydrochloride)及氟替卡松丙酸酯(fluticasone propionate))、卡尼徳考(Kalydeco)(瓦卡托(ivacaftor))、納斯(Qnasl)(二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate))鼻氣溶膠、瑞沃斯(Rayos)(潑尼松)延遲釋放型錠劑、索法辛(Surfaxin)(魯西納坦(lucinactant))、圖多紮普萊薩(Tudorza Pressair)(阿地溴銨(aclidinium bromide)吸入粉末)、阿卡他(Arcapta)(吲達卡特羅(indacaterol)順丁烯二酸鹽吸入粉末)、達里斯普(Daliresp)(羅氟司特(roflumilast))、紹考里(Xalkori)(克里替尼(crizotinib))、卡斯通(Cayston)(胺曲南(aztreonam)吸入溶液)、杜萊納(Dulera)(糠酸莫米他松+二水合福莫特羅反丁烯二酸鹽(mometasone furoate+formoterol fumarate dihydrate))、泰納諾(Teflaro)(正頭孢洛林酯(ceftaroline fosamil))、阿德瑟卡(Adcirca)(他達拉非(tadalafil))、替瓦索(Tyvaso)(曲前列環素(treprostinil))、阿偉考(Alvesco)(環索奈德(ciclesonide))、帕坦斯(Patanase)(奧洛他定鹽酸鹽(olopatadine hydrochloride))、萊他瑞斯(Letairis)(胺布森坦(ambrisentan))、西紮爾(Xyzal)(左西替利嗪二鹽酸鹽(levocetirizine dihydrochloride))、布羅瓦納(Brovana)(阿福莫特羅酒石酸鹽(arformoterol tartrate))、替伽西(Tygacil)(泰格環黴素(tigecycline))、克泰克(Ketek)(泰利黴素(telithromycin))、思力華(Spiriva HandiHaler)(噻托溴銨(tiotropium bromide))、艾杜拉酶(Aldurazyme)(拉羅尼酶(laronidase))、伊薩(Iressa)(吉非替尼(gefitinib))、索納爾(Xolair)(奧馬珠單抗(omalizumab))、再嗎納(Zemaira)(α1-蛋白酶抑制因子)、克拉林 (Clarinex)、克瓦(Qvar)(二丙酸倍氯米松)、萊莫杜林(Remodulin)(曲前列環素(treprostinil))、索硼(Xopenex)、阿偉羅I.V.(Avelox I.V.)(莫西沙星鹽酸鹽(moxifloxacin))、朵萊(DuoNeb)(舒喘寧硫酸酯(albuterol sulfate)及異丙托溴銨(ipratropium bromide))、氟拉第(Foradil Aerolizer)(福莫特羅(formoterol)反丁烯二酸鹽吸入粉末)、英網茲(Invanz)、納薩克容(NasalCrom)鼻噴入法、塔維斯特(Tavist)(氯馬斯汀(clemastine)反丁烯二酸鹽)、曲克尼爾(Tracleer)(波生坦(bosentan))、柳丁氨醇HFA(Ventolin HFA)(舒喘寧硫酸酯(albuterol sulfate)吸入氣溶膠)、比亞辛XL(克拉黴素(clarithromycin)延長釋放錠劑)、頭孢唑林(Cefazolin)及右旋糖USP、Tri鼻噴霧劑(曲安奈德噴霧劑(triamcinolone acetonide spray))、安可來(Accolate)、卡氟西注射劑(Cafcit Injection)、舒喘靈HFA(Proventil HFA)、吸入氣溶膠、潤考特水性鼻噴霧劑(Rhinocort Aqua Nasal Spray)、特喹(Tequin)、替考辛膠囊(Tikosyn Capsules)、艾樂-D(Allegra-D)、氯馬斯汀反丁烯二酸鹽糖漿(Clemastine fumarate syrup)、庫索(Curosurf)、迪納巴(Dynabac)、因法索(Infasurf)、普里汀(Priftin)、普莫酶(Pulmozyme)(阿法鏈道酶(dornase α))、斯勒索胸膜內氣溶膠(Sclerosol Intrapleural Aerosol)、辛格爾(Singulair)、辛吉斯(Synagis)、賽氟汀(Ceftin)(頭孢呋辛阿克替爾(cefuroxime axetil))、西普(Cipro)(環丙沙星HCl(ciprofloxacin HCl))、克拉瑞汀RediTabs(Claritin RediTabs)(10mg氯雷他定(loratadine)快速崩解錠劑)、氟隆酶鼻噴霧劑(Flonase Nasal Spray)、氟咯溫Rotadisk(Flovent Rotadisk)、間羥異丙腎上腺素硫酸酯(Metaprotereol Sulfate)吸入溶液(5%)、納薩考AQ(Nasacort AQ)(曲安奈德)鼻噴霧劑、昂立賽氟(Omnicef)、拉克薩(Raxar)(格帕沙星(grepafloxacin))、賽萊溫(Serevent)、替雷德(Tilade)(奈多羅米鈉(nedocromil sodium))、托比(Tobi)、84 mcg二倍濃縮的凡賽尼 (Vanceril)(84 mcg，二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate))吸入氣溶膠、紮甘(Zagam)(司帕沙星(sparfloxacin))錠劑、齊氟咯(Zyflo)(齊留通(Zileuton))、安可來(Accolate)、艾樂(Allegra)(鹽酸菲索特非那定(fexofenadine hydrochloride))、艾斯特林鼻噴霧劑(Astelin nasal spray)、溴化異丙阿托品(Atrovent)(異丙托溴銨(ipratropium bromide))、奧格門汀(Augmentin)(阿莫西林/棒酸鹽(amoxicillin/clavulanate))、艾嗎考(Azmacort)(曲安奈德(triamcinolone acetonide))吸入氣溶膠、鼻舒樂止鼾貼(Breathe Right)、克拉瑞汀糖漿(Claritin Syrup)(氯雷他定(loratadine))、克拉瑞汀-D(Claritin-D)24小時延長釋放錠劑(10mg氯雷他定、240mg偽麻黃鹼硫酸酯)、卡瓦納-HS(Covera-HS)(維拉帕米(verapamil))、納薩考AQ(Nasacort AQ)(曲安奈德)鼻噴霧劑、奧庫西斯特(OcuHist)、普莫酶(阿法鏈道酶)、萊斯皮甘(RespiGam)(呼吸性合胞病毒免疫球蛋白，靜脈內)、塔維斯特(Tavist)(氯馬斯汀反丁烯二酸鹽(clemastine fumarate))、曲皮迪爾(Tripedia)(白喉及破傷風類毒素及非細胞百日咳疫苗，吸收型)、84 mcg二倍濃縮的二丙酸倍氯米松AQ、偉思帕克(Visipaque)(碘克沙醇(iodixanol))、唑辛(Zosyn)(無菌哌拉西林鈉(piperacillin sodium)/他唑巴坦鈉(tazobactam sodium))、賽達(Cedax)(頭孢布烯(ceftibuten))及仙特明(Zyrtec)(西替利嗪HCl(cetirizine HCl))。在一個實施例中，用於肺疾病或呼吸性疾病的藥劑為阿卡他、達里斯普、杜萊納、阿偉考、布羅瓦納、思力華、索納爾、克瓦、索硼、朵萊、氟拉第、安可來、辛格爾、氟咯溫Rotadisk、替雷德、凡賽尼、齊氟咯或艾嗎考吸入氣溶膠。在一個實施例中，用於肺疾病或呼吸性疾病的藥劑為思力華。
在一些實施例中，本文所提供化合物(例如式I化合物(例如化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81及88)或其對映異構 體或對映異構體混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、共晶體、籠形物或多晶形物)係與用於免疫或感染性疾病之藥劑組合投與。用於免疫或感染性疾病之藥劑實例包括(但不限於)霍尼贊(Horizant)(加巴噴丁恩那卡比(gabapentin enacarbil))、納斯(Qnasl)(二丙酸倍氯米松)鼻氣溶膠、瑞沃斯(Rayos)(潑尼松)延遲釋放型錠劑、斯曲比徳(Stribild)(埃替格韋(elvitegravir)、考比西斯(cobicistat)、恩曲他濱、反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate))、圖多紮普萊薩(Tudorza Pressair)(阿地溴銨(aclidinium bromide)吸入粉末)、阿卡他(Arcapta)(順丁烯二酸吲達卡特羅(indacaterol maleate)吸入粉末)、苯尼斯他(Benlysta)(貝利木單抗)、康普納(Complera)(恩曲他濱/瑞爾皮林(rilpivirine)/反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯)、達里斯普(Daliresp)(羅氟司特(roflumilast))、迪氟西徳(Dificid)(非達米辛(fidaxomicin))、艾杜蘭(Edurant)(瑞爾皮林(rilpivirine))、非拉紮(Firazyr)(艾替班特(icatibant))、格拉尼斯(Gralise)(加巴噴丁(gabapentin))、因西韋(Incivek)(特拉匹韋(telaprevir))、魯咯吉(Nulojix)(貝拉西普(belatacept))、韋克曲尼(Victrelis)(波普瑞韋(boceprevir))、卡斯通(Cayston)(胺曲南(aztreonam)吸入溶液)、艾格尼他(Egrifta)(替莫瑞林(tesamorelin)注射劑)、孟維(Menveo)(腦膜炎疫苗)、奧拉維(Oravig)(咪康唑(miconazole))、普萊納13(Prevnar 13)(肺炎球菌13價結合物疫苗)、泰納諾(Teflaro)(正頭孢洛林酯(ceftaroline fosamil))、卓曲斯(Zortress)(依維莫司(everolimus))、齊嗎西(Zymaxid)(加替沙星(gatifloxacin)眼用溶液)、比普瑞(Bepreve)(苯磺酸貝他斯汀(bepotastine besilate)眼用溶液)、貝尼樂(Berinert)(C1酯酶抑制劑(人類))、貝思溫(Besivance)(貝西沙星(besifloxacin)眼用懸浮液)、瑟瓦尼(Cervarix)[人類乳頭瘤病毒二價(16型及18型)疫苗，重組]、叩騰 (Coartem)(蒿甲醚/苯芴醇(artemether/lumefantrine))、希伯瑞(Hiberix)(嗜血桿菌屬b結合物疫苗；破傷風類毒素結合物)、伊納瑞斯(Ilaris)(康慶單抗(canakinumab))、伊希諾(Ixiaro)(日本腦炎疫苗，不活化，吸附)、卡比托(Kalbitor)(艾卡拉肽(ecallantide))、喹滕紮(Qutenza)(辣椒鹼(capsaicin))、維巴替(Vibativ)(特拉萬星(telavancin))、齊甘(Zirgan)(更昔洛韋(ganciclovir)眼用凝膠)、艾普替維(Aptivus)(替拉那韋(tipranavir))、阿斯特普(Astepro)(鹽酸氮拉斯汀(azelastine hydrochloride)鼻噴霧劑)、辛瑞酶(Cinryze)(C1抑制劑(人類))、因特倫(Intelence)(艾特拉林(etravirine))、莫薩他(Moxatag)(阿莫西林(amoxicillin))、羅塔瑞(Rotarix)(活輪狀病毒疫苗，口服)、特薩布(Tysabri)(那他珠單抗)、韋瑞(Viread)(反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯)、艾塔巴(Altabax)(瑞他帕林(retapamulin))、阿紮薩(AzaSite)(阿奇黴素)、多尼巴(Doribax)(多尼硼(doripenem))、艾汀納(Extina)(酮康唑(ketoconazole))、伊森萊斯(Isentress)(雷特格韋(raltegravir))、賽珍曲(Selzentry)(嗎拉維諾(maraviroc))、氟蘭斯特(Veramyst)(糠酸氟替卡松(fluticasone furoate))、西紮爾(Xyzal)(左西替利嗪二鹽酸鹽(levocetirizine dihydrochloride))、艾拉希斯(Eraxis)(阿尼芬淨(anidulafungin))、甲達思(Gardasil)(人類四價乳頭瘤病毒(6、11、16、18型)重組疫苗)、諾薩非爾(Noxafil)(泊沙康唑(posaconazole))、普萊茲(Prezista)(地瑞那韋(darunavir))、羅塔泰(Rotateq)(五價活輪狀病毒疫苗，口服)、替再卡(Tyzeka)(替比夫定(telbivudine))、維萊根(Veregen)(庫內兒茶素(kunecatechins))、艾普替維(Aptivus)(替拉那韋(tipranavir))、巴拉庫徳(Baraclude)(因提弗(entecavir))、替伽西(Tygacil)(泰格環黴素(tigecycline))、克泰克(Ketek)(泰利黴素(telithromycin))、汀達嗎(Tindamax)、替硝唑(tinidazole)、西法山(Xifaxan)(利福昔明(rifaximin))、阿米維(Amevive)(阿法賽特 (alefacept))、氟魯米(FluMist)(流感病毒疫苗)、福榮(Fuzeon)(恩福韋地(enfuvirtide))、萊西瓦(Lexiva)(福沙那韋鈣(fosamprenavir calcium))、萊亞他(Reyataz)(阿紮那韋硫酸酯(atazanavir sulfate))、阿林爾(Alinia)(硝唑尼特(nitazoxanide))、克拉林(Clarinex)、達普塔賽(Daptacel)、氟榮(Fluzone)(無防腐劑)、海普瑟納(Hepsera)(阿德福韋二吡呋酯(adefovir dipivoxil))、哌迪瑞疫苗(Pediarix Vaccine)、哌伽思(Pegasys)(聚乙二醇化干擾素α-2a)、瑞斯塔斯(Restasis)(環孢素眼用乳液)、瑟斯替瓦(Sustiva)、芬徳(Vfend)(伏立康唑(voriconazole))、阿偉羅I.V.(Avelox I.V.)(莫西沙星(moxifloxacin)鹽酸鹽)、康西達斯(Cancidas)、哌格因通(Peg-Intron)(聚乙二醇化干擾素α-2b)、萊貝托(Rebetol)(病毒唑)、斯哌曲賽(Spectracef)、特溫瑞(Twinrix)、纈更昔洛韋(Valcyte)(瓦甘諾韋HCl(valganciclovir HCl))、韋瑞(Viread)(反丁烯二酸替諾福韋二吡呋酯)、西格瑞(Xigris)(替加色羅α(drotrecogin α)[活化])、ABREVA(多可沙諾(docosanol))、比亞辛XL(克拉黴素延長釋放錠劑)、頭孢唑林(Cefazolin)及右旋糖美國專利、美林(Children's Motrin Cold)、Evoxac、卡萊曲(Kaletra)膠囊及口服溶液、拉米絲爾(Lamisil)(特比萘芬鹽酸鹽(terbinafine hydrochloride))溶液(1%)、諾曲松(Lotrisone)(克黴唑(clotrimazole)/二丙酸倍他米松)洗液、嗎拉隆(Malarone)(阿托伐醌(atovaquone)；氯脈鹽酸鹽(proguanil hydrochloride))錠劑、拉帕姆(Rapamune)(西羅莫司(sirolimus))錠劑、利得慕斯(Rid Mousse)、Tri鼻噴霧劑(曲安奈德噴霧劑)、三瓦唑3(Trivagizole 3)(克黴唑(clotrimazole))***乳膏、曲茲韋爾(Trizivir)(阿巴卡韋硫酸酯(abacavir sulfate)；拉米夫定(lamivudine)；齊多夫定AZT(zidovudine AZT))錠劑、阿根勒酶(Agenerase)(安普那韋(amprenavir))、氯潔黴素(Cleocin)(克林黴素磷酸酯(clindamycin phosphate))、凡韋(泛昔洛韋)、諾韋(利托那韋)、潘萊汀凝膠(Panretin Gel)、拉帕姆(西羅莫司)口服溶液、萊冷紮(Relenza)、辛勒西I.V.(Synercid I.V.)、達菲膠囊(Tamiflu capsule)、維斯塔徳(Vistide)(西多福韋(cidofovir))、艾樂-D、賽爾西普(CellCept)、氯馬斯汀反丁烯二酸鹽(Clemastine fumarate)糖漿、氯潔黴素(Cleocin)(克林黴素磷酸酯(clindamycin phosphate))、迪納巴(Dynabac)、REBETRON(TM)組合療法、思募萊特(Simulect)、替門汀(Timentin)、維諾替(Viroptic)、INFANRIX(白喉及破傷風類毒素及非細胞百日咳疫苗，吸附)、阿昔洛韋膠囊(Acyclovir Capsules)、艾爾達拉(Aldara)(咪喹莫特(imiquimod))、阿氟索(Aphthasol)、康比氟(Combivir)、0.5%康迪羅凝膠(Condylox Gel 0.5%)(泊考非諾(pokofilox))、凡韋(泛昔洛韋)、甲硝噠唑ER(Flagyl ER)、氟隆酶(Flonase)鼻噴霧劑、氟托瓦酶(Fortovase)、INFERGEN(干擾素alfacon-1)、因通A(Intron A)(干擾素α-2b，重組)、諾韋(利托那韋)、萊斯普托錠劑(Rescriptor Tablets)(地拉韋啶甲磺酸鹽錠劑(delavirdine mesylate tablets))、SPORANOX(伊曲康唑(itraconazole))、斯特米托(Stromectol)(伊維菌素(ivermectin))、紫杉醇、特羅凡(Trovan)、VIRACEPT(奈非那韋甲磺酸鹽(nelfinavir mesylate))、再瑞(司他夫定)、艾苯紮(Albenza)(阿苯達唑(albendazole))、阿普索(Apthasol)(胺來呫諾(Amlexanox))、卡林通貼片(Carrington patch)、康法(Confide)、克里希凡(Crixivan)(茚地那韋硫酸酯(Indinavir sulfate))、口服伽斯特羅濃縮液(Gastrocrom Oral Concentrate)(色甘酸鈉)、哈瑞(Havrix)、拉米絲爾(Lamisil)(特比萘芬鹽酸鹽(terbinafine hydrochloride))錠劑、魯慶(Leukine)(沙格司亭(sargramostim))、口服賽美維(Oral Cytovene)、萊斯皮甘(RespiGam)(呼吸性合胞病毒免疫球蛋白，靜脈內)、韋徳(Videx)(去羥肌苷(didanosine))、韋拉姆(Viramune)(奈韋拉平(nevirapine))、維斯塔徳(Vistide)(西多福韋(cidofovir))、韋曲瑟植入物(Vitrasert Implant)、希 舒美(Zithromax)(阿奇黴素)、賽達(Cedax)(頭孢布烯(ceftibuten))、克拉黴素(比亞辛)、艾皮維(Epivir)(拉米夫定(lamivudine))、因通A(干擾素α-2b，重組)、因服雷(Invirase)(沙奎那韋(saquinavir))、瓦特瑞(Valtrex)(伐昔洛韋HCl(valacyclovir HCl))、西方墨點法驗證裝置、再瑞(司他夫定)，及仙特明(Zyrtec)(西替利嗪HCl(cetirizine HCl))。
在一些實施例中，第二藥劑為HDAC抑制劑，諸如貝啉司他、伏立諾他、帕比司他、ACY-1215或羅米地辛。
在一些實施例中，第二藥劑為mTOR抑制劑，諸如依維莫司(RAD 001)。
在一些實施例中，第二藥劑為蛋白酶體抑制劑，諸如硼替佐米或卡非佐米。
在一些實施例中，第二藥劑為PKC-β抑制劑，諸如恩紮托靈(LY317615)。
在一些實施例中，第二藥劑為JAK/STAT抑制劑，諸如INCB16562或AZD1480。
在一些實施例中，第二藥劑為抗葉酸劑，諸如普拉曲沙。
在一些實施例中，第二藥劑為法呢基轉移酶抑制劑，諸如替比法尼(tipifarnib)。
在一些實施例中，第二藥劑為抗體或生物藥劑，諸如阿來組單抗、利妥昔單抗、奧法木單抗或布倫圖單抗韋多汀(brentuximab vedotin)(SGN-035)。在一個實施例中，第二藥劑為利妥昔單抗。在一個實施例中，第二藥劑為利妥昔單抗且組合療法係用於治療、預防及/或管理iNHL、FL、脾邊緣區、結邊緣區、結外邊緣區及/或SLL。
在一些實施例中，本文所提供化合物(例如化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81及88)或其醫藥學上可接受之衍生物(例 如鹽或溶劑合物)係與苯達莫司汀及另一種活性劑組合使用。在一個實施例中，癌症或血液惡性疾病為iNHL。
在一些實施例中，本文所提供化合物(例如化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81及88)或其醫藥學上可接受之衍生物(例如鹽或溶劑合物)係與利妥昔單抗及另一種活性劑組合使用。在一個實施例中，癌症或血液惡性疾病為iNHL。
在一些實施例中，本文所提供化合物(例如化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81及88)或其醫藥學上可接受之衍生物(例如鹽或溶劑合物)係與苯達莫司汀及利妥昔單抗組合使用。在一個實施例中，癌症或血液惡性疾病為iNHL。
在一些實施例中，本文所提供化合物(例如化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81及88)或其醫藥學上可接受之衍生物(例如鹽或溶劑合物)係與氟達拉濱、環磷醯胺及利妥昔單抗組合使用。在一個實施例中，癌症或血液惡性疾病為CLL。
在一些實施例中，本文所提供化合物(例如化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81及88)或其醫藥學上可接受之衍生物(例如鹽或溶劑合物)係與抗體或生物藥劑(諸如阿來組單抗、利妥昔單抗、奧法木單抗或布倫圖單抗韋多汀(SGN-035))組合使用。在一個實施例中，第二藥劑為利妥昔單抗。在一個實施例中，第二藥劑為利妥昔單抗且組合療法係用於治療、預防及/或管理iNHL、FL、脾邊緣區、結邊緣區、結外邊緣區及/或SLL。
在一些實施例中，本文所提供化合物(例如化合物2、4、7、9、 17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81及88)或其醫藥學上可接受之衍生物(例如鹽或溶劑合物)係與抗體-藥物結合物(諸如伊諾圖單抗奧加米星(inotuzumab ozogamicin)或布倫圖單抗韋多汀)組合使用。
在一些實施例中，本文所提供化合物(例如化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81及88)或其醫藥學上可接受之衍生物(例如鹽或溶劑合物)係與細胞毒性劑組合使用，細胞毒性劑諸如苯達莫司汀、吉西他濱、奧沙利鉑、環磷醯胺、長春新鹼、長春鹼、蒽環黴素(例如道諾黴素或柔紅黴素、小紅莓)、放線菌素、放線菌素D、博萊黴素、克羅拉濱(clofarabine)、奈拉濱(nelarabine)、克拉屈濱(cladribine)、天冬醯胺酶、甲胺喋呤或普拉曲沙。
在一些實施例中，本文所提供化合物(例如化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81及88)或其醫藥學上可接受之衍生物(例如鹽或溶劑合物)係與一或多種其他抗癌劑或化學治療劑組合使用，該等抗癌劑或化學治療劑諸如氟達拉濱、依魯替尼、福斯替尼、雷利度胺、沙立度胺、利妥昔單抗、環磷醯胺、小紅莓、長春新鹼、潑尼松或R-CHOP(利妥昔單抗、環磷醯胺、小紅莓或羥基柔紅黴素、長春新鹼(Vincristine或Oncovin)、潑尼松)。
在一些實施例中，本文所提供化合物(例如化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81及88)或其醫藥學上可接受之衍生物(例如鹽或溶劑合物)係與針對細胞激素之抗體(例如IL-15抗體、IL-21抗體、IL-4抗體、IL-7抗體、IL-2抗體、IL-9抗體)組合使用。在一些實施例中，第二藥劑為JAK1抑制劑、JAK3抑制劑、泛JAK抑制劑、 BTK抑制劑、SYK抑制劑或PI3Kδ抑制劑。在一些實施例中，第二藥劑為針對趨化性激動素之抗體。
不限於特定理論，本文所述之靶向組合療法的副作用減少及/或功效增強。舉例而言，在一些實施例中，本文提供使用本文所述化合物(例如化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81及88)或其醫藥學上可接受之衍生物(例如鹽或溶劑合物)與第二活性劑(例如IL-15抗體、IL-21抗體、IL-4抗體、IL-7抗體、IL-2抗體、IL-9抗體、JAK1抑制劑、JAK3抑制劑、泛JAK抑制劑、BTK抑制劑、SYK抑制劑及/或PI3Kδ抑制劑)治療CLL的組合療法。
此外，不限於特定理論，發現本文所提供化合物(例如化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81及88)不影響BTK或MEK路徑。因此，在一些實施例中，本文提供一種治療或管理癌症或血液惡性疾病的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所提供化合物(例如化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81及88)或其醫藥學上可接受之衍生物(例如鹽或溶劑合物)與BTK抑制劑之組合。在一個實施例中，BTK抑制劑為依魯替尼。在一個實施例中，BTK抑制劑為AVL-292。在一個實施例中，癌症或血液惡性疾病為DLBCL。在另一個實施例中，癌症或血液惡性疾病為iNHL。在另一個實施例中，癌症或血液惡性疾病為CLL。
在其他實施例中，本文提供一種治療或管理癌症或血液惡性疾病的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所提供化合物(例如化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81及88)或其 醫藥學上可接受之衍生物(例如鹽或溶劑合物)與MEK抑制劑之組合。在一個實施例中，MEK抑制劑為曲美替尼(trametinib)/GSK1120212(N-(3-{3-環丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)胺基]-6,8-二甲基-2,4,7-三側氧基-3,4,6,7-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基}苯基)乙醯胺)、塞拉菌素(selumetinob)(6-(4-溴-2-氯苯胺基)-7-氟-N-(2-羥基乙氧基)-3-甲基苯并咪唑-5-甲醯胺)、匹麻舍替(pimasertib)/AS703026/MSC1935369((S)-N-(2,3-二羥基丙基)-3-((2-氟-4-碘苯基)胺基)異菸鹼醯胺)、XL-518/GDC-0973(1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)胺基]苯基}羰基)-3-[(2S)-哌啶-2-基]氮雜環丁-3-醇)、萊法替尼(refametinib)/BAY869766/RDEA119(N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基胺基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羥基丙基)環丙烷-1-磺醯胺)、PD-0325901(N-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)胺基]-苯甲醯胺)、TAK733((R)-3-(2,3-二羥基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基胺基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮)、MEK162/ARRY438162(5-[(4-溴-2-氟苯基)胺基]-4-氟-N-(2-羥基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲醯胺)、RO5126766(3-[[3-氟-2-(甲基胺磺醯基胺基)-4-吡啶基]甲基]-4-甲基-7-嘧啶-2-基氧基-2-酮)、WX-554、RO4987655/CH4987655(3,4-二氟-2-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-N-(2-羥基乙氧基)-5-((3-側氧基-1,2-噁嗪烷-2-基)甲基)苯甲醯胺)，或AZD8330(2-((2-氟-4-碘苯基)胺基)-N-(2-羥基乙氧基)-1,5-二甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺)。在一個實施例中，癌症或血液惡性疾病為DLBCL。在另一個實施例中，癌症或血液惡性疾病為ALL。在另一個實施例中，癌症或血液惡性疾病為CTCL。
在其他實施例中，本文提供一種治療或管理癌症或血液惡性疾病的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所提供化合物(例如化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、 38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81及88)或其醫藥學上可接受之衍生物(例如鹽或溶劑合物)與EZH2抑制劑之組合。在一個實施例中，EZH2抑制劑為EPZ-6438、GSK-126、GSK-343、E11或3-去氮腺嘌呤A(DNNep)。在一個實施例中，癌症或血液惡性疾病為DLBCL。在另一個實施例中，癌症或血液惡性疾病為iNHL。在另一個實施例中，癌症或血液惡性疾病為ALL。在另一個實施例中，癌症或血液惡性疾病為CTCL。
在其他實施例中，本文提供一種治療或管理癌症或血液惡性疾病的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所提供化合物(例如化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81及88)或其醫藥學上可接受之衍生物(例如鹽或溶劑合物)與bcl-2抑制劑之組合。在一個實施例中，BCL2抑制劑為ABT-199(4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[[3-硝基-4-[[(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]胺基]苯基]磺醯基]-2-[(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基]苯甲醯胺)、ABT-737(4-[4-[[2-(4-氯苯基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[4-[[(2R)-4-(二甲基胺基)-1-苯基硫基丁-2-基]胺基]-3-硝基苯基]磺醯基苯甲醯胺)、ABT-263((R)-4-(4-((4'-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氫-[1,1'-聯苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((4-嗎啉基-1-(苯硫基)丁-2-基)胺基)-3((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺)、GX15-070(奧巴克拉甲磺酸鹽(obatoclax mesylate)，(2Z)-2-[(5Z)-5-[(3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)次甲基]-4-甲氧基吡咯-2-亞基]吲哚；甲烷磺酸)))，或G3139(奧利默森)。在一個實施例中，癌症或血液惡性疾病為DLBCL。在另一個實施例中，癌症或血液惡性疾病為iNHL。在另一個實施例中，癌症或血液惡性疾病為CLL。在另一個實施例中，癌症或血液惡性疾病為ALL。在另一個實施例中，癌症或血液惡性疾病為CTCL。
在其他實施例中，本文提供一種治療或管理iNHL的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所提供化合物(例如化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81及88)或其醫藥學上可接受之衍生物(例如鹽或溶劑合物)與利妥昔單抗之組合。在一個實施例中，患者為年長患者。在另一個實施例中，iNHL為復發的或難治的。
在其他實施例中，本文提供一種治療或管理iNHL的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所提供化合物(例如化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81及88)或其醫藥學上可接受之衍生物(例如鹽或溶劑合物)與苯達莫司汀之組合。在一個實施例中，iNHL為復發的或難治的。
在其他實施例中，本文提供一種治療或管理iNHL的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所提供化合物(例如化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81及88)或其醫藥學上可接受之衍生物(例如鹽或溶劑合物)與利妥昔單抗之組合，及與苯達莫司汀之進一步組合。在一個實施例中，iNHL為復發的或難治的。
在其他實施例中，本文提供一種治療或管理iNHL的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所提供化合物(例如化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81及88)或其醫藥學上可接受之衍生物(例如鹽或溶劑合物)與雷利度胺之組合。在一個實施例中，iNHL為復發的或難治的。
在其他實施例中，本文提供一種治療或管理CLL的方法，該方法 包含向患者投與治療有效量之本文所提供化合物(例如化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81及88)或其醫藥學上可接受之衍生物(例如鹽或溶劑合物)與利妥昔單抗之組合。在一個實施例中，患者為年長患者。在另一個實施例中，CLL為復發的或難治的。
在其他實施例中，本文提供一種治療或管理CLL的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所提供化合物(例如化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81及88)或其醫藥學上可接受之衍生物(例如鹽或溶劑合物)與苯達莫司汀之組合。在一個實施例中，CLL為復發的或難治的。
在其他實施例中，本文提供一種治療或管理CLL的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所提供化合物(例如化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81及88)或其醫藥學上可接受之衍生物(例如鹽或溶劑合物)與利妥昔單抗之組合，及與苯達莫司汀之進一步組合。在一個實施例中，CLL為復發的或難治的。
在其他實施例中，本文提供一種治療或管理CLL的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所提供化合物(例如化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81及88)或其醫藥學上可接受之衍生物(例如鹽或溶劑合物)與雷利度胺之組合。在一個實施例中，CLL為復發的或難治的。
在其他實施例中，本文提供一種治療或管理DLBCL的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所提供化合物(例如化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、 52、60、61、63、73、75、77、79、80、81及88)或其醫藥學上可接受之衍生物(例如鹽或溶劑合物)與利妥昔單抗之組合。在一個實施例中，患者為年長患者。在另一個實施例中，DLBCL為復發的或難治的。
在其他實施例中，本文提供一種治療或管理DLBCL的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所提供化合物(例如化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81及88)或其醫藥學上可接受之衍生物(例如鹽或溶劑合物)與苯達莫司汀之組合。在一個實施例中，DLBCL為復發的或難治的。
在其他實施例中，本文提供一種治療或管理DLBCL的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所提供化合物(例如化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81及88)或其醫藥學上可接受之衍生物(例如鹽或溶劑合物)與利妥昔單抗之組合，及與苯達莫司汀之進一步組合。在一個實施例中，DLBCL為復發的或難治的。
在其他實施例中，本文提供一種治療或管理DLBCL的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所提供化合物(例如化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81及88)或其醫藥學上可接受之衍生物(例如鹽或溶劑合物)與R-GDP(利妥昔單抗、環磷醯胺、長春新鹼及潑尼松)之組合。在一個實施例中，DLBCL為復發的或難治的。在另一個實施例中，治療係在R-CHOP治療之後進行。
在其他實施例中，本文提供一種治療或管理DLBCL的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所提供化合物(例如化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、 52、60、61、63、73、75、77、79、80、81及88)或其醫藥學上可接受之衍生物(例如鹽或溶劑合物)與依魯替尼之組合。在一個實施例中，DLBCL為復發的或難治的。
在其他實施例中，本文提供一種治療或管理T細胞淋巴瘤(PTCL或CTCL)的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所提供化合物(例如化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81及88)或其醫藥學上可接受之衍生物(例如鹽或溶劑合物)與利妥昔單抗之組合。在一個實施例中，T細胞淋巴瘤為復發的或難治的。
在其他實施例中，本文提供一種治療或管理T細胞淋巴瘤(PTCL或CTCL)的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所提供化合物(例如化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81及88)或其醫藥學上可接受之衍生物(例如鹽或溶劑合物)與苯達莫司汀之組合。在一個實施例中，T細胞淋巴瘤為復發的或難治的。
在其他實施例中，本文提供一種治療或管理T細胞淋巴瘤(PTCL或CTCL)的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所提供化合物(例如化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81及88)或其醫藥學上可接受之衍生物(例如鹽或溶劑合物)與利妥昔單抗之組合，及與苯達莫司汀之進一步組合。在一個實施例中，T細胞淋巴瘤為復發的或難治的。
在其他實施例中，本文提供一種治療或管理T細胞淋巴瘤(PTCL或CTCL)的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所提供化合物(例如化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81及88) 或其醫藥學上可接受之衍生物(例如鹽或溶劑合物)與羅米地辛之組合。在一個實施例中，T細胞淋巴瘤為復發的或難治的。
在其他實施例中，本文提供一種治療或管理套細胞淋巴瘤的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所提供化合物(例如化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81及88)或其醫藥學上可接受之衍生物(例如鹽或溶劑合物)與利妥昔單抗之組合。在一個實施例中，套細胞淋巴瘤為復發的或難治的。
在其他實施例中，本文提供一種治療或管理套細胞淋巴瘤的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所提供化合物(例如化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81及88)或其醫藥學上可接受之衍生物(例如鹽或溶劑合物)與苯達莫司汀之組合。在一個實施例中，套細胞淋巴瘤為復發的或難治的。
在其他實施例中，本文提供一種治療或管理套細胞淋巴瘤的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所提供化合物(例如化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81及88)或其醫藥學上可接受之衍生物(例如鹽或溶劑合物)與利妥昔單抗之組合，及與苯達莫司汀之進一步組合。在一個實施例中，套細胞淋巴瘤為復發的或難治的。
在其他實施例中，本文提供一種治療或管理套細胞淋巴瘤的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所提供化合物(例如化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81及88)或其醫藥學上可接受之衍生物(例如鹽或溶劑合物)與依魯替尼之組合。在一個實施 例中，套細胞淋巴瘤為復發的或難治的。
此外，不限於特定理論，發現癌細胞對小紅莓及本文所提供化合物展現的敏感性概況有差異。因此，本文提供一種治療或管理癌症或血液惡性疾病的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所提供化合物(例如化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81及88)或其醫藥學上可接受之衍生物(例如鹽或溶劑合物)與小紅莓之組合。在一個實施例中，癌症或血液惡性疾病為ALL。
在一些實施例中，本文提供一種治療或管理癌症或血液惡性疾病的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所提供化合物(例如化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81及88)或其醫藥學上可接受之衍生物(例如鹽或溶劑合物)與AraC之組合。在一個實施例中，癌症或血液惡性疾病為AML。
在特定實施例中，化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81及88或其醫藥學上可接受之形式係與本文所提供之一或多種第二藥劑或第二療法組合使用。
在一些實施例中，第二藥劑為抗體-藥物結合物，諸如伊諾圖單抗奧加米星，或布倫圖單抗韋多汀。
在一些實施例中，第二藥劑為細胞毒性劑，諸如苯達莫司汀、吉西他濱、奧沙利鉑、環磷醯胺、長春新鹼、長春鹼、蒽環黴素(例如道諾黴素或柔紅黴素、小紅莓)、放線菌素、放線菌素D、博萊黴素、克羅拉濱、奈拉濱、克拉屈濱、天冬醯胺酶、甲胺喋呤或普拉曲沙。
在一些實施例中，第二藥劑為一或多種其他抗癌劑或化學治療 劑，諸如氟達拉濱、依魯替尼、福斯替尼、雷利度胺、沙立度胺、利妥昔單抗、環磷醯胺、小紅莓、長春新鹼、潑尼松，或R-CHOP(利妥昔單抗、環磷醯胺、小紅莓或羥基柔紅黴素、長春新鹼或長春新鹼、潑尼松)。
在一些實施例中，第二藥劑為針對細胞激素之抗體(例如IL-15抗體、IL-21抗體、IL-4抗體、IL-7抗體、IL-2抗體、IL-9抗體)。在一些實施例中，第二藥劑為JAK1抑制劑、JAK3抑制劑、泛JAK抑制劑、BTK抑制劑、SYK抑制劑或PI3Kδ抑制劑。在一些實施例中，第二藥劑為針對趨化性激動素之抗體。
不限於特定理論，本文所述之靶向組合療法的副作用減少及/或功效增強。舉例而言，在一些實施例中，本文提供使用本文所述化合物(例如化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81及88)與第二活性劑(例如IL-15抗體、IL-21抗體、IL-4抗體、IL-7抗體、IL-2抗體、IL-9抗體、JAK1抑制劑、JAK3抑制劑、泛JAK抑制劑、BTK抑制劑、SYK抑制劑及/或PI3Kδ抑制劑)治療CLL的組合療法。
此外，不限於特定理論，發現本文所提供化合物(例如化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81及88)不影響BTK或MEK路徑。因此，在一些實施例中，本文提供一種治療或管理癌症或血液惡性疾病的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所提供化合物(例如化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81及88)或其醫藥學上可接受之衍生物(例如鹽或溶劑合物)與BTK抑制劑之組合。在一個實施例中，BTK抑制劑為依魯替尼。在一個實施例中，BTK抑制劑為AVL-292。在一個實施例中，癌症或血液惡性疾病為 DLBCL。在另一個實施例中，癌症或血液惡性疾病為CLL。
在其他實施例中，本文提供一種治療或管理癌症或血液惡性疾病的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所提供化合物(例如化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81及88)或其醫藥學上可接受之衍生物(例如鹽或溶劑合物)與MEK抑制劑之組合。在一個實施例中，MEK抑制劑為曲美替尼、塞拉菌素、AS703026/MSC1935369、XL-518/GDC-0973、BAY869766/RDEA119、GSK1120212(曲美替尼)、匹麻舍替、萊法替尼、PD-0325901、TAK733、MEK162/ARRY438162、RO5126766、WX-554、RO4987655/CH4987655或AZD8330。在一個實施例中，癌症或血液惡性疾病為DLBCL。在另一個實施例中，癌症或血液惡性疾病為ALL。在另一個實施例中，癌症或血液惡性疾病為CTCL。
在其他實施例中，本文提供一種治療或管理癌症或血液惡性疾病的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所提供化合物(例如化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81及88)或其醫藥學上可接受之衍生物(例如鹽或溶劑合物)與bc1-2抑制劑之組合。在一個實施例中，BCL2抑制劑為ABT-199、ABT-737、ABT-263、GX15-070(奧巴克拉甲磺酸鹽)或G3139(根納三思(Genasense))。在一個實施例中，癌症或血液惡性疾病為DLBCL。在另一個實施例中，癌症或血液惡性疾病為ALL。在另一個實施例中，癌症或血液惡性疾病為CTCL。
此外，不限於特定理論，發現癌細胞對小紅莓及本文所提供化合物展現的敏感性概況有差異。因此，本文提供一種治療或管理癌症或血液惡性疾病的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所 提供化合物(例如化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81及88)或其醫藥學上可接受之衍生物(例如鹽或溶劑合物)與小紅莓之組合。在一個實施例中，癌症或血液惡性疾病為ALL。
在一些實施例中，本文提供一種治療或管理癌症或血液惡性疾病的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之本文所提供化合物(例如化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81及88)或其醫藥學上可接受之衍生物(例如鹽或溶劑合物)與AraC之組合。在一個實施例中，癌症或血液惡性疾病為AML。
在特定實施例中，化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81及88或其醫藥學上可接受之形式係與本文所提供之一或多種第二藥劑或第二療法組合使用。
本文進一步提供藉由使激酶與足以調節激酶活性之量的本文所提供化合物接觸來調節激酶活性的方法。調節可為抑制或活化激酶活性。在一些實施例中，本文提供藉由使激酶與足以抑制激酶活性之量的本文所提供化合物接觸來抑制激酶活性的方法。在一些實施例中，本文提供藉由使溶液與足以抑制該溶液中之激酶活性之量的本文所提供化合物接觸來抑制該溶液中之激酶活性的方法。在一些實施例中，本文提供藉由使細胞與足以抑制該細胞中之激酶活性之量的本文所提供化合物接觸來抑制該細胞中之激酶活性的方法。在一些實施例中，本文提供藉由使組織與足以抑制該組織中之激酶活性之量的本文所提供化合物接觸來抑制該組織中之激酶活性的方法。在一些實施例中，本文提供藉由使生物體與足以抑制該生物體中之激酶活性之量的本文所提供化合物接觸來抑制該生物體中之激酶活性的方法。在一些實施 例中，本文提供藉由使動物與足以抑制該動物中之激酶活性之量的本文所提供化合物接觸來抑制該動物中之激酶活性的方法。在一些實施例中，本文提供藉由使哺乳動物與足以抑制該哺乳動物中之激酶活性之量的本文所提供化合物接觸來抑制該哺乳動物中之激酶活性的方法。在一些實施例中，本文提供藉由使人類與足以抑制該人類中之激酶活性之量的本文所提供化合物接觸來抑制該人類中之激酶活性的方法。在一些實施例中，激酶與本文所提供化合物接觸之後的激酶活性%為不存在該接觸步驟之情況下之激酶活性的小於1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%。
下文提供的實例及製備進一步說明及舉例說明本文所提供的化合物及製備此等化合物的方法。應瞭解，本發明之範疇決不受以下實例及製備之範疇限制。在以下實例中，除非另有說明，否則具有單一對掌性中心的分子係以外消旋混合物形式存在。除非另有說明，否則具有兩個或兩個以上對掌性中心的彼等分子係以非對映異構體之外消旋混合物形式存在。單一對映異構體/非對映異構體可藉由熟習此項技術者已知的方法獲得。
化合物之合成
在一些實施例中，本文所提供化合物可根據此項技術中已知的方法製備。舉例而言，本文所提供的化合物可根據下述流程合成。流程1顯示胺A-30、F-50、X-40及H50之合成。流程2顯示醯胺D-20及式I之合成。
流程1
特定而言，在方法A之流程1中，異喹啉酮胺化合物A-30係以兩個步驟產生。舉例而言，在中第一步驟中，化合物A-10轉化為化合物A-20。化合物A-20與(1-(甲氧基(甲基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯偶合，得到化合物A-30。在一些實施例中，異喹啉酮化合物可根據方法H製備。舉例而言，使化合物H-10與(1-(甲氧基(甲基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯偶合而產生化合物H-20，其接著轉化為H-30。化合物H-30與B-NH2反應而形成化合物H-40，接著用例如酸處理而得到H-50。
在方法F中，產生喹唑啉酮F-50。舉例而言，化合物F-10轉化為化合物F-20，其與2-((第三丁氧羰基)胺基)丙酸偶合而形成F-30。化合物F-30接著轉化為F-40。脫除化合物F-40的保護基，得到化合物F-50。或者，喹唑啉酮X-40可如下製備：以2-胺基-6-氯苯甲酸為起始物，產生化合物X-10，化合物X-10可轉化為化合物X-20。可使化合物X-20與2-((第三丁氧羰基)胺基)丙酸偶合而產生化合物X-30，化合 物X-30可轉化為所要化合物X-40。
在流程2中，胺化合物A30、F50、X-40或H50用Wd-C(O)OH處理而得到醯胺D20，醯胺D20用炔烴處理而產生式(I)化合物。
實例 化學實例
本文所述的化學實體可根據本文中的一或多個說明性流程及/或此項技術中熟知的技術合成。
除非有相反說明，否則本文所述的反應係在大氣壓下發生，通常在-10℃至200℃範圍內的溫度下發生。此外，除非另有說明，否則反應時間及條件希望為近似的，例如在約大氣壓下、在約-10℃至約110℃範圍內之溫度下發生例如約1小時至約24小時之時段；隔夜進行的反應在一些實施例中可為平均約16小時之時段。
術語「溶劑」、「有機溶劑」及「惰性溶劑」各自意謂在關於其所述的反應條件下呈惰性的溶劑，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃(「THF」)、二甲基甲醯胺(「DMF」)、氯仿、氯化亞甲(或二氯甲烷)、***、甲醇、N-甲基吡咯啶酮(「NMP」)、吡啶及其類似物。除非有相反說明，否則本文所述反應中所用的溶劑為惰性有機溶劑。除非有相反說明，否則對於每公克之限制試劑而言，1cc(或mL)溶劑 構成體積當量。
需要時，本文所述之化學實體及中間物之分離及純化可藉由任何適合的分離或純化程序實現，諸如過濾、萃取、結晶、管柱層析法、薄層層板法或厚層層析法，或此等程序之組合。參考下文中實例得到適合分離及單離程序之特定說明。然而，亦可使用其他等效分離或單離程序。
需要時，若存在，則非限制性例示性化合物之(R)-異構體及(S)-異構體可藉由熟習此項技術者已知的方法解析，例如形成可藉由例如結晶分離的非對映異構體鹽或錯合物；形成可藉由例如結晶、氣液或液相層析分離的非對映異構體衍生物；使一種對映異構體與對映異構體特異性試劑進行選擇性反應，例如酶促氧化或還原，隨後分離經修飾及未經修飾之對映異構體；或在對掌性環境中，例如在對掌性載體(諸如結合有對掌性配位體之二氧化矽)上或在對掌性溶劑存在下進行氣液或液相層析。或者，可藉由不對稱合成、使用光學活性試劑、受質、催化劑或溶劑，或藉由不對稱轉化將一種對映異構體轉化為另一種對映異構體來合成特定對映異構體。此外，本文所提供化合物之滯轉異構體(亦即圍繞單鍵受阻旋轉的立體異構體)可藉由熟習此項技術者已知的方法解析或分離。舉例而言，具有鄰位或間位經取代之苯基的某些B取代基可形成滯轉異構體，其中其可加以分離及單離。
本文所述化合物可視情況與醫藥學上可接受之酸接觸而形成相應酸加成鹽。此外，本文所述化合物可視情況與醫藥學上可接受之鹼接觸而形成相應鹼加成鹽。
在一些實施例中，本文所提供化合物通常可藉由廣泛熟知之合成方法之適當組合來合成。熟習相關技術者根據本發明顯而易知且可獲得適用於合成此等化學實體的技術。許多視情況經取代之起始化合物及其他反應物可市購，例如購自Aldrich Chemical Company (Milwaukee,WI)，或容易由熟習此項技術者使用常用合成方法製備。
提供下文論述以說明可供用於製備化合物的某些各種方法且不希望限制可用於製備本文所提供化合物之反應或反應順序的範疇。
通化合成方法
參考以下實例更容易瞭解本文一般性所述的化合物，包括該等實例僅用於說明某些態樣及實施例，且不希望限制此等態樣及實施例。
(i)用於合成胺核心的一般方法
方法A：
用於製備(S)-3-(1-胺基乙基)-異喹啉-1(2H)-酮的一般條件：
在室溫下，歷經5分鐘，向鄰甲基苯甲酸(A-1)(1eq，例如1.5mol)及DMF(催化作用，例如2mL)於DCM(1.2M，例如1275mL)中之經攪拌混合物中添加乙二醯氯(1.1eq，例如1.65mol)且所得混合物在室溫下攪拌2小時。接著真空濃縮混合物。將殘餘物溶於DCM(150mL)中且所得溶液(溶液A)直接用於下一步驟。
向苯胺(1.05eq，例如1.58mol)及三乙胺(2.1eq，例如3.15mol)於DCM(1.2M，例如1350mL)中之經攪拌混合物中逐滴添加上述溶液A(例如150mL)，同時藉由冰水浴使反應溫度維持在25℃至40℃之間。所得混合物在室溫下攪拌2小時，接著添加水(例如1000mL)。分離有機層且用水(2×例如1000mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且過濾。真空濃縮濾液。將產物懸浮於正庚烷(例如1000mL)中且在室溫下攪拌 30分鐘。藉由過濾收集沈澱物，用庚烷(例如500mL)沖洗且進一步真空乾燥，得到醯胺(A-2)。
在-30℃，在氬氣氛圍下，歷經30分鐘向醯胺(A-2)(1eq，例如173mmol)於無水THF(例如250mL)中之經攪拌混合物中逐滴添加正丁基鋰於己烷(2.5eq，2.5M，例如432mol)中之溶液，同時保持內部溫度在-30℃與-10℃之間。所得混合物接著在-30℃攪拌30分鐘。
在-30℃，在氬氣氛圍下，歷經30分鐘向(S)-1-(甲氧基(甲基)胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(1.5eq，例如260mmol)於無水THF(例如250mL)中之經攪拌混合物中逐滴添加氯化異丙基鎂於THF(1.65eq，1M，例如286mmol)中之溶液，同時保持內部溫度在-30℃與-10℃之間。所得混合物在-30℃攪拌30分鐘。接著向上述反應混合物中緩慢添加此溶液，同時保持內部溫度在-30℃與-10℃之間。所得混合物在-15℃攪拌1小時。反應混合物用水(例如50mL)淬滅，接著在-10℃至0℃用濃HCl酸化以將pH調節至1至3。使混合物溫熱至室溫且真空濃縮。將殘餘物溶於MeOH(例如480mL)中，接著在室溫下快速添加濃HCl(例如240mL)。所得混合物在回流下攪拌1小時。將反應混合物真空濃縮以將體積縮減為約450mL。殘餘物用庚烷與乙酸乙酯之2：1混合物(例如2×500mL)萃取。水層用濃氫氧化銨鹼化以將pH值調節至9至10，同時保持內部溫度在-10℃與0℃之間。混合物接著用DCM(例如3×300mL)萃取，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且過濾。真空濃縮濾液且在室溫下將殘餘物溶於MeOH(例如1200mL)中。在室溫下，向此溶液中一次性添加D-(-)-酒石酸(0.8eq，例如21g，140mmol)。在室溫下攪拌30分鐘之後，白色固體沈澱且混合物在室溫下製成漿狀維持10小時。藉由過濾收集固體且用MeOH(例如3×50mL)沖洗。將所收集固體懸浮於水(例如500mL)中，接著在室溫下用濃氫氧化銨溶液中和以將pH調節至9至10。混合物用DCM(例如 3×200mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且過濾。真空濃縮濾液，得到(S)-3-(1-胺基乙基)-異喹啉-1(2H)-酮(A-3)。
方法B：
用於製備3-(胺基甲基)-異喹啉-1(2H)-酮之一般條件：
苯甲酸(B-1)(1eq，例如400mmol)、乙二醯氯(2eq，例如101g，800mmol)與DMF(催化作用，例如0.2ml)於DCM(1M，例如400mL)中之混合物在室溫下攪拌2小時。真空濃縮混合物，得到酸氯化物(B-2)。所得產物直接用於下一步驟而不進一步純化。
R2NH2胺(1.05eq，例如420mmol)與三乙胺(1.7，例如700mmol)於DCM(1.4M，例如300mL)中之混合物在室溫下攪拌10分鐘。向此混合物中逐滴添加酸氯化物(B-2)(1eq，例如400mmol)，且所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物傾注入水(例如300mL)中且用DCM(例如3×200mL)萃取，經無水Na2SO4乾燥且過濾。真空濃縮濾液，得到產物。將產物懸浮於異丙醚(例如300mL)中，在回流下攪拌30分鐘，接著冷卻至0至5℃。藉由過濾收集沈澱物且進一步真空乾 燥，得到產物醯胺(B-3)。
在-78℃，在氬氣氛圍下，歷經1小時時段向醯胺(B-3)(1.0eq，例如0.1mol)於無水THF(0.4M，例如225mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加正丁基鋰於己烷(2.5M，3eq，例如120mL，0.3mol)中之溶液，同時保持內部溫度在-78℃至-50℃之間。所得混合物在-70℃攪拌1小時，接著快速添加草酸二乙酯(1.2eq，例如17.5g，0.12mol)(添加時，溫度升高至-20℃)。混合物在-50℃攪拌10分鐘，接著用水(例如100mL)淬滅。藉由過濾移除無機鹽，且濾液用乙酸乙酯(例如2×100mL)洗滌。合併之有機層用鹽水(例如100mL)洗滌，經MgSO4乾燥且過濾。真空濃縮濾液，得到呈半固體狀之產物。在室溫下，將產物於異丙醚(例如100mL)中製成漿狀歷時10分鐘。藉由過濾收集固體且進一步真空乾燥，得到產物醯胺(B-4)。所得產物直接用於下一步驟。
化合物(B-4)(1eq，例如88mmol)以0.9M溶解於HCl/MeOH(100mL，例如10M)中，且所得混合物在回流下攪拌1小時。真空濃縮反應混合物，且殘餘物在室溫下於乙酸乙酯(100mL)中製成漿狀歷時30分鐘。藉由過濾收集固體，用乙酸乙酯(3×50mL)沖洗，且進一步真空乾燥，得到產物(B-5)。
在-78℃，在氮氣氛圍下，歷經10分鐘時段向氫化鋁鋰(3eq.，例如15.6g，410mmol)於無水THF(0.3M，例如500mL)中之經攪拌懸浮液中緩慢添加(B-5)(1eq，例如137mmol)。所得混合物溫熱至-30℃且攪拌30分鐘。接著將混合物冷卻至-78℃，且用水(例如100mL)小心地淬滅。使混合物溫熱至室溫，經由矽膠(例如20g)過濾，且真空濃縮濾液。將產物混合物傾注入H2O(例如200mL)中且用乙酸乙酯(例如3×200mL)萃取。合併之有機層用鹽水(例如100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且過濾。真空濃縮濾液。將產物懸浮於乙酸乙酯(例如30mL)中且攪拌10分鐘。藉由過濾收集固體且進一步真空乾燥，得到產 物(B-6)。
將三溴化磷(1.2eq，例如3.42g，12.6mmol)及DMF(2.0eq，例如1.6g，21.0mmol)溶於CH3CN(0.13M，例如100mL)中且所得混合物在-10℃攪拌10分鐘。向此混合物中以多份添加醇(B-6)(1.0eq，10.5mmol)。所得混合物溫熱至室溫且另攪拌30分鐘。反應混合物在0至5℃用飽和NaHCO3水溶液中和，接著過濾。濾液用乙酸乙酯(例如3×100mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且過濾。真空濃縮濾液且殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(20%乙酸乙酯-石油醚)純化，得到產物溴化物(B-7)。
在室溫下，歷經10分鐘向鄰苯二甲醯亞胺(1.1eq，例如6.93mmol)於DMF(例如20mL)中之經攪拌混合物中以多份添加第三丁醇鉀(1.5eq，例如1.1g，9.45mmol)，接著添加溴化物(B-7)(1.0eq，例如6.3mmol)。所得混合物在100℃攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫，接著傾注入冰水(例如30mL)中。混合物用乙酸乙酯(例如3×20mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且過濾。真空濃縮濾液且殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(例如16%乙酸乙酯-石油醚)純化，得到產物二酮(B-8)。
將二酮(B-8)(1.0eq，例如1.5mmol)及水合肼(例如8.0eq，600mg，12mmol)溶於EtOH(例如20mL)中且所得混合物在回流下攪拌1小時。將混合物冷卻至室溫，接著過濾。濾餅用EtOH(例如10mL)洗滌。將合併之濾液真空濃縮且殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(例如2.5% MeOH-DCM)純化，得到胺(B-9)。
(ii)用於醯胺合成的一般方法：
方法D：
向胺(D-1)(1.0eq，例如0.5mmol)、Wd-COOH甲酸(1.1eq，例如0.55mmol)與N,N-二異丙基乙胺(2.0eq，例如0.17mL，1.0mmol)於無水DMF(例如5mL)中之混合物中依次添加水合1-羥基苯并***(1.3eq，例如0.65mmol)及EDC鹽酸鹽(1.3eq，例如0.65mmol)且所得混合物在室溫下攪拌2至16小時。向反應混合物中添加冰水或飽和碳酸鈉溶液，接著攪拌10分鐘。藉由過濾收集沈澱物，用水沖洗且真空乾燥。所收集固體藉由矽膠急驟管柱層析法(例如0-10% MeOH-DCM)進一步純化，得到產物醯胺(D-2)。
方法E：
胺(D-1)(1eq，例如0.25mmol)、Wd-COOH甲酸(1.1eq)及水合1-羥基苯并***(1.3eq)於二甲基甲醯胺(0.1M)中之溶液用二異丙基乙胺(2eq)處理，接著用EDC鹽酸鹽(1.3eq，例如63mg)處理。反應混合物在周圍溫度下攪拌隔夜。反應混合物用水(5x溶劑)稀釋且添加乙酸(1.5eq)，接著混合物在冰浴中攪拌40分鐘。所得沈澱物藉由過濾收集，且用水(例如3×3mL)洗滌。所收集固體真空乾燥，得到醯胺(D-2)。
方法F：
向硝基苯甲酸(F-1)(1.0eq，1.0mol)與DMF(例如2.0mL)於甲苯(例如800mL)中之經攪拌混合物中逐滴添加亞硫醯氯(4.0eq，例如292mL，1.0mol)(歷經15分鐘)且所得混合物在回流下攪拌1.5小時。使混合物冷卻至室溫，接著真空濃縮。將殘餘物溶於DCM(例如100mL)中以形成溶液A，其直接用於下一步驟。
向指定胺R2-NH2(1.1eq，例如102.4g，1.1mol)與三乙胺(2.0eq，例如280mL，2.0mol)於DCM(1.6M，例如700mL)中之經攪拌混合物中逐滴添加溶液A，同時保持反應溫度低於10℃。使所得混合物溫熱至室溫，接著在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用冰水(例如1.0L)稀釋且攪拌15分鐘。藉由過濾收集沈澱物，用異丙醚(例如3×100mL)及石油醚(例如3×100mL)沖洗，接著真空乾燥，得到產物醯胺(F-2)。
在室溫下，向硝基苯甲醯胺(F-2)(1.0eq，例如20.0mmol)及DMF(cat.)於甲苯(0.3M，例如60mL)中之混合物中逐滴添加亞硫醯氯(8.2eq，例如12mL，164mmol)(歷經5分鐘)且所得混合物在回流下攪拌2小時。使混合物冷卻至室溫，接著真空濃縮。將殘餘物溶於DCM(例如10mL)中以形成溶液B，其直接用於下一步驟。
向N-(第三丁氧羰基)-L-丙胺酸(0.8eq，例如16.0mmol)與N,N-二異丙基乙胺(1.5eq，例如4.0g，31.0mol)於DCM(0.8M，例如20mL) 中之經攪拌混合物中逐滴添加溶液B，同時保持反應溫度在0至10℃之間。所得混合物在此溫度下攪拌1小時，接著在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用冰水(例如100mL)淬滅。分離有機層且水層用DCM(例如2×80mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且過濾。真空濃縮濾液且殘餘物於異丙醚(例如100mL)中製成漿狀歷時15分鐘。藉由過濾收集固體且真空乾燥，得到產物(F-3)。
在15℃，向鋅粉(10.0eq，例如7.2g，110mmol)於冰乙酸(2.8M，例如40mL)中之懸浮液中添加(F-3)(1.0eq，例如11.0mmol)於冰乙酸(0.3M，例如40mL)中之溶液且所得混合物在室溫下攪拌4小時。將混合物傾注入冰水(例如200mL)中且用飽和NaHCO3水溶液中和以將pH調節至8。所得混合物用DCM(例如3×150mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且過濾。真空濃縮濾液且殘餘物藉由矽膠急驟層析法(7%乙酸乙酯-石油醚)純化，得到產物(F-4)。
將化合物(F-4)(1.0eq，例如0.5mmol)溶於鹽酸甲醇溶液(8eq，例如2N，20mL)中且所得混合物在室溫下攪拌2小時。真空濃縮混合物。殘餘物用水(30mL)稀釋，接著用飽和NaHCO3水溶液中和以將pH調節至8，同時保持溫度低於5℃。所得混合物用DCM(例如3×30mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且過濾。真空濃縮濾液且殘餘物於石油醚(例如10mL)中製成漿狀。藉由過濾收集固體且真空乾燥，得到產物(F-5)。
藉由使用例如方法D使胺與Wd基團偶合，可使用喹唑啉酮(F-5)合成本文所述的化合物。
方法FF
或者，具有喹唑啉酮核心的化合物可根據PCT公開案第WO2013082540號中的程序製備。
在方法FF中，在Ar氛圍下置放之250mL圓底燒瓶中將2-胺基-6-氯苯甲酸(63mmol，1.0當量)溶於乙腈(60mL)中且加熱至50℃。添加吡啶(2.0當量)，隨後逐滴添加三光氣(0.34當量，於30mL乙腈中)，同時維持內部溫度低於60℃。混合物接著在50℃攪拌2小時，隨後在真空下移除溶劑。將剩餘殘餘物分散於50mL水中且過濾。所得固體用最少量的乙腈洗滌以移除變色，接著乾燥而得到所要酸酐X-1。
在Ar氛圍下，在200mL圓底燒瓶中，將酸酐X-1(25.5mmol，1.0當量)懸浮於二噁烷(40mL)中。逐滴添加苯胺(1.0當量)。在40℃開始加熱且逐漸升高至100℃。4小時之後，大部分起始物質耗盡，隨後將反應物冷卻。接著在真空下移除溶劑，得到油狀物，再溶解於甲苯中，隨後添加己烷直至溶劑接近於分層。混合物攪拌14小時，隨後燒瓶中出現固體。經由真空過濾分離此固體且用己烷洗滌，得到高產量之所要醯胺X-2。
在Ar氛圍下，將(S)-2-((第三丁氧羰基)胺基)丙酸(33.0mmol，2.0當量)溶於無水四氫呋喃(70mL)中，隨後逐滴添加N-甲基嗎啉(2.2當量)。混合物接著在丙酮/乾冰浴中冷卻至-17℃，隨後向混合物中逐滴 添加氯甲酸異丁酯溶液(2.0當量，於10mL無水四氫呋喃中)，隨後攪拌30分鐘。接著添加胺X-2溶液(10當量，於10mL無水四氫呋喃中)。接著移除乾冰浴且混合物在室溫下攪拌90分鐘。接著將其加熱至60℃再維持2小時，隨後將其冷卻。接著在強力攪拌下依次添加MTBE(150mL)及水(150mL)。分離各相且有機相用水(2×50mL)及鹽水(50mL)洗滌且經硫酸鈉乾燥。接著在減壓下濃縮溶液且粗殘餘物使用急驟矽膠層析法(梯度5-30乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈偶合產物形式之X-3。
接著將化合物X-3(4.9mmol，1.0當量)懸浮於乙腈(100mL)中。接著在攪拌下添加三乙胺(48當量)，隨後逐滴添加氯三甲基矽烷(15當量)。接著密封燒瓶且加熱至90℃維持3天。使反應物冷卻，隨後在真空下移除溶劑。接著將殘餘物溶於乙酸乙酯(120mL)中且用飽和碳酸鈉(1×100mL)、水(1×100mL)及鹽水(1×100mL)依次洗滌。有機層接著經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到環化產物X-4。產物可直接用於後續反應或使用急驟矽膠層析法純化。
方法G：
用於製備(S)-3-(1-胺基乙基)-8-(三氟甲基)異喹啉-1(2H)-酮之一般條件：
在0至5℃，向2-胺基-6-甲基苯甲酸(G-1)(20.0g，132.0mmol， 1.0eq)於H2O(55mL)中之懸浮液中緩慢添加濃HCl(36.5%，64mL，749mmol，5.7eq)。攪拌15分鐘之後，在0-5℃，將混合物逐滴添加至亞硝酸鈉(12.02g，174.0mmol，1.32eq)於H2O(36mL)中之溶液中，且所得混合物攪拌1小時。接著在0-5℃，將所得溶液添加至KI(60.5g，364.5mmol，2.76eq)於H2O(150mL)中之溶液中。使反應混合物溫熱至室溫且在室溫下攪拌隔夜。混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合併之有機層用水(2×100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。真空濃縮濾液且殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析法(0-20%乙酸乙酯-石油醚)純化，得到產物2-碘-6-甲基苯甲酸(G-2)。
在室溫下，向2-碘-6-甲基苯甲酸(G-2)(305.3mmol，1.0eq)及DMF(0.3mL)於DCM(350mL)中之經攪拌混合物中逐滴添加草醯氯(466.4mmol，1.5eq)。所得混合物在室溫下攪拌3小時，接著真空濃縮。將殘餘物溶於DCM(50mL)中且所得溶液(溶液A)直接用於下一步驟。
向經R3取代之苯胺(335.7mmol，1.1eq)與三乙胺(915.0mmol，3.0eq)於DCM(350mL)中之經攪拌混合物中逐滴添加溶液A(150mL)，同時藉由冰水浴控制反應溫度低於30℃。反應混合物在室溫下攪拌1小時，接著用水(200mL)淬滅。分離有機層，用水(2×200mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。真空濃縮濾液。產物用異丙醚沖洗且真空乾燥，得到產物醯胺(G-3)。
醯胺(G-3)(18.0mmol，1.0eq)、2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(72.9mmol，4.0eq)與CuI(3.63mmol，0.2eq)於DMF(130mL)中之混合物在70℃、在氬氣氛圍下攪拌隔夜。將混合物冷卻至室溫，接著真空濃縮以移除溶劑。所得殘餘物分配於乙酸乙酯(60mL)與水(60mL)之間，且水層用乙酸乙酯(2×60mL)萃取。合併之有機層用水(2×60mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且過濾。真空濃縮濾液且殘餘物 藉由矽膠急驟管柱層析法純化，得到產物三氟甲醯胺(G-4)。
在-40℃、在氬氣氛圍下，向醯胺(G-4)(10.1mmol，1.0eq)於無水THF(25mL)中之經攪拌混合物中逐滴添加(歷經15分鐘)正丁基鋰於THF(2.5M，25.3mmol，2.5eq)中之溶液且在添加期間，內部溫度控制在-30℃與-20℃之間。所得混合物在-30℃另攪拌1小時。在-30℃，在氬氣氛圍下，向(S)-1-(甲氧基(甲基)胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(11.1mmol，1.1eq)於無水THF(20mL)中之經攪拌混合物中逐滴添加(歷經15分鐘)氯化異丙基鎂於THF(12.6mmol，1.25eq)中之溶液且在添加期間，控制內部溫度低於-20℃。所得混合物在-15℃攪拌1小時。接著在-30℃向上述反應混合物中緩慢添加(歷經10分鐘)此溶液，且所得混合物在-30℃另攪拌30分鐘。反應混合物用水(50mL)淬滅，接著在-5℃用濃HCl酸化以將pH調節至5。使混合物溫熱至室溫且真空濃縮。將殘餘物溶於MeOH(10mL)中，接著在室溫下快速添加濃HCl(10mL)。所得混合物在回流下攪拌2小時，冷卻至室溫，接著真空濃縮。將殘餘物懸浮於水(15mL)中，用濃氫氧化銨鹼化以將pH調節至9至10，同時保持內部溫度低於5℃，接著用DCM(3×15mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且過濾。真空濃縮濾液且將殘餘物溶於MeOH(70mL)中。在室溫下，向此溶液中一次性添加D-(-)-酒石酸(8.1mmol，0.8eq)。在室溫下攪拌30分鐘之後，固體沈澱且混合物在室溫下製成漿狀維持10小時。藉由過濾收集沈澱物且用MeOH(3×4.0mL)沖洗。將所收集固體懸浮於水(例如30mL)中，接著在室溫下用濃氫氧化銨溶液中和以將pH調節至9至10。混合物用DCM(3×15mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4乾燥且過濾。真空濃縮濾液，得到產物(S)-3-(1-胺基乙基)-8-(三氟甲基)異喹啉-1(2H)-酮(G-5)。
方法H：
用於製備(S)-3-(1-胺基乙基)-異喹啉-1(2H)-酮的一般條件：
在氮氣下，在火焰乾燥的圓底燒瓶中，將鄰甲基苯甲酸(H-1)(1eq，例如46.9mmol)溶於THF(1M，例如50mL)中。所得黃色均質溶液冷卻至-25℃且緩慢添加正己基鋰(4.3eq，例如202mmol；2.3M，於己烷中)，隨後溶液變得暗紅且在-20℃攪拌20分鐘。
在N2下，將(S)-1-(甲氧基(甲基)胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(1.3eq，例如61.0mmol)裝入第二個乾燥圓底燒瓶中且懸浮於70mL無水THF中且冷卻至-10℃。緩慢添加氯化異丙基鎂(2M，2.7eq，例如127mmol)，產生透明黃色溶液。此溶液接著藉由導管逐滴緩慢添加至第一圓底燒瓶中。添加完成之後，將黑色溶液緩慢溫熱至室溫且在室溫下攪拌2小時。接著將反應混合物再冷卻至-10℃且在-10℃、在N2下藉由導管快速添加至裝有乙酸乙酯(例如15mL)及異丁酸(例如10mL)之另一燒瓶中。在此期間，混合物由橙色混濁變為透明均質。添加之後，攪拌混合物5分鐘，隨後快速添加水(例如10mL)，且在室溫下有力地攪拌10分鐘。
接著將混合物轉移至分離漏斗，且添加水(例如200mL)以溶解鹽(pH約9)。水層用EtOAc(例如3×400mL)萃取。水層接著用HCl(2M)酸化至pH 3，接著用EtOAc(例如3×500mL)萃取，經硫酸鈉乾燥且濃 縮，得到粗物質，在真空下使用MeOH/DCM(2-10% MeOH之梯度)、經由矽膠墊過濾，濃縮之後，得到酸H-2。
將含有苯甲酸H-2(1eq.，例如14.63mmol)之乙酸酐(1.5M，例如10mL)裝填於具有攪拌棒的50mL圓底燒瓶中，接著在70℃攪拌2.5小時，直至LC/MS指示完全轉化為產物。在減壓下蒸發乙酸酐且粗殘餘物用combiflash(EtOAc/己烷之梯度)純化，得到內酯H-3。
將含有胺R2NH2(5.1eq，例如1.54mmol)之2mL DCM(0.8M)裝填於具有攪拌棒的50mL無水圓底燒瓶中，隨後向溶液中添加三甲基鋁(5.1eq，例如1.54mmol)且攪拌15分鐘。接著添加內酯H-3(1.0eq，例如0.31mmol)於DCM(1.5M，例如2mL)中之溶液。混合物接著在室溫下攪拌3小時，直至LC/MS分析顯示所要產物完全形成。反應混合物用10mL羅謝爾鹽(Rochelle's salt)淬滅且攪拌2小時。混合物接著用DCM稀釋，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發，得到黃色黏稠液體H-4，其直接用於下一步驟。
向含有醯胺H-4(1eq，例如0.31mmol)之異丙醇(0.06M，例如5mL)中添加3mL濃HCl(300eq)。混合物接著在65℃油浴中加熱3小時直至LC/MS顯示起始物質無剩餘。接著自熱浴中移出燒瓶且在減壓下蒸發溶劑，得到黃色固體H-5，其直接用於隨後轉化。
(iii)用於炔烴合成的一般方法：
方法I
向密封容器中裝入PdCl2(MeCN)2及X-Phos(X-Phos與PdCl2(MeCN)2比率為3：1，5-15mol%催化劑)、碳酸銫(1.5-3.0當量)及丙腈(0.5M)。混合物攪拌5分鐘，隨後添加芳基溴或芳基碘受質。另 攪拌5分鐘之後，添加TMS-乙炔(3.0當量)且將燒瓶密封且在室溫下加熱10分鐘，隨後在95℃加熱1小時。將反應物冷卻，隨後將其在矽膠上直接濃縮且使用急驟矽膠層析法(乙酸乙酯/己烷之梯度)純化，得到炔烴I-1。
接著將炔烴I-1(1.0當量)溶於四氫呋喃(0.13M)中且裝入TBAF(1.1當量，1.0M，於四氫呋喃中)。所得混合物在室溫下攪拌6小時，隨後傾注入飽和碳酸氫鹽溶液中且用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌且在矽膠上濃縮，藉由急驟矽膠層析法(乙酸乙酯/己烷之梯度)直接純化，得到芳基炔烴I-2。
方法J
將醛(1.0當量)溶於無水甲醇(0.2-0.5mM)中且裝入碳酸銫(1.0當量)且冷卻至0-5℃。逐滴添加(1-重氮基-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(1.0當量)，隨後將反應物攪拌1至18小時，隨後將粗混合物在矽膠上濃縮且藉由急驟矽膠層析法直接純化，得到所要炔烴J-1。
方法K
將二級胺(1.0當量)溶於乙腈(0.42M)中且添加碳酸鉀(1.1當量)。白色懸浮液在0至5℃攪拌5分鐘，隨後歷經3分鐘逐滴添加溴丙炔(1.01當量)。接著在0-5℃將反應物另攪拌15分鐘，接著在室溫下攪拌15小時。接著過濾非均勻混合物。在減壓下濃縮濾液，用MTBE稀釋 且用水(2x)、鹽水(1x)洗滌，經硫酸鈉乾燥，接著經由矽藻土過濾。濃縮所得濾液且使用急驟矽膠層析法純化，得到所要炔烴K-1。
實例1
化合物4係根據以下程序、由化合物A經3個步驟製備：根據方法A製備化合物A。根據以下程序使其與2-((第三丁氧羰基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸偶合：將化合物A(27.4mmol，1.0當量)、HOBt水合物(1.2當量)、2-((第三丁氧羰基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(1.05當量)及EDC(1.25當量)添加至具有攪拌棒的200mL圓底燒瓶中。添加N,N-二甲基甲醯胺(50mL)且懸浮液在室溫下攪拌2分鐘。添加休尼格氏鹼(Hunig's base)(4.0當量)，隨後懸浮液變得均勻且攪拌22小時，結果在反應燒瓶中形成固體餅。向水(600mL)中添加固體混合物且攪拌3小時。過濾所得奶油色固體且用水(2×100mL)洗滌且乾燥。接著將固體溶於二氯甲烷(40mL)中，隨後添加三氟乙酸(10當量，20mL)且反應物在室溫下攪拌30分鐘，隨後根據LC/MS分析，不再存在起始物質。接著濃縮溶液且與二氯甲烷/乙醇(1：1 v/v)混合物共蒸發，接著在高真空下乾燥隔夜。所得固體用60mL乙醇濕磨1小時，接著經由真空過濾收集。米色固體接著用碳酸鈉溶液(100mL)中和，接著使用二氯甲烷(350mL)轉移至分離漏斗中。水層用另外100mL二氯甲烷萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到淺黃色固體，使用急驟矽膠層析法(Combiflash，24g管柱， 0-5%甲醇/二氯甲烷之梯度)純化，得到醯胺B。ESI-MS m/z：459.4[M+H]+。
將醯胺B置放於密封管(0.67mmol，1.0當量)中，隨後添加二氯雙(乙腈)鈀(15mol%)、X-Phos(45mol%)及碳酸銫(3.0當量)丙腈(5mL)，且混合物用Ar鼓泡1分鐘。添加4-乙炔基-1-甲基-1H-吡唑(1.24當量)且將所得橙色混合物密封且在85℃油浴中攪拌1.5小時。使所得棕黑色混合物冷卻，此時根據LC/MS分析，不再存在SM。接著使用乙腈及二氯甲烷、經由短棉柱過濾混合物。合併之濾液在矽膠上濃縮且使用急驟矽膠層析法(Combiflash，4g管柱，0-5%二氯甲烷/甲醇之梯度)純化。所得物質藉由逆相HPLC(15-90%乙腈+0.1%甲酸/水+0.1%甲酸水溶液)進一步純化，得到所要化合物4。ESI-MS m/z：529.5[M+H]+。
以下化合物係以類似方式製備。炔烴可市購或使用本文所述的方法I、J或K製備。
實例2
根據方法F製備化合物A。使用類似於實例1中之化合物B的程序將其轉化為化合物AA1。接著根據以下程序、由化合物AA1經兩個步驟製備化合物1：將化合物AA1(0.55mmol，1.0當量)、PdCl2(MeCN)2(10mol%)、X-Phos(30mol%)及碳酸銫(2.6當量)懸浮於丙腈(4mL)中。混合物用Ar鼓泡25分鐘，隨後添加三甲基(炔丙基)矽烷(1.3當量)且密封反應物且加熱至90℃。將混合物加熱4.5小時，隨後將其冷卻且分配於乙酸乙酯與水之間。分離各層且水層用乙酸乙酯萃取(2x)。合併有機層，經硫酸鈉乾燥且在矽膠(2g)上濃縮。接著使用急驟矽膠層析法(ISCO Combiflash Si-12g，10-55%丙酮/二氯甲烷之梯度)純化粗物質，得到化合物B與脫除保護基之化合物1的混合物。
將混合物(0.23mmol，1.0當量)再溶解於無水四氫呋喃(6mL)中。添加含有TBAF之THF(1.0M，1.2當量)且所得混合物在室溫下攪拌45分鐘，直至完全轉化為化合物1(根據TLC分析)。反應物接著在矽膠(1g)上濃縮且藉由急驟矽膠層析法(Interchim Si-25g HP silicycle，14-45%丙酮/二氯甲烷之梯度)純化，得到化合物1。ESI-MS m/z：464.1[M+H]+。
實例3
在標準Boc保護條件下由化合物A(實例2)製備化合物kk。接著使用類似於實例2中之化合物B的偶合程序將其轉化為化合物ll，但其中使用3,3-二甲基丁-1-炔置換三乙基矽烷基乙炔而得到化合物ll。
以類似於實例ZZ中之化合物gg的方式、由化合物1製備化合物kk。接著使用類似於實例ZZ中之化合物hh的程序將其轉化為化合物ll，但其中使用3,3-二甲基丁-1-炔置換三乙基矽烷基乙炔而得到化合物ll。
將化合物ll(0.094mmol，1.0當量)溶於無水二氯甲烷(2mL)中。添加三氟乙酸(400uL，55當量)且在室溫下將反應物攪拌2小時，直至不再存在SM時(根據LC/MS分析)。反應物用碳酸氫鈉溶液小心地淬滅且水層用二氯甲烷(2x)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮。使用逆相層析法(Interchim，乙腈及水+0.1%甲酸之梯度)純化粗物質，得到游離胺，接著使用方法D、與2-((第三丁氧羰基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸偶合，隨後使用類似於實例11的條件再次脫除保護基Boc，得到所要化合物3。ESI-MS m/z：505.1[M+H]+。
實例4
在0℃，在氬氣氛圍下，歷經30分鐘向氫化鈉(於礦物油中之60%分散液，7.65g，2.5當量)於N,N-二甲基甲醯胺(100mL)中之經攪拌漿液中添加3-丁炔-2-醇(10mL，128mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之溶液。30分鐘之後，在0℃歷經30分鐘添加硫酸二甲酯(1.5當量)。混合物接著在0℃攪拌30分鐘，隨後緩慢添加乙酸(1.05當量)且將反應物溫熱至室溫，同時另攪拌2小時。利用分級蒸餾、自反應混合物(58-63℃)中直接分離出產物，得到4-a，其直接用於下一步驟。接著使用類似於實例1中的薗頭條件(Sonogashira conditions)使化合物4-a與化合物A偶合，產生化合物22。ESI-MS m/z：507.5[M+H]+。
實例5
以類似於實例1中之化合物B的方式製備化合物25。接著使用實例1中的薗頭條件與4-乙炔基-1-甲基-1H-吡唑偶合，得到化合物25。ESI-MS m/z：493.4[M+H]+。
實例6
以類似於實例5中之化合物25的方式製備化合物23，但其中使用5-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑置換4-乙炔基-1-甲基-1H-吡唑。ESI-MS m/z：493.4[M+H]+。
實例7
以類似於實例5中之化合物25的方式製備化合物24，但其中使用乙炔基環丙烷置換4-乙炔基-1-甲基-1H-吡唑。ESI-MS m/z：453.4[M+H]+。
實例8
以來自實例5之副產物形式分離出化合物44。ESI-MS m/z：453.4[M+H]+。
實例9
使用與實例1中之化合物4之製備類似的偶合條件，由化合物AA1製備化合物21。ESI-MS m/z：530.2[M+H]+。
實例10
使用方法D使3-胺基吡嗪-2-甲酸與化合物A偶合，得到化合物10-a。接著使用與實例1中之化合物4之製備類似的偶合條件將其轉化為化合物29。ESI-MS m/z：490.3[M+H]+。
實例11
使用方法D使吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸與化合物A偶合，得到化合物11-a。接著使用與實例1中之化合物4之製備類似的偶合條件將其轉化為化合物39。ESI-MS m/z：514.4[M+H]+。
實例12
使用方法D將1,5-啶-4-甲酸與化合物A偶合，得到化合物12a。接著使用與實例1中之化合物4之製備類似的偶合條件將其轉化為化合物42。ESI-MS m/z：525.3[M+H]+。
實例13
將化合物13-a(0.058mmol，1.0當量)溶於無水乙腈(2mL)中。添加碘化鈉(1.5當量)，隨後添加TMS-Cl(1.5當量)，隨後溶液變成黃色懸浮液。接著將混合物加熱至65℃維持5小時，隨後不再存在起始物質(根據LC/MS分析)。將反應物冷卻且傾注入水(4mL)中且攪拌15分鐘，隨後分配於水與二氯甲烷之間。接著乾燥且濃縮有機層。使用逆相HPLC(Interchim，10-90%乙腈/水+0.1%甲酸之梯度)純化粗物質，得到所要化合物31。ESI-MS m/z：542.4[M+H]+。
實例14
使用類似於實例13的條件，由化合物14-a製備化合物33。ESI-MS m/z：542.4[M+H]+。
實例15
將化合物34(0.47mmol，1.0當量)溶於丙酮(5mL)及水(4mL)中。添加對甲苯磺酸(25mol%)且將混濁混合物加熱至50℃。接著使混合物冷卻，隨後在真空下移除大部分溶劑。接著將殘餘物分配於二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉之間。分離有機層且吸附於SiO2(3g)上，隨後藉由急驟矽膠層析法(ISCO，24g Si管柱，25-100%乙酸乙酯/己烷之梯度)純化，得到所要醛36。ESI-MS m/z：477.2[M+H]+。
實例16
將5-乙炔基-1H-吡唑(1.1mmol，1.0當量)溶於二氯甲烷(10mL)中。接著添加三乙胺(3.0當量)及Boc酸酐(1.0當量)且將反應物攪拌2小時。添加水(100mL)且將混合物轉移至分離漏斗。分離各層且水層用水(2×20mL)洗滌。有機層經MgSO4乾燥且濃縮，得到炔烴16-a，其直接用於下一步驟。
在N2流動下，向耐壓燒瓶(15mL)中裝入化合物B(0.22mmol， 1.0當量)、X-Phos(45mol%)、二氯雙(乙腈)鈀(15mol%)及碳酸銫(1.1當量)。添加丙腈(3mL)且溶液用Ar鼓泡1分鐘。接著添加炔烴16-a(2.5當量)，隨後添加Boc酸酐(1.0當量)且密封反應物且加熱至100℃維持1小時。接著過濾反應物且濃縮。將殘餘物再溶解於二氯甲烷(3mL)中，隨後添加三氟乙酸(800uL)且混合物攪拌1小時。接著將反應物在矽膠上濃縮且藉由急驟矽膠層析法(梯度0-30%甲醇/二氯甲烷)純化，得到化合物43。ESI-MS m/z：515.4[M+H]+。
實例17
根據方法F製備化合物17-a。接著以類似於實例9中之化合物21的方式將其轉化為化合物55。ESI-MS m/z：468.3[M+H]+。
實例18
向密封管(30mL)中裝入化合物B(0.69mmol，1.0當量)、二氯雙(乙腈)鈀(10mol%)、X-Phos(30mol%)及碳酸銫(1.5當量)。添加乙腈 (10mL)，隨後另添加乙炔基三甲基矽烷(0.4mL)且混合物用Ar淨化1分鐘。接著密封反應物且在油浴中加熱至85℃。45分鐘之後，添加乙炔基三甲基矽烷(1.0mL)之另一等分試樣且再加熱至75℃維持14小時，隨後不再存在起始物質(根據LC/MS分析)。過濾混合物且在矽膠上濃縮且藉由急驟矽膠層析法(Combiflash，12g管柱，0-5%甲醇/二氯甲烷之梯度)純化，得到化合物18-a。
將化合物18-a(0.57mmol，1.0當量)溶於四氫呋喃(4mL)中。添加TBAF於四氫呋喃(0.8mL，1.0M)中之溶液且混合物在室溫下攪拌1小時，此時根據所要峰值觀測到脫除保護基之產物(根據LC/MS分析)。溶液在矽膠上濃縮且使用急驟矽膠層析法(Combiflash，12g管柱，0-5%甲醇/二氯甲烷之梯度)純化，得到化合物18-b。
向具有攪拌棒的烘乾RBF中裝入CuI(0.34mmol，1.0當量)、1,10-菲啉(1.0當量)及KF(1.0當量)。添加無水N,N-二甲基甲醯胺(2mL)且混合物在空氣氛圍下攪拌15分鐘。接著添加三甲基(三氟甲基)矽烷(5.0當量)且混合物在空氣氛圍下加熱至100℃。在4小時過程中，使用注射泵，添加化合物18-b溶液(1.0當量，於2mL N,N-二甲基甲醯胺中)。化合物18-b添加完成之後，反應物在100℃再攪拌1.5小時。此時，將反應物冷卻，隨後添加水(100mL)且混合物用二氯甲烷萃取(3x)。合併之有機物用水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在矽膠上濃縮，隨後藉由急驟矽膠層析法(Combiflash，4g管柱，0-10%甲醇/二氯甲烷之梯度)純化。粗物質藉由逆相HPLC(Interchim，0-10%乙腈：水+0.1%甲酸之梯度)純化，得到所要炔烴58。ESI-MS m/z：517.5[M+H]+。
實例19
將3-奎寧環酮鹽酸鹽(3-Quinuclidone hydrochloride)(9.6mmol，1.0當量)懸浮於二氯甲烷(30mL)中且添加碳酸鉀溶液(1.0M，16ml)。攪拌混合物30分鐘，隨後收集有機相且水層用二氯甲烷(3x20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到相應游離鹼。
將乙炔基三甲基矽烷(10.6mmol，1.1當量)於四氫呋喃(10mL)中之溶液冷卻至-10℃。歷經7分鐘添加正丁基鋰(2.5M，於THF中，1.15當量)。反應物在-10℃攪拌30分鐘，隨後將其冷卻至-78℃。在20分鐘期間內將3-奎寧環酮(1.0當量，於20mL THF中)添加至燒瓶中，另攪拌15分鐘，隨後移除冷卻浴且將反應物在23℃攪拌15小時。混合物接著用飽和氯化銨(50mL)淬滅且用乙酸乙酯(5×25mL)萃取。合併之有機層接著用水(1×20mL)及鹽水(1×20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到炔烴19-a，其直接用於下一步驟。
將化合物19-a(7.7mmol，1.0當量)溶於甲醇(17mL)中且用碳酸鉀(1.05當量)處理。反應物在室溫下攪拌4小時，隨後將其經由矽藻土過濾，用含有10%甲醇之二氯甲烷洗滌。濾液在減壓下濃縮至一半體積且再次過濾，隨後將其在減壓下完全濃縮。該物質接著再溶解於氯仿(30mL)中且用50%飽和鹽水(10mL)洗滌。水層用氯仿(3×20mL)萃取。合併之有機層接著用鹽水(5mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到化合物19-b。
向烘乾的密封管中裝入二氯雙(乙腈)鈀(15mol%)、X-Phos(45 mol%)及碳酸銫(1.2當量)，隨後裝入丙腈(5mL)。添加化合物B(0.22mmol，1.0當量)且反應物用Ar除氣15分鐘。添加固體狀之炔烴19-b(3.0當量)且混合物用Ar另淨化1分鐘。接著密封燒瓶且加熱至100℃維持2.5小時，隨後不再存在起始物質(根據LC/MS分析)。經由矽藻土過濾混合物且在減壓下濃縮濾液且吸附至1：4比率之Si-Triamine與矽膠(1.5g)上，隨後使用急驟矽膠層析法(Interchim，12g Si管柱，0-20% 1M氨於甲醇/二氯甲烷中之梯度)純化，得到所要化合物62。ESI-MS m/z：574.6[M+H]+。
實例20
根據方法F製備化合物20-a。接著根據方法D，將其與2-((第三丁氧羰基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸偶合，得到化合物20-b。根據以下程序，在標準條件下使用三氟乙酸脫除保護基Boc基團：將化合物20-b溶於0.06M二氯甲烷中。接著添加三氟乙酸(40當量)且反應物在室溫下攪拌30分鐘。接著將混合物傾注入飽和碳酸氫鈉溶液中且用二氯甲烷(2x)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥且濃縮，得到化合物20-c，其直接用於下一步驟。
向小瓶中裝入化合物20-c(0.25mmol，1.0當量)、碳酸銫(3.0當量)、PdCl2(CH3CN)2(30mol%)、X-Phos(15mol%)、丙腈(3mL)及 DMSO(0.5mL)。混合物用氬氣鼓泡10分鐘，隨後添加TMS-乙炔(4.0當量)且密封反應物且加熱至100℃維持2小時，直至不再存在起始物質(如LC/MS分析所指示)。接著將反應物分配於乙酸乙酯與鹽水之間。水層用乙酸乙酯洗滌(1x)。合併之有機相經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗化合物20-d，其直接用於下一步驟。
將化合物20-d(0.25mmol，1.0當量)溶於四氫呋喃(10mL)中，隨後添加含有1M TBAF之四氫呋喃(4.0當量，989uL)。15分鐘之後，不再存在SM(根據HPLC分析)。接著將粗反應物分配於二氯甲烷與水之間。水層首先用二氯甲烷萃取(2x)，接著用1N HCl稀釋且用乙酸乙酯萃取(2x)。所有有機層經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗物質，首先藉由急驟矽膠層析法(Interchim Si-25g HP silicycle，30-100乙酸乙酯/己烷之梯度)純化，得到物質，藉由HPLC(30-90%甲醇/0.1%三氟乙酸於水中)純化，得到化合物46。ESI-MS m/z：450.3[M+H]+。
實例21
根據方法F製備化合物21-a。接著根據以下程序，使其與TES-乙炔偶合：接著向小瓶中裝入化合物21-a(0.48mmol，1.0當量)、碳酸銫(2.6當量)、PdCl2(CH3CN)2(10mol%)、X-Phos(30mol%)及乙腈(2mL)。混合物用氬氣鼓泡10分鐘，隨後添加TES-乙炔(1.3當量)且密封反應物且加熱至90℃維持2小時，直至不再存在起始物質(如LC/MS分析所指示)。接著將反應物分配於乙酸乙酯與鹽水之間。水層用乙酸乙酯洗滌(1x)。合併之有機相經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗化合物21-b，使用急驟矽膠層析法(Interchim Si-25g HP silicycle，30-100乙 酸乙酯/己烷之梯度)純化。
接著將化合物21-b脫除保護基Boc且使用方法D、與3-胺基-吡嗪-2-甲酸偶合，得到化合物21-c。將化合物21-c(0.11mmol，1.0當量)溶於四氫呋喃(4mL)中且用含有1M TBAF之四氫呋喃(3.0當量，320uL)處理。35分鐘之後，根據LC/MS分析，不再存在起始物質。濃縮粗混合物，預吸附至矽膠上且使用急驟矽膠層析法(Interchim Si-12g HP silicycle，40-100乙酸乙酯/己烷之梯度)，得到所要產物化合物47。ESI-MS m/z：411.3[M+H]+。
實例22
根據方法F製備化合物22-a。接著向2打蘭(dram)小瓶中裝入化合物22-a(0.59mmol，1.0當量)、碳酸銫(2.6當量)、PdCl2(CH3CN)2(10mol%)、X-Phos(30mol%)及丙腈(2mL)。混合物用氬氣鼓泡25分鐘，隨後添加TES-乙炔(2.0當量)且密封反應物且加熱至90℃維持3小時，直至不再存在起始物質(如LC/MS分析所指示)。接著將反應物分配於乙酸乙酯與鹽水之間。水層用乙酸乙酯洗滌(1x)。合併之有機相經Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗化合物32，使用急驟矽膠層析法(Interchim Si-25g HP silicycle，0-30乙酸乙酯/己烷之梯度)純化，得到所要物質。
移除TES基團，接著脫除保護基Boc，得到胺22-b。接著使用方法D將其與2-((第三丁氧羰基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸偶合，隨後脫除保護基Boc，得到所要化合物48。ESI-MS m/z：388.0[M+H]+。
實例23
根據方法F製備化合物23-a。接著將其轉化為胺。接著使用方法D將其與2-((第三丁氧羰基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸偶合，隨後脫除保護基Boc，得到所要化合物50。ESI-MS m/z：478.0[M+H]+。
實例24
使用方法D使化合物23-b與3-胺基-吡嗪-2-甲酸偶合而製備化合物49。ESI-MS m/z：429.0[M+H]+。
實例25
使用3,4-二氟苯胺替代4-氟苯胺且使用2-胺基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸替代3-胺基-吡嗪-2-甲酸，以類似於化合物49的方式製備化合物45。ESI-MS m/z：486.1[M+H]+。
實例26
根據WO 2008118468製備化合物A。
氯化物A(0.93mmol，1.0當量)、苯基酸(1.5當量)、Pd(PPh3)4(5mol%)及碳酸鈉(2當量)於二噁烷/水(4/1 v/v，65mL)中之混合物接著用Ar脫氣10分鐘。所得混合物加熱至85℃且攪拌3小時。所得懸浮液冷卻至室溫，分配於乙酸乙酯與飽和氯化鈉水溶液之間。分離有機相，用硫酸鈉乾燥，預吸附至矽膠上且使用乙酸乙酯及己烷、使用矽膠層析法純化，得到得到化合物B。ESI-MS m/z：413.3[M+H]+。
鄰苯二甲醯亞胺B(0.56mmol，1.0當量)與肼(20當量)於甲醇(10mL)中之混合物加熱至75℃且攪拌1小時。濃縮所得混合物，再懸浮於二氯甲烷中且過濾。將濾液濃縮至乾燥，得到化合物C。ESI-MS m/z：283.3[M+H]+。
將化合物C(1.3mmol，1.0當量)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)且裝入休尼格氏鹼(2.0當量)及Boc酸酐(1.1當量)。混合物在室溫下攪拌1小時，隨後根據HPLC分析，不再存在起始物質。接著將反應物傾注入鹽水中且用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且預吸附至矽膠(2g)上。接著使用急驟矽膠層析法(Interchim，Si-25g，10- 30%乙酸乙酯/己烷之梯度)純化殘餘物，得到化合物D。ESI-MS m/z：383.1[M+H]+。
將化合物D(0.52mmol，1.0當量)添加至25mL RBF中，該RBF含有PdCl2(MeCN)2(15mol%)、X-Phos(45mol%)及碳酸銫(3.0當量)於丙腈(5mL)中之懸浮液。混合物攪拌1分鐘，隨後添加TMS-炔丙基矽烷(3.0當量)。混合物接著在室溫下攪拌30分鐘，隨後加熱至95℃維持1小時。LC/MS分析顯示起始物質主要轉化為化合物E，隨後將反應物冷卻。接著用分離漏斗將其分配於乙酸乙酯與水之間。分離各層且水層用乙酸乙酯萃取(1x)。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且預吸附至矽膠(2g)上。所得物質使用急驟矽膠層析法(ISCO，25g管柱，10-30%乙酸乙酯/己烷之梯度)純化，得到炔烴E。ESI-MS m/z：387.1[M+H]+。
接著根據以下程序脫除化合物E的保護基Boc：將化合物E(0.19mmol，1.0當量)溶於二氯甲烷(4mL)中，隨後添加三氟乙酸(1mL)。在室溫下將反應物攪拌90分鐘，隨後根據HPLC分析，起始物質完全轉化。反應物用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅且用二氯甲烷萃取。有機層經硫酸鈉濃縮且濃縮。接著使用類似於實例1中之化合物A轉化為B的程序將所得胺轉化為化合物51。ESI-MS m/z：447.1[M+H]+。
實例27
化合物63係以類似於實例1中之化合物4的方式製備，但其中使用化合物AAI作為起始物質。ESI-MS m/z：547.2[M+H]+。
實例28
將化合物4(0.12mmol，1.0當量)溶於乙醇與乙酸乙酯之混合物(20mL，3：1 v/v)中。添加鈀/碳(19mg，10% Pd)且將反應物置放於H2氛圍下。混合物在室溫下攪拌41小時，隨後經由過濾盤過濾，濃縮且藉由急驟矽膠層析法(Combiflash，4g Si管柱，0-5%甲醇/二氯甲烷之梯度)純化，得到烯烴53。ESI-MS m/z：531.6[M+H]+。
實例29
在Ar下，在RBF中，將4-乙炔基-1-甲基-1H-吡唑(1.8mmol，1.0當量)與頻哪醇硼烷(pinacolborane)(5.0當量)合併於甲苯(8mL)中。添加羰基氯氫參(三苯膦)釕(II)(10mol%)且反應物加熱至50℃維持1.5小時，隨後根據LC/MS分析，不再存在起始物質。蒸發溶劑且用乙酸乙酯(10mL)將粗殘餘物轉移至分離漏斗中且用飽和碳酸氫鈉(10mL)、水(10mL)及鹽水(10mL)洗滌。有機層經硫酸鎂乾燥，濃縮且使用急驟矽膠層析法(梯度10-40%乙酸乙酯/己烷)純化，得到烯烴29-a。
在Ar氛圍下，將化合物B(0.22mmol，1.0當量)、PdCl2(Amphos)2(10mol%)及碳酸鈉(2.0當量)裝入4mL小瓶中。添加化合物29-a於二 噁烷/水(1.5當量，2mL溶劑，4：1 v/v)中之溶液且反應物在室溫下、在Ar下攪拌5分鐘，隨後加熱至85℃維持1小時。接著將反應物冷卻，用二氯甲烷(15mL)稀釋且用水(15mL)洗滌。水層接著再用二氯甲烷(2×15mL)洗滌。合併有機層，接著用水(30mL)、鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗物質，首先藉由急驟矽膠層析法(Interchim Si-12g，0-5%甲醇/二氯甲烷之梯度)純化，隨後使用逆相HPLC(Interchim C18-Sunfire管柱，乙腈/水/0.1%甲酸)純化，得到化合物52。ESI-MS m/z：531.4[M+H]+。
實例30
根據本文所述的方法製備化合物68。ESI-MS m/z：504.2[M+H]+。
實例31
使用類似於實例29中的鈴木偶合條件使化合物B與反-1-丙烯-1-基酸偶合，得到化合物70。ESI-MS m/z：465.2[M+H]+。
實例32
使用實例1中的薗頭偶合條件，使化合物B與4-乙炔基哌啶-1-甲酸第三丁酯偶合，得到化合物32a。接著將化合物32a溶於二氯甲烷(.007M)中，隨後添加三氟乙酸(10當量)。反應物在室溫下攪拌2小時，隨後在真空下濃縮。殘餘物用過量飽和碳酸氫鈉處理。所得殘餘物經由真空過濾分離且用過量水洗滌，得到化合物72。ESI-MS m/z：532.6[M+H]+。
實例33
化合物74係根據以下程序、以3個步驟製備：根據方法J，將3-甲醯基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯轉化為3-乙炔基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯。接著以類似於實例32中之化合物72之合成的方式將其與化合物B偶合且隨後脫除保護基。ESI-MS m/z：504.5[M+H]+。
實例34
化合物80係根據以下程序、由1H-吡唑-4-甲醛經4個步驟製備：將1H-吡唑-4-甲醛(2.1mmol，1.0當量)溶於20mL二氯甲烷中，隨後添加三乙胺(3.0當量)及三苯甲基氯(1.0當量)。反應物在室溫下攪拌1小時，隨後將其用水(1mL)淬滅且用二氯甲烷萃取。濃縮有機層且使用急驟矽膠層析法(梯度0-30%甲醇/二氯甲烷+0.5%三乙胺)純化。接著使用方法J將1-三苯甲基-1H-吡唑-4-甲醛轉化為其相應炔烴，隨後使用類似於實例1中的偶合條件將其與化合物B偶合。所得化合物接著在標準脫除保護基條件(含有三氟乙酸之二氯甲烷)下脫除保護基，隨後濃縮且使用急驟矽膠層析法(ISCO，梯度0-5%甲醇/二氯甲烷+0.05%三乙胺)純化，接著使用逆相HPLC(Interchim C18-Sunfire管柱，乙腈/水+0.01%甲酸之梯度)再純化，得到化合物80。ESI-MS m/z：515.0[M+H]+。
實例35
化合物82係根據以下程序、以3個步驟製備：將N-Boc-4-乙炔基 哌啶(3.8mmol)溶於二噁烷(10mL)中且添加含有HCl之二噁烷(4M，5.0當量)。在室溫下將反應物攪拌22小時。混合物在減壓下濃縮，用10mL二噁烷稀釋且在減壓下再蒸發。接著添加***(20mL)且將混合物再蒸發，得到HCl鹽，其直接用於下一步驟。HCl鹽(1.05mmol，1.0當量)於二氯甲烷(1mL)中之懸浮液在冰浴中冷卻至0-5℃。添加休尼格氏鹼(3.0當量)，接著在攪拌一分鐘之後，添加乙酸酐(2.0當量)。將混合物攪拌1小時，隨後根據TLC分析，不再存在起始物質。反應物接著用二氯甲烷(5mL)稀釋，用5%檸檬酸(1x2mL)、水(1x2mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下蒸發。使用急驟矽膠層析法(ISCO，4g管柱，0-50%乙酸乙酯/二氯甲烷)純化粗殘餘物，得到N-乙醯基-4-乙炔基哌啶，使用類似於實例1中的薗頭偶合條件將其與化合物B直接偶合，得到化合物82。ESI-MS m/z：574.5[M+H]+。
實例36
將4-乙炔基哌啶HCl(1.1mmol，1.0當量)之懸浮液懸浮於二氯甲烷(1mL)中且在冰浴中冷卻至0-5℃。添加休尼格氏鹼(3.0當量)，接著在攪拌一分鐘之後，添加甲烷磺醯氯(2.0當量)且攪拌反應物1小時，隨後根據LC/MS分析，不再存在起始物質。混合物接著用二氯甲烷(5mL)稀釋，用5%檸檬酸(1x2mL)、水(1x2mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且濃縮。使用急驟矽膠層析法(ISCO，12g Si管柱，0-10%乙酸乙 酯/二氯甲烷之梯度)純化粗殘餘物，得到N-甲烷磺醯胺-4-乙炔基哌啶，使用類似於實例1中的薗頭偶合條件將其與化合物B直接偶合，得到化合物83。ESI-MS m/z：610.6[M+H]+。
實例37
以類似於實例9中之化合物21的方式製備化合物88，但其中使用4-乙炔基-1,5-二甲基-1H-吡唑置換4-乙炔基-1-甲基-1H-吡唑。(S)-2-胺基-N-(1-(5-氯-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(146mg，0.317mmol)、碳酸銫(198mg，0.608mmol，2eq.)、二氯雙(乙腈)鈀(II)(15mg，0.058mmol，0.2eq.)與Xphos(87mg，0.182mmol，0.6eq.)於丙腈(2mL)中之懸浮液用氬氣鼓泡5分鐘。將混合物與4-乙炔基-1,5-二甲基-1H-吡唑73mg，0.6mmol，2eq.)一起裝入，加熱至95℃且攪拌2小時。所得混合物冷卻至室溫，分配於乙酸乙酯與水之間。分離有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥且濃縮。使用DCM與MeOH之梯度、藉由矽膠層析法純化殘餘物，得到(S)-2-胺基-N-(1-(5-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺。ESI-MS m/z：544.2[M+H]+。
實例38
向2-甲基-1-萘甲酸1(2.5g，13.4mmol)及DMF(0.67mL)於無水氯仿中的經攪拌混合物中添加亞硫醯氯(1mL，13.6mmol)且混合物在回流下加熱1小時。蒸發溶劑，溶於10mL DCM中且添加至苯胺(2.5mL，27mmol)於40mL DCM及40mL 1M氫氧化鈉水溶液中之雙相混合物中。混合物攪拌30分鐘，水層用DCM(3×20mL)萃取，用1M冷HCl(20mL)、水(3×20mL)、鹽水(20mL)洗滌，乾燥且在減壓下蒸發溶劑，且粗固體(3.68g，92%)自DCM-己烷中再結晶，得到1.57g純醯胺P2。M+H 262.23；M-H 260.23。在-10℃，在氬氣氛圍下，歷經8分鐘向醯胺P2(1.05g，1mmol，1eq)於無水THF(8mL)中之經攪拌混合物中逐滴添加己基鋰於己烷(3.93mL，9.04mols，2.25eq)中之溶液，同時保持內部溫度在-10℃與-7℃之間。所得混合物接著在-10℃攪拌30分鐘。
在-10℃，在氬氣氛圍下，歷經7分鐘向(S)-1-(甲氧基(甲基)胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯(1.12g，4.82mmol，1.2eq)於無水THF(8mL)中之經攪拌混合物中逐滴添加氯化異丙基鎂於THF(2.53mL，5.06mmol，1.26eq)中之溶液，同時保持內部溫度在-10℃與-7℃之間。所得混合物接著在-10℃攪拌30分鐘。接著向上述反應 混合物中緩慢添加此溶液，同時保持內部溫度在-10℃與-13℃之間。所得混合物在-10℃攪拌1小時，接著在1小時期間內溫熱至室溫。在-5℃至0℃，將反應混合物添加至20mL 1M檸檬酸與30mL乙酸乙酯之雙相混合物中。水層用乙酸乙酯(3x20mL)萃取，用水及鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，真空移除溶劑且殘餘物藉由矽膠層析法(40g，0-50% EtOAc-己烷)純化，得到1.353g呈固體狀之P3。M+H 432.42；M-H 431.43。
3(1.1g，2.54mmol)於9mL苯甲醚中之溶液用三氟乙酸(1.52mL，20.3mmol)處理且混合物在50℃加熱18小時。冷卻混合物，用25mL MTBE處理，過濾所沈澱固體，用MTBE(3x10mL)洗滌且乾燥，得到1.07g(2.5mmol)呈固體狀之P4之TFA鹽。
將200mg之4之TFA鹽(0.467mmol)懸浮於6mL DCM中，用氫氧化銨水溶液(2mL，約6%)處理30分鐘。混合物用水(10mL)稀釋，用DCM(2x5mL)萃取，用水(5mL)洗滌，乾燥且真空蒸發溶劑，得到149mg(0.467mmol)粗P4。將含有粗P4(120mg，0.382mmol)、2-胺基吡唑并[1,5-a]嘧啶甲酸(75mg，0.42mmol)、HOBt(70mg，0.46mmol)、EDC(91mg，0.48mmol)及休尼格氏鹼(0.27mL，1.53mmol)的3mL DMF攪拌19小時。混合物用6mL甲醇緩慢地稀釋，加熱至50℃且冷卻至室溫。收集所沈澱固體，用甲醇洗滌且乾燥，得到呈固體狀之89(154mg)。ESI-MS m/z：475.46[M+H]+。
實例39
根據此項技術中已知的醯胺形成方法製備化合物90。ESI-MS m/z：548.31[M+H]+。
實例40
製備化合物91及92。
實例41
根據下述程序製備化合物93至108。
芳基氯(0.03-0.06mmol)、碳酸銫(1.2eq.)、二氯雙(乙腈)鈀(II)(0.05eq.)及Xphos(0.15eq.)於乙腈(2mL)中之懸浮液用氬氣鼓泡5分鐘。將混合物與4-乙炔基-1-甲基-1H-吡唑(2eq.)一起裝入，加熱至75℃且攪拌6小時。所得混合物冷卻至室溫，分配於乙酸乙酯與水之間。分離有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥且濃縮。殘餘物在使用ACN/水/甲酸(9.9/90/0.1%至49.9/50/0.1%)之梯度的半製備性HPLC(C-18)上純化，得到所要化合物(藉由LCMS證明)。
實例42
在MW相容性小瓶中，將(S)-3-(1-胺基乙基)-8-氯-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮(700mg，2.343mmol)、(4-甲氧基苯基)甲胺(3.2g，23.4mmol，20eq.)及二異丙基乙胺(1.6mL，9.4mmol，4eq.)溶於NMP(12mL)中。密封小瓶且在MW照射下加熱至180℃且攪拌6小時。將反應混合物冷卻至室溫，分配於乙酸乙酯與水之間。分離有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥且濃縮。殘餘物藉由使用DCM與MeOH之梯度的矽膠層析法純化，得到(S)-3-(1-胺基乙基)-8-((4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮。ESI-MS m/z：400.1[M+H]+。將(S)-3-(1-胺基乙基)-8-((4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-苯基異喹啉-1(2H)-酮(720mg，1.8mmol)、2-((第三丁氧羰基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(1.2g，4.31mmol，2.4eq.)、HOBt(700mg，4.57mmol，2.5eq.)及EDC(800mg，4.17mmol，2.3eq.)懸浮於DMF(30mL)中。將反應混合物與二異丙基乙胺(2mL，11.45mmol，6.4eq.)一起裝入且在室溫下攪拌1小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。分離有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥且濃 縮。殘餘物藉由使用乙酸乙酯與己烷之梯度的矽膠層析法純化且用MeOH濕磨，得到(S)-(3-((1-(8-((4-甲氧基苯甲基)胺基)-1-側氧基-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺甲醯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯。ESI-MS m/z：660.3[M+H]+。將(S)-(3-((1-(8-((4-甲氧基苯甲基)胺基)-1-側氧基-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)胺甲醯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(360mg，0.546mmol)及苯甲醚(238μL，2.183mmol，4eq.)溶解於TFA(2mL)中且在60℃攪拌1小時。將反應混合物傾注入飽和碳酸氫鹽水溶液中。有機相用硫酸鈉乾燥且濃縮。殘餘物藉由使用DCM梯度之矽膠層析法純化。殘餘物在使用ACN/水/甲酸之梯度的半製備性HPLC(C-18)上純化，得到(S)-2-胺基-N-(1-(8-胺基-1-側氧基-2-苯基-1,2-二氫異喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺。ESI-MS m/z：440.2[M+H]+。
生物活性評估
表2中之資料代碼如下。
實例222：PI3激酶HTRF TM 分析
使用購自Millipore Corporation的PI3激酶HTRF®分析套組(目錄號33-016)篩選本文所提供之化合物。此分析係使用GRP1普列克受質蛋白同源(PH)域對PIP3(1A或1B類PI3激酶作用於其生理性受質PIP2的產物)的特異性高親和力結合。在該分析之偵測階段期間，產生GST標記PH域與生物素化短鏈PIP3之間的複合物。生物素化PIP3及GST標記PH域募集螢光團(分別為抗生蛋白鏈菌素-別藻藍蛋白及銪標記抗GST)形成螢光共振能量轉移(FRET)構造，產生穩定的時差式FRET信號。非生物素化PIP3(PI3激酶分析中形成的產物)以競爭方式干擾FRET複合物。
使用購自Millipore Corporation的PI3激酶HTRF®分析套組(目錄號33-016)分析PI3激酶α、β、γ或δ活性。經純化之重組PI3Kα(目錄號14-602-K)、PI3Kβ(目錄號14-603-K)、PI3Kγ(目錄號14-558-K)及PI3Kδ(目錄號14-604-K)獲自Millipore Corporation。利用經純化之重組PI3K酶、在10μM ATP存在下催化磷脂醯肌醇4,5-雙磷酸酯(PIP2，10μM)磷酸化而生成磷脂醯肌醇3,4,5-三磷酸酯(PIP3)。該分析係在384孔格式中進行且使用Perkin Elmer EnVision Xcite多標記讀取器偵測。將發射比率換算為抑制百分比且輸入GraphPad Prism軟體中。達成酶活性抑制50%所必需的濃度(IC50)係使用20μM至0.1nM範圍(12點曲線)內之濃度計算。IC50值係使用可在GraphPad Prism 5中獲得的非線性回歸模型測定。
實例223：化學穩定性
一或多種標的化合物之化學穩定性係根據此項技術中已知的標 準程序測定。下文詳述判定標的化合物之化學穩定性的例示性程序。化學穩定性分析中所用的預設緩衝液為磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)(pH 7.4)；可使用其他適合緩衝液。標的化合物以100μM儲備溶液添加至PBS之等分試樣中(雙重複)，得到400μL之最終分析體積，其含有5μM測試化合物及1% DMSO(測定半衰期時，製備700μL之總樣品體積)。反應物在37℃、在振盪下培育24小時；測定半衰期時，樣品培育0、2、4、6及24小時。藉由立即添加100μL培育混合物至100μL乙腈中且渦旋5分鐘來中止反應。接著在-20℃儲存樣品直至藉由HPLC-MS/MS進行分析。必要時，對照化合物或參考化合物(諸如苯丁酸氮芥(5μM))與所關注之標的化合物同時測試，因為此化合物在24小時過程中大部分水解。使用所選反應監測法(SRM)、經由(RP)HPLC-MS/MS分析樣品。HPLC條件係由使用自動取樣器、管柱(混合模式C12,2×20mm)及梯度程式的二元LC泵組成。對應於分析物的峰面積係利用HPLC-MS/MS記錄。24小時後剩餘之親本化合物相對於零時剩餘量的比率(以百分比表示)作為化學穩定性加以報導。在測定半衰期的情況下，利用剩餘化合物(%)相對於時間之對數曲線在初始線性範圍內之斜率來估算半衰期。
實例224：p110α/p85α、p110β/p85α、p110δ/p85α及p110γ之表現及抑制分析：
I類PI3-K可購得(p110α/p85α、p110β/p85α、p110δ/p85α購自Upstate，且p110γ購自Sigma)或如先前所述表現(Knight等人，2004)。使用標準TLC分析(對於脂質激酶活性(下述))或高處理量膜捕捉分析量測IC50值。藉由製備含有激酶、抑制劑(2% DMSO最終濃度)、緩衝液(25mM HEPES pH 7.4，10mM MgCl2)及剛經超音波處理之磷脂醯肌醇(100μg/mL)的反應混合物來進行激酶反應。藉由添加含有10μCi γ-32P-ATP之ATP直至10μM或100μM之最終濃度來起始反應且使其在 室溫下進行5分鐘。在TLC分析中，接著藉由依次添加105μL 1N HCl、160μL CHCl3：MeOH(1：1)來終止反應。使雙相混合物渦旋，短暫離心，且使用預塗有CHCl3之凝膠裝載移液管管尖將有機相轉移至新管中。將此萃取物點於TLC盤上且在正丙醇：1M乙酸之65：35溶液中顯色3至4小時。接著乾燥TLC盤，暴露於磷光成像儀(phosphorimager)螢幕(Storm,Amersham)，且定量。對於各化合物，在代表自最高測試濃度(典型地為200μM)兩倍稀釋的10至12個抑制劑濃度下量測激酶活性。對於顯示明顯活性的化合物而言，重複測定IC50兩至四次，且報導值為此等獨立量測結果之平均值。
可使用分析PI3-K活性的其他商業套組或系統。可利用市售套組或系統篩選PI3-K(包括(但不限於)PI3激酶α、β、δ及γ)之抑制劑及/或促效劑。例示性系統為得自Upstate的PI3激酶(人類)HTRFTM分析。分析可根據製造商所建議的程序進行。簡言之，分析為時差式FRET分析，其間接地量測藉由PI3-K活性所形成的PIP3產物。激酶反應係在微量滴定盤(例如384孔微量滴定盤)中進行。總反應體積為每孔約20μL。在第一步驟中，各孔接收2μL含有測試化合物之20%二甲亞碸，產生2% DMSO最終濃度。接著，每孔添加約14.5μL激酶/PIP2混合物(在1倍反應緩衝液中稀釋)，最終濃度為0.25-0.3μg/mL激酶及10μM PIP2。將盤密封且在室溫下培育15分鐘。為起始反應，每孔添加3.5μL ATP(在1倍反應緩衝液中稀釋)，最終濃度為10μM ATP。將盤密封且在室溫下培育1小時。藉由每孔添加5μL中止溶液來中止反應，接著每孔添加5μL偵測混合物。將盤密封，在室溫下培育1小時，接著在適當讀盤器上讀取。分析資料且使用GraphPad Prism5產生IC50。
實例225：B細胞活化及增殖分析
根據此項技術中已知的標準程序確定一或多種標的化合物抑制B細胞活化及增殖的能力。舉例而言，量測活細胞代謝活性的活體外細 胞增殖分析已確立。使用阿拉馬藍(Alamar Blue)還原、在96孔微量滴定盤中進行分析。使用MACS B細胞分離套組(Miletenyi)、經由Ficoll-PaqueTM PLUS梯度、隨後藉由磁性細胞分離來純化Balb/c脾B細胞。細胞於B細胞培養基(RPMI+10% FBS+Penn/Strep+50μM bME+5mM HEPES)中、以90μL、以50,000個細胞/孔塗鋪。本文所提供的化合物於B細胞培養基中稀釋且以10μL體積添加。盤在37℃及5% CO2(0.2% DMSO最終濃度)下培育30分鐘。接著添加B細胞培養基中含有10μg/mL LPS或5μg/mL F(ab')2驢抗小鼠IgM及2ng/ml重組小鼠IL4的50μL B細胞刺激混合液。盤在37℃及5% CO2下培育72小時。向各孔中添加體積為15μL的阿拉馬藍試劑且盤在37℃及5% CO2下培育5小時。在560Ex/590Em下讀取阿拉馬藍螢光，且使用GraphPad Prism 5計算IC50或EC50值。
實例226：腫瘤細胞株增殖分析
一或多種標的化合物抑制腫瘤細胞株增殖的能力可根據此項技術中已知的標準程序測定。舉例而言，可進行量測活細胞之代謝活性的活體外細胞增殖分析。使用阿拉馬藍還原、在96孔微量滴定盤中進行該分析。自ATCC獲得人類腫瘤細胞株(例如MCF7、U-87 MG、MDA-MB-468、PC-3)，在T75燒瓶中生長至匯合，用0.25%胰蛋白酶進行胰蛋白酶處理，用腫瘤細胞培養基(DMEM+10% FBS)洗滌一次，且於腫瘤細胞培養基中、以90μL、以5,000個細胞/孔塗鋪。本文提供的化合物於腫瘤細胞培養基中稀釋且以10μL體積添加。盤在37℃及5% CO2下培育72小時。向各孔中添加體積為10μL的阿拉馬藍試劑且盤在37℃及5% CO2下培育3小時。在560Ex/590Em讀取阿拉馬藍螢光，且使用GraphPad Prism 5計算IC50值。
實例227：活體內抗腫瘤活性
可利用一組人類及鼠科腫瘤模型評估本文所述化合物。
太平洋紫杉醇難治性腫瘤模型
1.臨床上獲得的卵巢癌瘤模型。
利用卵巢癌患者之腫瘤活組織檢查來建立此腫瘤模型。腫瘤活組織檢查取自患者。使用每2天×5時程，向具有分級腫瘤之裸小鼠投與本文所述的化合物。
2. A2780Tax人類卵巢癌瘤異種移植物(突變微管蛋白)。
A2780Tax為太平洋紫杉醇抗藥性人類卵巢癌瘤模型。其由敏感性親本A2780細胞株經與太平洋紫杉醇及維拉帕米(verapamil)(MDR逆轉劑)共培育而獲得。其抗藥性機制已顯示與非MDR相關且歸因於編碼β-微管蛋白之基因中的突變。本文所述的化合物可使用每2天×5時程，投與具有分級腫瘤之裸小鼠。
3. HCT116/VM46人類結腸癌瘤異種移植物(多藥抗藥性)。
HCT116/VM46為利用敏感性HCT116親本細胞株開發而成的MDR抗藥性結腸癌瘤。裸小鼠活體內生長的HCT116/VM46一致地證明對太平洋紫杉醇的高抗藥性。本文所述的化合物可使用每2天×5時程，投與具有分級腫瘤之裸小鼠。
4. M5076鼠科肉瘤模型
M5076為對活體內太平洋紫杉醇具有固有難治性的小鼠纖維肉瘤。本文所述的化合物可使用每2天×5時程，投與具有分級腫瘤之裸小鼠。
在多藥抗藥性人類結腸癌瘤異種移植物HCT/VM46或此項技術中已知的任何其他模型(包括本文所述的彼等模型)中，如本文提供的一或多種化合物可與其他治療劑在活體內組合使用。
在一個態樣中，本文提供的化合物可根據此項技術中已知的方法、在以下模型中評估。投藥的劑量及時程可變化，此視模型而定。可評估使用彼等選擇性δ抑制劑、及δ抑制劑與γ抑制劑之組合、及/或 使用阻斷特定抑制性受體之抗體的結果。
胰臟模型
KPC模型為轉殖基因小鼠胰導管腺癌(PDA)模型，其中胰臟細胞中存在突變型KrasG12D與p53R172H對偶基因之條件表現。此小鼠中之腫瘤在3至6個月期間自發地生長，且可用於研究新穎藥劑的預防以及治療功效。來自此等KPC腫瘤的細胞亦可繼承性地轉移至同源B6.129雜交小鼠中，產生潛伏期較短的模型，且允許許多動物同步建立腫瘤。參見例如Cancer Cell 7：468(2005)。
Pan02模型：鼠科胰腺癌細胞株Pan02為與C57BL/6同源的非轉移性腫瘤細胞株。其可在皮下注射至側腹中之後，或以正位方式、直接注射至胰臟中之後進行研究。參見例如Cancer Res.44：717-726(1984)。
肺模型
LLC路易斯肺腺癌(LLC Lewis Lung Adenocarcinoma)模型：LLC細胞來源於C57BL/6小鼠之自發肺腫瘤且可以注射於側腹中之皮下腫瘤形式研究，或以靜脈內注射(隨後其定位於肺)的正位腫瘤形式研究。
LLC細胞亦經改造以表現卵白蛋白之肽(LL2-OVA細胞)。皮下或靜脈內注射之後，使用此等細胞允許OVA特異性CD8+淋巴細胞追蹤及量測療法對針對腫瘤之適應性免疫反應的作用。參見例如Science 330：827(2010)。
乳癌模型
4T1乳癌為同源BALB/c小鼠中生長的可移植腫瘤細胞株。其具有高度致瘤性及侵入性且不同於大部分腫瘤模型，可自乳腺中之原發瘤自發地轉移至多個遠側部位，包括淋巴結、血液、肝臟、肺、腦及骨骼。參見例如Current Protocols in Immunology Unit 20.2(2000)。
淋巴瘤模型
EL4為C57BL/6 T胸腺瘤且EG7為表現OVA之EL4次純系。親本EL4細胞株已經改造可構成性表現螢光素酶，從而允許使用Xenogen成像平台對整個動物中之腫瘤生長進行非侵入性成像。
黑色素瘤模型
B16鼠科黑色素瘤細胞與C57BL/6小鼠同源且可在皮下或靜脈內注射後加以研究。置放於任一部位均導致轉移至肺及其他器官。此模型已根據抑制性受體在抗腫瘤免疫反應中所起的作用加以廣泛地研究。參見例如PNAS 107：4275(2010)。
實例228：微粒體穩定性分析
一或多種標的化合物之穩定性係根據此項技術中已知的標準程序測定。舉例而言，藉由活體外分析確立一或多種標的化合物之穩定性。舉例而言，所確立之活體外微粒體穩定性分析係量測一或多種標的化合物與小鼠、大鼠或人類肝臟微粒體反應時的穩定性。微粒體與化合物之反應係在1.5mL Eppendorf管中進行。各管含有0.1μL之10.0mg/mL NADPH；75μL之20.0mg/mL小鼠、大鼠或人類肝微粒體；0.4μL之0.2M磷酸鹽緩衝液及425μL之ddH2O。陰性對照(無NADPH)管含有75μL之20.0mg/mL小鼠、大鼠或人類肝微粒體；0.4μL之0.2M磷酸鹽緩衝液及525μL ddH2O。藉由添加1.0μL之10.0mM測試化合物來起始反應。反應管在37℃培育。在反應0分鐘、5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘及60分鐘時，將100μL樣品收集於含有300μL冷甲醇的新Eppendorf管中。樣品以15,000rpm離心以移除蛋白質。將所離心樣品之上清液轉移至新管中。藉由液相層析/質譜(LC-MS)量測穩定化合物與上清液中之微粒體反應後的濃度。
實例229：血漿穩定性分析
一或多種標的化合物於血漿中之穩定性係根據此項技術中已知 的標準程序測定。參見例如Rapid Commun.Mass Spectrom.,10：1019-1026。以下程序為使用人類血漿的HPLC-MS/MS分析；亦可利用其他物種，包括猴、犬、大鼠及小鼠。將冷凍的肝素化人類血漿在冷水浴中解凍且在4℃以2000rpm離心10分鐘後再使用。標的化合物以400μM儲備溶液添加至預溫熱血漿之等分試樣中，得到400μL(或800μL，用於半衰期測定)之最終分析體積，其含有5μM測試化合物及0.5% DMSO。反應物在振盪下、在37℃培育0分鐘及60分鐘，或測定半衰期時，在37℃培育0、15、30、45及60分鐘。藉由轉移50μL培育混合物至200μL冰冷乙腈中來中止反應且藉由振盪混合5分鐘。樣品在4℃以6000x g離心15分鐘且移出120μL上清液至清潔管中。接著將樣品蒸發至乾燥且供HPLC-MS/MS分析。
在一個實施例中，一或多種對照或參考化合物(5μM)與測試化合物同時測試：一種化合物為血漿穩定性較低的丙氧卡因(propoxycaine)且另一種化合物為具有中等血漿穩定性的丙胺太林(propantheline)。
樣品於乙腈/甲醇/水(1/1/2，v/v/v)中復原且使用所選反應監測法(SRM)、經由(RP)HPLC-MS/MS加以分析。HPLC條件係由使用自動取樣器、管柱(混合模式C12,2×20mm)及梯度程式的二元LC泵組成。對應於分析物的峰面積係利用HPLC-MS/MS記錄。60分鐘後剩餘之親本化合物相對於零時剩餘量的比率(以百分比表示)作為血漿穩定性加以報導。在測定半衰期的情況下，利用剩餘化合物(%)相對於時間之對數曲線在初始線性範圍內之斜率來估算半衰期。
實例230：血液中之激酶信號傳導
使用流式偵測細胞內蛋白磷酸化方法(phosflow method)量測PI3K/Akt/mTOR信號傳導(Methods Enzymol.(2007)434：131-54)。此方法本質上為單細胞分析，從而可偵測細胞異質性而非群體平均值。由 此允許並行區別藉由其他標記定義之不同群體的信號傳導狀態。流式偵測細胞內蛋白磷酸化法亦具有高度定量性。為了測試本文所提供之一或多種化合物的作用，用抗CD3刺激未分級脾細胞或周圍血液單核細胞以起始T細胞受體信號傳導。接著將細胞固定且針對表面標記及細胞內磷蛋白加以染色。本文提供的抑制劑抑制抗CD3介導Akt-S473及S6磷酸化，而雷帕黴素在測試條件下抑制S6磷酸化且增強Akt磷酸化。
類似地，將全血之等分試樣與媒劑(例如0.1% DMSO)或各種濃度之激酶抑制劑一起培育15分鐘，隨後添加刺激物以與T細胞受體(TCR)交聯(抗CD3與二次抗體)或使用抗κ輕鏈抗體(Fab'2片段)與B細胞受體(BCR)交聯。約5分鐘及15分鐘之後，將樣品固定(例如使用4%冷三聚甲醛)且用於流式偵測細胞內蛋白磷酸化。使用針對此項技術中已知之細胞表面標記的抗體、利用表面染色來區別T細胞與B細胞。接著藉由將所固定細胞與對此等蛋白質之磷酸化同功異型物具有特異性的標記抗體一起培育來量測激酶受質(諸如Akt及S6)之磷酸化程度。接著藉由流式細胞術分析細胞群。
實例231：群落形成分析
剛經p190 BCR-Abl逆轉錄病毒轉型的鼠科骨髓細胞(本文中稱為經p190轉導之細胞)與含有重組人類IL-7之約30%血清一起於M3630甲基纖維素培養基中、在各種藥物組合存在下塗鋪約7天，且在顯微鏡下藉由目測檢查來對所形成的群落數目進行計數。
或者，自初始診斷或復發時的費城染色體(Philadelphia chromosome)陽性(Ph+)及陰性(Ph-)患者獲得人類周圍血液單核細胞。分離活細胞且針對CD19+ CD34+ B細胞祖細胞進行富集。液態培養隔夜之後，細胞於methocult GF+ H4435(Stem Cell Technologies)中塗鋪，methocult GF+ H4435補充有細胞激素(IL-3、IL-6、IL-7、G- CSF、GM-CSF、CF、Flt3配位體及紅血球生成素)及各種濃度之已知化學治療劑與本發明化合物之組合。12至14天後藉由顯微術對群落計數。此方法可用於測試相加或協同活性之證據。
實例232：激酶抑制劑對白血病細胞之活體內作用
利用γ源，分兩次劑量(每次約5 Gy，相隔約4小時)，對雌性接受者小鼠進行致死性照射。第二輻射劑量後約1小時，向小鼠靜脈內注射約1×106個白血病細胞(例如Ph+人類或鼠科細胞，經p190轉導之骨髓細胞)。此等細胞連同輻射防護性劑量之來自3至5週齡供者小鼠的約5×106個正常骨髓細胞一起投與。接受者給與含有抗生素之水且每天監測。約14天後患病的小鼠無痛處死且收穫淋巴樣器官用於分析。白血病細胞注射後約10天開始進行激酶抑制劑處理且每天持續進行直至小鼠患病或持續至移植後最長約35天。藉由經口灌洗來給與抑制劑。
約第10天時(處理前)及無痛處死時(處理後)收集周圍血液細胞，與經標記之抗hCD4抗體接觸且藉由流式細胞術計數。此方法可用於證明，在測試條件下，相較於已知化學治療劑(例如Gleevec)單獨處理，本文所提供之一或多種化合物與已知化學治療劑組合之協同作用可減少白血病血球計數。
實例233：狼瘡疾病模型小鼠之處理
缺乏不利於B細胞中之PI3K信號傳導之抑制性受體FcγRIIb的小鼠顯現具有高滲透性的狼瘡。由於一些狼瘡患者顯示FcγRIIb之表現或功能降低，因此FcγRIIb基因剔除小鼠(R2KO,Jackson Labs)視為有效的人類疾病模型(S.Bolland及J.V.Ravtech 2000.Immunity 12：277-285)。
R2KO小鼠在約4月至6月齡內顯現抗核抗體的狼瘡樣疾病、絲球體腎炎及蛋白尿症。在此等實驗中，雷帕黴素類似物RAD001(購自 LC Laboratories)用作基準化合物，且經口投與。此化合物已顯示可改善B6.Sle1z.Sle3z模型之狼瘡症狀(T.Wu等人，J.Clin Invest.117：2186-2196)。
自發顯現全身性自體免疫疾病的NZB/W F1小鼠為狼瘡模型。對於預防模型而言，小鼠處理始於20週齡，且對於治療模型而言，小鼠處理始於23週齡。在整個測試期間獲得血液及尿樣品，且針對抗核抗體(於血清稀釋液中)或蛋白質濃度(於尿中)進行測試。亦藉由ELISA測試血清中的抗ssDNA及抗dsDNA抗體。研究結束時，利用經H&E染色之腎臟切片評估絲球體腎炎，或存活可為終點。舉例而言，蛋白酶體抑制劑硼替佐米(Bortezimib)在預防模型與治療模型中均可有效阻遏NZB/W模型之疾病，減少自體抗體產生、腎臟損傷及提高存活率(Nature Medicine 14,748-755(2008))。
狼瘡疾病模型小鼠(諸如R2KO、BXSB或MLR/lpr)在約2月齡時處理約兩個月。給與小鼠如下劑量：約10mg/kg媒劑RAD001，或約1mg/kg至約500mg/kg之本文所提供化合物。在整個測試期間獲得血液及尿樣品，且針對抗核抗體(於血清稀釋液中)或蛋白質濃度(於尿中)進行測試。亦藉由ELISA測試血清中的抗ssDNA及抗dsDNA抗體。動物在第60天無痛處死且收穫組織用於量測脾臟重量及腎病。利用經H&E染色之腎臟切片評估絲球體腎炎。其他動物的研究使用相同終點：中止處理後約兩個月。
此項技術中已確立之此模型可用於證明本文所提供之激酶抑制劑可抑止或延遲狼瘡疾病模型小鼠中狼瘡症狀之發作。
實例234：鼠科骨髓移植分析
利用γ射線源對雌性接受者小鼠進行致死性照射。輻射劑量後約1小時，向小鼠注射約1×106個來自早期繼代p190轉導培養物之白血病細胞(例如如Cancer Genet Cytogenet.2005年8月；161(1)：51-6)中所 述。此等細胞連同輻射防護性劑量之來自3至5週齡供者小鼠的約5×106個正常骨髓細胞一起投與。接受者給與含有抗生素之水且每天監測。約14天後患病的小鼠無痛處死且收穫淋巴樣器官用於流式細胞術及/或磁性富集。約第10天開始處理且每天持續進行直至小鼠患病或移植後最長約35天。藉由經口管飼法(p.o.)給與藥物。在先導實驗中，鑑別出未治癒、但使白血病發作延遲約一週或小於一週的化學治療劑量；對照組用媒劑處理或用先前顯示可延遲、但不能治癒此模型之白血病形成的化學治療劑處理(例如約70mg/kg伊馬替尼，每天兩次)。在第一階段中，使用表現eGFP的p190細胞，且事後分析限於藉由流式細胞術計算骨髓、脾臟及淋巴結(LN)中之白血病細胞百分比。在第二階段中，使用表現無尾形式之人類CD4的p190細胞且事後分析包括磁力分選來自脾臟的hCD4+細胞、隨後免疫墨點法分析關鍵信號傳導終點：pAkt-T308及S473；pS6及p4EBP-1。作為免疫墨點法偵測之對照，將所分選細胞在本發明抑制劑之激酶抑制劑存在或不存在下培育，隨後溶胞。視情況，使用「流式偵測細胞內蛋白磷酸化法」偵測hCD4閘控細胞中之p Akt-S473及pS6-S235/236而無需預先分選。若例如經藥物處理之小鼠在第35天時間點未顯現臨床白血病，則此等信號傳導研究特別有用。產生存活率之卡普蘭-梅爾圖(Kaplan-Meier plots)且根據此項技術中已知的方法進行統計分析。分別以及累積地分析p190細胞的結果。
第10天開始每週獲取所有小鼠的周圍血液樣品(100-200μL)，隨即開始處理。使用血漿量測藥物濃度，且分析細胞中的白血病標記(eGFP或hCD4)及信號傳導生物標記，如本文所述。
此項技術中已知的此通用分析可用於證明本文所提供之化合物的有效治療劑量可用於抑制白血病細胞增殖。
實例235：基質膠柱塞血管生成分析
皮下或眼內注射含有測試化合物的基質膠，其中其固化而形成柱塞。7至21天後，回收動物中的柱塞且進行組織學檢查以測定血管進入其中的程度。藉由定量組織切片中之血管來量測血管生成。或者，使用經異硫氰酸螢光素(FITC)標記之葡聚糖150對血漿體積進行螢光量測。結果預期可指明本文提供的一或多種化合物抑制血管生成且因此預期適用於治療與異常血管生成及/或血管通透性相關的眼病。
實例236：角膜血管生成分析
在角膜中形成袋囊，且將含有血管生成誘發性調配物(例如VEGF、FGF或腫瘤細胞)的柱塞引入此袋囊中時引發新血管自周緣脈管系統向內生長。利用緩慢釋放材料(諸如ELVAX(伸乙基乙烯基共聚物)或Hydron)將血管生成誘發性物質引入角膜袋囊中。或者，使用海綿材料。
推定抑制劑之作用為局部誘發(例如海綿植入物)角膜中之血管生成反應(例如藉由FGF、VEGF或腫瘤細胞)。測試化合物經口、全身性投與或直接投與眼。全身性投藥係藉由快速注射或更有效地為藉由使用持續釋放方法，諸如植入裝載有測試抑制劑之滲透泵。投與眼係藉由本文所述的任一方法，包括(但不限於)滴眼劑、局部投與乳膏、乳液或凝膠、玻璃體內注射。
在整個實驗過程中藉由使用立體顯微鏡直接觀測來監測小鼠中的血管反應。角膜脈管系統之明確顯現係藉由投與經螢光染料標記之高分子量葡聚糖來達成。定量如下進行：量測血管通透面積、血管隨時間相對於血管生成刺激物的進展，或在螢光情況下的條形圖分析或高於特定(背景)臨限值的像素計數。
結果可指明本文提供的一或多種化合物抑制血管生成且因此可適用於治療與異常血管生成及/或血管通透性相關的眼病。
實例237：微量滴定盤血管生成分析
藉由將膠原蛋白柱塞置放於每個孔之底部來製備分析盤，其中每個膠原蛋白柱塞具有5至10個細胞球狀體，每個球狀體含有400至500個細胞。每個膠原蛋白柱塞用每孔1100μL儲存培養基覆蓋且儲存供將來使用(在37℃、5% CO2下，1至3天)。分析盤用密封術密封。將測試化合物溶於200μL分析培養基中，其中至少一個包括VEGF的孔作為陽性對照且至少一個不含VEGF或測試化合物的孔作為陰性對照。自恆溫箱移出分析盤且小心地將儲存培養基吸移出。將含有測試化合物的分析培養基吸移至膠原蛋白柱塞上。柱塞在增濕恆溫箱(37℃，5% CO2)中置放24至48小時。藉由計算新芽數目、量測平均新芽長度或測定累積新芽長度來定量血管生成。可藉由移除分析培養基、每孔添加1mL含有10%三聚甲醛之漢克氏BSS且在4℃儲存來保存分析物用於隨後分析。結果預期可鑑別出抑制所測試之各種細胞類型(包括眼源細胞)之血管生成的化合物。
實例238：PI3K-δ抑制劑與抑制IgE產生或活性之藥劑的組合使用
本文提供之化合物當與抑制IgE產生或活性之藥劑組合投與時，可呈現協同或相加功效。抑制IgE產生的藥劑包括例如以下一或多者：TEI-9874、2-(4-(6-環己基氧基-2-萘氧基)苯乙醯胺)苯甲酸、雷帕黴素、雷帕黴素類似物(rapamycin analogs)(亦即雷帕黴素類似物(rapalogs))、TORC1抑制劑、TORC2抑制劑以及抑制mTORC1及mTORC2的任何其他化合物。抑制IgE活性的藥劑包括例如抗IgE抗體，諸如奧馬珠單抗(Omalizumab)及TNX-901。
一或多種能夠抑制PI3K-δ的標的化合物可有效治療自體免疫及炎症(AIID)，例如類風濕性關節炎。若任何化合物引起非所要程度的IgE產生，則可選擇將其與抑制IgE產生或IgE活性的藥劑組合投與。另外，本文提供之PI3K-δ或PI3K-δ/γ抑制劑與mTOR抑制劑組合投與 亦可經由增強之PI3K路徑抑制來展現協同作用。各種活體內及活體外模型可用於確立此組合療法對AIID的作用，包括(但不限於)：(a)活體外B細胞抗體產生分析，(b)活體內TNP分析，及(c)嚙齒動物膠原蛋白誘發性關節炎模型。
(a)B細胞分析
將小鼠無痛處死，且移除脾臟且經由耐綸網分散以產生單細胞懸浮液。洗滌脾細胞(藉由滲透壓休克來移除紅血球之後)且與抗CD43及抗Mac-1抗體結合之微珠粒(Miltenyi Biotec)一起培育。使用磁性細胞分選儀將珠粒結合的細胞與未結合的細胞分離。磁化管柱滯留非所要細胞且順流收集其餘B細胞。用脂多醣或抗CD40抗體及介白素4刺激純化B細胞。經刺激之B細胞用單獨媒劑處理或用本文提供之PI3K-δ抑制劑聯合及不聯合mTOR抑制劑(諸如雷帕黴素、雷帕黴素類似物或mTORC1/C2抑制劑)處理。結果預期可顯示在單獨mTOR抑制劑(例如雷帕黴素)存在下，對IgG及IgE反應存在很少或無實質性影響。然而，在PI3K-δ及mTOR抑制劑存在下，預期B細胞可展現減弱之IgG反應(相較於經單獨媒劑處理的B細胞)，且預期B細胞可展現減弱之IgE反應(相較於經單獨PI3K-δ抑制劑處理之B細胞的反應)。
(b)TNP分析
小鼠用TNP-Ficoll或TNP-KHL進行免疫且用以下處理：媒劑、PI3K-δ抑制劑、mTOR抑制劑(例如雷帕黴素)、或PI3K-δ抑制劑與mTOR抑制劑(諸如雷帕黴素)之組合。使用經TNP-BSA塗佈之盤及同型特異性標記抗體、藉由ELISA量測抗原特異性血清IgE。相較於媒劑對照組，預期用單獨mTOR抑制劑處理小鼠對抗原特異性IgG3反應展現很少或無實質性影響且IgE反應在統計學上無顯著提高。亦預期，相較於單獨媒劑處理小鼠，用PI3K-δ抑制劑與mTOR抑制劑處理小鼠展現抗原特異性IgG3反應減少。另外，相較於單獨PI3K-δ抑制劑 處理小鼠，用PI3K-δ抑制劑與mTOR抑制劑處理小鼠展現IgE反應減弱。
(c)膠原蛋白誘發性大鼠關節炎模型
將雌性路易斯大鼠麻醉且在第0天給與如先前所述製備及投與的膠原蛋白注射劑。第6天，將動物麻醉且給與第二膠原蛋白注射劑。第9天，用測徑規量測正常(病變前)右及左踝關節。第10至11天，典型地發生關節炎且將大鼠隨機分入處理組。踝關節腫脹明顯確立且存在雙側疾病之良好證據之後進行隨機分組。
研究中選擇募集動物之後，開始處理。給與動物媒劑、PI3K-δ抑制劑，或PI3K-δ抑制劑與雷帕黴素之組合。第1至第6天投與劑量。建立關節炎之後的第1至第7天稱量大鼠體重且每天用測徑規量測踝關節。第7天稱取最終體重且將動物無痛處死。
使用本文所提供化合物與雷帕黴素的組合處理可得到比單獨PI3K-δ抑制劑處理更大的功效。
實例239：延遲型超敏性模型
藉由在第0天及第1天用0.05% 2,4-二硝基氟苯(DNFB)於4：1丙酮/橄欖油混合物中之溶液將60隻BALB/c雄性小鼠致敏來誘導DTH。輕輕地箝制小鼠，同時將20μL溶液施加於每個小鼠之後腳掌中。使用小鼠之後腳掌是因為其代表可容易分離且無需麻醉便可固定的解剖部位。第5天，藉由經口管飼法向小鼠投與單次劑量之媒劑；10、3、1或0.3mg/kg之本文所提供化合物；或5mg/kg劑量之***(dexamethasone)。三十分鐘後，將小鼠麻醉，且將0.25% DNFB於4：1丙酮/橄欖油溶液中之溶液施加於左內耳表面及外耳表面。此施加誘導左耳腫脹且在此等條件下，所有動物對此處理均有耳腫脹的反應。將4：1丙酮/橄欖油之媒劑對照溶液施加於右內耳及外耳。二十四小時後，將小鼠麻醉，且使用數位測微器量測左耳及右耳。兩耳之間的差 異係以DNFB攻擊所誘導之腫脹的量記錄。將藥物處理組與媒劑對照組進行比較以產生耳腫脹之減少百分比。***由於其具有較寬消炎活性而通常用作陽性對照物。
實例240：肽聚糖-多醣大鼠關節炎的模型
(a)全身性關節炎模型
所有注射均在麻醉下進行。使用小動物麻醉機、藉由吸入異氟烷將60隻雌性路易斯大鼠(150-170)麻醉。將動物置放於誘導室中，藉由遞送含有4-5%異氟烷之O2直至麻醉，接著使用鼻錐、依照程序表保持此狀態。異氟烷維持含量為1至2%。動物腹膜內(i.p.)注射經純化之PG-PS 10S Group A之單一注射劑(懸浮於0.85%無菌生理鹽水中之D58株(濃度25μg/g體重))。使用具有23號針之1毫升注射器，在腹部之左下象限中，向每個動物投與500微升總體積。為了避免將PG-PS 10S注射至胃或盲腸中，置放針為關鍵的。對動物進行連續觀測，直至自麻醉中完全恢復且在籠中遊動。踝關節量測結果之陡增急性反應(典型地比基線量測值高20%)可在注射後3至5天達到峰值。測試化合物處理可為PO、SC、IV或IP。在24小時時間跨度內，大鼠給藥不超過兩次。處理可始於第0天或30天期間內其後之任一天。第0、1、2、3、4、5、6、7天稱取動物體重且在第12至30天再次開始或直至研究終止。在注射之前的第0天，用數位測徑規量測左側及右側的爪/踝直徑，且在第1、2、3、4、5、6及7天再次量測。第12天，再次開始量測且在30天期間內持續進行。此時，如上文所述可用異氟烷將動物麻醉，且可藉由尾靜脈抽吸來獲得末端血液樣品用於評估化合物血液含量、臨床化學或血液學參數。動物接著用超劑量二氧化碳無痛處死。可進行開胸術作為驗證死亡的工具。
(b)單關節關節炎模型
所有注射均在麻醉下進行。使用小動物麻醉機、藉由吸入異氟 烷將60隻雌性路易斯大鼠(150-170)麻醉。將動物置放於誘導室中，藉由遞送含有4-5%異氟烷之O2直至麻醉，接著使用鼻錐、依照程序表保持此狀態。異氟烷維持含量為1至2%。動物關節內(i.a.)注射經純化之PG-PS 100P Group A之單一注射劑(懸浮於0.85%無菌生理鹽水中之D58株(濃度500μg/mL))。使用具有27號針之1毫升注射器，在脛距關節間隙中，向每個動物投與10微升總體積。對動物進行連續觀測，直至自麻醉中完全恢復且在籠中遊動。研究中包括2至3天後以踝關節量測值陡增作為回應(典型地比初始關節內注射的基線量測值高20%)的動物。第14天，所有回應動物使用先前所述程序再次麻醉。動物接收PG-PS(濃度250μL/mL)之靜脈內(I.V.)注射。使用具有27號針之1毫升注射器，使每個大鼠接收緩慢投與側尾靜脈中之400微升總體積。量測基線踝關節量測值，隨後進行靜脈內注射且在整個發炎過程中持續進行或持續進行至第10天。測試化合物處理為PO、SC、IV或IP。在24小時時間跨度內，大鼠給藥不超過兩次。處理可始於第0天或24天期間內其後之任一天。第0、1、2、3、4、5天稱取動物體重且在第14至24天再次開始或直至研究終止。在注射之前的第0天，用數位測徑規量測左側及右側的爪/踝直徑，且在第1、2、3、4、5天再次量測，且在第14至24天再次開始或直至研究終止。此時，如上文所述可用異氟烷將動物麻醉，且可藉由尾靜脈抽吸來獲得末端血液樣品用於評估化合物血液含量、臨床化學或血液學參數。動物接著用超劑量二氧化碳無痛處死。可進行開胸術作為驗證死亡的工具。
實例241：小鼠哮喘模型
本文所提供化合物用於治療、預防及/或管理哮喘的功效可使用習知動物模型評估，包括例如以下文獻中所述的各種小鼠模型：Nials等人，Dis Model Mech.1(4-5)：213-220(2008)。
(a)急性過敏原攻擊模型
若干模型在此項技術中已知且可使用任一此等模型。雖然可利用各種過敏原誘導哮喘樣病狀，但原理在整個方法中是一致的。簡言之，在諸如氫氧化鋁之佐劑存在下、經由多次全身性投與過敏原(例如蟲卵、室內塵蟎提取物及蟑螂提取物)來誘導哮喘樣病狀。或者，可使用無佐劑系統，但其通常需要較高次數的暴露以達成適合致敏性。一經誘導，動物即展現臨床哮喘之許多關鍵特徵，諸如：IgE含量升高；氣管發炎；杯狀細胞增殖；上皮過度生長；對特定刺激物之超反應性(AHR)；以及早期及晚期支氣管收縮。因此可藉由判定一或多個此等臨床特徵是否逆轉或緩和來評估化合物之潛在功效。
(b)慢性過敏原攻擊模型
慢性過敏原攻擊模型旨在再現比急性攻擊模型更多的臨床哮喘特徵，諸如氣管重塑及持久性AHR。雖然可使用類似於急性過敏原攻擊模型中所用過敏原的過敏原，但在慢性過敏原攻擊模型中，使動物氣管反覆暴露於低含量過敏原長達12週之時段。一經誘導，動物即展現人類哮喘之關鍵特徵，諸如：過敏原依賴性致敏性；以嗜酸性物流入氣管黏膜為特徵的Th2依賴性過敏性發炎；AHR；及藉由杯狀細胞增殖、上皮過度生長、上皮下或細支氣管周圍纖維化證明的氣管重塑。因此可藉由判定一或多個此等臨床特徵是否逆轉或緩和來評估化合物之潛在功效。
實例242：牛皮癬模型
本文所提供化合物用於治療、預防及/或管理牛皮癬的功效可使用習知動物模型評估，包括例如以下文獻中所述的各種動物模型：Boehncke等人，Clinics in Dermatology,25：596-605(2007)。
舉例而言，可製備基於CD4+CD45RBhi T細胞之繼承性轉移的小鼠模型，其描述於Hong等人，J.Immunol.,162：7480-7491(1999)中。簡言之，將雌性BALB/cBY(供者)及C.B.-17/Prkdc scid/scid(接受者) 小鼠置放於特定無病原體環境中且在6週齡與8週齡之間使用。使用小鼠CD4富集套組自BALB/cBy脾細胞富集CD4+ T細胞。接著用PE結合之抗CD4、FITC結合之抗CD45RB、及APC結合之抗CD25抗體標記細胞。使用細胞分選儀分選細胞。收集CD4+CD45RBhiCD25細胞。將細胞再懸浮於生理鹽水中且向C.B.-17/Prkdc scid/scid小鼠中腹膜內注射4×108個細胞/小鼠。需要時，可給與小鼠LPS、細胞激素或抗體。監測小鼠皮膚病變之外部病徵，每週兩次。結束之後，可收集耳、背部皮膚、淋巴結及脾臟用於進一步離體研究。
實例243：硬皮症模型
治療硬皮症之化合物功效可使用動物模型測試。例示性動物模型為藉由反覆局部注射博萊黴素(「BLM」)所誘導之小鼠硬皮症模型，其描述於例如Yamamoto等人，J Invest Dermatol 112：456-462(1999)中，該文獻之全部內容以引用的方式併入本文中。此小鼠模型提供在組織學上與生物化學上均緊密類似於全身性硬化症的皮膚硬化。在模型中所觀測到之鞏膜變化包括(但不限於)：增厚及均質的膠原蛋白束及細胞性濾液；肥大細胞數目逐漸增加；肥大細胞脫粒；組織胺釋放升高；皮膚中羥脯胺酸增加；血清中存在抗核抗體；及轉型生長因子β-2 mRNA之強表現。因此，化合物治療硬皮症之功效可藉由監測一或多個此等變化之減少來評估。
簡言之，以下例示性程序可用於產生小鼠硬皮症模型：購買特定無病原體雌性BALB/C小鼠及C3H小鼠(6週齡，體重約20g)且用食物及水隨意維持。將BLM以不同濃度溶於PBS中且過濾滅菌。每天用針將每種濃度之BLM或PBS之等分試樣皮下注射至小鼠的剃毛背部中，歷時1至4週。或者，每隔一天注射小鼠。
所誘導的組織病理學及生物化學變化可使用此領域中通常實施的任何方法評估。舉例而言，組織病理學變化可使用抗生物素蛋白- 生物素過氧化酶技術進行評估，該技術使用抗L3T4單株抗體、抗Lyt2單株抗體、抗小鼠泛組織固定巨噬細胞抗體、抗幹細胞因子單株抗體、抗轉型生長因子-β多株抗體及抗核心蛋白聚糖抗體。細胞浸潤物中之細胞激素表現可藉由使用若干抗細胞激素抗體來評估。羥脯胺酸含量可如下評估：用鹽酸使皮膚塊水解，用氫氧化鈉中和，且使用對二甲胺基苯甲醛、在560nm用比色法評估水解物。抗胃蛋白酶膠原蛋白可藉由處理自活組織檢查組織中萃取之膠原蛋白樣品及藉由聚丙烯醯胺焦集凝膠電泳法(stacking gel electrophoresis)分析來評估。肥大細胞可藉由甲苯胺藍(toluidine blue)鑑別，且含有異染顆粒的細胞可在光學顯微鏡之高倍放大率下計數。各種細胞激素之血清含量可藉由酶聯免疫吸附分析加以評估，且細胞激素之mRNA含量可藉由逆轉錄酶聚合酶鏈反應加以評估。血清中之自體抗體可使用3T3纖維母細胞作為篩選受質來偵測。
實例244：肌炎模型
化合物治療肌炎(例如皮膚肌炎)的功效可使用此項技術中已知的動物模型測試。一種此實例為家族性犬科皮膚肌炎模型，其描述於Hargis等人，AJP 120(2)：323-325(1985)中。另一實例為兔肌凝蛋白誘導小鼠模型，其描述於Phyanagi等人，Arthritis & Rheumatism,60(10)：3118-3127(2009)中。
簡言之，使用5週齡雄性SJL/J小鼠。用等量的弗氏不完全佐劑(Freund's complete adjuvant)及3.3mg/mL乳酪分支桿菌(Mycobacterium butyricum)將來自兔骨骼肌之經純化肌凝蛋白(6.6mg/mL)乳化。用乳化的兔肌凝蛋白將小鼠反覆地免疫。肌炎一旦誘導，則此模型中應明顯出現炎性細胞過濾及肌纖維壞死。在動物肌肉中，CD4+ T細胞主要位於肌周膜中且CD8+ T細胞主要位於肌內膜中且包圍未壞死肌纖維。TNFα、IFNγ及穿孔素受到上調且肌肉中的細胞間黏附分子1增加。
為了評估化合物功效，在經由勝任途徑投與指定劑量的化合物之後，殺死小鼠且收穫肌肉組織。肌肉組織立即在預先冷卻於液氮中的冷異戊烷中冷凍，接著製備恆冷切片。切片用蘇木素及曙紅染色以便對所浸潤細胞之數目計數。每隻小鼠製備三個切片且獲得顯微照片。在免疫組織化學測試中，將恆冷肌肉切片乾燥且在-20℃之冷丙酮中固定。載片在PBS中復水，接著藉由在1%過氧化氫中培育來阻斷內源過氧化物活性。切片與大鼠抗小鼠CD4單株抗體、大鼠抗小鼠CD8單株抗體、大鼠抗小鼠F4/80單株抗體或正常大鼠IgG一起在抗體稀釋液中培育隔夜。樣品用PBS洗滌且與經5%正常小鼠血清預處理之生物素結合兔抗大鼠IgG一起培育。用PBS洗滌之後，樣品與抗生蛋白鏈菌素-辣根過氧化酶一起培育。用PBS洗滌之後，使用二胺基聯苯胺可視化。
實例245：休格連氏症候群模型
化合物治療休格連氏症候群的功效可使用此項技術中已知的動物模型測試，例如以下文獻中所述的動物模型：Chiorini等人，Journal of Autoimmunity 33：190-196(2009)。實例包括：NZB小鼠與NZW小鼠雜交之子一代中自發產生的小鼠模型(參見例如Jonsson等人，Clin Immunol Immunopathol 42：93-101(1987)；藉由腹膜內注射弗氏不完全佐劑所誘導的小鼠模型(同上；Deshmukh等人，J Oral Pathol Med 38：42-27(2009))；NOD小鼠模型，其中休格連氏表型藉由特定基因型產生(參見例如Cha等人，Arthritis Rheum 46：1390-1398(2002)；Kong等人，Clin Exp Rheumatol 16：675-681(1998)；Podolin等人，J Exp Med 178：793-803(1993)；及Rasooly等人，Clin Immunol Immunopathol 81：287-292(1996))；利用自發lpr突變開發的小鼠模型；利用Id3基因剔除小鼠開發的小鼠模型(參見例如Li等人，Immunity 21：551-560(2004))；利用PI3K基因剔除小鼠開發的小鼠模型(參見例 如Oak等人，Proc Natl Acad Sci USA 103：16882-16887(2006))；利用過度表現BAFF之轉殖基因小鼠開發的小鼠模型(參見例如Groom等人，J Clin Invest 109：59-68(2002))；藉由將Ro抗原注射至BALB/c小鼠中所誘導的小鼠模型(參見例如Oh-Hora等人，Nat.Immunol 9：432-443(2008))；藉由注射碳酸酐酶II所誘導的小鼠模型(參見例如Nishimori等人，J Immunol 154：4865-4873(1995))；利用過度表現IL-14之轉殖基因小鼠開發的小鼠模型(參見例如Shen等人，J Immunol 177：5676-5686(2006))；及利用表現IL-12之轉殖基因小鼠開發的小鼠模型(參見例如McGrath-Morrow等人，Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 291：L837-846(2006))。
實例246：免疫複合物介導性疾病模型
阿瑟斯反應(Arthus reaction)為針對免疫複合物的3型免疫反應，且因此可為支持治療性假設的免疫複合物介導性疾病(諸如類風濕性關節炎、狼瘡及其他自體免疫疾病)機械論模型。舉例而言，PI3Kγ及PI3Kδ缺乏小鼠可用作阿瑟斯反應實驗模型且提供化合物關於治療免疫複合物介導性疾病之治療潛力的評估。可使用以下例示性程序誘導阿瑟斯反應，如Konrad等人，Journal of Biological Chemistry(2008 283(48)：33296-33303中所述。
PI3Kγ缺乏小鼠及PI3Kδ缺乏小鼠在乾燥障壁條件下供養。用***(ketamine)及甲苯噻嗪(xylazine)將小鼠麻醉，且將導管***氣管。施加適量的經蛋白G純化之抗OVA IgG Ab，且靜脈內給與適量的OVA抗原。在PI3K阻斷實驗中，氣管內給與渥曼青黴素(wortmanin)，同時施加抗OVA igG。發炎開始之後2至4小時，殺死小鼠，且可使用此項技術中已知的方法進行所要的追蹤評估。
實例247：PI3-激酶Promega TM 分析
使用Promega ADP-Glo Max分析套組(目錄號V7002)測定人類I類 PI3激酶之α、β、δ及γ同功異型物(Millipore)的IC50值。激酶樣品(20nM α或δ，40nM β或γ同功異型物)與化合物於反應緩衝液(15mM HEPES pH 7.4、20mM NaCl、1mM EGTA、0.02% Tween 20、10mM MgCl2、0.2mg/mL牛-γ-球蛋白)中、在室溫下培育15分鐘，隨後添加ATP/diC8-PtdInsP混合物，得到3mM ATP及500uM diC8-PtdInsP之最終濃度。反應物在室溫下培育2小時，隨後添加25uL中止溶液。在室溫下培育40分鐘之後，添加50uL Promega偵測混合物，隨後在室溫下培育1小時。接著在Envision讀盤器上以發光模式讀盤。使用下述方程式將資料換算為抑制%：
其中S為樣品發光度，Pos為未添加PI3K的陽性對照，Neg為未添加化合物的陰性對照。接著對資料(抑制%)相對於化合物濃度作圖。將資料與4參數邏輯方程式擬合以測定IC50值：
在PI3激酶Promega分析中，使用如上文所述之測定α、β、δ及/或γ同功異型物之IC50值的程序測試本文所提供的某些化合物。IC50值總結於表2中。
實例248：同功異型物選擇性細胞分析
(a)PI3K-δ選擇性分析
化合物選擇性抑制PI3K-δ的能力可使用RAJI細胞(亦即來源於淋巴瘤患者的B淋巴細胞)評估。簡言之，用抗人類IgM刺激血清餓乏RAJI細胞，從而經由B細胞受體引起信號傳導，如例如He等人，Leukemia Research(2009)33：798-802中所述。B細胞受體信號傳導對於B細胞之活化、分化及存活及某些B細胞源癌症具有重要作用。磷 酸化AKT減少表示化合物可抑制某些疾病中之B細胞增殖及功能。藉由監測所刺激RAJI細胞中之磷酸化AKT之減少(使用例如磷酸化AKT抗體)，可評估化合物選擇性抑制PI3Kδ的潛在功效。
本文提供的某些化合物係使用如上文所述的程序在RAJI細胞模型中測試。磷酸化AKT之IC50值總結於表2中。
(b)PI3K-γ選擇性分析
化合物選擇性抑制PI3K-γ的能力可使用RAW264.7巨噬細胞評估。簡言之，用已知的GPCR促效劑C5a刺激血清餓乏RAW264.7細胞。參見例如Camps等人，Nature Medicine(2005)11(9)：936-943。細胞可在用C5a刺激之前、同時或之後，用測試化合物處理。RAW264.7細胞經由C5a受體之活化而對補體組分片段C5a作出反應，且C5a受體活化巨噬細胞且誘導細胞遷移。測試化合物能夠抑制C5a介導AKT磷酸化表示可選擇性抑制PI3K-γ。藉由監測所刺激RAW 264.7細胞中之磷酸化AKT之減少(使用例如磷酸化AKT抗體)，可評估化合物選擇性抑制PI3Kγ的潛在功效。
本文提供的某些化合物係使用如上文所述的程序在RAW 264.7細胞模型中測試。磷酸化AKT之IC50值總結於表2中。
(c)PI3K-α選擇性分析
化合物選擇性抑制PI3K-α的能力可使用SKOV-3細胞(亦即人類卵巢癌瘤細胞株)評估。簡言之，其中突變型PI3Kα具有組成性活性的SKOV-3細胞可用測試化合物處理。測試化合物抑制SKOV-3細胞中之AKT磷酸化的能力因此表示PI3Kα之選擇性抑制。因此，藉由監測SKOV-3細胞中之磷酸化AKT之減少(使用例如磷酸化AKT抗體)，可評估化合物選擇性抑制PI3Kα的潛在功效。
(d)PI3K-β選擇性分析
化合物選擇性抑制PI3K-β的能力可使用786-O細胞(亦即人類腎癌 細胞株)評估。簡言之，其中PI3Kβ具有組成性活性的786-O細胞可用測試化合物處理。測試化合物抑制786-O細胞中之AKT磷酸化的能力因此表示PI3Kβ之選擇性抑制。因此，藉由監測786-O細胞中之磷酸化AKT之減少(使用例如磷酸化AKT抗體)，可評估化合物選擇性抑制PI3Kβ的潛在功效。
本發明的範疇不限於本文所述的特定實施例。實際上，除所述外，熟習此項技術者根據上述說明及附圖將顯而易知本發明之各種修飾。此等修飾意欲屬於隨附申請專利範圍之範疇內。本文中引用多個公開案、專利及專利申請案，其揭示內容以全文引用的方式併入本文中。

Claims (73)

  1. 一種式(I")或式(A")化合物，
    Figure TWI657085B_C0001
    其中：R1為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-COR2、-COOR3或-CONR4R5；z為0、1、2或3；R3a之各實例獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵素、氰基、胺基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；B為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、-COR2、-COOR3、-CONR4R5或-Si(R6)3；其中R2、R3、R4、R5及R6各獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；R1c為氫、烷基、烯基或炔基；R2c為氫、烷基、烯基或炔基；Wd為
    Figure TWI657085B_C0002
    ，
    Figure TWI657085B_C0003
    ，或
    Figure TWI657085B_C0004
    ；其中X1、X2及X3各自獨立地為C、CR13或N；R10、R11、R12及R1各自獨立地為氫、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環基氧基、醯胺基、胺基、醯基、醯氧基、烷氧羰基、磺醯胺基、鹵基、氰基、羥基、硝基、磷酸酯、脲、碳酸酯或NR'R"，其中R'及R"與其所連接之氮一起形成環狀部分；及X為CR1a或N；其中R1a為氫、鹵基、烷基、烯基、炔基或CN；其中各烷基、烯基或炔基視情況經一或多個以下基團取代：鹵基、OH、烷氧基、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH2、CONH(烷基)、CON(烷基)2、S(O)(烷基)、S(O)2(烷基)、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；其中各環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視情況經一或多個以下基團取代：鹵基、烷基、烯基、炔基、OH、烷氧基、側氧基(oxo)、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH2、CONH(烷基)、CON(烷基)2、S(O)(烷基)或S(O)2(烷基)；其中在式(I")中，若X為CH，B為未經取代之苯基，且Wd為
    Figure TWI657085B_C0005
    ，則R1不為氫、甲基、(CH2)NH2或(CH2)2NH2；其中在式(A")中，若X為CH，B為未經取代之苯基，且Wd為
    Figure TWI657085B_C0006
    ，則R1不為苯基；或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中該化合物係一種式(I')或式(A')化合物，
    Figure TWI657085B_C0007
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  3. 如請求項2之化合物，其中該化合物係一種式(I)或式(A)化合物，
    Figure TWI657085B_C0008
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  4. 如請求項3之化合物，其中該化合物為式(I)化合物：
    Figure TWI657085B_C0009
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  5. 如請求項4之化合物，其中R1為分支鏈烷基、5員或6員芳基、5員或6員雜芳基、5員或6員環烷基、或5員至6員雜環烷基、
    Figure TWI657085B_C0010
    、
    Figure TWI657085B_C0011
    、
    Figure TWI657085B_C0012
    、環丙基或甲基，其中RA為OH、烷氧基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；x為1、2、3、4、5或6；及R7、R8及R9各獨立地為氫、OH、烷氧基、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基。
  6. 如請求項4之化合物，其中R1為：甲基、
    Figure TWI657085B_C0013
    、
    Figure TWI657085B_C0014
    、
    Figure TWI657085B_C0015
    、
    Figure TWI657085B_C0016
    、
    Figure TWI657085B_C0017
    、
    Figure TWI657085B_C0018
    、
    Figure TWI657085B_C0019
    Figure TWI657085B_C0020
    、
    Figure TWI657085B_C0021
    、
    Figure TWI657085B_C0022
    、
    Figure TWI657085B_C0023
    、
    Figure TWI657085B_C0024
    或
    Figure TWI657085B_C0025
    。
  7. 如請求項4之化合物，其中R1為5員至10員雜芳基。
  8. 如請求項7之化合物，其中R1為6員雜芳基。
  9. 如請求項8之化合物，其中R1為吡啶基或嘧啶基。
  10. 如請求項7之化合物，其中R1為5員雜芳基。
  11. 如請求項10之化合物，其中R1為噻唑基、吡唑基或咪唑基。
  12. 如請求項7之化合物，其中該雜芳基視情況經一或多個烷基取代。
  13. 如請求項4之化合物，其中B為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基。
  14. 如請求項13之化合物，其中B為芳基或3員至6員環烷基。
  15. 如請求項14之化合物，其中B為經1、2或3次出現之RZ取代的苯基，其中RZ之各實例獨立地為鹵基或烷基。
  16. 如請求項14之化合物，其中B為未經取代之苯基。
  17. 如請求項14之化合物，其中B為
    Figure TWI657085B_C0026
    。
  18. 如請求項4之化合物，其中Wd為
    Figure TWI657085B_C0027
    、
    Figure TWI657085B_C0028
    、
    Figure TWI657085B_C0029
    或
    Figure TWI657085B_C0030
    。
  19. 如請求項4之化合物，其中Wd為
    Figure TWI657085B_C0031
    ，其中X1及X2中之一者為C且另一者為N。
  20. 如請求項4之化合物，其中Wd為
    Figure TWI657085B_C0032
    ，其中X3為N或CR13。
  21. 如請求項4之化合物，其中Wd為
    Figure TWI657085B_C0033
    其中X1及X2中之一者為N且另一者為CR13。
  22. 如請求項4之化合物，其中X為CH。
  23. 如請求項4之化合物，其中X為N。
  24. 如請求項4之化合物，其中該化合物為式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI或XII之化合物：
    Figure TWI657085B_C0034
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  25. 如請求項3之化合物，其中該化合物為式(A)化合物：
    Figure TWI657085B_C0035
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  26. 如請求項25之化合物，其中R1為烷基或雜芳基。
  27. 如請求項26之化合物，其中R1為雜芳基。
  28. 如請求項26之化合物，其中R1為烷基。
  29. 如請求項25之化合物，其中B為苯基。
  30. 如請求項25之化合物，其中X為CH。
  31. 如請求項25文化合物，其中X為N。
  32. 如請求項25之化合物，其中Wd為
    Figure TWI657085B_C0036
    。
  33. 如請求項1之化合物，其中該化合物呈(S)-立體化學組態，較佳具有大於75%之對映異構體純度的S-對映異構體。
  34. 如請求項33之化合物，其中該化合物為具有大於75%之對映異構體純度的S-對映異構體。
  35. 一種化合物，其為：
    Figure TWI657085B_C0037
    Figure TWI657085B_C0038
    Figure TWI657085B_C0039
    Figure TWI657085B_C0040
    Figure TWI657085B_C0041
    Figure TWI657085B_C0042
    Figure TWI657085B_C0043
    Figure TWI657085B_C0044
    Figure TWI657085B_C0045
    Figure TWI657085B_C0046
    Figure TWI657085B_C0047
    Figure TWI657085B_C0048
    Figure TWI657085B_C0049
    Figure TWI657085B_C0050
    。
  36. 一種化合物，其為
    Figure TWI657085B_C0051
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  37. 一種化合物，其為
    Figure TWI657085B_C0052
  38. 一種化合物，其為
    Figure TWI657085B_C0053
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  39. 一種化合物，其為
    Figure TWI657085B_C0054
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  40. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至39中任一項之化合物，及醫藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑。
  41. 一種醫藥組合物，其包含如請求項36之化合物，及醫藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑。
  42. 一種如請求項1至39中任一項之化合物或如請求項40或41之組合物之用途，其係用於製備治療或預防癌症之醫藥品。
  43. 如請求項42之用途，其中該癌症為血液學癌症。
  44. 如請求項43之用途，其中該血液學癌症為白血病或淋巴瘤。
  45. 如請求項43之用途，其中該癌症係急性淋巴細胞性白血病(ALL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、前淋巴細胞性白血病(PLL)、毛細胞白血病(HLL)、瓦爾登氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia，WM)、周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)、成人T細胞白血病/淋巴瘤(ATL)、皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)、大粒狀淋巴細胞白血症(LGL)、急性髓細胞性白血病(AML)、霍奇金氏淋巴瘤(HL)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、濾泡性淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、多發性骨髓瘤(MM)、骨髓發育不良症候群(MDS)或骨髓增生性疾病(MPD)。
  46. 如請求項42之用途，其中該癌症係實體腫瘤。
  47. 如請求項42之用途，其中該癌症係選自腦癌、皮膚癌、頭頸癌、神經內分泌癌症、胰臟癌、肺癌、乳癌、***癌、睾丸癌、食道癌、肝癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮癌、子宮內膜癌、膀胱癌、腎癌及病毒誘導性癌症中之一或多者。
  48. 如請求項42之用途，其中該癌症係選自髓母細胞瘤、基底細胞癌、神經膠質瘤、肝細胞癌、胃腸道基質腫瘤(GIST)、黑色素瘤、原始神經外胚層瘤(PNT)、軟組織肉瘤、纖維肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、***肉瘤、***內皮肉瘤、睾丸癌、間皮瘤、平滑肌肉瘤、膀胱中之轉移細胞癌、上皮癌、鱗狀細胞癌、腺癌、支氣管癌、腎細胞癌、惡性肝癌、類癌瘤及神經膠母細胞瘤中之一或多者。
  49. 如請求項46之用途，其中該實體腫瘤係黑色素瘤、肺癌、頭頸癌、腎細胞癌、膀胱癌、乳癌、結腸癌、膠質母細胞瘤、腎上腺癌、間皮瘤、結腸直腸癌、卵巢癌或子宮內膜癌。
  50. 如請求項49之用途，其中該實體腫瘤係乳癌。
  51. 如請求項49之用途，其中該實體腫瘤係頭頸癌。
  52. 如請求項51之用途，其中該頭頸癌係頭頸部鱗狀細胞癌。
  53. 如請求項49之用途，其中該實體腫瘤係肺癌。
  54. 如請求項53之用途，其中該肺癌係非小細胞肺癌。
  55. 如請求項49之用途，其中該實體腫瘤係黑色素瘤。
  56. 如請求項49之用途，其中該實體腫瘤係結腸癌。
  57. 如請求項49之用途，其中該實體腫瘤係膠質母細胞瘤。
  58. 如請求項49之用途，其中該實體腫瘤係腎細胞癌。
  59. 如請求項49之用途，其中該實體腫瘤係腎上腺癌。
  60. 如請求項49之用途，其中該實體腫瘤係間皮瘤。
  61. 如請求項49之用途，其中該實體腫瘤係結腸直腸癌。
  62. 如請求項49之用途，其中該實體腫瘤係卵巢癌。
  63. 如請求項49之用途，其中該實體腫瘤係子宮內膜癌。
  64. 如請求項42至63中任一項之用途，其中該癌症或實體腫瘤係轉移性。
  65. 如請求項42至63中任一項之用途，其中該癌症或實體腫瘤係在先前療法之後復發，或為先前療法難治的。
  66. 一種如請求項1至39中任一項之化合物或如請求項40或41之組合物之用途，其係用於製備治療或預防骨骼病症之醫藥品。
  67. 一種如請求項1至39中任一項之化合物或如請求項40或41之組合物之用途，其係用於製備治療或預防呼吸性疾病之醫藥品，該呼吸性疾病係選自哮喘、囊腫性纖維化、肺氣腫、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支氣管炎、支氣管擴張症、急性呼吸窘迫症候群、胸膜腔疾病及肺性高血壓症的呼吸性疾病。
  68. 一種如請求項1至39中任一項之化合物或如請求項40或41之組合物之用途，其係用於製備用於治療或預防關節炎之醫藥品。
  69. 如請求項42至63中任一項之用途，其中該醫藥品經製備供每天約0.1mg至約100mg之該化合物的量投與。
  70. 如請求項42至63中任一項之用途，其中該醫藥品經製備供每隔一天、每天一次或每天兩次投與。
  71. 如請求項42至63中任一項之用途，其中該醫藥品經製備供口服或藉由吸入投與。
  72. 如請求項42至63中任一項之用途，其中該醫藥品經製備供與一或多個第二治療劑組合投與，其中該第二治療劑係選自：利托那韋(ritonavir)、PI3K-δ抑制劑、mTOR抑制劑、共刺激調節劑、免疫刺激劑、CXCL12/CSCR4抑制劑、HDAC抑制劑、蛋白酶體抑制劑、CD28抗體、CD30抗體或CD40抗體；GM-CSF、或吉西他濱(gemcitabine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、多西他賽(docetaxel)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、5-氟尿嘧啶(5-FU)或莫唑胺(temozolomide)、抗血管生成劑，更佳為阿西替尼(axitinib)或XL-184；或與第二療法組合使用。
  73. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至39中任一項之化合物的治療有效量及PI3K-δ抑制劑，該PI3K-δ抑制劑係選自GS-1101(C-101)、AMG319或其組合。
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