CN103002738A - 用于激酶调节的化学化合物、组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本文描述了调节包括PI3激酶活性在内的激酶活性的化学化合物，以及治疗与包括PI3激酶活性在内的激酶活性相关联的疾病和病状的化学化合物、药物组合物和方法。

Description

用于激酶调节的化学化合物、组合物和方法
优先权申明
本申请要求2010年5月21日提交的U.S.S.N.61/347,370的优先权，该美国专利申请的全部内容以引用的方式并入本文。
背景
细胞的活性可由剌激或抑制细胞内事件的外部信号调节。将剌激性或抑制性信号传递到细胞内或在细胞内传递以引发细胞内响应的过程被称为信号转导。在过去的几十年中，已经阐明了信号转导事件的级联，并已发现其在多种生物响应中起核心作用。已经发现在信号转导途径的各种组件中的缺陷导致了大量的疾病，包括许多形式的癌症、炎性病症、代谢病症、血管和神经元疾病(Gaestel等，Current Medicinal Chemistry(2007)14:2214-2234)。
激酶代表一类重要的信号传导分子。激酶一般可分为蛋白激酶和脂质激酶，且某些激酶表现出双重特异性。蛋白激酶为使其他蛋白质磷酸化和/或使它们自身磷酸化(即自磷酸化)的酶。蛋白激酶可以基于它们的底物应用一般划分为三个主要组：主要使在酪氨酸残基上的底物磷酸化的酪氨酸激酶(例如erb2、PDGF受体、EGF受体、VEGF受体、src、abl)、主要使在丝氨酸和/或苏氨酸残基上的底物磷酸化的丝氨酸/苏氨酸激酶(例如mTorC1、mTorC2、ATM、ATR、DNA-PK、Akt)，和使在酪氨酸、丝氨酸和/或苏氨酸残基上的底物磷酸化的双特异性激酶。
脂质激酶为催化脂质磷酸化的酶。这些酶及由此产生的磷酸化脂质和源自脂质的生物活性有机分子在许多不同的生理过程中发挥作用，所述生理过程包括细胞增殖、迁移、粘附和分化。某些脂质激酶是膜相关的，并且它们催化包含在细胞膜内或与细胞膜相关的脂质的磷酸化。此类酶的实例包括磷酸肌醇(phosphinositide)激酶(例如PI3激酶、PI4激酶)、二酰基甘油激酶和鞘氨醇激酶。
磷酸肌醇3激酶(PI3K)信号传导途径是人癌症中发生最高度突变的***之一。PI3K信号传导也是人类许多其他疾病中的关键因素。许多疾病状态涉及PI3K信号传导，所述疾病状态包括变应性接触性皮炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性肠病、慢性阻塞性肺病、银屑病、多发性硬化症、哮喘、与糖尿病并发症有关的病症，以及心血管***的炎性并发症如急性冠状动脉综合征。
PI3K是使磷脂酰肌醇或磷酸肌醇上的3'-OH基团磷酸化的独特而保守的细胞内脂质激酶家族的成员。PI3K家族包含15种具有不同的底物特异性、表达模式和调节模式的激酶。I类PI3K(p110α、p110β、p110δ和p110γ)通常被酪氨酸激酶或G蛋白偶联受体激活从而产生PIP3，所述PIP3接合下游效应物，如Akt/PDK1途径、mTOR、Tec家族激酶和Rho家族GTP酶中的那些效应物。II类和III类PI3K通过PI(3)P和PI(3,4)P2的合成而在细胞内运输中起关键作用。PI3K是控制细胞生长的蛋白激酶(mTORC1)或监视基因组完整性的蛋白激酶(ATM、ATR、DNA-PK和hSmg-1)。
特别地，许多疾病和生物过程涉及I类PI3K的delta(δ)同工型。PI3Kδ主要表达在造血细胞中，包括白细胞如T细胞、树突细胞、嗜中性粒细胞、肥大细胞、B细胞和巨噬细胞。在哺乳动物免疫***功能如T细胞功能、B细胞激活、肥大细胞激活、树突细胞功能和嗜中性粒细胞活性中必不可少地涉及PI3K δ。由于PI3K δ在免疫***功能中必不可少的作用，因此许多与不希望的免疫响应相关的疾病中也涉及PI3K δ，所述疾病如***反应、炎性疾病、炎症介导的血管生成、类风湿性关节炎，及自身免疫疾病如狼疮、哮喘、气肿和其他呼吸疾病。在免疫***功能中涉及的其他I类PI3K包括PI3K γ，其在白细胞信号传导中发挥作用并且为炎症、类风湿性关节炎和自身免疫疾病如狼疮所涉及。
不同于PI3K δ，I类PI3K的beta(β)同工型似乎被广泛地表达。PI3Kβ已主要牵涉于各种类型的癌症，包括PTEN-阴性癌症(Edgar等Cancer Research(2010)70(3):1164-1172)和HER2-过表达癌症如乳腺癌和卵巢癌。
概述
因此，仍然需要能够选择性地抑制I类PI3K的某种(某些)同工型而不显著影响相同类别的剩余同工型的活性的PI3K抑制剂。特别地，能够选择性地抑制PI3K δ和/或PI3K γ但不显著影响PI3Kβ的活性的抑制剂将会降低与受试者中的PI3Kβ活性的不必要下调相关的一种或多种可能的副作用。此类抑制剂将有效地改善主要由PI3K δ/γ介导的疾病病状。本公开解决了这种需求并且还提供了有关优势。
在一方面，本文提供了式I化合物：
Figure BDA00002756649100031
式I
或其药学上可接受的形式，其中，
Wa 2为CR5或N；Wa 3为CR6或N；Wa 4为CR7或N；其中不超过两个相邻的选自Wa 2、Wa 3和Wa 4的环原子是杂原子；
B为氢、烷基、氨基、杂烷基或式II部分(moiety)：
Figure BDA00002756649100032
式II
其中Wc为芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基，并且
q为整数0、1、2、3或4；
X不存在或为–(CH(R9))z-，并且z为整数1、2、3或4；
Y不存在、为-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2、-C(=O)-、-C(=O)(CHR9)z-、-N(R9)-、N(R9)-C(=O)-、-N(R9)-C(=O)NH-或-N(R9)C(R9)2-，并且z为整数1、2、3或4；
R1为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰氨基、烷氧基羰基、磺酰氨基、卤素、氰基或硝基；
每个R2均独立地为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰氨基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基(phosphate)、脲基(urea)或碳酸酯基(carbonate)；
R3为环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、烯基或炔基，或者R3为选自N、S和O的杂原子，其中该杂原子直接或经由C1-C6烷基与芳基、杂芳基或杂环基形成共价键，或者R3和R5与它们所连接的碳一起形成5-元环或6-元环；其中上述取代基中的每一个均可以被0、1、2或3个R13取代；
R5、R6、R7和R8独立地为氢、卤素、氰基、烷基或氨基；
每个R9均独立地为氢、烷基或杂环烷基；
Figure BDA00002756649100041
R11为氢、烷基、卤素、氨基、酰氨基、羟基、烷氧基、磷酸酯基、脲基或碳酸酯基；
R12为氢、烷基、卤代烷基、炔基、烯基、卤素、-C(O)NH2、芳基、杂芳基、非芳族杂环基或环烷基，
Ra’为氢、烷基、-NH2、氰基或卤素；以及
每个R13均独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素。
在某些实施方案中，提供了下式Ib化合物：
Figure BDA00002756649100051
式(Ib)，
或其药学上可接受的形式，其中
B为氢、烷基、氨基、杂烷基或式II部分：
Figure BDA00002756649100052
式II
其中Wc为芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基；
q为整数0、1、2、3或4；
X不存在或为–(CH(R9))z-，并且z为整数1、2、3或4；
Y不存在、为-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2、-C(=O)-、-C(=O)(CHR9)z-、-N(R9)-、N(R9)-C(=O)-、-N(R9)-C(=O)NH-或-N(R9)C(R9)2-，并且z为整数1、2、3或4；
R1为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰氨基、烷氧基羰基、磺酰氨基、卤素、氰基或硝基；
每个R2均独立地为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰氨基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基或碳酸酯基；
R3为环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、烯基或炔基，或者R3为选自N、S和O的杂原子，其中该杂原子直接或经由C1-C6烷基与芳基、杂芳基或杂环基形成共价键，或者R3和R5与它们所连接的碳一起形成5-元环或6-元环；其中上述取代基中的每一个均可以被0、1、2或3个R13取代；
R5、R6、R7和R8独立地为氢、卤素、氰基、烷基或氨基；
每个R9均独立地为氢、烷基或杂环烷基；
Wd为
Figure BDA00002756649100061
Figure BDA00002756649100062
R11为氢、烷基、卤素、氨基、酰氨基、羟基、烷氧基、磷酸酯基、脲基或碳酸酯基；
R12为氢、烷基、卤代烷基、炔基、烯基、卤素、-C(O)NH2、芳基、杂芳基、非芳族杂环基或环烷基；
Ra’为氢、烷基、-NH2、氰基或卤素；并且
每个R13均独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素。
在某些实施方案中，R3选自5-元杂芳基；5-元非芳族杂环；6-元芳基；6-元杂芳基；6-元非芳族杂环；稠合5/6-二环杂芳基；稠合5/6-二环非芳族杂环；被5-元杂芳基、5-元非芳族杂环、6-元芳基或杂芳基、6-元非芳族杂环、稠合5/6-二环杂芳基或稠合5/6-二环非芳族杂环取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R3为选自N、S和O的杂原子，其中该杂原子直接或经由C1-C6烷基与5-元杂芳基、5-元非芳族杂环、6-元芳基或杂芳基、6-元非芳族杂环、稠合5/6-二环杂芳基或稠合5/6-二环非芳族杂环形成共价键。在一些实施方案中，R3为被稠合多环基团取代的C1-C6烷基，其中该多环基团具有多于两个的环并且为碳环或杂环；被桥连环烷基或桥连杂环基取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R3为被螺环环烷基或螺环杂环基取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R3为支链C4-C12烷基，其中所述支链烷基含有至少一个末端叔丁基。
在一些实施方案中，R3为5-元杂芳基。在一些实施方案中，R3为5-元非芳族杂环。在一些实施方案中，R3为6-元芳基。在一些实施方案中，R3为6-元杂芳基。在一些实施方案中，R3为6-元非芳族杂环。在一些实施方案中，R3为稠合5/6-二环杂芳基。在一些实施方案中，R3为稠合5/6-二环非芳族杂环。在一些实施方案中，R3为5-元杂芳烷基。在一些实施方案中，R3为5-元非芳族杂环基烷基。在一些实施方案中，R3为6-元芳烷基(araralkyl)。在一些实施方案中，R3为6-元杂芳烷基。在一些实施方案中，R3为6-元非芳族杂环基烷基。在一些实施方案中，R3为稠合5/6-二环杂芳烷基。在一些实施方案中，R3为稠合5/6-二环非芳族杂环基烷基。
在某些实施方案中，R3为选自N、S和O的杂原子，其中该杂原子直接或经由C1-C6烷基与芳基、杂芳基或杂环基形成共价键。在一些实施方案中，R3为N，其中该N直接或经由C1-C6烷基与芳基、杂芳基或杂环基形成共价键。在一些实施方案中，R3为N，其中该N直接与芳基、杂芳基或杂环基形成共价键。在一些实施方案中，R3为N，其中该N直接与杂环基形成共价键。在一些实施方案中，该杂环基为4-四氢-2H-吡喃。在一些实施方案中，R3为
Figure BDA00002756649100071
在某些实施方案中，R3为
Figure BDA00002756649100081
在一些实施方案中，R3为
Figure BDA00002756649100082
在一些实施方案中，R3为
Figure BDA00002756649100083
在一些实施方案中，R13为C1-6烷基(例如，甲基)。
在某些实施方案中，R3为
Figure BDA00002756649100084
在一些实施方案中，R13为H。在一些实施方案中，R13为C1-6烷基(例如，甲基)。
在某些实施方案中，R3为
Figure BDA00002756649100085
在一些实施方案中，R3为
Figure BDA00002756649100086
在一些实施方案中，R13为H。在一些实施方案中，R13为C1-6烷基(例如，甲基)。
在某些实施方案中，R3为
Figure BDA00002756649100087
在一些实施方案中，R3为在一些实施方案中，R13为H。在一些实施方案中，R13为C1-6烷基(例如，甲基)。
在某些实施方案中，R3为
Figure BDA00002756649100089
在一些实施方案中，R13为H。
在某些实施方案中，R3为
Figure BDA000027566491000810
在一些实施方案中，R3为
Figure BDA000027566491000811
在一些实施方案中，R13为C1-6烷基(例如，甲基)。在一些实施方案中，R13为H。
在某些实施方案中，R3为
Figure BDA000027566491000812
在一些实施方案中，R3为在一些实施方案中，R13为H。在一些实施方案中，R13为C1-6烷基(例如，甲基)。
在某些实施方案中，R3为
Figure BDA000027566491000814
在一些实施方案中，R3为
Figure BDA000027566491000815
在一些实施方案中，R13为H。在一些实施方案中，R13为卤素(例如，氟)。
在某些实施方案中，R3为
Figure BDA00002756649100091
在一些实施方案中，R3为在一些实施方案中，R13为H。在一些实施方案中，R13为烷氧基(例如，甲氧基)。
在某些实施方案中，R3和R5与它们所连接的碳一起形成5-元环或6-元环，该环可以被0、1、2或3个R13基取代。
在某些实施方案中，B为氢。在某些实施方案中，提供了前述式的化合物，其中B是式II部分：
Figure BDA00002756649100093
在一些实施方案中，Wc为芳基或杂芳基。在一些实施方案中，Wc为6-元芳基(例如，苯基)。在一些实施方案中，q为0。在一些实施方案中，R1为氢。在一些实施方案中，q为1。在一些实施方案中，R2为卤素(例如，氟)。
在一些实施方案中，Wc为环烷基(例如，环丙基)。在一些实施方案中，q为0。在一些实施方案中，R1为氢。
在某些实施方案中，Y不存在。在一些实施方案中，X为–(CH(R9))z-。在一些实施方案中，z为1。在一些实施方案中，R9独立地为氢。在一些实施方案中，R9独立地为烷基(例如，甲基)。
在某些实施方案中，Wd为
Figure BDA00002756649100094
在一些实施方案中，Ra’为氢。在一些实施方案中，Ra’为-NH2。
在一些实施方案中，Wd为在一些实施方案中，R12为卤素(例如，氟)。在一些实施方案中，R12为氰基。在一些实施方案中，R12为-C(O)NH2。在一些实施方案中，Ra’为氢。
在一些实施方案中，Wd为
Figure BDA00002756649100096
在一些实施方案中，Ra’为-NH2。在一些实施方案中，R12为卤素(例如，氟或碘)。在一些实施方案中，R12为氰基。在一些实施方案中，R12为卤代烷基(例如，三氟甲基)。
在某些实施方案中，Wd为在一些实施方案中，Ra’为氰基。在一些实施方案中，R12为-NH2。
在一些实施方案中，Wd为
Figure BDA00002756649100102
在一些实施方案中，Wd为
Figure BDA00002756649100103
在某些实施方案中，R3为
Figure BDA00002756649100104
在一些实施方案中，Ra’为-NH2。在一些实施方案中，R12为氢。
在某些实施方案中，R6为氢。在一些实施方案中，R7为氢。在一些实施方案中，R8为氢。在一些实施方案中，R6、R7和R8为氢。
在某些方面，提供了式I或Ib化合物，其中B是式II部分：
Figure BDA00002756649100105
其中Wc为芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基；q为整数0或1；R1为氢、烷基或卤素；R2为烷基或卤素；并且R3为5-元杂芳基、6-元杂芳基或稠合5/6-二环杂芳基。
在某些方面，提供了式I或Ib化合物，其中B是下式部分：
其中Wc为芳基或环烷基，在各种实施方案中，R3含有一个或两个氮原子，条件是非氮杂原子可被排除。在各种实施方案中，R3为选自苯基、吡啶、吡唑、哌嗪、咪唑和吡咯烷的取代或未取代的基团。例如，R3基团可以被C1-C6烷基或卤素取代。
在式I化合物的一些实施方案中，Y不存在并且Wd为：
Figure BDA00002756649100111
在其他实施方案中，Y存在并且Wd为：
在一些实施方案中，提供了化合物，其中该化合物具有式IV-A结构：
Figure BDA00002756649100113
在某些实施方案中，R12为单环杂芳基、二环杂芳基或非芳族杂环基。例如，R12可以为取代的苯并
Figure BDA00002756649100114
唑。在某些实施方案中，R3为选自吡啶、吡唑、哌嗪和吡咯烷的取代或未取代的基团。R3基团可以被C1-C6烷基或卤素取代。
在一些实施方案中，提供了上述式中的任一式的化合物，其中X为-(CH(R9))z-，其中R9为甲基并且z=1；并且Wd为
Figure BDA00002756649100115
因此，在一些实施方案中，该化合物具有一个立体中心，其中所述立体中心可以处于(S)-立体化学构型或(R)-立体化学构型。在一些实施方案中，提供了化合物，其中该化合物具有式V-A2结构：
Figure BDA00002756649100121
在某些实施方案中，本文所述的化合物(例如，式V-A2化合物)以外消旋混合物形式存在(例如，R或S立体异构体的对映异构体过量率低于约10%)。在一些实施方案中，本文所述的化合物(例如，式V-A2化合物)以R立体异构体的对映异构体过量(例如，过量约10%、50%、75%、85%、90%、95%、97%、99%或更高)的形式存在。在一些实施方案中，本文所述的化合物(例如，式V-A2化合物)以S立体异构体的对映异构体过量(例如，过量约10%、50%、75%、85%、90%、95%、97%、99%或更高)的形式存在。
在某些实施方案中，R3为被0、1、2或3次出现的R13取代的苯基、吡啶、吡唑、哌嗪、咪唑或吡咯烷。在一些实施方案中，R13为C1-C6烷基(例如，甲基)。在一些实施方案中，R13为卤素(例如，氟)。
在一些实施方案中，提供了化合物，其中R3选自5-元杂芳基，其选自吡咯、呋喃、噻唑、***、四唑和噻吩基团；5-元非芳族杂环，其选自吡咯烷、四氢呋喃和四氢噻吩基团；6-元杂芳基，其选自吡啶、吡嗪、嘧啶和哒嗪；6-元非芳族杂环，其选自哌啶、四氢吡喃和硫杂环己烷(thiane)；以及稠合5/6-二环杂芳基，其选自吲哚、异吲哚、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噻唑、苯并咪唑、吲唑、苯并
Figure BDA00002756649100122
唑、苯并异唑和嘌呤；其中的每一种均可以被0、1、2或3次出现的R13取代。在某些实施方案中，R3选自吡啶、吡唑、哌嗪和吡咯烷；其中的每一种均可以被0、1、2或3次出现的R13取代。在一些实施方案中，R3可以被R13取代，R13为C1-C6烷基(例如，甲基)或卤素(例如，氟)。在一些实施方案中，提供了化合物，其中R3选自
Figure BDA00002756649100124
Figure BDA00002756649100131
其中R13为H、C1-C6烷基(例如，甲基)或卤素(例如，氟)。在一些实施方案中，R13为C1-C6烷基(例如，甲基)。在一些实施方案中，R13为卤素(例如，氟)。
在一些实施方案中，R3选自：
Figure BDA00002756649100132
Figure BDA00002756649100133
在某些实施方案中，B是式II部分：
Figure BDA00002756649100134
其中Wc为芳基或环烷基。在某些实施方案中，Wd选自
Figure BDA00002756649100141
其中R3可以选自吡啶、吡唑、哌嗪和吡咯烷；其中的每一种均可以被0、1、2或3次出现的R13取代；
B可以是式II部分：
其中Wc为芳基或环烷基；以及
Wd选自
Figure BDA00002756649100143
在某些实施方案中，R13为C1-C6烷基(例如，甲基)或卤素(例如，氟)。
在某些实施方案中，本文公开的化合物选择性地调节磷脂酰肌醇-3激酶(PI3激酶)δ同工型。在某些实施方案中，该化合物相对于β同工型选择性地抑制δ同工型。作为非限制性实例，选择性比率可以大于约10倍、大于约50倍、大于约100倍、大于约200倍、大于约400倍、大于约600倍、大于约800倍、大于约1000倍、大于约1500倍、大于约2000倍、大于约5000倍、大于约10,000倍，或大于约20,000倍，其中选择性可以通过IC50以及其他方式测量。在某些实施方案中，如本文公开的化合物的PI3激酶δ同工型IC50活性可以小于约1000nM、小于约100nM、小于约10nM，或小于约1nM。
在某些实施方案中，本文提供了组合物(例如，药物组合物)，其包含如本文所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，本文提供了抑制磷脂酰肌醇-3激酶(PI3激酶)的方法，其包括使PI3激酶与有效量的如本文所述的化合物或药物组合物接触。在某些实施方案中，提供了用于抑制磷脂酰肌醇3激酶(PI3激酶)的方法，其中所述PI3激酶存在于细胞中。该抑制可以在罹患选自以下的病症的受试者中发生：癌症、骨骼病症、炎性疾病、免疫疾病、神经***疾病、代谢性疾病、呼吸疾病、血栓形成和心脏疾病。在某些实施方案中，向该受试者施用第二治疗剂。
在某些实施方案中，提供了相对于磷脂酰肌醇-3激酶(PI3激酶)β同工型选择性地抑制PI3激酶δ同工型的方法，其中该抑制在细胞中发生。本文公开的方法的非限制性实例可以包括使PI3激酶δ同工型与有效量的如本文公开的化合物或药物组合物接触。在实施方案中，此种接触可以在细胞中发生。
在某些实施方案中，提供了相对于磷脂酰肌醇-3激酶(PI3激酶)β同工型选择性地抑制PI3激酶δ同工型的方法，其中该抑制在罹患选自以下的病症的受试者中发生：癌症、骨骼病症、炎性疾病、免疫疾病、神经***疾病、代谢性疾病、呼吸疾病、血栓形成和心脏疾病，所述方法包括向所述受试者施用有效量的化合物或药物组合物。在某些实施方案中，本文提供了治疗罹患与磷脂酰肌醇-3激酶(PI3激酶)相关的病症的受试者的方法，所述方法包括通过向所述受试者施用一定量的化合物或药物组合物而相对于磷脂酰肌醇-3激酶(PI3激酶)β同工型选择性地调节PI3激酶δ同工型，其中所述量足以相对于PI3激酶β同工型选择性地调节PI3激酶δ同工型。
以引用方式并入
本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请均以引用的方式并入本文，引用程度如同每篇单独的出版物、专利或专利申请均明确且单独地被指出以引用的方式并入本文。如有冲突，以包括本文的任何定义的本申请为准。
详述
虽然已经讨论了本公开的具体实施方案，但本说明书是说明性的而非限制性的。在阅读本说明书后，本领域技术人员将会明了本公开的许多变型。应当参考权利要求以及其等同物的全部范围和说明书以及各种变型来确定本公开的全部范围。
当本文使用物理性质(如分子量)或化学性质(如化学式)的范围时，意在包括范围的所有组合和亚组合以及其中的具体实施方案。除非另外指明，否则在说明书和权利要求书中使用的表达成分的量、反应条件等的所有数值均应理解为在所有情况下均被术语“约”修饰。当提及数值或数值范围时，术语“大约”意指所指的数值或数值范围是实验差异性内(或统计实验误差内)的近似值，因此该数值或数值范围可在例如但不限于所述数值或数值范围的0.1%和15%之间变化。因此，除非相反指明，否则在本说明书和所附权利要求书中列出的数值参数是近似值，其可随着本公开试图获得的期望性质而变化。
除非另外限定，否则本文所使用的所有技术和科学术语的含义同本说明书所属领域技术人员通常理解的含义相同。
如本说明书和权利要求书中使用的单数形式“一”、“一个(种)”和“该”包括复数指代，除非上下文中另外明确指明。
如本文所使用的“试剂”或“生物活性剂”是指生物、药物或化学化合物或其他部分。非限制性实例包括简单或复合的有机或无机分子、肽、蛋白质、寡核苷酸、抗体、抗体衍生物、抗体片段、维生素、维生素衍生物、碳水化合物、毒素或化疗化合物，以及其代谢产物。可以合成各种化合物，例如小分子和寡聚体(例如寡肽和寡核苷酸)，以及基于各种核心结构的合成的有机化合物。此外，各种天然来源可提供用于筛选的化合物，如植物或动物提取物等。技术人员可以容易地认识到，本公开的试剂的结构性质不受限制。
如本文使用的术语“激动剂”是指具有启动或增强靶标蛋白质或多肽的生物功能的能力的化合物或试剂，如增加靶标蛋白质或多肽的活性或表达的化合物或试剂。因此，术语“激动剂”是以靶标蛋白质或多肽的生物作用的角度定义的。虽然本文的一些激动剂特异性地与靶标相互作用(例如与靶标结合)，但是通过与靶标多肽为其成员的信号传导途径的其他成员相互作用而启动或增强靶标蛋白质或多肽的生物活性的化合物和/或试剂也明确地包括在这个定义中。
术语“拮抗剂”和“抑制剂”可互换使用，并且它们是指具有例如通过抑制靶标蛋白质或多肽的活性或表达而抑制靶标蛋白质或多肽的生物功能的能力的化合物或试剂。因此，术语“拮抗剂”和“抑制剂”是以靶标蛋白质或多肽的生物作用的角度来定义的。虽然本文的一些拮抗剂特异性地与靶标相互作用(例如与靶标结合)，但是通过与靶标蛋白质或多肽为其成员的信号传导途径的其他成员相互作用而抑制靶标蛋白质或多肽的生物活性的化合物也明确地包括在这个定义中。受拮抗剂抑制的生物活性的非限制性实例包括与肿瘤的发育、生长或扩散相关联，或者与如自身免疫疾病中所表现的不希望的免疫响应相关联的那些。
“抗癌剂”、“抗肿瘤剂”或“化疗剂”是指可用于赘生性病状的治疗的任何试剂。一类抗癌试剂包含化疗试剂。“化疗”是指通过多种方法向癌症患者施用一种或多种化疗药物和/或其他试剂，所述的多种方法包括静脉内、口服、肌肉内、腹膜内、膀胱内、皮下、透皮、口腔或吸入或以栓剂形式施用的方法。
术语“细胞增殖”是指细胞数目因为***而改变的现象。这个术语还包括与增殖性信号相一致的细胞形态发生改变(例如大小增加)的细胞生长。
如本文使用的术语“共同施用”、“与……联合施用”及其语法上的等同术语包括向受试者施用两种或更多种试剂，以便两种试剂和/或它们的代谢产物同时存在于受试者中。共同施用包括同时施用单独的组合物、在不同的时间施用单独的组合物，或者施用两种试剂均存在于其中的组合物。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以实现包括但不限于如下举例说明的疾病治疗在内的预期应用的本文所描述的化合物或药物组合物的量。治疗有效量可随预期的应用(体外或体内)，或受治疗的受试者和疾病病状，例如受试者的体重和年龄，疾病病状的严重性，施用方式等而不同，这是本领域普通技术人员可以容易地确定的。该术语还应用于在靶标细胞中诱导特定响应，例如血小板粘附和/或细胞迁移降低的剂量。具体剂量将随所选择的具体化合物、所遵循的给药方案、是否与其他试剂联合施用、施用时间安排、施用的组织和运载的物理递送***而不同。
如本文使用的术语“治疗(treatment)”、“治疗(treating)”、“减轻”和“改善”在本文中可互换使用。这些术语是指用于获得包括但不限于治疗益处和/或预防益处的有益或期望结果的途径。治疗益处意指根除或改善所治疗的潜在病症。同样地，治疗效果通过根除或改善与潜在病症相关的一种或多种生理症状从而在患者中观察到改善而获得，尽管患者还可能仍然患有该潜在病症。为获得预防益处，可向具有罹患特定疾病的风险的患者或向报告疾病的一种或多种生理症状的患者施用该药物组合物，尽管可能还未作出这种疾病的诊断。
如本文使用的术语“治疗效果”包括如上所述的治疗益处和/或预防益处。预防效果包括延缓或消除疾病或病状的出现，延缓或消除疾病或病状的症状的发作，减缓、停止或逆转疾病或病状的进展，或它们的任意组合。
在某些实施方案中，其药学上可接受的形式是药学上可接受的盐。如本文使用的术语“药学上可接受的盐”是指这样的盐，其在合理的医学判断范围内，适用于与受试者的组织接触而不会产生不当的毒性、刺激性、过敏反应等，并且与合理的益处/风险比率相称。例如，Berge等在J.PharmaceuticalSciences(1977)66:1–19中详细描述了药学上可接受的盐。本文提供的化合物的药学上可接受的盐包括由适合的无机和有机酸及碱获得的盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例为由诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸的无机酸，或由诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸的有机酸形成的，或者通过使用本领域中所用的其他方法(如离子交换法)形成的氨基盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate)、苯磺酸盐(besylate)、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。在一些实施方案中，可由其获得盐的有机酸包括，例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。由适当的碱获得的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4-盐。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。在适当的时候，进一步药学上可接受的盐包括无毒铵、季铵，以及使用诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根的抗衡离子形成的胺阳离子。可由其获得盐的有机碱包括，例如，伯胺、仲胺和叔胺、包括天然存在的取代胺在内的取代胺、环状胺、碱性离子交换树脂等，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐选自铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
在某些实施方案中，其药学上可接受的形式是前药。如本文使用的术语“前药”是指在体内被转化从而产生所公开的化合物或该化合物的药学上可接受的形式的化合物。前药在向受试者施用时可为非活性的，但在体内通过例如水解(例如，在血液中水解)转化为活性化合物。在某些情况下，相对于母体化合物而言，前药改进了物理和/或递送性质。前药通常被设计用于增强与母体化合物相关联的基于药学和/或药代动力学的性质。前药化合物常在哺乳动物生物体内提供溶解性、组织相容性或延迟释放的优势(参见，例如，Bundgard,H.,Design of Prodrugs(1985),第7-9、21-24页(Elsevier,Amsterdam))。前药的讨论提供在Higuchi,T.等，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,”A.C.S.Symposium Series,第14卷，及Bioreversible Carriers in Drug Design,编著Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中，这两篇文献全文均以引用的方式并入本文。前药的示例性优势可以包括，但不限于，它的物理性质如在生理pH下对于肠胃外施用的水溶性与母体化合物相比增强，或者它增强从消化道的吸收，或者它可以增强用于长期储存的药物稳定性。
术语“前药”还意图包括任何共价键合的载体，当向受试者施用此种前药时，其在体内释放活性化合物。如本文所述的活性化合物的前药可以通过修饰活性化合物中存在的官能团以使得该修饰可在常规操作中或在体内被切割成母体活性化合物来制备。前药包括这样的化合物，其中的羟基、氨基或巯基分别与在活性化合物的前药被施用于受试者时断裂而形成游离羟基、游离氨基或游离巯基的任何基团连接。前药的实例包括但不限于醇的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物，或者活性化合物中的胺官能团的乙酰胺、甲酰胺和苯甲酰胺衍生物等。
例如，如果所公开的化合物或该化合物的药学上可接受的形式含有羧酸官能团，那么前药可以包含通过将酸基团的氢原子替换为诸如以下的基团而形成的酯：(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧基羰基氧甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N,N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N,N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基以及哌啶子基-、吡咯烷子基-或吗啉代(C2-C3)烷基。
类似地，如果所公开的化合物或该化合物的药学上可接受的形式含有醇官能团，那么可以通过将醇基团的氢原子替换为诸如以下的基团来形成前药：(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷酰基、芳基酰基和α-氨基酰基，或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中每种α-氨基酰基基团均独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(由半缩醛形式的碳水化合物的羟基去除产生的基团)。
如果所公开的化合物或该化合物的药学上可接受的形式包含胺官能团，那么可以通过将胺基团中的氢原子替换为诸如以下的基团来形成前药：R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基，其中R和R′各自独立地为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基，或者R-羰基是天然的α-氨基酰基或天然的α-氨基酰基-天然的α-氨基酰基、—C(OH)C(O)OY1(其中Y1为H、(C1-C6)烷基或苄基)、-C(OY2)Y3(其中Y2为(C1-C4)烷基并且Y3为(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或单-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基烷基)、C(Y4)Y5(其中Y4为H或甲基并且Y5为单-N—或二-N,N—(C1-C6)烷基氨基、吗啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基)。
在某些实施方案中，其药学上可接受的形式是互变异构体。如本文使用的术语“互变异构体”包括由至少一种氢原子的形式迁移和至少一种价态改变(例如，单键至双键，叁键至单键，或者反之亦然)所产生的两种或两种以上可相互转化的化合物。“互变异构化”包括质子异变互变异构或质子转移互变异构，其被认为是酸碱化学的子集。“质子异变互变异构”或“质子转移互变异构”涉及伴随着键级变化的质子迁移。互变异构体的确切比率取决于数个因素，包括温度、溶剂和pH。在可能进行互变异构化的情况下(例如在溶液中)，可达到互变异构体的化学平衡。互变异构化(即，该反应提供了互变异构对)可被酸或碱催化，或者可以在没有外部试剂的作用或存在的情况下发生。示例性互变异构化包括但不限于，酮-至-烯醇、酰胺-至-酰亚胺、内酰胺-至-内酰亚胺、烯胺–至–亚胺和烯胺–至–(不同的)烯胺互变异构化。酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的相互转化。互变异构化的另一个实例是酚-酮互变异构化。酚-酮互变异构化的具体实例为吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的相互转化。
在某些实施方案中，其药学上可接受的形式是异构体。“异构体”是具有相同分子式的不同化合物。“立体异构体”是仅在原子空间排列方式上不同的异构体。如本文使用的术语“异构体”包括任何和所有的几何异构体和立体异构体。例如，“异构体”包括落在本公开范围内的顺式异构体和反式异构体、E-异构体和Z-异构体、R-对映异构体和S-对映异构体、非对映异构体、(d)–异构体、(l)–异构体、其外消旋混合物及其其他混合物。“对映异构体”是一对互为不能重叠的镜像的立体异构体。任何比例的一对对映异构体的混合物可被称为“外消旋”混合物。术语“(±)”在适当的时候被用于指明外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子但不互为镜像的立体异构体。绝对立体化学根据Cahn-Ingold-Prelog R-S***具体指定。当化合物是纯对映异构体时，每个手性碳处的立体化学均可被具体指定为R或S。绝对构型未知的拆分化合物可以根据它们在钠D线的波长下旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)而指定为(+)或(-)。本文所述的某些化合物含有一个或多个不对称中心，并且因而可以产生对映异构体、非对映异构体，以及可针对绝对立体化学而定义为(R)-或(S)-的其他立体异构形式。本发明化学实体、药物组合物和方法意图包括所有此类可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式和中间体混合物。光学活性(R)-和(S)-异构体可以例如使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术来拆分。当本文所述的化合物含有烯属双键或其他几何不对称中心时，除非另外说明，否则意图该化合物包括E和Z几何异构体。
组合物的“对映异构体过量率”或“对映异构体过量%”可以使用下面示出的方程计算。在下面示出的实例中，组合物含有90%的一种对映异构体，即，S对映异构体和10%的另一种对映异构体，即，R对映异构体。
ee=(90-10)/100=80%
因而，含有90%的一种对映异构体和10%的另一种对映异构体的组合物可以说是具有80%的对映异构体过量率。本文所述的一些组合物含有对映异构体过量率至少为约50%、75%、90%、95%或99%的化合物1(S-对映异构体)。换言之，该组合物含有S对映异构体多于R对映异构体的对映异构体过量率。
例如，异构体/对映异构体在一些实施方案中可以以基本上不含相应的对映异构体形式提供，并且还可以称为“光学富集”。如本文使用的“光学富集”意指化合物由显著较高的比例的一种对映异构体组成。在某些实施方案中，本文提供的化合物由至少约90重量%的一种对映异构体组成。在其他实施方案中，该化合物由至少约95重量%、98重量%或99重量%的一种对映异构体组成。可以通过本领域技术人员已知的包括手性高压液相色谱法(HPLC)、手性盐的形成与结晶在内的任何方法从外消旋混合物中分离出对映异构体，或者通过不对称合成来制备对映异构体。参见，例如，Enantiomers,Racematesand Resolutions(Jacques,编著,Wiley Interscience,New York,1981);Wilen等，Tetrahedron33:2725(1977);Stereochemistry of Carbon Compounds(E.L.Eliel,编著,McGraw–Hill,NY,1962);and Tables ofResolving Agen ts and OpticalResolutions p.268(E.L.Eliel,编著,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN1972)。
“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等。对于药物活性物质而言，此类介质和试剂的使用是本领域熟知的。除非任何常规的介质或试剂与活性成分不相容，否则它在如本文公开的治疗组合物中的应用均被考虑到。还可以将辅助活性成分掺入到药物组合物中。
“信号转导”是这样的过程，在该过程中将剌激性或抑制性信号传送至细胞内和在细胞内传送以引起细胞内响应。信号转导途径的调节剂是指对定位至所述特定信号转导途径的一种或多种细胞蛋白质的活性进行调节的化合物。调节剂可以增强(激动剂)或者抑制(拮抗剂)信号传导分子的活性。
术语“选择性抑制”或者“选择性地抑制”当用于生物活性剂时是指与脱靶(off-target)信号传导活性相比，试剂通过与靶标直接或者间接相互作用而选择性降低靶标信号传导活性的能力。例如，与PI3K的另一种同工型相比选择性地抑制PI3K的一种同工型的化合物相对于该化合物的对抗第二同工型的活性具有至少2X的对抗第一同工型的活性(例如，至少3X、5X、10X、20X、50X或100X)。
如本文使用的术语“B-ALL”是指B细胞急性成淋巴细胞性白血病。
所考虑的作为施用对象的“受试者”包括，但不限于，人(即任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，青年、中年或老年)和/或其他灵长类动物(例如食蟹猴、恒河猴)；哺乳动物，包括商业有关的哺乳动物如牛、猪、马、绵羊、山羊、猫和/或犬；和/或鸟，包括商业有关的鸟如鸡、鸭、鹅和/或火鸡。
“放射治疗”是指使用从业者已知的常规方法和组合物将患者暴露于辐射发射体，例如但不限于发射α-粒子的放射性核素(例如锕和钍放射性核素)、低线性能量转移(LET)辐射发射体(即β发射体)、转换电子发射体(例如锶-89和钐-153-EDTMP)，或包括但不限于x射线、γ射线和中子的高能辐射。
术语“体内”是指在受试者的身体内发生的事件。
术语“体外”是指在受试者的身体外发生的事件。例如，体外测定包括在受试者体外进行的任何测定。体外测定包括基于细胞的测定，其中使用活细胞或死细胞。体外测定也包括无细胞的测定，其中不使用完整的细胞。
除非另外说明，否则本文所述的结构也意图包括这样的化合物，其不同之处仅在于存在一个或多个同位素富集原子。例如，具有本发明结构但用氘或氚代替氢或者用富集13C或14C的碳代替碳的化合物也在本公开的范围内。
本公开也包括与本文列举的化合物相同，但一个或多个原子被具有与通常在自然界发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子代替的同位素标记化合物。可掺入到所公开的化合物中的同位素实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。某些同位素标记的所公开的化合物(例如用3H和14C标记的化合物)可用于化合物和/或底物组织分布测定。氚化(即，3H)同位素和碳-14(即，14C)同位素可以便于制备和检测。进一步地，用较重的同位素如氘(即，2H)替代可以提供由较高的代谢稳定性产生的某些治疗优势(例如，体内半衰期增加或剂量要求降低)。同位素标记的所公开的化合物一般可以通过用同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂来制备。在一些实施方案中，本文提供了这样的化合物，其还在组成此类化合物的一个或多个原子上含有某些非天然比例的原子同位素。如本文公开的化合物的所有同位素变型，不论是否有放射性，均包括在本公开的范围内。
以下缩写和术语自始自终具有所指出的含义：PI3K=磷酸肌醇3-激酶；PI=磷脂酰肌醇；PDK=磷酸肌醇依赖性激酶；DNA-PK=脱氧核糖核酸依赖性蛋白激酶；PTEN=在染色体10上删除的磷酸酶和张力蛋白同系物(Tensinhomolog)；PIKK=磷酸肌醇激酶样激酶；AIDS=获得性免疫缺陷综合症；HIV=人类免疫缺陷病毒；MeI=碘甲烷；POCl3=磷酰氯；KCNS=异硫氰酸钾；TLC=薄层色谱法；MeOH=甲醇；以及CHCl3=氯仿。
“烷基”是指不含不饱和度、具有1至10个碳原子(例如C1-C10烷基)的仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团。每当在本文中出现时，数值范围如“1至10”是指在给定范围内的每个整数；例如，“1至10个碳原子”是指烷基可以由1个碳原子组成，由2个碳原子组成，由3个碳原子组成等，最高为且包括10个碳原子，尽管本定义也涵盖其中未指定数值范围的术语“烷基”的存在。在一些实施方案中，它是C1-C6烷基。典型的烷基包括但决不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。烷基通过单键与分子的剩余部分连接，例如甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基等。除非在说明书中另外明确地说明，否则烷基任选地被独立地包括以下的取代基中的一个或多个取代：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或PO3(Ra)2，其中每个Ra均独立为氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“烷基芳基”是指-(烷基)芳基基团，其中芳基和烷基如本文所公开，并且任选地被分别描述为芳基和烷基的适合取代基的取代基中的一个或多个取代。“烷基芳基”通过烷基与母体分子结构键合。
“烷基杂芳基”是指-(烷基)杂芳基基团，其中杂芳基和烷基如本文所公开，并且任选地被分别描述为芳基和烷基的适合取代基的取代基中的一个或多个取代。“烷基杂芳基”通过烷基与母体分子结构键合。
“烷基杂环烷基”是指-(烷基)杂环基基团，其中烷基和杂环烷基如本文所公开，并且任选地被分别描述为杂环烷基和烷基的适合取代基的取代基中的一个或多个取代。“烷基杂环烷基”通过烷基与母体分子结构键合。
“烯基”是指含有至少一个双键并且具有2至10个碳原子(即C2-C10烯基)的仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团。每当在本文中出现时，数值范围如“2至10”是指给定范围内的每个整数；例如“2至10个碳原子”是指烯基可以由2个碳原子组成、由3个碳原子组成等，最高为且包括10个碳原子。在某些实施方案中，烯基包含2至8个碳原子。在其他实施方案中，烯基包含2至5个碳原子(例如C2-C5烯基)。烯基通过单键与母体分子结构连接，例如次乙基(ethenyl)(即乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(即烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。除非在说明书中另外明确地说明，否则烯基任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地包括：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tOR a(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或PO3(Ra)2，其中每个Ra均独立地为氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“烯基-环烷基”是指-(烯基)环烷基基团，其中烯基和环烷基如本文所公开，并且任选地被分别描述为烯基和环烷基的适合取代基的取代基中的一个或多个取代。“烯基-环烷基”通过烯基与母体分子结构键合。
“炔基”是指含有至少一个叁键并且具有2至10个碳原子(即C2-C10炔基)的仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团。每当在本文中出现时，数值范围如“2至10”是指给定范围内的每个整数；例如“2-10个碳原子”是指炔基可以由2个碳原子组成，由3个碳原子组成等，最高为且包括10个碳原子。在某些实施方案中，炔基包含2至8个碳原子。在其他实施方案中，炔基具有2至5个碳原子(例如C2-C5炔基)。炔基通过单键与母体分子结构连接，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非在说明书中另外明确地说明，否则炔基任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地包括：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或PO3(Ra)2,，其中每个Ra均独立地为氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“炔基-环烷基”是指-(炔基)环烷基基团，其中炔基和环烷基如本文所公开，并且任选地被分别描述为炔基和环烷基的适合取代基的取代基中的一个或多个取代。“炔基-环烷基”通过烯基与母体分子结构键合。
“醛基”是指–(C=O)H基团。
“羧基”是指–(C=O)OH基团。
“氰基”是指–CN基团。
“环烷基”是指仅含有碳和氢并且可为饱和或部分不饱和的单环或多环基团。环烷基包括具有3至10个环原子的基团(即C3-C10环烷基)。每当在本文中出现时，数值范围如“3至10”是指给定范围内的每个整数；例如“3至10个碳原子”是指环烷基可以由3个碳原子组成、由4个碳原子组成、由5个碳原子组成等，最高为且包括10个碳原子。在一些实施方案中，它是C3-C8环烷基基团。在一些实施方案中，它是C3-C5环烷基基团。环烷基的示例性实例包括但不限于以下部分：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、降冰片基(norbornyl)等。术语“环烷基”也包括不含杂原子的桥连和螺稠合的环状结构。该术语也包括单环或稠环多环(即，共用相邻环原子对的环)基团。除非在说明书中另外明确地说明，否则环烷基任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地包括：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或PO3(Ra)2，其中每个Ra均独立地为氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“环烷基-烯基”是指-(环烷基)烯基基团，其中环烷基和杂环烷基如本文所公开，并且任选地被分别描述为杂环烷基和环烷基的适合取代基的取代基中的一个或多个取代。“环烷基-烯基”通过环烷基与母体分子结构键合。
“环烷基-杂环烷基”是指-(环烷基)杂环基基团，其中环烷基和杂环烷基如本文所公开，并且任选地被分别描述为杂环烷基和环烷基的适合取代基的取代基中的一个或多个取代。“环烷基-杂环烷基”通过环烷基与母体分子结构键合。
“环烷基-杂芳基”是指-(环烷基)杂芳基基团，其中环烷基和杂环烷基如本文所公开，并且任选地被分别描述为杂环烷基和环烷基的适合取代基的取代基中的一个或多个取代。“环烷基-杂芳基”通过环烷基与母体分子结构键合。
术语“烷氧基”是指基团-O-烷基，其包含1至10个碳原子，具有直链、支链、环状构型及其组合，通过氧与母体分子结构连接。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基氧基、环己基氧基等。“低级烷氧基”是指含有1至6个碳的烷氧基。在一些实施方案中，C1-C4烷基是既包括直链烷基又包括支链烷基的具有1至4个碳原子的烷基。
术语“取代的烷氧基”是指其中烷基成分被取代的烷氧基(即-O-(取代的烷基))。除非在说明书中另外明确地说明，否则烷氧基的烷基部分任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地包括：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ORa、SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或PO3(Ra)2，其中每个Ra均独立为氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
术语“烷氧基羰基”是指通过羰基碳与母体分子结构连接的式(烷氧基)(C=O)-基团，其中烷氧基具有指定数目的碳原子。因此，C1-C6烷氧基羰基是通过其中的氧与羰基接头连接的具有1至6个碳原子的烷氧基。“低级烷氧基羰基”是指其中烷氧基的烷基部分是低级烷基的烷氧基羰基。在一些实施方案中，C1-C4烷氧基是既包括直链烷氧基又包括支链烷氧基的具有1至4个碳原子的烷氧基。
术语“取代的烷氧基羰基”是指基团(取代的烷基)-O-C(O)-，其中该基团通过羰基官能团与母体分子结构连接。除非在说明书中另外明确地说明，否则烷氧基羰基的烷基部分任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地包括：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ORa、SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或PO3(Ra)2，其中每个Ra均独立为氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“酰基”是指R-C(O)-基团，例如(烷基)-C(O)-、(芳基)-C(O)-、(杂芳基)-C(O)-、(杂烷基)-C(O)-和(杂环烷基)-C(O)-，其中该基团通过羰基官能团与母体分子结构连接。在一些实施方案中，它是C1-C10酰基基团，其是指酰基的烷基部分、芳基部分、杂芳基部分或杂环烷基部分的链原子或环原子加上酰基的羰基碳的总数，即C4-酰基具有三个其他环原子或链原子加上羰基。如果R基团为杂芳基或杂环烷基，则杂环原子或杂链原子对链原子或环原子的总数有贡献。除非在说明书中另外明确地说明，否则酰氧基的“R”任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地包括：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ORa、SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或PO3(Ra)2，其中每个Ra均独立为氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“酰氧基”是指R(C=O)O-基团，其中“R”为如本文所述的烷基、芳基、杂芳基、杂烷基或杂环烷基。在一些实施方案中，它是C1-C4酰氧基基团，其是指酰氧基的烷基部分、芳基部分、杂芳基部分或杂环烷基部分的链原子或环原子加上酰基的羰基碳的总数，即，C4-酰氧基具有三个其他环原子或链原子加上羰基。如果R基团为杂芳基或杂环烷基，则杂环原子或杂链原子对链原子或环原子的总数有贡献。除非在说明书中另外明确地说明，否则酰氧基的“R”任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地包括：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或PO3(Ra)2，其中每个Ra均独立为氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“氨基”或“胺”是指-N(Ra)2基团，其中每个Ra均独立为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，除非在说明书中另外明确地说明。当-N(Ra)2基团具有两个不为氢的Ra时，所述两个Ra可以与氮原子组合在一起形成4-、5-、6-或7-元环。例如，-N(Ra)2意图包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。除非在说明书中另外明确地说明，否则氨基任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地包括：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或PO3(Ra)2，其中每个Ra均独立为氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且这些部分中的每种均可以如本文中所定义的那样任选地被取代。
术语“取代的氨基”也指基团-N+(H)(Ra)O-和-N+(Ra)(Ra)O-的N-氧化物，Ra如上所述，其中所述N-氧化物通过N原子与母体分子结构键合。N-氧化物可通过用例如过氧化氢或间氯过氧苯甲酸处理相应的氨基来制备。本领域技术人员熟悉进行N-氧化的反应条件。
“酰胺基团”或“酰氨基”是指具有式-C(O)N(R)2或-NRC(O)R的化学部分，其中R选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂脂环基(通过环碳键合)，这些部分中的每种本身可以任选地被取代。在一些实施方案中，它是C1-C4酰氨基或酰胺基团，其在该基团的碳总数中包括酰胺羰基。酰胺的-N(R)2的R2可以任选与R2所连接的氮一起形成4-、5-、6-或7-元环。除非在说明书中另外明确地说明，否则酰氨基任选独立地被本文针对烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基描述的取代基中的一个或多个取代。酰胺可以为与式(I)化合物连接，由此形成前药的氨基酸或肽分子。本文所述的化合物上的任何胺基团、羟基或羧基侧链均可被转化为酰胺基。制备此类酰胺的程序和特定基团是本领域技术人员已知的并且可以容易地在参考文献来源，例如Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis,第三版,John Wiley& Sons,New York,NY,1999中找到，其全部内容以引用的方式并入本文。
“芳族基团”或“芳基”是指具有6至10个环原子的基团(例如C6-C10芳族基团或C6-C10芳基)，其具有至少一个具有共轭π电子体系的环，该环为碳环(例如苯基、芴基和萘基)。将由取代的苯衍生物形成并且在环原子处具有自由价的二价基团称为取代的亚苯基基团。由名称以“基”结尾的一价多环烃基通过从具有自由价的碳原子除去一个氢原子获得的二价基团如下命名：将相应的一价基团名称上加上“亚-”，例如将具有两个连接点的萘基称为亚萘基。每当在本文中出现时，数值范围如“6至10”是指在给定范围内的每个整数；例如，“6至10个环原子”是指所述芳基可以由6个环原子组成、由7个环原子组成等，最高为且包括10个环原子。该术语包括单环基团或稠环多环(即共用相邻环原子对的环)基团。除非在说明书中另外明确地指明，否则芳基部分可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或PO3(Ra)2，其中每个Ra均独立为氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“芳烷基”或“芳基烷基”是指(芳基)烷基-基团，其中芳基和烷基如文所公开，并且任选地被分别描述为芳基和烷基的适合取代基的取代基中的一个或多个取代。“芳烷基/芳基烷基”通过烷基与母体分子结构键合。
如本文使用的“共价键”或“直连键”是指联接两个基团的单键。
“酯基”是指式-COOR化学基团，其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂脂环基(通过环碳键合)。本文所述的化合物上的任何胺基团、羟基或羧基侧链均可被酯化。制备此类酯的程序和特定基团是本领域技术人员已知的，并且可以容易地在参考文献来源，例如Greene和Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第三版,John Wiley & Sons,New York,NY,1999中找到，其全部内容以引用的方式并入本文。除非在说明书中另外明确地说明，否则酯基可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或PO3(Ra)2，其中每个Ra均独立为氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“氟代烷基”是指被一个或多个如上定义的氟基团取代的如上定义的烷基基团，例如三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。氟代烷基基团的烷基部分可以任选地如上面针对烷基所定义的那样被取代。
“卤代(halo)”、“卤化物(halide)”，或者替代地，“卤素(halogen)”是指氟、氯、溴或碘。术语“卤代烷基”、“卤代烯基”、“卤代炔基”和“卤代烷氧基”包括被一个或多个卤素基团或其组合取代的烷基结构、烯基结构、炔基结构和烷氧基结构。例如，术语“氟代烷基”和“氟代烷氧基”分别包括其中卤素为氟的卤代烷基和卤代烷氧基。
“杂烷基”、“杂烯基”和“杂炔基”包括任选被取代的烷基、烯基和炔基基团，其具有一个或多个选自除碳以外的原子，例如氧、氮、硫、磷或其组合的骨架链原子。可以给定数值范围，例如C1-C4杂烷基，所述数值范围是指总的链长，在这个实例中总的链长为4个原子长。例如，将CH2OCH2CH3基团称为“C4”杂烷基，其在原子链长描述中包含杂原子中心。与母体分子结构剩余部分的连接可以通过杂烷基链中的杂原子或杂烷基链中的碳进行。杂烷基可以被一个或多个取代基取代，该取代基独立地为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或PO3(Ra)2，其中每个Ra均独立为氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“杂烷基芳基”是指-(杂烷基)芳基基团，其中杂烷基和芳基如本文所公开，并且任选地被分别描述为杂烷基和芳基的适合取代基的取代基中的一个或多个取代。“杂烷基芳基”通过杂烷基的碳原子与母体分子结构键合。
“杂烷基杂芳基”是指-(杂烷基)杂芳基基团，其中杂烷基和杂芳基如本文所公开，并且任选地被分别描述为杂烷基和杂芳基的适合取代基的取代基中的一个或多个取代。“杂烷基杂芳基”通过杂烷基的碳原子与母体分子结构键合。
“杂烷基杂环烷基”是指-(杂烷基)杂环烷基基团，其中杂烷基和杂芳基如本文所公开，并且任选地被分别描述为杂烷基和杂环烷基的适合取代基的取代基中的一个或多个取代。“杂烷基杂环烷基”通过杂烷基的碳原子与母体分子结构键合。
“杂烷基环烷基”是指-(杂烷基)环烷基基团，其中杂烷基和环烷基如本文所公开，并且任选地被分别描述为杂烷基和环烷基的适合取代基的取代基中的一个或多个取代。“杂烷基环烷基”通过杂烷基的碳原子与母体分子结构键合。
“杂芳基”，或者替代地，“杂芳族基团(heteroaromatic)”是指5-至18-元芳族基团(例如C5-C13杂芳基)，其包括一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子，并且可以为单环、二环、三环或四环体系。每当在本文中出现时，数值范围如“5至18”是指在给定范围内的每个整数；例如，“5至18个环原子”是指杂芳基可以由5个环原子组成、由6个环原子组成等，最高为且包括18个环原子。由名称以“基”结尾的一价杂芳基基团通过从具有自由价的原子除去一个氢原子获得的二价基团如下命名：将相应的一价基团名称上加上“亚-”，例如将具有两个连接点的吡啶基称为亚吡啶基。含N的“杂芳族基团”或“杂芳基”部分是指这样的芳族基团，其中所述环的骨架原子中的至少一个为氮原子。多环杂芳基可以为稠合的或非稠合的。杂芳基基团中的杂原子任选地被氧化。一个或多个氮原子(如果存在)任选地被季铵化。杂芳基通过所述环的任何原子与母体分子结构连接。杂芳基的实例包括但不限于氮杂
Figure BDA00002756649100331
基(azepinyl)、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并呋喃基、苯并
Figure BDA00002756649100332
唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂
Figure BDA00002756649100333
基(dioxepinyl)、苯并[b][1,4]
Figure BDA00002756649100334
嗪基、1,4-苯并二
Figure BDA00002756649100335
烷基、苯并萘并呋喃基、苯并
Figure BDA00002756649100336
唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烯基(benzodioxinyl)、苯并
Figure BDA00002756649100337
唑基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并呋咱基、苯并噻唑基、苯并噻吩基(benzothienyl)(苯并噻吩基(benzothiophenyl))、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并***基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊并[d]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]噌啉基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋咱基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、吲嗪基、异唑基、5,8-亚甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基、二唑基、2-氧代氮杂
Figure BDA000027566491003310
基、
Figure BDA000027566491003311
唑基、环氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩
Figure BDA000027566491003312
嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、噻喃基、***基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基和噻吩基(thiophenyl)(即噻吩基(thienyl))。除非另外在说明书中明确地说明，否则杂芳基部分任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或PO3(Ra)2，其中每个Ra均独立为氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
取代的杂芳基也包括被一个或多个氧(-O-)取代基取代的环体系，如吡啶基N-氧化物。
“杂环基”是指包含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的任何3-元至18-元芳族基团的单环或多环部分。如本文使用的杂环基部分可以是芳族或非芳族的。杂环基可以是单环、双环、三环或四环体系。每当在本文中出现时，数值范围如“3至18”是指给定范围内的每个整数；例如，“5至18个氧原子”是指杂环基可以由5个环原子组成、由6个环原子组成等，最高为且包括18个环原子。由名称以“基”结尾的一价杂环基基团通过从具有自由价的原子除去一个氢原子获得的二价基团如下命名：将相应的一价基团名称上加上“亚-”，例如将具有两个连接点的哌啶基团称为亚哌啶基。含N的杂环基部分是指非芳族基团，其中所述环的骨架原子中的至少一个为氮原子。多环杂环基可以为稠合的或非稠合的。杂环基基团中的杂原子任选地被氧化。一个或多个氮原子(如果存在)任选地被季铵化。杂芳基通过所述环的任何原子与母体分子结构连接。除非另外明确地说明，否则杂环基部分任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或PO3(Ra)2，其中每个Ra均独立为氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“杂芳基烷基”是指-(杂芳基)烷基基团，其中杂芳基和烷基如本文所公开，并且任选地被分别描述为杂芳基和烷基的适合取代基的取代基中的一个或多个取代。“杂芳基烷基”通过杂芳基的任何原子与母体分子结构键合。
“杂环烷基”是指稳定的3-至18-元非芳族环基团，其包含2至12个碳原子和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子。每当在本文中出现时，数值范围如“3至18”是指在给定范围内的每个整数；例如，“3至18个环原子”是指杂环烷基可以由3个环原子组成、由4个环原子组成等，最高为且包括18个环原子。在一些实施方案中，它是C5-C10杂环烷基。在一些实施方案中，它是C4-C10杂环烷基。在一些实施方案中，它是C3-C10杂环烷基。除非另外在说明书中明确地说明，否则杂环烷基基团为单环、二环、三环或四环体系，其可以包括稠环或桥环体系。杂环烷基基团中的杂原子可以任选地被氧化。一个或多个氮原子(如果存在)任选地被季铵化。杂环烷基基团为部分饱和或完全饱和的。杂环烷基可以通过所述环的任何原子与母体分子基团连接。此类杂环烷基基团的实例包括但不限于二氧杂环戊烷基、噻吩基[1，3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、
Figure BDA00002756649100352
唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基(trithianyl)、四氢吡喃基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、硫杂吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。除非另外在说明书中明确地说明，否则杂环烷基部分任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地包括：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或PO3(Ra)2，其中每个Ra均独立为氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“杂环烷基”也包括二环体系，其中一个非芳族环如具有3至7个环原子的环，除了含有1-3个杂原子之外还含有至少2个碳原子，所述杂原子独立地选自氧、硫和氮以及包含至少一个前述杂原子的组合；而通常具有3至7个环原子的另一个环任选地含有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子并且不是芳族环。
“部分”是指分子的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入在分子中或结合在分子上的化学实体。
“硝基”是指-NO2基团。
“氧杂”是指-O-基团。
“氧代”是指=O基团。
“离去基团或原子”是在反应条件下将从起始材料中断裂从而促进在指定位点处的反应的任何基团或原子。除非另外指定，否则此类基团的适合的非限制性实例包括卤素原子、甲磺酰基氧基、对硝基苯磺酰基氧基和甲苯磺酰基氧基。
“保护基”具有通常与其在有机合成中相关的含义，即为这样的基团，其选择性地封闭多官能化合物的一个或多个反应位点，使得化学反应可以选择性地在另一个未保护的反应位点进行并且使得该基团在选择性反应完成后可以容易地被除去。多种保护基公开在例如T.H.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第三版,John Wiley & Sons,New York(1999)中。例如，羟基保护形式是用羟基保护基保护存在于化合物中的至少一个羟基。也可以类似地保护氨基和其他反应基。
“取代”是指所提及的基团可以被一个或多个另外的基团取代，所述另外的基团单独且独立地选自酰基、烷基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、糖基(carbohydrate)、碳酸酯基、杂芳基、杂环烷基、羟基、烷氧基、芳基氧基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、氰基、卤素、羰基、酯基、硫代羰基、异氰酸基、硫代异氰酸基、异硫代异氰酸基、硝基、氧代、全卤代烷基、全氟代烷基、磷酸酯基、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、磺酸基(sulfoxyl)、磺酸酯基、脲基和氨基(包括单取代的氨基和二取代的氨基)以及其经保护的衍生物。二取代的氨基包括与氨基的氮一起形成环的那些二取代的氨基，例如吗啉代。取代基本身可以被取代，例如环烷基取代基可以在一个或多个环碳上被卤素取代等。可形成以上取代基的保护性衍生物的保护基是本领域技术人员已知的并且可以在参考文献(如上述的Greene和Wuts)中找到。
“硫烷基(sulfanyl)”是指基团：-S-(任选取代的烷基)、-S-(任选取代的芳基)、-S-(任选取代的杂芳基)和-S-(任选取代的杂环烷基)。
“亚磺酰基”是指基团：-S(O)-H、-S(O)-(任选取代的烷基)、-S(O)-(任选取代的氨基)、-S(O)-(任选取代的芳基)、-S(O)-(任选取代的杂芳基)和-S(O)-(任选取代的杂环烷基)。
“磺酰基”是指基团：-S(O2)-H、-S(O2)-(任选取代的烷基)、-S(O2)-(任选取代的氨基)、-S(O2)-(任选取代的芳基)、-S(O2)-(任选取代的杂芳基)和-S(O2)-(任选取代的杂环烷基)。
“磺酰胺基”或“磺酰氨基”是指–S(=O)2-NRR或-N(R)-S(=O)2-基团，其中每个R均独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂环烷基(通过环碳键合)。–S(=O)2-NRR基团的-NRR中的R基可以与R基所连接的氮一起形成4-、5-、6-或7-元环。在一些实施方案中，它是C1-C10磺酰氨基，其中磺酰氨基中的每个R总共含有1个碳、2个碳、3个碳或4个碳。磺酰氨基任选地被分别针对烷基、环烷基、芳基和杂芳基描述的取代基中的一个或多个取代。
“磺酸基”是指–S(=O)2OH基团。
“磺酸酯基”是指–S(=O)2-OR基团，其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂脂环基(通过环碳键合)。磺酸酯基在R上任选地被分别针对烷基、环烷基、芳基和杂芳基描述的取代基中的一个或多个取代基取代。
当取代基由它们的从左至右书写的常规化学式指出时，它们同样包括通过从右至左书写该结构所得到的在化学上相同的取代基，例如-CH2O-等同于-OCH2-。
在一方面，本文提供了式I化合物：
Figure BDA00002756649100371
或其药学上可接受的形式，其中，
Wa 2为CR5或N；Wa 3为CR6或N；Wa 4为CR7或N；其中不超过两个相邻的选自Wa 2、Wa 3和Wa 4的环原子是杂原子；
B为氢、烷基、氨基、杂烷基或式II部分：
式II
其中Wc为芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基，并且
q为整数0、1、2、3或4；
X不存在或为–(CH(R9))z-，并且z为整数1、2、3或4；
Y不存在、为-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2、-C(=O)-、-C(=O)(CHR9)z-、-N(R9)-、N(R9)-C(=O)-、-N(R9)-C(=O)NH-或-N(R9)C(R9)2-，并且z为整数1、2、3或4；
R1为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰氨基、烷氧基羰基、磺酰氨基、卤素、氰基或硝基；
每个R2均独立地为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰氨基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基或碳酸酯基；
R3为环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、烯基或炔基，或者R3为选自N、S和O的杂原子，其中该杂原子直接或经由C1-C6烷基与芳基、杂芳基或杂环基形成共价键，或者R3和R5与它们所连接的碳一起形成5-元环或6-元环；其中上述取代基中的每一个均可以被0、1、2或3个R13取代；
R5、R6、R7和R8独立地为氢、卤素、氰基、烷基或氨基；
每个R9均独立地为氢、烷基或杂环烷基；
Wd为
Figure BDA00002756649100381
Figure BDA00002756649100382
Figure BDA00002756649100391
R11为氢、烷基、卤素、氨基、酰氨基、羟基、烷氧基、磷酸酯基、脲基或碳酸酯基；
R12为氢、烷基、卤代烷基、炔基、烯基、卤素、-C(O)NH2、芳基、杂芳基、非芳族杂环基或环烷基，
Ra’为氢、烷基、-NH2、氰基或卤素；并且
每个R13均独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素。
在一些实施方案中，Wa 2为CR5或N；Wa 3为CR6或N；Wa 4为CR7或N；其中不超过两个相邻的选自Wa 2、Wa 3和Wa 4的环原子是杂原子；B为氢、烷基、氨基、杂烷基或下式部分：
Figure BDA00002756649100392
其中Wc为芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基，并且q为整数0、1、2、3或4；X不存在或为-(CH(R9))z-，并且z为整数1、2、3或4；并且Y不存在、为-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2、-C(=O)-、-C(=O)(CHR9)z-、-N(R9)-、N(R9)-C(=O)-、-N(R9)-C(=O)NH-或-N(R9)C(R9)2-，并且z为整数1、2、3或4。在一些实施方案中，R1为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰氨基、烷氧基羰基、磺酰氨基、卤素、氰基或硝基；每个R2均独立地为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰氨基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基或碳酸酯基；并且R3为环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、烯基或炔基，或者R3为选自N、S和O的杂原子，其中该杂原子直接或经由C1-C6烷基与芳基、杂芳基或杂环基形成共价键，或者R3和R5与它们所连接的碳一起形成5-元环或6-元环；其中上述取代基中的每一个均可以被0、1、2或3个R13取代。在一些实施方案中，R5、R6、R7和R8独立地为氢、卤素、氰基、烷基或氨基；并且每个R9均独立地为氢、烷基或杂环烷基；
Wd为
Figure BDA00002756649100401
Figure BDA00002756649100402
R11为氢、烷基、卤素、氨基、酰氨基、羟基、烷氧基、磷酸酯基、脲基或碳酸酯基；R12为氢、烷基、卤代烷基、炔基、烯基、卤素、-C(O)NH2、芳基、杂芳基、非芳族杂环基或环烷基；Ra’为氢、烷基、-NH2、氰基或卤素；并且每个R13均独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素。
在另一方面，本文提供了式Ib化合物：
或其药学上可接受的形式，其中
B为氢、烷基、氨基、杂烷基或式II部分：
Figure BDA00002756649100412
其中Wc为芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基；
q为整数0、1、2、3或4；
X不存在或为–(CH(R9))z-，并且z为整数1、2、3或4；
Y不存在、为-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2、-C(=O)-、-C(=O)(CHR9)z-、-N(R9)-、N(R9)-C(=O)-、-N(R9)-C(=O)NH-或-N(R9)C(R9)2-，并且z为整数1、2、3或4；
R1为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰氨基、烷氧基羰基、磺酰氨基、卤素、氰基或硝基；
每个R2均独立地为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰氨基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基或碳酸酯基；
R3为环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、烯基或炔基，或者R3为选自N、S和O的杂原子，其中该杂原子直接或经由C1-C6烷基与芳基、杂芳基或杂环基形成共价键，或者R3和R5与它们所连接的碳一起形成5-元环或6-元环；其中上述取代基中的每一个均可以被0、1、2或3个R13取代；
R5、R6、R7和R8独立地为氢、卤素、氰基、烷基或氨基；
每个R9均独立地为氢、烷基或杂环烷基；
Wd为
R11为氢、烷基、卤素、氨基、酰氨基、羟基、烷氧基、磷酸酯基、脲基或碳酸酯基；
R12为氢、烷基、卤代烷基、炔基、烯基、卤素、-C(O)NH2、芳基、杂芳基、非芳族杂环基或环烷基；
Ra’为氢、烷基、-NH2、氰基或卤素；并且
每个R13均独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素。
在式II的一些实施方案中，Wc为芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基；q为整数0、1、2、3或4；X不存在或为(CH(R9))z-，并且z为整数1、2、3或4；Y不存在、为-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2、-C(=O)-、-C(=O)(CHR9)z-、-N(R9)-、N(R9)-C(=O)-、-N(R9)-C(=O)NH-或-N(R9)C(R9)2-，并且z为整数1、2、3或4。在一些实施方案中，R1为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰氨基、烷氧基羰基、磺酰氨基、卤素、氰基或硝基；每个R2均独立地为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰氨基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基或碳酸酯基；R3为环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、烯基或炔基，或者R3为选自N、S和O的杂原子，其中该杂原子直接或经由C1-C6烷基与芳基、杂芳基或杂环基形成共价键，或者R3和R5与它们所连接的碳一起形成5-元环或6-元环；其中上述取代基中的每一个均可以被0、1、2或3个R13取代；R5、R6、R7和R8独立地为氢、卤素、氰基、烷基或氨基；并且每个R9均独立地为氢、烷基或杂环烷基；
在一些实施方案中，Wd为
Figure BDA00002756649100431
Figure BDA00002756649100432
R11为氢、烷基、卤素、氨基、酰氨基、羟基、烷氧基、磷酸酯基、脲基或碳酸酯基；R12为H、烷基、炔基、烯基、卤素、芳基、杂芳基、非芳族杂环基或环烷基；Ra’为氢、烷基、-NH2、氰基或卤素；并且每个R13均独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素。
在某些实施方案中，R3选自5-元杂芳基；5-元非芳族杂环；6-元芳基；6-元杂芳基；6-元非芳族杂环；稠合5/6-二环杂芳基；稠合5/6-二环非芳族杂环；被5-元杂芳基、5-元非芳族杂环、6-元芳基或杂芳基、6-元非芳族杂环、稠合5/6-二环杂芳基或稠合5/6-二环非芳族杂环取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R3为选自N、S和O的杂原子，其中该杂原子直接或经由C1-C6烷基与5-元杂芳基、5-元非芳族杂环、6-元芳基或杂芳基、6-元非芳族杂环、稠合5/6-二环杂芳基或稠合5/6-二环非芳族杂环形成共价键。在一些实施方案中，R3为被稠合多环基团取代的C1-C6烷基，其中该多环基团具有多于两个的环并且为碳环或杂环；被桥连环烷基或桥连杂环基取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R3为被螺环环烷基或螺环杂环基取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R3为支链C4-C12烷基，其中所述支链烷基含有至少一个末端叔丁基。在式I-B的化合物中，Wa 2为CR5或N；Wa 3为CR6或N；Wa 4为CR7或N，其中不超过两个相邻的选自Wa 2、Wa 3和Wa 4的环原子是杂原子；并且B为氢、烷基、氨基、杂烷基、环烷基、杂环烷基或式II部分：
在式II化合物的一些实施方案中，Wc为芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基，并且q为整数0、1、2、3或4。在一些实施方案中，X不存在或为(CH(R9))z-，并且z在每种情况下均独立地为整数1、2、3或4。在一些实施方案中，Y不存在、为-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(R9)-、-C(=O)-(CHR9)z-、-C(=O)-、-N(R9)-C(=O)-或-N(R9)-C(=O)NH-、-N(R9)C(R9)2-或-C(=O)-(CHR9)z-；其中当Wb 5为N时，X或Y中不超过1个不存在。在一些实施方案中，R1为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰氨基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基或碳酸酯基。在一些实施方案中，每个R2均独立地为烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰氨基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基或碳酸酯基。在一些实施方案中，R3为环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、烯基或炔基，或者R3为选自N、S和O的杂原子，其中该杂原子直接或经由C1-C6烷基与芳基、杂芳基或杂环基形成共价键，或者R3和R5与它们所连接的碳一起形成5-或6-元环；其中上述取代基中的每一个均可以被0、1、2或3个R13取代。在某些实施方案中，R3选自5-元杂芳基；5-元非芳族杂环；6-元芳基；6-元杂芳基；6-元非芳族杂环；稠合5/6-二环杂芳基；稠合5/6-二环非芳族杂环；被5-元杂芳基、5-元非芳族杂环、6-元芳基或杂芳基、6-元非芳族杂环、稠合5/6-二环杂芳基或稠合5/6-二环非芳族杂环取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R3为选自N、S和O的杂原子，其中该杂原子直接或经由C1-C6烷基与5-元杂芳基、5-元非芳族杂环、6-元芳基或杂芳基、6-元非芳族杂环、稠合5/6-二环杂芳基或稠合5/6-二环非芳族杂环形成共价键。在一些实施方案中，R3为被稠合多环基团取代的C1-C6烷基，其中该多环基团具有多于两个的环并且为碳环或杂环；被桥连环烷基或桥连杂环基团取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R3为被螺环环烷基或螺环杂环基取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R3为支链C4-C12烷基，其中所述支链烷基含有至少一个末端叔丁基。
在另一方面，本文提供了式I-C化合物：
Figure BDA00002756649100451
或其药学上可接受的形式，其中
B为烷基、氨基、杂烷基、环烷基、杂环烷基或式II部分：
Figure BDA00002756649100452
在式II的一些实施方案中，Wc为芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基，并且q为整数0、1、2、3或4；X不存在或为–(CH(R9))z-，并且z为整数1、2、3或4；Y不存在、为-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2、-C(=O)-、-C(=O)(CHR9)z-、-N(R9)-、N(R9)-C(=O)-、-N(R9)-C(=O)NH-或-N(R9)C(R9)2-，并且z为整数1、2、3或4。在一些实施方案中，R1为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰氨基、烷氧基羰基、磺酰氨基、卤素、氰基或硝基；每个R2均独立地为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰氨基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基或碳酸酯基；R3为烷基、烯基或炔基；5-元杂芳基；5-元非芳族杂环；6-元芳基；6-元杂芳基；6-元非芳族杂环；稠合5/6-二环杂芳基；稠合5/6-二环非芳族杂环；被5-元杂芳基、5-元非芳族杂环、6-元芳基或杂芳基、6-元非芳族杂环、稠合5/6-二环杂芳基或稠合5/6-二环非芳族杂环取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R3为选自N、S和O的杂原子，其中该杂原子直接或经由C1-C6烷基与5-元杂芳基、5-元非芳族杂环、6-元芳基或杂芳基、6-元非芳族杂环、稠合5/6-二环杂芳基或稠合5/6-二环非芳族杂环形成共价键。在一些实施方案中，R3为被稠合多环基团取代的C1-C6烷基，其中该多环基团具有多于两个的环并且为碳环或杂环；被桥连环烷基或桥连杂环基团取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R3为被螺环环烷基或螺环杂环基团取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R3为支链C4-C12烷基，其中所述支链烷基含有至少一个末端叔丁基；R5、R6、R7和R8独立地为氢、卤素、氰基、烷基或氨基；并且每个R9均独立地为氢、烷基或杂环烷基。在一些实施方案中，R11为氢、烷基、卤素、氨基、酰氨基、羟基、烷氧基、磷酸酯基、脲基或碳酸酯基；R12为H、烷基、炔基、烯基、卤素、芳基、杂芳基、非芳族杂环基或环烷基；Ra’为氢、烷基、-NH2、氰基或卤素；并且每个R13均独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素。在某些实施方案中，R3和R5与它们所连接的碳一起形成5-或6-元环。在式I-C化合物的一些实施方案中，R3为未被取代或被以下基团取代的C2-C10烷基、烯基或炔基：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)或PO3(Ra)2，其中每个Ra均独立地为氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
在一些实施方案中，式I化合物是具有式IV结构的化合物：
Figure BDA00002756649100471
或其药学上可接受的形式。
在式IV化合物的一些实施方案中，R11为H、烷基、卤素、氨基、酰氨基、羟基或烷氧基，并且R12为H、烷基、炔基、烯基、卤素、芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基。在另一个实施方案中，R11为氨基并且R12为烷基、烯基、杂芳基、芳基或杂环烷基。在一些实施方案中，R11为氨基并且R12为氰基、氨基、羧酸基、烷氧基羰基或酰氨基。
本公开还提供了具有以下任一式的结构的式I化合物：式V、式V-A、式V-A1、式V-A2、式V-B、式VI、式VI-A、式VII-A、式VII-A1、式VII-A2、式VIII-A、式VIII-A1、式VIII-A2、式IX-A、式IX-A1、式IX-A2、式X-A、式X-A1、式X-A2、式XI-A、式XI-A1、式XI-A2、式XII-A、式XII-A1、式XII-A2、式XIII-A、式XIII-A1、式XIII-A2、式XIV-A、式XIV-A1、式XIV-A2、式XV-A、式XV-A1、式XV-A2、式XVI-A、式XVI-A1、式XVI-A2、式XVII-A、式XVII-A1、式XVII-A2、式XVIII-A、式XVIII-A1、式XVIII-A2、式XIX-A、式XIX-A2、式XIX-A3、式XX-A、式XX-A2、式XX-A3、式XXI-A、式XXI-A2、式XXI-A3、式XXII-A、式XXII-A2和XXII-A3：
Figure BDA00002756649100481
Figure BDA00002756649100491
Figure BDA00002756649100501
Figure BDA00002756649100511
对式I化合物公开的任何元素以及它的取代基均可以以任何组合使用。
在一些实施方案中，B是未取代或取代的烷基，包括但不限于-(CH2)2-NRaRa，其中每个Ra均独立地为氢、烷基、氟代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，或者NRaRa组合在一起形成环状部分，所述环状部分包括但不限于哌啶基、哌嗪基和吗啉基。在一些实施方案中，B是未取代或取代的氨基。在一些实施方案中，B是未取代或取代的杂烷基。
在一些实施方案中，B是式II部分：
Figure BDA00002756649100521
并且其中Wc选自未取代或取代的芳基、取代的苯基、未取代或取代的杂芳基(包括但不限于吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-5-基或吡嗪-2-基)、未取代或取代的单环杂芳基、未取代或取代的二环杂芳基、包含两个杂原子作为环原子的杂芳基、未取代或取代的包含氮环原子的杂芳基、包含两个氮环原子的杂芳基、包含氮和硫作为环原子的杂芳基、未取代或取代的杂环烷基(包括但不限于吗啉基、四氢吡喃基、哌嗪基和哌啶基)，或者未取代或取代的环烷基(包括但不限于环戊基和环己基)。
在一些实施方案中，B是以下部分中的一种：
Figure BDA00002756649100522
Figure BDA00002756649100531
在一些实施方案中，B是以下部分中的一种：
Figure BDA00002756649100532
在一些实施方案中，B被烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰氨基、卤素、氰基、羟基或硝基中的一种或多种取代，所述烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基或磺酰氨基中的每种本身可以被取代。
在一些实施方案中，R1选自氢、未取代或取代的烷基、未取代或取代的杂烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的环烷基，以及未取代或取代的杂环烷基。在一些实施方案中，R1为未取代或取代的芳基、未取代或取代的芳基烷基、未取代或取代的杂芳基，或者未取代或取代的杂芳基烷基。在一些实施方案中，R1为未取代或取代的烷氧基、未取代或取代的酰氨基或者未取代或取代的氨基。在一些实施方案中，R1为未取代或取代的酰基、未取代或取代的酰氧基、未取代或取代的烷氧基羰基，或者未取代或取代的磺酰氨基。在一些实施方案中，R1为卤素，所述卤素包括-Cl、-F、-I和-Br。在一些实施方案中，R1选自氰基、羟基、硝基、未取代或取代的磷酸酯基、未取代或取代的脲基，以及碳酸酯基。
在一些实施方案中，当R1为烷基时，R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基或庚基。
在一些实施方案中，当R1为烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰氨基或羟基时，R1被磷酸酯基、未取代的脲基、取代的脲基、碳酸基(carbonic acid)或碳酸酯基取代。
在一些实施方案中，当R1为烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基或磺酰氨基时，R1被烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰氨基、卤素、氰基、羟基或硝基中的一种或多种取代，所述烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基或磺酰氨基中的每种本身可以被取代。
在一些实施方案中，q为整数0。在一些实施方案中，q为整数1。在一些实施方案中，q为整数2。在一些实施方案中，q为整数3。在一些实施方案中，q为整数4。
在一些实施方案中，R2选自未取代或取代的烷基、未取代或取代的杂烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的环烷基，以及未取代或取代的杂环烷基。在一些实施方案中，R2为未取代或取代的芳基、未取代或取代的芳基烷基、未取代或取代的杂芳基，或者未取代或取代的杂芳基烷基。在一些实施方案中，R2为未取代或取代的烷氧基、未取代或取代的酰氨基，或者未取代或取代的氨基。在一些实施方案中，R2为未取代或取代的酰基、未取代或取代的酰氧基、未取代或取代的烷氧基羰基，或者未取代或取代的磺酰氨基。在一些实施方案中，R2为卤素，所述卤素为-I、-F、-Cl或-Br。在一些实施方案中，R2选自氰基、羟基、硝基、碳酸基和碳酸酯基。在一些实施方案中，R2为未取代或取代的磷酸酯基。在一些实施方案中，R2为未取代或取代的脲基。在一些实施方案中，当R2为烷基时，R2为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基或庚基。
在一些实施方案中，当R2为烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰氨基或羟基时，它被磷酸酯基取代，被脲基取代，或者被碳酸酯基取代。
在一些实施方案中，当R2为烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基或磺酰氨基时，R2被烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰氨基、卤素、氰基、羟基或硝基中的一种或多种取代，所述烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基或磺酰氨基中的每种本身可以被取代。
在一些实施方案中，R3是5元杂芳基。此类基团包括，例如，吡咯、呋喃、噻吩、***、唑、吡唑和异唑。在其他实施方案中，R3为5-元非芳族杂环，包括但不限于，
Figure BDA00002756649100553
唑啉和
Figure BDA00002756649100554
唑烷酮。在又一些其他实施方案中，R3为6-元杂芳基如吡啶、吡嗪、嘧啶和哒嗪。在另一个实施方案中，R3为6-元非芳族杂环，包括诸如吗啉代或哌啶子基的部分。在其他实施方案中，R3为稠合5/6-二环杂芳基，例如苯并噻唑、苯并
Figure BDA00002756649100555
唑、苯并异
Figure BDA00002756649100556
唑、吲唑、苯并咪唑、苯并噻吩、吲哚、异吲哚、嘌呤或吡唑并嘧啶。在又一些其他实施方案中，R3为稠合5/6-二环非芳族杂环。
在一些实施方案中，R3为被5-元杂芳基、5-元非芳族杂环、6-元杂芳基、6-元非芳族杂环、稠合5/6-二环杂芳基或稠合5/6-二环非芳族杂环取代的C1-C6烷基。在其他实施方案中，R3为选自N、S和O的杂原子，其中该杂原子直接或经由C1-C6烷基与5-元杂芳基、5-元非芳族杂环、6-元杂芳基、6-元非芳族杂环、稠合5/6-二环杂芳基或稠合5/6-二环非芳族杂环形成共价键。
在其他实施方案中，R3为被稠合多环基团取代的C1-C6烷基，其中该多环基团具有多于两个的环并且为碳环或杂环；被桥连环烷基或桥连杂环基团取代的C1-C6烷基；被螺环环烷基或螺环杂环基团取代的C1-C6烷基；或支链C4-C12烷基，其中所述支链烷基含有至少一个末端叔丁基。
上面针对R3提到的每一个实施方案均未被取代或任选地另外被以下基团取代：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰氨基、卤素、氰基、羟基或硝基。
在某些实施方案中，R3是取代或未取代的选自以下的基团：吡啶、吡唑、哌嗪和吡咯烷，其中取代基可以是C1-C6烷基或卤素。
在一些实施方案中，本文提供了化合物，其中R3选自5-元杂芳基，其选自吡咯、呋喃和噻吩基；5-元非芳族杂环，其选自吡咯烷、四氢呋喃和四氢噻吩基；6-元杂芳基，其选自吡啶、吡嗪、嘧啶和哒嗪；6-元非芳族杂环，其选自哌啶、四氢吡喃和硫杂环己烷；以及稠合5/6-二环杂芳基，其选自吲哚、异吲哚、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、吲唑、苯并
Figure BDA00002756649100561
唑、苯并异
Figure BDA00002756649100562
唑和嘌呤。在某些实施方案中，R3为取代或未取代的选自以下的基团：吡啶、吡唑、哌嗪和吡咯烷。作为非限制性实例，R3基团可以被C1-C6烷基或卤素取代。例如，R3基团可以被甲基取代。
在一些实施方案中，提供了化合物，其中R3选自：
Figure BDA00002756649100563
Figure BDA00002756649100571
其中R13为H或C1-C6烷基。在某些实施方案中，R13为甲基。在一些实施方案中，R3选自以下：
在一些实施方案中，R5、R6、R7和R8各自独立地为氢、未取代或取代的烷基(包括但不限于，未取代或取代的C1-C4烷基)。在一些实施方案中，R5、R6、R7和R8各自独立地为未取代或取代的烯基，包括但不限于未取代或取代的C2-C5烯基。在一些实施方案中，R5、R6、R7和R8各自独立地为未取代或取代的炔基，包括但不限于未取代或取代的C2-C5炔基。在一些实施方案中，R5、R6、R7和R8各自独立地为未取代或取代的环烷基，包括但不限于未取代或取代的C3-C5环烷基。在一些实施方案中，R5、R6、R7和R8各自独立地为未取代或取代的杂环烷基。在一些实施方案中，R5、R6、R7和R8各自独立地为未取代或取代的杂烷基，包括但不限于未取代或取代的C1-C4杂烷基。在一些实施方案中，R5、R6、R7和R8各自独立地为未取代或取代的烷氧基，包括但不限于未取代或取代的C1-C4烷氧基。在一些实施方案中，R5、R6、R7和R8各自独立地为未取代或取代的酰氨基，包括但不限于未取代或取代的C1-C4酰氨基。在一些实施方案中，R5、R6、R7和R8各自独立地为未取代或取代的氨基。在一些实施方案中，R5、R6、R7和R8各自独立地为未取代或取代的酰基、未取代或取代的酰氧基、未取代或取代的C1-C4酰氧基、未取代或取代的烷氧基羰基、未取代或取代的磺酰氨基，或者未取代或取代的C1-C4磺酰氨基。在一些实施方案中，R5、R6、R7和R8各自独立地为卤素，其为-I、-F、-Cl或-Br。在一些实施方案中，R5、R6、R7和R8各自独立地选自氰基、羟基和硝基。在一些其他实施方案中，R5、R6、R7和R8各自独立地为-CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、-OCH3、-OCH2CH3或-CF3。
在一些实施方案中，当R5、R6、R7和R8各自独立地为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、酰基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰氧基、烷氧基羰基或磺酰氨基时，R5、R6、R7和R8各自独立地任选地被烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰氨基、卤素、氰基、羟基或硝基中的一种或多种取代，所述烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基或磺酰氨基中的每种本身可以被取代。
在一些实施方案中，R5、R6、R7和R8为H。
在一些实施方案中，X不存在。在一些实施方案中，X为-(CH(R9))z，并且z为整数1、2、3或4。
在一些实施方案中，R9为未取代或取代的烷基，包括但不限于未取代或取代的C1-C10烷基。在一些实施方案中，R9为未取代或取代的环烷基，包括但不限于未取代或取代的C3-C7环烷基。在一些实施方案中，R9为乙基、甲基或氢。在一些实施方案中，R9为未取代或取代的杂环烷基，包括但不限于未取代或取代的C2-C10杂烷基。在一些实施方案中，R9为未取代或取代的杂烷基，包括但不限于未取代或取代的C2-C10杂烷基。
在一些实施方案中，本文提供了式I化合物(例如，式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物)，其中R9为氢，并且X为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-或-CH(CH2CH3)-。在其他实施方案中，X为-(CH(R9))z，R9为烷基或杂环烷基，并且z为整数1。当X为-CH(R9)-且R9为烷基或杂环烷基时，那么该化合物可以采取针对碳X的(S)-或(R)-立体化学构型。在一些实施方案中，该化合物为针对碳X的(S)-和(R)-异构体的外消旋混合物。在其他实施方案中，本文提供了式I化合物的混合物，其中该混合物的单个化合物主要以(S)-或(R)-异构构型存在。例如，该化合物混合物在X碳处的(S)-对映异构体过量率大于约55%、约60%、约65%、约70%、约75%、约80%、约85%、约90%、约95%、约96%、约97%、约98%、约99%、约99.5%，或更高。在其他实施方案中，该化合物混合物的(S)-对映异构体过量率大于约55%至约99.5%、大于约60%至约99.5%、大于约65%至约99.5%、大于约70%至约99.5%、大于约75%至约99.5%、大于约80%至约99.5%、大于约85%至约99.5%、大于约90%至约99.5%、大于约95%至约99.5%、大于约96%至约99.5%、大于约97%至约99.5%、大于约98%至大于约99.5%、大于约99%至约99.5%，或更高。
在其他实施方案中，该化合物混合物在X碳处的(R)-对映异构体纯度大于约55%、约60%、约65%、约70%、约75%、约80%、约85%、约90%、约95%、约96%、约97%、约98%、约99%、约99.5%或更高。在一些其他实施方案中，该化合物混合物的(R)-对映异构体过量率大于约55%至约99.5%、大于约60%至约99.5%、大于约65%至约99.5%、大于约70%至约99.5%、大于约75%至约99.5%、大于约80%至约99.5%、大于约85%至约99.5%、大于约90%至约99.5%、大于约95%至约99.5%、大于约96%至约99.5%、大于约97%至约99.5%、大于约98%至大于约99.5%、大于约99%至约99.5%或更高。
在其他实施方案中，该化合物混合物含有除立体化学取向之外相同的化学实体，即(S)-或(R)-异构体。例如，在式I化合物中，当X为-CH(R9)-并且R9不为氢时，那么对于相同化学实体中的每个而言，-CH(R9)-为(S)-或(R)-立体化学取向。在一些实施方案中，式I的相同化学实体的混合物为用X表示的碳处的(S)-和(R)-异构体的外消旋混合物。在另一个实施方案中，相同化学实体(除了它们的立体化学取向不同)的混合物主要含有(S)-异构体或者主要含有(R)-异构体。例如，相同化学实体混合物中的(S)-异构体以相对于(R)-异构体的约55%、约60%、约65%、约70%、约75%、约80%、约85%、约90%、约95%、约96%、约97%、约98%、约99%、约99.5%，或更高的量存在。在一些实施方案中，相同化学实体混合物中的(S)-异构体以大于约55%至约99.5%、大于约约60%至约99.5%、大于约65%至约99.5%、大于约70%至约99.5%、大于约75%至约99.5%、大于约80%至约99.5%、大于约85%至约99.5%、大于约90%至约99.5%、大于约95%至约99.5%、大于约96%至约99.5%、大于约97%至约99.5%、大于约98%至大于约99.5%、大于约99%至约99.5%或更高的(S)-对映异构体过量率存在。
在另一个实施方案中，在相同化学实体(除了它们的立体化学取向不同)的混合物中的(R)-异构体以相对于(S)-异构体的约55%、约60%、约65%、约70%、约75%、约80%、约85%、约90%、约95%、约96%、约97%、约98%、约99%、约99.5%，或更高的量存在。在一些实施方案中，相同化学实体(除了它们的立体化学取向不同)的混合物中的(R)-异构体以大于约55%至约99.5%、大于约约60%至约99.5%、大于约65%至约99.5%、大于约70%至约99.5%、大于约75%至约99.5%、大于约80%至约99.5%、大于约85%至约99.5%、大于约90%至约99.5%、大于约95%至约99.5%、大于约96%至约99.5%、大于约97%至约99.5%、大于约98%至大于约99.5%、大于约99%至约99.5%，或更高的(R)-对映异构体过量率存在。
在一些实施方案中，式I化合物，X为-CH(R9)-，R9为甲基或乙基，并且该化合物为(S)-异构体。
在式I化合物的一些实施方案中，Y不存在。在一些实施方案中，Y为-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-C(=O)-、-N(R9)(C=O)-、-N(R9)(C=O)NH-、-N(R9)C(R9)2-(如-N(R9)CH2-，具体地为-N(CH3)CH2-、N(CH(CH3)2)CH2-或N(CH2CH3)CH2-)、-N(R9)-、-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-或-N(CH(CH3)2)-。在一些实施方案中，Y为-C(=O)-(CHR9)z-并且z为整数1、2、3或4。
在一些实施方案中，X和Y中的至少一个存在。在式I化合物的一些实施方案中，-XY-为-CH2-、-CH2-N(CH3)、-CH2-N(CH2CH3)、-CH(CH3)-NH-、(S)-CH(CH3)-NH-或(R)-CH(CH3)-NH-。在其他实施方案中，X-Y为-N(CH3)-CH2-、N(CH2CH3)CH2-、-N(CH(CH3)2)CH2-或-NHCH2-。在一些实施方案中，提供了式I的其他化合物，其中当X-Y中的X为-(CH(R9))zN(R9)-，z为整数1、2、3或4，并且-N(R9)-不为-NH-时，那么-XY-不连接至嘌呤基。
在一些实施方案中，本文公开的式(包括但不限于I、I-1、IV、IV-A、V、V-A、V-A2、V-B、VI和VI-A)中的Wd选自未取代或取代的杂环烷基、未取代或取代的芳基，以及未取代或取代的杂芳基。
在各种实施方案中，Wd为未取代或取代的单环杂芳基(包括但不限于，嘧啶基、吡咯基、吡嗪基、三嗪基或哒嗪基)或者未取代或取代的二环杂芳基。
在一些实施方案中，Wd为下式单环杂芳基：
Figure BDA00002756649100611
其中Ra’为氢、卤素、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基、未取代或取代的氨基、未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的杂烷基或者未取代或取代的杂环烷基；并且
R12为氢、未取代或取代的烷基、未取代或取代的氰基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的烯基、卤素、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的杂环烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的氨基、羧酸基、未取代或取代的烷氧基羰基、未取代或取代的酰氨基、未取代或取代的酰基，或者未取代或取代的磺酰氨基。
本文提供了单环杂芳基Wd，其包括但不限于下式中的一种：
Figure BDA00002756649100612
在一些实施方案中，本文所公开的式(包括但不限于I、I-1、IV、IV-A、V、V-A、V-A2、V-B、VI和VI-A)中的Wd为具有至少一个杂原子的二环杂芳基，例如，具有至少一个氮环原子的二环杂芳基。在一些实施方案中，Wd为具有至少两个杂原子的二环杂芳基，例如，具有至少两个氮环原子的二环杂芳基。在一些实施方案中，Wd为在连接至XY的环中具有两个杂原子的二环杂芳基。在一些实施方案中，Wd为在XY连接至其上的环中具有两个氮环原子的二环杂芳基。在一些实施方案中，Wd为具有四个杂原子的二环杂芳基，例如，具有四个氮环原子的二环杂芳基。在一些实施方案中，Wd为未取代或取代的4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基、未取代或取代的7-氨基-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基、未取代或取代的6-亚甲基-9H-嘌呤-6-基，或者未取代或取代的6-氨基-9H-嘌呤-9-基。
在一些实施方案中，Wd为以下的一种：
Figure BDA00002756649100621
其中Ra’为氢、卤素、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基、未取代或取代的氨基、未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的杂烷基或者未取代或取代的杂环烷基；R11为氢、未取代或取代的烷基、卤素(其包括-I、-F、-Cl或-Br)、未取代或取代的氨基、未取代或取代的酰氨基、羟基，或者未取代或取代的烷氧基、磷酸酯基、未取代或取代的脲基，或者碳酸酯基；并且R12为H、未取代或取代的烷基、未取代或取代的氰基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的烯基、卤素、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的杂环烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的氨基、羧酸基、未取代或取代的烷氧基羰基、未取代或取代的酰氨基、未取代或取代的酰基，或者未取代或取代的磺酰氨基。
在某些实施方案中，Wd为
Figure BDA00002756649100631
Figure BDA00002756649100632
其中Ra和R12如本文所定义。
在式I化合物的Wd的一些实施方案中，当Ra’为烷基、炔基、环烷基、杂烷基或杂环烷基时，它被磷酸酯基、脲基或碳酸酯基取代。
在式I化合物的Wd的一些实施方案中，当R11为烷基、氨基、酰氨基、羟基或烷氧基时，它被磷酸酯基、脲基或碳酸酯基取代。
在式I化合物的一些实施方案中，-X-Y-Wd是以下部分中的一种：
Figure BDA00002756649100641
Figure BDA00002756649100651
Figure BDA00002756649100671
Figure BDA00002756649100681
Figure BDA00002756649100701
在式I化合物的一些实施方案中，R12选自氢、氰基、卤素、未取代或取代的烷基、未取代或取代的炔基，以及未取代或取代的烯基。在一些实施方案中，R12为未取代或取代的芳基。在一些实施方案中，R12为未取代或取代的杂芳基，其包括但不限于具有五元环的杂芳基、具有六元环的杂芳基、具有至少一个氮环原子的杂芳基、具有两个氮环原子的杂芳基、单环杂芳基，以及二环杂芳基。在一些实施方案中，R12为未取代或取代的杂环烷基，其包括但不限于，具有一个氮环原子的杂环烷基、具有一个氧环原子的杂环烷基、具有一个硫环原子的杂环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基、饱和的杂环烷基、不饱和的杂环烷基、具有连接至杂环烷基环的不饱和部分的杂环烷基、被氧代基团取代的杂环烷基，以及被两个氧代基团取代的杂环烷基。在一些实施方案中，R12为未取代或取代的环烷基，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、被一个氧代基团取代的环烷基，或具有连接至环烷基环的不饱和部分的环烷基。在一些实施方案中，R12为未取代或取代的酰氨基、羧酸基、未取代或取代的酰氧基、未取代或取代的烷氧基羰基、未取代或取代的酰基，或者未取代或取代的磺酰氨基。
在一些实施方案中，当R12为烷基、炔基、烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基时，它被磷酸酯基取代。在一些实施方案中，当R12为烷基、炔基、烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基时，它被脲基取代。在一些实施方案中，当R12为烷基、炔基、烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基时，它被碳酸酯基取代。
在一些实施方案中，当R12为烷基、炔基、烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基、烷氧基羰基、酰氨基、酰氧基、酰基或磺酰氨基时，它被烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰氨基、卤素、氰基、羟基或硝基中的一种或多种取代，所述烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基或磺酰氨基中的每种本身可以被取代。
在一些实施方案中，Wd的R12为以下部分中的一种：
Figure BDA00002756649100711
Figure BDA00002756649100731
在一些实施方案中，Wd为式III的吡唑并嘧啶：
其中R11为H、烷基、卤素、氨基、酰氨基、羟基或烷氧基，并且R12为H、烷基、炔基、烯基、卤素、芳基、杂芳基、杂环烷基，环烷基。在一些实施方案中，R11为氨基并且R12为H、烷基、炔基、烯基、卤素、芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基。在一些实施方案中，R11为氨基并且R12为烷基、卤素、芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基。在一些实施方案中，R11为氨基并且R12为单环杂芳基。在一些实施方案中，R11为氨基并且R12为二环杂芳基。在一些实施方案中，R11为氨基并且R12为氰基、氨基、羧酸基、酰氧基、烷氧基羰基或酰氨基。
在一些实施方案中，式I化合物为具有选自式XXIII-A、XXIII-B、XXIV-A、XXIV-B、XXV、XXVI、XXVI-A、XXVII、XXVII-A、XXVII-B、XXVII-C、XXVII-C1、XXVII-C2、XXVII-D和XXVII-D的结构的化合物：
Figure BDA00002756649100733
Figure BDA00002756649100741
在另一个实施方案中，式I化合物为具有选自式XXVIII、XXVIII-A、XXIX、XXIX-A和XXIX-A1的结构的化合物：
Figure BDA00002756649100751
在一方面，对于本文所述的化合物，R3为H、CH3、CF3、Cl、F、芳基或杂芳基；B为烷基或式II部分：
Figure BDA00002756649100752
其中Wc为芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基；R1为H、-F、-Cl、-CN、-CH3、异丙基、-CF3、-OCH3、硝基或磷酸酯基；R2为卤素、羟基、氰基、硝基或磷酸酯基；q为整数0、1、2、3或4；R5、R6、R7和R8为H；X不存在或为(CH2)z；z为1；Y不存在、为-N(R9)-或-N(R9)CH(R9)-；R9为氢、C1-C10烷基、C3-C7环烷基或C2-C10杂烷基；并且Wd为吡唑并嘧啶或嘌呤。
表1.式I化合物的示例性B部分包括但不限于：
Figure BDA00002756649100753
Figure BDA00002756649100761
Figure BDA00002756649100771
Figure BDA00002756649100781
表2.式I化合物的示例性R12部分包括但不限于：
Figure BDA00002756649100791
Figure BDA00002756649100801
Figure BDA00002756649100811
Figure BDA00002756649100821
表3.式I化合物的示例性X-Y-Wd包括但不限于：
Figure BDA00002756649100831
在一些实施方案中，一种或多种主题化合物(subject compound)与PI3激酶特异性地结合。
在一些实施方案中，主题化合物对p110α、p110β、p110γ或p110δ的IC50小于约1uM、小于约100nM、小于约50nM、小于约10nM、小于1nM或甚至小于约0.5nM。在一些实施方案中，主题化合物对mTor的IC50小于约1μM、小于约100nM、小于约50nM、小于约10nM、小于1nM或甚至小于约0.5nM。在一些其他实施方案中，一种或多种主题化合物显示出双重结合特异性并且能够抑制PI3激酶(例如，I类PI3激酶)以及蛋白激酶(例如mTor)，IC50值小于约1μM、小于约100nM、小于约50nM、小于约10nM、小于1nM或甚至小于约0.5nM。一种或多种主题化合物能够抑制酪氨酸激酶，包括例如，DNA-依赖性蛋白激酶DNA-依赖性蛋白激酶(Pubmed蛋白质登录号(PPAN)AAA79184)、Abl酪氨酸激酶(CAA52387)、Bcr-Abl、造血细胞激酶(PPANCAI19695)、Src(PPAN CAA24495)、血管内皮生长因子受体2(PPANABB82619)、血管内皮生长因子受体-2(PPAN ABB82619)、表皮生长因子受体(PPAN AG43241)、EPH受体B4(PPAN EAL23820)、干细胞因子受体(PPANAAF22141)、酪氨酸-蛋白激酶受体TIE-2(PPAN Q02858)、FMS相关的酪氨酸激酶3(PPAN NP_004110)、血小板源性生长因子受体α(PPAN NP_990080)、RET(PPAN CAA73131)，以及其功能突变体。在一些实施方案中，酪氨酸激酶是Abl、Bcr-Abl、EGFR或Flt-3，以及在本文的表中列出的任何其他激酶。
在一些实施方案中，非限制性示例性化合物显示出一种或多种本文公开的功能特性。例如，一种或多种主题化合物与PI3激酶特异性地结合。在一些实施方案中，主题化合物对p110α、p110β、p110γ或p110δ的IC50小于约1μM、小于约100nM、小于约50nM、小于约10nM、小于约1nM、小于约0.5nM、小于约100pM或小于约50pM。
在一些实施方案中，主题化合物中的一种或多种可以选择性地抑制I型或I类磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-激酶)的一个或多个成员，IC50值为约100nM、50nM、10nM、5nM、100pM、10pM或1pM，或更小，如在体外激酶测定中测量的。
在一些实施方案中，主题化合物中的一种或多种可以选择性地抑制诸如PI3-激酶α、PI3-激酶β、PI3-激酶γ和PI3-激酶δ的I型或I类磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-激酶)的一个或两个成员。在一些方面，与所有其他I型PI3-激酶相比，主题化合物中的一些选择性地抑制PI3-激酶δ。在其他方面，与其余的I型PI3-激酶相比，主题化合物中的一些选择性地抑制PI3-激酶δ和PI3-激酶γ。在又一些其他方面，与其余的I型PI3-激酶相比，主题化合物中的一些选择性地抑制PI3-激酶α和PI3-激酶β。在又一些其他方面，与其余的I型PI3-激酶相比，主题化合物中的一些选择性地抑制PI3-激酶δ和PI3-激酶α。在又一些其他方面，与其余的I型PI3-激酶相比，主题化合物中的一些选择性地抑制PI3-激酶δ和PI3-激酶β，或者与其余的I型PI3-激酶相比选择性地抑制PI3-激酶δ和PI3-激酶α，或者与其余的I型PI3-激酶相比选择性地抑制PI3-激酶α和PI3-激酶γ，或者与其余的I型PI3-激酶相比选择性地抑制PI3-激酶γ和PI3-激酶β。
在又一方面，选择性地抑制I型PI3-激酶的一个或多个成员的抑制剂，或选择性地抑制一种或多种I型PI3-激酶介导的信号传导途径的抑制剂可以替代地被理解为是指这样的化合物，其对给定I型PI3-激酶的50%抑制浓度(IC50)比该抑制剂对其余的其他I型PI3-激酶的IC50低至少约10倍、至少约20倍、至少约50倍、至少约100倍、至少约1000倍、至少约10,000倍或更低。在一个实施方案中，与PI3-激酶β相比抑制剂选择性地抑制PI3-激酶δ，其中该抑制剂对PI3-激酶δ的IC50低至少约10倍。在某些实施方案中，对PI3-激酶δ的IC50低于约100nM，而对PI3-激酶β的IC50高于约1000nM。在某些实施方案中，对PI3-激酶δ的IC50低于约50nM，而对PI3-激酶β的IC50高于约5000nM。在某些实施方案中，对PI3-激酶δ的IC50低于约10nM，而对PI3-激酶β的IC50高于约1000nM、高于约5,000nM或高于约10,000nM。
药物组合物
在一些实施方案中，本文提供了包含一种或多种如本文公开的化合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物包含如本文公开的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，本文提供了用于治疗受试者中的与不期望的、过度活跃的、不利的或有害的免疫响应有关的疾病或病状的药物组合物。此种不期望的免疫响应可能与以下疾病相关联或者导致以下疾病：例如，哮喘、肺气肿、支气管炎、银屑病、***反应、过敏反应、自身免疫疾病、类风湿性关节炎、移植物抗宿主病和红斑狼疮。该药物组合物可以用来治疗其他呼吸疾病，包括但不限于，影响肺叶、胸膜腔、支气管、气管、上呼吸道，或负责呼吸的神经和肌肉的疾病。
在一些实施方案中，本文提供了用于治疗多器官衰竭的药物组合物。本文还提供了用于治疗受试者中的肝脏疾病(包括糖尿病)、胆囊疾病(包括胆结石)、胰腺炎或肾脏疾病(包括增生性肾小球肾炎和糖尿病引起的肾脏疾病)或疼痛的药物组合物。
在一些实施方案中，本文提供了用于预防受试者中的囊胚植入(blastocyteimplantation)的药物组合物。
在一些实施方案中，本文提供了用于治疗受试者中的与血管发生(vasculogenesis)或血管生成(angiogenesis)有关的疾病的药物组合物，所述血管发生或血管生成可以表现为肿瘤血管生成、慢性炎性疾病(例如类风湿性关节炎)、炎性肠病、动脉粥样硬化、皮肤疾病(例如大疱性类天疱疮(BP)、银屑病、湿疹和硬皮病)、糖尿病、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病、年龄相关性黄斑变性、血管瘤、胶质瘤、黑色素瘤、卡波西肉瘤(Kaposi’s sarcoma)以及卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、***癌、结肠癌和表皮样癌。
在一些实施方案中，本文提供了用于治疗涉及血小板聚集或血小板粘附的病症的药物组合物，所述病症包括但不限于特发性血小板减少性紫癜、Bernard-Soulier综合征、Glanzmann血小板机能不全症、Scott综合征、血管性血友病、Hermansky-Pudlak综合征和灰色血小板综合征。
在一些实施方案中，提供了用于治疗骨骼肌萎缩、骨骼或肌肉肥大疾病的药物组合物。在一些实施方案中，本文提供了用于治疗包括但不限于以下的病症的药物组合物：如本文所讨论的癌症、移植相关病症(例如降低排斥率、移植物抗宿主病等)、肌肉硬化症(muscular sclerosis)(MS)、***反应性病症(例如关节炎、***反应性脑脊髓炎)和其他免疫抑制相关病症、代谢病症(例如糖尿病)、减少血管损伤之后的内膜增厚，以及错误折叠的蛋白质病症(例如阿尔茨海默氏病(Alzheimer's Disease)、高歇氏病(Gaucher's Disease)、帕金森氏病、亨廷顿氏病、囊肿性纤维化、黄斑变性、色素性视网膜炎和朊病毒病症)(因为mTOR抑制可以减轻错误折叠的蛋白质聚集的影响)。该病症还包括错构瘤综合征，如结节性硬化症和Cowden疾病(也称为Cowden综合征和多发性错构瘤综合征)。
在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗眼科病症的药物组合物。该药物组合物被配制用于眼部施用，并且它含有有效量的如本文公开的化合物和适于眼部施用的药用赋形剂。适于眼部施用的药物组合物可以以离散剂型呈递，所述离散剂型为例如均含有预定量的活性成分的滴剂或喷雾剂、溶液，或在水性或非水性液体中的混悬液、水包油乳液或油包水乳液。滴眼剂可以通过将活性成分溶于无菌水溶液(如生理盐水、缓冲液等)中，或者通过在使用前合并待溶解粉末组分来制备。如本领域已知的，可以选择其他媒介物，包括但不限于：平衡盐溶液、盐水溶液、水溶性聚醚如聚乙二醇、聚乙烯如聚乙烯醇和聚维酮(povidone)、纤维素衍生物如甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素、石油衍生物如矿物油和白凡士林、动物脂肪如羊毛脂、丙烯酸的聚合物如聚羧乙烯(carboxypolymethylene)凝胶、植物油脂如花生油和多糖如葡聚糖，以及葡糖胺聚糖如透明质酸钠。在一些实施方案中，可以添加通常在滴眼剂中使用的添加剂。此类添加剂包括等渗剂(例如，氯化钠等)、缓冲剂(例如，硼酸、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠等)、防腐剂(例如，苯扎氯铵、苄索氯铵、氯代丁醇等)、增稠剂(例如糖类如乳糖、甘露糖醇、麦芽糖等；例如，透明质酸或其盐如透明质酸钠、透明质酸钾等；例如粘多糖如硫酸软骨素等；例如，聚丙烯酸钠、羧基乙烯基聚合物、交联聚丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟基丙基纤维素或本领域技术人员已知的其他试剂)。
主题药物组合物通常被配制用于提供治疗有效量的作为活性成分的如本文公开的化合物或其药学上可接受的形式、盐、酯、前药或衍生物。需要时，该药物组合物含有药学上可接受的形式，如其盐和/或配位络合物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、包括惰性固体稀释剂和填料在内的载体、包括无菌水溶液和各种有机溶剂在内的稀释剂、渗透促进剂、增溶剂和佐剂。
主题药物组合物可以单独施用或者与一种或多种也通常以药物组合物形式施用的其他药剂联合施用。在一些实施方案中，可以将主题化合物和其他药剂混合成制剂，或者可以将这两种组分配制成单独的制剂以便单独地或同时联合使用它们。
在一些实施方案中，在所公开的药物组合物中提供的一种或多种化合物的浓度低于约100%、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%或0.0001%w/w、w/v或v/v。
在一些实施方案中，如本文公开的一种或多种化合物的浓度高于约90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19.75%、19.50%、19.25%19%、18.75%、18.50%、18.25%、18%、17.75%、17.50%、17.25%17%、16.75%、16.50%、16.25%16%、15.75%、15.50%、15.25%15%、14.75%、14.50%、14.25%14%、13.75%、13.50%、13.25%13%、12.75%、12.50%、12.25%12%、11.75%、11.50%、11.25%11%、10.75%、10.50%、10.25%10%、9.75%、9.50%、9.25%9%、8.75%、8.50%、8.25%8%、7.75%、7.50%、7.25%7%、6.75%、6.50%、6.25%6%、5.75%、5.50%、5.25%5%、4.75%、4.50%、4.25%、4%、3.75%、3.50%、3.25%、3%、2.75%、2.50%、2.25%、2%、1.75%、1.50%、125%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%或0.0001%w/w、w/v或v/v。
在一些实施方案中，如本文公开的一种或多种化合物的浓度在以下范围中：大约0.0001%至大约50%、大约0.001%至大约40%、大约0.01%至大约30%、大约0.02%至大约29%、大约0.03%至大约28%、大约0.04%至大约27%、大约0.05%至大约26%、大约0.06%至大约25%、大约0.07%至大约24%、大约0.08%至大约23%、大约0.09%至大约22%、大约0.1%至大约21%、大约0.2%至大约20%、大约0.3%至大约19%、大约0.4%至大约18%、大约0.5%至大约17%、大约0.6%至大约16%、大约0.7%至大约15%、大约0.8%至大约14%、大约0.9%至大约12%、大约1%至大约10%w/w、w/v或v/v.v/v。
在一些实施方案中，如本文公开的一种或多种化合物的浓度在以下范围中：大约0.001%至大约10%、大约0.01%至大约5%、大约0.02%至大约4.5%、大约0.03%至大约4%、大约0.04%至大约3.5%、大约0.05%至大约3%、大约0.06%至大约2.5%、大约0.07%至大约2%、大约0.08%至大约1.5%、大约0.09%至大约1%、大约0.1%至大约0.9%w/w、w/v或v/v。
在一些实施方案中，如本文公开的一种或多种化合物的量等于或低于约10g、9.5g、9.0g、8.5g、8.0g、7.5g、7.0g、6.5g、6.0g、5.5g、5.0g、4.5g、4.0g、3.5g、3.0g、2.5g、2.0g、1.5g、1.0g、0.95g、0.9g、0.85g、0.8g、0.75g、0.7g、0.65g、0.6g、0.55g、0.5g、0.45g、0.4g、0.35g、0.3g、0.25g、0.2g、0.15g、0.1g、0.09g、0.08g、0.07g、0.06g、0.05g、0.04g、0.03g、0.02g、0.01g、0.009g、0.008g、0.007g、0.006g、0.005g、0.004g、0.003g、0.002g、0.001g、0.0009g、0.0008g、0.0007g、0.0006g、0.0005g、0.0004g、0.0003g、0.0002g或0.0001g。
在一些实施方案中，如本文公开的一种或多种化合物的量高于约0.0001g、0.0002g、0.0003g、0.0004g、0.0005g、0.0006g、0.0007g、0.0008g、0.0009g、0.001g、0.0015g、0.002g、0.0025g、0.003g、0.0035g、0.004g、0.0045g、0.005g、0.0055g、0.006g、0.0065g、0.007g、0.0075g、0.008g、0.0085g、0.009g、0.0095g、0.01g、0.015g、0.02g、0.025g、0.03g、0.035g、0.04g、0.045g、0.05g、0.055g、0.06g、0.065g、0.07g、0.075g、0.08g、0.085g、0.09g、0.095g、0.1g、0.15g、0.2g、0.25g、0.3g、0.35g、0.4g、0.45g、0.5g、0.55g、0.6g、0.65g、0.7g、0.75g、0.8g、0.85g、0.9g、0.95g、1g、1.5g、2g、2.5、3g、3.5、4g、4.5g、5g、5.5g、6g、6.5g、7g、7.5g、8g、8.5g、9g、9.5g或10g。
在一些实施方案中，如本文公开的一种或多种化合物的量在约0.0001-10g、0.0005-9g、0.001-8g、0.005-7g、0.01-6g、0.05-5g、0.1-4g、0.5-4g或1-3g的范围内。
如本文公开的化合物在广泛的剂量范围内是有效的。例如，在治疗成人时，约0.01至1000mg/天、约0.5至100mg/天、约1至50mg/天和约5至40mg/天的剂量是可以使用的剂量实例。示例性剂量为约10至30mg/天。确切的剂量将取决于施用途径、该化合物被施用的形式、待治疗的受试者、待治疗受试者的体重，以及主治医生的偏好和经验。
下面描述了非限制性示例性药物组合物及其制备方法。
用于口服施用的药物组合物：在一些实施方案中，本文提供了用于口服施用的药物组合物，其含有如本文公开的化合物和适合于口服施用的药用赋形剂。
在一些实施方案中，本文提供了用于口服施用的固体药物组合物，其含有：(i)有效量的所公开的化合物、任选的(ii)有效量的第二药剂，和(iii)适合于口服施用的药用赋形剂。在一些实施方案中，药物组合物进一步含有：(iv)有效量的第三药剂。
在一些实施方案中，该药物组合物可以为适合于口服使用的液体药物组合物。适合于口服施用的药物组合物可以以离散剂型呈递，所述离散剂型为例如胶囊剂、扁囊剂或片剂，或均含有预定量的粉末形式或颗粒状的活性成分的液体或气溶胶喷雾剂、溶液，或在水性或非水性液体中的混悬液、水包油乳液或油包水液体乳液。此类剂型可以通过任何药学方法制备，但是所有方法均包括使活性成分与载体结合的步骤，载体构成一种或多种成分。一般而言，药物组合物通过如下方法制备：使活性成分与液体载体或细碎的固体载体或者二者均匀且紧密地混合，然后如果需要，使产物成形为期望的外观。例如，片剂可以通过压制或模制，任选地用一种或多种辅助成分制备。压制片剂可以通过如下方法制备：在适合的机器中压制呈自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分，任选地混合所述活性成分与赋形剂，例如但不限于粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂或分散剂。模制片剂可以通过如下方法制备：在适合的机器中对用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物进行模制。
本公开进一步包括包含活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可以促进一些化合物的降解。例如，在制药领域中可添加水(例如，约5%)，作为模拟长期贮藏的方式以便测定诸如贮藏期限或制剂随时间推移的稳定性的特性。无水药物组合物和剂型可以使用无水成分或含低水分的成分和低水分或低湿度条件制备。例如，如果预期在制造、包装和/或贮藏期间大量接触水分和/或湿气，则可以将含有乳糖的药物组合物和剂型制备成无水的。可以制备和贮藏无水药物组合物，使得它的无水性质得到维持。因此，可以使用已知防止暴露于水的材料包装无水药物组合物，使得它们可以包括在适合的药盒(formulary kit)中。适合的包装的实例包括但不限于密封的箔、塑料等、单位剂量容器、泡罩包装和条带包装(strip pack)。
可根据常规药物混配技术将活性成分与药用载体混合在紧密混合物中。载体可以采取多种形式，这取决于所期望的用于施用的制剂形式。在制备用于口服剂型的药物组合物时，任何常用药物介质均可以用作载体，例如，在口服液体制剂(例如混悬液、溶液和酏剂)或气溶胶的情况下可以使用诸如水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；或者在未使用乳糖的一些实施方案中，在口服固体制剂的情况下可以使用诸如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂的载体。例如，对于固体口服制剂，适合的载体包括粉末、胶囊和片剂。在一些实施方案中，可以通过标准水性或非水性技术将片剂包衣。
适用于药物组合物和剂型中的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其他淀粉、明胶、天然和合成树胶如***树胶、藻酸钠、藻酸、其他藻酸盐、粉末状黄蓍胶、瓜尔豆胶、纤维素及其衍生物(例如，乙基纤维素、乙酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶凝淀粉、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素，及其混合物。
适用于本文公开的药物组合物和剂型中的填料的实例包括但不限于滑石、碳酸钙(例如，颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉末状纤维素、葡萄糖结合剂(dextrate)、高岭土、甘露糖醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预胶凝淀粉，及其混合物。
可以在如本文提供的药物组合物中使用崩解剂，以提供在暴露于含水环境时崩解的片剂。太多的崩解剂可能会产生可在瓶中崩解的片剂。太少的崩解剂可能不足以发生崩解，并因此可能会改变从剂型释放活性成分的速率和程度。因此，可以使用足量的崩解剂(既不太少，也不太多，以避免不利地改变活性成分的释放)以形成本文公开的化合物的剂型。所使用的崩解剂的量可以基于制剂类型和施用模式而改变，并且可以由本领域普通技术人员容易地识别。在药物组合物中可以使用约0.5重量％至约15重量％的崩解剂或约1重量％至约5重量％的崩解剂。可用于形成药物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼脂、藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、波拉克林钾(polacrilin potassium)、淀粉羟乙酸钠、马铃薯或木薯淀粉、其他淀粉、预胶凝淀粉、其他淀粉、粘土、其他藻胶、其他纤维素、树胶或它们的混合物。
可用于形成药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如，花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯(ethylaureate)、琼脂或它们的混合物。另外的润滑剂包括，例如，syloid硅胶、合成硅石的凝聚型气溶胶或其混合物。可任选地添加润滑剂，用量为少于药物组合物的约1重量％。
当需要将水性混悬剂和/或酏剂用于口服施用时，可将其中的活性成分与以下物质混合：各种增甜剂或调味剂、着色剂或染料，以及例如，乳化剂和/或悬浮剂，以及此类稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油和它们的各种组合。
片剂可以不包衣或通过已知技术包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收并由此提供历经较长时间的持续作用。例如，可以使用延时材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的制剂也可以以硬明胶胶囊形式呈递，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或者以软明胶胶囊形式呈递，其中活性成分与水或油介质(例如，花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
可用于形成药物组合物和剂型的表面活性剂包括但不限于亲水性表面活性剂、亲脂性表面活性剂和它们的混合物。就是说，可以使用亲水性表面活性剂混合物，可以使用亲脂性表面活性剂混合物，或者可以使用至少一种亲水性表面活性剂和至少一种亲脂性表面活性剂的混合物。
适合的亲水性表面活性剂一般可以具有至少约10的HLB值，而适合的亲脂性表面活性剂一般可以具有小于约10的HLB值。用于表征非离子两亲化合物的相对亲水性和疏水性的经验参数是亲水-亲脂平衡值(“HLB”值)。具有较低HLB值的表面活性剂更亲脂或疏水，并且在油中具有较大的溶解度，而具有较高HLB值的表面活性剂更亲水，并且在水溶液中具有较大的溶解度。一般认为亲水性表面活性剂是HLB值大于约10的那些化合物，以及HLB标度一般对其不适用的阴离子、阳离子或两性离子化合物。类似地，亲脂性(即，疏水性)表面活性剂是HLB值等于或小于约10的化合物。然而，表面活性剂的HLB值仅仅是一般用于实现工业、制药和化妆品乳液的配制的粗略指导。
亲水性表面活性剂可以为离子的或非离子的。适合的离子表面活性剂包括但不限于烷基铵盐；梭链孢酸盐；氨基酸、寡肽和多肽的脂肪酸衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的甘油酯衍生物；卵磷脂和氢化卵磷脂；溶血卵磷脂和氢化溶血卵磷脂；磷脂及其衍生物；溶血磷脂及其衍生物；肉碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸酯盐；脂肪酸盐；多库酯钠(sodium docusate)；酰基乳酸酯(acylactylate)；单-和二-甘油酯的单-和二-乙酰化酒石酸酯；琥珀酰化的单-和二-甘油酯；单-和二-甘油酯的柠檬酸酯；和它们的混合物。
在前述的组中，离子表面活性剂包括，例如卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂、溶血磷脂和它们的衍生物；肉碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸酯盐；脂肪酸盐；多库酯钠；酰基乳酸酯；单-和二-甘油酯的单-和二-乙酰化酒石酸酯；琥珀酰化的单-和二-甘油酯；单-和二-甘油酯的柠檬酸酯；以及它们的混合物。
离子表面活性剂可以为以下化合物的离子化形式：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂酸、溶血磷脂酰丝氨酸、PEG-磷脂酰乙醇胺、PVP-磷脂酰乙醇胺、脂肪酸的乳酸酯、硬脂酰-2-乳酸酯、硬脂酰乳酸酯、琥珀酰化的单甘油酯、单/二甘油酯的单/二乙酰化酒石酸酯、单/二甘油酯的柠檬酸酯、胆酰肌氨酸、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、月桂酸盐、肉豆蔻酸盐、棕榈酸盐、油酸盐、蓖麻油酸盐、亚油酸盐、亚麻酸盐、硬脂酸盐、月桂基硫酸盐、十四烷基硫酸盐(teracecyl sulfate)、多库酯(docusate)、月桂酰基肉碱、棕榈酰基肉碱、肉豆蔻酰基肉碱，以及它们的盐和混合物。
亲水性非离子表面活性剂可以包括但不限于烷基葡糖苷；烷基麦芽糖苷；烷基葡糖硫苷；月桂基聚乙二醇甘油酯(lauryl macrogolglyceride)；聚氧化烯烷基醚如聚乙二醇烷基醚；聚氧化烯烷基酚如聚乙二醇烷基酚；聚氧化烯烷基酚脂肪酸酯如聚乙二醇脂肪酸单酯和聚乙二醇脂肪酸二酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚甘油脂肪酸酯；聚氧化烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯如聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯；多元醇与甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇中的至少一个成员的亲水性酯交换产物；聚氧乙烯甾醇、其衍生物和类似物；聚氧乙烯化维生素及其衍生物；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；以及它们的混合物；聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯，以及多元醇与三甘油酯、植物油和氢化植物油中的至少一个成员的亲水性酯交换产物。所述多元醇可以为甘油、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、丙二醇、季戊四醇或糖类。
其他亲水性非离子表面活性剂包括但不限于PEG-10月桂酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-20月桂酸酯、PEG-32月桂酸酯、PEG-32二月桂酸酯、PEG-12油酸酯、PEG-15油酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-20二油酸酯、PEG-32油酸酯、PEG-200油酸酯、PEG-400油酸酯、PEG-15硬脂酸酯、PEG-32二硬脂酸酯、PEG-40硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、PEG-20二月桂酸酯、PEG-25甘油三油酸酯、PEG-32二油酸酯、PEG-20甘油月桂酸酯、PEG-30甘油月桂酸酯、PEG-20甘油硬脂酸酯、PEG-20甘油油酸酯、PEG-30甘油油酸酯、PEG-30甘油月桂酸酯、PEG-40甘油月桂酸酯、PEG-40棕榈仁油、PEG-50氢化蓖麻油、PEG-40蓖麻油、PEG-35蓖麻油、PEG-60蓖麻油、PEG-40氢化蓖麻油、PEG-60氢化蓖麻油、PEG-60玉米油、PEG-6癸酸/辛酸甘油酯(PEG-6caprate/caprylate glyceride)、PEG-8癸酸/辛酸甘油酯(PEG-8caprate/caprylate glyceride)、聚甘油-10月桂酸酯、PEG-30胆固醇、PEG-25植物甾醇、PEG-30大豆甾醇、PEG-20三油酸酯、PEG-40脱水山梨糖醇油酸酯、PEG-80脱水山梨糖醇月桂酸酯、聚山梨酯20、聚山梨酯80、POE-9月桂基醚、POE-23月桂基醚、POE-10油基醚、POE-20油基醚、POE-20硬脂基醚、生育酚PEG-100琥珀酸酯(tocopheryl PEG-100succinate)、PEG-24胆固醇、聚甘油基-10油酸酯、Tween40、Tween60、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、PEG10-100壬基酚系列(nonylphenol series)、PEG15-100辛基酚系列(octyl phenol series)和泊洛沙姆。
适合的亲脂性表面活性剂包括仅为实例的脂肪醇；甘油脂肪酸酯；乙酰化甘油脂肪酸酯；低级醇脂肪酸酯；丙二醇脂肪酸酯；脱水山梨糖醇脂肪酸酯；聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯(polyethylene glycol sorbitan fatty acidester)；甾醇和甾醇衍生物；聚氧乙烯化甾醇和甾醇衍生物；聚乙二醇烷基醚；糖酯；糖醚；单-和二-甘油酯的乳酸衍生物；多元醇与甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇中的至少一个成员的疏水性酯交换产物；油溶性维生素/维生素衍生物；以及它们的混合物。在这个组当中，亲脂性表面活性剂的非限制性实例包括甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯和它们的混合物，或者为多元醇与植物油、氢化植物油和三甘油酯中的至少一个成员的疏水性酯交换产物。
在一个实施方案中，该药物组合物可以包括增溶剂以确保良好地增溶和/或溶解如本文提供的化合物并使该化合物的沉淀最小化。这对于用于非口服使用的药物组合物，例如，用于注射的药物组合物可能尤其重要。也可以添加增溶剂以提高亲水性药物和/或其他组分如表面活性剂的溶解度，或者维持药物组合物为稳定或均匀的溶液或混悬液。
适合的增溶剂的实例包括但不限于以下：醇和多元醇，如乙醇、异丙醇、丁醇、苄醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇及其异构体、甘油、季戊四醇、山梨糖醇、甘露糖醇、二乙二醇单乙基醚(transcutol)、异山梨醇酐二甲醚(dimethylisosorbide)、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯基醇、羟丙基甲基纤维素和其他纤维素衍生物、环糊精和环糊精衍生物；平均分子量为约200至约6000的聚乙二醇的醚，如四氢呋喃甲醇PEG醚(乙氧基化四氢糠醇(glycofurol))或甲氧基PEG；酰胺和其他含氮化合物如2-吡咯烷酮、2-哌啶酮、ε-己内酰胺、N-烷基吡咯烷酮、N-羟烷基吡咯烷酮、N-烷基哌啶酮、N-烷基己内酰胺、二甲基乙酰胺和聚乙烯吡咯烷酮；酯如丙酸乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯、三乙酸甘油酯(triacetin)、单乙酸丙二醇酯、二乙酸丙二醇酯、ε-己内酯及其异构体、δ-戊内酯及其异构体、β-丁内酯及其异构体；以及本领域已知的其他增溶剂，如二甲基乙酰胺、异山梨醇酐二甲醚、N-甲基吡咯烷酮、单辛精(monooctanoin)、二乙二醇单***和水。
也可以使用增溶剂的混合物。实例包括但不限于三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-羟乙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精、乙醇、聚乙二醇200-100、乙氧基化四氢糠醇、二乙二醇单乙基醚、丙二醇和异山梨醇酐二甲醚。在一些实施方案中，增溶剂包括山梨糖醇、甘油、三乙酸甘油酯、乙醇、PEG-400、乙氧基化四氢糠醇和丙二醇。
不特别限制可被包括的增溶剂的量。给定增溶剂的量可限于生物可接受量，其可由本领域技术人员容易地确定。在一些情况中，包括远超过生物可接受量的增溶剂的量可能是有利的，例如以便将药物浓度最大化，在将药物组合物提供给受试者之前使用常规技术如蒸馏或蒸发除去过多的增溶剂。因此，如果存在，增溶剂的重量比率可以为10重量％、25重量％、50重量％、100重量％或最多约200重量％，以药物和其他赋形剂的组合重量为基础。如果需要，也可以使用很少量的增溶剂，例如约5%、2%、1%或甚至更少。典型地，增溶剂的存在量可以为约1重量％至约100重量％，更典型地，为约5重量％至约25重量％。
该药物组合物可以进一步包括一种或多种药学上可接受的添加剂和赋形剂。此种添加剂和赋形剂包括但不限于防粘剂、消泡剂、缓冲剂、聚合物、抗氧化剂、防腐剂、螯合剂、粘度调节剂、张力调节剂、调味剂、着色剂、增味剂(odorant)、遮光剂、悬浮剂、粘合剂、填料、增塑剂、润滑剂和它们的混合物。
另外，可以将酸或碱掺入到药物组合物中，以便于加工，以增加稳定性，或出于其他原因。药学上可接受的碱的实例包括氨基酸、氨基酸酯、氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化铝、碳酸钙、氢氧化镁、硅酸镁铝、合成硅酸铝、合成水方解石(hydrocalcite)、氢氧化镁铝、二异丙基乙胺、乙醇胺、乙二胺、三乙醇胺、三乙胺、三异丙醇胺、三甲胺、三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)等。作为药学上可接受的酸的盐的碱也是适合的，所述药学上可接受的酸为例如乙酸、丙烯酸、己二酸、藻酸、烷磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、氢醌磺酸(hydroquinosulfonic acid)、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、草酸、对溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、硫代乙醇酸、甲苯磺酸、尿酸等。也可以使用多元酸的盐，如磷酸钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。当该碱是盐时，阳离子可以为任何适宜的和药学上可接受的阳离子，例如铵、碱金属、碱土金属等。实例可以包括但不限于钠、钾、锂、镁、钙和铵。
适合的酸是药学上可接受的有机酸或无机酸。适合的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸等。适合的有机酸的实例包括乙酸、丙烯酸、己二酸、藻酸、烷磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、氢醌磺酸、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、甲烷磺酸、草酸、对溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、硫代乙醇酸、甲苯磺酸、尿酸等。
用于注射的药物组合物.在一些实施方案中，本文提供了用于注射的药物组合物，其含有如本文公开的化合物和适合于注射的药用赋形剂。该药物组合物中的组分和试剂量如本文所述。
所公开的药物组合物可掺入用于注射施用的形式包括水性或油性混悬液或乳液(使用芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油)，以及酏剂、甘露糖醇、右旋糖或无菌水溶液和类似的药用媒介物。
在盐水中的水溶液也通常用于注射。也可以使用乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等(及其适合的混合物)、环糊精衍生物和植物油。例如，适当的流动性可以通过使用包衣(如卵磷脂)以在分散体的情况下维持所需的粒度以及通过使用表面活性剂来加以维持。微生物作用的阻止可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如，对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、山梨酸和硫柳汞等实现。
无菌可注射溶液通过如下方法制备：将如本文公开的化合物与如上列举的各种其他成分(根据需要)适当地掺入在合适的溶剂中，接着过滤灭菌。一般来说，分散体通过将各种灭菌活性成分掺入到无菌媒介物中来制备，所述无菌媒介物含有基础分散介质和合适的来自上面列举的其他成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，某些制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，该技术从先前无菌过滤的溶液得到活性成分加上任何另外的成分的粉末。
用于局部(例如，经皮)递送的药物组合物.在一些实施方案中，本文提供了用于经皮递送的药物组合物，其含有如本文公开的化合物和适合于经皮递送的药用赋形剂。
可以将本文提供的药物组合物配制成适合于局域或局部施用(local ortopical administration)的固体、半固体或液体形式的制剂，例如凝胶、水溶性凝胶剂(jelly)、霜剂、洗剂、混悬液、泡沫剂、粉末、浆剂(slurry)、膏剂、溶液、油剂、糊剂、栓剂、喷雾剂、乳液、盐水溶液、基于二甲基亚砜(DMSO)的溶液。一般而言，具有较高密度的载体能够提供暴露于活性成分的时间得到延长的区域。相反，溶液制剂可以将活性成分更直接地暴露于所选择的区域。
该药物组合物也可以包含适合的固态或凝胶态载体或赋形剂，其是允许增加治疗分子穿越皮肤角质层渗透屏障的渗透，或促进治疗分子穿越皮肤角质层渗透屏障的递送的化合物。这些渗透强化分子中的许多是局部制剂领域的技术人员已知的。此类载体和赋形剂的实例包括但不限于保湿剂(例如，尿素)、二醇(例如，丙二醇)、醇(例如，乙醇)、脂肪酸(例如，油酸)、表面活性剂(例如，肉豆蔻酸异丙酯和月桂基硫酸钠)、吡咯烷酮、单月桂酸甘油酯、亚砜、萜(例如，薄荷醇)、胺、酰胺、烷烃、链烷醇、水、碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物如聚乙二醇。
用于所公开的方法中的另一种示例性制剂使用经皮递送装置(“贴片(patches)”)。此类经皮贴片可以用来提供受控制的量的如本文提供的化合物(含有或不含有另一种试剂)的连续或不连续输注。
用于递送药剂的经皮贴片的构造和使用是本领域熟知的。参见，例如，美国专利5,023,252、4,992,445和5,001,139。此类贴片可以构造用于连续地、脉冲地或按需递送药剂。
用于吸入的药物组合物.用于吸入或吹入的药物组合物包括药学上可接受的水性溶剂或有机溶剂其混合物中的溶液和混悬液，以及粉末。该液体或固体药物组合物可以含有如本文所述的适合的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，该药物组合物通过口或鼻呼吸途径施用，以获得局域或全身效应。药学上可接受的溶剂中的药物组合物可以通过使用惰性气体来喷雾。雾化溶液可以从喷雾装置直接吸入或者可以将喷雾装置连接至面罩(facemask tent)或间歇正压呼吸机。溶液、混悬液或粉末药物组合物可以从以适当的方式递送制剂的装置，例如经口或经鼻施用。
药物组合物也可以由本文所述的组合物和适合于舌下、口腔、直肠、骨内、眼内、鼻内、硬膜外或脊柱内施用的一种或多种药学上可接受的赋形剂制备。此类药物组合物的制备是本领域熟知的。参见，例如，Anderson,Philip O.;Knoben,James E.;Troutman,William G,编著,Handbook of Clinical Drug Data,第10版,McGraw-Hill,2002;Pratt and Taylor,编著,Principles of Drug Action,第三版,Churchill Livingston,New York,1990;Katzung,编著,Basic andClinical Pharmacology,第9版,McGraw Hill,20037ybg;Goodman and Gilman,编著,The Pharmacological Basis of Therapeutics,第10版,McGraw Hill,2001;Remingtons Pharmaceutical Sciences,第20版,Lippincott Williams & Wilkins.,2000;Martindale,The Extra Pharmacopoeia,第32版(The Pharmaceutical Press,London,1999)，所有这些文献的全部内容均以引用的方式并入本文。
如本文公开的化合物或药物组合物的施用可以通过能够将所述化合物递送至作用部位的任何方法进行。这些方法包括口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、动脉内、皮下、肌内、血管内、腹膜内注射或输注)、局部(例如经皮施用)、直肠施用、通过导管或支架进行局部递送或吸入途径。化合物也可以脂肪内(intraadiposally)或鞘内施用。
化合物的施用量将取决于受治疗的受试者、病症或病状的严重性、施用速率、化合物的处置(disposition)和处方医师的判断。然而，有效剂量可以为约0.001mg/kg体重/日至约100mg/kg体重/日，如约1mg/kg/日至约35mg/kg/日，作为单次剂量或分次剂量。对于70kg的人而言，这相当于约0.05g/日至7g/日，例如约0.05g/日至约2.5g/日。在一些情况下，低于前述范围的下限的剂量水平可能是充足的，而在其他情况下，可以使用更大的剂量而不会导致任何有害的副作用，例如将此类较大剂量分成数个小剂量以供一整天施用。
在一些实施方案中，将如本文提供的化合物以单次剂量施用。典型地，此种施用将通过注射，例如静脉注射进行，以便快速地引入药剂。然而，适当的时候，可以使用其他途径。单次剂量的如本文提供的化合物也可以用于治疗急性病状。
在一些实施方案中，将如本文提供的化合物以多次剂量施用。给药方案可以为约每日一次、两次、三次、四次、五次、六次或超过六次。给药方案可以为约每月一次、每两周一次、一周一次或每隔一日一次。在另一个实施方案中，将如本文公开的化合物和另一种药剂一起施用，约每日一次至约每日6次。在另一个实施方案中，如本文提供的化合物和药剂的施用持续少于约7天。在又一个实施方案中，所述施用持续超过约6天、10天、14天、28天、两个月、六个月或一年。在一些情况下，实施并维持连续给药至不需要为止。
只要有必要，就可以继续施用如本文公开的药剂。在一些实施方案中，将如本文公开的药剂施用超过1、2、3、4、5、6、7、14或28天。在一些实施方案中，将如本文公开的药剂施用少于28、14、7、6、5、4、3、2或1天。在一些实施方案中，持续地长期施用如本文公开的药剂，例如，用于治疗慢性作用。
有效量的如本文公开的化合物可以以单次剂量或多次剂量，通过具有相似效用的药剂的任何已接受施用模式施用，包括直肠施用、口腔施用、鼻内和经皮途径施用、动脉内注射施用、静脉内施用、腹膜内施用、肠胃外施用、肌内施用、皮下施用、口服施用、局部施用或作为吸入剂施用。
本文提供的药物组合物也可以经由浸渍或涂覆的装置如支架，或***动脉的圆柱形聚合物递送。此种施用方法可以(例如)有助于预防或改善在诸如气囊血管成形术的程序后的再狭窄。不受理论束缚，如本文公开的化合物可以减慢或抑制促进再狭窄的平滑肌细胞在动脉壁中的的迁移和增殖。如本文公开的化合物可以例如通过从支架的支柱、从支架移植物、从移植物，或从支架套或鞘的局部递送来施用。在一些实施方案中，使如本文公开的化合物与基质混合。此种基质可以为聚合物基质，并且可以用于将化合物结合至支架。适合于此种用途的聚合物基质包括例如基于内酯的聚酯或共聚酯，如聚丙交酯、聚己内酯乙交酯(polycaprolactonglycolide)、聚原酸酯、聚酐、聚氨基酸、多糖、聚磷腈、聚(醚-酯)共聚物(例如PEO-PLLA)；聚二甲基硅氧烷、聚(乙烯-乙酸乙烯酯)、基于丙烯酸酯的聚合物或共聚物(例如聚甲基丙烯酸羟乙基甲基酯(polyhydroxyethyl methylmethacrylate)、聚乙烯吡咯烷酮)、氟化聚合物如聚四氟乙烯和纤维素酯。适合的基质可以为非降解的或者可以随时间推移而降解，从而释放所述一种或多种化合物。如本文公开的化合物可以通过多种方法施用至支架表面，例如浸涂/旋涂、喷涂、浸涂和/或刷涂。可以将所述化合物施加在溶剂中，并可以使该溶剂蒸发，由此在支架上形成化合物层。或者，所述化合物可以位于支架或移植物的主体中，例如在微通道或微孔中。当植入时，所述化合物从支架的主体扩散出来从而接触动脉壁。此类支架可以通过如下方法制备：将制造成含有此类微孔或微通道的支架浸入如本文公开的化合物在适合溶剂中的溶液中，接着蒸发溶剂。在支架表面上的多余药物可以通过另外的简单的溶剂洗涤除去。在又一些其他实施方案中，可以将如本文公开的化合物共价连接至支架或移植物。可以使用共价连接剂，其在体内降解，导致释放如本文公开的化合物。任何生物不稳定连接键均可用于此目的，例如酯、酰胺或酐连接键。如本文提供的化合物另外可以通过在血管成形术中使用的气囊在血管内施用。也可以通过心包(pericard)或通过血管外膜(advential)施用本文提供的制剂来在血管外施用所述化合物，以减少再狭窄。
可以如所描述的那样使用的多种支架装置公开在例如以下文献中，所有这些文献均以引用的方式并入本文：美国专利5451233；美国专利5040548；美国专利5061273；美国专利5496346；美国专利5292331；美国专利5674278；美国专利3657744；美国专利4739762；美国专利5195984；美国专利5292331；美国专利5674278；美国专利5879382；美国专利6344053。
本文提供的化合物可以按多种剂量(in dosages)施用。本领域已知的是，由于受试者间的化合物药代动力学差异，给药方案个性化对于最佳治疗是必要的。如本文提供的化合物的给药方案可以根据本公开通过常规实验确定。
当本文提供的化合物在包含一种或多种药剂的药物组合物中施用，并且所述药剂具有比本文提供的化合物短的半衰期时，可以相应地调节所述药剂和本文提供的化合物的单位剂型。
主题药物组合物可以(例如)为适合于作为片剂、胶囊、丸剂、粉末、缓释制剂、溶液或混悬液口服施用的形式，适合于作为无菌溶液、混悬液或乳液胃肠外注射的形式，适合于作为膏剂或霜剂局部施用的形式，或者适合于作为栓剂直肠施用的形式。该药物组合物可以为适合于精确剂量的单次施用的单位剂型。该药物组合物将包括常规药用载体或赋形剂和作为活性成分的如本文提供的化合物。另外，它可以包括其他医药剂或药剂、载体、佐剂等。
示例性肠胃外施用形式包括活性化合物在无菌水溶液，例如，丙二醇水溶液或右旋糖水溶液中的溶液或混悬液。如果需要，可对此类剂量形式进行适当地缓冲。
在一些实施方案中，本文提供了试剂盒。该试剂盒包括在适合的包装中的如本文所述的一种或多种化合物，以及书面材料，该书面材料可以包括使用说明、临床研究的讨论和副作用的列举等。此类试剂盒还可以包括信息，例如科学文献参考资料、包装说明书材料、临床试验结果，和/或这些和类似信息的总结，其指明或证实该药物组合物的活性和/或优点，和/或其描述给药方案、施用、副作用、药物相互作用，或对医疗保健提供者有用的其他信息。此种信息可以基于各种研究的结果，例如，使用涉及体内模型的实验动物的研究和基于人临床试验的研究。该试剂盒可以进一步含有另一种药剂。在一些实施方案中，如本文公开的化合物和药剂作为单独的药物组合物提供在试剂盒内单独的容器中。在一些实施方案中，如本文公开的化合物和药剂作为单一药物组合物提供在试剂盒内的容器中。适合的包装和附加可用物品(例如，液体制剂的量杯、使在空气中的暴露最小化的箔包装等)是本领域已知的并且可以包括在试剂盒中。可将本文所述的试剂盒提供、销售和/或推销至医疗服务提供者，包括医师、护士、药剂师、处方师(formulary official)等。在一些实施方案中，也可以将试剂盒直接销售给消费者。
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是调节许多细胞功能的保守的脂质激酶家族的成员，所述细胞功能包括增殖、分化、细胞存活和代谢。哺乳动物细胞中存在数种类别的PI3K，包括IA类亚组(例如PI3K-α、β、δ)，其一般由受体酪氨酸激酶(RTK)激活；IB类(例如PI3K-γ)，其由G-蛋白偶联受体激活，等等。PI3K经由包括直接和/或间接转导被PI3K触发的信号的数个组件的“PI3K-介导的信号传导途径”发挥其生物活性，包括在质膜处产生第二信使3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇(PIP3)、激活异三聚G蛋白信号传导，以及产生进一步的第二信使如cAMP、DAG和IP3，所有这些均导致蛋白激酶激活的广泛级联(综述于Vanhaesebroeck,B.等(2001)Annu Rev Biochem.70:535-602中)。例如，PI3K-δ通过PI3K调节亚基(p85)SH2结构域之间的相互作用，或者通过与RAS直接相互作用而被细胞受体激活。由PI3K产生的PIP3通过与含有普列克底物蛋白(plextrin)同源(PH)结构域的酶(例如，PDK-1和AKT[PKB])相互作用而激活下游效应器途径。(Fung-Leung WP.(2011)Cell Signal.23(4):603-8)。与PI3K-δ不同，PI3K-γ不是1A类PI3K，并且不与P85家族的调节亚基相关联，而是与p101家族中的调节亚基相关联。PI3K-γ与G-蛋白偶联受体(GPCR)相关联，并且是PIP3的非常迅速的诱导的原因，并且也可以被RAS激活。
如本文使用的“PI3K介导的病症”是指涉及异常PI3K-介导的信号传导途径的疾病或病状。在一个实施方案中，本文提供了治疗受试者中的PI3K介导的病症的方法，该方法包括施用治疗有效量的如本文公开的化合物或药物组合物。在一些实施方案中，本文提供了治疗受试者中的PI3K-δ或PI3K-γ介导的病症的方法，该方法包括施用治疗有效量的如本文公开的化合物或药物组合物。在一些实施方案中，本文提供了用于抑制PI3K-δ或PI3K-γ中的至少一者的方法，该方法包括使表达PI3K的细胞在体外或体内与有效量的如本文公开的化合物或组合物接触。PI3K已经与包括免疫、癌症和血栓形成在内的广泛范围的病状相关联(综述于Vanhaesebroeck,B.等(2010)Current Topicsin Microbiology and Immunology,DOI10.1007/82_2010_65中)。例如，I类PI3K，特别是PI3Kγ和PI3Kδ同工型在白细胞中高表达，并且已经与适应性免疫和先天免疫相关联；因而，这些PI3K被认为是在炎性病症和血液学恶性肿瘤中的重要介体(综述于Harris,SJ等(2009)Curr Opin Investig Drugs10(11):1151-62);Rommel C.等(2007)Nat Rev Immunol7(3):191-201;DurandCA等(2009)J Immunol.183(9):5673-84;Dil N,Marshall AJ.(2009)MolImmunol.46(10):1970-8;Al-Alwan MM等(2007)J Immunol.178(4):2328-35;Zhang TT，等(2008)J Allergy Clin Immunol.2008;122(4):811-819.e2;SrinivasanL,等(2009)Cell139(3):573-86中)。
许多出版物支持PI3K-δ、PI3K-γ和PI3K-β在免疫细胞和恶性细胞的分化、维持和激活中的作用，如下面更详细地描述的。
PI3K-δ在B-细胞的发育和功能中的重要性从抑制剂研究和遗传模型中得到支持。PI3K-δ是B-细胞受体(BCR)信号传导的重要介体，并且在AKT、钙通量(calcium flux)、PLCγ、MAP激酶、P70S6k和FOXO3a激活的上游。PI3K-δ在IL4R、S1P和CXCR5信号传导中也是重要的，并且已被证明能调节对toll样受体4和9的响应。PI3K-δ抑制剂已显示出PI3K-δ在B-细胞发育(边缘区和B1细胞)、B-细胞激活、趋化性、迁移和向淋巴样组织的归巢中，以及在导致IgE产生的免疫球蛋白类别转换的控制中的重要性。(Clayton E等(2002)J Exp Med.196(6):753-63;Bilancio A,等(2006)Blood107(2):642-50;OkkenhaugK.等(2002)Science297(5583):1031-4;Al-Alwan MM等(2007)J Immunol.178(4):2328-35;Zhang TT,等(2008)J Allergy Clin Immunol.2008;122(4):811-819.e2;Srinivasan L,等(2009)Cell139(3):573-86)。
在T细胞中，PI3K-δ已被证明在T-细胞受体和细胞因子信号传导中具有一定的作用，并且在AKT、PLCγ和GSK3b的上游。在PI3K-δ缺失或激酶-死亡敲入小鼠中，或在抑制剂研究中，已经观察到包括增殖、激活和分化在内的T-细胞缺陷，所述缺陷导致T协助细胞2(TH2)响应的降低、记忆性T-细胞特异性缺陷(DTH降低)、抗原依赖性细胞运输的缺陷，以及趋化性/向趋化因子(例如，S1P、CCR7、CD62L)的迁移的缺陷。(F.等(2008)Blood111(3):1464-71;Okkenhaug K等(2006).J Immunol.177(8):5122-8;Soond DR,等(2010)Blood115(11):2203-13;Reif K,(2004).J Immunol.2004;173(4):2236-40;Ji H.等(2007)Blood110(8):2940-7;Webb LM,等(2005)J Immunol.175(5):2783-7;Liu D,等(2010)J Immunol.184(6):3098-105;Haylock-Jacobs S,等(2011)J Autoimmun.2011;36(3-4):278-87;Jarmin SJ,等(2008)J Clin Invest.118(3):1154-64)。
在嗜中性粒细胞中，PI3K-δ与PI3K-γ和PI3K-β一起引起对免疫复合物、包括迁移在内的FCgRII信号传导以及嗜中性粒细胞呼吸爆发的响应。人嗜中性粒细胞响应于甲酰肽受体(FMLP)或补体成分C5a(C5a)的、PI3K-γ依赖性方式的PIP3的迅速诱导，接着是较长的PIP3产生期，所述PIP3产生期是PI3K-δ依赖性的并且是呼吸爆发所必需的。对免疫复合物的响应由PI3K-δ、PI3K-γ和PI3K-β引起，并且是自身免疫疾病模型中的组织损伤的重要介体(Randis TM等(2008)Eur JImmunol.38(5):1215-24;Pinho V,(2007)J Immunol.179(11):7891-8;Sadhu C.等(2003)J Immunol.170(5):2647-54;Condliffe AM等(2005)Blood106(4):1432-40)。
在从慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者收集的巨噬细胞中，可以通过用PI3K-δ抑制剂治疗该细胞来恢复糖皮质激素响应。巨噬细胞也依靠PI3K-δ和PI3K-γ来通过阿瑟斯反应(FCgR和C5a信号传导)对免疫复合物作出响应(Randis TM等(2008)Eur J Immunol.38(5):1215-24;Marwick JA等(2009)Am JRespir Crit Care Med.179(7):542-8;Konrad S,等(2008)J Biol Chem.283(48):33296-303)。
在肥大细胞中，干细胞因子-(SCF)和IL3-依赖性增殖、分化和功能是PI3K-δ依赖性的，趋化性亦是如此。导致肥大细胞的细胞因子释放和脱粒的FCgR1的***反应原/IgE交联被用PI3K-δ抑制剂的治疗严重抑制，提示PI3K-δ在***反应性疾病中的作用(Ali K等(2004)Nature431(7011):1007-11;Lee KS,等(2006)FASEB J.20(3):455-65;Kim MS,等(2008)Trends Immunol.29(10):493-501)。
自然杀伤(NK)细胞依赖于PI3K-δ和PI3K-γ来朝向包括CXCL10、CCL3、S1P和CXCL12在内的趋化因子有效地迁移，或者对腹膜中的LPS作出响应(Guo H,等(2008)J Exp Med.205(10):2419-35;Tassi I,等(2007)Immunity27(2):214-27;Saudemont A,(2009)Proc Natl Acad Sci U SA.106(14):5795-800;Kim N,等(2007)Blood110(9):3202-8)。
PI3K-δ、PI3K-γ和PI3K-β在免疫细胞的分化、维持和激活中的作用支持这些酶在从自身免疫疾病(例如类风湿性关节炎、多发性硬化症)到***反应性炎性病症的炎性病症如哮喘和COPD中的作用。大量证据可在实验动物模型中获得，或者可以使用本领域认可的动物模型进行评价。在实施方案中，本文描述了使用本文所述的化合物治疗从自身免疫疾病(例如类风湿性关节炎、多发性硬化症)到***反应性炎性病症的炎性病症如哮喘和COPD的方法。
例如，PI3Kδ和/或γ的抑制剂已被证明在类风湿性关节炎的数种自身免疫性动物模型中具有抗炎活性(Williams,O.等(2010)Chem Biol,17(2):123-34;WO2009/088986;WO2009/088880;WO2011/008302)。PI3Kδ表达在RA滑膜组织中(尤其表达在含有成纤维细胞样滑膜细胞(FLS)的滑膜内衬中)，并且选择性PI3Kd抑制剂已被证明在抑制滑膜细胞生长和存活方面有效(Bartok等(2010)Arthritis Rheum62增刊10:362)。在RA，如胶原蛋白诱导的关节炎和佐剂诱导的关节炎的本领域认可的模型中，数种PI3Kδ和γ抑制剂已被证明能改善关节炎症状(例如，关节肿胀、降低血清诱导的胶原蛋白水平和降低关节病理学和/或炎症)(WO2009/088986、WO2009/088880、WO2011/008302)。
还在包括DTH模型的T-细胞依赖性响应模型中证明了PI3K-δ的作用。在多发性硬化症的鼠科动物实验自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型中，PI3K-g/d-双突变体小鼠有抗性。PI3K-δ抑制剂还被证明能在体外和体内阻断EAE疾病诱导和TH-17细胞的发育(Haylock-Jacobs,S.等(2011)J.Autoimmunity36(3-4):278-87)。
***性红斑狼疮(SLE)是一种复杂的疾病，其在不同阶段需要记忆性T细胞、B-细胞多克隆扩增和分化成浆细胞，以及对内源性损害相关的分子模式分子(DAMPS)的先天免疫响应，以及通过补体***和FC受体对免疫复合物的炎性响应。PI3K-δ与PI3K-γ一起在这些途径中的作用和细胞类型揭示利用抑制剂阻断在这些疾病中将是有效的。还通过狼疮的两种遗传模型预测PI3K在狼疮中的作用。磷酸酶和张力蛋白同系物(PTEN)的缺失导致狼疮样表型，包括PI3K-δ在内的1A类PI3K的转基因激活亦是如此。PI3K-γ在转基因激活的1A类狼疮模型中的缺失起保护作用，并且在狼疮的鼠科动物MLR/lpr模型中用PI3K-γ选择性抑制剂治疗可改善症状(Barber,DF等(2006)J.Immunol.176(1):589-93)。
在***反应性疾病中，已通过遗传模型和通过抑制剂治疗证明在被动皮肤过敏反应测定中PI3K-δ对于肥大细胞激活是必需的(Ali K等(2008)JImmunol.180(4):2538-44;Ali K,(2004)Nature431(7011):1007-11)。在对免疫复合物的响应(阿瑟斯反应)的肺测量中，PI3K-δ敲除有抗性，表明巨噬细胞激活和C5a的产生存在缺陷。敲除研究和利用针对PI3K-δ和PI3K-γ的抑制剂的研究支持这两种酶在卵白蛋白诱导的***反应性气道炎症和高反应性模型中的作用(Lee KS等(2006)FASEBJ.20(3):455-65)。在Ova诱导的哮喘模型中，利用PI3K-δ特异性抑制剂及PI3K-δ和PI3K-γ双重抑制剂均观察到嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞和淋巴细胞浸润的降低以及TH2细胞因子(IL4、IL5和IL13)的减少(Lee KS等(2006)JAllergy Clin Immunol118(2):403-9)。
PI3K-δ和PI3K-γ抑制可以用于治疗COPD。在COPD的吸烟小鼠模型中，PI3K-δ敲除没有形成吸烟诱导的糖皮质激素抵抗，而野生型和PI3K-γ敲除小鼠形成吸烟诱导的糖皮质激素抵抗。PI3K-δ和PI3K-γ双重抑制剂的吸入制剂阻断LPS或吸烟致COPD模型中的炎症，如通过中性粒细胞和糖皮质激素抵抗测量的(Doukas J,等(2009)J Pharmacol Exp Ther.328(3):758-65)。
I类PI3K，特别是PI3Kδ和PI3Kγ同工型也与癌症相关联(综述于例如Vogt,PK等(2010)Curr Top Microbiol Immunol.347:79-104;Fresno Vara,JA等(2004)Cancer Treat Rev.30(2):193-204;Zhao,L and Vogt,PK.(2008)Oncogene27(41):5486-96中)。PI3K，例如PI3Kδ和/或γ的抑制剂，已被证明具有抗癌活性(例如，Courtney,KD等(2010)J Clin Oncol.28(6):1075-1083;Markman,B等(2010)Ann Oncol.21(4):683-91;Kong,D和Yamori,T(2009)Curr Med Chem.16(22):2839-54;Jimeno,A等(2009)J Clin Oncol.27:156s(增刊；摘要3542);Flinn,IW等(2009)J ClinOncol.27:156s(增刊；摘要3543);Shapiro,G等(2009)J Clin Oncol.27:146s(增刊；摘要3500);Wagner,AJ等(2009)J Clin Oncol.27:146s(增刊；摘要3501);Vogt,PK等(2006)Virology344(1):131-8;Ward,S等(2003)Chem Biol.10(3):207-13;WO2011/041399;US2010/0029693;US2010/0305096;US2010/0305084中)。在实施方案中，本文描述了治疗癌症的方法。
可用PI3K(特别是PI3Kδ和/或γ)抑制剂治疗的癌症类型包括，例如，白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓系白血病、慢性髓系白血病(例如，Salmena,L等(2008)Cell133:403-414；Chapuis,N等(2010)Clin Cancer Res.16(22):5424-35；Khwaja,A(2010)Curr Top Microbiol Immunol.347:169-88)；淋巴瘤，例如，非霍奇金淋巴瘤(例如，Salmena,L等(2008)Cell133:403-414)；肺癌，例如，非小细胞肺癌、小细胞肺癌(例如，Herrera,VA等(2011)AnticancerRes.31(3):849-54)；黑色素瘤(例如，Haluska,F等(2007)Semin Oncol.34(6):546-54)；***癌(例如，Sarker,D等(2009)Clin Cancer Res.15(15):4799-805)；胶质母细胞瘤(例如，Chen,JS等(2008)Mol Cancer Ther.7:841-850)；子宫内膜癌(例如，Bansal,N等(2009)Cancer Control.16(1):8-13)；胰腺癌(例如，Furukawa,T(2008)J Gastroenterol.43(12):905-11)；肾细胞癌(例如，Porta,C和Figlin,RA(2009)J Urol.182(6):2569-77)；结肠直肠癌(例如，Saif,MW和Chu,E(2010)Cancer J.16(3):196-201)；乳腺癌(例如，Torbett,NE等(2008)Biochem J.415:97-100)；甲状腺癌(例如，Brzezianska,E和Pastuszak-Lewandoska,D(2011)Front Biosci.16:422-39)；以及卵巢癌(例如，Mazzoletti,M和Broggini,M(2010)Curr Med Chem.17(36):4433-47)。
许多出版物支持PI3K-δ和PI3K-γ在治疗血液学肿瘤中的作用。PI3K-δ和PI3K-γ在血红素室(heme compartment)，以及包括***肿瘤、乳腺肿瘤和胶质母细胞瘤在内的一些实体瘤中高表达(Chen J.S.等(2008)Mol CancerTher.7(4):841-50;Ikeda H.等(2010)Blood116(9):1460-8)。在包括急性髓系白血病(AML)、多发性骨髓瘤(MM)和慢性淋巴细胞性白血病(CLL)在内的血液学癌症中，PI3K-δ的过表达和组成型激活支持PI3K-δ抑制将具有治疗作用的模型，Billottet C,等(2006)Oncogene25(50):6648-59;Billottet C,等(2009)CancerRes.69(3):1027-36;Meadows,SA,52nd Annual ASH Meeting and Exposition;2010年12月4-7日;Orlando,FL;Ikeda H,等(2010)Blood116(9):1460-8;Herman SE等(2010)Blood116(12):2078-88;Herman SE等(2011).Blood117(16):4323-7。在实施方案中，本文描述了治疗包括但不限于急性髓系白血病(AML)、多发性骨髓瘤(MM)和慢性淋巴细胞性白血病(CLL)在内的血液学癌症的方法。
PI3K-δ抑制剂(CAL-101)已经在血液学恶性肿瘤患者的I期试验中进行评价，并且对具有不良预后特征的患者的CLL表现出活性。在CLL中，PI3K-δ的抑制不仅直接影响肿瘤细胞，而且它还影响肿瘤细胞与它们的微环境相互作用的能力。这种微环境包括与基质细胞、T-细胞、看护样细胞(nurse like cell)及其他肿瘤细胞的接触，以及来自基质细胞、T-细胞、看护样细胞及其他肿瘤细胞的因子。CAL-101抑制包括CCL3、CCL4和CXCL13在内的基质细胞和T-细胞衍生因子的表达，以及CLL肿瘤细胞响应于这些因子的能力。在CLL患者中的CAL-101治疗诱导***迅速减小和淋巴细胞重新分配到循环中，并且影响通过BCR传导的紧张性(tonic)存活信号，导致细胞活力降低和细胞凋亡增加。单一药剂CAL-101治疗在套细胞淋巴瘤及难治性非霍奇金淋巴瘤中也有活性(Furman,RR,等52nd Annual ASH Meeting and Exposition;2010年12月4-7日;Orlando,FL;Hoellenriegel,J,等52nd Annual ASH Meeting andExposition;2010年12月4-7日;Orlando,FL;Webb,HK,等52nd Annual ASHMeeting and Exposition;2010年12月4-7日;Orlando,FL;Meadows,等52ndAnnual ASH Meeting and Exposition;2010年12月4-7日;Orlando,FL;Kahl,B,等52nd Annual ASH Meeting and Exposition;2010年12月4-7日;Orlando,FL;Lannutti BJ,等(2011)Blood117(2):591-4)。
PI3K-δ抑制剂已表现出在体外对抗PI3K-δ阳性胶质瘤的活性(KashishianA,等，海报，展示于：The American Association of Cancer Research102nd AnnualMeeting;2011年4月2-6日;Orlando,FL)。PI3K-β是在PTEN肿瘤抑制因子发生突变的肿瘤中最常被激活的PI3K同工型(Ward S，等(2003)Chem Biol.10(3):207-13)。在这一子类的肿瘤中，单独的或与细胞毒性剂联合的PI3K-δ抑制剂的治疗可能是有效的。
PI3K-δ抑制剂在实体瘤中起作用的另一种机制涉及肿瘤细胞与其微环境的相互作用。PI3K-δ、PI3K-γ和PI3K-β表达在浸润肿瘤的免疫细胞中，所述细胞包括肿瘤浸润淋巴细胞、巨噬细胞和嗜中性粒细胞。PI3K-δ抑制剂可以修饰这些与肿瘤相关的免疫细胞的功能以及它们如何响应于来自基质、肿瘤以及彼此的信号，并且以这种方式影响肿瘤细胞和转移(Hoellenriegel,J,等52ndAnnual ASH Meeting and Exposition;2010年12月4-7日;Orlando,FL)。
PI3K-δ也表达于内皮细胞中。已经证明，经PI3K-δ选择性抑制剂治疗的小鼠中的肿瘤更容易被放射治疗灭杀。在这同一研究中，毛细血管网形成受到PI3K抑制剂的损害，并且据推测这种缺陷是放射具有更大灭杀能力的原因之一。PI3K-δ抑制剂可以影响肿瘤与它们的包括基质细胞、免疫细胞和血管内皮细胞的微环境相互作用的方式，并且可以单独地或与另一种治疗剂结合产生治疗作用(Meadows,SA，等，论文，发表于：52ndAnnualASH Meeting andExposition;2010年12月4-7日;Orlando,FL;Geng L，等(2004)Cancer Res.64(14):4893-9)。
在一些实施方案中，本文提供了使用所述化合物或药物组合物治疗疾病病状的方法，该疾病病状包括但不限于与一种或多种类型的PI3激酶的功能失常相关的疾病。由p110δ激酶活性介导的病状和病症的详细描述阐述在Sadu等的WO01/81346中，其全部内容以引用的方式并入本文用于所有目的。
本文提供的治疗方法包括向受试者施用治疗有效量的如本文公开的化合物。
在一些实施方案中，本公开涉及治疗受试者中的过度增殖性病症的方法，该方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如本文公开的化合物或其药学上可接受的形式、盐、酯、前药或衍生物。在一些实施方案中，所述方法涉及诸如以下的癌症的治疗：急性髓系白血病、胸腺癌、脑癌、肺癌、鳞状细胞癌、皮肤癌、眼癌、视网膜母细胞瘤、眼内黑色素瘤、口腔和口咽癌、膀胱癌、胃癌、胃部癌症、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、***、头癌、颈癌、肾脏癌症、肾癌、肝癌、卵巢癌、***癌、结肠直肠癌、食管癌、睾丸癌、妇科癌症、甲状腺癌、CNS癌、PNS癌、与AIDS有关的癌症(如淋巴瘤和卡波西肉瘤)或病毒诱导的癌症。在一些实施方案中，所述方法涉及治疗非癌性过度增殖性病症如皮肤良性增生(例如，银屑病)、再狭窄良性增生或***良性增生(例如，良性***肥大(BPH))。
在一个实施方案中，本文提供了治疗受试者中的炎性病症的方法，所述炎性病症包括自身免疫疾病。该方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如本文公开的化合物或其药学上可接受的形式、盐、酯、前药或衍生物。自身免疫疾病的实例包括但不限于急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、阿狄森氏病(Addison's disease)、抗磷脂抗体综合征(APS)、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、腹腔病、克罗恩氏病(Crohn's disease)、糖尿病(1型)、古德帕斯彻氏综合征(Goodpasture's syndrome)、格雷夫斯氏病(Graves'disease)、吉-巴综合征(Guillain-Barré syndrome)(GBS)、桥本氏病(Hashimoto's disease)、红斑狼疮、多发性硬化症、重症肌无力、斜视眼阵挛-肌阵挛综合征(opsoclonusmyoclonussyndrome)(OMS)、视神经炎、Ord’s甲状腺炎、天疱疮(oemphigus)、多关节炎、原发性胆汁性肝硬变、银屑病、类风湿性关节炎、莱特尔氏综合征(Reiter's syndrome)、高安氏动脉炎(Takayasu's arteritis)、颞动脉炎(也称为“巨细胞动脉炎”)、温抗体型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳肉芽肿病(Wegener's granulomatosis)、普秃、恰加斯氏病(Chagas'disease)、慢性疲劳综合征、自主神经机能异常、子宫内膜异位症、化脓性汗腺炎、间质性膀胱炎、神经性肌强直、结节病、硬皮病、溃疡性结肠炎、白癜风和外阴痛。其他病症包括骨质吸收病症和血栓形成。
在一些实施方案中，本文提供了用于治疗与其他PI3K同工型如PI3K α和/或β相比较高程度地牵涉于PI3K δ同工型的病症或病状的方法。PI3K-δ和/或PI3K-γ的选择性抑制可以提供优于使用选择性较低的抑制PI3K α和/或β的化合物的优势，例如副作用分布得到改进或者减轻细菌、病毒和/或真菌感染的能力的降低减少。
在某些实施方案中，提供了治疗炎性疾病或自身免疫疾病的方法，该方法包括向受试者(例如哺乳动物)施用治疗有效量的一种或多种与所有其他I类PI3激酶相比选择性地抑制PI3K-δ和/或PI3K-γ的如本文公开的化合物。PI3K-δ和/或PI3K-γ的此种选择性抑制可以有利于治疗本文所述的任何疾病或病状。例如，PI3K-δ的选择性抑制可以抑制与以下疾病相关的炎性响应：炎性疾病、自身免疫疾病或与不希望的免疫响应有关的疾病，所述与不希望的免疫响应有关的疾病包括但不限于哮喘、肺气肿、***反应、皮炎、类风湿性关节炎、银屑病、红斑狼疮或移植物抗宿主病。PI3K-δ的选择性抑制还可以减少炎性或不希望的免疫响应而同时不会使减轻细菌、病毒和/或真菌感染的能力降低。与选择性地抑制单独的PI3K-δ或PI3K-γ的抑制剂相比，选择性地抑制PI3K-δ和PI3K-γ二者可以有利于将受试者中的炎性响应抑制至较大程度。在一方面，主题方法中的一种或多种有效地将体内的抗原特异性抗体产生降低约2倍、3倍、4倍、5倍、7.5倍、10倍、25倍、50倍、100倍、250倍、500倍、750倍或约1000倍或更多。在另一方面，主题方法中的一种或多种有效地将体内的抗原特异性IgG3和/或IgGM产生降低约2倍、3倍、4倍、5倍、7.5倍、10倍、25倍、50倍、100倍、250倍、500倍、750倍或约1000倍或更多。
在一方面，主题方法中的一种或多种有效地改善与类风湿性关节炎相关的症状，包括但不限于缓解关节肿胀、降低血清抗胶原蛋白水平和/或降低关节病理学如骨质吸收、软骨损伤、关节翳和/或炎症。在另一方面，主题方法有效地将踝炎症降低至少约2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、50%、60%或约75%至90%。在另一方面，主题方法有效地将膝炎症降低至少约2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、50%、60%或约75%至90%或更多。在又一方面，主题方法有效地将血清抗-II型胶原蛋白水平降低至少约10%、12%、15%、20%、24%、25%、30%、35%、50%、60%、75%、80%、86%、87%或90%或更多。在另一方面，主题方法有效地将踝组织病理学得分降低约5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、75%、80%、90%或更多。在又一方面，主题方法有效地将膝病理组织学得分降低约5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、75%、80%、90%或更多。
在其他实施方案中，本文提供了使用所述化合物或药物组合物治疗呼吸疾病的方法，所述呼吸疾病包括但不限于影响肺叶、胸膜腔、支气管、气管、上呼吸道或用于呼吸的神经和肌肉的疾病。例如，提供了用于治疗阻塞性肺疾病的方法。慢性阻塞性肺病(COPD)是特征在于气流阻塞或气流受限的一组呼吸道疾病的涵盖性术语。包括在这个涵盖性术语中的病症包括但不限于：慢性支气管炎、肺气肿和支气管扩张症。
在另一个实施方案中，本文所述的化合物用于治疗哮喘。此外，本文所述的化合物或药物组合物可用于治疗内毒素血症和败血症。在一个实施方案中，本文所述的化合物或药物组合物用于治疗类风湿性关节炎(RA)。在又一个实施方案中，本文所述的化合物或药物组合物用于治疗接触性或特应性皮炎。接触性皮炎包括刺激性皮炎、光毒性皮炎、变应性皮炎、光***反应皮炎、接触性荨麻疹和全身接触型皮炎等。当在皮肤上使用了太多皮肤对其敏感的物质时，可出现刺激性皮炎。特应性皮炎，有时称为湿疹，是一种皮炎，特应性皮肤疾病。
在一些实施方案中，本公开提供了治疗受试者中的与血管发生或血管生成有关的疾病的方法，该方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如本文公开的化合物或其可药学上可接受的形式、盐、酯、前药或衍生物。在一些实施方案中，所述方法用于治疗选自以下的疾病：肿瘤血管生成、慢性炎性疾病(例如类风湿性关节炎)、动脉粥样硬化、炎性肠病、皮肤疾病(例如银屑病、湿疹和硬皮病)、糖尿病、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病、年龄相关性黄斑变性、血管瘤、胶质瘤、黑色素瘤、卡波西肉瘤以及卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、***癌、结肠癌和表皮样癌。
可根据如本文公开的方法利用如本文公开的化合物或所述化合物的药学上可接受的形式、盐、酯、前药或衍生物治疗的患者包括，例如，但不限于，已被诊断为患有以下疾病的患者：银屑病；再狭窄；动脉粥样硬化；BPH；乳腺癌如在乳腺中的导管组织中的导管癌、髓样癌、胶样癌、管状癌和炎性乳腺癌；卵巢癌，包括卵巢上皮性肿瘤如卵巢中的腺癌和从卵巢转移至腹腔中的腺癌；子宫癌；***如宫颈上皮中的腺癌(包括鳞状细胞癌和腺癌)；***癌，例如选自腺癌或已转移至骨中的腺癌的***癌；胰腺癌如胰管组织中的上皮样癌和胰管中的腺癌；膀胱癌如膀胱中的移行细胞癌、膀胱上皮癌(移行细胞癌)、作为膀胱内衬的膀胱上皮细胞的肿瘤、鳞状细胞癌、腺癌和小细胞癌；白血病如急性髓系白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓系白血病、毛细胞白血病、脊髓发育不良、骨髓增殖性病症、急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、肥大细胞增多症、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、多发性骨髓瘤(MM)和骨髓发育不良综合征(MDS)；骨癌；肺癌如非小细胞肺癌(NSCLC)，其分为鳞状细胞癌、腺癌和大细胞未分化癌，以及小细胞肺癌；皮肤癌如基底细胞癌、黑色素瘤、鳞状细胞癌和光线性角化病，其是有时发展成鳞状细胞癌的皮肤病；眼视网膜母细胞瘤；皮肤或眼内(眼)黑色素瘤；原发性肝癌(在肝中开始的癌症)；肾癌；甲状腺癌如乳突甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、髓样甲状腺癌和退行性甲状腺癌；与AIDS有关的淋巴瘤如弥漫性大B细胞淋巴瘤、B-细胞免疫母细胞性淋巴瘤和小无裂细胞淋巴瘤；卡波西肉瘤；病毒诱导的癌症，包括乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)和肝细胞癌；人亲淋巴病毒1型(HTLV-1)和成人T细胞性白血病/淋巴瘤；和人***状瘤病毒(HPV)和***；中枢神经***癌症(CNS)如原发性脑瘤，其包括胶质瘤(星形细胞瘤、间变型星形细胞瘤或多形性胶质母细胞瘤)、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、脑膜瘤、淋巴瘤、许旺氏细胞瘤(Schwannoma)和髓母细胞瘤；外周神经***(PNS)癌症如听神经瘤和恶性外周神经鞘肿瘤(MPNST)，包括神经纤维瘤和许旺氏细胞瘤、恶性纤维细胞瘤、恶性纤维组织细胞瘤、恶性脑膜瘤、恶性间皮瘤和恶性混合型米勒瘤(malignant mixed Müllerian tumor)；口腔和口咽癌症如下咽癌、喉癌、鼻咽癌和口咽癌；胃部癌症如淋巴瘤、胃间质瘤(gastric stromal tumors)和类癌瘤；睾丸癌如生殖细胞肿瘤(GCT)，其包括***瘤和非***瘤，以及性腺间质瘤，其包括莱迪希细胞瘤(Leydig cell tumor)和睾丸支持细胞瘤；胸腺癌如胸腺瘤、胸腺癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤类癌或类癌瘤；直肠癌；以及结肠癌。
在一些实施方案中，本公开涉及治疗受试者的糖尿病的方法，该方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如本文公开的化合物或其药学上可接受的形式、盐、酯、前药或衍生物。
另外，本文所述的化合物可用于治疗痤疮。
另外，本文所述的化合物可用于治疗动脉硬化，包括动脉粥样硬化。动脉硬化是描述中等或大动脉的任何硬化的一般术语。动脉粥样硬化是明确地由粥样斑块引起的动脉硬化。
进一步地，本文所述的化合物可用于治疗肾小球肾炎。肾小球肾炎是原发性或继发性的自身免疫性肾脏疾病，其特征在于肾小球发炎。它可以无症状或表现为血尿和/或蛋白尿。存在许多已识别的类型，分成急性、亚急性或慢性肾小球肾炎。原因是感染(细菌、病毒或寄生病原体)、自身免疫或副肿瘤性的。
另外，本文所述的化合物可用于治疗滑囊炎、狼疮、急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、阿狄森氏病、抗磷脂抗体综合征(APS)、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、腹腔病、克罗恩氏病、糖尿病(1型)、古德帕斯彻氏综合征、格雷夫斯氏病、吉-巴综合征(GBS)、桥本氏病、炎性肠病、红斑狼疮、重症肌无力、斜视眼阵挛-肌阵挛综合征(OMS)、视神经炎、Ord’s甲状腺炎、骨关节炎(ostheoarthritis)、葡萄膜视网膜炎(uveoretinitis)、天疱疮、多关节炎、原发性胆汁性肝硬变、莱特尔氏综合征、高安氏动脉炎、颞动脉炎、温抗体自身免疫性溶血性贫血(warm autoimmune hemolytic anemia)、韦格纳肉芽肿病、普秃、恰加斯氏病、慢性疲劳综合症、自主神经机能异常、子宫内膜异位症、化脓性汗腺炎、间质性膀胱炎、神经性肌强直、结节病、硬皮病、溃疡性结肠炎、白癜风、外阴痛、阑尾炎、动脉炎、关节炎、眼睑炎、细支气管炎、支气管炎、***、胆管炎、胆囊炎、绒毛膜羊膜炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮肌炎、心内膜炎、子***、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、***、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、牙龈炎、肝炎、汗腺炎、回肠炎、虹膜炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、脐炎、***、***、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、肺炎、直肠炎、***炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口炎、滑膜炎、腱炎、扁桃体炎、葡萄膜炎、***炎、血管炎或外阴炎。
在一些实施方案中，本文提供了治疗受试者的心血管疾病的方法，该方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如本文公开的化合物或其药学上可接受的形式、盐、酯、前药或衍生物。心血管病状的实例包括但不限于，动脉粥样硬化、再狭窄、血管闭塞、颈动脉阻塞性疾病。
在另一方面，本文提供了干扰白细胞功能或干扰破骨细胞功能的方法。该方法包括使白细胞或破骨细胞与功能干扰量的如本文公开的化合物接触。
在另一方面，提供了通过将主题化合物或药物组合物中的一种或多种施用至受试者眼部来治疗眼疾病的方法。
进一步提供了用于施用本文提供的化合物的方法，包括经由滴眼剂施用、经由眼内注射施用、经由玻璃体内注射施用、局部施用，或通过使用药物洗脱装置、微胶囊、植入物或微流体装置施用。在一些情况下，将如本文公开的化合物与提高该化合物的眼内穿透性的载体或赋形剂，例如具有胶体粒子(其具有由界面膜环绕着的油核)的油和水乳液一起施用。考虑到可以使用针对眼部的所有局部途径，包括局部、结膜下、眼周、眼球后、筋膜下(subtenon)、眼前房、玻璃体内、眼内、视网膜下、近巩膜和脉络膜上施用。全身或肠胃外施用可能是可行的，包括但不限于静脉内、皮下和口服递送。示例性施用方法将是玻璃体内或筋膜下注射溶液或混悬液，或者玻璃体内或筋膜下安置可生物蚀解的或不可生物蚀解的装置，或者通过在眼部局部施用溶液或混悬液，或者后房近巩膜施用凝胶或霜剂制剂。
在一些情况下，该胶体粒子包括至少一种阳离子试剂和至少一种非离子表面活性剂如泊洛沙姆、泰洛沙泊、聚山梨酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脱水山梨糖醇酯或聚烃氧基硬脂酸酯。在一些情况下，该阳离子试剂为烷基胺、叔烷基胺、季铵化合物、阳离子脂质、氨基醇、双胍盐(biguanidine salt)、阳离子化合物或它们的混合物。在一些情况下，该阳离子试剂为双胍盐如氯己定、聚氨丙基双胍、苯乙双胍、烷基双胍或它们的混合物。在一些情况下，该季铵化合物为苯扎卤铵、劳拉卤铵、西曲溴铵(cetrimide)、十六烷基三甲基卤化铵、十四烷基三甲基卤化铵、十二烷基三甲基卤化铵、西曲卤铵、苄索卤铵、二十二烷基苄基二甲基卤化铵(behenalkonium halide)、十六烷基二甲基苄基卤化铵(cetalkonium halide)、十六烷基二甲基乙基卤化铵(cetethyldimonium halide)、卤化十六烷基吡啶
Figure BDA00002756649101151
(cetylpyridinium halide)、十二烷基二甲基苄基卤化铵(benzododecinium halide)、卤化氯烯丙基六亚甲基四胺(chlorallyl methenamine halide)、十四烷基二甲基苄基卤化铵(rnyristylalkoniumhalide)、十八烷基二甲基苄基卤化铵(stearalkonium halide)或其中两种或更多种的混合物。在一些情况下，阳离子试剂为苯扎氯铵、劳拉氯铵、十二烷基二甲基苄基溴化铵、苄索氯铵(benzethenium chloride)、十六烷基三甲基溴化铵、十四烷基三甲基溴化铵、十二烷基三甲基溴化铵或其中两种或更多种的混合物。在一些情况下，油相为矿物油和轻质矿物油、中链甘油三酯(MCT)、椰子油；氢化油，包括氢化棉籽油、氢化棕榈油、氢化蓖麻油或氢化大豆油；聚氧乙烯氢化蓖麻油衍生物，包括聚烃氧基-40氢化蓖麻油、聚烃氧基-60氢化蓖麻油或聚烃氧基-100氢化蓖麻油。
在一些实施方案中，本文提供了通过使PI3K激酶与有效量的如本文公开的化合物接触来调节PI3K激酶活性的方法。调节可以是抑制或激活激酶活性。在一些实施方案中，本文提供了通过使激酶与有效量的溶液形式的如本文公开的化合物接触来抑制激酶活性的方法。在一些实施方案中，本文提供了通过与表达感兴趣激酶的细胞、组织、器官接触来抑制激酶活性的方法。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者施用有效量的如本文公开的化合物来抑制受试者中的激酶活性的方法。在一些实施方案中，抑制百分比超过约25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%。
在一些实施方案中，该激酶是脂质激酶或蛋白激酶。在一些实施方案中，该激酶选自包括诸如PI3激酶α、PI3激酶β、PI3激酶γ、PI3激酶δ的不同同工型的PI3激酶；DNA-PK；mTor；Abl、VEGFR、Ephrin受体B4(EphB4)；TEK受体酪氨酸激酶(TIE2)；FMS相关的酪氨酸激酶3(FLT-3)；血小板源性生长因子受体(PDGFR)；RET；ATM；ATR；hSmg-1；Hck；Src；表皮生长因子受体(EGFR)；KIT；胰岛素受体(Inulsin Receptor)(IR)和IGFR。
在一些实施方案中，本文公开了通过使PI3激酶与足以调节PI3激酶活性的量的如本文公开的化合物接触来调节PI3激酶活性的方法。调节可以是抑制或激活PI3激酶活性。在一些实施方案中，本文提供了通过使PI3激酶与足以抑制PI3激酶活性的量的如本文公开的化合物接触来抑制PI3激酶活性的方法。在一些实施方案中，本文提供了抑制PI3激酶活性的方法。此种抑制可以在溶液中、在表达一种或多种PI3激酶的细胞中、在包含表达一种或多种PI3激酶的细胞的组织中，或在表达一种或多种PI3激酶的生物体中发生。在一些实施方案中，本文提供了通过使受试者(包括哺乳动物如人)与足以抑制所述受试者中的PI3激酶活性的量的如本文公开的化合物接触来抑制所述受试者中的PI3激酶活性的方法。
在一些实施方案中，本文提供了联合治疗的方法，其中将已知调节其他途径或相同途径的其他组件或甚至重叠的靶标酶组的药剂与如本文公开的化合物或其药学上可接受的形式、盐、酯、前药或衍生物联合使用。在一方面，此类治疗包括但不限于主题化合物与化疗剂、治疗性抗体和放射治疗的联合，以提供协同或叠加的治疗效果。
在一方面，当与抑制IgE产生或IgE活性的药剂联合施用时，如本文公开的化合物或药物组合物可以呈现出协同或叠加的效能。此种联合可以减少与一种或多种PI3Kδ抑制剂的使用相关的高水平IgE的不希望的影响(如果此种影响发生了的话)。这特别可用于治疗自身免疫和炎性病症(AIID)如类风湿性关节炎。另外，如本文公开的PI3Kδ或PI3Kδ/γ抑制剂与mTOR抑制剂的联合施用也可以通过PI3K途径的强化抑制而表现出协同作用。
在单独的但是相关的方面，本文提供了与PI3Kδ相关的疾病的联合治疗，其包括施用PI3Kδ抑制剂和抑制IgE产生或IgE活性的药剂。其他示例性PI3Kδ抑制剂也可适用于这种联合，它们描述于例如美国专利号6,800,620中。此种联合治疗特别可用于治疗自身免疫和炎性疾病(AIID)，包括但不限于类风湿性关节炎。
抑制IgE产生的药剂是本领域已知的，它们包括但不限于下列中的一种或多种：TEI-9874、2-(4-(6-环己基氧基-2-萘氧基)苯基乙酰胺)苯甲酸、雷帕霉素、雷帕霉素的类似物(即，雷帕霉素类似物(rapalog))、TORC1抑制剂、TORC2抑制剂，以及抑制mTORC1和mTORC2的任何其他化合物。抑制IgE活性的药剂包括，例如，抗-IgE抗体如奥马珠单抗和TNX-901。
对于治疗自身免疫疾病，可将主题化合物或药物组合物与包括但不限于
Figure BDA00002756649101171
和
Figure BDA00002756649101172
的常用处方药联合使用。对于治疗呼吸疾病，可将主题化合物或药物组合物与包括但不限于
Figure BDA00002756649101173
Figure BDA00002756649101174
和的常用处方药联合施用。
可以将如本文公开的化合物与用于缓解炎性病状如脑脊髓炎、哮喘和本文所述的其他疾病的症状的其他药剂结合配制或施用。这些药剂包括非甾体抗炎药(NSAID)，例如乙酰水杨酸；布洛芬；萘普生；吲哚美辛；萘丁美酮；托美丁等。皮质类甾醇用于减轻炎症和抑制免疫***的活性。这种类型的示例性药物是***。氯喹(Aralen)或羟氯喹(Plaquenil)也可以在一些患有狼疮的个体中使用。它们可以用作治疗狼疮的皮肤和关节症状的处方。硫唑嘌呤(Imuran)和环磷酰胺(Cytoxan)抑制炎症并倾向于抑制免疫***。其他药剂如甲氨蝶呤和环孢素用于控制狼疮的症状。抗凝血剂用于阻止血液迅速凝固。它们的范围为从阻止血小板粘结的非常低剂量的阿司匹林至肝素/可密定。
在另一方面，本文提供了抑制受试者中的异常细胞生长的药物组合物，其包含一定量的如本文公开的化合物或其药学上可接受的形式、盐、酯、前药或衍生物，以及一定量的抗癌剂(例如，化疗剂)。许多化疗剂是当前本领域已知的并且可以与如本文公开的化合物联合使用。
在一些实施方案中，化疗药物选自有丝***抑制剂、烷化剂、抗代谢药、嵌入抗生素(intercalating antibiotic)、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗激素剂、血管生成抑制剂和抗雄激素剂。非限制性实例为化疗剂、细胞毒性剂和非肽小分子，如
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(甲磺酸伊马替尼)、(硼替佐米)、Casodex(比卡鲁胺)、
Figure BDA00002756649101178
和阿霉素以及许多化疗剂。化疗剂的非限制性实例包括烷化剂如塞替派和环磷酰胺(CYTOXANTM)；烷基磺酸酯如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶如benzodopa、卡波醌、meturedopa和uredopa；亚乙基亚胺和甲基蜜胺(methylamelamine)，包括六甲蜜胺、三亚乙基蜜胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲基蜜胺(trimethylolomelamine)；氮芥如苯丁酸氮芥、萘氮芥、cholophosphamide、雌莫司汀、异环磷酰胺、氮芥、盐酸氧化氮芥(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法仑、新恩比兴(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀、曲磷胺、尿嘧啶氮芥；亚硝基脲如卡莫司汀、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀；抗生素如阿克拉霉素(aclacinomysin)、放线菌素、氨茴霉素(authramycin)、偶氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素C、加利车霉素(calicheamicin)、carabicin、洋红霉素、嗜癌素(carzinophilin)、CasodexTM、色霉素、更生霉素、柔红霉素、地托比星、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、多柔比星、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素、麦考酚酸、诺拉霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泊非霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星、链黑霉素、链佐星、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；抗代谢药如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物如二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双去氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷，雄激素如卡普睾酮、丙酸屈他雄酮、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺素药如氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充剂如亚叶酸(frolinicacid)；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基酮戊酸；安吖啶(amsacrine)；bestrabucil；比生群(bisantrene)；依达曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺；地吖醌；elfomithine；依利醋铵；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇；硝氨吖啶(nitracrine)；喷司他丁；蛋氨氮芥；吡柔比星；鬼臼酸；2-乙基酰肼；丙卡巴肼；PSK.RTM；雷佐生；西佐喃；锗螺胺；替奴佐酸；三亚胺醌；2,2’,2”-三氯三乙胺；乌拉坦；长春地辛；达卡巴嗪；甘露莫司汀；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；gacytosine；阿糖胞苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；塞替派；紫杉烷如紫杉醇(TAXOLTM,Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)和多西他赛(TAXOTERETM,Rhone-Poulenc Rorer,Antony,France)和
Figure BDA00002756649101181
(紫杉醇蛋白结合的粒子)；视黄酸；埃斯波拉霉素(esperamicin)；卡培他滨；以及上述任何化疗剂的药学上可接受的形式、盐、酸或衍生物。也包括用于调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素剂作为适合的化疗细胞调节剂，例如抗***类，包括例如他莫昔芬(NolvadexTM)、雷洛昔芬、抑制芳香酶的4(5)-咪唑、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、凯奥昔芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮和托瑞米芬(Fareston)；和抗雄激素类如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；苯丁酸氮芥；吉西他滨(gemcitabine)；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物如顺铂和卡铂；长春碱；铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；丝裂霉素C；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨；诺维本；诺肖林；替尼泊苷；道诺霉素；氨基蝶呤；希罗达；伊班膦酸盐；喜树碱-11(CPT-11)；拓扑异构酶抑制剂RFS2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)。需要时，如本文公开的化合物或药物组合物可以与诸如以下的常用处方抗癌药物联合施用：
Figure BDA00002756649101191
ABVD、AVICINE、阿巴伏单抗、吖啶甲酰胺(Acridine carboxamide)、阿德木单抗、17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素、Alpharadin、阿伏西地(Alvocidib)、3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲、氨萘非特、蒽二酮、抗-CD22免疫毒素、抗肿瘤药、抗肿瘤发生的草药(Antitumorigenic herb)、阿帕齐醌(Apaziquone)、阿替莫德、硫唑嘌呤、贝洛替康、苯达莫司汀、BIBW2992、比立考达、溴他利星、苔藓抑素(Bryostatin)、丁硫氨酸-亚砜亚胺(Buthionine sulfoximine)、CBV(化疗)、花萼海绵诱癌素(Calyculin)、细胞周期非特异性抗肿瘤剂、二氯乙酸、圆皮海绵内酯(Discodermolide)、依沙芦星、依诺他宾、埃博霉素、艾日布林(Eribulin)、依维莫司、依沙替康、依昔舒林、铁锈醇(Ferruginol)、呋洛地辛(Forodesine)、磷雌酚、ICE化疗方案、IT-101、伊美克、咪喹莫特、吲哚并咔唑(Indolocarbazole)、伊罗夫文、拉尼喹达(Laniquidar)、拉洛他赛(Larotaxel)、来那度胺、鲁坎松、勒托替康、马磷酰胺、米托唑胺、萘福昔定、奈达铂、奥拉帕尼(Olaparib)、奥他赛(Ortataxel)、PAC-1、木瓜(Pawpaw)、匹杉琼(Pixantrone)、蛋白酶体抑制剂、蝴蝶霉素(Rebeccamycin)、雷西莫特(Resiquimod)、鲁比替康(Rubitecan)、SN-38、Salinosporamide A、沙帕他滨(Sapacitabine)、Stanford V、苦马豆素、他拉泊芬、他瑞奎达(Tariquidar)、替加氟-尿嘧啶(Tegafur-uracil)、替莫唑胺(Temodar)、Tesetaxel、四硝酸三铂(Triplatin tetranitrate)、三(2-氯乙基)胺、曲沙他滨、乌拉莫司汀、伐地美生(Vadimezan)、长春氟宁、ZD6126和佐舒喹达(Zosuquidar)。
在一些实施方案中，化疗药物选自hedgehog抑制剂，包括但不限于IPI-926(参见美国专利7,812,164)。其他适合的hedgehog抑制剂包括例如在美国专利7,230,004、美国专利申请公开号2008/0293754、美国专利申请公开号2008/0287420和美国专利申请公开号2008/0293755中描述和公开的那些，所述专利和专利申请的全部内容以引用的方式并入本文。其他适合的hedgehog抑制剂的实例包括在美国专利申请公开号US2002/0006931、US2007/0021493和US2007/0060546，以及国际申请公开号WO2001/19800、WO2001/26644、WO2001/27135、WO2001/49279、WO2001/74344、WO2003/011219、WO2003/088970、WO2004/020599、WO2005/013800、WO2005/033288、WO2005/032343、WO2005/042700、WO2006/028958、WO2006/050351、WO2006/078283、WO2007/054623、WO2007/059157、WO2007/120827、WO2007/131201、WO2008/070357、WO2008/110611、WO2008/112913和WO2008/131354中描述的那些。hedgehog抑制剂的另外的实例包括但不限于，描述于例如Von Hoff D.等，N.Engl.J. Med.2009；361(12):1164-72；Robarge K.D.等，Bioorg Med Chem Lett.2009；19(19):5576-81；Yauch,R.L.等(2009)Science326:572-574；Sciencexpress:1-3(10.1126/science.1179386)；Rudin,C.等(2009)New England J ofMedicine361-366(10.1056/nejma0902903)中的GDC-0449(也称为RG3616或vismodegib)；描述于例如Siu L.等，J.Clin.Oncol.2010；28:15s(增刊；摘要2501)；和National Institute of Health Clinical Trial Identifier No.NCT00670189l中的BMS-833923(也称为XL139)；描述于例如Pan S.等，ACS Med.Chem.Lett.,2010；1(3):130–134中的LDE-225；描述于例如National Institute of HealthClinical Trial Identifier No.NCT01106508中的LEQ-506；描述于例如NationalInstitute of Health Clinical Trial Identifier No.NCT00953758中的PF-04449913；公开于美国专利申请公开号2010/0286114中的Hedgehog途径拮抗剂；描述于例如美国专利申请公开号2010/0093625中的SMOi2-17；描述于例如Rominger C.M.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.2009；329(3):995-1005中的SANT-1和SANT-2；描述于Lucas B.S.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2010；20(12):3618-22中的1-哌嗪基-4-芳基酞嗪或其类似物。
在一些实施方案中，化疗药物选自HSP90抑制剂。HSP90抑制剂可以是格尔德霉素衍生物，例如，苯醌或氢醌袢霉素HSP90抑制剂(例如，IPI-493和/或IPI-504)。HSP90抑制剂的非限制性实例包括IPI-493、IPI-504、17-AAG(也称为坦螺旋霉素(tanespimycin)或CNF-1010)、BIIB-021(CNF-2024)、BIIB-028、AUY-922(也称为VER-49009)、SNX-5422、STA-9090、AT-13387、XL-888、MPC-3100、CU-0305、17-DMAG、CNF-1010、麦克菌素(Macbecin)(例如，麦克菌素I、麦克菌素II)、CCT-018159、CCT-129397、PU-H71或PF-04928473(SNX-2112)。
在一些实施方案中，化疗药物选自PI3K抑制剂(例如，包括本文公开的那些PI3K抑制剂和本文没有公开的那些PI3K抑制剂)。在一些实施方案中，该PI3K抑制剂是PI3K的δ和γ同工型的抑制剂。在一些实施方案中，该PI3K抑制剂是PI3K的α同工型的抑制剂。在其他实施方案中，该PI3K抑制剂是PI3K的一种或多种α、β、δ和γ同工型的抑制剂。可以联合使用的示例性PI3K抑制剂描述于例如WO2010/036380;WO2010/006086、WO09/114870、WO05/113556中。可以与所述药物组合物联合使用的另外的PI3K抑制剂包括但不限于，GSK2126458、GDC-0980、GDC-0941、Sanofi XL147、XL756、XL147、PF-46915032、BKM120、CAL-101、CAL263、SF1126、PX-886和PI3K双重抑制剂(例如Novartis BEZ235)。在一个实施方案中，该PI3K抑制剂是异喹啉酮。在一个实施方案中，该PI3K抑制剂是IPI-145或其衍生物。在其他实施方案中，该PI3K抑制剂是INK1117或其衍生物。
在一些实施方案中，本文提供了联合使用所述化合物或药物组合物与放射治疗来抑制受试者中的异常细胞生长或治疗受试者中的过度增殖性病症的方法。施用放射治疗的技术是本领域已知的，这些技术可以在本文所述的联合治疗中使用。在这种联合治疗中如本文公开的化合物的施用可以如本文所述的那样确定。
放射治疗可以通过数种方法中的一种施用或者通过方法的组合施用，所述方法包括但不限于外线束治疗、内照射治疗、植入物放射疗法、立体定位性放射外科手术、全身放射治疗、放射治疗和持久或暂时的间质近距离放射治疗。如本文使用的术语“近距离放射治疗”是指由***到身体中在肿瘤或其他增殖性组织疾病部位处或附近的在空间上受限的放射性材料递送的放射治疗。该术语意在包括但不限于暴露于放射性同位素(例如，At-211、I-131、I-125、Y-90、Re-186、Re-188、Sm-153、Bi-212、P-32和Lu的放射性同位素)。用作如本文公开的细胞调节剂的适合的放射源包括固体和液体。作为非限制性实例，所述放射源可以为放射性核素，例如作为固体源的I-125、I-131、Yb-169、Ir-192，作为固体源的I-125，或发射光子、β粒子、γ射线或其他治疗射线的其他放射性核素。该放射性材料也可以为由放射性核素的任何溶液，例如，I-125或I-131的溶液制备的流体，或者可以使用含有固体放射性核素如Au-198、Y-90的小粒子的适合的流体浆液制备放射性流体。而且，所述放射性核素可以以凝胶或放射性微球体形式实施。
不受任何理论束缚，如本文公开的化合物可以使得异常细胞对用于杀灭异常细胞和/或抑制异常细胞生长的放射治疗更敏感。因此，本文提供了使受试者中的异常细胞对放射治疗敏感的方法，该方法包括向受试者施用一定量的如本文公开的化合物或其药学上可接受的形式、盐、酯、前药或衍生物，所述量有效地使异常细胞对放射治疗敏感。在该方法中所述化合物、形式、盐的量可以根据本文所述的用于确定此种化合物的有效量的方法测定。
如本文公开的化合物或药物组合物可以与一定量的选自以下的一种或多种物质联合使用：抗血管生成剂、信号转导抑制剂、抗增殖剂、糖酵解抑制剂或自噬抑制剂。
抗血管生成剂如MMP-2(基质金属蛋白酶2)抑制剂、MMP-9(基质金属蛋白酶9)抑制剂和COX-11(环氧合酶11)抑制剂可以与如本文公开的化合物和本文所述的药物组合物联合使用。抗血管生成剂包括，例如，雷帕霉素、坦罗莫司(temsirolimus)(CCI-779)、依维莫司(RAD001)、索拉非尼、舒尼替尼和贝伐珠单抗。有用的COX-II抑制剂的实例包括CELEBREXTM(alecoxib)、伐地考昔和罗非考昔。有用的基质金属蛋白酶抑制剂的实例描述于WO96/33172(1996年10月24日公布)、WO96/27583(1996年3月7日公布)、欧洲专利申请号97304971.1(1997年7月8日提交)、欧洲专利申请号99308617.2(1999年10月29日提交)、WO98/07697(1998年2月26日公布)、WO98/03516(1998年1月29日公布)、WO98/34918(1998年8月13日公布)、WO98/34915(1998年8月13日公布)、WO98/33768(1998年8月6日公布)、WO98/30566(1998年7月16日公布)、欧洲专利公开606,046(1994年7月13日公布)、欧洲专利公开931,788(1999年7月28日公布)、WO90/05719(1990年5月31日公布)、WO99/52910(1999年10月21日公布)、WO99/52889(1999年10月21日公布)、WO99/29667(1999年6月17日公布)、PCT国际申请号PCT/IB98/01113(1998年7月21日提交)、欧洲专利申请号99302232.1(1999年3月25日提交)、英国专利申请号9912961.1(1999年6月3日提交)、美国临时申请号60/148,464(1999年8月12日提交)、美国专利5,863,949(1999年1月26日授权)、美国专利5,861,510(1999年1月19日授权)，以及欧洲专利公开780,386(1997年6月25日公布)，所有这些文献的全部内容均以引用的方式并入本文。在一些实施方案中，MMP-2和MMP-9抑制剂是具有很少或没有抑制MMP-1的活性的那些。其他实施方案包括相对于其他基质金属蛋白酶(即，MAP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-ll、MMP-12和MMP-13)选择性地抑制MMP-2和/或AMP-9的那些。MMP抑制剂的一些非限制性实例是AG-3340、RO32-3555和RS13-0830。
自噬抑制剂包括但不限于氯喹、3-甲基腺嘌呤、羟基氯喹(PlaquenilTM)、巴弗洛霉素A1、5-氨基-4-咪唑甲酰胺核糖核苷(AICAR)、冈田酸(okadaicacid)、抑制2A型或1型蛋白磷酸酶的自噬抑制性海藻毒素、cAMP类似物，以及升高cAMP水平的药物如腺苷、LY204002、N6-巯基嘌呤核糖核苷和长春碱。另外，也可以使用抑制包括但不限于ATG5(其牵涉于自噬)的蛋白质的表达的反义或siRNA。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗受试者的心血管疾病的方法和/或药物组合物，其包含一定量的如本文公开的化合物或其药学上可接受的形式、盐、酯、前药或衍生物，或其同位素标记的衍生物，以及一定量的一种或多种用于治疗心血管疾病的治疗剂。
用于心血管疾病应用的示例性药剂为抗血栓形成剂(例如，***环素和水杨酸盐(酯))、血栓溶解剂(例如，链激酶、尿激酶、组织纤溶酶原激活剂(TPA)和茴香酰化的纤溶酶原-链激酶激活剂复合物(APSAC))、抗血小板剂(例如，乙酰水杨酸(ASA)和氯吡格雷(clopidrogel))、血管舒张剂(例如，硝酸盐类)、钙通道阻滞药、抗增殖剂(例如，秋水仙碱和烷化剂)、嵌入剂、生长调节因子(例如白细胞介素、转化生长因子-β和血小板源性生长因子同源物)、针对生长因子的单克隆抗体、抗炎剂(甾类和非甾类)，以及可以调节血管张力、功能、动脉硬化和干预后对血管或器官损伤的愈合响应的其他药剂。抗生素也可以包括在所述联合或包衣中。而且，包衣可以用于在血管壁内病灶性地实施治疗递送。通过将活性剂掺入在可溶胀聚合物中，活性剂将在聚合物溶胀后被释放。
本文所述的化合物可以与也称为润滑剂的液体或固体组织屏障(tissuebarriers)结合配制或施用。组织屏障的实例包括但不限于多糖、聚糖(polyglycan)、seprafilm、interceed和透明质酸。
可与本文所述的化合物结合施用的药物包括通过吸入有效递送的任何适合的药物，例如，镇痛药、例如可待因、双氢***、麦角胺、芬太尼或***；心绞痛制剂(anginal preparation)，例如地尔硫卓；抗***反应剂，例如色甘酸盐(酯)、酮替芬或奈多罗米；抗感染药，例如头孢菌素类、青霉素类、链霉素、磺胺类、四环素类或喷他脒；抗组胺药，例如美沙吡啉；抗炎药，例如倍氯米松、氟尼缩松、布***、替泼尼旦、曲安奈德或氟替卡松；镇咳药，例如那可丁；支气管扩张药，例如麻黄碱、肾上腺素、非诺特罗、福莫特罗、异丙肾上腺素、间羟异丙肾上腺素、去氧肾上腺素、苯丙醇胺、吡布特罗、瑞普特罗、利米特罗、沙丁胺醇、沙美特罗、特布他林、异他林、妥洛特罗、奥西那林或(-)-4-氨基-3,5-二氯-α-[[[6-[2-(2-吡啶基)乙氧基]己基]-氨基]甲基]苯甲醇；利尿药，例如阿米洛利；抗胆碱能药例如异丙托铵、阿托品或氧托品；激素类，例如可的松、氢化可的松或***龙；黄嘌呤类(xanthines)，例如氨茶碱、胆茶碱、赖氨酸茶碱或茶碱；以及治疗性蛋白质和肽，例如胰岛素或胰高血糖素。本领域技术人员将会清楚，在适当的情况下，所述药物可以以盐的形式(例如作为碱金属盐或胺盐或作为酸加成盐)或作为酯(例如低级烷基酯)使用，以使药物的活性和/或溶解性最佳化。
可用于联合治疗的其他示例性治疗剂包括但不限于如上所述的药剂、放射治疗、激素拮抗剂、激素和它们的释放因子、甲状腺和抗甲状腺药、***类和孕激素类、雄激素类、促肾上腺皮质激素；肾上腺皮质类固醇和它们的合成类似物；肾上腺皮质激素的合成和作用的抑制剂、胰岛素、口服降血糖药剂和内分泌胰腺药理学、影响钙化和骨转换(bone turnover)的药剂：钙、磷酸盐、甲状旁腺激素、维生素D、降钙素、维生素如水溶性维生素、复合维生素B、抗坏血酸、脂溶性维生素、维生素A、K和E、生长因子、细胞因子类、趋化因子类、毒蕈碱性受体激动剂和拮抗剂；抗胆碱酯酶剂；作用于神经肌肉接头和/或自主神经节的药剂；儿茶酚胺类、拟交感神经药和肾上腺素能受体激动剂或拮抗剂；以及5-羟色胺(5-HT，血清素)受体激动剂和拮抗剂。
治疗剂也可以包括用于疼痛和炎症的药剂，例如组胺和组胺拮抗剂、缓激肽和缓激肽拮抗剂、5-羟色胺(血清素)、由膜磷脂的选择性水解产物的生物转化生成的脂质物质、类花生酸类、***素类、血栓烷类、白三烯类、阿司匹林、非甾体抗炎剂、止痛-解热剂、抑制***素类和血栓烷类的合成的药剂、可诱导环氧合酶的选择性抑制剂、可诱导环氧合酶-2的选择性抑制剂、自体有效物质(autacoid)、旁分泌激素、生长抑素、胃泌素、介导在体液和细胞免疫响应中涉及的相互作用的细胞因子、脂质衍生的自体有效物质、类花生酸、β-肾上腺素能激动剂、异丙托铵、糖皮质激素类、甲基黄嘌呤、钠通道阻滞剂、阿片样受体激动剂、钙通道阻滞剂、膜稳定剂和白三烯抑制剂。
本文考虑的另外的治疗剂包括利尿药、加压素、影响水的肾保存的药剂、凝乳酶、血管紧张素、可用于治疗心肌缺血的药剂、抗高血压药剂、血管紧张素转化酶抑制剂、β-肾上腺素能受体拮抗剂、用于治疗高胆固醇血症的药剂和用于治疗血脂异常的药剂。
本文所考虑的其他治疗剂包括用于控制胃酸度的药物、用于治疗消化性溃疡的药剂、用于治疗胃食管返流疾病的药剂、促胃肠动力药、止吐药、在肠易激综合征中使用的药剂、用于腹泻的药剂、用于便秘的药剂、用于炎性肠病的药剂、用于胆疾病的药剂、用于胰腺疾病的药剂。治疗剂包括但不限于，用于治疗原虫感染的治疗剂、用于治疗疟疾、阿米巴病、贾第虫病、滴虫病、锥虫病和/或利什曼病的药物和/或在蠕虫病的化疗中使用的药物。其他治疗剂包括但不限于，抗微生物剂、磺胺类、甲氧苄啶-磺胺甲
Figure BDA00002756649101251
唑喹诺酮(trimethoprim-sulfamethoxazole quinolone)和用于泌尿道感染的药剂、青霉素类、头孢菌素类和其他β-内酰胺抗生素类、含有氨基糖苷的药剂、蛋白质合成抑制剂、在结核病、鸟分枝杆菌复合菌组疾病和麻风病的化疗中使用的药物、抗真菌药剂、包括非逆转录病毒药剂和抗逆转录病毒药剂的抗病毒药剂。
可与主题化合物联合的治疗性抗体的实例包括但不限于抗受体酪氨酸激酶抗体(西妥昔单抗、帕尼单抗、曲妥珠单抗)、抗CD20抗体(利妥昔单抗、托西莫单抗)，以及其他抗体如阿仑珠单抗、贝伐珠单抗和吉妥珠单抗。
而且，本文所述的方法考虑了用于免疫调节的治疗剂如免疫调节剂、免疫抑制剂、耐受原和免疫刺激剂。另外，作用于血液和血液形成器官的治疗剂、造血药剂、生长因子、矿物质和维生素、抗凝血剂、血栓溶解剂和抗血小板药。
对于治疗肾癌，可以将如本文公开的化合物与索拉非尼和/或阿瓦斯汀(avastin)联合。对于治疗子宫内膜病症，可以将如本文公开的化合物与多柔比星、泰索帝(泰素)和/或顺铂(卡铂)联合。对于治疗卵巢癌，可以将如本文公开的化合物与顺铂(卡铂)、泰索帝、多柔比星、托泊替康和/或他莫昔芬联合。对于治疗乳腺癌，可以将如本文公开的化合物与泰索帝(泰素)、吉西他滨(卡培他滨)、他莫昔芬、来曲唑、特罗凯、拉帕替尼、PD0325901、阿瓦斯汀、赫塞汀、OSI-906和/或OSI-930联合。对于治疗肺癌，可以将如本文公开的化合物与泰索帝(泰素)、吉西他滨、顺铂、培美曲塞、特罗凯、PD0325901和/或阿瓦斯汀联合。
可与主题化合物联合的此外的治疗剂可见于Goodman and Gilman’s“ThePharmacological Basis of Therapeutics”，第十版，Hardman、Limbird和Gilman编著，或者Physician’s Desk Reference，这两篇文献的全部内容均以引用的方式并入本文。
根据被治疗的病状，可将本文所述的化合物与本文公开的药剂或其他适合的药剂联合使用。因此，在一些实施方案中，如本文公开的化合物将与如上所述的其他药剂共同施用。当用于联合治疗时，本文所述的化合物可以与第二药剂同时或分开施用。这种联合施用可以包括在同一剂量形式中的两种药剂的同时施用、在分开的剂量形式中的两种药剂的同时施用，以及分开施用。即，可将本文所述的化合物和上述任何药剂一起配制在同一剂量形式中并同时施用。或者，可将如本文公开的化合物和上述任何药剂同时施用，其中这两种药剂存在于分开的制剂中。在另一个替代方案中，可将如本文公开的化合物紧接在上述任何药剂之后施用，反之亦然。在分开施用方案中，如本文公开的化合物和上述任何药剂的施用间隔可以为几分钟，或几小时，或几天。
如本文公开的化合物可以通过能够将所述化合物递送至作用部位的任何方法施用。有效量的如本文公开的化合物可以以单次剂量或多次剂量，通过具有相似效用的药剂的任何已接受施用模式施用，包括直肠施用、口腔施用、鼻内和经皮途径施用、动脉内注射施用、静脉内施用、腹膜内施用、肠胃外施用、肌内施用、皮下施用、口服施用、局部施用、作为吸入剂施用，或经由浸渍或涂覆的装置如支架，或***动脉的圆柱形聚合物递送。
当如本文公开的化合物在包含一种或多种药剂的药物组合物中施用，并且所述药剂具有比如本文公开的化合物短的半衰期时，可以相应地调节所述药剂和如本文公开的化合物的单位剂型。
下面提供的实施例和制备进一步说明和例示了如本文公开的化合物和制备此类化合物的方法。应理解，本公开的范围决不受以下实施例和制备的范围所限制。在以下实施例中，除非另外指明，否则具有单一手性中心的分子作为外消旋混合物存在。除非另外指明，否则具有两个或更多手性中心的那些分子作为非对映异构体的外消旋混合物存在。单一对映异构体/非对映异构体可以通过本领域技术人员已知的方法获得。
实施例
生物活性评估
如本文所述的化合物的活性可以通过以下程序，以及下面实施例中描述的程序确定。激酶的活性通过在激酶的存在下测量来自γ-33P-ATP的γ-33P-磷酸基在N-末端His标记底物上的掺入，该底物在大肠杆菌(E.Coli)中表达并通过常规方法纯化。该测定在96孔聚丙烯板中进行。温育混合物(100,μL)包含25mM Hepes,pH7.4、10mM MgCl2、5mMβ-磷酸甘油、100μM原钒酸钠、5mM DTT、5nM激酶和1μM底物。将抑制剂悬浮在DMSO中，包括对照反应在内的所有反应均以1%DMSO的终浓度进行。通过加入10μMATP(0.5μCiγ-33P-ATP/孔)引发反应并在环境温度下温育45分钟。加入等体积的25%TCA来终止反应并使蛋白质沉淀。将沉淀的蛋白质截留在玻璃纤维B过滤板上，并使用Tomtec MACH III收集器洗掉过量的标记ATP。将板风干，之后加入30μL/孔的Packard Microscint20，并使用Packard TopCount对板进行计数。
化学实施例
本文所述的化学实体可以根据本文的一种或多种说明性方案和/或本领域熟知的技术合成。
除非相反地规定，否则本文所述的反应在大气压力、一般在-10℃至200℃的温度内进行。进一步地，除非另外规定，否则反应时间和条件意在为近似的，例如，在约大气压力，在约-10℃至约110℃的温度范围内进行，历经约1至约24小时的时限；在一些实施方案中运行过夜的反应平均为约16小时的时限。
术语“溶剂”、“有机溶剂”或“惰性溶剂”均表示在结合所述溶剂描述的反应条件下惰性的溶剂，包括，例如，苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、氯仿、亚甲基氯(或二氯甲烷)、***、甲醇、N-甲基吡咯烷酮(“NMP”)、吡啶等。除非相反地规定，否则在本文所述的反应中使用的溶剂为惰性有机溶剂。除非相反地规定，否则对于每克限量试剂(limitingreagent)，1cc(或mL)溶剂构成了体积当量(volume equivalent)。
如果需要，本文所述的化学实体和中间体的分离和纯化可以通过任何适合的分离或纯化程序进行，例如，过滤、萃取、结晶、柱色谱法、薄层色谱法或厚层色谱法(thick-layer chromatography)或者这些程序的组合。适合的分离和离析程序的具体说明通过参考下文的实施例给出。然而，也可以使用其他等同的分离或离析程序。
当需要时，非限制性示例化合物的(R)-和(S)-异构体(如果存在的话)可以通过本领域技术人员已知的方法拆分，例如通过形成非对映异构的盐或复合物来拆分，所述非对映异构的盐或复合物可例如通过结晶分离；通过形成非对映异构的衍生物来拆分，所述非对映异构的衍生物可以例如通过结晶、气-液或液相色谱法分离；通过选择性地使一种对映异构体与对映异构体特异性试剂反应，例如酶氧化或还原，接着分离改性和未改性的对映异构体来拆分；或者通过在手性环境中，例如在手性载体如结合有手性配体的二氧化硅上或在手性溶剂的存在下的气-液或液相色谱法来拆分。或者，特定对映异构体可以通过使用光学活性试剂、底物、催化剂或溶剂进行的不对称合成，或者通过不对称转化将一种对映异构体转化成另一种来合成。
可以任选地使本文所述的化合物与药学上可接受的酸接触以形成相应的酸加成盐。此外，可以任选地使本文所述的化合物与药学上可接受的碱接触以形成相应的碱加成盐。
在一些实施方案中，所公开的化合物一般可以通过普遍熟知的合成方法的适当组合来合成。基于本公开，可用于合成这些化学实体的技术是相关领域技术人员容易明了且容易得到的。许多任选取代的起始化合物和其他试剂可例如从Aldrich Chemical Company(Milwaukee,WI)商购，或者可以由本领域技术人员使用常用的合成方法容易地制备。
在下面提供的讨论是为了说明可用于制备所公开的化合物的多种方法中的某些方法，并不是要限制可在制备本文提供的化合物中使用的反应的范围或反应顺序。
一般合成方法
用于合成Cl-Wd杂环的一般方法：
方法A
用于制备6-氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤的一般条件：
向给定6-氯-9H-嘌呤(A-1)(1.29mol,1当量)和TsOH(0.02mol,0.015当量)在乙酸乙酯(1000mL)中的溶液中加入3,4-二氢-2H-吡喃(1.94mol,1.5当量)，并将由此产生的混合物在回流下搅拌2h。将该反应混合物冷却至室温，加入Na2CO3水溶液(3%,500mL)并将由此产生的混合物搅拌10min。分离出有机层，用水(500mL×2)和盐水(500mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液。将产物溶于乙酸乙酯(50mL)中，然后加入正庚烷(500mL)。将由此产生的混合物在室温下搅拌1h。通过过滤收集沉淀，用庚烷(100mL)冲洗并在真空中干燥从而得到产物6-氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(A-2)，为微黄色固体。
方法B
用于制备4-氯-1,3,5-三嗪-2-胺的一般条件：
将2,4-二氯-1,3,5-三嗪(B-1)(500mg,3.3mmol,1.0当量)溶于-20℃下的浓氢氧化铵(100mL,700mmol,212当量)中，并将由此产生的混合物在该温度下搅拌10min。然后过滤该混合物，用水(5mL×3)冲洗并在真空中干燥从而得到产物4-氯-1,3,5-三嗪-2-胺(B-2)，为固体。
Figure BDA00002756649101301
方法C
用于制备4-氯咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪的一般条件：
经5min的时间将2,2-二甲氧基乙胺(C-1)(21.8mL,200mmol,1.0当量)逐滴加入到-60℃下在氩气气氛下的搅拌着的三氯乙腈(28.8g,200mmol,1当量)在无水THF(70mL)中的溶液中。将由此产生的混合物升温至室温并在室温下搅拌4h。在真空中浓缩该混合物，将残余物分批加入到-30℃下在氩气下的搅拌着的三氟乙酸(100mL)溶液中。然后将由此产生的混合物从-30℃搅拌至室温过夜。在真空中浓缩该反应混合物从而得到产物2-(三氯甲基)-1H-咪唑(C-2)。将该产物用于下一步骤而无需进一步纯化。
将上面获得的残余物(C-2)溶于EtOH(300mL)中。向该溶液中逐滴加入浓H2SO4(98%,30mL,522mmol,2.76当量)，同时保持反应温度低于25℃。将由此产生的混合物在回流下搅拌7h，然后在室温下搅拌过夜。在真空中浓缩该混合物以除去EtOH。用冰水(200mL)稀释由此产生的悬浮液，并用浓氢氧化铵中和从而将pH调节为5-6，同时保持温度低于5℃。通过过滤收集固体，用水(10mL×3)冲洗，并在真空中干燥从而得到第一部分产物。用乙酸乙酯(200mL×2)萃取滤液。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液。将由此产生的残余物与第一部分产物合并，然后在异丙醚中重结晶从而得到产物1H-咪唑-2-甲酸乙酯(C-3)。
向在0℃下的搅拌着的羟胺-o-磺酸(26.64g,235.8mmol,3.0当量)在H2O(17mL)中的溶液中加入1H-咪唑-2-甲酸乙酯(C-3)(11.0g,78.6mmol,1.0当量)，并将由此产生的混合物在90℃下搅拌30min。将该混合物冷却至室温，并分批加入K2CO3(3.6g,26.2mmol,1.0当量)。将由此产生的混合物在室温下搅拌过夜，过滤并用H2O(10mL×3)冲洗。用乙酸乙酯(50mL×5)萃取滤液。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液并通过硅胶快速柱色谱(1%MeOH-DCM)纯化残余物从而得到产物1-氨基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(C-4)，为无色油状物。
将1-氨基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(C-4)(800mg,5.16mmol,1.0当量)和乙酸甲脒(2.68g,25.78mmol,5.0当量)在EtOH(100mL)中的混合物在回流下搅拌过夜。将由此产生的混合物冷却至室温。通过过滤收集固体，用EtOH(3×2mL)和石油醚(2mL×3)冲洗，然后在真空中干燥从而得到产物咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-醇(C-5)。
将咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-醇(C-5)(400mg,2.94mmol,1.0当量)溶于POCl3(10mL,109.2mmol,37.1当量)中，并将由此产生的混合物在回流下搅拌2h。在真空中浓缩该混合物以除去POCl3。将残余物倒入冰水(30mL)中，并用饱和NaHCO3水溶液中和从而将pH调节为6-7，同时保持温度低于5℃。用乙酸乙酯(30mL×4)萃取该混合物。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液，并通过硅胶快速柱色谱(16%的在石油醚中的乙酸乙酯)纯化残余物从而得到产物4-氯咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪(C-6)。
方法D
用于制备4-氯咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪的一般条件：
以与方法C中从化合物(C-3B)合成4-氯咪唑并[1,2-f][1,2,4]三嗪(C-6)的方式类似的方式通过三个步骤顺序从市售材料(D-1)制备4-氯咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪(D-4)。
Figure BDA00002756649101321
方法E
用于合成4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈的一般方法：
向在氩气下的4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(E-1)(3.99g,26.0mmol,1.0当量)在干DCM(150mL)中的悬浮液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(6.02g,33.8mmol,1.3当量)，并将由此产生的混合物在室温下搅拌3h。用MeOH(30mL)稀释该反应混合物，然后在真空中浓缩从而得到浅棕色固体。用H2O(150mL)研磨残余物。通过过滤收集固体，然后在MeOH中重结晶从而得到产物5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(E-2)。
向-78℃下在氩气下的5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(E-2)(2.33g,10.0mmol,1.0当量)在无水THF(100mL)中的溶液中逐滴加入(经10min)n-BuLi溶液(2.5M在THF中的溶液，8.8mL,22.0mmol,2.2当量)。将由此产生的混合物在-78℃下搅拌1h，然后逐滴加入(经10min)DMF(2.0g,11.0mmol,1.1当量)。再将该混合物在-78℃下搅拌30min，然后在室温下搅拌过夜。用H2O(50mL)淬灭该反应混合物，然后在真空中浓缩。用饱和NH4Cl水溶液研磨残余物。通过过滤收集固体，用乙酸乙酯冲洗，并在真空中干燥从而得到产物4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛(E-3)。
向4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛(E-3)(1.17g,6.47mmol,1.0当量)和盐酸羟胺(0.54g,7.77mmol,1.2当量)在EtOH(25mL)中的悬浮液中逐滴加入NaOH(0.31g,7.77mmol,1.2当量)在H2O(4mL)中的水溶液。将由此产生的混合物在室温下搅拌30min，然后用足量的EtOH稀释以允许再搅拌30min。通过过滤收集固体，用H2O冲洗并在真空中干燥从而得到产物4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛肟(E-4)，为异构体混合物。
向4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛肟(E-4)(865mg,4.40mmol,1.0当量)在DCM(20mL)中的悬浮液中加入二氯亚砜(3.1mL,43.7mmol,10.0当量)，并将由此产生的混合物在室温下搅拌过夜。在真空中浓缩该反应混合物。将残余物悬浮在水(60mL)中并加入饱和NaHCO3水溶液从而将pH调节为4。通过过滤收集固体，用水冲洗，接着用乙酸乙酯冲洗从而得到第一部分产物。然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取滤液。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液并将残余物与第一部分产物合并在一起。然后将该产物在乙酸乙酯/己烷(1:1)中重结晶，并在真空中干燥从而得到最终产物4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈(E-5)，为灰白色固体。
Figure BDA00002756649101331
方法F
用于合成4-氯-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的一般方法：
将4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(E-1)(5.01g,32.6mmol,1当量)和Selectfluor(17.32g,48.9mmol,1.5当量)溶于干乙腈(250mL)和AcOH(50mL)的混合物中。将由此产生的混合物在70℃在氩气下搅拌16h。在真空中浓缩该混合物。将残余物溶于DCM-乙酸乙酯(1:1,50mL)混合物中，并通过硅藻土过滤。在真空中浓缩滤液并通过硅胶快速柱色谱(0-0.7%MeOH-DCM)纯化残余物从而得到产物4-氯-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(F-1)，为粉红色固体。
Figure BDA00002756649101332
方法G
用于合成4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺的一般方法：
向78℃下在氩气下的5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(E-2)(6.24g,26.8mmol,1.0当量)在无水THF(100mL)中的混合物中逐滴加入(经30min)n-BuLi溶液(2.5M在THF中的溶液，23.6mL,59.0mmol,2.2当量)。然后将该反应混合物在-78℃下搅拌1h，然后在氩气气氛下分批加入冰水(300g)。将由此产生的混合物升温至室温，然后在室温下搅拌过夜。然后用H2O(200mL)稀释该反应混合物，并用乙酸乙酯(50mL×4)萃取。用浓HCl酸化水层从而将pH调节为3-4。然后通过过滤收集沉淀，用H2O(30mL)冲洗并在真空中干燥从而得到产物4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸(G-1)。
向在室温下的搅拌着的4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸(G-1)(3.11g,15.7mmol,1.0当量)和催化量的DMF在DCM(40mL)和THF(40mL)混合物的悬浮液中逐滴加入乙二酰氯(2.0mL,23.5mmol,1.5当量)。将由此产生的混合物搅拌2h，然后在真空中浓缩。将残余物(G2)溶于DCM(50mL)中，并将由此产生的溶液逐滴加入到在室温下的饱和氢氧化铵水溶液(200mL)中。将由此产生的混合物搅拌30min，然后过滤。然后用H2O(30mL×2)冲洗滤饼。用浓HCl酸化滤液从而将pH调节为4-5。通过过滤收集固体，用水冲洗并在真空中干燥从而得到产物4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺(G-3)。
Figure BDA00002756649101341
方法H
用于合成4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺的一般方法：
将在甲醇中的氨(7N溶液，15mL)逐滴加入到在氩气下的搅拌着的纯2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(H-1)(5.0g,23.04mmol)中，并将由此产生的混合物在室温下搅拌2h。用水淬灭该反应混合物，然后用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液并通过硅胶快速柱色谱(0-20%乙酸乙酯-己烷)纯化残余物从而得到产物4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(H-2)，为白色固体。也可以分离出区域异构体2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(H-3)，为白色固体。
用于合成胺核的一般方法：
Figure BDA00002756649101351
方法I
用于制备(S)-3-(1-氨乙基)-异喹啉-1(2H)-酮的一般条件：
经5min的时间将乙二酰氯(1.65mol,1.1当量)加入到在室温下的搅拌着的给定邻甲基苯甲酸(I-1)(1.5mol,1当量)和DMF(2mL)在DCM(1275mL)中的混合物中，并将由此产生的混合物在室温下搅拌2h。然后在真空中浓缩该混合物。将残余物溶于DCM(150mL)中，将由此产生的溶液(溶液A)直接用于下一步骤。
向搅拌着的苯胺(1.58mol,1.05当量)和三乙胺(3.15mol,2.1当量)在DCM(1350mL)中的混合物中逐滴加入上述溶液A(150mL)，同时通过冰水浴将反应温度维持在25℃至40℃之间。将由此产生的混合物在室温下搅拌2h，然后加入水(1000mL)。分离出有机层并用水(1000mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液。将产物悬浮在正庚烷(1000mL)中并在室温下搅拌30min。通过过滤收集沉淀，用庚烷(500mL)冲洗并在真空中进一步干燥从而得到酰胺(I-2)，为黄色固体。
经30min的时间将正丁基锂在己烷中的溶液(432mol,2.5当量)逐滴加入到-30℃下在氩气气氛下的搅拌着的酰胺(I-2)(173mmol,1当量)在无水THF(250mL)中的混合物中，同时将内部温度保持在-30℃和-10℃之间。然后将由此产生的混合物在-30℃下搅拌30min。
经30min的时间将异丙基氯化镁在THF中的溶液(286mmol,1.65当量)逐滴加入到-30℃下在氩气气氛下的搅拌着的(S)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(260mmol,1.5当量)在无水THF(250mL)中的混合物中，同时将内部温度保持在-30℃和-10℃之间。将由此产生的混合物在-30℃下搅拌30min。将该溶液缓慢地加入到上述反应混合物中，同时将内部温度保持在-30℃和-10℃之间。将由此产生的混合物在-15℃下搅拌1h。用水(50mL)淬灭该反应混合物，然后在-10℃-0℃下用浓HCl酸化从而将pH调节为1-3。将该混合物升温至室温并在真空中浓缩。将残余物溶于MeOH(480mL)中，然后在室温下快速地加入浓HCl(240mL)。将由此产生的混合物在回流下搅拌1h。在真空中浓缩该反应混合物以将体积减少至约450mL。用2:1的庚烷和乙酸乙酯的混合物(500mL×2)萃取残余物。用浓氢氧化铵碱化水层从而将pH值调节为9-10，同时将内部温度保持在-10℃和0℃之间。然后用DCM(300mL×3)萃取该混合物，用盐水洗涤，用MgSO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液并在室温下将残余物溶于MeOH(1200mL)中。在室温下向该溶液中一次性地加入D-(-)–酒石酸(21g,140mmol,0.8当量)。在室温下搅拌30min后，白色固体沉淀析出，在室温下将该混合物浆液化(slurry)10h。通过过滤收集固体并用MeOH(50mL×3)冲洗。将收集的固体悬浮在水(500mL)中，然后在室温下用浓氢氧化铵溶液中和从而将pH调节为9-10。用DCM(200mL×3)萃取该混合物。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液从而得到(S)-3-(1-氨乙基)-异喹啉-1(2H)-酮(I-3)。
Figure BDA00002756649101371
方法J
用于制备7-(1-氨乙基-6-苯基-1,6-萘啶-5(6H)-酮的一般条件：
向2-氰基乙酸乙酯(J-1)(45.2g,400mmol)和给定酮(800mmol)在冰乙酸(50mL)中的混合物中加入哌啶(2mL,20mmol)，并将由此产生的混合物在回流下搅拌24h。将该反应混合物冷却至室温，然后在真空中浓缩。用水(200mL)稀释残余物并用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液并通过硅胶快速柱色谱(0-2%EA/PE)纯化残余物从而得到产物(J-2)，为白色固体。
向(J-2)(285mol)在绝对EtOH(300mL)中的溶液中逐滴加入N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(37.3g,313mmol)，并将由此产生的混合物在回流下搅拌6h。将该混合物冷却至室温，并在真空中浓缩从而得到产物(J-3)，为黄色固体。将该物质用于下一步骤而无需进一步纯化。
将二烯酸酯(J-3)(148mmol)溶于AcOH(120mL)中并在40℃下搅拌该混合物。逐滴加入45%HBr-AcOH溶液(120mL)，然后将该混合物在55℃下搅拌2h。将该混合物冷却至室温，将其倒到冰上，用固体Na2CO3中和，并用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液并通过硅胶快速柱色谱(5-20%EA/PE)纯化残余物从而得到产物(J-4)，为黄色油状物。
向4-取代的2-溴烟酸乙酯(J-4)(52mmol)在1,4-二
Figure BDA00002756649101381
烷(15mL)中的溶液中加入NaOH(8.0g,200mmol)在H2O(15mL)中的溶液，并将由此产生的混合物在回流下搅拌12h。将该混合物冷却至室温，用H2O稀释，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。用浓盐酸酸化水层至pH为1，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用盐水(25mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液从而得到产物烟酸(J-5)，为白色固体。
向(J-5)(60mmol)和DMF(3滴)在CH2Cl2(150mL)中的溶液中逐滴加入乙二酰氯(11.4g,90mmol)，并将由此产生的混合物在室温下搅拌2h。在真空中浓缩该反应混合物从而得到烟酰氯(J-6)，为黄色油状物。
向0℃下的烟酰氯(J-6)(23.26mmol)在无水THF(70mL)中的溶液中缓慢地加入苯胺(25.59mmol)和三乙胺(3.6mL,25.59mmol)。将由此产生的混合物在室温下搅拌1h。用水淬灭该反应混合物并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液从而得到酰胺(J-7)，为棕褐色固体。
向在氩气下的烟酰胺(J-7)(6.77g,23.25mmol)和三丁基(乙烯基)锡(10.2mL,34.88mmol)在DMF(250mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(1.07g,0.93mmol)，并将由此产生的混合物在90℃下搅拌1h。将该混合物冷却至室温，用水淬灭并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液并通过ISCO(硅胶柱，0-60%EA/己烷)纯化残余物从而得到乙烯基烟酰胺(J-8)，为红色固体。
向在室温下的2-乙烯基烟酰胺(J-8)(30.21mmol)在无水DMF(100mL)中的溶液中分批缓慢加入氢化钠(在矿物油中60%，6.04g,151.08mmol)。将由此产生的混合物在室温下搅拌45min。向该混合物中逐滴加入氯乙酸乙酯(16mL,151.08mmol)，并将由此产生的混合物搅拌2h。用水淬灭反应并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液从而得到(J-9)。
向在室温下的(J-9)(17.36mmol)在1,4-二烷-H2O(3:1,150mL)中的溶液中加入四氧化锇(在H2O中4重量%，2.72mL,0.35mmol)，并将由此产生的混合物在室温下搅拌30min。向该混合物中加入高碘酸钠(14.85g,69.44mmol)，并将由此产生的混合物在室温下搅拌16h。通过硅藻土过滤该混合物并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取滤液。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液从而得到产物(J-10)，为棕褐色/黄色固体。
向(J-10)(17.35mmol)在EtOH-乙酸乙酯(3:1,200mL)中的溶液中加入碳酸铯(6.22g,19.09mmol)，并将由此产生的混合物在50℃下搅拌2h。将该混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤。在真空中浓缩滤液并将残余物分配在水和乙酸乙酯之间。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液并通过ISCO(硅胶柱，0-50%EA/Hex)纯化残余物从而得到产物(J-11)，为灰白色固体。
向(J-11)(6.97mmol)在无水MeOH(40mL)中的溶液中分两次加入硼氢化钠(2.62g,69.34mmol)。将该混合物在室温下搅拌16h，用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液从而得到产物(J-12)。
向在室温下的(J-12)(13.61mmol)在无水DCM(50mL)中的溶液中依次加入分子筛(粉末，3.62g)、NMO(1.59G,13.6mmol)和TPAP(四丙基高钌酸铵)(119.5mg,0.34mmol)。将由此产生的混合物在室温下搅拌16h(过夜)。通过硅藻土/硅胶垫(silica gel pad)过滤该混合物并在真空中浓缩滤液从而得到产物(J-13)。
向-78℃下在氩气下的(J-13)(6.80mmol)在无水THF(100mL)中的溶液中逐滴加入甲基氯化镁溶液(在THF中3.0M，6.8mL,20.41mmol)，并将由此产生的混合物从-78℃搅拌至室温，持续2h。加入额外的量的甲基氯化镁溶液(2mL)以使反应完成。用水(150mL)淬灭该反应混合物并用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液并通过ISCO(硅胶柱，0-10%MeOH-DCM)纯化残余物从而得到产物(J-14)，为白色固体。
向0℃下在氩气下的(J-14)(4.28mmol)在无水THF(25mL)中的溶液中加入三苯基膦(2.24g,8.56mmol)，并将由此产生的混合物搅拌5min。向该混合物中加入二苯基磷酰基叠氮化物(2.31mL,10.7mmol)，接着经20min的时间缓慢地加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.69mL,8.56mmol)。将由此产生的混合物从0℃搅拌至室温，持续2h。然后将该混合物分配在乙酸乙酯和水之间。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液并通过ISCO(硅胶柱，0-70%EA/Hex)纯化残余物从而得到产物(J-15)，为白色固体。
对(J-15)(3.08mmol)和钯(10重量%的负载于碳的钯，190mg，按重量计占起始材料的20%)在无水MeOH(25mL)中的混合物脱气，并用氢气吹扫(三个循环)。将该反应混合物在氢气气氛(氢气球)下在室温下搅拌30min。然后通过布氏漏斗上的硅藻土过滤该混合物，并用乙酸乙酯冲洗。在真空中浓缩滤液从而得到产物(J-16)，为灰白色固体。
Figure BDA00002756649101401
方法K
用于制备3-(1-氨乙基)-2-苯基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的一般条件：
将苯甲酸(K-1)(400mmol)、乙二酰氯(101g,800mmol)和DMF(0.2ml)在DCM(400mL)中的混合物在室温下搅拌2h。在真空中浓缩该混合物从而得到酰氯(K-2)，为黄色油状物。将所获得的产物直接用于下一步骤而无需纯化。
将苯胺(420mmol)和三乙胺(71g,700mmol)在DCM(300mL)中的混合物在室温下搅拌10min。向该混合物中逐滴加入酰氯(K-2)(64g,400mmol)，并将由此产生的混合物在室温下搅拌30min。将该反应混合物倒入水(300mL)中并用DCM(200mL×3)萃取，用无水Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液从而得到产物。将该产物悬浮在异丙醚(300mL)中，在回流下搅拌30min，然后冷却至0-5℃。通过过滤收集沉淀并在真空中进一步干燥从而得到产物酰胺(K-3)，为黄色固体。
经1h的时间将正丁基锂在己烷中的溶液(120mL,2.5M,0.3mol,3当量)逐滴加入到-78℃下在氩气气氛下的搅拌着的酰胺(K-3)(0.1mol,1.0当量)在无水THF(225mL)中的溶液中，同时将内部温度保持在-78℃至-50℃之间。将由此产生的混合物在-70℃下搅拌1h，然后快速加入乙二酸二乙酯(17.5g,0.12mol,1.2当量)(并在加入后将温度升高至-20℃)。将该混合物在-50℃下搅拌10min，然后用水(100mL)淬灭。通过过滤除去无机盐，并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取滤液。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液从而得到产物，为半固体。在室温下将该产物在异丙醚(100mL)中浆液化10min。通过过滤收集固体并在真空中进一步干燥从而得到产物(K-4)，为白色固体。所获得的产物直接用于下一步骤。
将化合物(K-4)(88mmol,1当量)溶于HCl/MeOH(10M,100mL,10mL/1g K-4)中，并将由此产生的混合物在回流下搅拌1h。在真空中浓缩该反应混合物，并在室温下将残余物在乙酸乙酯(100mL)中浆液化30min。通过过滤收集固体，用乙酸乙酯(50mL×3)冲洗，并进一步在真空中干燥从而得到产物(K-5)，为白色固体。
经10min的时间将(K-5)(137mmol)缓慢地加入到-78℃下在氮气气氛下的搅拌着的氢化铝锂(15.6g,410mmol)在无水THF(500mL)中的悬浮液中。将由此产生的混合物升温至-30℃并将其搅拌30min(TLC显示反应完成)。然后将该混合物冷却至-78℃，并小心地用水(100mL)淬灭。将该混合物升温至室温，通过硅胶(20g)过滤，并在真空中浓缩滤液。将产物倒入H2O(200mL)中并用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液。将产物悬浮在乙酸乙酯(30mL)中并搅拌10min。通过过滤收集固体并在真空中进一步干燥从而得到产物(K-6)，为白色固体。
向-78℃下在氩气下的搅拌着的乙二酰氯(在DCM中2.0M，12.8mL)在无水DCM(100mL)中的溶液中缓慢地加入DMSO(4.82mL,68mmol)，并将由此产生的混合物在-78℃下搅拌50min。向该反应混合物中缓慢地加入(K-6)(17mmol)在DCM(50mL)中的溶液。将由此产生的混合物在-78℃下搅拌1h，然后加入三乙胺(11.8mL,85mmol)。将该混合物从-78℃搅拌至室温，持续1h并用水(100mL)淬灭。分离出有机层并用DCM(50mL×2)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液从而得到产物(K-7)。
向-78℃下在氩气下的(K-7)(17.0mmol)在无水THF(120mL)中的溶液中逐滴加入甲基氯化镁溶液(在THF中3.0M,14.9mL,44.2mmol)，并将由此产生的混合物在-78℃下搅拌3h。用饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭该混合物并用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液并用20%乙酸乙酯-己烷研磨残余物从而得到产物(K-8)，为浅黄色固体。
向0℃下在氩气下的(K-8)(7.88mmol)在无水THF(60mL)中的溶液中加入三苯基膦(3.1g,11.81mmol)，并将由此产生的混合物搅拌5min。向该混合物中加入二苯基磷酰基叠氮化物(3.41mL,15.76mmol)，接着经20min的时间缓慢地加入偶氮二甲酸二异丙酯(2.32mL,11.81mmol)。将由此产生的混合物从0℃搅拌至室温，持续5h。然后将该混合物分配在乙酸乙酯和水之间。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液并通过ISCO(硅胶柱，0-100%乙酸乙酯/己烷)纯化残余物从而得到产物叠氮化物(K-9)。
对叠氮化物(K-9)(1.1mmol)和钯(10重量%的负载于碳的钯，100mg，按重量计占起始材料的30%)在无水甲醇(20mL)中的混合物脱气，并用氢气吹扫(三个循环)。将该反应混合物在氢气气氛(氢气球)下在室温下搅拌24h。通过布氏漏斗上的硅藻土过滤该混合物，并用乙酸乙酯冲洗。在真空中浓缩滤液从而得到胺(K-10)，为黄色固体。
利用Cl-Wd对胺核进行封端的一般方法：
Figure BDA00002756649101431
方法L
将(S)-3-(1-氨乙基)-异喹啉-1(2H)-酮(I-5)(115mmol,1.0当量)、Cl-Wd(173mmol,1.5当量)和三乙胺(344mmol,3.0当量)溶于n-BuOH(350mL)中，并将该混合物在回流下搅拌16h。将该反应混合物冷却至室温并在真空中浓缩。将残余物在H2O(200mL)和乙酸乙酯(100mL)的混合物中浆液化并在室温下搅拌30min。然后通过过滤收集固体，用乙酸乙酯(25mL)冲洗并在真空中干燥从而得到产物(L-1)。
用于精制Wd杂环的一般方法：
方法M
将已加入浓HCl溶液(2体积)的四氢-2H-吡喃-中间体(M-1)在乙醇(4体积)/水(2体积)中的混合物在室温下搅拌1h。将由此产生的混合物用冷水稀释，用饱和NaHCO3水溶液中和从而将pH调节为8-9，然后用DCM(20体积×3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液。利用超声波振动5min将由此产生的残余物悬浮在石油醚中。通过过滤收集固体并在真空中干燥从而得到产物(M-2)。
方法N
用于合成6-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺的一般方法：
向在0℃下的快速搅拌的1,1,1,3-四氟-2-(三氟甲基)-4-氧杂戊-2-烯(N-1)(10.0g,47.15mmol)和乙酸甲脒(7.37g,70.73mmol)在水(50mL)和二氯甲烷(50mL)中的混合物中逐滴加入氢氧化钠(7.54g,189mmol)在水(40mL)中的溶液，并在完全加入后将由此产生的混合物搅拌30min。分离二氯甲烷层，用1M HCl水溶液和水洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液从而得到4-氟-6-甲氧基-5-(三氟甲基)嘧啶(N-2)，为黄色固体。将该产物直接用于下一步骤而无需进一步纯化。
向压力容器中的4-氟-6-甲氧基-5-(三氟甲基)嘧啶(N-2)(1.10g,5.61mmol)在正丁醇(4mL)中的溶液中加入氢氧化铵(5mL)，并将由此产生的混合物在90℃下搅拌1h。将该混合物冷却至室温，用水淬灭，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液从而得到产物6-甲氧基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(N-3)，为灰白色固体。将该产物直接用于下一步骤而无需进一步纯化。
向6-甲氧基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(N-3)(420mg,2.18mmol)在1,4-二
Figure BDA00002756649101442
烷(10mL)中的溶液中加入浓HCl(1.81mL,21.8mmol)，并将由此产生的混合物在90℃下搅拌3h。将该混合物冷却至室温，然后在真空中浓缩从而得到产物6-氨基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-醇(N-4)，为淡黄色固体。
将压力容器中的6-氨基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-醇(N-4)(300mg,1.66mmol)在POCl3(8mL)中的混合物在100℃下搅拌1h。将该混合物冷却至室温并在真空中浓缩。将残余物溶于水(20mL)中，用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH=9，然后用DCM(30mL x3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液从而得到期望的产物6-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(N-5)，为黄色固体。
实施例1
Figure BDA00002756649101451
通过3-步骤顺序从化合物1制备异喹啉酮4。使用方法I制备化合物1，然后通过根据方法L使其与A-2偶联而将其转化成2。根据方法M将化合物2转化成化合物3。然后根据下面的程序制备化合物4：
向密封管中的(S)-3-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮(3)(100mg,0.24mmol)在1,4-二
Figure BDA00002756649101452
烷(3mL)中的溶液中加入吡咯烷(1.25mL，过量)，并将由此产生的混合物在135℃下搅拌17h。将该混合物冷却至室温，将其分配在乙酸乙酯和水之间。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液并通过ISCO(硅胶柱，0-10%MeOH-DCM)纯化残余物从而得到产物(S)-3-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-2-苯基-8-(吡咯烷-1-基)异喹啉-1(2H)-酮(4)，为灰白色固体。ESI-MS m/z:452.2[M+H]+。
实施例2
Figure BDA00002756649101461
根据下面的程序从化合物3制备异喹啉酮5：
将(S)-3-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮(3)(200mg,0.48mmol)和1-甲基哌嗪(0.267mL,2.4mmol)溶于无水NMP(8mL)中，并对由此产生的溶液脱气并再次充入氩气(两个循环)。向该混合物中依次加入Na2CO3(102mg,0.96mmol)、Pd(OAc)2(11mg,0.048mmol)和二-(1-金刚烷基)-正丁基膦(52mg,0.144mmol)。对由此产生的混合物脱气并再次充入氩气(两个循环)，然后在160℃下在氩气下搅拌16h。将该反应混合物冷却至室温，然后将其分配在水和乙酸乙酯之间。分离出有机层并用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液并通过ISCO(硅胶柱，含有0.1%TEA的0-10%MeOH-DCM)纯化残余物从而得到产物(S)-3-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮(5)，为淡黄色固体。ESI-MS m/z:481.2[M+H]+。
实施例3
Figure BDA00002756649101462
通过使用下面的程序使化合物3与1H-吡唑-4-硼酸偶联来从化合物3制备异喹啉酮6：
将(S)-3-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮(3)(200mg,0.48mmol)和1H-吡唑-4-硼酸(108mg,0.96mmol)溶于无水NMP(8mL)中，并对由此产生的溶液脱气并再次充入氩气(两个循环)。向该混合物中依次加入Na2CO3(152mg,1.44mmol)、Pd(OAc)2(22mg,0.096mmol)和二-(1-金刚烷基)-正丁基膦(104mg,0.288mmol)。对由此产生的混合物脱气并再次充入氩气(两个循环)，然后将其在160℃下在氩气下搅拌3h。将该反应混合物冷却至室温，然后将其分配在水和乙酸乙酯之间。分离出有机层并用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液并用Et2O研磨残余物从而得到产物(S)-3-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-2-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)异喹啉-1(2H)-酮(6)，为淡黄色固体。ESI-MS m/z:449.2[M+H]+。
实施例4
Figure BDA00002756649101471
以与实施例3中的化合物6类似的方式，但用吡啶-3-基硼酸代替1H-吡唑-4-硼酸来从化合物3制备异喹啉酮7。ESI-MS m/z:460.2[M+H]+。
实施例5
Figure BDA00002756649101472
根据下面的程序从化合物3制备异喹啉酮8：
将(S)-3-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮(3)(417mg,1.0mmol)和三丁基(乙烯基)锡(0.58mL,2.0mmol)溶于无水NMP(10mL)中，并对由此产生的溶液脱气并再次充入氩气(两个循环)。向该混合物中依次加入Na2CO3(212mg,2.0mmol)、Pd(OAc)2(45mg,0.2mmol)和二-(1-金刚烷基)-正丁基膦(215mg,0.6mmol)。对由此产生的混合物脱气并再次充入氩气(两个循环)，然后将其在160℃下在氩气下搅拌1h。将该反应混合物冷却至室温，然后将其分配在水和乙酸乙酯之间。分离出有机层并用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液并通过ISCO(硅胶柱，0-10%MeOH-DCM)纯化残余物从而得到产物(S)-3-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-2-苯基-8-乙烯基异喹啉-1(2H)-酮(8)，为灰白色固体。ESI-MS m/z:409.2[M+H]+。
实施例6
Figure BDA00002756649101481
根据下面的程序从化合物8制备异喹啉酮9：
对(S)-3-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-2-苯基-8-乙烯基异喹啉-1(2H)-酮(8)(120mg,0.29mmol)和钯(10重量%的负载于碳的钯，24mg)在无水MeOH(25mL)中的混合物脱气，并用氢气吹扫(三个循环)。将该反应混合物在氢气气氛(氢气球)下在室温下搅拌1h。通过硅藻土过滤该混合物并用乙酸乙酯冲洗。在真空中浓缩滤液并通过ISCO(硅胶柱，0-10%MeOH-DCM)纯化残余物从而得到产物(S)-3-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-8-乙基-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮(9)。ESI-MS m/z:411.2[M+H]+。
实施例7
Figure BDA00002756649101482
根据下面的程序以3个步骤制备异喹啉12。使用方法I制备胺10。然后根据方法L以及随后根据方法M将该胺转化成11。然后以与实施例3中的化合物6类似的方式将化合物11转化成化合物12。ESI-MS m/z:413.2[M+H]+。
实施例8
Figure BDA00002756649101491
以与实施例7中的化合物12类似的方式，但用吡啶-3-基硼酸代替1H-吡唑-4-硼酸来从化合物11制备异喹啉酮13。ESI-MS m/z:424.2[M+H]+。
实施例9
Figure BDA00002756649101492
根据下面的程序，从化合物8制备异喹啉16：
向在室温下的2-(4-甲基-N-苯基-2-乙烯基烟酰氨基)乙酸乙酯(8)(767mg,1.88mmol)在1,4-二
Figure BDA00002756649101493
烷-H2O(3:1,20mL)中的溶液中加入四氧化锇(在H2O中2.5重量%，0.5mL，0.05mmol)，并将由此产生的混合物在室温下搅拌30min。向该混合物中加入高碘酸钠(1.21g,5.53mmol)，并将由此产生的混合物在室温下搅拌30h。通过硅藻土过滤该混合物并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取滤液。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液从而得到产物(S)-3-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-8-甲醛(15)(730mg，95%产率)，为淡黄色固体。ESI-MS m/z:411.2[M+H]+。
向(S)-3-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-8-甲醛(15)(50mg,0.12mmol)在无水1-甲基-2-吡咯烷酮(3mL)中的溶液中加入盐酸羟胺(17mg,0.24mmol)，并将由此产生的混合物在120℃下搅拌16h。将该混合物冷却至室温，将其分配在乙酸乙酯和水之间。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液并通过ISCO(硅胶柱，0-10%MeOH-DCM)纯化残余物从而得到产物(S)-3-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-8-甲腈(16)(14mg，28%产率)，为白色固体。ESI-MS m/z:408.2[M+H]+。
实施例10
Figure BDA00002756649101501
以与实施例2中的化合物5类似的方式，但用二甲胺THF溶液代替1-甲基哌嗪来制备异喹啉酮17。ESI-MS m/z:426.20[M+H]+。
实施例11
Figure BDA00002756649101502
以与实施例3中的化合物6类似的方式，但用1H-吡唑-3-硼酸代替1H-吡唑-4-硼酸来从化合物3制备异喹啉酮18。ESI-MS m/z:449.2[M+H]+。
实施例12
Figure BDA00002756649101503
以与实施例3中的化合物6类似的方式，但用(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸代替1H-吡唑-4-硼酸来从化合物3制备异喹啉酮19。ESI-MS m/z:463.2[M+H]+。
实施例13
Figure BDA00002756649101511
以与实施例7中的化合物12类似的方式，但用(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸代替1H-吡唑-4-硼酸来从化合物11制备异喹啉酮20。ESI-MS m/z:427.2[M+H]+。
实施例14
以与实施例3中的化合物6类似的方式，但用吡啶-4-硼酸代替1H-吡唑-4-硼酸来从化合物3制备异喹啉酮21。ESI-MS m/z:458.2[M+H]+。
实施例15
Figure BDA00002756649101513
以与实施例3中的化合物6类似的方式，但用(3-氟苯基)硼酸代替1H-吡唑-4-硼酸来从化合物3制备异喹啉酮25。ESI-MS m/z:477.2[M+H]+。
实施例16
Figure BDA00002756649101521
以2个步骤从化合物2制备异喹啉酮27：
根据下面的Suzuki偶联法，将化合物2转化成化合物26。将8-氯-2-苯基-3-((S)-1-(9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)异喹啉-1(2H)-酮(2)(100mg,0.2mmol,1.0当量)、6-甲基吡啶-3-基硼酸(56mg,0.41mmol,2.0当量)、Pd(OAc)2(9mg,0.04mmol,0.2当量)、2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三异丙基联苯(58mg,0.12mmol,0.6当量)和Na2CO3(64mg,0.6mmol,3.0当量)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)中。对由此产生的混合物脱气并再次充入氩气三次，然后将其在160℃下在氩气气氛下搅拌1.5h。根据TLC分析确定该反应完成。在真空中浓缩该混合物并通过硅胶快速柱色谱(1:30MeOH-DCM)纯化残余物从而得到产物8-(6-甲基吡啶-3-基)-2-苯基-3-((S)-1-(9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)异喹啉-1(2H)-酮(26);ESI-MS m/z:558.30[M+H]+。
然后使用方法M将化合物26转化成产物27。ESI-MS m/z:474.20[M+H]+。
实施例17
Figure BDA00002756649101522
以2个步骤从化合物2制备异喹啉酮29：
首先使用下面的Buchwald-Hartwig偶联法将化合物2转化成化合物28：将8-氯-2-苯基-3-((S)-1-(9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)异喹啉-1(2H)-酮(2)(300mg,0.6mmol,1.0当量)、吡唑(61mg,0.9mmol,1.5当量)、L-脯氨酸(14mg,0.12mmol,0.2当量)、碘化亚铜(I)(12mg,0.06mmol,0.1当量)和磷酸钾(318mg,1.5mmol,2.5当量)的混合物悬浮在DMSO(10mL)中。对由此产生的混合物脱气并再次充入氩气三次，并将其在140℃下在氩气气氛下搅拌过夜。在反应混合物冷却至室温后，用水(50mL)对它进行稀释并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。用盐水(30mL×2)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液。通过硅胶快速柱色谱(1%MeOH-DCM)纯化产生的残余物从而得到产物2-苯基-8-(1H-吡唑-1-基)-3-((S)-1-(9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)异喹啉-1(2H)-酮(28)。ESI-MS m/z:533.30[M+H]+。
然后使用方法M将化合物28转化成化合物29。ESI-MS m/z:449.25[M+H]+。
实施例18
Figure BDA00002756649101531
以与实施例17中的化合物29类似的方式，但用4-甲基-1H-吡唑代替1H-吡唑来从化合物2制备异喹啉酮30。ESI-MS m/z:463.25[M+H]+。
实施例19
Figure BDA00002756649101532
以与实施例17中的化合物29类似的方式，但用4-甲基-1H-咪唑代替1H-吡唑来从化合物2制备异喹啉酮31。ESI-MS m/z:463.20[M+H]+。
实施例20
以2个步骤从化合物1制备异喹啉酮33。使用方法L(中间体B-2通过方法B制备)将化合物1转化成化合物32。然后根据下面的程序将化合物32转化成33：
将(S)-3-(1-(4-氨基-1,3,5-三嗪-2-基氨基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮(32)(100mg,0.26mmol,1.0当量)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(106mg,0.51mmol,2当量)、PdCl2(dppf)(16mg,0.02mmol,0.08当量)和Na2CO3(81mg,0.765mmol,3.0当量)悬浮在N,N-二甲基乙酰胺(20mL)和水(1mL)的混合物中。对由此产生的混合物脱气并再次充入氩气三次，并将其在120℃下在氩气气氛下搅拌16h。在真空中浓缩该混合物并通过硅胶柱色谱(1-4%MeOH-DCM)纯化残余物从而得到产物3-((S)-1-(4-氨基-1,3,5-三嗪-2-基氨基)乙基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮(33)。ESI-MS m/z:439.25[M+H]+。
实施例21
Figure BDA00002756649101542
以与实施例20中的化合物33类似的方式，但用6-甲基吡啶-3-基硼酸代替1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑来从化合物32制备异喹啉酮34。ESI-MS m/z:450.25[M+H]+。
实施例22
Figure BDA00002756649101551
以3个步骤从化合物1制备异喹啉酮36。首先使用方法L将化合物1转化成化合物35。然后使用类似于实施例20中的化合物33的程序使化合物35与1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑偶联，此后使用方法M将它转化成化合物36。ESI-MS m/z:478.2[M+H]+。
实施例23
以与实施例22中的化合物36类似的方式，但用6-甲基吡啶-3-基硼酸代替1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑来从化合物35制备异喹啉酮37。ESI-MS m/z:487.2[M-H]-。
实施例24
以与实施例22中的化合物36类似的方式，但用吡啶-3-基硼酸代替1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑来从化合物35制备异喹啉酮38。ESI-MS m/z:475.30[M+H]+。
实施例25
Figure BDA00002756649101561
以与实施例1中的化合物4类似的方式，但用吗啉代替吡咯烷来制备异喹啉酮39。ESI-MS m/z:468.0[M+H]+。
实施例26
Figure BDA00002756649101562
以与实施例1中的化合物4类似的方式，但用四氢-2H-吡喃-4-胺代替吡咯烷来制备异喹啉酮40。ESI-MS m/z:482.2[M+H]+。
实施例27
Figure BDA00002756649101563
以与实施例16中的化合物27类似的方式，但用2-甲基吡啶-4-基硼酸代替6-甲基吡啶-3-基硼酸来从化合物2制备异喹啉酮41。ESI-MS m/z:474.30[M+H]+。
实施例28
Figure BDA00002756649101571
根据下面的程序制备异喹啉酮45：通过方法I制备胺42，并使用方法L将其转化成化合物43。然后以与实施例16中的化合物27类似的方式获得化合物44。然后使用方法M将化合物44转化成化合物45。ESI-MS m/z:481.45(M+H)+。
实施例29
根据下面的程序制备异喹啉49：通过方法I制备胺46并使用方法L将其转化成化合物47。然后使用类似于实施例20中的程序使化合物48与吡啶-3-基硼酸偶联，此后根据下面的程序将它转化成化合物49：
将化合物48(290mg,0.49mmol)溶于三氟乙酸(20mL)中，并将由此产生的混合物在回流下搅拌48h。将该混合物冷却至室温，然后在真空中浓缩以除去过量的三氟乙酸。用水(50mL)稀释残余物，用Na2CO3水溶液中和从而将pH调节为8，然后用DCM(100mL×3)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层并过滤。在真空中将滤液浓缩至干并通过硅胶快速色谱(用1-20%梯度的甲醇/二氯甲烷)纯化残余物从而得到产物49(80mg，42.6%产率)，为灰白色固体。ESI-MS m/z:384.2[M+H]+。
实施例30
Figure BDA00002756649101581
以与实施例29中的化合物49类似的方式，但用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替3-吡啶基硼酸来制备化合物50。ESI-MS m/z:387.2[M+H]+。
实施例31
Figure BDA00002756649101582
以2个步骤从化合物1制备异喹啉酮52。使用方法L将化合物1转化成化合物51。然后使用类似于实施例20中的条件使化合物51与1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑偶联从而提供化合物52。ESI-MS m/z:463.4[M+H]+。
实施例32
Figure BDA00002756649101591
以2个步骤从化合物1制备异喹啉酮54。使用方法L将化合物1转化成化合物53。然后使用类似于实施例20中的条件使化合物53与1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑偶联从而提供化合物54。ESI-MS m/z:463.35[M+H]+。
实施例33
以2个步骤从化合物1制备异喹啉酮56。使用方法L将化合物1转化成化合物55。然后使用类似于实施例20中的条件使化合物55与1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑偶联从而提供化合物56。ESI-MS m/z::487.2[M+H]+。
实施例34
Figure BDA00002756649101593
以2个步骤从化合物1制备异喹啉酮58。使用方法L将化合物1转化成化合物57。然后使用类似于实施例20中的条件使化合物57与1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑偶联从而提供化合物58。ESI-MS m/z:505.2[M+H]+。
实施例35
Figure BDA00002756649101601
以2个步骤从化合物1制备异喹啉酮60。使用方法L将化合物1转换成化合物59。然后使用类似于实施例20中的条件使化合物59与1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑偶联从而提供化合物60。ESI-MS m/z:480.2[M+H]+。
实施例36
以2个步骤从化合物10制备异喹啉酮62。使用方法L将化合物10转化成化合物61。然后使用类似于实施例20中的条件使化合物61与1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑偶联从而提供化合物62。ESI-MS m/z:444.2[M+H]+。
实施例37
向密封管中的(S)-3-(1-氨基乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮(1)(1.0g,3.35mmol)和1-甲基-1h-吡唑-4-硼酸(815mg,5.02mmol)在无水DMA(10mL)中的混合物中加入PdCl2(dppf)(219mg,0.27mmol)和Na2CO3水溶液(1M,10.0mL,10.0mmol)，并将由此产生的混合物在120℃下搅拌3h。将该反应混合物冷却至室温，用水淬灭，然后用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液并通过ISCO(硅胶柱，0-8%MeOH-DCM)纯化残余物从而得到产物(S)-3-(1-氨基乙基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮(63)(990mg，85%产率)，为粉红色/洋红色固体。ESI-MS m/z:345.2[M+H]+。
在密封管中将(S)-3-(1-氨基乙基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮(63)(570mg,1.66mmol)、2,4-二氯-5-碘嘧啶(455mg,1.66mmol)和DIEA(0.27mL,1.66mmol)溶于正丁醇(12mL)中，并将由此产生的混合物在100℃下搅拌16h。将该混合物冷却至室温，用水淬灭并用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液从而提供产物(S)-3-(1-((2-氯-5-碘嘧啶-4-基)氨基)乙基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮(64)，为油状物。将所获得的产物用于下一步骤而无需纯化。ESI-MS m/z:583.0[M+H]+。
向密封管中的(S)-3-(1-((2-氯-5-碘嘧啶-4-基)氨基)乙基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮(64)(964mg,1.65mmol)在无水1,4-二
Figure BDA00002756649101612
烷(5mL)中的溶液中加入氢氧化铵(6mL)，并将由此产生的混合物在110℃下搅拌16h。将额外的量的氢氧化铵(3mL)加入到该反应混合物中，并继续搅拌16h。将该混合物冷却至室温，用水淬灭并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液并通过ISCO(硅胶柱，0-8%MeOH-DCM)纯化残余物从而得到产物(S)-3-(1-((2-氨基-5-碘嘧啶-4-基)氨基)乙基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮(65)(532mg，57%产率)，为浅棕褐色固体。ESI-MS m/z:564.0[M+H]+。
实施例38
Figure BDA00002756649101621
以2个步骤从胺10制备化合物67。使用与实施例37中将1转化成63的Suzuki偶联法类似的Suzuki偶联法制备化合物66。然后使用与实施例37中的条件相同的条件，但用H-2代替2,4-二氯-5-碘嘧啶来将化合物66转化成67。ESI-MS m/z:470.2[M+H]+。
实施例39
Figure BDA00002756649101622
以与实施例37中的化合物64类似的方式，但用H-2代替2,4-二氯-5-碘嘧啶来制备化合物68。ESI-MS m/z:506.2[M+H]+。
实施例40
Figure BDA00002756649101631
向密封管中的(S)-3-(1-((2-氨基-5-碘嘧啶-4-基)氨基)乙基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮(65)(240mg,0.43mmol)在无水乙腈(12mL)中的溶液中加入***(209mg,4.26mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(246mg,0.21mmol)和碘化亚铜(57mg,0.30mmol)，并将由此产生的混合物在80℃下搅拌16h。将该混合物冷却至室温，用水淬灭并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液并通过ISCO(硅胶柱，0-10%MeOH-DCM)纯化残余物从而得到产物(S)-2-氨基-4-((1-(8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(69)(60mg，30%产率)。ESI-MS m/z:463.2[M+H]+。
实施例41
Figure BDA00002756649101632
以3个步骤从化合物66制备化合物72。使用类似于实施例37中的程序将化合物66转化成70，然后转化成71。然后使用实施例40中的程序将化合物71转化成产物72。ESI-MS m/z:427.2[M+H]+。
实施例42
根据下面的程序以2个步骤从化合物1制备化合物73：将化合物1(860mg,2.9mmol,1当量)、1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(1.8g,3当量)、碳酸钠(1.6g,5当量)、二乙酸钯(100mg,0.15当量)和RuPhos(400mg,0.30当量)合并在20mL带有搅拌棒的隔膜密封的微波反应管中。用真空吹洗该管并再次充入干燥的氩气三次，然后装入1,4-二
Figure BDA00002756649101642
烷(16mL)和水(4mL)，并在125℃下微波加热3h。然后使用快速硅胶色谱(使用1%的三乙胺在二氯甲烷中的溶液装填30g硅胶，流动相为1-4%梯度的甲醇：二氯甲烷)纯化该反应混合物。NMR分析揭示这种材料是胺63和2.6当量频哪醇的混合物；继续使用该混合物而无需进一步纯化。
在15mL带有O形环密封圈和搅拌棒的厚壁管中装入胺中间体Z(53质量%，300mg，0.46mmol，1当量)、正丁醇(5mL)、二异丙基乙胺(160uL,2当量)和4-氯-5-氰基-6-氨基嘧啶(110mg，1.5当量，商购自Ark Pharm,Inc.)，盖紧，并在120℃浴中进行加热3天。在真空中除去溶剂，将残余物溶于DCM中并用硅胶处理，并进行浓缩。使用快速硅胶色谱(0-5%梯度的甲醇：二氯甲烷)对该化合物进行初步纯化。通过将这种材料的样品分配在***和5%乙酸水溶液之间来对该样品进一步纯化，弃去醚层，并用二氯甲烷萃取水层三次。用硫酸钠干燥合并的有机层从而提供化合物73，产率为31%。ESI-MS m/z:463.26[M+H]+。
实施例43
以与实施例41中的化合物72类似的方式，但用2,4,5-三氯嘧啶代替2,4-二氯-5碘嘧啶来制备化合物74。ESI-MS m/z:472.2[M+H]+。
实施例44
Figure BDA00002756649101652
以2个步骤从化合物2制备化合物76：在带有搅拌棒的2mL厚壁微波反应管中装入化合物2(120mg,0.24mmol,1当量)、2-甲氧基嘧啶-5-硼酸(74mg,2当量)、碳酸钠(130mg,5当量)、二乙酸钯(8mg,0.15当量)和RuPhos(34mg,0.30当量)，然后用隔膜盖紧并用真空吹洗三次，再次充入干燥的氩气。加入1,4-二
Figure BDA00002756649101653
烷(1.6mL)和水(0.4mL)，并在125℃下对该反应物进行微波加热3h，在此时LC/MS显示起始氯化物完全消耗。用DCM稀释该反应混合物，用硅胶(0.5g)处理并浓缩，然后通过快速色谱纯化，洗脱15g硅胶(1-4%梯度的甲醇/二氯甲烷)从而提供140mg化合物75，为灰白色粉末。ESI-MS m/z575.36[M+H]+。
然后使用方法M将化合物75转化成化合物76。ESI-MS m/z:491.22[M+H]+。
实施例45
Figure BDA00002756649101661
以与实施例44中的化合物75类似的方式，但用2-甲基嘧啶-5-基硼酸代替2-甲氧基嘧啶-5-基硼酸来制备化合物77。ESI-MS m/z475.21[M+H]+。
实施例46
Figure BDA00002756649101662
以与实施例37中的化合物64类似的方式，但用N-5代替2,4-二氯-5-碘嘧啶并用异丙醇代替正丁醇来制备化合物78。ESI-MS m/z:506.2[M+H]+。
实施例47
Figure BDA00002756649101663
根据下面的程序从69制备化合物79：
向(S)-2-氨基-4-((1-(8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(69)(30.4mg,0.066mmol)在无水甲苯(1mL)中的溶液中加入乙醛肟(10μL,0.13mmol)、乙酸钯(2mg,0.0066mmol)和三苯基膦(4mg,0.013mmol)，并将由此产生的混合物在80℃下搅拌2h。加入额外的量的乙醛肟(10μL,0.13mmol)、乙酸钯(2mg,0.0066mmol)和三苯基膦(4mg,0.013mmol)，并继续在80℃下搅拌2h。将该混合物冷却至室温，用水(30mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中浓缩滤液并通过ISCO柱色谱(硅胶柱，0-8.5%MeOH-DCM)纯化残余物从而得到期望的产物(S)-2-氨基-4-((1-(8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(79)，为白色固体。ESI-MS m/z:481.2[M+H]+。
表4.所选化合物的体外IC50数据。
Figure BDA00002756649101671
表5.具有表4中描述的IC50结果的化合物的结构。
Figure BDA00002756649101682
Figure BDA00002756649101691
Figure BDA00002756649101701
实施例48：p110α/p85α、p110β/p85α、p110δ/p85α和p110γ的表达和抑制测定：I类PI3-K可以购买(p110α/p85α、p110β/p85α、p110δ/p85α购自Upstate，p110γ购自Sigma)或者如先前所述(Knight等，2004)的那样表达。使用针对脂质激酶活性的标准TLC测定(如下所述)或高通量膜捕获测定(high-throughput membrane capture assay)测量IC50值。激酶反应通过制备含有激酶、抑制剂(2%DMSO终浓度)、缓冲液(25mM HEPES,pH7.4,10mMMgCl2)和刚经超声波处理的磷脂酰肌醇(100μg/ml)的反应混合物来进行。通过加入含有10μCiγ-32P-ATP的ATP至终浓度为10μM或100μM来引发反应，并将反应在室温下进行5分钟。然后为了进行TLC分析，通过加入105μl1N HCl，接着加入160μl CHCl3:MeOH(1:1)来终止反应。对两相混合物进行涡旋，短暂离心，并使用预涂有CHCl3的凝胶上样吸液管吸头将有机相转移至新管中。将该萃取物点样到TLC板上并在正丙醇:1M乙酸的65:35溶液中展开3-4小时。然后干燥TLC板，使其暴露于磷光成像屏(phosphorimagerscreen)(Storm,Amersham)并进行定量。对于每种化合物，以代表由最高测试浓度(通常为200μM)的两倍稀释的10-12种抑制剂浓度测量激酶活性。对于显示出显著活性的化合物，将IC50测定重复2至4次，所报告的值是这些独立测量值的平均值。
可以使用用于测定PI3-K活性的其他市售试剂盒或***。市售试剂盒或***可用于筛选包括但不限于PI3-激酶α、β、δ和γ的PI3-K的抑制剂和/或激动剂。示例性***是来自Upstate的PI3-激酶(人)HTRFTM Assay。该测定可以根据制造商建议的程序实施。简言之，该测定是对由PI3-K活性形成的PIP3产物进行间接测量的时间分辨FRET测定。在微滴定板(例如384孔微滴定板)中进行激酶反应。总反应体积为约20μl/孔。在第一步中，向每个孔中加入在20%二甲基亚砜中的2μl测试化合物，得到2%DMSO终浓度。接着，向每个孔中加入约14.5μl激酶/PIP2混合物(在1X反应缓冲液中稀释)以使激酶终浓度为0.25-0.3μg/ml且PIP2终浓度为10μM。将板密封并在室温温育15分钟。为了启动反应，向每个孔中加入3.5μl ATP(在1X反应缓冲液中稀释)以使ATP终浓度为10μM。将板密封并在室温下温育1小时。通过向每个孔中加入5μl终止溶液来终止反应，然后向每个孔中加入5μl检测混合物。将板密封，在室温下温育1小时，然后在适当的板读取器上读数。分析数据并使用GraphPad Prism5得到IC50。
实施例49：Abl的表达和抑制测定
一种或多种如本文公开的化合物的针对Abl激酶的交叉活性或该交叉活性的缺乏可根据本领域已知的任何程序或下面公开的方法测量。本文所述的化合物可针对重组全长Abl或Abl(T315I)(Upstate)在含有25mM pH7.4的HEPES、10mM MgCl2、200μM ATP(2.5μCiγ-32P-ATP)和0.5mg/mL BSA的测定中一式三份地测定。使用经优化的Abl肽底物EAIYAAPFAKKK作为磷酸受体(200μM)。通过点样到磷酸纤维素薄片上来终止反应，所述磷酸纤维素薄片用0.5%磷酸洗涤(约6次，每次5-10分钟)。将薄片干燥并通过磷光成像定量所转移的放射性。
实施例50：Hck的表达和抑制测定
一种或多种如本公开的化合物的针对Hck激酶的交叉活性或该交叉活性的缺乏可根据本领域已知的任何程序或下面公开的方法测量。本文所述的化合物可针对重组全长Hck在含有25mM pH7.4的HEPES、10mM MgCl2、200μM ATP(2.5μCiγ-32P-ATP)和0.5mg/mL BSA的测定中一式三份地测定。使用经优化的Src家族激酶肽底物EIYGEFKKK作为磷酸受体(200μM)。通过点样到磷酸纤维素薄片上来终止反应，所述磷酸纤维素薄片用0.5%磷酸洗涤(约6次，每次5-10分钟)。将薄片干燥并通过磷光成像定量所转移的放射性。
实施例51：胰岛素受体(IR)的表达和抑制测定
一种或多种如本文公开的化合物的针对IR受体激酶的交叉活性或该交叉活性的缺乏可根据本领域已知的任何程序或下面公开的方法测量。本文所述的化合物可针对重组胰岛素受体激酶结构域(Upstate)在含有25mM pH7.4的HEPES、10mM MgCl2、10mM MnCl2、200μM ATP(2.5μCiγ-32P-ATP)和0.5mg/mL BSA的测定中一式三份地测定。使用Poly E-Y(Sigma;2mg/mL)作为底物。通过点样到硝化纤维素上来终止反应，所述硝化纤维素用1MNaCl/1%磷酸洗涤(约6次，每次5-10分钟)。将薄片干燥并通过磷光成像定量所转移的放射性。
实施例52：Src的表达和抑制测定
一种或多种如本文公开的化合物的针对Src激酶的交叉活性或该交叉活性的缺乏可根据本领域已知的任何程序或下面公开的方法测量。本文所述的化合物可针对重组全长Src或Src(T338I)在含有25mM pH7.4的HEPES、10mM MgCl2、200μM ATP(2.5μCiγ-32P-ATP)和0.5mg/mL BSA的测定中一式三份地测定。使用经优化的Src家族激酶肽底物EIYGEFKKK作为磷酸受体(200μM)。通过点样到磷酸纤维素薄片上来终止反应，所述磷酸纤维素薄片用0.5%磷酸洗涤(约6次，每次5-10分钟)。将薄片干燥并通过磷光成像定量所转移的放射性。
实施例53：DNA-PK(DNAK)的表达和抑制测定
一种或多种如本文公开的化合物的针对DNAK激酶的交叉活性或该交叉活性的缺乏可根据本领域已知的任何程序测量。DNA-PK可购自Promega并使用DNA-PK测定***(Promega)根据制造商说明书测定。
实施例54：mTOR的表达和抑制测定
一种或多种如本文公开的化合物的针对mTor的交叉活性或该交叉活性的缺乏可根据本领域已知的任何程序或下面公开的方法测量。本文所述的化合物可针对重组mTOR(Invitrogen)在含有50mM pH7.5的HEPES、1mMEGTA、10mM MgCl2、2.5mM0.01%Tween、10μM ATP(2.5μCiμ-32P-ATP)和3μg/mL BSA的测定中测试。使用大鼠重组PHAS-1/4EBP1(Calbiochem;2mg/mL)作为底物。通过点样到硝化纤维素上来终止反应，所述硝化纤维素用1M NaCl/1%磷酸洗涤(约6次，每次5-10分钟)。将薄片干燥并通过磷光成像定量所转移的放射性。
用于测定mTOR活性的其他试剂盒或***是市售的。例如，可使用Invitrogen的LanthaScreenTM Kinase测定来测试本文公开的mTOR抑制剂。这种测定是对GFP标记的4EBP1在mTOR激酶作用下的磷酸化进行测量的时间分辨FRET平台。激酶反应在白色384孔微滴定板中进行。总反应体积为20μl/孔，反应缓冲液组成为50mM pH7.5的HEPES、0.01%聚山梨酯20、1mM EGTA、10mM MnCl2和2mM DTT。在第一步中，向每个孔中加入在20%二甲基亚砜中的2μl测试化合物，得到2%DMSO终浓度。接着，向每个孔中加入8μl mTOR在反应缓冲液中的稀释液以使终浓度为60ng/ml。为了启动反应，向每个孔中加入10μlATP/GFP-4EBP1混合物(在反应缓冲液中稀释)以使ATP终浓度为10μM和GFP-4EBP1终浓度为0.5μM。将板密封并在室温下温育1小时。通过向每个孔中加入10μl Tb-抗-pT464EBP1抗体/EDTA混合物(在TR-FRET缓冲液中稀释)以使抗体终浓度为1.3nM和EDTA终浓度为6.7mM来终止反应。将板密封，在室温下温育1小时，然后在为LanthaScreenTM TR-FRET设立的板读取器上读数。分析数据并使用GraphPadPrism5得到IC50。
实施例55：血管内皮生长受体的表达和抑制测定
一种或多种如本文公开的化合物的针对VEGF受体的交叉活性或该交叉活性的缺乏可根据本领域已知的任何程序或本文公开的方法测量。本文所述的化合物可针对重组KDR受体激酶结构域(Invitrogen)在含有25mM pH7.4的HEPES、10mM MgCl2、0.1%BME、10μM ATP(2.5μCiμ-32P-ATP)和3μg/mL BSA的测定中测试。使用Poly E-Y(Sigma;2mg/mL)作为底物。通过点样到硝化纤维素上来终止反应，所述硝化纤维素用1M NaCl/1%磷酸洗涤(约6次，每次5-10分钟)。将薄片干燥并通过磷光成像定量所转移的放射性。
实施例56：肝配蛋白受体B4(EphB4)的表达和抑制测定
一种或多种如本文公开的化合物的针对EphB4的交叉活性或该交叉活性的缺乏可根据本领域已知的任何程序或下面公开的方法测量。本文所述的化合物可针对重组肝配蛋白受体B4激酶结构域(Invitrogen)在含有25mM pH7.4的HEPES、10mM MgCl2、0.1%BME、10μM ATP(2.5μCiμ-32P-ATP)和3μg/mL BSA的测定中测试。使用Poly E-Y(Sigma;2mg/mL)作为底物。通过点样到硝化纤维素上来终止反应，所述硝化纤维素用1M NaCl/1%磷酸洗涤(约6次，每次5-10分钟)。将薄片干燥并通过磷光成像定量所转移的放射性。
实施例57：表皮生长因子受体(EGFR)的表达和抑制测定
一种或多种如本文公开的化合物的针对EGFR激酶的交叉活性或该交叉活性的缺乏可根据本领域已知的任何程序或下面公开的方法测量。本文所述的化合物可针对重组EGF受体激酶结构域(Invitrogen)在含有25mM pH7.4的HEPES、10mM MgCl2、0.1%BME、10μM ATP(2.5μCiμ-32P-ATP)和3μg/mL BSA的测定中测试。使用Poly E-Y(Sigma;2mg/mL)作为底物。通过点样到硝化纤维素上来终止反应，所述硝化纤维素用1M NaCl/1%磷酸洗涤(约6次，每次5-10分钟)。将薄片干燥并通过磷光成像定量所转移的放射性。
实施例58：KIT激酶的表达和抑制测定
一种或多种如本文公开的化合物的针对KIT激酶的交叉活性或该交叉活性的缺乏可根据本领域已知的任何程序或下面公开的方法测量。本文所述的化合物可针对重组KIT激酶结构域(Invitrogen)在含有25mM pH7.4的HEPES、10mM MgCl2、1mM DTT、10mM MnCl2、10μM ATP(2.5μCiμ-32P-ATP)和3μg/mL BSA的测定中测试。使用Poly E-Y(Sigma;2mg/mL)作为底物。通过点样到硝化纤维素上来终止反应，所述硝化纤维素用1MNaCl/1%磷酸洗涤(约6次，每次5-10分钟)。将薄片干燥并通过磷光成像定量所转移的放射性。
实施例59：RET的表达和抑制测定
一种或多种如本文公开的化合物的针对RET激酶的交叉活性或该交叉活性的缺乏可根据本领域已知的任何程序或下面公开的方法测量。本文所述的化合物可针对重组RET激酶结构域(Invitrogen)在含有25mM pH7.4的HEPES、10mM MgCl2、2.5mM DTT、10μM ATP(2.5μCiμ-32P-ATP)和3μg/mL BSA的测定中测试。使用经优化的Abl肽底物EAIYAAPFAKKK作为磷酸受体(200μM)。通过点样到磷酸纤维素薄片上来终止反应，所述磷酸纤维素薄片用0.5%磷酸洗涤(约6次，每次5-10分钟)。将薄片干燥并通过磷光成像定量所转移的放射性。
实施例60：血小板源性生长因子受体(PDGFR)的表达和抑制测定
一种或多种如本文公开的化合物的针对PDGFR激酶的交叉活性或该交叉活性的缺乏可根据本领域已知的任何程序或下面公开的方法测量。本文所述的化合物可针对重组PDG受体激酶结构域(Invitrogen)在含有25mM pH7.4的HEPES、10mM MgCl2、2.5mM DTT、10μM ATP(2.5μCiμ-32P-ATP)和3μg/mL BSA的测定中测试。使用经优化的Abl肽底物EAIYAAPFAKKK作为磷酸受体(200μM)。通过点样到磷酸纤维素薄片上来终止反应，所述磷酸纤维素薄片用0.5%磷酸洗涤(约6次，每次5-10分钟)。将薄片干燥并通过磷光成像定量所转移的放射性。
实施例61：FMS相关的酪氨酸激酶3(FLT-3)的表达和抑制测定
一种或多种如本文公开的化合物的针对FLT-3激酶的交叉活性或该交叉活性的缺乏可根据本领域已知的任何程序或下面公开的方法测量。本文所述的化合物可针对重组FLT-3激酶结构域(Invitrogen)在含有25mM pH7.4的HEPES、10mM MgCl2、2.5mM DTT、10μM ATP(2.5μCi μ-32P-ATP)和3μg/mL BSA的测定中测试。使用经优化的Abl肽底物EAIYAAPFAKKK作为磷酸受体(200μM)。通过点样到磷酸纤维素薄片上来终止反应，所述磷酸纤维素薄片用0.5%磷酸洗涤(约6次，每次5-10分钟)。将薄片干燥并通过磷光成像定量所转移的放射性。
实施例62：TEK受体酪氨酸激酶(TIE2)的表达和抑制测定
一种或多种如本文公开的化合物的针对TIE2激酶的交叉活性或该交叉活性的缺乏可根据本领域已知的任何程序或下面公开的方法测量。本文所述的化合物可针对重组TIE2激酶结构域(Invitrogen)在含有25mM pH7.4的HEPES、10mM MgCl2、2mM DTT、10mM MnCl2、10μM ATP(2.5μCiμ-32P-ATP)和3μg/mL BSA的测定中测试。使用Poly E-Y(Sigma;2mg/mL)作为底物。通过点样到硝化纤维素上来终止反应，所述硝化纤维素用1MNaCl/1%磷酸洗涤(约6次，每次5-10分钟)。将薄片干燥并通过磷光成像定量所转移的放射性。
实施例63：B细胞激活和增殖测定
根据本领域已知的标准程序确定一种或多种主题化合物抑制B细胞激活和增殖的能力。例如，建立了测量活细胞代谢活性的体外细胞增殖测定。该测定在96孔微滴定板中使用阿尔玛蓝(Alamar Blue)还原(Alamar Bluereduction)进行。Balb/c脾B细胞经Ficoll-PaqueTM PLUS梯度纯化，接着使用MACS B细胞分离试剂盒(Miletenyi)进行磁性细胞分离。将细胞在B细胞培养基(RPMI+10%FBS+Penn/Strep+50μM bME+5mM HEPES)中以90μl、50,000个细胞/孔接种。将本文公开的化合物稀释在B细胞培养基中并以10μl体积加入。将板在37℃、5%CO2(0.2%DMSO终浓度)下温育30分钟。然后加入50μl B细胞剌激混合物(stimulation cocktail)，所述剌激混合物含有在B细胞培养基中的10μg/ml LPS或5μg/ml F(ab’)2驴抗小鼠IgM及2ng/ml重组小鼠IL4。将板在37℃、5%CO2下温育72小时。向每个孔中加入体积为15μL的阿尔玛蓝试剂并将板在37℃和5%CO2下温育5小时。在560Ex/590Em处读取阿尔玛蓝荧光，并使用GraphPad Prism5计算IC50值或EC50值。
实施例64：肿瘤细胞系增殖测定
根据本领域已知的标准程序确定一种或多种主题化合物抑制肿瘤细胞系增殖的能力。例如，可以进行体外细胞增殖测定以测量活细胞的代谢活性。该测定在96孔微滴定板中使用阿尔玛蓝还原进行。人肿瘤细胞系由ATCC获得(例如MCF7、U-87MG、MDA-MB-468、PC-3)，在T75烧瓶中生长至融合，用0.25%胰蛋白酶进行胰蛋白酶化，用肿瘤细胞培养基(DMEM+10%FBS)洗涤一次，并在肿瘤细胞培养基中以90μl、5,000个细胞/孔接种。将本文公开的化合物稀释在肿瘤细胞培养基中并以10ul体积加入。将板在37℃、5%CO2下温育72小时。向每个孔中加入体积为10μL的阿尔玛蓝试剂并将板在37℃和5%CO2下温育3小时。在560Ex/590Em处读取阿尔玛蓝荧光，并使用GraphPad Prism5计算IC50值。
实施例65：体内抗肿瘤活性
本文所述的化合物可在一组人和鼠科动物肿瘤模型中进行评价。
紫杉醇难治性的肿瘤模型
1.临床来源的卵巢癌模型
这种肿瘤模型由卵巢癌患者的肿瘤活组织切片建立。肿瘤活组织切片取自患者。使用每2天x5的方案将本文所述的化合物施用给荷有分阶段肿瘤(staged tumor)的裸小鼠。
2.A2780Tax人卵巢癌异种移植物(突变微管蛋白)
A2780Tax是耐紫杉醇的人卵巢癌模型。通过将细胞与紫杉醇和维拉帕米(一种MDR逆转剂)共温育来从敏感性亲代A2780系获得A2780Tax。它的耐药机制已被证明是非MDR相关的并且归因于编码β-微管蛋白的基因突变。可将本文所述的化合物以每2天x5的方案施用给荷有阶段肿瘤的小鼠。
3.HCT116/VM46人结肠癌异种移植物(多重耐药性)
HCT116/VM46是由敏感性HCT116亲代系发展而来的耐MDR的结肠癌。生长在在裸小鼠体内，HCT116/VM46已经一致性地显示出对紫杉醇的高耐药性。可将本文所述的化合物以每2天x5的方案施用给荷有分阶段肿瘤的小鼠。
4.M5076鼠科动物肉瘤模型
M5076是在体内固有地难以被紫杉醇治疗的小鼠纤维肉瘤。可将本文所述的化合物以每2天x5的方案施用给荷有分阶段肿瘤的小鼠。
在多重耐药的人结肠癌异种移植物HCT/VM46或本领域已知的任何其他模型(包括本文所述的那些模型)中，一种或多种如本文公开的化合物可与其他治疗剂在体内联合使用。
实施例66：微粒体稳定性测定
根据本领域已知的标准程序确定一种或多种主题化合物的稳定性。例如，通过体外测定确定一种或多种主题化合物的稳定性。例如，建立了体外微粒体稳定性测定，其测量一种或多种主题化合物在与小鼠、大鼠或人的肝微粒体反应时的稳定性。微粒体与化合物的反应在1.5mL Eppendorf管中进行。每管含有0.1μL10.0mg/ml NADPH;75μL20.0mg/ml小鼠、大鼠或人肝微粒体；0.4μL0.2M磷酸盐缓冲液和425μL ddH2O。阴性对照(不含NADPH)管含有75μL20.0mg/ml小鼠、大鼠或人肝微粒体；0.4μL0.2M磷酸盐缓冲液和525μL ddH2O。通过加入1.0μL10.0mM测试化合物来启动反应。在37℃下温育反应管。在反应的第0、5、10、15、30和60分钟时，将100μL样品收集至含有300μL冷甲醇的新Eppendorf管中。以15,000rpm离心样品以除去蛋白质。将离心样品的上清液转移至新管中。与微粒体反应后上清液中的稳定化合物的浓度通过液相色谱/质谱(LC-MS)测量。
实施例67：血浆稳定性测定
一种或多种主题化合物在血浆中的稳定性根据本领域已知的标准程序确定。参见例如Rapid Commun.Mass Spectrom.,10:1019-1026。下面的程序为使用人血浆的HPLC-MS/MS测定；也可使用包括猴、犬、大鼠和小鼠的其他物种。在使用之前在冰水浴中解冻冷冻的肝素化人血浆，并在4℃下以2000rpm旋转10分钟。向预热血浆的等分试样中加入来自400μM原液的主题化合物，以获得最终测定体积400μL(或800μL，用于半衰期测定)，其含有5μM测试化合物和0.5%DMSO。在振荡下将反应物在37℃下温育0分钟和60分钟，或者在37℃下温育0、15、30、45和60分钟用于半衰期测定。通过将50μL温育混合物转移到200μL冰冷的乙腈中来终止反应并通过振荡5分钟来混合反应物。在4℃下以6000×g离心样品15分钟，并将120μL上清液移至洁净的管中。然后蒸发样品至干燥，并通过HPLC-MS/MS进行分析。
在一个实施方案中，一种或多种对照或参比化合物(5μM)与测试化合物同时测试，所述测试化合物为一种具有低血浆稳定性的化合物，丙氧卡因和另一种具有中等血浆稳定性的化合物，丙胺太林。
在乙腈/甲醇/水(1/1/2,v/v/v)中复溶样品，并使用所选择的反应监控(SRM)通过(RP)HPLC-MS/MS进行分析。HPLC条件由带有自动进样器的双元LC泵、混合模式的C12，2×20mm柱和梯度程序组成。通过HPLC-MS/MS记录对应于分析物的峰面积。将60分钟后剩余的母体化合物相对于在零时刻剩余的量的比值(表示为百分比)报告为血浆稳定性。在测定半衰期的情况下，根据剩余化合物(%)相对于时间的对数曲线的初始线性范围的斜率来估算半衰期(假设为一级动力学)。
实施例68：化学稳定性
一种或多种主题化合物的化学稳定性根据本领域已知的标准程序确定。下面详细描述了用于确定主题化合物的化学稳定性的示例性程序。用于化学稳定性测定的默认缓冲液为pH7.4的磷酸盐缓冲盐水(PBS)；可以使用其他适合的缓冲液。向PBS等分试样(一式两份)中加入来自100μM原液的主题化合物，以获得最终测定体积400μL，其含有5μM测试化合物和1%DMSO(对于半衰期的测定，制备700μL的总样品体积)。在振荡下将反应物在37℃下温育24小时；对于半衰期测定，将样品温育0、2、4、6和24小时。通过将100μL温育混合物立即加入到100μL乙腈中并涡旋5分钟来终止反应。然后将该样品储存在-20℃下直至通过HPLC-MS/MS分析。当需要的时候，对照化合物或参比化合物如苯丁酸氮芥(5μM)与感兴趣的主题化合物同时测试，因为这种化合物在24小时时间内大部分被水解。使用选择的反应监控(SRM)通过(RP)HPLC-MS/MS分析样品。HPLC条件由带有自动进样器的双元LC泵、混合模式的C12，2×20mm柱和梯度程序组成。用HPLC-MS/MS记录对应于分析物的峰面积。将24小时后剩余的母体化合物相对于在零时刻剩余的量的比值(表示为百分比)报告为化学稳定性。在确定半衰期的情况下，由剩余化合物(%)相对于时间的对数曲线的初始线性范围的斜率来估算半衰期(假设为一级动力学)。
实施例69：Akt激酶测定
包含Akt/mTOR途径的成分的细胞(包括但不限于L6成肌细胞、B-ALL细胞、B细胞、T细胞、白血病细胞、骨髓细胞、p190转导细胞、费城染色体阳性细胞(Ph+)和小鼠胚胎成纤维细胞)通常生长在细胞生长培养基如补充有胎牛血清和/或抗生素的DMEM中，并生长至融合。
为了比较一种或多种本文公开的化合物对Akt激活的作用，将所述细胞血清饥饿过夜，并将所述细胞与一种或多种本文公开的化合物或约0.1%DMSO一起温育大约1分钟至大约1小时，然后用胰岛素(例如100nM)剌激大约1分钟至大约1小时。通过将细胞刮至含有清洁剂(如十二烷基硫酸钠)和蛋白酶抑制剂(例如PMSF)的冰冷裂解缓冲液中裂解细胞。在将细胞与裂解缓冲液接触后，对溶液进行短暂地超声，通过离心使该溶液澄清，通过SDS-PAGE解析，转移至硝基纤维素或PVDF中，并使用针对磷酸-Akt S473、磷酸-Akt T308、Akt和β-肌动蛋白的抗体(Cell Signaling Technologies)进行免疫印迹。
结果证明，一种或多种本公开化合物抑制胰岛素剌激的在S473处的Akt磷酸化。或者，一些本文公开的化合物还抑制胰岛素剌激的在T308处的Akt磷酸化。此类化合物可以比雷帕霉素更有效地抑制Akt，并且可以是mTORC2抑制剂或上游激酶如PI3K或Akt的抑制剂的指示物。
实施例70：血液中的激酶信号传导
使用phosflow方法(Methods Enzymol.(2007)434:131-54)测量血液细胞中的PI3K/Akt/mTor信号传导。该方法本质上是单细胞测定，因而可以检测到细胞异质性而不是种群的平均值。这允许在由其他标记限定的不同群体中同时区分信号传导状态。Phosflow也是高度定量性的。为了测试一种或多种本文公开的化合物的作用，用抗CD3剌激未分级的脾细胞或外周血单核细胞，以启动T细胞受体信号传导。然后固定细胞，并针对表面标记和细胞内磷蛋白对细胞进行染色。本文公开的抑制剂抑制抗CD3介导的Akt-S473和S6的磷酸化，而雷帕霉素抑制S6的磷酸化并在测试条件下增强Akt的磷酸化。
类似地，将全血等分试样与媒介物(例如0.1%DMSO)或各种浓度的激酶抑制剂一起温育15分钟，然后加入剌激剂以使用抗κ轻链抗体(Fab’2片段)交联T细胞受体(TCR)(具有二抗的抗CD3)或B细胞受体(BCR)。大约5和15分钟后，固定样品(例如用冷的4%多聚甲醛)并用于phosflow。使用针对本领域已知的细胞表面标记的抗体，进行表面染色来区分T细胞和B细胞。然后通过将固定的细胞与对这些蛋白质的磷酸化同工型有特异性的标记抗体一起温育来测量激酶底物如Akt和S6的磷酸化水平。然后通过流式细胞术来分析细胞群体。
实施例71：集落形成测定
将刚用p190BCR-Abl逆转录病毒转化的鼠科动物骨髓细胞(本文中称为p190转导的细胞)与在约30%的血清中的重组人IL-7一起在各种药物组合的存在下接种在M3630甲基纤维素培养基中且保持约7天，并且通过在显微镜下目视检查来对形成的集落数目进行计数。
或者，人外周血单核细胞是在初次诊断或复发的费城染色体阳性(Ph+)和阴性(Ph-)患者中获取的。分离活细胞，并富集CD19+CD34+B细胞祖细胞。液体培养过夜后，将细胞接种在methocult GF+H4435(Stem CellTehcnologies)中，所述methocult GF+H4435补充有细胞因子(IL-3、IL-6、IL-7、G-CSF、GM-CSF、CF、Flt3配体和***)和各种浓度的已知化疗剂与本公开的任何化合物的组合。在12-14天后通过显微镜计数集落。该方法可用来测试增加或协同活性的证据。
实施例72：激酶抑制剂对白血病细胞的体内作用
用γ源以约间隔4小时的两个剂量(每个剂量大约5Gy)致命性地辐照雌性受体小鼠。在给予第二辐射剂量后约1小时，给小鼠静脉内注射约1×106个白血病细胞(例如Ph+人或鼠科动物细胞，或p190转导的骨髓细胞)。将这些细胞与放射保护剂量的约5×106个来自3-5周龄供体小鼠的正常骨髓细胞一起施用。给予受体在水中的抗生素，并且每日监测。将约14天后患病的小鼠安乐死，并收集其淋巴器官用于分析。激酶抑制剂治疗在注射白血病细胞后约10天开始，并且每日持续进行直到小鼠患病或最多移植后约35天。经口服灌洗法给予抑制剂。
在约第10天(治疗前)和在安乐死后(治疗后)收集外周血细胞，使其与标记的抗-hCD4抗体接触，并通过流式细胞术进行计数。该方法可用来证明，与在测试条件下单独使用已知化疗剂(例如Gleevec)治疗相比，一种或多种本文公开的化合物与已知化疗剂的组合的协同作用可显著减少白血病血细胞计数。
实施例73：狼疮疾病模型小鼠的治疗
缺乏对抗B细胞内的PI3K信号传导的抑制性受体FcγRIIb的小鼠以高外显率形成狼疮。FcγRIIb敲除小鼠(R2KO,Jackson Labs)被认为是人疾病的有效模型，因为一些狼疮患者显示出降低的FcγRIIb表达或功能(S.Bolland and J.V.Ravtech2000.Immunity12:277-285)。
R2KO小鼠在约4-6个月龄内形成狼疮样疾病，具有抗核抗体、肾小球肾炎和蛋白尿。对于这些实验，将雷帕霉素类似物RAD001(由LC Laboratories获得)用作基准化合物并且口服施用。这种化合物已被证明在B6.Sle1z.Sle3z模型中改善狼疮症状(T.Wu等，J.ClinInvest.117:2186-2196)。
在约2个月龄时治疗狼疮疾病模型小鼠如R2KO、BXSB或MLR/lpr，持续约2个月。给予小鼠以下剂量：媒介物、约10mg/kg的RAD001或约1mg/kg至约500mg/kg的本文公开的化合物。在大约整个测试过程中获取血液和尿液样品，并针对抗核抗体(在血清稀释液中)或蛋白质浓度(在尿液中)进行测试。还通过ELISA针对抗ssDNA和抗dsDNA抗体测试血清。在第60天将动物安乐死，并收集组织用于测量脾重量和肾病。在用H&E染色的肾切片中评估肾小球肾炎。在停止治疗后使用相同的终点研究其他动物约2个月。
这种建立的技术模型可用于证明，本文公开的激酶抑制剂可以抑制或延缓狼疮疾病模型小鼠中的狼疮症状的发作。
实施例74：鼠科动物骨髓移植测定
用γ射线源致命性地辐照雌性受体小鼠。在给予辐射剂量后约1小时，给小鼠注射约1×106个来自早期传代p190转导的培养物的白血病细胞(例如，如Cancer Genet Cytogenet.2005Aug;161(1):51-6中所描述)。将这些细胞与放射保护剂量的大约5×106个来自3-5周龄供体小鼠的正常骨髓细胞一起施用。给予受体在水中的抗生素，并且每日监测。将约14天后患病的小鼠安乐死，并收集其淋巴器官用于流式细胞术分析和/或磁性富集。治疗在大约第10天开始，并且每日持续进行直到小鼠患病或最多移植后约35天。通过经口强饲法(p.o.)给予药物。在预实验中，确定了不能治愈但能将白血病发作延迟约1周或更短时间的化疗药物的剂量；对照实验是用媒介物治疗或者用先前被证明在这种模型中能延迟但不能治愈白血病生成的化疗剂治疗(例如每日两次，约70mg/kg伊马替尼)。对于第一阶段，使用表达eGFP的p190细胞，并且死后分析仅限于通过流式细胞术对骨髓、脾和***(LN)中的白血病细胞的百分比进行计数。在第二阶段中，使用表达人CD4的无尾形式的p190细胞，并且死后分析包括磁性分选来自脾的hCD4+细胞，接着对关键信号传导终点：p Akt-T308和S473、pS6和p4EBP-1进行免疫印迹分析。作为用于免疫印迹检测的对照，在裂解之前将分选的细胞在本公开的激酶抑制剂存在或不存在的情况下进行温育。任选地，使用“phosflow”检测hCD4-门控(gated)细胞中的p Akt-S473和pS6-S235/236而不进行预先分选。如果例如经药物治疗的小鼠在35天的时间点未形成临床白血病，则这些信号传导研究是特别有用的。制作存活率的Kaplan-Meier图，并根据本领域已知的方法进行统计学分析。单独地及累积地分析来自p190细胞的结果。
从即将开始治疗前的第10天开始，每周从所有小鼠中获取外周血样品(100-200μl)。将血浆用于测量药物浓度，并且如本文所述的那样分析细胞的白血病标记(eGFP或hCD4)和信号传导生物标记。
本领域已知的这种一般测定可用于证明，有效治疗剂量的本文公开的化合物可用于抑制白血病细胞的增殖。
实施例75：源于眼部的上皮细胞的细胞培养
眼部上皮细胞在死后5天内从在冷贮藏条件下保存在Optisol(BauschandLomb,Irvine,CA)中的角膜获得，或者从活供体的角膜活组织切片中获得。用磷酸盐缓冲盐水洗涤该组织并在Dispase II(Roche Diagnostics,Basel,Switzerland)中于37℃下温育30分钟，然后轻刮上皮表面以使上皮与下面的基质分离。然后将分离的上皮温育并吸移在胰蛋白酶-乙二胺四乙酸中，以获得单细胞悬浮液。然后用角膜上皮培养基中和胰蛋白酶。角膜上皮培养基由比例为2:1的Dulbecco改良的Eagle培养基：F12基础培养基构成，含有10%经辐照的胎牛血清、氢化可的松0.4μg/mL、霍乱毒素0.1nmol、重组人胰岛素5μg/mL、表皮生长因子10ng/mL、抗微生物剂青霉素(100IU/mL)、链霉素(100μg/mL)和两性霉素B(0.25μg/mL)。在达到80%融合后，通过比例为1:4的次代培养维持细胞。通过使测试化合物与细胞接触并使用市售MTT测定(Promega)测定生活力来针对增殖抑制或毒性筛选眼部上皮细胞。
实施例76：源于眼部的内皮细胞的细胞培养
在研究前，将所有组织于4℃下维持在贮藏培养基(Optisol;Chiron Vision,Irvine,CA)中少于10天。用含有50mg/mL庆大霉素和1.25mg/mL两性霉素B的DMEM冲洗该组织三次。通过8-mm直径的环钻除***角膜(centralcornea)。然后将Descemet膜和角膜内皮细胞在解剖显微镜下从周围角巩膜组织的后表面剥离，并使用2mg/mL的在补加激素上皮培养基(SHEM)中的胶原酶A于37℃下消化1.5至16小时，所述补加激素上皮培养基(SHEM)由等体积的HEPES缓冲的DMEM和Ham's F12组成，补充有5%FBS、0.5%二甲基亚砜、2ng/mL小鼠EGF、5μg/mL胰岛素、5μg/mL转铁蛋白、5ng/mL硒、0.5μg/mL氢化可的松、1nM霍乱毒素、50μg/mL庆大霉素和1.25μg/mL两性霉素B。在消化后，HCEC形成聚集物，所述聚集物通过以2000rpm离心3分钟除去消化溶液来进行收集。作为对照，还将Descemet膜剥离物在10mg/mL的在SHEM中的Dispase II和胰蛋白酶/EDTA中消化至多3小时。
分离的HCEC聚集物的保存：将所得的HCEC聚集物保存在具有完全补充剂(complete supplement)的KSFM(贮藏培养基1)中、保存在具有KSFM补充剂的DMEM/F12(贮藏培养基2)中，或者保存在具有不含FBS的SHEM补充剂的DMEM/F12(贮藏培养基3)中。所有这些培养基均不含血清，它们之间的主要差别之一是钙浓度，在贮藏培养基1中钙浓度是0.09mM，但是在贮藏培养基2和3中钙浓度是1.05mM。将HCEC聚集物在组织培养温育器中于37℃下贮藏至多3周。确定细胞生活力(存活和死亡测定；Invitrogen)并还通过将它们在SHEM中次代培养来进行评价。
分离的HCEC聚集物的保存：然后在塑料器皿上，在37℃、5%CO2下，将所得的刚刚在消化之后或者在贮藏培养基中保存一段时间之后的HCEC聚集物培养在SHEM中，所述SHEM含有或不含另外的生长因子如40ng/mLbFGF、0.1mg/mL BPE和20ng/mL NGF。每2至3天改变培养基。将一些HCEC聚集物用胰蛋白酶/EDTA在37℃下预处理10分钟以解离内皮细胞，然后进行前述培养。
免疫染色：将HCEC聚集物包埋在OCT中并进行冷冻切片。将4μm冷冻切片在室温(RT)下风干30分钟，并在冷丙酮中于–20℃下固定10分钟。将用于免疫染色的切片在PBS中再水化，并在0.2%Triton X-100中温育10分钟。在用PBS冲洗三次(每次5分钟)并与2%BSA一起预温育以阻断非特异性染色之后，将该切片与抗层粘连蛋白5、IV型胶原蛋白、基底膜蛋白聚糖、ZO-1和连接蛋白43(均以1:100)抗体一起温育1小时。在用PBS经15分钟洗涤三次之后，将该切片与FITC共轭的二抗(1:100的山羊抗家兔或抗小鼠IgG)一起温育45分钟。在另外三次PBS洗涤(每次10分钟)之后，将它们用碘化丙啶(1:1000)或Hoechst33342(10μg/mL)复染，然后用抗褪色溶液固定并用荧光显微镜分析。将在24孔板或腔式载玻片中培养的HCEC在4%多聚甲醛中于室温下固定15分钟，并用抗ZO-1和连接蛋白43抗体如刚刚所述的那样进行染色。对于Ki67的免疫组织化学染色，用0.6%过氧化氢阻断内源性过氧化物酶活性10分钟。用1%正常山羊血清阻断非特异性染色30分钟。然后将细胞与抗Ki67抗体(1:100)一起温育1小时。在用PBS经15分钟洗涤三次之后，将细胞与生物素化的家兔抗小鼠IgG(1:100)一起温育30分钟，接着与ABC试剂一起温育30分钟。将反应产物用DAB显色5分钟并用光学显微镜检查。
细胞生活力和TUNEL测定：分别使用细胞生活力和末端脱氧核糖核苷酸转移酶介导的FITC连接的dUTP缺口末端DNA标记(TUNEL)测定来确定活细胞和凋亡细胞。将HCEC聚集物与细胞生活力测定试剂在室温下一起温育15分钟。通过细胞细胞质的绿色荧光染色鉴别活细胞，死细胞在细胞核中被红色荧光染色。TUNEL测定根据制造商说明书进行。简言之，将HCEC聚集物的横截面在4%多聚甲醛中于室温下固定20分钟，并用1%Triton X-100进行渗透处理。然后将样品与外源性TdT和荧光素共轭的dUTP一起在37℃下温育60分钟，以修复有缺口的3'-羟基DNA末端。作为阳性对照，用DNA酶I处理细胞，而用缺少rTdT酶的缓冲液温育阴性对照细胞。凋亡细胞核标记有绿色荧光。
实施例77：视网膜细胞的细胞培养
根据本领域已知的标准方法，在缓冲盐水溶液中，将眼睛沿着其赤道线(equator)切成两半并将神经视网膜从眼睛前部取下。简言之，将视网膜、睫状体和玻璃体从眼睛前半部作为一个整体取下，并轻轻地将视网膜从透明玻璃体中分离出来。用木瓜蛋白酶(Worthington Biochemical Corporation,Lakewood,N.J.)解离每个视网膜，接着用胎牛血清(FBS)灭活并加入134Kunitz单位/ml的DNA酶I。研磨酶解离的细胞并通过离心收集，将其重悬在Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM)/F12培养基(Gibco BRL,Invitrogen Life Technologies,Carlsbad,Calif.)中，所述Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM)/F12培养基含有25μg/ml胰岛素、100μg/ml转铁蛋白、60μM腐胺、30nM硒、20nM孕激素、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素、0.05M Hepes和10%FBS。将解离的原代视网膜细胞接种到置于24孔组织培养板(Falcon Tissue Culture Plates,Fisher Scientific,Pittsburgh,Pa.)中的聚D-赖氨酸和基质胶(BD,Franklin Lakes,N.J.)涂覆的玻璃盖玻片上。将细胞在0.5ml培养基(如上，但仅含1%FBS)中在37℃、5%CO2下维持培养5天至一个月。
免疫细胞化学分析：在如本文公开的测试化合物存在和不存在的情况下，将视网膜神经元细胞培养1、3、6和8周，并在每一时间点通过免疫组织化学分析细胞。免疫细胞化学分析根据本领域已知的标准技术进行。通过用视紫质特异性抗体(1:500稀释的小鼠单克隆；Chemicon,Temecula,Calif.)标记来识别杆状光感受器(Rod photoreceptor)。使用针对中等重量的神经丝的抗体(1:10,000稀释的NFM家兔多克隆，Chemicon)识别神经节细胞；使用针对β3-微管蛋白的抗体(1∶1000稀释的G7121小鼠单克隆，Promega,Madison,Wis.)一般地识别中间神经元和神经节细胞，并使用针对钙结合蛋白的抗体(1:250稀释的AB1778家兔多克隆，Chemicon)和针对钙视网膜蛋白的抗体(1:5000稀释的AB5054家兔多克隆，Chemicon)识别内核层中的表达钙结合蛋白和钙视网膜蛋白的中间神经元亚群体。简言之，将视网膜细胞培养物用4%多聚甲醛(Polysciences,Inc,Warrington,Pa.)和/或乙醇固定，在Dulbecco磷酸盐缓冲盐水(DPBS)中冲洗，并将其与第一抗体一起在37℃下温育1小时。然后用DPBS冲洗细胞，将其与二抗(Alexa488-或Alexa568-共轭的二抗(MolecularProbes,Eugene,Oreg.))一起温育，并用DPBS冲洗。将核用4’,6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI,Molecular Probes)染色，并用DPBS冲洗培养物，然后移开玻璃盖玻片并用Fluoromount-G(Southern Biotech,Birmingham,Ala.)将它们固定在玻璃片上，以进行观察和分析。
实施例78：基质胶塞血管生成测定(Matrigel Plug Angiogenesis Assay)
皮下或眼内注射含有测试化合物的基质胶，其中该基质胶固化从而形成塞。在7-21天后在动物中回收该塞，并进行组织学检查以确定血管进入塞的程度。通过量化组织切片中的血管来测量血管生成。或者，使用异硫氰酸荧光素(FITC)标记的葡聚糖150进行血浆体积的荧光测量。预计结果提示一种或多种本文公开的化合物抑制血管生成并因此预期可用于治疗与异常血管生成和/或血管通透性相关的眼部病症。
实施例79：角膜血管生成测定
在角膜中制作袋(pocket)，含有血管生成诱导制剂(例如VEGF、FGF或肿瘤细胞)的塞在被引入到这种袋中时引发新血管从外周角膜缘血管结构(peripheral limbal vasculature)向内生长。使用缓释材料如ELVAX(乙烯乙烯基共聚物)或Hydron将血管生成诱导物质引入到角膜袋中。或者，使用海绵状材料。
推定的抑制剂对角膜中的局部诱导的(例如海绵状植入物)血管生成反应(例如通过FGF、VEGF或肿瘤细胞)的作用。将测试化合物口服施用、全身施用或直接施用至眼睛。全身施用是通过一次性注射，或者更有效地，通过使用缓释法如植入载有测试抑制剂的渗透泵进行。施用至眼睛是通过本文所述的任何方法进行，所述方法包括但不限于经由滴眼剂的施用，霜剂、乳液或凝胶的局部施用，以及玻璃体内注射。
通过在整个实验过程中使用立体显微镜直接观察来监视小鼠中的血管响应。通过施用荧光染料标记的高分子量葡聚糖实现角膜血管结构的明确可视化(Definitive visualization)。通过如下方法进行量化：测量血管通透面积(area ofvessel penetration)、随时间推移血管向血管生成剌激物的进展，或者在荧光的情况下，在特定(背景)阈值之上的直方图分析或像素计数。
结果可以提示，一种或多种本文公开的化合物抑制血管生成并因此可用于治疗与异常血管生成和/或血管通透性相关的眼部病症。
实施例80：微滴定板血管生成测定
测定板通过将胶原蛋白塞置于每孔的底部制备，每个胶原蛋白塞具有5-10个细胞球体，每个球体含有400-500个细胞。每个胶原蛋白塞覆盖有1100μl贮藏培养基/孔并贮藏用于将来使用(在37℃、5%CO2下1-3天)。将板用密封物密封。将测试化合物溶于200μl测定培养基中，其中至少一个孔包括VEGF阳性对照并且至少一个孔作为阴性对照而不含VEGF或测试化合物。从温育器中取出测定板并将贮藏培养基小心地吸出。将含有测试化合物的测定培养基吸到胶原塞上。将该塞置于加湿温育器(37℃,5%CO2)中且保持24-48小时。通过如下方法量化血管生成：计数新芽(sprout)数目、测量平均新芽长度，或者确定累积新芽长度。该测定可以通过除去测定培养基，每孔加入1ml10%的在Hanks BSS中的多聚甲醛并在4℃下贮藏来加以保存以用于以后的分析。预计结果可确定抑制所测试的各种细胞类型(包括来源于眼部的细胞)中的血管生成的化合物。
实施例81：PI3Kδ抑制剂和抑制IgE产生或活性的药剂的联合使用
当与抑制IgE产生或活性的药剂联合施用时，如本文公开的化合物可以提供协同或叠加的功效。抑制IgE产生的药剂包括例如以下药剂中的一种或多种：TEI-9874、2-(4-(6-环己基氧基-2-萘氧基)苯基乙酰氨基)苯甲酸、雷帕霉素、雷帕霉素的类似物(即雷帕霉素类似物(rapalog))、TORC1抑制剂、TORC2抑制剂，以及抑制mTORC1和mTORC2的任何其他化合物。抑制IgE活性的药剂包括，例如抗IgE抗体如奥马珠单抗和TNX-901。
能够抑制PI3Kδ的主题化合物中的一种或多种可以有效地治疗自身免疫和炎性病症(AIID)，例如类风湿性关节炎。如果任何所述化合物导致不期望水平的IgE产生，则可以选择将该化合物与抑制IgE产生或IgE活性的药剂联合施用。另外，如本文公开的PI3Kδ或PI3Kδ/γ抑制剂与mTOR抑制剂的联合施用也可以通过增强对PI3K途径的抑制而表现出协同作用。多种体内和体外模型可以用于证实此种联合治疗对AIID的作用，包括但不限于(a)体外B细胞抗体产生测定、(b)体内TNP测定，和(c)啮齿类动物胶原蛋白诱导的关节炎模型。
(a)B细胞测定
将小鼠安乐死，将脾除去并通过尼龙网分散以产生单细胞悬浮液。洗涤(在通过渗压休克除去红细胞后洗涤)脾细胞并将其与抗CD43和抗Mac-1抗体-共轭的微珠(Miltenyi Biotec)一起温育。使用磁性细胞分选器，将珠粒结合的细胞与未结合细胞分离。磁化柱保留了不需要的细胞，而静止的B细胞收集在流过液(flow-through)中。用脂多糖或抗CD40抗体和白介素4剌激纯化的B细胞。用单独的媒介物或者用与和不与mTOR抑制剂如雷帕霉素、雷帕霉素类似物或mTORC1/C2抑制剂在一起的如本文公开的PI3Kδ抑制剂治疗经过剌激的B细胞。预计结果表明，在单独的mTOR抑制剂(例如雷帕霉素)的存在下，对IgG和IgE响应影响很小至没有实质性影响。然而，与用单独的媒介物治疗的B细胞相比，在存在PI3Kδ和mTOR抑制剂的情况下B细胞预期表现出降低的IgG响应，并且与用单独的PI3Kδ抑制剂治疗的B细胞的响应相比，在存在PI3Kδ和mTOR抑制剂的情况下B细胞预期表现出降低的IgE响应。
(b)TNP测定
用TNP-Ficoll或TNP-KHL免疫小鼠并用以下物质治疗：媒介物、PI3Kδ抑制剂、mTOR抑制剂(例如雷帕霉素)，或PI3Kδ抑制剂与mTOR抑制剂如雷帕霉素的组合。通过ELISA，使用TNP-BSA包被的板和同种型特异性标记抗体测量抗原特异性血清IgE。预期用单独的mTOR抑制剂治疗的小鼠对抗原特异性IgG3响应显示出很小的影响或者没有实质性影响，并且与媒介物对照相比，没有显示出IgE响应的统计学显著性提高。还预期与用单独的媒介物治疗的小鼠相比，用PI3Kδ抑制剂和mTOR抑制剂二者治疗的小鼠显示出抗原特异性IgG3响应的降低。另外，与用单独的PI3Kδ抑制剂治疗的小鼠相比，用PI3Kδ抑制剂和mTOR抑制剂二者治疗的小鼠显示出IgE响应的降低。
(c)大鼠胶原蛋白诱导的关节炎模型
在第0天将雌性Lewis大鼠麻醉并给予胶原蛋白注射液，所述胶原蛋白注射液如上所述的那样制备和施用。在第6天将动物麻醉并给予第二胶原蛋白注射液。在第9天用卡钳测量正常(发病前)右踝和左踝关节。在第10-11天，关节炎通常会产生，将大鼠随机分到治疗组中。在明显确定踝关节肿胀并且存在双侧疾病的良好证据后进行随机分组。
在选择用于该项研究的动物之后，启动治疗。给予动物媒介物、PI3Kδ抑制剂，或PI3Kδ抑制剂与雷帕霉素的组合。在第1-6天给药。在关节炎建立后的第1-7天称取大鼠的体重并每天用卡钳测量踝。在第7天获取最终体重并将动物安乐死。
与用单独的PI3Kδ抑制剂治疗相比，使用如本文公开的化合物和雷帕霉素的组合治疗可以提供更大的功效。
实施例82：迟发型超敏反应模型
通过在第0天和第1天用0.05%的2,4-二硝基氟苯(DNFB)在4:1丙酮/橄榄油混合物中的溶液敏化60BALB/c雄性小鼠来诱导DTH。当将20μL溶液施用至每只小鼠的后足垫时，轻轻地约束小鼠。使用小鼠的后足垫是因为它们代表可以在不麻醉的情况下容易地分离和固定的解剖部位。在第5天，通过经口强饲法给小鼠施用单次剂量的媒介物，10mg/kg、3mg/g、1mg/g或0.3mg/kg的IPI-145，或5mg/kg的剂量的***。30分钟后，对小鼠进行麻醉，并将0.25%的DNFB在4:1丙酮/橄榄油溶液中的溶液施用至左内耳和左外耳表面。这种施用导致对左耳肿胀的诱导，并且在这些情况下，所有动物均以耳朵肿胀响应于这种处理。将4:1丙酮/橄榄油的媒介物对照溶液施用至右内和外耳。24小时后，对小鼠进行麻醉，并使用数字测微计测量左耳和右耳。将两只耳朵之间的差异记录为由DNFB激发诱导的肿胀量。将药物治疗组与媒介物组进行比较以产生耳朵肿胀的减少百分比。***通常用作阳性对照，因为它具有广泛的抗炎活性。
实施例83：肽聚糖-多糖大鼠关节炎模型
(a)全身性关节炎模型
所有注射均在麻醉下进行。使用小动物麻醉机通过吸入异氟烷来麻醉60只雌性Lewis大鼠(150-170)。将该动物置于吸气室直至其被递送的4-5%的在O2中的异氟烷麻醉，然后使用在程序表中的鼻锥(nose cone)将该动物保持在该状态下。异氟烷的维持水平为1-2%。给动物腹膜内注射(i.p.)单次注射的悬浮在无菌0.85%盐水中的纯化PG-PS10S Group A,D58菌株(浓度为25ug/g体重)。每只动物接受500微升的总体积，其使用1毫升注射器用23号针施用在腹部的左下象限中。针的布置对于避免将PG-PS10S注射到胃或盲肠中是至关重要的。连续观察动物直至其从麻醉中完全恢复并且在笼中移动为止。踝测量值(通常超出基线测量值的20%)的急剧增大的急性响应，可以在注射后3-5天达到高峰。用测试化合物治疗的方式可以是PO、SC、IV或IP。在24小时间隔内对大鼠给药不超过2次。治疗可以在第0天或从第0天之后至第30天的任何一天开始。在第0、1、2、3、4、5、6、7天称取动物的体重，并在第12-30天再次开始称取动物的体重或者在研究终止之前一直称取动物的体重。利用数字卡钳在注射前的第0天并再次在第1、2、3、4、5、6和7天测量左侧和右侧的爪/踝直径。在第12天，再次开始测量并持续至第30天。此时，可以如上所述的那样用异氟烷麻醉动物，并可以通过从尾静脉抽血获取末梢血液样品用于化合物血液水平、临床化学或血液学参数的评价。然后用过量的二氧化碳使动物安乐死。可以行开胸术，作为死亡验证的方式。
(b)单关节关节炎模型
所有注射均在麻醉下进行。使用小动物麻醉机通过吸入异氟烷来麻醉60只雌性Lewis大鼠(150-170)。将该动物置于吸气室直至其被递送的4-5%的在O2中的异氟烷麻醉，然后使用在程序表中的鼻锥将该动物保持在该状态下。异氟烷的维持水平为1-2%。给动物关节内注射(i.a.)单次注射的悬浮在无菌0.85%盐水中的纯化PG-PS100P Group A,D58菌株(浓度为500ug/mL)。每只大鼠接受10微升的总体积，其使用1毫升注射器用27号针施用在胫距关节间隙中。连续观察动物直至其从麻醉中完全恢复并且在笼中移动为止。将2-3天后作出踝测量值(通常超出初始i.a.注射的基线测量值的20%)的急剧增大的响应的动物纳入该项研究中。在第14天时，使用先前描述的程序再次麻醉所有响应者。动物接受静脉内(I.V.)注射的PG-PS(浓度为250uL/mL)。每只大鼠接受400微升的总体积，其使用1毫升注射器用27号针缓慢地施用在侧尾静脉中。在IV注射之前测量基线踝测量值，并在整个炎症过程中继续这种测量或者继续这种测量至第10天。用测试化合物治疗的方式将是PO、SC、IV或IP施用。在24小时间隔内对大鼠给药不超过2次。治疗可以在第0天或从第0天之后至第24天的任何一天开始。在第0、1、2、3、4、5天称取动物的体重，并且在第14–24天再次开始称取动物的体重或者在研究终止之前一直称取动物的体重。利用数字卡钳在注射前的第0天测量并再次在第1、2、3、4、5天测量，以及在第14–24天再次开始测量或者在研究终止前一直测量左侧和右侧的爪/踝直径。此时，可以如上所述的那样用异氟烷麻醉动物，并可以通过从尾静脉抽血获取末梢血液样品用于化合物血液水平、临床化学或血液学参数的评价。然后用过量的二氧化碳使动物安乐死。可以行开胸术，作为死亡验证的方式。

Claims (21)

1.一种式(I)化合物：
Figure FDA00002756649000011
式I
Wa 2为CR5或N；Wa 3为CR6或N；Wa 4为CR7或N；其中不超过两个相邻的选自Wa 2、Wa 3和Wa 4的环原子是杂原子；
B为氢、烷基、氨基、杂烷基或式II部分：
式II
其中Wc为芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基，并且
q为整数0、1、2、3或4；
X不存在或为-(CH(R9))z-，并且z为整数1、2、3或4；
Y不存在、为-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2、-C(=O)-、-C(=O)(CHR9)z-、-N(R9)-、N(R9)-C(=O)-、-N(R9)-C(=O)NH-或-N(R9)C(R9)2-，并且z为整数1、2、3或4；
R1为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰氨基、烷氧基羰基、磺酰氨基、卤素、氰基或硝基；
每个R2均独立地为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰氨基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基或碳酸酯基；
R3为环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、烯基或炔基，或者R3为选自N、S和O的杂原子，其中所述杂原子直接或经由C1-C6烷基与芳基、杂芳基或杂环基形成共价键，或者R3和R5与它们所连接的碳一起形成5-元环或6-元环；其中上述取代基中的每一个均可以被0、1、2或3个R13取代；
R5、R6、R7和R8独立地为氢、卤素、氰基、烷基或氨基；
每个R9均独立地为氢、烷基或杂环烷基；
Wd为
Figure FDA00002756649000021
Figure FDA00002756649000022
R11为氢、烷基、卤素、氨基、酰氨基、羟基、烷氧基、磷酸酯基、脲基或碳酸酯基；
R12为氢、烷基、卤代烷基、炔基、烯基、卤素、-C(O)NH2、芳基、杂芳基、非芳族杂环基或环烷基，
Ra’为氢、烷基、-NH2、氰基或卤素；以及
每个R13均独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中式(I)化合物是式(Ib)化合物：
式(Ib)。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是5-元杂芳基、5-元非芳族杂环、6-元芳基、6-元杂芳基或6-元非芳族杂环。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是
Figure FDA00002756649000032
Figure FDA00002756649000033
5.根据权利要求1所述的化合物，其中B是式II部分：
Figure FDA00002756649000034
式II。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中Wc是6-元芳基或环烷基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中q为0或1。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R1为氢、烷基、烷氧基、酰氨基、卤素、氰基或硝基。
9.根据权利要求7所述的化合物，其中q为1并且R2为烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基、氨基、卤素、氰基、羟基或硝基。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中Y为-O-、-S(=O)2、-C(=O)-、-N(R9)-或N(R9)-C(=O)-。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中X为–(CH(R9))z-。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中z为1、2或3。
13.根据权利要求11所述的化合物，其中R9为氢或烷基。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中Wd为
Figure FDA00002756649000041
Figure FDA00002756649000042
15.根据权利要求1所述的化合物，其中R6为氢、卤素、氰基或烷基。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中R7为氢、卤素、氰基或烷基。
17.根据权利要求1所述的化合物，其中R8为氢、卤素、氰基或烷基。
18.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至17中任一项所述的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
19.一种治疗受试者中的PI3K介导的病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或根据权利要求18所述的药物组合物。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述病症是癌症、炎性疾病或自身免疫疾病。
21.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或根据权利要求18所述的药物组合物在制造用于治疗受试者中的PI3K介导的病症的药品中的用途。
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