CN110312711A - 作为ras抑制剂的杂环化合物及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

提供了具有作为G12C突变的KRAS蛋白的抑制剂活性的化合物，所述化合物具有以下结构(I)：或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药，其中A、B、R"、Q、W、X、Y、Z、n1、n2和′‑‑"如本文所定义。还公开了与这类化合物的制备和使用相关的方法、包含这类化合物的药物组合物以及调节G12C突变的KRAS蛋白的活性以治疗病症如癌症的方法。

Description

作为RAS抑制剂的杂环化合物及其使用方法
发明背景
发明领域
本发明通常涉及新型化合物及其制备方法以及作为例如用于治疗癌症的治疗剂或预防剂的用途。
相关技术描述
RAS代表一组密切相关的189个氨基酸的单体球状蛋白质(21kDa分子量)，其与质膜缔合，并且其结合GDP或GTP任一者。RAS起着分子开关的作用。当RAS含有结合的GDP时，其处于休眠或关闭位置并且是“无活性的”。作为对细胞暴露于某些促进生长的刺激物的响应，RAS被诱导将其结合的GDP交换为GTP。随着GTP结合，RAS被“开启”，并且能够与其它蛋白质(其“下游靶标”)相互作用并将它们激活。RAS蛋白本身将GTP水解回到GDP从而使其自身变成关闭状态的固有能力非常低。关闭RAS需要被称作GTP酶激活蛋白(GAP)的外源蛋白，其与RAS相互作用，并大大地加快GTP向GDP的转化。RAS中影响其与GAP相互作用或将GTP转化回到GDP的能力的任何突变都将导致蛋白质的长时间激活，并因此向细胞长时间发出信号，告诉其继续生长和***。因为这些信号导致细胞生长和***，所以过度活跃的RAS信号传导可能最终会导致癌症。
在结构上，RAS蛋白含有G结构域，所述结构域负责RAS的酶促活性-鸟嘌呤核苷酸结合及水解(GTP酶反应)。其还含有被称为CAAX盒的C末端延伸区，所述延伸区可以被翻译后修饰，并且负责将蛋白质靶向细胞膜。G结构域大小为大约21-25kDa，并且其含有磷酸结合环(P环)。P环代表核苷酸在蛋白质中结合的袋，并且这是具有保守氨基酸残基的结构域的刚性部分，所述保守氨基酸残基是核苷酸结合及水解所必需的(甘氨酸12、苏氨酸26和赖氨酸16)。G结构域还含有所谓的开关I(残基30-40)和开关II(残基60-76)区，这两者都是蛋白质的动态部分，其常常被表示为“弹簧加载”机制，这是因为它们能够在休眠与加载状态之间切换。关键的相互作用是由苏氨酸-35和甘氨酸-60与GTP的γ-磷酸酯形成的氢键，它们分别维持开关1区和开关2区处于其活性构象。在GTP水解和磷酸酯释放后，这两者松弛成非活性GDP构象。
RAS亚家族中最著名的成员是HRAS、KRAS和NRAS，主要是因为它们与许多类型的癌症有牵连。然而，还有许多其它成员，包括DIRAS1；DIRAS2；DIRAS3；ERAS；GEM；MRAS；NKIRAS1；NKIRAS2；NRAS；RALA；RALB；RAP1A；RAP1B；RAP2A；RAP2B；RAP2C；RASD1；RASD2；RASL10A；RASL10B；RASL11A；RASL11B；RASL12；REM1；REM2；RERG；RERGL；RRAD；RRAS和RRAS2。
RAS基因的三种主要亚型(HRAS、NRAS或KRAS)中的任一者的突变都是人类肿瘤发生中最常见的事件。发现所有人类肿瘤中有约30％在RAS基因中携带一些突变。值得注意的是，在25-30％的肿瘤中检测到KRAS突变。相比之下，在NRAS和HRAS家族成员中致癌突变的发生率要低得多(分别为8％和3％)。最常见的KRAS突变见于P环中的残基G12和G13处以及残基Q61处。
G12C是KRAS基因的频繁突变(甘氨酸-12突变为半胱氨酸)。已经在约13％的癌症发生、约43％的肺癌发生以及在几乎100％的MYH相关息肉病(家族性结肠癌综合征)中发现了这种突变。然而，用小分子靶向此基因具有挑战性。
因此，尽管在此领域中已取得进展，但本领域中仍然需要用于例如通过抑制KRAS、HRAS或NRAS来治疗癌症的改进的化合物及方法。本发明满足此需求并提供进一步的相关优点。
发明概述
简言之，本发明的实施方案提供能够调节G12C突变的KRAS、HRAS和/或NRAS蛋白的化合物，包括其立体异构体、药学上可接受的盐、互变异构体和前药。在一些情况下，所述化合物起着能够与KRAS、HRAS或NRAS G12C突变蛋白的第12位的半胱氨酸残基形成共价键的亲电体的作用。还提供了使用这类化合物治疗各种疾病或病况如癌症的方法。
在一个实施方案中，提供了具有以下结构(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药，其中A、B、R”、Q、W、X、Y、Z、n1、n2和如本文所定义。在各种其它实施方案中还提供了包含一种或多种结构(I)的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
在其它实施方案中，本发明提供治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的包含任意一种或多种结构(I)的化合物的药物组合物。
其它所提供的方法包括调节KRAS、HRAS或NRAS G12C突变蛋白的活性的方法，所述方法包括使KRAS、HRAS或NRAS G12C突变蛋白与任一种结构(I)的化合物反应。在其它实施方案中，还提供了抑制细胞群的增殖的方法，所述方法包括使细胞群与任一种结构(I)的化合物接触。
在其它实施方案中，本发明涉及治疗有需要的个体的由KRAS、HRAS或NRAS G12C突变介导的病症的方法，所述方法包括：
确定个体是否具有KRAS、HRAS或NRAS G12C突变；以及如果确定个体具有KRAS、HRAS或NRAS G12C突变，则向所述个体施用治疗有效量的包含任意一种或多种结构(I)的化合物的药物组合物。
在更多的实施方案中，本发明涉及制备标记的KRAS、HRAS或NRAS G12C突变蛋白的方法，所述方法包括使KRAS、HRAS或NRAS G12C突变体与结构(I)的化合物反应以产生所述标记的KRAS、HRAS或NRAS G12C蛋白。
参考以下发明详述，本发明的这些及其它方面将显而易见。
附图简述
在附图中，相同的参考数字标识类似的要素。附图中要素的尺寸和相对位置不一定是按比例绘制的，这些要素中的一些被任意放大和定位以提高图形可读性。此外，所绘制的要素的特定形状并不旨在传达关于特定要素的实际形状的任何信息，仅仅是为了便于在附图中识别而选择的。
图1示出RAS的酶促活性。
图2描绘RAS的信号转导途径。
图3显示一些常见的癌基因、它们各自的肿瘤类型及累积突变频率(所有肿瘤)。
发明详述
在以下描述中阐述了某些具体细节，以便提供对本发明的各种实施方案的透彻理解。然而，本领域技术人员将理解的是，可以在没有这些细节的情况下实施本发明。
除上下文另有要求外，贯穿本说明书和权利要求书的词语“包含(comprise)”及其变型，如“包含(comprises)”和“包含(comprising)”应被解释为具有开放的包含性意义，即“包括但不限于”。
贯穿本说明书提到“一个实施方案(one embodiment)”或“实施方案(anembodiment)”意指结合该实施方案描述的特定特征、结构或特性包括在本发明的至少一个实施方案中。因此，贯穿本说明书各处出现的短语“在一个实施方案中”或“在实施方案中”不一定都是指同一实施方案。此外，特定的特征、结构或特性可以在一个或多个实施方案中以任意合适的方式组合。
除另有定义外，本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常所理解的相同的含义。如说明书和权利要求书中所用，单数形式“一个/一种(a)”、“一个/一种(an)”和“所述/该(the)”包括复数指代项，除非上下文明确另有指示。
“脒基(amidinyl)”是指形式为–(C＝NRa)NRbRc的基团，其中Ra、Rb和Rc各自独立地为H或C1-C6烃基。
“氨基”是指–NH2基团。
“氨基砜(aminylsulfone)”是指–S(O)2NH2基团。
“羧基(carboxy/carboxyl)”是指–CO2H基团。
“氰基”是指–CN基团。
“胍基(guanidinyl)”是指形式为–NRd(C＝NRa)NRbRc的基团，其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为H或C1-C6烃基。
“羟基(hydroxy/hydroxyl)”是指–OH基团。
“亚氨基”是指＝NH取代基。
“硝基”是指–NO2基团。
“氧代”是指＝O取代基。
“硫代”是指＝S取代基。
“烃基”是指仅由碳和氢原子构成的直链或支链烃链基团，其是饱和或不饱和的(即，含有一个或多个双键和/或三键)，具有一至十二个碳原子(C1-C12烃基)，优选一至八个碳原子(C1-C8烃基)或一至六个碳原子(C1-C6烃基)，并且其通过单键与分子的其余部分连接，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基、乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。烃基包括烯基(一个或多个碳-碳双键)和炔基(一个或多个碳-碳三键，如乙炔基等)。“脒基烃基”是指包含至少一个脒基取代基的烃基。“胍基烃基”是指包含至少一个胍基取代基的烃基。除说明书中另有具体说明外，烃基、脒基烃基和/或胍基烃基是任选取代的。
“亚烃基”或“亚烃基链”是指将分子的其余部分与基团连接的直链或支链二价烃链，仅由碳和氢构成，其是饱和或不饱和的(即，含有一个或多个双键和/或三键)，并具有一至十二个碳原子，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基、亚乙烯基、亚丙烯基、亚正丁烯基、亚丙炔基、亚正丁炔基等。亚烃基链通过单键或双键与分子的其余部分连接，并且通过单键或双键与基团连接。亚烃基链与分子的其余部分及与基团的连接点可以是通过链内的一个碳或任意两个碳。除说明书中另有具体说明外，亚烃基链是任选取代的。
“烃基环烃基”是指式–RbRd的基团，其中Rb是如本文所定义的环烃基，并且Rd是如上所定义的烃基。除说明书中另有具体说明外，烃基环烃基是任选取代的。
“烃氧基”是指式–ORa的基团，其中Ra是含有一至十二个碳原子的如上所定义的烃基。“脒基烃基氧基”是指在烃基上包含至少一个脒基取代基的烃氧基。“胍基烃基氧基”是指在烃基上包含至少一个胍基取代基的烃氧基。“烃基羰基氨基烃基氧基”是指在烃基烃基上包含至少一个烃基烃基羰基氨基取代基的烃氧基。“杂环基烃基氧基”是指在烃基上包含至少一个杂环基取代基的烃氧基。“杂芳基烃基氧基”是指在烃基上包含至少一个杂芳基取代基的烃氧基。“氨基烃基氧基”是指在烃基上包含至少一个–NRaRb形式的取代基的烃氧基，其中Ra和Rb各自独立地为H或C1-C6烃基。除说明书中另有具体说明外，烃氧基、脒基烃基氧基、胍基烃基氧基、烃基羰基氨基、杂环基烃基氧基、杂芳基烃基氧基和/或氨基烃基氧基是任选取代的。
“烃氧基烃基”是指式–RbORa的基团，其中Ra是含有一至十二个碳原子的如上所定义的烃基，且Rb是含有一至十二个碳原子如上所定义的亚烃基。除说明书中另有具体说明外，烃氧基烃基是任选取代的。
“烃氧基羰基”是指式–C(＝O)ORa的基团，其中Ra是含有一至十二个碳原子的如上所定义的烃基。除说明书中另有具体说明外，烃氧基羰基是任选取代的。
“烃基磷酰基”是指式–P(＝O)(Ra)的基团，其中每个Ra独立地为如上所定义的烃基。除说明书中另有具体说明外，烃基磷酰基是任选取代的。
“烃基磷酰基氨基”是指式–NRbP(＝O)(Ra)的基团，其中每个Ra独立地为如上所定义的烃基，且Rb是H或如上所定义的烃基。除说明书中另有具体说明外，烃基磷酰基氨基是任选取代的。
“芳氧基”是指式–ORa的基团，其中Ra是如本文所定义的芳基。除说明书中另有具体说明外，芳氧基是任选取代的。
“烃基氨基”是指式–NHRa或–NRaRa的基团，其中每个Ra独立地为含有一至十二个碳原子的如上所定义的烃基。“卤代烃基氨基”是在烃基上包含至少一个卤素取代基的烃基氨基。“羟烃基氨基”是在烃基上包含至少一个羟基取代基的烃基氨基。“脒基烃基氨基”是在烃基上包含至少一个脒基取代基的烃基氨基。“胍基烃基氨基”是在烃基上包含至少一个胍基取代基的烃基氨基。除说明书中另有具体说明外，烃基氨基、卤代烃基氨基、羟烃基氨基、脒基烃基氨基和/或胍基烃基氨基是任选取代的。
“氨基烃基”是指包含至少一个氨基取代基的烃基(–NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地为H或C1-C6烃基)。氨基取代基可以在叔碳、仲碳或伯碳上。除说明书中另有具体说明外，氨基烃基是任选取代的。
“氨基烃基氨基”是指式–NRaRb的基团，其中Ra是H或C1-C6烃基，且Rb是氨基烃基。除说明书中另有具体说明外，氨基烃基氨基是任选取代的。
“氨基烃氧基”是指式–ORaNH2的基团，其中Ra是亚烃基。除说明书中另有具体说明外，氨基烃氧基是任选取代的。
“烃基氨基烃氧基”是指式–ORaNRbRc的基团，其中Ra是亚烃基，且Rb和Rc各自独立地为H或C1-C6烃基，条件为Rb或Rc之一是C1-C6烃基。除说明书中另有具体说明外，烃基氨基烃氧基是任选取代的。
“烃基羰基氨基”是指式–NH(C＝O)Ra的基团，其中Ra是含有一至十二个碳原子的如上所定义的烃基。除说明书中另有具体说明外，烃基羰基氨基是任选取代的。烯基羰基氨基是含有至少一个碳-碳双键的烃基羰基氨基。烯基羰基氨基是任选取代的。
“烃基羰基氨基烃氧基”是指式–ORbNH(C＝O)Ra的基团，其中Ra是含有一至十二个碳原子的如上所定义的烃基，且Rb是亚烃基。除说明书中另有具体说明外，烃基羰基氨基烃氧基是任选取代的。
“烃基氨基烃基”是指包含至少一个烃基氨基取代基的烃基。烃基氨基取代基可以在叔碳、仲碳或伯碳上。除说明书中另有具体说明外，烃基氨基烃基是任选取代的。
“氨基羰基”是指式–C(＝O)RaRb的基团，其中Ra和Rb各自独立地为H或烃基。除说明书中另有具体说明外，氨基羰基是任选取代的。
“烃基氨基羰基”是指式–C(＝O)NRaRb的基团，其中Ra和Rb各自独立地为H或烃基，条件为Ra或Rb中的至少一个是烃基。除说明书中另有具体说明外，烃基氨基羰基是任选取代的。
“氨基羰基烃基”是指式–RcC(＝O)NRaRb的基团，其中Ra和Rb各自独立地为H或烃基，且Rc是亚烃基。除说明书中另有具体说明外，氨基羰基烃基是任选取代的。
“氨基羰基环烃基烃基”是指式-RcC(＝O)NRaRb的基团，其中Ra和Rb各自独立地为H或烃基，且Rc是环烃基。除说明书中另有具体说明外，氨基羰基环烃基是任选取代的。
“芳基”是指包含6至18个碳原子和至少一个芳族环的碳环体系基团。出于本发明的实施方案的目的，芳基是单环、双环、三环或四环体系，其可以包括稠合或桥联环体系。芳基包括但不限于衍生自醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、薁、苯、荧蒽、芴、不对称引达省、对称引达省、二氢化茚、茚、萘、非那烯、菲、七曜烯、芘和三亚苯的芳基。除说明书中另有具体说明外，术语“芳基”或前缀“芳-”(如在“芳烃基”中)意指包括任选取代的芳基。
“芳烃基”是指式–Rb-Rc的基团，其中Rb是如上所定义的亚烃基链，且Rc是一个或多个如上所定义的芳基，例如苄基、二苯基甲基等。除说明书中另有具体说明外，芳烃基是任选取代的。
“芳基烃基氧基”是指式–ORb-Rc的基团，其中Rb是如上所定义的亚烃基链，且Rc是一个或多个如上所定义的芳基，例如苄基、二苯基甲基等。除说明书中另有具体说明外，芳基烃基氧基是任选取代的。
“芳基烃基氨基”是指式–N(Ra)Rb-Rc的基团，其中Ra是H或C1-C6烃基，Rb是如上所定义的亚烃基链，且Rc是一个或多个如上所定义的芳基，例如苄基、二苯基甲基等。除说明书中另有具体说明外，芳基烃基氨基是任选取代的。
“羧基烃基”是指式–Rb-Rc的基团，其中Rb是如上所定义的亚烃基链，且Rc是如上所定义的羧基。除说明书中另有具体说明外，羧基烃基是任选取代的。
“氰基烃基”是指式-Rb-Rc的基团，其中Rb是如上所定义的亚烃基链，且Rc是如上所定义的氰基。除说明书中另有具体说明外，氰基烃基是任选取代的。
“碳环状”或“碳环”是指环体系，其中每一个环原子都是碳。
“环烃基”是指仅由碳和氢原子组成的稳定的非芳族单环或多环碳环基团，其可包括稠合或桥联环体系，具有三至十五个碳原子，优选具有三至十个碳原子，且其是饱和的或不饱和的，并通过单键与分子的其余部分连接。单环基团包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环基团包括例如金刚烷基、降冰片基、十氢萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基等。“环烯基”是在环内包含一个或多个碳-碳双键的环烃基。除说明书中另有具体说明外，环烃基(或环烯基)是任选取代的。
“氰基环烃基”是指式–Rb-Rc的基团，其中Rb是环烃基，且Rc是如上所定义的氰基。除说明书中另有具体说明外，氰基环烃基是任选取代的。
“环烃基氨基羰基”是指式–C(＝O)NRaRb的基团，其中Ra和Rb各自独立地为H或环烃基，条件为Ra或Rb中的至少一个是环烃基。除说明书中另有具体说明外，n-环烃基氨基羰基是任选取代的。
“环烃基烃基”是指式–RbRd的基团，其中Rb是如上所定义的亚烃基链，且Rd是如上所定义的环烃基。除说明书中另有具体说明外，环烃基烃基是任选取代的。
“稠合”是指与本发明的化合物中现有的环结构稠合的本文所述的任何环结构。当稠合环是杂环基环或杂芳基环时，成为稠合杂环基环或稠合杂芳基环的一部分的现有环结构上的任何碳原子被氮原子置换。
“卤代”或“卤素”是指溴、氯、氟或碘。
“卤代烃基”是指被一个或多个如上所定义的卤素基团取代的如上所定义的烃基，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。“全卤代烃基”是如上所定义的烃基，其中每个H原子被卤素置换。除说明书中另有具体说明外，卤代烃基是任选取代的。
“卤代烃氧基”是指式–ORa的基团，其中Ra是含有一至十二个碳原子的如本文所定义的卤代烃基。除说明书中另有具体说明外，卤代烃氧基是任选取代的。
“杂环基”或“杂环”是指稳定的3至18元非芳族环基团，具有一至十二个环碳原子(例如，二至十二个)和一至六个选自氮、氧和硫的环杂原子。除说明书中另有具体说明外，杂环基是单环、双环、三环或四环体系，其可包括稠合、螺环(“螺-杂环基”)和/或桥联环体系；并且杂环基中的氮、碳或硫原子任选被氧化；氮原子任选被季铵化；且杂环基是部分或完全饱和的。这类杂环基的实例包括但不限于二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。“杂环基氧基”是指经由氧键(-O-)与分子的其余部分结合的杂环基。“杂环基氨基”是指经由氮键(-NRa-，其中Ra是H或C1-C6烃基)与分子的其余部分结合的杂环基。除说明书中另有具体说明外，杂环基、杂环基氧基和/或杂环基氨基是任选取代的。
“N-杂环基”是指如上所定义的杂环基，含有至少一个氮，且其中杂环基与分子的其余部分的连接点是通过杂环基中的氮原子。除说明书中另有具体说明外，N-杂环基是任选取代的。
“杂环基烃基”是指式-RbRe的基团，其中Rb是如上所定义的亚烃基链，且Re是如上所定义的杂环基，并且如果杂环基是含氮杂环基，则杂环基任选连接于氮原子处的烃基。除说明书中另有具体说明外，杂环基烃基是任选取代的。
“亚杂环基”是指如上所定义的二价杂环基。除说明书中另有具体说明外，亚杂环基是任选取代的。
“亚氨基杂环基(Aminylheterocyclylene)”是指式-N(Ra)Rb-的二价基团，其中Ra是H或C1-C6烃基，且Rb是如上所定义的亚杂环基。除说明书中另有具体说明外，亚氨基杂环基是任选取代的。
“亚烃基杂环基(Alkylheterocyclylene)”是指式-RaRb-的二价基团，其中Ra是亚烃基，且Rb是如上所定义的亚杂环基。除说明书中另有具体说明外，亚烃基杂环基是任选取代的。
“亚杂烃基杂环基(Heteroalkylheterocyclylene)”是指式-RaRb-的二价基团，其中Ra是亚杂烃基，且Rb是如上所定义的亚杂环基。除说明书中另有具体说明外，亚杂烃基杂环基是任选取代的。
“杂环基烃基氧基”是指式–ORbRe的基团，其中Rb是如上所定义的亚烃基链，且Re是如上所定义的杂环基，并且如果杂环基是含氮杂环基，则杂环基任选连接于氮原子处的烃基。除说明书中另有具体说明外，杂环基烃基氧基是任选取代的。
“杂环基烃基氨基”是指式–N(Rc)RbRe的基团，其中Rb是如上所定义的亚烃基链，且Re是如上所定义的杂环基，并且如果杂环基是含氮杂环基，则杂环基任选连接于氮原子处的烃基，Rc是H或C1-C6烃基。除说明书中另有具体说明外，杂环基烃基氧基是任选取代的。
“杂芳基”是指5至14元环体系基团，包含氢原子、一至十三个环碳原子、一至六个选自氮、氧和硫的环杂原子以及至少一个包含杂原子的芳族环。出于本发明的实施方案的目的，杂芳基可以是单环、双环、三环或四环体系，其可包括稠合或桥联环体系；并且杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选被氧化；氮原子可任选被季铵化。实例包括但不限于氮杂卓基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂卓基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二噁英基(benzodioxinyl)、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并苯硫基)、苯并***基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基(cinnolinyl)、二苯并呋喃基、二苯并苯硫基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧氮杂卓基、噁唑基、环氧乙烷基、1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡嗪基、1-氧化哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、***基、四唑基、三嗪基和苯硫基(即，噻吩基)。“杂芳氧基”是指经由氧键(-O-)与分子的其余部分结合的杂芳基。“杂芳基氨基”是指经由氮键(-NRa-，其中Ra是H或C1-C6烃基)与分子的其余部分结合的杂芳基。除说明书中另有具体说明外，杂芳基、杂芳氧基和/或杂芳基氨基是任选取代的。
“N-杂芳基”是指如上所定义的杂芳基，含有至少一个氮，且其中杂芳基与分子的其余部分的连接点是通过杂芳基中的氮原子。除说明书中另有具体说明外，N-杂芳基是任选取代的。
“杂芳基烃基”是指式-RbRf的基团，其中Rb是如上所定义的亚烃基链，且Rf是如上所定义的杂芳基。除说明书中另有具体说明外，杂芳基烃基是任选取代的。
“杂芳基烃基氧基”是指式-ORbRf的基团，其中Rb是如上所定义的亚烃基链，且Rf是如上所定义的杂芳基，并且如果杂芳基是含氮杂环基，则杂环基任选连接于氮原子处的烃基。除说明书中另有具体说明外，杂芳基烃基氧基是任选取代的。
“杂芳基烃基氨基”是指式-NRcRbRf的基团，其中Rb是如上所定义的亚烃基链，且Rf是如上所定义的杂芳基，并且如果杂芳基是含氮杂环基，则杂环基任选连接于氮原子处的烃基，且Rc是H或C1-C6烃基。除说明书中另有具体说明外，杂芳基烃基氧基是任选取代的。“羟烃基”是指包含至少一个羟基取代基的烃基。–OH取代基可以在伯碳、仲碳或叔碳上。除说明书中另有具体说明外，羟烃基是任选取代的。“羟烃基氨基”是包含至少一个在伯、仲或叔碳上的–OH取代基的烃基氨基。除说明书中另有具体说明外，羟烃基氨基是任选取代的。
“磷酸酯”是指-OP(＝O)(Ra)Rb基团，其中Ra是OH、O-或ORc，且Rb是OH、O-、ORc或进一步的磷酸酯基团(例如以形成二或三磷酸酯)，其中Rc是抗衡离子(例如，Na+等)。
“磷酸烃氧基”是指被至少一个本文所定义的磷酸酯基团取代的本文所定义的烃氧基。除说明书中另有具体说明外，磷酸烃氧基是任选取代的。
“硫代烃基”是指式–SRa的基团，其中Ra是含有一至十二个碳原子的如上所定义的烃基。除说明书中另有具体说明外，硫代烃基是任选取代的。
如本文所用的术语“取代的”意指任何上述基团(例如，烃基、亚烃基、烃基环烃基、烃氧基、烃基磷酰基、烃基磷酰基氨基、脒基烃基氧基、胍基烃基氧基、烃基羰基氨基烃基氧基、杂环基烃基氧基、杂芳基烃基氧基、氨基烃基氧基、烃氧基烃基、烃氧基羰基、卤代烃基氨基、羟烃基氨基、脒基烃基氨基、胍基烃基氨基、氨基烃基、氨基烃基氨基、氨基烃氧基、烃基氨基烃氧基、芳氧基、烃基氨基、烃基羰基氨基、烃基氨基烃基、氨基羰基、烃基氨基羰基、烃基羰基氨基烃氧基、氨基羰基烃基、氨基羰基环烃基烃基、硫代烃基、芳基、芳烃基、芳基烃基氧基、芳基烃基氨基、羧基烃基、氰基烃基、环烃基、环烃基氧基、环烃基氨基、氰基环烃基、环烃基氨基羰基、环烃基烃基、卤代烃基、卤代烃氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环基氨基、N-杂环基、杂环基烃基、杂环基烃基氧基、杂环基烃基氨基、杂芳基、N-杂芳基、杂芳基烃基、杂芳基烃基氧基、杂芳基烃基氨基、羟烃基氨基、磷酸烃氧基和/或羟烃基)，其中至少一个氢原子(例如，1、2、3个或所有的氢原子)被与非氢原子的键置换，所述非氢原子如但不限于：卤素原子，如F、Cl、Br和I；诸如羟基、烃氧基和酯基的基团中的氧原子；诸如硫醇基、硫代烃基、砜基、磺酰基和亚砜基的基团中的硫原子；诸如胺、酰胺、烃基胺、二烃基胺、芳基胺、烃基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、酰亚胺和烯胺的基团中的氮原子；诸如三烃基甲硅烷基、二烃基芳基甲硅烷基、烃基二芳基甲硅烷基和三芳基甲硅烷基的基团中的硅原子；以及各种其它基团中的其它杂原子。“取代的”还意指这样的任何上述基团，其中一个或多个氢原子被与杂原子的高级键(例如，双键或三键)置换，所述杂原子如氧代、羰基、羧基和酯基中的氧；以及诸如亚胺、肟、腙和腈的基团中的氮。例如，“取代的”包括这样的任何上述基团，其中一个或多个氢原子被-NRgRh、-NRgC(＝O)Rh、-NRgC(＝O)NRgRh、-NRgC(＝O)ORh、-NRgSO2Rh、-OC(＝O)NRgRh、-ORg、-SRg、-SORg、-SO2Rg、-OSO2Rg、-SO2ORg、＝NSO2Rg和-SO2NRgRh置换。“取代的”还意指这样的任何上述基团，其中一个或多个氢原子被-C(＝O)Rg、-C(＝O)ORg、-C(＝O)NRgRh、-CH2SO2Rg、-CH2SO2NRgRh置换。在上文中，Rg和Rh是相同或不同的，并且独立地为氢、烃基、烃氧基、烃基氨基、硫代烃基、芳基、芳烃基、环烃基、环烃基烃基、卤代烃基、杂环基、N-杂环基、杂环基烃基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳基烃基。“取代的”还意指这样的任何上述基团，其中一个或多个氢原子被与氨基、氰基、羟基、亚氨基、硝基、氧代、硫代、卤素、烃基、烃氧基、烃基氨基、硫代烃基、芳基、芳烃基、环烃基、环烃基烃基、卤代烃基、杂环基、N-杂环基、杂环基烃基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳基烃基的键置换。此外，每个前述取代基也可任选被一个或多个上述取代基取代。
要理解的是，R、R'、Ra、Rb、R1、R2、R2a、R2b、R2c、R3a、R3b、R4a、R4b、R5、R6、R7、R8、L1和L2的每一选择任选如上所述被取代，除非另有具体说明，并且条件为取代满足所有化合价。具体地，R、R'、Ra、Rb、R1、R2、R2a、R2b、R2c、R3a、R3b、R4a、R4b、R5、R6、R7、R8、L1和L2的每一选择任选被取代，除非另有具体说明，并且条件为这种取代产生稳定的分子(例如，诸如H和卤素的基团不是任选取代的)。
“亲电体”或“亲电部分”是能够与亲核体反应的任何部分(例如，具有孤对电子、负电荷、部分负电荷和/或过剩电子的部分，例如–SH基团)。亲电体通常是缺电子的或者包含缺电子的原子。在某些实施方案中，亲电体含有正电荷或部分正电荷，具有含正电荷或部分正电荷的共振结构，或者是其中电子的离域或极化产生一个或多个含有正电荷或部分正电荷的原子的部分。在一些实施方案中，亲电体包含共轭双键，例如α,β-不饱和羰基或α,β-不饱和硫代羰基化合物。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指本文所述的化合物的足以实现预期应用的量，所述预期应用包括但不限于如下所定义的疾病治疗。治疗有效量可根据如下因素而变化：预期的治疗应用(体内)或所治疗的个体和疾病状况，例如个体的体重和年龄、疾病状况的严重程度、施用方式等，这些可以很容易地由本领域普通技术人员予以确定。该术语也适用于将在靶细胞中诱导特定反应的剂量，所述特定反应例如为血小板粘附和/或细胞迁移的减少。具体的剂量将根据如下因素而变化：所选择的特定化合物、要遵循的给药方案、其是否与其它化合物组合施用、施用的时机、其所施用的组织以及携载其的物理递送***。
如本文所用，“治疗(treatment/treating)”是指获得关于疾病、病症或医学病况的有益或期望结果的方法，包括但不限于获得治疗益处和/或预防益处。所谓治疗益处表示根除或改善所治疗的潜在病症。另外通过根除或改善与潜在病症相关的一种或多种生理症状，使得在个体中观察到改善也获得了治疗益处，尽管个体可能仍然患有潜在病症。在某些实施方案中，为了获得预防益处，对有发生特定疾病的风险的个体或者对报告有疾病的一种或多种生理症状的个体施用组合物，即使可能还没有就这种疾病做出诊断。
如本文所用的术语“治疗效果”涵盖如上所述的治疗益处和/或预防益处。预防效果包括延迟或消除疾病或病况的出现，延迟或消除疾病或病况的症状发作，使疾病或病况的进展减慢、停止或逆转，或以上的任意组合。
如本文所用的术语“共同施用”、“与…组合施用”及其语法等同表述涵盖对动物(包括人)施用两种或更多种药剂，使得药剂和/或其代谢物均同时存在于个体中。共同施用包括将分开的组合物同时施用、将分开的组合物在不同的时间施用或者施用药剂都存在于其中的组合物。
“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指保留游离碱的生物学有效性和性质的那些盐，其在生物学上或其它方面并非不可取，并且其是用无机酸及有机酸形成的，所述无机酸如但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有机酸如但不限于乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、帕莫酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸等。
“药学上可接受的碱加成盐”是指保留游离酸的生物学有效性和性质的那些盐，其在生物学上或其它方面并非不可取。这些盐是通过向游离酸中添加无机碱或有机碱制备的。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐是铵盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下物质的盐：伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂，如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺(deanol)、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、苯乙苄胺(benethamine)、苄星(benzathine)、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂等。特别优选的有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
在一些实施方案中，药学上可接受的盐包括季铵盐，如季胺烃基卤化物盐(例如，甲基溴)。
术语“拮抗剂”和“抑制剂”可互换使用，它们是指具有抑制靶蛋白的生物学功能的能力的化合物，无论是通过抑制蛋白质(如KRAS、HRAS或NRAS G12C)的活性还是抑制其表达。因此，术语“拮抗剂”和“抑制剂”是在靶蛋白的生物学作用的背景下定义的。虽然本文中优选的拮抗剂与靶标特异性地相互作用(例如，结合)，但通过与靶蛋白为成员的信号转导途径的其它成员相互作用来抑制靶蛋白的生物学活性的化合物也特别包括在此定义之内。由拮抗剂抑制的优选生物学活性与肿瘤的形成、生长或扩散相关。
如本文所用的术语“激动剂”是指具有启动或增强靶蛋白的生物学功能的能力的化合物，无论是通过抑制靶蛋白的活性还是抑制其表达。因此，术语“激动剂”是在靶标多肽的生物学作用的背景下定义的。虽然本文中优选的激动剂与靶标特异性地相互作用(例如，结合)，但通过与靶多肽为成员的信号转导途径的其它成员相互作用来启动或增强靶标多肽的生物学活性的化合物也特别包括在此定义之内。
如本文所用，“药剂”或“生物活性剂”是指生物学、药学或化学化合物或其它部分。非限制性实例包括简单或复杂的有机或无机分子、肽、蛋白质、寡核苷酸、抗体、抗体衍生物、抗体片段、维生素衍生物、碳水化合物、毒素或化学治疗化合物。可以合成各种化合物，例如小分子和低聚物(例如，寡肽和寡核苷酸)以及基于各种核心结构的合成有机化合物。此外，各种天然来源可提供用于筛选的化合物，所述天然来源如植物或动物提取物等。
“信号转导”是这样的一个过程，在此过程期间刺激或抑制信号被传送到细胞当中并在细胞之内引发细胞内反应。信号转导途径的调节剂是指调节映射于同一特异性信号转导途径的一种或多种细胞蛋白质的活性的化合物。调节剂可增强(激动剂)或抑制(拮抗剂)信号传导分子的活性。
“抗癌剂”、“抗肿瘤剂”或“化学治疗剂”是指可用于***病况的任何药剂。一类抗癌剂包括化学治疗剂。“化学治疗”意指通过各种方法对癌症患者施用一种或多种化学治疗药物和/或其它药剂，包括通过静脉内、口服、肌肉内、腹膜内、膀胱内、皮下、透皮、经颊或吸入方式或者以栓剂的形式。
术语“细胞增殖”是指细胞数量由于***而变化的现象。此术语还涵盖这样的细胞生长，通过该细胞生长，细胞形态与增殖信号一致地发生变化(例如，大小增加)。
术语“选择性抑制(selective inhibition/selectively inhibit)”是指生物活性剂，指的是经由与靶标直接或间接相互作用，该药剂优先于脱靶信号传导活性而降低靶信号传导活性的能力。
“个体”是指动物，如哺乳动物，例如人。本文所述的方法可用于人类治疗和兽医应用。在一些实施方案中，个体是哺乳动物，并且在一些实施方案中，个体是人。
“哺乳动物”包括人以及家养动物和非家养动物，家养动物如实验动物和家庭宠物(例如，猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔)，非家养动物如野生动物等。
“放射治疗”意指采用执业医生已知的常规方法和组合物使个体暴露于辐射发射体，如发射α粒子的放射性核素(例如，锕和钍放射性核素)、低线性能量转移(LET)辐射发射体(即，β发射体)、转换电子发射体(例如，锶-89和钐-153-EDTMP)或高能辐射，包括但不限于x射线、γ射线和中子。
“抗癌剂”、“抗肿瘤剂”或“化学治疗剂”是指可用于***病况的任何药剂。一类抗癌剂包括化学治疗剂。“化学治疗”意指通过各种方法对癌症患者施用一种或多种化学治疗药物和/或其它药剂，包括通过静脉内、口服、肌肉内、腹膜内、膀胱内、皮下、透皮、经颊或吸入方式或者以栓剂的形式。
“前药”意指可以在生理条件下或通过溶剂分解作用转化为本文所述的生物活性化合物(例如，结构(I)的化合物)的化合物。因此，术语“前药”是指药学上可接受的生物活性化合物的前体。在一些方面，前药在施用于个体时是无活性的，但在体内例如通过水解转化为活性化合物。前药化合物通常提供在哺乳动物有机体中的溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(参见例如，Bundgard,H.,Design of Prodrugs(1985)，第7-9页、第21-24页(Elsevier,Amsterdam)。在Higuchi,T.等人，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，A.C.S.Symposium Series，第14卷和Bioreversible Carriers in Drug Design，EdwardB.Roche编辑，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中提供了关于前药的论述，这两篇文献均以全文引用的方式并入本文。术语“药物”还意指包括任何共价键合的载体，当将这种前药施用于哺乳动物个体时，其在体内释放活性化合物。通常是通过如下方式制备本文所述的活性化合物的前药，即修饰活性化合物中存在的官能团，修饰的方式使得修饰物在常规操作中或在体内裂解为母体活性化合物。前药包括其中羟基、氨基或巯基与任何基团键合的化合物，在将活性化合物的前药施用于哺乳动物个体时，这些基团分别裂解形成游离羟基、游离氨基或游离巯基。前药的实例包括但不限于活性化合物中的羟基官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物，或胺官能团的乙酰胺、甲酰胺和苯甲酰胺衍生物，等等。
在一些实施方案中，前药包括具有磷酸酯、磷酸烃氧基、酯或硼酸酯取代基的结构(I)的化合物。不受理论的约束，认为这类取代基在生理条件下转化为羟基。因此，实施方案包括本文公开的任何化合物，其中羟基已被磷酸酯、磷酸烃氧基、酯或硼酸酯基团(例如磷酸酯或磷酸烃氧基)置换。例如，在一些实施方案中，R1部分上的羟基被磷酸酯、磷酸烃氧基、酯或硼酸酯基团(例如磷酸酯或烃氧基磷酸酯基团)置换。因此，某些实施方案的示例性前药包括具有以下R1部分之一的化合物：
其中每个R'独立地为H或任选的取代基，并且n是1、2、3或4。
术语“体内”是指在个体的身体中发生的事件。
本文公开的本发明的实施方案还意指涵盖通过使一个或多个原子被原子质量或质量数不同的原子置换而被同位素标记的所有结构(I)的药学上可接受的化合物。可掺入到所公开的化合物当中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，分别如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。这些放射性标记的化合物可用于通过表征例如作用位点或模式或与药理学上重要的作用位点的结合亲和力来帮助确定或测量化合物的有效性。某些同位素标记的结构(I)的化合物，例如掺入放射性同位素的那些化合物，可用于药物和/或基质组织分布研究。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)因易于结合且有现成的检测手段的原因而特别可用于此目的。
用较重的同位素如氘(即2H)取代可提供某些治疗优势，这是因为代谢稳定性更高，例如体内半衰期延长或剂量要求减少，因此在一些情况下是优选的。
用正电子发射同位素如11C、18F、15O和13N取代可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以检查底物受体占有率。通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或者通过与下面给出的实施例中所述类似的方法，使用适当同位素标记的试剂代替先前使用的非标记试剂来制备结构(I)的同位素标记的化合物。
某些实施方案还意指涵盖所公开的化合物的体内代谢产物。可由例如主要是归因于酶促过程的所施用的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等产生这类产物。因此，所述实施方案包括通过如下方法产生的化合物，所述方法包括对哺乳动物施用本发明的化合物，持续足以产生其代谢产物的时间段。通常是通过如下方式确认这类产物，即以可检测的剂量对诸如大鼠、小鼠、豚鼠、猴子的动物或者对人施用本发明的放射性标记的化合物，允许足够的时间进行代谢，并从尿液、血液或其它生物样品中分离其转化产物。
“稳定化合物”和“稳定结构”意指这样的化合物，其稳固性足以能够从反应混合物中分离达到有用的纯度并配制成有效的治疗剂。
通常结晶产生本发明的化合物的溶剂合物。如本文所用，术语“溶剂合物”是指包含一个或多个本发明的化合物的分子与一个或多个溶剂的分子的聚集体。在一些实施方案中，溶剂是水，在这种情况下溶剂合物是水合物。或者，在其它实施方案中，溶剂是有机溶剂。因此，本发明的化合物的存在形式可以为水合物，包括一水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化形式。在一些方面，本发明的化合物是真正的溶剂合物，而在其它情况下，本发明的化合物仅保留不定的水，或者是水加上一些不定溶剂的混合物。
“任选的”或“任选地”意指随后描述的情况事件可能发生或可能不发生，并且该描述包括其中所述事件或情况发生的实例和其中其不发生的实例。例如，“任选取代的芳基”意指芳基可以被取代或可以不被取代，并且该描述包括取代的芳基和没有取代的芳基两者。
“药物组合物”是指本发明的化合物和本领域中普遍接受用于对哺乳动物(例如，人)递送生物活性化合物的介质的制剂。这种介质包括其所有药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
“药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂”包括但不限于已被美国食品和药物管理局批准可用于人或家养动物的任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
本发明的化合物(即，结构(I)的化合物及其实施方案)或其药学上可接受的盐可含有一个或多个几何不对称中心，并因此可产生对映体、非对映体及其它立体异构形式，这些根据绝对立体化学被定义为(R)-或(S)-，或者对于氨基酸为(D)-或(L)-。实施方案因此包括所有这类可能的异构体以及它们的外消旋和光学纯形式。可使用手性合成子或手性试剂制备或者采用常规技术(例如，色谱法和分级结晶)拆分光学活性的(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体。用于制备/分离个别对映体的常规技术包括由合适的光学纯前体进行手性合成，或者采用例如手性高压液相色谱(HPLC)拆分外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)。当本文所述的化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心时，并且除另指出外，化合物旨在包括E和Z几何异构体两者。同样，也旨在包括所有互变异构形式。
本发明的实施方案包括本发明的化合物的所有旋转异构体的方式和构象限制状态。还包括阻转异构体，其是由于围绕单键的旋转受阻而产生的立体异构体，其中由于空间应变或其它贡献因素导致的能量差产生高到足以允许分离个别构象异构体的旋转障碍。作为实例，本发明的某些化合物可作为阻转异构体的混合物存在，或者针对一种阻转异构体的存在是纯化的或富集的。
在一些实施方案中，结构(I)的化合物是阻转异构体的混合物。在其它实施方案中，结构(I)的化合物是基本上纯的阻转异构体。在一些实施方案中，结构(I)的化合物是基本上纯的R-阻转异构体。在一些其它实施方案中，结构(I)的化合物是基本上纯的S-阻转异构体。
“立体异构体”是指由相同的原子通过相同的键键合构成但具有不可互换的不同三维结构的化合物。本发明涵盖各种立体异构体及其混合物，并且包括“对映体”，其是指分子是彼此不可重叠的镜像的两种立体异构体。
“互变异构体”是指质子从分子的一个原子转移到同一分子的另一个原子。实施方案因此包括所公开的化合物的互变异构体。
本文采用的化学命名方案和结构图是I.U.P.A.C.命名***的修改形式，使用ACD/Name版本9.07软件程序和/或ChemDraw Ultra版本11.0.1软件命名程序(CambridgeSoft)。对于本文所用的复杂化学名称，取代基通常在其连接的基团之前命名。例如，环丙基乙基包含乙基主链与环丙基取代基。除了如下所述之外，所有的键都在本文的化学结构图中标明，但一些碳原子上的所有键除外，这些碳原子被认为与足够的氢原子键合以使化合价完整。
化合物
一方面，本发明提供能够与G12C突变的KRAS、HRAS或NRAS蛋白选择性结合和/或对其进行调节的化合物。所述化合物可通过与氨基酸反应来调节G12C突变的KRAS、HRAS或NRAS蛋白。虽然不希望受理论的约束，但本申请人认为，在一些实施方案中，本发明的化合物通过与G12C突变的KRAS、HRAS或NRAS蛋白的第12位的半胱氨酸形成共价键而与G12C的突变KRAS、HRAS或NRAS蛋白选择性地反应。通过与半胱氨酸12结合，本发明的化合物可将G12C突变的KRAS、HRAS或NRAS的开关II锁定到无活性阶段。这个无活性阶段可能与对于GTP和GDP结合的KRAS、HRAS或NRAS所观察到的不同。本发明的一些化合物还能够扰乱开关I构象。本发明的一些化合物可能有利于结合的KRAS、HRAS或NRAS与GDP而不是GTP结合，并且因此将KRAS、HRAS或NRAS隔离成无活性的KRAS、HRAS或NRAS GDP状态。因为与KRAS、HRAS或NRAS结合的效应子对开关I和II的构象高度敏感，所以这些化合物的不可逆结合可能破坏KRAS、HRAS或NRAS下游信号传导。
如上所指，在本发明的一个实施方案中，提供了具有作为G12C突变的KRAS、HRAS或NRAS蛋白的调节剂活性的化合物，所述化合物具有以下结构(I)：
或其药学上可接受的盐、同位素形式、立体异构体或前药，其中：
A和B在每次出现时独立地为C(R)2、C＝O、O、NR'、S或S(＝O)2；
Q是C或N；
W、X、Y和Z各自独立地不存在、为C-L-R1、CR2、C＝O、O、S、N-L-R1、S(＝O)2或N，条件为W、X、Y和Z中的至少一个是C-L-R1或N-L-R1，且条件为W、X、Y和Z中不多于一个不存在；
R在每次出现时独立地为H、C1-C6烃基、C(＝O)NRaRb、-SO2NRaRb C1-C6卤代烃基、C1-C6羟烃基、C1-C6氨基烃基、C3-C8环烃基、杂环基、杂环基烃基、芳基、杂芳基或与相邻碳或氮原子的键，其中Ra和Rb在每次出现时独立地为H或C1-C6烃基；
R'在每次出现时独立地为-L1-E、H、C1-C6烃基、-CONRaRb、-C1-C6亚烃基-CONRaRb、C1-C6卤代烃基、C1-C6羟烃基、C1-C6氨基烃基、环烃基、杂环基、杂环基烃基、芳基、杂芳基或与相邻氮原子的键，其中Ra和Rb在每次出现时独立地为H或C1-C6烃基；
R”是H、C1-C6烃基、C1-C6卤代烃基、C1-C6羟烃基、C1-C6氨基烃基、环烃基或–L1-E；
R1在每次出现时独立地为芳基、环烃基、杂环基或杂芳基；
R2在每次出现时独立地为H、氨基、氰基、卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烃基氨基、C1-C6卤代烃基、C1-C6烃氧基、C1-C6卤代烃氧基；环烃基、杂环基烃基、C1-C6炔基、C1-C6烯基、氨基烃基、烃基氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基、氨基羰基烃基、氨基羰基、杂芳基或芳基；
L在每次出现时独立地不存在或为选自-O-、-S-、-NRc-、-NRcC(＝O)-、-NRcS(＝O)2-和-S(＝O)2-的连接基团，其中Rc是H或C1-C6烃基；
L1是亚烃基、亚杂烃基、亚杂环基、亚氨基杂环基、亚烃基杂环基或亚杂烃基杂环基；
n1和n2各自独立地为1、2或3；
表示芳族环；且
E是能够与KRAS、HRAS或NRAS G12C突变蛋白的第12位的半胱氨酸残基形成共价键的亲电部分，
条件为：1)R”是–L1-E；或2)至少一个出现的A或B是CRR'或NR'，其中R'是–L1-E。
在(I)的一些实施方案中，R'在每次出现时独立地为-L1-E、H、C1-C6烃基、-CONRaRb、-C1-C6亚烃基-CONRaRb、C1-C6卤代烃基、C1-C6羟烃基、C1-C6氨基烃基、环烃基、杂环基、杂环基烃基、芳基、杂芳基或与相邻氮原子的键，其中Ra和Rb在每次出现时独立地为H或C1-C6烃基。
在一些实施方案中，结构(I)的化合物不包括下表2中的任何化合物。
在结构(I)的化合物的其它实施方案中：
A和B在每次出现时独立地为C(R)2、C＝O、O、NR、S或S(＝O)2；
Q是C或N；
W、X、Y和Z各自独立地不存在、为CR1、CR2、C＝O、S、NR1或N，条件为W、X、Y和Z中的至少一个是CR1或NR1，且条件为W、X、Y和Z中不多于一个不存在；
R在每次出现时独立地为H、C1-C6烃基、-CONRaRb、C1-C6卤代烃基、C1-C6羟烃基、C1-C6氨基烃基、C3-C8环烃基、杂环基、杂环基烃基、芳基、杂芳基或与相邻碳原子的键，其中Ra和Rb在每次出现时独立地为H或C1-C6烃基；
R1在每次出现时独立地为芳基或杂芳基；
R2在每次出现时独立地为H、氨基、氰基、卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烃基氨基、C1-C6卤代烃基、C1-C6烃氧基、C1-C6卤代烃氧基；C3-C8环烃基、杂环基烃基、C1-C6炔基、C1-C6烯基、氨基烃基、烃基氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基、氨基羰基烃基、氨基羰基、杂芳基或芳基；
L1是亚烃基、亚杂烃基、亚杂环基、亚烃基杂环基或亚杂烃基杂环基；
n1和n2各自独立地为1、2或3；
表示芳族环；且
E是能够与KRAS、HRAS或NRAS G12C突变蛋白的第12位的半胱氨酸残基形成共价键的亲电部分。
在结构(I)的化合物的其它实施方案中：
A和B在每次出现时独立地为C(R)2、C＝O、O、NR、S或S(＝O)2；
Q是C或N；
W、X、Y和Z各自独立地不存在、为CR1、CR2、C＝O、S、NR1或N，条件为W、X、Y和Z中的至少一个是CR1或NR1，且条件为W、X、Y和Z中不多于一个不存在；
R在每次出现时独立地为H、C1-C6烃基、-CONRaRb、C1-C6卤代烃基、C1-C6羟烃基、C1-C6氨基烃基、C3-C8环烃基、杂环基、杂环基烃基、芳基或杂芳基，其中Ra和Rb在每次出现时独立地为H或C1-C6烃基；
R1在每次出现时独立地为芳基或杂芳基；
R2在每次出现时独立地为H、氨基、氰基、卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烃基氨基、C1-C6卤代烃基、C1-C6烃氧基、C1-C6卤代烃氧基；C3-C8环烃基、杂环基烃基、C1-C6炔基、C1-C6烯基、氨基烃基、烃基氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基、氨基羰基烃基、氨基羰基、杂芳基或芳基；
L1是亚烃基、亚杂烃基、亚杂环基、亚烃基杂环基或亚杂烃基杂环基；
n1和n2各自独立地为1、2或3；
表示芳族环；且
E是能够与KRAS、HRAS或NRAS G12C突变蛋白的第12位的半胱氨酸残基形成共价键的亲电部分。
结构(I)的化合物中的R、R'、Ra、Rb、Rc、R1、R2和L1中的每一者是任选取代的，除非另有具体说明，或者这种取代会导致不稳定的结构或不适当的化合价。例如，在一些实施方案中，结构(I)的化合物中的每个C1-C6烷基、C1-C6烃基氨基、C1-C6卤代烃基、C1-C6羟烃基、C1-C6烃氧基、C1-C6卤代烃氧基、C3-C8环烃基、杂环基烃基、C1-C6炔基、C1-C6烯基、氨基烃基、烃基氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基、氨基羰基烃基、氨基羰基、C3-C8环烃基、杂环基、杂环基烃基、杂芳基、芳基、亚烃基、亚杂烃基、亚杂环基、亚烃基杂环基和亚杂烃基杂环基任选被一个或多个取代基取代。
在一些不同的实施方案中，结构(I)的化合物具有以下结构(Ia)：
其中：
A和B在每次出现时独立地为C(R)2、C＝O或S(＝O)2；
W、X、Y和Z各自独立地为C-L-R1、CR2或N，条件为W、X、Y和Z中的至少一个是C-L-R1；
R在每次出现时独立地为H或C1-C6烃基；
R1在每次出现时独立地为芳基或杂芳基；
R2在每次出现时独立地为H、氨基、氰基、卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烃基氨基、C1-C6卤代烃基、C1-C6烃氧基、C1-C6卤代烃氧基；C3-C8环烃基、杂环基烃基、C1-C6炔基、C1-C6烯基、氨基烃基、烃基氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基、氨基羰基烃基、氨基羰基、杂芳基或芳基；
L在每次出现时独立地不存在或为选自-O-、-NRc-、-NRcC(＝O)-、-NRcS(＝O)2-和-S(＝O)2-的连接基团，其中Rc是H或C1-C6烃基；
L1是亚烃基、亚杂烃基、亚杂环基、亚烃基杂环基或亚杂烃基杂环基；
n1和n2各自独立地为1、2或3；且
E是能够与KRAS、HRAS或NRAS G12C突变蛋白的第12位的半胱氨酸残基形成共价键的亲电部分。
结构(Ia)的化合物中的R、Rc、R1、R2和L1中的每一者是任选取代的，除非另有具体说明，或者这种取代会导致不稳定的结构或不适当的化合价。例如，在一些实施方案中，结构(I)的化合物中的每个C1-C6烷基、C1-C6烃基氨基、C1-C6卤代烃基、C1-C6烃氧基、C1-C6卤代烃氧基、C3-C8环烃基、杂环基烃基、C1-C6炔基、C1-C6烯基、氨基烃基、烃基氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基、氨基羰基烃基、氨基羰基、杂芳基、芳基、亚烃基、亚杂烃基、亚杂环基、亚烃基杂环基和亚杂烃基杂环基任选被一个或多个取代基取代。
可以改变L1以获得所需的结合活性。在一些实施方案中，L1是亚烃基或亚杂烃基，例如C1-C6亚烃基。在其它实施方案中，L1是亚杂环基、亚烃基杂环基或亚杂烃基杂环基。例如，在一些实施方案中，L1是亚杂环基，且所述化合物具有以下结构(Ib)：
其中：
G是N；
R3a和R3b在每次出现时独立地为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烃基、C1-C6卤代烃氧基、C1-C6炔基、羟烃基、烃氧基烃基、氨基烃基、烃基氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基、氨基羰基烃基或氨基羰基；或者R3a和R3b接合形成氧代、碳环或杂环；或者R3a是H、-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烃基、C1-C6卤代烃氧基、C1-C6炔基、羟烃基、烃氧基烃基、氨基烃基、烃基氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基、氨基羰基烃基或氨基羰基，且R3b与R4b接合形成碳环或杂环；
R4a和R4b在每次出现时独立地为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烃基、C1-C6卤代烃氧基、C1-C6炔基、羟烃基、烃氧基烃基、氨基烃基、烃基氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基、氨基羰基烃基或氨基羰基；或者R4a和R4b接合形成氧代、碳环或杂环；或者R4a是H、-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烃基、C1-C6卤代烃氧基、C1-C6炔基、羟烃基、烃氧基烃基、氨基烃基、烃基氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基、氨基羰基烃基或氨基羰基，且R4b与R3b接合形成碳环或杂环；
m1和m2各自独立地为1、2或3；且
A、B、W、X、Y、Z、n1和n2如对于结构(I)或结构(Ia)的化合物所定义。
结构(Ib)的化合物中的R、R'、Ra、Rb、Rc、R1、R2、R3a、R3b、R4a和R4b中的每一者是任选取代的，除非另有具体说明，或者这种取代会导致不稳定的结构或不适当的化合价。例如，在一些实施方案中，结构(Ib)的化合物中的每个C1-C6烷基、C1-C6烃基氨基、C1-C6卤代烃基、C1-C6烃氧基、C1-C6卤代烃氧基、C3-C8环烃基、杂环基烃基、C1-C6炔基、C1-C6烯基、羟烃基、烃氧基烃基、氨基烃基、烃基氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基、氨基羰基烃基、氨基羰基、碳环、杂环、杂芳基和芳基任选被一个或多个取代基取代。
对E的结构没有特别的限制，条件为其能够与亲核体形成共价键，所述亲核体如KRAS、HRAS或NRAS G12C突变蛋白的第12位的半胱氨酸残基。因此，能够与亲核体反应(例如，通过共价键形成)的部分是优选的。在某些实施方案中，E能够以共轭加成方式(例如，1.4-共轭加成)与适当的反应性亲核体反应。在一些实施方案中，E包含共轭π-键，使得电子的离域导致至少一个原子(例如，碳原子)具有正电荷、部分正电荷或导致极化键。在其它实施方案中，E包含一个或多个键，其中形成键的两个原子的电负性差足够大，使得部分正电荷(例如，通过键的极化)位于其中的一个原子上，例如碳原子上。包含碳-卤素键、碳-氧键或碳与本领域中已知的各种离去基团的键的E部分是这类E部分的实例。
在前述的某些实施方案中，E具有以下结构：
其中：
代表双键或三键；
Q是–C(＝O)-、-C(＝NR7)-、–NR8C(＝O)-、–S(＝O)2-或–NR8S(＝O)2-；
当是双键时，则R5和R6各自独立地为H、卤素、氰基、羧基、C1-C6烃基、烃氧基羰基、氨基烃基、烃基氨基烃基、芳基、杂环基、杂环基烃基、杂芳基或羟烃基，或者R9和R10接合形成碳环、杂环或杂芳基环；
当是三键时；则R5不存在，且R6是H、C1-C6烃基、氨基烃基、烃基氨基烃基或羟烃基；
R7是H、-OH、-CN或C1-C6烃基；且
R8是H、C1-C6烃基、羟烃基、氨基烃基、烃氧基烃基、氨基烃基、烃基氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基、氨基羰基烃基、C3-C8环烃基或杂环烃基。
在某些实施方案中，当是双键时，则R5和R6各自独立地为H、氰基、C1-C6烃基、氨基烃基、烃基氨基烃基或羟烃基，或者R5和R6接合形成碳环或杂环。
在某些其它实施方案中，当是双键时，则R5和R6各自独立地为H、氰基、C1-C6烃基、氨基烃基、烃基氨基烃基、羟烃基、羧基、烃氧基羰基、杂环基、杂环基烃基、芳基、芳基烃基、杂芳基或杂芳基烃基；或者R9和R10接合形成碳环或杂环。
在前述的某些其它实施方案中，E具有以下结构：
其中：
Q是–C(＝O)-、-C(＝NR7)-、–NR8C(＝O)-、–S(＝O)2-或–NR8S(＝O)2-；
R7是H、-OH、-CN或C1-C6烃基；
R8是H、C1-C6烃基、羟烃基、氨基烃基、烃氧基烃基、氨基烃基、烃基氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基、氨基羰基烃基、C3-C8环烃基或杂环烃基；且
R9是吸电子基团或离去基团。示例性吸电子和离去基团包括诸如卤素、甲苯磺酰基、甲磺酰基等的基团，其能够通过电负性的诱导效应和/或共振效应诱导和/或稳定相邻碳(即，Q与R11之间的碳)上的部分正电荷，使得相邻的碳易受亲核攻击。
在一些前述实施方案中，Q是–C(＝O)-、–NR8C(＝O)-、–S(＝O)2-或–NR8S(＝O)2-。
在一些其它的前述实施方案中，Q是-C(＝NR7)-，其中R7是H、-OH、-CN或C1-C6烃基。例如，在一些实施方案中，R7是H。在其它实施方案中，R7是–CN。在其它实施方案中，R7是–OH。
因此，在一些实施方案中，结构(Ib)的化合物具有以下结构(Ic)：
其中：
代表双键或三键；
L2是键或亚烃基；
Q是–C(＝O)-、-C(＝NR7)-、–NR8C(＝O)-、–S(＝O)2-或–NR8S(＝O)2-；
当是双键时，则R5和R6各自独立地为H、卤素、氰基、羧基、C1-C6烃基、烃氧基羰基、氨基烃基、烃基氨基烃基、芳基、杂环基、杂环基烃基、杂芳基或羟烃基，或者R5和R6接合形成碳环、杂环或杂芳基环；
当是三键时，则R5不存在，且R6是H、C1-C6烃基、氨基烃基、烃基氨基烃基或羟烃基；
R7是H、-OH、-CN或C1-C6烃基；
R8是H、C1-C6烃基、羟烃基、氨基烃基、烃氧基烃基、氨基烃基、烃基氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基、氨基羰基烃基、C3-C8环烃基或杂环基烃基。
结构(Ic)的化合物中的R、R'、Ra、Rb、Rc、R1、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R5、R6、R7、R8和L2中的每一者是任选取代的，除非另有具体说明，或者这种取代会导致不稳定的结构或不适当的化合价。例如，在一些实施方案中，结构(Ic)的化合物中的每个C1-C6烷基、C1-C6烃基氨基、C1-C6卤代烃基、C1-C6烃氧基、C1-C6卤代烃氧基、C3-C8环烃基、杂环基烃基、C1-C6炔基、C1-C6烯基、羟烃基、烃氧基烃基、烃氧基羰基、氨基烃基、氨基烃基、烃基氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基、氨基羰基烃基、氨基羰基、环烃基、杂环基烃基、碳环、杂环、杂芳基、芳基和亚烃基任选被一个或多个取代基取代。
在结构(Ib)或(Ic)的化合物的一些实施方案中，m1和m2都是1。在化合物(Ib)或(Ic)的不同实施方案中，m1和m2都是2。在结构(Ib)或(Ic)的化合物的其它不同实施方案中，m1是1，且m2是2。在结构(Ib)或(Ic)的化合物的一些其它不同实施方案中，m1是3，且m2是1。
在结构(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的任何前述化合物的一些其它不同实施方案中，n1和n2各自为1。在其它实施方案中，n1是2，且n2是1。在不同的实施方案中，n1是3，且n2是1。在其它不同的实施方案中，n1是2，且n2是2。
在结构(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的任何前述化合物的更多实施方案中，A和B在每次出现时独立地为C(R)2。在一些实施方案中，一个出现的A是C＝O，且每个出现的B是C(R)2，并且在其它实施方案中，一个出现的A是S(＝O)2，且每个出现的B是C(R)2。在不同的实施方案中，一个出现的A是C＝O，且一个出现的B是C＝O。在更多的实施方案中，一个出现的A是C＝O，且一个出现的B是NR'。在其它实施方案中，一个出现的A是C＝O，且一个出现的B是S。在不同的实施方案中，每个A独立地为C＝O或NR'，且一个出现的B是C(R)2。在其它实施方案中，每个A独立地为C＝O或C(R)2，且一个出现的B是C(R)2。在进一步的实施方案中，一个出现的A是C＝O，且一个出现的B是O。在前述的示例性实施方案中，R在每次出现时为H。
在结构(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的任何前述化合物的更多实施方案中，W是CR2，X是CR2，Y是C-L-R1，且Z是CR2。在一些实施方案中，W是N，X是CR2，Y是C-L-R1，且Z是CR2。在更多的实施方案中，W是CR2，X是N，Y是C-L-R1，且Z是CR2。在更多的实施方案中，W是CR2，X是CR2，Y是C-L-R1，且Z是N。在一些其它实施方案中，W是CR2，X是N，Y是C-L-R1，且Z是N。更多的实施方案包括结构(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的任何前述化合物，其中W是N，X是CR2，Y是C-L-R1，且Z是N。在其它不同的实施方案中，W是N，X是N，Y是C-L-R1，且Z是CR2。在不同的实施方案中，W是S，X是C-L-R1，Y是CR2，且Z不存在。
在结构(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的任何前述化合物的其它实施方案中，W是C-L-R1，X是CR2，Y是N，且Z是CR2。在更多的实施方案中，W是C-L-R1，X是N，Y是CR2，且Z是N。在不同的实施方案中，W是C-L-R1，X是CR2，Y是CR2，且Z是N。在其它不同的实施方案中，W是CR2，X是C-L-R1，Y是N，且Z是CR2。在一些其它不同的实施方案中，W是C-L-R1，X是CR2，Y是CR2，且Z是CR2；
在前述的一些具体实施方案中，所述化合物具有以下结构(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)、(Iw)、(Ix)、(Iy)、(Iz)、(Iaa)、(Ibb)、(Icc)、(Idd)、(Iee)、(Iff)、(Igg)、(Ihh)、(Iii)或(Ijj)之一：
其中：
R2a、R2b和R2c独立地为H、氨基、氰基、卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烃基氨基、C1-C6卤代烃基、C1-C6烃氧基、C1-C6卤代烃氧基；C3-C8环烃基、杂环基烃基、C1-C6炔基、C1-C6烯基、氨基烃基、烃基氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基、氨基羰基烃基、氨基羰基、杂芳基或芳基。
在前述的一些其它具体实施方案中，所述化合物具有以下结构(Ikk)：
在前述的一些其它具体实施方案中，所述化合物具有以下结构(Ill)：
例如，在前述的一些实施方案中，所述化合物具有以下结构(Imm)或(Inn)之一：
要理解的是，在本文公开的化合物(例如，(I)和(Ia)至(Inn))的每一者中，每个R1、R2a、R2b、R2c、R3a、R3b、R4a、R4b、R5、R6和L2当存在时是任选取代的，除非另有说明，或者这种取代会导致不稳定的结构或不适当的化合价。例如，在一些实施方案中，所公开的化合物中的每个C1-C6烷基、氨基烃基、羟烃基、C1-C6烃基氨基、C1-C6卤代烃基、C1-C6烃氧基、烃氧基烃基、烃氧基羰基、C1-C6卤代烃氧基；C3-C8环烃基、杂环基烃基、C1-C6炔基、C1-C6烯基、氨基烃基、烃基氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基、氨基羰基烃基、氨基羰基、C3-C8环烃基、碳环、杂环、杂芳基环、杂环基、杂环基烃基、杂芳基、芳基和亚烃基是任选取代的，除非另有具体说明。
不希望受理论的约束，但申请人认为正确选择R1取代基可在化合物的抑制活性方面起到一定作用(例如，针对KRAS、HRAS或NRAS G12C)。在一些实施方案中，R1是芳基或杂芳基，其每一者任选被一个或多个取代基取代。在一些实施方案中，R1能够与KRAS、HRAS或NRAS G12C突变蛋白可逆相互作用。在一些实施方案中，R1对KRAS、HRAS或NRAS具有高亲和力，并且对G12C KRAS、HRAS或NRAS具有高特异性。在一些实施方案中，R1能够与KRAS、HRAS或NRAS G12C发生疏水相互作用。在一些实施方案中，R1能够与G12C KRAS、HRAS或NRAS蛋白的各种残基形成氢键。
在任何前述实施方案中，R1是芳基。例如，在一些实施方案中，R1是苯基，而在其它实施方案中，R1是萘基。
在其它前述实施方案中，R1是杂芳基，例如在一些实施方案中，R1是包含一个或多个环氮原子的杂芳基。在更具体的实施方案中，R1是吲唑基、吲哚基、苯并咪唑、苯并***或喹啉基。
在一些不同的实施方案中，R1是杂环基，例如哌啶基或吡咯基。
R1是取代或未取代的。在一些具体的实施方案中，R1被一个或多个取代基取代。例如，在一些实施方案中，R1被卤素、氨基、羟基、C1-C6烃基、氰基、C1-C6卤代烃基、C1-C6烃氧基、烃基氨基、环烃基、杂环基烃基、芳基、杂芳基、磷酸酯、磷酸烃氧基、硼酸、硼酸酯、-OC(＝O)R或C1-C6烃基羰基氧基或以上的组合取代，其中R是C1-C6烃基。在不同的实施方案中，R1被卤素、羟基、C1-C6烃基、C1-C6卤代烃基、C1-C6烃氧基或C1-C6烃基羰基氧基或以上的组合取代。在不同的实施方案中，R1被氟、氯、氨基、羟基、甲基、异丙基、环丙基、三氟甲基或甲氧基或以上的组合取代。在甚至更多的一些实施方案中，R1被氟、羟基、甲基、异丙基、三氟甲基或甲氧基或以上的组合取代。
在一些实施方案中，R1具有以下结构之一：
在某些实施方案中，R1具有以下结构之一：
在某些其它实施方案中，R1具有以下结构之一：
在一些其它具体实施方案中，R1是：
在其它的前述实施方案中，R2在每次出现时独立地为H、氯、氟、氰基、羟基、甲基、-C(＝O)NH2、咪唑基或三氟甲基。例如，在前述化合物的一些实施方案中，R2a是氯、氟、氰基、羟基、甲基、-C(＝O)NH2或三氟甲基，且R2b和R2c各自为H。在前述化合物的一些其它实施方案中，R2b是氯、氟、氰基、羟基、甲基、-C(＝O)NH2或三氟甲基，且R2a和R2c各自为H。在前述化合物的不同实施方案中，R2c是氯、氟、氰基、羟基、甲基、-C(＝O)NH2或三氟甲基，且R2b和R2b各自为H。
在结构(Ib)至(Ijj)的任何前述化合物的更多实施方案中，R3a、R3b、R4a和R4b中的每一者是H。在其它实施方案中，至少一个出现的R3a、R3b、R4a或R4b不是H。在不同的实施方案中，至少一个出现的R3a、R3b、R4a或R4b是C1-C6烃基，例如在一些实施方案中，C1-C6烃基是甲基。
在某些实施方案中，R3a和R3b在每次出现时独立地为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、羟烃基、氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基或氨基羰基，且R4a和R4b在每次出现时独立地为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、羟烃基、氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基或氨基羰基。
在其它前述实施方案中，R3a和R4a在每次出现时独立地为H、-OH、羟烃基、氰基或氨基羰基，且R3b和R4b在每次出现时是H。
在某些其它实施方案中，R3a和R4a在每次出现时是H，且R3b和R4b在每次出现时独立地为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、羟烃基、氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基或氨基羰基。
在任何前述实施方案中，至少一个出现的R3a、R3b、R4a或R4b是H，且至少一个出现的R3a、R3b、R4a或R4b不是H。
在一些实施方案中，至少一个出现的R3a是-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、羟烃基、氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基或氨基羰基，且R3b、R4a和R4b在每次出现时是H。
在其它前述实施方案中，R3a和R4a在每次出现时独立地为H或C1-C6烃基。在一些实施方案中，至少一个出现的R3a、R4a、R3b或R4b独立地为C1-C6烃基，如甲基。在一些实施方案中，一个出现的R3a是C1-C6烃基，如甲基，且其余的R3a和每个R4a是H。在一些其它实施方案中，两个出现的R3a是C1-C6烃基，如甲基，其余的R3a和每个R4a是H。在一些其它实施方案中，一个出现的R3a和一个出现的R4a独立地为C1-C6烃基，如甲基，且其余的R3a和R4a各自为H。
在其它实施方案中，至少一个出现的R4a是-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、羟烃基、氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基或氨基羰基，且R3a、R3b和R4b在每次出现时是H。
在其它实施方案中，至少一个出现的R3a是H、-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、羟烃基、氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基或氨基羰基，且至少一个出现的R3b与R4b接合形成碳环或杂环；
在更多的实施方案中，至少一个出现的R4a是H、-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、羟烃基、氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基或氨基羰基，且至少一个出现的R4b与R3b接合形成碳环或杂环。
在其它实施方案中，至少一个出现的R3a和R3b接合形成碳环或杂环。在其它实施方案中，至少一个出现的R4a和R4b接合形成碳环或杂环。
在其它实施方案中，至少一个出现的R3a或R4a是氨基羰基。例如，在某些实施方案中，所述氨基羰基是在其它实施方案中，至少一个出现的R3a或R4a是氰基。在其它实施方案中，至少一个出现的R3a或R4a是-OH。在其它实施方案中，至少一个出现的R3a或R4a是羟烃基，例如羟甲基。
在任何更多的前述实施方案中，E具有以下结构：
其中：
Q是–C(＝O)-、-C(＝NR7)-、–NR8C(＝O)-、–S(＝O)2-或–NR8S(＝O)2-；
R5和R6各自独立地为H、卤素、氰基、羧基、C1-C6烃基、烃氧基羰基、氨基烃基、烃基氨基烃基、芳基、杂环基、杂环基烃基、杂芳基或羟烃基，或者R5和R6接合形成碳环、杂环或杂芳基环；
R7是H、-OH、-CN或C1-C6烃基；且
R8是H、C1-C6烃基或羟烃基。
在任何其它前述实施方案中，E具有以下结构：
其中：
Q是–C(＝O)-、–NR8C(＝O)-、–S(＝O)2-或–NR8S(＝O)2-；
R6是H、C1-C6烃基、氨基烃基、烃基氨基烃基或羟烃基；
R8是H、C1-C6烃基或羟烃基。
通常选择Q部分以优化E的反应性(即，亲电性)。在一些前述实施方案中，Q是–C(＝O)-、–NR8C(＝O)-、–S(＝O)2-或–NR8S(＝O)2-。在某些前述实施方案中，Q是–C(＝O)-。在其它实施方案中，Q是–S(＝O)2-。在更多的实施方案中，Q是-NR8C(＝O)-。在更多不同的实施方案中，Q是–NR8S(＝O)2-。
在一些其它前述实施方案中，Q是-C(＝NR7)-，其中R7是H、-OH、-CN或C1-C6烃基。例如，在一些实施方案中，R8’是H。在其它实施方案中，R7是–CN。在其它实施方案中，R7是–OH。
在一些前述实施方案中，R8是H。在其它的这些实施方案中，R8是羟烃基，例如在一些实施方案中，所述羟烃基是2-羟烃基。
在一些前述实施方案的任一者中，R5和R6中的至少一个是H。例如，在一些实施方案中，R5和R6中的每一者是H。
在其它前述实施方案中，R6是烃基氨基烃基。在这些实施方案的一些中，R6具有以下结构：
在其它实施方案中，R6是羟烃基，如2-羟烃基。
在前述实施方案的一些其它不同的实施方案中，R5和R6接合形成碳环。例如，在这些实施方案的一些中，碳环是环戊烯、环己烯或苯基环。在其它实施方案中，碳环是环戊烯或环己烯环。在其它实施方案中，碳环是苯基环，例如具有以下结构的苯基环：
在任何前述实施方案的一些中，E是能够与包含G12C突变的KRAS、HRAS或NRAS蛋白结合的亲电体。在一些实施方案中，亲电体E能够与G12C突变的KRAS、HRAS或NRAS蛋白形成不可逆共价键。在一些情况下，亲电体E可与G12C突变的KRAS、HRAS或NRAS蛋白的第12位的半胱氨酸残基结合。在任何前述的各种实施方案中，E具有以下结构之一：
在任何前述的其它实施方案中，E具有以下结构之一：
在不同的实施方案中，E具有以下结构之一：
在一些情况下，E具有以下结构之一：
其中：
R8是H或C1-C6烃基；
R5是H、氰基或C1-C6烃基，或者R5与R6接合形成碳环；R6是H或C1-C6烃基，或者R6与R5接合形成碳环，且
R6a是H或C1-C6烃基。
在一些实施方案中，E是在一些实施方案中，E是在一些实施方案中，E是
可以选择L2来为E基团提供适当的间隔和/或取向，以与KRAS、HRAS或NRAS蛋白形成键。在一些前述实施方案中，L2是键。在其它前述实施方案中，L2是亚烃基。在一些实施方案中，亚烃基是取代的。在其它实施方案中，亚烃基是未取代的。例如，在一些实施方案中，L2是CH2或CH2CH2。
在任何前述实施方案中，L不存在。在其它实施方案中，L是-O-、-NH-、-NHC(＝O)-、-NHS(＝O)2-或-S(＝O)2-。
化合物的一些实施方案包括一种以上的立体异构体。其它实施方案涉及单一立体异构体。在一些实施方案中，化合物是外消旋的(例如，阻转异构体的混合物)，而在其它实施方案中，化合物基本上是单一异构体，例如基本上纯的阻转异构体。在一些实施方案中，化合物是基本上纯的S-阻转异构体。在一些不同的实施方案中，化合物是基本上纯的R-阻转异构体。
在各种不同的实施方案中，化合物具有下表1中列出的结构之一。各自制备表1中的各化合物并通过质谱和/或1H NMR进行分析。实验质谱数据包括在表1中。在下文以及实施例中更详细地描述了示例性合成程序。下文给出可以制备化合物的一般方法并将其示于表1中。
表1
代表性化合物
ND＝未测定
在某些实施方案中，表2中的化合物被排除在本发明之外。
表2
某些实施方案排除的化合物
要理解的是，在本说明书中，所描述的化学式的取代基和/或变量的组合仅在其贡献产生稳定的化合物时才是允许的。
此外，通过本领域技术人员已知的方法用适当的无机或有机碱或酸进行处理，可将以游离碱或酸形式存在的本发明的所有化合物转化为其药学上可接受的盐。可通过标准技术将本发明的化合物的盐转化为其游离碱或酸形式。
以下一般反应方案示出制备结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药的示例性方法：
其中A、B、E、L1、Q、W、X、Y、Z、n1、n2和如本文所定义。要理解的是，本领域技术人员能够通过类似的方法或通过结合本领域技术人员已知的其它方法来制备这些化合物。还要理解的是，通过使用适当的起始组分，并根据需要修改合成的参数，本领域技术人员能够以与如下所述类似的方式制备下文中没有具体示出的其它结构(I)的化合物。一般来说，起始组分可得自诸如Sigma Aldrich、Lancaster Synthesis,Inc.、Maybridge、MatrixScientific、TCI和Fluorochem USA等的来源，或者根据本领域技术人员已知的来源合成(参见例如，Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure，第5版(Wiley，2000年12月))，或者如本发明中所述制备。
一般反应方案1
根据一般反应方案1(“方法A”)进行结构(I)的化合物(例如，化合物A-9)的实施方案的制备，其中R1、R2a、R2b、R2c、R3a、R3b、R4a、R4b、R5、R6、m1和m2如上文所定义。如一般反应方案1中所示，结构A-1的化合物可购自商业来源，或者根据本领域普通技术人员熟悉的方法制备。A-1溴化得到A-2，然后将其氧化，得到结构A-3的醛。用A-4闭环胺化A-3，得到异吲哚啉酮A-5。然后在标准Suzuki条件下用适当的硼酸(A-6)安上所需的R1取代基，得到A-7。去掉A-7的保护基团，接着用适当的酰氯(例如，A8或者丙烯酸和适当的活化试剂)酰化，得到A-9。
一般反应方案2
根据一般反应方案2(“方法B”)进行结构(I)的化合物(例如，化合物B-9)的实施方案的制备，其中R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4a、R4b、R5、R6、m1和m2如上文所定义。如一般反应方案2中所示，结构B-1的化合物可购自商业来源，或者根据本领域普通技术人员熟悉的方法制备。B-1硝化得到B-2。然后溴化得到B-3。用A-4闭环胺化B-3，接着还原硝基(未显示中间体)，得到B-4。按两步完成游离胺向伯酰胺的转化，得到B-6。然后安上所需的R1取代基，并基本上如一般反应方案1中所述或采用本领域中已知的类似方法制备最终产物。
一般反应方案3
根据一般反应方案3(“方法C”)进行结构(I)的化合物(例如，化合物C-8)的实施方案的制备，其中R1、R2a、R3a、R3b、R4a、R4b、R5、R6、m1和m2如上文所定义。如一般反应方案3中所示，结构C-1的化合物可购自商业来源，或者根据本领域普通技术人员熟悉的方法制备。C-1溴化得到C-2，然后将其溴化，得到C-3。将C-3氧化成醛C4，接着用A-4胺化，得到C5。甲酯皂化，接着闭环酰胺化，得到C-6。然后安上所需的R1取代基，并基本上如一般反应方案1中所述或采用本领域中已知的类似方法制备最终产物。
一般反应方案4
根据一般反应方案4(“方法D”)进行结构(I)的化合物(例如，化合物D-7)的实施方案的制备，其中R1、R2a、R2b、R2c、R3a、R3b、R4a、R4b、R5、R6、m1和m2如上文所定义。如一般反应方案4中所示，结构D-1的化合物可购自商业来源，或者根据本领域普通技术人员熟悉的方法制备。D-1氧化得到醛D-2，然后将其进一步氧化，得到酸D-3。将酸基团甲基化，并将甲基溴化，接着用A-4闭环胺化，得到D-5。然后安上所需的R1取代基，并基本上如一般反应方案1中所述或采用本领域中已知的类似方法制备最终产物。
一般反应方案5
根据一般反应方案5(“方法E”)进行结构(I)的化合物(例如，化合物E-4)的实施方案的制备，其中R1、R2a、R2b、R2c、R3a、R3b、R4a、R4b、R5、R6、m1和m2如上文所定义。如一般反应方案5中所示，结构E-1的化合物可购自商业来源，或者根据本领域普通技术人员熟悉的方法制备。用A-4胺化E-1，得到E-2。然后安上所需的R1取代基，并基本上如一般反应方案1中所述或采用本领域中已知的类似方法制备最终产物。
一般反应方案6
根据一般反应方案6(“方法F”)进行结构(I)的化合物(例如，化合物F-5)的实施方案的制备，其中R1、R2a、R2b、R2c、R3a、R3b、R4a、R4b、R5、R6、m1和m2如上文所定义。如一般反应方案6中所示，结构F-1的化合物可购自商业来源，或者根据本领域普通技术人员熟悉的方法制备。F-1用F-2还原胺化，得到F-3。然后安上所需的R1取代基，并基本上如一般反应方案1中所述或采用本领域中已知的类似方法制备最终产物。
一般反应方案7
根据一般反应方案7(“方法G”)进行结构(I)的化合物(例如，化合物G-7)的实施方案的制备，其中R1、R2a、R2b、R2c、R3a、R3b、R4a、R4b、R5、R6、m1和m2如上文所定义。如一般反应方案7中所示，结构G-1的化合物可购自商业来源，或者根据本领域普通技术人员熟悉的方法制备。G-1羧化得到G-2，然后将其甲基化，得到G-3。G3溴化，接着用A-4闭环胺化，得到G5。在酰胺偶联条件下，用R1的适当前体(例如，具有游离氨基团的R1部分，R1-NH2)处理G5，得到G-6。然后基本上如一般反应方案1中所述或采用本领域中已知的类似方法制备最终产物。
一般反应方案8
根据一般反应方案8(“方法H”)进行结构(I)的化合物(例如，化合物H-2)的实施方案的制备，其中R1、R2a、R2b、R2c、R3a、R3b、R4a、R4b、R5、R6、m1和m2如上文所定义。如一般反应方案8中所示，根据一般反应方案1制备结构A-5的化合物。然后安上所需的R1取代基，并基本上如一般反应方案7中所述或采用本领域中已知的类似方法制备最终产物。
一般反应方案9
根据一般反应方案9(“方法I”)进行结构(I)的化合物(例如，化合物I-10)的实施方案的制备，其中R1、R2a、R2b、R2c、R3a、R3b、R4a、R4b、R5、R6、m1和m2如上文所定义。如一般反应方案9中所示，结构I-1的化合物可购自商业来源，或者根据本领域普通技术人员熟悉的方法制备。I-1硝化得到I-2，然后将其还原，得到胺I-3。I-3溴化，接着腈转化为酸，得到I-5。将I-7甲基化并溴化，接着用A-4闭环胺化，得到I-8。然后安上所需的R1取代基，并基本上如一般反应方案1中所述或采用本领域中已知的类似方法制备最终产物。
一般反应方案10
根据一般反应方案10(“方法J”)进行结构(I)的化合物(例如，化合物J-8)的实施方案的制备，其中R1、R2a、R2b、R2c、R3a、R3b、R4a、R4b、R5、R6、m1和m2如上文所定义。如一般反应方案10中所示，结构J-1的化合物可购自商业来源，或者根据本领域普通技术人员熟悉的方法制备。用A-4还原胺化J-1，得到J-2，然后将其还原为胺J-3。将J-3闭环。然后由J-3按两步制备脲J-6。然后安上所需的R1取代基，并基本上如一般反应方案1中所述或采用本领域中已知的类似方法制备最终产物。
一般反应方案11
根据一般反应方案11(“方法K”)进行结构(I)的化合物(例如，化合物K-7)的实施方案的制备，其中R1、R2a、R2b、R2c、R3a、R3b、R4a、R4b、R5、R6、m1和m2如上文所定义。如一般反应方案11中所示，结构K-1的化合物可购自商业来源，或者根据本领域普通技术人员熟悉的方法制备。将K-1酯化并还原所得产物，得到K-3。将K-3溴化并将K-4闭环胺化，得到K-5。然后安上所需的R1取代基，并基本上如一般反应方案1中所述或采用本领域中已知的类似方法制备最终产物。
一般反应方案12
根据一般反应方案12(“方法L”)进行结构(I)的化合物(例如，化合物L-8)的实施方案的制备，其中R1、R2a、R2b、R2c、R3a、R3b、R4a、R4b、R5、R6、m1和m2如上文所定义。如一般反应方案12中所示，结构L-1的化合物可购自商业来源，或者根据本领域普通技术人员熟悉的方法制备。还原L-1得到L-2，然后将其溴化，得到L-3。在适当条件下用A-4处理L-3，得到L-4。从L-5中去掉甲基，接着氧化，得到L-6。然后安上所需的R1取代基，并基本上如一般反应方案1中所述或采用本领域中已知的类似方法制备最终产物。
一般反应方案13
根据一般反应方案13(“方法M”)进行结构(I)的化合物(例如，化合物M-9)的实施方案的制备，其中R1、R2a、R2b、R2c、R3a、R3b、R4a、R4b、R5、R6、m1和m2如上文所定义。如一般反应方案13中所示，结构M-1的化合物可购自商业来源，或者根据本领域普通技术人员熟悉的方法制备。还原M-1中的酸基团，得到M-2，然后将其溴化，得到M-3。M-3闭环得到M-4，然后可将其氧化为M-5。用M-6胺化M-5则得到M-7。然后安上所需的R1取代基，并基本上如一般反应方案1中所述或采用本领域中已知的类似方法制备最终产物。
一般反应方案14
根据一般反应方案14(“方法N”)进行结构(I)的化合物(例如，化合物N-8)的实施方案的制备，其中R1、R2a、R2b、R2c、R3a、R3b、R4a、R4b、R5、R6、m1和m2如上文所定义。如一般反应方案14中所示，结构N-1的化合物可购自商业来源，或者根据本领域普通技术人员熟悉的方法制备。用A-4还原胺化N-1，得到N-2。然后由N-2经由羧化物N-3按两步得到N-4。N-4氯化，接着N-6闭环。然后安上所需的R1取代基，并基本上如一般反应方案1中所述或采用本领域中已知的类似方法制备最终产物。
本领域普通技术人员显而易见的是，可以根据本文所述的一种或多种方法或本领域中已知的其它方法制备所有结构(I)的化合物。还显而易见的是，在一些情况下，当遵循本文所述的一般程序时，有必要使用不同取代的起始材料和/或保护基团以获得所需的化合物。还可以在合成方案中的各个时刻添加各种取代基以制备所需的化合物。
进一步地，本领域技术人员将会认识到，可以对上述方案和实施例中提供的方案进行某些修改以制备结构(I)的化合物的不同实施方案。本领域技术人员还将理解的是，在制备本文所述的化合物的过程中，可能需要通过合适的保护基团来保护中间化合物的官能团。这类官能团包括但不限于羟基、氨基、巯基和羧酸。羟基的合适保护基团包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。氨基、脒基和胍基的合适保护基团包括叔丁氧羰基、苄氧羰基等。巯基的合适保护基团包括-C(O)-R”(其中R”是烃基、芳基或芳基烃基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。羧酸的合适保护基团包括烃基、芳基或芳基烃基酯。根据本领域技术人员已知和如本文所述的标准技术任选添加或去掉保护基团。Green,T.W.和P.G.M.Wutz,Protective Groups in Organic Synthesis(1999)，第3版，Wiley中详述了保护基团的使用。如本领域技术人员将理解的那样，保护基团也可以是聚合物树脂，如Wang树脂、Rink树脂或2-氯三苯甲基氯树脂。
本领域技术人员还将理解的是，虽然本发明的化合物的这类被保护的衍生物本身可能不具备药理学活性，但可将其施用于哺乳动物，之后其在体内代谢以形成具有药理学活性的本发明的化合物。因此可将这类衍生物描述为“前药”。本发明的化合物的所有前药包括在本发明的范围内。
药物组合物
其它实施方案涉及药物组合物。药物组合物包含任何一种(或多种)前述化合物和药学上可接受的载体。在一些实施方案中，配制药物组合物用于口服施用。在其它实施方案中，配制药物组合物用于注射。在更多的实施方案中，药物组合物包含如本文公开的化合物和另外的治疗剂(例如，抗癌剂)。下文描述这类治疗剂的非限制性实例。
合适的施用途径包括但不限于口服、静脉内、经直肠、气雾剂、肠胃外、经眼、经肺、经粘膜、透皮、经***、经耳、经鼻和局部施用。此外，仅举例来说，肠胃外递送包括肌内、皮下、静脉内、髓内注射，以及鞘内、直接心室内、腹膜内、***内和鼻内注射。
在某些实施方案中，按局部而非全身的方式施用如本文所述的化合物，例如经由将化合物直接注射到器官里，通常以贮库制剂或缓释制剂的形式施用。在具体的实施方案中，通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射施用长效制剂。此外，在其它实施方案中，在靶向药物递送***中递送药物，例如在用器官特异性抗体包衣的脂质体中递送。在这类实施方案中，脂质体被靶向到器官并被器官选择性吸收。在其它实施方案中，以快速释放制剂的形式、以延长释放制剂的形式或以中间释放制剂的形式提供如本文所述的化合物。在其它实施方案中，局部施用本文所述的化合物。
根据本发明的化合物在宽剂量范围内有效。例如，在成人的治疗中，在一些实施方案中采用的剂量实例为每天0.01至1000mg、0.5至100mg、1至50mg以及每天5至40mg的剂量。示例性剂量为每天10至30mg。确切的剂量将取决于施用途径、化合物的施用形式、要治疗的个体、要治疗的个体的体重以及主治医生的偏好和经验。
在一些实施方案中，以单剂量施用本发明的化合物。通常，这种施用将通过注射进行，例如静脉内注射，以便快速引入药剂。然而，酌情采用其它途径。本发明的化合物的单剂量也可用于治疗急性病况。
在一些实施方案中，以多剂量施用本发明的化合物。在一些实施方案中，每天给药约一次、两次、三次、四次、五次、六次或六次以上。在其它实施方案中，约一个月一次、每两周一次、一周一次或每隔一天一次给药。在另一实施方案中，约每天一次至每天6次一起施用本发明的化合物和别的药剂。在另一实施方案中，本发明的化合物和药剂的施用持续少于约7天。在又一实施方案中，施用持续超过约6、10、14、28天、两个月、六个月或一年。在一些情况下，只要有必要，实施并维持持续给药。
只要有必要，可持续施用本发明的化合物。在一些实施方案中，施用本发明的化合物超过1、2、3、4、5、6、7、14或28天。在一些实施方案中，施用本发明的化合物少于28、14、7、6、5、4、3、2或1天。在一些实施方案中，在不间断的基础上长期施用本发明的化合物，例如用于治疗慢性作用。
在一些实施方案中，按剂量施用本发明的化合物。本领域中已知的是，由于个体的化合物药代动力学之间的差异性原因，个性化给药方案对于最佳治疗来说是必要的。根据本发明的公开内容，可以通过常规实验确定本发明的化合物的给药。
在一些实施方案中，将本文所述的化合物配制成药物组合物。在具体的实施方案中，使用一种或多种生理学上可接受的载体以常规方式配制药物组合物，所述载体包含赋形剂和助剂，其有助于将活性化合物处理成可药用的制剂。适当的配制取决于所选择的施用途径。任何药学上可接受的技术、载体和赋形剂都适用于配制本文所述的药物组合物：Remington:The Science and Practice of Pharmacy，第十九版(Easton,Pa.:MackPublishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编辑，Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；和PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems，第七版(Lippincott Williams&Wilkins1999)。
本文提供了包含结构(I)的化合物和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体的药物组合物。在某些实施方案中，将所述的化合物作为药物组合物施用，其中如在组合疗法中那样，结构(I)的化合物与其它活性成分混合。本文涵盖下文的组合疗法部分和贯穿本公开内容列出的活性物质的所有组合。在具体的实施方案中，药物组合物包括一种或多种结构(I)的化合物。
如本文所用的药物组合物是指结构(I)的化合物与诸如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂的其它化学组分的混合物。在某些实施方案中，药物组合物有助于对有机体施用化合物。在一些实施方案中，实施本文提供的治疗或使用方法，以药物组合物的形式对患有要治疗的疾病、病症或医学病况的哺乳动物施用治疗有效量的本文提供的结构(I)的化合物。在具体的实施方案中，哺乳动物是人。在某些实施方案中，治疗有效量根据疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力及其它因素而变化。单独使用或与作为混合物的组分的一种或多种治疗剂组合使用本文所述的化合物。
在一个实施方案中，在水溶液中配制一种或多种结构(I)的化合物。在具体的实施方案中，仅举例来说，水溶液选自生理相容的缓冲液，如汉克溶液、林格氏溶液或生理盐水缓冲液。在其它实施方案中，配制一种或多种结构(I)的化合物用于经粘膜施用。在具体的实施方案中，经粘膜制剂包括适合于待渗透屏障的渗透剂。在其中配制本文所述的化合物用于其它肠胃外注射的其它实施方案中，适当的制剂包括水溶液或非水溶液。在具体的实施方案中，这类溶液包括生理相容的缓冲液和/或赋形剂。
在另一实施方案中，配制本文所述的化合物用于口服施用。通过将活性化合物与例如药学上可接受的载体或赋形剂组合来配制本文所述的化合物。在各种实施方案中，以口服剂型配制本文所述的化合物，仅举例来说，口服剂型包括片剂、粉剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆液、悬浮液等。
在某些实施方案中，通过将一种或多种固体赋形剂与一种或多种本文所述的化合物混合，任选研磨所得混合物，并在添加合适的助剂(如果需要的话)之后处理颗粒的混合物以得到片剂或糖衣丸芯，由此得到用于口服使用的药物制剂。合适的赋形剂特别有填充剂，如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其它物质，如：聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。在具体的实施方案中，任选添加崩解剂。仅举例来说，崩解剂包括交联的交联羧甲纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，如海藻酸钠。
在一个实施方案中，剂型如糖衣丸芯和片剂设有一种或多种合适的包衣。在具体的实施方案中，浓缩的糖溶液用于将剂型包衣。糖溶液任选含有另外的组分，仅举例来说，如***树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液及合适的有机溶剂或溶剂混合物。还任选向包衣中添加染料和/或颜料用于识别的目的。另外，染料和/或颜料任选用来表征活性化合物剂量的不同组合。
在某些实施方案中，将治疗有效量的至少一种本文所述的化合物配制成其它口服剂型。口服剂型包括由明胶制成的推合(push-fit)胶囊以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的软密封胶囊。在具体的实施方案中，推合胶囊含有与一种或多种填充剂混合的活性成分。仅举例来说，填充剂包括乳糖、粘结剂如淀粉和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁以及任选稳定剂。在其它实施方案中，软胶囊含有一种或多种溶解或悬浮在合适液体中的活性化合物。仅举例来说，合适的液体包括一种或多种脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。此外，任选添加稳定剂。
在其它实施方案中，配制治疗有效量的至少一种本文所述的化合物用于经颊或舌下施用。仅举例来说，适合经颊或舌下施用的制剂包括片剂、锭剂或凝胶。在其它实施方案中，配制本文所述的化合物用于肠胃外注射，包括弹丸注射(bolus injection)或连续输注的制剂。在具体的实施方案中，以单位剂型(例如，在安瓿中)或在多剂量容器中提供用于注射的制剂。向注射制剂中任选添加防腐剂。在其它实施方案中，将药物组合物配制成适合作为在油性或水性媒介物中的无菌悬浮液、溶液或乳液进行肠胃外注射的形式。肠胃外注射制剂任选含有配制剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。在具体的实施方案中，用于肠胃外施用的药物制剂包括水溶形式的活性化合物水溶液。在另外的实施方案中，将活性化合物(例如，结构(I)的化合物)的悬浮液制备为适当的油性注射悬浮液。仅举例来说，用于本文所述的药物组合物的合适亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油如芝麻油或合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯或脂质体。在某些具体的实施方案中，水性注射悬浮液含有增加悬浮液的粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，悬浮液含有合适的稳定剂或增加化合物的溶解度的试剂以允许制备高浓溶液。或者，在其它实施方案中，活性成分呈粉末形式，用于在使用前与合适的媒介物(例如无菌无热原水)一起进行构建。
在其它实施方案中，局部施用结构(I)的化合物。将本文所述的化合物配制成多种可局部施用的组合物，如溶液、悬浮液、洗液、凝胶、糊剂、药棒、香脂、乳膏或软膏。这类药物组合物任选含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
在其它实施方案中，配制结构(I)的化合物用于透皮施用。在具体的实施方案中，透皮制剂采用透皮递送装置和透皮递送贴片，并且可以是亲脂性乳液或缓冲的水溶液，溶解和/或分散在聚合物或粘合剂中。在各种实施方案中，构建这类贴片用于连续、脉动或按需递送药剂。在另外的实施方案中，借助于离子电渗贴片等实现结构(I)的化合物的透皮递送。在某些实施方案中，透皮贴片提供结构(I)的化合物的受控递送。在具体的实施方案中，通过使用速率控制膜或通过将化合物截留在聚合物基质或凝胶内来减慢吸收速率。在替代性实施方案中，使用吸收促进剂增加吸收。吸收促进剂或载体包括有助于通过皮肤的可吸收性药学上可接受的溶剂。例如，在一个实施方案中，透皮装置呈绷带形式，所述绷带包括背衬部件、含有任选与载体一起的化合物的储库、任选用以在长时间段内按受控和预定速率向宿主的皮肤递送化合物的速率控制屏障以及用以将装置固定于皮肤的工具。
在其它实施方案中，配制结构(I)的化合物用于通过吸入施用。适合通过吸入施用的各种形式包括但不限于气雾剂、雾剂或粉剂。通过使用合适的推进剂(例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体)，从加压包装或喷雾器中以气雾喷雾呈递的形式方便地递送结构(I)的任何化合物的药物组合物。在具体的实施方案中，通过设置阀以递送计量的量来确定加压气雾剂的剂量单位。在某些实施方案中，如仅举例来说，配制用于吸入器或吹入器的明胶的胶囊和药筒，其含有化合物及合适的粉末基料如乳糖或淀粉的粉末混合物。
在其它实施方案中，将结构(I)的化合物配制于直肠组合物中，如灌肠剂、直肠凝胶、直肠泡沫、直肠气雾剂、栓剂、胶冻栓剂或滞留灌肠剂，其含有常规的栓剂基料，如可可脂或其它甘油酯，以及合成聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮、PEG等。在组合物的栓剂形式中，首先熔化的是低熔点蜡，如但不限于脂肪酸甘油酯任选与可可脂组合的混合物。
在某些实施方案中，使用一种或多种生理学上可接受的载体，以任何常规的方式配制药物组合物，所述载体包含赋形剂和助剂，其有助于将活性化合物处理成可药用的制剂。适当的制剂取决于所选择的施用途径。任选合适地采用任何药学上可接受的技术、载体和赋形剂。按常规方式，仅举例来说，如借助于常规的混合、溶解、制粒、制糖衣丸、细磨、乳化、包封、包埋或压缩方法制备包含结构(I)的化合物的药物组合物。
药物组合物包括至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和作为活性成分的至少一种本文所述的结构(I)的化合物。活性成分呈游离酸或游离碱形式或呈药学上可接受的盐形式。此外，本文所述的方法和药物组合物包括使用这些化合物的具有相同活性类型的N-氧化物、结晶形式(也称为多晶型物)以及活性代谢物。本文所述的化合物的所有互变异构体都包括在本文提供的化合物的范围内。另外，本文所述的化合物涵盖未溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式。本文提供的化合物的溶剂化形式也被认为是本文公开的。此外，药物组合物任选包括其它药用或药物的试剂、载体、佐剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐、缓冲剂和/或其它有治疗价值的物质。
制备包含本文所述化合物的组合物的方法包括将所述化合物与一种或多种惰性药学上可接受的赋形剂或载体一起配制以形成固体、半固体或液体。固体组合物包括但不限于粉剂、片剂、可分散颗粒、胶囊、扁囊剂和栓剂。液体组合物包括其中溶解有化合物的溶液、包含化合物的乳液或含有包含如本文公开的化合物的脂质体、胶束或纳米颗粒的溶液。半固体组合物包括但不限于凝胶、悬浮液和乳膏。本文所述的药物组合物的形式包括液体溶液或悬浮液、适合在使用前溶解或悬浮在液体中的固体形式或作为乳液。这些组合物还任选含有少量的无毒辅助物质，如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等。
在一些实施方案中，包含至少一种结构(I)的化合物的药物组合物例示性地采取液体的形式，其中药剂存在于溶液、悬浮液或两者中。通常当将组合物作为溶液或悬浮液施用时，药剂的第一部分存在于溶液中，且药剂的第二部分以颗粒物形式存在于液体基质中的悬浮液中。在一些实施方案中，液体组合物包括凝胶制剂。在其它实施方案中，液体组合物是水性的。
在某些实施方案中，有用的水性悬浮液含有作为悬浮剂的一种或多种聚合物。有用的聚合物包括水溶性聚合物，如纤维素聚合物，例如羟丙基甲基纤维素；和水不溶性聚合物，如交联的含羧基聚合物。本文所述的某些药物组合物包含选自例如以下的粘膜粘附聚合物：羧甲基纤维素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波菲、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、海藻酸钠和葡聚糖。
有用的药物组合物还任选包括增溶剂以帮助溶解结构(I)的化合物。术语“增溶剂”通常包括导致形成药剂的胶束溶液或真溶液的试剂。某些可接受的非离子表面活性剂可用作增溶剂，例如聚山梨醇酯80，眼科可接受的二醇、聚二醇(例如聚乙二醇400)和二醇醚也可用。
此外，有用的药物组合物任选包括一种或多种pH调节剂或缓冲剂，包括酸，如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱，如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠和三羟甲基氨基甲烷；以及缓冲剂，如柠檬酸盐/右旋糖、碳酸氢钠和氯化铵。以维持组合物的pH在可接受的范围内所需的量包括这类酸、碱和缓冲剂。
另外，有用的组合物还任选包括使组合物的渗透压浓度达到可接受范围所需的量的一种或多种盐。这类盐包括具有钠、钾或铵阳离子和氯化物、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、硼酸盐、磷酸盐、碳酸氢盐、硫酸盐、硫代硫酸盐或亚硫酸氢盐阴离子的盐；合适的盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。
其它有用的药物组合物任选包括一种或多种防腐剂以抑制微生物活性。合适的防腐剂包括含汞物质，如硼酸苯汞(merfen)和硫柳汞；稳定化二氧化氯；以及季铵化合物，如苯扎氯铵、十六烷基三甲基溴化铵和西吡氯铵。
其它有用的组合物包括一种或多种表面活性剂以增强物理稳定性或用于其它目的。合适的非离子表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；以及聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛苯聚醇10、辛苯聚醇40。
其它有用的组合物包括一种或多种抗氧化剂，以在需要时增强化学稳定性。仅举例来说，合适的抗氧化剂包括抗坏血酸和焦亚硫酸钠。
在某些实施方案中，将水性悬浮液组合物包装在单剂量不可再封闭的容器中。或者，使用多剂量可再封闭的容器，在这种情况下通常在组合物中包括防腐剂。
在替代性实施方案中，使用用于疏水性药物化合物的其它递送***。脂质体和乳液是本文中有用的递送媒介物或载体的实例。在某些实施方案中，还使用有机溶剂，如N-甲基吡咯烷酮。在另外的实施方案中，使用缓释***递送本文所述的化合物，如含有治疗剂的固体疏水聚合物的半透性基质。本文中可用各种缓释材料。在一些实施方案中，缓释胶囊持续数周直到超过100天释放化合物。根据治疗剂的化学性质和生物学稳定性，采用另外的蛋白质稳定化策略。
在某些实施方案中，本文所述的制剂包含一种或多种抗氧化剂、金属螯合剂、含硫醇的化合物和/或其它一般的稳定剂。这类稳定剂的实例包括但不限于：(a)约0.5％至约2％w/v甘油，(b)约0.1％至约1％w/v甲硫氨酸，(c)约0.1％至约2％w/v单硫代甘油，(d)约1mM至约10mM EDTA，(e)约0.01％至约2％w/v抗坏血酸，(f)0.003％至约0.02％w/v聚山梨醇酯80，(g)0.001％至约0.05％w/v聚山梨醇酯20，(h)精氨酸，(i)肝素，(j)硫酸葡聚糖，(k)环糊精，(l)多硫酸戊聚糖及其它类肝素，(m)二价阳离子，如镁和锌；或(n)以上的组合。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物中提供的一种或多种化合物的浓度小于100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％或0.0001％w/w、w/v或v/v。
在一些实施方案中，本发明的一种或多种化合物的浓度大于90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19.75％、19.50％、19.25％19％、18.75％、18.50％、18.25％18％、17.75％、17.50％、17.25％17％、16.75％、16.50％、16.25％16％、15.75％、15.50％、15.25％15％、14.75％、14.50％、14.25％14％、13.75％、13.50％、13.25％13％、12.75％、12.50％、12.25％12％、11.75％、11.50％、11.25％11％、10.75％、10.50％、10.25％10％、9.75％、9.50％、9.25％9％、8.75％、8.50％、8.25％8％、7.75％、7.50％、7.25％7％、6.75％、6.50％、6.25％6％、5.75％、5.50％、5.25％5％、4.75％、4.50％、4.25％、4％、3.75％、3.50％、3.25％、3％、2.75％、2.50％、2.25％、2％、1.75％、1.50％、125％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％或0.0001％w/w、w/v或v/v。
在一些实施方案中，本发明的一种或多种化合物的浓度在大约0.0001％至大约50％、大约0.001％至大约40％、大约0.01％至大约30％、大约0.02％至大约29％、大约0.03％至大约28％、大约0.04％至大约27％、大约0.05％至大约26％、大约0.06％至大约25％、大约0.07％至大约24％、大约0.08％至大约23％、大约0.09％至大约22％、大约0.1％至大约21％、大约0.2％至大约20％、大约0.3％至大约19％、大约0.4％至大约18％、大约0.5％至大约17％、大约0.6％至大约16％、大约0.7％至大约15％、大约0.8％至大约14％、大约0.9％至大约12％、大约1％至大约10％w/w、w/v或v/v范围内。
在一些实施方案中，本发明的一种或多种化合物的浓度在大约0.001％至大约10％、大约0.01％至大约5％、大约0.02％至大约4.5％、大约0.03％至大约4％、大约0.04％至大约3.5％、大约0.05％至大约3％、大约0.06％至大约2.5％、大约0.07％至大约2％、大约0.08％至大约1.5％、大约0.09％至大约1％、大约0.1％至大约0.9％w/w、w/v或v/v范围内。
在一些实施方案中，本发明的一种或多种化合物的量等于或小于10g、9.5g、9.0g、8.5g、8.0g、7.5g、7.0g、6.5g、6.0g、5.5g、5.0g、4.5g、4.0g、3.5g、3.0g、2.5g、2.0g、1.5g、1.0g、0.95g、0.9g、0.85g、0.8g、0.75g、0.7g、0.65g、0.6g、0.55g、0.5g、0.45g、0.4g、0.35g、0.3g、0.25g、0.2g、0.15g、0.1g、0.09g、0.08g、0.07g、0.06g、0.05g、0.04g、0.03g、0.02g、0.01g、0.009g、0.008g、0.007g、0.006g、0.005g、0.004g、0.003g、0.002g、0.001g、0.0009g、0.0008g、0.0007g、0.0006g、0.0005g、0.0004g、0.0003g、0.0002g或0.0001g。
在一些实施方案中，本发明的一种或多种化合物的量大于0.0001g、0.0002g、0.0003g、0.0004g、0.0005g、0.0006g、0.0007g、0.0008g、0.0009g、0.001g、0.0015g、0.002g、0.0025g、0.003g、0.0035g、0.004g、0.0045g、0.005g、0.0055g、0.006g、0.0065g、0.007g、0.0075g、0.008g、0.0085g、0.009g、0.0095g、0.01g、0.015g、0.02g、0.025g、0.03g、0.035g、0.04g、0.045g、0.05g、0.055g、0.06g、0.065g、0.07g、0.075g、0.08g、0.085g、0.09g、0.095g、0.1g、0.15g、0.2g、0.25g、0.3g、0.35g、0.4g、0.45g、0.5g、0.55g、0.6g、0.65g、0.7g、0.75g、0.8g、0.85g、0.9g、0.95g、1g、1.5g、2g、2.5、3g、3.5、4g、4.5g、5g、5.5g、6g、6.5g、7g、7.5g、8g、8.5g、9g、9.5g或10g。
在一些实施方案中，本发明的一种或多种化合物的量在0.0001-10g、0.0005-9g、0.001-8g、0.005-7g、0.01-6g、0.05-5g、0.1-4g、0.5-4g或1-3g范围内。
试剂盒和制品
为了用于本文所述的治疗应用，还提供了试剂盒和制品。在一些实施方案中，这类试剂盒包含载体、包装或容器，其被分隔成容纳一个或多个容器，如小瓶、管等，每个容器包含要在本文所述的方法中使用的单独元件之一。合适的容器包括例如瓶、小瓶、注射器和试管。容器由多种材料形成，如玻璃或塑料。
本文提供的制品含有包装材料。用于包装药品的包装材料包括见于第5,323,907号、第5,052,558号和第5,033,252号美国专利中的那些。药物包装材料的实例包括但不限于泡罩包装、瓶、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、瓶以及适合选定的制剂和预期的施用及治疗模式的任何包装材料。例如，容器包括一种或多种本文所述的化合物，其任选在组合物中，或与如本文公开的别的药剂组合。容器任选具有无菌入口(例如容器是静脉内注射溶液袋或具有可被皮下注射针刺穿的塞子的小瓶)。这类试剂盒任选包含化合物与识别描述或标签或与其在本文所述的方法中的使用有关的说明书。
例如，试剂盒通常包含一个或多个另外的容器，其每个具有各种材料(如试剂，任选呈浓缩形式，和/或装置)中的一种或多种，这些材料从商业和使用者的角度来看对于本文所述的化合物的用途是可取的。这类材料的非限制性实例包括但不限于缓冲剂、稀释剂、过滤器、针头、注射器；载体、包装、容器、小瓶和/或列出含量和/或使用说明的管标签以及带有使用说明的包装插页。通常还会包括一套说明书。标签任选在容器上或与容器关联。例如，当形成标签的字母、数字或其它字符附着、模印或蚀刻于容器本身时，标签是在容器上的，当标签在也容纳容器的接受器或承载器内存在时，其与容器关联，例如作为包装插页。此外，标签用来指示要用于具体治疗应用的含量。此外，标签指示如在本文所述的方法中含量的使用指导。在某些实施方案中，药物组合物存在于含有一个或多个含本文提供的化合物的单位剂型的包装或分配器装置中。包装例如含有金属或塑料箔，如泡罩包装。或者，包装或分配器装置附有施用说明书。或者，包装或分配器附有与容器关联的告示，其格式由管理药品的生产、使用或销售的政府机构规定，该告示反映了该机构批准该药物的形式用于人或兽医施用。这种告示例如是由美国食品和药物管理局批准的处方药物标签或批准的产品插页。在一些实施方案中，制备在相容性药物载体中配制的含有本文提供的化合物的组合物，将其置于适当的容器中，并标明用于治疗的指示病况。
方法
本发明的实施方案提供抑制RAS介导的细胞信号传导的方法，包括使细胞与有效量的一种或多种本文公开的化合物接触。可通过本领域中已知的多种方式来评估和证明对RAS介导的信号转导的抑制。非限制性实例包括显示出(a)RAS的GTP酶活性降低；(b)GTP结合亲和力降低或GDP结合亲和力增加；(c)GTP的K解离增加或GDP的K解离降低；(d)RAS途径下游的信号转导分子的水平降低，如pMEK水平降低；和/或(e)RAS复合物与包括但不限于Raf的下游信号传导分子的结合降低。试剂盒及商用测定可用于确定上述中的一种或多种。
实施方案还提供使用本发明的化合物或药物组合物治疗病况的方法，所述病况包括但不限于牵涉G12C KRAS、HRAS或NRAS突变、G12C HRAS突变和/或G12C NRAS突变的病况(例如，癌症)。
在一些实施方案中，提供治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的包含结构(I)的化合物的任何前述药物组合物。在一些实施方案中，所述癌症由KRAS、HRAS或NRAS G12C突变介导。在其它实施方案中，所述癌症是胰腺癌、结肠癌、MYH相关息肉病、结肠直肠癌或肺癌。
在一些实施方案中，本发明提供治疗有需要的个体的病症的方法，其中所述方法包括确定个体是否具有KRAS、HRAS或NRAS G12C突变，以及如果确定个体具有KRAS、HRAS或NRAS G12C突变，则向个体施用治疗有效剂量的至少一种结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、互变异构体、溶剂合物、水合物或衍生物。
所公开的化合物强力抑制锚定不依赖性细胞生长，因此具有抑制肿瘤转移的潜力。因此，在另一实施方案中，本公开提供抑制肿瘤转移的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的包含本文公开的任何化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
也已在血液恶性肿瘤(例如，影响血液、骨髓和/或***的癌症)中确认了KRAS、HRAS或NRAS G12C突变。因此，某些实施方案涉及向需要治疗血液恶性肿瘤的患者施用所公开的化合物(例如，以药物组合物的形式)。这类恶性肿瘤包括但不限于白血病和淋巴瘤。例如，本发明公开的化合物可用于治疗诸如急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、慢性髓性白血病(CML)、急性单核细胞白血病(AMoL)和/或其它白血病的疾病。在其它实施方案中，所述化合物可用于治疗淋巴瘤，如霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤的所有亚型。
可通过评估编码KRAS、HRAS或NRAS蛋白的核苷酸序列，通过评估KRAS、HRAS或NRAS蛋白的氨基酸序列或者通过评估推定KRAS、HRAS或NRAS突变蛋白的特性来着手确定肿瘤或癌症是否包含G12C KRAS、HRAS或NRAS突变。野生型人类KRAS、HRAS或NRAS的序列在本领域中是已知的(例如，登记号NP203524)。
检测KRAS、HRAS或NRAS核苷酸序列中的突变的方法是本领域技术人员已知的。这些方法包括但不限于聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)测定、聚合酶链式反应-单链构象多态性(PCR-SSCP)测定、实时PCR测定、PCR测序、突变体等位基因-特异性PCR扩增(MASA)测定、直接测序、引物延伸反应、电泳、寡核苷酸连接测定、杂交测定、TaqMan测定、SNP基因型分型测定、高分辨率熔解测定和微阵列分析。在一些实施方案中，通过实时PCR评价样品的G12C KRAS、HRAS或NRAS突变。在实时PCR中，使用对KRAS、HRAS或NRAS G12C突变具有特异性的荧光探针。当存在突变时，探针结合并检测到荧光。在一些实施方案中，采用对KRAS、HRAS或NRAS基因中的特定区域(例如，外显子2和/或外显子3)的直接测序方法确认KRAS、HRAS或NRAS G12C突变。这种技术将确认测序区域中所有可能的突变。
检测KRAS、HRAS或NRAS蛋白中的突变的方法是本领域技术人员已知的。这些方法包括但不限于使用对突变蛋白具有特异性的结合剂(例如，抗体)检测KRAS、HRAS或NRAS突变体、蛋白质电泳和Western印迹以及直接肽测序。
确定肿瘤或癌症是否包含G12C KRAS、HRAS或NRAS突变的方法可使用多种样品。在一些实施方案中，样品取自患有肿瘤或癌症的个体。在一些实施方案中，样品取自患有癌症或肿瘤的个体。在一些实施方案中，样品是新鲜的肿瘤/癌症样品。在一些实施方案中，样品是冷冻的肿瘤/癌症样品。在一些实施方案中，样品是***固定的石蜡包埋样品。在一些实施方案中，样品被处理为细胞裂解物。在一些实施方案中，样品被处理为DNA或RNA。
本发明的实施方案还涉及治疗哺乳动物的过度增殖病症的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂合物、水合物或衍生物。在一些实施方案中，所述方法涉及治疗癌症，如急性髓性白血病、青少年癌症、儿童肾上腺皮质癌、AIDS相关癌症(例如，淋巴瘤和卡波济氏肉瘤)、***癌、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型畸胎样、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑干胶质细胞瘤、脑肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌瘤、非典型畸胎样、胚胎肿瘤、生殖细胞肿瘤、原发性淋巴瘤、***、儿童癌症、脊索瘤、心脏肿瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、慢性骨髓增殖性病症、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、肝外导管原位癌(DCIS)、胚胎性肿瘤、CNS癌症、子宫内膜癌、室管膜瘤、食道癌、嗅神经母细胞瘤、尤文肉瘤、颅外生殖细胞瘤、性腺外生殖细胞瘤、眼癌、骨骼的纤维组织细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠类癌瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、生殖细胞肿瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、毛细胞白血病、头颈癌、心脏癌、肝癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑色素瘤、胰岛细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤、肾癌、喉癌、唇和口腔癌、肝癌、小叶原位癌(LCIS)、肺癌、淋巴瘤、转移性鳞状颈癌伴隐匿性原发灶、中线道癌、口腔癌、多发性内分泌腺瘤综合征、多发性骨髓瘤/浆细胞瘤、蕈样真菌病、骨髓发育不良综合征、骨髓发育不良/骨髓增殖性肿瘤、多发性骨髓瘤、梅克尔细胞癌、恶性间皮瘤、骨骼的恶性纤维组织细胞瘤和骨肉瘤、鼻腔和副鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、口腔癌、唇和口腔癌、口咽癌、卵巢癌、胰腺癌、***瘤病、副神经节瘤、副鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、***癌、咽癌、胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经***(CNS)淋巴瘤、***癌、直肠癌、移行细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、皮肤癌、胃癌(stomach cancer/gastric cancer)、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管的移行细胞癌、滋养细胞肿瘤、儿童罕见癌症、尿道癌、子宫肉瘤、***癌、外阴癌或病毒诱发的癌症。在一些实施方案中，所述方法涉及治疗非癌性过度增殖病症，如皮肤(例如，银屑病)、再狭窄或***(例如，良性***肥大(BPH))的良性增生。
在某些特定的实施方案中，本发明涉及治疗肺癌的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的任何上述化合物(或包含所述化合物的药物组合物)。在某些实施方案中，肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)，例如腺癌、鳞状细胞肺癌或大细胞肺癌。在其它实施方案中，肺癌是小细胞肺癌。可用所公开的化合物治疗的其它肺癌包括但不限于腺瘤、类癌瘤和未分化癌。
根据本发明的方法，可用本发明的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂合物、互变异构体、水合物或衍生物治疗的个体包括例如已被诊断为患有以下疾病的个体：急性髓性白血病、急性髓性白血病、青少年癌症、儿童肾上腺皮质癌、AIDS相关癌症(例如，淋巴瘤和卡波济氏肉瘤)、***癌、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型畸胎样、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑干胶质细胞瘤、脑肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌瘤、非典型畸胎样、胚胎肿瘤、生殖细胞肿瘤、原发性淋巴瘤、***、儿童癌症、脊索瘤、心脏肿瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、慢性骨髓增殖性病症、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、肝外导管原位癌(DCIS)、胚胎性肿瘤、CNS癌症、子宫内膜癌、室管膜瘤、食道癌、嗅神经母细胞瘤、尤文肉瘤、颅外生殖细胞瘤、性腺外生殖细胞瘤、眼癌、骨骼的纤维组织细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠类癌瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、生殖细胞肿瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、毛细胞白血病、头颈癌、心脏癌、肝癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑色素瘤、胰岛细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤、肾癌、喉癌、唇和口腔癌、肝癌、小叶原位癌(LCIS)、肺癌、淋巴瘤、转移性鳞状颈癌伴隐匿性原发灶、中线道癌、口腔癌、多发性内分泌腺瘤综合征、多发性骨髓瘤/浆细胞瘤、蕈样真菌病、骨髓发育不良综合征、骨髓发育不良/骨髓增殖性肿瘤、多发性骨髓瘤、梅克尔细胞癌、恶性间皮瘤、骨骼的恶性纤维组织细胞瘤和骨肉瘤、鼻腔和副鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、口腔癌、唇和口腔癌、口咽癌、卵巢癌、胰腺癌、***瘤病、副神经节瘤、副鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、***癌、咽癌、胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经***(CNS)淋巴瘤、***癌、直肠癌、移行细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、皮肤癌、胃癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管的移行细胞癌、滋养细胞肿瘤、儿童罕见癌症、尿道癌、子宫肉瘤、***癌、外阴癌或病毒诱发的癌症。在一些实施方案中，用本发明的化合物治疗的个体包括已被诊断为患有非癌性过度增殖病症的个体，所述非癌性过度增殖病症如皮肤(例如，银屑病)、再狭窄或***(例如，良性***肥大(BPH))的良性增生。
本发明的实施方案进一步提供调节G12C突变的KRAS、HRAS或NRAS蛋白活性的方法，其是通过使所述蛋白质与有效量的本发明的化合物接触进行的。调节可以是抑制或激活蛋白质活性。在一些实施方案中，本发明提供抑制蛋白质活性的方法，其是通过使G12C突变的KRAS、HRAS或NRAS蛋白与有效量的在溶液中的本发明的化合物接触进行的。在一些实施方案中，本发明提供通过接触表达所关注的蛋白的细胞、组织、器官来抑制G12C突变的KRAS、HRAS或NRAS蛋白活性的方法。在一些实施方案中，本发明提供抑制包括但不限于啮齿动物和哺乳动物(例如，人)的个体中的蛋白质活性的方法，其通过向个体施用有效量的本发明的化合物进行的。在一些实施方案中，调节百分比超过25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。在一些实施方案中，抑制的百分比超过25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。
在一些实施方案中，本发明提供抑制细胞中的KRAS、HRAS或NRAS G12C活性的方法，其是通过使所述细胞与足以抑制所述细胞中的KRAS、HRAS或NRAS G12C活性的量的本发明的化合物接触进行的。在一些实施方案中，本发明提供抑制组织中的KRAS、HRAS或NRASG12C活性的方法，其是通过使所述组织与足以抑制所述组织中的KRAS、HRAS或NRAS G12C活性的量的本发明的化合物接触进行的。在一些实施方案中，本发明提供抑制有机体中的KRAS、HRAS或NRAS G12C活性的方法，其是通过使所述有机体与足以抑制所述有机体中的KRAS、HRAS或NRAS G12C活性的量的本发明的化合物接触进行的。在一些实施方案中，本发明提供抑制动物中的KRAS、HRAS或NRAS G12C活性的方法，其是通过使所述动物与足以抑制所述动物中的KRAS、HRAS或NRAS G12C活性的量的本发明的化合物接触进行的。在一些实施方案中，本发明提供抑制哺乳动物中的KRAS、HRAS或NRAS G12C活性的方法，其是通过使所述哺乳动物与足以抑制所述哺乳动物中的KRAS、HRAS或NRAS G12C活性的量的本发明的化合物接触进行的。在一些实施方案中，本发明提供抑制人中的KRAS、HRAS或NRAS G12C活性的方法，其是通过使所述人与足以抑制所述人中的KRAS、HRAS或NRAS G12C活性的量的本发明的化合物接触进行的。在其它实施方案中，本发明提供在有这类治疗需要的个体中治疗由KRAS、HRAS或NRAS G12C活性介导的疾病的方法。
其它实施方案提供组合治疗的方法，其中与本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂合物、互变异构体、水合物或衍生物组合使用已知调节其它途径或同一途径的其它组分或甚至重叠的靶标酶组的药剂。在一方面，这种治疗包括但不限于一种或多种本发明的化合物与化学治疗剂、治疗性抗体和放射治疗组合，以提供协同或累加的治疗效果。
许多化学治疗剂是目前本领域中已知的，并且可与本发明的化合物组合使用。在一些实施方案中，化学治疗剂选自有丝***抑制剂、烷化剂、抗代谢物、嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗激素、血管生成抑制剂和抗雄激素。
非限制性实例有化学治疗剂、细胞毒性剂和非肽小分子，如(甲磺酸伊马替尼)、(硼替佐米)、Casodex(比卡鲁胺)、(吉非替尼)和阿霉素以及许多的化学治疗剂。化学治疗剂的非限制性实例包括烷化剂，如噻替派和环磷酰胺烷基磺酸酯，如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶类，如苯佐替派(benzodopa)、卡波醌、美妥替哌(meturedopa)和乌瑞替派(uredopa)；乙烯亚胺和甲基蜜胺，包括六甲密胺(altretamine)、曲他胺(triethylenemelamine)、三亚乙基磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三亚乙基硫代磷酰胺(triethylenethiophosphaoramide)和三羟甲基蜜胺(trimethylolomelamine)；氮芥类，如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺(cholophosphamide)、雌莫司汀、异环磷酰胺、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、盐酸甲氧氮芥(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法仑、新恩比兴(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀、曲磷胺(trofosfamide)、乌拉莫司汀(uracilmustard)；亚硝基脲，如卡莫司汀、氯脲霉素(chlorozotocin)、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀；抗生素，如阿克拉霉素(aclacinomysin)、放线菌素、安曲霉素(authramycin)、重氮丝氨酸(azaserine)、博莱霉素、放线菌素C(cactinomycin)、卡里奇霉素(calicheamicin)、卡拉比辛(carabicin)、洋红霉素(carminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色霉素、放线菌素D(dactinomycin)、道诺霉素、地托比星、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泊非霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑霉素、链脲菌素、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、左柔比星；抗代谢物，如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，如二甲叶酸(denopterin)、甲氨蝶呤、蝶罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物，如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫米嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮杂尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、二脱氧尿苷、多西氟尿啶(doxifluridine)、依诺他滨、氟尿苷(floxuridine)；雄激素，如卡鲁睾酮、丙酸屈他雄酮、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯；抗肾上腺素，如氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充剂，如亚叶酸(frolinic acid)；乙酰葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基乙酰丙酸；安吖啶(amsacrine)；倍曲布西(bestrabucil)；比生群；依达曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依洛尼塞(elfomithine)；依利醋铵(elliptinium acetate)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇(mopidamol)；二胺硝吖啶(nitracrine)；喷司他丁；苯来美特(phenamet)；吡柔比星；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基酰肼；丙卡巴胼；PSK.RTM.；雷佐生；西佐喃(sizofiran)；锗螺胺；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌；2,2',2”-三氯三乙胺；乌拉坦(urethan)；长春地辛；达卡巴嗪；甘露莫司汀；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；加西托星(gacytosine)；阿糖胞苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；塞替派；紫杉烷类，例如紫杉醇(TAXOLTM，Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)和多西紫杉醇(TAXOTERETM，Rhone-Poulenc Rorer,Antony,France)；视黄酸；拉霉素(esperamicins)；卡培他滨；以及任何上述物质的药学上可接受的盐、酸或衍生物。作为合适的化学治疗细胞调节剂，还包括抗激素剂，其作用是调节或抑制激素对肿瘤的作用，如抗***，包括例如他莫昔芬、(NolvadexTM)、雷洛昔芬(raloxifene)、芳香酶抑制性4(5)-咪唑、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、盐酸雷洛西芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮(onapristone)和托瑞米芬(法乐通)；和抗雄激素，如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；苯丁酸氮芥；吉西他滨；6-硫鸟嘌呤；巯嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物，如顺铂和卡铂；长春花碱；铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；丝裂霉素C；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨；诺维本；盐酸米托恩醌(novantrone)；替尼泊苷；道诺霉素；氨喋呤；希罗达(xeloda)；伊班膦酸盐(ibandronate)；喜树碱-11(CPT-11)；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)。如果需要的话，可将本发明的化合物或药物组合物与常用的处方抗癌药物组合使用，如 ABVD、AVICINE、阿巴伏单抗、吖啶甲酰胺、阿德木单抗(Adecatumumab)、17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素、阿法拉汀(Alpharadin)、阿伏西地(Alvocidib)、3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲、氨萘非特(Amonafide)、蒽二酮、抗CD22免疫毒素、抗肿瘤药、抗肿瘤发生药草、阿帕齐醌(Apaziquone)、阿替莫德(Atiprimod)、咪唑硫嘌呤(Azathioprine)、贝洛替康(Belotecan)、苯达莫司汀、BIBW 2992、比立考达(Biricodar)、Brostallicin、苔藓抑素(Bryostatin)、丁硫氨酸亚砜胺(Buthionine sulfoximine)、CBV(化学疗法)、花萼海绵诱癌素(Calyculin)、细胞周期非特异性抗肿瘤剂、二氯乙酸、圆皮海绵内酯(Discodermolide)、依沙芦星(Elsamitrucin)、依诺他滨、埃博霉素、艾日布林、依维莫司、依喜替康(Exatecan)、依昔舒林(Exisulind)、弥罗松酚(Ferruginol)、呋咯地辛(Forodesine)、磷雌酚(Fosfestrol)、ICE化学治疗方案、IT-101、伊美克(Imexon)、咪喹莫特(Imiquimod)、吲哚并咔唑、伊洛福芬(Irofulven)、拉尼喹达(Laniquidar)、拉洛他赛(Larotaxel)、来那度胺、硫蒽酮(Lucanthone)、勒托替康(Lurtotecan)、马磷酰胺(Mafosfamide)、米托唑胺(Mitozolomide)、萘氧啶(Nafoxidine)、奈达铂(Nedaplatin)、奥拉帕尼(Olaparib)、奥他赛(Ortataxel)、PAC-1、木瓜、匹杉琼(Pixantrone)、蛋白酶体抑制剂、蝴蝶霉素(Rebeccamycin)、瑞喹莫德(Resiquimod)、鲁比替康(Rubitecan)、SN-38、盐孢菌素A(Salinosporamide A)、沙帕他滨(Sapacitabine)、斯坦福V(Stanford V)、苦马豆素(Swainsonine)、他拉泊芬(Talaporfin)、他立喹达(Tariquidar)、喃氟啶-尿嘧啶(Tegafur-uracil)、替莫唑胺(Temodar)、替司他赛(Tesetaxel)、四硝酸三铂(Triplatintetranitrate)、三(2-氯乙基)胺、曲沙他滨(Troxacitabine)、乌拉莫司汀(Uramustine)、伐地美生(Vadimezan)、长春氟宁(Vinflunine)、ZD6126或唑喹达(Zosuquidar)。
实施方案进一步涉及与放射治疗相结合使用本文提供的化合物或药物组合物以在哺乳动物中抑制异常细胞生长或治疗过度增殖病症的方法。施用放射治疗的技术是本领域中已知的，并且这些技术可用于本文所述的组合疗法。可如本文所述确定在这种组合疗法中施用本发明的化合物。
可通过数种方法中的一种或方法的组合来施用放射治疗，所述方法包括但不限于外射束治疗、内放射治疗、植入放射、立体定向放射外科手术、全身放射治疗、放射治疗和永久或临时间质性近距离放射治疗。如本文所用的术语“近距离放射治疗”是指由在或靠近肿瘤或其它增生组织疾病部位***身体的在空间上受限的放射性材料递送的放射治疗。该术语旨在(不限于)包括暴露于放射性同位素(例如，At-211、I-131、I-125、Y-90、Re-186、Re-188、Sm-153、Bi-212、P-32以及Lu的放射性同位素)。用作本发明的细胞调节剂的合适的放射源包括固体和液体。作为非限制性实例，放射源可以是放射性核素，如作为固体源的I-125、I-131、Yb-169、Ir-192，作为固体源的I-125，或发射光子、β粒子、γ辐射或其它治疗射线的其它放射性核素。放射性材料也可以是由放射性核素的任何溶液制成的流体，例如I-125或I-131的溶液制成的流体，或者可以使用含有固体放射性核素(如Au-198、Y-90)的小颗粒的合适流体的浆料制备放射性流体。此外，放射性核素可包含在凝胶或放射性微球中。
不受任何理论的限制，本发明的化合物可使异常细胞对放射治疗更敏感，所述放射治疗的目的是杀死这类细胞和/或抑制这类细胞的生长。因此，本发明进一步涉及使哺乳动物的异常细胞对放射治疗敏感的方法，其包括向哺乳动物施用一定量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂合物、水合物或衍生物，该量有效地使异常细胞对放射治疗敏感。可根据确定本文所述的这类化合物的有效量的手段来确定本方法中的化合物、盐或溶剂合物的量。
本发明的化合物或药物组合物可与一定量的选自抗血管生成剂、信号转导抑制剂、抗增殖剂、糖酵解抑制剂或自噬抑制剂的一种或多种物质组合使用。
抗血管生成剂如MMP-2(基质-金属蛋白酶2)抑制剂、MMP-9(基质-金属蛋白酶9)抑制剂和COX-11(环氧合酶11)抑制剂可与本文所述的本发明的化合物和药物组合物结合使用。抗血管生成剂包括例如雷帕霉素、替西罗莫司(CCI-779)、依维莫司(RAD001)、索拉非尼、舒尼替尼和贝伐单抗。有用的COX-II抑制剂的实例包括CELEBREXTM(阿莱昔布(alecoxib))、伐地考昔和罗非考昔。有用的基质金属蛋白酶抑制剂的实例描述于以下文献中：WO 96/33172(1996年10月24日公布)、WO 96/27583(1996年3月7日公布)、欧洲专利申请第97304971.1号(1997年7月8日提交)、欧洲专利申请第99308617.2号(1999年10月29日提交)、WO98/07697(1998年2月26日公布)、WO 98/03516(1998年1月29日公布)、WO 98/34918(1998年8月13日公布)、WO 98/34915(1998年8月13日公布)、WO 98/33768(1998年8月6日公布)、WO 98/30566(1998年7月16日公布)、欧洲专利公开606,046(1994年7月13日公布)、欧洲专利公开931,788(1999年7月28日公布)、WO 90/05719(1990年5月31日公布)、WO 99/52910(1999年10月21日公布)、WO 99/52889(1999年10月21日公布)、WO 99/29667(1999年6月17日公布)、PCT国际申请第PCT/IB98/01113号(1998年7月21日提交)、欧洲专利申请第99302232.1号(1999年3月25日提交)、英国专利申请第9912961.1号(1999年6月3日提交)、美国临时申请第60/148,464号(1999年8月12日提交)、美国专利5,863,949(1999年1月26日颁布)、美国专利5,861,510(1999年1月19日颁布)和欧洲专利公开780,386(1997年6月25日公布)，这些文献以全文引用的方式并入本文。优选的MMP-2和MMP-9抑制剂是几乎没有或没有抑制MMP-1的活性的抑制剂。更优选的是相对于其它基质-金属蛋白酶(即，MAP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-ll、MMP-12和MMP-13)选择性抑制MMP-2和/或AMP-9的抑制剂。可用于本发明的MMP抑制剂的一些具体实例有AG-3340、RO 32-3555和RS13-0830。
自噬抑制剂包括但不限于氯喹、3-甲基腺嘌呤、羟基氯喹(PlaquenilTM)、巴弗洛霉素A1、5-氨基-4-咪唑甲酰胺核糖苷(AICAR)、冈田酸、抑制2A型或1型蛋白磷酸酶的自噬抑制性藻毒素、cAMP的类似物和升高cAMP水平的药物如腺苷、LY204002、N6-巯基嘌呤核苷和长春碱。此外，也可以使用抑制蛋白质表达的反义或siRNA，包括但不限于ATG5(其牵涉自噬)。
实施方案还涉及治疗哺乳动物的心血管疾病的方法和治疗哺乳动物的心血管疾病的药物组合物，其包含一定量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂合物、互变异构体、水合物或衍生物或其同位素标记的衍生物以及一定量的一种或多种用于治疗心血管疾病的治疗剂。
用于心血管疾病应用的示例性药剂有抗血栓形成剂，例如前列环素和水杨酸盐；溶栓剂，例如链激酶、尿激酶、组织纤溶酶原激活物(TPA)和茴香酰化纤溶酶原-链激酶活化剂复合物(APSAC)；抗血小板药剂，例如乙酰水杨酸(ASA)和氯吡格雷；血管舒张剂，例如硝酸盐、钙通道阻断药物；抗增殖剂，例如秋水仙碱和烷化剂；嵌合剂；生长调节因子，如白介素、转化生长因子β和血小板源生长因子的同类物；针对生长因子的单克隆抗体；抗炎剂，甾类和非甾类；以及干预后可调节血管张力、功能、动脉硬化和对血管或器官损伤的愈合反应的其它药剂。抗生素也可包括在本发明包含的组合或包衣中。此外，包衣可用于影响集中于血管壁内的治疗性递送。通过在可溶胀的聚合物中掺入活性剂，在聚合物溶胀时活性剂将被释放出来。
在一些实施方案中，与液体或固体组织屏障(也称为润滑剂)结合来配制或施用本文所述的化合物。组织屏障的实例包括但不限于多糖、多聚糖蛋白(polyglycans)、生物可吸收性膜(seprafilm)、防粘连膜(interceed)和透明质酸。
在一些实施方案中，与本文所述的化合物结合施用的药物包括通过吸入有效递送的任意合适的药物，例如镇痛药，例如可待因、二氢***、麦角胺、芬太尼或***；心绞痛制剂，例如地尔硫卓；抗过敏药，例如色甘酸盐、酮替芬或奈多罗米；抗感染药，例如头孢菌素、青霉素、链霉素、磺胺、四环素或喷他脒；抗组胺药，例如美沙吡林(methapyrilene)；抗炎药，例如倍氯米松、氟尼缩松、布***、替泼尼旦、曲安奈德或氟替卡松；镇咳药，例如诺斯卡品；支气管扩张药，例如麻黄碱、肾上腺素、非诺特罗、福莫特罗、异丙肾上腺素、间羟喘息定(metaproterenol)、苯肾上腺素(phenylephrine)、苯丙醇胺、吡布特罗、瑞普特罗、利米特罗、沙丁胺醇、沙美特罗、特布他林(terbutalin)、异他林(isoetharine)、妥布特罗(tulobuterol)、奥西那林(orciprenaline)或(-)-4-氨基-3,5-二氯-α-[[[6-[2-(2-吡啶基)乙氧基]己基]-氨基]甲基]苯甲醇；利尿剂，例如阿米洛利；抗胆碱能药，例如异丙托铵、阿托品或氧托铵；激素，例如可的松、氢化可的松或***龙；黄嘌呤，例如氨茶碱、胆茶碱(choline theophyllinate)、赖氨酸茶碱(lysine theophyllinate)或茶碱(theophylline)；以及治疗性蛋白质和肽，例如胰岛素或胰高血糖素。本领域技术人员清楚的是，在适当的情况下，以盐的形式(例如，作为碱金属或胺盐或作为酸加成盐)或作为酯(例如，低级烷基酯)或作为溶剂合物(例如，水合物)使用药物以优化药物的活性和/或稳定性。
可用于组合治疗的其它示例性治疗剂包括但不限于如上所述的药剂、放射治疗、激素拮抗剂、激素及其释放因子、甲状腺和抗甲状腺药物、***和孕激素、雄激素、促肾上腺皮质激素；肾上腺皮质类固醇及其合成类似物；肾上腺皮质激素的合成和作用的抑制剂、胰岛素、口服降糖药和内分泌胰腺的药理学、影响钙化和骨转换的药剂：钙、磷酸盐、甲状旁腺激素、维生素D、降钙素、维生素(如水溶性维生素、维生素B复合物、抗坏血酸、脂溶性维生素、维生素A、K和E)、生长因子、细胞因子、趋化因子、蕈毒碱受体激动剂和拮抗剂；抗胆碱酯酶剂；作用于神经肌肉接点和/或自主神经节的药剂；儿茶酚胺、拟交感神经药和肾上腺素能受体激动剂或拮抗剂；以及5-羟色胺(5-HT，血清素)受体激动剂和拮抗剂。
治疗剂还可以包括用于疼痛和炎症的药剂，如组胺和组胺拮抗剂、缓激肽和缓激肽拮抗剂、5-羟色胺(血清素)、通过膜磷脂的选择性水解的产物的生物转化产生的脂质物质、类花生酸、***素、血栓素、白三烯、阿司匹林、非甾体抗炎药、镇痛-解热药、抑制***素和血栓素合成的药剂、诱导型环氧合酶的选择性抑制剂、诱导型环氧合酶-2的选择性抑制剂、自泌素、旁分泌激素、生长抑素、胃泌素、介导参与体液和细胞免疫应答的相互作用的细胞因子、脂质源自泌素、类花生酸、β-肾上腺素能激动剂、异丙托铵、糖皮质激素、甲基黄嘌呤、钠通道阻滞剂、阿片受体激动剂、钙通道阻滞剂、膜稳定剂和白三烯抑制剂。
本文涵盖的另外的治疗剂包括利尿剂、加压素、影响肾脏保存水的药剂、肾素、血管紧张素、可用于治疗心肌缺血的药剂、抗高血压药、血管紧张素转化酶抑制剂、β-肾上腺素能受体拮抗剂、用于治疗高胆固醇血症的药剂和用于治疗血脂异常的药剂。
本文涵盖的其它治疗剂包括用于控制胃液酸度的药物，用于治疗消化性溃疡的药剂，用于治疗胃食管反流病的药剂，促动力剂，止吐药，用于肠易激综合征的药剂，用于腹泻的药剂，用于便秘的药剂，用于炎性肠病的药剂，用于胆道疾病的药剂，用于胰腺疾病的药剂，用于治疗原生动物感染的治疗剂，用于治疗疟疾、阿米巴病、贾第虫病、滴虫病、锥虫病和/或利什曼病的药物，和/或用于蠕虫病的化学治疗的药物。其它治疗剂包括抗微生物剂，磺胺，甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲噁唑喹诺酮和用于泌尿道感染的药剂，青霉素，头胞菌素等，β-内酰胺抗生素，包含氨基糖苷的药剂，蛋白质合成抑制剂，用于结核病、鸟分枝杆菌复合菌组病和麻风病的化学治疗的药物，抗真菌剂，抗病毒剂(包括非逆转录病毒剂和抗逆转录病毒剂)。
可与本发明的化合物组合的治疗性抗体的实例包括但不限于抗受体酪氨酸激酶抗体(西妥昔单抗、帕尼单抗、曲妥珠单抗)、抗CD20抗体(利妥昔单抗、托西莫单抗)及其它抗体如阿仑单抗、贝伐单抗和吉妥珠单抗。
此外，本文的方法涵盖用于免疫调节的治疗剂，如免疫调节剂、免疫抑制剂、耐受原和免疫刺激剂。此外，作用于血液和造血器官的治疗剂、造血剂、生长因子、矿物质和维生素、抗凝血剂、溶栓剂和抗血小板药物。
对于治疗肾癌，可将本发明的化合物与索拉非尼和/或阿瓦斯汀组合。对于治疗子宫内膜病症，可将本发明的化合物与多柔比星、泰索帝(紫杉醇)和/或顺铂(卡铂)组合。对于治疗卵巢癌，可将本发明的化合物与顺铂(卡铂)、泰索帝、多柔比星、托泊替康和/或他莫昔芬组合。对于治疗乳腺癌，可将本发明的化合物与泰索帝(紫杉醇)、吉西他滨(卡培他滨)、他莫昔芬、来曲唑、特罗凯、拉帕替尼、PD0325901、阿瓦斯汀、赫赛汀、OSI-906和/或OSI-930组合。对于治疗肺癌，可将本发明的化合物与泰索帝(紫杉醇)、吉西他滨、顺铂、培美曲塞、特罗凯、PD0325901和/或阿瓦斯汀组合。
在其它实施方案中，可与一种或多种结构(I)的化合物用于组合治疗的方法中的药剂包括但不限于：埃罗替尼(Erlotinib)、阿法替尼(Afatinib)、易瑞沙(Iressa)、GDC0941、MLN1117、BYL719(艾培昔布(Alpelisib))、BKM120(布帕昔布(Buparlisib))、CYT387、GLPG0634、巴瑞替尼(Baricitinib)、来他替尼(Lestaurtinib)、莫罗替尼(momelotinib)、帕瑞替尼(Pacritinib)、鲁索替尼(Ruxolitinib)、TG101348、克唑替尼(Crizotinib)、提瓦替尼(tivantinib)、AMG337、卡博替尼(cabozantinib)、弗雷替尼(foretinib)、奥那组单抗(onartuzumab)、NVP-AEW541、达沙替尼(Dasatinib)、帕纳替尼(Ponatinib)、塞卡替尼(saracatinib)、博舒替尼(bosutinib)、曲美替尼(trametinib)、司美替尼(selumetinib)、考比替尼(cobimetinib)、PD0325901、RO5126766、阿西替尼(Axitinib)、贝伐单抗、博斯替尼(Bostutinib)、西妥昔单抗、克唑替尼(Crizotinib)、福他替尼(Fostamatinib)、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、乐伐替尼(Lenvatinib)、依鲁替尼、尼罗替尼、帕尼单抗、帕唑帕尼(Pazopanib)、派加他尼(Pegaptanib)、兰尼单抗(Ranibizumab)、鲁索替尼(Ruxolitinib)、索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼、SU6656、曲妥珠单抗、托法替尼(Tofacitinib)、凡德他尼(Vandetanib)、维罗非尼(Vemurafenib)、伊立替康、紫杉醇、多西紫杉醇、雷帕霉素或MLN0128。
可与本发明的化合物组合的其它治疗剂见于Goodman和Gilman的“ThePharmacological Basis of Therapeutics”，第十版，Hardman、Limbird和Gilman编辑或Physician’s Desk Reference，两者均以全文引用的方式并入本文。
本文所述的化合物可与本文公开的药剂或其它合适的药剂组合使用，这取决于所治疗的病况。因此，在一些实施方案中，一种或多种本发明的化合物将与如上所述的其它药剂共同施用。当用于组合治疗时，将本文所述的化合物与第二种药剂同时或分开施用。这种组合施用可包括将两种药剂以相同剂型同时施用、以分开的剂型同时施用以及分开施用。也就是说，可将本文所述的化合物和上述任何药剂以相同的剂型一起配制并同时施用。或者，可同时施用本发明的化合物和上述任何药剂，其中两种药剂存在于分开的制剂中。在另一替代方式中，可以紧接着上述任何药剂施用本发明的化合物，或反之。在分开施用方案的一些实施方案中，本发明的化合物和上述任何药剂的施用间隔数分钟或间隔数小时或间隔数天。
下面提供的实施例和制备进一步说明和例示本发明的化合物及制备这类化合物的方法。要理解的是，本发明的范围不以任何方式受以下实施例和制备的范围限制。在以下实施例以及整个说明书和权利要求书中，除另有说明外，具有单个立体中心的分子以外消旋混合物形式存在。除另有说明外，具有两个或更多个立体中心的那些分子以非对映体的外消旋混合物形式存在。通过本领域技术人员已知的方法可得到单一对映体/非对映体。
实施例
出于示例性目的提供以下实施例。如表1中所示根据上述一般程序制备和表征结构(I)的化合物。下面提供具体实施例。
实施例1
2-(1-丙烯酰氮杂环丁烷-3-基)-5-(3-羟基萘-1-基)异吲哚啉-1-酮的合成(方法A)
4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯
将4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(1g，4.4mmol)、NBS(0.80g，4.4mmol)、BPO(56mg，0.23mmol)和CCl4(20mL)的混合物在85℃下搅拌2小时。将混合物用硅胶垫过滤并浓缩，得到所需产物(1.3g，97％收率)。
4-溴-2-甲酰基苯甲酸甲酯
将4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.3g，4.2mmol)、筛(5g)在MeCN(20mL)中的混合物冷却到0℃，添加甲基-吗啉氧化物(1.47g，12.6mmol)。将混合物在0℃下搅拌2h。将混合物过滤，并用乙酸乙酯和NaHCO3水溶液萃取。将有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残留物通过硅胶快速柱色谱法(石油醚)纯化，得到所需产物(540mg，54％收率)。
3-(5-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(575mg，3.34mmol)、4-溴-2-甲酰基苯甲酸甲酯(540mg，2.23mmol)和乙酸(1.5mL)在二氯甲烷(30mL)中的混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(497mg，2.34mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。用碳酸氢钠水溶液将其淬灭，并将所得混合物用二氯甲烷萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残留物通过硅胶快速柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝50:1)纯化，得到产物(303mg，37％收率)。ESI-MSm/z:312.0[M+H]+。
3-(5-(2-羟基萘-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将3-(5-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，273mmol)、3-羟基萘-1-基-1-硼酸(85.2mg，546mmol)、Na2CO3(87mg，820mmol)、Pd(PPh3)4(31.6mg，0.013mmol)在H2O(5mL)和二噁烷(20mL)中的混合物在90℃下于氮气氛中搅拌16小时。使混合物冷却到室温并真空浓缩。将残留物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到所需产物(100mg，85％收率)。ESI-MS m/z:375.0[M+H]+。
2-(1-丙烯酰氮杂环丁烷-3-基)-5-(2-羟基萘-4-基)异吲哚啉-1-酮
向3-(5-(2-羟基萘-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.23mmol)在二氯甲烷(16mL)中的溶液中添加三氟乙酸(4mL)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。将混合物真空浓缩。将残留物在水与乙酸乙酯之间分配。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残留物溶解在NaOH(5mL，2N)和THF(20mL)中，添加丙烯酰氯(27mg，0.30mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液的混合物萃取。将有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残留物通过硅胶快速柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝30:1)纯化，得到呈固体的所需产物(20mg，17.2％收率)。ESI-MS m/z:384.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ:9.94(s,1H),7.85-7.79(m,2H),7.73(s,1H),7.71-7.57(m,2H),7.44(s,1H),7.25-7.22(m,2H),7.05-7.04(s,1H),6.36-6.33(m,1H),6.17-6.17(d,J＝2.4Hz,1H),5.73-5.70(dd,J＝2,10.4,1H),5.23(m,1H),4.83(s,2H),4.59-4.55(m,2H),4.29-4.27(d,J＝6.8Hz,2H)。
实施例2
2-(1-丙烯酰氮杂环丁烷-3-基)-6-(3-羟基萘-1-基)-1-氧代异吲哚啉-4-甲酰胺的合成(方法B)
5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯
在0℃下向5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(19.1g，83.41mmol)在浓H2SO4(200mL)中的溶液中滴加HNO3(5.78g，91.74mmol)。将所得溶液在室温下搅拌2小时并倒入冰-水里，用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。将有机层用NaHCO3和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残留物通过硅胶快速柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1:50)纯化，得到所需产物(9.0g，34％收率)。
5-溴-2-(溴甲基)-3-硝基苯甲酸甲酯
将5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(9.0g，34.48mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(6.75g，37.93mmol)、过氧化苯甲酰(834mg，3.44mmol)和四氯化碳(90mL)的混合物在85℃下搅拌16小时。将混合物通过硅胶垫过滤并真空浓缩，得到所需产物(9.8g，97％收率)。
3-(6-溴-4-硝基-1-氧代异吲哚啉-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将5-溴-2-(溴甲基)-3-硝基苯甲酸甲酯(9.8g，28.91mmol)、3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(4.9g，28.91mmol)、三乙胺(8.75mg，86.73mmol)和甲醇(100mL)的混合物在回流下搅拌3小时。将混合物真空浓缩并通过硅胶快速柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1:5)纯化，得到所需产物(3.0g，41％收率)。
3-(4-氨基-6-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在50℃下将铁粉(2.0g，36.41mmol)分批添加到3-(6-溴-4-硝基-1-氧代异吲哚啉-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(3.0g，7.28mmol)和氯化铵(1.93g，36.41mmol)在甲醇(30mL)和水(30mL)中的溶液里。将所得混合物在50℃下搅拌16小时，用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残留物通过硅胶快速柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1:3)纯化，得到所需产物(1.7g，77％收率)。
3-(6-溴-4-碘-1-氧代异吲哚啉-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下于氩气氛中将3-(4-氨基-6-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.7g，4.45mmol)分批添加到亚硝酸叔丁酯(687mg，6.67mmol)和I2(1.35g，5.34mmol)在乙腈(30mL)中的溶液里。将所得混合物在室温下搅拌2小时，用硫代硫酸钠水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残留物通过硅胶快速柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1:5)纯化，得到所需产物(450mg，31％收率)。
3-(6-溴-4-氰基-1-氧代异吲哚啉-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将3-(6-溴-4-碘-1-氧代异吲哚啉-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(450mg，0.92mmol)、Zn(CN)2(128mg，1.1mmol)、Pd(PPh3)4(105mg，0.092mmol)和二甲基甲酰胺(8mL)的混合物在80℃下搅拌2小时，用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残留物通过硅胶快速柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1:5)纯化，得到所需产物(350mg，97％收率)。
3-(6-溴-4-氨基甲酰基-1-氧代异吲哚啉-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃下将氢氧化钠(17mg，0.89mmol)添加到3-(6-溴-4-氰基-1-氧代异吲哚啉-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(350mg，0.89mmol)在甲醇(4mL)和水(4mL)中的溶液中，接着添加30％过氧化氢(118mg，2.13mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残留物通过硅胶快速柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1:8)纯化，得到所需产物(340mg，92％收率)。
3-(4-氨基甲酰基-6-(3-羟基萘-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在90℃下于氮气氛中将3-(6-溴-4-氨基甲酰基-1-氧代异吲哚啉-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(340mg，0.83mmol)、3-羟基萘-1-基-1-硼酸(187mg，1.0mmol)、碳酸钠(264mg，2.49mmol，3.0当量)、Pd(PPh3)4(96mg，0.083mmol)在水(1mL)和二噁烷(5mL)中的混合物搅拌16小时。使混合物冷却到室温并真空浓缩。将所得残留物通过硅胶快速柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝80:1)纯化，得到所需产物(290mg，73％收率)。
2-(1-丙烯酰氮杂环丁烷-3-基)-6-(3-羟基萘-1-基)-1-氧代异吲哚啉-4-甲酰胺
将3-(4-氨基甲酰基-6-(3-羟基萘-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(290mg，0.61mmol)在二氯甲烷(10mL)、三氟乙酸(4mL)中的溶液在室温下搅拌1小时并真空浓缩。将所得残留物溶解在二氯甲烷(5mL)和三乙胺(185mg，1.84mmol)中，添加丙烯酰氯(83mg，0.92mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，并用二氯甲烷萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残留物溶解在水(5mL)和四氢呋喃(5mL)中，并添加氢氧化锂(125mg，3.07mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。用1N盐酸将其淬灭，并将pH调节到7至8。将得到的溶液用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残留物通过硅胶快速柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝50:1)纯化，得到所需产物(70mg，26％收率)。ESI-MS m/z:428.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.96(s,1H),8.22-8.21(m,2H),7.82-7.80(m,2H),7.66(bs,1H),7.58-7.56(m,1H),7.45-7.43(m,1H),7.28-7.23(m,2H),7.12-7.11(m,1H),6.41-6.35(m,1H),6.19-6.14(m,1H),5.74-5.71(m,1H),5.23-5.20(m,1H),5.08(s,2H),4.60-4.57(m,4H),4.31-4.29(m,2H)。
实施例3
5-(1-丙烯酰氮杂环丁烷-3-基)-2-(3-羟基萘-1-基)-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-C]吡咯-4-酮的合成(方法C)
5-溴-2-甲基噻吩-3-甲酸甲酯
将2-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(23.3g，0.15mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(31.8g，0.18mmol)在乙酸(8.94g，0.15mmol)和二甲基甲酰胺(250mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。将混合物通过硅胶垫(石油醚)过滤，得到所需产物(35g，93％收率)。
5-溴-2-(二溴甲基)噻吩-3-甲酸甲酯
将5-溴-2-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(35g，0.14mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(66g，2.5mmol)、过氧化苯甲酰(3.39g，0.014mmol)和四氯化碳(300mL)的混合物在85℃下搅拌2小时。将混合物通过硅胶垫(石油醚)过滤，得到所需产物(59g，100％收率)。
5-溴-2-甲酰基噻吩-3-甲酸甲酯
将5-溴-2-(二溴甲基)噻吩-3-甲酸甲酯(2.45g，0.25mmol)、硝酸银(9.8g，0.24mmol)在乙醇(100mL)和水(15mL)中的混合物在65℃下搅拌6小时。将混合物过滤并用乙酸乙酯萃取，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残留物通过硅胶快速柱色谱法(石油醚)纯化，得到所需产物(2.2g，70％收率)。
3-((3-(甲氧基羰基)-5-溴噻吩-2-基)甲基氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向5-溴-2-甲酰基噻吩-3-甲酸甲酯(1.2g，4.8mmol)、3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.65g，9.6mmol)和乙酸(1.92mL)在二氯甲烷(30mL)中的混合物中添加Na(OAc)3BH(900mg，14.4mmol)。将混合物在回流下搅拌16小时，用碳酸氢钠水溶液淬灭，并用二氯甲烷萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残留物通过硅胶快速柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1:50)纯化，得到产物(303mg，93％收率)。ESI-MSm/z:405.4[M+H]+。
3-(2-溴-4-氧代-4H-噻吩并[3,2-c]吡咯-5(6H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将3-((3-(甲氧基羰基)-5-溴噻吩-2-基)甲基氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.9g，4.69mmol)、一水合氢氧化锂(0.98g，23.45mmol)和甲醇(30mL)的混合物在室温下搅拌2小时。将混合物的pH调节至3，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残留物溶解在二甲基甲酰胺(40mL)和EDCI(1.34g，7.0mmol)中，向混合物中添加HOBt(0.95g，7.0mmol)和三乙胺(1.4g，14mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时，用乙酸乙酯萃取，真空浓缩并通过硅胶快速柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1:1)纯化，得到所需产物(2.4g，100％收率)。ESI-MS m/z:373.1[M+H]+。
3-(2-(2-羟基萘-4-基)-4-氧代-4H-噻吩并[3,2-c]吡咯-5(6H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在90℃下于氮气氛中将3-(2-溴-4-氧代-4H-噻吩并[3,2-c]吡咯-5(6H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1g，2.6mmol)、萘-1-基-1-硼酸(1g，5.2mmol)、碳酸钠(800mg，7.8mmol)、Pd(PPh3)4(300mg，0.26mmol)、水(5mL)和二噁烷(20mL)的混合物搅拌16小时。使混合物冷却到室温并真空浓缩。将所得残留物通过硅胶快速柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝80:1)纯化，得到所需产物(700mg，63％收率)。ESI-MS m/z:436.4[M+H]+。
5-(1-丙烯酰氮杂环丁烷-3-基)-5,6-二氢-2-(2-羟基萘-4-基)噻吩并[3,2-c]吡咯-4-酮
向3-(2-(2-羟基萘-4-基)-4-氧代-4H-噻吩并[3,2-c]吡咯-5(6H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.23mmol)在二氯甲烷(16mL)中的溶液中添加三氟乙酸(4mL)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。将混合物真空浓缩。将所得残留物在碳酸氢钠水溶液与乙酸乙酯之间分配。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残留物溶解在2NNaOH水溶液(5mL)和四氢呋喃(20mL)的混合物中，并向混合物中添加丙烯酰氯(27mg，0.30mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，并在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩。将所得残留物通过硅胶快速柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝30:1)纯化，得到所需产物(20mg，3.7％收率)。ESI-MS m/z:390.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.03(s,1H),7.97-7.94(d,J＝12Hz,1H),7.81-7.79(d,J＝8Hz,1H),7.37-7.33(m,1H),7.24(s,1H),7.19(s,2H),6.33(m,1H),6.17-6.16(d,J＝4Hz,1H),5.73-5.70(d,J＝12Hz,1H),5.2(m,1H),4.89(s,2H),4.56(m,2H),4.27-4.25(s,2H)。
实施例4
2-(1-丙烯酰氮杂环丁烷-3-基)-7-氟-6-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)异吲哚啉-1-酮的合成(方法D)
3-溴-2-氟-6-甲基苯甲醛
在-70℃下于氩气氛中经15分钟向1-溴-2-氟-4-甲基苯(5g，26.45mmol)在四氢呋喃(50mL)中的搅拌溶液中滴加二异丙胺锂(2M，31.74mmol)。将混合物在-70℃下搅拌1小时，然后添加二甲基甲酰胺(29.1mmol，2.1g)。将所得混合物再搅拌30分钟。将混合物用氯化铵溶液淬灭，搅拌10分钟，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。将合并的有机层用水和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。将有机层真空浓缩。将所得残留物通过硅胶快速柱色谱法(石油醚)纯化，得到所需产物(1.5g，26％收率)。
3-溴-2-氟-6-甲基苯甲酸
在-5℃下向3-溴-2-氟-6-甲基苯甲醛(2g，9.2mmol)在四氢呋喃/水/叔丁醇(40mL/20mL/10mL)的混合物中的溶液中一次性添加NaH2PO4(4.4g，36.9mmol)和NaClO2(4.5g，36.9mmol)。将混合物搅拌15分钟，然后滴加2-甲基丁-2-烯(4.5g，64.4mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时，使其升温至室温，用水(50mL)稀释，并用***(2×50mL)萃取。将含水部分用2N盐酸水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物(1.46g，68％收率)。ESI-MS m/z:230.9[M+H]+。
3-溴-2-氟-6-甲基苯甲酸甲酯
向3-溴-2-氟-6-甲基苯甲酸(1.46g，6.26mmol)在二甲基甲酰胺(15mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(3.06g，9.39mmol)。将所得混合物搅拌30分钟，接着添加CH3I(895mg，6.26mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时，倒入水(50mL)里，并用乙酸乙酯萃取(2×30mL)。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残留物通过硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝80:1)纯化，得到所需产物(1.3g，84％收率)。
3-溴-6-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯
将3-溴-2-氟-6-甲基苯甲酸甲酯(1.3g，5.26mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(936mg，5.26mmol)、过氧化苯甲酰(254mg，1.05mmol)悬浮在四氯化碳(20mL)中，并在回流下搅拌过夜。将混合物冷却到室温并真空浓缩。将残留物通过硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)纯化，得到所需产物(1.5g，88％收率)。
3-(6-溴-7-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向3-溴-6-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯(1.5g，4.6mmol)和3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(870mg，5mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中添加三乙胺(1.4g，13.8mmol)。将混合物在回流下搅拌2小时。将所得混合物冷却到室温并真空浓缩。将残留物通过硅胶快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到所需产物(0.9g，51％收率)。
3-(7-氟-6-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将3-(6-溴-7-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.29mmol)、(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸(456mg，2.6mmol)、碳酸钠(410mg，3.87mmol)、Pd(PPh3)4(300mg，0.26mmol)悬浮在二噁烷(20mL)和水(5mL)的混合物中。在100℃下于氩气氛中搅拌反应物16小时。使混合物冷却到室温并真空浓缩。将所得残留物通过硅胶快速柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝30:1)纯化，得到所需产物(240mg，19％收率)。ESI-MSm/z:437.2[M+H]+。
2-(1-丙烯酰氮杂环丁烷-3-基)-7-氟-6-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)异吲哚啉-1-酮
向3-(7-氟-6-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(240mg，0.55mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中添加三氟乙酸(4mL)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。将混合物真空浓缩，并在水与乙酸乙酯之间分配。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残留物溶解在2N氢氧化钠NaOH水溶液(5mL)和四氢呋喃(20mL)中，并且添加丙烯酰氯(74mg，0.82mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，并在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残留物通过硅胶快速柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝30:1)纯化，得到呈固体的所需产物(20mg，17.2％收率)。ESI-MSm/z:391.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.16(s,1H),7.68-7.64(m,1H),7.06-7.58(m,1H),7.55-7.53(m,2H),7.35-7.33(m,1H),6.39-6.33(m,1H),6.17-6.13(dd,J＝2.0,16.8Hz,1H),5.73-5.7(dd,J＝2.0,10.0Hz,1H),5.18-5.14(m,1H),4.84(s,2H),4.57-4.54(m,2H),4.28-4.27(m,2H),2.2(s,3H)。
实施例5
2-(1-丙烯酰氮杂环丁烷-3-基)-5-(3-羟基萘-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成(方法E)
3-(5-溴-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将5-溴异苯并呋喃-1,3-二酮(2.64g，11.62mmol)和3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g，5.81mmol)在甲苯中的混合物在100℃下搅拌5小时。将混合物真空浓缩，并在水与乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残留物通过硅胶快速柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1:5)纯化，得到呈白色固体的产物(2.0g，45.5％收率)。ESI-MS m/z:381.3[M+H]+。
3-(5-(2-羟基萘-4-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将3-(5-溴-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.79mmol)、3-羟基萘-1-基-1-硼酸(296mg，1.57mmol)、Cs2CO3(773mg，2.37mmol)、PPh3(41mg，0.158mmol)和Pd(OAc)2(18mg，0.079mmol)在甲苯(15mL)中的混合物在100℃下于氩气氛中搅拌16小时。使混合物冷却到室温并真空浓缩。将所得残留物经硅胶快速柱色谱法纯化，得到所需产物(200mg，57.3％收率)。ESI-MS m/z:445.0[M+H]+。
2-(氮杂环丁烷-3-基)-5-(2-羟基萘-4-基)异吲哚啉-1,3-二酮
向3-(5-(2-羟基萘-4-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.45mmol)在二氯甲烷(16mL)中的溶液中添加三氟乙酸(4mL)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。将混合物真空浓缩，并在水与乙酸乙酯之间分配。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到所需产物(120mg)。ESI-MS m/z:345.3[M+H]+。
2-(1-丙烯酰氮杂环丁烷-3-基)-5-(3-羟基萘-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮
向2-(氮杂环丁烷-3-基)-5-(2-羟基萘-4-基)异吲哚啉-1,3-二酮(120mg，0.35mmol)在二氯甲烷(16mL)中的溶液中添加三乙胺(106mg，1.05mmol)和丙烯酰氯(31.5mg，0.35mmol)，并将所得混合物在0℃下搅拌30分钟。将混合物真空浓缩，并将所得残留物在水与乙酸乙酯之间分配。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残留物通过硅胶快速柱色谱法(甲醇/二氯甲烷＝1:20)纯化，得到所需产物(30mg，21.5％收率)。ESI-MS m/z:399.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.99(s,1H),8.02-8.00(m,1H),7.92-7.88(m,2H),7.82-7.80(m,1H),7.55-7.53(m,1H),7.47-7.43(m,1H),7.29-7.25(m,2H),7.07-7.06(m,1H),6.40-6.33(m,1H),6.17-6.12(m,1H),5.72-5.69(m,1H),5.11-5.07(m,1H),4.71-4.67(m,1H),4.60-4.55(m,1H),4.46-4.42(m,1H),4.28-4.24(m,1H)。
实施例6
1-(3-(5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)异吲哚啉-2-基)氮杂环丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮的合成(方法F)
3-(5-溴异吲哚啉-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将5-溴异吲哚啉(3g，12.7mmol)、3-(5-溴异吲哚啉-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(3.28g，19.1mmol)、氰基硼氢化物(2.39g，38.1mmol)、乙酸(3mL)和甲醇(30mL)的混合物在50℃下搅拌16小时。将混合物用碳酸氢钠水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残留物通过硅胶快速柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1:3)纯化，得到所需产物(4.5g，100％收率)。ESI-MS m/z:353.3[M+H]+。
3-(5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)异吲哚啉-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将3-(5-溴异吲哚啉-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(800mg，2.26mmol)、5-甲基-1H-吲唑-4-基-4-硼酸(1g，5.2mmol)、碳酸钠(718mg，6.78mmol)、Pd(PPh3)4(261mg，0.226mmol)在水(5mL)和二噁烷(20mL)中的混合物在90℃下于氮气氛中搅拌16小时。使混合物冷却到室温并真空浓缩。将所得残留物通过硅胶快速柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1:10至1:1)纯化，得到所需产物(520mg，72％收率)。ESI-MS m/z:404.2[M+H]+。
1-(3-(5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)异吲哚啉-2-基)氮杂环丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
向3-(5-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)异吲哚啉-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.49mmol)在二氯甲烷(16mL)中的混合物中添加三氟乙酸(4mL)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。将混合物真空浓缩，并在水与乙酸乙酯之间分配。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残留物溶解在2N氢氧化钠水溶液(5mL)和四氢呋喃(20mL)中，并且添加丙烯酰氯(27mg，0.30mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得残留物通过硅胶快速柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝30:1)纯化，得到所需产物(5mg，10％收率)ESI-MS m/z:358.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.58(s,1H),7.45-7.43(d,J＝8Hz,1H),7.40-7.38(d,J＝8Hz，1H),7.30-7.29(m,1H),7.27-7.26(s,1H),7.24(s,1H),6.39-6.32(s,1H),6.14-6.0(s,1H),5.70-5.67(s,1H),4.37-4.33(m,1H),4.23-4.21(m,1H),4.0(m,1H),4.0(s,4H),3.95-3.89(d,J＝24Hz,1H),3.78-3.38(m,1H),2.29-2.26(s,3H)。
实施例7
2-(1-丙烯酰氮杂环丁烷-3-基)-6-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基)异吲哚啉-1-酮的合成(方法G)
4-甲基苯-1,3-二酸
在-78℃下于氩气氛中向3-溴-4-甲基苯甲酸(5.0g，23.3mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中滴加甲基溴化镁(8.5mL，25.6mmol)和正丁基锂(18.6mL，46.6mmol)。将所得混合物在-78℃下搅拌3小时。向此混合物中添加固体CO2，并在室温下继续搅拌1小时。将混合物倒入氯化铵水溶液里并用乙酸乙酯萃取。将含水层用1N盐酸水溶液酸化至pH＝1并用乙酸乙酯萃取。将有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到产物(4.0g，95.7％收率)。ESI-MS m/z:181.2[M+H]+。
4-甲基苯-1,3-二酸二甲酯
向4-甲基苯-1,3-二酸(4.0g，22.2mmol)在甲醇(120mL)中的溶液中添加H2SO4(4mL)，并将所得混合物在80℃下搅拌15小时。将混合物真空浓缩，并将残留物在碳酸氢钠水溶液与二氯甲烷之间分配。将有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到所需产物(1.5g，32.6％收率)。ESI-MS m/z:209.0[M+H]+。
4-(溴甲基)苯-1,3-二酸二甲酯
将4-甲基苯-1,3-二酸甲基二甲酯(1.5g，7.21mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(1.54g，8.65mmol)、过氧化苯甲酰(174mg，0.72mmol)和四氯化碳(30mL)的混合物在85℃下搅拌15小时。将混合物通过硅胶垫过滤，并将滤液真空浓缩，得到所需产物(2.1g，100％收率)。
2-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯
向4-(溴甲基)苯-1,3-二酸二甲酯(1.5g，5.23mmol)和3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.8g，10.45mmol)在甲醇中的溶液中添加二异丙基乙胺(1.3g，10.45mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌2小时。将混合物真空浓缩，并将残留物在水与乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残留物通过硅胶快速柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1:2)纯化，得到所需产物(1.2g，66.7％收率)。ESI-MS m/z:347.2[M+H]+。
2-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸
将2-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸甲酯(1.5g，5.23mmol)和一水合氢氧化锂(728mg，17.3mmol)的混合物溶解在四氢呋喃/水(20mL/5mL)中并搅拌1小时。将混合物倒入水里并用乙酸乙酯萃取。将含水层用1N盐酸水溶液酸化至pH＝1，并用乙酸乙酯萃取。将有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到所需产物(660mg，57.4％收率)。ESI-MS m/z:333.3[M+H]+。
3-(6-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将2-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-3-氧代异吲哚啉-5-甲酸(150mg，0.45mmol)和N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(103mg，0.90mmol)、BOP(298.5mg，0675mmol)、DIEA(174mg，1.35mmol)的混合物溶解在二甲基甲酰胺(20mL)中并搅拌1小时。将混合物倒入水里，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残留物通过硅胶快速柱色谱法(甲醇/二氯甲烷＝1:20)纯化，得到呈白色固体的所需产物(160mg，82.9％收率)。ESI-MS m/z:429.3[M+H]+。
2-(氮杂环丁烷-3-基)-6-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基)异吲哚啉-1-酮
向3-(6-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(160mg，0.37mmol)在二氯甲烷(16mL)中的溶液中添加三氟乙酸(4mL)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。将混合物真空浓缩，并将残留物在水与乙酸乙酯之间分配。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到120mg所需产物。ESI-MS m/z:329.2[M+H]+。
2-(1-丙烯酰氮杂环丁烷-3-基)-6-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基)异吲哚啉-1-酮
在0℃下向2-(氮杂环丁烷-3-基)-6-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基)异吲哚啉-1-酮(120mg，0.37mmol)和2N氢氧化钠水溶液(5mL)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中添加丙烯酰氯(39.5mg，0.44mmol)。将混合物搅拌30分钟，然后在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残留物通过硅胶快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝10:1)纯化，得到所需产物(20mg，20.2％收率)。ESI-MS m/z:383.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.76-7.68(m,3H),6.37-6.31(m,1H),6.15-6.11(m,1H),5.71-5.69(m,1H),5.18-5.13(m,1H),4.77(s,2H),4.57-4.48(m,2H),4.25-4.23(m,2H),3.77-3.59(m,2H),3.31-3.26(m,2H),2.86-2.74(m,1H),2.25(s,3H),2.12(s,3H),2.02-1.73(m,2H)。
实施例8
6-((1-乙酰哌啶-3-基)氨基)-2-(1-丙烯酰氮杂环丁烷-3-基)异吲哚啉-1-酮的合成(方法H)
5-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯
将5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(1g，4.4mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(0.80g，4.4mmol)、过氧化苯甲酰(56mg，0.23mmol)在四氯化碳(20mL)中的混合物在85℃下搅拌2小时。将混合物通过硅胶垫过滤并真空浓缩，得到所需产物(1.3g，97％收率)。ESI-MS m/z:306.0[M+H]+。
3-(6-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)环丁烷甲酸叔丁酯
向5-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯在甲醇(15mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(1.4g，10.9mmol)和3-氨基环丁烷甲酸叔丁酯(1.5g，8.7mmol)，并将所得混合物在60℃下搅拌3小时。将混合物在水与乙酸乙酯之间分配。将有机层真空浓缩，并将残留物通过硅胶快速柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1:8)纯化，得到所需产物(740mg，45％收率)。ESI-MS m/z:366.0[M+H]+。
3-(6-((1-乙酰哌啶-3-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将3-(6-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)环丁烷甲酸叔丁酯(200mg，0.55mmol)的混合物溶解在甲苯(3mL)中，将1-(3-氨基哌啶-1-基)-乙酮(425mg，3.3mmol)、叔丁醇钠(700mg，7.33mmol)、[1,1'-联苯基]-2-基二叔丁基膦(16mg，0.055mmol)和Pd(OAc)2(12mg，0.055mmol)在100℃下于氮气氛中搅拌3小时。使混合物冷却到室温并真空浓缩。将残留物通过硅胶快速柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝50:1)纯化，得到所需产物(80mg，35％收率)。ESI-MS m/z:429.0[M+H]+。
6-((1-乙酰哌啶-3-基)氨基)-2-(1-丙烯酰氮杂环丁烷-3-基)异吲哚啉-1-酮
将3-(6-((1-乙酰哌啶-3-基)氨基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.187mmol)在二氯甲烷/三氟乙酸(10mL/5mL)中的混合物搅拌30分钟。将混合物真空浓缩，并将残留物溶解在2N氢氧化钠水溶液(5mL)和四氢呋喃(10mL)中。在0℃下向混合物中滴加丙烯酰氯(50.8mg，0.561mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物用四氢呋喃萃取(4×20mL)并真空浓缩。将残留物通过制备型薄层二氧化硅色谱法(二氯甲烷/甲醇＝12:1)纯化，得到所需产物(25mg，35％收率)。ESI-MS m/z:383.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.35(dd,J＝9.2,19.2Hz,1H),6.99(s,2H),6.39(m,1H),6.26(m,2H),5.77(d,J＝2Hz,1H),5.21(s,1H),4.61(m,4H),4.39(m,3H),3.83(m,2H),2.11(t,J＝9.8Hz,3H),2.0(s,2H),1.85(m,1H),1.65(m,3H)。
实施例9
2-(1-丙烯酰氮杂环丁烷-3-基)-5-氯-6-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)异吲哚啉-1-酮的合成(方法I)
4-氯-2-甲基-5-硝基苯甲腈
将4-氯-2-甲基苯甲腈(10g，65.96mmol)、碳酸钾(6.67g，65.96mmol)和H2SO4(70mL)的混合物在0℃下搅拌2小时。将混合物倒入水里，并用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残留物通过硅胶快速柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1:10)纯化，得到粗产物，将其再结晶得到纯产物(6.28g，97％收率)。
5-氨基-4-氯-2-甲基苯甲腈
将4-氯-2-甲基-5-硝基苯甲腈(6.28g，31.94mmol)、铁(8.94g，159.72mmol)、乙酸(15mL)在乙醇/水(80mL/40mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。将混合物过滤，并用乙酸乙酯萃取。将有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到产物(3.1g，60％收率)。
5-溴-4-氯-2-甲基苯甲腈
将5-氨基-4-氯-2-甲基苯甲腈(3.1g，18.61mmol)、溴化铜(II)(6.23g，27.92mmol)和亚硝酸叔丁酯(3.84g，37.22mmol)在乙腈(50mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。将混合物过滤，并用乙酸乙酯萃取。将有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到产物(1.39g，53％收率)。
5-溴-4-氯-2-甲基苯甲酸
将4-氯-2-甲基-5-硝基苯甲腈(1.39g，6.03mmol)、2N氢氧化钾水溶液(60mL，120.6mmol)的混合物在110℃下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯萃取，用浓盐酸将含水层酸化至pH＝5，并用乙酸乙酯萃取。将有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到产物(1g，83.3％收率)。
5-溴-4-氯-2-甲基苯甲酸甲酯
向5-溴-4-氯-2-甲基苯甲酸(1g，4mmol)在甲醇(30mL)中的溶液中添加H2SO4(5mL)，并将所得混合物在65℃下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释，并将有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到产物(1g，90％收率)。
5-溴-2-(溴甲基)-4-氯苯甲酸甲酯
将5-溴-4-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(1g，3.79mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(708mg，3.98mmol)、过氧化苯甲酰(91.72mg，0.37mmol)和四氯化碳(20mL)的混合物在回流下搅拌过夜。将混合物倒入水里，并用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残留物通过硅胶快速柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1:10)纯化，得到所需产物(1g，97％收率)。
3-(6-溴-5-氯-1-氧代异吲哚啉-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将5-溴-2-(溴甲基)-4-氯苯甲酸甲酯(1g，2.92mmol)、二异丙基乙胺(565mg，4.38mmol)、3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(502mg，2.92mmol)在甲醇(30mL)中的混合物在65℃下搅拌过夜。将混合物倒入水里，并用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残留物通过硅胶快速柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1:1)纯化，得到所需产物(300mg，97％收率)。ESI-MS m/z:345.7[M+H]+。
3-(5-氯-6-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向3-(6-溴-5-氯-1-氧代异吲哚啉-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(130mg，0.32mmol)在二噁烷/水(10mL/3mL)中的混合物中添加碳酸钠(101.76mg，0.96mmol)、Pd(PPh3)4(36.96mg，0.36mmol)和(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸(63.36mg，0.36mmol)，并在回流下搅拌过夜。将混合物倒入水里，并用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残留物通过硅胶快速柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1:1)纯化，得到所需产物(100mg，85.6％收率)。ESI-MS m/z:396.9[M+H]+。
2-(1-丙烯酰氮杂环丁烷-3-基)-5-氯-6-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)异吲哚啉-1-酮
向3-(5-氯-6-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.22mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加三氟乙酸(5mL)，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。将混合物真空浓缩。向残留物中添加甲醇(10mL)中的7N氨，并将混合物真空浓缩。将残留物溶解在2N氢氧化钠水溶液(3mL)和四氢呋喃(20mL)中，并且冷却到-45℃。添加丙烯酰氯(74.32mg，0.825mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物用碳酸氢钠水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残留物通过制备型薄层二氧化硅色谱法(二氯甲烷/甲醇＝10:1)纯化，得到所需产物(7mg，6.9％收率)。ESI-MS m/z:406.9[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.15(s,1H),8.00(s,1H),7.58(s,1H),7.54-7.52(m,1H),7.42(s,1H),7.35-7.33(m,1H),6.41-6.38(m,1H),6.18-6.13(m,1H),5.77-5.71(m,1H),5.20-5.17(m,1H),4.85(s,2H),4.58-4.55(m,2H),4.29-4.27(m,2H),2.12(s,3H)。
实施例10
2-(3-(1-丙烯酰氮杂环丁烷-3-基)-7-(3-羟基萘-1-基)-2-氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)乙酰胺的合成(方法J)
3-((4-溴-2-硝基苄基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将4-溴-2-硝基苯甲醛(2.5g，10.87mmol)、3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.24g，13.04mmol)和AcOH(1.9g，32.61mmol)在40MeOH(40mL)中的混合物在RT下搅拌1h。添加NaBH3CN(2.1g，32.61mmol)，并将所得混合物在50℃下搅拌过夜。将混合物浓缩，用EtOAc稀释，用NaHCO3(aq)和盐水洗涤。将有机层真空浓缩。将残留物通过硅胶快速柱色谱法(EA/PE＝1:1)纯化，得到所需产物(4.0g，95％收率)。
3-((2-氨基-4-溴苄基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在70℃下于氩气中将3-((4-溴-2-硝基苄基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(3.06g，7.92mmol)、NH4Cl(5.09g，95.07mmol)在EtOH/H2O(100mL/20mL)中的混合物搅拌1h。添加Zn粉(2.6g，39.6mmol)，并将所得混合物在70℃下搅拌1h。将混合物过滤，并将滤液pH调节至10。将混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，干燥并真空浓缩，得到所需产物(2.6g，92％收率)。ESI-MS m/z:356.0[M+H]+。
3-(7-溴-2-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向3-((2-氨基-4-溴苄基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.6g，7.3mmol)和TEA(8.1g，80.3mmol)在70mL DCM中的混合物中添加CDI(6.5g，40.14mmol)，并将所得混合物在RT下搅拌过夜。将混合物用盐水洗涤，并将有机层真空浓缩。将残留物通过硅胶快速柱色谱法(EA/PE＝1:2)纯化，得到所需产物(2.2g，79％收率)。ESI-MS m/z:382.0[M+H]+。
3-(7-溴-1-(氰基甲基)-2-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向3-(7-溴-2-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g，2.62mmol)在15mL DMF中的混合物中添加NaH(210mg，5.24mmol)，并将所得混合物搅拌30分钟。添加2-溴乙腈(630mg，5.24mmol)并搅拌过夜。将混合物倒入水里，并用EtOAc萃取。将有机层干燥并真空浓缩。将残留物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到所需产物(1.0g，85％收率)。ESI-MS m/z:421.0[M+H]+。
3-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)-7-溴-2-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向3-(7-溴-1-(氰基甲基)-2-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g，2.37mmol)和NaOH(95mg，2.37mmol)在MeOH/H2O(10mL/10mL)中的混合物中滴加30％H2O2(650mg，5.69mmol)。将混合物在RT下搅拌过夜，倒入水里，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤并真空浓缩。将残留物通过硅胶快速柱色谱法(DCM/MeOH＝50:1)纯化，得到所需产物(400mg，40％收率)。ESI-MS m/z:439.0[M+H]+。
3-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)-7-(3-羟基萘-1-基)-2-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将3-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)-7-溴-2-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.23mmol)、(3-羟基萘-1-基)硼酸(51mg，0.27mmol)、Na2CO3(73mg，0.69mmol)和Pd(PPh3)4(26mg，0.023mmol)在二噁烷/H2O(10mL/2mL)中的溶液在90℃下搅拌过夜。将混合物真空浓缩，并将残留物通过硅胶快速柱色谱法(DCM/MeOH＝30:1)纯化，得到所需产物(80mg，70％收率)。ESI-MS m/z:503.0[M+H]+。
2-(3-(1-丙烯酰氮杂环丁烷-3-基)-7-(3-羟基萘-1-基)-2-氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)乙酰胺。
向3-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)-7-(3-羟基萘-1-基)-2-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.16mmol)在DCM(12mL)中的溶液中添加TFA(4mL)，并将所得混合物在RT下搅拌1h。将混合物真空浓缩。将残留物在NaHCO3(aq)与乙酸乙酯之间分配。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残留物溶解在NaOH(4mL，2N)和THF(12mL)中，添加丙烯酰氯(28mg，0.32mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯和NaHCO3溶液的混合物萃取。将有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残留物通过硅胶快速柱色谱法(DCM/MeOH＝50:1)纯化，得到呈固体的所需产物(20mg，17.2％收率)。ESI-MS m/z:457[M+H]+。
实施例11
2-(1-丙烯酰氮杂环丁烷-3-基)-7-((5-甲基-1H-吲唑-4-基)氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-C]吡啶-1-酮的合成(方法K)
3-溴-5-氯吡啶-4-甲酸乙酯
在-78℃下于氩气中经1h向3-溴-5-氯吡啶(9.6g，50mmol)在THF(100mL)中的溶液中滴加LDA(2M，30mL)，并将混合物在-78℃下搅拌1h。缓慢(经1h)添加氯甲酸乙酯(10.8g，100mmol)，并将混合物在-78℃下搅拌1h。使混合物升温至RT并搅拌1h。将混合物用H2O(100mL)淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残留物通过硅胶快速柱色谱法(石油醚)纯化，得到所需产物(7.86g，60％收率)。
3-氯-5-甲基吡啶-4-甲酸乙酯
将3-溴-5-氯吡啶-4-甲酸乙酯(7.86g，30mmol)、二甲基锌(15mL，1.0M)和Pd(dppf)Cl2(2.2g，3mmol)在二噁烷(100mL)中的混合物在50℃下于氮气中搅拌16h。将混合物用冰-水(100mL)淬灭。将混合物过滤，并将滤液用乙酸乙酯萃取。将有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残留物通过硅胶快速柱色谱法(石油醚)纯化，得到所需产物(2.98g，50％收率)。
3-(溴甲基)-5-氯吡啶-4-甲酸乙酯
将3-氯-5-甲基吡啶-4-甲酸乙酯(2.98g，15mmol)、NBS(2.93g，16.5mmol)、BPO(363mg，1.5mmol)和CCl4(20mL)的混合物在85℃下搅拌18h。将混合物真空浓缩，并将残留物通过硅胶快速柱色谱法(石油醚)纯化，得到所需产物(2.5g，60％收率)。
3-(-氯-1-氧代-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将3-(溴甲基)-5-氯吡啶-4-甲酸乙酯(2.5g，9mmol)、DIEA(3.48g，27mmol)和MeOH(100mL)的混合物在回流下搅拌3h。将混合物真空浓缩。将残留物通过硅胶快速柱色谱法(EA/PE＝1:5)纯化，得到产物(1.19g，41％收率)。ESI-MS m/z:324.1[M+H]+。
3-(7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基氨基)-1-氧代-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将3-(7-氯-1-氧代-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.54mmol)的混合物溶解在t-BuOH(10mL)中，添加1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-甲基-1H-吲唑-4-胺(1.07g，4.64mmol)、Cs2CO3(1.5g，4.64mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(140mg，0.154mmol)和X-phos(73mg，0.154mmol)，并将所得混合物在50℃下于N2中搅拌3h。使混合物冷却到RT并真空浓缩。将残留物通过硅胶快速柱色谱法(DCM/MeOH＝50:1)纯化，得到所需产物(300mg，45％收率)。ESI-MS m/z:435.0[M+H]+。
7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基氨基)-2-(1-丙烯酰氮杂环丁烷-3-基)-2,3-二氢吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮
向3-(7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基氨基)-1-氧代-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.23mmol)在DCM(16mL)中的溶液中添加TFA(4mL)，并将所得混合物在RT下搅拌1h。将混合物真空浓缩。将残留物在水与乙酸乙酯之间分配。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残留物溶解在NaOH(5mL，2N)和THF(20mL)中，添加丙烯酰氯(27mg，0.30mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯和NaHCO3溶液的混合物萃取。将有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残留物通过硅胶快速柱色谱法(DCM/MeOH＝30:1)纯化，得到呈固体的所需产物(10mg，8.6％收率)。ESI-MS m/z:389.4[M+H]+；1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.13(s,1H),7.77(s,1H),7.60(s,1H),7.44(m,1H),7.39(m,1H),6.40(m,1H),6.33-6.28(m,1H),5.79(m,1H),5.17(m,1H),4.79(s,2H),4.65(m,2H),4.42(m,2H),3.32(s,1H),2.35(s,3H)。
实施例12
2-(1-丙烯酰氮杂环丁烷-3-基)-5-(3-羟基萘-1-基)-1-甲基-1,2-二氢-3H-吲唑-3-酮的合成(方法L)
(5-溴-2-硝基苯基)甲醇
将5-溴-2-硝基苯甲酸(2g，10mmol)溶解在THF中并添加BH3-THF(1M，20mL)。在RT下搅拌反应物24h。将混合物在0℃下用水淬灭并真空浓缩。将残留物通过硅胶快速柱色谱法(PE/EA＝20:1至8:1)纯化，得到所需产物(2g，99％收率)。
4-溴-2-(溴甲基)-1-硝基苯
在0℃下向(5-溴-2-硝基苯基)甲醇(2.8g，12.06mmol)在DCM/MeCN(1:1，100mL)的混合物中的搅拌溶液中添加CBr4(5.2g，15.68mmol)和PPh3(4.1g，15.68mmol)，并将所得混合物在RT下搅拌16h。将混合物真空浓缩，并将残留物通过硅胶快速柱色谱法(PE/EA＝50:1至10:1)纯化，得到所需产物(1.1g，31％收率)。
3-((5-溴-3-甲氧基-2H-吲唑-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向4-溴-2-(溴甲基)-1-硝基苯(1.2g，4mmol)在MeOH中的搅拌溶液中添加DIPEA(2.1g，16mmol)和3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.7g，16mmol)，并将所得混合物在RT下搅拌2h。将2mL水中的KOH(1.2g，20mmol)添加到反应混合物中，并将所得混合物在60℃下搅拌3h。将反应物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残留物通过硅胶快速柱色谱法(PE/EA＝10:1至1:1)纯化，得到所需产物(1.2g，76％收率)。
3-((5-溴-3-羟基-2H-吲唑-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向DMF(10mL)中的3-((5-溴-3-甲氧基-2H-吲唑-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(600mg，1.56mmol)中添加EtSNa(1.0g，9.6mmol)，并将所得混合物在130℃下搅拌0.5h。将反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残留物通过硅胶快速柱色谱法(PE/EA＝10:1至1:1)纯化，得到所需产物(300mg，51％收率)。
3-(5-溴-1-甲基-3-氧代-1H-吲唑-2(3H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向3-((5-溴-3-羟基-2H-吲唑-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.88mmol)和K2CO3(410mg，3mmol)在DMF(10mL)中的混合物中添加MeI(1.6g，4mmol)，并将所得混合物在RT下搅拌5h。将混合物倒入水里并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残留物通过硅胶快速柱色谱法(PE/EA＝10:1至1:1)纯化，得到所需产物(250mg，83％收率)。
3-(5-(3-羟基萘-1-基)-1-甲基-3-氧代-1H-吲唑-2(3H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将3-(5-溴-1-甲基-3-氧代-1H-吲唑-2(3H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.26mmol)、(3-羟基萘-1-基)硼酸(98mg，0.52mmol)、Na2CO3(83mg，0.78mmol)和Pd(PPh3)4(57mg，0.05mmol)悬浮在二噁烷/H2O(8:1，9mL)的混合物中。将混合物在90℃下搅拌4h。将混合物真空浓缩。将残留物通过硅胶快速柱色谱法(DCM/MeOH＝150:1至50:1)纯化，得到所需产物(100mg，86％收率)。
2-(1-丙烯酰氮杂环丁烷-3-基)-5-(3-羟基萘-1-基)-1-甲基-1H-吲唑-3(2H)-酮
将3-(5-(3-羟基萘-1-基)-1-甲基-3-氧代-1H-吲唑-2(3H)-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.22mmol)溶解在MeOH/HCl(4:1，10mL)中，并将混合物在RT下搅拌1h。将混合物真空浓缩，并将残留物溶解在THF(12mL)中。添加NaOH(2N，3mL)，接着添加丙烯酰氯(11mg，0.126mmol)，并将所得混合物在RT下搅拌30分钟。将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残留物通过制备型TLC板纯化，得到所需产物(20mg，19％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.93(s,1H),7.20-7.82(m,8H),7.05(s,1H),6.36-6.44(m,1H),6.14-6.20(m,1H),5.70-5.74(m,1H),4.34-5.30(m,5H),3.38(s,3H)。
实施例13
1-(1-丙烯酰哌啶-4-基)-5-(3-羟基萘-1-基)-2-甲基-1,2-二氢-3H-吲唑-3-酮的合成(方法M)
(5-溴-2-硝基苯基)甲醇
将5-溴-2-硝基苯甲酸(3g，12.2mmol)溶解在BF3-THF(1M，37mL)中，并将所得混合物在RT下搅拌24h。将混合物在0℃下用水淬灭，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。将残留物通过硅胶快速柱色谱法(PE/EA＝20:1至8:1)纯化，得到所需产物(2.8g，99％收率)。
4-溴-2-(溴甲基)-1-硝基苯
在0℃下向(5-溴-2-硝基苯基)甲醇(2.8g，12.06mmol)在DCM和MeCN(1:1，100mL)的混合物中的搅拌溶液中添加CBr4(5.2g，15.68mmol)和PPh3(4.1g，15.68mmol)，并将所得混合物在RT下搅拌16h。将混合物真空浓缩，并将残留物通过硅胶快速柱色谱法(PE/EA＝50:1至10:1)纯化，得到所需产物(1.1g，31％收率)。
5-溴-3-甲氧基-2-甲基-2,3-二氢-1H-吲唑
向(5-溴-2-硝基苯基)甲醇(800mg，2.71mmol)在MeOH中的搅拌溶液中添加DIPEA(1.4g，10.85mmol)和27％的甲胺(1.3g，10.85mmol)，并将所得混合物在RT下搅拌2h。添加在2mL水中的KOH(760mg，13.55mmol)，并将所得混合物在60℃下搅拌3h。将混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残留物通过硅胶快速柱色谱法(PE/EA＝10:1至1:1)纯化，得到所需产物(520mg，79％收率)。
5-溴-2-甲基-1,2-二氢-3H-吲唑-3-酮
将5-溴-3-甲氧基-2-甲基-2,3-二氢-1H-吲唑(520mg，2.13mmol)溶解在AcOH(10mL)中，将混合物加热到130℃保持36h。蒸发除去溶剂，将残留物溶解在PE/EA(3:1，50mL)中，搅拌15分钟并过滤，得到所需产物(270mg，56％收率)
4-(5-溴-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将5-溴-2-甲基-1,2-二氢-3H-吲唑-3-酮(200mg，0.88mmol)、4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(369mg，1.32mmol)和Cs2CO3(860mg，2.64mmol)悬浮在DMF(10mL)中，并将所得混合物在80℃下搅拌2h。将混合物倒入水里并用EtOAc萃取。将有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残留物通过硅胶快速柱色谱法(PE/EA＝10:1至2:1)纯化，得到所需产物(80mg，22％收率)。
4-(5-(3-羟基萘-1-基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(5-溴-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.19mmol)、(3-羟基萘-1-基)硼酸(55mg，0.29mmol)、Na2CO3(60mg，0.57mmol)和Pd(PPh3)4(44mg，0.04mmol)悬浮在二噁烷/H2O(4:1，20mL)的混合物中，并将所得混合物在90℃下搅拌16h。将混合物真空浓缩，并将残留物通过硅胶快速柱色谱法(DCM/MeOH＝150:1至50:1)纯化，得到所需产物(40mg，45％收率)。
1-(1-丙烯酰哌啶-4-基)-5-(3-羟基萘-1-基)-2-甲基-1,2-二氢-3H-吲唑-3-酮
将4-(5-(3-羟基萘-1-基)-2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(40mg，0.084mmol)溶解在MeOH/HCl(4:1，12mL)中，并将所得混合物在RT下搅拌1h。将混合物真空浓缩。将残留物溶解在THF(12mL)中，添加NaOH(2N，3mL)和丙烯酰氯(11mg，0.126mmol)。将混合物在RT下搅拌30分钟，然后在水与EtOAc之间分配。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残留物通过制备型TLC板纯化，得到所需产物(25mg，71％收率)。1HNMR(400MH,DMSO-d6):δ9.89(s,1H),7.78-7.76(m,1H),7.70-7.65(m,3H),7.62-7.60(m,1H),7.44-7.40(m,1H),7.26-7.22(m,1H),7.19-7.18(m,1H),7.03(m,1H),6.87-6.80(m,1H),6.14-6.09(m,1H),5.70-5.67(m,1H),4.64-4.61(m,1H),4.35-4.29(m,1H),4.22-4.19(m,1H),3.43(s,3H),3.21-3.16(m,1H),2.78-2.72(t,1H),1.86-1.73(m,4H)。
实施例14
2-(1-丙烯酰氮杂环丁烷-3-基)-7-(3-羟基萘-1-基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并[C]氮杂卓-5-酮的合成(方法N)
3-((4-溴苄基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下经30分钟的时间段向4-溴苯甲醛(500mg，2.70mmol)、3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(559mg，3.24mmol)和三甲胺(1.88mL，13.5mmol)在100mL DCM中的溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(2.86g，13.5mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜，并用饱和NaHCO3溶液淬灭。将混合物用DCM萃取三次，将合并的有机层干燥并在减压下浓缩。采用柱色谱法(在己烷中0-100％乙酸乙酯)纯化粗产物，得到0.86克所需产物。
3-((4-溴苄基)(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)丙酸
向3-((4-溴苄基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.88mmol)在50mL吡啶中的溶液中添加丙烯酸(66uL，0.97mmol)，并将溶液在135℃下搅拌6h。冷却到室温后，通过在减压下蒸发除去吡啶。将残留物用DCM稀释，用0.1M柠檬酸溶液洗涤，将有机层干燥并真空浓缩。采用柱色谱法(在DCM中0-5％MeOH)纯化粗产物，得到160mg所需产物。
3-((4-溴苄基)(1-(2,2,2-三氟乙酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)丙酸
将3-((4-溴苄基)(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)丙酸(94mg，0.3mmol)在5mL DCM中的溶液用TFA处理，并将溶液在室温下搅拌2h。用饱和NaHCO3溶液淬灭反应，并用20％IPA/DCM萃取四次。将合并的有机层干燥并真空浓缩。将粗产物溶解在DCM中，并且添加三甲胺(50uL，0.36mmol)。将混合物置于冰浴中，并向溶液中缓慢添加三氟乙酸酐(85uL，0.6mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，升高温度至室温并搅拌1h。然后用饱和NaHCO3洗涤反应物并用DCM萃取三次。将合并的有机层干燥并真空浓缩。采用柱色谱法(在DCM中0-5％MeOH)纯化粗产物，得到66mg所需产物。
7-溴-2-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并[c]氮杂卓-5-酮
在室温下向3-((4-溴苄基)(1-(2,2,2-三氟乙酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)丙酸(66mg，0.16mmol)在10mL THF中的溶液中缓慢添加SOCl2(24uL，0.32mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。采用LC-MS监测反应，直到反应完成。将混合物真空浓缩以除去过量的SOCl2并用DCM稀释。向混合物中添加过量很多的AlCl3(100mg)，并在80℃下回流3h。冷却到室温后，将反应混合物倒入冰水里，并用DCM萃取多次。将合并的有机层干燥并真空浓缩。采用柱色谱法(在己烷中0-60％乙酸乙酯)纯化粗产物，得到8mg所需产物。
2-(氮杂环丁烷-3-基)-7-(3-甲氧基萘-1-基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并[c]氮杂卓-5-酮
向7-溴-2-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并[c]氮杂卓-5-酮(75mg，0.32mmol)、(3-甲氧基萘-1-基)硼酸(85mg，0.42mmol)和四(三苯基膦)钯(75mg，0.065mmol)在3mL二噁烷中的悬浮液中添加1mL的1M Na2CO3溶液。将混合物脱气5分钟，并在微波中于75℃下加热2h。将混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3溶液洗涤，并将有机层真空浓缩。采用柱色谱法(在DCM中0-10％MeOH，含0.0175N氨)纯化粗产物，得到36mg所需产物。
2-(1-丙烯酰氮杂环丁烷-3-基)-7-(3-羟基萘-1-基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并[c]氮杂卓-5-酮
向2-(氮杂环丁烷-3-基)-7-(3-甲氧基萘-1-基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并[c]氮杂卓-5-酮(25mg，0.054mmol)在5mL DCM中的溶液中添加1M三溴化硼溶液(0.54mL，0.54mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。用饱和NaHCO3溶液淬灭反应物，并用20％IPA/DCM萃取混合物五次，直到水相中没有产物留下。将合并的有机层干燥并真空浓缩。将粗产物溶解在5mL的2-甲基-四氢呋喃中，并添加5mL饱和NaHCO3溶液。将混合物在室温下搅拌，并缓慢添加丙烯酰氯(4.5uL，0.057mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，并通过添加MeOH淬灭。分离有机物，并用DCM萃取含水层3次。将合并的有机层干燥并真空浓缩。采用柱色谱法(在DCM中0-10％MeOH)纯化粗产物，得到12mg所需产物。ESI-MSm/z:413.2[M+1]+。
实施例15
化合物的生物化学测定
将测试化合物制备为在DMSO(Fisher cat#BP-231-100)中的10mM储备溶液。将KRAS G12C 1-169(his标记的蛋白，载有GDP)在缓冲液(20mM Hepes、150mM NaCl、1mMMgCl2)中稀释至2μM或0.5μM。如下测试化合物的活性：
在96孔储存板中将化合物稀释至在DMSO中的50×最终测试浓度。在使用前将化合物储备溶液涡旋，并仔细观察是否有任何沉淀迹象。如下进行稀释：
对于100μM最终化合物浓度，将化合物稀释至5000μM(5μL 10mM化合物储备液+5μLDMSO，并通过吸打充分混合。
对于30μM最终化合物浓度，将化合物稀释至1500μM(3μL 10mM化合物储备液+17μLDMSO)，并通过吸打充分混合。
对于10μM最终化合物浓度，将化合物稀释至500μM(2μL 10mM化合物储备液+38μLDMSO)，并通过吸打充分混合。
将49μL的储备蛋白质溶液添加到96孔PCR板(Fisher cat#1423027)的每个孔中。使用12通道吸移管将1μl稀释的50×化合物添加至PCR板的适当孔中。通过用200μL多通道吸移管上/下吸打来小心且充分地混合反应物。用铝板密封件将板密封好，并于室温下在抽屉中储存10分钟、30分钟、2小时或24小时。然后向每个孔中添加5μL含2％甲酸(Fishercat#A117)的去离子H2O，接着用吸移管混合。然后将板用铝密封件重新密封，并在干冰上储存，直到如下所述进行分析。
根据以下两个程序之一，通过质谱法进行上述测定的分析：
RapidFire/TOF测定：
将MS仪器设置为正极性、2GHz分辨率和低质量(1700)模式，并使其平衡30分钟。然后将仪器校准，切换到采集模式，并加载适当的方法。
再过30分钟平衡时间后，运行空白批料(即，缓冲液)以确保设备正常操作。将样品在37℃下解冻10分钟，短暂离心并转移至工作台上部。孔A1和H12外加1μL 500μM内标肽，并将板以2000×g离心5分钟。然后运行所述方法，并记录每个单独孔的质量。
将每个孔的质量(对其需要积分数据)粘贴到板图当中，并从分析中导出。也导出内标的质量。对于+19电荷态提取50ppm处的数据，使用内标外加物指定孔A1的标识并进行积分。峰值数据被导出为TOF列表，并且对于+20、21、22、23、24和25电荷态单独重复上述步骤。
Q-Exactive测定：
使用与Q Exactive Plus质谱仪(Thermo Scientific)连接的Dionex RSLCnano***(Thermo Scientific)测量KRAS G12C蛋白质物质的质量和峰强度。
各取20mL样品装载到AerisTM 3.6μm WIDEPORE C4LC Column 50×2.1mm柱上，所述柱保持在40℃下，流速为600μL/min，含20％溶剂A(在H2O中0.1％甲酸)和80％溶剂B(在乙腈中0.1％甲酸)。液相色谱法条件为20％溶剂B持续1分钟，20％至60％溶剂B持续1.5分钟，60％至90％溶剂持续0.5分钟，90％溶剂B持续0.2分钟，90％至20％溶剂B持续0.2分钟，然后在下面的样品注射之前平衡1.6分钟。在整个样品分析过程当中流速保持为600μL/min。
以分布模式(profile mode)操作质谱仪，分辨率为17500，5次微扫描，采用50毫秒最大注射时间，AGC目标值为1×106，并且记录800-1850m/z的全质量范围。优化HCD捕集气体，使其对完整蛋白质具有最大灵敏度。离子化方法为电喷雾离子化，其使用4kV的喷雾电压、设定为50AU的保护气流、设定为10AU的辅助气流和设定为1AU的吹扫气流。毛细管离子迁移温度为320℃，并且将S-透镜RF电平设定为50电压。蛋白质解卷积软件(ThermoScientific)用于样品中每种蛋白质物质的电荷包络的定量解卷积，以确定每种亲本物质(修饰或未修饰的蛋白质)的质量和强度。基于解卷积的峰强度计算修饰百分比。
其它体外分析如下：
细胞生长的抑制：
如下评估和证明本发明化合物抑制RAS介导的细胞生长的能力。以每孔5,000个细胞的密度将表达野生型或突变型RAS的细胞涂铺于白色透明底96孔板。在添加本文公开的化合物之前，使细胞在涂铺后附着约2小时。过一定的小时数(例如，细胞生长24小时、48小时或72小时)后，根据制造商的说明书，使用细胞滴度Glo试剂(Promega)，通过测量总ATP含量来确定细胞增殖。通过分析以半对数间隔从100μM递减的8点化合物剂量反应来确定增殖EC50。
RAS介导的信号转导的抑制：
如下评估和证明本文公开的化合物抑制RAS介导的信号传导的能力。将表达野生型或突变型RAS(如G12C、G12V或G12A)的细胞用或不用(对照细胞)本发明化合物处理。与对照细胞相比，用一种或多种本发明化合物处理的细胞中磷酸化MEK、磷酸化ERK、磷酸化RSK和/或Raf结合的稳态水平降低，证明了一种或多种本发明化合物对RAS信号传导的抑制。
根据上述方法测试表1中的代表性化合物，发现在三十分钟温育期后其与KRASG12C共价结合达到表2中所示的程度。表3提供了在10μM(化合物1-20)或8μM(化合物21-92)浓度下2小时温育期过后代表性化合物的结合数据。
表3
代表性化合物的活性
+表示结合活性高达10％
++表示结合活性为10至50％
+++表示结合活性大于50％
ND表示未测定结合活性
本说明书或所附申请数据单中提及的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物均以全文引用的方式以与本说明书无不一致的程度并入本文。
本申请要求优先权的2016年10月7日提交的美国临时专利申请第62/405,701号和2017年1月26日提交的美国临时专利申请第62/450,966号据此以全文引用的方式并入本文。
由前述内容可以理解的是，虽然出于说明的目的已在本文中描述了本发明的具体实施方案，但在不偏离本发明的实质和范围的情况下可以进行各种修改。因此，除了由所附权利要求限定以外，本发明不受限制。

Claims (53)

1.化合物，其具有以下结构(I)：
或其药学上可接受的盐、同位素形式、立体异构体或前药，其中：
A和B在每次出现时独立地为C(R)2、C＝O、O、NR'、S或S(＝O)2；
Q是C或N；
W、X、Y和Z各自独立地为不存在、C-L-R1、CR2、C＝O、O、S、N-L-R1、S(＝O)2或N，条件为W、X、Y和Z中的至少一个是C-L-R1或N-L-R1，且条件为W、X、Y和Z中不多于一个为不存在；
R在每次出现时独立地为H、C1-C6烃基、C(＝O)NRaRb、-SO2NRaRbC1-C6卤代烃基、C1-C6羟烃基、C1-C6氨基烃基、C3-C8环烃基、杂环基、杂环基烃基、芳基、杂芳基或与相邻碳或氮原子的键，其中Ra和Rb在每次出现时独立地为H或C1-C6烃基；
R'在每次出现时独立地为-L1-E、H、C1-C6烃基、-CONRaRb、-C1-C6亚烃基-CONRaRb、C1-C6卤代烃基、C1-C6羟烃基、C1-C6氨基烃基、环烃基、杂环基、杂环基烃基、芳基、杂芳基或与相邻氮原子的键，其中Ra和Rb在每次出现时独立地为H或C1-C6烃基；
R”是H、C1-C6烃基、C1-C6卤代烃基、C1-C6羟烃基、C1-C6氨基烃基、环烃基或–L1-E；
R1在每次出现时独立地为芳基、环烃基、杂环基或杂芳基；
R2在每次出现时独立地为H、氨基、氰基、卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烃基氨基、C1-C6卤代烃基、C1-C6烃氧基、C1-C6卤代烃氧基；环烃基、杂环基烃基、C1-C6炔基、C1-C6烯基、氨基烃基、烃基氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基、氨基羰基烃基、氨基羰基、杂芳基或芳基；
L在每次出现时独立地为不存在或为选自-O-、-S-、-NRc-、-NRcC(＝O)-、-NRcS(＝O)2-和-S(＝O)2-的连接基团，其中Rc是H或C1-C6烃基；
L1是亚烃基、亚杂烃基、亚杂环基、亚烃基杂环基或亚杂烃基杂环基；
n1和n2各自独立地为1、2或3；
表示芳族环；且
E是能够与KRAS、HRAS或NRAS G12C突变蛋白的第12位的半胱氨酸残基形成共价键的亲电部分，
条件为：1)R”是–L1-E；或2)至少一个出现的A或B是NR'，其中R'是–L1-E。
2.如权利要求1所述的化合物，其具有以下结构(Ia)：
其中：
A和B在每次出现时独立地为C(R)2、C＝O或S(＝O)2；
W、X、Y和Z各自独立地为C-L-R1、CR2或N，条件为W、X、Y和Z中的至少一个是C-L-R1；
R在每次出现时独立地为H或C1-C6烃基；
R1在每次出现时独立地为芳基或杂芳基；
R2在每次出现时独立地为H、氨基、氰基、卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烃基氨基、C1-C6卤代烃基、C1-C6烃氧基、C1-C6卤代烃氧基；C3-C8环烃基、杂环基烃基、C1-C6炔基、C1-C6烯基、氨基烃基、烃基氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基、氨基羰基烃基、氨基羰基、杂芳基或芳基；
L在每次出现时独立地为不存在或为选自-O-、-NRc-、-NRcC(＝O)-、-NRcS(＝O)2-和-S(＝O)2-的连接基团，其中Rc是H或C1-C6烃基；
L1是亚烃基、亚杂烃基、亚杂环基、亚烃基杂环基或亚杂烃基杂环基；
n1和n2各自独立地为1、2或3；且
E是能够与KRAS、HRAS或NRAS G12C突变蛋白的第12位的半胱氨酸残基形成共价键的亲电部分。
3.如权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中L1是亚烃基或亚杂烃基。
4.如权利要求3所述的化合物，其中L1是C1-C6亚烃基。
5.如权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中L1是亚杂环基、亚烃基杂环基或亚杂烃基杂环基。
6.如权利要求5所述的化合物，其具有以下结构(Ib)：
其中：
G是N；
R3a和R3b在每次出现时独立地为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烃基、C1-C6卤代烃氧基、C1-C6炔基、羟烃基、烃氧基烃基、氨基烃基、烃基氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基、氨基羰基烃基或氨基羰基；或者R3a和R3b接合形成氧代、碳环或杂环；或者R3a是H、-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烃基、C1-C6卤代烃氧基、C1-C6炔基、羟烃基、烃氧基烃基、氨基烃基、烃基氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基、氨基羰基烃基或氨基羰基，且R3b与R4b接合形成碳环或杂环；
R4a和R4b在每次出现时独立地为H、-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烃基、C1-C6卤代烃氧基、C1-C6炔基、羟烃基、烃氧基烃基、氨基烃基、烃基氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基、氨基羰基烃基或氨基羰基；或者R4a和R4b接合形成氧代、碳环或杂环；或者R4a是H、-OH、-NH2、-CO2H、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烃基、C1-C6卤代烃氧基、C1-C6炔基、羟烃基、烃氧基烃基、氨基烃基、烃基氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基、氨基羰基烃基或氨基羰基，并且R4b与R3b接合形成碳环或杂环；且
m1和m2各自独立地为1、2或3。
7.如权利要求6所述的化合物，其具有以下结构(Ic)：
其中：
代表双键或三键；
L2是键或亚烃基；
Q是–C(＝O)-、-C(＝NR7)-、–NR8C(＝O)-、–S(＝O)2-或–NR8S(＝O)2-；
当是双键时，则R5和R6各自独立地为H、卤素、氰基、羧基、C1-C6烃基、烃氧基羰基、氨基烃基、烃基氨基烃基、芳基、杂环基、杂环基烃基、杂芳基或羟烃基，或者R5和R6接合形成碳环、杂环或杂芳基环；
当是三键时，则R5为不存在，且R6是H、C1-C6烃基、氨基烃基、烃基氨基烃基或羟烃基；
R7是H、-OH、-CN或C1-C6烃基；
R8是H、C1-C6烃基、羟烃基、氨基烃基、烃氧基烃基、氨基烃基、烃基氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基、氨基羰基烃基、C3-C8环烃基或杂环基烃基。
8.如权利要求6或7中任一项所述的化合物，其中：
m1和m2都是1；
m1和m2都是2；
m1是1，且m2是2；或
m1是3，且m2是1。
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中：
n1和n2各自为1；
n1是2，且n2是1；
n1是3，且n2是1，或
n1是2，且n2是2。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中：
A和B在每次出现时独立地为C(R)2；
一个出现的A是C＝O，且每个出现的B是C(R)2；
一个出现的A是S(＝O)2，且每个出现的B是C(R)2；
一个出现的A是C＝O，且一个出现的B是C＝O；
一个出现的A是C＝O，且一个出现的B是NR'；
一个出现的A是C＝O，且一个出现的B是S；
每个A独立地为C＝O或NR'，且一个出现的B是C(R)2；
每个A独立地为C＝O或C(R)2，且一个出现的B是C(R)2；或者
一个出现的A是C＝O，且一个出现的B是O。
11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R在每次出现时是H。
12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中：
W是CR2，X是CR2，Y是C-L-R1，且Z是CR2；
W是N，X是CR2，Y是C-L-R1，且Z是CR2；
W是CR2，X是N，Y是C-L-R1，且Z是CR2；
W是CR2，X是CR2，Y是C-L-R1，且Z是N；
W是CR2，X是N，Y是C-L-R1，且Z是N；
W是N，X是CR2，Y是C-L-R1，且Z是N；
W是N，X是N，Y是C-L-R1，且Z是CR2；
W是C-L-R1，X是CR2，Y是N，且Z是CR2；
W是C-L-R1，X是N，Y是CR2，且Z是N；
W是C-L-R1，X是CR2，Y是CR2，且Z是N；
W是CR2，X是C-L-R1，Y是N，且Z是CR2；
W是C-L-R1，X是CR2，Y是CR2，且Z是CR2；或者
W是S，X是C-L-R1，Y是CR2，且Z是不存在。
13.如权利要求7所述的化合物，其具有以下结构(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Is)、(It)、(Iu)、(Iv)、(Iw)、(Ix)、(Iy)、(Iz)、(Iaa)、(Ibb)、(Icc)、(Idd)、(Iee)、(Iff)、(Igg)、(Ihh)、(Iii)或(Ijj)之一：
其中：
R2a、R2b和R2c独立地为H、氨基、氰基、卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烃基氨基、C1-C6卤代烃基、C1-C6烃氧基、C1-C6卤代烃氧基；C3-C8环烃基、杂环基烃基、C1-C6炔基、C1-C6烯基、氨基烃基、烃基氨基烃基、氰基烃基、羧基烃基、氨基羰基烃基、氨基羰基、杂芳基或芳基。
14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R1是芳基。
15.如权利要求14所述的化合物，其中R1是苯基或萘基。
16.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R1是杂芳基。
17.如权利要求16所述的化合物，其中R1包含氮。
18.如权利要求16或17中任一项所述的化合物，其中R1是吲唑基、吲哚基、苯并咪唑、苯并***或喹啉基。
19.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R1是杂环基。
20.如权利要求19所述的化合物，其中R1是哌啶基或吡咯基。
21.如权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中R1被一个或多个取代基取代。
22.如权利要求21所述的化合物，其中R1被卤素、氨基、羟基、C1-C6烃基、氰基、C1-C6卤代烃基、C1-C6烃氧基、烃基氨基、环烃基、杂环基烃基、芳基、杂芳基、磷酸酯、磷酸烃氧基、硼酸、硼酸酯、-OC(＝O)R或C1-C6烃基羰基氧基或以上的组合取代，其中R是C1-C6烃基。
23.如权利要求22所述的化合物，其中R1被氟、氯、氨基、羟基、氰基、甲基、异丙基、环丙基、三氟甲基或甲氧基或以上的组合取代。
24.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中R1具有以下结构之一：
25.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中R2在每次出现时独立地为H、氯、氟、氰基、羟基、甲基、-C(＝O)NH2、咪唑基或三氟甲基。
26.如权利要求13-25中任一项所述的化合物，其中：
R2a是氯、氟、氰基、羟基、甲基、-C(＝O)NH2或三氟甲基，且R2b和R2c各自为H；
R2b是氯、氟、氰基、羟基、甲基、-C(＝O)NH2或三氟甲基，且R2a和R2c各自为H；或者
R2c是氯、氟、氰基、羟基、甲基、-C(＝O)NH2或三氟甲基，且R2b和R2b各自为H。
27.如权利要求6-26中任一项所述的化合物，其中每个R3a、R3b、R4a和R4b是H。
28.如权利要求6-26中任一项所述的化合物，其中至少一个出现的R3a、R3b、R4a或R4b不是H。
29.如权利要求6-26中任一项所述的化合物，其中至少一个出现的R3a、R3b、R4a或R4b是C1-C6烃基。
30.如权利要求29所述的化合物，其中C1-C6烃基是甲基。
31.如权利要求7-30中任一项所述的化合物，其中Q是–C(＝O)-。
32.如权利要求7-31中任一项所述的化合物，其中R5和R6中的每一个均是H。
33.如权利要求1-32中任一项所述的化合物，其中E具有以下结构之一：
34.如权利要求33所述的化合物，其中E是
35.如权利要求7-34中任一项所述的化合物，其中L2是键。
36.如权利要求1-35中任一项所述的化合物，其中L不存在。
37.如权利要求1-35中任一项所述的化合物，其中L是-O-、-NH-、-NHC(＝O)-、-NHS(＝O)2-或-S(＝O)2-。
38.如权利要求1所述的化合物，其选自表1中的化合物。
39.权利要求1-38中任一项所述的基本上纯的阻转异构体。
40.包含权利要求1-39中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
41.如权利要求40所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于口服施用。
42.如权利要求40所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于注射。
43.治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的权利要求40-42中任一项所述的药物组合物。
44.如权利要求43所述的方法，其中所述癌症由KRAS G12C、HRAS G12C或NRAS G12C突变介导。
45.如权利要求43或44中任一项所述的方法，其中所述癌症是血液学癌症、胰腺癌、MYH相关息肉病、结肠直肠癌或肺癌。
46.调节KRAS、HRAS或NRAS G12C突变蛋白的活性的方法，所述方法包括使所述KRASG12C突变蛋白与权利要求1-39中任一项所述的化合物反应。
47.抑制细胞群的增殖的方法，所述方法包括使所述细胞群与权利要求1-39中任一项所述的化合物接触。
48.如权利要求47所述的方法，其中增殖的抑制被测量为所述细胞群的细胞活力的降低。
49.治疗有需要的个体的由KRAS G12C、HRAS G12C或NRAS G12C突变介导的病症的方法，所述方法包括：
确定所述个体是否具有KRAS、HRAS或NRAS G12C突变；以及
如果确定所述个体具有所述KRAS、HRAS或NRAS G12C突变，则向所述个体施用治疗有效量的权利要求40-42中任一项所述的药物组合物。
50.如权利要求49所述的方法，其中所述病症是癌症。
51.如权利要求50所述的方法，其中所述癌症是血液学癌症、胰腺癌、MYH相关息肉病、结肠直肠癌或肺癌。
52.制备标记的KRAS、HRAS或NRAS G12C突变蛋白的方法，所述方法包括使KRAS、HRAS或NRAS G12C突变体与权利要求1-39中任一项所述的化合物反应，产生所述标记的KRAS、HRAS或NRAS G12C蛋白。
53.抑制肿瘤转移的方法，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的权利要求40-42中任一项所述的药物组合物。
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