RU2146671C1 - Производные арилсульфонилгидроксамовой кислоты - Google Patents
Производные арилсульфонилгидроксамовой кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2146671C1 RU2146671C1 RU96107681/04A RU96107681A RU2146671C1 RU 2146671 C1 RU2146671 C1 RU 2146671C1 RU 96107681/04 A RU96107681/04 A RU 96107681/04A RU 96107681 A RU96107681 A RU 96107681A RU 2146671 C1 RU2146671 C1 RU 2146671C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- methoxybenzenesulfonyl
- formula
- carboxylic acid
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 90
- -1 phenyloxy Chemical group 0.000 claims description 69
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 35
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 23
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 18
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- LSIILUFXKYUQSL-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-1-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-3-phenyl-3,6-dihydro-2h-pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(=O)NO)C(C=2C=CC=CC=2)C=CC1 LSIILUFXKYUQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QHFTUIDRGRGNRE-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-1-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-5-oxopiperazine-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(=O)NO)CNC(=O)C1 QHFTUIDRGRGNRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JEIYYKZFNGCGEO-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-1-(4-methoxyphenyl)sulfonylpiperazine-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(=O)NO)CNCC1 JEIYYKZFNGCGEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000005554 pyridyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 abstract description 24
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 abstract description 23
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 16
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 abstract description 12
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 abstract description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 abstract description 5
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 abstract description 5
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 abstract description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 abstract description 4
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000009772 tissue formation Effects 0.000 abstract 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 20
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 17
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 17
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 17
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 14
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical class CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 14
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 14
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 8
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 8
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 8
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 8
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 150000003457 sulfones Chemical group 0.000 description 7
- 150000003462 sulfoxides Chemical group 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 6
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 6
- 102000000422 Matrix Metalloproteinase 3 Human genes 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 6
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 description 6
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000006719 (C6-C10) aryl (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 5
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 5
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 4
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 4
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005015 aryl alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 125000005312 heteroarylalkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Chemical group 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- CZFNISFYDPIDNM-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;oxolane Chemical compound CN(C)C=O.C1CCOC1 CZFNISFYDPIDNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007751 thermal spraying Methods 0.000 description 4
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010053177 Epidermolysis Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 3
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- FAQIWWNWBNCBGC-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-5-oxopiperazine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CNC(=O)CN1S(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 FAQIWWNWBNCBGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- FJVKSKWBCKGUGF-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenyl) acetate;mercury Chemical compound [Hg].CC(=O)OC1=CC=C(N)C=C1 FJVKSKWBCKGUGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- LQXZUGFTRJBEHE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-4-phenylmethoxycarbonylpiperazine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(O)=O)CN(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CC1 LQXZUGFTRJBEHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYCOGVBPFJLQCN-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-5-oxo-n-phenylmethoxypiperazine-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(=O)NOCC=2C=CC=CC=2)CNC(=O)C1 UYCOGVBPFJLQCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVIJWEKAOYMJKR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-5-oxopiperazine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(O)=O)CNC(=O)C1 IVIJWEKAOYMJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTUBFULVOLIMQG-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-n-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]piperazine-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(=O)NOC(C)(C)C)CNCC1 VTUBFULVOLIMQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dithiobis(6-nitrobenzoic acid) Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(SSC=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(O)=O)=C1 KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJQGWONDEDPCJF-BQYQJAHWSA-N 4-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-6-[(e)-2-phenylethenyl]morpholin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CC(=O)OC(\C=C\C=2C=CC=CC=2)C1 DJQGWONDEDPCJF-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- UCMKOAKAIPOKMB-ONEGZZNKSA-N 4-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-6-[(e)-prop-1-enyl]morpholin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CC(=O)OC(\C=C\C)C1 UCMKOAKAIPOKMB-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102100027995 Collagenase 3 Human genes 0.000 description 2
- 108050005238 Collagenase 3 Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical group [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 2
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000005035 acylthio group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- OTEQMBSUBJQZLW-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbamoyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(=O)NOC(C)(C)C)CN(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CC1 OTEQMBSUBJQZLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTVOKYUPTHZZQH-UHFFFAOYSA-N difluoromethane Chemical group F[C]F LTVOKYUPTHZZQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N fluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)CF QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005368 heteroarylthio group Chemical group 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- MEZLRXVUNOJBTI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-3-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoate Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1S(=O)(=O)NC(C(=O)OC)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MEZLRXVUNOJBTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWVHIRLJXPQBCI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C(N)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SWVHIRLJXPQBCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRDFJGAWERTJDD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-2-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]amino]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN(C(CN)C(=O)OC)S(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 QRDFJGAWERTJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- VSEAAEQOQBMPQF-UHFFFAOYSA-N morpholin-3-one Chemical compound O=C1COCCN1 VSEAAEQOQBMPQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUAQVFRUPZBRJQ-UHFFFAOYSA-N n-(3-aminopropyl)-2-methylprop-2-enamide Chemical compound CC(=C)C(=O)NCCCN GUAQVFRUPZBRJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NOCC1=CC=CC=C1 HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FYCRNRZIEVLZDO-BYPYZUCNSA-N (2s)-morpholin-4-ium-2-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CNCCO1 FYCRNRZIEVLZDO-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- BDLWLEQBWYTWKW-MNOVXSKESA-N (2s,3r)-2-n,3-n-dihydroxy-4-(4-methoxyphenyl)sulfonylmorpholine-2,3-dicarboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1[C@@H](C(=O)NO)[C@@H](C(=O)NO)OCC1 BDLWLEQBWYTWKW-MNOVXSKESA-N 0.000 description 1
- VZIGWAYGDDGLLU-CVEARBPZSA-N (2s,3r)-n-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-2-pyridin-3-ylmorpholine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1[C@@H](C(=O)NO)[C@H](C=2C=NC=CC=2)OCC1 VZIGWAYGDDGLLU-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- 125000006528 (C2-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNWCJLFRYRHCFB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-n-[(4-methoxyphenyl)methoxy]methanamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNOCC1=CC=C(OC)C=C1 PNWCJLFRYRHCFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbut-2-ene Chemical compound CC(C)=CCBr LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-n-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C(CC(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-enoxyprop-1-ene Chemical compound C=CCOCC=C ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARLOIFJEXPDJGV-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxycarbonylpiperazin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound C1CNC(C(=O)O)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ARLOIFJEXPDJGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 1
- 101710151806 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- IMOOSUXVQVRHGO-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)NC(C(=O)O)(C)NC(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)NC(C(=O)O)(C)NC(=O)OC(C)(C)C IMOOSUXVQVRHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical group [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021554 Chromium(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical group [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical group SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710108790 Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- OZPOYKXYJOHGCW-VOTSOKGWSA-N [(e)-2-iodoethenyl]benzene Chemical compound I\C=C\C1=CC=CC=C1 OZPOYKXYJOHGCW-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940127090 anticoagulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Chemical group 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Chemical group 0.000 description 1
- XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L chromium(ii) chloride Chemical compound Cl[Cr]Cl XBWRJSSJWDOUSJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Chemical group 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O diethylammonium Chemical compound CC[NH2+]CC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- SPAKMVQVTSVXES-UHFFFAOYSA-N methanol;oxolane;hydrate Chemical compound O.OC.C1CCOC1 SPAKMVQVTSVXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMVNZNXAVJHNDJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound COC(=O)C(F)(F)F VMVNZNXAVJHNDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- XIFNYULBJBCLEH-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxypent-3-enyl)-4-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(S(=O)(=O)NCC(O)C=CC)C=C1 XIFNYULBJBCLEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- ZBDXGNXNXXPKJI-UHFFFAOYSA-N o-tert-butylhydroxylamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)ON ZBDXGNXNXXPKJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M ozonide Chemical compound [O]O[O-] WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 108010052605 prostromelysin Proteins 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- UJIJCLIYEQNZIL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl-(2-oxoethyl)amino]acetate Chemical compound COC1=CC=C(S(=O)(=O)N(CC=O)CC(=O)OC(C)(C)C)C=C1 UJIJCLIYEQNZIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUWRIFQAOJJKRD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl-(3-methylbut-2-enyl)amino]acetate Chemical compound COC1=CC=C(S(=O)(=O)N(CC=C(C)C)CC(=O)OC(C)(C)C)C=C1 BUWRIFQAOJJKRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJMDMGHPMLKLHQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-aminoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN SJMDMGHPMLKLHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000008354 tissue degradation Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRDCQJADRSJFFD-UHFFFAOYSA-N tris-hydroxymethyl-methyl-ammonium Chemical compound OC[N+](C)(CO)CO DRDCQJADRSJFFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/24—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/96—Sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
Abstract
Описываются новые производные арилсульфонилгидроксамовой кислоты формулы (I), где значения Аr, R3-R8, Y, X указаны в п.1 формулы изобретения, которые могут быть ингибиторами матричных металлопротеаз или образования фактора некроза опухоли и использоваться для лечения состояния, такого как артрит, карцинома, образование язвенной ткани, рестеноз, периодонтальная болезнь, врожденный буллезный апидермолиз, склерит и других заболеваний, характеризуемых матричной металлопротеиназной активностью, а также СПИД, сепсис, септический шок и других заболеваний, включающих образование TNF. 11 з.п. ф-лы.
Description
Данное изобретение относится к производным арилсульфонил гидроксамовой кислоты, которые являются ингибиторами матричных металлопротеиназ или образования фактора некроза опухоли (здесь и далее обозначаемый как TNF) и как таковые применяются при лечении болезненных состояний, таких как артрит, карцинома, образование язвенной ткани, рестеноз, периодонтальная болезнь, врожденный буллезный эпидермолиз, склерит и других заболеваний, характеризуемых активностью матричной металлопротеиназы, а также СПИДа, сепсиса, септического шока и других заболеваний, включающих образование TNF.
Настоящее изобретение, кроме того, относится к способу использования таких соединений при лечении вышеупомянутых заболеваний у млекопитающих, особенно людей, и к фармацевтическим композициям, используемым для этого.
Существует ряд ферментов, которые расщепляют структурные белки и которые по структуре относятся к металлопротеиназам. Матрично-деградирующие металлопротеиназы, такие как желатиназа, стромелизин и коллагеназа, вовлекаются в матричную деградацию ткани (например, коллагеновый коллапс) и являются причиной многих патологических состояний, включающих абномальный матричный метаболизм соединительной ткани и базальной мембраны, таких как артрит (например, остеоартрит и ревматоидный артрит), изъязвление ткани (например, корнеальная, эпидермальная язва и язва желудка), абномальное течение заживления раны, периодонтальная болезнь, заболевания кости (например, болезнь Педжета и остеопороз), опухолевые метастазы или инвазия, а также ВИЧ-инфекция (J. Leuk Biol., 52(2): 244-248, 1992).
Известно, что фактор некроза опухоли участвует во многих инфекционных и аутоиммунных заболеваниях (W. Fries, FEBS Letters, 1991, 285, 199). Кроме того, показано, что TNF является первичным медиатором воспалительного ответа, наблюдаемого при сепсисе и септическом шоке (C.E. Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopathology, 1992, 62 Sll).
Данное изобретение относится к соединению формулы
или фармацевтически приемлемой его соли, в котором пунктирная линия обозначает необязательную двойную связь;
X - углерод, кислород или сера;
Y - углерод, кислород, сера, сульфоксид, сульфон или азот;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R9 выбирают из группы, состоящей из водорода, (C1-C6)алкила, произвольно замешенного (C1-C6)алкиламино, (C1-C6)алкилтио, (C1-C6)алкокси, трифторметилом, (C6-C10)арилом, (C5-C9)гетероарилом, (C6-C10)- ариламино, (C6-C10)арилтио, (C6-C10)арилокси,
(C5-C9)гетероариламино, (C5-C9)гетероарилтио, (C5-C9)гетероарилокси, (C6-C10)арил(C6-C10)арилом, (C3-C6)циклоалкилом, гидрокси(C1-C6)- алкилом,
(C1-C6)алкил(гидроксиметиленом), пиперазинилом, (C6-C10)арил(C1-C6)алкокси,
(C5-C9)гетероарил(C1-C6)алкокси, (C1-C6)ациламино, (C1-C6)ацилтио,
(C1-C6)ацилокси, (C1-C6)алкилсульфинилом, (C6-C10)арилсульфинилом, (C1-C6)алкилсульфонилом, (C6-C10)арилсульфонилом, амино, (C1-C6)алкиламино или ((C1-C6) алкиламино)2;
(C2-C6)алкенила, (C6-C10)арил(C2-C6)алкенила, (C5-C9)гетероарил(C2-C6)алкенила, (C2-C6)алкинила, (C6-C10)арил(C2-C6)алкинила, (C5-C9)гетероарил(C2-C6)алкинила, (C1-C6)алкиламино, (C1-C6)алкилтио, (C1-C6)алкокси, трифторметила, (C1-C6)алкил(дифторметилена), (C1-C3)алкил(дифторметилен) (C1-C3)алкила,
(C6-C10)арила, (C5-C9)гетероарила, (C6-C10)ариламино, (C6-C10)арилтио, (C6-C10)арилокси, (C5-C9)гетероариламино, (C5-C9)гетероарилтио, (C5-C9)гетероарилокси, (C3-C6)циклоалкила, (C1-C6)алкил(гидроксиметилена), пиперидила, (C1-C6)-алкилпиперидила, (C1-C6)ациламино, (C1-C6)ацилтио, (C1-C6)-ацилокси, R13 (C1-C6)алкила, где R13 есть (C1-C6)ацилпиперазино, (C6-C10)арилпиперазино, (C5-C9)гетероарилпиперазино, (C1-C6)алкилпиперазино, (C6-C10) арил (C1-C6)алкилпиперазино, (C5-C9)гетероарил(C1-C6)алкилпиперазино, морфолино, тиоморфолино, пиперидино, пирролидино, пиперидил, (C1-C6)алкилпиперидил, (C6-C10)арилпиперидил, (C5-C9)гетероарилпиперидил, (C1-C6) алкилпиперидил(C1-C6)алкил, (C6-C10)арилпиперидил(C1-C6)алкил, (C5-C9)гетероарилпиперидил(C1-C6)алкил или (C1-C6)ацилпиперидил;
или группы формулы
в которой n - целое число от 0 до 6;
Z - гидрокси, (C1-C6)алкокси
или NR14R15, в которой R14 и R15 каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, (C1-C6)алкила, произвольно замещенного (C1-C6)-алкилпиперидилом, (C6-C10)арилпиперидилом, (C5-C9)гетероарилпиперидилом, (C6-C10)арилом, (C5-C9)гетероарилом, (C6-C10)-арил(C6-C10)арилом или (C3-C6)циклоалкилом; пиперидила, (C1-C6)алкилпиперидила, (C6-C10)арилпиперидила, (C5-C9) гетероарилпиперидила, (C1-C6)ацилпиперидила, (C6-C10)арила, (C5-C9)гетероарила, (C6-C10)арил(C6-C10)арила, (C3-C6)циклоалкила, R16 (C2-C6)алкила, (C1-C5)алкил(CHR16)(C1-C6)алкила, где R16 есть гидрокси, (C1-C6)ацилокси,
(C1-C6)алкокси, пиперазино, (C1-C6)ациламино, (C1-C6)алкилтио, (C6-C10)арилтио, (C1-C6)алкилсульфинил, (C6-C10)арилсульфинил, (C1-C6)алкилсульфоксил, (C6-C10)арилсульфоксил, амино, (C1-C6)алкиламино,
((C1-C6)алкил)2амино, (C1-C6)ацилпиперазино, (C1-C6)алкилпиперазино,
(C6-C10)арил(C1-C6)алкилпиперазино, (C5-C9)гетероарил(C1-C6)алкилпиперазино, морфолино, тиоморфолино, пиперидино или пирролилино; R17 (C1-C6)алкила, (C1-C5)алкил- (CHR17) (C1-C6)алкила, где R17 есть пиперидил или (C1-C6)алкилпиперидил; и CH(R18)COR19, где R18 есть водород, (C1-C6)-алкил, (C6-C10)арил(C1-C6)алкил, (C5-C9)гетероарил(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилтио(C1-C6)алкил, (C6-C10)арилтио(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилсульфинил(C1-C6)алкил, (C6-C10)арилсульфинил(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилсульфинил(C1-C6)алкил,
(C6-C10)арилсульфонил(C1-C6)алкил, гидрокси(C1-C6)алкил, амино(C1-C6)алкил,
(C1-C6)алкиламино(C1-C6)алкил, ((C1-C6)алкиламино)2 (C1-C6)алкил,
R20R21 NCO(C1-C6)алкил или R20OCO(C1-C6)алкил, где R20 или R21 каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, (C1-C6)алкила, (C6-C10)арил(C1-C6)алкила и (C5-C9)гетероарил(C1-C6)алкила; и R19 есть R22O или R22R23N, где R22 и R23 каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, (C1-C6)алкила, (C6-C10)арил(C1-C6)алкила и (C5-C9)гетероарил(C1-C6)алкила;
или R14 и R15, или R20 и R21, или R22 и R23 могут соединяться с образованием азетидинила, пирролидинила, морфолинила, тиоморфолинила, индолинила, изоиндолинила, тетрагидрохинолинила, тетрагидроизохинолинила, (C1-C6)ацилпиперазинила, (C1-C6)алкилпиперазинила, (C6-C10)арилпиперазинила,
(C5-C9)гетероарилпиперазинила или диазабициклоалкильного кольца с мостиковой связью, выбранного из группы, состоящей из
где r - 1, 2 или 3;
m - 1 или 2;
p - 0 или 1; и
Q - водород, (C1-C3)алкил, (C1-C6)ацил или (C1-C6)алкокси карбамоил;
или R1 и R2, или R3 и R4, или R5 и R6 могут соединяться вместе с образованием карбонила;
или R1 и R2, или R3 и R4, или R5 и R6, или R7 и R8 могут соединяться вместе с образованием (C3-C6)циклоалкила, оксациклогексила, тиоциклогексила, инданилового или тетралинилового кольца или группы формулы
где R24 - водород, (C1-C6)ацил, (C1-C6)алкил, (C6-C10)арил- (C1-C6)алкил, (C5-C9)гетероарил(C1-C6)алкил или (C1-C6)алкилсульфонил; и
Ar - (C6-C10)арил или (C5-C9)гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен (C1-C6)алкилом, одним или двумя (C1-C6)алкокси, (C6-C10)арилокси или (C5-C9)гетероарилокси;
при условии, что R7 отличен от водорода только в случае, когда R8 отличен от водорода;
при условии, что R6 отличен от водорода только в случае, когда R5 отличен от водорода;
при условии, что R3 отличен от водорода только в случае, когда R4 отличен от водорода;
при условии, что R2 отличен от водорода только в случае когда R1 отличен от водорода;
при условии, что, когда R1, R2 и R9 являются заместителем, включающим гетероатом, то этот гетероатом не может быть непосредственно присоединен по 2- или 6-положениям;
при условии, что, когда X - азот, R4 не присутствует;
при условии, что, когда X - кислород, сера, сульфоксид, сульфон или азот и когда один или более из заместителей группы, состоящей из R1, R2, R5 и R6, представляет собой заместитель, включающий гетероатом, то этот гетероатом не может быть непосредственно присоединен по 4- или 6-положениям;
при условии, что, когда Y - кислород, сера, сульфоксид, сульфон или азот и когда один или более заместителей из группы, состоящей из R3, R4, R7 и R8, являются независимо заместителем, включающем гетероатом, то этот гетероатом не может быть непосредственно присоединен по 3- или 5-положениям;
при условии, что, когда X - кислород, сера, сульфоксид или сульфон, R3 и R4 не присутствуют;
при условии, что, когда Y - азот, R4 не присутствует;
при условии, что, когда Y - кислород, сера, сульфоксид или сульфон, R5 и R6 не присутствуют;
при условии, что, когда Y - азот, R6 не присутствует;
при условии, что, когда пунктирная линия является двойной связью, R4 и R6 не присутствуют;
при условии, что, когда R3, R5 независимо являются заместителем, включающем гетероатом, когда пунктирная линия является двойной связью, то гетероатом не может быть непосредственно присоединен по положениям X и Y.
или фармацевтически приемлемой его соли, в котором пунктирная линия обозначает необязательную двойную связь;
X - углерод, кислород или сера;
Y - углерод, кислород, сера, сульфоксид, сульфон или азот;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R9 выбирают из группы, состоящей из водорода, (C1-C6)алкила, произвольно замешенного (C1-C6)алкиламино, (C1-C6)алкилтио, (C1-C6)алкокси, трифторметилом, (C6-C10)арилом, (C5-C9)гетероарилом, (C6-C10)- ариламино, (C6-C10)арилтио, (C6-C10)арилокси,
(C5-C9)гетероариламино, (C5-C9)гетероарилтио, (C5-C9)гетероарилокси, (C6-C10)арил(C6-C10)арилом, (C3-C6)циклоалкилом, гидрокси(C1-C6)- алкилом,
(C1-C6)алкил(гидроксиметиленом), пиперазинилом, (C6-C10)арил(C1-C6)алкокси,
(C5-C9)гетероарил(C1-C6)алкокси, (C1-C6)ациламино, (C1-C6)ацилтио,
(C1-C6)ацилокси, (C1-C6)алкилсульфинилом, (C6-C10)арилсульфинилом, (C1-C6)алкилсульфонилом, (C6-C10)арилсульфонилом, амино, (C1-C6)алкиламино или ((C1-C6) алкиламино)2;
(C2-C6)алкенила, (C6-C10)арил(C2-C6)алкенила, (C5-C9)гетероарил(C2-C6)алкенила, (C2-C6)алкинила, (C6-C10)арил(C2-C6)алкинила, (C5-C9)гетероарил(C2-C6)алкинила, (C1-C6)алкиламино, (C1-C6)алкилтио, (C1-C6)алкокси, трифторметила, (C1-C6)алкил(дифторметилена), (C1-C3)алкил(дифторметилен) (C1-C3)алкила,
(C6-C10)арила, (C5-C9)гетероарила, (C6-C10)ариламино, (C6-C10)арилтио, (C6-C10)арилокси, (C5-C9)гетероариламино, (C5-C9)гетероарилтио, (C5-C9)гетероарилокси, (C3-C6)циклоалкила, (C1-C6)алкил(гидроксиметилена), пиперидила, (C1-C6)-алкилпиперидила, (C1-C6)ациламино, (C1-C6)ацилтио, (C1-C6)-ацилокси, R13 (C1-C6)алкила, где R13 есть (C1-C6)ацилпиперазино, (C6-C10)арилпиперазино, (C5-C9)гетероарилпиперазино, (C1-C6)алкилпиперазино, (C6-C10) арил (C1-C6)алкилпиперазино, (C5-C9)гетероарил(C1-C6)алкилпиперазино, морфолино, тиоморфолино, пиперидино, пирролидино, пиперидил, (C1-C6)алкилпиперидил, (C6-C10)арилпиперидил, (C5-C9)гетероарилпиперидил, (C1-C6) алкилпиперидил(C1-C6)алкил, (C6-C10)арилпиперидил(C1-C6)алкил, (C5-C9)гетероарилпиперидил(C1-C6)алкил или (C1-C6)ацилпиперидил;
или группы формулы
в которой n - целое число от 0 до 6;
Z - гидрокси, (C1-C6)алкокси
или NR14R15, в которой R14 и R15 каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, (C1-C6)алкила, произвольно замещенного (C1-C6)-алкилпиперидилом, (C6-C10)арилпиперидилом, (C5-C9)гетероарилпиперидилом, (C6-C10)арилом, (C5-C9)гетероарилом, (C6-C10)-арил(C6-C10)арилом или (C3-C6)циклоалкилом; пиперидила, (C1-C6)алкилпиперидила, (C6-C10)арилпиперидила, (C5-C9) гетероарилпиперидила, (C1-C6)ацилпиперидила, (C6-C10)арила, (C5-C9)гетероарила, (C6-C10)арил(C6-C10)арила, (C3-C6)циклоалкила, R16 (C2-C6)алкила, (C1-C5)алкил(CHR16)(C1-C6)алкила, где R16 есть гидрокси, (C1-C6)ацилокси,
(C1-C6)алкокси, пиперазино, (C1-C6)ациламино, (C1-C6)алкилтио, (C6-C10)арилтио, (C1-C6)алкилсульфинил, (C6-C10)арилсульфинил, (C1-C6)алкилсульфоксил, (C6-C10)арилсульфоксил, амино, (C1-C6)алкиламино,
((C1-C6)алкил)2амино, (C1-C6)ацилпиперазино, (C1-C6)алкилпиперазино,
(C6-C10)арил(C1-C6)алкилпиперазино, (C5-C9)гетероарил(C1-C6)алкилпиперазино, морфолино, тиоморфолино, пиперидино или пирролилино; R17 (C1-C6)алкила, (C1-C5)алкил- (CHR17) (C1-C6)алкила, где R17 есть пиперидил или (C1-C6)алкилпиперидил; и CH(R18)COR19, где R18 есть водород, (C1-C6)-алкил, (C6-C10)арил(C1-C6)алкил, (C5-C9)гетероарил(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилтио(C1-C6)алкил, (C6-C10)арилтио(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилсульфинил(C1-C6)алкил, (C6-C10)арилсульфинил(C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилсульфинил(C1-C6)алкил,
(C6-C10)арилсульфонил(C1-C6)алкил, гидрокси(C1-C6)алкил, амино(C1-C6)алкил,
(C1-C6)алкиламино(C1-C6)алкил, ((C1-C6)алкиламино)2 (C1-C6)алкил,
R20R21 NCO(C1-C6)алкил или R20OCO(C1-C6)алкил, где R20 или R21 каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, (C1-C6)алкила, (C6-C10)арил(C1-C6)алкила и (C5-C9)гетероарил(C1-C6)алкила; и R19 есть R22O или R22R23N, где R22 и R23 каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, (C1-C6)алкила, (C6-C10)арил(C1-C6)алкила и (C5-C9)гетероарил(C1-C6)алкила;
или R14 и R15, или R20 и R21, или R22 и R23 могут соединяться с образованием азетидинила, пирролидинила, морфолинила, тиоморфолинила, индолинила, изоиндолинила, тетрагидрохинолинила, тетрагидроизохинолинила, (C1-C6)ацилпиперазинила, (C1-C6)алкилпиперазинила, (C6-C10)арилпиперазинила,
(C5-C9)гетероарилпиперазинила или диазабициклоалкильного кольца с мостиковой связью, выбранного из группы, состоящей из
где r - 1, 2 или 3;
m - 1 или 2;
p - 0 или 1; и
Q - водород, (C1-C3)алкил, (C1-C6)ацил или (C1-C6)алкокси карбамоил;
или R1 и R2, или R3 и R4, или R5 и R6 могут соединяться вместе с образованием карбонила;
или R1 и R2, или R3 и R4, или R5 и R6, или R7 и R8 могут соединяться вместе с образованием (C3-C6)циклоалкила, оксациклогексила, тиоциклогексила, инданилового или тетралинилового кольца или группы формулы
где R24 - водород, (C1-C6)ацил, (C1-C6)алкил, (C6-C10)арил- (C1-C6)алкил, (C5-C9)гетероарил(C1-C6)алкил или (C1-C6)алкилсульфонил; и
Ar - (C6-C10)арил или (C5-C9)гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещен (C1-C6)алкилом, одним или двумя (C1-C6)алкокси, (C6-C10)арилокси или (C5-C9)гетероарилокси;
при условии, что R7 отличен от водорода только в случае, когда R8 отличен от водорода;
при условии, что R6 отличен от водорода только в случае, когда R5 отличен от водорода;
при условии, что R3 отличен от водорода только в случае, когда R4 отличен от водорода;
при условии, что R2 отличен от водорода только в случае когда R1 отличен от водорода;
при условии, что, когда R1, R2 и R9 являются заместителем, включающим гетероатом, то этот гетероатом не может быть непосредственно присоединен по 2- или 6-положениям;
при условии, что, когда X - азот, R4 не присутствует;
при условии, что, когда X - кислород, сера, сульфоксид, сульфон или азот и когда один или более из заместителей группы, состоящей из R1, R2, R5 и R6, представляет собой заместитель, включающий гетероатом, то этот гетероатом не может быть непосредственно присоединен по 4- или 6-положениям;
при условии, что, когда Y - кислород, сера, сульфоксид, сульфон или азот и когда один или более заместителей из группы, состоящей из R3, R4, R7 и R8, являются независимо заместителем, включающем гетероатом, то этот гетероатом не может быть непосредственно присоединен по 3- или 5-положениям;
при условии, что, когда X - кислород, сера, сульфоксид или сульфон, R3 и R4 не присутствуют;
при условии, что, когда Y - азот, R4 не присутствует;
при условии, что, когда Y - кислород, сера, сульфоксид или сульфон, R5 и R6 не присутствуют;
при условии, что, когда Y - азот, R6 не присутствует;
при условии, что, когда пунктирная линия является двойной связью, R4 и R6 не присутствуют;
при условии, что, когда R3, R5 независимо являются заместителем, включающем гетероатом, когда пунктирная линия является двойной связью, то гетероатом не может быть непосредственно присоединен по положениям X и Y.
при условии, что, когда либо X, либо Y положение представляет кислород, серу, сульфоксид, сульфон или азот, то другое положение X или Y представляет углерод;
при условии, что, когда X или Y определен как гетероатом, пунктирная линия не является двойной связью;
при условии, что, когда R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R9 все определены как водород или (C1-C6)алкил, то либо X или Y представляют собой кислород, серу, сульфоксид, сульфон или азот, либо пунктирная линия представляет двойную связь.
при условии, что, когда X или Y определен как гетероатом, пунктирная линия не является двойной связью;
при условии, что, когда R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R9 все определены как водород или (C1-C6)алкил, то либо X или Y представляют собой кислород, серу, сульфоксид, сульфон или азот, либо пунктирная линия представляет двойную связь.
Используемый здесь термин "алкил", если не оговорено особо, включает насыщенные одновалентные углеводородные радикалы, имеющие неразветвленные, разветвленные или циклические части или комбинации их.
Используемый здесь термин "алкокси" включает O-алкильные группы, в которых "алкил" такой, как определено выше.
Используемый здесь термин "арил", если не оговорено особо, включает органический радикал, получаемый из ароматического углеводорода путем удаления одного водорода, такой как фенил или нафтил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, циано, нитро, трифторметила, (C1-C6) алкокси, (C6-C10)-арилокси, трифторметокси, дифторметокси и (C1-C6)алкила.
Используемый здесь термин "гетероарил", если не оговорено особо, включает органический радикал, полученный из ароматического гетероциклического соединения путем удаления одного водорода, такой как пиридил, фурил, пироил, тиенил, изотиазолил, имидазолил, бензимидазолил, тетразолил, пиразинил, пиримидил, хинолил, изохинолил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, пиразолил, индолил, изоиндолил, пуринил, карбазолил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, бензтиазолил или бензоксазолил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, трифторметила, (C1-C6) алкокси, (C6-C10)арилокси, трифторметокси, дифторметокси и (C1-C6)алкила.
Используемый здесь термин "ацил", если не оговорено особо, включает радикал общей формулы RCO, в котором R - алкил, алкокси, арил, арилалкил или арилалкилокси, а термины "алкил" и "арил" такие, как определено выше.
Используемый здесь термин "ацилокси" включает O-ацильные группы, в которых "ацил" такой, как определено выше.
Положения в кольце формулы I, как используется здесь, определены следующим образом:
Предпочтительная структура соединения формулы I включает гидроксамовую кислоту, аксиально расположенную в 2-положении.
Предпочтительная структура соединения формулы I включает гидроксамовую кислоту, аксиально расположенную в 2-положении.
Соединение формулы I может иметь хиральные центры и поэтому существует в различных энантиомерных формах. Изобретение относится ко всем оптическим изомерам и стереоизомерам соединений формулы I и их смесям.
К предпочтительным соединениям формулы I относятся соединения, в которых Y представляет кислород, азот или серу.
К другим предпочтительным соединениям формулы I относятся соединения, в которых Ar представляет 4-метоксифенил или 4-феноксифенил.
К другим предпочтительным соединениям формулы I относятся соединения, в которых R8 представляет (C6-C10)арил, (C5-C9)гетероарил, (C6-C10)арил(C1-C6)алкил, (C5-C9)гетероарил(C1-C6)алкил, карбоновую кислоту или карбоновую кислоту (C1-C6)алкил.
К другим предпочтительным соединениям формулы I относятся соединения, в которых R2, R3, R6, R7 и R9 являются водородом.
Более предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых Y является углеродом, Ar представляет 4-метоксифенил или 4-феноксифенил и R8 представляет (C6-C10)арилалкинил или (C5-C9)гетероарилалкинил. Более предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых Y является кислородом, Ar представляет 4-метоксифенил или 4-феноксифенил и R8 представляет (C6-C10)арилалкинил или (C5-C9)гетероарилалкинил.
Более предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых Y является углеродом, Ar представляет 4-метоксифенил или 4-феноксифенил и R8 представляет карбоновую кислоту или карбоновую кислоту (C1-C6)алкил.
Более предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых Y является кислородом, Ar представляет 4-метоксифенил или 4-феноксифенил и R8 представляет карбоновую кислоту или карбоновую кислоту (C1-C6) алкил.
Более предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых Y является углеродом, Ar представляет 4- метоксифенил или 4-феноксифенил и R5 представляет (C6-C10)арилалкинил или (C5-C9)гетероарилалкинил. Более предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых Y является кислородом, Ar представляет 4- метоксифенил или 4-феноксифенил и R5 представляет (C6-C10)арилалкинил или (C5-C9)гетероарилалкинил.
Более предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых Y является углеродом, Ar представляет 4- метоксифенил или 4-феноксифенил и R5 представляет карбоновую кислоту или карбоновую кислоту (C1-C6)алкил.
Более предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых Y является кислородом, Ar представляет 4- метоксифенил или 4-феноксифенил и R5 представляет карбоновую кислоту или карбоновую кислоту (C1-C6)алкил.
Более предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых Y является углеродом, Ar представляет 4- метоксифенил или 4-феноксифенил и R5 представляет (C1-C6)алкиламино.
Более предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых Y является кислородом, Ar представляет 4-метоксифенил или 4-феноксифенил и R8 представляет (C1-C6) алкиламино.
К конкретным предпочтительным соединениям формулы I относятся следующие:
(2R, 3S)-N-гидрокси-3-этинил-1-(4-метоксибензолсульфонил) -пиперидин-2-карбоксамид;
(2R, 3S)-N-гидрокси-1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-(5- метокситиофен-2-ил-этинил)-пиперидин-2-карбоксамид;
(2R, 3S)-N-гидрокси-1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-(3- пиридин-3-ил-проп-2-инил)-пиперидин-2-карбоксамид;
(2S, 3R)-N-гидрокси-4-(4-метоксибензолсульфонил)-2- пиридин-3-ил-морфолин-3-карбоксамид;
(2S,3R)-N-гидрокси-2-гидроксикарбамоил-4-(4-метоксибензолсульфонил)- морфолин-3-карбоксамид;
(2R,3R)-N-гидрокси-2-гидроксикарбамоил-4-(4-метоксибензолсульфонил)- пиперидин-2-карбоксамид;
(2R, 3S)-N-гидрокси-1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-(4- фенилпиридин-2-ил)-пиперидин-2-карбоксамид;
(2S, 3R)-N-гидрокси-1-(4-метоксибензолсульфонил)-2-(4- фенилпиридин-2-ил)-морфолин-2-карбоксамид;
(2R, 3S)-N-гидрокси-3-(2-хлоро-4-фторофенил)-1-(4- метоксибензолсульфонил)-пиперидин-2-карбоксамид; и
(2S, 3R)-N-гидpoкcи-2-(2-хлоро-4-фторофенил)-1-(4- метоксибензолсульфонил)-пиперидин-3-карбоксамид.
(2R, 3S)-N-гидрокси-3-этинил-1-(4-метоксибензолсульфонил) -пиперидин-2-карбоксамид;
(2R, 3S)-N-гидрокси-1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-(5- метокситиофен-2-ил-этинил)-пиперидин-2-карбоксамид;
(2R, 3S)-N-гидрокси-1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-(3- пиридин-3-ил-проп-2-инил)-пиперидин-2-карбоксамид;
(2S, 3R)-N-гидрокси-4-(4-метоксибензолсульфонил)-2- пиридин-3-ил-морфолин-3-карбоксамид;
(2S,3R)-N-гидрокси-2-гидроксикарбамоил-4-(4-метоксибензолсульфонил)- морфолин-3-карбоксамид;
(2R,3R)-N-гидрокси-2-гидроксикарбамоил-4-(4-метоксибензолсульфонил)- пиперидин-2-карбоксамид;
(2R, 3S)-N-гидрокси-1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-(4- фенилпиридин-2-ил)-пиперидин-2-карбоксамид;
(2S, 3R)-N-гидрокси-1-(4-метоксибензолсульфонил)-2-(4- фенилпиридин-2-ил)-морфолин-2-карбоксамид;
(2R, 3S)-N-гидрокси-3-(2-хлоро-4-фторофенил)-1-(4- метоксибензолсульфонил)-пиперидин-2-карбоксамид; и
(2S, 3R)-N-гидpoкcи-2-(2-хлоро-4-фторофенил)-1-(4- метоксибензолсульфонил)-пиперидин-3-карбоксамид.
Данное изобретение, кроме того, относится к фармацевтической композиции для
(a) лечения таких состояний, как артрит, карцинома, образование язвенной ткани, рестеноз, периодонтальной болезни, врожденного буллезного эпидермолиза, склерит и других заболеваний, характеризуемых матричной металлопротеиназной активностью, СПИДа, сепсиса, септического шока и других заболеваний, включающих образование фактора некроза опухоли (TNF) или
(b) ингибирования матричных металлопротеиназ или образования фактора некроза опухоли (TNF) у млекопитающего, включая человека, содержащая количество соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли, эффективное для такого лечения или ингибирования, и фармацевтически приемлемый носитель.
(a) лечения таких состояний, как артрит, карцинома, образование язвенной ткани, рестеноз, периодонтальной болезни, врожденного буллезного эпидермолиза, склерит и других заболеваний, характеризуемых матричной металлопротеиназной активностью, СПИДа, сепсиса, септического шока и других заболеваний, включающих образование фактора некроза опухоли (TNF) или
(b) ингибирования матричных металлопротеиназ или образования фактора некроза опухоли (TNF) у млекопитающего, включая человека, содержащая количество соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли, эффективное для такого лечения или ингибирования, и фармацевтически приемлемый носитель.
Данное изобретение также относится к способу ингибирования (a) матричных металлопротеиназ или (b) образования фактора некроза опухоли (TNF) у млекопитающего, включая человека, включающему введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
Кроме того, данное изобретение относится к способу лечения таких состояний, как артрит, карцинома, образование язвенной ткани, рестеноз, периодонтальной болезни, врожденного буллезного эпидермолиза, склерита и других заболеваний, характеризуемых матричной металлопротеиназной активностью, СПИДа, сепсиса, септического шока и других заболеваний, включающих образование фактора некроза опухоли (TNF), у млекопитающего, включая человека, включающему введение указанному млекопитающему количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, эффективного для лечения такого состояния.
Схемы следующих реакций (см. получения 1 и 2, схемы 1 - 5 в конце описания) иллюстрируют получение соединений данного изобретения. Если не оговорено особо, то R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R9, n и Ar в схемах реакций и в последующем обсуждении такие, как определено выше.
В реакции 1 Получения 1, соединение формулы XVI превращают соответствующее соединение - гидрокси сложный эфир формулы VI сначала путем взаимодействия XVI с арилсульфонилгалогенидом в присутствии триэтиламина и апротонного растворителя, такого как метиленхлорид, тетрагидрофуран или диоксан, при температуре между около 20oC до около 30oC, предпочтительно при комнатной температуре. Полученное таким образом соединение далее подвергают взаимодействию с соединением формулы
где R25 представляет собой карбобензилокси, (C1-C6)алкил, бензил, аллил или трет-бутил, в присутствии гексаметилдисилазана натрия и смеси растворителей тетрагидрофуран-диметилформамид при температуре между около -20oC до около 20oC, предпочтительно около 0oC, с образованием гидрокси эфира формулы VI.
где R25 представляет собой карбобензилокси, (C1-C6)алкил, бензил, аллил или трет-бутил, в присутствии гексаметилдисилазана натрия и смеси растворителей тетрагидрофуран-диметилформамид при температуре между около -20oC до около 20oC, предпочтительно около 0oC, с образованием гидрокси эфира формулы VI.
В реакции 1 Получения 2, амино-соединение формулы XVIII, в котором R25 такой, как определено выше, превращают в соответствующий арилсульфониламин формулы XVII путем
(1) взаимодействия XVIII с арилсульфонилгалогенидом в присутствии триэтиламина и апротонного растворителя, такого как метиленхлорид, тетрагидрофуран, или диоксан, при температуре между около 20oC до около 30oC, предпочтительно при комнатной температуре,
(2) взаимодействия полученного таким образом соединения с соединением формулы
в присутствии гексаметилдисилазана натрия и смеси растворителей тетрагидрофуран-диметилформамид при температуре между от -20oC до около 20oC, предпочтительно около 0oC, и
(3) дальнейшего взаимодействия полученного таким путем соединения с озоном в растворе метиленхлорид-метанол при температуре между около -90oC до около -70oC, предпочтительно около -78oC. Полученный таким образом нестабильный озонид затем подвергают взаимодействию с трифенилфосфином с образованием арилсульфониламина формулы XVII.
(1) взаимодействия XVIII с арилсульфонилгалогенидом в присутствии триэтиламина и апротонного растворителя, такого как метиленхлорид, тетрагидрофуран, или диоксан, при температуре между около 20oC до около 30oC, предпочтительно при комнатной температуре,
(2) взаимодействия полученного таким образом соединения с соединением формулы
в присутствии гексаметилдисилазана натрия и смеси растворителей тетрагидрофуран-диметилформамид при температуре между от -20oC до около 20oC, предпочтительно около 0oC, и
(3) дальнейшего взаимодействия полученного таким путем соединения с озоном в растворе метиленхлорид-метанол при температуре между около -90oC до около -70oC, предпочтительно около -78oC. Полученный таким образом нестабильный озонид затем подвергают взаимодействию с трифенилфосфином с образованием арилсульфониламина формулы XVII.
В реакции 2 Получения 2, арилсульфониламин формулы XVII превращают в соответствующее соединение - гидроксиэфир формулы VI путем взаимодействия XVII с соединением формулы
где W - литий, магний, медь или хром.
где W - литий, магний, медь или хром.
В реакции 1 Схемы 1, соединение формулы VI, в котором R25 защитная группа представляет собой карбобензилокси, (C1-C6)алкил, бензил, аллил или трет-бутил, превращают в соответствующий морфолинон формулы V путем лактонизации и последующей перегруппировки Кляйзена соединения формулы VI. Реакцию завершают удалением R25 защитной группы из соединения формулы VI, которую проводят в условиях, соответствующих удалению конкретной используемой R25 защитной группы. Такие условия включают:
(а) обработку водородом в присутствии катализатора гидрирования, такого как 10% палладий на углероде, когда R25 представляет карбобензилокси,
(b) омыление, когда R25 - низший алкил,
(c) гидрогенолиз, когда R25 - бензил,
(d) обработку сильной кислотой, такой как трифторуксусная кислота или хлористоводородная кислота, когда R25 - трет- бутил, или
(e) обработку трибутилоловогидридом и уксусной кислотой в присутствии каталитического бис(трифенилфосфин) палладий (II) хлорида, когда R25 является аллилом.
(а) обработку водородом в присутствии катализатора гидрирования, такого как 10% палладий на углероде, когда R25 представляет карбобензилокси,
(b) омыление, когда R25 - низший алкил,
(c) гидрогенолиз, когда R25 - бензил,
(d) обработку сильной кислотой, такой как трифторуксусная кислота или хлористоводородная кислота, когда R25 - трет- бутил, или
(e) обработку трибутилоловогидридом и уксусной кислотой в присутствии каталитического бис(трифенилфосфин) палладий (II) хлорида, когда R25 является аллилом.
В реакции 2 Схемы 1, морфолинон формулы V превращают в карбоновую кислоту формулы IV путем взаимодействия V с гексаметилдисилазаном лития в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре между около -90oC до около -70oC, предпочтительно около -78oC. Затем к реакционной смеси добавляют триметилсилил хлорид и растворитель, тетрагидрофуран, удаляют в вакууме и заменяют на толуол. Образующуюся реакционную смесь нагревают до температуры между около 100oC до около 120oC, предпочтительно около 110oC, и обрабатывают хлористоводородной кислотой с образованием карбоновой кислоты формулы IV.
В реакции 3 Схемы 1, карбоновую кислоту формулы IV превращают в соответствующую гидроксамовую кислоту формулы III обработкой IV 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидом и 1- гидроксибензтриазолом в полярном растворителе, таком как диметилформамид, с последующим добавлением гидроксиламина к реакционной смеси по истечении от около 15 минут до около 1 часа, предпочтительно через около 30 минут. Гидроксиламин предпочтительно получают in situ из солевой формы, такой как гидрохлорид гидроксиламина, в присутствии основания, такого как N-метилморфолин. Альтернативно, защищенное производное гидроксиламина или его солевую форму, где гидроксильная группа защищена в виде трет-бутилового, бензилового или аллилового эфира, может быть использовано в присутствии (бензотриазол-1- илокси)трис(диметиламино) фосфоний гексафторфосфата и основания, такого как N-метилморфолин. Удаление группы, защищающей гидроксиламин, проводят путем гидрогенолиза для бензил защитной группы или обработкой сильной кислотой, такой как трифторуксусная кислота, для трет-бутил защитной группы. Аллил защитную группу можно удалить путем обработки трибутилоловогидридом и уксусной кислотой в присутствии каталитического бис(трифенилфосфин) палладий (II) хлорида. Кроме того, N,O-бис(4-метоксибензил)гидроксиламин может быть использован в качестве защищенного производного гидроксиламина, где удаление защиты достигают, используя смесь метансульфоновой кислоты и фторуксусной кислоты.
В реакции 4 Схемы 1, соединение гидроксамовой кислоты формулы III превращают, при необходимости, в соответствующее соединение пиперидина формулы II путем обработки III водородом в присутствии катализатора гидрирования, такого как 10% палладий на углероде.
В реакции 1 Схемы 2, арилсульфонилпиперазин формулы IX, в котором R26 представляет карбобензилокси, бензил или карботретбутилокси, превращают в соединение формулы VIII взаимодействием IX с защищенным производным гидроксиламина формулы
R27ONH2•HCl
в котором R27 представляет трет-бутил, бензил или аллил, в присутствии дициклогексилкарбодиимида, диметиламинопиридина и апротонного растворителя, такого как метиленхлорид. R26 защищающую группу выбирают такой, чтобы ее можно было селективно удалить в присутствии и без потери R27 защитной группы, поэтому, R26 не может быть такой же, как R27. Удаление R26 защитной группы из соединения IX проводят в условиях, соответствующих условиям удаления конкретной используемой R26 защитной группы. Такие условия включают:
(a) обработку водородом в присутствии катализатора гидрирования, такого как 10% палладий на углероде, когда R26 представляет карбобензилокси,
(b) гидрогенолиз, когда R26 является бензилом или
(c) обработку сильной кислотой, такой как трифторуксусная кислота или хлористоводородная кислота, когда R26 является карботретбутилокси.
R27ONH2•HCl
в котором R27 представляет трет-бутил, бензил или аллил, в присутствии дициклогексилкарбодиимида, диметиламинопиридина и апротонного растворителя, такого как метиленхлорид. R26 защищающую группу выбирают такой, чтобы ее можно было селективно удалить в присутствии и без потери R27 защитной группы, поэтому, R26 не может быть такой же, как R27. Удаление R26 защитной группы из соединения IX проводят в условиях, соответствующих условиям удаления конкретной используемой R26 защитной группы. Такие условия включают:
(a) обработку водородом в присутствии катализатора гидрирования, такого как 10% палладий на углероде, когда R26 представляет карбобензилокси,
(b) гидрогенолиз, когда R26 является бензилом или
(c) обработку сильной кислотой, такой как трифторуксусная кислота или хлористоводородная кислота, когда R26 является карботретбутилокси.
В реакции 2 Схемы 2, соединение формулы VIII превращают в соответствующее соединение гидроксамовой кислоты формулы VII, в котором R5 является водородом или (C1-C6)алкилом, взаимодействием, при необходимости, VIII с алкилгалогенидом, когда R5 является (C1-C6)алкилом. Последующее удаление R27 гидроксиламин защитной группы проводят путем гидрогенолиза для бензил защитной группы или обработкой сильной кислотой, такой как трифторуксусная кислота, для трет-бутил защитной группы. Аллил защитная группа может быть удалена обработкой трибутилоловогидридом и уксусной кислотой в присутствии каталитического количества бис(трифенилфосфин) палладий (II) хлорида.
В реакции 1 Схемы 3, арилсульфониламин формулы XII, в котором R25 является таким, как определено выше, превращают в соответствующее пиперазиновое соединение формулы XI взаимодействием XII с карбодиимидом и основанием, таким как триэтиламин. Соединение формулы XI далее подвергают взаимодействию с образованием соединения гидроксамовой кислоты формулы X по методике, описанной выше для реакции 3 Схемы 1.
В реакции 1 схемы 4, удаление R28 защитной группы и последующее восстановительное аминирование соединения формулы XXII, в котором Y - кислород, сера или углерод, с получением соответствующего иминового соединения формулы XXI, проводят в условиях, соответствующих условиям удаления конкретной используемой R28 защитной группы. Такие условия включают условия, используемые выше для удаления R26 защитной группы в реакции 1 Схемы 2.
В реакции 2 Схемы 4, иминовое соединение формулы XXI превращают в соответствующее пиперидиновое соединение формулы XX взаимодействием XXI с нуклеофилом формулы R2M, в котором M - литий, магний галогенид или церий галогенид. Реакцию проводят либо в эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир или тетрагидрофуране, при температуре между около -78oC до около 0oC, предпочтительно около -70oC.
В реакции 3 Схемы 1, сульфирование пиперидинового соединения формулы XX до соответствующего арилсульфонилпиперидинового соединения формулы XIX проводят взаимодействием XX с арилсульфонилгалогенидом в присутствии триэтиламина и апротонного растворителя, такого как метиленхлорид, тетрагидрофуран или диоксан, при температуре между около 20oC до около 30oC, предпочтительно при комнатной температуре.
В реакции 4 Схемы 4, арилсульфонилпиперидиновое соединение формулы XIX превращают в соединение гидроксамовой кислоты формулы XIX согласно способу, описанному выше в реакции 3 Схемы 1.
В реакции 1 Схемы 5, соединение формулы XXVI, в котором R29 и R31 защитные группы, каждую независимо выбирают из группы, состоящей из карбобензилокси, бензил и карботретбутилокси, и R30 - карбобензилокси, (C1-C6)алкил, бензил, аллил или трет-бутил, превращают в соответствующее иминовое соединение формулы XXV удалением R29 защитной группы и последующим восстановительным аминированием соединения формулы XXVI. R29 защитную группу выбирают такой, чтобы ее можно было селективно удалить в присутствии и без потери R31 защитной группы. Удаление R29 защитной группы из соединения формулы XXVI проводят в условиях, соответствующих условиям удаления конкретной используемой R29 защитной группы, которые не будут воздействовать на R31 защитную группу. Такие условия включают:
(a) обработку водородом в присутствии катализатора гидрирования, такого как 10% палладий на углероде, когда R29 является карбобензилокси и R31 является трет-бутилом,
(b) омыление, когда R29 является (C1-C6)алкилом и R31 является трет-бутилом,
(c) гидрогенолиз, когда R29 является бензилом и R31 является (C1-C6)алкилом или трет-бутилом,
(d) обработку сильной кислотой, такой как трифторуксусная кислота или хлористоводородная кислота, когда R29 является трет-бутилом и R31 является (C1-C6)алкилом, бензилом или аллилом, или
(e) обработку трибутилоловогидридом и уксусной кислотой в присутствии каталитического бис(трифенилфосфин) палладий (II) хлорида, когда R29 является аллилом и R31 является (C1-C6)-алкилом, бензилом или трет-бутилом.
(a) обработку водородом в присутствии катализатора гидрирования, такого как 10% палладий на углероде, когда R29 является карбобензилокси и R31 является трет-бутилом,
(b) омыление, когда R29 является (C1-C6)алкилом и R31 является трет-бутилом,
(c) гидрогенолиз, когда R29 является бензилом и R31 является (C1-C6)алкилом или трет-бутилом,
(d) обработку сильной кислотой, такой как трифторуксусная кислота или хлористоводородная кислота, когда R29 является трет-бутилом и R31 является (C1-C6)алкилом, бензилом или аллилом, или
(e) обработку трибутилоловогидридом и уксусной кислотой в присутствии каталитического бис(трифенилфосфин) палладий (II) хлорида, когда R29 является аллилом и R31 является (C1-C6)-алкилом, бензилом или трет-бутилом.
R30 защитная группа может быть выбрана такой, чтобы ее можно было удалить на той же стадии реакции, что и R29 защитную группу.
В реакции 2 Схемы 5, иминовое соединение формулы XXV превращают в соответствующее соединение формулы XXIV взаимодействием XXV с нуклеофилом формулы R2M, в которой M - литий, магний галогенид или кальций галогенид. Реакцию проводят или в жирных растворителях, таких как диэтиловый эфир или в тетрагидрофуране при температуре между около -78oC до около 0oC, предпочтительно около -70oC.
В реакции 3 Схемы 5, сульфирование пиперидинового соединения формулы XXIV с получением соответствующего арилсульфонилпиперидинового соединения формулы III проводят согласно методике, описанной выше в реакции 3 Схемы 4.
В реакции 4 Схемы 5, арилсульфонилпиперидин формулы XXIII превращают в гидроксамовую кислоту формулы XIV путем
(1) удаления R30, при необходимости, и R31 защитных групп из XXIII с последующим
(2) взаимодействием XXIII согласно методике, описанной выше в реакции 3 Схемы 1.
(1) удаления R30, при необходимости, и R31 защитных групп из XXIII с последующим
(2) взаимодействием XXIII согласно методике, описанной выше в реакции 3 Схемы 1.
Удаление R30 и R31 защитных групп соединения формулы XXIII проводят в условиях, соответствующих условиям удаления конкретной используемой R30 и R31 защитной группы. Такие условия включают условия, используемые выше для удаления R25 защитной группы в реакции 1 Схемы 3.
Фармацевтически приемлемые соли кислых соединений изобретения являются солями, образуемыми с основаниями, а именно, катионные соли, такие как соли щелочных и щелочноземельных металлов таких, как натрий, литий, калий, кальций, магний, а также соли аммония, такие как соли аммония, триметиламмония, диэтиламмония, и трис(гидроксиметил)-метиламмония.
Аналогично, соли присоединения кислот, таких как минеральных кислот, органических карбоновых кислот и органических сульфокислот, например, хлористоводородная кислота, метансульфокислота, малеиновая кислота, также можно использовать, при условии, что основная группа, такая как пиридил, составляет часть структуры.
Способность соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей (здесь и ниже обозначаемые как соединения данного изобретения) ингибировать матричные металлопротеиназы или образование фактора некроза опухоли (TNF) и, следовательно, их эффективности при лечении заболеваний, характеризуемых матричной металлопротеиназой или образованием фактора некроза опухоли, показана с помощью следующих биологических тестов in vitro.
БИОЛОГИЧЕСКИЕ ТЕСТЫ
Ингибирование коллагеназы человека (MMP-1)
Рекомбинантную коллагеназу человека активируют трипсином, используя следующее отношение: 10 мкг трипсина на 100 мкг коллагеназы. Трипсин и коллагеназу инкубируют при комнатной температуре в течение 10 минут, затем добавляют пятикратный избыток (50 мкг/10 мкг трипсина) соевого ингибитора трипсина.
Ингибирование коллагеназы человека (MMP-1)
Рекомбинантную коллагеназу человека активируют трипсином, используя следующее отношение: 10 мкг трипсина на 100 мкг коллагеназы. Трипсин и коллагеназу инкубируют при комнатной температуре в течение 10 минут, затем добавляют пятикратный избыток (50 мкг/10 мкг трипсина) соевого ингибитора трипсина.
Приготавливают исходные растворы ингибиторов по 10 мкМ в диметилсульфоксиде и затем разбавляют, используя следующую схему:
10 мМ ---> 120 мкМ ---> 12 мкМ ---> 1.2 мкМ ---> 0.12 мкМ
Двадцать пять микролитров раствора каждой концентрации затем добавляют в соответствующие лунки 96-луночного микрофлюоресцирующего планшета, дублируя каждую концентрацию три раза. Конечная концентрация ингибитора должна составлять 1: 4 разбавление после добавления фермента и субстрата. Положительные контроли (фермент, отсутствует ингибитор) помещают в лунки D1-D6 и контрольные пробы (отсутствует фермент, отсутствуют ингибиторы) помещают в лунки D7-D12.
10 мМ ---> 120 мкМ ---> 12 мкМ ---> 1.2 мкМ ---> 0.12 мкМ
Двадцать пять микролитров раствора каждой концентрации затем добавляют в соответствующие лунки 96-луночного микрофлюоресцирующего планшета, дублируя каждую концентрацию три раза. Конечная концентрация ингибитора должна составлять 1: 4 разбавление после добавления фермента и субстрата. Положительные контроли (фермент, отсутствует ингибитор) помещают в лунки D1-D6 и контрольные пробы (отсутствует фермент, отсутствуют ингибиторы) помещают в лунки D7-D12.
Коллагеназу разбавляют до 400 нг/мл и 25 мкл затем добавляют в соответствующие лунки микрофлюоресцирующего планшета. Конечная концентрация коллагеназы в пробе составляет 100 нг/мл.
Субстрат (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys (NMA)-NH2) получают в виде 5 мМ исходного раствора в диметилсульфоксиде и затем разбавляют до 20 мкМ буфером для анализа. Пробу инициируют путем добавления 50 мкл субстрата на лунку микрофлюоресцирующего планшета, получая конечную концентрацию 10 мкМ.
Измерение флюоресценции (360 нм возбуждение, 460 нм эмиссия) проводят при времени 0 и затем через 20-минутные интервалы времени. Анализ проводят при комнатной температуре при обычном времени испытания, составляющем 3 часа.
Затем строят график зависимости флюоресценции от времени как для контрольных образцов, так и для образцов, содержащих коллагеназу (данные усредняют из трех определений). Для определения IC50 значений выбирают точку времени, которая обеспечивает хороший сигнал (контрольная проба), и эта точка лежит на линейном участке кривой (обычно около 120 мин). Нулевое время используют как контроль для каждого соединения при каждой концентрации и эти значения вычитают из 120-минутных данных. Данные представляются в виде графика концентрация ингибитора - % контроля (флюоресценция ингибитора, деленная на флюоресценцию самой коллагеназы х 100). Значения IC50 определяют исходя из концентрации ингибитора, которая дает сигнал, который составляет 50% контроля.
Если оказывается, что IC50-значения < 0.03 мкМ, тогда ингибиторы испытывают при концентрации 0.3 мкМ, 0.03 мкМ, 0.03 мкМ и 0.003 мкМ.
Ингибирование желатиназы (MMP-2)
Ингибирование желатиназной активности определяют, используя Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2 субстрат (10 мкМ) в тех же самых условиях, как ингибирование коллагеназы человека (MMP-1).
Ингибирование желатиназной активности определяют, используя Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2 субстрат (10 мкМ) в тех же самых условиях, как ингибирование коллагеназы человека (MMP-1).
72 kD желатиназы активируют 1 мМ APMA (п-аминофенилацетат ртути) в течение 15 часов при 4oC и разбавляют, получая конечную концентрацию в пробе 100 мг/мл. Ингибиторы разбавляют также, как для ингибирования коллагеназы человека (MMP-1), получая конечные концентрации в пробе 30 мкМ, 3 мкМ, 0.3 мкМ и 0.03 мкМ. Каждую концентрацию готовят трижды.
Измерение флюоресценции (360 нм возбуждение, 460 нм эмиссия) проводят при времени 0 и затем через 20-минутные интервалы времени в течение 4 часов.
Значения IC50 определяют так же, как в случае ингибирования коллагеназы человека (MMP-1). Если оказывается, что IC50-значения составляют менее, чем 0.03 мкМ, то тогда ингибиторы испытывают при конечных концентрациях 0.3 мкМ, 0.03 мкМ, 0.003 мкМ и 0.003 мкМ.
Ингибирование активности стромелизина (MMP-3)
Ингибирование активности стромелизина основано на модифицированном спектрофотометрическом анализе, описанном Weingarten и Feder (Weingarten, H. and Feder, J. , Spectrophotometric Assay for Vertebrate Collagenase, Anal. Biochem. 147, 437-440 (1985)). Гидролиз субстрата тио пептолида [Ac-Pro-Leu-Gly- SCH[CH2CH(CH3)2] CO-Leu-Gly-OC2H5] дает меркаптановый фрагмент, который можно контролировать в присутствии реагента Элмана (Ellman's reagent).
Ингибирование активности стромелизина основано на модифицированном спектрофотометрическом анализе, описанном Weingarten и Feder (Weingarten, H. and Feder, J. , Spectrophotometric Assay for Vertebrate Collagenase, Anal. Biochem. 147, 437-440 (1985)). Гидролиз субстрата тио пептолида [Ac-Pro-Leu-Gly- SCH[CH2CH(CH3)2] CO-Leu-Gly-OC2H5] дает меркаптановый фрагмент, который можно контролировать в присутствии реагента Элмана (Ellman's reagent).
Человеческий рекомбинантный простромелизин активируют трипсином, используя соотношение: 1 мкл 10 кг/мл исходного раствора трипсина на 26 мкг стромелизина. Трипсин и стромелизин инкубируют при 37oC в течение 15 минут, затем добавляют 10 мкл 10 мг/мл соевого трипсинового ингибитора в течение 10 минут при 37oC, для блокирования трипсиновой активности.
Испытания проводят в общем объеме 250 мкл буфера для испытания (200 мМ хлорид натрия, 50 мМ MES и 10 мМ хлорид кальция, pH 6.0) в 96-луночном титрационном (microliter) микропланшете. Активированный стромелизин разбавляют буфером для анализа до 25 мкг/мл. Реагент Элмана (3-карбокси-4-нитрофенил дисульфид) полученный в виде 1М исходного раствора в диметилформамиде и разбавленный до 5 мМ буфером для анализа добавляют в количестве 50 мкл на лунку, получая конечную концентрацию 1 мМ. Получают 10 мМ исходные растворы ингибиторов в диметилсульфоксиде и разбавляют серийно буфером для анализа так, чтобы добавление 50 мкл в соответствующие лунки привело к получению конечных концентраций 3 мкМ, 0.3 мкМ, 0.003 мкМ и 0.0003 мкМ. Все концентрации готовят трижды.
300 мМ диметилсульфоксидный исходный раствор пептидного субстрата разбавляют до 15 мМ буфером для анализа и испытание инициируют путем добавления 50 мкл в каждую лунку, получая конечную концентрацию 3 мМ субстрата. Контрольные пробы состоят из пептидного субстрата и реагента Элмана без фермента. Образование продукта контролируют при 405 нм с помощью устройства для чтения микропланшета Molecular Devicces UVmax plate reader.
Значения IC50 определяют тем же самым способом, как для коллагеназы.
Ингибирование MMP-13
Человеческий рекомбинантный MMP-13 активируют 2 мМ APMA (п- аминофенилацетат ртути) в течение 1.5 часов, при 37oC и разбавляют до 400 мг/мл буфером для анализа (50 мМ Трис, pH 7.5, 200 мМ хлорид натрия, 5 мМ хлорид кальция, 5 мкМ хлорид цинка, 0.02% Бридж (brij)). В лунку 96-луночного микрофлюоресцирующего планшета вводят двадцать пять микролитров разбавленного фермента. Затем фермент разбавляют в соотношении 1:4 в пробе путем добавления ингибитора и субстрата, получая конечную концентрацию в пробе 100 мг/мл.
Человеческий рекомбинантный MMP-13 активируют 2 мМ APMA (п- аминофенилацетат ртути) в течение 1.5 часов, при 37oC и разбавляют до 400 мг/мл буфером для анализа (50 мМ Трис, pH 7.5, 200 мМ хлорид натрия, 5 мМ хлорид кальция, 5 мкМ хлорид цинка, 0.02% Бридж (brij)). В лунку 96-луночного микрофлюоресцирующего планшета вводят двадцать пять микролитров разбавленного фермента. Затем фермент разбавляют в соотношении 1:4 в пробе путем добавления ингибитора и субстрата, получая конечную концентрацию в пробе 100 мг/мл.
Получают 10 мМ исходные растворы ингибиторов в диметилсульфоксиде и затем разбавляют буфером для анализа так же, как в схеме разбавления ингибитора для ингибирования человеческой коллагеназы. Двадцать пять микролитров каждой концентрации вводят трижды (в трех экземплярах) в ячейки микрофлюоресцирующего планшета. Конечные концентрации в пробе составляют 30 мкМ, 3 мкМ, 0.3 мкМ и 0.03 мкМ.
Субстрат (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) получают так же, как для ингибирования человеческой коллагеназы (MMP-1) и в каждую лунку добавляют 50 мкл, получая конечную концентрацию 10 мкМ. Измерение флюоресценции (360 нм возбуждение, 450 нм эмиссия) проводят при времени 0 и затем через 5-минутные интервалы времени в течение 1 часа.
Положительные контроли состоят из фермента и субстрата без ингибитора, а контрольные пробы состоят только из субстрата.
Значения IC50 определяют так же, как для ингибирования человеческой коллагеназы (MMP-1). Если оказывается, что IC50- значения составляют менее, чем 0.03 мкМ, то тогда ингибиторы испытывают при конечных концентрациях 0.3 мкМ, 0.03 мкМ, 0.003 мкМ и 0.0003 мкМ.
Ингибирование образования TNF
Способность соединений или их фармацевтически приемлемых солей ингибировать образование TNF и, следовательно, демонстрация их эффективности для лечения заболеваний, включающих образование TNF, показана в следующем in vitro испытании.
Способность соединений или их фармацевтически приемлемых солей ингибировать образование TNF и, следовательно, демонстрация их эффективности для лечения заболеваний, включающих образование TNF, показана в следующем in vitro испытании.
Человеческие моноядерные клетки выделяют из крови человека с анти-свертывающим средством, используя одноступенчатую методику разделения Ficoll-hypaque. (2) Моноядерные клетки промывают три раза в Hanks балансированном солевом растворе (ХБСР, HBSS) с двухвалентными ионами и вновь суспендируют до плотности 2•106/мл в ХБСР (HBSS), содержащим 1% БСА (BSA). Проведенные дифференциальные подсчеты с использованием Abbott Cell Dyn 3500 анализатора показали, что содержание моноцитов колеблется в диапазоне от 17 до 24% от общего содержания клеток в этих препаратах.
180 мкл клеточную суспензию помещают в лунки с плоским дном 96-луночного планшета. Добавления соединений и LPS (100 нг/мл конечная концентрация) давали конечный объем 200 мкл. Все анализы повторяют трижды. Через четыре часа инкубации при 37oC в инкубаторе с увлажненным CO2, планшеты удаляют и центрифугируют (10 минут при приблизительно 250 х g) и надсадочную жидкость удаляют и анализируют на TNFα, используя R & D ELISA Kit.
Для введения людям, для ингибирования матричных металлопротеиназ или образования фактора некроза опухоли (TNF), может быть использован ряд обычных способов, включая пероральный, парентеральный и местный. В общем, активное соединение может быть введено перорально или парентерально в дозах от около 0.1 до 25 мг/кг веса тела субъекта, подлежащего лечению, в день, предпочтительно, от около 0.3 до 5 мг/кг. Однако некоторая вариация дозы будет обязательно иметь место в зависимости от субъекта, подлежащего лечению. Лицо, ответственное за назначение лекарственного препарата, обязано, в любом случае, оценить подходящую дозу для конкретного субъекта.
Соединения данного изобретения могут быть введены в виде целого ряда различных лекарственных форм; в общем, терапевтически эффективные соединения этого соединения присутствуют в таких лекарственных формах при уровнях концентрации, находящихся в диапазоне от около 5.0% до около 70% по весу.
Для перорального введения таблетки, содержащие различные наполнители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, дикальций фосфат и глицин, могут применяться вместе с разрыхлителями, такими как крахмал (и предпочтительно кукурузный, картофельный крахмал или крахмал тапиоки), альгиновая кислота и некоторые сложные силикаты, наряду с связующими грануляции, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и камедь. Дополнительно, для целей таблетирования часто применяют смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурил сульфат натрия и тальк. Твердые композиции похожего типа могут также использоваться в качестве наполнителей в желатиновых капсулах; предпочтительными веществами в этой связи являются лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда для перорального применения требуются водные суспензии и/или эликсиры, то активный ингредиент может быть скомбинирован с различными подслащивающими или ароматизирующими веществами, окрашивающим веществом или красителями, и, при необходимости, эмульгирующим и/или суспендирующим агентами, а также с такими разбавителями, как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и различными подобными комбинациями.
Для парентерального введения (внутримышечное, внутрибрюшинное, подкожное и внутривенное использование) обычно получают стерильный инъецируемый раствор активного ингредиента. Могут также применяться растворы терапевтического соединения данного изобретения в либо кунжутном, либо в арахисовом масле или в водном пропиленгликоле. Водные растворы должны быть подходящим образом доведены и забуферены, предпочтительно до pH выше, чем 8, если необходимо, и жидкий разбавитель прежде всего придает изотоничность. Эти водные растворы пригодны для внутривенных инъекций. Масляные растворы пригодны для целей внутрисуставной, внутримышечной и подкожной инъекции. Получение всех этих растворов в стерильных условиях легко осуществимо с помощью стандартных фармацевтических методик, хорошо известных специалистам в данной области техники.
Кроме того, возможно введение соединений данного изобретения местно, например при лечении воспалительных состояний кожи, и это может быть выполнено с помощью кремов, желе, гелей, паст и мазей, в соответствии со стандартной фармацевтической практикой.
Данное изобретение иллюстрируется следующими примерами, но оно не ограничивается ими.
ПРИМЕР 1
(+)-(2R*, 3R*)-(N-гидрокси)-1-(4-метокси- бензолсульфонил)-3-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-2- карбоксамид
(a) К раствору (E)-1-амино-3-пентент-2-ола (2.0 грамма, 10.0 ммол) в метиленхлориде (50 мл) добавляют триэтиламин (160 мкл, 11.0 ммол) с последующим добавлением 4-метоксибензолсульфонил хлорида (2.07 грамма, 10.0 ммол). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов и разбавляют этилацетатом. Смесь промывают водой, 10% лимонной кислотой, сушат (сульфат натрия), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование смесью 2:1 этилацетат- гексаны) с получением (N-(2-гидроксипент-3-енил)-4- метоксибензолсульфонамида.
(+)-(2R*, 3R*)-(N-гидрокси)-1-(4-метокси- бензолсульфонил)-3-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-2- карбоксамид
(a) К раствору (E)-1-амино-3-пентент-2-ола (2.0 грамма, 10.0 ммол) в метиленхлориде (50 мл) добавляют триэтиламин (160 мкл, 11.0 ммол) с последующим добавлением 4-метоксибензолсульфонил хлорида (2.07 грамма, 10.0 ммол). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов и разбавляют этилацетатом. Смесь промывают водой, 10% лимонной кислотой, сушат (сульфат натрия), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование смесью 2:1 этилацетат- гексаны) с получением (N-(2-гидроксипент-3-енил)-4- метоксибензолсульфонамида.
(b) К раствору (±)-(E)-N-(2-гидрокси-пент-3-енил-4-метокси- бензолсульфонамида (1.2 грамма, 4.42 ммол) в смеси тетрагидрофуран- диметилформамид (10 мл, прибл. 3:1) при 0oC добавляют натрий бис(триметилсилил)амид (4.9 мл, 1.0 М раствор в тетрагидрофуране). Через 10 минут добавляют т-бутилбромацетат (786 мл, 4.83 ммол). Смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение 1 часа и гасят насыщенным раствором хлорида аммония. Смесь экстрагируют этилацетатом и объединенные экстракты сушат (сульфат натрия), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование смесью 1:1 этилацетат-гексаны) с получением т-бутилового эфира [(2-гидрокси-пент-3-енил)-(4- метоксибензолсульфонил)-амино]-уксусной кислоты.
(c) К раствору т-бутилового эфира (±)-(E)-N-[(2-гидрокси- пент-3-енил)-(4-метоксибензолсульфонил)-амино] -уксусной кислоты (900 мг, 2.43 ммол) в бензоле (10 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (56 мкл, 0.73 ммол). Раствор нагревают до 80oC в течение 3 часов, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют, получая (±)-(E)-4-(4-метоксибензолсульфонил)-6- пропенилморфолин-2-он, который используют без дальнейшей очистки.
(d) К раствору бис(триметилсилил)амида (2.67 ммол, 1.0 М в тетрагидрофуране) в тетрагидрофуране (5.0 мл) при -78oC добавляют раствор неочищенного (±)-(E)-4-(4-метоксибензолсульфонил)-6- пропенилморфолин-2-она с предыдущей стадии. Через 15 минут добавляют триметилсилил хлорид (1.53 мл, 12.15 ммол] и смесь нагревают до комнатной температуры. Растворитель удаляют (в вакууме) и заменяют на толуол (10 мл). Образующуюся смесь нагревают при 110oC в течение 3 часов, охлаждают до комнатной температуры и обрабатывают 1Н раствором хлористоводородной кислоты. После перемешивания в течение 10 минут смесь экстрагируют этилацетатом и объединенные экстракты сушат (сульфат натрия), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование смесью 2:1 этилацетат-гексаны с 1% уксусной кислоты) с получением (±)- (2R+, 3R+)-1-(4-метокси-бензолсульфонил)-3-метил-1,2, 3,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты.
(e) К раствору (±)-(2R*,3R*)-1-(4-метокси-бензолсульфонил) -3-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (100 мг, 0.36 ммол) в диметилформамиде (5 мл) добавляют гидроксибензтриазол (53 мг, 0.39 ммол) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (75 мг, 0.39 ммол). Через 1 час добавляют гидроксиламин гидрохлорид (75 мг, 1.08 ммол) с последующим добавлением триэтиламина (150 мкл, 1.08 ммол). После перемешивания в течение ночи смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование смесью 2:1 этилацетат-гексаны с 1% уксусной кислоты) с получением (±)-(2R*, 3R*)-(N-гидрокси)-1-(4-метокси- бензолсульфонил)-3-метил- 1,2,3,6-тетрагидропиридин-2-карбоксамида в виде белого твердого вещества. Точка плавления 173oC (разл.).
Масс-спектр (термораспыление): м/з 326 (м-C(O)N(H)OH, 100%), (м, 7%), (м+H, 30%), (м+NH4, 10%).
1H ЯМР (CDCl3, 250 мГц, ппм): δ 7.72 (д, J = 8.9 Гц, 2H), 7.03 (д, J = 8.9 Гц, 2H), 5.66 (дк, J = 13.0, 2.7 Гц, 1H), 5.45 (дд, J = 13.0, 1.9 Гц), 4.37 (д, 7.0 Гц, 1H), 4.06-3.82 (м, 2H), 3.82 (с, 3H), 3.43-3.30 (м, 1H), 2.62-2.31 (м, 1H), 0.97 (д, 7.5 Гц, 2H).
ПРИМЕР 2
N-гидрокси-1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-фенил-1,2,3,6- тетрагидропиридин-2-карбоксамид
(a) К раствору т-бутилового эфира глицина (5.0 грамм, 29.82 ммол) в метиленхлориде (50 мл) добавляют триэтиламин (6.65 мл, 62.63 ммол) с последующим добавлением 4-метоксибензолсульфонил хлорида (29.82 ммол, 6.2 грамма). Раствор перемешивают в течение 24 часов, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом и объединенные экстракты сушат (сульфат натрия), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование смесью 6:1 гексаны-этилацетат) с получением т-бутилового эфира (4-метоксибензолсульфониламино)- уксусной кислоты.
N-гидрокси-1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-фенил-1,2,3,6- тетрагидропиридин-2-карбоксамид
(a) К раствору т-бутилового эфира глицина (5.0 грамм, 29.82 ммол) в метиленхлориде (50 мл) добавляют триэтиламин (6.65 мл, 62.63 ммол) с последующим добавлением 4-метоксибензолсульфонил хлорида (29.82 ммол, 6.2 грамма). Раствор перемешивают в течение 24 часов, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом и объединенные экстракты сушат (сульфат натрия), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование смесью 6:1 гексаны-этилацетат) с получением т-бутилового эфира (4-метоксибензолсульфониламино)- уксусной кислоты.
(b) К раствору т-бутилового эфира (4-метоксибензолсульфониламино) уксусной кислоты (3.0 грамма, 10 ммол) в смеси тетрагидрофуран-диметилформамид (мл, прибл. 3:1) при 0oC добавляют бис(триметилсилил)амид натрия (10.0 мл, 1.0 М раствор в тетрагидрофуране). Через 10 минут добавляют 4-бромо-2-метил-2- бутен (1.27 мкл, 11.0 ммол). Смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение часа и гасят насыщенным раствором хлорида аммония. Смесь экстрагируют этилацетатом и объединенные экстракты сушат (сульфат натрия), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование смесью 1:1 этилацетат-гексаны) с получением т-бутилового эфира [(4-метоксибензолсульфонил)-(3- метил-бут-2-енил)-амино]-уксусной кислоты.
(c) Озон пропускают через раствор т-бутилового эфира [(4- метоксибензолсульфонил)-(3-метил-бут-2-енил)-амино] -уксусной кислоты (2.0 грамма, 5.4 ммол) в смеси метиленхлоридметанол (50 мл, прибл. 1:1) при -78oC до тех пор, пока раствор не приобретет устойчивую синюю окраску. Добавляют трифенилфосфин (4.24 грамма, 16.2 ммол) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Концентрированием получают сырой продукт, который очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование смесью 1: 1 этилацетат-гексаны) с получением т- бутилового эфира [(4-метоксибензолсульфонил)-(2-оксо-этил) - амино]-уксусной кислоты.
(d) К суспензии хлорида хрома (II) (1.3 грамма, 10.49 ммол) в диметилформамиде (20 мл) добавляют суспензию хлорида никеля (II) (0.026 ммол, 1 мг) в диметилформамиде (1 мл) с последующим добавлением смеси (транс)-β-иодостирола (1.20 грамма, 5.24 ммол) и т-бутилового эфира [(4-метоксибензолсуль-фонил)-2-оксо-этил)- амино] уксусной кислоты (900 мг, 2.62 ммол) в диметилформамиде (5 мл). Полученный раствор перемешивают в течение трех часов, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают соляным раствором, сушат (сульфат натрия), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование смесью 3:2 гексан- этилацетат) с получением т-бутилового эфира (±)-(E)-[(2-гидрокси- 4-фенил-бут-3-енил)-(4-метоксибензолсульфонил)-амино] -уксусной кислоты.
(e) т-бутиловый эфир (±)-(E)-[(2-гидрокси-4-фенил-бут-3- енил)-(4-метоксибензолсульфонил)-амино] -уксусной кислоты подвергают реакциям, описанным в Примере 1 (c). Неочищенный продукт перекристаллизовывают из хлороформа, получая (±)-(E)-4- (4-метоксибензолсульфонил)-6-стирил-морфолин-2-он.
(f) (±)-(E)-4-(4-метоксибензолсульфонил)-6-стирил-морфолин- 2-он подвергают реакциям, описанным в Примере 1 (d). Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование смесью 2:1 гексан-этилацетат с 1% уксусной кислоты) с получением (±)-(2R*,3R*)-1-(4-метокси-бензол- сульфонил)-3-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты.
(g) (±)-(2R*, 3R*)-1-(4-метокси-бензолсульфонил)- 3-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-2-карбоновую кислоту подвергают реакциям, описанным в Примере 1 (e). Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование смесью 1:1 гексан-этилацетат с 1% уксусной кислоты) с получением N-гидрокси-1- (4-метокси-бензолсульфонил)-3-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-2- карбоксамида в виде белого твердого вещества. Точка плавления 151-154oC (разл.).
Масс-спектр [ПБМС м/Х.И. (NH3)]: м/з 388 (м+NH4, 100%).
1H ЯМР (CD3OD) δ 7.75 (д, J = 8.5 Гц, 2H), 7.38-7.12 (м, 5H), 7.04 (д, J = 8.5 Гц, 2H), 5.91 (д, J = 8.9 Гц, 1H), 5.28 (д, J = 9.9 Гц, 1H), 4.89 (с, H2O), 4.57 (д, 6.8 Гц, 1H), 4.07 (АВк, JAB = 18.0 Гц, ΔvAB = 39.1 Гц, 2H), 3.85 (о, 3H), 3.39 (шс, CD3OD).
ПРИМЕР 3
(±)-(2R*, 3R*)-N-гидpoкcи-1- (4-метоксибензолсульфонил)-3-фенилпиперидин-2-карбоксамид
(a) К раствору (±)-(2R*, 3R*)-1-(4- метоксибензолсульфонил)-3-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (65 мг, 0.17 ммол) (из Примера 20), добавляют бензилгидроксиламин гидрохлорид (32 мг, 0.20 ммол), дициклогексилкарбодиимид (41 мг, 0.20 ммол) и диметиламинопиридин (27 мг, 0.22 ммол). Образующуюся смесь перемешивают в течение ночи, разбавляют этилацетатом и фильтруют через CeliteTM и выпаривают. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии элюированием смесью 1:1 гексан-этилацетат с получением (±)-(2R*, 3R*)-N-бензилокси-1- (4-метоксибензолсульфонил)-3-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-2- карбоксамида.
(±)-(2R*, 3R*)-N-гидpoкcи-1- (4-метоксибензолсульфонил)-3-фенилпиперидин-2-карбоксамид
(a) К раствору (±)-(2R*, 3R*)-1-(4- метоксибензолсульфонил)-3-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (65 мг, 0.17 ммол) (из Примера 20), добавляют бензилгидроксиламин гидрохлорид (32 мг, 0.20 ммол), дициклогексилкарбодиимид (41 мг, 0.20 ммол) и диметиламинопиридин (27 мг, 0.22 ммол). Образующуюся смесь перемешивают в течение ночи, разбавляют этилацетатом и фильтруют через CeliteTM и выпаривают. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии элюированием смесью 1:1 гексан-этилацетат с получением (±)-(2R*, 3R*)-N-бензилокси-1- (4-метоксибензолсульфонил)-3-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-2- карбоксамида.
(b) К раствору (±)-(2R*,3R*) -N-бензилокси-1-(4-метокси-бензолсульфонил)-3-фенил-1,2,3, 6-тетрагидропиридин-2-карбоксамида (35 мг, 0.073 ммол) в этаноле (5 мл) добавляют 10% палладий на углероде (10 мг, 5 мол). Воздух откачивают под вакуумом и колбу повторно наполняют водородом (повторяют два раза). Затем реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа, и в течение этого времени ее фильтруют через CeliteTM и концентрируют. Продукт (±)-(2R*, 3R*)-N-гидрокси- 1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-фенил-пиперидин-2-карбоксамид собирают в виде белого твердого вещества. Точка плавления 163oC (разл. ).
Масс-спектр [ПБМС м/Х.И. (NH3)]: м/з 390 (м+H2), (м+NH4).
1H ЯМР (CD3OD) δ 7.73 (д, J = 8.9 Гц, 2H), 7.31-7.37 (м, 5H), 7.04 (д, J= 8.9 Гц, 2H), 4.89 (с, H2O), 4.34 (д, J = 5.4 Гц, 1H), 3.86 (с, 3H), 3.74-3.63 (м, 2H), 3.31 (шс, CD3OD), 2.99-2.90 (м, 1H), 2.58-2.52 (м, 1H), 1.94-1.88 (м, 1H), 1.67-1.60 (м, 2H).
ПРИМЕР 4
(±)-N-гидрокси-1-(4-метоксибензолсульфонил)-2- пиперазинкарбоксамид гидрохлорид
(a) К раствору (±)-4-бензилоксикарбонил-2-пиперазинкарбоновой кислоты (1.90 грамм, 7.2 ммол) в смеси диоксан-вода (10 мл, прибл. 1:1) добавляют 1N раствор гидроксида натрия (15 мл, 15 ммол) с последующим добавлением 4-метоксибензолсульфонил хлорида. Раствор перемешивают в течение 1 часа, подкисляют 1N хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают, сушат (сульфат натрия), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование смесью 2:1 гексан- этилацетат с 1% уксусной кислотой) с получением (±)-1-(4- метоксибензолсульфонил)-4-бензилоксикарбонил-2-пиперазинкарбоновой кислоты.
(±)-N-гидрокси-1-(4-метоксибензолсульфонил)-2- пиперазинкарбоксамид гидрохлорид
(a) К раствору (±)-4-бензилоксикарбонил-2-пиперазинкарбоновой кислоты (1.90 грамм, 7.2 ммол) в смеси диоксан-вода (10 мл, прибл. 1:1) добавляют 1N раствор гидроксида натрия (15 мл, 15 ммол) с последующим добавлением 4-метоксибензолсульфонил хлорида. Раствор перемешивают в течение 1 часа, подкисляют 1N хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают, сушат (сульфат натрия), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование смесью 2:1 гексан- этилацетат с 1% уксусной кислотой) с получением (±)-1-(4- метоксибензолсульфонил)-4-бензилоксикарбонил-2-пиперазинкарбоновой кислоты.
(b) К раствору (±)-1-(4-метоксибензолсульфонил)-4- бензилоксикарбонил-2-пиперазинкарбоновой кислоты (100 мг, 0.23 ммол) в метиленхлориде (5 мл) добавляют O-т-бутил-гидроксиламин гидрохлорид (35 мг, 0.28 ммол), диметиламинопиридин (37 мг, 0.30 ммол) и дициклогексилкарбодиимид (57 мг, 0.28 ммол). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь разбавляют гексанами и высадившееся твердое вещество отфильтровывают. Раствор концентрируют и неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование смесью 2:1 этилацетат-гексаны с 1% уксусной кислотой) с получением (±) -N-(т-бутилокси)-1-(4-метоксибензолсульфонил)-4-бензилоксикарбонил- 2-пиперазинкарбоксамида.
(c) К раствору (±)-N-(т-бутилокси)-1-(4-метоксибензолсульфонил)- 4-бензилоксикарбонил-2-пиперазинкарбоксамида (68 мг, 0.134 ммол), в метаноле (6 мл) добавляют 10% палладий на углероде (7 мг). Воздух откачивают под вакуумом и колбу повторно наполняют водородом (повторяют 2 раза). Реакционную смесь затем перемешивают в течение 1 часа, и в это время ее фильтруют через CeliteTM и концентрируют. Продукт (±)-N-(т-бутилокси)-1- (4-метоксибензолсульфонил)-2-пиперазинкарбоксамид используют без какой-либо дополнительной очистки.
(d) К раствору (±)-N-(т-бутилокси)-1-(4- метоксибензолсульфонил)-2-пиперазинкарбоксамида (30 мг) в дихлорэтане добавляют этанол (1 капля). Раствор охлаждают до -10oC и хлористый водород в виде газа продувают через раствор в течение 5 минут. Затем реакционную смесь герметизируют и перемешивают в течение 24 часов, и в течение этого времени объем смеси уменьшают до 1/3 путем испарения, и осадившееся твердое вещество фильтруют и сушат (в вакууме), получая (±)-N-гидрокси-1-(4- метоксибензолсульфонил)-2-пиперазинкарбоксамид гидрохлорид в виде белого твердого вещества. Точка плавления 167oC (разл.).
Масс-спектр (термораспыление): м/з 343 (м+1 100%).
1H ЯМР (CD3OD, 250 мГц, ппм): δ 7.76 (д, J = 8.9 Гц, 2H), 7.07 (д, J = 8.9 Гц, 2H), 3.87 (шс, H2O), 4.19 (д, J = 3.3 Гц, 1H), 3.87 (с, 3H), 3.58 (шд, J = 6.2 Гц, 1H), 3.42 (шд, J = 6.1 Гц, 1H), 3.30 (шс, CD3OD), 3.16 (д, J = 13.5 Гц, 1H), 2.87 (шд, J = 13.3 Гц, 1H), 2.69 (дд, J = 13.3 Гц, 1H), 2.51 (дт, J = 12.5, 3.8 Гц, 1H).
ПРИМЕР 5
N-гидрокси-1-(4-метоксибензолсульфонил)-5-оксо-пиперазин-2- карбоксамид
(a) К раствору (±)-бензилоксикарбониламино-2-т-бутокси- карбониламинопропионата (2.8 грамм, 7.9 ммол) в метиленхлориде (25 мл) при 0oC добавляют раствор хлористоводородной кислоты (г), растворенной в диоксане (25 мл). Раствор перемешивают при 0oC в течение 4 часов и затем концентрируют. Неочищенный продукт гидрохлорид метилового эфира 3-бензилоксикарбониламино-2-амино- пропионовой кислоты используют без дополнительной очистки.
N-гидрокси-1-(4-метоксибензолсульфонил)-5-оксо-пиперазин-2- карбоксамид
(a) К раствору (±)-бензилоксикарбониламино-2-т-бутокси- карбониламинопропионата (2.8 грамм, 7.9 ммол) в метиленхлориде (25 мл) при 0oC добавляют раствор хлористоводородной кислоты (г), растворенной в диоксане (25 мл). Раствор перемешивают при 0oC в течение 4 часов и затем концентрируют. Неочищенный продукт гидрохлорид метилового эфира 3-бензилоксикарбониламино-2-амино- пропионовой кислоты используют без дополнительной очистки.
(b) Гидрохлорид метилового эфира 3-бензилоксикарбониламино- 2-амино-пропионовой кислоты подвергают реакциям, описанным в Примере 1 (a). Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование смесью 1: 1 гексан-этилацетат) с получением метилового эфира (±)-3-бензилоксикарбониламино-2-(4- метоксибензолсульфониламино)-пропионовой кислоты.
(c) Метиловый эфир (±)-3-бензилоксикарбониламино-2-(4- метоксибензолсульфониламино)-пропионовой кислоты подвергают реакциям, описанным в Примере 1. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование смесью 3: 2 этилацетат-гексан) с получением метилового эфира (±)-3- бензилоксикарбонил-амино-2-[т-бутоксикарбонилметил-(4- метоксибензолсульфонил)-амино]-пропионовой кислоты.
(d) Метиловый эфир (±)-3-бензилоксикарбонил-амино-2-[т- бутоксикарбонилметил-(4-метоксибензолсульфонил)-амино] - пропионовой кислоты подвергают реакциям, описанным в Примере 4 (c). Продукт метиловый эфир 3-амино-2-[т-бутоксикарбонилметил-(4- метоксибензол-сульфонил)-амино]-пропионовой кислоты используют без дополнительной очистки.
(e) К раствору соли метилового эфира 3-амино-2-[т- бутоксикарбонилметил-(4-метоксибензолсульфонил)-амино] - пропионовой кислоты (2.46 грамм, 6.1 ммол) в метиленхлориде (20 мл) при 0oC добавляют трифторуксусную кислоту (5 мл). Раствор перемешивают при 0oC в течение 12 часов и затем концентрируют. Неочищенный продукт соль трифторуксусной кислоты метилового эфира 1-(4-метокси-бензолсульфонил)-5-оксо-пиперазин-2-карбоновой кислоты используют без дополнительной очистки.
(f) К раствору соли трифторуксусной кислоты метилового эфира 3-амино-2-[карбонилметил-(4-метоксибензолсульфонил)-амино] - пропионовой кислоты (2.11 грамм, 6.1 ммол) в метиленхлориде (5 мл) добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (1.76 грамм, 9.2 ммол) и триэтиламин (3.4 мл, 24.4 ммол). Образовавшуюся смесь перемешивают в течение ночи, разбавляют этилацетатом и промывают 1N раствором хлористоводородной кислоты. Органический слой сушат (сульфат натрия), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование этилацетатом) с получением метилового эфира 1-(4-метоксибензолсульфонил)-5- оксопиперазин-2-карбоновой кислоты.
(g) К раствору метилового эфира 1-(4-метоксибензолсульфонил)- 5-оксо-пиперазин-2-карбоновой кислоты. (200 мг, 0.61 ммол) в смеси метанол-тетрагидрофуран-вода (5 мл, прибл. 6:2:1) при 0oC добавляют гидроксид лития (64 мл, 1.53 ммол). Образовавшуюся смесь перемешивают в течение 30 минут, подкисляют 1N хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты сушат (сульфат натрия), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт 1-(4-метоксибензолсульфонил)-5-оксо-пиперазин-2-карбоновую кислоту используют без дополнительной очистки.
(h) К раствору 1-(4-метоксибензолсульфонил)-5-оксо- пиперазин-2-карбоновой кислоты (166 г, 0.53 ммол) в метиленхлориде (5 мл) добавляют O-бензилгидроксиламин гидрохлорид (255 мг, 1.6 ммол), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (153 мг, 0.8 ммол) и триэтиламин (370 мкл, 2.65 ммол). Образовавшуюся смесь перемешивают в течение ночи, разбавляют этилацетатом и промывают 1N хлористоводородной кислотой. Органический слой сушат (сульфат натрия), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование 5% метанолом в метиленхлориде с получением N-(бензилокси)-1-(4-метоксибензол-сульфонил)-5-оксо- пиперазин-2-карбоксамида.
(i) N-(бензилокси)-1-(4-метоксибензолсульфонил)-5-оксо- пиперазин-2-карбоксамид подвергают реакциям, описанным в Примере 4 (с), получая N-гидрокси-1-(4-метоксибензолсульфонил)-5-оксо- пиперазин-2-карбоксамид в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (термораспыление): м/з 343 (м+H, 60%), (м+NH4, 17%).
1H ЯМР (CD3OD, 250 мГц, ппм) δ 7.79 (д, J = 8.9 Гц, 2H), 4.90 (с, H2O), 4.47 (дд, J = 5.0 Гц, 3.2 Гц, 1H), 4.03 (с, 2H), 3.88 (с, 3H), 3.47 (дд, J = 13.4, 3.2 Гц, 1H), 3.35-3.30 (м, 2H), 3.30 (с, CD3OD).
ПРИМЕР 6
N-гидрокси-1-(4-метоксибензолсульфонил)-морфолин-2-карбоксамид
(a) Морфолин-2-карбоновую кислоту подвергают реакциям, описанным в Примере 4 (a), получая 1-(4-метоксибензолсульфонил) - морфолин-2-карбоновую кислоту.
N-гидрокси-1-(4-метоксибензолсульфонил)-морфолин-2-карбоксамид
(a) Морфолин-2-карбоновую кислоту подвергают реакциям, описанным в Примере 4 (a), получая 1-(4-метоксибензолсульфонил) - морфолин-2-карбоновую кислоту.
(b) 1-(4-метоксибензолсульфонил)-морфолин-2-карбоновую кислоту подвергают реакциям, описанным в Примере 5(h), получая N- бензилокси-1-(4-метоксибензолсульфонил)-морфолин-2-карбоксамид.
(c) N-бензилокси-1-(4-метоксибензолсульфонил)-морфолин-2- карбоксамид подвергают реакциям, описанным в Примере 4 (c), получая N-гидрокси-1-(4-метоксибензолсульфонил)-морфолин-2- карбоксамид в виде белой пены.
Масс-спектр (термораспыление): м/з 343 (м+H, 100%),
[α]D: +57o (с = 0.60, CICl3).
[α]D: +57o (с = 0.60, CICl3).
1H ЯМР (CDCl3, 250 мГц, ппм): δ 7.78 (шд, J = 8.0 Гц, 2H), 7.38 (шс, 1H), 7.01 (шд, J=8.0 Гц, 2H), 4.34 (шс, J= 2H), 3.87 (с, 3H), 3.85-3.30 (м, 3H), 3.30-3.15 (м, 2H).
Claims (12)
1. Производные арилсульфонилгидроксамовой кислоты формулы I
или их фармацевтически приемлемая соль, где пунктирная линия представляет необязательную двойную связь;
X - углерод;
Y - углерод, кислород, сера или азот;
R3, R4, R5, R6, R7 и R8 выбирают из водорода, (C1-C6)алкила, который может быть замещен фенилом или бензилоксигруппой; (C2-C6)алкинила; фенила, необязательно замещенного хлором и фтором; пиридила; (C1-C6)ациламино; или группы формулы
в которой n = 0 - 6;
Z - гидрокси, (C1-C6)алкокси; или
R3 и R4, или R5 и R6 могут соединяться вместе с образованием карбонила;
Ar - фенил, который может быть замещен одной из групп, выбранной из (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, фенилокси или пиридилокси группы;
при условии, что R7 отличен от водорода только тогда, когда R8 отличен от водорода;
при условии, что R6 отличен от водорода только тогда, когда R5 отличен от водорода;
при условии, что R3 отличен от водорода только тогда, когда R4 отличен от водорода;
при условии, что когда Y - кислород, сера или азот и когда одна или более из группы, состоящей из R3, R4, R7 и R8, независимо является заместителем, содержащим гетероатом, то этот гетероатом не может быть непосредственно связан с 3- или 5-положениями;
при условии, что когда Y - азот, R4 отсутствует;
при условии, что когда Y - кислород, сера, R5 и R6 отсутствуют;
при условии, что когда Y - азот, R6 отсутствует;
при условии, что когда пунктирная линия представляет собой двойную связь, R4 и R6 отсутствуют;
при условии, что когда R3, R5 независимо являются заместителем, содержащим гетероатом, когда пунктирная линия представляет собой двойную связь, то гетероатом не может быть непосредственно связан с положениями X и Y;
при условии, что когда Y представляет гетероатом, то пунктирная линия не является двойной связью;
при условии, что когда R3, R4, R5, R6, R7 и R8 все определены как водород или (C1-C6)алкил, то либо Y - кислород, сера или азот, либо пунктирная линия является двойной связью.
или их фармацевтически приемлемая соль, где пунктирная линия представляет необязательную двойную связь;
X - углерод;
Y - углерод, кислород, сера или азот;
R3, R4, R5, R6, R7 и R8 выбирают из водорода, (C1-C6)алкила, который может быть замещен фенилом или бензилоксигруппой; (C2-C6)алкинила; фенила, необязательно замещенного хлором и фтором; пиридила; (C1-C6)ациламино; или группы формулы
в которой n = 0 - 6;
Z - гидрокси, (C1-C6)алкокси; или
R3 и R4, или R5 и R6 могут соединяться вместе с образованием карбонила;
Ar - фенил, который может быть замещен одной из групп, выбранной из (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси, фенилокси или пиридилокси группы;
при условии, что R7 отличен от водорода только тогда, когда R8 отличен от водорода;
при условии, что R6 отличен от водорода только тогда, когда R5 отличен от водорода;
при условии, что R3 отличен от водорода только тогда, когда R4 отличен от водорода;
при условии, что когда Y - кислород, сера или азот и когда одна или более из группы, состоящей из R3, R4, R7 и R8, независимо является заместителем, содержащим гетероатом, то этот гетероатом не может быть непосредственно связан с 3- или 5-положениями;
при условии, что когда Y - азот, R4 отсутствует;
при условии, что когда Y - кислород, сера, R5 и R6 отсутствуют;
при условии, что когда Y - азот, R6 отсутствует;
при условии, что когда пунктирная линия представляет собой двойную связь, R4 и R6 отсутствуют;
при условии, что когда R3, R5 независимо являются заместителем, содержащим гетероатом, когда пунктирная линия представляет собой двойную связь, то гетероатом не может быть непосредственно связан с положениями X и Y;
при условии, что когда Y представляет гетероатом, то пунктирная линия не является двойной связью;
при условии, что когда R3, R4, R5, R6, R7 и R8 все определены как водород или (C1-C6)алкил, то либо Y - кислород, сера или азот, либо пунктирная линия является двойной связью.
2. Соединение по п.1, в котором Y - кислород, азот или сера.
3. Соединение по п.1, в котором Ar - 4-метоксифенил или 4-феноксифенил.
4. Соединение по п.1, в котором R8 - фенил, фенил (C1-C6)алкил, карбоновая кислота или карбоновая кислота (C1-C6)алкил.
5. Соединение по п.1, в котором R3, R6 и R7 - водород.
6. Соединение по п. 1, в котором Y - углерод, Ar - 4-метоксифенил или 4-феноксифенил.
7. Соединение по п.1, в котором Y - кислород, Ar - 4-метоксифенил или 4-феноксифенил.
8. Соединение по п. 1, в котором Y - углерод, Ar - 4-метоксифенил или 4-феноксифенил и R8 - карбоновая кислота или карбоновая кислота (C1-C6)алкил.
9. Соединение по п.1, в котором Y - кислород, Ar - 4-метоксифенил или 4-феноксифенил и R8 - карбоновая кислота или карбоновая кислота (C1-C6)алкил.
10. Соединение по п.1, в котором Y - углерод, Ar - 4-метоксифенил или 4-феноксифенил и R5 - карбоновая кислота или карбоновая кислота (C1-C6)алкил.
11. Соединение по п.1, в котором Y - кислород, Ar - 4-метоксифенил или 4-феноксифенил и R5 - карбоновая кислота или карбоновая кислота (C1-C6)алкил.
12. Соединение по п. 1, в котором указанное соединение выбирают из группы, состоящей из
(2R, 3S)-N-гидрокси-3-этинил-1-(4-метоксибензолсульфонил)-пиперидин-2-карбоксамида;
(+)-(2R*, 3R*)-(N-гидрокси)-1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-2-карбоксамида;
N-гидрокси-1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-фенил-1,2,3,6 - тетрагидропиридин-2-карбоксамида;
(+)-(2R*, 3R*)-N-гидрокси-1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-фенилпиперидин-2-карбоксамида;
(+)-N-гидрокси-1-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиперазинкарбоксамида гидрохлорида;
N-гидрокси-1-(4-метоксибензолсульфонил)-5-оксопиперазин-2-карбоксамида;
N-гидрокси-1-(4-метоксибензолсульфонил)-морфолин-2-карбоксамида.
(2R, 3S)-N-гидрокси-3-этинил-1-(4-метоксибензолсульфонил)-пиперидин-2-карбоксамида;
(+)-(2R*, 3R*)-(N-гидрокси)-1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-2-карбоксамида;
N-гидрокси-1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-фенил-1,2,3,6 - тетрагидропиридин-2-карбоксамида;
(+)-(2R*, 3R*)-N-гидрокси-1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-фенилпиперидин-2-карбоксамида;
(+)-N-гидрокси-1-(4-метоксибензолсульфонил)-2-пиперазинкарбоксамида гидрохлорида;
N-гидрокси-1-(4-метоксибензолсульфонил)-5-оксопиперазин-2-карбоксамида;
N-гидрокси-1-(4-метоксибензолсульфонил)-морфолин-2-карбоксамида.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/IB1995/000279 WO1996033172A1 (en) | 1995-04-20 | 1995-04-20 | Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives as mmp and tnf inhibitors |
| CA002218503A CA2218503C (en) | 1995-04-20 | 1995-04-20 | Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives |
| IBIB95/00279 | 1995-04-20 | ||
| IBPCT/IB95/00279 | 1995-04-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU96107681A RU96107681A (ru) | 1998-07-20 |
| RU2146671C1 true RU2146671C1 (ru) | 2000-03-20 |
Family
ID=25679732
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU96107681/04A RU2146671C1 (ru) | 1995-04-20 | 1996-04-19 | Производные арилсульфонилгидроксамовой кислоты |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5861510A (ru) |
| EP (1) | EP0821671B1 (ru) |
| JP (1) | JP3053222B2 (ru) |
| KR (1) | KR100219976B1 (ru) |
| CN (2) | CN1123566C (ru) |
| AR (1) | AR020861A2 (ru) |
| AT (1) | ATE198326T1 (ru) |
| AU (1) | AU694635B2 (ru) |
| BR (1) | BR9602001A (ru) |
| CA (1) | CA2218503C (ru) |
| CZ (1) | CZ287551B6 (ru) |
| DE (1) | DE69519751T2 (ru) |
| DK (1) | DK0821671T3 (ru) |
| ES (1) | ES2153031T4 (ru) |
| FI (1) | FI973974A (ru) |
| GR (1) | GR3035347T3 (ru) |
| IL (1) | IL117868A (ru) |
| MX (1) | MX9708026A (ru) |
| NO (1) | NO306253B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ286417A (ru) |
| PL (1) | PL184847B1 (ru) |
| PT (1) | PT821671E (ru) |
| RU (1) | RU2146671C1 (ru) |
| SG (1) | SG43350A1 (ru) |
| TR (1) | TR199600322A2 (ru) |
| TW (1) | TW418197B (ru) |
| WO (1) | WO1996033172A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA963130B (ru) |
Families Citing this family (340)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR9611929A (pt) * | 1995-12-08 | 1999-05-18 | Agouron Pharma | Inibidores de metaloproteinase composições farmacéuticas contendo os mesmos e seus usos farmacéuticos e métodos e intermediários úteis |
| US6500948B1 (en) | 1995-12-08 | 2002-12-31 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof |
| ES2175155T3 (es) * | 1995-12-22 | 2002-11-16 | Warner Lambert Co | Cetoacidos aromaticos y sus derivados como inhibidores de las metaloproteinasas matriciales. |
| GB9612884D0 (en) * | 1996-06-20 | 1996-08-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| NZ334253A (en) * | 1996-08-28 | 2000-11-24 | Procter & Gamble | N-hydroxy 1-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]-4-benzyloxycarbonyl-piperazine 2-carboxamide and derivatives thereof for treating musculoskeletal disease or cachexia |
| US6872742B2 (en) | 1996-08-28 | 2005-03-29 | The Procter & Gamble Company | Substituted cyclic amine metalloprotease inhibitors |
| PL331802A1 (en) | 1996-08-28 | 1999-08-02 | Procter & Gamble | Substituted cyclic amines as metaloprotease inhibitors |
| HUP0000210A3 (en) | 1996-08-28 | 2001-07-30 | Procter And Gamble Co Cincinna | Heterocyclic compounds as metalloprotease inhibitors and use of them for producing pharmaceutical compisitions |
| US6548524B2 (en) | 1996-10-16 | 2003-04-15 | American Cyanamid Company | Preparation and use of ortho-sulfonamido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors |
| JP2001503037A (ja) * | 1996-10-16 | 2001-03-06 | アメリカン・サイアナミド・カンパニー | マトリクス金属プロテナイーゼおよびｔａｃｅに対する阻害薬としてのオルト―スルホンアミドヘテロアリールヒドロキサム酸の製造および使用 |
| US5962481A (en) * | 1996-10-16 | 1999-10-05 | American Cyanamid Company | Preparation and use of ortho-sulfonamido heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors |
| US5929097A (en) * | 1996-10-16 | 1999-07-27 | American Cyanamid Company | Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors |
| US6228869B1 (en) | 1996-10-16 | 2001-05-08 | American Cyanamid Company | Ortho-sulfonamido bicyclic hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors |
| US5977408A (en) * | 1996-10-16 | 1999-11-02 | American Cyanamid Company | Preparation and use of β-sulfonamido hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors |
| ATE212619T1 (de) * | 1996-10-22 | 2002-02-15 | Upjohn Co | Alpha-amino sulfonyl hydroxamsäure als matrix metalloproteinase inhibitoren |
| US6174915B1 (en) | 1997-03-25 | 2001-01-16 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses |
| US6008243A (en) * | 1996-10-24 | 1999-12-28 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use |
| KR20000057595A (ko) | 1996-12-17 | 2000-09-25 | 후지야마 아키라 | Ｍｍｐ 또는 ｔｎｆ의 억제제로서 피페라진 화합물 |
| BR9807678A (pt) * | 1997-02-11 | 2000-02-15 | Pfizer | Derivados de ácidos arilsulfonil-hidroxâmicos |
| US5985900A (en) * | 1997-04-01 | 1999-11-16 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses |
| DE19719621A1 (de) * | 1997-05-09 | 1998-11-12 | Hoechst Ag | Sulfonylaminocarbonsäuren |
| ES2165640T3 (es) * | 1997-05-09 | 2002-03-16 | Hoechst Ag | Acidos diaminocarboxilicos sustituidos. |
| DE19719817A1 (de) * | 1997-05-13 | 1998-11-19 | Hoechst Ag | Substituierte 6- und 7-Aminotetrahydroisochinolincarbonsäuren |
| AU746877B2 (en) | 1997-07-31 | 2002-05-02 | Procter & Gamble Company, The | Acyclic metalloprotease inhibitors |
| US6335329B1 (en) | 1997-12-19 | 2002-01-01 | Amgen Inc. | Carboxylic acid substituted heterocycles, derivatives thereof and methods of use |
| US6107291A (en) * | 1997-12-19 | 2000-08-22 | Amgen Inc. | Azepine or larger medium ring derivatives and methods of use |
| WO1999058531A1 (en) * | 1998-05-14 | 1999-11-18 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Novel substituted aryl hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors |
| WO1999065867A1 (en) * | 1998-06-17 | 1999-12-23 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Cyclic hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors |
| UA59453C2 (ru) * | 1998-08-12 | 2003-09-15 | Пфайзер Продактс Інк. | Производные гидроксипипеколат гидроксамовой кислоты как ингибиторы матричных металлопротеиназ |
| US6509337B1 (en) * | 1998-09-17 | 2003-01-21 | Pfizer Inc. | Arylsulfonyl Hydroxamic Acid derivatives as MMP and TNF inhibitors |
| WO2000023443A1 (fr) * | 1998-10-22 | 2000-04-27 | Akzo Nobel N.V. | Derives de tetrahydropyridopyridine, et produits intermediaires permettant de produire lesdits derives |
| EP1147085B1 (en) | 1999-01-27 | 2005-11-16 | Wyeth Holdings Corporation | Alkynyl containing hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors / tnf-alpha converting enzyme (tace) inhibitors |
| US6544984B1 (en) | 1999-01-27 | 2003-04-08 | American Cyanamid Company | 2,3,4,5-tetrahydro-1H-(1,4)benzodiazepine-3-hydroxamic acids |
| US6313123B1 (en) | 1999-01-27 | 2001-11-06 | American Cyanamid Company | Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors |
| AR022423A1 (es) * | 1999-01-27 | 2002-09-04 | American Cyanamid Co | Compuestos derivados de acidos 2,3,4,5-tetrahidro-1h-[1,4]benzodiazepina-3-hidroxamicos, composicion farmaceutica que los comprenden, y el uso de losmismos para la manufactura de un medicamento |
| US6753337B2 (en) | 1999-01-27 | 2004-06-22 | Wyeth Holdings Corporation | Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors |
| US6225311B1 (en) * | 1999-01-27 | 2001-05-01 | American Cyanamid Company | Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors |
| US6762178B2 (en) | 1999-01-27 | 2004-07-13 | Wyeth Holdings Corporation | Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors |
| AR035313A1 (es) * | 1999-01-27 | 2004-05-12 | Wyeth Corp | Inhibidores de tace acetilenicos de acido hidroxamico de sulfonamida a base de alfa-aminoacidos, composiciones farmaceuticas y el uso de los mismos para la manufactura de medicamentos. |
| US6277885B1 (en) | 1999-01-27 | 2001-08-21 | American Cyanamid Company | Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors |
| US6340691B1 (en) | 1999-01-27 | 2002-01-22 | American Cyanamid Company | Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors |
| US6200996B1 (en) | 1999-01-27 | 2001-03-13 | American Cyanamid Company | Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors |
| US6946473B2 (en) | 1999-01-27 | 2005-09-20 | Wyeth Holdings Corporation | Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors |
| US6326516B1 (en) | 1999-01-27 | 2001-12-04 | American Cyanamid Company | Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors |
| JP2002538136A (ja) | 1999-03-03 | 2002-11-12 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー | アルケニルおよびアルキニル含有メタロプロテアーゼ阻害剤 |
| US6566381B1 (en) | 1999-03-03 | 2003-05-20 | The Procter & Gamble Company | Hetero-substituted metalloprotease inhibitors |
| US20020077276A1 (en) * | 1999-04-27 | 2002-06-20 | Fredeking Terry M. | Compositions and methods for treating hemorrhagic virus infections and other disorders |
| US6387901B1 (en) * | 1999-07-06 | 2002-05-14 | Pfizer Inc | Alkyne containing metalloproteinase inhibitors |
| EP1081137A1 (en) * | 1999-08-12 | 2001-03-07 | Pfizer Products Inc. | Selective inhibitors of aggrecanase in osteoarthritis treatment |
| UA74803C2 (ru) | 1999-11-11 | 2006-02-15 | Осі Фармасьютікалз, Інк. | Стойкий полиморф гидрохлорида n-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамина, способ его получения (варианты) и фармацевтическое применение |
| US6808902B1 (en) | 1999-11-12 | 2004-10-26 | Amgen Inc. | Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules |
| US7141607B1 (en) | 2000-03-10 | 2006-11-28 | Insite Vision Incorporated | Methods and compositions for treating and inhibiting retinal neovascularization |
| US6458822B2 (en) | 2000-03-13 | 2002-10-01 | Pfizer Inc. | 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamide compounds that inhibit matrix metalloproteinases |
| EP1138680A1 (en) * | 2000-03-29 | 2001-10-04 | Pfizer Products Inc. | Gem substituted sulfonyl hydroxamic acids as MMP inhibitors |
| KR100372757B1 (ko) * | 2000-04-07 | 2003-02-17 | 삼성전자주식회사 | 메트릭스 메탈로프로테이나제의 저해제로서의 설폰아미드유도체 |
| GB0011409D0 (en) * | 2000-05-11 | 2000-06-28 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| EP2241328A1 (en) | 2000-05-12 | 2010-10-20 | Immunex Corporation | Interleukin-1 inhibitors in the treatment of diseases |
| JP2001322977A (ja) * | 2000-05-12 | 2001-11-20 | Kotobuki Seiyaku Kk | ピペコリン酸誘導体及びその製造方法並びにこれを含有する医薬組成物 |
| IL145209A0 (en) | 2000-09-06 | 2002-06-30 | Pfizer Prod Inc | Pharmaceutical combinations for the treatment of stroke and traumatic brain injury |
| SE0003795D0 (sv) | 2000-10-20 | 2000-10-20 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutically useful compounds |
| CA2433800C (en) | 2001-01-05 | 2016-09-13 | Pfizer Inc. | Antibodies to insulin-like growth factor i receptor |
| FR2819252A1 (fr) * | 2001-01-11 | 2002-07-12 | Servier Lab | Nouveaux derives d'acide hydroxamique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| MXPA01013326A (es) | 2001-02-14 | 2002-08-26 | Warner Lambert Co | Bifenil sulfonamidas utiles como inhibisdores de metaloproteinasa de matriz. |
| JP4365102B2 (ja) | 2001-04-26 | 2009-11-18 | コーロン ライフ サイエンス インク | 新規なスルホンアミド誘導体、その中間体化合物、及びその製造方法、並びにスルホンアミド誘導体を含む薬剤学的組成物 |
| WO2003000194A2 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-03 | Pfizer Inc. | Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents |
| TR201809008T4 (tr) | 2001-06-26 | 2018-07-23 | Amgen Fremont Inc | Opgl ye karşi antikorlar. |
| JP2005507937A (ja) | 2001-11-01 | 2005-03-24 | ワイス・ホールディングズ・コーポレイション | マトリックスメタロプロテイナーゼおよびｔａｃｅ阻害剤としてのアレンアリールスルホンアミドヒドロキサム酸 |
| AR039067A1 (es) | 2001-11-09 | 2005-02-09 | Pfizer Prod Inc | Anticuerpos para cd40 |
| BR0308162A (pt) * | 2002-03-01 | 2004-12-07 | Pfizer | Derivados de indolil-uréia de tienopiridinas úteis como agentes antiangiogênicos e métodos para o seu uso |
| PL401637A1 (pl) | 2002-03-13 | 2013-05-27 | Array Biopharma Inc. | N3 alkilowane pochodne benzimidazolu jako inhibitory MEK |
| GB0208176D0 (en) * | 2002-04-09 | 2002-05-22 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JP4718172B2 (ja) | 2002-06-12 | 2011-07-06 | シンフォニー エボルーション， インク． | ヒトａｄａｍ−１０インヒビター |
| UA77303C2 (en) | 2002-06-14 | 2006-11-15 | Pfizer | Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use |
| US20040186160A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-09-23 | Sugen, Inc. | Hexahydro-cyclohepta-pyrrole oxindole as potent kinase inhibitors |
| PL377713A1 (pl) * | 2002-12-19 | 2006-02-06 | Pfizer Inc. | Związki 2-(1H-indazol-6-iloamino)benzamidowe jako inhibitory kinaz białkowych użyteczne w leczeniu chorób oczu |
| AU2003304456A1 (en) | 2002-12-23 | 2005-03-16 | Wyeth Holdings Corporation | Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid tace and matrix metalloproteinase inhibitors |
| WO2004060425A2 (en) * | 2002-12-27 | 2004-07-22 | Angiotech International Ag | Compositions and methods of using collagen and mmpi |
| WO2004060346A2 (en) | 2002-12-30 | 2004-07-22 | Angiotech International Ag | Drug delivery from rapid gelling polymer composition |
| AP2114A (en) | 2003-02-26 | 2010-03-04 | Sugen Inc | Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors |
| JP2006522087A (ja) * | 2003-04-03 | 2006-09-28 | ファイザー・インク | Ａｇ０１３７３６を含んでなる剤形 |
| US7892563B2 (en) | 2003-05-20 | 2011-02-22 | Wyeth Holdings Corporation | Methods for treatment of severe acute respiratory syndrome (SARS) |
| HN2004000285A (es) * | 2003-08-04 | 2006-04-27 | Pfizer Prod Inc | ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET |
| PT1656391E (pt) | 2003-08-13 | 2010-12-06 | Pfizer Prod Inc | Anticorpos humanos modificados contra igf-ir |
| BRPI0414011A (pt) * | 2003-08-29 | 2006-10-24 | Pfizer | naftalencarboxamidas e seus derivados úteis como novos agentes antiangiogênicos |
| ATE412655T1 (de) | 2003-08-29 | 2008-11-15 | Pfizer | Als neue antiangiogene mittel geeignete thienopyridinphenylacetamide und derivate davon |
| US7144907B2 (en) | 2003-09-03 | 2006-12-05 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof |
| AR045563A1 (es) * | 2003-09-10 | 2005-11-02 | Warner Lambert Co | Anticuerpos dirigidos a m-csf |
| WO2005051302A2 (en) | 2003-11-19 | 2005-06-09 | Array Biopharma Inc. | Bicyclic inhibitors of mek and methods of use thereof |
| DE602004028150D1 (de) * | 2003-11-26 | 2010-08-26 | Pfizer Prod Inc | Aminopyrazolderivate als gsk-3-inhibitoren |
| DE102004004974A1 (de) * | 2004-01-31 | 2005-08-18 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Thieno-Iminosäure-Derivate als Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen |
| US20060002929A1 (en) * | 2004-03-23 | 2006-01-05 | Khare Sanjay D | Monoclonal antibodies |
| WO2005094830A1 (en) * | 2004-03-30 | 2005-10-13 | Pfizer Products Inc. | Combinations of signal transduction inhibitors |
| US7680596B2 (en) * | 2004-04-06 | 2010-03-16 | Honda Motor Co., Ltd. | Route calculation method for a vehicle navigation system |
| JP2008506681A (ja) * | 2004-07-16 | 2008-03-06 | ファイザー・プロダクツ・インク | 抗ｉｇｆ−１ｒ抗体を用いる非血液性の悪性腫瘍の併用療法 |
| WO2006021886A1 (en) * | 2004-08-26 | 2006-03-02 | Pfizer Inc. | Aminoheteroaryl compounds as protein tyrosine kinase inhibitors |
| EP1784396B8 (en) * | 2004-08-26 | 2011-04-20 | Pfizer Inc. | Pyrazole-substituted aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors |
| DK1786785T3 (da) | 2004-08-26 | 2010-05-31 | Pfizer | Enantiomerisk rene aminoheteroaryl-forbindelser som proteinkinasehæmmere |
| US20060107555A1 (en) * | 2004-11-09 | 2006-05-25 | Curtis Marc D | Universal snow plow adapter |
| MY146381A (en) | 2004-12-22 | 2012-08-15 | Amgen Inc | Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies |
| US7429667B2 (en) | 2005-01-20 | 2008-09-30 | Ardea Biosciences, Inc. | Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors |
| KR20080019236A (ko) | 2005-05-18 | 2008-03-03 | 어레이 바이오파마 인크. | Ｍｅｋ의 헤테로시클릭 억제제 및 그의 사용 방법 |
| US8101799B2 (en) * | 2005-07-21 | 2012-01-24 | Ardea Biosciences | Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK |
| AU2006292278B2 (en) | 2005-09-20 | 2012-03-08 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
| TWI405756B (zh) | 2005-12-21 | 2013-08-21 | Array Biopharma Inc | 新穎硫酸氫鹽 |
| WO2007121269A2 (en) | 2006-04-11 | 2007-10-25 | Ardea Biosciences, Inc. | N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors |
| ATE483463T1 (de) | 2006-04-18 | 2010-10-15 | Ardea Biosciences Inc | Pyridonsulfonamide und pyridonsulfamide als mek- hemmer |
| JP2010513263A (ja) | 2006-12-15 | 2010-04-30 | ファイザー・プロダクツ・インク | ベンズイミダゾール誘導体 |
| JP5491199B2 (ja) | 2007-01-19 | 2014-05-14 | アルデア バイオサイエンシズ，インコーポレイティド | Ｍｅｋのインヒビター |
| WO2008129380A1 (en) | 2007-04-18 | 2008-10-30 | Pfizer Products Inc. | Sulfonyl amide derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
| US8509487B2 (en) * | 2007-04-19 | 2013-08-13 | Avago Technologies General Ip (Singapore) Pte. Ltd. | System and method for optically measuring a parameter of an object |
| CA2723470C (en) * | 2007-05-07 | 2013-12-03 | Hale Biopharma Ventures, Llc | Nasal administration of benzodiazepines |
| US8530463B2 (en) * | 2007-05-07 | 2013-09-10 | Hale Biopharma Ventures Llc | Multimodal particulate formulations |
| CA2694646C (en) | 2007-07-30 | 2017-09-05 | Ardea Biosciences, Inc. | Combinations of mek inhibitors and raf kinase inhibitors and uses thereof |
| CN101945870B (zh) | 2007-12-19 | 2012-10-03 | 健泰科生物技术公司 | 5-苯氨基咪唑并吡啶和使用方法 |
| CN101945875B (zh) | 2007-12-21 | 2013-04-24 | 健泰科生物技术公司 | 氮杂吲嗪及其使用方法 |
| EP3613743B1 (en) | 2008-01-04 | 2022-03-16 | Intellikine, LLC | Processes for the preparation of 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine derivatives |
| US8193182B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-06-05 | Intellikine, Inc. | Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof |
| US8637542B2 (en) | 2008-03-14 | 2014-01-28 | Intellikine, Inc. | Kinase inhibitors and methods of use |
| CA2756690C (en) | 2008-03-28 | 2016-08-16 | Hale Biopharma Ventures, Llc | Administration of benzodiazepine compositions |
| WO2009158432A2 (en) | 2008-06-27 | 2009-12-30 | Amgen Inc. | Ang-2 inhibition to treat multiple sclerosis |
| CN102124009B (zh) | 2008-07-08 | 2014-07-23 | 因特利凯公司 | 激酶抑制剂及其使用方法 |
| US8476410B2 (en) | 2008-10-16 | 2013-07-02 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Fully human antibodies to high molecular weight-melanoma associated antigen and uses thereof |
| US8476431B2 (en) | 2008-11-03 | 2013-07-02 | Itellikine LLC | Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use |
| JP5977522B2 (ja) | 2009-02-05 | 2016-08-24 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 新規ベンゾジアゼピン誘導体 |
| AU2010210986A1 (en) * | 2009-02-09 | 2011-08-25 | Supergen, Inc. | Pyrrolopyrimidinyl Axl kinase inhibitors |
| EP2400985A2 (en) | 2009-02-25 | 2012-01-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination of an either an anti-igf-1r antibody or an igf binding protein and a small molecule igf-1r kinase inhibitor |
| EP2400990A2 (en) | 2009-02-26 | 2012-01-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo |
| WO2010099138A2 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
| TW201035088A (en) | 2009-02-27 | 2010-10-01 | Supergen Inc | Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors |
| US8465912B2 (en) | 2009-02-27 | 2013-06-18 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
| EP2401614A1 (en) | 2009-02-27 | 2012-01-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
| CA2756566A1 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Ardea Biosciences, Inc. | Dihydropyridin sulfonamides as mek inhibitors |
| CA2760791C (en) | 2009-05-07 | 2017-06-20 | Intellikine, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US20120128670A1 (en) | 2009-07-31 | 2012-05-24 | OSI Pharmaceuticals, LLC | mTOR INHIBITOR AND ANGIOGENESIS INHIBITOR COMBINATION THERAPY |
| EP2467141B1 (en) | 2009-08-17 | 2018-10-31 | Intellikine, LLC | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| WO2011027249A2 (en) | 2009-09-01 | 2011-03-10 | Pfizer Inc. | Benzimidazole derivatives |
| WO2011047055A2 (en) | 2009-10-13 | 2011-04-21 | Allostem Therapeutics Llc | Novel mek inhibitors, useful in the treatment of diseases |
| WO2011049625A1 (en) | 2009-10-20 | 2011-04-28 | Mansour Samadpour | Method for aflatoxin screening of products |
| EA027123B1 (ru) | 2009-11-05 | 2017-06-30 | Ризен Фармасьютикалз С.А. | Ингибиторы киназы pi3k |
| JP5841072B2 (ja) | 2010-02-10 | 2016-01-06 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | Ｃｄ２０抗体およびその使用 |
| ES2753748T3 (es) | 2010-02-12 | 2020-04-14 | Pfizer | Sales y polimorfos de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino}metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona |
| CA2783656A1 (en) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
| EP2542893A2 (en) | 2010-03-03 | 2013-01-09 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
| EP2571878B1 (en) | 2010-05-17 | 2018-10-17 | Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. | Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridine compounds as modulators of protein kinases |
| US8604032B2 (en) | 2010-05-21 | 2013-12-10 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation |
| CN103068851B (zh) | 2010-06-16 | 2015-03-11 | 高等教育联邦***-匹兹堡大学 | 内质蛋白的抗体及其用途 |
| WO2012052948A1 (en) | 2010-10-20 | 2012-04-26 | Pfizer Inc. | Pyridine- 2- derivatives as smoothened receptor modulators |
| GB201018602D0 (en) | 2010-11-04 | 2010-12-22 | Vib Vzw | MMP8 inactivating antigen binding proteins |
| WO2012064973A2 (en) | 2010-11-10 | 2012-05-18 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| TWI674262B (zh) | 2011-01-10 | 2019-10-11 | 美商英菲尼提製藥股份有限公司 | 製備異喹啉酮之方法及異喹啉酮之固體形式 |
| US20140037642A1 (en) | 2011-02-02 | 2014-02-06 | Amgen Inc. | Methods and compositions relating to inhibition of igf-1r |
| SG10201601046QA (en) | 2011-02-15 | 2016-03-30 | Immunogen Inc | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
| US20120214830A1 (en) | 2011-02-22 | 2012-08-23 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma |
| EP2678016B1 (en) | 2011-02-23 | 2016-08-10 | Intellikine, LLC | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US9150644B2 (en) | 2011-04-12 | 2015-10-06 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II |
| DK2699598T3 (en) | 2011-04-19 | 2019-04-23 | Pfizer | COMBINATIONS OF ANTI-4-1BB ANTIBODIES AND ADCC-INducing ANTIBODIES FOR TREATMENT OF CANCER |
| WO2012149014A1 (en) | 2011-04-25 | 2012-11-01 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
| CN107337659A (zh) | 2011-05-04 | 2017-11-10 | 理森制药股份公司 | 作为蛋白激酶调节剂的新颖化合物 |
| EP3415139B8 (en) | 2011-06-14 | 2022-05-18 | Neurelis, Inc. | Administration of benzodiazepine |
| KR20140063605A (ko) | 2011-07-19 | 2014-05-27 | 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 헤테로사이클릭 화합물 및 그의 용도 |
| AU2012284088B2 (en) | 2011-07-19 | 2015-10-08 | Infinity Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| EP3812387A1 (en) | 2011-07-21 | 2021-04-28 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Heterocyclic protein kinase inhibitors |
| RU2014111823A (ru) | 2011-08-29 | 2015-10-10 | Инфинити Фармасьютикалз, Инк. | Гетероциклические соединения и их применения |
| CA2847540C (en) | 2011-09-22 | 2016-05-17 | Pfizer Inc. | Pyrrolopyrimidine and purine derivatives |
| WO2013049332A1 (en) | 2011-09-29 | 2013-04-04 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use |
| EP3275902A1 (en) | 2011-10-04 | 2018-01-31 | IGEM Therapeutics Limited | Ige anti-hmw-maa antibody |
| AU2012335247A1 (en) | 2011-11-08 | 2014-05-29 | Pfizer Inc. | Methods of treating inflammatory disorders using anti-M-CSF antibodies |
| EP2817004B1 (en) | 2012-02-22 | 2018-04-11 | The Regents of The University of Colorado, A Body Corporate | Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof |
| US9452215B2 (en) | 2012-02-22 | 2016-09-27 | The Regents Of The University Of Colorado | Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof |
| AP3908A (en) | 2012-03-30 | 2016-11-24 | Rhizen Pharmaceuticals Sa | Novel 3,5-disubstituted-3H-imidazo[4,5-B]pyridine and 3,5-disubstituted-3H-[1,2,3]triazolo [4,5-B] pyridine compounds as modulators of C-met protein kinases |
| WO2013152252A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
| US8940742B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-01-27 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| EP2859017B1 (en) | 2012-06-08 | 2019-02-20 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use |
| US9732161B2 (en) | 2012-06-26 | 2017-08-15 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified Fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use |
| WO2014031566A1 (en) | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
| KR102182800B1 (ko) | 2012-08-31 | 2020-11-25 | 서트로 바이오파마, 인크. | 아지도 기를 포함하는 변형된 아미노산 |
| EP2909181B1 (en) | 2012-10-16 | 2017-08-09 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Pkm2 modulators and methods for their use |
| NZ744567A (en) | 2012-11-01 | 2020-03-27 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators |
| EP2961434A2 (en) | 2013-02-28 | 2016-01-06 | ImmunoGen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
| US9901647B2 (en) | 2013-02-28 | 2018-02-27 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
| EP2970205B1 (en) | 2013-03-14 | 2019-05-08 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Jak2 and alk2 inhibitors and methods for their use |
| UY35464A (es) | 2013-03-15 | 2014-10-31 | Araxes Pharma Llc | Inhibidores covalentes de kras g12c. |
| TW201524952A (zh) | 2013-03-15 | 2015-07-01 | Araxes Pharma Llc | Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之共價抑制劑 |
| CN105246482A (zh) | 2013-03-15 | 2016-01-13 | 因特利凯有限责任公司 | 激酶抑制剂的组合及其用途 |
| US9745319B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-08-29 | Araxes Pharma Llc | Irreversible covalent inhibitors of the GTPase K-Ras G12C |
| NZ629037A (en) | 2013-03-15 | 2017-04-28 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same |
| RU2019134551A (ru) | 2013-05-30 | 2019-11-22 | Инфинити Фармасьютикалз, Инк. | Лечение злокачественных опухолей с использованием модуляторов изоформ pi3-киназы |
| WO2014194030A2 (en) | 2013-05-31 | 2014-12-04 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
| US9764039B2 (en) | 2013-07-10 | 2017-09-19 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use |
| PT3052096T (pt) | 2013-10-03 | 2018-04-04 | Kura Oncology Inc | Inibidores de erk e métodos de utilização |
| WO2015051241A1 (en) | 2013-10-04 | 2015-04-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| HUE057734T2 (hu) | 2013-10-04 | 2022-06-28 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Heterociklusos vegyületek és alkalmazásuk |
| JO3805B1 (ar) | 2013-10-10 | 2021-01-31 | Araxes Pharma Llc | مثبطات كراس جي12سي |
| JP6559123B2 (ja) | 2013-10-10 | 2019-08-14 | アラクセス ファーマ エルエルシー | Ｋｒａｓｇ１２ｃの阻害剤 |
| US9840493B2 (en) | 2013-10-11 | 2017-12-12 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use |
| US20160244452A1 (en) | 2013-10-21 | 2016-08-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| UA115388C2 (uk) | 2013-11-21 | 2017-10-25 | Пфайзер Інк. | 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань |
| WO2015155624A1 (en) | 2014-04-10 | 2015-10-15 | Pfizer Inc. | Dihydropyrrolopyrimidine derivatives |
| WO2015168079A1 (en) | 2014-04-29 | 2015-11-05 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors |
| MX2016014143A (es) | 2014-04-30 | 2017-02-15 | Pfizer | Derivados de diheterociclo enlazado a cicloalquilo. |
| CA2949793C (en) | 2014-06-19 | 2024-02-27 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryl compounds for kinase inhibition |
| WO2016001789A1 (en) | 2014-06-30 | 2016-01-07 | Pfizer Inc. | Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer |
| CN106999578B (zh) | 2014-07-31 | 2022-03-04 | 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) | 针对epha4的人类单克隆抗体和其用途 |
| JO3556B1 (ar) | 2014-09-18 | 2020-07-05 | Araxes Pharma Llc | علاجات مدمجة لمعالجة السرطان |
| WO2016049568A1 (en) | 2014-09-25 | 2016-03-31 | Araxes Pharma Llc | Methods and compositions for inhibition of ras |
| ES2826443T3 (es) | 2014-09-25 | 2021-05-18 | Araxes Pharma Llc | Inhibidores de proteínas mutantes KRAS G12C |
| WO2016054491A1 (en) | 2014-10-03 | 2016-04-07 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| JP6621477B2 (ja) | 2014-12-18 | 2019-12-18 | ファイザー・インク | ピリミジンおよびトリアジン誘導体ならびにａｘｌ阻害薬としてのそれらの使用 |
| TW201702232A (zh) | 2015-04-10 | 2017-01-16 | 亞瑞克西斯製藥公司 | 經取代之喹唑啉化合物及其使用方法 |
| CA2982360A1 (en) | 2015-04-15 | 2016-10-20 | Liansheng Li | Fused-tricyclic inhibitors of kras and methods of use thereof |
| KR20180018507A (ko) | 2015-04-20 | 2018-02-21 | 톨레로 파마수티컬스, 인크. | 미토콘드리아 프로파일링에 의한 알보시딥에 대한 반응 예측 |
| WO2016178876A2 (en) | 2015-05-01 | 2016-11-10 | Cocrystal Pharma, Inc. | Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer |
| MX2017014645A (es) | 2015-05-18 | 2018-01-23 | Tolero Pharmaceuticals Inc | Profarmacos de alvocidib que tienen una biodisponibilidad aumentada. |
| WO2016197027A1 (en) | 2015-06-04 | 2016-12-08 | Kura Oncology, Inc. | Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with mll proteins |
| AR104020A1 (es) | 2015-06-04 | 2017-06-21 | Kura Oncology Inc | Métodos y composiciones para inhibir la interacción de menina con proteínas mill |
| WO2017009751A1 (en) | 2015-07-15 | 2017-01-19 | Pfizer Inc. | Pyrimidine derivatives |
| US10144724B2 (en) | 2015-07-22 | 2018-12-04 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof |
| WO2017024073A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies for treatment of cancer |
| US10875842B2 (en) | 2015-09-28 | 2020-12-29 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
| WO2017058805A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| WO2017058728A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| US10975071B2 (en) | 2015-09-28 | 2021-04-13 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
| EP3356339A1 (en) | 2015-09-28 | 2018-08-08 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| WO2017058792A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| WO2017058768A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| WO2017070256A2 (en) | 2015-10-19 | 2017-04-27 | Araxes Pharma Llc | Method for screening inhibitors of ras |
| TW201726656A (zh) | 2015-11-16 | 2017-08-01 | 亞瑞克西斯製藥公司 | 包含經取代雜環基團之２－經取代喹唑啉化合物及其使用方法 |
| KR20180100125A (ko) | 2015-12-03 | 2018-09-07 | 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. | Mtap 널 암을 치료하기 위한 mat2a 억제제 |
| WO2017100546A1 (en) | 2015-12-09 | 2017-06-15 | Araxes Pharma Llc | Methods for preparation of quinazoline derivatives |
| KR20180104106A (ko) | 2016-01-27 | 2018-09-19 | 서트로 바이오파마, 인크. | anti-CD74 항체 접합체, anti-CD74 항체 접합체를 포함하는 조성물 및 anti-CD74 항체 접합체의 이용 방법 |
| RS64261B1 (sr) | 2016-03-16 | 2023-07-31 | Kura Oncology Inc | Supstituisani derivati tieno[2,3-d]pirimidina kao inhibitori menin-mll i načini upotrebe |
| BR112018068702A2 (pt) | 2016-03-16 | 2019-01-15 | Kura Oncology Inc | inibidores bicíclicos em ponte de menin-mll e métodos de uso |
| WO2017172979A1 (en) | 2016-03-30 | 2017-10-05 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use |
| JP2019516700A (ja) | 2016-05-12 | 2019-06-20 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | Ａｓｈ１ｌ阻害剤及びそれを用いた治療方法 |
| WO2017201302A1 (en) | 2016-05-18 | 2017-11-23 | The University Of Chicago | Btk mutation and ibrutinib resistance |
| WO2017214269A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US10646488B2 (en) | 2016-07-13 | 2020-05-12 | Araxes Pharma Llc | Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof |
| AU2017321973A1 (en) | 2016-09-02 | 2019-03-07 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Composition and methods of treating B cell disorders |
| WO2018064510A1 (en) | 2016-09-29 | 2018-04-05 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| WO2018068017A1 (en) | 2016-10-07 | 2018-04-12 | Araxes Pharma Llc | Heterocyclic compounds as inhibitors of ras and methods of use thereof |
| WO2018094275A1 (en) | 2016-11-18 | 2018-05-24 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors |
| WO2018098352A2 (en) | 2016-11-22 | 2018-05-31 | Jun Oishi | Targeting kras induced immune checkpoint expression |
| CN110234659A (zh) | 2016-12-19 | 2019-09-13 | 特雷罗药物股份有限公司 | 用于敏感性分析的分析肽和方法 |
| MA47107B1 (fr) | 2016-12-22 | 2021-11-30 | Amgen Inc | Dérivés de benzisothiazole, isothiazolo[3,4-b]pyridine, quinazoline, phthalazine, pyrido[2,3-d]pyridazine et pyrido[2,3-d]pyrimidine en tant qu'inhibiteurs de kras g12c pour le traitement de cancer du poumon, du pancréas ou de l'intestin |
| EP3573970A1 (en) | 2017-01-26 | 2019-12-04 | Araxes Pharma LLC | 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer |
| CN110461872B (zh) | 2017-01-26 | 2023-09-26 | 再鼎医药(上海)有限公司 | Cd47抗原结合单元及其用途 |
| JP7327802B2 (ja) | 2017-01-26 | 2023-08-16 | アラクセス ファーマ エルエルシー | 縮合ヘテロ－ヘテロ二環式化合物およびその使用方法 |
| US11274093B2 (en) | 2017-01-26 | 2022-03-15 | Araxes Pharma Llc | Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof |
| US11279689B2 (en) | 2017-01-26 | 2022-03-22 | Araxes Pharma Llc | 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1 yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as KRAS G12C modulators for treating cancer |
| EP3573964A1 (en) | 2017-01-26 | 2019-12-04 | Araxes Pharma LLC | Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof |
| US20200385364A1 (en) | 2017-01-26 | 2020-12-10 | Araxes Pharma Llc | Fused n-heterocyclic compounds and methods of use thereof |
| US11944627B2 (en) | 2017-03-24 | 2024-04-02 | Kura Oncology, Inc. | Methods for treating hematological malignancies and Ewing's sarcoma |
| JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
| JP2020521741A (ja) | 2017-05-25 | 2020-07-27 | アラクセス ファーマ エルエルシー | がんの処置のための化合物およびその使用の方法 |
| EP3630747A1 (en) | 2017-05-25 | 2020-04-08 | Araxes Pharma LLC | Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras |
| BR112019024674A2 (pt) | 2017-05-25 | 2020-06-16 | Araxes Pharma Llc | Inibidores covalentes da kras |
| US11542248B2 (en) | 2017-06-08 | 2023-01-03 | Kura Oncology, Inc. | Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins |
| EP3658588A1 (en) | 2017-07-26 | 2020-06-03 | Sutro Biopharma, Inc. | Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma |
| IL272512B (en) | 2017-09-08 | 2022-07-01 | Amgen Inc | kras g12c inhibitors and methods of using them |
| US11497756B2 (en) | 2017-09-12 | 2022-11-15 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib |
| EP3684814A1 (en) | 2017-09-18 | 2020-07-29 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-folate receptor alpha antibody conjugates and their uses |
| TW201920170A (zh) | 2017-09-20 | 2019-06-01 | 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 | 經取代之menin-mll 抑制劑及使用方法 |
| US20200237766A1 (en) | 2017-10-13 | 2020-07-30 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Pkm2 activators in combination with reactive oxygen species for treatment of cancer |
| JP7424637B2 (ja) | 2017-11-10 | 2024-01-30 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | Ａｓｈ１ｌ分解剤及びそれを用いた治療方法 |
| JP7414282B2 (ja) | 2017-12-07 | 2024-01-16 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | Ｎｓｄファミリー阻害物質及びそれによる治療の方法 |
| BR112020020246A8 (pt) | 2018-04-05 | 2022-10-18 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc | Inibidores de cinase axl e uso dos mesmos |
| MX2020011582A (es) | 2018-05-04 | 2020-11-24 | Amgen Inc | Inhibidores de kras g12c y metodos para su uso. |
| CA3098574A1 (en) | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
| US10988485B2 (en) | 2018-05-10 | 2021-04-27 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
| ES2938987T3 (es) | 2018-06-01 | 2023-04-18 | Amgen Inc | Inhibidores de KRAS G12c y métodos de uso de los mismos |
| CN112533581A (zh) | 2018-06-07 | 2021-03-19 | 密歇根大学董事会 | Prc1抑制剂及用其进行治疗的方法 |
| US20190375749A1 (en) | 2018-06-11 | 2019-12-12 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
| US11285156B2 (en) | 2018-06-12 | 2022-03-29 | Amgen Inc. | Substituted piperazines as KRAS G12C inhibitors |
| CN112512597A (zh) | 2018-07-26 | 2021-03-16 | 大日本住友制药肿瘤公司 | 用于治疗与acvr1表达异常相关的疾病的方法以及用于此的acvr1抑制剂 |
| WO2020028706A1 (en) | 2018-08-01 | 2020-02-06 | Araxes Pharma Llc | Heterocyclic spiro compounds and methods of use thereof for the treatment of cancer |
| EP3852811A1 (en) | 2018-09-17 | 2021-07-28 | Sutro Biopharma, Inc. | Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates |
| CN113207291A (zh) | 2018-10-24 | 2021-08-03 | 亚瑞克西斯制药公司 | 2-(2-丙烯酰基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-6-(1h-吲唑-4-基)苄腈衍生物及相关化合物作为用于抑制肿瘤转移的g12c突变kras蛋白的抑制剂 |
| JP2020090482A (ja) | 2018-11-16 | 2020-06-11 | アムジエン・インコーポレーテツド | Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法 |
| WO2020106640A1 (en) | 2018-11-19 | 2020-05-28 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
| JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
| MX2021005924A (es) | 2018-11-29 | 2021-06-30 | Araxes Pharma Llc | Compuestos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento del cancer. |
| CA3119807A1 (en) | 2018-12-04 | 2020-06-11 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Cdk9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer |
| CA3123871A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
| MX2021007158A (es) | 2018-12-20 | 2021-08-16 | Amgen Inc | Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a. |
| WO2020132651A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
| EP3898592A1 (en) | 2018-12-20 | 2021-10-27 | Amgen Inc. | Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors |
| CA3127502A1 (en) | 2019-02-12 | 2020-08-20 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors |
| KR20210146288A (ko) | 2019-03-01 | 2021-12-03 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | 이환식 헤테로사이클릴 화합물 및 이의 용도 |
| WO2020180768A1 (en) | 2019-03-01 | 2020-09-10 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof |
| JP2022525149A (ja) | 2019-03-20 | 2022-05-11 | スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド | ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病（ａｍｌ）の処置 |
| KR20210141621A (ko) | 2019-03-22 | 2021-11-23 | 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. | Pkm2 조정제를 포함하는 조성물 및 그를 사용한 치료 방법 |
| WO2020227105A1 (en) | 2019-05-03 | 2020-11-12 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-bcma antibody conjugates |
| EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
| BR112021023277A2 (pt) | 2019-05-21 | 2022-01-04 | Amgen Inc | Formas em estado sólido |
| JP2022539208A (ja) | 2019-07-03 | 2022-09-07 | スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド | チロシンキナーゼ非受容体１（ｔｎｋ１）阻害剤およびその使用 |
| JP2022542394A (ja) | 2019-08-02 | 2022-10-03 | アムジエン・インコーポレーテツド | Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド |
| CA3146693A1 (en) | 2019-08-02 | 2021-02-11 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
| AU2020325115A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-03-17 | Amgen Inc. | Pyridine derivatives as KIF18A inhibitors |
| AU2020324406A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-03-17 | Amgen Inc. | KIF18A inhibitors |
| WO2021067215A1 (en) | 2019-09-30 | 2021-04-08 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Piperidine compounds as menin inhibitors |
| MX2022004656A (es) | 2019-10-24 | 2022-05-25 | Amgen Inc | Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer. |
| WO2021086833A1 (en) | 2019-10-28 | 2021-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Small molecule inhibitors of kras g12c mutant |
| CN115551500A (zh) | 2019-10-31 | 2022-12-30 | 大鹏药品工业株式会社 | 4-氨基丁-2-烯酰胺衍生物及其盐 |
| CN114867735A (zh) | 2019-11-04 | 2022-08-05 | 锐新医药公司 | Ras抑制剂 |
| AU2020379734A1 (en) | 2019-11-04 | 2022-05-05 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
| TW202132315A (zh) | 2019-11-04 | 2021-09-01 | 美商銳新醫藥公司 | Ras 抑制劑 |
| CN114901662A (zh) | 2019-11-08 | 2022-08-12 | 锐新医药公司 | 双环杂芳基化合物及其用途 |
| AR120456A1 (es) | 2019-11-14 | 2022-02-16 | Amgen Inc | Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras |
| US20230192681A1 (en) | 2019-11-14 | 2023-06-22 | Amgen Inc. | Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound |
| CN114980976A (zh) | 2019-11-27 | 2022-08-30 | 锐新医药公司 | 共价ras抑制剂及其用途 |
| WO2021106231A1 (en) | 2019-11-29 | 2021-06-03 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation |
| CA3163703A1 (en) | 2020-01-07 | 2021-07-15 | Steve Kelsey | Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer |
| WO2021155006A1 (en) | 2020-01-31 | 2021-08-05 | Les Laboratoires Servier Sas | Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof |
| WO2021178597A1 (en) | 2020-03-03 | 2021-09-10 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use |
| TW202204333A (zh) | 2020-04-08 | 2022-02-01 | 美商阿吉歐斯製藥公司 | Menin抑制劑及治療癌症之使用方法 |
| WO2021207310A1 (en) | 2020-04-08 | 2021-10-14 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Menin inhibitors and methods of use for treating cancer |
| WO2021215544A1 (en) | 2020-04-24 | 2021-10-28 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Kras g12d protein inhibitors |
| US20230181536A1 (en) | 2020-04-24 | 2023-06-15 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c |
| CN115916194A (zh) | 2020-06-18 | 2023-04-04 | 锐新医药公司 | 用于延迟、预防和治疗针对ras抑制剂的获得性抗性的方法 |
| CA3185209A1 (en) | 2020-07-10 | 2021-01-27 | Alyssa WINKLER | Gas41 inhibitors and methods of use thereof |
| JP7373664B2 (ja) | 2020-07-15 | 2023-11-02 | 大鵬薬品工業株式会社 | 腫瘍の治療に使用されるピリミジン化合物を含む組み合わせ |
| CN116209438A (zh) | 2020-09-03 | 2023-06-02 | 锐新医药公司 | 使用sos1抑制剂治疗具有shp2突变的恶性疾病 |
| CN116457358A (zh) | 2020-09-15 | 2023-07-18 | 锐新医药公司 | 作为ras抑制剂以治疗癌症的吲哚衍生物 |
| TW202237119A (zh) | 2020-12-10 | 2022-10-01 | 美商住友製藥腫瘤公司 | Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途 |
| TW202241885A (zh) | 2020-12-22 | 2022-11-01 | 大陸商上海齊魯銳格醫藥研發有限公司 | Ｓｏｓ１抑制劑及其用途 |
| KR20230170039A (ko) | 2021-04-13 | 2023-12-18 | 뉴베일런트, 아이엔씨. | Egfr 돌연변이를 지니는 암을 치료하기 위한 아미노-치환된 헤테로사이클 |
| KR20240004659A (ko) | 2021-04-30 | 2024-01-11 | 셀진 코포레이션 | 감마 세크레타제 억제제(gsi)와 병용하여 항-bcma 항체-약물 접합체(adc)를 사용하는 병용 요법 |
| WO2022235866A1 (en) | 2021-05-05 | 2022-11-10 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
| IL308195A (en) | 2021-05-05 | 2024-01-01 | Revolution Medicines Inc | RAS inhibitors for cancer treatment |
| TW202309052A (zh) | 2021-05-05 | 2023-03-01 | 美商銳新醫藥公司 | Ｒａｓ抑制劑 |
| EP4347041A1 (en) | 2021-05-28 | 2024-04-10 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Small molecule inhibitors of kras mutated proteins |
| AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
| WO2023056589A1 (en) | 2021-10-08 | 2023-04-13 | Servier Pharmaceuticals Llc | Menin inhibitors and methods of use for treating cancer |
| WO2023114954A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
| EP4227307A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-16 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
| WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
| WO2023211812A1 (en) | 2022-04-25 | 2023-11-02 | Nested Therapeutics, Inc. | Heterocyclic derivatives as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors |
| WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
| US20240058465A1 (en) | 2022-06-30 | 2024-02-22 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-ror1 antibody conjugates, compositions comprising anti ror1 antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibody conjugates |
| WO2024010925A2 (en) | 2022-07-08 | 2024-01-11 | Nested Therapeutics, Inc. | Mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5552419A (en) * | 1993-01-06 | 1996-09-03 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids |
| US5455258A (en) * | 1993-01-06 | 1995-10-03 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids |
| US5506242A (en) * | 1993-01-06 | 1996-04-09 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids |
| GB9307956D0 (en) * | 1993-04-17 | 1993-06-02 | Walls Alan J | Hydroxamic acid derivatives |
| WO1997012880A1 (en) * | 1995-10-02 | 1997-04-10 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Pyrimidine derivatives as 5ht2c-receptor antagonists |
-
1995
- 1995-04-20 CA CA002218503A patent/CA2218503C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-20 MX MX9708026A patent/MX9708026A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-04-20 DK DK95914486T patent/DK0821671T3/da active
- 1995-04-20 PT PT95914486T patent/PT821671E/pt unknown
- 1995-04-20 US US08/930,665 patent/US5861510A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-20 WO PCT/IB1995/000279 patent/WO1996033172A1/en active IP Right Grant
- 1995-04-20 JP JP08531575A patent/JP3053222B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-20 EP EP95914486A patent/EP0821671B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-20 ES ES95914486T patent/ES2153031T4/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-20 DE DE69519751T patent/DE69519751T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-20 AT AT95914486T patent/ATE198326T1/de not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-04-08 TW TW085104081A patent/TW418197B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-04-11 IL IL11786896A patent/IL117868A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-04-18 PL PL96313832A patent/PL184847B1/pl unknown
- 1996-04-18 TR TR96/00322A patent/TR199600322A2/xx unknown
- 1996-04-19 CZ CZ19961130A patent/CZ287551B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-19 SG SG1996009310A patent/SG43350A1/en unknown
- 1996-04-19 ZA ZA9603130A patent/ZA963130B/xx unknown
- 1996-04-19 RU RU96107681/04A patent/RU2146671C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-04-19 CN CN96104999A patent/CN1123566C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-19 NO NO961585A patent/NO306253B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-04-19 NZ NZ286417A patent/NZ286417A/en unknown
- 1996-04-19 BR BR9602001A patent/BR9602001A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-04-22 AU AU50802/96A patent/AU694635B2/en not_active Ceased
-
1997
- 1997-10-16 FI FI973974A patent/FI973974A/fi not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-11-30 KR KR1019980051901A patent/KR100219976B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-04-03 CN CN00104599A patent/CN1304930A/zh active Pending
- 2000-05-31 AR ARP000102693A patent/AR020861A2/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-02-01 GR GR20010400172T patent/GR3035347T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2146671C1 (ru) | Производные арилсульфонилгидроксамовой кислоты | |
| US6599890B1 (en) | Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives | |
| KR100269046B1 (ko) | 아릴설포닐아미노 하이드록삼산 유도체 | |
| AP733A (en) | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives. | |
| AP826A (en) | Arysulfonylamino hydroxamic acid derivatives. | |
| EP0895988B1 (en) | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives | |
| US6380219B1 (en) | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives | |
| AU776171B2 (en) | Alpha-amino-beta-sulfonyl hydroxamic acid compounds | |
| US6509337B1 (en) | Arylsulfonyl Hydroxamic Acid derivatives as MMP and TNF inhibitors | |
| KR100194258B1 (ko) | 아릴설포닐 하이드록삼산 유도체 | |
| CZ9902833A3 (cs) | Deriváty arylsulfonylhydroxamových kyselin, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení | |
| MXPA99001808A (en) | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20040420 |