MXPA01013172A - Inhibidores sulfonamida de metaloproteinasa de matriz. - Google Patents

Inhibidores sulfonamida de metaloproteinasa de matriz.

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Abstract

Inhibidores de la metaloproteinasa de matriz son sulfonamidas ciclicas substituidas por triciclicas de la formula (ver formula) o una sal farmaceuticamente aceptable de las mismas en donde R1 y R2 incluyen hidrogeno, alquilo y alquilo substituido; R3 y R4 incluyen hidrogeno, halo y alquilo; X es OH o NHOH, V es O, S, SO2, NR5 o CH2, R5 es un hidrogeno o alquilo y Z es (CH2)n, en donde n es un entero de 0 hasta 2.

Description

INHIBIDORES SULFONAMIDA DE METALOPROTEINASA DE MATRIZ CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a un grupo de compuestos cíclicos sulfonamida y sus derivados que inhiben las enzimas metaloproteinasa de matriz y son así útiles para tratar enfermedades que resultan del rompimiento del tejido, como son las fallas cardiacas, esclerosis múltiple, artritis, arteriosclerosis y osteoporosis.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las metaloproteinasas de matriz (en ocasiones citadas como MMPs) son enzimas de ocurrencia natural encontradas en la mayoría de los mamíferos. La sobreexpresión y la activación de MMPs o un mal balance entre MMPs y los inhibidores de MMPs han sido sugeridos como factores en la patogénesis de enfermedades caracterizadas por el rompimiento de la matriz extracelular o los tejidos conectivos.
La estromelisín - 1 y gelatinasa A son miembros de la familia de las metaloproteinasas de matriz (MMPs). Otros miembros incluyen colagenasa de fibroplasto (MMP - 1), colagenasa neutrofil (MMP - 8), gelatinasa B (gelatinasa de 92 kDa) (MMP - 9), estromelisín - 2 (MMP - 2), estromelisín - 3 (MMP - 11 ), matrilisín (MMP - 7), colagenasa 3 (MMP - 13), enzima convertidora de TNF - alfa (TACE) y otras metaloproteínasas de matriz relacionadas con la membrana recién descubiertas (Sato H., Takino T., Okada Y., Cao J., Shinagawa A., Yamamoto E., y Seiki M., Nature, 1994;370:61 - 65). Estas enzimas han sido implicadas en un número de enfermedades que resultan del rompimiento de tejido conectivo, incluso aquellas enfermedades como son la artritis reumática, osteoartritis, osteoporosis, periodontitis, esclerosis múltiple, a -tA¡*~. ^ . . **.-----..***_** . - *ú.ti ~. .:-* *áSw*4m$^*-. *-f p ¡ ^ gingivitis, ulceras epidérmicas de la cornea y gástricas, arteriosclerosis, proliferación neoíntima que conduce a restenosis y fallas cardiacas isquémicas y metástasis de tumor. Un método para prevenir y tratar estas y otras enfermedades se reconoce ahora mediante la inhibición de enzimas de metaloproteinasa, reduciendo y/o eliminando por ende el rompimiento del tejido conectivo que resulta en los estados de enfermedad.
El zinc catalítico en las metaloproteinasas de matriz es típicamente el punto focal para el diseño del inhibidor. La modificación de los substratos mediante la introducción de grupos quelatantes de zinc ha generado potentes inhibidores como son los hidroxamatos peptido y los peptidos que contienen tiol. Los hidroxamatos peptido y los inhibidores endógenos naturales de MMPs (TIMPs) han sido utilizados con éxito en el tratamiento de modelos animales de cáncer e inflamación. Los inhibidores de MMP también han sido utilizados para prevenir y tratar fallas cardíacas congestivas y otras enfermedades cardiovasculares, patente de los Estados Unidos número 5,948,780.
Continua la necesidad de descubrir nuevos compuestos de bajo peso molecular que sean potentes inhibidores de MMP, y que tengan un índice terapéutico aceptable de toxicidad/ potencia para hacerles útiles en el uso médico para la prevención y tratamiento de los estados de enfermedad relacionados. Un objetivo de esta invención es proporcionar un grupo de inhibidores de MMP caracterizados por ser sulfonamidas que contienen un substituto tricíclico aromático o heteroaromático.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona un grupo de compuestos tricíclicos sulfonamida substituida que son inhibidores de las enzimas metaloproteinasas de matriz. La invención está dirigida más particularmente a los compuestos definidos por la Fórmula I o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en donde: R1 y R2 son de manera independiente hidrógeno o alquilo Ci - Ce; R3 y R4 son de forma independiente hidrógeno, halo, nitro, NR5R6, alquilo Ci - Ce, alquenil C2 - C6, alquinil C2 - C6, (CH2)mOH, (CH2)mOR5, cicloalquilo (CH2)m. aril (CH2)m, aril substituido por (CH2)m, heteroaril (CH2)m. heteroaril substituido por (CH2)m, carbociclo (CH2)m. heterociclo (CH2)m. (CH2)m NR5R6, (CH2)m COR5, (CH2)m CONR5R6, o (CH2)mC02R5; m es un entero desde 0 hasta 6; R5 y R6 son de forma independiente hidrógeno o alquilo Ci - Ce o tomados junto on el nitrógeno al cual están unidos completan una cadena de 3 - a 7 - miembros; Z es (CH2)n; n es 0, 1 ó 2; Y es S, SO o SO2; X es OH o NHOH; V es O, S, S02, NH, NR5, o CH2.
Un grupo predilecto de compuestos tienen la Fórmula II en donde R >1 , D R2 , V y X son como se define antes.
Los compuestos especialmente predilectos tienen la Fórmula II en donde R es halo.
Otros compuestos predilectos son aquellos de las Fórmulas I y II en donde X es OH.
Compuestos más predilectos tienen las Fórmulas I y II en donde X es NHOH.
Otro grupo predilecto de los compuestos de la invención tienen la Fórmula en donde R »1, D R2 , r Rj3 y X son como se define anteriormente.
Otro grupo predilecto de los compuestos de la invención tienen la Fórmula IV KMÍ.. ^.^ ,.> _**. „fr „ . , . .. _¡,^ , „. ....,.._,., ,^|Tff 2^ ¡ en donde R1, R , RJ y X tienen los significados anteriores.
Todavía otro grupo predilecto de los compuestos tienen la Fórmula V en donde R , R , R y X son como se define anteriormente.
Todavía otro grupo predilecto de compuestos tienen la Fórmula VI en donde R1 , R2, R3 y X son como se define anteriormente.
Otros compuestos predilectos tienen la Fórmula I en donde Y es S02. Los compuestos especialmente predilectos tienen la Fórmula Vil en donde V, Z, X, R1 y R2 son como se define anteriormente para la Fórmula I.
Otro ejemplar de esta invención es una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con un portador, excipiente o dilusor. Las composiciones predilectas comprenden compuestos de las Fórmulas de la II a la Vil, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otro ejemplar de esta invención es un método para inhibir una enzima MMP en un animal, que comprende la administración al animal de una cantidad inhibidora de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro ejemplar es un método para tratar enfermedades mediadas por las enzimas MMP, que comprende la administración aun paciente que sufre de tal enfermedad una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un método predilecto de tratamiento conforme a esta invención es el tratamiento de una enfermedad elegida entre cáncer, especialmente carcinoma de pecho; inflamación; y falla cardiaca. Otras enfermedades por tratarse conforme a esta invención incluyen artritis reumática y osteoartritis.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos provistos por esta invención son aquellos definidos por la Fórmula I. En la Fórmula I, R1 - R4 incluyen grupos "alquilo Ci - Ce". Estos son cadenas de carbono rectas o ramificadas que tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono. Los ejemplos de dichos grupos alquilo incluyen metil, etil, isopropil, tert - butil, neopentil y n - hexíl. Los grupos alquilo se pueden substituir se así se desea, por ejemplo con grupos como son hidroxi, amino, alquilo, y dialquiloamino, halo, trifluorometil, carboxi, nitro, y ciano.
"Halo" incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
"Alquenil" significa radicales hidrocarbono rectas y ramificadas que tienen desde 2 hasta 6 átomos de carbono y un enlace doble e incluye etenil, 3 - buten - 1 - il, 2 - etenilbutil, 3 - hexen - 1 - il, y similares.
"Alquinil" significa radicales hidrocarbono rectos y ramificados que tienen desde 2 hasta 6 átomos de hidrocarbono y un enlace triple e incluye etinil, 3 - butin - 1 - il, 2 - butin - 1 - il, 3 - pentil - 1 - il y similares.
"Cicloalquilo" significa un grupo hidrocarbil monocíclico o policíclico como es ciclopropil, cicloheptil, ciclooctíl, ciclodecil, ciclobutil, adamantil, norpinanil, decalinil, norbornil, ciclohexil, y ciclopentil. Tales grupos se pueden substituir con grupos como es hidroxi, ceto y similares. También se incluyen las cadenas en las cuales de 1 hasta 3 heteroátomos reemplazan átomos. Tales grupos se denominan "heterociclil", que significa un grupo cicloalquilo que también ostenta al menos un heteroátomo elegido entre O, S o NR2, siendo ejemplos oxiranil, pirrolidinil, piperidil, tetrahidropiran y morfolina.
"Alcoxi" se refiere a los grupos alquilo mencionados antes unidos a través de oxígeno, ejemplos de los cuales incluyen metoxi, etoxi, isopropoxi, tert - butoxi, y similares. Además, alcoxi se refiere a los poliéteres como es -O - (CH2)2 - O - CH3 y similares.
Los grupos "Alcanoil" están unidos con alquilo a través de carbonil, es decir, Ci C5 - C(O) -. Tales grupos incluyen formil, acetil, propionil, butiril e isobutiril.
"Acil" significa un grupo R que es un grupo alquilo o aril (Ar) unido a través de un grupo carboníl, es decir, R - C(O) - en donde R es aril, alquilo, heteroaril y similares. Por ejemplo, acil incluye alcanoil Ci - Ce, incluso alcanoil substituido, en donde la porción alquilo se puede substituir con NR4R5 o un grupo carboxílico o heterocíclico. Los grupos acil típicos incluyen acetil, benzoil y similares.
Los grupos alquilo, alquenil, alcoxi y alquinil descritos anteriormente se substituyen opcionalmente, de preferencia con desde 1 hasta 3 grupos elegidos de NR4R5, CONR4R5, alquilo COCí - C6, fenil, fenil substituido, alquilo Ci - C6 tío, alcoxi Ci - Ce, hidroxi, carboxi, alcoxícarbonil Ci - Ce, halo, nitro, nitrilo, cicloalquilo, y una cadena carbocíclica o cadena heterocíclica de 5 - o 6 - miembros que tenga 1 ó 2 heteroátomos elegidos de nitrógeno, nitrógeno substituido, oxígeno y azufre. "Nitrógeno substituido" significa nitrógeno con alquilo Ci - Ce o (CH2)nPh en donde n es 1 , 2, ó 3. También se abarca la substitución con perhalo y polihalo.
Los ejemplos de los grupos alquilo substituidos incluyen 2 - aminoetil, pentacloroetil, trifluorometil, 2 - dietilaminoetil, 2 - dimetilaminopropíl, etoxicarboniimetil, 3 - fenilbutil, metanilsulfonilmetil, metoximetil, 3 - hidroxípentil, 2 - carboxibutil, 4 -clorobutil, 3 - ciclopropilpropil, pentafluoroetil, 3 - morfolinopropil, piperazinilmetil y 2 - (4 - metilpiperazinil)etil.
IS^AA *. ^.^.aaa^». -.^ ******** ...... _ ** *, .,*. J. *****.__ ^***^^^*^**J**^^. ****.i..**M*.....*i^*SS Los ejemplos de los grupos alquinil substituidos incluyen 2 - metoxietinil, 2 - etilsulfanietinil, 4 - (1 - piperazinil) - 3 - (butinil), 3 - fenil - 5 - hexinil, 3 - dietilamino - 3 - butinil, 4 - cloro - 3 - butinil, 4 - ciclobutil - 4 - hexenil y similares.
Los grupos alcoxi substituidos típicos incluyen aminometoxi, trifluorometoxi, 2 - dietilaminoetoxi, 2 - etoxicarboniletoxi, 3 - hidropropoxi, 6 - carboxhexiloxi y similares.
También, los ejemplos de los grupos alquilo, alquenil y alquinil substituidos incluyen dimetilaminometil, carboximetil, 4 - dimetilamino - 3 - buten - 1 - il, 5 - etilmetilamino - 3 - pentin - 1 - il, 4 - morfolinobutil, 4 - tetrahidropirinidilbutil, 3 - imidazolidin - 1 - ilpropil, 4 - tetrahidrotiazol - 3 - il - butil, fenilmetil, 3 - clorofenilmetil y similares.
Como se nota antes, R4 y R5 incluyen hidrógeno, alquilo y aril. Los ejemplos de los grupos NR4R5 incluyen amino, metilamino, di - isopropilamino, acetil amino, propionil amino, 3 - aminopropil amino, 3 - etilaminobutil amino, 3 - di - n - propilamino - propil amino, 4 - dietilaminobutil amino y 3 - carboxipropionil amino. R4 y R5 se pueden tomar juntos con el nitrógeno al cual están unidos para formar una cadena que tengas de 3 hasta 7 átomos de carbono y 1 , 2 ó 3 heteroátomos elegidos del grupo que consiste de nitrógeno, nitrógeno substituido, oxígeno y azufre. Los ejemplos de dichos grupos cíclicos NR4R5 incluyen pirrolidiníl, piperazinil, 4 - metilpiperazinil, 4 - benzilpíperazinil, piridinil, piperidinil, pirazinal, morfolinil y similares.
Los términos "Ar" y "aril" se refieren a grupos aromáticos substituidos o sin substituir. Los grupos heteroaril tienen desde 4 hasta 9 átomos en cadena, desde 1 hasta 4 de los mismos se eligen de forma independiente del grupo que consiste de O, S y N. Los grupos heteroaril predilectos tienen 1 ó 2 heteroátomos en una cadena aromática de 5 - ó 6 - miembros. Los sistemas de cadena aromática mono y bicíclica se incluyen en la definición de aril y heteroaril. Los grupos típicos aril y heteroaril incluyen fenil, 3 - clorofenil, 2,6 - dibromofenil, piridil, 3 - metilpiridil, benzotienil, 2,4,6 - tribromofenil, 4 - etilbenzotienil, furanil, 3,4 - dietilfuranil, naftil, 4,7 - dicloronaftil, morfolinil, indolil, benzotriazolil, indazolil, pirróle, pirazole, imidazole, tiazole y similares.
Los grupos Ar predilectos son fenil y fenil substituido por 1 , 2 ó 3 grupos elegidos de forma independiente del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, tio, tioalquilo, halo, hídroxi, - COOR7, trifluorometil, nitro, amino de la fórmula -NR4R5, y T(CH2)mQR4 o T(CH2)mC02R4 en donde m es de 1 hasta 6, T es O, S, NR4 N(0)R4 NR^^, o CR4R5, Q es O, S, NR5, N(0)R5 o NR^^ en donde R4 y R5 son como se describen anteriormente, y R7 es hidrógeno, alquilo, o alquilo substituido, por ejemplo, metil, tricloroetil, difenilmetil, y similares. Los grupos alquilo y alcoxi se pueden substituir como se define antes. Por ejemplo, los grupos típicos son carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, hidroxialquilo, hidroxialcoxi y alcoxialquilo.
El término "que comprende", que es sinónimo de los términos "que incluye", "que contiene" o "caracterizado en que", es inclusive o abierto, y no excluye elementos adicionales no mencionados o pasos metódicos del ámbito de la invención que se describe después del término.
La frase "que consiste de" es cerrada, y excluye cualquier elemento, paso o ingrediente no especificado en la descripción de la invención que sigue la frase.
La frase "que consiste esencialmente de" limita el ámbito de la invención que sigue a los elementos, pasos o ingredientes específicos, y aquellos otros elementos, pasos o ingredientes que no afectan materialmente las características básicas o novedosas de la invención.
El término "paciente" quiere decir un mamífero como son los humanos, un animal de compañía como es un perro o un gato, y otros animales como son los caballos, ganado, ovejas y similares.
El término "animal" significa un mamífero, incluso los humanos, perros, hámster, gato, caballo, vaca, cerdo, oveja, rata, ratón, conejo, mono y cerdo de guinea.
Las frases "cantidad terapéuticamente efectiva" y "cantidad efectiva" son sinónimos a menos que se indique en contrario, y significan una cantidad de un compuesto de la presente invención que es suficiente para prevenir la condición, enfermedad o trastorno que se trate. La determinación de una cantidad terapéuticamente efectiva, así como también otros factores relacionados con la administración efectiva de un compuesto de la presente invención a un paciente en necesidad de tratamiento, incluso las formas de dosis, rutas de administración, y frecuencias de las dosis, puede depender de los particulares de la condición que se encuentre, incluso el paciente y la condición que se esté tratando, la severidad de la condición en un paciente en particular, el compuesto particular que se emplee, la ruta particular de administración que se emplee, la frecuencia de las dosis y la formulación empleada en particular. La determinación de un régimen tratamiento terapéuticamente *"tatmm? i- í?í,????,ri?utrr,¡-? -**t_***.^*. -**. a* ** *** ** ,_** * *t .j . .. -*****^?s** .^^^?i!¡^l*?^£Jt efectivo para un paciente está dentro del nivel de conocimientos ordinarios en las técnicas médicas o veterinarias. En uso clínico, una cantidad efectiva puede ser la cantidad que recomiende la Administración de alimentos y Drogas de los Estados Unidos, o una agencia extranjera equivalente.
La frase "mezclado" o "en mezcla con" significan que los ingredientes así mezclados comprenden una mezcla, ya sea heterogénea u homogénea. Se prefieren las mezclas homogéneas.
Las frases "preparación farmacéutica" y "preparación" son sinónimos a menos de que se especifique en contrario, e incluyen la formulación del compuesto activo con material encapsulante como un portador que provee una cápsula en la cual el componente activo, con o sin otros portadores, está rodeado por un portador, que está así en relación con éste. De manera similar, se incluyen pastillas y comprimidos. Las preparaciones farmacéuticas se describen en su totalidad más adelante.
La frase "cantidad anti - cáncer efectiva" significa una cantidad del compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que sea suficiente para inhibir, detener o causar regresión del cáncer que se esté tratando en un paciente en particular o población de pacientes. Por ejemplo, en los humanos u otros mamíferos, una cantidad anti - cáncer efectiva se puede determinar experimentalmente en un laboratorio o entorno clínico, o puede ser la cantidad requerida conforme a los lineamientos de la Administración de Alimentos y Drogas de los Estados Unidos, o agencia extranjera equivalente, para el cáncer y paciente en particular que se trate.
La frase "cantidad inhibidora de MMP - 13" significa una cantidad de compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, suficiente para inhibir una enzima metaloproteinasa - 13 de matriz, incluso una forma trunca de la misma, que incluye un dominio catalítico de la misma, en un animal o población de animales en particular. Por ejemplo en un humano u otro animal, una cantidad inhibidora de MMP - 13 se puede determinar experimentalmente en un laboratorio o entorno clínico, o puede ser la cantidad requerida por los lineamientos de la Administración de Alimentos y Drogas de los Estados Unidos, o una agencia extranjera equivalente, para la enzima MMP - 13 en particular y el paciente que se trate.
Se debe apreciar que las metaloproteinasas de matriz incluyen las siguientes enzimas: MMP - 1 , también conocida como colagenasa intersitial, colagenasa - 1 o colagenasa tipo fibroplasto; MMP - 2, también conocida como gelatinasa A o colagenasa Tipo IV de 72 kDa; MMP - 3, también conocida como estromelisín o estromelisín - 1 ; MMP - 7, también conocida como matrilisín o PUMP - 1 ; MMP - 8, también conocida como colagenasa - 2, colagenasa neutrofil o colagenasa tipo polimorfonuclear ("tipo PMN"); MMP - 9, también conocida como gelatinasa B o colagenasa Tipo IV de 92 kDa; MMP - 10, también conocida como estromelisín - 2; MMP - 11 , también conocida como estromelisín - 3; MMP - 12, también conocida como metaloelastasa; MMP - 13, también conocida como colagenasa - 3; MMP - 14, también conocida como 1 - MMP o MT1 - MMP tipo membrana ("MT"); tíLA*****.
MMP - 15, también conocida pomo MT2 - MMP MMP - 16, también conocida como MT3 - MMP MMP - 17, también conocida como MT4 - MMP MMP - 18; y MMP - 19.
Se conocen otras MMPs, incluso MMp - 26, que también se conoce como matrilisín - 2.
El término "IC50" significa la concentración del compuesto de prueba requerida para inhibir la actividad de un objetivo biológico, como es un receptor o enzima, en un 50%.
La frase "un método para inhibir una enzima MMP" incluye métodos para inhibir una MMP completa, formas truncas de la misma que retienen actividad catalítica, incluso las formas que contienen el dominio catalítico de la MMP, así como también el dominio catalítico de la MMP sola, y formas truncas del dominio catalítico de la MMP que retienen al menos algo de actividad catalítica.
Se debe apreciar que se ha demostrado con anterioridad (Ye Qi - Zhuang et al., supra., 1996) que la actividad inhibidora en contra de un dominio catalítico de una MMP predice la actividad inhibidora en contra de la enzima completa.
Los compuestos por utilizar en la presente invención pueden existir en formas sin disolver así como también en formas disueltas, incluso formas hidratadas. En general, las formas disueltas, incluso las formas hidratadas, son equivalentes a las formas sin disolver y se pretende que estén comprendidas dentro del ámbito de la presente invención. Algunos de los compuestos pueden tener centros quirales, y como tales pueden existir como racematos y enantiomeros puros. La invención incluye todos los racematos, enantiómeros puros, y todos los isómeros geométricos y de posición.
Los compuestos de las Fórmulas de la I a la Vil son capaces además de formar ambas sales farmacéuticamente aceptables, incluyendo sin limitar sales de adición acida y/o básica, solventes y N - óxidos de un compuesto de las Fórmulas de la I hasta la Vil. Esta invención también proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuestos de las Fórmulas de la I a la Vil junto con un portador, dilusor o excipiente farmacéuticamente aceptable de los mismos. Todas estas formas se pueden usar en el método de la presente invención.
Las sales de adición acida farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula de la I a la Vil incluyen sales derivadas de ácidos orgánicos como son el hidroclórico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, hidrobrómico, hidroyódico, fosforoso y similares, así como también las sales derivadas de ácidos orgánicos, como son los ácidos alifáticos mono - y dicarboxílicos, ácidos alcanóicos substituidos con fenil, ácidos alcanóicos hidroxi, ácidos alcanedióicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, etcétera. Tales sales incluyen así sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monohídrogenfosfato, dihidrogenfosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, benzenesulfonato, L.? _?***_ .*¡ . .. » ftf-- toluenosulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartrato, metanesulfonato y similares. También están contempladas las sales de amino ácidos como es el arginato, gluconato, galacturonato y similares; véase, por ejemplo, Berge et al., "Sales farmacéuticas", J. of Pharmaceutical Science, 1977;66:1 - 19.
Las sales de adición básica de los compuestos básicos se preparan al poner en contacto la forma en base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir a sal de la forma convencional. La forma en base libre se puede regenerar al poner en contacto la forma salina con una base y aislando la base libre en la manera convencional. Las formas de base libre difieren de sus formas salinas respectivas un poco en ciertas propiedades físicas como es la solubilidad en solventes polares, pero fuera de ello las sales son equivalentes a sus formas de base libre para los propósitos de la presente invención.
Las sales de adición básica farmacéuticamente aceptables se forman con metales o aminas, como son los hidróxidos de metales alcaliterros y alcalinoterros, o con aminas orgánicas. Los ejemplos de los metales utilizados como cationes son el sodio, potasio, magnesio, calcio, y similares. Ejemplos de las aminas apropiadas son N,N' - dibenziletilenediamina, cloroprocaina, colina, dietanolamína, etilenediamina, N -metilglucamina, y procaina. Véase, por ejemplo, Berge et al., supra., 1977.
Las sales de adición básica de los compuestos acídicos se preparan al poner en contacto la forma acida libre con una cantidad suficiente de la base deseada para producir la sal de la manera convencional. La forma de ácido libre se puede regenerar al poner en contacto la forma salina con un ácido y aislando el ácido libre de la forma ___^ * * * * * .^M **^.** ninjFi-ftüfllJm convencional. Las formas de ácidos libre difieren de sus formas salinas respectivas un poco en ciertas propiedades físicas como es la solubilidad en solventes polares, pero fuera de ello las sales son equivalentes a sus ácidos libres respectivos para los propósitos de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención se pueden formular y administrar en una amplia variedad de formas de dosis orales y parenterales, incluso la administración transdermal y rectal. Todo lo que se requiere es que un inhibidor de MMP se administre a un mamífero que sufra de una enfermedad en una cantidad efectiva, que es la cantidad requerida para causar una mejora en la enfermedad y/o los síntomas relacionados con dicha enfermedad. Se reconocerá por aquellos con experiencia en la técnica que las siguientes formas de dosis pueden comprender como el componente activo, ya sea un compuesto de las Fórmulas de la I a la Vil o una sal farmacéuticamente aceptada correspondiente o un solvato de un compuesto de las Fórmulas de la I a la Vil.
Un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede preparar por aquellos con conocimientos ordinarios en la técnica de la química orgánica mediante procedimientos encontrados en la literatura química, como, por ejemplo, Reactivos para la Síntesis Orgánica de Fieser y Fieser, Nueva York: 2000, John Wiley and Sons, Inc.; Transformaciones Orgánicas Comprensivas, de Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc., Nueva York, 1989; la serie Compendio de Métodos Orgánicos Sintéticos de Wiley - Interscience, 1989; el texto Química Orgánica Avanzada, 5a Edición, de Jerry March, Nueva York: 2001 , Wiley Interscience; o el Manual de Química Heterocíclica, de Alan R. Katritzky, Londres: Pergamon Press Ltd., ^^~*&— 1985, por citar algunos. Como una alternativa, un técnico experimentado puede encontrar métodos útiles para la preparación de los compuestos de la invención en la literatura química mediante búsquedas en bases de datos ampliamente disponibles como son, por ejemplo, aquellas disponibles de Chemical Abstracts Service, Columbus, Ohio, o MDL Information Systems GmbH (antes Beilstein Information Systems GmbH), Francfort, Alemania.
Las preparaciones de los compuestos de la presente invención pueden utilizar materias primas, reactivos y catalizadores que se pueden comprar en fuentes comerciales o se pueden preparar fácilmente al adaptar procedimientos en las referencias o en los recursos antes citados. Las fuentes comerciales de la materia prima, reactivos, solventes y catalizadores útiles en la preparación de los compuestos de la invención incluyen, por ejemplo, The Aldrich Chemical Company, y otras subsidiarias de Sigma - Aldrich Corp., San Luis, Misuri, BACHEM, Bachem A.G., Suiza o Lancaster Synthesis Ltd, Reino Unido.
Reactivos para Química Orgánica, de Feiser and Feiser, nueva York, John Wiley & Sons, Inc., 2000; Comprehensive Organic Transformations, de Richard C. Larock, VCH Publíshers, Inc., Nueva York, 1989; la serie Compendio de Métodos Orgánicos Sintéticos de Wiley - Interscience, 1989; el texto Química Orgánica Avanzada, 5a Edición, de Jerry March, Nueva York: 2001 , Wiley Interscience; o el Manual de Química Heterocíclica, de Alan R. Katritzky, Londres: Pergamon Press Ltd., 1985, se incorporan a la presente a manera de referencia.
Los compuestos de la invención se preparan mediante métodos bien conocidas por aquellos con experiencia en la técnica de la química orgánica. Los compuestos de la Fórmula I se preparan utilizando materias primas comercialmente disponibles, o reactivos que se preparan fácilmente mediante técnicas de la química orgánica sintéticas. Una síntesis típica de los compuestos de la invención de la Fórmula I se ¡lustran en el Esquema 1 a continuación. El primer paso en el Esquema 1 comprende la reacción de un cloruro sulfonil tricíclico aromático o heteroarómático (1) con un éster de ácido tiomorfolina carboxílico substituido (2). Estos reactivos se combinan generalmente en cantidades equimolares en un solvente orgánico mutuo como es diclorometano, y en la presencia de un eliminador ácido como es trietilamina. Por lo general, la reacción se termina substancialmente dentro de 2 a 8 horas cuando se lleva a cabo a una temperatura de alrededor de 20°C hasta 60°C. El producto, un éster sulfonamida de la Fórmula l(3), se puede aislar si se desea mediante la recristalización a partir de solventes como es etilacetato y hexano. El éster sulfonamida 83) se hidroliza a continuación mediante reacción con un ácido fuerte como es el ácido trifluoroacético, generalmente en la presencia de un eliminador de radicales libres como es anisóle. El ácido sulfonamida (4) se aisla por lo general mediante la simple eliminación del solvente de la reacción, y se puede cristalizar o someter a cromatografía si se desea. El ácido sulfonamida carboxílico (4, donde X es OH) se puede convertir en el ácido hidroxámíco (5, en donde X es NHOH) mediante reacción con cloruro oxalil para formar el cloruro del ácido correspondiente in situ, y entonces reaccionar con exceso de hidroxilamina en la presencia de una base como es bicarbonato de sodio.
Las tiomorfolinas de la Fórmula I en donde Y es S se convierten fácilmente en los sulfóxidos y sulfonas correspondientes (donde Y es SO y S02) medíante oxidación con un perácido como es el ácido perácetico acético o el ácido metacloroperbenzóico. Lo anterior se ilustra en el Esquema 1 (5 de 5). ESQUEMA 1 Los compuestos de la invención de la Fórmula I son idealmente apropiados para la síntesis mediante metodologías de combinación generales. Los Esquemas 2 y 3 ilustran el uso de apoyos de resina para la rápida síntesis de compuestos de la invención. Como se ilustra en el Esquema 2, un ácido tricíclico - tiomorfolina carboxílíco (4) se reacciona con un agente acilatador como es haluro de benzoil para formar un anhídrido mixto, que se reacciona entonces in situ con una resina sólida (por ejemplo, una resina de poliestireno "PS" como es la resina Wang comercialmente disponible) a través del átomo de oxígeno para producir un ácido tricíclico - tiomorfolina carboxílico unido a un soporte de resina (compuesto 8 en el Esquema 2). Los grupos funcionales en otros sitios dentro de la molécula (por ejemplo, R3 y R4) se pueden modificar mediante métodos estándar para proporcionar los compuestos de la invención. Por ejemplo, cuando R3 de los compuestos de la Fórmula I es un grupo nitro, éste se reduce fácilmente mediante reacción con un agente reductor estándar como es el cloruro de estaño para producir el análogo amino correspondiente (8). El grupo amino se puede acilatar mediante reacción con un agente acilatador común como es un cloruro ácido para dar un análogo de N - aril de la Fórmula l(a). Como una alternativa, el grupo amino se puede reaccionar con un RNCO ¡socianato para dar ureas de la Fórmula I (10). El ácido tricíclico - tiomorfolina carboxílico se libre fácilmente de la resina Wang mediante reacción con un ácido fuerte como es el ácido trifluoroacético (para dar 9 ó 10).
ESQUEMA 2 *~? . t >*.A¿ * a.,,-**». fe * ** *,=** 10 El Esquema 3 ilustra el uso de una resina hidroxilamina para preparar ácidos hidroxámicos de la Fórmula I (X = NHOH). Un ácido tricíclico - tiomorfolina carboxílico (4 en donde X = OH) se activa primero en el grupo carboxi mediante reacción con un agente de acoplamiento peptido como es diciclohexilcarbodíimída (DCC) o 1 ,3 -diisopropilcarbodiimida. El ácido tricíclico - tiomorfolina carboxílico activado se reacciona entonces con una resina hidroxilamina, generalmente en la presencia de una base como es 4 - dimetilaminopiridina (DMAP), para formar el análogo de ácido hidroxámico unido a resina (11). Las modificaciones en otros sitios dentro de la molécula se pueden llevar a cabo como se describe anteriormente en el Esquema 2 (los grupos nitro reducidos a grupos amino, los grupos aminos alquilatados o acilatados, etc.). Después de tales modificaciones, el ácido tricíclico - tiomorfolina carboxílico se libera fácilmente de la resina mediante simple hidrólisis acida, por ejemplo mediante la reacción con ácido trifluoroacético o similares. m4 AÚA.?,-,1__ ^ ^ M-i* ?_*.* *. ^.^***? , . ^ ,. ..**. *****» .. ** *^*** **,***^^ ESQUEMA 3 n 13 12 El Esquema 4 ilustra otra modificación de los substitutos de la cadena o la porción tricíclica de los compuestos de la Fórmula I. El esquema inicia con un análogo tricíclico substituido con halo (Br) que se carbomilata mediante reacción con monóxido de carbono en la presencia de un catalizador apropiado para producir un análogo substituido con alcoxicarbonil. El grupo alcoxicarbonil se reduce a un grupo hidroximetil mediante reacción con un agente reductor como es borohidruro de sodio. El grupo hidroximetil se convierte en un grupo mesiloxímetil mediante reacción con cloruro metanesulfonil (MSCI). El grupo mesiloxi se desplaza fácilmente mediante reacción con un nucleófilo como es una amina (HNR5R6) para producir varios compuestos de la invención de la Fórmula I. Como se describe anteriormente, los ácidos tiomorfolína carboxílicos (X = OH) se convierten fácilmente en ácidos hidroxámicos (X = NHOH) mediante reacción con hidroxilamina, o toda la secuencia en cuestión se puede llevar a cabo en una resina hidroxilamina como se describe en el Esquema 3.
ESQUEMA 4 car onylatíon reduce MsCl HNR5R6 *&& ___§*+--* >*>*& • J-s--"*- - «M*»*^..^.» .AáiA^ lgj£jJ^JÜÍ Durante la síntesis de algunos de los compuestos de la invención, puede ser deseable proteger los grupos funcionales reactivos como son los grupos hidroxi, amino y carboxílicos, para así evitar reacciones secundarias indeseables. El uso de grupos protectores en la química orgánica sintética está bien establecido y se describe por completo por Green y Wuts en "Grupos protectores en Síntesis Orgánica" (John Wiley & Sons, 3a edición). Los ejemplos de los grupos protectores de amino comunes incluyen grupos acil como son formil y acetil, y grupos arilalquilo como es benzil. Los grupos protectores de hidroxi típicos incluyen grupos que forman éter como es metil y etil, y los grupos acil como es acetil y tert - butoxicarbonil (tBOC). Los ácidos carboxílicos por lo general se protegen como esteres, por ejemplo 2,2,2 - tricloroetil y benzil. Estos grupos protectores se separan fácilmente mediante métodos estándar cuando así se desea.
Los sulfóxidos y las sulfonas de la Fórmula I, en donde n es 1 ó 2, se preparan mediante la oxidación de los sulfuros correspondientes con uno o dos equivalentes de un agente oxidatívo como es el ácido peracético o ácido meta - cloroperbenzóico.
Los siguientes ejemplos detallados ilustran además la síntesis de compuestos de la invención típicos de la Fórmula I. Los ejemplos son representativos únicamente y no deben considerarse como limítrofes de la invención en ningún aspecto. Todas las referencias citadas en la presente se incorporan a manera de referencia.
EJEMPLO 1 Ácido (S) - 4 - (dlbenzofuran - 3 - sulfonil) - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico (a) A una solución de cloruro de 3 - dibenzofuransulfonil (1 g, 3.75 mmol) y ácido 3(S) - 2,2 - dimetil - 3 - tiomorfolina carboxílico, éster 1 ,1 - dimetilester hidrocloruro (1 g, 3.75 mmol) en 40 mi de diclorometano se agregó trietilamina (1 mi). La solución se revolvió a temperatura ambiente durante una noche, y se agregó entonces a 50 mi de agua. La capa orgánica se separó, lavó con brea, seco (MgS?4), filtró y el solvente se removió mediante evaporación bajo presión reducida. El producto crudo se recristalizó a partir de hexano/ acetato etil para dar 0.68 g de tert - butil éster de ácido (S) - 4 -(dibenzofuran - 3 - sulfonil) - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico. 1HNMR (DMSO - d6) d 8.4 (d, 1H), 8.3 (d, 1 H), 8.0 (s, 1H), 7.8 (m, 2H), 7.6 (t, 1H), 4.3 (s, 1H), 4.1 (dd, 1H), 3.7 (tt, 1H), 2.9 (tt, 1 H), 2.6 (dd, 1H), 1.5 (s, 3H), 1.3 (s, 3H), 1.1 (s, 9H) ppm. (b) El éster obtenido en (a) (0.5 g, 1.08 mmol) se disolvió en diclorometano (5 mi) al cual se agregó un equivalente de anisóle (0.1 mi, 1.08 mmol) y ácido trifluoroacético (5 mi). La solución se revolvió a temperatura ambiente durante una noche y se concentró al vacío. El producto crudo se recristalizó a partir de hexano/ acetato etil para dar 0.42 g del compuesto del título. 1HNMR (DMSO - d6) d 8.4 (d, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.8 (m, 1 H), 7.6 (t, 1H), 7.5 (t, 1H), 4.3 (s, 1H), 4.1 (d, 1H), 3.7 (tt, 1 H), 3.0 (tt, 1 H), 2.5 (d, 1 H), 1.5 (s, 3H), 1.3 (s, 3H) ppm.
., -, . » .. .**, * EJEMPLO 2 Ácido (S) - 4 - (dibenzofuran - 3 - sulfonil) - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico Una solución de diclorometano del ácido sintetizado en el Ejemplo 1 (0.26 g, 0.64 mmol/ 10 mi de CH2CI2) se reaccionó con cloruro de oxalil (0.1 mi, 0.77 mmol) y una cantidad catalítica de N,N - dimetilformamida bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de revolver a temperatura ambiente durante 30 minutos, la solución se concentró al vacío. El hidruro de ácido crudo se disolvió en tetrahidrofuran y se agregó a una solución de tetrahidrofuran (60 mi)/ agua (20 mi) que contenía hidrocloruro de hidroxilamina (0.44 g, 6.4 mmol) y bicarbonato de sodio (0.81 g, 9.6 mmol). La mezcla de la reacción se revolvió a temperatura ambiente durante una noche, entonces se concentró al vacío. El producto crudo se diluyó con acetato etil y se lavo con agua, brea, secó (MgS04) y concentró. El residuo resultante se recristalizó a partir de hexano/ acetato etil para dar 0.14 g del compuesto del título.
EJEMPLOS 3 - 4 El reemplazo de ácido 3(S) - 2,2 - dimetil - 3 - tiomorfolina carboxílico, hidrocloruro de éster 1 ,1 - dimetíletil con éster tert - butil de ácido R - 5,5 - dimetil -tiazolidina - 4 - carboxílico y después de las condiciones experimentales descritas para los Ejemplos 1 y 2 produjo los compuestos siguientes: EJEMPLO 3 Ácido R - 3 - (dibenzofuran - 3 - sulfonil) - 5,5 - dimetil - tiazolidina - 4 - carboxilico 1HNMR (DMSO - de) d 8.4 (d, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.8 (d, 1 H), 7.7 (t, 1 H), 7.5 (t, 1 H), 4.7 (dd, 2H), 4.1 (s, 1 H), 1.3 (s, 3H), 1.2 (s, 3H) ppm.
EJEMPLO 4 Ácido R - 3 - (dibenzofuran - 3 - sulfonil) - 5,5 - dimetil - tiazolidina - 4 - carboxílico hidroxiamida 1HNMR (DMSO - d6) d 10.8 (s, 1H), 9.1 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.6 (t, 1H), 7.5 (t, 1H), 4.7 (s, 2H), 3.8 (s, 1H), 1.3 (s, 3H), 1.0 (s, 3H)ppm.
EJEMPLOS 5 - 6 El reemplazo de cloruro 3 - dibenzofuransulfonil con cloruro de 2 -fluoroenesulfonil y utilizando las condiciones experimentales descritas en el Ejemplo 1 y el Ejemplo 2 dio los compuestos siguientes: EJEMPLO 5 Ácido (S) - 4 - (9H - fluorene - 2 - sulfonil) - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 -carboxílico 1HNMR (DMSO - d6) d 12.8 (bs, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.7 (d, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.4 (m, 2H), 4.3 (s, 1 H), 4.0 (d, 1 H), 3.7 (tt, 1 H), 2.9 (tt, 1 H), 2.5 (d, 1 H), 1.5 (s, 3H), 1.3 (s, 3H)ppm. Í.**,..i*.*t.í..?** **..l . **_^ ... ... * ..* ***** ^^ „-*mM .t i?lta¡bjll!e -^**^_JU****************»*_*a**É*a***iá EJEMPLO 6 Ácido (S) - 4 - (9H - fluorene - 2 - sulfonil) - 2,2 - dimetil - tiomorfolína - 3 - carboxílico hidroxiamida EJEMPLOS 7 - 8 El reemplazo de cloruro 3 - dibenzofuransulfonil con cloruro 2 - dibenzofuransulfonil y utilizando las condiciones experimentales descritas en los Ejemplos 1 y 2 produjo los compuestos siguientes: EJEMPLO 7 Ácido (S) - 4 - (dibenzofuran - 2 - sulfonil) - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico 1HNMR (DMSO - d6) d 8.6 (s, 1H), 8.3 (d, 1H), 7.8 (m, 2H), 7.7 (d, 1H), 7.6 (t, 1H), 7.5 (t, 1H), 4.3 (s, 1 H), 4.1 (d, 1H), 3.7 (t, 1H), 2.9 (t, 1H), 2.5 (d, 1H), 1.5 (s, 2H), 1.3 (s, 3H) ppm.
EJEMPLO 8 Ácido (S) - 4 - (dibenzofuran - 2 - sulfonil) - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida 1HNMR (DMSO - d6) d 10.7 (s, 1 H), 8.8 (s, 1 H); 8.6 (s, 1 H), 8.3 (d, 1 H), 7.9 (m, 2H), 7.8 (d, 1 H), 7.6 (t, 1 H), 7.5 (t, 1 H), 4.1 (s, 1 H), 4.0 - 3.9 (m, 2H), 2.9 (tt, 1 H), 2.5 (d, 1 H), 1.4 (s, 3H), 1.1 (s, 3H) ppm.
EJEMPLOS 9-14 El reemplazo de cloruro 2 - dibenzofuransulfonil en el Ejemplo 7 con derivados de dibenzofuran substituidos de manera apropiada produce los análogos siguientes: EJEMPLO 9 Ácido (S) - 4 - (7 - bromo - dibenzofuran - 2 - sulfonil) - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico HNMR (DMSO - de) d 12.7 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.9 (m, 2H), 7.7 (d, 1H), 4.3 (s, 1H), 4.0 (d, 1H), 2.9 (t, 1H), 2.5 (d, 1H), 1.4 (s, 3H), 1.2 (s, 3H) ppm.
EJEMPLO 10 Ácido (S) - 4 - (7 - bromo - dibenzofuran - 2 - sulfonil) - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida 1HNMR (DMSO- d6) d 10.7 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.9 (m,2H), 7.7 (d, 1H), 4.1 (s, 1H), 4.0-3.8 (m, 2H), 2.9 (t, 1H), 2.6 (d, 1H), 1.4 (s, 3H), 1.1 (s, 3H)ppm.
EJEMPLO 11 Ácido (S) - 4 - (7 - metoxicarbonil - dibenzofuran - 2 - sulfonil) - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico 1HNMR (DMSO - d6) d 12.7 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.9 (m, 2H), 4.3 (s, 1H), 4.1 (d, 1H), 3.9 (s, 3H), 3.7 (t, 1H), 2.9 (t, 1H), 2.6 (d, 1H), 1.4 (s, 3H), 1.2(8, 3H)ppm.
EJEMPLO 12 Ácido (S) - 4 - (7 - metoxicarboníl - dibenzofuran - 2 - sulfonil) - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida 1HNMR (DMSO -d6)d 10.7 (s, 1H),8.8(s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.4 (d, 1H),8.3(s, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.9 (m, 2H), 4.1 (s, 1H), 4.0 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 2.9 (t, 1H), 2.6 (d, 1H), 1.4(s, 3H), 1.2(s, 3H)ppm.
EJEMPLO 13 Ácido (S) - 2,2 - dimetil - 4 - (7 - nitro - dibenzofuran - 2 - sulfonil) -tiomorfolina - 3 - carboxílico 1HNMR(DMSO-d6)d8.4(d, 2H), 8.3 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 4.4 (s, 1H), 4.0 (d, 1 H), 3.8 (t, 1H), 3.1 (t, 1H), 2.4 (d, 1H), 1.6 (s, 3H), 1.3 (s, 3H) ppm.
EJEMPLO 14 Ácido (S) - 2,2 - dimetil - 4 - (7 - nitro - dibenzofuran - 2 - sulfonil) -tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida 1HNMR (DMSO - d6) d 10.7 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.9 (m, 2H), 4.1 (s, 1H), 40 (m, 2H), 2.9 (t, 1H), 2.5 (d, 1H), 1.4 (s, 3H), 1.2 (s, 3H) ppm.
EJEMPLO 15 Ácido (S) - 4 - (dibenzofuran - 2 - sulfonil) - 2,2 - dimetil - 1,1 - dioxo - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida A una solución de cloroformo del compuesto preparado en el Ejemplo 8 (0.052 g, 0.124 mmol/ 5 mi de CHCb) revuelta a temperatura ambiente bajo nitrógeno se agregó en gotas ácido peracético. Ocurrió la disolución mediante precipitación. La mezcla de la reacción se revolvió a temperatura ambiente durante una noche, y se concentró entonces al vacío. El residuo resultante se recristalizó a partir de hexano/ acetato etil para dar 0.32 g de la sulfona del título. 1HNMR (DMSO - dß) d 10.6 (s, 1 H), 9.0 (bs, 1H), 8.6 (s, 1 H), 8.3 (d, 1 H), 8.9 - 8.7 (m, 3H), 7.6 (t, 1 H), 7.5 (t, 1 H), 4.7 (t, 1 H), 5.5 (s, 1 H), 3.5 - 3.2 (m, 2H), 1.4 (s, 3H), 1.3 (s, 3H) ppm.
EJEMPLOS DEL 16 AL 24 Procedimiento general utilizando la síntesis de la fase sólida para obtener derivados del ácido carboxílico (Esquema 2) (a) A una suspensión de resina Wang (2, g, 2.8 mmol) en 20 mi de dimetilformamida se agregó el ácido 4 (2,2 g, 5.6 mmol) dísuelto en 5 mi de dimetilformamida seguido por la adición de piridina (560 µl, 8.4 mmol) y cloruro de 2,6 -diclorobenzoil (650 µl, 5.6 mmol). Después la mezcla se agitó durante 22 horas a temperatura ambiente, la resina modificada se filtró, lavó 4 x 20 mi de dimetilformamida y 4 x 20 mi de diclorometano, y se secó al vacío durante una noche para dar la resina 7. (b) A 100 mg de la resina modificada 7 (0.93 mmol) se agregaron 2 mi de dihidrato de cloruro de estaño (II) 1M en dimetilformamida. Después de que la mezcla de la reacción se hubo agitado durante 16 horas a 50°C, se filtró la resina, se lavó 4 x 2 ** *--- --< mi de dimetilformamida y 4 2 mi de diclorometano y se secó al vacío durante una noche para dar la resina 8. (c) A la resina 8 se agregaron 2 mi de cloruro de ácido 0.2M en diclorometano y 0.5 mi de trietilamina 0.4 M en diclorometano. Después de agitar durante 16 horas a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se filtró, lavó 3 x 2 mi de diclorometano, 3 x 2 mi de metanol, 3 x 2 mi de dimetilformamida, 3 x 2 mi de diclorometano y se secó al vacío durante una noche. El producto final 9 se obtuvo mediante la adición de 2 mi de ácido trifluoroacético al 50% en diclorometano. Después de 1 hora de agitación, el filtrado se recolectó y el solvente se eliminó al vacío para dar 9 crudo. Los productos se purificaron utilizando cromatografía con gel de sílice y se caracterizaron por LC - MS.
EJEMPLO 16 Ácido (S) - 4 - (7 - isobutirilamino - dibenzofuran - 2 - sulfonil) - 2,2 - dimetil -tiomorfolina - 3 - carboxílico EJEMPLO 17 Ácido (S) - 2,2 - dimetil - 4 - [7 - (3 - fenil - propionilamino) - dibenzofuran - 2 - sulfonil] - tiomorfolina - 3 - carboxílico EJEMPL0 18 Ácido (S) - 2,2 - dimetil - 4 - [7 - (4 - metil - pentanoilamino) - dibenzofuran - 2 - sulfonil] - tiomorfolina - 3 - carboxílico ,...* mAua**!.
EJEMPLO 19 Ácido (S) - 2,2 - (7 - dibenzofuran - 2 - sulfonil) - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico EJEMPLO 20 Ácido (S) - 2,2 - dimetil - 4 - (7 - propionilamino - dibenzofuran - 2 - sulfonil) -tiomorfolina - 3 - carboxílico Procedimiento general para la formación de ureas (Esquema 2). A la resina 8 se agregaron 2 mi de isocianato 0.2 M en dioxano. Después de agitar durante 16 horas a 80°C, la mezcla de la resina se filtró, lavó 4 x 2 mi con dimetilformamida y 4 x 2 mi con diclorometano, y se secó al vacío durante una noche. Una solución de CH2CI2 /TFA (50%) se agregó entonces a la resina seca. La mezcla se revolvió durante 3 horas a temperatura ambiente. La resina se removió mediante filtración y se lavó dos veces con CH2CI2 (1 mi). Los lavados se combinaron con el filtrado y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía con gel de sílice seguida por caracterización mediante LC/MS produjo los compuestos del título.
EJEMPLO 21 Ácido (S) - 4 - [7 - (3 - etil - ureido) - dibenzofuran - 2 - sulfonil] - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico -\.- Í-¿?* -.'$ Á í?Á*? t.,A- aataa^ftadlat tt EJEMPLO 22 Ácido (S) - 4 - [7 - (3 - isopropil - ureido) - dibenzofuran - 2 - sulfoníl] - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico EJEMPLO 23 Ácido (S) - 2,2 - dimetil - 4 - [7 - (3 - fenil - ureido) - dibenzofuran - 2 - sulfonil] - tiomorfolina - 3 - carboxílico EJEMPLO 24 Ácido (S) - 4 - [7 - (3 - dietil - ureido) - dibenzofuran - 2 - sulfonil] - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico EJEMPLOS 25 - 33 Procedimiento general para la síntesis de la fase sólida de derivados de hidroxiamida (Esquema 3). (a) A una suspensión de resina hidroxiamida (1.5 g, 2.24 mmol) en DMF/ CH2CI2 (20 mi, 1 :1 ) se agregó ácido carboxílico 4 (2.6 g, 6.7 mmol) disuelto en DMF (5 mi). Se agregaron 1 ,3 - diisopropilcarbodiimida (1 mi, 6.7 mmol) y 4 -(dimetilamino)piridina (0.024 g, 0.2 mmol), y la mezcla resultante se agitó durante 22 horas a temperatura ambiente. La resina se filtro, lavó 4 veces con DMF (20 mi cada vez) y 4 veces con CH2CI2 (20 mi), entonces se secó al vacío durante una noche para dar la resina 11.
Utilizando los pasos (b) y (c) del Ejemplo 16 en la resina sintetizada en (a) se producen los compuestos de la Fórmula 13. k ?-* tí ?** *á*t nk?*r--~. ~^*~ **^**^t***,*?* --«-»**f- ..~?*f----»lfa-^^1tfMaa * **_*. * *M*^**^*S. , EJEMPLO 25 Ácido (S) - 4 - [7 - (2,4 - dicloro - benzoilamino) - dibenzofuran - 2 - sulfonil] - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida EJEMPLO 26 Ácido (S) - 4 - [7 - (3,4 - dimetoxi - benzoilamino) - dibenzofuran - 2 - sulfonil] - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida EJEMPLO 27 Ácido (S) - 4 - [7 - (2,5 - dimetoxi - benzoilamino) - dibenzofuran - 2 - sulfonil] - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida EJEMPLO 28 Ácido (S) - 2,2 - dimetil - 4 - (7 - fenilacetilamino - dibenzofuran - 2 - sulfonil) - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida EJEMPLO 29 Ácido (S) - 2,2 - dimetil - 4 - {7 - [(tiofene - 2 - carbonil) - amino]dibenzofuran - 2 - sulfonil} - tiomorfolina - 2 - carboxílico hidroxiamida El reemplazo del cloruro ácido en el Ejemplo 25 con isocianatos apropiadamente substituidos produjo los siguientes derivados de urea: t *.A*** . "" -" JfH-»-|T't«afcl'l 'i *** *..' -"— " - • * ** «- ****.**, . *. ..
EJEMPLO 30 Ácido (S) - 4 - [7 - (3 - etil - ureido) - dibenzofuran - 2 - sulfonil] - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida EJEMPLO 31 Ácido (S) - 4 - [7 - (3 - isopropil - ureido) - dibenzofuran - 2 - sulfonil] - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida EJEMPLO 32 Ácido (S) - 2,2 - dimetil - 4 - [7 - (3 - fenil - ureido) - dibenzofuran - 2 - sulfonil] - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida EJEMPLO 33 Ácido (S) - 4 - [7 - (3,3 - dietil - ureido) - dibenzofuran - 2 - sulfonil] - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida Siguiendo los procedimientos generales antes descritos, los compuestos de la invención siguientes se prepararon de forma similar: Ácido 2,2 - dimetil - 4 - [7 - (3 - nitro - benzoilamino) - dibenzofuran - 2 - sulfonil] - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Ácido 4 - (7 - dodecanoilamino - dibenzofuran - 2 - sulfonil) - 2,2 - dimetíl - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Éster etil de ácido N - [8 - (3 - hídroxicarbamoil - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 4 - sulfonil) - dibenzofuran - 3 - il] - oxalámico; Ácido 4 - [7 - (ciclohexanecarbonil - amino) - díbenzofuran - 2 - sulfonil] - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Ácido 4 - [7 - (2 - fluoro - benzoilamino) - dibenzofuran - 2 - sulfonil] - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Ácido 4 - (7 - acetilamino - dibenzofuran - 2 - sulfonil) - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Éster acético de ácido 2 - [8 - (3 - hidroxicarbamoil - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 4 - sulfonil) - dibenzofuran - 3 - ilcarbamoil] - fenil; Ácido 4 - (7 - benzoilamino - dibenzofuran - 2 - sulfonil) - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Ácido 4 - (7 - butirulamino - dibenzofuran - 2 - sulfonil) - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Ácido 4 - (7 - decanoílamino - dibenzofuran - 2 - sulfonil) - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Ácido 4 - (7 - decanoilamino - dibenzofuran - 2 - sulfonil) - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Ácido 4 - (7 - difenilacetílamino - dibenzofuran - 2 - sulfonil) - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Ácido 4 - {7 - [2 - (4 - cloro - fenoxi) - acetilamino] - dibenzofuran - 2 - sulfonil} - 2,2 - dímetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Éster metil de ácido N - [8 - (3 - hidroxicarbamoil - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 4 - sulfonil) - dibenzofuran - 3 - il] - succinámíco, Ácido 4 - [7 - (3,4 - dimetoxi - benzoilamino) - dibenzofuran - 2 - sulfonil] - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Ácido 4 - [7 - (2 - metoxi - benzoilamino) - dibenzofuran - 2 - sulfonil] - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Ácido 4 - [7 - (2,2 - dimetil - pentanoilamino) - dibenzofuran - 2 - sulfonil] - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Ácido 4 - [7 - (2,4 - dicloro - benzoilamino) - dibenzofuran - 2 - sulfonil] - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Ácido 4 - [7 - (2,5 - dimetoxí - benzoilamino) - dibenzofuran - 2 - sulfonil] - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Ácido 2,2 - dimetil - 4 - [7 - (4 - metil - pentanoilamino) - dibenzofuran - 2 - sulfonil] - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Ácido 4 - [7 - (ciclopropanecarbonil - amino) - dibenzofuran - 2 - sulfonil] - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Éster acético de ácido [8 - (3 - hidroxicarbamoil - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - A - sulfonil) - dibenzofuran - 3 - ilcarbamoil] - fenil - metil; Ácido 2,2 - dimetil - 4 - {7 - [(tricíclo[3.3.1]decane - 1 - carbonil) - amíno] -dibenzofuran - 2 - sulfonil} - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Ácido 2,2 - dimetil - 4 - (7 - pentanoil - dibenzofuran - 2 - sulfonil) - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Ácido 4 - [7 - (2,2 - dimetil - propíonilamino) - dibenzofuran - 2 - sulfonil] - 2,2 -dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Ácido 2,2 - dimetil - 4 - [7 - ((Z) - octadec - 9 - enoilamíno) - dibenzofuran - 2 -sulfonil] - tíomorfolina - 3 - carboxílíco hidroxíamida; Éster etil de ácido N - [8 - (3 - hidroxicarbamoil - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - A -sulfonil) - dibenzofuran - 3 - il] - succinámico; .A ,**A.J*-.A¿* * ,<*.*. ... * .* --'IÍIÍ B rt ffrif 1 Ácido 4 - (7 - isobutirilamino - dibenzofuran - 2 - sulfonil) - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Ácido 4 - (7 - isobutirilamino - dibenzofuran - 2 - sulfonil) - 2,2 - dímetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Ácido 4 - [7 - (3 - cloro - benzoilamino) - dibenzofuran - 2 - sulfonil]2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Ácido 2,2 - dimetil - 4 - (7 - nonanoilamino - dibenzofuran - 2 - sulfonil) - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Ácido 2,2 - dimetil - 4 - [7 - (2 - trifluorometil - benzoilamino) - dibenzofuran - 2 - sulfonil] - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Ácido 2,2 - dimetil - 4 - [7 - (2 - trifluorometil - benzoilamino) - dibenzofuran - 2 - sulfonil] - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Ácido 2,2 - dimetil - 4 - (7 - octanoilamino - dibenzofuran - 2 - sulfonil) - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Ácido 4 - (7 - hexadecanoilamino - dibenzofuran - 2 - sulfonil) - 2,2 - dimetil -tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Ácido 4 - (7 - hexadecanoilamino - dibenzofuran - 2 - sulfonil) - 2,2 - dimetil -tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Ácido 2,2 - dimetil - 4 - [7 - (2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8 - pentadecafluor -octanoilamino) - dibenzofuran - 2 - sulfonil] - tiomorfolina - 3 - carboxílico hídroxiamida; Ácido 2,2 - dimetil - 4 - [7 - (2 - fenoxi - acetilamino) - dibenzofuran - 2 - sulfonil] -tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Ácido 2,2 - dimetil - 4 - [7 - (2 - fenoxi - acetilamino) - díbenzofuran - 2 - sulfonil] -tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; i <* ti t. t-*í .*,* .,- -*.- * ****. .** . ....... . •»*** mi -ttrifl i ....... *.*********-, Ácido 2,2 - dimetil - 4 - (7 - fenilacetilamino - dibenzofuran - 2 - sulfonil) - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Ácido 2,2 - dimetil - 4 - (7 - propionílamino - dibenzofuran - 2 - sulfonil) - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Ácido 2,2 - dímetil - 4 - (7 - trídecanoilamino - dibenzofuran - 2 - sulfonil) - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Ácido 4 - [7 - (3,5 - dinitro - benzoilamino) - dibenzofuran - 2 - sulfonil] - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Éster etil de ácido N - [8 - (3 - hidroxicarbamoil - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 4 - sulfonil) - dibenzofuran - 3 - il] - malonámico; Éster etil de ácido N - [8 - (3 - hidroxicarbamoil - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 4 - sulfonil) - dibenzofuran - 3 - il] - malonámico; Ácido 2,2 - dimetíl - 4 - [7 - (2,2,2 - tricloro - acetilamino) - dibenzofuran - 2 - sulfonil] - tíomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Ácido 2,2 - dimetil - 4 - {7 - [(tiofene - 2 - carbonil)amino] - dibenzofuran - 2 - sulfonil} - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Ácido 2,2 - dimetil - 4 - [7 - (3 - fenil - propíonilamíno) - dibenzofuran - 2 - sulfonil] - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; y Ácido 4 - [7 - (2 - bromo - benzoilamino) - dibenzofuran - 2 - sulfonil] - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida.
Los compuestos de la invención de la Fórmula I han sido evaluados en ensayos estándar por su habilidad para inhibir la actividad catalítica de varias enzimas MMP. Los ensayos utilizados para evaluar la actividad biológica de los compuestos de la invención son bien conocidos y se utilizan de manera rutinaria por aquellos con experiencia en el estudio de los inhibidores de MMP y su uso para tratar condiciones clínicas.
Los ensayos miden la cantidad mediante la cual un compuesto de prueba reduce la hidrólisis de un substrato tiopeptolide catalizado mediante una enzima de metaloproteinasa de matriz. Tales ensayos se describen en detalle por Ye et al., en Bioquímica, 1992; 31(45)11231 - 11235, que se incorpora a la presente a manera de referencia.
Los substratos tíopeptolides muestran virtualmente ninguna descomposición o hidrólisis a o por debajo del pH neutro én la ausencia de una enzima metaloproteinasa de matriz. Un substrato tiopeptolide típico comúnmente utilizado para ensayos es Ac - Pro - Leu - Gly - tioéster - Leu - Leu - Gly - Oet. Una mezcla de ensayo de 100 µl contendrá 50 mM de regulador con ácido N - 2 - hidroetilpiperazina - N' - 2 -etanesulfónico ("HEPES") con un pH de 7.0, 10 mM de CaCI2, 100 µM de substrato tiopeptolide y 1 mM de 5,5' - ditio - bis - (ácido 2 - nitro - benzoico) (DTNB). La concentración del substrato tíopeptolide puede variar de, por ejemplo, 10 hasta 800 µM para obtener los valores Km y Kcat. El cambio en la absorbencia a 405 nm se monitorea en un lector de microplataforma Thermo Max (Molecular Devices, Menlo Park, California) a temperatura ambiente (22°C). El calculo de la cantidad de hidrólisis del substrato tiopeptolide se basa en E ?2 = 13600 M " 1 cm " 1 para el producto derivado de DTNB 3 - carboxi - A - nitrotiofenóxido. Los ensayos se llevan a cabo con y sin compuestos inhibidores de metaloproteinasas de matriz, y la cantidad de hidrólisis se *AM,**. .Í *A.. . i***** * * ***<** *** -. "-rJ ? inMC— - *¿t-Jfe' *-— -"-^l^ compara para la determinación de la actividad inhibidora de los compuestos de la prueba.
Deberá apreciarse que el regulador de ensayo utilizado con MMP - 3CD es 50 mM de N - morfolinoetanesulfonato ("MES") con pH de 6.0 en vez del regulador HEPES con pH de 7.0 descrito anteriormente.
Varios compuestos representativos se han evaluado por su habilidad para inhibir varias enzimas metaloproteinasas de matriz. La Tabla 1 siguiente presenta la actividad inhibidora de los compuestos de varias clases. En la Tabla 1 , MMP - 1 FL se refiere a colagenasa intersitíal completa; MMP - 2FL se refiere a Gelatinasa A completa; MMP - 3CD se refiere al dominio catalítico de estromelisín - 1 ; MMP - 7FL se refiere a matrilisín completa; MMP - 9FL se refiere a Gelatinasa B completa; MMP - 13CD se refiere al dominio catalítico de colagenasa 3; y MMP - 14CD se refiere al dominio catalítico de MMP - 14. Los compuestos de prueba se evaluaron en varias concentraciones para determinar sus valores IC50 respectivos, la concentración micromolar del compuesto requerida para ocasionar una inhibición del 50% de la actividad catalítica de la enzima respectiva.
TABLA 1 (ICso en µM) Estos datos contenidos en la Tabla 1 establecen que los compuestos de la invención de la Fórmula I son potentes inhibidores de las enzimas MMP. Debido a esta potente actividad inhibidora, los compuestos de la invención son especialmente útiles para tratar enfermedades mediadas por las enzimas MMP.
La administración de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para tratar una enfermedad mediada por una enzima MMP se logra preferentemente, a pesar de no ser necesario, mediante la administración del compuesto de la invención, o la sal del mismo, en una forma de dosis farmacéutica.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar y administrar en una amplia variedad de formas de dosis orales y parenterales. Así, los compuestos de la presente invención se pueden administrar mediante inyección, es decir, intravenosa, intramuscular, intercutánea, subcutánea, intraduodenal o intraperitonalmente. También, los compuestos de la presente invención se pueden administrar mediante inhalación, por ejemplo, intranasalmente. Además, los compuestos de la presente invención se pueden administrar de forma transdermal. Será obvio para aquellos con experiencia en la técnica que las siguientes formas de dosificación pueden comprender como el elemento activo, ya sea un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable correspondiente de un compuesto de la Fórmula I. El compuesto activo por lo general está presente en una concentración de alrededor de 5% hasta alrededor de 95% por peso de la formulación.
Para preparar las composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la presente invención, los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser ya sea sólidos o líquidos. Las formas de preparación sólidas incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, pastillas, supositorios y granulos solubles. Un portador sólido puede ser una o más substancias que también pueden actuar como dilusores, agentes saborizantes, solubilizadores, lubricantes, agentes suspensores, enlaces, preservativos, agentes desintegradores de tabletas o un material encapsulante.
En los polvos, el portador es un sólido finamente dividido que está en mezcla con el componente activo finamente dividido.
En las tabletas, el componente activo se mezcla con el portador que tiene las propiedades de enlace necesarias en proporciones apropiadas y compactado en la forma y el tamaño deseados.
Los polvos y las tabletas contienen de preferencia desde cinco o diez hasta alrededor de setenta por ciento del compuesto activo. Los portadores apropiados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de baja fusión, mantequilla de cacao y similares. El término "preparación" pretende ¿A fj, W incluir la formulación del compuesto activo con material encapsulante como portador para brindar una cápsula en la cual el componente activo, con o sin otros portadores, esté rodeado por el portador, que está a su vez en relación con él. De forma similar, las pastillas y tabletas están incluidas. Las tabletas, los polvos, cápsulas, pildoras, y pastillas se pueden utilizar como formas de dosis sólidas apropiadas para la administración oral.
Para preparar supositorios, una cera de baja fusión, como es una mezcla de gliceridos de ácidos grasos o mantequilla de cacao, se derrite primero y el componente activo se dispersa de forma homogénea ahí, con agitación. La mezcla homogénea derretida se vierte entonces dentro de moldes de tamaño conveniente y se les permite enfriarse, solidificándose por ende.
Las preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, soluciones de propileno glícol con agua o agua. Para la inyección parenteral, las preparaciones líquidas se pueden formular en solución con solución de polietileno glicol acuoso.
Las soluciones acuosas apropiadas para uso oral se pueden preparar mediante la disolución del componente activo en agua y agregando colorantes, saborizantes, agentes estabilizadores y engrosantes apropiados como se desee.
Las suspensiones acuosas apropiadas para uso oral se pueden hacer al dispersar el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, como **. J ? ** *í**i...*. ?. *^ka .. ¿i**.* ».. son las gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y otros agentes de suspensión bien conocidos.
También se incluyen las preparaciones de forma sólida que deberán convertirse, poco antes de su uso, en preparaciones de forma líquida para administración oral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, saborizantes, estabilizadores, reguladores, endulzantes naturales y artificiales, dispersantes, engrosantes, agentes solubilizadores y similares.
La preparación farmacéutica está de preferencia en forma de dosis unitarias. En tal forma, la preparación se subdivide en formas unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosis unitaria puede ser una preparación empacada, el paquete contiene cantidades discretas de la preparación, como son tabletas, cápsulas y polvos empacados en frascos o ampolletas. También, la forma de dosis unitaria puede ser una cápsula, tableta, o pastilla, o puede ser el número apropiado de cualesquiera de ellas en forma empacada.
La cantidad del componente activo en una preparación de dosis unitaria se puede variar o ajustar desde 1 mg hasta 1000 mg, de preferencia 10 mg hasta 100 mg conforme a la aplicación y potencia en particular del componente activo. La composición puede, si así se desea, contener también otros agentes terapéuticos compatibles. i aAaát¿ ¡gj&lg^ En uso terapéutico como agentes para inhibir una enzima metaloproteinasa de matriz para el tratamiento de ruptura de placas arterioescleróticas, aneurismo aórtico, fallas cardiacas, restenosis, enfermedad periodontal, ulceras en la cornea, metástasis de cáncer, angiogénesis de tumor, artritis u otros desordenes autoinmunológicos o inflamatorios que dependen del rompimiento del tejido conectivo, los compuestos utilizados en el método de esta invención se administran en una dosis que es efectiva para inhibir la actividad hidrolítica de una o más enzimas metaloproteinasas de matriz.
La dosis inicial de alrededor de 1 mg hasta alrededor de 100 mg por kilogramo se prefiere. Las dosis, sin embargo, pueden variar dependiendo de los requerimientos del paciente, la severidad de la condición que se trate y el compuesto que se esté empleando. La determinación de la dosis apropiada para una situación en particular está dentro de los conocimientos de la técnica. Por lo general, el tratamiento se inicia con dosis más pequeñas que son menos que la dosis óptima del compuesto. A partir de entonces, la dosis se incrementa en pequeños incrementos hasta alcanzar el efecto óptimo bajo las circunstancias. Por conveniencia, la dosis diaria total se puede dividir y administrar en porciones durante el día si se desea. Las dosis típicas serán desde alrededor de 0.1 hasta alrededor de 500 mg/kg, e idealmente desde alrededor de 25 hasta aproximadamente 250 mg/kg, de forma tal que será una cantidad que sea efectiva para tratar la enfermedad en particular que se esté previniendo o controlando.
Los ejemplos siguientes ilustran composiciones farmacéuticas típicas provistas por la invención.
EJEMPLO 1 DE COMPOSICIÓN Formulación de Tableta Ingrediente Cantidad (mg) Compuesto del Ejemplo 1 25 Lactosa 50 Almidón de maíz (para mezcla) 10 Almidón de maíz (pasta) 10 Estearato de magnesio (1 %) 5. Total 100 La sulfonamida cíclica del Ejemplo 1, la lactosa y el almidón de maíz (para mezcla) se baten hasta alcanzar uniformidad. El almidón de maíz (para pasta) se suspende en 200 mi de agua y se calienta con agitación para formar una pasta. La pasta se utiliza para granular los polvos mezclados. Los granulos húmedos se pasan a través de un filtro manual del número 8 y se secan a 80°C Los granulos secos se lubrican con el estearato de magnesio al 1 % y se prensan para formar una tableta. Tales tabletas se pueden administrar a un humano desde una hasta cuatro veces al día para el tratamiento de la arteriosclerosis y artritis.
EJEMPLO 2 DE COMPOSICIÓN Preparación para solución oral Ingrediente Cantidad Solución de sorbitol (70% N.F.) 40 mi Compuesto del Ejemplo 3 400 mg Benzoato de sodio 20 mg Sacarina 5 mg Tinte rojo 10 mg Sabor a cereza 20 mg Agua destilada, cantidad suficiente 100 mi La solución de sorbitol se agrega a 40 mi de agua destilada, y la sulfonamida cíclica del Ejemplo 3 se disuelve ahí. La sacarina, benzoato de sodio, sabor y tinte se

Claims (8)

    agregan y disuelven. El volumen se ajusta a 100 mi con agua destilada. Cada mililitro del jarabe contiene 4 mg del compuesto de la invención.
  1. EJEMPLO DE COMPUESTO 3 Solución parenteral En una solución de 700 mi de glicol propileno y 200 mi de agua para inyección se suspenden 20 g del compuesto del Ejemplo 2. Después de que la suspensión se termina, el pH se ajusta a 6.5 con 1 N de hidróxído de sodio, y el volumen se lleva a 1000 mi con agua para inyección. La formulación se esteriliza, vacía en ampolletas de 5.0 mi conteniendo cada una
  2. 2.0 mi, y se sellan bajo nitrógeno. Como inhibidores de metaloproteinasas de matriz, ios compuestos de la Fórmula I son útiles como agentes para el tratamiento de la esclerosis múltiple. También son útiles como agentes para el tratamiento de la ruptura de placas arterioescleróticas, restenosis, enfermedad periodontal, ulceras de la cornea, tratamiento de quemaduras, ulceras decubitales, reparación de heridas, fallas cardiacas, metástasis de cáncer, angiogénesis de tumores, artritis y otros trastornos inflamatorios que dependen de la invasión de leucocitos en el tejido. Los compuestos son especialmente útiles para tratar artritis reumática y osteoartritis. REIVINDICACIONES Las reivindicaciones son: 1. Un compuesto de la Fórmula I :.1 W*2** ** **--«* .„ ** ,**_J ~__<___± Attt?A *, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde: R1 y R2 son de manera independiente hidrógeno o alquilo Ci - Ce; R3 y R4 son de forma independiente hidrógeno, halo, nitro, NR5R6, alquilo Ci - Ce, alquenil C2 - C6, alquinil C2 - Ce, (CH2)mOH, (CH2)mOR5, cicloalquilo (CH2)m, aril (CH2)m, aril substituido por (CH2)m, heteroaril (CH2)m, heteroaril substituido por (CH2)m, carbociclo (CH2)m, heterociclo (CH2)m, (CH2)m NR5R6, (CH2)m COR5, (CH2)m CONR5R6, o (CH2)mC02R5; m es un entero desde 0 hasta 6; R5 y R6 son de forma independiente hidrógeno o alquilo Ci - Ce o tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos completan una cadena de 3 - a 7 - miembros; Z es (CH2)n; n es 0, 1 ó 2; Y es S, SO o S02; X es OH o NHOH; V es O, S, S02, NH, NR5, o CH2. Un compuesto de la Fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde * *t t *..* . *. «la! ..Jr. * .J****. * A, R y R2 son de manera independiente hidrógeno o alquilo Ci - Ce; R3 es hidrógeno, halo, nitro, NR5R6, alquilo Ci - C6, alquenil C2 - C6, alquinil C2 - Ce, (CH2)mOH, (CH2)mOR5 cicloalquilo (CH2)m, aril (CH2)m, aril substituido por (CH2)m, heteroaril (CH2)m, heteroaril substituido por (CH2)m, carbociclo (CH2)m, heterociclo (CH2)m, (CH2)m NR5R6, (CH2)m COR5, (CH2)m CONR5R6, o (CH2)mC02R5; V es O, S, S02, NH, NR5 o CH2; y X es OH o NHOH.
  3. 3. Un compuesto de la Reivindicación 2 en donde R1 y R2 son metil; o un compuesto de la Reivindicación 2 en donde X es OH; o un compuesto de la Reivindicación 2 en donde X es NHOH.
  4. 4. Un compuesto de la Fórmula lll o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde: R1 y R2 son de manera independiente hidrógeno o alquilo C1 - Ce; R3 es hidrógeno, halo, nitro, NR5R6, alquilo C1 - C6, alquenil C2 - C6, alquinil C2 -C6, (CH2)mOH, (CH2)mOR5, cicloalquilo (CH2)m, aril (CH2)m, aril substituido por (CH2)m, heteroaril (CH2)m, heteroaril substituido por (CH )m, carbociclo (CH2)m, heterociclo (CH2)m, (CH2)m NRSR6, (CH2)m COR5, (CH2)m C0NR5R6, o (CH2)mC02R5; X es OH o NHOH; o Un compuesto de la Fórmula IV ÍA' AA A *.*** .. sgg üí * -mrlHif nünlff-t l o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde: R1 y R2 son de manera independiente hidrógeno o alquilo Ci - Ce; R3 es hidrógeno, halo, nitro, NR5R6, alquilo Ci - C6, alqueníl C2 - Ce, alquinil C2 - Ce, (CH2)mOH, (CH2)mOR5, cicloalquilo (CH2)m, aril (CH2)m, aril substituido por (CH2)m, heteroaril (CH2)m, heteroaril substituido por (CH2)m, carbociclo (CH2)m, heterociclo (CH2)m, (CH2)m NR5R6, (CH2)m COR5, (CH2)m CONR5R6, o (CH2)mC02R5; m es un entero desde 0 hasta 6; X es OH o NHOH; o Un compuesto de la Fórmula V o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde: R1 y R2 son de manera independiente hidrógeno o alquilo C1 - Ce; R3 es hidrógeno, halo, nitro, NR5R6, alquilo C1 - Ce, alquenil C2 - C6, alquinil C2 -C6, (CH2)mOH, (CH2)mOR5 cicloalquílo (CH2)m, aril (CH2)m, aril substituido por (CH2)m, heteroaril (CH2)m, heteroaril substituido por (CH2)m, carbociclo (CH2)m, heterociclo (CH2)m, (CH2)m NR5R6, (CHsím COR5, (CH2)m CONR5R6, o (CH2)mC02R5; X es OH o NHOH; o Un compuesto de la Fórmula VI I, A* *-A? t_*. ¡,*.f .J*-**i* . o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde: R1 y R2 son de manera independiente hidrógeno o alquilo Ci - Ce, R3 es hidrógeno, halo, nitro, NR5R6, alquilo Ci - C6, alquenil C - Ce, alquinil C2 - Ce, (CH2)mOH, (CH2)mOR5, cicloalquilo (CH2)m, aril (CH2)m, aril substituido por (CH2)m, heteroaril (CH2)m, heteroaril substituido por (CH2)m, carbociclo (CH2)m, heterociclo (CH2)m, (CH2)m NR5R6, (CH2)m COR5, (CH2)m CONR5R6, o (CH2)mC02R5; X es OH o NHOH; o Un compuesto de la Fórmula Vil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde: R1 y R2 son de manera independiente hidrógeno o alquilo d - Ce, R3 es hidrógeno, halo, nitro, NR5R6, alquilo Ci - Ce, alquenil C2 - Ce, alquinil C2 - C6, (CH2)p,OH, (CH2)mOR5 cicloalquilo (CH2)m, aril (CH2)m, aril substituido por (CH2)m, heteroaril (CH2)m, heteroaril substituido por (CH2)m, carbociclo (CH2)m, heterociclo (CH2)m, (CH2)m NR5R6, (CH2)m COR5, (CH2)m CONR5R6, o (CH2)mC02R5; m es un entero desde 0 hasta 6; R5 y R6 son de forma independiente hidrógeno o alquilo Ci - Ce o tomados junto on el nitrógeno al cual están unidos completan una cadena de 3 - a 7 - miembros; Z es (CH2)n; n es O, 1 ó 2; X es OH o NHOH; V es O, S, S02, NH, NR5 o CH2.
  5. 5. Un compuesto que es: Ácido (S) - 4 - (dibenzofuran - 3 - sulfonil) - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico Ácido (S) - 4 - (dibenzofuran - 3 - sulfonil) - 2,2 - dimetil - tiomorfolína - 3 - carboxílico Ácido R - 3 - (dibenzofuran - 3 - sulfonil) - 5,5 - dimetil - tiazolidina - 4 - carboxílico Ácido R - 3 - (dibenzofuran - 3 - sulfonil) - 5,5 - dímetil - tiazolidina - 4 -carboxílico hidroxiamida Ácido (S) - 4 - (9H - fluorene - 2 - sulfonil) - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 -carboxílico Ácido (S) - 4 - (9H - fluorene - 2 - sulfonil) - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 -carboxílico hidroxiamida Ácido (S) - 4 - (dibenzofuran - 2 - sulfonil) - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 -carboxílico Ácido (S) - 4 - (dibenzofuran - 2 - sulfonil) - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 -carboxílico hidroxiamida Ácido (S) - 4 - (7 - bromo - dibenzofuran - 2 - sulfonil) - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico -**¿J - - - • - .-.*-*** .* - - --*...- . . , -.*---~--^- . **-*- -- . **•* .*.. . -É ^ Ácido (S) - 4 - (7 - bromo - dibenzofuran - 2 - sulfonil) - 2,2 - dimetil - tiomorfolma - 3 - carboxílico hidroxiamida Ácido (S) - 4 - (7 - metoxicarbonil - dibenzofuran - 2 - sulfonil) - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico Ácido (S) - 4 - (7 - metoxicarbonil - dibenzofuran - 2 - sulfonil) - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida Ácido (S) - 2,2 - dimetil - 4 - (7 - nitro - dibenzofuran - 2 - sulfonil) - tiomorfolina - 3 - carboxílico Ácido (S) - 2,2 - dímetil - 4 - (7 - nitro - dibenzofuran - 2 - sulfonil) - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida Ácido (S) - 4 - (dibenzofuran - 2 - sulfonil) - 2,2 - dimetil - 1 ,1 - dioxo - fiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida Ácido (S) - 4 - (7 - isobutirilamino - dibenzofuran - 2 - sulfonil) - 2,2 - dimetil -tiomorfolina - 3 - carboxílico Ácido (S) - 2,2 - dimetil - 4 - [7 - (3 - fenil - propionilamino) - dibenzofuran - 2 -sulfonil] - tiomorfolina - 3 - carboxílico Ácido (S) - 2,2 - dimetil - 4 - [7 - (4 - metil - pentanoilamino) - dibenzofuran - 2 -sulfonil] - tiomorfolina - 3 - carboxílíco Ácido (S) - 2,2 - (7 - dibenzofuran - 2 - sulfonil) - 2,2 - dimetil - tiomorfolína - 3 -carboxílico Ácido (S) - 2,2 - dimetil - 4 - (7 - propionilamino - dibenzofuran - 2 - sulfonil) -tiomorfolina - 3 - carboxílico Ácido (S) - 4 - [7 - (3 - etil - ureído) - dibenzofuran - 2 - sulfonil] - 2,2 - dimetil -tiomorfolina - 3 - carboxílico t « . &_* &*%*&&&& . Ácido (S) - 4 - [7 - (3 - ¡sopropil - ureido) - díbenzofuran - 2 - sulfonil] - 2,2 - dímetíl - tiomorfolina - 3 - carboxílico Ácido (S) - 2,2 - dimetil - 4 - [7 - (3 - fenil - ureido) - dibenzofuran - 2 - sulfonil] - tiomorfolina - 3 - carboxílico Ácido (S) - 4 - [7 - (3 - dietil - ureido) - dibenzofuran - 2 - sulfonil] - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico Ácido (S) - 4 - [7 - (2,4 - dicloro - benzoilamino) - dibenzofuran - 2 - sulfonil] - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílíco hidroxiamida Ácido (S) - 4 - [7 - (3,4 - dimetoxi - benzoilamino) - díbenzofuran - 2 - sulfonil] - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida Ácido (S) - 4 - [7 - (2,5 - dimetoxi - benzoilamino) - dibenzofuran - 2 - sulfonil] - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida Ácido (S) - 2,2 - dimetil - 4 - (7 - fenilacetilamino - dibenzofuran - 2 - sulfoníl) - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida Ácido (S) - 2,2 - dimetil - 4 - {7 - [(tiofene - 2 - carboníl) - amino]dibenzofuran - 2 -sulfonil} - tiomorfolina - 2 - carboxílíco hidroxiamida Ácido (S) - 4 - [7 - (3 - etil - ureido) - dibenzofuran - 2 - sulfonil] - 2,2 - dimetil -tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida Ácido (S) - 4 - [7 - (3 - isopropil - ureido) - dibenzofuran - 2 - sulfonil] - 2,2 - dimetíl - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida Ácido (S) - 2,2 - dimetil - 4 - [7 - (3 - fenil - ureido) - dibenzofuran - 2 - sulfonil] - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida Ácido (S) - 4 - [7 - (3,3 - dietil - ureido) - dibenzofuran - 2 - sulfoníl] - 2,2 - dimetil -tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida Ácido 2,2 - dimetil - 4 - [7 - (3 - nitro - benzoilamíno) - dibenzofuran - 2 - sulfonil] - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Ácido 4 - (7 - dodecanoilamino - dibenzofuran - 2 - sulfonil) - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Éster etil de ácido N - [8 - (3 - hidroxicarbamoil - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 4 - sulfonil) - dibenzofuran - 3 - il] - oxalámico; Ácido 4 - [7 - (ciclohexanecarbonil - amino) - dibenzofuran - 2 - sulfonil] - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Ácido 4 - [7 - (2 - fluoro - benzoilamino) - dibenzofuran - 2 - sulfonil] - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Ácido 4 - (7 - acetilamino - dibenzofuran - 2 - sulfonil) - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxíamida; Éster acético de ácido 2 - [8 - (3 - hidroxicarbamoíl - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 4 - sulfonil) - dibenzofuran - 3 - ilcarbamoil] - fenil; Ácido 4 - (7 - benzoilamino - dibenzofuran - 2 - sulfonil) - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Ácido 4 - (7 - butirulamino - dibenzofuran - 2 - sulfonil) - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Ácido 4 - (7 - decanoílamino - dibenzofuran - 2 - sulfonil) - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Ácido 4 - (7 - decanoilamíno - dibenzofuran - 2 - sulfonil) - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Ácido 4 - (7 - difenilacetilamino - dibenzofuran - 2 - sulfonil) - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Ácido 4 - {7 - [2 - (4 - cloro - fenoxi) - acetilamino] - dibenzofuran - 2 - sulfonH} - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Éster metil de ácido N - [8 - (3 - hidroxicarbamoil - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 4 - sulfonil) - dibenzofuran - 3 - il] - succinámico; 5 Ácido 4 - [7 - (3,4 - dimetoxi - benzoilamino) - dibenzofuran - 2 - sulfonil] - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Ácido 4 - [7 - (2 - metoxi - benzoilamino) - dibenzofuran - 2 - sulfonil] - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Ácido 4 - [7 - (2,2 - dimetil - pentanoilamino) - dibenzofuran - 2 - sulfonil] - 2,2 - 10 dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Ácido 4 - [7 - (2,4 - dicloro - benzoilamino) - dibenzofuran - 2 - sulfonil] - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Ácido 4 - [7 - (2,5 - dimetoxi - benzoilamino) - dibenzofuran - 2 - sulfoníl] - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; 15 Ácido 2,2 - dimetil - 4 - [7 - (4 - metil - pentanoilamino) - dibenzofuran - 2 - sulfonil] - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Ácido 4 - [7 - (ciclopropanecarbonil - aminc) ": L-- ---- --:' " .-?. -.-•: ^ dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Éster acético de ácido [8 - (3 - hidroxicarbamoil - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - A -20 sulfonil) - dibenzofuran - 3 - ilcarbamoil] - fenil - metil; Ácido 2,2 - dimetil - 4 - {7 - [(triciclo[3.3.1]decane - 1 - carbonil) - amino] - dibenzofuran - 2 - sulfonil} - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Ácido 2,2 - dimetil - 4 - (7 - pentanoil - dibenzofuran - 2 - sulfonil) - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; &tv. *.- .-*, Ácido 4 - [7 - (2,2 - dimetíl - propionilamino) - dibenzofuran - 2 - sulfonil] - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Ácido 2,2 - dimetil - 4 - [7 - ((Z) - octadec - 9 - enoilamino) - dibenzofuran - 2 - sulfonil] - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Éster etil de ácido N - [8 - (3 - hidroxicarbamoil - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 4 - sulfonil) - dibenzofuran - 3 - il] - succinámico; Ácido 4 - (7 - isobutirilamino - dibenzofuran - 2 - sulfonil) - 2,2 - dimetíl - tiomorfolína - 3 - carboxílico hidroxiamida; Ácido 4 - (7 - isobutirilamino - dibenzofuran - 2 - sulfonil) - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Ácido 4 - [7 - (3 - cloro - benzoílamino) - dibenzofuran - 2 - sulfonil]2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Ácido 2,2 - dimetil - 4 - (7 - nonanoilamíno - dibenzofuran - 2 - sulfonil) - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Ácido 2,2 - dímetil - 4 - [7 - (2 - trifluorometil - benzoilamíno) - dibenzofuran - 2 - sulfonil] - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Ácido 2,2 - dimetil - 4 - [7 - (2 - trifluorometil - benzoilamino) - dibenzofuran - 2 - sulfonil] - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Ácido 2,2 - dimetil - 4 - (7 - octanoilamino - dibenzofuran - 2 - sulfonil) - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Ácido 4 - (7 - hexadecanoilamino - dibenzofuran - 2 - sulfonil) - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Ácido 4 - (7 - hexadecanoilamino - dibenzofuran - 2 - sulfonil) - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamída; Ácido 2,2 - dimetil - 4 - [7 - (2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8 - pentadecafluor - octanoilamino) - dibenzofuran - 2 - sulfonil] - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Ácido 2,2 - dímetil - 4 - [7 - (2 - fenoxi - acetilamíno) - dibenzofuran - 2 - sulfonil] - tiomorfolína - 3 - carboxílico hidroxiamida; 5 Ácido 2,2 - dimetil - 4 - [7 - (2 - fenoxi - acetilamino) - dibenzofuran - 2 - sulfonil] - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Ácido 2,2 - dimetil - 4 - (7 - fenilacetilamino - di ^. — f — " " '" tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Ácido 2,2 - dimetil - 4 - (7 - propionilamino - dibenzofuran - 2 - sulfoníl) - 10 fiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Ácido 2,2 - dimetil - 4 - (7 - tridecanoilamíno - dibenzofuran - 2 - sulfonil) - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Ácido 4 - [7 - (3,5 - dinitro - benzoilamíno) - dibenzofuran - 2 - sulfonil] - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; 15 Éster etil de ácido N - [8 - (3 - hidroxicarbamoil - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - A - sulfonil) - dibenzofuran - 3 - il] - malonámico; Éster etil de ácido N - [8 - (3 - ?i -^ - *, -Z*,-.....:: ' /:- r..::.... z sulfonil) - dibenzofuran - 3 - il] - malonámico; Ácido 2,2 - dimetil - 4 - [7 - (2,2,2 - tricloro - acetilamino) - dibenzofuran - 2 - 20 sulfonil] - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; Ácido 2,2 - dímetil - A - {7 - [(tiofene - 2 - carbonil)amino] - dibenzofuran - 2 - sulfonil} - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamída; Ácido 2,2 - dimetil - 4 - [7 - (3 - fenil - propionilamino) - dibenzofuran - 2 - sulfonil] - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida; y Ácido 4 - [7 - (2 - bromo - benzoilamino) - dibenzofuran - 2 - sulfonil] - 2,2 - dimetil - tiomorfolina - 3 - carboxílico hidroxiamida.
  6. 6. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 1, 2, 6, 7, 8 ó 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un portador, dilusor o excipiente farmacéuticamente aceptable.
  7. 7. Un método para inhibir enzimas MMP en un animal, que comprende la administración de una cantidad inhibidora de MMP de un compuesto de la Reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al animal.
  8. 8. Un método para tratar cáncer que comprende la administración a un paciente que tenga cáncer y en necesidad de tratamiento una cantidad anticáncer efectiva de un compuesto de la Reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o Un método para tratar artritis reumática que comprende la administración a un paciente en necesidad de tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de la Reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o Un método para tratar osteoartritis que comprende la administración a un paciente en necesidad de tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de la Reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o Un método para tratar fallas congestivas cardiacas que comprende la administración a un paciente en necesidad de tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de la Reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. •"*-" ** ' — ' — -~ -^ - - -»*"'• +- " >-**+"*- '-• " '- *,**•*** *- *,,.,.* -* ** . .AJ**
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