BG63430B1 - Производни на арилсулфонилхидроксамова киселина - Google Patents
Производни на арилсулфонилхидроксамова киселина Download PDFInfo
- Publication number
- BG63430B1 BG63430B1 BG103641A BG10364199A BG63430B1 BG 63430 B1 BG63430 B1 BG 63430B1 BG 103641 A BG103641 A BG 103641A BG 10364199 A BG10364199 A BG 10364199A BG 63430 B1 BG63430 B1 BG 63430B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- aryl
- alkyl
- heteroaryl
- alkoxy
- carboxylic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 111
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 23
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 claims abstract description 13
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims abstract description 7
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 claims abstract description 7
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 6
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- -1 hydroxy, piperazinyl Chemical group 0.000 claims description 83
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 71
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 63
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 63
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 61
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 52
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 28
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 26
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 24
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 24
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims description 24
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 125000006719 (C6-C10) aryl (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 16
- ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N aminooxidanide Chemical compound [O-]N ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 8
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 7
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000571 coke Substances 0.000 claims description 5
- 125000005368 heteroarylthio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 5
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006720 (C1-C6) alkyl (C6-C10) aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005035 acylthio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- FCLQINRREQAAHO-CRAIPNDOSA-N (2r,4r)-1-[4-[(4-fluorophenyl)methoxy]phenyl]sulfonyl-n,4-dihydroxypiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1C[C@H](O)CCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 FCLQINRREQAAHO-CRAIPNDOSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 claims description 2
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 2
- KPWHSOUKRWDBAT-ICSRJNTNSA-N (2r,3s)-1-[4-[(4-fluorophenyl)methoxy]phenyl]sulfonyl-n,3-dihydroxy-3-methylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@](C)(O)CCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 KPWHSOUKRWDBAT-ICSRJNTNSA-N 0.000 claims 1
- XGPJPXHTYKAXMB-ZWKOTPCHSA-N (2r,3s)-1-[4-[(4-fluorophenyl)methoxy]phenyl]sulfonyl-n,3-dihydroxypiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@H](O)CCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 XGPJPXHTYKAXMB-ZWKOTPCHSA-N 0.000 claims 1
- FCLQINRREQAAHO-MAUKXSAKSA-N (2r,4s)-1-[4-[(4-fluorophenyl)methoxy]phenyl]sulfonyl-n,4-dihydroxypiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1C[C@@H](O)CCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 FCLQINRREQAAHO-MAUKXSAKSA-N 0.000 claims 1
- UUSUIALWMWHMSS-CRAIPNDOSA-N (2r,5r)-1-[4-[(4-fluorophenyl)methoxy]phenyl]sulfonyl-n,5-dihydroxypiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1CC[C@@H](O)CN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 UUSUIALWMWHMSS-CRAIPNDOSA-N 0.000 claims 1
- UUSUIALWMWHMSS-MAUKXSAKSA-N (2r,5s)-1-[4-[(4-fluorophenyl)methoxy]phenyl]sulfonyl-n,5-dihydroxypiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1CC[C@H](O)CN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 UUSUIALWMWHMSS-MAUKXSAKSA-N 0.000 claims 1
- GIGWICZCQGBJDH-MAUKXSAKSA-N (2r,5s)-n,5-dihydroxy-1-(4-phenylmethoxyphenyl)sulfonylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1CC[C@H](O)CN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 GIGWICZCQGBJDH-MAUKXSAKSA-N 0.000 claims 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- PFRUBEOIWWEFOL-UHFFFAOYSA-N [N].[S] Chemical compound [N].[S] PFRUBEOIWWEFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims 1
- BOTNYLSAWDQNEX-UHFFFAOYSA-N phenoxymethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC=CC=C1 BOTNYLSAWDQNEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 abstract description 5
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 abstract description 2
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 abstract description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 abstract description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 abstract description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 abstract 1
- 210000002189 macula lutea Anatomy 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 62
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 35
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 23
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 22
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 18
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 17
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 17
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 17
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 14
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 14
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 8
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 8
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 8
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 8
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 8
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 7
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- DAABFHOAKKNNRE-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluorophenyl)methoxy]benzenesulfonyl chloride Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 DAABFHOAKKNNRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 6
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 6
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 4
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000000422 Matrix Metalloproteinase 3 Human genes 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Chemical group 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GVJJIQVNWOGRNL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenoxy)propane-1-sulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(OCCCS(Cl)(=O)=O)C=C1 GVJJIQVNWOGRNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 3
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 3
- SSUCKKNRCOFUPT-UHFFFAOYSA-N o-[tert-butyl(dimethyl)silyl]hydroxylamine Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)ON SSUCKKNRCOFUPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- JMBOAEVTEXTTPO-BXUZGUMPSA-N (2r,4r)-1-[3-(4-fluorophenoxy)propylsulfonyl]-2-(hydroxycarbamoyl)piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound ONC(=O)[C@H]1C[C@H](C(O)=O)CCN1S(=O)(=O)CCCOC1=CC=C(F)C=C1 JMBOAEVTEXTTPO-BXUZGUMPSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPNGSCRYZMXTEK-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylthiomorpholine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)SCCNC1C(O)=O PPNGSCRYZMXTEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJXACZANZPAFS-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenoxy)propane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCOC1=CC=C(F)C=C1 QPJXACZANZPAFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGZVWMRVJMIDLF-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-phenylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC(F)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JGZVWMRVJMIDLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102100027995 Collagenase 3 Human genes 0.000 description 2
- 108050005238 Collagenase 3 Proteins 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical group [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 2
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 2
- RXSUFCOOZSGWSW-UHFFFAOYSA-M acetyloxy-(4-aminophenyl)mercury Chemical compound CC(=O)O[Hg]C1=CC=C(N)C=C1 RXSUFCOOZSGWSW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012496 blank sample Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 2
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013100 final test Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- KEGNZGJOLHOINE-IUODEOHRSA-N methyl (2r,4r)-1-[3-(4-fluorophenoxy)propylsulfonyl]-2-(hydroxycarbamoyl)piperidine-4-carboxylate Chemical compound ONC(=O)[C@H]1C[C@H](C(=O)OC)CCN1S(=O)(=O)CCCOC1=CC=C(F)C=C1 KEGNZGJOLHOINE-IUODEOHRSA-N 0.000 description 2
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- CZFNISFYDPIDNM-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;oxolane Chemical compound CN(C)C=O.C1CCOC1 CZFNISFYDPIDNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- ZDNNDTUAVSQNGB-UHFFFAOYSA-N o-(2-trimethylsilylethyl)hydroxylamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C[Si](C)(C)CCON ZDNNDTUAVSQNGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NOCC1=CC=CC=C1 HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- GASFYQFDNVFYQD-UHFFFAOYSA-M sodium;4-[(4-fluorophenyl)methoxy]benzenesulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 GASFYQFDNVFYQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWOSCNXEAFFMAG-OAQYLSRUSA-N (2r)-1-[4-(1,3-benzothiazol-2-ylmethoxy)phenyl]sulfonyl-n-hydroxy-2-methyl-3-oxopiperidine-2-carboxamide Chemical compound C1CCC(=O)[C@](C)(C(=O)NO)N1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=NC2=CC=CC=C2S1 UWOSCNXEAFFMAG-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- KUHZIHREPFVPEP-GOSISDBHSA-N (2r)-1-[4-[(4-fluorophenyl)methoxy]phenyl]sulfonyl-n-hydroxy-4-methylpiperazine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1CN(C)CCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 KUHZIHREPFVPEP-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- RGHLMJGTEYTSPH-GOSISDBHSA-N (2r)-1-[4-[(4-fluorophenyl)methoxy]phenyl]sulfonyl-n-hydroxy-4-oxopiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1CC(=O)CCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 RGHLMJGTEYTSPH-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- WVCIOGOGMXWGCI-OAQYLSRUSA-N (2r)-1-[4-[2-(4-fluorophenyl)ethoxy]phenyl]sulfonyl-n-hydroxy-2-methyl-3-oxopiperidine-2-carboxamide Chemical compound C1CCC(=O)[C@](C)(C(=O)NO)N1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCC1=CC=C(F)C=C1 WVCIOGOGMXWGCI-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- MHJYUXUIAPUTFA-QGZVFWFLSA-N (2r)-n-hydroxy-2-methyl-3-oxo-1-[4-(1,3-thiazol-5-ylmethoxy)phenyl]sulfonylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound C1CCC(=O)[C@](C)(C(=O)NO)N1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CN=CS1 MHJYUXUIAPUTFA-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- NYAMIBWHUBVYQC-OAHLLOKOSA-N (2r)-n-hydroxy-2-methyl-3-oxo-1-[4-(2h-tetrazol-5-ylmethoxy)phenyl]sulfonylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound C1CCC(=O)[C@](C)(C(=O)NO)N1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=NN=NN1 NYAMIBWHUBVYQC-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- ZMWMEMNNHZCGLF-YOEHRIQHSA-N (2r,3s)-1-[4-[(2-chloro-1,3-thiazol-5-yl)methoxy]phenyl]sulfonyl-n,3-dihydroxy-3-methylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@](C)(O)CCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CN=C(Cl)S1 ZMWMEMNNHZCGLF-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- FQOUPERTZJNFEM-UONOGXRCSA-N (2r,3s)-1-[4-[(2-chloro-1,3-thiazol-5-yl)methoxy]phenyl]sulfonyl-n,3-dihydroxypiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@H](O)CCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CN=C(Cl)S1 FQOUPERTZJNFEM-UONOGXRCSA-N 0.000 description 1
- VFMQGJQJUNCZDG-FPOVZHCZSA-N (2r,3s)-1-[4-[2-(4-fluorophenyl)ethoxy]phenyl]sulfonyl-n,3-dihydroxy-3-methylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@](C)(O)CCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCC1=CC=C(F)C=C1 VFMQGJQJUNCZDG-FPOVZHCZSA-N 0.000 description 1
- HHFISYSACPSAQX-RBUKOAKNSA-N (2r,3s)-1-[4-[2-(4-fluorophenyl)ethoxy]phenyl]sulfonyl-n,3-dihydroxypiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@H](O)CCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCC1=CC=C(F)C=C1 HHFISYSACPSAQX-RBUKOAKNSA-N 0.000 description 1
- DOOZILOLHOKUGO-HKUYNNGSSA-N (2r,3s)-n,3-dihydroxy-3-methyl-1-[4-(pyridin-4-ylmethoxy)phenyl]sulfonylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@](C)(O)CCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=NC=C1 DOOZILOLHOKUGO-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 1
- WOAHOTDSWJODLB-IUODEOHRSA-N (2r,4r)-1-[3-(4-fluorophenoxy)propylsulfonyl]-4-methoxycarbonylpiperidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C[C@H](C(=O)OC)CCN1S(=O)(=O)CCCOC1=CC=C(F)C=C1 WOAHOTDSWJODLB-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- KEVSGIPPEHZMGV-OALZAMAHSA-N (2r,4r)-n-hydroxy-1-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-4-(piperazine-1-carbonyl)piperidine-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1[C@@H](C(=O)NO)C[C@H](C(=O)N2CCNCC2)CC1 KEVSGIPPEHZMGV-OALZAMAHSA-N 0.000 description 1
- ACEUKQZDNBIUHG-MAUKXSAKSA-N (2r,4s)-n,4-dihydroxy-1-(4-phenylmethoxyphenyl)sulfonylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1C[C@@H](O)CCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ACEUKQZDNBIUHG-MAUKXSAKSA-N 0.000 description 1
- IQETYKCBTNKAQG-LJQANCHMSA-N (3r)-n-hydroxy-3-methyl-4-[4-(2-pyridin-4-ylethoxy)phenyl]sulfonylmorpholine-3-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@@]1(C)COCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCC1=CC=NC=C1 IQETYKCBTNKAQG-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- HBUPIUDTLVLEPM-CQSZACIVSA-N (3r)-n-hydroxy-3-methyl-4-[4-(2h-tetrazol-5-ylmethoxy)phenyl]sulfonylmorpholine-3-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@@]1(C)COCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=NN=NN1 HBUPIUDTLVLEPM-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- HRLZHJHWXBMMSH-IBGZPJMESA-N (3s)-n-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[4-[[5-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]methoxy]phenyl]sulfonylthiomorpholine-3-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1C(C)(C)SCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2S1 HRLZHJHWXBMMSH-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 125000006545 (C1-C9) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADGSXJSVQIIXQV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-butoxyphenyl)sulfonyl-n-hydroxy-3-(morpholine-4-carbonyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(=O)NO)C(C(=O)N2CCOCC2)CCC1 ADGSXJSVQIIXQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C=C1 NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYQYZURVZQHRHK-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[fluoro(phenyl)methoxy]propylsulfonyl]-N-hydroxy-3-(morpholine-4-carbonyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)C1C(C(=O)N2CCOCC2)CCCN1S(=O)(=O)CCCOC(F)C1=CC=CC=C1 MYQYZURVZQHRHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDFDFBYWRAAPBF-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(4-fluorophenyl)methoxy]phenyl]sulfonyl-2-(hydroxycarbamoyl)piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound ONC(=O)C1CC(C(O)=O)CCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 PDFDFBYWRAAPBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUYZJEIKQYLEGZ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-phenylbenzene Chemical group C1=CC(F)=CC=C1C1=CC=CC=C1 RUYZJEIKQYLEGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLRQGACXQJSGOF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZLRQGACXQJSGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-n-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C(CC(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dithiobis(6-nitrobenzoic acid) Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(SSC=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(O)=O)=C1 KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-enoxyprop-1-ene Chemical compound C=CCOCC=C ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1 RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVULJAPNZJRJMC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzenesulfonic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 FVULJAPNZJRJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODSGKKPRKQLYDA-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2SC=NC2=C1 ODSGKKPRKQLYDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 1
- 101710151806 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical group [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical group [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical group SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 101100241859 Mus musculus Oacyl gene Proteins 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710108790 Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Chemical group 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Chemical group 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000011382 collagen catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Chemical group 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O diethylammonium Chemical compound CC[NH2+]CC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- LBWSTPFPCOJWNQ-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[4-[(4-fluorophenyl)methoxy]phenyl]sulfonyl-2-(hydroxycarbamoyl)piperidine-4-carboxylate Chemical compound ONC(=O)C1CC(C(=O)OC)CCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 LBWSTPFPCOJWNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPRDRSRIARFJQA-FXAWDEMLSA-N methyl n-[(2r,3s)-1-[4-(1,3-benzothiazol-2-ylmethoxy)phenyl]sulfonyl-2-(hydroxycarbamoyl)piperidin-3-yl]carbamate Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@H](NC(=O)OC)CCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=NC2=CC=CC=C2S1 MPRDRSRIARFJQA-FXAWDEMLSA-N 0.000 description 1
- AIOQHOPGAMSODJ-RBUKOAKNSA-N methyl n-[(2r,3s)-2-(hydroxycarbamoyl)-1-[4-(2-pyridin-4-ylethoxy)phenyl]sulfonylpiperidin-3-yl]carbamate Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@H](NC(=O)OC)CCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCC1=CC=NC=C1 AIOQHOPGAMSODJ-RBUKOAKNSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPYPWDKUTWCHV-UHFFFAOYSA-N n-[(4-methoxyphenyl)methyl]hydroxylamine Chemical compound COC1=CC=C(CNO)C=C1 CZPYPWDKUTWCHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMZBMCHJLIFGTP-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-2,2-dimethylthiomorpholine-3-carboxamide Chemical compound CC1(C)SCCNC1C(=O)NO DMZBMCHJLIFGTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M ozonide Chemical compound [O]O[O-] WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 229940075559 piperine Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 108010052605 prostromelysin Proteins 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- GINSRDSEEGBTJO-UHFFFAOYSA-N thietane 1-oxide Chemical compound O=S1CCC1 GINSRDSEEGBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRDCQJADRSJFFD-UHFFFAOYSA-N tris-hydroxymethyl-methyl-ammonium Chemical class OC[N+](C)(CO)CO DRDCQJADRSJFFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012137 tryptone Substances 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/96—Sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
Abstract
Съединенията са полезни за лечение на артрит, рак, тъканно улцериране, дегенерация на жълто петно, рестеноза, периодонтни заболявания, болест на Голдшейдер, склеритис и на болести, характеризиращи сес активност на матриксна металопротеиназа, СПИН, сепсис, септичен шок и на заболявания, свързани с продуциране на TNF. Те могат да се прилагат за комбинирано лечение със стандартни нестероидни противовъзпалителни лекарства (NSAID'S) и аналгетици, както и в комбинация с цитотоксични лекарства като адриамицин, дауномицин, цис-платина, етопозид, таксол, таксотер и други алкалоиди, например винкристин, за лечение на рак. Съединенията имат формула, в която R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 и Q имат значенията, посочени в описанието.
Description
Изобретението се отнася до производни на арилсулфонилхидроксамова киселина, които са инхибитори на металопротеинази на матрикса или на продуцирането на фактор на туморна некроза (TNF) и като такива са полезни за лечение на състояние, избрано от групата, включваща: артрит, рак, тъканно улцериране, рестеноза, периодонтно заболяване, болест на Голдшейдер, склерит и други заболявания, характеризиращи се с активност на матриксна металопротеиназа, СПИН, сепсис, септичен шок и други болести, свързани с продуциране на TNF. Освен това, съединенията съгласно изобретението могат да се използват в комбинирано лечение със стандартни нестероидни противовъзпалителни лекарства (оттук нататък NSAID'S) и аналгетици за лечение на артрит, както и в комбинация с цитотоксични лекарства, такива като адриамицин, дауномицин. цис-платинум, етопозид, таксол, таксотер и алкалоиди, като винкристин, за лечение на рак.
Изобретението се отнася и до метод за прилагане на такива съединения за лечение на гореспоменатите заболявания при бозайници, по-специално при хора, и до фармацевтични състави, които се използват за тази цел.
- 2 ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Съществуват редица ензими, които влияят върху разцепването на структурни белтъци и които са структурно близки с металопротеази. Матрикс-разграждащи металопротеинази, такива като желатиназа, стромелицин и колагеназа, участват в разграждането на тъканен матрикс (например, колагеново разграждане) и са свързани с много патологични състояния, включващи ненормална съединителна тъкан и метаболизъм на матрикс на базална мембрана, такива като артрит (например, остеоартрит и ревматоиден артрит), тъканно улцериране (язва) (например, корнеална, епидермална и стомашна язва), неправилно заздравяване на рани, перис-донтно заболяване, костно заболяване (например, болест на Пейжет и остеопороза), туморна метастаза или инвазия, както и HIV-инфекция (J. Leuk. Biol., 52 (2): 244-248, 1992).
Приема се, че фактор на туморна некроза участва в много инфекциозни и автоимунни болести (W. Fiers, FEBS Letters. 1991, 285. 199). Освен това, е доказано, че TNF е основният медиатор на възпалителния отговор, установен при сепсис и септичен шок (С.Е. Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopathology. 1992, 62 S11).
- 3 ПубЛИкАЦИЯТА НА МЕЖДУНАРОДНА ЗАЯВкА ЗА ПАТЕНТ W0
97/9720824 се отнася до хидроксдмови киселини с ММР
Активност.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
ИЗОбРЕТЕНИЕТО СЕ ОТНАСЯ ДО СЪЕДИНЕНИЕ С ОбЩА
Формула
R5 R6 R4 \ / R8
Q
- 4 или негова фармацевтично приемлива сол, като пунктираната линия представлява евентуална двойна връзка;в която
X е въглерод, кислород или сяра;
Y е въглерод, кислород, сяра, SO, SO2 или азот;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R9 са избрани от групата, състояща се от: водород, (С1-С6)алкил, евентуално заместен с една или две групи, избрани от (С1-С6)алкилтио, (С-|-С6)алкокси, трифлуорометил, халоген, (С6-С10)арил, (С5-С9)хетероарил. (С6' С10)ариламино, (С6-С10)арилтио. (Се-С10)арилокси, (С5-С9)хетероариламино, (С5-С9)хетероарилтио, (С5-С9)хетероарилокси. (С6-С10)арил(С6-С10)арил, (С3-С6)циклоалкил, хидрокси, пиперазинил, (С6-С10)арил(С1-С6)алкокси, (С5-С9)хетероарил(С1-С6)алкокси, (С1-С6)ациламино, (СтС^ацилтио, (С1-С6)ацилокси. (С.С6)алкилсулфинил, (С6-С10)арилсулфинил, (С1-С6)алкилсулфонил. (С6-С10)арилсулфонил, амино, (С;-С6)алкиламино или ((C-CJалкиламино)2; (С2-С6)алкенил, (С6-С10)арил(С2-С6)алкенил. (С5С9)хетероарил(С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С6-С10)арил(С2С6)алкинил, (С5-С9)хетероарил(С2-С6)алкинил, (СтС^алкиамино. (С т - С6) ал к ил т и о, (С,-С6) алкокси, перфлуоро(С1-С6) алкил. (С6С10)арил, (С5-С9)хетероарил, (С6-С10)ариламино, (С6-С)0)арилтио, (С6-С10)арилокси, (С5-С9)хетероариламино, (Сь-С9)хетероарилтио, (С5-С9)хетероарилокси. (С3-С6)циклоалкил, (С,-С9)алкил(хидроксиметилен), пиперидил, (С1-С6)алкилпиперидил. (С,С6)ациламино, (СтС^ацилтио, (С^-С^ацилокси, А10(С1-С6)алкил. където R10 е (СтС^ацилпиперазино, (С6-С10)арилпиперазино. (С5-С9)хетероарилпиперазино, (С,-С6)алкилпиперазино, (СбС10)арил(С1-С6)алкилпиперазино, (С5-С9)хетероарил(С1-С6)алкилпиперазино, морфолино, тиоморфолино, пиролидино, пиперидил, (С!-С6)алкилпиперидил, (С6-С10)арилпиперидил, (С5-С9)хетероарилпиперидил, (СгС^алкпиперидил^-С^алкил, (С6-5С10)арилпиперидил(С,1-С6)алкил, (С5-С9)хетероарилпиперидил(С1-С6)алкил или (С1-С6)ацилпиперидил;
или група с формулата
в която η е от 0 до 6;
у е 0 или 1;
W е кислород или NR24, където R24 е водород или (С1-С6)алкил:
Ζ е OR11 или NR24R11, където R24 има значенията, определени по-горе, a R11 е както е определен по-долу; азетидинил, пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, индолинил, изоиндолинил, тетрахидрохинолинил, тетрахидроизохинолинил или диазабициклоалкилов пръстен с вътрешен мост, избран от групата, включваща:
d
където г е 1, 2 или 3;
m е 1 или 2;
където всяка хетероциклена група може евентуално да бъде заместена с една или две групи, избрани от: хидрокси, (С,-С6)алкил, (С1-С6)алкокси. (С^С^ацил, (С^С^ацилокси, (С6-С10)арил, (С5-С9)хетероарил, (С6-С10)арил(С1-С6)алкил, (С5-С9)хетероарил(СгС6) алкил, хидрокси^-С^алкил, (С1-С6)алкокси(С1С6)алкил, (С1-С6)ацилокси(С1-С6)алкил, (СгС6)алкилтио, (С,-С6)алкилтио^-С^алкил, (С6-С10)арилтио, (С 6'^10 )арилтио(СгС6)алкил; R'2R13N, R12R13NSO2, R12R13NCO, R12R13NCO(С,-С6)алкил. където R12 и R13 означават поотделно водород, (СгС6)алкил. (С6С10)арил, (С5-С9)хетероарил, (С6-С10)арил(С1-С6)алкил или (С5С9)хетероарил(С1-С6)алкил; или R12 и R13 заедно с азота, с който са свързани, образуват азетидинилов, пиролидинилов, пиперид и нилов, морфолинилов или тиоморфолинилов пръстен: R14SO2, R14SO2NH, където R14 е трифлуорометил, (С1-Сб)алкил. (С6-С10)арил, (С5-С9)хетероарил, (Сд-С^арил^-С^алкил или (С5-С9)хетероарил(С1-С6)алкил; R15CONR12, където R12 има значенията, определени по-горе и R15 е водород, (С^-С^алкил. (СгС6)алкокси, (С6-С10)арил, (С5-С9)хетероарил, (С6-С10)арил(С1-С6)алкил(С6-С10)арил(С1-С6)алкокси или (С5-С9)хетероарил(С!-С6)алкил; R16OOC, R^OOCiCrCeJaAKHA, където R'6 е (С,-С6)-7 алкил, (С6-С10)арил,·. (С5-С9)хетероарил, (С6-С10)арил(С1-С6)алкил, 5-инданил, CHR17OCOR18, където R17 е водород или (С,-С6)алкил и R18 е (С^-С^алкил, (С^-С^алкокси или (С6-С10)арил; CH2CONR19R20, където R19 и R20 означават поотделно водород или (С1-С6)алкил, или заедно с азота, с който са свързани, образуват азетидинилов, пиролидинилов, пиперидинилов, морфолинилов или тиоморфолинилов пръстен; или П21О(С!-С6)алкил, където R21 е H2N(CHR22)CO, където R22 представлява страничната верига на природна О- или L-аминокиселина;
R11 е водород, (С6-С10)арил, (С5-С9)хетероарил, (С6-С10)арил(С1-С6)алкил, (С5-С9)хетероарил(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил(С6
С10)арил(СгС6) алкил, (С,-С6) алкил (С5-С9) хетероарил (С,-С6) алкил, 5-инданил, CHR17OCOR1S или CH2CONR19R20, където R17, R18, R19 и R20 имат значенията или R’ и R2, или R3 определени
R4,
ИЛИ
R5 и по-горе;
R6 могат заедно да образуват карбонилна група или R’ и R2, или R3
R4, или
R5 и
R6, или R7 и R8 могат заедно да образуват (С3-С6)циклоалкилов, оксациклохексилов.
тиоциклохексилов, инданилов или тетралинилов пръстен, или група с формулата
R23 в която R23 е водород, (С,-С6)ацил, (С1-С6)алкил, (С6-С]0)арил(С1-С6)алкил, (С5-С9)хетероарил(С1-С6)алкил или (СтС^алкилсулфонил; и
Q е (С1-С10)алкил, (С6-С10)арил, (С6-С10)арилокси(С6-С10)арил, (С6-С10)арил(С6-С10)арил, (С6-С10)арил(С6-С10)арил(С1-С6)алкил, (С6-С10)арил(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, (С6-С10)арилокси
- 8 (С5-С9)хетероарил, (С5-Сд)хетероарил, (С1-С6)алкил(С6-С10)арил. (С1-С6)алкокси(С6-С10)арил, (С6-С 10)арил (С,-С6)аА кокс и (С6-С10)арил, (С5-С9)хетероарилокси(С6-С10)арил, (С1-С6)алкил(С5-С9)хетероарил, (С1-С6)алкокси(С5-С9)хетероарил, (С6-С10)арил(С]-С6)алкокси(С5-С9)хетероарил, (С5-С9)хетероарилокси(С5-С9)хетероарил, (С6-С10)арилокси(С1-С6)алкил, (С5-С9)хетероарилокси(С1-С6)алкил, (СгС^алкил^б-С^арилокс^Се-С^арил, (Ο,-Οθ)алкил(С5-С9)хетероарилокси(С6-С10)арил, (С1-С6)алкил(С 6‘θιο) арилокси(С5-С9)хетер0арил, (С1-С6)алкокси(С6-С10)арилокси(С6С10)арил, (С1-С6)алкокси(С5-С9)хетероарилокси(С6-С10)арил или (С,-С6)алкокси(С6-С10)арилокси(С5-С9)хетероарил, евентуално заместена с флуорен или хлорен атом, (С^-С^алкил, (C,-Cg)алкокси или перфлуоро(С1-С3)алкил;
при условие, че Z е заместен, когато означава азетидинилов, пиролидинилов, морфолинилов, тиоморфолинилов, индолинилов, изоиндолинилов, тетрахидрохинолинилов, тетрахидроизохинолинилов, пиперазинилов, (С!-С10)ацилпиперазинилов. (СгС6)алкилпиперазинилов, (С6-С10)арилпиперазинилов, (С5-С9)хетероарилпиперазинилов или диазабициклоалкилов пръстен с вътрешен мост;
при условие, че R7 не означава водород, само когато R8 е различно от водород;
при условие, че R6 не означава водород, само когато R5 е различно от водород;
при условие, че R3 не означава водород, само когато R4 е различно от водород;
при условие, че R2 не означава водород, само когато R1 е различно от водород;
-9 при условие, че. когато R1, R2 и R9 са заместител, съдържащ хетероатом, тогава хетероатомът не може да бъде свързан директно с 2-ро или 6-то място;
при условие, че когато X е азот, R4 отсъства;
при условие, че когато X е кислород, сяра или SO, S02, или азот и когато една или повече от групите, включващи R1, R2, R5 и R6, е заместител, съдържащ хетероатом, то хетероатомът не може да бъде директно свързан с 4-то или 6-то място;
при условие, че когато Y е кислород, сяра или SO, S02, или азот и когато една или повече от групите, включващи R3, R4, R7 и R8, представляват поотделно заместител, съдържащ хе- с тероатом, то хетероатомът не може да бъде директно свързан с 3-то или 5-то място;
при условие, че когато X е кислород, сяра, SO или S02, тогава R5 и R4 отсъстват; г при условие, че когато у е 1 и W е NR24 или кислород, тога-' ва Z не може да бъде хидрокси;
при условие, че когато Y е кислород, сяра, SO или S02, тогава R5 и R6 отсъстват;
при условие, че когато Y е азот, тогава R6 отсъства;
при условие, че когато пунктираната линия означава двойна връзка, тогава R4 и R6 отсъстват;
при условие, че когато R3 и R5 представляват поотделно заместител, съдържащ хетероатом и пунктираната линия означава двойна връзка, хетероатомът не може да бъде свързан директно с X и Y;
при условие, че когато X или Y е кислород, сяра, SO, S02, или азот, другият от X или Y е въглерод;
-10при условие, че .когато X или Y означава хетероатом, пунктираната линия не може да представлява двойна връзка;
при условие, че поне един от R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R9 трябва да означава групата с формула II.
Терминът „алкил“, както е използван тук, ако не е казано друго, включва наситени едновалентни въглеводородни радикали с прави, разклонени или циклични групи или комбинации от тях.
Терминът „алкокси“, както е използван тук, включва 0алкилови групи, в които алкилът има по-горе определените значения.
Терминът „арил“, както е използван тук. ако не е посочено друго, включва органичен радикал, получен от ароматен въглеводород чрез отстраняване на един водород, такъв като фенилов или нафтилов, евентуално заместен с от 1 до 3 заместителя, избрани поотделно от групата състояща се от: флуоро, хлоро, циано, трифлуорометил, (СгС5)алкокси, (С0-С:0)арилокси, трифлуорометокси, дифлуорометокси и (С1-С6)алкил.
Терминът „хетероарил, както е използван тук. ако не е посочено друго, включва органичен радикал, получен от ароматно хетероциклено съединение чрез отстраняване на един водород, такъв като пиридилов, фурилов, пироилов, тиенилов. изотиазолилов, имидазолилов, бензимидазолилов, тетразолилов, пиразинилов, пиримидилов, хинолилов, изохинолилов. бензофурилов, изобензофурилов, бензотиенилов, пиразолилов, индолилов, изоиндолилов, пуринилов, карбазолилов, изоксазолилов, тиазолилов, оксазолилов, бензтиазолилов или бензоксазолилов, евентуално заместени с 1 до 2 заместителя, избрани поотделно от групата,включваща: флуоро, хлоро, трифлуо-11 рометил, (С!-С6) ал ко кс и, (С6-С10)арилокси, трифлуорометокси, дифлуорометокси и (С,-С6)алкил.
Терминът „ацил“, както е използван тук, ако не е посочено друго, включва радикал с обща формула RCO, в която R е алкил, алкокси (такъв като метоксикарбонил) , арил арилалкил или арилалкокси, като термините „алкил“ и „арил“ са определени по-горе.
Т ерминът „ацилокси“, както е използван тук, включва Оацилови групи, в които терминът „ацил“ е определен по-горе.
Т ерминът „D- или L-аминокиселина“, както е използван тук, ако не е посочено друго, включва глицин, аланин, валин, левцин, изолевцин, фенилаланин, аспарагин, глутамин, трипто фан, пролин, серин, треонин, тирозин, хидроксипролин, цисте-® аспарагинова киселина, глутаминова ки-' ин, цистин, метионин, селина, лизин, аргинин или хистидин.
Номерирането на позициите пръстена с формула I, както е използвано тук, е както следва:
-*·
Предпочитаната конформация на съединението с формула
I включва аксиалност на хидроксамова киселина, разположена на 2-ра позиция.
Съединението с формула I може да има хирални центрове и следователно, съществува в различни енантиомерни форми.
Изобретението се отнася до всички оптични изомери и стереоизомери на съединенията с формула I и техни смеси.
- 12 Предпочитани съединения с формула I са такива, в които Y е въглерод.
Други предпочитани съединения с формула I са тези, в които Q е (С1-С6)алкокси(С6-С10)арил, (С6-С10)арил(С1-С6)алкокси(С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, където всяка крайна арилова група е заместена, евентуално, с флуоро.
Други предпочитани съединения с формула I са тези, в които R2, R3, R6, R7, n'R9 са водород.
Особено предпочитани съединения с формула I са тези, в които Y е въглерод; Q е (С1-С6)алкокси(С6-С10)арил, (С6-С10)арил(С1-С6)алкокси(С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкокси(СгСб) алкил.
Конкретни предпочитани съединения с формула I са следващите:
(2Н,4В)-1-[4-(4-флуоробензилокси)-бензенсулфонил]-2-хидроксикарбамоил-пиперидин-4-карбоксилна киселина;
метилов естер на (2Е,4В_)-1-[4-(4-флуоробензилокси)-бензенсулфонил]-2-хидроксикарбамоил-пиперидин-4-карбоксилна киселина;
(2Н,4И)-1-[3-(4-флуорофенокси)-пропан-1-сулфонил]-2-хидроксикарбамоил-пиперидин-4-карбоксилна киселина;
метилов естер на (2В_,4Е)-1-[3-(4-флуорофенокси)-пропан1-сулфонил]-2-хид-роксикарбамоил-пиперидин-4-карбоксилна киселина;
изопропилов естер на (2Е,35)-{1-[4-(4-флуоробензилокси)бензенсулфонил]-2-хидроксикарбамоил-пиперидин-3-ил}-карбаминова киселина;
3-(в)-4-(4'-флуоробифенил-4-сулфонил)-2,2-диметил-тиоморфолин-3-карбоксилна киселина хидроксиамид;
3-(2.)-4-[4-(4-флуоробензилокси)бензенсулфонил]-2,2-диметил-тиоморфолин-З-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(2В., 42.)-1 -[4-(4-флуоробензилокси)-бензенсулфонил]-4-хидрокси-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид; и (2й,4В.)-1-(4-метоксибензенсулфонил]-4-(пиперазин-1-карбонил)-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид хидрохлорид.
Други съединения съгласно изобретението са:
(32.)-4-( 4-(2-хлоро-тиазол-5-ил мето кси)-бе нзенсулфонил]-
2,2-диметил-тиоморфолин-З-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(32.)-2,2-диметил-4-[ 4-(тиазол-5-илметокси)-бензенсулфонил]-тиоморфолин 3-карбоксилна киселина хидроксиамид, (Зв)-2,2-диметил-4-[4-(пиридин-4-илметокси)-бензенсулфоФ нил]-тиоморфолин-3-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(32.)-4-(4-( 2-(4-флуорофенил-етокс и]-бензенсулфонил}-2,2-® диметил-тиоморфолин-3-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(32.)-2,2-диметил-4-[4-(2-пиридин-4-илетокси)-бензенсул- фонил]-тиоморфолин-3-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(3£.)-4-[4-(бензотиазол-2-илметокси)-бензенсулфонил]-2,2диметил-тиоморфолин-3-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(3£)-2,2-диметил-4-[4-(5-трифлуорометил-бензотиазол-2илметокси)-бензенсулфонил]-тиоморфолин-3-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(32.)-2,2-диметил-4-[4-(1 Н-тетразол-5-илметокси)-бензенсулфонил]-тиоморфолин-3-карбоксилна киселина хидроксиамид;
метилов естер на (2В.,32.)-(1-[4-(2-хлоро-тиазол-5-илметокси)-бензенсулфонил]-2-хидроксикарбамоил-пиперидин-3-ил}карбаминова киселина;
- 14 метилов естер на (2Е,38)-{2-хидроксикарбамоил-1-[4-тиазол-5-илметокси)-бензенсул фонил]-пипер идин-3-ил }-карбаминова киселина;
метилов естер на (2Е,3£)-{2-хидроксикарбамоил-1-[4-пиридин-4-илметокси)-бензенсулфонил]-пиперидин-3-ил}-карбаминова киселина;
метилов естер на (2В.,Зв)-{1-[4-(4-флуоробензилокси)-бензенсулфонил]-2-хидроксикарбамоил-пиперидин-3-ил}-карбаминова киселина;
метилов естер на (2Е,38)-{1-[4-(4-флуоробензилокси)-бензенсулфонил]-2-хидроксикарбамоил-пиперидин-3-ил}-карбаминова киселина;
метилов естер на (2В.,3£)-(1-{4-[2-(4-флуорофенил)-етокси]-бензенсулфонил}-2-хидроксикарбамоил-пиперидин-3-ил)карбаминова киселина;
метилов естер на (2И,38)-{2-хидроксикарбамоил-1-[4-(2пиридин-4-ил-етокси)-бензенсулфонил]-пиперидин-3-ил}-карбаминова киселина;
метилов естер на (2Я,38)-{1-[4-(бензотиазол-2-илметокси)-бензенсулфонил]-2-хидроксикарбамоил-пиперидин-3-ил}карбаминова киселина;
метилов естер на (2В,38)-{2-хидроксикарбамоил-1-[4-(5трифлуорометил-бензотиазол-2-илметокси)-бензенсулфонил]пиперидин-3-ил}-карбаминова киселина;
метилов естер на (2Е,38)-{2-хидроксикарбамоил-1-[4-(1-Нтетразол-5-илметокси)-бензенсулфонил]-пиперидин-3-ил}-карбаминова киселина;
(2R, 38.)-1 -[4-(2-хлоро-тиазол-5-илметокси)-бензенсулфонил]-3-хидрокси-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
-15(2Н,33.)-3-хидрокси-1-[4-(тиазол-5-илметокси)-бензенсулфонил]-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(2Н,33.)-3-хидрокси-1-[4-(пиридин-4-илметокси)-бензенсулфонил]-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(2 R, 33.)-1 -[ 4-(4-флуоробензилокси)-бензенсулфонил]-3-хидрокси-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(2И,38.)-1-{4-[2-(4-флуорофенил)-етокси]-бензенсулфонил}З-хидрокси-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(2В.,33)-3-хидрокСи-1-[4-(2-пиридин-4-илетокси)-бензенсулфонил]-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид:
(2Е,33)-1-[4-(бензотиазол-2-илметокси)-бензенсулфонил]З-хидрокси-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(2В.,Зв)-3-хидрокси-1-[4-(5-трифлуорсметил-бензо1иазол-2-?’ илметокси)-бензенсулфонил]-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(2Е,33)-3-хидрокси-1-[4-(1-Н-тетразол-5-илметокси)-бен- зенсулфонил]-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиам-* ид;
(2R,3S)-1-[ 4-(2-хлоро-тиазол-5-илметокси)-бензенсулфонил]-3-хидрокси-3-метилпиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(2Н,Зв)-3-хидрокси-3-метил-1 -^-(тиазол-г-илметокси^бензенсулфонилрпиперидин-г-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(2Ц,33)-3-хидрокси-3-метил-1-[ 4-(пиридин-4-илметокси)бензенсулфонил]-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(2В.,33)-1-[4-(4-флуоробензилокси)-бензенсулфонил]-3-хидрокси-З-метил-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
- 16 (2R,3S.)-1 -{4-[ 2-(4-флуорофенил)-етокси]-бензенсулфонил}З-хидрокси-З-метил-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(2В.,32.)-3-хидрокси-3-метил-1-[4-(2-пиридин-4-илетокси)бензенсулфонил]-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(2R.,3SL)-1 -[4-(бензотиазол-2-илметокси)-бензенсулфонил]З-хидрокси-З-метил-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(2В.,35)-3-хидрокси-3-метил-1-[4-(5-трифлуорометил-бензотиазол-2-илметокси)-бензенсулфонил]-пипери дин-2-карбокс идна киселина хидроксиамид;
(2R, 3SJ-3-X и дрокси-З-метил-1 -(4-(1-Н-тетразол-5-ил метокси)-бензенсулфонил]-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(ЗВ.)-4-[4-(2-хлоро-тиазол-5-илметокси)-бензенсулфонил]-
2,2-диметил-морфолин-З-карбоксилна киселина хидроксиамид:
(ЗН)-2;2-диметил-4-[ 4-(тиазол-5-илметокси)-бензенсулфонил]-морфолин-3-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(ЗИ)-2,2-диметил-4-[ 4-(пиридин-4-илметокси)-бензенсулфонил]-морфолин-3-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(3R)-4-[ 4-(4~флуоробензилокси)-бензенсулфонил]-2,2-диi метил-морфолин-3-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(3R)-4-{4-[ 2-(4-флуорофенил)-етокси)-бензенсулфонил]-
2,2-диметил-морфолин-З-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(ЗВ)-2,2-диметил-4-[4-(2-пиридин-4-илетокси)-бензенсулфонил]-морфолин-3-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(ЗВ.)-4-[4-(бензотиазол-2-илметокси)-бензенсулфонил]-2,2диметил-морфолин-3-карбоксилна киселина хидроксиамид;
- 17 (ЗВ)-2,2-диметил-4-[4-(5-трифлуорометил-бензотиазол-2илметокси)-бензенсулфонил]-морфолин-3-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(ЗВ)-2,2-диметил-4-[4-(1 Н-тетразол-5-илметокси)-бензенсулфонил]-морфолин-3-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(2В,4В)-1-[4-(2-хлоро-тиазол-5-илметокси)-бензенсулфонил]-2-хидроксикарбамоил-пиперидин-4-карбоксилна киселина;
(2В,4В)-2-хидроксикарбамоил-1-[4-(тиазол-5-илметокси)бензенсулфонил]-пиперидин-4-карбоксилна киселина;
(2В,4В)-2-хидроксикарбамоил-1 -[ 4-(пиридин-4-илметокси)бензенсулфонил]-пиперидин-4-карбоксилна киселина;
(2В.,4В.)-1-{4-[2-(4-флуорофенил)-етокси]-бензенсулфонил}-
2-хидроксикарбамоил-пиперидин-4-карбоксилна киселина;
(2В,4В)-2-хидроксикарбамоил-1-[4-(2-пиридин-4-илетокси)бензенсулфонил]-пиперидин-4-карбоксилна киселина;
(2В,4В)-1 -[4-(бензотиазол-2-илметокси]-бензенсулфонил}-
2- хидроксикарбамоил-пиперидин-4-карбоксилна киселина:
(2В,4В)-2-хидроксикарбамоил-1-[4-(5-трифлуорометил-бензотиазол-2-илметокси)-бензенсулфонил]-пипери дин-4-карбоксилна киселина;
(2В.,4В)-2-хидроксикарбамоиЛ‘1-[4-(1Н-тетразол-5-илметокси)-бензенсулфонил]-пиперидин-4-карбоксилна киселина;
(ЗВ)-4-[4-(2-хлоро-тиазол-5-илметокси)-бензенсулфонил]-
3- метил-морфолин-З-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(ЗВ)-3-метил-4-[4-(тиазол-5-илметокси)-бензенсулфонил]морфолин-3-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(ЗВ)-3-метил-4-[4-(пиридин-4-илметокси)-бензенсулфонил]морфолин-3-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(ЗВ)-4-[4-(4-флуоробензилокси)-бензенсулфонил]-3-метилморфолин-3-карбоксилна киселина хидроксиамид;
- 18 (ЗВ.)-4-{4-[2-(4-флуорофенил)-етокси]-бензенсулфонил}-3метил-морфолин-3-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(ЗИ.)-3-метил-4-[4-(2-пиридин-4-илетокси)-бензенсулфонил]-морфолин-3-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(ЗВ.)-4-[4-(бензотиазол-2-илметокси)-бензенсулфонил]-3метил-морфолин-3-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(ЗЕ)-3-метил-4-[4-(5-трифлуорометил-бензотиазол-2-илметокси)-бензенсулфонил]-морфолин-3-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(ЗЯ)-3-метил-4-[4-(1 Н.-тетразол-5-илметокси)-бензенсулфонил]-морфолин-3-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(2В.)-1-[4-(2-хлоро-тиазол-5-илметокси)-бензенсулфонил]-
2- метил-З-оксо-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(2 R_)-2-метил-3-о кс о-1 -[4-(тиазол-5-илметокси)-бензенсулфонил]-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(2В.)-2-метил-3-оксо-1-[ 4-(пиридин-4-илметокси)-бензенсулфонил]-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(2R)-1 -[4-(4-флуоробензилокси)-бензенсулфонил]-2-метил-
3- оксо-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид:
(2R)-1 -{4-[ 2-(4-флуорофенил)-етокси]-бензенсулфонил}-2метил-З-оксо-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(2Е)-2-метил-3-оксо-1 -[ 4-(2-пиридин-4-илетокси)-бензенсулфонил]-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(2R)-1 -[4-(бензотиазол-2-илметокси)-бензенсулфонил]-2метил-З-оксо-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиам ид;
(28)-2-метил-3-оксо-1-[4-(5-трифлуорометил-бензотиазол-
2-илметокси)-бензенсулфонил]-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(2Я)-2-метил-3-оксо-1-[4-(1 Н-тетразол-5-илметокси)-бензенсулфонил]-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(2R,4S.)-1 -^-бензилокси-бензенсулфонил^Ф-бутиламинометил-Д-хидрокси-пиперидин-З-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(2В.,48)-4-бутиламинометил-1-[4-(4-флуоробензилокси)бензенсулфонил]-4-хидрокси-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(2R,4S;-4-бензиламино-1 · (4-бензилокси-бензенсулфонил)пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(2 R.) -1 -[4-(4-флуоробензилокси)-бензенсулфонил]-4-оксопиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(28,48.)-1-(4-бензилокси-бензенсулфонил)-4-хидрокси-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(2R,4R)-1 -[4-(4-флуоробензилокси)-бензенсулфонил]-4хидрокси-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(2R)-1 -[4-(4-флуоробензилокси)-бензенсулфонил]-4-метилпиперазин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(28.,52.)-1 -[4-(4-флуоробензилокси)-бензенсулфонил]-5хидрокси-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(2R,52.)-1 - (4-бензилокси-бензенсулфонил)-5-хидрокси-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(28.,58.)-1 - (4-бензилокси-бензенсулфонил)-5-хидрокси-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(2В,5В.)-1-[4-(4-флуоробензилокси)-бензенсулфонил]-5хидрокси-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
-20(2R,3S)-1 -(4-бен,зилокси-бензенсулфонил)-3-хидрокси-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(2R,4S)-1 -(4-бензилокси-бензенсулфонил)-4-хидрокси-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(2R,4Sl)-1 -[ 4-(4-флуоробензилокси)-бензенсулфонил]-4хидрокси-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
1-(4-бутокси-бензенсулфонил)-3-(морфолин-4-карбонил)пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
1-[ 4-(4-флуоро-бензилокси)-бензенсулфонил]-3-(морфолин-
4-карбонил)-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
1-[3-(флуоро-бензилокси)-пропан-1-сулфонил]-3-(морфолин-4-карбонил)-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
- (4-бутокси-бензенсул фон ил)-3-(пиролид ин-1 -карбон ил)пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
1-(4-(4-флуоро-бензилокси)-бензенсулфонил]-3-(пирол идин-4-карбонил)-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
-[3-(4-флуоро-бензилокси)-пропан-1-сулфонил]-3-(пиролидин-4-карбонил)-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид; и
1-[4-(4-флуоро-бензилокси)-бензенсулфонил]-2-хидроксикарбамоил-пиперидин-4-карбоксилна киселина.
Изобретението се отнася и до фармацевтичен състав за: (а) лечение на състояние, избрано от групата, включваща артрит, рак, съвместно с цитотоксични противоракови средства, тъканно улцериране, дегенерация на жълто петно, рестеноза. периодонтно заболяване, болест на Голдшейдер, склеритис, в комбинация със стандартни NSAID’S и аналгетици и на други болести, характеризиращи се с активност на матриксна мета- 21, лопротеиназа, СПИН, сепсис, септичен шок и други болести, свързани с продуциране на фактор на туморна некроза (TNF) или (б) инхибиране на металопротеинази на матрикса или продуциране на фактор на туморна некроза (TNF) при бозайници, включително хора, който състав включва ефективно количество за такова лечение от съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол и фармацевтично приемлив носител.
Изобретението се отнася и до метод за инхибиране на (а) металопротеинази на матрикса или (б) за продуциране на фактор на туморна некроза (TNF) при бозайници, включително хора, който включва прилагане към бозайника на ефективно коли-·· чество от съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол. Изобретението се отнася и до метод за лечение на състояние, избрано от групата, включваща артрит, рак, тъканно ул- '· цериране, дегенерация на жълто петно, рестеноза. периодонт-* но заболяване, болест на Голдшейдер, склеритис (като съединенията с формула I могат да се използват в комбинация със стандартни NSAID’S и аналгетици, както и в комбинация с цитотоксични противоракови средства), както и за лечение на други болести, характеризиращи се с активност на матриксна металопротеиназа, СПИН, сепсис, септичен шок и други болести, свързани с продуциране на фактор на туморна некроза (TNF), при бозайници, включително хора, който метод включва прилагане към бозайника на ефективно количество, за лечение на такова състояние, от съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол.
- 22'
Подробно описание на изобретението
Следващите реакционни схеми илюстрират получаването на съединенията съгласно изобретението. Ако не е посочено друго, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, η и Аг, в реакционните схеми и коментара, който ги следва, са определени както погоре.
Получаване 1
so2q
VI
- 23 Получаване 2
XVIII
VI
- .24 Схема 1
Re.
I В3
Λ
R1 L
R2
S02Q
V
VI
I I I
- 25 Схема 2
R26 /к %соон so2q
IX
Η
•VIII
R5
VII
-26 Схема 3
XII
ΝΗΟΗ
X
- 27 Схема 4
R1
А /И’
Аг % н соон
XX I
XX
- 28. Схема 4 - продължение
XX
I С00Н
S02Q
XIX
XIII
-29 Схема 5
xxvi
XXIV
- 30 Схема 5 - продължение
XXIV
XIV
- 31Получаване Ice отнася до получаването на междинни съединения с формула VI. Съединения с формула VI се превръщат в съединения с формула I съгласно методите, представени на схема 1. Изходните вещества с формула XVI могат да се получат по известни на специалиста в тази област методи.
В реакция 1 на Получаване 1, съединението с формула XVI се превръща в съответния хидроксиестер с формула VI чрез първоначално взаимодействие на XVI с арилсулфонилхалогенид в присъствието на трйетиламин и апротонен разтворител, такъв като метиленхлорид, тетрахидрофуран или диоксан, при температура между около 20°С и около 30°С, за предпочитане при стайна температура. Така полученото съединение взаимодейсгтва по-нататък със съединение с формулата
R9 X^XCO2R25
Вг в която R2S е карбобензилокси, (С1-С6)алкил, бензил, алил или трет.-бутил, в присъствието на натриев хексаметилдисалазан и смес от разтворителите тетрахидрофуран-диметилформамид, при температура между около -20°С и 20°С, за предпочитане около 0°С, при което се получава хидроксиестерното съединение с формула VI.
Получаване 2 се отнася до алтернативен метод за получаване на съединения с формула VI. Изходните съединения с формула XVIII могат да се получат съгласно известни на специалиста в тази област методи. В реакция 1 на Получаване 2. аминното съединение с формула XVIII, в която R25 е както е определно по-горе, се превръща в съответното арилсулфониламино-съединение с формула XVII чрез (1) взаимодействие на XVIII с арилсулфонилхалогенид в присъствието на триетиламин и ап- 32ротонен разтворител, такъв като метиленхлорид, тетрахидрофуран или диоксан, при температура между 20°С и около 30°С, за предпочитане при стайна температура, (2) взаимодействие на полученото съединение със съединение с формулата
Вг в присъствието на натриев хексаметилдисалазан и смес от разтворителите тетрахидрофуран-диметилформамид, при температура между около -20°С и 20°С, за предпочитане около 0°С, и (3) следващо взаимодействие на така полученото съединение с озон в метиленхлорид-метанол, разтвор, при температура между около -90°С и около -70°С, за предпочитане около -78°С. След това, полученият нестабилен озонид взаимодейства с трифенилфосфин, за да се получи арилсулфониламино-съединението с формула XVII. В реакция 2 на получаване 2, арилсулфониламидът с формула XVII се превръща в съответното хидроксиестерно съединение с формула VI чрез взаимодействие на XVII със съединение с формулата в която W е литий, магнезий, мед или хром.
Схема I се отнася до получаването на съединения с формула II, които са съединения, влизащи в обхвата на формула I и в които X и Y са въглерод; R4, R6 и R7 са водород; и пунктираната линия между X и Y липсва. В реакция 1 на схема 1, съединението с формула VI, в което защитната група, R25, е карбобензилокси, (С1-С6)алкил, бензил, алил или трет.-бутил, се превръща в съответното морфолиново съединение с формула V
- 33 чрез лактонизация и следващо Клайзеново прегрупиране на съединението с формула VI. Реакцията се улеснява от отстраняването на R25 защитната група от съединението с формула VI и протича при условия, подходящи за използване на конкретна R25 защитна група. Такива условия включват: (а) обработване с водород и катализатор на хидрогенирането, такъв като 10% паладий върху въглерод, когато R25 е карбобензилокси, (б) осапунване, когато R25 е нисш алкил, (в) хидрогенолиза, когато R25 е бензил, (г) обработване със силна киселина, такава като трифлуороцетна киселина или солна киселина, когато R25 е трет.-бутил, или (е) обработване с трибутилкалаен хидрид и оцетна киселина в присъствието на катализатор бис(трифенилфосфин)паладиев(П) хлорид, когато R25 е алил.
В реакция 2 на схема 1, морфолиновото съединение с формула V се превръща в производното на карбоксилна киселина с формула IV чрез взаимодействие на V с литиев хексаметилдисилазан в апротонен разтворител, като тетрахидрофуран. при температура между около -90°С и около -70°С, за предпочитане около -78°С. След това, към реакционната смес се добавя триметилсилилхлорид и разтворителят, тетрахидрофуран, се отстранява във вакуум,като се замества с толуен. Получената реакционна смес се загрява до температура между около 100°С и около 120°С, за предпочитане около 110°С, и се обработва със солна киселина, като се получава производното на карбоксилна киселина с формула IV.
В реакция 3 на схема 1, производното на карбоксилна киселина с формула IV се превръща в съответното производно на хидроксамова киселина с формула III чрез обработване на IV с 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид и 1-хидроксибензтриазол в полярен разтворител, такъв като диметил- 34формамид, следвано от добавянето на хидроксиламин към реакционната смес след от около 15 минути до около 1 час, за предпочитане след около 30 минути. Предпочита се, хидроксиламинът да се получи in situ от солева форма, такава като хидроксиламин хидрохлорид, в присъствието на база, като Nметилморфолин. Алтернативно, може да се използва защитено производно на хидроксиламин или негова солева форма, като хидроксилната група е защитена с трет.-бутил, бензил или алилетер, в присъствието на (бензотиазол-1 -илокси)трис(диметиламино)фосфонеив хексафлуорфосфат и база, като N-метилморфолин. Отстраняването на защитната група на хидроксиламинна група се осъществява чрез хидрогенолиза на защитната бензилова група или чрез обработване със силна киселина, такава като трифлуороцетна киселина, когато защитната група е трет.-бутил. Алиловата защитна група може да се отстрани чрез обработване с трибутилкалаен хидрид и оцетна киселина в присъствието на катализатор бис(трифенилфосфин)паладиев(И) хлорид. И,О-бис(4-метоксибензил)хидроксиламин може да се използва, също, като защитено хидроксиламинно производно, като снемането на защитата се постига с помощта на смес от метансулфонова киселина и трифлуороцетна киселина.
В реакция 4 на схема 1, производното на хидроксамова киселина с формула III се превръща, по желание, в съответното пиперидиново производно с формула II чрез обработване на III с водород и катализатор на хидрогениране, такъв като 10% паладий върху въглерод.
Схема 2 се отнася до получаването на съединения с формула VII, които са съединения с формула I, в които Y е азот; X е въглерод; R1, R2, R3, R4, R7 и R8 са водород, a R6 отсъства. Из- 35 ходните съединения с формула IX могат да се получат по известни на специалиста в тази област методи. В реакция 1 на схема 2., арилсулфонилпиперазиновото производно с формула IX, в която R26 е карбобензилокси, бензил или карботрет.-бутилокси, се превръща в съединението с формула VIII чрез взаимодействие на IX със защитено производно на хидроксиламин с формулата
R27ONH2.HCI в която R27 е трет.-бутил, бензил или алил, в присъствието на дициклохексилкарбодиимид, диметиламинопиридин и апротонен разтворител, такъв като метиленхлорид. Защитната група R26 е избрана така, че да може да се отстранява селективно в присъствието на и без загуба на, защитната група R27, при което R26 не може да бъде еднаква с R27. Отстраняването на защитната група R26 от съединението с формула IX се провежда при подходящи условия за всяка използвана конкретна защитна група R26. Такива условия включват: (а) обработване с водород и катализатор на хидрогенирането, такъв като 10% паладий върху въглерод, когато R26 е карбобензилокси, (б) хидрогенолиза, когато R25 е бензил или (в) обработване със силна киселина, такава като трифлуороцетна киселина или солна киселина, когато R26 е карботрет.-бутилокси.
В реакция 2 на схема 2, съединението с формула VIII се превръща в съответното производно на хидроксамова киселина с формула VII, в която R5 е водород или (С,-С6)алкил, чрез взаимодействие, по желание, на VIII с алкилхалогенид, когато R5 е (С,-С6)алкил. Следващото отстраняване на защитната на хидроксиламинна група, R27, се осъществява чрез хидрогенолиза на защитната бензилова група или чрез обработване със силна киселина, такава като трифлуороцетна киселина, когато за- 36 щитната група е трет.-бутил. Алиловата защитна група може да се отстрани чрез обработване с трибутилкалаен хидрид и оцетна киселина в присъствието на катализатор бис(трифенилфосфин)паладиев(П) хлорид.
Схема 3 се отнася до получаването на съединения с формула X, които са съединения с формула I, в която Y е азот; X е въглерод; R2, R7, R8 и R9 са водород; R3 и R4 заедно представляват карбонил; R5 е водород, a R6 отсъства. В реакция 1 на схема 3, арилсулфонйламинното производно с формула XII, в която R26 е както е определено по-горе, се превръща в съответното пиперазиново съединение с формула XI чрез взаимодействие на XII с карбодиимид и база, такава като триетиламин. Съединението с формула XI реагира по-нататък съгласно процедурата,описана по-горе за реакция 3 в схема 1, за да се получи производното на хидроксамовата киселина с формула X.
Схема 4 се отнася до получаването на съединения с формула XIII. Изходните съединения с формула XVIII могат да се получат по известни на специалиста в тази област методи. Съединенията с формула XIII са съединения с формула I, в която X е въглерод, а пунктираната линия между X и Y отсъства. В реакция 1 на схема 4, отстраняването на защитната група R26 и следващото редукционно аминиране на съединението с формула XXII, в която Y е кислород, сяра или въглерод, за да се получи съответното имино-съединение с формула XXI, се осъществяват при условия, подходящи за използваната конкретна защитна група R26. Такива условия включват условията, споменати при отстраняване на защитната група R26 в реакция 1 на схема 2.
- 37 В реакция 2 на схема 4, иминното производно с формула XXI се превръща в съответното пиперидиново производно с формула XX чрез взаимодействие на XXI с нуклеофил с формула R2M, в която М е литиев, магнезиев халогенид или цериев халогенид. Реакцията протича в етерни разтворители, такива като диетилетер или тетрахидрофуран, при температура между -78°С и около 0°С, за предпочитане -70°С.
В реакция 3 на схема 4, сулфонирането на пиперидиновото съединение с формула XX, за да се получи съответното арилсулфонилпиперидиново съединение с формула XIX, се осъществява чрез взаимодействие на XX с арилсулфонилхалогенид в присъствието на триетиламин и подходящ разтворител, такъв като метиленхлорид, тетрахидрофуран или диоксан, при температура между около 20°С и около 30°С, за предпочитане при стайна температура.
В реакция 4 на схема 4, арилсулфонилпиперидиновото производно с формула XIX се превръща в производното на хидроксамовата киселина с формула XIII по метода, описан по-горе в реакция 3 на схема 1.
Схема 5 се отнася до получаването на съединения с формула XIV, които са съединения с формула I, в които Y е азот, X е въглерод, пунктираната линия между X и Y отсъства. R5 е водород, a R6 отсъства. В реакция 1 на схема 5, съединението с формула XXVI, в която защитните групи R29 и R3' са избрани поотделно от групата, включваща карбобензилокси, бензил и карботрет.-бутилокси и Я30 е карбобензилокси, (С,-С6)алкил. бензил, алил или трет.-бутил, се превръща в съответното иминосъединение с формула XXV чрез отстраняване на защитната група R29 и следващо редукционно аминиране на съединението с формула XXVI. Защитната група R29e избрана така,
-38 че да може да се отстранява селективно в присъствието на и без загуба на защитната група R31. Отстраняването на защитната група R29 от съединението с формула XXVI се провежда при подходящи условия за всяка използвана конкретна защитна група R29, които няма да повлияят на защитната група R31. Такива условия включват: (а) обработване с водород и катализатор на хидрогенирането, такъв като 10% паладий върху въглерод, когато R29 е карбобензилокси, a R3' е трет.-бутил; (б) осапунване, когато R29 е (СгС6)алкил, a R31 е трет.-бутил: (в) хидрогенолиза, когато R29 е бензил, a R31 е (С,-С6)алкил или трет.-бутил, (г) обработване със силна киселина, такава като трифлуороцетна киселина или солна киселина, когато R29 е трет.-бутил, a R31 е (С1-С=)алкил, бензил или алил, или (д) обработване с трибутилкалаен хидрид и оцетна киселина в присъствието на катализатор бис(трифенилфосфин)паладиев(П) хлорид, където R29 е алил и R31 е (С1-С6)алкил, бензил или трет.бутил. Защитната група R30 може да бъде избрана така, че да се отстранява в същия реакционен етап, в който се отстранява и защитната група R29.
В реакция 2 на схема 5, иминното производно с формула XXV се превръща в съответното съединение с формула XXIV чрез взаимодействие на XXV с нуклеофил с формула R2M, в която М е литиев, магнезиев халогенид или калциев халогенид. Реакцията протича в етерни разтворители, такива като диетилетер или тетрахидрофуран, при температура между -78°С и около 0°С, за предпочитане -70°С.
В реакция 3 на схема 5, сулфонирането на пиперидиновото производно с формула XXIV, за да се получи съответното арилсулфонилпиперидиново производно с формула III, протича съгласно метода, описан по-горе,при реакция 3 на схема 4.
- 39 В реакция 4 на схема 5., арилсулфонилпиперидиновото производно с формула XXIII се превръща в производното на хидроксамова киселина с формула XIV чрез (1) отстраняване на защитните групи R30, ако е необходимо и R3' от XXIII, следвано от (2) взаимодействие на XXIII съгласно процедурата, описана по-горе в реакция 3 на схема 1. Отстраняването на защитните групи R30 и R3’ от съединението с формула XXIII се осъществява при подходящи условия за конкретните използвани защитни групи R30 и R3’. Такива условия включват условията, използвани по-горе за отстраняване на защитната група R25 в реакция 1 на схема 1.
Фармацевтично приемливи соли на киселинните съединения съгласно изобретението са солите, получени с основи, поточно катионни соли, такива като алкални соли и соли на алкалоземни метали, като например, литиева, калиева, калциева, магнезиева, както и амониеви соли, такива като амониева, триметиламониева, диетиламониева и трис-(хидроксиметил)метиламониева сол .
Подобно, присъединителни с киселина соли, такива като соли на минерални киселини, органични карбоксилни и органични сулфонови киселини, като например, солна киселина, метансулфонова киселина, малеинова киселина, са в състояние да осигурят основна група, такава като пиридилова. представляваща част от структурата.
Способността на съединенията с формула I или на техни фармацевтично приемливи соли (по-нататък споменавани, също, като съединенията съгласно изобретението) да инхибират металопротеинази на матрикса или да продуцират фактор на туморна некроза (TNF) и впоследствие демонстрирането на ефективността им за лечение на заболявания, които са свър- 40 зани с матриксна м.еталопротеиназа или с продуцирането на фактор на туморна некроза, са показани чрез следващите опитни изследвания, проведени in vitro.
Биологични опити
Инхибиране на човешка колагеназа (ММР-1)
Човешка рекомбинантна колагеназа се активира с трипсин,като се използва следното съотношение: 10 pg трипсин на 100 цд колагеназа. Трипсинът и колагеназата се инкубират при стайна температур-а 10 минути, след което се добавя петкратен излишък (50 itg/10 pg трипсин) от инхибитор на соев трипсин.
Приготвят се изходни разтвори на инхибитори в диметилсулфоксид с концентрация 10 тМ, които след това се разреждат,като се прилага следващата схема:
тМ 120 μΜ — 12 μΜ 1.2 μΜ - 0.12 μΜ
Двадесет и пет микролитра от всяка концентрация се добавят в три успоредни проби в подходящи гнезда на 96-гнездова микрофлуорна паничка. Крайната концентрация на инхибитора ще бъде 1:4 разреждане след добавяне на ензим и субстрат. Положителни контроли (ензим, без инхибитор) се поставят в гнезда D1-D6 и слепи проби (без ензим, без инхибитори) се поставят в гнезда D7-D12.
Колагеназа се разрежда до 400 ng/ml и след това 25 μΙ се добавят към съответни гнезда на микрофлуорната паничка. Крайната концентрация на колагеназата в опита е 100 ng/ml.
Субстрат (DNP-Pro-Ch a-Gly-Cy s (М е) - Н is -A la-Lys(NMA)-NH2) се приготвя като 5 mM изходен разтвор в диметилсолфоксид и след това се разрежда до 20 μΜ в опитен буфер. Опитът се инициира чрез добавяне на 50 μΙ субстрат на гнездо от микрофлуорната паничка, като се получава крайна концентрация 10 j.iM.
- 41 Данни от флуоресценция (360 пМ възбуждане, 460 пМ емисия) се отчитат в нулевия момент и след това на 20-минутен интервал. Опитът се провежда при стайна температура при обичайното опитно време - 3 часа.
След това се прави диаграма флуоресценция/време както за слепите, така и за съдържащите колагеназа проби (данните от трите успоредни определения се осредняват). Точка от времето, при която се отчита най-добър сигнал (сляпата) и която се намира върху линейната част на кривата (обикновено около 120-тата минута), се избира, за да се определят 1С50 стойности. Нулевото време се използва като контрола за всяко съединение при всяка концентрация и тези стойности се изваждат от данните за 120-тата. минута. От данните се прави диаграма концентрация на инхибитора/% контрол (флуоресценцията на инхибитора се дели на флуоресценцията само на колагеназата и се умножава по 100). Стойностите за 1С50 се определят от концентрацията на инхибитора, която дава сигнал, представляващ 50% от контролата.
Ако за стойностите на 1С50 се дава, че са < 0.03 цМ, то тогава инхибиторите се изследват при концентрации 0.3 ιιМ, 0.03 μМ, 0.03 цМ и 0.003 μМ.
Инхибиране на желатиназа (ММР-2)
Инхибирането на желатиназна активно’ст се изследва,като се използва субстратът DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2 (10 uM) при същите условия, валидни за инхибирането на човешка колагеназа (ММР-1).
kD желатиназа се активират с 1 тМ ΑΡΜΑ (р-аминофенилмеркуриацетат) в продължение на 15 часа при температура 4°С и се разреждат, като се получава крайна концен
- 42трация за опита 100 mg/ml. Инхибиторите се разреждат както при инхибирането на човешка колагеназа (ММР-1), като се получават крайни концентрации за опита 30 μΜ, 3 μΜ, 0.3 uM и 0.03 μΜ. Всяка концентрация се изследва в три успоредни проби.
Данни от флуоресценция (360 пМ възбуждане, 460 пМ емисия) се отчитат в нулевия момент и след това на 20-минутен интервал в продължение на 4 часа.
Стойностите за Ю50 се определят, както при инхибирането на човешка колагеназа (ММР-1). Ако за стойностите на 1С50 се дава, че са < 0.03 μΜ, то тогава инхибиторите се изследват при крайни концентрации 0.3 μΜ, 0.03 μΜ, 0.003 μΜ и 0.0003 μΜ.
Инхибиране на стоомелизинова активност (ММР-3)
Инхибирането на стромелизиновата активност е на база модифицирано спетрофотометрично изследване, описано от Weingarten и Feder (Weingarten, Н. и Feder, J., Spectrophotometric Assay for Vertebrate Collagenase, Anal. Biochem. 147. 437440 (1985)). Хидролиза на тиопептолидния субстрат [Ac-ProLeu-Gly-SCH[CH2CH(CH3)2]CO-Leu-Gly-OC2H5] дава меркаптанов фрагмент, който може да се наблюдава в присъствието на реагент на Елман.
Човешки рекомбинантен простромелизин се активира с трипсин при съотношение 1 μΙ от 10 mg/ml изходен трипсин на 26 дд стромелизин. Трипсинът и стромелизинът се инкубират при 37°С в продължение на 10 минути, следвано от добавяне на 10 μΙ от 10 mg/ml инхибитор на соев трипсин в продължение на 10 минути при 37°С, за да се потисне активността на трипсина.
Опитите се провеждат в общ обем 250 μΙ опитен буфер (200 тМ натриев хлорид, 50 mM MES и 10 тМ калциев хлорид,
- 43рН 6.0) в 96-гнездови микролитрови панички. Активираният стромелизин се разрежда в опитния буфер до 25 ,ug/ml. Елманов реагент (З-карбокси-4-нитрофенилдисулфид) се приготвя като 1М изходен разтвор в диметилформамид и се разрежда до 5 тМ в опитен буфер с 50 μΙ за гнездо, като се получава 1 тМ крайна концентрация.
Приготвят се изходни разтвори на инхибитори с концентрация 10 тМ в диметилсулфоксид и се разреждат серийно в опитен буфер, така че като се добавят 50 μΙ в съответните гнезда да се получат крайни концентрации 3 μΜ, 0.3 μΜ, 0.003 μΜ и 0.0003 μΜ. Всички условия се изпълняват в три успоредни проби.
Изходен разтвор на пептидния субстрат в диметилсулфоксид с концентрация 300 тМ се разрежда до 15 тМ в опитен буфер и опитът се инициира чрез добавяне на 50 μΙ във всяко гнездо, при което се получава крайна концентрация на субстрата 3 тМ. Получаването на продукта се наблюдава при 405 пт с отчитащо устройство Molecular Devices Uvmax.
Стойностите за IC50 се определят,както при колагеназата.
Инхибиране на ММР-13
Човешки рекомбинантен ММР-13 се активира с 2 тМ ΑΡΜΑ (р-аминофенилмеркуриацетат) в продължение на 1.5 часа при 37°С и се разрежда до 400 mg/ml в опитен буфер (50 mM Tris, pH 7.5, 200 тМ натриев хлорид, 5 тМ калциев хлорид, 20 μΜ цинков хлорид, 0.02% brij). Добавят се по 25 μΙ разреден ензим на гнездо от 96-гнездова микрофлуорна паничка. След това, ензимът се разрежда в съотношение 1:4 в опита чрез добавяне на инхибитора и субстрата, като се получава крайна концентрация в опита 100 mg/ml.
- 44 Приготвят се 10 mM изходни разтвори на инхибитори в диметилсулфоксид и се разреждат в опитния буфер по схемата за инхибиторно разреждане, дадена при инхибиране на човешка колагеназа (ММР-1): двадесет и пет микролитра от всяка концентрация се добавя трикратно към микрофлуорната паничка. Крайните концентрации в опита са 30 μΜ, 3 μΜ, 0.3 μΜ и 0.03 μΜ.
Приготвя се субстрат (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-AlaLys(NMA)-NH2), както при инхибиране на човешка колагеназа (ММР-1) и се добавят по 50 ιιΙ във всяко гнездо, като се получава крайна опитна концентрация 10 μΜ. Данни от флуоресценция (360 пМ възбуждане, 460 пМ емисия) се отчитат в нулевия момент и след това на всеки пет минути в продължение на 1 час.
Положителните контроли съдържат ензим и субстрат, без инхибитор, а слепите проби съдържат само субстрат.
Стойностите за 1С50 се определят както при инхибиране на човешка колагеназа (ММР-1). Ако за стойностите на ΙΟ5ΰ се дава, че са < 0.03 μΜ, то тогава инхибиторите се изследват при крайни концентрации 0.3 ιιΜ, 0.03 μΜ, 0.003 ιιΜ и 0.0003 μΜ.
Инхибиране на продуцирането на TNF
Способността на съединенията или техните фармацевтично приемливи соли да инхибират продуцирането на TNF и оттук, да демонстрират ефективността си при лечение на заболявания, свързани с продуциране на TNF е показана чрез следващия опит in vitro:
Изолират се човешки едноядрени клетки от некоагулирала човешка кръв, като се използва едноетапен метод на разделяне Ficoll-хипак. (2) Едноядрените клетки се промиват трикратно
- 45в равновесен солев разтвор на Hanks (HBSS) с двувалентни катиони и се суспендират повторно до плътност 2 х 10б/т1 в HBSS, съдържащ 1% BSA. С помощта на диференциално броене, като се използва анализатор Abbott Cell Dyn 3500, се установява, че моноцитите са в границата от 17 до 24% от общия брой клетки в тези препарати.
180 μ от клетъчната суспензия се разделя поравно в плоскодънни 96-гнездови панички (Costar). След добавяне на съединения и LPS (100 ng/rhl крайна концентрация) се получава краен обем 200 μΙ. Всички условия се изпълняват трикратно. След
4-часова инкубация при 37°С във влажен, съдържащ СО2 инкубатор, паничките се изваждат и се центрофугират (10 минути при приблизително 250 х д), отделят се супернатантите и се изследват за TNF,,, като се използва R & D ELISA Kit.
За прилагане към бозайници, включително хора, за инхибиране на металопротеинази на матрикса или за продуциране на фактор на туморна некроза (TNF), могат да се използват различни конвенционални начини, включително орално, парентерално и локално. По принцип, активното съединение се прилага орално или парентерално към пациента, който подлежи на лечение, в дневна доза от 0.1 до 25 mg/kg телесно тегло, за предпочитане от 0.3 до 5 mg/kg. Могат да се наложат известни изменения в дозирането в зависимост от състоянието на пациента, подлежащ на лечение. Съответното лице, отговорно за прилагането, определя за всеки конкретен случай подходящата доза.
Съединенията съгласно изобретението могат да се прилагат под формата на широк спектър от дозирани форми, като, обикновено, терапевтично ефективните съединения съгласно
- 46изобретението се съдържат в такива форми в концентрации от около 5.0% до около 70 тегл.%.
За орално приложение се използват таблетки, съдържащи различни пълнители, като например микрокристална целулоза, натриев цитрат, калциев карбонат, двукалциев фосфат и глицин, заедно с различни дезинтегратори, такива като нишесте (и за предпочитане, царевично, картофено нишесте или такова от тапиока), алгинова киселина и някои сложни силикати и със свързващи вещества·' за гранулиране, като поливинилпиролидон, захароза, желиращи вещества и акация. Освен това, при таблетиране често се използват смазващи вещества, като например магнезиев стеарат, натриев лаурилсулфат и талк. Твърди състави от подобен тип могат, също, да се използват като пълнители в желатинови капсули; предпочитани вещества в това отношение са лактоза или млечна захар, както и високомолекулни полиетиленгликоли. Когато за орално приложение се предпочитат водни суспензии и/или елексири, активният ингредиент може да се смеси с различни подсладители или ароматизиращи вещества, оцветители или бои и евентуално, с емулгатори и/или суспендиращи средства, както и с такива разредители като вода, етанол, пропиленгликол, глицерин и различни техни комбинации. Когато се прилагат към животни, те се включват, преимуществено, в храната им или във водата за гтиене в концентрация от 5 до 5000 ppm. за предпочитане от 25 до 500 ppm.
За парентерално приложение (интрамускулно, интраперитонеално, субкутанно и интравенозно приложение) се приготвя, обикновено, стерилен инжекционен разтвор на активния ингредиент. Могат да се използват и разтвори на терапевтично съединение съгласно изобретението, както в сусамово, така и във
- 47 фъстъчено масло илй във воден пропиленгликол. Водните разтвори трябва да бъдат буферирани и с регулирано pH, за предпочитане над 8, ако е необходимо, като течният разредител първоначално се прави изотоничен. Тези водни разтвори са подходящи за интравенозни инжекции. Маслените разтвори са подходящи за интраартикуларни, интрамускулни и субкутанни инжекции. При приготвянето на всички тези разтвори при стерилни условия се прилагат стандартни фармацевтични техники, известни на специалиста в тази област. При животни, съединенията могат да се прилагат интрамускулно или субкутанно в дози от около 0.1 до 50 mg/kg/дневно, за предпочитане от 0.2 до 10 mg/kg/дневно, които се дават наведнъж или разделени на 3 приема.
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО Изобретението се илюстрира със следващите примери,които не го ограничават.
ПРИМЕР 1 (2П,4Я)-1-(4-метокси-бензенсулФонил)-4-(пиперазин-1карбонил)-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид хидрохлорид (а) Към студен (-78°С) разтвор на (2В)-2-бензилоксикарбониламиноглутарова киселина 1-трет.-бутилов естер 5-метилов естер (5.6 д, 15.9 mmol), получен както е описано в J. Огд. Chem., 55, 1711-1721 (1990) и в J. Med. Chem., 39, 73-85 (1996), в 30 mL тетрахидрофуран, при разбъркване, се прибавя литиев бис(триметилсилил)амид (40 mL, 1 М в тетрахидрофуран, 39.8 mmol). Получената смес се разбърква при -45°С в продължение на 1 час, след което се охлажда отново до -78°С. Добавя се алилбромид (5.2 mL, 63.7 mmol). След 2 часа реакцията се прекъсва чрез добавяне на 1 М воден хлороводород с температура
- 48-78°С. След това, сместа се екстрахира с диетилетер. Събраните етерни екстракти се промиват със солна луга и сместа се суши над натриев сулфат. След филтруване и концентриране на филтрата, суровият продукт се пречиства чрез силикагелна хроматография (елуиране с 1:5 етилацетат/хексани), като се получава (2Р,4Ц)-4-алил-2-бензилоксикарбониламиноглутарова киселина 1-трет.бутилов естер 5-метилов естер.
(b) Озон-газ барботйра, при разбъркване, през студен (-78°С) разтвор на (2И,4И)-4-алил-2-бензилоксикарбониламиноглутарова киселина 1-трет.-бутилов естер 5-метилов естер (5.0 д, 12.8 mmol) в 100 mL 10:1 метанол/метиленхлорид и 0.73 mL оцетна киселина, до запазване на синьо оцветяване. След това, през разтвора барботйра азот-газ до разсейване на синьото оцветяване. Сместа се затопля до стайна температура и се добавя диметилсулфид (2.8 mL, 3.83 mmol). Сместа се разбърква в продължение на 48 часа, разрежда се с метиленхлорид и се промива с 10% воден натриев карбонат и със солна луга и се суши над натриев сулфат. След филтруване и концентриране на филтрата се получава (2В,48)-6-метокси-пиперидин-1,2,4-трикарбоксилна киселина 1-бензилов естер 2-трет.-бутилов естер
4-метилов естер като бистро масло, което се използва в следващия етап без пречистване.
(c) Смес от (2В,48.)-6-метокси-пиперидин-1,2,4-трикарбоксилна киселина 1-бензилов естер 2-трет.-бутилов естер 4-метилов естер (4.85 д, 11.9 mmol) и 10% паладий върху въглерод (500 mg) в 100 mL етанол се разклаща под атмосфера от водородгаз при налягане 45 psi (1 psi = 6.895 kN/m2) в продължение на 1.5 часа. Сместа се филтрува през найлон и филтратът се кон центрира, като се получава (2В.,4Н)-пиперидин-2,4-дикарбоксилна киселина 2-трет.-бутилов естер 4-метилов естер във вид на светложълто масло, което се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
(d) Към студен (0°С) разтвор на (2В.,4В.)-пиперидин-2,4-дикарбоксилна киселина 2-трет.-бутилов естер 4-метилов естер (2.7 д, 11.1 mmol) и триетиламин (4.6 mL, 33.3 mmol) в 30 mL метиленхлорид, при разбъркване, се добавя 4-метоксибензенсулфонилхлорид (2.3 д, 11.1 mmol). Сместа се затопля до стайна температура и се разбърква в продължение на 4 часа. Реакцията се прекъсва чрез добавяне на воден амониев хлорид и сместа се екстрахира с етилацетат. Събраните органични екстракти се промиват със солна луга и органичната смес се суши над натриев сулфат. След филтруване и концентриране на филтрата, полученият суров продукт се пречиства чрез силикагелна хроматография (елуиране с 3:8 етилацетат/хексани), при което се получава (2К,4И)-1-(4-метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-
2,4-дикарбоксилна киселина 2-трет.-бутилов естер 4-метилов естер.
(е) Към студен (0°С) разтвор на (2И,4В)-1-(4-метоксибензенсулфонил)-пиперидин-2,4-дикарбоксилна киселина 2-трет.-бутилов естер 4-метилов естер (4.4 д, 10.6 mmol) в 30 mL метиленхлорид, при разбъркване, се накапват 10 mL трифлуороцетна киселина. Сместа се разбърква в продължение на 1 час при 0°С и 8 часа при стайна температура. След концентриране, се получава (2В,4В.)-1-(4-метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-2,4дикарбоксилна киселина 4-метилов естер, който се използва в следващия етап без пречистване.
(f) Към разтвор на (2В.,4В)-1-(4-метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-2,4-дикарбоксилна киселина 4-метилов естер (4.4 д,
12.3 mmol), О-бензилхидроксиламин хидрохлорид (2.15 д, 13.5 mmol) и триетиламин (5.15 mL, 36.9 mmol), при разбъркване и при стайна температура, се добавя бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфониев хексафлуорофосфат (6.0 д, 12.3 mmol). Получената смес се разбърква 24 часа, разрежда се с етилацетат и се промива с 1 М воден хлороводород, воден натриев бикарбонат и солна луга. Органичната смес се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и филтратът се концентрира. Суровият остатък се пречиства чрез силикагелна хроматография (елуиране с 5% метанол в метиленхлорид), при което се получава (2Н,4Е)-2-бензилоксикарбамоил-1-(4-метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина метилов естер във вид на безцветно твърдо вещество.
(д) Към студен (0°С) разтвор на (2В,4В_)-2-бензилоксикарбамоил-1-(4-метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина метилов естер (4.0 д, 8.6 mmol) в 10 mL 9:1 метанол/вода, при разбъркване, се добавя литиев хидроксид монохидрат (1.8 д, 43 mmol). Сместа се разбърква в продължение на 2 часа, след което се добавя смола Amberlite IR-120 (96 g). След 15 минути, сместа се филтрува и филтратът се концентрира, като се получава (2Н,4Я)-2-бензилоксикарбамоил-1 -(4метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина, която се използва в следващата реакция без пречистване.
(h) Към разтвор на (2И,4Е)-2-бензилоксикарбамоил-1 -(4-метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4-карбоксилна киселина (500 mg, 1.11 mmol), трет.-бутилоксикарбонилпиперазин (226 mg, ·* - 51-
1.21 mmol) и триетиХамин (0.47 mL, 3.33 mmol), при разбъркване и при стайна температура, се добавя бензотриазол-1илокси-трис(диметиламино)фосфониев хексафлуоро фосфат (535 mg, 1.21 mmol). Получената смес се разбърква 24 часа, след което се разрежда с етилацетат и се промива с 1 М воден хлороводород, воден натриев бикарбонат и солна луга. Органичната смес се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и филтратът се концентрира. Суровият остатък се пречиства чрез силикагелна хроматография (елуиране с 2% метанол в метиленхлорид), при което се получава (2В.,4Я.)-4-[2-бензил-оксикарбамоил-1-(4-метокси-бензенсулфонил)-пипери дин-4-карбонил]-пиперазин-1-карбоксилна киселина трет.-бутилов естер във вид на безцветно твърдо вещество.
(i) Смес от (2Н,4В.)-4-[2-бензилоксикарбамоил-1-(4-метоксибензенсулфонил)-пиперидин-4-карбонил]-пиперазин-1 - карбоксилна киселина трет.-бутилов естер (500 mg, 0.81 mmol) и 5% паладий върху бариев сулфат (250 mg) в 10 mL метанол се разклаща под атмосфера от водород-газ при налягане 45 psi (1 psi = 6.895 kN/m2) в продължение на 1.5 часа. Сместа се филтрува през найлон и филтратът се концентрира, като се получава (2В,4Н)-4-[2-хидроксикарбамоил-1-(4-метокси-бензенсулфонил)-пиперидин-4-карбонил]-пиперазин-1-карбоксилна киселина трет.-бутилов естер във вид на безцветно твърдо вещество, което се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
(j) Хлороводород-газ барботира през студен (0°С) разтвор на (2В.,4И)-4-[2-хидроксикарбамоил-1-(4-метокси-бензенсулфонил)-пипери д и н-4-карбонил]-пиперазин-1-карбоксилна киселина трет.-бутилов естер (420 mg, 0.8 mmol) в продължение на 10 ми-
-52нути. След още 20 минути, сместа се концентрира и се получава (2Я,4В)-1-(4-метокси-бензенсулфонил)-4-(пиперазин-1 карбонил)-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид хидрохлорид във вид на безцветно твърдо вещество: Масспектър (химична йонизация при атмосферно налягане: алкален режим) m/z (М + Н) 427, 366;
Ή ЯМР (диметилсулфоксид-06, 400 MHz, ppm) ύ 10.70 (bd, 1 H, J. = 2.7 Hz), 9.06 (bs, 1H), 7.70 (dd, 2H, J = 8.9, 2.9 Hz), 7.06 (dd, 2Н, J = 8.9, 2.9 Hz), 4’42 (bs, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.80-3.20 (m, 6 H), 3.04 (m, 4 H), 2.76 (m, 1 H), 1.79 (bd, 1H, J = 13.5 Hz). 1.52 (bd, 1H, J = 12.6 Hz), 1.32 (m, 1 H), 1.14 (m, 1 H).
ПРИМЕР 2 (2R, 4В)-1-[3-(4-флуорофенокси)-пропан-1-сулфонил1-2хидроксикарбамоил-пиперидин-4-карбоксилна киселина метилов естер (а) Към разтвор на (2В.,4Я)-пиперидин-2,4-дикарбоксилна киселина 2-трет.-бутилов естер 4-метилов естер (920 mg. 3.78 mmol) и триетиламин (1.58 ml, 11.3 mmol) в 10 mL метиленхлорид се добавя, при разбъркване, разтвор на 3-(4-флуорофенокси)-пропан-1-сулфонилхлорид (1.05 д, 4.16 mmol) в 2 mL метиленхлорид под азотна атмосфера. Сместа се разбърква в продължение на 16 часа при стайна температура (22°С). след което се разрежда с 20 mL 1 N солна киселина и 20 mL метиленхлорид. Органичният слой се отстранява, промива се със солна луга и се суши над натриев сулфат. След филтруване и концентрация на филтрата се получават 2.8 g жълто масло, което се пречиства чрез флашхроматография (3:2 хексани/етилацетат, елуиране) и се получават 1.15 g (2В.,4В)-1-[3-(4-флуоро-53фенокси)-пропан-1-сулфонил]-пиперидин-2,4-Дикарбоксилна киселина 2-трет.-бутилов естер 4-метилов естер във вид на жълто масло.
(b) Към студен (0°С) разтвор на (2В.,4Е.)-1-[3-(4-флуорофенокси)-пропан-1-сулфонил]-пиперидин-2,4-дикарбоксил на киселина 2-трет.-бутилов естер 4-метилов естер (1.15 д, 2.5 mmol) в 10 mL метиленхлорид се добавят, при разбъркване, 10 mL трифлуороцетна киселина. Сместа се оставя да се затопли до стайна температура (22°С) в продължение на 16 часа. Сместа се концентрира вакуумно и се получават 970 mg непречистен (2R, 4R) -1 -[ 3-(4-флуоро фенокси)-пропан- 1-сулфонил] -пипери д и н-
2,4-дикарбоксилна киселина 4-метилов естер във вид на оранжево твърдо вещество.
(c) Към разтвор на (2R,4R)-1 -[3-(4-флуорофенокси)-пропан-1 сулфонил]-пиперидин-2,4-дикарбоксилна киселина 4-метилов естер (970 mg, 2.4 mmol) в 5 mL метиленхлорид се добавят, при разбъркване и при стайна температура (22°С), триетиламин (1.0 mL, 7.2 mmol) и О-бензилхидроксиламин хидрохлорид (410 mg, 2.64 mmol). Към получения разтвор се добавя бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфониев хексафлуорофосфат (1.17 д, 2.64 mmol) и сместа се разбърква 16 часа под азотна атмосфера. Сместа се разрежда с 25 mL 1 N солна киселина и 25 mL етилацетат. Органичният слой се отстранява, а водният слой се екстрахира с етилацетат (2 х). Събраните органични слоеве се промиват с наситен воден натриев карбонат (1 х) и солна луга (1 х). Органичният слой се суши над натриев сулфат, филтрува се и филтратът се концентрира вакуумно. Вискозният жълт остатък се пречиства чрез флашхроматография
- 54 (елуиране с 1:1 етилацетат/хексани), при което се получават 810 mg (2Е,4й)-2-бензилоксикарбамоил-1 -[ 3-(4-флуорофенокси)пропан-1-сулфонил]-пиперидин-4-карбоксилна киселина метилов естер във вид на бистро масло.
(d) Смес на (2Я,4Е)-2-бензилоксикарбамоил-1-[3-(4-флуорофенокси)пропан-1-сулфонил]-пиперидин-4-карбоксилна киселина метилов естер (800 mg, 1.57 mmol и 200 mg 5% паладий върху бариев сулфат в-15 mL метанол се разклаща на апарат на Пар под водородна атмосфера при налягане 40 psi (1 psi = 6.895 kN/m2) в продължение на 2 часа. Катализаторът се отстранява,като сместа се пропуска през 0.45 urn найлонов филтър и филтратът се концентрира, при което се получават 650 mg (2R, 4R) -1 -[ 3-(4-флуорофенокс и)-пропан-1 -сулфонил]-2-хидроксикарбамоил-пиперидин-4-карбоксилна киселина метилов естер във вид на бяла пяна:
Масспектър (химична йонизация при атмосферно налягане) киселинен режим, 417 (М-1);
Ή ЯМР (400 MHz, CDCI3) ό 6.94-6.97 (m, 2 Η), 6.80-6.83 (m. 2 Η), 4.56 (s, 1 Η), 4.03 (ΐ, 2 Η, J = 5.3 Ηζ), 3.83 (d, 1 Η, J = 12.9 Ηζ). 3.68 (S, 3 Η), 3.15-3.28 (m, 3 Η). 2.76 (t, 1 Η, J = 11.5 Ηζ), 2.54 (d, 1 Η, J = 13.5 Ηζ), 2.26 (d, 2 Η, J = 5.9 Ηζ), 2.02 (m, 1 Η, J = 13.0 Ηζ), 1.73-1.78 (m, 1 Η), 1.56-1.62 (m, 1 Η).
ПРИМЕР 3 (2R, 4П)-1-[3-(4-флуороФенокси)-пропан-1-сулфонил1-2хидроксикарбамоил-пиперидин-4-карбоксилна киселина
Към студен (0°С) разтвор на (2R,4R)-1 -[3-(4-флуорофенокси)-пропан-1-сулфонил]-2-хидроксикарбамоил-пиперидин-4-карбоксилна киселина метилов естер (400 mg, 0.96 mmol) в 5 mL
- 55смес метанол/вода (10:1) се добавя, при разбъркване, литиев хидроксид монохидрат (120 mg, 2.88 mmol). След престояване в продължение на 3 часа при 0°С и промиване с метанол, се добавя смола Amberlite (4.1 g). Сместа се филтрува и филтратът се концентрира, като се получават 370 mg (2R,4R)-1-[3-(4флуорофенокси)-пропан-1-сулфонил]-2-хидроксикарбамоил-пиперидин-4-карбоксилна киселина във вид на бяла пяна: Масспектър (химична йонизация при атмосферно налягане) киселинен режим, 4ОЗ’(М-1).
ПРИМЕР 4 (2Р,4В)-1-[4-(4-флуоробензилокси)-бензенсулфонил]-2хидроксикарбамоил-пиперидин-4-карбоксилна киселина метилов естер
4-(4-флуоробензилокси)-бензенсулфонилхлорид. Масспектър: 465 (М-1).
Съединението, посочено в заглавието на примера се получава по аналогичен метод на този, описан в пример 2, като се използват съответните реагенти.
ПРИМЕР 5 (2R, 4В)-1-[4-(4-флуоробензиАОКСи)-бензенсулфонил]-2хидроксикарбамоил-пиперидин-4-карбоксилна киселина Масспектър: 451 (М-1)
Съединението, посочено в заглавието на примера,се получава по аналогичен метод на този, описан в пример 3, като се излиза от 1-[4-(4-флуоробензилокси)-бензенсулфонил]-2-хидроксикарбамоил-пиперидин-4-карбоксилна киселина метилов естер.
-56 Пример 6 2П.ЗЗ-{1-[4-(4-флуоробензилокси)-бензенсулфонил1-2-хидроксикарбамоил-пиперидин-З-илУ-карбаминова киселина изопропилов естер (а) Към студен (0°С) разтвор на известния (Agami, С.; Hamon, L.; Kadouri-Puchot, С.; Le Guen, V.. J, Ora. Chem. 1 996, 61. 5736-5742) [ 43-4а,9а,9аа]-1-оксо-4-фенил-октахидро-пиридо[ 2,1-с][ 1,4]оксазин-9-карбоксилна киселина метилов естер (8.28 д, 2.86 mmol) в 100 mL тетрахидрофуран се прибавят, при разбъркване, 2.39 mL концентрирана солна киселина. След 5 минути, сместа се концентрира до сухо. Полученото твърдо вещество се суспендира в етилацетат и сместа се разбърква един час. Твърдите вещества се събират чрез филтруване, промиват се с етилацетат и се сушат^като се получават 9.04 g бяло твърдо вещество.
Два грама от това твърдо вещество се разтварят в 26 mL 6 N солна киселина и се нагряват при температурата на кипене в продължение на 6 часа. Сместа се охлажда до 0°С и се неутрализира с 3 N натриев хидроксид, след което се концентрира във вакуум. Получената твърда маса се суспендира в хлороформ и преминава през 45 urn найлонов филтър, филтратът се концентрира до жълто масло, което се пречиства чрез флашхроматография (елуиране с 2:1 хексани/етилацетат с 1% оцетна киселина), като се получават 802 mg [4£-4и,9а,9аа]-1-оксо-4фенил-октахидро-пиридо-[2,1-с][ 1,4]оксазин-9-карбоксилна киселина във вид на бяло твърдо вещество.
(Ь) Към разтвор на [4£-4а,9а,9аа]-1-оксо-4-фенил-октахидропиридо-[2,1-с][ 1,4]оксазин-9-карбоксилна киселина (568 mg,
2.06 mmol) в 15 mL бензен се прибавя, при разбъркване, триетиламин (0.28 mL, 2.06 mmol) и дифенилфосфорилазид (0.44 mL, 2.06 mmol) при 22°С в продължение на 45 минути и при температурата на кипене 50 минути, след което се добавя 2пропанол (3.2 mL, 41.2 mmol). След още 20 часа разбъркване при температурата на кипене, сместа се охлажда до 22°С и се концентрира във вакуум. Остатъкът се разтваря в етилацетат и лимонена киселина, вода, със солна луга. Органичфилтрува се и филтратът полученият разтвор се промива с 5% наситен воден натриев бикарбонат и ният слой се суши (натриев сулфат), се концентрира под вакуум. Жълтият остатък се пречиства чрез флашхроматография (елуиране с 3:1 хексани/етилацетат).
при което се получават 402 mg [42.-4а,9а,9аа]-1-оксо-4-фенилоктахидро-пиридо-[2,1-с][ 1,4]оксазин-9-карбоксилна киселина изопропилов естер във вид на бяло твърдо вещество.
(c) Смес на [ 42.-4α,9а,9аа]-1-оксо-4-фенил-октахидро-пиридо[2,1-с][ 1,4]оксазин-9-карбоксилна киселина изопропилов естер (900 mg, 2.71 mmol) и 20% паладиев хидроксид върху въглерод (920 mg) в 77 mL етанол/вода (10:1) се разклаща на апарат на Пар под атмосфера от водород-газ при налягане 45 psi (1 psi = 6.895 kN/m2) в продължение на 72 часа. Катализаторът се отстранява чрез преминаване на сместа през 0.45 iim найлонов филтър и филтратът се концентрира,като се получават 610 mg 2Е,Зв-3-изопропоксикарбониламино-пиперидин-2-карбоксилна киселина във вид на бяло твърдо вещество. MS: 229 (М-1).
(d) Към разтвор на 2Е.,32.-3-изопропоксикарбониламино-пиперидин-2-карбоксилна киселина (320 mg, 1.39 mmol) в 5 mL метиленхлорид се прибавя триетиламин (0.58 mL, 4.17 mmol), следван от 4-(4-флуоробензилокси)-бензенсулфонилхлорид (460 mg, 1.53 mmol). След 16 часа при 22°С, сместа се разделя между 1 N солна киселина и етилацетат. Органичният слой се отстранява и се промива със солна луга, след което се суши над натриев сулфат. След филтруване и концентриране на филтрата, се получават 480 mg сурова (непречистена) 2R,3S-1-[4(4-флуоробензилокси)-бензенсулфонил]-3-изопропоксикарбониламино-пиперидин-2:карбоксилна киселина във вид на светложълто твърдо вещество.
(е) Към студен (0°С) разтвор на сурова 2R,3S-1-[4-(4-флуоробензилокси)-бензенсулфонил]-3-изопропоксикарбониламинопиперидин-2-карбоксилна киселина (380 mg, 0 77 mmol) в 5 mL метиленхлорид се добавя, при разбъркване, триетиламин (0.32 mL, 2.31 mmol), следван от бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфониев хексафлуорофосфат (510 mg, 1.15 mmol). Полученият разтвор се разбърква 2 минути при 0°С под азотна атмосфера, след което се добавя О-(триметилсилилетил)хидроксиламин хидрохлорид (195 mg, 1.15 mmol). Сместа се затопля бавно до 22°С в продължение на 14 часа. Сместа се концентрира във вакуум и остатъкът се разрежда с вода и се екстрахира с етилацетат/диетилетер (1:1; 3 х). Събраните органични екстракти се промиват с наситен воден карбонат (2 х). вода (2 х) и със солна луга (1 х). Органичният слой с'е суши над магнезиев сулфат, филтрува се и филтратът се концентрира във вакуум. Жълтият разтвор се пречиства чрез флашхроматография (елуиране с 65:35 хексани/етилацетат), при което се получават 300 mg 2R.,3S-{1-[4-(4-флуоробензилокси)-бензенсулфонил]-2-(2-триметилсиланил-етоксикарбамоил)-пиперидин-3- 59 ил}-карбаминова киселина изопропилов естер, във вид на бяла пяна. MS: 610 (М + 1).
(f) Към студен (0°С) разтвор на 2Е,33-{1-[4-(4-флуоробензилокси)-бензенсулфонил]-2-(2-триметилсиланил-етоксикарбамоил)-пиперидин-3-ил}-карбаминова киселина изопропилов естер (265 mg, 0.44 mmol) в 4 mL метиленхлорид се добавят 3 mL трифлуороцетна киселина. Полученият безцветен разтвор се затопля до 23°С в продължение на 2 часа и се разбърква още 28 часа. Сместа се концентрира във вакуум до твърдо вещество/пяна, което се суспендира в етилацетат/хексани (1:6) и се разбърква 10 часа. Бялата твърда маса се събира чрез филтруване, промива се с хексани и се пречиства чрез флашхроматография (елуиране със 7:3 етилацетат/хексани с 1 % оцетна киселина), при което се получават 130 mg 2Я,33-{1-[4-(4-флуоробензилокси)бензенсулфонил]-2-2-хидроксикарбамоил-пиперидин-3-ил}-карбаминова киселина изопропилов естер във вид на бяло твърдо вещество/пяна. MS: 510 (М + 1).
Пример 7
3-(3)-4-(4'-флуоробифенил-4-сулфонил)-2,2-диметил-тиоморфолин-3-карбоксилна киселина хидроксиамид (а) Към разтвор на известния (WO 97/20824) 3-(3)-диметилхексилсилил-2,2-диметил-тетрахидро-2Н-1,4-тиазин-З-карбоксилат (1.17 д, 3.70 mmol) в 6 mL метиленхлорид се добавя, при разбъркване, триетиламин (1.02 mL, 7.40 mmol) следвано от 4'флуоробифенилсулфонилхлорид (1.0 д, 3.70 mmol). Полученият разтвор се разбърква 56 часа при 23°С. Реакционната смес се разрежда с -метиленхлорид и се промива с вода. Органичният
- 60 слой се концентрира във вакуум; остатъкът се разтваря в метанол.и сместа се нагрява при температурата на кипене 6 часа. Сместа се охлажда до 23°С и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства чрез флашхроматография (елуиране с 3:7 етилацетат/хексани с 0.1% оцетна киселина), като се получават 670 mg 3-(£.)-4-(4’-флуоробифенил-4-сулфонил)-2,2-диметил-тиоморфолин-3-карбоксилна киселина във вид на бяла пяна/твърдо вещество. MS: 427 (M + NHJ.
(b) Към студен (0°С) разтвор на 3-(в)-4-(4’-флуоробифенил-4сулфонил)-2,2-диметил-тиоморфолин-3-карбоксилна киселина (605 mg, 1.48 mmol) в 5 mL метиленхлорид се добавя, при разбъркване, триетиламин (0.62 mL, 4.43 mmol) под азотна атмосфера. Добавя се бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфониев хексафлуорофосфат (980 mg, 2.22 mmol) и полученият разтвор се разбърква 5 минути, след което се добавя О-(триметилсилилетил)хидроксиламин хидрохлорид (376 mg, 2.22 mmol). Ледената баня се отстранява и сместа се разбърква 20 часа при 23°С. Сместа се разрежда с воден амониев хлорид и се екстрахира с 1:1 етилацетат/диетилетер (3 х). Събраните органични екстракти се промиват с наситен воден натриев карбонат (2 х), вода (1 х) и солна луга (1 х). Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и филтратът се концентрира във вакуум. Остатъчното жълто масло се пречиства чрез флашхроматография (елуиране с 3:7 етилацетат/хексани), като се получават 650 mg (2-триметилсиланилетокси)-амид на 3-(8)-4-(4’-флуоробифенил-4-сулфонил)-2,2диметил-тиоморфолин-3-карбоксилна киселина във вид на бяла пяна. MS: 523 (М-1).
- 61 (с) Разтвор на (2-триметилсиланилетокси)-амид на 3-(S)-4-(4’флуоробифенил-4-сулфонил)-2,2-диметил-тиоморфолин-3-карбоксилна киселина (650 mg, 1.24 mmol) в 8 mL трифлуороцетна киселина се разбърква при 22°С в продължение на 16 часа. Сместа се концентрира във вакуум и остатъкът се обработва с метиленхлорид и диетилетер. Разтворителят се отстранява, като се получават 550 mg червеникаво-кафяво твърдо вещество. Последното се суспендира в 1:1 диетилетер/хексани и се разбърква леко 20 часа. Твърдата маса се събира чрез филтруване (промиване с 1:1 диетилетер/хексани) и след сушене се получават 470 mg 3-(2.)-4-(4'-флуоробифенил-4-сулфонил)-2,2-диметилтиоморфолин-3-карбоксилна киселина хидроксиамид във вид на бяло твърдо вещество. MS: 423 (М-1).
Пример 8 3(3)-4-[4-(4-флуоробензилокси)-бензенсулфонил]-2.2-ди метил-тиоморфолин-З-карбоксилна киселина хидроксиамид (а) Към студен (0°С) разтвор на известната (публикация на белгийски патент BE 893025) 2,2-диметил-тиоморфолин-З-карбоксилна киселина (600 mg, 3.42 mmol) в 10 mL 1:1 вода/диоксан се добавя, при разбъркване, 6 N натриев хидроксид (1.2 mL, 7.1 mmol). Към получения разтвор се добавя 4-(4-флуоробензилокси)бензенсулфонилхлорид (1.08 д, 3.77 mmol).След 30 и 60 минути, съответно, се добавят допълнително 1 g 4-(4-флуоробензилокси)бензенсулфонилхлорид и 1.2 mL 6 N натриев хидроксид. Сместа (pH приблизително 12) се разрежда с вода и се екстрахира с диетилетер (1 х). Етералният слой се промива с 1 N натриев хидроксид; събраните алкални водни слоеве се подкиселяват до pH 3, като се използва концентрирана солна ки- 62селина и киселата смес се екстрахира с етилацетат (3 х). Събраните органични екстракти се сушат (натриев сулфат), филтруват се и филтратът се концентрира във вакуум, при което се получават 820 mg 3(2.)-4-[4-(4-флуоробензилокси)-бензенсулфонил]-2,2-диметил-тиоморфолин-3-карбоксилна киселина във вид на бяло твърдо вещество. MS: 438 (М-1).
(Ь) Към студен (0°С) разтвор на 3(Н)-4-[4-(4-флуоробензилокси)-бензенсулфонил]-2,2-диметил-тиоморфолин-3-карбоксилна киселина (820 mg. 1.87 mmol) в 5 mL метиленхлорид се добавя, при разбъркване, триетиламин (0.52 mL, 3.74 mmol) под азотна атмосфера. Добавя се бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфониез хексафлуорофосфат (1.24 д, 2.81 mmol) и полученият разтвор се разбърква 5 минути, след което се добавя О-(трет.-бутилдиметилсилил)хидроксиламин (550 mg. 3.74 mmol). Ледената баня се отстранява и сместа се разбърква 16 часа при 23°С. Сместа се разрежда с воден амониев хлорид и се екстрахира с етилацетат (3 х). Събраните органични екстракти се промиват с вода и със солна луга, сушат се над натриев сулфат, филтрува? се и филтратът се концентрира,като се получава жълто вискозно масло, което се пречиства чрез флашхроматография (елуиране с 1:3 етилацетат/хексани), при което се получават 270 mg (трет.-бутилдиметилсилокси)амид на 3(S)-4-[ 4-(4-флуоробензилокси)-бензенсулфонил]-2,2-диметил-тиоморфолин-3-карбоксилна киселина във вид на бяла пяна. MS: 569 (М + 1).
(с) Към студен (0°С) разтвор на (трет.-бутилдиметилсилокси)амид на 3(§.)-4-[4-(4-флуоробензилокси)-бензенсулфонил]-
2,2-диметил-тиоморфолин-З-карбоксилна киселина (270 mg,
- 630.47 mmol) в 10 mL тетрахидрофуран се добавят, при разбъркване, две капки концентрирана солна киселина. След 30 минути сместа се разрежда с 15 mL тетрахидрофуран и се концентрира във вакуум до обем приблизително 5 mL. Обемът се довежда до 25 mL с тетрахидрофуран и сместа отново се концентрира до приблизителен обем 5 mL. Този процес се повтаря още два пъти преди сместа окончателно да се концентрира до сухо. Получената твърда маса се суспендира в смес от хексани и диетилетер и сместа се разбърква 16 часа. Твърдото вещество се събира чрез филтруване, промива се с диетилетер и се суши,като се получават 180 mg 3(В)-4-[4-(4-флуоробензилокси)-бензенсулфонил]-2,2-диметил-тиоморфолин-3-карбоксилна киселина хидроксиамид под формата ;;а бяло твърдо вещество. MS: 453 (М-1).
Ή ЯМР (400 MHz, dmso-d.) ύ 10.63 (s, 1 Η), 8.80 (bs, 1 Η). 7.59-
7.61 (m, 2 Η), 7.46-7.50 (m, 2 Η). 7.17-7.21 (m, 2 Η), 7.09-7.12 (m. 2 Η), 5.12 (s, 2 Η), 3.99 (s. 1 Η). 3.87-3.93 (m, 1 Η), 3.69 (d. 1 H. J = 12.7 Hz), 2.78-2.86 (m, 1 H), 2.44-2.50 (m, 1 H), 1.35 (s. 3 H). 1.12 (s, 3 H).
Получаване 1
4-(4-флуоробензилокси)бензенсулфонилхлорид Към разтвор на натриева сол на 4-хидроксибензен’сулфонова киселина дихидрат (5.13 д, 22.1 mmol) в 23 mL 1 N натриев хидроксид се добавя, при разбъркване, разтвор на 4-флуоробензилбромид (3.3 mL, 26.5 mmol) в 20 mL етанол. Сместа се нагрява при температурата на кипене два дни, след което се охлажда до стайна температура (22°С), при което се образува бяла утайка. Люспестата бяла твърда маса се събира чрез филтруване, промива се с етилацетат и диетилетер и се суши,
-64 при което се получават 4.95 g натриева сол на 4-(4-флуоробензилокси)-бензенсулфоновата киселина. Разбъркван разтвор на натриевата сол на 4-(4-флуоробензилокси)-бензенсулфоновата киселина (13.0 д, 42.7 mmol) в 50 mL тионилхлорид и две капки диметилформамид се нагряват внимателно при температурата на кипене 8 часа. Сместа се концентрира до жълто твърдо вещество, което се суспендира в етилацетат и се филтрува. филтратът се концентрира до 11.2 g 4-(4-флуоробензилокси)бензенсулфонилхлорид във вид на бледожълто твърдо вещество.
Ή ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ 7.95-7.98 (m, 2 Η), 7.08-7.12 (m. 4 Η). 5.12 (s, 2 Η).
Получаване 2
3-(4-флуорофенокси)-пропан-1-сулфонилхлорид
Към разтвор на 4-флуорофенол (5.0 д, 44.6 mmol) в 50 mL толуен се добавя, при разбъркване, натриев хидрид (60% дисперсия в минерално масло, 1.78 д, 44.6 mmol) при стайна температура (22°С). След 20 минути, започва да се добавя бавно разтвор на 1,3-пропансулфон (3.9 mL, 44.6 mmol) в толуен и сместа се разбърква 16 часа. Реакцията се прекъсва чрез добавяне на метанол и сместа се концентрира във вакуум до получаване на белезникаво твърдо вещество. Последното се суспендира в етилацетат, филтрува се и твърдата маса се събира и се суши, при което се получават 10.9 g натриева сол на 3(4-флуорофенокси)-пропан-1-сулфонова киселина като белезникав прах. Този разтвор на натриевата сол на 3-(4-флуорофенокси)-пропан-1-сулфоновата киселина (2.0 д, 7.8 mmol) в 10 mL тионилхлорид се разбърква и заедно с една капка диметилформамид се нагрява при температурата на кипене в продъл- 65жение на 16 часа. След това, сместа се охлажда до 0°С, разрежда се с 25 mL диетилетер и реакцията се прекъсва чрез бавно добавяне на вода. Органичният слой се отстранява и водният слой се екстрахира с 25 mL диетилетер. Събраните органични слоеве се промиват със солна луга и се сушат над натриев сулфат. След филтруване и концентриране се получават 1.75 g 3-(4-флуорофенокси)-пропан-1-сулфонилхлорид като жълто масло.
Ή ЯМР (400 MHz, CDCI3) ύ 6.96-7.00 (m, 2 Η), 6.80-6.84 (m. 2 Η).
4.10 (t, 2 Η, J = 5.5 Hz), 3.91 (t, 2 H, J = 7.5 Hz), 2.47-2.54 (m, 2 H).
Получаване 3
4’-флуороби(Ьенил сулфонилхлорид
Хлоросулфонова киселина (8.7 mL, 0.13 mmol) се накапва към студен (0°С) 4-флуоробифенил (10.2 д, 59 mmol), при разбъркване. След престояване 30 минути при 0°С, реакционната смес се излива върху лед. Получената бяла утайка се събира чрез филтруване и се разтваря в хлороформ. Хлороформеният разтвор се промива с вода, солна луга, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира, при което се получава бяло твърдо вещество. Желаният 4-флуоробифенилсулфонилхлорид (4.3 д) се разделя от 4'-флуоробифенилсулфоновата киселина чрез кристализация на последната от етилацетат и кристализация на остатъка от хексани.
Claims (38)
1. Съединение с обща формула
R5 R6 R.4 \ / R8
Q или негова фармацевтично приемлива сол, като пунктираната линия представлява евентуална двойна връзка,β която
X е въглерод, кислород или сяра;
Υ е въглерод, кислород, сяра, SO, SO2 или азот;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R9 са избрани от групата, състояща се от: водород, хидрокси, (С1-С6)алкил, евентуално заместен с една или две групи, избрани от (С1-С6)алкилтио, (Сг С6)алкокси, трифлуорометил, халоген, (С6-С10)арил, (С2-С9)хетероарил, (С6-С10)ариламино, (С6-С10)арилтио, (С6-С10)арилокси, (С2-С9)хетероариламино, (С2-С9)хетероарилтио, (С2-С9).хетероарилокси, (С6-С10)арил(С6-С10)арил, (С3-С6)циклоалкил, хидрокси, пиперазинил, (С6-С10)арил(С,-С6)алкокси, (С2-С9)хетероарил(С1-С6)алкокси, (СтС^ациламино, (С1-С6)ацилтио, (С1-С6)ацилокси, (С1-С6)алкилсулфинил, (С6-С10)арилсулфинил, (СтС^алкилсулфонил, (С6-С10)арилсулфонил, амино, (С1-С6)алкиламино или ((С1-С6)алкил)2амино; (С2-С6)алкенил, (С6-С10)арил(С2-С6)алкенил, (С2-С9)хетероарил(С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С6- 67 С10)арил(С2-С6)алкинйл, (С2-С9)хетероарил(С2-С6)алкинил, (С,С6)алкиламино, (СгС6)алкилтио, (СтС^алкокси, перфлуоро(С,С6)алкил, (С6-С10)арил, (С2-С9)хетероарил, (С6-С10)ариламино, (С6-С10)арилтио, (С6-С10)арилокси, (С2-С9)хетероариламино, (С2С9)хетероарилтио, (С2-С9)хетероарилокси, (С3-С6)циклоалкил, (С1-С6)алкил(хидроксиметилен), пиперидил, (С1-С6)алкилпиперидил, (С1-С6)ациламино, (С1-С6)ацилтио, (С1-С6)ацилокси, R,0(CiС6)алкил, или група с формулата в която η е от 0 до 6;
ридинил, кислород или >NR24;
-OR11 или -NR24R]1, азетидинил, пиролидинил, пипепиперазинил. морфолинил, тиоморфолинил, индолин ил, изоиндолинил, тетрахидрохинолинил, тетрахидроизохинолинил или диазабициклоалкилов пръстен с вътрешен мост, избран от групата, включваща:
Ν.
(CH2)r(СН2)<
''КГ a
b c
е в която г е 1, 2 или 3; m е 1 или 2;
р е 0 или 1; и
V е водород, (С1-С3)алкил, (С1-С6)алкил(С = О)-, (С1-С6)алкокси(С = О)-, (С6-С10)арил(С = О)-, (С6-С10)арилокси(С = О)-. (С6С10)арил(С1-С6)алкил(С = О)-, (С6-С10)арил(С1-С6)алкокси(С = О)-. или (С1-С6)алкокси(С = О)-О-;
където всяка хетероциклена група (т.е., всяка Z циклена група, съдържаща един или повече хетероатоми) може евентуално да бъде заместена поотделно с една или две групи, избрани от: хидрокси, (С1-С6)-алкил, (С1-С6)алкокси, (С1-С10)ацил. (С,С10)ацилокси, (С6-С10)арил, (С2-С9)хетероарил, (С6-С10)арил(С,С6)алкил, (С2-С9)хетероарил(С1-С6)алкил, хидрокси(С1-С6)алкил, (С,-С6)алкокси(С1-С6)алкил, (С1-С6)ацилокси(С1-С6)алкил. (С,С6)алкилтио, (С1-С6)алкилтио(С1-С6)алкил, (С6-С10)арилтио, (С6С10)арилтио(С1-С6)алкил; R12R13N-, R12R13NSO2-, R12R13N(С = 0)-. R12R13N(C = O) (С1-С6)алкил, R14SO2-, R14SO2NH-, R15(C = O)[ N(R12)]-, R16O(C = O)-, R16O(C = O)(С1-С6)алкил;
където R'° е (С1-С6)ацилпиперазинил, (С6-С10)арилпиперазинил, (С2-С9)хетероарилпиперазинил, (С1-С6)алкилпиперазинил, (С6-С10)арил(С1-С6)алкилпиперазинил, (С2-С9)хетероарил(С1-С6)алкилпиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиролидинил, пиперидил, (С^С^алкилпиперидил, (С6-С10)арилпипери
- 69 дил, (С2-С9)хетероарилпиперидил, (САС^алкпиперидил^-Се)алкил, (С6-С10)арилпиперидил(С1-С6)алкил, (С2-С9)хетероарилпиперидил(С1-С6)алкил или (САС^ацилпиперидил;
R11 е водород, (С6-С10)арил, (С2-С9)хетероарил, (С6-С10)арил(С1-С6)алкил, (С2-С9)хетероарил(С1-С6)алкил, (С,-С6)алкил(С6-С10)арил(С1-С6)алкил, (С,-С6)алкил(С2-С9)хетероарил(СГС6)алкил, 5-инданил, -CHR17O-(C = O)-R18 или -CH2(C = O)-NR19R20;
R12 и R13 означават поотделно водород, (С1-С6)алкил, (С6С10)арил, (С2-С9)хетер'оарил, (С6-С10)арил(С1-С6)алкил или (С2С9)хетероарил(С1-С6)алкил; или R12 и R13 заедно с азота, с който са свързани, образуват азетидинилов, пиролидинилов, пиперидинилов, морфолинилов или тиоморфолинилов пръстен;
R'4 е трифлуорометил, (С^-С^алкил, (С6-С10)арил, (С2-С9)хетероарил, (С6-С10)арил(С1-С6)алкил или (С2-С9)хетероарил(С1С6)алкил;
R15 е водород, (С1-С6)алкил, ((/-С^алкокси, (С6-С10)арил. (С2-С9) хетероарил, (С6-С10)арил(С1-С6)алкил(С6-С10)арил(С1-С6)алкокси или (С2-С9)хетероарил(С1-С6)алкил;
R16 е (С1-С6)алкил, (С6-С10)арил, (С2-С9)хетероарил. (С6С10)арил(С!-С6)алкил, 5-инданил, -[CH(R17)]O-(C = O)-R18, -СН2(C = O)-NR19R20, или Р21О(С1-С6)алкил;
R17 е водород или (СгС^-алкил;
R18 е (СгС6)алкил, (С1-С6)алкокси или (С6-С10)арил;
R19 и R20 означават поотделно водород или (С1-С6)алкил, или заедно с азота, с който са свързани, образуват азетидинилов, пиролидинилов, пиперидйнилов, морфолинилов или тиоморфолинилов пръстен;
R21 е H2N(CHR22)(C = O)-;
-70 R22 представлява страничната верига на природна D- или L-аминокиселина;
R23 е водород, (С^-С^ацил, (С^С^алкил, (С6-С10)арил(С1С6)алкил, (С2-С9)хетероарил(С1-С6)алкил или (СтС^алкилсулфонил;
R24, когато присъства означава поотделно водород или (СгС6)алкил;
или R1 и R2, или R3 и R4, или R5 и R6, или R7 и R8 могат заедно да образуват карбонилна група;
или R’ и R2, или R3 и R4, или R5 и R6, или R7 и R8 могат заедно да образуват (С3-С6)циклоалкилов, оксациклохексилов, тиоциклохексилов, инданилов или тетралинилов пръстен, или група с формула!а
323
Q е (С1-С10)алкил, (С6-С10)арил, (С6-С10)арилокси(С6-С10)арил, (С6-С10)арил(С6-С10)арил, (С6-С10)арил(С6-С10)арил(С1-С6)алкил, (С6-С10)арил(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, (С6-С10)арилокси(С2-С9) хетероарил, (С2-С9)хетероарил, (С1-С6)алкил(С6-С10)арил, (С1-С6)алкокси(С6-С10)арил, (С6-С10)арил(С1-С6)алкокси(С6-С10)арил, (С2-С9)хетероарилокси(С6-С10)арил, (С1-С6)алкил(С2-С9)хетероарил, (С1-С6)алкокси(С2-С9)хетероарил, (С6-С10)арил(С1-С6)ал кокс и (С2-С9) хетероарил, (С2-С9)хетероарило кси (С2-С9) хетероарил, (С6-С10)арилокси(С1-С6)алкил, (С2-С9)хетероарилокси(С,-С6)алкил, (С,-С6)алкил(С6-С10)арилокси(С6-С10)арил, (Ο,-Οθ)алкил(С2-С9)хетероарилокси(С6-С10)арил, (С1-С6)алкил(С6-С10)арилокси(С2-С9)хетероарил, (С1-С6)алкокси(С6-С10)арилокси(С6С10)арил, (С1-С6)алкокси(С2-С9)хетероарилокси(С6-С10)арил или
- 71(С1-С6)алкокси(С6-С10.)арилокси(С2-С9) хетероарил, евентуално заместен с флуорен или хлорен атом, (С1-С6)алкил, (СтС^алкокси или перфлуоро(С!-С3)алкил;
при условие, че когато Q е различно от (С6-С10)арил(С6С10)арил, (С6-С10)арил(С1-С6)алкокси(С6-С]0)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкокси(С2-С9)хетероарил, тогава най-малко един от заместителите R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R9 означава групата с формула II;
при условие, че когато у е нула, Q е различно от (С6С10)арил(С6-С10)арил, (С6-С10)арил(С1-С6)алкокси(С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкокси(С2-С9)хетероарил, а всеки от R1R9 е група с формула II, тогава Z трябва да бъде заместен азетидинилов, пиролидинилов, морфолинилов, тиоморфолинилов, индолинилов, изоиндолинилов, тетрахидрохинолинилов. тетрахидроизохинолинилов, пиперазинилов, (С1-С10)ацилпиперазинилов, (С1-С6)алкилпиперазинилов, (С6-С10)арилпиперазинилов, (С2-С9)хетероарилпиперазинилов или диазабициклоалкилов пръстен с вътрешен мост;
при условие, че когато Q е (С6-С10)арил(С6-С10)арил. (С6С10)арил(С1-С6)алкокси(С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкокси(С2-С9)хетероарил, тогава R’-R9 могат да бъдат различни от формула II, но когато R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs и R9 всички означават водород или (СтС^алкил, единият от X или Y е кислород, сяра, SO, -SO2- или азот, или пунктираната линия означава двойна връзка;
при условие, че когато R1, R2 и R9 са заместител, съдържащ хетероатом, тогава хетероатомът не може да бъде свързан директно с 2-ро или 6-то място на пръстена;
при условие, че когато X е азот, R4 отсъства;
- 72 при условие, че когато X е кислород, сяра или SO. SO2, или азот и когато една или повече от групите, включващи R1, R2, R5 и R6, е заместител, съдържащ хетероатом, то хетероатомът не може да бъде директно свързан с 4-то или 6-то място;
при условие, че когато Y е кислород, сяра или SO, S02, или азот и когато една или повече от групите, включващи R3, R4, R7 и R9, представляват поотделно заместител, съдържащ хетероатом, то хетероатомът не може да бъде директно свързан с 3-то или 5-то място;
при условие, че когато X е кислород, сяра, SO или S02. тогава R5 и R4 отсъстват:
при условие, че когато у е 1 и W е NR24 или кислород, тогава Z не може да бъде хидрокси;
при условие, че когато Y е кислород, сяра, SO или SO,. тогава R5 и R6 отсъстват:
при условие, че когато Y е азот, тогава R6 отсъства;
при условие, че когато пунктираната линия означава двойна връзка, тогава R4 и R6 отсъстват;
при условие, че когато R3 и R5 представляват поотделно заместител, съдържащ хетероатом и пунктираната линия означава двойна връзка, хетероатомът не може да бъде свързан директно с X и Y;
при условие, че когато X или Y е кислород, сяра, SO. S02, или азот, другият от X или Y е въглерод;
при условие, че когато X или Y означава хетероатом, пунктираната линия не може да представлява двойна връзка;
2. Съединение с формула или негова фармацевтично приемлива сол, като пунктираната линия представлява евентуална двойна връзка;
X е въглерод, кислород или сяра;
Y е въглерод, кислород, сяра, SO, SO2 или азот;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R9 са избрани от групата, състояща се от: водород, (С1-С6)алкил, евентуално заместен с една или две групи, избрани от (С1-С6)алкилтио, (С^С^алкокси. трифлуорометил, халоген, (С6-С10)арил, (С2-С9)хетероарил, (С6С10)ариламино, (С6-С10)арилтио, (С6-С10)арилокси, (С2-С9)хетероариламино, (С2-С9)хетероарилтио, (С2-С9)хетероарилокси. (С6-С10)арил(С6-С10)арил, (С3-С6)циклоалкил, хидрокси, пиперазинил, (С6-С10)арил(С1-С6)алкокси, (С2-С9)хетероарил(С1-С6)алкокси, (С1-С6)ациламино, (С^-С^ацилтио, (С,-С6)ацилокси, (С,С6)алкилсулфинил, (С6-С10)арилсулфинил, (С1-С6)алкилсулфонил. (С6-С10)арилсулфонил, амино, (С1-С6)алкиламино или ((С,С6)алкил)2амино; (С2-С6)алкенил, (С6-С10)арил(С2-С6)алкенил. (С2-С9)хетероарил(С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С6-С10)арил(С2-С6)алкинил, (С2-С9)хетероарил(С2-С6)алкинил, (С1-С6)алкиламино, (С1-С6)алкилтио, (С1-С6)алкокси, перфлуоро(С1-С6)алкил, (С6-С10)арил, (С2-С9)хетероарил, (С6-С10)ариламино, (С6-С10)арилтио, (С6-С10)арилокси, (С2-С9)хетероариламино, (С2-С9)хе-
тероарилтио, (С2-С9).хетероарилокси, (С3-С6)циклоалкил, (С,С6)алкил(хидроксиметилен), пиперидил, (СтС^алкилпиперидил, (С1-С6)ациламино, (С1-С6)ацилтио, (СгС^ацилокси, R10(C,-
в която η е от 0 до 6;
у е 0 или 1;
W е кислород или >NR24;
Ζ е -OR11 или -NR24R11. азетидинил, пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, индолин ил, изоиндолинил, тетрахидрохинолинил, тетрахидроизохинолинил или диазабициклоалкилов пръстен с вътрешен мост, избран от групата, включваща:
V V V а - b с d
е
- 75 в която г е 1, 2 или 3;, m е 1 или 2;
р е 0 или 1; и
V е водород, (СгСз^лкил, (С1-С6)алкил(С = О)-, (С^алкокси(С = О)-, (С6-С10)арил(С = О)-, (С6-С10)арилокси(С = О)-, (С6С10)арил(С1-С6)алкил(С = О)-, (С6-С10)арил(С1-С6)алкокси(С = О)-. или (С1-С6)алкокси(С = О)-О-;
където всяка хетероциклена група (т.е., всяка Z циклена група, съдържаща един или повече хетероатоми) може евентуално да бъде заместена поотделно с една или две групи, избрани от: хидрокси, (СА^алкил, (СгС6)алкокси, (С,-С10)ацил, (С,С10)ацилокси, (С6-С10)арил, (С2-С9)хетероарил, (С6-С10)арил(С)С6)алкил, (С2-С9)хетероарил(С1-С6)алкил, хидрокси^-С^алкил. (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, (СтС^ацилокси^-С^алкил, (С,-'· С6)алкилтио, (С1-С6)алкилтио(С1-С6)алкил, (С6-С10)арилтио. (С6-С10)арилтио(СгС6)алкил; R,2R13N-, R12R13NSO2-, R,2R’3N(C = O)-. R12R’3N(C = O)(C1-C6)aAKHA, R14SO2-, R14SO2NH-, R15(C = O)[N(R’2)]-, R16O(C = O)-, R16O(C = O)(С1-С6)алкил;
където R10 е (С1-С6)ацилпиперазинил, (С6-С10)арилпиперазинил, (С2-С9)хетероарилпиперазинил, (С,-С6)алкилпиперазинил, (С6-С10)арил(С1-С6)алкилпиперазинил, (С2-С9)хетероарил(С1-С6)алкилпиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиролидинил, пиперидил, (С1-С6)алкилпиперидил, (С6-С10)арилпиперидил, (С2-С9)хетероарилпиперидил, (С1-С6)алкпиперидил(С1-С6)алкил, (С6-С10)арилпиперидил(С1-С6)алкил, (С2-С9)хетероарилпиперидил(С1-С6)алкил или (С^-С^ацилпиперидил;
R11 е водород, (С6-С10)арил, (С2-С9)хетероарил, (С6-С10)арил(С,-С6)алкил, (С2-С9)хетероарил(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил-Ί6 (С6-С10)арил(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил(С2-С9)хетероарил(С1-С6)алкил, 5-инданил, -CHR17O-(C = O)-R18 или -CH2(C = O)-NR19R20;
R12 и R13 означават поотделно водород, (С1-С6)алкил, (С6С10)арил, (С2-С9)хетероарил, (С6-С10)арил(С1-С6)алкил или (С2С9)хетероарил(С1-С6)алкил; или R12 и R13 заедно с азота, с който са свързани, образуват азетидинилов, пиролидинилов, пиперидинилов, морфолинилов или тиоморфолинилов пръстен;
R’4 е трифлуорометил, (С1-С6)алкил, (С6-С10)арил, (С2-С9)хетероарил, (С6-С10)арил(С1-С6)алкил или (С2-С9)хетероарил(С1С6)алкил;
R15 е водород, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, (С6-С10)арил, (С2-С9)хетероарил, (С6-С10)арил(С1-С6)алкил(С6-С10)арил(С1-С6)алкокси или (С2-С9)хетероарил(С1-С6)алкил;
R16 е (С1-С6)алкил, (С6-С10)арил, (С2-С9)хетероарил, (С6С10)арил(С1-С6)алкил, 5-инданил, -[CH(R17)]O-(C = O)-R’S, -СН2(C = O)-NR19R20, или Н21О(С1-С6)алкил;
R17 е водород или (С1-С6)-алкил;
R18 е (С^-С^алкил, (СгС6)алкокси или (С6-С10)арил;
R19 и R20 означават поотделно водород или (С1-С6)алкил, или заедно с азота, с който са свързани, образуват азетидинилов, пиролидинилов, пиперидинилов, морфолинилов или тиоморфолинилов пръстен;
R21 е H2N(CHR22)(C = O)-;
' R22 представлява страничната верига на природна D- или
L-аминокиселина;
R23 е водород, (С1-С6)ацил, (С1-С6)алкил, (С6-С10)арил(С1С6)алкил, (С2-С9)хетероарил(С1-С6)алкил или (С1-С6)алкилсулфонил;
- 77 R24, когато присъства означава поотделно водород или (СгС6)алкил;
или R1 и R2, или R3 и R4, или R5 и R6 могат заедно да образуват карбонилна група;
или R1 и R2, или R3 и R4, или R5 и R6, или R7 и R8 могат заедно да образуват (С3-С6)циклоалкилов, оксациклохексилов, тиоциклохексилов, инданилов или тетралинилов пръстен, или група с формулата
R23
Q е (С1-С10)алкил, (С6-С10)арил, (С6-С10)арилокси(С6-С10)арил, (С6-С10)арил(С6-С10)арил, (С6-С10)арил(С6-С10)арил(С1-С6)алкил, (С6-С10)арил(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, (С6-С10)арилокси(С2-С9)хетероарил, (С2-С9)хетероарил, (С1-С6)алкил(С6-С10)арил, (С1-С6)алкокси(С6-С10)арил, (С6-С10) арил (С;-С6)алкокс и (С6-Сварил, (С2-С9)хетероарилокси(С6-С10)арил, (С]-С6)алкил(С2-С9)хетероарил, (С1-С6)алкокси(С2-С9)хетероарил, (С6-С10)арил(С1-С6)ал кокс и (С2-С9) хетероарил, (С2-Сд) хетероарил ок с и (С2-С9) хетероарил, (С6-С10)арилокси(С1-С6)алкил, (С2-С9)хетероарилокси(С,-С6)алкил, (С1-С6)алкил(С6-С10)арилокси(С6-С10)арил, (C^-Cg)алкил(С2-С9)хетероарилокси(С6-С10)арил, (С^-С^алкилССе-Сю)арилокси(С2-С9)хетероарил, (С1-С6)алкокси(С6-С10)арилокси(С6С10)арил, (С1-С6)алкокси(С2-С9)хетероарилокси(С6-С10)арил или (С1-С6)ал кокс и (С6-С10) а рилокси(С2-С9) хетероарил, евентуално заместен с флуорен или хлорен атом, (С1-С6)алкил, (C^CgJaAкокси или перфлуоро(С1-С3)алкил;
при условие, че когато у е нула, Q е различно от (С6С10)арил(С6-С10)арил, (С6-С,0) арил (С,-С6) ал кокс и (С6-С10) арил
- 78 или (С6-С10)арил(С1-С6)алкокси(С2-С9)хетероарил, а всеки от R1R9 е група с формула II, тогава Z трябва да бъде заместен, ако е определен като азетидинилов, пиролиди!нилов, морфолинилов, тиоморфолинилов, индолинилов, изоиндо’линилов, тетрахидрохинолинилов, тетрахидроизохинолинилов, пиперазинилов, (С,С10)ацилпиперазинилов, (С1-С6)алкилпиперазинилов, (С6-С10)арилпиперазинилов, (С2-С9)хетероарилпиперазинилов или диазабициклоалкилов пръстен с вътрешен мост;
при условие, че когато Q е различно от (С6-С10)арил(С6С10)арил, (С6-С10)арил(С1-С6)алкокси(С6-С10)арил или (С6-С-,0)арил(С1-С6)алкокси(С2-С9)хетероарил, тогава най-малко един от заместителите R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8_n R9 означава групата с формула II;
при условие, че когато Q е (С6-С10)арил(С6-С10)арил. (С6С10)арил(С1-С6)алкокси(С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-Сб)алкокси(С2-С9)хетероарил, тогава R1-R9 могат да бъдат различни от формула II, но когато R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R9 всички означават водород или (С^-С^алкил единият от X или Y е кислород, сяра, SO, -SO2- или азот, или пунктираната линия означава двойна връзка;
е е
е е
различно от водород;
- 79 при условие, че. когато R’, R2 и R9 са заместител, съдържащ хетероатом, тогава хетероатомът не може да бъде свър зан директно с 2-ро или 6-то място на пръстена;
при условие, че когато X е азот, R4 отсъства;
при условие, че когато X е кислород, сяра или SO, S02, или азот и когато една или повече от трупите, включващи R'. R2, R5 и R6, е заместител, съдържащ хетероатом, то хетеро атомът не може да бъде директно свързан с 4-то или 6-то място;
при условие, че когато Y е кислород, сяра или SO, S02. или азот и когато една или повече от групите, включващи R3, R4, R7 и R9, представляват поотделно заместител, съдържащ хетероатом, то хетероатомът не може да бьде директно свързан гава ва Z гава при
R5 и при условие, че когато кислород, сяра,
SO или
S02, тоR4 отсъстват;
условие, че не може да бъде при условие, че
R5 и при при когато хидрокси;
когато Y
R6 отсъстват;
условие, че когато Y условие, че когато
1 и W е NR24 или кислород, тогакислород, сяра азот, тогава R6 пунктираната
SO или S02, тоотсъства;
линия означава двойна връзка, тогава R4 и R6 отсъстват;
при условие че когато R3 и R5 представляват поотделно заместител, съдържащ хетероатом,и пунктираната линия означава двойна връзка, хетероатомът не може да бъде свързан директно с X и Y;
при условие, че когато X или Y е кислород, сяра, SO, S02, или азот, другият от X или Y е въглерод;
-80 при условие, чекогато X или Y означава хетероатом, пунктираната линия не може да представлява двойна връзка;
3. Съединение съгласно претенция 1 или 2, в което Y е кислород, въглерод, сяра, SO или SO2.
4. Съединение съгласно претенция 1 или 2, в което Q е (С6С10)арил(С6-С10)арил, (Οθ-С, 0) арил (Ст-С^ал кокс и (С2-С9) хетероарил (СгС^ал кокс и (С6-С10) арил, (С6-С10)арил(С1-С6)алкокси(С6С10)арил, или (С6-С10)арил(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил, където всяка крайна арилова' група е заместена, евентуално, с флуоро.
5. Съединение съгласно претенция 1 или 2, в което R2, RJ, R6, R7 и R9 означават водород.
6. Съединение съгласно претенция 1 или 2, в което Y е въглерод; Q е (С1-С6)алкокси(С6-С10)арил, (С6-С10)арил(СгС6)алкокси(С6-С10)арил или (С6-С :)арил(С1-С6)алкокси(С1-С6)алкил.
7. Съединение съгласно претенция 1 или 2, в което Y е кислород, сяра, SO или SO2.
8. Съединение съгласно претенция 4, в което Y е кислород, сяра, SO или SO2.
9. Съединение съгласно претенция 1 или 2, в което най-малко един от R7 - R9 е различен от водород.
10. Съединение съгласно претенция 4, в което най-малко един от R7 - R9 е различен от водород.
11. Съединение съгласно претенция 7, в което най-малко един от R7 - R9 е различен от водород.
12. Съединение съгласно претенция 8, в което най-малко един от R7 - R9 е различен от водород.
13. Съединение съгласно претенция 1 или 2, в което най-малко един от R7 - R9 означава (С^С^алкил.
14. Съединение съгласно претенция 4, в което най-малко един от R7 - R9 означава (С1-С6)алкил.
15. Съединение съгласно претенция 7, в което най-малко един от R7 - R9 означава (С1-С6)алкил.
16. Съединение съгласно претенция 8, в което най-малко един от R7 - R9 означава (С1-С6)алкил.
17. Съединение съгласно претенция 1 или 2, в което най-малко един от R7 - R9 означава метил.
18.
Съединение съгласно претенция
4, което най-малко един от R7 - R9 означава метил.
19.
Съединение съгласно претенция
7, което най-малко един
20.
Съединение съгласно претенция което най-малко един от R7 - R9 означава метил.
21.
Съединение съгласно претенция или 2, в което R7 и R8 заедно образуват карбонилна група, a R9 е (С1-С6)алкил.
22. Съединение съгласно претенция 4, в което R7 и R8 заедно образуват карбонилна група, a R9 е (С1-С6)алкил.
23. Съединение съгласно претенция 7, в което R7 и R3 заедно образуват карбонилна група, a R9 е (С^С^алкил.
24. Съединение съгласно претенция 8, в което R7 и R8 заедно образуват карбонилна група, a R9 е (С1-С6)алкил.
делно означават метил.
- 82 28. Съединение съгласно претенция
8, в което
R7 и R8 поотделно означават метил.
29. Съединение съгласно претенция или 2, в което
R7 и R8 заедно образуват (С3-С6)циклоалкилова група.
30. Съединение съгласно претенция 3, което
R7
R8 заедно образуват (С3-С6)циклоалкилова група.
31. Съединение съгласно претенция 6, което
R7
R8 заедно образуват (С3-С6)циклоалкилова група.
32. Съединение съгласно претенция 8, което
R7
R8 заедно образуват (С3-С6)циклоалкилова група.
33. Съединение съгласно претенция 1 избрано от групата.
включваща:
(2В.,4Р)-1-[4-(4-флуоробензилокси)-бензенсулфонил]-2-хидроксикарбамоил-пиперидин-4-карбоксилна киселина;
метилов естер на (2Е4Е)-1-[4-(4-флуоробензилокси)-бензенсулфонил]-2-хидроксикарбамоил-пиперидин-4-карбоксилна киселина;
(2Е,4Е)-1 -[3-(4-флуорофенокси)-пропан-1-сулфонил]-2-хидроксикарбамоил-пиперидин-4-карбоксилна киселина;
метилов естер на (2Е,4Е)-1-[3-(4-флуорофенокси)-пропан1 -сулфонил]-2-хидроксикарбамоил-пиперидин-4-карбоксилна киселина;
изопропилов естер на (2Е,38.)-{1-[4-(4-флуоробензи'локси)бензенсулфонил]-2-хидроксикарбамоил-пиперидин-3-ил}-карбаминова киселина;
3- (S )-4-(4 ’-флуоробифенил-4-сулфонил)-2,2-диметил-т и оморфолин-3-карбоксилна киселина хидроксиамид;
3-(£.)-4-[4-(4-флуоробензилокси)бензенсулфонил]-2,2-диметил-тиоморфолин-3-карбоксилна киселина хидроксиамид; и (2В.,4В)-1-(4-метоксибензенсулфонил]-4-(пиперазин-1 -карбонил)-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид хидрохлорид.
34. Съединение съгласно претенция 1, в което X е въглерод и R3 е хидрокси.
35. Съединение съгласно претенция 2, в което X е въглерод и R4 е хидрокси.
36. Съединение съгласно претенция 1, в което X е въглерод и R5 е хидрокси.
37. Съединение съгласно претенция 1, в което X е въглерод и R6 е хидрокси.
38. Съединение съгласно претенция 36, в което X е въглерод и R8 е хидрокси.
39. Съединение, избрано от групата, състояща се от: (2В,38)-4-[4-(2-хлоро-тиазол-5-илметокси)-бензенсулфон- ил]-3-хидрокси-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(2В,32.)-3-хидрокси-1 -[4-(тиазол-5-илметокси)-бензенсулфонил]-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид:
(2В,35)-3-хидрокси-1-[4-(пиридин-4-илметокси)-бензенсулфонил]-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(2R,3S)-1 -[4-(4-флуоробензилокси)-бензенсулфонил]-3-хидрокси-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(2В.,Зв)-1-{4-[2-(4-флуорофенил)-етокси]-бензенсулфонил}З-хидрокси-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(2В,32.)-3-хидрокси-1-[4-(2-пиридин-4-илетокси)-бензенсулфонил]-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(2R, 32.)-1-[4-(бензотиазол-2-илметокси)-бензенсулфонил]З-хидрокси-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
- 84(2В,38.)-3-хидрокси-1-[4-(5-трифлуорометил-бензотиазол-2илметокси)-бензенсулфонил]-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(2В,ЗВ)-3-хидрокси-1-[4-(1-Н-тетразол-5-илметокси)-бензенсулфонил]-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(2В.,38)-1-[4-(2-хлоро-тиазол-5-илметокси)-бензенсулфонил]-3-хидрокси-3-метилпиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(2Н,38)-3-хидрокси-3-метил-1-[4-(тиазол-2-илметокси)-бензенсулфонил]-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(2В.,3£.)-3-хидрокси-3-метил-1-[4-(пиридин-4-илметокси)бензенсулфонил]-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(2R,3S)-1 -[4-(4-флуоробензилокси)-бензенсулфонил]-3-хидрокси-З-метил-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(2В,Зв)-1-{4-[2-(4-флуорофенил)-етокси]-бензенсулфонил}З-хидрокси-З-метил-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(2В,38.)-3-хидрокси-3-метил-1-[4-(2-пиридин-4-илетокси)бензенсулфонил]-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(2В,38)-1-[4-(бензотиазол-2-илметокси)-бензенсулфонил]З-хидрокси-З-метил-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
- 85 (2В,Зв)-3-хидрокси-3-метил-1-[4-(5-трифлуорометил-бензотиазол-2-илметокси)-бензенсулфонил]-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(2Н,38)-3-хидрокси-3-метил-1-[4-(1 -Н.-тетразол-5-илметокси)-бензенсулфонил]-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(2И,48)-1-(4-бензилокси-бензенсулфонил)-4-бутиламинометил-4-хидрокси-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(2В,4Н)-4-бутиламинометил-1-[4-(4-флуоробензилокси)бензенсулфонил]-4-хидрокси-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(2R)-1-[ 4-(4-флуоробензилокси)-оензенсулфонил]-4-оксопиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(2В.,4Н)-1-(4-бензилокси-бензенсулфонил)-4-хидрокси-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(2R,4R)-1 -[4-(4-флуоробензилокси)-бензенсулфонил]-4хидрокси-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(2Е)-1-[4-(4-флуоробензилокси)-бензенсулфонил]-4-метилпиперазин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(2R,5S)-1 -[4-(4-флуоробензилокси)-бензенсулфонил]-5хидрокси-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(2R,5S)-1 -(4-бензилокси-бензенсулфонил)-5-хидрокси-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(2Н,5Е)-1-(4-бензилокси-бензенсулфонил)-5-хидрокси-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(2R,5R)-1 -[4-(4-флуоробензилокси)-бензенсулфонил]-5хидрокси-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
- 86 (2R, 32.)-1 -(4-бензилокси-бензе'нбулфонил)-3-хидрокси-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(2R,4S)-1 -(4-бензилокси-бензеь&улфонил)-4-хидрокси-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
(2R,4S)-1 -[ 4-(4-флуоробензилокси)-бензенсулфонил]-4хидрокси-пиперидин-2-карбоксилна киселина хидроксиамид;
40. фармацевтичен състав за: (а) лечение на състояние, избрано от групата, включваща артрит, рак, тъканно улцериране, дегенерация на жълто петно, рестеноза, периодонтно заболяване, болест на Голдшейдер, склеритис, в комбинация със стандартни NSAID’S и аналгетици и в комбинация с цитотоксични противоракови средства, както и на други болести, характеризиращи се с активност на матриксна металопротеиназа, СПИН, сепсис, септичен шок и други болести, свързани с продуциране на фактор на туморна некроза (TNF),hah (б) инхибиране на металопротеинази на матрикса или продуциране на фактор на туморна некроза (TNF) при бозайници, включително хора, характеризиращ се с това, че съдържа ефективно количество, за такова лечение, от съединение съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.
41. Метод за инхибиране на (а) металопротеинази на матрикса или (б) за продуциране на фактор на туморна некроза (TNF) при бозайници, включително хора, характеризиращ се с това, че към бозайника се прилага ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.
42. Метод за лечение на състояние, избрано от групата, включваща артрит, рак, тъканно улцериране, дегенерация на жълто петно, рестеноза, периодонтно заболяване, болест на Голдшейдер, склеритис, като съединенията с формула I могат да се прилагат в комбинация със стандартни NSAID’S и аналгетици, както и в комбинация с цитотоксични противоракови средства, както и за лечение на други болести, характеризиращи се с активност на матриксна металопротеиназа, СПИН, сепсис, септичен шок и други болести, свързани с продуциране на фактор на туморна некроза (TNF), при бозайници, включително хора, характеризиращ се с това, че включва прилагане към бозайника на ефективно количество за лечение на такова състояние, от съединение съгласно претенция 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3760097P | 1997-02-11 | 1997-02-11 | |
| PCT/IB1998/000064 WO1998034918A1 (en) | 1997-02-11 | 1998-01-16 | Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG103641A BG103641A (bg) | 2000-02-29 |
| BG63430B1 true BG63430B1 (bg) | 2002-01-31 |
Family
ID=21895216
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG103641A Active BG63430B1 (bg) | 1997-02-11 | 1999-08-05 | Производни на арилсулфонилхидроксамова киселина |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6599890B1 (bg) |
| EP (1) | EP0960098A1 (bg) |
| JP (1) | JP3710489B2 (bg) |
| KR (1) | KR20000070923A (bg) |
| CN (1) | CN1247531A (bg) |
| AP (1) | AP958A (bg) |
| AR (1) | AR011123A1 (bg) |
| AU (1) | AU722784B2 (bg) |
| BG (1) | BG63430B1 (bg) |
| BR (1) | BR9807678A (bg) |
| CA (1) | CA2280151C (bg) |
| CO (1) | CO4950619A1 (bg) |
| DZ (1) | DZ2416A1 (bg) |
| EA (1) | EA002546B1 (bg) |
| GT (1) | GT199800026A (bg) |
| HN (1) | HN1998000020A (bg) |
| HR (1) | HRP980070B1 (bg) |
| HU (1) | HUP0000657A3 (bg) |
| ID (1) | ID22809A (bg) |
| IL (1) | IL131123A0 (bg) |
| IS (1) | IS5130A (bg) |
| MA (1) | MA24469A1 (bg) |
| NO (1) | NO993836L (bg) |
| NZ (1) | NZ336836A (bg) |
| OA (1) | OA11142A (bg) |
| PA (1) | PA8446101A1 (bg) |
| PE (1) | PE58699A1 (bg) |
| PL (1) | PL334997A1 (bg) |
| SA (1) | SA98180856A (bg) |
| SK (1) | SK101399A3 (bg) |
| TN (1) | TNSN98025A1 (bg) |
| TR (1) | TR199901926T2 (bg) |
| TW (1) | TW502020B (bg) |
| UY (1) | UY24880A1 (bg) |
| WO (1) | WO1998034918A1 (bg) |
| YU (1) | YU37499A (bg) |
| ZA (1) | ZA981061B (bg) |
Families Citing this family (280)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TR199901926T2 (xx) * | 1997-02-11 | 1999-12-21 | Pfizer Inc. | Arils�lfonil hidroksamik asit t�revleri |
| IL139248A0 (en) * | 1998-05-14 | 2001-11-25 | Du Pont Pharm Co | Novel substituted aryl hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors |
| AU4925099A (en) * | 1998-08-12 | 2000-03-06 | Pfizer Products Inc. | Tace inhibitors |
| UA59453C2 (uk) * | 1998-08-12 | 2003-09-15 | Пфайзер Продактс Інк. | Похідні гідроксипіпеколат гідроксамової кислоти як інгібітори матричних металопротеїназ |
| WO2000023443A1 (fr) * | 1998-10-22 | 2000-04-27 | Akzo Nobel N.V. | Derives de tetrahydropyridopyridine, et produits intermediaires permettant de produire lesdits derives |
| US6313123B1 (en) | 1999-01-27 | 2001-11-06 | American Cyanamid Company | Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors |
| US6340691B1 (en) | 1999-01-27 | 2002-01-22 | American Cyanamid Company | Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors |
| EP1147085B1 (en) | 1999-01-27 | 2005-11-16 | Wyeth Holdings Corporation | Alkynyl containing hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors / tnf-alpha converting enzyme (tace) inhibitors |
| US6225311B1 (en) | 1999-01-27 | 2001-05-01 | American Cyanamid Company | Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors |
| US6753337B2 (en) | 1999-01-27 | 2004-06-22 | Wyeth Holdings Corporation | Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors |
| US6200996B1 (en) | 1999-01-27 | 2001-03-13 | American Cyanamid Company | Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors |
| US6762178B2 (en) | 1999-01-27 | 2004-07-13 | Wyeth Holdings Corporation | Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors |
| US6326516B1 (en) | 1999-01-27 | 2001-12-04 | American Cyanamid Company | Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors |
| US6946473B2 (en) | 1999-01-27 | 2005-09-20 | Wyeth Holdings Corporation | Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors |
| US6277885B1 (en) | 1999-01-27 | 2001-08-21 | American Cyanamid Company | Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors |
| EP1081137A1 (en) * | 1999-08-12 | 2001-03-07 | Pfizer Products Inc. | Selective inhibitors of aggrecanase in osteoarthritis treatment |
| UA74803C2 (uk) | 1999-11-11 | 2006-02-15 | Осі Фармасьютікалз, Інк. | Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування |
| US6462063B1 (en) | 2000-02-04 | 2002-10-08 | Fibrogen, Inc. | C-proteinase inhibitors |
| US6458822B2 (en) | 2000-03-13 | 2002-10-01 | Pfizer Inc. | 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamide compounds that inhibit matrix metalloproteinases |
| EP1138680A1 (en) * | 2000-03-29 | 2001-10-04 | Pfizer Products Inc. | Gem substituted sulfonyl hydroxamic acids as MMP inhibitors |
| GB0011409D0 (en) * | 2000-05-11 | 2000-06-28 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| JP2001322977A (ja) * | 2000-05-12 | 2001-11-20 | Kotobuki Seiyaku Kk | ピペコリン酸誘導体及びその製造方法並びにこれを含有する医薬組成物 |
| CA2433800C (en) | 2001-01-05 | 2016-09-13 | Pfizer Inc. | Antibodies to insulin-like growth factor i receptor |
| MXPA01013172A (es) | 2001-02-14 | 2002-08-21 | Warner Lambert Co | Inhibidores sulfonamida de metaloproteinasa de matriz. |
| MXPA01013171A (es) | 2001-02-14 | 2004-05-21 | Warner Lambert Co | Inhibidores triciclicos de sulfonamida de metaloproteinasa de matriz. |
| MXPA01013326A (es) * | 2001-02-14 | 2002-08-26 | Warner Lambert Co | Bifenil sulfonamidas utiles como inhibisdores de metaloproteinasa de matriz. |
| WO2003000194A2 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-03 | Pfizer Inc. | Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents |
| AUPR726201A0 (en) * | 2001-08-24 | 2001-09-20 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New use of a cyclic compound |
| BR0213736A (pt) | 2001-11-01 | 2004-10-19 | Wyeth Corp | ácidos hidroxâmicos de sulfonamida de arila alênica como metaloproteinase matriz e inibidores de tace |
| AR039067A1 (es) | 2001-11-09 | 2005-02-09 | Pfizer Prod Inc | Anticuerpos para cd40 |
| MXPA04008403A (es) | 2002-03-01 | 2004-11-26 | Pfizer | Indolil-urea derivados de tienopiridinas utiles como agentes antiangiogenicos, y procedimientos para su uso. |
| SI1482932T1 (sl) | 2002-03-13 | 2010-02-26 | Array Biopharma Inc | N3-alkilirani derivati benzimidazola kot inhibitorji mek |
| ES2425013T3 (es) | 2002-06-12 | 2013-10-10 | Symphony Evolution, Inc. | Inhibidores de ADAM-10 humana |
| UA77303C2 (en) | 2002-06-14 | 2006-11-15 | Pfizer | Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use |
| SI1585743T1 (sl) | 2002-12-19 | 2007-08-31 | Pfizer | Spojine 2-(1H-indazol-6-ilamino)-benzamida kot inhibitorji protein-kinaz, uporabnih pri zdravljenju očesnih bolezni |
| WO2005021489A2 (en) | 2002-12-23 | 2005-03-10 | Wyeth Holdings Corporation | Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid tace and matrix metalloproteinase inhibitors |
| DK1603570T5 (da) | 2003-02-26 | 2013-12-09 | Sugen Inc | Aminoheteroarylforbindelser som proteinkinaseinhibitorer |
| JP2007504122A (ja) | 2003-08-29 | 2007-03-01 | ファイザー・インク | 新規抗血管形成剤として有用なチエノピリジン−フェニルアセトアミドおよびその誘導体 |
| US7144907B2 (en) | 2003-09-03 | 2006-12-05 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof |
| AR045563A1 (es) | 2003-09-10 | 2005-11-02 | Warner Lambert Co | Anticuerpos dirigidos a m-csf |
| AU2004293436B2 (en) | 2003-11-19 | 2010-12-09 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof |
| GT200500139A (es) | 2004-06-08 | 2005-07-25 | Metodo para la preparacion de acidos hidroxamicos | |
| JP4242911B2 (ja) | 2004-08-26 | 2009-03-25 | ファイザー・インク | プロテインキナーゼ阻害薬としてのエナンチオピュアなアミノヘテロアリール化合物 |
| MY146381A (en) | 2004-12-22 | 2012-08-15 | Amgen Inc | Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies |
| US7429667B2 (en) | 2005-01-20 | 2008-09-30 | Ardea Biosciences, Inc. | Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors |
| DK1922307T3 (da) | 2005-05-18 | 2012-04-02 | Array Biopharma Inc | Heterocykliske inhibitorer af MEK og fremgangsmåder til anvendelse heraf |
| US7820664B2 (en) | 2007-01-19 | 2010-10-26 | Bayer Schering Pharma Ag | Inhibitors of MEK |
| US8101799B2 (en) | 2005-07-21 | 2012-01-24 | Ardea Biosciences | Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK |
| WO2007035744A1 (en) | 2005-09-20 | 2007-03-29 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
| TWI405756B (zh) | 2005-12-21 | 2013-08-21 | Array Biopharma Inc | 新穎硫酸氫鹽 |
| WO2007121269A2 (en) | 2006-04-11 | 2007-10-25 | Ardea Biosciences, Inc. | N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors |
| ES2354182T3 (es) | 2006-04-18 | 2011-03-10 | Ardea Biosciences, Inc. | Piridona sulfonamidas y piridona sulfamidas como inhibidores de mek. |
| JP2010513263A (ja) | 2006-12-15 | 2010-04-30 | ファイザー・プロダクツ・インク | ベンズイミダゾール誘導体 |
| BRPI0810411B8 (pt) | 2007-04-18 | 2021-05-25 | Pfizer Prod Inc | derivados de sulfonil amida para o tratamento de crescimento celular anormal, seu sos, bem como composição farmacêutica |
| US8530463B2 (en) | 2007-05-07 | 2013-09-10 | Hale Biopharma Ventures Llc | Multimodal particulate formulations |
| CA2694646C (en) | 2007-07-30 | 2017-09-05 | Ardea Biosciences, Inc. | Combinations of mek inhibitors and raf kinase inhibitors and uses thereof |
| CA2706571C (en) | 2007-12-19 | 2012-11-27 | Genentech, Inc. | 5-anilinoimidazopyridines and methods of use |
| US8193182B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-06-05 | Intellikine, Inc. | Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof |
| KR101653842B1 (ko) | 2008-01-04 | 2016-09-02 | 인텔리카인, 엘엘씨 | 특정 화학 물질, 조성물 및 방법 |
| US8637542B2 (en) | 2008-03-14 | 2014-01-28 | Intellikine, Inc. | Kinase inhibitors and methods of use |
| US20090258865A1 (en) | 2008-03-28 | 2009-10-15 | Hale Biopharma Ventures, Llc | Administration of benzodiazepine compositions |
| CA2730106A1 (en) | 2008-07-08 | 2010-01-14 | Intellikine, Inc. | Kinase inhibitors and methods of use |
| JP5836125B2 (ja) | 2008-10-16 | 2015-12-24 | ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション | 高分子量メラノーマ関連抗原に対する完全ヒト抗体およびその使用 |
| US8476431B2 (en) | 2008-11-03 | 2013-07-02 | Itellikine LLC | Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use |
| US8426402B2 (en) | 2009-02-05 | 2013-04-23 | Immunogen, Inc. | Benzodiazepine derivatives |
| US20100204221A1 (en) | 2009-02-09 | 2010-08-12 | Hariprasad Vankayalapati | Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors |
| US20120189641A1 (en) | 2009-02-25 | 2012-07-26 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
| JP2012519170A (ja) | 2009-02-26 | 2012-08-23 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー | 生体内の腫瘍細胞のｅｍｔステータスをモニターするためのｉｎｓｉｔｕ法 |
| WO2010099138A2 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
| WO2010099364A2 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
| US20100222381A1 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Hariprasad Vankayalapati | Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors |
| EP2401614A1 (en) | 2009-02-27 | 2012-01-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
| JP5844727B2 (ja) | 2009-03-27 | 2016-01-20 | アルデア バイオサイエンシズ，インコーポレイティド | Ｍｅｋ阻害剤としてのジヒドロピリジンスルホンアミド及びジヒドロピリジンスルファミド |
| WO2010129816A2 (en) | 2009-05-07 | 2010-11-11 | Intellikine, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| WO2011014726A1 (en) | 2009-07-31 | 2011-02-03 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Mtor inhibitor and angiogenesis inhibitor combination therapy |
| PT2467141T (pt) | 2009-08-17 | 2019-02-06 | Intellikine Llc | Compostos heterocíclicos e suas utilizações |
| EP2473500A2 (en) | 2009-09-01 | 2012-07-11 | Pfizer Inc. | Benzimidazole derivatives |
| BR112012008599A2 (pt) | 2009-10-13 | 2019-09-24 | Allostem Therapeutics Llc | composto da formula (i), composto da fórmula (ia), composto da fórmula (ic), composto da fórmula (ii), composto da fórmula (iia), composto, método para tratamento de um transtorno hiperproliferativo em um mamífero, que inclui um humano, método para tratamento de uma doença, condição ou transtorno inflamatório em um mamífero, que inclui um humano, método para tratamento de um transtorno ou condição que é modulada pela cascata de meik em um mamífero, que inclui um himano, método para tratar ou prevenir câncer, composição farmacêutica e método para inibir uma enzima mek |
| WO2011049625A1 (en) | 2009-10-20 | 2011-04-28 | Mansour Samadpour | Method for aflatoxin screening of products |
| LT2496567T (lt) | 2009-11-05 | 2017-11-27 | Rhizen Pharmaceuticals S.A. | Nauji benzopirano kinazės moduliatoriai |
| JP5841072B2 (ja) | 2010-02-10 | 2016-01-06 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | Ｃｄ２０抗体およびその使用 |
| SG10201406805RA (en) | 2010-02-12 | 2014-11-27 | Pfizer | Salts and polymorphs of 8-fluoro-2-{4-[(methylamino}methyl]phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-one |
| US20110275644A1 (en) | 2010-03-03 | 2011-11-10 | Buck Elizabeth A | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
| CA2783665A1 (en) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
| CN103068824B (zh) | 2010-05-17 | 2017-09-08 | 印蔻真治疗公司 | 作为蛋白激酶调节剂的新型3,5‑二取代‑3h‑咪唑并[4,5‑b]吡啶和3,5‑二取代‑3h‑[1,2,3]***并[4,5‑b]吡啶化合物 |
| US8604032B2 (en) | 2010-05-21 | 2013-12-10 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation |
| ES2611479T3 (es) | 2010-06-16 | 2017-05-09 | University Of Pittsburgh- Of The Commonwealth System Of Higher Education | Anticuerpos contra endoplasmina y su uso |
| US9056865B2 (en) | 2010-10-20 | 2015-06-16 | Pfizer Inc. | Pyridine-2-derivatives as smoothened receptor modulators |
| EP2637669A4 (en) | 2010-11-10 | 2014-04-02 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Heterocyclic compounds and their use |
| CA2824197C (en) | 2011-01-10 | 2020-02-25 | Michael Martin | Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones |
| AU2012212075A1 (en) | 2011-02-02 | 2013-07-18 | Amgen Inc. | Methods and compositons relating to inhibition of IGF-1R |
| WO2012112708A1 (en) | 2011-02-15 | 2012-08-23 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives and methods of preparation |
| US20120214830A1 (en) | 2011-02-22 | 2012-08-23 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma |
| WO2012116237A2 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-30 | Intellikine, Llc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US9150644B2 (en) | 2011-04-12 | 2015-10-06 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II |
| EP3536708A1 (en) | 2011-04-19 | 2019-09-11 | Pfizer Inc | Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer |
| EP2702173A1 (en) | 2011-04-25 | 2014-03-05 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
| RS58326B1 (sr) | 2011-05-04 | 2019-03-29 | Rhizen Pharmaceuticals S A | Nova jedinjenja kao modulatori proteinskih kinaza |
| CN107737100A (zh) | 2011-06-14 | 2018-02-27 | 哈尔生物药投资有限责任公司 | 苯二氮卓组合物的投与 |
| CA2842190A1 (en) | 2011-07-19 | 2013-01-24 | Infinity Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US8969363B2 (en) | 2011-07-19 | 2015-03-03 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| WO2013013188A1 (en) | 2011-07-21 | 2013-01-24 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic protein kinase inhibitors |
| RU2014111823A (ru) | 2011-08-29 | 2015-10-10 | Инфинити Фармасьютикалз, Инк. | Гетероциклические соединения и их применения |
| CN103814030A (zh) | 2011-09-22 | 2014-05-21 | 辉瑞大药厂 | 吡咯并嘧啶及嘌呤衍生物 |
| US9630979B2 (en) | 2011-09-29 | 2017-04-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use |
| JP2014528963A (ja) * | 2011-10-04 | 2014-10-30 | インサーム（インスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラルシェルシェ メディカル）Ｉｎｓｅｒｍ（Ｉｎｓｔｉｔｕｔ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｅｌａ Ｓａｎｔｅ Ｅｔｄｅ Ｌａ Ｒｅｃｈｅｒｃｈｅ Ｍｅｄｉｃａｌｅ） | 新規のアポトーシス誘導化合物 |
| EP3275902A1 (en) | 2011-10-04 | 2018-01-31 | IGEM Therapeutics Limited | Ige anti-hmw-maa antibody |
| MX2014005570A (es) | 2011-11-08 | 2014-05-30 | Pfizer | El uso de anticuerpos anti factor estimulante de la colonia de macrofagos para tratar trastornos inflamatorios. |
| EP3345624A1 (en) | 2012-02-22 | 2018-07-11 | The Regents Of The University Of Colorado | Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof |
| US9452215B2 (en) | 2012-02-22 | 2016-09-27 | The Regents Of The University Of Colorado | Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof |
| MX359888B (es) | 2012-03-30 | 2018-10-15 | Rhizen Pharmaceuticals Sa | Novedosos compuestos de 3h-imidazo [4,5-b] piridina 3,5-disubstituida y 3h- [1,2,3] triazolo [4,5-b] piridina 3,5-disubstituida como moduladores de c-met proteina cinasas. |
| WO2013152252A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
| US8940742B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-01-27 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US9738724B2 (en) | 2012-06-08 | 2017-08-22 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use |
| EP2863955B1 (en) | 2012-06-26 | 2016-11-23 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use |
| EP2887965A1 (en) | 2012-08-22 | 2015-07-01 | ImmunoGen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
| SI3584255T1 (sl) | 2012-08-31 | 2022-05-31 | Sutro Biopharma, Inc | Modificirane aminokisline, ki vsebujejo azido skupino |
| JP6243918B2 (ja) | 2012-10-16 | 2017-12-06 | トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | Ｐｋｍ２調節因子およびそれらの使用方法 |
| PT2914296T (pt) | 2012-11-01 | 2018-10-30 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Tratamento de cancros utilizando moduladores de isoformas de pi3-quinase |
| EP2961435B1 (en) | 2013-02-28 | 2019-05-01 | ImmunoGen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
| WO2014134483A2 (en) | 2013-02-28 | 2014-09-04 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
| WO2014151871A2 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Jak2 and alk2 inhibitors and methods for their use |
| NZ629037A (en) | 2013-03-15 | 2017-04-28 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same |
| CN105189456B (zh) | 2013-03-15 | 2017-12-19 | 亚瑞克西斯制药公司 | Kras g12c的共价抑制剂 |
| WO2014143659A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Araxes Pharma Llc | Irreversible covalent inhibitors of the gtpase k-ras g12c |
| EP2968340A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-08-10 | Intellikine Llc | COMBINING KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF |
| UY35464A (es) | 2013-03-15 | 2014-10-31 | Araxes Pharma Llc | Inhibidores covalentes de kras g12c. |
| KR20160013204A (ko) | 2013-05-30 | 2016-02-03 | 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | Pi3 키나아제 동형단백질 조절제를 사용하는 암의 치료 |
| WO2014194030A2 (en) | 2013-05-31 | 2014-12-04 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
| ES2658039T3 (es) | 2013-07-10 | 2018-03-08 | Sutro Biopharma, Inc. | Anticuerpos que comprenden múltiples residuos de aminoácidos no naturales sitio-específicos, métodos para su preparación y métodos de uso |
| DK3052096T3 (en) | 2013-10-03 | 2018-03-12 | Kura Oncology Inc | INHIBITORS OF ERK AND METHODS OF USE |
| BR112016007467B1 (pt) | 2013-10-04 | 2022-09-20 | Infinity Pharmaceuticals, Inc | Compostos heterocíclicos e usos dos mesmos |
| US9751888B2 (en) | 2013-10-04 | 2017-09-05 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| MX2016004360A (es) | 2013-10-10 | 2016-08-19 | Araxes Pharma Llc | Inhibidores de kras g12c. |
| TWI659021B (zh) | 2013-10-10 | 2019-05-11 | 亞瑞克西斯製藥公司 | Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之抑制劑 |
| WO2015054658A1 (en) | 2013-10-11 | 2015-04-16 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use |
| US20160244452A1 (en) | 2013-10-21 | 2016-08-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| UA115388C2 (uk) | 2013-11-21 | 2017-10-25 | Пфайзер Інк. | 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань |
| WO2015155624A1 (en) | 2014-04-10 | 2015-10-15 | Pfizer Inc. | Dihydropyrrolopyrimidine derivatives |
| WO2015168079A1 (en) | 2014-04-29 | 2015-11-05 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors |
| BR112016024513A2 (pt) | 2014-04-30 | 2017-08-15 | Pfizer | derivados de di-heterociclo ligados à cicloalquila |
| GEP20197011B (en) | 2014-06-19 | 2019-08-12 | Ariad Pharma Inc | Heteroaryl compounds for kinase inhibition |
| WO2016001789A1 (en) | 2014-06-30 | 2016-01-07 | Pfizer Inc. | Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer |
| ES2848857T3 (es) | 2014-07-31 | 2021-08-12 | Us Gov Health & Human Services | Anticuerpos monoclonales humanos contra EphA4 y su uso |
| JO3556B1 (ar) | 2014-09-18 | 2020-07-05 | Araxes Pharma Llc | علاجات مدمجة لمعالجة السرطان |
| WO2016049524A1 (en) | 2014-09-25 | 2016-03-31 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| WO2016049568A1 (en) | 2014-09-25 | 2016-03-31 | Araxes Pharma Llc | Methods and compositions for inhibition of ras |
| EP3233829B1 (en) | 2014-12-18 | 2019-08-14 | Pfizer Inc | Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors |
| KR20180005178A (ko) | 2015-04-10 | 2018-01-15 | 아락세스 파마 엘엘씨 | 치환된 퀴나졸린 화합물 및 이의 사용방법 |
| WO2016168540A1 (en) | 2015-04-15 | 2016-10-20 | Araxes Pharma Llc | Fused-tricyclic inhibitors of kras and methods of use thereof |
| JP6851978B2 (ja) | 2015-04-20 | 2021-03-31 | スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド | ミトコンドリアプロファイリングによるアルボシジブ応答の予測 |
| CN107709344B (zh) | 2015-05-01 | 2022-07-15 | 共晶制药股份有限公司 | 用于治疗黄病毒科病毒和癌症的核苷类似物 |
| TR201911032T4 (tr) | 2015-05-18 | 2019-08-21 | Tolero Pharmaceuticals Inc | Artırılmış biyoyararlanıma sahip alvocıdıb ön ilaçları. |
| AR104020A1 (es) | 2015-06-04 | 2017-06-21 | Kura Oncology Inc | Métodos y composiciones para inhibir la interacción de menina con proteínas mill |
| WO2017009751A1 (en) | 2015-07-15 | 2017-01-19 | Pfizer Inc. | Pyrimidine derivatives |
| US10144724B2 (en) | 2015-07-22 | 2018-12-04 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof |
| RU2759963C2 (ru) | 2015-08-03 | 2021-11-19 | Сумитомо Даиниппон Фарма Онколоджи, Инк. | Комбинированные терапии для лечения рака |
| US10858343B2 (en) | 2015-09-28 | 2020-12-08 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
| WO2017058915A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| EP3356359B1 (en) | 2015-09-28 | 2021-10-20 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| EP3356354A1 (en) | 2015-09-28 | 2018-08-08 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| US10647703B2 (en) | 2015-09-28 | 2020-05-12 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
| EP3356347A1 (en) | 2015-09-28 | 2018-08-08 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| EP3356339A1 (en) | 2015-09-28 | 2018-08-08 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| EP3364977A4 (en) | 2015-10-19 | 2019-09-04 | Araxes Pharma LLC | PROCESS FOR SCREENING INHIBITORS OF RAS |
| EP3377481A1 (en) | 2015-11-16 | 2018-09-26 | Araxes Pharma LLC | 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof |
| AU2016364855B2 (en) | 2015-12-03 | 2019-08-29 | Les Laboratoires Servier | MAT2A inhibitors for treating MTAP null cancer |
| WO2017100546A1 (en) | 2015-12-09 | 2017-06-15 | Araxes Pharma Llc | Methods for preparation of quinazoline derivatives |
| CA3011455A1 (en) | 2016-01-27 | 2017-08-03 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-cd74 antibody conjugates, compositions comprising anti-cd74 antibody conjugates and methods of using anti-cd74 antibody conjugates |
| TWI743096B (zh) | 2016-03-16 | 2021-10-21 | 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 | Menin-mll之橋聯雙環抑制劑及使用方法 |
| ES2947636T3 (es) | 2016-03-16 | 2023-08-14 | Kura Oncology Inc | Derivados de tieno[2,3-d]pirimidina sustituida como inhibidores de menina-MLL y métodos de uso |
| US10822312B2 (en) | 2016-03-30 | 2020-11-03 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use |
| US11883381B2 (en) | 2016-05-12 | 2024-01-30 | The Regents Of The University Of Michigan | ASH1L inhibitors and methods of treatment therewith |
| US11118233B2 (en) | 2016-05-18 | 2021-09-14 | The University Of Chicago | BTK mutation and ibrutinib resistance |
| WO2017214269A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US10646488B2 (en) | 2016-07-13 | 2020-05-12 | Araxes Pharma Llc | Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof |
| AU2017321973A1 (en) | 2016-09-02 | 2019-03-07 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Composition and methods of treating B cell disorders |
| US10280172B2 (en) | 2016-09-29 | 2019-05-07 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
| CN110312711A (zh) | 2016-10-07 | 2019-10-08 | 亚瑞克西斯制药公司 | 作为ras抑制剂的杂环化合物及其使用方法 |
| WO2018094275A1 (en) | 2016-11-18 | 2018-05-24 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors |
| WO2018098352A2 (en) | 2016-11-22 | 2018-05-31 | Jun Oishi | Targeting kras induced immune checkpoint expression |
| EP3362471B1 (en) | 2016-12-19 | 2021-11-17 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Profiling peptides and methods for sensitivity profiling |
| ES2894255T3 (es) | 2016-12-22 | 2022-02-14 | Amgen Inc | Derivados de benzoisotiazol, isotiazolo[3,4-b]piridina, quinazolina, ftalazina, pirido[2,3-d]piridazina y derivados de pirido[2,3-d]pirimidina como inhibidores de KRAS G12C para tratar el cáncer de pulmón, pancreático o colorrectal |
| US11136308B2 (en) | 2017-01-26 | 2021-10-05 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline and quinazolinone compounds and methods of use thereof |
| WO2018140512A1 (en) | 2017-01-26 | 2018-08-02 | Araxes Pharma Llc | Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof |
| KR102607101B1 (ko) | 2017-01-26 | 2023-11-29 | 제트엘아이피 홀딩 리미티드 | Cd47 항원 결합 유닛 및 그것의 사용 |
| EP3573971A1 (en) | 2017-01-26 | 2019-12-04 | Araxes Pharma LLC | 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer |
| JP7327802B2 (ja) | 2017-01-26 | 2023-08-16 | アラクセス ファーマ エルエルシー | 縮合ヘテロ－ヘテロ二環式化合物およびその使用方法 |
| US11358959B2 (en) | 2017-01-26 | 2022-06-14 | Araxes Pharma Llc | Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof |
| CN110382483A (zh) | 2017-01-26 | 2019-10-25 | 亚瑞克西斯制药公司 | 稠合的n-杂环化合物及其使用方法 |
| CN110691779B (zh) | 2017-03-24 | 2023-10-10 | 库拉肿瘤学公司 | 治疗血液***恶性肿瘤和尤因肉瘤的方法 |
| JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
| JP2020521741A (ja) | 2017-05-25 | 2020-07-27 | アラクセス ファーマ エルエルシー | がんの処置のための化合物およびその使用の方法 |
| CN110831933A (zh) | 2017-05-25 | 2020-02-21 | 亚瑞克西斯制药公司 | 喹唑啉衍生物作为突变kras、hras或nras的调节剂 |
| SG10202113146UA (en) | 2017-05-25 | 2021-12-30 | Araxes Pharma Llc | Covalent inhibitors of kras |
| WO2018226976A1 (en) | 2017-06-08 | 2018-12-13 | Kura Oncology, Inc. | Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with mll proteins |
| EP3658588A1 (en) | 2017-07-26 | 2020-06-03 | Sutro Biopharma, Inc. | Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma |
| SG11202001499WA (en) | 2017-09-08 | 2020-03-30 | Amgen Inc | Inhibitors of kras g12c and methods of using the same |
| US11497756B2 (en) | 2017-09-12 | 2022-11-15 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib |
| KR20200051802A (ko) | 2017-09-18 | 2020-05-13 | 서트로 바이오파마, 인크. | 항-엽산 수용체 알파 항체 접합체 및 이의 용도 |
| US11649251B2 (en) | 2017-09-20 | 2023-05-16 | Kura Oncology, Inc. | Substituted inhibitors of menin-MLL and methods of use |
| WO2019075367A1 (en) | 2017-10-13 | 2019-04-18 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | PKM2 ACTIVATORS IN COMBINATION WITH OXYGEN REACTIVE SPECIES FOR THE TREATMENT OF CANCER |
| US11110177B2 (en) | 2017-11-10 | 2021-09-07 | The Regents Of The University Of Michigan | ASH1L degraders and methods of treatment therewith |
| EP3720439A4 (en) | 2017-12-07 | 2021-09-08 | The Regents Of The University Of Michigan | NSD FAMILY INHIBITORS AND TREATMENT METHODS INCLUDING THESE |
| WO2019195753A1 (en) | 2018-04-05 | 2019-10-10 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Axl kinase inhibitors and use of the same |
| EP3788053A1 (en) | 2018-05-04 | 2021-03-10 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
| WO2019213516A1 (en) | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
| MA52564A (fr) | 2018-05-10 | 2021-03-17 | Amgen Inc | Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer |
| AU2019278998B2 (en) | 2018-06-01 | 2023-11-09 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
| US11319302B2 (en) | 2018-06-07 | 2022-05-03 | The Regents Of The University Of Michigan | PRC1 inhibitors and methods of treatment therewith |
| AU2019284472A1 (en) | 2018-06-11 | 2020-11-26 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors for treating cancer |
| EP3807276A2 (en) | 2018-06-12 | 2021-04-21 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors encompassing a piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer |
| JP2021530554A (ja) | 2018-07-26 | 2021-11-11 | スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド | 異常なａｃｖｒ１発現を伴う疾患を処置するための方法およびそこで使用するためのａｃｖｒ１阻害剤 |
| BR112021001709A2 (pt) | 2018-08-01 | 2021-05-04 | Araxes Pharma Llc | compostos espiro heterocíclicos e métodos de uso dos mesmos para o tratamento de câncer |
| WO2020060944A1 (en) | 2018-09-17 | 2020-03-26 | Sutro Biopharma, Inc. | Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates |
| CA3117210A1 (en) | 2018-10-24 | 2020-04-30 | Araxes Pharma Llc | 2-(2-acryloyl-2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-yl)-6-(1h-indazol-4-yl)-benzonitrile derivatives and related compounds as inhibitors of g12c mutant kras protein for inhibiting tumor metastasis |
| JP2020090482A (ja) | 2018-11-16 | 2020-06-11 | アムジエン・インコーポレーテツド | Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法 |
| EP3883565A1 (en) | 2018-11-19 | 2021-09-29 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
| JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
| JP2022509830A (ja) | 2018-11-29 | 2022-01-24 | アラクセス ファーマ エルエルシー | がんを処置するための化合物およびその使用方法 |
| US11034710B2 (en) | 2018-12-04 | 2021-06-15 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | CDK9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer |
| JP2022513971A (ja) | 2018-12-20 | 2022-02-09 | アムジエン・インコーポレーテツド | Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド |
| JP7407196B2 (ja) | 2018-12-20 | 2023-12-28 | アムジエン・インコーポレーテツド | Ｋｉｆ１８ａ阻害剤 |
| AU2019404576A1 (en) | 2018-12-20 | 2021-06-24 | Amgen Inc. | Heteroaryl amides useful as KIF18A inhibitors |
| WO2020132651A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
| AU2020221247A1 (en) | 2019-02-12 | 2021-08-05 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors |
| SG11202109422WA (en) | 2019-03-01 | 2021-09-29 | Revolution Medicines Inc | Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof |
| US20230148450A9 (en) | 2019-03-01 | 2023-05-11 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof |
| US11793802B2 (en) | 2019-03-20 | 2023-10-24 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Treatment of acute myeloid leukemia (AML) with venetoclax failure |
| EP3941463A1 (en) | 2019-03-22 | 2022-01-26 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same |
| EP3962951A1 (en) | 2019-05-03 | 2022-03-09 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-bcma antibody conjugates |
| EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
| AU2020280024A1 (en) | 2019-05-21 | 2021-12-09 | Amgen Inc. | Solid state forms |
| WO2021003417A1 (en) | 2019-07-03 | 2021-01-07 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Tyrosine kinase non-receptor 1 (tnk1) inhibitors and uses thereof |
| AU2020326627A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-03-17 | Amgen Inc. | KIF18A inhibitors |
| CN114401953A (zh) | 2019-08-02 | 2022-04-26 | 美国安进公司 | Kif18a抑制剂 |
| MX2022001302A (es) | 2019-08-02 | 2022-03-02 | Amgen Inc | Inhibidores de kif18a. |
| EP4007756A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-06-08 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
| WO2021067215A1 (en) | 2019-09-30 | 2021-04-08 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Piperidine compounds as menin inhibitors |
| CA3155857A1 (en) | 2019-10-24 | 2021-04-29 | Amgen Inc. | PYRIDOPYRIMIDINE DERIVATIVES USEFUL AS KRAS G12C AND KRAS G12D INHIBITORS IN THE TREATMENT OF CANCER |
| MX2022005053A (es) | 2019-10-28 | 2022-05-18 | Merck Sharp & Dohme Llc | Inhibidores de peque?as moleculas de mutante g12c de kras. |
| JP2023515235A (ja) | 2019-10-31 | 2023-04-12 | 大鵬薬品工業株式会社 | ４－アミノブタ－２－エンアミド誘導体及びその塩 |
| JP2022553858A (ja) | 2019-11-04 | 2022-12-26 | レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド | Ｒａｓ阻害剤 |
| AU2020377925A1 (en) | 2019-11-04 | 2022-05-05 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
| BR112022008534A2 (pt) | 2019-11-04 | 2022-08-09 | Revolution Medicines Inc | Compostos, composição farmacêutica, conjugado e métodos para tratar câncer e para tratar um distúrbio relacionado à proteína ras |
| CN116425742A (zh) | 2019-11-08 | 2023-07-14 | 锐新医药公司 | 双环杂芳基化合物及其用途 |
| AR120457A1 (es) | 2019-11-14 | 2022-02-16 | Amgen Inc | Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras |
| EP4058432A1 (en) | 2019-11-14 | 2022-09-21 | Amgen Inc. | Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound |
| JP2023505100A (ja) | 2019-11-27 | 2023-02-08 | レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド | 共有ｒａｓ阻害剤及びその使用 |
| WO2021106231A1 (en) | 2019-11-29 | 2021-06-03 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation |
| CN114929279A (zh) | 2020-01-07 | 2022-08-19 | 锐新医药公司 | Shp2抑制剂给药和治疗癌症的方法 |
| WO2021155006A1 (en) | 2020-01-31 | 2021-08-05 | Les Laboratoires Servier Sas | Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof |
| EP4114852A1 (en) | 2020-03-03 | 2023-01-11 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use |
| WO2021207310A1 (en) | 2020-04-08 | 2021-10-14 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Menin inhibitors and methods of use for treating cancer |
| WO2021204159A1 (en) | 2020-04-08 | 2021-10-14 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Menin inhibitors and methods of use for treating cancer |
| US20230181536A1 (en) | 2020-04-24 | 2023-06-15 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c |
| US20230174518A1 (en) | 2020-04-24 | 2023-06-08 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Kras g12d protein inhibitors |
| MX2022016355A (es) | 2020-06-18 | 2023-04-03 | Revolution Medicines Inc | Metodos para retardar, prevenir, y tratar la resistencia adquirida a inhibidores de ras. |
| JP2023533982A (ja) | 2020-07-10 | 2023-08-07 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | Ｇａｓ４１阻害剤及びその使用方法 |
| EP4183395A1 (en) | 2020-07-15 | 2023-05-24 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrimidine compound-containing combination to be used in tumor treatment |
| AU2021344830A1 (en) | 2020-09-03 | 2023-04-06 | Revolution Medicines, Inc. | Use of SOS1 inhibitors to treat malignancies with SHP2 mutations |
| WO2022060836A1 (en) | 2020-09-15 | 2022-03-24 | Revolution Medicines, Inc. | Indole derivatives as ras inhibitors in the treatment of cancer |
| TW202237119A (zh) | 2020-12-10 | 2022-10-01 | 美商住友製藥腫瘤公司 | Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途 |
| CA3203111A1 (en) | 2020-12-22 | 2022-06-30 | Kailiang Wang | Sos1 inhibitors and uses thereof |
| CA3213079A1 (en) | 2021-04-13 | 2022-10-20 | Kristin Lynne ANDREWS | Amino-substituted heterocycles for treating cancers with egfr mutations |
| WO2022232488A1 (en) | 2021-04-30 | 2022-11-03 | Celgene Corporation | Combination therapies using an anti-bcma antibody drug conjugate (adc) in combination with a gamma secretase inhibitor (gsi) |
| EP4334324A1 (en) | 2021-05-05 | 2024-03-13 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
| KR20240004960A (ko) | 2021-05-05 | 2024-01-11 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | Ras 억제제 |
| PE20240089A1 (es) | 2021-05-05 | 2024-01-16 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras para el tratamiento del cancer |
| CN117769554A (zh) | 2021-05-28 | 2024-03-26 | 大鹏药品工业株式会社 | Kras突变蛋白的小分子抑制剂 |
| AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
| WO2023056589A1 (en) | 2021-10-08 | 2023-04-13 | Servier Pharmaceuticals Llc | Menin inhibitors and methods of use for treating cancer |
| TW202340214A (zh) | 2021-12-17 | 2023-10-16 | 美商健臻公司 | 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物 |
| EP4227307A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-16 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
| WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
| WO2023211812A1 (en) | 2022-04-25 | 2023-11-02 | Nested Therapeutics, Inc. | Heterocyclic derivatives as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors |
| WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
| US20240058465A1 (en) | 2022-06-30 | 2024-02-22 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-ror1 antibody conjugates, compositions comprising anti ror1 antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibody conjugates |
| WO2024010925A2 (en) | 2022-07-08 | 2024-01-11 | Nested Therapeutics, Inc. | Mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors |
| WO2024081916A1 (en) | 2022-10-14 | 2024-04-18 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5455258A (en) | 1993-01-06 | 1995-10-03 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids |
| CA2218503C (en) * | 1995-04-20 | 2001-07-24 | Pfizer Inc. | Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives |
| US5753653A (en) | 1995-12-08 | 1998-05-19 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses |
| AU741893B2 (en) | 1996-08-28 | 2001-12-13 | Procter & Gamble Company, The | Substituted cyclic amine metalloprotease inhibitors |
| EP0925287B1 (en) | 1996-08-28 | 2003-01-15 | The Procter & Gamble Company | Heterocyclic metalloprotease inhibitors |
| TR199901926T2 (xx) * | 1997-02-11 | 1999-12-21 | Pfizer Inc. | Arils�lfonil hidroksamik asit t�revleri |
| JPH11199512A (ja) * | 1997-10-24 | 1999-07-27 | Pfizer Prod Inc | 変形性関節症および他のｍｍｐ媒介疾患の治療のためのｍｍｐ−１３選択的阻害剤の使用 |
-
1998
- 1998-01-16 TR TR1999/01926T patent/TR199901926T2/xx unknown
- 1998-01-16 WO PCT/IB1998/000064 patent/WO1998034918A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-01-16 SK SK1013-99A patent/SK101399A3/sk unknown
- 1998-01-16 BR BR9807678-7A patent/BR9807678A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-01-16 JP JP53404098A patent/JP3710489B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-16 EA EA199900641A patent/EA002546B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-01-16 YU YU37499A patent/YU37499A/sh unknown
- 1998-01-16 KR KR1019997007188A patent/KR20000070923A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-01-16 CA CA002280151A patent/CA2280151C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-16 NZ NZ336836A patent/NZ336836A/en unknown
- 1998-01-16 CN CN98802460A patent/CN1247531A/zh active Pending
- 1998-01-16 AU AU53366/98A patent/AU722784B2/en not_active Ceased
- 1998-01-16 IL IL13112398A patent/IL131123A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-01-16 HU HU0000657A patent/HUP0000657A3/hu unknown
- 1998-01-16 EP EP98900124A patent/EP0960098A1/en not_active Withdrawn
- 1998-01-16 ID IDW990847A patent/ID22809A/id unknown
- 1998-01-16 PL PL98334997A patent/PL334997A1/xx unknown
- 1998-01-26 HN HN1998000020A patent/HN1998000020A/es unknown
- 1998-02-02 GT GT199800026A patent/GT199800026A/es unknown
- 1998-02-05 AP APAP/P/1998/001179A patent/AP958A/en active
- 1998-02-06 UY UY24880A patent/UY24880A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-02-06 PE PE1998000087A patent/PE58699A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-02-09 TW TW087101709A patent/TW502020B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-02-10 AR ARP980100582A patent/AR011123A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-02-10 ZA ZA9801061A patent/ZA981061B/xx unknown
- 1998-02-10 DZ DZ980026A patent/DZ2416A1/xx active
- 1998-02-10 TN TNTNSN98025A patent/TNSN98025A1/fr unknown
- 1998-02-10 MA MA24960A patent/MA24469A1/fr unknown
- 1998-02-11 CO CO98007136A patent/CO4950619A1/es unknown
- 1998-02-12 HR HR980070A patent/HRP980070B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-02-15 SA SA98180856A patent/SA98180856A/ar unknown
- 1998-02-18 PA PA19988446101A patent/PA8446101A1/es unknown
-
1999
- 1999-07-23 IS IS5130A patent/IS5130A/is unknown
- 1999-08-05 BG BG103641A patent/BG63430B1/bg active Active
- 1999-08-06 OA OA9900174A patent/OA11142A/en unknown
- 1999-08-10 NO NO993836A patent/NO993836L/no not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-11-08 US US09/708,328 patent/US6599890B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG63430B1 (bg) | Производни на арилсулфонилхидроксамова киселина | |
| RU2146671C1 (ru) | Производные арилсульфонилгидроксамовой кислоты | |
| AP733A (en) | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives. | |
| EA002594B1 (ru) | Производные арилсульфониламиногидроксамовой кислоты | |
| JP2003528079A (ja) | 複素環式側鎖含有メタロプロテアーゼ阻害剤 | |
| EP1147085B1 (en) | Alkynyl containing hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors / tnf-alpha converting enzyme (tace) inhibitors | |
| KR20020081465A (ko) | 헤테로시클릭 측쇄 함유, ｎ-치환된 메탈로프로테아제저해제 | |
| US6753337B2 (en) | Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors | |
| US6509337B1 (en) | Arylsulfonyl Hydroxamic Acid derivatives as MMP and TNF inhibitors | |
| KR100194258B1 (ko) | 아릴설포닐 하이드록삼산 유도체 | |
| CZ9902833A3 (cs) | Deriváty arylsulfonylhydroxamových kyselin, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení | |
| MXPA99007385A (en) | Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives | |
| KR20010101732A (ko) | 알키닐 함유 히드록삼산 유도체, 이의 제조 및 매트릭스메탈로프로테이나제(엠엠피) 억제제/티엔에프-알파 전환효소(티에이씨이이)억제제로서의 이의 용도 | |
| MXPA99001808A (en) | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives | |
| MXPA01007573A (en) | Alkynyl containing hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors/tnf-alpha converting enzyme (tace) inhibitors |