CZ9902833A3 - Deriváty arylsulfonylhydroxamových kyselin, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení - Google Patents

Abstract

Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny obecného vzorce I, kde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 a Q mají význam uvedený v nárocích, jsou užitečné při léčbě stavů zvolených ze souboru sestávajícího z arthritis, rakoviny, ulcerace tkání, degenerace makuly, restenosy, periodonální choroby, epidermolysis bullosa, scleritis ajiných chorob charakterizovaných aktivitou matriční metalloproteinasy, AIDS, sepse, septického šoku ajiných chorob, zahrnujících produkci faktoru nekrosy nádorů (TNF). Tyto sloučeniny jsou kromě toho užitečné při kombinační terapii spolu se standardními nesteroidními protizánětlivými léčivy a analgetiky a v kombinaci s cytotoxickými činidly jako je adriamycin, daunomycin, cis-platina, etoposid, taxol, taxoter a dalšími alkaloidy, jako je vinkristin, při léčbě rakoviny.

Description

Deriváty arylsulfonylhydroxamových kyselin, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení

Oblast techniky

Vynález se týká derivátů arylsulfonylhydroxamových kyselin, které jsou inhibitory matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů (dále TNF), a jako takové jsou užitečné při léčbě choroby zvolené ze souboru zahrnujícího arthritis, rakovinu, ulcerace tkání, restenosu, periodontální chorobu, epidermolysis bullosa, scleritis a jiné choroby charakterizované aktivitou matriční metalloproteinasy, jakož i AIDS, sepsi, septický šok a jiné choroby zahrnující produkci TNF. Kromě toho je sloučenin podle vynálezu možno používat při kombinační terapii spolu se standardními nesteroidními protizánětlivými léčivy (NSAID) a analgetiky pro léčení arthritis a dále v kombinaci s cytotoxickými léčivy, jako je adriamycin, daunomycin, cis-platina, etoposid, taxol, taxoter a alkaloidy, jako je vinkristin, při léčení rakoviny.

Vynález se také týká způsobu použití těchto sloučenin při léčení výše uvedených chorob u savců, zejména lidí a farmaceutických prostředků na bázi těchto sloučenin.

Dosavadní stav techniky

Existuje řada enzymů, které způsobují rozklad strukturních proteinů a které jsou strukturně příbuzné metalloproteinasám. Metalloproteinasy degradující matrici, jako je želatinasa, stromelysin a kolagenasa, se podílejí na degradaci tkáňové matrice (například na zhroucení kolagenu)

a jsou uváděny do souvislosti s mnoha patologickými stavy, které zahrnují abnormální metabolismus pojivové tkáně a základní membránové matrice, jako je arthritis (například osteoarthritis a rheumatoidní arthritis), ulcerace tkáně (například korneální, epidermální a gastrická ulcerace), abnormální hojení ran, periodontální choroba, choroba kostí (například Pagetova choroba a osteoporosa), metastázy nebo invaze nádorů, jakož i infekce HIV (J. Leuk. Biol. 52(2):

244 až 248, 1992).

faktoru nekrosy nádorů je známo, že se podílí na mnoha infekčních a autoimunitních chorobách (W. Fiers, FEBS Letters,. 1991, 285, 199). Kromě toho bylo ukázáno, že TNF je prvotním mediátorem zánětlivé odpovědi pozorované při sepsi a septickém šoku (C. E. Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopathology, 1992 62 Sil).

PCT publikace WO97/9720824 se týká hydroxamových kyselin s aktivitou MMP.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny obecného vzorce I

kde • · • · · · · ··· · · · * • · ···· ·· ·· · ♦ · · · · přerušovaná čára představuje případnou dvojnou vazbu;

X představuje uhlík, kyslík nebo síru;

Y představuje uhlík, kyslík, síru nebo skupinu SO nebo S0₂ nebo dusík;

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ představuje každý vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupiny, halogenu, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupiny s 5 až 9 atomy uhlíku, arylaminoskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, arylthioskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, aryloxyskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylaminoskupiny s 5 až 9 atomy uhlíku, heteroarylthioskupiny s 5 až 9 atomy uhlíku, heteroaryloxyskupiny s 5 až 9 atomy uhlíku, arylarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, cykloalkylskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, piperazinylskupiny, arylalkoxyskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heteroarylalkoxyskupiny s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, acylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, acylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfinylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfonylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, (alkylamino)₂ s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alky4 4 4 4

4 4 4 4 4

4 4

4 lových části; alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, arylalkenylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, heteroarylalkenylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, arylalkinylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 6 atomy uhlíku v alkinylové části, heteroarylalkinylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 2 až 6 atomy uhlíku v alkinylové části, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, hetero arylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, arylaminoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylthioskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylaminoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, heteroarylthioskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, heteroaryloxyskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkyl(hydroxymethylen)skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, piperidylskupinu, alkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu R^xu-alkyl s 1 až 6 atomy > Ί Π uhlíku v alkylové časti, kde R představuje acylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, arylpiperazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylpiperazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, alkylpiperazinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylpiperazinoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové ·· · • · ·· · · «· části, heteroarylalkylpiperazinoskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, pyrrolidinoskupinu, piperidylskupinu, alkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperidylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylpiperidylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, alkylpiperidylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylpiperidylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylpiperidylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo acylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části; nebo skupinu obecného vzorce II (U), (II) <CH_e)_n

-n_rtrckde představuje číslo 0 až 6;

představuje čislo 0 nebo 1;

představuje atom kyslíku nebo skupinu NR²⁴, kde R²⁴ představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;, • · · • « · • · · · • · · · · • · · • · ·« představuje skupinu OR¹¹, nebo NR²⁴R¹¹, kde R²⁴ má výše uvedený význam a R¹¹ má dále uvedený význam; azetidinylskupinu, pyrrolidinylskupinu, piperidinylskupinu, piperazinylskupinu, morfolinylskupinu, thiomorfolinylskupinu, indolinylskupinu, isoindolinylskupinu, tetrahydrochinolylskupinu, tetrahydroisochinolylskupinu nebo přemostěný diazabicykloalkylový kruh zvolený ze souboru <ch₂)_b ,(CH₂)_p.

H

kde představuje číslo 1, 2 nebo 3;

představuje číslo 1 nebo 2;

představuje číslo 0 nebo 1; a

• · ····

- Ί každá heterocyklická skupina je popřípadě substituována jednou nebo dvěma skupinami zvolenými ze souboru sestávajícího z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, acylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, acyloxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupiny s 5 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupiny s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, acyloxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v acylově a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylthioskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, arylthioalkylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny vzorce R¹²R¹³N, R¹²R¹³NSO2, R¹²R¹³NCO, R¹²R¹³NCO-alkyl S 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R¹² a R¹³ představuje vždy nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové časti, nebo R^xz· a R , brány dohromady spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, mohou tvořit azetidinylový, pyrrolidinylový, piperidylový, morfolinylový nebo thiomorfolinylový kruh; skupiny vzorce R¹⁴SO2 nebo R¹⁴SO₂NH, kde R¹⁴ představuje trifluormethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové • 4 4 • 44 4 · 4 4 ··«·

4 4 4 4 4 44 φ*·· • ····· · · 44 · · 4 ·· 4 a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; skupiny vzorce R¹⁵CONR¹², kde R¹² má výše uvedený význam a R¹⁵ představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, arylalkylarylalkoxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí a vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a alkoxylové části nebo heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; skupiny vzorce R¹⁶OOC, R¹⁶OOC-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R¹⁶ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, 5-indanylskupinu, CHR¹⁷OCOR¹⁸, kde R¹⁷ představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R^x° představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku; skupiny CH2CONR¹⁹R²⁰, kde R¹⁹ a R²⁰ představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo brány dohromady spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, mohou tvořit azetidinylový, pyrrolidinylový, piperidylový, morfolinylový nebo thiomorfolinylový kruh; nebo skupiny vzorce R²¹O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R²¹ představuje skupinu vzorce H2N(CHR²²)CO, kde R²² představuje postranní řetězec odvozený od přírodní D- nebo L-aminokyseliny;

R¹¹ představuje vodík, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylarylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé • ta · • tata • ♦ · · • ···· • ta· ·· * ta· »· ta· ·* ta ta· ta « ·· · • · «ta · · · · • ·· ··· ·· ta • •ta* ···· ·· ·· ·· ·· z alkylových a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, alkylheteroarylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových a 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, 5-indanylskupinu nebo skupinu vzorce CHR¹⁷OCOR¹⁸ nebo CH₂CONR¹⁹R²⁰, kde R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ a R²⁰ mají výše uvedený význam; nebo

R¹ a R², nebo R³ a R⁴, nebo R⁵ a R⁶, brány dohromady, mohou tvořit karbonylskupinu; nebo

R¹ a R², nebo R³ a R⁴, nebo R⁵ a R⁶, nebo R⁷ a R⁸, brány dohromady, mohou tvořit cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, oxacyklohexylový, thiocyklohexylový, indanylový nebo tetralinylový kruh nebo skupinu obecného vzorce n

kde p23

R představuje vodík, acylskupinu s 1 az 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a

Q představuje alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aryloxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylarylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových • 9 ···· «· 99 9· ·· • 9 · 9 9 9 9 9

9 99 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 • 99 9 9 99 9

99 99 ·· částí a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aryloxyheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, alkylarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, alkoxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylalkoxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heteroaryloxyarylskupinu s 5 až 9 atomy v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, alkylheteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, alkoxyheteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylalkoxyheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroaryloxyheteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových částí, aryloxyalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryloxyalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, alkylheteroaryloxyarylskupinu s 1 až 6 v alkylové, 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, alkylaryloxyheteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové, 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 5 až 9 atomy uhlíku v hetero·· · ·· *· ·« *« ♦ · · 4 4 4 4 4 4 4 4

4 4 1 4 1 44 1 4 4 1

4 4444 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 · 49 44 ·4 44 arylové části, alkoxyaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, alkoxyheteroaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové, 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo alkoxyaryloxyheteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové, 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, popřípadě substituovanou fluorem, chlorem, bromem, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo perfluoralkylskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku;

přičemž zbytek Z musí být substituován, když představuje azetidinylový, pyrrolidinylový, morfolinylový, thiomorfolinylový, indolinylový, isoindolinylový, tetrahydrochinolylový, tetrahydroisochinolylový nebo piperazinylový kruh nebo acylpiperazinylový kruh s 1 až 10 atomy uhlíku v acylové části, alkylpiperazinylový kruh s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperazinylový kruh se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylpiperazinylový kruh s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části nebo přemostěný diazabicykloalkylový kruh;

χ ft χ

R' je odlišný od vodíku, pouze když R° je odlišný od vodíku;

R⁶ je odlišný od vodíku, pouze když R⁵ je odlišný od vodíku;

R³ je odlišný od vodíku, pouze když R⁴ je odlišný od vodíku;

9 9 99 99 99 9« • 9 9 9999 «999

9999 99 99 9999

9 9999 9 · 99 99« 99 9 • 9 9 9999 9999 • 9 9 99 99 «9 99

R² je odlišný od vodíku, pouze když R¹ je odlišný od vodíku;

když R¹, R² a R⁹ jsou substituenty obsahující heteroatom, nemůže být tento heteróatom přímo vázán k poloze 2 nebo 6;

když X představuje dusík, R⁴ chybí;

když X představuje kyslík, síru, SO, S0₂ nebo dusík a když jedna nebo více ze skupin R¹, R², R⁵ a R⁶ představuje substituent obsahující heteroatom, potom tento heteroatom nemůže být přímo vázán k poloze 4 nebo 6;

když Y představuje kyslík, síru, SO, S0₂ nebo dusík a když jedna nebo více ze skupin R³, R⁴, R⁷ a R⁸ představuje nezávisle substituent obsahující heteroatom, potom tento heteroatom nemůže být přímo vázán k poloze 3 nebo 5;

když X představuje kyslík, síru, SO nebo S0₂, potom R³ a R⁴ chybí;

když y představuje číslo 1 a W představuje skupinu NR²⁴ nebo kyslík, potom Z nemůže představovat hydroxyskupinu;

když Y představuje kyslík, síru, SO nebo S0₂, potom R⁵ a R⁶ chybí;

když Y představuje dusík, potom R° chybí;

když přerušovaná čára představuje dvojnou vazbu, potom R⁴ a R⁶ chybí;

když R³ a R⁵ představují nezávisle substituent obsahující heteroatom a když přerušovaná čára představuje

9

9 9 • · · 9

9 9999 •99

9

99 99 99

99 9 9 99 «

9 99 9 9 9 9 • 99 999 99 9 • 99 9 9 99 9

9· 99 99 99 dvojnou vazbu, potom tento heteroatom nemůže být přímo vázán k polohám X a Y;

když jeden ze zbytků X a Y představuje kyslík, síru, SO, S0₂ nebo dusík, potom druhý představuje uhlík;

když X nebo Y představují heteroatom, potom přerušovaná čára nepředstavuje dvojnou vazbu; a alespoň jeden ze zbytků R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ musí představovat skupinu obecného vzorce II;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Pod pojmem alkyl, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí, pokud není uvedeno jinak, nasycené jednovazné uhlovodíkové zbytky s řetězcem přímým, rozvětveným nebo cyklickým nebo jejich kombinace.

Pod pojmem alkoxy, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí skupiny vzorce O-alkyl, kde alkyl má shora uvedený význam.

Pod pojmem aryl, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí, pokud není uvedeno jinak, organické zbytky odvozené od aromatických uhlovodíků odstraněním jednoho atomu vodíku. Jako příklady arylskupin je možno uvést fenylskupinu nebo naftylskupinu, popřípadě substituovanou jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru, chloru, kyanoskupiny, nitroskupiny trifluormethylskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, trifluormethoxyskupiny, difluormethoxyskupiny a alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku.

·· ·

0 0

0··

0 000·

0 0

0 ··

0 0 0

0 0 0 » 0 0 0 0

0 0 0

0·

00

0 0 0

0 «0

0 0 0 0

0 0 0

00

Pod pojmem heteroaryl, jak se ho používá v tomto textu, pokud není uvedeno jinak, se rozumí organické zbytky odvozené od aromatických heterocyklických sloučenin odstraněním jednoho atomu vodíku. Jako příklady heteroarylskupin je možno uvést pyridyl-, furyl-, pyroyl-, thienyl-, isothiazolyl-, imidazolyl-, benzimidazolyl-, tetrazolyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyl-, chinolyl-, isochinolyl-, benzofuryl-, isobenzofuryl-, benzothienyl-, pyrazolyl-, indolyl-, isoindolyl-, purinyl-, karbazolyl-, isoxazolyl-, thiazolyl-, oxazolyl-, benzthiazolyl- nebo benzoxazolylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována 1 až 2 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru, chloru, trifluormethylskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, trifluormethoxyskupiny, difluormethoxyskupiny a alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku.

Pod pojmem acyl, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí, pokud není uvedeno jinak, zbytky obecného vzorce RCO, kde R představuje alkylskupinu, alkoxyskupinu (jako je methyloxykarbonylskupina), arylskupinu, arylalkylskupinu nebo arylalkyloxyskupinu, přičemž alkyl a aryl má význam uvedený výše.

Pod pojmem acyloxy se rozumí O-acylskupina, přičemž acyl má výše uvedený význam.

Pod pojmem D- nebo L-aminokyselina se v tomto textu, pokud není uvedeno jinak, rozumí například glycin, alanin, valin, leucin, isoleucin, fenylalanin, asparagin, glutamin, tryptofan, prolin, serin, threonin, tyrosin, hydroxyprolin, cystein, cystin, methionin, kyselina asparagová, kyselina glutamová, lysin, arginin nebo histidin.

Polohy kruhu v obecném vzorci I jsou číslovány následujícím způsobem:

> 9«

9 * • 9 9

• » φ • * · • · · 9 « · 999« • · 9

9 »· 9 9 • 9 9 4 • » 99

9 9 «

I 9 9 4

99

U sloučenin obecného vzorce I se dává přednost takové konformaci, kdy je zbytek hydroxamové kyseliny umístěn axiálně v poloze 2.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat centra chirality, a proto se mohou vyskytovat v různých enantiomerických formách. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny optické isomery a stereoisomery sloučenin obecného vzorce I a jejich směsi.

Přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde Y představuje uhlík.

Dalšími přednostními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde Q představuje alkoxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylalkoxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo arylalkoxyalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických částí, kde každá terminální arylskupina je popřípadě substituována fluorem.

Dalšími přednostními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R³, R³, R⁶, r? a R⁹ představují atomy vodíku.

Větší přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde Y představuje uhlík a Q představuje alkoxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylalkoxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo arylalkoxyalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických částí

Jako konkrétní sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, kterým se dává přednost, je možno uvést:

(2R,4R)-1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-2-hydroxykarbamoylpiperidin-4-karboxylovou kyselinu, methylester (2R,4R)-1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-2-hydroxykarbamoylpiperidin-4-karboxylové kyseliny, (2R,4R)-l-[3-(4-fluorfenoxy)propan-l-sulfonyl]-2-hydroxykarbamoylpiperidin-4-karboxylovou kyselinu, methylester (2R,4R)-l-[3-(4-fluorfenoxy)propan-l-sulfonyl]-2-hydroxykarbamoylpiperidin-4-karboxylové kyseliny, isopropylester (2R,3S)-{1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfony1]-2-hydroxýkarbamoylpiperidin-3-y1}karbamové kyseliny;

hydroxyamid 3-(S)-4-(4'-fluorbifenyl-4-sulfonyl)-2,2-dimethylthiomorfolin-3-karboxylové kyseliny, hydroxyamid 3-(S)-4-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethylthiomorfolin-3-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,4S)-1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny a hydrochlorid hydroxyamidu (2R,4R)-l-(4-methoxybenzensulfonyl)-4-(piperazin-l-karbonyl)piperidin-2-karboxylové kyseliny.

flfl flfl fl flfl · • flfl « fl flfl fl » · · » flfl flfl fl * · flfl »· • · fl «flfl· • flflfl flfl flfl • · flflflfl flfl «V fl • fl · flflfl· • fl · flfl flfl

Jako příklady dalších sloučenin podle vynálezu lze uvést:

hydroxyamid (3S)-4-[4-(2-chlorthiazol-5-ylmethoxy)benzensulfonyl]-2,2-dimethylthiomorfolin-3-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (3S)-2,2-dimethyl-4-[4-(thiazol-5-ylmethoxy)benzensulfonyl]thiomorfolin-3-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (3S)-2,2-dimethyl-4-[4-(pyridin-4-ylmethoxy)benzensulfonyl]thiomorfolin-3-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (3S)-4-{4-[2-(4-fluorfenyl)ethoxy]benzensulfonyl}-2,2-dimethylthiomorfolin-3-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (3S)-2,2-dimethyl-4-[4-(2-pyridin-4-ylethoxy)benzensulfonyl]thiomorfolin-3-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (3S)-4-[4-(benzothiazol-2-ylmethoxy)benzensulfonyl]-2,2-dimethylthiomorfolin-3-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (3S)-2,2-dimethyl-4-[4-(5-trifluormethylbenzothiazol-2-ylmethoxy)benzensulfonyl]thiomorfolin-3-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (3S)-2,2-dimethyl-4-[4-(lH-tetrazol-5-ylmethoxy)benzensulfonyl]thiomorfolin-3-karboxylové kyseliny, methylester (2R,3S)-{l-[4-(2-chlorthiazol-5-ylmethoxy)benzensulfonyl]-2-hydroxykarbamoylpiperidin-3-yl}karbamové kyseliny;

methylester (2R,3S)-{2-hydroxykarbamoyl-l-[4-(thiazol-5-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-3-yl}karbamové kyseliny,

··	•					·«	··	··
•	•	•		•		«		• · ·	•	•
9	•	•	9	•	•		··	v ·	•	φ
•	•	····	• ·	•	•		• · fc ·	•	•
• 9		•	*	•	•		• · ·	•	•
··		•					··

methylester (2R,3S)-{2-hydroxykarbamoyl-l-[ 4- (pyridin-4-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-3-yl}karbamové kyseliny, methylester (2R,3S)-{1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-2-hydroxykarbamoylpiperidin-3-yl}karbamové kyseliny, methylester (2R,3S)-{l-[4-(4-fluorfenyl)ethoxy]benzensulfonyl}-2-hydroxykarbamoylpiperldin-3-yl}karbamové kyseliny, methylester (2R,3S)-{2-hydroxykarbamoyl-l-[4-(2-pyridin-4-ylethoxy)benzensulfonyl]piperidin-3-yl}karbamové kyseliny, methylester (2R,3S)-{1-[4-(benzothiazol-2-ylmethoxy)benzensulf onyl ]-2-hydroxykarbamoylpiperidin-3-yl}karbamové kyseliny, methylester (2R,3S)-{2-hydroxykarbamoyl-l-[4-(5-trifluormethylbenzothiazol-2-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-3-yl}karbamové kyseliny, methylester (2R,3S)-{2-hydroxykarbamoyl-l-[4-(lH-tetrazol-5-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-3-yl}karbamové kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-1-[4-(2-chlorthiazol-5-ylmethoxy)benzensulfonyl]-3-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-3-hydroxy-l-[4-(thiazol-5-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny hydroxyamid (2R,3S)-3-hydroxy-1-[4-(pyridin-4-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-ylkarboxylové kyseliny, ·· ·

hydroxyamid (2R,3S)-l-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfony1]-3-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-l-{4-[2-(4-fluorfenyl)ethoxy]benzensulf onyl} -3-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-3-hydroxy-l-[4-(2-pyridin-4-ylethooxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-l-[4-(benzothiazol-2-ylmethoxy)benzensulfonyl]-3-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-3-hydroxy-l-[4-(5-trifluormethylbenzothiazol-2-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-3-hydroxy-l-[4-(lH-tetrazol-5-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-l-[4-(2-chlorthiazol-5-ylmethoxy)benzensulfonyl]-3-hydroxy-3-methylpiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-3-hydroxy-3-methyl-1-[4-(thiazol-5-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,3 S)-3-hydroxy-3-methyl-1-[4-(pyridin-4-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny hydroxyamid (2R,3S)-l-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-3-hydroxy-3-methylpiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-l-{4-[2-(4-fluorfenyl)ethoxy]ben z ensulfonyl}-3-hydroxy-3-methylpiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-3-hydroxy-3-methyl-1-[4-(2-pyridin-4-ylethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylove kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-1-[4-(benzothiazol-2-ylmethoxy)benzensulf onyl ]-3-hydroxy-3-methylpiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-3-hydroxy-3-methyl-1-[4-(5-trifluormethylbenzothiazol-2-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-3-hydroxy-3-methyl-l-[4-(lH-tetrazol-5-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (3R)-4-[4-(2-chlorthiazol-5-ylmethoxy)benzensulfonyl]-2,2-dimethylmorfolin-3-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (3R)-2,2-dimethyl-4-[4-thiazol-5-ylmethoxy)benzensulfonyl]morfolin-3-karbonylové kyseliny, hydroxyamid (3R)-2,2-dimethyl-4-[4-(pyridin-4-ylmethoxy)benzensulfonyl]morfolin-3-karboxylové kyseliny hydroxyamid (3R)-4-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-2,2-dimethylmorfolin-3-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (3R)-4-{4-[2-(4-fluorfenyl)ethoxy]benzensulfonyl}-2,2-dimethylmorfolin-3-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (3R)-2,2-dimethyl-4-[4-(2-pyridin-4-ylethoxy)benzensulfonyl]morfolin-3-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (3R)-4-[4-(benzothiazol-2-ylmethoxy)benzensulfonyl]-2,2-dimethylmorfolin-3-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (3R)-2,2-dimethyl-4-[4-(5-trifluormethylbenzothiazol-2-ylmethoxy)ben zensufonyl]morfolin-3-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (3R)-2,2-dimethyl-4-[4-(lH-tetrazol-5-ylmethoxy)benzensulfonyl]morfolin-3-karboxylové kyse1iny, (2R,4R)-1-[4-(2-chlorthiazol-5-ylmethoxy)benzensulfony1]-2-hydroxykarbamoylpiperidin-4-karboxylovou kyselinu, (2R,4R)-2-hydroxykarbamoy1-1-[4-(thiazol-5-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-4-karboxylovou kyselinu, (2R,4R)-2-hydroxykarbamoyl-l-[4-(pyridin-4-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-4-karboxylovou kyselinu, (2R,4R)-1-{4-[2-(4-fluorfenyl)ethoxy]benzensulfonyl} - 2-hydroxykarbamoylpiperidin-4-karboxylovou kyselinu, (2R,4R)-2-hydroxykarbamoyl-l-[4-(2-pyridin-4-ylethoxy)benzensulfonyl]piperidin-4-karboxylovou kyselinu, (2R,4R)-1-[4-(benzothiazol-2-ylmethoxy)benzensulfonyl]-2-hydroxykarbamoylpiperidin-4-karboxylovou kyselinu, (2R,4R)-2-hydroxykarbamoyl-l-[4-(5-trifluormethylbenzothiazol-2-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-4-karboxylovou kyselinu, (2R,4R)-2-hydroxykarbamoyl-l-[4-(lH-tetrazol-5-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-4-karboxylovou kyselinu, hydroxyamid (3R)-4-[4-(2-chlorthiazol-5-ylmethoxy)benzensulf onyl ]-3-methylmorfolin-3-karboxylové kyseliny ·· ·· · · ··· ···· · · · · • · · · ···· ···♦ • · ···· ·· ·· ··· ·· · • · « · · · · ···· ·· φ ·· · · ·· · · hydroxyamid (3R)-3-methyl-4-[4-(thiazo1-5-ylmethoxy)benzensulfonyl]morfolin-3-karboxylové kyseliny hydroxyamid (3R)-3-methyl-4-(pyridin-4-ylmethoxy)benzensufonyl]morfolin-3-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (3R)-4-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl ] - 3-methylmorfolin-3-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (3R)-4-{4-[2-(4-fluorfenyl)ethoxy)benzensulfonyl}-3-methylmorfolin-3-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (3R)-3-methyl-4-[4-(2-pyridin-4-ylethoxy)benzensulf ony 1 ]morfolin-3-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (3R)-4-[4-(benzothiazol-2-ylmethoxy)benzensulfonyl]-3-methylmorfolin-3-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (3R)-3-methyl-4-[4-(5-trifluormethylbenzothiazol-2-ylmethoxy)benzensulfonyl]morfolin-3-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (3R)-3-methyl-4-[4-(lH-tetrazol-5-ylmethoxy)benzensulfonyl]morfolin-3-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R)-1-[4-(2-chlorthiazol-5-ylmethoxy)benzensulf onyl] -2-methyl-3-oxopiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R)-2-methyl-3-oxo-l-[4-(thiazol-5-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R)-2-methyl-3-oxo-l-[4-(pyridin-4-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R)-1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-2-methyl-3-oxopiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R)-1-{4-[2-(4-fluorfenyl)ethoxy]benzensulfonyl}-2-methyl-3-oxopiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R)-2-methyl-3-oxo-l-[4-(2-pyridin-4-ylethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R)-1-[4-(benzothiazol-2-ylmethoxy)benzensulfonyl]-2-methyl-3-oxopiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R)-2-methyl-3-oxo-l-[4-(5-trifluormethylbenzothiazol-2-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R)-2-methyl-3-oxo-l-[4-(lH-tetrazol-5-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,4S)-1-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-4-butylaminomethy1-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,4S)-4-butylaminomethyl-l-[4-(4-fluorbenzyloxy ) benzensulf onyl] -4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,4S)-4-benzylamino-l-(4-benzyloxybenzensulfonyl)piperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,4S)-4-benzylamino-l-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R)-l-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-4-oxopiperidin-2-karboxylové kyseliny, • · · • · • · · · • · · · · · • · · · · ·· ·· hydroxyamid (2R,4R)-1-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,4R)-l-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R)-1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-4-methylpiperazin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,5S)-1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-5-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,5S)-1-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-5-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,5R)-1-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-5-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,5R)-l-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-5-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,3S)-1-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-3-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,4S)-1-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid (2R,4S)-1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid 1-(4-butoxybenzensulfonyl)-3-(morfo1in-4-karbonyl)piperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid 1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-3-(morfolin-4-karbonyl)piperidin-2-karboxylové kyseliny, • · · ·· · ·· • · · · · · • · · ♦ · · • ······· · · • · 4 4 · · hydroxyamid 1-[3-(fluorbenzyloxy)propan-l-sulfonyl]-3-(morfolin-4-karbonyl)piperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid 1-(4-butoxybenzensulfonyl)-3-(pyrrolidin-l-karbonyl)piperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid l-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-3-(pyrrolidin-l-karbonyl)piperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamid l-[3-(4-fluorbenzyloxy)propan-l-sulfonyl)-3-(pyrrolidin-l-karbonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny a l-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-2-hydroxykarbamoy1piperidin-4-karboxylovou kyselinu.

Předmětem vynálezu je dále také farmaceutický prostředek a) pro léčení stavu zvoleného ze souboru zahrnujícího arthritis, rakovinu (ve formě synergické kombinace s cytotoxickými protirakovinovými činidly), ulcerace tkání, degeneraci makuly, restenosu, periodonální chorobu, epidermolysis bullosa, scleritis (v kombinaci se standardními nesteroidními protizánětlivými léčivy a analgetiky) a jiné choroby charakterizované aktivitou matriční metalloproteinasy, jakož i AIDS, sepsi, septický šok a jiné choroby zahrnující produkci faktoru nekrosy nádorů (TNF) nebo b) pro inhibici matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů (TNF) u savců, včetně člověka, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství, které je účinné pro takovou léčbu nebo inhibici a farmaceuticky vhodný nosič.

Předmětem vynálezu je dále také způsob inhibice (a) matričních metalloproteinas nebo (b) produkce faktoru nekrosy nádorů (TNF) u savců, včetně člověka, při němž se • · • * · · • ♦ « · • · · · • · · · • · · · ·· ·* takovému savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli.

Dále je předmětem vynálezu způsob léčení stavů zvolených ze souboru zahrnujícího arthritis, rakovinu, ulcerace tkání, degeneraci makuly, restenosu, periodontální chorobu, epidermolysis bullosa, scleritis, popřípadě v kombinaci standardními nesteroidními protizánětlivými léčivy, analgetiky nebo protirakovinnými činidly, a jiné choroby charakterizované aktivitou matriční metalloproteinasy, AIDS, sepsi, septický šok a jiné choroby zahrnující produkci faktoru nekrosy nádorů (TNF) u savců, včetně člověka, při němž se takovému savci podává sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství účinném pro léčbu takového stavu.

Následuje podrobný popis tohoto vynálezu.

Výroba sloučenin podle vynálezu je ilustrována v následujících reakčních schématech. Pokud není uvedeno jinak, mají symboly R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, na Ar v těchto reakčních schématech a připojené diskusi výše uvedený význam.

·· ··

Preparativní schéma • * · · ' · · • · · · · • · · ·

VI

Preparativní schéma · ·· 99 99

999 999 9 9999

9999 9 9 99 «999

9 9999 99 9 9 9 · · 99 9

9 9999 9 9 9 9

9 99 «9 99 99

XVI I I

VI

Schéma 1 ·· · ·· ·· ·« ·· ta ta ta tata·· « ♦ · · • · · « · · tata «ta·· ta · ♦··· ·· ·· ♦·« ·· · • ta · ···· «··· • ta · ·· ·· ·« ·♦

CX. iiimijX—(mimiiQí > —«umu Q£

00 ♦ 0 0

0 0 0

0 0 0

0 0 0

00

0 * ·

00 00 «

Schéma 2 • 0 00 0 0 0 0

0 00 0 0 0 0 0

0 0 0 · 0 _R26

IX

VIII

R⁵

VII

9 9 9

9 9 9

9 9 9 9

9 9 9

99

Schéma 3 ·· 9 • 9 9 • 9 9 9 » 9 9999 9

9

99

9 9 9 · *9

9 9 9

9 9 9

99 • 4»

XII

X

9999

Schéma 4 »4 44 44 ·· · 4 4 4 44 4

4 44 «444

4 44 444 44 4

4444 4444

44 44 44 44

θ' θ'

XX ·

• 9 · · 9 9

9 9 9 9 9

9 9

9

9 99 9 9 9 9

99 999 99 9

- 33 Schéma 4 - pokračování

XX

XIX

XIII

• · ·

9

Schéma 5 • · · 9999 9 9

9 99

9 9 99

XXVI

«Λ/,

XXIV ·

• ·

9 9 9

9

9 9 9

9 99

9 9 9

9 9 9

99

9 9 9

9 9 9

9 9 9 9

9 9 9

99

Schéma 5 - pokračování

XXIV

XIV ·· « ·· ·· ·*· ·· • · » · · * * * « · · • « · · » « ·· · » · « « »«»·»·· · ♦ »·· ·· · • ♦ « <··· ···· ·« · *4 ·♦ »» ·«

Preparativní schéma 1 se týká přípravy meziproduktů obecného vzorce VI. Sloučeniny obecného vzorce VI se převádějí na sloučeniny obecného vzorce I způsoby znázorněnými ve schématu 1. Výchozí látky obecného vzorce XVI je možno připravit za použití postupů známých odborníkům v tomto oboru.

Při reakci 1 podle preparativního schématu 1 se sloučenina obecného vzorce XVI převede na odpovídající hydroxyesterovou sloučeninu obecného vzorce VI tak, že se sloučenina obecného vzorce XVI nejprve nechá reagovat s arylsulfonylhalogenidem za přítomnosti triethylaminu a aprotického rozpouštědla, jako methylenchloridu, tetrahydrofuranu nebo dioxanu, při teplotě asi 20 až asi 30°C, přednostně při teplotě místnosti. Vzniklá sloučenina se dále nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce

COoR²⁵

Br kde R₂₅ představuje benzyloxykarbonylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,, benzylskupinu, allylskupinu nebo terč.butylskupinu, za přítomnosti natriumhexamethyldisilazanu a směsi tetrahydrofuranu a dimethylformamidu, jako rozpouštědla, při teplotě od asi -20 do asi 20°C, přednostně při 0°C, za vzniku hydroxyesterové sloučeniny obecného vzorce VI.

Preparativní schéma 2 se týká alternativního způsobu výroby sloučenin obecného vzorce VI. Výchozí sloučeninu obecného vzorce XVIII je možno připravit způsoby, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy. Při reakci 1 podle preparativního schématu 2 se aminová sloučenina obecného

ΦΦ φ φφ φφ ·» φφ ves φφφφ φ 9 i · • φφφ ···· ···· • ·*»!··· ·φ ·*· φ« · φφφ φφφφ φφφφ • φ φ φφφφ φφφφ vzorce XVIII, kde R²⁵ má výše uvedený význam, převede na odpovídající arylsulfonylamin obecného vzorce XVII tak, že se (1) sloučenina obecného vzorce XVIII nechá reagovat s arylsulfonylhalogenidem za přítomnosti triethylaminu a aprotického rozpouštědla, jako methylenchloridu, tetrahydrofuranu nebo dioxanu, při teplotě od asi 20 do asi 30°C, přednostně při teplotě místnosti, (2) se vzniklá sloučenina nechá reagovat se sloučeninou vzorce

Br za přítomnosti natriumhexamethyldisilazanu a směsi tetrahydrofuranu a dimethylformamidu, jako rozpouštědla, při teplotě od asi -20 do asi 20°C, přednostně při 0°C, a 3) se získaná sloučenina nechá reagovat s ozonem v roztoku methylenchloridu a methanolu při teplotě od asi -90 do asi -70°C, přednostně při asi -78°C. Takto připravená nestabilní ozonidová sloučenina se poté nechá reagovat s trifenylfosfinem za vzniku arylsulfonylaminu obecného vzorce XVII. Při reakci 2 podle preparativního schématu 2 se arylsulfonylamin obecného vzorce XVII převede na odpovídající hydroxyester obecného vzorce VI tak, že se sloučenina obecného vzorce XVII nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce

kde W představuje lithium, hořčík, měď nebo chrom.

Schéma 1 se týká přípravy sloučenin obecného vzorce II, které jsou sloučeninami obecného vzorce I, kde X a Y představují atomy uhlíku, R⁴, R⁶ a R⁷ představují atomy vodíku a přerušovaná čára mezi X a Y chybí. Při reakci 1 podle schématu 1 se sloučenina obecného vzorce VI, kde • 4 • · • 44 • 4444 • 4 •

44 • «4 · • 4 44 • 4 4 · • 4 4 · «4 • 4 4 · • 4 4 * • · 4 4 4

4 4 4

44 chránící skupina R²⁵ představuje benzyloxykarbonylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylskupinu, allylskupinu nebo terc.butylskupinu, převede na odpovídající morfolinonovou sloučeninu obecného vzorce V laktonizací a následným Claisenovým přesmykem sloučeniny obecného vzorce VI. Tato reakce se usnadní odstraněním chránící skupiny R²⁵ ze sloučeniny obecného vzorce VI a provádí za podmínek, které jsou vhodné pro konkrétně použitou chránící skupinu R²⁵. Jako příklady takových podmínek lze uvést: (a) reakci s vodíkem a hydrogenačním katalyzátorem, jako 10% palladiem na uhlíku, když R²⁵ představuje benzyloxykarbonylskupinu, (b) zmýdelnění, když R²⁵ představuje nižší alkylskupinu, (c) hydrogenolýzu, když R²^ představuje benzylskupinu, (d) reakci se silnou kyselinou, jako kyselinou trifluoroctovou nebo chlorovodíkovou, když R²⁵ představuje terc.butylskupinu, nebo (e) reakci s tributylcínhydridem a kyselinou octovou za přítomnosti chloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého, jako katalyzátoru, když R²⁵ představuje allylskupinu.

Při reakci 2 podle schématu 1 se morfolinonová sloučenina obecného vzorce V převede na karboxylovou kyselinu obecného vzorce IV tak, že se sloučenina obecného vzorce V nechá reagovat s lithiumhexamethyldisilazanem v aprotickém rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, při teplotě od asi -90 do asi -70°C, přednostně při -78°C. Poté se k reakční směsi přidá trimethylsilylchlorid a za sníženého tlaku se z ní odstraní tetrahydrofuran, který se poté nahradí toluenem. Výsledná reakční směs se zahřívá na teplotu asi 100 až asi 120°C, přednostně na asi 110°C, a nechá reagovat s kyselinou chlorovodíkovou za vzniku karboxylové kyseliny obecného vzorce IV.

Při reakci 3 podle schématu 1 se karboxylová kyselina obecného vzorce IV převede na odpovídající hydroxamo• · · • · • ·

- 39 ··· ···· ···· ···· ···· ···· • · ···· ·· ·· ··· · · · vou kyselinu obecného vzorce III tak, že se sloučenina obecného vzorce IV nechá reagovat s l-(3-dimethylaminopropyl )-3-ethylkarbodiimidem a 1-hydroxybenzotriazolem v polárním rozpouštědle, jako dimethylformamidu, a k reakční směsi se po 15 minutách až 1 hodině, přednostně asi po 30 minutách, přidá hydroxylamin. Tento hydroxylamin se přednostně vytváří in šitu ze své solné formy, jako je hydrochlorid hydroxylaminu, za přítomnosti báze, jako je N-methylmorfolin. Alternativně se může použít chráněného derivátu hydroxylaminu nebo jeho solné formy, v němž je hydroxylová skupina chráněna vytvořením terc.butylbenzyl- nebo allyletheru, za přítomnosti (benzotriazol-l-yloxy)tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu a báze, jako je N-methylmorfolin. Odštěpení chránící skupiny hydroxylaminu se provádí hydrogenolýzou benzylové chránící skupiny nebo - v případě terc.butylové chránící skupiny - působením silné kyseliny, jako je kyselina trifluoroctová. Allylovou chránící skupinu je možno odstranit působením tributylstannihydridu a kyseliny octové za přítomnosti chloridu bis(trifenylfosfin )palladnaného, jako katalyzátoru. Jako chráněného derivátu hydroxylaminu se také může použít N,0-bis-(4-methoxybenzyl)hydroxylaminu, a v tomto případě se deprotekce provádí za použití směsi kyseliny methansulfonové a kyseliny trifluoroctové.

Při reakci 4 podle schématu 1 se hydroxamová kyselina obecného vzorce III převede, pokud je to žádoucí, na odpovídající piperidin obecného vzorce II tak, že se sloučenina obecného vzorce III nechá reagovat s vodíkem a hydrogenačním katalyzátorem, jako 10% palladiem na uhlíku.

Schéma 2 se týká přípravy sloučenin obecného vzorce VII, které jsou sloučeninami obecného vzorce I, kde Y představuje dusík, X představuje uhlík, R¹, R², R³, R⁴, R⁷ a R⁸ představují atomy vodíku a R⁶ chybí. Výchozí sloučeninu • · • · • · ··· · · · · « « · · ···· ···· · · · · • ······· · · ··· ·· · ·· · ···· · · · · ·· · ·· ·· · · · · obecného vzorce IX je možno připravit způsoby, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známé. Při reakci 1 podle schématu 2 se arylsulfonylpiperazinová sloučenina obecného vzorce IX, kde R představuje benzyloxykarbonylskupinu, benzylskupinu nebo terc.butoxykarbonylskupinu, převede na sloučeninu obecného vzorce VIII tak, že se sloučenina obecného vzorce IX nechá reagovat s chráněným derivátem hydroxylaminu obecného vzorce

R²⁷ONH₂.HC1 kde R₂₇ představuje terc.butylskupinu, benzylskupinu nebo allylskupinu, za přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu, dimethylaminopyridinu a aprotického rozpouštědla, jako methylenchloridu. Chránící skupina R se volí tak, aby ji bylo možno selektivně odstranit za přítomnosti chránící skupiny R²⁷, aniž by došlo ke ztrátě této chránící skupiny R²⁷. Chránící skupina R²⁶ tedy nemůže být stejná jako chránící skupina R²⁷. Odštěpování chránící skupiny R²⁶ ze sloučeniny obecného vzorce IX se provádí za podmínek vhodných pro konkrétně použitou skupinu R . Jako příklady takových podmínek lze uvést: (a) reakci s vodíkem a hydrogenačním katalyzátorem, jako 10% palladiem na uhlíku, když R představuje benzyloxykarbonylskupinu, (b) hydrogenolýzu, když R²⁶ představuje benzylskupinu, nebo (c) reakci se silnou kyselinou, jako kyselinou trifluoroctovou nebo kyselinou chlorovodíkovou, když R²⁶ představuje terc.butoxykarbonylskupinu.

Při reakci 2 podle schématu 2 se sloučenina obecného vzorce VIII převede na odpovídající hydroxamovou kyselinu obecného vzorce VII, kde R⁵ představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku tak, že se, pokud je to žádoucí, sloučenina obecného vzorce VIII nechá reagovat s alkylhalogenidem, kde R⁵ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy ··· ···· · · · · ···· · · ·· ···» • · ···· ·· ·· · · · ·· · • · · ···· ···· • · · ·· ·· · · · · uhlíku. Následně se odstraní chránící skupina hydroxylaminu R , hydrogenolýzou v případě benzylové chránící skupiny, nebo reakcí se silnou kyselinou, jako kyselinou trifluoroctovou, v případě terč.butylové chránící skupiny. Allylovou chránící skupinu je možno odstraňovat reakcí s tributylstannihydridem a kyselinou octovou za přítomnosti katalytického množství chloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého.

Schéma 3 se týká přípravy sloučenin obecného vzorce X, které jsou sloučeninami obecného vzorce I, kde Y představuje dusík, X představuje uhlík, R², R⁷, R⁸ a R⁹ představují atomy vodíku, R³ a R⁴, brány dohromady, představují karbonylskupinu; R⁵ představuje vodík a R⁸ chybí.

Při reakci 1 podle schématu 3 se arylsulfonylamin obecného vzorce XII, kde R²⁵ má výše uvedený význam, převede na odpovídající piperazinovou sloučeninu obecného vzorce XI tak, že se sloučenina obecného vzorce XII nechá reagovat s karbodiimidem a bází, jako triethylaminem. Sloučenina obecného vzorce XI se dále nechá reagovat způsobem popsaným výše a znázorněným ve schématu 1 jako reakce 3 za vzniku hydroxamové kyseliny obecného vzorce X.

Schéma 4 se týká přípravy sloučenin obecného vzorce XIII. Výchozí sloučeniny obecného vzorce XVIII je možno připravovat způsoby známými odborníkům v tomto oboru. Sloučeniny obecného vzorce XIII jsou sloučeninami obecného vzorce I, kde X představuje uhlík a přerušovaná čára mezi X a Y chybí. Při reakci 1 podle schématu 4 se odstraní chránící skupina no

R a následně se reduktivně aminuje sloučenina obecného vzorce XXII, kde Y představuje kyslík, síru nebo uhlík, za vzniku iminu obecného vzorce XXI, což se provádí za podmínek vhodných pro konkrétně použitou chránící skupinu R²⁸. Jako příklad je možno uvést podmínky popsané pro odstraňování chránící skupiny R²⁶ při reakci 1 podle schématu 2.

• 9 · · » · · • · · · 9 9 9 9 · · · • ···· 9 9 ·· ··· ·· · • · 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 99 99 99 99

Při reakci 2 podle schématu 4 se iminová sloučenina obecného vzorce XXI převede na odpovídající piperidinovou sloučeninu obecného vzorce XX tak, že se sloučenina obecného vzorce XXI nechá reagovat s nukleofilním činidlem obecného vzorce R²M, kde M představuje lithium, zbytek halogenidu hořčíku nebo halogenidu ceru. Tato reakce se provádí v etherových rozpouštědlech, jako diethyletheru nebo tetrahydrofuranu, při telotě od asi -78 do asi 0°C, přednostně při -70°C.

Při reakci 3 podle schématu 4 se sulfonací piperidinové sloučeniny obecného vzorce XX získá odpovídající arylsulfonylpiperidinová sloučenina obecného vzorce XIX.

Tato reakce se provádí tak, že se sloučenina obecného vzorce XX nechá reagovat s arylsulfonylhalogenidem za přítomnosti triethylaminu a aprotického rozpouštědla, jako methylenchloridu, tetrahydrofuranu nebo dioxanu, při teplotě od asi 20 do asi 30°C, přednostně při teplotě místnosti.

Při reakci 4 podle schématu 4 se arylsulfonylpiperidinová sloučenina obecného vzorce XIX převede na hydroxamovou kyselinu obecného vzorce XIII způsobem popsaným výše pro reakci 3 podle schématu 1.

Schéma 5 se týká přípravy sloučenin obecného vzorce XIV, které jsou sloučeninami obecného vzorce I, kde Y představuje dusík, X představuje uhlík, přerušovaná čára mezi X a Y chybí, R⁵ představuje vodík a R⁶ chybí. Při reakci 1 podle schématu 5 se sloučenina obecného vzorce XXVI, kde R a R³¹ představuje každý chránící skupinu nezávisle zvolenou ze souboru sestávajícího z benzyloxykarbonylskupiny, benzylo n skupiny a terc.butoxykarbonylskupiny a R^JU představuje benzyloxykarbonylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylskupinu, allylskupinu nebo terc.butylskupinu, převede na odpovídající iminovou sloučeninu obecného vzorce XXV tak, • · • ·

0 že se z ní odstraní chránící skupina R²⁹ a sloučenina obecného vzorce XXVI se následně podrobí reduktivní aminaci. Chrániči skupina R²⁹ se volí tak, aby ji bylo možno selektivně odstranit za přítomnosti chránící skupiny R , aniž by doško ke ztrátě této chránící skupiny R³¹. Odstraňování chránící skupiny R²⁹ se provádí za podmínek, které jsou vhodné pro konkrétně použitou chránící skupinu R a nebudou mít vliv na chránící skupinu R³¹. Jako příklady takových podmínek lze uvést: (a) reakci s vodíkem a hydrogenačním katalyzátorem, jako 10% palladiem na uhlíku, když R představuje benzyloxykarbonylskupinu a R³¹ představuje terc.butylskupinu, (b) zmýdelněni, když R představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R³^ představuje terc.butylskupinu, (c) hydrogenolýzu, když R²⁹ představuje benzylskupinu a R³¹ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo terc.butylskupinu, (d) reakci se silnou kyselinou, jako * 9 Q kyselinou trifluoroctovou nebo chlorovodíkovou, když R představuje terc.butylskupinu a R³¹ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylskupinu nebo allylskupinu, nebo (e) reakci s tributylstannihydridem a kyselinou octovou za přítomnosti chloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého, jako katalyzátoru, když R²⁹ představuje allylskupinu a R³¹ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylskupinu

O Λ nebo terc.butylskupinu. Chrániči skupina R může být zvolena tak, aby ji bylo možno odstranit ve stejném reakčním * 9Q stupni jako ohraničí skupinu R .

Při reakci 2 podle schématu 5 se iminová sloučenina obecného vzorce XXV převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXIV tak, že se sloučenina obecného vzorce XXV nechá regovat s nukleofilním činidlem obecného vzorce R²M, kde M představuje lithium nebo zbytek halogenidu hořčíku nebo halogenidu vápníku. Tato reakce se provádí v etherových rozpouštědlech, jako diethyletheru nebo tetrahydrofuranu, při teplotě od asi -78 do asi 0°C, přednostně při -70°C.

• · · • · » ·· <

» ·· <

ta· *ta

Při reakci 3 podle schématu 5 se sulfonuje piperidinová sloučenina obecného vzorce XXIV za vzniku odpovídající arylsulfonylpiperidinové sloučeniny obecného vzorce

III. Tato reakce se provádí způsobem popsaným výše při reakci 3 podle schématu 4.

Při reakci 4 podle schématu 5 se arylsulfonylpiperidinová sloučenina obecného vzorce XXIII převede na hydroxamovou kyselinu obecného vzorce XIV tak, že se (1) ze sloučeniny obecného vzorce XXIII odstraní chránící skupina R³¹, a pokud je to žádoucí, chránící skupina R³⁰, a poté se (2) sloučenina obecného vzorce XXIII nechá reagovat způsobem popsaným výše v reakci 3 podle schématu 1. Odstraňování on o η chránících skupin R a R ze sloučeniny obecného vzorce XXIII se provádí za podmínek, které jsou vhodné pro konkrétně použité chránící skupiny R³⁰ a R³¹. Jako příklady takových podmínek je možno uvést podmínky popsané výše pro odstraňování chránící skupiny R²⁵ při reakci 1 podle schématu 1.

Farmaceuticky vhodné soli kyselých sloučenin podle vynálezu jsou soli utvořené s bázemi, tj. soli s kationty, jako jsou kationty alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako je sodík, lithium, draslík, vápník, hořčík, dále též soli amonia, jako amoniové, trimethylamoniové, diethylamoniové a tris(hydroxymethyl)methylamoniové soli.

Pokud je součástí struktury sloučenin podle vynálezu také bázická skupina, jako například pyridylskupina, jsou také možné adiční soli s kyselinami, jako s minerálními kyselinami, organickými karboxylovými kyselinami a organickými sulfonovými kyselinami, například s kyselinou chlorovodíkovou, methansulfonovou a maleinovou.

• · • · • · · · · · · · · φ · • · · · · * ·* · ♦ · ·

Schopnost sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodných solí (tyto látky jsou v tomto popisu souhrnně označovány názvem sloučeniny podle vynálezu) inhibovat matriční metalloproteinasy nebo produkci faktoru nekrosy nádorů (TNF), a tedy účinnost sloučenin podle vynálezu při léčbě chorob, které jsou charakteristické uplatňováním matriční metalloproteinasy nebo produkcí faktoru nekrosy nádorů, je demonstrována v následujících in vitro zkušebních postupech.

Biologické zkoušky

Inhibice humánní kolagenasy (MMP-1)

Lidská rekombinantní kolagenasa se aktivuje trypsinem při poměru 10 μg trypsinu na 100 μg kolagenasy.

Trypsin a kolagenasa se inkubují při teplotě místnosti po dobu 10 minut a potom se k inkubační směsi přidá pětinásobný nadbytek (50 μg/10 μg trypsinu) sojového inhibitoru trypsinu.

Za použití dimethylsulfoxidu se vyrobí zásobní roztoky inhibitorů o lOmM koncentraci a potom se provede jejich ředění podle následujícího schématu:

lOmM -> 120μΜ -> 12μΜ -> 1,2μΜ -> 0,12μΜ

Vždy 25μ1 roztoku ο každé koncentraci se potom přidá (3 replikace) do příslušných jamek 96-jamkové misky microfluor. Konečná koncentrace inhibitoru po přidání enzymu a substrátu je snížena v poměru 1 : 4. V jamkách Dl až D6 jsou umístněy pozitivní kontrolní vzorky (enzym, ale žádný inhibitor) a v jamkách D7 až D12 jsou umístěny slepé pokusy (žádný enzym, žádný inhibitor).

99 ·· ·· ·· • · » ♦ · *»·· • · · 4 · · · 9 · · ···· · ♦ 4 9 4 · 4 99 9 • · · · · ····

4

- 46 Kolagenasa se zředí na koncentraci 400 ng/ml a do příslušných jamek misky microfluor se přidá vždy 25 μΐ zředěného přípravku. Konečná koncentrace kolagenasy při této zkoušce je 100 ng/ml.

Substrát (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)NH₂) se vyrobí jako 5mM zásobní roztok dimethylsulfoxidu a potom zředí zkouškovým pufrem na 20μΜ koncentraci. Zkouška se zahájí přídavkem 50 μΐ substrátu do jamky misky microfluor, čímž se dosáhne 10μΜ koncové koncentrace.

V čase 0 a potom ve 20-minutových intervalech se odečítají hodnoty fluorescence (excitace 360 nm a emise 460 nm). Zkouška se provádí při teplotě místnosti, přičemž její obvyklé trvání je 3 hodiny.

Jak pro slepé pokusy, tak pro pokusy zahrnující vzorky s kolagenasou se potom vynese do grafu závislost fluorescence na čase (data z třech replikací se zprůměrují). Pro stanovení hodnot IC₅₀ se zvolí časový bod, který poskytuje dobrý signál (slepý pokus) a který se nalézá v lineární části křivky (obvykle okolo asi 120 minut). Hodnoty v čase 0 se používá v případě všech koncentrací všech sloučenin jako referenční hodnoty, která se odečítá od dat v čase 120 minut. Data se vynášejí do grafu jako koncentrace inhibitoru proti procentickému potlačení (podíl fluorescence inhibitoru a fluorescence samotné kolagenasy vynásobený číslem 100). Hodnoty IC₅₀ se určí z koncentrace inhibitoru, která poskytuje signál představující 50% potlačení.

Pokud jsou uvedené hodnoty IC_5Q nižší než 0,03μΜ, potom se inhibitory zkoušejí v koncentracích 0,3μΜ, 0,03μΜ, 0,03μΜ a 0,003μΜ.

» 94 ·4 44 ·· • · . » · · · · « · • » ·*·· » · · · ····*· ·· 9 · · 4 4 9

4 4 9 4 4 4 4 9

44 44 44 44

Inhibice želatinasy (ΜΜΡ-2)

Inhibice aktivity želatinasy se provádí za použití substrátu Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA) -NH₂ (ΙΟμΜ) za stejných podmínek, jaké jsou popsány výše v souvislosti se zkouškou inhibice lidské kolagenasy (MMP-1).

Želatinasa (72 kD) se aktivuje lmM ΑΡΜΑ (p-aminofenylmerkuriacetát) 15 hodin při 4°C a potom se zředí na koncovou zkouškovou koncentraci 100 ng/ml. Inhibitory se zředí stejným způsobem jako při zkoušce inhibice lidské kolagenasy (MMP-1), takže se dosáhne koncových zkouškových koncentrací 30μΜ, 3μΜ, 0,3μΜ a 0,03μΜ. Každá koncentrace se zkouší se třemi replikacemi. Fluorescence (excitace 360 nm, emise 460 nm) se odečítá v čase 0 a potom ve 20-minutových intervalechh po dobu 4 hodin.

Hodnoty IC₅₀ se stanoví tak, jako při zkoušce inhibice lidské kolagenasy (MMP-1). Pokud se uvádí koncentrace IC₅₀ nižší než 0,03μΜ, zkoušejí se inhibitory při konečné koncentraci 0,3μΜ, 0,03μΜ, 0,003μΜ a 0,0003μΜ.

Inhibice aktivity stromelysinu (MMP-3)

Zkouška inhibice aktivity stromelysinu představuje modifikovanou spektrofotometrickou zkoušku, kterou popsali Weingarten a Feder (Weingarten H. a Feder J., Spectrophotometric Assay for Vertebrate Collagenase, Anal. Biochem., 147, 437 až 440 (1985)). Hydrolýza thiopeptolidového substrátu [Ac-Pro-Leu-Gly-SCH[CH₂CH(CH₃)₂]CO-Leu-Gly-OC ₂H₅] poskytuje merkaptanový fragment, který lze monitorovat za přítomnosti Ellmanova činidla.

Lidský rekombinantní prostromelysin se aktivuje trypsinem při poměru 1 μΐ trypsinového zásobního roztoku o *»* ·· ·· ·· ·· • · · ♦ · ♦ » ·»·* • » · · ···· · » · · • 9 9999 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 99 99 99 99 koncentraci 10 mg/ml na 26 μg stromelysinu. Trypsin a stromelysin se inkubují při teplotě 37°C po dobu 15 minut a potom se na inkubační směs působí po dobu 10 minut při 37°C 10 μΐ sojového inhibitoru trypsinu o koncentraci 10 mg/ml, za účelem eliminace trypsinové aktivity.

Zkoušky se provádějí v celkovém objemu 250 ml zkouškového pufru (200mM chlorid sodný, 50mM MES a lOmM chlorid vápenatý, pH 6,0) 250 μΐ v 96-jamkových mikrotitrových miskách. Aktivovaný stromelysin se zředí zkouškovým pufrem na koncentraci 25 μg/ml. Ellmanovo činidlo (3-karboxy-4-nitrofenyldisulfid) se vyrobí jako 1M zásobní roztok v dimethylformamidu a potom zředí na 5mM koncentraci zkouškovým pufrem. Do každé jamky se takto získaný zředěný roztok přidá v množství 50 μΐ, takže koncová koncentrace je lmM.

Za použití dimethylsulfoxidu se vyrobí zásobní roztoky inhibitorů o lOmM koncentraci a potom se provede jejich sériové ředění zkouškovým pufrem tak, aby se při přídavku 50 μΐ příslušného zředěného roztoku do vhodné jamky dosáhlo konečné koncentrace 3μΜ, 0,3μΜ, 0,003μΜ a 0,0003μΜ.

Při všech podmínkách se zkoušky provádějí vždy se třemi replikacemi.

Dimethylsulfoxidový zásobní roztok peptidového substrátu o koncentraci 300mM se zkouškovým pufrem zředí na 15mM koncentraci. Zkouška se zahájí přídavkem 50 μΐ takto získaného zředěného roztoku do každé jamky (dosažená koncová koncentrace substrátu je tedy 3mM). Jamky se slepými pokusy obsahují peptidový substrát a Ellmanovo činidlo bez enzymu. Tvorba produktu se monitoruje při 405 nm za použití zařízení Molecular Devices UVmax Plate Reader.

Hodnoty IC₅₀ se stanoví stejným způsobem jako při zkoušce inhibice kolagenasy.

• * · 99 99 99 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 99 9 9 9 9

9 9999 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 99 ·· 99 99

Inhibice MMP-13

Lidský rekombinantní MMP-13 se aktivuje 2mM ΑΡΜΑ (p-aminofenylmerkuriacetát) po dobu 1,5 hodiny při 37°C a potom se zředí zkouškovým pufrem (50mM Tris, pH 7,5, 200mM chlorid sodný, 5mM chlorid vápenatý, 20μΜ chlorid zinečnatý, 0,02% povrchově aktivní látka Brij) na koncentraci 400 ng/ml. Do každé jamky v 96-jamkové misce microfluor se přidá 25 μΐ zředěného enzymu. V jamce se enzym při zkoušce ještě zředí v poměru 1 : 4 přídavkem inhibitoru a substrátu, takže jeho konečná koncentrace při zkoušce je 100 mg/ml.

Vyrobí se dimethylsulfoxidové zásobní roztoky inhibitorů o koncentraci lOmM, které se pak zředí zkouškovým pufrem za použití systému ředění inhibitoru, který je uveden ve zkoušce inhibice lidské kolagenasy (MMP-1). Do jamek misky microfluor se přidá vždy 25 μΐ roztoku o každé koncentraci (3 replikace). Konečná koncentrace při zkoušce je 30μΜ, 3μΜ, 0,3μΜ a 0,03μΜ.

Substrát (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)NH₂) se zpracuje tak, jako při zkoušce inhibice lidské kolagenasy (MMP-1) a do každé jamky se přidá vždy 50 μΐ vzniklého roztoku, čímž se dosáhne koncové zkouškové koncentrace 10μΜ. Fluorescence (excitace 360 nm, emise 450 nm) se odečítá v čase 0 a potom každých 5 minut po dobu 1 hodiny.

Pozitivní kontrolní vzorky obsahují enzym a substrát bez inhibitoru, zatímco slepé vzorky obsahují samotný substrát.

Hodnoty IC₅₀ se stanoví stejným způsobem jako při zkoušce inhibice lidské kolagenasy (MMP-1). Pokud'jsou uvedené hodnoty IC₅₀ nižší než 0,03μΜ, potom se inhibitory • · ···· • Φ Φ ’ » Φ Φ I

ΦΦ ΦΦ φφ φ* » Φ φ 4

I Φ ·♦ » · · 4 > · · 4 ·· ΦΦ zkoušejí v konečných koncentracích 0,3μΜ, 0,03μΜ, 0,003μΜ a 0,0003μΜ.

Inhibice produkce TNF

Schopnost sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky vhodných solí inhibovat produkci TNF, a tedy jejich použitelnost pro léčbu chorob, při nichž dochází k produkci TNF, je demonstrována následující zkouškou in vitro.

Z anti-koagulované lidské krve se izolují lidské jednojaderné buňky za použití jednostupňového separačního postupu Ficoll-hypaque. Jednojaderné buňky se třikrát promyjí v Hanksově vyváženém solném roztoku (HBSS) s dvojmocnými kationty a resuspendují na hustotu 2 x 10⁶/ml v HBSS s obsahem 1 % BSA. Diferenciální počty stanovené za použití analyzátoru Abbott Cell Dyn 3500 ukazují, že v těchto přípravcích monocyty tvoří 17 až 24 % celkového počtu buněk.

Do 96-jamkových misek s plochým dnem (Costar) se umístí vždy 180 μΐ vzniklé suspenze buněk. Přídavkem zkoušené sloučeniny a LPS (koncová koncentrace 100 ng/ml) se objem v každé jamce upraví na hodnotu 200 μΐ. Zkoušky se za všech podmínek provádějí se třemi replikacemi. Po čtyřhodinové inkubaci při 37°C v inkubátoru se zvlhčenou atmosférou obsahující oxid uhličitý se misky vyjmou a provede se centrifugace (10 minut při asi 250 x g). Supernatanty se oddělí a analyzují na TNF-α za použití soupravy R&D ELISA.

Pro podávání savcům, včetně člověka, za účelem inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů (TNF) se může použít různých konvenčních cest, jako například orálního, parenterálního a topického podávání. Obvykle se bude účinná sloučenina podávat orálně nebo parenterálně v dávce v rozmezí od asi 0,1 do asi 25

99 9« 99 99

999 9999 9 9 9 9

9999 99 99 9999

9 9999 9 · 99 999 99 9 mg/kg tělesné hmotnosti léčeného subjektu za den, přičemž přednostní denní dávka bude ležet přibližně v rozmezí od 0,3 do 5 mg/kg. V závislosti na stavu léčeného subjektu bude nutně docházet k určitým variacím dávkování. Vhodnou dávku pro individuálního pacienta stanoví v každém případě ošetřující lékař.

Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat v podobě široké palety různých dávkovačích forem, v nichž budou terapeuticky účinné sloučeniny podle vynálezu přítomny v koncentraci v rozmezí od asi 5,0 do asi 70 % hmotnostních.

Pro orální podávání je možno použít tablet obsahujících různé excipienty, jako je mikrokrystalická celulosa, citrát sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycin spolu s různými rozvolňovadly, jako je škrob (přednostně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), kyselina alginová a určité komplexní křemičitany a také granulačními pojivý, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a klovatina. Často jsou pro tabletování také velmi užitečná lubrikační činidla, jako je stearan hořečnatý, laurylsulfát sodný a mastek. Pevných směsí podobného typu je také možno použít jako náplně pro želatinové tobolky; jako přednostní látky je v této souvislosti možno uvést také laktosu a vysokomolekulární polyethylenglykoly. Když se má pro orální podávání použít vodných suspenzí a/nebo elixírů, mísí se účinná přísada s různými sladidly nebo ochucovadly, pigmenty nebo barvivý a je-li to zapotřebí, emulgátory a/nebo suspenzními činidly, jakož i s takovými ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich různé směsi. V případě podávání zvířatům jsou tyto látky s výhodou zahrnuty do krmiv pro zvířata nebo picí vody v koncentraci 5 až 5000 ppm, přednostně 25 až 500 ppm.

·» · »* ·· 99 · · 9 · · · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 • 9 9999 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 ··«>· ·» *·

Pro parenterální podávání, např. intramuskulární, intraperitoneální, subkutánní a intravenosní podávání, se obvykle používá sterilních injekčních roztoků účinných přísad. Při tom se může použít roztoků terapeuticky účinné sloučeniny podle vynálezu buď v sezamovém nebo arašídovém oleji nebo také ve vodném propylenglykolu. Hodnota pH vodných roztoků by měla být, pokud je to zapotřebí, vhodným způsobem nastavena a pufrována, přednostně na hodnotu vyšší než 8 a kapalné ředidlo by mělo být nejprve isotonizováno. Takové vodné roztoky se hodí pro podávání ve formě intravenosní ch injekcí. Olejové roztoky se hodí pro intraartikulární, intramuskulární a subkutánní injekční podávání. Všechny tyto roztoky se vyrábějí za sterilních podmínek v souladu se standardními farmaceutickými technologiemi, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známé. V případě podávání zvířatům, mohou být tyto sloučeniny podávány intramuskulárně nebo subkutánně, přičemž úroveň denní dávky leží v rozmezí od asi 0,1 do asi 50 mg/kg, výhodně od 0,2 do 10 mg/kg, a je možno ji podávat ve formě jediné nebo až tří dílčích dávek.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provední vynálezu

Přiklad l

Hydrochlorid hydroxyamidu (2R,4R)-1-(4-methoxybenzensulfony1)-4-(piperaz in-l-karbonyl)piperidin-2-karboxylové kyseliny (a) K míchanému chladnému (-78°C) roztoku 1-terc.butylesteru 5-methylesteru (2R)-2-benzyloxykarbonylamino-

ft » 9 • 9

9 9 9

9 9999

9 9

9

9

9

9 9

9 pentandiové kyseliny (5,6 g, 15,9 mmol), připravené způsobem popsaným v J. Org. Chem., 55, 1711 až 1721 (1990) a J. Med. Chem., 39, 73 až 85 (1996) ve 30 ml tetrahydrofuranu se přidá bis(trimethylsilyl)amid lithný (40 ml, 1M v tetrahydrofuranu, 39,8 mmol). Výsledná směs se míchá 1 hodinu při -45°C, znovu ochladí na -78°C a přidá se k ní allylbromid (5,2 ml, 63,7 mmol). Po 2 hodinách se reakční směs rozloží tak, že se k ní při -78°C přidá 1M vodný roztok chlorovodíku. Výsledná směs se extrahuje diethyletherem. Spojené etherové extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a surový produkt se přečistí chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:5, jako elučního činidla. Získá se 1-terc.butylester 5-methylester (2R,4R)-4-allyl-2-benzyloxykarbonylaminopentandiové kyseliny.

(b) Chladným (-78°C) roztokem 1-terc.butylesteru 5-methylesteru (2R,4R)-4-allyl-2-benzyloxykarbonylaminopentandiové kyseliny (5,0 g, 12,8 mmol) ve 100 ml směsi methanolu a methylenchloridu v poměru 10 : 1 a 0,73 ml kyseliny octové se za míchání nechá probublávat ozon, dokud se nedosáhne trvalého modrého zabarvení. Roztokem se nechá probublávat plynný dusík, dokud modré zabarvení nevymizí. Výsledná směs se zahřeje na teplotu okolí a přidá se k ní dimethylsulfid (2,8 ml, 3,83 mmol). Vzniklá směs se 48 hodin míchá a zředí methylenchloridem. Methylenchloridová směs se promyje 10% vodným uhličitanem sodným a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje, čímž se získá 1-benzylester

2-terc.butylester 4-methylester (2R,4S)-6-methoxypiperidin-1,2,4-trikarboxylové kyseliny ve formě čirého oleje, kterého se použije v následujícím stupni bez přečištění.

9« 99 «9 · r 9 9 <

• 9 9 9 9

9 9 9

99 r« 9

9 9

9 9 9

9 9999

9 9

9

99 • 9 · · • · 99

9 9 · 9

9 · 9 * 9 · 9 (c) Směs 1-benzylesteru 2-terc.butylesteru 4-methylesteru (2R,4S)-6-methoxypiperidin-l,2,4-trikarboxylové kyseliny (4,85 g, 11,9 mmol) a 10% palladia na uhlíku (500 mg) ve 100 ml ethanolu se 1,5 hodiny třepe za tlaku vodíku 309,15 kPa. Reakční směs se přefiltruje přes nylon a filtrát se zkoncentruje. Získá se 2-terc.butylester 4-methylester (2R,4R)-piperidin-2,4-dikarboxylové kyseliny ve formě světle žlutého oleje, kterého se použije v následujícím stupni bez přečištění.

(d) K chladnému (0°C) roztoku 2-terc.butylesteru

4-methylesteru (2R,4R)-piperidin-2,4-dikarboxylové kyseliny (2,7 g, 11,1 mmol) a triethylaminu (4,6 ml, 33,3 mmol) ve 30 ml methylenchloridu se za míchání přidá 4-methoxybenzensulfonylchlorid (2,3 g, 11,1 mmol). Reakční směs se zahřeje na teplotu okolí, 4 hodiny míchá a rozloží přídavkem vodného chloridu amonného. Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného a organická směs se vysuší síranem sodným a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje a výsledný surový produkt se přečistí chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 3:8, jako elučního činidla. Získá se 2-terc.butylester 4-methylester (2R,4R)-1-(4-methoxybenzensulfonyl)piperidin-2,4-dikarboxylové kyseliny.

(e) K chladnému (0°C) roztoku 2-terc.butylesteru 4-methylesteru (2R,4R)-1-(4-methoxybenzensulfonyl)piperidin-2,4-dikarboxylové kyseliny (4,4 g, 10,6 mmol) ve 30 ml methylenchloridu se za míchání přikape 10 ml trifluoroctové kyseliny. Výsledná směs se míchá 1 hodinu při 0’C a 8 hodin při teplotě místnosti a zkoncentruje. Získá se 4-methylester (2R,4R)-1-(4-methoxybenzensulfonyl)piperidin-2,4-dikarboxylové kyseliny, kterého se použije v následujícím stupni bez přečištění.

«· r ·· 99 99 99 « · · ···· 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9· 9 9 9 9 * ···· · · · » · · · 4 · 4 • · · 9 9 9 9 9 9 9 9

9 99 99 99 99 (f) K míchanému roztoku 4-methylesteru (2R,4R)-1-(4-methoxybenzensulfonyl )piperidin-2,4-dikarboxylové kyseliny (4,4 g, 12,3 mmol), hydrochloridu O-benzylhydroxylaminu (2,15 g, 13,5 mmol) a triethylaminu (5,15 ml, 36,9 mmol) se při teplotě místnosti přidá benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát (6,0 g, 12,3 mmol). Výsledná směs se 24 hodin míchá a zředí ethylacetátem. Ethylacetátová směs se promyje 1M vodným chlorovodíkem, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného. Organická směs se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Surový zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití 5% methanolu v methylenchloridu, jako elučního činidla.

Získá se methylester (2R,4R)-2-benzyloxykarbamoyl-l-(4-methoxybenzensulfonyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvé látky.

(g) K chladnému (0°C) roztok methylesteru (2R,4R)2-benzyloxykarbamoyl-l- (4-methoxybenzensulfonyl) piperidin-4-karboxylové kyseliny (4,0 g, 8,6 mmol) v 10 ml směsi methanolu a vody v poměru 9 : 1 se přidá monohydrát hydroxidu lithného (1,8 g, 43 mmol). Výsledná směs se 2 hodiny míchá a přidá se k ní pryskyřice Amberlite IR-120 (96 g). Po 15 minutách se vzniklá směs přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se (2R,4R)-2-benzyloxykarbamoyl-l-(4-methoxybenzensulf onyl )piperidin-4-karboxylová kyselina, která se použije v následujícím stupni bez přečištění.

(h) K míchanému roztoku (2R,4R)-2-benzyloxykarbamoyl-1- (4-methoxybenzensulf onyl )piperidin-4-karboxylové kyseliny (500 mg, 1,11 mmol), terč.butyloxykarbonylpiperazinu (226 mg, 1,21 mmol) a triethylaminu (0,47 ml, 3,33 mmol) se při teplotě okolí přidá benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát (535 mg, 1,21 mmol). Výsledná směs se 24 hodin míchá, zředí ethylacetátem a • · • · promyje IM vodným chlorovodíkem, vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodným roztokem chloridu sodného. Organická směs se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Surový zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití 2% methanolu v methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se terč.butylester (2R,4R)-4-[2-benzyloxykarbamoyl-l-(4-methoxybenzensulfonyl)piperidin-4-karbonyl]piperazin-l-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvé pevné látky.

(i) Směs terc.butylesteru (2R,4R)-4-[2-benzyloxykarbamoyl-1-(4-methoxybenzensulfonyl)piperidin-4-karbonyl]piperazin-l-karboxylové kyseliny (500 mg, 0,81 mmol) a 5% palladia na síranu barnatém (250 ml) v 10 ml methanolu se

1,5 hodiny třepe za tlaku vodíku 274,8 kPa, přefiltruje přes nylon a filtrát se zkoncentruje. Získá se terč.butylester ( 2R,4R)-4-[2-hydroxykarbamoyl-l-(4-methoxybenzensulfonyl)piperidin-4-karbonyl]piperazin-l-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvé pevné látky, které se použije v následujícím stupni bez přečištění.

(j) Chladným roztokem (0°C) terc.butylesteru (2R,4R)-4-[2-hydroxykarbamoyl-l-(4-methoxybenzensUlfonyl)piperidin-4-karbonyl]piperazin-l-karboxylové kyseliny (420 mg, 0,8 mmol) se 10 minut za míchání nechá probublávat plynný chlorovodík. Po dalších 20 minutách se reakční směs zkoncentruje. Získá se hydrochlorid hydroxyamidu (2R,4R)-1-(4-methoxybenzensulfonyl)-4-(piperazin-l-karbonyl)piperidin- 2 -karboxylové kyseliny ve formě bezbarvé pevné látky. Hmotnostní spektrum (chemická ionizace za atmosférického tlaku, mód báze) m/z (M+H) 427, 336; ·*·Η NMR (dimethylsulfoxid-Dg, 400 MHz, ppm): δ 10,70 (bd, 1H, J = 2,7 Hz), 9,06 (bs, 2H), 8,84 (bs, 1H), 7,70 (dd, 2H, J = 8,9, 2,9 Hz), 7,06 (dd, 2H, J = 8,9, 2,9 Hz), 4,42 (bs, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,80 - 3,20 (m, 6H), 3,04 (m, 4H), 2,76 (m, 1H),

1,79 (bd, IH, J = 13,5 Hz), 1,52 (bd, IH, J = 12,6 Hz), 1,32 (m, IH), 1,14 (m, IH)

Příklad 2

Methylester (2R,4R)-1-[3-(4-fluorfenoxy)propan-l-sulfonyl]-2-hydroxykarbamoylpiperidin-4-karboxylové kyseliny (a) K míchanému roztoku 2-terc.butylesteru 4-methylesteru (2R,4R)-piperidin-2,4-dikarboxylové kyseliny (920 mg, 3,78 mmol) a triethylamminu (1,58 ml, 11,3 mmol) v 10 ml methylenchloridu se pod atmosférou dusíku přidá roztok 3-(4-fluorfenoxy)propan-l-sulfonylchloridu (1,05 g, 4,16 mmol) ve 2 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě okolí (22°C), zředí 20 ml ÍM kyseliny chlorovodíkové a 20 ml methylenchloridu. Organická vrstva se odstraní, promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a přefiltruje. Filtráž se zkoncentruje na 2,8 g žlutého oleje. Tento zbytek se přečistí mžikovou chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 3:2, jako elučního činidla. Získá se 1,15 g 2-terc.butylesteru 4-methylesteru (2R,4R)-l-[3-(4-fluorfenoxy)propan-l-sulfonylpiperidin-2,4-dikarboxylové kyseliny ve formě žlutého oleje.

(b) K chladnému (0°C) roztoku 2-terc.butylesteru 4-methylesteru (2R,4R)-l-[3-(4-fluorfenoxy)propan-l-sulfonylpiperidin-2,4-dikarboxylové kyseliny (1,15 g, 2,5 mmol) v 10 ml methylenchloridu se za míchání přidá 10 ml trifluoroctové kyseliny. Reakční směs se během 16 hodin nechá zahřát na teplotu místnosti (22°C) a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 970 mg surového 4-methylesteru (2R,4R)-1-[ 3-(4-fluorfenoxy)propan-l-sulfonyl]piperidin-2,4-dikarboxylové kyseliny ve formě oranžové pevné látky.

··· ···· · · · · ♦ · · · ···· · · · · • · ···· ·· · · ··· · · · • · · · · · · · · · · • · · · · · · ·· ·· (b) K míchanému roztoku 4-methylesteru (2R,4R)-1-[3-(4-fluorfenoxy)propan-l-sulfonyl]piperidin-2,4-dikarboxylové kyseliny (970 mg, 2,4 mmol) v 5 ml methylenchloridu se při teplotě okolí (22°C) přidá triethylamin (1,0 ml,

7,2 mmol) a hydrochlorid O-benzylhydroxylaminu (410 mg,

2,64 mmol). K výslednému roztoku se přidá benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát (1,17 g, 2,64 mmol). Reakční směs se 16 hodin míchá pod atmosférou dusíku a zředí 25 ml 1M kyseliny chlorovodíkové a 25 ml ethylacetátu. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2 x). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným uhličitanem sodným (1 x) a vodným roztokem chloridu sodného (1 x). Organická vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Viskosní žlutý zbytek se přečistí mžikovou chromatografii za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se 810 mg methylesteru (2R,4R)-2-benzyloxykarbamoyl-l-[3-(4-fluorfenoxy)propan-l-sulfonyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny ve formě čirého oleje.

(d) Směs methylesteru (2R,4R)-2-benzyloxykarbamoyl-1-[3-(4-fluorfenoxy)propan-l-sulfonyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny (800 mg, 1,57 mmol) a 200 mg 5% palladia na síranu barnatém v 15 ml methanolu se 2 hodiny třepe v Parrově zařízení za tlaku vodíku 274,8 kPa, načež se z ní filtrací přes nylonový filtr (0,45 pm) odstraní katalyzátor. Filtrát se zkoncentruje, čímž se získá 650 mg methylesteru (2R,4R)-1-[3-(4-fluorfenoxy)propan-l-sulfonyl]-2-hydroxykarbamoylpiperidin-4-karboxylové kyseliny ve formě bílé pěny. MS (chemická ionizace za atmosférického tlaku, mód kyseliny), 417 (M-l); ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 6,94 6,97 (m, 2H), 6,80 - 6,83 (m, 2H), 4,65 (s, 1H), 4,03 (t,

2H, J = 5,3 Hz), 3,83 (d, 1H, J = 12,9 Hz), 3,68 (s, 3H), 3,15 - 3,28 (m, 3H), 2,76 (t, 1H, J = 11,5 Hz), 2,54 (d, 1H,

J = 13,5 Hz), 2,26 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 2,02 (m, 1H, J = 13,0 Hz), 1,73 - 1,78 (m, 1H), 1,65 - 1,62 (m, 1H)

Příklad (2R,4R)-l-[3-(4-Fluorfenoxy)propan-l-sulfonyl]-2-hydroxykarbamoylpiperidin-4-karboxylová kyselina

K chladnému (0°C) roztoku methylesteru (2R,4R)-1-[3-(4-fluorfenoxy)propan-l-sulfonyl]-2-hydroxykarbamoylpiperidin-4-karboxylové kyseliny (400 mg, 0,96 mmol) v 5 ml směsi methanolu a vody v poměru 10 : 1 se za míchání přidá monohydrát hydroxidu lithného (120 mg, 2,88 mmol). Po 3 hodinách při 0°C se ke směsi přidá pryskyřice Amberlite (4,1 g) předem opláchnutá methanolem. Vzniklá směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se 370 mg (2R,4R)-l-[3-(4-fluorfenoxy)propan-l-sulfonyl]-2-hydroxykarbamoylpiperidin-4-karboxylové kyseliny ve formě bílé pěny: MS (chemická ionizace za atmosférického tlaku, mód kyseliny), 403 (M-l)

Příklad 4

Methylester (2R,4R)-1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-2-hydroxykarbamoylpiperidin-4-karboxylové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpise se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 2 za použití 4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonylchloridu. MS: 465 (M-l)

Příklad 5 (2R,4R)-1-[4-(4-Fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-2-hydroxykarbamoylpiperidin-4-karboxylová kyselina MS: 451 (M-l) • · · • · · ·

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 3 za použití methylesteru (2R,4R)-1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-2-hydroxykarbamoylpiperidin-4-karboxylové kyseliny, jako výchozí látky.

Příklad 6

Isopropylester 2R,3S-{1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-2-hydroxykarbamoylpiperidin-3-yl}karbamové kyseliny (a) K chladnému (,0'C) roztoku známého (Agami, C. , Hamon, L., Kadouri-Puchot, C., Le Guen, V., J. Org. Chem., 1996, 61, 5736 až 5742) methylesteru [4S-4a,9a,9aa]-1-oxo-4-fenyloktahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-9-karboxylové kyseliny (8,28 g, 2,86 mmol) ve 100 ml tetrahydrofuranu se za míchání přidá 2,39 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po 5 minutách se reakční směs zkoncentruje do sucha. Pevný zbytek se suspenduje v ethylacetátu. Výsledná směs se 1 hodinu míchá a odfiltruje se ní pevná látka, která se poté opláchne ethylacetátem a vysuší. Získá se 9,04 g bílé pevné látky.

Dva gramy této pevné látky se rozpustí ve 26 ml 6M kyseliny chlorovodíkové. Vzniklý roztok se 6 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí na 0°C a neutralizuje 3M hydroxidem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Pevný zbytek se suspenduje v chloroformu a vzniklá suspenze se nechá projít nylonovým filtrem (45 μπι). Filtrát se zkoncentruje a žlutý olejovitý zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 2 : 1 s obsahem 1 % kyseliny octové, jako elučního činidla. Získá se 802 mg [4S-4a,9a,9aa]-l-oxo-4-fenyloktahydropyrido [2,1-c][1,4]oxazin-9-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky.

·· 99 99 • · · · 9 9 9 9 • 9 99 9 « 9 * (b) K míchanému roztoku [4S-4a,9a,9aa]-l-oxo-4-fenyloktahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-9-karboxylové kyseliny (568 mg, 2,06 mmol) v 15 ml benzenu se při 22°C pod atmosférou dusíku přidá triethylamin (0,28 ml, 2,06 mmol) a difenylfosforylazid (0,44 ml, 2,06 mmol). Reakční směs se 45 minut míchá při 22°C a 50 minut při teplotě zpětného toku, načež se k ní přidá 2-propanol (3,2 ml, 41,2 mmol). Po dalších 20 hodinách při teplotě zpětného toku se reakční směs ochladí na 22°C a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do ethylacetátu a výsledný roztok se promyje 5% kyselinou citrónovou, vodou, nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za opužití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 3:1, jako elučního činidla. Získá se 402 mg isopropylesteru [4S-4a,9a,9aa](l-oxo-4-fenyloktahydropyrido[2,l-c][1,4]oxazin-9-yl)karbamové kyseliny ve formě bílé pevné látky.

(c) Směs isopropylesteru [4S-4a,9a,9aa](l-oxo-4-fenyloktahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-9-yl)karbamové kyseliny (900 mg, 2,71 mmol) a 20% hydroxidu palladnatého na uhlíku (920 mg) v 77 ml směsi ethanolu a vody v poměru 10 :

se 72 hodin třepe v Parrově zařízení za tlaku vodíku 309,15, načež se z ní filtrací přes nylonový filtr (0,45 μιη) odstraní katalyzátor. Filtrát se zkoncentruje, čímž se získá 610 mg 2R,3S-3-isopropoxykarbonylaminopiperidin-2-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky. MS: 229 (M-l) (d) K míchanému roztoku 2R,3S-3-isopropoxykarbonylaminopiperidin-2-karboxylové kyseliny (320 mg, 1,39 mmol) v 5 ml methylenchloridu se přidá triethylamin (0,58 ml, 4,17 mmol) a poté 4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonylchlorid (460 mg, 1,53 mmol). Po 16 hodinách při 22°C se reakční směs roz62 ·♦ 0 00 00 00 00 •00 00*0 0000 ···· 0· 00 0000 • · ···· ·· 00 000 00 0 • · 0 0000 0000 dělí mezi IM kyselinu chlorovodíkovou a ethylacetát. Organický vrstva se oddělí a promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje, čímž se získá 480 mg surové 2R>3S-l-[4-(4-fluorbenzyloxy) benzensulf onyl ] -3-isopropoxykarbonylaminopiperidin-2-karboxylové kyseliny ve formě světle žluté pevné látky.

(e) K chladnému (0°C) roztoku surové 2R,3S-l-[4-(4-f luorbenzyloxy Jbenzensulf onyl]-3-isopropoxykarbonylaminopiperidin-2-karboxylové kyseliny (380 mg, 0,77 mmol) v 5 ml methylenchloridu se za míchání přidá triethylamin (0,32 ml, 2,31 mmol) a poté benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát (510 mg, 1,15 mmol). Výsledný roztok se 2 minuty míchá při 0°C pod atmosférou dusíku a přidá se k němu hydrochlorid 0-(trimethylsilylethyl)hydroxylaminu (195 mg, 1,15 mmol). Reakční směs se nechá pomalu během 14 hodin zahřát na 22°C a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se zředívodou a extrahuje třikrát směsí ethylacetátu a diethyletheru v poměru 1:1. Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným uhličitanem (2 x), vodou (2 x) a vodným roztokem chloridu sodného.

Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 65 : 35, jako elučního činidla. Získá se 300 mg isopropylesteru 2R,3S-[l-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulf onyl ] -2- (2-trimethylsilanylethoxykarbonyl) piperidin-3-yl]karbamové kyseliny ve formě bílé pěny. MS: 610 (M+l) (f) K chladnému (0°C) roztoku isopropylesteru 2R, 3S-[1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-2-(2-trimethylsilanylethoxykarbonyl)piperidin-3-yl]karbamové kyseliny (265 mg, 0,44 mmol) ve 4 ml methylenchloridu se

9* 99 99 99 •99 9 9 9 9 9999

9999 99 99 9999 ♦ · 9999 9 9 99 999 99 9 — 63 — 999 99999999 ·* · ···· 9999

9 za míchání přidají 3 ml trifluoroctové kyseliny. Výsledný bezbarvý roztok se během 2 hodin nechá zahřát na 23 °C, dalších 28 hodin míchá a zkoncentruje za sníženého tlaku. Pevný/pěnovitý zbytek se suspenduje ve směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 1:6. Vzniklá suspenze se 10 hodin míchá, načež se filtrací shromáždí bílá pevná látka, která se opláchne hexany a přečistí mžikovou chromatografíí za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 7 : 3 s obsahem 1 % kyseliny octové, jako elučního činidla. Získá se 130 mg isopropylesteru 2R,3S-1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-2-hydroxykarbamoylpiperidin-3-yl]karbamové kyseliny ve formě bílé pevné látky/pěny. MS: 510 (M+1)

Příklad 7

Hydroxyamid 3-(S)-4-(4'-fluorbifenyl-4-sulfonyl)-2,2-dimethylthiomorfolin-3-karboxylové kyseliny (a) K míchanému roztoku známého (PCT publikace WO 97/20824) 3-(S)-dimethylthexylsilyl-2,2-dimethyltetrahydro-2H-l,4-thiazin-3-karboxylátu (1,17 g, 3,70 mmol) v 6 ml methylenchloridu se přidát triethylamin (1,02 ml, 7,40 mmol) a poté 4'-fluorbifenylsulfonylchlorid 1,0 g, 3,70 mmol). Výsledný roztok se 56 hodin míchá při 23°C. Reakční směs se zředí methylenchloridem a promyje vodou. Organická vrstva se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se roz-pustí v methanolu a methanolický směs se 6 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na 23°C a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 3 : 7 s obsahem 1 % kyseliny octové, jako elučního činidla. Získá se

3-(S)-4-(4'-fluorbifenyl-4-sulfonyl)-2,2-dimethylthiomorfolin-3-karboxylové kyseliny ve formě bílé pěny/pevné látky. MS: 427 (M+NH₄)

9 99 99 99 99

9 9 9 99 9 9 99 9

9 9 9 9 9 99 9 9 9 9

9 ·999 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 · 9 9 · 9 · ·· ·· ·· φφ (b) Κ chladnému (0°C) roztoku 3-(S)-4-(4’-fluorbifenyl-4-sulfonyl)-2,2-dimethylthiomorfolin-3-karboxylové kyseliny (605 mg, 1,48 mmol) v 5 ml methylenchloridu se za míchání pod atmosférou dusíku přidá triethylamin (0,62 ml, 4,43 mmol). Ke vzniklé směsi se přidá benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát (980 mg, 2,22 mmol). Výsledný roztok se 5 minut míchá a přidá se k němu hydrochlorid 0-(trimethylsilylethyl)hydroxylaminu (376 mg, 2,22 mmol). Ledová lázeň se odstaví, reakční směs se 20 hodin míchá při 23°C, poté zředí vodným chloridem amonným a extrahuje směsí ethylacetátu a diethyletheru v poměru 1 : 1 (3 x). Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným uhličitanem sodným (2 x), vodou (1 x) a vodným roztokem chloridusodného (1 x). Organická vrstva se vysuší síranem hřoečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Žlutý olejovitý zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za opužití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 3 : 7, jako elučního činidla. Získá se 650 mg (2-trimethylsilanylethoxy)amidu 3-(S)-4-(4¹-fluorbifenyl-4-sulfonyl)-2,2-dimethylthiomorfolin-3-karboxylové kyseliny. MS:

523 (M-l) (c) Roztok (2-trimethylsilanylethoxy)amidu 3-(S)4-(4'-fluorbifenyl-4-sulfonyl)-2,2-dimethylthiomorfolin-3-karboxylové kyseliny (650 mg, 1,24 mmol) v 8 ml trifluoroctové kyseliny se 16 hodin míchá při 22°C. Výsledná směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se trituruje s methylenchloridem a diethyletherem. Po odpaření rozpouštědla se získá 550 mg zlatohnědé pevné látky, která se suspenduje ve směsi diethyletheru a hexanů v poměru 1:1. Vzniklá suspenze se 20 minut mírně míchá. Pevná látka se shromáždí filtrací (promytí směsí diethyletheru a hexanů v poměru 1 :

1) a vysuší. Získá se 470 mg hydroxyamidu 3-(S)-4-(4'-fluorbif enyl-4-sulf onyl )-2,2-dimethylthiomorfolin-3-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky. MS: 423 (M-l) ·· · ·· ·· ·· ·· • fl· · · · · ···· ···· ···· · · · · • · ···· · · · · · · · · · · ·· · flfl·· ···· *· · ·· ·· ·· ··

Příklad 8

Hydroxyamid 3-(S)-4-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-2,2-dimethylthiomorfolin-3-karboxylové kyseliny (a) K míchanému (0°C) roztoku známé (Belgická patentová publikace BE 893025) 2,2-dimethylthiomorfolin-3-karboxylové kyseliny (600 mg, 3,42 mmol) v 10 ml směsi vody a dioxanu v poměru 1 : 1 se za míchání přidá 6M hydroxid sodný (1,2 ml, 7,1 mmol). K výslednému roztoku se přidá 4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonylchlorid (1,08 g,

3,77 mmol). Po 30 a 60 minutách se přidá další l g 4-(4-fluorbenzyloxy)benzensufonylchloridu a 1,2 ml 6M hydroxidu sodného. Vzniklá směs (o pH asi 12) se zředí vodou a vodná směs se extrahuje diethyletherem (1 x). Etherová vrstva se promyje 1M hydroxidem sodným, spojené bázické vodné vrstvy se okyselí za použití koncentrovné kyseliny chlorovodíkové na pH 3 a kyselá směs se extrahuje ethylacetátem (3 x). Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 820 mg 3-(S)-4-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-2,2-dimethylthiomorfolin-3-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky. MS: 438 (M-l) (b) K chladnému (0°C) roztoku 3-(S)-4-(4-(4-fluorbenzyloxy ) benzensulf onyl] -2 , 2-dimethyl thiomorf olin-3-karboxylové kyseliny (820 mg, 1,87 mmol) v 5 ml methylenchloridu se za míchání pod atmosférou dusíku přidá triethylamin (0,52 ml, 3,74 mmol). Ke vzniklé směsi se přidá benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát (1,24 g, 2,81 mmol). Výsledný roztok se 5 minut míchá a přidá se k němu

O-(terč.butyldimethylsilyl)hydroxylamin (550 mg, 3,74 mmol). Ledová lázeň se odstraní a reakční směs se 16 hodin míchá při 23°C, zředí vodným chloridem amonným a extrahuje ethylacetátem (3 x). Spoj ené organické extrakty se promyj i vodou · 9» 99 99 99 • 99 9999 9999

9999 99 99 9999

9 9999 99 99 999 99 9

9 9999 9999

9 99 99 99 99 a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje, čímž se získá žlutý olejovitý zbytek, který se přečistí mžikovou chromatografii za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 1:3, jako elučního činidla. Získá se 270 mg (terc.butyldimethylsiloxy)amidu 3-(S)-4-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-2,2-dimethylthiomoroflin-3-karboxylové kyseliny ve formě bílé pěny. MS: 569 (M+l) (c) K chladnému (0°C) roztoku (terc.butyldimethylsiloxy)amidu 3-(S)-4-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-2,2-dimethylthiomoroflin-3-karboxylové kyseliny (270 mg, 0,47 mmol) v 10 ml tetrahydrofuranu se za míchání přidají 2 kapky koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po 30 minutách se reakčni směs zředí 15 ml tetrahydrofuranu. Tetrahydrofuranová směs se zkoncentruje za sníženého tlaku na objem asi 5 ml a doplní tetrahydrofuranem na objem asi 25 ml. Vzniklá směs se znovu zkoncentruje na objem 5 ml. Tento postup se dvakrát opakuje a na závěr se směs zkoncentruje do sucha. Pevný zbytek se suspenduje ve směsi hexanů a diethyletheru. Výsledná směs se 16 hodin míchá. Poté se filtrací shromáždí pevná látka, která se opláchne diethyletehrem a vysuší. Získá se 180 mg hydroxyamidu 3—(S)—4—[4-(4-fluorbenzyloxy )benzensulfonyl]-2,2-dimethylthiomorfolin-3-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky. MS: 453 (M-l) ¹H NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 10,63 (s, 1H), 8,80 (bs, 1H), 7,59 - 7,61 (m, 2H), 7,46 - 7,50 (m, 2H), 7,17 - 7,21 (m, 2H), 7,09 - 7,12 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 3,99 (s, 1H), 3,87 -3,93 (m, 1H), 3,69 (d, 1H, J = 12,7 Hz), 2,78 - 2,86 (m, 1H), 2,44 - 2,50 (m, 1H), 1,35 (s, 3H), 1,12 (s, 3H)

Preparativní postup 1

4-(4-Fluorbenzyloxy)benzensulfonylchlorid • * · • · · · · • · φ

φ φ* φφ φφ •φφφ φ · • · φφ φ φ • φ· ·Φ· φ· · φ··φ Φ··· • φ φφ φφ φ·

Κ míchanému roztoku dihydrátu sodné soli 4-hydroxybenzensulfonové kyseliny (5,13 g, 22,1 mmol) ve 23 ml 1M hydroxidu sodného se přidá roztok 4-fluorbenzylbromidu (3,3 ml, 26,5 mmol) ve 20 ml ethanolu. Reakční směs se 2 dny zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na teplotu okolí (22°C), přičemž dojde k vyloučení bílé sraženiny. Vločkovitá pevná látky se shromáždí filtrací, opláchne ethylacetátem a diethyletherem a vsuší. Získá se 4,95 g sodné soli 4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonové kyseliny. K míchanému roztoku sodné soli 4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonové kyseliny (13,0 g, 42,7 mmol) v 50 ml thionylchloridu a 2 kapkách dimethylformamidu se 8 hodin zahřívá k mírnému zpětnému toku a poté zkoncentruje. Žlutý pevný zbytek se suspenduje v ethylacetátu a vzniklá suspenze se přefiltruje. Filtrát se zkoncentuje, čímž se získá 11,2 g 4-(4-fluorbenzyloxy)nzensulfonylchloridu ve formě světle žluté pevné látky. ^H NMR (400 MHZ, CDClg): δ 7,95 - 7,98 (m, 2H), 7,38 - 7,41 (m, 2H), 7,08 - 7,12 (m, 4H), 5,12 (s, 2H)

Preparativní postup 2

3-(4-Fluorfenoxy)propan-l-sulfonylchlorid

K míchanému roztoku 4-fluorfenolu (5,0 g, 44,6 mmol) v 50 ml toluenu se při teplotě okolí (22°C) přidá hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji, 1,78 g, 44,6 mmol). Po 20 minutách se ke vzniklé směsi pomalu přidá roztok 1,3-propansulfonu (3,9 ml, 44,6 mmol) v toluenu. Výsledná směs se 26 hodin míchá a poté rozloží přídavkem methanolu. Methanolická směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Špinavě bílý pevný zbytek se suspenduje v ethylacetátu, suspenze se přefiltruje a shromážděná pevná látka se vysuší. Získá se 10,9 g sodné soli 3-(4-fluorfenoxy)propan-l-sulfonové kyseliny ve formě špinavě bílého prášku. Míchaný roztoku sodné soli 3-(4-fluorfenoxy)propan-l• · · ·· ·· ·· ·· ··· · · · · · · · · • · ♦ · · · ·« ···· • ······♦ · · · · · · · · • · · · · · · · · · · ·· · *· *· 99 99

-sulfonové kyseliny (2,0 g, 7,8 nunol) v 10 ml thionylchloridu a 1 kapce dimethylformamidu se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí na 0°C, zředí 25 ml diethyletheru a rozloží pomalým přídavkem vody. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje 25 ml diethyletheru. Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje, čímž se získá 1,75 g 3-(4-fluorfenoxy)propan-l-sulfonylchloridu ve formě žlutého oleje. NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 6,96 - 7,00 (m, 2H), 6,80 - 6,84 (m, 2H), 4,10 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 3,91 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,47 - 2,54 (m, 2H)

Preparativní postup 3

4'-Fluorbifenylsulfonylchlorid

Chlorsulfonová kyselina (8,7 ml, 0,13 mol) se přikape k míchanému chladnému (0°C) roztoku 4-fluorbifenylu (10,2 g, 59 mmol). Po 30 minutách při 0°C se reakční směs nalije na led. Vyloučená bílá sraženina se shromáždí filtrací a rozpustí v chloroformu. Chloroformový roztok se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje na bílou pevnou látku. Požadovaný 4'-fluorbifenylsulfonylchlorid (4,3 g) se oddělí od 4'-fluorbifenylsulfonové kyseliny tak, že se tato kyselina nechá vykrystalovat z ethylacetátu a zbývající látka se nechá vykrystalovat z hexanů.

Claims (42)

1. přerušovaná čára představuje případnou dvojnou vazbu;

   X představuje uhlík, kyslík nebo síru;

   Y představuje uhlík, kyslík, síru nebo skupinu SO nebo S0₂ nebo dusík;

   R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ představuje každý vodík, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupiny, halogenu, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku, arylaminoskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, arylthioskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, aryloxyskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylaminoskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku, heteroarylthioskupiny se 2 až 9 atomy ·* * ** <►· «fr

   9 9 9 · · « « » · 9 9

   9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 • 9 9999 9 9 9 9 · · < ·· 9

   9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

   99 9 99 99 99 99 uhlíku, heteroaryloxyskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku, arylarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, cykloalkylskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, piperazinylskupiny, arylalkoxyskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heteroarylalkoxyskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, acylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, acylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfinylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfonylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části; alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, arylalkenylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, heteroarylalkenylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, arylalkinylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 6 atomy uhlíku v alkinylové části, heteroarylalkinylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 2 až 6 atomy uhlíku v alkinylové části, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s l až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, arylaminoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylthioskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylaminoskupinu se 2 až 9 atomy uhlí- 71 • · ta • · < · • · · ·· · ·· • tata ku, heteroarylthioskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, heteroaryloxyskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkyl(hydroxymethylen)skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, piperidylskupinu, alkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu R¹⁰-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu obecného vzorce II / <w>_v (II) kde <ČHg)_n n

   y w

   z představuje číslo 0 až 6;

   představuje číslo 0 nebo 1;

   představuje atom kyslíku nebo skupinu >NR²⁴,

   Ί1 9411 představuje skupinu -0R^xx, nebo -NR R , azetidinylskupinu, pyrrolidinylskupinu, piperidinylskupinu, piperazinylskupinu, morfolinylskupinu, thiomorfolinylskupinu, indolinylskupinu, isoindolinylskupinu, tetrahydrochinolylskupinu, tetrahydroisochinolylskupinu nebo přemostěný diazabicykloalkylový kruh zvolený ze souboru sestávajícího ze skupin vzorce a, b, c, d a e • · d e kde r představuje číslo 1, 2 nebo 3;

   m představuje číslo 1 nebo 2;

   p představuje číslo 0 nebo 1; a

   V představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce alkyl(C=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxy(C=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aryl(C=O)- s 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, aryloxy(C=0)se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, aryl• · · · · · · • · ···· · * · • · alkyl(C=0)- se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxy(C=0)se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo alkoxy(C=0)-O- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části;

   každá heterocyklická skupina (tj. každá cyklická skupina obsahující jeden nebo více heteroatomů obsažená v substituentu Z) je popřípadě substituována jednou nebo dvěma skupinami nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, acylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, acyloxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylová a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, acyloxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylthioskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, arylthioalkylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny vzorce R¹²R¹³N, R¹²R¹³NSO2, R¹²R¹³NCO, R¹²R¹³NCO-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, R¹⁴SO2, R¹⁴SO₂NH, R¹⁵CONR¹², R¹⁶O(C=O), R¹⁶O(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;

   1 Ω

   R představuje acylpiperazmylskupmu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, arylpiperazinylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylpiperazinylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v hete• · • · • · roarylové části, alkylpiperazinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylpiperazinylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylpiperazinylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, morfolinylskupinu, thiomorfolinylskupinu, pyrrolidinylskupinu, piperidylskupinu, alkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperidylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylpiperidylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, alkylpiperidylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylpiperidylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylpiperidylalkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo acylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části;

   R¹¹ představuje vodík, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylarylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, alkylheteroarylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, 5-indanylskupinu nebo skupinu vzorce CHR³^O(C=O)R¹⁸ nebo CH₂(C=O)NR¹⁹R²⁰;

   • · • · · · • · · · • · · · · · ·

   R¹² a R¹³ představuje vždy nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nebo R¹² a R¹³, brány dohromady spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, mohou tvořit azetidinylový, pyrrolidinylový, piperidylový, morfolinylový nebo thiomorfolinylový kruh;

   R¹⁴ představuje trifluormethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;

   R¹⁵ představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, arylalkylarylalkoxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí a vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a alkoxylové části nebo heteroarylalkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;

   R¹⁶ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy • 9 99 99 99

   999 9 9 9 9 9 9 9 9

   9 9 9 9 · 9 99 · 9 9 · • 9999999 99 999 99 9

   99 «

   99 9 99 · 9 99 99 uhlíku v alkylové části, 5-indanylskupinu, skupinu

   -[CH(R¹⁷)O-(C=O)R¹⁸, -CH₂(C=O)-NR¹⁹R²⁰ nebo

   R²¹O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;

   R¹⁷ představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

   R¹⁸ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku;

   R¹⁹ a R²⁰ představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo mohou být brány dohromady spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, za vzniku azetidinylového, pyrrolidinylového, piperidylového, morfolinylového nebo thiomorfolinylového kruhu;

   R²¹ představuje skupinu vzorce H₂N(CHR²²)(C=0)-;

   R²² představuje postranní řetězec odvozený od přírodní

   D- nebo L-aminokyseliny;

   R²³ představuje vodík, acylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

   R²⁴ při každém svém výskytu představuje nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo

   R¹ a R², nebo R³ a R⁴, nebo R⁵ a R⁶, nebo R⁷ a R⁸ brány dohromady, mohou tvořit karbonylskupinu; nebo

   R¹ a R², nebo R³ a R⁴, nebo R⁵ a R⁶, nebo R⁷ a R⁸, brány dohromady, mohou tvořit cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, oxacyklohexylový, thiocyklohexylový, indanylový nebo tetralinylový kruh nebo skupinu obecného vzorce

   Q představuje alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aryloxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylarylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aryloxyheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, alkylarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, alkoxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylalkoxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heteroaryloxyarylskupinu se 2 až 9 atomy v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, alkylheteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 2 až ·· · • · • · • · • · • · • · · · · · · • · · · · · ·· • · ···· · · · · · • · · · · · ·

   9 atomy uhlíku v heteroarylové části, alkoxyheteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylalkoxyheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroaryloxyheteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových částí, aryloxyalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryloxyalkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, alkylheteroaryloxyarylskupinu s 1 až 6 v alkylové, 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, alkylaryloxyheteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové, 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, alkoxyaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, alkoxyheteroaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové, 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo alkoxyaryloxyheteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové, 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, popřípadě substituovanou fluorem, chlorem, bromem, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo perfluoralkylskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku;

   přičemž, když Q je odlišný od arylarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylalkoxyarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových

   9· · 99 99 99 99

   9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

   9 9 9 9 9 9 99 9 9 9·

   9 9 9999 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

   9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

   99 9 99 9 9 9 9 99 částí a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo arylalkoxyheteroarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové,

   1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, potom R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ musí být definovány jako skupina obecného vzorce II;

   přičemž, když y představuje číslo nula, Q je odlišný od arylarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylalkoxyarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo arylalkoxyheteroarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, a kterákoliv ze skupin R¹ až R⁹ představuje skupinu obecného vzorce II, potom Z musí být definován jako substituovaná azetidinylskupina, pyrrolidinylskupina, morfolinylskupina, thiomorfolinylskupina, indolinylskupina, isoindolinylskupina, tetrahydrochinolylskupina, tetrahydroisochinolylskupina, piperazinylskupina, acylpiperazinylskupina s 1 až 10 atomy uhlíku v acylové části, alkylpiperazinylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperazinylskupina se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylpiperazinylskupina se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části nebo přemostěný diazabicykloalkylový kruh;

   přičemž, když Q představuje arylarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylalkoxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo arylalkoxyheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, potom R¹ až R⁹ mohou být odlišné od skupiny obecného vzorce II, ale když R^, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ představuje každý atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, bud X nebo Y představuje kyslík, síru nebo «· 9 »9 99

   9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 99

   9 9 9999 9 9 9 9

   9 9 9 9 9 9

   99 · 99 9· • 9

   9 9 • 9

   9 9

   9 9

   9 9

   9 9 skupinu SO, -SO₂~ nebo dusík, nebo přerušovaná čára představuje dvojnou vazbu;

   přičemž, když R¹, R², R⁵ a R⁶ představuje substituent obsahující heteroatom,; potom tento heteroatom nemůže být přímo vázán k poloze 2 nebo 6 kruhu;

   přičemž, když X představuje dusík, R⁴ chybí;

   přičemž, když X představuje kyslík, síru, SO, SO₂ nebo dusík a když jedna nebo více ze skupin R¹, R², R⁵ a R⁶ představuje substituent obsahující heteroatom, potom tento heteroatom nemůže být přímo vázán k poloze 4 nebo 6;

   přičemž, když Y představuje kyslík, síru, SO, SO₂ nebo dusík a když jedna nebo více ze skupin R³, R⁴, R⁷ a R⁸ představuje nezávisle substituent obsahující heteroatom, potom tento heteroatom nemůže být přímo vázán k poloze 3 nebo 5;

   přičemž, když X představuje kyslík, síru, SO nebo SO₂, potom R³ a R⁴ chybí;

   přičemž, když y představuje číslo 1 a W představu0 A je skupinu NR nebo kyslík, potom Z nemůže představovat hydroxyskupinu;

   přičemž, když Y představuje kyslík, síru, SO nebo SO₂, potom R⁵ a R⁶ chybí;

   přičemž, když Y představuje dusík, potom R⁸ chybí;

   přičemž, když přerušovaná čára představuje dvojnou vazbu, potom R⁴ a R⁶ chybí;

   44 44

   4 4 4 4

   4 4 9 ·

   4 · · · 9

   4 9 4 4

   9 4 4 4 »* ·

   9 9 9

   4 4 9 9

   9 9 999·

   4 9 4

   49 99

   4 9 9 9

   9 9 94 • 4 9 9 9

   9 9 9 9

   4 4 ·9 přičemž, když R³ a R⁵ představují nezávisle substituent obsahující heteroatom a když přerušovaná čára představuje dvojnou vazbu, potom tento heteroatom nemůže být přímo vázán k polohám X a Y;

   přičemž, když jeden ze zbytků X a Y představuje kyslík, síru, SO, SO₂ nebo dusík, potom druhý představuje uhlík; a přičemž, když X nebo Y představují heteroatom, potom přerušovaná čára nepředstavuje dvojnou vazbu;

   a jejich farmaceuticky vhodné soli.
2. 2. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle obecného vzorce I

   Q přerušovaná čára představuje případnou dvojnou vazbu;

   X představuje uhlík, kyslík nebo síru;

   Y představuje uhlík, kyslík, síru nebo skupinu SO nebo S0₂ nebo dusík;

   99 99 99 99

   9 99 9 9 99 9

   9 9 99 9 9 9 9

   9« 99 999 99 9

   9 99 9 9 99 9

   99 99 99 99 * 9 • » • · · ·

   R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ představuje každý vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupiny, halogenu, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku, arylaminoskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, arylthioskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, aryloxyskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylaminoskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku, heteroarylthioskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku, heteroaryloxyskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku, arylarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, cykloalkylskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupiny, piperazinylskupiny, arylalkoxyskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heteroarylalkoxyskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, acylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, acylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfinylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfonylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části; alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, arylalkenylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, heteroarylalkenylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, arylalkinylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 6 atomy uhlíku v alkinylové části, heteroarylalkinylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 2 až 6 atomy uhlíku v alkinylové části, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, arylaminoskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, arylthioskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aryloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylaminoskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, heteroarylthioskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, heteroaryloxyskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkyl(hydroxymethylen)skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, piperidylskupinu, alkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu R^xu-alkyl s 1 az 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu obecného vzorce II (II) kde představuje číslo 0 až 6;

   představuje číslo 0 nebo 1;

   představuje atom kyslíku nebo skupinu >NR

   99 99

   9 9 9 * • · · 9

   9 9 9 9 9

   9 9 9 9

   99 99

   4· ·

   9 9 ·

   9 9 9 9

   9 · |··«

   9 9 9

   99 9

   99 99

   9 9 9 9

   9 9 99

   9 9 9 9 9

   9 9 9 9

   99 99

   Ί 1 9 Δ Ί Ί představuje skupinu vzorce -OR , nebo -NR R, azetidinylskupinu, pyrrolidinylskupinu, piperidinylskupinu, piperazinylskupinu, morfolinylskupinu, thiomorfolinylskupinu, indolinylskupinu, isoindolinylskupinu, tetrahydrúchinolylskupinu, tetrahydroisochinolylskupinu nebo přemostěný diazabicykloalkylový kruh zvolený ze souboru sestávajícího ze skupin vzorce a, b, c, d a e d e kde r představuje číslo 1, 2 nebo 3;

   m představuje číslo 1 nebo 2;

   • ·

   4 14

   9 49 44

   91 91 99 ·4

   4 4 9 9 4 9 9 9

   1 1 94 4 4 4 4

   9 4 9 4 9 4 9 4 4 9

   4 4 4 4 4 4 9 4 4

   4 49 44 91 44 p představuje číslo 0 nebo 1; a

   V představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce alkyl(C=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxy(C=0)- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aryl(C=O)- s 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, aryloxy(C=O)se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylalkyl (C=0)- se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxy(C=0)se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo alkoxy(C=O)-O- s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části;

   každá heterocyklická skupina (tj. každá cyklická skupina obsahující jeden nebo více heteroatomů obsažená v substituentu Z) je popřípadě substituována jednou nebo dvěma skupinami nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, acylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, acyloxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, acyloxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylthioskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, arylthioalkylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny vzorce R¹²R¹³N, R¹²R¹³NSO₂, R¹²R¹³NCO, R¹²R¹³NCO-alkyl S 1 až 6 v« Φ • · · • φφφ • ΦΦΦΦ· φφφ

   Φ· φ φφ φφ • 9 Φ 9 « 9 11

   1 1 11 Φ

   Φ Φ · Φ

   Φ Φ Φ * • Φ ·Φ

   Φ Φ Φ Φ

   Φ Φ Φ ·

   Φ Φ 11 * φ φ φ φ φφ φφ atomy uhlíku v alkylové části, R¹⁴SO2, R¹⁴SO2NH, R¹⁵CONR¹², R¹⁶O(C=O), R¹⁶O(C=O)-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;

   R¹⁰ představuje acylpiperazinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části, arylpiperazinylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylpiperazinylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, alkylpiperazinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylpiperazinylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylpiperazinylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, morfolinylskupinu, thiomorfolinylskupinu, pyrrolidinylskupinu, piperidylskupinu, alkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperidylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylpiperidylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, alkylpiperidylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylpiperidylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylpiperidylalkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo acylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové části;

   R¹¹ představuje vodík, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v hetero• Φ ΦΦ

   ΦΦ • ·

   9 · ·* • · · • ΦΦΦΦ • · ·* Φ

   ΦΦ • Φ Φ

   Φ · • « · • · ·

   94 Φ* • · ·

   Φ · · • · · • · · arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylarylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, alkylheteroarylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, 5-indanylskupinu nebo skupinu vzorce CHR¹⁷O(C=O)R¹⁸ nebo CH₂(C=O)NR¹⁹R²⁰;

   R¹² a R¹³ představuje vždy nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nebo R¹² a R¹³, brány dohromady spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, mohou tvořit azetidinylový, pyrrolidinylový, piperidylový, morfolinylový nebo thiomorfolinylový kruh;

   R¹⁴ představuje trifluormethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části ?

   R¹⁵ představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, arylalkylarylalkoxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí a vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a alkoxy• · · • · ··· · · · · · · · · • · · · ···· ♦··· • · ···· · · ·· ··· · · · lové části nebo heteroarylalkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylová a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;

   R¹⁶ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, 5-indanylskupinu, skupinu -[CH(R¹⁷)O-(C=O)R¹⁸, -CH₂(C=O)-NR¹⁹R²⁰ nebo R²¹O-alkyl s 1 až· 6 atomy uhlíku v alkylové části;

   R¹⁷ představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

   R¹⁸ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku;

   R¹⁹ a R²⁰ představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo mohou být brány dohromady spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, za vzniku azetidinylového, pyrrolidinylového, piperidylového, morfolinylového nebo thiomorfolinylového kruhu;

   R²¹ představuje skupinu vzorce H₂N(CHR²²)(OO)-;

   R²² představuje postranní řetězec odvozený od přírodní

   D- nebo L-aminokyseliny;

   R²³ představuje vodík, acylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryl• · ··· · · · · · · · · • ···· ·· · · · · · · · · • · ···· · · · · ·· · ·· ·· *· ·· alkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

   R²⁴ při každém svém výskytu představuje nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo

   R¹ a R², nebo R³ a R⁴, nebo R⁵ a R⁶, brány dohromady, mohou tvořit karbonylskupinu; nebo

   R¹ a R², nebo R³ a R⁴, nebo R⁵ a R⁶, nebo R⁷ a R⁸, brány dohromady, mohou tvořit cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, oxacyklohexylový, thiocyklohexylový, indanylový nebo tetralinylový kruh nebo skupinu obecného vzorce

   Q představuje alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aryloxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylarylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aryloxyheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, alkylarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, alkoxyarylskupinu s 1 až • · • · » · • · ·

   6 atomy uhlíku v alkoxylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylalkoxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heteroaryloxyarylskupinu se 2 až 9 atomy v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, alkylheteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, alkoxyheteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylalkoxyheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroaryloxyheteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových částí, aryloxyalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryloxyalkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, alkylheteroaryloxyarylskupinu s 1 až 6 v alkylové, 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, alkylaryloxyheteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové, 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, alkoxyaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, alkoxyheteroaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové, 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo alkoxyaryloxyheteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové, 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, popřípadě substituovanou • · • · ···· · · ·· · · · • · ···· · · · · ··· ·· • · · · · · · · · · fluorem, chlorem, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo perfluoralkylskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku;

   přičemž, když y představuje číslo nula, Q je odlišný od arylarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylalkoxyarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo arylalkoxyheteroarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, a kterákoliv ze skupin R¹ až R⁹ představuje skupinu obecného vzorce II, potom Z, je-li definován jako substituovaná azetidinylskupina, pyrrolidinylskupina, morfolinylskupina, thiomorfolinylskupina, indolinylskupina, isoindolinylskupina, tetrahydrochinolylskupina, tetrahydroisochinolylskupina, piperazinylskupina, acylpiperazinylskupina s 1 až 10 atomy uhlíku v acylové části, alkylpiperazinylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperazinylskupina se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylpiperazinylskupina se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části nebo přemostěný diazabicykloalkylový kruh, musí být substituován;

   přičemž, když y představuje číslo nula a Q je odlišný od arylarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylalkoxyarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo arylalkoxyheteroarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, potom alespoň jeden ze zbytků R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ musí být definován jako skupina obecného vzorce II;

   přičemž, když Q představuje arylarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylalkoxyaryl- 92 • · · · · · · «··· • · · · ···· · · · · • · ···· · · · · ·«· · · · ··· ···· ···· skupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo arylalkoxyheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, potom R až R mohou byt odlišné od skupiny obecného vzorce II, ale když R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ a R⁹ představuje každý atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, buď X nebo Y představuje kyslík, síru nebo skupinu SO, -SO₂- nebo dusík, nebo přerušovaná čára představuje dvojnou vazbu;

   přičemž, R⁷ je odlišný od vodíku, pouze když R⁸ je odlišný od vodíku 7 přičemž, R⁶ je odlišný od vodíku, pouze když R⁵ je odlišný od vodíku t přičemž, R³ je odlišný od vodíku, pouze když R⁴ je odlišný od vodíku 7 přičemž, R² je odlišný od vodíku, pouze když R¹ je odlišný od vodíku • t přičemž, když R¹, R² a R⁹ jsou substituenty obsa

   hující heteroatom, nemůže být tento heteroatom přímo vázán k poloze 2 nebo 6 kruhu;

   přičemž, když X představuje dusík, R⁴ chybí;

   přičemž, když X představuje kyslík, síru, SO, SO₂ nebo dusík a když jedna nebo více ze skupin R¹, R², R⁵ a R⁶ představuje substituent obsahující heteroatom, potom tento heteroatom nemůže být přímo vázán k poloze 4 nebo 6;

   • · • · · • · · · · * · • · • · přičemž, když Y představuje kyslík, síru, SO, SO₂ nebo dusík a když jedna nebo více ze skupin R³, R⁴, R⁷ a R⁸ představuje nezávisle substituent obsahující heteroatom, potom tento heteroatom nemůže být přímo vázán k poloze 3 nebo 5;

   přičemž, když X představuje kyslík, síru, SO nebo S0₂, potom R³ a R⁴ chybí;

   přičemž, když y představuje číslo 1 a W představuje skupinu NR²⁴ nebo kyslík, potom Z nemůže představovat hydroxyskupinu;

   přičemž, když Y představuje kyslík, síru, SO nebo S0₂, potom R⁵ a R⁶ chybí;

   přičemž, když Y představuje dusík, potom R⁶ chybí;

   přičemž, když přerušovaná čára představuje dvojnou vazbu, potom R⁴ a R⁶ chybí;

   přičemž, když R³ a R⁵ představují nezávisle substituent obsahující heteroatom a když přerušovaná čára představuje dvojnou vazbu, potom tento heteroatom nemůže být přímo vázán k polohám X a Y;

   přičemž, když jeden ze zbytků X a Y představuje kyslík, síru, SO, S0₂ nebo dusík, potom druhý představuje uhlík; a přičemž, když X nebo Y představují heteroatom, potom přerušovaná čára nepředstavuje dvojnou vazbu;

   a jejich farmaceuticky vhodné soli.

   ·· · · • · ·
3. 3. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde Y představuje kyslík, uhlík, síru nebo SO, SO; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
4. 4. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde Q představuje arylarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylalkoxyheteroarylalkoxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkoxylových částí a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylalkoxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo arylalkoxyalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, v nichž je každá terminální arylskupina popřípadě substituována fluorem; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
5. 5. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde R², R³, R⁶, R^{7 *} a R⁹ představují atomy vodíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
6. 6. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde Y představuje uhlík a Q představuje alkoxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylalkoxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo arylalkoxyalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alifatických částí; a jejich farmaceuticky vhodné soli.

   9 9 • 9 • 9 9 · • 9 9 »

   9 9 0 9

   9 9 9 9
7. 7. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde Y představuje kyslík, síru nebo skupinu SO nebo S0₂; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
8. 8. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 4 obecného vzorce I, kde Y představuje kyslík, síru nebo skupinu SO nebo S0₂; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
9. 9. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze zbytků R⁷ až R⁹ je odlišný od vodíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
10. 10. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 4 obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze zbytků R⁷ až R⁹ je odlišný od vodíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
11. 11. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 7 obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze zbytků R⁷ až R⁹ je odlišný od vodíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
12. 12. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 8 obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze zbytků R⁷ až R⁹ je odlišný od vodíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
13. 13. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze zbytků R⁷ až R⁹ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.

    4» · • · · • * · * • · · · · · • · 9 ·· · • · • · • · • ·
14. 14. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 4 obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze zbytků R⁷ až R⁹ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
15. 15. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 7 obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze zbytků R⁷ až R⁹ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
16. 16. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 8 obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze zbytků R⁷ až R⁹ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
17. 17. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze zbytků R⁷ až R⁹ představuje methylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
18. 18. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 4 obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze zbytků R⁷ až R⁹ představuje methylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
19. 19. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 7 obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze zbytků R⁷ až R⁹ představuje methylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
20. 20. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 8 obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze zbytků R⁷ až R⁹ představuje methylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.

    • 9

    9 9

    9 9

    99 9

    9 9 9

    9 9 9 9

    9 9 ··9 9

    9 9 ·

    99 · • 9 99

    9 9 9 9 ·

    9 · 99 9

    9 9 9 9 9 9

    9 9 9 9 9 • 9 9 9
21. 21. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde R⁷ a R⁸, brány dohromady, tvoří karbonylskupinu a R⁹ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
22. 22. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 4 obecného vzorce I, kde R⁷ a R⁸, brány dohromady, tvoří karbonylskupinu a R⁹ představuje alkylskupinu s 1 až

    6 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
23. 23. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 7 obecného vzorce I, kde R⁷ a R⁸, brány dohromady, tvoří karbonylskupinu a R⁹ představuje alkylskupinu s 1 až

    6 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
24. 24. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 8 obecného vzorce I, kde R⁷ a R⁸, brány dohromady, tvoří karbonylskupinu a R⁹ představuje alkylskupinu s 1 až

    6 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
25. 25. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R⁷ a R⁸ představuje každý methylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
26. 26. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 4 obecného vzorce I, kde R⁷ a R⁸ představuje každý methylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
27. 27. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 7 obecného vzorce I, kde R⁷ a R⁸ představuje každý methylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
28. 28. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 8 obecného vzorce I, kde R⁷ a R⁸ představuje každý methylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.

    00 00

    0 0 0 · ♦ · · · • 0 0 · • 0 0 0

    00 ·· • · · 0 • 0 « • · ·· • · · • · ·
29. 29. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle

    7 D nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde R a R , brány dohromady, tvoří cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
30. 30. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 3 obecného vzorce I, kde R a R , braný dohromady, tvoří cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
31. 31. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 6 obecného vzorce I, kde R⁷ a R⁸, brány dohromady, tvoří cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
32. 32. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 8 obecného vzorce I, kde R⁷ a R⁸, brány dohromady, tvoří cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
33. 33. Sloučeniny podle nároku 1 zvolené ze souboru sestávajícího z (2R,4R)-1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-2-hydroxykarbamoylpiperidin-4-karboxylové kyseliny, methylesteru (2R,4R)-1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-2-hydroxykarbamoylpiperidin-4-karboxylové kyseliny, (2R,4R)-1-[3-(4-fluorfenoxy)propan-l-sulfonyl]-2-hydroxykarbamoylpiperidin-4-karboxylové kyseliny, methylesteru (2R,4R)-1-[3-(4-fluorfenoxy)propan-l-sulfonyl]-2-hydroxykarbamoylpiperidin-4-karboxylové kyseliny,

    99 99

    9 9 9 9

    9 9 9 ·

    9 9 9 9 ·

    9 9 9 ·

    99 99

    9 9 9 9

    9 9 9 9

    9 9 99 • 9 9 9 9

    9 9 9 9 • 9 99 • 9 9

    9 9 9 • 9 9 9

    9 9 9999

    9·9 isopropylesteru (2R,3S)-{1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-2-hydroxykarbamoylpiperidin-3-yl}karbanové kyseliny;

    hydroxyamidu 3-(S)-4-(4'-fluorbifenyl-4-sulfonyl)-2,2-dimethylthiomorfolin-3-karboxylové kyseliny, hydroxyamidu 3-(S)-4-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl)-2,2-dimethylthiomorfolin-3-karboxylové kyseliny a hydrochloridu hydroxyamidu (2R,4R)-1-(4-methoxybenzensulfonyl)-4-(piperazin-l-karbonyl)piperidin-2-karboxylové kyseliny.
34. 34. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje uhlík a R³ představuje hydroxyskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
35. 35. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 2 obecného vzorce I, kde X představuje uhlík a R⁴ představuje hydroxyskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
36. 36. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje uhlík a R⁵ představuje hydroxyskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
37. 37. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje uhlík a R⁶ představuje hydroxyskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
38. 38. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 36 obecného vzorce I, kde X představuje uhlík a R⁸

    99 99

    9 9 9 9 • 9 9 9

    9 9 9 9

    9 9 9 9

    99 99

    100 ·· · ·· ·♦ • · · · · * · • 9 9 9 · · ·*

    9 9 9999 9 9 99 9

    9 9 9 9 9 9 9

    9· 9 9 9 9 9 představuje hydroxyskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
39. 39. Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny zvolené ze souboru sestávajícího z hydroxyamidu (2R,3S)-1-[4-(2-chlorthiazol-5-ylmethoxy)benzensulfonyl]-3-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamidu (2R, 3S)-3-hydroxy-1-[4-(thiazol-5-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny hydroxyamidu (2R,3S)-3-hydroxy-l-[4-(pyridin-4-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-ylkarboxylové kyseliny, hydroxyamidu (2R,3S)-1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl ]-3-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamidu (2R,3S)-1-{4-[2-(4-fluorfenyl)ethoxy]benzensulfonyl }-3-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamidu (2R,3S)-3-hydroxy-l-[4-(2-pyridin-4-ylethooxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamidu (2R,3S)-1-[4-(benzothiazol-2-ylmethoxy)benzensulfonyl ]-3-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamidu (2R,3S)-3-hydroxy-l-[4-(5-trifluormethylbenzothiazol-2-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamidu (2R,3S)-3-hydroxy-l-[4-(lH-tetrazol-5-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny,

    ΦΦ ΦΦ • · · · • · · · • φ · φ φ φ φ φ • Φ ΦΦ

    101 • · * • φφφ ·· ΦΦ • · φ φ • · ·· • · · φ φ· ΦΦ hydroxyamidu (2R,3S)-1-[4-(2-chlorthiazol-5-ylmethoxy)benzensulfonyl]-3-hydroxy-3-methylpiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamidu (2R,3S)-3-hydroxy-3-methyl-l-[4-(thiazol-5-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamidu (2R,3S)-3-hydroxy-3-methyl-l-[4-(pyridin-4-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny hydroxyamidu (2R,3S)-1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-3-hydroxy-3-methylpiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamidu (2R,3S)-l-{4-[2-(4-fluorfeny1)ethoxy]benzensulfonyl}-3-hydroxy-3-methylpiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamidu (2R,3S)-3-hydroxy-3-methyl-l-[4-(2-pyridin-4-ylethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamidu (2R,3S)-1-[4-(benzothiazol-2-ylmethoxy)benzensulf onyl ]-3-hydroxy-3-methylpiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamidu (2R,3S)-3-hydroxy-3-methyl-1-[4 —(5-trifluormethylbenzothiazol-2-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamidu (2R,3S)-3-hydroxy-3-methyl-l-[4-(lH-tetrazol-5-ylmethoxy)benzensulfonyl]piperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamidu (2R,4S)-1-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-4-butylaminomethyl-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny,

    99 99

    9 9 9 ·

    9 9 9 ·

    9 9 9 ·

    9 9 9 «

    99 9<

    99 99

    9 9 9 9

    9 9 99

    9 9 9 9

    9 9 9 9

    9 · 99

    - 102 • 9

    9·9 hydroxyamidu (2R,4S)-4-butylaminomethyl-l-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamidu (2R)-1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-4-oxopiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamidu (2R,4R)-1-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamidu (2R,4R)-1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamidu (2R)-1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-4-methylpiperazin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamidu (2R,5S)-1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-5-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamidu (2R,5S)-1-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-5-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamidu (2R,5R)-1-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-5-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamidu (2R,5R)-1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-5-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamidu (2R,3S)-1-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-3-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny, hydroxyamidu (2R,4S)-1-(4-benzyloxybenzensulfonyl)-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny a

    99 99

    9 9 9 9 • 9 ·9

    9 9

    9 9 9 9

    9 9 9 9

    99 99

    103

    9 9 99 9

    9 9 9

    99 <

    9 9 9 9

    99 99 hydroxyamidu (2R,4S)-1-[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-4-hydroxypiperidin-2-karboxylové kyseliny,
40. 40. Farmaceutický prostředek a) pro léčení stavu zvoleného ze souboru sestávajícího z arthritis, rakoviny, ulcerace tkání, degenerace makuly, restenosy, periodonální choroby, epidermolysis bullosa, scleritis, v kombinaci se standardními nesteroidními protizánětlivými léčivy a analgetiky a v kombinaci s cytotoxickými protirakovinovými činidly a jiných chorob charakterizovaných aktivitou matriční metalloproteinasy, AIDS, sepse, septického šoku a jiných chorob zahrnujících produkci faktoru nekrosy nádorů (TNF) nebo b) pro inhibici matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů (TNF) u savců, včetně člověka, vyznačující se tím, že obsahuje derivát arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl v množství, které je účinné pro takovou léčbu nebo inhibici a farmaceuticky vhodný nosič.
41. 41. Způsob inhibice (a) matričních metalloproteinas nebo (b) produkce faktoru nekrosy nádorů (TNF) u savců, včetně člověka, vyznačující se tím, že se takovému savci podává účinné množství derivátu arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodné soli.
42. 42. Způsob léčení stavů zvolených ze souboru sestávajícího z arthritis, rakoviny, ulcerace tkání, degenerace makuly, restenosy, periodonální choroby, epidermolysis bullosa, scleritis, v kombinaci se standardními nesteroidními protizánětlivými léčivy a analgetiky a v kombinaci s cytotoxickými protirakovinovými činidly a jiných chorob charakterizovaných aktivitou matriční metalloproteinasy,

    AIDS, sepse, septického šoku a jiných chorob zahrnujících

    104 ·· « ·» ·· ·· ·· . · · .»»· ·*«· »»«t « » » · • · ··»· ·· ·· · · » · · · • « « « · » · ···· ·· · ·· »» »» ·« produkci faktoru nekrosy nádorů (TNF) u savců, včetně člověka, vyznačující se tím, že se takovému savci podává derivát arylsulfonylhydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodné soli v množství účinném pro léčbu takového stavu.