UA59453C2 - Похідні гідроксипіпеколат гідроксамової кислоти як інгібітори матричних металопротеїназ - Google Patents

Похідні гідроксипіпеколат гідроксамової кислоти як інгібітори матричних металопротеїназ Download PDF

Info

Publication number
UA59453C2
UA59453C2 UA2001010473A UA01010473A UA59453C2 UA 59453 C2 UA59453 C2 UA 59453C2 UA 2001010473 A UA2001010473 A UA 2001010473A UA 01010473 A UA01010473 A UA 01010473A UA 59453 C2 UA59453 C2 UA 59453C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
benzenesulfonyl
piperidine
carboxylic acid
hydroxyamide
Prior art date
Application number
UA2001010473A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Кім Френсіс Макклур
Марк Карл Ноу
Майкл Ентоні Летавік
Луїз Стенлі Чупак
Original Assignee
Пфайзер Продактс Інк.
Пфайзер Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Продактс Інк., Пфайзер Продактс Инк. filed Critical Пфайзер Продактс Інк.
Publication of UA59453C2 publication Critical patent/UA59453C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Сполука формули (I), де R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 та Аr визначено у формулі винаходу, яка корисна при лікуванні стану, що вибрано з групи, яка складається з артриту, раку та інших захворювань, що характеризуються активністю матричної металопротеїнази та репролізину ссавця. Крім того, сполуки згідно з винаходом можна використовувати у комбінаційній терапії зі стандартними нестероїдними антизапальними ліками (NSAID), інгібіторами СОХ-2 та аналгетиками, а також у комбінації з такими цитотоксичними ліками, як адріаміцин, дауноміцин, цисплатинум, етопозид, таксол, таксотер, та іншими алкалоїдами, як-то вінкристин, для лікування раку. (I)

Description

Опис винаходу
Згідно з винаходом запропоновано похідні гідрокси-піпеколат-гідроксамової кислоти, фармацевтичні 2 композиції, що містять такі похідні, та використання цих похідних при лікуванні артриту, раку та інших хвороб.
Сполуки згідно з винаходом є інгібіторами цинковмісних металоендопептидаз, особливо тих, що належать до підродини матричної металопротеїнази (ММР чи матриксин) та репролізину (відомий також як адамілцин) метзиноцинів (Кауліпдв, еї аЇ. Меїйодз іп Епгутоіоду, 248, 183-228 (1995) та еїаскКег, еї аїЇ, Ргоївіп Зсіепсе, 4, 823-840 (1995)). 70 Підродина ММР ферментів зараз містить 17 членів (ММР-1, ММР-2, ММР-3, ММР-7. ММР-8, ММР-9, ММР-10,
ММР-11, ММР-12, ММР-13, ММР-14, ММР-15, ММР-16, ММР-17, ММР-18, ММР-19, ММР-20). ММР є найвідомішими за їх роллю в регулюванні перетворень екстрацелюлярних матричних білків, та як такі грають важливу роль в нормальних фізіологічних процесах, як-то репродукція, розвиток та диференціація. На додаток,
ММР експресуються у багатьох патологічних випадках, при яких відбувається ненормальне перетворення 12 з'єднувальної тканини. Наприклад, ММР-13, фермент з високою активністю при розкладанні колагену типу ЇЇ (головного колагену) надекспресується, як було показано, в остеоартритному хрящі (МіїспеїЇ. еї аї., 9.
СііпІпмеві, 97, 761 (1996)). Інші ММР (ММР-2, ММР-З, ММР-8, ММР-9, ММР-12) також надекспресуються в остеоартритному хрящі, і інгібування деяких чи всіх цих ММР, можна чекати, уповільнюватиме чи блокуватиме прискорені втрати хрящу, що типово для захворювань суглобів, як-то остеоартриту або ревматоїдного артриту.
Репролізини ссавців відомі як АБАМ (дизинтегрин та металопротеїназа) (МУоМрего, еї аї.. 9. Сеї| Віої, 131, 275-278 (1995)) і містять домен дизинтегрину на додаток до мета-лопротеїназноподібного домену.
Ідентифіковано 23 відмінних АБАМ.
АБАМ-17, що відомий також як фермент, що перетворює фактор-альфа пухлинного некрозу (ТАСЕ), є найширше відомим АБАМ. АБАМ-17, (ТАСЕ) відповідний за розщеплення обмеженого клітинами фактору альфа с пухлинного некрозу (ТМЕ-а, що відомий також як кахектин). Виявлено, що ТМЕ-а включено в багато інфекційних (3 та автоїмунних захворювань (МУ. Егіегг, РЕВЗ І еЦегв5, 285, 199 (1991)). Виявлено, крім того, що ТМЕ-54 є первинним медіатором запальної реакції при сепсисі та септичному шоку (Зроопег, еї а!.. Сііпіса! ІттипоосіІоду апа Іттипораїйпоіоду, 62 511 (1992)). Є дві форми ТМЕ-о, мембранний білок типу ІІ з відносною молекулярною масою 26000 (26бкДа) та генерована з обмеженого клітинами білку специфічним протеолітичним розщепленням о 3о розчинна форма у 17кДа. Розчинна форма ТМЕ-о, у 17кДа вивільняється клітинами і обумовлює шкідливий вплив. МУ
ТМЕ-оа. Ця форма ТМЕ-о, здатна також діяти на віддалених від місця синтезу ділянках. Тому інгібітори ТАСЕ « попереджують утворення розчинного ТМЕ-о, і попереджують шкідливий вплив розчинного фактору.
Вибрані сполуки згідно з винаходом є потужними Інгібіторами агреканази, важливого при розкладанні Ме) з5 агрекану хрящу Агреканаза також можна думати, е АСАМом. Втрати агрекану з хрящової матриці - важливий ю фактор при прогресуванні хвороб суглобів, як--о остеоартриту та ревматоїдного артриту, а Інгібування агреканази уповільнюватиме чи блокуватиме прискорені втрати хрящу при цих захворюваннях.
Інші АБАМ що виявляють експресію в патологічних ситуаціях включають АБАМ Т5-1 (Кипо, еї а! У Віої Спет 272 556-562 (1997)) та АСАМ 10, 12 та 15 (Му, еі а! Віоспет Віорпуз Кез Сотт 235 437-442, (1997)) Треба « розуміти, що знання природи асоційованих з АСАМ експреси, фізіологічного субстрату та хвороби збільшує -о с важливість інгібування цього класу ферментів.
Сполуки згідно з винаходом є корисними при лікуванні артриту (включаючи остеоартрит та ревматоїдний :з» артрит), запальної хвороби кишечнику, хвороби Крона, емфіземи, синдрому гострого респіраторного дистресу, астми, хронічної обструктивної хвороби легенів, хвороби Альцгеймера, токсичності від трансплантованого органу, кахексії, алергічної реакції, контактної алергічної пперчутливості, раку (як-то твердої ракової с пухлини, включаючи рак товстої кишки, грудної залози, легенів та простати, і злоякісні захворювання крові, включаючи лейкемію та лімфоми), виразок тканин, рестенозу, пародонтозу, епідермальних пухирів, остеопорозу, ік розхитування імплантатів штучних суглобів, атеросклерозу (включаючи відрив атеросклеротичних бляшок), ї5» аневризми аорти (включаючи аневризму абдомінальної аорти та аневризму аорти мозку), конгестивної серцевої нестачі, інфаркту міокарду, нападу, церебральної ішемії, травми голови, поранення спинного хребта, о нейродегенеративних порушень (гострих та хронічних), автоїмунних порушень, хвороби Хантингтона, хвороби сю Паркінсона, мігрені, депресії, периферійної невропати, болю, церебральної амілоїдної анпопатн, посилення здатності до пізнання, бічного аміотрофного склерозу, розсіяного склерозу, анпогенезу очей, корнеального поранення, дегенерації жовтої плями, ненормального загоєння поранень, пологів, діабету, пухлинної інвазії, в росту пухлин, метастазів пухлин, корнеальних рубців, склериту, СНІД, сепсису або септичного шоку.
Сполуки згідно з винаходом також корисні при лікуванні хвороб, при яких інгібування ММР та/або АБАМ дасть (Ф) терапевтичні переваги як-то тих для яких характерна експресія металопротеїнази або АРАМ ка Винахідниками також показано, що можливо створити інгібітори з різною активністю відносно металопротеїназ та репролізину (переважно інгібувальною активністю відносно ТАСЕ) Одна група кращих 60 інгібіторів, які можна ідентифікувати, включає ті, що селективно інгібують ТАСЕ у порівнянні з ММР-1 інша група кращих інгібіторів, які можна ідентифікувати, включає ті молекули, що селективно інгібують ТАСЕ та матричну металопротеіїназу-13 (ММР-13) у порівнянні з ММР-1 інша група кращих інгібіторів, які можна ідентифікувати, включає ті молекули що селективно інгібують агреканазу та матричну мета-лопротеіназу-13 (ММР-13) у порівнянні з ММР-1 інша група кращих інгібіторів, які можна ідентифікувати, включає ті молекули, б5 що селективно інгібують агреканазу та ТАСЕ у порівнянні з ММР-1 інша група кращих інгібіторів, які можна ідентифікувати, включає ті молекули, що селективно інгібують агреканазу у порівнянні з ММР-1 інгібітори матричної металопротеїнази та репролізину добре відомі в літературі
Точніше, Патент США 5,861,510, що подано 19 січня 1999р, стосується циклічних арилсульфоніламінопдроксамових кислот, що є корисними як інгібітори ММР. Публікація РСТ МО 98/34918, від 13 серпня 1998р, стосується циклічних гідроксамових кислот, включаючи деякі гідроксизаміщені сполуки, що є корисними як інгібітори ММР. Публікації РСТ УМО 96/27583 та МО 98/07697, від 7 березня 1996р та 26 лютого 1998р, відповідно, стосуються арилсульфоніллдроксамових кислот. Публікація РСТ УУО 98/03516 від 29 січня 1998р стосується фосфонатів з активністю ММР. Публікація РСТ 98/33768, від 6 серпня 1998р стосується
М-незаміщених арилсульфоніламінопдроксамових кислот Кожну з вищезазначених публікацій та заявок надано 7/0 як посилання.
Винахід стосується сполуки формули
З ко е І.
Б в й о й є ї
М-ОН
ЗОАг НІ або її фармацевтичне прийнятні солі, де К!-Е8 вибрано з групи, що складається з гідроксилу, гідрогену, галогену (переважно хлору або флуору), -СМ, (С4-Св)алкілу, (Со-Св)алкенілу, (Св-Сіо)дарил(Со-Св)алкенілу, (С2-Со)гетероарил(С»о-Св)алкенілу, (Со-Св)алкінілу, (Св-С1д)арил(Со-Св)алкінілу, (С2-Со)гетероарил(Сь-Св)алкінілу, (С1-Св)алкілтюгрупи, сч (С41-Св)алкіламіногрупи, (С4-Св)алкоксилу, перфлуор(Сі-Св)алкту, (Св-Сід)арилу, (С»-Со)гетероарилу, (Св-С:0)ариламіногрупи, (Св-Сі0)арилтюгрупи (Св-Сіо)арилоксилу, (С2-Со)гетероариламіногрупи, (о) (Со-Со)гетероарилтюгрупи, (Со-Со))гетероарилоксилу, (С3-Св)циклоалкілу, (С.4-Св)алкіл(пдроксиметилену), піперидилу, (С1-Св)алкілпіперидилу, (С1-Св)ациламіногрупи, (С1-Св)ацилтюгрупи, (Сі-Св)ацилоксилу, (С1-Св)алкокси(С-О)-, - ОН, (С4-Св)алкіл-МН-(С-0)-та (С4-Св)алкіл|2М-(С-0)-, со де вказаний (С--Св)алкіл, як варіант, може бути заміщеним 1-2 групами, що незалежно вибрано з (С1-Св)алкілтіогрупи, (С41-Св)алкоксилу, трифлуорметилу, -СМ, галогену, (Се-Сід)арилу, (Со-Со)гетероарилу, іс) (Св-С:10)ариламіногрупи, (Св-Сід)арилтюгрупи, (Св-С:0)арилоксилу, (С2-Со)гетероариламіногрупи, « (С2-Со)гегероарилтюгрупи, (С2-Со)гетероарилоксилу, (Св-Сто)арил(Св-Сіо)арилу) (С3-Св)циклоалкілу, гідроксилу, піперазинілу, (Св-Сіод)дарил(С4-Св)алкоксилу, (С2-Со)гетероарил(С 1-Св)алкоксилу, (о) (С4-Св)ациламіногрупи, (С4-Св)ацилтіогрупи, (С4-Св)ацилоксилу, (С4-Св)алкілсульфінілу, ю (Св-С:і0)арилсульфінілу, (С4-Св)алкілсульфонілу, (Св-Сіод)арилсульфонілу, аміногрупи, (С4-Св)алкіламіногрупи або (С1-Св)алкіл|»аміногрупи; або В! та Б2, або ВЗ та Б", або ВЕ? та 29 можуть разом утворювати карбоніл; або КЕ" та ВК? чи КЗ та БК, або БЕ? та К59, або БК" та КЗ можуть разом утворювати (Сз-Св)циклоалкіл, « 70 оксациклогексил, тіоциклогексил, інданіл чи тетралініл, або групу формули - с ;»
М
1 рез іс) Аг - (Св-Сіо)дарил(С1-Св)алкокси(Св-Сзо)арил, (Св-Стіо)дарил(С1-Св)алкокси(С»о-Со)гетероарил, їз (С2-Со)гетероарил(С 1-Св)алкокси(Св-Сзд)арил, (Со-Со)гетероарил(С 1-Св)алкокси(Со-Со)гетероарил, як варіант, заміщені одним чи більше замісниками, переважно 1-3 замісниками на цикл, краще 1-3 замісниками на о термінальний цикл (тобто розташований далі від місця приєднання цикл), де вказані замісники, кожний «со незалежно, вибирають з групи, що складається з галогену, -СМ, (С 1-Св)алкілу, що як варіант, заміщено одним чи більше атомами флуору (переважно 1-3 атомами флуору), гідроксилу, гідрокси-(С.4-Св)алкілу, (С4-Св)алкоксилу, що як варіант, заміщено одним чи більше атомами флуору (переважно 1-3 атомами флуору), (С1-Св)алкоксилу(С 1-Св)алкілу, нОо-(с-9)-, (С1-Св)алкіл-0О-(С-0)-, нОо-(С-0)-(С14-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл-0О-(С-О(С.-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл-(С-О)-О-, (С4-Св)алкіл-(С-О)-0-(С4-Св)алкілу, н(О-су, (Ф) Н(ОО-С)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл(0О-С)-, (С4-Св)алкіл(0О-С)-(С14-Св)алкілу, МО», аміногрупи,
ГІ (С41-Св)алкіламіногрупи, КС.4-Св)алкіл|»аміногрупи, аміно(С.і-Св)алкілу, (С1-Св)алкіламіно(С 1-Св)алкілу,
КС.4-Св)алкіл|ламіно(Сі-Св)алкілу, НьМ-(С-0)-, (С.4-Св)алкіл-НМ-(С-0)-, ((С4-Св)алкіл|»М-(С-0)-, НЬМ(С-О- во (С1-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл-НМЩ(С-О)-(С 4-Св)алкілу, КС4-Св)алкіл|2,М-(С-0)-(С 4-Св)алкілу, н(О-С-МН-, (С4-Св)алкіл(С-О)-МН-, (С4-Св)алкіл(С-О)-ІМНІ(Сі-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл(С-О)-ІМ(С.4-Св)алкіл|)(С4-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл-5-, (С4-Св)алкіл-(З-:О)-, (С1-Св)алкіл-ЗО»5-, (С1-Св)алкіл-505-МН-, НьМ-5О»-,
НьМм-5О5(С4-Св)алкілу 1 (С1-Св)алкілнМ-5О 25-(С14-Св)алкілу, КС4-Св)алкіл|,»М-505-(С14-Св)алкілу, СЕзОз-, (С1-Св)алкіл-ЗО3-, фенілу, феніл(С.-Св)алкілу, (С3-С10)циклоалкілу, (С2-Со)гетероциклоалкілу, та 65 (С2-Со)гетероарилу; за умови, що щонайменше один з в'"-в8- гідроксил;
за наступної умови, що сполуки формули ! не можуть бути гідроксіамідом (2кК,45)-1-І4-(4-флуорбензилокси)-бензолсульфоніл/|-4-гідрокси-піперидин-2-карбонової кислоти; гідроксіамідом (2кК,35)-1-І4-(2-хлор-тіазол-5-ілметокси)-бензолсульфонілі|-3-гідрокси-піперидин-2-карбонової кислоти; гідроксіамідом /(2К,35)-3-гідрокси-1-І(4-(тіазол-5-ілметокси)-бензолсульфоніл|-піперидин-2-карбонової кислоти; гідроксіамідом (2К,35)-3-гідрокси-1-І4-(піридин-4-ілметокси)-бензолсульфоніл|-пІперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамідом (2К,35)-1-І4--4-флуорбензилокси)-бензолсульфоніл|-3-пдрокси-піперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамідом (2К,35)-1-4-(2-(4-флуорфеніл)-етокси|-бензолсульфоніл)-3-пдрокси-піперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамідом 70 (2кК,35)-3-пдрокси-1-І4-(2-піридин-4-іл-етокси)-бензолсульфоніл|-піперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамідом (2К,35)-1-(4-(бензотіазол-2-ілметокси)-бензолсульфоніл|-3-пдрокси-піперидин-2-карбонової кислоти, пдроксіамідом (2кК,35)-3-пдрокси-1-І4-(5-трифлуорметил-бензотіазол-2-ілметокси)-бензолсульфоніл|-пІіперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамідом (2кК,35)-3-пдрокси-1-І4-(1Н-тетразол-5-ілметокси)-бензолсульфоніл|-пІіперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамідом (2кК,35)-1-І4-(2-хлор-тіазол-5-ілметокси)-бензолсульфоніл|-3-пдрокси-3-метил-піперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамідом (2К,35)-3-пдрокси-3-метил-|4-(тіазол-5-ілметокси)-бензолсульфоніл|-пІіперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамідом (2к,35)-3-гідрокси-3-метил-1-І4-(піридин-4-ілметокси)-бензолсульфоніл|-піперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамідом (2К,35)-1-(4-(4-флуорбензилокси)-бензолсульфоніл|-3-пдрокси-3-метил-птеридин-2-карбонової кислоти, гідроксіамідом (2кК,35)-1-4-І2-(4-рлуорфеніл)-етокси|-бензолсульфоніл)-3-гідрокси-3-метил-піперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамідом сч (2к,35)-3-гідрокси-3-метил-1-І4-(2-піридин-4-іл-етокси)-бензолсульфоніл|-пІіперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамідом (8) (2кК,35)-1-І4-(бензотіазол-2-ілметокси)-бензолсульфоніл|-3-гідрокси-3-метил-піперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамідом (2к,35)-3-гідрокси-3-метил-1-І4-(5-трифлуорметил-бензотіазол-2-ілметокси)-бензолсульфоніл|-піперидин-2-карб с зо оНнОВОЇї кислоти, гідроксіамідом (2к,35)-3-гідрокси-3-метил-1-І4-(1Н-тетразол-5-ілметокси)-бензолсульфоніл|-піперидин-2-карбонової кислоти, о гідроксіамідом (2К,45)-1-(4-бензилокси-бензолсульфоніл)-4-бутиламінометил-4-гідрокси-піперидин-2-карбонової «г кислоти, гідроксіамідом (2кК,45)-4-бутиламінометил-1-І4-(4-рлуорбензилокси)-бензолсульфоніл|)|-4-гідрокси-піперидин-2-карбонової ме)
Зв КИСЛОТИ, гідроксіамідом (2К,45)-1-(4-бензилокси-бензолсульфоніл)-4-гідрокси-піперидин-2-карбонової кислоти, ю гідроксіамідом. (2КАК)-А-І4-(4-флуорбензилокси)-бензолсульфоніл|-4-гідрокси-піперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамідом (2 К,55)-1 -І4-(4-флуорбензилокси)-бензолсульфоніл|-5-гідрокси-піперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамідом (2кК,55)-1-(4-бензилокси-бензолсульфоніл)-5-пдрокси-піперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамідом (2кК,5К)-1-(4-бензилокси-бензолсульфоніл)-5-пдрокси-піперидин-2-карбонової кислоти, « гідроксіамідом (2К,5К)-1-(4-(4-флуорбензилокси)-бензолсульфоніл|-5-пдрокси-піперидин-2-карбонової кислоти, с гідроксіамідом (2кК,35)-1-(4-бензилокси-бензолсульфоніл)-3-пдрокси-піперидин-2-карбонової кислоти, й гідроксіамідом (2к,45)-1-(4-бензилокси-бензолсульфоніл)-4-пдрокси-піперидин-2-карбонової кислоти та «» гідроксіамідом (2К,45)-1-І4--4-флуорбензилокси)-бензолсульфоніл|-4-пдрокси-піперидин-2-карбонової кислоти.
Кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де щонайменше один з в'-вб- гідроксил.
Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де щонайменше один з !-85 - гідроксил, а кожний о Інший з В!-28 -- гідроген.
Те) Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де щонайменше один з '!"-в5- гідроксил, а щонайменше їз один з інших К"-К8 - заміщений, як варіант, (С4-Св)алкіл.
Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті де щонайменше один з в'-в5- гідроксил, а кожний з і-й К.В - гідроген. с» Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де щонайменше один з в'-н6 - гідроксил, а кожний з
В"-В88 - заміщений, як варіант, (С--Св)алкіл.
Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де в'- гідроксил. 99 Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де в'- гідроксил, а кожний з інших 2-8 гідроген.
ГФ) Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де В/- гідроксил, а щонайменше один з 2-88 - кю заміщений, як варіант, (С4-Срв)алкіл.
Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де в1- гідроксил, а кожний з в'"-в8- гідроген. во Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де В/- гідроксил, а кожний з в'-в8- заміщений, як варіант, (С4-Св)алкіл.
Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де в'- гідроксил, а в2- (С1-Св)алкіл.
Іншими кращими сполуками згідно з винаходом е ті, де В/- гідроксил, а в2- (С4-Св)алкіл і кожний з інших 23-28 - гідроген. 65 Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де в1- гідроксил, а в2- (С4-Св)алкіл |і щонайменше один з інших КЗ-К8 - заміщений, як варіант, (С4-Св)алкіл.
Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де в/!- гідроксил, а в2- (С4-Св)алкіл і кожний з в'-в8 - гідроген.
Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де В! - гідроксил, а в2- (С4-Св)алкіл та кожний з 2-8 - заміщений, як варіант, (С--Св)алкіл.
Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де в1- гідроксил, а 82 - метил.
Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де в/!- гідроксил, а В2 - метил і кожний з інших Б3-К9 - гідроген.
Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де В! - гідроксил, а В2 - метил та щонайменше один з 70 інших К3.К8 - заміщений, як варіант, (С4-Св)алкіл.
Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де в - гідроксил, а В2 - метил і кожний з Б/-Б8 - гідроген.
Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де в'- гідроксил, а 22 - метил. і кожний з Б/-Б8 - заміщений, як варіант, (С4-Срв)алкіл.
Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де в2- гідроксил.
Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де 2 - гідроксил, а кожний з інших В та 3-8 - гідроген.
Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де в2- гідроксил, а щонайменше один з інших В та 83-В 8. заміщений, як варіант, (Сі-Св)алкіл.
Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де в2- гідроксил, а кожний з в'-в8- гідроген.
Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де в2- гідроксил, а кожний з в'"-в8- заміщений, як варіант, (С4-Св)алкіл.
Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де 3 - гідроксил. с
Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де ВЗ - гідроксил, а кожний з інших Б!-22 та Б7-К8 -- (8) гідроген.
Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де в3- гідроксил, а щонайменше один з інших в'!-в2 тав 1.28 - заміщений, як варіант, (С4-Св)алкіл. с
Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де в3- гідроксил, а кожний з в'"-в8- гідроген. ю
Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де 3 - гідроксил, а кожний з в'-в8- заміщений, як варіант, (С4-Св)алкіл. «
Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де Ві - гідроксил. Ге»!
Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де В" - гідроксил, а кожний з інших Б!-2КЗ та К?-К8 - гідроген. о
Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де Ві - гідроксил, а щонайменше один з Інших 21-83 та В 5-8 - заміщений, як варіант, (С4-Св)алкіл.
Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де Ві - гідроксил, а кожний з в'"-в8- гідроген. «
Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де Ві - гідроксил, а кожний з в'-в8- заміщений, як - с варіант, (С4-Св)алкіл. ч» Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де во - гідроксил. " Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де В? - гідроксил, а кожний з інших Б!-27 та 5-8 -- гідроген.
Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де в5- гідроксил, а щонайменше один з інших 2!-87 та В і-й 6.28 - заміщений, як варіант, (С--Св)алкіл. се) Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де во - гідроксил, а кожний з в'-в8- гідроген. їх Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де во - гідроксил, а кожний з в'"-в8- заміщений, як 5о варіант, (Сі-Св)алкіл. іні Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де б гідроксил. с» Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де Б - гідроксил, а кожний з інших Б!-Е? та 7-8 -- гідроген.
Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де во- гідроксил, а щонайменше один з інших В!-в5 та В 22 7-В8. заміщений, як варіант, (С4-Св)алкіл.
ГФ) Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де во- гідроксил, а кожний з в'-в8- гідроген. 7 Іншими кращими сполуками згідно з винаходом е ті, де вб- гідроксил, а кожний з в'-в8- заміщений, як варіант, (С4-Св)алкіл.
Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де Аг - (Св-Сі0)арил(С4-Св)алкоксил(Св-С:о)арил, 60 (Св-С10)арил(С4-Св)алкокси(Со-Со)гетероарил, (С2-Со)гетероарил(С 1-Св)алкокси(Св-Слд)арил або (Со-Со)гетероарил(С 1-Св)алкокси(Со-Со)гетероарил, що заміщені, як варіант, одним чи більше, переважно 1-3 замісниками на цикл, краще 1-3 замісниками на термінальний цикл (тобто розташований далі від місця приєднання цикл), де вказані замісники незалежно вибрано з галогену, (С 1-Св)алкілу, (С1і-Св)алкоксилу або перфлуор(С 1-Сз)алкілу. бо Іншими кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де Аг - (Св-С3од)арилметокси(Св-Сід)арил,
(Св-С10)арилметокси(Со-Со)гетероарил, (С2-Со)гетероарилметокси(С 5-Сід)арил або (Со-Со)гетероарилметокси(С»о-Со)гетероарил, що заміщені, як варіант, одним чи більше, переважно 1-3 замісниками на цикл, краще 1-3 замісниками на термінальний цикл (тобто розташований далі від місця приєднання цикл), де вказані замісники незалежно вибрано з галогену, (С 1-Св)алкілу, (Сі--Св)алкоксилу або перфлуор(С 1-Сз)алкілу.
Кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де Аг - заміщений, як варіант, (С 6-Сіо))арилметоксифеніл, (Сб-Сі0)арилметоксипіридил, (Св-С3д)арилметоксифурил, (Сб-Сі0)арилметоксипіроіл, (Св-С:0)арилметокситієніл, (Св-С1д)арилметоксиізотіазоліл, (Св-С1д)арилметоксиімідазоліл, 70 (Св-Сіо)дарилметоксибензімідазоліл, (Сб-С10)арилметокситетразоліл, (Св-С0)арилметоксипіразиніл, (Сб-С10)арилметоксипіримідил, (Св-С1д)арилметоксихіноліл, (Св-С:0)арилметоксиізохіноліл, (Св-Сіо)дарилметоксибензофурил, (Св-Сіо)арилметоксиізобензофурил, (Св-Сіо)дарилметоксибензотієніл, (Св-Сі0)арилметоксипіразоліл, (Св-С10)арилметоксиіндоліл, (Св-С1д)арилметоксиізоіндоліл, (Св-Сі0)арилметоксипуриніл, (Св-С:іо)арилметоксикарбазоліл, (Св-С1о0)арилметоксиізоксазоліл, 7/5. «Се-Сю)арилметокситіазоліл, (Сб-С1д)арилметоксюксазоліл, (Св-Сіо)арилметоксибензтіазоліл, (Св-Сіо)арилметоксибензоксазоліл, піридилметоксифеніл, фурилметоксифеніл, піроілметоксифеніл, тієнілметоксифе-ніл, ізотіазолілметоксифеніл, імідазолілметоксифеніл, бензімідазолілметоксифеніл, тетразолілметоксифеніл, піразинілметоксифеніл, піримідилметоксифеніл, хінолілметокси-феніл, ізохінолілметоксифеніл бензофурилметоксифеніл, ізобензофурилметоксифеніл, бензотієнілметоксифеніл, піразолілметоксифеніл, індолілметоксифеніл, ізоіндолілметок-сифеніл, піридилметоксифенш, карбазолілметоксифеніл,
Ізоксазолілметоксифеніл, тіазо-лілметоксифеніл, оксазолілметоксифеніл бензтіазолілметоксифеніл, бензоксазолілмето-ксифеніл, піридилметоксипіридил піридилметоксифурил піридилметоксипіроїл піридилметок-ситієніл, сч піридилметоксиїзотіазоліл, піридилметоксиїмідазоліл, піридилметоксибензіміда-золіл, о піридилметокситетразоліл, піридилметоксипіразиніл, піридилметоксипіримідил, піридилметоксихіноліл, піридилметоксиїзохіноліл, піридилметоксибензофурил, піридилметоксиїзобензофурил, піридилметоксибензотіеніл, піридилметоксипіразоліл, піридилметоксиїндоліл, піридилметоксиїзоіндоліл, піридилметоксипуриніл, піридилметоксикарбазоліл, піридилметоксиїзоксазоліл, піридилметокситіазоліл, с зо піридилметоксюксазоліл, піридилметоксибензтіазоліл, піридилметоксибензоксазоліл, фурилметоксипіридил, фурилметоксифурил фурилметоксипіроїл фурилметокситіє-ніл, о фурилметоксиїзотіазоліл, фурилметоксиїмідазоліл, фурилметоксибензімідазоліл, фурилметокситетразоліл, «г фурилметоксипіразиніл, фурилметоксипіримідил, фурилметоксихіноліл, фурилметоксиїзохіноліл, фурилметоксибензофурил, фурилметоксиїзобензо-фурил, фурилметоксибензотіеніл, фурилметоксипіразоліл, ме) фурилметоксиїндоліл, фурил-метоксиїзоіндоліл, фурилметоксипуриніл, фурилметоксикарбазоліл, ю фурилметоксиїзокса-золіл, фурилметокситіазоліл, фурилметоксюксазоліл, фурилметоксибензтіазоліл, фури-лметоксибензоксазоліл, піроілметоксипіридил, піроїілметоксифурил, піроілметоксипіроїл, піроілметокситіє-ніл, піроілметоксиїзотіазоліл, піроілметоксиїмідазоліл, піроілметоксибензімідазоліл, піроіїлметокситетразоліл, « Піроілметоксипіразиніл, піроїлметоксипіримідил, піроілметоксихіноліл, піроїлметоксиїзохіноліл, ств) с піроїлметоксибензофурил, піроілметоксиїзобензофурил, пі-роїлметоксибензотієніл, піроілметоксипіразоліл, . піроілметоксиїндоліл, піроілметоксиїзоіндоліл, піроїлметоксипуриніл, піроїлметоксикарбазоліл, и? піроілметоксиїзоксазоліл, піроілметокситіазоліл, піроілметоксюксазоліл, піроілметоксибензтіазоліл, піроїлметоксибензок-сазоліл, тієнілметоксипіридил, тієнілметоксифурил, тієнілметоксипіроїл, тієнілметокситієніл, с тієнілметоксиїзотіазоліл, тіенілметоксиїмідазоліл, тієнілметоксибензімідазоліл, тієнілмето-кситетразоліл, тієнілметоксипіразиніл, тієнілметоксипіримідил, тієнілметоксихшоліл, тієнілметоксиїзохіноліл, ік тієнілметоксибензофурил, тієнілметоксиїзобензофурил, тієнілметок-сибензотієніл, тієнілметоксипіразоліл, їх тієнілметоксиїндоліл, тієнілметоксиїзоіндоліл, тієнілметоксипуриніл, тієнілметоксикарбазоліл, тієнілметоксиїзоксазоліл, тієнілметокситіазо-ліл, тієнілметоксюксазоліл, тієнілметоксибензтіазоліл, 1 тієнілметоксибензоксазоліл, 4) піразинілметоксипіридил, піразинілметоксифурил, піразинілметоксипіроїл, піразині-лметокситієніл, піразинілметоксиїзотіазоліл, піразинілметоксиїмідазоліл, піразинілметоксибензімідазоліл, піразинілметокситетразоліл, піразинілметоксипіразиніл, піразинілметоксипіримідил, піразинілметоксихіноліл, бв Піразинілметоксиїзохіноліл, піразинілметоксибензофурил, піразинілметоксиїзобензофурил, піразинілметоксибензотієніл, піразинілметоксипіразоліл, піразинілметоксиїндоліл, піразинілметоксиїзоіндоліл,
Ф) піразинілметоксипуриніл, піразинілметоксикарбазоліл, піразинілметоксиїзоксазоліл, піразинілметокситіазоліл, ка піразинілметоксюксазоліл, піразинілметоксибензтіазоліл, піразинілметоксибензоксазоліл, піримідилметоксипіридил, піримідилметоксифурил, піримідилметоксипіроїл, піримідилметокситієніл, во піримідилметоксиїзотіазоліл, піримідилметоксиїмідазоліл, піримідилметоксиїбензімідазоліл, піримідилметокситетразоліл, піримідилметоксипіразиніл, піримідилметоксипіримідил, піримідилметоксихіноліл, піримідилметоксиїзохіноліл, піримідилметоксибензофурил, піримідилметоксиїзобензофурил, піримідилметоксибензотієніл, піримідилметоксипіразоліл, піримідилметоксиїндоліл, піримідилметоксиїзоіндоліл, піримідилметоксипуриніл, піримідилметоксикарбазоліл, піримідилметоксиїзоксазоліл, піримідилметок-ситіазоліл, 65 піримідилметоксюксазоліл, піримщилметоксибензтіазоліл, піримідилметоксибензоксазоліл, тіазолілметоксипіридил, тіазолілметоксифурил, тіазолілметоксипіроїл, тіазолілмето-кситієніл,
тіазолілметоксиїзотіазоліл, тіазолілметоксиїмідазоліл, тіазолілметоксибензімідазоліл, тіазолтметокситетразоліл, тіазолілметоксипіразиніл, тіазолілметоксипіримідил, тіазолілметоксихіноліл, тіазолілметоксиїзохіноліл, тіазолілметоксибензофурил, тіазолілметоксиїзобензофурил, тіазолілметоксибензотієніл, тіазолілметоксипіразоліл, тіазолілметоксиїндоліл, тіазолілметоксиїзоіндоліл, тіазолілметоксипуриніл, тіазолілметоксикарбазо-ліл, тіазолілметоксиїзоксазоліл, тіазолілметокситіазоліл, тіазолілметоксюксазоліл, тіазо-лілметоксибензтіазоліл, тіазолілметоксибензоксазоліл, та оксазолілметоксипіридил, оксазолілметоксифурил, оксазолілметоксипіроїл, оксазолілметокситієніл, оксазолілметоксиїзотіазоліл, оксазолілметоксиїмідазоліл, оксазолілметоксибензімідазоліл, 70 оксазолілметокситетразоліл, оксазолілметоксипіразиніл, оксазолілметоксипіримідил, оксазолілметоксихіноліл, оксазолілметоксиїзохіноліл, оксазолілметоксибензофурил, оксазолілметоксиїзобензофурил, оксазолілметоксибензотієніл, оксазолілметоксипіразоліл, оксазолілметоксиїндоліл, оксазолілметоксиїзоіндоліл, оксазолілметоксипуриніл, оксазолілметоксикарбазоліл, оксазолілметоксиїзоксазоліл, оксазолілметокситіазоліл, оксазолілметоксюксазоліл, оксазолілметоксибензтіазоліл, оксазолілметоксибензоксазоліл
Кращими сполуками згідно з винаходом є ті, де Аг - заміщений, як варіант, (С 6-Сіод)арилметоксюксифеніл, (Сб-Сі0)арилметоксипіридил, (Св-С3д)арилметоксифурил, (Сб-Сі0)арилметоксипіроіл, (Св-С:0)арилметокситієніл, (Св-С1д)арилметоксиізотіазоліл, (Св-С1д)арилметоксиімідазоліл, (Св-Сіо)арилметоксибензімідазоліл, (Св-С10)арилметокситетразоліл, (Св-С0)арилметоксипіразиніл, (Св-С10)арилметоксипіримідил, (Сб-Сю)арилметоксихіноліл, (Сб-Сю)арилметокси|!зохіноліл, (Св-Сіо)дарилметоксибензофурил, (Св-Сю)арилметоксиізобензофурил, (Св-Сю)арилметоксибензотієніл, (Св-С10)арилметоксипіразоліл, (Сб-Сю)арилметоксиіндоліл, (Св-С10)арилметокси|!зоіндоліл, (Сб-Сі0)арилметоксипуриніл, (Св-Сіо)арилметоксикарбазоліл, (Св-Сі1д)арилметокси!зоксазоліл, (Св-С10)арилметокситіазоліл, (Св-С10)арилметоксіоксазоліл, (Св-Сіо)арилметоксибензтіазоліл, (Св-Сіо)арилметоксибензоксазоліл, піридилметоксифеніл, фурилметоксифеніл, тієнілметок-сифеніл, сч ов Ізотіазолілметоксифеніл, бензімідазолілметоксифеніл, тетразолілметоксифеніл, піроілметоксифеніл, імідазолілметоксифеніл, піразинілметоксифеніл, ізохінолілметокси-феніл, бензотієнілметоксифеніл, (8) ізоіндолілметоксифеніл, ізоксазолілметоксифеніл, хінолілметоксифеніл, ізобензофурилметоксифеніл, індолілметоксифеніл, піримідилметоксифеніл, бензофурилметоксифеніл, піразолілметоксифеніл, пуринілметоксифеніл, тіазолілметоксифеніл, карбазолілметоксифеніл, оксазолілметоксифеніл, (З зо бензтіазолілметоксифеніл та бензоксазолілметоксифеніл.
Найкращими сполуками згідно з винаходом є ті, де Аг - заміщений, як варіант, (С 6-Сіо)дарилметоксифеніл, о піридилметоксифеніл, тієнілметоксифеніл, піразинілметоксифеніл, піримідилметоксифеніл, «г піридазинілметоксифеніл, тіазолілметоксифеніл, або оксазолілметоксифеніл.
Іншими кращими сполуками винаходу є ті, де Аг - (Св-Сі0)арилметокси(Сб)арил, що заміщені, як варіант, ме)
Зб ОДНИМ ЧИ більше, переважно 1-3 замісниками на цикл, краще 1-3 замісниками на термінальний цикл, де вказані ю замісники незалежно вибрано з галогену, (С.4-Св)алкілу, (С1-Св)алкоксилу або перфлуор(С.-Сз)алкілу.
Іншими кращими сполуками винаходу є ті, де Аг - (Св-Сіо0)арилметокси(Со-Со)гетероарил (заміщені, як варіант, одним чи більше, переважно 1-3 замісниками на цикл, краще 1-3 замісниками на термінальний цикл, де вказані замісники незалежно вибрано з галогену, (С41-Сев)алкілу, (С1-Св)алкоксилу або перфлуор(С.-Сз)алкілу. «
Іншими кращими сполуками винаходу є ті, де Аг - (Со-Со))гетероарилметокси(Св)арил або пт, с (С»-Со)гетероарилметокси(С»о-Со)гетероарил, що заміщені, як варіант, одним чи більше переважно 1-3 замісниками на цикл, краще 1-3 замісниками на термінальний цикл, де вказані замісники незалежно вибрано з ;» галогену, (С1-Св)алкілу, (С4-Св)алкоксилу або перфлуор(С.1-Сз)алкілу.
Іншими кращими сполуками винаходу є ті, де Аг - (Со-Со)гетероарилметокси(С2-Со)гетероарил, що заміщені, як варіант, одним чи більше, переважно 1-3 замісниками на цикл, краще 1-3 замісниками на термінальний цикл, с де вказані замісники незалежно вибрано з галогену, (С1-Св)алкілу, (С4-Св)алкоксилу або перфлуор(С.1-Сз)алкілу.
Термін "алкіл", що тут використано, якщо не визначено інше, включає насичені моновалентні вуглеводневі ік радикали, що є лінійними, розгалуженими чи циклічними або їх комбінаціями. їх Термін "алкоксил", що тут використано, включає О-алкіл, де "алкіл" визначено вище.
Термін "арил, що тут використано, якщо не визначено інше, включає похідний від видалення одного атому о гідрогену з ароматичного вуглеводню органічний радикал, як-то феніл або нафтил, що заміщені, як варіант, 1-3 4) замісниками, що незалежно вибрано з придатних замісників, як-то флуор, хлор, ціаногрупи, нітрогрупи, трифлуорметилу, (С.і-Св)алкоксилу, (Себ-Сід)арилоксилу, трифлуорметоксилу, дифлуорметоксилу, або (С1-Св)алкілу.
Термін "гетероарил", що тут використано, якщо не визначено інше, включає похідний від видалення одного атому гідрогену з ароматичної гетероциклічної сполуки органічний радикал, як-то піридил, фурил, піроїл, (Ф) тієніл, ізотіазоліл, імідазоліл, бензімідазоліл, тетразоліл, піразиніл, піримідил, хіноліл, ізохіноліл, ка бензофурил, ізобензофурил, бензоті-єніл, піразоліл, індоліл, ізоіндоліл, пуриніл, карбазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксазоліл, бензтіазоліл або бензоксазоліл, що заміщені, як варіант, 1-3 замісниками, що визначено бо нижче, як-то флуор, хлор, трифлуорметил, (С /-Св)алкоксил, (Св-Сіо)арилоксил, трифлуорметоксил, дифлуорметоксил або (С.-Св)алкіл.
Термін "ацил", що тут використано, якщо не визначено інше, включає радикал загальної формули КСО, де К - алкіл, алкоксил (як-то метилоксикарбоніл), арил, арилалкіл або арилалкілоксил, а терміни "алкіл" або "арил" визначено вище. 65 Термін "ацилоксил", що тут використано, включає О-ацил, де "ацил" визначено вище.
Термін "О- або І-амінокислота", що тут використано, якщо не визначено інше, включає гліцин, аланін,
валін, лейцин, ізолейцин, фенілаланін, аспарагін, глутамін, триптофан, пролін, серин, треонін, тирозин, гідроксипролін, цистеїн, цистин, метіонін, аспарагінову кислоту, глутамінову кислоту, лізин, аргінін або гістидин.
Сполуки формули | можуть мати хіральні центри, а тому існувати в різних енантіомерних формах. Винахід
Стосується усіх оптичних ізомерів, діастереомерів, атропізомерів, таутомеріє та стереоізомерів сполук формули
Ї та їх сумішей. "Придатний замісник" - хімічно та фармацевтичне прийнятна функціональна група тобто група, що не впливає негативно на активність інгібування сполуки згідно з винаходом. Такі придатні замісники можуть бути легко вибрані фахівцями. Ілюстративні приклади придатних замісників включають, але без обмеження, алкіл, 7/о гідроксил, оксогрупу, меркаптогрупу, алкілтіогрупу, алкоксил, арил або гетероарил, аралкіл або гетероаралкіл, аралкоксил або гетероаралкоксил, карбоксигрупу, аміногрупу, алкіл- та діалкіламіногрупу, карбамоїл, алкілкарбоніл, алкоксилкарбоніл, алкіламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл, арилкарбоніл, арилоксикарбоніл, алкілсульфоніл, арилсульфоніл тощо.
Особливо кращі сполуки формули І вибрано з групи, що складається з гідроксіаміду (2К,5К)-1-4--2,5-диметил-бензилокси)-бензолсульфонілі|-5-гідрокси-піперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіаміду (2кК,5К)-1-І4-(5-флуор-2-метил-бензилокси)-бензолсульфоніл|/|-5-гідрокси-піперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіаміду (2К,4К)-4-пдрокси-1-І(4--2-метил-бензилокси)-бензолсульфоніл|-піперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіаміду (2кК,5К)-1--4-(5-флуор-2-трифлуорметил-бензилокси)-бензолсульфоніл|-5-гідрокси-птеридин-2-карбонової кислоти, гідроксіаміду (2К,5К)-5-пдрокси-1-І4-(2-Ізопропіл-бензилокси)-бензолсульфоніл|-піперидин-2-карбонової кислоти, с гідроксіаміду (2К,5К)-1-І4-(2-етил-бензилокси)-бензолсульфонілі|-5-гідрокси-піперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіаміду (8) (2к,4кК)-1-І4-(5-флуор-2-метил-бензилокси)-бензолсульфоніл|-4-гідрокси-пІіперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіаміду (2К,5К)-1-(4--2,5-диметил-бензилокси)-бензолсульфоніл|-4-гідрокси-піІіперидин-2-карбонової кислоти, со зо гідроксіаміду (2кК,5К)-1-І4-(5-флуор-2-трифлуорметил-бензилокси)-бензолсульфоніл|-5-гідрокси-5-метил-пІіперидин-2-карбоно о вої кислоти, «г гідроксіаміду (2кК,5К)-5-гідрокси-1-І4-(2чзопропіл-бензилокси)-бензолсульфоніл|-5-метил-піперидин-2-карбонової кислоти, ме) гідроксіаміду ю (2кК,5К)-5-гідрокси-5-метил-1-І4-(2-метил-бензилокси)-бензолсульфоніл|-піперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіаміду (2кК,3К,5К)-5-пдрокси-3-метил-1-І4-(2-метил-бензилокси)-бензолсульфоніл|-піперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіаміду « (2кК,3К,5К)-5-гідрокси-1-І4-(2-ізопропіл-бензилокси)-бензолсульфоніл|-3-метил-піперидин-2-карбонової кислоти, з та - гідроксіаміду и?» (2кК,35)-1-І4-(5-флуор-2-трифлуорметил-бензилокси)-бензолсульфоніл|-3-гідрокси-3-метил-піперидин-2-карбонов ої кислоти.
Інші сполуки згідно з винаходом включають с гідроксіамід. 1-(4-бензилокси-бензолсульфоніл)-5-гідрокси-піперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамід. 1-(4-бензилокси-бензолсульфоніл)-5-пдрокси-пІіперидин-2-карбонової кислоти, ік гідроксіамід. 1-(4-бензилокси-бензолсульфоніл)-5-метокси-пІіперидин-2-карбонової кислоти, їх гідроксіамід. 1-І4-(2-флуор-бензилокси)-бензолсульфоніл|-5-пдрокси-пІіперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамід 1-(4-(2,5-дифлуор-бензилокси)-бензолсульфоніл|-5-пдрокси-піперидин-2-карбонової кислоти, о гідроксіамід 1-І(4-(2,3-дифлуор-бензилокси)-бензолсульфоніл|-5-пдрокси-піперидин-2-карбонової кислоти, 4) гідроксіамід. 5-пдрокси-1-І(4-(-2-трифлуорметил-бензилокси)-бензолсульфоніл|-пІіперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамід 1-І(4-(2,6-дифлуор-бензилокси)-бензолсульфоніл|-5-гідрокси-піперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамід. 5-пдрокси-1-(4-(4-метокси-бензилокси)-бензолсульфоніл|-пІперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамід. 1-І4-(5-хлор-тюфен-2-Ілметокси)-бензолсульфоніл|-5-пдрокси-піІіперидин-2-карбонової кислоти,
Ф) гідроксіамід. 1--4-(3,5-дифлуор-бензилокси)-бензолсульфонілЗ3-5-гідрокси-пІіперидин-2-карбонової кислоти, ка гідроксіамід 1-І(4-(2,4-дифлуор-бензилокси)-бензолсульфоніл|-5-гідрокси-піперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамід. 5-пдрокси-1-І(4-(З-трифлуорметил-бензилокси)-бензолсульфоніл|-пІіперидин-2-карбонової бо Кислоти, гідроксіамід. 5-пдрокси-1-І(4-(4-трифлуорметил-бензилокси)-бензолсульфоніл|-пІіперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамід 1-І(4-(2-ціано-бензилокси)-бензолсульфоніл|/|-5-гідрокси-пІіперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамід 1-І(4-(3-ціано-бензилокси)-бензолсульфоніл|/|-5-гідрокси-пІіперидин-2-карбонової кислоти, 65 гідроксіамід. 5-пдрокси-1-І4-(2-метил-бензилокси)-бензолсульфоніл|-пІіперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамід. 1-І4-(5-флуор-2-метил-бензилокси)-бензолсульфоніл|/|-5-гідрокси-пІіперидин-2-карбонової кислоти,
гідроксіамід. 1-І4-(4-флуор-2-метил-бензилокси)-бензолсульфоніл|/|-5-гідрокси-пІіперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамід. 1-(4-(2,6-диметил-бензилокси)-бензолсульфоніл|-5-гідрокси-пІіперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамід 1-І4-(2-хлор-бензилокси)-бензолсульфоніл|-5-гідрокси-пІіперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамід 5-гідрокси-1-І4-(3,4,5-трифлуор-бензилокси)-бензолсульфоніл|-пІіперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамід 5-гідрокси-1-І(4-(нафталін-1-Ілметокси)-бензолсульфоніл|-пІіперидин-2-карбонової кислоти гідроксіамід 1-(4-(-2,4-диметилбензилокси)-бензолсульфоніл|-5-гідрокси-піІіперидин-2-карбоновоїкислоти, гідроксіамід 5-гідрокси-1-І(4-(2-метил-пІридин-3-Ілметокси)-бензолсульфоніл|-пІіперидин-2-карбонової кислоти, 5-гідрокси-1-І4-(4-Ізопропіл-бензилокси)-бензолсульфоніл|-пІіперидин-2-карбонової кислоти гідроксіамід, 70 гідроксіамід 1-І4-(2-бром-бензилокси)-бензолсульфоніл|-5-гідрокси-пІіперидин-2-карбонової кислоти, 5-гідрокси-1-І4-(-2-йод-бензилокси)-бензолсульфоніл|-пІперидин-2-карбонової кислоти гідроксіамід, гідроксіамід 5-гідрокси-1-(4-(пІридин-2-Ілметокси)-бензолсульфоніл|-пІіперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамід 1-(4-(2,3-диметил-бензилокси)-бензолсульфоніл|-5-гідрокси-пІіперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамід. 1-І4-(3-флуор-2-метил-бензилокси)-бензолсульфоніл|/|-5-гідрокси-пІіперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамід. 1-І4-(5-хлор-2-метил-бензилокси)-бензолсульфоніл|-5-гідрокси-пІіперидин-2-карбонової кислоти, 1-(4-(3,5-диметил-бензилокси)-бензолсульфоніл|-5-пдрокси-піперидин-2-карбонової кислоти гідроксіамід, гідроксіамід. 1-І4-(3-флуор-5-метил-бензилокси)-бензолсульфоніл|-5-пдрокси-піІіперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамід 1-(4-(5-флуор-2-трифлуорметил-бензилокси)-бензолсульфоніл|-5-пдрокси-пІіперидин-2-карбоново! кислоти, гідроксіамід 5-гідрокси-1-(4-(2-Ізопропіл-бензилокси)-бензолсульфоніл|-пІіперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамід 5-гідрокси-1-І4--4-метил-нафталін-1-Ілметокси)-бензолсульфоніл|-піІіперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамід. 1-І4-(2-бром-5-флуор-бензилокси)-бензолсульфоніл/|-5-гідрокси-піІіперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамід 1-І(4-(2-етил-бензилокси)-бензолсульфонілі|-5-гідрокси-пІіперидин-2-карбонової кислоти, сч гідроксіамід 1-І(4-(2,5-дибром-бензилокси)-бензолсульфоніл|-5-гідрокси-пІіперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамід 1-(4-(2-бром-5-метил-бензилокси)-бензолсульфоніл|-5-гідрокси-пІіперидин-2-карбонової кислоти і) гідроксіамід. 1--4-бензилокси-бензолсульфоніл)-5-гідрокси-5-метил-піперидин-2-карбонової кислоти гідроксіамід. 1-І4-(4-флуор-бензилокси)-бензолсульфонілі|-3-гідрокси-пІіперидин-2-карбонової кислоти гідроксіамід. 1-І4-(4-рлуор-бензилокси)-бензолсульфоніл|-3-метокси-піперидин-2-карбонової кислоти, с зо гідроксіамід. З-етокси-1-(4-(4-флуор-бензилокси)-бензолсульфоніл|-пІіперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамід. 1-І4-(4-рлуор-бензилокси)-бензолсульфоніл|-3-пдрокси-3-метил-піІіперидин-2-карбонової кислоти о гідроксіамід. 1-І4-(4-рлуор-бензилокси)-бензолсульфоніл|-3-пдрокси-3-метил-піІіперидин-2-карбонової кислоти «г гідроксіамід. З-етил-1-І4-(4-флуор-бензилокси)-бензолсульфонілі-3-гідрокси-пІіперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамід. З-етил-1-І4-(4-флуор-бензилокси)-бензолсульфонілі-3-гідрокси-пІіперидин-2-карбонової кислоти, ме) гідроксіамід. З-бутил-1-(4-(4-флуор-бензилокси)-бензолсульфоніл|-3-гідрокси-піперидин-2-карбонової кислоти, ю гідроксіамід. 1-І4-(4-флуор-бензилокси)-бензолсульфонілі|-4-гідрокси-пІіперидин-2-карбонової кислоти гідроксіамід. 1-(4-бензилокси-бензолсульфоніл)-4-гідрокси-пІіперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамід. 1-І4-(4-рлуор-бензилокси)-бензолсульфоніл|-4-метокси-піперидин-2-карбонової кислоти, алілоксіамід / 1-(4-(4-флуор-бензилокси)-бензолсульфоніл|)|-4-гідрокси-4-метил-піперидин-2-карбонової «
КИСЛОТИ, шщ с гідроксіамід. 1-І4-(4-флуор-бензилокси)-бензолсульфоніл|і-4-гідрокси-4-метил-піІіперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамід. 1-І4-(4-флуор-бензилокси)-бензолсульфоніл|-4-гідрокси-4-феніл-пІіперидин-2-карбонової кислоти, ;» гідроксіамід 4-аліл-1-(4-бензилокси-бензолсульфоніл)-4-гідрокси-піперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамід. 1--4-бензилокси-бензолсульфоніл)-4-гідрокси-4-метил-пІіперидин-2-карбонової кислоти гідроксіамід. 1-(4-бензилокси-бензолсульфоніл)-4-гексил-4-гідрокси-піперидин-2-карбонової кислоти, с гідроксіамід 4-бензил-1-(4-бензилокси-бензолсульфоніл)-4-гідрокси-піперидин-2-карбонової кислоти, гідрокси-метил-амід 1-(4-бензилокси-бензолсульфоніл)-4-метокси-піперидин-2-карбонової кислоти, ік гідроксіамід. 1-І4-(4-хлор-бензилокси)-бензолсульфонілі|-4-гідрокси-піперидин-2-карбонової кислоти, їх гідроксіамід 4-гідрокси-1-І(4-(2-метокси-бензилокси)-бензолсульфоніл|-піперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамід 4-гідрокси-1-І(4--2-метил-бензилокси)-бензолсульфоніл|-піперидин-2-карбонової кислоти, о гідроксіамід 4-гідрокси-1-(4--4-метил-бензилокси)-бензолсульфоніл|-піперидин-2-карбонової кислоти, 4) гідроксіамід 4-гідрокси-1-І(4-(3-метил-бензилокси)-бензолсульфоніл|-піперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамід. 1-І4-(2-хлор-бензилокси)-бензолсульфонілі|-4-гідрокси-піперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамід. 1-І4-(2-флуор-бензилокси)-бензолсульфонілд|-4-гідрокси-піперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамід. 1-І4-(3-флуор-бензилокси)-бензолсульфонілд|-4-гідрокси-піперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамід 4-гідрокси-1-І(4-(3-метокси-бензилокси)-бензолсульфоніл|-піперидин-2-карбонової кислоти,
Ф) гідроксіамід. 1-І4-(3-хлор-бензилокси)-бензолсульфонілі|-4-гідрокси-піперидин-2-карбонової кислоти, ка гідроксіамід. 1-(4-бензилокси-бензолсульфоніл)-4-метокси-піперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамід | 1-(4-(бензо|1,3|діоксол-5-ілметокси)-бензолсульфоніл|)-4-гідрокси-піперидин-2-карбонової бо Кислоти, гідроксіамід 1-І4-(3,5-диметил-ізоксазол-4-ілметокси)-бензолсульфоніл|-4-гідрокси-піперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамід 1 -(4-бензилокси-бензолсульфоніл)-4-етокси-піперидин-2-карбонової кислоти, метиловий естер 3-І4-(4-гідрокси-2-гідроксикарбамоїл-піперидин-1-сульфоніл)-феноксиметил|)|-бензойної б5 КИСЛОТИ, гідроксіамід. 1-(4-(-2,5-диметил-бензилокси)-бензолсульфоніл|/|-4-гідрокси-піперидин-2-карбонової кислоти,
гідроксіамід 1-І(4-(3-цІано-бензилокси)-бензолсульфонілі|-4-гідрокси-пІіперидин-2-карбонової кислоти гідроксіамід 1-(4-(4-цІано-бензилокси)-бензолсульфонілі|-4-гідрокси-пІіперидин-2-карбонової кислоти гідроксіамід. 1-І4-(3,5-дифлуор-бензилокси)-бензолсульфонілд-4-гідрокси-піперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамід 4-гідрокси-1-І(4-(3. 4,5-трифлуор-бензилокси)-бензолсульфоніл|-пІіперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамід 1-І(4-(3,4-дифлуор-бензилокси)-бензолсульфоніл|і-4-гідрокси-піперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамід. 4-пдрокси-1-І(4-(-2-трифлуорметил-бензилокси)-бензолсульфоніл|-пІіперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамід 1-І(4-(2,4-біс-трифлуорметил-бензилокси) бензолсульфоніл|-4-пдрокси-піІіперидин-2-карбонової 7/0 Кислоти, гідроксіамід 4-гідрокси-1-(4-(нафталін-2-Ілметокси)-бензолсульфоніл|-пІіперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамід 4-гідрокси-1-(4-(4-Ізопропіл-бензилокси)-бензолсульфоніл|-пІіперидин-2-карбонової кислоти гідроксіамід. 1-І4-(3,5-диметил-бензилокси)-бензолсульфоніл|-4-гідрокси-пІіперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамід 4-гідрокси-1-(4-фенетилокси-бензолсульфоніл)-піІіперидин-2-карбонової кислоти, метиловий естер 4-І4-(4-пдрокси-2-пдроксикарбамоіл-піперидин-1ї /-сульфоніл)-феноксиметил|-бензойної кислоти, гідроксіамід 1-І(4-(2,6-дихлор-бензилокси)-бензолсульфоніл/і-4-гідрокси-піІіперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамід 4-гідрокси-4-метил-1-І4-(2-метил-бензилокси)-бензолсульфон(л|-пІіперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамід 4-пдрокси-4-метил-1-І(4-(2-метил-бензилокси)-бензолсульфоніл|-пІіперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамід. 1-І4-(4-трет-бутил-бензилокси)-бензолсульфоніл|-4-гідрокси-пІіперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамід 4-гідрокси-1-(4-(нафталін-1-Ілметокси)-бензолсульфоніл|-пІіперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамід. 1-І4-(5-флуор-2-метил-бензилокси)-бензолсульфоніл|-4-гідрокси-пІіперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамід. 1-І4-(4-флуор-2-метил-бензилокси)-бензолсульфоніл|-4-гідрокси-пІіперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамід сч 1-(4-(2-флуор-6-трифлуорметил-бензилокси)-бензолсульфоніл/|-4-гідрокси-пІіперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамід /1-І(4-(3,5-дифлуор-бензилокси)-бензолсульфонілі-4-гідрокси-4-метил-пІіперидин-2-карбонової і) кислоти, гідроксіамід / 1-(4-(3,5-дифлуор-бензилокси)-бензолсульфоніл|-4-гідрокси-4-метил-піперидин-2-карбонової кислоти, со зо гідроксіамід 4-гідрокси-1-І4--2-метил-нафталін-1-Ілметокси)-бензолсульфоніл|-піІіперидин-2-карбонової кислоти, юю гідроксіамід 4-гідрокси-1-(4--4-метил-нафталін-1-Ілметокси)-бензолсульфоніл|-піІіперидин-2-карбонової «г кислоти, гідроксіамід. 1-І4-(дифеніл-2-Ілметокси)-бензолсульфоніл|-4-гідрокси-пІіперидин-2-карбонової кислоти, ме) гідроксіамід 4-гідрокси-1-І(4-(2-метил-пІридин-3-Ілметокси)-бензолсульфоніл|-пІіперидин-2-карбонової кислоти, ю 4-гідрокси-1-І4--2-метил-бензилокси)-бензолсульфоніл|-пІіперидин-2-карбонової кислоти гідроксіамід, гідроксіамід. 1-І4-(5-флуор-2-метил-бензилокси)-бензолсульфоніл|-4-гідрокси-пІіперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамід 1-(4-(5-флуор-2-трифлуорметил-бензилокси)-бензолсульфоніл|)|-5-гідрокси-3,3-диметил-пІіперидин-2-карбонової «
КИСЛОТИ, шщ с гідроксіамід . 5-І4-(5-флуор-2-трифлуорметил-бензилокси)-бензолсульфоніл|)-7-гідрокси-5-аза-спіро(2,5|октан-4-карбонової и? кислоти, гідроксіамід 1-(4-(5-флуор-2-трифлуорметил-бензилокси)-бензолсульфоніл|/|-5-гідрокси-3,3-діетил-піперидин-2-карбонової с кислоти, гідроксіамід ік 7-І4-(5-флуор-2-трифлуорметил-бензилокси)-бензолсульфоніл|-9-гідрокси-7-аза-спіро|4,5|декан-б6-карбонової ї5» кислоти, гідроксіамід о 1-(4-(5-флуор-2-трифлуорметил-бензилокси)-бензолсульфоніл|/|-5-гідрокси-3-метил-піперидин-2-карбонової сю кислоти, гідроксіамід 1-І5-(5-флуор-2-трифлуорметил-бензилокси)-пІіридин-2-сульфонші-4-гідрокси-піперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамід 1-(6-«-5-флуор-2-трифлуорметил-бензилокси)-пІіридин-3-сульфонілі-4-гідрокси-піперидин-2-карбонової кислоти, (Ф) гідроксіамід ка 1-І5-(5-флуор-2-трифлуорметил-бензилокси)-тюфен-2-сульфонілі|-4-гідрокси-піперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамід во 4-гідрокси-1-ІЗ-метил-4-(2-трифлуорметил-бензилокси)-бензолсульфоніл|-пІіперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамід 5-пдрокси-З-трифлуорметил-1-І4-(2--рифлуорметил-бензилокси)-бензолсульфоніл|-піІіперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамід 65 1-І4-(5-флуор-2-трифлуорметил-бензилокси)-бензолсульфонілі|-5-гідрокси-3-трифлуорметил-піперидин-2-карбон ової кислоти,
гідроксіамід 3,3-дифлуор-1-(4-(5-флуор-2-трифлуорметил-бензилокси)-бензолсульфоніл|-5-гідрокси-піІіперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамід 5-етил-1-(4-(5-флуор-2-трифлуорметил-бензилокси)-бензолсульфоніл|-5-гідрокси-пІіперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамід 1-(4-(5-флуор-2-трифлуорметил-бензилокси)-бензолсульфоніл/|-5-гідрокси-5-Ізопропіл-піперидин-2-карбонової 7/0 Кислоти, гідроксіамід 4-гідрокси-1-І(4-(2-метил-пІридин-3-Ілметокси)-бензолсульфоніл|-пІіперидин-2-карбонової кислоти та гідроксіамід. 1-І4-(3,5-дифлуор-бензилокси)-бензолсульфоніл|-4-пдрокси-піперидин-2-карбонової кислоти.
Винахід також стосується фармацевтичне прийнятних кислотно-адитивних солей сполуки формули І Кислоти, 7/5 що використовують для виготовлення фармацевтичне прийнятних кислотно-адитивних солей вищезазначених основних сполук згідно з винаходом, є тими, що утворюють нетоксичні кислотно-адитивні солі, тобто солі, що містять фармацевтичне прийнятні аніони , як-то гідрохлорид, пдробромід, пдроюдид, нітрат, сульфат, гідросульфат, фосфат, кислий фосфат, ацетат, лактат, цитрат, кислий цитрат, тартрат, дитартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, етансульфонат, бензолсульфонат, 2о п-толуолсульфонат та памоат (тобто 1,1-метилен-біс-(2-пдрокси-3-нафтоат)).
Винахід також стосується основно-адитивних солей формули І. Хімічні основи, що можна використовувати як реагенти для виготовлення фармацевтичне прийнятних солей такої сполуки формули І, що має кислотну природу, є тими, що утворюють нетоксичні солі з такими сполуками Такі нетоксичні солі включають, але без обмеження, похідні від таких фармацевтичне прийнятних катіонів, як катіони лужного металу (наприклад, калію сч ов та натрію) та катіони лужно-земельного металу (наприклад, кальцію та магнію), амонію або адитивні солі водорозчинних амінів, як-то М-метилглукаміну (мелуміну), та нижчого алканоламонію, і інших солей і) фармацевтичне прийнятних органічних амінів.
Об'єкт винаходу також включає мічені Ізотопами сполуки, що ідентичні сполукам формули І, за винятком того, що один чи більше атомів замінено на атоми з відмінними від атомних мас чи атомних чисел, що звичайно (се зо наявні у природі, атомними масами чи атомними числами. Приклади ізотопів, що можна ввести у сполуки згідно з винаходом, включають ізотопи гідрогену, карбону, нітрогену, оксигену, фосфору, флуору та хлору, о як-то ЗН, 15с, 14с, 15М, 170, 180, р, гр, 355, 18 та З6С| відповідно. Сполуки згідно з винаходом, їх проліки, Ж та фармацевтичне прийнятні солі вказаних сполук або вказаних проліків, що містять вищезазначені ізотопи Ф та/або інші ізотопи інших атомів, включено до рамок винаходу. Деякі мічені ізотопом сполуки згідно з винаходом, наприклад, ті, в які введено радіоактивні ізотопи, як-то ЗН та 14, є корисними в аналізі ліках іс) та/або розподілу субстрату в тканинах ізотопи тритію тобто ЗН, та карбону-14, тобто "С, особливо переважні з точки зору легкості їх виявлення та визначення. Крім того, заміщення важчими ізотопами, як-то дейтерієм, тобто ?2Н, може дати терапевтичні переваги внаслідок вищої метаболічної стабільності, наприклад, збільшення « дю іп мімо періоду напівжиття або зменшення потрібної дози, а тому в деяких випадках може бути кращим. Мічені -о
Ізвотопами сполуки формули (І) згідно з винаходом та їх проліки можна звичайно виготовити способами, що с показано на схемах та/або у прикладах та виготовленнях нижче, застосуванням легкодоступних мічених :з» Ізотопами реагентів замість немічених Ізотопами реагентів.
Винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування стану, що вибрано з групи, яка складається з артриту (включаючи остеоартрит та ревматоїдний артрит), запальної хвороби кишечнику, хвороби сл 395 Крона, емфіземи, синдрому гострого респіраторного дистресу, астми, хронічної обструктивної хвороби легенів, хвороби Альцгеймера, токсичності від трансплантованого органу, кахексії, алергічної реакції, контактної (Се) алергічної пперчутливості, раку (як-то твердої ракової пухлини, включаючи рак товстої кишки, грудної залози, їз легенів та простати, і злоякісні захворювання крові, включаючи лейкемію та лімфоми), виразок тканин, рестенозу, пародонтозу, епідермальних пухирів, остеопорозу, розхитування Імплантатів штучних суглобів, 1 50 атеросклерозу (включаючи відрив атеросклеротичних бляшок), аневризми аорти (включаючи аневризму со абдомінальної аорти та аневризму аорти мозку), конгестивної серцевої нестачі, інфаркту міокарду, нападу, церебральної ішемії, травми голови, поранення спинного хребта, нейродегенеративних порушень (гострих та хронічних), автоїмунних порушень, хвороби Хантингтона, хвороби Паркінсона, мігрені, депресії, периферійної невропати, болю, церебральної амілоїдної анпопатн, посилення здатності до пізнання, бічного амютрофного склерозу, розсіяного склерозу, анпогенезу очей, корнеального поранення, дегенерації жовтої плями,
ГФ) ненормального загоєння поранень, пологів, діабету, пухлинної інвазії, росту пухлин, метастазів пухлин, т корнеальних рубців, склериту, СНІД, сепсису або септичного шоку ссавця, включаючи людину що включає кількість сполуки формули | або її фармацевтичне прийнятної солі, що ефективна при такому лікуванні, та фармацевтичне прийнятний носій. бо Винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування хвороб, для яких характерна активність металопротеїнази та Інших хвороб, для яких характерна активність репролізину (переважно активність ТАСЕ) ссавця, включаючи людину, яка включає кількість сполуки формули І! або її фармацевтичне прийнятної солі, що ефективна при такому лікуванні, та фармацевтичне прийнятний носій.
Винахід також стосується фармацевтичної композиції для інгібування бо (а) матричних металопротеїназ або інших металопротеїназ, які залучені при розкладанні матриці, або (Б)
репролізину (як-то агреканаза або АБАМ 15-11, 10, 12, 15 та 17, переважно АБАМ-17) ссавця, включаючи людину, яка включає ефективну кількість сполуки формули 1 або й фармацевтичне прийнятної солі.
Винахід також стосується способу лікування стану, який вибрано з групи, яка складається з артриту (включаючи остеоартрит та ревматоїдний артрит), запальної хвороби кишечнику, хвороби Крона, емфіземи, синдрому гострого респіраторного дистресу, астми, хронічної обструктивної хвороби легенів, хвороби
Альцгеймера, токсичності від трансплантованого органу, кахексії, алергічної реакції, контактної алергічної гіперчутливості, раку (як-то твердої ракової пухлини, включаючи рак товстої кишки, грудної залози, легенів та простати, і злоякісні захворювання крові, включаючи лейкемію та лімфоми), виразок тканин, рестенозу, /о пародонтозу, епідермальних пухирів, остеопорозу, розхитування імплантатів штучних суглобів, атеросклерозу (включаючи відрив атеросклеротичних бляшок), аневризми аорти (включаючи аневризму абдомінальної аорти та аневризму аорти мозку), конгестивної серцевої нестачі, інфаркту міокарду, нападу, церебральної ішемії, травми голови, поранення спинного хребта, нейродегенеративних порушень (гострих та хронічних), автоїмунних порушень, хвороби Хантингтона, хвороби Паркінсона, мігрені, депресії, периферійної невропати, болю, церебральної амілоїдної ангіопатії посилення здатності до пізнання, бічного аміотрофного склерозу, розсіяного склерозу, ангіогенезу очей, корнеального поранення, дегенерації жовтої плями, ненормального загоєння поранень, пологів, діабету, пухлинної інвазії, росту пухлин, метастазів пухлин, корнеальних рубців, склериту, СНІД, сепсису або септичного шоку ссавця, включаючи людину, що включає призначення вказаному ссавцю кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, що ефективна при лікуванні такого 2о стану.
Винахід також стосується лікування хвороб, для яких характерна активність металопротеїнази та інших хвороб, для яких характерна активність репролізину (переважно активність ТАСЕ) ссавця, включаючи людину, що включає призначення вказаному ссавцю кількості сполуки формули І або фармацевтичне прийнятної солі сполуки, яка ефективна при лікуванні такого стану. с
Винахід також стосується способу інгібування (а) матричних металопротеїназ або інших металопротеїназ, які залучені при розкладанні матриці, або (Б) репролізину (як-то агреканаза або АЮАМ Т5-1, 10, 12, 15 та 17, і) переважно АБАМ-17) ссавця, включаючи людину, який включає призначення вказаному ссавцю ефективної кількості сполуки формули І або фармацевтичне прийнятної солі сполуки.
Термін "лікування", що тут використано, стосується обернення, полегшення, інгібування розвитку чи с зо попередження порушення чи стан до якого стосується цей термін, або одного чи більше симптомів такого порушення або стану Термін "процес лікування", що тут використано, стосується проведення лікування, причому о "лікування" визначено безпосередньо вище. «г
Винахід також охоплює фармацевтичні композиції, що містять проліки сполук формули І. Винахід також охоплює способи лікування або попередження порушень, які можна лікувати або попереджати Інгібуванням Ме зв матричних металопротеїназ або інгібуванням репролізину ссавця, які включають застосування проліків сполуки ю формули І. Сполуки формули І, що мають вільні аміногрупи, амідогрупу, гідроксильну або карбоксильну групи можна перетворити у проліки. Проліки включають сполуки, де амінокислотний залишок, або поліпептидний ланцюг з 2 чи більше (наприклад, 2, З або 4) амінокислотних залишків що ковалентне поєднані пептидним зв'язком з вільною аміногрупою, гідроксильною або карбоксильною групою сполуки формули І! амінокислотні « залишки включають 20 природно існуючих амінокислот, що звичайно позначені З-літерними символами, і також пт) с включають, 4-пдроксипролін, гідроксилізин, демозин, ізодемозин, З-метилпстидин, норвалін, бета-аланін, . гама-аміномасляну кислоту, цитрулін, гомоцистеїн, гомосерин, орнітин та метіонінсульфон. Проліки також а включають сполуки, в яких карбонати, карбамати, аміди та алкілестери ковалентне приєднані до вищезазначених замісників формули І через карбонільний атом карбону бічного ланцюга проліків.
Фахівці зрозуміють, що сполуки згідно з винаходом є корисними при лікуванні різних хвороб Фахівці с зрозуміють також, що використовуючи сполуки згідно з винаходом при лікуванні певних захворювань, ці сполуки згідно з винаходом можна поєднувати з різними існуючими терапевтичними засобами, які використовують при ік лікуванні цих захворювань. ї5» Для лікування ревматоїдного артриту, сполуки згідно з винаходом можна поєднувати з такими засобами, як
Інгібітори ТМЕ-о, як-то анти-ТМЕ моноклональні та антитіла і молекули імуноглобуліну рецептору ТМЕ (як-то іні Епргеке), Інгібітори СОХ-2, малі дози метот-рексату, лефуніміду, пдроксихлороквіну, а-пеніциламіну, се» ауранофіну або золота, парентерально або перорально.
Сполуки згідно з винаходом можна також використовувати у комбінації з зснуючими терапевтичними засобами для лікування остеоартриту. Придатні засоби, що використовують у комбінації, включають стандартні
Нестероїдні антизапальні засоби (далі МЗАЇІО), як-то піроксикам, диклофенак, такі протонові кислоти, як напроксен, флубіпрофен, фенопрофен, кетопрофен та ібупрофен, такі фенамати, як мефенамінову кислоту, (Ф, індометацин, суліндак, апазон, такі піразолони, як фенілбутазон, такі саліцилати, як аспірин, такі інгібітори ко СОоХх-2, як целекоксиб та рофекоксиб, такі аналгетики та засоби для внутрішньосуглобової терапії, як кортикостероїди, та такі палуронові кислоти, як палган та синвіск. во Сполуки згідно з винаходом можна також використовувати у комбінації з антираковими засобами, як-то ендостатин та анпостатин, або цитотоксичними ліками, як-то адріаміцин, дауноміцин, цис-платина, етопозид, таксол, таксотер, та алкалоїдами, як-то вінкристин, та антиметаболітами, як-то метортексат.
Сполуки згідно з винаходом можна також використовувати у комбінації з серцево-судинними засобами, як-то блокераторами кальцієвих каналів, засобами для зменшення маси жиру, як-то статини, фібрати, 65 бета-блокератори, Інгібітори Асе, антагоністи рецептору анпотензину-2 та інгібітори агрегації тромбоцитів.
Сполуки згідно з винаходом можна також використовувати у комбінації з засобами для центральної нервової системи, як--то антидепресантами (як-то сертралін), ліками проти паркінсонізму (як-то депреніл, І1-допа, реквір, міратекс, інгібіторами МАОВ, як-то селепн та разаплін, інгібітори соглР, як-то Тасмар, інгібітори
А-2, інгібітори вторинного поглинання допаміну, антагоністи ММОА, агоністи нікотину, агоністи допаміну та
Інгібітори нейронної синтази оксиду нітрогену), та ліками проти хвороби Альцгеймера, як-то доне-пезил, такрин, Інгібітори СОХ-2, пропентофілін або метрифонат.
Сполуки згідно з винаходом можна також використовувати у комбінації з засобами проти остеопорозу, як-то ролоксифен, дролоксифен або фосомакс, та імунопригнічувальними засобами, як-то ЕК-506 та рапаміцин.
Наступні схеми реакцій Ілюструють виготовлення сполук згідно з винаходом. Якщо не визначено інше Аг /0 так-рв8 на схемах реакцій та в подальшому описі такі, як вищезазначене. с щі 6) (зе)
ІФ) « (о)
І в) - . и? 1 се) щ» 1 сю» іме) 60 б5
Схема 1 ді є он д! чі в' ! оц в! р» до в 5 « ій в! у г в М СО Ви гу | У 5О Аг г й їй 5 і 2 ї й Е (о) в!
В о я СО-Во в іі | «І і» до М й Ф
ЄЕ ю во й й 1
Кк « є з - В кох щ ія І. дк о 7 (9) А рі в? со К ї» в с 50 в" й с» 7 й
Е М о в 5 зо Агро (Ф; ЦЕ К в? ко до бо її в в М сОоМмОНн
Н б5 5бА 1
Схема 2
Н.М со Ви
І Х ни тсо Ви 7 80,Аг У й К в" ві в" во в? 2 М" тсо,-Ви
І 50.Аг МН зв МІ сч
Схема З о 3
Ав в | с
Кк ю о (о)
Хі! о в! ІС о) вх в во З З ве - - в- р ;» Во М СОЛВО й ХІ! і-й 1 ід ої В ч ен в сл 50 ну ВЗ о во ра й Ге М СОВИ о р Х! з МІ 60 65
Схема 4 р ! х т х рак о: те соч о в | хі чх 70 х
Ма У-в м-, в ЇЇ сосна ха
Один Кк
Т теми те оо,сН, хіх в т
Ге .
Во «в с я ХГ ж "со,сн, о
Хм ві в ку | 1 о но на а к ю г ч в тру 7со,сн, Ф
ХВ | Лі ю ка і но -к « т, сн бетри о с гий ом "» Ах з с сл 45 ко к З ши бод
Фо о» ї» є Т хм с 50 | БО ві
Фо ві й
НО, в «а жи мк о) БОГ 0 ХМ во б5
Схема 5
Ще щі х ус
Шо ХМ
І
ОН Бог «с | і щи шк 0, 6;
Аг ХХ о. ч
Що К (зе) ши а й і; о; ч
А ХК | Ф
В ОН І в) ве « ни Й - с й 1 Ш- г» 50, 0 й
ХХІ сл 45 у
Фо ві ОН т. ве с 50 й шу ї чо Ви: 50 0 о І" ХХІ о) Аг бо 65
Схема 6 в ве 70 | і, в КУ хм
І во о Е щі ев! М ов
М Ге) в хХМІ
Ге в щк де в чнОон ж ВК сч во, 9 і)
Ці
Схема 7 со 5 В. в о
Кк в й ре 3о 7 т ря о
Ме ї о 50, 0 й їх | ХАХІ ші с о ч нн "» : я в. г В:
Кк (9) в! т В я ї» в Ів і зат о о. о
Фе» го ХХХ он
З
(Ф; Г-м К в: в ко в! 60 ве чі в М зал 50, Щ о 65 й ХХІХ
Схема 1 стосується виготовлення сполук формули |. За схемою 1 сполуки формули І виготовляють зі сполук формули І реакцією з відновником, як--о форміат триетиламо-нію у присутності паладіевого каталізатору, переважно у присутності придатного розчиннику. Придатні паладієві каталізатори включають солі паладію(О), переважно тетракіст-рифенілфосфінпаладію. Придатні розчинники включають полярні апротонні розчинники, переважно суміші ацетонітрил-вода Вищезазначену реакцію проводять при температурі приблизно 23-70" (тобто температурі кипіння розчиннику), протягом приблизно 1-6 годин, переважно приблизно 2 годин.
Сполуку формули І виготовляють зі сполуки формули Ії реакцією Із засобом сполучення, з наступним додаванням гідрохлориду О-аліллодроксиламіну та основи, переважно у присутності розчиннику Фахівцю /о Зрозуміло, що О-алілпдроксиламін може бути замінений іншими гідроксиламінами в аналогічних реакціях
Придатні засоби сполучення включають гексафлуорфосфат бензотриазол-1-ілокситрис(диметиламіно)-фосфонію або карбодимідні реагенти у комбінації з 1-гідроксибензотриазолом, переважно гексафлуорфос-фатом бензотриазо-1-ілокситрис(диметиламіно)фосфонію або 1-3-(диметиламінопропіл)-3-етилкарбодимідом Придатні /5 основи включають третинні аміни, як-то дпзопропілетила-мін чи триетиламін, або піридинові основи, як-то піридин, переважно основою є дмзопро-пілегиламін Придатні розчинники включають тетрапдрофуран, ацетонітрил або метиленхлорид, переважно метиленхлорид Вищезазначену реакцію проводять при температурі приблизно 0-40"С, переважно приблизно 23"С Потрібний для реакції час складає приблизно 2-48 годин, переважно приблизно 2-36 годин
Сполуку формули І виготовляють зі сполуки формули ІМ реакцією з прийнятною сильною кислотою, як-то пдрохлоридною або трифлуороцтовою кислотою (переважно трифлуороцтовою), переважно у присутності розчиннику, як-то дихлорметан. Вищезазначену реакцію проводять при температурі приблизно 0-237С, протягом приблизно 1-6 годин, переважно 1 до З годин.
Сполуку формули ІМ виготовляють зі сполуки формули М додаванням нуклеофілу формули Б 2М. Придатні Га Ннуклеофіли включають карбонові нуклеофіли, переважно створений з прийнятного органолтю або реагенту
Гриньяра та прийнятної солі купруму орга-нокупрат. Переважно, вищезазначена реакція перебігає у присутності і9) розчиннику, як-то тетрапдрофуран, 1,2-диметоксіетан або діетиловий етер, переважно тетрапдрофуран.
Вищезазначена реакція перебігає при температурі приблизно -78-237С протягом приблизно 1-6 годин
Сполуку формули М виготовляють зі сполуки формули МІ реакцією з сульфонілга-логенідом або ангідридом с
Кислоти у присутності розчиннику. Придатні сульфонілгалогеніди включають метансульфонілхлорид або п-толуолсульфонілхлорид, переважно метансульфонілхлорид Переважно, вищезазначену реакцію проводять у юю присутності основи, як-то триалкіламін або піридин. Придатні розчинники включають тетрапдрофуран, «І метиленхлорид, переважно тетрагідрофуран. Вищезазначена реакція перебігає при температурі приблизно від 0"С до температури кипіння розчиннику, переважно приблизно при 0"С, протягом приблизно 30 хвилин-6б годин. о
Сполуки формули МІ виготовляють способами зі схем 2 та 3. ю
Фахівці зрозуміють, що сполуки формули І можуть мати гідроксизамісники на групах К/-К8, Коли інтермедіати формул ІІ-ХІМ мають гідроксизамісник на будь-якій з груп К 1-8 їх проводять через реакційні етапи з протектованою гідроксильною групою. Придатні протектовані гідроксилати описано ОСгеепе й УУцїв. « "Ргоїесііпд Сгоимрз іп Огдапіс Зупіпевів," (опйп УМІеу б оп Ргезв, 2пй Ед). Ці протектувальні групи можна також видалити описаними способами, як показано Сгееп та МУців. т с Схема 2 стосується виготовлення сполук формули МІ, яку можна перетворити у сполуку формули ч способами за схемою 1. За схемою 2 сполуки формули МІ виготовляють зі сполук формули МІ! реакцією з -» придатною основою, як-то алкоксид натрію або калію або діалкіламід літію, натрію або калію, переважно трет-бутоксид калію. Переважно, вищезазначена реакція перебігає у присутності розчиннику, як-то діалкіловий етер, толуол, спирт (як-то тий, що відповідає алкоксидній основі), або тетрагідрофуран, переважно 1 тетрагідрофуран. Вищезазначена реакція перебігає при температурі від -78"С до температури кипіння о розчиннику, переважно приблизно при 0-237С протягом приблизно 30 хвилин-24 годин.
Сполуку формули МІЇ можна виготовити обробкою сполуки формули МІ! прийнятним гама-гідроксилкетоном ї- формули с 50 в. Е с юю ве
ГФ) у присутності азодикарбоксилату та фосфінового реагенту у придатному розчиннику (в умовах реакції кю Міцунобо). Придатні азодикарбоксилати включають діалкілазодикарбоксилати, як-то діетилазодикарбоксилат або діізопропілазодикарбоксилат, переважно діе-тилазодикарбоксилат. Придатні фосфінові реагенти включають триарил- або триалкілфосфіни, переважно трифенілфосфін. Придатні розчинники включають ефірні розчинники, 60 переважно тетрагідрофуран.
Вищезазначену реакцію проводять при температурі приблизно 0-50" переважно приблизно 25"7С. Потрібний для реакції час складає приблизно 12-24 годин.
Сполуку формули МІ можна виготовити обробкою гідрохлориду трет-бутилового естеру гліцину (Х) сполукою формули АгзЗО2і, де ГІ - галоген, що вибрано з хлору або брому, та основи у присутності розчиннику. Придатні бо основи включають триалкіламін або піридин. Придатні розчинники включають М.М-диметилформамід або дихлорметан. Вищезазначена реакція перебігає протягом приблизно 0,5-20 годин, переважно приблизно 1-3 годин, при температурі приблизно 0-50"С. Гідрохлорид трет-бутилового естеру гліцину (Х) є у продажу. Сполуку формули ЇХ можна виготовити способами, що описано у 3). Огд. Спет., 1984, р.1248-57. Сполуки формули
Аг5О2І є у продажу або їх можна виготовити способами добре відомими фахівцям. Один спосіб виготовлення сполук формули АгЗО5І описано у публікації РСТ УУО 98/07697, від 26 лютого 1998р.
Схема З стосується альтернативного виготовлення сполук формули МІ. Сполуки формули МІ можна перетворити у сполуки формули І способами зі схеми 1. За схемою З сполуки формули МІ виготовляють зі сполук формули ХІ способами аналогічним перетворенню сполук формули МІ! у сполуки формули МІ на Схемі 2. 70 Сполуки формули ХІ виготовляють зі сполук формули ХІЇ обробкою сполукою формули Аг8502ї, де | - відщеплювана група, як-то хлор або бром, та основою у присутності розчиннику. Придатні розчинники включають М.М-диметилформамід, дихлорметан або суміші ефірного розчиннику та води (наприклад, тетрагідрофуран-вода, діоксан-вода або диметоксіетан-вода), переважно М.М-диметилформамід. Придатні основи включають гідроксид лужного металу, триалкіламін або піридин, як-то триетиламін або 7/5 Діїзопропілети-ламін. Вищезазначена реакція перебігає протягом приблизно 0-5-20 годин, переважно приблизно 1-3 годин, при температурі приблизно 0-50".
Сполуки формули Хі! виготовляють сполученням сполук формули ХІІ з гідрохлоридом трет-бутилового естеру гліцину (Х) у присутності дегідрувального засобу, як--о молекулярні сита (4 А) або азеотропним видаленням води з розчиннику, а потім реакцією з придатним купратним реагентом формули (87»сші Придатні 20 розчинники для дегідрування включають бензол або толуол при температурі від 23"С до температури кипіння розчиннику протягом приблизно 30 хвилин-12 годин. Придатні для купратного сполучення розчинники включають тетрагідрофуран або діетиловий етер, переважно тетра-гідрофуран. Вищезазначена купратна реакція перебігає при температурі приблизно -78-237С, протягом приблизно 30 хвилин-2 годин.
Сполуки формули АгзО5/. та гідрохлорид трет-бутилового естеру гліцину можна виготовити добре відомими су 25 фахівцям способами.
Сполуки формули ХІЇЇ можна виготовити зі сполук формули ІХ, за схемою 2 наступним способом. Сполуку і9) формули ІХ протектують прийнятною протектувальною групою для карбонільної групи, як-то а діалкілкеталь, ацеталь або циклічний кеталь або ацеталь, з наступним додаванням спирту або діолу, переважно етиленгліколю, у присутності розчиннику, як-то бензол або толуол, та каталітичної кількості кислоти, як-то со 30 п-толуолсульфонової кислоти. Реакційну суміш гріють до температури кипіння розчиннику протягом 2-24 годин, одержавши кеталь або ацеталь. Цей кеталь або ацеталь можна далі окиснити різними стандартними способами, юю як-то за Свемом. Депротектуванням ацеталю або кеталю, використовуючи прийнятну кислоту, як-то «Її гідрохлоридну, отримують сполуку формули ХІЇ.
Схема 4 стосується виготовлення сполук формули ХІМ, Сполуки формули ХІМ є сполуками формули і, де Ф з5 В, в, В, в, в та 8, кожний, є гідрогеном, В! визначено вище, а К5 - гідроксил, або де 2, 3, в'/тавЗ юю кожний, є гідрогеном, Б! та В? визначено вище, а ВЗ - гідроксил, або де Б2, 7, 85, В'/ та КЗ кожний, є гідрогеном, Б" та КЗ визначено вище, а КЗ - гідроксил, або де К2, БУ, В", 2? та В", кожний, є гідрогеном,
К! та Е8 визначено вище та 5 -- гідроксил. «
За схемою 4, сполуку формули ХІМ виготовляють зі сполуки формули ХМ реакцією з пдроксиламіном у З7З 70 полярному розчиннику/ Гідроксиламін можна виготовити додаванням алкоксиду натрію до розчину гідрохлориду с пдроксиламіну у розчиннику, переважно метанолі. Придатні розчинники включають низькокиплячий спирт, як-то "з етанол або метанол, переважно розчинником є метанол. Вищезазначена реакція перебігає при температурі приблизно 0-80"С, переважно приблизно 60"7С, протягом приблизно 10 хвилин-б6 годин, переважно приблизно 1 години.
Сполуку формули ХМ виготовляють зі сполуки формули ХМ дегідруванням у розчиннику. Придатні умови і-й дегідрування включають азеотропне видалення води у присутності кислотного каталізатору, як-то (Се) метансульфонової кислоти або п-толуолсульфонової кислоти, переважно п-толуолсульфонової кислоти.
Альтернативно, як поглиначі води можуть діяти молекулярні сита. Придатні розчинники включають те висококиплячий апро-тонні розчинники, як-то бензол або толуол, переважно толуол. Вищезазначена реакція с 50 перебігає при температурі приблизно 60-1107С, переважно приблизно 90"С, протягом приблизно 10 хвилин-4 годин, переважно приблизно 2 годин. с» Сполук формули ХМ! виготовляють зі сполуки формули ХМіІІ реакцією з прийнятним арилсульфонілгалогенідом та третинним аміном у придатному розчиннику. Придатні розчинники включають
М,М-диметилформамід. Вищезазначена реакція перебігає при температурі приблизно 0-237С, переважно 99 приблизно 0"С, протягом приблизно 10 хвилин-4 годин, переважно приблизно 2 годин.
ГФ) Сполуку формули ХМІЇ виготовляють зі сполуки формули ХМІЇ реакцією з кислотою у придатному розчиннику. юю Придатні кислоти включають трифлуороцтову або метансуль-фонову кислоти, переважно трифлуороцтову кислоту. Придатні розчинники включають метиленхлорид. Вищезазначена реакція перебігає при температурі приблизно 0-307С, переважно приблизно при 23"С, протягом приблизно 30 хвилин-4 годин, переважно 60 приблизно 4 годин.
Сполуку формули ХМ, де Р - 2-трет-бутоксикарбоніл, ВУ, 2? та БЕЗ, кожний, є гідрогеном, а Б! визначено вище, виготовляють зі сполуки формули ХІХ реакцією з відновником в Інертному розчиннику Придатні засоби відновлення включають боропдрид літію, боропдрид натрію, переважно боропдрид натрію, Придатні розчинники включають суміші тетрагідрофуран-вода, етанол або метанол, переважно метанол Вищезазначена реакція 65 перебігає при температурі приблизно -10-30"С, переважно приблизно при 0"С, протягом приблизно 5 хвилин-4 годин, переважно приблизно 30 хвилин.
Альтернативно, сполуки формули ХМІЙЇ, де Р визначено вище, КЗ та КЗ, кожний, є гідрогеном, а В! та В? визначено вище, можна виготовити зі сполуки формули ХІХ реакцією з реагентом Гриньяра формули КЗМаї, де | - галоген, у присутності органолантанід-ної солі в інертному розчиннику. Придатні органолантанідні солі включають хлорид цЦе-рію(І). Придатні розчинники включають тетрагідрофуран. Вищезазначена реакція перебігає при температурі приблизно -50-07С протягом приблизно 1 хвилини-6 годин.
Альтернативно, сполуки формули ХМ, де Р визначено вище, ВЕ5 та 28, кожний, є гідрогеном, а В! та ВЗ визначено вище, можна виготовити зі сполуки формули ХІХ реакцією зі сполукою формули Р, де 1 - галоген, а ВЗ визначено вище, та основою у розчиннику. Придатні основи включають діїзопропіламід літію, гексаметилдисилазан літію, гек-саметилдисилазан калію, або гексаметилдисилазан натрію, переважно діззопропіламід літію. Придатні розчинники включають тетрагідрофуран, ефір або диметоксіетан, переважно тетрагідрофуран. Вищезазначена реакція перебігає при температурі приблизно -78-0"С, переважно -787С, протягом приблизно 30 хвилин-24 годин. т Альтернативно, сполуки формули ХМ, де Р. визначено вище. ВЗ та Б», кожний, є гідрогеном, а В та 8 визначено вище, можна виготовити зі сполуки формули ХІХ реакцією зі сполукою формули Р, де | - галоген, а БЕЗ визначено вище та основою у розчиннику. Придатні основи включають діїзопропіламід літію, гексаметилдисилазан літію, гексаметилдисилазан калію, або гексаметилдисилазан натрію, переважно 2о Діїзопропіламід літію. Придатні розчинники включають тетрагідрофуран, ефір або диметоксіетан, переважно тетрагідрофуран. Вищезазначена реакція перебігає при температурі приблизно -78-07С, переважно -782С, протягом приблизно 30 хвилин-24 годин.
Сполуку формули ХІХ, де Р визначено вище, виготовляють зі сполуки формули ХХ реакцією з каталізатором в інертному розчиннику способом, що аналогічний описаному Ко. К-У.; ее, К-ї Кігп. МУ-) Теїгапедгоп Гек... сч ов 1992, 33, 6651. Придатні каталізатори включають димер ацетату родію або димер трифлуорацетату родію, переважно димер ацетату родію. Придатні розчинники включають бензол, толуол або циклогексан, переважно і) бензол. Вищезазначена реакція перебігає при температурі приблизно 20-1007С, переважно приблизно при 807С, протягом приблизно 30 хвилин-4 годин, переважно приблизно 2 годин.
Сполуку формули ХХ, де Р визначено вище, виготовляють зі сполуки формули ХХІ реакцією з с
Зо діазометановим реагентом та основою в інертному розчиннику способом, що аналогічний описаному Сопів. І. 9.
С.; Заіїпб К. Е. Тейапедгоп їЇей 1998, 39, 3243. Придатні діазометанові реагенти включають що) триметилсилілдіазометан, переважно тримети лсилілдіазометан. Придатні основи включають н-бутиллітій, «г переважно н-бутиллітій. Придатні розчинники включають тетрапдрофуран або ефір, переважно ефір
Вищезазначена реакція перебігає при температурі приблизно -1007С протягом 30 хвилин-2 годин. ме)
Сполуку формули ХХІ, де Р - 2-трет-бутоксикарбоніл, е у продажу або може бути отримана добре відомими ю фахівцям способами.
Схема 5 стосується способу виготовлення сполук формули ХХІЇ.
Сполуками формули ХХІ! є сполуками формули І, де 2", 2, 23, 25, 85, в та Р8, кожний, є гідрогеном, а 7 « - гідроксил, або де В", Б, 7, 25, 25, в" та 8 є атомами гідрогену, ЕЗ визначено вище, а Б? - гідроксил, або де В2, 83, 5, 5 В та ВВ, кожний, є гідрогеном, В! визначено вище, а ВЕ" - гідроксил, або де В", К2, ВЗ, 5 в - с та В8, кожний, є гідрогеном, В? визначено вище, а Ві - гідроксил. "» За схемою 5, сполуку формули ХХІ виготовляють зі сполуки формули ХХІЇЇ реакцією з відновником та " каталізатором в реакційно-інертному розчиннику. Придатні засоби відновлення включають форміат триетиламонію. Придатні каталізатори включають додані реагенти РЯ(О), включаючи тетракютрифенілфосфінпаладій, переважно тетракістри-фенілфосфінпаладій. Придатні розчинники включають о ацетонітрил, ацетонітрил-воду або тетрапдрофуран-воду, переважно ацетонітрил-воду Вищезазначена реакція
Ге) перебігає при температурі приблизно 0-1007С, переважно приблизно при 80"С, протягом приблизно 15 хвилин-2 годин, переважно приблизно 1 години. е Сполуку формули ХХІ, де ВК", КЗ та В, кожний, є гідрогеном, виготовляють зі сполуки формули ХХІМ 4! 20 реакцією з відновником в інертному розчиннику. Придатні засоби відновлення включають борогідрид літію, борогідрид натрію, алюмогідрид літію або ціаноборопдрид натрію, переважно борогідрид літію. Придатні с» розчинники включають тетрапдрофуран, диметоксіетан або діетиловий етер, переважно тетрапдрофуран
Вищезазначена реакція перебігає при температурі приблизно -10-30"С, переважно приблизно при 07С, протягом приблизно 5 хвилин-4 годин, переважно приблизно 30 хвилин. 59 Альтернативно, сполуку формули ХХІЇЇ, де В та в», кожний, є гідрогеном, а ВЗ визначено вище, можна (Ф) виготовити зі сполуки формули ХХІМ реакцією з реагентом. Гриньяра формули БВ Мої, де | - галоген, у
ГІ присутності органолантанідної солі в Інертному розчиннику Придатні органолантанідні солі включають хлорид церію(І!І). Придатні розчинники включають тетрапдрофуран. Вищезазначена реакція перебігає при температурі во приблизно -50-07С протягом приблизно 1 хвилини-6 годин.
Альтернативно, сполук формули ХХІЇЇ, де вЗТа в, кожний, є гідрогеном, а В! визначено вище, можна виготовити зі сполуки формули ХХ/ІМ реакцією зі сполукою формули ВІ, де І! - галоген, а КЕ? визначено вище, та основою у розчиннику. Придатні основи включають дмзопропіламід літію, гексаметилдисилазан літію, гексаметилдисилазан калію, або гексаметилдисилазан натрію переважно, дпзопропіламід літію. Придатні 65 розчинники включають тетрагідрофуран, ефір або диметоксіетан, переважно тетрагідрофуран. Вищезазначена реакція перебігає при температурі приблизно -78-07С, переважно -787С, протягом приблизно 30 хвилин-24 годин.
Альтернативно, сполуку формули ХХІЇЇ, де В та в, кожний, є гідрогеном, а В? визначено вище, можна виготовити зі сполуки формули ХХ/ІМ реакцією зі сполукою формули В", де І! - галоген, а КЕ? визначено вище, та основою у розчиннику. Придатні основи включають діїзопропіламід літію, гексаметилдисилазан літію, гексаметилдисилазан калію, або гексаметилдисилазан натрію, переважно діїзопропіламід літію. Придатні розчинники включають тетрагідрофуран, ефір або диметоксіетан., переважно тетрагідрофуран. Вищезазначена реакція перебігає при температурі приблизно -78-07С, переважно -787С, протягом приблизно 30 хвилин-24 годин.
Сполук формули ХХІМ виготовляють окисненням зі сполук формули ХХМ реакцією з придатним реагентом
Свема або а хроМу(МІ), як-то хлорхроматом піридинію, у присутності розчиннику. Придатні розчинники 70 включають тетрагідрофуран або дихлорметан, переважно дихлорметан. Вищезазначена реакція перебігає при температурі приблизно 0-40"С, переважно приблизно при температурі довкілля, протягом приблизно 10 хвипин-2 годин.
Сполук формули ХХМ виготовляють зі сполук формули ХХМІ реакцією з гідрохлоридом О-алілгідроксиламіну та основою, переважно у присутності розчиннику. Фахівцю зрозуміло, що О-алілгідроксиламін може бути 75 заміщений іншими гідроксиламі-нами в аналогічних реакціях. Придатні основи включають триалкіламіни, як-то діізопропі-летиламін або триетиламін або піридинові, як-то піридин, переважно основою є діїзопро-пілетиламін.
Придатні розчинники включають тетрагідрофуран або метиленхлорид, переважно метиленхлорид.
Вищезазначену реакцію проводять при температурі приблизно 0-407С, переважно приблизно 2376.
Вищезазначений потрібний для реакції час складає приблизно 2-48 годин, переважно приблизно 2-4 годин.
Сполуки формули ХХМІ можна виготовити добре відомими фахівцям способами.
Схема б стосується виготовлення сполуки формули І. Сполуку формули | можна виготовити зі сполуки формули ХХМІЇ аналогічним перетворенню сполук формули ХМІІ у сполуку формули ХМІ на схемі 4 способами потім способами перетворення сполуки формули ІМ у сполуку формули І! на схемі 1.
Сполуку формули ХХМІЇ, де один з ВК, 7, 29 та ЕЗ або В", ВУ, КЗ та В" є атомами гідрогену, аіншіз К7, СМ вк та кВ або в", КЗ, ВК? та К" визначено вище, можна виготовити зі сполук формули ХХМІЇЇ реакцією з. (3 відновником у розчиннику. Придатні засоби відновлення включають водень у присутності каталізатору, як-то паладію на вугіллі, родію на вугіллі, оксиду платини або паладієвої черні, переважно родію на вугіллі.
Придатні розчинники включають метанол, етанол або воду у присутності кислоти або основи. Вищезазначену реакцію проводять при температурі приблизно 0-80"С переважно приблизно 23"С в атмосфері водню при тиску і, від атмосферного до 2000 фунт/дюйм?. Вищезазначений потрібний для реакції час складає приблизно 2-48 ю годин.
Спол 1р2 р3рі4 рБрб р 8 : « уку формули ХХМІІ, де КК" К-, КУ Кк, Ко КУ, Кк та К7 визначено вище, можна виготовити зі сполук формули ХХМІ! де В2, 27 р та 8 є атомами гідрогену, а В, 23, 2? та В" визначено вище, способами добре Ф відомими фахівцям. Один приклад такого виготовлення - перетворення сполуки формули ХХМІ І, де В З або Б? ю - гідроксил, у відповідне ке-топохідне (наприклад, окисненням Свема), а потім реакція з реагентом Гриньяра формули В" або КЗМаї,, де І -- галоген.
Сполуки формули ХХМІЇ! є у продажу або можуть бути виготовлені добре відомими фахівцям способами. «
Схема 7 стосується способу уведення різних груп С у сполуки формули ХХХІ. Сполуки формули ХХХІ та
ХХІХ аналогічні сполукам формули ІІ на схемі 1, де Р - придатна протектувальна група, що аналогічна описаній -- с для протектувальної групи гідроксилу, як описано Сгеепе 5 УМУців "Ргоїесііпд Сгоцрз іп Огдапіс Зупіпевів," ц (допп Уміеу б Зоп Ргезв, 214 Ед). Сполуки формули ХХІХ можна перетворити у сполуки формули І! способами зі "» схеми 1.
За схемою 7, сполуки формули ХХІХ можна виготовити обробкою сполук формули ХХХ заміщеним, як варіант, (Св-Сід)арил(С--Св)алкілгалогенідом або (Со-Со)гетероарил(С.--Св)алкілгалогенідом (переважно с бромідом або хлоридом) у присутності основи у полярному розчиннику. Придатні основи включають карбонат цезію або карбонат калію, переважно карбонат цезію. Придатні розчинники включають диметилформамід або іш М-метил-2-пІролідинон, переважно диметилформамід Реакційну суміш перемішують при температурі приблизно «г» 0-60"С, переважно приблизно при 40"С, протягом приблизно 30 хвилин-24 годин, переважно приблизно 1
ГОДИНИ. і-й Сполуки формули ХХХ можна виготовити зі сполук формули ХХХІ реакцією з відновником у полярному с» розчиннику. Придатні засоби відновлення включають водень у присутності каталізатору, як-то паладію на вугіллі, каталізатор. Перлмана, переважно паладію на вугіллі. Вищезазначена реакція перебігає при температурі приблизно 0-307С, переважно приблизно 20-257С, протягом приблизно 4-24 годин, переважно приблизно 12 годин в атмосфері водню (35 фунт/дюйм2).
Сполука формули ХХХІ аналогічна сполуці формули ІІ зі схеми 1, де протектований алілом пдроксамат о замінено стійким до відновлення протектованим пдроксаматом, зокрема, де Р - придатна протектувальна група, іме) що аналогічна описаній для протектування гідроксилу групі, як описано іп Сгеепе та МУців "Ргоїесііпд СгоиМрз іп
Огдапіс Зупіпевів" (опп У/іеу 5 оп Ргезв, 2па Ед) Заміщені, як варіант, (Св-Сіо)арил(С--Св)алкілгалогенід або 60 (Со-Со)гетероарил(СІ-Сб)алкілгалогенід (переважно бромід або хлорид) є у продажу або можуть бути одержані способами добре відомими фахівцям.
Здатність сполук формули І або їх фармацевтичне прийнятних солей (позначені далі також як сполуки згідно з винаходом) інгібувати металопротеїнази або репролізин ссавця, а тому продемонструвати їх ефективність при лікуванні хвороб, що характеризуються металопротеїназою або продукуванням пухлинного фактору некрозу 65 показана далі.
Біологічний аналіз інгібування продукування розчинного ТМЕ-о,
Здатність сполук або їх фармацевтичне прийнятних солей інгібувати вивільнення клітинами ТМЕ-о, а тому демонструвати їх ефективність при лікуванні хвороби з дерегул/ллюванням розчинного ТМЕ- ж показано в наступному аналізі іп міго.:
Аналіз моноцитів людини
Мононуклеарні клітини людини виділяли з анти-коагульованої крові людини, використовуючи одноетапний спосіб відділення з гіпаком Рісої|. (2) Мононуклеарні клітини промивали тричі збалансованим сольовим розчином
Ханкса (НВ55) з двовалентними катіонами та знов суспендували до густини 2х105/мл в НВ58, що містять 195 70 альбуміну бичачої сироватки. Диференційний підрахунок проводили, використовуючи аналізатор АБброї СеїІ Суп 3500, визначивши, що кількість моноцитів 17-2490о від загальної кількості клітин в цих препаратах. 180 т суспензії клітин аліквотували на 96б-коміркові планшети (Совіаг). Додавання сполук та ліпополісахариду (кінцева концентрація 1ООнг/мл) дало кінцевий об'єм 200мкл. Усі умови трипліфікували. Через 4 години інкубації при 377С у зволоженому інкубаторі з СО», планшети видаляли та центрифугували (10 хвилин 75 приблизно при 250ха) і надо-садкові шари видаляли та аналізували на ТМЕ-о, використовуючи комплект КО
ЕПЗА.
Аналіз ММР
Селективні інгібітори колагенази-3 (матричної металопротеїнази-13), що тут використано, стосуються засобів, які виявляють щонайменше 100-разову селективність стосовно інгібування ферментної активності колагенази-3 відносно ферментної активності кола-генази-ї та потужність менше від 100НМ, як визначено за величинами ІКсо для ММР-13/ММР-1 аналізом флуоресценції, що описано нижче. Селективні інгібітори колагенази-3 можна ідентифікувати скринінгом інгібіторів згідно з винаходом аналізом флуоресценції
ММР-13/ММР-1, що описано нижче та відбором цих засобів інгібування ММР-13/ММР-1 за співвідношенням
ІКсо100 або більше та потужністю менше від 100нНМ. с
Неселективні інгібітори колагенази, що тут використано, стосуються засобів, які виявляють менше о 100-разової селективність інгібування ферментної активності колагенази-3 у порівнянні з ферментною активністю колагенази-1 або потужністю більше за 100нНМ, як визначено як визначено за величинами ІК бо для
ММР-13/ММР-1 аналізом флуоресценції, що описано нижче.
Здатність Інгібіторів колагенази Інгібувати активність колагенази добре відома в рівні техніки Багато СО придатних проктолів відомо в рівні техніки для Ідентифікації Інгібіторів ММР Нижченаведені аналізи можна ю використовувати для Ідентифікації Інгібіторів матричної металопротеїнази.
Інгібування колагенази людини (ММР-1). «
Рекомбінантну колагеназу людини активують трипсином, використовуючи співвідношення 1Омкг трипсину на о 10Омкг колагенази Трипсин та колагеназу Інкубують при кімнатній температурі протягом 10 хвилин, а далі додають 5-кратній надлишок (50 мкг/10 мкг трипсин) інгібітору трипсину сої. іт) 10мММ вихідний розчин Інгібітору готують у диметилсульфоксиді та далі розбавляють, використовуючи наступну схему 10мМ. 5120мкМ. 512мМкМ. »1,2мМкМ.»0,12 мкМ 25 мікротитрів кожної концентрації додають далі у триплікацп « до прийнятних 10 комірок 96-коміркового мікрофлуор-планшету Кінцева концентрація Інгібітору буде 1 4 розбавленням після додавання ферменту та субстрату. Позитивний контроль(фермент без |інгібітору) З с розміщають у комірках 01-06, а контроль (без ферменту та інгібітору) розміщають у комірках 007-012. "» Колагеназу розбавляють до 40Онг/мл та додають далі до прийнятних комірок мікрофлуор-планшету 25мМкл " Кінцева концентрація колагенази в аналізі - 10Онг/мл.
Субстрат (ОМР-Рго-Спа-Сіу-Сув(Ме)-Нів-АїІа-Ї ув(ІММА)-МН.) виготовляють як 5мММ напівпродукт У диметилсульфоксиді, а далі розбавляють до 20ММ в буфері для аналізу Аналіз починають додаванням 5Омкл о субстрату на комірку мікрофлуор-планшету, одержавши кінцеву концентрацію 1Омкм.
Ге) Зчитування флуоресценції (збудження при ЗбОНМ, емісія на 46бОнм) проводили в час 0 та далі при Інтервалах у 20 хвилин Аналіз проводять при кімнатній температурі зі звичайним часом аналізу З години. ве Залежність флуоресценції далі будували для контрольних зразків та зразків з колагеназою (результати для с 20 трипліфікованого визначення є середніми). Час, що забезпечує гарний сигнал (контрольний), | відповідає лінійній частині кривої (звичайно приблизно 120 хвилин) вибрано для визначення величин ІК 5о. Нульовий час с» використовують як контрольний для кожної сполуки при кожній концентрації та відповідні величини вичитають з даних для 120 хвилин. Дані виражають як концентрацію Інгібітору проти 96 стримування (флуоресценція з інгібітором, що поділено на флуоресценцію з одною колагеназою, х 100) ІК;о визначають за концентрацією інгібітору, що дає сигнал величиною 5095 від контролю.
ГФ) Якщо ІКео менше 0,0ЗмкМ, Інгібітори аналізують при концентраціях 0,З3мкМ, 0,0ЗмкМ, 0,03мкМ та 0,00Змкм.
Інгібування желатинази (ММР-2) о Інгібування активності желатинази аналізують, використовуючи субстрат
Опр-Рго-Спа-СіІу-Сув(Ме)-Нівз-Аїа-І ув(ММА)-МНо (1ОмкМ) в тих умовах, як інгібування колагенази людини 60 (ММР-1).
Желатиназу у 72кДа активують 1ММ АРМА (п-амінофенілацетат гідраргіруму) протягом 15 годин при 47С та розбавляють, одержавши кінцеву концентрацію в аналізі 1ООмг/мл. Інгібітори розбавляють як для інгібування колагенази людини (ММР-1), одержавши кінцеві концентрації в аналізі ЗОМмкМ, ЗмкМ, 0,З3мкМ та 0,0ЗмкМ. Кожну концентрацію надано у триплікації. Зчитування флуоресценції (збудження при ЗбОнНМ, емісія на 46бОонм) бо проводили в час 0 та далі при інтервалах у 20 хвилин протягом 4 годин.
Величини ІКео визначають як для інгібування колагенази людини (ММР-1). Якщо ІК бо менше 0,03мМкМ, далі інгібітори аналізують при кінцевих концентраціях 0,3мкМ, 0,0ЗмкМ, 0,00ЗмкМ та 0,00ЗмкмМ.
Інгібування активності стромелізинуїММР-3)
Інгібування активності стромелізину базується на модифікованому спектрофотометричному аналізі, що описано Вейнгартеном та Федером (МУеіпдайеп.Н 8 Редег. У, Зресігорпоїотеїйгіс Авззау їТог Мепебгат
СоІадепавзе, Апаї. Віоспет., 147, 437-440 (1985)). Гідроліз тіопептолідного субстрату
ІАс-Рго-І еи-СІу-ЗСНІСН СН(СНУЗ)2|СО-Ї еи-С1у-ОС Нв) дає меркаптановий фрагмент, що може бути відстеженим у присутності реагенту Еллмана. 70 Рекомбінантний простромелізин людини активують трипсином, використовуючи співвідношення 1 мкл 10мг/мл трипсинового напівпродукту на 2бмг стромелізину. Трипсин та стромелізин інкубують при 377С протягом хвилин, а потім 1Омкл 1Омкг/мл інгібітору трипсину сої протягом 10 хвилин при 37"С для гасіння активності трипсину.
Аналізи проводять у загальному об'ємі 250мл буферу для аналізу (200мММ хлориду натрію, ХОММ МЕЗ та 7/5 1ЛОмММ хлориду кальцію. рН 6,0) на 9б-коміркових мікролітрових планшетах. Активований стромелізин розбавляють в буфері для аналізу до 25мкг/мл. Реагент Еллмана (З-карбокси-4-нітрофенілдисульфід) готують як 1М напівпродукт у ди-метилформаміді та розбавляють до 5мММ в буфері для аналізу з завантаженням 5Омл на комірку при кінцевій концентрації 1мММ. 10мМ вихідний розчин інгібітору готують у диметилсульфоксиді та серійно розбавляють в буфері для аналізу го так, що додавання БОмкл до прийнятних комірок дає кінцеві концентрації З мкМ, 0,ЗмкМ, 0,0ЗмкМ, 0,00З3мкМ та 0,000ЗмкМм. Усі умови трипліфікували.
Вихідний ЗО0ММ диметилсульфоксидний розчин пептидного субстрату розбавляють до 15ММ в буфері для аналізу та аналіз починають додаванням 5Омкл до кожної комірки, одержавши кінцеву концентрацію субстрату
ЗММ. Контроль складається з пептидного субстрату та реагенту Еллмана без ферменту. Утворення продукту с 2гв Відстежували при 405нм планшетним зчитувачем Моіесціаг Оемісез ОМтах.
Величини ІКео визначали як для колагенази і)
Інгібування ММР-13
Рекомбінантний ММР-13 людини активують 2ММ АРМА (п-амінофенілацетат пдрар-пруму) протягом 1,5 годин при 37"С та розбавляють 400 мг/мл в буфері для аналізу (5ХОММ Трис, рН 7,5, 200 мМ хлориду натрію, 5мММ с зо хлориду кальцію, 20 мкМ хлориду цинку, 0,0290о БгіЇ) На комірку 96-коміркового мікрофлуорпланшету додають 25мкл розбавленого ферменту Фермент далі розбавляють в аналізі додаванням ігібітору та субстрату у о співвідношенні 1 4, одержавши кінцеву концентрацію в аналізі 10Омг/мл. «г 10мММ вихідний розчин Іігібітору готують у диметилсульфоксиді та далі розбавляють в буфері для аналізу як для схеми розбавлення ігібітору для Інгібування колагенази людини (ММР-1), ме)
До мікрофлуорпланшету додають у триплікацп по 25мкл кожної концентрації. Кінцеві концентрації в аналізі ю
ЗОМ, ЗмМкМ, 0,ЗмкМ та 0,0З3мкМ.
Субстрат. (Опр-Рго-Спа-СІу-Сув(Ме)-Нівз-АїІа-І ув(ММА)-МН»о) виготовляють як для ігібування колагенази людини (ММР-1) та 5Омл його додають до кожної комірки, одержавши кінцеву концентрацію в аналізі 10МмкМ
Виміри флуоресценції (збудження при ЗбОнНМ, емісія на 4бОнм) проводили в час О та далі кожні 5 хвилин « протягом 1 години. в с Позитивний контроль складається з ферменту та субстрату без Інгібітору, а контроль складається тільки з субстрату. ;» Величини ІКео визначають як для Інгібування колагенази людини (ММР-1) Якщо величини ІК во менше 0,оЗмкМ, Інгібітори далі аналізують при кінцевій концентрації О,З3мкМ, 0,0ЗмкМ, 0,00ЗмкМ та 0,000ЗмкмМ.
Аналіз ММР-13 плівки колагену ос Радюмічений ""С-оцтовим ангідридом (Т.Е. Самувіоп та А У Вагтей Апа! Віоспет,99 340-345 (1979)) колаген со щурів типу | використовують для виготовлення 96б-коміркових планшетів, що містять радюмічені колагенові плівки (Ваграга доппзоп-УМіпі Апа! Віоспет, 104 175-181 (1980)). Коли розчин, що містить колагеназу додають до «» комірки, фермент розщеплює нерозчинний колаген, який тому солюбілізується. Активність колагенази прямо пропорційна кількості солюбілізованого колагену, що пропорційна радіоактивності яка переходить в і-й надосадковий шар і яку виміряно стандартним сцинтиляційним лічильником Інгібітори колагенази тому є с» сполуками, що зменшують вивільнену радіоактивність стосовно контролю без інгібітору. Конкретне втілення цього аналізу описано нижче.
Для визначення селективності сполук відносно ММР-13 у порівнянні з ММР-1, використовуючи колаген як субстрат, використовують такий спосіб. Рекомбінанту проММР-13 або проММР-1 людини активують вищезазначеними способами. Активовану ММР-13 або ММР-1 розбавляють до 0,бмкг/мл буфером (50ММ Трис іФ) РН 7,5, 150ММ Масі, 10мММ Сасі», тїмкМ 2псСІ», 0,059 Вгі)-35, 0,0295 азиду натрію). ко Вихідний розчин тест-сполуки (10ММ) виготовляють у диметилсульфоксиді. Розбавлення тест-сполук у
Трис-буфері, вище, проводять до 0,2, 2,0, 20, 200, 2000 та 20000нМ. во 10Омкл ліків у прийнятному розбавленні та 7ООмкл розбавленого ферменту піпе-тують у комірки 96-коміркового планшету, що містять мічені "С-колагеном колагенові плівки Кінцева концентрація ферменту -
О,Змкг/мл при кінцевій концентрації ліків - 0,1, 1,0, 10, 100, 100О0нНМ. Кожну концентрацію ліків та контроль аналізували при трипліфікуванні. Потрійний контроль здійснювали також для умов без наявності ферменту та для ферменту без будь-яких сполук. 65 Планшети інкубують при 37"С протягом такого часу, щоб приблизно 30-5095 наявного колагену солюбілізовалося, що визначають підрахунком для додаткових контрольних комірок в різні моменти часу У більшості випадків потрібно приблизно 9 годин інкубації. Коли аналіз достатньо здійснився, надосадковий шар з кожної комірки видаляють та вимірюють сцинтиляційним лічильником. Фоновий підрахунок (визначено підрахунком у комірках без ферменту) вичитають для кожного зразку та 95 вивільнення розраховують стосовно комірок тільки з ферментом та без інгібітору. Трипліфіковані величини для кожного моменту усереднюють та дані виражають як залежність проценту вивільнення від концентрації ліків. Величини ІК со визначають у точці, де отримують 5095 Інгібування вивільнення радюміченого колагену.
Для визначення ідентичності активних колагеназ у кондиційованому середовищі хрящу аналізи проводили, використовуючи колаген як субстрат, кондиційоване середовище хрящу, що має активність колагенази та 70 інгібітори різної селективності. Кондиційоване середовище хрящу збирали протягом часу, коли відбувалося розкладання колагену, представляючи тим дію колагеназ на розкладання колагену. Аналізи проводили як описано вище за винятком того, що замість використання рекомбінантного ММР-13 або ре-комбінантного ММР-1 джерелом ферменту було кондиційоване середовище хрящу.
Індуковане 1-1 розкладання колагену коров'ячого назального хрящу
Цей аналіз проводили з експлантатом коров'ячого назального хрящу, що звичайно використовують для тестування здатності сполук інгібувати індуковане ІЇ-1 розкладання протеоглікану або індуковане 1-1 розкладання колагену. Коров'ячий назальний хрящ - це тканина, що дуже подібна суглобовому хрящу, тобто хондроцитам в оточенні матриці головним чином з колагену типу Ії та агрекану. Тканину використовують, оскільки вона (1) дуже подібна суглобовому хрящу, (2) легко досяжна (3) відносно гомогенна та (4) 2о розкладається з передбачуваною кінетикою після стимуляції ІІ -1.
Для аналізу сполук використано два варіанти аналізу. Обидва дали подібні результати.
Варіант 1 З тампони коров'ячого назального хрящу (приблизно 2мм діаметром х 1,5мм довжини) уводили до кожної комірки 24-коміркового планшету культивування тканин їмл безсироваточного середовищ додають далі до кожної комірки. Сполуки виготовляють як 10ММ вихідний розчин у диметилсульфоксиді та далі прийнятно сч розбавляють у безсироваточному середовищ до кінцевої концентрації, наприклад, 50, 500 та 500ОнНМ. Кожну з концентрацій аналізують трипліфікованою. і)
Рекомбінантний ІІ/-1а людини (5нг/мл) (1/-1) додають при триплікацп до контрольних комірок та до кожної комірки, що містять ліки. Потрійний контроль комірок здійснюють також в комірках без ліків та ІІ -1.
Середовище видаляють та додають свіже середовище, що містить ІІ -1 та прийнятні концентрації ліків в доби с зо 6, 12, 18 та 24, або кожні 3-4 доби, за необхідністю. Середовище, що видалене в кожний момент часу зберігають при -207С для подальшого аналізу Коли хрящ в комірці тільки з ІЇ-1 майже повністю розкладається (приблизно у о добу 21), дослід закінчують Середовище видаляють та зберігають. Аліквоти (10Омкл) з кожної комірки у кожний «г момент часу відбирають, розщеплюють папаїном та далі аналізують на вміст пдроксипроліну.
Фонову величину для пдроксипроліну (середню для комірок без І/-1 та без ліків) вичитають для кожного ме) зв Моменту і розраховують середнє для кожної триплікації. Результати далі виражають як процент від середнього ю тільки для 1-1 та будують криву залежності Величини ІКесо визначають з цієї кривої.
Варіант 2. Проведення досліду аналогічно варіанту 1 до доби 12.
В добу 12 кондиційоване середовище з кожної комірки видаляють та заморожують. Далі додають до кожної комірки тТмл фосфатного буферованого розчину (РВ5), що містить 0-5мкг/мл трипсину, та інкубацію продовжують « протягом ще 48 годин при З77С. Через 48 годин Інкубації з трипсином розчин РВ5 видаляють Аліквоти (5Омкл) з с розчину РВб/гтрипсин в моменти часу, що пройшли (доби 6 та 12) збирають, пдролізують та визначають вміст пдроксипроліну. ;» Фонову величину пдроксипроліну (середню для комірок без ІЇ -1 та без ліків) вичитають для кожного моменту, середню величину розраховано для кожної триплікації. Результати далі виражають як процент від середньої
Величини в контролі тільки з 1-1 та будують криву залежності. Величини ІКсо визначають за кривою В цьому с варіанті час досліду значно скорочено. Додавання трипсину протягом 48 годин через 12 діб стимуляції 11 -1, ймовірно, вивільняє колаген будь-якого типу ІЇ, що зруйновано активністю колагена-зи, але ще не вивільнився з ік матриці хрящу У відсутність стимуляції ІІ -1, обробка трипсином дає тільки слабке фонове розкладання колагену ї5» хрящу.
Інгібування желатинази (ММР-9) людини 92кДа. о Активність желатинази (ММР-9) аналізують, використовуючи субстрат Мса-Рго-І ец-с1у-І ен-Юра-Ада-Агд-МНо 4) (1ОмкМ) в тих умовах, як описано вище для інгібування колаге-нази людини (ММР-1).
Рекомбінантну желатиназу людини (ММР-9, желатиназа В) 92кДа активують протягом 2 годин 1мМ п-амінофенілацетатом гідраргіруму (з свіжовиготовленого 100мММ вихідного розчину в 0,2 Н Маон) при 3720. 10мМ диметилсульфоксидного вихідного розчину інгібітору серійно розбавляють в буфері для аналізу (5ХОММ
ТРИС, рН 7,5, 200мМ Масі, 5мм Сасі», 20мкМ 2псСІ», 0,02956 ВКІЮО-35 (за об'ємом.)), використовуючи наступну іФ) схему: ко 10мМ. 5120мкМ. х512мМкМ.- »51,2мМкМ.- »0,12МКкМ
Подальші розбавлення роблять за необхідністю за такою ж схемою. Мінімум 4 концентрації інгібітору для бо кожної сполуки використовують в кожному аналізі. 25мкл при кожній концентрації додають далі до комірок з триплікацією до 96-коміркового мікрофлуор-планшету з О-подібним дном. Кінцевий об'єм при аналізі 10Омкл, кінцева концентрація інгібітору є результатом подальшого розбавлення 1:4 (тобто ЗОМКкМ -»ЗмкМ--»0,3мМкМ--»0,03
МКМ, тощо.). Контроль (без ферменту та інгібітору) та позитивний ферментний контроль (з ферментом без інгібітору) також виготовлено з триплікацією. 6Е Активований фермент розбавляють до 1ООнг/мл в буфері для аналізу, до прийнятних комірок мікропланшету додають 25мкл на комірку. Кінцева концентрація ферменту в аналізі - 25нг/мл (0,27нНМ).
5ММ диметилсульфоксидний вихідний розчин субстрату (Мса-Рго-І еи-С1у-І ен-ЮОра-АІіа-Ага-МН») розбавляють в буфері для аналізу до 20мкМ. Аналіз починають додаванням 5Омкл розбавленого субстрату, одержавши кінцеву концентрацію субстрату в аналізі 1ОмкМ. В час О негайно вимірюють флуоресценцію (320 збудження; 390 емісія), а наступні виміри проводять кожні 15 хвилин при кімнатній температурі зі зчитувачем планшету
Регзеріїме Віозувіетв Суюгіцог Микі-УУеїЇ з посиленням 90.
Середню величину флуоресценції ферменту та контролю виражають як криву залежності від часу.
Початковий момент часу лінійної частини кривої вибирають для визначення ІКво. Результат для момент часу 0 для кожної сполуки при кожному розбавленні вичитають з результатів для подальших моментів часу та далі 7/0 Виражають як процент від величини для контролю з ферментом (флуоресценцію з інгібітором ділять на флуоресценцією позитивного контролю з ферментом х 100). Дані виражають як концентрацію інгібітору проти проценту від величини для контролю з ферментом. Величини ІКео визначено як концентрацію інгібітору, що дає сигнал у 5095 від позитивного контролю з ферментом.
Аналіз агреканази
Первинні хондроцити свині з хрящу зчленування суглобу виділяють послідовним розщепленням трипсином та колагеназою з наступним розщепленням колагеназою про тягом ночі та розміщають при 2х10 У клітин на комірку на 48-коміркові планшети з БмкКі/мл 355 (1000Кі/ммоль) сульфуру в покритих колагеном типу і планшетах. Клітинам дають вбудувати мітку в їх протеогліканову матрицю (приблизно 1 тиждень) при 37"С, в атмосфері 595 СО».
У ніч перед початком аналізу, моношари хондроцитів промивали двічі у модифікованому за Дульбекко середовищі ігла - ОМЕМ/196 РБЗЕ/5 та далі Інкубували у свіжому ОМЕМ/195 ЕВ5 (сироватка зародку теляти) протягом ночі. Наступного ранку хондроцити один раз промивали в ОМЕМ/19оРЗБЕ/З (гуанін). Кінцеву промивку поміщають на планшетах в Інкубатор, роблячи розбавлення. Середовища та розбавлення можна зробити як описано в таблиці нижче. с
Контрольні середовища о
Середовища з І -1 ОМЕМ «1-1 (Знг/мл) - тільки ОМЕМ (контрольні середовища)
Розбавлення ліків.
Готують вихідні розчини усіх сполук при 10мМ у диметилсульфоксиді со
Готують 100мкМ вихідні розчини для кожної сполуки у ОМЕМ на 96-комірковому планшеті. Зберігають замороженими протягом ночі. ю
В наступний день роблять серійні розбавлення в ОМЕМ з 1-1 до 5мкМ, 5ООнНМ та 5ОнНМ. Й
Відсмоктують кінцеві промивки з комірок та додають 50мкл сполуки з вищезазначених розбавлень до 450мкл середовища з 1-1 у прийнятні комірки 48-коміркових планшетів. Кінцева концентрація сполук дорівнює 5ООНМ, Ф 5ОНМ та 5НМ. Усі зразки у триплікаци зі зразками з контролем та тільки 1-1 на кожний планшет. юю
Планшети мітять | використовують тільки внутрішню частину 24-коміркового планшету. На одному з планшетів визначають як колонки ІЇ/-1 (без ліків) та контрольні (без 1ІІ/-1, без ліків) Ці контрольні колонки періодично піддають підрахунку для відстеження вивільнення 25-протеоглікану. Контроль та 1ІІ-1 середовища « додають до комірок (45Омкл), а потім сполуки (5Омкл), щоб ініціювати аналіз. Планшети Інкубують при 37"С в атмосфері 595 СО». т с При 40-5095 вивільнення (коли число Імпульсів за хвилину від середовища з 1-1 у 4-5 разів більше від ч» контрольного середовища), що визначено рідинним сцинтиляційним лічильником (ІС) зразків середовища, " аналіз закінчують (9-12 годин). Середовища видаляють з усіх комірок та розміщають у сцинтиляційних тубах.
Сцинтилат додають та підраховують радіоактивність (ІС). До солюбілізованих шарів клітин додають до кожної комірки для розщеплення 500мкл буферу з папаїном (0,2М Трис, рН 7,0, 5МмМ ЕОТА, 5мМ ОТ та 1мг/мл папашу). 1 Планшети розчином для розщеплення інкубують при 607С протягом ночі. Шар клітин видаляють з планшетів у о наступний день та розміщають у сцинтиляційних тубах Сцинтилат далі додають та підраховують зразки (І 5С).
Визначають процент підраховуваного вивільнення від загального у кожній комірці. Середні з трипліфікованих ї- величини для кожної комірки отримують вичитанням величини фону контролю. Процент Інгібування сполукою с 20 базується на нульовому Інгібуванні зразків з 1-1 (10095 від загального підрахунку).
Сполуки згідно з винаходом, що тестували, мали величини ІКсо менше 1 мкМ, переважно менше 5ОНМ у с» щонайменше в одному з аналізів, що описано вище. Найкращі сполуки згідно з винаходом щонайменше у 100 разів менш потужні стосовно ММР-1, ніж проти ТАСЕ у вищезазначеному аналізі.
Для призначення ссавцям, включаючи людину, для Інгібування матричних метало-протеїназ або репролізину ссавця можна використовувати звичайні шляхи, включаючи пероральний, парентеральний, букальний, о ректальний та місцевий. Взагалі, активну сполуку можна призначати перорально або парентерально в дозах приблизно 0,1-25мг/кг маси тіла лікуємого суб'єкту на добу, переважно приблизно 0,3-5мг/кг. Однак, можливі де варіації залежно від маси та стану суб'єкту, якого лікують, застосованої сполуки, захворювання, що лікують та вибраного способу застосування. Лікар, що відповідає за призначення, в будь-якому випадку повинен визначати 60 прийнятну дозу для конкретного суб'єкту.
Сполуки згідно з винаходом можна призначати в різних дозованих формах, взагалі, терапевтичне ефективні сполуки згідно з винаходом в таких дозованих формах наявні у концентрації приблизно 5,0-7095 мас.
Для перорального призначення можна застосовувати таблетки з вмістом таких різних ексципієнтів, як мікрокристалічна целюлоза, цитрат натрію, карбонат кальцію, дика-льцій-фосфат та гліцин разом з такими б5 різними дезінтеграторами, як крохмаль (переважно, кукурудзяний, картопляний чи з тапюки), алпнова кислота та різні комплексні силікати, разом з грануляційними зв'язуючими типу полівінілпіролідону, сахарози, желатину та камеді. Крім того, при таблетуванні часто можуть бути корисними такі мастила, як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію та тальк. Тверді композиції подібного типу можна також використовувати як наповнювачі твердих желатинових капсул, кращі матеріали при цьому включають також лактозу чи молочний цукор а також високомолекулярний полі-етиленгліколь. Коли для перорального призначення потрібні водні суспензії чи еліксири, активний Інгредієнт можна поєднувати з різними підсолоджувачами чи смаковими засобами, барвниками, а за потребою - емульгаторами чи суспендувальними засобами, разом з такими розріджувачами, як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин та різні підхожі їх комбінації.
Для парентерального призначення (внутрішньом'язового, інтраперитонального, підшкірного та 7/0 ВнУтрішньовенного) звичайно виготовляють стерильний розчин активного Інгредієнту для ін'єкції. Можна застосовувати розчини активної сполуки згідно з винаходом в кунжутній чи арахісовій оли, або у водному пропіленгліколі. Водні розчини слід за потребою придатне буферувати (переважно, рН більше 8), а рідкі розріджувачі за потребою спочатку робити Ізотонічними. Такі водні розчини придатні для внутрішньовенного призначення. Олійні розчини придатні для внутрішньосуглобових, внутрішньом'язових та підшкірних ін'єкцій. 7/5 Виготовити такі розчини в стерильних умовах легко стандартними добре відомими фахівцям фармацевтичними способами.
Активні сполуки згідно з винаходом можна також формувати як ректальні композиції, як-то супозиторії або клізми з затримкою, наприклад, що містять звичайні основи супозиторіїв, як-то масло какао або інші гліцериди.
Для інтраназального призначення або призначення інгаляціями, активні сполуки згідно з винаходом звичайно го застосовують у формі розчину або суспензії з балону з насосом, що стискує чи накачує пацієнт, або як аерозоль, з використанням придатного про-пеленту, наприклад, дихлордифлуорметану, трихлорфлуорметану, дихлортетрафлуоретану, дюксиду карбону або іншого придатного газу. У випадку аерозолю під тиском, разову дозу можна забезпечити дозувальним клапаном. Балон під тиском чи розпилювач можуть містити розчин або суспензію активної сполуки. Капсули та патрони (зроблені, наприклад, з желатину) для використання в сч ов Інгаляторах або вдувачах можна створити з вмістом суміші порошку сполуки згідно з винаходом та придатної порошкової основи, як-то лактоза або крохмаль. і)
Наступні приклади Ілюструють виготовлення сполук згідно з винаходом Т. пл. нескоректовано. Результати
ЯМР надано як частини на мільйон (5) та стосуються блокованого сигналу дейтерію від зразку розчиннику (дейтеродиметилсульфоксид, якщо не визначено Інше) Покупні реагенти використовували без подальшої с зо очистки ТГФ стосується тетрапдрофурану, ДМФ стосується М,М-диметилформаміду. Очистка хроматографією означає очистку хроматографією на колонці, яку проводили, використовуючи 32-63мм силікагель та виконували о під тиском азоту (флеш-хроматографія). Температура кімнатна чи довкілля стосується 20-25" Усі неводні «г реакції перебігали в атмосфері азоту для зручності та максимального виходу. Концентрування під зниженим тиском означає, що використовували роторний випарник. Ме
Приклад 1. гідроксіамід ю (2кК,5К)-1-І4-(-2,5-дифлуор-бензилокси)-бензолсульфоніл|/|-5-гідрокси-піперидин-2-карбонової кислоти.
Метиловий естер 2-трет-бутоксикарбоніламіно-5-діазо-4-оксо-пентанової кислоти.
До розчину триметилсилілдіазометану (1,24мл 2М розчину у гексані, 2,5 ммоль) у 12мл тетрапдрофурану при -14007"С додали н-бутиллгпй (1,01мл 2,5М розчину у гексані, 2,5 ммоль). Після перемішування протягом 30 « хвилин, розчин переносили в Ізольованій канюлі у розчин метилового естеру. М-ВОС-(О)-піроглутаміновоЇ пт») с кислоти (0,50г 2,1 ммоль) у 21імл тетрапдрофурану при температурі -1007С. Після перемішування протягом 20 . хвилин, суміш виливали у насичений водний МНАСІ, екстрагували двічі етилацетатом та поєднані органічні и?» шари сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, одержавши 0,62г метилового естеру 2-трет-бутоксикарбоніламіно-5-діазо-4-оксо-пентанової кислоти як жовте масло. 1-трет-бутиловий естер 2-метиловий естер 4-оксо-піперидин-1,2-дикарбонової кислоти. с До киплячої під зворотним холодильником суміші димеру ацетату родію (0,0093г, 0,02 ммоль) та 40мл бензолу додали краплями розчин метилового естеру 2-трет-бутоксикарбонтаміно-5-діазо-4-оксо-пентанової ік кислоти (0-60г 2,1 ммоль) у 4,бБмл бензолу. Після перемішування протягом 2 годин під зворотним їх холодильником, суміш охолоджували до кімнатної температури, концентрували у вакуумі та фільтрували через невеликий шар силікагелю, 1 1 етилацетатом-гексаном. Концентруванням фільтрату одержали 0,53г о 1-трет-бутилового естеру 2-метилового естеру 4-оксо-піперидин-1,2-дикарбонової кислоти як жовте масло. 4) 5-(4-бензилокси-бензолсульфоніл)-2-окса-5-аза-дицикло|2.2.21октан-3-он.
До розчину 1-трет-бутилового естеру 2-метилового естеру 4-оксо-піІіперидин-1,2-дикарбонової! кислоти (1,1г 3,9 ммоль) у 20мл метанолу додали боропдрид натрію (0,14г, 3,9 ммоль) при 0"С Після перемішування протягом дв 2 годин при ОС, суміш розбавляли етилацетатом, промивали 1М НСЇ, 1М Маон та розсолом, сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували Залишок переносили у їОмл 6М водної НСІ та гріли під
Ф) зворотним холодильником протягом 4 годин. Після охолодження до кімнатної температури суміш концентрували ка у вакуумі та залишок розчинили у 5,5мл безводного ДМФ. Розчин охолоджували до 0"С та обробляли триетиламіном (4,8мл, 34 ммоль) та 4-бензилокси-бензолсульфонілхлоридом (2,5г 8,8 ммоль) Після бо перемішування протягом 2 годин суміш розбавляли 1М НОСІЇ, екстрагували тричі етилацетатом та органічні шари сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок фільтрували через малий шар силікагелю, елююючи 1:11 етилацетатом-гексаном, одержавши 0,43г 5-(4-бензилокси-бензолсульфонт)-2-окса-5-аза-дицикло|2,2,2|октан-3-ону як безбарвний твердий продукт. 5-(4-пдрокси-бензолсульфоніл)-2-окса-5-аза-дицикло|2.2.21октан-3 он. 65 Суміш 5-4-бензилокси-бензолсульфоніл)-2-окса-5-аза-дицикло|2,2,2|октан-З-ону (1,ОГг, 2-1 ммоль), етилацетату-метанолу (1:11 100 мл) та 1095 Ра на вугіллі (0,22г) струшували під тиском водню 50 фунт/дюйм протягом 1,5 годин Фільтруванням через шар целіту та концентруванням фільтрату у вакуумі одержали 0,80г 5-(4-пдрокси-бензолсульфоніл)-2-окса-5-аза-дициклої|2,2,2)октан-3-ону як безбарвний твердий продукт. 5-І4-(-2.5-дифФлуор-бензилокси)-бензолсульфонілі|-2-окса-5-аза-дицикло|2,2.2)октан-3З-он. (Загальний спосіб алкілування 5-(4-пдрокси-бензолсульфоніл)-2-окса-5-аза-дициклої|2,2,2)октан-3-ону).
Суміш 5-(4-пдрокси-бензолсульфоніл)-2-окса-5-аза-дициклої|2,2,2)октан-3-ону (0,10г, 0,35 ммоль), прийнятного алкілгалогеніду (0,72 ммоль), карбонату калію (0,10г 0,72 ммоль) та ДМФ (0,бмл) струшували при 507С протягом 18 годин. Суміш розбавляли водою, екстрагували тричі в етилацетат, поєднані органічні шари сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Очистка радіальною хроматографією (1:71 7/0 етилаце-тат-гексан, 2мм силікагелева пластина) одержали Інтермедіатний лактон як безбарвний твердий продукт або масло.
Вищезазначеним загальним способом алкілування 5-(4-пдрокси-бензолсульфоніл)-2-окса-5-аза-дициклої|2,2,2|октан-3-ону, використовуючи 3,5-дифлуорбензил бромід як алкілбромід одержали б1імг 75. З-І4-(2,5-дифлуор-бензилокси)-бензолсульфоніл)-2-окса-5-аза-дицикло|2,2,2|октан-З-ону як безбарвний твердий продукт.
Гідроксіамід / 1-І4-(-2,5-дифлуор-бензилокси)-бензолсульфоніл|-5-пдрокси-піперидин-2-карбонової кислоти (Загальний спосіб утворення 5-гідроксипіпеколятпдроксамових кислот). Лактон розчинили у О,мл 0,8М пдроксиламіну у метанолі (виготовлено додаванням 1 еквіваленту пдрохлориду пдроксиламіну до 1 еквіваленту 2о Метоксиду натрію у метанолі) та утворену суспензію струшували при 60"С протягом 20 хвилин Після охолодження до кімнатної температури суміш підкислювали 1М НСЇ, екстрагували тричі в етилацетат та поєднані органічні шари промивали тричі 5096 насиченим водним Мансо»з, один раз фосфатним буфером з рН 7,0 (1М), сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Розтиранням залишку у метиленхлориді-гексані одержали пдроксамову кислоту як безбарвний твердий продукт. с
Лактон з попереднього етапу перетворювали у пдроксамову кислоту вищезазначеним загальним способом, одержавши 0,021 гідроксіаміду г (8) 1-(4--2,5-дифлуор-бензилокси)-бензолсульфоніл|-5-пдрокси-піперидин-2-карбонової кислоти як безбарвний твердий продукт.
Приклад 2. гідроксіамід с зо (2кК,5К)-1-(4-бензилокси-бензолсульфоніл)-5-гідрокси-5-метил-піперидин-2-карбонової кислоти. 1-трет-бутиловий естер 2-метиловий естер 5-гідрокси-5-метил-піперидин-1,2-дикарбонової кислоти Хлорид о церію (0,21г 0,86 ммоль) сушили у вакуумі при 907С протягом 1 години, далі при 1407С протягом 1,5 годин. «г
Після охолодження до кімнатної температури додали 2,9мл тетрапдрофурану та суспензію перемішували протягом 1 години. Додали 1-трет-бутиловий естер 2-метиловий естер 5-оксо-пІіперидин-1,2-дикарбонової ме)
Зв КИСЛОТИ (0,10г 0,39 ммоль) та суміш перемішували при 0"С протягом 2 години. Метил-магнійбромід (0,14мл ЗМ ю розчину в ефірі) додали краплями при -50"С та суміш негайно нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом ЗО хвилин Ще метилмагнійбромід додали тим же способом до завершення реакції, що визначали "Н ЯМР аліквоти, як описано нижче. Суміш розбавляли насиченим водним розчином МН АзсІі, « екстрагували тричі етилацетатом та поєднані органічні шари сушили сульфатом натрію, фільтрували та Концентрували, одержавши приблизно (0) О8г сирого 1-трет-бутилестеру 2-метилестеру Щі с 5-пдрокси-5-метил-піперидин-1 2-дикарбонової кислоти як безбарвне масло. ц Метиловий естер 1 -(4-бензилокси-бензолсульфоніл) 5-пдрокси-5-метил-пІіперидин-2-карбонової кислоти. До "» суміші 1-трет-бутилового естеру 2-метилового естеру 5-пдрокси-5-метил-пІіперидин-1,2-дикарбонової кислоти (0,08г) та 5мл метанолу додали 10 крапель 12 М водної НСІ. Після перемішування протягом 1 години суміш Концентрували у вакуумі та залишок розчинили у їмл ДМФ. Після охолодження до 0"С, суміш обробляли ос триети-ламіном (0,1їмл, 0,80 ммоль) та 4-бензилокси-бензолсульфонілхлоридом (0,11г, 0,40 ммоль). Після перемішування протягом 2 годин при кімнатній температурі, суміш розбавляли етилацетатом, промивали двічі іш 1М НОЇ, сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очищали радіальною «г» хроматографією (2 1 гексан етилацетат, 2 мм силікагелева пластина) одержавши 0,047г метилового естеру 1-(4-бензилокси-бензолсульфоніл)-5-пдрокси-5-метил-піперидин-2-карбоново! кислоти як безбарвний твердий і-й продукт. с» 5-(4-бензилокси-бензолсульфоніл)-1-метил-2-окса-5-аза-дицикло|2,2,21октан-3-он. Суміш метилового естеру 1--4-бензилокси-бензолсульфоніл)-5-пдрокси-5-метил-піперидин-2-карбоново! кислоти (0,047г, 0,11 ммоль), п-толуолсульфонової кислоти (0,010г, 0,05 ммоль) та толуолу (2,0 мл) гріли до 907С протягом 2 годин. Після охолодження до кімнатної температури суміш розбавляли етилацетатом, промивали насиченим водним розчином МанНнсСоОз, сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі, одержавши 0,035г
Ф, 5-(4-бензилокси-бензолсульфоніл)-1-метил-2-окса-5-аза-дицикло|2-2,2|октан-3-ону як безбарвне масло. ко 1--4-бензилокси-бензолсульфоніл)-5-пдрокси-5-метил-піперидин-2-карбонової кислоти гідроксіамід 5-(4-бензилокси-бензолсульфоніл)-1-метил-2-окса-5-аза-дицикло|2,2,2)октан-3-он (0,035г 0,09 ммоль) розчинили бо У 0,8О0мл 0,81М розчину гідроксиламіну в метанолі (виготовлено обробкою 7,25 мл 0,81М розчину метоксиду натрію в метанолі О0,52г пдрохлориду пдроксиламіну). Утворену суміш струшували при 607С протягом 10 хвилин.
Після охолодження до кімнатної температури суміш розбавляли 1М НОСІЇ, екстрагували двічі етилацетатом та поєднані органічні шари промивали двічі 5095 насиченим водним МансСоз, раз 1М фосфатним буфером з рН 7,0, сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі Розтиранням залишку з 65 дихлорметаном-гексаном одержали 0,027г пдроксіаміду 1--4-бензилокси-бензолсульфоніл)-5-пдрокси-5-метил-піперидин-2-карбоново! кислоти як безбарвний твердий продукт.
Приклад 3. гідроксіамід 1-(4-бензилокси-бензолсульфоніл)-5-метокси-піперидин-2-карбонової кислоти. 1--4-бензилокси-бензолсульфоніл)-5-пдрокси-пІіперидин-2-карбонова кислота. До суміші 5-(4-бензилокси-бензолсульфоніл)-2-окса-5-аза-дицикло|2,2,2|октан-З-ону (0,10г, 0,26 ммоль) та 2мл тетрапдрофурану додали 0,2мл 1М водної НС. Після перемішування протягом 10 хвилин, додали 0,15мл 12М водної НСІ. Після перемішування протягом 30 хвилин ТШХ показала відсутність реакції Суміш далі обробляли 2мл насиченого водного ГІОН та 2мл метанолу. Після перемішування протягом 20 хвилин при кімнатній температурі, суміш підкислювали 1М НСЇ, екстрагували тричі в етилацетат та поєднані органічні шари сушили 7/0 бульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі, одержавши 1--4-бензилокси-бензолсульфоніл)-5-пдрокси-пІіперидин-2-карбонову кислоту (0,10г) як безбарвний сироп. 1--4-бензилокси-бензолсульфоніл)-5-метокси-піІіперидин-2-карбонова кислота. Суміш 1--4-бензилокси-бензолсульфоніл)-5-гідрокси-піперидин-2-карбонової кислоти (0,10г, 0,26 ммоль) та 117
ТГФ/М-метилпіролідин-2-ону (тмл) обробляли Ман (0,031г, 0,78 ммоль, 6095 дисперсія в мінеральному маслі) 7/5 Після перемішування протягом 10 хвилин суміш нагрівали до кімнатної температури, перемішували протягом 20 хвилин та обробляли йодметаном (0,01бмл, 0,26 ммоль). Після перемішування протягом З годин суміш обробляли додаванням 0,010 г Ман та 0,015мл йодметану. Утворену суміш перемішували протягом 24 годин, підкислювали 1М НОЇ, екстрагували тричі етилацетатом та поєднані органічні шари улеге сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Очисткою залишку радіальною хроматографією (1:1-52:1 етилацетат-гексан, що містить 195 оцтової кислоти, 2мм силікагелева пластина) одержали 0,077г (7590) 1--4-бензилокси-бензолсульфоніл)-5-метокси-піІіперидин-2-карбонової кислоти як безбарвний сироп.
Алілоксіамід / 1-(4-бензилокси-бензолсульфоніл)-5-метокси-піперидин-2-карбонової кислоти. Розчин 1 -(4-бензилокси-бензолсульфоніл)-5-метокси-піІіперидин-2-карбоново!ї кислоти (0,077г 0,19 ммоль), НОВТ (0,044Гг, 0,29 ммоль), пдрохлориду О-алілпдроксиламіну (0,043г 0,29 ммоль), дпзопропілетиламіну (0,066 мл, 0,38 ммоль) с та дихлорметану (2мл) обробляли ЕОСІ (0,056г 0,29 ммоль). Після перемішування протягом 24 годин при кімнатній температурі, суміш розбавляли етилацетатом, промивали 1М НСЇ, насиченим водним Мансо з, о сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі одержавши алілоксіамід 1--4-бензилокси-бензолсульфоніл)-5-метокси-піперидин-2-карбоново! кислоти (0,090г, 10095) як безбарвний сироп. со
Гідроксіамід / 1-(4-бензилокси-бензолсульфоніл)-5-метокси-піперидин-2-карбоново! кислоти. До розчину алілоксіаміду 1-(4-бензилокси-бензолсульфоніл)-5-метокси-піперидин-2-карбоново! кислоти (0,090г, 0,20 ммоль), о форміату триетиламонію (0,28мл ЗМ розчину У воді, 0,83 ммоль) та ацетонітрилу (1,1мл) додали «ф тетракістрифенілфосфінпаладій. Після перемішування протягом 15 хвилин при 807"С суміш охолоджували до кімнатної температури та концентрували у вакуумі Залишок розбавляли етером та екстрагували двічі у 1М іа
Маон. Поєднані водні шари промивали двічі етером, підкислювали 1М НСЇ та екстрагували тричі етилацетатом. юку
Поєднані органічні шари сушили сульфатом натрію фільтрували та концентрували. Очисткою залишку хроматографією на силікагелі, елююючи етилацетатом, після розтирання з дихлорметаном-гексаном одержали 0,025г пдроксіаміду 1-(4-бензилокси-бензолсульфоніл)-5-метокси-пІіперидин-2-карбонової кислоти як жовту тверду речовину. «
Приклад 4. гідроксіамід пе) с 1-(4-(4-флуор-бензилокси)-бензолсульфоніл|-3-гідрокси-3-метил-піперидин-2-карбоново!ї кислоти. й Трет-бутиловий естер (|4-(4-флуор-бензилокси)-бензолсульфоніламіно!ї-оцтової кислоти. До суміші «» пдрохлориду трет-бутилового естеру гліцину (5,9г, 18 ммоль) та ДМФ (20мл) при 0"С додали триетиламін (6б,5мл ммоль) та 4-(4-флуор-бензилокси)-бензолсульфонілхлорид. Після перемішування протягом 1 години, суміш 45 нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом ще години. Суміш розбавляли етилацетатом, сл промивали 1М НСЇ, насиченим водним МанНсСОз та розсолом, сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі, Розтиранням залишку з етером-гексаном одержали 10,8г трет-бутилового естеру о І4-(4-флуор-бензилокси)-бензолсульфоніламіно|-оцтової кислоти як безбарвні кристали. ї» Трет-бутиловий естер 2-І4-(4-флуор-бензилокси)-бензолсульфоніламіно|-6-оксо-гептанової кислоти. До суміші ацетилпропанолу (0,39мл, 3,8 ммоль), трет-бутилового естеру іні І4-(4-флуор-бензилокси)-бензолсульфоніламіно|-оцтової кислоти (1,0г, 2,53 ммоль) та тетрагідрофурану (8мл) се» додали трифеншфосфін (1,0г, 3,8 ммоль) та діетилазодикар-боксилат (0,60мл 3,8 ммоль). Після перемішування протягом б годин при кімнатній температурі суміш обробляли ще ацетилпропанолом (0,15мл), трифенілфосфіном (0,30г) та діетилазодикарбоксилатом (0,20 мл) Після перемішування протягом 30 хвилин
Суміш концентрували у вакуумі та залишок очищали хроматографією на силікагелі елююючи 41-52 1 гексаном-етилацетатом, одержавши 0,70г трет-бутилового естеру о 2-І4-(4-флуор-бензилокси)-бензолсульфоніламіно)|-6-оксо-гептанової кислоти як безбарвний твердий продукт. ко Трет-бутиловий естер 1-(4-(4-флуор-бензилокси)-бензолсульфоніл1-3-пдрокси-3-метил-піІіперидин-2-карбоново! кислоти. До розчину бо трет-бутилового естеру 2-І4-(4-флуор-бензилокси)-бензолсульфоніламіно)|-б-оксо-гептанової кислоти (0,70г, 1,5 ммоль) у бмл тетрагідрофурану додали трет-бутоксид калію (0,7мл 1М розчин у тетрапдрофурані, 0,70 ммоль).
Після перемішування протягом 24 годин при кімнатній температурі, суміш розбавляли водою, підкислювали 1М
НС та екстрагували тричі в етилацетат. Поєднані органічні шари сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Фільтруванням залишку через шар силікагелю, елююючи 1 1 етилацетатом-гексаном, 65 одержали трет-бутиловий естер 1-(4-(4-флуор-бензилокси)-бензолсульфоніл|-3-пдрокси-3-метил-пІіперидин-2-карбонової кислоти як суміш діастереомерів Розділенням діастереомерів радіальною хроматографією (1-495 ацетон-дихлорметан, 4мМмм пластина) одержали 0,12г кожного діастереомеру як безбарвне масло. (1/-Х2.ЗК) або (1у-Х2к,35)-1-І4-(4-флуор-бензилокси)-бензолсульфоніл|-3-гідрокси-3-метил-піІіперидин-2-карбонова кислота.
Розчин трет-бутилового естеру 1-(4-(4-флуор-бензилокси)-бензолсульфоніл/|-3-гідрокси-3-метил-піперидин-2-карбонової кислоти у 2мл 1 1 трифлуороцтової кислоти-дихлорметану перемішували протягом 15 хвилин-2 годин при кімнатній температурі.
Концентруванням у вакуумі одержали 70. 1-І4-(4-флуор-бензилокси)-бензолсульфоніл|)-З-гідрокси-3-метил-піперидин-2-карбонову кислоту як безбарвний сироп.
Алілоксіамід (ї-Х2к,Зк) або (1у-Х2к,35)-1-І4-(4-флуор-бензилокси)-бензолсульфонілі-З-пдрокси-З-метил-піперидин-2-карбонової кислоти
Розчин 11-І4-(«4-рлуор-бензилокси)-бензолсульфонілІ-3-пдрокси-3-метил-піІіперидин-2-карбоново!ї кислоти (0,11г, 0,26 ммоль), НОВТ (0,060Ог, 0,39 ммоль), пдрохлорид О-аліллодроксиламіну (0,057г, 0,39 ммоль), дпзопропілетиламін (0,091мл, 0,52 ммоль) та дихлорметан (2,7мл) обробляли ЕОСІ (0,075г 0,39 ммоль). Після перемішування протягом 24 годин при кімнатній температурі, суміш розбавляли етилацетатом, промивали 1М
НОЇ, насиченим водним МансСо»з, сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Очистка залишку радіальною хроматографією (1:11 етилацетат-гексан, 2мм пластина) дала аліло-ксіамід 1-(4-(4-флуор-бензилокси)-бензолсульфоніл|-3-пдрокси-3-метил-піперидин-2-карбонової кислоти (0,14г) як безбарвний сироп.
Гідроксіамід (ї-Х2К.зЗк) або (17-Х2к.35)-1-І4-(4-флуор-бензилокси)-бензолсульфоніл|/|-3-гідрокси-3-метил-піперидин-2-карбонової кислоти. До розчину алілок-сіаміду 1-І4-(4-рлуор-бензилокси)-бензолсульфоніліІ-3-гідрокси-3-метил-піпєридин-2-карбонової сч ов Кислоти (0,14г, 0,29 ммоль), форміату триетиламонію (0,35мл ЗМ розчину У воді, 1,0 ммоль) та ацетонітрилу (1,5мл) додали тетракістрифенілфосфінпаладій (0,033г, 0,029 ммоль). Після перемішування протягом 30 хвилин і) при 90-1007С7 суміш охолоджували до кімнатної температури та концентрували у вакуумі і очищали хроматографією на силікагелі елююючи 1:1-51:0 етилацетатом-гексаном, одержавши після розтирання з дихлорметаном-гексаном 0,030 г пдроксіаміду се 1-І4-(4-флуор-бензилокси)-бензолсульфоніл|-З-гідрокси-3-метил-піперидин-2-карбонової кислоти як безбарвний твердий продукт. о
Приклад 5. гідроксіамід «І 1-(4-(4-флуор-бензилокси)-бензолсульфоніл-3-гідрокси-3-етил-піперидин-2-карбонової кислоти.
Трет-бутиловий естер 10.Ф -І4-(4-флуор-бензилокси)-бензолсульфоніл|-3-гідрокси-3-етил-піперидин-2-карбонової кислоти. До розчину о дизопропіламіну (0,35мл 2,5 ммоль) у їОмл тетрапдрофурану при -78"С додали н-бутиллтий. Суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 20 хвилин Після охолодження до -787С, розчин трет-бутилового естеру 2-(4-(4-флуор-бензилокси)-бензолсульфоніламіно|-б-оксооктанової кислоти (10г 2,1 ммоль) у 2,5мл тетрапдрофурану додали краплями Суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували « 70 протягом З годин. Після підкислення 1М НС, суміш екстрагували двічі в етилацетат та поєднані органічні шари шщ с сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Очистка залишку радіальною й хроматографією (195 ацетон-дихлорметан 2мм пластина) одержали приблизно 0,37г (2К,35)-діастереомеру та «» 0,бог (2к.Зк) діастереомеру трет-бутилового естеру 1-(4-(4-флуор-бензилокси)-бензолсульфонілі|-3-гідрокси-3-етил-піперидин-2-карбонової кислоти як безбарвні сиропи. сл Гідроксіамід (4-32. 35)- або (1у-Х2к.3К)-1-(4-(4-флуор-бензилокси)-бензолсульфоніл|-3-гідрокси-3-етил-пІіперидин-2-карбонової кислоти. о Використовуючи способи Кк! прикладу 4, трет-бутиловий естер ї» 1-(4-(4-флуор-бензилокси)-бензолсульфоніл/|-3-гідрокси-3-етил-птеридин-2-карбонової кислоти перетворювали у 5о гідроксіамід 1-(4-(4-флуор-бензилокси)-бензолсульфоніл|-З-пдрокси-3-етил-піперидин-2-карбоновоїкислоти. іні Приклад б. гідроксіамід (2кКАК) або се» (2к,45)-1-(4-арилокси-бензолсульфоніл)-4-гідрокси-піперидин-2-карбонової кислоти.
Гідрохлорид 4-гідрокси-пІіперидин-2-карбонової кислоти 2-(1-феніл-етил)-6-окса-2-аза-дицикло|3,2-Цоктан-7-он (виготовлено як описано СіМага 9 еї аіЇ,9У Огд Спет , 5Б 1996, 61, 2226-2231) (83,5г) розчиняли у метанолі (1) та розбавляли гідроксидом паладію (2095 на вугіллі, о 10,5г). Реакційну суміш струшували під 50 фунт/дюйм? водню протягом 18 годин. Суміш фільтрували через целіт та летючі продукти видаляли у вакуумі. Сирий продукт розбавляли 6 М НСЇ та гріли під зворотним ко холодильником 18 годин.
Після видалення розчиннику гідрохлорид 4-пдрокси-піперидин-2-карбонової кислоти отримали як білий 60 твердий продукт (67 г)
Гідрохлорид 2-(4-бензилокси-бензолсульфоніл)-6-окса-2-аза-дициклої|3.2. Цоктан-7-ону. До 4-гідрокси-пІіперидин-2-карбонової кислоти (11,52г) додавали триетиламін (35,5мл) та ДМФ (10Омл). Суміш охолоджували до 0"С та додавали 5 порціями сульфонілхлорид (35,9г). Реакційну суміш перемішували протягом 4 годин при 0"С та далі розбавляли водою і етилацетатом. Водний шар промивали етилацетатом та поєднані 65 Органічні шари сушили сульфатом магнію та концентрували. Утворений твердий продукт очищали хроматографією на силікагелі одержавши //2-(4-бензилокси-бензолсульфоніл)-6-окса-2-аза-дицикло!/3.2.
ТЦоктан-7-он (14, 8Гг). 2-(4-пдрокси-бензолсульфоніл)-6-окса-2-аза-дийиклої|3.2.1|октан-7-он.
Бензилокси-бензолсульфоніл)-6-окса-2-аза-дицикло|3.2. Доктан-7-он розчиняли у метанолі (5Омл) та обробляли бо Ра/С (0,730г), струшуючи в атмосфері водню (50 фунт/дюйм?) протягом 1 години. Реакційну суміш розбавляли 1:1 етилацетатом:бензолом і фільтрували через целіт. Розчинник видаляли під зниженим тиском та залишок очищали хроматографією на силікагелі, одержавши 2-(4-гідрокси-бензолсульфоніл)-6-окса-2-аза-дициклоїЇ3.2.1 |октан-7-он (3,25Гг). 1--4-Арилокси-бензолсульфоніл)-6-окса-2-аза-дицикло|3.2.1|октан-7-он: (Спосіб А: Загальний спосіб утворення 1-«4-арилокси-бензолсульфоніл)-6-окса-2-аза-дицикло|3.2.1|октан-7-онів).
До диметилформамідного (0,бмл) розчину 2-(4-гідрокси-бензолсульфоніл-6-окса-2-аза-дицикло|3.2.1|октан-7-ону (101,1мг) та карбонату цезію (331,З3мг) додавали арилга-логенід (2,5 екв.). Реакційну суміш гріли до 50"С, струшуючи протягом 12-24 годин. Зразок 75 охолоджували, розбавляли водою та етилацетатом і екстрагували двічі етилацетатом. Органічні шари поєднували, сушили сульфатом натрію та концентрували. Продукт осаджували діетиловим етером, одержавши арилокси-бензолсульфоніл)-6-окса-2-аза-дицикло|3.2.1 |октан-7-он.
Гідроксіамід. 1-(4-арилокси-бензолсульфоніл)-4-гідрокси-піперидин-2-карбонової кислоти. (Загальний спосіб утворення гідроксіамідів 1-(4-арилокси-бензолсульфоніл)-4-гідрокси-піперидин-2-карбонових кислот).
Арилокси-бензолсульфоніл)-6-окса-2-аза-дицикло|3.2.Цоктан-7-он розбавляли гідроксиламіном у метанолі (виготовлено додаванням металевого натрію до розчину гідрохлориду гідроксиламіну у метанолі). Зразок гріли до 60"С протягом 1 години, далі охолоджували та екстрагували з 1Н НСЇ в етилацетат і промивали насиченим карбонатом натрію. Органічний шар сушили сульфатом натрію та концентрували. Продукт гідроксіаміду 1-«4-арилокси-бензолсульфоніл)-4-гідрокси-піперидин-2-карбонових кислот отримували після хроматографії на Га силікагелі.
Приклад 7. гідроксіаміди (2кКАК) або і9) (2к,45)-1-(4-арилокси-бензолсульфоніл-4-гідрокси-піперидин-2-карбонових кислот.
Алілоксіаміди 1-(4-арилокси-бензолсульфоніл)-4-гідрокси-піперидин-2-карбонової кислоти) (Спосіб 0:
Загальний спосіб виготовлення алілоксіамідів со 1-(4-арилокси-бензолсульфоніл)-4-гідрокси-піперидин-2-карбонових кислот).
Алілгідроксиламін (8,2 ммоль) розчиняли у-.бензолі (бмл) та охолоджували до 0"С. Триметилалюміній (8,2 о ммоль) додавали краплями. Реакційну суміш перемішували при 237С протягом 0,75 години та швидко додавали «І арилокси-бензолсульфоніл)-6-окса-2-аза-дицикло|3.2.1|октан-7-он (4,1 ммоль) у бензолі (мл). Суміш гріли під зворотним холодильником протягом 20 хвилин, охолоджували до 23"С та розбавляли етилацетатом. Додавали іа
ЗН НОЇ та водний шар промивали етилацетатом. Органічні шари поєднували, сушили сульфатом натрію та чо концентрували, одержавши алілоксіамід 1-(4-арилокси-бензолсульфоніл)-4-пдрокси-піперидин-2-карбонової кислоти.
Алілоксіамід /1-(4-арилокси-бензолсульфоніл)-4-)хо-пІіперидин-2-карбоново! кислоти (Загальний спосіб « виготовлення алілоксіамідів 1-(4-арилокси-бензолсульфоніл)-4-оксо-пІіперидин-2-карбонових кислот)
Алілоксіамід 1 -(4-арилокси-бензолсульфоніл)-4-пдрокси-піперидин-2-карбонової кислоти (4,08 ммоль), Ше с хлорхромат піридинію (8,12 ммоль) та дихлорметан (ЗОмл) перемішували при 237"С протягом 18 годин. ц Реакційну суміш розбавляли етилацетатом та фільтрували через силікагель. Розчинник видаляли під зниженим "» тиском та залишок очищали хроматографією на силікагелі, одержавши алілоксіамід 1-«4-арилокси-бензолсульфоніл)-4-оксо-пІіперидин-2-карбонової кислоти.
Алілоксіаміди 1-(4-алілокси-бензолсульфоніл)-4-гідрокси-пІіперидин-2-карбонових кислот. (Загальний спосіб ос виготовлення алілоксіамідів 1-(4-арилокси-бензолсульфоніл)-4-пдрокси-пІіперидин-2-карбонових кислот).
Алілоксіамід 1 -(4-арилокси-бензолсульфоніл)-4-оксо-пІіперидин-2-карбонової кислоти (1,15 ммоль) іш охолоджували до 0"С у тетрапдрофурані (1Омл). Боропдрид літію (1,8 ммоль) додали при 0"С та реакційну суміш «г» перемішували при 07С протягом 15 хвилин. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом та водою. Водний шар промивали етилацетатом, органічні шари поєднували, сушили сульфатом натрію та концентрували, одержавши і-й суміш спиртів, яку розбавляли бензолом та обробляли п-толуолсульфоновою кислотою у каталітичній кількості. с» Суміш гріли до 857С протягом 2 годин, давали охолонути до 237"С та розбавляли етилацетатом і насиченим карбонатом натрію. Водний шар промивали етилацетатом, сушили сульфатом натрію та концентрували.
Очистка хроматографією на силікагелі дала алілоксіамід 1-(4-арилокси-бензолсульфоніл)-4-пдрокси-піперидин-2-карбонової кислоти.
Гідроксіаміди. 1-(4-арилокси-бензолсульфоніл)-4-гідрокси-пІіперидин-2-карбонових кислот. (Загальний спосіб
Ф, виготовлення гідроксіамідів 1-(4-арилокси-бензолсульфоніл)-4-гідрокси-5 піперидин-2-карбонових кислот). ко Алілоксіамід / 1-(4-арилокси-бензолсульфоніл)-4-пдрокси-піперидин-2-карбонової кислоти (1,1 ммоль) розбавляли ацетонітрилом та додавали тетракістрифенілфосфінпала-дій (0 11 ммоль) і форміат триетиламонію бо (у надлишку). Суміш гріли протягом 1 години до 80"С, далі охолоджували до 23"С, розбавляли етилацетатом та 1Н НС Органічний шар сушили сульфатом натрію та концентрували. Хроматографія на силікагелі дала гідроксіамід 1 -(4-арилокси-бензолсульфоніл)-4-гідрокси-пІіперидин-2-карбонової кислоти.
Приклад 8. гідроксіамід (2К.4К) або (2К,45)-1-(4-арилокси-бензолсульфонілн-гідрокси-4--алкіл. чи арил)-піперидин-2-карбонової кислоти. 65 Алілоксіаміди 1-(4-арилокси-бензолсульфоніл)-4-гідрокси-4--алкіл чи арил)-піперидин-2-карбонових кислот (Спосіб Е: Загальний спосіб виготовлення пдроксіамідів 1-(4-арилокси-бензолсульфоніл)-4-гідрокси-4-(алкіл. чи арил)-піперидин-2-карбонових кислот).
Алілоксіамід 1--4-арилокси-бензолсульфоніл)-4-оксо-пІіперидин-2-карбонової кислоти (1,16 ммоль) розбавляли тетрапдрофураном (1Омл) та охолоджували до 0"С. Прийнятний реагент Гриньяра додали (2,5екв) та реакційній суміші дали нагрітися до кімнатної температури. Суміш розбавляли етилацетатом та 1 Н НС, промивали етилацетатом та органічні шари поєднували, сушили сульфатом натрію і концентрували.
Діастереомери розділяли хроматографією на силікагелі, одержавши алілоксіамід 1--4-арилокси-бензолсульфоніл)-4-пдрокси-4--алкіл або арил)-піперидин-2-карбоновоїЇ кислоти який перетворювали у пдроксамову кислоту, використовуючи спосіб, що використовували у способі 0. 70 Гідроксіамід. 1-(4-арилокси-бензолсульфоніл)-4-пдрокси-4-(алкіл або арил)-піперидин-2-карбонової кислоти.
Використовуючи подібний описаному у прикладі 8 спосіб, алілоксіамід 1-«4-арилокси-бензолсульфоніл)-4-гідрокси-4-(алкіл або арил)-піперидин-2-карбонової кислоти перетворювали у гідроксіамід 1-(4-арилокси-бензолсульфоніл)-4-гідрокси-4-(алкіл або арил)-пІіперидин-2-карбонової кислоти.
Таблиця 1 . їй і тнии . икладу 6 заміною на прийня з Сполуки з таблиці 1 виготовлено способом з пр ду бензилгалогенід.
Будова Спосіб |Вихід мс
Приклад 20 (в) Хіральний й | по, ку он гу як о ой см
І о І
Ж
"Й чо со 30 | ю о - но щ Хіральний - но Ко -он
Фо Ф
М 9! - Би р юю
ФІ о « 5 ух 8895 439.1 ші с 11 Ї Хірапьний п т -
І» но ри 2 т" ФІ щ о рий
Те) сита щ» о А 6195 435.1 о 12 но М он Хіральний сю І а" «М є па. и ве о а ко сн, 60 б5
Будова Спосіб Вихід умо
З т 00 ТА аа. 14382 о, у КВ я Хіральний тою 70 Фе:
ЩІ що й це " ї ТА 7 Та еСу; мое Хіральний о й кі пе ві
Фі що см у 0; ї УТА 94514191 но, Й Сн Хіральний
СА а ж й
ФІ й
Й Ф ою
Н, 9, А 4255 14804 « сі ш-
Й що / з с з» й в ох й
Го ї і, - он
Ге) но т» 1" о А 48 423 с 50 Е с / ), х -9 ри о! щ ой (Ф, Кн і, ді ном "ан бо 65 м сте Іа мо й то А 4696 423
С У
Е / о 70 хх св 0) М но "он
Із НО, їй Хіральний А ВВ 435 - /
М о с -сн, | ій 20 Ії А В954 1439
НО, й Хіральний со й со
М й ес б
ІФІ пе й о
Ге) ю о о, 7 о, Кі Хіральний чо 443 «
Се т0 Со - я Фі ;» о о
Що, 1 (се)
М 50 Приклад Будова Спосіб |Вихід ЇЇ 1 й 2 ми сн, Хіральний А 299 424 х й 9) 55 Н з с
Ф) ко о -о но о-ї "в ще нб в лл л шщ6 1111.
Приклад Будова | Спосіб |Вихід Х!| Ме Хі 130 їі Е 3795 433 ге» о-3-00 дЕ о сн, ех р 31 те Уон Е 4096 4543
ФІ М і; нн зи о-5506 о о- о 5 ою о, 32 но Її. Хіральний 82 аББ1 « (зе чик шко й; Ф фі ри /й ІС
Ла о
СП... о | Ї « - с з -- 6хжю (2 ж.Я 5 «(З 5 ( (8 ЩЯ З « « « « «л « о о о л« « « « ЗР «5 л« л5 208. с
Ге) с» сл 50 с
Ф) о) бо 65
Таблиця З
Сполуки з таблиці З виготовлено способом з прикладу 4 заміною на прийнятний гама-гідроксикетон.
Будова Моплех. «ньо Вихід Че Н ЯМР (альфа від- не - при БЕНХ кислоти) ні ї хірвльних 424,5 423.3 259 4.37 (Я. 1Н, 21 к во НІ) шк У цеон 70 С о за і а ч що
Е нн чу 438.5 437 255, З.304 мін 4.025 (в, 1Н) ни ке
М
Со
М. й (в) » ІФ Щі що
Е н с п Молек. | лвсгм-ні- Час 1! н ЯМР (альфа від- риклад Будова затримки носно гідроксимової маса при ВЕРХ кислоти) о н.с сн. 437 Ме 3.442імін 3.975і5,1Н)
Фі ай зо п о о
Фі їй же «
Й Ф
36 сн, 452,5 451.3 2095 3.567 щі он ї 5 -567 цік 4.010 (8, 18) ю ди оН
М о
Ж
ЩІ 5 о - с
Е
:з» не и 37 и 452.5 4513 41 3.53 мін 4.018543, 18)
СК уон а (9) йо б
Ф ФІ сн о з. Ох
Е са 0
Фе Молеко | спгяшщ Час затримки! МН 'ЯМР (альфа приклад Будова маса десум-ні- вих при ВЕРХ відносно гідрокси- мово ки Й ст 4806 475 59 3887 мін зов (в, чну сні (Ф; Ти - -4
По) Кз сь 60 й 65
Таблиця 4
Сполуки з таблиці 4 виготовлено способом з прикладу 1 та 2 заміною на прийня- тний бензилгалогенід
М | Час зат-
Пр. Будова Олек, | дроцМ-нІ Вихід римки при маса ІВ - Х М і ю | 39 Ї Й Хіральний 206.46 405.1 1495 3.151
Оу
НУ 4 а
ОО
40 о Хіральний | 224-495 423.1 й 3.179 к.е фі нон ' на" й . й оо З о і) й ї храпнна | 3424 | 4411 | 355) 3234 Фо
Се іс) но « б ІФі Е о» йе ю « о) о 20 42 Ї Хірапьний 442.45 дал 4596 3.269 2 с гу з на" ий ві ІФ Е сл "су (Се) т 43 (в; | 474.46 473.0 359 3426 сло о Кк Хіральний
Со" сю ве ї Е йо. (Ф, о хо) 60 т І б5
7 й часзат-
Пр. Будова Молек.| АРСЦМ-НГ Вихід римки при маса т Е в. а ки я в) Хіральний а42.44 4440 зва 3136
Се во" иа
І Фо о й хх з 25 Ї Хірельний 1 436.49 435.0 3295 3139 -й мис ноз" в
Що "Су 46 о Хіральний | 446.93 443.1 449 3.383 с 7 ря о щ- й
С Фо о ю о « 47 Хіральний | 342.44 ад4141 509 3.294 Ф ші йон » со м но" й ;?
ШІ
Е
! - с з» Ї оч хіральний | 42-44 441 579 3.237 шо й ще с (Се) ФІ е є сл 50 с» (Ф) о) бо б5 -До-
час зат-
Пр. Будова Молек.| дрсум-нг Вихід| римки при й маса ВЕРХ (мін 43 Ї Хіральний | 474.46 473.1 32 3484 що ій ' оди
Йой /5 ГУ Хірапьний | 474.46 473.1 3295 3.525 фе ш- м. ло
ФІ
2 Ще пи 51 Ї Хіральний | 4231-47 430.0 69 2952 сч фо мон я уе) (о) но во М" оо о гг) ою 52 Ї, Хіральний | 431.47 430.0 Зоо 2.985 «
Со : ю у-й ю я о « - с 53 Го) Хірапьний 420 -43 41 ке! -З Бод 3.309 "з ну" ю й " ба гу о (Се) їз сл 50 с» (Ф) то бо 65 -А1-
Час зат-
Молек. .
Пр. Будова маса | АРСЦМ-НІ Вихід! римки при т РА ІМ 54 о хірельний | 334.52 433.2 4995 3.БОВ ша ноти й ит о 1 70 / и 2 що 55 її) Хіральний | 530.48 439.0 10. 3444
С «А уев мене
Но ий
Й чия си, ів; І
ІФ "0
Го) с
Е о
Ї хірельний| 439.49 | 4390 б 3341
С що (мен зо на" в со по ;
Ф н, Та Я
ІС
57 Ї Хірапьним 434.82 435.0 і 22 3.438 , (о) че ЕІ дю но Я - с о ІФ Н, ;» с Я к не в Ї хіральний 440 38 3.339 (Се) яю -ОНн
Ше; но" М о /й вдо сі с» ко о г о «|. о бо 65 -дД2-
-ас зат- молек, -вЛ- 1
ЕРА (МІН 59 їй Хіральний 460.43 43 3426 на ми :
В
70 о
Сб ге!
Е ї Хіральний 456.56 454.3 47 3535 но" ніш
Й ше сл с 5 ; ві ї Хіральний 34-52 483.1 43 МА о
ОН
Се но іще ря Ге)
Є одя й о « сн,
Ге) 62 о 421. 420.1 23 1. | Хірапьний 48 855 ів) чих он
С не чі бо сн, ч х Ї т с о її :» й: 63 5 | 448.54 4471 ЗО МА м он Хіральний с С нат шия ї-о ря, ь С сло о сн,
Фе»
Ф) ко 60 65 -А3-
молек. - . пила
Будова ма АРСІМ-НІ Вихід римки при маса ! у
ВЕРХ (мін 64 їй Хіральний | 85-36 4849 3 405 70 Но" ША о но ШК сч о 7 о о
Її Хіральний | 4507-45 406.1 14 1,958 яд но мя « л
ФІ й о д іт) г 5 « о 1 Ї Хіральний | 34.52 | 4352 | 40 3.45 - й С р менг :» но" в у 0 я ІФ о
Ії) їз не 1 50 3 с»
Ф)
ПФ) бо 65 -дА-
Пр. Будова маса | АРСІМЕ ІВихід! римки пр й в АХ мів
Її Хіральний 238.48 00 439.20 18 3.419
С се імен и о 10 но ей
Фі о щі не
Е
69 Ї Хіральний 349493 | 455 Зо 3.50 20 фо мон мен м що, ; но Я й
ІФ а с "СХ о не 10 Її Хіральний 434.52 35 МА Ше
Фо дон ІФ) но ще «І б Ф ск, ою о й « -о і- п Її Хіральний 438.48 10 3.292 з рон но й
Й
«сл в)
Обл ї-о о ї» с 50 с» (Ф) о) бо б5
Пр. ; Б Мол. АРСТІМАНІ | Вих! час зат- в. удова маса Д| римки при 2 і З щ А Мін й 72 Й Хіральний | 592.45 493.1 20 3461
С шк (мен т Кк о Е 70 но ри й
Фі (Ф) | Ме ие
Е
ТЗ їй Хіральчий 448.54 4492 44 3.585 г 7 (о менг ше ке; но щи А па м! В сч р о 74 Ї Хіральний | 4270-55 4712 ї2 ЗЕБ1 но" я їй ев й що Ф сн, ю 75 Ї Хральсий | 503.35 | 803 62 3448 но я З с в Е
І» о с
Е
Ф - їх 75 ї Хіральний | 4134-52 435.3 27 3.328 «сл 50 Ст кн (меНг с на" мий б пе з
А о т (Ф; З ко 60 65 -4в-
Мол час зат- п Будова "УТ АРСЦМ-НІ | Вихі р уд маса Вихід) римки при в м Ся МИ 77 Ї зюапьний 5бБаА г 555.0 38 3.665
Ст С сон Мен нот м 70 ей Сі г о й 78 а каральний 459.38 501 4 3.512 но я гл ше: г) с
Н, (8) 79 Її хральний І 220.49 421.1 зб 3.156 «Клен (мен с о н ва. М о роя ю не ж -- і « хх щу Ф
ІС в)
Виготовлення 1. 4-бензилокси-бензолсульфонат натрію (спосіб Р)4-гідроксибензолсульфонат натрію (100,69г) розбавляли « водою (225мл) та гріли до 50"С. Твердий Маон (17-74 г) додавали та коли він повністю розчинився, додавали протягом 20 хвилин бензилбромід (51,1мл у 180 мл етанол). Реакційну суміш гріли під зворотним холодильником - с протягом 18 годин та далі охолоджували до 0"С і фільтрували. Утворений осад промивали холодною водою, а далі діетиловим етером та сушили у вакуумі, одержавши 4-бензилокси-бензолсульфонат натрію (107,39Г). "» 4-бензилокси-бензолсульфонілхлорид. До колби з 4-бензилокси-бензолсульфонатом натрію (42,07г) додавали тіонілхлорид (17О0мл). Цей розчин обробляли диметилформамідом (0,5мл) та гріли при 707С протягом 4 годин. Реакційній суміші давали охолонути та концентрували під зниженим тиском, далі розбавляли 1 етилацетатом та промивали водою (тричі), а потім промивали насиченим гідрокарбонатом натрію і розсолом. со Органічний шар сушили сульфатом натрію та концентрували, одержавши "4-бензилокси-бензолсульфонілхлорид як білий твердий продукт (39,18Г). щ»

Claims (1)

1 Формула винаходу сю»
1. Похідні гідроксипіпеколат гідроксамової кислоти формули (І) З ЩО) г й рг ре Ф) р! ее з о 7 60 в Ї г ЗО05Аг ОО М- ОН Н де К/!-КЗ вибирають з групи, що складається з гідроксилу, гідрогену, галогену, -СМ, (С 41-Св)алкілу, бо (С.-С)алкенілу, (Св-Сіо)дарил(Со-Св)алкенілу, (С2-Со)гетероарил(Сь-Св)алкенілу, (Со-Св)алкінілу,
(Св-Сі0)арил(Со-Св)алкінілу, (Со-Со)гетероарил(Со-Св)алкінілу, (С--Св)алкіламіногрупи, (С.--Св)алкілтіогрупи, (Сі-Св)алкоксилу, перфлуор(С--Св)алкілу, (Св-Сіо)арилу, (Со-Со)гетероарилу, (Св-С:0)ариламіногрупи, (Св-С:о)арилтіогрупи, (Св-С:0)арилоксилу, (С2-Со)гетероариламіногрупи, (Сь-Со)гетероарилтіогрупи, (С2-Со))гетероарилоксилу, (С3-Св)циклоалкілу, (С1-Св)алкіл(гідроксиметилену), піперидилу, (С1-Св)алкілпіперидилу, (С4-Св)ациламіногрупи, (С4-Св)ацилтіогрупи, (С4-Св)ацилоксилу, (С4-Св)алкокси(С-О)-, -СО5Н, (С1-Св)алкіл-МН-(С-О)- та (С.-Св)алкіл)|2,М-(С-0)-, де вказаний (С--Св)алкіл, як варіант, може бути заміщеним 1-2 групами, що незалежно вибрано з (С1-Св)алкілтіогрупи, (С41-Св)алкоксилу, трифлуорметилу, -СМ, галогену, (Се-Сід)арилу, (Со-Со)гетероарилу,
70. «Св-Сіо)ариламіногрупи, (Св-Сіо)арилтіогрупи, (Св-С:0)арилоксилу, (С2-Со)гетероариламіногрупи, (Со-Со)гетероарилтіогрупи, (С2-Со)гетероарилоксилу, (Св-Сіо)арил(Св-Сіо)арилу, (С3-Св)циклоалкілу, гідроксилу, піпера-зинілу, (Св-Сіод)дарил(С4-Св)алкоксилу, (С2-Со)гетероарил(С 1-Св)алкоксилу, (С1-Св)ациламіногрупи, (С41-Св)ацилтіогрупи, (С1-Св)ацилоксилу, (С41-Св)алкілсульфінілу, (Св-С:іо)арилсульфінілу, (С4-Св)алкілсульфонілу, (Св-Сіо0)арилсульфонілу, аміногрупи, (С4-Св)алкіламіногрупи або (С1-Св)алкіл|»заміногрупи, або В! та Б, або З та Б", або ВЕ? та КЗ можуть разом утворювати карбоніл, або ВК та В2, чи КЗ та ЕК", або БК? та К5, або Б'/ та КЗ можуть разом утворювати (Сз-Св)циклоалкіл, оксациклогексил, тіоциклогексил, інданіл чи тетралініл або групу формули що М сч 23 о Аг - (Св-Сіо)дарил(С1-Св)алкокси(Сев-Со)арил, (Св-Сіо)дарил(С1-Св)алкокси(С»-Со)гетероарил, (С2-Со)гетероарил(С 1-Св)алкокси(Св-Сзд)арил, (Со-Со)гетероарил(С 1-Св)алкокси(Со-Со)гетероарил, що, як варіант, заміщені одним чи більше замісниками, що незалежно вибрано з групи, яка складається з галогену, -СМ, (С4-Св)алкілу, що, як варіант, заміщений одним чи більше атомами флуору, гідроксилу, гідрокси-(С 1-Св)алкілу, о 3о (С4-Св)алкоксилу, що, як варіант, заміщено одним чи більше атомами флуору, (С 41-Св)алкоксил(С.-Св)алкілу, ІС о) нОо-(с-9)-, (С1-Св)алкіл-0О-(С-0)-, нОо-(С-0)-(С.4-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл-0О-(С-О(С.4-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл-(С-О)-0-, (С4-Св)алкіл-(С-О)-0-(С4-Св)алкілу, Н(ІО-СЬ, Н(О-С)-(С14-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл(0-С)-, З (С1-Св)алкіл(0О-С)-(С14-Св)алкілу, МО», аміногрупи, (С41-Св)алкіламіногрупи, МКС.4-Св)алкіл|ламіногрупи, «Ф аміно(С4-Св)алкілу, (С1-Св)алкіламіно(С /-Св)алкілу, КО -Св)алкіл|рзаміно(С1-Св)алкілу, Н2м(с50)у., ою (С1-Св)алкіл-МН-(С-О)-, |((С4-Св)алкіл|2М-(С-0)-,. НьМ(С-О0)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-НМ(С-О)-(С 1-Св)алкілу, КС4-Св)алкіл|,М-(С-0)-(С4-Св)алкілу,ї Н(О-С)-МН-, (С4-Св)алкіл(С-О)-МН-, (С4-Св)алкіл(С-О)-ІМНІ(С.-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл(С-О)-ІМ(С4-Св)алкіл(С.4-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл-5-, (С1-Св)алкіл(З-:О)-, (С1-Св)алкіл-ЗО»-, (С4-Св)алкіл-5О2-МН-, НьМ-5О»-, НьМ-5О5(С4-Св)алкілу, (С1-Св)алкілнМ-502-(С4-Св)алкілу, « дю КС4-Св)алкіл|,»М-505-(С14-Св)алкілу, СЕз35О»З-, (С1-Св)алкіл-ЗО3-, фенілу, феніл(С.-Св)алкілу, з (С3-С:0)циклоалкілу, (Со-Со)гетероциклоалкілу та (Со-Со)гетероарилу, с за умови, що щонайменше один з 2!-в8- гідроксил, ; в» і наступної умови, що сполуки формули І не можуть бути гідроксіамідом (2кК,45)-1-І4-(4-флуорбензилокси)-бензолсульфоніл/|-4-гідрокси-піперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамідом (2кК,35)-1-І4-(2-хлор-тіазол-5-ілметокси)-бензолсульфонілі|-3-гідрокси-піперидин-2-карбонової кислоти, с гідроксіамідом /(2К,35)-3-гідрокси-1-І(4-(тіазол-5-ілметокси)-бензолсульфоніл|-піперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамідом (2К,35)-3-гідрокси-1-(4-(піридин-4-ілметокси)-бензолсульфоніл|-піперидин-2-карбонової кислоти, іс) гідроксіамідом (2К,35)-1-І4--4-флуорбензилокси)-бензолсульфоніл|-3-гідрокси-піперидин-2-карбонової кислоти, їз гідроксіамідом (2К,35)-1-4-І(2-(4-флуорфеніл)-етокси|-бензолсульфоніл)-3-гідрокси-піперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамідом о (2к,35)-3-гідрокси-1-І4-(2-піридин-4-іл-етокси)-бензолсульфоніл|-піперидин-2-карбонової кислоти, «со гідроксіамідом (2К,35)-1-(4-(бензотіазол-2-ілметокси)-бензолсульфоніл|/|-3-гідрокси-піперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамідом (2к,35)-3-гідрокси-1-І4-(5-трифлуорметил-бензотіазол-2-ілметокси)-бензолсульфоніл|-піперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамідом (2к,35)-3-гідрокси-1-І4-(1Н-тетразол-5-ілметокси)-бензолсульфоніл|-піперидин-2-карбонової кислоти, (Ф; гідроксіамідом ГІ (2кК,35)-1-І4-(2-хлор-тіазол-5-ілметокси)-бензолсульфоніл/|-3-гідрокси-3-метил-піперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамідом (2К,35)-3-гідрокси-3-метил-|4-(тіазол-5-ілметокси)-бензолсульфоніл|-піперидин-2-карбонової во кислоти, гідроксіамідом (2к,35)-3-гідрокси-3-метил-1-І4-(піридин-4-ілметокси)-бензолсульфоніл|-піперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамідом (2К,35)-1-І4-(4-рлуорбензилокси)-бензолсульфоніл|-3-гідрокси-3-метил-піперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамідом (2кК,35)-1-4-І2-(4-рлуорфеніл)-етокси|-бензолсульфоніл)-3-гідрокси-3-метил-піперидин-2-карбонової кислоти, 65 гідроксіамідом (2к,35)-3-гідрокси-3-метил-1-І4-(2-піридин-4-іл-етокси)-бензолсульфоніл|-піперидин-2-карбонової кислоти,
гідроксіамідом (2К,35)-1-(4-(бензотіазол-2-ілметокси)-бензолсульфонілі-3-гідрокси-3-метил-піперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамідом (2к,35)-3-гідрокси-3-метил-1-І4-(5-трифлуорметил-бензотіазол-2-ілметокси)-бензолсульфоніл|-піперидин-2-карб онової кислоти, гідроксіамідом (2к,35)-3-гідрокси-3-метил-1-І4-(1Н-тетразол-5-ілметокси)-бензолсульфоніл|-піперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамідом (2К,45)-1-(4-бензилокси-бензолсульфоніл)-4-бутиламінометил-4-гідрокси-піперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамідом 70 (2кК,45)-4-бутиламінометил-1-І(4-(4-флуорбензилокси)-бензолсульфоніл)|-4-гідрокси-піперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамідом (2К,4К)-1-(4-бензилокси-бензолсульфоніл)-4-гідрокси-піперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамідом /(2К4К)-1-І4--4-флуорбензилокси)-бензолсульфоніл|-4-гідрокси-піперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамідом (2К,55)-1-І4--4-флуорбензилокси)-бензолсульфоніл|-5-гідрокси-піперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамідом (2к,55)-1-(4-бензилокси-бензолсульфоніл)-5-гідрокси-піперидин-2-карбонової кислоти, 7/5 Підроксіамідом (2кК,5К)-1-(4-бензилокси-бензолсульфоніл)-5-гідроксипіперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамідом (2К,5К)-1-І4-(4-рлуорбензилокси)-бензолсульфоніл|/|-5-гідрокси-піперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамідом (2К,35)-1--4-бензилокси-бензолсульфоніл)-3-гідрокси-піперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіамідом (2к,45)-1-(4-бензилокси-бензолсульфоніл)-4-гідрокси-піперидин-2-карбонової кислоти та гідроксіамідом (2К,45)-1-І4-(4-рлуорбензилокси)-бензолсульфоніл|-4-гідрокси-піперидин-2-карбонової кислоти, або їх фармацевтично прийнятна сіль.
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що щонайменше один з К 1-25 - (С.-Св)алкіл.
З. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що щонайменше один з в'"-н6 - гідроксил, а щонайменше один з інших Е!-К8 - гідроген.
4. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що щонайменше один з в'"-н6 - гідроксил, а щонайменше один з с 29 Інших К!-В8 . заміщений, як варіант, (С4-Сев)алкіл. ге)
5. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що щонайменше один з в'-в5.- гідроксил, а кожний з в, 8 - гідроген.
6. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що щонайменше один з в'-в6- гідроксил, а кожний з в, в - со заміщений, як варіант, (С4-Срв)алкіл.
7. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що в/!- гідроксил. що)
8. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що в'- гідроксил, а кожний з інших 2-8. гідроген. «І
9. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що в/!- гідроксил, а щонайменше один з інших 2-8. заміщений, б» як варіант, (С4-Св)алкіл.
10. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що в'- гідроксил, а кожний з в", в8- гідроген. І в)
11. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що в'- гідроксил, а кожний з 27, 8 -заміщений, як варіант,
(С.-Св)алкіл.
12. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що В - гідроксил, а К2 - (Сі-Се)алкіл. « ул 13. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що В! - гідроксил, а В2 - (С4-Св)алкіл і кожний з інших 3-8 - ш-в с гідроген.
14. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що В - гідроксил, а К2 - (С4-Св)алкіл і щонайменше один з інших В ;» 3.8 - заміщений, як варіант, (С4-Св)алкіл.
15. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що в1- гідроксил, а Вг2- (С4-Св)алкіл і кожний з в, в8- гідроген.
16. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що К' - гідроксил, а К2 - (С.4-Св)алкіл і кожний з В", 88 - 1 заміщений, як варіант, (С4-Срв)алкіл. Ге) 17. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що в'- гідроксил, а В2 - метил.
18. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що в1- гідроксил, а В2 - метил і кожний з інших В3-Б8 - гідроген. те 19. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що в1- гідроксил, а В2 - метил та щонайменше один з інших 23-28 1 50. заміщений, як варіант, (С--Срв)алкіл. «со 20. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що в1- гідроксил, а В2 - метил і кожний з В", 28 - гідроген.
21. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що в/!- гідроксил, а В2 - метил і кожний з в, 8 - заміщений, як варіант, (С4-Св)алкіл.
22. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що в2- гідроксил.
23. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що в2- гідроксил, а кожний з інших В та 3-8 - гідроген. о 24. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що в2- гідроксил, а щонайменше один з інших В та В3-в8 - де заміщений, як варіант, (С4-Срв)алкіл.
25. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що в2- гідроксил, а кожний з в, 8 - гідроген. бо 26. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що в2- гідроксил, а кожний з в, Гезе -заміщений, як варіант,
(С.-С)алкіл.
27. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що в3- гідроксил.
28. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що КЗ - гідроксил, а кожний з інших 1-82 та К7-28 - гідроген. 65 29. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що ВЗ - гідроксил, а щонайменше один з інших К!-82 та 27-88 - заміщений, як варіант, (С4-Св)алкіл.
30. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Р - гідроксил, а кожний з В", ВЗ - гідроген.
З1. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що в3- гідроксил, а кожний з в, 8 - заміщений, як варіант,
(С.-С)алкіл.
32. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Ві - гідроксил.
33. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що В" - гідроксил, а кожний з інших 1-23 та 22-28 - гідроген.
34. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що В" - гідроксил, а щонайменше один з інших 1-23 та К?-28 - заміщений, як варіант, (С4-Св)алкіл. 70 35. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що в1- гідроксил, а кожний з в, 8 - гідроген.
36. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що ві - гідроксил, а кожний з 27, 8 -заміщений, як варіант,
(С.-С)алкіл.
37. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що во - гідроксил.
38. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Б - гідроксил, а кожний з інших 1-27 та 29-28 - гідроген.
39. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що КВ? - гідроксил, а щонайменше один з інших 1-27 та 5-28 - заміщений, як варіант, (С4-Срв)алкіл.
40. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що во- гідроксил, а кожний з в, 8 - гідроген.
41. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що во - гідроксил, а кожний з 27, 8 -заміщений, як варіант,
(С.-С)алкіл.
42. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що во. гідроксил.
43. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Б - гідроксил, а кожний з інших К1-Е? та В", 28 - гідроген.
44. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Б - гідроксил, а щонайменше один з інших К!-2Е? та В/, 88 - заміщений, як варіант, (С4-Срв)алкіл. с
45. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Б - гідроксил, а кожний з В", ВЗ - гідроген, о
46. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що во - гідроксил, а кожний з 27, 8 -заміщений, як варіант,
(С.-С)алкіл.
47. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Аг - (Се-С3д)арил(С4-Св)алкокси(Св-Сіо)арил, (Св-Сто)арил(С1-Св)алкоксил(С»-Со)гетероарил, (С2-Со)гетероарил(С 1-Св)алкоксил(Св-Сло)арил або о (Со-Со)гетероарил(С 1-Св)алкоксил(Со-Со)гетероарил, що заміщені, як варіант, одним чи більше, переважно 1-3 ю замісниками на цикл, краще 1-3 замісниками на термінальний цикл, де вказані замісники незалежно вибрано з галогену, (С1-Св)алкілу, (С4-Св)алкоксилу або перфлуор(С.1-Сз)алкілу. М
48. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що Аг - (Се-С3д)арил(С4-Св)алкокси(Св-Сіо)арил, Ге»! (Св-С10)арил(С-Св)алкоксил(С»-Со)гетероарил, (С2-Со)гетероарил(С 1-Св)алкоксил(Св-Слд)арил або Зо (Со-Со)гетероарил(С 1-Св)алкоксил(Со-Со)гетероарил, що заміщені, як варіант, одним чи більше, переважно 1-3 о замісниками на цикл, краще 1-3 замісниками на термінальний цикл, де вказані замісники незалежно вибрано з галогену, (С1-Св)алкілу, (С4-Св)алкоксилу або перфлуор(С.1-Сз)алкілу.
49. Сполука за п. З, яка відрізняється тим, що Аг - (Се-С3д)арил(С4-Св)алкокси(Св-Сіо)арил, « (Св-С10)арил(С-Св)алкоксил(С»-Со)гетероарил, (С2-Со)гетероарил(С 1-Св)алкоксил(Св-Слд)арил або - 70 (Со-Со)гетероарил(С 1-Св)алкоксил(Со-Со)гетероарил, що заміщені, як варіант, одним чи більше, переважно 1-3 с замісниками на цикл, краще 1-3 замісниками на термінальний цикл, де вказані замісники незалежно вибрано з з» галогену, (С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкоксилу або перфлуор(С1-Сз)алкілу.
50. Сполука за п. 4, яка відрізняється тим, що Аг - (Се-С3д)арил(С4-Св)алкокси(Св-Сіо)арил, (Св-С10)арил(С-Св)алкоксил(С»-Со)гетероарил, (С2-Со)гетероарил(С 1-Св)алкоксил(Св-Слд)арил або сл 45 (Со-Со)гетероарил(С 1-Св)алкоксил(Со-Со)гетероарил, що заміщені, як варіант, одним чи більше, переважно 1-3 замісниками на цикл, краще 1-3 замісниками на термінальний цикл, де вказані замісники незалежно вибрано з (Се) галогену, (С1-Св)алкілу, (С4-Св)алкоксилу або перфлуор(С.1-Сз)алкілу. їх 51. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Аг - (Свб-С40)арилметокси(Св-Сіо)арил, (Св-С10)арилметокси(Со-Со)гетероарил, (С2-Со)гетероарилметокси(С 5-Сід)арил або 4! 20 (Со-Со)гетероарилметокси(С»о-Со)гетероарил, що заміщені, як варіант, одним чи більше, переважно 1-3 замісниками на цикл, краще 1-3 замісниками на термінальний цикл (тобто розташований далі від місця с» приєднання цикл), де вказані замісники незалежно вибрано з галогену, (С 1-Св)алкілу, (С--Св)алкоксилу або перфлуор(С 1-Сз)алкілу.
52. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Аг - заміщений, як варіант, (С 6-С0)арилметоксифеніл, піридилметоксифеніл, тієнілметоксифеніл, піразинілметоксифеніл, піримідилметоксифеніл, ГФ) піридазинілметоксифеніл, тіазолілметоксифеніл чи оксазолілметоксифеніл.
53. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Аг - (Све-Сіо))арилметокси(Св)арил, що заміщений, як варіант, о одним чи більше, переважно 1-3 замісниками на цикл, краще 1-3 замісниками на термінальний цикл (тобто розташований далі від місця приєднання цикл), де вказані замісники незалежно вибрано з галогену, 60 (С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкоксилу або перфлуор(С.4-Сз)алкілу.
54. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що Аг - (Све-Сіо))арилметокси(Св)арил, що заміщений, як варіант, одним чи більше, переважно 1-3 замісниками на цикл, краще 1-3 замісниками на термінальний цикл (тобто розташований далі від місця приєднання цикл), де вказані замісники незалежно вибрано з галогену, (С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкоксилу або перфлуор(С.4-Сз)алкілу. бо 55. Сполука за п. З, яка відрізняється тим, що Аг - (Све-Сіо))арилметокси(Св)арил, що заміщений, як варіант, -БО0-
одним чи більше, переважно 1-3 замісниками на цикл, краще 1-3 замісниками на термінальний цикл (тобто розташований далі від місця приєднання цикл), де вказані замісники незалежно вибрано з галогену, (С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкоксилу або перфлуор(С.4-Сз)алкілу.
56. Сполука за п. 4, яка відрізняється тим, що Аг - (Све-Сіо))арилметокси(Св)арил, що заміщений, як варіант, одним чи більше, переважно 1-3 замісниками на цикл, краще 1-3 замісниками на термінальний цикл (тобто розташований далі від місця приєднання цикл), де вказані замісники незалежно вибрано з галогену, (С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкоксилу або перфлуор(С.4-Сз)алкілу.
57. Сполука за п. 5, яка відрізняється тим, що Аг - (Све-Сіо))арилметокси(Св)арил, що заміщений, як варіант, /0 одним чи більше, переважно 1-3 замісниками на цикл, краще 1-3 замісниками на термінальний цикл (тобто розташований далі від місця приєднання цикл), де вказані замісники незалежно вибрано з галогену, (С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкоксилу або перфлуор(С.4-Сз)алкілу.
58. Сполука за п. 6, яка відрізняється тим, що Аг - (Све-Сіо))арилметокси(Св)арил, що заміщений, як варіант, одним чи більше, переважно 1-3 замісниками на цикл, краще 1-3 замісниками на термінальний цикл (тобто розташований далі від місця приєднання цикл), де вказані замісники незалежно вибрано з галогену, (С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкоксилу або перфлуор(С.4-Сз)алкілу.
59. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Аг - (Со-Со)гетероарилметокси(Св)арил, що заміщений, як варіант, одним чи більше, переважно 1-3 замісниками на цикл, краще 1-3 замісниками на термінальний цикл (тобто розташований далі від місця приєднання цикл), де вказані замісники незалежно вибрано з галогену,
20. (С1-Св)алкілу, (С4-Св)алкоксилу або перфлуор(С.-Сз)алкілу.
бО. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Аг - (Со-Со)гетероарилметокси(С»о-Со)гетероарил, що заміщений, як варіант, одним чи більше, переважно 1-3 замісниками на цикл, краще 1-3 замісниками на термінальний цикл (тобто розташований далі від місця приєднання цикл), де вказані замісники незалежно вибрано з галогену, (С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкоксилу або перфлуор(С.1-Сз)алкілу. сч
61. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що її вибрано з групи, яка складається з гідроксіаміду (2кК,5К)-1-4-(2,5-диметил-бензилокси)-бензолсульфоніл|-5-гідрокси-піперидин-2-карбонової кислоти, і) гідроксіаміду (2кК,5К)-1-І4-(5-флуор-2-метил-бензилокси)-бензолсульфоніл|/|-5-гідрокси-піперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіаміду (2К,4К)-4-гідрокси-1-І4-(2-метил-бензилокси)-бензолсульфоніл|-піперидин-2-карбонової кислоти, с зо гідроксіаміду (2кК,5К)-1--4-(5-флуор-2-трифлуорметил-бензилокси)-бензолсульфонілі|-5-гідрокси-піперидин-2-карбонової о кислоти, «Е гідроксіаміду (2К,5К)-5-гідрокси-1-(4-(2-ізопропіл-бензилокси)-бензолсульфоніл|-піперидин-2-карбонової кислоти, Ме гідроксіаміду (2К,5К)-1-І4-(2-етил-бензилокси)-бензолсульфонілі|-5-гідрокси-піперидин-2-карбонової кислоти, ю гідроксіаміду (2к,4кК)-1-І4-(5-флуор-2-метил-бензилокси)-бензолсульфоніл|-4-гідрокси-піперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіаміду (2К,5К)-1-(4--2,5-диметил-бензилокси)-бензолсульфоніл|-4-гідрокси-піперидин-2-карбонової кислоти, « гідроксіаміду з с (2кК,5К)-1-І4-(5-флуор-2-трифлуорметил-бензилокси)-бензолсульфонілі|-5-гідрокси-5-метил-піперидин-2-карбонов ої кислоти, з гідроксіаміду (2кК,5К)-5-гідрокси-1-І4-(2-ізопропіл-бензилокси)-бензолсульфоніл|-5-метил-піперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіаміду с (2кК,5К)-5-гідрокси-5-метил-1-І4-(2-метил-бензилокси)-бензолсульфоніл|-піперидин-2-карбонової кислоти, гідроксіаміду ік (2кК,3К,5К)-5-гідрокси-3-метил-1-І4-(2-метил-бензилокси)-бензолсульфоніл|-піперидин-2-карбонової кислоти, їх гідроксіаміду (2кК,3К,5К)-5-гідрокси-1-І4-(2-ізопропіл-бензилокси)-бензолсульфоніл|-3-метил-піперидин-2-карбонової кислоти, о та 4) гідроксіаміду (2кК,35)-1-І4-(5-флуор-2-трифлуорметил-бензилокси)-бензолсульфоніл|-3-гідрокси-3-метил-піперидин-2-карбонов ої кислоти.
62. Фармацевтична композиція для лікування стану ссавця, включаючи людину, що можна лікувати інгібуванням матричної металопротеїнази, яка містить кількість сполуки за п. 1, що ефективна при такому Ф) лікуванні, та фармацевтично прийнятний носій. ка 63. Фармацевтична композиція для лікування стану ссавця, включаючи людину, що можна лікувати інгібуванням репролізину ссавця, яка містить кількість сполуки за п. 1, що ефективна при такому лікуванні, та бо фармацевтично прийнятний носій.
64. Фармацевтична композиція для лікування артриту, запальної хвороби кишечнику, хвороби Крона, емфіземи, синдрому гострого респіраторного дистресу, астми, хронічної обструктивної хвороби легенів, хвороби Альцгеймера, токсичності від трансплантованого органа, кахексії, алергічної реакції, контактної алергічної гіперчутливості, виразок тканин, рестенозу, пародонтозу, епідермальних пухирів, остеопорозу, розхитування 65 імплантатів штучних суглобів, атеросклерозу, аневризми аорти, конгестивної серцевої недостатності, інфаркту міокарда, нападу, церебральної ішемії, травми голови, поранення спинного хребта, нейро-дегенеративних порушень, автоїмунних порушень, хвороби Хантингтона, хвороби Паркінсона, мігрені, депресії, периферійної невропатії, болю, церебральної амілоїдної ангіопатії, посилення здатності до пізнання, бічного аміотрофного склерозу, розсіяного склерозу, ангіогенезу очей, корнеального поранення, дегенерації жовтої плями, ненормального загоєння поранень, пологів, діабету, пухлинної інвазії, росту пухлин, метастазів пухлин, корнеальних рубців, склериту, СНІДу, сепсису або септичного шоку у ссавця, включаючи людину, яка містить кількість сполуки за п. 1, що ефективна при такому лікуванні, та фармацевтично прийнятний носій.
65. Спосіб інгібування матричної металопротеїнази у ссавця, включаючи людину, при якому призначають вказаному ссавцю ефективну кількість сполуки за п. 1 чи її фармацевтично прийнятну сіль. 70 66. Спосіб інгібування репролізину ссавця у ссавця, включаючи людину, при якому призначають вказаному ссавцю ефективну кількість сполуки за п. 1 чи її фармацевтично прийнятну сіль.
67. Спосіб інгібування ТАСЕ у ссавця, включаючи людину, при якому призначають вказаному ссавцю ефективну кількість сполуки за п. 1 чи її фармацевтично прийнятну сіль.
68. Спосіб лікування стану, що вибрано з групи, яка складається з артриту, запальної хвороби кишечнику, хвороби Крона, емфіземи, синдрому гострого респіраторного дистресу, астми, хронічної обструктивної хвороби легенів, хвороби Альцгеймера, токсичності від трансплантованого органа, кахексії, алергічної реакції, контактної алергічної гіперчутливості, раку, виразок тканин, рестенозу, пародонтозу, епідермальних пухирів, остеопорозу, розхитування імплантатів штучних суглобів, атеросклерозу (включаючи відрив атеросклеротичних бляшок), аневризми аорти, конгестивної серцевої недостатності, інфаркту міокарда, нападу, церебральної ішемії, травми голови, поранення спинного хребта, нейро-дегенеративних порушень, автоїмунних порушень, хвороби Хантингтона, хвороби Паркінсона, мігрені, депресії, периферійної невропатії, болю, церебральної амілоїдної ангіопатії, посилення здатності до пізнання, бічного аміотрофного склерозу, розсіяного склерозу, ангіогенезу очей, корнеального поранення, дегенерації жовтої плями, ненормального загоєння поранень, пологів, діабету, пухлинної інвазії, росту пухлин, метастазів пухлин, корнеальних рубців, склериту, СНІДУ, сч об сепсису або септичного шоку у ссавця, включаючи людину, при якому призначають вказаному ссавцю кількість сполуки за п. 1 чи її фармацевтично прийнятну сіль, що ефективна при лікуванні такого стану. і) Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 9, 15.09.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і с науки України. ІФ) « (о) І в)
- . и? 1 се) щ» 1 сю» іме) 60 б5
UA2001010473A 1998-08-12 1999-05-08 Похідні гідроксипіпеколат гідроксамової кислоти як інгібітори матричних металопротеїназ UA59453C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9623298P 1998-08-12 1998-08-12
PCT/IB1999/001388 WO2000009485A1 (en) 1998-08-12 1999-08-05 Hydroxy pipecolate hydroxamic acid derivatives as mmp inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA59453C2 true UA59453C2 (uk) 2003-09-15

Family

ID=22256467

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2001010473A UA59453C2 (uk) 1998-08-12 1999-05-08 Похідні гідроксипіпеколат гідроксамової кислоти як інгібітори матричних металопротеїназ

Country Status (43)

Country Link
US (2) US6329397B1 (uk)
EP (1) EP1104403B1 (uk)
JP (1) JP2002522528A (uk)
KR (1) KR20010085374A (uk)
CN (1) CN1316995A (uk)
AP (1) AP2001002070A0 (uk)
AR (1) AR019241A1 (uk)
AT (1) ATE325791T1 (uk)
AU (1) AU766366B2 (uk)
BG (1) BG105323A (uk)
BR (1) BR9912909A (uk)
CA (1) CA2340202C (uk)
CZ (1) CZ2001484A3 (uk)
DE (1) DE69931266T2 (uk)
DZ (1) DZ2870A1 (uk)
EA (1) EA200100126A1 (uk)
EE (1) EE200100086A (uk)
ES (1) ES2263279T3 (uk)
GE (1) GEP20033117B (uk)
GT (1) GT199900131A (uk)
HK (1) HK1040242A1 (uk)
HN (1) HN1999000131A (uk)
HR (1) HRP20010098A2 (uk)
HU (1) HUP0103452A3 (uk)
ID (1) ID27840A (uk)
IL (1) IL141030A0 (uk)
IS (1) IS5813A (uk)
MA (1) MA26675A1 (uk)
NO (1) NO20010686L (uk)
NZ (1) NZ509296A (uk)
OA (1) OA11594A (uk)
PA (1) PA8479201A1 (uk)
PE (1) PE20000951A1 (uk)
PL (1) PL346041A1 (uk)
SK (1) SK1872001A3 (uk)
SV (1) SV1999000123A (uk)
TN (1) TNSN99156A1 (uk)
TR (1) TR200100474T2 (uk)
UA (1) UA59453C2 (uk)
UY (1) UY25993A1 (uk)
WO (1) WO2000009485A1 (uk)
YU (1) YU5201A (uk)
ZA (1) ZA200101042B (uk)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7354894B2 (en) 1998-08-18 2008-04-08 The Regents Of The University Of California Preventing airway mucus production by administration of EGF-R antagonists
US6846799B1 (en) 1998-08-18 2005-01-25 The Regents Of The University Of California Preventing airway mucus production by administration of EGF-R antagonists
CA2339140A1 (en) * 1998-08-31 2000-03-09 Merck & Co., Inc. Method of treating neurodegenerative diseases
US6509337B1 (en) * 1998-09-17 2003-01-21 Pfizer Inc. Arylsulfonyl Hydroxamic Acid derivatives as MMP and TNF inhibitors
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
EP1081137A1 (en) * 1999-08-12 2001-03-07 Pfizer Products Inc. Selective inhibitors of aggrecanase in osteoarthritis treatment
EP1138680A1 (en) * 2000-03-29 2001-10-04 Pfizer Products Inc. Gem substituted sulfonyl hydroxamic acids as MMP inhibitors
JP2001322977A (ja) * 2000-05-12 2001-11-20 Kotobuki Seiyaku Kk ピペコリン酸誘導体及びその製造方法並びにこれを含有する医薬組成物
JP2002105073A (ja) * 2000-09-27 2002-04-10 Shionogi & Co Ltd 新規マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤
DOP2002000333A (es) 2001-02-14 2002-09-30 Warner Lambert Co Derivados de acido isoftalico como inhibidores de metaloproteinasas de la matriz
BR0207209A (pt) 2001-02-14 2004-01-27 Warner Lambert Co Inibidores de metaloproteinase de matriz de pirimidina
PA8539501A1 (es) 2001-02-14 2002-09-30 Warner Lambert Co Compuestos triazolo como inhibidores de mmp
DOP2002000332A (es) 2001-02-14 2002-08-30 Warner Lambert Co Inhibidores de piridina de metaloproteinasas de la matriz
US6924276B2 (en) 2001-09-10 2005-08-02 Warner-Lambert Company Diacid-substituted heteroaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
EP1434585A1 (en) 2001-10-12 2004-07-07 Warner-Lambert Company LLC Alkyne matrix metalloproteinase inhibitors
US6962922B2 (en) 2001-10-12 2005-11-08 Warner-Lambert Company Llc Alkynylated quinazoline compounds
US6894057B2 (en) 2002-03-08 2005-05-17 Warner-Lambert Company Oxo-azabicyclic compounds
US7223779B2 (en) * 2002-06-26 2007-05-29 Carna Biosciences Inc. Azasugar derivative and drug containing the same as the active ingredient
BR0312666A (pt) * 2002-07-17 2005-05-10 Warner Lambert Co Combinação de um inibidor alcina alostérico de metaloproteinase-13 de matriz com um inibidor seletivo da cicloxigenase-2 à exceção de celecoxib e do valdecoxib
JP2006502114A (ja) * 2002-07-17 2006-01-19 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー マトリクスメタロプロテイナーゼ−１３のアロステリックアルキン阻害薬とセレコキシブまたはバルデコキシブとの組合せ
WO2004014880A1 (en) 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Chromone derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
WO2004014908A1 (en) 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Heterobicylcic metalloproteinase inhibitors
JP2006501215A (ja) 2002-08-13 2006-01-12 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤としての単環式誘導体
WO2004014923A1 (en) 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Pyrimidinone fused bicyclic metalloproteinase inhibitors
PA8578101A1 (es) 2002-08-13 2004-05-07 Warner Lambert Co Derivados de heterobiarilo como inhibidores de metaloproteinasa de la matriz
AU2003253186A1 (en) 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Fused tetrahydropyridine derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
AU2003249540A1 (en) 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Fused bicyclic metalloproteinase inhibitors
EP1553949B1 (en) 2002-08-13 2007-04-18 Warner-Lambert Company LLC Pyrimidine-2,4-dione derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
MXPA05001786A (es) 2002-08-13 2005-04-25 Warner Lambert Co Derivados de azaisoquinolina como inhibidores de la metaloproteinasa de matriz.
AU2003250466A1 (en) 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc 3-isoquinolinone derivatives as matrix metalloproteinase inhiitors
AU2006256442A1 (en) * 2005-03-22 2006-12-14 Bellus Health (Innodia) Inc. Compounds and compositions for use in the prevention and treatment of obesity and related syndromes
ATE494926T1 (de) 2008-03-25 2011-01-15 Affectis Pharmaceuticals Ag Neuartige p2x7r-antagonisten und ihre verwendung
BRPI1014902A2 (pt) 2009-04-14 2016-04-19 Affectis Pharmaceuticals Ag composto antagonista de p2x7r, sua composição e seus usos
WO2012110190A1 (en) 2011-02-17 2012-08-23 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
WO2012163792A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
WO2012163456A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Affectis Pharmaceuticals Ag Novel p2x7r antagonists and their use
DE202016007195U1 (de) 2016-11-16 2017-11-17 Bernhard Kohler Strombegrenzende Schalteinrichtung
US20220008401A1 (en) * 2019-01-29 2022-01-13 Darsha Llc Compositions and methods for treating pulmonary disease with matrix metalloproteinase inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2218503C (en) * 1995-04-20 2001-07-24 Pfizer Inc. Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives
BR9611929A (pt) * 1995-12-08 1999-05-18 Agouron Pharma Inibidores de metaloproteinase composições farmacéuticas contendo os mesmos e seus usos farmacéuticos e métodos e intermediários úteis
PL331802A1 (en) * 1996-08-28 1999-08-02 Procter & Gamble Substituted cyclic amines as metaloprotease inhibitors
PL335027A1 (en) * 1997-02-03 2000-03-27 Pfizer Prod Inc Derivatives of arylsulphonylamino hydroxamic acid
BR9807678A (pt) * 1997-02-11 2000-02-15 Pfizer Derivados de ácidos arilsulfonil-hidroxâmicos
WO1998050348A1 (en) * 1997-05-09 1998-11-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0103452A3 (en) 2002-10-28
CN1316995A (zh) 2001-10-10
EA200100126A1 (ru) 2001-08-27
NO20010686D0 (no) 2001-02-09
BG105323A (en) 2001-10-31
AU766366B2 (en) 2003-10-16
ZA200101042B (en) 2002-10-07
US20030008901A1 (en) 2003-01-09
KR20010085374A (ko) 2001-09-07
CZ2001484A3 (cs) 2002-05-15
CA2340202A1 (en) 2000-02-24
JP2002522528A (ja) 2002-07-23
HK1040242A1 (zh) 2002-05-31
EP1104403A1 (en) 2001-06-06
UY25993A1 (es) 2000-03-31
MA26675A1 (fr) 2004-12-20
HUP0103452A2 (hu) 2002-04-29
BR9912909A (pt) 2001-05-08
IS5813A (is) 2001-01-16
WO2000009485A1 (en) 2000-02-24
AU4924799A (en) 2000-03-06
GT199900131A (es) 2001-02-02
NO20010686L (no) 2001-04-09
HN1999000131A (es) 2000-03-24
EE200100086A (et) 2002-08-15
OA11594A (en) 2004-07-11
ATE325791T1 (de) 2006-06-15
NZ509296A (en) 2003-10-31
EP1104403B1 (en) 2006-05-10
SK1872001A3 (en) 2002-08-06
SV1999000123A (es) 2000-07-06
IL141030A0 (en) 2002-02-10
AR019241A1 (es) 2001-12-26
TR200100474T2 (tr) 2001-06-21
PL346041A1 (en) 2002-01-14
PA8479201A1 (es) 2000-09-29
AP2001002070A0 (en) 2001-03-31
DE69931266T2 (de) 2007-02-15
TNSN99156A1 (fr) 2005-11-10
DE69931266D1 (en) 2006-06-14
CA2340202C (en) 2006-02-07
DZ2870A1 (fr) 2003-12-15
US6329397B1 (en) 2001-12-11
GEP20033117B (en) 2003-11-25
ES2263279T3 (es) 2006-12-01
YU5201A (sh) 2003-07-07
PE20000951A1 (es) 2000-09-27
ID27840A (id) 2001-04-26
HRP20010098A2 (en) 2002-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA59453C2 (uk) Похідні гідроксипіпеколат гідроксамової кислоти як інгібітори матричних металопротеїназ
KR100390118B1 (ko) 비사이클릭 하이드록삼산 유도체
CA2327758C (en) (4-arylsulfonylamino)-tetrahydropyran-4-carboxylic acid hydroxamides
MXPA01003247A (es) Acidos hidroxamicos sustituidos geminalmente.
JP2001524465A (ja) 細胞接着阻害剤としての置換β−アラニン誘導体
SA94140584B1 (ar) اريل لسلفون اميدو- هيدروكساميك مستبدلة
EP2374454B1 (en) Hemiasterlin derivatives and uses thereof in the treatment of cancer
JP3784645B2 (ja) ３−（アリールスルホニルアミノ）−テトラヒドロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
JP2003513956A (ja) プロテアーゼ阻害剤
WO2000029408A1 (en) Morpholino-ethoxybenzofuran protease inhibitors
JP3828748B2 (ja) ３−（アリールスルホニルアミノ）−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
WO2000039115A1 (en) Protease inhibitors
EP1232155A1 (en) Protease inhibitors
JP2003513922A (ja) プロテアーゼ阻害剤
JP2003513926A (ja) プロテアーゼ阻害剤
EP1173429A1 (en) Protease inhibitors
WO2001034155A1 (en) Protease inhibitors
JP2004527575A (ja) プロテアーゼ阻害物質
JP2003513972A (ja) プロテアーゼ阻害剤
EP1384713B1 (en) 4-amino-azepan-3-one derivatives as protease inhibitors
ES2359935T3 (es) Derivados de 2,6-quinolinilo, procedimientos para prepararlos y su uso como medicamento.
MXPA01002603A (en) 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamine compounds that inhibit matrix metalloproteinases