CZ58999A3

CZ58999A3 - Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení

Info

Publication number: CZ58999A3
Application number: CZ1999589A
Authority: CZ
Inventors: Todd A. Blumenkopf; Palph P. Robinson
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 1997-07-25
Filing date: 1997-07-25
Publication date: 2000-03-15

Abstract

Deriváty atylsulfonylaminohydroxamové kyseliny obecného vzorce I, kde η, X, R3, R4 a Q mají specifický význam, jsou užitečné při léčbě stavů zvolených ze souboru sestávajícího z arthritis, rakoviny, ulcerace tkání, degenerace makuly, restenosy, periodontální choroby, epidermolysis bullosa, scleritis a jiných chorob chrakterizovaných aktivitou matriční metalloproteinasy, AIDS, sepse, septického šoku a jiných chorob zahrnujících produkci faktoru nekrosy nádorů (TNF). Tyto sloučeniny jsou kromě toho užitečné při kombinační terapii spolu se standardními nesteroidními protizánětlivými léčivy a analgetiky a v kombinaci s cytotoxickými činidly jako je adriamycin, daunomycin, cis-platin, etoposid, taxol, taxoter a dalšími alkaloidy, jako je vinkristin, při léčbě rakoviny.

Description

Vynález se týká derivátů arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny, které jsou inhibitory matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů (dále TNF), a jako takové jsou užitečné při léčbě choroby zvolené ze souboru zahrnujícího arthritis, rakovinu, ulcerace tkání, restenosu, periodontální chorobu, epidermolysis bullosa, scleritis a jiné choroby charakterizované aktivitou matriční metalloproteinasy, jakož i AIDS, sepsi, septický šok a jiné choroby zahrnující produkci TNF. Kromě toho je sloučenin podle vynálezu možno používat při kombinační terapii spolu se standardními nesteroidními protizánětlivými léčivy (NSAID) a analgetiky pro léčbu arthritis a dále v kombinaci s cytotoxickými léčivy, jako je adriamycin, daunomycin, cis-platin, etoposid, taxol, taxoter a alkaloidy, jako je vinkristin, při léčbě rakoviny.

Vynález se také týká způsobu použití těchto sloučenin při léčbě výše uvedených chorob u savců, zejména lidí a farmaceutických prostředků na bázi těchto sloučenin.

Dosavadní stav techniky

Existuje řada enzymů, které způsobují rozklad strukturních proteinů a které jsou strukturně příbuzné metalloproteasám. Metalloproteasy degradující matrici, jako je želatinasa, stromelysin a kolagenasa, se podílejí na degradaci tkáňové matrice (například na zhroucení kolagenu) • · a jsou uváděny do souvislosti s mnoha patologickými stavy, které zahrnují abnormální metabolismus pojivové tkáně a základní membránové matrice, jako je arthritis (například osteoarthritis a rheumatoidní arthritis), ulcerace tkáně (například korneální, epidermální a gastrická ulcerace), abnormální hojení ran, periodontální choroba, choroba kostí (například Pagetova choroba a osteoporosa), metastázy nebo invaze nádorů, jakož i infekce HIV (J. Leuk. Biol. 52(2):

244 až 248, 1992).

faktoru nekrosy nádorů je známo, že se podílí na mnoha infekčních a autoimunitních chorobách (W. Fiers, FEBS Letters, 1991, 285, 199). Kromě toho bylo ukázáno, že TNF je prvotním mediátorem zánětlivé odpovědi pozorované při sepsi a septickém šoku (C. E. Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopathology, 1992 62 Sil).

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny obecného vzorce I

Ck_x

(i)

kde představuje číslo 1 až 6;

představuje skupinu vzorce OR¹, kde R¹ má význam uvedený dále; azetidinylový, pyrrolidinylový, piX ···· ··· peridylový, morfolinylový, thiomorfolinylový, indolinylový, isoindolinylový, tetrahydrochinolylový, tetrahydroisochinolylový, piperazinylový nebo přemostěný diazabicykloalkylový kruh zvolený ze souboru sestávajícího ze zbytků vzorce a, b, c, d a e I I I

Η Η H

kde d r představuje číslo 1, 2 nebo 3;

m představuje číslo 1 nebo 2; a p představuje číslo 0 nebo 1;

přičemž každá z heterocyklických skupin je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, acyl• · skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, acyloxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupiny s 5 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupiny s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, acyloxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylthioskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, arylthioalkylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny vzorce R⁹R¹⁰N, R⁹R¹⁰NSO₂, R⁹R¹⁰NCO, R⁹R¹⁰NCO-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R⁹ a R¹⁰ představuje vždy nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku

Q T Π v alkylové části, nebo R a R, braný dohromady spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, mohou tvořit azetidinylový, pyrrolidinylový, piperidylový, morfolinylový nebo thiomorfolinylový kruh; skupiny vzorce R¹²SO2 nebo R¹²SO2NH, kde R¹² představuje trifluormethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; skupiny vzorce R¹³CONR⁹, kde R⁹ má výše uvedený význam a R¹³ představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

0 0 · ► · 0 · ► 0 0 0 · 0 0 0 0 arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, arylalkylarylakoxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí a vždy s 1 až 6 atomy uhlíku alkylové a alkoxylové části, nebo heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; skupiny vzorce R¹⁴OOC, R-*-⁴OOC-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R·*·⁴ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, 5-indanylskupinu, CHR⁵OCOR⁶, kde R⁵ představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R⁶ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku; skupiny CH2CONR⁷R⁸, kde R⁷ a R⁸ představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo brány dohromady spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, mohou tvořit azetidinylový, pyrrolidinylový, piperidylový, morfolinylový nebo thiomorfolinylový kruh; nebo skupiny vzorce R¹⁵O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R¹⁵ představuje skupinu vzorce H2N(CHR³-⁸)CO, kde R¹⁶představuje postranní řetězec odvozený od přírodní D- nebo L-aminokyseliny;

R¹ představuje arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, 5-indanylskupinu nebo skupinu vzorce CHR⁵OCOR⁶ nebo CH₂CONR⁷R⁸, kde R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ mají výše uvedený význam;

R³ a R⁴ představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, trifluor• ♦ methylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu alkyl(difluormethylen) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkyl(difluormethylen)alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylarylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyalkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v acylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, acylaminoalkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v acylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, piperidylskupinu, alkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkoxyalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylthioalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, arylthioalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfinylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alky• · · · · · · · · 9 9 9 9 9 999999

9 9 9 9 lových části, arylsulfinylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylalkylskupinu s 1 až atomy uhlíku v každé z alkylových části, arylsulfonylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, di(alkylamino)alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupinu vzorce R¹⁷CO-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové časti, kde R^x' představuje skupinu R O nebo R⁷R⁸N, kde R⁷, R⁸ a R¹⁴ mají výše uvedený Ί fí význam; nebo skupinu vzorce R^x -alkyl s 1 az 6

X > 1 fí atomy uhlíku v alkylové časti, kde R představuje piperazinylskupinu, acylpiperazinylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v acylové části, arylpiperazinylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylpiperazinylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, alkylpiperazinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylpiperazinylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylpiperazinylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, morfolinylskupinu, thiomorfolinylskupinu, piperidylskupinu, pyrrolidinylskupinu, alkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperidylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylpiperidylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylalkylpiperidylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylpiperidylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku • · ♦ · ·«©

R³ a R⁴, brány dohromady, mohou tvořit cykloalkylový kruh se 3 až 6 atomy uhlíku, oxacyklohexylový thiocyklohexylový, indanylový nebo tetralinylový kruh nebo skupinu obecného vzorce

kde R²¹ představuje vodík, acylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a

Q představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aryloxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylarylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aryloxyheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, alkylarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, alkoxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylalkoxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových ·· ·· • · · • · · • « · · · * • · • · ·· části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylalkoxyalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryloxyarylskupinu s 5 až 9 atomy v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, alkylheteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, alkoxyheteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylalkoxyheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroaryloxyheteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových částí, aryloxyalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryloxyalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, alkylheteroaryloxyarylskupinu s 1 až 6 v alkylové, 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, alkylaryloxyheteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové, 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, alkoxyaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, alkoxyheteroaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové, 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo alkoxyaryloxyheteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové, 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, přičemž každá z arylskupin

9 9 9 9 9 9 99

999 9999 9999

999 9 9 9999

999 99 999 999

9 9 9 9 9 — 2.0 ” ··· ··· ··· ♦·· ·· ·· je popřípadě substituována fluorem, chlorem, bromem, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo perfluoralkylskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku;

přičemž zbytek X musí být substituován, když představuje azetidinylový, pyrrolidinylový, morfolinylový, thiomorfolinylový, indolinylový, isoindolinylový, tetrahydrochinolylový, tetrahydroisochinolylový nebo piperazinylový kruh, acylpiperazinylový kruh s 1 až 10 atomy uhlíku v acylové části, alkylpiperazinylový kruh s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperazinylový kruh se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylpiperazinylový kruh s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části nebo přemostěný diazabicykloalkylový kruh;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Pod pojmem alkyl, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí, pokud není uvedeno jinak, nasycené jednovazné uhlovodíkové zbytky s řetězcem přímým, rozvětveným nebo cyklickým nebo jejich kombinace.

Pod pojmem alkoxy, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí skupiny vzorce O-alkyl, kde alkyl má shora uvedený význam.

Pod pojmem aryl, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí, pokud není uvedeno jinak, organické zbytky odvozené od aromatických uhlovodíků odstraněním jednoho atomu vodíku. Jako příklady arylskupin je možno uvést fenylskupinu nebo naftylskupinu, popřípadě substituovanou jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru, chloru, trifluormethylskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, tri11

ΦΦΦΦΦ · φ ·· ·<

• · · · φ «φ φφφφ φ φφφ φ φ φφφφ fluormethoxyskupiny, difluormethoxyskupiny a alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku.

Pod pojmem heteroaryl, jak se ho používá v tomto textu, pokud není uvedeno jinak, se rozumí organické zbytky odvozené od aromatických heterocyklických sloučenin odstraněním jednoho atomu vodíku. Jako příklady heteroarylskupin je možno uvést pyridyl-, furyl-, pyroyl-, thienyl-, isothiazolyl-, imidazolyl-, benzimidazolyl-, tetrazolyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyl-, chinolyl-, isochinolyl-, benzofuryl-, isobenzofuryl-, benzothienyl-, pyrazolyl-, indolyl-, isoindolyl-, purinyl-, karbazolyl-, isoxazolyl-, thiazolyl-, oxazolyl-, benzthiazolyl- nebo benzoxazolylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována 1 až 2 substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru, chloru, trifluormethylskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, trifluormethoxyskupiny, difluormethoxyskupiny a alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku.

Pod pojmem acyl, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí, pokud není uvedeno jinak, zbytky obecného vzorce RCO, kde R představuje alkylskupinu, alkoxyskupinu, arylskupinu, arylalkylskupinu nebo arylalkyloxyskupinu, přičemž alkyl a aryl má význam uvedený výše.

Pod pojmem acyloxy se rozumí O-acylskupina, přičemž acyl má výše uvedený význam.

Pod pojmem D- nebo L-aminokyselina se v tomto textu, pokud není uvedeno jinak, rozumí například glycin, alanin, valin, leucin, isoleucin, fenylalanin, asparagin, glutamin, tryptofan, prolin, serin, threonin, tyrosin, hydroxyprolin, cystein, cystin, methionin, kyselina asparagová, kyselina glutamová, lysin, arginin nebo histidin.

• ·♦·· φ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φφ φ φφφ φ » φ φ φ φφφ φφφ φφ

ΦΦΦ φφ

Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat centra chirality, a proto se mohou vyskytovat v různých enantiomerických formách. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny optické isomery a stereoisomery sloučenin obecného vzorce I a jejich směsi.

Přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde n představuje číslo 2.

Dalšími přednostními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R³ nebo R⁴ nepředstavuje vodík.

Dalšími přednostními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde Ar představuje alkoxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylalkoxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, 4-fluorfenoxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, 4-fluorbenzyloxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo alkylaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí.

Dalšími přednostními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje indolinylskupinu nebo piperidylskupinu.

Větší přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde n představuje číslo 2, R³ nebo R⁴ nepředstavuje vodík; Ar představuje alkoxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylalkoxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, 4-fluorfenoxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, 4-fluorbenzyloxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku

4·4· · 4 44 44 • 4 4 44 ·· 4444 • 444 4 · 4444

4 4 4 4 4 444 444

4 4 4 4 4

44« 44« «44 444 44 44 v arylové části nebo alkylaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí; a X představuje indolinylskupinu nebo piperidylskupinu.

Jako konkrétní sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu je možno uvést:

indan-5-ylester 3-[(cyklohexylhydroxykarbamoylmethyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionové kyseliny;

1-{3-[(l-hydroxykarbamoyl-2-methylpropyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-ylester kyseliny octové;

2-cyklohexyl-N-hydroxy-2-[[3 —(4-hydroxypiperidin-l-yl)-3-oxopropy1]-(4-methoxybenzensulfony1)amino]acetamid;

1-{3-[(l-hydroxykarbamoyl-2-methylpropyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-ylester benzoové kyseliny;

N-hydroxy-2-[[3 —(4-hydroxypiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylbutyramid;

1- {3-[(cyklohexylhydroxykarbamoylmethyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-karboxylová kyselina;

ethylester 1-{3-[(cyklohexylhydroxykarbamoylmethyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-karboxylové kyseliny;

2- cyklohexyl-N-hydroxy-2-{(4-methoxybenzensulfonyl)-[3-(4-methylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]amino}acetamid;

• ·

3-(4-chlorfenyl)-N-hydroxy-2-{(4-methoxybenzensulfonyl)-[3-(4-methylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]amino}propionamid;

3-cyklohexyl-N-hydroxy-2-{(4-methoxybenzensulfonyl)-[3-(4-methylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]amino}propionamid;

N-hydroxy-2-[{3-[4-(2-hydroxy-2-methylpropyl)piperazin-l-yl]-3-oxopropyl}-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylbutyramid;

2—(4—{3—[(l-hyydroxykarbamoyl-2-methylpropyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperazin-l-yl)ethylester 2,2-dimethylpropionové kyseliny a

2-(4-{3-[(l-hydroxykarbamoyl-2-methylpropyl)-(4-methoxybenzensulf onyl )amino]propionyl}piperazin-l-yl)ethylester benzoové kyseliny.

Jako příklady dalších sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu je možno uvést

2-cyklohexyl-N-hydroxy-2-[{3-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-3-oxopropyl}-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]acetamid;

N-hydroxy-2-[{3-[5-(2-hydroxyethyl)-2,5-diazabicyklo[2,2,1]-hept-2-yl]-3-oxopropyl}-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylbutyramid;

2-{(4-benzyloxybenzensulfonyl)-[3-(4-hydroxypiperidin-l-yl)-3-oxopropy1]amino}-N-hydroxy-3-methylbutyramid;

2-cyklohexyl-2-{[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-[3-(4-hydroxypiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]amino}-N-hydroxyacetamid;

► ·· • · · • · ·

2-{[4-(4-butylfenoxy)benzensulfonyl3 — [3 — (4-hydroxypiperidin-1-y1)-3-oxopropy1]amino}-N-hydroxy-3-methylbutyramid;

hydroxyamid 1-{[4-methoxybenzensulfonyl)-[3-(4-methylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropy1]amino}cyklopentankarboxylové kyseliny;

ethylester 4-{3-[(l-hydroxykarbamoyl-2-methylpropyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperazin-2-karboxylové kyseliny;

ethoxykarbonyloxymethylester 3-[(cyklohexylhydroxykarbamoy1methyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionové kyseliny;

ethoxykarbonyloxymethylester 3-[(1-hydroxykarbamoylpěntyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionové kyseliny;

ethoxykarbonyloxymethylester 3-[[4-(4-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-(l-hydroxykarbamoyl-2-methylpropyl)amino]propionové kyseliny; a ethoxykarbonyloxymethylester 3-[[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(l-hydroxykarbamoyl-2-methylpropyl)amino]propionové kyseliny.

Předmětem vynálezu je dále také farmaceutický prostředek a) pro léčbu stavu zvoleného ze souboru zahrnujícího arthritis, rakovinu (ve formě synergické kombinace s cytotoxickými protirakovinovými činidly), ulcerace tkání, degeneraci makuly, restenosu, periodonální chorobu, epidermolysis bullosa, scleritis (v kombinaci se standardními nesteroidními protizánětlivými léčivy a analgetiky) a jiné choroby charakterizované aktivitou matriční metalloproteinasy, jakož i AIDS, sepsi, septický šok a jiné choroby zahrnující produkci faktoru nekrosy nádorů (TNF) nebo b) pro inhibici ·· ♦· • · · · • · · · • ··· ··· • · matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů (TNF) u savců, včetně člověka, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství, které je účinné pro takovou léčbu nebo inhibici a farmaceuticky vhodný nosič.

Předmětem vynálezu je dále také způsob inhibice (a) matričních metalloproteinas nebo (b) produkce faktoru nekrosy nádorů (TNF) u savců, včetně člověka, při němž se takovému savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli.

Dále je předmětem vynálezu způsob léčby stavů zvolených ze souboru zahrnujícího arthritis, rakovinu (s využitím synergie s cytotoxickými protirakovinovými činidly), ulcerace tkání, degeneraci makuly, restenosu, periodontální chorobu, epidermolysis bullosa, scleritis (kombinační léčbou spolu se standardními nesteroidními protizánětlivými léčivy a analgetiky) a jiné choroby charakterizované aktivitou matriční metalloproteinasy, jakož i AIDS, sepsi, septický šok a jiné choroby zahrnující produkci faktoru nekrosy nádorů (TNF) u savců, včetně člověka, při němž se takovému savci podává sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství účinném pro léčbu takového stavu.

Následuje podrobný popis tohoto vynálezu.

Výroba sloučenin podle vynálezu je ilustrována v následujících reakčních schématech. Pokud není uvedeno jinak, mají symboly n, R³, R⁴, X a Ar v těchto reakčních schématech a připojené diskusi výše uvedený význam.

« ·

- 17 Schéma 1

III

Schéma 1 (pokračování)

·· ·· • · · • · · ·· · ··· • · e · · *

I • A A A A

AAA

AA AA A A A «

AAA AA«

A <

A A A A

Schéma 2

VIII

IX

IV

Schéma 2 (pokračování)

IV i

·· » · « · » · · ·

4 444

I • ··« • · · ·· « ··· • · ·· ··

Při reakci 1 podle schématu 1 se aminokyselinová sloučenina obecného vzorce VII, kde R¹⁶ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylskupinu, allylskupinu nebo terc.butylskupinu, převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce VI tak, že se sloučenina obecného vzorce VII nechá reagovat s reaktivním funkčním derivátem arylsulfonové kyseliny, jako arylsulfonylchloridem, za přítomnosti báze, jako triethylaminu a polárního rozpouštědla, jako tetrahydrofuranu, dioxanu, vody nebo acetonitrilu, přednostně směsi dioxanu a vody. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu asi 10 minut až asi 24 hodin, přednostně asi 60 minut.

Při reakci 2 podle schématu 1 se arylsulfonylaminosloučenina obecného vzorce VI, kde R¹⁶ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylskupinu, allylskupinu nebo terc.butylskupinu, převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce V, kde n představuje číslo 1,

3, 4, 5 nebo 6 tak, že se sloučenina obecného vzorce VI nechá reagovat s reaktivním derivátem alkoholu obecného vzorce ¹¹

R^±/-O-C-(CH₂)_n-OH jako chloridovým, bromidovým nebo jodidovým derivátem, přednostně jodidovým derivátem, kde chránící skupina R¹⁷představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylskupinu, allylskupinu nebo terc.butylskupinu. Tato reakce se provádí za přítomnosti báze, jako uhličitanu draselného nebo hydridu sodného, přednostně hydridu sodného, v polárním rozpouštědle, jako dimethylformamidu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu asi 60 minut až asi 48 hodin, přednostně asi 18 hodin. Chrániči skupina R¹⁷ se volí tak, aby ji bylo možno selektivně odstranit za přítomnosti φ φφ ·· • φφφ· φ φφφ· φ φ φφφ φφφ • · φ φ · φ φ φ φ chránící skupiny R¹⁶, aniž by došlo také k odštěpení skupiny R¹⁶. Proto nemůže být skupina R¹⁷ shodná se skupinou R¹⁶. Odštěpování chránící skupiny R¹⁷ ze sloučeniny obecného vzorce V za vzniku odpovídající karboxylové kyseliny obecného vzorce IV se při reakci 3 podle schématu 1 provádí za podmínek vhodných pro konkrétně použitou skupinu R¹⁷, které nebudou mít vliv na chránící skupinu R¹⁶. Tyto podmínky zahrnují: a) zmýdelnění, pokud R¹⁷ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R¹⁶ představuje terc.butylskupinu; b) hydrogenolýzu, pokud R představuje benzylskupinu a R¹⁶ představuje terč.butylskupinu nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; c) zpracování silnou kyselinou, jako je kyselina trifluoroctová nebo kyselina chlorovodíková, pokud R¹⁷ představuje terč.butylskupinu a R¹⁶ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylskupinu nebo allylskupinu, nebo d) zpracování tributylstannihydridem a kyselinou octovou za přítomnosti katalytického chloridu bis(trifenylfosfin)palladnaného, pokud R¹⁷ představuje allylskupinu a R^⁶ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylskupinu nebo terč.butylskupinu.

Při reakci 4 podle schématu 1 se karboxylová kyselina obecného vzorce IV kondenzuje se sloučeninou obecného vzore HX, kde X má výše uvedený význam, nebo její solí za vzniku odpovídající amidové sloučeniny obecného vzorce III. Tvorba amidů z primárních nebo sekundárních aminů nebo amoniaku a karboxylové kyseliny se provádí tak, že se karboxylové kyseliny převádějí na aktivované funkční deriváty, které se následně podrobí reakci s primárním nebo sekundárním aminem nebo amoniakem za vzniku amidu. Aktivované funkční deriváty je před reakcí s primárním nebo sekundárním aminem nebo amoniakem možno izolovat. Alternativně je karboxylovou kyselinu možno nechat reagovat s oxalylchloridem nebo thionylchloridem, bez rozpouštědla nebo v inertním rozpouštědle, jako je chloroform, při • ·· ·· · 9 9 9 ·

9 9 9 9 φ 9 999 999 · · · 99 99 teplotě od asi 25 do asi 80°C, přednostně při asi 50“C, za vzniku odpovídajícího chloridového funkčního derivátu kyseliny. Inertní rozpouštědlo a zbývající oxaiylchiorid nebo thionylchlorid se poté odpaří za sníženého tlaku. Výsledný chloridový funkční derivát kyseliny se poté nechá reagovat s primárním nebo sekundárním aminem nebo amoniakem v inertním rozpouštědle, jako je methylenchlorid, za vzniku amidu. V přednostním provedení kondenzace karboxylové kyseliny obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce HX, kde X má výše uvedený význam, za vzniku odpovídající amidové sloučeniny obecného vzorce III se sloučenina obecného vzorce IV nechá reagovat s (benzotriazol-l-yloxy)tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátem za přítomnosti báze, jako triethylaminu, za vzniku benzotriazol-l-oxyesteru, který se dále in šitu nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce HX v inertním rozpouštědle, jako methylenchloridu, při teplotě místnosti. Získá se amidová sloučenina obecného vzorce III.

Odštěpování chránící skupiny R¹⁶ ze sloučeniny obecného vzorce III za vzniku odpovídající karboxylové kyseliny obecného vzorce II se při reakci 5 podle schématu 1 provádí za podmínek vhodných pro konkrétně použitou chránící skupinu R¹⁶. Tyto podmínky zahrnují: a) zmýdelnění, pokud R¹⁶ představuje nižší alkylskupinu; b) hydrogenolýzu, pokud R¹⁶ představuje benzylskupinu; c) zpracování silnou kyselinou, jako je kyselina trifluoroctová nebo kyselina chlorovodíková, pokud R¹⁶ představuje terc.butylskupinu, nebo d) zpracování tributylstannihydridem a kyselinou octovou za přítomnosti katalytického chloridu bis(trifenylfosfin)palladnaného, pokud R¹⁶ představuje allylskupinu.

Při reakci 6 podle schématu 1 se karboxylová kyselina obecného vzorce II převede na sloučeninu hydroxamové kyseliny obecného vzorce I tak, že se na sloučeninu vzorce

• t · · 9

O ··

II působí l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidem a 1-hydroxybenztriazolem v polárním rozpoutědle, jako je dimethylformamid a ke vzniklé reakční směsi se po uplynutí přibližně 15 minut až 1 hodiny, přednostně asi 30 minut, přidá hydroxylamin. Tento hydroxylamin se přednostně vytváří in sítu ze své solné formy, jako je hydrochlorid hydroxylaminu, za přítomnosti báze, jako je N-methylmorfolin. Alternativně se může použít chráněného derivátu hydroxylaminu nebo jeho solné formy, v němž je hydroxylová skupina chráněna vytvořením terc.butyl-, benzyl-, allyl nebo trimethylsilyletheru, za přítomnosti (benzotriazol-l-yloxy)tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátu a báze, jako je N-methylmorfolin. Odštěpení chránící skupiny hydroxylaminu se provádí hydro- genolýzou benzylové chránící skupiny nebo - v případě terč.butylové chránící skupiny - působením silné kyseliny, jako je kyselina trifluoroctová. Allylovou chránící skupinu je možno odstranit působením tributylstannihydridu a kyseliny octové za přítomnosti chloridu bis(trifenylfosfin)palladnaného, jako katalyzátoru. 2-Trimethylsilylethylether se může štěpit reakcí se silnou kyselinou jako je kyselina trifluoroctová nebo se zdrojem fluoridu, jako s etherátem fluoridu boritého. Jako chráněného derivátu hydroxylaminu se také může použít N,O-bis(4-methoxybenzyl)hydroxylaminu, a v tomto případě se deprotekce provádí za použití směsi kyseliny methansulfonové a kyseliny trifluoroctové.

Při reakci 1 podle schématu 2 se arylsulfonylaminová sloučenina obecného vzorce VI, kde R¹⁶ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylskupinu nebo terc.butylskupinu, převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce VIII tak, že se sloučenina obecného vzorce VI nechá reagovat s reaktivním funkčním derivátem, jako halogenidem, přednostně jodidovým derivátem 3-(terc.butyldimethylsilyloxy)-l-propanolu, za přítomnosti báze, jako hydridu sodného.

4 4 4 4

444

44·

44

4 4 4

4 4 ·

444 444

Reakční směs se míchá v polárním rozpouštědle, jako dimethyl formamidu, při teplotě místnosti po dobu asi 2 až asi hodin, přednostně asi 18 hodin.

Při reakci 2 podle schématu 2 se sloučenina obecného vzorce VIII převede na alkohol obecného vzorce IX tak, že se nechá reagovat s přebytkem kyseliny, jako kyseliny octové, nebo přebytkem Lewisovy kyseliny, jako etherátu fluoritu boritého. Když se použije kyseliny, jako kyseliny octové, k reakční směsi se přidává voda a za účelem zlepšení rozpustnosti je možno použít vodorozpustného korozpouštědla, jako tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá asi 18 až asi 72 hodin, přednostně asi 24 hodin, při teplotě od asi teploty místnosti do asi 60 °C, přednostně při asi 50°C.

Pokud se použije Lewisovy kyseliny, jako etherátu fluoridu boritého, reakční směs se míchá v rozpouštědle, jako methylenchloridu, po dobu asi 10 minut až asi 6 hodin, přednostně po dobu asi 20 minut, při teplotě od asi -20°C do asi teploty místnosti, přednostně při asi teplotě místnosti.

Při reakci 3 postupu podle schématu 2 se alkohol obecného vzorce IX oxiduje na karboxylovou kyselinu obecného vzorce IV, kde n představuje číslo 2 tak, že se nechá reagovat s přebytkem jodistanu sodného za přítomnosti katalytického množství chloridu rhutenitého v rozpouštědlové směsi sestávající z acetonitrilu, vody a tetrachlormethanu, při teplotě místnosti po dobu asi 1 hodiny až asi 24 hodin, přednostně po dobu asi 4 hodin.

Sloučenina obecného vzorce IV, kde n představuje číslo 2, se dále nechá reagovat za vzniku sloučeniny hydroxamové kyseliny obecného vzorce I, kde n představuje číslo 2, způsobem znázorněným v reakcích 4, 5 a 6 schématu 1.

» « « · ··· ···

Farmaceuticky vhodné soli kyselých sloučenin podle vynálezu jsou soli utvořené s bázemi, tj. soli s kationty, jako jsou kationty alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako je sodík, lithium, draslík, vápník, hořčík, dále též soli amonia, jako amoniové, trimethylamonxové, diethylamoniové a tris(hydroxymethyl)methylamoniové soli.

Pokud je součástí struktury sloučenin podle vynálezu také bázická skupina, jako například pyridylskupina, jsou také možné adiční soli s kyselinami, jako s minerálními kyselinami, organickými karboxylovými kyselinami a organickými sulfonovými kyselinami, například s kyselinou chlorovodíkovou, methansulfonovou a maleinovou.

Schopnost sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodných solí (tyto látky jsou v tomto popisu souhrnně označovány názvem sloučeniny podle vynálezu) inhibovat matriční metalloproteinasy nebo produkci faktoru nekrosy nádorů (TNF), a tedy účinnost sloučenin podle vynálezu při léčbě chorob, které jsou charakteristické uplatňováním matriční metalloproteinasy nebo produkcí faktoru nekrosy nádorů, je demonstrována v následujících in vitro zkušebních postupech.

Biologické zkoušky

Inhibice humánní kolagenasy (MMP-1)

Lidská rekombinantní kolagenasa se aktivuje trypsinem při poměru 10 pg trypsinu na 100 pg kolagenasy.

Trypsin a kolagenasa se inkubují při teplotě místnosti po dobu 10 minut a potom se k inkubační směsi přidá pětinásobný nadbytek (50 μg/10 μg trypsinu) sojového inhibitoru trypsinu.

• · · · ··· ·· ·· » · · ©

I · · · ·♦· ··· ·©

Za použití dimethylsulfoxidu se vyrobí zásobní roztoky inhibitorů o lOmM koncentraci a potom se provede jejich ředění podle následujícího schématu:

lOmM -> 120μΜ -> 12μΜ -> 1,2μΜ -> 0,12μΜ

Vždy 25μ1 roztoku ο každé koncentraci se potom přidá (3 replikace) do příslušných jamek 96-jamkové misky microfluor. Konečná koncentrace inhibitoru po přidání enzymu a substrátu je snížena v poměru 1 : 4. V jamkách Dl až D6 jsou umístněy pozitivní kontrolní vzorky (enzym, ale žádný inhibitor) a v jamkách D7 až D12 jsou umístěny slepé pokusy (žádný enzym, žádný inhibitor).

Kolagenasa se zředí na koncentraci 400 ng/ml a do příslušných jamek misky microfluor se přidá vždy 25 μΐ zředěného přípravku. Konečná koncentrace kolagenasy při této zkoušce je 100 ng/ml.

Substrát (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)NH₂) se vyrobí jako 5mM zásobní roztok dimethylsulfoxidu a potom zředí zkouškovým pufrem na 20μΜ koncentraci. Zkouška se zahájí přídavkem 50 μΐ substrátu do jamky misky microfluor, čímž se dosáhne 10μΜ koncové koncentrace.

V čase 0 a potom ve 20-minutových intervalech se odečítají hodnoty fluorescence (excitace 360 nm a emise 460 nm). Zkouška se provádí při teplotě místnosti, přičemž její obvyklé trvání je 3 hodiny.

Jak pro slepé pokusy, tak pro pokusy zahrnující vzorky s kolagenasou se potom vynese do grafu závislost fluorescence na čase (data z třech replikací se zprůměrují). Pro stanovení hodnot IC₅₀ se zvolí časový bod, který poskytuje dobrý signál (slepý pokus) a který se nalézá v line-

• AAAA • A • AAA	A • · A A A	A A
	• · •
• ·	·»♦	AAA	AA

AAA AAA ární části křivky (obvykle okolo asi 120 minut). Hodnoty v čase 0 se používá v případě všech koncentrací všech sloučenin jako referenční hodnoty, která se odečítá od dat v čase 120 minut. Data se vynášejí do grafu jako koncentrace inhibitoru proti procentickému potlačení (podíl fluorescence inhibitoru a fluorescence samotné kolagenasy vynásobený číslem 100). Hodnoty IC^q se určí z koncentrace inhibitoru, která poskytuje signál představující 50% potlačení.

Pokud jsou uvedené hodnoty IC₅₀ nižší než 0,03μΜ, potom se inhibitory zkoušejí v koncentracích 0,3μΜ, 0,03μΜ, 0,003μΜ a 0,0003μΜ.

Inhibice želatinasy (MMP-2)

Inhibice aktivity želatinasy se provádí za použití substrátu Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH₂(10μΜ) za stejných podmínek, jaké jsou popsány výše v souvislosti se zkouškou inhibice lidské kolagenasy (MMP-1).

Želatinasa (72 kD) se aktivuje lmM ΑΡΜΑ (p-aminofenylmerkuriacetát) 15 hodin při 4°C a potom se zředí na koncovou zkouškovou koncentraci 100 ng/ml. Inhibitory se zředí stejným způsobem jako při zkoušce inhibice lidské kolagenasy (MMP-1), takže se dosáhne koncových zkouškových koncentrací 30μΜ, 3μΜ, 0,3μΜ a 0,03μΜ. Každá koncentrace se zkouší se třemi replikacemi. Fluorescence (excitace 360 nm, emise 460 nm) se odečítá v čase 0 a potom ve 20-minutových intervalechh po dobu 4 hodin.

Hodnoty IC₅₀ se stanoví tak, jako při zkoušce inhibice lidské kolagenasy (MMP-1). Pokud se uvádí koncentrace

IC₅₀ nižší než 0,03μΜ, zkoušejí se inhibitory při konečné koncentraci 0,3μΜ, 0,03μΜ, 0,003μΜ a 0,0003μΜ.

• ·· ♦·· ···

Inhibice aktivity stromelysinu (MMP-3)

Zkouška inhibice aktivity stromelysinu představuje modifikovanou spektrofotometrickou zkoušku, kterou popsali Weingarten a Feder (Weingarten H. a Feder J., Spectrophotometric Assay for Vertebrate Collagenase, Anal. Biochem.,

147, 437 až 440 (1985)). Hydrolýza thiopeptolidového substrátu [Ac-Pro-Leu-Gly-SCH[CH₂CH(CH₃)₂]CO-Leu-Gly-OC₂H₅] poskytuje merkaptanový fragment, který lze monitorovat za přítomnosti Ellmanova činidla.

Lidský rekombinantní prostromelysin se aktivuje trypsinem při poměru 1 μΐ trypsinového zásobního roztoku o koncentraci 10 mg/ml na 26 μg stromelysinu. Trypsin a stromelysin se inkubují při teplotě 37°C po dobu 15 minut a potom se na inkubační směs působí po dobu 10 minut při 37°C 10 μΐ sojového inhibitoru trypsinu o koncentraci 10 mg/ml, za účelem eliminace trypsinové aktivity.

Zkoušky se provádějí v celkovém objemu zkouškového pufru (200mM chlorid sodný, 50mM MES a lOmM chlorid vápenatý, pH 6,0) 250 μΐ v 96-jamkových mikrotitrových miskách. Aktivovaný stromelysin se zředí zkouškovým pufrem na koncentraci 25 μg/ml. Ellmanovo činidlo (3-karboxy-4-nitrofenyldisulfid) se vyrobí jako 1M zásobní roztok v dimethylformamidu a potom zředí na 5mM koncentraci zkouškovým pufrem. Do každé jamky se takto získaný zředěný roztok přidá v množství 50 μΐ, takže koncová koncentrace je lmM.

Za použití dimethylsulfoxidu se vyrobí zásobní roztoky inhibitorů o lOmM koncentraci a potom se provede jejich sériové ředění zkouškovým pufrem tak, aby se při přídavku 50 μΐ příslušného zředěného roztoku do vhodné jamky dosáhlo konečné koncentrace 3μΜ, 0,3μΜ, 0,003μΜ a 0,0003μΜ.

9999

9 9 • 9 ·9 • 9 9 · • 9 9 · •99 999

9 • 9 «9

Při všech podmínkách se zkoušky provádějí vždy se třemi replikacemi.

Dimethylsulfoxidový zásobní roztok peptidového substrátu o koncentraci 300mM se zkouškovým pufrem zředí na 15mM koncentraci. Zkouška se zahájí přídavkem 50 μΐ takto získaného zředěného roztoku do každé jamky (dosažená koncová koncentrace substrátu je tedy 3mM). Jamky se slepými pokusy obsahují peptidový substrát a Ellmanovo činidlo bez enzymu. Tvorba produktu se monitoruje při 405 nm za použití zařízení Molecular Devices UVmax Plate Reader.

Hodnoty IC₅₀ se stanoví stejným způsobem jako při zkoušce inhibice kolagenasy.

Inhibice MMP-13

Lidský rekombinantní MMP-13 se aktivuje 2mM ΑΡΜΑ (p-aminofenylmerkuriacetát) po dobu 1,5 hodiny při 37°C a potom se zředí zkouškovým pufrem (50mM Tris, pH 7,5, 200mM chlorid sodný, 5mM chlorid vápenatý, 20μΜ chlorid zinečnatý, 0,02% povrchově aktivní látka Brij) na koncentraci 400 ng/ml. Do každé jamky v 96-jamkové misce microfluor se přidá 25 μΐ zředěného enzymu. V jamce se enzym při zkoušce ještě zředí v poměru 1 : 4 přídavkem inhibitoru a substrátu, takže jeho konečná koncentrace při zkoušce je 100 mg/ml.

Vyrobí se dimethylsulfoxidové zásobní roztoky inhibitorů o koncentraci lOmM, které se pak zředí zkouškovým pufrem za použití systému ředění inhibitoru, který je uveden ve zkoušce inhibice lidské kolagenasy (MMP-1). Do jamek misky microfluor se přidá vždy 25 μΐ roztoku o každé koncentraci (3 replikace). Konečná koncentrace při zkoušce je 30μΜ, 3μΜ, 0,3μΜ a 0,03μΜ.

000 0

0« 0 • 000 • · 0

0 tu, 000 ·* • 0 • 0 «

000 «00

0# «0 0 0 0 0 0 0 0 # • 000 00* 0 0 »0

Substrát (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)NH₂) se zpracuje tak, jako při zkoušce inhibice lidské kolagenasy (MMP-1) a do každé jamky se přidá vždy 50 μΐ vzniklého roztoku, čímž se dosáhne koncové zkouškové koncentrace ΙΟμΜ. Fluorescence (excitace 360 nm, emise 450 nm) se odečítá v čase 0 a potom každých 5 minut po dobu 1 hodiny.

Pozitivní kontrolní vzorky obsahují enzym a substrát bez inhibitoru, zatímco slepé vzorky obsahují samotný substrát.

Hodnoty IC₅₀ se stanoví stejným způsobem jako při zkoušce inhibice lidské kolagenasy (MMP-1). Pokud jsou uvedené hodnoty IC₅₀ nižší než 0,03μΜ, potom se inhibitory zkoušejí v konečných koncentracích 0,3μΜ, 0,03μΜ, 0,003μΜ a 0,0003μΜ.

Inhibice produkce TNF

Schopnost sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky vhodných solí inhibovat produkci TNF, a tedy jejich použitelnost pro léčbu chorob, při nichž dochází k produkci TNF, je demonstrována následující zkouškou in vitro.

Z anti-koagulované lidské krve se izolují lidské jednojaderné buňky za použití jednostupňového separačního postupu Ficoll-hypaque. Jednojaderné buňky se třikrát promyjí v Hanksově vyváženém solném roztoku (HBSS) s dvojmocnými kationty a resuspendují na hustotu 2 x 10 /ml v HBSS s obsahem 1 % BSA. Diferenciální počty stanovené za použití analyzátoru Abbott Cell Dyn 3500 ukazují, že v těchto přípravcích monocyty tvoří 17 až 24 % celkového počtu buněk.

Do 96-jamkových misek s plochým dnem (Costar) se umístí vždy 180 μΐ vzniklé suspenze buněk. Přídavkem zkou32

« ····	•
• ·	··	··
4 ···	•
• · ·	•
• ·	•
·· ···	···	··

·* ·· • · · · • · · · «·« ··· • · ·· ·· šené sloučeniny a LPS (koncová koncentrace 100 ng/ml) se objem v každé jamce upraví na hodnotu 200 μΐ. Zkoušky se za všech podmínek provádějí se třemi replikacemi. Po čtyřhodinové inkubaci při 37°C v inkubátoru se zvlhčenou atmosférou obsahující oxid uhličitý se misky vyjmou a provede se centrifugace (10 minut při asi 250 x g). Supernatanty se oddělí a analyzují na TNF-α za použití soupravy R&D ELISA.

Pro podávání savcům, včetně člověka, za účelem inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů (TNF) se může použít různých konvenčních cest, jako například orálního, parenterálního a topického podávání. Obvykle se bude účinná sloučenina podávat orálně nebo parenterálně v dávce v rozmezí od asi 0,1 do asi 25 mg/kg tělesné hmotnost léčebného subjektu za den, přičemž přednostní denní dávka bude ležet přibližně v rozmezí od 0,3 do 5 mg/kg. V závislosti na stavu léčeného subjektu bude nutně docházet k určitým variacím dávkování. Vhodnou dávku pro individuálního pacienta stanoví v každém případě ošetřující lékař.

Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat v podobě široké palety různých dávkovačích forem, v nichž budou terapeuticky účinné sloučeniny podle vynálezu přítomny v koncentraci v rozmezí od asi 5,0 do asi 70 % hmotnostních.

Pro orální podávání je možno použít tablet obsahujících různé excipienty, jako je mikrokrystalická celulosa, citrát sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycin spolu s různými rozvolňovadly, jako je škrob (přednostně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), kyselina alginová a určité komplexní křemičitany a také granulačními pojivý, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a klovatina. Často jsou pro tabletování také velmi užitečná lubrikační činidla, jako je stearan hořečnatý, laurylsulφ · · · φφφ fát sodný a mastek. Pevných směsí podobného typu je také možno použít jako náplně pro želatinové tobolky; jako přednostní látky je v této souvislosti možno uvést také laktosu a vysokomolekulární polyethylenglykoly. Když se má pro orální podávání použít vodných suspenzí a/nebo elixírů, mísí se účinná přísada s různými sladidly nebo ochucovadly, pigmenty nebo barvivý a je-li to zapotřebí, emulgátory a/nebo suspenzními činidly, jakož i s takovými ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a jejich různé směsi. V případě podávání zvířatům jsou tyto látky s výhodou zahrnuty do krmiv pro zvířata nebo picí vody v koncentraci 5 až 5000 ppm, přednostně 25 až 500 ppm.

Pro parenterální podávání, např. intramuskulární, intraperitoneální, subkutánní a intravenosní podávání, se obvykle používá sterilních injekčních roztoků účinných přísad. Při tom se může použít roztoků terapeuticky účinné sloučeniny podle vynálezu buď v sezamovém nebo arašídovém oleji nebo také ve vodném propylenglykolu. Hodnota pH vodných roztoků by měla být, pokud je to zapotřebí, vhodným způsobem nastavena a pufrována, přednostně na hodnotu vyšší než 8 a kapalné ředidlo by mělo být nejprve isotonizováno. Takové vodné roztoky se hodí pro podávání ve formě intravenosní ch injekcí. Olejové roztoky se hodí pro intraartikulární, intramuskulární a subkutánní injekční podávání. Všechny tyto roztoky se vyrábějí za sterilních podmínek v souladu se standardními farmaceutickými technologiemi, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známé. V případě podávání zvířatům, mohou být tyto sloučeniny podávány intramuskulárně nebo subkutánně, přičemž úroveň denní dávky leží v rozmezí od asi 0,1 do asi 50 mg/kg, výhodně od 0,2 do 10 mg/kg, a je možno ji podávat ve formě jediné nebo až tří dílčích dávek.

• · · · • ··

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provední vynálezu

Příklad 1

2-Cyklohexyl-N-hydroxy-2-{(4-methoxybenzensulfonyl) — [ 3—

-(4-methylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]amino}acetamid (A) K roztoku hydrochloridu benzylesteru D-cyklohexylglycinu (17,0 g, 59,9 mmol) a triethylaminu (17,6 ml, 126,3 mmol) ve vodě (60 ml) a 1,4-dioxanu (100 ml) se přidá 4-methoxybenzensulfonylchlorid (13,0 g, 62,9 mmol). Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, začež se z ní za sníženého tlaku odpaří většina rozpouštědla. Zbytek se zředí ethylacetátem a promyje postupně zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se benzylester N-(4-methoxybenzensulfonyl)-D-cyklohexylglycinu ve formě bílé pevné látky (24,51 g, 99 %)· (B) Benzylester N-(4-methoxybenzensulfonyl)-D-cyklohexylglycinu (12,0 g, 29,16 mmol) se přidá k suspenzi hydridu sodného (0,78 g, 32,5 mmol) v suchém N,N-dimethylformamidu (100 ml). Ke vzniklé směsi se po 20 minutách přidá terc.butyl-(3-jodpropoxyJdimethylsilan (9,2 g, 30,6 mmol). Výsledná směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a poté rozloží přídavkem nasyceného roztoku chloridu amonného, načež se za sníženého tlaku odpaří N,N-dimethylformamid. Zbytek se vyjme do diethyletheru a vzniklý roztok se promyje postupně zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a • · vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se z něj odpaří diethylether. Ze žlutého olejovitého zbytku se mžikovou chromatografii na silikagelu za použití 10% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla, izoluje benzylester [[3-(terc.butyldimethylsilyloxy)propyl](4-methoxybenzensulfonyl)aminoJcyklohexyloctové kyseliny ve formě čirého oleje (13,67 g, 79 %).

(C) K roztoku benzylesteru [[3-(terc.butyldimethylsilyloxy)propyl](4-methoxybenzensulfonyl)amino]cyklohexyloctové kyseliny (13,67 g, 23,2 mmol) v methylenchloridu (60 ml) se při teplotě místnosti přidá etherát fluoridu boritého (21 ml, 171 mmol). Po 20 minutách se reakční směs rozloží přídavkem nasyceného roztoku chloridu amonného, načež se k ní přidá ethylacetát a voda. Organická fáze se oddělí, promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se odpaří rozpouštědlo. Z olejovitého zbytku se mžikovou chromatografii na silikagelu za použití 20 až 40% ethylacetátu v hexanu izoluje benzylester cyklohexyl[(3-hydroxypropyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]octové kyseliny ve formě čirého oleje (11,25 g, 100 %).

(D) Benzylester cyklohexyl[(3-hydroxypropyl) (4-methoxybenzensulfonyl)amino]octové kyseliny (45,8 g, 96 mmol) a jodistan sodný (92,6 g, 433 mmol) se rozpustí ve směsi acetonitrilu (345 ml), tetrachlormethanu (345 ml) a vody (460 ml). Ke vzniklému roztoku se za chlazení v ledové lázni přidá monohydrát chloridu ruthenitého (4,4 g, 21 mmol). Vzniklá směs se 30 minut mechanicky míchá za chlazení v ledové lázni. Chladicí lázeň se odstaví a v míchání se pokračuje 4 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí ethylacetátem a přefiltruje přes infusoriovou hlinku. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a • · φ · · · • φ φ φφφ φφφ φ · φ φ φφφ φφφ · J ·· nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se odpaří rozpouštědla. Z tmavého olejovitého zbytku se mžikovou chromatografií na silikagelu za použití nejprve chloroformu a poté 1% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla, izoluje 3-[(benzyloxykarbonylcyklohexylmethyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionová kyselina ve formě bílé pěny (28,1 g, 60 %) .

(E) K roztoku 3-[(benzyloxykarbonylcyklohexylmethyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionové kyseliny (1,57 g, 3,21 mmol) v methylenchloridu (45 ml) se postupně přidá triethylamin (1,12 ml, 8,04 mmol), terc.butylester methylpiperidin-4-ylkarbamové kyseliny (0,89 g, 4,15 mmol) a (benzotriazol-l-yloxy)tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorborát (1,56 g, 3,53 mmol). Výsledná směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a poté zředí methylenchloridem.

Vzniklý roztok se postupně promyje 0,5M roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Olejovitý zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu za použití 50% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla, čímž se získá benzylester [{3-[4-(terč.butoxykarbonylmethylamino)piperidin-l-yl]-3-oxopropyl}(4-methoxybenzensulfonyl)amino]cyklohexyloctové kyseliny ve formě oleje (1,89 g, 86 %).

(F) K roztoku benzylesteru [{3-[4-(terč.butoxykarbonylmethylamino) piperidin-l-yl ]-3-oxopropyl} (4-methoxybenzensulfonyl)amino]cyklohexyloctové kyseliny (1,89 g, 2,76 mmol) v ethanolu (90 ml) se přidá 10% palladium na aktivním uhlí (0,32 g). Výsledná směs se 2 hodiny třepe v Parrově zařízení za tlaku vodíku 300 kPa. Katalyzátor se odstraní filtrací přes nylonový filtr (o velikosti otvorů 0,45 μπι) a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo. Získá se [{3-[4-(terč.- 37 • · · • · · · • · · • · • · · · • ♦ · · • · · · • ·· · ·· · • · • · ·· butoxykarbonylmethylamino)piperidin-l-yl]-3-oxopropyl}(4-methoxybenzensulfonyl)aminoJcyklohexyloctová kyselina ve formě bílé pěny (1,65 g, 100 %).

(G) K roztoku [{3-[4-(terc.butoxykarbonylmethylamino)piperidin-l-yl]-3-oxopropyl}-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]cyklohexyloctové kyseliny (1,65 g, 2,76 mmol) v methylenchloridu (30 ml) se postupně přidá hydrochlorid O-benzylhydroxylaminu (0,47 g, 2,94 mmol), triethylamin (1,25 ml, 9,0 mmol) a (benzotriazol-l-yloxy)tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorborát (1,36 g, 3,07 mmol). Výsledná směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do ethylacetátu a vzniklý roztok se promyje postupně 0,5M roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Olejovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 40% hexanu v ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se terc.butylester (1-{3-[(benzyloxykarbamoylcyklohexylmethyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-yl)methylkarbamové kyseliny ve formě čirého oleje (1,86 g, 96 %).

(Η) K roztoku terc.butylesteru (1—{3—[(benzyloxykarbamoylcyklohexylmethyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-yl)methylkarbamové kyseliny (1,86 g, 2,65 mmol) v methanolu (80 ml) se přidá 5% palladium na síranu barnatém (0,85 g). Vzniklá směs se třepe 2,5 hodiny v Parrově zařízení za tlaku vodíku 300 kPa. Katalyzátor se odstraní filtrací přes nylonový filtr (velikost otvorů 0,45 μη) a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo. Získá se terc.butylester (l-{3-[(cyklohexylhydroxykarbamoylmethyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-yl)methylkarbamové kyseliny ve formě bílé pěny (1,53 g, 95 %).

• · ··

Sloučeniny z příkladů 2 až 8 se připraví podobným postupem jaký je popsán v příkladu 1 za použití benzylesteru D-valinu, jako výchozí látky ve stupni A a uvedeného aminu ve stupni E.

Příklad 2

1-{3-[(l-hydroxykarbamoyl-2-methylpropyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-ylester octové kyseliny

Kopulace s piperidin-4-ylesterem octové kyseliny. MS: 500 (M+l).

Příklad 3

1-{3-[(l-hydroxykarbamoyl-2-methylpropyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-ylester máselné kyseliny

Kopulace s piperidin-4-ylesterem máselné kyseliny. MS: 528 (M+l).

Příklad 4

1-{3-[(l-hydroxykarbamoyl-2-methylpropyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-ylester benzoové kyseliny

Kopulace s piperidin-4-ylesterem benzoové kyseliny. MS: 562 (M+l). Analýza pro ^C27^H35^N3°8^S,1'^75H2^O: vypočteno:

C 54,67, H 6,54, N 7,08, nalezeno: C 54,52, H 6,14, N 7,85.

Příklad 5

N-Hydroxy-2-[[3 —(4-hydroxypiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylbutyramid • · · « .1

- 39 Kopulace s 4-hydroxypiperidinem. MS: 458 (M+l). Analýza pro C₂₀H₃₁N₃O₇S.H₂0: vypočteno: C 50,51, H 6,99, N 8,84, nalezeno: C 50,04, H 6,84, N 9,14.

Příklad 6 terč.Butylester (1-{3-[(l-hydroxykarbamoyl-2-methylpropyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-yl)methylkarbamové kyseliny

Kopulace s terc.butylesterem methylpiperidin-4-ylkarbamové kyseliny.

Příklad 7

Ethylester l-{3-[(l-hydroxykarbamoyl-2-methylpropyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-karboxylové kyseliny

Kopulace s ethylesterem piperidin-4-karboxylové kyseliny. MS: 513 (M+l)

Příklad 8

Ethylester (4-{3-[(l-hydroxykarbamoyl-2-methylpropyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperazin-l-yl)octové kyseliny

Kopulace s ethylesterem piperazin-l-yloctové kyseliny. HRMS pro C₂₃H₃₇N₄O_gS (M+l): vypočteno: 529,2332, nalezeno: 529,2366.

Sloučeniny z příkladů 9 až 10 se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, za použití benzyl• · # · «« *« ř · · · » « · · • · · · · 9 • · ·» ·· esteru D-leucinu, jako výchozí látky ve stupni A, a uvedeného aminu ve stupni E.

Příklad 9 terč.Butylester (1-{3-[(l-hydroxykarbamoyl-3-methylbutyl)(4-methoxybenzensufonyl)amino]propionyl}piperidin-4-yl)methylkarbamové kyseliny

Kopulace s terc.butylesterem methylpiperidin-4-ylkarbamové kyseliny. MS: 585 (M+l).

Příklad 10

Ethylester 1-{3-[(l-hydroxykarbamoyl-3-methylbutyl)(4-methoxybenzensufonyl)amino]propionyl}piperidin-4karboxylové kyseliny

Kopulace s ethylesterem piperidin-4-karboxylové kyseliny. Teplota tání 78 až 80°C. MS: 528 (M+l)

Sloučeniny z příkladů 11 až 13 se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, za použití benzylesteru D-norleucinu, jako výchozí látky ve stupni A, a uvedeného aminu nebo alkoholu ve stupni E.

Příklad 11 terč.Butylester (1-{3-[(1-hydroxykarbamoylpěntyl)(4-methoxybenzensufonyl)amino]propionyl}piperidin-4-yl)methylkarbamové kyseliny

Kopulace s terc.butylesterem methylpiperidin-4-ylkarbamové kyseliny.

φφφφ φ φ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ · φφφ φφφ φφ φφ

Příklad 12

Ethylester 1-{3-[(1-hydroxykarbamoylpentyl)(4-methoxybenzensufonyl)amino ]propionyl}piperidin-4karboxylové kyseliny

Kopulace s ethylesterem piperidin-4-karboxylové kyseliny. MS: 528 (M+l)

Příklad 13

Indan-5-ylester 3 — [(1-hydroxykarbamoylpentyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionové kyseliny

Kopulace s 5-indanolem. MS: 505 (M+l)

Sloučeniny z příkladů 14 až 15 se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, za použití benzylesteru D-terc.butylalaninu, jako výchozí látky ve stupni A, a uvedeného aminu ve stupni E.

Příklad 14 terč.Butylester (1-{3-[(l-hydroxykarbamoyl-3,3-dimethylbutyl)(4-methoxybenzensufonyl)amino]propionyl}piperidin-4-y1)methylkarbamové kyseliny

Kopulace s terč.butylesterem methylpiperidin-4-ylkarbamové kyseliny. MS: 599 (M+l)

Příklad 15

Ethylester 1-{3-[(l-hydroxykarbamoyl-3,3-dimethylbutyl)(4-methoxybenzensufonyl)amino]propionyl}piperidin-4karboxylové kyseliny

99 ► 9 9 «

9 9

9

9 9

Kopulace s ethylesterem piperidin-4-karboxylové kyseliny. MS: 542 (M+l)

Sloučeniny z příkladů 16 až 18 se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, za použití benzylesteru D-cyklohexylglycinu, jako výchozí látky ve stupni A, a uvedeného aminu nebo alkoholu ve stupni E.

Příklad 16

2-Cyklohexyl-N-hydroxy-2-[[3-(4-hydroxypiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]acetamid

Kopulace se 4-hydroxypiperidinem. MS: 498 (M+l). Analýza pro C23H35N3O7S.0,5H₂O: vypočteno: C 54,53, H 7,16, N 7,16, nalezeno: C 54,21, H 6,98, N 8,21

Příklad 17

Ethylester 1-{3-[(cyklohexylhydroxykarbamoylmethyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-karboxylové kyseliny

Kopulace s ethylesterem piperidin-4-karboxylové kyseliny. MS: 554 (M+l). Analýza pro ^C26^H39^N3°8^S*⁰'^5H2^O:vypočteno: C 55,59, H 7,16, N 7,47, nalezeno: C 55,53, H 7,18, N 7,57

Příklad 18

Indan-5-ylester 3-[(cyklohexylhydroxykarbamoylmethyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionové kyseliny

Kopulace s 5-indanolem. MS: 531 (M+l). Analýza pro ^C27^H34^N2°7^S,H2^{O: ν}ΥΡ°θΤθ^{ηο: c 59} z¹¹/ H 6/61, N 5,10, nalezeno: C 59,40, H 6,17, N 5,06 • © · © · ♦ ·♦· • · · · · · ©·· ©·© *»· ·♦· ·* ·♦

Sloučeniny z příkladů 19 až 20 se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, za použití benzylesteru D-fenylalaninu, jako výchozí látky ve stupni A, a uvedeného aminu ve stupni E.

Příklad 19 terč.Butylester (1-{3-[(l-hydroxykarbamoyl-2-fenylethyl)(4-methoxybenzensufonyl)amino]propionylIpiperidin-4-yl)methylkarbamové kyseliny

Kopulace s terč.butylesterem methylpiperidin-4-ylkarbamové kyseliny. MS: 619 (M+l)

Příklad 20

Ethylester 1—{3—[(l-hydroxykarbamoyl-2-fenylethyl)(4-methoxybenzensufonyl)amino]propionyl}piperidin-4karboxylové kyseliny

Kopulace s ethylesterem piperidin-4-karboxylové kyseliny. MS: 561 (M+l)

Sloučeniny z příkladů 21 až 22 se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, za použití benzylesteru D-4-fluorfenylalaninu, jako výchozí látky ve stupni A, a uvedeného aminu ve stupni E.

Příklad 21 terč.Butylester (1—(3—[[2-(4-fluorfenyl)-1-hydroxykarbamoylethyl]-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-yl)methylkarbamové kyseliny

Kopulace s terč.butylesterem methylpiperidin-4-ylkarbamové kyseliny.

• 999 9

99 • »9 9 ·9 9

999 999

9

99

Příklad 22

Ethylester l—{3—[[2—(4-fluorfenyl)-1-hydroxykarbamoylethyl]-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyljpiperidin-4-karboxylové kyseliny

Kopulace s ethylesterem piperidin-4-karboxylové kyseliny. MS: 580 (M+l). Analýza pro ^C27^H34^FN3°8^S:vypočteno: C 55,95, H 5,91, N 7,25, nalezeno: C 55,72, H 5,79, N 7,08

Sloučeniny z příkladů 23 až 24 se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, za použití benzylesteru D-4-homofenylalaninu, jako výchozí látky ve stupni A, a uvedeného aminu ve stupni E.

Příklad 23 terč.Butylester (1-{3-[(l-hydroxykarbamoyl-3-fenylpropyl)(4-methoxybenzensufonyl)amino]propionyljpiperidin-4-yl)methylkarbamové kyseliny

Kopulace s terc.butylesterem methylpiperidin-4-ylkarbamové kyseliny. MS: 633 (M+l)

Příklad 24

Ethylester l-{3-[(l-hydroxykarbamoyl-3-fenylpropyl)(4-methoxybenzensufonyl)amino]propionyl}piperidin-4karboxylové kyseliny

Kopulace s ethylesterem piperidin-4-karboxylové kyseliny. MS: 576 (M+l) • φ · φ · * φ φφφφ • φ φφφ φφφ φ φ · φφφ φφ φφ

Sloučeniny z příkladů 25 až 26 se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, za použití benzylesteru D-O-terc.butylserinu, jako výchozí látky ve stupni A, a uvedeného aminu ve stupni E.

Příklad 25 terč.Butylester (1-{3-[(2-terc.butoxy-l-hydroxykarbamoylethyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-yl)methylkarbamové kyseliny

Kopulace s terc.butylesterem methylpiperidin-4-ylkarbamové kyseliny. MS: 615 (M+l).

Příklad 26

Ethylester 1-{3-[(2-terc.butoxy-l-hydroxykarbamoylethyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-karboxylové kyseliny

Kopulace s ethylesterem piperidin-4-karboxylové kyseliny. MS: 558 (M+l).

Sloučeniny z příkladů 27 až 28 se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, za použití benzylesteru D-cyklohexylalaninu, jako výchozí látky ve stupni A, a uvedeného aminu ve stupni E.

Příklad 2 7 terč.Butylester (1—{3—[(2-cyklohexyl-l-hydroxykarbamoylethyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-yl)methylkarbamové kyseliny • 0 99 9

9 9

999

9 • 9 99 9 99 9

99 ► 9 9 · > t ♦ ·

999 999 *

·» 99

Kopulace s terc.butylesterem methylpiperidin-4-ylkarbamové kyseliny. MS: 625 (M+l)

Příklad 28

Ethylester 1-{3-[(2-cyklohexyl-l-hydroxykarbamoylethyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino Jpropionyl}piperidin-4-karboxylové kyseliny

Kopulace s ethylesterem piperidin-4-karboxylové kyseliny. MS: 568 (M+l)

Sloučeniny z příkladů 29 až 30 se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, za použití benzylesteru D-l-naftylalaninu, jako výchozí látky ve stupni A, a uvedeného aminu ve stupni E.

Příklad 29 terč.Butylester (1-{3-[(l-hydroxykarbamoyl-2-naftalen-1ylethyl)(4-methoxybenzensufonyl)amino]propionyl)piperidin-4-yl)methylkarbamové kyseliny

Kopulace s terc.butylesterem methylpiperidin-4-ylkarbamové kyseliny.

Příklad 30

Ethylester 1—{3—[(l-hydroxykarbamoyl-2-naftalen-l-ylethyl)(4-methoxybenzensufonyl)amino]propionyl}piperidin-4karboxylové kyseliny

Kopulace s ethylesterem piperidin-4-karboxylové kyseliny. MS: 611 (M+l) ···

Příklad 31 • ·· ♦ · • · 9 * ··· • 99 99

9999

9 9 9 9

9 999 999

9 9

999 99 99

2-Cyklohexyl-N-hydroxy-2-{(4-methoxybenzensulfonyl)-[3-(4-methylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyllaminojacetamid

Roztokem terc.butylesteru 1—{3—[(cyklohexylhydroxykarbamoylmethy1)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-yl)methylkarbamové kyseliny (1,53 g, 2,50 mmol) v methylenchloridu (70 ml) se 2 minuty nechá probublávat plynný chlorovodík. Ledová lázeň se odstaví a reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a odpaří se z ní rozpouštědlo. Ke zbytku se dvakrát přidá methanol a methanolická směs se odpaří. Získá se dihydrát dihydrochloridu 2-cyklohexyl-N-hydroxy-2-{(4-methoxybenzensulfonyl)-[3-(4-methylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]aminojacetamidu ve formě bílé pevné látky (1,22 g, 90 %). MS: 511 (M+l).

Analýza pro ^C24^H39^C^^N4^O6^S·^2H2^O: vypočteno: C 49,43, H 7,43,

N 9,61, nalezeno: C 49,86, H 7,23, N 9,69

Sloučeniny z příkladů 32 až 41 se připraví podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 33, za použití uvedené výchozí látky.

Příklad 32

Hydrochlorid N-hydroxy-2-{(4-methoxybenzensulfonyl)[3-(4-methylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]amino}-3-methylbutyramidu

Výchozí látka: terč.butylester (l-{3-[(l-hydroxykarbamoyl-2-methylpropyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-yl)methylkarbamové kyseliny za použití terc.butylesteru methylpiperidin-4-ylkarbamové kyseliny. MS: 471 (M+l).

• A A • A * • AAA φ A

A A AA AA

AA AA AAAA

A A A A A ·

A A A AAA AAA

A A A A

AAA AAA AA AA

Příklad 33

Hydrochlorid hydroxyamidu 2-{(4-methoxybenzensulfonyl)-[3-(4-methylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]amino}-4-methylpentanové kyseliny

Výchozí látka: terc.butylester (l-{3-[(1-hydroxykarbamoyl-3-methylbutyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-yl)methylkarbamové kyseliny. Teplota tání: 170 až 173°C. MS: 485 (M+l)

Příklad 34

Hydrochlorid hydroxyamidu 2-{(4-methoxybenzensulfonyl) — [ 3—

-(4-methylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]amino}hexanové kyseliny

Výchozí látka: terc.butylester (l-{3-[(1-hydroxykarbamoylpentyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-yl)methylkarbamové kyseliny. MS: 485 (M+l). Analýza pro ^c21^H34^N4°6^s*^HCl,4H2^O: vypočteno: C 43,5,

H 7,48, N 9,67, nalezeno: C 43,65, H 7,03, N 9,79

Příklad 35

Hydrochlorid hydroxyamidu 2-{(4-methoxybenzensulfonyl)-[3-(4-methylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]amino}-4,4-dimethylpentanové kyseliny

Výchozí látka: terc.butylester (1—{3—[(1-hydroxykarbamoyl-3,3-dimethylbutyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-yl)methylkarbamové kyseliny. MS: 499 (M+l) »* 0 »·

000 » 0 » 0

000 t

Příklad 36

Hydrochlorid N-hydroxy-2-{(4-methoxybenzensulfonyl)-[3-(4-methylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]amino}-3-fenylpropionamidu

Výchozí látka: terč.butylester (1—{3—[(1-hydroxykarbamoyl-2-fenylethyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino ]propionyl}piperidin-4-yl)methylkarbamové kyseliny. MS: 519 (M+l)

Příklad 37

Hydrochlorid 3-(4-fluorfenyl)-N-hydroxy-2-{(4-methoxybenzensulfonyl)-[3-(4-methylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]amino}propionamidu

Výchozí látka: terč.butylester (l-{3-[[2-(4-fluorfenyl)-1-hydroxykarbamoylethyl]-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-yl)methylkarbamové kyseliny (viz příklad 21). MS: 537 (M+l). Analýza pro ^C25^H33^FN4°6^S-^HC1,2H2^O: vypočteno: C 49,30, H 6,29, N 9,20, nalezeno: C 49,14, H 5,82, N 9,24.

Příklad 38

Hydrochlorid N-hydroxy-2-{(4-methoxybenzensulfonyl)-[3-(4-methylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]amino}-4-fenylbutyramidu

Výchozí látka: terč.butylester (l-{3-[(1-hydroxykarbamoyl-3-fenylpropyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-yl)methylkarbamové kyseliny. MS: 533 (M+l). Teplota tání 160 až 170°C. Analýza pro ^C26^H36^N4°6^S-^HC1,1'^5H2^O: vypočteno: C 52,38, H 6,76, N 9,40, nalezeno: C 52,25, H 6,40, N 9,00 • ·· · • ·· ·· 99 • 9 · · • · 9 9

999 999

9

99

Příklad 39

Hydrochlorid 3-terc.butoxy-N-hydroxy-2-{(4-methoxybenzensulfonyl)-[3-(4-methylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]amino}propionamidu

Výchozí látka: terč.butylester (l-{3-[(2-terc.butoxy-l-hydroxykarbamoylethyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-yl)methylkarbamové kyseliny. MS: 515 (M+l)

Příklad 40

Hydrochlorid 3-cyklohexyl-N-hydroxy-2-{(4-methoxybenzensulfonyl) — [3 —(4-methylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]amino}propionamidu

Výchozí látka: terč.butylester (1—{3—[(2-cyklohexyl-l-hydroxykarbamoylethyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-yl)methylkarbamové kyseliny. MS: 525 (M+l)

Příklad 41

Hydrochlorid N-hydroxy-2-{(4-methoxybenzensulfonyl)-[3-(4-methylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]amino}-3-naftalen-l-ylpropionamidu

Výchozí látka: terč.butylester (l-{3-[(1-hydroxykarbamoyl-2-naftalen-l-ylethyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-yl)methylkarbamové kyseliny. MS: 569 (M+l) ···» • 4 • 4 4

4 4

4 •

444 φ

Příklad 42

1- {3- [ (Cyklohexylhydroxykarbamoylmethyl) - (4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-karboxylová kyselina

K roztoku ethylesteru l-{3-[(cyklohexylhydroxykarbamoylmethyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-karboxylové kyseliny (0,62 g, 1,16 mmol) (příklad 17) v ethanolu (45 ml) a vodě (5 ml) se přidá monohydrát hydroxidu lithného (0,24 g, 5,72 mmol). Po tříhodinovém míchání při teplotě místnosti se ke směsi přidá katexové pryskyřice Amberlite IR-120 promyté methanolem (6 g). V míchání se pokračuje 15 minut, načež se vzniklá směs přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá monohydrát 1—{3—[(cyklohexylhydroxykarbamoylmethyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky (0,52 g, 88 %). MS: 526 (M+l). Analýza pro C24^H35^N3°8^S*^H2^0: C 53,03,

H 6,86, N 7,73, nalezeno: C 53,53, H 7,15, N 7,70

Sloučeniny z příkladů 43 až 53 se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 45, za použití uvedených výchozích látek.

Příklad 43

1-{3-[(l-Hydroxykarbamoyl-2-methylpropyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-karboxylová kyselina

Výchozí látka: ethylester l-{3-[(1-hydroxykarbamoyl-2-methylpropyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl} piperidin-4-karboxylové kyseliny. MS: 486 (M+l) • · · ·· ·· • · · * · » · · • · · · · · • · · · · ······ • * · · · ··· ··» ·· 99

Příklad 44 (4- {3- [ (l-Hydroxykarbamoyl-2-methylpropyl) (4-methoxybenzensulfonyl) amino] propionyl }piperazin-l-yl) octová kyselina

Výchozí látka: ethylester (4-{3-[(l-hydroxykarbamoyl-2-methylpropyl) (4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperazin-l-yl)octové kyseliny (příklad 8). MS: 500 (M+l)

Příklad 45

1-{3-[ (l-Hydroxykarbamoyl-3-methylbutyl) - (4-methoxybenzensulfonyl )amino]propionyl}piperidin-4-karboxylová kyselina

Výchozí látka: ethylester l-{3-[(1-hydroxykarbamoyl-3-methylbutyl) - (4-methoxybenzensulfonyl) amino ] propionyl }piperidin-4-karboxylové kyseliny. Teplota tání: 118 až 120°C. MS: 500 (M+l)

Příklad 46

1-{3-[(1-Hydroxykarbamoylpentyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl)piperidin-4-karboxylová kyselina

Výchozí látka: ethylester l-{3-[(l-hydroxykarbamoylpentyl)-(4-methoxybenzensulfonyl) amino] propionyl }piperidin-4-karboxylové kyseliny. MS: 500 (M+l)

Příklad 47

1- {3- [ (l-Hydroxykarbamoyl-3,3-dimethylbutyl) - (4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-karboxylová kyselina

Výchozí látka: ethylester 1—{3—[(1-hydroxykarbamoyl3,3-dimethylbutyl) - (4-methoxybenzensulfonyl) amino]propionyl} piperidin-4-karboxylové kyseliny. MS: 514 (M+l) • · 0 • 0 0 0 ·· • 0 · 0 • 0 0 0

0·« *·· 0 0

00

Příklad 48 l-{3-[(l-Hydroxykarbamoyl-2-fenylethyl)-(4-methoxybenzensulf onyl )amino]propionyl}piperidin-4-karboxylová kyselina

Výchozí látka: ethylester 1—{3—[(1-hydroxykarbamoyl-2-fenylethyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-karboxylové kyseliny. MS: 534 (M+l)

Příklad 49

1-{3-[[2-(4-Fluorfenyl)-1-hydroxykarbamoylethyl]-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-karboxylové kyselina

Výchozí látka: ethylester 1—{3—[[2-(4-fluorfenyl)-1-hydroxykarbamoylethyl]-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-karboxylové kyseliny. MS: 552 (M+l). Analýza pro ^c25^H30^FN3°8^S*⁰'^5H2^O: C 53,56, H 5,57, N 7,50, nalezeno: C 53,53, H 5,39, N 7,28

Příklad 50 (1-{3-[(l-Hydroxykarbamoyl-3-fenylpropyl)-(4-methoxybenzensulf onyl )amino]propionyl}piperidin-4-karboxylová kyselina

Výchozí látka: ethylester (l-{3-[(1-hydroxykarbamoyl-3-fenylpropyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl }piperidin-4-karboxylové kyseliny. Teplota tání: 85 až 92°C. MS: 598 (M+l)

Příklad 51

1-{3-[(2-terc.Butoxy-l-hydroxykarbamoylethyl)(4-methoxybenzensulf onyl )amino]propionyl}piperidin-4-karboxylová kyselina • 44 ·

44

4» 44 · 4 · ·· · • 444 444

4 • 4 *4

Výchozí látka: ethylester 1—(3—[(2-terc.butoxy-1-hydroxykarbamoylethyl)(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-karboxylové kyseliny. MS: 529 (M+l)

Příklad 52

1-{3-[(2-Cyklohexyl-l-hydroxykarbamoylethyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-karboxylová kyselina

Výchozí látka: ethylester 1—{3—[(2-cyklohexyl-l-hydroxykarbamoylethyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-karboxylové kyseliny. MS: 540 (M+l)

Příklad 53

1- {3-[(l-Hydroxykarbamoyl-2-naftalen-l-ylethyl)(4-methoxybenzensufony1)amino]propionyl}piperidin-4-karboxylová kyselina

Výchozí látka: ethylester 1—{3—[(1-hydroxykarbamoyl2- naftalen-l-ylethyl)(4-methoxybenzensufonyl)amino]propionyl}piperidin-4-karboxylové kyseliny. MS: 584 (M+l)

Příklad 54

N-Hydroxy-2-[{3—[4—(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]-3-oxopropyl}-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylbutyramid (A) K roztoku benzylesteru 2-[(2-karboxyethyl)-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylmáselné kyseliny (připravené z benzylesteru D-valinu, jako výchozí látky, způsobem popsaným v příkladu 1, stupních A až D) (1,35 g, 3,0 mmol) v methylenchloridu (45 ml) se postupně přidá triethylamin (0,92 ml, 6,9 mmol), 2-piperazin-l-ylethanol

• ···· • ·	• ··	··
• 4··	•
• · <	•
• 4	•
	·»·	·«

··<

« ·· ·· • · • · ··· ·· (0,43 g, 3,3 mmol) a (benzotriazol-l-yloxy)tris(dimethylamino )f osf oniumhexaf luorborát (1,53 g, 3,45 mmol). Výsledná směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do ethylacetátu a výsledný roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Olejovitý zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití 5% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se benzylester 2—[{3—[4—(2-hydroxyethy1)pipera z in-1-y1]-3-oxopropy1} - (4 -methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylmáselné kyseliny ve formě oleje (1,40 g, 83 %). Získaný produkt se následně za použití bezvodého chlorovodíku v chladném (0°C) methylenchloridu převede na hydrochloridovou sůl.

(Β) K roztoku hydrochloridu benzylesteru 2—[{3—

-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]-3-oxopropyl}-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylmáselné kyseliny (1,49 g, 2,49 mmol) v ethanolu (80 ml) se přidá 10% palladium na aktivním uhlí (0,11 g). Výsledná směs se 16 hodin třepe v Parrově zařízení za tlaku vodíku 300 kPa. Katalyzátor se odstraní filtrací přes nylonový filtr (velikost otvorů 0,45 μιη) a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo. Získá se hydrochlorid 2-[{3-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]-3-oxopropyl}-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylmáselné kyseliny ve formě bílé pevné látky (1,16 g, 92 %).

(C) K roztoku hydrochloridu 2-[{3-[4-(2-hydroxyethyl )piperazin-l-yl]-3-oxopropyl}-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylmáselné kyseliny (1,10 g, 2,17 mmol) v methylenchloridu (50 ml) a N,N-dimethylformamidu (0,5 ml) se přidá postupně hydrochlorid O-benzylhydroxylaminu (0,41 g, 2,60 mmol), triethylamin (0,91 ml, 6,5 mmol) a (benzotriazol-l-yloxy )tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorborát (1,20 g, 2,71 mmol). Výsledná směs se 16 hodin míchá při » · · » · · ·· · I teplotě místnosti a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zybtek se vyjme do ethylacetátu a vzniklý roztok se promyje postupně nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Olejovitý zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití 3% methanolu v chloroformu, jako elučního činidla. Získá se N-benzyloxy-2-[{3-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]-3-oxopropyl}-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylbutyramid ve formě čirého oleje (0,85 g, 68 %). Tento produkt se poté za použití bezvodého chlorovodíku v chladném (0°C) methylenchloridu převede na hydrochloridovou sůl.

(D) K roztoku hydrochloridu N-benzyloxy-2-[{3-[4(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]-3-oxopropyl}-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylbutyramidu (0,39 g, 0,63 mmol) v methanolu (30 ml) se přidá 5% palladium na síranu barnatém (0,19 g). Vzniklá směs se třepe 2,25 hodiny v Parrově zařízení za tlaku vodíku 300 kPa. Katalyzátor se odstraní filtrací přes nylonový filtr (velikost otvorů 0,45 μιη) a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo. Zlatohnědý pěnovítý zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití 15% methanolu v chloroformu obsahujícím 0,5 % hydroxidu amonného, jako elučního činidla. Čisté frakce obsahující požadovaný produkt se vyjmou do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklá směs se několikrát extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se zkoncentrují, čímž se získá N-hydroxy-2-[{3-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-3-oxopropyl}-(4-methoxybenzensulfonyl)amino]-3-methylbutyramid ve formě oleje. Tento produkt se za použití bezvodého chlorovodíku v chladném (0°C) methanolu převede na hydrochloridovou sůl (0,20 g, 61 %). MS: 487 (M+l). Analýza pro C₂₁H₃₄N₄O₇S.HC1. .0,5H₂O: vypočteno: C 47,41, H 6,82,

N 10,53, nalezeno: C 47,41, H 7,11, N 9,91

• · · · • ··

Sloučeniny z příkladů 55 až 57 se připraví podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 58, za použití uvedeného aminu ve stupni A.

Příklad 55

2-[[3-(4-Dimethylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]-(4-methoxybenzensulf onyl) amino ] -N-hydroxy-3-methy lbutyr amid

Kopulace s dimethylpiperidin-4-ylaminem. MS: 485 (M+l).

Příklad 56

N-Hydroxy-2-[{3-[4-(3-hydroxypropyl )piperazin-l-yl]-3-oxopropyl}- ( 4-methoxybenzensulf onyl) amino ] -3-methylbutyramid

Kopulace s 3-piperazin-l-ylpropan-l-olem. MS: 500 (M+l).

Příklad 57

2-[ (3-[ 1,4 ' ]Bipiperidyl-l' -yl-3-oxopropyl)-(4-methoxyben z ensulfonyl)amino]-N-hydroxy-3-methylbutyramid

Kopulace [1,4']-bipiperidylem. MS: 525 (M+l). Analýza pro C₂5H₄qN₄O₆S.HC1.1,5H₂O: vypočteno C 51,05,

H 7,54, Ν 9,52, nalezeno: C 50,80, H 7,45, N 9,36

Příklad 58

Ethylester 1-{3-[(l-hydroxykarbamoyl-2-methylpropyl)-(4-f enoxybenzensulf onyl) amino ] propionyl ] piperidin-4-karboxylové kyseliny

Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, za použití benzylesteru D-valinu a 4-fenoxybenzensulfonylchloridu, jako výchozích látek ve stupni A a ethylesteru piperidin-4-karboxylové kyseliny ve stupni E. Analýza pro ^C28^H37^N3°8^S,0,1CH2^Cl2^: vypočteno: C 57,78, H 6,42, N 7,19, nalezeno: C 57,46, H 6,41, N 7,11

Příklad 59

1-{3-[(l-Hydroxykarbamoyl-2-methylpropyl)-(4-fenoxybenzensulfonyl)amino]propionyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 42, za použití ethylesteru 1-{3-[(l-hydroxykarbamoyl-2-methylpropyl)- (4-fenoxybenzensulfonyl)amino]propionyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny (z příkladu 58), jako výchozí látky.

MS: 548 (M+l). Analýza pro ^C26^H33^N3°8^S·θ'^5H2^O: vypočteno: C 56,10, H 6,16, N 7,75, nalezeno: C 55,99, H 6,06, N 7,43

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY obecného

1. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny vzorce I

HO-N0

II

-Cp3 <W«

Ϊ“^Νχ//^θ

R⁴ S_K // v o Q (i) kde n

X představuje číslo 1 až 6;

představuje skupinu vzorce OR¹, kde R¹ má význam uvedený dále; azetidinylový, pyrrolidinylový, piperidylový, morfolinylový, thiomorfolinylový, indolinylový, isoindolinylový, tetrahydrochinolylový, tetrahydroisochinolylový, piperazinylový nebo přemostěný diazabicykloalkylový kruh zvolený ze souboru sestávajícího ze zbytků vzorce a, b, c, d a e • · · · « · · © • ·· · ·· · kde představuje číslo 1, 2 nebo 3;

představuje číslo 1 nebo 2; a představuje číslo 0 nebo 1;

přičemž každá z heterocyklických skupin je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru sestávajícího z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, acylskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, acyloxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupiny s 5 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupiny s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, acyloxyalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v acylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioalkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí,

99 99 » 9 9 · » 9 9 9

999 999

9 9

9 · 9 9 arylthioskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, arylthioalkylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny vzorce R⁹R¹⁰N, R⁹R¹⁰NSO2, R⁹R¹⁰NCO, R⁹R¹⁰NCO-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R⁹ a R¹⁰ představuje vždy nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nebo R⁹ a R¹⁰, brány dohromady spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, mohou tvořit azetidinylový, pyrrolidinylový, piperidylový, morfolinylový nebo thiomorfolinylový kruh; skupiny vzorce R¹²SO2 nebo R¹²SO₂NH, kde R¹² představuje trifluormethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; skupiny vzorce R¹³CONR⁹, kde R⁹ má výše uvedený význam a R¹³ představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, arylalkylarylakoxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí a vždy s 1 až 6 atomy uhlíku alkylové a alkoxylové části, nebo heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; skupiny vzorce R¹⁴OOC, R¹⁴OOC-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R¹⁴ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, 5-indanylskupinu, CHR⁵OCOR⁶, kde R⁵ představuje vodík nebo

9 9 9 9 9 9 ·· ··

9 «9 99 9999

99» 9 9 9999

99 9 9 9 999 999 alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R⁶ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku; skupiny CH2CONR⁷R⁸, kde R⁷ a R⁸ představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo brány dohromady spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, mohou tvořit azetidinylový, pyrrolidinylový, piperidylový, morfolinylový nebo thiomorfolinylový kruh; nebo skupiny vzorce R¹⁵O-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R¹⁵ představuje skupinu vzorce H2N(CHR¹⁶)CO, kde R¹⁶představuje postranní řetězec odvozený od přírodní D- nebo L-aminokyseliny;

R¹ představuje arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, 5-indanylskupinu nebo skupinu vzorce CHR⁵OCOR⁶ nebo CH₂CONR⁷R⁸, kde R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ mají výše uvedený význam;

R³ a R⁴ představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, trifluormethylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu alkyl(difluormethylen) s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkyl(difluormethylen) alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylarylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku • · · · ♦ · φ φ · · · φ · φφφ φφφ v každé z arylových částí a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acyloxyalkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v acylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, acylaminoalkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v acylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, piperidylskupinu, alkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkoxyalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylthioalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, arylthioalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfinylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, arylsulfinylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, arylsulfonylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových části, di(alkylamino)alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupinu vzorce R CO-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kde R¹⁷ představuje skupinu R¹⁴0 nebo R⁷R⁸N, kde R⁷, R⁸ a R¹⁴ mají výše uvedený 1 fí význam; nebo skupinu vzorce R -alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové časti, kde R představuje piperazinylskupinu, acylpiperazinylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v acylové části, arylpiperazinylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylpiperazinylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, alkylpiperazinylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylpiperazinylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylpiperazinylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, morfolinylskupinu, thiomorfolinylskupinu, piperidylskupinu, pyrrolidinylskupinu, alkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperidylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylpiperidylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylalkylpiperidylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylpiperidylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo acylpiperidylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku v acylové části; nebo

R³ a R⁴, brány dohromady, mohou tvořit cykloalkylový kruh se 3 až 6 atomy uhlíku, oxacyklohexylový thiocyklohexylový, indanylový nebo tetralinylový kruh nebo skupinu obecného vzorce • * · · * • ·· • · · ·

9 9 9 9 • · · 9

99 9 999

9 · kde R²¹ představuje vodík, acylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a

Q představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, aryloxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylarylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aryloxyheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, alkylarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, alkoxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, arylalkoxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylalkoxyalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryloxyarylskupinu s 5 až 9 atomy v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, alkylheteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, alkoxyheteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylalkoxyheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 5 až ·© ·» © ♦ · · • · · · ·© © « © · • · ·· ©·

9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroaryloxyheteroarylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových částí, aryloxyalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryloxyalkylskupinu s 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, alkylheteroaryloxyarylskupinu s 1 až 6 v alkylové, 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, alkylaryloxyheteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové, 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, alkoxyaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, alkoxyheteroaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové, 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo alkoxyaryloxyheteroarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové, 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 5 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, přičemž každá z arylskupin je popřípadě substituována fluorem, chlorem, bromem, alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo perfluoralkylskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku;

přičemž zbytek X musí být substituován, když představuje azetidinylový, pyrrolidinylový, morfolinylový, thiomorfolinylový, indolinylový, isoindolinylový, tetrahydrochinolylový, tetrahydroisochinolylový nebo piperazinylový kruh, acylpiperazinylový kruh s 1 až 10 atomy uhlíku v acylové části, alkylpiperazinylový kruh s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylpiperazinylový kruh se 6 až 10 atomy • ·»·· • φ φφ φ· φφφ «· ·· φφφφ φφφφ φ · φφφφ φ ·· · φ φ φφφ φφφ φ φ φ · φ φ φφφ φφφ φφφ φφφ φφ φφ uhlíku v arylové části, heteroarylpiperazinylový kruh s 5 až

9 atomy uhlíku v heteroarylové části nebo přemostěný diazabicykloalkylový kruh;

a jejich farmaceuticky vhodné soli.
2. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde n představuje číslo 2; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
3. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R³ nebo R⁴ nepředstavuje vodík; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
4. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Q představuje alkoxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 6 až

10 atomy uhlíku v arylové části, arylalkoxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenoxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, 4-fluorfenoxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, 4-fluorbenzyloxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo alkylaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
5. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde X představuje indolinylskupinu nebo piperidylskupinu.
6. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde n představuje číslo 2, R³ nebo R⁴ nepředstavuje atom vodíku; Q představuje alkoxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 6 až

• • 44 4 · 4 44 4 4 • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 44 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 44 4 4 4 4 • 4 4 • 4 4 444 4 4 4 44 4 4

10 atomy uhlíku v arylové části, arylalkoxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenoxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, 4-fluorfenoxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, 4-fluorbenzyloxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo alkylaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí; a jejich farmaceuticky vhodné soli; a X představuje indolinylskupinu nebo piperidylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
7. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny podle nároku 1, kterými jsou