CN105102000B - 使用pi3激酶亚型调节剂的癌症疗法 - Google Patents

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Abstract

本文提供了用于治疗癌症或血液病的包括PI3激酶抑制剂的方法、药盒和药物组合物。

Description

使用PI3激酶亚型调节剂的癌症疗法
本申请要求2013年5月30日提交的美国临时申请No. 61/829,168、2013年6月17日提交的61/836,088、2013年8月7日提交的61/863,365和2013年10月8日提交的61/888,454和2013年3月15日提交的美国申请No. 13/840,822的优先权，美国申请No. 13/840,822要求2012年11月1日提交的美国临时申请Nos. 61/721,432、2012年12月5日提交的61/733,852和2013年2月21日提交的61/767,606的优先权，它们的全部内容并入本文作为参考。
背景
可以通过刺激或抑制细胞内事件的外部信号调节细胞的活性。向细胞内和在细胞内传送刺激或抑制信号以引起细胞内响应的过程被称作信号转导。在过去数十年来，已经阐明和发现信号转导事件的级联在各种生物反应中起到核心作用。已经发现信号转导通路的各种组分中的缺陷对大量疾病负责，包括许多形式的癌症、炎性疾病、代谢紊乱、血管和神经元疾病（Gaestel等人Current Medicinal Chemistry (2007) 14:2214–2234）。
激酶代表一类重要的信号传导分子。激酶通常可分类为蛋白激酶和脂质激酶，某些激酶表现出双重特异性。蛋白激酶是将其它蛋白质和/或它们自己（即自身磷酸化）磷酸化的酶。蛋白激酶通常可基于它们的底物利用分成三大类：主要将酪氨酸残基上的底物磷酸化的酪氨酸激酶（例如erb2、PDGF受体、EGF受体、VEGF受体、src、abl）、主要将丝氨酸和/或苏氨酸残基上的底物磷酸化的丝氨酸/苏氨酸激酶（例如mTorC1、mTorC2、ATM、ATR、DNA-PK、Akt）和将酪氨酸、丝氨酸和/或苏氨酸残基上的底物磷酸化的双特异性激酶。
脂质激酶是催化脂质的磷酸化的酶。这些酶和所得磷酸化脂质和脂质衍生的生物活性有机分子在许多不同的生理过程，包括细胞增殖、迁移、粘附和分化中发挥作用。某些脂质激酶是膜相关的且它们催化细胞膜内包含的或与细胞膜相关的脂质的磷酸化。此类酶的实例包括磷酸肌醇激酶（例如PI3-激酶、PI4-激酶）、二酰基甘油激酶和鞘氨醇激酶。
磷酸肌醇3-激酶（PI3Ks）信号传导通路是人类癌症中最高度突变的***之一。PI3K信号传导也是人类的许多其它疾病中的关键因素。在许多疾病状态，包括过敏性接触性皮炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性肠病、慢性阻塞性肺病、牛皮癣、多发性硬化症、哮喘、与糖尿病并发症相关的障碍和心血管***的炎性并发症如急性冠状动脉综合征中牵涉PI3K信号传导。
PI3Ks是将磷脂酰肌醇或磷酸肌醇上的3’-OH基团磷酸化的一类独特和保守的细胞内脂质激酶家族的成员。该PI3K家族包含15种具有不同的底物特异性、表达模式和调节模式的激酶。I类PI3Ks（p110α、p110β、p110δ和p110γ）通常被酪氨酸激酶或G-蛋白偶联受体激活以生成PIP3，其接合下游效应子，如Akt/PDK1通路中的那些、mTOR、Tec家族激酶和Rho家族GTPases。II和III类PI3Ks通过合成PI(3)P和PI(3,4)P2而在胞内转运中起到关键作用。PI3Ks是控制细胞生长（mTORC1）或监测基因组完整性（ATM、ATR、DNA-PK和hSmg-1）的蛋白激酶。
I类PI3Ks有四种哺乳动物亚型：PI3K-α、β、δ（Ia类PI3Ks）和PI3K-γ（Ib类PI3K）。这些酶催化(3,4,5)-三磷酸磷脂酰肌醇（PIP3）的生成，以致活化对细胞存活、分化和功能而言重要的下游效应通路。PI3K-α和PI3K-β广泛表达并且是来自细胞表面受体的信号传导的重要介体。PI3K-α是在癌症中最常发现突变的亚型并在胰岛素信号传导和葡萄糖稳态中发挥作用（Knight等人Cell (2006) 125(4):733–47；Vanhaesebroeck等人Current TopicMicrobiol. Immunol. (2010) 347:1–19）。PI3K-β在癌症中激活，其中检测到磷酸酶和张力蛋白同源体（PTEN）。这两种亚型都是为癌症开发的小分子疗法的靶。
PI3K-δ和PI3K-γ在白细胞中优先表达并在白细胞功能中是重要的。这些亚型也有助于炎性和自身免疫病和恶性血液病的发展和维持（Vanhaesebroeck等人CurrentTopic Microbiol. Immunol. (2010) 347:1–19；Clayton等人J Exp Med. (2002) 196(6):753–63；Fung-Leung Cell Signal. (2011) 23(4):603–8；Okkenhaug等人Science(2002) 297(5583):1031–34）。PI3K-δ通过与PI3K调节亚基(p85)的Sarc同源体2（SH2）结构域相互作用或通过与RAS直接相互作用而被细胞受体（例如受体酪氨酸激酶）激活。
PI3K-γ与G-蛋白偶联受体（GPCRs）相关联，对响应GPCRs的PIP3极快诱导负责，并也可被其它受体下游的RAS激活。由PI3K生成的PIP3在下游通过与含有酶（例如PDK-1和AKT[PKB]）的pleckstrin同源（PH）结构域相互作用而激活效应通路。
PI3K-δ和PI3K-γ亚型都已表明在白细胞生物学的许多方面中是重要的。已证实任一或两种酶在B细胞（Vanhaesebroeck等人Current Topic Microbiol. Immunol.(2010) 347:1–19；Clayton等人J Exp Med. (2002) 196(6):753–63；Fung-Leung CellSignal. (2011) 23(4):603–8；Al-Alwan等人J Immunol. (2007) 178(4):2328–35；Bilancio等人Blood (2006) 107(2):642–50；Dil等人Mol Immunol. (2009) 46(10):1970–78；Durand等人J Immunol. (2009) 183(9):5673–84；Srinivasan等人Cell (2009)139(3):573–86；Zhang等人J. Allergy & Clin. Immunol. (2008) 122(4):811–9.e2）、T细胞（Vanhaesebroeck等人Current Topic Microbiol. Immunol. (2010) 347:1–19；Garcon等人Blood (2008) 111(3):1464–71；Haylock-Jacobs等人J Autoimmun. (2011)36(3–4):278–87；Jarmin等人J. Clin. Invest. (2008) 118(3):1154–64；Ji等人Blood(2007) 110(8):2940–47；Liu等人J Immunol. (2010) 184(6):3098–105；Okkenhaug等人J. Immunol. (2006) 177(8):5122–28；Reif等人J. Immunol. (2004) 173(4):2236–40；Soond等人Blood (2010) 115(11):2203–13；Webb等人J. Immunol. (2005) 175(5):2783-87）、中性粒细胞（Schmid等人Cancer Cell (2011) 19(6):715–27）、巨噬细胞/单核细胞（Schmid等人Cancer Cell (2011) 19(6):715–27, Konrad等人J. Biol. Chem. (2008)283(48):33296–303；Marwick等人Am J Respir Crit Care Med. (2009) 179(7):542–48；Randis等人Eur J Immunol. (2008) 38(5):1215–24）、肥大细胞（Ali等人Nature (2004)431(7011):1007–11；Kim等人Trends Immunol. (2008) 29(10):493–501；Lee等人FASEBJ. (2006) 20(3):455–65）和NK细胞（Guo等人J Exp Med. (2008) 205(10):2419–35；Kim等人Blood (2007) 110(9):3202–08；Saudemont等人Proc Natl Acad Sci U S A. (2009)106(14):5795–800；Tassi等人Immunity. (2007) 27(2):214–27）中的核心调节作用。
PI3K-δ和PI3K-γ都被相信对自身免疫病和恶性血液病的发展和存续是重要的。
仍然明显需要对癌症，如恶性血液病的改进的疗法。
概述
本文提供了用于治疗或预防具有一种或多种PI3K亚型（例如PI3K-δ和/或PI3K-γ）的高表达水平的癌症或疾病，如恶性血液病的方法、组合物和药盒。在一个实施方案中，本文提供的方法、组合物和药盒涉及将亚型选择性PI3K调节剂（例如本文提供的化合物，其选择性降低或抑制一种或多种PI3K亚型，例如PI3K-δ和/或PI3K-γ的活性）独自或与一种或多种其它药剂或治疗方式联合给予患有具有所述一种或多种PI3K亚型的高表达水平的癌症或疾病，如恶性血液病的个体，例如哺乳动物个体，例如人类。
在一个实施方案中，本文提供了用于治疗或预防具有一种或多种PI3K亚型的高表达水平的特定类型的癌症或疾病，如特定类型的恶性血液病的方法、组合物和药盒。在一个实施方案中，本文提供了用于治疗或预防具有一种或多种PI3K亚型的高表达水平的特定亚型的癌症或疾病，如特定亚型的恶性血液病的方法、组合物和药盒。在一个实施方案中，所述特定类型或特定亚型的癌症或恶性血液病具有PI3K亚型，包括PI3K-δ或PI3K-γ的一种或多种或其组合的高表达。在一个实施方案中，所述特定类型或特定亚型的癌症或恶性血液病具有PI3K-δ或PI3K-γ或PI3K-δ和PI3K-γ的高表达。
在一个实施方案中，所述方法、组合物和药盒包含或涉及使用本文提供的生物标志物选择特定类型或特定亚型的癌症或疾病，例如特定类型或特定亚型的恶性血液病进行治疗的步骤（例如选择具有如使用本文提供的生物标志物测定的一种或多种PI3K亚型的高表达水平的特定类型或亚型的癌症或恶性血液病）。在一个实施方案中，所述方法、组合物和药盒包含或涉及给予患有具有一种或多种PI3K亚型的高表达水平的特定类型或特定亚型的癌症或疾病，例如特定类型或特定亚型的恶性血液病的个体选择性调节（例如选择性抑制）在所述特定类型或亚型的疾病中高度表达的PI3K亚型的PI3K调节剂的步骤。
在具体实施方案中，本文提供了用于治疗或预防具有PI3K-δ的高表达水平的特定类型或特定亚型的癌症或疾病，例如特定类型或特定亚型的恶性血液病的方法、组合物和药盒。在具体实施方案中，本文提供了用于治疗或预防具有PI3K-γ的高表达水平的特定类型或特定亚型的癌症或疾病，例如特定类型或特定亚型的恶性血液病的方法、组合物和药盒。在具体实施方案中，本文提供了用于治疗或预防具有PI3K-δ和PI3K-γ的高表达水平的特定类型或特定亚型的癌症或疾病，例如特定类型或特定亚型的恶性血液病的方法、组合物和药盒。在具体实施方案中，本文提供了用于治疗或预防具有PI3K-γ和PI3K-α的高表达水平的特定类型或特定亚型的癌症或疾病，例如特定类型或特定亚型的恶性血液病的方法、组合物和药盒。在具体实施方案中，本文提供了用于治疗或预防具有PI3K-γ和PI3K-β的高表达水平的特定类型或特定亚型的癌症或疾病，例如特定类型或特定亚型的恶性血液病的方法、组合物和药盒。在具体实施方案中，本文提供了用于治疗或预防具有PI3K-δ和PI3K-α的高表达水平的特定类型或特定亚型的癌症或疾病，例如特定类型或特定亚型的恶性血液病的方法、组合物和药盒。在具体实施方案中，本文提供了用于治疗或预防具有PI3K-δ和PI3K-β的高表达水平的特定类型或特定亚型的癌症或疾病，例如特定类型或特定亚型的恶性血液病的方法、组合物和药盒。在具体实施方案中，本文提供了用于治疗或预防具有PI3K-δ、PI3K-γ和PI3K-α的高表达水平的特定类型或特定亚型的癌症或疾病，例如特定类型或特定亚型的恶性血液病的方法、组合物和药盒。在具体实施方案中，本文提供了用于治疗或预防具有PI3K-δ、PI3K-γ和PI3K-β的高表达水平的特定类型或特定亚型的癌症或疾病，例如特定类型或特定亚型的恶性血液病的方法、组合物和药盒。
在一个实施方案中，本文提供了用于治疗或预防具有癌症或疾病，如恶性血液病的特定患者或患者组的方法、组合物和药盒，其中所述特定患者或患者组具有一种或多种PI3K亚型的高表达水平。在一个实施方案中，所述PI3K亚型包括PI3K-δ或PI3K-γ的一种或多种或其组合。在一个实施方案中，具有癌症或恶性血液病的所述特定患者或患者组具有PI3K-δ或PI3K-γ或PI3K-δ和PI3K-γ的高表达。
在一个实施方案中，所述方法、组合物和药盒包含或涉及使用本文提供的生物标志物选择具有癌症或疾病的患者或患者组进行治疗的步骤（例如选择具有如使用本文提供的生物标志物测定的一种或多种PI3K亚型的高表达水平的患者或患者组）。在一个实施方案中，所述方法、组合物和药盒包含或涉及给予具有一种或多种PI3K亚型的高表达水平的所述患者或患者组选择性调节（例如选择性抑制）在所述患者中高度表达的PI3K亚型的PI3K调节剂的步骤。
在具体实施方案中，本文提供了用于治疗或预防患有具有PI3K-δ的高表达水平的癌症或疾病，例如恶性血液病的特定患者或患者组的方法、组合物和药盒。在具体实施方案中，本文提供了用于治疗或预防患有具有PI3K-γ的高表达水平的癌症或疾病，例如恶性血液病的特定患者或患者组的方法、组合物和药盒。在具体实施方案中，本文提供了用于治疗或预防患有具有PI3K-δ和PI3K-γ的高表达水平的癌症或疾病，例如恶性血液病的特定患者或患者组的方法、组合物和药盒。在具体实施方案中，本文提供了用于治疗或预防患有具有PI3K-γ和PI3K-α的高表达水平的癌症或疾病，例如恶性血液病的特定患者或患者组的方法、组合物和药盒。在具体实施方案中，本文提供了用于治疗或预防患有具有PI3K-γ和PI3K-β的高表达水平的癌症或疾病，例如恶性血液病的特定患者或患者组的方法、组合物和药盒。在具体实施方案中，本文提供了用于治疗或预防患有具有PI3K-δ和PI3K-α的高表达水平的癌症或疾病，例如恶性血液病的特定患者或患者组的方法、组合物和药盒。在具体实施方案中，本文提供了用于治疗或预防患有具有PI3K-δ和PI3K-β的高表达水平的癌症或疾病，例如恶性血液病的特定患者或患者组的方法、组合物和药盒。在具体实施方案中，本文提供了用于治疗或预防患有具有PI3K-δ、PI3K-γ和PI3K-α的高表达水平的癌症或疾病，例如恶性血液病的特定患者或患者组的方法、组合物和药盒。在具体实施方案中，本文提供了用于治疗或预防患有具有PI3K-δ、PI3K-γ和PI3K-β的高表达水平的癌症或疾病，例如恶性血液病的特定患者或患者组的方法、组合物和药盒。
在某些实施方案中，可以通过例如使用本文提供的方法或本领域中已知的方法检测特定PI3K亚型的蛋白质或特定PI3K亚型的DNA或特定PI3K亚型的RNA的表达水平来测定癌症或疾病（例如恶性血液病）或患者或患者组中一种或多于一种的特定PI3K亚型的表达水平。在另一些实施方案中，可以通过测定本文提供的生物标志物（尤其例如信号传导通路生物标志物、蛋白突变生物标志物、蛋白表达生物标志物、基因突变生物标志物、基因表达生物标志物、细胞因子生物标志物、趋化因子生物标志物或特定癌细胞的生物标志物）来测定癌症或疾病（例如恶性血液病）或患者或患者组中一种或多于一种的特定PI3K亚型的表达水平。在再一实施方案中，可以基于本领域中已知的信息或基于对所述癌症或疾病（例如恶性血液病）的先前研究或所述患者或患者组的先前测试测定癌症或疾病（例如恶性血液病）或患者或患者组中一种或多于一种的特定PI3K亚型的表达水平。
在一个实施方案中，本文提供的方法、组合物和药盒涉及将PI3K调节剂（例如选择性降低一种或多种PI3K亚型的活性的化合物）独自或与一种或多种其它药剂或治疗方式联合给予个体，例如哺乳动物个体，例如人类。在一个实施方案中，该PI3K调节剂对一种或多种PI3K亚型的选择性超过其它PI3K亚型。在一个实施方案中，该PI3K调节剂（例如本文提供的化合物）相对于其它PI3K亚型对PI3K-δ呈选择性；对PI3K-γ呈选择性；对PI3K-δ和PI3K-γ呈选择性；对PI3K-γ和PI3K-α呈选择性；对PI3K-γ和PI3K-β呈选择性；对PI3K-δ和PI3K-α呈选择性；对PI3K-δ和PI3K-β呈选择性；对PI3K-δ、PI3K-γ和PI3K-α呈选择性；或对PI3K-δ、PI3K-γ和PI3K-β呈选择性。在一个实施方案中，该PI3K调节剂（例如本文提供的化合物）对一种PI3K亚型的选择性相对于另一种PI3K亚型为大约2倍、大约5倍、大约10倍、大约20倍、大约30倍、大约40倍、大约50倍、大约100倍、大约200倍、大约300倍、大约400倍、大约500倍、大约1000倍、大约2000倍、大约5000倍、大约10000倍或大于大约10000倍。在一个实施方案中，本文提供的化合物对一种PI3K亚型的选择性相对于另一种PI3K亚型大于大约2倍、大于大约5倍、大于大约10倍、大于大约20倍、大于大约30倍、大于大约40倍、大于大约50倍、大于大约100倍、大于大约200倍、大于大约300倍、大于大约400倍、大于大约500倍、大于大约1000倍、大于大约2000倍、大于大约5000倍或大于大约10000倍。
在某些实施方案中，可以通过例如使用本文提供的方法或本领域中已知的方法测定PI3K调节剂对PI3K亚型（例如PI3K-α、PI3K-β、PI3K-δ和/或PI3K-γ）的活性来测定PI3K调节剂（例如本文提供的化合物）相对于其它PI3K亚型对一种或多种PI3K亚型的选择性。
在一个实施方案中，本文提供了治疗或预防具有一种或多种PI3K亚型的高表达水平的特定癌症或疾病，如恶性血液病（例如特定类型或特定亚型的恶性血液病）的方法，其中所述方法包括：(1) 测定所述癌症或疾病中一种或多种PI3K亚型的表达水平；(2) 基于待治疗的癌症或疾病中PI3K亚型的表达水平，选择治疗剂（例如对一种或多种PI3K亚型具有特定选择性状况的PI3K调节剂）；和(3) 将所述治疗剂独自或与一种或多种其它药剂或治疗方式联合给予具有所述癌症或疾病的患者。在一个实施方案中，可以通过测定PI3K亚型蛋白质、DNA和/或RNA的表达水平；或通过测定本文提供的一种或多种生物标志物（尤其例如信号传导通路生物标志物、蛋白突变生物标志物、蛋白表达生物标志物、基因突变生物标志物、基因表达生物标志物、细胞因子生物标志物、趋化因子生物标志物或特定癌细胞的生物标志物）来测定所述癌症或疾病中一种或多种PI3K亚型的表达水平。在另一些实施方案中，可以基于本领域中已知的信息或在对所述癌症或疾病的先前研究中获得的信息测定所述癌症或疾病中一种或多种PI3K亚型的表达水平。
某些癌症或疾病，例如恶性血液病（例如特定类型或特定亚型的恶性血液病）在患者群体中表现出PI3K亚型表达的不均一性。在一个实施方案中，本文提供了治疗或预防具有癌症或疾病，如恶性血液病的特定患者或患者组的方法，其中所述方法包括：(1) 测定具有所述癌症或疾病的患者或患者组中一种或多种PI3K亚型的表达水平；(2) 基于所治疗的患者中PI3K亚型的表达水平，选择治疗剂（例如对一种或多种PI3K亚型具有特定选择性状况的PI3K调节剂）；和(3) 将所述治疗剂独自或与一种或多种其它药剂或治疗方式联合给予患者。在一个实施方案中，可以通过测定所述患者或患者组中PI3K亚型蛋白质、DNA和/或RNA的表达水平；或通过测定所述患者或患者组中的本文提供的一种或多种生物标志物（尤其例如信号传导通路生物标志物、蛋白突变生物标志物、蛋白表达生物标志物、基因突变生物标志物、基因表达生物标志物、细胞因子生物标志物、趋化因子生物标志物或特定癌细胞的生物标志物）来测定所述患者或患者组中一种或多种PI3K亚型的表达水平。在另一些实施方案中，可以基于本领域中已知的信息或在所述患者或患者组的先前测试中获得的信息测定所述患者或患者组中一种或多种PI3K亚型的表达水平。
在具体实施方案中，本文提供的方法、组合物和药盒涉及将PI3K调节剂独自或与一种或多种其它药剂或治疗方式联合给予个体，例如哺乳动物个体，例如人类；其中所述PI3K调节剂对PI3K-δ的选择性超过其它PI3K亚型。在具体实施方案中，本文提供的方法、组合物和药盒涉及将PI3K调节剂独自或与一种或多种其它药剂或治疗方式联合给予个体，例如哺乳动物个体，例如人类；其中所述PI3K调节剂对PI3K-γ的选择性超过其它PI3K亚型。在具体实施方案中，本文提供的方法、组合物和药盒涉及将PI3K调节剂独自或与一种或多种其它药剂或治疗方式联合给予个体，例如哺乳动物个体，例如人类；其中所述PI3K调节剂对PI3K-δ和PI3K-γ的选择性超过其它PI3K亚型。在具体实施方案中，本文提供的方法、组合物和药盒涉及将PI3K调节剂独自或与一种或多种其它药剂或治疗方式联合给予个体，例如哺乳动物个体，例如人类；其中所述PI3K调节剂对PI3K-γ和PI3K-α的选择性超过其它PI3K亚型。在具体实施方案中，本文提供的方法、组合物和药盒涉及将PI3K调节剂独自或与一种或多种其它药剂或治疗方式联合给予个体，例如哺乳动物个体，例如人类；其中所述PI3K调节剂对PI3K-γ和PI3K-β的选择性超过其它PI3K亚型。在具体实施方案中，本文提供的方法、组合物和药盒涉及将PI3K调节剂独自或与一种或多种其它药剂或治疗方式联合给予个体，例如哺乳动物个体，例如人类；其中所述PI3K调节剂对PI3K-δ和PI3K-α的选择性超过其它PI3K亚型。在具体实施方案中，本文提供的方法、组合物和药盒涉及将PI3K调节剂独自或与一种或多种其它药剂或治疗方式联合给予个体，例如哺乳动物个体，例如人类；其中所述PI3K调节剂对PI3K-δ和PI3K-β的选择性超过其它PI3K亚型。在具体实施方案中，本文提供的方法、组合物和药盒涉及将PI3K调节剂独自或与一种或多种其它药剂或治疗方式联合给予个体，例如哺乳动物个体，例如人类；其中所述PI3K调节剂对PI3K-δ、PI3K-γ和PI3K-α的选择性超过其它PI3K亚型。在具体实施方案中，本文提供的方法、组合物和药盒涉及将PI3K调节剂独自或与一种或多种其它药剂或治疗方式联合给予个体，例如哺乳动物个体，例如人类；其中所述PI3K调节剂对PI3K-δ、PI3K-γ和PI3K-β的选择性超过其它PI3K亚型。
在一个实施方案中，本文提供的方法、组合物或药盒涉及将PI3K调节剂独自或与一种或多种其它药剂或治疗方式联合给予个体，例如哺乳动物个体，例如人类；其中所述PI3K调节剂对一种或多种PI3K亚型的选择性超过其它PI3K亚型（例如PI3K-δ选择性、PI3K-γ选择性或PI3K-δ和PI3K-γ选择性）；且所治疗的个体具有特定PI3K亚型的高表达水平（例如PI3K-δ的高表达、PI3K-γ的高表达或PI3K-δ和PI3K-γ的高表达）。不限于特定理论，本文提供的方法、组合物或药盒可提供降低的副作用和/或改进的效力。因此，在一个实施方案中，本文提供了治疗或预防具有一种或多种PI3K亚型的高表达水平的癌症或疾病，如恶性血液病，或特定类型或亚型的癌症或疾病，如特定类型或亚型的恶性血液病的方法，其中降低与PI3K抑制剂的给药相关的不良作用。
在一个实施方案中，本文提供了用PI3K-γ选择性抑制剂治疗或预防癌症或疾病，如恶性血液病，或特定类型或亚型的癌症或疾病，如特定类型或亚型的恶性血液病的方法，其中降低与其它PI3K亚型（例如PI3K-α或PI3K-β）的抑制剂的给药相关的不良作用。在一个实施方案中，本文提供了用PI3K-γ选择性抑制剂以比用PI3K-γ非选择性或低选择性抑制剂（例如PI3K pan抑制剂（例如PI3K-α、β、γ、δ））治疗低（例如低大约10%、低大约20%、低大约30%、低大约40%、低大约50%、低大约60%、低大约70%或低大约80%）的剂量治疗或预防癌症或疾病，如恶性血液病，或特定类型或亚型的癌症或疾病，如特定类型或亚型的恶性血液病的方法。
在一个实施方案中，本文提供的方法、组合物或药盒涉及PI3K调节剂与一种或多种第二活性剂，例如一种或多种癌症治疗剂联合给药。在一个实施方案中，本文提供的方法、组合物或药盒中可用的第二活性剂包括，但不限于，下列一种或多种：HDAC抑制剂，例如贝利司他、伏立诺他、帕比司他或罗米地辛；mTOR抑制剂，例如依维莫司（RAD 001）；蛋白酶体抑制剂，例如硼替佐米或卡非佐米；JAK抑制剂或JAK/STAT抑制剂，例如托法替尼、INCB16562或AZD1480；BCL-2抑制剂，例如ABT-737、ABT-263或Navitoclax；MEK抑制剂，例如AZD8330或ARRY-424704；抗叶酸剂，例如普拉曲沙；法尼基转移酶抑制剂，例如替吡法尼（tipifarnib）；抗体或生物制剂，例如阿仑单抗、利妥昔单抗、奥法木单抗或brentuximabvedotin（SGN-035）；抗体-药物偶联物，例如inotuzumab ozogamicin或brentuximabvedotin；细胞毒剂，例如苯达莫司汀、吉西他滨、奥沙利铂、环磷酰胺、长春新碱、长春花碱、蒽环类药物（例如柔红霉素或道诺霉素、阿霉素或放线菌素或更生霉素）、博来霉素、氯法拉滨、奈拉滨、克拉屈滨、天冬酰胺酶、甲氨蝶呤或普拉曲沙；或其它抗癌剂或化疗剂，例如氟达拉滨、依鲁替尼、fostamatinib、来那度胺、反应停、利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松或R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素或羟柔红霉素、长春新碱或长春新碱、强的松）。在本文中其它地方提供了第二活性剂的另一些实施方案。
不受特定理论限制，在一个实施方案中，所治疗或预防的癌症或疾病，如血液病或恶性血液病具有一种或多种PI3K亚型（例如PI3K-α、PI3K-β、PI3K-δ或PI3K-γ或其组合）的高表达水平。在一个实施方案中，可通过本文提供的方法、组合物或药盒治疗或预防的癌症或疾病包括血液病或恶性血液病，包括但不限于骨髓疾病、淋巴疾病、白血病、淋巴瘤、骨髓增生异常综合征（MDS）、骨髓增生性疾病（MPD）、肥大细胞障碍和骨髓瘤（例如多发性骨髓瘤）等。在一个实施方案中，该血液病或恶性血液病包括，但不限于，急性成淋巴细胞性白血病（ALL）、T细胞ALL（T-ALL）、B细胞ALL（B-ALL）、急性骨髓性白血病（AML）、慢性淋巴细胞性白血病（CLL）、慢性髓细胞性白血病（CML）、急变期CML、小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL）、CLL/SLL、霍奇金淋巴瘤（HL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）、B细胞NHL、T细胞NHL、惰性NHL（iNHL）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、侵袭性B细胞NHL、B细胞淋巴瘤（BCL）、Richter's综合征（RS）、T细胞淋巴瘤（TCL）、外周T细胞淋巴瘤（PTCL）、皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）、转化蕈样肉芽肿病、塞扎里综合征、间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、原发性巨球蛋白血症（WM）、淋巴浆细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、多发性骨髓瘤（MM）、淀粉样变性、MPD、原发性血小板增多症（ET）、骨髓纤维化（MF）、真性红细胞增多症（PV）、慢性粒单核细胞白血病（CMML）、骨髓增生异常综合征（MDS）、高危MDS和低危MDS。在一个实施方案中，该恶性血液病是复发的。在一个实施方案中，该恶性血液病是难治的。在一个实施方案中，该癌症或疾病是在小儿患者（包括婴儿患者）中。在一个实施方案中，该癌症或疾病是在成人患者中。在本文中其它地方描述了通过本文提供的方法、组合物或药盒治疗或预防的癌症或疾病的另一些实施方案。
在一个实施方案中，所治疗或预防的癌症或疾病，如血液病或恶性血液病具有PI3K-δ和/或PI3K-γ的高表达水平，其包括，但不限于，CLL、CLL/SLL、急变期CLL、CML、DLBCL、MCL、B-ALL、T-ALL、多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤、CTCL（例如蕈样肉芽肿病或塞扎里综合征）、AML、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤（FL）、霍奇金淋巴瘤、ALCL或MDS。
在一个实施方案中，本文提供了一种PI3K调节剂，其作为单一药剂或与一种或多种附加疗法联合用于本文提供的方法、组合物或药盒以改善个体，例如哺乳动物个体的癌症或血液病，如恶性血液病（例如通过减轻与癌症或血液病相关的一种或多种症状）。可改善的癌症或血液病的症状包括如本领域中已知和/或如本文中公开的癌症或血液病的任一症状或症状的组合。在本文中提供了或在现有技术中已知用于在癌症或血液病的动物模型中评估PI3K调节剂在改善癌症或血液病中的作用的实验条件。
在一个实施方案中，本文提供了减轻生物样品中的与癌症或血液病，如恶性血液病相关的症状的方法，其包括使所述生物样品与足以减轻与癌症或血液病相关的症状的量的PI3K调节剂，例如本文提供的化合物（例如式I的化合物，例如化合物292）或其可药用形式（例如其对映体或对映体混合物或其可药用盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物）接触。
在一个实施方案中，本文提供了治疗或预防个体的癌症或血液病（例如恶性血液病）的方法，其包括给予有效量的PI3K调节剂，例如本文提供的化合物（例如式I的化合物，例如化合物292）或其对映体或对映体混合物或其可药用盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
在一个实施方案中，该化合物是式I的化合物或其对映体或对映体混合物或其可药用盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE001
其中
Wd是杂环烷基、芳基或杂芳基；
B是烷基或式II的部分；
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE002
其中Wc是芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基，且q是0、1、2、3或4的整数；
X不存在或是-(CH(R9))z-，且z是整数1；
Y不存在或是-N(R9)-；
R1是氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰氨基、烷氧基羰基、磺酰氨基、卤素、氰基或硝基；
R2是烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、氨基、卤素、氰基、羟基或硝基；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、酰氨基、氨基、烷氧基羰基、磺酰氨基、卤素、氰基、羟基或硝基；
R5、R6、R7和R8各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、磺酰氨基、卤素、氰基、羟基或硝基；且
R9的各例独立地为氢、烷基、环烷基或杂环烷基。
在一些实施方案中，当X和Y都存在时，Y是-NH-。
在一些实施方案中，X不存在或是-(CH(R9))z-，且z独立地为1、2、3或4的整数；且Y不存在、是-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(R9)-、-C(=O)-(CHR9)z-、-C(=O)-、-N(R9)(C=O)-、-N(R9)(C=O)NH-或-N(R9)C(R9)2-。
在一些实施方案中，-X-是-CH2-、-CH(CH2CH3)-或-CH(CH3)-。
在一些实施方案中，-X-Y-是-CH2-N(CH3)-、-CH2-N(CH2CH3)-、-CH(CH2CH3)-NH-或-CH(CH3)-NH-。
在一些实施方案中，Wd是式III(a)的吡唑并嘧啶或式III(b)、式III(c)或式III(d)的嘌呤：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
其中式III(d)的Ra’是氢、卤素、磷酸酯、脲、碳酸酯、氨基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基或杂环烷基；式III(a)的R11是H、烷基、卤素、氨基、酰氨基、羟基或烷氧基；且式III(a)、式III(c)或式III(d)的R12是H、烷基、炔基、烯基、卤素、芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基。在一些实施方案中，Wd是式III(a)的吡唑并嘧啶，其中R11是H、烷基、卤素、氨基、酰氨基、羟基或烷氧基，且R12是氰基、氨基、羧酸或酰氨基。
在一些实施方案中，式I的化合物具有式IV的结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
其中R11是H、烷基、卤素、氨基、酰氨基、羟基或烷氧基，且R12是H、烷基、炔基、烯基、卤素、芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基。在一些实施方案中，式I的化合物具有式IV的结构，其中R11是H、烷基、卤素、氨基、酰氨基、羟基或烷氧基，且R12是氰基、氨基、羧酸或酰氨基。
在一些实施方案中，R11是氨基。在一些实施方案中，R12是烷基、烯基、炔基、杂芳基、芳基或杂环烷基。在一些实施方案中，R12是氰基、氨基、羧酸、酰氨基、单环杂芳基或双环杂芳基。
在式I的化合物的一些实施方案中，该化合物具有式V的结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE005
。
在一些实施方案中，-NR9-是-N(CH2CH3)CH2-或-N(CH3)CH2-。
在式I的化合物的一些实施方案中，该化合物具有式VI的结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
。
在一些实施方案中，R3是-H、-CH3、-Cl或-F，且R5、R6、R7和R8独立地为氢。
在一些实施方案中，B是式II的部分；
Figure DEST_PATH_IMAGE007
其中Wc是芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基，且q是0、1、2、3或4的整数。
在一个实施方案中，该PI3激酶调节剂是具有式I-1的结构的化合物或其可药用盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE008
其中B是式II的部分；
其中B中的 Wc是芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基，且q是0、1、2、3或4的整数；
X不存在或是-(CH(R9))z-，且z是整数1；
Y不存在或是-N(R9)-；
当Y不存在时，Wd是：
Figure DEST_PATH_IMAGE009
，或当Y存在时，Wd是：
Figure DEST_PATH_IMAGE010
；
R1是氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰氨基、烷氧基羰基、磺酰氨基、卤素、氰基或硝基；
R2是烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、氨基、卤素、氰基、羟基或硝基；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、酰氨基、氨基、烷氧基羰基、磺酰氨基、卤素、氰基、羟基或硝基；
R9的各例独立地为氢、C1-C10 烷基、环烷基或杂环烷基；且
R12是H、烷基、炔基、烯基、卤素、芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基。
在一些实施方案中，式I或式I-1的化合物具有式IV-A的结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE011
。
在一些实施方案中，R12是取代苯并噁唑。
在一些实施方案中，式I或式I-1的化合物具有式V-A的结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE012
。
在一些实施方案中，式I或式I-1的化合物具有式IV-A或式V-A的结构。
在一些实施方案中，式I或式I-1的化合物具有式V-B的结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE013
。
在一些实施方案中，式I或式I-1的化合物具有式VI-A的结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE014
。
在一些实施方案中，式I或式I-1的化合物是其中B为式II的部分的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE015
其中Wc是芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基；q是0或1的整数；R1是氢、烷基或卤素；R2是烷基或卤素；且R3是氢、烷基或卤素。在一些实施方案中，当X和Y都存在时，则Y是-NH-。在另一些实施方案中，R3是-H、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-Cl或-F。在另一些实施方案中，R3是甲基或氯。
在一些实施方案中，X是-(CH(R9))z-，其中R9是甲基且z是1；且Wd是
Figure DEST_PATH_IMAGE016
。
在式I或式I-1的化合物的一些实施方案中，该化合物主要为(S)-立体化学构型。
在式I或式I-1的化合物的一些实施方案中，该化合物具有式V-A2的结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE017
。
在一些实施方案中，R12是单环杂芳基、双环杂芳基或杂环烷基。
在一些实施方案中，B是式II的部分：
Figure DEST_PATH_IMAGE018
其中Wc是芳基或环烷基。
在一些实施方案中，式I的化合物是如本文公开的化合物292的多晶型C。
在一些实施方案中，该化合物抑制或降低I类PI3K的活性。在某些实施方案中，I类PI3K是p110 α、p110 β、p110 γ或p110 δ。
在一些实施方案中，该化合物抑制选自PI3激酶-α、PI3激酶-β、PI3激酶-γ和PI3激酶-δ的一种或多种I类PI3K亚型。
在一些实施方案中，与其它I类PI3激酶亚型相比，该化合物选择性抑制I类PI3激酶-δ亚型。在一些实施方案中，与其它I类PI3激酶亚型相比，该化合物选择性抑制I类PI3激酶-γ亚型。在一些实施方案中，与其它I类PI3激酶亚型相比，该化合物选择性抑制I类PI3激酶-δ和PI3激酶-γ亚型。
在一些实施方案中，使用一种药物组合物，其中所述组合物包含可药用赋形剂和一种或多种本文提供的任何式的化合物，包括但不限于式I、I-1和IV至XVIII（尤其包括IV-A、V、V-A、V-A2、V-B、VI和VI-A）。在一些实施方案中，所述组合物为液体、固体、半固体、凝胶或气溶胶形式。
在一些实施方案中，两种或更多种PI3K调节剂（例如两种或更多种本文所述的PI3K调节剂）联合给药。在一个实施方案中，这些PI3K调节剂同时给药。在另一实施方案中，这些调节剂相继给药。例如，化合物292和第二PI3K调节剂的组合可以同时或相继给药。在一个实施方案中，首先给予第二PI3K调节剂，接着，存在或不存在重叠期，给予化合物292。在另一实施方案中，首先给予化合物292，接着，存在或不存在重叠期，给予第二PI3K调节剂。
在另一些实施方案中，PI3K调节剂（例如一种或多种本文所述的PI3K调节剂）与一种或多于一种的附加治疗剂，如本文所述的癌症治疗剂联合给药。在一个实施方案中，所述PI3K调节剂和第二药剂同时给药。在另一实施方案中，所述PI3K调节剂和第二药剂相继给药。例如，化合物292和第二药剂的组合可以同时或相继给药。在一个实施方案中，首先给予第二药剂，接着，存在或不存在重叠期，给予化合物292。在另一实施方案中，首先给予化合物292，接着，存在或不存在重叠期，给予第二药剂。
在一个实施方案中，治疗的个体是哺乳动物，例如灵长类动物，通常人类（例如患有或有风险患上如本文所述的癌症或血液病，如恶性血液病的患者）。在一些实施方案中，治疗的个体需要PI3激酶抑制（例如已被评定为表现出升高的PI3K水平或PI3K通路的另一组分的改变）。在一个实施方案中，该个体以前接受过其它治疗（例如癌症治疗或血液病的治疗）。
在一些实施方案中，该PI3K调节剂以包含PI3K调节剂或其可药用盐和可药用赋形剂的药物组合物给药。
在某些实施方案中，该PI3K调节剂在组合物，例如药物组合物中给药或存在。
本文所述的PI3K调节剂可以全身给药于个体（例如口服、肠胃外、皮下、静脉、直肠、肌内、腹膜内、鼻内、经皮或通过吸入或腔内安装）。该PI3K调节剂通常口服给药。
在一个实施方案中，该PI3K调节剂是如表4中公开的化合物292或其可药用盐。化合物292或其可药用盐可以口服给药。本文还提供了其它给药途径。
本文提供的方法和组合物可任选与其它疗法（例如一种或多种药剂、外科手术或放射程序）联合使用。可以使用一种或多种PI3K调节剂与一种或多种其它药剂或疗法的任何组合。可以在治疗之前、与治疗同时、在治疗后或在疾病缓解期间给予该PI3K调节剂和其它疗法。在一个实施方案中，第二药剂与该PI3K调节剂同时或相继给药。
在一个实施方案中，本文提供了用于治疗或预防本文所述的癌症或疾病（例如恶性血液病）的生物标志物（例如诊断生物标志物、预测生物标志物或预后生物标志物）。在一个实施方案中，本文提供的生物标志物包括，但不限于：靶生物标志物、信号传导通路生物标志物、蛋白突变生物标志物、蛋白表达生物标志物、基因突变生物标志物、基因表达生物标志物、细胞因子生物标志物、趋化因子生物标志物或特定癌细胞的生物标志物。在一个实施方案中，该生物标志物可用于评估特定类型的癌症或疾病或特定患者或患者组。在一个实施方案中，该生物标志物涉及特定蛋白靶的免疫组织化学（IHC）。在一个实施方案中，该生物标志物涉及特定蛋白靶的RNA（例如mRNA）（例如mRNA的原位杂交（ISH））。在一个实施方案中，该生物标志物涉及特定蛋白靶的DNA，包括遗传变异，如体细胞突变、拷贝数改变，如扩增或缺失，和染色体易位以及表观遗传变异，如甲基化和组蛋白修饰。在一个实施方案中，该生物标志物涉及调节特定蛋白靶的表达的微小RNA（miRNA）。在一个实施方案中，该生物标志物涉及蛋白质/蛋白质修饰的测定。在一个实施方案中，该生物标志物涉及非蛋白标志物的测定，例如代谢组学。在一个实施方案中，通过ELISA、蛋白质印迹法或质谱学测定该生物标志物。在一个实施方案中，该生物标志物是血清生物标志物。在一个实施方案中，该生物标志物是血液生物标志物。在一个实施方案中，该生物标志物是骨髓生物标志物。在一个实施方案中，该生物标志物是唾液生物标志物。在一个实施方案中，该生物标志物是尿液生物标志物。在一个实施方案中，该生物标志物涉及生物基质，包括但不限于血清、血液、骨髓、唾液或尿液。
在示例性实施方案中，本文提供的生物标志物是靶生物标志物，例如用于测定一种或多种特定PI3K亚型的蛋白质和/或RNA表达的生物标志物；例如PI3K-α表达、PI3K-β表达、PI3K-δ表达或PI3K-γ表达或其组合的生物标志物。在另一些实施方案中，该生物标志物可以是一种或多种特定PI3K亚型的DNA变化（例如突变、拷贝数改变或表观遗传修饰）。
在示例性实施方案中，本文提供的生物标志物是信号传导通路生物标志物，例如PTEN通路生物标志物和/或信号传导通路活化的生物标志物，如pAKT、pS6和/或pPRAS40（例如IHC生物标志物、DNA变化生物标志物、DNA缺失生物标志物或DNA突变生物标志物）。在示例性实施方案中，本文提供的生物标志物是突变生物标志物，如蛋白突变生物标志物或基因突变生物标志物，以评估一种或多种靶，例如IGH7、KRAS、NRAS、A20、CARD11、CD79B、TP53、CARD11、MYD88、GNA13、MEF2B、TNFRSF14、MLL2、BTG1、EZH2、NOTCH1、JAK1、JAK2、PTEN、FBW7、PHF6、IDH1、IDH2、TET2、FLT3、KIT、NPM1、CEBPA、DNMT3A、BAALC、RUNX1、ASXL1、IRF8、POU2F2、WIF1、ARID1A、MEF2B、TNFAIP3、PIK3R1、MTOR、PIK3CA、PI3Kδ和/或PI3Kγ的突变。在示例性实施方案中，本文提供的生物标志物是表达生物标志物，如蛋白表达生物标志物、基因表达生物标志物，以评估一种或多种靶的表达或通路的上调或下调，例如pERK IHC生物标志物或pERK表达生物标志物，以例如评估RAS或PI3K通路活化。
在示例性实施方案中，本文提供的生物标志物是细胞因子生物标志物（例如本文提供的血清细胞因子生物标志物或其它细胞因子生物标志物）。在示例性实施方案中，本文提供的生物标志物是趋化因子生物标志物（例如本文提供的血清趋化因子生物标志物或其它趋化因子生物标志物）。
在示例性实施方案中，本文提供的生物标志物是癌细胞（例如特定的癌细胞系、特定的癌细胞类型、特定的细胞周期状况）的生物标志物。
在示例性实施方案中，本文提供的生物标志物涉及患者或患者组的基因表达谱分析，例如作为PI3Kδ和/或PI3Kγ通路活化的预测生物标志物，或作为对本文所述的治疗的响应的预测生物标志物。在示例性实施方案中，本文提供的生物标志物涉及基因表达分类器，例如作为PI3Kδ和/或PI3Kγ表达或活化（例如在ABC、GCB、氧化磷酸化（Ox Phos）、B细胞受体/增殖（BCR）或DLBCL的宿主应答（HR）亚型中的差异表达或活化）的预测生物标志物。
在一个实施方案中，本文提供的方法还可包括评估个体的步骤，例如评估如本文公开的癌症或血液病的一种或多种体征或症状或生物伴随物（biologicalconcomitants），例如评估所述个体中的本文所述的生物标志物。在一些实施方案中，一种或多种这些生物伴随物或生物标志物与个体对特定疗法的响应可能性改善相关联。在一些实施方案中，一种或多种这些生物伴随物或生物标志物与特定疗法对个体的副作用降低相关联。
在一个实施方案中，本文提供的方法还可包括监测个体的步骤，例如监测如本文公开的癌症或血液病的一种或多种体征或症状或生物伴随物，例如本文所述的生物标志物的水平的变化（例如提高或降低）。在一些实施方案中，一种或多种这些生物伴随物或生物标志物与癌症或血液病的一种或多种相关临床症状的减轻相关联。在一些实施方案中，一种或多种这些生物伴随物或生物标志物与个体对特定疗法的响应可能性改善相关联。在一些实施方案中，一种或多种这些生物伴随物或生物标志物与特定疗法对个体的副作用降低相关联。
在一些实施方案中，生物伴随物或生物标志物的正常化或变化（例如升高的水平下降或降低的水平提高）指示治疗效力和/或预测临床症状的改善。在一些实施方案中，监测该个体的生物伴随物或生物标志物的变化（例如生物伴随物或生物标志物的降低或提高，这可以指示治疗效力）。
在一个实施方案中，可以在一个或多个下列时期中评估或监测该个体：在治疗开始前；在治疗期间；或在已施加该治疗的一个或多个组成部分（elements）后。评估和监测可用于确定用相同PI3K调节剂独自或与另一药剂联合进行进一步治疗的需要或用附加药剂进行附加治疗的需要或调整相同PI3K调节剂的给药方案的需要。
在一个实施方案中，本文提供的方法还可包括分析来自所述个体的核酸或蛋白质，例如分析所述个体的基因型的步骤。在一个实施方案中，分析PI3K蛋白质或编码PI3K蛋白质的核酸和/或PI3K信号传导通路的上游或下游组分。可以使用本文中公开或本领域中已知的任何方法检测任何生物样品（例如血液、尿液、循环细胞、组织活检或骨髓活检）中的核酸或蛋白质。例如，可通过PI3K抗体的标记形式的全身给药、接着成像来检测PI3K蛋白质。
该分析可用于例如评估例如特定剂量、给药模式、给药时间、辅助疗法的加入（例如与第二药剂联合给药）的合适性，或用于在备选疗法之间选择例如特定剂量、给药模式、给药时间、辅助疗法的加入（例如与第二药剂联合给药），或一般而言用于确定个体的可能药物响应表型或基因型。可以在治疗的任何阶段分析核酸或蛋白质。在一个实施方案中，可以至少在PI3K调节剂和/或药剂的给药之前分析核酸或蛋白质，由此确定适用于个体的预防性或治疗性治疗的PI3K调节剂的剂量和治疗方案（例如每次治疗的量或治疗频率）。
在某些实施方案中，本文提供的方法还包括在给予患者PI3K调节剂之前或之后检测患者的改变的PI3K水平的步骤。可以在任何生物样品，例如血液、尿液、循环细胞或组织活检中评估PI3K水平。在一些实施方案中，通过PI3K抗体的标记形式的全身给药、接着成像来评估PI3K水平。
在另一实施方案中，本文提供了包括一种或多种PI3K调节剂，例如如本文所述的PI3K调节剂和一种或多种药剂（例如如本文公开的第二活性剂）的组合物，例如药物组合物。该组合物还可包括可药用载体或赋形剂。
在另一实施方案中，本文提供了用于治疗如本文所述的癌症或疾病，如恶性血液病的组合物，或PI3K调节剂，独自或与本文所述的第二药剂或治疗方式联合用于治疗如本文所述的癌症或疾病，如恶性血液病的用途。
在另一实施方案中，本文提供了治疗药盒，其包括独自或与一种或多种附加药剂联合的PI3K调节剂和用于治疗如本文所述的癌症或疾病，如恶性血液病的说明书。
参考并入
本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请全文并入本文作为参考，就像各个出版物、专利或专利申请明确地逐一被指明并入本文作为参考。
附图简述
图1描绘化合物292在人体中单剂给药后，平均血浆药物浓度和随时间经过嗜碱细胞活化与给药前相比的平均降低%的PK/PD关系。
图2描绘化合物292在人体中多剂给药后，平均血浆药物浓度和随时间经过嗜碱细胞活化与给药前相比的平均降低%的PK/PD关系。
图3描绘化合物292在人体中的药效反应 vs 浓度。
图4描绘化合物292在人体中给药后随时间经过的稳态（C2D1）血浆浓度。
图5描绘化合物292在CLL/SLL细胞中的AKT磷酸化。
图6描绘化合物292在人体中给药后的肿瘤尺寸变化。
图7描绘化合物292在CLL/SLL患者中的临床活性的快速起效。
图8描绘化合物292在T细胞淋巴瘤患者中的临床活性。
图9描绘化合物292在T细胞淋巴瘤患者中的临床活性。
图10描绘外周T细胞淋巴瘤（PTCL）和皮肤T细胞淋巴瘤患者的可测定疾病的变化百分比。
图11描绘侵袭性NHL（aNHL）、霍奇金淋巴瘤和套细胞淋巴瘤（MCL）患者的可测定疾病的变化百分比。
图12描绘惰性NHL（iNHL）患者的可测定疾病的变化百分比。iNHL患者包括滤泡性淋巴瘤、原发性巨球蛋白血症（淋巴浆细胞淋巴瘤）和边缘区淋巴瘤（MZL）的患者。
图13描绘个体的研究月数和对用化合物292治疗的患者的诊断。
图14描绘化合物292抑制了用LPA刺激的稀释全血生成TNF-α和IL-10。
图15描绘化合物292治疗对CLL/SLL和iNHL/MCL/FL患者中的CXCL13血清浓度的影响。
图16描绘化合物292治疗对CLL/SLL和iNHL/MCL/FL患者中的CCL4血清浓度的影响。
图17描绘化合物292治疗对CLL/SLL和iNHL/MCL/FL患者中的CCL17血清浓度的影响。
图18描绘化合物292治疗对CLL/SLL和iNHL/MCL/FL患者中的CCL22血清浓度的影响。
图19描绘化合物292治疗对CLL/SLL和iNHL/MCL/FL患者中的TNF-α血清浓度的影响。
图20描绘化合物292治疗对一些非CLL/iNHL患者中的MMP9血清浓度的影响。
图21描绘某些趋化因子在恶性血液病患者中的可能的作用机制。
图22描绘在28天周期25 mg和75 mg BID给药的第2个周期第1天的化合物292的稳态血浆浓度。
图23描绘在化合物292的28天周期25 mg BID给药后的各时间点血清中的CLL生物标志物水平的降低。
图24描绘在化合物292的28天周期25 mg或75 mg BID给药后的各时间点血清中的CLL生物标志物水平的降低。
图25描绘在具有高于10x103/μl基线ALC（深色线）和低于10x103/μl基线ALC（浅色线）的患者中在28天周期25 mg BID给药后的各时间点的中值绝对淋巴细胞计数（ALC）。
图26描绘在28天周期25 mg BID给药后的各时间点的中值ALC和肿瘤测量结果的变化。
图27A描绘在化合物292的28天周期25 mg BID给药后的各时间点血清中的淋巴瘤生物标志物水平的降低。
图27B描绘在化合物292的28天周期25 mg BID给药后的各时间点血清中的iNHL生物标志物水平的降低。
图28描绘在化合物292的28天周期25 mg BID给药后的各时间点血清中的T细胞淋巴瘤生物标志物水平的降低。
图29描绘在化合物292的28天周期25 mg或75 mg BID给药后的各时间点血清中的iNHL生物标志物水平的降低。
图30A描绘在化合物292的28天周期25 mg BID给药后的各时间点每微升外周血的Sézary细胞数。
图30B描绘在化合物292的28天周期25 mg BID给药后的各时间点以Sum ofProduct Diameters（SPD）显示的CT响应。
图30C描绘在化合物292的28天周期25 mg BID给药后的各时间点的mSWAT分数。
图31描绘如通过各种蛋白质的蛋白质印迹法评定的在DLBCL细胞系DHL-6、DHL-4、Ri-1和U2932中的生长抑制和药效反应的相关性。
图32描绘Loucy ALL细胞系对不同PI3K亚型抑制剂的敏感性。
图33描绘与给予GS-1101相比，在用化合物292治疗后pPRAS40水平的降低，且pERK1/2水平在HH细胞中比MJ或HuT78细胞低得多。
图34描绘在用由CD40L、IL-2和Il-10构成的细胞因子混合物处理后30分钟、4小时、24小时和72小时时Ki-67/pAKT阳性CLL细胞的增加。
图35描绘在用100 nM化合物292治疗后，用细胞因子混合物处理的Ki-67/pAKT阳性CLL细胞的减少。
图36描绘与CAL-101相比，化合物292对CLL细胞增殖的抑制百分比。
图37A描绘用25 mg BID化合物292治疗的CLL患者的绝对淋巴细胞计数。
图37B描绘用25 mg BID化合物292治疗的CLL患者体内的CD38阳性循环CLL细胞的减少。
图37C描绘用25 mg BID化合物292治疗的CLL患者体内的CD69阳性循环CLL细胞的减少。
图37D描绘用25 mg BID化合物292治疗的CLL患者体内的CD38/CD69双阳性循环CLL细胞的减少。
图38描绘与单一疗法相比，化合物292/依鲁替尼联合对DLBCL细胞活力的影响。
详述
尽管已经论述了具体实施方案，但本说明书仅是示例性而非限制性的。本公开的许多变动是本领域技术人员在审查本说明书时显而易见的。
除非另行规定，本文所用的所有技术和科学术语具有与本领域技术人员的通常理解相同的含义。本文中提到的所有专利和出版物并入本文作为参考。
除非上下文清楚地另行规定，本说明书和权利要求书中所用的单数形式“一”和“该”包括复数指代。
如本文所用和除非另行说明，术语“大约”或“大致”是指如本领域普通技术人员确定的特定值的可接受的误差，其部分取决于如何测量或测定该值。在某些实施方案中，术语“大约”或“大致”是指在1、2、3或4个标准偏差内。在某些实施方案中，术语“大约”或“大致”是指在给定值或范围的50%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或0.05%内。
本文所用的术语“患者”或“个体”是指动物，通常人类（例如任何年龄组的男性或女性，例如小儿患者（例如婴儿、幼儿、青少年）或成年患者（例如年轻人、中年人或老年人）或其它哺乳动物，如灵长类动物（例如食蟹猴、猕猴）；其它哺乳动物，如啮齿类动物（小鼠、大鼠）、牛、猪、马、绵羊、山羊、猫、狗；和/或鸟，它们将是或已经是治疗、观察和/或实验的对象。当该术语与化合物或药物的给药结合使用时，则该患者已是治疗、观察和/或该化合物或药物的给药的对象。
本文所用的术语“治疗作用”包括如本文所述的治疗益处和/或预防益处。预防作用包括延迟或消除疾病或病况的出现，延迟或消除疾病或病况的症状的发作，减缓、暂停或逆转疾病或病况的进展，或它们的任何组合。
术语“有效量”是指足以实现预期用途（包括但不限于如下例示的疾病治疗）的本文所述的化合物或药物组合物的量。有效量可随预期用途（体外或体内）或治疗的个体和病情，例如个体的体重和年龄、病情的严重程度、给药方式等改变，这是本领域普通技术人员容易确定的。该术语也适用于在靶细胞中引发特定响应的剂量。具体剂量随例如所选的特定化合物、遵循的给药方案、是否与其它药剂联合给药、给药时间安排、给药至的组织和携带其的物理给药***而变。
本文所用的术语“治疗”、“减轻”和“改善”在本文中可互换使用。这些术语是指用于获得有益或所需结果，包括但不限于治疗益处和/或预防益处的方法。治疗益处是指根除或改善所治疗的基础障碍。与基础障碍相关的一种或多种生理症状的根除或改善也实现治疗益处，以致在患者中观察到改善，尽管该患者可能仍受基础障碍困扰。关于预防益处，可以将该药物组合物给药于有发生特定疾病的风险的患者或给药于报告了疾病的一种或多种生理症状的患者，即使可能尚未确诊这一疾病。在一个实施方案中，这些术语也指部分或完全抑制或减轻个体所患的病况。在一个实施方案中，这些术语是指在患者正患有该病况或被确诊该病况时采取的减轻该病况的严重程度或延迟或减缓该病况的进展的动作。治疗不需要导致该病况的完全治愈；这一术语包括该病况的部分抑制或减轻。治疗旨在包括防止或预防。
本文所用的“治疗有效量”是指在独自或联合给药时足以在该病况的治疗中提供治疗益处或延迟或最大限度减轻与该病况有关的一种或多种症状的化合物如aPI3K调节剂的最小量或浓度。术语“治疗有效量”可包括改进整体治疗、减轻或避免该病况的症状或起因、或增强另一治疗剂的治疗效力的量。治疗量不需要导致该病况的完全治愈；这一术语包括该病况的部分抑制或减轻。治疗有效量也包括预防有效量。
除非另有规定，本文所用的术语“预防”是指在个体开始患上该病况之前或该病况复发之前采取的动作。预防不需要导致完全预防该病况；这一术语包括部分预防或减轻该病况或该病况的症状或降低发生该病况的风险。
如本文所用，除非另有规定，在独自或联合给药时，“预防有效量”的化合物，如PI3K调节剂，预防或降低发生该病况或与该病况相关的一种或多种症状的风险或预防其复发。术语“预防有效量”可包括改善整体预防或增强另一预防剂的预防效力的量。预防量不需要导致完全预防该病况；这一术语包括部分预防或减轻该病况。
如本文所用，“降低”、“改善”、“减轻”、“治疗”（或诸如此类）病况或与该病况相关的症状包括降低该病况的症状的严重程度和/或频率以及预防该病况和/或该病况的症状（例如通过降低症状的严重程度和/或发作频率）。在一些实施方案中，该症状与对照水平相比减轻至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或至少95%。对照水平包括如本领域中已知的任何适当的对照。例如，对照水平可以是治疗的样品或个体中的治疗前水平，或其可以是对照群体中的水平（例如没有该病况的个体中的水平或来自没有该病况的个体的样品中的水平）。在一些实施方案中，该降低是统计显著的，例如使用适当的参数或非参数统计比较评定。
本文所用的“药剂（agent）”或“生物活性剂”或“第二活性剂”是指生物、药物或化学化合物或其它部分。非限制性实例包括简单或复杂的有机或无机分子、肽、蛋白质、寡核苷酸、抗体、抗体衍生物、抗体片段、维生素、维生素衍生物、碳水化合物、毒素或化疗化合物和它们的代谢物。可以合成各种化合物，例如小分子和低聚物（例如寡肽和寡核苷酸）和基于各种核心结构的合成有机化合物。此外，各种天然来源可提供化合物以供筛选，如植物或动物提取物等。技术人员容易认识到对本公开的药剂的结构性质没有限制。
本文所用的术语“激动剂”是指具有引发或增强靶蛋白或多肽的生物功能，如提高该靶蛋白或多肽的活性或表达的能力的化合物或药剂。相应地，就靶蛋白或多肽的生物作用定义术语“激动剂”。尽管本文中的一些激动剂特异性地与靶相互作用（例如结合），但通过与包含该靶多肽作为成员的信号转导通路的其它成员相互作用而引发或增强该靶蛋白或多肽的生物活性的化合物和/或药剂也明确包含在这一定义内。
术语“拮抗剂”和“抑制剂”可互换使用，且它们是指具有抑制靶蛋白或多肽的生物功能（如通过抑制该靶蛋白或多肽的活性或表达）的能力的化合物或药剂。相应地，就靶蛋白或多肽的生物作用定义术语“拮抗剂”和“抑制剂”。尽管本文中的一些拮抗剂特异性地与靶相互作用（例如结合），但通过与包含该靶蛋白或多肽作为成员的信号转导通路的其它成员相互作用而抑制该靶蛋白或多肽的生物活性的化合物也明确包含在这一定义内。拮抗剂抑制的生物活性的非限制性实例包括与肿瘤的发展、生长或扩散相关的那些，或如自身免疫病中表现出的不合意的免疫应答。
“抗癌剂”、“抗肿瘤剂”或“化疗剂”是指可用于***状况的任何药剂。一类抗癌剂包含化疗剂。“化疗”是指通过各种方法，包括静脉、口服、肌肉内、腹膜内、膀胱内、皮下、经皮或口腔含化给药或吸入或以栓剂形式给予癌症患者一种或多种化疗药和/或其它药剂。
术语“细胞增殖”是指由***造成细胞数改变的现象。这一术语也包括细胞生长，借此与增殖信号一致地，细胞形态已改变（例如尺寸增大）。
本文所用的术语“联合给药”、“与...联合给药”和它们的语法对等物包括给予个体两种或更多种药剂以使这两种药剂和/或它们的代谢物同时存在于个体中。联合给药包括在分开的组合物中同时给药、在分开的组合物中在不同时间给药或在同时存在这两种药剂的组合物中给药。
如本文所用，除非另有规定，“磷酸肌醇3-激酶（PI3K）调节剂”或“PI3K调节剂”是指PI3K的调节剂，包括PI3K的抑制剂。PI3Ks是将磷脂酰肌醇或磷酸肌醇上的3’-OH基团磷酸化的一类独特和保守的细胞内脂质激酶家族的成员。该PI3K家族包括具有不同的底物特异性、表达模式和调节模式的激酶（参见例如Katso等人, 2001, Annu.Rev.Cell Dev.Biol. 17, 615 -675；Foster, F.M.等人, 2003, J Cell Sci 116, 3037-3040）。I类PI3Ks（例如p110 α、p110 β、p110 γ和p110 δ）通常被酪氨酸激酶或G-蛋白偶联受体激活以生成PIP3，其接合下游介体，如Akt/PDK1通路中的那些、mTOR、Tec家族激酶和Rho家族GTPases。II类PI3Ks（例如PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-C2γ）和III类PI3Ks（例如Vps34）通过合成PI(3)P和PI(3,4)P2而在胞内转运中起到关键作用。在本文中公开了具体的示例性PI3K调节剂和抑制剂。
I类PI3Ks包含p110催化亚基和调配亚基（regulatory adapter subunit）。参见例如Cantrell, D.A. (2001) Journal of Cell Science 114: 1439-1445。p110亚基的四种亚型（包括PI3K-α (alpha)、PI3K-β (beta)、PI3K-γ (gamma)和PI3K-δ (delta)亚型）已参与各种生物功能。I类PI3Kα参与例如胰岛素信号传导并已被发现在实体瘤中突变。I类PI3K-β参与例如血小板活化和胰岛素信号传导。I类PI3K-γ在肥大细胞活化、天然免疫功能和免疫细胞运输（趋化因子）中发挥作用。I类PI3K-δ参与例如B细胞和T细胞活化和功能并参与肥大细胞中的Fc受体信号传导。在本文提供的一些实施方案中，该PI3K调节剂是I类PI3K调节剂（例如抑制剂）。在一些这样的实施方案中，该PI3K调节剂抑制或降低PI3K-α(alpha)、PI3K-β (beta)、PI3K-γ (gamma)或PI3K-δ (delta)亚型或其组合的活性。
PI3K信号转导的下游介体包括Akt和雷帕霉素的哺乳动物靶（mTOR）。Akt具有pleckstrin同源（PH）结构域，其结合PIP3以使Akt激酶活化。Akt将许多底物磷酸化并且对多种多样的细胞响应而言是PI3K的核心下游效应子。Akt的一个功能是通过TSC2的磷酸化和其它机制增强mTOR的活性。mTOR是与PI3K家族的脂质激酶有关的丝氨酸-苏氨酸激酶。
“信号转导”是向细胞内和在细胞内传送刺激或抑制信号以引起细胞内响应的过程。信号转导通路的“调节剂”是指调节映射到同一特定的信号转导通路上的一种或多种细胞蛋白的活性的化合物。调节剂可以增强（激动剂）或抑制（拮抗剂）信号传导分子的活性。
除非另有规定，用于生物活性剂的术语“选择性抑制”或“对…选择性（selectivetoward）”是指该试剂通过与靶直接或交互相互作用而与离靶信号传导活性相比选择性降低靶信号传导活性的能力。例如，选择性抑制一种PI3K亚型超过另一种PI3K亚型的化合物对第一种亚型的活性为该化合物对第二种亚型的活性的至少2X（例如至少大约3X、5X、10X、20X、50X、100X、200X、500X或1000X）。
术语“体内”是指在个体体内发生的事件。
术语“体外”是指在个体体外发生的事件。例如，体外测定包括在个体体外进行的任何测定。体外测定包括基于细胞的测定，其中使用活或死的细胞。体外测定也包括无细胞测定，其中不使用完整的细胞。
“放射疗法”是指使用执业医师已知的常规方法和组合物使患者暴露在辐射发射体，例如但不限于，发射α-粒子的放射性核素（例如锕和钍放射性核素）、低线性能量传递（LET）辐射发射体（例如β发射体）、转换电子发射体（例如锶-89和钐-153-EDTMP）或高能辐射，包括但不限于x-射线、γ射线和中子下。
“可药用载体”或“可药用赋形剂”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣剂、抗菌和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。对药物活性物质使用此类介质和试剂是本领域中公知的。除非任何传统介质或试剂与活性成分不相容，考虑将其用于如本文中公开的治疗组合物。也可以将辅助活性成分并入药物组合物中。
如本文所用，所公开的化合物的“可药用形式”包括，但不限于，所公开的化合物的可药用盐、水合物、溶剂合物、异构体、前药和同位素标记的衍生物。在一个实施方案中，“可药用形式”包括，但不限于，所公开的化合物的可药用盐、异构体、前药和同位素标记的衍生物。
在某些实施方案中，该可药用形式是可药用盐。本文所用的术语“可药用盐”是指在合理医学判断的范围内适合与个体的组织接触使用而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等并与合理的效益/风险比相称的那些盐。可药用盐是本领域中公知的。例如，Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19中详细描述了可药用盐。本文提供的化合物的可药用盐包括衍生自合适的无机和有机酸和碱的那些。可药用的无毒酸加成盐的实例是与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或与有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的氨基的盐，或通过使用本领域中所用的其它方法，如离子交换形成的盐。其它可药用盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐（benzenesulfonate）、苯磺酸盐（besylate）、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。在一些实施方案中，可生成盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
衍生自适当的碱的可药用盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。其它可药用盐包括，如果适当，使用抗衡离子如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。可生成盐的有机碱包括例如伯、仲和叔胺、取代胺（包括天然存在的取代胺）、环胺、碱性离子交换树脂等，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。在一些实施方案中，该可药用的碱加成盐选自铵、钾、钠、钙和镁盐。
在某些实施方案中，该可药用形式是溶剂合物（例如水合物）。本文所用的术语“溶剂合物”是指进一步包括化学计算量或亚化学计算量的通过非共价分子间力结合的溶剂的化合物。该溶剂合物可以是所公开的化合物或其可药用盐的溶剂合物。当溶剂是水时，该溶剂合物是“水合物”。可药用的溶剂合物和水合物是例如可包括1至大约100、或1至大约10、或1至大约2、大约3或大约4个溶剂或水分子的络合物。要理解的是，本文所用的术语“化合物”包括该化合物和该化合物的溶剂合物以及它们的混合物。
在某些实施方案中，该可药用形式是前药。本文所用的术语“前药”是指体内转化产生所公开的化合物或该化合物的可药用形式的化合物。前药在给药于个体时可以无活性，但在体内转化成活性化合物，例如通过水解（例如在血液中水解）。在某些情况中，前药具有与母体化合物相比改进的物理和/或递送性质。前药通常旨在增强与母体化合物相关的药学和/或药代动力学性质。该前药化合物通常提供在哺乳动物生物体中的可溶性、组织相容性或延迟释放的优点（参见例如Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 79, 21 24 (Elsevier, Amsterdam)）。在Higuchi, T.等人, “Pro drugs as NovelDelivery Systems,” A.C.S. Symposium Series, 第14卷和在Bioreversible Carriersin Drug Design, Edward B. Roche编辑, American Pharmaceutical Association andPergamon Press, 1987中提供了前药的论述，两者都全文并入本文作为参考。前药的示例性优点可包括，但不限于，其物理性质，如与母体化合物相比增强的水溶性以在生理pH下肠道外给药，或其增强消化道吸收，或其可增强长期储存中的药物稳定性。
术语“前药”还意在包括任何共价键合的载体，其在将此类前药给药于个体时体内释放活性化合物。可以通过将活性化合物中存在的官能团改性来制备如本文所述的活性化合物的前药，以使所述改性在常规操作中或在体内裂解成母体活性化合物。前药包括其中羟基、氨基或巯基键合到任何基团上的化合物，以在将活性化合物的前药给药于个体时裂解以分别形成游离羟基、游离氨基或游离巯基。前药的实例包括，但不限于，活性化合物中的醇官能团的乙酸盐、甲酸盐和苯甲酸盐衍生物，或胺官能团的乙酰胺、甲酰胺和苯甲酰胺衍生物，诸如此类。前药的其它实例包括包含-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分的化合物。通常可以使用公知方法，如Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178,949-982（Manfred E. Wolff编著, 5th ed., 1995）和Design of Prodrugs（H. Bundgaard编著, Elsevier, New York, 1985）中描述的那些方法制备前药。
例如，如果所公开的化合物或该化合物的可药用形式含有羧酸官能团，则前药可包含通过用如下基团替代酸基的氢原子而形成的可药用酯：例如(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧基羰氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N,N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基（如β-二甲基氨基乙基）、氨甲酰基-(C1-C2)烷基、N,N-二(C1-C2)烷基氨甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶代-、吡咯烷代-或吗啉代(C2-C3)烷基。
类似地，如果所公开的化合物或该化合物的可药用形式含有醇官能团，则可通过用如下基团替代醇基的氢原子来形成前药：例如(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷酰基、芳基酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中各α-氨基酰基独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2和糖基（除去碳水化合物的半缩醛形式的羟基而产生的基团）。
如果所公开的化合物或该化合物的可药用形式包含胺官能团，则可通过用如下基团替代胺基团中的氢原子来形成前药：例如R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基（其中R和R′各自独立地为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基、天然α-氨基酰基或天然α-氨基酰基-天然α-氨基酰基）、-C(OH)C(O)OY1（其中Y1是H、(C1-C6)烷基或苄基）、-C(OY2)Y3（其中Y2是(C1-C4)烷基且Y3是(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或单-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基烷基）、-C(Y4)Y5（其中Y4是H或甲基且Y5是单-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基）、吗啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基。
在某些实施方案中，该可药用形式是异构体。“异构体”是具有相同分子式的不同化合物。“立体异构体”是只有原子的空间排列方式不同的异构体。本文所用的术语“异构体”包括任何和所有几何异构体和立体异构体。例如，“异构体”包括如落在本公开范围内的几何双键顺式-和反式-异构体，也称作E-和Z-异构体；R-和S-对映体；非对映体、(d)-异构体和(l)-异构体、它们的外消旋混合物；和它们的其它混合物。
在一个实施方案中，本文提供了由碳-碳双键周围的取代基的排列或碳环周围的取代基的排列产生的各种几何异构体和它们的混合物。碳-碳双键周围的取代基被指定为“Z”或“E”构型，其中术语“Z”和“E”根据IUPAC标准使用。除非另有规定，描绘了双键的结构包括“E”和“Z”异构体。
或者，碳-碳双键周围的取代基可以被称作“顺式”或“反式”，其中“顺式”代表取代基在该双键的同一侧上，且“反式”代表取代基在该双键的相反侧上。碳环周围的取代基的排列也可以被指定为“顺式”或“反式”。术语“顺式”代表取代基在该环的平面的同一侧上，且术语“反式”代表取代基在该环的平面的相反侧上。其中取代基既位于该环的平面的相同侧上又位于相反侧上的化合物的混合物被称作“顺式/反式”。
“对映体”是互为不重叠镜像的一对立体异构体。一对对映体的任何比例的混合物可以被称作“外消旋”混合物。如果适当，使用术语“(±)”指定外消旋混合物。“非对映体”是具有至少两个不对称原子但不互为镜像的立体异构体。可以根据Cahn-Ingold-Prelog R-S***指定绝对立体化学。当化合物为对映体时，可以通过R或S指定各手性碳上的立体化学。绝对构型未知的拆分化合物可根据它们在钠D线的波长下使平面偏振光旋转的方向（右旋或左旋）被指定为(+)或(-)。本文所述的某些化合物含有一个或多个不对称中心并因此可以产生可根据各不对称原子处的绝对立体化学被指定为(R)-或(S)-的对映体、非对映体和其它立体异构形式。本发明化学实体、药物组合物和方法意在包括所有此类可能的异构体，包括外消旋混合物、光学上基本纯的形式和中间混合物。旋光(R)-和(S)-异构体可以例如使用手性合成子或手性试剂制备或使用常规技术拆分。
可以使用下示公式计算组合物的“对映体过量”或“%对映体过量”。在下示实例中，组合物含有90%的一种对映体，例如S对映体，和10%的另一对映体，例如R对映体。
ee = (90-10)/100 = 80%。
因此，含有90%的一种对映体和10%的另一对映体的组合物被说成具有80%的对映体过量。本文所述的一些组合物含有至少大约1%、大约5%、大约10%、大约20%、大约30%、大约40%、大约50%、大约75%、大约90%、大约95%或大约99%对映体过量的S对映体。换言之，该组合物含有相对于R对映体而言对映体过量的S对映体。在另一些实施方案中，本文所述的一些组合物含有至少大约1%、大约5%、大约10%、大约20%、大约30%、大约40%、大约50%、大约75%、大约90%、大约95%或大约99%对映体过量的R对映体。换言之，该组合物含有相对于S对映体而言对映体过量的R对映体。
例如，异构体/对映体在一些实施方案中可以基本不含相应的对映体，并也可以被称作“光学富集”、“对映体富集”、“对映体纯”和“非外消旋”——在本文中可互换使用。这些术语是指一种对映体的量大于该外消旋组合物的对照混合物中该对映体的量（例如按重量计大于1:1）的组合物。例如，S对映体的对映体富集制品是指具有相对于该制品总重量（例如S和R异构体的总重量）大于大约50重量%，如至少大约75重量%，进一步例如至少大约80重量%的S对映体的化合物制品。在一些实施方案中，该富集可以显著大于大约80重量%，以提供“基本对映体富集”、“基本对映体纯”或“基本非外消旋”的制品，这是指具有相对于该制品总重量至少大约85重量%的一种对映体，如至少大约90重量%，进一步例如至少大约95重量%的组合物制品。在某些实施方案中，本文提供的化合物由至少大约90重量%的一种对映体构成。在另一些实施方案中，该化合物由至少大约95重量%、大约98重量%或大约99重量%的一种对映体构成。
在一些实施方案中，该化合物是(S)-和(R)-异构体的外消旋混合物。在另一些实施方案中，本文提供了化合物的混合物，其中该混合物的各化合物主要以(S)-或(R)-异构体构型存在。例如，在一些实施方案中，该化合物混合物具有大于大约10%、大于大约20%、大于大约30%、大于大约40%、大于大约50%、大于大约55%、大于大约60%、大于大约65%、大于大约70%、大于大约75%、大于大约80%、大于大约85%、大于大约90%、大于大约95%、大于大约96%、大于大约97%、大于大约98%或大于大约99%的(S)-对映体过量。在一些实施方案中，该化合物混合物具有大约55%、大约60%、大约65%、大约70%、大约75%、大约80%、大约85%、大约90%、大约95%、大约96%、大约97%、大约98%、大约99%或大约99.5%或更大的(S)-对映体过量。在一些实施方案中，该化合物混合物具有大约55%至大约99.5%、大约60%至大约99.5%、大约65%至大约99.5%、大约70%至大约99.5%、大约75%至大约99.5%、大约80%至大约99.5%、大约85%至大约99.5%、大约90%至大约99.5%、大约95%至大约99.5%、大约96%至大约99.5%、大约97%至大约99.5%、大约98%至大约99.5%、或大约99%至大约99.5%、或大于大约99.5%的(S)-对映体过量。
在另一些实施方案中，该化合物混合物具有大于大约10%、大于大约20%、大于大约30%、大于大约40%、大于大约50%、大于大约55%、大于大约60%、大于大约65%、大于大约70%、大于大约75%、大于大约80%、大于大约85%、大于大约90%、大于大约95%、大于大约96%、大于大约97%、大于大约98%或大于大约99%的(R)-对映体过量。在一些实施方案中，该化合物混合物具有大约55%、大约60%、大约65%、大约70%、大约75%、大约80%、大约85%、大约90%、大约95%、大约96%、大约97%、大约98%、大约99%或大约99.5%或更大的(R)-对映体过量。在一些实施方案中，该化合物混合物具有大约55%至大约99.5%、大约60%至大约99.5%、大约65%至大约99.5%、大约70%至大约99.5%、大约75%至大约99.5%、大约80%至大约99.5%、大约85%至大约99.5%、大约90%至大约99.5%、大约95%至大约99.5%、大约96%至大约99.5%、大约97%至大约99.5%、大约98%至大约99.5%、或大约99%至大约99.5%、或大于大约99.5%的(R)-对映体过量。
在另一些实施方案中，该化合物混合物含有除它们的立体化学取向外都相同的化学实体，即(S)-或(R)-异构体。例如，如果本文中公开的化合物具有-CH(R)-单元且R不是氢，则对于各相同的化学实体（即(S)-或(R)-立体异构体），该-CH(R)-处于(S)-或(R)-立体化学取向。在一些实施方案中，相同化学实体的混合物（即立体异构体的混合物）是(S)-和(R)-异构体的外消旋混合物。在另一实施方案中，相同化学实体的混合物（即立体异构体的混合物）含有主要(S)-异构体或主要(R)-异构体。例如，在一些实施方案中，相同化学实体的混合物（即立体异构体的混合物）中的(S)-异构体以(S)-和(R)-异构体的混合物总重量的按重量计大约55%、大约60%、大约65%、大约70%、大约75%、大约80%、大约85%、大约90%、大约95%、大约96%、大约97%、大约98%、大约99%或大约99.5%或更大存在。在一些实施方案中，相同化学实体的混合物（即立体异构体的混合物）中的(S)-异构体以大约10%至大约99.5%、大约20%至大约99.5%、大约30%至大约99.5%、大约40%至大约99.5%、大约50%至大约99.5%、大约55%至大约99.5%、大约60%至大约99.5%、大约65%至大约99.5%、大约70%至大约99.5%、大约75%至大约99.5%、大约80%至大约99.5%、大约85%至大约99.5%、大约90%至大约99.5%、大约95%至大约99.5%、大约96%至大约99.5%、大约97%至大约99.5%、大约98%至大约99.5%、或大约99%至大约99.5%、或大于大约99.5%的(S)-对映体过量存在。
在另一些实施方案中，相同化学实体的混合物（即立体异构体的混合物）中的(R)-异构体以(S)-和(R)-异构体的混合物总重量的按重量计大约55%、大约60%、大约65%、大约70%、大约75%、大约80%、大约85%、大约90%、大约95%、大约96%、大约97%、大约98%、大约99%或大约99.5%或更大存在。在一些实施方案中，相同化学实体的混合物（即立体异构体的混合物）中的(R)-异构体以大约10%至大约99.5%、大约20%至大约99.5%、大约30%至大约99.5%、大约40%至大约99.5%、大约50%至大约99.5%、大约55%至大约99.5%、大约60%至大约99.5%、大约65%至大约99.5%、大约70%至大约99.5%、大约75%至大约99.5%、大约80%至大约99.5%、大约85%至大约99.5%、大约90%至大约99.5%、大约95%至大约99.5%、大约96%至大约99.5%、大约97%至大约99.5%、大约98%至大约99.5%、或大约99%至大约99.5%、或大于大约99.5%的(R)-对映体过量存在。
对映体可通过本领域技术人员已知的任何方法（包括手性高压液相色谱法（HPLC）、手性盐的形成和结晶）从外消旋混合物中分离，或通过不对称合成法制备。参见例如，Enantiomers, Racemates and Resolutions (Jacques, Ed., Wiley Interscience,New York, 1981)；Wilen等人, Tetrahedron 33:2725 (1977)；Stereochemistry of Carbon Compounds (E.L. Eliel, Ed., McGraw-Hill, NY, 1962)；和Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. ofNotre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)。
在某些实施方案中，该可药用形式是互变异构体。本文所用的术语“互变异构体”是包括由氢原子的至少一次形式迁移和化合价的至少一次变化（例如单键变成双键、三键变成双键、或三键变成单键，反之亦然）产生的两种或更多种可相互转化的化合物的一类异构体。“互变异构”包括质子移变或质子移动的（proton-shift）互变异构，这被认为是酸-碱化学的一个亚组。“质子移变的互变异构”或“质子移动的互变异构”涉及质子的迁移，其伴随着键级的改变。互变异构体的确切比率取决于若干因素，包括温度、溶剂和pH。当互变异构可能时（例如在溶液中），可以达到互变异构体的化学平衡。互变异构（即提供互变异构体对的反应）可以用酸或碱催化，或可以在没有外部试剂的作用或存在下进行。示例性的互变异构包括，但不限于，酮-烯醇；酰胺-酰亚胺；内酰胺-内酰亚胺；烯胺-亚胺；和烯胺-(不同的)烯胺互变异构。酮-烯醇互变异构的一个具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的相互转化。互变异构的另一实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的相互转化。
除非另有说明，本文中描述的结构也意在包括只有一个或多个同位素富集原子不同的化合物。例如，具有本结构但氢被氘或氚替代或富集或碳被13C或14C替代或富集的化合物在本公开的范围内。
本公开还包括同位素标记的化合物，其与本文叙述的那些相同，只是一个或多个原子被具有与自然界中通常存在的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替代。可并入所公开的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。某些同位素标记的本公开的化合物（例如用3H和/或14C标记的那些）可用于化合物和/或底物组织分布测定。氚化（即3H）和碳-14（即14C）同位素可以使制备和检测容易。此外，用更重的同位素，如氘（即2H）取代可提供由更大的代谢稳定性（例如延长的体内半衰期或降低的剂量要求）带来的某些治疗优点。同位素标记的本公开的化合物通常可通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂制备。在一些实施方案中，本文提供了在构成此类化合物的一个或多个原子处含有非自然比例的原子同位素的化合物。如本文中公开的化合物的所有同位素变化（无论是否是放射性的）包含在本公开的范围内。
当本文中对物理性质，如分子量，或化学性质，如化学式使用范围时，意在包括其中的范围和具体实施方案的所有组合和子组合。术语“大约”在涉及数值或数值范围时是指所涉数值或数值范围是实验变化内（或统计实验误差内）的近似值，因此该数值或数值范围可以例如在所述数值或数值范围的1%至15%之间变化。当列举数值范围时，其意在包括该范围内的各数值和子范围。例如，“C1-6烷基”意在包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5和C5-6烷基。
下面更详细描述具体官能团和化学术语的定义。根据元素周期表，CAS版本,Handbook of Chemistry and Physics, 75th ed., 封面内页确定化学元素并大致如其中所述定义具体官能团。另外，在Organic Chemistry, Thomas Sorrell, UniversityScience Books, Sausalito, 1999；Smith和March March’s Advanced Organic Chemistry, 5th ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001；Larock,Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989；和Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd ed., CambridgeUniversity Press, Cambridge, 1987中描述了有机化学的一般原理以及具体的官能部分和反应性。
本文所用的缩写具有它们在化学和生物领域内的常规含义。下列缩写和术语在通篇中都具有所指示的含义：PI3K = 磷酸肌醇3-激酶；PI = 磷脂酰肌醇；PDK = 磷酸肌醇依赖性激酶；DNA-PK = 脱氧核糖核酸依赖性蛋白激酶；PTEN = 第10号染色体缺失的磷酸酶和张力蛋白同源体；PIKK = 磷酸肌醇激酶样激酶；AIDS = 获得性免疫缺陷综合征；HIV =人类免疫缺陷病毒；MeI = 碘甲烷；POCl3 =三氯氧磷；KCNS = 异硫氰酸钾；TLC = 薄层色谱法；MeOH = 甲醇；且CHCl3 = 氯仿。
“烷基”是指仅由碳和氢原子构成、不含不饱和并具有1至10个碳原子的直链或支链烃链基团（例如C1-C10烷基）。只要其出现在本文中，数值范围，如“1至10”是指给定范围内的各整数；例如，“1至10个碳原子”是指烷基可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至和包括10个碳原子构成，尽管本定义也涵盖没有指定数值范围的术语“烷基”出现之处。在一些实施方案中，其是C1-C4烷基。典型的烷基包括，但无论如何不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。该烷基通过单键连接到分子其余部分上，例如甲基（Me）、乙基（Et）、正丙基、1-甲基乙基（异丙基）、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基（叔丁基）、3-甲基己基、2-甲基己基等。除非说明书中明确地另行说明，烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa（其中t是1或2）、-S(O)tORa（其中t是1或2）、-S(O)tN(Ra)2（其中t是1或2）或PO3(Ra)2，其中各Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“烷基芳基”是指一种-(烷基)芳基，其中芳基和烷基如本文中公开并任选被分别被描述为芳基和烷基的合适取代基的一个或多个取代基取代。
“烷基杂芳基”是指一种-(烷基)杂芳基，其中杂芳基和烷基如本文中公开并任选被分别被描述为杂芳基和烷基的合适取代基的一个或多个取代基取代。
“烷基杂环烷基”是指一种-(烷基)杂环基，其中烷基和杂环烷基如本文中公开并任选被分别被描述为杂环烷基和烷基的合适取代基的一个或多个取代基取代。
“烯”部分是指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键构成的基团，“炔”部分是指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键构成的基团。该烷基部分，无论是饱和还是不饱和，可以是支链、直链或环状的。
“烯基”是指仅由碳和氢原子构成、含有至少一个双键并具有2至10个碳原子的直链或支链烃链基团（即C2-C10烯基）。只要其出现在本文中，数值范围，如“2至10”是指给定范围内的各整数；例如，“2至10个碳原子”是指烯基可由2个碳原子、3个碳原子等，直至和包括10个碳原子构成。在某些实施方案中，烯基包含2至8个碳原子。在另一些实施方案中，烯基包含2至5个碳原子（例如C2-C5烯基）。该烯基通过单键连接到分子其余部分上，例如乙烯基（即乙烯基（vinyl））、丙-1-烯基（即烯丙基）、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。除非说明书中明确地另行说明，烯基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa（其中t是1或2）、-S(O)tORa（其中t是1或2）、-S(O)tN(Ra)2（其中t是1或2）或PO3(Ra)2，其中各Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“烯基-环烷基”是指一种-(烯基)环烷基，其中烯基和环烷基如本文中公开并任选被分别被描述为烯基和环烷基的合适取代基的一个或多个取代基取代。
“炔基”是指仅由碳和氢原子构成、含有至少一个三键、具有2至10个碳原子的直链或支链烃链基团（即C2-C10炔基）。只要其出现在本文中，数值范围，如“2至10”是指给定范围内的各整数；例如，“2至10个碳原子”是指炔基可由2个碳原子、3个碳原子等，直至和包括10个碳原子构成。在某些实施方案中，炔基包含2至8个碳原子。在另一些实施方案中，炔基具有2至5个碳原子（例如C2-C5炔基）。该炔基通过单键连接到分子其余部分上，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非说明书中明确地另行说明，炔基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa（其中t是1或2）、-S(O)tORa（其中t是1或2）、-S(O)tN(Ra)2（其中t是1或2）或PO3(Ra)2，其中各Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“炔基-环烷基”是指一种-(炔基)环烷基，其中炔基和环烷基如本文中公开并任选被分别被描述为炔基和环烷基的合适取代基的一个或多个取代基取代。
“醛（Carboxaldehyde）”是指-(C=O)H基团。
“羧基”是指-(C=O)OH基团。
“氰基”是指-CN基团。
“环烷基”是指仅含碳和氢并可以为饱和或部分不饱和的单环或多环基团。环烷基包括具有3至10个环原子的基团（即C2-C10环烷基）。只要其出现在本文中，数值范围，如“3至10”是指给定范围内的各整数；例如，“3至10个碳原子”是指环烷基可由3个碳原子等，直至和包括10个碳原子构成。在一些实施方案中，其是C3-C8环烷基。在一些实施方案中，其是C3-C5环烷基。环烷基的示例性实例包括，但不限于下列基团：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、降冰片基等。除非说明书中明确地另行说明，环烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa（其中t是1或2）、-S(O)tORa（其中t是1或2）、-S(O)tN(Ra)2（其中t是1或2）或PO3(Ra)2，其中各Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“环烷基-烯基”是指一种-(环烷基)烯基，其中环烷基和杂环烷基如本文中公开并任选被分别被描述为杂环烷基和环烷基的合适取代基的一个或多个取代基取代。
“环烷基-杂环烷基”是指一种-(环烷基)杂环基，其中环烷基和杂环烷基如本文中公开并任选被分别被描述为杂环烷基和环烷基的合适取代基的一个或多个取代基取代。
“环烷基-杂芳基”是指一种-(环烷基)杂芳基，其中环烷基和杂环烷基如本文中公开并任选被分别被描述为杂环烷基和环烷基的合适取代基的一个或多个取代基取代。
术语“烷氧基”是指直链、支链、环状构造及其组合的包括1至8个碳原子的基团-O-烷基，其经由氧连接到母体结构上。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环己氧基等。“低级烷氧基”是指含有1至6个碳的烷氧基。在一些实施方案中，C1-C4烷基是包括1至4个碳原子的直链和支链烷基的烷基。
术语“取代烷氧基”是指其中的烷基组成部分被取代的烷氧基（即-O-(取代烷基)）。除非说明书中明确地另行说明，烷氧基的烷基部分任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ORa、SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa（其中t是1或2）、-S(O)tORa（其中t是1或2）、-S(O)tN(Ra)2（其中t是1或2）或PO3(Ra)2，其中各Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
术语“烷氧基羰基”是指经由羰基碳连接的式(烷氧基)(C=O)-的基团，其中该烷氧基具有所示碳原子数。因此，C1-C6烷氧基羰基是经其氧连接到羰基连接基上的具有1至6个碳原子的烷氧基。“低级烷氧基羰基”是指其中的烷氧基为低级烷氧基的烷氧基羰基。在一些实施方案中，C1-C4烷氧基是包括具有1至4个碳原子的直链和支链烷氧基的烷氧基。
术语“取代烷氧基羰基”是指基团(取代烷基)-O-C(O)-，其中该基团经由羰基官能团连接到母体结构上。除非说明书中明确地另行说明，烷氧基羰基的烷基部分任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ORa、SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa（其中t是1或2）、-S(O)tORa（其中t是1或2）、-S(O)tN(Ra)2（其中t是1或2）或PO3(Ra)2，其中各Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“酰基”是指基团(烷基)-C(O)-、(芳基)-C(O)-、(杂芳基)-C(O)-、(杂烷基)-C(O)-和(杂环烷基)-C(O)-，其中该基团经由羰基官能团连接到母体结构上。在一些实施方案中，其是C1-C10酰基，这是指该酰氧基的烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基部分的链或环原子加上酰基的羰基碳的总数，即三个其它环或链原子加上羰基。如果R基团是杂芳基或杂环烷基，则杂环或链原子计入链或环原子的总数。除非说明书中明确地另行说明，酰氧基的“R”任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ORa、SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa（其中t是1或2）、-S(O)tORa（其中t是1或2）、-S(O)tN(Ra)2（其中t是1或2）或PO3(Ra)2，其中各Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“酰氧基”是指R(C=O)O-基团，其中“R”是如本文所述的烷基、芳基、杂芳基、杂烷基或杂环烷基。在一些实施方案中，其是C1-C4酰氧基，这是指该酰氧基的烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基部分的链或环原子加上酰基的羰基碳的总数，即三个其它环或链原子加上羰基。如果R基团是杂芳基或杂环烷基，则杂环或链原子计入链或环原子的总数。除非说明书中明确地另行说明，酰氧基的“R”任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa（其中t是1或2）、-S(O)tORa（其中t是1或2）、-S(O)tN(Ra)2（其中t是1或2）或PO3(Ra)2，其中各Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“氨基”或“胺”是指-N(Ra)2基团，其中除非说明书中明确地另行说明，各Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。当-N(Ra)2基团具有两个非氢Ra时，它们可以与氮原子结合形成4-、5-、6-或7-元环。例如，-N(Ra)2意在包括，但不限于，1-吡咯烷基和4-吗啉基。除非说明书中明确地另行说明，氨基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa（其中t是1或2）、-S(O)tORa（其中t是1或2）、-S(O)tN(Ra)2（其中t是1或2）或PO3(Ra)2，其中各Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基且这些部分各自任选如上所述被取代。
术语“取代氨基”还是指各自如上所述的基团-NHRd和NRdRd的N-氧化物。可通过用例如过氧化氢或间氯过氧苯甲酸处理相应的氨基制备N-氧化物。本领域技术人员熟悉用于进行N-氧化的反应条件。
“酰胺”或“酰氨基”是指式-C(O)N(R)2或-NRC(O)R的化学部分，其中R选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基（经由环碳键合）和杂脂环基（经由环碳键合），各部分本身任选被取代。在一些实施方案中，其是C1-C4酰氨基或酰胺，在该基团的总碳数中包括酰胺羰基。该酰胺的-N(R)2的R2可任选与其所连接的氮一起形成4-、5-、6-或7-元环。除非说明书中明确地另行说明，酰氨基任选独立地被一个或多个如本文对烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基描述的取代基取代。酰胺可以是连接到式(I)的化合物上的氨基酸或肽分子，由此形成前药。本文所述的化合物上的任何胺、羟基或羧基侧链可以被酰胺化。用于制备此类酰胺的程序和具体基团是本领域技术人员已知的并在参考资源，如Greene和Wuts, ProtectiveGroups in Organic Synthesis, 3.sup.rd Ed., John Wiley & Sons, New York, N.Y.,1999中容易找到，其全文并入本文作为参考。
“芳族基团”或“芳基”是指具有6至最多14个环原子的芳基（例如C6-C10芳族基团或C6-C10芳基），其具有至少一个含共轭π电子体系的环，其是碳环（例如苯基、芴基和萘基）。由取代苯衍生物形成并在环原子处具有游离价的二价基团被称作取代亚苯基。由名字以“-基（-yl）”结束的一价多环烃基通过从具有游离价的碳原子上除去一个氢原子而得的二价基团通过在相应一价基团的名字上增加“-亚（-idene）”来命名，例如具有两个连接点的萘基被称作亚萘基。只要其出现在本文中，数值范围，如“6至10”是指给定范围内的各整数；例如，“6至10个环原子”是指该芳基可由6个环原子、7个环原子等，直至和包括10个环原子构成。该术语包括单环或稠环多环（即共享相邻环原子对的环）基团。除非说明书中明确地另行说明，芳基部分任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa（其中t是1或2）、-S(O)tORa（其中t是1或2）、-S(O)tN(Ra)2（其中t是1或2）或PO3(Ra)2，其中各Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“芳烷基”或“芳基烷基”是指一种(芳基)烷基基团，其中芳基和烷基如本文中公开并任选被分别被描述为芳基和烷基的合适取代基的一个或多个取代基取代。
“酯”是指式-COOR的化学基团，其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基（经由环碳键合）和杂脂环基（经由环碳键合）。本文所述的化合物上的任何胺、羟基或羧基侧链可以被酯化。用于制备此类酯的程序和具体基团是本领域技术人员已知的并在参考资源，如Greene和Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3.sup.rd Ed., John Wiley &Sons, New York, N.Y., 1999中容易找到，其全文并入本文作为参考。除非说明书中明确地另行说明，酯基团任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、-N(Ra)S(O)tRa（其中t是1或2）、-S(O)tORa（其中t是1或2）、-S(O)tN(Ra)2（其中t是1或2）或PO3(Ra)2，其中各Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“氟烷基”是指被一个或多个如上定义的氟基取代的如上定义的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。氟烷基的烷基部分可任选如上文对烷基定义的那样被取代。
“卤代”、“卤（halide）”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。术语“卤代烷基”、“卤代烯基”、“卤代炔基”和“卤代烷氧基”包括被一个或多个卤素或被其组合取代的烷基、烯基、炔基和烷氧基结构。例如，术语“氟烷基”和“氟烷氧基”分别包括其中的卤素是氟的卤代烷基和卤代烷氧基。
“杂烷基”、“杂烯基”和“杂炔基”包括任选取代的烷基、烯基和炔基，其具有一个或多个选自非碳原子，例如氧、氮、硫、磷或其组合的骨架链原子。可以给出数值范围，例如C1-C4杂烷基，其是指总链长，在此实例中为4个原子长。例如，-CH2OCH2CH3基团被称作“C4”杂烷基，其在原子链长描述中包括杂原子中心。可经由杂原子或杂烷基链中的碳连向该分子的其余部分。杂烷基可以被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa（其中t是1或2）、-S(O)tORa（其中t是1或2）、-S(O)tN(Ra)2（其中t是1或2）或PO3(Ra)2，其中各Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“杂烷基芳基”是指一种-(杂烷基)芳基，其中杂烷基和芳基如本文中公开并任选被分别被描述为杂烷基和芳基的合适取代基的一个或多个取代基取代。
“杂烷基杂芳基”是指一种-(杂烷基)杂芳基，其中杂烷基和杂芳基如本文中公开并任选被分别被描述为杂烷基和杂芳基的合适取代基的一个或多个取代基取代。
“杂烷基杂环烷基”是指一种-(杂烷基)杂环烷基，其中杂烷基和杂芳基如本文中公开并任选被分别被描述为杂烷基和杂环烷基的合适取代基的一个或多个取代基取代。
“杂烷基环烷基”是指一种-(杂烷基)环烷基，其中杂烷基和环烷基如本文中公开并任选被分别被描述为杂烷基和环烷基的合适取代基的一个或多个取代基取代。
“杂芳基”或“杂芳族基团”是指包括一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子并可以是单环、双环、三环或四环环系的5-至18-元芳族基团（例如C5-C13杂芳基）。只要其出现在本文中，数值范围，如“5至18”是指给定范围内的各整数；例如，“5至18个环原子”是指该杂芳基可以由5个环原子、6个环原子等，直至和包括18个环原子构成。由名字以“-基（-yl）”结束的一价杂芳基通过从具有游离价的原子上除去一个氢原子而得的二价基团通过在相应一价基团的名字上增加“-亚（-idene）”来命名，例如具有两个连接点的吡啶基被称作亚吡啶基。含N的“杂芳族基团”或“杂芳基”部分是指其中该环的至少一个骨架原子是氮原子的芳族基团。多环杂芳基可以是稠合或非稠合的。杂芳基中的杂原子任选被氧化。如果存在一个或多个氮原子，其任选被季化。杂芳基经由该环的任何原子连接到该分子的其余部分上。杂芳基的实例包括，但不限于，氮杂䓬基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂䓬基、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二氧杂环己烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂芑基（benzodioxinyl）、苯并噁唑基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并呋咱基、苯并噻唑基、苯并噻吩基（苯并苯硫基）、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并***基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊二烯并[d]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]噌啉基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋咱基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛四烯并[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛四烯并[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛四烯并[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、5,8-桥亚甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基、噁二唑基、2-氧代氮杂䓬基、噁唑基、环氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚三烯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、噻喃基、***基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基和苯硫基（即噻吩基）。除非说明书中明确地另行说明，杂芳基部分任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa（其中t是1或2）、-S(O)tORa（其中t是1或2）、-S(O)tN(Ra)2（其中t是1或2）或PO3(Ra)2，其中各Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
取代杂芳基还包括被一个或多个氧化(-O-)取代基取代的环系，如吡啶基N-氧化物。
“杂芳基烷基”是指具有连接到如上所述的亚烷基部分上的如上所述的芳基部分的基团，其中经由亚烷基连接到该分子的其余部分上。
“杂环烷基”是指包含2至12个碳原子和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的3-至18-元非芳环基团。只要其出现在本文中，数值范围，如“3至18”是指给定范围内的各整数；例如，“3至18个环原子”是指该杂环烷基可以由3个环原子、4个环原子等，直至和包括18个环原子构成。在一些实施方案中，其是C5-C10杂环烷基。在一些实施方案中，其是C4-C10杂环烷基。在一些实施方案中，其是C3-C10杂环烷基。除非说明书中明确地另行说明，该杂环烷基是单环、双环、三环或四环环系，其可包括稠合或桥连环系。杂环烷基中的杂原子任选被氧化。如果存在一个或多个氮原子，其任选被季化。该杂环烷基是部分或完全饱和的。杂环烷基可以经由该环的任何原子连接到该分子的其余部分上。此类杂环烷基的实例包括，但不限于，二氧杂环戊烷基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基（thiamorpholinyl）、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。除非说明书中明确地另行说明，杂环烷基部分任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa（其中t是1或2）、-S(O)tORa（其中t是1或2）、-S(O)tN(Ra)2（其中t是1或2）或PO3(Ra)2，其中各Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“杂环烷基”也包括双环环系，其中一个非芳环（通常具有3至7个环原子）除1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子以及包含至少一个上述杂原子的组合外还含有至少2个碳原子；且另一个环（通常具有3至7个环原子）任选含有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子并且不是芳族的。
“部分”是指分子的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌在分子中或附着在分子上的化学实体。
“硝基”是指-NO2基团。
“氧杂”是指-O-基团。
“氧代”是指=O基团。
“离去基团或原子”是在反应条件下从起始物质中离去由此促进指定位点处的反应的任何基团或原子。除非另有规定，此类基团的合适实例是卤素原子、甲磺酰氧基、对硝基苯磺酰氧基和甲苯磺酰氧基。
“保护基”具有有机合成中传统上与其相关的含义，即选择性封闭多官能化合物中的一个或多个反应性位点的基团，以便可以在另一未受保护的反应位点上选择性进行化学反应并在该选择性反应完成后容易除去该基团。例如在T.H. Greene和P. G. M. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, John Wiley & Sons, New York(1999)中公开了各种保护基。例如，羟基受保护形式是指化合物中存在的至少一个羟基被羟基保护基保护。同样可以类似地保护胺和其它反应性基团。
“溶剂合物”是指与一个或多个可药用溶剂分子物理缔合的化合物（例如选自式I的化合物或其可药用盐）。要理解的是，“式I的化合物”包括式I的化合物和该化合物的溶剂合物以及它们的混合物。
“取代”是指所述基团可以被一个或多个逐一和独立地选自下列的另外的基团取代：酰基、烷基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、碳水化合物、碳酸酯、杂芳基、杂环烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、氰基、卤素、羰基、酯、硫代羰基、异氰酸基（isocyanato）、硫氰酸基（thiocyanato）、异硫氰酸基（isothiocyanato）、硝基、氧代、全卤烷基、全氟烷基、磷酸酯、甲硅烷基、亚硫酰基、磺酰基、磺酰氨基、磺酸基（sulfoxyl）、磺酸酯、脲和氨基（包括单-和二-取代氨基）和它们的保护性衍生物。二-取代氨基包括与氨基的氮一起形成环的那些，例如吗啉代。取代基本身可以被取代，例如环烷基取代基可具有在一个或多个环碳处取代的卤素，诸如此类。可形成上述取代基的保护性衍生物的保护基是本领域技术人员已知的并可见于参考资料，如上述Greene和Wuts。
“硫烷基（sulfanyl）”是指基团：-S-(任选取代的烷基)、-S-(任选取代的芳基)、-S-(任选取代的杂芳基)和-S-(任选取代的杂环烷基)。
“亚硫酰基（Sulfinyl）”是指基团：-S(O)-H、-S(O)-(任选取代的烷基)、-S(O)-(任选取代的氨基)、-S(O)-(任选取代的芳基)、-S(O)-(任选取代的杂芳基)和-S(O)-(任选取代的杂环烷基)。
“磺酰基”是指基团：-S(O2)-H、-S(O2)-(任选取代的烷基)、-S(O2)-(任选取代的氨基)、-S(O2)-(任选取代的芳基)、-S(O2)-(任选取代的杂芳基)和-S(O2)-(任选取代的杂环烷基)。
“磺酰氨基（sulfonamidyl）”或“磺酰氨基（sulfonamido）”是指-S(=O)2-NRR基团，其中各R独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基（经由环碳键合）和杂脂环基（经由环碳键合）。-S(=O)2-NRR基团的-NRR中的R基团可以与其所连接的氮一起形成4-、5-、6-或7-元环。在一些实施方案中，其是C1-C10磺酰氨基，其中磺酰氨基中的各R含有总共1个碳、2个碳、3个碳或4个碳。磺酰氨基任选被一个或多个分别对烷基、环烷基、芳基、杂芳基描述的取代基取代。
“磺酸基（sulfoxyl）”是指-S(=O)2OH基团。
“磺酸酯”是指-S(=O)2-OR基团，其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基（经由环碳键合）和杂脂环基（经由环碳键合）。磺酸酯基任选在R上被一个或多个分别对烷基、环烷基、芳基、杂芳基描述的取代基取代。
如果取代基由从左向右写出的它们的传统化学式指定，它们同样包括从右向左写出该结构而得的化学上相同的取代基，例如-CH2O-等同于-OCH2-。
可以如本文所述使用的化合物还包括化合物的结晶和非晶形式，包括例如该化合物的多晶型物、假多晶型物、溶剂合物、水合物、非溶剂化的多晶型物（包括无水物）、构象多晶型物和非晶形式，以及它们的混合物。
如本文所用和除非另有规定，“多晶型物”在本文中可用于描述结晶材料，例如结晶形式。在某些实施方案中，本文所用的“多晶型物”也意在包括化合物或其盐的所有结晶和非晶形式，包括例如结晶形式、多晶型物、假多晶型物、溶剂合物、水合物、共晶体、非溶剂化的多晶型物（包括无水物）、构象多晶型物、互变异构形式、无序结晶形式和非晶形式，以及它们的混合物，除非提到特定的结晶或非晶形式。本公开的化合物包括这些化合物的结晶和非晶形式，包括例如这些化合物或其盐的结晶形式、多晶型物、假多晶型物、溶剂合物、水合物、共晶体、非溶剂化的多晶型物（包括无水物）、构象多晶型物、互变异构形式、无序结晶形式和非晶形式，以及它们的混合物。
化学实体包括，但不限于，式I、I-1、IV、IV-A、V、V-A、V-A2、V-B、VI或VI-A的化合物和它们的所有可药用形式。本文中列举的化合物的可药用形式包括可药用盐、螯合物、非共价络合物、前药及其混合物。在某些实施方案中，本文所述的化合物为可药用盐的形式。因此，术语“化学实体”还包括可药用盐、螯合物、非共价络合物、前药和混合物。
此外，如果式I的化合物以酸加成盐的形式获得，可通过将该酸式盐的溶液碱化获得游离碱。相反，如果该产物为游离碱，根据由碱化合物制备酸加成盐的常规程序，可通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并用酸处理该溶液来制备加成盐，特别是可药用加成盐。本领域技术人员会认识到可用于制备无毒可药用加成盐的各种合成方法。
化合物
下文提供的化合物是可用于本文公开的药物组合物、方法和药盒的示例性PI3K调节剂。
在一些方面中，该PI3K调节剂是式I的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE019
或其可药用盐，其中
Wd是杂环烷基、芳基或杂芳基；
B是烷基、氨基、杂烷基或式II的部分；
Figure DEST_PATH_IMAGE020
其中Wc是芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基，且
q是0、1、2、3或4的整数；
X不存在或是-(CH(R9))z-且z是1、2、3或4的整数；
Y不存在、是-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(R9)-、-C(=O)-(CHR9)z-、-C(=O)-、-N(R9)-C(=O)-或-N(R9)-C(=O)NH-、-N(R9)C(R9)2-或-C(=O)-(CHR9)z-；
R1是氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰氨基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯、脲或碳酸酯；
R2是烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰氨基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯、脲或碳酸酯；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰氨基、卤素、氰基、羟基、硝基、芳基或杂芳基；
R5、R6、R7和R8独立地为氢、C1-C4烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C5环烷基、C1-C4杂烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4酰氨基、氨基、酰基、C1-C4酰氧基、C1-C4磺酰氨基、卤素、氰基、羟基或硝基；且
R9的各例独立地为氢、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、杂环烷基或C2-C10杂烷基。
在一些实施方案中，B是未取代或取代的烷基，包括但不限于-(CH2)2-NRaRa，其中各Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，或NRaRa结合在一起形成环状部分，其包括但不限于哌啶基、哌嗪基和吗啉基。在一些实施方案中，B是未取代或取代的氨基。在一些实施方案中，B是未取代或取代的杂烷基。
Figure DEST_PATH_IMAGE021
。
在一些实施方案中，B是式II的部分且其中Wc是选自以下的成员：未取代或取代的芳基、取代苯基、未取代或取代的杂芳基（包括但不限于吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-5-基或吡嗪-2-基）、未取代或取代的单环杂芳基、未取代或取代的双环杂芳基、包含两个杂原子作为环原子的杂芳基、包含氮环原子的未取代或取代的杂芳基、包含两个氮环原子的杂芳基、包含氮和硫作为环原子的杂芳基、未取代或取代的杂环烷基（包括但不限于吗啉基、四氢吡喃基、哌嗪基和哌啶基）、未取代或取代的环烷基（包括但不限于环戊基和环己基）。
在一些实施方案中，B是下列部分之一：
Figure DEST_PATH_IMAGE022
Figure DEST_PATH_IMAGE023
Figure DEST_PATH_IMAGE024
Figure DEST_PATH_IMAGE025
Figure DEST_PATH_IMAGE026
Figure DEST_PATH_IMAGE027
。
在一些实施方案中，B被烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰氨基、卤素、氰基、羟基或硝基中的一个或多个取代，所述烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基或磺酰氨基各自本身可以被取代。
在一些实施方案中，R1是选自氢、未取代或取代的烷基、未取代或取代的杂烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的环烷基或未取代或取代的杂环烷基的成员。在一些实施方案中，R1是未取代或取代的芳基、未取代或取代的芳基烷基、未取代或取代的杂芳基或未取代或取代的杂芳基烷基。在一些实施方案中，R1是未取代或取代的烷氧基、未取代或取代的酰氨基、未取代或取代的氨基。在一些实施方案中，R1是未取代或取代的酰基、未取代或取代的酰氧基、未取代或取代的烷氧基羰基或未取代或取代的磺酰氨基。在一些实施方案中，R1是卤素，其包括-Cl、-F、-I和-Br。在一些实施方案中，R1选自氰基、羟基、硝基、未取代或取代的磷酸酯、未取代或取代的脲和碳酸酯。
在一些实施方案中，当R1是烷基时，R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基或庚基。
在一些实施方案中，当R1是烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰氨基或羟基时，R1被磷酸酯或未取代脲或取代脲或碳酸或碳酸酯取代。
在一些实施方案中，当R1是烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基或磺酰氨基时，R1被烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰氨基、卤素、氰基、羟基或硝基中的一个或多个取代，所述烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基或磺酰氨基各自本身可以被取代。
在一些实施方案中，R2是选自未取代或取代的烷基、未取代或取代的杂烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的环烷基和未取代或取代的杂环烷基的成员。在一些实施方案中，R2是未取代或取代的芳基、未取代或取代的芳基烷基、未取代或取代的杂芳基或未取代或取代的杂芳基烷基。在一些实施方案中，R2是未取代或取代的烷氧基、未取代或取代的酰氨基、未取代或取代的氨基。在一些实施方案中，R2是未取代或取代的酰基、未取代或取代的酰氧基、未取代或取代的烷氧基羰基或未取代或取代的磺酰氨基。在一些实施方案中，R2是卤素，其是-I、-F、-Cl或-Br。在一些实施方案中，R2选自氰基、羟基、硝基、碳酸和碳酸酯。在一些实施方案中，R2是未取代或取代的磷酸酯。在一些实施方案中，R2是未取代或取代的脲。在一些实施方案中，当R2是烷基时，R2是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基或庚基。
在一些实施方案中，当R2是烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰氨基或羟基时，其被磷酸酯取代、被脲取代或被碳酸酯取代。
在一些实施方案中，当R2是烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基或磺酰氨基时，其被烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰氨基、卤素、氰基、羟基或硝基中的一个或多个取代，所述烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基或磺酰氨基各自本身可以被取代。
在一些实施方案中，q是整数0。在一些实施方案中，q是整数1。在一些实施方案中，q是整数2。在一些实施方案中，q是整数3。在一些实施方案中，q是整数4。
在式I的化合物的一些实施方案中，R3是选自氢、未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基和未取代或取代的炔基的成员。在一些实施方案中，R3是未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的环烷基或未取代或取代的杂环烷基。在一些实施方案中，R3是未取代或取代的烷氧基、未取代或取代的酰氨基、未取代或取代的氨基。在一些实施方案中，R3是未取代或取代的酰基、未取代或取代的酰氧基、未取代或取代的烷氧基羰基或未取代或取代的磺酰氨基。在一些实施方案中，R3是卤素，其是-I、-F、-Cl或-Br。
在一些实施方案中，R3选自氰基、羟基和硝基。在一些实施方案中，当R3是烷基时，R3是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基或庚基。在一些实施方案中，R3是-CF3。
在一些实施方案中，当R3是烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基或磺酰氨基时，其被烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰氨基、卤素、氰基、羟基或硝基中的一个或多个取代，所述烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基或磺酰氨基各自本身可以被取代。
在式I的化合物的一些实施方案中，R5是氢、未取代或取代的烷基（包括但不限于未取代或取代的C1-C4烷基）。在一些实施方案中，R5是未取代或取代的烯基，包括但不限于未取代或取代的C2-C5烯基。在一些实施方案中，R5是未取代或取代的炔基，包括但不限于未取代或取代的C2-C5炔基。在一些实施方案中，R5是未取代或取代的环烷基，包括但不限于未取代或取代的C3-C5环烷基。在一些实施方案中，R5是未取代或取代的杂环烷基。在一些实施方案中，R5是未取代或取代的杂烷基，包括但不限于未取代或取代的C1-C4杂烷基。在一些实施方案中，R5是未取代或取代的烷氧基，包括但不限于未取代或取代的C1-C4烷氧基。在一些实施方案中，R5是未取代或取代的酰氨基，包括但不限于未取代或取代的C1-C4酰氨基。在一些实施方案中，R5是未取代或取代的氨基。在一些实施方案中，R5是未取代或取代的酰基、未取代或取代的酰氧基、未取代或取代的C1-C4酰氧基、未取代或取代的烷氧基羰基、未取代或取代的磺酰氨基、或未取代或取代的C1-C4磺酰氨基。在一些实施方案中，R5是卤素，其是-I、-F、-Cl或-Br。在一些实施方案中，R5选自氰基、羟基和硝基。在另一些实施方案中，R5是-CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、-OCH3、-OCH2CH3或-CF3。
在一些实施方案中，当R5是烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、酰基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰氧基、烷氧基羰基或磺酰氨基时，R5任选被烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰氨基、卤素、氰基、羟基或硝基中的一个或多个取代，所述烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基或磺酰氨基各自本身可以被取代。
在式I的化合物的一些实施方案中，R6是氢、未取代或取代的烷基（包括但不限于未取代或取代的C1-C4烷基）。在一些实施方案中，R6是未取代或取代的烯基，包括但不限于未取代或取代的C2-C5烯基。在一些实施方案中，R6是未取代或取代的炔基，包括但不限于未取代或取代的C2-C5炔基。在一些实施方案中，R6是未取代或取代的环烷基，包括但不限于未取代或取代的C3-C5环烷基。在一些实施方案中，R6是未取代或取代的杂环烷基。在一些实施方案中，R6是未取代或取代的杂烷基，包括但不限于未取代或取代的C1-C4杂烷基。在一些实施方案中，R6是未取代或取代的烷氧基，包括但不限于未取代或取代的C1-C4烷氧基。在一些实施方案中，R6是未取代或取代的酰氨基，包括但不限于未取代或取代的C1-C4酰氨基。在一些实施方案中，R6是未取代或取代的氨基。在一些实施方案中，R6是未取代或取代的酰基、未取代或取代的酰氧基、未取代或取代的C1-C4酰氧基、未取代或取代的烷氧基羰基、未取代或取代的磺酰氨基、或未取代或取代的C1-C4磺酰氨基。在一些实施方案中，R6是卤素，其是-I、-F、-Cl或-Br。在一些实施方案中，R6选自氰基、羟基和硝基。在另一些实施方案中，R6是-CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、-OCH3、-OCH2CH3或-CF3。
在一些实施方案中，当R6是烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、酰基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰氧基、烷氧基羰基或磺酰氨基时，R6任选被烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰氨基、卤素、氰基、羟基或硝基中的一个或多个取代，所述烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基或磺酰氨基各自本身可以被取代。
在式I的化合物的一些实施方案中，R7是氢、未取代或取代的烷基（包括但不限于未取代或取代的C1-C4烷基）。在一些实施方案中，R7是未取代或取代的烯基，包括但不限于未取代或取代的C2-C5烯基。在一些实施方案中，R7是未取代或取代的炔基，包括但不限于未取代或取代的C2-C5炔基。在一些实施方案中，R7是未取代或取代的环烷基，包括但不限于未取代或取代的C3-C5环烷基。在一些实施方案中，R7是未取代或取代的杂环烷基。在一些实施方案中，R7是未取代或取代的杂烷基，包括但不限于未取代或取代的C1-C4杂烷基。在一些实施方案中，R7是未取代或取代的烷氧基，包括但不限于未取代或取代的C1-C4烷氧基。在一些实施方案中，R7是未取代或取代的酰氨基，包括但不限于未取代或取代的C1-C4酰氨基。在一些实施方案中，R7是未取代或取代的氨基。在一些实施方案中，R7是未取代或取代的酰基、未取代或取代的酰氧基、未取代或取代的C1-C4酰氧基、未取代或取代的烷氧基羰基、未取代或取代的磺酰氨基、或未取代或取代的C1-C4磺酰氨基。在一些实施方案中，R7是卤素，其是-I、-F、-Cl或-Br。在一些实施方案中，R7选自氰基、羟基和硝基。在另一些实施方案中，R7是-CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、-OCH3、-OCH2CH3或-CF3。
在一些实施方案中，当R7是烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、酰基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰氧基、烷氧基羰基或磺酰氨基时，R7任选被烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰氨基、卤素、氰基、羟基或硝基中的一个或多个取代，所述烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基或磺酰氨基各自本身可以被取代。
在式I的化合物的一些实施方案中，R8是氢、未取代或取代的烷基（包括但不限于未取代或取代的C1-C4烷基）。在一些实施方案中，R8是未取代或取代的烯基，包括但不限于未取代或取代的C2-C5烯基。在一些实施方案中，R8是未取代或取代的炔基，包括但不限于未取代或取代的C2-C5炔基。在一些实施方案中，R8是未取代或取代的环烷基，包括但不限于未取代或取代的C3-C5环烷基。在一些实施方案中，R8是未取代或取代的杂环烷基。在一些实施方案中，R8是未取代或取代的杂烷基，包括但不限于未取代或取代的C1-C4杂烷基。在一些实施方案中，R8是未取代或取代的烷氧基，包括但不限于未取代或取代的C1-C4烷氧基。在一些实施方案中，R8是未取代或取代的酰氨基，包括但不限于未取代或取代的C1-C4酰氨基。在一些实施方案中，R8是未取代或取代的氨基。在一些实施方案中，R8是未取代或取代的酰基、未取代或取代的酰氧基、未取代或取代的C1-C4酰氧基、未取代或取代的烷氧基羰基、未取代或取代的磺酰氨基、或未取代或取代的C1-C4磺酰氨基。在一些实施方案中，R8是卤素，其是-I、-F、-Cl或-Br。在一些实施方案中，R8选自氰基、羟基和硝基。在另一些实施方案中，R8是-CH3、-CH2CH3、正丙基、异丙基、-OCH3、-OCH2CH3或-CF3。
在一些实施方案中，当R8是烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、酰基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰氧基、烷氧基羰基或磺酰氨基时，R8任选被烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰氨基、卤素、氰基、羟基或硝基中的一个或多个取代，所述烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基或磺酰氨基各自本身可以被取代。
在式I的化合物的一些实施方案中，R5、R6、R7和R8是H且该化合物具有式I-1的结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE028
。
在式I的化合物的一些实施方案中，X不存在。在一些实施方案中，X是-(CH(R9))z，且z是1、2、3或4的整数。
在一些实施方案中，R9是未取代或取代的烷基，包括但不限于未取代或取代的C1-C10烷基。在一些实施方案中，R9是未取代或取代的环烷基，包括但不限于未取代或取代的C3-C7环烷基。在一些实施方案中，R9是乙基、甲基或氢。在一些实施方案中，R9是未取代或取代的杂环烷基，包括但不限于未取代或取代的C2-C10杂烷基。在一些实施方案中，R9是未取代或取代的杂烷基，包括但不限于未取代或取代的C2-C10杂烷基。
本文还提供了式I的化合物，其中R9是氢，且X是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-或-CH(CH2CH3)-。在另一些实施方案中，X是-(CH(R9))z，R9不是氢，且z是整数1。当X是-CH(R9)-且R9不是氢时，则该化合物就碳X而言可以呈(S)-或(R)-立体化学构型。在一些实施方案中，该化合物是(S)-和(R)异构体（就碳X而言）的外消旋混合物。在另一些实施方案中，本文提供了式I的化合物的混合物，其中该混合物的各化合物主要以(S)-或(R)-异构体构型存在。例如，该化合物混合物在X碳处具有大于大约55%、大约60%、大约65%、大约70%、大约75%、大约80%、大约85%、大约90%、大约95%、大约96%、大约97%、大约98%、大约99%、大约99.5%或更大的(S)-对映体纯度。在另一些实施方案中，该化合物混合物具有大于大约55%至大约99.5%、大于大约60%至大约99.5%、大于大约65%至大约99.5%、大于大约70%至大约99.5%、大于大约75%至大约99.5%、大于大约80%至大约99.5%、大于大约85%至大约99.5%、大于大约90%至大约99.5%、大于大约95%至大约99.5%、大于大约96%至大约99.5%、大于大约97%至大约99.5%、大于大约98%至大于大约99.5%、大于大约99%至大约99.5%或更大的(S)-对映体纯度。
在另一些实施方案中，该化合物混合物在X碳处具有大于大约55%、大约60%、大约65%、大约70%、大约75%、大约80%、大约85%、大约90%、大约95%、大约96%、大约97%、大约98%、大约99%、大约99.5%或更大的(R)-对映体纯度。在另一些实施方案中，该化合物混合物具有大于大约55%至大约99.5%、大于大约60%至大约99.5%、大于大约65%至大约99.5%、大于大约70%至大约99.5%、大于大约75%至大约99.5%、大于大约80%至大约99.5%、大于大约85%至大约99.5%、大于大约90%至大约99.5%、大于大约95%至大约99.5%、大于大约96%至大约99.5%、大于大约97%至大约99.5%、大于大约98%至大于大约99.5%、大于大约99%至大约99.5%或更大的(R)-对映体纯度。
在另一些实施方案中，该化合物混合物含有除它们的立体化学取向外都相同的化学实体，即(S)-或(R)-异构体。例如，在式I的化合物中，当X是-CH(R9)-且R9不是氢时，则对于各相同的化学实体，该-CH(R9)-处于(S)-或(R)-立体化学取向。在一些实施方案中，式I的相同化学实体的混合物是在X所代表的碳处的(S)-和(R)-异构体的外消旋混合物。在另一实施方案中，相同化学实体（除它们的立体化学取向外）的混合物含有主要(S)-异构体或主要(R)-异构体。例如，相同化学实体的混合物中的(S)-异构体相对于(R)-异构体以大约55%、大约60%、大约65%、大约70%、大约75%、大约80%、大约85%、大约90%、大约95%、大约96%、大约97%、大约98%、大约99%、大约99.5%或更大存在。在一些实施方案中，相同化学实体的混合物中的(S)-异构体以大于大约55%至大约99.5%、大于大约60%至大约99.5%、大于大约65%至大约99.5%、大于大约70%至大约99.5%、大于大约75%至大约99.5%、大于大约80%至大约99.5%、大于大约85%至大约99.5%、大于大约90%至大约99.5%、大于大约95%至大约99.5%、大于大约96%至大约99.5%、大于大约97%至大约99.5%、大于大约98%至大于大约99.5%、大于大约99%至大约99.5%或更大的(S)-对映体纯度存在。
在另一实施方案中，相同化学实体（除它们的立体化学取向外）的混合物中的(R)-异构体相对于(S)-异构体以大约55%、大约60%、大约65%、大约70%、大约75%、大约80%、大约85%、大约90%、大约95%、大约96%、大约97%、大约98%、大约99%、大约99.5%或更大存在。在一些实施方案中，相同化学实体（除它们的立体化学取向外）的混合物中的(R)-异构体以大于大约55%至大约99.5%、大于大约60%至大约99.5%、大于大约65%至大约99.5%、大于大约70%至大约99.5%、大于大约75%至大约99.5%、大于大约80%至大约99.5%、大于大约85%至大约99.5%、大于大约90%至大约99.5%、大于大约95%至大约99.5%、大于大约96%至大约99.5%、大于大约97%至大约99.5%、大于大约98%至大于大约99.5%、大于大约99%至大约99.5%或更大的(R)-对映体纯度存在。
在式I的化合物的一些实施方案中，X是-CH(R9)-，R9是甲基或乙基且该化合物是(S)-异构体。
在式I的化合物的一些实施方案中，Y不存在。在一些实施方案中，Y是-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-C(=O)-、-N(R9)(C=O)-、-N(R9)(C=O)NH-、-N(R9)C(R9)2-（如-N(R9)CH2-，尤其是-N(CH3)CH2-、N(CH(CH3)2)CH2-或N(CH2CH3)CH2-）、-N(R9)-、-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-或-N(CH(CH3)2)-。在一些实施方案中，Y是-C(=O)-(CHR9)z-且z是1、2、3或4的整数。
在一些实施方案中，存在X和Y中的至少一个。在式I的化合物的一些实施方案中，-XY-是-CH2-、-CH2-N(CH3)、-CH2-N(CH2CH3)、-CH(CH3)-NH-、(S)-CH(CH3)-NH-或(R)-CH(CH3)-NH-。在另一些实施方案中，X-Y是-N(CH3)-CH2-、N(CH2CH3) CH2-、-N(CH(CH3)2)CH2-或-NHCH2-。本文提供了另一些式I的化合物，其中当X-Y是X是-(CH(R9))zN(R9)-，z是1、2、3或4的整数且-N(R9)-不是-NH-时，则-XY-不连接到嘌呤基上。
在一些实施方案中，本文公开的式（包括但不限于I、I-1、IV、IV-A、V、V-A、V-A2、V-B、VI和VI-A）中的Wd是选自未取代或取代的杂环烷基、未取代或取代的芳基和未取代或取代的杂芳基的成员。
在各种实施方案中，Wd是未取代或取代的单环杂芳基（包括但不限于嘧啶基、吡咯基、吡嗪基、三嗪基或哒嗪基）或未取代或取代的双环杂芳基。
在一些实施方案中，Wd是下式的单环杂芳基：
Figure DEST_PATH_IMAGE029
其中Ra’是氢、卤素、磷酸酯、脲、碳酸酯、未取代或取代的氨基、未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的杂烷基或未取代或取代的杂环烷基；且R12是H、未取代或取代的烷基、未取代或取代的氰基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的烯基、卤素、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的杂环烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的氨基、羧酸、未取代或取代的烷氧基羰基、未取代或取代的酰氨基、未取代或取代的酰基或未取代或取代的磺酰氨基。
本文还包括具有单环杂芳基Wd的化合物，所述单环杂芳基Wd包括但不限于下式之一：
Figure DEST_PATH_IMAGE030
Figure DEST_PATH_IMAGE031
。
在一些实施方案中，本文公开的式（包括但不限于I、I-1、IV、IV-A、V、V-A、V-A2、V-B、VI和VI-A）中的Wd是具有至少一个杂原子的双环杂芳基，例如具有至少一个氮环原子的双环杂芳基。在一些实施方案中，Wd是具有至少两个杂原子的双环杂芳基，例如具有至少两个氮环原子的双环杂芳基。在一些实施方案中，Wd是在连接到XY上的环中具有两个杂原子的双环杂芳基。在一些实施方案中，Wd是在与XY相连的环中具有两个氮环原子的双环杂芳基。在一些实施方案中，Wd是具有四个杂原子的双环杂芳基，例如具有四个氮环原子的双环杂芳基。在一些实施方案中，Wd是未取代或取代的4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基、未取代或取代的7-氨基-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-基。未取代或取代的6-亚甲基（methylenyl）-9H-嘌呤-6-基或未取代或取代的6-氨基-9H-嘌呤-9-基。
在一些实施方案中，Wd是下列之一：
Figure DEST_PATH_IMAGE032
其中Ra’是氢、卤素、磷酸酯、脲、碳酸酯、未取代或取代的氨基、未取代或取代的烷基、未取代或取代的烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的杂烷基、或未取代或取代的杂环烷基；
R11是氢、未取代或取代的烷基、卤素（其包括-I、-F、-Cl或-Br）、未取代或取代的氨基、未取代或取代的酰氨基、羟基或未取代或取代的烷氧基、磷酸酯、未取代或取代的脲或碳酸酯；且
R12是H、未取代或取代的烷基、未取代或取代的氰基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的烯基、卤素、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的杂环烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的氨基、羧酸、未取代或取代的烷氧基羰基、未取代或取代的酰氨基、未取代或取代的酰基、或未取代或取代的磺酰氨基。
在式I的化合物的Wd的一些实施方案中，当Ra’是烷基、炔基、环烷基、杂烷基或杂环烷基时，其被磷酸酯、脲或碳酸酯取代。
在式I的化合物的Wd的一些实施方案中，当R11是烷基、氨基、酰氨基、羟基或烷氧基时，其被磷酸酯、脲或碳酸酯取代。
在式I的化合物的一些实施方案中，-X-Y-Wd是下列部分之一：
Figure DEST_PATH_IMAGE033
Figure DEST_PATH_IMAGE034
Figure DEST_PATH_IMAGE035
Figure DEST_PATH_IMAGE036
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Figure DEST_PATH_IMAGE049
Figure DEST_PATH_IMAGE050
Figure DEST_PATH_IMAGE051
Figure DEST_PATH_IMAGE052
。
在式I的化合物的一些实施方案中，R12是选自氢、氰基、卤素、未取代或取代的烷基、未取代或取代的炔基和未取代或取代的烯基的成员。在一些实施方案中，R12是未取代或取代的芳基。在一些实施方案中，R12是未取代或取代的杂芳基，其包括但不限于具有5元环的杂芳基、具有6元环的杂芳基、具有至少一个氮环原子的杂芳基、具有两个氮环原子的杂芳基、单环杂芳基和双环杂芳基。在一些实施方案中，R12是未取代或取代的杂环烷基，其包括但不限于具有一个氮环原子的杂环烷基、具有一个氧环原子的杂环烷基，R12是具有一个硫环原子的杂环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基、饱和杂环烷基、不饱和杂环烷基、具有连接到杂环烷基环上的不饱和部分的杂环烷基、被氧代取代的杂环烷基和被两个氧代取代的杂环烷基。在一些实施方案中，R12是未取代或取代的环烷基，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、被一个氧代取代的环烷基、具有连接到环烷基环上的不饱和部分的环烷基。在一些实施方案中，R12是未取代或取代的酰氨基、羧酸、未取代或取代的酰氧基、未取代或取代的烷氧基羰基、未取代或取代的酰基、或未取代或取代的磺酰氨基。
在一些实施方案中，当R12是烷基、炔基、烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基时，其被磷酸酯取代。在一些实施方案中，当R12是烷基、炔基、烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基时，其被脲取代。在一些实施方案中，当R12是烷基、炔基、烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基时，其被碳酸酯取代。
在一些实施方案中，当R12是烷基、炔基、烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基、烷氧基羰基、酰氨基、酰氧基、酰基或磺酰氨基时，其被烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基、磺酰氨基、卤素、氰基、羟基或硝基中的一个或多个取代，所述烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基或磺酰氨基各自本身可以被取代。
在式I的化合物的一些实施方案中，Wd的R12是下列部分之一：
Figure DEST_PATH_IMAGE053
Figure DEST_PATH_IMAGE054
Figure DEST_PATH_IMAGE055
Figure DEST_PATH_IMAGE056
Figure DEST_PATH_IMAGE057
Figure DEST_PATH_IMAGE058
Figure DEST_PATH_IMAGE059
。
在式I的化合物的一些实施方案中，Wd是式III的吡唑并嘧啶：
Figure DEST_PATH_IMAGE060
其中R11是H、烷基、卤素、氨基、酰氨基、羟基或烷氧基，且R12是H、烷基、炔基、烯基、卤素、芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基。在一些实施方案中，R11是氨基且R12是H、烷基、炔基、烯基、卤素、芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基。在一些实施方案中，R11是氨基且R12是烷基、卤素、芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基。在一些实施方案中，R11是氨基且R12是单环杂芳基。在一些实施方案中，R11是氨基且R12是双环杂芳基。在一些实施方案中，R11是氨基且R12是氰基、氨基、羧酸、酰氧基、烷氧基羰基或酰氨基。
在一些实施方案中，式I的化合物是具有式IV的结构的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE061
。
在式IV的化合物的一些实施方案中，R11是H、烷基、卤素、氨基、酰氨基、羟基或烷氧基，且R12是H、烷基、炔基、烯基、卤素、芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基。在另一实施方案中，R11是氨基且R12是烷基、烯基、杂芳基、芳基或杂环烷基。在一些实施方案中，R11是氨基且R12是氰基、氨基、羧酸、烷氧基羰基或酰氨基。
在一些实施方案中，式IV的化合物是式IV-A的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE062
。
本文还提供了具有式V、V-A1、V-A2、V-B、VI、VI-A、VII-A1、VII-A2、VIII-A1、VIII-A2、IX-A1、IX-A2、X-A1、X-A2、XI-A1、XI-A2、XII-A、XII-A1、XII-A2、XIII-A、XIII-A1、XIII-A2、XIV-A、XIV-A1、XIV-A2、XV-A、XV-A1、XV-A2、XVI-A、XVI-A1、XVI-A2、XVII-A、XVII-A1、XVII-A2、XVIII-A、XVIII-A1或XVIII-A2的任一结构的式I的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE063
Figure DEST_PATH_IMAGE064
Figure DEST_PATH_IMAGE065
Figure DEST_PATH_IMAGE066
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Figure DEST_PATH_IMAGE068
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Figure DEST_PATH_IMAGE070
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Figure DEST_PATH_IMAGE073
Figure DEST_PATH_IMAGE074
Figure DEST_PATH_IMAGE075
Figure DEST_PATH_IMAGE076
。
式I的化合物的任何公开的要素和它们的取代基可以以任何组合使用。
一方面，对于式I的化合物，R3是H、CH3、CF3、Cl或F；且B是式II的部分：
Figure DEST_PATH_IMAGE077
其中Wc是芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基；R1是H、-F、-Cl、-CN、-CH3、异丙基、-CF3、-OCH3、硝基或磷酸酯；R2是卤素、羟基、氰基或硝基；q是0、1、2、3或4的整数；R5、R6、R7和R8是H；X不存在或是(CH2)z；z是1；Y不存在或是-N(R9)-；R9是氢、C1-C10烷基、C3-C7环烷基或C2-C10杂烷基；存在X和Y中的至少一个；且Wd是吡唑并嘧啶或嘌呤。在一些实施方案中，当X和Y存在且Wd是嘌呤时，则-N(R9)-是-NH-。
另一方面，对于式I的化合物，R3是H、CH3、CF3、Cl或F；B是式II的部分，其是芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基，R1是H、-F、-Cl、-CN、-CH3、异丙基、-CF3、-OCH3、硝基或磷酸酯；R2是卤素、羟基、氰基或硝基；q是0、1或2；R5、R6、R7和R8是H；X不存在或是(CH2)z；z是1；Y不存在或是-N(R9)-；R9是氢、甲基或乙基；存在X和Y中的至少一个；Wd是：
Figure DEST_PATH_IMAGE078
或
Figure DEST_PATH_IMAGE079
；R11是氨基；且R12是H、烷基、炔基、烯基、卤素、芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基。在一些实施方案中，当X和Y存在且Wd是嘌呤时，则-N(R9)-是-NH-。
另一方面，对于式I的化合物，R3是H、CH3、CF3、Cl或F；B是式II的部分，其是芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基，R1是H、-F、-Cl、-CN、-CH3、异丙基、-CF3、-OCH3、硝基或磷酸酯；R2是卤素、羟基、氰基或硝基；q是0、1或2；X是(CH2)z；z是1；R5、R6、R7和R8是H；Y不存在且Wd是：
Figure DEST_PATH_IMAGE080
；R11是氨基；且R12是H、烷基、炔基、烯基、卤素、芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基。
另一方面，R3是H、CH3、CF3、Cl或F；B是芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基；R1是H、-F、-Cl、-CN、-CH3、异丙基、-CF3、-OCH3、硝基或磷酸酯；R2是卤素、羟基、氰基或硝基；q是0、1或2；R5、R6、R7和R8是H；X是(CH2)z；z是1；X是(CH2)z；z是1；Y是-N(R9)-；R9是氢、甲基或乙基；且Wd是
Figure DEST_PATH_IMAGE081
。在一些实施方案中，Y是-NH-。
另一方面，对于式I的化合物，R3是芳基、杂芳基、H、CH3、CF3、Cl或F；B是烷基或式II的部分；
其中Wc是芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基，且q是0、1、2、3或4的整数；R1是H、-F、-Cl、-CN、-CH3、异丙基、-CF3、-OCH3、硝基或磷酸酯；R2是卤素、羟基、氰基、硝基或磷酸酯；q是0、1或2；R5、R6、R7和R8是H；X不存在或是(CH(R9))z；z是1、2、3或4的整数；Y不存在、是-N(R9)-或-N(R9) CH(R9)-；R9是氢、烷基、环烷基或杂烷基；存在X和Y中的至少一个；且Wd是吡唑并嘧啶或嘌呤。在一些实施方案中，当X存在、Y是-N(R9)-且Wd是嘌呤时，则Y是-NH-。
另一方面，对于式I的化合物，R3是芳基、杂芳基、H、CH3、CF3、Cl或F；B是烷基或式II的部分，其是芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基，R1是H、-F、-Cl、-CN、-CH3、异丙基、-CF3、-OCH3、硝基或磷酸酯；R2是卤素、羟基、氰基、硝基或磷酸酯；q是0、1或2；R5、R6、R7和R8是H；X不存在或是(CH(R9))z；z是1、2、3或4的整数；Y不存在、是-N(R9)-或-N(R9) CH(R9)-；R9是氢、甲基或乙基；存在X和Y中的至少一个；Wd是：
Figure DEST_PATH_IMAGE082
或
Figure DEST_PATH_IMAGE083
；R11是氨基；且R12是H、烷基、炔基、烯基、卤素、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基、氰基、氨基、羧酸、烷氧基羰基或酰氨基。在一些实施方案中，当X存在、Y是-N(R9)-且Wd是嘌呤时，则Y是-NH-。
另一方面，对于式I的化合物，R3是H、CH3、CF3、Cl或F；B是烷基或式II的部分，其是芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基，R1是H、-F、-Cl、-CN、-CH3、异丙基、-CF3、-OCH3、硝基或磷酸酯；R2是卤素、羟基、氰基、硝基或磷酸酯；q是0、1或2；R5、R6、R7和R8是H；X是(CH(R9))z；z是整数1；Y不存在；R9是氢、甲基或乙基；Wd是：
Figure DEST_PATH_IMAGE084
；R11是氨基；且R12是H、烷基、炔基、烯基、卤素、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基、氰基、氨基、羧酸、烷氧基羰基或酰氨基。
另一方面，对于式I的化合物，R3是芳基、杂芳基、H、CH3、CF3、Cl或F；B是式II的部分，其是芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基，R1是H、-F、-Cl、-CN、-CH3、异丙基、-CF3、-OCH3、硝基或磷酸酯；R2是卤素、羟基、氰基、硝基或磷酸酯；q是0、1或2；R5、R6、R7和R8是H；X不存在或是(CH(R9))z；z是整数1；Y不存在、是-N(R9)-或-N(R9) CH(R9)-；R9是氢、甲基或乙基；存在X和Y中的至少一个，且Wd是：
Figure DEST_PATH_IMAGE085
。在一些实施方案中，当X存在、Y是-N(R9)-且Wd是嘌呤时，则Y是-NH-。
另一方面，对于式I的化合物，R3是芳基、杂芳基、H、CH3、CF3、Cl或F；B是式II的部分，其是芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基、R1是H、-F、-Cl、-CN、-CH3、异丙基、-CF3、-OCH3、硝基或磷酸酯；R2是卤素、羟基、氰基、硝基或磷酸酯；q是0、1或2；R5、R6、R7和R8是H；X不存在；Y是-N(R9) CH(R9)-；R9是氢、甲基或乙基；且Wd是：
Figure DEST_PATH_IMAGE086
。
另一方面，对于式I的化合物，R3是芳基、杂芳基、H、CH3、CF3、Cl或F；B是烷基或式II的部分，其是芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基，R1是H、-F、-Cl、-CN、-CH3、异丙基、-CF3、-OCH3、硝基或磷酸酯；R2是卤素、羟基、氰基、硝基或磷酸酯；q是0、1或2；R5、R6、R7和R8是H；X不存在或是(CH(R9))z；z是1、2、3或4的整数；Y不存在、是-N(R9)-或-N(R9) CH(R9)-；R9是氢、甲基或乙基；存在X和Y中的至少一个；Wd是：
Figure DEST_PATH_IMAGE087
、
Figure DEST_PATH_IMAGE088
或
Figure DEST_PATH_IMAGE089
；Ra’是氢、卤素或氨基；且R12是H、烷基、炔基、烯基、卤素、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基、氰基、氨基、羧酸、烷氧基羰基或酰氨基。在一些实施方案中，当X存在、Y是-N(R9)-且Wd是嘌呤时，则Y是-NH-。
另一些示例性化合物具有式IV-A的子结构。
Figure DEST_PATH_IMAGE090
具有式IV-A的结构的本公开的一些示例性化合物包括：其中与表1中所述的任何B部分和如表2中所述的任何R12组合、R3是-H、-Cl、-F或-CH3的那些。式IV-A的化合物包括R3、B和R12的任何组合。式IV-A的另一些示例性化合物显示在表4中。
Figure DEST_PATH_IMAGE091
Figure DEST_PATH_IMAGE092
Figure DEST_PATH_IMAGE093
Figure DEST_PATH_IMAGE094
Figure DEST_PATH_IMAGE095
Figure DEST_PATH_IMAGE096
Figure DEST_PATH_IMAGE097
Figure DEST_PATH_IMAGE098
本公开的另一些示例性化合物具有式V-A、V-A1或V-A2的结构，其中B是表1中描述的部分，且R3是-H、-Cl、-F或CH3，且R9是-H、-CH3或-CH2CH3。式V-A、V-A1或V-A2的化合物包括R3、B和R9的任何组合。
Figure DEST_PATH_IMAGE099
本公开的另一些示例性化合物具有式V-B的结构，其中B是表1中描述的部分，且R3是-H、-Cl、-F或CH3，且R9是-H、-CH3或-CH2CH3。式V-B的化合物包括R3、B和R9的任何组合。
Figure DEST_PATH_IMAGE100
本公开的另一些示例性化合物具有式VI-A的结构，其中B是表1中描述的部分，且R3是-H、-Cl、-F或CH3，且R9是-H、-CH3或-CH2CH3。式VI-A的化合物包括R3、B和R9的任何组合。
Figure DEST_PATH_IMAGE101
可以如本文所述使用的另一些示例性化合物具有式VII-A1、VII-A2、VIII-A1、VIII-A2、IX-A1、IX-A2、X-A1、X-A2、XI-A1、XI-A2、XII-A、XII-A1、XII-A2、XIII-A、XIII-A1、XIII-A2、XIV-A、XIV-A1或XIV-A2之一的结构：其中B是表1中描述的部分，任何R12如表2中所述，且R3是-H、-Cl、-F或CH3，R9是-H、-CH3或-CH2CH3，且Ra’是-H、-Cl、-F或-NH2。式VII-A1、VII-A2、VIII-A1、VIII-A2、IX-A1、IX-A2、X-A1、X-A2、XI-A1、XI-A2、XII-A、XII-A1、XII-A2、XIII-A、XIII-A1、XIII-A2、XIV-A、XIV-A1或XIV-A2的化合物包括Ra、R3、B、R9和R12的任何组合。
另一些示例性化合物包括但不限于下列：
Figure DEST_PATH_IMAGE102
Figure DEST_PATH_IMAGE103
Figure DEST_PATH_IMAGE104
Figure DEST_PATH_IMAGE105
Figure DEST_PATH_IMAGE106
Figure DEST_PATH_IMAGE107
Figure DEST_PATH_IMAGE108
Figure DEST_PATH_IMAGE109
Figure DEST_PATH_IMAGE110
Figure DEST_PATH_IMAGE111
。
在一些实施方案中，该PI3K调节剂是式I-1的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE112
或其可药用盐，其中
B是式II的部分：
Figure DEST_PATH_IMAGE113
其中Wc是芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基，且
q是0、1、2、3或4的整数；
X是键或-(CH(R9))z-，且z是整数1；
Y是-N(R9)-；
Wd是：
Figure DEST_PATH_IMAGE114
；
R1是氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰氨基、烷氧基羰基、磺酰氨基、卤素、氰基或硝基；
R2是烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、氨基、卤素、氰基、羟基或硝基；
R3是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、酰氨基、氨基、烷氧基羰基、磺酰氨基、卤素、氰基、羟基或硝基；且
R9的各例独立地为氢、烷基或杂环烷基。
在一些实施方案中，该化合物主要为(S)-立体化学构型。
在一些实施方案中，X是-(CH(R9))z-，且Y是-NH-。
在一些实施方案中，R3是-H、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-Cl或-F。
在一些实施方案中，B是式II的部分：
Figure DEST_PATH_IMAGE115
其中Wc是芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基；
q是0或1的整数；
R1是氢、烷基或卤素；
R2是烷基或卤素；
R3是氢、烷基或卤素；且任选地，其中该化合物具有一个或多个下列特征：
(i) X是-(CH(R9))z-，其中R9是甲基且z = 1；且Wd是
Figure DEST_PATH_IMAGE116
；和/或
(ii) R3是甲基或氯。
在一些实施方案中，该化合物具有式V-A2的结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE117
任选地其中
(i) B是式II的部分：
Figure DEST_PATH_IMAGE118
且Wc是芳基或环烷基，和/或
(ii) R3是甲基或氯，此外，任选地，其中下列一项或多项也适用：(a) R9是甲基或乙基，(b) B是取代或未取代的苯基，(c) B是取代或未取代的环烷基。在B是取代苯基的一些实施方案中，B被氟取代。在一些实施方案中，B是在苯基环的邻位或间位中被一个氟取代的苯基。
在一些实施方案中，如本文所述使用的化合物选自
Figure DEST_PATH_IMAGE119
Figure DEST_PATH_IMAGE120
Figure DEST_PATH_IMAGE121
Figure DEST_PATH_IMAGE122
Figure DEST_PATH_IMAGE123
。
在一些实施方案中，该化合物选自
Figure DEST_PATH_IMAGE124
Figure DEST_PATH_IMAGE125
Figure DEST_PATH_IMAGE126
。
在一些实施方案中，该化合物选自
Figure DEST_PATH_IMAGE127
Figure DEST_PATH_IMAGE128
。
在一些实施方案中，该PI3K抑制剂具有选自下列的式：
Figure DEST_PATH_IMAGE129
。
在一些实施方案中，该化合物为具有选自大于大约55%、大于大约80%、大于大约90%和大于大约95%的对映体纯度的S-对映体。
在一些这样的实施方案中，该化合物选自：
Figure DEST_PATH_IMAGE130
Figure DEST_PATH_IMAGE131
。
在一些实施方案中，该PI3K抑制剂具有选自下列的式：
Figure DEST_PATH_IMAGE132
。
在某些这样的实施方案中，该化合物是
Figure DEST_PATH_IMAGE133
。
在另一些这样的实施方案中，该化合物是
Figure DEST_PATH_IMAGE134
。
在再一些这样的实施方案中，该化合物是
Figure DEST_PATH_IMAGE135
。
在一些实施方案中，该化合物具有下列结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE136
其在本文中也被称作化合物292。
在一些实施方案中，使用本文公开的化合物的多晶型物。在美国专利公开No.2012-0184568（“’568公开”）中公开了示例性多晶型物，其全文并入本文作为参考。
在一个实施方案中，该化合物是如’568公开中描述的化合物292的晶型A。在另一实施方案中，该化合物是如’568公开中描述的化合物292的晶型B。在再一实施方案中，该化合物是如’568公开中描述的化合物292的晶型C。在再一实施方案中，该化合物是如’568公开中描述的化合物292的晶型D。在再一实施方案中，该化合物是如’568公开中描述的化合物292的晶型E。在再一实施方案中，该化合物是如’568公开中描述的化合物292的晶型F。在再一实施方案中，该化合物是如’568公开中描述的化合物292的晶型G。在再一实施方案中，该化合物是如’568公开中描述的化合物292的晶型H。在再一实施方案中，该化合物是如’568公开中描述的化合物292的晶型I。在再一实施方案中，该化合物是如’568公开中描述的化合物292的晶型J。
在具体实施方案中，本文提供了如例如’568申请中描述的化合物292的游离碱的结晶一水合物。在具体实施方案中，本文提供了化合物292的一种可药用形式，其是如例如’568申请中描述的化合物292的游离碱的结晶一水合物。
本文公开的任何化合物（PI3K调节剂）可以为可药用盐、水合物、溶剂合物、螯合物、非共价络合物、异构体、前药、同位素标记的衍生物或其混合物的形式。
本文所述的化学实体可以根据美国专利公开No. US 2009/0312319、国际专利公开No. WO 2011/008302A1和美国专利公开No. 2012-0184568（它们各自全文并入本文作为参考）中公开的示例性方法和/或根据本领域中已知的方法合成。
药物组合物
在一些实施方案中，本文提供了包含如本文中公开的化合物或其对映体、对映体混合物或两种或更多种非对映体的混合物或其可药用形式（例如可药用盐、水合物、溶剂合物、异构体、前药和同位素标记的衍生物）和可药用赋形剂、稀释剂或载体，包括惰性固体稀释剂和填料、无菌水溶液和各种有机溶剂、促渗剂、增溶剂和辅助剂的药物组合物。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物包括第二活性剂，如附加治疗剂（例如化疗剂）。
1. 制剂
药物组合物尤其配制成以固体或液体形式给药，包括适合下列的那些：口服给药，例如顿服剂（drenches）（水溶液或非水溶液或混悬剂）、片剂（例如旨在口腔、舌下和全身吸收的那些）、胶囊、大丸剂、粉剂、颗粒剂、施加到舌头上的糊剂和十二指肠内途径；肠胃外给药，包括静脉、动脉内、皮下、肌肉内、血管内、腹膜内或输注，例如作为无菌溶液或混悬剂或缓释制剂；局部给药，例如作为施加到皮肤上的霜剂、软膏或控释贴剂或喷雾剂；***内或直肠内，例如作为***栓、霜剂、支架或泡沫剂；舌下给药；眼部给药；经肺给药；通过导管或支架局部给药；鞘内或经鼻给药。
可用于药物组合物的合适的水性和非水载体的实例包括水、乙醇、多元醇（如甘油、丙二醇、聚乙二醇等）和它们的合适的混合物，植物油，如橄榄油，和可注射有机酯，如油酸乙酯。可以例如通过使用涂料如卵磷脂、在分散体的情况下通过保持所需粒度和通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。
这些组合物还可含有辅助剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、润滑剂和/或抗氧化剂。可通过加入各种抗菌和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等来确保防止微生物对本文所述的化合物的作用。在该组合物中加入等渗剂，如糖、氯化钠等也是合意的。此外，可通过加入延迟吸收的试剂，如单硬脂酸铝和明胶来使可注射药物形式的吸收延长。
制备这些制剂或组合物的方法包括使本文所述的化合物和/或化疗剂与载体和任选一种或多种辅助成分结合的步骤。一般而言，通过使如本文中公开的化合物与液体载体或细碎固体载体或两者均匀且密切地结合、然后如果必要，将该产物成型来制备制剂。
此类药物组合物的制备是本领域中公知的。参见例如Anderson, Philip O.；Knoben, James E.；Troutman, William G编著, Handbook of Clinical Drug Data,第10版, McGraw-Hill, 2002；Pratt和Taylor编著, Principles of Drug Action, 第3版,Churchill Livingston, New York, 1990；Katzung编著, Basic and Clinical Pharmacology, 第12版, McGraw Hill, 2011；Goodman和Gilman编著,ThePharmacological Basis of Therapeutics, 第10版，McGraw Hill, 2001；Remingtons Pharmaceutical Sciences, 20th Ed., Lippincott Williams & Wilkins., 2000；Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 第32版(The Pharmaceutical Press, London,1999)；所有这些都全文并入本文作为参考。除非任何常规赋形剂介质与本文提供的化合物不相容（例如通过产生任何不合意的生物作用或以有害方式与该可药用组合物的任何其它组分相互作用），该赋形剂的使用被认为在本公开的范围内。
在一些实施方案中，一种或多种所提供的化合物在该公开的药物组合物中的浓度等于或小于大约100%、大约90%、大约80%、大约70%、大约60%、大约50%、大约40%、大约30%、大约20%、大约19%、大约18%、大约17%、大约16%、大约15%、大约14%、大约13%、大约12%、大约11%、大约10%、大约9%、大约8%、大约7%、大约6%、大约5%、大约4%、大约3%、大约2%、大约1%、大约0.5%、大约0.4%、大约0.3%、大约0.2%、大约0.1%、大约0.09%、大约0.08%、大约0.07%、大约0.06%、大约0.05%、大约0.04%、大约0.03%、大约0.02%、大约0.01%、大约0.009%、大约0.008%、大约0.007%、大约0.006%、大约0.005%、大约0.004%、大约0.003%、大约0.002%、大约0.001%、大约0.0009%、大约0.0008%、大约0.0007%、大约0.0006%、大约0.0005%、大约0.0004%、大约0.0003%、大约0.0002%或大约0.0001%，w/w、w/v或v/v。
在一些实施方案中，一种或多种如本文中公开的化合物的浓度大于大约90%、大约80%、大约70%、大约60%、大约50%、大约40%、大约30%、大约20%、大约19.75%、大约19.50%、大约19.25%、大约19%、大约18.75%、大约18.50%、大约18.25%、大约18%、大约17.75%、大约17.50%、大约17.25%、大约17%、大约16.75%、大约16.50%、大约16.25%、大约16%、大约15.75%、大约15.50%、大约15.25%、大约15%、大约14.75%、大约14.50%、大约14.25%、大约14%、大约13.75%、大约13.50%、大约13.25%、大约13%、大约12.75%、大约12.50%、大约12.25%、大约12%、大约11.75%、大约11.50%、大约11.25%、大约11%、大约10.75%、大约10.50%、大约10.25%、大约10%、大约9.75%、大约9.50%、大约9.25%、大约9%、大约8.75%、大约8.50%、大约8.25%、大约8%、大约7.75%、大约7.50%、大约7.25%、大约7%、大约6.75%、大约6.50%、大约6.25%、大约6%、大约5.75%、大约5.50%、大约5.25%、大约5%、大约4.75%、大约4.50%、大约4.25%、大约4%、大约3.75%、大约3.50%、大约3.25%、大约3%、大约2.75%、大约2.50%、大约2.25%、大约2%、大约1.75%、大约1.50%、大约1.25%、大约1%、大约0.5%、大约0.4%、大约0.3%、大约0.2%、大约0.1%、大约0.09%、大约0.08%、大约0.07%、大约0.06%、大约0.05%、大约0.04%、大约0.03%、大约0.02%、大约0.01%、大约0.009%、大约0.008%、大约0.007%、大约0.006%、大约0.005%、大约0.004%、大约0.003%、大约0.002%、大约0.001%、大约0.0009%、大约0.0008%、大约0.0007%、大约0.0006%、大约0.0005%、大约0.0004%、大约0.0003%、大约0.0002%或大约0.0001%，w/w、w/v或v/v。
在一些实施方案中，一种或多种如本文中公开的化合物的浓度范围为大约0.0001%至大约50%、大约0.001%至大约40%、大约0.01%至大约30%、大约0.02%至大约29%、大约0.03%至大约28%、大约0.04%至大约27%、大约0.05%至大约26%、大约0.06%至大约25%、大约0.07%至大约24%、大约0.08%至大约23%、大约0.09%至大约22%、大约0.1%至大约21%、大约0.2%至大约20%、大约0.3%至大约19%、大约0.4%至大约18%、大约0.5%至大约17%、大约0.6%至大约16%、大约0.7%至大约15%、大约0.8%至大约14%、大约0.9%至大约12%或大约1%至大约10%，w/w、w/v或v/v。
在一些实施方案中，一种或多种如本文中公开的化合物的浓度范围为大约0.001%至大约10%、大约0.01%至大约5%、大约0.02%至大约4.5%、大约0.03%至大约4%、大约0.04%至大约3.5%、大约0.05%至大约3%、大约0.06%至大约2.5%、大约0.07%至大约2%、大约0.08%至大约1.5%、大约0.09%至大约1%或大约0.1%至大约0.9%，w/w、w/v或v/v。
在一些实施方案中，一种或多种如本文中公开的化合物的量等于或小于大约10克、大约9.5克、大约9.0克、大约8.5克、大约8.0克、大约7.5克、大约7.0克、大约6.5克、大约6.0克、大约5.5克、大约5.0克、大约4.5克、大约4.0克、大约3.5克、大约3.0克、大约2.5克、大约2.0克、大约1.5克、大约1.0克、大约0.95克、大约0.9克、大约0.85克、大约0.8克、大约0.75克、大约0.7克、大约0.65克、大约0.6克、大约0.55克、大约0.5克、大约0.45克、大约0.4克、大约0.35克、大约0.3克、大约0.25克、大约0.2克、大约0.15克、大约0.1克、大约0.09克、大约0.08克、大约0.07克、大约0.06克、大约0.05克、大约0.04克、大约0.03克、大约0.02克、大约0.01克、大约0.009克、大约0.008克、大约0.007克、大约0.006克、大约0.005克、大约0.004克、大约0.003克、大约0.002克、大约0.001克、大约0.0009克、大约0.0008克、大约0.0007克、大约0.0006克、大约0.0005克、大约0.0004克、大约0.0003克、大约0.0002克或大约0.0001克。
在一些实施方案中，一种或多种如本文中公开的化合物的量大于大约0.0001克、大约0.0002克、大约0.0003克、大约0.0004克、大约0.0005克、大约0.0006克、大约0.0007克、大约0.0008克、大约0.0009克、大约0.001克、大约0.0015克、大约0.002克、大约0.0025克、大约0.003克、大约0.0035克、大约0.004克、大约0.0045克、大约0.005克、大约0.0055克、大约0.006克、大约0.0065克、大约0.007克、大约0.0075克、大约0.008克、大约0.0085克、大约0.009克、大约0.0095克、大约0.01克、大约0.015克、大约0.02克、大约0.025克、大约0.03克、大约0.035克、大约0.04克、大约0.045克、大约0.05克、大约0.055克、大约0.06克、大约0.065克、大约0.07克、大约0.075克、大约0.08克、大约0.085克、大约0.09克、大约0.095克、大约0.1克、大约0.15克、大约0.2克、大约0.25克、大约0.3克、大约0.35克、大约0.4克、大约0.45克、大约0.5克、大约0.55克、大约0.6克、大约0.65克、大约0.7克、大约0.75克、大约0.8克、大约0.85克、大约0.9克、大约0.95克、大约1克、大约1.5克、大约2克、大约2.5克、大约3克、大约3.5克、大约4克、大约4.5克、大约5克、大约5.5克、大约6克、大约6.5克、大约7克、大约7.5克、大约8克、大约8.5克、大约9克、大约9.5克或大约10克。
在一些实施方案中，一种或多种如本文中公开的化合物的量在大约0.0001至大约10克、大约0.0005至大约5克、大约0.001至大约1克、大约0.002至大约0.5克、0.005至大约0.5克、大约0.01至大约0.1克、大约0.01至大约0.05克或大约0.05至大约0.1克的范围内。
1A.口服给药的制剂
在一些实施方案中，本文提供了含有如本文中公开的化合物和适合口服给药的药用赋形剂的口服给药的药物组合物。在一些实施方案中，本文提供了口服给药的药物组合物，其含有：(i) 有效量的所公开的化合物；任选地(ii) 有效量的一种或多种第二药剂；和(iii) 一种或多种适合口服给药的药用赋形剂。在一些实施方案中，该药物组合物进一步含有：(iv) 有效量的第三药剂。
在一些实施方案中，该药物组合物可以是适合口服的液体药物组合物。适合口服给药的药物组合物可呈现为离散剂型，如胶囊、扁囊剂或片剂，或各自含有预定量的粉末或颗粒形式的活性成分的液体或气溶胶喷雾剂、在水性或非水液体中的溶液剂或混悬剂、水包油乳剂或油包水液体乳剂。这样的剂型可通过药剂学的任何方法制备，但所有方法都包括使活性成分与包含一种或多种成分的载体结合的步骤。一般而言，通过将活性成分与液体载体或细碎固体载体或两者均匀和密切地混合、然后如果必要，将该产物成型成所需形式来制备药物组合物。例如，可通过任选与一种或多种辅助成分一起压缩或模制来制备片剂。通过在合适的机器中压缩任选与赋形剂，例如但不限于，粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂或分散剂混合的自由流动形式，如粉末或颗粒形式的活性成分，可以制备压缩片剂。通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物，可以制备模制片剂。
本公开还包括包含活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可促进一些化合物的降解。例如，水在制药领域中可作为模拟长期储存的手段添加（例如大约5%）以测定制剂随时间经过的特性，如贮存寿命或稳定性。可以使用无水或低含湿成分和低水分或低湿度条件制备无水药物组合物和剂型。例如，如果预计在制造、包装和/或储存过程中会与水分和/或湿气实质接触，可以无水制备含乳糖的药物组合物和剂型。可以制备并储存无水药物组合物以保持其无水性质。相应地，可以使用已知防止接触水的材料包装无水药物组合物以使它们可包含在合适的制剂盒中。合适的包装的实例包括，但不限于，气密密封箔、塑料等、单位剂量容器、泡罩包装和条带包装（strip packs）。
活性成分可以根据常规制药配混技术与药用载体以密切混合物合并。该载体可根据给药所需的制剂形式呈现多种多样的形式。在制备口服剂型的药物组合物时，可以使用任何常见的药用介质作为载体，在口服液体制剂（如混悬剂、溶液剂和酏剂）或气雾剂的情况下例如水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；或在口服固体制剂的情况下可以使用如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂之类的载体，在一些实施方案中不使用乳糖。例如，对于固体口服制剂，合适的载体包括粉剂、胶囊和片剂。在一些实施方案中，片剂可通过标准的水性或非水技术包衣。
适用于药物组合物和剂型的粘合剂包括，但不限于，玉米淀粉、马铃薯淀粉或其它淀粉、明胶、天然和合成树胶，如***树胶、藻酸钠、藻酸、其它藻酸盐、粉状黄蓍胶、瓜尔胶、纤维素及其衍生物（例如乙基纤维素、乙酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠）、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、预糊化淀粉、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素及其混合物。
适用于本文中公开的药物组合物和剂型的填料的实例包括，但不限于，滑石、碳酸钙（例如颗粒或粉末）、微晶纤维素、粉状纤维素、葡萄糖结合剂（dextrates）、高岭土、甘露糖醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预糊化淀粉及其混合物。
在本文提供的药物组合物中可以使用崩解剂以提供暴露在水性环境中时崩解的片剂。太多崩解剂会产生在瓶中崩解的片剂。太少的崩解剂不足以造成崩解并因此会改变从剂型中释放活性成分的速率和程度。因此，不会太少又不会太多到有害地改变活性成分释放的足量崩解剂可用于形成本文中公开的化合物的剂型。所用崩解剂的量可基于制剂的类型和给药模式改变，并且是本领域普通技术人员容易识别的。在该药物组合物中可以使用大约0.5至大约15重量%的崩解剂，或大约1至大约5重量%的崩解剂。可用于形成药物组合物和剂型的崩解剂包括，但不限于，琼脂、藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、波拉克林钾、淀粉羟乙酸钠、马铃薯或木薯淀粉、其它淀粉、预糊化淀粉、其它淀粉、粘土、其它褐藻胶、其它纤维素、树胶或其混合物。
可用于形成药物组合物和剂型的润滑剂包括，但不限于，硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石、氢化植物油（例如花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油）、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯（ethylaureate）、琼脂或其混合物。另一些润滑剂包括例如syloid硅胶、合成二氧化硅的凝聚型气溶胶（coagulated aerosol）或其混合物。润滑剂可任选以小于该药物组合物的大约1重量%的量添加。
当口服给药需要水性混悬剂和/或酏剂时，可以将其中的活性成分与各种甜味剂或调味剂、着色剂或染料和例如乳化和/或悬浮剂以及稀释剂，如水、乙醇、丙二醇、甘油和它们的各种组合结合。
该片剂可以是未包衣的或通过已知技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收并由此提供更长时间的持续作用。例如，可以使用延时材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。口服使用的制剂也可以呈现为硬明胶胶囊，其中将活性成分与惰性固体稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或呈现为软明胶胶囊，其中将活性成分与水或油介质，例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
可用于形成药物组合物和剂型的表面活性剂包括，但不限于，亲水表面活性剂、亲脂表面活性剂及其混合物。也就是说，可以使用亲水表面活性剂的混合物，可以使用亲脂表面活性剂的混合物，或可以使用至少一种亲水表面活性剂和至少一种亲脂表面活性剂的混合物。
合适的亲水表面活性剂通常具有至少大约10的HLB值，而合适的亲脂表面活性剂通常具有小于大约10的HLB值。用于表征非离子两性化合物的相对亲水性和疏水性的经验参数是亲水-亲脂平衡值（“HLB”值）。具有较低HLB值的表面活性剂更亲脂或疏水并具有更高油溶性，而具有较高HLB值的表面活性剂更亲水并具有在水溶液中的更高溶解度。亲水表面活性剂通常被认为是具有大于大约10的HLB值的那些化合物，对于阴离子、阳离子或两性离子化合物，HLB标度通常不适用。类似地，亲脂（即疏水）表面活性剂是具有等于或小于大约10的HLB值的化合物。但是，表面活性剂的HLB值仅是常用于配制工业、药物和化妆品乳剂的粗略指导。
亲水表面活性剂可以是离子型或非离子型的。合适的离子型表面活性剂包括，但不限于，烷基铵盐；梭链孢酸盐；氨基酸、寡肽和多肽的脂肪酸衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的甘油酯衍生物；卵磷脂和氢化卵磷脂；溶血卵磷脂和氢化溶血卵磷脂；磷脂及其衍生物；溶血磷脂及其衍生物；肉碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸酯的盐；脂肪酸盐；多库酯钠；acylactylates；单-和二-甘油酯的单-和二-乙酰化酒石酸酯；琥珀酰化单-和二-甘油酯；单-和二-甘油酯的柠檬酸酯；和它们的混合物。
在上述类别内，离子型表面活性剂包括例如：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂、溶血磷脂及其衍生物；肉碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸酯的盐；脂肪酸盐；多库酯钠；acylactylates；单-和二-甘油酯的单-和二-乙酰化酒石酸酯；琥珀酰化单-和二-甘油酯；单-和二-甘油酯的柠檬酸酯；和它们的混合物。
离子型表面活性剂可以是以下物质的的离子形式：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂酸、溶血磷脂酰丝氨酸、PEG-磷脂酰乙醇胺、PVP-磷脂酰乙醇胺、脂肪酸的乳酰酯、硬脂酰-2-乳酸盐（lactylate）、硬脂酰乳酸盐（stearoyllactylate）、琥珀酰化单甘油酯、单/二甘油酯的单/二乙酰化酒石酸酯、单/二甘油酯的柠檬酸酯、胆酰肌氨酸（cholylsarcosine）、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、月桂酸盐、肉豆蔻酸盐、棕榈酸盐、油酸盐、蓖麻油酸盐、亚油酸盐、亚麻酸盐、硬脂酸盐、十二烷基硫酸盐、teracecyl sulfate、多库酯、月桂酰肉碱、棕榈酰肉碱、肉豆蔻酰肉碱和它们的盐和混合物。
亲水非离子型表面活性剂可以包括，但不限于，烷基葡糖苷；烷基麦芽糖苷；烷基葡糖硫苷；十二烷基聚乙二醇甘油酯；聚氧化烯烷基醚，如聚乙二醇烷基醚；聚氧化烯烷基酚，如聚乙二醇烷基酚；聚氧化烯烷基酚脂肪酸酯，如聚乙二醇脂肪酸单酯和聚乙二醇脂肪酸二酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚甘油脂肪酸酯；聚氧化烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，如聚乙二醇山梨糖醇酐脂肪酸酯；多元醇与甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇类的至少一员的亲水酯交换产物；聚氧乙烯甾醇类、它们的衍生物和类似物；聚氧乙烯化维生素及其衍生物；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；和它们的混合物；聚乙二醇山梨糖醇酐脂肪酸酯，和多元醇与甘油三酯、植物油和氢化植物油的至少一员的亲水酯交换产物。该多元醇可以是甘油、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、丙二醇、季戊四醇或糖。
其它亲水非离子型表面活性剂包括，但不限于，PEG-10月桂酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-20月桂酸酯、PEG-32月桂酸酯、PEG-32二月桂酸酯、PEG-12油酸酯、PEG-15油酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-20二油酸酯、PEG-32油酸酯、PEG-200油酸酯、PEG-400油酸酯、PEG-15硬脂酸酯、PEG-32二硬脂酸酯、PEG-40硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、PEG-20二月桂酸酯、PEG-25甘油三油酸酯、PEG-32二油酸酯、PEG-20甘油月桂酸酯、PEG-30甘油月桂酸酯、PEG-20甘油硬脂酸酯、PEG-20甘油油酸酯、PEG-30甘油油酸酯、PEG-30甘油月桂酸酯、PEG-40甘油月桂酸酯、PEG-40棕榈仁油、PEG-50氢化蓖麻油、PEG-40蓖麻油、PEG-35蓖麻油、PEG-60蓖麻油、PEG-40氢化蓖麻油、PEG-60氢化蓖麻油、PEG-60玉米油、PEG-6癸酸/辛酸甘油酯、PEG-8癸酸/辛酸甘油酯、聚甘油-10月桂酸酯、PEG-30胆固醇、PEG-25植物甾醇、PEG-30大豆甾醇、PEG-20三油酸酯、PEG-40山梨糖醇酐油酸酯、PEG-80山梨糖醇酐月桂酸酯、聚山梨酯20、聚山梨酯80、POE-9月桂醚、POE-23月桂醚、POE-10油醚、POE-20油醚、POE-20硬脂醚、生育酚PEG-100琥珀酸酯、PEG-24胆固醇、聚甘油-10油酸酯、Tween 40、Tween 60、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、PEG 10-100壬基酚系列、PEG 15-100辛基酚系列和泊洛沙姆。
合适的亲脂表面活性剂包括，仅例如：脂肪醇；甘油脂肪酸酯；乙酰化甘油脂肪酸酯；低级醇脂肪酸酯；丙二醇脂肪酸酯；山梨糖醇酐脂肪酸酯；聚乙二醇山梨糖醇酐脂肪酸酯；甾醇类和甾醇衍生物；聚氧乙烯化甾醇类和甾醇衍生物；聚乙二醇烷基醚；糖酯；糖醚；单-和二-甘油酯的乳酸衍生物；多元醇与甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇类的至少一员的疏水酯交换产物；油溶性维生素/维生素衍生物；和它们的混合物。在这一类内，亲脂表面活性剂的非限制性实例包括甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯及其混合物，或是多元醇与植物油、氢化植物油和甘油三酯的至少一员的疏水酯交换产物。
在一个实施方案中，该药物组合物可包括增溶剂以确保如本文提供的化合物的良好溶解和/或溶出并将该化合物的沉淀降至最低。这对非口服使用的药物组合物，例如注射用的药物组合物尤其重要。也可以添加增溶剂以提高亲水药物和/或其它组分，如表面活性剂的溶解度，或使药物组合物保持为稳定或均匀的溶液或分散体。
合适的增溶剂的实例包括，但不限于，下列：醇和多元醇，如乙醇、异丙醇、丁醇、苄醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇及其异构体、甘油、季戊四醇、山梨糖醇、甘露糖醇、卡必醇（transcutol）、二甲基异山梨醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素和其它纤维素衍生物、环糊精和环糊精衍生物；具有大约200至大约6000的平均分子量的聚乙二醇的醚，如四氢糠醇PEG醚（glycofurol）或甲氧基PEG；酰胺和其它含氮化合物，如2-吡咯烷酮、2-哌啶酮、ε-己内酰胺、N-烷基吡咯烷酮、N-羟烷基吡咯烷酮、N-烷基哌啶酮、N-烷基己内酰胺、二甲基乙酰胺和聚乙烯基吡咯烷酮；酯，如丙酸乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸乙酰三丁酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯、三醋精、单乙酸丙二醇酯、二乙酸丙二醇酯、ε-己内酯及其异构体、δ-戊内酯及其异构体、β-丁内酯及其异构体；和本领域中已知的其它增溶剂，如二甲基乙酰胺、二甲基异山梨醇、N-甲基吡咯烷酮、单辛精、二乙二醇单***和水。
也可以使用增溶剂的混合物。实例包括，但不限于，三醋精、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-羟乙基吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精、乙醇、聚乙二醇200-100、四氢呋喃聚乙二醇醚（glycofurol）、卡必醇（transcutol）、丙二醇和二甲基异山梨醇。在一些实施方案中，增溶剂包括山梨糖醇、甘油、三醋精、乙醇、PEG-400、四氢呋喃聚乙二醇醚（glycofurol）和丙二醇。
可包括的增溶剂的量不受特别限制。给定增溶剂的量可限于本领域技术人员容易确定的生物可接受量。在一些情况中，可以有利地包括远超过生物可接受量的增溶剂的量，例如以使药物浓度最大化，在向个体提供该药物组合物之前使用常规技术，如蒸馏或蒸发除去过量增溶剂。因此，如果存在增溶剂，其可以为药物和其它赋形剂的总重量的按重量计大约10%、25%、50%、100%或最多大约200%的重量比。如果需要，也可以使用极少量的增溶剂，如大约5%、2%、1%或甚至更少。通常，增溶剂可以以按重量计大约1%至大约100%，更通常大约5%至大约25%的量存在。
该药物组合物可进一步包括一种或多种可药用添加剂和赋形剂。这样的添加剂和赋形剂包括，但不限于，防粘剂、防沫剂、缓冲剂、聚合物、抗氧化剂、防腐剂、螯合剂、粘度调节剂（viscomodulators）、张力调节剂、香料、着色剂、油、添味剂、乳浊剂、悬浮剂、粘合剂、填料、增塑剂、润滑剂及其混合物。
示例性的防腐剂可包括抗氧化剂、螯合剂、抗微生物防腐剂、抗真菌防腐剂、醇防腐剂、酸性防腐剂和其它防腐剂。示例性的抗氧化剂包括，但不限于，α生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、硫代甘油、偏亚硫酸氢钾、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠和亚硫酸钠。示例性的螯合剂包括乙二胺四乙酸（EDTA）、一水合柠檬酸、依地酸二钠、依地酸二钾、依地酸、富马酸、苹果酸、磷酸、依地酸钠、酒石酸和依地酸三钠。示例性的抗微生物防腐剂包括，但不限于，苯扎氯铵、苄索氯铵、苄醇、溴硝醇、溴棕三甲铵、氯化十六烷基吡啶、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲苯酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶、咪脲、酚、苯氧基乙醇、苯基乙基醇、硝酸苯汞、丙二醇和硫柳汞。示例性的抗真菌防腐剂包括，但不限于，对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠和山梨酸。示例性的醇防腐剂包括，但不限于，乙醇、聚乙二醇、酚、酚类化合物、双酚、氯丁醇、羟基苯甲酸酯和苯基乙基醇。示例性的酸性防腐剂包括，但不限于，维生素A、维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、柠檬酸、乙酸、脱氢乙酸、抗坏血酸、山梨酸和植酸。其它防腐剂包括，但不限于，生育酚、生育酚乙酸酯、deteroxime mesylate、溴棕三甲铵、丁基化羟基苯甲醚（BHA）、丁基化羟基甲苯（BHT）、乙二胺、十二烷基硫酸钠（SLS）、十二烷基醚硫酸钠（SLES）、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钾、偏亚硫酸氢钾、Glydant Plus、Phenonip、对羟基苯甲酸甲酯、Germall 115、Germaben II、Neolone、Kathon和Euxyl。在某些实施方案中，该防腐剂是抗氧化剂。在另一些实施方案中，该防腐剂是螯合剂。
示例性的油包括，但不限于，扁桃仁油、杏仁油、鳄梨油、巴巴苏油、佛手柑油、黑醋栗籽油、琉璃苣油、杜松油、洋甘菊油、芥花籽油、页蒿子油、巴西棕榈油、蓖麻油、肉桂油、可可脂油、椰子油、鳕鱼肝油、咖啡油、玉米油、棉籽油、鸸鹋油、桉树油、月见草油、鱼油、亚麻籽油、香叶醇油、葫芦油、葡萄籽油、榛子油、海索草油、肉豆蔻酸异丙酯、荷荷巴油、夏威夷果油、醒目薰衣草油（lavandin）、薰衣草油、柠檬油、山苍子油、澳洲坚果油、锦葵油、芒果籽油、白芒花籽油、貂油、肉豆蔻油、橄榄油、橙油、长寿鱼油（orange roughy）、棕榈油、棕榈仁油、桃仁油、花生油、罂粟籽油、南瓜籽油、油菜籽油、米糠油、迷迭香油、红花油、檀香油、sasquana、savoury、沙棘油、芝麻油、乳木果油、硅酮、大豆油、葵花油、茶树油、蓟油、tsubaki、香根草油、胡桃油和小麦胚芽油。示例性的油还包括，但不限于，硬脂酸丁酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、环甲硅油、癸二酸二乙酯、二甲聚硅氧烷360、肉豆蔻酸异丙酯、矿物油、辛基十二烷醇、油醇、硅酮油及其组合。
此外，可以在该药物组合物中并入酸或碱以利于加工，增强稳定性，或出于其它原因。可药用碱的实例包括氨基酸、氨基酸酯、氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化铝、碳酸钙、氢氧化镁、硅酸镁铝、合成硅酸铝、合成水滑石、氢氧化镁铝、二异丙基乙基胺、乙醇胺、乙二胺、三乙醇胺、三乙基胺、三异丙醇胺、三甲胺、三(羟甲基)-氨基甲烷（TRIS）等。可药用酸，如乙酸、丙烯酸、己二酸、藻酸、链烷磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、氢醌磺酸、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、草酸、对溴苯基磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸、尿酸等的盐形式的碱也合适。也可以使用多元酸的盐，如磷酸钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。当该碱是盐时，该阳离子可以是任何方便的和可药用的阳离子，如铵、碱金属、碱土金属等。实例可包括，但不限于，钠、钾、锂、镁、钙和铵。
合适的酸是可药用的有机或无机酸。合适的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸等。合适的有机酸的实例包括乙酸、丙烯酸、己二酸、藻酸、链烷磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、氢醌磺酸、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、甲烷磺酸、草酸、对溴苯基磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸、尿酸等。
1B.肠胃外给药的制剂
在一些实施方案中，本文提供了含有如本文中公开的化合物和适合肠胃外给药的药用赋形剂的肠胃外给药的药物组合物。在一些实施方案中，本文提供了肠胃外给药的药物组合物，其含有：(i) 有效量的所公开的化合物；任选地(ii) 有效量的一种或多种第二药剂；和(iii) 一种或多种适合肠胃外给药的药用赋形剂。在一些实施方案中，该药物组合物进一步含有：(iv) 有效量的第三药剂。
所公开的药物组合物可并入的注射给药形式包括水性或油性混悬剂或乳剂（含芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油），以及酏剂、甘露糖醇、葡萄糖或无菌水溶液和类似的药用媒介物。
在盐水中的水溶液传统上也用于注射。也可以使用乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等（和它们的合适混合物）、环糊精衍生物和植物油。
在盐水中的水溶液传统上也用于注射。也可以使用乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等（和它们的合适混合物）、环糊精衍生物和植物油。可以例如通过使用涂料，如卵磷脂、在分散体的情况下通过保持所需粒度和通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。可以通过各种抗菌和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、酚、山梨酸、硫柳汞等预防微生物的作用。
可通过将如本文中公开的化合物以所需量酌情与如上文列举的各种其它成分一起并入适当的溶剂中、接着过滤灭菌来制备无菌可注射溶液。通常，通过将各种已灭菌的活性成分并入含有碱性分散介质和选自上文列举的那些的适当的其它成分的无菌媒介物中来制备分散体。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉剂的情况中，某些制备方法是真空干燥和冻干技术，其由其先前无菌过滤的溶液产生活性成分 + 任何附加成分的粉剂。
该可注射制剂可例如通过经保留细菌的过滤器过滤或通过掺入灭菌剂而以无菌固体组合物的形式灭菌，其可以在使用前溶解或分散在无菌水或其它无菌可注射介质中。可注射组合物可含有大约0.1至大约5% w/w的如本文中公开的化合物。
1C.局部给药的制剂
在一些实施方案中，本文提供了含有如本文中公开的化合物和适合局部给药的药用赋形剂的用于局部（例如经皮）给药的药物组合物。在一些实施方案中，本文提供了局部给药的药物组合物，其含有：(i) 有效量的所公开的化合物；任选地(ii) 有效量的一种或多种第二药剂；和(iii) 一种或多种适合局部给药的药用赋形剂。在一些实施方案中，该药物组合物进一步含有：(iv) 有效量的第三药剂。
本文提供的药物组合物可以配制成适合局部给药的固体、半固体或液体形式的制剂，如凝胶、水溶性胶质、霜剂、洗剂、混悬剂、泡沫剂、粉剂、浆剂、软膏、溶液剂、油剂、糊剂、栓剂、喷雾剂、乳剂、盐水溶液、二甲亚砜（DMSO）基溶液。一般而言，具有较高密度的载体能使一区域更长时间暴露在活性成分下。相反，溶液制剂可提供活性成分与所选区域的更即时接触。
该药物组合物还可包含合适的固体或凝胶相载体或赋形剂，它们是能够提高治疗分子穿过皮肤的角质层渗透屏障的渗透或有助于穿过皮肤的角质层渗透屏障递送治疗分子的化合物。许多这些渗透增强分子是局部制剂领域的技术人员已知的。此类载体和赋形剂的实例包括，但不限于，保湿剂（例如尿素）、二醇（例如丙二醇）、醇（例如乙醇）、脂肪酸（例如油酸）、表面活性剂（例如肉豆蔻酸异丙酯和十二烷基硫酸钠）、吡咯烷酮、甘油单月桂酸酯、亚砜、萜类（例如薄荷醇）、胺、酰胺、链烷、链烷醇、水、碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物，如聚乙二醇。
用于本公开的方法的另一示例性制剂使用透皮给药装置（“贴剂”）。这样的透皮贴剂可用于以受控量连续或不连续输注如本文提供的化合物，与或不与另一药剂一起。
用于递送药剂的透皮贴剂的构造和使用是本领域中公知的。参见例如美国专利Nos. 5,023,252、4,992,445和5,001,139。可以针对药剂的连续、脉冲或按需递送构造这样的贴剂。
适用于递送本文所述的皮内可药用组合物的装置包括短针装置，如美国专利4,886,499；5,190,521；5,328,483；5,527,288；4,270,537；5,015,235；5,141,496；和5,417,662中描述的那些。皮内组合物可通过限制针穿入皮肤的有效穿入长度的装置，如PCT公开WO 99/34850中描述的那些及其功能等同物给药。经由液体喷射注射器和/或经由刺穿角质层并产生到达真皮的射流的针向真皮递送液体疫苗的喷射注射装置是合适的。例如在美国专利5,480,381；5,599,302；5,334,144；5,993,412；5,649,912；5,569,189；5,704,911；5,383,851；5,893,397；5,466,220；5,339,163；5,312,335；5,503,627；5,064,413；5,520,639；4,596,556；4,790,824；4,941,880；4,940,460；和PCT公开WO 97/37705和WO 97/13537中描述了喷射注射装置。利用压缩气体加速粉末形式的疫苗穿过皮肤外层到达真皮的Ballistic粉末/粒子给药装置是合适的。或者或另外，在经典的mantoux皮内给药方法中可以使用传统注射器。
可局部给药的制剂可以例如包含占制剂总重量的大约1%至大约10% (w/w)的本文提供的化合物，尽管本文提供的化合物在该制剂中的浓度可高达该化合物在溶剂中的溶解度极限。在一些实施方案中，可局部给药的制剂可以例如包含大约1%至大约9% (w/w)的本文提供的化合物，如大约1%至大约8% (w/w)，进一步例如大约1%至大约7% (w/w)，进一步例如大约1%至大约6% (w/w)，进一步例如大约1%至大约5% (w/w)，进一步例如大约1%至大约4% (w/w)，进一步例如大约1%至大约3% (w/w)，进一步例如大约1%至大约2% (w/w)的本文提供的化合物。局部给药的制剂还可包含一种或多种本文所述的附加可药用赋形剂。
1D.吸入给药的制剂
在一些实施方案中，本文提供了含有如本文中公开的化合物和适合局部给药的药用赋形剂的吸入给药的药物组合物。在一些实施方案中，本文提供了吸入给药的药物组合物，其含有：(i) 有效量的所公开的化合物；任选地(ii) 有效量的一种或多种第二药剂；和(iii) 一种或多种适合吸入给药的药用赋形剂。在一些实施方案中，该药物组合物进一步含有：(iv) 有效量的第三药剂。
用于吸入或吹入的药物组合物包括在可药用的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液剂或混悬剂，和粉剂。该液体或固体药物组合物可含有如本文所述的合适的可药用赋形剂。在一些实施方案中，该药物组合物通过口或鼻呼吸途径给药以发挥局部或全身作用。在可药用溶剂中的药物组合物可借助惰性气体雾化。雾化的溶液可以从雾化装置直接吸入，或可以将雾化装置连接到面罩幕或间歇正压呼吸机上。溶液剂、混悬剂或粉剂药物组合物可以从以适当方式递送制剂的装置例如经口或经鼻给药。
1E.眼部给药的制剂
在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗眼部疾病的药物组合物。该药物组合物可含有有效量的如本文中公开的化合物和适合眼部给药的药用赋形剂。适合眼部给药的药物组合物可呈现为离散剂型，如各自含有预定量的活性成分的滴剂或喷雾剂、在水性或非水液体中的溶液剂或混悬剂、水包油乳剂或油包水液体乳剂。其它给药形式包括眼内注射、玻璃体内注射、局部或通过使用药物洗脱装置、微胶囊、植入物或微流控装置。在一些情况中，如本文中公开的化合物与提高该化合物的眼内穿透性的载体或赋形剂，如含有具有被界面膜包围的油性核的胶体粒子的油-水乳剂一起给药。预计可以使用针对眼睛的所有局部途径，包括局部、结膜下、眼周、眼球后、眼筋膜囊内、前房、玻璃体内、眼内、视网膜下、巩膜旁（juxtascleral）和脉络膜上给药。全身或肠胃外给药可行，包括但不限于静脉、皮下和口服给药。示例性的给药方法是溶液剂或混悬剂的玻璃体内或眼筋膜囊内注射、或玻璃体内或眼筋膜囊内置入可生物蚀解或不可生物蚀解的装置，或溶液剂或混悬剂的局部眼部给药，或凝胶剂或霜剂的后巩膜旁给药。
可以通过将活性成分溶解在无菌水溶液，如生理盐水、缓冲溶液等中或通过合并粉末组合物以在使用前溶解来制备滴眼剂。可以如本领域中已知的那样选择其它媒介物，包括但不限于：平衡盐溶液，盐水溶液，水溶性聚醚如聚乙二醇，聚乙烯类如聚乙烯醇和聚维酮，纤维素衍生物如甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素，石油衍生物如矿物油和白矿脂，动物脂肪如羊毛脂、丙烯酸聚合物如羧聚乙烯（carboxypolymethylene）凝胶，植物脂肪如花生油，和多糖如葡聚糖，和糖胺聚糖如透明质酸钠。在一些实施方案中，可以添加滴眼剂中常用的添加剂。此类添加剂包括等渗剂（例如氯化钠等）、缓冲剂（例如硼酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等）、防腐剂（例如苯扎氯铵、苄索氯铵、氯丁醇等）、增稠剂（例如糖类，如乳糖、甘露糖醇、麦芽糖等；例如透明质酸或其盐，如透明质酸钠、透明质酸钾等；例如粘多糖，如硫酸软骨素等；例如聚丙烯酸钠、羧基乙烯基聚合物、交联聚丙烯酸盐、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素或本领域技术人员已知的其它试剂）。
在一些情况中，该胶体粒子包括至少一种阳离子剂和至少一种非离子表面活性剂，如泊洛沙姆、泰洛沙泊、聚山梨酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、山梨糖醇酐酯或聚氧乙烯硬脂酸酯（polyoxyl stearate）。在一些情况中，该阳离子剂是烷基胺、叔烷基胺、季铵化合物、阳离子脂质、氨基醇、双胍盐、阳离子化合物或其混合物。在一些情况中，该阳离子剂是双胍盐，如氯己定、聚氨基丙基双胍、苯乙双胍、烷基双胍或其混合物。在一些情况中，该季铵化合物是苯扎卤铵、十二烷基二甲基苄基卤化铵（lauralkonium halide）、溴棕三甲铵、十六烷基三甲基卤化铵、十四烷基三甲基卤化铵、十二烷基三甲基卤化铵、卤化十六烷基三甲基铵（cetrimonium halide）、卤化苄乙氧胺（benzethonium halide）、卤化苯甲烷铵（behenalkonium halide）、十六烷基苄基二甲基卤化铵（cetalkonium halide）、十六烷基乙基二甲基卤化铵（cetethyldimonium halide）、卤化十六烷基吡啶、苄基十二烷基二甲基卤化铵（benzododecinium halide）、卤化氯烯丙基亚甲基四胺（chlorallyl methenaminehalide）、肉豆蔻基二甲基苄基卤化铵（myristylalkonium halide）、十八烷基二甲基苄基卤化铵（stearalkonium halide）或其中两种或更多种的混合物。在一些情况中，阳离子剂是苯扎氯铵、劳拉氯铵、苄基十二烷基二甲基溴化铵、苄索氯铵、十六烷基三甲基溴化铵、十四烷基三甲基溴化铵、十二烷基三甲基溴化铵或其中两种或更多种的混合物。在一些情况中，该油相是矿物油和轻质矿物油、中链甘油三酯（MCT）、椰子油；氢化油，包括氢化棉籽油、氢化棕榈油、氢化蓖麻油或氢化大豆油；聚氧乙烯氢化蓖麻油衍生物，包括聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯60氢化蓖麻油或聚氧乙烯100氢化蓖麻油。
1F.用于控释给药的制剂
在一些实施方案中，本文提供了含有如本文中公开的化合物和适合控释给药的药用赋形剂的用于控释给药的药物组合物。在一些实施方案中，本文提供了用于控释给药的药物组合物，其含有：(i) 有效量的所公开的化合物；任选地(ii) 有效量的一种或多种第二药剂；和(iii) 一种或多种适合控释给药的药用赋形剂。在一些实施方案中，该药物组合物进一步含有：(iv) 有效量的第三药剂。
活性剂如本文提供的化合物可以通过控释手段或通过本领域普通技术人员公知的给药装置给药。实例包括，但不限于，美国专利Nos.：3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；和4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；5,639,480；5,733,566；5,739,108；5,891,474；5,922,356；5,972,891；5,980,945；5,993,855；6,045,830；6,087,324；6,113,943；6,197,350；6,248,363；6,264,970；6,267,981；6,376,461；6,419,961；6,589,548；6,613,358；6,699,500中描述的那些，这些各自并入本文作为参考。此类剂型可用于使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透***、多层涂层、微粒子、脂质体、微球体或其组合提供一种或多种活性剂的缓慢或受控释放，从而以不同比例提供所需释放曲线。容易选择本领域普通技术人员已知的合适控释制剂（包括本文描述的那些）以与本文提供的活性剂一起使用。因此，所提供的药物组合物包括适合口服给药的单位剂型，例如但不限于，适合控释的片剂、胶囊、软胶囊和囊片。
所有控释药物产品具有与它们的非受控对应物实现的相比改进药物疗法的共同目标。在一些实施方案中，在药物治疗中使用控释制剂的特征在于，使用最低量的药物在最低时间量内治愈或控制疾病、障碍或病况。控释制剂的优点包括延长的药物活性、降低的给药频率和提高的个体依从性。此外，控释制剂可用于影响起效时间或其它特征，如血液药物水平，并因此可影响副作用（例如不良作用）的发生。
在一些实施方案中，控释制剂被设计成最初释放迅速产生所需治疗作用的量的如本文中公开的化合物，并逐渐和持续释放其它量的化合物以长时间保持这种水平的治疗或预防作用。为了保持该化合物在体内的这种恒定水平，应该以替代从体内代谢和排出的药物量的速率从该剂型中释放该化合物。可以通过各种条件，包括但不限于pH、温度、酶、水或其它生理条件或化合物刺激活性剂的受控释放。
在某些实施方案中，该药物组合物可以使用静脉输注、可植入渗透泵、透皮贴剂、脂质体或其它给药模式给药。在一个实施方案中，可以使用泵（参见Sefton, CRC Crit.Ref.Biomed.Eng. 14:201 (1987)；Buchwald等人,Surgery 88:507 (1980)；Saudek等人,N.Engl.J.Med. 321:574 (1989)）。在另一实施方案中，可以使用聚合材料。在再一实施方案中，可以将控释***置于由技术人员确定的个体体内的适当位置，例如因此只需要全身剂量的一部分（参见例如Goodson, Medical Applications of Controlled Release,115-138 (vol. 2, 1984)）。在Langer, Science 249:1527-1533 (1990)的评论文章中论述了其它控释***。可以将所述一种或多种活性剂分散在固体内部基质，例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化或未塑化聚氯乙烯、塑化尼龙、塑化聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯（silicone carbonate）共聚物、亲水聚合物如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝胶、胶原、交联聚乙烯醇和交联的部分水解聚乙酸乙烯酯中，其被不溶于体液的外部聚合膜，例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯与乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯的共聚物、离子交联聚合物聚对苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡胶、表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物包围。所述一种或多种活性剂随后在释放速率控制步骤中穿过外部聚合膜扩散。此类肠胃外组合物中的活性剂百分比高度依赖于其具体性质以及个体的需要。
2. 剂量
本文所述的化合物可以以包含与一种或多种可药用赋形剂一起配制的治疗有效量的一种或多种本文所述的化合物和/或一种或多种附加治疗剂如化疗剂的可药用组合物的形式给药。在一些情况中，本文所述的化合物和附加治疗剂在分开的药物组合物中给药并可以（例如由于不同的物理和/或化学特征）通过不同途径给药（例如一种治疗剂口服给药，而另一种治疗剂静脉给药）。在另一些情况中，本文所述的化合物和附加治疗剂可以分开但通过相同途径（例如都口服或都通过静脉）给药。在再一些情况中，本文所述的化合物和附加治疗剂可以在相同的药物组合物中给药。
所选剂量水平取决于各种因素，包括例如所用特定化合物的活性、给药途径、给药时间、所用特定化合物的***或代谢速率、吸收速率和程度、治疗持续时间、与所用的特定化合物联合使用的其它药物、化合物和/或材料、治疗的患者的年龄、性别、体重、状况、一般健康和既往病史、和医学领域中公知的类似因素。
一般而言，本文所述的化合物和/或化疗剂的合适的日剂量是在一些实施方案中有效产生治疗作用的最低剂量的该化合物的量。这种有效剂量通常取决于本文所述的因素。通常，在用于指示的作用时，用于患者的本文所述的化合物的剂量可以为大约1毫克至大约1000毫克、大约0.01毫克至大约500毫克/天、大约0.1毫克至大约500毫克/天、大约1毫克至大约500毫克/天、大约5毫克至大约500毫克/天、大约0.01毫克至大约200毫克/天、大约0.1毫克至大约200毫克/天、大约1毫克至大约200毫克/天、大约5毫克至大约200毫克/天、大约0.01毫克至大约100毫克/天、大约0.1毫克至大约100毫克/天、大约1毫克至大约100毫克/天、大约5毫克至大约100毫克/天、大约0.01毫克至大约50毫克/天、大约0.1毫克至大约50毫克/天、大约1毫克至大约50毫克/天、大约5毫克至大约50毫克/天、大约5毫克至大约40毫克、大约5毫克至大约30毫克、大约5毫克至大约25毫克、或大约5毫克至大约20毫克/天。示例性的剂量为大约0.1至100毫克/天。可以改变本文所述的药物组合物中活性成分的实际剂量水平以获得对于特定患者、组合物和给药模式而言有效实现所需治疗响应而对患者无毒的活性成分量。在一些情况中，低于上述范围的下限的剂量水平可能足足有余，而在另一些情况中可以使用更大的剂量而不造成任何有害副作用，例如通过将这样的更大剂量分成几个小剂量以全天给药。
在一些实施方案中，该化合物可以每天、隔天、每周三次、每周两次、每周一次或两周一次给药。该给药方案可包括“休药期”，例如，该药物可以给药两周、停药一周，或给药三周、停药一周，或给药四周、停药一周，等等，或连续给药，无休药期。该化合物可以口服、静脉、腹膜内、局部、经皮、肌肉内、皮下、鼻内、舌下或通过任何其它途径给药。
在一些实施方案中，本文提供的化合物以多剂给药。给药可以是每天大约一次、两次、三次、四次、五次、六次或多于六次。给药可以是每月大约一次、每两周大约一次、每周大约一次或隔天大约一次。在另一实施方案中，如本文中公开的化合物和另一药剂每天大约一次至每天大约6次一起给药。在另一实施方案中，本文提供的化合物和药剂的给药持续少于大约7天。在再一实施方案中，该给药持续多于大约6天、大约10天、大约14天、大约28天、大约2个月、大约6个月或大约一年。在一些情况中，进行连续给药并视需要保持。
如本文中公开的药物组合物的给药可以视需要持续。在一些实施方案中，如本文中公开的药剂给药多于大约1天、大约2天、大约3天、大约4天、大约5天、大约6天、大约7天、大约14天、大约21天或大约28天。在一些实施方案中，如本文中公开的药剂给药少于大约28天、大约21天、大约14天、大约7天、大约6天、大约5天、大约4天、大约3天、大约2天或大约1天。在一些实施方案中，如本文中公开的药剂给药大约1天、大约2天、大约3天、大约4天、大约5天、大约6天、大约7天、大约14天、大约21天或大约28天。在一些实施方案中，如本文中公开的药剂持续不断地长期给药，以例如治疗慢性效应。
由于本文所述的化合物可以与其它治疗法（如附加化疗、辐射或外科手术）联合给药，各药剂或疗法的剂量低于用于单药疗法的相应剂量。用于单药疗法的剂量可以为例如每天大约0.0001至大约200毫克、或大约0.001至大约100毫克、或大约0.01至大约100毫克、或大约0.1至大约100毫克、或大约1至大约50毫克。
当本文提供的化合物在包含一种或多种药剂的药物组合物中给药且该药剂的半衰期比本文提供的化合物短，可以相应地调整该药剂和本文提供的化合物的单位剂型。
在具体实施方案中，本文提供了包含本文提供的PI3K调节剂（例如化合物292或其可药用形式）的药物组合物（例如片剂或胶囊），其中该PI3K调节剂的量为大约0.5毫克、大约1毫克、大约2毫克、大约3毫克、大约4毫克、大约5毫克、大约6毫克、大约7毫克、大约8毫克、大约9毫克、大约10毫克、大约15毫克、大约20毫克、大约25毫克、大约30毫克、大约35毫克、大约40毫克、大约45毫克、大约50毫克、大约60毫克、大约75毫克、大约80毫克或大约100毫克。在示例性实施方案中，包含本文提供的PI3K调节剂（例如化合物292或其可药用形式）的药物组合物（例如片剂或胶囊）每天给药一次。在示例性实施方案中，包含本文提供的PI3K调节剂（例如化合物292或其可药用形式）的药物组合物（例如片剂或胶囊）每天给药两次。在示例性实施方案中，包含本文提供的PI3K调节剂（例如化合物292或其可药用形式）的药物组合物（例如片剂或胶囊）以28天周期给药。
在具体实施方案中，本文提供了为口服给药制备的包含本文提供的PI3K调节剂（例如化合物292或其可药用形式）的药物组合物（例如片剂或胶囊）。
在具体实施方案中，本文提供了包含本文提供的PI3K调节剂（例如化合物292或其可药用形式）和可药用赋形剂或载体的药物组合物（例如片剂或胶囊）。在示例性实施方案中，该组合物中的可药用赋形剂或载体是微晶纤维素（例如硅化微晶纤维素）、交聚维酮和/或硬脂酸镁中的一种或多种。
治疗和预防方法
不限于特定理论，PI3Ks是介导细胞增殖、分化、存活和迁移的信号转导的调节剂。PI3K-δ和PI3K-γ在造血细胞中表达并在恶性血液病中起作用。例如，PI3K-δ和PI3K-γ在肿瘤微环境的建立和维持中起作用。PI3K-δ和PI3K-γ在血红素隔室（heme compartment）中高度表达并可用于治疗血液癌症。I类PI3Ks，包括PI3K-δ和PI3K-γ亚型，也与癌症相关（综述在例如Vogt, PK等人(2010) Curr Top Microbiol Immunol. 347:79-104；FresnoVara, JA等人(2004) Cancer Treat Rev. 30(2):193-204；Zhao, L和Vogt, PK. (2008)Oncogene 27(41):5486-96中）。PI3K，例如PI3K-δ和/或PI3K-γ的抑制剂已表明具有抗癌活性（例如Courtney, KD等人(2010) J Clin Oncol. 28(6):1075-1083）；Markman, B等人(2010) Ann Oncol. 21(4):683-91；Kong, D和Yamori, T (2009) Curr Med Chem. 16(22):2839-54；Jimeno, A等人(2009) J Clin Oncol. 27:156s (suppl；abstr 3542)；Flinn, IW等人(2009) J Clin Oncol. 27:156s (suppl；abstr 3543)；Shapiro, G等人(2009) J Clin Oncol. 27:146s (suppl；abstr 3500)；Wagner, AJ等人(2009) J ClinOncol. 27:146s (suppl；abstr 3501)；Vogt, PK等人(2006) Virology 344(1):131-8；Ward, S等人(2003) Chem Biol. 10(3):207-13；WO 2011/041399；US 2010/0029693；US2010/0305096；US 2010/0305084；各自并入本文作为参考）。在一些实体瘤，包括***瘤、乳腺瘤和胶质母细胞瘤中表达PI3K-δ和PI3K-γ（Chen J.S.等人(2008) Mol Cancer Ther. 7(4):841-50；Ikeda H.等人(2010) Blood 116(9):1460-8）。不限于特定理论，PI3K的抑制对肿瘤炎症和进展具有作用。
在一个实施方案中，本文提供了治疗或预防具有一种或多种PI3K亚型的高表达水平的特定类型的癌症或疾病，如特定类型的恶性血液病的方法。所述PI3K亚型包括PI3K-α、PI3K-β、PI3K-δ或PI3K-γ的一种或多种或其组合。在一个实施方案中，所述特定类型的癌症或疾病，如特定类型的恶性血液病具有PI3K-δ、或PI3K-γ或PI3K-δ和PI3K-γ的高表达水平。
在一个实施方案中，本文提供了治疗或预防具有一种或多种PI3K亚型的高表达水平的特定亚型的癌症或疾病，如特定亚型的恶性血液病的方法。所述PI3K亚型包括PI3K-α、PI3K-β、PI3K-δ或PI3K-γ的一种或多种或其组合。在一个实施方案中，所述特定亚型的癌症或疾病，如特定亚型的恶性血液病具有PI3K-δ或PI3K-γ或PI3K-δ和PI3K-γ的高表达水平。
在一个实施方案中，本文提供了治疗或预防具有癌症或疾病，如恶性血液病的特定患者或患者组的方法，其中所述特定患者或患者组具有一种或多种PI3K亚型的高表达水平。所述PI3K亚型包括PI3K-α、PI3K-β、PI3K-δ或PI3K-γ的一种或多种或其组合。在一个实施方案中，所述特定患者或患者组具有PI3K-δ或PI3K-γ或PI3K-δ和PI3K-γ的高表达水平。
在一个实施方案中，本文提供的方法包括将PI3K调节剂（例如选择性降低一种或多种PI3K亚型的活性的化合物）独自或与一种或多种其它药剂或治疗方式联合给予个体，例如哺乳动物个体，例如人类。在一个实施方案中，所述PI3K调节剂对一种或多种PI3K亚型的选择性超过其它PI3K亚型（例如PI3K-δ选择性、PI3K-γ选择性或PI3K-δ和PI3K-γ选择性）。
示例性的PI3K-α选择性抑制剂包括，但不限于，GDC-0032（2-[4-[2-(2-异丙基-5-甲基-1,2,4-***-3-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧杂䓬-9-基]吡唑-1-基]-2-甲基丙酰胺）、MLN-1117/ INK1117（(2R)-1-苯氧基-2-丁基氢(S)-甲基膦酸酯；或甲基(氧代){[(2R)-1-苯氧基-2-丁基]氧基}鏻）和BYL-719（(2S)-N1-[4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-4-吡啶基]-2-噻唑基]-1,2-吡咯烷二甲酰胺）。
示例性的PI3K-α/m-TOR抑制剂包括，但不限于，GSK2126458（2,4-二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-哒嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺）。
示例性的PI3K-β选择性抑制剂包括，但不限于，TGX-221（(±)-7-甲基-2-(吗啉-4-基)-9-(1-苯基氨基乙基)-吡啶并[1,2-a]-嘧啶-4-酮）、GSK2636771（2-甲基-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-6-吗啉代-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸二盐酸盐）和KIN-193（(R)-2-((1-(7-甲基-2-吗啉代-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)乙基)氨基)苯甲酸）。
示例性的PI3K-δ选择性抑制剂包括，但不限于，TGR-1202/RP5264、GS-9820（(S)-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉并噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮）、GS-1101（5-氟-3-苯基-2-([S])-1-[9H-嘌呤-6-基氨基]-丙基)-3H-喹唑啉-4-酮）、AMG-319、GSK-2269557、SAR245409（N-(4-(N-(3-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-3-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺）和BAY80-6946（2-氨基-N-(7-甲氧基-8-(3-吗啉代丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲酰胺）。
示例性的PI3K-γ选择性抑制剂包括，但不限于，AS 252424（5-[1-[5-(4-氟-2-羟基-苯基)-呋喃-2-基]-亚甲-(Z)-基]-噻唑烷-2,4-二酮）和CZ 24832（5-(2-氨基-8-氟-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-叔丁基吡啶-3-磺酰胺）。
示例性的pan-PI3K抑制剂包括，但不限于，Buparlisib（5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-氨基吡啶）、SAR245409（N-(4-(N-(3-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-3-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺）和GDC-0941（2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]-4-(4-吗啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶）。
示例性的pan-PI3K/mTOR抑制剂包括，但不限于，GDC-0980（(S)-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉并噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮（也称作 RG7422））、SF1126（(8S,14S,17S)-14-(羧甲基)-8-(3-胍基丙基)-17-(羟基甲基)-3,6,9,12,15-五氧代-1-(4-(4-氧代-8-苯基-4H-苯并吡喃-2-基)吗啉-4-鎓)-2-氧杂-7,10,13,16-四氮杂十八碳-18-酸酯）、PF-05212384（N-[4-[[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]羰基]苯基]-N'-[4-(4,6-二-4-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲）、LY3023414、BEZ235（2-甲基-2-{4-[3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]苯基}丙腈）、XL-765（N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-3-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺）和GSK1059615（5-[[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]亚甲基]-2,4-噻唑烷二酮）。
示例性的β-sparing（PI3K-α/δ/γ）抑制剂包括，但不限于，PX886（[(3aR,6E,9S,9aR,10R,11aS)-6-[[双(丙-2-烯基)氨基]亚甲基]-5-羟基-9-(甲氧基甲基)-9a,11a-二甲基-1,4,7-三氧代-2,3,3a,9,10,11-六氢茚并[4,5-h]异苯并吡喃-10-基]乙酸酯（也称作sonolisib））。
不限于特定理论，在一个实施方案中，如本文所用和除非另有说明，特定PI3K亚型的高表达可以是该PI3K亚型或与该PI3K亚型有关的受体或靶的提高的DNA拷贝数、该PI3K亚型或与该PI3K亚型有关的受体或靶的RNA的高表达、该PI3K亚型或与该PI3K亚型有关的受体或靶的蛋白质的高表达、该PI3K亚型或与该PI3K亚型有关的受体或靶的扩增、与该PI3K亚型有关的受体或靶的缺失、与该PI3K亚型有关的受体或靶的下调、该PI3K亚型或与该PI3K亚型有关的受体或靶的突变和/或该PI3K亚型或与该PI3K亚型有关的受体或靶的通路活化。不限于特定理论，在一个实施方案中，本文提供了通路活化的生物标志物及其使用方法，其可预测对本文所述的治疗的响应（例如与PI3Kδ和/或PI3Kγ下游的pAKT、pS6、pPRAS40或其它蛋白质或转录调节基因有关的生物标志物）。
在某些实施方案中，可以通过例如使用本文提供的方法或本领域中已知的方法检测特定PI3K亚型蛋白质或特定PI3K亚型的RNA的表达水平或特定PI3K亚型的提高的DNA拷贝数来测定癌症或疾病或患者或患者组中一种或多于一种的特定PI3K亚型的表达水平。在另一些实施方案中，可以通过测定本文提供的生物标志物（尤其例如信号传导通路生物标志物、蛋白突变生物标志物、蛋白表达生物标志物、基因突变生物标志物、基因表达生物标志物、细胞因子生物标志物、趋化因子生物标志物、基质金属蛋白酶生物标志物或特定癌细胞的生物标志物）来测定癌症或疾病或患者或患者组中一种或多于一种的特定PI3K亚型的表达水平。在再一实施方案中，可以基于本领域中已知的信息或基于对癌症或疾病的先前研究或患者或患者组的先前测试测定癌症或疾病或患者或患者组中一种或多于一种的特定PI3K亚型的表达水平。
在某些实施方案中，可以通过例如使用本文提供的方法或本领域中已知的方法测定PI3K调节剂对PI3K亚型（例如PI3K-α、PI3K-β、PI3K-δ和/或PI3K-γ）的活性来测定PI3K调节剂（例如本文提供的化合物）相对于其它PI3K亚型对一种或多种PI3K亚型的选择性。
PI3K-γ是与p101和p84（p87PIKAP）衔接蛋白结合并规范地经GPCRs传导信号的1B类PI3K。可能发生经酪氨酸激酶受体和RAS的不规范活化。活化的PI3K-γ导致生成PIP3，其充当下游效应蛋白，包括AKT和BTK的对接位点，以将这些酶带向细胞膜，在此它们可能被活化。已经提出PI3k-γ的支架作用（scaffolding role）并可能有助于RAS/MEK/ERK通路的活化。与RAS通路的相互作用解释了细胞中或动物中归因于激酶失活的（kinase dead）PI3K-γ的活动。PI3K-γ对各种免疫细胞和通路的功能是必不可少的。炎性刺激物（包括IL8、fMLP和C5a）上的PI3K-γ介导吸引中性粒细胞或单核细胞细胞迁移的趋化因子的生成（HIRSCH等人, “Central Role for G Protein-Coupled Phosphoinositide 3-Kinase γin Inflammation,” Science 287:1049-1053 (2000)；SASAKI等人, “Function of PI3Kγ in Thymocyte Development, T Cell Activation, and Neutrophil Migration,”Science 287:1040-1046 (2000)；LI等人, “Roles of PLC-β2 and -β3 and PI3Kγ inChemoattractant-Mediated Signal Transduction,” Science 287:1046-1049 (2000)）。在PI3K-γ敲除小鼠中的K/BXN血清转移关节炎模型中关节炎的无法发展证实了需要依赖于PI3K-γ的中性粒细胞迁移（Randis等人, Eur.J.Immunol., 2008, 38(5), 1215-24）。类似地，小鼠在卵白蛋白诱发的哮喘模型中无法产生细胞炎症和气道高反应性（Takeda等人, J.Allergy Clin.Immunol., 2009；123, 805-12）。PI3K-γ缺失小鼠也具有T-辅助细胞功能的缺陷。响应活化的T细胞细胞因子生成和增殖降低，且T辅助细胞依赖性病毒清除有缺陷（Sasaki等人, Science, 2000, 287, 1040-46）。在PI3K-γ缺失小鼠中也不会产生T细胞依赖性炎症疾病模型，包括EAE，T细胞活化缺陷和细胞迁移缺陷都有助于在这种模型中的效力（Comerfold, PLOS One, 2012, 7, e45095）。咪喹莫特牛皮癣模型也已用于证实PI3K-γ在炎性反应中的重要性。在这种模型中使用PI3K-γ缺失小鼠，阻断γδ T细胞在皮肤中的积聚以及树突状细胞成熟和迁移（ROLLER等人, “Blockade ofPhosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K)δ or PI3Kγ Reduces IL-17 and AmelioratesImiquimod-Induced Psoriasis-like Dermatitis,” J.Immunol. 189:4612-4620(2012)）。在肿瘤学模型中也可以证实PI3K-γ在细胞运输中的作用，其中肿瘤炎症对癌症的生长和转移是重要的。在Lewis肺癌模型中，肿瘤中的单核细胞活化、迁移和分化是有缺陷的。这种缺陷在PI3K-γ缺失小鼠中（Schmid等人, Cancer Cell, 2011, 19, 715-27）或在用靶向PI3K-γ的抑制剂治疗后导致肿瘤生长减轻并延长生存时间。在胰腺癌中，PI3K-γ不适当表达，在PI3K-γ起到功能性作用的这种实体肿瘤癌症等中，PI3K-γ的抑制是有益的。PI3K-γ的抑制表现出治疗恶性血液病的前景。在使用T细胞导向的PTEN敲除的T-ALL模型中，如通过基因删除这两种基因所示，PI3K-δ和PI3K-γ都对疾病的适当发展至关重要（Subramaniam等人Cancer Cell 21, 459-472, 2012）。此外，在这种T-ALL模型中，用这两种激酶的小分子抑制剂治疗使得这些小鼠的生存时间延长。在CLL中，趋化因子网络支撑包括类哺育细胞、基质细胞和T-辅助细胞的假性滤泡性微环境。PI3K-γ在正常趋化因子信号传导和T细胞生物学中的作用表明在CLL中抑制这种靶的价值（BURGER, “Inhibiting B-Cell Receptor Signaling Pathways in Chronic Lymphocytic Leukemia,” Curr. Mematol.Malig.Rep. 7:26-33 (2012)）。因此，PI3K-γ抑制剂对免疫***疾病（其中细胞运输和T-细胞或骨髓细胞功能起到重要作用）具有治疗意义。在肿瘤学中，可以靶向依赖于肿瘤炎症的实体瘤或具有高PI3K-γ表达水平的肿瘤。对于血液***癌症，PI3K-γ和PI3K-δ亚型在T-ALL和可能在CLL中的特殊作用表明在这些疾病中有可能获益于靶向这些PI3Ks。
在Schmid等人(2011) Cancer Cell 19, 715-727中报道了在乳腺癌、胰腺癌和肺癌中PI3K-γ通路在促进骨髓细胞向肿瘤运输中的作用和p110γ的阻断在抑制肿瘤炎症和生长中的作用，其全文并入本文作为参考。在一个实施方案中，本文提供了用PI3K抑制剂治疗或预防胰腺癌的方法。在另一实施方案中，本文提供了用PI3K抑制剂治疗或预防乳腺癌的方法。在再一实施方案中，本文提供了用PI3K抑制剂治疗或预防肺癌的方法。在一个实施方案中，该PI3K抑制剂是相对于一种或多种其它PI3K亚型呈选择性或非选择性的PI3K-γ抑制剂。在一个实施方案中，该PI3K抑制剂是PI3K-γ选择性抑制剂。
PI3K-δ和PI3K-γ亚型优先在白细胞中表达，在此它们在免疫细胞发育和功能中具有不同和不重叠的作用。参见例如PURI和GOLD, “Selective inhibitors ofphosphoinositide 3-kinase delta: modulators of B-cell function with potentialfor treating autoimmune inflammatory disease and B-cell malignancies,”Front.Immunol. 3:256 (2012)；BUITENHUIS等人, “The role of the PI3k-PKBsignaling module in regulation of hematopoiesis,” Cell Cycle 8(4):560-566(2009)；HOELLENRIEGEL和BURGER, “Phosphoinositide 3'-kinase delta: turning offBCR signaling in Chronic Lymphocytic Leukemia,” Oncotarget 2(10):737-738(2011)；HIRSCH等人, “Central Role for G Protein-Coupled Phosphoinositide 3-Kinase γ in Inflammation,” Science 287:1049-1053 (2000)；LI等人, “Roles ofPLC-β2 and -β3 and PI3Kγ in Chemoattractant-Mediated Signal Transduction,”Science 287:1046-1049 (2000)；SASAKI等人, “Function of PI3Kγ in ThymocyteDevelopment, T Cell Activation, and Neutrophil Migration,” Science 287:1040-1046 (2000)；CUSHING等人, “PI3Kδ and PI3Kγ as Targets for Autoimmune andInflammatory Diseases,” J.Med.Chem. 55:8559-8581 (2012)；MAXWELL等人,“Attenuation of phosphoinositide 3-kinase δ signaling restrains autoimmunedisease,” J.Autoimmun. 38:381-391 (2012)；HAYLOCK-JACOBS等人, “PI3Kδ drivesthe pathogenesis of experimental autoimmune encephalomyelitis by inhibitingeffector T cell apoptosis and promoting Th17 differentiation,” J.Autoimmun.36:278-287 (2011)；SOOND等人, “PI3K p110δ regulates T-cell cytokine productionduring primary and secondary immune responses in mice and humans,” Blood 115(11):2203-2213 (2010)；ROLLER等人, “Blockade of Phosphatidylinositol 3-Kinase(PI3K)δ or PI3Kγ Reduces IL-17 and Ameliorates Imiquimod-Induced Psoriasis-like Dermatitis,” J.Immunol. 189:4612-4620 (2012)；CAMPS等人, “Blockade ofPI3Kγ suppresses joint inflammation and damage in mouse models of rheumatoidarthritis,” Nat.Med. 11(9):936-943 (2005)。作为白细胞信号传导中的关键酶，PI3K-δ和PI3K-γ促进正常B细胞、T-细胞和骨髓细胞功能，包括分化、活化和迁移。参见例如HOELLENRIEGEL和BURGER, “Phosphoinositide 3'-kinase delta: turning off BCRsignaling in Chronic Lymphocytic Leukemia,” Oncotarget 2(10):737-738 (2011)；CUSHING等人, “PI3Kδ and PI3Kγ as Targets for Autoimmune and InflammatoryDiseases,” J.Med.Chem. 55:8559-8581 (2012)。PI3K-δ或PI3K-γ活性对自身免疫和炎性疾病的临床前模型是关键性的。参见例如HIRSCH等人, “Central Role for G Protein-Coupled Phosphoinositide 3-Kinase γ in Inflammation,” Science 287:1049-1053(2000)；LI等人, “Roles of PLC-β2 and -β3 and PI3Kγ in Chemoattractant-Mediated Signal Transduction,” Science 287:1046-1049 (2000)；SASAKI等人,“Function of PI3Kγ in Thymocyte Development, T Cell Activation, andNeutrophil Migration,” Science 287:1040-1046 (2000)；CUSHING等人, “PI3Kδ andPI3Kγ as Targets for Autoimmune and Inflammatory Diseases,” J.Med.Chem. 55:8559-8581 (2012)；MAXWELL等人, “Attenuation of phosphoinositide 3-kinase δsignaling restrains autoimmune disease,” J.Autoimmun. 38:381-391 (2012)；HAYLOCK-JACOBS等人, “PI3Kδ drives the pathogenesis of experimental autoimmuneencephalomyelitis by inhibiting effector T cell apoptosis and promoting Th17differentiation,” J.Autoimmun. 36:278-287 (2011)；SOOND等人, “PI3K p110δregulates T-cell cytokine production during primary and secondary immuneresponses in mice and humans,” Blood 115(11):2203-2213 (2010)；ROLLER等人,“Blockade of Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K)δ or PI3Kγ Reduces IL-17and Ameliorates Imiquimod-Induced Psoriasis-like Dermatitis,” J.Immunol. 189:4612-4620 (2012)；CAMPS等人, “Blockade of PI3Kγ suppresses joint inflammationand damage in mouse models of rheumatoid arthritis,” Nat.Med. 11(9):936-943(2005)。考虑到PI3K-δ和PI3K-γ在免疫功能中的关键作用，PI3K-δ和/或γ的抑制剂在免疫相关的炎性或肿瘤性疾病中具有治疗潜力。
PI3K-δ和PI3K-γ对B-和T细胞恶性肿瘤的生长和存活极为重要，这些亚型的抑制可以有效限制这些疾病。参见例如SUBRAMANIAM等人, “Targeting NonclassicalOncogenes for Therapy in T-ALL,” Cancer Cell 21:459-472 (2012)；LANNUTTI等人,“CAL-101 a p110δ selective phosphatidylinositol-3-kinase inhibitor for thetreatment of B-cell malignancies, inhibits PI3K signaling and cellularviability,” Blood 117(2):591-594 (2011)。PI3K-δ和PI3K-γ通过介导细胞内BCR信号传导和肿瘤细胞与它们的微环境之间的相互作用而支持某些B细胞恶性肿瘤的生长和存活。参见例如PURI和GOLD, “Selective inhibitors of phosphoinositide 3-kinasedelta: modulators of B-cell function with potential for treating autoimmuneinflammatory disease and B-cell malignancies,” Front.Immunol. 3:256 (2012)；HOELLENRIEGEL等人, “The phosphoinositide 3'-kinase delta inhibitor, CAL-101,inhibits B-cell receptor signaling and chemokine networks in chroniclymphocytic leuckemia,” Blood 118(13):3603-3612 (2011)；BURGER, “Inhibiting B-Cell Receptor Signaling Pathways in Chronic Lymphocytic Leukemia,”Curr.Mematol.Malig.Rep. 7:26-33 (2012)。提高的BCR信号传导是B细胞恶性肿瘤的核心发病机制，且PI3K活化是BCR通路活化的直接后果。参见例如BURGER, “Inhibiting B-CellReceptor Signaling Pathways in Chronic Lymphocytic Leukemia,”Curr.Mematol.Malig.Rep. 7:26-33 (2012)；HERISHANU等人, “The lymph nodemicroenvironment promotes B-cell receptor signaling, NF-κB activation, andtumor proliferation in chronic lymphocytic leukemia,” Blood 117(2):563-574(2011)；DAVIS等人, “Chronic active B-cell-receptor signaling in diffuse largeB-cell lymphoma,” Nature 463:88-92 (2010)；PIGHI等人, “Phospho-proteomicanalysis of mantle cell lymphoma cells suggests a pro-survival role of B-cellreceptor signaling,” Cell Oncol.(Dordr)34(2):141-153 (2011)；RIZZATTI等人,“Gene expression profiling of mantle cell lymphoma cells reveals aberrantexpression of genes from the PI3K-AKT, WNT and TGFβ signaling pathways,”Brit.J.Haematol. 130:516-526 (2005)；MARTINEZ等人, “The Molecular Signature ofMantle Cell Lymphoma Reveals Multiple Signals Favoring Cell Survival,”CancerRes.63:8226-8232 (2003)。恶性B细胞和肿瘤微环境中的支持细胞（例如基质细胞、类哺育细胞）之间的相互作用对肿瘤细胞的存活、增殖、归巢和组织保留是重要的。参见例如BURGER, “Inhibiting B-Cell Receptor Signaling Pathways in ChronicLymphocytic Leukemia,” Curr.Mematol.Malig.Rep. 7:26-33 (2012)；HERISHANU等人,“The lymph node microenvironment promotes B-cell receptor signaling, NF-κBactivation, and tumor proliferation in chronic lymphocytic leukemia,” Blood117(2):563-574 (2011)；KURTOVA等人, “Diverse marrow stromal cells protect CLLcells from spontaneous and drig-induced apoptosis: development of a reliableand reproducible system to assess stromal cell adhesion-mediated drugresistance,” Blood 114(20): 4441-4450 (2009)；BURGER等人, “High-levelexpression of the T-cell chemokines CCL3 and CCL4 by chronic lymphocyticleukemia B cells in nurselike cell cocultures and after BCR stimulation,”Blood 113(13) 3050-3058 (2009)；QUIROGA等人, “B-cell antigen receptorsignaling enhances chronic lymphocytic leukemia cell migration and survival:specific targeting with a novel spleen tyrosine kinase inhibitor, R406,”Blood 114(5):1029-1037 (2009)。在某些恶性B细胞中用抑制剂抑制PI3K-δ,γ可以阻断BCR介导的细胞内存活和增殖信号以及与对它们的生长至关重要的微环境的关键相互作用。
PI3K-δ和PI3K-γ也在某些T细胞恶性肿瘤的存活和增殖中起到直接作用。参见例如SUBRAMANIAM等人, “Targeting Nonclassical Oncogenes for Therapy in T-ALL,”Cancer Cell 21:459-472 (2012)。异常的PI3K-δ和PI3K-γ活性提供了某些T细胞恶性肿瘤的发展和生长所需的信号。尽管BTK在B细胞中表达，但它在T细胞中不表达，因此BTK不是可用于T细胞恶性肿瘤的治疗的靶。参见例如NISITANI等人, “Posttranscriptionalregulation of Bruton’s tyrosine kinase expression in antigen receptor-stimulated splenic B cells,” PNAS 97(6):2737-2742 (2000)；DE WEERS等人, “TheBruton’s tyrosine kinase gene is expressed throughout B cell differentiation,from early precursor B cell stages preceding immunoglobulin generearrangement up to mature B cell stages,” Eur.J.Immunol. 23:3109-3114(1993)；SMITH等人, “Expression of Bruton’s Agammaglobulinemia Tyrosine KinaseGene, BTK, Is Selectively Down-Regulated in T Lymphocytes and Plasma Cells,”J.Immunol. 152:557-565 (1994)。PI3K-δ和/或γ抑制剂在T细胞恶性肿瘤中具有独特的治疗潜力。
在某些实施方案中，本文提供了治疗癌症或恶性血液病的方法，其包括给予PI3Kδ/γ选择性抑制剂。不受特定理论限制，选择性抑制δ/γ亚型可以提供最大限度降低或减少与非选择性PI3K抑制剂的给药相关的不良作用的治疗方案。不受特定理论限制，但据信，可通过避免抑制PI3K的其它亚型（例如α或β）来减轻不良作用。
在一个实施方案中，该不良作用是高血糖。在另一实施方案中，该不良作用是皮疹。在另一实施方案中，该不良作用是可能由PI3K的β亚型的抑制造成的男性生育能力受损（参见例如Ciraolo等人, Molecular Biology of the Cell, 21: 704-711 (2010)）。在另一实施方案中，该不良作用是可能由PI3K-β的抑制造成的睾丸毒性（参见例如Wisler等人,Amgen SOT, Abstract ID # 2334 (2012)）。在另一实施方案中，该不良作用是胚胎致死（参见例如Bi等人, J Biol Chem, 274: 10963-10968 (1999)）。在另一实施方案中，该不良作用是有缺陷的血小板聚集（参见例如Kulkarni等人, Science, 287: 1049-1053(2000)）。在另一实施方案中，该不良作用是功能上有缺陷的中性粒细胞（id.）。
在一个实施方案中，本文提供了治疗或预防具有一种或多种PI3K亚型的高表达水平的特定癌症或疾病，如恶性血液病的方法，其中所述方法包括：(1) 测定所述癌症或疾病中一种或多种PI3K亚型的表达水平；(2) 基于待治疗的癌症或疾病中PI3K亚型的表达水平，选择治疗剂（例如对一种或多种PI3K亚型具有特定选择性状况的PI3K调节剂）；和(3)将所述治疗剂独自或与一种或多种其它药剂或治疗方式联合给予具有所述癌症或疾病的患者。在一个实施方案中，可以通过测定PI3K亚型蛋白质、RNA的表达水平；和/或DNA拷贝数或通过测定本文提供的一种或多种生物标志物（尤其例如信号传导通路生物标志物、蛋白突变生物标志物、蛋白表达生物标志物、基因突变生物标志物、基因表达生物标志物、细胞因子生物标志物、趋化因子生物标志物、基质金属蛋白酶生物标志物或特定癌细胞的生物标志物）来测定所述癌症或疾病中一种或多种PI3K亚型的表达水平。在另一些实施方案中，可以基于本领域中已知的信息或在对所述癌症或疾病的先前研究中获得的信息测定所述癌症或疾病中一种或多种PI3K亚型的表达水平。
某些癌症或疾病，例如恶性血液病，在患者群体中表现出PI3K亚型表达的不均一性。在一个实施方案中，本文提供了治疗或预防具有癌症或疾病，如恶性血液病的特定患者或患者组的方法，其中所述方法包括：(1) 测定具有所述癌症或疾病的患者或患者组中一种或多种PI3K亚型的表达水平；(2) 基于所治疗的患者中PI3K亚型的表达水平，选择治疗剂（例如对一种或多种PI3K亚型具有特定选择性状况的PI3K调节剂）；和(3) 将所述治疗剂独自或与一种或多种其它药剂或治疗方式联合给予患者。在一个实施方案中，可以通过测定所述患者或患者组中PI3K亚型蛋白质、RNA的表达水平和/或DNA拷贝数；或通过测定所述患者或患者组中的本文提供的一种或多种生物标志物（尤其例如信号传导通路生物标志物、蛋白突变生物标志物、蛋白表达生物标志物、基因突变生物标志物、基因表达生物标志物、细胞因子生物标志物、趋化因子生物标志物、基质金属蛋白酶生物标志物或特定癌细胞的生物标志物）来测定所述患者或患者组中一种或多种PI3K亚型的表达水平。在另一些实施方案中，可以基于本领域中已知的信息或在所述患者或患者组的先前测试中获得的信息测定所述患者或患者组中一种或多种PI3K亚型的表达水平。
在一个实施方案中，本文提供的方法包括将PI3K调节剂独自或与一种或多种其它药剂或治疗方式联合给予个体，例如哺乳动物个体，例如人类；其中所述PI3K调节剂对一种或多种PI3K亚型的选择性超过其它PI3K亚型（例如PI3K-δ选择性、PI3K-γ选择性或PI3K-δ和PI3K-γ选择性）；且所治疗的个体具有特定PI3K亚型的高表达水平（例如PI3K-δ的高表达、PI3K-γ的高表达或PI3K-δ和PI3K-γ的高表达）。
在一个实施方案中，本文提供了确定具有癌症或恶性血液病的个体是否或多或少可能响应与其它PI3K亚型相比选择性降低一种或多种PI3K亚型的活性的PI3K调节剂的治疗的方法，其中所述方法包括(1) 将所述PI3K调节剂给予所述个体；和(2) 在用PI3K调节剂初次治疗后大约7、14、21、28、35、42、49、56、63或70天或大约1、2、3、4或5个月后测定所述个体对治疗的响应。
不受特定理论限制，如本文所提供，用选择性抑制特定PI3K亚型的PI3K抑制剂治疗具有该特定PI3K亚型的高表达的特定癌症或恶性血液病或特定亚型的癌症或恶性血液病或具有癌症或恶性血液病的特定患者允许使用较低剂量的治疗剂和/或降低离靶效应（例如对其它PI3K亚型的作用），由此将不良作用的潜力降至最低。不受特定理论限制，本文提供的方法可提供降低的副作用和/或改进的效力。在一个实施方案中，本文提供了治疗或预防具有一种或多种PI3K亚型的高表达水平的癌症或疾病，如恶性血液病的方法，其中降低与PI3K抑制剂的给药相关的不良作用。在一个实施方案中，本文提供了用PI3K-γ选择性抑制剂治疗或预防癌症或疾病，如恶性血液病，或特定类型或亚型的癌症或疾病，如特定类型或亚型的恶性血液病的方法，其中降低与其它PI3K亚型（例如PI3K-α或PI3K-β）的抑制剂的给药相关的不良作用。在一个实施方案中，本文提供了用PI3K-γ选择性抑制剂以比用PI3K-γ非选择性或低选择性抑制剂（例如PI3K pan抑制剂（例如PI3K-α、β、γ、δ））治疗低（例如低大约10%、低大约20%、低大约30%、低大约40%、低大约50%、低大约60%、低大约70%或低大约80%）的剂量治疗或预防癌症或疾病，如恶性血液病，或特定类型或亚型的癌症或疾病，如特定类型或亚型的恶性血液病的方法。此类不良作用可包括，但不限于，恶心、腹泻、便秘、疲劳、发热、发冷、呕吐、食欲下降、皮疹、ASL升高、ALT升高、血尿素升高、丙氨酸转氨酶升高、天冬氨酸转氨酶升高、血碱性磷酸酶升高、中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血、高血糖、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高磷血症、低镁血症、疼痛、背痛、肌肉痛、咳嗽和呼吸困难。术语“减轻”一种或多种不良作用是指与用另一PI3K抑制剂（例如非选择性或低选择性抑制剂）治疗相比，降低本文提供的或本领域中已知的通常与PI3K抑制剂的给药相关的一种或多种不良作用的发生率和/或严重程度，例如降低大约10%、降低大约20%、降低大约30%、降低大约40%、降低大约50%、降低大约60%、降低大约70%、降低大约80%、降低大约90%、降低大约95%、降低大约100%。
在一个实施方案中，本文描述了治疗或预防癌症或本文提供的特定类型或特定亚型的癌症的方法。可用PI3K（例如PI3K-δ和/或PI3K-γ）的调节剂，例如本文提供的化合物治疗或预防的癌症的实例包括，例如白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病（例如Salmena, L等人(2008) Cell 133:403-414；Chapuis, N等人(2010) Clin Cancer Res. 16(22):5424-35；Khwaja, A (2010) Curr Top Microbiol Immunol.347:169-88）；淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤（例如Salmena, L等人(2008) Cell133:403-414）；肺癌，例如非小细胞肺癌、小细胞肺癌（例如Herrera, VA等人(2011)Anticancer Res. 31(3):849-54）；黑素瘤（例如Haluska, F等人(2007) Semin Oncol. 34(6):546-54）；***癌（例如Sarker, D等人(2009) Clin Cancer Res. 15(15):4799-805）；胶质母细胞瘤（例如Chen, JS等人(2008) Mol Cancer Ther. 7:841-850）；子宫内膜癌（例如Bansal, N等人(2009) Cancer Control. 16(1):8-13）；胰腺癌（例如Furukawa, T(2008) J Gastroenterol. 43(12):905-11）；肾细胞癌（例如Porta, C和Figlin, RA(2009) J Urol. 182(6):2569-77）；结肠直肠癌（例如Saif, MW和Chu, E (2010) Cancer J. 16(3):196-201）；乳腺癌（例如Torbett, NE等人(2008) Biochem J. 415:97-100）；甲状腺癌（例如Brzezianska, E和Pastuszak-Lewandoska, D (2011) Front Biosci. 16:422-39）；和卵巢癌（例如Mazzoletti, M和Broggini, M (2010) Curr Med Chem. 17(36):4433-47）。在一些实施方案中，所述方法涉及癌症，如急性骨髓性白血病、胸腺癌、脑癌、肺癌、鳞状细胞癌、皮肤癌、眼癌、成视网膜细胞瘤、眼内黑素瘤、口腔和口咽癌、膀胱癌、胃（gastric）癌、胃（stomach）癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、子***、头癌、颈癌、肾脏癌（renal）、肾癌（kidney）、肝癌、卵巢癌、***癌、结肠直肠癌、食管癌、睾丸癌、妇科癌症、甲状腺癌、CNS癌、PNS癌、AIDS相关的癌症（例如淋巴瘤和卡波西肉瘤）或其它病毒引发的癌症的治疗。在一些实施方案中，所述方法涉及非癌性过度增殖障碍，如皮肤的良性增生（例如牛皮癣）、再狭窄或***（例如良性***增生（BPH））的治疗。
可用本文提供的化合物或其可药用形式（例如可药用盐、水合物、溶剂合物、异构体、前药和同位素标记的衍生物）或本文提供的药物组合物根据本文提供的方法治疗的患者包括，例如但不限于，已确诊患有下列疾病的患者：乳腺癌，如导管癌、小叶癌、髓样癌、胶体癌、小管癌和炎性乳腺癌；卵巢癌，包括上皮性卵巢肿瘤，如卵巢中的腺癌和从卵巢转移到腹腔中的腺癌；子宫癌；子***，如子宫颈上皮中的腺癌或鳞状细胞癌；***癌，如选自下列的***癌：腺癌或已转移到骨头的腺癌；胰腺癌，如胰管组织中的上皮样癌和胰管中的腺癌；膀胱癌，如膀胱中的移行细胞癌、尿路上皮癌（移行细胞癌）、膀胱内衬的膀胱上皮细胞中的肿瘤、鳞状细胞癌、腺癌和小细胞癌；白血病，如急性骨髓性白血病（AML）、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、毛细胞白血病、骨髓增生障碍、NK细胞白血病（例如母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤）、急性髓细胞性白血病（AML）、慢性髓细胞性白血病（CML）、肥大细胞增多症、慢性淋巴细胞性白血病（CLL）、多发性骨髓瘤（MM）和骨髓增生异常综合征（MDS）；骨癌；肺癌，如非小细胞肺癌（NSCLC），其分成鳞状细胞癌、腺癌和大细胞未分化癌，和小细胞肺癌；皮肤癌，如基底细胞癌、黑素瘤、鳞状细胞癌和光化性角化病，这是有时发展成鳞状细胞癌的皮肤病况；眼睛成视网膜细胞瘤；皮肤或眼内（眼睛）黑素瘤；原发性肝癌；肾癌；甲状腺癌，如***状、滤泡性、髓样和未分化的；淋巴瘤，如弥漫性大B细胞淋巴瘤、B细胞免疫母细胞性淋巴瘤、NK细胞淋巴瘤（例如母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤）和伯基特淋巴瘤；卡波西肉瘤；病毒引发的癌症，包括乙肝病毒（HBV）、丙肝病毒（HCV）和肝细胞癌；1型人淋巴细胞病毒（HTLV-1）和成人T细胞白血病/淋巴瘤；和人***状瘤病毒（HPV）和子***；中枢神经***癌（CNS），如原发性脑瘤，其包括胶质瘤（星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤或多形性胶质母细胞瘤）、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、脑膜瘤、淋巴瘤、神经鞘瘤和髓母细胞瘤；周围神经***（PNS）癌症，如听神经瘤和恶性周围神经鞘瘤（MPNST），包括神经纤维瘤和神经鞘瘤、恶性纤维细胞瘤、恶性纤维组织细胞瘤、恶性脑膜瘤、恶性间皮瘤和恶性混合苗勒管瘤；口腔和口咽癌，例如下咽癌、喉癌、鼻咽癌和口咽癌；胃癌，如淋巴瘤、胃间质瘤和类癌瘤；睾丸癌，如生殖细胞瘤（GCTs），其包括***瘤和非***瘤，和性腺间质瘤，其包括莱迪希细胞瘤和睾丸支持细胞瘤；胸腺癌，如胸腺瘤、胸腺癌（thymic carcinomas）、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、良性肿瘤或类癌瘤；直肠癌；和结肠癌。
在一个实施方案中，本文描述了治疗或预防恶性血液病（或本文提供的特定类型或特定亚型的恶性血液病）的方法，所述恶性血液病包括但不限于骨髓疾病、淋巴疾病、白血病、淋巴瘤、骨髓增生异常综合征（MDS）、骨髓增生性疾病（MPD）、肥大细胞障碍和骨髓瘤（例如多发性骨髓瘤）等。在一个实施方案中，该恶性血液病包括，但不限于，急性成淋巴细胞性白血病（ALL）、T细胞ALL（T-ALL）、B细胞ALL（B-ALL）、急性T细胞白血病、急性B细胞白血病、急性骨髓性白血病（AML）、慢性淋巴细胞性白血病（CLL）、慢性髓细胞性白血病（CML）、急变期CML、小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL）、CLL/SLL、急变期CLL、霍奇金淋巴瘤（HL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）、B细胞NHL、T细胞NHL、惰性NHL（iNHL）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、侵袭性B细胞NHL、B细胞淋巴瘤（BCL）、Richter's综合征（RS）、T细胞淋巴瘤（TCL）、外周T细胞淋巴瘤（PTCL）、皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）、转化蕈样肉芽肿病、塞扎里综合征、间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）、滤泡性淋巴瘤、原发性巨球蛋白血症（WM）、淋巴浆细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、多发性骨髓瘤（MM）、淀粉样变性、MPD、原发性血小板增多症（ET）、骨髓纤维化（MF）、真性红细胞增多症（PV）、慢性粒单核细胞白血病（CMML）、MDS、高危MDS和低危MDS。
在示例性实施方案中，该癌症或恶性血液病是CLL。在示例性实施方案中，该癌症或恶性血液病是CLL/SLL。在示例性实施方案中，该癌症或恶性血液病是急变期CLL。在示例性实施方案中，该癌症或恶性血液病是SLL。
在进一步实施方案中，该癌症或恶性血液病是CLL，且本文提供的化合物促进CLL细胞凋亡。不受特定理论限制，但发现，用本文提供的化合物（例如化合物292）治疗使CLL细胞敏感。在一些情况中，不受特定理论限制，本文提供的化合物可以减轻由抗-IgM交联或基质细胞引发的保护作用。因此，本文提供了促进CLL细胞凋亡的方法，其包括给予患者治疗有效量的本文提供的化合物或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）。在一个实施方案中，该化合物是化合物292。本文还提供了一种减轻由抗-IgM交联引发的对CLL细胞的保护作用的方法，包括给予患者治疗有效量的本文提供的化合物或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）。在一个实施方案中，该化合物是化合物292。在另一实施方案中，本文提供了减轻由基质细胞引发的对CLL的保护作用的方法，其包括给予患者治疗有效量的本文提供的化合物或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）。在一个实施方案中，该化合物是化合物292。
在另一实施方案中，本文提供了抑制***中的CLL细胞增殖的方法，其包括给予患者治疗有效量的本文提供的化合物或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）。在一个实施方案中，该化合物是化合物292。在另一实施方案中，本文提供了在CLL患者中引发快速响应的方法，其包括给予患者治疗有效量的本文提供的化合物或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）。在一个实施方案中，该化合物是化合物292。
在示例性实施方案中，该癌症或恶性血液病是iNHL。在示例性实施方案中，该癌症或恶性血液病是DLBCL。在示例性实施方案中，该癌症或恶性血液病是B细胞NHL（例如侵袭性B细胞NHL）。在示例性实施方案中，该癌症或恶性血液病是MCL。在示例性实施方案中，该癌症或恶性血液病是RS。在示例性实施方案中，该癌症或恶性血液病是AML。在示例性实施方案中，该癌症或恶性血液病是MM。在示例性实施方案中，该癌症或恶性血液病是ALL。在示例性实施方案中，该癌症或恶性血液病是T-ALL。在示例性实施方案中，该癌症或恶性血液病是B-ALL。在示例性实施方案中，该癌症或恶性血液病是TCL。在示例性实施方案中，该癌症或恶性血液病是ALCL。在示例性实施方案中，该癌症或恶性血液病是白血病。在示例性实施方案中，该癌症或恶性血液病是淋巴瘤。在示例性实施方案中，该癌症或恶性血液病是T细胞淋巴瘤。在示例性实施方案中，该癌症或恶性血液病是MDS（例如低等级MDS）。在示例性实施方案中，该癌症或恶性血液病是MPD。在示例性实施方案中，该癌症或恶性血液病是肥大细胞障碍。在示例性实施方案中，该癌症或恶性血液病是霍奇金淋巴瘤（HL）。在示例性实施方案中，该癌症或恶性血液病是非霍奇金淋巴瘤。在示例性实施方案中，该癌症或恶性血液病是PTCL。在示例性实施方案中，该癌症或恶性血液病是CTCL（例如蕈样肉芽肿病或塞扎里综合征）。在示例性实施方案中，该癌症或恶性血液病是WM。在示例性实施方案中，该癌症或恶性血液病是CML。在示例性实施方案中，该癌症或恶性血液病是FL。在示例性实施方案中，该癌症或恶性血液病是转化蕈样肉芽肿病。在示例性实施方案中，该癌症或恶性血液病是塞扎里综合征。在示例性实施方案中，该癌症或恶性血液病是急性T细胞白血病。在示例性实施方案中，该癌症或恶性血液病是急性B细胞白血病。在示例性实施方案中，该癌症或恶性血液病是伯基特淋巴瘤。在示例性实施方案中，该癌症或恶性血液病是骨髓增生性肿瘤。在示例性实施方案中，该癌症或恶性血液病是脾边缘区。在示例性实施方案中，该癌症或恶性血液病是结边缘区。在示例性实施方案中，该癌症或恶性血液病是结外边缘区。
在一个实施方案中，该癌症或恶性血液病是B细胞淋巴瘤。在一个具体实施方案中，本文提供了治疗或控制B细胞淋巴瘤的方法，其包括给予患者治疗有效量的本文提供的化合物或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）。在一个实施方案中，该化合物是化合物292。本文还提供了治疗或减轻与B细胞淋巴瘤相关的一种或多种症状的方法，其包括给予患者治疗有效量的本文提供的化合物或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）。在一个实施方案中，该B细胞淋巴瘤是iNHL。在另一实施方案中，该B细胞淋巴瘤是滤泡性淋巴瘤。在另一实施方案中，该B细胞淋巴瘤是原发性巨球蛋白血症（淋巴浆细胞淋巴瘤）。在另一实施方案中，该B细胞淋巴瘤是边缘区淋巴瘤（MZL）。在另一实施方案中，该B细胞淋巴瘤是MCL。在另一实施方案中，该B细胞淋巴瘤是HL。在另一实施方案中，该B细胞淋巴瘤是aNHL。在另一实施方案中，该B细胞淋巴瘤是DLBCL。在另一实施方案中，该B细胞淋巴瘤是Richters淋巴瘤。
在一个实施方案中，该癌症或恶性血液病是T细胞淋巴瘤。在一个具体实施方案中，本文提供了治疗或控制T细胞淋巴瘤的方法，其包括给予患者治疗有效量的本文提供的化合物或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）。在一个实施方案中，该化合物是化合物292。本文还提供了治疗或减轻与T细胞淋巴瘤相关的一种或多种症状的方法，包括给予患者治疗有效量的本文提供的化合物或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）。在一个实施方案中，该T细胞淋巴瘤是外周T细胞淋巴瘤（PTCL）。在另一实施方案中，该T细胞淋巴瘤是皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）。
在一个实施方案中，该癌症或恶性血液病是塞扎里综合征。在一个具体实施方案中，本文提供了治疗或控制塞扎里综合征的方法，其包括给予患者治疗有效量的本文提供的化合物或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）。在一个实施方案中，该化合物是化合物292。本文还提供了治疗或减轻与塞扎里综合征相关的一种或多种症状的方法，其包括给予患者治疗有效量的本文提供的化合物或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）。与塞扎里综合征相关的症状包括，但不限于，由赘生性CD4+淋巴细胞造成的向表皮性、Pautrier’s微脓肿、红皮病、***病、外周血中的非典型T细胞和肝脾肿大。在一个实施方案中，该化合物是化合物292。在一个实施方案中，用于治疗或控制塞扎里综合征的治疗有效量为大约25毫克至75毫克，每天给药两次。在另一些实施方案中，该治疗有效量为大约50毫克至大约75毫克、大约30毫克至大约65毫克、大约45毫克至大约60毫克、大约30毫克至大约50毫克、或大约55毫克至大约65毫克，各自每天给药两次。在一个实施方案中，该有效量为大约60毫克，每天给药两次。
在一个实施方案中，该癌症或恶性血液病是复发的。在一个实施方案中，该癌症或恶性血液病是难治的。在某些实施方案中，治疗或预防的癌症是本文所述的特定亚型的癌症。在某些实施方案中，治疗或预防的恶性血液病是本文所述的特定亚型的恶性血液病。本文提供的癌症或恶性血液病的类型或亚型的某些分类是本领域中已知的。不受特定理论限制，但相信，许多复发或难治的癌症对用于治疗该癌症的特定先前疗法产生耐受性。因此，不受特定理论限制，本文提供的化合物可通过提供与某些先前疗法使用的机制不同的替代性的癌症治疗机制来提供二线治疗。相应地，在一个实施方案中，本文提供了治疗或控制癌症或恶性血液病的方法，其包括给予患者治疗有效量的本文提供的化合物或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物），其中该癌症或恶性血液病是在先前疗法后复发的，或是先前疗法难治的。
在示例性实施方案中，该癌症或恶性血液病是难治性iNHL。在示例性实施方案中，该癌症或恶性血液病是难治性CLL。在示例性实施方案中，该癌症或恶性血液病是难治性SLL。在示例性实施方案中，该癌症或恶性血液病是利妥昔单抗疗法难治的。在示例性实施方案中，该癌症或恶性血液病是化疗难治的。在示例性实施方案中，该癌症或恶性血液病是放射免疫疗法（RIT）难治的。在示例性实施方案中，该癌症或恶性血液病是iNHL、FL、脾边缘区、结边缘区、结外边缘区或SLL，该癌症或恶性血液病是利妥昔单抗疗法、化疗和/或RIT难治的。
在另一示例性实施方案中，该癌症或恶性血液病是淋巴瘤，且该癌症是用BTK抑制剂（例如但不限于依鲁替尼）治疗后复发的，或难治的。在另一示例性实施方案中，该癌症或恶性血液病是CLL，且该癌症是用BTK抑制剂（例如但不限于依鲁替尼和AVL-292）治疗后复发的，或难治的。
不受特定理论限制，但发现，对BTK抑制剂治疗产生耐受性的患者通常具有在BTK的残基481上的半胱氨酸至丝氨酸突变（C481S）或在BTK的残基481上的半胱氨酸至苯丙氨酸突变（C481F）。相应地，本文还提供了治疗或控制癌症或恶性血液病的方法，其包括给予具有在BTK的残基481上的半胱氨酸至丝氨酸或半胱氨酸至苯丙氨酸突变的患者治疗有效量的本文提供的化合物或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物），其中该癌症或恶性血液病是在先前疗法后复发的，或是先前疗法难治的。在另一实施方案中，本文提供了治疗或控制癌症或恶性血液病的方法，其包括：(1) 识别具有在BTK的残基481上的半胱氨酸至丝氨酸或半胱氨酸至苯丙氨酸突变的患者；和(2) 给予所述患者治疗有效量的本文提供的化合物或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）。在一个实施方案中，该患者是CLL患者。在另一实施方案中，该患者是依鲁替尼耐受的CLL患者。
不受特定理论限制，但发现，对BTK抑制剂治疗产生耐受性的患者也可具有在PLCgamma2基因的残基665上的酪氨酸至色氨酸突变（R665W）。相应地，本文还提供了治疗或控制癌症或恶性血液病的方法，其包括给予具有在PLCgamma2基因的残基665上的酪氨酸至色氨酸突变的患者治疗有效量的本文提供的化合物或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物），其中该癌症或恶性血液病是在先前疗法后复发的，或是先前疗法难治的。在另一实施方案中，本文提供了治疗或控制癌症或恶性血液病的方法，其包括：(1) 识别具有在PLCgamma2基因的残基665上的酪氨酸至色氨酸突变的患者；和(2) 给予所述患者治疗有效量的本文提供的化合物或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）。在一个实施方案中，该患者是CLL患者。在另一实施方案中，该患者是依鲁替尼耐受的CLL患者。
在另一实施方案中，公开了治疗或控制癌症或恶性血液病的方法，其包括：给予治疗有效量的本文提供的化合物或可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）和治疗有效量的BTK抑制剂。示例性的BTK抑制剂包括，但不限于，依鲁替尼（1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮）、GDC-0834（[R-N-(3-(6-(4-(1,4-二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺]）、CGI-560（4-(叔丁基)-N-(3-(8-(苯基氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)苯甲酰胺）、CGI-1746（4-叔丁基-N-[2-甲基-3-[4-甲基-6-[4-(吗啉-4-羰基)苯胺基]-5-氧代吡嗪-2-基]苯基]苯甲酰胺）、HM-71224、AVL-292(CC-292)（N-(3-((5-氟-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺）、ONO-4059、CNX-774（4-(4-((4-((3-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺）和LFM-A13（2-氰基-N-(2,5-二溴苯基)-3-羟基-2-丁烯酰胺）和Akinleye等人, Journal of Hematology & Oncology, 2013, 6:59中公开的那些BTK抑制剂，其全文并入本文作为参考。在一个实施方案中，该化合物是化合物292且该BTK抑制剂选自依鲁替尼和AVL-292。在一些实施方案中，该癌症是淋巴瘤或白血病。在一个实施方案中，该淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤。在一个实施方案中，该白血病是B细胞慢性淋巴细胞性白血病。
在某些实施方案中，不受特定理论限制，但发现，特定癌症的某些亚型比另一些更容易用本文提供的化合物治疗。例如，尽管发现在DLBCL的ABC和GCB亚型中都存在敏感性，但发现具有BCR依赖性信号传导的细胞对本文提供的化合物的敏感性高于无BCR依赖性信号传导的细胞。不受特定理论限制，另一些因素，如对其它信号传导通路的依赖性、抗-细胞凋亡特征（例如Bcl-2、HRK）和/或突变状态（例如IgH-BCL2、CD79b、MYD-88）有助于造成各种亚型表现出的不同敏感性。相应地，在一些实施方案中，本文提供了通过本文提供的化合物治疗癌症的特定亚型的方法，其中该亚型包含具有BCR依赖性信号传导的细胞。在一个实施方案中，该亚型是Ri-1、WSU-DLCL2、Toledo、OCI-LY8、SU-DHL-4或SU-DHL-6。在另一实施方案中，该亚型是Ri-1、SU-DHL-4或SU-DHL-6。
在一个实施方案中，本文提供了通过使激酶与有效量的如本文提供的化合物或其可药用形式（例如可药用盐、水合物、溶剂合物、异构体、前药和同位素标记的衍生物）或如本文提供的药物组合物接触来调节PI3K激酶活性（例如选择性调节）的方法。调节可以是激酶活性的抑制（例如降低）或活化（例如增强）。
在一个实施方案中，本文提供了通过使激酶与有效量的在溶液中的如本文提供的化合物接触来抑制激酶活性的方法。在一些实施方案中，本文提供了通过使表达相关激酶的细胞、组织、器官与本文提供的化合物接触来抑制激酶活性的方法。在一些实施方案中，本文提供了通过给予个体有效量的如本文提供的化合物或其可药用形式来抑制个体体内的激酶活性的方法。在一些实施方案中，与无这种接触的激酶活性相比，在与本文提供的化合物接触时，激酶活性被抑制（例如降低）了大于大约25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%。在一些实施方案中，本文提供了通过使个体与足以抑制或降低所述个体体内的PI3激酶活性的量的如本文提供的化合物接触来抑制所述个体（包括哺乳动物，如人类）体内的PI3激酶活性的方法。在一些实施方案中，该激酶是脂质激酶或蛋白激酶。在一些实施方案中，该激酶选自包括不同亚型的PI3激酶，如PI3激酶α、PI3激酶β、PI3激酶γ、PI3激酶δ；DNA-PK；mTOR；Abl、VEGFR、Ephrin受体B4（EphB4）；TEK受体酪氨酸激酶（TIE2）；FMS相关的酪氨酸激酶3（FLT-3）；血小板源性生长因子受体（PDGFR）；RET；ATM；ATR；hSmg-1；Hck；Src；表皮生长因子受体（EGFR）；KIT；胰岛素受体（IR）；和IGFR。
在一个实施方案中，本文提供了减轻生物样品中的与癌症或疾病，如恶性血液病相关的症状的方法，其包括使所述生物样品与足以减轻所述症状的量的本文提供的化合物（例如式I的化合物（例如化合物292）或其对映体或对映体混合物或其可药用盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物）接触。在一个实施方案中，该方法在体内，例如在哺乳动物个体，例如动物模型体内进行或作为治疗程序的一部分进行。在一个实施方案中，该化合物用作单一药剂或与另一药剂或治疗方式联合。
如本文所用和除非另有规定，“接触”可以是直接的（例如通过将本文提供的化合物直接施加于生物样品，例如体外）或间接的（例如通过将本文提供的化合物给药于个体（例如通过任何已知的给药途径，例如口服）），以使本文提供的化合物到达体内的患病（affected）生物样品。
如本文所用和除非另有规定，“生物样品”包括例如细胞或细胞组（例如PBMCs或浆细胞样树突状细胞）、组织或体液（例如全血或血清），其与本文提供的化合物，例如PI3K调节剂接触，由此减轻或抑制癌症或恶性血液病或相关症状。在一些实施方案中，该生物样品存在于具有癌症或恶性血液病的个体体内或源自具有癌症或恶性血液病的个体，或源自有发生癌症或恶性血液病的风险的个体。在一些实施方案中，可以使该生物样品在体外与本文提供的化合物接触，然后引入个体体内（例如引入该生物样品源自的个体的体内或引入不同个体的体内）。在一些实施方案中，该生物样品包括表达一种或多种PI3K亚型的细胞。
在一个实施方案中，本文提供了治疗、预防和/或控制个体的癌症或恶性血液病的方法，其包括给予需要其的个体有效量的本文提供的化合物（例如式I的化合物（例如化合物292）或其对映体或对映体混合物或其可药用盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物）。在一个实施方案中，该化合物作为单一药剂给药。在另一实施方案中，该化合物与另一药剂或治疗方式联合给药。
如本文所用和除非另有规定，恶性血液病或与恶性血液病相关的症状包括如本文公开的或如本领域中已知的恶性血液病的所有类型的表现。如本文所用和除非另有规定，癌症或与癌症相关的症状包括如本文公开的或如本领域中已知的癌症的所有类型的表现。可以使用本文中公开和/或例举的和/或如本领域中已知的检测法和标度评估症状。
在一些实施方案中，该症状与对照水平相比减轻至少大约2%、至少大约5%、至少大约10%、至少大约15%、至少大约20%、至少大约25%、至少大约30%、至少大约40%、至少大约50%、至少大约60%、至少大约70%、至少大约80%、至少大约90%或至少大约95%。对照水平包括如本领域中已知的任何适当的对照。例如，对照水平可以是治疗的样品或个体中的治疗前水平，或其可以是对照群体中的水平（例如没有癌症或恶性血液病的个体中的水平或来自没有癌症或恶性血液病的个体的样品中的水平）。在一些实施方案中，该减轻是统计显著的，例如使用适当的参数或非参数统计比较评定。
在一些实施方案中，该个体是哺乳动物。在一些实施方案中，该个体是人类。
在某些实施方案中，该个体是癌症或恶性血液病的动物模型、具有癌症或恶性血液病的人类或有发生癌症或恶性血液病的风险的个体（例如人类）。在一些实施方案中，该个体是具有癌症或恶性血液病的家族病史、携带与癌症或恶性血液病相关的基因、对与癌症或恶性血液病相关的生物标志物（例如本文提供的生物标志物）呈阳性的人类或其组合。在一些实施方案中，该个体已被确诊癌症或恶性血液病。在一些实施方案中，该个体具有与癌症或恶性血液病相关的一种或多种体征或症状。在一些实施方案中，该个体有发生癌症或恶性血液病的风险（例如携带独立地或与其它基因或环境因素结合地与癌症或恶性血液病的发展相关的基因的个体）。
在一些实施方案中，该个体表现出一种或多种PI3K亚型（例如PI3K-δ和/或PI3K-γ）的升高的水平，这表明与具有较低PI3K亚型水平的另一个体相比，对特定疗法或治疗剂的响应可能性提高，或特定疗法或治疗剂的效力更好。可以使用本领域中已知的方法评定PI3K亚型的水平。
在一些实施方案中，该个体表现出本文提供的一种或多种生物标志物，这表明对特定疗法或治疗剂的响应可能性提高，或特定疗法或治疗剂的效力更好。
在一些实施方案中，该个体在与癌症或恶性血液病相关的基因中具有突变（例如SNP）。在一个实施方案中，该基因选自CXCR4、IGH7、KRAS、NRAS、A20、CARD11、CD79B、TP53、CARD11、MYD88、GNA13、MEF2B、TNFRSF14、MLL2、BTG1、EZH2、NOTCH1、JAK1、JAK2、PTEN、FBW7、PHF6、IDH1、IDH2、TET2、FLT3、KIT、NPM1、CEBPA、DNMT3A、BAALC、RUNX1、ASXL1、IRF8、POU2F2、WIF1、ARID1A、MEF2B、TNFAIP3、PIK3R1、MTOR、PIK3CA、PI3Kδ和/或PI3Kγ或其组合。在一个实施方案中，要治疗、预防和/或控制的疾病是WM且该个体具有PTEN缺失。
在一些实施方案中，该个体表现出过度PI3K活性或PI3K信号传导通路的一种或多种组分（例如Akt（PKB）、mTOR、Tec激酶（例如Btk、Itk、Tec）、磷脂酶C、PDK1、PKCs、NFκB、RacGEF（例如Vav-1）或Rac）的异常活性（例如过度或降低的活性）。
在某些实施方案中，本文提供了治疗或控制恶性血液病的方法，其包括给予具有选自MYD88（L265P）、CXCR4、ARID1A、MUC16、TRAF2、TRRAP和MYBBP1A突变的一种或多种突变的患者治疗有效量的本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）。在一个实施方案中，该患者具有MYD88（L265P）突变和/或CXCR4的N端结构域突变。在一个实施方案中，该恶性血液病是原发性巨球蛋白血症（WM）。在一个实施方案中，该恶性血液病是DLBCL。在一个实施方案中，该恶性血液病是CLL。在一个实施方案中，本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）可以与一种或多种如下所述的其它治疗剂联合使用。
在某些实施方案中，本文提供了治疗或控制WM的方法，其包括给予具有CXCR4突变的患者治疗有效量的本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）。在一个实施方案中，该CXCR4突变在CXCR4的N端结构域处发生。在另一些实施方案中，本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）可以与一种或多种如下所述的其它治疗剂联合使用。
在某些实施方案中，本文提供了治疗或控制DLBCL的方法，其包括给予具有CXCR4突变的患者治疗有效量的本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）。在一个实施方案中，该CXCR4突变在CXCR4的N端结构域处发生。在另一些实施方案中，本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）可以与一种或多种如下所述的其它治疗剂联合使用。
在某些实施方案中，本文提供了治疗或控制CLL的方法，其包括给予具有CXCR4突变的患者治疗有效量的本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）。在一个实施方案中，该CXCR4突变在CXCR4的N端结构域处发生。在另一些实施方案中，本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）可以与一种或多种如下所述的其它治疗剂联合使用。
在某些实施方案中，本文提供了治疗或控制CLL的方法，其包括给予具有CD38阳性癌细胞的患者治疗有效量的本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）。在另一些实施方案中，本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）可以与一种或多种如下所述的其它治疗剂联合使用。
在某些实施方案中，本文提供了治疗或控制CLL的方法，其包括给予具有CD69阳性癌细胞的患者治疗有效量的本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）。在另一些实施方案中，本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）可以与一种或多种如下所述的其它治疗剂联合使用。
在某些实施方案中，本文提供了治疗或控制CLL的方法，其包括给予具有CD38/CD69双阳性癌细胞的患者治疗有效量的本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）。在另一些实施方案中，本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）可以与一种或多种如下所述的其它治疗剂联合使用。
在某些实施方案中，本文提供了治疗或控制CLL的方法，其包括给予具有Ki67阳性癌细胞的患者治疗有效量的本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）。在另一些实施方案中，本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）可以与一种或多种如下所述的其它治疗剂联合使用。
在某些实施方案中，本文提供了治疗或控制CLL的方法，其包括给予具有pAKT阳性癌细胞的患者治疗有效量的本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）。在另一些实施方案中，本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）可以与一种或多种如下所述的其它治疗剂联合使用。
在某些实施方案中，本文提供了治疗或控制CLL的方法，其包括给予具有Ki67/pAKT双阳性癌细胞的患者治疗有效量的本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）。在另一些实施方案中，本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）可以与一种或多种如下所述的其它治疗剂联合使用。
在一些实施方案中，该个体之前已进行了癌症或恶性血液病的治疗。在一些实施方案中，该个体之前已进行了癌症或恶性血液病的治疗，但对标准疗法无响应。因此，在一个实施方案中，本文提供了治疗、预防和/或控制个体的癌症或恶性血液病的方法，其包括给予需要其的个体有效量的本文提供的化合物（例如式I的化合物（例如化合物292）或其对映体或对映体混合物或其可药用盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物），其中之前已对所述个体施以癌症或恶性血液病的疗法。
在一个实施方案中，在给予本文提供的化合物（例如式I的化合物（例如化合物292）或其对映体或对映体混合物或其可药用盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物）之前至少5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、12周或16周已预先对所述个体施以癌症或恶性血液病的疗法。在一个实施方案中，在给予本文提供的化合物（例如式I的化合物（例如化合物292）或其对映体或对映体混合物或其可药用盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物）之前至少1周、2周、1个月、2个月、3个月、或4个月已预先对所述个体施以癌症或恶性血液病的疗法。
在一个实施方案中，在给予本文提供的化合物（例如式I的化合物（例如化合物292）或其对映体或对映体混合物或其可药用盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物）之前已对所述个体施以稳定剂量的癌症或恶性血液病的疗法。在一个实施方案中，在给予本文提供的化合物（例如式I的化合物（例如化合物292）或其对映体或对映体混合物或其可药用盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物）之前已对所述个体施以稳定剂量的癌症或恶性血液病的疗法至少24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、12周或16周。在一个实施方案中，在给予本文提供的化合物（例如式I的化合物（例如化合物292）或其对映体或对映体混合物或其可药用盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物）之前已对所述个体施以稳定剂量的癌症或恶性血液病的疗法至少1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、12周或16周。
在一个实施方案中，在给予本文提供的化合物（例如式I的化合物（例如化合物292）或其对映体或对映体混合物或其可药用盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物）之前至少5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、12周或16周已预先对所述个体施以癌症或恶性血液病的疗法，并且已对所述个体施以稳定剂量的同一癌症或恶性血液病疗法至少24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、12周或16周。
在一个实施方案中，之前施加的疗法的稳定剂量为大约0.005至大约1,000毫克/周、大约0.01至大约500毫克/周、大约0.1至大约250毫克/周、大约1至大约100毫克/周、大约2至大约75毫克/周、大约3至大约50毫克/周、大约5至大约50毫克/周、大约7.5至大约25毫克/周、大约10至大约25毫克/周、大约12.5至大约25毫克/周、大约15至大约25毫克/周或大约15至大约20毫克/周。每周的总剂量可以一次性施加或以分剂量施加。
在一些实施方案中，该个体之前尚未进行癌症或恶性血液病的治疗。
在某些实施方案中，本文提供的化合物（例如式I的化合物（例如化合物292）或其对映体或对映体混合物或其可药用盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物）的治疗或预防有效量为大约0.005至大约1,000毫克/天、大约0.01至大约500毫克/天、大约0.01至大约250毫克/天、大约0.01至大约100毫克/天、大约0.1至大约100毫克/天、大约0.5至大约100毫克/天、大约1至大约100毫克/天、大约0.01至大约50毫克/天、大约0.1至大约50毫克/天、大约0.5至大约50毫克/天、大约1至大约50毫克/天、大约2至大约25毫克/天或大约5至大约10毫克/天。
在某些实施方案中，治疗或预防有效量为大约0.1、大约0.2、大约0.5、大约1、大约2、大约5、大约10、大约15、大约20、大约25、大约30、大约35、大约40、大约45、大约50、大约60、大约70、大约80、大约90、大约100或大约150毫克/天。
在一个实施方案中，对于本文所述的病况，式I的化合物（例如化合物292）或其对映体或对映体混合物或其可药用盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的推荐日剂量范围在大约0.5毫克至大约100毫克/天、或大约0.5毫克至大约50毫克/天的范围内，优选每天一次单剂给药或在全天以分剂量给药。在一些实施方案中，剂量范围为大约1毫克至大约50毫克/天。在另一些实施方案中，剂量范围为大约0.5至大约25毫克/天。具体的日剂量包括0.1、0.2、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50或100毫克/天。
在一个具体实施方案中，推荐起始剂量可以为0.5、1、2、3、4、5、10、15、20、25、50或100毫克/天。在另一实施方案中，推荐起始剂量可以为0.5、1、2、3、4或5毫克/天。该剂量可以逐渐增至15、20、25、30、35、40、45、50、75或100毫克/天。
在某些实施方案中，治疗或预防有效量为大约0.001至大约100毫克/公斤/天、大约0.01至大约50毫克/公斤/天、大约0.01至大约25毫克/公斤/天、大约0.01至大约10毫克/公斤/天、大约0.01至大约9毫克/公斤/天、0.01至大约8毫克/公斤/天、大约0.01至大约7毫克/公斤/天、大约0.01至大约6毫克/公斤/天、大约0.01至大约5毫克/公斤/天、大约0.01至大约4毫克/公斤/天、大约0.01至大约3毫克/公斤/天、大约0.01至大约2毫克/公斤/天、或大约0.01至大约1毫克/公斤/天。
给药剂量也可以以毫克/公斤/天以外的单位表示。例如，肠胃外给药的剂量可以表示为毫克/平方米/天。本领域普通技术人员容易知道在给定个体的身高或体重或两者时如何将剂量从毫克/公斤/天换算成毫克/平方米/天（参见www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm）。例如，对于65公斤的人类，1毫克/公斤/天的剂量大约等于38毫克/平方米/天。
在一个实施方案中，该化合物的给药量足以提供大约0.005至大约100 μM、大约0.005至大约10 μM、大约0.01至大约10 μM、大约0.01至大约5 μM、大约0.005至大约1 μM、大约0.005至大约0.5 μM、大约0.005至大约0.5 μM、大约0.01至大约0.2 μM或大约0.01至大约0.1 μM的该化合物的稳态血浆浓度。在一个实施方案中，该化合物的给药量足以提供大约0.005至大约100 μM的稳态血浆浓度。在另一实施方案中，该化合物的给药量足以提供大约0.005至大约10 μM的稳态血浆浓度。在再一实施方案中，该化合物的给药量足以提供大约0.01至大约10 μM的稳态血浆浓度。在再一实施方案中，该化合物的给药量足以提供大约0.01至大约5 μM的稳态血浆浓度。在再一实施方案中，该化合物的给药量足以提供大约0.005至大约1 μM的稳态血浆浓度。在再一实施方案中，该化合物的给药量足以提供大约0.005至大约0.5 μM的稳态血浆浓度。在再一实施方案中，该化合物的给药量足以提供大约0.01至大约0.2 μM的该化合物的稳态血浆浓度。在再一实施方案中，该化合物的给药量足以提供大约0.01至大约0.1 μM的该化合物的稳态血浆浓度。
如下文更详细解释，在化合物292的25 mg或75 mg BID给药后，发现该化合物迅速吸收，通常在给药后大约1小时观察到最大血浆浓度。还发现，AUC与剂量成比例地提高直至75 mg BID，但消除半衰期（25 mg和75 mg BID都为大约4-5小时）独立于剂量。在25 mg BID后的平均给药前稳态血浆浓度为大约390 ng/ml，表明在整个给药间隔期间完全抑制PI3K-δ（IC90 = 361 ng/ml）并抑制PI3K-γ（IC50 = 429 ng/ml）。
在另一实施方案中，该化合物的给药量足以提供比对特定PI3K亚型的IC50高的水平的该化合物的稳态血浆浓度。在另一实施方案中，该化合物的给药量足以提供比对特定PI3K亚型的IC90高的水平的该化合物的稳态血浆浓度。在一个实施方案中，该PI3K亚型是PI3K-δ，对其的IC90为大约361 mg/ml。在另一实施方案中，该PI3K亚型是PI3K-γ，对其的IC50为大约429 ng/ml。
在一个实施方案中，该化合物是化合物292，且该PI3K亚型是PI3K-δ。在另一实施方案中，该化合物是化合物292，且该PI3K亚型是PI3K-γ。在该化合物是化合物292的另一实施方案中，化合物292的给药量足以提供大约300 ng/ml至大约500 ng/ml、大约350 ng/ml至大约450 ng/ml、或大约380 ng/ml至大约420 ng/ml的该化合物的稳态血浆浓度。在该化合物是化合物292的另一实施方案中，化合物292的给药量足以提供大约390 ng/ml的该化合物的稳态血浆浓度。本文所用的术语“稳态血浆浓度”是在化合物的一段给药期后达到的浓度。一旦达到稳态，在该化合物的血浆浓度的时间依赖性曲线上存在微小的峰和谷。
在一个实施方案中，给药量足以提供大约0.005至大约100 μM、大约0.005至大约10 μM、大约0.01至大约10 μM、大约0.01至大约5 μM、大约0.005至大约1 μM、大约0.005至大约0.5 μM、大约0.01至大约0.2 μM、或大约0.01至大约0.1 μM的该化合物的最大血浆浓度（峰值浓度）。在一个实施方案中，该化合物的给药量足以提供大约0.005至大约100 μM的该化合物的最大血浆浓度。在另一实施方案中，该化合物的给药量足以提供大约0.005至大约10 μM的该化合物的最大血浆浓度。在再一实施方案中，该化合物的给药量足以提供大约0.01至大约10 μM的该化合物的最大血浆浓度。在再一实施方案中，该化合物的给药量足以提供大约0.01至大约5 μM的该化合物的最大血浆浓度。在再一实施方案中，该化合物的给药量足以提供大约0.005至大约1 μM的该化合物的最大血浆浓度。在再一实施方案中，该化合物的给药量足以提供大约0.005至大约0.5 μM的该化合物的最大血浆浓度。在再一实施方案中，该化合物的给药量足以提供大约0.01至大约0.2 μM的该化合物的最大血浆浓度。在再一实施方案中，该化合物的给药量足以提供大约0.01至大约0.1 μM的该化合物的最大血浆浓度。
在一个实施方案中，当给予多于一剂时，给药量足以提供大约0.005至大约100 μM、大约0.005至大约10 μM、大约0.01至大约10 μM、大约0.01至大约5 μM、大约0.005至大约1 μM、大约0.005至大约0.5 μM、大约0.01至大约0.2 μM、或大约0.01至大约0.1 μM的该化合物的最小血浆浓度（谷值浓度）。在一个实施方案中，该化合物的给药量足以提供大约0.005至大约100 μM的该化合物的最小血浆浓度。在另一实施方案中，该化合物的给药量足以提供大约0.005至大约10 μM的该化合物的最小血浆浓度。在再一实施方案中，该化合物的给药量足以提供大约0.01至大约10 μM的该化合物的最小血浆浓度。在再一实施方案中，该化合物的给药量足以提供大约0.01至大约5 μM的该化合物的最小血浆浓度。在再一实施方案中，该化合物的给药量足以提供大约0.005至大约1 μM的该化合物的最小血浆浓度。在再一实施方案中，该化合物的给药量足以提供大约0.005至大约0.5 μM的该化合物的最小血浆浓度。在再一实施方案中，该化合物的给药量足以提供大约0.01至大约0.2 μM的该化合物的最小血浆浓度。在再一实施方案中，该化合物的给药量足以提供大约0.01至大约0.1μM的该化合物的最小血浆浓度。
在一个实施方案中，给药量足以提供大约50至大约10,000 ng*hr/mL、大约100至大约50,000 ng*hr/mL、大约100至25,000 ng*hr/mL、或大约10,000至25,000 ng*hr/mL的该化合物的曲线下面积（AUC）。
不受特定理论限制，但发现，将本文提供的化合物给药于癌症或恶性血液病患者在患者中快速引发响应。相应地，在一个实施方案中，本文提供了在癌症或恶性血液病患者中实现快速引发响应的方法，其包括给予所述患者本文提供的化合物或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）。在一些实施方案中，在从本文提供的化合物的初次给药日起大约4个月、3个月、2个月或1个月内实现引发响应。在一个实施方案中，该化合物是化合物292或其可药用衍生物。在该化合物是化合物292或其可药用衍生物的一个实施方案中，该癌症或恶性血液病是T细胞淋巴瘤并在该化合物的初次给药的大约2个月内实现引发响应。在该化合物是化合物292或其可药用衍生物的另一实施方案中，该癌症或恶性血液病是T细胞淋巴瘤并在该化合物的初次给药的大约1.9个月内实现引发响应。在该化合物是化合物292或其可药用衍生物的一个实施方案中，该癌症或恶性血液病是B细胞淋巴瘤并在该化合物的初次给药的大约2个月内实现引发响应。在该化合物是化合物292或其可药用衍生物的另一实施方案中，该癌症或恶性血液病是B细胞淋巴瘤并在该化合物的初次给药的大约1.8个月内实现引发响应。
本文提供的化合物（例如式I的化合物（例如化合物292）或其对映体或对映体混合物或其可药用盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物）可以通过口服、肠胃外（例如肌肉内、腹膜内、静脉、CIV、脑池内注射或输注、皮下注射或植入）、吸入、经鼻、***、直肠、舌下或局部（例如经皮或局部）给药途径给药。在一个实施方案中，该化合物口服给药。在另一实施方案中，该化合物肠胃外给药。在再一实施方案中，该化合物静脉给药。
本文提供的化合物（例如式I的化合物（例如化合物292）或其对映体或对映体混合物或其可药用盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物）可以每日一次（QD）给药，或分成多个日剂量，如每日两次（BID）、每日三次（TID）和每日四次（QID）。此外，该给药可以是连续的（即连续数天每日，或每天（every day）），间歇的，例如周期性（即包括数天、数周或数月的停药期）。本文所用的术语“每日”意在表示治疗化合物，如式I的化合物在例如一段时期内每天给药一次或多于一次。术语“连续”意在表示治疗化合物，如式I的化合物在至少10天至52周的无间断期间每天给药。本文所用的术语“间歇的”或“间歇地”意在表示以规则或不规则的间隔停止和开始。例如，式I的化合物的间歇给药是每周给药1至6天、周期性给药（例如每日给药连续2至8周，然后停药最多一周），或隔日给药。本文所用的术语“周期性（cycling）”意在表示治疗化合物，如式I的化合物每日或连续给药但存在停药期（例如在给药7、14、21或28天后）。
在一些实施方案中，给药频率为大约每日给药至大约每月给药。在某些实施方案中，给药为每日一次、每日两次、每日三次、每日四次、隔天一次、每周两次、每周一次、每两周一次、每三周一次或每四周一次。在一个实施方案中，本文提供的化合物每日给药一次。在另一实施方案中，本文提供的化合物每日给药两次。在再一实施方案中，本文提供的化合物每日给药三次。在再一实施方案中，本文提供的化合物每日给药四次。
在一个实施方案中，本文提供的化合物（例如式I的化合物（例如化合物292）或其对映体或对映体混合物或其可药用盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物）以大约0.1、0.2、0.25、0.5、1、2、2.5、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50 mg或75 mg BID给药。在一个实施方案中，本文提供的化合物（例如式I的化合物（例如化合物292）或其对映体或对映体混合物或其可药用盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物）以大约0.5 mgBID给药。在另一实施方案中，本文提供的化合物（例如式I的化合物（例如化合物292）或其对映体或对映体混合物或其可药用盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物）以大约1 mg BID给药。在另一实施方案中，本文提供的化合物（例如式I的化合物（例如化合物292）或其对映体或对映体混合物或其可药用盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物）以大约5 mg BID给药。在另一实施方案中，本文提供的化合物（例如式I的化合物（例如化合物292）或其对映体或对映体混合物或其可药用盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物）以大约8 mg BID给药。在另一实施方案中，本文提供的化合物（例如式I的化合物（例如化合物292）或其对映体或对映体混合物或其可药用盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物）以大约15 mg BID给药。在另一实施方案中，本文提供的化合物（例如式I的化合物（例如化合物292）或其对映体或对映体混合物或其可药用盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物）以大约25 mg BID给药。在另一实施方案中，本文提供的化合物（例如式I的化合物（例如化合物292）或其对映体或对映体混合物或其可药用盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物）以大约35 mg BID给药。在另一实施方案中，本文提供的化合物（例如式I的化合物（例如化合物292）或其对映体或对映体混合物或其可药用盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物）以大约50 mg BID给药。在另一实施方案中，本文提供的化合物（例如式I的化合物（例如化合物292）或其对映体或对映体混合物或其可药用盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物）以大约75 mg BID给药。
在某些实施方案中，本文提供的化合物（例如式I的化合物（例如化合物292）或其对映体或对映体混合物或其可药用盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物）每日一次给药1天至6个月，1周至3个月，1周至4周，1周至3周，或1周至2周。在某些实施方案中，本文提供的化合物每日一次给药1周、2周、3周或4周。在一个实施方案中，本文提供的化合物每日一次给药1周。在另一实施方案中，本文提供的化合物每日一次给药2周。在再一实施方案中，本文提供的化合物每日一次给药3周。在再一实施方案中，本文提供的化合物每日一次给药4周。在再一实施方案中，本文提供的化合物每日一次给药多于4周。
在某些实施方案中，本文提供的化合物（例如式I的化合物（例如化合物292）或其对映体或对映体混合物或其可药用盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物）每日两次给药1天至6个月，1周至3个月，1周至4周，1周至3周，或1周至2周。在某些实施方案中，本文提供的化合物每日两次给药1周、2周、3周或4周。在一个实施方案中，本文提供的化合物每日两次给药1周。在另一实施方案中，本文提供的化合物每日两次给药2周。在再一实施方案中，本文提供的化合物每日两次给药3周。在再一实施方案中，本文提供的化合物每日两次给药4周。在再一实施方案中，本文提供的化合物每日两次给药多于4周。
本文提供的化合物（例如式I的化合物（例如化合物292）或其对映体或对映体混合物或其可药用盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物）可作为单剂给药，例如单次推注或口服片剂或丸剂；或经时给药，例如经一段时间连续输注或经一段时间分剂推注。如果需要，该化合物可以重复给药，例如直至患者病情稳定或退行，或直至患者出现疾病进展或不可接受的毒性。
联合疗法
在一些实施方案中，本文提供的化合物与一种或多种其它疗法联合给药。在一个实施方案中，本文提供了联合疗法，其中已知调节其它通路或同一通路的其它组分或甚至重叠的靶酶组的药剂与本文提供的化合物或其可药用形式（例如可药用盐、水合物、溶剂合物、异构体、前药和同位素标记的衍生物）联合使用。一方面，这种疗法包括，但不限于，本化合物与化疗剂、治疗性抗体和/或放疗的组合以提供协同或相加疗效。
“与..联合”无意暗示其它疗法和PI3K调节剂必须同时施加和/或配制成一起给药，尽管这些给药方法在本公开的范围内。本文提供的化合物可以与一种或多种其它疗法（例如一种或多种其它附加药剂）同时或在其之前（例如之前5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、12周或16周）或在其之后（例如之后5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、12周或16周）给药。一般而言，各治疗剂以对该特定药剂确定的剂量和/或时间表给药。另一治疗剂可以与本文提供的化合物在单一组合物中给药或在不同组合物中分开给药。在此也考虑三联疗法。
一般而言，联合使用的附加治疗剂预计以不超过其独立使用时的水平的水平使用。在一些实施方案中，联合使用的水平低于独立使用的水平。
在一些实施方案中，本文提供的化合物是癌症或恶性血液病的一线治疗，即其用于之前尚未施以旨在治疗癌症或恶性血液病或其一种或多种症状的另一药物或疗法的个体。
在另一些实施方案中，本文提供的化合物是癌症或恶性血液病的二线治疗，即其用于之前已施以旨在治疗癌症或恶性血液病或其一种或多种症状的另一药物或疗法的个体。
在另一些实施方案中，本文提供的化合物是癌症或恶性血液病的三线或四线治疗，即其用于之前已施以旨在治疗癌症或恶性血液病或其一种或多种症状的两种或三种其它药物或疗法的个体。
在给予两种药剂的实施方案中，这些药剂可以以任何次序给药。例如，这两种药剂可以同时给药（即基本同时或在相同治疗内）或相继给药（即一个紧接着另一个，或在两者的给药之间存在间隙）。在一些实施方案中，本文提供的化合物相继（sequentially）（即在第一治疗剂后）给药。
在一个实施方案中，本文提供了用于抑制个体的异常细胞生长的联合疗法，其包括与一定量的抗癌剂（例如化疗剂）联合给予本文提供的化合物或其可药用形式（例如可药用、水合物、溶剂合物、异构体、前药和同位素标记的衍生物）。许多化疗剂是本领域中目前已知的并可以与本文提供的化合物联合使用。
在一些实施方案中，该化疗剂选自有丝***抑制剂、烷基化剂、抗代谢药、插层抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂、抗激素药、血管生成抑制剂和抗雄激素药。非限制性实例是化疗剂、细胞毒剂和非肽小分子，如Gleevec®（甲磺酸伊马替尼）、Velcade®（硼替佐米）、CasodexTM（比卡鲁胺）、易瑞沙®（吉非替尼）、Tarceva®（埃罗替尼）和Adriamycin®（阿霉素）以及一系列化疗剂。化疗剂的非限制性实例包括烷基化剂，如噻替哌和环磷酰胺（CYTOXANTM）；磺酸烷基酯，如白消安、英丙舒凡和嗪消安；氮丙啶类，如苯佐替派（benzodopa）、卡波醌、美妥替派（meturedopa）和乌瑞替派（uredopa）；乙烯亚胺和methylamelamines，包括六甲蜜胺、曲他胺（triethylenemelamine）、trietylenephosphoramide、三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲基三聚氰胺；BTK抑制剂，如依鲁替尼（PCI-32765）、AVL-292、达沙替尼、LFM-AI3、ONO-WG-307和GDC-0834；HDAC抑制剂，如伏立诺他、罗米地辛、帕比司他、丙戊酸、贝利司他、mocetinostat、abrexinostat、恩替诺特、SB939、resminostat、givinostat、CUDC-101、AR-42、CHR-2845、CHR-3996、4SC-202、CG200745、ACY-1215和kevetrin；EZH2抑制剂，例如但不限于，EPZ-6438（N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4'-(吗啉代甲基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺）、GSK-126（(S)-1-(仲丁基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺）、GSK-343（1-异丙基-N-((6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-1H-吲唑-4-甲酰胺）、El1、3-deazaneplanocin A（DNNep、5R-(4-氨基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-3-(羟甲基)-3-环戊烯-1S,2R-二醇）、靶向EZH2的小干扰RNA（siRNA）双链体（S. M. Elbashir等人,Nature 411:494-498（2001））、异甘草素（isoliquiritigenin）和例如美国公开Nos. 2009/0012031、2009/0203010、2010/0222420、2011/0251216、2011/0286990、2012/0014962、2012/0071418、2013/0040906和2013/0195843中提供的那些，它们都并入本文作为参考；JAK/STAT抑制剂，如来他替尼、托法替尼、ruxolitinib、pacritinib、CYT387、baricitinib、GLPG0636、TG101348、INCB16562、CP-690550和AZD1480；PKC-β抑制剂，如Enzastaurin；SYK抑制剂，例如但不限于，GS-9973、R788（fostamatinib）、PRT 062607、R406、(S)-2-(2-((3,5-二甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(1-羟基丙-2-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺、R112、GSK143、BAY61-3606、PP2、PRT 060318、R348和例如美国公开Nos. 2003/0113828、2003/0158195、2003/0229090、2005/0075306、2005/0232969、2005/0267059、2006/0205731、2006/0247262、2007/0219152、2007/0219195、2008/0114024、2009/0171089、2009/0306214、2010/0048567、2010/0152159、2010/0152182、2010/0316649、2011/0053897、2011/0112098、2011/0245205、2011/0275655、2012/0027834、2012/0093913、2012/0101275、2012/0130073、2012/0142671、2012/0184526、2012/0220582、2012/0277192、2012/0309735、2013/0040984、2013/0090309、2013/0116260和2013/0165431中提供的那些，它们都并入本文作为参考；SYK/JAK双重抑制剂，如PRT2070；氮芥，如苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、萘氮芥、cholophosphamide、雌氮芥、异环磷酰胺、氮芥（mechlorethamine）、盐酸氧氮芥、美法仑、新氮芥、苯芥胆甾醇（phenesterine）、泼尼莫司汀、曲磷胺、乌拉莫司汀（uracil mustard）；亚硝脲类（nitrosureas），如卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀；抗生素，如阿克拉霉素、放线菌素、authramycin、重氮丝氨酸、博来霉素、cactinomycin、calicheamicin、carabicin、洋红霉素、嗜癌霉素、色霉素、更生霉素、柔红霉素、地托比星（detorubicin）、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、阿霉素、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素（marcellomycin）、丝裂霉素C、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、培洛霉素、甲基丝裂霉素（porfiromycin）、嘌呤霉素、三铁阿霉素（quelamycin）、罗多比星（rodorubicin）、链黑菌素、链脲霉素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；抗代谢药，如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶（5-FU）；叶酸类似物，如二甲叶酸、甲氨蝶呤、普拉曲沙、蝶罗呤（pteropterin）、三甲曲沙（trimetrexate）；嘌呤类似物，如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、二脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷、雄激素，如卡鲁睾酮（calusterone）、丙酸屈他雄酮、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺药，如氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充剂，如甲酰四氢叶酸；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；安吖啶；bestrabucil；比生群；依达曲沙；defofamine；秋水仙胺；地吖醌（diaziquone）；elfomithine；依利醋铵；etoglucid；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇（mopidamol）；二胺硝吖啶（nitracrine）；喷司他丁；phenamet；吡柔比星；鬼臼酸（podophyllinic acid）；2-乙基酰肼；丙卡巴肼；PSK.RTM.；雷佐生；西佐喃；螺旋锗（spirogermanium）；细交链孢菌酮酸；三乙烯亚胺苯醌（triaziquone）；2,2’,2’’-三氯三乙基胺；乌拉坦；长春地辛；达卡巴嗪；甘露莫司汀；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；gacytosine；阿糖胞苷（Ara-C）；环磷酰胺；噻替哌；紫杉烷类，例如紫杉醇（例如TAXOLTM）和多西他赛（例如TAXOTERETM）和ABRAXANE®（紫杉醇蛋白结合粒子）；视黄酸；esperamicins；卡培他滨；和上述任何物质的可药用形式（例如可药用盐、水合物、溶剂合物、异构体、前药和同位素标记的衍生物）。作为合适的化疗细胞调节剂，还包括用于调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素剂，如抗***药，包括例如他莫昔芬（NolvadexTM）、雷洛昔芬、芳香酶抑制性4(5)-咪唑、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、keoxifene、LY 117018、奥那司酮和托瑞米芬（Fareston）；和抗雄激素药，如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；苯丁酸氮芥；吉西他滨；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物，如顺铂和卡铂；长春花碱；铂；依托泊苷（VP-16）；异环磷酰胺；丝裂霉素C；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨；诺维本；novantrone；替尼泊苷；道诺霉素；氨基蝶呤；卡培他滨；伊班膦酸盐；喜树碱-11（CPT-11）；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸（DMFO）。如果需要，如本文提供的化合物或药物组合物可以与通常处方开出的下列抗癌药联合使用：如Herceptin®、Avastin®、Erbitux®、Rituxan®、Taxol®、Arimidex®、Taxotere®、ABVD、AVICINE、abagovomab、吖啶甲酰胺、adecatumumab、17-N-烯丙氨基-17-去甲氧基格尔德霉素、alpharadin、alvocidib、3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲、氨萘非特、蒽二酮、抗-CD22免疫毒素、抗肿瘤药、抗肿瘤草药、apaziquone、阿替莫德、硫唑嘌呤、贝洛替康（belotecan）、苯达莫司汀、BIBW 2992、比立考达、brostallicin、苔藓抑素、丁硫氨酸亚砜亚胺、CBV（化疗）、calyculin、克唑替尼、细胞周期非特异性抗肿瘤剂、二氯乙酸、圆皮海绵内酯（discodermolide）、依沙芦星、依诺他滨、埃博霉素、艾日布林、依维莫司、依沙替康、依昔舒林（exisulind）、铁锈醇（ferruginol）、呋咯地辛（forodesine）、磷雌酚、ICE化疗方案、IT-101、imexon、咪喹莫特、吲哚并咔唑、伊洛福芬（irofulven）、laniquidar、larotaxel、来那度胺、甲硫蒽酮（lucanthone）、勒托替康、马磷酰胺、米托唑胺（mitozolomide）、萘福昔定、奈达铂、奥拉帕尼（olaparib）、ortataxel、PAC-1、pawpaw、匹杉琼、蛋白酶体抑制剂、蝴蝶霉素、瑞喹莫德（resiquimod）、鲁比替康、SN-38、salinosporamide A、sapacitabine、Stanford V、苦马豆素、他拉泊芬、tariquidar、替加氟-尿嘧啶、替莫唑胺、tesetaxel、triplatin tetranitrate、三(2-氯乙基)胺、曲沙他滨、尿嘧啶氮芥、vadimezan、长春氟宁、ZD6126和zosuquidar。
在一些实施方案中，该化疗剂选自hedgehog抑制剂，包括但不限于IPI-926（参见美国专利7,812,164）。其它合适的hedgehog抑制剂包括例如美国专利7,230,004、美国专利申请公开No. 2008/0293754、美国专利申请公开No. 2008/0287420和美国专利申请公开No. 2008/0293755中描述和公开的那些，它们的整个公开内容并入本文作为参考。其它合适的hedgehog抑制剂的实例包括美国专利申请公开Nos. US 2002/0006931、US 2007/0021493和US 2007/0060546和国际申请公开Nos. WO 2001/19800、WO 2001/26644、WO2001/27135、WO 2001/49279、WO 2001/74344、WO 2003/011219、WO 2003/088970、WO 2004/020599、WO 2005/013800、WO 2005/033288、WO 2005/032343、WO 2005/042700、WO 2006/028958、WO 2006/050351、WO 2006/078283、WO 2007/054623、WO 2007/059157、WO 2007/120827、WO 2007/131201、WO 2008/070357、WO 2008/110611、WO 2008/112913和WO 2008/131354中描述的那些，各自并入本文作为参考。hedgehog抑制剂的另一些实例包括，但不限于，例如Von Hoff D.等人, N.Engl.J.Med. 2009；361(12):1164-72；Robarge K.D.等人,Bioorg Med Chem Lett. 2009；19(19):5576-81；Yauch, R. L.等人(2009) Science 326:572-574；Sciencexpress: 1-3（10.1126/science.1179386）；Rudin, C.等人(2009)NewEngland J of Medicine 361-366（10.1056/nejma0902903）中描述的GDC-0449（也称作RG3616或vismodegib）；例如Siu L.等人, J. Clin.Oncol. 2010；28:15s（suppl；abstr2501）；和National Institute of Health Clinical Trial Identifier No.NCT00670189l中描述的BMS-833923（也称作 XL139）；例如Pan S.等人, ACS Med.Chem.Lett.、2010；1(3): 130-134中描述的LDE-225；例如National Institute ofHealth Clinical Trial Identifier No. NCT01106508中描述的LEQ-506；例如NationalInstitute of Health Clinical Trial Identifier No. NCT00953758中描述的PF-04449913；美国专利申请公开No. 2010/0286114中公开的Hedgehog通路拮抗剂；例如美国专利申请公开No. 2010/0093625中描述的SMOi2-17；例如Rominger C.M.等人,J.Pharmacol.Exp.Ther. 2009；329(3):995-1005中描述的SANT-1和SANT-2；Lucas B.S.等人, Bioorg.Med.Chem.Lett. 2010；20(12):3618-22中描述的1-哌嗪基-4-芳基酞嗪或其类似物。
其它激素疗法和化疗剂包括，但不限于，抗***药（例如他莫昔芬、雷洛昔芬和醋酸甲地孕酮）、LHRH激动剂（例如戈舍瑞林和亮丙瑞林）、抗雄激素药（例如氟他胺和比卡鲁胺）、光动力疗法（例如vertoporfin（BPD-MA）、酞菁、光敏剂Pc4和去甲氧-竹红菌素A（2BA-2-DMHA））、氮芥（例如环磷酰胺、异环磷酰胺、曲磷胺、苯丁酸氮芥、雌氮芥和美法仑）、亚硝基脲（例如卡莫司汀（BCNU）和洛莫司汀（CCNU））、磺酸烷基酯（例如白消安和苏消安）、三氮烯类（例如达卡巴嗪、替莫唑胺）、含铂化合物（例如顺铂、卡铂、奥沙利铂）、长春花生物碱类（例如长春新碱、长春花碱、长春地辛和长春瑞滨）、紫杉烷类（taxoids或taxanes）（例如紫杉醇或紫杉醇等效物，如纳米粒子白蛋白结合的紫杉醇（Abraxane）、二十二碳六烯酸结合的紫杉醇（DHA-紫杉醇、Taxoprexin）、聚谷氨酸盐结合的紫杉醇（PG-紫杉醇、paclitaxel poliglumex、CT-2103、XYOTAX）、肿瘤活化前药（tumor-activated prodrug）（TAP） ANG1005（结合到三个紫杉醇分子上的Angiopep-2）、紫杉醇-EC-1（结合到erbB2-识别肽EC-1上的紫杉醇）和葡萄糖缀合的紫杉醇，例如2'-紫杉醇甲基2-吡喃葡萄糖基琥珀酸酯（paclitaxel methyl 2-glucopyranosyl succinate）；多西他赛、紫杉酚）、表鬼臼酯（epipodophyllins）（例如依托泊苷、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、拓扑替康、9-氨基喜树碱、camptoirinotecan、伊立替康、crisnatol、丝裂霉素C）、抗代谢药、DHFR抑制剂（例如甲氨蝶呤、二氯甲氨蝶呤、三甲曲沙（trimetrexate）、依达曲沙）、IMP脱氢酶抑制剂（例如霉酚酸、tiazofurin、利巴韦林和EICAR）、核糖核苷酸还原酶抑制剂（例如羟基脲和去铁胺）、尿嘧啶类似物（例如5-氟尿嘧啶（5-FU）、氟尿苷、去氧氟尿苷、雷替曲塞、替加氟-尿嘧啶、卡培他滨）、胞嘧啶类似物（例如阿糖胞苷（ara C、cytosine arabinoside）和氟达拉滨）、嘌呤类似物（例如巯基嘌呤和硫鸟嘌呤）、维生素D3类似物（例如EB 1089、CB 1093和KH 1060）、异戊二烯化抑制剂（例如洛伐他汀）、多巴胺能神经毒素（例如1-甲基-4-苯基吡啶鎓离子）、细胞周期抑制剂（例如星形孢菌素）、放线菌素（例如放线菌素D、更生霉素）、博来霉素（例如博来霉素A2、博来霉素B2、培洛霉素）、蒽环类药物（例如柔红霉素、阿霉素、聚乙二醇化脂质体阿霉素、伊达比星、表柔比星、吡柔比星、佐柔比星、米托蒽醌）、MDR抑制剂（例如维拉帕米）、Ca2+ ATPase抑制剂（例如毒胡萝卜素）、反应停、来那度胺（REVLIMID®）、酪氨酸激酶抑制剂（例如阿西替尼（AG013736）、博舒替尼（SKI-606）、西地尼布（RECENTINTM、AZD2171）、达沙替尼（SPRYCEL®、BMS-354825）、埃罗替尼（TARCEVA®）、吉非替尼（易瑞沙®）、伊马替尼（Gleevec®、CGP57148B、STI-571）、拉帕替尼（TYKERB®、TYVERB®）、来他替尼（CEP-701）、neratinib（HKI-272）、尼洛替尼（TASIGNA®）、semaxanib（semaxinib、SU5416)、舒尼替尼（SUTENT®、SU11248)、toceranib（PALLADIA®）、凡德他尼（ZACTIMA®、ZD6474）、瓦他拉尼（PTK787、PTK/ZK）、曲妥珠单抗（HERCEPTIN®）、 贝伐单抗（AVASTIN®）、利妥昔单抗（RITUXAN®）、西妥昔单抗（ERBITUX®）、帕尼单抗（VECTIBIX®）、雷珠单抗（Lucentis®）、索拉非尼（NEXAVAR®）、依维莫司（AFINITOR®）、阿仑单抗（CAMPATH®）、吉妥珠单抗奥佐米星（MYLOTARG®）、坦西莫司（TORISEL®）、ENMD-2076、PCI-32765、AC220、多韦替尼乳酸盐（TKI258、CHIR-258）、BIBW 2992（TOVOKTM）、SGX523、PF-04217903、PF-02341066、PF-299804、BMS-777607、ABT-869、MP470、BIBF 1120（VARGATEF®）、AP24534、JNJ-26483327、MGCD265、DCC-2036、BMS-690154、CEP-11981、tivozanib（AV-951）、OSI-930、MM-121、XL-184、XL-647和/或XL228）、蛋白酶体抑制剂（例如硼替佐米（Velcade））、mTOR抑制剂（例如雷帕霉素、坦西莫司（CCI-779）、依维莫司（RAD-001）、ridaforolimus、AP23573（Ariad）、AZD8055（AstraZeneca）、BEZ235（Novartis）、BGT226（Norvartis）、XL765（SanofiAventis）、PF-4691502（Pfizer）、GDC0980（Genetech）、SF1126（Semafoe）和OSI-027（OSI））、oblimersen、吉西他滨、洋红霉素、甲酰四氢叶酸、培美曲塞、环磷酰胺、达卡巴嗪、丙卡巴肼、强的松龙、***、喜树碱、光辉霉素、天冬酰胺酶、氨基蝶呤、甲氨喋呤、甲基丝裂霉素（porfiromycin）、美法仑、异长春碱、环氧长春碱、苯丁酸氮芥、trabectedin、丙卡巴肼、圆皮海绵内酯、洋红霉素、氨基蝶呤和六甲蜜胺。
示例性的生物治疗剂包括，但不限于，干扰素、细胞因子（例如肿瘤坏死因子、干扰素α、干扰素γ）、疫苗、造血生长因子、单克隆血清疗法、免疫刺激剂和/或免疫调节剂（例如IL-1、2、4、6或12）、免疫细胞生长因子（例如GM-CSF）和抗体（例如Herceptin（曲妥珠单抗）、T-DM1、AVASTIN（贝伐单抗）、ERBITUX（西妥昔单抗）、Vectibix（帕尼单抗）、Rituxan（利妥昔单抗）、Bexxar（托西莫单抗）或Perjeta（帕妥珠单抗））。
在一个实施方案中，该生物治疗剂是抗-CD37抗体，例如但不限于，IMGN529、K7153A和TRU-016。在另一实施方案中，该生物治疗剂是抗-CD20抗体，例如但不限于，131I托西莫单抗、90Y替伊莫单抗、111I替伊莫单抗、obinutuzumab和奥法木单抗。在另一实施方案中，该生物治疗剂是抗-CD52抗体，例如但不限于，阿仑单抗。
在一些实施方案中，该化疗剂选自HSP90抑制剂。该HSP90抑制剂可以是格尔德霉素衍生物，例如苯醌或氢醌袢霉素HSP90抑制剂（例如IPI-493和/或IPI-504）。HSP90抑制剂的非限制性实例包括IPI-493、IPI-504、17-AAG（也称作坦螺旋霉素或CNF-1010）、BIIB-021（CNF-2024）、BIIB-028、AUY-922（也称作 VER-49009）、SNX-5422、STA-9090、AT-13387、XL-888、MPC-3100、CU-0305、17-DMAG、CNF-1010、Macbecin（例如Macbecin I、Macbecin II）、CCT-018159、CCT-129397、PU-H71或PF-04928473（SNX-2112）。
在一些实施方案中，该化疗剂选自PI3K抑制剂（例如包括本文提供的那些PI3K抑制剂和本文未提供的那些PI3K抑制剂）。在一些实施方案中，该PI3K抑制剂是PI3K的δ和γ亚型的抑制剂。在一些实施方案中，该PI3K抑制剂是PI3K的δ亚型的抑制剂。在一些实施方案中，该PI3K抑制剂是PI3K的γ亚型的抑制剂。在一些实施方案中，该PI3K抑制剂是PI3K的α亚型的抑制剂。在另一些实施方案中，该PI3K抑制剂是PI3K的一种或多种α、β、δ和γ亚型的抑制剂。在例如各自并入本文作为参考的WO 09/088990、WO 09/088086、WO 2011/008302、WO 2010/036380、WO 2010/006086、WO 09/114870、WO 05/113556；US 2009/0312310和US 2011/0046165中描述了可以联合使用的示例性的PI3K抑制剂。可以与该药物组合物联合使用的附加PI3K抑制剂包括但不限于AMG-319、GSK 2126458、GDC-0980、GDC-0941、Sanofi XL147、XL499、XL756、XL147、PF-4691502、BKM 120、CAL-101（GS-1101）、CAL263、SF1126、PX-886和双重PI3K抑制剂（例如Novartis BEZ235）。在一个实施方案中，该PI3K抑制剂是异喹啉酮。
在一些实施方案中，该化疗剂选自polo样激酶1（PLK1）抑制剂，例如但不限于，volasertib（BI6727；N-((1S,4S)-4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)环己基)-4-(((R)-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺）、BI2536（(R)-4-[(8-环戊基-7-乙基-5,6,7,8-四氢-5-甲基-6-氧代-2-蝶啶基)氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺）、ZK-噻唑烷酮（(2-咪唑-1-基-1-氧烷基(oxidanyl)-1-膦酰基-乙基)膦酸）、TAK-960（4-((9-环戊基-7,7-二氟-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂䓬-2-基)氨基)-2-氟-5-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺）、MLN0905（2-((5-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-甲基吡啶-3-基)氨基)-9-(三氟甲基)-5H-苯并[b]嘧啶并[4,5-d] 氮杂䓬-6(7H)-硫酮）、GSK461364（(R)-5-(6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(1-(2-(三氟甲基)苯基)乙氧基)噻吩-2-甲酰胺）、rigosertib（ON-01910；(E)-2-((2-甲氧基-5-(((2,4,6-三甲氧基苯乙烯基)磺酰基)甲基)苯基)氨基)乙酸钠）和HMN-214（(E)-4-(2-(N-((4-甲氧基苯基)磺酰基)乙酰胺基)苯乙烯基)吡啶1-氧化物）。
在一些实施方案中，该化疗剂选自IRAK抑制剂。IRAK蛋白激酶家族的抑制剂是指抑制IRAK蛋白激酶的功能的化合物，更优选是抑制IRAK-4和/或IRAK-1的功能的化合物。示例性的IRAK抑制剂包括，但不限于，IRAK4抑制剂，如ND-2110和ND-2158；WO2003/030902、WO2004/041285、WO2008/030579和Buckley等人（IRAK-4 inhibitors. Part 1: a seriesof amides. In Bioorganic & medicinal chemistry letters 2008, 18(11):3211-3214；IRAK-4 inhibitors. Part II: a structure-based assessment of imidazo[1,2-a]pyridine binding. Bioorganic & medicinal chemistry letters 2008, 18(11):3291-3295；IRAK-4 inhibitors. Part III: a series of imidazo[1,2-a]pyridines.Bioorganic & medicinal chemistry letters 2008, 18(11):3656-3660）中公开的IRAK抑制剂，它们全文并入本文作为参考；RO6245、RO0884、N-酰基2-氨基苯并咪唑1-(2-(4-吗啉基)乙基)-2-(3-硝基苯甲酰基氨基)苯并咪唑和/或N-(2-吗啉基乙基)-2-(3-硝基苯甲酰基酰氨基)-苯并咪唑。
在一些实施方案中，本文提供了与放射疗法联合使用本文提供的化合物或其可药用形式（例如可药用盐、水合物、溶剂合物、异构体、前药和同位素标记的衍生物）或如本文提供的药物组合物抑制个体的异常细胞生长或治疗过度增殖障碍的方法。施加放射疗法的技术是本领域中已知的，并可以在本文所述的联合疗法中使用这些技术。可以如本文所述确定本文提供的化合物在这种联合疗法中的施用。
放射疗法可通过几种方法之一或方法的组合，包括但不限于，外照射疗法、内部放射疗法、植入辐射、立体定向放射外科、全身放射疗法、放射疗法和永久或暂时性间质内近距放射疗法。本文所用的术语“近距放射疗法”是指由在肿瘤或其它增殖性组织疾病部位或其附近***体内的空间限定的放射性材料提供的放射疗法。该术语意在包括，但不限于暴露在放射性同位素（例如At-211、I-131、I-125、Y-90、Re-186、Re-188、Sm-153、Bi-212、P-32和Lu的放射性同位素）下。适合用作如本文提供的细胞调节剂的辐射源包括固体和液体。作为非限制性实例，辐射源可以是放射性核素，如I-125、I-131、Yb-169、Ir-192作为固体源、I-125作为固体源、或发射光子、β粒子、γ射线或其它治疗射线的其它放射性核素。该放射性材料也可以是由放射性核素的任何溶液，例如I-125或I-131的溶液制成的流体，或可以使用含有固体放射性核素，如Au-198、Y-90的小粒子的合适流体的浆料制备放射性流体。此外，放射性核素可以呈现为凝胶或放射性微球体。
不受任何理论限制，本文提供的化合物或其可药用形式（例如可药用盐、水合物、溶剂合物、异构体、前药和同位素标记的衍生物）或如本文提供的药物组合物可以使异常细胞对用于杀死和/或抑制此类细胞的生长的辐射疗法更敏感。相应地，本文提供了使个体体内的异常细胞对辐射疗法敏感的方法，其包括给予所述个体一定量的本文提供的化合物或其可药用形式（例如可药用盐、水合物、溶剂合物、异构体、前药和同位素标记的衍生物），该量有效地使异常细胞对辐射疗法敏感。可以根据确定本文所述的此类化合物的有效量的手段确定这种方法中使用的该化合物的量。
在一些实施方案中，本文提供了与激素疗法联合使用本文提供的化合物或其可药用形式（例如可药用盐、水合物、溶剂合物、异构体、前药和同位素标记的衍生物）或如本文提供的药物组合物抑制个体的异常细胞生长或治疗过度增殖障碍的方法。
在一些实施方案中，本文提供了与外科手术联合使用本文提供的化合物或其可药用形式（例如可药用盐、水合物、溶剂合物、异构体、前药和同位素标记的衍生物）或如本文提供的药物组合物抑制个体的异常细胞生长或治疗过度增殖障碍的方法。
在一个实施方案中，如本文提供的化合物或其可药用形式（例如可药用盐、水合物、溶剂合物、异构体、前药和同位素标记的衍生物）或如本文提供的药物组合物可以与一定量的选自抗血管生成剂、信号转导抑制剂和抗增殖剂、糖酵解抑制剂或自体吞噬抑制剂的一种或多种物质联合使用。
其它治疗剂，如MMP-2（基质金属蛋白酶2）抑制剂、MMP-9（基质金属蛋白酶9）抑制剂和COX-11（环氧合酶11）抑制剂可以与本文提供的化合物或其可药用形式或本文所述的药物组合物联合使用。此类治疗剂包括例如，雷帕霉素、坦西莫司（CCI-779）、依维莫司（RAD001）、索拉非尼、舒尼替尼和贝伐单抗。可用的COX-II抑制剂的实例包括CELEBREXTM（alecoxib）、伐地昔布和罗非昔布。可用的基质金属蛋白酶抑制剂的实例描述在WO 96/33172（1996年10月24日公开）、WO 96/27583（1996年3月7日公开）、欧洲专利申请No.97304971.1（1997年7月8日提交）、欧洲专利申请No. 99308617.2（1999年10月29日提交）、WO 98/07697（1998年2月26日公开）、WO 98/03516（1998年1月29日公开）、WO 98/34918（1998年8月13日公开）、WO 98/34915（1998年8月13日公开）、WO 98/33768（1998年8月6日公开）、WO 98/30566（1998年7月16日公开）、欧洲专利公开606,046（1994年7月13日公开）、欧洲专利公开931、788（1999年7月28日公开）、WO 90/05719（1990年5月31日公开）、WO 99/52910（1999年10月21日公开）、WO 99/52889（1999年10月21日公开）、WO 99/29667（1999年6月17日公开）、PCT国际申请No. PCT/IB98/01113（1998年7月21日提交）、欧洲专利申请No.99302232.1（1999年3月25日提交）、英国专利申请No. 9912961.1（1999年6月3日提交）、美国临时申请No. 60/148,464（1999年8月12日提交）、美国专利5,863,949（1999年1月26日授权）、美国专利5,861,510（1999年1月19日授权）和欧洲专利公开780,386（1997年6月25日公开）中，它们都全文并入本文作为参考。在一些实施方案中，MMP-2和MMP-9抑制剂是几乎或完全没有抑制MMP-1的活性的抑制剂。其它实施方案包括相对于其它基质金属蛋白酶（例如MAP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12和MMP-13）选择性抑制MMP-2和/或AMP-9的那些。MMP抑制剂的一些非限制性实例是AG-3340、RO 32-3555和RS13-0830。
自体吞噬抑制剂包括，但不限于，氯喹、3-甲基腺嘌呤、羟基氯喹（Plaquenil™）、巴佛洛霉素A1、5-氨基-4-咪唑甲酰胺核苷（AICAR）、冈田酸、自体吞噬抑制性藻毒素（其抑制2A型或1型蛋白磷酸酶）、cAMP的类似物和提高cAMP水平的药物，如腺苷、LY204002、N6-巯基嘌呤核苷和长春花碱。此外，也可以使用抑制蛋白质，包括但不限于ATG5（其参与自体吞噬）的表达的反义或siRNAs。
可用于联合疗法的其它示例性治疗剂包括，但不限于，如上所述的药剂、放射疗法、激素拮抗剂、激素和它们的释放因子、甲状腺和抗甲状腺药物、***和孕激素、雄激素、促肾上腺皮质激素；肾上腺皮质类固醇和它们的合成类似物；肾上腺皮质激素的合成和作用的抑制剂、胰岛素、口服降糖药和内分泌胰腺药理学、影响钙化和骨更新率的药剂：钙、磷酸盐、甲状旁腺素、维生素D、降钙素、维生素，如水溶性维生素、维生素B复合物、抗坏血酸、脂溶性维生素、维生素A、K和E、生长因子、细胞因子、趋化因子、毒蕈碱受体激动剂和拮抗剂；抗胆碱酯酶剂；作用于神经肌肉接点和/或自主神经节的药剂；儿茶酚胺、拟交感神经药和肾上腺素能受体激动剂或拮抗剂；和5-羟色胺（5-HT、血清素）受体激动剂和拮抗剂。
治疗剂还可包括用于疼痛和炎症的药剂，如组胺和组胺拮抗剂、缓激肽和缓激肽拮抗剂、5-羟色胺（血清素）、由膜磷脂的选择性水解产物的生物转化生成的脂质物质、类花生酸、***素、血栓素、白三烯、阿司匹林、非甾体抗炎药、解热镇痛药、抑制***素和血栓素的合成的试剂、诱导型环氧合酶的选择性抑制剂、诱导型环氧合酶-2的选择性抑制剂、自体有效物质（autacoids）、旁分泌激素、生长抑素、胃泌素、介导体液和细胞免疫响应中涉及的相互作用的细胞因子、脂质衍生的自体有效物质（autacoids）、类花生酸、β-肾上腺素能激动剂、异丙托铵、糖皮质激素、甲基黄嘌呤、钠通道阻滞剂、阿片受体激动剂、钙通道阻滞剂、膜稳定剂和白三烯抑制剂。
可以与本文提供的化合物联合的治疗性抗体的实例包括但不限于抗-受体酪氨酸激酶抗体（西妥昔单抗、帕尼单抗、曲妥珠单抗）、抗CD20抗体（利妥昔单抗、托西莫单抗）和其它抗体，如阿仑单抗、贝伐单抗和吉妥珠单抗。
此外，本文中的方法考虑了用于免疫调节的治疗剂，如免疫调节剂、免疫抑制剂、耐受原（tolerogens）和免疫刺激剂。此外，本文中的方法还考虑了作用于血液和造血器官的治疗剂、造血剂、生长因子、矿物质和维生素、抗凝血剂、溶栓剂和抗血小板药物。
在示例性实施方案中，为了治疗肾癌，可以将本文提供的化合物或其可药用形式（例如可药用盐、水合物、溶剂合物、异构体、前药和同位素标记的衍生物）或如本文提供的药物组合物与索拉非尼和/或阿瓦斯丁联合。为了治疗子宫内膜障碍，可以将本文提供的化合物与阿霉素、泰索帝（紫杉醇）和/或顺铂（卡铂）联合。为了治疗卵巢癌，可以将本文提供的化合物与顺铂、卡铂、多西他赛、阿霉素、拓扑替康和/或他莫昔芬联合。为了治疗乳腺癌，可以将本文提供的化合物与紫杉醇或多西他赛、吉西他滨、卡培他滨、他莫昔芬、来曲唑、埃罗替尼、拉帕替尼、PD0325901、贝伐单抗、曲妥珠单抗、OSI-906和/或OSI-930联合。为了治疗肺癌，可以将如本文提供的化合物与紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、顺铂、培美曲塞、埃罗替尼、PD0325901和/或贝伐单抗联合。
在一些实施方案中，要治疗、预防和/或控制的疾病是血液***癌症，例如淋巴瘤（例如T细胞淋巴瘤；NHL）、骨髓瘤（例如多发性骨髓瘤）和白血病（例如CLL），且本文提供的化合物（例如化合物292）与HDAC抑制剂，如伏立诺他、罗米地辛和ACY-1215；mTOR抑制剂，如依维莫司；抗叶酸剂，如普拉曲沙；氮芥，如苯达莫司汀；吉西他滨联合，任选进一步与奥沙利铂；利妥昔单抗-环磷酰胺组合；PI3K抑制剂，如GS-1101、XL 499、GDC-0941和AMG-319；血管生成抑制剂，如泊马度胺或BTK抑制剂，如依鲁替尼、AVL-292、达沙替尼、LFM-AI3、ONO-WG-307和GDC-0834联合使用。
在一些实施方案中，要治疗、预防和/或控制的疾病是DLBCL，且本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）与本文提供的HDAC抑制剂联合使用。在一个特定实施方案中，该HDAC抑制剂是ACY-1215。
在一些实施方案中，要治疗、预防和/或控制的疾病是DLBCL，且本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）与本文提供的BTK抑制剂联合使用。在一个特定实施方案中，该BTK抑制剂是依鲁替尼。在一个实施方案中，该BTK抑制剂是AVL-292。
在一些实施方案中，要治疗、预防和/或控制的疾病是DLBCL，且本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）与本文提供的IRAK抑制剂联合使用。在一个特定实施方案中，该IRAK4抑制剂是ND-2110或ND-2158。
在一些实施方案中，要治疗、预防和/或控制的疾病是WM，且本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）与本文提供的BTK抑制剂联合使用。在一个特定实施方案中，该BTK抑制剂是依鲁替尼。在一个实施方案中，该BTK抑制剂是AVL-292。
在一些实施方案中，要治疗、预防和/或控制的疾病是WM，且本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）与本文提供的IRAK4抑制剂联合使用。在一个特定实施方案中，该IRAK4抑制剂是ND-2110或ND-2158。
在一些实施方案中，要治疗、预防和/或控制的疾病是T-ALL，该个体/患者具有PTEN缺失，且本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）与阿霉素和/或长春新碱联合使用。
可与本文提供的化合物联合的其它治疗剂可见于Goodman和Gilman’s “The Pharmacological Basis of Therapeutics”第10版，Hardman, Limbird和Gilman编著或the Physician’s Desk Reference，两者都全文并入本文作为参考。
在一个实施方案中，本文所述的化合物可以根据治疗的病况与本文提供的药剂或其它合适的药剂联合使用。因此，在一些实施方案中，本文提供的化合物或其可药用形式与如上所述的其它药剂联合给药。当用于联合疗法时，本文所述的化合物或其可药用形式可以与第二药剂同时或分开给药。这种联合给药可包括这两种药剂在相同剂型中同时给药、在分开的剂型中同时给药、和分开给药。也就是说，本文所述的化合物和上述任何药剂可以一起配制在同一剂型中并同时给药。或者，本文提供的化合物和上述任何药剂可以同时给药，其中这两种药剂存在于分开的制剂中。再或者，可以在给予本文提供的化合物后给予上述任何药剂，反之亦然。在分开给药方案中，本文提供的化合物和上述任何药剂可以间隔几分钟、或间隔几小时、或间隔几天给药。
本文提供的化合物或其可药用形式的给药可通过能将该化合物递送至作用位点的任何方法实现。有效量的本文提供的化合物或其可药用形式可以在单剂或多剂中通过具有类似效用的药剂的任何公认给药模式给药，包括直肠、颊含、鼻内和经皮途径、通过动脉内注射、静脉、腹膜内、肠胃外、肌肉内、皮下、口服、局部、作为吸入剂或通过浸渍或涂布装置，例如支架，或***动脉的圆柱形聚合物。
当本文提供的化合物或其可药用形式在包含一种或多种药剂的药物组合物中给药且该药剂的半衰期比本文提供的化合物短，可以相应地调节该药剂和本文提供的化合物的单位剂型。
在一些实施方案中，本文提供的化合物和第二药剂作为分开的组合物，例如药物组合物给药。在一些实施方案中，该PI3K调节剂和该药剂分开但通过相同途径（例如都口服或都通过静脉）给药。在另一些实施方案中，该PI3K调节剂和该药剂在相同组合物，例如药物组合物中给药。
在一些实施方案中，本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）与HDAC抑制剂，例如贝利司他、伏立诺他、帕比司他、ACY-1215或罗米地辛联合使用。
在一些实施方案中，本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）与mTOR抑制剂，例如依维莫司（RAD 001）联合使用。
在一些实施方案中，本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）与蛋白酶体抑制剂，例如硼替佐米或卡非佐米联合使用。
在一些实施方案中，本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）与PKC-β抑制剂，例如Enzastaurin（LY317615）联合使用。
在一些实施方案中，本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）与JAK/STAT抑制剂，例如INCB16562或AZD1480联合使用。
在一些实施方案中，本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）与抗叶酸剂，例如普拉曲沙联合使用。
在一些实施方案中，本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）与法尼基转移酶抑制剂，例如替吡法尼（tipifarnib）联合使用。
在一些实施方案中，本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）与苯达莫司汀和一种附加活性剂联合使用。在一个实施方案中，该癌症或恶性血液病是iNHL。
在一些实施方案中，本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）与利妥昔单抗和一种附加活性剂联合使用。在一个实施方案中，该癌症或恶性血液病是iNHL。
在一些实施方案中，本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）与苯达莫司汀和利妥昔单抗联合使用。在一个实施方案中，该癌症或恶性血液病是iNHL。
在一些实施方案中，本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）与氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗联合使用。在一个实施方案中，该癌症或恶性血液病是CLL。
在一些实施方案中，本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）与抗体或生物制剂，例如阿仑单抗、利妥昔单抗、奥法木单抗或brentuximabvedotin（SGN-035）联合使用。在一个实施方案中，第二药剂是利妥昔单抗。在一个实施方案中，第二药剂是利妥昔单抗且该联合疗法用于治疗、预防和/或控制iNHL、FL、脾边缘区、结边缘区、结外边缘区和/或SLL。
在一些实施方案中，本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）与抗体-药物偶联物，例如伊珠单抗-奥佐米星或brentuximab vedotin联合使用。
在一些实施方案中，本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）与细胞毒剂，例如苯达莫司汀、吉西他滨、奥沙利铂、环磷酰胺、长春新碱、长春花碱、蒽环类药物（例如柔红霉素或道诺霉素、阿霉素）、放线菌素、更生霉素、博来霉素、氯法拉滨、奈拉滨、克拉屈滨、天冬酰胺酶、甲氨蝶呤或普拉曲沙联合使用。
在一些实施方案中，本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）与一种或多种其它抗癌剂或化疗剂，例如氟达拉滨、依鲁替尼、fostamatinib、来那度胺、反应停、利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松或R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素或羟基道诺霉素、长春新碱或Oncovin、强的松）联合使用。
在一些实施方案中，本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）与细胞因子的抗体（例如IL-15抗体、IL-21抗体、IL-4抗体、IL-7抗体、IL-2抗体、IL-9抗体）联合使用。在一些实施方案中，第二药剂是JAK1抑制剂、JAK3抑制剂、pan-JAK抑制剂、BTK抑制剂、SYK抑制剂或PI3K δ抑制剂。在一些实施方案中，第二药剂是趋化因子的抗体。
不限于特定理论，本文所述的靶向联合疗法具有降低的副作用和/或提高的效力。例如，在一个实施方案中，本文提供了用本文所述的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）和第二活性剂（例如IL-15抗体、IL-21抗体、IL-4抗体、IL-7抗体、IL-2抗体、IL-9抗体、JAK1抑制剂、JAK3抑制剂、pan-JAK抑制剂、BTK抑制剂、SYK抑制剂和/或PI3K δ抑制剂）治疗CLL的联合疗法。
也不受特定理论限制，但发现，本文提供的化合物（例如化合物292）不影响BTK或MEK通路。相应地，在一些实施方案中，本文提供了治疗或控制癌症或恶性血液病的方法，其包括与BTK抑制剂联合给予患者治疗有效量的本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）。在一个实施方案中，该BTK抑制剂是依鲁替尼。在一个实施方案中，该BTK抑制剂是AVL-292。在一个实施方案中，该癌症或恶性血液病是DLBCL。在另一实施方案中，该癌症或恶性血液病是iNHL。在另一实施方案中，该癌症或恶性血液病是CLL。
在另一些实施方案中，本文提供了治疗或控制癌症或恶性血液病的方法，其包括与MEK抑制剂联合给予患者治疗有效量的本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）。在一个实施方案中，该MEK抑制剂是曲美替尼/GSK1120212（N-(3-{3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基}苯基)乙酰胺）、selumetinob（6-(4-溴-2-氯苯胺基)-7-氟-N-(2-羟基乙氧基)-3-甲基苯并咪唑-5-甲酰胺）、pimasertib/AS703026/MSC1935369（(S)-N-(2,3-二羟基丙基)-3-((2-氟-4-碘苯基)氨基)异烟酰胺）、XL-518/GDC-0973（1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(2S)-哌啶-2-基]吖丁啶-3-醇）、refametinib/BAY869766/RDEA119（N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺）、PD-0325901（N-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-苯甲酰胺）、TAK733（(R)-3-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮）、MEK162/ARRY438162（5-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺）、RO5126766（3-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰基氨基)-4-吡啶基]甲基]-4-甲基-7-嘧啶-2-基氧基苯并吡喃-2-酮）、WX-554、RO4987655/CH4987655（3,4-二氟-2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-5-((3-氧代-1,2-氧氮杂环己-2-基)甲基)苯甲酰胺）或AZD8330（2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺）。在一个实施方案中，该癌症或恶性血液病是DLBCL。在另一实施方案中，该癌症或恶性血液病是ALL。在另一实施方案中，该癌症或恶性血液病是CTCL。
在另一些实施方案中，本文提供了治疗或控制癌症或恶性血液病的方法，其包括与EZH2抑制剂联合给予患者治疗有效量的本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）。在一个实施方案中，该EZH2抑制剂是EPZ-6438、GSK-126、GSK-343、El1或3-deazaneplanocin A（DNNep）。在一个实施方案中，该癌症或恶性血液病是DLBCL。在另一实施方案中，该癌症或恶性血液病是iNHL。在另一实施方案中，该癌症或恶性血液病是ALL。在另一实施方案中，该癌症或恶性血液病是CTCL。
在另一些实施方案中，本文提供了治疗或控制癌症或恶性血液病的方法，其包括与bcl-2抑制剂联合给予患者治疗有效量的本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）。在一个实施方案中，该BCL2抑制剂是ABT-199（4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[[3-硝基-4-[[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基]苯基]磺酰基]-2-[(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基]苯甲酰胺）、ABT-737（4-[4-[[2-(4-氯苯基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[4-[[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯基硫基丁-2-基]氨基]-3-硝基苯基]磺酰基苯甲酰胺）、ABT-263（(R)-4-(4-((4'-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((4-吗啉代-1-(苯硫基)丁-2-基)氨基)-3((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺）、GX15-070（obatoclax mesylate、(2Z)-2-[(5Z)-5-[(3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-甲氧基亚吡咯-2-基]吲哚；甲磺酸）））或G3139（Oblimersen）。在一个实施方案中，该癌症或恶性血液病是DLBCL。在另一实施方案中，该癌症或恶性血液病是iNHL。在另一实施方案中，该癌症或恶性血液病是CLL。在另一实施方案中，该癌症或恶性血液病是ALL。在另一实施方案中，该癌症或恶性血液病是CTCL。
在另一些实施方案中，本文提供了治疗或控制 iNHL的方法，其包括与利妥昔单抗联合给予患者治疗有效量的本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）。在一个实施方案中，该患者是老年患者。在另一实施方案中，iNHL是复发的或难治的。
在另一些实施方案中，本文提供了治疗或控制 iNHL的方法，其包括与苯达莫司汀联合给予患者治疗有效量的本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）。在一个实施方案中，iNHL是复发的或难治的。
在另一些实施方案中，本文提供了治疗或控制 iNHL的方法，其包括与利妥昔单抗联合并进一步与苯达莫司汀联合给予患者治疗有效量的本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）。在一个实施方案中，iNHL是复发的或难治的。
在另一些实施方案中，本文提供了治疗或控制 iNHL的方法，其包括与来那度胺联合给予患者治疗有效量的本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）。在一个实施方案中，iNHL是复发的或难治的。
在另一些实施方案中，本文提供了治疗或控制CLL的方法，其包括与利妥昔单抗联合给予患者治疗有效量的本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）。在一个实施方案中，该患者是老年患者。在另一实施方案中，CLL是复发的或难治的。
在另一些实施方案中，本文提供了治疗或控制CLL的方法，其包括与苯达莫司汀联合给予患者治疗有效量的本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）。在一个实施方案中，CLL是复发的或难治的。
在另一些实施方案中，本文提供了治疗或控制CLL的方法，其包括与利妥昔单抗联合并进一步与苯达莫司汀联合给予患者治疗有效量的本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）。在一个实施方案中，CLL是复发的或难治的。
在另一些实施方案中，本文提供了治疗或控制CLL的方法，其包括与来那度胺联合给予患者治疗有效量的本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）。在一个实施方案中，CLL是复发的或难治的。
在另一些实施方案中，本文提供了治疗或控制 DLBCL的方法，其包括与利妥昔单抗联合给予患者治疗有效量的本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）。在一个实施方案中，该患者是老年患者。在另一实施方案中，DLBCL是复发的或难治的。
在另一些实施方案中，本文提供了治疗或控制DLBCL的方法，其包括与苯达莫司汀联合给予患者治疗有效量的本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）。在一个实施方案中，DLBCL是复发的或难治的。
在另一些实施方案中，本文提供了治疗或控制DLBCL的方法，其包括与利妥昔单抗联合并进一步与苯达莫司汀联合给予患者治疗有效量的本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）。在一个实施方案中，DLBCL是复发的或难治的。
在另一些实施方案中，本文提供了治疗或控制DLBCL的方法，其包括与R-GDP（利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱和强的松）联合给予患者治疗有效量的本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）。在一个实施方案中，DLBCL是复发的或难治的。在另一实施方案中，在用R-CHOP治疗后进行该治疗。
在另一些实施方案中，本文提供了治疗或控制DLBCL的方法，其包括与依鲁替尼联合给予患者治疗有效量的本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）。在一个实施方案中，DLBCL是复发的或难治的。
在另一些实施方案中，本文提供了治疗或控制T细胞淋巴瘤（PTCL或CTCL）的方法，其包括与利妥昔单抗联合给予患者治疗有效量的本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）。在一个实施方案中，T细胞淋巴瘤是复发的或难治的。
在另一些实施方案中，本文提供了治疗或控制T细胞淋巴瘤（PTCL或CTCL）的方法，其包括与苯达莫司汀联合给予患者治疗有效量的本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）。在一个实施方案中，T细胞淋巴瘤是复发的或难治的。
在另一些实施方案中，本文提供了治疗或控制T细胞淋巴瘤（PTCL或CTCL）的方法，其包括与利妥昔单抗联合并进一步与苯达莫司汀联合给予患者治疗有效量的本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）。在一个实施方案中，T细胞淋巴瘤是复发的或难治的。
在另一些实施方案中，本文提供了治疗或控制T细胞淋巴瘤（PTCL或CTCL）的方法，其包括与罗米地辛联合给予患者治疗有效量的本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）。在一个实施方案中，T细胞淋巴瘤是复发的或难治的。
在另一些实施方案中，本文提供了治疗或控制套细胞淋巴瘤的方法，其包括与利妥昔单抗联合给予患者治疗有效量的本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）。在一个实施方案中，套细胞淋巴瘤是复发的或难治的。
在另一些实施方案中，本文提供了治疗或控制套细胞淋巴瘤的方法，其包括与苯达莫司汀联合给予患者治疗有效量的本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）。在一个实施方案中，套细胞淋巴瘤是复发的或难治的。
在另一些实施方案中，本文提供了治疗或控制套细胞淋巴瘤的方法，其包括与利妥昔单抗联合并进一步与苯达莫司汀联合给予患者治疗有效量的本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）。在一个实施方案中，套细胞淋巴瘤是复发的或难治的。
在另一些实施方案中，本文提供了治疗或控制套细胞淋巴瘤的方法，其包括与依鲁替尼联合给予患者治疗有效量的本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）。在一个实施方案中，套细胞淋巴瘤是复发的或难治的。
此外，不受特定理论限制，但发现，癌细胞对阿霉素和本文提供的化合物表现出不同的敏感性。因此，本文提供了治疗或控制癌症或恶性血液病的方法，其包括与阿霉素联合给予患者治疗有效量的本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）。在一个实施方案中，该癌症或恶性血液病是ALL。
在一些实施方案中，本文提供了治疗或控制癌症或恶性血液病的方法，其包括与AraC联合给予患者治疗有效量的本文提供的化合物（例如化合物292）或其可药用衍生物（例如盐或溶剂合物）。在一个实施方案中，该癌症或恶性血液病是AML。
在具体实施方案中，化合物292或其可药用形式与本文提供的一种或多种第二药剂或第二疗法联合使用。
生物标志物和筛选方法
在一个实施方案中，本文提供了用于本文提供的方法或用于治疗或预防本文提供的癌症或疾病（例如恶性血液病）的生物标志物（例如诊断生物标志物、预测生物标志物或预后生物标志物）。在一个实施方案中，本文提供的生物标志物包括，但不限于：靶生物标志物、信号传导通路生物标志物、蛋白突变生物标志物、蛋白表达生物标志物、基因突变生物标志物、DNA拷贝数生物标志物、基因表达生物标志物、细胞因子生物标志物、趋化因子生物标志物、基质金属蛋白酶生物标志物或特定癌细胞的生物标志物。在一个实施方案中，该生物标志物可用于评估特定类型的癌症或疾病或特定患者或患者组对治疗剂的预后和/或敏感性。
在一个实施方案中，本文提供的生物标志物是靶生物标志物，例如用于测定一种或多种特定PI3K亚型的蛋白质和/或RNA表达的生物标志物；例如PI3K-α表达、PI3K-β表达、PI3K-δ表达或PI3K-γ表达或其组合的生物标志物。在另一些实施方案中，该靶生物标志物是一种或多种特定PI3K亚型的DNA变化（例如突变、拷贝数改变或表观遗传修饰）。在一个实施方案中，该生物标志物涉及特定蛋白靶的IHC。在一个实施方案中，该生物标志物涉及特定蛋白靶的RNA（例如mRNA）（例如mRNA的ISH）。在一个实施方案中，该生物标志物涉及特定蛋白靶的DNA，包括遗传变异，如体细胞突变，拷贝数改变，如扩增或缺失，和染色体易位以及表观遗传变异，如甲基化和组蛋白修饰。在一个实施方案中，该生物标志物涉及调节特定蛋白靶的表达的miRNA。
在一个实施方案中，本文提供的生物标志物是信号传导通路生物标志物，例如PTEN通路生物标志物和/或信号传导通路活化的生物标志物，如pAKT、pS6和/或pPRAS40（例如IHC生物标志物、DNA变化生物标志物、DNA缺失生物标志物、DNA拷贝数生物标志物或DNA突变生物标志物）。在一个实施方案中，本文提供的生物标志物是突变生物标志物，如蛋白突变生物标志物或基因突变生物标志物，以评估一种或多种靶，例如CXCR4、IGH7、KRAS、NRAS、A20、CARD11、CD79B、TP53、CARD11、MYD88、GNA13、MEF2B、TNFRSF14、MLL2、BTG1、EZH2、NOTCH1、JAK1、JAK2、PTEN、FBW7、PHF6、IDH1、IDH2、TET2、FLT3、KIT、NPM1、CEBPA、DNMT3A、BAALC、RUNX1、ASXL1、IRF8、POU2F2、WIF1、ARID1A、MEF2B、TNFAIP3、PIK3R1、MTOR、PIK3CA、PI3Kδ和/或PI3Kγ的突变。在一个实施方案中，本文提供的生物标志物是表达生物标志物，如蛋白表达生物标志物、基因表达生物标志物，以评估一种或多种靶的表达或通路的上调或下调，例如pERK IHC生物标志物或pERK表达生物标志物，以评估RAS或PI3K通路活化。
在一个实施方案中，本文提供的生物标志物是细胞因子生物标志物，包括但不限于IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-10、IL-12 (p40)、IL-15、IL-16、IL-21、TNFα和TGFα。在一个实施方案中，本文提供的生物标志物是趋化因子生物标志物，包括但不限于CCL1、CXCL10、CXCL12、CXCL13、CCL2和CCL3。在一个实施方案中，本文提供的生物标志物是血清细胞因子生物标志物。在一个实施方案中，本文提供的生物标志物是血清趋化因子生物标志物。在一个实施方案中，本文提供的生物标志物涉及一种或多种细胞因子、细胞因子受体、趋化因子和/或趋化因子受体的基因表达谱。在一个实施方案中，本文提供的生物标志物是CXCL13、CCL4、CCL17、CCL22、GM-CSF或TNF-α或其组合。在另一实施方案中，本文提供的生物标志物是基质金属蛋白酶。在一个实施方案中，该基质金属蛋白酶是MMP-9。在另一实施方案中，该基质金属蛋白酶是MMP-12。
在一个实施方案中，本文提供的生物标志物可用于识别、诊断、预测效力、预测长期临床结果、预测预后和/或选择用于本文所述的治疗的患者。在一个实施方案中，本文提供的生物标志物可用于具有不同预后因子，例如Rai期、β2-微球蛋白、各种细胞遗传学（diverse cytogenetics），包括三体性12、del13q、17p、PTEN和11q突变或缺失、ZAP-70状态、CD38状态、CD49d状态和/或IgHV基因突变的患者亚组。在一个实施方案中，该生物标志物是11q缺失。在另一实施方案中，该生物标志物是PTEN缺失和/或降低的PTEN表达。在另一实施方案中，该生物标志物是17p缺失。在一些实施方案中，公开了测定个体对治疗的敏感性的方法，其包括在来自所述个体的样品中检测生物标志物的存在。在一些实施方案中，Rai期、β2-微球蛋白、各种细胞遗传学（diverse cytogenetics），包括三体性12、del13q、17p、PTEN和11q突变或缺失、ZAP-70状态、CD38状态、CD49d状态和/或IgHV基因突变中的一种或多种的存在表明该个体对PI3K抑制剂治疗的敏感性提高。在一些实施方案中，11q缺失的存在表明该个体对PI3K抑制剂治疗的敏感性提高。在一些实施方案中，17p缺失的存在表明该个体对PI3K抑制剂治疗的敏感性提高。在一些实施方案中，PTEN缺失和/或降低的PTEN表达的存在表明该个体对PI3K抑制剂治疗的敏感性提高。在一些实施方案中，pS6的存在表明该个体对PI3K抑制剂治疗的敏感性降低。在一些实施方案中，所述方法进一步包括将PI3K抑制剂给予被识别为具有提高的治疗敏感性的个体。在一些实施方案中，该PI3K抑制剂是化合物292。在一些实施方案中，所述方法进一步包括利用该信息将具有提高的响应治疗的可能性的个体与具有降低的响应治疗的可能性的个体分开。
在一个实施方案中，公开了预测个体在治疗上响应癌症治疗方法的可能性的方法，其包括给予PI3K抑制剂（例如化合物292），所述方法包括：(a) 测定所述个体的生物癌症样本中的生物标志物的表达水平；(b) 相对于所述生物标志物的预定水平，确定所述生物标志物在所述癌症样本中的存在或水平，(c) 如果所述患者具有生物标志物，将所述个体分类为具有提高或降低的在治疗上响应所述癌症治疗方法的可能性，和(d) 将PI3K抑制剂给予被分类为具有提高的响应可能性的所述患者。例如，Rai期、β2-微球蛋白、各种细胞遗传学（diverse cytogenetics），包括三体性12、del13q、17p、PTEN和11q突变或缺失、ZAP-70状态、CD38状态、CD49d状态和/或IgHV基因突变中的一种或多种的检出可以被分类为具有提高的响应可能性。例如，一种或多种pS6的检出可以被分类为具有降低的响应可能性。在一个实施方案中，11q缺失的检出可以被分类为具有提高的响应可能性。在另一实施方案中，17p缺失的检出可以被分类为具有提高的响应可能性。在另一实施方案中，PTEN缺失和/或降低的PTEN表达的检出可以被分类为具有提高的响应可能性。
在一些实施方案中，一旦对具有提高的响应可能性的患者（例如基于检出识别的患者）开始治疗，也可以通过评估第二组生物标志物，如pAKT、c-MYC、NOTCH1、CXCL13、CCL3、CCL4、IL-10、TNFα、IL-12p40、IL-16、MMP-9、CCL17、CCL22、CCL1、CXCL10、MMP-12及其组合的调节来监测该治疗的实际效力。
在一个具体实施方案中, 本文提供了监测本文提供的化合物（例如化合物292）在具有11q缺失的癌症患者中的效力的方法，其包括：(a) 获得来自所述患者的第一生物样品；(b) 测定第一生物样品中的生物标志物水平，其中所述生物标志物是pAKT、c-MYC、NOTCH1、CXCL13、CCL3、CCL4、IL-10、TNFα、IL-12p40、IL-16、MMP-9、CCL17、CCL22、CCL1、CXCL10、MMP-12或其组合；(c) 将所述治疗化合物给予所述患者；(d) 此后获得来自所述患者的第二生物样品；(e) 测定第二生物样品中所述生物标志物的水平；和(f) 比较第一和第二生物样品中所述生物标志物的水平；其中如果所述患者的第二生物样品中所述生物标志物的水平与所述患者的第一生物样品中所述生物标志物的水平相比降低，则所述患者响应所述治疗。在一个实施方案中，该癌症是血液***癌症。在一个实施方案中，该癌症是淋巴瘤或白血病。在另一实施方案中，该癌症是T细胞淋巴瘤。在另一实施方案中，该癌症是NHL。在另一实施方案中，该癌症是iNHL。在另一实施方案中，该癌症是CTCL。在另一实施方案中，该癌症是CLL。在另一实施方案中，该癌症是SLL。
在另一具体实施方案中，本文提供了监测本文提供的化合物（例如化合物292）在具有17p缺失的癌症患者中的效力的方法，其包括：(a) 获得来自所述患者的第一生物样品；(b) 测定第一生物样品中的生物标志物水平，其中所述生物标志物是pAKT、c-MYC、NOTCH1、CXCL13、CCL3、CCL4、IL-10、TNFα、IL-12p40、IL-16、MMP-9、CCL17、CCL22、CCL1、CXCL10、MMP-12或其组合；(c) 将所述治疗化合物给予所述患者；(d) 此后获得来自所述患者的第二生物样品；(e) 测定第二生物样品中所述生物标志物的水平；和(f) 比较第一和第二生物样品中所述生物标志物的水平；其中如果所述患者的第二生物样品中所述生物标志物的水平与所述患者的第一生物样品中所述生物标志物的水平相比降低，则所述患者响应所述治疗。在一个实施方案中，该癌症是血液***癌症。在一个实施方案中，该癌症是淋巴瘤或白血病。在另一实施方案中，该癌症是T细胞淋巴瘤。在另一实施方案中，该癌症是NHL。在另一实施方案中，该癌症是iNHL。在另一实施方案中，该癌症是CTCL。在另一实施方案中，该癌症是CLL。在另一实施方案中，该癌症是SLL。
在另一具体实施方案中，本文提供了监测本文提供的化合物（例如化合物292）在具有PTEN缺失和/或降低的PTEN表达的癌症患者中的效力的方法，其包括：(a) 获得来自所述患者的第一生物样品；(b) 测定第一生物样品中的生物标志物水平，其中所述生物标志物是pAKT、c-MYC、NOTCH1、CXCL13、CCL3、CCL4、IL-10、TNFα、IL-12p40、IL-16、MMP-9、CCL17、CCL22、CCL1、CXCL10、MMP-12或其组合；(c) 将所述治疗化合物给予所述患者；(d) 此后获得来自所述患者的第二生物样品；(e) 测定第二生物样品中所述生物标志物的水平；和(f)比较第一和第二生物样品中所述生物标志物的水平；其中如果所述患者的第二生物样品中所述生物标志物的水平与所述患者的第一生物样品中所述生物标志物的水平相比降低，则所述患者响应所述治疗。在一个实施方案中，该癌症是血液***癌症。在一个实施方案中，该癌症是淋巴瘤或白血病。在另一实施方案中，该癌症是T细胞淋巴瘤。在另一实施方案中，该癌症是NHL。在另一实施方案中，该癌症是iNHL。在另一实施方案中，该癌症是CTCL。在另一实施方案中，该癌症是CLL。在另一实施方案中，该癌症是SLL。
在另一具体实施方案中，本文提供了监测本文提供的化合物（例如化合物292）在具有13q缺失的癌症患者中的效力的方法，其包括：(a) 获得来自所述患者的第一生物样品；(b) 测定第一生物样品中的生物标志物水平，其中所述生物标志物是pAKT、c-MYC、NOTCH1、CXCL13、CCL3、CCL4、IL-10、TNFα、IL-12p40、IL-16、MMP-9、CCL17、CCL22、CCL1、CXCL10、MMP-12或其组合；(c) 将所述治疗化合物给予所述患者；(d) 此后获得来自所述患者的第二生物样品；(e) 测定第二生物样品中所述生物标志物的水平；和(f) 比较第一和第二生物样品中所述生物标志物的水平；其中如果所述患者的第二生物样品中所述生物标志物的水平与所述患者的第一生物样品中所述生物标志物的水平相比降低，则所述患者响应所述治疗。在一个实施方案中，该癌症是血液***癌症。在一个实施方案中，该癌症是淋巴瘤或白血病。在另一实施方案中，该癌症是T细胞淋巴瘤。在另一实施方案中，该癌症是NHL。在另一实施方案中，该癌症是iNHL。在另一实施方案中，该癌症是CTCL。在另一实施方案中，该癌症是CLL。在另一实施方案中，该癌症是SLL。
在另一具体实施方案中，本文提供了监测本文提供的化合物（例如化合物292）在具有三体性12缺失的癌症患者中的效力的方法，其包括：(a) 获得来自所述患者的第一生物样品；(b) 测定第一生物样品中的生物标志物水平，其中所述生物标志物是pAKT、c-MYC、NOTCH1、CXCL13、CCL3、CCL4、IL-10、TNFα、IL-12p40、IL-16、MMP-9、CCL17、CCL22、CCL1、CXCL10、MMP-12或其组合；(c) 将所述治疗化合物给予所述患者；(d) 此后获得来自所述患者的第二生物样品；(e) 测定第二生物样品中所述生物标志物的水平；和(f) 比较第一和第二生物样品中所述生物标志物的水平；其中如果所述患者的第二生物样品中所述生物标志物的水平与所述患者的第一生物样品中所述生物标志物的水平相比降低，则所述患者响应所述治疗。在一个实施方案中，该癌症是血液***癌症。在一个实施方案中，该癌症是淋巴瘤或白血病。在另一实施方案中，该癌症是T细胞淋巴瘤。在另一实施方案中，该癌症是NHL。在另一实施方案中，该癌症是iNHL。在另一实施方案中，该癌症是CTCL。在另一实施方案中，该癌症是CLL。在另一实施方案中，该癌症是SLL。
在另一具体实施方案中，本文提供了监测本文提供的化合物（例如化合物292）在具有IgHV基因突变的癌症患者中的效力的方法，其包括：(a) 获得来自所述患者的第一生物样品；(b) 测定第一生物样品中的生物标志物水平，其中所述生物标志物是pAKT、c-MYC、NOTCH1、CXCL13、CCL3、CCL4、IL-10、TNFα、IL-12p40、IL-16、MMP-9、CCL17、CCL22、CCL1、CXCL10、MMP-12或其组合；(c) 将所述治疗化合物给予所述患者；(d) 此后获得来自所述患者的第二生物样品；(e) 测定第二生物样品中所述生物标志物的水平；和(f) 比较第一和第二生物样品中所述生物标志物的水平；其中如果所述患者的第二生物样品中所述生物标志物的水平与所述患者的第一生物样品中所述生物标志物的水平相比降低，则所述患者响应所述治疗。在一个实施方案中，该癌症是血液***癌症。在一个实施方案中，该癌症是淋巴瘤或白血病。在另一实施方案中，该癌症是T细胞淋巴瘤。在另一实施方案中，该癌症是NHL。在另一实施方案中，该癌症是iNHL。在另一实施方案中，该癌症是CTCL。在另一实施方案中，该癌症是CLL。在另一实施方案中，该癌症是SLL。
在一个实施方案中，本文提供的生物标志物是癌细胞（例如特定癌细胞系、特定癌细胞类型、特定细胞周期状况）的生物标志物。
在示例性实施方案中，本文提供的生物标志物涉及患者或患者组的基因表达谱分析，例如作为PI3Kδ和/或PI3Kγ通路活化的预测生物标志物，或作为对本文所述的治疗的响应的预测生物标志物。在示例性实施方案中，本文提供的生物标志物涉及基因表达分类器，例如作为PI3Kδ和/或PI3Kγ表达或活化（例如在ABC、GCB、氧化磷酸化（Ox Phos）、B细胞受体/增殖（BCR）或DLBCL的宿主应答（HR）亚型中的差异表达或活化）的预测生物标志物。
在一个实施方案中，本文提供了与使用mRNAs或蛋白质作为生物标志物确定本文提供的疗法的效力有关的方法。在一个实施方案中，可以利用mRNA或蛋白质水平测定特定药剂是否有可能成功治疗特定癌症或恶性血液病。
如本文所用和除非另有规定，生物标志物是其检测指示特定生物状态（例如癌症或恶性血液病的存在）的物质。在一些实施方案中，可以独立地测定生物标志物，或可以同时测定几种生物标志物。
在一些实施方案中，生物标志物指示与疾病风险或进展有关或与该疾病对所给治疗的敏感性有关的mRNA表达水平的变化。在一些实施方案中，该生物标志物是核酸，如mRNA、miRNA或cDNA。
在另一些实施方案中，生物标志物指示与疾病的风险、对治疗的敏感性或进展有关的多肽或蛋白表达水平的变化。在一些实施方案中，该生物标志物可以是多肽或蛋白质或其片段。可以通过本领域中已知的方法测定特定蛋白质的相对水平。例如，可以使用基于抗体的方法，如免疫印迹、酶联免疫吸附测定法（ELISA）或其它方法。
在一个实施方案中，本文提供的方法包括筛选或识别具有癌症或恶性血液病的患者以用本文提供的化合物（例如式I的化合物（例如化合物292）或其对映体或对映体混合物或其可药用盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物）治疗的方法。在一个实施方案中，该方法包括获得来自个体的生物样品和测定所述生物样品中的生物标志物水平，其中生物标志物的异常基线水平（例如高于或低于对照组中的水平）表明用本文提供的化合物（例如式I的化合物（例如化合物292）或其对映体或对映体混合物或其可药用盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物）治疗具有癌症或恶性血液病的个体的更高可能性。在一个实施方案中，该方法任选包括从生物样品中分离或提纯mRNA，放大mRNA转录本（例如通过RT-PCR）。在一个实施方案中，生物标志物的水平是mRNA或蛋白质的水平。
在一些实施方案中，本文提供了预测具有癌症或恶性血液病的患者对用本文提供的化合物（例如式I的化合物（例如化合物292）或其对映体或对映体混合物或其可药用盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物）治疗的敏感性的方法。该方法包括获得来自所述患者的生物样品和测定所述生物样品中的生物标志物水平，其中生物标志物的异常基线水平（例如高于或低于对照组中的水平）表明该患者对用本文提供的化合物（例如式I的化合物（例如化合物292）或其对映体或对映体混合物或其可药用盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物）治疗敏感的可能性更高。在一个实施方案中，该方法任选包括从生物样品中分离或提纯mRNA，放大mRNA转录本（例如通过RT-PCR）。在一个实施方案中，生物标志物的水平是mRNA或蛋白质的水平。
在一个实施方案中，本文提供了治疗或控制患者的癌症或恶性血液病的方法，其包括：(i) 获得来自所述患者的生物样品和测定所述生物样品中的生物标志物水平；和(ii) 给予具有至少一种生物标志物的异常基线水平（例如高于或低于对照组中的水平）的患者治疗有效量的本文提供的化合物（例如式I的化合物（例如化合物292）或其对映体或对映体混合物或其可药用盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物）。在一个实施方案中，步骤(i)任选包括从生物样品中分离或提纯mRNA，放大mRNA转录本（例如通过RT-PCR）。在一个实施方案中，生物标志物的水平是mRNA或蛋白质的水平。
在另一实施方案中，本文提供了监测具有癌症或恶性血液病的患者对用本文提供的化合物（例如式I的化合物（例如化合物292）或其对映体或对映体混合物或其可药用盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物）治疗的响应的方法。在一个实施方案中，该方法包括获得来自所述患者的生物样品、测定所述生物样品中的生物标志物水平、将本文提供的化合物（例如式I的化合物（例如化合物292）或其对映体或对映体混合物或其可药用盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物）给予所述患者、此后获得来自所述患者的第二生物样品、测定第二生物样品中所述生物标志物的水平和比较这两个生物标志物水平，其中治疗后改变的（例如提高或降低）生物标志物水平指示有效肿瘤响应的可能性。在一个实施方案中，治疗后降低的生物标志物水平指示有效肿瘤响应的可能性。在另一实施方案中，治疗后提高的生物标志物水平指示有效肿瘤响应的可能性。生物标志物的水平可以是例如mRNA或蛋白质的水平。治疗样品中的表达可以提高例如大约1.5X、2.0X、3X、5X或更大。
在再一实施方案中，提供了监测患者对药物治疗方案的依从性的方法。在一个实施方案中，该方法包括获得来自所述患者的生物样品，测定所述样品中的至少一种生物标志物的水平，和测定患者样品中的水平与对照的未治疗样品中的水平相比是否提高或降低，其中提高或降低的水平指示患者对所述药物治疗方案的依从性。在一个实施方案中，至少一种生物标志物的水平提高。所监测的生物标志物水平可以是例如mRNA水平或蛋白质水平。治疗样品中的表达可以提高例如大约1.5X、2.0X、3X、5X或更大。
也可以评估特定类型的癌症或恶性血液病特有的基因表达特征。该基因表达特征可包括分析该癌症或恶性血液病中牵涉的一种或多种基因的水平（例如表达）。
也可以评估特定类型的癌症或恶性血液病特有的基因甲基化特征。该基因甲基化特征可包括分析该癌症或恶性血液病中牵涉的一种或多种基因的水平（例如表达）。
本文提供的生物标志物的任何组合可用于评估个体。
在一个实施方案中，本文提供的方法中所用的生物标志物是PI3K-δ的表达水平。在一个实施方案中，本文提供的方法中所用的生物标志物是PI3K-γ的表达水平。在一个实施方案中，本文提供的方法中所用的生物标志物是PI3K-β的表达水平。在一个实施方案中，本文提供的方法中所用的生物标志物是PI3K-α的表达水平。
在一个实施方案中，本文提供的方法中所用的生物标志物是PI3K-δ的mRNA的表达水平。在一个实施方案中，本文提供的方法中所用的生物标志物是PI3K-γ的mRNA的表达水平。在一个实施方案中，本文提供的方法中所用的生物标志物是PI3K-β的mRNA的表达水平。在一个实施方案中，本文提供的方法中所用的生物标志物是PI3K-α的mRNA的表达水平。在一些实施方案中，由来自所述个体的全血样品测定PI3K亚型的mRNA的表达水平。在一个实施方案中，通过本领域中已知的技术（例如RNA表达）测定PI3K亚型的mRNA的表达水平。
在一个实施方案中，本文提供的方法中所用的生物标志物是PI3K-δ蛋白质的表达水平。在一个实施方案中，本文提供的方法中所用的生物标志物是PI3K-γ蛋白质的表达水平。在一个实施方案中，本文提供的方法中所用的生物标志物是PI3K-β蛋白质的表达水平。在一个实施方案中，本文提供的方法中所用的生物标志物是PI3K-α蛋白质的表达水平。
在一个实施方案中，本文提供的方法中所用的生物标志物是PI3K-δ的高表达水平、提高的DNA扩增和/或检测到基因突变。在一个实施方案中，本文提供的方法中所用的生物标志物是PI3K-γ的高表达水平、提高的DNA扩增/或检测到基因突变。在一个实施方案中，本文提供的方法中所用的生物标志物是PI3K-β的高表达水平、提高的DNA扩增和/或检测到基因突变。在一个实施方案中，本文提供的方法中所用的生物标志物是PI3K-α的高表达水平、提高的DNA扩增和/或检测到基因突变。
在某些实施方案中，本文提供的方法中所用的生物标志物是检测到某些细胞类型中PI3K亚型的正常表达水平。在一个实施方案中，本文提供的方法中所用的生物标志物是检测到正常免疫细胞中PI3K-γ和/或PI3K-δ的正常表达水平。
在一个实施方案中，本文提供的方法中所用的生物标志物是之前已与癌症或恶性血液病的易患病性相关联的种系SNP。
在一个实施方案中，本文提供的方法中所用的生物标志物是之前已与药物代谢或输送通路相关联的种系SNP（例如已与本文提供的化合物的代谢相关联的CYP3A家族和/或其它药物代谢酶）。
在具体实施方案中，本文提供了识别有可能响应用治疗化合物（例如本文提供的化合物）治疗癌症或疾病，例如恶性血液病的个体的方法，其包括：(a) 测定来自所述个体的生物样品中的生物标志物水平，其中在本文中描述了所述生物标志物（例如PI3K亚型（例如PI3K-δ、PI3K-γ、PI3K-α或PI3K-β或其组合）的生物标志物）；和(b) 比较所述生物样品中所述生物标志物的水平与所述生物标志物的参考水平；其中如果来自所述个体的生物样品中所述生物标志物的水平与所述生物标志物的参考水平相比改变（例如高或低），则所述个体有可能响应所述治疗。
在一些实施方案中，本文提供了预测个体在治疗上响应包括给予PI3K抑制剂（例如化合物292）的癌症治疗方法的可能性的方法，所述方法包括：(a) 给予所述PI3K抑制剂，(b) 在给予所述PI3K抑制剂后8天测定所述个体的生物癌症样本中的生物标志物的表达水平；(c) 相对于所述生物标志物的预定水平，测定所述癌症样本中所述生物标志物的水平，(d) 如果在给予所述PI3K抑制剂后所述患者具有降低的所述生物标志物的水平，将所述个体分类为具有提高的在治疗上响应所述癌症治疗方法的可能性，和(e) 将PI3K抑制剂给予被分类为具有提高的响应可能性的所述患者。例如，在治疗后检测到CXCL13、CCL3、CCL4、IL-10、TNFα、IL-12p40、MMP-9、CCL17、CCL22和CCL1中的一种或多种的降低可以被分类为具有CLL的个体对治疗具有提高的响应可能性。例如，在治疗后检测到CXCL13、MMP-9、TNF 、CCL22、CCL1、CCL17和MMP-12中的一种或多种的降低可以被分类为具有iNHL的个体对治疗具有提高的响应可能性。
在具体实施方案中，本文提供了识别有可能响应用治疗化合物（例如本文提供的化合物）治疗癌症或疾病，例如恶性血液病的个体的方法，其包括：(a) 测定来自所述个体的生物样品中的生物标志物水平，其中在本文中描述了所述生物标志物（例如PI3K亚型（例如PI3K-δ、PI3K-γ、PI3K-α或PI3K-β或其组合）的生物标志物）；(b) 测定对照样品中所述生物标志物的水平；和(c) 比较来自所述个体的生物样品中所述生物标志物的水平与对照样品中所述生物标志物的水平；其中如果来自所述个体的生物样品中所述生物标志物的水平与对照样品中所述生物标志物的水平相比改变（例如高或低），则所述个体有可能响应所述治疗。
在具体实施方案中，本文提供了识别有可能响应用治疗化合物（例如本文提供的化合物）治疗癌症或疾病，例如恶性血液病的个体的方法，其包括：(a) 获得来自所述个体的生物样品；(b) 测定所述生物样品中的生物标志物水平，其中在本文中描述了所述生物标志物（例如PI3K亚型（例如PI3K-δ、PI3K-γ、PI3K-α或PI3K-β或其组合）的生物标志物）；和(c) 比较所述生物样品中所述生物标志物的水平与所述生物标志物的参考水平；其中如果来自所述个体的生物样品中所述生物标志物的水平与所述生物标志物的参考水平相比改变（例如高或低），则所述个体有可能响应所述治疗。
在具体实施方案中，本文提供了识别有可能响应用治疗化合物（例如本文提供的化合物）治疗癌症或疾病，例如恶性血液病的个体的方法，其包括：(a) 获得来自所述个体的生物样品；(b) 测定所述生物样品中的生物标志物水平，其中在本文中描述了所述生物标志物（例如PI3K亚型（例如PI3K-δ、PI3K-γ、PI3K-α或PI3K-β或其组合）的生物标志物）；(c) 测定对照样品中所述生物标志物的水平；和(d) 比较来自所述个体的生物样品中所述生物标志物的水平与对照样品中所述生物标志物的水平；其中如果来自所述个体的生物样品中所述生物标志物的水平与对照样品中所述生物标志物的水平相比改变（例如高或低），则所述个体有可能响应所述治疗。
在具体实施方案中，本文提供了预测个体对用治疗化合物（例如本文提供的化合物）治疗癌症或疾病，例如恶性血液病的响应性的方法，其包括：(a) 测定来自所述个体的生物样品中的生物标志物水平，其中在本文中描述了所述生物标志物（例如PI3K亚型（例如PI3K-δ、PI3K-γ、PI3K-α或PI3K-β或其组合）的生物标志物）；和(b) 比较所述生物样品中所述生物标志物的水平与所述生物标志物的参考水平；其中来自所述个体的生物样品中所述生物标志物的水平与所述生物标志物的参考水平之间的差异（例如更高或更低）与所述个体对治疗的响应性相关联。
在具体实施方案中，本文提供了预测个体对用治疗化合物（例如本文提供的化合物）治疗癌症或疾病，例如恶性血液病的响应性的方法，其包括：(a) 测定来自所述个体的生物样品中的生物标志物水平，其中在本文中描述了所述生物标志物（例如PI3K亚型（例如PI3K-δ、PI3K-γ、PI3K-α或PI3K-β或其组合）的生物标志物）；(b) 测定对照样品中所述生物标志物的水平；和(c) 比较来自所述个体的生物样品中所述生物标志物的水平与对照样品中所述生物标志物的水平；其中来自所述个体的生物样品中所述生物标志物的水平与对照样品中所述生物标志物的水平之间的差异（例如更高或更低）与所述个体对治疗的响应性相关联。
在具体实施方案中，本文提供了预测个体对用治疗化合物（例如本文提供的化合物）治疗癌症或疾病，例如恶性血液病的响应性的方法，其包括：(a) 获得来自所述个体的生物样品；(b) 测定所述生物样品中的生物标志物水平，其中在本文中描述了所述生物标志物（例如PI3K亚型（例如PI3K-δ、PI3K-γ、PI3K-α或PI3K-β或其组合）的生物标志物）；和(c) 比较所述生物样品中所述生物标志物的水平与所述生物标志物的参考水平；其中来自所述个体的生物样品中所述生物标志物的水平与所述生物标志物的参考水平之间的差异（例如更高或更低）与所述个体对治疗的响应性相关联。
在具体实施方案中，本文提供了预测个体对用治疗化合物（例如本文提供的化合物）治疗癌症或疾病，例如恶性血液病的响应性的方法，其包括：(a) 获得来自所述个体的生物样品；(b) 测定所述生物样品中的生物标志物水平，其中在本文中描述了所述生物标志物（例如PI3K亚型（例如PI3K-δ、PI3K-γ、PI3K-α或PI3K-β或其组合）的生物标志物）；(c)测定对照样品中所述生物标志物的水平；和(d) 比较来自所述个体的生物样品中所述生物标志物的水平与对照样品中所述生物标志物的水平；其中来自所述个体的生物样品中所述生物标志物的水平与对照样品中所述生物标志物的水平之间的差异（例如更高或更低）与所述个体对治疗的响应性相关联。
在具体实施方案中，本文提供了在用治疗化合物（例如本文提供的化合物）治疗的个体中监测癌症或疾病，例如恶性血液病的治疗效力的方法，其包括：(a) 获得来自所述个体的第一生物样品；(b) 测定第一生物样品中的生物标志物水平，其中在本文中描述了所述生物标志物（例如PI3K亚型（例如PI3K-δ、PI3K-γ、PI3K-α或PI3K-β或其组合）的生物标志物）；(c) 将所述治疗化合物给予所述个体；(d) 此后获得来自所述个体的第二生物样品；(e) 测定第二生物样品中所述生物标志物的水平；和(f) 比较第一和第二生物样品中所述生物标志物的水平；其中如果所述个体的第二生物样品中所述生物标志物的水平与所述个体的第一生物样品中所述生物标志物的水平相比改变（例如高或低），则所述个体响应所述治疗。
在具体实施方案中，本文提供了监测个体对于用治疗化合物（例如本文提供的化合物）治疗癌症或疾病，例如恶性血液病的依从性的方法，其包括：(a) 获得来自所述个体的生物样品；(b) 测定所述生物样品中的生物标志物水平，其中在本文中描述了所述生物标志物（例如PI3K亚型（例如PI3K-δ、PI3K-γ、PI3K-α或PI3K-β或其组合）的生物标志物）；和(c) 比较所述生物标志物水平与来自所述个体的对照样品中所述生物标志物的水平；其中与对照样品中所述生物标志物的水平相比所述生物样品中所述生物标志物的水平的改变（例如高或低）指示个体对所述治疗的依从性。
在一个实施方案中，对于本文提供的方法，在一段时期内本文提供的生物标志物水平的变化指示目标效果，例如但不限于，个体响应癌症或疾病，例如恶性血液病的治疗的可能性、个体对癌症或疾病，例如恶性血液病的治疗的响应性、癌症或疾病，例如恶性血液病的治疗效力和个体对癌症或疾病，例如恶性血液病的治疗的依从性。在一个实施方案中，生物标志物水平的变化是生物标志物水平的降低。在一个实施方案中，生物标志物水平的变化是生物标志物的血清浓度的降低。在一个实施方案中，生物标志物水平的变化是细胞因子/趋化因子生物标志物的血清浓度的降低。在一个实施方案中，该细胞因子/趋化因子生物标志物是CXCL13、CCL4、CCL17、CCL22或TNF-α或其组合。在一个实施方案中，生物标志物水平的变化是基质金属蛋白酶的血清浓度的降低。在一个实施方案中，该基质金属蛋白酶是MMP-9。
在一个实施方案中，该时期是起始时间点（例如将本文提供的化合物给药于个体）后180天、90天、50天、40天、35天、30天、28天、24天、20天、16天、14天、12天、8天、4天、3天、2天、1天、18小时、12小时、6小时、3小时或1小时。在一个实施方案中，该时期是将本文提供的化合物（例如化合物292）给药于个体后28天。在另一实施方案中，该时期是将本文提供的化合物（例如化合物292）给药于个体后14天。在再一实施方案中，该时期是将本文提供的化合物（例如化合物292）给药于个体后8天。
在一个实施方案中，对于本文提供的方法，在将本文提供的化合物（例如化合物292）给药于个体后28天内CXCL13、CCL4、CCL17、CCL22、TNF-α或MMP-9或其组合的血清浓度的降低指示目标效果，例如但不限于，个体响应癌症或疾病，例如恶性血液病的治疗的可能性、个体对癌症或疾病，例如恶性血液病的治疗的响应性、癌症或疾病，例如恶性血液病的治疗效力和个体对癌症或疾病，例如恶性血液病的治疗的依从性。在另一实施方案中，对于本文提供的方法，在将本文提供的化合物（例如化合物292）给药于个体后8天内CXCL13、CCL4、CCL17、CCL22、TNF-α或MMP-9或其组合的血清浓度的降低指示目标效果，例如但不限于，个体响应癌症或疾病，例如恶性血液病的治疗的可能性、个体对癌症或疾病，例如恶性血液病的治疗的响应性、癌症或疾病，例如恶性血液病的治疗效力和个体对癌症或疾病，例如恶性血液病的治疗的依从性。
在一个实施方案中，该癌症或疾病是白血病或淋巴瘤。在另一实施方案中，该癌症或疾病是B细胞淋巴瘤或T细胞淋巴瘤。在另一实施方案中，该癌症或疾病是B细胞恶性肿瘤，包括但不限于，前体B细胞瘤（例如前体B-成淋巴细胞性白血病/淋巴瘤和前体B细胞急性成淋巴细胞性白血病）和成熟（外周）B细胞瘤（例如B细胞慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL/CLL）、B细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）、脾边缘区B细胞淋巴瘤（具有/没有绒毛淋巴细胞）、毛细胞白血病、浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤、MALT类型的结外边缘区B细胞淋巴瘤（MALT）、结边缘区B细胞淋巴瘤（具有/没有单核细胞样B细胞）（MZL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）或伯基特淋巴瘤/伯基特细胞白血病（BL））。在另一实施方案中，该癌症或疾病是T-细胞/NK-细胞瘤，包括但不限于，前体T细胞瘤（例如前体T-成淋巴细胞性淋巴瘤/白血病、和前体T细胞急性成淋巴细胞性白血病）和成熟（外周）T细胞瘤（例如T细胞前淋巴细胞性白血病、T细胞大颗粒淋巴细胞性白血病、NK-细胞淋巴瘤/白血病（NKL）、成人T细胞淋巴瘤/白血病（HTLV-1阳性）、鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、肝脾γ-δ T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤、蕈样肉芽肿病/Sezary综合征、间变性大细胞淋巴瘤T/裸细胞原发性皮肤类型、外周T细胞淋巴瘤（无其它特征）（PTL）、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤或间变性大细胞淋巴瘤 T/裸细胞原发性***性类型））。在另一实施方案中，该癌症或疾病是非霍奇金淋巴瘤（NHL），包括但不限于，B细胞NHL（例如伯基特淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤（CLL/SLL）、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B-成淋巴细胞性淋巴瘤或套细胞淋巴瘤）和T细胞NHL（例如蕈样肉芽肿病、间变性大细胞淋巴瘤或前体T-成淋巴细胞性淋巴瘤）。也可以将NHL分成侵袭性（快速生长）和惰性（缓慢生长）（iNHL）类型。
在一个实施方案中，该癌症或疾病是iNHL、MCL或FL。在另一实施方案中，该癌症或疾病是T细胞淋巴瘤。在再一实施方案中，该癌症或疾病是CLL或SLL。
在一个实施方案中，该癌症或疾病是CLL或SLL，且该生物标志物是CCL1、IL-10、CXCL13、CCL3、CCL4、CCL17、CCL22、TNFα、IL-12 (p40)、CXCL10、MMP-9或其组合。在一个实施方案中，该癌症或疾病是CLL或SLL，且该生物标志物是CCL1、IL-10、CXCL13、CCL3、CCL4、CCL17、CCL22、TNFα、IL-12 (p40)、CXCL10、MMP-9或其组合，进一步与CLL的其它已知生物标志物，如pAKT和Ki-67结合。
在具体实施方案中，本文提供了识别有可能响应用治疗化合物（例如本文提供的化合物）治疗CLL或SLL的个体的方法，其包括：(a) 测定来自所述个体的生物样品中的生物标志物水平，其中所述生物标志物是CCL1、IL-10、CXCL13、CCL3、CCL4、CCL17、CCL22、TNFα、IL-12 (p40)、CXCL10、MMP-9或其组合；和(b) 比较所述生物样品中所述生物标志物的水平与所述生物标志物的参考或对照水平；其中如果来自所述个体的生物样品中所述生物标志物的水平与所述生物标志物的参考或对照水平相比降低，则所述个体有可能响应所述治疗。
在具体实施方案中，本文提供了预测个体对用治疗化合物治疗CLL或SLL的响应性的方法，其包括：(a) 测定来自所述个体的生物样品中的生物标志物水平，其中所述生物标志物是CCL1、IL-10、CXCL13、CCL3、CCL4、CCL17、CCL22、TNFα、IL-12 (p40)、CXCL10、MMP-9或其组合；和(b) 比较所述生物样品中所述生物标志物的水平与所述生物标志物的参考或对照水平；其中来自所述个体的生物样品中所述生物标志物的水平与所述生物标志物的参考或对照水平之间的差异与所述个体对治疗的响应性相关联。
在具体实施方案中，本文提供了在用治疗化合物（例如本文提供的化合物）治疗的个体中监测CLL或SLL的治疗效力的方法，其包括：(a) 获得来自所述个体的第一生物样品；(b) 测定第一生物样品中的生物标志物水平，其中所述生物标志物是CCL1、IL-10、CXCL13、CCL3、CCL4、CCL17、CCL22、TNFα、IL-12 (p40)、CXCL10、MMP-9或其组合；(c) 将所述治疗化合物给予所述个体；(d) 此后获得来自所述个体的第二生物样品；(e) 测定第二生物样品中所述生物标志物的水平；和(f) 比较第一和第二生物样品中所述生物标志物的水平；其中如果所述个体的第二生物样品中所述生物标志物的水平与所述个体的第一生物样品中所述生物标志物的水平相比降低，则所述个体响应所述治疗。
在具体实施方案中，本文提供了监测个体对于用治疗化合物（例如本文提供的化合物）治疗CLL或SLL的依从性的方法，其包括：(a) 获得来自所述个体的生物样品；(b) 测定所述生物样品中的生物标志物水平，其中所述生物标志物是CCL1、IL-10、CXCL13、CCL3、CCL4、CCL17、CCL22、TNFα、IL-12 (p40)、CXCL10、MMP-9或其组合；和(c) 比较所述生物标志物水平与来自所述个体的对照样品中所述生物标志物的水平；其中与对照样品中所述生物标志物的水平相比所述生物样品中所述生物标志物的水平的降低指示个体对所述治疗的依从性。
在另一实施方案中，该癌症或疾病是淋巴瘤，且该生物标志物是CXCL13、CCL17、MMP-9或其组合。
在具体实施方案中，本文提供了识别有可能响应用治疗化合物（例如本文提供的化合物）治疗淋巴瘤的个体的方法，其包括：(a) 测定来自所述个体的生物样品中的生物标志物水平，其中所述生物标志物是CXCL13、CCL17、MMP-9或其组合；和(b) 比较所述生物样品中所述生物标志物的水平与所述生物标志物的参考或对照水平；其中如果来自所述个体的生物样品中所述生物标志物的水平与所述生物标志物的参考或对照水平相比降低，则所述个体有可能响应所述治疗。
在具体实施方案中，本文提供了预测个体对用治疗化合物治疗淋巴瘤的响应性的方法，其包括：(a) 测定来自所述个体的生物样品中的生物标志物水平，其中所述生物标志物是CXCL13、CCL17、MMP-9或其组合；和(b) 比较所述生物样品中所述生物标志物的水平与所述生物标志物的参考或对照水平；其中来自所述个体的生物样品中所述生物标志物的水平与所述生物标志物的参考或对照水平之间的差异与所述个体对治疗的响应性相关联。
在具体实施方案中，本文提供了在用治疗化合物（例如本文提供的化合物）治疗的个体中监测淋巴瘤的治疗效力的方法，其包括：(a) 获得来自所述个体的第一生物样品；(b) 测定第一生物样品中的生物标志物水平，其中所述生物标志物是CXCL13、CCL17、MMP-9或其组合；(c) 将所述治疗化合物给予所述个体；(d) 此后获得来自所述个体的第二生物样品；(e) 测定第二生物样品中所述生物标志物的水平；和(f) 比较第一和第二生物样品中所述生物标志物的水平；其中如果所述个体的第二生物样品中所述生物标志物的水平与所述个体的第一生物样品中所述生物标志物的水平相比降低，则所述个体响应所述治疗。
在具体实施方案中，本文提供了监测个体对于用治疗化合物（例如本文提供的化合物）治疗淋巴瘤的依从性的方法，其包括：(a) 获得来自所述个体的生物样品；(b) 测定所述生物样品中的生物标志物水平，其中所述生物标志物是CXCL13、CCL17、MMP-9或其组合；和(c) 比较所述生物标志物水平与来自所述个体的对照样品中所述生物标志物的水平；其中与对照样品中所述生物标志物的水平相比所述生物样品中所述生物标志物的水平的降低指示个体对所述治疗的依从性。
在另一实施方案中，该癌症或疾病是iNHL，且该生物标志物是CCL1、CCL17、CCL22、CXCL13、IL-12 (p40)、MMP-12、MMP-9、TNFα、IL-16或其组合。
在具体实施方案中，本文提供了识别有可能响应用治疗化合物（例如本文提供的化合物）治疗iNHL的个体的方法，其包括：(a) 测定来自所述个体的生物样品中的生物标志物水平，其中所述生物标志物是CCL1、CCL17、CCL22、CXCL13、IL-12 (p40)、MMP-12、MMP-9、TNFα、IL-16或其组合；和(b) 比较所述生物样品中所述生物标志物的水平与所述生物标志物的参考或对照水平；其中如果来自所述个体的生物样品中所述生物标志物的水平与所述生物标志物的参考或对照水平相比降低，则所述个体有可能响应所述治疗。
在具体实施方案中，本文提供了预测个体对用治疗化合物治疗iNHL的响应性的方法，其包括：(a) 测定来自所述个体的生物样品中的生物标志物水平，其中所述生物标志物是CCL1、CCL17、CCL22、CXCL13、IL-12 (p40)、MMP-12、MMP-9、TNFα、IL-16或其组合；和(b)比较所述生物样品中所述生物标志物的水平与所述生物标志物的参考或对照水平；其中来自所述个体的生物样品中所述生物标志物的水平与所述生物标志物的参考或对照水平之间的差异与所述个体对治疗的响应性相关联。
在具体实施方案中，本文提供了在用治疗化合物（例如本文提供的化合物）治疗的个体中监测iNHL的治疗效力的方法，其包括：(a) 获得来自所述个体的第一生物样品；(b)测定第一生物样品中的生物标志物水平，其中所述生物标志物是CCL1、CCL17、CCL22、CXCL13、IL-12 (p40)、MMP-12、MMP-9、TNFα、IL-16或其组合；(c) 将所述治疗化合物给予所述个体；(d) 此后获得来自所述个体的第二生物样品；(e) 测定第二生物样品中所述生物标志物的水平；和(f) 比较第一和第二生物样品中所述生物标志物的水平；其中如果所述个体的第二生物样品中所述生物标志物的水平与所述个体的第一生物样品中所述生物标志物的水平相比降低，则所述个体响应所述治疗。
在具体实施方案中，本文提供了监测个体对于用治疗化合物（例如本文提供的化合物）治疗iNHL的依从性的方法，其包括：(a) 获得来自所述个体的生物样品；(b) 测定所述生物样品中的生物标志物水平，其中所述生物标志物是CCL1、CCL17、CCL22、CXCL13、IL-12 (p40)、MMP-12、MMP-9、TNFα、IL-16或其组合；和(c) 比较所述生物标志物水平与来自所述个体的对照样品中所述生物标志物的水平；其中与对照样品中所述生物标志物的水平相比所述生物样品中所述生物标志物的水平的降低指示个体对所述治疗的依从性。
在一个实施方案中，该癌症或疾病是MCL，且该生物标志物是CCL17、CCL22、CXCL10、CXCL13、MMP-9或其组合。
在具体实施方案中，本文提供了识别有可能响应用治疗化合物（例如本文提供的化合物）治疗MCL的个体的方法，其包括：(a) 测定来自所述个体的生物样品中的生物标志物水平，其中所述生物标志物是CCL17、CCL22、CXCL10、CXCL13、MMP-9或其组合；和(b) 比较所述生物样品中所述生物标志物的水平与所述生物标志物的参考或对照水平；其中如果来自所述个体的生物样品中所述生物标志物的水平与所述生物标志物的参考或对照水平相比降低，则所述个体有可能响应所述治疗。
在具体实施方案中，本文提供了预测个体对用治疗化合物治疗MCL的响应性的方法，其包括：(a) 测定来自所述个体的生物样品中的生物标志物水平，其中所述生物标志物是CCL17、CCL22、CXCL10、CXCL13、MMP-9或其组合；和(b) 比较所述生物样品中所述生物标志物的水平与所述生物标志物的参考或对照水平；其中来自所述个体的生物样品中所述生物标志物的水平与所述生物标志物的参考或对照水平之间的差异与所述个体对治疗的响应性相关联。
在具体实施方案中，本文提供了在用治疗化合物（例如本文提供的化合物）治疗的个体中监测MCL的治疗效力的方法，其包括：(a) 获得来自所述个体的第一生物样品；(b)测定第一生物样品中的生物标志物水平，其中所述生物标志物是CCL17、CCL22、CXCL10、CXCL13、MMP-9或其组合；(c) 将所述治疗化合物给予所述个体；(d) 此后获得来自所述个体的第二生物样品；(e) 测定第二生物样品中所述生物标志物的水平；和(f) 比较第一和第二生物样品中所述生物标志物的水平；其中如果所述个体的第二生物样品中所述生物标志物的水平与所述个体的第一生物样品中所述生物标志物的水平相比降低，则所述个体响应所述治疗。
在具体实施方案中，本文提供了监测个体对于用治疗化合物（例如本文提供的化合物）治疗MCL的依从性的方法，其包括：(a) 获得来自所述个体的生物样品；(b) 测定所述生物样品中的生物标志物水平，其中所述生物标志物是CCL17、CCL22、CXCL10、CXCL13、MMP-9或其组合；和(c) 比较所述生物标志物水平与来自所述个体的对照样品中所述生物标志物的水平；其中与对照样品中所述生物标志物的水平相比所述生物样品中所述生物标志物的水平的降低指示个体对所述治疗的依从性。
在另一实施方案中，该癌症或疾病是T细胞淋巴瘤（例如CTCL），且该生物标志物是CCL17、CCL22、CXCL10、CXCL13、MMP-9、GM-CSF、IL-12 (p40)、TNFα、TGFα、ERK（细胞外信号调节激酶）、PRAS40、pS6或其组合。
在具体实施方案中，本文提供了识别有可能响应用治疗化合物（例如本文提供的化合物）治疗T细胞淋巴瘤的个体的方法，其包括：(a) 测定来自所述个体的生物样品中的生物标志物水平，其中所述生物标志物是CCL17、CCL22、CXCL10、CXCL13、MMP-9、GM-CSF、IL-12 (p40)、TNFα、TGFα、ERK、PRAS40、pS6或其组合；和(b) 比较所述生物样品中所述生物标志物的水平与所述生物标志物的参考或对照水平；其中如果来自所述个体的生物样品中所述生物标志物的水平与所述生物标志物的参考或对照水平相比降低，则所述个体有可能响应所述治疗。
在具体实施方案中，本文提供了预测个体对用治疗化合物治疗T细胞淋巴瘤的响应性的方法，其包括：(a) 测定来自所述个体的生物样品中的生物标志物水平，其中所述生物标志物是CCL17、CCL22、CXCL10、CXCL13、MMP-9、GM-CSF、IL-12 (p40)、TNFα、TGFα、ERK、PRAS40、pS6或其组合；和(b) 比较所述生物样品中所述生物标志物的水平与所述生物标志物的参考或对照水平；其中来自所述个体的生物样品中所述生物标志物的水平与所述生物标志物的参考或对照水平之间的差异与所述个体对治疗的响应性相关联。
在具体实施方案中，本文提供了在用治疗化合物（例如本文提供的化合物）治疗的个体中监测T细胞淋巴瘤的治疗效力的方法，其包括：(a) 获得来自所述个体的第一生物样品；(b) 测定第一生物样品中的生物标志物水平，其中所述生物标志物是CCL17、CCL22、CXCL10、CXCL13、MMP-9、GM-CSF、IL-12 (p40)、TNFα、TGFα、ERK、PRAS40、pS6或其组合；(c)将所述治疗化合物给予所述个体；(d) 此后获得来自所述个体的第二生物样品；(e) 测定第二生物样品中所述生物标志物的水平；和(f) 比较第一和第二生物样品中所述生物标志物的水平；其中如果所述个体的第二生物样品中所述生物标志物的水平与所述个体的第一生物样品中所述生物标志物的水平相比降低，则所述个体响应所述治疗。
在具体实施方案中，本文提供了监测个体对于用治疗化合物（例如本文提供的化合物）治疗T细胞淋巴瘤的依从性的方法，其包括：(a) 获得来自所述个体的生物样品；(b)测定所述生物样品中的生物标志物水平，其中所述生物标志物是CCL17、CCL22、CXCL10、CXCL13、MMP-9、GM-CSF、IL-12 (p40)、TNFα、TGFα、ERK、PRAS40、pS6或其组合；和(c) 比较所述生物标志物水平与来自所述个体的对照样品中所述生物标志物的水平；其中与对照样品中所述生物标志物的水平相比所述生物样品中所述生物标志物的水平的降低指示个体对所述治疗的依从性。
在一个实施方案中，通过比较一段时期开始时和这段时期结束时的生物标志物水平，测定这段时期内生物标志物水平的变化。在一个实施方案中，通过比较一段时期内的多个时间点（包含的）的生物标志物水平，测定这段时期内生物标志物水平的变化。在另一实施方案中，一段时期内生物标志物水平的变化包括这段时期内生物标志物水平的一种或多种变化。在再一实施方案中，通过将生物标志物水平与参考标准水平相比较，测定一段时期内生物标志物水平的变化。
在一个实施方案中，本文提供的方法进一步包括基于经一段时期生物标志物水平的变化调节治疗（例如化合物292治疗）剂量的步骤。
在一个实施方案中，本文提供了用于通过与生物标志物的多核苷酸杂交来测定样品中的生物标志物水平的探针，其中在本文中描述了所述生物标志物（例如PI3K亚型（例如PI3K-δ、PI3K-γ、PI3K-α或PI3K-β或其组合）的生物标志物）。在某些实施方案中，利用生物标志物水平选择用治疗化合物（例如本文提供的化合物）治疗的个体；预测或监测个体对该治疗的响应性；或监测个体对该治疗的依从性。在某些实施方案中，该探针是与生物标志物的多核苷酸的剪接点杂交的探针。在具体实施方案中，该探针特异性地检测或量化PI3K亚型（例如PI3K-δ、PI3K-γ、PI3K-α或PI3K-β或其组合）。
在一个实施方案中，本文提供了用于通过与生物标志物的mRNA杂交来测定样品中的生物标志物水平的探针，其中在本文中描述了所述生物标志物（例如PI3K亚型（例如PI3K-δ、PI3K-γ、PI3K-α或PI3K-β或其组合）的生物标志物）。在某些实施方案中，利用生物标志物水平选择用治疗化合物（例如本文提供的化合物）治疗的个体；预测或监测个体对该治疗的响应性；或监测个体对该治疗的依从性。在某些实施方案中，该探针是与生物标志物的mRNA的剪接点杂交的探针。在具体实施方案中，该探针特异性地检测或量化PI3K亚型（例如PI3K-δ、PI3K-γ、PI3K-α或PI3K-β或其组合）。
在一个实施方案中，本文提供了用于测定样品中的生物标志物水平的抗体，其中在本文中描述了所述生物标志物（例如PI3K亚型（例如PI3K-δ、PI3K-γ、PI3K-α或PI3K-β或其组合）的生物标志物）。在某些实施方案中，利用生物标志物水平选择用治疗化合物（例如本文提供的化合物）治疗的个体；预测或监测个体对该治疗的响应性；或监测个体对该治疗的依从性。在某些实施方案中，该抗体是与生物标志物（例如PI3K亚型（例如PI3K-δ、PI3K-γ、PI3K-α或PI3K-β或其组合）的生物标志物）的剪接点结合的抗体。在具体实施方案中，该抗体特异性地检测或量化PI3K亚型（例如PI3K-δ、PI3K-γ、PI3K-α或PI3K-β或其组合）。
在一个实施方案中，可以通过本领域中已知的方法检测或量化生物标志物的mRNAs水平。示例性的检测或量化方法包括，但不限于，northern印迹法、核糖核酸酶保护测定法和基于PCR的方法。当该生物标志物是mRNA分子时，可以使用mRNA序列或其片段制备至少部分互补的探针。然后可以使用该探针借助本领域中已知的方法，包括但不限于基于PCR的方法、Northern印迹法或试纸条（dipstick）测定法检测样品中的mRNA序列。
在某些实施方案中，该检测或量化方法是northern印迹法、核糖核酸酶保护测定法或基于PCR的方法。在某些实施方案中，该检测或量化方法是northern印迹法。在某些实施方案中，该检测或量化方法是核糖核酸酶保护测定法。在某些实施方案中，该检测或量化方法是基于PCR的方法。在某些实施方案中，该检测或量化方法是qRT-PCR。
在一个实施方案中，可以使用任何合适的检测平台测定样品中的mRNA的存在。例如，检测可以是试纸条、膜、芯片、盘、试条、过滤器、微球体、载玻片、多孔板或光纤的形式。检测***可具有固体载体，与该mRNA对应的核酸附着在其上。该固体载体可包含例如塑料、硅、金属、树脂、玻璃、膜、粒子、沉淀物、凝胶、聚合物、片材、球体、多糖、毛细管、薄膜、板或载玻片。可以制备检测部件并作为用于检测mRNA的试剂盒包装在一起。
如果需要，可以将mRNAs标记以制备一组标记mRNAs。通常，可以使用本领域中已知的方法（例如使用RNA连接酶或末端转移酶，或通过标记RNA骨架）标记样品。参见例如Ausubel等人, Short Protocols in Molecular Biology, 3rd ed., Wiley & Sons 1995和Sambrook等人, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 第3版, 2001 ColdSpring Harbor, N.Y。在某些实施方案中，该样品用荧光标签标记。示例性的荧光染料包括，但不限于，呫吨染料、荧光素染料、罗丹明染料、异硫氰酸荧光素（FITC）、6-羧基荧光素（FAM）、6-羧基-2',4',7',4,7-六氯荧光素（HEX）、6-羧基-4',5'-二氯-2',7'-二甲氧基荧光素（JOE或J）、N,N,N',N'-四甲基-6-羧基罗丹明（TAMRA或T）、6-羧基-X-罗丹明（ROX或R）、5-羧基罗丹明6G（R6G5或G5）、6-羧基罗丹明6G（R6G6或G6）、罗丹明110、花青染料（例如Cy3、Cy5和Cy7染料）、Alexa染料（例如Alexa-fluor-555）、香豆素、二乙基氨基香豆素、伞形酮；苯甲亚胺染料（例如Hoechst 33258）、菲啶染料（例如Texas red）、乙啡啶染料、吖啶染料、咔唑染料、吩噁嗪染料、卟啉染料、多甲川染料、BODIPY染料、喹啉染料、芘、荧光素氯三嗪基、R110、曙红、JOE、R6G、四甲基罗丹明、丽丝胺、ROX和napthofluorescein。
在某些实施方案中，核酸探针可存在于固体载体上的特定可寻址位置；各自对应于生物标志物的mRNA序列的至少一部分。
在某些实施方案中，mRNA测定包括步骤1) 获得一种或多种生物标志物的表面结合探针；2) 在足以提供特异性结合的条件下将一组mRNAs杂交到表面结合探针上；3) 除去杂交步骤中未结合核酸；和4) 检测杂交的mRNAs。
可以在严格度可按需要改变的合适杂交条件下进行杂交。典型的条件足以在固体表面上产生互补结合成员，即表面结合探针和样品中的互补mRNAs之间的探针/靶复合物。
在某些实施方案中，使用严格杂交条件。在Kallioniemi等人, Science 258:818-821 (1992)和WO 93/18186（各自的公开内容全文并入本文作为参考）中描述了标准杂交技术（例如在足以提供样品中的靶mRNAs与探针的特异性结合的条件下）。可获得对常见技术的几种指导，例如Tijssen, Hybridization with Nucleic Acid Probes, Parts I和II(Elsevier, Amsterdam 1993)。对于适用于原位杂交的技术的描述，参见Gall等人Meth.Enzymol., 21:470-480 (1981)；和Angerer等人Genetic Engineering: Principles and Methods (Setlow和Hollaender, Eds.)第7卷, 第43-65页（Plenum Press, New York1985）。适当条件（包括温度、盐浓度、多核苷酸浓度、杂交时间和洗涤条件的严格度）的选择取决于实验设计，包括样品源、捕获剂的身份、预期的互补程度等。
在mRNA杂交程序后，洗涤该表面结合的多核苷酸以除去未结合的核酸。可以使用任何方便的洗涤程序进行洗涤。在某些实施方案中，洗涤条件是严格的。然后使用标准技术检测靶mRNAs与探针的杂交。
在某些实施方案中，使用基于PCR的方法测定生物标志物的mRNA水平。PCR测定法的实例可见于美国专利No. 6,927,024，其公开内容全文并入本文作为参考。RT-PCR法的实例可见于美国专利No. 7,122,799，其公开内容全文并入本文作为参考。荧光原位PCR法的实例可见于美国专利No. 7,186,507，其公开内容全文并入本文作为参考。
在某些实施方案中，实时逆转录-PCR（qRT-PCR）用于mRNAs的检测和量化（Bustin等人, Clin.Sci., 2005, 109, 365-379）。通过qRT-PCR获得的量化结果通常比定性数据更有信息量。基于qRT-PCR的方法的实例可见于美国专利No. 7,101,663，其公开内容全文并入本文作为参考。
不同于常规逆转录酶-PCR和通过琼脂糖凝胶分析，实时PCR产生量化结果。实时PCR的另一优点是使用相对容易和方便。用于实时PCR的仪器，如Applied Biosystems 7500可购得。用于实时PCR的试剂，如TaqMan Sequence Detection chemistry也可购得。
为了测定与特定的扩增子积聚相关的荧光信号跨越阈值（被称作CT）时的周期数，可以例如使用7500 Real-Time PCR System Sequence Detection软件v1.3、使用比较CT相对量化计算法分析数据。使用这种方法，输出结果表示为表达水平的倍数变化。在一些实施方案中，可以选择由该软件自动测定阈值水平。在一些实施方案中，将阈值水平设定在基线上方，但足够低到在扩增曲线的指数增长区内。
可以通过本领域中已知的任何方法检测或量化本文提供的蛋白质生物标志物的水平。在某些实施方案中，使用基于抗体的方法。在某些实施方案中，该检测或量化方法是免疫印迹法（蛋白质印迹法）、酶联免疫吸附测定法（ELISA）、免疫组织化学、流式细胞术、流式微珠阵列法或质谱法。
在某些实施方案中，该检测或量化方法是免疫印迹法（蛋白质印迹法）。在某些实施方案中，该检测或量化方法是酶联免疫吸附测定法（ELISA）。在某些实施方案中，该检测或量化方法是直接ELISA。在某些实施方案中，该检测或量化方法是间接ELISA。在某些实施方案中，该检测或量化方法是夹心ELISA。在某些实施方案中，该检测或量化方法是免疫组织化学。在某些实施方案中，该检测或量化方法是流式细胞术。在某些实施方案中，该检测或量化方法是流式微珠阵列法。在某些实施方案中，该检测或量化方法是质谱法。
不受特定理论限制，但发现，具有大于大约10x103/μl的基线绝对淋巴细胞计数（ALC）的患者表现出与具有小于10x103/μl ALC的患者不同的随时间经过的基线后（post-baseline）ALC趋势。例如，该趋势表明具有较高基线ALC的患者在化合物292 25 mg BID给药后表现出CLL中的临床活性的快速起效，因此更有可能响应该治疗。
相应地，在另一实施方案中，本文提供了预测个体对使用治疗化合物的癌症治疗的响应性的方法，其包括：(1) 获得患者的血样；和(2) 在给予所述治疗化合物之前测定所述样品中的绝对淋巴细胞计数（ALC），其中如果ALC大于大约10x103/μl，则所述患者很可能有响应。在一个实施方案中，该癌症是CLL或SLL。在另一实施方案中，该化合物是化合物292。在另一些实施方案中，本文还提供了治疗癌症的方法，其包括将本文提供的化合物给予已基于上述方法被识别为可能响应者的患者。
不受特定理论限制，但发现，由CD40L、IL-2和IL-10构成的细胞因子混合物可以模拟微环境增殖信号并诱发CLL细胞中的PI3K信号传导和增殖。相应地，这种混合物（cocktail）可提供用于研究癌症行为和筛选抗癌化合物的有价值的体外工具。
在一些实施方案中，本文提供了体外诱发癌细胞中的PI3K信号传导的方法，其包括使所述癌细胞与由CD40L、IL-2和IL-10构成的细胞因子混合物接触。在另一些实施方案中，本文提供了体外诱发癌细胞增殖的方法，其包括使所述癌细胞与由CD40L、IL-2和IL-10构成的细胞因子混合物接触。
在一些实施方案中，本文提供了测定受试化合物的抗癌活性的方法，其包括：(a)使癌细胞与由CD40L、IL-2和IL-10构成的细胞因子混合物接触；(b) 测定PI3K信号传导和/或细胞增殖的程度；(c) 使所述细胞因子混合物处理过的癌细胞与受试化合物接触；和(d)测定PI3K信号传导和/或细胞增殖，其中与步骤(b)中测得的PI3K信号传导和/或细胞增殖相比，步骤(d)中测得的PI3K信号传导和/或细胞增殖的降低表明受试化合物的抗癌活性。
试剂盒
本文还提供了可用于预测有效的癌症或恶性血液病治疗的可能性或用于监测用本文提供的化合物（例如式I的化合物（例如化合物292）或其对映体或对映体混合物或其可药用盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物）治疗的效力的试剂盒。
在一个实施方案中，该试剂盒包含固体载体和用于检测生物样品中的至少一种生物标志物的蛋白表达的工具。这种试剂盒可以使用例如试纸条、膜、芯片、盘、试条、过滤器、微球体、载玻片、多孔板或光纤。该试剂盒的固体载体可以是例如塑料、硅、金属、树脂、玻璃、膜、粒子、沉淀物、凝胶、聚合物、片材、球体、多糖、毛细管、薄膜、板或载玻片。该生物样品可以是例如细胞培养物、细胞系、组织、口腔组织、胃肠组织、器官、细胞器、生物流体、血样、尿样或皮肤样品。该生物样品可以是例如***活检、骨髓活检或外周血肿瘤细胞的样品。
在一个实施方案中，该试剂盒包含固体载体、至少一种接触该载体的核酸（其中该核酸与生物标志物的mRNA的至少20、50、100、200、350或更多个碱基互补）和用于检测生物样品中的mRNA的表达的工具。
在某些实施方案中，本文提供的试剂盒使用通过定量实时PCR（QRT-PCR）、微阵列、流式细胞术或免疫荧光法检测生物标志物的表达的工具。在另一些实施方案中，通过基于ELISA的方法或本领域中已知的其它类似方法测定生物标志物的表达。
在某些实施方案中，本文提供了用于检测一种或多种生物标志物的mRNA水平的试剂盒。在某些实施方案中，该试剂盒包含一种或多种特异性结合到所述一种或多种生物标志物的mRNAs上的探针。在某些实施方案中，该试剂盒进一步包含洗涤液。在某些实施方案中，该试剂盒进一步包含用于进行杂交检测的试剂、mRNA分离或提纯工具、检测工具以及阳性和阴性对照。在某些实施方案中，该试剂盒进一步包含使用该试剂盒的说明书。该试剂盒可定制为家庭使用、临床使用或研究使用。
在某些实施方案中，本文提供了用于检测一种或多种生物标志物的蛋白质水平的试剂盒。在某些实施方案中，该试剂盒包含涂有识别该蛋白质生物标志物的抗体的试纸条、洗涤液、用于进行该检测的试剂、蛋白质分离或提纯工具、检测工具以及阳性和阴性对照。在某些实施方案中，该试剂盒进一步包含使用该试剂盒的说明书。该试剂盒可定制为家庭使用、临床使用或研究使用。
这种试剂盒可以使用例如试纸条、膜、芯片、盘、试条、过滤器、微球体、载玻片、多孔板或光纤。该试剂盒的固体载体可以是例如塑料、硅、金属、树脂、玻璃、膜、粒子、沉淀物、凝胶、聚合物、片材、球体、多糖、毛细管、薄膜、板或载玻片。该生物样品可以是例如细胞培养物、细胞系、组织、口腔组织、胃肠组织、器官、细胞器、生物流体、血样、尿样或皮肤样品。
本文还提供了药盒。该药盒包括在合适的包装中的本文提供的化合物（例如式I的化合物（例如化合物292）或其对映体或对映体混合物或其可药用盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物）或其组合物，和书面材料。该书面材料可包括下列任何信息：使用说明书、临床研究的论述、副作用清单、科学参考文献、包装插页材料、临床试验结果和/或这些的概要等。该书面材料可以指示或确立该组合物的活性和/或优点，和/或描述剂量、给药、副作用、药物相互作用或对保健服务提供商有用的信息。此类信息可以基于各种研究的结果，例如使用涉及体内模型的实验动物的研究和/或基于人类临床试验的研究。该药盒可进一步含有另一疗法（例如另一药剂）和/或书面材料，如用于提供关于另一疗法（例如另一药剂）的信息的上述材料。在一些实施方案中，本文提供的化合物（例如式I的化合物（例如化合物292）或其对映体或对映体混合物或其可药用盐、溶剂合物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物）和药剂作为分开的组合物在该药盒内的分开的容器中提供。在一些实施方案中，本文提供的化合物和药剂作为单一组合物在该药盒中的容器内提供。适用的包装和附带制品（例如用于液体制剂的量杯、用于使空气暴露最小化的包装箔等）是本领域中已知的并可包含在该药盒中。可以将本文所述的药盒供应、出售和/或推销给保健服务提供商，包括医师、护士、药剂师、formulary officials等。药盒在一些实施方案中也可以直接出售给消费者。
实施例
实施例1: 所选PI3K调节剂的IC50值
测定所选化合物的IC50值并提供在表3中。这些数据证实这些化合物可充当PI3K-δ和/或PI3K-γ抑制剂。
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实施例2: p110α/p85α、p110β/p85α、p110δ/p85α和p110γ的表达和抑制测定
I类PI3Ks可以购买（p110α/p85α、p110β/p85α、p110δ/p85α购自Upstate，p110γ购自Sigma）或如上所述表达（Knight等人, 2004）。使用脂质激酶活性的标准TLC检测法（下述）或高通量膜捕获检测法测定IC50值。通过制备含有激酶、本文提供的化合物（2% DMSO最终浓度）、缓冲剂（25 mM HEPES, pH 7.4, 10 mM MgCl2）和新鲜声处理的磷脂酰肌醇（100μg/ml）的反应混合物，进行激酶反应。通过添加含有10 μCi γ-32P-ATP的ATP至最终浓度10或100 μM来引发反应，并使其在室温下继续进行5分钟。对于TLC分析，然后通过添加105微升1N HCl，接着160微升CHCl3:MeOH (1:1)来终止反应。将该双相混合物涡旋，短暂离心，并使用预涂布CHCl3的凝胶上样吸移管端将有机相转移到新的管中。将这种提取物涂抹在TLC板上并在正丙醇:1M乙酸的65:35溶液中显色3 - 4小时。然后干燥该TLC板，暴露在phosphorimager屏幕（Storm, Amersham）下并量化。对于各化合物，在代表从最高受试浓度（通常200 μM）开始两倍稀释的10-12个化合物浓度下测定激酶活性。对于表现出显著活性的化合物，将IC50测定重复2至4次，且报道的值是这些独立测定的平均值。
可获得用于检测PIEK活性的其它商业试剂盒或***。市售试剂盒或***可用于筛选PI3Ks，包括但不限于PI3-激酶α、β、δ和γ的调节剂，例如抑制剂和/或激动剂。示例性的***是来自Upstate的PI 3-激酶（人）HTRF™ Assay。可以根据制造商推荐的程序进行该检测。简言之，该检测是间接测定由PI3K的活性形成的PIP3产物的时间分辨FRET检测。在微滴定板（例如384孔微滴定板）中进行激酶反应。总反应体积为每孔大约20微升。在第一步骤中，各孔接收2微升在20%二甲亚砜中的受试化合物，以产生2% DMSO最终浓度。接着，每孔加入大约14.5微升激酶/PIP2混合物（在1X反应缓冲液中稀释）以获得0.25-0.3ug/mL激酶和10uM PIP2的最终浓度。密封该板并在室温下孵育15分钟。为了启动该反应，每孔加入3.5微升ATP（在1X反应缓冲液中稀释）以获得10uM ATP的最终浓度。密封该板并在室温下孵育1小时。通过每孔加入5微升停止液来停止反应，然后每孔加入5微升检测混合物。密封该板，在室温下孵育1小时，然后在适当的读板仪上读取。分析数据并使用GraphPad Prism® 5生成IC50s。
实施例3: 抑制PI3K-δ、PI3K-γ、PI3K-β和PI3K-α的化合物292
在本文所述的几个检测中测试化合物292的PI3K抑制活性。结果显示在下表5中，表明化合物292是PI3K-δ和PI3K-γ的强效抑制剂。在这些检测中，化合物292以比其它PI3Ks低的剂量抑制PI3K-δ活性（例如是PI3K-γ、PI3K-β或PI3K-α的至多十分之一的剂量）。
Figure DEST_PATH_IMAGE156
实施例4: 化合物292的功能细胞活性
评估化合物292的功能细胞活性。结果显示在下表6中。化合物292在亚纳摩尔浓度下抑制小鼠B-细胞增殖和人B-细胞增殖，EC50为0.5 nM。化合物292在纳摩尔浓度下抑制人T-细胞增殖，EC50为9.5 nM。
为了体外测定PI3K-δ,γ亚型活性，在PI3K-δ和PI3K-γ选择性细胞基检测中评估化合物292。为了评估抑制PI3K-δ亚型的能力，在抗-IgM抗体-刺激的RAJI细胞（一种人伯基特淋巴瘤细胞系）中在存在或不存在化合物292的情况下通过酶联免疫吸附测定法（ELISA）测定AKT磷酸化（T308）。化合物292以2.0 nM的IC50值强效抑制AKT磷酸化。为了评估抑制PI3K-γ亚型的能力，用C5a刺激小鼠类巨噬细胞系RAW 264.7并通过ELISA测定AKT磷酸化（T308）水平。化合物292以44.0 nM的IC50值抑制C5a活化的RAW 264.7细胞中的PI3K-γ。化合物292在亚型选择性细胞基检测中是PI3K-δ和PI3K-γ的强效抑制剂。
表6:化合物292功能细胞活性。
功能细胞活性 EC<sub>50</sub>
小鼠B-细胞增殖 < 5 nM
人B-细胞增殖 < 5 nM
人T-细胞增殖 5 - 10 nM
PI3K-δ选择性检测（RAJI细胞，人淋巴瘤细胞系) < 5 nM
PI3K-γ选择性检测（RAW 264.7，小鼠类巨噬细胞系) 10 - 100 nM
抗-fCER1 BAT (δ) 10 - 100 nM
在受试的一种示例性检测中，化合物292以78 nM的IC50强效抑制人全血中的PI3K-δ特异性嗜碱细胞活化。
实施例5: 化合物292的安全药理学研究
体外hERG检测
代替IKr（快速激活的延迟整流心脏钾通道），检查化合物292对hERG通道电流的体外作用。与媒介物对照中的0.9%相比，化合物292在10 μM下抑制hERG电流11.9%、在30 μM下抑制33.2%、在100 μM下抑制71.1%并在300 μM下抑制92.8%。化合物292对hERG钾电流的抑制作用的IC50值为49.8 μM（Hill系数 = 1.3）。
化合物292在体外高度结合到所有受试物种，包括大鼠、猴子和人类的血浆组分上。在大鼠、猴子和人类血浆中，化合物292在100 μM（41700 ng/mL）下分别结合85.8%、76.8%和85.9%蛋白质。在无蛋白质溶液中进行hERG检测。因此，基于游离部分，未结合的化合物292的49.8 μM（20800 ng/mL）的IC50值在大鼠、猴子和人类中分别等同于351 μM（146200 ng/mL）、215 μM（89500 ng/mL）和353 μM（147200 ng/mL）的总血浆浓度。这些高浓度表明在人类中极低的QT延长潜力。
Sprague-Dawley大鼠中的神经功能研究
进行这一研究以评估在雄性大鼠中单次口服给药后化合物292对中枢神经***的潜在影响。在此研究过程中，在给药前和在化合物292给药后2、6和24小时进行功能观察组合（Functional Observation Battery（FOB））试验和运动活动评估。
以最多350 mg/kg的口服单剂给药于雄性大鼠的化合物292在给药后最多24小时不造成定性或定量FOB参数的改变。在350 mg/kg剂量后2小时在测试的动物中观察到自发活动的显著降低。但是，考虑到在相同时期内在FOB领域中没有注意到对自发活动或觉醒的同时影响，在这些评估区间无法证实化合物292的确切影响。在≤50 mg/kg的剂量水平下没有观察到对中枢神经***的影响。
Sprague-Dawley大鼠中的呼吸研究
进行这一研究以评估在雄性大鼠中单次口服给药后化合物292对呼吸***的潜在影响。在此研究过程中，将动物置于“头向外（head out）”体积描记仪中并在给药前测定呼吸参数（潮气量、呼吸速率和推导出的每分钟通气量）大约30分钟，在给药后1至3小时连续测定，并在给药后6和24小时测定30分钟间期。
化合物292在最多350 mg/kg的剂量水平下的单次口服给药不会造成与化合物292相关的对呼吸参数（包括呼吸速率、潮气量和每分钟通气量）的影响。
装有仪器的食蟹猴中的心血管研究
进行这一研究以通过遥测术评估在单次口服给药于食蟹猴后化合物292对血液动力学和心电图参数的潜在影响。在此研究的进行过程中使用四只植入无线电遥测发射器的non-naive雄性猴子。
在雄性食蟹猴中5、30和150 mg/kg的口服单剂量后没有观察到与化合物292相关的对血液动力学或心电图参数（动脉血压（收缩压、舒张压、平均压和脉压）、心率和定量心电图间期（PR、QRS、QT和QTc））的影响。此外，没有注意到与最多150 mg/kg的化合物292的给药相关的波形异常或心律失常。
实施例6: 化合物292在动物中的药代动力学
在小鼠、大鼠、犬和猴子中的绝对生物利用度研究中研究化合物292的吸收和药代动力学。这些生物利用度研究的结果概括在表7中。数据证实当作为混悬剂给药时，化合物292在大多数非临床试验物种中容易吸收，在大鼠、猴子、犬和小鼠中的口服生物利用度值分别为57%、40%、40%和7%。化合物292的半衰期在猴子中为6小时、在犬中为2小时、在大鼠和小鼠中小于2小时。化合物292在猴子和大鼠中实现高分布体积并表现出低至中等清除率。化合物292与血浆蛋白的结合是浓度和物种依赖性的。在所有受试浓度下，大鼠和猴子血浆中的游离化合物292百分比始终比人血浆中高。基于对大多数组织而言血液/组织比大于1，化合物292在大鼠组织中的分布快速并且广泛。对大多数组织而言，也从组织中快速清除放射性标记的化合物292，在24小时时没有可量化的放射性水平。
Figure DEST_PATH_IMAGE157
--- = 不适用
NC = 未计算
a. 报道值为C0
b. AUC0-24
c. IV制剂（小鼠、大鼠、猴子）= 5% NMP, 10% Solutol® HS 15, 30% PEG400, 含3%葡萄糖的55%水
d. PO制剂（小鼠、大鼠、猴子）= 0.5% (w/v)低粘CMC和0.05% (v/v) TWEEN® 80在超纯水中
e. IV制剂（犬）= 5% 0.1N HCl, 5% PEG400在10% (2-羟丙基)-β-环糊精中或2.5% 1N HCl, 20% PEG400在PBS中
f. PO制剂（犬）= 5% NMP, 60% PEG400和35%水溶液(ADME-11-008)或5% NMP和95%水混悬剂(ADME-11-009)
g. F口服使用0.5 mg/kg IV剂量作为参考计算
h. F口服使用1 mg/kg IV剂量作为参考计算
i. F口服使用AUC0-last计算。
使用Caco-2细胞单层体外评估化合物292的膜透性和与人P-糖蛋白的相互作用。测定化合物292具有中等细胞膜透性，是P-gp底物并具有抑制其它P-gp底物的主动转运的潜力。
实施例7: 化合物292在动物中的毒理学
进行单剂毒性研究以测定化合物292在猴子中在单剂量口服给药后的最大耐受剂量（MTD）和在7天重复口服给药后的潜在毒性。测定化合物292在猴子中单次口服给药后的MTD为500 mg/kg。
进行4-和13-周重复给药非临床安全性研究，其中大鼠和食蟹猴通过灌胃每日接受化合物292给药。在13周大鼠研究中的无明显不良作用水平（NOAEL）是25毫克/公斤/天（150 毫克/平方米/天），且在13周猴子研究中的NOAEL为5毫克/公斤/天（60 毫克/平方米/天）。在第91天，在NOAELs下的综合性别平均AUC0-24hr值在大鼠中为14150 ng*h/mL且在猴子中为4015 ng*h/mL。基于来自健康个体中的临床研究的PK数据，在5 mg BID化合物292的重复口服给药后的人体暴露（14天口服给药后的平均AUC0-24hr = 2582 ng*h/mL）小于在大鼠或猴子NOAEL下的暴露。
在体外遗传毒性研究中没有与化合物292相关的遗传毒性，且化合物292在体内大鼠微核检测中没有直接副作用。在大鼠和兔子中在胚胎/胎儿发育毒性研究中评估化合物292的生殖毒性。化合物292在大鼠和兔子中的母体和胎儿NOAELs分别为35毫克/公斤/天（210 毫克/平方米/天）和75毫克/公斤/天（900 毫克/平方米/天）。在给药的最后一天，对于妊娠大鼠和兔子，在NOAELs下的平均AUC0-24hr值分别为62200 ng*h/mL和66200 ng*h/mL。
实施例8: 在人类中的临床研究
用化合物292在健康成人个体中进行随机、双盲、安慰剂对照的临床研究。总共纳入106个个体，包括在单剂量递增（SAD）部分中的36个个体（24个积极治疗；12个安慰剂）、在多剂量递增（MAD）部分中的48个个体（36个积极治疗；12个安慰剂）、在食物影响（FE）部分中的6个个体（包括在相继喂食和禁食部分的化合物292给药）和在DDI部分中的16个个体（包括使用和不使用酮康唑的化合物292给药期）。对化合物292的总个体暴露概括在表8中。
Figure DEST_PATH_IMAGE159
化合物292在评估的剂量下耐受良好。没有死亡和严重不良事件（SAEs）。在化合物292的1至30 mg的单剂量范围或每日2至10 mg的多剂量范围内看起来没有AEs的剂量相关提高。在该研究的任何部分中都没有观察到临床显著的安全性实验室或心电图（ECG）异常。
药代动力学评估证实化合物292在单剂量和多剂量口服给药后迅速吸收，在给药后通常1小时观察到最大血浆浓度。在评估的剂量范围内，化合物292暴露随剂量成比例地提高。平均消除半衰期为重复给药后6.5至11.7小时并且不依赖于给药剂量水平。在14天的Q12 h口服给药后，化合物292的累积小于2倍。来自单剂量部分的化合物292 PK参数的概要提供在下表9中。来自多剂量部分的化合物292 PK参数的概要提供在下表10中。
Figure DEST_PATH_IMAGE160
Figure DEST_PATH_IMAGE162
来自食物影响部分的数据表明食物不会明显改变化合物292的全身暴露。当在高脂肪膳食存在下给药时，化合物292浓度降低大约10%且中值Tmax从1小时（禁食）延迟到3小时（餐后）。在高脂肪膳食存在下，如通过AUC (0-last)和AUC (0-inf)评定的全身暴露提高大约9%。
来自DDI部分的数据表明200 mg q12h酮康唑的同时给药提高化合物292的暴露。平均而言，与独自给药的化合物292相比，在酮康唑存在下Cmax、AUC0-last和AUC0-inf分别提高大约66%、285%和295%。
在单剂和多剂化合物292后，在所有剂量水平下观察到嗜碱细胞活化的剂量依赖性降低，在给药后1小时达到最大降低；在用安慰剂治疗后没有观察到明显改变。在单剂量给药后的PK/PD概要显示在图1-3中，这证实PD响应快速并在5 mg给药下实现最大响应。嗜碱细胞活化的降低和化合物292血浆浓度之间的关系明显，在更高化合物292血浆浓度下该效应饱和。
在所有研究组中在给药后的多个时间点进行Serial ECGs。没有个体在任一评估中具有大于500 msec的QTcF，且QTcF与基线的最大差异为37 msec。
总体而言，化合物292在健康个体中在最多30毫克的单剂量（最高受试剂量）和最多10毫克总日剂量（最高受试剂量；5 mg BID或10 mg QD）14天下耐受良好。在健康个体中，化合物292的PK曲线以迅速吸收（在0.5-1小时内达到峰值血浆浓度）、中等快的消除（在单剂后的半衰期为3.5至9.5小时，在重复给药后为6.5至11.7小时）和与剂量成比例的全身暴露提高（Cmax和AUC）为特征。在多剂量给药后观察到最小累积（BID给药的累积率为1.65-1.83，QD给药的累积率为1.54）。在口服单剂量给药后，清除率为6.7 L/h至11.1 L/h且分布体积为38.8 L至147 L。未改变的化合物292在尿液中的排出量为小于给药剂量的2%，表明母体药物的极低肾清除。活化的CCR3+嗜碱细胞的表面上的CD63表达在所有单剂量和多剂量水平下都以剂量依赖性方式降低，在给药后1小时达到最大降低，这对应于化合物292最大血浆浓度的时刻。嗜碱细胞活化的抑制反映了化合物292浓度-时间曲线，随着血浆浓度衰减，CD63表达回到基线水平。5 mg BID的给药在整个12小时给药间隔期间保持PI3K-δ抑制（EC50 = 48 ng/mL）。高脂肪高热量膳食的伴随给予将Cmax降低大约10%，使中值Tmax从1小时移向3小时并将全身暴露（AUC）提高大约8-9%。这些数据表明化合物292的给药可以不考虑膳食。
因此，化合物292在单剂量和多剂量给药后迅速吸收。平均全身暴露（Cmax和AUC）与剂量成比例地提高，表现出线性PK。化合物292给药14天后的平均表观终端消除半衰期（t1/2）为6.5至11.7小时。累积率（第14天/第1天AUC的平均比率）在QD给药中为1.54，在BID剂量范围内为1.65至1.83。在随高脂肪高热量膳食给药后，AUC0-inf提高9%，Cmax降低10%，且中值Tmax从1小时移向3小时。基于这些变化的量级，化合物292的给药可以不考虑膳食。此外，观察到快速响应——作为离体（ex-vivo）抗-FcεR1活化检测中CCR3+嗜碱细胞上的CD63+表达的降低评定（图1-3）。在最大血浆浓度时（单剂量和多剂量给药后1小时）观察到最大响应。随着血浆浓度衰减，CD63+表达回到基线。此外，化合物292在所有研究的剂量下耐受良好：最多30毫克的单剂量，和14天每天最多10毫克的多剂量。在接受多剂量的化合物292（n=36）（PLB n=12）2周的个体中，最常见的不良事件（AEs）与抽血和方案相关的程序（protocol-associated procedures）相关。在≥ 2名个体中出现的最常见的非程序性（non-procedural） AEs是头痛（8% vs. 25% PLB）、肌痛（6% vs. 8% PLB）和鼻咽炎（6% vs.0% PLB）。没有观察到AEs的剂量相关趋势。在ECGs的安全性实验室研究中没有观察到临床显著的发现。没有观察到与化合物292有关的IgE提高。
实施例9: 在重度恶性血液病中的临床研究
设计1期剂量递增研究以评估口服给药的化合物292在重度恶性血液病，包括T细胞淋巴瘤/白血病的患者中的安全性、药代动力学（PK）和活性。纳入在递增剂量水平下的患者序贯队列（sequential cohorts），以及精选出的恶性血液病的患者的扩展队列（expansion cohorts）。化合物292在28天周期中每天2次（BID）连续口服给药。基于疾病特异性的标准评估肿瘤响应。
该研究已纳入20名（或更多）患者；5名慢性淋巴细胞性白血病（CLL）/小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL）患者，4名惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）患者、3名侵袭性B细胞NHL患者 [包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）n=2；和Richter’s n=1]，3名多发性骨髓瘤（MM）患者，2名霍奇金淋巴瘤（HL）患者，2名T细胞淋巴瘤患者 [间变性大细胞淋巴瘤（ALCL） n=2]和1名套细胞淋巴瘤（MCL）患者。在这些患者中，11名男性，9名女性，中位数[范围]年龄63岁[30-81]，36%距最近的先前全身疗法<6个月。先前疗法数的中位数[范围]为3 [1-8]。
化合物292给药剂量包括8 mg BID (n=1)、15 mg BID (n=6)、25 mg BID (n=7)、35 mg BID (n=3)和50 mg BID (n=3)。治疗周期的中位数[范围]为2 [1-8]，12名（60%）患者继续治疗。在13名（65%）患者中发生不良事件（AEs），其中7名（35%）患者的AEs等级 >3。在11名患者（55%）中发生治疗相关的AEs，在其中5名患者（25%）中发生等级 >3。4级中性粒细胞减少症是迄今观察到的一种剂量限制性毒性（15毫克剂量队列）。新的>3级的血液实验室异常包括中性粒细胞减少症 [n= 6 (30%)]和血小板减少症 [n= 1 (5%)]。在1名（5%）MM患者中发生3级ALT/AST升高，在化合物292开始给药后6周发生。
PK表明在研究的剂量范围内血浆Cmax和AUC的与剂量成比例的提高。此外，来自前三个队列（8 25 mg BID）的PK和初步药效学（PD）数据预测PI3K-δ通路的连续抑制，在25 mgBID剂量或更高下，PI3K-γ通路的抑制递增。
在可评估的患者（n=11）中，在8、15和25 mg BID剂量水平下观察响应，包括在CLL/SLL中2/3（0 CR/2 PR/1 SD）、在iNHL中1/2（1 CR/0 PR/1 SD）和在MCL中1/1（1 PR）。在2个周期后具有至少SD的所有患者（n=6）继续治疗，包括最初给药的患者。
在首剂后（例如8 mg BID）和在稳态下评估PK和PD标志物。使用嗜碱细胞活化检测法评估全血中的PD活性（PI3K抑制），其测得离体刺激后嗜碱细胞表面上的CD63表达的降低。
数据证实快速药物吸收和与剂量成比例的PK。如健康个体中那样，在给药后1小时观察到嗜碱细胞活化的最大抑制。在周期2开始时的给药前（即在28天BID给药后），CD63表达与治疗开始时相比降低45%或更多。平均稳态谷值浓度保持在剂量≥15 mg BID后足以抑制PI3K-δ的水平以上。观察临床响应。
因此，在这两种研究中（在健康个体中和在重度恶性血液病中），化合物292药物吸收快速，且暴露与剂量成比例。在健康和肿瘤个体中在化合物292存在下活化嗜碱细胞表面上的CD63表达降低，这是与PI3K-δ抑制相符的观察结果。暴露-响应关系明显，表明对化合物292的浓度依赖性药理响应。来自肿瘤学研究的PK/PD数据证实PI3K-δ活性的抑制并表明越高剂量越多地抑制PI3K-γ活性。
基于在CLL（例如CLL/SLL）、iNHL和MCL患者中观察到的PK/PD和活性，用于进一步评估化合物292的安全性和初步活性的扩展队列涉及以25 mg BID给药的这些精选血液病的患者。剂量递增继续集中在T细胞恶性肿瘤和DLBCL的患者上，其中递增的PI3K-γ亚型的抑制可以改进效力状况。
在T细胞淋巴瘤、DLBCL、骨髓增生性肿瘤、急性白血病、T-细胞/侵袭性NHL和CLL/iNHL/MCL中可以开启另外的扩展队列以进一步确定疾病特异性的活性。
因此，化合物292（口服强效的PI3K-δ.γ抑制剂或调节剂）在8 mg BID至50 mgBID的剂量下耐受良好，并在iNHL、MCL和CLL患者中表现出临床活性。25 mg BID的剂量有效抑制PI3K-δ，提供在CLL/iNHL/MCL中的扩展理论基础。
实施例10: 在恶性血液病中的临床研究: 附加数据
PI3K-δ和PI3K-γ参与白细胞信号传导和B细胞、T-细胞和骨髓细胞功能，包括分化、活化、增殖和迁移。PI3K-δ和PI3K-γ支持某些B-和T细胞恶性肿瘤的生长和存活。如本文中例示，化合物292是PI3K-δ和PI3K-γ亚型的强效口服抑制剂（例如表11）。
Figure DEST_PATH_IMAGE164
在健康个体中的I期研究中，单剂量和多剂量的化合物292耐受良好，具有与剂量成比例的药代动力学直至5 mg BID和6.5至11.7 hr的t1/2，且药效反应（抗-FcεR1）反映血浆浓度，在最大血浆浓度时观察到最大效应（例如图1-3）。
研究设计: 化合物292的一个临床研究是在递增剂量水平下的I期开放标签研究，每剂量水平纳入1-6名具有恶性血液病的成人患者。以28天为周期每天两次口服给药（BID）。主要目的是测定化合物292的安全性和MTD。终点包括安全性、效力、药代动力学（PK）和药效学（PD）。基于对PI3K-δ和PI3K-γ抑制的PK/PD/临床活性，准许在≤ MTD下所选恶性血液病的扩展队列。关键入选标准包括：(1) 在既有疗法期间进展，既有疗法难治，不耐受既有疗法或不适合既有疗法，或具有疾病但没有使用既有疗法；(2) 足够的肝和肾功能（≤1级）；(3) 足够的造血功能（仅递增期），基线ANC ≥ 750细胞/µL，血小板 ≥ 75K/µL且血红蛋白 > 8.0 g/dL；(4) 先前没有用PI3K抑制剂治疗（递增期）或在首剂化合物292的4周内（扩展期）。剂量递增研究包括下列剂量：8 mg BID、15 mg BID、25 mg BID、35 mg BID、50mg BID、60 mg BID、75 mg BID和100 mg BID（enrolling）。在恶性血液病，如弥漫性大B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性肿瘤、CLL/SLL、iNHL和MCL中进行在≤ MTD下的队列扩展（例如，在CLL/SLL、iNHL和MCL中进行25 mg BID扩展）。用于测定MTD的在第1周期中的剂量限制性毒性（DLTs）包括(1) 死亡；(2) 等级 ≥ 4血液毒性持续> 7天，或3级发热性中性粒细胞减少症，具有等级 ≥ 2出血的3级血小板减少症，或持续到需要输血的4级血小板减少症；(3) 尽管医学治疗，但3级腹泻或恶心持续≥ 24小时，或任何持续时间的任何其它3级非血液毒性。
患者人口统计特征和处置概括在表12和13中。在剂量递增至75 mg BID后，尚未达到MTD且剂量继续递增。由于治疗相关的AEs，存在三次中断：(1) 3级肺炎（15 mg BID）；(2)4级 ALT升高（25 mg BID）；(3) 在数据截止（25 mg BID）时没有报道AE等级和病原学。
Figure DEST_PATH_IMAGE165
表13:患者处置
化合物292剂量 患者(n) 处置
8 mg BID 1 1继续研究
15 mg BID 6 2继续研究/ 4离开研究 (3 PD/ 1 AE)
25 mg BID 7 5继续研究/ 2离开研究 (PD)
25 mg BID (扩展) 27 21继续研究/ 6离开研究 (3 PD, 2 AE, 1不合格)
35 mg BID 3 3离开研究 (2 PD, 1同意退出)
50 mg BID 3 1继续研究/ 2离开研究 (1 PD/ 1 CR → 自体移植)
60 mg BID 3 3继续研究
75 mg BID 5 4继续研究/ 1离开研究 (PD)
总计* 55 37继续研究/ 18离开研究 (12 PD)
药代动力学和药效学数据概括在图4和5中。化合物292容易吸收，具有线性PK分布直至50 mg BID（消除t1/2为6至10小时）。数据表明在15 mg BID或更高剂量下可以实现PI3K-δ的完全抑制；且25 mg BID或更高的剂量越来越多地抑制PI3K-γ（图4）。此外，通过在1剂（25 mg）后的流式细胞术观察到化合物292在CLL/SLL细胞中快速和持续抑制AKT磷酸化（图5）。这些PK/PD结果支持在25 mg BID下的扩展队列以评估化合物292在所选恶性血液病中的耐受性和活性。
化合物292在B细胞和T细胞恶性肿瘤中的临床效力数据概括在表14中，并且在用化合物292治疗时肿瘤尺寸的最大变化显示在图6中。在所有适应症中和在所有评估的剂量水平下观察到肿瘤质量的降低。具有可通过CT扫描测得的疾病和具有≥ 1的治疗中CT评价的患者显示在图6中，包括还没有响应评价（response assessment）的患者(n=2)。在图中没有显示在初次CT评价之前PD的离开研究的患者（n=2）或未通过CT评定的疾病（n=4）。
Figure DEST_PATH_IMAGE166
a. 响应: 完全响应(CR)，部分响应(PR)，病情稳定(SD)，疾病进展(PD)。
b. 至少一个响应评价（response assessment）或疾病进展(PD)。
c. 四个节点响应（nodal response）。
CLL/SLL中观察到化合物292的临床活性的快速起效（图7）。观察化合物292在T细胞淋巴瘤中的临床活性（图8），初次响应评价在2个周期的化合物292治疗后：1完全响应(CR)、1部分响应(PR)、1病情稳定(SD)、3疾病进展(PD)（1个状况未知）。四名患者仍继续研究。此外，如PET/CT所示，具有肠病相关性T细胞淋巴瘤的72岁患者在2个周期的化合物292（60 mg BID）后表现出肺转移的完全消退（白色箭头）（图9）。
此外，在具有T细胞淋巴瘤的个体中，发现化合物292如下表15中所示在治疗外周T细胞淋巴瘤（PTCL）和皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）中都有效：
Figure DEST_PATH_IMAGE167
。
在化合物292以指定剂量（都是BID）给药后通过CT扫描评定的可测疾病的变化百分比显示在图10中。如该图中所示，33%的患者（2 PTCL和1 CTCL）表现出至少50%肿瘤响应。
在各种B细胞淋巴瘤患者中观察到的临床响应概括在下表16中：
Figure DEST_PATH_IMAGE168
。
如上文可以看出，在惰性、套细胞和霍奇金淋巴瘤中观察到响应（包括CRs）。通过初次评价，在16/18名响应者（89%）中早期（在大约2个月内）发生响应。对于MCL、HL和NHL患者，通过CT扫描评定的可测疾病的变化百分比提供在图11中，iNHL（包括滤泡性淋巴瘤、Waldenstrom’s和MZL）的提供在图12中。
化合物292的临床安全性数据概括在表17和18中。在相关的3级或4级 AEs中没有观察到剂量相关趋势。DLTs包括4级中性粒细胞减少症（15 mg BID）和3级蜂窝组织炎（伤口感染，75 mg BID）。
Figure DEST_PATH_IMAGE169
Figure DEST_PATH_IMAGE171
图13显示个体研究月数和诊断。研究中的早期分析（中位数2.2个月）表明所有患者的67%仍继续研究。90%（n = 26）的在2个周期的化合物292治疗后没有PD（疾病进展）的患者仍继续研究。
总之，化合物292是PI3K-δ和PI3K-γ的强效口服抑制剂并在重度恶性血液病患者中耐受良好和有临床活性。检查最多75 mg BID的剂量；研究单药化合物292的剂量递增。PK概况表明化合物292可以在≥ 15 mg BID下实现PI3K-δ的完全抑制，且≥ 25 mg BID的剂量越来越多地抑制PI3K-γ。在MTD或MTD以下进行所选恶性疾病中的扩展队列。SAEs与在重度血液肿瘤患者中观察到的合并症一致。最常见的相关3级或 4级AEs是血细胞减少和ALT/AST升高。总体而言，这些AEs不是剂量相关的并通过剂量中断和剂量降低控制。结果表明在所有剂量下观察到临床活性。在iNHL、CLL/SLL和MCL中在≤ 50 mg BID下观察到响应。在T细胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤中在≥ 50 mg BID下观察到响应，这表明B细胞和T细胞恶性肿瘤对PI3K-δ和PI3K-γ抑制敏感。
实施例11: 在恶性血液病中的临床研究: 血清细胞因子/趋化因子生成
已经观察到，用化合物292预处理稀释全血（1:1）24小时导致用100 µg/mL LPS刺激的细胞因子（例如TNF-α和IL-10）生成抑制（图14）。为了进一步研究化合物292对细胞因子/趋化因子生成的影响，从参与化合物292的恶性血液病临床研究的人类个体中收集血清样品。通过如下所述的Milliplex 96-孔免疫测定法测定一组人细胞因子/趋化因子的血清浓度。
样品收集和储存: 在以1000xg离心10分钟之前使血液凝结至少30分钟。取出血清并立即测定，或等分并储存在≤ -20℃。在使用冻结样品时，推荐在用于该测定之前将样品完全解冻，通过涡旋和离心充分混合以除去微粒。
血清基质的制备: 将1.0毫升去离子水添加到含有冻干血清基质（目录号MX HSM，来自MILLIPLEX® Map）的瓶中并使其充分混合至少10分钟以完全重构。
测定程序: 将200微升洗涤缓冲液添加到该板的各孔中。密封该板并在板振荡器上在室温（20-25℃）下混合10分钟。滗析出洗涤缓冲液并通过倒置该板和将其快速轻敲到吸水纸巾上几次，从所有孔中除去残留量。将25微升各标样或对照物添加到适当的孔中。测定缓冲液用作0 pg/mL标样（背景）。将25微升测定缓冲液添加到样品孔中。将25微升适当的基质溶液添加到背景、标样和对照孔中。将25微升血清样品添加到适当的孔中。将25微升混合或预混的受试细胞因子/趋化因子珠粒添加到各孔中。用封板机密封该板，用箔包裹并在板振荡器上在振荡下在4℃下孵育整夜或在室温（20-25℃）下孵育2小时。整夜孵育（16-18小时）可改进对一些分析物的检测灵敏性。轻轻地取出孔内容物并将板洗涤两次。将25微升检测抗体添加到各孔中。然后密封该板，用箔覆盖并在板振荡器上在振荡下在室温（20-25℃）下孵育1小时。将25微升链霉亲和素-藻红蛋白添加到含有25微升检测抗体的各孔中。然后密封该板，用箔覆盖并在板振荡器上在振荡下在室温（20-25℃）下孵育30分钟。轻轻地取出孔内容物并将板洗涤两次。将150微升Sheath Fluid（或如果使用MAGPIX®，则为DriveFluid）添加到所有孔中。这些珠粒在板振荡器上再悬浮5分钟。
数据分析: 该板在Luminex 200™, HTS, FLEXMAP 3DTM或MAGPIX®上用xPONENT软件运行。储存中位荧光强度（MFI）数据并使用5-参数逻辑或样条曲线拟合法分析以计算样品中的细胞因子/趋化因子浓度。
结果: 检查的血清分析物包括：(1) 人细胞因子/趋化因子（EGF、CCL11、FGF-2、Flt-3配体、CX3CL1、G-CSF、GM-CSF、CXCL1、CXCL10、IFNα2、IFNγ、IL-α、IL-β、IL-1ra、IL-2、sIL-2Rα、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-12 (p40)、IL-12 (p70)、IL-13、IL-15、IL-17、IL-1ra、IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-3、CCL2、CCL7、CCL22、CCL3、CCL4、PDGF-AA、PDGF-AB/BB、CCL5、sCD40L、sIL-2Rα、TGFα、TNFα、TNFβ、VEGF、CCL21、CXCL13、CCL27、CXCL5、CCL24、CCL26、CCL1、IL-16、IL-20、IL-21、IL-23、IL-28、IL-33、LIF、CCL8、CCL13、CCL15、SCF、CXCL12、CCL17、TPO、TRAIL和TSLP）；和(2) 基质金属蛋白酶（MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-9、MMP-10、MMP-12、MMP-13、TIMP-1和TIMP-2）。通过比较治疗前和治疗后的血清样品，测定分析物的血清浓度变化。
在一个示例性研究中，在第1周期第1天（C1D1）、第1周期第8天（C1D8或第8天）、第2周期第1天（C2D1或第28天）和第3周期第1天（C3D1）从恶性血液病患者中收集血清样品。CXCL13（图15）、CCL4（图16）、CCL17（图17）、CCL22（图18）和TNF-α（图19）都表现出在CLL/SLL和iNHL/MCL/FL患者中用化合物292治疗时降低的血清浓度。在一些非-CLL/iNHL适应症中用化合物292治疗时观察到血清MMP9浓度降低的趋势（图20）。这些数据证实，与患者中的基线比较时，在第28天CXCL13、CCL4、CCL17、CCL22、TNF-α和/或MMP9的降低的血清浓度表明B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤和白血病的化合物292治疗的有效性。对于在第2周期期间退出化合物292治疗的某些患者，在C3D1观察到CXCL13、CCL4、CCL17、CCL22、TNF-α和/或MMP9的血清浓度的提高，这进一步证实CXCL13、CCL4、CCL17、CCL22、TNF-α和/或MMP9的血清浓度确实指示化合物292的药效学作用。不受任何特定理论限制，这些趋化因子在恶性血液病患者中的可能的作用机制描绘在图21中。
实施例12: 血液病中的PI3K亚型mRNA表达
分析恶性血液病（例如恶性血液病的细胞系、细胞类型或组织样品）中PI3K亚型（PI3K-α、β、δ和/或γ）的mRNA表达。
RNA分离和定量实时PCR: 使用RNAqueous®-4PCR试剂盒(Ambion)或FFPE材料、使用Rneasy FFPE试剂盒(Qiagen)从细胞团块中分离出RNA。在One-step master mix（Lifetechnologies#4392938）中将50纳克RNA添加到各25微升反应中并在7300RT cycler（Applied Biosystems）上运行40个周期。用于评估亚型表达的所有引物和探针组购自Applied Biosystems：人PIK3CA (Hs00907957_m1)、人PIK3CB (Hs00927728_m1)、人PIK3CD(Hs00192399_m1)、人PIK3CG (Hs00277090_m1)和人GAPDH (4310884E)。将所有受试基因标准化为GAPDH。使用公式2-ΔΔCT（其中CT是指循环阈值）计算基因表达的倍数变化。
在***固定的石蜡包埋组织上的PIK3CG和PIK3CD原位RNA检测: 开发用于PIK3CG和PIK3CD的RNAscope™ FFPE检测试剂盒并购自Advanced Cell Diagnostics, Inc(ACD)。各试剂盒靶向~ 1Kb区，并通过20个探针对（各~50个核苷酸(nt)长）靶向RNA分子。转录本和区域的PIK3CG和PIK3CD探针覆盖列在表19中。所有受试组织在10%中性缓冲***（NBF）中固定24小时，加工，用石蜡包埋并作为5 uM切片切割到带电荷的载玻片上。在染色前，将所有载玻片置于60℃烘箱中并烘烤1小时。将切片在二甲苯中脱蜡（2x5 min）并通过分级的一系列乙醇（100%、95%）各复水3分钟。使载玻片风干5分钟。如上所述遵循ACD为步骤预处理1-2和扩增1-6推荐的标准试剂盒程序（Fay Wang等人, “RNAscope: A Novel inSitu RNA Analysis Platform for Formalin-Fixed, Paraffin-Embedded Tissues.”The Journal of Molecular Diagnositcs, 2012, 14(1): 22-29）。基于受试样品类型，确定用于预处理#3的下列最佳稀释：淋巴样组织1:5、淋巴瘤组织1:10和细胞团块1:15。为了使染色可见，载玻片用DAB-chromagen底物显影并用苏木精I复染色。同时，载玻片用内源性管家基因PPIB染色以确保良好的组织质量。
表19:PIK3CG和PIK3CD探针覆盖的转录本和区域
探针 覆盖的转录本 覆盖的区域 区域位置
PIK3CG NM_002649 2748-3708 mRNA编码区
PIK3CD NM_005026 3714-5303 3’UTR
血液病中的PI3K亚型mRNA表达
在一个研究中，分析B-ALL、MCL、CLL、B细胞淋巴瘤、CTCL、AML、DLBCL、伯基特淋巴瘤、T-ALL、CML（急变期）、霍奇金淋巴瘤、CML、骨髓瘤（例如多发性骨髓瘤）和ALCL的细胞系中的mRNA表达。测定CLL具有相对较高的δ表达和相对较低的γ表达。DLBCL和B-ALL具有高γ表达。骨髓瘤具有低δ表达和宽范围的γ表达。AML和CML具有相对较高的β表达。
在另一研究中，分析在人白血病中在小儿B-ALL、成人B-ALL、CML、伯基特淋巴瘤、婴儿B-ALL、CLL、MDS、AML和T-ALL，和非白血病/健康骨髓中的mRNA表达。测定δ表达在白血病类型之间没有很大的变化性（不同于细胞系）。CLL和T-ALL具有相对较低的γ表达。B-ALL具有相对较高的γ表达。AML和CML具有相对较高的β表达。MDS具有相对较高的β表达。
在再一研究中，分析DLBCL、FL和CTCL中的mRNA表达，其包括记忆 B细胞、幼稚B细胞、GC中心细胞、GC中心母细胞、类淋巴母细胞系、滤泡性淋巴瘤（FL）和DLBCL中的mRNA表达的分析。测定DLBCL和FL具有延伸至更高的谱端点的宽γ表达。CTCL具有相对较低的γ表达，可能归因于如肿瘤含量之类的因素。
实施例13: 化合物292的稳态血浆浓度
在化合物292的28天周期25 mg或75 mg BID给药后，在第2周期第1天（C2D1）使用与上文在实施例8中所述基本类似的程序测定化合物292的稳态浓度。如图22中所示，在25mg和75 mg方案中都发现化合物292迅速吸收，通常在给药后大约1小时观察到最大血浆浓度。还发现，AUC随剂量成比例地提高直至75 mg BID，但消除半衰期独立于剂量。测得在25mg BID后的平均给药前稳态血浆浓度为390 ng/ml，表明在整个给药间隔期间完全抑制PI3K-δ（IC90 = 361 ng/ml）并抑制PI3K-γ（IC50 = 429 ng/ml）。
实施例14: 在CLL患者中降低的血清生物标志物水平
在化合物292的28天周期25 mg BID给药于CLL患者后，使用Milliplex平台基于与上文在实施例11中所述基本类似的程序测定血清中各种细胞因子/趋化因子的水平。如图23中所示，在第1周期第8天（C1D8）和第2周期第1天（C2D1），CXCL13、CCL3、CCL4、CCL17、CCL22、TNFα和IL-12 (p40)的水平与第1周期第1天（C1D1）的给药前水平相比都显著降低。这些细胞因子/趋化因子已知在淋巴细胞运输和呈现的功能中至关重要。此外，还发现CCL1和IL-10在化合物292的28天周期25 mg或75 mg BID给药后表现出类似的降低。
当来自给予CLL患者的各种剂量的化合物292的分析物汇集在一起（在8 mg BID下n=1，在15 mg BID下n=2，在25 mg BID下n=15，在75 mg BID下n=13）并评估与基线（给药前水平）相比C1D8和/或C2D1血清水平的一致变化（降低或提高）时，10/72个分析物在化合物292治疗后与基线相比降低，但无一显著提高。在化合物292治疗后降低的分析物包括CXCL13、CCL3、CCL4、IL-10、TNFα、IL-12p40、MMP-9、CCL17、CCL22、CCL1和CXCL10（图24）。这些分析物的中值血清水平到C1D8时降低，为基线的16%至59%。有意思的是，在化合物292治疗下降低的许多分析物参与恶性B细胞与微环境之间的通讯。恶性B细胞表达CCL3、CCL4、CCL17和CCL22并参与招募T细胞以与恶性B细胞相互作用。基质细胞分泌CXCL13并将恶性B细胞招募到***。此外，许多正常免疫细胞类型以及肿瘤性B细胞生成IL-10。IL-10已知是B细胞淋巴瘤细胞系的自分泌生长因子。
结果证实，化合物292的给药造成这些细胞因子/趋化因子的水平降低并支持使用这些细胞因子/趋化因子作为本文提供的化合物在CLL患者中的生物标志物。
实施例15: 随基线绝对淋巴细胞计数的淋巴细胞增多响应
在一组CLL患者中测定给药前基线绝对淋巴细胞计数（ALC）。根据初始基线ALC，将患者分成两类：(1) 具有等于或高于10x103/μl的基线ALC的患者；和(2) 具有低于10x103/μl的基线ALC的患者。在化合物292开始给药（28天周期、25 mg BID）时，如图25中所示周期性地提取患者的血样，并互相独立地测定来自这两组各组的中值ALC。如图25中所示，具有较高基线ALC的患者表现出与具有较低基线ALC的患者相比不同的随时间经过的基线后（post-baseline）ALC趋势。该数据表明具有较高基线ALC的患者很可能在化合物292给药后快得多地起效，接着中值ALC稳定降低，表明具有较高基线ALC的患者比具有较低基线ALC的患者更有可能响应本文提供的化合物的治疗。如图26中所示，与具有较高基线ALC的患者表现出的概况类似的快速淋巴细胞增多（即快速起效）基本相当于肿瘤测定值的快速降低。
实施例16: 在淋巴瘤患者中降低的血清生物标志物水平
在化合物292的28天周期25 mg BID给药于淋巴瘤患者后，使用Milliplex平台基于与上文在实施例11中所述基本类似的程序测定血清中CXCL13、CCL17和MMP-9的水平。如图27A中所示，在第1周期第8天（C1D8）和第2周期第1天（C2D1），CXCL13、CCL17和MMP-9的水平与第1周期第1天（C1D1）的给药前水平相比都显著降低。
此外，如图27B中所示，CXCX13、CCL17、CCL22和TNFα在化合物292在iNHL患者中的28天周期25 mg BID给药后表现出水平的显著降低。还发现CCL1、CCL17、CXCL13、IL-12(p40)、MMP-12、MMP-9和TNFα在化合物292在iNHL患者中的28天周期25 mg或75 mg BID给药后表现出类似的降低。此外，CCL17、CCL22、CXCL10、CXCL13和MMP-9在化合物292在MCL患者中的28天周期25 mg或75 mg BID给药后表现出类似的降低，且CCL17、CCL22、CXCL10、CXCL13、MMP-9、CM-CSF和IL-12 (p40)在化合物292在T细胞淋巴瘤患者中的28天周期25 mg或75 mg BID给药后表现出类似的降低。此外，也在T细胞淋巴瘤患者中，显示CXCL13、IL-12(p40)、MMP-9、CCL17、CCL22、TNFα和TGFα在28天周期后表现出类似的趋势（图28）。
当来自给予iNHL患者的各种剂量的化合物292的分析物汇集在一起（在15 mg BID下n=1，在25 mg BID下n=12，在50 mg BID下n=1，在75 mg BID下n=5）并评估与基线（给药前水平）相比C1D8和/或C2D1血清水平的一致变化（降低或提高）时，7种分析物的中值血清水平到C1D8时降低（为基线的32%至70%），但无一显著提高。在iNHL个体中降低的7种分析物是CXCL13、MMP-9、TNFα、CCL22、CCL1、CCL17和MMP-12（图29）。
结果证实，化合物292的给药造成上述细胞因子/趋化因子的水平降低并支持使用这些分子作为本文提供的化合物在淋巴瘤患者中的生物标志物。
实施例17: 化合物292在塞扎里综合征中的临床活性
在化合物292的28天周期60 mg BID给药于塞扎里综合征患者后，研究下列标准以评估化合物292在治疗塞扎里综合征中的临床效力：(1) 外周血中的Sézary细胞数；(2) CT响应；和mSWAT分数。使用流式细胞术通过传统程序测定Sézary细胞数。如图30A中所示，在给药周期的进程内观察到Sézary细胞数的显著降低。以Sum of Product Diameters（SPD）评估CT响应。如图30B中所示，在给药周期的进程内也观察到SPD的降低。最后，使用本领域中公知的传统程序测定mSWAT分数（参见例如Olsen等人, Journal of Clinical Oncology, 可获自http://jco.ascopubs.org/cgi/doi/10.1200.JCO.2010.32.0630(2011)）。如图30C中所示，在给药周期的进程内观察到mSWAT分数的自发降低。这些结果清楚表明本文提供的化合物可有效治疗塞扎里综合征。
实施例18: 用PI3K亚型选择性化合物治疗CLL时的生物标志物研究
PI3Kδ在几种B细胞恶性肿瘤，包括慢性淋巴细胞性白血病（CLL）中过度表达，而PI3Kγ在实体瘤中高度表达并参与免疫细胞运输。通过PI3K通路调节CLL B细胞，并在与其它免疫细胞相互作用时，化合物292之类的化合物对调节CLL B细胞的存活具有影响。使用化合物292之类的化合物控制与PI3K通路 + 趋化因子分泌相关的潜在靶点可增强CLL-B细胞中的细胞凋亡。
化合物292在具有复发性遗传损伤和不良预后的CLL中的治疗响应（剂量和时间响应）：用宽范围浓度的化合物292处理从CLL患者中新获得的CLL白血病细胞并通过膜联蛋白/PI测定法和MTS测定法测定CLL细胞对化合物292的敏感性。以各种时期培养白血病细胞可得出化合物292在CLL初生细胞中诱发细胞毒性的最佳剂量和最佳时间。使用公认方法分析和量化细胞凋亡、线粒体外膜通透性、MTS测定和PARP蛋白质裂解，例如Balakrishnan等人, 2010, “Influence of bone marrow stromal microenvironment on forodesine-induced responses in CLL primary cells,” Blood 116, 1083-91；Balakrishnan等人,2009, “AT-101 induces apoptosis in CLL B cells and overcomes stromal cell-mediated Mcl-1 induction and drug resistance,” Blood 113, 149-53。为了得出对化合物292的治疗响应与CLL患者的临床特征之间的功能关系，在该研究中包括具有不同预后因子（如Rai期、β2-微球蛋白以及各种细胞遗传学（diverse cytogenetics），包括三体性12、del13q、17p和11q突变或缺失、ZAP-70状态、CD38状态、CD49d状态和IgHV基因突变）的患者亚群。相同的样品队列并行地用其它PI3K抑制剂处理以比较各激酶抑制剂的选择性和敏感性。
基质细胞介导的CLL细胞存活：响应肿瘤微环境激活PI3K及其下游靶。化合物292之类的化合物可破坏CLL中的白血病-基质细胞相互作用。CLL初生细胞与或不与基质细胞（骨髓基质细胞；NKTert细胞和***微环境；类哺育细胞）一起 [Balakrishnan等人,2010, “Influence of bone marrow stromal microenvironment on forodesine-induced responses in CLL primary cells,” Blood 116, 1083-91；Burger等人, 2000,“Blood-derived nurse-like cells protect chronic lymphocytic leukemia B cellsfrom spontaneous apoptosis through stromal cell-derived factor-1,” Blood 96,2655-63.]在存在或不存在PI3K抑制剂的情况下共培养，并测定细胞凋亡、线粒体外膜通透性、MTS测定和PARP蛋白质裂解 [Balakrishnan等人, 2010, 见上；Balakrishnan等人,2009, 见上]。为了评估微环境的作用，使用CLL-基质细胞共培养模型体系 [Balakrishnan等人, 2010, 见上]，其已确立并用CLL测试 [Balakrishnan等人, 2009, 见上]。这些结果用于研究不同微环境为CLL细胞提供存活优势和通过PI3K抑制剂解除这种保护的基础。
化合物292在CLL初生细胞中的活性中涉及的分子机制：PI3K是下游BCR信号传导，其是CLL中的主要治疗靶。PI3K的活化可影响下游靶，如Akt或Erk激酶和靶底物。为了评估在PI3K抑制剂治疗过程中调节的分子事件，通过与下游介体，如phospho-PRAS和S6一起用可检测Ser473处的Akt和Thr202/Tyr204处的Erk的磷酸化的抗体作为探针，评估靶蛋白，如Akt和Erk的转译后修饰。此外，由各受试样品剖析PI3K亚型（例如γ和δ）的表达水平，并将相对水平与对抑制剂的细胞响应相关联。化合物292可以控制与免疫***相关的细胞并由此控制趋化因子的生成。测定据显示参与CLL发病机理的C-X和C-C趋化因子，如CXCL12、CXCL13、CCL2和CCL3（Sivina等人, 2011, “CCL3 (MIP-1alpha) plasma levels and therisk for disease progression in chronic lymphocytic leukemia,” Blood 117,1662-69）的水平。也分析来自这些研究的裂解液（lysate）和条件培养液的其它潜在因素。
实施例19: DLBCL细胞系中的生长抑制和PD响应之间的关系
使用72小时CTG测定法测试各种DLBCL细胞系对化合物292治疗的敏感性。发现Ri-1（ABD亚型）和DHL-4和DHL-6（都是GCB亚型）细胞比其它DLBCL细胞系更敏感（未显示数据）。这三种可响应的细胞系和U2932细胞系（不响应化合物292）用DMSO（对照物）和化合物292以0.001、0.01、0.1和1 μM浓度处理。在治疗后1小时，通过蛋白质印迹法评估各种蛋白质的水平，其结果显示在图31中。如图31中所示，在所有可响应的细胞系（SU-DHL-6、SU-DHL-4和Ri-1）中，据显示，在用化合物292治疗后pAKT、pPRAS40和pS6的水平以剂量依赖性方式降低，尽管pPRAS40和pS6的响应不这样稳健。重要地，尽管DHA 4细胞具有pBTK的良好基线水平，但据显示，化合物292的给药不调节pBTK的水平。此外，据显示，pERK在可响应的细胞系中略受调节，但调节程度据显示稍微不如其它充分调节的蛋白质明显。这些结果表明，化合物292可能不通过BTK或MEK通路发挥作用，由此提供与本文提供的化合物联合使用BTK或MEK抑制剂的疗法的理论基础。
实施例20: 化合物292和BTK抑制剂联合的协同效应
PI3K通路的活化是正常B细胞受体（BCR）信号传导的重要组成部分并已参与DLBCL的发病机理。为了进一步研究PI3K信号传导在具有不同分子谱的DLBCL细胞系中的作用，用化合物292处理一组多于10个的DLBCL细胞系。发现PI3K-δ和PI3K-γ在这些DLBCL细胞系组中以不同水平表达，没有证据显示与分子亚型的相关性。在细胞生长抑制测定中，3个细胞系，包括2个GCB（SU-DHL-4、SU-DHL-6）和1个ABC（Ri-1）亚型对纳摩尔（nM）范围内的化合物292治疗敏感，另外2个GCB细胞系（OCI-LY-8和WSU-DLCL-2）中等敏感，具有在低微摩尔（μM）范围内的IC50s。几个细胞系（OCI-LY3, Pfeiffer, Toledo和U2932）对化合物292不敏感（IC50 >50μM）。没有证据显示化合物292敏感性与这组中的COO（源细胞）或CC（concensusclustering）分子谱之间的相关性。化合物292敏感性的确与通过phospho-AKT的降低测得的PI3K通路抑制迹象相关联。为了更好地表征通路调节的动力学，在所选细胞系中的化合物292治疗的时间进程后检查AKT、PRAS40和S6的磷酸化。到30分钟时出现phospho-AKT和phospho-PRAS40的迅速调节，而直到8小时后才检测到phospho-S6的调节。在通过抗体诱发的交联刺激BCR后，一些细胞系表现出增强的AKT磷酸化，这可以用化合物292抑制。GCB细胞系OCI-LY-8在无BCR交联时对化合物292中等敏感（低μm范围）并在BCR交联下表现出提高的对化合物292的敏感性（nM范围）。这些结果表明无论COO或CC亚型如何，完整的BCR通路信号传导有助于化合物292在DLBCL细胞系中的敏感性。
也与依鲁替尼（布鲁顿无丙种球蛋白血症酪氨酸激酶（BTK）的一种不可逆抑制剂）联合研究化合物292活性。有意思的是，在BCR交联的情况下，OCI-LY-8细胞表现出phospho-AKT的稳健提高，这被化合物292完全抑制，但仅被依鲁替尼部分抑制。在其它细胞系，如SU-DHL-4中，在无化合物292的依鲁替尼治疗下观察到phospho-BTK的稳健抑制。这些生物化学发现表明联合抑制PI3K-δ、γ和BTK的机制原理。此外，在SU-DHL-4细胞系和存在BCR交联的OCI-LY-8细胞系中使用化合物292 + 依鲁替尼的细胞生长抑制测定中观察到明显的联合效应。
在另一示例性研究中，将各种DLBCL细胞系一式三份接种到96孔板中，并在平板接种后4-6小时添加受试化合物（化合物292和依鲁替尼的组合）。在药物治疗72小时后，用Cell Titer Glo试剂（Promega）培养细胞。为了测定联合指数（CI），使用固定比率的药物，并使用CalcuSyn计算CI值。结果列在下表20中。
表20:化合物292和依鲁替尼的组合的协同效应
细胞系 固定比率(化合物292/依鲁替尼) 联合指数<sup>*</sup>
OCI-Ly8 1 0.06
OCI-Ly7 1.3 0.15
SU-DHL-4 1 0.34
SU-DHL-10 0.2 0.46
SU-DHL-6 0.5 0.76
*相加: 0.5 < CI < 1.0；协同CI ≤ 0.5。
实施例21: PTEN缺失细胞系对化合物292的敏感性
用化合物292处理145个PTEN缺失细胞系亚群，并测定这些亚群对化合物292的敏感性。发现受试的细胞系对通过化合物292治疗的敏感性不同。重要地，发现PTEN野生型细胞对化合物292不敏感，意味着PTEN突变可能有助于使细胞对化合物292的治疗敏感。
实施例22: T-ALL细胞对不同PI3K抑制剂和阿霉素的敏感性
用化合物292处理各种人和鼠ALL细胞系，包括PTEN缺失细胞系（Loucy、Molt-4luc、CCRF-CEM、p12 Ichikawa、Karpas-45和CEM/C2）和PTEN野生型细胞系（Molt-13和Molt-16）并评估生长抑制。该处理造成不同程度的生长抑制，PTEN缺失的Loucy细胞系表现出最大敏感性，IC50为245 nM。在受试细胞系中，只有在PTEN缺失细胞系中才看出化合物292造成的生长抑制，而所有的PTEN野生型细胞系都对化合物292耐受（未显示数据）。另外，如通过MTT测定法测得，发现来自T-ALL 的PTEN缺失转基因模型的鼠细胞系（即LPN049和LPN236）都对化合物292的治疗敏感。
为了进一步研究不同的PI3K亚型对T-ALL细胞生长的各自作用，如图32中所示用阿霉素和各种PI3K抑制剂以如该图中标示的各种浓度处理Loucy ALL细胞。如图32中所示，随着剂量提高，PI3K δ或γ亚型的抑制剂表现出Loucy细胞的抑制百分比的逐渐提高。但是，PI3K β的抑制剂据显示在抑制Loucy细胞方面不如其它亚型的抑制剂有效。结果表明对化合物292（和其它PI3K δ和/或γ抑制剂）的敏感性可能归因于PI3K的δ和/或γ亚型的抑制，但不太可能与β亚型有关。
此外，图32还显示，Loucy细胞对阿霉素的敏感性表现出与对PI3K抑制剂的敏感性不同的模式。这种不同的敏感性模式提供阿霉素与本文提供的化合物联用的理论基础。
实施例23: CTCL细胞对化合物292的敏感性
使用下列细胞系评估CTCL细胞系对化合物292治疗的敏感性：塞扎里综合征衍生的细胞HH；塞扎里综合征衍生的细胞HuT78；和蕈样肉芽肿病衍生的细胞MJ。MJ和HuT78细胞在IMDM 20% FBS中生长，HH细胞在RPMI 10% FBS中生长。对于细胞毒性，这些细胞用化合物292培养72小时。在用或不用化合物292培养1或2小时后，通过基于下列一般程序的蛋白质印迹法对这些细胞施以蛋白质分析。
用新鲜培养基洗涤细胞并通过添加1x SDS样品缓冲液、接着声处理来溶解。在95-100℃下加热样品5分钟并在冰上冷却后，将样品微离心并在SDS-PAGE上运行。将所得样品电转移到硝基纤维素或PVDF膜上。在洗涤后，该膜在封闭缓冲液中在室温下培养1小时，接着用TBS/T洗涤。然后将该膜和一抗在4℃下培养整夜。该膜再用TBS/T洗涤，并用适当的HRP-标记的二抗培养。对于生物素化的一抗，在乳（milk）中用HRP-链霉亲和素培养该膜。在培养完成后，该膜用TBS/T洗涤并使用LumiGLO®检测。
如图33中所示，观察到化合物292在受试细胞中剂量依赖性地降低pPRAS40的水平。此外，细胞毒性研究表明，与MJ或HuT78细胞相比，HH细胞对化合物292的治疗更敏感。实际上，MJ细胞对化合物292或GS-1101的治疗耐受，且HuT78细胞表现出中等敏感性。还观察到pERK1/2的水平据显示在HH细胞中最低（与MJ或HuT78细胞相比），表明高ERK水平是对化合物292的治疗不敏感的标志。此外，发现pS6在耐受MJ细胞中未受到调节，表明通过本文提供的化合物调节pS6在杀灭癌细胞的效力中至关重要。这一结果还表明pS6的调节也可以是用于预测本文提供的化合物的治疗效力的生物标志物。
实施例24: 化合物292抑制***中的CLL细胞增殖
为了模拟***假性滤泡的增殖效应，用CD40L/IL-2/IL-10刺激CLL细胞增殖并测定化合物292的作用。通常，在培养基中接种CLL细胞并用增殖混合物（含有sCD40L、rH-IL10和rH-IL 2）培养。然后，使用pAKT、Ki-67、CD19和CD5的抗体进行四色FACS分析。
如图34中所示，发现CD40L/IL-2/IL-10的细胞因子混合物显著提高pAKT/Ki 67阳性细胞群体的百分数。这表明该细胞因子混合物可模拟微环境增殖信号并诱导CLL细胞中的PI3K信号传导和增殖。
初生CLL细胞中的pAKT和Ki-67表达在低纳摩尔范围的化合物292浓度下都受到明显抑制（EC50 < 10nM；n=2），表明化合物292对结点（nodal）环境中的CLL细胞的强效抗增殖作用（图35和36）。因此，结果表明，化合物292可抑制***中的CLL细胞增殖。此外，对***中的CLL细胞的这种直接抑制作用可以在癌症患者中造成快速和延长的响应。因此，结果还表明，化合物292能在CLL患者中快速引发响应。考虑到化学引诱物SDF-1（CXCL13）在B细胞定向迁移中的重要作用，趋化性检测证实用化合物292降低了CLL细胞的迁移（%对照降低- 中位数23%；范围2-42%；n=8）。此外，化合物292治疗增强活性氧族的生成（n=6）。
实施例25: 在CLL患者中通过化合物292选择性减少CD38/CD69阳性细胞
使用磷酸化特异性的流式细胞术评估化合物29对与高危疾病有关的CLL细胞（CD38/CD69阳性CLL细胞）的数量的影响。简言之，用化合物292 25 mg BID治疗8名CLL患者，在第1周期第1天的治疗后1、2、4和24小时和在第2周期第1天（第1周期后28天）、第3周期第1天（第1周期后56后）和第4周期第1天（第1周期后84天）收集样品。为了表征CLL患者中存在的细胞的表面表型，在该组中尤其包括抗CD38和CD69的抗体，并对样品施以磷酸化特异性的流式细胞术。
将来自磷酸化特异性的流式细胞术的结果绘制和显示在图37中。如图37中所示，发现在用化合物292治疗后CD38阳性循环CLL细胞、CD69阳性循环CLL细胞、CD38/CD69双阳性循环CLL细胞明显减少。结果表明，化合物292可以选择性减少与高危疾病有关的CLL细胞。
实施例26: 与依鲁替尼联合的化合物292对DLBCL细胞的作用
用各种量的单独的化合物292或依鲁替尼，或用与11 nM或33 nM依鲁替尼联合的化合物292（各种量）处理SU-DHL-4 GCB DLBCL细胞系。在72小时后，使用CellTiter Glo®测定细胞活力且结果显示在图38中。如该图中所示，单药疗法和联合疗法都剂量依赖性地抑制DLBCL细胞的活力。此外，联合疗法，特别是与33 nM依鲁替尼的联合，与单药疗法相比表现出提高的效力。
尽管在本文中已经显示和描述了本公开的示例性实施方案，但本领域技术人员显而易见的是，此类实施方案仅作为实例提供。本领域技术人员至此可以想到不背离本公开的许多变化、改变和取代。应该理解的是，在本公开的主题的实践中可以使用本文所述的实施方案的各种替代方案。下列权利要求旨在规定本发明的范围并由此涵盖在这些权利要求及其等同物的范围内的方法和结构。

Claims (31)

1.具有下列结构的化合物或其可药用盐、溶剂合物、共晶体、包合物或多晶型物在制备用于治疗人类个体的恶性血液病的药物中的用途：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中将所述化合物配制成以25、30、35、40、45或50 mg 的剂量每天两次口服给药。
2.权利要求1的用途，其中该恶性血液病具有PI3K-δ、或PI3K-γ、或PI3K-δ和PI3K-γ两者的高表达水平。
3.权利要求1或2的用途，其中所述化合物或其可药用盐、溶剂合物、共晶体、包合物或多晶型物以足以提供比PI3K-δ的IC90高的水平和比PI3K-γ的IC50高的水平的所述化合物的稳态血浆浓度的量给药。
4.权利要求1或2的用途，其中所述化合物或其可药用盐、溶剂合物、共晶体、包合物或多晶型物以足以提供350 ng/ml至450 ng/ml的所述化合物的稳态血浆浓度的量给药。
5.权利要求1或2的用途，其中所述恶性血液病是骨髓增生异常综合征、骨髓瘤、T细胞急性成淋巴细胞性白血病、B细胞急性成淋巴细胞性白血病、急性T细胞白血病、急性B细胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、小淋巴细胞性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、B细胞非霍奇金淋巴瘤、T细胞非霍奇金淋巴瘤、惰性非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、Richter's综合征、T细胞淋巴瘤、外周T细胞恶性肿瘤、皮肤T细胞恶性肿瘤、转化蕈样肉芽肿病、塞扎里综合征、间变性大细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、原发性巨球蛋白血症、淋巴浆细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、多发性骨髓瘤、原发性血小板增多症、骨髓纤维化、真性红细胞增多症、慢性粒单核细胞白血病、高危骨髓增生异常综合征或低危骨髓增生异常综合征。
6.权利要求1或2的用途，其中所述恶性血液病是急变期慢性髓细胞性白血病、惰性非霍奇金淋巴瘤、外周T-细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、急变期慢性淋巴细胞性白血病、侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤。
7.权利要求1或2的用途，其中所述恶性血液病是复发的或难治的。
8.权利要求7的用途，其中所述恶性血液病是利妥昔单抗疗法、化疗和/或放射免疫疗法难治的。
9.权利要求1或2的用途，其中所述化合物或其可药用盐、溶剂合物、共晶体、包合物或多晶型物与选自下组的第二活性剂联合给药：
(i) HDAC抑制剂，其选自贝利司他、伏立诺他、帕比司他、ACY-1215和罗米地辛；
(ii) MEK抑制剂，其选自曲美替尼、selumetinob、pimasertib、GDC-0973、refametinib、PD-0325901、TAK733、MEK162、RO5126766、RO4987655和AZD8330；
(iii) EZH2抑制剂，其选自EPZ-6438、GSK-126、GSK-343和3-deazaneplanocin A；
(iv) PLK-1抑制剂，其选自volasertib、BI2536、ZK-噻唑烷酮、TAK-960、MLN0905、GSK461364、rigosertib和HMN-214；和
（v）BCL-2抑制剂，其选自ABT-199、ABT-737、ABT-263、obatoclax mesylate和Oblimersen。
10.权利要求9的用途，其中所述化合物或其可药用盐、溶剂合物、共晶体、包合物或多晶型物与BCL-2抑制剂联合给药，其中所述BCL-2抑制剂是ABT-199。
11.权利要求1或2的用途，其中所述化合物或其可药用盐、溶剂合物、共晶体、包合物或多晶型物与第二活性剂联合给药，所述第二活性剂选自：
(i) 抗-CD37抗体；
(ii) 抗-CD20抗体，其选自131I托西莫单抗、90Y替伊莫单抗、111I替伊莫单抗、obinutuzumab和奥法木单抗；和
(iii) 抗-CD52抗体。
12.权利要求11的用途，其中所述化合物或其可药用盐、溶剂合物、共晶体、包合物或多晶型物与抗-CD20抗体联合给药。
13.权利要求12的用途，其中所述抗-CD20抗体是obinutuzumab。
14.权利要求1或2的用途，其中所述化合物或其可药用盐、溶剂合物、共晶体、包合物或多晶型物与第二活性剂联合给药，所述第二活性剂选自：
(i) 如果所述恶性血液病是惰性非霍奇金淋巴瘤，所述第二活性剂是利妥昔单抗、苯达莫司汀或来那度胺或其组合；和
(ii) 如果所述恶性血液病是慢性淋巴细胞性白血病，所述第二活性剂是利妥昔单抗、苯达莫司汀或来那度胺或其组合。
15.权利要求1或2的用途，其进一步包括经一段时期测定生物标志物水平的变化的步骤。
16.权利要求15的用途，其中所述生物标志物选自CXCL13、CCL4、CCL17、CCL22、TNF-α或MMP-9或其组合；且其中如果经该段时期所述生物标志物水平降低，则所述个体响应所述治疗。
17.权利要求16的用途，其中所述一段时期是将所述化合物或其可药用盐、溶剂合物、共晶体、包合物或多晶型物给药于个体后180天、90天、50天、40天、35天、30天、28天、24天、20天、16天、14天、12天、8天、4天、3天、2天、1天、18小时、12小时、6小时、3小时或1小时。
18.权利要求16的用途，其进一步包括基于经一段时期生物标志物水平的变化调整所述化合物或其可药用盐、溶剂合物、共晶体、包合物或多晶型物的剂量的步骤。
19.权利要求16的用途，其中在用所述化合物或其可药用盐、溶剂合物、共晶体、包合物或多晶型物治疗之前、治疗期间或治疗之后评估所述个体。
20.权利要求1或2的用途，其进一步包括监测所述个体的下列一种或多种水平的变化：
(i) 下列一种或多种的突变：IGH7、KRAS、NRAS、A20、CD79B、TP53、CARD11、MYD88、EZH2、JAK1/2、PTEN和PIK3CA；
(ii) PTEN表达的降低、PTEN的DNA修饰、PTEN缺失、PTEN突变或其组合；
(iii) 一种或多种PI3K亚型的表达水平；和/或
(iv) RAS通路的活化、PI3K通路的活化或两者。
21.权利要求16的用途，其中：
(i) 所述恶性血液病是慢性淋巴细胞性白血病或小淋巴细胞性淋巴瘤，且所述生物标志物是CCL1、IL-10、CXCL13、CCL3、CCL4、CCL17、CCL22、TNFα、IL-12 p40、CXCL10或MMP-9或其组合；
(ii) 所述恶性血液病是淋巴瘤，且所述生物标志物是CXCL13、CCL17或MMP-9或其组合；
(iii) 所述恶性血液病是惰性非霍奇金淋巴瘤，且所述生物标志物是CCL1、CCL17、CCL22、CXCL13、IL-12 p40、MMP-12、MMP-9、TNFα或IL-16或其组合；
(iv) 所述恶性血液病是套细胞淋巴瘤，且所述生物标志物是CCL17、CCL22、CXCL10、CXCL13或MMP-9或其组合；
(v) 所述恶性血液病是T细胞淋巴瘤，且所述生物标志物是CCL17、CCL22、CXCL10、CXCL13、MMP-9、GM-CSF、IL-12 p40、TNF-α、TGF-α、细胞外信号调节激酶、PRAS40或pS6或其组合；
(vi) 所述恶性血液病是慢性淋巴细胞性白血病且其中所述个体具有CD38阳性、CD69阳性、CD38/CD69双阳性、Ki67阳性、pAKT阳性或Ki67/pAKT双阳性癌细胞；或
(vii) 所述恶性血液病是T细胞急性成淋巴细胞性白血病，且其中所述个体具有PTEN缺失。
22.具有下列结构的化合物或其可药用盐、溶剂合物、共晶体、包合物或多晶型物与依鲁替尼联合在制备用于治疗个体的恶性血液病的药物中的用途：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
，
其中所述化合物被配制成以25mg每天两次至75mg每天两次口服给药。
23.权利要求1、2或22的用途，其中所述化合物以25mg每天两次给药。
24.权利要求1、2或22的用途，其中所述化合物是水合物。
25.权利要求1或2的用途，其中所述恶性血液病是复发的或难治的慢性淋巴细胞性白血病。
26.权利要求1或2的用途，其中所述恶性血液病是复发的或难治的小淋巴细胞性淋巴瘤。
27.权利要求1或2的用途，其中所述恶性血液病是复发的或难治的滤泡性淋巴瘤。
28.权利要求1或2的用途，其中所述恶性血液病是复发的或难治的惰性非霍奇金淋巴瘤。
29.权利要求1或2的用途，其中所述恶性血液病是复发的或难治的外周T-细胞淋巴瘤。
30.权利要求1或2的用途，其中所述恶性血液病是白血病或淋巴瘤。
31.权利要求1或2的用途，其中所述恶性血液病是非霍奇金淋巴瘤。
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