JP2023533982A - Ｇａｓ４１阻害剤及びその使用方法 - Google Patents

Ｇａｓ４１阻害剤及びその使用方法 Download PDF

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Abstract

本発明で提供するのは、ＧＡＳ４１に結合して、ＧＡＳ４１活性を阻害する小分子、及びがんの治療のために、その分子を使用する方法である。

Description

発明の詳細な説明
〔技術分野〕
関連出願の相互参照
本願は、２０２０年７月１０日に出願した米国特許仮出願第６３／０５０，３０３号に対する優先権を主張するものであり、その全内容が、参照により、本明細書に完全に援用される。
連邦政府の支援による研究に関する記載
本発明は、米国立衛生研究所によって付与されたＣＡ２４０５１４の下、米国政府からの援助によって行われたものである。米国政府は、本発明に一定の権利を有している。
本発明で提供するのは、ＧＡＳ４１に結合して、ＧＡＳ４１の活性を阻害する小分子、及びがんの治療のために、その分子を使用する方法である。
〔背景技術〕
ヒストンタンパク質での転写後修飾を認識するタンパク質は、転写調節において重要な役割を果たす（Ａｌｌｉｓ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔ．１７，４８７－５００（２０１６））。ＹＥＡＴＳドメイン含有タンパク質は、比較的新しく発見されたエピジェネティックリーダータンパク質ファミリーに属し、ＥＮＬ、ＹＥＡＴＳ２、ＡＦ９及びＧＡＳ４１という４つのヒトパラログを含む。生化学的研究により、ＹＥＡＴＳドメインは、アセチル化またはクロトニル化されたリシン側鎖を有するヒストンを認識することによって、クロマチンに結合することが明らかになっている。
ＧＡＳ４１（神経膠腫増幅配列４１）は、複数のがんで過剰発現するとともに、それらのがんに関与するとされる新興のがん遺伝子である。ＧＡＳ４１の増幅が、脳腫瘍患者（膠芽腫の２３％、及び星状細胞腫の８０％を含む）で確認された（Ｆｉｓｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．９８，６２５－６２８（１９９６）、Ｆｉｓｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．６，１８１７－１８２２（１９９７））。ＧＡＳ４１は、肉腫（Ｉｔａｌｉａｎｏ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ １２２，２２３３－２２４１（２００８）、Ｂａｒｒｅｔｉｎａ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．４２，７１５－７２１（２０１０））、大腸癌（Ｔａｏ ｅｔ ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｒｅｓ．７，６１６－６２３（２０１５））、肺癌（Ｐｉｋｏｒ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ７３，７３０１－７３１２（２０１３）、Ｈｓｕ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ ３２，５８－６９（２０１８））及び胃癌（Ｋｉｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．Ａｍ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ８，２４３６－２４５２（２０１８））でも頻繁に増幅される。例えば、肺癌試料の分析では、非小細胞肺癌細胞の２０％で、対応する正常組織と比べて、ＧＡＳ４１遺伝子の増幅及び過剰発現が確認された（Ｐｉｋｏｒ ２０１３）。ＧＡＳ４１の過剰発現は、ＮＳＣＬＣでも検出されたが、「正常な」肺上皮細胞株及び肺線維芽細胞株では検出されなかった（Ｈｓｕ ２０１８）。ＧＡＳ４１の増幅が見られるＮＳＣＬＣ細胞株のパネルにおいて、ＧＡＳ４１をノックダウンしたところ、細胞の成長及びコロニーの形成が著しく低減した（Ｐｉｋｏｒ ２０１３、Ｈｓｕ ２０１８）。さらに、ＧＡＳ４１は、活発に転写される遺伝子であって、Ｈ３Ｋ２７ａｃを多く含む遺伝子のプロモーター領域に結合することから、クロマチンへの結合及びＧＡＳ４１の発がん活性には、アセチル化Ｈ３の認識が必要であることが示唆されている（Ｈｓｕ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ ３２，５８－６９（２０１８））。
〔発明の概要〕
本発明で提供するのは、ＧＡＳ４１に結合して、ＧＡＳ４１活性を阻害する小分子、及びがんの治療のために、その分子を使用する方法である。
一態様では、本開示は、下記の式（Ｉ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、カルボキシ、アシル、アミド、シアノ、スルホニル及び水素から選択されており、
Ｘは、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＨ２－もしくは－ＳＯ２－であるか、または存在せず、
Ｙは、－ＮＲａ－または－Ｏ－であり、
Ｒａは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアミノアルキルから選択されているか、もしくはＲａは、そのＲａと結合している窒素原子と一体となって、Ａとの縮合環を形成するか、またはＲａ及びＲ１は、それらと結合している原子と一体となって、任意に置換された複素環式環を形成し、
Ｚは、存在しないか、または－ＣＲｂＲｃ－であり、
Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立して、水素及びアルキルから選択されており、
Ａは、５員のヘテロアリールであり、
Ｑは、４員、５員または６員のヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、水素、ハロ、アルキル、アミノ及びヒドロキシから選択されており、
Ｒ３は、水素、ハロ、－ＯＲｄ、－ＮＲｅＲｆ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル及び下記の式の基から選択されており、
式中、Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｊは、存在しないか、または－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－もしくは－ＮＨ－であり、Ｃは、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択されており、ｍは、０、１、２、３または４であり、ｎは、０、１、２、３、４または５であり、Ｒｇ及びＲｈはそれぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミド、アミドアルキル、スルホンアミド、スルホンアミドアルキル、尿素、尿素アルキル、チオ尿素、チオ尿素アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、チオアルキル、アシル、カルボキシ、ニトロ、オキソ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルから選択されているか、
あるいは、Ｒ２及びＲ３は、それらと結合している炭素原子（複数可）と一体となって、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及び複素環から選択される環を形成するか、またはＲ２及びＲ３は、それらと結合している炭素原子と一体となって、アルケニル基を形成し、
Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルから選択されており、
それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルは独立して、１個、２個、３個、４個または５個の置換基で任意に置換されており、
ただし、Ｚが、－ＣＲｂＲｃ－であるときには、Ｒ１は、シクロアルキルではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アルキル及びアリールから選択されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、独立してＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を１個または２個有する単環式ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピロリジニルである。
いくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、Ｙは、－ＮＲａ－であり、Ｒａは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｚは、存在しない。
いくつかの実施形態では、Ａは、独立してＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を１個、２個または３個有する５員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ａは、チオフェン及びチアゾールから選択されている。いくつかの実施形態では、Ａは、チオフェンである。
いくつかの実施形態では、Ｑは、アゼチジン、ピロリジン及びピペリジンから選択されている。いくつかの実施形態では、Ｑは、アゼチジンである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、下記の式の基である。
いくつかの実施形態では、Ｂは、独立してＮ及びＳから選択されるヘテロ原子を１個または２個有する５員の単環式ヘテロアリールであり、Ｊは、存在せず、Ｃは、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択されており、ｍは、０または１であり、ｎは、０、１、２または３であり、Ｒｇは、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、それぞれのＲｈは独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、アミドアルキル、スルホンアミド、スルホンアミドアルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルから選択されている。
いくつかの実施形態では、
という基は、
から選択される式を有し、
式中、Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚは、それぞれ独立して－ＯＲｖ、アリール及びヘテロアリールから選択されている置換基であり、Ｒｖは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されている。
いくつかの実施形態では、化合物は、下記の式（Ｉａ）を有する。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、下記の式（Ｉｂ）を有する。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、下記の式（Ｉｃ）を有し、
式中、
ｎは、０、１、２または３であり、
それぞれのＲｈは独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、アミノ、アミノ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、アミド、アミド－Ｃ１－Ｃ６アルキル、アシル、アリール、アリール－Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール－Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル－Ｃ１－Ｃ６アルキル、シクロアルキル及びシクロアルキル－Ｃ１－Ｃ６アルキルから選択されている。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲｈは、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｊまたは－（ＣＨ２）ｓＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｍという式を有し、式中、
ｒ及びｓはそれぞれ独立して、０、１及び２から選択されており、
Ｒｉ及びＲｋはそれぞれ独立して、水素及びＣ１－Ｃ６アルキルから選択されており、
Ｒｊは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アリール、アリール－Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール－Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル－Ｃ１－Ｃ６アルキル、シクロアルキル及びシクロアルキル－Ｃ１－Ｃ６アルキルから選択されており、
Ｒｍは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アリール、アリール－Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール－Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル－Ｃ１－Ｃ６アルキル、シクロアルキル及びシクロアルキル－Ｃ１－Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ、アリールアミノ、ならびにアリール－Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノから選択されており、
それぞれのアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは独立して、非置換であるか、または独立してハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ及びオキソから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表１に示されている化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されている。
別の態様では、本開示は、式（ＩＩａ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１及びＲ１’はそれぞれ独立して、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、カルボキシ、アシル、アミド、シアノ、スルホニル及び水素から選択されており、
Ｘ及びＸ’はそれぞれ独立して、存在しないか、または－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＨ２－及び－ＳＯ２－から選択されており、
Ｙ及びＹ’はそれぞれ独立して、－ＮＲａ－または－Ｏ－であり、
Ｒａは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアミノアルキルから選択されているか、もしくはＲａは、そのＲａと結合している窒素原子と一体となって、Ａとの縮合環を形成するか、またはＲａ及びＲ１は、それらと結合している原子と一体となって、任意に置換された複素環式環を形成し、
Ｚ及びＺ’はそれぞれ独立して、存在しないか、または－ＣＲｂＲｃ－であり、
Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立して、水素及びアルキルから選択されており、
Ａ及びＡ’はそれぞれ独立して、５員のヘテロアリール環であり、
Ｑ及びＱ’はそれぞれ独立して、４員、５員または６員の複素環であり、
Ｒ２及びＲ２’はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アミノ及びヒドロキシから選択されており、
Ｒ３及びＲ３’はそれぞれ独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル及び下記の式の基から選択されており、
式中、Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｊは、存在しないか、または－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－もしくは－ＮＨ－であり、Ｃは、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択されており、ｍは、０、１、２、３または４であり、ｎは、０、１、２、３または４であり、Ｒｇ及びＲｈはそれぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミド、アミドアルキル、スルホンアミド、スルホンアミドアルキル、尿素、尿素アルキル、チオ尿素、チオ尿素アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、チオアルキル、アシル、カルボキシ、ニトロ、オキソ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルから選択されており、
Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル及びヘテロアリールから選択されており、
Ｌは、リンカーであり、
それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルは独立して、１個、２個、３個、４個または５個の置換基で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１’は、同じであり、Ｒ２及びＲ２’は、同じであり、Ｒ３及びＲ３’は、同じであり、Ｘ及びＸ’は、同じであり、Ｙ及びＹ’は、同じであり、Ｚ及びＺ’は、同じであり、Ａ及びＡ’は、同じであり、Ｑ及びＱ’は、同じである。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１’はそれぞれ、４員または５員の単環式ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１’は、ピロリジンである。
いくつかの実施形態では、Ｘ及びＸ’は、－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、Ｙ及びＹ’は、－ＮＲａ－であり、Ｒａは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｚ及びＺ’はそれぞれ、存在しない。
いくつかの実施形態では、Ａ及びＡ’は、チオフェンまたはチアゾールである。
いくつかの実施形態では、Ｑ及びＱ’は、アゼチジン及びピロリジンから選択されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ２’は、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ３’は、アリール、ヘテロアリール及び下記の式の基から選択されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ３’はそれぞれ、下記の式の基であり、
式中、Ｂは、独立してＮ、ＳまたはＯから選択されるヘテロ原子を１個または２個有する５員の単環式ヘテロアリールであり、Ｊは、存在せず、Ｃは、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択されており、ｍは、０または１であり、Ｒｇは、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、ｎは、０、１または２であり、それぞれのＲｈは独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、アミノ、アミノ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、アミド－Ｃ１－Ｃ６アルキル及びヘテロシクリルから選択されている。
いくつかの実施形態では、Ｌは、独立してメチレン（－ＣＨ２－）、ビニレン（－ＣＨ＝ＣＨ－）、アセチレン（－Ｃ≡Ｃ－）、エーテル（－Ｏ－）、アミン（－ＮＨ－）、アルキルアミン（－ＮＲ－（そのＲは、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基である））、アミド（－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－）、エステル（－Ｃ（Ｏ）Ｏ－）、カルバメート（－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－）、スルホンアミド（－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－）、フェニレン（－Ｃ６Ｈ４－）、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレン及びこれらをいずれかに組み合わせたものから選択される基を１つ以上含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは、
から選択されており、
式中、ａ、ａ１及びａ２はそれぞれ独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１及び１２から選択されており、ｂ、ｂ１及びｂ２はそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、５及び６から選択されており、ｃ、ｃ１及びｃ２はそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１及び１２から選択されており、ｄ及びｅはそれぞれ独立して、０、１及び２から選択されており、それぞれのＧは独立して、ＣＨ及びＮから選択されており、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、Ｏまたは－ＮＲｘであり、そのＲｘは、水素または任意に置換されたアルキルであり、Ｙ１及びＺ１はそれぞれ独立して、－ＣＨ２－、－ＮＨ－及び－Ｏ－から選択されている。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表２に示されている化合物またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択されている。
別の態様では、本開示は、下記の式（ＩＩｂ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１及びＲ１’はそれぞれ独立して、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキル、アルケニル及びアルキニルから選択されており、
Ｘ及びＸ’はそれぞれ独立して、存在しないか、または－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＨ２－及び－ＳＯ２－から選択されており、
Ｙ及びＹ’はそれぞれ独立して、－ＮＲａ－または－Ｏ－から選択されており、
Ｒａは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアミノアルキルから選択されているか、またはＲａは、そのＲａと結合している窒素原子と一体となって、Ａとの縮合環を形成し、
Ｚ及びＺ’はそれぞれ独立して、存在しないか、または－ＣＲｂＲｃ－であり、
Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立して、水素及びアルキルから選択されており、
Ａ及びＡ’はそれぞれ独立して、５員のヘテロアリール環であり、
Ｑ及びＱ’はそれぞれ独立して、４員、５員または６員のヘテロシクリルであり、
Ｒ２及びＲ２’はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アミノ及びヒドロキシから選択されており、
Ｒ３及びＲ３’はそれぞれ独立して、水素、ハロ、－ＯＲｄ、－ＮＲｅＲｆ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル及び下記の式の基から選択されており、
式中、Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｊは、存在しないか、または－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－もしくは－ＮＨ－であり、Ｃは、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択されており、ｍは、０、１、２、３または４であり、ｎは、０、１、２、３または４であり、Ｒｇ及びＲｈはそれぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミド、アミドアルキル、スルホンアミド、スルホンアミドアルキル、尿素、尿素アルキル、チオ尿素、チオ尿素アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、チオアルキル、アシル、カルボキシ、ニトロ、オキソ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルから選択されているか、
あるいは、Ｒ２及びＲ３は、それらと結合している炭素原子（複数可）と一体となって、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及び複素環から選択される環を形成するか、またはＲ２及びＲ３は、それらと結合している炭素原子と一体となって、アルケニル基を形成し、
Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル及びヘテロアリールから選択されており、
Ｌは、リンカーであり、
それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルは独立して、１個、２個、３個、４個または５個の置換基で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１’は、同じであり、Ｒ２及びＲ２’は、同じであり、Ｒ３及びＲ３’は、同じであり、Ｘ及びＸ’は、同じであり、Ｙ及びＹ’は、同じであり、Ｚ及びＺ’は、同じであり、Ａ及びＡ’は、同じであり、Ｑ及びＱ’は、同じである。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１’はそれぞれ、４員または５員の単環式ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１’は、ピロリジンである。
いくつかの実施形態では、Ｘ及びＸ’は、－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、Ｙ及びＹ’は、－ＮＲａ－であり、Ｒａは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｚ及びＺ’はそれぞれ、存在しない。
いくつかの実施形態では、Ａ及びＡ’は、チオフェンまたはチアゾールである。
いくつかの実施形態では、Ｑ及びＱ’は、アゼチジン及びピロリジンから選択されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ２’は、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ３’は、水素、アリール、ヘテロアリール及び下記の式の基から選択されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ３’は、独立してＮ及びＳから選択されるヘテロ原子を１個、２個または３個有する単環式及び二環式のヘテロアリールから選択されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ３’はそれぞれ、下記の式の基であり、
式中、Ｂは、独立してＮ及びＳから選択されるヘテロ原子を１個または２個有する５員の単環式ヘテロアリールであり、Ｊは、存在せず、Ｃは、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択されており、ｍは、０または１であり、Ｒｇは、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、ｎは、０、１または２であり、それぞれのＲｈは独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、アミノ、アミノ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、アミド－Ｃ１－Ｃ６アルキル及びヘテロシクリルから選択されている。
いくつかの実施形態では、Ｌは、独立してメチレン（－ＣＨ２－）、ビニレン（－ＣＨ＝ＣＨ－）、アセチレン（－Ｃ≡Ｃ－）、エーテル（－Ｏ－）、アミン（－ＮＨ－）、アルキルアミン（－ＮＲ－（そのＲは、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基である））、アミド（－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－）、エステル（－Ｃ（Ｏ）Ｏ－）、カルバメート（－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－）、スルホンアミド（－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－）、フェニレン（－Ｃ６Ｈ４－）、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレン及びこれらをいずれかに組み合わせたものから選択される基を１つ以上含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは、
から選択されており、
式中、ａ、ａ１及びａ２はそれぞれ独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１及び１２から選択されており、ｂ、ｂ１及びｂ２はそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、５及び６から選択されており、ｃ、ｃ１及びｃ２はそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１及び１２から選択されており、ｄ及びｅはそれぞれ独立して、０、１及び２から選択されており、それぞれのＧは独立して、ＣＨ及びＮから選択されており、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、Ｏまたは－ＮＲｘであり、そのＲｘは、水素または任意に置換されたアルキルであり、Ｙ１及びＺ１はそれぞれ独立して、－ＣＨ２－、－ＮＨ－及び－Ｏ－から選択されている。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表２に示されている化合物またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択されている。
別の態様では、本開示は、下記の式（ＩＩｃ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、カルボキシ、アシル、アミド、シアノ、スルホニル及び水素から選択されており、
Ｒ１’は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキル、アルケニル及びアルキニルから選択されており、
Ｘ及びＸ’はそれぞれ独立して、存在しないか、または－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＨ２－及び－ＳＯ２－から選択されており、
Ｙ及びＹ’はそれぞれ独立して、－ＮＲａ－または－Ｏ－から選択されており、
Ｒａは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアミノアルキルから選択されているか、もしくはＲａは、そのＲａと結合している窒素原子と一体となって、Ａとの縮合環を形成するか、またはＲａ及びＲ１は、それらと結合している原子と一体となって、任意に置換された複素環式環を形成し、
Ｚ及びＺ’はそれぞれ独立して、存在しないか、または－ＣＲｂＲｃ－であり、
Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立して、水素及びアルキルから選択されており、
Ａ及びＡ’はそれぞれ独立して、５員のヘテロアリール環であり、
Ｑ及びＱ’はそれぞれ独立して、４員、５員または６員の複素環であり、
Ｒ２及びＲ２’はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アミノ及びヒドロキシから選択されており、
Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及び下記の式の基から選択されており、
式中、Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｊは、存在しないか、または－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－もしくは－ＮＨ－であり、Ｃは、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択されており、ｍは、０、１、２、３または４であり、ｎは、０、１、２、３または４であり、Ｒｇ及びＲｈはそれぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミド、アミドアルキル、スルホンアミド、スルホンアミドアルキル、尿素、尿素アルキル、チオ尿素、チオ尿素アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、チオアルキル、アシル、カルボキシ、ニトロ、オキソ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルから選択されており、
Ｒ３’は、水素、ハロ、－ＯＲｄ’、－ＮＲｅ’Ｒｆ’、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル及び下記の式の基から選択されており、
式中、Ｂ’は、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｊ’は、存在しないか、または－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－もしくは－ＮＨ－であり、Ｃ’は、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択されており、ｍ’は、０、１、２、３または４であり、ｎ’は、０、１、２、３または４であり、Ｒｇ’及びＲｈ’はそれぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミド、アミドアルキル、スルホンアミド、スルホンアミドアルキル、尿素、尿素アルキル、チオ尿素、チオ尿素アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、チオアルキル、アシル、カルボキシ、ニトロ、オキソ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルから選択されており、
Ｒｄ’、Ｒｅ’及びＲｆ’はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル及びヘテロアリールから選択されており、
Ｌは、リンカーであり、
それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルは独立して、１個、２個、３個、４個または５個の置換基で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１’は、同じであり、Ｒ２及びＲ２’は、同じであり、Ｒ３及びＲ３’は、同じであり、Ｘ及びＸ’は、同じであり、Ｙ及びＹ’は、同じであり、Ｚ及びＺ’は、同じであり、Ａ及びＡ’は、同じであり、Ｑ及びＱ’は、同じである。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１’はそれぞれ、４員または５員の単環式ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１’は、ピロリジンである。
いくつかの実施形態では、Ｘ及びＸ’は、－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、Ｙ及びＹ’は、－ＮＲａ－であり、Ｒａは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｚ及びＺ’はそれぞれ、存在しない。
いくつかの実施形態では、Ａ及びＡ’は、チオフェンである。
いくつかの実施形態では、Ｑ及びＱ’は、アゼチジン及びピロリジンから選択されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ２’は、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール及び下記の式の基から選択されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、下記の式の基であり、
式中、Ｂは、独立してＮ及びＳから選択されるヘテロ原子を１個または２個有する５員の単環式ヘテロアリールであり、Ｊは、存在せず、Ｃは、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択されており、ｍは、０または１であり、Ｒｇは、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、ｎは、０、１または２であり、それぞれのＲｈは独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、アミノ、アミノ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、アミド－Ｃ１－Ｃ６アルキル及びヘテロシクリルから選択されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ３’は、水素、アリール、ヘテロアリール及び下記の式の基から選択されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ３’は、独立してＮ及びＳから選択されるヘテロ原子を１個、２個または３個有する単環式及び二環式のヘテロアリールから選択されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ３’は、下記の式の基であり、
式中、Ｂ’は、独立してＮ及びＳから選択されるヘテロ原子を１個または２個有する５員の単環式ヘテロアリールであり、Ｊ’は、存在せず、Ｃ’は、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択されており、ｍ’は、０または１であり、Ｒｇ’は、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、ｎ’は、０、１または２であり、それぞれのＲｈ’は独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、アミノ、アミノ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、アミド－Ｃ１－Ｃ６アルキル及びヘテロシクリルから選択されている。
いくつかの実施形態では、Ｌは、独立してメチレン（－ＣＨ２－）、ビニレン（－ＣＨ＝ＣＨ－）、アセチレン（－Ｃ≡Ｃ－）、エーテル（－Ｏ－）、アミン（－ＮＨ－）、アルキルアミン（－ＮＲ－（そのＲは、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基である））、アミド（－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－）、エステル（－Ｃ（Ｏ）Ｏ－）、カルバメート（－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－）、スルホンアミド（－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－）、フェニレン（－Ｃ６Ｈ４－）、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレン及びこれらをいずれかに組み合わせたものから選択される基を１つ以上含むリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌは、
から選択されており、
式中、ａ、ａ１及びａ２はそれぞれ独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１及び１２から選択されており、ｂ、ｂ１及びｂ２はそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、５及び６から選択されており、ｃ、ｃ１及びｃ２はそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１及び１２から選択されており、ｄ及びｅはそれぞれ独立して、０、１及び２から選択されており、それぞれのＧは独立して、ＣＨ及びＮから選択されており、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、Ｏまたは－ＮＲｘであり、そのＲｘは、水素または任意に置換されたアルキルであり、Ｙ１及びＺ１はそれぞれ独立して、－ＣＨ２－、－ＮＨ－及び－Ｏ－から選択されている。
一態様では、本開示は、本明細書に開示されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）もしくは（ＩＩｃ）の化合物）またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、その医薬組成物は、経口投与用に調合されている。いくつかの実施形態では、その医薬組成物は、非経口投与用に調合されている。
一態様では、本開示は、試料中のＧＡＳ４１活性を阻害する方法であって、本明細書に開示されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）もしくは（ＩＩｃ）の化合物）またはその薬学的に許容される塩、あるいは本明細書に開示されている医薬組成物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）もしくは（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物）を有効量、その試料と接触させること含む方法を提供する。
一態様では、本開示は、試料中のがん細胞の増殖を低下させる方法であって、本明細書に開示されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）もしくは（ＩＩｃ）の化合物）またはその薬学的に許容される塩、あるいは本明細書に開示されている医薬組成物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）もしくは（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物）を有効量、その試料と接触させることを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、そのがん細胞は、脳腫瘍（例えば、膠芽腫または星状細胞腫）、肉腫、大腸癌、肺癌（例えば非小細胞肺癌）、ならびに胃癌の細胞から選択される。
一態様では、本開示は、治療の必要な対象におけるがんを治療する方法であって、その対象に、本明細書に開示されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）もしくは（ＩＩｃ）の化合物）またはその薬学的に許容される塩、あるいは本明細書に開示されている医薬組成物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）もしくは（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物）を治療上有効な量投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、そのがんは、脳腫瘍（例えば、膠芽腫または星状細胞腫）、肉腫、大腸癌、肺癌（例えば非小細胞肺癌）及び胃癌から選択される。いくつかの実施形態では、その方法は、追加の化学療法剤をその対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、その対象は、ヒトである。
一態様では、本開示は、本明細書に開示されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）もしくは（ＩＩｃ）の化合物）またはその薬学的に許容される塩、あるいは本明細書に開示されている医薬組成物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）もしくは（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物）を、がんの治療に使用することを提供する。
〔図面の簡単な説明〕
〔図１〕本明細書に開示されている化合物（化合物８５）であって、ＧＡＳ４１ ＹＥＡＴＳドメインとの複合体での化合物の結晶構造を示している。
〔図２〕Ａ～Ｃは、本明細書に開示されている化合物の活性に関するデータを示している。Ａ）実施例６に記載されているように、二価の阻害剤によって誘導された、ＧＡＳ４１ ＹＥＡＴＳドメインの二量化を判断するための二量化アッセイの結果である。Ｂ）６０μＭの１５Ｎ標識ＧＡＳ４１ ＹＥＡＴＳドメイン（黒色）の場合と、６０μＭの化合物８５の存在下の場合（赤色）の１Ｈ－１５Ｎ ＨＳＱＣスペクトルである。Ｃ）３０μＭの化合物２２３の存在下における６０μＭの１５Ｎ標識ＧＡＳ４１ ＹＥＡＴＳドメインの１Ｈ－１５Ｎ ＨＳＱＣスペクトル（赤色）である。
〔図３〕実施例７に記載されているように、ＳｍＢｉＴ－Ｈ３．３及びＬｇＢｉＴ－ＧＡＳ４１－ＷＴまたはＷ９３Ａ変異体をコトランスフェクションした２９３Ｔ細胞において２４時間処理した後の、ＮａｎｏＢｉＴアッセイにおける化合物２２１の活性を示している。
〔図４Ａ〕実施例８に記載されているように、ある特定の化合物の細胞内活性を示している。Ｈ１２９９細胞の細胞増殖の、化合物２２１及び化合物８８による阻害である。
〔図４Ｂ〕実施例８に記載されているように、ある特定の化合物の細胞内活性を示している。Ａ５４９細胞またはＡ５４９－ＫＯ細胞における成長の、化合物２２１による阻害である。
〔図４Ｃ〕実施例８に記載されているように、ある特定の化合物の細胞内活性を示している。Ｈ１２９９細胞またはＨ１９９３細胞における成長の、化合物２２１による阻害である。
〔図４Ｄ〕実施例８に記載されているように、ある特定の化合物の細胞内活性を示している。化合物２２１で７日間処理した後のＨ１２９９細胞内のＥ２Ｆ２、ＦＯＸＭ１及びＭＣＭ６の相対的なｍＲＮＡレベルである。
〔発明を実施するための形態〕
定義
本明細書に記載されている実施形態の実施または試験の際には、本明細書に記載されている方法及び材料と同様または同等のいずれかの方法及び材料を用いることができるが、いくつかの好ましい方法、組成物、装置、及び材料を本明細書に記載する。しかしながら、本発明の材料及び方法を記載するのに先立ち、本発明が、本明細書に記載されている特定の分子、組成物、方法またはプロトコールに限定されない点を理解されたい。これらは、常法の実験及び最適化に従って、変動し得るからである。本明細書で使用されている専門用語は、特定の形態または実施形態を説明することのみを目的としたものであり、本明細書に記載されている実施形態の範囲を限定することを意図としたものではない点も理解されたい。
別段に定義されていない限り、本明細書で用いられているすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する当業者により一般に理解されるような意味と同じ意味を有する。しかしながら、矛盾が生じた場合には、定義を含め、本明細書が優先する。したがって、本明細書に記載されている実施形態との関連では、以下の定義が適用される。
本明細書及び添付の請求項で使用する場合、「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」が付された単数形には、文脈から明らかにそうではない旨が示されていない限り、複数の指示対象が含まれる。したがって、例えば、「ＧＡＳ４１阻害剤」に言及している場合、１つ以上のＧＡＳ４１阻害剤に言及していることになるなどである。
本明細書で使用する場合、「含む」という用語及びその言語上の変形表現は、記載されている特徴（複数可）、要素（複数可）、方法のステップ（複数可）などが存在することを示し、追加の特徴（複数可）、要素（複数可）、方法のステップ（複数可）などが存在することは除外されない。これに対して、「～からなる」という用語及びその言語上の変形表現は、記載されている特徴（複数可）、要素（複数可）、方法のステップ（複数可）などが存在し、なおかつ、通常付随する不純物を除き、記載されていない特徴（複数可）、要素（複数可）、方法のステップ（複数可）などがいずれも除外されることを示す。「～から本質的になる」という語句は、記載されている特徴（複数可）、要素（複数可）、方法のステップ（複数可）など、及び組成物、システムまたは方法の基本的な性質に重大な影響を及ぼさない任意の追加の特徴（複数可）、要素（複数可）、方法のステップ（複数可）などを示す。本明細書中の実施形態の多くは、「含む」というオープンな語を用いて記載されている。このような実施形態には、「～からなる」及び／または「～から本質的になる」というクローズドな実施形態が複数含まれ、あるいは、このような語を用いて、特許請求または記載されていることもある。
置換基の化学名はいずれも、ＩＵＰＡＣ及び／または改訂された命名法に鑑み、かつ本明細書に描かれているか及び／または記載されている化学構造を参照して解釈すべきである。本明細書に記載されている化合物では、その基及び置換基は、その原子及び置換基の許容される原子価に従って選択して、その選択及び置換により、安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離などによるような変換が自発的には行われない化合物が得られるようにしてよい。
本明細書の構造式では、当該技術分野において使用されている慣習に従って、
という基を用いて、その部分または置換基が、中心構造または主鎖構造に結合している点である結合を示す。
本明細書で使用する場合、「対象」という用語は、広く、任意の動物を指し、ヒト及び非ヒト動物（例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、家禽、魚、甲殻類など）が挙げられるが、これらに限らない。本明細書で使用する場合、「患者」という用語は、典型的には、疾患または状態に対する治療を受けている対象を指す。
本明細書で使用する場合、「がんのリスクのある対象」という用語は、がんを発症するリスク因子を１つ以上有する対象を指す。リスク因子としては、性別、年齢、遺伝的素因、環境暴露、感染及び過去の疾患歴、ライフスタイルなどを挙げてよいが、これらに限らない。
本明細書で使用する場合、「有効量」という用語は、化合物または組成物の、有益な結果または所望の結果をもたらすのに十分な量を指す。有効量は、１回以上の投与、適用または用量で投与でき、特定の製剤または投与経路に限定するようには意図されていない。
本明細書で使用する場合、「投与」及び「投与すること」という用語は、薬物、プロドラッグもしくはその他の薬剤、または治療的処置を、対象に、またはｉｎ ｖｉｖｏ、ｉｎ ｖｉｔｒｏもしくはｅｘ ｖｉｖｏで細胞、組織及び臓器に供給する行為を指す。人体への例示的な投与経路は、脳のクモ膜下腔または脊髄（髄腔内）、眼（点眼）、口（経口）、皮膚（局所または経皮）、鼻（経鼻）、肺（吸入剤）、口腔粘膜（口腔内）、耳、直腸、膣の経路、注射（例えば、静脈内注射、皮下注射、腫瘍内注射、腹腔内注射など）による経路などであることができる。
本明細書で使用する場合、「併用投与」及び「併用投与すること」という用語は、少なくとも２つの薬剤（例えば、ＧＡＳ４１阻害剤及び１つ以上の追加の治療剤）または療法を対象に投与することを指す。いくつかの実施形態では、２つ以上の薬剤または療法の併用投与は、同時である。別の実施形態では、第１の薬剤／療法は、第２の薬剤／療法の前に投与する。使用する様々な薬剤もしくは療法の調合及び／または投与経路が変動し得ることを当業者は理解する。当業者は、併用投与に適する投与量を容易に求めることができる。いくつかの実施形態では、薬剤または療法を併用投与するときには、それぞれの薬剤または療法は、それらを単独で投与する際に適する投与量よりも少ない投与量で投与する。すなわち、併用投与は、薬剤もしくは療法の併用投与により、有害（例えば有毒）な可能性のある薬剤（複数可）の必要投与量が低減される実施形態において、及び／または２つ以上の薬剤を併用投与すると、対象が、一方の薬剤の併用投与によって、もう一方の薬剤の有益な作用に感作されるときには、特に望ましい。
本明細書で使用する場合、「医薬組成物」という用語は、不活性または活性な担体と、活性剤を組み合わせて、その組成物を、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｅｘ ｖｉｖｏでの治療的使用に特に適するようにしたものを指す。
「薬学的に許容される」または「薬理学的に許容される」という用語は、本明細書で使用する場合、対象に投与したときに、有害反応、例えば、毒性反応、アレルギー反応または免疫反応を実質的に起こさない組成物を指す。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、標準的な医薬用担体のいずれかを指し、リン酸緩衝生理食塩水、水、エマルジョン（例えば、油／水型エマルジョンまたは水／油型エマルジョンなど）、様々な種類の湿潤剤、あらゆる溶媒、分散媒、コーティング、ラウリル硫酸ナトリウム、等張化剤、吸収遅延剤、崩壊剤（例えば、バレイショデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）などが挙げられるが、これらに限らない。本発明の組成物は、安定剤及び保存剤も含むことができる。担体、安定剤及びアジュバントの例については、例えば、Ｍａｒｔｉｎ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．（１９７５）（参照により、その全体が本明細書に援用される）を参照されたい。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の薬学的に許容される塩（例えば、酸または塩基）であって、対象に投与すると、本発明の化合物またはその活性な代謝産物もしくは残基を供給できるいずれかの塩を指す。当業者に知られているとおり、本発明の化合物の「塩」は、無機または有機の酸及び塩基から得ることができる。酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン－ｐ－スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ベンゼンスルホン酸などが挙げられるが、これらに限らない。シュウ酸のような他の酸は、それ自体は、薬学的に許容されないが、本発明の化合物及びその薬学的に許容される酸付加塩を得る際に、中間体として有用な塩の調製に用いてよい。
塩基の例としては、アルカリ金属（例えばナトリウム）の水酸化物、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム）の水酸化物、アンモニア及びＮＲ４ ＋という式の化合物（それぞれのＲは独立して、Ｃ１－４アルキルである）などが挙げられるが、これらに限らない。
塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩などが挙げられるが、これらに限らない。塩の他の例としては、本発明の化合物のアニオンと、Ｎａ＋、ＮＨ４ ＋及びＮＲ４ ＋（それぞれのＲは独立して、Ｃ１－４アルキル基である）などのような適切なカチオンを混ぜ合わせたものが挙げられる。
治療的用途では、本発明の化合物の塩は、薬学的に許容されることが企図される。しかしながら、薬学的に許容されない酸及び塩基の塩にも、用途、例えば、薬学的に許容される化合物の調製または精製の際の用途がある場合もある。
本明細書で使用する場合、「前記化合物を対象に投与するための説明書」という用語及びその文法的に同等な用語には、状態を治療するためのキットに含まれる組成物を使用するための説明書（例えば、投与、投与経路、患者に特異的な特徴と一連の治療措置を相関させるための治療担当医師用決定木を提供する説明書）が含まれる。
「アミノ」は、－ＮＨ２という部分を指す。
「カルボニル」は、－Ｃ（＝Ｏ）－という式の部分を指す。
「カルボキシ」または「カルボキシル」は、－ＣＯ２Ｈという部分を指す。
「シアノ」は、－ＣＮという部分を指す。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、－ＯＨという部分を指す。
「イミノ」は、＝ＮＨという部分を指す。本明細書に別段に具体的に示されていない限りは、イミノ基は、任意に置換されている。
「ニトロ」は、－ＮＯ２という部分を指す。
「オキソ」は、＝Ｏという部分を指す。
「チオキソ」は、＝Ｓという部分を指す。
「アシル」は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒという基を指し、そのＲは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル及びヘテロアルキルからなる群から選択される。本明細書に別段に具体的に示されていない限りは、アシル基は、任意に置換されている。
「アルキル」は、１～３０個の炭素原子、例えば、１～１６個の炭素原子（Ｃ１－Ｃ１６アルキル）、１～１２個の炭素原子（Ｃ１－Ｃ１２アルキル）、１～８個の炭素原子（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、１～６個の炭素原子（Ｃ１－Ｃ６アルキル）または１～４個の炭素原子（Ｃ１－Ｃ４アルキル）を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素鎖、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、３－メチルヘキシル、２，２－ジメチルペンチル、２，３－ジメチルペンチル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル、ｎ－ウンデシル及びｎ－ドデシルなどを指す。本明細書に別段に具体的に示されていない限りは、アルキル基は、任意に置換されている。
「アルケニル」は、２～３０個の炭素原子、例えば、２～１６個の炭素原子（Ｃ２－Ｃ１６アルケニル）、２～１２個の炭素原子（Ｃ２－Ｃ１２アルケニル）、２～８個の炭素原子（Ｃ２－Ｃ８アルケニル）、２～６個の炭素原子（Ｃ２－Ｃ６アルケニル）または２～４個の炭素原子（Ｃ２－Ｃ４アルケニル）を含むとともに、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を指す。アルケニルの代表的な例としては、エテニル、２－プロペニル、２－メチル－２－プロペニル、３－ブテニル、４－ペンテニル、１，４－ペンタジエニル、５－ヘキセニル、２－ヘプテニル、２－メチル－１－ヘプテニル及び３－デセニルが挙げられるが、これらに限らない。本明細書に別段に具体的に示されていない限りは、アルケニル基は、任意に置換されている。
「アルキニル」は、２～３０個の炭素原子、例えば、２～１６個の炭素原子（Ｃ２－Ｃ１６アルキニル）、２～１２個の炭素原子（Ｃ２－Ｃ１２アルキニル）、２～８個の炭素原子（Ｃ２－Ｃ８アルキニル）、２～６個の炭素原子（Ｃ２－Ｃ６アルキニル）または２～４個の炭素原子（Ｃ２－Ｃ４アルキニル）を含むとともに、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を指す。アルキニルの代表的な例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニルが挙げられるが、これらに限らない。本明細書に別段に具体的に示されていない限りは、アルキニル基は、任意に置換されている。
「アルキレン」とは、１～３０個の炭素原子（Ｃ１－Ｃ３０アルキレン）、例えば、１～６個の炭素原子（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）の直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖から誘導される２価の基を指す。アルキレンの代表的な例としては、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－及び－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－が挙げられるが、これらに限らない。本明細書に別段に具体的に示されていない限りは、アルキレン基は、任意に置換されている。
「アルコキシ」は、－ＯＲという式の部分であって、そのＲが、本明細書に定義されているようなアルキル基、例えば、１～１２個の炭素原子を含むアルキル基である部分を指す。アルコキシの代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２－プロポキシ、ブトキシ及びｔｅｒｔ－ブトキシが挙げられるが、これらに限らない。本明細書に別段に具体的に示されていない限りは、アルコキシ基は、任意に置換されている。
「アルケニルオキシ」は、－ＯＲという式の部分であって、そのＲが、本明細書に定義されているようなアルケニル基、例えば、２～１２個の炭素原子を含むアルケニル基である部分を指す。本明細書に別段に具体的に示されていない限りは、アルケニルオキシ基は、任意に置換されている。
「アルキニルオキシ」は、－ＯＲという式の部分であって、そのＲが、本明細書に定義されているようなアルキニル基、例えば、２～１２個の炭素原子を含むアルキニル基である部分を指す。本明細書に別段に具体的に示されていない限りは、アルキニルオキシ基は、任意に置換されている。
「アルキルアミノ」は、－ＮＨＲという式の部分であって、そのＲが、本明細書に定義されているようなアルキル基である部分を指す。本明細書に別段に具体的に示されていない限りは、アルキルアミノ基またはジアルキルアミノ基は、任意に置換されている。
「アルキルアミノアルキル」は、アルキルアミノ置換基を少なくとも１つ含むアルキル部分を指す。本明細書に別段に具体的に示されていない限りは、アルキルアミノアルキル基は、任意に置換されている。
「アミド（ａｍｉｄｅ）」または「アミド（ａｍｉｄｏ）」は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’または－ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ’という式を有する部分であって、そのＲ及びＲ’がそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合している）、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択されている部分を指す。アミド部分が、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’であるときには、Ｒ及びＲ’は任意に、それらと結合している窒素と一体となって、４員、５員、６員または７員の環を形成していてもよい。本明細書に別段に具体的に示されていない限りは、アミド基は、任意に置換されている。
「アミドアルキル」は、本明細書に定義されているようなアルキル部分であって、少なくとも１つの水素原子が、本明細書に定義されているようなアミド基に置き換えられている部分を指す。本明細書に別段に具体的に示されていない限りは、アミドアルキル基は、任意に置換されている。
「アミノアルキル」は、本明細書に定義されているようなアルキル部分であって、少なくとも１つの水素原子が、本明細書に定義されているようなアミノ基に置き換えられている部分を指す。そのアミノ基は、３級炭素、２級炭素または１級炭素を置換していることができる。本明細書に別段に具体的に示されていない限りは、アミノアルキル基は、任意に置換されている。
「アリール」は、１つの環（単環式）、または縮合環系を含む複数の環（二環式もしくは三環式）を有するとともに、ヘテロ原子を有さない炭素環式芳香族環系を指す。本明細書で使用する場合、アリールは、６～２０個の炭素原子（Ｃ６－Ｃ２０アリール）、６～１４個の環炭素原子（Ｃ６－Ｃ１４アリール）、６～１２個の環炭素原子（Ｃ６－Ｃ１２アリール）または６～１０個の環炭素原子（Ｃ６－Ｃ１０アリール）を含む。アリール基の代表的な例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニル及びフェナントレニルが挙げられるが、これらに限らない。本明細書に別段に具体的に示されていない限りは、「アリール」という用語は、任意に置換されているアリール基を含むように意図されている。
「アリールアルキル」は、本明細書に定義されているようなアルキル基であって、少なくとも１つの水素原子が、本明細書に定義されているようなアリール基に置き換えられている基を指す。例示的なアリールアルキル基としては、ベンジル及びフェネチルが挙げられるが、これらに限らない。本明細書に別段に具体的に示されていない限りは、「アリールアルキル」という用語は、アリール部分及び／またはアルキル部分が任意に置換されている基を含むように意図されている。
「アリーレン」は、２価のアリール基（例えばフェニレン）を指す。別段の具体的な記載のない限り、アリーレンは、任意に置換されている。
「アリールオキシ」は、－Ｏ－アリールという部分を指す。本明細書に別段に具体的に示されていない限りは、アリールオキシは、任意に置換されている。
「アリールアミノ」は、－ＮＲａ－アリールという部分であって、そのＲａが、Ｈまたはアルキルである部分を指す。本明細書に別段に具体的に示されていない限りは、アリールアミノは、任意に置換されている。
「シクロアルキル」は、１つの環当たりに３～１０個の炭素原子を含む飽和炭素環式環系を指す。シクロアルキルは、単環式環、二環式環、三環式環、架橋環、縮合環及び／またはスピロ環であってよい。シクロアルキルの代表的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、アダマンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル及びビシクロ［５．２．０］ノナニルが挙げられるが、これらに限らない。本明細書に別段に具体的に示されていない限りは、「シクロアルキル」という用語は、任意に置換されているシクロアルキル基を含むように意図されている。
「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含むとともに、好ましくは、１つの環当たりに５～１０個の炭素原子を有する単環式または多環式の非芳香族環系を指す。例示的な単環式シクロアルケニル環としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルが挙げられる。本明細書に別段に具体的に示されていない限りは、「シクロアルケニル」という用語は、任意に置換されているシクロアルケニル基を含むように意図されている。
「シクロアルキルアルキル」は、本明細書に定義されているようなアルキル基であって、少なくとも１つの水素原子が、本明細書に定義されているようなシクロアルキル基に置き換えられている基を指す。本明細書に別段に具体的に示されていない限りは、「シクロアルキルアルキル」という用語は、シクロアルキル部分及び／またはアルキル部分が任意に置換されている基を含むように意図されている。
「シクロアルキルアルキルアミノ」は、シクロアルキルアルキル－ＮＲａ－という部分であって、そのＲａが、Ｈまたはアルキルであり、シクロアルキルアルキル部分が、炭素原子を介して窒素に結合しており、その窒素が、シクロアルキルアルキル部分を分子の残部に結合させるためのリンカーとして機能する部分を指す。本明細書に別段に具体的に示されていない限りは、シクロアルキルアルキルアミノは、任意に置換されている。
「シクロアルキルアルキルオキシ」は、－Ｏ－シクロアルキルアルキルという部分であって、シクロアルキルアルキル部分が、炭素原子を介して酸素に結合しており、その酸素が、シクロアルキルアルキル部分を分子の残部に結合させるためのリンカーとして機能する部分を指す。本明細書に別段に具体的に示されていない限りは、シクロアルキルアルキルオキシは、任意に置換されている。
「シクロアルキルアミノ」は、－ＮＲａ－シクロアルキルという部分であって、そのＲａが、Ｈまたはアルキルである部分を指す。本明細書に別段に具体的に示されていない限りは、シクロアルキルアミノは、任意に置換されている。
「シクロアルキルオキシ」は、－Ｏ－シクロアルキルという部分を指す。本明細書に別段に具体的に示されていない限りは、シクロアルキルオキシは、任意に置換されている。
「ジアルキルアミノ」は、－ＮＲＲ’という式の部分であって、そのＲ及びＲ’がそれぞれ独立して、本明細書に定義されているようなアルキル基である部分を指す。本明細書に別段に具体的に示されていない限りは、アルキルアミノ基またはジアルキルアミノ基は、任意に置換されている。
「ジアルキルアミノアルキル」は、少なくとも１つのジアルキルアミノ置換基を含むアルキル部分を指す。本明細書に別段に具体的に示されていない限りは、アルキルアミノアルキル基は、任意に置換されている。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。
「ハロアルキル」は、本明細書に定義されているようなアルキル基であって、本明細書に定義されているようなハロ原子の１つ以上によって置換されている基、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦＣＦ３、－ＣＨＦＣＨＦ２、－ＣＨＦＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦＣＨ３、－ＣＦ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨＦＣＨ３、３－ブロモ－２－フルオロプロピル、１，２－ジブロモエチルなどを指す。本明細書に別段に具体的に示されていない限りは、ハロアルキル基は、任意に置換されている。
「ハロアルコキシ」は、本明細書に定義されているようなアルコキシ基であって、本明細書に定義されているようなハロ原子の１つ以上で置換されている基を指す。
本明細書で使用する場合、「ヘテロ原子」または「環ヘテロ原子」という用語は、炭素または水素以外のいずれかの元素を含むことが意図されている。適切なヘテロ原子は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）及びリン（Ｐ）である。
「ヘテロアルキル」は、本明細書に定義されているようなアルキル基であって、炭素原子（及び任意の付随水素原子）の１つ以上がそれぞれ独立して、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－などのようなヘテロ原子基に置き換えられており、そのＲが、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれが、任意に置換されていてよい基を意味する。例として、１個、２個または３個の炭素原子が独立して、同じヘテロ原子基または異なるヘテロ原子基に置き換えられていてもよい。ヘテロアルキル基の例としては、－ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、－ＣＨ２ＳＣＨ３、－ＮＲＣＨ３及び－ＣＨ２ＮＲＣＨ３（そのＲは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、任意に置換されていてよい）が挙げられるが、これらに限らない。ヘテロアルキルには、そのアルキルの炭素原子が酸化されている（すなわち、－Ｃ（Ｏ）－である）基も含まれる。
「ヘテロアルキレン」は、本明細書に定義されているようなアルキレン基であって、炭素原子（及び任意の付随水素原子）の１つ以上がそれぞれ独立して、－ＮＲ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－などのようなヘテロ原子基に置き換えられており、そのＲが、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれが、任意に置換されていてよい基を指す。例として、１個、２個または３個の炭素原子が独立して、同じヘテロ原子基または異なるヘテロ原子基に置き換えられていてもよい。ヘテロアルキレンには、そのアルキルの炭素原子が酸化されている（すなわち、－Ｃ（Ｏ）－である）基も含まれる。ヘテロアルキレン基の例としては、－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＲ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－など、ならびにポリエチレンオキシド鎖、ポリプロピレンオキシド鎖及びポリエチレンイミン鎖が挙げられるが、これらに限らない。
「ヘテロアリール」は、１つの環（単環式）または複数の環（二環式もしくは三環式）を有し、独立してＯ、Ｎ及びＳから選択される環ヘテロ原子を１つ以上有する芳香族基を指す。単環式芳香族環は、独立してＯ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を少なくとも１つ（例えば、独立してＯ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を１個、２個、３個または４個）含む５員または６員の環である。５員の単環式芳香族環は、二重結合を２つ有し、６員の単環式芳香族環は、二重結合を３つ有する。二環式ヘテロアリール基は、本明細書に定義されているような単環式アリール基または本明細書に定義されているような単環式ヘテロアリール基に付加縮合された単環式ヘテロアリール環によって例示される。三環式ヘテロアリール基は、独立して、本明細書に定義されているような単環式アリール基及び本明細書に定義されているような単環式ヘテロアリール基から選択される２つの環に縮合した単環式ヘテロアリール環によって例示される。単環式ヘテロアリールの代表的な例としては、ピリジニル（ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イルを含む）、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ベンゾピラゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，４－トリアジニル及び１，３，５－トリアジニルが挙げられるが、これらに限らない。二環式ヘテロアリールの代表的な例としては、ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロメニル、イミダゾピリジン、イミダゾチアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、プリニル、ピリドイミダゾリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、チアゾロピリジニル、チアゾロピリミジニル、チエノピロリル及びチエノチエニルが挙げられるが、これらに限らない。三環式ヘテロアリールの代表的な例としては、ジベンゾフラニル及びジベンゾチエニルが挙げられるが、これらに限らない。単環式、二環式及び三環式のヘテロアリールは、その環に含まれるいずれかの炭素原子またはいずれかの窒素原子を介して、親分子部分に連結している。本明細書に別段に具体的に示されていない限りは、ヘテロアリール基は、任意に置換されている。
「ヘテロアリールアルキル」は、本明細書に定義されているようなアルキル基であって、少なくとも１つの水素原子が、本明細書に定義されているようなヘテロアリール基に置き換えられている基を指す。本明細書に別段に具体的に示されていない限りは、ヘテロアリールアルキル基は、任意に置換されている。
「ヘテロアリールアルキルアミノ」は、ヘテロアリールアルキル－ＮＲａ－という部分であって、そのＲａが、Ｈまたはアルキルである部分を指す。本明細書に別段に具体的に示されていない限りは、ヘテロアリールアルキルアミノは、任意に置換されている。
「ヘテロアリールアルキルオキシ」は、ヘテロアリールアルキル－Ｏ－という部分を指す。本明細書に別段に具体的に示されていない限りは、ヘテロアリールアルキルオキシは、任意に置換されている。
「ヘテロアリールアミノ」は、－ＮＲａ－ヘテロアリールという部分であって、そのＲａが、Ｈまたはアルキルである部分を指す。本明細書に別段に具体的に示されていない限りは、ヘテロアリールアミノは、任意に置換されている。
「ヘテロアリールオキシ」は、－Ｏ－ヘテロアリールという部分を指す。本明細書に別段に具体的に示されていない限りは、ヘテロアリールオキシは、任意に置換されている。
「ヘテロアリーレン」は、２価のヘテロアリール基を指す。別段の具体的な記載のない限り、ヘテロアリーレンは、任意に置換されている。
「複素環」または「複素環式」は、独立してＯ、Ｎ及びＳから選択される環ヘテロ原子を１つ以上有する飽和または部分不飽和の非芳香族環式基を指し、単環式複素環、二環式複素環または三環式複素環を意味する。単環式複素環は、独立してＯ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子を少なくとも１つ含む３員、４員、５員、６員、７員または８員の環である。３員または４員の単環式複素環は、０個または１個の二重結合と、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含む。５員の単環式複素環は、０個または１個の二重結合と、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む。６員の単環式複素環は、０個、１個または２個の二重結合と、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む。７員及び８員の単環式複素環は、０個、１個、２個または３個の二重結合と、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む。単環式複素環の代表的な例としては、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３－ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、１，３－ジチオラニル、１，３－ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、１，２－チアジナニル、１，３－チアジナニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル及びトリチアニルが挙げられるが、これらに限らない。二環式複素環は、フェニル基に縮合した単環式複素環、単環式シクロアルキルに縮合した単環式複素環、単環式シクロアルケニルに縮合した単環式複素環、あるいは単環式複素環、スピロ複素環基、または単環式架橋複素環系（その環の、２つの非隣接原子は、１個、２個、３個もしくは４個の炭素原子のアルキレン架橋、または２個、３個もしくは４個の炭素原子のアルケニレン架橋によって連結されている）に縮合した単環式複素環である。二環式複素環の代表的な例としては、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クロマニル、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、２，３－ジヒドロベンゾチエニル、２，３－ジヒドロイソキノリン、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル（２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イルを含む）、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドリル、イソインドリニル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、オクタヒドロピロロピリジニル及びテトラヒドロイソキノリニルが挙げられるが、これらに限らない。三環式複素環は、フェニル基に縮合した二環式複素環、単環式シクロアルキルに縮合した二環式複素環、単環式シクロアルケニルに縮合した二環式複素環、単環式複素環に縮合した二環式複素環、あるいはその二環式環の、２つの非隣接原子が、１個、２個、３個もしくは４個の炭素原子のアルキレン架橋、または２個、３個もしくは４個の炭素原子のアルケニレン架橋によって連結されている二環式複素環によって例示される。三環式複素環の例としては、オクタヒドロ－２，５－エポキシペンタレン、ヘキサヒドロ－２Ｈ－２，５－メタノシクロペンタ［ｂ］フラン、ヘキサヒドロ－１Ｈ－１，４－メタノシクロペンタ［ｃ］フラン、アザ－アダマンタン（１－アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）及びオキサ－アダマンタン（２－オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）が挙げられるが、これらに限らない。単環式、二環式及び三環式の複素環は、その環に含まれるいずれかの炭素原子またはいずれかの窒素原子を介して、親分子部分に連結している。本明細書に別段に具体的に示されていない限りは、ヘテロシクリル基は、任意に置換されている。
「ヘテロシクリルアルキル」は、本明細書に定義されているようなアルキル基であって、少なくとも１つの水素原子が、本明細書に定義されているようなヘテロシクリル基に置き換えられている基を指す。本明細書に別段に具体的に示されていない限りは、ヘテロシクリルアルキル基は、任意に置換されている。
「ヘテロシクリルアルキルアミノ」は、ヘテロシクリルアルキル－ＮＲａ－という部分であって、そのＲａが、Ｈまたはアルキルであり、ヘテロシクリルアルキル部分が、炭素原子を介して窒素に結合しており、その窒素が、ヘテロシクリルアルキル部分を分子の残部に結合させるためのリンカーとして機能する部分を指す。本明細書に別段に具体的に示されていない限りは、ヘテロシクリルアルキルアミノは、任意に置換されている。
「ヘテロシクリルアルキルオキシ」は、－Ｏ－ヘテロシクロアルキルという部分であって、そのヘテロシクリルアルキル部分が、炭素原子を介して酸素に結合しており、その酸素が、ヘテロシクリルアルキル部分を分子の残部に結合させるリンカーとして機能する部分を指す。本明細書に別段に具体的に示されていない限りは、ヘテロシクリルアルキルオキシは、任意に置換されている。
「ヘテロシクリルアミノ」は、－ＮＲａ－ヘテロシクリルという部分であって、そのＲａが、Ｈまたはアルキルであり、ヘテロシクリル部分が、炭素原子を介して窒素に結合しており、その窒素が、ヘテロシクリル部分を分子の残部に結合させるためのリンカーとして機能する部分を指す。本明細書に別段に具体的に示されていない限りは、ヘテロシクリルアミノは、任意に置換されている。
「ヘテロシクリルオキシ」は、－Ｏ－ヘテロシクリルという部分であって、そのヘテロシクリル部分が、炭素原子を介して酸素に結合しており、その酸素が、ヘテロシクリル部分を分子の残部に結合させるためのリンカーとして機能する部分を指す。本明細書に別段に具体的に示されていない限りは、ヘテロシクリルオキシは、任意に置換されている。
「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシル置換基を少なくとも１つ含むアルキル基を指す。その－ＯＨ置換基は、１級炭素、２級炭素または３級炭素におけるものであってよい。本明細書に別段に具体的に示されていない限りは、ヒドロキシルアルキル基は、任意に置換されている。
「スルホンアミド」は、－ＳＯ２ＮＲＲ’という式の部分であって、そのＲ及びＲ’がそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル及びヘテロアルキルからなる群から選択されている部分を指す。Ｒ及びＲ’は任意に、それらと結合している窒素と一体となって、４員、５員、６員または７員の環を形成してもよい。本明細書に別段に具体的に示されていない限りは、スルホンアミド基は、任意に置換されている。
「スルホンアミドアルキル」は、本明細書に定義されているようなアルキル基であって、少なくとも１つの水素原子が、本明細書に定義されているようなスルホンアミド基に置き換えられている基を指す。本明細書に別段に具体的に示されていない限りは、スルホンアミドアルキル基は、任意に置換されている。
「チオアルキル」は、－ＳＲという式の部分であって、そのＲが、１～１２個の炭素原子を含む、本明細書に定義されているようなアルキル部分である部分を指す。本明細書に別段に具体的に示されていない限りは、チオアルキル基は、任意に置換されている。
「チオ尿素」は、－ＮＨ－Ｃ（Ｓ）－ＮＨＲという式の部分であって、そのＲが、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択されており、そのそれぞれが、任意に置換されいてよい部分を指す。
「チオ尿素アルキル」は、本明細書に定義されているようなアルキル基であって、少なくとも１つの水素原子が、本明細書に定義されているようなチオ尿素基に置き換えられている基を指す。本明細書に別段に具体的に示されていない限りは、チオ尿素アルキル基は、任意に置換されている。
「尿素」は、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＲという式の部分であって、そのＲが、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択されており、そのそれぞれが、任意に置換されていてよい部分を指す。
「尿素アルキル」は、本明細書に定義されているようなアルキル基であって、少なくとも１つの水素原子が、本明細書に定義されているような尿素基に置き換えられている基を指す。本明細書に別段に具体的に示されていない限りは、尿素アルキル基は、任意に置換されている。
本明細書で用いられている「置換された」という用語は、少なくとも１つの水素原子が、上記の基のいずれか（例えば、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、イミノ、アシル、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アミド、アミノアルキル、アミノカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルアミノ、アリールアルキルオキシ、アリールアミノ、アリールオキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロ原子、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アルキレン、アルキレンカルボニル、アルケニレン、アルケニレンカルボニル、アリーレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルキレンカルボニル、ヘテロアリーレン、ヘテロアリーレンカルボニル、ヘテロシクリルアルキレン及び／またはヘテロシクリルアルキレンカルボニル）に置き換えられていることを指し、その少なくとも１つの水素原子は、水素以外の原子への結合によって置き換えられており、その水素以外の原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩのようなハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基及びエステル基のような基における酸素原子、チオール基、チオアルキル基、スルホン基（アルキルスルホン基など）、スルホニル基（スルホンアミド基及びスルホニルメタンのようなスルホニルアルキル基など）、ならびにスルホキシド基（アルキルスルホキシド基など）のような基における硫黄原子、アミノ、アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ－オキシド、イミド及びエナミンのような基における窒素原子、トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基及びトリアリールシリル基のような基におけるケイ素原子、ジアルキルホスフィンオキシド基のような基におけるリン原子、ならびに様々な他の基におけるその他のヘテロ原子などであるが、これらに限らない。「置換された」は、１つ以上の水素原子が、オキソ基、カルボニル基、カルボキシル基及びエステル基における炭素原子またはヘテロ原子（酸素など）、ならびにイミン、オキシム、ヒドラゾン及びニトリルのような基における窒素への、さらに高次の結合（例えば、二重結合または三重結合）によって置き換えられている上記の基のいずれかも意味する。「置換された」には、１つ以上の水素原子が、－ＮＲｇＲｈ、－ＮＲｇＣ（＝Ｏ）Ｒｈ、－ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、－ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＯＲｈ、－ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、－ＯＲｇ、－ＳＲｇ、－ＳＯＲｇ、－ＳＯ２Ｒｇ、－ＯＳＯ２Ｒｇ、－ＳＯ２ＯＲｇ、＝ＮＳＯ２Ｒｇ、－ＳＯ２ＮＲｇＲｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、－ＣＨ２ＳＯ２Ｒｇまたは－ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｇＲｈに置き換えられている上記の基のいずれかが含まれ、そのＲｇ及びＲｈは独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ－ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリール及び／またはヘテロアリールアルキルである。「置換された」はさらに、１つ以上の水素原子が、アミノ、カルボニル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アシル、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アミド、アミノアルキル、アミノカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルアミノ、アリールアルキルオキシ、アリールアミノ、アリールオキシ、ビシクロアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロ原子、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアルキル、Ｎ－ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロシクリル、チオアルキル、アルキレン、アルキレンカルボニル、アルケニレン、アルケニレンカルボニル、アリーレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルキレンカルボニル、ヘテロアリーレン、ヘテロアリーレンカルボニル、ヘテロシクリルアルキレン、ヘテロシクリルアルキレンカルボニル、メチリデン、トリメチルシラニル、ジアルキルホスフィンオキシド、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）ｔＲ（ｔは、１もしくは２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ（ｔは、１もしくは２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ）２（ｔは、１もしくは２である）、－ＰＯ（Ｒ）２または－ＰＯ（ＯＲ）２という基への結合によって置き換えられている上記の基のいずれかを意味し、それぞれのＲは独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル基である。加えて、上記の置換基のそれぞれは、上記の置換基のうちの１つ以上で任意に置換されている。
「任意に置換された」という用語は、本明細書で使用する場合、言及されている基（例えば、アルキル、シクロアルキルなど）が、１つ以上の置換基で置換されていてもよいし、置換されていなくてもよいことを意味する。
詳細な説明
本発明で提供するのは、ＧＡＳ４１に結合して、ＧＡＳ４１活性を阻害する小分子、及びがんの治療のために、その分子を使用する方法である。
ヒストンタンパク質での転写後修飾を認識するタンパク質は、転写調節において重要な役割を果たす（Ａｌｌｉｓ ２０１６）。ＹＥＡＴＳドメイン含有タンパク質は、エピジェネティックリーダータンパク質ファミリーに属し、ＥＮＬ、ＹＥＡＴＳ２、ＡＦ９及びＧＡＳ４１という４つのヒトパラログを含む。生化学的研究により、ＹＥＡＴＳドメインは、アセチル化またはクロトニル化されたリシン側鎖を有するヒストンを認識することによって、クロマチンに結合することが明らかになっている。
過去の研究により、ＧＡＳ４１ ＹＥＡＴＳの媒介により、ヒストンのアセチル－リシンまたはクロトニル－リシンが認識されるイベントの分子的な詳細が報告された（Ｃｈｏ ｅｔ ａｌ．ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１３，２７３９－２７４６（２０１８））。ＧＡＳ４１ ＹＥＡＴＳでは、μＭ台半ばの中程度の親和性ではあるものの、アセチル化及びクロトニル化されたヒストンＨ３ペプチドの部位特異的な認識が見られる（上記文献）。構造分析により、小分子阻害剤によって標的とする部位を構成し得るＧＡＳ４１ ＹＥＡＴＳドメイン上のチャネル内で、アシル化リシンが結合することが明らかになった。本明細書に開示されている化合物は、低μＭ台及びμＭ未満のＧＡＳ４１ ＹＥＡＴＳドメイン阻害剤であることが示されている。ＧＡＳ４１は、細胞内で二量体であり、２価の結合様式を介して、増強された親和性で、ジアシル化ヒストンペプチドを認識できる。したがって、本明細書に開示されている化合物のいくつかは、効能が増強されている二量体のＧＡＳ４１阻害剤であり、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）細胞において活性を示す。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物には、がん（例えば、脳腫瘍、肉腫、大腸癌、肺癌もしくは胃癌）の治療もしくは予防、及び／またはがんと関連する症状の緩和における用途がある。いくつかの実施形態では、本発明で提供するのは、本明細書に記載されており及び／または本発明の範囲内である化合物を含む医薬組成物である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されており及び／または本発明の範囲内である化合物を含む医薬組成物を対象に投与して、がん（例えば、脳腫瘍、肉腫、大腸癌、肺癌または胃癌）を治療する。
本発明で提供するのは、下記の式（Ｉ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、カルボキシ、アシル、アミド、シアノ、スルホニル及び水素から選択されており、
Ｘは、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＨ２－もしくは－ＳＯ２－であるか、または存在せず、
Ｙは、－ＮＲａ－または－Ｏ－であり、
Ｒａは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアミノアルキルから選択されているか、もしくはＲａは、そのＲａと結合している窒素原子と一体となって、Ａとの縮合環を形成するか、またはＲａ及びＲ１は、それらと結合している原子と一体となって、任意に置換された複素環式環を形成し、
Ｚは、存在しないか、または－ＣＲｂＲｃ－であり、
Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立して、水素及びアルキルから選択されており、
Ａは、５員のヘテロアリールであり、
Ｑは、４員、５員または６員のヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、水素、ハロ、アルキル、アミノ及びヒドロキシから選択されており、
Ｒ３は、水素、ハロ、－ＯＲｄ、－ＮＲｅＲｆ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル及び下記の式の基から選択されており、
式中、Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｊは、存在しないか、または－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－もしくは－ＮＨ－であり、Ｃは、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択されており、ｍは、０、１、２、３または４であり、ｎは、０、１、２、３、４または５であり、Ｒｇ及びＲｈはそれぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミド、アミドアルキル、スルホンアミド、スルホンアミドアルキル、尿素、尿素アルキル、チオ尿素、チオ尿素アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、チオアルキル、アシル、カルボキシ、ニトロ、オキソ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルから選択されているか、
あるいは、Ｒ２及びＲ３は、それらと結合している炭素原子（複数可）と一体となって、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及び複素環から選択される環を形成するか、またはＲ２及びＲ３は、それらと結合している炭素原子と一体となって、アルケニル基を形成し、
Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルから選択されており、
それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルは独立して、１個、２個、３個、４個または５個の置換基で任意に置換されており、
ただし、Ｚが、－ＣＲｂＲｃ－であるときには、Ｒ１は、シクロアルキルではない。
いくつかの実施形態では、本発明で提供するのは、下記の式（Ｉ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、カルボキシ、アシル、アミド、シアノ、スルホニル及び水素から選択されており、
Ｘは、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＨ２－もしくは－ＳＯ２－であるか、または存在せず、
Ｙは、－ＮＲａ－または－Ｏ－であり、
Ｒａは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアミノアルキルから選択されているか、またはＲａは、そのＲａと結合している窒素原子と一体となって、Ａとの縮合環を形成し、
Ｚは、存在しないか、または－ＣＲｂＲｃ－であり、
Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立して、水素及びアルキルから選択されており、
Ａは、５員のヘテロアリールであり、
Ｑは、４員、５員または６員のヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、水素、ハロ、アルキル、アミノ及びヒドロキシから選択されており、
Ｒ３は、水素、ハロ、－ＯＲｄ、－ＮＲｅＲｆ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル及び下記の式の基から選択されており、
式中、Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｊは、存在しないか、または－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－もしくは－ＮＨ－であり、Ｃは、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択されており、ｍは、０、１、２、３または４であり、ｎは、０、１、２、３、４または５であり、Ｒｇ及びＲｈはそれぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミド、アミドアルキル、スルホンアミド、スルホンアミドアルキル、尿素、尿素アルキル、チオ尿素、チオ尿素アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、チオアルキル、アシル、カルボキシ、ニトロ、オキソ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルから選択されているか、
あるいは、Ｒ２及びＲ３は、それらと結合している炭素原子（複数可）と一体となって、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及び複素環から選択される環を形成するか、またはＲ２及びＲ３は、それらと結合している炭素原子と一体となって、アルケニル基を形成し、
Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルから選択されており、
それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルは独立して、１個、２個、３個、４個または５個の置換基で任意に置換されており、
ただし、Ｚが、－ＣＲｂＲｃ－であるときには、Ｒ１は、シクロアルキルではない。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びアルキルから選択されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びＣ１－Ｃ６アルキルから選択されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びＣ１－Ｃ６アルキルから選択されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ヘテロシクリル（例えば、独立してＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を１個または２個有する単環式または二環式のヘテロシクリル）、アリール（例えばフェニル）、アリールアルキル（例えばフェネチル）、ヘテロアリールアルキル（例えば、そのヘテロアリールは、窒素原子を１個または２個有する単環式ヘテロアリールである）、ならびにＣ１－Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチルまたはｎ－プロピル）から選択されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、独立してＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を１個または２個有する単環式ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、窒素原子を１個または２個有する単環式ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピロリジニルである。Ｒ１は、非置換であってもよいし、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の置換基で置換されていてもよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換であるか、または独立してＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アミノ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、アリールオキシ、アルキニルオキシ及びメチリデンから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換のピロリジニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
から選択されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
である。
いくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２－及び－ＳＯ２－から選択されているか、または存在しない。いくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２－及び－ＳＯ２－から選択されている。いくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｃ（Ｏ）－及び－ＣＨ２－から選択されている。いくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｃ（Ｏ）－である。
いくつかの実施形態では、Ｙは、－ＮＲａ－である。いくつかの実施形態では、Ｙは、－ＮＲａ－であり、Ｒａは、水素及びＣ１－Ｃ６アルキルから選択されている。いくつかの実施形態では、Ｙは、－ＮＲａ－であり、Ｒａは、水素、メチル及びエチルから選択されている。いくつかの実施形態では、Ｙは、－ＮＲａ－であり、Ｒａは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｙは、－ＮＲａ－であり、そのＲａは、そのＲａと結合している窒素原子と一体となって、Ａとの縮合環（例えば、環Ａと縮合した５員または６員の環）を形成する。いくつかの実施形態では、Ｙは、－ＮＲａ－であり、Ｒａは、そのＲａと結合している窒素原子と一体となって、Ｒ１との縮合環（例えば、１，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン環系のような二環式環系）を形成し、その環は、（例えば、オキソ基に）任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｚは、存在しないか、または－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－及び－Ｃ（ＣＨ３）２－から選択されている。いくつかの実施形態では、Ｚは、存在しないか、または－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｚは、存在しない。
いくつかの実施形態では、Ａは、独立してＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を１個、２個または３個有する５員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ａは、独立してＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を１個または２個有する５員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ａは、独立してＮ及びＳから選択されるヘテロ原子を１個または２個有する５員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ａは、チオフェン及びチアゾールから選択されている。いくつかの実施形態では、Ａは、チオフェンである。いくつかの実施形態では、Ａは、下記の式を有し、
式中、Ｅは、Ｎ及びＣＨから選択されている。いくつかの実施形態では、Ｅは、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｅは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ａは、下記の式を有する。
いくつかの実施形態では、Ｑは、窒素原子（すなわち、式（Ｉ）に示されている窒素原子）を１個有する４員、５員または６員のヘテロシクリルであり、そのヘテロシクリルは、任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｑは、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルから選択されている。いくつかの実施形態では、Ｑは、アゼチジニル及びピロリジニルから選択されている。いくつかの実施形態では、Ｑは、アゼチジニルである。いくつかの実施形態では、Ｑは、ピロリジニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、ハロ、アミノ及びヒドロキシから選択されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、ハロ及びヒドロキシから選択されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、－ＯＲｄ、－ＮＲｅＲｆ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル及び下記の式の基から選択されており、
式中、Ｒｄは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、フェニル、ベンジル及びヘテロアリールから選択されており、Ｒｅは、水素であり、Ｒｆは、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びヘテロアリールから選択されており、Ｂは、単環式ヘテロアリールであり、Ｊは、存在せず、Ｃは、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択されており、ｍは、０または１であり、ｎは、０、１、２または３であり、Ｒｇ及びＲｈはそれぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミド、アミドアルキル、スルホンアミド、スルホンアミドアルキル、尿素、尿素アルキル、チオ尿素、チオ尿素アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、チオアルキル、アシル、カルボキシ、ニトロ、オキソ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルから選択されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、－ＯＲｄ、－ＮＲｅＲｆ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルから選択されており、そのＲｄは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、フェニル、ベンジル及びヘテロアリールから選択されており、Ｒｅは、水素であり、Ｒｆは、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びヘテロアリールから選択されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、－ＯＲｄ、－ＮＲｅＲｆ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルから選択されており、そのＲｄは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、フェニル、ベンジル及びヘテロアリールから選択されており、Ｒｅは、水素であり、Ｒｆは、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びヘテロアリールから選択されており、それぞれのヘテロアリールは独立して、独立してＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を１個または２個有する単環式または二環式のヘテロアリールであり、それぞれのヘテロシクリルは独立して、独立してＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を１個または２個有する単環式または二環式のヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、下記の式の基である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、下記の式の基であり、
式中、Ｂは、独立してＮ及びＳから選択されるヘテロ原子を１個または２個有する５員の単環式ヘテロアリールであり、Ｊは、存在せず、Ｃは、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択されており、ｍは、０または１であり、ｎは、０、１、２または３であり、Ｒｇは、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、それぞれのＲｈは独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミド、アミドアルキル、スルホンアミド、スルホンアミドアルキル、尿素、尿素アルキル、チオ尿素、チオ尿素アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、チオアルキル、アシル、カルボキシ、ニトロ、オキソ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルから選択されている。いくつかの実施形態では、Ｂは、チアゾールまたはチオフェンである。いくつかの実施形態では、ｍは、０である。いくつかの実施形態では、Ｊは、存在しない。いくつかの実施形態では、Ｃは、フェニル、及び窒素原子を１個または２個有する単環式ヘテロアリールから選択されている。いくつかの実施形態では、Ｃは、フェニル及びピリジルから選択されている。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲｈは、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｊもしくは－（ＣＨ２）ｓＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｍという式を有するアミドまたはアミドアルキルであり、式中、
ｒ及びｓはそれぞれ独立して、０、１及び２から選択されており、
Ｒｉ及びＲｋはそれぞれ独立して、水素及びＣ１－Ｃ６アルキルから選択されており、
Ｒｊは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アリール、アリール－Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール－Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル－Ｃ１－Ｃ６アルキル、シクロアルキル及びシクロアルキル－Ｃ１－Ｃ６アルキルから選択されており、
Ｒｍは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アリール、アリール－Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール－Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル－Ｃ１－Ｃ６アルキル、シクロアルキル及びシクロアルキル－Ｃ１－Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ、アリールアミノ及びアリール－Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノから選択されており、
それぞれのアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは独立して、非置換であるか、または独立してハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ及びオキソから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらと結合している炭素原子（複数可）と一体となって、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及び複素環から選択される環を形成し、そのいずれも、（例えば、独立してアルキル、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノアルキル及びアミドアルキルから選択される１個、２個または３個の置換基で）任意に置換されていることができる。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、環Ｑの隣接炭素原子を置換しており、そのＲ２及びＲ３と結合している炭素原子と一体となって、環Ｑに縮合しているフェニル環を形成し、そのフェニル環は、任意に置換されている。いくつかの実施形態では、そのフェニル環は、非置換である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、環Ｑの同じ炭素原子を置換しており、そのＲ２及びＲ３と結合している炭素原子と一体となって、スピロ環を形成し、そのスピロ環は、任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、環Ｑの同じ炭素原子を置換しており、そのＲ２及びＲ３と結合している炭素原子と一体となって、シクロブチル及びアゼチジニルから選択される４員のスピロ環を形成し、そのスピロ環のそれぞれは、－ＯＲ’及びヘテロアリールから選択される１つの置換基で任意に置換されており、そのＲ’は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されている。いくつかの実施形態では、そのスピロ環は、－ＯＲ’から選択される１つの置換基で置換されており、そのＲ’は、メチル、フェニル、ならびに独立してＮ及びＳから選択されるヘテロ原子を１個または２個有する単環式の５員または６員のヘテロアリール（例えばピリジル）から選択されている。いくつかの実施形態では、そのスピロ環は、独立してＮ及びＳから選択されるヘテロ原子を１個または２個有する単環式の５員または６員のヘテロアリール（例えば、ピリジルまたはチアゾリル）で置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、環Ｑの同じ炭素原子を置換しており、そのＲ２及びＲ３と結合している炭素原子と一体となって、アルケニル基（例えば、メチリデン基またはその置換型）を形成する。
いくつかの実施形態では、
という基は、
から選択される式を有し、
式中、Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚは、それぞれ独立して－ＯＲｖ、アリール及びヘテロアリールから選択されている置換基であり、Ｒｖは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されている。いくつかの実施形態では、Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚは独立して、－ＯＲｖ、フェニル、ならびに独立してＮ及びＳから選択されるヘテロ原子を１個または２個有する単環式の５員または６員のヘテロアリール（例えば、ピリジルまたはチアゾリル）から選択されており、そのＲｖは、Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えばメチル）、アリール（例えばフェニル）、ならびに独立してＮ及びＳから選択されるヘテロ原子を１個または２個有する５員または６員の単環式ヘテロアリール（例えば、ピリジルまたはチアゾリル）から選択されている。いくつかの実施形態では、Ｒｘは、アリール（例えばフェニル）である。いくつかの実施形態では、Ｒｙは、－ＯＲｖ、ならびに独立してＮ及びＳから選択されるヘテロ原子を１個または２個有する５員または６員の単環式ヘテロアリール（例えば、ピリジルまたはチアゾリル）から選択されており、そのＲｖは、Ｃ１－Ｃ６アルキル（例えばメチル）、アリール（例えばフェニル）、ならびに独立してＮ及びＳから選択されるヘテロ原子を１個または２個有する５員または６員の単環式ヘテロアリール（例えば、ピリジルまたはチアゾリル）から選択されている。いくつかの実施形態では、Ｒｚは、６員の単環式ヘテロアリール（例えばピリジル）のように、独立してＮ及びＳから選択されるヘテロ原子を１個または２個有する５員または６員の単環式ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、
という基は、下記の式を有し、
式中、Ｂ、Ｊ、Ｃ、Ｒｇ、Ｒｈ、ｍ及びｎは、本明細書で定義したとおりである。
いくつかの実施形態では、
という基は、下記の式を有し、
式中、Ｒｈ及びｎは、本明細書で定義したとおりである。例えば、いくつかの実施形態では、ｎは、０、１、２または３であり、それぞれのＲｈは独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、アミノ、アミノ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、アミド、アミド－Ｃ１－Ｃ６アルキル、アシル、アリール、アリール－Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール－Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル－Ｃ１－Ｃ６アルキル、シクロアルキル及びシクロアルキル－Ｃ１－Ｃ６アルキルから選択されている。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲｈは、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｊまたは－（ＣＨ２）ｓＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｍという式を有し、式中、
ｒ及びｓはそれぞれ独立して、０、１及び２から選択されており、
Ｒｉ及びＲｋはそれぞれ独立して、水素及びＣ１－Ｃ６アルキルから選択されており、
Ｒｊは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アリール、アリール－Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール－Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル－Ｃ１－Ｃ６アルキル、シクロアルキル及びシクロアルキル－Ｃ１－Ｃ６アルキルから選択されており、
Ｒｍは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アリール、アリール－Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール－Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル－Ｃ１－Ｃ６アルキル、シクロアルキル及びシクロアルキル－Ｃ１－Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール－Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノから選択されており、
それぞれのアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは独立して、非置換であるか、または独立してハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ及びオキソから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている。
いくつかの実施形態では、
という基は、
から選択されている。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、下記の式（Ｉａ）化合物、
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１及びＲ３は、本明細書に開示されている意味のいずれかである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、下記の式（Ｉｂ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｂ、Ｊ、Ｃ、Ｒｇ、Ｒｈ、ｍ及びｎは、本明細書に開示されている意味のいずれかである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、下記の式（Ｉｃ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒｈ及びｃは、本明細書に開示されている意味のいずれかである。
本明細書では、式（Ｉ）の化合物に言及するとき（例えば、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、または式（Ｉ）の化合物を用いる治療方法）には、そのような言及物には、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の化合物も含まれる。
いくつかの実施形態では、その化合物は、本明細書の表１に示されている化合物またはその薬学的に許容される塩から選択される。
本発明で開示するのは、下記の式（ＩＩａ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１及びＲ１’はそれぞれ独立して、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、カルボキシ、アシル、アミド、シアノ、スルホニル及び水素から選択されており、
Ｘ及びＸ’はそれぞれ独立して、存在しないか、または－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＨ２－及び－ＳＯ２－から選択されており、
Ｙ及びＹ’はそれぞれ独立して、－ＮＲａ－または－Ｏ－であり、
Ｒａは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアミノアルキルから選択されているか、Ｒａは、そのＲａと結合している窒素原子と一体となって、Ａとの縮合環を形成するか、またはＲａ及びＲ１は、それらと結合している原子と一体となって、任意に置換された複素環式環を形成し、
Ｚ及びＺ’はそれぞれ独立して、存在しないか、または－ＣＲｂＲｃ－であり、
Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立して、水素及びアルキルから選択されており、
Ａ及びＡ’はそれぞれ独立して、５員のヘテロアリール環であり、
Ｑ及びＱ’はそれぞれ独立して、４員、５員または６員の複素環であり、
Ｒ２及びＲ２’はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アミノ及びヒドロキシから選択されており、
Ｒ３及びＲ３’はそれぞれ独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル及び下記の式の基から選択されており、
式中、Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｊは、存在しないか、または－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－もしくは－ＮＨ－であり、Ｃは、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択されており、ｍは、０、１、２、３または４であり、ｎは、０、１、２、３または４であり、Ｒｇ及びＲｈはそれぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミド、アミドアルキル、スルホンアミド、スルホンアミドアルキル、尿素、尿素アルキル、チオ尿素、チオ尿素アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、チオアルキル、アシル、カルボキシ、ニトロ、オキソ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルから選択されており、
Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル及びヘテロアリールから選択されており、
Ｌは、リンカーであり、
それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルは独立して、１個、２個、３個、４個または５個の置換基で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、本明細書で開示するのは、下記の式（ＩＩａ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１及びＲ１’はそれぞれ独立して、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、カルボキシ、アシル、アミド、シアノ、スルホニル及び水素から選択されており、
Ｘ及びＸ’はそれぞれ独立して、存在しないか、または－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＨ２－及び－ＳＯ２－から選択されており、
Ｙ及びＹ’はそれぞれ独立して、－ＮＲａ－または－Ｏ－であり、
Ｒａは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアミノアルキルから選択されているか、またはＲａは、そのＲａと結合している窒素原子と一体となって、Ａとの縮合環を形成し、
Ｚ及びＺ’はそれぞれ独立して、存在しないか、または－ＣＲｂＲｃ－であり、
Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立して、水素及びアルキルから選択されており、
Ａ及びＡ’はそれぞれ独立して、５員のヘテロアリール環であり、
Ｑ及びＱ’はそれぞれ独立して、４員、５員または６員の複素環であり、
Ｒ２及びＲ２’はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アミノ及びヒドロキシから選択されており、
Ｒ３及びＲ３’はそれぞれ独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル及び下記の式の基から選択されており、
式中、Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｊは、存在しないか、または－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－もしくは－ＮＨ－であり、Ｃは、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択されており、ｍは、０、１、２、３または４であり、ｎは、０、１、２、３または４であり、Ｒｇ及びＲｈはそれぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミド、アミドアルキル、スルホンアミド、スルホンアミドアルキル、尿素、尿素アルキル、チオ尿素、チオ尿素アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、チオアルキル、アシル、カルボキシ、ニトロ、オキソ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルから選択されており、
Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル及びヘテロアリールから選択されており、
Ｌは、リンカーであり、
それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルは独立して、１個、２個、３個、４個または５個の置換基で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１’は、同じであり、Ｒ２及びＲ２’は、同じであり、Ｒ３及びＲ３’は、同じであり、Ｘ及びＸ’は、同じであり、Ｙ及びＹ’は、同じであり、Ｚ及びＺ’は、同じであり、Ａ及びＡ’は、同じであり、Ｑ及びＱ’は、同じである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１’は、ヘテロシクリルであり、任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１’は、窒素原子を１個または２個有する４～６員の単環式ヘテロシクリルであり、任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１’はそれぞれ、窒素原子を１個有する４員または５員のヘテロシクリルのような、４員または５員の単環式ヘテロシクリルであり、任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１’は、ピロリジンであり、任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１’は、非置換のピロリジンである。
いくつかの実施形態では、Ｘ及びＸ’は、－Ｃ（Ｏ）－である。
いくつかの実施形態では、Ｙ及びＹ’は、－ＮＲａ－であり、Ｒａは、水素及びＣ１－Ｃ６アルキルから選択されている。いくつかの実施形態では、Ｙ及びＹ’は、－ＮＲａ－であり、Ｒａは、水素及びメチルから選択されている。いくつかの実施形態では、Ｙ及びＹ’は、－ＮＲａ－であり、Ｒａは、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｚ及びＺ’はそれぞれ、存在しない。
いくつかの実施形態では、Ａ及びＡ’はそれぞれ、独立してＳ及びＮから選択されるヘテロ原子を１個または２個有する５員の単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ａ及びＡ’は、チオフェン及びチアゾールから選択されている。いくつかの実施形態では、Ａ及びＡ’は、チオフェンである。
いくつかの実施形態では、Ｑ及びＱ’はそれぞれ、窒素原子（すなわち、式（ＩＩａ）に示されている窒素原子）を１個有する４員、５員または６員のヘテロシクリルである。換言すると、いくつかの実施形態では、Ｑ及びＱ’は、アゼチジン、ピロリジン及びピペリジンから選択されている。いくつかの実施形態では、Ｑ及びＱ’は、アゼチジン及びピロリジンから選択されている。いくつかの実施形態では、Ｑ及びＱ’は、アゼチジンである。いくつかの実施形態では、Ｑ及びＱ’は、ピロリジンである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ２’は、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ３’は、アリール、ヘテロアリール及び下記の式の基から選択されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ３’はそれぞれ、下記の式の基であり、
式中、Ｂは、独立してＮ、ＳまたはＯから選択されるヘテロ原子を１個または２個有する５員の単環式ヘテロアリールであり、Ｊは、存在せず、Ｃは、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択されており、ｍは、０または１であり、Ｒｇは、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、ｎは、０、１または２であり、それぞれのＲｈは独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、アミノ、アミノ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、アミド－Ｃ１－Ｃ６アルキル及びヘテロシクリルから選択されている。いくつかの実施形態では、Ｂは、チアゾール及びチオフェンから選択されている。いくつかの実施形態では、Ｂは、チアゾールである。いくつかの実施形態では、Ｃは、アリール及び単環式ヘテロアリールから選択されている。いくつかの実施形態では、Ｃは、フェニル及びピリジルから選択されている。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲｈは、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｊまたは－（ＣＨ２）ｓＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｍという式を有し、式中、
ｒ及びｓはそれぞれ独立して、０、１及び２から選択されており、
Ｒｉ及びＲｋはそれぞれ独立して、水素及びＣ１－Ｃ６アルキルから選択されており、
Ｒｊは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アリール、アリール－Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール－Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル－Ｃ１－Ｃ６アルキル、シクロアルキル及びシクロアルキル－Ｃ１－Ｃ６アルキルから選択されており、
Ｒｍは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アリール、アリール－Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール－Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル－Ｃ１－Ｃ６アルキル、シクロアルキル及びシクロアルキル－Ｃ１－Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール－Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノから選択されており、
それぞれのアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは独立して、非置換であるか、または独立してハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ及びオキソから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｌは、独立してメチレン（－ＣＨ２－）、ビニレン（－ＣＨ＝ＣＨ－）、アセチレン（－Ｃ≡Ｃ－）、エーテル（－Ｏ－）、アミン（－ＮＨ－）、アルキルアミン（－ＮＲ－（そのＲは、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基である）、アミド（－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－）、エステル（－Ｃ（Ｏ）Ｏ－）、カルバメート（－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－）、スルホンアミド（－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－）、フェニレン（－Ｃ６Ｈ４－）、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレン及びこれらをいずれかに組み合わせたものから選択される基を１つ以上含むリンカーである。
いくつかの実施形態では、Ｌは、
から選択されており、
式中、ａ、ａ１及びａ２はそれぞれ独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１及び１２から選択されており、ｂ、ｂ１及びｂ２はそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、５及び６から選択されており、ｃ、ｃ１及びｃ２はそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１及び１２から選択されており、ｄ及びｅはそれぞれ独立して、０、１及び２から選択されており、それぞれのＧは独立して、ＣＨ及びＮから選択されており、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、Ｏまたは－ＮＲｘであり、そのＲｘは、水素または任意に置換されたアルキルであり、Ｙ１及びＺ１はそれぞれ独立して、－ＣＨ２－、－ＮＨ－及び－Ｏ－から選択されている。
いくつかの実施形態では、その化合物は、本明細書の表２に示されている化合物またはその薬学的に許容される塩から選択される。
本発明で開示するのは、下記の式（ＩＩｂ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩でもあり、式中、
Ｒ１及びＲ１’はそれぞれ独立して、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキル、アルケニル及びアルキニルから選択されており、
Ｘ及びＸ’はそれぞれ独立して、存在しないか、または－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＨ２－及び－ＳＯ２－から選択されており、
Ｙ及びＹ’はそれぞれ独立して、－ＮＲａ－または－Ｏ－から選択されており、
Ｒａは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアミノアルキルから選択されているか、またはＲａは、そのＲａと結合している窒素原子と一体となって、Ａとの縮合環を形成し、
Ｚ及びＺ’はそれぞれ独立して、存在しないか、または－ＣＲｂＲｃ－であり、
Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立して、水素及びアルキルから選択されており、
Ａ及びＡ’はそれぞれ独立して、５員のヘテロアリール環であり、
Ｑ及びＱ’はそれぞれ独立して、４員、５員または６員のヘテロシクリルであり、
Ｒ２及びＲ２’はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アミノ及びヒドロキシから選択されており、
Ｒ３及びＲ３’はそれぞれ独立して、水素、ハロ、－ＯＲｄ、－ＮＲｅＲｆ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル及び下記の式の基から選択されており、
式中、Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｊは、存在しないか、または－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－もしくは－ＮＨ－であり、Ｃは、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択されており、ｍは、０、１、２、３または４であり、ｎは、０、１、２、３または４であり、Ｒｇ及びＲｈはそれぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミド、アミドアルキル、スルホンアミド、スルホンアミドアルキル、尿素、尿素アルキル、チオ尿素、チオ尿素アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、チオアルキル、アシル、カルボキシ、ニトロ、オキソ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルから選択されており、
あるいは、Ｒ２及びＲ３は、それらと結合している炭素原子（複数可）と一体となって、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及び複素環から選択される環を形成するか、またはＲ２及びＲ３は、それらと結合している炭素原子と一体となって、アルケニル基を形成し、
Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル及びヘテロアリールから選択されており、
Ｌは、リンカーであり、
それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルは独立して、１個、２個、３個、４個または５個の置換基で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１’は、同じであり、Ｒ２及びＲ２’は、同じであり、Ｒ３及びＲ３’は、同じであり、Ｘ及びＸ’は、同じであり、Ｙ及びＹ’は、同じであり、Ｚ及びＺ’は、同じであり、Ａ及びＡ’は、同じであり、Ｑ及びＱ’は、同じである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１’は、ヘテロシクリルであり、任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１’は、窒素原子を１個または２個有する４～６員の単環式ヘテロシクリルであり、任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１’はそれぞれ、窒素原子を１個有する４員または５員のヘテロシクリルのような、４員または５員の単環式ヘテロシクリルであり、任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１’は、ピロリジンであり、任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１’は、非置換のピロリジンである。
いくつかの実施形態では、Ｘ及びＸ’は、－Ｃ（Ｏ）－である。
いくつかの実施形態では、Ｙ及びＹ’は、－ＮＲａ－であり、Ｒａは、水素及びＣ１－Ｃ６アルキルから選択されている。いくつかの実施形態では、Ｙ及びＹ’は、－ＮＲａ－であり、Ｒａは、水素及びメチルから選択されている。いくつかの実施形態では、Ｙ及びＹ’は、－ＮＲａ－であり、Ｒａは、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｚ及びＺ’はそれぞれ、存在しない。
いくつかの実施形態では、Ａ及びＡ’はそれぞれ、独立してＳ及びＮから選択されるヘテロ原子を１個または２個有する５員の単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ａ及びＡ’は、チオフェン及びチアゾールから選択されている。いくつかの実施形態では、Ａ及びＡ’は、チオフェンである。
いくつかの実施形態では、Ｑ及びＱ’はそれぞれ、窒素原子（すなわち、式（ＩＩａ）に示されている窒素原子）を１個有する４員、５員または６員のヘテロシクリルである。換言すると、いくつかの実施形態では、Ｑ及びＱ’は、アゼチジン、ピロリジン及びピペリジンから選択されている。いくつかの実施形態では、Ｑ及びＱ’は、アゼチジン及びピロリジンから選択されている。いくつかの実施形態では、Ｑ及びＱ’は、アゼチジンである。いくつかの実施形態では、Ｑ及びＱ’は、ピロリジンである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ２’は、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ３’は、アリール、ヘテロアリール及び下記の式の基から選択されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ３’は、独立してＮ及びＳから選択されるヘテロ原子を１個、２個または３個有する単環式及び二環式のヘテロアリールから選択されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ３’はそれぞれ、下記の式の基であり、
式中、Ｂは、独立してＮ、ＳまたはＯから選択されるヘテロ原子を１個または２個有する５員の単環式ヘテロアリールであり、Ｊは、存在せず、Ｃは、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択されており、ｍは、０または１であり、Ｒｇは、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、ｎは、０、１または２であり、それぞれのＲｈは独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、アミノ、アミノ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、アミド－Ｃ１－Ｃ６アルキル及びヘテロシクリルから選択されている。いくつかの実施形態では、Ｂは、チアゾール及びチオフェンから選択されている。いくつかの実施形態では、Ｂは、チアゾールである。いくつかの実施形態では、Ｃは、アリール及び単環式ヘテロアリールから選択されている。いくつかの実施形態では、Ｃは、フェニル及びピリジルから選択されている。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲｈは、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｊまたは－（ＣＨ２）ｓＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｍという式を有し、式中、
ｒ及びｓはそれぞれ独立して、０、１及び２から選択されており、
Ｒｉ及びＲｋはそれぞれ独立して、水素及びＣ１－Ｃ６アルキルから選択されており、
Ｒｊは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アリール、アリール－Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール－Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル－Ｃ１－Ｃ６アルキル、シクロアルキル及びシクロアルキル－Ｃ１－Ｃ６アルキルから選択されており、
Ｒｍは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アリール、アリール－Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール－Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル－Ｃ１－Ｃ６アルキル、シクロアルキル及びシクロアルキル－Ｃ１－Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール－Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノから選択されており、
それぞれのアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは独立して、非置換であるか、または独立してハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ及びオキソから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｌは、独立してメチレン（－ＣＨ２－）、ビニレン（－ＣＨ＝ＣＨ－）、アセチレン（－Ｃ≡Ｃ－）、エーテル（－Ｏ－）、アミン（－ＮＨ－）、アルキルアミン（－ＮＲ－（そのＲは、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基である）、アミド（－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－）、エステル（－Ｃ（Ｏ）Ｏ－）、カルバメート（－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－）、スルホンアミド（－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－）、フェニレン（－Ｃ６Ｈ４－）、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレン及びこれらをいずれかに組み合わせたものから選択される基を１つ以上含むリンカーである。
いくつかの実施形態では、Ｌは、
から選択されており、
式中、ａ、ａ１及びａ２はそれぞれ独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１及び１２から選択されており、ｂ、ｂ１及びｂ２はそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、５及び６から選択されており、ｃ、ｃ１及びｃ２はそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１及び１２から選択されており、ｄ及びｅはそれぞれ独立して、０、１及び２から選択されており、それぞれのＧは独立して、ＣＨ及びＮから選択されており、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、Ｏまたは－ＮＲｘであり、そのＲｘは、水素または任意に置換されたアルキルであり、Ｙ１及びＺ１はそれぞれ独立して、－ＣＨ２－、－ＮＨ－及び－Ｏ－から選択されている。
いくつかの実施形態では、その化合物は、本明細書の表２に示されている化合物またはその薬学的に許容される塩から選択される。
本発明で開示するのは、下記の式（ＩＩｃ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩でもあり、式中、
Ｒ１は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、カルボキシ、アシル、アミド、シアノ、スルホニル及び水素から選択されており、
Ｒ１’は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキル、アルケニル及びアルキニルから選択されており、
Ｘ及びＸ’はそれぞれ独立して、存在しないか、または－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＨ２－及び－ＳＯ２－から選択されており、
Ｙ及びＹ’はそれぞれ独立して、－ＮＲａ－または－Ｏ－から選択されており、
Ｒａは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアミノアルキルから選択されているか、もしくはＲａは、そのＲａと結合している窒素原子と一体となって、Ａとの縮合環を形成するか、またはＲａ及びＲ１は、それらと結合している原子と一体となって、任意に置換された複素環式環を形成し、
Ｚ及びＺ’はそれぞれ独立して、存在しないか、または－ＣＲｂＲｃ－であり、
Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立して、水素及びアルキルから選択されており、
Ａ及びＡ’はそれぞれ独立して、５員のヘテロアリール環であり、
Ｑ及びＱ’はそれぞれ独立して、４員、５員または６員の複素環であり、
Ｒ２及びＲ２’はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アミノ及びヒドロキシから選択されており、
Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及び下記の式の基から選択されており、
式中、Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｊは、存在しないか、または－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－もしくは－ＮＨ－であり、Ｃは、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択されており、ｍは、０、１、２、３または４であり、ｎは、０、１、２、３または４であり、Ｒｇ及びＲｈはそれぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミド、アミドアルキル、スルホンアミド、スルホンアミドアルキル、尿素、尿素アルキル、チオ尿素、チオ尿素アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、チオアルキル、アシル、カルボキシ、ニトロ、オキソ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルから選択されており、
Ｒ３’は、水素、ハロ、－ＯＲｄ’、－ＮＲｅ’Ｒｆ’、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル及び下記の式の基から選択されており、
式中、Ｂ’は、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｊ’は、存在しないか、または－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－もしくは－ＮＨ－であり、Ｃ’は、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択されており、ｍ’は、０、１、２、３または４であり、ｎ’は、０、１、２、３または４であり、Ｒｇ’及びＲｈ’はそれぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミド、アミドアルキル、スルホンアミド、スルホンアミドアルキル、尿素、尿素アルキル、チオ尿素、チオ尿素アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、チオアルキル、アシル、カルボキシ、ニトロ、オキソ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルから選択されており、
Ｒｄ’、Ｒｅ’及びＲｆ’はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル及びヘテロアリールから選択されており、
Ｌは、リンカーであり、
それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルは独立して、１個、２個、３個、４個または５個の置換基で任意に置換されている。
本発明で開示するのは、下記の式（ＩＩｃ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩でもあり、式中、
Ｒ１は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、カルボキシ、アシル、アミド、シアノ、スルホニル及び水素から選択されており、
Ｒ１’は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキル、アルケニル及びアルキニルから選択されており、
Ｘ及びＸ’はそれぞれ独立して、存在しないか、または－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＨ２－及び－ＳＯ２－から選択されており、
Ｙ及びＹ’はそれぞれ独立して、－ＮＲａ－または－Ｏ－から選択されており、
Ｒａは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアミノアルキルから選択されているか、またはＲａは、そのＲａと結合している窒素原子と一体となって、Ａとの縮合環を形成し、
Ｚ及びＺ’はそれぞれ独立して、存在しないか、または－ＣＲｂＲｃ－であり、
Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立して、水素及びアルキルから選択されており、
Ａ及びＡ’はそれぞれ独立して、５員のヘテロアリール環であり、
Ｑ及びＱ’はそれぞれ独立して、４員、５員または６員の複素環であり、
Ｒ２及びＲ２’はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アミノ及びヒドロキシから選択されており、
Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及び下記の式の基から選択されており、
式中、Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｊは、存在しないか、または－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－もしくは－ＮＨ－であり、Ｃは、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択されており、ｍは、０、１、２、３または４であり、ｎは、０、１、２、３または４であり、Ｒｇ及びＲｈはそれぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミド、アミドアルキル、スルホンアミド、スルホンアミドアルキル、尿素、尿素アルキル、チオ尿素、チオ尿素アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、チオアルキル、アシル、カルボキシ、ニトロ、オキソ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルから選択されており、
Ｒ３’は、水素、ハロ、－ＯＲｄ’、－ＮＲｅ’Ｒｆ’、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル及び下記の式の基から選択されており、
式中、Ｂ’は、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｊ’は、存在しないか、または－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－もしくは－ＮＨ－であり、Ｃ’は、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択されており、ｍ’は、０、１、２、３または４であり、ｎ’は、０、１、２、３または４であり、Ｒｇ’及びＲｈ’はそれぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミド、アミドアルキル、スルホンアミド、スルホンアミドアルキル、尿素、尿素アルキル、チオ尿素、チオ尿素アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、チオアルキル、アシル、カルボキシ、ニトロ、オキソ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルから選択されており、
Ｒｄ’、Ｒｅ’及びＲｆ’はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル及びヘテロアリールから選択されており、
Ｌは、リンカーであり、
それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルは独立して、１個、２個、３個、４個または５個の置換基で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１’は、同じであり、Ｒ２及びＲ２’は、同じであり、Ｒ３及びＲ３’は、同じであり、Ｘ及びＸ’は、同じであり、Ｙ及びＹ’は、同じであり、Ｚ及びＺ’は、同じであり、Ａ及びＡ’は、同じであり、Ｑ及びＱ’は、同じである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１’は、ヘテロシクリルであり、任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１’は、窒素原子を１個または２個有する４～６員の単環式ヘテロシクリルであり、任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１’はそれぞれ、窒素原子を１個有する４員または５員のヘテロシクリルのような、４員または５員の単環式ヘテロシクリルであり、任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１’は、ピロリジンであり、任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ１’は、非置換のピロリジンである。
いくつかの実施形態では、Ｘ及びＸ’は、－Ｃ（Ｏ）－である。
いくつかの実施形態では、Ｙ及びＹ’は、－ＮＲａ－であり、Ｒａは、水素及びＣ１－Ｃ６アルキルから選択されている。いくつかの実施形態では、Ｙ及びＹ’は、－ＮＲａ－であり、Ｒａは、水素及びメチルから選択されている。いくつかの実施形態では、Ｙ及びＹ’は、－ＮＲａ－であり、Ｒａは、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｚ及びＺ’はそれぞれ、存在しない。
いくつかの実施形態では、Ａ及びＡ’はそれぞれ、独立してＳ及びＮから選択されるヘテロ原子を１個または２個有する５員の単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ａ及びＡ’は、チオフェン及びチアゾールから選択されている。いくつかの実施形態では、Ａ及びＡ’は、チオフェンである。
いくつかの実施形態では、Ｑ及びＱ’はそれぞれ、窒素原子（すなわち、式（ＩＩａ）に示されている窒素原子）を１個有する４員、５員または６員のヘテロシクリルである。換言すると、いくつかの実施形態では、Ｑ及びＱ’は、アゼチジン、ピロリジン及びピペリジンから選択されている。いくつかの実施形態では、Ｑ及びＱ’は、アゼチジン及びピロリジンから選択されている。いくつかの実施形態では、Ｑ及びＱ’は、アゼチジンである。いくつかの実施形態では、Ｑ及びＱ’は、ピロリジンである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ２’は、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素、アリール、ヘテロアリール及び下記の式の基から選択されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、下記の式の基であり、
式中、Ｂは、独立してＮ及びＳから選択されるヘテロ原子を１個または２個有する５員の単環式ヘテロアリールであり、Ｊは、存在せず、Ｃは、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択されており、ｍは、０または１であり、Ｒｇは、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、ｎは、０、１または２であり、それぞれのＲｈは独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、アミノ、アミノ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、アミド－Ｃ１－Ｃ６アルキル及びヘテロシクリルから選択されている。いくつかの実施形態では、Ｂは、チアゾール及びチオフェンから選択されている。いくつかの実施形態では、Ｂは、チアゾールである。いくつかの実施形態では、Ｃは、アリール及び単環式ヘテロアリールから選択されている。いくつかの実施形態では、Ｃは、フェニル及びピリジルから選択されている。いくつかの実施形態では、Ｃは、フェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３’は、水素、アリール、ヘテロアリール及び下記の式の基から選択されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ３’は、独立してＮ及びＳから選択されるヘテロ原子を１個、２個または３個有する単環式及び二環式のヘテロアリールから選択されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ３’は、下記の式の基であり、
式中、Ｂ’は、独立してＮ及びＳから選択されるヘテロ原子を１個または２個有する５員の単環式ヘテロアリールであり、Ｊ’は、存在せず、Ｃ’は、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択されており、ｍ’は、０または１であり、Ｒｇ’は、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、ｎ’は、０、１または２であり、それぞれのＲｈ’は独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、アミノ、アミノ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、アミド－Ｃ１－Ｃ６アルキル及びヘテロシクリルから選択されている。いくつかの実施形態では、Ｂは、チアゾール及びチオフェンから選択されている。いくつかの実施形態では、Ｂは、チアゾールである。いくつかの実施形態では、Ｃは、アリール及び単環式ヘテロアリールから選択されている。いくつかの実施形態では、Ｃは、フェニル及びピリジルから選択されている。いくつかの実施形態では、Ｃは、フェニルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲｈは、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｊまたは－（ＣＨ２）ｓＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｍという式を有し、式中、
ｒ及びｓはそれぞれ独立して、０、１及び２から選択されており、
Ｒｉ及びＲｋはそれぞれ独立して、水素及びＣ１－Ｃ６アルキルから選択されており、
Ｒｊは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アリール、アリール－Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール－Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル－Ｃ１－Ｃ６アルキル、シクロアルキル及びシクロアルキル－Ｃ１－Ｃ６アルキルから選択されており、
Ｒｍは、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アリール、アリール－Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール－Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル－Ｃ１－Ｃ６アルキル、シクロアルキル及びシクロアルキル－Ｃ１－Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール－Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノから選択されており、
それぞれのアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは独立して、非置換であるか、または独立してハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ及びオキソから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｌは、独立してメチレン（－ＣＨ２－）、ビニレン（－ＣＨ＝ＣＨ－）、アセチレン（－Ｃ≡Ｃ－）、エーテル（－Ｏ－）、アミン（－ＮＨ－）、アルキルアミン（－ＮＲ－（そのＲは、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基である）、アミド（－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－）、エステル（－Ｃ（Ｏ）Ｏ－）、カルバメート（－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－）、スルホンアミド（－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－）、フェニレン（－Ｃ６Ｈ４－）、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレン及びこれらをいずれかに組み合わせたものから選択される基を１つ以上含むリンカーである。
いくつかの実施形態では、Ｌは、
から選択されており、
式中、ａ、ａ１及びａ２はそれぞれ独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１及び１２から選択されており、ｂ、ｂ１及びｂ２はそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、５及び６から選択されており、ｃ、ｃ１及びｃ２はそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１及び１２から選択されており、ｄ及びｅはそれぞれ独立して、０、１及び２から選択されており、それぞれのＧは独立して、ＣＨ及びＮから選択されており、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、Ｏまたは－ＮＲｘであり、そのＲｘは、水素または任意に置換されたアルキルであり、Ｙ１及びＺ１はそれぞれ独立して、－ＣＨ２－、－ＮＨ－及び－Ｏ－から選択されている。
本発明の化合物は、様々な方法で合成できる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、スキーム１及び２に示されているようにして合成できる。概して、その化合物は、ＨＡＴＵのような適切なカップリング剤を用いて、適切なアミンを酸とカップリングすることによって合成できる。（スキーム１及び２では、ＨＡＴＵは、（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェートを指し、ＤＩＰＥＡは、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＣＭは、ジクロロメタンであり、Ｍｔは、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋなどから選択される金属である。）
本発明の化合物及び中間体は、有機合成分野の当業者に周知の方法によって単離及び精製してよい。化合物を単離及び精製するための従来の方法の例としては、例えば、“Ｖｏｇｅｌ’ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８９） ｂｙ Ｆｕｒｎｉｓｓ，Ｈａｎｎａｆｏｒｄ，Ｓｍｉｔｈ，ａｎｄ Ｔａｔｃｈｅｌｌ，ｐｕｂ．Ｌｏｎｇｍａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ，Ｅｓｓｅｘ ＣＭ２０ ２ＪＥ，Ｅｎｇｌａｎｄに記載されているように、シリカゲル、アルミナ、またはアルキルシラン基で誘導体化したシリカのような固体担体によるクロマトグラフィー、高温または低温での再結晶（活性炭による任意の前処理を伴う）、薄層クロマトグラフィー、様々な圧力での蒸留、真空昇華、及びトリチュレーションを挙げることができるが、これらに限らない。
それぞれの個別のステップにおける反応条件及び反応時間は、使用する特定の反応物質、及び使用する反応物質に存在する置換基に応じて変動し得る。具体的な手順は、実施例の節に示されている。反応の後処理は、従来の方式で、例えば、溶媒を残渣から除去することによって行うことができ、さらに、晶析、蒸留、抽出、トリチュレーション及びクロマトグラフィー（ただし、これらに限らない）のような、当該技術分野において概ね知られている方法に従って精製できる。別段に記載されていない限り、出発物質及び試薬は、市販されているか、または当業者が、市販の材料から、化学文献に記載されている方法を用いて調製できる。出発物質は、市販されていない場合には、標準的な有機化学技法、構造的に似ている既知の化合物の合成と類似の技法、または上に記載されているスキームもしくは合成例の節に記載されている手順と類似の技法から選択される手順によって調製できる。
常法の実験は、反応条件、試薬及び合成経路順序の適切な操作、反応条件に適合できないいずれかの化学官能基の保護、ならびにその方法の反応手順での適切な時点における脱保護を含め、本開示の範囲に含まれる。適切な保護基、ならびにそのような適切な保護基を用いて、様々な置換基を保護及び脱保護する方法は、当業者に周知であり、その例は、Ｐ Ｇ Ｍ Ｗｕｔｓ及びＴ Ｗ ＧｒｅｅｎｅのＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（４ｔｈ ｅｄ．）という書籍（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＹ（２００６）。参照により、その全体が本明細書に援用される）に見ることができる。本開示の化合物の合成は、上記の合成スキーム及び下記の具体例に記載されている方法と類似の方法によって行うことができる。
本明細書に記載されている化合物は、場合によっては、ジアステレオマー、エナンチオマーまたはその他の立体異性体形態として存在し得る。本明細書に提示されている化合物には、あらゆるジアステレオマー形態、エナンチオマー形態及び立体異性体形態、ならびにそれらの適切な混合物が含まれる。立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって、ジアステレオマーの形成及び再結晶もしくはクロマトグラフィーによる分離によって、またはこれらをいずれかに組み合わせたものによって行ってよい。（Ｊｅａｎ Ｊａｃｑｕｅｓ，Ａｎｄｒｅ Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ Ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１。本開示のために参照することにより、本明細書に援用される。）立体異性体は、立体選択的合成によって得てもよい。
いくつかの実施形態では、化合物は、互変異性体として存在し得る。いずれの互変異性体も、本明細書に記載されている式に含まれる。
別段に定められていない限り、本明細書に記載されている２価の可変基または基は、描かれている向きで結合していてもよいし、反対の向きで結合していてもよい。
本明細書に記載されている方法及び組成物には、非晶質形態及び結晶形態（結晶多形としても知られる）の使用が含まれる。本明細書に記載されている化合物は、薬学的に許容される塩の形態であってもよい。同様に、これらの化合物の活性代謝物であって、同じ種類の活性を有する活性代謝物も、本開示の範囲に含まれる。加えて、本明細書に記載されている化合物は、非溶媒和形態、及び水、エタノールなどのような薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在できる。本明細書に示されている化合物の溶媒和形態も、本発明で開示されているとみなす。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物または塩は、プロドラッグであってもよい。「プロドラッグ」は、ｉｎ ｖｉｖｏで親薬物に変換される薬剤を指す。プロドラッグは、有用な場合が多い。状況によっては、親薬物よりも投与するのが容易なことがあるからである。プロドラッグは、例えば、経口投与によって、生体内で利用できる一方で、親薬物は、生体内で利用できない。プロドラッグは、親薬物よりも、医薬組成物での溶解性が改善されていてもよい。プロドラッグの例は、以下に限らないが、本明細書に記載されている化合物であって、細胞膜に対する透過性を促進するために、エステル（「プロドラッグ」）として投与する化合物である（細胞膜では、水溶性が移動の妨げとなるが、水溶性が有益である細胞内に入ると、代謝により加水分解されて、活性体であるカルボン酸になる）。プロドラッグのさらなる例は、酸基に結合された短いペプチド（ポリアミノ酸）であることがあり、そのペプチドが代謝されると、活性な部分が暴露される。ある特定の実施形態では、プロドラッグは、ｉｎ ｖｉｖｏ投与すると、化学的に変換されて、化合物の生物学的、薬学的または治療的に活性な形態となる。ある特定の実施形態では、プロドラッグは、１つ以上のステップまたはプロセスによって酵素的に代謝されて、化合物の生物学的、薬学的または治療的に活性な形態となる。
プロドラッグを作製するためには、薬学的に活性な化合物を改変して、ｉｎ ｖｉｖｏ投与すると、その活性な化合物が再生成されるようにする。プロドラッグは、薬物の代謝安定性もしくは輸送特性を変化させるか、副作用もしくは毒性をマスキングするか、薬物の香味を改善するか、または薬物のその他の特徴もしくは特性を変化させるように設計できる。いくつかの実施形態では、ｉｎ ｖｉｖｏでの薬力学的なプロセス及び薬物代謝の知見に基づき、薬学的に活性な化合物を特定したら、その化合物のプロドラッグを設計する（例えば、Ｎｏｇｒａｄｙ（１９８５）Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐａｇｅｓ ３８８－３９２、Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ（１９９２），Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ｐａｇｅｓ ３５２－４０１、Ｓａｕｌｎｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，（１９９４），Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．４，ｐ．１９８５、Ｒｏｏｓｅｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，５６：５３－１０２，２００４、Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．４６，ｎｏ．２４，５０９７－５１１６，２００３、Ａｅｓｏｐ Ｃｈｏ，“Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｏｒａｌ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ”，Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．４１，３９５－４０７，２００６を参照されたい）。
本明細書に記載されている化合物は、同位体（例えば放射性同位体）またはその他の手段によって標識してもよく、その他の手段としては、発色団、蛍光部分、生物発光標識、光活性化可能な標識、化学発光標識、親和性標識（例えばビオチン）などの使用が挙げられるが、これらに限らない。
本明細書に記載されている化合物及び塩には、同位体標識化合物が含まれる。概して、同位体標識化合物は、１つ以上の原子が、自然界で最も一般的である原子質量もしくは質量数とは原子質量または質量数の異なる原子によって置き換えられていること以外は、本明細書に示されている様々な式及び構造で説明されている化合物と同じである。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素及び塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆまたは３６Ｃｌが挙げられる。本明細書に記載されているある特定の同位体標識化合物、例えば、３Ｈ及び１４Ｃのような放射性同位体が組み込まれている化合物は、薬物及び／または基質の組織分布アッセイで有用である。さらに、重水素、すなわち２Ｈのような同位体で置換すると、代謝安定性の向上（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増大または必要投与量の低下など）に起因するある特定の治療上の利点を得ることができる。
追加の実施形態またはさらなる実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、必要としている生物に投与すると、代謝されて、その後に、所望の治療効果を含む所望の作用をもたらすのに使われる代謝産物を生成する。
本明細書に記載されている化合物は、薬学的に許容される塩として形成及び／または使用してもよい。薬学的に許容される塩の種類としては、（１）遊離塩基形態の化合物と、薬学的に許容される無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタリン酸など）または有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－メチルビシクロ－［２．２．２］オクト－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’－メチレンビス－（３－ヒドロキシ－２－エン－１－カルボン酸）、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸、バルプロ酸など）と反応させることによって形成される酸付加塩、（２）親化合物に存在する酸性プロトンを、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類イオン（例えば、マグネシウムもしくはカルシウム）またはアルミニウムイオンに置き換えると形成される塩が挙げられるが、これらに限らない。場合によっては、本明細書に記載されている化合物は、有機塩基（エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ－メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどであるが、これらに限らない）と配位結合してもよい。別の場合には、本明細書に記載されている化合物は、アミノ酸（アルギニン、リシンなどであるが、これらに限らない）と塩を形成してもよい。酸性プロトンを含む化合物と塩を形成するのに用いられる許容される無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限らない。
薬学的に許容される塩に言及している場合には、その溶媒付加形態または結晶形態、特に、溶媒和物または結晶多形が含まれることを理解すべきである。溶媒和物は、化学量論的量または非化学量論的量の溶媒を含んでよく、水、エタノールなどのような薬学的に許容される溶媒を用いた晶析のプロセスの際に形成されることができる。溶媒が水であるときには、水和物が形成され、溶媒がアルコールであるときには、アルコレートが形成される。本明細書に記載されている化合物の溶媒和物は、利便的にも、本明細書に記載されているプロセスの際に調製または形成できる。加えて、本発明で提供する化合物は、非溶媒和形成及び溶媒和形態で存在できる。概して、その溶媒和形態は、本発明で提供する化合物及び方法の目的においては、非溶媒和形態と同等とみなされる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、非晶質形態、粉砕された形態及びナノ粒子形態を含め（ただし、これらに限らない）、様々な形態である。加えて、本明細書に記載されている化合物には、結晶形態（結晶多形としても知られる）が含まれる。結晶多形には、同じ元素組成の化合物で、結晶充填配列が異なるものが含まれる。結晶多形は通常、Ｘ線回折パターン、融点、密度、硬度、結晶の形状、光学特性、安定性及び溶解性が異なる。再結晶溶媒、晶析速度及び保存温度のような様々な要因により、単一の結晶形態が大半となることがある。
薬学的に許容される塩、結晶多形及び／または溶媒和物のスクリーニング及び特徴付けは、様々な技法を用いて行ってよく、その技法としては、熱分析、Ｘ線回折、分光法、蒸気吸着及び顕微鏡観察が挙げられるが、これらに限らない。熱分析法は、熱による化学的分解または熱による物理的プロセス（多形転移が挙げられるが、これに限らない）を検討するものであり、結晶多形間の関係を分析したり、重量減少を求めたり、ガラス転移温度を確認したり、または賦形剤適合性試験のために、このような方法を使用する。このような方法としては、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、モジュレイテッド示差走査熱量測定（ＭＤＣＳ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、ならびに熱重量及び赤外分析（ＴＧ／ＩＲ）が挙げられるが、これらに限らない。Ｘ線回折法としては、単結晶回折装置、粉末回折装置及びシンクロトロン放射源が挙げられるが、これらに限らない。使用する各種の分光法としては、ラマン分光法、ＦＴＩＲ、ＵＶ－ＶＩＳ、ならびにＮＭＲ（液相及び固相）が挙げられるが、これらに限らない。各種の顕微鏡法としては、偏光顕微鏡法、エネルギー分散型Ｘ線分析（ＥＤＸ）を伴う走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）、ＥＤＸを伴う環境制御走査型電子顕微鏡法（ガス雰囲気または水蒸気雰囲気下）、赤外顕微鏡法及びラマン顕微鏡法が挙げられるが、これらに限らない。
医薬組成物
ある特定の実施形態では、本明細書に開示されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）もしくは（ＩＩｃ）の化合物）またはその薬学的に許容される塩を、１つ以上の追加の薬剤と組み合わせて、医薬組成物を形成する。医薬組成物は、活性な化合物を加工して、薬学的に使用できる調製物とするのを促す賦形剤及び補助剤を含む生理学的に許容される担体を１つ以上使用して、従来の方式で調合してよい。適切な製剤は、選択した投与経路によって決まる。本明細書に記載されている医薬組成物に適する賦形剤に関するさらなる詳細は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５、Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ １９９９）（このような開示内容について参照することにより、本明細書に援用される）に見ることができる。
医薬組成物は、本明細書で使用する場合、本明細書に開示されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）もしくは（ＩＩｃ）の化合物）またはその薬学的に許容される塩と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤及び／または賦形剤のような他の化学成分との混合物を指す。その医薬組成物は、本発明の化合物の対象への投与を容易にする。本発明で提供する治療方法または使用法を実施する際には、治療すべき疾患、障害または状態（例えば、がん）を有する対象に、本明細書に記載されている化合物を治療上有効な量、医薬組成物で投与する。いくつかの実施形態では、その対象は、ヒトである。治療上有効な量は、疾患の重症度、対象の年齢及び相対的な健康状態、使用する化合物の効能、ならびにその他の要因に応じて、大きく変動し得る。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、単独で、または（併用療法におけるように、）混合物の成分として、１つ以上の治療剤と組み合わせて使用できる。
本明細書に記載されている医薬製剤は、対象に、複数の投与経路によって投与でき、その投与経路としては、経口投与経路、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）投与経路、鼻腔内投与経路、口腔内投与経路、局所投与経路、直腸投与経路または経皮投与経路が挙げられるが、これらに限らない。さらに、本明細書に記載されている医薬組成物（本明細書に開示されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）もしくは（ＩＩｃ）の化合物）またはその薬学的に許容される塩を含む）は、いずれかの適切な剤形に調合でき、その剤形としては、経口用水性分散剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー、懸濁剤、エアゾール剤、速溶性製剤、発泡性製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、散剤、丸剤、糖衣錠及びカプセル剤が挙げられるが、これらに限らない。
本発明の化合物及び／または組成物は、全身的な方式ではなく、局所的な方式で、例えば、化合物を臓器または組織に直接、多くはデポー調製剤または徐放製剤で注射することによって投与してよい。このような長時間作用型の製剤は、埋入（例えば、皮下埋入もしくは筋肉内埋入）または筋肉内注射によって投与してよい。さらに、薬物は、標的薬物送達システム、例えば、臓器特異的抗体でコーティングしたリポソームで投与してよい。そのリポソームは、臓器に選択的に導かれて、その臓器に取り込まれることになる。加えて、薬物は、速放製剤の形態、徐放性製剤の形態、または中程度の放出速度の製剤で提供してよい。
本明細書に記載されている化合物を含む医薬組成物は、従来の方式で製造してよく、その方式は、例示に過ぎないが、従来の混合プロセス、溶解プロセス、造粒プロセス、糖衣剤作製プロセス、研和プロセス、乳化プロセス、カプセル化プロセス、封入プロセスまたは圧縮プロセスなどである。
ある特定の実施形態では、本発明で提供する組成物は、微生物活性を阻害するための保存剤も１つ以上含んでよい。適切な保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム及び塩化セチルピリジニウムのような４級アンモニウム化合物が挙げられる。
経口用の医薬調製剤は、１つ以上の固体賦形剤と、本明細書に開示されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）もしくは（ＩＩｃ）の化合物）またはその薬学的に許容される塩を１つ以上混合し、得られた混合物を任意に粉砕し、所望の場合には、適切な補助剤を加えた後に、顆粒混合物を加工して、錠剤、丸剤またはカプセル剤を得ることによって、得ることができる。適切な賦形剤としては、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールもしくはソルビトールを含む糖のような充填剤、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースのようなセルロース調製剤、またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰもしくはポビドン）もしくはリン酸カルシウムのようなその他の賦形剤が挙げられる。望ましい場合には、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）のような崩壊剤を加えてよい。
糖衣錠の中心錠には、適切なコーティングを施す。この目的では、濃縮糖溶液を用いてよく、この溶液は任意に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール及び／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒または溶媒混合物を含んでよい。識別のために、または活性な化合物用量を様々に組み合わせたものを特徴付けるために、染料または色素を錠剤または糖衣に加えてよい。
経口使用できる医薬調製剤としては、ゼラチンで作られたプッシュフィットカプセル剤、ならびにゼラチン及び可塑剤（グリセロールまたはソルビトールなど）で作られた密閉軟カプセル剤が挙げられる。プッシュフィットカプセル剤は、活性成分を、充填剤（ラクトースなど）、結合剤（デンプンなど）及び／または滑沢剤（タルクもしくはステアリン酸マグネシウムなど）、ならびに任意に安定剤と添加混合した状態で含むことができる。軟カプセル剤では、活性な化合物は、脂肪油、流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールのような適切な液体に溶解または懸濁させてよい。加えて、安定剤を加えてもよい。
いくつかの実施形態では、本発明で開示する固体剤形は、錠剤（懸濁用錠剤、速溶性錠剤、咀嚼崩壊型錠剤、速崩壊型錠剤、発泡性錠剤またはカプレットを含む）、丸剤、散剤（滅菌包装散剤、使い捨て散剤または発泡性散剤を含む）、カプセル剤（軟カプセル剤もしくは硬カプセル剤の両方、例えば、動物由来のゼラチンもしくは植物由来のＨＰＭＣから作られたカプセル剤、または「スプリンクルカプセル剤」を含む）、固体分散剤、固溶体、生体内分解性の剤形、多粒子剤形、ペレット、顆粒剤、あるいはエアゾール剤の形態であってよい。別の実施形態では、医薬製剤は、散剤の形態である。さらに別の実施形態では、医薬製剤は、錠剤の形態であり、速溶性錠剤が挙げられるが、これに限らない。加えて、本明細書に記載されている化合物の医薬製剤は、１つのカプセル剤として、または複数カプセルの剤形で投与してよい。いくつかの実施形態では、その医薬製剤は、２個、３個または４個のカプセル剤または錠剤で投与する。
いくつかの実施形態では、固体剤形、例えば、錠剤、発泡性錠剤及びカプセル剤は、本明細書に開示されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）もしくは（ＩＩｃ）の化合物）またはその薬学的に許容される塩の粒子と、１つ以上の医薬品賦形剤を混合して、バルクブレンド組成物を形成することによって調製する。これらのバルクブレンド組成物を均質と称するときには、化合物の粒子が、その組成物の全体にわたって均一に分散されていて、その組成物を、等しく有効な単位剤形（錠剤、丸剤及びカプセル剤など）に小分けできることを意味する。個々の単位剤形は、経口摂取したり、または希釈剤と接触したりすると崩壊するフィルムコーティングも含んでよい。これらの製剤は、従来の薬理学的な技法によって製造できる。
本明細書に記載されている固体の医薬品剤形は、本明細書に開示されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）もしくは（ＩＩｃ）の化合物）またはその薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される添加剤（適合する担体、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香味剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、保湿剤、可塑剤、安定剤、透過促進剤、湿潤剤、消泡剤、抗酸化剤、保存剤またはこれらを組み合わせたものの１つ以上など）とを含むことができる。さらに別の態様では、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）に記載されているような標準的なコーティング手順を用いて、本明細書に記載されている化合物の製剤の周囲に、フィルムコーティングを施す。一実施形態では、本明細書に記載されている化合物の粒子の一部または全部をコーティングする。別の実施形態では、本明細書に記載されている化合物の粒子の一部または全部をマイクロカプセル化する。さらに別の実施形態では、本明細書に記載されている化合物の粒子は、マイクロカプセル化しないとともに、コーティングしない。
本明細書に記載されている固体剤形に用いるのに適する担体としては、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、カゼイン酸ナトリウム、大豆レシチン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、カラギーナン、モノグリセリド、ジグリセリド、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、スクロース、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトールなどが挙げられるが、これらに限らない。
本明細書に記載されている固体剤形に用いるのに適する充填剤としては、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート、デキストラン、デンプン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート（ＨＰＭＣＡＳ）、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコールなどが挙げられるが、これらに限らない。
固体剤形マトリックスから化合物を可能な限り効率的に放出するために、製剤において、特に、その剤形が結合剤とともに圧縮されているときには、崩壊剤を使用する場合が多い。崩壊剤は、水分が剤形に吸収されたときに、膨潤または毛細管現象によって、剤形マトリックスを破裂させるのを助ける。本明細書に記載されている固体剤形に用いるのに適する崩壊剤としては、コーンスターチもしくはバレイショデンプンのような天然のデンプン、Ｎａｔｉｏｎａｌ１５５１もしくはＡｍｉｊｅｌ（登録商標）のようなのアルファ化デンプン、またはＰｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）もしくはＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）のようなデンプングリコール酸ナトリウム、木材生成物、結晶性メチルセルロース、例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎｇ Ｔｉａ（登録商標）及びＳｏｌｋａ－Ｆｌｏｃ（登録商標）、メチルセルロース、クロスカルメロースまたは架橋セルロース（架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロースもしくは架橋クロスカルメロースなど）のようなセルロース、デンプングリコール酸ナトリウムのような架橋デンプン、クロスポビドン、架橋ポリビニルピロリドンのような架橋ポリマー、アルギン酸またはアルギン酸の塩（アルギン酸ナトリウムなど）のようなアルギン酸塩、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）のような粘土、寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチンまたはトラガカントのようなガム、デンプングリコール酸ナトリウム、ベントナイト、天然の海綿、界面活性剤、カチオン交換樹脂のような樹脂、柑橘果肉、ラウリル硫酸ナトリウム、混合デンプン中のラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限らない。
結合剤は、固体経口剤形の製剤に凝集性を付与し、散剤が充填されたカプセル製剤では、軟カプセル剤または硬カプセル剤に充填できるプラグの形成を助け、錠剤製剤では、圧縮後に、錠剤がそのままの状態を保つようにするとともに、圧縮ステップまたは充填ステップ以前には、ブレンドの均一性を確保するのを助ける。本明細書に記載されている固体剤形における結合剤に用いるのに適する材料としては、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばＨｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ ＵＳＰ Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ－６０３、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート（Ａｑｏａｔｅ ＨＳ－ＬＦ及びＨＳ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えばＫｌｕｃｅｌ（登録商標））、エチルセルロース（例えばＥｔｈｏｃｅｌ（登録商標））及び微結晶性セルロース（例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標））、微結晶性デキストロース、アミロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、酸性多糖、ベントナイト、ゼラチン、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、クロスポビドン、ポビドン、デンプン、アルファ化デンプン、トラガカント、デキストリン、糖（スクロース（例えばＤｉｐａｃ（登録商標））、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えばＸｙｌｉｔａｂ（登録商標））、ラクトースなど）、天然または合成のガム（アカシア、トラガカント、ガティガム、イサポール皮粘液、デンプン、ポリビニルピロリドン（例えば、ポビドン（登録商標）ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ－１０及びＰｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ－１２）、カラマツアラボガラクタン、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウムなど）が挙げられるが、これらに限らない。
概して、散剤が充填されたゼラチンカプセル製剤では、２０～７０％の結合剤レベルを使用する。錠剤製剤での結合剤使用レベルは、直接圧縮か、湿式造粒か、ローラー圧縮か、またはそれ自体が適度な結合剤として機能し得る充填剤のような他の賦形剤を使用するかで変動する。いくつかの実施形態では、調合者が、製剤の結合剤レベルを判断するが、錠剤製剤では、最大で７０％という結合剤使用レベルが一般的である。
本明細書に記載されている固体剤形に用いるのに適する滑沢剤または流動化剤としては、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、コーンスターチ、フマル酸ステアリルナトリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛のようなアルカリ金属及びアルカリ土類の塩、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ワックス、Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコールまたはメトキシポリエチレングリコール（Ｃａｒｂｏｗａｘ（商標）、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ５０００、ＰＥＧ６０００など）、プロピレングリコール、オレイン酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、安息香酸グリセリル、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限らない。
本明細書に記載されている固体剤形に用いるのに適する希釈剤としては、糖（ラクトース、スクロース及びデキストロースを含む）、多糖（デキストレート及びマルトデキストリンを含む）、ポリオール（マンニトール、キシリトール及びソルビトールを含む）、シクロデキストリンなどが挙げられるが、これらに限らない。
本明細書に記載されている固体剤形に用いるのに適する湿潤剤としては、例えば、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリル、ソルビタンモノオレエート、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、４級アンモニウム化合物（例えばＰｏｌｙｑｕａｔ１０（登録商標））、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムドキュセート、トリアセチン、ビタミンＥ ＴＰＧＳなどが挙げられる。
本明細書に記載されている固体剤形に用いるのに適する界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリソルベート、ポロキサマー、胆汁塩、モノステアリン酸グリセリル、酸化エチレンと酸化プロピレンとのコポリマー、例えばＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（ＢＡＳＦ）などが挙げられる。
本明細書に記載されている固体剤形に用いるのに適する懸濁化剤としては、ポリビニルピロリドン、例えば、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５またはポリビニルピロリドンＫ３０、ポリエチレングリコール（例えば、そのポリエチレングリコールは、分子量が約３００～約６０００、約３３５０～約４０００または約５４００～約７０００であることができる）、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（Ｓ６３０）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ガム（例えば、トラガカントガム及びアカシアガム、グアーガム、キサンタンガムを含むキサンタンなど）、糖、セルロース誘導体（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなど）、ポリソルベート８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシル化モノラウリン酸ソルビタン、ポリエトキシル化モノラウリン酸ソルビタン、ポビドンなどが挙げられるが、これらに限らない。
本明細書に記載されている固体剤形に用いるのに適する抗酸化剤としては例えば、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム及びトコフェロールが挙げられる。
本明細書に記載されている固体剤形に用いる添加剤には、かなりの重複が見られる。したがって、上に列挙した添加剤は、例示的なものに過ぎず、本明細書に記載されている医薬組成物の固体剤形に含めることができる添加剤の種類を限定するものではないと考えるべきである。
別の実施形態では、医薬製剤の層の１つ以上を可塑化する。例示的には、可塑剤は概して、沸点の高い固体または液体である。適切な可塑剤をコーティング組成物の約０．０１重量％～約５０重量％（ｗ／ｗ）加えることができる。可塑剤としては、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロール、ステアリン酸塩及びヒマシ油が挙げられるが、これらに限らない。
圧縮錠は、上記の製剤のバルクブレンドを圧縮することによって調製される固体剤形である。様々な実施形態では、口内で溶けるように設計されている圧縮錠は、１つ以上の香味剤を含むことになる。別の実施形態では、圧縮錠は、最終的な圧縮錠を取り囲むフィルムを含むことになる。いくつかの実施形態では、そのフィルムコーティングは、患者コンプライアンスを助ける（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）というコーティングまたは糖衣）。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を含むフィルムコーティングは典型的には、錠剤の重量の約１％～約３％の範囲である。別の実施形態では、圧縮錠は、１つ以上の賦形剤を含む。
カプセル剤は、例えば、上記化合物の製剤のバルクブレンドをカプセル内に入れることによって調製してよい。いくつかの実施形態では、製剤（非水性の懸濁剤及び溶液）は、軟ゼラチンカプセル内に入れる。別の実施形態では、製剤は、標準的なゼラチンカプセルまたはゼラチン以外のカプセル（ＨＰＭＣを含むカプセルなど）内に入れる。別の実施形態では、製剤は、スプリンクルカプセル内に入れ、そのカプセルは、すべてを嚥下してもよいし、またはカプセルを開けて、食べる前の食品に、その内容物を振りかけてもよい。いくつかの実施形態では、治療薬量を複数（例えば、２個、３個または４個）のカプセル剤に分割する。いくつかの実施形態では、製剤の全用量をカプセル形状で送達する。
様々な実施形態では、本明細書に開示されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）もしくは（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）の粒子と、１つ以上の賦形剤をドライブレンドし、経口投与してから約３０分未満、約３５分未満、約４０分未満、約４５分未満、約５０分未満、約５５分未満または約６０分未満のうちに実質的に崩壊することによって、その製剤を胃腸液内に放出する医薬組成物をもたらすのに十分な硬度である塊（錠剤など）に圧縮する。
別の態様では、剤形は、マイクロカプセル化製剤を含んでよい。いくつかの実施形態では、マイクロカプセル化材料に、１つ以上の他の適合可能な材料が存在する。例示的な材料としては、ｐＨ調整剤、分解促進剤、消泡剤、抗酸化剤、香味剤、ならびに結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、滑沢剤、湿潤剤及び希釈剤のような担体材料が挙げられるが、これらに限らない。
本明細書に記載されているマイクロカプセル化に有用な材料としては、本明細書に記載されている化合物と適合する材料であって、その化合物を他の適合しない賦形剤から十分に隔離する材料が挙げられる。
さらに別の実施形態では、本開示に従って、発泡性散剤も調製する。発泡性塩は、経口投与用に、医薬を水に分散させるために用いられている。発泡性塩は、重炭酸ナトリウム、クエン酸及び／または酒石酸で通常構成される乾燥混合物中に薬剤を含む顆粒または粗粉末である。このような塩を水に加えると、その酸及び塩基が反応して、二酸化炭素ガスを遊離することによって、「発泡」を引き起こす。発泡性塩の例としては、例えば、重炭酸ナトリウム、あるいは重炭酸ナトリウムと炭酸ナトリウム、クエン酸及び／または酒石酸との混合物という成分が挙げられる。成分が製薬用途に適するとともに、ｐＨが約６．０以上となる限りは、重炭酸ナトリウムと、クエン酸及び酒石酸との組み合わせの代わりに、二酸化炭素を遊離させる、酸と塩基のいずれの組み合わせも使用できる。
別の実施形態では、本明細書に記載されている製剤は、固体分散剤である。このような固体分散剤を作製する方法としては、例えば、米国特許第４，３４３，７８９号、同第５，３４０，５９１号、同第５，４５６，９２３号、同第５，７００，４８５号、同第５，７２３，２６９及び米国特許出願公開第２００４／００１３７３４号が挙げられるが、これらに限らない。さらに別の実施形態では、本明細書に記載されている製剤は、固体溶液である。固体溶液には、活性剤及びその他の賦形剤とともに、物質が組み込まれており、その混合物を加熱すると、薬物が溶解し、その後、得られた組成物を冷却して、固体ブレンドをもたらし、そのブレンドをさらに調合するか、カプセルに直接加えるか、または圧縮して錠剤にすることができるようになっている。このような固体溶液を作製する方法としては、例えば、米国特許第４，１５１，２７３号、同第５，２８１，４２０号及び同第６，０８３，５１８号が挙げられるが、これらに限らない。
いくつかの実施形態では、対象への経口投与用に、本明細書に開示されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）もしくは（ＩＩｃ）の化合物）またはその薬学的に許容される塩の粒子と、少なくとも１つの分散剤または懸濁化剤を含む医薬製剤を提供する。その製剤は、懸濁用の粉末及び／または顆粒であってもよく、水を添加混合すると、実質的に均一な懸濁剤が得られる。
経口投与用の液体製剤の剤形は、薬学的に許容される経口用の水性分散剤、エマルジョン、溶液剤、エリキシル剤、ゲル剤及びシロップ剤（ただし、これらに限らない）を含む群から選択した水性懸濁剤であることができる。例えば、Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ Ｅｄ．，ｐｐ．７５４－７５７（２００２）を参照されたい。
本明細書に記載されている水性の懸濁剤及び分散剤は、Ｔｈｅ ＵＳＰ Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ’Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（２００５年版、第９０５章）に定義されているように、均質な状態を少なくとも４時間維持できる。均質性は、組成物全体の均質性を求めることに関して、整合性のあるサンプリング法によって求める必要がある。一実施形態では、水性懸濁剤は、持続時間が１分未満である物理的攪拌によって再懸濁して、均質な懸濁剤にすることができる。別の実施形態では、水性懸濁剤は、継続時間が４５秒未満である物理的攪拌によって再懸濁して、均質な懸濁剤にできる。さらに別の実施形態では、水性懸濁剤は、継続時間が３０秒未満である物理的攪拌によって再懸濁して、均質な懸濁剤にできる。さらに別の実施形態では、均質な水性分散を維持するのに、攪拌は不要である。
本明細書に記載されている医薬組成物は、甘味剤を含んでよく、その甘味剤は、アカシアシロップ、アセスルファムＫ、アリテーム、アニス、リンゴ、アスパルテーム、バナナ、ババロア、ベリー、ブラックカラント、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、カンフル、キャラメル、チェリー、チェリークリーム、チョコレート、シナモン、バブルガム、シトラス、シトラスパンチ、シトラスクリーム、綿菓子、ココア、コーラ、クールチェリー、クールシトラス、シクラメート、シラメート、デキストロース、ユーカリ、オイゲノール、フルクトース、フルーツポンチ、ショウガ、グリチルレチネート、カンゾウ（リコリス）シロップ、ブドウ、グレープフルーツ、ハチミツ、イソマルト、レモン、ライム、レモンクリーム、グリチルリチン酸モノアンモニウム（ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標））、マルトール、マンニトール、メープル、マシュマロ、メントール、ミントクリーム、ミックスベリー、ネオヘスペリジンＤＣ、ネオテーム、オレンジ、セイヨウナシ、モモ、ペパーミント、ペパーミントクリーム、Ｐｒｏｓｗｅｅｔ（登録商標）Ｐｏｗｄｅｒ、ラズベリー、ルートビアー、ラム、サッカリン、サフロール、ソルビトール、スペアミント、スペアミントクリーム、ストロベリー、ストロベリークリーム、ステビア、スクラロース、スクロース、ナトリウムサッカリン、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、マンニトール、タリン、スクラロース、ソルビトール、スイスクリーム、タガトース、タンジェリン、タウマチン、トゥッティフルッティ、バニラ、クルミ、スイカ、ワイルドチェリー、ウィンターグリーン、キシリトールまたはこれらの香味成分をいずれかに組み合わせたもの、例えば、アニス－メントール、チェリー－アニス、シナモン－オレンジ、チェリー－シナモン、チョコレート－ミント、ハチミツ－レモン、レモン－ライム、レモン－ミント、メントール－ユーカリ、オレンジ－クリーム、バニラ－ミント及びこれらの混合物などであるが、これらに限らない。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている医薬製剤は、自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）であることができる。エマルジョンは、一方の非混和性相がもう一方の相に、通常、液滴の形態で分散したものである。概して、エマルジョンは、強力な機械分散によって作製する。ＳＥＤＤＳは、エマルジョンまたはマイクロエマルジョンとは対照的に、過剰な水に加えると、いずれの外因的な機械分散または攪拌を行わなくても、自然にエマルジョンを形成する。ＳＥＤＤＳの利点は、溶液全体にわたって液滴を分布させるには、静かに混合するだけでよい点である。加えて、水または水相を投与直前に加えることができ、それにより、不安定な活性成分または疎水性の活性成分の安定性が確保される。すなわち、ＳＥＤＤＳは、疎水性の活性成分の経口送達及び非経口送達に有効な送達システムをもたらす。ＳＥＤＤＳは、疎水性の活性成分のバイオアベイラビリティを改善し得る。自己乳化剤形を作製する方法としては、例えば、米国特許第５，８５８，４０１号、同第６，６６７，０４８号及び同第６，９６０，５６３号が挙げられるが、これらに限らない。
本明細書に記載されている水性の分散剤または懸濁剤に用いる添加剤であって、上に列挙した添加剤には、重複が見られる。所定の添加剤は、当該技術分野では、異なる実務者によって、異なる分類が行われる場合が多いか、またはいくつかの異なる機能のいずれかに用いられるのが一般的であるからである。すなわち、上に列挙した添加剤は、例示的なものに過ぎず、本明細書に記載されている製剤に含めることができる添加剤の種類を限定するものではないと考えるべきである。
鼻腔内製剤用の製剤的な賦形剤としては、例えば、米国特許第４，４７６，１１６号、同第５，１１６，８１７号及び同第６，３９１，４５２号が挙げられる。生理食塩水中の製剤溶液では、ベンジルアルコールもしくはその他の適切な保存剤、フルオロカーボン及び／またはその他の可溶化剤もしくは分散剤を用いる。例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｉｘｔｈ Ｅｄ．（１９９５）を参照されたい。好ましくは、これらの組成物及び製剤は、薬学的に許容される適切な非毒性成分とともに調製する。適切な担体の選択は、所望の経鼻剤形、例えば、溶液剤、懸濁剤、軟膏剤またはゲル剤の厳密な性質に大きく左右される。経鼻剤形は概して、活性成分に加えて、大量の水を含む。ｐＨ調整剤、乳化剤もしくは分散剤、保存剤、界面活性剤、ゲル化剤または緩衝剤、ならびにその他の安定剤及び可溶化剤のような微量の他の成分が存在してもよい。好ましくは、経鼻投与用剤形は、鼻汁と等張である必要がある。
吸入による投与用では、本明細書に記載されている化合物は、エアゾール、ミストまたは粉末としての形態であってもよい。本明細書に記載されている医薬組成物は利便的にも、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素またはその他の適切な気体を使用して、加圧パックまたはネブライザーから、エアゾールスプレー剤を供給する形態で送達する。加圧エアゾール剤の場合には、投与量単位は、定量を送達するためのバルブを設けることによって定めてよい。ほんの一例ではあるが、吸入器または注入器用のゼラチンなどのカプセル及びカートリッジを調合して、本明細書に記載されている化合物の粉末ミックスと、ラクトースまたはデンプンのような適切な粉末基剤を含むようにしてよい。
本明細書に記載されている化合物を含む口腔内用の製剤は、様々な製剤を用いて投与してよく、その製剤としては、米国特許第４，２２９，４４７号、同第４，５９６，７９５号、同第４，７５５，３８６号及び同第５，７３９，１３６号が挙げられるが、これらに限らない。加えて、本明細書に記載されている口腔内用の剤形は、その剤形を口腔内粘膜に付着させる役割も果たす生体内分解性（加水分解性）のポリマー担体をさらに含むことができる。口腔内用の剤形は、所定の期間で徐々に分解するように作製し、本質的には、この期間の全体にわたって、化合物を送達させる。口腔内への薬物送達により、経口での薬物投与で見られる問題点、例えば、吸収の遅さ、胃腸管に存在する流体及び／または肝臓での初回通過による不活性化により、活性剤が分解される問題が回避される。生体内分解性（加水分解性）のポリマー担体に関しては、所望の薬物放出プロファイルが損なわれないとともに、その担体が、本明細書に記載されている化合物、及び口腔内用の投与量単位に存在し得るいずれの他の成分とも適合している限りは、実質的にいずれのポリマー担体も使用できる。概して、ポリマー担体は、口腔内粘膜の湿潤表面に付着する親水性（水溶性かつ水膨潤性）のポリマーを含む。本発明で有用なポリマー担体の例としては、アクリル酸ポリマー及び例えば、「カルボマー」として知られるポリマー（Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）は、Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈから入手でき、このようなポリマーの１つである）が挙げられる。他の成分も、本明細書に記載されている口腔内用の剤形に組み込んでよく、その成分としては、崩壊剤、希釈剤、結合剤、滑沢剤、香味剤、着色剤、保存剤などが挙げられるが、これらに限らない。口腔内投与または舌下投与では、本発明の組成物は、従来の方式で調合した錠剤、ロゼンジ剤またはゲル剤の形態を取ってよい。
本明細書に記載されている経皮用の製剤は、様々な器具を用いて投与してよく、その器具としては、米国特許第３，５９８，１２２号、同第３，５９８，１２３号、同第３，７１０，７９５号、同第３，７３１，６８３号、同第３，７４２，９５１号、同第３，８１４，０９７号、同第３，９２１，６３６号、同第３，９７２，９９５号、同第３，９９３，０７２号、同第３，９９３，０７３号、同第３，９９６，９３４号、同第４，０３１，８９４号、同第４，０６０，０８４号、同第４，０６９，３０７号、同第４，０７７，４０７号、同第４，２０１，２１１号、同第４，２３０，１０５号、同第４，２９２，２９９号、同第４，２９２，３０３号、同第５，３３６，１６８号、同第５，６６５，３７８号、同第５，８３７，２８０号、同第５，８６９，０９０号、同第６，９２３，９８３号、同第６，９２９，８０１号及び同第６，９４６，１４４号が挙げられるが、これらに限らない。
本明細書に記載されている経皮用の剤形には、当該技術分野において慣例である、ある特定の薬学的に許容される賦形剤を組み込んでよい。一実施形態では、本明細書に記載されている経皮用の製剤は、（１）本明細書に開示されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）もしくは（ＩＩｃ）の化合物）またはその薬学的に許容される塩の製剤、（２）透過促進剤、及び（３）水性アジュバントという少なくとも３つの成分を含む。加えて、経皮用の製剤は、追加の成分を含むことができ、その成分は、ゲル化剤、クリーム及び軟膏の基剤などであるが、これらに限らない。いくつかの実施形態では、経皮用の製剤は、吸収を高めるとともに、経皮用の製剤が皮膚からはがれるのを防ぐために、織物または不織物の裏打ち材をさらに含むことができる。別の実施形態では、本明細書に記載されている経皮用の製剤は、皮膚内への拡散を促進するために、飽和状態または過飽和状態を維持できる。
本明細書に記載されている化合物の経皮投与に適する製剤は、経皮送達用の器具及び経皮送達用のパッチを用いてよく、新油性のエマルジョン、あるいはポリマーまたは接着剤に溶解及び／または分散した水性緩衝化溶液であることができる。このようなパッチは、医薬剤の持続送達、拍動性送達または要求に応じた送達を行えるように構築してよい。さらに、本明細書に記載されている化合物の経皮送達は、イオントフォレシスパッチなどによって行うことができる。加えて、経皮パッチは、本明細書に記載されている化合物の制御送達を行うことができる。速度制御膜を用いることによって、または化合物をポリマーマトリックス内もしくはゲル内に閉じ込めることによって、吸収速度を遅くできる。逆に、吸収促進剤を用いて、吸収を高めることができる。吸収促進剤または担体は、皮膚の通過を助けるために、薬学的に許容される吸収性の溶媒を含むことができる。例えば、経皮用の器具は、裏打ち部材と、任意に担体と、任意に、本発明の化合物を被治療者の皮膚に、制御された所定の速度で、長期間にわたって送達するための速度制御バリアと、その器具を皮膚に固定するための手段とともに、その化合物を含むリザーバーを含む包帯の形態である。
筋肉内注射、皮下注射または静脈内注射に適する製剤としては、生理学的に許容される滅菌された水性もしくは非水性の溶液剤、分散剤、懸濁剤またはエマルジョン、及び注射用の滅菌溶液剤または滅菌分散液に再構成するための滅菌粉末を挙げてよい。適切な水性及び非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、クレモフォアなど）、これらの適切な混合物、植物油（オリーブ油など）、及び注射可能な有機エステル（オレイン酸エチルなど）が挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティングを用いることによって、分散剤の場合には、所要の粒径を維持することによって、及び界面活性剤を用いることによって維持できる。皮下注射に適する製剤は、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分注剤のような添加剤も含んでよい。微生物の成長の予防は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などのような様々な抗菌剤及び抗真菌剤によって確実に行うことができる。糖、塩化ナトリウムなどのような等張化剤を含めるのが望ましいこともある。注射用医薬の形態の持続的な吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンのように、吸収を遅らせる作用剤を用いることによって実現できる。
静脈内注射では、本明細書に記載されている化合物は、水性溶液、好ましくは、ハンクス液、リンゲル液または生理食塩水緩衝剤のような生理学的に適合可能な緩衝剤中で調合してよい。経粘膜投与では、透過すべき障壁に適した透過剤を製剤で使用する。このような透過剤は概して、当該技術分野において認識されている。他の非経口注射では、適切な製剤は、水性または非水性の溶液を、好ましくは、生理学的に適合可能な緩衝剤または賦形剤とともに含んでよい。このような賦形剤は概して、当該技術分野において認識されている。
非経口注射は、ボーラス注射または持続注入を含んでよい。注射用製剤は、単位剤形、例えばアンプルで、または保存剤を加えて、多用量容器で提供してよい。本明細書に記載されている医薬組成物は、油性ビヒクルまたは水性ビヒクル中の滅菌懸濁剤、滅菌溶液剤または滅菌エマルジョンとして、非経口注射に適する形態であってよく、懸濁化剤、安定剤及び／または分散剤のような製剤化剤を含んでよい。非経口投与用の医薬製剤としては、水溶性形態での活性な化合物の水性溶液剤が挙げられる。加えて、適切な注射用油性懸濁剤として、活性な化合物の懸濁剤を調製してもよい。適切な新油性の溶媒またはビヒクルとしては、ゴマ油のような脂肪油、オレイン酸エチルもしくはトリグリセリドのような合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられる。注射用水性懸濁剤は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールまたはデキストランのように、懸濁剤の粘度を上昇させる物質を含んでよい。任意に、その懸濁剤は、高濃度溶液の調製を可能にするために、化合物の溶解性を向上させるのに適する安定剤または作用剤も含んでよい。あるいは、その活性成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば滅菌パイロジェンフリー水で再構成するための粉末形態であってもよい。
ある特定の実施形態では、例えばリポソーム及びエマルジョンのような、医薬化合物用の送達システムを用いてもよい。ある特定の実施形態では、本発明で提供する組成物は、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム及びデキストランから選択される粘膜付着性ポリマーも含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、局所投与してよく、溶液剤、懸濁剤、ローション剤、ゲル剤、パスタ剤、薬物を添加したスティック、バーム、クリームまたは軟膏剤のように、局所投与可能な様々な組成物に調合する。このような医薬化合物は、可溶化剤、安定剤、張度増強剤、緩衝剤及び保存剤を含むことができる。
本明細書に記載されている化合物は、従来の坐剤基剤（カカオ脂またはその他のグリセリド）及び合成ポリマー（ポリビニルピロリドン、ＰＥＧなど）などを含む直腸用組成物（注腸剤、直腸用ゲル、直腸用発泡剤、直腸用エアゾール剤、坐剤、ゼリー状坐剤または保持型注腸剤など）で調合してもよい。坐剤形態の組成物では、脂肪酸グリセリドの混合物（ただし、これに限らない）のような低融点ワックスが、任意にカカオ脂と組み合わさったものが、最初に融解する。
概して、本明細書に開示されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）もしくは（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）のような薬剤は、疾患もしくは障害を改善するか、またはその症状の発現を予防するのに有効な量（すなわち、治療上有効な量）で投与する。したがって、治療上有効な量は、疾患または障害を少なくとも部分的に予防するかまたは逆転させることができる量であることができる。有効量を得るのに必要な用量は、その薬剤、製剤、疾患または障害、及びその薬剤の投与を受ける個体に応じて変動し得る。
有効量の決定には、ｉｎ ｖｉｖｏで必要な濃度を計算するために、様々な用量の薬剤を培養細胞に投与して、一部またはすべての症状を改善するのに有効な薬剤濃度を求めるｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイも含んでよい。有効量は、ｉｎ ｖｉｖｏ動物実験に基づいてもよい。
薬剤は、疾患または障害の症状の出現前、出現と同時、及び出現の後に投与できる。いくつかの実施形態では、薬剤は、その疾患もしくは障害の家族歴のある対象、疾患もしくは障害に対する素因を示し得る表現型を有する対象、または対象をその疾患もしくは障害に罹患しやくする遺伝型を有する対象に投与する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、医薬組成物及び／または治療用組成物として提供する。本発明の医薬組成物及び／または治療用組成物は、局部治療または全身治療が望ましいかに応じて、及び治療すべき区域に応じて、さまざまな方法で投与できる。投与は、局所投与（点眼、膣送達及び直腸送達を含む粘膜への投与を含む）、経肺投与（例えば、ネブライザーによる投与を含め、散剤もしくはエアゾール剤の吸入もしくは通気による投与、気管内投与、鼻腔内投与、表皮投与及び経皮投与）、経口投与、または非経口投与であることができる。非経口投与は、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内への注射もしくは注入、または頭蓋内投与、例えば、髄腔内投与もしくは脳室内投与を含む。局所投与用の組成物及び製剤としては、経皮パッチ、軟膏剤、ローション、クリーム、ゲル剤、滴剤、坐剤、噴霧剤、液剤及び散剤を挙げることができる。従来の担体、水性基剤、粉末基材、油性基剤、増粘剤などが必要または所望であることもある。経口投与用の組成物及び製剤としては、散剤、顆粒剤、水もしくは非水性媒体中の懸濁剤もしくは溶液剤、カプセル剤、サッシェ剤、または錠剤が挙げられる。増粘剤、香味剤、希釈剤、乳化剤、分散助剤または結合剤が望ましいこともある。非経口投与、髄腔内投与または脳室内投与用の組成物及び製剤としては、緩衝剤、希釈剤及びその他の添加剤（透過促進剤、担体化合物及びその他の薬学的に許容される担体または賦形剤などであるが、これらに限らない）も含むことができる滅菌水性溶液を挙げることができる。本発明の医薬組成物及び／または治療用組成物としては、製剤を含む溶液、エマルジョン及びリポソームが挙げられるが、これらに限らない。これらの組成物は、予め形成した液体、自己乳化固体及び自己乳化半固体（ただし、これらに限らない）を含む様々な成分から生成できる。
利便的にも単位剤形で提供できる医薬製剤及び／または治療用製剤は、医薬業界／栄養補助食品業界において周知な従来の技法に従って調製できる。このような技法は、活性成分と医薬用担体（複数可）または賦形剤（複数可）とを結び付けるステップを含む。概して、その製剤は、活性成分と、液体担体もしくは微粉化した固体担体、またはその両方とを均一かつ緊密に結び付けて、所望の場合には、その後に、その生成物を成形することによって調製する。本発明の組成物は、錠剤、カプセル剤、液体シロップ剤、軟ゲル剤、坐剤及び注腸剤（だたし、これらに限らない）のような多くの考え得る剤形のうちのいずれかに調合できる。本発明の組成物は、水性媒体、非水性媒体、油ベースの媒体または混合媒体中の懸濁剤としても調合できる。懸濁剤は、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール及び／またはデキストランを含め、その懸濁剤の粘度を上昇させる物質をさらに含むことができる。懸濁剤は、安定剤も含むことができる。本発明の一実施形態では、本発明の医薬組成物は、発泡剤として調合及び使用できる。医薬発泡剤としては、エマルジョン、マイクロエマルジョン、クリーム、ゼリー及びリポソーム（これらに限らない）のような製剤が挙げられる。これらの製剤は、基本的に性質が似ているが、最終生成物の成分及び稠度が異なる。
本明細書に記載されている医薬組成物は、正確な投与量を単回投与するのに適する単位剤形であってよい。単位剤形では、製剤は、１つ以上の化合物を適切な量で含む単位用量に分ける。単位投与量は、製剤を個別の量で含むパッケージの形態であってよい。非限定的な例は、包装された錠剤またはカプセル剤、及びバイアルまたはアンプル内の散剤である。水性懸濁組成物を、再封不能な単回用量容器に入れることができる。あるいは、再封可能な多用量容器を使用でき、この場合には、組成物に保存剤を含めるのが一般的である。ほんの一例ではあるが、非経口注射用の製剤は、単位剤型で提供してよく、その剤形としては、保存剤を加えた状態のアンプルまたは多用量容器内の剤形が挙げられるが、これらに限らない。
投薬及び投与のレジメは、臨床医、または薬理学的分野のその他の熟練者が、周知の薬理学的及び治療的な検討事項に基づき調整し、その検討事項としては、所望の治療効果レベル、及び得ることができる実際の治療効果レベルが挙げられるが、これらに限らない。概して、化学療法剤の投与に関して周知の薬理学的な原理に従うのが賢明である（例えば、概して、一度に５０％を超えて、かつ薬剤の３～４半減期ごとよりも頻繁に、投与量を変更しないのが賢明である）。用量と関連する毒性についての検討事項が比較的少ないかまたは存在しない組成物の場合、かつ最大限の効能が望ましい場合には、平均所要用量を上回る用量は珍しくない。この投薬アプローチは、一般的には、「最大用量」の方策という。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、対象に、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。本明細書に記載されている化合物を別の薬剤（例えば感作剤としての薬剤）と併用投与するときには、有効量は、その薬剤を単独で用いるときよりも少なくてよい。投薬は、１日に１回、または１日以上連続する日数にわたって、１日に複数回であってよい。
使用法／治療法
本開示は、本明細書に記載されている化合物及び組成物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）及び（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）を使用する方法を提供する。その方法には、ＧＡＳ４１を阻害する方法、及びがんのような疾患を治療する方法が含まれる。
ある特定の実施形態では、本開示は、試料中のＧＡＳ４１活性を阻害する方法であって、本明細書に記載されている化合物またはその薬学的に許容される塩（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）もしくは（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）を有効量、その試料と接触させることを含む方法を提供する。その試料は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ試料またはｅｘ ｖｉｖｏ試料（例えば、細胞、組織または臓器を含む試料）であってよい。
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載されている化合物またはその薬学的に許容される塩（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）もしくは（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）を有効量、ＧＡＳ４１と接触させることによって、例えば、ＧＡＳ４１を発現する細胞、組織または臓器と、本発明の化合物またはその塩を接触させることによって、ＧＡＳ４１活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、対象（齧歯類動物及び哺乳動物（例えばヒト）が挙げられるが、これらに限らない）に、本明細書に記載されている化合物またはその薬学的に許容される塩（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）もしくは（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）を有効量投与することによって、その対象におけるＧＡＳ４１活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、その阻害率は、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％を超える。
いくつかの実施形態では、本開示は、細胞内のＧＡＳ４１活性を阻害する方法であって、その活性を阻害するのに十分な量で、本明細書に記載されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）もしくは（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）を、その細胞と接触させることを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、組織内のＧＡＳ４１活性を阻害するのに十分な量で、本明細書に記載されている化合物またはその薬学的に許容される塩（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）もしくは（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）を、その組織と接触させることによって、その組織内のＧＡＳ４１活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、生物（例えば、哺乳動物、ヒトなど）におけるＧＡＳ４１活性を阻害するのに十分な量で、本明細書に記載されている化合物またはその薬学的に許容される塩（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）もしくは（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）を、その生物と接触させることによって、その生物におけるＧＡＳ４１活性を阻害する方法を提供する。
ＧＡＳ４１活性の阻害は、当該技術分野において知られている多種多様な方法によって評価及び実証してよい。非限定的な例としては、（ａ）ＧＡＳ４１活性の直接的な低下、（ｂ）細胞の増殖及び／または細胞の生存能の低下、（ｃ）細胞の分化の増加、（ｄ）ＧＡＳ４１活性の下流の標的レベルの低下、ならびに（ｅ）腫瘍体積の縮小及び／または腫瘍体積の成長速度の低下という尺度が挙げられる。上記の１つ以上を求める際には、キット及び市販のアッセイを利用できる。
本開示は、必要とする対象（例えば、がんに罹患している対象）におけるがんを治療する方法であって、本明細書に記載されている化合物または医薬組成物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）、（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物）を、その対象に投与することを含む方法も提供する。ある特定の実施形態では、そのがんは、ＧＡＳ４１の発現（例えば、異常な発現、過剰発現など）及び／または活性と関連する。ある特定の実施形態では、そのがんは、脳腫瘍（例えば、星状細胞腫もしくは膠芽腫）、肉腫、大腸癌、肺癌（例えば非小細胞肺癌）、または胃癌である。
ある特定の実施形態では、本開示は、対象におけるがんを治療する方法であって、その対象がＧＡＳ４１媒介性のがんであるかを判断することと、その対象に、本明細書に記載されている化合物またはその薬学的に許容される塩（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）もしくは（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）を治療上有効な量投与することを含む方法を提供する。
腫瘍またはがんが、ＧＡＳ４１を発現するか（例えば、過剰発現するか、異常発現するかなど）の判断は、ＧＡＳ４１をコードするヌクレオチド配列を評価することによって、またはＧＡＳ４１のアミノ酸配列を評価することによって行うことができる。ＧＡＳ４１ヌクレオチド配列を検出する方法は、当業者に知られている。これらの方法としては、ポリメラーゼ連鎖反応－制限断片長多型（ＰＣＲ－ＲＦＬＰ）アッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応－一本鎖ＤＮＡ高次構造多型（ＰＣＲ－ＳＳＣＰ）アッセイ、リアルタイムＰＣＲアッセイ、ＰＣＲシーケンシング、変異アレル特異的ＰＣＲ増幅（ＭＡＳＡ）アッセイ、ダイレクトシーケンシング、プライマー伸長反応、電気泳動、オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ、ハイブリダイゼーションアッセイ、ＴａｑＭａｎアッセイ、ＳＮＰジェノタイピングアッセイ、高解像度融解アッセイ及びマイクロアレイ分析が挙げられるが、これらに限らない。ＧＡＳ４１タンパク質を検出する方法は、当業者に知られている。これらの方法としては、ＧＡＳ４１に特異的な結合剤、例えば抗体を用いる検出、タンパク質電気泳動及びウエスタンブロット、ならびにダイレクトペプチドシーケンシングが挙げられるが、これらに限らない。
腫瘍またはがんが、ＧＡＳ４１を発現するか（例えば、過剰発現するか、異常発現するかなど）、またはＧＡＳ４１活性に媒介されるかを判断する方法は、様々な試料を使用できる。いくつかの実施形態では、その試料は、がんまたは腫瘍を有する対象から採取する。いくつかの実施形態では、その試料は、新鮮な腫瘍／がん試料である。いくつかの実施形態では、その試料は、凍結された腫瘍／がん試料である。いくつかの実施形態では、その試料は、ホルマリン固定パラフィン包埋試料である。いくつかの実施形態では、その試料は、処理して、細胞溶解液にする。いくつかの実施形態では、その試料は、処理して、ＤＮＡまたはＲＮＡにする。
本開示は、哺乳動物における過剰増殖障害を治療する方法であって、その哺乳動物に、本明細書に記載されている化合物またはその薬学的に許容される塩（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）もしくは（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）を治療上有効な量投与することを含む方法に関するものでもある。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、急性骨髄性白血病、青年期の癌、小児副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連癌、例えば、リンパ腫及びカポジ肉腫、肛門癌、血管肉腫、虫垂癌、星状細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、軟骨肉腫、胚芽腫、胚細胞腫瘍、原発性リンパ腫、子宮頸癌、小児癌、脊索腫、心臓腫瘍、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性障害、結腸癌、大腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、非浸潤性肝外胆管癌（ＤＣＩＳ）、胚芽腫、ＣＮＳ癌、子宮体癌、上衣腫、類上皮肉腫、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼癌、骨線維性組織球腫、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛癌、膠芽腫、有毛細胞白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝臓癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内メラノーマ、膵島細胞腫、膵神経内分泌腫瘍、腎臓癌、喉頭癌、平滑筋肉腫、***及び口腔癌、脂肪肉腫、肝臓癌、非浸潤性小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺癌、リンパ腫、原発不明転移性扁平上皮性頸部癌、正中線癌、口腔癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、多発性骨髄腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、悪性骨線維性組織球腫及び骨肉腫、粘液線維肉腫、鼻腔・副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、口腔癌、***及び口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腫症、傍神経節腫瘍、副鼻腔・鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、胸膜肺芽腫、中枢神経系（ＣＮＳ）原発リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、移行上皮癌、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）（胃（ｇａｓｔｒｉｃ））癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、滑膜肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、腎盂尿管移行上皮癌、栄養膜腫瘍、小児希少癌、尿道癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌またはウイルス誘導性の癌のようながんの治療に関するものである。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、良性の皮膚肥厚、例えば乾癬、再狭窄、または前立腺、例えば良性の前立腺肥大（ＢＰＨ）のような非がん性の過剰増殖障害の治療に関するものである。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、脳腫瘍（例えば、星状細胞腫もしくは膠芽腫）、肉腫、大腸癌、肺癌（例えば非小細胞肺癌）、または胃癌の治療に関するものである。
本開示の方法に従って、本開示の化合物で治療できる対象としては、例えば、急性骨髄性白血病、青年期の癌、小児副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連癌、例えば、リンパ腫及びカポジ肉腫、肛門癌、血管肉腫、虫垂癌、星状細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、軟骨肉腫、胚芽腫、胚細胞腫瘍、原発性リンパ腫、子宮頸癌、小児癌、脊索腫、心臓腫瘍、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性障害、結腸癌、大腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、非浸潤性肝外胆管癌（ＤＣＩＳ）、胚芽腫、ＣＮＳ癌、子宮体癌、上衣腫、類上皮肉腫、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼癌、骨線維性組織球腫、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛癌、膠芽腫、有毛細胞白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝臓癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内メラノーマ、膵島細胞腫、膵神経内分泌腫瘍、腎臓癌、喉頭癌、平滑筋肉腫、***及び口腔癌、脂肪肉腫、肝臓癌、非浸潤性小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺癌、リンパ腫、原発不明転移性扁平上皮性頸部癌、正中線癌、口腔癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、多発性骨髄腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、悪性骨線維性組織球腫及び骨肉腫、粘液線維肉腫、鼻腔・副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、口腔癌、***及び口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腫症、傍神経節腫瘍、副鼻腔・鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、胸膜肺芽腫、中枢神経系（ＣＮＳ）原発リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、移行上皮癌、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）（胃（ｇａｓｔｒｉｃ））癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、滑膜肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、腎盂尿管移行上皮癌、栄養膜腫瘍、小児希少癌、尿道癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌またはウイルス誘導性の癌と診断されている対象が挙げられる。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、良性の皮膚肥厚、例えば乾癬、再狭窄、または前立腺、例えば良性の前立腺肥大（ＢＰＨ）のような非がん性の過剰増殖障害の治療に関するものである。いくつかの実施形態では、その対象は、脳腫瘍（例えば、星状細胞腫もしくは膠芽腫）、肉腫、大腸癌、肺癌（例えば非小細胞肺癌）、または胃癌と診断されている。
本明細書に記載されている化合物またはその塩を含む組成物は、予防的及び／または治療的な処置のために投与できる。治療的用途では、その化合物または組成物は、疾患にすでに罹患している患者に、その疾患の症状を治癒させるか、または少なくとも部分的に抑止するのに十分な量で投与する。この用途に有効な量は、疾患の重症度及び経過、過去の治療、患者の健康状態、体重及び薬物に対する応答、ならびに治療担当の臨床医の判断によって決まることになる。
予防的な用途では、本明細書に記載されている化合物またはその塩を含む組成物は、特定の疾患、障害または状態に対する感受性が高いか、別段にそのリスクがある患者に投与する。そのような量は、「予防に有効な量または用量」であると定義する。この用途でも、正確な量は、患者の健康状態、体重などによって決まる。患者で使用するときには、この用途の有効量は、疾患、障害または状態の重症度及び経過、過去の治療、患者の健康状態、及び薬物に対する応答、ならびに治療担当の臨床医の判断によって決まることになる。
患者の状態が改善しない場合には、患者の疾患の症状を改善するか、または別段に制御もしくは限定するために、臨床医の裁量により、本発明の化合物の投与を慢性的に、すなわち、患者の全寿命期間を含め、長期間行ってよい。
患者の状態が改善する場合には、臨床医の裁量により、本発明の化合物の投与を継続的に行ってよく、あるいは、投与する薬物の用量を、ある特定の期間にわたり、一時的に低減してもよいし、または一時的に中断してもよい（すなわち「休薬期間」）。休薬期間の長さは、ほんの一例ではあるが、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日または３６５日を含め、２日～１年の間で変動し得る。休薬期間中の用量の低減は、ほんの一例ではあるが、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％または約１００％を含め、約１０％～約１００％であってよい。
患者の状態が改善したら、必要な場合には、維持用量を投与する。その後、投与量もしくは投与頻度、またはその両方を、症状に応じて、改善した疾患、障害または状態が維持されるレベルまで減らすことができる。しかしながら、患者は、症状の再発が少しでも見られたら、長期間ベースで、断続的な治療を必要とすることがある。
このような量に対応する所定の薬剤の量は、特定の化合物、疾患及びその重症度、治療を必要とする対象または被治療者の個性（例えば体重）のような要因に応じて変動することになるが、しかしその一方で、例えば、投与する具体的な薬剤、投与経路、治療する状態、及び治療を受ける対象または被治療者を含め、そのケースを取り巻く特定の事由に従って、当該分野で認識されている方式で求めることができる。しかしながら、概して、成人のヒトの治療に用いる用量は典型的には、１日当たり約０．０２～約５０００ｍｇの範囲であり、いくつかの実施形態では、１日当たり約１～約１５００ｍｇである。望ましい用量は利便的にも、単回用量で、あるいは同時に（もしくは短期間で）または適切な間隔で、例えば、１日当たりに２回、３回、４回以上のサブ用量で投与を行う分割用量として提供し得る。
このような治療レジメンの毒性及び治療効果は、培養細胞または実験動物において、標準的な薬学的手順によって求めることができ、その手順としては、ＬＤ５０（集団の５０％における致死量）及びＥＤ５０（集団の５０％において治療上有効である用量）の測定が挙げられるが、これに限らない。毒性と治療効果との用量比は、治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０の比として表すことができる。治療指数が高い化合物が好ましい。ヒトで使用するための投与量の範囲を策定する際には、細胞培養アッセイ及び動物実験から得られたデータを使用できる。このような化合物の投与量は、最小限の毒性とともに、ＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にあるのが好ましい。その投与量は、この範囲内で、用いる剤形及び用いる投与経路に応じて変動し得る。
併用療法
本発明で提供するのは、他の経路もしくは同じ経路の他の成分、またはさらには、重複する一連の標的酵素を調節することが知られている薬剤を、本明細書に記載されている化合物またはその薬学的に許容される塩（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）もしくは（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）と組み合わせて使用する併用療法の方法である。一態様では、このような療法としては、本開示の化合物の１つ以上と、化学療法剤、標的剤、治療用抗体及び／または放射線治療を組み合わせて、相乗的または相加的な治療効果をもたらすものが挙げられるが、これらに限らない。
概して、本明細書に記載されている化合物及び組成物と、併用療法を用いる実施形態では、他の薬剤は、同じ医薬組成物中で投与する必要はなく、物理的及び化学的な特徴が異なるという理由から、異なる経路によって投与する必要がある場合がある。同じ医薬組成物中での投与が可能な場合には、その投与方法及び投与の妥当性の判断は、十分に、臨床医の知見の範囲内である。最初の投与は、当該分野において認識されている確立済みのプロトコールに従って行うことができ、その後は、観察される作用に基づいて、投与量、投与方法及び投与時間を臨床医が修正できる。
ある特定の場合では、本明細書に記載されている化合物の少なくとも１つを、別の治療剤と組み合わせて投与するのが適切な場合がある。ほんの一例ではあるが、本明細書に記載されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）もしくは（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）を投与したら、患者に現れた副作用の１つが、悪心である場合には、制吐剤を初期の治療剤と組み合わせて投与するのが適切な場合がある。または、ほんの一例ではあるが、本明細書に記載されている化合物のうちの１つの治療の有効性が、アジュバントの投与によって高まる場合がある（すなわち、アジュバント自体の治療効果は、最低限であることもあるが、別の治療剤と組み合わせると、患者に対する全体的な治療効果が増大する）。または、ほんの一例ではあるが、本明細書に記載されている化合物の１つを、治療効果のある別の治療剤（治療レジメンも含む）とともに投与することによって、患者が被る恩恵が大きくなることもある。いずれの場合にも、治療する疾患、障害または状態にかかわらず、患者が被る全体的な恩恵は、単に、２つの治療剤の相加効果である場合もあれば、患者が、相乗効果の恩恵を得る場合もある。
使用する化合物の具体的な選択は、患者の状態の診断及び判断、ならびに適切な治療プロトコールによって決まることになる。本発明の化合物は、患者の疾患、障害または状態の性質、及び使用する化合物の実際の選択に応じて、併用的に（例えば、同時に、本質的に同時に、もしくは同じ治療プロトコール内で）、または順次に投与してよい。治療する疾患及び患者の状態を評価した後、治療プロトコールの際の各治療剤の投与順序、及び投与を繰り返す回数の判断は、十分に、臨床医の知見の範囲内である。
薬物を併用治療で使用するときには、治療上有効な投与量は、変動し得る。併用治療レジメンで用いる薬物及びその他の薬剤の治療上有効な投与量を実験によって求める方法は、文献に記載されている。例えば、毒性副作用を最小限に抑えるために、メトロノミック投薬を用いること、すなわち、より頻繁に、より少ない用量を供給することが、文献に広範に記載されている。併用治療は、患者の臨床管理を補助するために、様々な時点に開始と中断を行う断続的な治療をさらに含む。
本明細書に記載されている併用療法では、併用投与する化合物の投与量は、当然ながら、用いる併用薬の種類、用いる具体的な薬物、治療する疾患などに応じて変動することになる。加えて、１つ以上の生物活性剤と併用投与するときには、本発明で提供する化合物は、その生物活性剤（複数可）と同時にまたは順次に投与してよい。順次に投与する場合には、担当医が、生物活性剤（複数可）と組み合わせて、タンパク質を投与する適切な順序を決定することになる。
いずれの場合にも、複数の治療剤（その１つは、本明細書に記載されている化合物またはその薬学的に許容される塩（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）もしくは（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）である）をいずれかの順序で、または同時に投与してよい。同時の場合には、複数の治療剤は、１つの一体的な形態または複数の形態で（ほんの一例ではあるが、１つの丸剤または２つの別個の丸剤のいずれかとして）供給してよい。治療剤の１つを複数回用量で投与してもよく、または両方とも複数回用量として投与してもよい。同時ではない場合には、複数回投与間のタイミングは、０週間超から４週間未満まで様々であってよい。加えて、併用の方法、組成物及び製剤は、２つの薬剤のみの使用に限らず、多数の治療剤の併用も企図されている。
緩和が求められる状態（複数可）を治療、予防または改善するための投与レジメンは、様々な要因に従って修正できることは理解される。これらの要因としては、対象が罹患している障害または状態、ならびに対象の年齢、体重、性別、食事及び病状が挙げられる。すなわち、実際に用いる投与レジメンは、大きく変動する可能性があり、したがって、本明細書に定められている投与レジメンから逸脱する可能性がある。
本発明で開示する併用療法を構成する医薬剤は、組み合わせた剤形であってもよいし、または実質的に同時に投与するように意図されている別個の剤形であってもよい。併用療法を構成する医薬剤は、順次に投与してもよく、いずれの治療用化合物も、２段階投与を必要とするレジメンによって投与する。その２段階投与レジメンでは、活性剤を順次に投与すること、または間隔を空けて、別個の活性剤を投与することが必要となる場合がある。複数回の投与ステップの間隔は、薬剤の効能、溶解性、バイオアベイラビリティ、血漿半減期及び動態プロファイルなど、各薬剤の特性に応じて、数分から数時間の範囲であってよい。標的分子濃度の概日変動によって、最適な用量間隔を求めてもよい。
加えて、本明細書に記載されている化合物は、相加的または相乗的な効果を患者にもたらし得る手順と組み合わせて使用してもよい。ほんの一例ではあるが、患者は、本明細書に記載されている方法のうち、本明細書に開示されている化合物の医薬組成物及び／または他の治療剤との併用と、その個体が、ある特定の疾患または状態と相関することで知られている変異体遺伝子のキャリアであるかを判断するための遺伝子検査とを組み合わせる方法において、治療的及び／または予防的な効果を見出すと予測される。
本明細書に記載されている化合物及び併用療法剤は、疾患の発症前、発症中または発症後に投与でき、化合物を含む組成物を投与するタイミングは、変動し得る。すなわち、例えば、その化合物は、予防として使用でき、状態または疾患を発症する傾向のある対象に、その疾患の発症を予防する目的で、継続的に投与できる。本発明の化合物及び組成物は、対象に、症状の発症中、または発症から可能な限り早く投与することができる。本発明の化合物の投与は、症状の発症から最初の４８時間以内に、好ましくは、症状の発症から最初の４８時間以内に、より好ましくは、症状の発症から最初の６時間以内に、最も好ましくは、症状の発症から３時間以内に開始できる。最初の投与は、例えば、静脈内注射、ボーラス注射、約５分～約５時間の注入、丸剤、カプセル剤、経皮パッチ、口腔内送達など、またはこれらを組み合わせた経路のように、実用的ないずれかの経路によるものであることができる。化合物は好ましくは、疾患の発症が検出されるか、または疑われるかしたら、実行可能な限り速やかに、その疾患の治療に必要な期間（例えば、１日～約３カ月）投与する。治療の長さは、対象ごとに変動する可能性があり、その長さは、既知の基準を用いて求めることができる。例えば、本発明の化合物またはその化合物を含む製剤は、少なくとも２週間、好ましくは約１カ月～約５年間投与できる。
本発明で開示する化合物及び医薬組成物は、１つ以上の化学療法剤と併用投与してよい。現在、多くの化学療法剤が、当該技術分野において知られており、それらを、本発明の化合物と組み合わせて使用できる。いくつかの実施形態では、その化学療法剤は、有糸***阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、インターカレート抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、タンパク質間相互作用阻害剤、生物応答修飾剤、抗ホルモン剤、血管新生阻害剤及び抗アンドロゲン剤からなる群から選択する。
非限定的な例は、化学療法剤、細胞傷害剤及び非ペプチド小分子（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（メシル酸イマチニブ）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）、Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ゲフィチニブ）及びアドリアマイシンなど）、ならびに多数の化学療法剤である。化学療法剤の非限定的な例としては、アルキル化剤（チオテパ及びシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（商標））など）、スルホン酸アルキル（ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファンなど）、アジリジン（ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ及びウレドーパなど）、エチレンイミン及びメチルメラミン（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド及びトリメチロールメラミンを含む）、ナイトロジェンマスタード（クロラムブシル、クロロナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなど）、ニトロソウレア（カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなど）、抗生物質（アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、Ｃａｓｏｄｅｘ（商標）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなど）、代謝拮抗剤（メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）など）、葉酸アナログ（デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセートなど）、プリンアナログ（フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなど）、ピリミジンアナログ（アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなど）、アンドロゲン（カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなど）、抗副腎剤（アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなど）、葉酸補充剤（フロリン酸など）、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、アムサクリン、ベストラブシル、ビサントレン、エダトレキサート、デフォファミン、デメコルチン、ジアジクオン、エルフォルニチン、酢酸エリプチニウム、エトグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシウレア、レンチナン、ロニダミン、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダモール、ニトラクリン、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ポドフィリン酸、２－エチルヒドラジド、プロカルバジン、ＰＳＫ（登録商標）、ラゾキサン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム、テヌアゾン酸、トリアジコン、２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン、ウレタン、ビンデシン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン、アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）、シクロホスファミド、チオテパ、タキサン、例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）及びドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標）、Ｒｈｏｎｅ－Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）、レチノイン酸、エスペラミシン、カペシタビン、ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体が挙げられる。適切な化学療法用細胞調節剤として、ホルモンが腫瘍に及ぼす作用を調節または阻害する役割を果たす抗ホルモン剤（例えばタモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標））を含む抗エストロゲン剤、ラロキシフェン、アロマターゼを阻害する４（５）－イミダゾール、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン及びトレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）など）、抗アンドロゲン剤（フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド及びゴセレリンなど）、クロラムブシル、ゲムシタビン、６－チオグアニン、メルカプトプリン、メトトレキサート、白金アナログ（シスプラチン及びカルボプラチンなど）、ビンブラスチン、白金、エトポシド（ＶＰ－１６）、イホスファミド、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ナベルビン、ノバントロン、テニポシド、ダウノマイシン、アミノプテリン、ゼローダ、イバンドロネート、カンプトテシン－１１（ＣＰＴ－１１）、トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００、ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）も含まれる。所望の場合には、本発明の化合物または医薬組成物は、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、ＡＢＶＤ、ＡＶＩＣＩＮＥ、アバゴボマブ、アクリジンカルボキサミド、アデカツムマブ、１７－Ｎ－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン、アルファラジン、アルボシジブ、３－アミノピリジン－２－カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン、アモナフィド、アントラセンジオン、抗ＣＤ２２イムノトキシン、抗腫瘍剤、抗腫瘍性生薬、アパジコン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、ＢＩＢＷ２９９２、ビリコダル、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、ＣＢＶ（化学療法）、カリクリン、細胞周期非特異的抗腫瘍剤、ジクロロ酢酸、ディスコデルモライド、エルサミトルシン、エノシタビン、エポチロン、エリブリン、エベロリムス、エキサテカン、エキシスリンド、フェルギノール、フォロデシン、ホスフェストロール、ＩＣＥ化学療法レジメン、ＩＴ－１０１、イメキソン、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニキダル、ラロタキセル、レナリドマイド、ルカントン、ルルトテカン、マホスファミド、ミトゾロミド、ナホキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オルタタキセル、ＰＡＣ－１、ポーポー、ピクサントロン、プロテアソーム阻害剤、レベッカマイシン、レシキモド、ルビテカン、ＳＮ－３８、サリノスポラミドＡ、サパシタビン、スタンフォードＶ、スワインソニン、タラポルフィン、タリキダル、テガフール－ウラシル、テモダール、テセタキセル、四硝酸トリプラチン、トリス（２－クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラムスチン、バジメザン、ビンフルニン、ＺＤ６１２６またはゾスキダルのような、一般的に処方されている抗がん薬と組み合わせて使用できる。
本発明の実施形態はさらに、本明細書に開示されている化合物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）もしくは（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）、あるいは本発明で提供する医薬組成物と、哺乳動物において、異常な細胞成長を阻害するか、または過剰増殖障害を治療するための放射線療法とを組み合わせて使用する方法に関するものである。放射線療法を実施するための技法は、当該技術分野において知られており、これらの技法は、本明細書に記載されている併用療法で使用できる。この併用療法における、本発明の化合物の投与は、本明細書に記載されているようにして定めることができる。
放射線療法は、外照射療法、内部放射線療法、組織内照射、定位放射線治療、全身放射線療法、放射線療法及び永続的または一時的な間質小線源療法（これらに限らない）を含むいくつかの方法のうちの１つ、または組み合わせた方法によって実施できる。「小線源療法」という用語は、本明細書で使用する場合、空間的に限られた放射性物質であって、体内、または腫瘍もしくは増殖性の疾患組織部位の近くに挿入した放射性物質によって行う放射線療法を指す。この用語は、放射性同位体（例えば、Ａｔ－２１１、Ｉ－１３１、Ｉ－１２５、Ｙ－９０、Ｒｅ－１８６、Ｒｅ－１８８、Ｓｍ－１５３、Ｂｉ－２１２、Ｐ－３２及びＬｕの放射性同位体）への暴露（これに限らない）を含むように意図されている。本発明の細胞調節剤として用いるのに適する放射線源には、固体及び液体の両方が含まれる。非限定的な例として、放射線源は、固体の放射線源としてのＩ－１２５、Ｉ－１３１、Ｙｂ－１６９、Ｉｒ－１９２、固体の放射線源としてのＩ－１２５、または光子、β粒子、γ線もしくはその他の治療用光線を放出するその他の放射性核種のような放射性核種であることができる。放射物質は、放射性核種（複数可）の溶液のいずれか、例えば、Ｉ－１２５もしくはＩ－１３１の溶液から作られた流体であることもできるし、または放射性流体は、Ａｕ－１９８、Ｙ－９０のような固体放射性核種の微小粒子を含む適切な流体のスラリーを用いて作製することもできる。さらに、放射性核種（複数可）は、ゲルまたは放射性マイクロスフェアで実現することもできる。
本発明の化合物または医薬組成物は、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、抗増殖剤、解糖阻害剤またはオートファジー阻害剤から選択した、ある量の１つ以上の物質とも組み合わせて使用する。
ＭＭＰ－２（マトリックス－メタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ－９（マトリックス－メタロプロテイナーゼ９）阻害剤及びＣＯＸ－１１（シクロオキシゲナーゼ１１）阻害剤のような抗血管新生剤を、本開示の化合物及び本明細書に記載されている医薬組成物と連係させて使用できる。抗血管新生剤としては、例えば、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ－７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ソラフェニブ、スニチニブ及びベバシズマブが挙げられる。有用なＣＯＸ－ＩＩ阻害剤の例としては、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（セレコキシブ）、バルデコキシブ及びロフェコキシブが挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、ＷＯ９６／３３１７２（１９９６年１０月２４日公開）、ＷＯ９６／２７５８３（１９９６年３月７日公開）、欧州特許出願第９７３０４９７１．１号（１９９７年７月８日出願）、欧州特許出願第９９３０８６１７．２号（１９９９年１０月２９日出願）、ＷＯ９８／０７６９７（１９９８年２月２６日公開）、ＷＯ９８／０３５１６（１９９８年１月２９日公開）、ＷＯ９８／３４９１８（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３４９１５（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３３７６８（１９９８年８月６日公開）、ＷＯ９８／３０５６６（１９９８年７月１６日公開）、欧州特許公開第６０６，０４６号（１９９４年７月１３日公開）、欧州特許公開第９３１，７８８号（１９９９年７月２８日公開）、ＷＯ９０／０５７１９（１９９０年５月３１日公開）、ＷＯ９９／５２９１０（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／５２８８９（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／２９６６７（１９９９年６月１７日公開）、国際出願ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３号（１９９８年７月２１日出願）、欧州特許出願公開第９９３０２２３２．１号（１９９９年３月２５日出願）、英国特許出願第９９１２９６１．１号（１９９９年６月３日出願）、米国特許仮出願第６０／１４８，４６４号（１９９９年８月１２日出願）、米国特許第５，８６３，９４９号（１９９９年１月２６日発行）、米国特許第５，８６１，５１０号（１９９９年１月１９日発行）及び欧州特許公開第７８０，３８６号（１９９７年６月２５日公開）（いずれも、参照により、その全体が本明細書に援用される）に記載されている。好ましいＭＭＰ－２阻害剤及びＭＭＰ－９阻害剤は、ＭＭＰ－１を阻害する活性がほとんどないかまたはその活性がない阻害剤である。より好ましいのは、他のマトリックス－メタロプロテイナーゼ（例えば、ＭＡＰ－１、ＭＭＰ－３、ＭＭＰ－４、ＭＭＰ－５、ＭＭＰ－６、ＭＭＰ－７、ＭＭＰ－８、ＭＭＰ－１０、ＭＭＰ－ｌｌ、ＭＭＰ－１２及びＭＭＰ－１３）と比べて、ＭＭＰ－２及び／またはＡＭＰ－９を選択的に阻害する阻害剤である。本発明で有用なＭＭＰ阻害剤の具体例のいくつかは、ＡＧ－３３４０、ＲＯ３２－３５５５及びＲＳ１３－０８３０である。
オートファジー阻害剤としては、クロロキン、３－メチルアデニン、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（商標））、バフィロマイシンＡ１、５－アミノ－４－イミダゾールカルボキサミドリボシド（ＡＩＣＡＲ）、オカダ酸、２Ａ型または１型のタンパク質ホスファターゼを阻害するオートファジー抑制性藻類毒素、ｃＡＭＰのアナログ、ならびにｃＡＭＰレベルを上昇させる薬物（アデノシン、ＬＹ２０４００２、Ｎ６－メルカプトプリンリボシド及びビンブラスチンなど）が挙げられるが、これらに限らない。加えて、ＡＴＧ５（オートファジーに関与している）（これに限らない）を含むタンパク質の発現を阻害するアンチセンスまたはｓｉＲＮＡも用いてよい。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、液体または固体の組織バリア（潤滑剤としても知られる）と連係させて調合または投与する。組織バリアの例としては、多糖、ポリグリカン、セプラフィルム、インターシード及びヒアルロン酸が挙げられるが、これらに限らない。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物と連係させて投与する医薬としては、通常、吸入によって送達する任意の適切な薬物、例えば、鎮痛剤、例えば、コデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタニルまたはモルヒネ、狭心症用調製剤、例えばジルチアゼム、抗アレルギー剤、例えば、クロモグリケート、ケトチフェンまたはネドクロミル、抗感染症剤、例えば、セファロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリンまたはペンタミジン、抗ヒスタミン剤、例えばメタピリレン、抗炎症剤、例えば、ベクロメタゾン、フルニソリド、ブデソニド、チプレダン、トリアムシノロンアセトニドまたはフルチカゾン、鎮咳剤、例えばノスカピン、気管支拡張剤、例えば、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、フォルモテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、サルメテロール、テルブタリン、イソエタリン、ツロブテロール、オルシプレナリンまたは（－）－４－アミノ－３，５－ジクロロ－α－［［［６－［２－（２－ピリジニル）エトキシ］ヘキシル］－アミノ］メチル］ベンゼンメタノール、利尿剤、例えばアミロリド、抗コリン剤、例えば、イプラトロピウム、アトロピンまたはオキシトロピウム、ホルモン、例えば、コルチゾン、ヒドロコルチゾンまたはプレドニゾロン、キサンチン、例えば、アミノフィリン、コリンテオフィリネート、リシンテオフィリネートまたはテオフィリン、ならびに治療用のタンパク質及びペプチド、例えば、インスリンまたはグルカゴンが挙げられる。適切な場合には、医薬は、その医薬の活性及び／または安定性を最適化するために、塩の形態で（例えば、アルカリ金属塩もしくはアミン塩として、または酸付加塩として）、エステル（例えば、低級アルキルエステル）として、あるいは溶媒和物（例えば水和物）として使用することは、当業者には明らかであろう。
併用療法に有用な他の例示的な治療剤としては、上記のような薬剤、放射線療法、ホルモンアンタゴニスト、ホルモン及びその放出因子、甲状腺薬及び抗甲状腺薬、エストロゲン及びプロゲスチン、アンドロゲン、副腎皮質刺激ホルモン、副腎皮質ステロイド及びその合成アナログ、副腎皮質ホルモンの合成及び作用の阻害剤、インスリン、経口血糖降下剤、膵臓内分泌部の薬理剤、石灰化及び骨代謝回転に影響を及ぼす薬剤、すなわちカルシウム、ホスフェート、副甲状腺ホルモン、ビタミンＤ、カルシトニン、ビタミン（水溶性ビタミン、ビタミンＢ複合体、アスコルビン酸、脂溶性ビタミン、ビタミンＡ、ビタミンＫ及びビタミンＥなど）、成長因子、サイトカイン、ケモカイン、ムスカリン受容体のアゴニスト及びアンタゴニスト、抗コリンエステラーゼ剤、神経筋接合部及び／または自律神経節に作用する薬剤、カテコールアミン、交感神経様作用薬、アドレナリン作動性受容体のアゴニストまたはアンタゴニスト、ならびに５－ヒドロキシトリプタミン（５－ＨＴ、セロトニン）受容体のアゴニスト及びアンタゴニストが挙げられるが、これらに限らない。
本発明の化合物との併用投与に適する他の治療剤としては、疼痛及び炎症に対する薬剤（ヒスタミン及びヒスタミンアンタゴニストなど）、ブラジキニン及びブラジキニンアンタゴニスト、５－ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）、膜リン脂質の選択的加水分解の生成物の生体内変換によって生成される脂質物質、エイコサノイド、プロスタグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエン、アスピリン、非ステロイド性抗炎症剤、鎮痛解熱剤、プロスタグランジン及びトロンボキサンの合成を阻害する薬剤、誘導型シクロオキシゲナーゼの選択的阻害剤、誘導型シクロオキシゲナーゼ－２の選択的阻害剤、オータコイド、パラクリンホルモン、ソマトスタチン、ガストリン、液性免疫応答及び細胞性免疫応答に関与する相互作用を媒介するサイトカイン、脂質由来オータコイド、エイコサノイド、β－アドレナリン作動性アゴニスト、イプラトロピウム、グルココルチコイド、メチルキサンチン、ナトリウムチャネルブロッカー、オピオイド受容体アゴニスト、カルシウムチャネルブロッカー、膜安定剤、ならびにロイコトリエン阻害剤も挙げられる。
本発明の化合物及び組成物との併用投与用と企図されている追加の治療剤としては、利尿剤、バソプレッシン、腎臓での水の保持に影響を及ぼす薬剤、レンニン、アンジオテンシン、心筋虚血の治療に有用な薬剤、血圧降下剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、β－アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、高コレステロール血症の治療剤及び脂質異常症の治療剤が挙げられる。
本発明の化合物及び組成物との併用投与用に企図されている他の治療剤としては、胃液酸度の制御に用いる薬物、消化性潰瘍の治療剤、胃食道逆流症の治療剤、運動促進剤、制吐剤、過敏性腸症候群で用いる薬剤、下痢に用いる薬剤、便秘に用いる薬剤、炎症性腸疾患に用いる薬剤、胆道疾患に用いる薬剤、膵臓疾患に用いる薬剤、原虫感染を治療する治療剤、マラリア、アメーバ赤痢、ジアルジア症、トリコモナス症、トリパノソーマ症及び／またはリーシュマニア症を治療する薬物、及び／または蠕虫病の化学療法で用いる薬物が挙げられる。他の治療剤としては、抗微生物剤、スルホンアミド、トリメトプリム－スルファメトキサゾールキノロン、***症に対する薬剤、ペニシリン、セファロスポリンなど、β－ラクタム抗生物質、アミノグリコシドを含む薬剤、タンパク質合成阻害剤、結核、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ ｃｏｍｐｌｅｘ症及びハンセン病の化学療法で用いる薬物、抗真菌剤、非レトロウイルス剤及び抗レトロウイルス剤を含む抗ウイルス剤が挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせることができる治療用抗体の例としては、抗受容体チロシンキナーゼ抗体（セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ）、抗ＣＤ２０抗体（リツキシマブ、トシツモマブ）、ならびにアレムツズマブ、ベバシズマブ及びゲムツズマブのようなその他の抗体が挙げられるが、これらに限らない。
さらに、免疫調節剤、免疫抑制剤、寛容原及び免疫賦活剤のように、免疫調節に用いる治療剤も、本発明の方法によって企図されている。加えて、血液及び造血臓器に作用する治療剤、造血剤、成長因子、ミネラル及びビタミン、抗凝固剤、血栓溶解及び抗血小板薬物である。
本発明の化合物と組み合わせることができるさらなる治療剤は、Ｇｏｏｄｍａｎ及びＧｉｌｍａｎ著“Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”第１０版、Ｈａｒｄｍａｎ、Ｌｉｍｂｉｒｄ及びＧｉｌｍａｎ編、またはＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（いずれも、参照により、その全体が本明細書に援用される）に見られる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、膠芽腫または星状細胞腫のような脳腫瘍の治療に有効な別の治療剤と併用投与する。いくつかの実施形態では、その別の治療剤は、ベバシズマブ、カルムスチン（例えばカルムスチンウエハー）、シスプラチン、エベロリムス、ロムスチン、プロカルバジン、テモゾロミド、ビンクリスチンまたはこれらをいずれかに組み合わせたもの（例えば、プロカルバジン塩酸塩、ロムスチン及び硫酸ビンクリスチンを組み合わせたもの）であってよい。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、アドリアマイシン、ベバシズマブ、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ドセタキセル、ドキソルビシン（例えばドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、エピルビシン、エリブリン、エトポシド、ゲムシタビン、イホスファミド、イマチニブ、イクサベピロン、メトトレキサート、パクリタキセル、パゾパニブ、ポマリドミド、組み換えインターフェロンα－２ｂ、タゼメトスタット、テモゾロミド、トポテカン、トラベクテジン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビンまたはこれらをいずれかに組み合わせたものなど、肉腫の治療用として認可された１つ以上の治療剤と併用投与する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、５－フルオロウラシル、ベバシズマブ、カペシタビン、セツキシマブ、イピリムマブ、イリノテカン、ロイコボリン、ニボルマブ、オキサリプラチン、パニツムマブ、ペムブロリズマブ、ラムシルマブ、レゴラフェニブ、チピラシル、トリフルリジン、ｚｉｖ－アフリベルセプトまたはこれらをいずれかに組み合わせたものなど、大腸癌の治療用として認可された１つ以上の治療剤の１つ以上と併用投与する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、非小細胞肺癌のような肺癌の治療用として認可された１つ以上の治療剤と併用投与する。このような実施形態では、その別の治療剤は、アファチニブ、アレクチニブ、アテゾリズマブ、ベバシズマブ、ブリガチニブ、カプマチニブ、カルボプラチン、セリチニブ、シスプラチン、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ドセタキセル、ドキソルビシン、デュルバルマブ、エヌトレクチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、イピリムマブ、ロルラチニブ、メクロレタミン、メトトレキサート、ネシツムマブ、ニボルマブ、オシメルチニブ、パクリタキセル、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、ラムシルマブ、セルペルカチニブ、トラメチニブ、ビノレルビンまたはこれらをいずれかに組み合わせたものであってよい。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、５－フルオロウラシル、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、エピルビシン、イリノテカン、オキサリプラチン、パクリタキセル、トリフルリジン、チピラシル、トラスツズマブまたはこれらをいずれかに組み合わせたものなど、胃癌の治療用として認可された１つ以上の治療剤と併用投与する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、例えば、ナイトロジェンマスタードＮ－オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、アルトレタミン、アパジコン、ブロスタリシン、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド、マホスファミド、ベンダムスチン、ミトラクトール、シスプラチン、カルボプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン及びサトラプラチンから選択した１つ以上のアルキル化剤（例えば、がんの治療用）と併用投与する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、例えば、メトトレキサート、６－メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５－フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、ゲムシタビン、フルダラビン、５－アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン、エフロルニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、メルファラン、ネララビン、ノラトレキシド、オクホスファート、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ペリトレキソール、ラルチトレキセド、トリアピン、トリメトレキセート、ビダラビン、ビンクリスチン及びビノレルビンから選択した１つ以上の代謝拮抗剤（例えば、がんの治療用）と併用投与する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、例えば、エキセメスタン、ルプロン、アナストロゾール、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、フォルメスタン、酢酸アビラテロン、フィナステリド、エプリステリド、クエン酸タモキシフェン、フルベストラント、トレルスター、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール、サゴピロン、イクサベピロン、エポチロンＢ、ビンブラスチン、ビンフルニン、ドセタキセル及びパクリタキセルから選択した１つ以上のホルモン療法剤（例えば、がんの治療用）と併用投与する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、例えば、アクラルビシン、ドキソルビシン、アモナフィド、ベロテカン、カンプトテシン、１０－ヒドロキシカンプトテシン、９－アミノカンプトテシン、ジフロモテカン、イリノテカン、トポテカン、エドテカリン、エピルビシン、エトポシド、エキサテカン、ギマテカン、ルルトテカン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピクサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、タフルポシドなどから選択した１つ以上の細胞傷害性トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、がんの治療用）と併用投与する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、例えば、アシトレチン、アフリベルセプト、アンギオスタチン、アプリジン、アセンタール（ａｓｅｎｔａｒ）、アクシチニブ、レセンチン、ベバシズマブ、ブリバニブアラニナート、シレンジタイド、コンブレタスタチン、ＤＡＳＴ、エンドスタチン、フェンレチニド、ハロフジノン、パゾパニブ、ラニビズマブ、レビマスタト、リームバブ、レブラミド、ソラフェニブ、バタラニブ、スクアラミン、スニチニブ、テラチニブ、サリドマイド、ウクライン及びビタキシンから選択した１つ以上の血管新生阻害化合物（例えば、がんの治療用）と併用投与する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、例えば、トラスツズマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ、イピリムマブ、ルミリキシマブ、カツマキソマブ、アタシセプト、オレゴボマブ及びアレムツズマブから選択した１つ以上の抗体（例えば、がんの治療用）と併用投与する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、例えば、ソラフェニブ、ＤＡＳＴ、ベバシズマブ、スニチニブ、レセンチン、アクシチニブ、アフリベルセプト、テラチニブ、ブリバニブアラニナート、バタラニブ、パゾパニブ及びラニビズマブから選択した１つ以上のＶＥＧＦ阻害剤（例えば、がんの治療用）と併用投与する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、例えば、セツキシマブ、パニツムマブ、ベクティビックス、ゲフィチニブ、エルロチニブ及びザクティマから選択した１つ以上のＥＧＦＲ阻害剤（例えば、がんの治療用）と併用投与する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、例えば、ラパチニブ、トラスツズマブ及びペルツズマブから選択した１つ以上のＨＥＲ２阻害剤（例えば、がんの治療用）と併用投与し、ＣＤＫ阻害剤は、ロスコビチン及びフラボピリドールから選択する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、例えば、ボルテゾミブ及びカルフィルゾミブから選択した１つ以上のプロテアソーム阻害剤（例えば、がんの治療用）と併用投与する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、１つ以上のセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤（例えば、がんの治療用）、例えば、ＭＥＫ阻害剤及びＲａｆ阻害剤（ソラフェニブなど）と併用投与する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、例えば、ダサチニブ、ニロチニブ、ＤＡＳＴ、ボスチニブ、ソラフェニブ、ベバシズマブ、スニチニブ、ＡＺＤ２１７１、アクシチニブ、アフリベルセプト、テラチニブ、メシル酸イマチニブ、ブリバニブアラニナート、パゾパニブ、ラニビズマブ、バタラニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ベクティビックス、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、トラスツズマブ及びペルツズマブから選択した１つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、がんの治療用）と併用投与する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、例えば、デカン酸ナンドロロン、フルオキシメステロン、アンドロイド、プロストエイド、アンドロムスチン、ビカルタミド、フルタミド、アポシプロテロン、アポフルタミド、酢酸クロルマジノン、アンドロクール、タビ、酢酸シプロテロン及びニルタミドから選択した１つ以上のアンドロゲン受容体アンタゴニスト（例えば、がんの治療用）と併用投与する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、例えば、アナストロゾール、レトロゾール、テストラクトン、エキセメスタン、アミノグルテチミド及びフォルメスタンから選択した１つ以上のアロマターゼ阻害剤（例えば、がんの治療用）と併用投与する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、例えば、アリトレチノイン、アンプリジェン、アトラセンタン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、ボセンタン、カルシトリオール、エキシスリンド、フォテムスチン、イバンドロン酸、ミルテフォシン、ミトキサントロン、１－アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペグアスパラガーゼ、ペントスタチン、タザロテン、ベルケイド、硝酸ガリウム、カンホスファミド、ダリナパルシン及びトレチノインを含む１つ以上の他の抗がん剤と併用投与する。好ましい実施形態では、本開示の化合物は、化学療法剤（例えば細胞傷害剤）、抗ホルモン剤、及び／またはその他のキナーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤及び血管新生阻害剤のような標的化療法剤と組み合わせて使用してよい。
がん以外の疾患及び／または状態の治療または予防に、本発明の化合物及び医薬組成物を用いる実施形態では、本発明の化合物及び医薬組成物は、そのような疾患及び／または状態の治療に適すると、当該分野において知られている治療剤及び／または療法と併用投与してよい。
キット
本明細書に記載されている治療的用途で使用するために、本明細書に記載されている化合物または医薬組成物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）もしくは（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）もしくは（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物）を含むキット及び製造品も提供する。いくつかの実施形態では、このようなキットは、運搬手段、パッケージ、またはバイアル、チューブなどのような容器を１つ以上収容するように仕切られている容器を含み、その容器（複数可）のそれぞれは、本明細書に記載されている方法で使用する別個の要素を１つ含む。適切な容器としては、例えば、ビン、バイアル、シリンジ及び試験管が挙げられる。この容器は、ガラスまたはプラスチックのような様々な材料から形成されている。
本発明で提供する製造品は、包装材料を含む。医薬品を包装するのに用いる包装材料としては、例えば、米国特許第５，３２３，９０７号、同第５，０５２，５５８号及び同第５，０３３，２５２号で見られる材料が挙げられる。医薬用包装材料の例としては、ブリスターパック、ビン、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、ビン、ならびに選択した製剤と意図する投与方法及び治療方法に適するいずれかの包装材料が挙げられるが、これらに限らない。例えば、いつかの実施形態では、容器（複数可）には、任意に、組成物中に、または本明細書に開示されているような別の薬剤と合わせて、式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）もしくは（ＩＩｃ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が含まれる。容器（複数可）は任意に、滅菌アクセスポートを有する（例えば、容器は、皮下用注射針によって穿刺可能なストッパーを有する静脈内溶液バッグまたはバイアルである）。このようなキットは、識別用の明細もしくはラベル、または本明細書に記載されている方法における使用法に関する説明とともに、化合物を任意に含む。
例えば、キットは、典型的には、本明細書に記載されている化合物の使用の際に、市販上及びユーザーの観点から望ましい様々な材料（任意に濃縮された形態の試薬及び／または器具など）の１つ以上をそれぞれ有する追加の容器を１つ以上含む。このような材料の非限定的な例としては、緩衝剤、希釈剤、フィルター、ニードル、シリンジ、運搬手段、パッケージ、容器、バイアル、及び／または内容物を列挙したチューブラベル、及び／または使用に関する説明書、及び使用に関する説明を含む添付文書が挙げられるが、これらに限らない。典型的には、一連の説明書も含まれることになる。ラベルは任意に、容器表面にあるか、または容器に付随している。例えば、ラベルは、ラベルを形成する文字、数字またはその他の符号が、容器自体に付着、成形またはエッチングされているときには、容器表面にあり、ラベルは、容器の保持も行う入れ物または運搬手段の中に、例えば添付文書として存在するときには、容器に付随している。加えて、ラベルを用いて、その中身を所定の治療用途に使用すべき旨を示す。加えて、そのラベルは、本明細書に記載されている方法などにおける、中身の使用法を示している。ある特定の実施形態では、本発明で提供する化合物を含む単位剤形を１つ以上収容するパックまたはディスペンサー装置で、本発明の医薬組成物を提供する。そのパックは例えば、金属またはプラスチックホイル（ブリスターパックなど）を含む。あるいは、そのパックまたはディスペンサー装置には、投与に関する説明書が付随する。あるいは、そのパックまたはディスペンサーには、医薬の製造、使用または販売を規制する政府機関が定めた形式で、容器に付随した通知が付随し、その通知は、ヒトまたは動物への投与用の薬物の形態に関する、その機関による認可を反映している。このような通知は、例えば、処方薬に関して、米国食品医薬品局から認可されたラベル、または認可済みの製品添付文書である。いくつかの実施形態では、本発明で提供する化合物を含む組成物であって、適合する医薬用担体中で調合された組成物を調製し、適切な容器内に入れ、適応される状態の治療に関するラベルを付ける。
下記の実施例で用いられている略語には、以下のものが含まれる。すなわち、ＡＣＮは、アセトニトリルであり、Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルであり、ＤＣＭは、ジクロロメタンであり、ＤＩＰＥＡは、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＭＡは、ジメチルアセトアミドであり、ｄｐｐｆは、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンであり、ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルであり、ＨＡＴＵは、（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェートであり、ＭｅＯＨは、メタノールであり、ＲＰＨは、逆相クロマトグラフィーを指し、ＲＴは、室温であり、ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸である。
一般的な合成方法
一般的な手順Ａ：スクリューキャップ付きの１０ｄｒバイアルに、カルボン酸（１．１当量）、ＤＩＰＥＡ（２当量、アミン塩酸塩の場合３当量）、ＨＡＴＵ（１．２当量）及び無水ＤＣＭ（５ｍｌ）を加えた。その混合物を１５分、ＲＴで攪拌してから、対応するアミンまたはその塩酸塩（１．２当量）を加え、そのバイアルを封止し、その反応混合物を４５℃で一晩加熱した。ＲＴまで冷却した後、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、順次、水、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥、真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭ：ＭｅＯＨ）によって精製した後、（必要な場合）ＲＰＨクロマトグラフィー（水中のＭｅＯＨの１０→１００％グラジエント）によって精製して、標題の化合物を得た。
一般的な手順Ｂ：ＭｅＯＨ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の、対応するメチルエステル（１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１ＭのＬｉＯＨ溶液（２当量）を加え、その混合物をＲＴで４時間（プロリンエステルの場合）または一晩（芳香族エステルの場合）攪拌した。その混合物を真空濃縮し、その粗製物を水（５ｍＬ）で希釈し、ｐＨ４まで、１ＭのＨＣｌで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、生成物を得、その生成物は、さらなる精製を行わずに、次のステップで直接使用するか、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製するかした。
一般的な手順Ｃ：スクリューキャップ付きバイアル内のＤＭＡ（２ｍＬ）中の亜鉛粉末の脱気懸濁液（２１７ｍｇ、３．３３８ｍｍｏｌ、１．８当量）に、クロロトリメチルシラン（６７．３μＬ、５７．６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、０．３当量）及び１，２－ジブロモエタン（４５．９μＬ、９９．６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、０．３当量）の混合物を滴下し、得られた混合物を室温で、Ａｒ下にて、１５分攪拌した。続いて、この混合物に、無希釈の３－ヨードアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（７５３ｍｇ、２．６６１ｍｍｏｌ、１．４当量）を滴下し、得られた混合物を室温で１５分攪拌した。別のバイアルで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）×ＤＣＭ（６５．２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．０４当量）及びヨウ化銅（３０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、０．０８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（１ｍＬ）中の、対応する臭化ヘタ（アリール）（１．８６２ｍｍｏｌ、１当量）の脱気溶液に加えた。３０分攪拌後、上記の亜鉛懸濁液を、臭化ヘタ（アリール）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）×ＤＣＭ及びヨウ化銅の懸濁溶液に加え、その反応混合物を８０℃で２時間、アルゴン下で攪拌させた。得られた混合物をＲＴまで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトパッドでろ過し、そのパッドをＥｔＯＡｃで洗浄し、集めた有機物を、飽和塩化アンモニウム溶液と水酸化アンモニウムの混合物（１５：１）で洗浄した。その有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０→１００％の酢酸エチル）によって精製し、ＬＣ－ＭＳにおける、対応する精製物を含む画分を合わせ、濃縮し、さらなる精製を行わずに、次のステップで使用した。
一般的な手順Ｄ：３ｍＬの１，４－ジオキサン中の、Ｂｏｃ保護した置換アゼチジン（１ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを滴下し、その混合物を一晩、ＲＴで攪拌した。このすべての揮発分を減圧下で除去した後、その残渣を脱水ＡＣＮでトリチュレーションし、ＡＣＮをデカントし、残った固体を真空乾燥して、対応する二塩酸塩を白色固体として、定量的収率で得た。
一般的な手順Ｅ：１，４－ジオキサン：水（１０：１）の混合物中のボロン酸またはボロン酸ピナコールエステル（１．３当量、０．６５ｍｍｏｌ）、ブロミド（１当量、０．５ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（３当量、１．５ｍｍｏｌ）の脱気懸濁液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）×ＤＣＭ（０．０２５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた懸濁液をもう一度脱気し、Ａｒを充填し、８０℃で一晩、アルゴン下で攪拌させた。得られた混合物をＲＴまで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトパッドでろ過し、そのパッドをＥｔＯＡｃで洗浄し、集めた有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０→１００％の酢酸エチルの後、ジクロロメタン中０→２０％のメタノール）によって精製し、ＬＣ－ＭＳにおける、対応する精製物を含む画分を合わせ、濃縮し、その残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解させた。この混合物に、ＴＦＡ（３０当量）を０℃で滴下し、その混合物を０℃で６０分攪拌した。その混合物を真空濃縮し、その粗製物を、メタノール中の７Ｎのアンモニアでトリチュレーションし、再度濃縮した。得られた残基をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０→１００％のヘキサン／ＥｔＯＡｃの後、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製してから、ＲＰＨ（０→１００％のＭｅＯＨ／水）によって精製して、標題の化合物を灰白色固体として得た。
一般的な手順Ｆ：スクリューキャップ付きの１０ｄｒバイアルに、アミン（１当量）、ＤＩＰＥＡ（２当量）及び無水ＤＣＭ（５ｍｌ）を加えた。その混合物を１５分、０℃で攪拌してから、対応する塩化アシルを加え、バイアルを封止し、その反応混合物をＲＴで一晩攪拌した。ＲＴまで冷却した後、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及びブラインで逐次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮し、その残渣を、０℃のＤＣＭ（２ｍＬ）に再溶解させ、ＴＦＡ（３０当量）を滴下し、その混合物を０℃で６０分攪拌した。その混合物を真空濃縮し、その粗製物を、メタノール中の７Ｎのアンモニアでトリチュレーションし、再度濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０→１００％のヘキサン／ＥｔＯＡｃの後、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製してから、ＲＰＨ（０→１００％のＭｅＯＨ／水）によって精製して、標題の化合物を灰白色固体として得た。
一般的な手順Ｇ：Ｂｏｃ保護した化合物を０℃のＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（３０当量）を滴下した。その混合物を０℃で６０分攪拌してから、真空濃縮し、その粗製物を、メタノール中の７Ｎのアンモニアでトリチュレーションし、再度濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０→１００％のヘキサン／ＥｔＯＡｃの後、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製してから、ＲＰＨ（０→１００％のＭｅＯＨ／水）によって精製して、標題の化合物を灰白色固体として得た。
実施例１
化合物の合成－単量体
化合物１４：Ｎ－（（５－（ピロリジン－１－カルボニル）チオフェン－２－イル）メチル）アゼチジン－３－カルボキサミド
（５－アミノチオフェン－２－イル）（ピロリジン－１－イル）メタノン及び１－Ｂｏｃ－アゼチジン－３－カルボン酸を用いた一般的な手順Ａ、ならびに一般的な手順Ｇに従って合成して、化合物１４（１０ｍｇ、７２％）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｂｒ．ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｂｒ．ｓ， ４Ｈ）， ３．５９ （ｂｒ．ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ （ｂｒ．ｓ， ２Ｈ）， １．９５ （ｂｒ．ｓ， ２Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ １７４．９， １６３．６， １４８．３， １３９．１， １３１．４， １２７．１， １１８．１， ６８．１， ５０．３， ４９．６， ３９．０， ２７．６， ２４．９． ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ 計算値 ２９４．１２７１， 実測値 ２９４．１２７０
化合物３７：Ｎ－（５－（ピロリジン－１－カルボニル）チオフェン－２－イル）アゼチジン－２－カルボキサミド
（５－アミノチオフェン－２－イル）（ピロリジン－１－イル）メタノン及び（ｒａｃ）－１－Ｂｏｃ－アゼチジン－２－カルボン酸を用いた一般的な手順Ａ、ならびに一般的な手順Ｇに従って合成して、化合物２０（１３ｍｇ、７９％）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．５， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ８．９， ６．２， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４８ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ （ｓ， ２Ｈ）， １．９６ （ｓ， ２Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ １７３．０， １６４．３， １４５．５， １３０．６， １２９．９， １１３．４， ６０．０， ５０．２， ４７．５（ＨＳＱＣ由来） ４４．６， ２７．６， ２６．８， ２４．９． ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ 計算値 ２８０．１１１４， 実測値 ２８０．１１１７
化合物４４：（Ｓ）－Ｎ－（５－（ピロリジン－１－カルボニル）チオフェン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド
対応するアミン及びＮ－Ｂｏｃ－Ｌ－プロリンからの一般的な手順Ａ、ならびに一般的な手順Ｇに従って合成して、標題の化合物を灰白色固体として得た（１８ｍｇ、８３％）。１Ｈ ＮＭＲ ＭｅＯＤ （６００ ＭＨｚ）： δ ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９－３．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．５， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．５， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．７， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０４ （ｓ， ２Ｈ）， １．９５ （ｓ， ２Ｈ）， １．９１－１．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．８２－１．７５ （ｍ， ２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ ＭｅＯＤ （１５０ ＭＨｚ）， 回転異性体の混合物 （１：１）： δ １７４．１， １６４．４， １４５．５， １３０．５， １２９．９， １１３．３， ６１．６， ４９．８， ４８．１， ３２．０， ２７．６， ２７．０， ２４．９；ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ： Ｃ１４Ｈ２０Ｎ３Ｏ２Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値 ２９４．１２７１， 実測値 ２９４．１２７５
化合物８５．（Ｓ）－Ｎ－（５－（３－（チアゾール－２－イル）アゼチジン－１－カルボニル）チオフェン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド
ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（５－（メトキシカルボニル）チオフェン－２－イル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレート：メチル５－アミノ－２－チオフェンカルボキシレート及びＮ－Ｂｏｃ－Ｌ－プロリンから、一般的な手順Ａに従って合成した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０→１００％のＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題の化合物を半固体として得た（１８２ｍｇ、７３％）。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ （６００ ＭＨｚ） （回転異性体の混合物 （２：１））： δ １１．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ － ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５０ － ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ － ３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ － ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － １．７６ （ｍ， ３Ｈ）， １．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．２３ （ｓ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ （１５０ ＭＨｚ） （回転異性体の混合物 （２：１））： δ １７０．７， １７０．２， １６２．５， １５３．６， １５２．９， １４６．３， １４６．２， １３２．０， １３１．９， １２１．９， １２１．８， １１２．０， １１１．９， ７８．９， ７８．７， ５９．８， ５９．４， ５１．７， ４６．７， ４６．８， ３０．８， ３０．６， ３０．０， ２８．１， ２７．９， ２７．８， ２４．０， ２３．４；ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ： Ｃ１６Ｈ２３Ｎ２Ｏ５Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値 ３５５．１３２２， 実測値 ３５５．１３３６
ステップ２．（Ｓ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－カルボキサミド）チオフェン－２－カルボン酸：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（５－（メトキシカルボニル）チオフェン－２－イル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレートから、一般的な手順Ｂに従って合成した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０→１００％のＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題の化合物を半固体として得た（１２０ｍｇ、９３％）。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ （６００ ＭＨｚ） （回転異性体の混合物 （２：１））： δ １２．５４ （ｓ， １Ｈ）， １１．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ４．８ Ｈｚ， ０．３Ｈ）， ４．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ４．８ Ｈｚ， ０．７Ｈ）， ３．５１ － ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ － ３．３１ （ｍ， １Ｈ， ＨＤＯ精製物と重複）， ２．２９ － ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － １．７９ （ｍ， ３Ｈ）， １．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．２４ （ｓ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ （１５０ ＭＨｚ） （１Ｈ ＮＭＲに基づく、回転異性体の混合物（２：１））： δ １７０．５， １７０．１， １６３．６， １５３．６， １５２．９， １４５．８， １４５．７， １３１．４， １３１．４， １２３．８， １２３．７， １１１．８， １１１．８， ７８．９， ７８．７， ５９．８， ５９．４， ４６．７， ４６．５， ３０．９， ３０．１， ２８．１， ２７．８， ２４．０， ２３．４；ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ： Ｃ１５Ｈ２１Ｎ２Ｏ５Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値 ３４１．１１６６， 実測値 ３４１．１１７９
ステップ３．（Ｓ）－Ｎ－（５－（３－（チアゾール－２－イル）アゼチジン－１－カルボニル）チオフェン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物８５）：（Ｓ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－カルボキサミド）チオフェン－２－カルボン酸及び２－（アゼチジン－３－イル）チアゾール二塩酸塩から、一般的な手順Ａに従って合成した。得られた残渣を、さらなる精製を行わずに、次のステップで使用した。前のステップに由来する残渣の、０℃のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を滴下し、その混合物を０℃で３０分攪拌した。このすべての揮発分を減圧下で除去した後、その残渣を、メタノール中の７Ｎのアンモニア溶液でトリチュレーションし、再濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０→１００％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋０．５％アンモニア（ｖ／ｖ））によって精製して、標題の化合物を灰白色固体として得た（９ｍｇ、７５％）。１Ｈ ＮＭＲ ＭｅＯＤ （６００ ＭＨｚ） δ： ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６ （ｓ， １Ｈ）， ４．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．５， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．５， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １５．６， １２．７， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ １５．６， １２．７， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８０ （ｐ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ ＭｅＯＤ （１５０ ＭＨｚ） δ： １７４．３， １７２．１， １６５．７， １４６．３， １４３．８， １３０．４， １２７．５， １２０．９， １１３．６， ６１．６， ６０．３ （アゼチジンのＣＨ２、ＨＳＱＣスペクトルから同定）， ５６．８ （アゼチジンのＣＨ２、ＨＳＱＣスペクトルから同定）， ４８．１， ３３．３， ３２．０， ２７．０． ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ： Ｃ１６Ｈ１９Ｎ４Ｏ２Ｓ２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値 ３６３．０９４４， 実測値 ３６３．０９５２
化合物９０．（（Ｓ）－Ｎ－（５－（３－（５－フェニルチアゾール－２－イル）アゼチジン－１－カルボニル）チオフェン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド
ステップ１．２－（アゼチジン－３－イル）－５－フェニルチアゾール塩酸塩：一般的な手順Ｃ及びＤに従って合成して、２－（アゼチジン－３－イル）－５－フェニルチアゾール塩酸塩（７０ｍｇ、１５％）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５１ （ｓ， １Ｈ）， ９．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ － ７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１ － ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ （ｐ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ － ４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２６ － ４．１８ （ｍ， ２Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１５０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １６６．６， １３９．４， １３８．５， １３０．６， １２９．３， １２８．５， １２６．４， ５０．６， ３３．５． ＭＳ （ｍ／ｚ） ［Ｍ＋Ｈ＋］： 計算値 ２１７， 実測値 ２１７
（Ｓ）－Ｎ－（５－（３－（５－フェニルチアゾール－２－イル）アゼチジン－１－カルボニル）チオフェン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物９１）：（Ｓ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－カルボキサミド）チオフェン－２－カルボン酸及び２－（アゼチジン－３－イル）－５－フェニルチアゾール塩酸塩を用いた一般的な手順Ａ、ならびに一般的な手順Ｇに従って合成して、化合物９０（８ｍｇ、７９％）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９４ （ｓ， １Ｈ）， ４．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｔｔ， Ｊ ＝ ８．８， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ － ３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．１， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４ － ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ － ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ （ｄｑ， Ｊ ＝ １２．９， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８１ （ｐ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ 計算値 ４３９．１２５７， 実測値 ４３９．１２５９
化合物１２３．（Ｓ）－Ｎ－（５－（３－（５－（４－（アセトアミドメチル）フェニル）チアゾール－２－イル）アゼチジン－１－カルボニル）チオフェン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド
（Ｓ）－Ｎ－（５－（３－（５－（４－（アミノメチル）フェニル）チアゾール－２－イル）アゼチジン－１－カルボニル）チオフェン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（一般的な手順Ｅによって得た。Ｂｏｃ－中間体を直接使用した）及び塩化アセチルを用いて、一般的な手順Ｆに従って合成して、化合物１２３（８ｍｇ、８６％）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ＋３０％ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ４．６５ （ｂｒ．ｓ， ２Ｈ）， ４．４０ － ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １７．１， １０．５， ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｄｑ， Ｊ ＝ １２．６， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９３ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ （ｐ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１５０ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ＋３０％ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １７３．２， １７２．２， １７０．７， １６５．０， １４６．０， １４１．１， １４０．６， １３９．５， １３１．１， １３０．０， １２９．５， １２８．０， １２７．８， １１３．８， ６１．５， ６０．０， ５６．３， ４８．０， ４３．５， ３３．６， ３１．７， ２６．８， ２３．１． ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ 計算値 ５１０．１６２８， 実測値 ５１０．１６２８
化合物１２５．（Ｓ）－Ｎ－（５－（３－（５－（４－（アミノメチル）フェニル）チアゾール－２－イル）アゼチジン－１－カルボニル）チオフェン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド
ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－ブロモチアゾール－２－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート：一般的な手順Ｃに従って、対応するＢｏｃ－中間体を合成し、さらなる精製を行わずに、次のステップで使用した。２０ｍＬの無水ＤＭＦ中のｔｅｒｔ－ブチル３－（チアゾール－２－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１ｇ、４．１７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＢＳ（８９０ｍｇ、５ｍｍｏｌ、１．２当量）をＲＴで分割して加えた。その混合物を１２時間、ＲＴで攪拌し、氷上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０→６０％の酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－ブロモチアゾール－２－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（６６５ｍｇ、５０％）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ４．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｔｔ， Ｊ ＝ ８．７， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１５０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １７２．３， １５６．３， １４４．１， １０８．６， ８０．１， ５５．５， ３２．４， ２８．５． ＭＳ （ｍ／ｚ） ［Ｍ＋Ｈ＋］： 計算値 ２６２， ２６４， 実測値 ２６２， ２６４
ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（５－（３－（５－ブロモチアゾール－２－イル）アゼチジン－１－カルボニル）チオフェン－２－イル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレート：（Ｓ）－５－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－カルボキサミド）チオフェン－２－カルボン酸及び３－（５－ブロモチアゾール－２－イル）アゼチジン－１－イウムトリフルオロアセテート（ＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル３－（５－ブロモチアゾール－２－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート溶液を、０℃のＴＦＡ（３０当量）で処理し、０℃で６０分攪拌し、すべての揮発分を真空で除去することによって得た。さらなる精製を行わずに、得られた残渣をＨＡＴＵ支援カップリング反応で使用した）を用いて、一般的な手順Ａに従って合成して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（５－（３－（５－ブロモチアゾール－２－イル）アゼチジン－１－カルボニル）チオフェン－２－イル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５８ｍｇ、５７％）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， 回転異性体の混合物） δ １０．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｂｒ．ｓ， １Ｈ）， ６．５４ （ｂｒ．ｓ， ０．５Ｈ）， ６．４５ （ｂｒ．ｓ， ０．５Ｈ）， ４．７１ （ｂｒ．ｓ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｂｒ．ｓ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｔｔ， Ｊ ＝ ８．８， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ － ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ （ｓ， １Ｈ）， ３．３６ （ｓ， １Ｈ）， ３．２４ － ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ （ｓ， １Ｈ）， １．９１ （ｓ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）．ＭＳ （ｍ／ｚ） ［Ｍ＋Ｈ＋］： 計算値 ５４１及び５４３， 実測値 ５４１及び５４３
ステップ３．（Ｓ）－Ｎ－（５－（３－（５－（４－（アミノメチル）フェニル）チアゾール－２－イル）アゼチジン－１－カルボニル）チオフェン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１２５）：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（５－（３－（５－ブロモチアゾール－２－イル）アゼチジン－１－カルボニル）チオフェン－２－イル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレート及び（４－アミノメチルフェニル）ボロン酸塩酸塩を用いて、一般的な手順Ｅに従って合成して、得られたＢｏｃ－アナログを０℃のＤＣＭ（２ｍＬ）にさらに再溶解させて、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理し、その混合物を０℃で３０分攪拌した。この後、すべての揮発分を減圧下で除去し、その残渣を、メタノール中の７Ｎのアンモニア溶液でトリチュレーションし、再濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０→１００％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋０．５％アンモニア（ｖ／ｖ））によって精製して、標題の化合物を灰白色固体として得た（８ｍｇ、５３％）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９９ （ｓ， １Ｈ）， ２Ｈが、水のピークにあり、ＨＳＱＣにおいて５９．８に存在する、４．６５ （ｓ， １Ｈ）， ４．５７ － ４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４９ － ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．５， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４４ （ｑ， Ｊ ＝ ５．６， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５ － ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ － ２．０８ （ｍ， ３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１５０ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ １７１．５， １６６．７， １６５．３， １４５．４， １４０．３， １３９．９， １３４．７， １３３．１， １３１．０， １３０．４， １２８．６， １２８．３， １１４．６， ６１．３， ６０．２， ５６．５， ４７．５， ４３．９， ３３．６， ３０．８， ２５．０． ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ＋］ 計算値 ４６８．１５２２， 実測値 ４６８．１４９９
その他の化合物
適切な出発物質を用いた類似の手順に従って、追加の化合物を合成した。化合物の構造及びＨＲ－ＭＳデータが、表１に示されている。
実施例２
化合物の合成－二量体
化合物２２３．（２Ｓ，２’Ｓ，４Ｒ，４’Ｒ）－４，４’－（ヘキサン－１，６－ジイルビス（オキシ））ビス（Ｎ－（５－（３－（チアゾール－２－イル）アゼチジン－１－カルボニル）チオフェン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド）
ステップ１．１－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル２－ジメチル４，４’－（ヘキサン－１，６－ジイルビス（オキシ））（２Ｓ，２’Ｓ，４Ｒ，４’Ｒ）－ビス（ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート）
０℃の脱水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油６０％分散液、４００ｍｇ、０．０１ｍｏｌ）の懸濁液に、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２．４５ｇ、０．０１ｍｏｌ）溶液を滴下した。その混合物を３０分、０℃で攪拌してから、１，６－ジヨードヘキサン（１．５４ｇ、７５０μＬ、４．５５ｍｍｏｌ）を加えた。その温度をゆっくりＲＴまで上昇させ、その反応混合物を１６時間攪拌してから、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で処理した。水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。その粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０→１００％のＥｔＯＡｃのグラジエント）によって精製して、標的の１－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル２－ジメチル４，４’－（ヘキサン－１，６－ジイルビス（オキシ））（２Ｓ，２’Ｓ，４Ｒ，４’Ｒ）－ビス（ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート）を透明な油として得た。収量５２１ｍｇ（２０％）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４， 回転異性体の混合物） δ ４．４０ － ４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１４ － ４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ － ３．６７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６２ － ３．３４ （ｍ， ８Ｈ）， ２．４１ － ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ － １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ － １．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ － １．４０ （ｍ， １８Ｈ）， １．４０ － １．２７ （ｍ， ６Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４， 回転異性体の混合物） δ １７５．２， １７４．９， １７４．３， １７４．１， １７２．９， １５６．３， １５６．２， １５５．９， １５５．７， ８１．７， ８１．６， ８１．５， ７８．７， ７８．５， ７７．９， ７７．８， ７０．１， ７０．０， ７０．０， ６９．９， ６９．８， ６１．５， ５９．５， ５９．２， ５９．１， ５８．８， ５３．４， ５３．２， ５２．８， ５２．７， ５２．７， ５２．７， ５２．６， ５２．６， ５２．６， ３７．４， ３７．４， ３６．９， ３６．６， ３６．６， ３６．０， ３２．７， ３０．９， ３０．８， ３０．８， ３０．８， ３０．７， ３０．１， ２８．７， ２８．７， ２８．６， ２８．６， ２７．１， ２７．０， ２６．９， ２６．９， ２３．７， ２０．９， １４．５， １４．４；ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ： Ｃ２８Ｈ４９Ｎ２Ｏ１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値 ５７３．３３８２， 実測値 ５７３．３３５６
ステップ２．（２’Ｓ，４Ｒ，４’Ｒ）－４，４’－（ヘキサン－１，６－ジイルビス（オキシ））ビス（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリン）
１－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル２－ジメチル４，４’－（ヘキサン－１，６－ジイルビス（オキシ））（２Ｓ，２’Ｓ，４Ｒ，４’Ｒ）－ビス（ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート）から、一般的な手順Ｂに従って合成した。透明な油。収量４８５ｍｇ（９８％）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４， 回転異性体の混合物） δ ＝ ４．３７ － ４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７ － ４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ － ３．３４ （ｍ， ８Ｈ）， ２．４２ － ２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ － ２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ － １．５０ （ｍ， ４Ｈ）， １．４９ － １．４１ （ｍ， １８Ｈ）， １．４０ － １．３０ （ｍ， ４Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４， 回転異性体の混合物） δ ＝ １７６．６， １７６．２， １７５．７， １７５．６， １７５．４， １７５．４， １５６．４， １５６．３， １５６．０， １５５．９， ８１．８， ８１．８， ８１．５， ８１．４， ７８．７， ７８．５， ７７．９， ７７．７， ７７．７， ７０．１， ７０．１， ７０．１， ７０．０， ７０．０， ７０．０， ６９．９， ５９．５， ５９．１， ５８．９， ５８．７， ５３．５， ５３．２， ５３．２， ５２．７， ５２．７， ３７．５， ３７．５， ３６．８， ３６．８， ３６．８， ３６．７， ３５．９， ３０．８， ３０．８， ３０．７， ３０．７， ２９．９， ２８．８， ２８．７， ２８．６， ２８．６， ２７．０， ２７．０， ２６．９， ２６．９， ２４．２． ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ： Ｃ２６Ｈ４５Ｎ２Ｏ１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値 ５４５．３０６９， 実測値 ５４５．３０７５
ステップ３．５，５’－（（（２Ｓ，２’Ｓ，４Ｒ，４’Ｒ）－４，４’－（ヘキサン－１，６－ジイルビス（オキシ））ビス（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－４，２－ジイル－２－カルボニル））ビス（アザンジイル））ビス（チオフェン－２－カルボン酸）
（２’Ｓ，４Ｒ，４’Ｒ）－４，４’－（ヘキサン－１，６－ジイルビス（オキシ））ビス（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリン）及びメチル５－アミノ－２－チオフェンカルボキシレートから、一般的な手順Ａに従って合成した。得られた粗製物を直接、加水分解にかけ（一般的な手順Ｂ）、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０→１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題の化合物を灰白色固体として得た。収量８７ｍｇ（２ステップにおいて６１％）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４， 回転異性体の混合物） δ ７．６０ － ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７６ － ６．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４９ － ４．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７ － ４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ － ３．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５２ － ３．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５０ － ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ － １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ － １．５４ （ｍ， ４Ｈ）， １．５０ － １．４２ （ｍ， ４Ｈ）， １．４０ － １．３１ （ｍ， １８Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４， 回転異性体の混合物） δ １７２．４， １６６．７， １５５．８， １４７．０， １３２．６， １２６．８， １１３．７， １１３．６， １１３．５， ８２．０， ８２．０， ８２．０， ７８．７， ７８．１， ７８．０， ７０．０， ７０．０， ６９．９， ６０．８， ６０．８， ６０．３， ５３．３， ５３．３， ３８．０， ３７．９， ３１．０， ３０．８， ３０．８， ２８．７， ２８．６， ２８．５， ２７．１， ２７．１， ２６．９． ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ： Ｃ３６Ｈ５１Ｎ４Ｏ１２Ｓ２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値 ７９５．２９３９， 実測値 ７９５．２９４８
ステップ４．（２Ｓ，２’Ｓ，４Ｒ，４’Ｒ）－４，４’－（ヘキサン－１，６－ジイルビス（オキシ））ビス（Ｎ－（５－（３－（チアゾール－２－イル）アゼチジン－１－カルボニル）チオフェン－２－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド）（化合物２２３）
５，５’－（（（２Ｓ，２’Ｓ，４Ｒ，４’Ｒ）－４，４’－（ヘキサン－１，６－ジイルビス（オキシ））ビス（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－４，２－ジイル－２－カルボニル））ビス（アザンジイル））ビス（チオフェン－２－カルボン酸）及び２－（アゼチジン－３－イル）チアゾール二塩酸塩から、一般的な手順Ａに従って合成した。得られた残渣を、さらなる精製を行わずに、次のステップで使用した。０℃のＤＣＭ（２ｍＬ）中の、前のステップに由来する残渣の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を滴下し、その混合物を０℃で３０分攪拌した。このすべての揮発分を減圧下で除去した後、その残渣を、メタノール中の７Ｎのアンモニア溶液でトリチュレーションし、再濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０→１００％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋０．５％アンモニア（ｖ／ｖ））によって精製して、標題の化合物を遊離塩基の形態で得て、それを１ｍＬのＤＣＭに再溶解させ、０℃のＴＦＡ２００ｕＬで処理した。１０分攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、その残渣をＭｅＯＨに再溶解させ、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ４０２（Ｃｌ形態）を含むパッドに通し、得られた溶液を再濃縮して、標題の化合物を二塩酸塩の形態で得た（２３ｍｇ、２ステップにおいて５２％）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７６－４．５６ （ｂｒ．ｓ．， ４Ｈ）， ４．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４６ － ４．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３６ － ４．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５９ － ３．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， １０．４， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．５１ － １．４０ （ｍ， ４Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１５１ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ １７１．９， １６７．５， １６５．３， １４５．３， １４３．８， １３０．２， １２８．８， １２１．０， １１４．５， ７９．４， ７０．２， ６０．４ （２つの重複した炭素。１つは、アゼチジンのＣＨ２であり、ＨＳＱＣスペクトルから同定）， ５６．７（アゼチジンのＣＨ２、ＨＳＱＣスペクトルから同定）， ５２．８， ４９．８， ３７．０， ３３．３， ３０．８， ２７．１． ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ： Ｃ３８Ｈ４７Ｎ８Ｏ６Ｓ４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ 計算値 ８３９．２４９６， 実測値 ８３９．２４９８
その他の化合物
適切な出発物質を用いた類似の手順に従って、追加の二量体化合物を合成した。化合物の構造及びＨＲ－ＭＳデータが、表２に示されている。
実施例３
蛍光偏光アッセイ
フルオロフォアとコンジュゲートしたジクロトニル化ヒストンＨ３由来のペプチド（ＦＡＭ－Ｈ３Ｋ２３ｃｒＫ２７ｃｒ）であって、ＧＳＴ融合ＧＡＳ４１ ＹＥＡＴＳドメインに、サブマイクロモル単位の親和性（ＫＤ＝０．９μＭ）で結合するペプチドを用いて、蛍光偏光異方性（ＦＰ）アッセイを展開した。５’６－フルオレセイン（ＦＡＭ）標識ジクロトニル化ヒストンＨ３ペプチドプローブＨ３Ｋ２３ｃｒＫ２７ｃｒを合成し、５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭの塩化ナトリウム、１ｍＭのＴＣＥＰ、０．０１％ＢＳＡ及び０．０１％Ｔｗｅｅｎ－２０を含むアッセイ緩衝液において、１％ＤＭＳＯで、競合物質（例えば本開示の化合物）と１時間インキュベートした１μＭのＧＳＴ－ＧＡＳ４１（１－１４８）による競合実験に使用した。２５ｎＭのＦＡＭ－Ｈ３Ｋ２３ｃｒＫ２７ｃｒペプチドを加え、そのプレートをさらに１時間インキュベートしてから、蛍光偏光データを５２５ｎＭにおいて、Ｐｈｅｒａｓｔａｒというプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）で測定した。
Ｈ３Ｋ２７ａｃペプチドとの競合を試験することによって、このアッセイを検証したところ、ＩＣ５０＝２４３μＭであることが確認され、この値は、モノアセチル化ペプチドの比較的弱い親和性（Ｃｈｏ ２０１８）と整合する。このアッセイでは、化合物１３４（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）チオフェン－２－イル）（ピロリジン－１－イル）メタノン）で、Ｈ３Ｋ２７ａｃに匹敵する活性が見られ、ＩＣ５０＝２１０μＭである。
ＧＡＳ４１－ＹＥＡＴＳ及びＦＡＭ－Ｈ３Ｋ２３ｃｒＫ２７ｃｒを用いた蛍光偏光アッセイを用いて、本開示の所定の化合物のＩＣ５０値を求めた。表３には、表１の所定の化合物の、蛍光偏光アッセイでの生物学的活性（ＧＡＳ４１ ＹＥＡＴＳの阻害に関するＩＣ５０値）が示されている。化合物の番号は、表１に示されている番号及び構造に対応する。
実施例４
ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイ
Ｈｉｓ６タグ付きの完全長ＧＡＳ４１及びビオチン化ジクロトニル化Ｈ３ペプチド（ビオチン－Ｈ３Ｋ２３ｃｒＫ２７ｃｒ）を用いて、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ競合アッセイも展開した。完全長タンパク質の競合実験では、９６ウェルの１／２－Ａｒｅａ ＡｌｐｈａＰｌａｔｅにおいて、１００ｎＭのＭＯＣＲ－ｈｉｓ６－Ｇａｓ４１タンパク質を、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＴＣＥＰ、０．０５％ＢＳＡ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ－２０において、１００×競合物質と１時間、１％ＤＭＳＯでインキュベートした。Ｈ３Ｋ２３ｃｒＫ２７ｃｒ－ビオチンを終濃度２５ｎＭまで加え、１時間インキュベートした。Ｎｉｃｋｅｌ Ｃｈｅｌａｔｅ Ａｃｃｅｐｔｏｒ ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎビーズを終濃度１０μｇ／ｍＬまで加え、１時間インキュベートした。Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ Ｄｏｎｏｒ ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎビーズを終濃度１０μｇ／ｍＬまで加え、２時間インキュベートした。Ｐｈｅｒａｓｔａｒというプレートリーダーで、Ａｌｐｈａシグナルを測定した。化合物（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）チオフェン－２－イル）（ピロリジン－１－イル）メタノン（表１の化合物１３４）では、ＩＣ５０＝７３μＭであり、Ｈ３Ｋ２７ａｃに対しては、ＩＣ５０＝２４μＭであることを我々は見出した。
表４には、表２の所定の化合物の、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイでの生物学的活性（ＧＡＳ４１の阻害に関するＩＣ５０値）が示されている。化合物の番号は、表２に示されている番号及び構造に対応する。
実施例５
結晶構造
化合物８５とＧＡＳ４１ ＹＥＡＴＳとの複合体の、分解能２．１０Åにおける結晶構造を求めた（図１）。化合物８５は、アセチル－リシンに対する認識部位を構成する（Ｃｈｏ ２０１８）とともに、Ｈ４３、Ｈ７１、Ｓ７３、Ｙ７４、Ｗ９３及びＦ９６からなる側鎖、ならびにＧ９２、Ｇ９４及びＥ９５からなる主鎖で構成されているチャネルで結合する（図１）。
実施例６
二量体化合物は、ＧＡＳ４１ ＹＥＡＴＳドメインの二量化を誘導する
Ｈｉｓタグ付き及びビオチン標識Ａｖｉタグ付きのＧＡＳ４１ ＹＥＡＴＳドメインコンストラクトに基づくＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイを展開した。二量化実験では、３０分インキュベートした９６ウェルの１／２－Ａｒｅａ ＡｌｐｈａＰｌａｔｅにおいて、５００ｎＭのｈｉｓ６－Ｇａｓ４１（１３－１５８）及び２５０ｎＭのａｖｉ－Ｇａｓ４１－ＹＥＡＴＳを、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＴＣＥＰ、０．０５％ＢＳＡ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ－２０においてインキュベートした。化合物２２１及び２２３を終濃度２５０ｎＭまで、１％ＤＭＳＯで加えた。Ｎｉｃｋｅｌ Ｃｈｅｌａｔｅ Ａｃｃｅｐｔｏｒ ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎビーズを終濃度１０μｇ／ｍＬまで加え、１時間インキュベートした。Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ Ｄｏｎｏｒ ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎビーズを終濃度１０μｇ／ｍＬまで加え、２時間インキュベートした。二量体複合体との競合実験では、５００ｎＭのｈｉｓ－Ｇａｓ４１（１３－１５８）及び２５０ｎＭのａｖｉ－Ｇａｓ４１－ＹＥＡＴＳをアッセイ緩衝液中で、２５０ｎＭの二量体阻害剤とともに３０分インキュベートしてから、単量体の競合物質を加えた。前の実験におけるようにして、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎビーズを加えた。Ｐｈｅｒａｓｔａｒというプレートリーダーで、Ａｌｐｈａシグナルを測定した。
ｈｉｓ６－Ｇａｓ４１（１３－１５８）及びａｖｉ－Ｇａｓ４１－ＹＥＡＴＳに対して、化合物２２３または２２１のいずれかを漸増させていったところ、発光シグナルが上昇し、この上昇は、二量体の複合体の形成を反映している（図２Ａ）。さらに、最も高い化合物濃度では、シグナルは低下したことから、独立した阻害剤分子によるＹＥＡＴＳドメインの飽和が示されている（フック効果）。ＮＭＲによって、１５Ｎ標識ＧＡＳ４１ ＹＥＡＴＳドメインへの化合物８５及び化合物２２３の結合も比較したところ、二量体化合物２２３のみが、シグナルのかなり大きなブロード化を誘導し、単量体化合物８５は誘導しないことから、さらに大きい二量体複合体の形成が示唆されている（図２Ｂ、Ｃ）。
実施例７
細胞でのＧＡＳ４１相互作用の阻害
ＮａｎｏＢｉＴアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を展開して、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞でのタンパク質間相互作用の、化合物による阻害を検出した。ＧＡＳ４１－ＷＴ及びＧＡＳ４１－Ｗ９３Ａ変異体をｐＢｉＴ１．１－Ｃ［ＴＫ／ＬｇＢｉＴ］ベクターにクローニングした。ＳｍＢｉＴ－Ｈ３．３は、Ｐｒｏｍｅｇａから購入した。ＨＥＫ２９３Ｔ細胞（４×１０Ｅ５）を６ウェルプレート（１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ）に播種し、５時間インキュベートした。ＦｕＧＥＮＥ ＨＤを用いて、ＬｇＢｉＴ－ＧＡＳ４１及びＳｍＢｉＴ－Ｈ３．３プラスミドを４２時間コトランスフェクションした。５×１０４細胞を９６ウェルの白色プレート（１０％ＦＢＳ、ならびに１％ペニシリン及びストレプトマイシンを含むＤＭＥＭ）に移し、化合物で２４時間処理した。Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ Ｌｉｖｅ Ｃｅｌｌ Ｒｅａｇｅｎｔを各ウェルに加えた後、すぐに、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳという計器を用いて、発光を測定した。
両方のタンパク質の共発現により、強力なルシフェラーゼシグナルが得られ、細胞内でのＧＡＳ４１とアセチル化Ｈ３．３との相互作用を反映している。ＬｇＢｉｔ ＧＡＳ４１におけるＷ９３Ａという点変異であって、ヒストンの認識を消失させる点変異（Ｈｓｕ ２０１８）の導入により、発光シグナルが大きく低下したことから、ＮａｎｏＢｉｔアッセイが立証されている。その後、ＮａｎｏＢｉｔアッセイで、二量体化合物２２１の活性を試験したところ、発光シグナルの用量依存性の阻害が見られ、ＩＣ５０＝６μＭであることが推定された（図３）。重要なことに、化合物２２１による処理では、Ｗ９３Ａ ＧＡＳ４１変異体では、シグナルは低下せず、特異的な活性がさらに裏付けられた（図３）。
実施例８
ＮＳＣＬＳ細胞での活性
ＧＡＳ４１阻害剤の細胞内活性を調べるために、Ｈ１２９９細胞を単量体化合物８８及び二量体化合物２２１で４日間処理した。二量体化合物２２１のみが、ＧＩ５０約３μＭで、用量依存性の成長阻害を誘導した（図４Ａ）。成長阻害が、ＧＡＳ４１の存在に依存するかを判断するために、ＣＲＩＳＰＲ／ＣＡＳ９システムを用いて、Ａ５４９ ＧＡＳ４１ノックアウト細胞を作製した。ＧＡＳ４１－ＫＯは生存していたが、Ａ５４９親細胞よりもゆっくり成長し、１４日目には、成長が約７０％低減されていたことを見出した（図４Ｂ）。化合物２２１での処理により、１２μＭの濃度では、Ａ５４９細胞の成長が部分的に、約４０％阻害されたが、ＧＡＳ４１－ＫＯ細胞に対する作用は見られなかった（図４Ｂ）ことから、特異的な成長阻害が実証された。次に、ＧＡＳ４１の増幅により、化合物２２１が、Ｈ１２９９及びＨ１９３３という２つのＮＳＣＬＣ細胞株の成長に及ぼす作用を評価した。化合物２２１での処理により、１４日目に、ＧＩ５０約６μＭで、両方の細胞株の成長が低減された（図４Ｃ）。このような作用は、ＮａｎｏＢｉｔアッセイ（図３）における化合物２２１の活性と密接に相関する。化合物２２１のオンターゲット活性をさらに検証するために、我々は、Ｈ１２９９におけるＧＡＳ４１標的遺伝子の発現を試験した（Ｈｓｕ ２０１８）。化合物２２１での処理により、Ｅ２Ｆ２、ＦＯＸＭ１及びＭＣＭ６の発現の統計的に有意な減少が見られた（図４Ｄ）。勘案すると、二量体の阻害剤化合物２２１は、細胞内で、アセチル化Ｈ３．３へのＧＡＳ４１の結合を低減し、ＮＳＣＬＣ株において、オンターゲットな成長阻害を誘導する。
本明細書に開示されている化合物（化合物８５）であって、ＧＡＳ４１ ＹＥＡＴＳドメインとの複合体での化合物の結晶構造を示している。 Ａ～Ｃは、本明細書に開示されている化合物の活性に関するデータを示している。Ａ）実施例６に記載されているように、二価の阻害剤によって誘導された、ＧＡＳ４１ ＹＥＡＴＳドメインの二量化を判断するための二量化アッセイの結果である。Ｂ）６０μＭの１５Ｎ標識ＧＡＳ４１ ＹＥＡＴＳドメイン（黒色）の場合と、６０μＭの化合物８５の存在下の場合（赤色）の１Ｈ－１５Ｎ ＨＳＱＣスペクトルである。Ｃ）３０μＭの化合物２２３の存在下における６０μＭの１５Ｎ標識ＧＡＳ４１ ＹＥＡＴＳドメインの１Ｈ－１５Ｎ ＨＳＱＣスペクトル（赤色）である。 実施例７に記載されているように、ＳｍＢｉＴ－Ｈ３．３及びＬｇＢｉＴ－ＧＡＳ４１－ＷＴまたはＷ９３Ａ変異体をコトランスフェクションした２９３Ｔ細胞において２４時間処理した後の、ＮａｎｏＢｉＴアッセイにおける化合物２２１の活性を示している。 実施例８に記載されているように、ある特定の化合物の細胞内活性を示している。Ｈ１２９９細胞の細胞増殖の、化合物２２１及び化合物８８による阻害である。 実施例８に記載されているように、ある特定の化合物の細胞内活性を示している。Ａ５４９細胞またはＡ５４９－ＫＯ細胞における成長の、化合物２２１による阻害である。 実施例８に記載されているように、ある特定の化合物の細胞内活性を示している。Ｈ１２９９細胞またはＨ１９９３細胞における成長の、化合物２２１による阻害である。 実施例８に記載されているように、ある特定の化合物の細胞内活性を示している。化合物２２１で７日間処理した後のＨ１２９９細胞内のＥ２Ｆ２、ＦＯＸＭ１及びＭＣＭ６の相対的なｍＲＮＡレベルである。

Claims (80)

  1. 下記の式（Ｉ）の化合物、

    またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｒ１が、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、カルボキシ、アシル、アミド、シアノ、スルホニル及び水素から選択されており、
    Ｘが、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＨ２－もしくは－ＳＯ２－であるか、または存在せず、
    Ｙが、－ＮＲａ－または－Ｏ－であり、
    Ｒａが、水素、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアミノアルキルから選択されているか、もしくはＲａが、そのＲａと結合している窒素原子と一体となって、Ａとの縮合環を形成するか、またはＲａ及びＲ１が、それらと結合している原子と一体となって、任意に置換された複素環式環を形成し、
    Ｚが、存在しないか、または－ＣＲｂＲｃ－であり、
    Ｒｂ及びＲｃがそれぞれ独立して、水素及びアルキルから選択されており、
    Ａが、５員のヘテロアリールであり、
    Ｑが、４員、５員または６員のヘテロシクリルであり、
    Ｒ２が、水素、ハロ、アルキル、アミノ及びヒドロキシから選択されており、
    Ｒ３が、水素、ハロ、－ＯＲｄ、－ＮＲｅＲｆ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル及び下記の式の基から選択されており、

    式中、Ｂが、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｊが、存在しないか、または－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－もしくは－ＮＨ－であり、Ｃが、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択されており、ｍが、０、１、２、３または４であり、ｎが、０、１、２、３、４または５であり、Ｒｇ及びＲｈがそれぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミド、アミドアルキル、スルホンアミド、スルホンアミドアルキル、尿素、尿素アルキル、チオ尿素、チオ尿素アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、チオアルキル、アシル、カルボキシ、ニトロ、オキソ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルから選択されているか、
    あるいは、Ｒ２及びＲ３が、それらと結合している炭素原子（複数可）と一体となって、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及び複素環から選択される環を形成するか、またはＲ２及びＲ３が、それらと結合している炭素原子と一体となって、アルケニル基を形成し、
    Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆがそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルから選択されており、
    それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルが独立して、１個、２個、３個、４個または５個の置換基で任意に置換されており、
    ただし、Ｚが、－ＣＲｂＲｃ－であるときには、Ｒ１が、シクロアルキルではない、前記化合物または前記塩。
  2. Ｒ１が、ヘテロシクリル、アルキル及びアリールから選択されている、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ１が、独立してＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を１個または２個有する単環式ヘテロシクリルである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ１が、ピロリジニルである、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｘが、－Ｃ（Ｏ）－である、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. Ｙが、－ＮＲａ－であり、Ｒａが、水素である、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  7. Ｚが、存在しない、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  8. Ａが、独立してＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を１個、２個または３個有する５員のヘテロアリールである、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  9. Ａが、チオフェン及びチアゾールから選択されている、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  10. Ａが、チオフェンである、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｑが、アゼチジン、ピロリジン及びピペリジンから選択されている、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  12. Ｑが、アゼチジンである、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ２が、水素である、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ３が、下記の式の基である、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  15. Ｂが、独立してＮ及びＳから選択されるヘテロ原子を１個または２個有する５員の単環式ヘテロアリールであり、Ｊが、存在せず、Ｃが、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択されており、ｍが、０または１であり、ｎが、０、１、２または３であり、Ｒｇが、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、それぞれのＲｈが独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、アミドアルキル、スルホンアミド、スルホンアミドアルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルから選択されている、請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

  16. という基が、

    から選択される式を有し、
    式中、Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚが、それぞれ独立して－ＯＲｖ、アリール及びヘテロアリールから選択されている置換基であり、Ｒｖが、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択されている、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  17. 前記化合物が、下記の式（Ｉａ）を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  18. 前記化合物が、下記の式（Ｉｂ）を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  19. 前記化合物が、下記の式（Ｉｃ）を有し、

    式中、
    ｎが、０、１、２または３であり、
    それぞれのＲｈが独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、ハロ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、アミノ、アミノ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、アミド、アミド－Ｃ１－Ｃ６アルキル、アシル、アリール、アリール－Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール－Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル－Ｃ１－Ｃ６アルキル、シクロアルキル及びシクロアルキル－Ｃ１－Ｃ６アルキルから選択されている、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  20. 少なくとも１つのＲｈが、－（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｊまたは－（ＣＨ２）ｓＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｍという式を有し、式中、
    ｒ及びｓがそれぞれ独立して、０、１及び２から選択されており、
    Ｒｉ及びＲｋがそれぞれ独立して、水素及びＣ１－Ｃ６アルキルから選択されており、
    Ｒｊが、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アリール、アリール－Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール－Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル－Ｃ１－Ｃ６アルキル、シクロアルキル及びシクロアルキル－Ｃ１－Ｃ６アルキルから選択されており、
    Ｒｍが、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アリール、アリール－Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール－Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル－Ｃ１－Ｃ６アルキル、シクロアルキル及びシクロアルキル－Ｃ１－Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ、アリールアミノ及びアリール－Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノから選択されており、
    それぞれのアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルが独立して、非置換であるか、または独立してハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ及びオキソから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている、請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  21. 表１に示されている化合物からなる群から選択されている、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  22. 下記の式（ＩＩａ）の化合物、

    またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｒ１及びＲ１’がそれぞれ独立して、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、カルボキシ、アシル、アミド、シアノ、スルホニル及び水素から選択されており、
    Ｘ及びＸ’がそれぞれ独立して、存在しないか、または－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＨ２－及び－ＳＯ２－から選択されており、
    Ｙ及びＹ’がそれぞれ独立して、－ＮＲａ－または－Ｏ－であり、
    Ｒａが、水素、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアミノアルキルから選択されているか、もしくはＲａが、そのＲａと結合している窒素原子と一体となって、Ａとの縮合環を形成するか、またはＲａ及びＲ１が、それらと結合している原子と一体となって、任意に置換された複素環式環を形成し、
    Ｚ及びＺ’がそれぞれ独立して、存在しないか、または－ＣＲｂＲｃ－であり、
    Ｒｂ及びＲｃがそれぞれ独立して、水素及びアルキルから選択されており、
    Ａ及びＡ’がそれぞれ独立して、５員のヘテロアリール環であり、
    Ｑ及びＱ’がそれぞれ独立して、４員、５員または６員の複素環であり、
    Ｒ２及びＲ２’がそれぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アミノ及びヒドロキシから選択されており、
    Ｒ３及びＲ３’がそれぞれ独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル及び下記の式の基から選択されており、

    式中、Ｂが、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｊが、存在しないか、または－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－もしくは－ＮＨ－であり、Ｃが、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択されており、ｍが、０、１、２、３または４であり、ｎが、０、１、２、３または４であり、Ｒｇ及びＲｈがそれぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミド、アミドアルキル、スルホンアミド、スルホンアミドアルキル、尿素、尿素アルキル、チオ尿素、チオ尿素アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、チオアルキル、アシル、カルボキシ、ニトロ、オキソ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルから選択されており、
    Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆがそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル及びヘテロアリールから選択されており、
    Ｌが、リンカーであり、
    それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルが独立して、１個、２個、３個、４個または５個の置換基で任意に置換されている、前記化合物または前記塩。
  23. Ｒ１及びＲ１’が、同じであり、Ｒ２及びＲ２’が、同じであり、Ｒ３及びＲ３’が、同じであり、Ｘ及びＸ’が、同じであり、Ｙ及びＹ’が、同じであり、Ｚ及びＺ’が、同じであり、Ａ及びＡ’が、同じであり、Ｑ及びＱ’が、同じである、請求項２２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  24. Ｒ１及びＲ１’がそれぞれ、４員または５員の単環式ヘテロシクリルである、請求項２２もしくは請求項２３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  25. Ｒ１及びＲ１’が、ピロリジンである、請求項２２～２４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  26. Ｘ及びＸ’が、－Ｃ（Ｏ）－である、請求項２２～２５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  27. Ｙ及びＹ’が、－ＮＲａ－であり、Ｒａが、水素である、請求項２２～２６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  28. Ｚ及びＺ’がそれぞれ、存在しない、請求項２２～２７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  29. Ａ及びＡ’が、チオフェンまたはチアゾールである、請求項２２～２８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  30. Ｑ及びＱ’が、アゼチジン及びピロリジンから選択されている、請求項２２～２９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  31. Ｒ２及びＲ２’が、水素である、請求項２２～３０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  32. Ｒ３及びＲ３’が、アリール、ヘテロアリール及び下記の式の基から選択されている、請求項２２～３１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  33. Ｒ３及びＲ３’がそれぞれ、下記の式の基であり、

    式中、Ｂが、独立してＮ、ＳまたはＯから選択されるヘテロ原子を１個または２個有する５員の単環式ヘテロアリールであり、Ｊが、存在せず、Ｃが、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択されており、ｍが、０または１であり、Ｒｇが、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、ｎが、０、１または２であり、それぞれのＲｈが独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、アミノ、アミノ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、アミド－Ｃ１－Ｃ６アルキル及びヘテロシクリルから選択されている、請求項２２～３２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  34. Ｌが、独立してメチレン（－ＣＨ２－）、ビニレン（－ＣＨ＝ＣＨ－）、アセチレン（－Ｃ≡Ｃ－）、エーテル（－Ｏ－）、アミン（－ＮＨ－）、アルキルアミン（－ＮＲ－（そのＲは、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基である））、アミド（－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－）、エステル（－Ｃ（Ｏ）Ｏ－）、カルバメート（－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－）、スルホンアミド（－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－）、フェニレン（－Ｃ６Ｈ４－）、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレン及びこれらをいずれかに組み合わせたものから選択される基を１つ以上含むリンカーである、請求項２２～３３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  35. Ｌが、


    から選択されており、
    式中、ａ、ａ１及びａ２がそれぞれ独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１及び１２から選択されており、ｂ、ｂ１及びｂ２がそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、５及び６から選択されており、ｃ、ｃ１及びｃ２がそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１及び１２から選択されており、ｄ及びｅがそれぞれ独立して、０、１及び２から選択されており、それぞれのＧが独立して、ＣＨ及びＮから選択されており、Ｘ１及びＸ２がそれぞれ独立して、Ｏまたは－ＮＲｘであり、そのＲｘが、水素または任意に置換されたアルキルであり、Ｙ１及びＺ１がそれぞれ独立して、－ＣＨ２－、－ＮＨ－及び－Ｏ－から選択されている、請求項２２～３４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  36. 表２に示されている化合物からなる群から選択されている、請求項２２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  37. 下記の式（ＩＩｂ）の化合物、

    またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｒ１及びＲ１’がそれぞれ独立して、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキル、アルケニル及びアルキニルから選択されており、
    Ｘ及びＸ’がそれぞれ独立して、存在しないか、または－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＨ２－及び－ＳＯ２－から選択されており、
    Ｙ及びＹ’がそれぞれ独立して、－ＮＲａ－または－Ｏ－から選択されており、
    Ｒａが、水素、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアミノアルキルから選択されているか、またはＲａが、そのＲａと結合している窒素原子と一体となって、Ａとの縮合環を形成し、
    Ｚ及びＺ’がそれぞれ独立して、存在しないか、または－ＣＲｂＲｃ－であり、
    Ｒｂ及びＲｃがそれぞれ独立して、水素及びアルキルから選択されており、
    Ａ及びＡ’がそれぞれ独立して、５員のヘテロアリール環であり、
    Ｑ及びＱ’がそれぞれ独立して、４員、５員または６員のヘテロシクリルであり、
    Ｒ２及びＲ２’がそれぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アミノ及びヒドロキシから選択されており、
    Ｒ３及びＲ３’がそれぞれ独立して、水素、ハロ、－ＯＲｄ、－ＮＲｅＲｆ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル及び下記の式の基から選択されており、

    式中、Ｂが、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｊが、存在しないか、または－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－もしくは－ＮＨ－であり、Ｃが、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択されており、ｍが、０、１、２、３または４であり、ｎが、０、１、２、３または４であり、Ｒｇ及びＲｈがそれぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミド、アミドアルキル、スルホンアミド、スルホンアミドアルキル、尿素、尿素アルキル、チオ尿素、チオ尿素アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、チオアルキル、アシル、カルボキシ、ニトロ、オキソ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルから選択されており、
    あるいは、Ｒ２及びＲ３が、それらと結合している炭素原子（複数可）と一体となって、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及び複素環から選択される環を形成するか、またはＲ２及びＲ３が、それらと結合している炭素原子と一体となって、アルケニル基を形成し、
    Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆがそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル及びヘテロアリールから選択されており、
    Ｌが、リンカーであり、
    それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルが独立して、１個、２個、３個、４個または５個の置換基で任意に置換されている、前記化合物または前記塩。
  38. Ｒ１及びＲ１’が、同じであり、Ｒ２及びＲ２’が、同じであり、Ｒ３及びＲ３’が、同じであり、Ｘ及びＸ’が、同じであり、Ｙ及びＹ’が、同じであり、Ｚ及びＺ’が、同じであり、Ａ及びＡ’が、同じであり、Ｑ及びＱ’が、同じである、請求項３７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  39. Ｒ１及びＲ１’がそれぞれ、４員または５員の単環式ヘテロシクリルである、請求項３７もしくは請求項３８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  40. Ｒ１及びＲ１’が、ピロリジンである、請求項３７～３９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  41. Ｘ及びＸ’が、－Ｃ（Ｏ）－である、請求項３７～４０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  42. Ｙ及びＹ’が、－ＮＲａ－であり、Ｒａが、水素である、請求項３７～４１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  43. Ｚ及びＺ’がそれぞれ、存在しない、請求項３７～４２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  44. Ａ及びＡ’が、チオフェンまたはチアゾールである、請求項３７～４３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  45. Ｑ及びＱ’が、アゼチジン及びピロリジンから選択されている、請求項３７～４４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  46. Ｒ２及びＲ２’が、水素である、請求項３７～４５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  47. Ｒ３及びＲ３’が、水素、アリール、ヘテロアリール及び下記の式の基から選択されている、請求項３７～４６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  48. Ｒ３及びＲ３’が、独立してＮ及びＳから選択されるヘテロ原子を１個、２個または３個有する単環式及び二環式のヘテロアリールから選択されている、請求項３７～４７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  49. Ｒ３及びＲ３’がそれぞれ、下記の式の基であり、

    式中、Ｂが、独立してＮ及びＳから選択されるヘテロ原子を１個または２個有する５員の単環式ヘテロアリールであり、Ｊが、存在せず、Ｃが、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択されており、ｍが、０または１であり、Ｒｇが、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、ｎが、０、１または２であり、それぞれのＲｈが独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、アミノ、アミノ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、アミド－Ｃ１－Ｃ６アルキル及びヘテロシクリルから選択されている、請求項３７～４８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  50. Ｌが、独立してメチレン（－ＣＨ２－）、ビニレン（－ＣＨ＝ＣＨ－）、アセチレン（－Ｃ≡Ｃ－）、エーテル（－Ｏ－）、アミン（－ＮＨ－）、アルキルアミン（－ＮＲ－（そのＲは、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基である）、アミド（－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－）、エステル（－Ｃ（Ｏ）Ｏ－）、カルバメート（－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－）、スルホンアミド（－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－）、フェニレン（－Ｃ６Ｈ４－）、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレン及びこれらをいずれかに組み合わせたものから選択される基を１つ以上含むリンカーである、請求項３７～４９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  51. Ｌが、


    から選択されており、
    式中、ａ、ａ１及びａ２がそれぞれ独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１及び１２から選択されており、ｂ、ｂ１及びｂ２がそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、５及び６から選択されており、ｃ、ｃ１及びｃ２がそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１及び１２から選択されており、ｄ及びｅがそれぞれ独立して、０、１及び２から選択されており、それぞれのＧが独立して、ＣＨ及びＮから選択されており、Ｘ１及びＸ２がそれぞれ独立して、Ｏまたは－ＮＲｘであり、Ｒｘが、水素または任意に置換されたアルキルであり、Ｙ１及びＺ１がそれぞれ独立して、－ＣＨ２－、－ＮＨ－及び－Ｏ－から選択されている、請求項３７～５０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  52. 表２に示されている化合物からなる群から選択されている、請求項３７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  53. 下記の式（ＩＩｃ）の化合物、

    またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｒ１が、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、カルボキシ、アシル、アミド、シアノ、スルホニル及び水素から選択されており、
    Ｒ１’が、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキル、アルケニル及びアルキニルから選択されており、
    Ｘ及びＸ’がそれぞれ独立して、存在しないか、または－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＨ２－及び－ＳＯ２－から選択されており、
    Ｙ及びＹ’がそれぞれ独立して、－ＮＲａ－または－Ｏ－から選択されており、
    Ｒａが、水素、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル及びアミノアルキルから選択されているか、もしくはＲａが、そのＲａと結合している窒素原子と一体となって、Ａとの縮合環を形成するか、またはＲａ及びＲ１が、それらと結合している原子と一体となって、任意に置換された複素環式環を形成し、
    Ｚ及びＺ’がそれぞれ独立して、存在しないか、または－ＣＲｂＲｃ－であり、
    Ｒｂ及びＲｃがそれぞれ独立して、水素及びアルキルから選択されており、
    Ａ及びＡ’がそれぞれ独立して、５員のヘテロアリール環であり、
    Ｑ及びＱ’がそれぞれ独立して、４員、５員または６員の複素環であり、
    Ｒ２及びＲ２’がそれぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アミノ及びヒドロキシから選択されており、
    Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及び下記の式の基から選択されており、

    式中、Ｂが、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｊが、存在しないか、または－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－もしくは－ＮＨ－であり、Ｃが、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択されており、ｍが、０、１、２、３または４であり、ｎが、０、１、２、３または４であり、Ｒｇ及びＲｈがそれぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミド、アミドアルキル、スルホンアミド、スルホンアミドアルキル、尿素、尿素アルキル、チオ尿素、チオ尿素アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、チオアルキル、アシル、カルボキシ、ニトロ、オキソ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルから選択されており、
    Ｒ３’が、水素、ハロ、－ＯＲｄ’、－ＮＲｅ’Ｒｆ’、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル及び下記の式の基から選択されており、

    式中、Ｂ’が、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｊ’が、存在しないか、または－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－もしくは－ＮＨ－であり、Ｃ’が、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択されており、ｍ’が、０、１、２、３または４であり、ｎ’が、０、１、２、３または４であり、Ｒｇ’及びＲｈ’がそれぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミド、アミドアルキル、スルホンアミド、スルホンアミドアルキル、尿素、尿素アルキル、チオ尿素、チオ尿素アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、チオアルキル、アシル、カルボキシ、ニトロ、オキソ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルから選択されており、
    Ｒｄ’、Ｒｅ’及びＲｆ’がそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル及びヘテロアリールから選択されており、
    Ｌが、リンカーであり、
    それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルが独立して、１個、２個、３個、４個または５個の置換基で任意に置換されている、前記化合物または前記塩。
  54. Ｒ１及びＲ１’が、同じであり、Ｒ２及びＲ２’が、同じであり、Ｒ３及びＲ３’が、同じであり、Ｘ及びＸ’が、同じであり、Ｙ及びＹ’が、同じであり、Ｚ及びＺ’が、同じであり、Ａ及びＡ’が、同じであり、Ｑ及びＱ’が、同じである、請求項５３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  55. Ｒ１及びＲ１’がそれぞれ、４員または５員の単環式ヘテロシクリルである、請求項５３もしくは請求項５４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  56. Ｒ１及びＲ１’が、ピロリジンである、請求項５３～５５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  57. Ｘ及びＸ’が、－Ｃ（Ｏ）－である、請求項５３～５６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  58. Ｙ及びＹ’が、－ＮＲａ－であり、Ｒａが、水素である、請求項５３～５７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  59. Ｚ及びＺ’がそれぞれ、存在しない、請求項５３～５８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  60. Ａ及びＡ’が、チオフェンである、請求項５３～５９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  61. Ｑ及びＱ’が、アゼチジン及びピロリジンから選択されている、請求項５３～６０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  62. Ｒ２及びＲ２’が、水素である、請求項５３～６１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  63. Ｒ３が、アリール、ヘテロアリール及び下記の式の基から選択されている、請求項３６～６２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  64. Ｒ３が、下記の式の基であり、

    式中、Ｂが、独立してＮ及びＳから選択されるヘテロ原子を１個または２個有する５員の単環式ヘテロアリールであり、Ｊが、存在せず、Ｃが、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択されており、ｍが、０または１であり、Ｒｇが、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、ｎが、０、１または２であり、それぞれのＲｈが独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、アミノ、アミノ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、アミド－Ｃ１－Ｃ６アルキル及びヘテロシクリルから選択されている、請求項３６～６３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  65. Ｒ３’が、水素、アリール、ヘテロアリール及び下記の式の基から選択されている、請求項５３～６４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  66. Ｒ３’が、独立してＮ及びＳから選択されるヘテロ原子を１個、２個または３個有する単環式及び二環式のヘテロアリールから選択されている、請求項５３～６５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  67. Ｒ３’が、下記の式の基であり、

    式中、Ｂ’が、独立してＮ及びＳから選択されるヘテロ原子を１個または２個有する５員の単環式ヘテロアリールであり、Ｊ’が、存在せず、Ｃ’が、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択されており、ｍ’が、０または１であり、Ｒｇ’が、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、ｎ’が、０、１または２であり、それぞれのＲｈ’が独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、アミノ、アミノ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、アミド－Ｃ１－Ｃ６アルキル及びヘテロシクリルから選択されている、請求項５３～６６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  68. Ｌが、独立してメチレン（－ＣＨ２－）、ビニレン（－ＣＨ＝ＣＨ－）、アセチレン（－Ｃ≡Ｃ－）、エーテル（－Ｏ－）、アミン（－ＮＨ－）、アルキルアミン（－ＮＲ－（そのＲは、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基である））、アミド（－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－）、エステル（－Ｃ（Ｏ）Ｏ－）、カルバメート（－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－）、スルホンアミド（－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－）、フェニレン（－Ｃ６Ｈ４－）、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレン及びこれらをいずれかに組み合わせたものから選択される基を１つ以上含むリンカーである、請求項５３～６７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  69. Ｌが、


    から選択されており、
    式中、ａ、ａ１及びａ２がそれぞれ独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１及び１２から選択されており、ｂ、ｂ１及びｂ２がそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、５及び６から選択されており、ｃ、ｃ１及びｃ２がそれぞれ独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１及び１２から選択されており、ｄ及びｅがそれぞれ独立して、０、１及び２から選択されており、それぞれのＧが、独立して、ＣＨ及びＮから選択されており、Ｘ１及びＸ２がそれぞれ独立して、Ｏまたは－ＮＲｘであり、Ｒｘが、水素または任意に置換されたアルキルであり、Ｙ１及びＺ１がそれぞれ独立して、－ＣＨ２－、－ＮＨ－及び－Ｏ－から選択されている、請求項５３～６８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  70. 請求項１～６９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  71. 経口投与用に調合されている、請求項７０に記載の医薬組成物。
  72. 非経口投与用に調合されている、請求項７０に記載の医薬組成物。
  73. 試料中のＧＡＳ４１活性を阻害する方法であって、請求項１～６９のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項７０～７２のいずれか１項に記載の医薬組成物を有効量、前記試料と接触させることを含む前記方法。
  74. 試料中のがん細胞の増殖を低下させる方法であって、請求項１～６９のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項７０～７２のいずれか１項に記載の医薬組成物を有効量、前記試料と接触させることを含む前記方法。
  75. 前記がん細胞は、脳腫瘍（例えば、膠芽腫または星状細胞腫）、肉腫、大腸癌、肺癌（例えば非小細胞肺癌）及び胃癌の細胞から選択される、請求項７４に記載の方法。
  76. 治療の必要な対象におけるがんを治療する方法であって、前記対象に、請求項１～６９のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項７０～７２のいずれか１項に記載の医薬組成物を治療上有効な量投与することを含む前記方法。
  77. 前記がんは、脳腫瘍（例えば、膠芽腫または星状細胞腫）、肉腫、大腸癌、肺癌（例えば非小細胞肺癌）及び胃癌から選択される、請求項７６に記載の方法。
  78. 追加の化学療法剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項７６または請求項７７に記載の方法。
  79. 前記対象が、ヒトである、請求項７６～７８のいずれか１項に記載の方法。
  80. がんの治療のための、請求項１～６９のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項７０～７２のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。

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