KR20090111847A

KR20090111847A - Ｍｅｋ 억제제

Info

Publication number: KR20090111847A
Application number: KR1020097017247A
Authority: KR
Inventors: 장-미셸 베르니에; 안드레아즈 마더나; 영-효 고; 지 홍
Original assignee: 아디아 바이오사이언스즈 인크.
Priority date: 2007-01-19
Filing date: 2008-01-18
Publication date: 2009-10-27
Also published as: US20080255133A1; AU2008206045A1; ECSP099525A; CA2675358A1; JP2010516698A; EP2121620B1; BRPI0806898A2; CA2675358C; CN101663279A; EA200900959A1; CR10939A; MX2009007661A; WO2008089459A1; EP2121620A1; JP5491199B2; CO6210813A2; DOP2009000181A; US20100331334A1; IL199727A0; ES2547303T3

Abstract

본 발명은 MEK 억제제인 N-(2-아릴아미노)아릴 술폰아미드, 과증식성 질환의 치료에 있어서 상기 화합물의 사용 방법, 및 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.

N-(2-아릴아미노)아릴 술폰아미드, MEK 억제제, 과증식성 질환

Description

ＭＥＫ 억제제 {INHIBITORS OF MEK}

<관련 출원>

본 출원은 2007년 1월 19일자로 출원된 미국 특허 가출원 제60/885,849호에 대한 우선권을 주장한다.

세포 신호전달 경로는 세포 성장, 증식 및 분화에 있어서 중요한 역할을 수행한다. 정상적인 세포 성장에서, 성장 인자는 수용체 활성화 (예를 들어, PDGF 또는 EGF)를 통해 MAP 키나제 경로를 활성화시킨다. Ras/Raf 키나제 경로는, 정상적이며 비제어적인 세포 성장에 관여하는 가장 중요하며 가장 잘 알려져 있는 MAP 키나제 경로들 중 하나이다. 활성 GTP-결합 Ras는 세린/트레오닌 키나제 캐스케이드의 활성화를 일으킨다. 활성화를 위해 GTP-결합 Ras를 필요로 하는 것으로 알려져 있는 여러 키나제 군들 중 하나는 Raf 군이다. 활성화시, Raf는 "미토겐-활성화 ERK 활성화 키나제" (MEK)-1 및 MEK2를 인산화시킨다.

일부 암은, 성장 인자의 연속적인 생성으로 인한 경로의 연속적인 활성화를 일으키는 돌연변이를 함유한다. 다른 돌연변이들은 활성화된 GTP-결합 Ras 복합체의 불활성화에서 결함을 유발할 수 있고, 이로써 MAP 키나제 경로의 활성화가 다시 유도된다. 돌연변이된 발암성 형태의 Ras는 대장암 중 50％ 및 췌장암 중 90％ 초과에서 발견되며, 수많은 여타 유형의 암에서도 발견된다. 최근, bRaf 돌연변이는 악성 흑색종 중 60％ 초과에서 확인되었다.

bRaf에서의 돌연변이는 구성적 활성화 MAP 키나제 캐스캐이드를 생성한다. 또한, 원발성 종양 샘플 및 세포주의 연구에 따르면, 췌장, 대장, 폐, 난소 및 신장의 암에서 MAP 키나제 경로의 구성적이거나 과도한 활성화가 나타났다. 따라서, 유전자 돌연변이로부터 생성된 과활성 MAP 키나제 경로와 암 사이에는 강력한 상호 관련성이 있다.

MAP 키나제 캐스캐이드의 구성적이거나 과도한 활성화가 세포 증식 및 분화에 있어서 중요한 역할을 하기 때문에, 이러한 경로의 억제는 과증식성 질환에 대해 유익할 것으로 판단된다. MEK는 상기 경로에서 핵심적인 역할을 한다 (Ras 및 Raf의 하류에 있음). 또한, MEK는 매력적인 치료적 표적이며, 그 이유는 MEK 인산화를 위한 유일하게 알려져 있는 기질이 MAP 키나제인 ERK1 및 ERK2이기 때문이다.

여러 연구에서, MEK의 억제는 잠재적인 치료적 이익을 갖는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 소분자 MEK 억제제는 누드 마우스 이종이식물에서의 인간 종양 성장을 억제하고, 동물에서의 정적 이질통을 차단하고, 급성 골수성 백혈병 세포의 성장을 억제하는 것으로 나타났다.

따라서, 심지어 발암성 돌연변이가 MEK 구조 또는 발현에 영향을 미치지 않더라도 MEK1 및 MEK2는 항증식 요법을 위한 검증되고 허용된 표적이다.

MEK 캐스캐이드는 염증성 질환 및 장애에도 관여한다. 여기에는 급성 및 만성 염증 장애가 포함된다. 이러한 장애의 예는 알레르기성 접촉성 피부염, 류마티스성 관절염, 골관절염, 염증성 장 질환, 만성 폐쇄성 폐 장애, 건선, 다발성 경화 증, 천식, 당뇨병성 합병증과 관련된 질환 및 장애, 및 심혈관계의 염증성 합병증, 예컨대 급성 관상동맥 증후군이다. 염증성 장 질환은 특히, 크론 질환 (Crohn's disease) 및 궤양성 대장염이다.

<발명의 요약>

본 발명은 화합물 및 이들 화합물의 사용 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 유도체, 에스테르, 수화물 및 용매화물은, 예를 들어 질환, 예를 들어 과증식성 질환의 치료에 있어서 유용하다. 한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I을 갖는 화합물 (그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 유도체, 에스테르, 수화물 및 용매화물 포함)을 제공한다.

상기 식에서,

G는 R_1a, R_1b, R_1c, R_1d, R_1e, Ar₁, Ar₂ 또는 Ar₃이고; R_o, R₁ 및 R₂는 H, 할로겐, 시아노, 시아노메틸, 니트로, 디플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아지도, CO₂R₅, OR₅, -O-(CO)-R₅, -O-C(O)-N(R₅)₂, -NR₅C(O)NR₆R₇, -SR₅, NHC(O)R₅, -NHSO₂R₅, SO₂N(R₅)₂, C1-C6 알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 아릴알킬 및 헤테로시클릭으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 아릴, 알킬아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릭 및 알키닐 기는 할로겐, OH, CN, 시아노메틸, 니트로, 페닐, 디플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 또한 상기 C1-C6 알킬 및 C1-C4 알콕시 기는 OCH₃ 또는 OCH₂CH₃으로 임의로 치환되고, 각 R₅는 H, 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 아릴, 치환 아릴 및 NR₅R₆으로부터 선택되고, 각 R₆ 및 R₇은 수소 또는 저급 알킬로부터 독립적으로 선택되고; X는 F, Br, I, Cl 또는 메틸이고; Y는 I, Br, Cl, CF₃, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 시클로프로필, 페닐, 피리딜, 피라졸릴, OMe, OEt 또는 SMe이고, X 및 Y의 상기 모든 메틸, 에틸, C1-C3 알킬 및 시클로프로필 기는 OH로 임의로 치환되고, Y의 상기 모든 페닐, 피리딜, 피라졸릴 기는 할로겐, 아세틸, 메틸 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환되고, X 및 Y의 상기 모든 메틸 기는 1, 2 또는 3개의 F 원자로 임의로 치환되고; Z는 H, F, Br, I 또는 Cl이고; A, D, J, L, Q, U는 C, -NH, N, O 및 -N(CH₃)-으로부터 독립적으로 선택되고;

R_1a는 메틸 (1 내지 3개의 불소 원자 또는 1 내지 3개의 염소 원자, 또는 OH로 임의로 치환됨), 시클로프로폭시 또는 C1-C4 알콕시이고, 상기 C1-C4 알콕시 기의 C1-C4 알킬 잔기는 1개의 히드록시 또는 메톡시 기로 임의로 치환되고, 상기 C1-C4 알콕시 내에 있는 모든 C2-C4 알킬 기는 또다른 OH 기로 임의로 더 치환되 고;

R_1b는 CH(CH₃)-C1-3 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고, 상기 메틸, 알킬 및 시클로알킬 기는 F, Cl, Br, I, OH, C1-C4 알콕시 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;

R_1c는 (CH₂)_nO_mR'이고, 여기서 m은 0 또는 1이고 (m이 1인 경우에 n은 2 또는 3이고, m이 0인 경우에 n은 1 또는 2임), R'는 F, Cl, OH, OCH₃, OCH₂CH₃ 및 C3-C6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;

R_1d는 C(A')(A")(B)-이고, 여기서 B, A' 및 A"는 독립적으로, H 또는 C1-4 알킬 (1 또는 2개의 OH 기 또는 할로겐 원자로 임의로 치환됨)이거나, 또는 A' 및 A"는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3 내지 6원 포화 고리를 형성하고, 상기 고리는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하며 메틸, 에틸 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;

R_1e는 벤질 또는 2-페닐 에틸이고, 여기서 페닐 기는 임의로 치환된

(여기서, q는 1 또는 2이고, R₈, R₉ 및 R₁₀은 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃, OCH₃, OCH₂F, OCHF₂, OCF₃, 에틸, n-프로필, 이소 프로필, 시클로프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 또는 메틸술포닐이고, 또한 R₁₀은 니트로, 아세트아미도, 아미디닐, 시아노, 카르바모일, 메틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-메틸-1,3,4-5 옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-1H-테트라졸릴, N-모르폴리닐 카르보닐아미노, N-모르폴리닐술포닐 또는 N-피롤리디닐카르보닐아미노일 수 있고; R₁₁ 및 R₁₂는 독립적으로, H, F, Cl 또는 메틸임)이고;

Ar₁은

이고, 여기서 W 및 V는 독립적으로, N, CR₂ 또는 CR₃이고, R₃, R₈, R₈ 및 R₁₀은 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃, OCH₃, OCH₂F, OCHF₂, OCF₃, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 또는 메틸술포닐이고, 또한 R₁₀은 니트로, 아세트아미도, 아미디닐, 시아노, 카르바모일, 메틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸 1H-테트라졸릴, N-모르폴리닐카르보닐아미노, N-모르폴리닐술포닐 또는 N-피롤리디닐카르보닐아미노일 수 있고; R₁₁ 및 R₁₂는 독립적으로, H, F, Cl 또는 메틸이고;

Ar₂는

이고, 여기서 점선은 W와 V 사이의 탄소와 V 사이, 또는 W와 V 사이의 탄소와 W 사이에 형식적으로 위치할 수 있는 이중 결합을 나타내고, 여기서 W는 -S-, -O- 또는 -N= (W가 -O- 또는 -S-인 경우에 V는 -CH=, -CCl= 또는 -N=이고, W가 -N=인 경우에 V는 CH= 또는 -NCH₃-임)이고, R₁₃ 및 R₁₄는 독립적으로, H, 메톡시카르보닐, 메틸카르바모일, 아세트아미도, 아세틸, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 또는 할로겐이고;

Ar₃은

이고, 여기서 W는 -NH-, -NCH₃- 또는 -O-이고, R₁₃ 및 R₈은 독립적으로, H, F, Cl 또는 메틸이다.

또다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체 포함)을 제공한다.

상기 식에서, G, R_o, X, Y, Z, Q 및 U는 상기 정의된 바와 같다.

상기 화합물은 MEK의 억제제이며, 암 및 여타 과증식성 질환의 치료에 있어서 유용하다.

또한, 본 발명은 제약학적 유효량의 화학식 I 및/또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 보조제, 부형제, 보존제, 흡수 지연제, 충전재, 결합제, 흡착제, 완충제, 붕해제, 가용화제, 여타 담체 및 여타 불활성 성분을 함유할 수 있다. 상기 조성물의 제제화 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.

또한, 본 발명은 포유동물 (인간 포함)에게 치료적 유효량의 화학식 I 및/또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 과증식성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 포유동물 (인간 포함)에게 치료적 유효량의 화학식 I 및/또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 염증성 질환, 병태 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 포유동물 (인간 포함)에게 MEK 캐스캐이드를 조절하는 데 효과적인 양의 화학식 I 및/또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 MEK 캐스캐이드에 의해 조절되는 장애 또는 병태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 특정 환자에 대한 적절한 투여량은 공지된 방법에 따라 당업자에 의해 결정될 수 있다.

이제, 본 발명의 특히 바람직한 실시양태에 대해 상세하게 언급될 것이다. 바람직한 실시양태의 예는 하기 실시예 섹션에서 예시된다.

달리 정의되지 않는다면, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 기술자가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 언급된 모든 특허 및 출판물은 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 포함된다.

본 발명에 포함되는 신규 화합물에는 상기 화학식 I 및 II로 기재된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체가 포함된다.

본원에서 사용된 "제약상 허용되는 염"은, 명시된 화합물의 유리 산 및 염기의 생물학적 유효성을 보유하되 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 염이 아닌 염을 포함한다. 본 발명의 화합물은 산성 또는 염기성 기를 포함할 수 있고, 따라서 이들 화합물은 수많은 무기 또는 유기 염기, 및 무기 또는 유기 산 중 임의의 것과 반응하여 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다. 제약상 허용되는 염의 예로는, 본 발명의 화합물과 무기 또는 유기 산, 또는 무기 염기의 반응에 의해 제조된 염, 즉 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 술포네이트, 크실렌술포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트, 프로판술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트 및 만델레이트를 비롯한 염이 포함된다.

본원에서 사용된 "전구약물"은, 생리학적 조건 하에 또는 가용매분해에 의해 특정 화합물 또는 이 화합물의 제약상 허용되는 염으로 전환될 수 있는 화합물이다. 단지 예로서, 전구약물에는 아미노산 잔기 또는 1개 이상의 아미노산 잔기의 폴리펩티드 쇄가 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 화학식 I 및 II의 화합물의 유리 아미노, 히드록시 또는 카르복실산 기에 공유결합적으로 연결된 화합물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 고려되는 아미노산 잔기에는 천연 아미노산이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 여타 적합한 아미노산에는 4-히드록시프롤린, 히드록시라이신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸 히스티딘, 노르발린, β-알라닌, γ-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 술폰이 포함된다. 추가의 전구약물 유형들은 당업계에 잘 알려져 있다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I-A를 갖는 화합물 (그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물 포함)을 제공한다.

<화학식 I-A>

상기 식에서, G, X, Y, Z, R₀, R₁ 및 R₂는 상기 정의된 바와 같다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I-B를 갖는 화합물 (그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물 포함)을 제공한다.

<화학식 I-B>

상기 식에서, G, R_o, R₂, X, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I-C를 갖는 화합물 (그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물 포함)을 제공한다.

<화학식 I-C>

상기 식에서, G, R_o, R₁, R₂, X, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I-D를 갖는 화합물 (그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물 포함)을 제공한다.

<화학식 I-D>

상기 식에서, G, R_o, R₂, X, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I-E를 갖는 화합물 (그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물 포함)을 제공한다.

<화학식 I-E>

상기 식에서, G, R_o, R₂, X, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I-F를 갖는 화합물 (그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물 포함)을 제공한다.

<화학식 I-F>

일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I-G를 갖는 화합물 (그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물 포함)을 제공한다.

<화학식 I-G>

상기 식에서, G, R₁, R₂, X, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I-H를 갖는 화합물 (그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물 포함)을 제공한다.

<화학식 I-H>

상기 식에서, G, R₁, R₂, X, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I-J를 갖는 화합물 (그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물 포함)을 제공한다.

<화학식 I-J>

상기 식에서, G, R₁, R₂, X, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I-K를 갖는 화합물 (그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물 포함)을 제공한다.

<화학식 I-K>

상기 식에서, G, R₁, R₂, X, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I-L을 갖는 화합물 (그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물 포함)을 제공한다.

<화학식 I-L>

상기 식에서, G, R₂, X, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 R_1a (여기서, R_1a는 상기 정의된 바와 같음)인 화학식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-J, I-K 또는 I-L의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 R_1a이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F인 화학식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-J, I-K 또는 I-L의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 R_1a이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F이고; R_o이 H, 할로겐, C1-C6 알킬, 모노할로 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 페닐, 일치환 페닐, OR₃, O-C(=O)R₄ 또는 C(=O)OR₅인 화학식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-J, I-K 또는 I-L의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 R_1a이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F이고; R_o이 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴 또는 피라졸릴인 화학식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-J, I-K 또는 I-L의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 R_1a이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F이고; R_o이 F, Cl, C1-C4 알킬, C1-C3 알콕시, 트리플루오로메톡시 또는 2-메톡시-에톡시인 화학식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-J, I-K 또는 I-L의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 R_1a가 메틸, 모노할로메틸, C1-C3 알콕시메틸 또는 시클로프로폭시메틸인 화학식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-J, I-K 또는 I-L의 화합물을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 R_1b (여기서, R_1b는 상기 정의된 바와 같음)인 화학식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-J, I-K 또는 I-L의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 R_1b이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F인 화학식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-J, I-K 또는 I-L의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 R_1b이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F이고; R_o이 H, 할로겐, C1-C6 알킬, 모노할로 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 페닐, 일치환 페닐, OR₃, O-C(=O)R₄ 또는 C(=O)OR₅인 화학식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-J, I-K 또는 I-L의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 R_1b이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F이고; R_o이 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴 또는 피라졸릴인 화학식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-J, I-K 또는 I-L의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 R_1b이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F이고; R_o이 F, Cl, C1-C4 알킬, C1-C3 알콕시, 트리플루오로메톡시 또는 2-메톡시-에톡시인 화학식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-J, I-K 또는 I-L의 화합물을 제공한다. 화학식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-J, I-K 또는 I-L의 일부 실시양태에서, 본 발명은 R_1b가 이소프로필, 2-부틸, 2-펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고, 이들 모두가 F, Cl, OH 및 OCH₃으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고; Y가 Br, I, 메틸 또는 트리플루오로메틸인 화학식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-J, I-K 또는 I-L의 화합물을 제공한다. 화학식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-J, I-K 또는 I-L의 일부 실시양태에서, 본 발명은 R_1b가 이소프로필, 2-부틸, 2-펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고, 이들 모두가 1개의 Cl, 또는 1 또는 2개의 OH 기로 임의로 치환되고; Y가 Br, I, 메틸 또는 트리플루오로메틸인 화학식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-J, I-K 또는 I-L의 화합물을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 R_1c (여기서, R_1c는 (CH₂)_nO_mR'이고, m은 0 또는 1이고, m이 1인 경우에 n은 2 또는 3이고, m이 0인 경우에 n은 1 또는 2이고, R'는 F, Cl, OH, OCH₃, OCH₂CH₃ 및 C3-C6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬임)인 화학식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-J, I-K 또는 I-L의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 R_1c이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F인 화학식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-J, I-K 또는 I-L의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 R_1c이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F이고; R_o이 H, 할로겐, C1-C6 알킬, 모노할로 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 페닐, 일치환 페닐, OR₃, O-C(=O)R₄ 또는 C(=O)OR₅인 화학식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-J, I-K 또는 I-L의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 R_1c이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F이고; R_o이 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴 또는 피라졸릴인 화학식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-J, I-K 또는 I-L의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 R_1c이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F이고; R_o이 F, Cl, C1-C4 알킬, C1-C3 알콕시, 트리플루오로메톡시 또는 2-메톡시-에톡시인 화학식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-J, I-K 또는 I-L의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 R_1c이고; m이 0이고; n이 1 또는 2이고; R'가 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된 C1-C4 알킬인 화학식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-J, I-K 또는 I-L의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 R_1c이고; m이 1이고; n이 2 또는 3이고; R'가 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된 C1-C4 알킬인 화학식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-J, I-K 또는 I-L의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 m이 0이고; n이 1 또는 2이고; R'가 OH, OCH₃, Cl 및 시클로프로필로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 C1-C4 알킬인 화학식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-J, I-K 또는 I-L의 화합물을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 R_1d [여기서, R_1d는 C(A')(A")(B)-이고, 여기서 B, A' 및 A"는 독립적으로, H 또는 C1-4 알킬 (1 또는 2개의 OH 기 또는 할로겐 원자로 임의로 치환됨)이거나, 또는 A' 및 A"는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3 내지 6원 포화 고리를 형성하고, 상기 고리는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하며 메틸, 에틸 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환됨]인 화학식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-J, I-K 또는 I-L의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 R_1d이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F인 화학식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-J, I-K 또는 I-L의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 R_1d이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F이고; R_o이 H, 할로겐, C1-C6 알킬, 모노할로 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 페닐, 일치환 페닐, OR₃, O-C(=O)R₄ 또는 C(=O)OR₅인 화학식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-J, I-K 또는 I-L의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 R_1d이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F이고; R_o이 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴 또는 피라졸릴인 화학식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-J, I-K 또는 I-L의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 R_1d이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F이고; R_o이 F, Cl, C1-C4 알킬, C1-C3 알콕시, 트리플루오로메톡시 또는 2-메톡시-에톡시인 화학식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-J, I-K 또는 I-L의 화합물을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 R_1d가 시클로알킬 또는 1-알킬-시클로알킬 (여기서, 1-알킬 기는 1 또는 2개의 OH 기, 또는 1 또는 2개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨)인 화학식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-J, I-K 또는 I-L의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 R_1d가 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티에닐, 피롤리딜, 피페리딜, 피페라지닐 또는 모르폴릴 (이들은 각각, 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환됨)인 화학식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-J, I-K 또는 I-L의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 R_1d가 1-(모노히드록시알킬) 시클로알킬인 화학식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-J, I-K 또는 I-L의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 R_1d가 1-(디히드록시알킬) 시클로알킬인 화학식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-J, I-K 또는 I-L의 화합물을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 R_1e (여기서, R_1e는 상기 정의된 바와 같음)인 화학식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-J, I-K 또는 I-L의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 R_1e이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F인 화학식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-J, I-K 또는 I-L의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 R_1e이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F이고; R_o이 H, 할로겐, C1-C6 알킬, 모노할로 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 페닐, 일치환 페닐, OR₃, O-C(=O)R₄ 또는 C(=O)OR₅인 화학식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-J, I-K 또는 I-L의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 R_1e이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F이고; R_o이 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴 또는 피라졸릴인 화학식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-J, I-K 또는 I-L의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 R_1e이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F이고; R_o이 F, Cl, C1-C4 알킬, C1-C3 알콕시, 트리플루오로메톡시 또는 2-메톡시-에톡시인 화학식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-J, I-K 또는 I-L의 화합물을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 Ar₁ (여기서, Ar₁은 상기 정의된 바와 같음)인 화학식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-J, I-K 또는 I-L의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 Ar₁이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F인 화학식 I-A의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 Ar₁이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F이고; R_o이 H, 할로겐, C1-C6 알킬, 모노할로 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 페닐, 일치환 페닐, OR₃, O-C(=O)R₄ 또는 C(=O)OR₅인 화학식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-J, I-K 또는 I-L의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 Ar₁이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F이고; R_o이 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴 또는 피라졸릴인 화학식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-J, I-K 또는 I-L의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 Ar₁이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F이고; R_o이 F, Cl, C1-C4 알킬, C1-C3 알콕시, 트리플루오로메톡시 또는 2-메톡시-에톡시인 화학식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-J, I-K 또는 I-L의 화합물을 제공한다. 화학식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-J, I-K 또는 I-L의 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 Ar₁이고; W가 CR₂이고; V가 N인 화학식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-J, I-K 또는 I-L의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 Ar₁이고; W 및 V가 둘 다 N인 화학식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-J, I-K 또는 I-L의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 Ar₁이고; W가 CR₂이고; V가 CR₃인 화학식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-J, I-K 또는 I-L의 화합물을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 Ar₁ (여기서, Ar₁은 페닐 또는 일치환 페닐임)이고; R_o이 F, 메틸, 에틸, C1-C3 알콕시, 트리플루오로메톡시 또는 2-메톡시-에톡시이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I이고; Z가 F인 화학식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-J, I-K 또는 I-L의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 Ar₁ (여기서, Ar₁은 페닐 또는 일치환 페닐임)이고; R_o이 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐이고, 이러한 모든 알킬, 시클로알킬, 알케닐 및 알키닐 기가 할로겐, OH, CN, 시아노메틸, 니트로, 페닐 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 R_o이 페닐, OR₃, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴 또는 피라졸릴인 화학식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-J, I-K 또는 I-L의 화합물을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 Ar₁ (여기서, Ar₁은 페닐 또는 일치환 페닐임)이고; R_o이 F, Cl, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 2-메톡시에톡시, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 트리플루오로메틸, 페닐, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴 또는 피라졸릴이고; X가 F, Cl 또는 메틸이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 F인 화학식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-J, I-K 또는 I-L의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 Ar₁ (여기서, Ar₁은 페닐 또는 일치환 페닐임)이고; R_o이 H이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 Br 또는 I이고; Z가 F인 화학식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-J, I-K 또는 I-L의 화합물을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 Ar₂ (여기서, Ar₂는 상기 정의된 바와 같음)인 화학식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-J, I-K 또는 I-L의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 Ar₂이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F인 화학식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-J, I-K 또는 I-L의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 Ar₂이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F이고; R_o이 H, 할로겐, C1-C6 알킬, 모노할로 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 페닐, 일치환 페닐, OR₃, O-C(=O)R₄ 또는 C(=O)OR₅인 화학식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-J, I-K 또는 I-L의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 Ar₂이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F이고; R_o이 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴 또는 피라졸릴인 화학식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-J, I-K 또는 I-L의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 Ar₂이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F이고; R_o이 F, Cl, C1-C4 알킬, C1-C3 알콕시, 트리플루오로메톡시 또는 2-메톡시-에톡시인 화학식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-J, I-K 또는 I-L의 화합물을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 Ar₂ (여기서, Ar₂는 2-티에닐, 2-푸릴, 3-티에닐, 3-푸릴, 2-피롤릴 또는 3-피롤릴이고, 이들 모두는 메톡시카르보닐, 메틸카르바모일, 아세트아미도, 아세틸, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 또는 할로겐으로 임의로 치환됨)인 화학식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-J, I-K 또는 I-L의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 Ar₂ (여기서, Ar₂는 2-티에닐, 2-푸릴, 3-티에닐, 3-푸릴, 2-피롤릴 또는 3-피롤릴이고, 이들 모두는 메톡시카르보닐, 메틸카르바모일, 아세트아미도, 아세틸, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 또는 할로겐으로 임의로 치환됨)이고; R_o이 H, F, Cl, C1-C3 알킬, 모노클로로 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 트리플루오로메톡시, 메틸-메톡시 또는 2-메톡시-에톡시이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F인 화학식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-J, I-K 또는 I-L의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 Ar₂ (여기서, Ar₂는 2-티에닐, 2-푸릴, 3-티에닐, 3-푸릴, 2-피롤릴 또는 3-피롤릴이고, 이들 모두는 메톡시카르보닐, 메틸카르바모일, 아세트아미도, 아세틸, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 또는 할로겐으로 임의로 치환됨)이고; R_o이 H이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F인 화학식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-J, I-K 또는 I-L의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 Ar₂ (여기서, Ar₂는 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴 또는 피라졸릴이고, 이들 모두는 메톡시카르보닐, 메틸카르바모일, 아세트아미도, 아세틸, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 또는 할로겐으로 임의로 치환됨)이고; R_o이 H 또는 메톡시이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF3 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F인 화학식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-J, I-K 또는 I-L의 화합물을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 Ar₃ (여기서, Ar₃은 상기 정의된 바와 같음)인 화학식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-J, I-K 또는 I-L의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 Ar₃이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F인 화학식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-J, I-K 또는 I-L의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 Ar₃이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F이고; R_o이 H, 할로겐, C1-C6 알킬, 모노할로 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 페닐, 일치환 페닐, OR₃, O-C(=O)R₄ 또는 C(=O)OR₅인 화학식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-J, I-K 또는 I-L의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 Ar₃이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F이고; R_o이 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴 또는 피라졸릴인 화학식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-J, I-K 또는 I-L의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 Ar₃이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F이고; R_o이 F, Cl, C1-C4 알킬, C1-C3 알콕시, 트리플루오로메톡시 또는 2-메톡시-에톡시인 화학식 I-A, I-B, I-C, I-D, I-E, I-F, I-G, I-H, I-J, I-K 또는 I-L의 화합물을 제공한다.

하기 화학식 I-M, I-N, I-O, I-P, I-Q, I-R, I-S 및 I-T의 화합물은 예시적인 화학식 I의 화합물이다.

<화학식 I-M>

<화학식 I-N>

<화학식 I-O>

<화학식 I-P>

<화학식 I-Q>

<화학식 I-R>

<화학식 I-S>

<화학식 I-T>

상기 식에서, R₄는 H, F, Cl, Br, I, CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃, OCH₃, OCH₂F, OCHF₂, OCF₃, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 또는 메틸술포닐이고, 또한 R₁₀은 니트로, 아세트아미도, 아미디닐, 시아노, 카르바모일, 메틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-메틸-1,3,4-5 옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-1H-테트라졸릴, N-모르폴리닐 카르보닐아미노, N-모르폴리닐술포닐 또는 N-피롤리디닐카르보닐아미노일 수 있다.

또다른 측면에서, 본 발명은 상기 화학식 II의 화합물을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II-A를 갖는 화합물 (그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물 포함)을 제공한다.

<화학식 II-A>

상기 식에서, G, R_o, R₂, X, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II-B를 갖는 화합물 (그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물 포함)을 제공한다.

<화학식 II-B>

상기 식에서, G, R_o, R₂, X, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II-C를 갖는 화합물 (그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물 포함)을 제공한다.

<화학식 II-C>

상기 식에서, G, R_o, R₂, X, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 R_1a (여기서, R_1a는 상기 정의된 바와 같음)인 화학식 II-A, II-B 또는 II-C의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 R_1a이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F인 화학식 II-A, II-B 또는 II-C의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 R_1a이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F이고; R_o이 H, 할로겐, C1-C6 알킬, 모노할로 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 페닐, 일치환 페닐, OR₃, O-C(=O)R₄ 또는 C(=O)OR₅인 화학식 II-A, II-B 또는 II-C의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 R_1a이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F이고; R_o이 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴 또는 피라졸릴인 화학식 II-A, II-B 또는 II-C의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 R_1a이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F이고; R_o이 F, Cl, C1-C4 알킬, C1-C3 알콕시, 트리플루오로메톡시 또는 2-메톡시-에톡시인 화학식 II-A, II-B 또는 II-C의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 R_1a가 메틸, 모노할로메틸, C1-C3 알콕시메틸 또는 시클로프로폭시메틸인 화학식 II-A, II-B 또는 II-C의 화합물을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 R_1b (여기서, R_1b는 상기 정의된 바와 같음)인 화학식 II-A, II-B 또는 II-C의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 R_1b이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F인 화학식 II-A, II-B 또는 II-C의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 R_1b이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F이고; R_o이 H, 할로겐, C1-C6 알킬, 모노할로 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 페닐, 일치환 페닐, OR₃, O-C(=O)R₄ 또는 C(=O)OR₅인 화학식 II-A, II-B 또는 II-C의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 R_1b이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F이고; R_o이 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴 또는 피라졸릴인 화학식 II-A, II-B 또는 II-C의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 R_1b이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F이고; R_o이 F, Cl, C1-C4 알킬, C1-C3 알콕시, 트리플루오로메톡시 또는 2-메톡시-에톡시인 화학식 II-A, II-B 또는 II-C의 화합물을 제공한다. 화학식 II-A, II-B 또는 II-C의 일부 실시양태에서, 본 발명은 R_1b가 이소프로필, 2-부틸, 2-펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고, 이들 모두가 F, Cl, OH 및 OCH₃으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고; Y가 Br, I, 메틸 또는 트리플루오로메틸인 화학식 II-A, II-B 또는 II-C의 화합물을 제공한다. 화학식 II-A, II-B 또는 II-C의 일부 실시양태에서, 본 발명은 R_1b가 이소프로필, 2-부틸, 2-펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고, 이들 모두가 1개의 Cl, 또는 1 또는 2개의 OH 기로 임의로 치환되고; Y가 Br, I, 메틸 또는 트리플루오로메틸인 화학식 II-A, II-B 또는 II-C의 화합물을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 R_1c (여기서, R_1c는 (CH₂)_nO_mR'이고, m은 0 또는 1이고, m이 1인 경우에 n은 2 또는 3이고, m이 0인 경우에 n은 1 또는 2이고, R'는 F, Cl, OH, OCH₃, OCH₂CH₃ 및 C3-C6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬임)인 화학식 II-A, II-B 또는 II-C의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 R_1c이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F인 화학식 II-A, II-B 또는 II-C의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 R_1c이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F이고; R_o이 H, 할로겐, C1-C6 알킬, 모노할로 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 페닐, 일치환 페닐, OR₃, O-C(=O)R₄ 또는 C(=O)OR₅인 화학식 II-A, II-B 또는 II-C의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 R_1c이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F이고; R_o이 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴 또는 피라졸릴인 화학식 II-A, II-B 또는 II-C의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 R_1c이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F이고; R_o이 F, Cl, C1-C4 알킬, C1-C3 알콕시, 트리플루오로메톡시 또는 2-메톡시-에톡시인 화학식 II-A, II-B 또는 II-C의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 R_1c이고; m이 0이고; n이 1 또는 2이고; R'가 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된 C1-C4 알킬인 화학식 II-A, II-B 또는 II-C의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 R_1c이고; m이 1이고; n이 2 또는 3이고; R'가 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된 C1-C4 알킬인 화학식 II-A, II-B 또는 II-C의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 m이 0이고; n이 1 또는 2이고; R'가 OH, OCH₃, Cl 및 시클로프로필로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 C1-C4 알킬인 화학식 II-A, II-B 또는 II-C의 화합물을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 R_1d [여기서, R_1d는 C(A')(A")(B)-이고, 여기서 B, A' 및 A"는 독립적으로, H 또는 C1-4 알킬 (1 또는 2개의 OH 기 또는 할로겐 원자로 임의로 치환됨)이거나, 또는 A' 및 A"는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3 내지 6원 포화 고리를 형성하고, 상기 고리는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하며 메틸, 에틸 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환됨]인 화학식 II-A, II-B 또는 II-C의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 R_1d이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F인 화학식 II-A, II-B 또는 II-C의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 R_1d이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F이고; R_o이 H, 할로겐, C1-C6 알킬, 모노할로 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 페닐, 일치환 페닐, OR₃, O-C(=O)R₄ 또는 C(=O)OR₅인 화학식 II-A, II-B 또는 II-C의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 R_1d이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F이고; R_o이 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴 또는 피라졸릴인 화학식 II-A, II-B 또는 II-C의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 R_1d이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F이고; R_o이 F, Cl, C1-C4 알킬, C1-C3 알콕시, 트리플루오로메톡시 또는 2-메톡시-에톡시인 화학식 II-A, II-B 또는 II-C의 화합물을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 R_1d가 시클로알킬 또는 1-알킬-시클로알킬 (여기서, 1-알킬 기는 1 또는 2개의 OH 기, 또는 1 또는 2개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨)인 화학식 II-A, II-B 또는 II-C의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 R_1d가 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티에닐, 피롤리딜, 피페리딜, 피페라지닐 또는 모르폴릴 (이들은 각각, 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환됨)인 화학식 II-A, II-B 또는 II-C의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 R_1d가 1-(모노히드록시알킬) 시클로알킬인 화학식 II-A, II-B 또는 II-C의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 R_1d가 1-(디히드록시알킬) 시클로알킬인 화학식 II-A, II-B 또는 II-C의 화합물을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 R_1e (여기서, R_1e는 상기 정의된 바와 같음)인 화학식 II-A, II-B 또는 II-C의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 R_1e이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F인 화학식 II-A, II-B 또는 II-C의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 R_1e이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F이고; R_o이 H, 할로겐, C1-C6 알킬, 모노할로 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 페닐, 일치환 페닐, OR₃, O-C(=O)R₄ 또는 C(=O)OR₅인 화학식 II-A, II-B 또는 II-C의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 R_1e이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F이고; R_o이 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴 또는 피라졸릴인 화학식 II-A, II-B 또는 II-C의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 R_1e이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F이고; R_o이 F, Cl, C1-C4 알킬, C1-C3 알콕시, 트리플루오로메톡시 또는 2-메톡시-에톡시인 화학식 II-A, II-B 또는 II-C의 화합물을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 Ar₁ (여기서, Ar₁은 상기 정의된 바와 같음)인 화학식 II-A, II-B 또는 II-C의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 Ar₁이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F인 화학식 II-A, II-B 또는 II-C의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 Ar₁이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F이고; R_o이 H, 할로겐, C1-C6 알킬, 모노할로 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 페닐, 일치환 페닐, OR₃, O-C(=O)R₄ 또는 C(=O)OR₅인 화학식 II-A, II-B 또는 II-C의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 Ar₁이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F이고; R_o이 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴 또는 피라졸릴인 화학식 II-A, II-B 또는 II-C의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 Ar₁이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F이고; R_o이 F, Cl, C1-C4 알킬, C1-C3 알콕시, 트리플루오로메톡시 또는 2-메톡시-에톡시인 화학식 II-A, II-B 또는 II-C의 화합물을 제공한다. 화학식 II-A, II-B 또는 II-C의 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 Ar₁이고; W가 CR₂이고; V가 N인 화학식 II-A, II-B 또는 II-C의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 Ar₁이고; W 및 V가 둘 다 N인 화학식 II-A, II-B 또는 II-C의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 Ar₁이고; U가 CR₂이고; V가 CR₃인 화학식 II-A, II-B 또는 II-C의 화합물을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 Ar₁ (여기서, Ar₁은 페닐 또는 일치환 페닐임)이고; R_o이 F, 메틸, 에틸, C1-C3 알콕시, 트리플루오로메톡시 또는 2-메톡시-에톡시이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I이고; Z가 F인 화학식 II-A, II-B 또는 II-C의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 Ar₁ (여기서, Ar₁은 페닐 또는 일치환 페닐임)이고; R_o이 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐이고, 이러한 모든 알킬, 시클로알킬, 알케닐 및 알키닐 기가 할로겐, OH, CN, 시아노메틸, 니트로, 페닐 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 R_o이 페닐, OR₃, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴 또는 피라졸릴인 화학식 II-A, II-B 또는 II-C의 화합물을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 Ar₁ (여기서, Ar₁은 페닐 또는 일치환 페닐임)이고; R_o이 F, Cl, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 2-메톡시에톡시, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 트리플루오로메틸, 페닐, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴 또는 피라졸릴이고; X가 F, Cl, 또는 메틸이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 F인 화학식 II-A, II-B 또는 II-C의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 Ar₁ (여기서, Ar₁은 페닐 또는 일치환 페닐임)이고; R_o이 H이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 Br 또는 I이고; Z가 F인 화학식 II-A, II-B 또는 II-C의 화합물을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 Ar₂ (여기서, Ar₂는 상기 정의된 바와 같음)인 화학식 II-A, II-B 또는 II-C의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 Ar₂이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F인 화학식 II-A, II-B 또는 II-C의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 Ar₂이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F이고; R_o이 H, 할로겐, C1-C6 알킬, 모노할로 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 페닐, 일치환 페닐, OR₃, O-C(=O)R₄ 또는 C(=O)OR₅인 화학식 II-A, II-B 또는 II-C의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 Ar₂이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F이고; R_o이 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴 또는 피라졸릴인 화학식 II-A, II-B 또는 II-C의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 Ar₂이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F이고; R_o이 F, Cl, C1-C4 알킬, C1-C3 알콕시, 트리플루오로메톡시 또는 2-메톡시-에톡시인 화학식 II-A, II-B 또는 II-C의 화합물을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 Ar₂ (여기서, Ar₂는 2-티에닐, 2-푸릴, 3-티에닐, 3-푸릴, 2-피롤릴 또는 3-피롤릴이고, 이들 모두는 메톡시카르보닐, 메틸카르바모일, 아세트아미도, 아세틸, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 또는 할로겐으로 임의로 치환됨)인 화학식 II-A, II-B 또는 II-C의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 Ar₂ (여기서, Ar₂는 2-티에닐, 2-푸릴, 3-티에닐, 3-푸릴, 2-피롤릴 또는 3-피롤릴이고, 이들 모두는 메톡시카르보닐, 메틸카르바모일, 아세트아미도, 아세틸, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 또는 할로겐으로 임의로 치환됨)이고; R_o이 H, F, Cl, C1-C3 알킬, 모노클로로 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 트리플루오로메톡시, 메틸-메톡시 또는 2-메톡시-에톡시이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F인 화학식 II-A, II-B 또는 II-C의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 Ar₂ (여기서, Ar₂는 2-티에닐, 2-푸릴, 3-티에닐, 3-푸릴, 2-피롤릴 또는 3-피롤릴이고, 이들 모두는 메톡시카르보닐, 메틸카르바모일, 아세트아미도, 아세틸, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 또는 할로겐으로 임의로 치환됨)이고; R_o이 H이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F인 화학식 II-A, II-B 또는 II-C의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 Ar₂ (여기서, Ar₂는 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴 또는 피라졸릴이고, 이들 모두는 메톡시카르보닐, 메틸카르바모일, 아세트아미도, 아세틸, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 또는 할로겐으로 임의로 치환됨)이고; R_o이 H 또는 메톡시이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF3 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F인 화학식 II-A, II-B 또는 II-C의 화합물을 제공한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 Ar₃ (여기서, Ar₃은 상기 정의된 바와 같음)인 화학식 II-A, II-B 또는 II-C의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 Ar₃이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F인 화학식 II-A, II-B 또는 II-C의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 Ar₃이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F이고; R_o이 H, 할로겐, C1-C6 알킬, 모노할로 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 페닐, 일치환 페닐, OR₃, O-C(=O)R₄ 또는 C(=O)OR₅인 화학식 II-A, II-B 또는 II-C의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 Ar₃이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F이고; R_o이 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴 또는 피라졸릴인 화학식 II-A, II-B 또는 II-C의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 G가 Ar₃이고; X가 F, Cl 또는 CH₃이고; Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고; Z가 H 또는 F이고; R_o이 F, Cl, C1-C4 알킬, C1-C3 알콕시, 트리플루오로메톡시 또는 2-메톡시-에톡시인 화학식 II-A, II-B 또는 II-C의 화합물을 제공한다.

하기 화학식 II-E 및 II-F의 화합물은 예시적인 화학식 II의 화합물이다.

<화학식 II-E>

<화학식 II-F>

본 발명의 특정 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있고, 따라서 이들은 다양한 거울상이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 광학이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 간주된다. 본 발명의 화합물과 관련하여, 본 발명은 라세미체, 1종 이상의 거울상이성질체 형태, 1종 이상의 부분입체이성질체 형태 또는 이들의 혼합물의 용도를 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 호변이성질체 및 이들의 혼합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 화합물은 다양한 다형적 (polymorphic) 상태로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 다형적 상태 및 이들의 혼합물의 용도에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 동위원소-표지 화합물 (본 발명에 인용된 것들과 동일하되, 1개 이상의 원자가 자연계에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 다른 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체됨)을 포함한다. 본 발명의 화합물에 도입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸0, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F 및 ³⁶Cl이 포함된다. 상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 여타 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체는 본 발명의 범주 내에 있다. 본 발명의 특정 동위원소-표지 화합물, 예를 들어 ³H 및 ¹⁴C와 같은 방사성 동위원소가 도입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에서 유용하다.

삼중수소화 동위원소 (즉, ³H) 및 탄소-14 (즉, ¹⁴C)는 용이한 제조 및 검출성으로 인해 특히 바람직하다. 또한, 중수소, 즉 ²H와 같은 무거운 동위원소로 대체하면, 보다 높은 대사 안정성에 따른 특정 치료적 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 필요 투여량이 달성될 수 있으며, 따라서 이는 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 동위원소-표지 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체는 하기 반응식 및/또는 실시예 및 제법에 개시된 절차 (동위원소-비표지 시약을 즉시 사용가능한 동위원소-표지 시약으로 대체함)를 수행함으로써 제조될 수 있다.

또한, 본 발명은 본원에 기재된 화합물의 전구약물 및 장애의 치료 방법을 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 본 발명의 화합물의 전구약물을 투여함으로써 증식성 장애 또는 비정상적인 세포 성장을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물의 전구약물은 제약 조성물로서 투여될 수 있다. 유리 아미노, 아미도, 히드록시 또는 카르복실 기를 갖는 본 발명의 화합물은 전구약물로 전환될 수 있다.

일부 실시양태에서, 전구약물로는 1개의 아미노산 잔기, 또는 2개 이상 (예를 들어, 2, 3 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드 쇄가 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 본 발명의 화합물의 유리 아미노, 아미도, 히드록시 또는 카르복실산 기에 공유결합적으로 연결된 화합물이 포함된다. 이러한 아미노산 잔기에는, 통상적으로 3개의 영문자로 표시되는 20개의 천연 아미노산 (이에 제한되지는 않음)이 포함되며, 여기에는 4-히드록시프롤린, 히드록시라이신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 술폰이 포함된다. 추가의 전구약물 유형들도 포함된다.

예를 들어, 유리 카르복실 기는 아미노 또는 알킬 에스테르로 유도체화될 수 있다. 유리 히드록시 기는 문헌 [Advanced Drug Delivery Reviews 1996, 19, 115]에 개략된 바와 같이 헤미숙시네이트, 포스페이트 에스테르, 디메틸아미노아세테이트 및 포스포릴옥시메틸옥시카르보닐 (이에 제한되지는 않음)을 비롯한 기를 사용하여 유도체화시킬 수 있다. 히드록시 및 아미노 기의 카르바메이트 전구약물도 포함되며, 히드록시 기의 카르보네이트 전구약물, 술포네이트 에스테르 및 술페이트 에스테르도 포함된다.

또한, 히드록시 기가 (아실옥시) 메틸 및 (아실옥시) 에틸 에테르 [여기서, 아실 기는 에테르, 아민 및 카르복실산 관능기 (이에 제한되지는 않음)를 비롯한 기로 임의로 치환된 알킬 에스테르일 수 있거나, 또는 아실 기는 상기 기재된 바와 같은 아미노산 에스테르임]로 유도체화되는 것이 포함된다. 이러한 유형의 전구약물은 문헌 [J. Med. Chem. 1996, 39, 10]에 기재되어 있다. 또한, 유리 아민은 아미노, 술폰아미노 또는 포스폰아미노로 유도체화될 수 있다. 이러한 전구약물 모두는 에테르, 아민 및 카르복실산 관능기 (이에 제한되지는 않음)를 비롯한 기를 포함할 수 있다.

소정 구조에 부착된 치환기를 정의하기 위해 2개 이상의 라디칼이 연속적으로 사용된 경우, 첫번째로 기재된 라디칼은 말단에 있는 것으로 간주되며 마지막으로 기재된 라디칼은 해당 구조에 부착되는 것으로 간주된다는 점을 이해할 것이다. 따라서, 예를 들어 아릴알킬 라디칼은 알킬 기에 의해 해당 구조에 부착된다.

또한, 본 발명은 제약 조성물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 포유동물에서 과증식성 장애와 같은 장애를 치료하기 위한 제약 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 장애의 요법에는 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체, 및 제약상 허용되는 담체가 포함된다. 일부 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 급성 골수성 백혈병, 흉선암, 뇌암, 폐암, 편평세포암, 피부암, 안구암, 망막모세포종, 안내 흑색종, 구강 및 구인두의 암, 방광암, 위암, 위암, 췌장암, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 두부암, 경부암, 신장암, 신장암, 간암, 난소암, 전립선암, 결장직장암, 식도암, 고환암, 부인과암, 갑상선암, CNS 암, PNS 암, AIDS-관련 암 (예를 들어, 림프종 및 카포시 육종 (Kaposi's sarcoma)) 또는 바이러스-유발성 암과 같은 암의 치료를 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 비-암성 과증식성 장애, 예컨대 피부의 양성 과다증식 (예를 들어, 건선), 재협착 또는 전립선암 (예를 들어, 양성 전립선 비대증 (BPH))의 치료를 위한 것이다.

또한, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물에서 췌장염 또는 신장 질환 (증식 사구체신염 및 당뇨병-유발성 신장 질환) 또는 통증을 치료하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물에서 배반포 이식을 예방하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물에서 혈관신생 (vasculogenesis) 또는 맥관형성 (angiogenesis)과 관련된 질환을 치료하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 종양 맥관형성, 만성 염증성 질환, 예컨대 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 아테롬성 동맥경화증, 피부 질환, 예컨대 건선, 습진 및 경피증, 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 미숙아 망막병증, 노화-관련 황반 변성, 혈관종, 신경교종, 흑색종, 카포시 육종, 및 난소, 유방, 폐, 췌장, 전립선, 대장 및 표피양 암으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 것이다.

또한, 본 발명은 포유동물에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 과증식성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 급성 골수성 백혈병, 흉선암, 뇌암, 폐암, 편평세포암, 피부암, 안구암, 망막모세포종, 안내 흑색종, 구강 및 구인두의 암, 방광암, 위암, 위암, 췌장암, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 두부암, 경부암, 신장암, 신장암, 간암, 난소암, 전립선암, 결장직장암, 식도암, 고환암, 부인과암, 갑상선암, CNS 암, PNS 암, AIDS-관련 암 (예를 들어, 림프종 및 카포시 육종) 또는 바이러스-유발성 암과 같은 암의 치료에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 비-암성 과증식성 장애, 예컨대 피부의 양성 과다증식 (예를 들어, 건선), 재협착 또는 전립선암 (예를 들어, 양성 전립선 비대증 (BPH))의 치료에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 포유동물에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 항종양제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 과증식성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 상기 항종양제는 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사제, 삽입성 (intercalating) 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 효소 억제제, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 개질제, 항호르몬, 맥관형성 억제제 및 항안드로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또한, 본 발명은 포유동물에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 췌장염 또는 신장 질환 또는 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 포유동물에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 배반포 이식을 예방하는 방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 포유동물에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 혈관신생 또는 맥관형성과 관련된 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 종양 맥관형성, 만성 염증성 질환, 예컨대 류마티스성 관절염, 아테롬성 동맥경화증, 염증성 장 질환, 피부 질환, 예컨대 건선, 습진 및 경피증, 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 미숙아 망막병증, 노화-관련 황반 변성, 혈관종, 신경교종, 흑색종, 카포시 육종, 및 난소, 유방, 폐, 췌장, 전립선, 대장 및 표피양 암으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 것이다.

본 발명의 방법에 따라 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체로 치료될 수 있는 환자에는, 예를 들어 건선; 재협착; 아테롬성 동맥경화증; BPH; 유방 암, 예컨대 유선의 유관 조직에서의 유관 암종, 수질 암종, 콜로이드 암종, 관상 암종 및 염증성 유방암; 난소암, 예를 들어 상피성 난소 종양, 예컨대 난소에서의 선암종, 및 난소로부터 복강으로 전이된 선암종; 자궁암; 자궁경부암, 예컨대 자궁경부 상피세포에서의 선암종, 예를 들어 편평세포 암종 및 선암종; 전립선암, 예컨대 선암종 또는 골로 전이된 선암종으로부터 선택된 전립선암; 췌장암, 예컨대 췌장관 조직에서의 상피양 암종 및 췌장관에서의 선암종; 방광암, 예컨대 방광에서의 이행성 세포 암종, 요로상피 암종 (이행성 세포 암종), 방광의 요로상피 세포에서의 종양, 편평세포 암종, 선암종 및 소세포암; 백혈병, 예컨대 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 모발상 세포 백혈병, 골수이형성증 및 골수증식성 장애; 골암; 폐암, 예컨대 비-소세포 폐암 (NSCLC) [편평세포 암종, 선암종 및 대세포 미분화 암종으로 구분됨] 및 소세포 폐암; 피부암, 예컨대 기저세포 암종, 흑색종, 편평세포 암종 및 광선성 각화증 (때때로 편평세포 암종으로 발달하는 피부 병태); 안구 망막모세포종; 피부 또는 안내 (안구) 흑색종; 원발성 간암 (간에서 출발하는 암); 신장암; 갑상선암, 예컨대 유두성, 여포성, 수질성 및 역형성 (anaplastic) 갑상선암; AIDS-관련 림프종, 예컨대 미만성 거대 B-세포 림프종, B-세포 면역모세포 림프종 및 비-소분할세포 림프종; 카포시 육종; 바이러스-유발성 암, 예를 들어 B형 간염 바이러스 (HBV), C형 간염 바이러스 (HCV) 및 간세포 암종; 제1 형 인간 림프영양성 바이러스 (HTLV-1) 및 성인 T-세포 백혈병/림프종; 및 인간 유두 바이러스 (HPV) 및 자궁경부암; 중추 신경계 (CNS) 암, 예컨대 원발성 뇌종양, 예를 들어 신경교종 (성상세포종, 역형성 성상세포종 또는 다형 교모세포종), 핍지교종, 상의세포종, 수막종, 림프종, 신경집종 및 수모세포종; 말초신경계 (PNS) 암, 예컨대 청신경종 및 악성 말초신경초 종양 (MPNST), 예를 들어 신경섬유종증 및 슈반종 (schwannoma), 악성 섬유성 세포종, 악성 섬유성 조직구종, 악성 수막종, 악성 중피종 및 악성 혼합성 뮬러 종양; 구강 및 구인두의 암, 예컨대 하인두암, 후두암, 비인두암 및 구인두암; 위암, 예컨대 림프종, 위 기질성 종양 및 카르시노이드 종양; 고환암, 예컨대 생식세포 종양 (GCT), 예를 들어 정상피종 및 비-정상피종, 및 성선 기질성 종양, 예를 들어 라이디히 (Leydig) 세포 종양 및 세르톨리 (Sertoli) 세포 종양; 흉선암, 예컨대 흉선종, 흉선 암종, 호지킨 질환 (Hodgkin disease), 비-호지킨 림프종, 카르시노이드 또는 카르시노이드 종양; 직장암; 및 대장암을 보유하는 것으로 진단된 환자가 포함된다.

또한, 본 발명은 MEK를, MEK 활성을 조절하는 데 충분한 양의 본 발명의 화합물과 접촉시킴으로써 MEK 활성을 조절하는 방법을 제공한다. 상기 조절은 MEK 활성을 억제하거나 활성화시키는 것일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 MEK를, MEK 활성을 억제하는 데 충분한 양의 본 발명의 화합물과 접촉시킴으로써 MEK 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 용액을, 상기 용액에서의 MEK 활성을 억제하는 데 충분한 양의 본 발명의 화합물과 접촉시킴으로써 상기 용액에서의 MEK 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 세포를, 상기 세포에서의 MEK 활성을 억제하는 데 충분한 양의 본 발명의 화합물과 접촉시킴으로써 상기 세포에서의 MEK 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 조직을, 상기 조직에서의 MEK 활성을 억제하는 데 충분한 양의 본 발명의 화합물과 접촉시킴으로써 상기 조직에서의 MEK 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 유기체를, 상기 유기체에서의 MEK 활성을 억제하는 데 충분한 양의 본 발명의 화합물과 접촉시킴으로써 상기 유기체에서의 MEK 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 동물을, 상기 동물에서의 MEK 활성을 억제하는 데 충분한 양의 본 발명의 화합물과 접촉시킴으로써 상기 동물에서의 MEK 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 포유동물을, 상기 포유동물에서의 MEK 활성을 억제하는 데 충분한 양의 본 발명의 화합물과 접촉시킴으로써 상기 포유동물에서의 MEK 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 인간을, 상기 인간에서의 MEK 활성을 억제하는 데 충분한 양의 본 발명의 화합물과 접촉시킴으로써 상기 인간에서의 MEK 활성을 억제하는 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 소정량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 소정량의 화학치료제와 함께 포함하는, 포유동물에서의 비정상적인 세포 성장을 억제하기 위한 제약 조성물 (여기서, 상기 화합물, 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체의 양 및 화학치료제의 양은 함께, 비정상적인 세포 성장의 억제에 있어서 효과적인 양임)에 관한 것이다. 수많은 화학치료제가 현재 당업계에 알려져 있으며, 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있다.

일부 실시양태에서, 상기 화학치료제는 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사제, 삽입성 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 효소, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 개질제, 항호르몬, 맥관형성 억제제 및 항안드로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또한, 본 발명은 포유동물에게 소정량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 방사선 요법과 함께 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 비정상적인 세포 성장을 억제하거나 과증식성 장애를 치료하는 방법 (여기서, 상기 화합물, 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체의 양은 방사선 요법과 함께, 상기 포유동물에서의 비정상적인 세포 성장의 억제 또는 과증식성 장애의 치료에 있어서 효과적인 양임)에 관한 것이다. 방사선 요법을 투여하는 기술은 당업계에 알려져 있으며, 이러한 기술은 본원에 기재된 병용 요법으로 이용될 수 있다. 이러한 병용 요법에서, 본 발명의 화합물의 투여량은 본원에 기재된 바와 같이 결정될 수 있다.

어떠한 이론에도 제한됨이 없이, 본 발명의 화합물은 비정상적인 세포의 성장을 사멸 및/또는 억제하기 위한 목적으로 상기 비정상적인 세포를 방사선 처치에 보다 민감하게 만들 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한, 포유동물의 비정상적인 세포를 방사선 처치에 대해 감작화시키기에 효과적인 양의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 비정상적인 세포를 방사선 처치에 대해 감작화시키는 방법에 관한 것이다. 상기 방법에서, 화합물, 염 또는 용매화물의 양은 본원에 기재된 화합물의 유효량을 확인하기 위한 방법에 따라 결정될 수 있다.

또한, 본 발명은 소정량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체, 또는 그의 동위원소-표지 유도체, 및 항맥관형성제, 신호 전달 억제제 및 항증식제로부터 선택된 1종 이상의 물질의 소정량을 포함하는, 포유동물에서의 비정상적인 세포 성장을 억제하기 위한 제약 조성물 및 방법에 관한 것이다.

항맥관형성제, 예컨대 MMP-2 (매트릭스-메탈로프로테이나제 2) 억제제, MMP-9 (매트릭스-메탈로프로테이나제 9) 억제제 및 COX-11 (시클로옥시게나제 11) 억제제는 본 발명의 화합물 및 본원에 기재된 제약 조성물과 함께 사용될 수 있다. 유용한 COX-II 억제제의 예로는 셀레브렉스 (CELEBREX, 상표명) (알레콕시브 (alecoxib)), 발데콕시브 (valdecoxib) 및 로페콕시브 (rofecoxib)가 포함된다. 유용한 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제의 예는 WO 96/33172 (1996년 10월 24자로 공개됨), WO 96/27583 (1996년 3월 7일자로 공개됨), 유럽 특허 출원 제97304971.1호 (1997년 7월 8일자로 출원됨), 유럽 특허 출원 제99308617.2호 (1999년 10월 29일자로 출원됨), WO 98/07697 (1998년 2월 26일자로 공개됨), WO 98/03516 (1998년 1월 29일자로 공개됨), WO 98/34918 (1998년 8월 13일자로 공개됨), WO 98/34915 (1998년 8월 13일자로 공개됨), WO 98/33768 (1998년 8월 6일자로 공개됨), WO 98/30566 (1998년 7월 16일자로 공개됨), 유럽 특허 공보 제606,046호 (1994년 7월 13일자로 공개됨), 유럽 특허 공보 제931,788호 (1999년 7월 28일자로 공개됨), WO 90/05719 (1990년 5월 31일자로 공개됨), WO 99/52910 (1999년 10월 21일자로 공개됨), WO 99/52889 (1999년 10월 21일자로 공개됨), WO 99/29667 (1999년 6월 17일자로 공개됨), PCT 국제 출원 제PCT/IB98/01113호 (1998년 7월 21자로 출원됨), 유럽 특허 출원 제99302232.1호 (1999년 3월 25일자로 출원됨), 영국 특허 출원 제9912961.1호 (1999년 6월 3일자로 공개됨), 미국 가출원 제60/148,464호 (1999년 8월 12일자로 공개됨), 미국 특허 제5,863,949호 (1999년 1월 26일자로 허여됨), 미국 특허 제5,861,510호 (1999년 1월 19일자로 허여됨) 및 유럽 특허 공보 제780,386호 (1997년 6월 25일자로 공개됨)에 기재되어 있으며, 이들 모두는 그 전문이 본원에 포함된다. 바람직한 MMP-2 및 MMP-9 억제제는 MMP-1 억제 활성이 거의 없거나 전혀 없는 것들이다. 다른 매트릭스-메탈로프로테이나제에 비해 MMP-2 및/또는 AMP-9를 선택적으로 억제하는 것들 (즉, MAP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 및 MMP-13)이 보다 바람직하다. 본 발명에서 유용한 MMP 억제제의 일부 구체적인 예로는 AG-3340, RO 32-3555 및 RS 13-0830이 있다.

본원에서 사용된 "치료"란 용어 및 그의 문법적 등가물은 치료적 이익 및/또는 예방적 이익을 달성하는 것을 포함한다. 치료적 이익이란, 치료할 기저 장애가 제거 또는 완화되는 것을 의미한다. 또한, 치료적 이익은 비록 환자가 여전히 기저 장애를 앓고 있을 수 있음에도 불구하고 환자에서 개선이 관찰되도록 기저 장애와 연관된 하나 이상의 생리학적 증상을 제거 또는 완화하는 것에 의해 달성된다. 예방적 이익을 위해, 특정 질환의 진단이 이루어지지 않았더라도 질환이 발생할 위험이 있는 환자 또는 질환의 하나 이상의 생리학적 증상을 나타내는 환자에게 상기 조성물이 투여될 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 상기 기재된 바와 같은 여타 작용제와 함께 공동 투여될 것이다. 본원에서 사용된 "공동 투여", "함께 투여" 및 이들의 문법적 등가물에는, 작용제 및/또는 그의 대사물질이 동물 내에 동시에 존재하도록 2종 이상의 작용제를 동물에게 투여하는 것이 포함된다. 공동 투여에는 개별 조성물들의 동시 투여, 개별 조성물들의 시차 투여, 또는 두 작용제가 존재하는 조성물의 투여가 포함된다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 여타 작용제(들)은 단일 조성물의 형태로 투여된다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 여타 작용제(들)은 조성물 중에 혼합된다.

합성 절차

또다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물의 합성 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기 절차는 이러한 방법을 예시하며, 주어진 실시예는 본 발명의 범주를 예시한다. 방법 또는 실시예 중 어느 것도 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 하기 절차는 실시예 섹션에서 보다 상세하게 설명된다.

화학식 1-17의 화합물 (하기 반응식 1에 표시되어 있음)의 제법은 본 발명의 합성 방법에 포함된다. 반응식 1은 다음과 같이 개략된다.

화학식 2-10의 화합물 (하기 반응식 2에 표시되어 있음)의 제법은 본 발명의 합성 방법에 포함된다. 반응식 2는 다음과 같이 개략된다.

화학식 3-13의 화합물 (하기 반응식 3에 표시되어 있음)의 제법은 본 발명의 합성 방법에 포함된다. 반응식 3은 다음과 같이 개략된다.

화학식 4-7의 화합물 (하기 반응식 4에 표시되어 있음)의 제법은 본 발명의 합성 방법에 포함된다. 반응식 4는 다음과 같이 개략된다.

화학식 5-14의 화합물 (하기 반응식 5에 표시되어 있음)의 제법은 본 발명의 합성 방법에 포함된다. 반응식 5는 다음과 같이 개략된다.

화학식 6-9의 화합물 (하기 반응식 6에 표시되어 있음)의 제법은 본 발명의 합성 방법에 포함된다. 반응식 6은 다음과 같이 개략된다.

화학식 7-13의 화합물 (하기 반응식 7에 표시되어 있음)의 제법은 본 발명의 합성 방법에 포함된다. 반응식 7은 다음과 같이 개략된다.

화학식 8-7의 화합물 (하기 반응식 8에 표시되어 있음)의 제법은 본 발명의 합성 방법에 포함된다. 반응식 8은 다음과 같이 개략된다.

화학식 9-7의 화합물 (하기 반응식 9에 표시되어 있음)의 제법은 본 발명의 합성 방법에 포함된다. 반응식 9는 다음과 같이 개략된다.

화학식 10-7의 화합물 (하기 반응식 10에 표시되어 있음)의 제법은 본 발명의 합성 방법에 포함된다. 반응식 10은 다음과 같이 개략된다.

화학식 11-14의 화합물 (하기 반응식 11에 표시되어 있음)의 제법은 본 발명의 합성 방법에 포함된다. 반응식 11은 다음과 같이 개략된다.

화학식 12-12의 화합물 (하기 반응식 12에 표시되어 있음)의 제법은 본 발명의 합성 방법에 포함된다. 반응식 12는 다음과 같이 개략된다.

화학식 13-10의 화합물 (하기 반응식 13에 표시되어 있음)의 제법은 본 발명의 합성 방법에 포함된다. 반응식 13은 다음과 같이 개략된다.

화학식 14-14의 화합물 (하기 반응식 14에 표시되어 있음)의 제법은 본 발명의 합성 방법에 포함된다. 반응식 14는 다음과 같이 개략된다.

화학식 15-9 및 15-12I의 화합물 (하기 반응식 15에 표시되어 있음)의 제법은 본 발명의 합성 방법에 포함된다. 반응식 15는 다음과 같이 개략된다.

화학식 16-7의 화합물 (하기 반응식 16에 표시되어 있음)의 제법은 본 발명의 합성 방법에 포함된다. 반응식 16은 다음과 같이 개략된다.

화학식 17-7의 화합물 (하기 반응식 17에 표시되어 있음)의 제법은 본 발명의 합성 방법에 포함된다. 반응식 17은 다음과 같이 개략된다.

화학식 18-10의 화합물 (하기 반응식 18에 표시되어 있음)의 제법은 본 발명의 합성 방법에 포함된다. 반응식 18은 다음과 같이 개략된다.

화학식 19-7의 화합물 (하기 반응식 19에 표시되어 있음)의 제법은 본 발명의 합성 방법에 포함된다. 반응식 19는 다음과 같이 개략된다.

본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 부분입체이성질체 혼합물은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 물리화학적 차이에 기초하여 개별 부분입체이성질체들로 분리될 수 있다. 거울상이성질체 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물 (예를 들어, 알콜)과의 반응에 의해 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체들을 분리하고, 개별 부분입체이성질체들을 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환 (예를 들어, 가수분해)시킴으로써 거울상이성질체를 분리할 수 있다. 부분입체이성질체 혼합물 및 순수한 거울상이성질체를 비롯한 모든 이성질체는 본 발명의 일부로 간주된다.

본 발명의 화합물의 활성은 다음과 같은 절차 및 하기 실시예에 기재된 절차에 의해 측정될 수 있다. N-말단 6 His-태그가 부착된 구성적 활성화 MEK1 (2-393)을 이. 콜라이 (E. Coli)에서 발현시키고, 단백질을 통상적인 방법에 의해 정제한다 (문헌 [Ahn et al. Science 1994, 265, 966-970]). MEK1의 존재 하에 γ-³³P-ATP로부터 γ-³³P-포스페이트가 N-말단 His 태그가 부착된 ERK2 (이. 콜라이에서 발현되어 통상적인 방법에 의해 정제됨)에 혼입된 양을 측정함으로써 MEK1의 활성을 평가한다. 96웰 폴리프로필렌 플레이트에서 분석을 수행한다. 인큐베이션 혼합물 (100 ㎕)은 25 mM Hepes, pH 7.4, 10 mM MgCl₂, 5 mM β-글리세롤포스페이트, 100 μM Na-오르토바나데이트, 5 mM DTT, 5 nM MEK1 및 1 μM ERK2를 포함한다. 억제제를 DMSO에 현탁시키고, 모든 반응 (대조군 포함)을 1％ DMSO의 최종 농도에서 수행한다. 10 μM ATP (+ 0.5 μCi γ-³³P-ATP/웰)를 첨가함으로써 반응을 개시하고, 45분간 상온에서 인큐베이션한다. 동일한 부피의 25％ TCA를 첨가하여 반응을 중지시키고, 단백질을 침전시킨다. 침전된 단백질을 유리 섬유 B 여과 플레이 트 상에 포획시키고, 톰텍 (Tomtec) MACH III 수거기를 이용하여 잉여량의 표지된 ATP를 세척한다. 플레이트를 공기 건조시킨 후, 30 ㎕/웰의 팩커드 (Packard) 마이크로신트 (Microscint) 20를 첨가하고, 팩커드 탑카운트 (TopCount)를 이용하여 플레이트를 계수한다.

본 발명의 화합물 (이하, "활성 화합물(들)")의 투여는, 화합물을 작용 부위에 전달할 수 있는 임의의 방법에 의해 수행될 수 있다. 이러한 방법에는 경구 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주입 (정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 주입 포함), 국소 투여 및 직장내 투여가 포함된다.

투여되는 활성 화합물의 양은 치료할 포유동물, 장애 또는 병태의 중증도, 투여 속도, 화합물의 특성 및 처방의의 판단에 따라 달라질 것이다. 그러나, 효과적인 투여량은 단일 또는 분할 용량으로 하루에 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 35 mg/kg/일의 범위이다. 70 kg 인간의 경우, 상기 투여량은 약 0.05 내지 7 g/일, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 2.5 g/일의 범위일 것이다. 일부 경우에서, 상기 범위의 하한 미만에 있는 투여량 수준이 보다 적절할 수 있고, 다른 경우에서 임의의 유해한 부작용이 발생하지 않는다면 (예를 들어, 보다 많은 용량을 하루에 걸쳐 투여하기 위한 여러 소용량으로 분할함으로써) 보다 많은 용량도 사용될 수 있다.

활성 화합물은 단일 요법으로 적용될 수 있거나, 또는 1종 이상의 항종양 물질, 예를 들어 유사분열 억제제, 예를 들어 빈블라스틴 (vinblastine); 알킬화제, 예를 들어 시스-플라틴 (cis-platin), 카르보플라틴 (carboplatin) 및 시클로포스 파미드 (cyclophosphamide); 항대사제, 예를 들어 5-플루오로우라실, 사이토신 아라빈사이드 (cytosine arabinside) 및 히드록시우레아, 또는 예를 들어, 유럽 특허 출원 제239362호에 개시된 바람직한 항대사제들 중 하나, 예컨대 N-(5-[N-(3,4-디히드로-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-6-일메틸)-N-메틸아미노]-2-테노일)-L-글루탐산; 성장 인자 억제제; 세포 주기 억제제; 삽입성 항생제, 예를 들어 아드리아마이신 (adriamycin) 및 블레오마이신 (bleomycin); 효소, 예를 들어, 인터페론; 및 항호르몬, 예를 들어 항에스트로겐, 예컨대 놀바덱스 (Nolvadex, 상표명) (타목시펜 (tamoxifen)) 또는 예를 들어, 항안드로겐, 예컨대 카소덱스 (Casodex, 상표명) (4'-시아노-3-(4-플루오로페닐술포닐)-2-히드록시-2-메틸-3'-(트리플루오로메틸) 프로피온아닐리드)로부터 선택된 것들을 포함할 수 있다. 이러한 병용 요법은 개별 치료 성분들의 동시적, 순차적 또는 개별적 투여에 의해 달성될 수 있다.

제약 조성물은 예를 들어, 정제, 캡슐제, 환제, 입제, 지속 방출 제제, 용액제, 현탁제와 같이 경구 투여에 적합한 형태, 멸균 용액제, 현탁제 또는 에멀션제와 같이 비경구 주입에 적합한 형태, 연고제 또는 크림제와 같이 국소 투여에 적합한 형태, 또는 좌약제와 같이 직장내 투여에 적합한 형태일 수 있다. 제약 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태일 수 있다. 제약 조성물은 통상적인 제약학적 담체 또는 부형제 및 활성 성분으로서의 본 발명에 따른 화합물을 포함할 것이다. 또한, 제약 조성물은 여타 의약 또는 약제, 담체, 보조제 등을 포함할 수 있다.

예시적인 비경구 투여 형태로는 멸균 수용액제, 예를 들어 수성 프로필렌 글 리콜 또는 덱스트로스 용액 중 활성 화합물의 용액제 또는 현탁제가 포함된다. 필요한 경우, 이러한 투여 형태에 완충제를 적합하게 첨가할 수 있다.

적합한 제약학적 담체로는 불활성 희석제 또는 충전재, 물 및 각종 유기 용매가 포함된다. 필요한 경우, 제약 조성물은 향미제, 결합제, 부형제 등과 같은 추가 성분을 함유할 수 있다. 따라서, 경구 투여의 경우, 각종 부형제, 예컨대 시트르산을 함유하는 정제가 각종 붕해제, 예컨대 전분, 알긴산 및 특정 복합 실리케이트, 및 결합제, 예컨대 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 함께 사용될 수 있다. 또한, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 술페이트 및 탈크와 같은 윤활제도 정제화 목적에 종종 유용하다. 또한, 유사한 유형의 고체 조성물이 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐의 형태로 사용될 수 있다. 따라서, 바람직한 물질로는 락토스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 경구 투여를 위해 수성 현탁제 또는 엘릭시르제가 요구되는 경우, 포함된 활성 화합물은 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 또는 이들의 조합과 같은 희석제와 함께 각종 감미제 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료 및 필요한 경우, 에멀션화제 또는 현탁화제와 조합될 수 있다.

특정 양의 활성 화합물을 갖는 각종 제약 조성물의 제조 방법은 당업자에게 알려져 있거나 명백할 것이다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Ester, Pa., 18th Edition (1990)]을 참조한다.

또다른 측면에서, 본 발명은 장애, 예컨대 본원에 기재된 장애들의 치료를 위한 키트를 제공한다. 상기 키트는 용기 내에 본원에 기재된 화합물(들) 및 임의로, 본원에 기재된 각종 방법 및 접근법에 따른 키트의 사용법을 교시하는 설명서를 포함한다. 또한, 상기 키트는 과학 참고문헌, 패키지 삽입 물질, 임상 시험 결과 및/또는 이들의 요약 등과 같은 정보를 포함할 수 있으며, 이들은 조성물의 활성 및/또는 이점을 명시 또는 입증하고/거나 투여량, 투여, 부작용, 약물 상호작용, 또는 건강 관리 제공자에게 유용한 여타 정보를 기술한다. 이러한 정보는 각종 연구, 예를 들어 인간 임상 시험에 기초한 생체내 모델 및 연구를 비롯한, 실험 동물을 이용한 연구의 결과에 기초할 수 있다. 본원에 기재된 키트는 의사, 간호사, 약사, 처방집 관리자 등을 비롯한 건강 관리 제공자에게 제공, 마케팅 및/또는 판촉될 수 있다. 일부 실시양태에서, 키트는 소비자에게 직접 마케팅될 수도 있다.

하기 제공된 실시예 및 제법은 본 발명의 화합물 및 이들 화합물의 제조 방법을 추가로 설명 및 예시한다. 본 발명의 범주는 하기 실시예 및 제법의 범주에 의해 어떠한 방식으로든 제한되지는 않는다는 점을 이해할 것이다. 하기 실시예에서, 달리 명시되지 않는다면 1개의 키랄 중심을 갖는 분자는 라세미 혼합물로서 존재한다. 달리 명시되지 않는다면, 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 분자는 부분입체이성질체들의 라세미 혼합물로서 존재한다. 단일 거울상이성질체/부분입체이성질체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 얻어질 수 있다.

실시예 1: N-(4-플루오로-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1-메틸-1H-벤 조[d]이미다졸-6-일)-1-(2-히드록시에틸)시클로프로판-1-술폰아미드:

단계 A: 2,3,4-트리플루오로-5-니트로벤조산:

발연 질산 (1.7 ml)을 진한 황산 (25 ml)에 적가하면서 온도를 5 내지 10 ℃로 유지시켰다. 이 용액에 2,3,4-트리플루오로벤조산 (5 g, 28 mmol)을 소량씩 첨가하면서 반응 온도를 5 ℃로 유지시켰다. 완료 후, 반응 혼합물을 추가 2시간 동안 실온에서 교반하고, 얼음에 부었다. 혼합물을 에테르 (3 × 75 ml)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO₄). 용매를 제거하고, 조질의 생성물을 고온 클로로포름으로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 얻었다.

단계 B: 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-5-니트로벤조산:

-60 ℃에서 50 ml 무수 THF 중 2-플루오로-4-요오도아닐린 (2.9 g, 11.8 mmol)의 용액에 THF 중 LHMDS의 1 M 용액 40 ml (40 mmol)를 적가하였다. 별도의 플라스크에서 2,3,4-트리플루오로-5-니트로벤조산 (5 g, 22.6 mmol) (THF (50 ml) 중에 사전 용해됨)을 -60 ℃에서 THF 중 LHMDS의 1 M 용액 25 ml (25 mmol)로 처리하였다. 두 용액을 45분간 -78 ℃에서 교반하고, 캐뉼라를 통해 제2 용액을 제1 반응 혼합물에 전달하였다. 첨가가 완료된 후, 생성된 혼합물을 15시간 동안 실온에서 아르곤 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭한 후, 1 N HCl을 첨가한 다음 (pH = 0 내지 1), 염수 (100 ml)를 첨가하였다. 조질의 물질을 THF (3 × 100 ml)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 용매를 제거하여 표제 화합물을 얻었다.

단계 C: 메틸 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-5-니트로벤조에이트:

아세톤 (50 ml) 중 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-니트로벤조산 (8.5 g, 194 mmol)의 용액에 중탄산나트륨 (5 g, 58.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분간 실온에서 교반하고, 디메틸술페이트 (4.5 ml, 44.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류 하에 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 황색 잔류물을 고온 메탄올 중에서 분쇄하였다. 고체를 여과에 의해 단리하고, MeOH로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.

단계 D: 메틸 4-(알릴아미노)-3-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-5-니트로벤조에이트:

THF (10 ml), MeOH (10 ml) 및 H₂O (2.5 ml)의 혼합물 중 메틸 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-5-니트로벤조에이트 (3.9 g, 8.62 mmol) 및 알릴아민 (3.5 ml, 43 mmol)의 현탁액을 30분간 실온에서 교반하였다. 황색 현탁액을 여과하고, 헥산으로 세척하여 잉여량의 알릴아민을 제거하였다. 생성된 고체를 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.

단계 E: 메틸 4-(알릴아미노)-5-아미노-3-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)벤조에이트:

MeOH (20 ml) 및 디옥산 (20 ml)의 혼합물 중 메틸 4-(알릴아미노)-3-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-5-니트로벤조에이트 및 암모늄 클로라이드 (4.42 g, 79 mmol)의 현탁액을 투명한 용액이 될 때까지 가열하였다. 철 분말 (4.42 g, 79 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 환류 하에 가열하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조질의 물질을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었 다.

단계 F: 메틸 1-알릴-7-플루오로-6-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트:

메탄올 (30 ml) 중 메틸 4-(알릴아미노)-5-아미노-3-플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)벤조에이트 (3.4 g, 7.4 mmol) 및 포름아미드 아세테이트 (3.8 g, 36.4 mmol)의 교반된 현탁액을 3시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 중탄산나트륨 (30 ml) 및 물 (30 ml)의 포화 수용액을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.

단계 G: 메틸 3-알릴-4-플루오로-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시카르보닐-1-메틸-3H-벤조이미다졸-1-윰 요오다이드:

메틸 1-알릴-7-플루오로-6-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (2.67 g, 5.7 mmol), 아세토니트릴 (10 ml) 및 요오도메탄 (5.5 ml, 83 mmol)의 혼합물을 밀봉 튜브 중에서 12시간 동안 50 ℃에서 교반하였 다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 놓아 잉여량의 요오도메탄을 제거하였다. 조질의 물질을 에테르에 붓고, 여과에 의해 고체를 단리하였다. 갈색 고체를 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.

단계 H: 메틸 4-플루오로-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트:

디클로로메탄 (15 ml) 중 메틸 3-알릴-4-플루오로-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시카르보닐-1-메틸-3H-벤조이미다졸-1-윰 요오다이드, 트리페닐 포스핀 (0.62 g, 2.5 mmol) 및 팔라듐 테트라키스 (0.47 g, 0.48 mmol)의 혼합물을 -10 ℃에서 냉각시켰다. 피롤리딘 (0.65 ml)을 적가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 감압 하에 농축하였다. 생성된 고체를 헥산/에테르 (9/1)의 혼합물과 함께 분쇄하고, 여과에 의해 단리하였다.

단계 I: 4-플루오로-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산:

메틸 4-플루오로-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조[d]이미 다졸-6-카르복실레이트 (2.15 g, 4.8 mmol)를 THF (30 ml), MeOH (10 ml) 및 H₂O (5 ml)의 혼합물에 용해시키고, LiOH (1.16 g, 4.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 1 N HCl을 첨가하였다. 수성 층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 얻었다.

단계 J: 1-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-플루오로-5-메틸-벤즈이미다조[6,5-d]이미다졸:

4-플루오로-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (0.52 g, 1.2 mmol), DPPA (0.52 ml, 2.4 mmol) 및 트리에틸아민 (1 ml, 06.0 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피 (EtOAc 및 헥산의 구배 사용)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

단계 K: 3-시클로프로판술폰아미드 1-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-플루오로-5-메틸-벤즈이미다조[6,5-d]이미다졸:

전 단계의 화합물 (단계 J) (50 mg, 0.117 mmol)을 THF (2 ml)에 용해시키고, 혼합물을 -78 ℃에서 냉각시켰다. LiHMDS (0.117 ml, 0.117 mmol)를 적가한 후에 HMPA (0.5 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 가온하고, 시클로프로필 술포닐 클로라이드 (0.013 ml, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 이를 밤새 실온에서 교반한 후, 암모늄 클로라이드의 포화 용액 (5 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (3 × 5 ml)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 감압 하에 농축하였다. 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피 (EtOAc 및 헥산의 구배 사용)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

단계 L: N-(4-플루오로-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)시클로프로판술폰아미드:

전 단계의 화합물 (단계 K) (26 mg, 0.049 mmol), 칼륨 트리메틸실라놀레이트 (21 mg, 0.149 mmol) (THF (2 ml) 중에 용해됨)를 밤새 실온에서 교반하였다. 염수 (3 ml)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3 × 5 ml)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 감압 하에 농축하였다. 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피 (EtOAc 및 헥산의 구배 사용)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

실시예 2: N-(4-플루오로-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-1-(2-히드록시에틸)시클로프로판-1-술폰아미드:

단계 A: 2-(1-브로모시클로프로필)에탄올:

100 ml 무수 DCM 중 순수한 디에틸 아연 (3.3 ml, 3.977 g, 30 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2.31 ml, 3.4188 g, 30 mmol)을 0 ℃에서 매우 서서히 적가하였다 (주의: 격렬한 기체 방출 및 발열). TFA의 첨가가 완료된 후, 현탁액을 동일한 온도에서 20분간 교반한 다음, 디요오도메탄 (2.45 ml, 8.134 g, 30.4 mmol)을 첨가하였다. 이를 0 ℃에서 20분간 더 교반한 후, 10 ml DCM 중 3-브로모부트-3-엔-1-올 (1 ml, 1.523 g, 10.1 mmol)의 용액을 동일한 온도에서 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 100 ml MeOH 및 40 ml 염수로 켄칭하고, 이를 30분간 더 교반하였다. 용매를 농축하고, CHCl₃/수성 NH₄Cl을 이용하여 잔류물을 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 염수 및 물로 세척하고, 용매를 제거하여 충분한 순도의 2-(1-브로모시클로프로필)-에탄올 (1.6564 g, 100％)을 얻었다. ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ = 3.90-3.83 (t, 2H), 1.91-1.87 (t, 2H), 1.71 (s, 1H, br), 1.14-1.09 (m, 2H), 0.83-0.79 (m, 2H).

단계 B: (2-(1-브로모시클로프로필)에톡시)(tert-부틸)디메틸실란:

30 ml 무수 DCM 중 시클로프로필 알콜 (단계 A) (1.303 g, 7.95 mmol)의 용액에 무수 피리딘 (1.2 ml, 1,1736 g, 14.8 mmol) 및 TBSOTf (2.7 ml, 3.1077 g, 11.76 mol)를 첨가하고, 용액을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이를 CHCl₃/염수로 추출하고, 유기 분획을 MgSO₄와 함께 건조시켰다. 용매를 농축하고, 조질의 생성물을 플래시-컬럼 크로마토그래피 (CHCl₃/헥산 1:10, R_f = 0.4)를 이용하여 정제하였다. 수율: 0.796 g, 36％. ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ = 3.95-3.75 (t, 2H), 1.95-1.85 (t, 2H), 1.15-1.05 (m, 2H), 0.95-0.80 (m, 11H), 0.15-0.05 (s, 6H).

단계 C: 1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)시클로프로판-1-술포닐 클로라이드:

15 ml 무수 디에틸 에테르 중 시클로프로필 브로마이드 (단계 B에서 제조됨, 1.1227 g, 4.04 mmol)의 용액에 펜탄 중 t-BuLi의 1.7 M 용액 (4.8 ml, 8.16 mmol)을 -78 ℃에서 첨가하였다. 용액을 이 온도에서 30분간 교반한 후, 전달용 캐뉼라를 통해 -78 ℃에서 8 ml 디에틸 에테르 중 새로 증류된 술푸릴 클로라이드 (0.65 ml, 1.029 g, 8.1 mmol)의 용액에 전달하였다. 황색 현탁액을 실온으로 가온하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 진공 하에 건조시켜 잉여량의 술푸릴 클로라이드를 제거하였다. 이후, 잔류물을 헥산으로 2회 추출하고, 여과한 후, 용매를 진공 하에 증발시켜 충분한 순도의 술포닐 클로라이드를 무색 오일로서 얻었다. 수율: 870 mg (72％). ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 3.95-3.85 (t, 2H), 2.35-2.25 (t, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.45-1.38 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).

단계 D: 1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-1-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-플루오로-5-메틸-벤즈이미다조[6,5-d]이미다졸시클로프로판-3-술폰아미드:

실시예 1 (단계 K)에 따라, 1-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-플루오로-5-메틸-벤즈이미다조[6,5-d]이미다졸 (81 mg, 0.19 mmol)을 시클로프로필술포닐 클로라이드 (162 mg, 0.38 mmol) (단계 C에서 제조됨)와 반응시켜 표제 생성물 (46.6 mg, 36％)을 얻었다. m/z = 687 [M-1]^-.

단계 E: 1-(2-(Tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-N-(4-플루오로-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)시클로프로판-1-술폰아미드:

실시예 1 (단계 L)에 따라, 전 단계의 화합물 (46.6 mg, 0.067 mmol)을 THF (1.5 ml) 중의 칼륨 트리메틸실라놀레이트 (26 mg, 0.230 mmol)와 반응시켜 표제 화합물 (39 mg, 87％)을 얻었다.

단계 F: N-(4-플루오로-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-1-(2-히드록시에틸)시클로프로판-1-술폰아미드:

1-(2-(Tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-N-(4-플루오로-5-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)시클로프로판-1-술폰아미드 (39 mg, 0.06 mmol)를 THF (0.5 ml)에 용해시키고, 수성 염산 (1.2 N, 0.5 ml)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 중탄산나트륨의 포화 수용액 (5 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (3 × 5 ml)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 감압 하에 농축하였다. 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피 (MeOH/CHCl₃ (1/9) 사용)에 의해 정제하여 표제 화합물 (27 mg, 83 ％)을 얻었다. m/z = 549 [M+1]^-.

실시예 3: N-(7-플루오로-6-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-메틸벤조[d]이속사졸-5-일)시클로프로판술폰아미드:

단계 A: 5-브로모-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로페닐아미노)벤조산:

THF (30 ml) 중 2-플루오로아닐린 (4.27 ml, 44.3 mmol)의 용액에 LiHMDS (66.6 ml, THF 중 1 M, 66.6 mmol)를 -78 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 10분간 교반하고, THF (40 ml) 중 5-브로모-2,3,4-트리플루오로벤조산 (5.63 g, 22.2 mmol)의 용액을 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 서서히 가온하고, 이 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 10％ HCl 용액 (70 ml)으로 켄칭하고, EtOAc (2 × 200 ml)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 이를 비등 CH₂Cl₂와 함께 분쇄하여 정제함으로써 4.40 g (57％)의 5-브로모-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로페닐아미노)벤조산을 황색 고체로서 얻었다.

단계 B: 메틸 5-브로모-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로페닐아미노)벤조에이트:

THF (15 ml) 및 MeOH (5 ml)의 혼합물 중 5-브로모-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로페닐아미노)벤조산 (3.0 g, 8.67 mmol)의 용액에 (트리메틸실릴)디아조메탄 (5.63 ml, 헥산 중 2 M, 11.3 ml)을 첨가하였다. 이를 4시간 동안 교반한 후, 반응물을 AcOH로 켄칭하고, EtOAc (100 ml)로 희석시켰다. 유기 용액을 H₂O (50 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 2.83 g (91％)의 메틸 5-브로모-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로페닐아미노)벤조에이트를 연황색 고체로서 얻었다.

단계 C: 메틸 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로페닐아미노)-5-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트:

THF (40 ml) 중 메틸 5-브로모-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로페닐아미노)벤조에이트 (2.70 g, 7.50 mmol), 트리메틸실릴아세틸렌 (1.23 ml, 8.63 mmol), CuI (143 mg, 0.75 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (526 mg, 0.75 mmol) 및 i-Pr₂NH (2.12 ml, 15.0 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 농축하고, EtOAc (100 ml)로 희석하였다. 유기 용액을 포화 수성 NH₄Cl (50 ml)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 = 5:95)에 의해 2.40 g (85％)의 메틸 3,4-디플루오로-2-(2-플 루오로페닐아미노)-5-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트를 황갈색 고체로서 얻었다.

단계 D: 메틸 5-아세틸-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로페닐아미노)벤조에이트:

85％ 수성 아세톤 (40 ml) 중 메틸 3,4-디플루오로-2-(2-플루오로페닐아미노)-5-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트 (1.20 g, 3.18 mmol)의 현탁액에 HgSO₄ (943 mg, 3.18 mmol) 및 H₂SO₄ (0.33 ml, 6.36 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 24시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축하고, EtOAc (100 ml)로 희석시켰다. 유기 용액을 H₂O (50 ml)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 = 10:90)에 의해 832 mg (81％)의 메틸 5-아세틸-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로페닐아미노)벤조에이트를 백색 고체로서 얻었다.

단계 E: 메틸 7-플루오로-6-(2-플루오로페닐아미노)-3-메틸벤조[d]이속사졸-5-카르복실레이트:

THF (40 ml) 중 아세톤 옥심 (3.17 g, 43.3 mmol)의 용액에 t-BuOK (43.3 ml, THF 중 1 M, 43.3 mmol)를 첨가하였다. 이를 30분간 실온에서 교반한 후, 혼합물을 -78 ℃로 냉각시켰다. 혼합물에 THF (70 ml) 중 메틸 5-아세틸-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로페닐아미노)벤조에이트 (4.0 g, 12.4 mmol)의 용액을 적가하였다. 이를 15분간 -78 ℃에서 교반한 후, 반응물을 0 ℃로 가온하고, 이 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH₄Cl 수용액 (200 ml)으로 켄칭하고, EtOAc (2 × 200 ml)로 추출하였다. 유기 용액을 염수 (100 ml)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축하였다. 생성된 오일에 5％ HCl 용액 (100 ml) 및 MeOH (100 ml)의 혼합물을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 1.5시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 1/2 부피로 농축하고, EtOAc (200 ml)로 희석시켰다. 유기 용액을 염수 (100 ml)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 = 25:75)에 의해 2.84 g (72％)의 메틸 7-플루오로-6-(2-플루오로페닐아미노)-3-메틸벤조[d]이속사졸-5-카르복실레이트를 백색 고체로서 얻었다.

단계 F: 메틸 7-플루오로-6-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-메틸벤조[d]이속사졸-5-카르복실레이트:

DMF (50 ml) 중 메틸 7-플루오로-6-(2-플루오로페닐아미노)-3-메틸벤조[d]이속사졸-5-카르복실레이트 (2.84 g, 8.93 mmol)의 현탁액에 N-요오도숙신이미드 (3.01 g, 13.4 mmol) 및 TFA (3 ml)를 첨가하였다. 이를 4시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응물을 포화 NH₄Cl 수용액 (100 ml)으로 켄칭하고, EtOAc (2 × 100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (100 ml)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 = 25:75)에 의해 3.77 g (95％)의 메틸 7-플루오로-6-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-메틸벤조[d]이속사졸-5-카르복실레이트를 황갈색 고체로서 얻었다.

단계 G: 7-플루오로-6-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-메틸벤조[d]이속사졸-5-카르복실산:

THF (200 ml) 및 H₂O (100 ml)의 혼합물 중 메틸 7-플루오로-6-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-메틸벤조[d]이속사졸-5-카르복실레이트 (3.77 g, 8.49 mmol)의 용액에 H₂O (50 ml) 중 LiOH (1.20 g, 50 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이를 3시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응물을 농축하고, 1 M HCl 용액으로 산성화시키고, EtOAc (2 × 100 ml)로 추출하였다. 유기 용액을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축하여 3.09 g (95％)의 7-플루오로-6-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3- 메틸벤조[d]이속사졸-5-카르복실산을 연황색 고체로서 얻었다.

단계 H: 8-플루오로-1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5-메틸벤즈이미다졸로[6,5-d][d]이속사졸:

톨루엔 (100 ml) 중 7-플루오로-6-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-메틸벤조[d]이속사졸-5-카르복실산 (3.09 g, 8.08 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (3.37 ml, 24.2 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드 (2.18 ml, 10.1 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 = 75:25)에 의해 2.06 g (60％)의 8-플루오로-1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5-메틸벤즈이미다졸로[6,5-d][d]이속사졸을 황갈색 고체로서 얻었다.

단계 I: 3-(시클로프로판술포닐)-8-플루오로-1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5-메틸벤즈이미다졸로[6,5-d][d]이속사졸:

THF (15 ml) 중 8-플루오로-1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5-메틸벤즈이미다졸로[6,5-d][d]이속사졸 (200 mg, 0.47 mmol)의 용액에 LiHMDS (0.52 ml, THF 중 1 M, 0.52 mmol)를 -78 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 가온하고, 이 온도에서 10분간 교반하였다. 반응물에 시클로프로필술포닐 클로라이드 (99 mg, 0.71 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 이를 16시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응물을 포화 NH₄Cl 수용액 (20 ml)으로 켄칭하고, EtOAc (2 × 30 ml)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (30 ml)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 = 25:75)에 의해 222 mg (89％)의 3-(시클로프로판술포닐)-8-플루오로-1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5-메틸벤즈이미다졸로[6,5-d][d]이속사졸을 백색 고체로서 얻었다.

단계 J: N-(7-플루오로-6-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-메틸벤조[d]이속사졸-5-일)시클로프로판술폰아미드:

THF (15 ml) 중 3-(시클로프로판술포닐)-8-플루오로-1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5-메틸벤즈이미다졸로[6,5-d][d]이속사졸 (139 mg, 0.26 mmol)의 용액에 칼륨 트리메틸실라놀레이트 (101 mg, 0.78 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼탁 용액을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 포화 NH₄Cl 수용액 (20 ml)으로 켄칭하고, EtOAc (2 × 30 ml)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (30 ml)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc:헥 산 = 50:50)에 의해 121 mg (92％)의 N-(7-플루오로-6-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-메틸벤조[d]이속사졸-5-일)시클로프로판술폰아미드를 백색 고체로서 얻었다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 0.74 (m, 2H), 0.81 (m, 2H), 2.58 (m, 4H), 6.60 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 9.48 (s, 1H).

실시예 4: 1-(2-히드록시에틸)-N-(7-플루오로-6-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-메틸벤조[d]이속사졸-5-일)시클로프로판-1-술폰아미드:

단계 A: 3-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)시클로프로판술포닐)-8-플루오로-1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5-메틸벤즈이미다졸로[6,5-d][d]이속사졸:

THF (15 ml) 중 8-플루오로-1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5-메틸벤즈이미다졸로[6,5-d][d]이속사졸 (실시예 3, 단계 H) (150 mg, 0.35 mmol)의 용액에 LiHMDS (0.39 ml, THF 중 1 M, 0.39 mmol)를 -78 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분간 -78 ℃에서 교반하고, 1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)시클로프로판-1-술포닐 클로라이드 (144 mg, 0.48 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 서서히 가온하고, 이 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH₄Cl 수용액 (20 ml)으로 켄칭하고, EtOAc (2 × 30 ml)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (30 ml)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 = 10:90)에 의해 43 mg (18％)의 3-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)시클로프로판술포닐)-8-플루오로-1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5-메틸벤즈이미다졸로[6,5-d][d]이속사졸을 연황색 오일로서 얻었다.

단계 B: 1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-N-(7-플루오로-6-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-메틸벤조[d]이속사졸-5-일)시클로프로판-1-술폰아미드:

THF (5 ml) 중 3-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)시클로프로판술포닐)-8-플루오로-1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5-메틸벤즈이미다졸로[6,5-d][d]이속사졸 (43 mg, 0.062 mmol)의 용액에 칼륨 트리메틸실라놀레이트 (40 mg, 0.31 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 포화 NH₄Cl 수용액 (10 ml)으로 켄칭하고, EtOAc (2 × 10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (10 ml)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 = 25:75)에 의해 22 mg (53％)의 1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-N-(7-플루오로-6-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-메틸벤조[d]이속사졸-5-일)시클로프로판-1-술폰아미드를 연황색 페이스트로서 얻었다.

단계 C: 1-(2-히드록시에틸)-N-(7-플루오로-6-(2-플루오로-4-요오도페닐아미 노)-3-메틸벤조[d]이속사졸-5-일)시클로프로판-1-술폰아미드:

THF (2 ml) 중 1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-N-(7-플루오로-6-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-메틸벤조[d]이속사졸-5-일)시클로프로판-1-술폰아미드 (20 mg, 0.030 mmol)의 용액에 HCl (0.10 ml, H₂O 중 1.2N, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 이를 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 NaHCO₃ 수용액 (3 ml)으로 켄칭하고, EtOAc (2 × 10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 = 75:25)에 의해 10 mg (61％)의 1-(2-히드록시에틸)-N-(7-플루오로-6-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-메틸벤조[d]이속사졸-5-일)시클로프로판-1-술폰아미드를 백색 고체로서 얻었다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 0.75 (m, 2H), 0.87 (m, 2H), 1.84 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 4.52 (s, 1H), 6.59 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 4, 8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 9.58 (s, 1H).

실시예 5: 1-(2,3-디히드록시프로필)-N-(7-플루오로-6-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-메틸벤조[d]이속사졸-5-일)시클로프로판-1-술폰아미드:

단계 A: 3-(알릴시클로프로판술포닐)-8-플루오로-1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5-메틸벤즈이미다졸로[6,5-d][d]이속사졸:

THF (30 ml) 중 8-플루오로-1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5-메틸벤즈이미다졸로[6,5-d][d]이속사졸 (실시예 3, 단계 H) (300 mg, 0.70 mmol)의 용액에 LiHMDS (0.77 ml, THF 중 1 M, 0.77 mmol)를 -78 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분간 -78 ℃에서 교반하고, 1-알릴시클로프로판-1-술포닐 클로라이드 (253 mg, 1.40 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 서서히 가온하고, 이 온도에서 3일간 교반하였다. 반응물을 포화 NH₄Cl 수용액 (40 ml)으로 켄칭하고, EtOAc (2 × 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (50 ml)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 = 25:75)에 의해 109 mg (27％)의 3-(알릴시클로프로판술포닐)-8-플루오로-1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5-메틸벤즈이미다졸로[6,5-d][d]이속사졸을 백색 고체로서 얻었다.

단계 B: 1-알릴-N-(7-플루오로-6-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-메틸벤조[d]이속사졸-5-일)시클로프로판-1-술폰아미드:

THF (10 ml) 중 3-(알릴시클로프로판술포닐)-8-플루오로-1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5-메틸벤즈이미다졸로[6,5-d][d]이속사졸 (133 mg, 0.23 mmol)의 용액에 칼륨 트리메틸실라놀레이트 (36 mg, 0.28 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 5시간 동안 0 ℃에서 교반하였다. 반응물을 포화 NH₄Cl 수용액 (10 ml)으로 켄칭하고, EtOAc (2 × 10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (10 ml)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 = 50:50)에 의해 53 mg (63％)의 1-알릴-N-(7-플루오로-6-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-메틸벤조[d]이속사졸-5-일)시클로프로판-1-술폰아미드를 연황색 페이스트로서 얻었다.

단계 C: 1-(2,3-디히드록시프로필)-N-(7-플루오로-6-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-메틸벤조[d]이속사졸-5-일)시클로프로판-1-술폰아미드:

THF (5 ml) 중 1-알릴-N-(7-플루오로-6-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-메틸벤조[d]이속사졸-5-일)시클로프로판-1-술폰아미드 (92 mg, 0.17 mmol)의 용액에 N-메틸모르폴린 N-옥시드 (20 mg, 0.17 mmol) 및 오스뮴 테트라옥시드 (0.11 ml, 물 중 4％, 0.017 mmol)를 첨가하였다. 이를 16시간 동안 교반한 후, 반응물을 나트륨 술파이트 용액 (4 ml, 1 M) 및 EtOAc (4 ml)로 켄칭하였다. 생성된 혼 합물을 30분간 교반하고, 분리하였다. 유기 용액을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (MeOH:CH₂Cl₂ = 10:90)에 의해 56 mg (57％)의 1-(2,3-디히드록시프로필)-N-(7-플루오로-6-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-메틸벤조[d]이속사졸-5-일)시클로프로판-1-술폰아미드를 연자주색 페이스트로서 얻었다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 0.90 (m, 4H), 1.60 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 3.14 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 4.53 (t, 1H), 4.57 (d, 1H), 6.57 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 11 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 9.53 (s, 1H).

실시예 6: N-(7-플루오로-6-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-3-메틸벤조[d]이속사졸-5-일)시클로프로판술폰아미드:

단계 A: 8-플루오로-1-(4-브로모-2-클로로페닐)-5-메틸벤즈이미다졸로[6,5-d][d]이속사졸:

톨루엔 (20 ml) 중 7-플루오로-6-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-3-메틸벤조[d]이속사졸-5-카르복실산 (WO 2005/023759에 따라 합성됨) (321 mg, 0.80 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (0.34 ml, 2.40 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드 (0.35 ml, 1.61 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 = 75:25)에 의해 259 mg (82％)의 8-플루오로-1-(4-브로모-2-클로로페닐)-5-메틸벤즈이미다졸로[6,5-d][d]이속사졸을 황갈색 고체로서 얻었다.

단계 B: 3-(시클로프로판술포닐)-8-플루오로-1-(4-브로모-2-클로로페닐)-5-메틸벤즈이미다졸로[6,5-d][d]이속사졸:

THF (4 ml) 중 8-플루오로-1-(4-브로모-2-클로로페닐)-5-메틸벤즈이미다졸로[6,5-d][d]이속사졸 (39 mg, 0.098 mmol)의 용액에 LiHMDS (0.15 ml, THF 중 1 M, 0.15 mmol)를 -78 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분간 -78 ℃에서 교반하고, 시클로프로필술포닐 클로라이드 (28 mg, 0.20 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 서서히 가온하고, 이 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH₄Cl 수용액 (10 ml)으로 켄칭하고, EtOAc (2 × 10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (10 ml)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 = 50:50)에 의해 21 mg (43％)의 3-(시클로프로판술포닐)-8-플루오로-1-(4-브로모-2-클로로페닐)-5-메틸벤즈이미다졸로[6,5-d][d]이속사졸을 백색 고체로서 얻었다.

단계 C: N-(7-플루오로-6-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-3-메틸벤조[d]이속 사졸-5-일)시클로프로판술폰아미드:

THF (3 ml) 중 3-(시클로프로판술포닐)-8-플루오로-1-(4-브로모-2-클로로페닐)-5-메틸벤즈이미다졸로[6,5-d][d]이속사졸 (21 mg, 0.042 mmol)의 용액에 칼륨 트리메틸실라놀레이트 (16 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 포화 NH₄Cl 수용액 (10 ml)으로 켄칭하고, EtOAc (2 × 10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (10 ml)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 = 75:25)에 의해 20 mg (100％)의 N-(7-플루오로-6-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-3-메틸벤조[d]이속사졸-5-일)시클로프로판술폰아미드를 백색 고체로서 얻었다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 0.83 (m, 4H), 2.60 (m, 4H), 6.68 (dd, J = 4, 8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 4, 8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.68 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 9.68 (s, 1H).

실시예 7: N-(7-플루오로-6-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-메틸벤조[c]이속사졸-5-일)시클로프로판술폰아미드:

단계 A: 메틸 7-플루오로-6-(2-플루오로페닐아미노)-3-메틸벤조[c]이속사졸-5-카르복실레이트:

아세톤 (36 ml) 및 H₂O (12 ml)의 혼합물 중 메틸 5-아세틸-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로페닐아미노)벤조에이트 (실시예 3, 단계 D) (1.50 g, 4.64 mmol)의 용액에 NaN₃ (452 mg, 6.96 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 65 ℃에서 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 아세톤을 농축하고, 생성된 혼합물을 EtOAc (2 × 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (50 ml)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축하여 황색 고체를 얻었다. 고체에 H₂O (24 ml)를 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, H₂O로 세척하였다. 생성된 고체를 24시간 동안 65 ℃에서 고진공 하에 P₂O₅와 함께 건조시켜 1.31 g (89％)의 메틸 7-플루오로-6-(2-플루오로페닐아미노)-3-메틸벤조[c]이속사졸-5-카르복실레이트를 황색 고체로서 얻었다.

단계 B: 메틸 7-플루오로-6-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-메틸벤조[c]이속사졸-5-카르복실레이트:

DMF (40 ml) 중 메틸 7-플루오로-6-(2-플루오로페닐아미노)-3-메틸벤조[c]이 속사졸-5-카르복실레이트 (1.31 g, 4.12 mmol)의 현탁액에 N-요오도숙신이미드 (1.39 g, 6.17 mmol) 및 TFA (2.4 ml)를 첨가하였다. 이를 4시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응물을 포화 NH₄Cl 수용액 (100 ml)으로 켄칭하고, EtOAc (2 × 100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (100 ml)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 = 25:75)에 의해 1.71 g (93％)의 메틸 7-플루오로-6-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-메틸벤조[c]이속사졸-5-카르복실레이트를 갈색 고체로서 얻었다.

단계 C: 7-플루오로-6-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-메틸벤조[c]이속사졸-5-카르복실산:

THF (10 ml) 및 H₂O (5 ml)의 혼합물 중 메틸 7-플루오로-6-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-메틸벤조[c]이속사졸-5-카르복실레이트 (214 mg, 0.48 mmol)의 용액에 H₂O (2.4 ml) 중 LiOH (57.5 mg, 2.40 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이를 4시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응물을 농축하고, 1 M HCl 용액으로 산성화시키고, EtOAc (2 × 20 ml)로 추출하였다. 유기 용액을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축하여 184 mg (100％)의 7-플루오로-6-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-메틸벤조[c]이속사졸-5-카르복실산을 오렌지색 고체로서 얻었다.

단계 D: 8-플루오로-1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5-메틸벤즈이미다졸로[6,5-d][c]이속사졸:

톨루엔 (10 ml) 중 7-플루오로-6-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-메틸벤조[c]이속사졸-5-카르복실산 (184 mg, 0.48 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (0.20 ml, 1.44 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드 (0.21 ml, 0.96 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 = 75:25)에 의해 132 mg (64％)의 8-플루오로-1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5-메틸벤즈이미다졸로[6,5-d][c]이속사졸을 황갈색 고체로서 얻었다.

단계 E: 3-(시클로프로판술포닐)-8-플루오로-1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5-메틸벤즈이미다졸로[6,5-d][c]이속사졸:

THF (10 ml) 중 8-플루오로-1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5-메틸벤즈이미다졸로[6,5-d][c]이속사졸 (124 mg, 0.29 mmol)의 용액에 LiHMDS (0.35 ml, THF 중 1 M, 0.35 mmol)를 -78 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 10분간 교반 하고, 시클로프로필술포닐 클로라이드 (61 mg, 0.44 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 서서히 가온하고, 이 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH₄Cl 수용액 (20 ml)으로 켄칭하고, EtOAc (2 × 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (20 ml)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 = 25:75)에 의해 122 mg (79％)의 3-(시클로프로판술포닐)-8-플루오로-1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5-메틸벤즈이미다졸로[6,5-d][c]이속사졸을 황색 고체로서 얻었다.

단계 F: N-(7-플루오로-6-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-메틸벤조[c]이속사졸-5-일)시클로프로판술폰아미드:

THF (15 ml) 중 3-(시클로프로판술포닐)-8-플루오로-1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5-메틸벤즈이미다졸로[6,5-d][c]이속사졸 (120 mg, 0.23 mmol)의 용액에 칼륨 트리메틸실라놀레이트 (87 mg, 0.68 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 포화 NH₄Cl 수용액 (20 ml)으로 켄칭하고, EtOAc (2 × 30 ml)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (30 ml)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 = 50:50)에 의해 106 mg (92％)의 N-(7-플루오로-6-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-메틸벤조[c]이속 사졸-5-일)시클로프로판술폰아미드를 연황색 고체로서 얻었다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 0.73 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 6.65 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.62 (m, 2H), 9.39 (s, 1H).

실시예 8: N-(7-플루오로-6-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-메틸벤조[c]이속사졸-5-일)-1-(2-히드록시에틸)시클로프로판-1-술폰아미드:

실시예 4 (단계 A, B 및 C)에 따라, 8-플루오로-1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5-메틸벤즈이미다졸로[6,5-d][c]이속사졸로부터 상기 화합물을 합성하였다.

실시예 9: N-(7-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-8-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)시클로프로판술폰아미드:

단계 A: 메틸 4,6-디클로로니코티네이트:

100 ml POCl₃ 중 메틸 4,6-디히드록시니코티네이트 (19.99 g, 118.3 mmol)의 현탁액에 NEt₃ (15.2 ml)을 20분에 걸쳐 0 ℃에서 적가하였다. 진한 현탁액을 실온으로 가온한 후에 3시간 동안 80 ℃로 가온하면서 교반하였다. 이후, 이를 실온으 로 냉각시키고, 18시간 동안 더 교반하였다. 혼합물을 1.5 l 분쇄 얼음에 붓고, EtOAc (3 × 150 ml)로 추출하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 감압 하에 농축하였다. DCM을 사용하여 조질의 생성물을 실리카 상에서 여과하여 표제 화합물을 황색 오일 (19.2 g, 79％)로서 얻었다. R_f (EtOAc/헥산 1:1) = 0.55. ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ = 8.82 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 3.90 (s, 3H).

단계 B: 4,6-디클로로니코틴산:

THF (400 ml), MeOH (100 ml) 및 H₂O (100 ml)의 혼합물 중 메틸 4,6-디클로로니코티네이트의 용액에 40 ml H₂O 중 NaOH (10 g)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 40분간 교반하였다. 이후, 용매를 농축하고, 이를 진한 HCl에 의해 pH 약 2로 산성화시켰다. 이를 Et₂O/EtOAc 혼합물을 이용하여 추출하고, 유기 층을 Na₂SO₄와 함께 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (12.3 g, 69％)로서 얻었다. R_f (CHCl₃/MeOH 10:1) = 0.85. ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-D₆): δ = 8.80 (s, 1H), 7.90 (s, 1H).

단계 C: 4-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-6-클로로니코틴산:

50 ml 무수 THF 중 2-클로로-4-브로모아닐린 (6.776 g, 33.1 mmol)의 용액에 LHMDS (50 ml, 50 mmol, 1 M/THF)를 -78 ℃에서 15분에 걸쳐 첨가하였다. 이를 추가 30분간 교반한 후, 50 ml THF 중 4,6-디클로로니코틴산 (3 g, 15.7 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 실온으로 점차 가온하고, 반응 혼합물을 12시간 동안 더 교반하였다. 혼합물을 H₂O로 켄칭하고, 1 N HCl을 첨가한 후에 (pH 0 내지 1) 염수를 첨가하였다. 이를 THF를 이용하여 추출하고, Na₂SO₄와 함께 건조시켰다. 용매를 제거하고, 고체인 조질의 생성물을 200 ml EtOAc에 현탁시켰다. 현탁액을 5분간 환류 온도에서 가열하면서 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과하고, EtOAc로 세척하고, 5시간 동안 50 ℃에서 오일 펌프 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (4.05 g, 72％)로서 얻었다. R_f (CHCl₃/MeOH 10:1) = 0.3. ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-D₆): δ = 10.12 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.62-7.57 (dd, 1H), 7.55-7.48 (dd, 1H), 6.67 (s, 1H).

단계 D: 4-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-5,6-디클로로니코틴산:

350 ml DMF 중 4-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-6-클로로니코틴산 (13.25 g, 36.8 mmol)의 진한 현탁액에 NCS (4.94 g, 37 mmol)를 첨가하고, 현탁액을 3일간 실온에서 교반하였다. 반응이 완료되지 않았기 때문에 (NMR 제어) 추가량 (1.987 g)의 NCS를 첨가하였고, 혼합물을 18시간 동안 교반하였을 때 반응이 완료되었다. 혼합물을 H₂O (1 l) 중 20 g 나트륨 메타비술파이트의 용액에 붓고, 진한 현탁액을 30분간 방치하였다. 이를 여과하고, 침전물을 물로 세척한 후에 헥산으로 세척하고, 이를 24시간 동안 50 ℃에서 오일 펌프 진공 하에 건조시켜 원하는 화합물을 백색 고체 (13.11 g, 90％)로서 얻었다. ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-D₆): δ = 9.90 (s, br, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.43-7.42 (dd, 1H), 6.99-6.97 (dd, 1H).

단계 E: 메틸 4-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-5,6-디클로로니코티네이트:

70 ml MeOH 및 70 ml 톨루엔의 혼합물 중 4-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-5,6-디클로로니코틴산 (4.3975 g, 11.2 mmol)의 현탁액에 TMS-디아조메탄 (10 ml, 20 mmol, 2 M/헥산)을 실온에서 소량씩 첨가하였다. 첨가가 완료되었을 때 현탁액이 용액으로 변했고, 이후에 침전물이 다시 형성되었다. 현탁액을 헥산으로 희석시키고, 여과하였다. 이후, 침전물을 헥산으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 3.03 g (66％)을 얻었다.

R_f (EtOAc/헥산 1:3) = 0.5. ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-D₆): δ = 9.29 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.80-7.79 (d, 1H), 7.45-7.40 (dd, 1H), 7.05-7.03 (d, 1H), 3.65 (s, 3H).

단계 F: 메틸 6-아지도-4-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-5-클로로니코티네이트:

메틸 4-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-5,6-디클로로니코티네이트 (1.690 g, 4.14 mmol)를 30 ml DMF에 현탁시키고, 전체가 용액으로 변할 때까지 현탁액을 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 용액에 고체 나트륨 아지드 (0.533 g, 8.2 mmol)를 첨가하였다. 황색 용액을 실온에서 17시간 동안 교반하고, 물로 희석시켰다. 침전물을 여과하고, 물 및 헥산으로 세척하고, 2시간 동안 50 ℃에서 오일 펌프 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 연갈색 고체 (1.5422 g, 90％)로서 얻었다. ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-D₆): δ = 9.85 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.80-7.79 (d, 1H), 7.46-7.40 (dd, 1H), 6.95-6.90 (d, 1H), 3.80 (s, 3H).

단계 G: 메틸 6-아미노-4-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-5-클로로니코티네이트:

DCM (6 ml) 및 AcOH (2 ml)의 혼합물 중 메틸 6-아지도-4-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-5-클로로니코티네이트 (316 mg, 0.76 mmol)의 현탁액에 Zn 분진 (255 mg, 3.9 mmol)을 소량씩 첨가하였다. 반응이 완료된 후, 이를 실온에서 30분간 추가로 교반하였다. 이후, 혼합물을 EtOAc (30 ml)에 붓고, H₂O, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 분획을 Na₂SO₄와 함께 건조시키고, 용매를 제거하고, 생성물을 오일 펌프 진공 하에 건조시켰다 (246 mg, 83％). R_f (CHCl₃/MeOH 30:1) = 0.3. ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-D₆): δ = 9.17 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.70-7.70 (d, 1H), 7.38-7.36 (dd, 1H), 7.1 (s, 1H, br), 6.68-6.67 (d, 1H), 3.76 (s, 3H).

단계 H: 메틸 7-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-8-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트:

13 ml DMF 중 메틸 6-아미노-4-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-5-클로로니코티네이트 (966 mg, 2.48 mmol)의 현탁액에 클로로아세트알데히드 (50％ 수용액, 0.32 ml, 396 mg, 2.52 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밀폐 용기에서 3시간 동안 80 ℃로 가열하였다. 암색 용액을 실온으로 냉각시키고, DMF를 진공 증류에 의해 제거하였다. 잔류물을 THF에 용해시키고, 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 10:1 + 2％ TEA)에 의해 직접 정제하여 원하는 생성물 (638 mg, 62 ％)을 얻었다. Rf (EtOAc/헥산 10:1) = 0.4. ¹H-NMR (500 MHz, MeOH-D₃): δ = 9.16 (s, 1H), 7.86-7.85 (d, 1H), 7.54-7.53 (d, 1H), 7.50-7.48 (d, 1H), 7.19-7.17 (dd, 1H), 6.51-6.50 (d, 1H), 3.82 (s, 3H).

단계 I: 7-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-8-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산:

MeOH (30 ml) 및 THF (10 ml)의 혼합물 중 메틸 7-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-8-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트 (366 mg, 0.81 mmol)의 용액에 10 ml의 1 M NaOH 수용액을 첨가하고, 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였 다. 용매를 진공 하에 농축하고, 이를 1 M HCl/EtOAc/THF를 사용하여 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄와 함께 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 조질의 생성물 (200 mg, 62％)을 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-D₆): δ = 9.33 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.69-7.68 (d, 1H), 7.35-7.33 (dd, 1H), 6.67-6.65 (d, br, 1H).

단계 J: 3-(4-브로모-2-클로로페닐)-4-클로로-1H-디이미다조[1,2-a:4',5'-d]피리딘-2(3H)-온:

5 ml EtOAc 중 7-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-8-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실산 (152mg, 0.35 mmol) (HCl 염)의 현탁액에 NEt₃ (0.14 ml, 102 mg, 1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5분간 교반했을 때 현탁액이 용액으로 변했다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 오일 펌프 진공 하에 건조시켰다. 이 잔류물을 4.5 ml 무수 톨루엔에 현탁시키고, 이를 1분간 초음파 처리하였다. DPPA (0.1 ml, 124 mg, 0.44 mmol)를 첨가하고, 현탁액을 5시간 동안 125 ℃ 오일 배스 온도에서 아르곤 하에 가열 환류시키면서 교반하였다. 약 30분 가열 후, 최초 현탁액이 암색 용액으로 변했고, 약 30분의 추가 반응 시간 후에 침전물이 형성되었다. 5시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 휘발성 물질을 진공 하에 제 거하였다. 암색 잔류물을 Et₂O로 세척하고 (초음파 처리), 오일 펌프 진공 하에 다시 건조시켰다. 조질의 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (동일한 반응 용기). R_f (CHCl₃/MeOH 4:1) = 0.5.

단계 K: 3-(4-브로모-2-클로로페닐)-4-클로로-1-(시클로프로필술포닐)-1H-디이미다조[1,2-a:4',5'-d]피리딘-2(3H)-온:

3 ml 무수 THF 중 조질의 생성물 (단계 J)의 용액에 LHMDS (0.4 ml, 0.4 mmol, 1 M/THF)를 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 5분간 교반하였다. 시클로프로필 술폰아미드 (83 mg, 0.59 mol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염수로 켄칭하고, H₂O로 희석시키고, EtOAc/THF (3:1) 혼합물을 이용하여 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄와 함께 건조시켰다. 후속의 컬럼 크로마토그래피 (100％ EtOAc)에 의해 표제 생성물을 갈색 오일 (36 mg, 마지막 두 단계에 걸쳐 20％)로서 얻었다. R_f (100％ EtOAc) = 0.35. ¹H-NMR (500 MHz, MeOH-D₃): δ = 8.80 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.86-7.85 (d, 1H), 7.68-7.66 (dd, 1H), 7.60-7.58 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 1.51-1.37 (m, 2H), 1.23-1.15 (m, 2H).

단계 L: N-(7-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-8-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)시클로프로판술폰아미드:

N-(7-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-8-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)시클로프로판술폰아미드 (25 mg, 0.05 mmol)의 용액에 고체 KOTMS (21 mg, 0.16 mmol)를 첨가하고, 혼탁 용액을 2.5시간 동안 40 ℃에서 교반하였다. 이를 수성 NH₄Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, Na₂SO₄와 함께 건조시켰다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (CHCl₃/MeOH 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 페이스트 (11 mg, 47％)로서 얻었다. R_f (CHCl₃/MeOH 15:1) = 0.25. ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ = 8.46 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56-7.55 (d, 1H), 7.18-7.16 (dd, 1H), 6.30-6.29 (d, 1H), 6.45 (s, br, 1H), 6.10 (s, br, 1H), 2.43-2.39 (m, 1H), 1.13-1.10 (m, 2H), 1.00-0.93 (m, 2H).

실시예 10: N-(7-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-8-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-1-(2-히드록시에틸)시클로프로판-1-술폰아미드:

실시예 4 (단계 A, B 및 C)에 따라 3-(4-브로모-2-클로로페닐)-4-클로로-1-(시클로프로필술포닐)-1H-디이미다조[1,2-a:4',5'-d]피리딘-2(3H)-온 (실시예 9 참조)로부터 상기 화합물을 합성하였다. ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.87 - 0.98 (m, 2 H) 1.11 - 1.24 (m, 2 H) 1.99 - 2.13 (m, 2 H) 3.35 (s, 2 H) 3.71 (s, 3 H) 6.46 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=2.28 Hz, 1 H) 7.54 - 7.67 (m, 1 H) 7.95 (d, J=1.45 Hz, 1 H) 8.70 (s, 1 H). m/z = 519 [M-1]^-.

실시예 11: N-(8-클로로-7-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)시클로프로판술폰아미드:

실시예 9 (단계 H 내지 L)에 따라 메틸 6-아미노-5-클로로-4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)니코티네이트 (아래 참조)로부터 상기 화합물을 합성하였다.

메틸 6-아미노-5-클로로-4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)니코티네이트:

단계 A: 6-디클로로-4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)니코틴산:

85 ml 무수 THF 중 2-플루오로-4-요오도아닐린 (11.3 g, 50.3 mmol)의 용액에 LiHMDS (83 ml, 83 mmol, 1 M/THF)를 -78 ℃에서 30분에 걸쳐 첨가하였다. 이를 추가 30분간 교반한 후, 85 ml THF 중 메틸 4,6-디클로로니코티네이트 (단계 B, 실시예 9) (5.00 g, 26.2 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 실온으로 점차 가온하고, 18시간 동안 더 교반하였다. 이를 H₂O로 켄칭한 후, 1 N HCl을 첨가한 후에 (pH = 1) 염수를 첨가하였다. 이를 THF를 이용하여 추출하고, Na₂SO₄와 함께 건조시켰다. 용매를 제거하고, 조질의 고체를 300 ml EtOAc에 현탁시켰다. 현탁액을 5분간 환류 온도에서 가열하면서 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과하고, EtOAc로 세척하고, 5시간 동안 50 ℃에서 오일 펌프 진공 하에 건조시켰다.

단계 B: 5,6-디클로로-4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)니코틴산:

실시예 9의 단계 D에 따라 6-디클로로-4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)니코틴산 (8.1 g, 23.5 mmol)으로부터 상기 화합물을 합성하였다. 표제 화합물이 얻 어졌다.

단계 C: 메틸 5,6-디클로로-4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)니코티네이트:

실시예 9의 단계 E에 따라 5,6-디클로로-4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)니코틴산 (3.00 g, 7.64 mmol)으로부터 상기 화합물을 합성하였다.

단계 D: 메틸 6-아지도-5-클로로-4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)니코티네이트:

실시예 9의 단계 F에 따라 메틸 5,6-디클로로-4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)니코티네이트 (2.9 g, 6.5 mmol)로부터 상기 화합물을 합성하였다.

단계 E: 메틸 6-아미노-5-클로로-4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)니코티네이트:

실시예 9의 단계 G에 따라 메틸 6-아지도-5-클로로-4-(2-플루오로-4-요오도 페닐아미노)니코티네이트 (2.65 g, 5.9 mmol)로부터 상기 화합물을 합성하였다.

실시예 12: N-(8-클로로-7-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-1-(2-히드록시에틸)시클로프로판-1-술폰아미드:

4-클로로-3-(2-플루오로-4-요오도페닐)-1H-디이미다조[1,2-a:4',5'-d]피리딘-2(3H)-온 (실시예 10)으로부터 출발하여 실시예 4 (단계 A, B 및 C)에 따라 상기 화합물을 합성하였다. m/z = 549 [M-1]^-. ¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.85 - 0.96 (m, 2 H) 1.12 - 1.24 (m, 2 H) 2.02 (t, J=6.63 Hz, 2 H) 3.69 (t, J=6.63 Hz, 2 H) 6.43 (t, J=8.71 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=8.50 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=10.68, 1.76 Hz, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 8.65 (s, 1 H).

실시예 13: N-(8-플루오로-7-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)시클로프로판술폰아미드:

메틸 6-아미노-5-플루오로-4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)니코티네이트 (아래 참조)로부터 출발하여 실시예 9 (단계 H 내지 L)에 따라 상기 화합물을 합성 하였다.

메틸 6-아미노-5-플루오로-4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)니코티네이트:

MeOH/물 (1/1) 혼합물 (20 ml) 중 메틸 6-아미노-5-클로로-4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)니코티네이트 (2.0 g, 4.74 mmol) (실시예 11, 단계 E)의 용액에 셀렉트플루오르 (selectfluor) (1.6 g, 4.74 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, EtOAc로 희석시키고, 0.5 N HCl 및 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (Na₂SO₄), 감압 하에 농축하였다. 조질의 물질을 HPLC (역상)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

실시예 14: N-(7-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)시클로프로판술폰아미드:

메틸 4,6-디클로로-5-메틸니코티네이트 (문헌 [Journal of Heterocyclic Chemistry (1999), 36(4), 953-957])로부터 출발하여 실시예 9 (단계 C 내지 L)에 따라 상기 화합물을 합성하였다. m/z = 485 [M-1]^-. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 0.69 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.48 (m, 1H), 6.22 (m, 1H), 6.53 (m, 1H), 7.22 (d,1H), 7.45 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.56 (s, 1H).

실시예 15: N-(7-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-1-(2-히드록시에틸)시클로프로판-1-술폰아미드:

3-(2-플루오로-4-요오도페닐)-4-메틸-1H-디이미다조[1,2-a:4',5'-d]피리딘-2(3H)-온으로부터 출발하여 실시예 4 (단계 A, B 및 C)에 따라 상기 화합물을 합성하였다.

실시예 16: 1-(2,3-디히드록시프로필)-N-(7-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)시클로프로판-1-술폰아미드:

3-(2-플루오로-4-요오도페닐)-4-메틸-1H-디이미다조[1,2-a:4',5'-d]피리딘-2(3H)-온으로부터 출발하여 실시예 5 (단계 A, B 및 C)에 따라 상기 화합물을 합성 하였다. m/z = 559 [M-1]^-. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 0.97 (m, 4H), 1.60 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 3.54 (m, 1H), 4.53 (m, 2H), 6.16 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.38 (s,1H), 7.54 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 9.34 (s, 1H).

실시예 17: N-(7-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)시클로프로판술폰아미드:

메틸 4,6-디클로로-5-메틸니코티네이트 (문헌 [Journal of Heterocyclic Chemistry (1999), 36(4), 953-957])로부터 출발하여 실시예 9 (단계 C 내지 L)에 따라 상기 화합물을 합성하였다. m/z = 454 [M-1]^-. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 0.78 (m, 2H), 0.86 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 6.29 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.34 (s, 1H).

실시예 18: N-(7-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-1-(2-히드록시에틸)시클로프로판-1-술폰아미드:

3-(4-브로모-2-클로로페닐)-4-메틸-1H-디이미다조[1,2-a:4',5'-d]피리딘-2(3H)-온으로부터 출발하여 실시예 4 (단계 A, B 및 C)에 따라 상기 화합물을 합성하였다. m/z = 499 [M-1]^-. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 0.88 (m, 4H), 1.94 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 4.54 (m, 1H), 6.30 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 9.35 (s, 1H).

실시예 19: N-(8-클로로-7-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-메틸-[1,2,4]디아졸[4,3-a]피리딘-6-일)시클로프로판술폰아미드:

단계 A: 5-클로로-4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)히드라지닐니코틴산:

히드라진 모노히드레이트 (0.2 ml, 4.12 mmol)를 N,N-디메틸아세트아미드 (2.00 ml) 중 메틸 6-아미노-5-클로로-4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)니코티네이트 (실시예 10, 단계 A, B 및 C) (2 g, 4.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이를 1시간 동안 90 ℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희 석시켰다. 유기 층을 H₂O 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄와 함께 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조질의 물질을 DCM으로 세척하여 표제 물질을 얻었다.

단계 B: 8-클로로-7-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-카르복실산:

0 ℃에서 아세트산 무수물 (0.95 mmol)을 DCM (10 ml) 중 5-클로로-4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-히드라지닐니코틴산 (0.4 g, 0.95 mmol) 및 트리에틸아민 (1.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가 10분간 교반하고, POCl₃ (0.95 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에 3일간 환류시켰다. 이를 EtOAc 및 NaHCO₃으로 희석시키고, 20분간 교반하였다. 유기 층을 H₂O 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄와 함께 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.

단계 C: 9-클로로-8-(2-플루오로-4-요오도페닐)-3-메틸-6H-이미다조[4,5-d][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7(8H)-온:

9-클로로-8-(2-플루오로-4-요오도페닐)-3-메틸-6H-이미다조[4,5-d][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7(8H)-온 (0.34, 0.76 mmol)으로부터 출발하여 실시예 3의 단계 H에 따라 합성하여 표제 화합물을 얻었다.

단계 D: 9-클로로-6-(시클로프로필술포닐)-8-(2-플루오로-4-요오도페닐)-3-메틸-6H-이미다조[4,5-d][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7(8H)-온:

9-클로로-8-(2-플루오로-4-요오도페닐)-3-메틸-6H-이미다조[4,5-d][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7(8H)-온 (100 mg, 0.22 mmol)으로부터 출발하여 실시예 3의 단계 I에 따라 합성하여 표제 화합물을 얻었다.

단계 E: N-(8-클로로-7-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)시클로프로판술폰아미드:

9-클로로-6-(시클로프로필술포닐)-8-(2-플루오로-4-요오도페닐)-3-메틸-6H-이미다조[4,5-d][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7(8H)-온 (98 mg, 018 mmol)으로부터 출발하여 실시예 3의 단계 J에 따라 합성하여 표제 화합물을 얻었다.

실시예 20: N-(8-클로로-7-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-메틸-[1,2,4] 트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-1-(2-히드록시에틸)시클로프로판-1-술폰아미드:

9-클로로-8-(2-플루오로-4-요오도페닐)-3-메틸-6H-이미다조[4,5-d][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7(8H)-온으로부터 출발하여 실시예 4의 단계 A, B 및 C에 따라 합성하여 표제 화합물을 얻었다.

실시예 21: N-(7-클로로-6-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-메틸-3a,7a-디히드로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)시클로프로판술폰아미드:

단계 A: 7-클로로-6-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산:

THF (20 ml) 중 2-플루오로-4-요오도-아닐린 (2.9 g, 22.1 mmol)의 용액에 LiHMDS (33.3 ml, THF 중 1 M, 33.3 mmol)를 -78 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 10분간 교반하고, THF (30 ml) 중 6-브로모-7-클로로-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산 (WO 2005/051906) (5.63 g, 10.1 mmol)의 용액을 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 서서히 가온하고, 이 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 10％ HCl 용액 (70 ml)으로 켄칭하고, EtOAc (2 × 200 ml)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 이를 비등 CH₂Cl₂와 함께 분쇄시켜 정제함으로써 표제 화합물을 얻었다.

단계 B: 8-클로로-1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5-메틸-3,5-디히드로디이미다조[4,5-b:4',5'-e]피리딘-2(1H)-온:

톨루엔 (80 ml) 중 7-클로로-6-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산 (2.75 g, 6.16 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (2.57 ml, 18.5 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드 (1.56 ml, 7.7 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 얻었다.

단계 C: 8-클로로-3-(시클로프로필술포닐)-1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5-메틸-3,4a,5,7a-테트라히드로디이미다조[4,5-b:4',5'-e]피리딘-2(1H)-온:

THF (6 ml) 중 8-클로로-1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5-메틸-3,5-디히드로 디이미다조[4,5-b:4',5'-e]피리딘-2(1H)-온 (200 mg, 0.36 mmol)의 용액에 LiHMDS (0.54 ml, THF 중 1 M, 0.54 mmol)를 -78 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 10분간 교반하고, 시클로프로필술포닐 클로라이드 (100 mg, 0.72 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 서서히 가온하고, 이 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH₄Cl 수용액 (10 ml)으로 켄칭하고, EtOAc (2 × 10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (10 ml)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 얻었다.

단계 D: N-(7-클로로-6-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-메틸-3a,7a-디히드로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)시클로프로판술폰아미드:

THF (5 ml) 중 8-클로로-3-(시클로프로필술포닐)-1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5-메틸-3,4a,5,7a-테트라히드로디이미다조[4,5-b:4',5'-e]피리딘-2(1H)-온 (79 mg, 0.144 mmol)의 용액에 칼륨 트리메틸실라놀레이트 (55 mg, 0.43 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 포화 NH₄Cl 수용액 (10 ml)으로 켄칭하고, EtOAc (2 × 10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (10 ml)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의 해 표제 화합물을 얻었다.

실시예 22: N-(7-클로로-6-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-메틸-3a,7a-디히드로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)-1-(2-히드록시에틸)시클로프로판-1-술폰아미드:

단계 A: 3-(1-(2-(Tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)시클로프로필술포닐)-8-클로로-1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5-메틸-3,4a,5,7a-테트라히드로디이미다조[4,5-b:4',5'-e]피리딘-2(1H)-온:

THF (5 ml) 중 8-클로로-1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5-메틸-3,5-디히드로디이미다조[4,5-b:4',5'-e]피리딘-2(1H)-온 (실시예 16, 단계 B) (150 mg, 0.35 mmol)의 용액에 LiHMDS (0.39 ml, THF 중 1 M, 0.39 mmol)를 -78 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분간 -78 ℃에서 교반하고, 1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)시클로프로판-1-술포닐 클로라이드 (144 mg, 0.48 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 서서히 가온하고, 이 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH₄Cl 수용액 (20 ml)으로 켄칭하고, EtOAc (2 × 30 ml)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (30 ml)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 원하는 생성물을 얻었다.

단계 B: 1-(2-(Tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-N-(7-클로로-6-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-메틸-3a,7a-디히드로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)시클로프로판-1-술폰아미드:

THF (5 ml) 중 3-(1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)시클로프로필술포닐)-8-클로로-1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5-메틸-3,4a,5,7a-테트라히드로디이미다조[4,5-b:4',5'-e]피리딘-2(1H)-온 (86 mg, 0.124 mmol)의 용액에 칼륨 트리메틸실라놀레이트 (80 mg, 0.62 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 포화 NH₄Cl 수용액 (10 ml)으로 켄칭하고, EtOAc (2 × 10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (10 ml)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 원하는 생성물을 얻었다.

단계 C: N-(7-클로로-6-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-메틸-3a,7a-디히드로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)-1-(2-히드록시에틸)시클로프로판-1-술폰아미드:

THF (2 ml) 중 1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-N-(7-클로로-6-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-메틸-3a,7a-디히드로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)시클로프로판-1-술폰아미드 (40 mg, 0.060 mmol)의 용액에 HCl (0.20 ml, H₂O 중 1.2 N, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 이를 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 NaHCO₃ 수용액 (3 ml)으로 켄칭하고, EtOAc (2 × 10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 얻었다.

실시예 23: N-(7-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)시클로프로판술폰아미드:

단계 A: 4,6-디클로로-피리다진-3-카르복실산의 제조:

THF (29 ml) 중 메틸 4,6-디클로로-피리다진-3-카르복실레이트 (6.01 g, 29.03 mmol, WO 2004/031174)의 용액에 29 ml의 수성 1.0 M LiOH를 0 ℃에서 첨가하면서 교반하였다. 생성된 혼합물을 40분간 0 ℃에서 계속 교반하고, TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 수성 1.0 M HCl에 의해 pH 1 내지 2로 산성화시켰다. 조질의 생성물을 유기 층 및 수성 층 사이에 현탁시켰다. 이를 여과하고, 물 및 헥산으로 세척하고, 진공 하에 건조시킨 후, 생성물이 얻어졌다.

단계 B: 4-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-6-클로로-피리다진-3-카르복실산:

THF (50 ml) 중 4-브로모-2-플루오로페닐아민 (3.15 g, 16.58 mmol)의 교반된 용액에 LiHMDS (24.9 ml, 24.9 mmol, 헥산 중 1.0 M)를 -78 ℃에서 아르곤 하에 적가하였다. 이를 -78 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, THF (10 ml) 중 4,6-디클로로피리다진-3-카르복실산 (1.6 g, 8.29 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 18시간 동안 계속 교반하였다. 반응물에 5 ml 물을 첨가함으로써 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 수성 1.0 M HCl에 의해 pH 1 내지 2로 산성화시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (30 ml × 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 ml × 3)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 얻었다.

단계 C: 4-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-6-클로로-피리다진-3-카르복실 산 tert-부틸 에스테르:

THF (10 ml) 중 4-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-6-클로로-피리다진-3-카르복실산 (516 gm, 1.49 mmol)의 교반된 용액에 THF (1.0 ml) 중 2-tert-부틸-1,3-디이소프로필이소우레아 (1.49 g, 7.45 mmol)의 용액을 실온에서 아르곤 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 층을 10％ K₂CO₃ (20 ml × 2) 및 포화 NaCl (30 ml × 3)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 30 ml 디클로로메탄에 용해시키고, 생성된 백색 고체 (우레아 부산물)를 여과 분리하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다.

단계 D: 6-아지도-4-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-피리다진-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르:

DMF (5 ml) 중 4-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-6-클로로-피리다진-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (300 mg, 0.74 mmol)의 용액에 나트륨 아지드 (96 mg, 1.48 mmol)를 실온에서 아르곤 하에 첨가하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 50 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물, 포화 NaHCO₃ (20 ml × 3) 및 포화 NaCl (30 ml × 3)로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다.

단계 E: 6-아미노-4-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-6-클로로-피리다진-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르:

5 ml 혼합 용매 (3:1 v/v, 디클로로메탄/아세트산) 중 6-아지도-4-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-6-클로로-피리다진-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (122 mg, 0.30 mmol)의 교반된 용액에 아연 분말 (98 mg, 1.5 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml)에 부었다. 유기 층을 물, 포화 NaHCO₃ (30 ml × 3) 및 포화 NaCl (30 ml × 3)로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다.

단계 F: 7-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복실산:

봄 (bomb) 반응기에서, 에탄올 (5 ml) 중 6-아미노-4-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-6-클로로-피리다진-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (61 mg, 0.16 mmol)의 현탁 용액에 클로로아세트알데히드 (0.12 ml의 50％ 수용액, 5.0 당량)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀폐시키고, 2일간 80 ℃에서 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 ml)로 희석시켰다. 유기 층을 포화 NaCl (20 ml × 3)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 얻었다.

단계 G: 1-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-1H,3H-1,3,4,4a,7-펜타아자-s-인다센-2-온:

7-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복실산으로부터 출발하여 실시예 21의 단계 B에 따라 합성하여 상기 화합물을 얻었다.

단계 H: 1-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-3-(부탄-2-술포닐)-1H,3H-1,3,4,4a,7-펜타아자-s-인다센-2-온:

1-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-1H,3H-1,3,4,4a,7-펜타아자-s-인다센-2-온으로부터 출발하여 실시예 21의 단계 C에 따라 합성하여 상기 화합물을 얻었다.

단계 I: 시클로프로판술폰산 [7-(4-브로모-2-플루오로-페닐아미노)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-아미드:

1-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-3-(부탄-2-술포닐)-1H,3H-1,3,4,4a,7-펜타아자-s-인다센-2-온으로부터 출발하여 실시예 4의 단계 D에 따라 합성하여 상기 화합물을 얻었다.

실시예 24: N-(7-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-1-(2-히드록시에틸)시클로프로판-1-술폰아미드:

1-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-1H,3H-1,3,4,4a,7-펜타아자-s-인다센-2-온으 로부터 출발하여 실시예 22의 단계 A, B 및 C에 따라 합성하여 상기 화합물을 얻었다.

실시예 25: N-(7-플루오로-6-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)시클로프로판술폰아미드:

6-클로로-7-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르복실산 (WO 2005/051906)으로부터 출발하여 실시예 21 (단계 A 내지 D)에 따라 상기 화합물을 합성하였다.

실시예 26: N-(7-플루오로-6-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-1-(2-히드록시에틸)시클로프로판-1-술폰아미드:

3-(시클로프로필술포닐)-9-플루오로-1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-1H-피라졸로[1,5-a]퓨린-2(3H)-온 (실시예 25)으로부터 출발하여 실시예 22 (단계 A 내지 C)에 따라 상기 화합물을 합성하였다.

실시예 27: N-(6-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸이속사 졸로[4,5-b]피리딘-5-일)시클로프로판술폰아미드:

6-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸이속사졸로[4,5-b]피리딘-5-카르복실산 (WO 2005/051906)으로부터 출발하여 실시예 4 (단계 B 내지 D)에 따라 상기 화합물을 합성하였다.

실시예 28: N-(6-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸이속사졸로[4,5-b]피리딘-5-일)-1-(2-히드록시에틸)시클로프로판-1-술폰아미드:

7-(4-브로모-2-플루오로페닐)-8-플루오로-3-메틸-5H-이미다조[4,5-e]이속사졸로[4,5-b]피리딘-6(7H)-온 (실시예 27)으로부터 출발하여 실시예 4 (단계 A 내지 C)에 따라 상기 화합물을 합성하였다.

실시예 29: N-(6-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-7-플루오로-2,3-디메틸-2H-인다졸-5-일)시클로프로판술폰아미드:

단계 A: 7-플루오로-6-(2-플루오로-페닐아미노)-3-메틸-2H-인다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르:

DMF (10 ml) 중 메틸 5-아세틸-2-(2-플루오로페닐아미노)-3,4-디플루오로벤조에이트 (500 mg, 1.55 mmol, 실시예 3의 단계 D)의 용액에 히드라진 (0.06 ml, 1.85 mmol)을 첨가하였다. 이를 16시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응물을 NH₄Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO₄), 감압 하에 농축하여 740 mg (75％)의 표제 화합물을 얻었다.

단계 B: 7-플루오로-6-(2-플루오로-페닐아미노)-2,3-디메틸-2H-인다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르:

DMF (5 ml) 중 7-플루오로-6-(2-플루오로-페닐아미노)-3-메틸-2H-인다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (146 mg, 0.46 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (95 mg, 069 mmol) 및 요오도메탄 (0.034 ml, 0.55 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하고, EtOAc로 희석시키고, H₂O로 세척하였다. 유기 분획을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 = 75:25)에 의해 40 mg (26％)의 표제 화합물 및 81 mg (53％)의 7-플루오로-6-(2-플루오로-페닐아미노)-1,3-디메틸-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르를 얻었다.

단계 C: 7-플루오로-6-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-2,3-디메틸-2H-인다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르:

DMF (5 ml) 중 7-플루오로-6-(2-플루오로-페닐아미노)-2,3-디메틸-2H-인다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (141 mg, 0.43 mmol)의 용액에 NIS (144 mg, 0.64 mmol) 및 TFA (0.20 ml)를 첨가하고, 반응물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 조질의 물질을 EtOAc로 희석시키고, H₂O로 세척하였다. 유기 분획을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 = 75:25)에 의해 137 mg (70％)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.

단계 D: 7-플루오로-6-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-2,3-디메틸-2H-인다졸-5-카르복실산:

THF (10 ml) 및 H₂O (5 ml)의 혼합물 중 7-플루오로-6-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-2,3-디메틸-2H-인다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (137 mg, 0.30 mmol)의 용액에 LiOH의 용액 (1.50 ml, H₂O 중 1 M, 1.50 mmol)을 첨가하였다. 이를 4시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응물을 농축하고, 1 M HCl 용액으로 산성화 시키고, EtOAc (2 × 20 ml)로 추출하였다. 유기 용액을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축하여 126 mg (96％)의 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 얻었다.

단계 E: 8-플루오로-7-(2-플루오로-4-요오도페닐)-2,3-디메틸-2,7-디히드로-5H-이미다조[4,5-f]인다졸-6-온:

톨루엔 (10 ml) 중 7-플루오로-6-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-2,3-디메틸-2H-인다졸-5-카르복실산 (126 mg, 0.29 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (0.13 ml, 0.90 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드 (0.081 ml, 0.38 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 = 75:25)에 의해 51 mg (39％)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 얻었다.

단계 F: 5-시클로프로판술포닐-8-플루오로-7-(2-플루오로-4-요오도페닐)-2,3-디메틸-2,7-디히드로-5H-이미다조[4,5-f]인다졸-6-온:

THF (5 ml) 중 8-플루오로-7-(2-플루오로-4-요오도페닐)-2,3-디메틸-2,7-디히드로-5H-이미다조[4,5-f]인다졸-6-온 (34 mg, 0.077 mmol)의 용액에 LiHMDS (0.12 ml, THF 중 1 M, 0.12 mmol)를 -78 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 10분간 교반하고, 시클로프로필술포닐 클로라이드 (22 mg, 0.15mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 서서히 가온하고, 이 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH₄Cl 수용액 (10 ml)으로 켄칭하고, EtOAc (2 × 10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (20 ml)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 = 25:75)에 의해 24 mg (57％)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.

단계 G: N-(6-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-7-플루오로-2,3-디메틸-2H-인다졸-5-일)시클로프로판술폰아미드:

THF (3 ml) 중 5-시클로프로판술포닐-8-플루오로-7-(2-플루오로-4-요오도페닐)-2,3-디메틸-2,7-디히드로-5H-이미다조[4,5-f]인다졸-6-온 (24 mg, 0.044 mmol)의 용액에 칼륨 트리메틸실라놀레이트 (11 mg, 0.088 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 5시간 동안 실온에서 교반하고, 포화 NH₄Cl 수용액 (5 ml)으로 켄칭하고, EtOAc (2 × 10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (15 ml)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 = 50:50)에 의해 19 mg (83％)의 표제 화합물을 얻었다. m/z = 517 [M-1]^-. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 0.78 (m, 4H), 2.48 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 4.13 (s, 3H), 6.38 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 9.23 (s, 1H).

실시예 30: N-(6-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-7-플루오로-1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일)시클로프로판술폰아미드:

7-플루오로-6-(2-플루오로-페닐아미노)-1,3-디메틸-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (단계 B, 실시예 29)로부터 출발하여 실시예 29 (단계 C 내지 G)에 따라 상기 화합물을 합성하였다. m/z = 517 [M-1]^-. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 0.71 (m, 2H), 0.79 (m, 2H), 2.49 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 6.49 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 9.26 (s, 1H)

실시예 31: N-(6-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-7-플루오로-2,3-디메틸-2H-인다졸-5-일)-1-(2-히드록시에틸)시클로프로판-1-술폰아미드:

8-플루오로-7-(2-플루오로-4-요오도페닐)-2,3-디메틸-2,7-디히드로-5H-이미다조[4,5-f]인다졸-6-온 (실시예 29)으로부터 출발하여 실시예 4 (단계 A 내지 C)에 따라 상기 화합물을 합성하였다.

실시예 32: N-(7-플루오로-6-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-메틸이속사졸로[4,3-b]피리딘-5-일)시클로프로판술폰아미드:

단계 A: 메틸 7-플루오로-6-(2-플루오로페닐아미노)-3-메틸이속사졸로[4,3-b]피리딘-5-카르복실레이트:

아세톤 (36 ml) 및 H₂O (12 ml)의 혼합물 중 메틸 6-아세틸-5-클로로-4-플루오로-3-(2-플루오로페닐아미노)피콜리네이트 (WO 2005/051906) (2 g, 5 mmol)의 용액에 NaN₃ (487 mg, 7.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 65 ℃에서 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 아세톤을 농축시키고, 생성된 혼합물을 EtOAc (2 × 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (50 ml)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축하여 황색 고체를 얻었다. 고체에 H₂O (24 ml)를 첨가하고, 반 응물을 3시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, H₂O로 세척하였다. 생성된 고체를 24시간 동안 65 ℃에서 고진공 하에 P₂O₅와 함께 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.

단계 B: 메틸 7-플루오로-6-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-메틸이속사졸로[4,3-b]피리딘-5-카르복실레이트:

DMF (40 ml) 중 메틸 7-플루오로-6-(2-플루오로페닐아미노)-3-메틸이속사졸로[4,3-b]피리딘-5-카르복실레이트 (1.35 g, 4.25 mmol)의 현탁액에 N-요오도숙신이미드 (1.43 g, 6.37 mmol) 및 TFA (2.5 ml)를 첨가하였다. 이를 4시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응물을 포화 NH₄Cl 수용액 (100 ml)으로 켄칭하고, EtOAc (2 × 100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (100 ml)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 얻었다.

단계 C: 7-플루오로-6-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-메틸이속사졸로[4,3-b]피리딘-5-카르복실산:

THF (10 ml) 및 H₂O (5 ml)의 혼합물 중 메틸 7-플루오로-6-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-메틸이속사졸로[4,3-b]피리딘-5-카르복실레이트 (250 mg, 0.56 mmol)의 용액에 H₂O (2.4 ml) 중 LiOH (67 mg, 2.8 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이를 4시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응물을 농축하고, 1 M HCl 용액으로 산성화시키고, EtOAc (2 × 20 ml)로 추출하였다. 유기 용액을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축하여 표제 화합물을 얻었다.

단계 D: 8-플루오로-7-(2-플루오로-4-요오도페닐)-3-메틸-5H-이미다조[4,5-b]이속사졸로[3,4-e]피리딘-6(7H)-온:

톨루엔 (10 ml) 중 7-플루오로-6-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-메틸이속사졸로[4,3-b]피리딘-5-카르복실산 (241 mg, 0.56 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (0.23 ml, 1.68 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드 (0.26 ml, 1.21 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 얻었다.

단계 E: 5-(시클로프로필술포닐)-8-플루오로-7-(2-플루오로-4-요오도페닐)-3-메틸-5H-이미다조[4,5-b]이속사졸로[3,4-e]피리딘-6(7H)-온:

THF (10 ml) 중 8-플루오로-7-(2-플루오로-4-요오도페닐)-3-메틸-5H-이미다조[4,5-b]이속사졸로[3,4-e]피리딘-6(7H)-온 (143 mg, 0.33 mmol)의 용액에 LiHMDS (0.38 ml, THF 중 1 M, 0.38 mmol)를 -78 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 10분간 교반하고, 시클로프로필술포닐 클로라이드 (69 mg, 0.50 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 서서히 가온하고, 이 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH₄Cl 수용액 (20 ml)으로 켄칭하고, EtOAc (2 × 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (20 ml)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 얻었다.

단계 F: N-(7-플루오로-6-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-메틸이속사졸로[4,3-b]피리딘-5-일)시클로프로판술폰아미드:

THF (15 ml) 중 3-(시클로프로판술포닐)-8-플루오로-1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5-메틸벤즈이미다졸로[6,5-d][c]이속사졸 (131 mg, 0.25 mmol)의 용액에 칼 륨 트리메틸실라놀레이트 (95 mg, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 포화 NH₄Cl 수용액 (20 ml)으로 켄칭하고, EtOAc (2 × 30 ml)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (30 ml)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 얻었다.

실시예 33: N-(7-플루오로-6-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3-메틸이속사졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-1-(2-히드록시에틸)시클로프로판-1-술폰아미드:

8-플루오로-7-(2-플루오로-4-요오도페닐)-3-메틸-5H-이미다조[4,5-b]이속사졸로[3,4-e]피리딘-6(7H)-온 (실시예 32)으로부터 출발하여 실시예 4 (단계 A 내지 C)에 따라 상기 화합물을 합성하였다.

실시예 34: N-(7-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-플루오로-4-메틸퀴나졸린-6-일)시클로프로판술폰아미드:

단계 A: 5-브로모-2,3,4-트리플루오로벤조산:

THF (50 ml) 중 iPr₂NH (56.8 mmol, 8 ml)의 용액에 nBuLi의 용액 (헥산 중 1.6 M, 56.8 ml, 35.5 mmol)을 -78 ℃에서 적가하였다. 드라이 아이스 배스를 제거하고, 혼합물을 약 15분간 0 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 캐뉼라를 통해 THF (50 ml) 중 1-브로모-2,3,4-트리플루오로벤젠 (47.4 mmol, 10 g)의 용액 (-78 ℃에서 냉각됨)에 전달하였다. 오렌지색 용액을 1시간 동안 -78 ℃에서 교반한 후, 캐뉼라를 통해 새로 분쇄된 드라이 CO₂에 전달하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 냉각시키고, 10％ HCl (300 ml)로 켄칭하고, 에테르 (100 ml × 3)로 추출하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (10.6 g, 88％)을 얻었다.

단계 B: 5-브로모-2-(2-플루오로페닐아미노)-3,4-디플루오로벤조산:

THF (80 ml) 중 2-플루오로-아닐린 (177 mmol, 17.0 ml)의 용액에 LiHMDS (265 mmol, 265 ml)를 -78 ℃에서 첨가하고, 30분간 교반하였다. 반응물에 THF (60 ml) 중 5-브로모-2,3,4-트리플루오로벤조산 (78.4 mmol, 20.1 g)의 용액을 -78 ℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축하고, 10％ HCl (180 ml)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml × 3)로 추출하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조질의 물질을 CH₂Cl₂ (약 250 ml)에 용해시키고, 10분간 45 ℃로 가열하였다. 이를 CH₂Cl₂를 이용한 분쇄에 의해 정제하여 11 g (72％)의 원하는 생성물을 연황색 고체로서 얻었다.

단계 C: 메틸 5-브로모-2-(2-플루오로페닐아미노)-3,4-디플루오로벤조에이트:

THF:MeOH (60:20) 중 5-브로모-2-(2-플루오로페닐아미노)-3,4-디플루오로벤조산 (30.3 mmol, 11 g)의 용액 (0 ℃로 냉각됨)에 헥산 중 TMSCHN₂의 2 M 용액 (39.39 mmol, 19.7 ml)을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가 4시간 동안 교반하였다. 조질의 반응물을 아세트산으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, H₂O로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조질의 물질을 진공 하에 건조시켜 11 g (96％)의 표제 생성물을 얻었다.

단계 D: 메틸 2-(2-플루오로페닐아미노)-3,4-디플루오로-5-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트:

THF (116 ml) 중 메틸 5-브로모-2-(2-플루오로페닐아미노)-3,4-디플루오로벤 조에이트 (21.68 mmol, 8.1 g)의 용액이 담긴 오븐-건조 플라스크에 CuI (2.16 mmol, 0.4 g) 및 iPr₂NH (43.36 mmol, 6.1 ml)를 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 아르곤으로 퍼징하고, Pd(PPh₃)₂Cl₂ (3.73 mmol, 2.62 g) 및 TMS-아세틸렌 (26.88 mmol, 3.7 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 농축하고, EtOAc에 용해시켰다. 유기 분획을 포화 NH₄Cl 및 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 조질의 물질을 플래시 크로마토그래피 (5％ → 20％ EtOAc (헥산 중) 사용)에 의해 정제하여 원하는 생성물 6.96 g (85％)을 얻었다.

단계 E: 메틸 5-아세틸-2-(2-플루오로페닐아미노)-3,4-디플루오로벤조에이트 :

아세톤:H₂O (70:12 ml) 중 메틸 2-(2-플루오로페닐아미노)-3,4-디플루오로-5-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트 (9 mmol, 3.5 g), HgSO₄ (9 mmol, 2.67 g) 및 진한 H₂SO₄ (18 mmol, 0.96 ml)의 혼합물을 밤새 65 ℃에서 환류시켰다. 혼합물을 농축하고, EtOAc로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 분획을 합하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조질의 물질 (갈색 고체)을 MeOH와 함께 분쇄하고, 침전물을 여과하고, 추가량의 MeOH로 세척하고, 건조시켜 원하 는 생성물 (60％, 1.78 g)을 얻었다.

단계 F: 메틸 5-아세틸-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3,4-디플루오로벤조에이트:

DMF (10 ml) 중 메틸 5-아세틸-2-(2-플루오로페닐아미노)-3,4-디플루오로벤조에이트 (0.47 mmol, 0.16 g)의 용액에 NIS (0.56 mmol, 0.13 g) 및 TFA (0.10 ml)를 첨가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 조질의 물질을 EtOAc로 희석시키고, H₂O로 세척하였다. 유기 분획을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 원하는 생성물 (90％, 0.23 g)을 얻었다.

단계 G: 메틸 7-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-플루오로-4-메틸퀴나졸린-6-카르복실레이트:

DMA (5 ml) 중 메틸 5-아세틸-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-3,4-디플루오로벤조에이트 (230 mg, 0.55 mmol) 및 포름아미드 아세테이트 (68 mg, 0.66 mmol)의 혼합물을 6시간 동안 95 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO₄), 감압 하에 농축 하여 205 mg (88％)의 표제 화합물을 얻었다.

단계 H: 7-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-플루오로-4-메틸퀴나졸린-6-카르복실산:

THF (10 ml) 및 H₂O (5 ml)의 혼합물 중 메틸 7-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-플루오로-4-메틸퀴나졸린-6-카르복실레이트 (205 mg, 0.48 mmol)의 용액에 H₂O (2.4 ml) 중 LiOH (57 mg, 2.4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이를 4시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응물을 농축하고, 1 M HCl 용액으로 산성화시키고, EtOAc (2 × 20 ml)로 추출하였다. 유기 용액을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축하여 190 mg (96％)의 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 얻었다.

단계 I: 3-(2-플루오로-4-요오도페닐)-4-플루오로-8-메틸-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2(3H)-온:

톨루엔 (10 ml) 중 7-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-플루오로-4-메틸퀴나졸린-6-카르복실산 (190 mg, 0.47 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (0.19 ml, 1.41 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드 (0.20 ml, 0.94 mmol)를 첨가하였다. 반응 물을 4시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 = 75:25)에 의해 143 mg (75％)의 표제 화합물을 황갈색 고체로서 얻었다.

단계 J: 3-(2-플루오로-4-요오도페닐)-1-(시클로프로필술포닐)-4-플루오로-8-메틸-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2(3H)-온:

THF (10 ml) 중 3-(2-플루오로-4-요오도페닐)-4-플루오로-8-메틸-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2(3H)-온 (50 mg, 0.12 mmol)의 용액에 LiHMDS (0.16 ml, THF 중 1 M, 0.16 mmol)를 -78 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분간 -78 ℃에서 교반하고, 시클로프로필술포닐 클로라이드 (25 mg, 0.18 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 서서히 가온하고, 이 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH₄Cl 수용액 (10 ml)으로 켄칭하고, EtOAc (2 × 10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (20 ml)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 = 25:75)에 의해 46 mg (75％)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.

단계 K: N-(7-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-플루오로-4-메틸퀴나졸린-6-일)시클로프로판술폰아미드:

THF (5 ml) 중 3-(2-플루오로-4-요오도페닐)-1-(시클로프로필술포닐)-4-플루오로-8-메틸-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2(3H)-온 (46 mg, 0.09 mmol)의 용액에 칼륨 트리메틸실라놀레이트 (35 mg, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 포화 NH₄Cl 수용액 (5 ml)으로 켄칭하고, EtOAc (2 × 10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (15 ml)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 = 50:50)에 의해 39 mg (90％)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 얻었다. m/z = 515 [M-1]^-. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 0.85 (m, 4H), 2.75 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 6.61 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 11 Hz, 1H), 8.02 (s, 2H), 9.07 (s, 1H), 9.78 (s, 1H).

실시예 35: N-(7-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-플루오로-4-메틸퀴나졸린-6-일)-1-(2-히드록시에틸)시클로프로판-1-술폰아미드:

단계 A: 3-(2-플루오로-4-요오도페닐)-1-(1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)시클로프로필술포닐)-4-플루오로-8-메틸-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2(3H)-온:

THF (5 ml) 중 3-(2-플루오로-4-요오도페닐)-4-플루오로-8-메틸-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2(3H)-온 (실시예 34, 단계 H) (90 mg, 0.22 mmol)의 용액에 LiHMDS (0.29 ml, THF 중 1 M, 0.29 mmol)를 -78 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분간 -78 ℃에서 교반하고, 1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)시클로프로판-1-술포닐 클로라이드 (99 mg, 0.33 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 서서히 가온하고, 이 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH₄Cl 수용액 (20 ml)으로 켄칭하고, EtOAc (2 × 30 ml)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (30 ml)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 원하는 생성물을 얻었다.

단계 B: N-(7-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-플루오로-4-메틸퀴나졸린-6-일)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)시클로프로판-1-술폰아미드:

THF (5 ml) 중 3-(2-플루오로-4-요오도페닐)-1-(1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)시클로프로필술포닐)-4-플루오로-8-메틸-1H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린- 2(3H)-온 (66 mg, 0.1 mmol)의 용액에 칼륨 트리메틸실라놀레이트 (65 mg, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 포화 NH₄Cl 수용액 (10 ml)으로 켄칭하고, EtOAc (2 × 10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (10 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 원하는 생성물을 얻었다.

단계 C: N-(7-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-플루오로-4-메틸퀴나졸린-6-일)-1-(2-히드록시에틸)시클로프로판-1-술폰아미드:

THF (2 ml) 중 N-(7-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-8-플루오로-4-메틸퀴나졸린-6-일)-1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)시클로프로판-1-술폰아미드 (36 mg, 0.056 mmol)의 용액에 HCl (0.18 ml, H₂O 중 1.2 N, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 이를 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 NaHCO₃ 수용액 (3 ml)으로 켄칭하고, EtOAc (2 × 10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 얻었다.

실시예 36: N-(7-(2,4-디클로로페닐아미노)-8-플루오로-4-메틸신놀린-6-일)시클로프로판술폰아미드:

7-(4-브로모-2-클로로페닐아미노)-8-플루오로-4-메틸신놀린-6-카르복실산 (WO 2005/051302)으로부터 출발하여 실시예 34에 따라 상기 화합물을 합성하였다.

실시예 37: N-(7-(2,4-디클로로페닐아미노)-8-플루오로-4-메틸신놀린-6-일)-1-(2-히드록시에틸)시클로프로판-1-술폰아미드:

8-(2,4-디클로로페닐)-9-플루오로-4-메틸-6H-이미다조[4,5-g]신놀린-7(8H)-온 (실시예 36)으로부터 출발하여 실시예 35 (단계 A 내지 C)에 따라 상기 화합물을 합성하였다.

실시예 38: N-(7-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-8-플루오로-4-메틸퀴놀린-6-일)시클로프로판술폰아미드:

7-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-8-플루오로-4-메틸퀴놀린-6-카르복실산 (WO 2005/051302)으로부터 출발하여 실시예 34에 따라 상기 화합물을 합성하였다.

실시예 39: N-(7-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-8-플루오로-4-메틸퀴놀린-6-일)-1-(2-히드록시에틸)시클로프로판-1-술폰아미드:

3-(4-브로모-2-플루오로페닐)-4-플루오로-8-메틸-1H-이미다조[4,5-g]퀴놀린-2(3H)-온 (실시예 38)으로부터 출발하여 실시예 35 (단계 A 내지 C)에 따라 상기 화합물을 합성하였다.

실시예 40: 생물학적 활성

IC ₅₀ 데이타의 생성

재료 및 시약의 제조: 인간 GST-MEK1 및 구성적 5 활성 대립유전자 GST-MEK1^CA (돌연변이인 Ser218Asp 및 Ser222Asp 함유)를 야생형 인간 MEK1 cDNA로부터 효모 발현 벡터 pGEM4Z (프로메가 (Promega), 미국 위스콘신주 메디슨) 내로 서브클로닝할 수 있었다. GST-MEK1^CA를 에셰리키아 콜라이 (Escherichia coli)에서 발현시켰고, 이를 글루타티온 세파로스 (Glutathione Sepharose) 4B 친화성 수지 (아머샴 파마시아 바이오테크 (Amersham Pharmacia Biotech), 미국 뉴저지주 피스카타웨이)를 사용하여 부분적으로 정제할 수 있었다. ERK2 대립유전자를 pUSEamp 중의 MAPK2/Erk2 cDNA (야생형) (업스테이트 바이오테크놀로지, 인코포레이티드 (Upstate Biotechnology, Inc.), 미국 메사추세츠주 월섬)로부터 벡터 pET21a (노바젠 (Novagen), 미국 위스콘신주 메디슨) 내로 서브클로닝시켜, N-말단 히스티딘-태그가 부착된 마우스 ERK2 대립유전자를 생성할 수 있었다. ERK2를 발현시키고, 정제 균질화시킬 수 있었다 (문헌 [Zhang, 1993 ＃33]). 미엘린 염기성 단백질 (MBP)은 기브코 (Gibco) BRL (미국 메릴랜드주 락빌)로부터 구입할 수 있었다. 이지타이드 (EasyTide) 아데노신 5'-트리포스페이트 (ATP) ([γ-³³P]) (NEN 퍼킨 엘머 (Perkin Elmer), 미국 메사추세츠주 웰슬리)는 모든 키나제 반응을 위한 방사성표지의 공급원이다. 활성화된 Raf-1 (말단절단형) 및 활성화된 MAP키나제 2/ERK2는 업스테이트, 인코포레이티드 (Upstate, Inc.) (미국 뉴욕주 레이크 플래시드)로부터 구입할 수 있었다. 4-20％ 크라이테리온 프리캐스트 젤 (Criterion Precast gel)은 바이오-래드 (Bio-Rad) (미국 캘리포니아주 허큘리스)로부터 구입할 수 있었다.

효소적 활성의 측정: 화합물을 디메틸술폭시드 (DMSO) 원액으로부터 1xHMNDE (20 mM HEPES pH 7.2, 1 mM MgCl2, 100 mM NaCl, 1.25 mM DTT, 0.2 mM EDTA)로 희석시켰다. 전형적인 25-마이크로리터 분석물은 0.002 nmol MEK1^CA, 0.02 nmol ERK2, 0.25 nmol MBP, 0.25 nmol 비표지 ATP 및 0.1 μCi [γ³³P] ATP를 함유하였다. 스크리닝 분석물은 본질적으로 4종의 첨가물을 포함하였다. 5 ㎕의 희석 화합물을 96웰 분석 플레이트에 분주하였다. 이후, 10 ㎕의 2.5x 효소 칵테일 (오직 MEK1^CA 및 ERK2)을 각 웰에 첨가한 후, 상온에서 30분간 사전 인큐베이션하였다. 이후, 10 ㎕의 2.5x 기질 칵테일 (표지 및 비표지 ATP + MBP)을 첨가한 다음, 상온에서 60분간 인큐베이션하였다. 최종적으로, 100 ㎕의 10％ 트리클로로아세트산 (TCA)을 첨가하고, 실온에서 30분간 인큐베이션하여 반응을 중지시키고, 방사성표지된 단백질 생성물을 침전시켰다. 유리 섬유 96웰 여과 플레이트 (물 및 1％ 피로포스페이트로 사전 습윤화됨) 상에서 반응 생성물을 수거하였다. 이후, 여과 플레이트를 물로 5회 세척하였다. 물을 무수 에탄올로 대체하고, 플레이트를 실온에서 30분간 공기 건조시켰다. 백 씰 (back seal)을 수동으로 설치하고, 40 ㎕의 섬광 칵테일을 각 웰에 분주하였다. 탑 씰 (top seal)을 설치하고, 탑카운트에서 웰 당 2초간 플레이트를 계수하였다.

Raf 키나제에 의한 활성화가 요구되는 말단절단된 형태의 MEK가 사용될 수 있다.

EC ₅₀ 데이타의 생성

세포에서의 화합물 효과는 인산화 ERK에 대한 웨스턴 블롯팅 (Western blotting)에 의해 측정될 수 있다. MDA-MB-231 유방암 세포를 48웰 플레이트에 플레이팅하고 (웰 당 20,000개 세포), 37 ℃ 습윤화 CO₂ 인큐베이터에서 성장시켰다. 다음날, 성장 배지 (DMEM + 10％ 소 태아 혈청)를 제거하고, 기아 배지 (DMEM + 0.1％ 소 태아 혈청)로 대체하였다. 세포를 기아 배지에서 16시간 동안 인큐베이션한 후, 30분간 소정 범위의 화합물 농도로 처리하였다.

화합물과 함께 인큐베이션 후, 세포를 100 ng/ml EGF로 5분간 자극하였다. 이후, 세포를 용해시키고, 인산화 ERK에 대한 웨스턴 블롯 (모노클로날 항체 사용)에 의해 분석하였다. 근적외선 염료에 접합된 2차 항체를 이용하여 신호를 증폭시키고, 리코 오디세이 (Licor Odyssey) 스캐너 상에서 검출하였다. 신호 강도를 정량하고, 이 데이타를 사용하여 용량 반응 곡선 및 EC₅₀ 계산값을 생성하였다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물.

<화학식 I>

상기 식에서,

G는 R_1a, R_1b, R_1c, R_1d, R_1e, Ar₁, Ar₂ 또는 Ar₃이고;

R_o, R₁ 및 R₂는 H, 할로겐, 시아노, 시아노메틸, 니트로, 디플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아지도, CO₂R₅, OR₅, -O-(CO)-R₅, -O-C(O)-N(R₅)₂, -NR₅C(O)NR₆R₇, -SR₅, NHC(O)R₅, -NHSO₂R₅, SO₂N(R₅)₂, C1-C6 알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 아릴알킬 및 헤테로시클릭으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서

상기 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 아릴, 알킬아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릭 및 알키닐 기는 할로겐, OH, CN, 시아노메틸, 니트로, 페닐, 디플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고,

상기 C1-C6 알킬 및 C1-C4 알콕시 기는 OCH₃ 또는 OCH₂CH₃으로 임의로 치환되고,

각 R₅는 H, 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 아릴, 치환 아릴 및 NR₇R₆으로부터 선택되고, 각 R₆ 및 R₇은 수소 또는 저급 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

X는 F, Cl 또는 메틸이고;

Y는 I, Br, Cl, CF₃, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 시클로프로필, 페닐, 피리딜, 피라졸릴, OMe, OEt 또는 SMe이고, 여기서

X 및 Y의 상기 모든 메틸, 에틸, C1-C3 알킬 및 시클로프로필 기는 OH로 임의로 치환되고,

Y의 상기 모든 페닐, 피리딜, 피라졸릴 기는 할로겐, 아세틸, 메틸 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환되고,

X 및 Y의 상기 모든 메틸 기는 1, 2 또는 3개의 F 원자로 임의로 치환되고;

Z는 H, 메틸, Cl 또는 F이고;

A, D, J, L, Q, U는 -CH, -NH, N, O 및 -N(CH₃)-으로부터 독립적으로 선택되고;

R_1a는 메틸, 시클로프로폭시 또는 C1-C4 알콕시이고, 여기서

상기 메틸은 OH, 1 내지 3개의 불소 원자 또는 1 내지 3개의 염소 원자로 임의로 치환되고,

상기 C1-C4 알콕시의 C1-C4 알킬 잔기는 1개의 히드록시 또는 메톡시 기로 임의로 치환되고,

상기 C1-C4 알콕시 내에 있는 모든 C2-C4 알킬 기는 또다른 OH 기로 임의로 더 치환되고;

R_1b는 CH(CH₃)-C1-3 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고, 상기 CH₃, 알킬 및 시클로알킬 기는 F, Cl, Br, I, OH, C1-C4 알콕시 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;

R_1c는 (CH₂)_nO_mR'이고, 여기서

m은 0 또는 1이고, m이 1인 경우에 n은 2 또는 3이고, m이 0인 경우에 n은 1 또는 2이고,

R'는 F, Cl, OH, OCH₃, OCH₂CH₃ 및 C3-C6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;

R_1d는 C(A')(A")(B)-이고, 여기서

B, A' 및 A"는 독립적으로, H 또는 C1-4 알킬 (1 또는 2개의 OH 기 또는 할로겐 원자로 임의로 치환됨)이거나, 또는

A' 및 A"는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3 내지 6원 포화 고리를 형성하고, 상기 고리는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하며 메틸, 에틸 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;

R_1e는 벤질 또는 2-페닐 에틸이고, 여기서 페닐 기는 임의로 치환된
(여기서, q는 1 또는 2이고; R₈ 및 R₉는 독립적으로, H, F, Cl, Br, CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃, OCH₃, OCH₂F, OCHF₂, OCF₃, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 또는 메틸술포닐이고; R₁₀은 H, F, Cl, Br, CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃, OCH₃, OCH₂F, OCHF₂, OCF₃, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 메틸술포닐, 니트로, 아세트아미도, 아미디닐, 시아노, 카르바모일, 메틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-메틸-1,3,4-5 옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-1H-테트라졸릴, N-모르폴리닐 카르보닐아미노, N-모르폴리닐술포닐 또는 N-피롤리디닐카르보닐아미노이고; R₁₁ 및 R₁₂는 독립적으로, H, F, Cl 또는 메틸임)이고;

Ar₁은
이고, 여기서

W 및 V는 독립적으로, N, CR₁ 또는 CR₂이고,

R₈, R₉ 및 R₁₀은 독립적으로, H, F, Cl, Br, CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃, OCH₃, OCH₂F, OCHF₂, OCF₃, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 이소부틸, sec-부 틸, tert-부틸 또는 메틸술포닐이고, 또한 R₁₀은 니트로, 아세트아미도, 아미디닐, 시아노, 카르바모일, 메틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸 1H-테트라졸릴, N-모르폴리닐카르보닐아미노, N-모르폴리닐술포닐 또는 N-피롤리디닐카르보닐아미노일 수 있고,

R₁₁ 및 R₁₂는 독립적으로, H, F, Cl 또는 메틸이고;

Ar₂는
이고, 여기서

점선은 W와 V 사이의 탄소와 V 사이, 또는 W와 V 사이의 탄소와 W 사이에 형식적으로 위치할 수 있는 이중 결합을 나타내고,

W는 -S-, -O- 또는 -N=이고, W가 -O- 또는 -S-인 경우에 V는 -CH=, -CCl= 또는 -N=이고, W가 -N=인 경우에 V는 CH= 또는 -NCH₃-이고,

R₁₃ 및 R₁₄는 독립적으로, H, 메톡시카르보닐, 메틸카르바모일, 아세트아미도, 아세틸, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 또는 할로겐이고;

Ar₃은
이고, 여기서

W는 -NH-, -NCH₃- 또는 -O-이고,

R₁₃ 및 R₁₄는 독립적으로, H, F, Cl 또는 메틸이다.
제1항에 있어서,

X가 F, Cl 또는 CH₃이고;

Y가 I, Br, Cl, CF₃ 또는 C1-C3 알킬이고;

Z가 H 또는 F인 화합물.
제1항에 있어서, R_o이 F, Cl, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시이고, 상기 C1-C4 알킬 기, 및 상기 C1-C4 알콕시 기의 C1-C4 알킬 잔기가 F, Cl, OCH₃ 또는 OCH₂CH₃으로 임의로 치환된 것인 화합물.
제2항에 있어서, R_o이 H, F, Cl, C1-C4 알킬, 메톡시, 에톡시 또는 2-메톡시-에톡시인 화합물.
제4항에 있어서,

G가 R_1a이고;

Z가 F인 화합물.
제5항에 있어서,

G가 CH₃이고;

R_o이 H이고;

Y가 Br, I, CF₃ 또는 CH₃인 화합물.
제1항에 있어서, G가 R_1b인 화합물.
제4항에 있어서,

G가 R_1b이고;

Z가 F인 화합물.
제8항에 있어서,

R_o이 H, F 또는 OCH₃이고;

X가 F 또는 CH₃이고;

Y가 Br, I 또는 CH₃인 화합물.
제9항에 있어서, G가 비치환 C3-C6 시클로알킬인 화합물.
제10항에 있어서, R_o이 H인 화합물.
제9항에 있어서, G가 이소프로필 또는 시클로프로필인 화합물.
제1항에 있어서, G가 R_1c인 화합물.
제4항에 있어서,

G가 R_1c이고;

Y가 I, Br, CH₃ 또는 CF₃이고;

Z가 F인 화합물.
제14항에 있어서, m이 0인 화합물.
제1항에 있어서, G가 R_1d인 화합물.
제16항에 있어서,

R_o이 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 플루오로메틸, 메톡시, 플루오로메톡 시, 메틸아미노 또는 디메틸아미노이고;

X가 F, Cl, CH₃, 또는 모노-, 디- 또는 트리-플루오로메틸이고;

Y가 I, Br, Cl, 또는 모노-, 디- 또는 트리-플루오로메틸이고;

Z가 H 또는 F인 화합물.
제16항에 있어서,

R_o이 F, Cl, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 또는 2-메톡시-에톡시이고;

X가 F, Cl 또는 CH₃이고;

Y가 I, Br, Cl, 또는 모노-, 디- 또는 트리-플루오로메틸이고;

Z가 H 또는 F인 화합물.
제16항에 있어서,

R_o이 H이고;

X가 F, Cl, CH₃, 또는 모노-, 디- 또는 트리-플루오로메틸이고;

Y가 I, Br, Cl, 또는 모노-, 디- 또는 트리-플루오로메틸이고;

Z가 H 또는 F인 화합물.
제16항에 있어서, C(A')(A")가 C1-C6 시클로알킬인 화합물.
제20항에 있어서, B가 H인 화합물.
제21항에 있어서, C(A')(A")가 시클로프로필인 화합물.
제20항에 있어서, B가 1개의 OH 기로 임의로 치환된 메틸, 또는 1 또는 2개의 OH 기로 임의로 치환된 C2-C4 알킬인 화합물.
제23항에 있어서, C(A')(A")가 시클로프로필인 화합물.
제24항에 있어서, B가 메틸, 에틸, 2-히드록시에틸, n-프로필, 3-5 히드록시프로필, 2,3-디히드록시프로필, 3,4-디히드록시부틸, 이소프로필, 1-메틸-2-히드록시에틸, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 2-히드록시메틸-3-히드록시 프로필인 화합물.
제25항에 있어서, B가 2,3-디히드록시프로필 또는 3,4-디히드록시부틸인 화합물.
제26항에 있어서, B에서의 키랄 탄소가 R 배열인 화합물.
S 이성질체가 실질적으로 없는 제27항에 따른 화합물을 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, G가 R_1e인 화합물.
제29항에 있어서, q가 1인 화합물.
제30항에 있어서,

R_o이 H이고;

R₈ 내지 R₁₀이 H이고;

R₁₁ 및 R₁₂가 독립적으로, H, F, Cl, Br, CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃, OCH₃, OCH₂F, OCHF₂, OCF₃, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 또는 메틸술포닐이고;

X가 F이고;

Y가 I인 화합물.
제1항에 있어서, G가 Ar₁인 화합물.
제32항에 있어서,

G가 아세트아미도, 아미디닐, 시아노, 카르바모일, 메틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸릴, 1H-테트라졸릴, N-모르폴릴카르보닐아미노, N-모르폴릴술포닐, N-피롤리디닐카르보닐아미노 및 메틸술포닐로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환된 페닐이고, 이는 F, Cl 및 CH₃으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;

R_o이 H이고;

X가 F, Cl, 또는 메틸이고;

Y가 Br, I, CF₃, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 시클로프로필, OCH₃, OCH₂CH₃ 또는 SCH₃인 화합물.
제33항에 있어서,

G가
이고, 여기서

R₈ 및 R₉가 독립적으로, H, F, Cl, CH₃, CF₃ 또는 OCF₃이고;

X가 F 또는 CH₃이고;

Y가 I, Br 또는 Cl이고;

Z가 F인 화합물.
제32항에 있어서,

G가 페닐 또는 일치환 페닐이고;

X가 F 또는 CH₃이고;

Y가 I, Br 또는 Cl이고;

Z가 F이고;

R_o이 F, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 2-메톡시-에톡시인 화합물.
제32항에 있어서,

W가 N 또는 CR₂이고;

V가 N인 화합물.
제32항에 있어서,

R_o이 H이고;

W가 N 또는 CR₂이고;

V가 CR₃이고;

X가 F, Cl 또는 메틸이고;

Y가 Br, I, CF₃, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 시클로프로필, OCH₃, OCH₂CH₃ 또는 SCH₃인 화합물.
제1항에 있어서, G가 Ar₂인 화합물.
제38항에 있어서,

G가
이고, 여기서

R₁₄가 H 또는 메틸이고,

R₁₃이 H, 아세트아미도, 메틸, F 또는 Cl이고;

R_o이 H이고;

X가 F, Cl, 또는 메틸이고;

Y가 Br, I, CF₃, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 시클로프로필, OCH₃, OCH₂CH₃ 또는 SCH₃이고;

Z가 F인 화합물.
제39항에 있어서,

W가 S 또는 O이고;

V가 CH=이고;

R₈이 H 또는 CH₃인 화합물.
제40항에 있어서, R_o이 H인 화합물.
제41항에 있어서,

X가 F 또는 Cl이고;

Y가 Br, I, CH₂CH₃ 또는 SCH₃인 화합물.
제1항에 있어서, G가 Ar₃인 화합물.
제43항에 있어서, W가 O인 화합물.
제1항에 있어서,

L, J, U 및 A가 C이고, Q 및 D가 N이거나; 또는

L, J, Q 및 A가 C이고, U가 N이고, D가 O이거나; 또는

L, J, U 및 Q가 C이고, A 및 D가 N이거나; 또는

L, J, Q 및 A가 C이고, D가 N이고, U가 O이거나; 또는

L, J 및 Q가 C이고, A, U 및 D가 N이거나; 또는

L, A, U 및 Q가 C이고, J 및 D가 N이거나; 또는

A, J 및 U가 C이고, L, Q 및 D가 N이거나; 또는

Q, J 및 U가 C이고, L, A 및 D가 N이거나; 또는

Q, J 및 A가 C이고, L, U 및 D가 N이거나; 또는

Q, J, A 및 U가 C이고, L 및 D가 -N-이거나; 또는

Q, J 및 A가 C이고, U가 NH이고, L이 N인 화합물.
제1항에 있어서,

로 이루어진 화합물 군으로부터 선택된 화합물.
하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 대사물질, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 에스테르, 호변이성질체 또는 전구약물.

<화학식 II>

상기 식에서,

G는 R_1a, R_1b, R_1c, R_1d, R_1e, Ar₁, Ar₂ 또는 Ar₃이고;

R_o은 H, 할로겐, 시아노, 시아노메틸, 니트로, 디플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아지도, CO₂R₅, OR₅, -O-(CO)-R₅, -O-C(O)-N(R₅)₂, -NR₅C(O)NR₆R₇, -SR₅, NHC(O)R₅, -NHSO₂R₅, SO₂N(R₅)₂, C1-C6 알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 아릴알킬 및 헤테로시클릭으로부터 선택되고, 여기서

상기 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 아릴, 알킬아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릭 및 알키닐 기는 할로겐, OH, CN, 시아노메틸, 니트로, 페닐, 디플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고,

상기 C1-C6 알킬 및 C1-C4 알콕시 기는 OCH₃ 또는 OCH₂CH₃으로 임의로 치환되고,

각 R₅는 H, 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 아릴, 치환 아릴 및 NR₇R₆으로부터 선택되고, 각 R₆ 및 R₇은 수소 또는 저급 알킬로부터 독립적으로 선택되고;

X는 F, Cl 또는 메틸이고;

Y는 I, Br, Cl, CF₃, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 시클로프로필, 페닐, 피리딜, 피라졸릴, OMe, OEt 또는 SMe이고, 여기서

X 및 Y의 상기 모든 메틸, 에틸, C1-C3 알킬 및 시클로프로필 기는 OH로 임의로 치환되고,

Y의 상기 모든 페닐, 피리딜, 피라졸릴 기는 할로겐, 아세틸, 메틸 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환되고,

X 및 Y의 상기 모든 메틸 기는 1, 2 또는 3개의 F 원자로 임의로 치환되고;

Z는 H, 메틸, Cl 또는 F이고;

Q 및 U는 -CH, -NH, N, O 및 -N(CH₃)-으로부터 독립적으로 선택되고;

R_1a는 메틸, 시클로프로폭시 또는 C1-C4 알콕시이고, 여기서

상기 메틸은 OH, 1 내지 3개의 불소 원자 또는 1 내지 3개의 염소 원자로 임의로 치환되고,

상기 C1-C4 알콕시의 C1-C4 알킬 잔기는 1개의 히드록시 또는 메톡시 기로 임의로 치환되고,

상기 C1-C4 알콕시 내에 있는 모든 C2-C4 알킬 기는 또다른 OH 기로 임의로 더 치환되고;

R_1b는 CH(CH₃)-C1-3 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고, 상기 CH₃, 알킬 및 시클로알킬 기는 F, Cl, Br, I, OH, C1-C4 알콕시 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;

R_1c는 (CH₂)_nO_mR'이고, 여기서

m은 0 또는 1이고, m이 1인 경우에 n은 2 또는 3이고, m이 0인 경우에 n은 1 또는 2이고,

R'는 F, Cl, OH, OCH₃, OCH₂CH₃ 및 C3-C6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;

R_1d는 C(A')(A")(B)-이고, 여기서

B, A' 및 A"는 독립적으로, H 또는 C1-4 알킬 (1 또는 2개의 OH 기 또는 할로겐 원자로 임의로 치환됨)이거나, 또는

A' 및 A"는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3 내지 6원 포화 고리를 형성하고, 상기 고리는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하며 메틸, 에틸 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;

R_1e는 벤질 또는 2-페닐 에틸이고, 여기서 페닐 기는 임의로 치환된
(여기서, q는 1 또는 2이고; R₈ 및 R₉는 독립적으로, H, F, Cl, Br, CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃, OCH₃, OCH₂F, OCHF₂, OCF₃, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 또는 메틸술포닐이고; R₁₀은 H, F, Cl, Br, CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃, OCH₃, OCH₂F, OCHF₂, OCF₃, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 메틸술포닐, 니트로, 아세트아미도, 아미디닐, 시아노, 카르바모일, 메틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-메틸-1,3,4-5 옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-1H-테트라졸릴, N-모르폴리닐 카르보닐아미노, N-모르폴리닐술포닐 또는 N-피롤리디닐카르보닐아미노이고; R₁₁ 및 R₁₂는 독립적으로, H, F, Cl 또는 메틸임)이고;

Ar₁은
이고, 여기서

W 및 V는 독립적으로, N, CR₁ 또는 CR₂이고,

R₈, R₉ 및 R₁₀은 독립적으로, H, F, Cl, Br, CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃, OCH₃, OCH₂F, OCHF₂, OCF₃, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 또는 메틸술포닐이고, 또한 R₁₀은 니트로, 아세트아미도, 아미디닐, 시아노, 카르바모일, 메틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸 1H-테트라 졸릴, N-모르폴리닐카르보닐아미노, N-모르폴리닐술포닐 또는 N-피롤리디닐카르보닐아미노일 수 있고,

R₁₁ 및 R₁₂는 독립적으로, H, F, Cl 또는 메틸이고;

Ar₂는
이고, 여기서

점선은 W와 V 사이의 탄소와 V 사이, 또는 W와 V 사이의 탄소와 W 사이에 형식적으로 위치할 수 있는 이중 결합을 나타내고,

W는 -S-, -O- 또는 -N=이고, W가 -O- 또는 -S-인 경우에 V는 -CH=, -CCl= 또는 -N=이고, W가 -N=인 경우에 V는 CH= 또는 -NCH₃-이고,

R₁₃ 및 R₁₄는 독립적으로, H, 메톡시카르보닐, 메틸카르바모일, 아세트아미도, 아세틸, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 또는 할로겐이고;

Ar₃은
이고, 여기서

W는 -NH-, -NCH₃- 또는 -O-이고,

R₁₃ 및 R₁₄는 독립적으로, H, F, Cl 또는 메틸이다.
제약학적 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체, 및 제약상 허용되 는 담체를 포함하는 제약 조성물.
MEK 캐스캐이드에 의해 조절되는 장애 또는 병태를 앓는 포유동물에게 치료적 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 투여하는 것을 포함하는, MEK 캐스캐이드에 의해 조절되는 장애 또는 병태의 치료 방법.
과증식성 장애의 치료가 필요한 포유동물에게 치료적 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 전구약물, 용매화물, 수화물 또는 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 과증식성 장애의 치료 방법.