JP2014510265A - Igf−1rの阻害に関する方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
本出願は、EFS−Webを介した電子形式での配列表と共に出願されている。配列表は、2012年1月26日に作製された、A1610WOPCTst25.txtと題されるテキストファイルとして提供され、それは388,961バイトのサイズである。配列表の電子形式での情報は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
Rへの結合を阻害する。別の実施形態では、該抗体は、IGF−1Rを下方調節する。別の実施形態では、該抗体は、完全ヒト、ヒト化、またはキメラである。別の実施形態では、該抗IGF−1R抗体は、ガニツマブ、AMG 479、フィギツムマブ、CP−751,871、シクスツムマブ、IMC−A12、ダロツズマブ、MK0646、RG1507、ロバツムマブ、SCH 717454、AVE−1642a、MEDI−573、BIIB022、rhuMab IGFR、L1H1、L2H2、L3H3、L4H4、L5H5、L6H6、L7H7、L8H8、L9H9、L10H10、L11H11、L12H12、L13H13、L14H14、L15H15、L16H16、L17H17、L18H18、L19H19、L20H20、L21H21、L22H22、L23H23、L24H24、L25H25、L26H26、L27H27、L28H28、L29H29、L30H30、L31H31、L32H32、L33H33、L34H34、L35H35、L36H36、L37H37、L38H38、L39H39、L40H40、L41H41、L42H42、L43H43、L44H44、L45H45、L46H46、L47H47、L48H48、L49H49、L50H50、L51H51、またはL52H52である。別の実施形態では、該阻害剤は、IGF−1またはIGF−2結合タンパク質に影響を及ぼす。別の実施形態では、該阻害剤は、IGFBP1、IGFBP2、IGFBP3、IGFBP4、IGFBP5、IGFBP6、またはIGFBP7に影響を及ぼす。別の実施形態では、該阻害剤は、IGF−1Rの下流シグナル伝達を阻害する。別の実施形態では、該阻害剤は、Ras/Rafシグナル伝達経路またはPI3Kシグナル伝達経路を阻害する。別の実施形態では、該阻害剤は、Shc、Grb2、SOS、Ras、Raf、MEK、ERK、Elk−1、IRS1、PI3K、またはAKT/PKBを阻害する。別の実施形態では、該阻害剤は、mTOR阻害剤である。別の実施形態では、該mTOR阻害剤は、エベロリムスである。別の実施形態では、該癌性病態は、IGF−1Rシグナル伝達活性を特徴とする。別の実施形態では、該癌性病態は、IGF−1Rシグナル伝達の阻害剤を使用した治療に反応するタイプの病態である。別の実施形態では、該患者は、腫瘍を有する。別の実施形態では、該腫瘍は、固形腫瘍である。別の実施形態では、該腫瘍は、原発腫瘍である。別の実施形態では、該腫瘍は、転移性腫瘍である。別の実施形態では、該腫瘍は、膵臓癌腫瘍、肉腫腫瘍、ユーイング肉腫腫瘍、卵巣腫瘍、乳癌腫瘍、小細胞肺癌腫瘍、非小細胞肺癌腫瘍、活性化KRAS突然変異を有する結腸直腸癌腫瘍、野生型KRAS対立遺伝子を有する結腸直腸癌腫瘍、前立腺癌腫瘍、肝臓癌腫瘍、頭頚部癌腫瘍、カルチノイド腫瘍、胃癌腫瘍、多発性骨髄腫腫瘍、神経内分泌癌腫瘍、副腎細胞癌腫瘍、または肝細胞癌腫瘍である。別の実施形態では、該膵臓癌腫瘍は、転移性膵臓癌腫瘍である。別の実施形態では、該膵臓癌腫瘍は、局所進行膵臓癌腫瘍である。別の実施形態では、該癌性病態は、急性リンパ芽球性白血病、副腎皮質癌、AIDS関連癌、AIDS関連リンパ腫、肛門癌、小児小脳星状細胞腫、小児脳星状細胞腫、基底細胞癌、肝外胆管癌、膀胱癌、骨肉腫/悪性線維性組織球腫骨癌、脳腫瘍(例えば、脳幹神経膠腫、小脳星状細胞腫、脳星状細胞腫/悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、視覚路または視床下部神経膠腫)、乳癌、気管支腺腫/カルチノイド、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、胃腸カルチノイド腫瘍、原発不明癌、原発性中枢神経系、小脳星状細胞腫、脳星状細胞腫/悪性神経膠腫、子宮頸癌、小児癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚T細胞リンパ腫、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼内黒色腫眼癌、網膜芽細胞腫眼癌、胆嚢癌、胃(Gastric)(胃(Stomach))癌、胃腸カルチノイド腫瘍、胚細胞腫瘍(例えば、頭蓋外、性腺外、または卵巣)、妊娠性絨毛性腫瘍、神経膠腫(例えば、成人、小児脳幹、小児脳星状細胞腫、小児視覚路または視床下部)、有毛細胞白血病、頭頚部癌、肝細胞(肝臓)癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、視床下部もしくは視覚路神経膠腫、眼内黒色腫、膵島細胞癌(内分泌膵臓)、カポジ肉腫、腎臓(腎細胞)癌、喉頭癌、白血病(例えば、急性リンパ芽球性、急性骨髄性、慢性リンパ球性、慢性骨髄性、または有毛細胞)、***もしくは口腔癌、肝臓癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、リ
ンパ腫(例えば、AIDS関連、バーキット、皮膚T細胞、ホジキン、非ホジキン、または原発性中枢神経系)、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、骨の悪性線維性組織球腫/骨肉腫、髄芽腫、黒色腫、眼内(眼)黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、原発不明転移性扁平上皮頸部癌、多発性内分泌腫瘍症、多発性骨髄腫/形質細胞腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性疾患、骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性疾患、鼻腔もしくは副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫/骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、膵島細胞膵臓癌、副鼻腔もしくは鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫、松果体芽腫、脳下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍/多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞(腎臓)癌、腎盂もしくは尿管移行細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、軟部組織肉腫、子宮肉腫、セザリー症候群、非黒色腫皮膚癌、メルケル細胞皮膚癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮細胞癌、皮膚T細胞リンパ腫、精巣癌、胸腺腫、胸腺癌、甲状腺癌、妊娠性絨毛性腫瘍、原発部位不明癌(Carcinoma of Unknown Primary
Site)、原発部位不明癌(Cancer of Unknown Primary
Site)、尿道癌、子宮内膜子宮癌、子宮肉腫、膣癌、視覚路もしくは視床下部神経膠腫、外陰癌、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、またはウィルムス腫瘍である。別の実施形態では、該循環バイオマーカーは、総IGF−1、遊離IGF−1、総IGF−2、遊離IGF−2、IGFBP−1、IGFBP−2、IGFBP−3、IGFBP−4、IGFBP−5、IGFBP−6、またはIGFBP−7である。別の実施形態では、該循環バイオマーカーは、総IGF−1であり、より高い総IGF−1濃度は、より低い総IGF−1濃度よりも、該患者が該治療に反応する可能性がより高いことを示す。別の実施形態では、該患者の総IGF−1濃度は、約118ng/mL超である場合により高く、約118ng/mL未満である場合により低い。別の実施形態では、該循環バイオマーカーは、総IGF−2であり、より高い総IGF−2濃度は、より低い総IGF−2濃度よりも、該患者が該治療に反応する可能性がより高いことを示す。別の実施形態では、該患者の総IGF−2濃度は、約1734ng/mL超である場合により高く、約1734ng/mL未満である場合により低い。別の実施形態では、該循環バイオマーカーは、IGFBP−1であり、より低いIGFBP−1濃度は、より高いIGFBP−1濃度よりも、該患者が該治療に反応する可能性がより高いことを示す。別の実施形態では、該患者の総IGFBP−1濃度は、約30ng/mL超である場合により高く、約30ng/mL未満である場合により低い。別の実施形態では、該循環バイオマーカーは、IGFBP−2であり、より低いIGFBP−2濃度は、より高い総IGFBP−2濃度よりも、該患者が該治療に反応する可能性がより高いことを示す。別の実施形態では、該患者の総IGFBP−2濃度は、約170ng/mL超である場合により高く、約170ng/mL未満である場合により低い。別の実施形態では、該循環バイオマーカーは、IGFBP−3であり、より高いIGFBP−3濃度は、より低い総IGFBP−3濃度よりも、該患者が該治療に反応する可能性がより高いことを示す。別の実施形態では、該患者の総IGFBP−3濃度は、約1.9μg/mL超である場合により高く、約1.9μg/mL未満である場合により低い。別の実施形態では、該循環バイオマーカーは、IGFBP−4であり、より高いIGFBP−4濃度は、より低い総IGFBP−4濃度よりも、該患者が該治療に反応する可能性がより高いことを示す。別の実施形態では、該患者の総IGFBP−4濃度は、約40ng/mL超である場合により高く、約40ng/mL未満である場合により低い。別の実施形態では、該方法は、該患者を該治療で治療することを更に含む。別の実施形態では、該方法は、該患者の循環バイオマーカー濃度が、該患者が該治療に反応する可能性がより高いことを示す場合、該患者を該治療で治療することを更に含む。別の実施形態では、該治療は、IGF−1Rシグナル伝達経路を通じたシグナル伝達の阻害剤を投与することを含む。別の実施形態では、該阻害剤は、IGF−1Rの上流のシグナル伝達を阻害する。別の実施形態では、該阻害剤は、IGF−1またはIGF−2を阻害する。別の実施形態では、該阻害剤は、IGF−1またはIGF−2
の転写または翻訳を阻害する。別の実施形態では、該阻害剤は、IGF−1またはIGF−2のプロセシングまたは分泌を阻害する。別の実施形態では、該阻害剤は、IGF−1またはIGF−2に結合する。別の実施形態では、該阻害剤は、IGF−1またはIGF−2のIGF−1Rへの結合を阻害する。別の実施形態では、該阻害剤は、抗IGF−1もしくは抗IGF−2抗体、該抗体の抗原結合断片、単離されたIGF−1もしくはIGF−2結合タンパク質、組換えヒトIGF−1もしくはIGF−2結合タンパク質、IGFBP1、IGFBP2、IGFBP3、IGFBP4、IGFBP5、IGFBP6、またはIGFBP7である。別の実施形態では、該阻害剤は、IGF−1Rの阻害剤である。別の実施形態では、該阻害剤は、IGF−1Rの小分子阻害剤である。別の実施形態では、該IGF−1Rの小分子阻害剤は、キナーゼ阻害剤である。別の実施形態では、該小分子阻害剤は、OSI−906、リンシチニブ、BMS−754807、INSM−18、XL228、AXL1717、BMS−536924、NVP−ADW742、GSK621659A、GSK1838705A、A−928605、AZD4253、TAE226、またはAG1024である。別の実施形態では、該阻害剤は、抗IGF−1R抗体、または該抗体の抗原結合断片である。別の実施形態では、該抗体は、IGF−1またはIGF−2のIGF−1Rへの結合を阻害する。別の実施形態では、該抗体は、IGF−1およびIGF−2のIGF−1Rへの結合を阻害する。別の実施形態では、該抗体は、IGF−1Rを下方調節する。別の実施形態では、該抗体は、完全ヒト、ヒト化、またはキメラである。別の実施形態では、該抗IGF−1R抗体は、ガニツマブ、AMG 479、フィギツムマブ、CP−751,871、シクスツムマブ、IMC−A12、ダロツズマブ、MK0646、RG1507、ロバツムマブ、SCH 717454、AVE−1642a、MEDI−573、BIIB022、rhuMab IGFR、L1H1、L2H2、L3H3、L4H4、L5H5、L6H6、L7H7、L8H8、L9H9、L10H10、L11H11、L12H12、L13H13、L14H14、L15H15、L16H16、L17H17、L18H18、L19H19、L20H20、L21H21、L22H22、L23H23、L24H24、L25H25、L26H26、L27H27、L28H28、L29H29、L30H30、L31H31、L32H32、L33H33、L34H34、L35H35、L36H36、L37H37、L38H38、L39H39、L40H40、L41H41、L42H42、L43H43、L44H44、L45H45、L46H46、L47H47、L48H48、L49H49、L50H50、L51H51、またはL52H52である。別の実施形態では、該阻害剤は、IGF−1またはIGF−2結合タンパク質に影響を及ぼす。別の実施形態では、該阻害剤は、IGFBP1、IGFBP2、IGFBP3、IGFBP4、IGFBP5、IGFBP6、またはIGFBP7に影響を及ぼす。別の実施形態では、該阻害剤は、IGF−1Rの下流シグナル伝達を阻害する。別の実施形態では、該阻害剤は、Ras/Rafシグナル伝達経路またはPI3Kシグナル伝達経路を阻害する。別の実施形態では、該阻害剤は、Shc、Grb2、SOS、Ras、Raf、MEK、ERK、Elk−1、IRS1、PI3K、またはAKT/PKBを阻害する。別の実施形態では、該阻害剤は、mTOR阻害剤である。別の実施形態では、該mTOR阻害剤は、エベロリムスである。別の実施形態では、該反応は、生存期間の増加である。別の実施形態では、該反応は、無増悪生存期間の増加である。別の実施形態では、該反応は、客観的反応である。別の実施形態では、該客観的反応は、病勢安定(stable disease)である。別の実施形態では、該客観的反応は、部分反応である。別の実施形態では、該客観的反応は、完全反応である。別の実施形態では、該完全反応は、永続的な完全反応である。
阻害剤は、IGF−1Rの上流のシグナル伝達を阻害する。別の実施形態では、該阻害剤は、IGF−1またはIGF−2を阻害する。別の実施形態では、該阻害剤は、IGF−1またはIGF−2の転写または翻訳を阻害する。別の実施形態では、該阻害剤は、IGF−1またはIGF−2のプロセシングまたは分泌を阻害する。別の実施形態では、該阻害剤は、IGF−1またはIGF−2に結合する。別の実施形態では、該阻害剤は、IGF−1またはIGF−2のIGF−1Rへの結合を阻害する。別の実施形態では、該阻害剤は、抗IGF−1もしくは抗IGF−2抗体、該抗体の抗原結合断片、単離されたIGF−1もしくはIGF−2結合タンパク質、組換えヒトIGF−1もしくはIGF−2結合タンパク質、IGFBP1、IGFBP2、IGFBP3、IGFBP4、IGFBP5、IGFBP6、またはIGFBP7である。別の実施形態では、該阻害剤は、IGF−1Rの阻害剤である。別の実施形態では、該阻害剤は、IGF−1Rの小分子阻害剤である。別の実施形態では、該IGF−1Rの小分子阻害剤は、キナーゼ阻害剤である。別の実施形態では、該小分子阻害剤は、OSI−906、リンシチニブ、BMS−754807、INSM−18、XL228、AXL1717、BMS−536924、NVP−ADW742、GSK621659A、GSK1838705A、A−928605、AZD4253、TAE226、またはAG1024である。別の実施形態では、該阻害剤は、抗IGF−1R抗体、または該抗体の抗原結合断片である。別の実施形態では、該抗体または断片は、IGF−1またはIGF−2のIGF−1Rへの結合を阻害する。別の実施形態では、該抗体または断片は、IGF−1およびIGF−2のIGF−1Rへの結合を阻害する。別の実施形態では、該抗体または断片は、IGF−1Rを下方調節する。別の実施形態では、該抗体または断片は、完全ヒト、ヒト化、またはキメラである。別の実施形態では、該抗IGF−1R抗体または断片は、ガニツマブ、AMG 479、フィギツムマブ、CP−751,871、シクスツムマブ、IMC−A12、ダロツズマブ、MK0646、RG1507、ロバツムマブ、SCH 717454、AVE−1642a、MEDI−573、BIIB022、rhuMab IGFR、L1H1、L2H2、L3H3、L4H4、L5H5、L6H6、L7H7、L8H8、L9H9、L10H10、L11H11、L12H12、L13H13、L14H14、L15H15、L16H16、L17H17、L18H18、L19H19、L20H20、L21H21、L22H22、L23H23、L24H24、L25H25、L26H26、L27H27、L28H28、L29H29、L30H30、L31H31、L32H32、L33H33、L34H34、L35H35、L36H36、L37H37、L38H38、L39H39、L40H40、L41H41、L42H42、L43H43、L44H44、L45H45、L46H46、L47H47、L48H48、L49H49、L50H50、L51H51、またはL52H52である。別の実施形態では、該阻害剤は、IGF−1またはIGF−2結合タンパク質に影響を及ぼす。別の実施形態では、該阻害剤は、IGFBP1、IGFBP2、IGFBP3、IGFBP4、IGFBP5、IGFBP6、またはIGFBP7に影響を及ぼす。別の実施形態では、該阻害剤は、IGF−1Rの下流シグナル伝達を阻害する。別の実施形態では、該阻害剤は、Ras/Rafシグナル伝達経路またはPI3Kシグナル伝達経路を阻害する。別の実施形態では、該阻害剤は、Shc、Grb2、SOS、Ras、Raf、MEK、ERK、Elk−1、IRS1、PI3K、またはAKT/PKBを阻害する。別の実施形態では、該阻害剤は、mTOR阻害剤である。別の実施形態では、該mTOR阻害剤は、エベロリムスである。別の実施形態では、該癌性病態は、IGF−1Rシグナル伝達活性を特徴とする。別の実施形態では、該癌性病態は、IGF−1Rシグナル伝達の阻害剤を使用した治療に反応するタイプの病態である。別の実施形態では、該患者は、腫瘍を有する。別の実施形態では、該腫瘍は、固形腫瘍である。別の実施形態では、該腫瘍は、原発腫瘍である。別の実施形態では、該腫瘍は、転移性腫瘍である。別の実施形態では、該腫瘍は、膵臓癌腫瘍、肉腫腫瘍、ユーイング肉腫腫瘍、卵巣腫瘍、乳癌腫瘍、小細胞肺癌腫瘍、非小細胞肺癌腫瘍、活性化KRAS突然変異を有する結腸直腸癌腫瘍、野生型KRAS対立遺伝子を有する結腸直腸癌腫瘍、前立腺癌腫瘍、肝臓癌腫瘍、頭頚部癌腫瘍、カルチノイド腫瘍、胃癌腫瘍、
多発性骨髄腫腫瘍、神経内分泌癌腫瘍、副腎細胞癌腫瘍、または肝細胞癌腫瘍である。別の実施形態では、該膵臓癌腫瘍は、転移性膵臓癌腫瘍である。別の実施形態では、該膵臓癌腫瘍は、局所進行膵臓癌腫瘍である。別の実施形態では、該方法は、該患者に、抗IGF−1R抗体の用量を投与することを更に含む。別の実施形態では、該用量は、12mg/kg用量である。別の実施形態では、該用量は、20mg/kg用量である。別の実施形態では、該抗体は、ガニツマブである。別の実施形態では、該癌性病態は、膵臓癌である。別の実施形態では、該膵臓癌は、転移性である。別の実施形態では、該膵臓癌は、局所進行性である。別の実施形態では、該方法は、該患者に、該抗IGF−1R抗体の第2の用量を投与することを更に含む。別の実施形態では、該第2の用量は、第1の用量の2週間後に投与される。別の実施形態では、該患者は、該抗IGF−1R抗体の少なくとも1回の追加的用量を受容する。別の実施形態では、該用量は、2週間に1回投与される。別の実施形態では、本方法は、第2の循環バイオマーカーの濃度を決定することを更に含む。別の実施形態では、本方法は、第3の循環バイオマーカーの濃度を決定することを更に含む。別の実施形態では、本方法は、第4の循環バイオマーカーの濃度を決定することを更に含む。別の実施形態では、該バイオマーカーは、IGFBP−2および総IGF−1である。別の実施形態では、該バイオマーカーは、IGFBP−2およびIGF−2である。別の実施形態では、該バイオマーカーは、IGFBP−2およびIGFBP−3である。別の実施形態では、該バイオマーカーは、総IGF−1およびIGF−2である。別の実施形態では、該バイオマーカーは、総IGF−1およびIGFBP−3である。別の実施形態では、該バイオマーカーは、IGF−2およびIGFBPF−3である。別の実施形態では、該循環バイオマーカーは、総IGF−1、遊離IGF−1、総IGF−2、遊離IGF−2、IGFBP−1、IGFBP−3、IGFBP−4、IGFBP−5、IGFBP−6、またはIGFBP−7であり、該循環バイオマーカーの該濃度は、該癌性病態を有する少なくとも100人の患者の分析に由来する参照範囲からの中央値よりも大きい。別の実施形態では、該循環バイオマーカーは、IGFBP−2であり、該循環バイオマーカーの該濃度は、該癌性病態を有する少なくとも100人の患者の分析に由来する参照範囲からの中央値未満である。別の実施形態では、該癌病態は、該患者のAUCssが中央値以上である場合、該治療に反応する可能性が高い。別の実施形態では、該中央値は、19.2mg・h/mLである。別の実施形態では、決定されるのは、治療前の該循環バイオマーカーの濃度である。
不明癌、原発性中枢神経系、小脳星状細胞腫、脳星状細胞腫/悪性神経膠腫、子宮頸癌、小児癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚T細胞リンパ腫、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼内黒色腫眼癌、網膜芽細胞腫眼癌、胆嚢癌、胃(Gastric)(胃(Stomach))癌、胃腸カルチノイド腫瘍、胚細胞腫瘍(例えば、頭蓋外、性腺外、または卵巣)、妊娠性絨毛性腫瘍、神経膠腫(例えば、成人、小児脳幹、小児脳星状細胞腫、小児視覚路または視床下部)、有毛細胞白血病、頭頚部癌、肝細胞(肝臓)癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、視床下部もしくは視覚路神経膠腫、眼内黒色腫、膵島細胞癌(内分泌膵臓)、カポジ肉腫、腎臓(腎細胞)癌、喉頭癌、白血病(例えば、急性リンパ芽球性、急性骨髄性、慢性リンパ球性、慢性骨髄性、または有毛細胞)、***もしくは口腔癌、肝臓癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、リンパ腫(例えば、AIDS関連、バーキット、皮膚T細胞、ホジキン、非ホジキン、または原発性中枢神経系)、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、骨の悪性線維性組織球腫/骨肉腫、髄芽腫、黒色腫、眼内(眼)黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、原発不明転移性扁平上皮頸部癌、多発性内分泌腫瘍症、多発性骨髄腫/形質細胞腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性疾患、骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性疾患、鼻腔もしくは副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫/骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、膵島細胞膵臓癌、副鼻腔もしくは鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫、松果体芽腫、脳下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍/多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞(腎臓)癌、腎盂もしくは尿管移行細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、軟部組織肉腫、子宮肉腫、セザリー症候群、非黒色腫皮膚癌、メルケル細胞皮膚癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮細胞癌、皮膚T細胞リンパ腫、精巣癌、胸腺腫、胸腺癌、甲状腺癌、妊娠性絨毛性腫瘍、原発部位不明癌(Carcinoma of Unknown Primary Site)、原発部位不明癌(Cancer of Unknown Primary Site)、尿道癌、子宮内膜子宮癌、子宮肉腫、膣癌、視覚路もしくは視床下部神経膠腫、外陰癌、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、またはウィルムス腫瘍である。別の実施形態では、該循環バイオマーカーは、総IGF−1、遊離IGF−1、総IGF−2、遊離IGF−2、IGFBP−1、IGFBP−2、IGFBP−3、IGFBP−4、IGFBP−5、IGFBP−6、またはIGFBP−7である。別の実施形態では、該循環バイオマーカーは、総IGF−1であり、より高い総IGF−1濃度は、該患者がより良好な予後を有することを示す。別の実施形態では、該患者の総IGF−1濃度は、約118ng/mL超である場合により高く、約118ng/mL未満である場合により低い。別の実施形態では、該循環バイオマーカーは、総IGF−2であり、より低いIGF−2濃度は、該患者がより良好な予後を有することを示す。別の実施形態では、該患者の総IGF−2濃度は、約1734ng/mL超である場合により高く、約1734ng/mL未満である場合により低い。別の実施形態では、該循環バイオマーカーは、IGFBP−1であり、より低いIGFBP−1濃度は、該患者がより良好な予後を有することを示す。別の実施形態では、該患者の総IGFBP−1濃度は、約30ng/mL超である場合により高く、約30ng/mL未満である場合により低い。別の実施形態では、該循環バイオマーカーは、IGFBP−2であり、より低いIGFBP−2濃度は、該患者がより良好な予後を有することを示す。別の実施形態では、該患者の総IGFBP−2濃度は、約170ng/mL超である場合により高く、約170ng/mL未満である場合により低い。別の実施形態では、該循環バイオマーカーは、IGFBP−3であり、より高いIGFBP−3濃度は、該患者がより良好な予後を有することを示す。別の実施形態では、該患者の総IGFBP−3濃度は、約1.9μg/mL超である場合により高く、約1.9μg/mL未満である場合により低い。別の実施形態では、該循環バイオマーカーは、IGFBP−4であり、より低いIGFBP−4濃度は、該患者がより良好な予後を有することを示す。別の実施形態では、該患者の総IGFBP−4濃度は
、約40ng/mL超である場合により高く、約40ng/mL未満である場合により低い。別の実施形態では、該方法は、第2の循環バイオマーカーの濃度を決定することを更に含む。別の実施形態では、該方法は、第3の循環バイオマーカーの濃度を決定することを更に含む。別の実施形態では、該方法は、第4の循環バイオマーカーの濃度を決定することを更に含む。別の実施形態では、該バイオマーカーは、IGFBP−2および総IGF−1である。別の実施形態では、該バイオマーカーは、IGFBP−2およびIGF−2である。別の実施形態では、該バイオマーカーは、IGFBP−2およびIGFBP−3である。別の実施形態では、該バイオマーカーは、総IGF−1およびIGF−2である。別の実施形態では、該バイオマーカーは、総IGF−1およびIGFBP−3である。別の実施形態では、該バイオマーカーは、IGF−2およびIGFBPF−3である。
Publishing Associates(1992)、ならびにHarlow and Lane Antibodies:A Laboratory Manual
Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold
Spring Harbor,N.Y.(1990)を参照されたく、それらは参照により本明細書に組み込まれる。酵素反応および精製技法は、製造業者の仕様に従って、当該技術分野で一般的に遂行されるように、または本明細書に記載されるように行われる。本明細書に記載される、分析化学、合成有機化学、ならびに創薬および製薬化学に関連して使用される専門用語、ならびにそれらの臨床検査法は、当該技術分野で周知であり、一般的に使用されるものである。標準的な技法を、化学合成、化学分析、医薬調製、製剤化、および送達、ならびに患者の治療に使用することができる。
、150、125、100、90、80、70、60、50、40、30、20、15、14、13、12、11、または10アミノ酸長でもあり得る。断片は、その末端のいずれかまたは両方において、1つ以上の追加のアミノ酸、例えば、異なる自然発生タンパク質からのアミノ酸の配列(例えば、Fcまたはロイシンジッパードメイン)または人工アミノ酸配列(例えば、人工リンカー配列)を更に含むことができる。
以上のアミノ酸残基がアミノ酸配列の中に挿入される、そこから欠失される、および/またはその中に置換される、アミノ酸配列を含む。本発明の変異体には、融合タンパク質が含まれる。
53,Issue 1:121−129、Roque et al.,2004,Biotechnol.Prog.20:639−654を参照されたい。更に、ペプチド抗体模倣体(「PAM」)、ならびに足場としてフィブロネクチン(fibronection)構成成分を利用する抗体模倣体に基づく足場を使用することができる。
and Human Services,PHS,NIH,NIH Publication no.91−3242,1991に記載される体系を使用して特定することができる。1つ以上のCDRを、共有結合性または非共有結合性のいずれかで分子の中に組み込んで、それを抗原結合タンパク質にすることができる。抗原結合タンパク質は、より大きいポリペプチド鎖の一部としてCDR(複数可)を組み込んでもよく、CDR(複数可)を別のポリペプチド鎖に共有結合性で連結してもよく、またはCDR(複数可)を非共有結合性で組み込んでもよい。CDRは、抗原結合タンパク質が、対象となる特定の抗原に特異的に結合することを可能にする。
に結合されるIGF−Iおよび/またはIGF−2の量を、少なくとも30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、99%、および99.9%低減する。
血清培地中で増殖する関連する細胞株(Rasmussen et al.,1998,Cytotechnology 28:31を参照されたい)、またはDHFR欠損性であるCHO株DX−B11(Urlaub et al.,1980,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77:4216−20を参照されたい)、HeLa細胞、BHK(ATCC CRL 10)細胞株、アフリカミドリザル腎臓細胞株CV1に由来するCV1/EBNA細胞株(ATCC CCL 70)(McMahan et al.,1991,EMBO J.10:2821を参照されたい)、293、293 EBNA、もしくはMSR 293等のヒト胚性腎臓細胞、ヒト表皮A431細胞、ヒトColo205細胞、他の形質転換霊長類細胞株、正常2倍体細胞、一次組織、一次外植片、HL−60、U937、HaK、もしくはJurkat細胞のインビトロ培養に由来する細胞株が挙げられる。典型的に、宿主細胞は、ポリペプチドコード核酸で形質転換またはトランスフェクトされ得、それが次いで宿主細胞中で発現され得る、培養細胞である。「組換え宿主細胞」という表現は、発現対象の核酸で形質転換またはトランスフェクトされた宿主細胞を表すように使用される。宿主細胞はまた、核酸を含むが、核酸と作動可能に連結されるように調節配列が宿主細胞中に導入されない限り、核酸を所望のレベルで発現しない細胞であり得る。宿主細胞という用語は、特定の対象細胞だけでなく、かかる細胞の子孫または潜在的な子孫も指すことが理解される。例えば、突然変異または環境的影響に起因して、後続の世代においてある種の修飾が起こる場合があるため、かかる子孫は、実際には、親細胞と同一でない場合があるが、本明細書で使用される用語の範囲内に依然として含まれる。
IGF−1R
eins 22:141−53)に存在する反復単位と揃ったジスルフィド結合を有する複数の構造的モジュールからなる高システイン(CR)領域(152〜298)によって分離される、L1(1〜151)およびL2(299〜461)(上記のWard et
al.,2001)と称される2つの相同ドメインを含有する。L1−CR−L2ドメインの結晶構造は、解決されている(Garrett et al.,1998,Nature 394:395−99)。L2ドメインには、3つのフィブロネクチンIII型ドメインが続く(上記のMarino−Buslje et al.,1998、Mulhern et al.,1998,Trends Biochem Sci 23:465−66、Ward et al.,1999,Growth Factors 16:315−22)。第1のFnIIIドメイン(FnIII−1、461〜579)は、118アミノ酸長である。第2のFnIIIドメイン(FnIII−2、580〜798)は、約120アミノ酸長の主要な挿入配列(ID)によって***される。IDドメインは、成熟受容体のα鎖およびβ鎖を分離するフーリンプロテアーゼ開裂部位を含む。第3のFnIIIドメイン(FnIII−3)は、膜貫通配列の数残基前に終結するβ−鎖(799〜901)に全体的に位置する。IGF−1Rチロシンキナーゼの触媒ドメインは、アミノ酸973〜1229位の間に位置し、その構造は解決されている(Favelyukis et al.,2001,Nature Structural Biol 8:1058−63、Pautsch et al.,2001,Structure 9:955−65)。このキナーゼには、2つの調節領域である、膜近傍領域(930〜972)および108アミノ酸C末端尾部(1220〜1337)が隣接する((Surmacz et al.,1995,Experimental Cell Res 218:370−80、Hongo et al.,1996,Oncogene 12:1231−38)。2つの調節領域は、活性化IGF−1Rチロシンキナーゼによってリン酸化されるときシグナル伝達タンパク質のためのドッキング部位としての機能を果たす、チロシン残基を含有する(Baserga(ed.),1998 The IGF−1
Receptor in Normal and Abnormal Growth,Hormones and Growth Factors in Development and Neoplasia,Wiley−Liss,Inc.,Adams et al.,2000,Cell Mol Life Sci 57:1050−93によって概説される)。
同一であり、12/30位においてインスリンB−ペプチドと同一である。
抗原結合タンパク質
L45H45、L46H46、L47H47、L48H48、L49H49、L50H50、L51H51、およびL52H52からなる組み合わせの群から選択される軽鎖および重鎖可変ドメインの組み合わせを有する抗原結合タンパク質が含まれる。
含む。別の実施形態では、抗原結合タンパク質は、図6に例証される軽鎖CDR3配列を含む。別の実施形態では、抗原結合タンパク質は、図7に例証される重鎖CDR1配列を含む。別の実施形態では、抗原結合タンパク質は、図8に例証される重鎖CDR2配列を含む。別の実施形態では、抗原結合タンパク質は、図9に例証される重鎖CDR3配列を含む。別の実施形態では、抗原結合タンパク質は、図2に例証される軽鎖FR1配列を含む。別の実施形態では、抗原結合タンパク質は、図2に例証される軽鎖FR2配列を含む。別の実施形態では、抗原結合タンパク質は、図2に例証される軽鎖FR3配列を含む。別の実施形態では、抗原結合タンパク質は、図2に例証される軽鎖FR4配列を含む。別の実施形態では、抗原結合タンパク質は、図3に例証される重鎖FR1配列を含む。別の実施形態では、抗原結合タンパク質は、図3に例証される重鎖FR2配列を含む。別の実施形態では、抗原結合タンパク質は、図3に例証される重鎖FR3配列を含む。別の実施形態では、抗原結合タンパク質は、図3に例証される重鎖FR4配列を含む。
第WO 05/016970号、または第WO 05/058967号のCDR配列とは、6、5、4、3、2、1つ、または0の単一のアミノ酸付加、置換、および/または欠失だけ異なる、1、2、3、4、または5つのCDR配列を含む。別の実施形態では、米国特許出願公開第03/0235582号、第04/0228859号、第04/0265307号、第04/0886503号、第05/0008642号、第05/0084906号、第05/0186203号、第05/0244408号、PCT公開第WO03/059951号、第WO 03/100008号、第WO 04/071529A2号、第WO 04/083248号、第WO 04/087756号、第WO 05/016967号、第WO 05/016970号、または第WO 05/058967号からのCDR配列(複数可)。別の実施形態では、CDR配列(複数可)は、IGF−1受容体の細胞外ドメインのL2部分に結合する抗体(複数可)である。別の実施形態では、抗原結合タンパク質は、米国特許出願公開第03/0235582号、第04/0228859号、第04/0265307号、第04/0886503号、第05/0008642号、第05/0084906号、第05/0186203号、第05/0244408号、第PCT公開第WO03/059951号、第WO 03/100008号、第WO 04/071529A2号、第WO 04/083248号、第WO 04/087756号、第WO 05/016967号、第WO 05/016970号、または第WO 05/058967号からの抗IGF−1R抗体からの、軽鎖CDR3配列および/または重鎖CDR3配列を含まない。
またはグルタミン酸塩残基であり、X2は、アラニン、グリシン、セリン、またはスレオニン残基であり、X3は、ロイシンまたはスレオニン残基であり、X4は、グルタミン、グルタミン酸塩、またはヒスチジン残基であり、X5は、スレオニン、トリプトファン、メチオニン、またはバリン残基であり、X6は、非極性の側鎖残基であり、X7は、スレオニン、セリン、またはアラニン残基である。別の実施形態では、CDR3は、配列QQX1X2X3X4PX5T(配列番号243)を含み、ここでX1は、アルギニン、セリン、ロイシン、またはアラニン残基であり、X2は、アスパラギン、セリン、またはヒスチジン残基であり、X3は、セリンまたはアスパラギン残基であり、X4は、非極性の側鎖残基であり、X5は、ロイシン、イソロイシン、チロシン、またはトリプトファン残基である。別の実施形態では、CDR3は、配列QSYX1SX2NX3X4V(配列番号244)を含み、ここでX1は、アスパラギン酸塩またはグルタミン残基であり、X2は、セリンまたはアスパラギン酸塩残基であり、X3は、グルタミン、バリン、またはトリプトファン残基であり、X4は、アルギニン残基であるか、または残基がない。
別の実施形態では、重鎖CDR2は、配列X1ISX2X3X4X5X6X7YYADSVKG(配列番号249)を含み、ここでX1は、スレオニン、アラニン、バリン、またはチロシン残基であり、X2は、グリシン、セリン、またはチロシン残基であり、X3は、セリン、アスパラギン、またはアスパラギン酸塩残基であり、X4は、グリシンまたはセリン残基であり、X5は、グリシン、セリン、またはアスパラギン酸塩残基であり、X6は、セリン、スレオニン、またはアスパラギン残基であり、X7は、スレオニン、リジン、またはイソロイシン残基である。
アスパラギン、アスパラギン酸塩、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、アラニン、またはヒスチジン残基であり、X8は、アスパラギン酸塩、セリン、アスパラギン、またはグルタミン残基であり、X9は、アラニンまたはプロリン残基である。別の実施形態では、重鎖CDR3は、配列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11MDV(配列番号251)を含み、ここでX1は、アラニン残基であるか、または残基がなく、X2は、グルタミン酸塩、チロシン、もしくはグリシン残基であるか、または残基がなく、X3は、セリンまたはアルギニン残基であるか、または残基がなく、X4は、アスパラギン酸塩、グリシン、セリン、またはバリン残基であるか、または残基がなく、X5は、セリン、グリシン、またはアスパラギン酸塩残基であるか、または残基がなく、X6は、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸塩、セリン、トリプトファン、もしくはチロシン残基であるか、または残基がなく、X7は、チロシン、トリプトファン、セリン、またはアスパラギン酸塩残基であるか、または残基がなく、X8は、アスパラギン酸塩、アルギニン、セリン、グリシン、チロシン、またはトリプトファン残基であり、X9は、チロシン、イソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン、またはリジン残基であり、X10は、チロシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸塩、またはグリシン残基であり、X11は、グリシン、チロシン、またはアスパラギン残基である。別の実施形態では、重鎖CDR3は、配列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10Y(配列番号252)を含み、ここでX1は、アスパラギン酸塩またはバリン残基であるか、または残基がなく、X2は、グリシン、チロシン、アルギニン、またはアスパラギン酸塩残基であるか、または残基がなく、X3は、アスパラギン、ロイシン、グリシン、イソロイシン、セリン、バリン、フェニルアラニン、もしくはチロシン残基であるか、または残基がなく、X4は、ロイシン、セリン、トリプトファン、アラニン、チロシン、イソロイシン、グリシン、またはアスパラギン酸塩残基であるか、または残基がなく、X5は、グリシン、アラニン、チロシン、セリン、アスパラギン酸塩、またはロイシン残基であり、X6は、バリン、アラニン、グリシン、スレオニン、プロリン、ヒスチジン、またはグルタミン残基であり、X7は、グルタミン酸塩、グリシン、セリン、アスパラギン酸塩、グリシン、バリン、トリプトファン、ヒスチジン、またはアルギニン残基であり、X8は、グルタミン、アラニン、グリシン、チロシン、プロリン、ロイシン、アスパラギン酸塩、またはセリン残基であり、X9は、非極性の側鎖残基であり、X10は、アスパラギン酸塩またはアラニン残基である。別の実施形態では、重鎖CDR3は、配列X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10YFDX11(配列番号253)を含み、ここでX1は、グリシン残基であるか、または残基がなく、X2は、プロリン残基であるか、または残基がなく、X3は、アルギニンまたはアスパラギン酸塩残基であるか、または残基がなく、X4は、ヒスチジンまたはプロリン残基であり、X5は、アルギニンまたはグリシン残基であり、X6は、アルギニン、セリン、またはフェニルアラニン残基であり、X7は、アスパラギン酸塩またはセリン残基であり、X8は、グリシン、トリプトファン、またはチロシン残基であり、X9は、チロシンまたはアラニン残基であり、X10は、アスパラギンまたはトリプトファン残基であり、X11は、アスパラギンまたはロイシン残基である。別の実施形態では、重鎖CDR3は、配列X1X2X3X4DSSX5X6X7X8X9X10X11X12(配列番号254)を含み、ここでX1は、フェニルアラニン残基であるか、または残基がなく、X2は、アスパラギンもしくはグリシン残基であるか、または残基がなく、X3は、チロシンもしくはロイシン残基であるか、または残基がなく、X4は、チロシンもしくはグリシン残基であるか、または残基がなく、X5は、グリシン、セリン、またはバリン残基であり、X6は、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、もしくはグルタミン残基であるか、または残基がなく、X7は、チロシン、グリシン、もしくはイソロイシン残基であるか、または残基がなく、X8は、チロシン、ロイシン、もしくはグリシン残基であるか、または残基がなく、X9は、メチオニン、グリシン、もしくはフェニルアラニン残基であるか、または残基がなく、X10は、アスパラギン酸塩もしくはメチオニン残基であるか、または残基がなく、X11は、バリン、アスパラギン酸塩、もしくはチロシン残基であるか、または残基がなく、X12は、バリン残基であるか、また
は残基がない。
Immunology,Suppl.4,pages 10.19.1−10.19.11によって、記載されている。
20がLeuからGluに変化させられており、かつアミノ酸22がGlyからAlaに変化させられていることを除く。変異タンパク質は、Fc受容体に対する低減された親和性を示す。
d Sci U S A.90:2551−55、Chen,J.,M.Trounstine,F.W.Alt,F.Young,C.Kurahara,J.Loring,D.Huszar.“Immunoglobulin gene rear範囲ment
in B cell deficient mice generated by targeted deletion of the JH locus.” lnternational Immunology 5(1993):647−656、Choi
et al.,1993,Nature Genetics 4:117−23、Fishwild et al.,1996,Nature Biotechnology 14:845−51、Harding et al.,1995,Annals of the New York Academy of Sciences、Lonberg
et al.,1994,Nature 368:856−59、Lonberg,1994,Transgenic Approaches to Human Monoclonal Antibodies in Handbook of Experimental Pharmacology 113:49−101、Lonberg et al.,1995,Internal Review of Immunology 13:65−93、Neuberger,1996,Nature Biotechnology 14:826、Taylor et al.,1992,Nucleic Acids Research 20:6287−95、Taylor et al.,1994,International Immunology 6:579−91、Tomizuka et al.,1997,Nature Genetics 16:133−43、Tomizuka et al.,2000,Proceedings of the National Academy of Sciences USA 97:722−27、Tuaillon et al.,1993,Proceedings of the National Academy of Sciences USA 90:3720−24、およびTuaillon et al.,1994,Journal of Immunology 152:2912−20に記載される。
される。
)もしくは類人猿(例えば、チンパンジー)等)に由来し得る。本発明の非ヒト抗体は、例えば、インビトロおよび細胞培養に基づく適用において、または本発明の抗体への免疫反応が生じない、有意でない、予防され得る、懸念事項でない、もしくは所望される任意の他の適用において、使用することができる。一実施形態では、本発明の非ヒト抗体は、非ヒト対象に投与される。別の実施形態では、非ヒト抗体は、非ヒト対象における免疫反応を引き出さない。別の実施形態では、非ヒト抗体は、非ヒト対象と同じ種からのものであり、例えば、本発明のマウス抗体は、マウスに投与される。具体的な種からの抗体は、例えば、その種の動物に所望の免疫原(例えば、可溶性IGF−1Rポリペプチド)で免疫付与すること、もしくはその種の抗体を生成するための人工系(例えば、具体的な種の抗体を生成するための細菌またはファージディスプレイベース系)を使用することによって、または例えば、抗体の定常領域を他方の種からの定常領域で置換することにより、もしくは抗体の1つ以上のアミノ酸残基を、それが他方の種からの抗体の配列により酷似するように置換することにより、1つの種からの抗体を別の種からの抗体に変換することによって、作製することができる。一実施形態では、抗体は、2つ以上の異なる種からの抗体に由来するアミノ酸配列を含む、キメラ抗体である。
型、またはミュー型重鎖定常領域であり得る。一実施形態では、軽鎖または重鎖定常領域は、自然発生定常領域の断片、誘導体、変異体、または変異タンパク質である。
定して、少なくとも106の、IGF−1Rに対する結合親和性(Ka)を有する。他の実施形態では、抗原結合タンパク質は、少なくとも107、少なくとも108、少なくとも109、または少なくとも1010のKaを示す。
または推定するための任意の方法を使用することができる。一実施形態では、本発明は、細胞の表面上で発現されるヒトIGF−1RのL2ドメインに結合する、およびそのように結合されるとき、その細胞の表面からのIGF−1Rの内在化の速度を有意に増加させることなく、その細胞中のIGF−1Rシグナル伝達活性を阻害する、抗原結合タンパク質を提供する。他の実施形態では、抗原結合タンパク質のIGF−1R発現細胞への結合は、約75%、50%、40%、30%、20%、15%、10%、5%、1%、または0.1%未満の細胞表面IGF−1Rを内在化させる。別の態様では、抗原結合タンパク質のIGF−1R発現細胞への結合は、細胞表面上のIGF−1Rの量の段階的な低減を引き起し、その結果、細胞の抗原結合タンパク質との接触の数時間以内では、細胞表面IGF−1Rにおける減少は、ほとんどまたは全く検出されないが、細胞の抗原結合タンパク質への曝露の数日または数週間後に、細胞表面IGF−1Rにおける著しい減少が検出される。
229:81、Glennie et al.,1987,J.Immunol.139:2367、米国特許第6,010,902号)の使用が含まれる。更に、二重特異性抗体は、組換え手段を介して、例えば、ロイシンジッパー部分(すなわち、ヘテロ二量体を優先的に形成するFosおよびJunタンパク質からのもの、Kostelny et
al.,1992,J.Immnol.148:1547)、または米国特許第5,582,996号に記載される、他の鍵と鍵穴相互作用ドメイン構造を使用することによって、産生することができる。更なる有用な技法には、上記のKortt et al.,1997、米国特許第5,959,083号、および米国特許第5,807,706号に
記載されるものが含まれる。
核酸
核酸中に導入することができる。例えば、非必須アミノ酸残基におけるアミノ酸置換をもたらす、ヌクレオチド置換を行うことができる。一実施形態では、図1に提供されるヌクレオチド配列、またはその所望の断片、変異体、もしくは誘導体は、図2〜9において2つ以上の配列が異なる残基であるように示されるアミノ酸残基の1つ以上の欠失または置換を含むアミノ酸配列をコードするように、突然変異させられる。別の実施形態では、突然変異誘発は、アミノ酸を、図2〜9において2つ以上の配列が異なる残基であるように示される1つ以上のアミノ酸残基に隣接して挿入する。代替的に、1つ以上の突然変異を核酸中に導入して、それがコードするポリペプチドの生物活性(例えば、IGF−1Rの結合、IGF−1および/またはIGF−2を阻害すること等)を選択的に変化させることができる。例えば、突然変異は、生物活性を定量的または定性的に変化させることができる。定量的変化の例としては、活性を低減することまたは排除することが挙げられる。定性的変化の例としては、抗原結合タンパク質の抗原特異性を変化させることが挙げられる。
236:1237を参照されたい)、および具体的な治療または病態に反応して誘導性ヌクレオチド配列の発現を導く配列(例えば、哺乳類細胞中のメタロチオネイン(metallothionin)プロモーター、ならびに原核系および真核系の両方におけるtet−反応性および/またはストレプトマイシン反応性プロモーター(同文献を参照されたい)が含まれる。発現ベクターの設計が、形質転換対象の宿主細胞の選定、所望されるタンパク質の発現のレベル等のような要因に依存し得ることは、当業者によって理解されるであろう。本発明の発現ベクターを宿主細胞中に導入して、それによって、本明細書に記載される核酸によってコードされる融合タンパク質またはペプチドを含む、タンパク質またはペプチドを産生することができる。
る。宿主細胞は、任意の原核性細胞(例えば、大腸菌)または真核性細胞(例えば、酵母、昆虫、または哺乳類細胞(例えば、CHO細胞))であり得る。ベクターDNAは、従来の形質転換またはトランスフェクション技法を介して、原核性または真核性細胞中に導入することができる。哺乳類細胞の安定なトランスフェクションのために、使用される発現ベクターおよびトランスフェクション技法に応じて、細胞の小さな画分のみが外来DNAをそれらのゲノム中に組み込み得ることが知られている。これらの組み込み体を特定および選択するために、選択可能マーカー(例えば、抗生物質への耐性について)をコードする遺伝子は、一般に、対象となる遺伝子と共に宿主細胞中に導入される。好ましい選択可能マーカーには、G418、ハイグロマイシン、およびメトトレキサート等の、薬物への耐性を付与するマーカーが含まれる。導入核酸で安定にトランスフェクトされた細胞は、他の方法の中でも、薬物選択によって特定することができる(例えば、選択可能マーカー遺伝子を組み込んだ細胞が存続するであろう一方で、他の細胞は死滅する)。
適応
群、骨髄異形成/骨髄増殖性疾患、骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性疾患、鼻腔および副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫/骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、膵島細胞膵臓癌、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫、松果体芽腫、脳下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍/多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞(腎臓)癌、腎盂および尿管移行細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、軟部組織肉腫、子宮肉腫、セザリー症候群、非黒色腫皮膚癌、メルケル細胞皮膚癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮細胞癌、皮膚T細胞リンパ腫、精巣癌、胸腺腫、胸腺癌、甲状腺癌、妊娠性絨毛性腫瘍、原発部位不明癌(Carcinoma of Unknown Primary Site)、原発部位不明癌(Cancer of Unknown Primary Site)、尿道癌、子宮内膜子宮癌、子宮肉腫、膣癌、視覚路および視床下部神経膠腫、外陰癌、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、ならびにウィルムス腫瘍が挙げられる。
279:563−6)。高いIGF−1は、乳癌(Hankinson et al.,1998,Lancet 351:1393−96)、結腸癌(Ma et al.,1999,Journal ofNational Cancer Institute
91:620−25)、および肺癌(Yu et al.,1999,Journal
of the National Cancer Institute 91:151−56)を含む、他の癌の危険性に関連する。トランスジェニックマウスモデルにおいて、腫瘍発生率は、多様な場所でIGF−1過剰発現によって増加する(Bol et al.,1997、発癌遺伝子14:1725−34、DiGiovanni et al.,2000,Cancer Research 60:1561−70、DiGiovanni et al.,2000,Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 97:3455−60、Hadsell et al.,2000,Oncogene 19:889−98)。これらのマウス研究は、血清および間質の両方での産生IGF−1についての役割を指摘する。故に、一実施形態では、本発明は、対象に、本明細書に記載される有効量のIGF−1Rの拮抗薬を投与することを含む、治療を必要とする対象を治療する方法を提供し、ここで拮抗薬は、IGF−1によるIGF−1Rの活性化を阻害する。別の実施形態では、対象は、癌を有する。別の実施形態では、対象は、腫瘍を有する。別の実施形態では、癌は、前立腺癌、乳癌、結腸癌、または肺癌である。
he National Academy of Sciences of the United States of America 91:10365−9、Wolf et al.,1994,Endocrinology 135:1877−86、Bates et al.,1995,British Journal of Cancer 72:1189−93、Hassan et al.,2000,Cancer Research 60:1070−76)。局所IGF−2過剰発現は、前立腺腫瘍、乳腺腫瘍、腸腫瘍、肝臓腫瘍、および表皮腫瘍の自発的出現を増加させる。肝臓プロモーターを使用した血漿特異的発現は、肝細胞癌およびリンパ腫を亢進する。故に、一実施形態では、本発明は、対象に、本明細書に記載される有効量のIGF−1Rの拮抗薬を投与することを含む、治療を必要とする対象を治療する方法を提供し、ここで拮抗薬は、IGF−2によるIGF−1Rの活性化を阻害する。別の実施形態では、対象は、癌を有する。別の実施形態では、対象は、腫瘍を有する。別の実施形態では、対象は、肝臓癌、結腸の腺癌、ベックウィズ‐ヴィーデマン症候群、片側過形成、腎芽腫、副腎癌、神経芽細胞腫、母系IGF−2遺伝子刷り込みのモザイク喪失、父系染色体腕(11p)の重複、増加したIGF−2発現、腫瘍(例えば、前立腺腫瘍、乳腺腫瘍、腸腫瘍、肝臓腫瘍、表皮腫瘍、またはウィルムス腫瘍)、臓器肥大、肝細胞癌、またはリンパ腫を有する。
れる)。一実施形態では、化学療法剤は、有糸***阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、挿入抗生物質(intercalating antibiotics)、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、抗生存剤(anti−survival agents)、生体応答調節剤、抗ホルモン剤、例えば、抗アンドロゲン剤、および抗血管新生薬からなる群から選択される。
)と比べて、MMP−2および/またはMMP−9を選択的に阻害する。本発明において有用なMMP阻害剤の幾つかの特定例としては、AG−3340、RO 32−3555、RS 13−0830、および次の一覧に列挙される化合物がある:3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼン−スルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル)−アミノ]−プロピオン酸;3−エキソ−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン(o−ctane)−3−カルボン酸ヒドロキシアミド、(2R、3R)1−[4−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジルオキシ(ben−zyloxy))−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド、4−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン(py−ran)−4−カルボン酸ヒドロキシアミド、3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホン−イル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル)−アミノ]−プロピオン酸、4−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸(carboxyl−ic acid)ヒドロキシアミド、(R)3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ(te−trahydro)−ピラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド、(2R、3R)1−[4−(4−フルオロ−2−メチル−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン(pi−peridine)−2−カルボン酸ヒドロキシアミド、3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−1−メチル−エチル)−アミノ]−プロピオン酸、3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(4−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−−ピラン−4−イル)−アミノ]−プロピオン酸、3−エキソ−3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ(benzenesu−lfonylamino)]−8−オキサ−イシクロ(oxa−icyclo)[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド、3−エンド−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−イシクロ(oxa−icyclo)[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド、および(R)3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ(b−enzenesulfonylamino)]−テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド、ならびに化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、誘導体、および他の調製物。
含む、治療を必要とする対象における、癌性病態を治療する方法を提供し、ここで癌性病態は、p53の低減された発現または活性を有する細胞を特徴とする。
Francisco,CA)、GLEEVEC(商標)(Novartis,East
Hanover,NJ)、IRESSA(商標)(AstraZeneca,Wilmington,DE)、ERBITUX(商標)、(ImClone,New York,NY)、AVASTIN(商標)、(Genentech)、PTK787(Novartis)、SU11248(Pfizer,New York,NY)、TARCEVA(商標)(OSI Pharmaceuticals,Melville,NY)、43−9006(Bayer,West Haven,CT)、CCI−779(Wyeth,Madison,NJ)、RAD001(Novartis)、BMS−387032(Bristol−Myers Squibb,New York,NY)、IMC−1C11(ImClone)、LY333531(Eli Lilly,Indianapolis,IN)、PD 184352(Pfizer)、2C4(Genentech)、およびGW2016(GlaxoSmithKline,Research Triangle Park,NC)が挙げられる。
、またはT細胞悪性腫瘍である。
3を参照されたい)。かかる検出方法の例としては、細胞学的分析、蛍光インサイツハイブリダイゼーション(FISH)、EWS−FLIハイブリッド遺伝子の配列分析、EWS−FLIハイブリッド遺伝子の転写産物の検出および/もしくは定量化(例えば、RT−PCR等のPCRに基づく技法、またはインサイツハイブリダイゼーションもしくはノーザンブロット等のハイブリダイゼーションに基づく技法を使用する)、EWS−FLIハイブリッド遺伝子のポリペプチド産物の検出および/もしくは定量化(例えば、インサイツ染色またはウェスタンブロット等の抗体に基づく技法を使用する)、EWS−FLIハイブリッド遺伝子産物に関連する分子もしくは活性の検出および/もしくは定量化、EWS−FLIハイブリッド遺伝子産物の活性に依存する分子もしくは活性の検出および/もしくは定量化、またはのEWS−FLIハイブリッド遺伝子産物の活性によって影響を受ける分子もしくは活性検出および/もしくは定量化が挙げられる。別の具体的な実施形態では、腫瘍または他の癌性組織におけるEWS−FLIハイブリッド遺伝子産物(例えば、転写の産物または翻訳の産物)の検出は、その腫瘍または癌性組織が、EWS−FLIハイブリッド遺伝子産物が検出されない腫瘍または他の癌性組織よりも、抗IGF−1受容体阻害剤、またはIGF−1受容体シグナル伝達経路を通じたシグナル伝達の別の阻害剤を使用した治療に反応する可能性がより高いことを示す。別の具体的な実施形態では、EWS−FLI染色体転座を含有する腫瘍または他の癌性組織に由来する試料は、それがEWS−FLIハイブリッド遺伝子産物を発現するかどうかを決定するために試験される。EWS−FLIハイブリッド遺伝子産物の検出は、腫瘍または癌性組織が、抗IGF−1受容体治療、またはIGF−1受容体シグナル伝達経路を通じたシグナル伝達の別の阻害剤を使用した治療に反応する可能性がより高いことを示す。
%)、胆嚢(14〜38%)、および精巣(9〜12%)、ならびに多発性骨髄腫腫瘍(16〜33%)を含めて、多くの腫瘍タイプが、活性化KRAS突然変異を含むことが知られる。Friday et al.,2005,Biochim Biophys Acta 1756:127−44。故に、本発明の種々の実施形態では、対象における腫瘍の少なくとも幾つかの細胞中のKRAS突然変異を検出するため、および/または対象をIGF−1受容体シグナル伝達の阻害剤で治療するための、方法および組成物が提供される。具体的な実施形態では、対象は、膵臓、結腸、直腸、肺、子宮内膜、胆嚢、もしくは精巣の腫瘍、または多発性骨髄腫腫瘍を有する。
12、ダロツズマブ、MK0646、RG1507、ロバツムマブ、SCH 717454、AVE−1642a、MEDI−573、BIIB022、rhuMab IGFR、L1H1、L2H2、L3H3、L4H4、L5H5、L6H6、L7H7、L8H8、L9H9、L10H10、L11H11、L12H12、L13H13、L14H14、L15H15、L16H16、L17H17、L18H18、L19H19、L20H20、L21H21、L22H22、L23H23、L24H24、L25H25、L26H26、L27H27、L28H28、L29H29、L30H30、L31H31、L32H32、L33H33、L34H34、L35H35、L36H36、L37H37、L38H38、L39H39、L40H40、L41H41、L42H42、L43H43、L44H44、L45H45、L46H46、L47H47、L48H48、L49H49、L50H50、L51H51、もしくはL52H52、またはそれらの断片もしくは誘導体等)が挙げられる。
Laboratories,Inc.(Webster,TX)、Abnova Corporation(Taipei City,Taiwan)、Antigenix
America Inc.(Huntington Station,NY)、ARP American Research Products,Inc.(Waltham,MA)、BioVendor Laboratory Medicine,Inc.(Candler,NC)、Cell Sciences(Canton,MA)、DRG International,Inc.(Mountainside,NJ)、EIAab&USCNLIFE(Wuhan EIAab Science Co.,Ltd)(Wuhan,China)、GenWay Biotech,Inc.(San Diego,CA)、IBL International GmbH(Hamburg,Germany)、R&D Systems(Minnneapolis,MN)、およびRaybiotech,Inc.(Norcross,GA)からのELISAキットが挙げられる。
America Inc.(Huntington Station,NY)からのELISAキットが挙げられる。
(Minnneapolis,MN)、Antigenix America Inc.(Huntington Station,NY)、およびRaybiotech,Inc.(Norcross,GA)からのELISAキットが挙げられる。
開第WO2008/144345号、国際公開第WO2011/053779号、国際公開第WO2012/006681号、米国特許第7,129,040号、米国特許第7,217,795号、国際公開第WO2011/087868号、国際公開第WO2009/106566号、国際公開第WO2011/133668号、米国特許第2009/0258365号、国際公開第WO2011/066200号、欧州特許第1 926 996号、米国特許第2011/0217309号、米国特許第2011/0275644号、米国特許第7,939,272号、米国特許第8,048,621号、米国特許第8,062,838号、国際公開第WO2011/109572号、国際公開第WO2011/109584号、国際公開第WO2011/083391号、米国特許第2011/0060605号、国際公開第WO2011/031861号、欧州特許第1 828 249号、欧州特許第2 032 989号、欧州特許第2 281 841号、欧州特許第2 283 831号、国際公開第WO2009/079587号、国際公開第WO2012/000763号、米国特許第2011/0052667号、米国特許第2011/0262453号、および国際公開第WO2009/120767号に記載されるものと組み合わせることができる。
治療法
4060号(2007年1月11日に公開)、第WO06/074057 A2号(2006年7月13日に公開)、第WO06/069202 A2号(2006年6月29日に公開)、第WO06/017443 A2号(2006年2月16日に公開)、第WO06/012422 A1号(2006年2月2日に公開)、第WO06/009962
A2号(2006年1月26日に公開)、第WO06/009950 A2号(2006年1月26日に公開)、第WO06/009947 A2号(2006年1月26日に公開)、第WO06/009933 A2号(2006年1月26日に公開)、第WO05/097800 A1(2006年10月20日)、第WO05/082415 A2号(2005年9月9日に公開)、第WO05/037836 A2号(2005年4月28日に公開)、第WO03/070911 A2号(2003年8月28日に公開)、第WO99/28347 A2号(1999年6月10日に公開);欧州特許第EP1 732 898 B1号(2008年1月23日に公開)、第EP0 737 248 B1号(2007年11月14日に公開)、欧州特許出願第EP1 496 935 A2号(2005年1月19日に公開)第EP1 432 433 A2号(2004年6月30日に公開)、およびD’ambrosio et al.,1996,Cancer Res.56:4013−20に見出すことができ、それらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。かかる分子の特定の例としては、OSI−906(OSI Pharmaceuticals,Melvilee,NY)、BMS 536924(Wittman et al.,2005,J Med Chem.48:5639−43、Bristol Myers Squibb,New York,NY)、XL228(Exelexis,South San Francisco,CA)、INSM−18,NDGA、およびrhIGFBP−3(Insmed,Inc.,Richmond,VA、Breuhahn et al,2002006,Curr Cancer Ther Rev.2:157−67、Youngren et al.,2005,Breast Cancer Res Treatment 94:37−46、米国特許第6,608,108号)が挙げられ、それらの参考文献の各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
26H26、L27H27、L28H28、L29H29、L30H30、L31H31、L32H32、L33H33、L34H34、L35H35、L36H36、L37H37、L38H38、L39H39、L40H40、L41H41、L42H42、L43H43、L44H44、L45H45、L46H46、L47H47、L48H48、L49H49、L50H50、L51H51、およびL52H52として同定される抗体の各々、ならびにそれらのIGF−1R結合断片および誘導体が挙げられる。本発明の方法において使用するための抗IGF−1R抗体の他の非限定的例としては、米国特許出願公開第06/0040358号(2006年2月23日に公開)、第05/0008642号(2005年1月13日に公開)、第04/0228859号(2004年11月18日に公開)に記載されるもの、例えば、そこに記載される抗体1A(DSMZ寄託番号DSM ACC 2586)、抗体8(DSMZ寄託番号DSM ACC 2589)、抗体23(DSMZ寄託番号DSM ACC 2588)、および抗体18;PCT公開第WO06/138729号(2006年12月28日に公開)、第WO05/016970号(2005年2月24日に公開)、およびLu et al.,2004,J Biol Chem 279:2856−65に記載されるもの、例えば、そこに記載される抗体2F8、A12、およびIMC−A12;PCT公開第WO07/012614号(2007年2月1日に公開)、第WO07/000328号(2007年1月4日に公開)、第WO06/013472号(2006年2月9日に公開)、第05/058967号(2005年6月30日に公開)、第03/059951号(2003年7月24日に公開)、米国特許出願公開第05/0084906号(2005年4月21日に公開)に記載されるもの、例えば、そこに記載される抗体7C10、キメラ抗体C7C10、抗体h7C10、抗体7H2M、キメラ抗体*7C10、抗体GM 607、ヒト化抗体7C10バージョン1、ヒト化抗体7C10バージョン2、ヒト化抗体7C10バージョン3、および抗体7H2HM;米国特許出願公開第05/0249728号(2005年11月10日に公開)、第05/0186203号(2005年8月25日に公開)、第04/0265307号(2004年12月30日に公開)、第03/0235582号(2003年12月25日に公開)、Maloney et al.,2003,Cancer Res.63:5073−83に記載されるもの、例えば、そこに記載される抗体EM164、表面再構成(resurfaced)EM164、ヒト化EM164、huEM164 v1.0、huEM164 v1.1、huEM164 v1.2、およびhuEM164 v1.3;米国特許第7,037,498号(2006年5月2日に発行)、米国特許出願第05/0244408号(2005年11月30日に公開)、第04/0086503号(2004年5月6日に公開)、Cohen,et al.,2005,Clinical Cancer Res.11:2063−73に記載されるもの、例えば、そこに記載される抗体CP−751,871、ATCC受入番号PTA−2792、PTA−2788、PTA−2790、PTA−2791、PTA−2789、PTA−2793、ならびに抗体2.12.1、2.13.2、2.14.3、3.1.1、4.9.2、および4.17.3を有するハイブリドーマによって産生される抗体の各々;米国特許出願第05/0136063号(2005年6月23日に公開)、第04/0018191号(2004年1月29日に公開)に記載されるもの、例えば、そこに記載される抗体19D12、およびATCCにて番号PTA−5214の下に寄託されるプラスミド15H12/19D12 HCA(γ4)におけるポリヌクレオチドによってコードされる重鎖と、ATCCにて番号PTA−5220の下に寄託されるプラスミド15H12/19D12 LCF(κ)におけるポリヌクレオチドによってコードされる軽鎖とを含む、抗体;米国特許出願第04/0202655号(2004年10月14日に公開)に記載されるもの、例えば、そこに記載される抗体PINT−6A1、PINT−7A2、PINT−7A4、PINT−7A5、PINT−7A6、PINT−8A1、PINT−9A2、PINT−11A1、PINT−11A2、PINT−11A3、PINT−11A4、PINT−11A5、PINT−11A7、PINT−11A12、PINT−12A1、PINT−12A2、PINT−12A3、PINT−12A4、お
よびPINT−12A5;米国特許出願第07/0243194号(2007年10月18日に公開)に記載されるもの、例えば、抗体M13−C06、M14−G11、M14−C03、M14−B01、M12−E01、およびM12−G04、ならびにハイブリドーマP2A7.3E11、20C8.3B8、P1A2.2B11、20D8.24B11、P1E2.3B12、およびP1G10.2B8によって産生される抗体が挙げられる。前述の参考文献の各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。また、IGF−1受容体への結合に対して上述の抗体のうちの1つと競合する抗体、抗体断片、または抗体誘導体も、使用に好適である。一実施形態では、抗体、抗体断片、または抗体誘導体は、上述の抗体のうちの1つと同じエピトープに、または上述の抗体のうちの1つのエピトープと重複するエピトープに結合する。
患または損傷の部位における、局所投与が企図され、経皮送達および移植物からの持続放出も同様に企図される。吸入による送達には、例えば、経鼻または経口吸入、噴霧器の使用、エアロゾル形態での拮抗薬の吸入等が含まれる。他の代替的手段には、点眼が含まれ、経口調製物には、丸薬、シロップ、トローチまたはチューインガムが含まれ、局所調製物は、ローション、ゲル、スプレー、および軟膏等である。
る治療上活性物質の量は、対象となる薬力学または薬物動態パラメータ(例えば、該物質の血清中濃度またはIGF−1Rシグナル伝達活性における低減パーセント)を所望の範囲内に保つように選択される。別の実施形態では、投薬の間の間隔、および治療上活性物質の量は、他の基準(例えば、治療クールへの対象の客観的または主観的反応)に従って変動する。
なくとも1つの指標における改善、好ましくは持続的な改善を誘導するのに十分な量および時間にわたって、対象に投与される。対象の疾病、疾患、または病態の程度を反映する種々の指標は、治療の量および時間が十分であるかどうかを決定するために評価されてもよい。かかる指標には、例えば、問題となる障害の疾患重症度、症候、または症状の臨床的に認識される指標が含まれる。一実施形態では、改善は、対象が、2〜4週間離れた少なくとも2つの時機に改善を示す場合、持続していると見なされる。改善の度合いは一般に、医師によって決定され、その医師は、徴候、症候、生検、または他の試験結果に基づいてこの決定を下してもよく、また、所与の疾患のために開発された生活の質に関する質問票等の、対象に対して実施される質問票を用いてもよい。対象の病態における改善は、医師または他の健康管理提供者によって、任意の適切な技法を使用して、例えば、検出、測定、または定量化される改善であり得る。かかる技法には、対象を観察すること、対象または対象から採られた試料を試験すること、および直接的または間接的に、対象の病態に関する対象の印象を対象から収集することが含まれるが、これらに限定されない。かかる印象は、対象の健康または福祉の任意の側面、特に、対象の腫瘍疾患によって直接的または間接的に影響を受ける側面に関する可能性がある。かかる側面の例としては、疼痛、不快感、睡眠、食欲、口渇、運動性、体力、柔軟性、および精神状態が挙げられるが、これらに限定されない。
替的に、上に考察される具体的な病態のうちの1つを治療する際に有用な非タンパク質性薬物は、IGF−1R拮抗薬と共投与されてもよい。
併用療法
4日に公開)、第WO04/071529号(2004年8月26日に公開)、第WO04/083248号(2004年9月30日に公開)、第WO04/087756号(2004年10月14日に公開)、第WO05/112969号(2005年12月1日に公開)、Kull et al.,1983,J Biol Chem 258:6561−66、Flier et al.,1986,Proc Natl Acad Sci USA 83:664−668、Conover et al.,1987,J Cell Physiol 133:560−66、Rohlik et al.,1987,Biochem Biophys Res Comm 149:276−81、Arteaga et al.,1989,J Clinical Investigation 84:1418−23、Arteaga et al.,1989,Cancer
Res 49:6237−41、Gansler et al.,1989,American J Pathol 135:961−66、Gustafson et al.,1990,J Biol Chem 265:18663−67、Steele−Perkins et al.,1990,Biochem Biophys Res Comm 171:1244−51、Cullen et al.,1992,Mol Endocrinol 6:91−100、Soos et al.,1992,J Biol Chem 267:12955−63、Xiong et al.,1992,Proc Natl Acad Sci USA 89:5356−60、Brunner
et al.,1993,Euro J Cancer 29A:562−69、Furlanetto et al.,1993,Cancer Res 53:2522−26、Li et al.,1993,Biochem Biophys Res Comm 196:92−98、Kalebic et al.,1994,Cancer Res 54:5531−34、Lahm et al.,1994,Intl J Cancer 58:452−59、Zia et al.,1996,J Cell Biochem Supp 24:269−75、Jansson et al.,1997,J Biol Chem 272:8189−97、Scotlandi et al.,1998,Cancer Res 58:4127−31、Logie et al.,1999,Li et al.,2000,Cancer Immunol Immunotherapy 49:243−52,J Mol Endocrinol 23:23−32、De Meyts et al.,2002,Nature Reviews 1:769−83、Hailey et al.,2002,Mol Cancer Therapeutics 1:1349−53、Maloney et al.,2003,Cancer Research 63:5073−83、Burtrum
et al.,2003,Cancer Research 63:8912−21、およびKaravitaki et al.,2004,Hormones 3:27−36(各々、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)に記載される通りであり、それらが本発明の方法および組成物において用いられてもよい。更に、1つ以上の抗IGF−1R抗体または抗体誘導体は、1つ以上の分子または他の治療と組み合わせて使用することができ、ここで他の分子(複数可)および/または治療(複数可)は、IGF−1R、IGF−1、またはIGF−2に直接結合することも、それらに影響を及ぼすこともないが、その組み合わせは、癌または過剰増殖障害(例えば、先端巨大症)等の病態を治療または予防するのに有効である。一実施形態では、分子(複数可)および/または治療(複数可)のうちの1つ以上は、治療クール(course of therapy)における他の分子(複数可)または治療(複数可)のうちの1つ以上によって引き起こされる病態、例えば、吐き気、疲労、脱毛、悪液質、不眠症等を治療または予防する。分子および/または他の治療の組み合わせが使用されるいずれの場合も、個々の分子(複数可)および/または治療(複数可)は、有効である任意の順序で、任意の時間の長さにわたって、例えば、同時に、逐次的に、または交互に投与することができる。一実施形態では、治療法は、1つの分子または他の治療による第1の治療クールを完了した後に、第2の治療クールを開始することを含む。第1の治療クールの終了と第2の治療クールの開始との
間の時間の長さは、総計の治療クールが有効であることを可能にする任意の時間の長さ、例えば、数秒間、数分間、数時間、数日間、数週間、数ヶ月間、または更に数年間であり得る。
Systems Inc.,New York,NY)、GEMZAR(登録商標)(Eli Lilly and Co.,Indianapolis,IN)、CAMPTOSAR(登録商標)(Pfizer,New York,NY)、GLEEVEC(登録商標)(Novartis)、SU−11248(Pfizer)、BMS−354825(Bristol−Myers Squibb)、VECTIBIX(商標)(Abgenix,Fremont,CA/Amgen Inc.,Thousand Oaks,CA)、およびデノスマブ(Amgen Inc.,Thousand Oaks,CA)が挙げられるが、これらに限定されない。
発明の特定の実施形態または特色を例証するの目的のために提供され、その範囲を限定しない。
実施例1:抗体の調製
IGF−1受容体ポリペプチドは、従来技法によってモノクローナル抗体を生成する際の免疫原として用いられてもよい。種々の形態でのポリペプチド、例えば、完全長タンパク質、それらの断片、Fc融合体等のそれらの融合タンパク質、細胞表面上で組換えタンパク質を発現する細胞等が、免疫原として用いられてもよいことが認識される。
al.,1994,lnternat.Immunol.6 579−91、Tomizuka et al.,1997,Nature Genetics 16:133−
43、Tomizuka et al.,2000,Proc.Nat.Acad.Sci.USA 97:722−27、Tuaillon et al.,1993,Proc.Nat.Acad.Sci.USA 90:3720−24、Tuaillon et al.,1994,J.Immunol.152:2912−20、Russel et al.,2000,Infection and Immunity April
2000:1820−26、Gallo et al.,2000,Eur.J.Immunol.30:534−40、Davis et al.,1999,Cancer
Metastasis Rev.18:421−25、Green,1999,J.Immunol.Methods 231:11−23、Jakobovits,1998,Advanced Drug Delivery Rev.31:33−42、Green et al.,1998,J.Exp.Med.188:483−95、Jakobovits,1998,Exp.Opin.Invest.Drugs 7:607−14、Tsuda et al.,1997,Genomics 42:413−21、Mendez et al.,1997,Nature Genetics 15:146−56、Jakobovits,1996,Weir’s Handbook of Experimental Immunology,The Integrated Immune System Vol.IV,194.1−194.7、Mendez et al.,1995,Genomics 26:294−307、Jakobovits,1994,Current Biol.4:761−63、Arbones,1994,Immunity 1:247−60、Green et al.,1994,Nature Genetics 7:13−21、Jakobovits et al.,1993,Nature 362:255−58、Jakobovits et al.,1993,.Proc.Nat.Acad.Sci.US90:2551−55を参照されたい。
実施例2:ヒトIGF−1R(ECD)−C3−muIgG1の単離
pDSRα:huIGF−1R(ECD)−C3−muIgG1Fcのクローニング
プライマー2830〜36:
5’AGCAAGCTTCCACCATGAAGTCTGGCTCCGGAGGAGG 3’配列番号256)
および2830〜38:
5’ATTTGTCGACTTCGTCCAGATGGATGAAGTTTTCAT 3’、配列番号257)
を使用して、ヒトIGF−1R細胞外ドメイン(1〜906)cDNA配列を増幅した。プライマーは、開始(start)コドンに先行するKozak翻訳開始(initiation)配列(上記で下線を引かれる)、後続のサブクローニングのための制限部位、および細胞外ドメインC末端の隣に挿入される、カスパーゼ−3部位を含んだ。PCRを、PerkinElmer 2400(PerkinElmer,Torrance,CA)上で、次の条件下で行った:1サイクルを95℃で2分間、23サイクルを95℃で30秒間、58.5℃で30秒間、および72℃で3分間、ならびに1サイクルを72℃で10分間。最終的な反応条件は、1倍pfu TURBO(登録商標)緩衝液(Stratagene,La Jolla,CA)、200μM dNTP、各々2μMプライマー、5U pfu TURBO(登録商標)(Stratagene)、および1ngテンプレートDNAであった。PCR産物を、製造業者の指示に従ってClontech
Nucleospin Column(Clontech,Palo Alto,CA)を使用して精製し、Hind IIIおよびSal I(Roche,Indianapolis,IN)で消化し、ゲル精製した。ヒトIGF−1R挿入物を、Hind I
II/Sal Iで消化されたpDSRα−muIgG1中に連結反応させた。挿入物の完全性をDNA配列決定によって確認した。結果として生じるオープンリーディングフレーム(IGF−1R−C3−muFc)によってコードされるタンパク質の配列は、図10に示される。最終的な発現ベクターpDSRα:huIGF1R(ECD)−C3−muIgG1Fcは、表1に記載される。
igma))。馴化培地を採取し、1週間間隔で交換した。結果として生じた30リットルの馴化培地を、0.45μm酢酸セルロースフィルター(Corning,Acton,MA)に通して濾過した。
hu IGF−1R(ECD)−C3−muIgG1Fcの精製
プロセスされていないIGF−1R(ECD)、ならびにグリコシル化されているが、タンパク質分解開裂されていないIGF−1R(CED)もまた、調製物中に存在した。非還元条件下でのより高い分子量へのバンドのシフトは、ジスルフィド結合がα鎖およびβ鎖を接合したことを示す。最終産物のアミノ末端配列決定は、60%のタンパク質が、IGF−1R(ECD)のα鎖とβ鎖との間で正しくプロセスされた一方で、40%がプロセスされないままであったことを示した。
実施例3:ヒトINSR(ECD)−muIgG1の単離
pDSRα:huINSR(ECD)−muIgG1Fcのクローニング
プライマー2830〜40:
5’AGCAAGCTTCCACCATGGGCACCGGGGGCCGG 3’配列番号259
(Hind III部位に下線が引かれている)および2830〜41:
5’ATTTGTCGACTTTTGCAATATTTGACGGGACGTCTA3’配列番号260
(Sal I部位に下線が引かれている)を使用して、ヒトINSR細胞外ドメイン(1〜929)を、INSRスプライス変異体のB型をコードするINSR親プラスミドから増幅した(Ullrich et al.,1985,Nature 313:756−61、Ebina et al.,1985,Cell 40:747−58)。プライマーは、開始コドンに先行するKozak翻訳開始配列、および後続のサブクローニングのための制限部位を含んだ。PCRを、PerkinElmer 2400上で、次の条件下で行った:1サイクルを95℃で2分間、32サイクルを95℃で30秒間、58.5℃で30秒間、および72℃で3分間、ならびに1サイクルを72℃で10分間。最終的な反応条件は、1倍pfu TURBO(登録商標)緩衝液、200μM dNTP、各々2μMプライマー、5U pfu TURBO(登録商標)(Stratagene)、および10ngテンプレートDNAであった。PCR産物を、製造業者の指示に従ってNUCLEOSPIN(登録商標)カラム(BD Biosciences Clontech,Palo Alto,CA)を使用して精製し、Hind IIIおよびSal I(Roche)で消化し、ゲル精製した後、Hind III/Sal Iで消化されたpDSRα−muIgG1への連結反応を行った。挿入物の完全性をDNA配列
決定によって確認した。INSR−muFcのタンパク質配列は、図11に示される。最終的な発現ベクターは、表2に記載される。
hu INSR(ECD)−C3−muIgG1Fcの精製
実施例3:抗IGF−1RファージFabについての最初のスクリーニング
PBS/0.1%Tween 20で6回、PBSで2回洗浄した。結合ファージを1mLの0.1M TEA(pH11)で10分間溶出し、次いで即座にビーズから分離し、0.5mLの1Mトリス.HClで中和した。溶出されたファージプールを、50mLコニカル管中、4mLの2倍YTブロス(水1リットル当たり10g酵母抽出物、16gバクト−トリプトン、5g NaCl)および5mLのTG1細菌培養(O.D.590、約0.5)と混合した。感染混合物をインキュベーター中で、37℃で30分間インキュベートし、次いで3500rpmで20分間遠心分離した。細胞ペレットを1500μL2倍YT−CGブロス中に再懸濁させ、300μLを5つの2倍YT−CG(100μg/mLカルベニシリンおよび2%グルコースを含有する2倍YTブロス)プレートの各々の上に広げた。30℃で20時間のインキュベーション後、4mLの2倍YT−AGを各プレートに添加し、細胞スクレイパーを用いて細胞をプレートから回収した。このステップを3回反復した。回収された細胞の少量をファージレスキューのために使用した(下記を参照されたい)。残りの細胞懸濁液を3500rpmで20分間遠心分離した。細胞ペレットを、ペレットサイズの概ね半分の容積である一定量の50%グリセロール中に懸濁させ、−80℃で保管した。
を収集した。ファージペレットを1mLのPBS中に再懸濁させ、マイクロチューブに移した。ファージ懸濁液を氷上で1時間放置して、ファージ粒子の完全な懸濁を可能にし、14,000rpmで2分間の遠心分離によって清澄化して、残留の細胞残屑を除去した。ファージ沈殿ステップを反復した。清澄化した後、最終的なファージペレットをPBS中に懸濁させた。レスキューされたファージ懸濁液を次回の選択に使用した。
Biotech,Oslo,Norway)を用いた2回の負の選択を含めることにより、マウスFc結合剤を除去した後、実際のIGF−1R選択を行った。負の選択のためのインキュベーション時間は、各々30分間であった。3.78×1011pfuのTQ4−3ISプールおよび3.75×1012pfuのTQ4−3Cプールを別個に選択した。結合ファージを1μM IGF−2(カタログ番号I2526、Sigma,St.Louis,MO)で溶出して、2つの第4回目プール、TQ4−4ISI2およびTQ4−4CAI2を得た。約96〜192ファージDNA挿入物の配列を、各溶出ステップで決定した。
I(New England Biolab,Beverly,MA)で消化した。結果として生じた2つのAsc I/EcoR I断片を、分取0.5%アガロースゲル上で分離した。重鎖を含有する2.1kb断片を、IGF−1R選択ファージからゲル精製した。軽鎖およびpCES1ベクター部分を含有する3.9kb断片を、総TQライブラリDNAからゲル精製した。2.1kb断片を、TQライブラリのDNA試料からの3.9kb断片に、3:1比で連結反応させた。連結反応させられたDNAを沈殿させ、それを使用して、TG1細胞をエレクトロポレーションによって形質転換した。結果として生じた軽鎖シャッフルによる二次ライブラリのライブラリサイズは、8.8×108であった。96の無作為に選ばれたクローンを配列決定した後、76の固有の軽鎖配列を得たが、それは軽鎖をシャッフルする試みが奏功したことを示している。
ファージFab ELISAスクリーニング
1、L42H42、L43H43、L44H44、L45H45、L46H46、L47H47、L48H48、L49H49、L50H50、L51H51、およびL52H52(ここで「Lx」は、軽鎖可変ドメイン番号「x」を示し、「Hx」は、重鎖可変ドメイン番号「x」を示す」。図1は、これらの軽鎖および重鎖可変ドメインの各々のポリヌクレオチド配列を提示する。図2および3は、対応するアミノ酸配列を提示する。
実施例4:IgG1発現ベクターへのVHおよびVLのサブクローニング
pDSRα20およびpDSRα20:hIgG1C H の構築
抗IGF−1R IgG1重鎖発現クローンの構築
IおよびBsmB Iで消化し、次いでヒトIgG1定常領域を含有するXba I−BsmB I線状pDSRα20:hIgG1CH発現ベクターにクローニングした。(図13)。最終的な発現ベクターは、表4に記載される7つの機能領域を含有した。
I末端を有するヒトカッパ定常領域(図13)と共に、Xba IおよびSal I末端を有するpDSRα20に連結反応させた。
実施例5:抗体の一過性発現
スコ中の細胞に添加した。トランスフェクション/発現を7日間行い、その後、馴化培地を、4,000RPMで60分間、4℃での遠心分離によって採取した。
FUGENE(商標)6トランスフェクション試薬を最初に添加し、続いて112.5μgプラスミドDNAを添加した。複合体を室温で30分間インキュベートした。混合物全体を次いでローラーボトルに添加した。ローラーボトルに、5%CO2ガス混合物を注入し、緊密に蓋をして、0.35RPMで回転している回転ラック上の、37℃のインキュベーターに配置した。トランスフェクションを24時間行い、その後、培地を、100mL DMEM+1倍インスリン−トランスフェリン−セレン補充剤+1倍Pen Strep Glu+1倍非必須アミノ酸+1倍ピルビン酸ナトリウムと交換した。典型的に、48時間間隔で、各ローラーボトルから2〜3回の採取物(100mL)を得た。採取された無血清馴化培地を一緒にプールし、4,000RPMで30分間、4℃で遠心分離した。
実施例6:抗IGF−1R抗体小規模精製
実施例7:抗体を発現する安定CHOクローンの単離
実施例8:抗体の中規模発現
実施例9:ORIGEN(登録商標)用量反応競合アッセイ
Americas,Inc.,Wilmington DE)0.1%BSA、0.01%アジ化ナトリウムを含有するアッセイ緩衝液で3回洗浄することによって調製した。IGF−1R(ECD)−C3−muFcを、25μLアッセイ緩衝液の容積中、1×106 M450ビーズ当たり50ng受容体の比率で、1時間結合させた。用量反応データを生成するために、抗体または未標識IGF−1およびIGF−2因子を、1nM Ru−IGF−1または2nM Ru−IGF−2と同時に、漸増濃度(10−11M〜10−6M)で添加した。最終反応容積は100μLであった。暗所の室温で2時間のインキュベーション後、M8分析装置(Igen)を使用して、遊離ルテニウム標識リガンドを除去し、受容体へのリガンド結合の量を決定した。データを、過剰の未標識増殖IGF1またはIGF−2との競合後に残ったバックグラウンドを減じた、総リガンド結合のパーセントとして表した。競合曲線を、GraphPad Prismソフトウェア(GraphPad Software,San Diego,CA)により、単一構成要素平衡(equilibirium)モデルを使用して生成した。本質的に全ての(>98%)結合が、過剰の未標識成長因子と競合させられた。結合分析における陽性対照抗体は、マウス抗IGF−1R抗体αIR3(Calbiochem,San Diego,CA)またはMAB391(R&D systems,Minneapolis,MN)、24−57(Biocarta,San Diego,CA)、および1H7(Santa Cruz Biotechnology,Inc.,Santa Cruz,CA)であった。陰性対照抗体は、抗CD20抗体であった。リガンド競合データは、図15に示される。IGF−1およびIGF−2結合反応について観察されたKiおよび最大阻害値は、表6に列挙される。
(ECD)−muFcおよび0.64nM 125I−INS(Amersham)を含有したことを除いて、同一であった。受容体をSPPVTミクロスフェア上に1時間、室温で負荷した後、結合反応の組み立てを行った。用量反応データを生成するために、抗体または未標識成長因子を、125I標識成長因子と同時に、漸増濃度(10−11M〜10−6M)で添加した。本質的に全ての結合が、過剰の未標識成長因子と競合させられた。SPT PVTミクロスフェアの無作為γ刺激によって引き起こされる、受容体非依存性バックグラウンドは、インプット125I cpmの0.5%未満であった。データを、過剰の未標識増殖IGF1またはIGF−2との競合後に残ったバックグラウンドを減じた、総リガンド結合のパーセントとして表した。競合曲線を、GraphPad Prismソフトウェアにより、単一構成要素平衡モデルを使用して生成した。
実施例11:IGF−1Rへの抗体結合
nM)のIGF−1R−mFcでインキュベートすることによって行った。インキュベーションを室温で少なくとも5時間行って、試料が平衡に到達するのを可能にした。試料を次いで、固定化IGF−1R−mFc表面上に注射した。試料注射後、25μLの8mMグリシン、pH1.5を注射することによって、表面を再生した。得られた結合シグナルは、平衡状態で溶液中の遊離抗体に比例する。解離平衡定常(KD)を、二重曲線1部位均質結合モデル(KinExA software v.2.3,Sapidyne Instruments Inc.,Boise ID)を使用して、競合曲線の非線形回帰分析から得た。データは、表7に示される。
5’GCAAGCTTGGGAGAAATCTGCGGGCCAG 3’配列番号265
および2826〜68:
5’ATTGCGGCCGCTTCATATCCTGTTTTGGCCTG 3’配列番号266を使用して、親IGF−1RプラスミドからPCR増幅した。
2804〜25:(配列番号265)
2804〜19:
5’ATTGCGGCCGCCCCACATTCCTTTGGGGGC 3’配列番号267
CR:
2804〜38:
5’AGCAAGCTTGGACCTGTGTCCAGGGACC 3’配列番号2682804〜20:
5’ATTGCGGCCGCGCAAGGACCTTCACAAGGG 3’配列番号269
L2:
2804〜39:
5’AGCAAGCTTGCCGAAGGTCTGTGAGGAAG 3’配列番号270
2804〜23:
5’ATTGCGGCCGCACTTTCACAGGAGGCTCTC 3’配列番号271
FnIII−1:
2808〜08:
5’AGCAAGCTTGGACGTCCTGCATTTCACCTC 3’配列番号272
2804〜52:
5’ATTGCGGCCGCGGTGCGAATGTACAAGATCTC 3’配列番号273
FnIII−2+ID:
2804〜41:
5’AGCAAGCTTGAATGCTTCAGTTCCTTCCATTC 3’配列番号274
2804〜51:
5’ATTGCGGCCGCAGTCCTTGCAAAGACGAAGTTG 3’配列番号275
FnIII−3:
2804〜42:
5’AGCAAGCTTGATGCCCGCAGAAGGAGCAG 3’配列番号276
2804〜50:
5’ATTGCGGCCGCTTTAATGGCCACTCTGGTTTC 3’配列番号277
L1+CR+L2:
2804〜25:
5’AGCAAGCTTGGGAGAAATCTGCGGGCCAG 3’配列番号278
2804〜23(配列番号272)
L1+CR:
2804〜25:AGC AAG CTT GGG AGAAT CTG CGG GCC AG(配列番号279)
2804〜20(配列番号270)
各アビジン融合タンパク質の発現を、ローラーボトル培養における、ヒト293−EBNA細胞(Invitrogen)の一過性トランスフェクションによって達成した。細胞を、5%FBS+1倍非必須アミノ酸+1倍Pen Strep Glut+1倍ピルビ
ン酸ナトリウムを補充したDMEMにおいて増殖させ、維持した。およそ4〜5×107
293−EBNA細胞を、850cm2ローラーボトル中に一晩播種した。翌日、先に播種された細胞を次いで、FUGENE(商標)6トランスフェクション試薬を使用して、pCep4−アビジンプラスミドDNAでトランスフェクトした。DNA−トランスフェクション試薬混合物を、およそ6.75mL無血清DMEM中で調製した。675μL
FUGENE(商標)6トランスフェクション試薬を最初に添加し、続いて112.5μgプラスミドDNAを添加した。複合体を室温で30分間インキュベートした。混合物全体を次いでローラーボトルに添加した。ローラーボトルに、5%CO2ガス混合物のガスを注入し、緊密に蓋をし、37℃で、0.35RPMで回転している回転ラック上のインキュベーターに配置した。トランスフェクションを24時間行い、その後、培地を、100mL DMEM+1倍インスリン−トランスフェリン−セレン補充剤+1倍Pen Strep Glu+1倍非必須アミノ酸+1倍ピルビン酸ナトリウムと交換した。馴化培地の採取および新鮮な培地との交換を、48時間間隔(2〜3サイクル)で行った。採取された無血清馴化培地を一緒にプールし、10,000倍gで30分間、4℃での遠心分離によって清澄化した。
て結合反応に含めた。ビーズを、1色アッセイについて記載されるように、FACSCAN分析のために調製した。
容体)を発現するゼオシン耐性細胞を増大させた。選択および増大のプロセスを4回反復した。
実施例14:IGF−1Rの阻害
32D hu IGF−1R+IRS−1細胞阻害
hu IGF−1R+IRS−1細胞を播種した。抗体との1時間のプレインキュベー
ション後、IGF−1(2nM)、IGF−2(8nM)を添加するか、または何も添加しなかった。抗体添加の27時間後、3H−チミジン(1ウェル当たり1μCi)を添加した。21時間後、細胞を採取し、3H−チミジンのDNA中への組み込みを、各試料について決定した。アッセイを三重で行った。抗CD20抗体を陰性対照として使用した。抗体TQ11C、TQ25、TQ58、およびTQ59の各々は、32D細胞のIGF−1およびIGF−2媒介型刺激を完全に遮断することが可能であった。添加されたIGF−1およびIGF−2の不在下でのバックグラウンド増殖の低減は、血清IGF−1およびIGF−2の阻害に起因する。結合データを、GraphPad PRIZM(商標)ソフトウェアを使用して分析した。データは、図16に示される。
Balb/C 3T3 hu IGF−1R細胞阻害
実施例15:抗IGF−1R抗体を用いたヒトにおける癌の治療
トにおける被験者は、同じ用量の治験薬を静脈内で受容した。表9に示されるように、投薬量は、コホート間で、被験者の体質量1キログラム当たり1〜20ミリグラム(mg/kg)の治験薬の範囲であった。治験薬を、10mM酢酸塩、pH5.2、5.0w/v%ソルビトール、および0.004w/v%ポリソルベート20中、30mg/mLで調合した。治療クール中に、被験者は、彼らの唯一の抗腫瘍治療として治験薬を受容した。被験者はまた、それらの症候の重症度を低減するために、適宜、個別化された緩和ケアを受容した。
T腫瘍寸法が13.1から6.8cmへとまたは48%減少する、部分反応を達成した。被験者は、14日間隔で3mg/kgの治験薬を受容し続け、63%の最大RECIST腫瘍寸法縮小を示した。655日目に、被験者が、新たな骨転移を有することが発見され、研究から外された。
週間間隔で6(n=1)または20mg/kg(n=4)の治験薬のいずれかを与えた。結果は、11表に示される。
実施例16:分子マーカーと、IGF−1受容体シグナル伝達の阻害への反応との相関
ノイド腫瘍を有するPR被験者において、および8週間の治療後に病勢安定を有した(RECISTは1%増加した)転移性黒色腫を有する別の被験者において観察された。
実施例18:転移性膵臓癌を治療するための、ゲムシタビンと組み合わせたガニツマブ(AMG 479)についての曝露−反応分析
ルにより、集団PKモデルを構築した。
実施例19:バイオマーカーの特定
ル伝達経路を遮断する阻害剤に対する感受性を知らせるため、重要である。
は、図29〜33に示される。
測についての感受性および特異性を決定した。比IGF−2/IGFBP−2およびIGFBP−2/IGFBP−3について、最強の効果を観察した。AUCROCは、個々の因子(IGF−2:AUCROC=0.727、IGFBP−2:AUCROC=0.772)よりも、比IGF−2/IGFBP−2(AUCROC=0.92)でより高かった。同様に、比IGFBP−2/IGFBP−3は、いずれかの因子の単独(IGFBP−2:AUCROC=0.772、IGFBP−3 AUCROC=0.715)よりも、高いAUCROC(0.906)を有した。
Claims (182)
- 患者における癌性病態が、IGF−1および/またはIGF−2によって媒介されるシグナル伝達を低減する治療に反応する可能性が高いかどうかを決定する方法であって、前記患者の血清中のバイオマーカーを評価することを含み、前記バイオマーカーのレベルが、前記治療への反応を予測する、方法。
- 前記治療は、IGF−1Rシグナル伝達経路を通じたシグナル伝達の阻害剤を投与することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記阻害剤は、IGF−1Rの上流のシグナル伝達を阻害する、請求項2に記載の方法。
- 前記阻害剤は、IGF−1またはIGF−2を阻害する、請求項2に記載の方法。
- 前記阻害剤は、IGF−1またはIGF−2の転写または翻訳を阻害する、請求項2に記載の方法。
- 前記阻害剤は、IGF−1またはIGF−2のプロセシングまたは分泌を阻害する、請求項2に記載の方法。
- 前記阻害剤は、IGF−1またはIGF−2に結合する、請求項2に記載の方法。
- 前記阻害剤は、IGF−1またはIGF−2のIGF−1Rへの結合を阻害する、請求項7に記載の方法。
- 前記阻害剤は、抗IGF−1もしくは抗IGF−2抗体、前記抗体の抗原結合断片、単離されたIGF−1もしくはIGF−2結合タンパク質、組換えヒトIGF−1もしくはIGF−2結合タンパク質、IGFBP1、IGFBP2、IGFBP3、IGFBP4、IGFBP5、IGFBP6、またはIGFBP7である、請求項7に記載の方法。
- 前記阻害剤は、IGF−1Rの阻害剤である、請求項2に記載の方法。
- 前記阻害剤は、IGF−1Rの小分子阻害剤である、請求項10に記載の方法。
- 前記IGF−1Rの小分子阻害剤は、キナーゼ阻害剤である、請求項11に記載の方法。
- 前記小分子阻害剤は、OSI−906、リンシチニブ、BMS−754807、INSM−18、XL228、AXL1717、BMS−536924、NVP−ADW742、GSK621659A、GSK1838705A、A−928605、AZD4253、TAE226、またはAG1024である、請求項11に記載の方法。
- 前記阻害剤は、抗IGF−1R抗体、または前記抗体の抗原結合断片である、請求項10に記載の方法。
- 前記抗体は、IGF−1またはIGF−2のIGF−1Rへの結合を阻害する、請求項14に記載の方法。
- 前記抗体は、IGF−1およびIGF−2のIGF−1Rへの結合を阻害する、請求項14に記載の方法。
- 前記抗体は、IGF−1Rによるシグナル伝達を阻害する、請求項14に記載の方法。
- 前記抗体は、IGF−1R/インスリン受容体ハイブリッドによるシグナル伝達を阻害する、請求項14に記載の方法。
- 前記抗体は、IGF−1Rを下方調節する、請求項14に記載の方法。
- 前記抗体は、完全ヒト、ヒト化、またはキメラである、請求項14に記載の方法。
- 前記抗IGF−1R抗体は、ガニツマブ、AMG 479、フィギツムマブ、CP−751,871、シクスツムマブ、IMC−A12、ダロツズマブ、MK0646、RG1507、ロバツムマブ、SCH 717454、AVE−1642a、MEDI−573、BIIB022、rhuMab IGFR、L1H1、L2H2、L3
H3、L4H4、L5H5、L6H6、L7H7、L8H8、L9H9、L10H10、L11H11、L12H12、L13H13、L14H14、L15H15、L16H16、L17H17、L18H18、L19H19、L20H20、L21H21、L22H22、L23H23、L24H24、L25H25、L26H26、L27H27、L28H28、L29H29、L30H30、L31H31、L32H32、L33H33、L34H34、L35H35、L36H36、L37H37、L38H38、L39H39、L40H40、L41H41、L42H42、L43H43、L44H44、L45H45、L46H46、L47H47、L48H48、L49H49、L50H50、L51H51、またはL52H52である、請求項14に記載の方法。 - 前記阻害剤は、IGF−1またはIGF−2結合タンパク質に影響を及ぼす、請求項2に記載の方法。
- 前記阻害剤は、IGFBP1、IGFBP2、IGFBP3、IGFBP4、IGFBP5、IGFBP6、またはIGFBP7に影響を及ぼす、請求項22に記載の方法。
- 前記阻害剤は、IGF−1Rの下流シグナル伝達を阻害する、請求項2に記載の方法。
- 前記阻害剤は、Ras/Rafシグナル伝達経路またはPI3Kシグナル伝達経路を阻害する、請求項24に記載の方法。
- 前記阻害剤は、Shc、Grb2、SOS、Ras、Raf、MEK、ERK、Elk−1、IRS1、PI3K、またはAKT/PKBを阻害する、請求項25に記載の方法。
- 前記阻害剤は、mTOR阻害剤である、請求項2に記載の方法。
- 前記mTOR阻害剤は、エベロリムスである、請求項27に記載の方法。
- 前記癌性病態は、IGF−1Rシグナル伝達活性を特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 前記癌性病態は、IGF−1Rシグナル伝達の阻害剤を使用した治療に反応するタイプの病態である、請求項1に記載の方法。
- 前記患者は、腫瘍を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記腫瘍は、固形腫瘍である、請求項31に記載の方法。
- 前記腫瘍は、原発腫瘍である、請求項31に記載の方法。
- 前記腫瘍は、転移性腫瘍である、請求項31に記載の方法。
- 前記腫瘍は、膵臓癌腫瘍、肉腫腫瘍、ユーイング肉腫腫瘍、卵巣腫瘍、乳癌腫瘍、小細胞肺癌腫瘍、非小細胞肺癌腫瘍、活性化KRAS突然変異を有する結腸直腸癌腫瘍、野生型KRAS対立遺伝子を有する結腸直腸癌腫瘍、前立腺癌腫瘍、肝臓癌腫瘍、頭頚部癌腫瘍、カルチノイド腫瘍、胃癌腫瘍、多発性骨髄腫腫瘍、神経内分泌癌腫瘍、副腎細胞癌腫瘍、または肝細胞癌腫瘍である、請求項31に記載の方法。
- 前記膵臓癌腫瘍は、転移性膵臓癌腫瘍である、請求項35に記載の方法。
- 前記膵臓癌腫瘍は、局所進行膵臓癌腫瘍である、請求項35に記載の方法。
- 前記癌性病態は、急性リンパ芽球性白血病、副腎皮質癌、AIDS関連癌、AIDS関連リンパ腫、肛門癌、小児小脳星状細胞腫、小児脳星状細胞腫、基底細胞癌、肝外胆管癌、膀胱癌、骨肉腫/悪性線維性組織球腫骨癌、脳腫瘍(例えば、脳幹神経膠腫、小脳星状細胞腫、脳星状細胞腫/悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、視覚路または視床下部神経膠腫)、乳癌、気管支腺腫/カルチノイド、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、胃腸カルチノイド腫瘍、原発不明癌、原発性中枢神経系、小脳星状細胞腫、脳星状細胞腫/悪性神経膠腫、子宮頸癌、小児癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚T細胞リンパ腫、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、頭蓋外胚細
胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼内黒色腫眼癌、網膜芽細胞腫眼癌、胆嚢癌、胃(Gastric)(胃(Stomach))癌、胃腸カルチノイド腫瘍、胚細胞腫瘍(例えば、頭蓋外、性腺外、または卵巣)、妊娠性絨毛性腫瘍、神経膠腫(例えば、成人、小児脳幹、小児脳星状細胞腫、小児視覚路または視床下部)、有毛細胞白血病、頭頚部癌、肝細胞(肝臓)癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、視床下部もしくは視覚路神経膠腫、眼内黒色腫、膵島細胞癌(内分泌膵臓)、カポジ肉腫、腎臓(腎細胞)癌、喉頭癌、白血病(例えば、急性リンパ芽球性、急性骨髄性、慢性リンパ球性、慢性骨髄性、または有毛細胞)、***もしくは口腔癌、肝臓癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、リンパ腫(例えば、AIDS関連、バーキット、皮膚T細胞、ホジキン、非ホジキン、または原発性中枢神経系)、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、骨の悪性線維性組織球腫/骨肉腫、髄芽腫、黒色腫、眼内(眼)黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、原発不明転移性扁平上皮頸部癌、多発性内分泌腫瘍症、多発性骨髄腫/形質細胞腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性疾患、骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性疾患、鼻腔もしくは副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫/骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、膵島細胞膵臓癌、副鼻腔もしくは鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫、松果体芽腫、脳下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍/多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞(腎臓)癌、腎盂もしくは尿管移行細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、軟部組織肉腫、子宮肉腫、セザリー症候群、非黒色腫皮膚癌、メルケル細胞皮膚癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮細胞癌、皮膚T細胞リンパ腫、精巣癌、胸腺腫、胸腺癌、甲状腺癌、妊娠性絨毛性腫瘍、原発部位不明癌(Carcinoma of Unknown Primary Site)、原発部位不明癌(Cancer of Unknown Primary Site)、尿道癌、子宮内膜子宮癌、子宮肉腫、膣癌、視覚路もしくは視床下部神経膠腫、外陰癌、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、またはウィルムス腫瘍である、請求項1に記載の方法。 - 前記バイオマーカーは、総IGF−1、遊離IGF−1、総IGF−2、遊離IGF−2、IGFBP−1、IGFBP−2、IGFBP−3、IGFBP−4、IGFBP−5、IGFBP−6、IGFBP−7、IGF−2/IGFBP−2の比率、またはIGFBP−2/IGFBP−3の比率である、請求項1に記載の方法。
- 前記バイオマーカーは、総IGF−1であり、より高い総IGF−1濃度は、より低い総IGF−1濃度よりも、前記患者が前記治療に反応する可能性がより高いことを示す、請求項39に記載の方法。
- 前記患者の総IGF−1濃度は、約118ng/mL超である場合により高く、約118ng/mL未満である場合により低い、請求項40に記載の方法。
- 前記バイオマーカーは、総IGF−2であり、より高い総IGF−2濃度は、より低い総IGF−2濃度よりも、前記患者が前記治療に反応する可能性がより高いことを示す、請求項39に記載の方法。
- 前記患者の総IGF−2濃度は、約1734ng/mL超である場合により高く、約1734ng/mL未満である場合により低い、請求項42に記載の方法。
- 前記バイオマーカーは、IGFBP−1であり、より低いIGFBP−1濃度は、より高いIGFBP−1濃度よりも、前記患者が前記治療に反応する可能性がより高いことを示す、請求項39に記載の方法。
- 前記患者の総IGFBP−1濃度は、約30ng/mL超である場合により高く、約30ng/mL未満である場合により低い、請求項44に記載の方法。
- 前記バイオマーカーは、IGFBP−2であり、より低いIGFBP−2濃度は、より高い総IGFBP−2濃度よりも、前記患者が前記治療に反応する可能性がより高いことを示す、請求項39に記載の方法。
- 前記患者の総IGFBP−2濃度は、約170ng/mL超である場合により高く、約170ng/mL未満である場合により低い、請求項46に記載の方法。
- 前記バイオマーカーは、IGFBP−3であり、より高いIGFBP−3濃度は、より低い総IGFBP−3濃度よりも、前記患者が前記治療に反応する可能性がより高いことを示す、請求項39に記載の方法。
- 前記患者の総IGFBP−3濃度は、約1.9μg/mL超である場合により高く、約1.9μg/mL未満である場合により低い、請求項48に記載の方法。
- 前記バイオマーカーは、IGFBP−4であり、より高いIGFBP−4濃度は、より低い総IGFBP−4濃度よりも、前記患者が前記治療に反応する可能性がより高いことを示す、請求項39に記載の方法。
- 前記患者の総IGFBP−4濃度は、約40ng/mL超である場合により高く、約40ng/mL未満である場合により低い、請求項50に記載の方法。
- 前記バイオマーカーは、IGF−2/IGFBP−2の比率であり、IGF−2/IGFBP−2のより高い比率は、IGF−2/IGFBP−2のより低い比率よりも、前記患者が前記治療に反応する可能性がより高いことを示す、請求項39に記載の方法。
- 前記患者のIGF−2/IGFBP−2の比率は、それが約11超である場合により高い、請求項52に記載の方法。
- 前記バイオマーカーは、IGFBP−2/IGFBP−3の比率であり、IGFBP−2/IGFBP−3のより低い比率は、前記患者が、IGFBP−2/IGFBP−3のより低い比率よりも、前記治療に反応する可能性がより高いことを示す、請求項39に記載の方法。
- 前記患者のIGFBP−2/IGFBP−3の比率は、それが約0.08未満である場合により低い、請求項54に記載の方法。
- 前記患者を前記治療で治療することを更に含む、請求項1に記載の方法。
- 前記患者の循環バイオマーカー濃度が、前記患者が前記治療に反応する可能性がより高いことを示す場合、前記患者を前記治療で治療することを更に含む、請求項39〜55に記載の方法。
- 前記治療は、IGF−1Rシグナル伝達経路を通じたシグナル伝達の阻害剤を投与することを含む、請求項56または57に記載の方法。
- 前記阻害剤は、IGF−1Rの上流のシグナル伝達を阻害する、請求項58に記載の方法。
- 前記阻害剤は、IGF−1またはIGF−2を阻害する、請求項58に記載の方法。
- 前記阻害剤は、IGF−1またはIGF−2の転写または翻訳を阻害する、請求項58に記載の方法。
- 前記阻害剤は、IGF−1またはIGF−2のプロセシングまたは分泌を阻害する、請求項58に記載の方法。
- 前記阻害剤は、IGF−1またはIGF−2に結合する、請求項58に記載の方法。
- 前記阻害剤は、IGF−1またはIGF−2のIGF−1Rへの前記結合を阻害する、請求項63に記載の方法。
- 前記阻害剤は、抗IGF−1もしくは抗IGF−2抗体、前記抗体の抗原結合断片、単離されたIGF−1もしくはIGF−2結合タンパク質、組換えヒトIGF−1もしくはIGF−2結合タンパク質、IGFBP1、IGFBP2、IGFBP3、IGFBP4、IGFBP5、IGFBP6、またはIGFBP7である、請求項63に記載の方法。
- 前記阻害剤は、IGF−1Rの阻害剤である、請求項58に記載の方法。
- 前記阻害剤は、IGF−1Rの小分子阻害剤である、請求項66に記載の方法。
- 前記IGF−1Rの小分子阻害剤は、キナーゼ阻害剤である、請求項67に記載の方法。
- 前記小分子阻害剤は、OSI−906、リンシチニブ、BMS−754807、INSM−18、XL228、AXL1717、BMS−536924、NVP−ADW742、GSK621659A、GSK1838705A、A−928605、AZD4253、TAE226、またはAG1024である、請求項67に記載の方法。
- 前記阻害剤は、抗IGF−1R抗体、または前記抗体の抗原結合断片である、請求項66に記載の方法。
- 前記抗体は、IGF−1またはIGF−2のIGF−1Rへの結合を阻害する、請求項70に記載の方法。
- 前記抗体は、IGF−1およびIGF−2のIGF−1Rへの結合を阻害する、請求項70に記載の方法。
- 前記抗体は、IGF−1Rを下方調節する、請求項70に記載の方法。
- 前記抗体は、完全ヒト、ヒト化、またはキメラである、請求項70に記載の方法。
- 前記抗IGF−1R抗体は、ガニツマブ、AMG 479、フィギツムマブ、CP−751,871、シクスツムマブ、IMC−A12、ダロツズマブ、MK0646、RG1507、ロバツムマブ、SCH 717454、AVE−1642a、MEDI−573、BIIB022、rhuMab IGFR、L1H1、L2H2、L3H3、L4H4、L5H5、L6H6、L7H7、L8H8、L9H9、L10H10、L11H11、L12H12、L13H13、L14H14、L15H15、L16H16、L17H17、L18H18、L19H19、L20H20、L21H21、L22H22、L23H23、L24H24、L25H25、L26H26、L27H27、L28H28、L29H29、L30H30、L31H31、L32H32、L33H33、L34H34、L35H35、L36H36、L37H37、L38H38、L39H39、L40H40、L41H41、L42H42、L43H43、L44H44、L45H45、L46H46、L47H47、L48H48、L49H49、L50H50、L51H51、またはL52H52である、請求項70に記載の方法。
- 前記阻害剤は、IGF−1またはIGF−2結合タンパク質に影響を及ぼす、請求項58に記載の方法。
- 前記阻害剤は、IGFBP1、IGFBP2、IGFBP3、IGFBP4、IGFBP5、IGFBP6、またはIGFBP7に影響を及ぼす、請求項76に記載の方法。
- 前記阻害剤は、IGF−1Rの下流シグナル伝達を阻害する、請求項58に記載の方法。
- 前記阻害剤は、Ras/Rafシグナル伝達経路またはPI3Kシグナル伝達経路を阻害する、請求項78に記載の方法。
- 前記阻害剤は、Shc、Grb2、SOS、Ras、Raf、MEK、ERK、Elk−1、IRS1、PI3K、またはAKT/PKBを阻害する、請求項79に記載の方法。
- 前記阻害剤は、mTOR阻害剤である、請求項58に記載の方法。
- 前記mTOR阻害剤は、エベロリムスである、請求項81に記載の方法。
- 前記反応は、生存期間の増加である、請求項1に記載の方法。
- 前記反応は、無増悪生存期間の増加である、請求項1に記載の方法。
- 前記反応は、客観的反応である、請求項1に記載の方法。
- 前記客観的反応は、病勢安定(stable disease)である、請求項85に記載の方法。
- 前記客観的反応は、部分反応である、請求項85に記載の方法。
- 前記客観的反応は、完全反応である、請求項85に記載の方法。
- 前記完全反応は、永続的な完全反応である、請求項88に記載の方法。
- 患者における癌病態が、IGF−1Rシグナル伝達経路を通じたシグナル伝達の阻害剤での治療に反応する可能性が高いかどうかを決定する方法であって、前記患者の前記阻害剤への曝露量を決定することを含み、前記癌病態は、前記患者の前記曝露量が、前記阻害剤で治療された前記癌病態を有する患者の曝露中央値におよそ等しいかそれよりも大きい場合、前記治療に反応する可能性が高い、方法。
- 前記阻害剤は、IGF−1Rの上流のシグナル伝達を阻害する、請求項90に記載の方法。
- 前記阻害剤は、IGF−1またはIGF−2を阻害する、請求項90に記載の方法。
- 前記阻害剤は、IGF−1またはIGF−2の転写または翻訳を阻害する、請求項90に記載の方法。
- 前記阻害剤は、IGF−1またはIGF−2のプロセシングまたは分泌を阻害する、請求項90に記載の方法。
- 前記阻害剤は、IGF−1またはIGF−2に結合する、請求項90に記載の方法。
- 前記阻害剤は、IGF−1またはIGF−2のIGF−1Rへの前記結合を阻害する、請求項95に記載の方法。
- 前記阻害剤は、抗IGF−1もしくは抗IGF−2抗体、前記抗体の抗原結合断片、単離されたIGF−1もしくはIGF−2結合タンパク質、組換えヒトIGF−1もしくはIGF−2結合タンパク質、IGFBP1、IGFBP2、IGFBP3、IGFBP4、IGFBP5、IGFBP6、またはIGFBP7である、請求項6に記載の方法。
- 前記阻害剤は、IGF−1Rの阻害剤である、請求項90に記載の方法。
- 前記阻害剤は、IGF−1Rの小分子阻害剤である、請求項98に記載の方法。
- 前記IGF−1Rの小分子阻害剤は、キナーゼ阻害剤である、請求項99に記載の方法。
- 前記小分子阻害剤は、OSI−906、リンシチニブ、BMS−754807、INSM−18、XL228、AXL1717、BMS−536924、NVP−ADW742、GSK621659A、GSK1838705A、A−928605、AZD4253、TAE226、またはAG1024である、請求項99に記載の方法。
- 前記阻害剤は、抗IGF−1R抗体、または前記抗体の抗原結合断片である、請求項98に記載の方法。
- 前記抗体または断片は、IGF−1またはIGF−2のIGF−1Rへの結合を阻害する、請求項102に記載の方法。
- 前記抗体または断片は、IGF−1およびIGF−2のIGF−1Rへの結合を阻害する、請求項102に記載の方法。
- 前記抗体または断片は、IGF−1Rを下方調節する、請求項102に記載の方法。
- 前記抗体または断片は、完全ヒト、ヒト化、またはキメラである、請求項102に記載の方法。
- 前記抗IGF−1R抗体または断片は、ガニツマブ、AMG 479、フィギツムマブ、CP−751,871、シクスツムマブ、IMC−A12、ダロツズマブ、MK0646、RG1507、ロバツムマブ、SCH 717454、AVE−1642a、MEDI−573、BIIB022、rhuMab IGFR、L1H1、L2H2、L3H3、L4H4、L5H5、L6H6、L7H7、L8H8、L9H9、L10H10、L11H11、L12H12、L13H13、L14H14、L15H15
、L16H16、L17H17、L18H18、L19H19、L20H20、L21H21、L22H22、L23H23、L24H24、L25H25、L26H26、L27H27、L28H28、L29H29、L30H30、L31H31、L32H32、L33H33、L34H34、L35H35、L36H36、L37H37、L38H38、L39H39、L40H40、L41H41、L42H42、L43H43、L44H44、L45H45、L46H46、L47H47、L48H48、L49H49、L50H50、L51H51、またはL52H52である、請求項102に記載の方法。 - 前記阻害剤は、IGF−1またはIGF−2結合タンパク質に影響を及ぼす、請求項90に記載の方法。
- 前記阻害剤は、IGFBP1、IGFBP2、IGFBP3、IGFBP4、IGFBP5、IGFBP6、またはIGFBP7に影響を及ぼす、請求項108に記載の方法。
- 前記阻害剤は、IGF−1Rの下流シグナル伝達を阻害する、請求項90に記載の方法。
- 前記阻害剤は、Ras/Rafシグナル伝達経路またはPI3Kシグナル伝達経路を阻害する、請求項110に記載の方法。
- 前記阻害剤は、Shc、Grb2、SOS、Ras、Raf、MEK、ERK、Elk−1、IRS1、PI3K、またはAKT/PKBを阻害する、請求項111に記載の方法。
- 前記阻害剤は、mTOR阻害剤である、請求項90に記載の方法。
- 前記mTOR阻害剤は、エベロリムスである、請求項113に記載の方法。
- 前記癌性病態は、IGF−1Rシグナル伝達活性を特徴とする、請求項90に記載の方法。
- 前記癌性病態は、IGF−1Rシグナル伝達の阻害剤を使用した治療に反応するタイプの病態である、請求項90に記載の方法。
- 前記患者は、腫瘍を有する、請求項90に記載の方法。
- 前記腫瘍は、固形腫瘍である、請求項117に記載の方法。
- 前記腫瘍は、原発腫瘍である、請求項117に記載の方法。
- 前記腫瘍は、転移性腫瘍である、請求項117に記載の方法。
- 前記腫瘍は、膵臓癌腫瘍、肉腫腫瘍、ユーイング肉腫腫瘍、卵巣腫瘍、乳癌腫瘍、小細胞肺癌腫瘍、非小細胞肺癌腫瘍、活性化KRAS突然変異を有する結腸直腸癌腫瘍、野生型KRAS対立遺伝子を有する結腸直腸癌腫瘍、前立腺癌腫瘍、肝臓癌腫瘍、頭頚部癌腫瘍、カルチノイド腫瘍、胃癌腫瘍、多発性骨髄腫腫瘍、神経内分泌癌腫瘍、副腎細胞癌腫瘍、または肝細胞癌腫瘍である、請求項117に記載の方法。
- 前記膵臓癌腫瘍は、転移性膵臓癌腫瘍である、請求項121に記載の方法。
- 前記膵臓癌腫瘍は、局所進行膵臓癌腫瘍である、請求項121に記載の方法。
- 前記患者に、抗IGF−1R抗体の用量を投与することを更に含む、請求項2または56に記載の方法。
- 前記用量は、12mg/kg用量である、請求項124に記載の方法。
- 前記用量は、20mg/kg用量である、請求項124に記載の方法。
- 前記抗体は、ガニツマブである、請求項124に記載の方法。
- 前記癌性病態は、膵臓癌である、請求項124に記載の方法。
- 前記膵臓癌は、転移性である、請求項128に記載の方法。
- 前記膵臓癌は、局所進行性である、請求項128に記載の方法。
- 前記患者に、前記抗IGF−1R抗体の第2の用量を投与することを
更に含む、請求項124に記載の方法。 - 前記第2の用量は、前記第1の用量の2週間後に投与される、請求項131に記載の方法。
- 前記患者は、前記抗IGF−1R抗体の少なくとも1回の追加的用量を受容する、請求項132に記載の方法。
- 前記用量は、2週間に1回投与される、請求項133に記載の方法。
- 請求項39に列挙される第2のバイオマーカーを評価することを更に含む、請求項39に記載の方法。
- 請求項39に列挙される第3のバイオマーカーを評価することを更に含む、請求項135に記載の方法。
- 請求項39に列挙される第4のバイオマーカーを評価することを更に含む、請求項136に記載の方法。
- 前記バイオマーカーは、IGFBP−2および総IGF−1であ、請求項135に記載の方法。
- 前記バイオマーカーは、IGFBP−2およびIGF−2である、請求項135に記載の方法。
- 前記バイオマーカーは、IGFBP−2およびIGFBP−3である、請求項135に記載の方法。
- 前記バイオマーカーは、総IGF−1およびIGF−2である、請求項135に記載の方法。
- 前記バイオマーカーは、総IGF−1およびIGFBP−3である、請求項135に記載の方法。
- 前記バイオマーカーは、IGF−2およびIGFBPF−3である、請求項135に記載の方法。
- 前記バイオマーカーは、総IGF−1、遊離IGF−1、総IGF−2、遊離IGF−2、IGFBP−1、IGFBP−3、IGFBP−4、IGFBP−5、IGFBP−6、またはIGFBP−7であり、前記バイオマーカーの前記濃度は、前記癌性病態を有する少なくとも100人の患者の分析に由来する参照範囲からの中央値よりも大きい、請求項39に記載の方法。
- 前記バイオマーカーは、IGFBP−2であり、前記バイオマーカーの前記濃度は、前記癌性病態を有する少なくとも100人の患者の分析に由来する参照範囲からの中央値未満である、請求項39に記載の方法。
- 前記癌病態は、前記患者のAUCssが中央値以上である場合、前記治療に反応する可能性が高い、請求項90に記載の方法。
- 前記中央値は、19.2mg・h/mLである、請求項146に記載の方法。
- 評価されるのは、治療前の前記バイオマーカーの濃度である、請求項1に記載の方法。
- 循環バイオマーカーの量を決定することを含む、患者についての予後を評価するための方法であって、前記患者は、癌性病態を有し、前記循環バイオマーカーの量は、前記患者がより良好な予後を有するかどうかを示す、方法。
- 前記癌性病態は、IGF−1Rシグナル伝達活性を特徴とする、請求項149に記載の方法。
- 前記癌性病態は、IGF−1Rシグナル伝達の阻害剤を使用した治療に反応するタイプの病態である、請求項149に記載の方法。
- 前記患者は、腫瘍を有する、請求項149に記載の方法。
- 前記腫瘍は、固形腫瘍である、請求項152に記載の方法。
- 前記腫瘍は、原発腫瘍である、請求項152に記載の方法。
- 前記腫瘍は、転移性腫瘍である、請求項152に記載の方法。
- 前記腫瘍は、膵臓癌腫瘍、肉腫腫瘍、ユーイング肉腫腫瘍、卵巣腫瘍
、乳癌腫瘍、小細胞肺癌腫瘍、非小細胞肺癌腫瘍、活性化KRAS突然変異を有する結腸直腸癌腫瘍、野生型KRAS対立遺伝子を有する結腸直腸癌腫瘍、前立腺癌腫瘍、肝臓癌腫瘍、頭頚部癌腫瘍、カルチノイド腫瘍、胃癌腫瘍、多発性骨髄腫腫瘍、神経内分泌癌腫瘍、副腎細胞癌腫瘍、または肝細胞癌腫瘍である、請求項152に記載の方法。 - 前記膵臓癌腫瘍は、転移性膵臓癌腫瘍である、請求項156に記載の方法。
- 前記膵臓癌腫瘍は、局所進行膵臓癌腫瘍である、請求項156に記載の方法。
- 前記癌性病態は、急性リンパ芽球性白血病、副腎皮質癌、AIDS関連癌、AIDS関連リンパ腫、肛門癌、小児小脳星状細胞腫、小児脳星状細胞腫、基底細胞癌、肝外胆管癌、膀胱癌、骨肉腫/悪性線維性組織球腫骨癌、脳腫瘍(例えば、脳幹神経膠腫、小脳星状細胞腫、脳星状細胞腫/悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、視覚路または視床下部神経膠腫)、乳癌、気管支腺腫/カルチノイド、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、胃腸カルチノイド腫瘍、原発不明癌、原発性中枢神経系、小脳星状細胞腫、脳星状細胞腫/悪性神経膠腫、子宮頸癌、小児癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚T細胞リンパ腫、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼内黒色腫眼癌、網膜芽細胞腫眼癌、胆嚢癌、胃(Gastric)(胃(Stomach))癌、胃腸カルチノイド腫瘍、胚細胞腫瘍(例えば、頭蓋外、性腺外、または卵巣)、妊娠性絨毛性腫瘍、神経膠腫(例えば、成人、小児脳幹、小児脳星状細胞腫、小児視覚路または視床下部)、有毛細胞白血病、頭頚部癌、肝細胞(肝臓)癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、視床下部もしくは視覚路神経膠腫、眼内黒色腫、膵島細胞癌(内分泌膵臓)、カポジ肉腫、腎臓(腎細胞)癌、喉頭癌、白血病(例えば、急性リンパ芽球性、急性骨髄性、慢性リンパ球性、慢性骨髄性、または有毛細胞)、***もしくは口腔癌、肝臓癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、リンパ腫(例えば、AIDS関連、バーキット、皮膚T細胞、ホジキン、非ホジキン、または原発性中枢神経系)、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、骨の悪性線維性組織球腫/骨肉腫、髄芽腫、黒色腫、眼内(眼)黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、原発不明転移性扁平上皮頸部癌、多発性内分泌腫瘍症、多発性骨髄腫/形質細胞腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性疾患、骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性疾患、鼻腔もしくは副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫/骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、膵島細胞膵臓癌、副鼻腔もしくは鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫、松果体芽腫、脳下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍/多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞(腎臓)癌、腎盂もしくは尿管移行細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、軟部組織肉腫、子宮肉腫、セザリー症候群、非黒色腫皮膚癌、メルケル細胞皮膚癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮細胞癌、皮膚T細胞リンパ腫、精巣癌、胸腺腫、胸腺癌、甲状腺癌、妊娠性絨毛性腫瘍、原発部位不明癌(Carcinoma of Unknown Primary Site)、原発部位不明癌(Cancer of Unknown Primary Site)、尿道癌、子宮内膜子宮癌、子宮肉腫、膣癌、視覚路もしくは視床下部神経膠腫、外陰癌、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、またはウィルムス腫瘍である、請求項149に記載の方法。
- 前記循環バイオマーカーは、総IGF−1、遊離IGF−1、総IGF−2、遊離IGF−2、IGFBP−1、IGFBP−2、IGFBP−3、IGFBP−4、IGFBP−5、IGFBP−6、IGFBP−7、IGF−2/IGFBP−2の比率、またはIGFBP−2/IGFBP−3の比率である、請求項149に記載の方法。
- 前記循環バイオマーカーは、総IGF−1であり、より高い総IGF−1濃度は、前記患者がより良好な予後を有することを示す、請求項160に記載の方法
。 - 前記患者の総IGF−1濃度は、約118ng/mL超である場合により高く、約118ng/mL未満である場合により低い、請求項161に記載の方法。
- 前記循環バイオマーカーは、総IGF−2であり、より低いIGF−2濃度は、前記患者がより良好な予後を有することを示す、請求項160に記載の方法。
- 前記患者の総IGF−2濃度は、約1734ng/mL超である場合により高く、約1734ng/mL未満である場合により低い、請求項163に記載の方法。
- 前記循環バイオマーカーは、IGFBP−1であり、より低いIGFBP−1濃度は、前記患者がより良好な予後を有することを示す、請求項160に記載の方法。
- 前記患者の総IGFBP−1濃度は、約30ng/mL超である場合により高く、約30ng/mL未満である場合により低い、請求項165に記載の方法。
- 前記循環バイオマーカーは、IGFBP−2であり、より低いIGFBP−2濃度は、前記患者がより良好な予後を有することを示す、請求項160に記載の方法。
- 前記患者の総IGFBP−2濃度は、約170ng/mL超である場合により高く、約170ng/mL未満である場合により低い、請求項167に記載の方法。
- 前記循環バイオマーカーは、IGFBP−3であり、より高いIGFBP−3濃度は、前記患者がより良好な予後を有することを示す、請求項160に記載の方法。
- 前記患者の総IGFBP−3濃度は、約1.9μg/mL超である場合により高く、約1.9μg/mL未満である場合により低い、請求項169に記載の方法。
- 前記循環バイオマーカーは、IGFBP−4であり、より低いIGFBP−4濃度は、前記患者がより良好な予後を有することを示す、請求項160に記載の方法。
- 前記患者の総IGFBP−4濃度は、約40ng/mL超である場合により高く、約40ng/mL未満である場合により低い、請求項171に記載の方法。
- 請求項160に列挙される第2の循環バイオマーカーの濃度を決定することを更に含む、請求項160に記載の方法。
- 請求項154に列挙される第3の循環バイオマーカーの濃度を決定することを更に含む、請求項173に記載の方法。
- 請求項154に列挙される第4の循環バイオマーカーの濃度を決定することを更に含む、請求項174に記載の方法。
- 前記バイオマーカーは、IGFBP−2および総IGF−1である、請求項173に記載の方法。
- 前記バイオマーカーは、IGFBP−2およびIGF−2である、請求項173に記載の方法。
- 前記バイオマーカーは、IGFBP−2およびIGFBP−3である、請求項173に記載の方法。
- 前記バイオマーカーは、総IGF−1およびIGF−2である、請求項173に記載の方法。
- 前記バイオマーカーは、総IGF−1およびIGFBP−3である、請求項173に記載の方法。
- 前記バイオマーカーは、IGF−2およびIGFBPF−3である、請求項173に記載の方法。
- 前述の請求項のいずれかを実践するためのキット。
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