EA002546B1 - Производные арилсульфонилгидроксамовой кислоты - Google Patents
Производные арилсульфонилгидроксамовой кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- EA002546B1 EA002546B1 EA199900641A EA199900641A EA002546B1 EA 002546 B1 EA002546 B1 EA 002546B1 EA 199900641 A EA199900641 A EA 199900641A EA 199900641 A EA199900641 A EA 199900641A EA 002546 B1 EA002546 B1 EA 002546B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- aryl
- compound
- alkyl
- compound according
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- -1 Arylsulfonyl hydroxamic Chemical compound 0.000 title claims abstract description 62
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 121
- ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N aminooxidanide Chemical compound [O-]N ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 79
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 39
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 39
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 38
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims abstract description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 21
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 17
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 claims abstract description 16
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 claims abstract description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims abstract description 15
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 10
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 claims abstract description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 7
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 7
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims abstract description 7
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 4
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 14
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 claims description 5
- 206010053177 Epidermolysis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 101100434503 Arabidopsis thaliana AGO8 gene Proteins 0.000 claims 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 206010014989 Epidermolysis bullosa Diseases 0.000 abstract 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 69
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 57
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 38
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 26
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 20
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 16
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 16
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 16
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 15
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 9
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical class C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 8
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 8
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 8
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 8
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 8
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 8
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 8
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 8
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 8
- 125000006719 (C6-C10) aryl (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- DAABFHOAKKNNRE-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluorophenyl)methoxy]benzenesulfonyl chloride Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 DAABFHOAKKNNRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000000422 Matrix Metalloproteinase 3 Human genes 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dithiobis(6-nitrobenzoic acid) Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(SSC=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(O)=O)=C1 KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 4
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- HATLZQXBVKJRIA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HATLZQXBVKJRIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GVJJIQVNWOGRNL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenoxy)propane-1-sulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(OCCCS(Cl)(=O)=O)C=C1 GVJJIQVNWOGRNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 3
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SSUCKKNRCOFUPT-UHFFFAOYSA-N o-[tert-butyl(dimethyl)silyl]hydroxylamine Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)ON SSUCKKNRCOFUPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WXUOEIRUBILDKO-RFZPGFLSSA-N (2r,4r)-piperidine-2,4-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCN[C@@H](C(O)=O)C1 WXUOEIRUBILDKO-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 2
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- NCQJBPXXRXOIJD-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-naphthalen-2-ylpropanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(CC(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C21 NCQJBPXXRXOIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 2
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 2
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005035 acylthio group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 2
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 2
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005368 heteroarylthio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- CZFNISFYDPIDNM-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;oxolane Chemical compound CN(C)C=O.C1CCOC1 CZFNISFYDPIDNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NOCC1=CC=CC=C1 HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GASFYQFDNVFYQD-UHFFFAOYSA-M sodium;4-[(4-fluorophenyl)methoxy]benzenesulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 GASFYQFDNVFYQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006720 (C1-C6) alkyl (C6-C10) aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADGSXJSVQIIXQV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-butoxyphenyl)sulfonyl-n-hydroxy-3-(morpholine-4-carbonyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(=O)NO)C(C(=O)N2CCOCC2)CCC1 ADGSXJSVQIIXQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C=C1 NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDFDFBYWRAAPBF-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(4-fluorophenyl)methoxy]phenyl]sulfonyl-2-(hydroxycarbamoyl)piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound ONC(=O)C1CC(C(O)=O)CCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 PDFDFBYWRAAPBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUYZJEIKQYLEGZ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-phenylbenzene Chemical group C1=CC(F)=CC=C1C1=CC=CC=C1 RUYZJEIKQYLEGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPNGSCRYZMXTEK-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylthiomorpholine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)SCCNC1C(O)=O PPNGSCRYZMXTEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLRQGACXQJSGOF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZLRQGACXQJSGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-n-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C(CC(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPJXACZANZPAFS-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenoxy)propane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCOC1=CC=C(F)C=C1 QPJXACZANZPAFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-enoxyprop-1-ene Chemical compound C=CCOCC=C ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1 RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHNXNZBLHHEIU-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypiperidin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound OC1CCNC(C(O)=O)C1 KRHNXNZBLHHEIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGNYHOBZJKWRGI-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-[[4-amino-2-[(2-amino-3-hydroxypropanoyl)amino]-4-oxobutanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(N)CO VGNYHOBZJKWRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 1
- 101710151806 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150047635 Adat1 gene Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241001123248 Arma Species 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQXHURVOXRDPX-UHFFFAOYSA-N ClCCl.COC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)Cl Chemical compound ClCCl.COC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)Cl FPQXHURVOXRDPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005821 Claisen rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030817 Liver carboxylesterase 1 Human genes 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical group SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPSLZWSRHTULGU-UHFFFAOYSA-N Methylpipecolic acid Chemical compound CN1CCCCC1C(O)=O BPSLZWSRHTULGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- IWAXDMNLYGORRC-UHFFFAOYSA-N O.O.S(=O)(=O)(O)C1=CC=C(C=C1)O.[Na] Chemical compound O.O.S(=O)(=O)(O)C1=CC=C(C=C1)O.[Na] IWAXDMNLYGORRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 101710169844 Sesquipedalian-1 Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710108790 Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M Tributyltin chloride Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(CCCC)CCCC GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- KVILUFYYUJUTDJ-UHFFFAOYSA-N benzene;n,n-diethylethanamine Chemical compound C1=CC=CC=C1.CCN(CC)CC KVILUFYYUJUTDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012496 blank sample Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMPYSSMGWFNAAQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;n,n-diethylethanamine Chemical compound ClCCl.CCN(CC)CC PMPYSSMGWFNAAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O diethylammonium Chemical compound CC[NH2+]CC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000011874 heated mixture Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- LBWSTPFPCOJWNQ-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[4-[(4-fluorophenyl)methoxy]phenyl]sulfonyl-2-(hydroxycarbamoyl)piperidine-4-carboxylate Chemical compound ONC(=O)C1CC(C(=O)OC)CCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 LBWSTPFPCOJWNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- JUNOWSHJELIDQP-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1COCCN1 JUNOWSHJELIDQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPYPWDKUTWCHV-UHFFFAOYSA-N n-[(4-methoxyphenyl)methyl]hydroxylamine Chemical compound COC1=CC=C(CNO)C=C1 CZPYPWDKUTWCHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- GWCBVFMHGHMALR-UHFFFAOYSA-N o-(2-trimethylsilylethyl)hydroxylamine Chemical compound C[Si](C)(C)CCON GWCBVFMHGHMALR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDNNDTUAVSQNGB-UHFFFAOYSA-N o-(2-trimethylsilylethyl)hydroxylamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C[Si](C)(C)CCON ZDNNDTUAVSQNGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 108010052605 prostromelysin Proteins 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- USXFWYZUVFNXDY-UHFFFAOYSA-M sodium;3-(4-fluorophenoxy)propane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCCOC1=CC=C(F)C=C1 USXFWYZUVFNXDY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- GINSRDSEEGBTJO-UHFFFAOYSA-N thietane 1-oxide Chemical compound O=S1CCC1 GINSRDSEEGBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOKIQGQOKXGHDV-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine-3-carboxylic acid Chemical compound [O-]C(=O)C1CSCC[NH2+]1 JOKIQGQOKXGHDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRDCQJADRSJFFD-UHFFFAOYSA-N tris-hydroxymethyl-methyl-ammonium Chemical class OC[N+](C)(CO)CO DRDCQJADRSJFFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/96—Sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
Abstract
Соединение формулы (I), в которой R, R, R, R, R, R, R, R, Rи Q представляют значения, как указано выше, пригодно для лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из артрита, злокачественной опухоли, тканевого изъязвления, макулярной дегенерации, рестеноза, периодонтального заболевания, врожденного буллезного эпидермолиза, склерита и других заболеваний, характеризующихся металлопротеиназной активностью матрикса, AIDS, сепсиса, септического шока и других заболеваний, вовлеченных в образование TNF. Кроме того, соединения настоящего изобретения могут использоваться в комбинированной терапии со стандартными нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (NSAID'S) и анальгетиками в сочетании с цитотоксическими лекарственными средствами, такими как адриамицин, дауномицин, цис-платина, этопозид, таксол, таксотер и другими алкалоидами, такими как винкристин, для лечения злокачественной опухоли.
Description
Предпосылки изобретения
Настоящее изобретение относится к производным арилсульфонилгидроксамовой кислоты, которые являются ингибиторами металлопротеиназ матрикса или ингибиторами образования фактора некроза опухолей (ΤΝΕ), и в качестве таковых пригодны для лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из артрита, злокачественной опухоли, изъязвления ткани, рестеноза, периодонтального заболевания, врожденного буллезного эпидермолиза, склерита и других заболеваний, характеризующихся активностью металлопротеиназ матрикса, ΆΙΌ8, сепсиса, септического шока и других заболеваний с участием образования ΤΝΕ. Кроме того, соединения настоящего изобретения могут использоваться в комбинированной терапии со стандартными нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (в дальнейшем Ν8ΆΙΌ'8) и анальгетиками для лечения артрита, и в сочетании с цитотоксическими лекарственными средствами, такими как адриамицин, дауномицин, цис-платина, этопозид, таксол, таксотер и алкалоидами, такими как винкристин, для лечения злокачественных опухолей.
Настоящее изобретение относится также к способу применения таких соединений для лечения вышеуказанных заболеваний у млекопитающих, в частности у людей, и к фармацевтическим композициям, пригодным для этого.
Существует ряд ферментов, которые разрушают структурные белки и которые структурно близки металлопротеазам. Металлопротеазы, расщепляющие матрикс, такие как желатиназа, стромелизин и коллагеназа, участвуют в расщеплении матрикса (например, разрушении коллагена) и вовлечены во многие патологические состояния, сопряженные с метаболизмом аномальной соединительной ткани и базальной мембраны матрикса, такие как артрит (например, остеоартрит и ревматоидный артрит), изъязвление ткани (например изъязвление желудка, эпидермиса и роговицы), аномальное заживление ран, периодонтальное заболевание, заболевание костей (например болезнь Педжета и остеопороз), опухолевые метастазы или инвазия, а также Ηΐν-инфекция (I. Беик. ΒιοΙ., 52 (2): 244-248, 1992).
Известно, что фактор некроза опухолей участвует во многих инфекционных и аутоиммунных заболеваниях (Ш. Негз, ΕΕΒ8 Бейегз, 1991, 285, 199). Более того, было показано, что ΤΝΕ является первичным медиатором воспалительного ответа при сепсисе и септическом шоке (С.Е. Броопег с соавт., С11шса1 1шшипо1о§у апй 1шшипораШо1о§у, 1992, 62, 811).
РСТ-публикация ШО 97/9720824 относится к гидроксамовым кислотам с ММРактивностью.
Краткое изложение существа изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению формулы
или к его фармацевтически приемлемой соли, в которой пунктирная линия соответствует необязательной двойной связи;
Х представляет углерод, кислород или серу;
Υ представляет углерод, кислород, серу, 8О, 8О2 или азот;
К1, В2, В3, В4, В5, В6, В7, В8 и В9 выбраны из группы, содержащей водород, (С1-С6)алкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из (С1-С6)алкилтио, (С1С6)алкокси, трифторметила, галогена, (С6-С10) арила, (С5-С9)гетероарила, (С6-С10)ариламино, (С6-С10)арилтио, (С6-С10)арилокси, (С5-С9) гетероариламино, (С5-С9)гетероарилтио, (С5-С9) гетероарилокси, (С6-С10)арил(С6-С10)арила, (С3-С6) циклоалкила, гидрокси, пиперазинила, (С6-С10) арил(С1-С6)алкокси, (С5-С9)гетероарил(С1-С6) алкокси, (С1-С6)ациламино, (С1-С6)ацитилтио, (С1-С6)ацилокси, (С1-С6)алкилсульфинила, (С6С10)арилсульфинила, (С1-С6)алкилсульфонила, (С6-С10)арилсульфонила, амино, (С1-С6)алкиламино или ((С1-С6)алкиламино)2; (С2-С6)алкенил, (С6-С10)арил(С2-С6)алкенил, (С5-С9)гетероарил(С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С6-С10) арил(С2-С6)алкинил, (С5-С9)гетероарил(С2-С6) алкинил, (С1-С6)алкиламино, (С1-С6)алкилтио, (С1-С6)алкокси, перфтор(С1-С6)алкил, (С6-С10) арил, (С5-С9)гетероарил, (С6-С10)ариламино, (С6С10)арилтио, (С6-С10)арилокси, (С5-С9)гетероариламино, (С5-С9)гетероарилтио, (С5-С9)гетероарилокси, (С3-С6)циклоалкил, (С1-С6)алкил (гидроксиметилен), пиперидил, (С1-С6)алкилпиперидил, (С1-С6)ациламино, (С1-С6)ацилтио, (С1С6)ацилокси, В10(С1-С6)алкил, в котором В10 представляет собой (С1-С6)ацилпиперазино, (С6С10)арилпиперазино, (С5-С9)гетероарилпиперазино, (С1-С6)алкилпиперазино, (С6-С10)арил (С1-С6)алкилпиперазино, (С5-С9)гетероарил(С1С6)алкилпиперазино, морфолино, тиоморфолино, пирролидино, пиперидил, (С1-С6) алкилпиперидил, (С6-С10)арилпиперидил, (С5-С9)гетероарилпиперидил, (С1-С6)алкилпиперидил(С1С6)алкил, (С6-С10)арилпиперидил(С1-С6)алкил, (С5-С9)гетероарилпиперидил(С1-С6)алкил или (С1-С6)ацилпиперидил или группу формулы
в которой η равно от 0 до 6; у равно собой 0 или 1;
представляет кислород или ΝΚ24, где К24 представляет водород или (С1-С6) алкил;
Ζ представляет собой ОК11 или ΝΚ24ΚΠ, где К24 определен как указано выше, а К11 опре делен как указано ниже; азетидинильное, пирролидинильное, пиперидинильное, пиперазинильное, морфолинильное, тиоморфолинильное, индолинильное, изоиндолинильное, тетрагидро хинолинильное, тетрагидроизохинолинильное или мостиковое диазабициклоалкильное кольцо, выбранное из группы, состоящей из
где V представляет водород, (С1-С3)алкил, (С1С6)алкил(С=О)-, (С1-С6)алкокси(С=О)-, (С6-С10) арил(С=О)-, (С6-С10)арилокси (С=О)-; (С6-С10) арил-(С1-С6)алкокси(С=О)-, (С6-С10)арил(С1-С6) алкил(С=О)- или (С1-С6)алкокси(С=О)-О-;
где г равно 1, 2 или 3;
т равно 1 или 2;
р равно 0 или 1; и где каждая гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или двумя группами, выбранными из гидрокси, (С1С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С1-С10)ацила, (С1С10)ацилокси, (С6-С10) арила, (С5-С9)гетероарила, (С6-С10)арил(С1-С6)алкила, (С5-С9) гетероарил(С1-С6)алкила, гидрокси (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси (С1-С6)алкила, (С1-С6)ацилокси (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкилтио, (С1-С6)алкилтио (С1-С6)алкила, (С6-С10)арилтио, (С6-С10)арилтио (С1-Св)алкила, Κ12Κ13Ν, Κ12Κ13Ν8Ο2, К'пЛ’КСО, К|2К|3Ж’О('С|-С6)алкила, где К12 и К13, каждый, независимо представляют водород, (С1-С6) алкил, (С6-С10)арил, (С5-С9)гетероарил, (С6-С10) арил (С1-С6)алкил или (С5-С9)гетероарил(С1-С6) алкил или К12 и К13, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, могут образовыК14 представляет трифторметил, (С1-С6)алкил, (С6-С10)арил, (С5-С9)гетероарил, (С6-С10)арил (С1-С6)алкил или (С5-С9)гетероарил (С1-С6)алкил; ^^ΟΝ^2, в котором К12 представляет как указано выше, а К15 представляет водород, (С1С6)алкил, (С1-С6)алкокси, (С6-С10)арил, (С5-С9) гетероарил, (С1-С6)арил(С1-С6)алкил(С6-С10) арил(С1-С6)алкокси или (С5-С9)гетероарил(С1С6)алкил; К16ООС, К16ООС (С1-С6)алкила, в котором К16 представляет (С1-С6)алкил, (С6-С10) арил, (С5-С9)гетероарил, (С6-С10)арил(С1-С6) алкил, 5-инданил, СНК17ОСОК18, где К17 представляет собой водород или (С1-С6)алкил, а К18 представляет собой (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси или (С6-С10)арил; СΗ2СΟNК19К20, где К19 и К20, каждый, независимо представляют водород или (С1-С6) алкил или взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, могут образовывать азетидинильное, пирролидинильное, пиперидинильное, морфолинильное или тиоморфолинильное кольца; или К21О(С1-С6) алкила, в котором К21 представляет Н^(СНК22)СО, где К22 представляет боковую цепь природной Όили Ь-аминокислоты;
К11 представляет водород, (С6-С10)арил, (С5-С9)гетероарил, (С6-С10)арил(С1-С6)алкил, (С5-С9)гетероарил(С1-С6)алкил, (С1-С6) алкил (С6-С10)арил(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил(С5-С9) гетероарил(С1-С6)алкил, 5-инданил, СНК17О СОК18 или СН2СО^19К20, где К17, К18, К19 и К20 определены как указано выше;
или К1 и К2, или К3 и К4, или К5 и К6, взятые вместе, могут образовывать карбонил;
или К1 и К2, или К3 и К4, или К5 и К6, или К7 и К8, взятые вместе, могут образовывать (С3С6)циклоалкильное, оксациклогексильное, тиоциклогексильное, инданильное или тетралинильное кольца или группу формулы
в которой К23 представляет водород, (С1-С6) ацил, (С1-С6)алкил, (С6-С10)арил (С1-С6)алкил, (С5-С9)гетероарил(С1-С6)алкил или (С1-С6) алкилсульфонил; и представляет (С1-С10)алкил, (С6-С10) арил, (С6-С10) арилокси(С6-С10)арил, (С6-С10) арил(С6-С10)арил, (С6-С10)арил(С6-С10) арил(С1С6)алкил, (С6-С10)арил(С1-С6)алкокси(С1-С6) алкил, (С6-С10) арилокси(С5-С9)гетероарил, (С5С9)гетероарил, (С1-С6)алкил(С6-С10) арил, (С1С6)алкокси(С6-С10)арил, (С6-С10)арил(С1-С6)алкокси(С6-С10) арил, (С5-С9)гетероарилокси(С6С10)арил, (С1-С6)алкил(С5-С9) гетероарил, (С1С6)алкокси(С5-С9)гетероарил, (С6-С10)арил(С1С6)алкокси(С5-С9)гетероарил, (С5-С9)гетероарилокси(С5-С9)гетероарил, (С6-С10)арилокси(С1С6)алкил, (С5-С9)гетероарилокси(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил(С6-С10)арилокси(С6-С10)арил, (С1С6)алкил(С5-С9)гетероарилокси(С6-С10)арил, (С1вать азетидинильное, пирролидинильное, пиперидинильное, морфолинильное или тиоморфолинильное кольца; К148О2, Ε148Ο2ΝΗ, в котором
Сб)алкил(С6-Сю)арилокси(С5-С9)гетероарил, (Οι Сб)алкокси(Сб-С1о)арилокси(Сб-Сю)арил, (С1-С6) алкокси(С5-С9)гетероарилокси(С6-С10)арил или (С1-С6)алкокси(С6-С1о)арилокси(С5-С9)гетероарил, необязательно замещенный фтором, хлором, (С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкокси или перфтор(С1-С3)алкилом;
при условии, что Ζ должен быть замещенным, когда определен как азетидинильное, пирролидинильное, морфолинильное, тиоморфолинильное, индолинильное, изоиндолинильное, тетрагидрохинолинильное, тетрагидроизохинолинильное, пиперазинильное, (С1-С10)ацилпиперазинильное, (С1-С6)алкилпиперазинильное, (С6-С10)арилпиперазинильное, (С5-С9)гетероарилпиперазинильное или мостиковое диазабициклоалкильное кольцо;
при условии, что К7 не представляет водород, только когда К8 радикал, отличный от водорода;
при условии, что К6 не представляет водород, только когда К5 радикал, отличный от водорода;
при условии, что К3 не представляет водород, только когда К4 радикал, отличный от водорода;
при условии, что К2 не представляет водород, только когда К1 радикал, отличный от водорода;
при условии, что когда К1, К2 и К9 представляют заместитель, включающий гетероатом, данный гетероатом не может быть непосредственно связан в положениях 2- или 6-;
при условии, что когда Х представляет азот, К4 отсутствует;
при условии, что когда Х представляет кислород, серу, 80, 8О2 или азот и когда одна или несколько групп, состоящие из К1, К2, К5 и К6, представляют заместитель, включающий гетероатом, данный гетероатом не может быть непосредственно связан в положениях 4- или 6-;
при условии, что когда Υ представляет кислород, серу, 80, 8О2 или азот и когда одна или несколько групп, состоящие из К3, К4, К7 и К8, независимо представляют заместитель, включающий гетероатом, данный гетероатом не может быть непосредственно связан в положениях 3- или 5-;
при условии, что когда Х представляет кислород, серу, 80 или 802, К3 и К4 отсутствуют;
при условии, что когда Υ равен 1, а ГС представляет ΝΒ24 или кислород, Ζ не может представлять гидрокси;
при условии, что когда Υ представляет кислород, серу, 80 или 802, К5 и К6 отсутствуют;
при условии, что когда Υ представляет азот, К6 отсутствует;
при условии, что когда пунктирная линия представляет двойную связь, К4 и К6 отсутствуют;
при условии, что когда К3 и К5 независимо представляют заместитель, включающий гетероатом, когда пунктирная линия представляет двойную связь, данный гетероатом не может быть непосредственно связан с Х и Υ;
при условии, что когда любой из Х или Υ позиция представляет кислород, серу, 80, 802 или азот, другой из Х или Υ представляет углерод;
при условии, что когда Х или Υ представляет гетероатом, пунктирная линия не является двойной связью;
при условии, что, по меньшей мере, один из К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8 и К9 должен быть представлен группой формулы II.
Термин алкил, как он используется здесь, если не указано иначе, включает насыщенные моновалентные углеводородные радикалы, имеющие прямую, разветвленную или циклическую составляющую или их сочетания.
Термин алкокси, как он используется здесь, включает О-алкильные группы, где алкил определен, как указано выше.
Термин арил, как он используется здесь, если не указано иначе, включает органический радикал, полученный из ароматического углеводорода, путем удаления одного водорода, такой как фенил или нафтил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, циано, нитро, трифторметила, (С1-С6) алкокси, (С6-С10)арилокси, трифторметокси, дифторметокси и (С1-С6) алкила.
Термин гетероарил, как он используется здесь, если не указано иначе, включает органический радикал, полученный из ароматического гетероциклического соединения, путем удаления одного водорода, такой как пиридил, фурил, пироил, тиенил, изотиазолил, имидазолил, бензимидазолил, тетразолил, пиразинил, пиримидил, хинолил, изохинолил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, пиразолил, индолил, изоиндолил, пуринил, карбазолил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, бензотиазолил или бензоксазолил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, трифторметила, (С1С6)алкокси, (С6-С10)арилокси, трифторметокси, дифторметокси и (С1-С6)алкила.
Термин ацил, как он используется здесь, если не указано иначе, включает радикал общей формулы КСО, где К представляет алкил, алкокси (такой как метилоксикарбонил), арил, арилалкил или арилалкилокси, а термин алкил или арил определен, как указано выше.
Термин ацилокси, как он используется здесь, включает О-ацильные группы, где ацил указан выше.
Термин Ό- или Ь-аминокислота, как он используется здесь, если не указано иначе, включает глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, фенилаланин, аспарагин, глутамин, триптофан, пролин, серин, треонин, тирозин, гидроксипролин, цистеин, цистин, метионин, аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту, лизин, аргинин или гистидин.
Нумерация положений в кольце формулы I, как она используется здесь, указана следующим образом:
Предпочтительная конформация соединения формулы I включает гидроксамовую кислоту, расположенную по оси во 2-м положении.
Соединение формулы I может иметь хиральные центры и по этой причине существовать в разных энантиомерных формах. Настоящее изобретение относится ко всем оптическим изомерам и стереоизомерам соединений формулы I и их смесей.
Предпочтительные соединения формулы I включают соединения, в которых Υ представляет углерод.
Другие предпочтительные соединения формулы I включают соединения, в которых О представляет (С1-С6)алкокси(С6-С1о)арил, (С6Сю)арил(С1-Сб)алкокси(Сб-Сю)арил или (С6-С10) арил(С1-С6) алкокси(С1-С6)алкил, где каждая терминальная арильная группа необязательно замещена фтором.
Другие предпочтительные соединения формулы I включают соединения, где Я2, Я3, Я6, Я7 и Я9 представляют водород.
Более предпочтительные соединения формулы I включают соединения, где Υ представляет углерод; О представляет (С1-С6)алкокси(С6С10)арил, (С6-С10)арил(С1 -С6)алкокси(С6-С10) арил, или (С6-С10)арил(С1-С6)алкокси(С1-С6) алкил.
Особые предпочтительные соединения формулы I включают нижеследующие:
(2Я,4Я)-1-[4-(4-фторбензилокси)бензолсульфонил]-2-гидроксикарбамоилпиперидин-4карбоновую кислоту;
метиловый эфир (2Я,4Я)-1-[4-(4-фторбензилокси)бензолсульфонил]-2-гидроксикарбамоилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
(2Я,4Я)- 1-[3-(4-фторбензилокси)пропан-1сульфонил]-2-гидроксикарбамоилпиперидин-4карбоновую кислоту;
метиловый эфир (2Я,4Я)-1-[3-(4-фторбензилокси)пропан-1 -сульфонил] -2-гидроксикарбамоилпиперидин-4-карбоновой кислоты;
изопропиловый эфир (2Я,38)-{1-[4-(4фторбензилокси)бензол сульфонил]-2-гидроксикарбамоилпиперидин-3 -ил}карбаминовой кислоты;
гидроксиамид 3 -(8)-4-(4'-фторбифенил-4сульфонил)-2,2-диметилтиоморфолин-3-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 3-(8)-4-[4-(4-фторбензилокси)бензолсульфонил]-2,2-диметилтиоморфолин3-карбоновой кислоты;
гидроксиамид (2Я,48)-1 -[4-(4-фторбензилокси)бензолсульфонил]-4-гидроксипиперидин-
2-карбоновой кислоты; и гидроксиамидгидрохлорид (2Я,4Я)-1-(4метоксибензолсульфонил)-4-(пиперазин-1 карбонил)пиперидин-2-карбоновой кислоты.
Другие соединения настоящего изобретения включают:
гидроксиамид (3 8)-4-[4-(2-хлортиазол-5илметокси)бензолсульфонил]-2,2-диметилтиоморфолин-3 -карбоновой кислоты;
гидроксиамид (3 8)-2,2-диметил-4-[4-(тиазол-5-илметокси)бензолсульфонил]тиоморфолин-3-карбоновой кислоты;
гидроксиамид (38)-2,2-диметил-4-[4-(пиридин-4-илметокси)бензолсульфонил]тиоморфолин-3-карбоновой кислоты;
гидроксиамид (3 8)-4 -{ 4- [2-(4 -фторфенил) этокси]бензолсульфонил}-2,2-диметилтмоморфолин-З-карбоновой кислоты;
гидроксиамид (3 8)-2,2-диметил-4-[4-(2пиридин-4-илэтокси)бензолсульфонил]тиоморфолин-3-карбоновой кислоты;
гидроксиамид (3 8)-4-[4-(бензотиазол-2илметокси)бензолсульфонил]-2,2-диметилтиоморфолин-3 -карбоновой кислоты;
гидроксиамид (38)-2,2-диметил-4-[4-(5трифторметилбензотиазол-2-илметокси)бензолсульфонил]тиоморфолин-3 -карбоновой кислоты;
гидроксиамид (38)-2,2-диметил-4-[4-( 1Нтетразол-5-илметокси)бензолсульфонил]тиоморфолин-3-карбоновой кислоты;
метиловый эфир (2Я,38)-{1-[4-(2-хлортиазол-5-илметокси)бензолсульфонил]-2-гидроксикарбамоилпиперидин-3-ил}карбаминовой кислоты;
метиловый эфир (2Я,38)-{2гидроксикарбамоил-1-[4-(тиазол-5илметокси)бензолсульфонил]пиперидин-3ил} карбаминовой кислоты;
метиловый эфир (2Я,38)-{2-гидроксикарбамоил-1-[4-(пиридин-4-илметокси)бензолсульфонил] пиперидин-3 -ил} карбаминовой кислоты;
метиловый эфир (2Я,38)-{1-[4-(4-фторбензилокси)бензолсульфонил]-2-гидроксикарбамоилпиперидин-3-ил} карбаминовой кислоты;
метиловый эфир (2Я,38)-(1-{4-[2-(4-фторбензил)этокси]бензолсульфонил}-2-гидроксикарбамоилпиперидин-3-ил)карбаминовой кислоты;
метиловый эфир (2Я,38)-{2-гидроксикарбамоил-1-[4-(2-пиридин-4-илэтокси)бензолсульфонил] пиперидин-3 -ил} карбаминовой кислоты;
метиловый эфир (2Я,38)-{1-[4-(бензотиазол-2-илметокси)бензолсульфонил]-2-гидроксикарбамоилпиперидин-3ил}карбаминовой кислоты;
метиловый эфир (2Я,38)-{2-гидроксикарбамоил-1-[4-(5-трифторметилбензотиазол-2илметокси)бензолсульфонил]пиперидин-3ил)карбаминовой кислоты;
метиловый эфир (2К,38)-{2-гидроксикарбамоил-1-[4-( 1Н-тетразол-5-илметокси)бензолсульфонил] пиперидин-3 -ил)карбаминовой кислоты;
гидроксиамид (2К,38)-1-[4-(2-хлортиазол5-илметокси)бензолсульфонил] -3 -гидроксипиперидин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид (2К,38)-3-гидрокси-1-[4(тиазол-5-илметокси)бензолсульфонил]пиперидин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид (2К,38)-3-гидрокси-1-[4(пиридин-4-илметокси)бензолсульфонил]пиперидин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид (2К, 38)-1- [4-(4-фторбензилокси)бензолсульфонил]-3 -гидроксипиперидин2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид (2К,38)-1-{4-[2-(4-фторфенил)этокси]бензолсульфонил}-3-гидроксипиперидин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид (2К,3 8)-3-гидрокси-1 -[4-(2пиридин-4-илэтокси)бензолсульфонил]пиперидин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид (2К,38)-1-[4-(бензотиазол-2илметокси)бензолсульфонил] -3 -гидроксипиперидин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид (2К, 3 8) -3 -гидрокси-1 - [4-(5трифторметилбензотиазол-2-илметокси)бензолсульфонил]пиперидин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид (2К,38)-3-гидрокси-1-[4(1Н-тетразол-5-илметокси)бензолсульфонил] пиперидин-2 -карбоновой кислоты;
гидроксиамид (2К,38)-1-[4-(2-хлортиазол5-илметокси)бензолсульфонил]-3-гидрокси-3метилпиперидин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид (2К,38)-3-гидрокси-3 -метил1-[4-(тиазол-5-илметокси)бензолсульфонил] пиперидин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид (2К,38)-3-гидрокси-3 -метил1-[4-(пиридин-4-илметокси)бензолсульфонил] пиперидин-2 -карбоновой кислоты;
гидроксиамид (2К,3 8)-1 -[4-(4-фторбензилокси)бензолсульфонил]-3 -гидрокси-3 -метилпиперидин-2 -карбоновой кислоты;
гидроксиамид (2К,38)-1-{4-[2-(4-фторфенил)этокси] бензолсу льфонил }-3 -гидрокси-3 метилпиперидин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид (2К,38)-3-гидрокси-3 -метил1-[4-(2-пиридин-4-илэтокси)бензолсульфонил] пиперидин-2 -карбоновой кислоты;
гидроксиамид (2К,3 8) -1 - [4-(бензотиазол-2 илметокси)бензолсульфонил] -3 -гидрокси-3 метилпиперидин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид (2К,38)-3-гидрокси-3 -метил1-[4-(5-трифторметилбензотиазол-2-илметокси) бензолсульфонил]пиперидин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид (2К,38)-3-гидрокси-3 -метил1-[4-(1Н-тетразол-5-илметокси)бензолсульфонил]пиперидин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид (3К)-4-[4-(2-хлортиазол-5илметокси)бензолсульфонил]-2,2-диметилморфолин-3-карбоновой кислоты;
гидроксиамид (3К) -2,2-диметил-4- [4-(тиазол-5-илметокси)бензолсульфонил]морфолин-3карбоновой кислоты;
гидроксиамид (3 К) -2,2-диметил-4- [4-(пиридин-4-илметокси)бензолсульфонил]морфолин-3 -карбоновой кислоты;
гидроксиамид (3К)-4-[4-(4-фторбензилокси)бензолсульфонил] -2,2-диметилморфолин-3 карбоновой кислоты;
гидроксиамид (3К)-4-{4-[2-(4-фторфенил) этокси]бензолсульфонил}-2,2-диметилморфолин-3-карбоновой кислоты;
гидроксиамид (3 К) -2,2-диметил-4 - [4-(2пиридин-4-илэтокси)бензолсульфонил]морфолин-3-карбоновой кислоты;
гидроксиамид (3К)-4-[4-(бензотиазол-2илметокси)бензолсульфонил]-2,2-диметилморфолин-3-карбоновой кислоты;
гидроксиамид (3 К) -2,2-диметил-4 - [4-(5трифторметилбензотиазол-2-илметокси)бензолсульфонил] морфолин-3 -карбоновой кислоты;
гидроксиамид (3 К) -2,2-диметил-4 - [4-( 1Нтетразол-5-илметокси)бензолсульфонил]морфолин-3-карбоновой кислоты;
(2К,4К)-1-[4-(2-хлортиазол-5-илметокси) бензолсульфонил]-2-гидроксикарбамоилпиперидин-4-карбоновую кислоту;
(2К,4К) -2 -гидроксикарбамоил-1 - [4-(тиазол-5-илметокси)бензолсульфонил]пиперидин4-карбоновую кислоту;
(2К,4К) -2 -гидроксикарбамоил- 1 - [4-(пиридин-4 -илметокси)бензолсульфонил] пиперидин4-карбоновую кислоту;
(2К,4К)-1-{4-[2-(4-форфенил)этокси]бензолсульфонил}-2-гидроксикарбамоилпиперидин-4-карбоновую кислоту;
(2К,4К) -2 -гидроксикарбамоил-1 - [4-(2пиридин-4-илэтокси)бензолсульфонил]пиперидин-4-карбоновую кислоту;
(2К,4К)-1-[4-(бензотиазол-2-илметокси) бензолсульфонил]-2-гидроксикарбамоилпиперидин-4-карбоновую кислоту;
(2К,4К)-2-гидроксикарбамоил-1-[4-(5трифторметилбензотиазол-2-илметокси)бензолсульфонил]пиперидин-4-карбоновую кислоту;
(2К,4К)-2-гидроксикарбамоил-1-[4-(1Нтетразол-5-илметокси)бензолсульфонил]пиперидин-4-карбоновую кислоту;
гидроксиамид (3К)-4-[4-(2-хлортиазол-5илметокси)бензолсульфонил] -3 -метилморфолин-3-карбоновой кислоты;
гидроксиамид (3К)-3-метил-4-[4-(тиазол-5илметокси)бензолсульфонил] морфолин-3 -карбоновой кислоты;
гидроксиамид (3К)-3-метил-4-[4-(пиридин4-илметокси)бензолсульфонил]морфолин-3карбоновой кислоты;
гидроксиамид (3К)-4-[4-(4-фторбензилокси)бензолсульфонил] -3-метилморфолин-3 -карбоновой кислоты;
гидроксиамид (3К)-4-{4-[2-(4-фторфенил) этокси] бензолсульфонил}-3-метилморфолин-3 карбоновой кислоты;
гидроксиамид (3К)-3-метил-4-[4-(2-пиридин-4-илэтокси)бензолсульфонил]морфолин-3карбоновой кислоты;
Г идроксиамид (3К)-4-[4-(бензотиазол-2илметокси)бензолсульфонил] -3 -метилморфолин-3-карбоновой кислоты;
гидроксиамид (3К) -3 -метил-4- [4-(5-трифторметилбензотиазол-2-илметокси)бензолсульфонил] морфолин-3 -карбоновой кислоты;
гидроксиамид (3К)-3-метил-4-[4-(1Н-тетразол-5-илметокси)бензолсульфонил]морфолин-
3- карбоновой кислоты;
гидроксиамид (2К) -1 - [4-(2-хлортиазол-5 илметокси)бензолсульфонил]-2-метил-3-оксопиперидин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид (2К)-2-метил-3 -оксо-1 -[4(тиазол-5 -илметокси)бензолсульфонил] пиперидин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид (2К)-2-метил-3 -оксо-1 -[4(пиридин-4-илметокси)бензолсульфонил]пиперидин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид (2К) -1 - [4-(4-фторбензилокси)бензолсульфонил] -2-метил-3 -оксопиперидин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид (2К)-1-{4-[2-(4-фторфенил) этокси]бензолсульфонил}-2-метил-3-оксопиперидин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид (2К)-2-метил-3 -оксо-1 -[4-(2пиридин-4-ил-этокси)бензолсульфонил]пиперидин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид (2К)-1 -[4-(бензотиазол-2илметокси)бензолсульфонил] -2 -метил-3 оксопиперидин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид (2К)-2-метил-З-оксо-1 -[4-(5трифторметил-бензотиазол-2илметокси)бензолсульфонил]пиперидин-2карбоновой кислоты;
гидроксиамид (2К)-2-метил-3 -оксо-1-[4(1Н-тетразол-5-илметокси)бензолсульфонил] пиперидин-2 -карбоновой кислоты;
гидроксиамид (2 В. 4 8) -1 -(4-бензилоксибензолсульфонил)-4-бутиламинометил-4-гидроксипиперидин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид (2К.48)-4-бутиламинометил-1-[4-(4-фторбензилокси)бензолсульфонил]-
4- гидроксипиперидин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид (2К.48)-4-бензиламино-1-(4бензилоксибензолсульфонил)пиперидин-2карбоновой кислоты;
гидроксиамид (2К.48)-4-бензиламино -1 - [4(4-фторбензилокси)бензилсульфонил]пиперидин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид (2К) -1 - [4-(4-фторбензилокси)бензолсульфонил]-4-оксопиперидин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид (2К.4К)-1-(4-бензилоксибензолсульфонил)-4-гидроксипиперидин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид (2К.4К)-1 -[4-(4-фторбензилокси)бензолсульфонил] -4 -гидроксипиперидин2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид (2К)-1 -[4-(4-фторбензилокси)бензолсульфонил]-4-метилпиперазин-2карбоновой кислоты;
гидроксиамид (2К.58)-1-[4-(4-фторбензилокси)бензолсульфонил]-5 -гидроксипиперидин2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид (2К.5 8)-1 -(4-бензилоксибензолсульфонил)-5-гидроксипиперидин-2карбоновой кислоты;
гидроксиамид (2К.5К)-1 -(4-бензилоксибензолсулфонил)-5-гидроксипиперидин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид (2К.5К)-1-[4-(4-фторбензилокси)бензолсульфонил]-5 -гидроксипиперидин2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид (2К.3 8)-1 -(4-бензилоксибензолсульфонил)-3-гидроксипиперидин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид (2К.48)-1 -(4-бензилоксибензолсульфонил)-4-гидроксипиперидин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид (2К.4 8) -1 - [4-(4-фторбензилокси)бензолсульфонил]-4 -гидроксипиперидин2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 1-(4-бутоксибензолсульфонил)-3-(морфолин-4-карбонил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 1-[4-(4-фторбензилокси)бензолсульфонил)-3-(морфолин-4-карбонил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 1 - [3 -(фторбензилокси)про пан-1 -сульфонил] -3 -(морфолин-4-карбонил)пиперидин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 1-(4-бутоксибензолсульфонил)-3-(пирролидон-1 -карбонил)пиперидин-2карбоновой кислоты;
гидроксиамид 1 -[4-(4-фторбензилокси) бензолсульфонил] -3 -(пирролидин-1 -карбонил) пиперидин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 1 - [3 -(4-фторбензилокси) пропан-1 -сульфонил] -3 -(пирролидин-1 -карбонил)пиперидин-2-карбоновой кислоты; и
1-[4-(4-фторбензилокси)бензолсульфонил]2-гидроксикарбамоилпиперидин-4-карбоновую кислоту.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции для (а) лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из артрита, злокачественной опухоли, синергичной с цитотоксическими противоопухолевыми агентами, тканевого изъязвления, макулярной дегенерации (дегенерация желтого пятна). рестеноза, периодонтального заболевания, врожденного буллезного эпидермолиза, склерита, в сочетании со стандартными Ν8ΑΙΌ'8 и анальгетиками, и других заболеваний, характеризующихся актив13 ностью металлопротеиназ матрикса, ΆΙΌ8, сепсиса, септического шока и других заболеваний с образованием фактора некроза опухолей (ΤΝΡ), или для (Ь) ингибирования металлопротеиназ матрикса или образования фактора некроза опухолей (ΤΝΡ) у млекопитающих, в том числе у человека, включающего любое количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, эффективное для таких лечений, и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение относится также к способу ингибирования (а) металлопротеиназ матрикса или (Ь) образования фактора некроза опухолей (ΤΝΡ) у млекопитающих, в том числе у человека, включающему введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение относится также к способу лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из артрита, злокачественной опухоли, тканевого изъязвления, макулярной дегенерации, рестеноза, периодонтального заболевания, врожденного буллезного эпидермолиза, склерита, соединениями формулы I, которые могут быть применимы в сочетании со стандартными Ν8ΆΙΌ'8 и анальгетиками и в сочетании с цитотоксическими противоопухолевыми агентами, и других заболеваний, характеризующихся активностью металлопротеиназ матрикса, ΆΙΌ8, сепсиса, септического шока и других заболеваний с образованием фактора некроза опухолей (ΤΝΡ) у млекопитающих, в том числе, у человека, включающему введение указанному млекопитающему соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, в количестве, эффективном для лечения такого состояния.
Подробное описание настоящего изобретения
Схемы нижеследующих реакций иллюстрируют получение соединений настоящего изобретения. Если не указано иначе, К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8, К9, η и Аг, приведенные в схемах реакции и в обсуждении, как указано выше.
Приготовление 1
Р8
XVI
20гй
VI
Схема 1
Схема 3
Схема 4
Схема 2
Схема 5 (продолжение)
XXIV з
| соок30 $ога
XXIII
50г0
Схема 5
XIV
Приготовление 1 относится к получению промежуточных соединений формулы VI. Соединения формулы VI преобразовываются в соединения формулы I в соответствии со способами схемы 1. Исходные материалы формулы XVI могут быть получены в соответствии со способами, хорошо известными рядовым специалистам в данной области техники.
В реакции 1 приготовления 1 соединение формулы XVI преобразовывается в соответствующее гидроксиэфирное соединение формулы VI, сначала взаимодействием XVI с арилсульфонилгалоидом в присутствии триэтиламина и апротонного растворителя, такого как метиленхлорид, тетрагидрофуран или диоксан при температуре между около 20°С и около 30°С, предпочтительно при комнатной температуре. Полученное таким образом соединение далее подвергается взаимодействию с соединением формулы С0гР25
Вг в которой В25 представляет карбобензилокси, (С1-С6)алкил, бензил, аллил или трет-бутил, в присутствии натрийгексаметилдисилазана и смеси растворителей тетрагидрофурандиметилформамид при температуре между около -20°С и около 20°С, предпочтительно около 0°С, с образованием гидроксиэфирного соединения формулы VI.
Приготовление 2 относится к альтернативному способу получения соединений формулы
VI. Исходные материалы формулы XVIII могут быть получены в соответствии со способами, хорошо известными рядовым специалистам в данной области техники. В реакции 1 приготовления 2 соединение амина формулы XVIII, в
XXIV которой К25 имеет значения указанные выше, преобразовывается в соответствующее арилсульфониламинное соединение формулы XVII (1) взаимодействием XVIII с арилсульфонилгалоидом в присутствии триэтиламина и апротонного растворителя, такого как метиленхлорид, тетрагидрофуран или диоксан при температуре между около 20°С и около 30°С, предпочтительно при комнатной температуре, (2) взаимодействием полученного таким образом соединения с соединением формулы
в присутствии натрийгексаметилдисилазана и смеси растворителей тетрагидрофурандиметилформамид при температуре между около -20°С и около 20°С, предпочтительно около 0°С, и (3) дополнительным взаимодействием данного соединения, полученного таким образом, с озоном в растворе метиленхлоридметанол при температуре между около -90°С и около -70°С, предпочтительно около -78°С. Нестабильное озонидное соединение, полученное таким образом, затем подвергается взаимодействию с трифенилфосфином с образованием арилсульфониламинного соединения формулы XVII. В реакции 2 приготовления 2 данное арилсульфониламинное соединение формулы XVII преобразовывается в соответствующее гидроксиэфирное соединение формулы VI взаимодействием XVII с соединением формулы
в которой представляет литий, магний, медь или хром.
Схема 1 относится к получению соединений формулы II, которые представляют соединения формулы I, в которой Х и Υ представляют углерод; К4, К6 и К7 представляют водород; а пунктирная линия между Х и Υ отсутствует. В реакции 1 схемы 1 соединение формулы VI, где защитная группа К25, представляющая карбобензилокси, (С1-С6)алкил, бензил, аллил или трет-бутил, преобразовывается в соответствующее морфолиноновое соединение формулы V лактонизацией и последующей перегруппировкой Клайзена (С1а18еи) соединения формулы VI. Данная реакция ускоряется при удалении защитной группы К25 соединения формулы VI и осуществляется в условиях, соответствующих для этой конкретной защитной группы К25. Такие условия включают: (а) обработку водородом и гидрирующим катализатором, таким как 10%ный палладий на угле, где К25 представляет карбобензилокси, (Ь) омыление, где К25 представляет низший алкил, (с) гидрогенолиз, где К25 представляет бензил, (б) обработку сильной кислотой, такой как трифторуксусная кислота или хлористо-водородная кислота, где К25 представляет трет-бутил, или (е) обработку трибутилоловохлоридом и уксусной кислотой в присутствии катализатора хлорида бис(трифенилфосфин)палладия (II), где К25 представляет аллил.
В реакции 2 на схеме 1 морфолиноновое соединение формулы V преобразовывается в соединение карбоновой кислоты формулы IV взаимодействием V с литийгексаметилдисилазаном в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре между около -90°С и около -70°С, предпочтительно около -78°С. Затем в данную реакционную смесь добавляют триметилсилилхлорид, а растворитель тетрагидрофуран удаляют в вакууме и заменяют толуолом. Полученную реакционную смесь нагревают до температуры между около 1 00°С и около 120°С, предпочтительно около 110°С, и обрабатывают хлористо-водородной кислотой с образованием соединения карбоновой кислоты формулы IV.
В реакции 3 на схеме 1 соединение карбоновой кислоты формулы IV преобразовывается в соответствующее соединение гидроксамовой кислоты формулы III обработкой IV 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидом и 1 -гидроксибензотриазолом в полярном растворителе, таком как диметилформамид, с последующим добавлением гидроксиламина к данной реакционной смеси через период времени в пределах от около 15 мин до около 1 ч, предпочтительно около 30 мин. Гидроксиламин предпочтительно получают ίη 8Йи из солевой формы, такой как гидрохлорид гидроксиламина, в присутствии основания, такого как Ν-метилморфолин. Альтернативно, защищенное производное гидроксиламина или его солевая форма, где гидроксильная группа защищена в виде третбутильного, бензильного или аллильного эфира, может быть использована в присутствии (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфонийгексафторфосфата и основания, такого как Ν-метилморфолин. Удаление гидроксиламинной защитной группы осуществляется гидрогенолизом группы, защищающей бензил или обработкой сильной кислотой, такой как трифторуксусная кислота, по трет-бутильной защитной группе. Аллильная защитная группа может быть удалена обработкой гидридом трибутилолова и уксусной кислотой в присутствии катализатора бис(трифенилфосфин)палладий(П)хлорид. В качестве защищенного гидроксиламинного производного можно также применять НО-бис(4метоксибензил)гидроксиламин, где снятие защиты достигается использованием смеси метансульфоновой кислоты и трифторуксусной кислоты.
В реакции 4 на схеме 1 соединение гидроксамовой кислоты формулы III превращают при необходимости в соответствующее пиперидиновое соединение формулы II обработкой водородом и катализатором для гидрогенизации, таким как 10%-ный палладий на угле.
Схема 2 относится к получению соединений формулы VII, которые представляют соединения формулы I, где Υ означает азот;
Х представляет углерод; К1, К2, К3, К4, К7 и К8 представляют водород, а К6 отсутствует. Исходные материалы формулы IX могут быть получены в соответствии со способами, хорошо известными рядовым специалистам в данной области техники. В реакции 1 на схеме 2, соединение формулы IX арилсульфонилпиперазин, где К26 представляет карбобензилокси, бензил или карбо-трет-бутилокси, преобразуют в соединение формулы VIII взаимодействием IX с защищенным производным гидроксиламина формулы: К27ΟNΗ2-ΗС1, где К27 представляет трет-бутил, бензил или аллил, в присутствии дициклогексилкарбодиимида, диметиламинопиридина и апротонного растворителя, такого как метиленхлорид. Защитная группа К26 выбрана таким образом, чтобы ее можно было селективно удалить без удаления присутствующей защитной группы К27, в силу чего К26 не может быть такой же, что и К27. Удаление защитной группы К26 из соединения формулы IX осуществляют в условиях, соответствующих этой конкретной защитной группе К26. Такие условия включают: (а) обработку водородом и катализатором для гидрогенизации, таким как 10%-ный палладий на угле, где К26 представляет карбобензилокси, (Ь) гидрогенолиз, где К26 представляет бензил или (с) обработку сильной кислотой, такой как трифторуксусная кислота или хлористоводородная кислота, где К26 представляет карбо-трет-бутилокси.
В реакции 2 на схеме 2 соединение формулы VIII преобразовывается в соответствующее соединение гидроксамовой кислоты формулы VII, где К5 представляет водород или (С1-С6) алкил, взаимодействием, при необходимости, VIII с алкилгалоидом, когда К5 представляет (С1-С6)алкил. Последующее удаление гидроксиламинной защитной группы К27 осуществляют гидрогенолизом по бензильной защитной группе или обработкой сильной кислотой, такой как трифторуксусная кислота, по трет-бутильной защитной группе. Аллильная защитная группа может быть удалена обработкой трибутилоловогидридом и уксусной кислотой в присутствии катализатора бис(трифенилфосфин)палладий(П) хлорида.
Схема 3 относится к получению соединений формулы X, которые представляют соединения формулы I, где Υ представляет азот; Х представляет углерод; К2, К7, К8 и К9 представляют водород; К3 и К4 взятые вместе представляют карбонил; К5 представляет водород, а К6 отсутствует. В реакции 1 на схеме 3 арилсульфониламинное соединение формулы XII, где К26 определен как указано выше, преобразовывается в соответствующее пиперазиновое соединение формулы XI взаимодействием XII с карбодиимидом и основанием, таким как триэтила мин. Соединение формулы XI дополнительно подвергается взаимодействию с данным соединением гидроксамовой кислоты формулы Х в соответствии с методикой, описанной выше в реакции 3 на схеме 1.
Схема 4 относится к получению соединений формулы XIII. Исходные материалы формулы XVIII могут быть получены в соответствии со способами, хорошо известными рядовым специалистам в данной области техники. Соединения формулы XIII представляют соединения формулы I, где Х представляет углерод, а пунктирная линия между Х и Υ отсутствует. В реакции 1 на схеме 4 удаляется защитная группа К28, а соединение формулы XXII, в котором Υ представляет кислород, серу или углерод, подвергается последующему восстановительному аминированию с получением соответствующего иминного соединения формулы XXI, осуществляемого в надлежащих условиях, при которых используется конкретная защитная группа К28. Такие условия включают условия, примененные выше для удаления защитной группы К26 в реакции 1 на схеме 2.
В реакции 2 на схеме 4 иминное соединение формулы XXI преобразуется в соответствующее пиперидиновое соединение формулы XX путем взаимодействия XXI с нуклеофилом формулы К2М, где М представляет литий, галогенид магния или галогенид церия. Данную реакцию осуществляют в эфирных растворителях, таких как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран при температуре от около -78°С до около 0°С, предпочтительно около -70°С.
В реакции 3 на схеме 4 сульфирование пиперидинового соединения формулы XX, с получением соответствующего арилсульфонилпиперидинового соединения формулы XIX, осуществляется путем взаимодействия XX с арилсульфонилгалоидом в присутствии триэтиламина и апротонного растворителя, такого как метиленхлорид, тетрагидрофуран или диоксан при температуре от около 20°С до около 30°С, предпочтительно при комнатной температуре.
В реакции 4 на схеме 4 арилсульфонилпиперидиновое соединение формулы XIX преобразуется в соединение гидроксамовой кислоты формулы XIII в соответствии с методикой, описанной выше в реакции 3 на схеме 1.
Схема 5 относится к получению соединений формулы XIV, которые представляют соединения формулы I, где Υ представляет азот, Х представляет углерод, пунктирная линия между Х и Υ отсутствует, К5 представляет водород, а К6 отсутствует. В реакции 1 на схеме 5 соединение формулы XXVI, где защитные группы К29 и К31, каждая, независимо выбраны из группы, состоящей из карбобензилокси, бензила и карбо-трет-бутокси, а К30 представляет карбобензилокси, (С1-С6)алкил, бензил, аллил или третбутил, преобразуется в соответствующее иминное соединение формулы XXV путем удаления защитной группы В29 и последующего восстановительного аминирования соединения формулы XXVI. Защитная группа В29 выбрана так, чтобы она могла быть селективно удалена в присутствии и без утраты защитной группы В31. Удаление защитной группы В29 из соединения формулы XXVI осуществляется в условиях, подходящих для конкретной защитной группы В29, на использование которой не влияет защитная группа В31. Такие условия включают: (а) обработку водородом и катализатором для гидрогенизации, таким как 10%-ный палладий на угле, где В29 представляет карбобензилокси, а В31 представляет трет-бутил, (Ь) омыление, где В29 представляет (С1-С6) алкил, а В31 представляет трет-бутил, (с) гидрогенолиз, где В29 представляет бензил, а В31 представляет (С1-С6) алкил или трет-бутил, (б) обработку сильной кислотой, такой как трифторуксусная кислота или хлористо-водородная кислота, где В29 представляет трет-бутил, а В31 представляет (С1-С6)алкил, бензил или аллил, или (е) обработку трибутилоловогидридом и уксусной кислотой в присутствии каталитического бис(трифенилфосфин)палладий(П) хлорида, где В29 представляет аллил, а В31 представляет (С1-С6)алкил, бензил или трет-бутил. Защитная группа В30 может быть выбрана так, чтобы она удалялась на той же реакционной стадии, что и защитная группа В29 .
В реакции 2 на схеме 5 иминное соединение формулы XXV преобразуется в соответствующее соединение формулы XXIV путем взаимодействия XXV с нуклеофилом формулы В2М, где М представляет литий, магнийгалогенид или кальцийгалогенид. Данная реакция осуществляется в любом растворителе, таком как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, при температуре от около -78°С до около 0°С, предпочтительно около -70°С.
В реакции 3 на схеме 5 сульфирование пиперидинового соединения формулы XXIV с получением соответствующего арилсульфонилпиперидинового соединения формулы III осуществляется в соответствии с методикой, описанной выше в реакции 3 на схеме 4.
В реакции 4 на схеме 5 арилсульфонилпиперидиновое соединение XXIII преобразовывается в соединение гидроксамовой кислоты формулы XIV путем (1) удаления, при необходимости, защитной группы В30, и защитной группы В31 из XXIII с последующим (2) взаимодействием XXIII в соответствии с методикой, описанной выше в реакции 3 на схеме 1. Удаление защитных групп В30 и В31 из соединения формулы XXIII осуществляется в условиях, подходящих для использования конкретной защитной группы В30 и В31. Такие условия включают условия, примененные выше для удаления защитной группы В25 в реакции 1 на схеме 1.
Фармацевтически приемлемые соли кислотных соединений настоящего изобретения представляют соли, полученные с основаниями, а именно катионные соли, такие как соли щелочных и щелочно-земельных металлов, таких как натрий, литий, калий, кальций, магний, а также аммонийные соли, такие как соли аммония, триметиламмония, диэтиламмония и соли трис-(гидроксиметил)метиламмония.
Подобно аддитивным солям кислот, таких как минеральные кислоты, органические карбоновые и органические сульфоновые кислоты, например, хлористо-водородная кислота, метансульфоновая кислота, малеиновая кислота, возможно также использование основной группы, такой как пиридил, составляющую часть структуры.
Способность соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей (соединений настоящего изобретения) ингибировать металлопротеиназы матрикса или образование фактора некроза опухолей (ΤΝΒ) и, следовательно, демонстрировать свою эффективность для лечения заболеваний, связанных с металлопротеиназами матрикса или с образованием фактора некроза опухолей, показано в нижеследующих анализах ίη уйго.
Биологический анализ
Ингибирование коллагеназы человека (ММР-1)
Рекомбинантную коллагеназу человека активировали с помощью трипсина, применяя нижеследующее соотношение: 10 мкг трипсина на 100 мкг коллагеназы. Трипсин и коллагеназу инкубировали при комнатной температуре в течение 10 мин, а затем добавляли пятикратный избыток (50 мкг/10 мкг трипсина) ингибитора трипсина из соевых бобов.
мМ основные [исходные] растворы ингибиторов готовили в диметилсульфоксиде, а затем разбавляли с использованием нижеследующей схемы:
мМ 120 мкМ 12 мкМ 1,2 мкМ 0,12 мкМ
Двадцать пять микролитров каждой концентрации добавляли, трижды повторяя, в соответствующие лунки 96-луночного микрофлуоресцентного планшета (тюгойиог). Конечная концентрация ингибитора должна соответствовать разведению 1:4 после добавления фермента и субстрата. Позитивные контроли (фермент, без ингибитора) расположены в лунках Ό1-Ό6, а пропуски (без фермента, без ингибитора) расположены в лунках Ό7-Ό12.
Коллагеназу разбавляли до 400 нг/мл и затем добавляли 25 мкл в соответствующие лунки микрофлуоресцентного планшета. Конечная концентрация коллагеназы в данном испытании составляла 100 нг/мл.
Субстрат (ОХР-Рго-Сйа-С1у-Су5(Ме)-Н|5Α1α-Εν5(ΝΜΑ)-ΝΗ;) готовили в виде 5 мМ основного [исходного] раствора в диметилсульфоксиде и затем разбавляли до 20 мкМ в буфере для анализа. Анализ инициировали путем добавления 50 мкл субстрата на лунку в микро25 титровальной плашке для получения конечной концентрации 10 мкМ.
Показания флуоресценции (360 нм возбуждение, 460 нм эмиссия) были сняты в момент 0 и затем через 20-минутные интервалы. Анализ проводили при комнатной температуре в течение 3-х часов стандартного опыта.
Затем время флуоресценции откладывали на графике для холостых образцов и содержащих коллагеназу (данные тройных определений усредняли). Выбирали временную точку, в которой получали хороший сигнал (холостой опыт), и временную точку на линейной части кривой (обычно около 120 мин) для определения значений 1С50. Нулевую точку использовали в качестве холостого опыта для каждого соединения в каждой концентрации и эти значения вычитали из данных для 120 мин. Данные откладывали на графике в виде концентрации ингибитора в сравнении с % контроля (ингибированную флуоресценцию делили на флуоресценцию одной коллагеназы х 100). Значения 1С50 определяли из концентрации ингибитора, который дает сигнал, равный 50% от контроля.
Если значения 1С50 получались < 0,03 мкМ, тогда анализируемые ингибиторы составляли концентрации 0,3 мкМ, 0,03 мкМ, 0,03 мкМ и 0,003 мкМ.
Ингибирование желатиназы (ММР-2)
Ингибирование активности желатиназы определяли с использованием субстрата ИпрРго-Сйа-О1у-Суз(Ме)-Н1з-А1а-Еуз(ИМА)-ИН2 (10 мкМ) в тех же условиях, что и ингибирование коллагеназы человека (ММР-1).
кД Желатиназу активировали с помощью 1 мМ АРМА (р-аминофенилмеркуриацетата) в течение 15 ч при 4°С и разбавляли для получения конечной концентрации в данном анализе 100 мг/мл. Ингибиторы разбавляли так же, как и для ингибирования коллагеназы человека для получения конечных концентраций в данном анализе 30 мкМ, 3 мкМ, 0,3 мкМ и 0,03 мкМ. Каждую концентрацию давали при троекратном повторении.
Показания флуоресценции (360 нм возбуждение, 460 нм эмиссия) снимали в нулевое время и затем с 20-минутными интервалами в течение 4-х часов.
Значения 1С50 определяли из расчета ингибирования коллагеназы человека (ММР-1 ). Если получаемые значения 1С50 составляли менее, чем 0,03 мкМ, то ингибиторы анализировались в конечных концентрациях 0,3 мкМ, 0,03 мкМ, 0,003 мкМ и 0,0003 мкМ.
Ингибирование активности стромелизина (ММР-3)
Ингибирование активности стромелизина основывается на модифицированном спектрофотометрическом анализе, описанном ХУешдаг1еп и Еебет (ХУеищайеп Н. апб Еебет 1., 8рес1тор1ю1оте1пе Аззау £от УейеЬгаЮ Со11адепазе,
Апа1. Вюсйет. 147, 437-440 (1985)). Гидролиз тиопептолидного субстрата [Ас-Рто-Ееи-О1у8СН[СН2СН(СН3)2]СО-Ьеи-61у-ОС2Н5] дает меркаптановый фрагмент, который можно проконтролировать в присутствии реагента Эллмана.
Рекомбинантный простромелизин человека активировали трипсином с использованием соотношения 1 мкл основного [исходного] раствора трипсина 10 мг/мл на 26 мкг стромелизина.
Трипсин и стромелизин инкубировали при 37°С в течение 15 мин с последующим ингибированием 10 мкл ингибитора трипсина из соевых бобов (10 мг/мл) в течение 10 мин при 37°С для подавления активности трипсина.
Опыты проводили в общем объеме 250 мкл буфера для анализа (200 мМ натрийхлорида, 50 мМ МЕ8, и 10 мМ кальцийхлорида, рН 6,0) в 96-луночных микролитровых планшетах. Активированный стромелизин разбавляли аналитическим буфером до 25 мкг/мл. Реактив Эллмана (3-карбокси-4 -нитрофенилдисульфид) готовили в виде 1М основного [исходного] раствора в диметилформамиде и разбавляли до 5 мМ аналитическим буфером в 50 мкл на лунку, доводя до 1 мМ конечной концентрации.
мМ основные [исходные] растворы ингибиторов готовили в диметилсульфоксиде и разбавляли последовательно в аналитическом буфере так, чтобы добавление 50 мкл в соответствующие лунки давало конечные концентрации 3 мкМ, 0,3 мкМ, 0,003 мкМ и 0,0003 мкМ. Все условия исполняли при троекратном повторении.
300 мМ диметилсульфоксидного основного [исходного] раствора пептидного субстрата разбавляли в 15 мМ буфера для анализа, а сам анализ инициировали добавлением 50 мкл в каждую лунку до получения конечной концентрации субстрата 3 мМ. Холостые опыты содержали пептидный субстрат и реактив Эллмана без фермента. Образование продукта контролировали при 405 нм на спектрофотометре Мо1еси1аг Иеу1сез ИУтах.
Значения 1С50 определяли тем же способом, что и для коллагеназы.
Ингибирование ММР-1 3
Рекомбинантную ММР-1 3 человека активировали с помощью 2 мМ АРМА (паминофенилмеркуриацетата) в течение 1,5 часов, при 37°С и разбавляли до 400 мг/мл в буфере для анализа (50 мМ Трис, рН 7,5, 200 мМ натрийхлорида, 5 мМ кальцийхлорида, 20 мкМ хлорида цинка, 0,02% Бридж). В лунки 96луночного микрофлуоресцентного планшета добавляли по двадцать пять микролитров разбавленного фермента. Затем в анализе фермент разбавляли в соотношении 1:4 путем добавления ингибитора и субстрата с получением конечной концентрации в анализе 100 мг/мл.
мМ-ные основные [исходные] растворы ингибиторов готовили в диметилсульфоксиде, а затем разбавляли в буфере для анализа согласно схеме разбавления ингибитора для ингибирования коллагеназы человека (ММР-1): Двадцать пять микролитров каждой концентрации добавляли при троекратном повторении в микролитровую плашку. Конечные концентрации в данном анализе составляют 30 мкМ, 3 мкМ., 0,3 мкМ и 0,03 мкМ.
Субстрат (Ппр-Рто-Сйа-С1у-Су8(Ме)-Н18Α1α-Εν5(ΝΜΑ)-ΝΗ2) получали как и при ингибировании коллагеназы человека (ММР-1) и 50 мкл его вносили в каждую лунку с получением конечной концентрации в анализе 10 мкМ. Показания флуоресценции (360 нм возбуждение; 450 - эмиссия) снимали в нулевое время и каждые 5 мин в течение 1 ч.
Позитивные контроли не содержали фермента и субстрата, а холостые опыты содержали только субстрат.
Значения 1С50 определяли согласно ингибированию коллагеназы человека (ММР-1). Если получаемые значения 1С50 составляют менее, чем 0,03 мкМ, то ингибиторы анализировали при конечных концентрациях 0,3 мкМ, 0,03 мкМ, 0,003 мкМ и 0,0003 мкМ.
Ингибирование образования ΤΝΕ
Способность соединений или их фармацевтически приемлемых солей ингибировать образование ΤΝΕ и, следовательно, демонстрировать свою эффективность в течение заболеваний с образованием ΤΝΕ, показаны в нижеследующем испытании ίη νίίτο:
Моноядерные клетки человека выделяли из некоагулировавшей крови человека с применением одностадийной методики Фиколл-гипак. (2) Выделенные моноядерные клетки промывали три раза солевым раствором Хэнкса (НВ88), уравновешенного двухвалентными катионами, и ресуспендировали до плотности 2 х 106/мл в НВ88, содержащем 1% В8А. Подсчет вели с применением анализатора АЬЬой Се11 Иуп 3500, который свидетельствует, что моноциты в этих препаратах ранжированы в диапазоне от 17 до 24% от общей численности клеток.
180 мкл клеточной суспензий аликвотировали в плоскодонные 96-луночные планшеты (Сойат). Добавление соединений и ЬР8 (100 нг/мл конечная концентрация) дает конечный объем 200 мкл. Все условия выполняли при троекратном повторении. После четырех часов инкубации в увлажняемом СО2-инкубаторе планшеты извлекали и центрифугировали (10 минут приблизительно при 250 х д), а супернатанты удаляли и анализировали на ΤΝΡα с использованием набора Κ&Ό ЕЫ§А.
Для введения млекопитающим, в том числе людям, для ингибирования металлопротеиназ матрикса или ингибирования образования фактора некроза опухолей (ΤΝΕ), можно использовать ряд традиционных путей поступления в организм, в том числе пероральный, парентеральный и топический, обычно соединение настоящего изобретения должно вводиться перорально или парентерально в дозах от около 0,1 до около 25 мг/кг веса тела пациента, подвергающегося ежедневному лечению, предпочтительно от около 0,3 до 5 мг/кг. Однако некоторые изменения в дозировке имеют место в зависимости от состояния пациента, подвергающегося лечению. Медицинский работник, ответственный за введение лекарственного средства, должен в любом случае определить соответствующую дозу для каждого пациента.
Соединения настоящего изобретения могут быть введены в широком ряду отличающихся лекарственных форм. Обычно терапевтически эффективные соединения настоящего изобретения представлены в таких лекарственных формах в концентрациях, колеблющихся в диапазоне от около 5,0% до около 70% по весу.
Для перорального введения могут использоваться таблетки, содержащие разные наполнители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, натрийцитрат, кальцийкарбонат, дикальцийфосфат и глицин вместе с разными дисинтеграторами, такими как крахмал (и предпочтительно кукурузный, картофельный и крупяной крахмал), альгиновая кислота и некоторые комплексные силикаты, вместе с гранулирующими связывающими веществами, подобными поливинил-пирролидону, сахарозе, желатину и гуммиарабику. Кроме того, при таблетировании очень часто используются смазывающие агенты, такие как магнийстеарат, натрийлаурилсульфат и тальк. Твердые композиции аналогичного вида могут также использоваться в качестве наполнителей в желатиновых капсулах; предпочтительные материалы, в данной связи, включают также лактозу или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Если для перорального введения желательны водные суспензии и/или эликсиры, активный ингредиент может быть использован с рядом подслащающих или вкусовых агентов, окрашивающим веществом или красителями и, если потребуется, с эмульгирующим и/или суспендирующим агентами, а также, вместе с такими разбавителями как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и рядом подобных им сочетаний. В случае животных они преимущественно содержатся в пище животных или в питьевой воде в концентрации 5-5000 млн-1, предпочтительно 25-500 млн-1.
Для парентерального введения (внутримышечного, внутриперитонеального, подкожного и внутривенного) обычно готовят стерильный инъецируемый раствор активного ингредиента. Могут употребляться растворы терапевтического соединения настоящего соединения в кунжутном или в арахисовом масле или в водном пропиленгликоле. При необходимости водные растворы должны быть соответственно доведены и забуферены, предпочтительно до рН выше 8,0, а жидкому разбавителю вначале нужно придать изотоничность. Эти водные растворы пригодны для целей внутривенных инъекций. Маслянистые растворы пригодны для целей внутрисуставных, внутримышечных и подкожных инъекций. Получение всех этих растворов легко осуществляется в стерильных условиях обычными фармацевтическими методиками, хорошо известными рядовым специалистам в данной области техники. В случае животных, соединения могут быть введены внутримышечно или подкожно в дозах от около 0,1 до 50 мг/кг/день, преимущественно 0,2-10 мг/кг/день в виде однократной дозы или до 3-х отдельных доз.
Настоящее изобретение иллюстрируется нижеследующими примерами, но в деталях не ограничивается ими.
Пример 1. Гидрохлорид гидроксиамида (2К,4К)-1-(4-метоксибензолсульфонил)-4-(пиперазин-1-карбонил)пиперидин-2-карбоновой кислоты.
(a) К перемешиваемому охлажденному (-78°С) раствору 1-трет-бутилового эфира 5метилового эфира (2К)-2-бензилоксикарбониламинопентандиовой кислоты (5,6 г, 15,9 ммоль), полученному как описано в 1. Огд. СЬет., 55, 1711-1721 (1990) и 1. Меб. СЬет., 39, 73-85 (1996), в 30 мл тетрагидрофурана приливали бис(триметилсилил)амид лития (40 мл, 1М в тетрагидрофуране, 39,8 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при -45°С и затем вновь охлаждали до -78°С. Затем добавляли аллилбромид (5,2 мл, 63,7 ммоль). Через 2 ч данную реакцию гасили добавлением 1М водного хлористого водорода при -78°С. Полученную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные эфирные экстракты промывали насыщенным раствором соли (рассолом) и полученную смесь сушили над сульфатом натрия. После фильтрации и концентрирования полученного фильтрата сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (элюирование смесью этилацетат/гексан 1:5) с получением 1трет-бутилового эфира 5-метилового эфира (2К,4К)-4-аллил-2-бензилоксикарбониламинопентандиовой кислоты.
(b) Газообразный озон барботировали через перемешиваемый, охлажденный (-78°С) раствор 1-трет-бутилового эфира 5-метилового эфира (2К,4К)-4-аллил-2-бензилоксикарбониламинопентандиовой кислоты (5,0 г, 12,8 ммоль) в 100 мл смеси метанол/ метиленхлорид 10:1, и 0,73 мл уксусной кислоты до сохранения голубой окраски. Затем через этот раствор барботировали газообразный азот до утраты голубой окраски. Данную смесь нагревали до температуры окружающей среды и добавляли диметилсульфид (2,8 мл, 3,83 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение 48 ч, разбавляли метиленхлоридом и промывали 10%-ным водным карбонатом натрия, насыщенным раствором соли и полученную смесь сушили над сульфатом на трия. Фильтрация и концентрирование данного фильтрата дает 1-бензиловый эфир 2-третбутиловый эфир 4-метиловый эфир (2К,48)-6метоксипиперидин-1,2,4-трикарбоновой кислоты в виде прозрачного масла, которое использовали на последующей стадии без очистки.
(с) Смесь 1-бензилового эфира 2-третбутилового эфира 4-метилового эфира (2К,48)6-метоксипиперидин-1,2,4-трикарбоновой кислоты (4,85 г, 11,9 ммоль) и 10%-ного палладия на угле (500 мг) в 100 мл этанола встряхивали при 45 ρκί в атмосфере газообразного водорода в течение 1,5 ч. Данную смесь фильтровали через нейлон и полученный фильтрат концентрировали до получения 2-трет-бутилового эфира 4-метилового эфира (2К,4К)-пиперидин-2,4дикарбоновой кислоты в виде светло-желтого масла, которое использовали на последующей стадии без дополнительной очистки.
(б) К перемешиваемому охлажденному (0°С) раствору 2-трет-бутилового эфира 4метилового эфира (2К,4К)-пиперидин-2,4дикарбоновой кислоты (2,7 г, 11,1 ммоль) и триэтиламина (4,6 мл, 33,3 ммоль) в 30 мл метиленхлорида добавляли 4-метоксибензолсульфонилхлорид (2,3 г, 11,1 ммоль). Полученную смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 4-х часов. Эту реакцию гасили добавлением водного аммонийхлорида и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли и эту органическую смесь сушили над сульфатом натрия. После фильтрации и концентрирования полученного фильтрата образовавшийся сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (элюирование смесью этилацетат/гексан 3:8) с получением 2-трет-бутилового эфира 4метилового эфира (2К,4К)-1-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-2,4-дикарбоновой кислоты.
(е) К перемешиваемому охлажденному (0°С) раствору 2-трет-бутилового эфира 4метилового эфира (2К,4К)-1-(4-метокси бензолсульфонил)пиперидин-2,4-дикарбоновой кислоты (4,4 г, 10,6 ммоль) в 30 мл метиленхлорида добавляли по каплям 10 мл трифторуксусной кислоты. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С и в течение 8 ч при температуре окружающей среды. Осуществляли концентрирование 4-метилового эфира (2К,4К)-1(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-2,4дикарбоновой кислоты, который использовали на последующей стадии без очистки.
(1) К перемешиваемому раствору из 4метилового эфира (2К,4К)-1-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-2,4-дикарбоновой кислоты (4,4 г, 12,3 ммоль), О-бензилгидроксиламингидрохлорида (2,15 г, 13,5 ммоль) и триэтиламина (5,15 мл, 36,9 ммоль) добавляли бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфонийгексафторфосфат (6,0 г, 12,3 ммоль) при темпе ратуре окружающей среды. Полученную смесь перемешивали в течение 24 ч. Данную смесь разбавляли этилацетатом и промывали 1М водным раствором хлористого водорода, водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли. Эту органическую смесь сушили над сульфатом магния, фильтровали и полученный фильтрат концентрировали. Сырой остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирование раствором 5%-ного метанола в метиленхлориде) с получением метилового эфира (2К,4К)-2-бензилокси карбамоил-1-(4метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества.
(д) К перемешиваемому охлажденному (0°С) раствору метилового эфира (2К,4К)-2бензилоксикарбамоил-1 -(4-метокси бензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (4,0 г, 8,6 ммоль) в 10 мл метанол/вода 9:1 добавляли моногидрат гидроксида лития (1,8 г, 43 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 2-х часов перед добавлением смолы Амберлит ΙΚ120 (96 г). Через 15 мин данную смесь фильтровали и полученный фильтрат концентрировали с получением (2К,4К)-2-бензилоксикарбамоил-1(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, которую использовали на последующей стадии без очистки.
(11) К перемешиваемому раствору (2К,4К)-
2-бензилокси карбамоил-1 -(4-метоксибензол- сульфонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (500 мг, 11,1 ммоль), трет-бутилоксикарбонилпиперазина (226 мг, 1,21 ммоль) и триэтиламина (0,47 мл, 3,33 ммоль) добавляли бензотриазол-1илокси-трис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат (535 мг, 1,21 ммоль) при температуре окружающей среды. Образовавшуюся смесь перемешивали в течение 24 ч. Эту смесь разбавляли этилацетатом и промывали 1М водным раствором хлористого водорода, водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли. Данную органическую смесь сушили над сульфатом магния, фильтровали, а полученный фильтрат концентрировали. Полученный сырой остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирование раствором 2% метанола в метиленхлориде) с получением третбутилового эфира (2К, 4К)-[2-бензилоксикарбамоил-1 -(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбонил] пиперазин-1 -карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества.
(ί) Смесь из трет-бутилового эфира (2К,4К)-[2-бензилоксикарбамоил-1 -(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбонил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (500 мг, 0,81 ммоль) и 5% палладия на сульфате бария (250 мг) в 10 мл метанола встряхивали в атмосфере газообразного водорода 40 ρκί в течение 1,5 ч. Фильтровали через нейлон и концентрировали данный фильтрат, получая трет-бутиловый эфир (2К,4К)-[2-гидроксикарбамоил-1-(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин-4-карбонил]пиперазин-1 -карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества, которое использовали на последующей стадии без очистки.
(ί) Через охлажденный раствор (0°С) третбутилового эфира (2К,4К)-[2-гидроксикарбамоил-1 -(4-метоксибензолсульфонил)пиперидин4-карбонил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (420 мг, 0,08 ммоль) барботировали газообразный хлористый водород в течение 10 мин. После дополнительных 20 мин эту смесь концентрировали с получением гидрохлорида гидроксиамида (2К,4К)-1-(4-метоксибензолсульфонил)-4-(пиперазин-1-карбонил)пиперидин-2карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества. Масс-спектр (химическая ионизация при атмосферном давлении; базовый режим) т/ζ (М+Н) 427, 366;
1Н ЯМР (ДМСО-бе, 400 МГц, млн-1) δ 10,70 (ушир. д, 1Н, 1=2,7 Гц), 9,06 (ушир. с, 2Н), 8,84 (ушир. с, 1Н), 7,70 (дд, 2Н, 1=8,9, 2,9 Гц), 7,06 (дд, 2Н, 1=8,9, 2,9 Гц), 4,42 (ушир. с, 1Н) , 3,80 (с, 3Н), 3,80-3,20 (м, 6Н), 3,04 (м, 4Н), 2,76 (м, 1Н), 1,79 (ушир. д, 1Н, 1=13,5 Гц), 1,52 (ушир. д, 1Н, 1=12,6 Гц), 1,32 (м, 1Н), 1,14 (м, 1Н).
Пример 2. Метиловый эфир (2К,4К)-1-[3(4-фторфенокси)пропан-1-сульфонил]-2-гидроксикарбамоилпиперидин-4-карбоновой кислоты.
(a) . К перемешиваемому раствору из 2- трет-бутилового эфира 4-метилового эфира (2К,4К) пиперидин-2,4-дикарбоновой кислоты (920 мг, 3,78 ммоль) и триэтиламина (1,58 мл, 11,3 ммоль) в 10 мл метиленхлорида добавляли раствор 3 -(4-фторфенокси)пропан-1 -сульфонилхлорида (1,05 г, 4,16 ммоль) в 2 мл метиленхлорида в атмосфере азота. Данную смесь перемешивали в течение 16 ч при температуре окружающей среды (22°С), затем разбавляли 20 мл 1н. хлористо-водородной кислоты и 20 мл метиленхлорида. Органический слой удаляли и промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. После фильтрации и концентрирования получали 2,8 г желтого масла, которое очищали флэш-хроматографией (элюирование гексан/этилацетат 3:2) с получением 1,15 г 2-трет-бутилового эфира 4метилового эфира (2К,4К)-1-[3-(4фторфенокси)пропан-1-сульфонил]пиперидин-2,4-дикарбоновой кислоты в виде желтого масла.
(b) К перемешиваемому охлажденному (0°С) раствору 2-трет-бутилового эфира 4метилового эфира (2К,4К)-1-[3-(4-фторфенокси)пропан-1-сульфонил]пиперидин-2,4-дикарбоновой кислоты (1,15 г, 2,5 ммоль) в 10 мл метиленхлорида добавляли 10 мл трифторуксусной кислоты. Данную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды (22°С) в течение 16 ч. Эту нагретую смесь концентрировали в вакууме с получением 970 мг сырого 4-метилового эфира (2К,4К)-1-[3-(433 фторфенокси)пропан-1 -сульфонил] пиперидин2,4-дикарбоновой кислоты в виде оранжевого твердого вещества.
(с) К перемешиваемому раствору 4метилового эфира (2В,4В)-1-[3-(4-фторфенокси) пропан-1-сульфонил]пиперидин-2,4-дикарбоновой кислоты (970 мг, 2,4 ммоль) в 5 мл метиленхлорида добавляли триэтиламин (1,0 мл, 7,2 ммоль) и гидрохлорид О-бензилгидроксиламина (410 мг, 2,64 ммоль) при температуре окружающей среды (22°С). К образовавшемуся раствору добавляли гексафторфосфат бензотриазол-1 -илокси-трис(диметиламино)фосфония (1,17 г, 2,64 ммоль) и данную смесь перемешивали в течение 16 ч в атмосфере азота. Эту смесь разбавляли 25 мл 1н. хлористоводородной кислоты и 25 мл этилацетата. Органический слой удаляли, а водный слой экстрагировали этилацетатом (2 х). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором карбоната натрия (1 х) и насыщенным раствором соли (1 х). Полученный органический слой сушили (сульфат натрия), фильтровали и полученный фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка вязкого желтого остатка флэш-хроматографией (элюирование этилацетат/гексаны 1:1) дает 810 мг метилового эфира (2В,4В)-2-бензилоксикарбамоил-1 - [3-(4фторфенокси)пропан-1 -сульфонил] пиперидин4-карбоновой кислоты в виде прозрачного масла.
(ά) Смесь метилового эфира (2В,4В)-2бензилоксикарбамоил-1-[3-(4-фторфенокси) пропан-1-сульфонил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (800 мг, 1,57 ммоль) и 200 мг 5%-ного палладия на сульфате бария в 15 мл метанола встряхивали в аппарате Парра в атмосфере газообразного водорода 40 рй в течение 2-х ч. Катализатор удаляли пропусканием смеси через 45 мкм-овый нейлоновый фильтр и полученный фильтрат концентрировали с получением 650 мг метилового эфира (2В,4В)-1-[3-(4-фторфенокси) пропан-1-сульфонил]-2-гидроксикарбамоилпиперидин-4-карбоновой кислоты в виде белой пены; М8 (химическая ионизация при атмосферном давлении) кислый режим, 417 (М-1);
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 6,94-6,97 (м, 2Н), 6,80-6,83 (м, 2Н), 4,56 (с, 1Н), 4,03 (т, 2Н, 1=5,3 Гц), 3,83 (д, 1Н, 1=12,9 Гц), 3,68 (с, 3Н), 3,15-3,28 (м, 3Н), 2,76 (т, 1Н, 1=11,5 Гц), 2,54 (д, 1Н, 1=13,5 Гц), 2,26 (д, 2Н, 1=5,9 Гц), 2,02 (м, 1Н, 1=13,0 Гц), 1,73-1,78 (м, 1Н), 1,56-1,62 (м, 1Н).
Пример 3. (2В,4В)-1-[3-(4-Фторфенокси) пропан-1-сульфонил]-2-гидроксикарбамоилпиперидин-4-карбоновая кислота.
К перемешиваемому охлажденному (0°С) раствору метилового эфира (2В,4В)-1-[3-(4фторфенокси)пропан-1-сульфонил]-2-гидрокси карбамоилпиперидин-4-карбоновой кислоты (400 мг, 0,96 ммоль) в 5 мл смеси метанол/вода (10:1) добавляли моногидрат гидроксида лития (120 мг, 2,88 ммоль). Через 3 ч при 0°С добавляли предварительно промытую (метанол) смолу Амберлит (4,1 г). Эту смесь фильтровали, а фильтрат концентрировали с получением 370 г (2В,4В)-1-[3-(4-фторфенокси)пропан-1-сульфонил]-2-гидроксикарбамоилпиперидин-4-карбоновой кислоты в виде белой пены; М8 (химическая ионизация при атмосферном давлении) кислотный режим, 403 (М-1 ).
Пример 4. Метиловый эфир (2В,4В)-1-[4(4-фторбензилокси)бензолсульфонил]-2-гидроксикарбамоилпиперидин-4-карбоновой кислоты.
4-(4-Фторбензилокси)бензолсульфонилхлорид. М8; 465 (М-1).
Названное соединение примера 4 получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 2 с использованием определенных реагентов.
Пример 5. (2В,4В)-1-[4-(4-Фторбензилокси)бензолсульфонил]-2-гидрокси-карбамоилпиперидин-4 -карбоновая кислота.
Названное соединение примера 5 получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 3, начиная с метилового эфира 1-[4-(4фторбензилокси)бензолсульфонил]-2-гидроксикарбамоилпиперидин-4-карбоновой кислоты.
Пример 6. Изопропиловый эфир 2В,38-{1[4-(4-фторбензилокси)бензолсульфонил]-2-гидроксикарбамоилпиперидин-3-ил}карбаминовой кислоты.
(а) К перемешиваемому охлажденному (0°С) раствору известного (Адат1 С., Натоп Ь., Кайоип-Рисйо! С., Ье Сиеп V., 1. Огд. СЬет. 1996, 61, 5736-5742) метилового эфира [484α.9α.9αα] -1 -оксо -4-фенилоктагидропиридо [2,1-с][1,4]оксазин-9-карбоновой кислоты (8,28 г, 2,86 ммоль) в 100 мл тетрагидрофурана добавляли 2,39 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Через 5 мин данную смесь концентрировали досуха. Полученное твердое вещество суспендировали в этилацетате и смесь перемешивали в течение часа. Твердые частицы собирали фильтрацией, ополаскивали этилацетатом и сушили с получением 9,04 г белого твердого вещества.
Два грамма данного твердого вещества растворяли в 26 мл 6н. хлористо-водородной кислоты и нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 6 ч. Полученную смесь охлаждали до 0°С и нейтрализовали 3 н. гидрооксидом натрия и концентрировали в вакууме. Полученные твердые частицы суспендировали в хлороформе и фильтровали через 45 мкм-овый нейлоновый фильтр. Данный фильтрат концентрировали до получения желтого масла, которое очищали флэш-хроматографией (элюирование гексан/этилацетат 2:1 с 1%-ной уксусной кислотой) с получением 802 мг [48-4 а,9а,9аа] -1 -оксо-4 -фенилоктагидропиридо[2,1-с][1,4]оксазин-9-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.
(b) К перемешиваемому раствору |48-4α. 9а,9аа]-1-оксо-4-фенилоктагидропиридо [2,1-с] [1,4]оксазин-9-карбоновой кислоты (568 мг, 2,06 ммоль) в 15 мл бензола добавляли триэтиламин (0,28 мл, 2,06 ммоль) и дифенилфосфорилазид (0,44 мл, 2,06 ммоль) при 22°С в атмосфере азота. Эту смесь перемешивали при 22°С в течение 45 мин и при температуре кипения с обратным холодильником в течение 50 мин перед добавлением 2-пропанола (3,2 мл, 41,2 ммоль). После дополнительных 20 ч кипения с обратным холодильником данную смесь охлаждали до 22°С и концентрировали в вакууме. Остаток помещали в этилацетат и полученный раствор промывали 5%-ной лимонной кислотой, водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили (сульфат натрия), фильтровали и полученный фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный желтый остаток очищали флэш-хроматографией (элюирование гексаны/этилацетат 3:1) с получением 402 мг изопропилового эфира [48-4а,9а,9аа]-1-оксо-4-фенилоктагидропиридо[2,1-с] [1,4]оксазин-9-ил)карбаминовой кислоты в виде белого твердого вещества.
(c) Смесь изопропилового эфира [484а,9а,9аа]-1-оксо-4-фенилоктагидропиридо [2,1-с][1,4]оксазин-9-ил)карбаминовой кислоты (900 мг, 2,71 ммоль) и 20%-ной гидроокиси палладия на угле (920 мг) в 77 мл этанол/вода (10:1) встряхивали в аппарате Парра в атмосфере газообразного водорода при давлении 45 ρκί в течение 72-х часов. Катализатор удаляли пропусканием данной смеси через 0,45 мкм-овый нейлоновый фильтр и полученный фильтрат концентрировали с получением 610 мг 2К,38-3изопропоксикарбониламинопиперидин-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. М8: 229 (М-1).
(ά) К перемешиваемому раствору 2К,38-3изопропоксикарбониламинопиперидин-2-карбоновой кислоты (320 мг, 1,39 ммоль) в 5 мл метиленхлорида добавляли триэтиламин (0,58 мл, 4,17 ммоль) с последующим добавлением 4-(4фторбензилокси) бензолсульфонилхлорида (460 мг, 1,53 ммоль). Через 16 ч при 22°С данную смесь распределяли между 1н. хлористоводородной кислотой и этилацетатом. Органический слой удаляли и промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Фильтрация и концентрирование полученного фильтрата дает 480 мг сырой 2К,38-1-[4(4-фторбензилокси)бензолсульфонил]-3-изопропоксикарбониламинопиперидин-2-карбоновой кислоты в виде светло-желтого твердого вещества.
(е) К перемешиваемому охлажденному (0°С) раствору неочищенной 2К,38-1-[4-(4фторбензилокси)бензолсульфонил] -3 -изопропоксикарбониламинопиперидин-2-карбоновой кислоты (380 мг, 0,77 ммоль) в 5 мл метиленхлорида добавляли триэтиламин (0,32 мл, 2,31 ммоль) с последующим добавлением гексафторфосфата бензотриазол-1-илокси-трис (диметиламино)фосфония (510 мг, 1,15 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2-х минут при 0°С в атмосфере азота перед добавлением гидрохлорида О-(триметилсилилэтил) гидроксиламина (195 мг, 1,15 ммоль). Данную смесь оставляли медленно нагреваться до 22°С в течение 14 ч. Смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток разбавляли водой и экстрагировали смесью этилацетат/диэтиловый эфир (1:1; 3 х). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором карбоната натрия (2 х), водой (2 х) и насыщенным раствором соли (1 х). Образовавшийся органический слой сушили (сульфат магния), фильтровали и полученный фильтрат концентрировали в вакууме. Сконцентрированный желтый остаток очищали флэш-хроматографией (элюирование гексаны/этилацетат 65:35) с получением 300 мг изопропилового эфира 2К,38-[1-[4-(4-фторбензилокси)бензолсульфонил]-2-(2-триметилсиланилэтокси карбамоил)пиперидин-3-ил]карбаминовой кислоты в виде белой пены. М8; 610 (М+1).
(ί) К перемешиваемому охлажденному (0°С) раствору изопропилового эфира 2К, 38-[1[4-(4-фторбензилокси)бензолсульфонил]-2-(2триметилсиланилэтоксикарбамоил)пиперидин-
3-ил] карбаминовой кислоты (265 мг, 0,44 ммоль) в 4-х мл метиленхлорида добавляли 3 мл трифторуксусной кислоты. Полученный бесцветный раствор оставляли нагреваться до 23°С в течение 2-х часов и перемешивали в течение дополнительных 28 ч. Данную смесь концентрировали в вакууме до твердого вещества/ пены, которую суспендировали в смеси этилацетат/гексаны (1:6) и перемешивали в течение 10
ч. Полученные белые твердые частицы собирали фильтрацией, ополаскивали гексанами и дополнительно очищали флэш-хроматографией (элюирование этилацетат/гексаны 7:3 с 1%-ной уксусной кислотой) с получением 130 мг изопропилового эфира 2К,38-{1-[4-(4-фторбензилокси)бензолсульфонил]-2-гидроксикарбамоилпиперидин-3-ил} карбаминовой кислоты в виде белого твердого вещества/пены. М8: 510 (М+1).
Пример 7. Гидроксиамид 3-(8)-4-(4'фторбифенил-4-сульфонил)-2,2-диметил тиоморфолин-3-карбоновой кислоты.
(а) К перемешиваемому раствору известного (публикация РСТ XVО 97/20824) 3-(8)диметилтексилсилил-2,2-диметилтетрагидро2Н-1,4-тиазин-3-карбоксилата (1,17 г, 3,70 ммоль) в 6 мл метиленхлорида добавляли триэтиламин (1,02 мл, 7,40 ммоль) с последующим добавлением 4'-фторбифенилсульфонилхлорида (1,0 г, 3,70 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 56 ч при 23°С. Полученную реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом и промывали водой. Органический слой концентрировали в вакууме; остаток растворяли в метаноле и данную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 6 ч. Смесь охлаждали до 23°С и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией (элюирование смесью этилацетат/гексаны 3:7 с 0,1% уксусной кислотой) с получением 670 мг 3-(8)-4(4'-фторбифенил-4-сульфонил)-2,2-диметилтиоморфолин-3-карбоновой кислоты в виде белой пены/твердого вещества. М8: 427 (М+ΝΗ.-ι).
(b) К перемешиваемому охлажденному (0°С) раствору 3-(8)-4-(4'-фторбифенил-4сульфонил)-2,2-диметилтиоморфолин-3 карбоновой кислоты (605 мг, 1,48 ммоль) в 5 мл метиленхлорида добавляли триэтиламин (0,62 мл, 4,43 ммоль) в атмосфере азота. Добавляли гексафторфосфат бензотриазол-1 -илокси-трис (диметиламино) фосфония (980 мг, 2,22 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение 5 мин перед добавлением гидрохлорида О(триметил-силилэтил)гидроксиламина (376 мг, 2,22 ммоль). Ледяную баню удаляли и данную смесь перемешивали в течение 20 ч при 23°С. Перемешанную смесь разбавляли водным раствором хлорида аммония и экстрагировали смесью этилацетат/диэтиловый эфир 1:3 (3 х). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором карбоната натрия (2 х), водой (1 х) и насыщенным раствором соли (1 х). Образовавшийся органический слой сушили (сульфат магния), фильтровали и полученный фильтрат концентрировали в вакууме. Остаточное желтое масло очищали флэшхроматографией (элюирование этилацетат/гексаны 3:7) с получением 650 мг (2-триметилсиланилэтокси)амид 3-(8)-4-(4'-фторбифенил-4сульфонил)-2,2-диметилтиоморфолин-3-карбоновой кислоты в виде белой пены. М8: 523 (М-
1).
(c) Раствор (2-триметилсиланилэтокси) амида 3-(8)-4-(4'-фторбифенил-4-сульфонил)2,2-диметилтиоморфолин-3 -карбоновой кислоты (650 мг, 1,24 ммоль) в 8 мл трифторуксусной кислоты перемешивали при 22°С в течение 16 ч. Смесь концентрировали в вакууме, а полученный остаток растирали с метиленхлоридом и диэтиловым эфиром. Растворитель удаляли с получением 550 мг желтовато-коричневого твердого вещества. Полученное твердое вещество суспендировали в смеси диэтиловый эфир/гексаны 1:1 и осторожно перемешивали в течение 20 ч. Полученные твердые частицы собирали фильтрацией (ополаскивая смесью диэтиловый эфир/гексаны 1:1) и сушили с получением 470 мг гидроксиамида 3-(8)-4-(4'-фторбифенил-4-сульфонил)-2,2-диметилтиоморфолин-3-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. М8: 423(М-1).
Пример 8. Гидроксиамид 3-(8)-4-[4-(4фторбензилокси)бензолсульфонил]-2,2-диметилтиоморфолин-3-карбоновой кислоты.
(a) К перемешиваемому охлажденному (0°С) раствору известной (публикация патента Бельгии ВЕ 893025) 2,2-диметилтиоморфолин3-карбоновой кислоты (600 мг, 3,42 ммоль) в 10 мл смеси вода/диоксан 1:1 добавляли 6н. раствор гидроксида натрия (1,2 мл, 7,1 ммоль). К полученному раствору добавляли 4-(4-фторбензилокси)бензолсульфонилхлорид (1,08 г, 3,77 ммоль). Через 30 и 60 мин дополнительно вносили 1 г 4-(4-фторбензилокси)бензолсульфонилхлорида и 1,2 мл 6н раствора гидроксида натрия. Полученную смесь (рН приблизительно 12,0) разбавляли водой и экстрагировали диэтиловым эфиром (1 х). Эфирный слой промывали 1н раствором гидроксида натрия; объединенные основные водные слои подкисляли до рН 3,0 с использованием концентрированной хлористоводородной кислоты и полученную кислую смесь экстрагировали этилацетатом (3 х). Объединенные органические экстракты сушили (сульфат натрия), фильтровали и полученный фильтрат концентрировали в вакууме с получением 820 мг 3-(8)-4-[4-(4-фторбензилокси) бензолсульфонил]-2,2-диметилтиоморфолин-3карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. М8: 438 (М-1).
(b) К перемешиваемому охлажденному (0°С) раствору 3-(8)-4-[4-(4-фторбензилокси) бензолсульфонил]-2,2-диметилтиоморфолин-3карбоновой кислоты (820 мг, 1,87 ммоль) в 5 мл метиленхлорида добавляли в атмосфере азота триэтиламин (0,52 мл, 3,74 ммоль). Добавляли гексафторфосфат бензотриазол-1 -илокси-трис (диметиламино)фосфония (1,24 г, 2,81 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение 5 мин перед добавлением О-(трет-бутилдиметилсилил)гидроксиламина (550 мг, 3,74 ммоль). Ледяную баню удаляли и полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при 23°С. Эту смесь разбавляли водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом (3 х). Объединенные органические экстракты промывали водой, насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Фильтрация и концентрирование полученного фильтрата дает вязкое желтое масло, которое очищали флэшхроматографией (элюент этилацетат/гексаны 1:3) с получением 270 мг (трет-бутилдиметилсилокси)амид 3-(8)-4-[4-(4-фторбензилокси) бензолсульфонил]-2,2-диметилтиоморфолин-3карбоновой кислоты в виде белой пены. М8: 569 (М+1).
(c) К перемешиваемому охлажденному (0°С) раствору (трет-бутилдиметилсилокси) амид 3-(8)-4-[4-(4-фторбензилокси)бензол сульфонил] -2,2-диметилтиоморфолин-3 -карбоновой кислоты (270 мг, 0,47 ммоль) в 10 мл тетрагидрофурана добавляли две капли концентрированной хлористо-водородной кислоты. Через 30 мин смесь разбавляли 15 мл тетрагидрофурана и полученную смесь концентрировали в вакууме до объема приблизительно 5 мл. Объем доводили тетрагидрофураном до приблизительно 25 мл и смесь снова концентрировали до приблизительно 5 мл. Этот процесс повторяли дважды до того, как данную смесь концентрировали досуха. Полученные твердые частицы суспендировали в смеси гексанов и диэтилового эфира и суспендированную смесь перемешивали в течение 16 ч. Твердое вещество собирали фильтрацией, ополаскивали диэтиловым эфиром и сушили с получением 180 мг гидроксиамида 3-(8)-
4-[4-(4-фторбензилокси)бензолсульфонил]-2,2диметилтиоморфолин-3-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. М8: 453 (М-1).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 10,63 (с, 1Н), 8,80 (ушир. с, 1Н), 7,59-7,61 (м, 2Н), 7,467,50 (м, 2Н), 7,17-7,21 (м, 2Н), 7,09-7,12 (м, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 3,99 (с, 1Н), 3,87-3,93 (м, 1Н), 3,69 (д, 1Н, 1=12,7 Гц), 2,78-2,86 (м, 1Н), 2,44-2,50 (м, 1Н), 1,35 (с, 3Н), 1,12 (с, 3Н).
Приготовление 1. 4-(4-Фторбензилокси) бензолсульфонилхлорид.
К перемешиваемому раствору дигидрата натриевой соли 4-гидроксибензолсульфоновой кислоты (5,13 г, 22,1 ммоль) в 23 мл 1н. раствора гидроксида натрия добавляли раствор 4фторбензилбромида (3,3 мл, 26,5 ммоль) в 20 мл этанола. Эту смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение двух дней, затем охлаждали до температуры окружающей среды (22°С), после чего образовывался осадок белого цвета. Хлопьевидные белые твердые частицы собирали фильтрацией, ополаскивали этилацетатом и диэтиловым эфиром и сушили с получением 4,95 г натриевой соли 4-(4-фторбензилокси)бензол сульфоновой кислоты. Перемешиваемый раствор натриевой соли 4-(4-фторбензилокси)бензолсульфоновой кислоты (13,0 г, 4,27 ммоль) в 50 мл тионилхлорида и двух капель диметилформамида осторожно нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 8 ч. Смесь концентрировали до получения твердого желтого вещества, суспендировали в этилацетате и фильтровали. Фильтрат концентрировали до получения 11,2 г 4-(4-фторбензилокси)бензолсульфонилхлорида в виде светло-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС1э) δ 7,95-7,98 (м, 2Н), 7,38-7,41 (м, 2Н), 7,08-7,12 (м, 4Н), 5,12 (с, 2Н).
Приготовление 2. 3-(4-Фторфенокси)пропан-1 -сульфонилхлорид.
К перемешиваемому раствору 4-фторфенола (5,0 г, 44,6 ммоль) в 50 мл толуола добавляли гидрид натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле, 1,78 г, 44,6 ммоль) при температуре окружающей среды (22°С). Через 20 мин медленно добавляли раствор 1,3-пропансульфона (3,9 мл, 44,6 ммоль) в толуоле и эту смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакцию гасили добавлением метанола и смесь концентрировали в вакууме до получения беловатого твердого вещества. Это твердое вещество суспендировали в этилацетате, фильтровали, а твердые частицы собирали и сушили с получением 10,9 г беловатого порошка натриевой соли 3-(4-фторфенокси)пропан-1 -сульфоновой кислоты. Перемешиваемый раствор натриевой соли 3 -(4-фторфенокси)пропан-1 -сульфоновой кислоты (2,0 г, 7,8 ммоль) в 10 мл тионилхлорида и одной капли диметилформамида нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 ч. Затем полученную смесь охлаждали до 0°С, разбавляли 25 мл диэтилового эфира и реакцию гасили путем медленного добавления воды. Образовавшийся органический слой удаляли, а водный слой экстрагировали 25 мл диэтилового эфира. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Фильтрование и концентрирование дает 1,75 г 3-(4-фторфенокси)пропан-1 -сульфонилхлорида в виде желтого масла;
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 6,96-7,00 (м, 2Н), 6,80-6,84 (м, 2Н), 4,10 (т, 2Н, 1=5,5 Гц), 3,91 (т, 2Н, 1=7,5 Гц), 2,47-2,54 (м, 2Н).
Приготовление 3. 4'-Фторбифенилсульфонилхлорид.
Хлорсульфоновую кислоту добавляли по каплям к перемешиваемому охлажденному (0°С) 4-фторбифенилу (10,2 г, 59 ммоль). Через 30 мин при 0°С реакционную смесь выливали на лед. Полученный осадок белого цвета собирали фильтрацией и растворяли в хлороформе. Хлороформный раствор промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением белого твердого вещества. Требуемый 4'-фторбифенилсульфонилхлорид (4,3 г) отделяли от 4'-фторбифенилсульфоновой кислоты кристаллизацией последнего из этилацетата и кристаллизацией оставшегося материала из гексанов.
Claims (17)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль, где пунктирная линия представляет необязательную двойную связь;Х представляет углерод;Υ представляет углерод или серу;К1, К2, К3, К4, К5, К6 и К9 означают водород;В7 означает атом водорода, (С1-С6)алкил или -ΝΗίΌΟ(ί’ι-6) алкил;В8 означает атом водорода или (С1-6)алкил;О представляет (С6-С10)арил(С6-С10)арил или (С6-С10)арил(С1-С6)алкокси(С6-С10)арил необязательно замещенный фтором, хлором, (С1С8)алкилом, (С6-С10)алкокси или перфтор(С1-3) алкилом;при условии, что когда Υ представляет серу, В5 и В6 отсутствуют;при условии, что когда пунктирная линия представляет двойную связь, В4 и В6 отсутствуют.
- 2. Соединение по п. 1, где Υ представляет серу.
- 3. Соединение по п. 1, где О представляет (С6-Сю)арил(С6-Сю)арил, (С6-Сю)арил(С1 -Се) акокси(С6-С10)арил, где каждая терминальная арильная группа необязательно замещена фтором.
- 4. Соединение по п.1, где В7 представляет водород;
- 5. Соединение по п. 1 , где Υ представляет углерод;О представляет (С6-С10)арил(С1-С6)алкокси(С6-С10)арил.
- 6. Соединение по п.1, где, по меньшей мере, один из В7-В8 представляет радикал, иной чем водород.
- 7. Соединение по п.3, где, по меньшей мере, один из В7-В8 представляет радикал, иной чем водород.
- 8. Соединение по п.1, где, по меньшей мере, один из В7-В8 представляет (С1-С6)алкил.
- 9. Соединение по п.3, где, по меньшей мере, один из В7-В8 представляет (С1-С6)алкил.
- 10. Соединение по п. 1 , где, по меньшей мере, один из В7-В8 представляет метил.
- 11. Соединение по п.3, где, по меньшей мере, один из В7-В8 представляет метил.
- 12. Соединение по п.1, где В7 и В8 каждый представляет метил.
- 13. Соединение по п.3, где В7 и В8 каждый представляет метил.
- 14. Соединение по п. 1, представляющее соединение, выбранное из группы, состоящей из изопропилового эфира (2В,3Б)-(1-[4-(4(фторбензилокси)бензолсульфонил]-2-гидроксикарбамоилпиперидин-3-ил)карбаминовой кислоты;гидроксиамида 3-(8)-4-(4'-фторбифенил-4сульфонил)-2,2-диметилтиоморфолин-3-карбоновой кислоты;гидроксиамида 3 -(Б)-4-[4-(4'-фторбензилокси)бензолсульфонил]-2,2-диметилтиоморфолин-3-карбоновой кислоты.
- 15. Фармацевтическая композиция для (а) лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из артрита, злокачественной опухоли, тканевого изъязвления, макулярной дегенерации, рестеноза, периодонтального заболевания, врожденного буллезного эпидермолиза, склерита, в сочетании со стандартными ΝδΑΓΟ'8 и анальгетиками и в сочетании с цитотоксическими противоопухолевыми агентами, и других заболеваний, характеризующихся металлопротеиназной активностью матрикса, АГО8. сепсисом, септическим шоком и другими заболеваниями, вовлеченными в образование фактора некроза опухолей (ΤΝΡ) или для (Ь) ингибирования металлопротеиназ матрикса или образования фактора некроза опухолей (ΤΝΡ) у млекопитающих, в том числе у человека, включающая соединение по п. 1 в количестве, эффективном для такого лечения, и фармацевтически приемлемый носитель.
- 16. Способ ингибирования металлопротеиназ матрикса или образования фактора некроза опухолей (ΤΝΕ) у млекопитающих, в том числе у человека, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по п. 1.
- 17. Способ лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из артрита, злокачественной опухоли, тканевого изъязвления, макулярной дегенерации, рестеноза, периодонтального заболевания, врожденного буллезного эпидермолиза, склерита, соединение формулы I может быть использовано в сочетании со стандартными ΝδΑΣΟ'δ и анальгетиками и в сочетании с цитотоксическими противоопухолевыми агентами, и других заболеваний, вовлеченных в образование фактора некроза опухолей (ΤΝΕ) у млекопитающих, в том числе у человека, включающий введение указанному млекопитающему соединения по п.1 в количестве, эффективном для лечения такого состояния.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3760097P | 1997-02-11 | 1997-02-11 | |
| PCT/IB1998/000064 WO1998034918A1 (en) | 1997-02-11 | 1998-01-16 | Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA199900641A1 EA199900641A1 (ru) | 2000-04-24 |
| EA002546B1 true EA002546B1 (ru) | 2002-06-27 |
Family
ID=21895216
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA199900641A EA002546B1 (ru) | 1997-02-11 | 1998-01-16 | Производные арилсульфонилгидроксамовой кислоты |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6599890B1 (ru) |
| EP (1) | EP0960098A1 (ru) |
| JP (1) | JP3710489B2 (ru) |
| KR (1) | KR20000070923A (ru) |
| CN (1) | CN1247531A (ru) |
| AP (1) | AP958A (ru) |
| AR (1) | AR011123A1 (ru) |
| AU (1) | AU722784B2 (ru) |
| BG (1) | BG63430B1 (ru) |
| BR (1) | BR9807678A (ru) |
| CA (1) | CA2280151C (ru) |
| CO (1) | CO4950619A1 (ru) |
| DZ (1) | DZ2416A1 (ru) |
| EA (1) | EA002546B1 (ru) |
| GT (1) | GT199800026A (ru) |
| HN (1) | HN1998000020A (ru) |
| HR (1) | HRP980070B1 (ru) |
| HU (1) | HUP0000657A3 (ru) |
| ID (1) | ID22809A (ru) |
| IL (1) | IL131123A0 (ru) |
| IS (1) | IS5130A (ru) |
| MA (1) | MA24469A1 (ru) |
| NO (1) | NO993836L (ru) |
| NZ (1) | NZ336836A (ru) |
| OA (1) | OA11142A (ru) |
| PA (1) | PA8446101A1 (ru) |
| PE (1) | PE58699A1 (ru) |
| PL (1) | PL334997A1 (ru) |
| SA (1) | SA98180856A (ru) |
| SK (1) | SK101399A3 (ru) |
| TN (1) | TNSN98025A1 (ru) |
| TR (1) | TR199901926T2 (ru) |
| TW (1) | TW502020B (ru) |
| UY (1) | UY24880A1 (ru) |
| WO (1) | WO1998034918A1 (ru) |
| YU (1) | YU37499A (ru) |
| ZA (1) | ZA981061B (ru) |
Families Citing this family (279)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR9807678A (pt) * | 1997-02-11 | 2000-02-15 | Pfizer | Derivados de ácidos arilsulfonil-hidroxâmicos |
| WO1999058531A1 (en) * | 1998-05-14 | 1999-11-18 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Novel substituted aryl hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors |
| EP1104412B1 (en) * | 1998-08-12 | 2005-06-15 | Pfizer Products Inc. | Tace inhibitors |
| UA59453C2 (ru) * | 1998-08-12 | 2003-09-15 | Пфайзер Продактс Інк. | Производные гидроксипипеколат гидроксамовой кислоты как ингибиторы матричных металлопротеиназ |
| WO2000023443A1 (fr) * | 1998-10-22 | 2000-04-27 | Akzo Nobel N.V. | Derives de tetrahydropyridopyridine, et produits intermediaires permettant de produire lesdits derives |
| US6946473B2 (en) | 1999-01-27 | 2005-09-20 | Wyeth Holdings Corporation | Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors |
| US6762178B2 (en) | 1999-01-27 | 2004-07-13 | Wyeth Holdings Corporation | Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors |
| US6340691B1 (en) | 1999-01-27 | 2002-01-22 | American Cyanamid Company | Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors |
| US6326516B1 (en) | 1999-01-27 | 2001-12-04 | American Cyanamid Company | Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors |
| US6277885B1 (en) | 1999-01-27 | 2001-08-21 | American Cyanamid Company | Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors |
| US6313123B1 (en) | 1999-01-27 | 2001-11-06 | American Cyanamid Company | Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors |
| US6753337B2 (en) | 1999-01-27 | 2004-06-22 | Wyeth Holdings Corporation | Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors |
| US6200996B1 (en) | 1999-01-27 | 2001-03-13 | American Cyanamid Company | Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors |
| EP1147085B1 (en) | 1999-01-27 | 2005-11-16 | Wyeth Holdings Corporation | Alkynyl containing hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors / tnf-alpha converting enzyme (tace) inhibitors |
| US6225311B1 (en) | 1999-01-27 | 2001-05-01 | American Cyanamid Company | Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors |
| EP1081137A1 (en) * | 1999-08-12 | 2001-03-07 | Pfizer Products Inc. | Selective inhibitors of aggrecanase in osteoarthritis treatment |
| UA74803C2 (ru) | 1999-11-11 | 2006-02-15 | Осі Фармасьютікалз, Інк. | Стойкий полиморф гидрохлорида n-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамина, способ его получения (варианты) и фармацевтическое применение |
| US6462063B1 (en) | 2000-02-04 | 2002-10-08 | Fibrogen, Inc. | C-proteinase inhibitors |
| US6458822B2 (en) | 2000-03-13 | 2002-10-01 | Pfizer Inc. | 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamide compounds that inhibit matrix metalloproteinases |
| EP1138680A1 (en) * | 2000-03-29 | 2001-10-04 | Pfizer Products Inc. | Gem substituted sulfonyl hydroxamic acids as MMP inhibitors |
| GB0011409D0 (en) * | 2000-05-11 | 2000-06-28 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| JP2001322977A (ja) * | 2000-05-12 | 2001-11-20 | Kotobuki Seiyaku Kk | ピペコリン酸誘導体及びその製造方法並びにこれを含有する医薬組成物 |
| CA2433800C (en) | 2001-01-05 | 2016-09-13 | Pfizer Inc. | Antibodies to insulin-like growth factor i receptor |
| MXPA01013171A (es) * | 2001-02-14 | 2004-05-21 | Warner Lambert Co | Inhibidores triciclicos de sulfonamida de metaloproteinasa de matriz. |
| MXPA01013326A (es) * | 2001-02-14 | 2002-08-26 | Warner Lambert Co | Bifenil sulfonamidas utiles como inhibisdores de metaloproteinasa de matriz. |
| MXPA01013172A (es) * | 2001-02-14 | 2002-08-21 | Warner Lambert Co | Inhibidores sulfonamida de metaloproteinasa de matriz. |
| WO2003000194A2 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-03 | Pfizer Inc. | Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents |
| AUPR726201A0 (en) * | 2001-08-24 | 2001-09-20 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New use of a cyclic compound |
| JP2005507937A (ja) | 2001-11-01 | 2005-03-24 | ワイス・ホールディングズ・コーポレイション | マトリックスメタロプロテイナーゼおよびｔａｃｅ阻害剤としてのアレンアリールスルホンアミドヒドロキサム酸 |
| AR039067A1 (es) | 2001-11-09 | 2005-02-09 | Pfizer Prod Inc | Anticuerpos para cd40 |
| BR0308162A (pt) | 2002-03-01 | 2004-12-07 | Pfizer | Derivados de indolil-uréia de tienopiridinas úteis como agentes antiangiogênicos e métodos para o seu uso |
| PL401637A1 (pl) | 2002-03-13 | 2013-05-27 | Array Biopharma Inc. | N3 alkilowane pochodne benzimidazolu jako inhibitory MEK |
| JP4718172B2 (ja) | 2002-06-12 | 2011-07-06 | シンフォニー エボルーション， インク． | ヒトａｄａｍ−１０インヒビター |
| UA77303C2 (en) | 2002-06-14 | 2006-11-15 | Pfizer | Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use |
| PL377713A1 (pl) | 2002-12-19 | 2006-02-06 | Pfizer Inc. | Związki 2-(1H-indazol-6-iloamino)benzamidowe jako inhibitory kinaz białkowych użyteczne w leczeniu chorób oczu |
| AU2003304456A1 (en) | 2002-12-23 | 2005-03-16 | Wyeth Holdings Corporation | Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid tace and matrix metalloproteinase inhibitors |
| AP2114A (en) | 2003-02-26 | 2010-03-04 | Sugen Inc | Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors |
| ATE412655T1 (de) | 2003-08-29 | 2008-11-15 | Pfizer | Als neue antiangiogene mittel geeignete thienopyridinphenylacetamide und derivate davon |
| US7144907B2 (en) | 2003-09-03 | 2006-12-05 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof |
| AR045563A1 (es) | 2003-09-10 | 2005-11-02 | Warner Lambert Co | Anticuerpos dirigidos a m-csf |
| WO2005051302A2 (en) | 2003-11-19 | 2005-06-09 | Array Biopharma Inc. | Bicyclic inhibitors of mek and methods of use thereof |
| GT200500139A (es) | 2004-06-08 | 2005-07-25 | Metodo para la preparacion de acidos hidroxamicos | |
| DK1786785T3 (da) | 2004-08-26 | 2010-05-31 | Pfizer | Enantiomerisk rene aminoheteroaryl-forbindelser som proteinkinasehæmmere |
| MY146381A (en) | 2004-12-22 | 2012-08-15 | Amgen Inc | Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies |
| US7429667B2 (en) | 2005-01-20 | 2008-09-30 | Ardea Biosciences, Inc. | Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors |
| KR20080019236A (ko) | 2005-05-18 | 2008-03-03 | 어레이 바이오파마 인크. | Ｍｅｋ의 헤테로시클릭 억제제 및 그의 사용 방법 |
| US8101799B2 (en) | 2005-07-21 | 2012-01-24 | Ardea Biosciences | Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK |
| AU2006292278B2 (en) | 2005-09-20 | 2012-03-08 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
| TWI405756B (zh) | 2005-12-21 | 2013-08-21 | Array Biopharma Inc | 新穎硫酸氫鹽 |
| WO2007121269A2 (en) | 2006-04-11 | 2007-10-25 | Ardea Biosciences, Inc. | N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors |
| ATE483463T1 (de) | 2006-04-18 | 2010-10-15 | Ardea Biosciences Inc | Pyridonsulfonamide und pyridonsulfamide als mek- hemmer |
| JP2010513263A (ja) | 2006-12-15 | 2010-04-30 | ファイザー・プロダクツ・インク | ベンズイミダゾール誘導体 |
| JP5491199B2 (ja) | 2007-01-19 | 2014-05-14 | アルデア バイオサイエンシズ，インコーポレイティド | Ｍｅｋのインヒビター |
| WO2008129380A1 (en) | 2007-04-18 | 2008-10-30 | Pfizer Products Inc. | Sulfonyl amide derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
| US8530463B2 (en) | 2007-05-07 | 2013-09-10 | Hale Biopharma Ventures Llc | Multimodal particulate formulations |
| CA2694646C (en) | 2007-07-30 | 2017-09-05 | Ardea Biosciences, Inc. | Combinations of mek inhibitors and raf kinase inhibitors and uses thereof |
| CN101945870B (zh) | 2007-12-19 | 2012-10-03 | 健泰科生物技术公司 | 5-苯氨基咪唑并吡啶和使用方法 |
| US8193182B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-06-05 | Intellikine, Inc. | Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof |
| EP3613743B1 (en) | 2008-01-04 | 2022-03-16 | Intellikine, LLC | Processes for the preparation of 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine derivatives |
| US8637542B2 (en) | 2008-03-14 | 2014-01-28 | Intellikine, Inc. | Kinase inhibitors and methods of use |
| CA2756690C (en) | 2008-03-28 | 2016-08-16 | Hale Biopharma Ventures, Llc | Administration of benzodiazepine compositions |
| CN102124009B (zh) | 2008-07-08 | 2014-07-23 | 因特利凯公司 | 激酶抑制剂及其使用方法 |
| US8476410B2 (en) | 2008-10-16 | 2013-07-02 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Fully human antibodies to high molecular weight-melanoma associated antigen and uses thereof |
| US8476431B2 (en) | 2008-11-03 | 2013-07-02 | Itellikine LLC | Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use |
| JP5977522B2 (ja) | 2009-02-05 | 2016-08-24 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 新規ベンゾジアゼピン誘導体 |
| AU2010210986A1 (en) | 2009-02-09 | 2011-08-25 | Supergen, Inc. | Pyrrolopyrimidinyl Axl kinase inhibitors |
| EP2400985A2 (en) | 2009-02-25 | 2012-01-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination of an either an anti-igf-1r antibody or an igf binding protein and a small molecule igf-1r kinase inhibitor |
| EP2400990A2 (en) | 2009-02-26 | 2012-01-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo |
| WO2010099138A2 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
| EP2401614A1 (en) | 2009-02-27 | 2012-01-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
| TW201035088A (en) | 2009-02-27 | 2010-10-01 | Supergen Inc | Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors |
| US8465912B2 (en) | 2009-02-27 | 2013-06-18 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
| CA2756566A1 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Ardea Biosciences, Inc. | Dihydropyridin sulfonamides as mek inhibitors |
| CA2760791C (en) | 2009-05-07 | 2017-06-20 | Intellikine, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US20120128670A1 (en) | 2009-07-31 | 2012-05-24 | OSI Pharmaceuticals, LLC | mTOR INHIBITOR AND ANGIOGENESIS INHIBITOR COMBINATION THERAPY |
| EP2467141B1 (en) | 2009-08-17 | 2018-10-31 | Intellikine, LLC | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| WO2011027249A2 (en) | 2009-09-01 | 2011-03-10 | Pfizer Inc. | Benzimidazole derivatives |
| WO2011047055A2 (en) | 2009-10-13 | 2011-04-21 | Allostem Therapeutics Llc | Novel mek inhibitors, useful in the treatment of diseases |
| WO2011049625A1 (en) | 2009-10-20 | 2011-04-28 | Mansour Samadpour | Method for aflatoxin screening of products |
| EA027123B1 (ru) | 2009-11-05 | 2017-06-30 | Ризен Фармасьютикалз С.А. | Ингибиторы киназы pi3k |
| JP5841072B2 (ja) | 2010-02-10 | 2016-01-06 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | Ｃｄ２０抗体およびその使用 |
| ES2753748T3 (es) | 2010-02-12 | 2020-04-14 | Pfizer | Sales y polimorfos de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino}metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona |
| CA2783656A1 (en) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
| EP2542893A2 (en) | 2010-03-03 | 2013-01-09 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
| EP2571878B1 (en) | 2010-05-17 | 2018-10-17 | Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. | Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridine compounds as modulators of protein kinases |
| US8604032B2 (en) | 2010-05-21 | 2013-12-10 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation |
| CN103068851B (zh) | 2010-06-16 | 2015-03-11 | 高等教育联邦***-匹兹堡大学 | 内质蛋白的抗体及其用途 |
| WO2012052948A1 (en) | 2010-10-20 | 2012-04-26 | Pfizer Inc. | Pyridine- 2- derivatives as smoothened receptor modulators |
| WO2012064973A2 (en) | 2010-11-10 | 2012-05-18 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| TWI674262B (zh) | 2011-01-10 | 2019-10-11 | 美商英菲尼提製藥股份有限公司 | 製備異喹啉酮之方法及異喹啉酮之固體形式 |
| US20140037642A1 (en) | 2011-02-02 | 2014-02-06 | Amgen Inc. | Methods and compositions relating to inhibition of igf-1r |
| SG10201601046QA (en) | 2011-02-15 | 2016-03-30 | Immunogen Inc | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
| US20120214830A1 (en) | 2011-02-22 | 2012-08-23 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma |
| EP2678016B1 (en) | 2011-02-23 | 2016-08-10 | Intellikine, LLC | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US9150644B2 (en) | 2011-04-12 | 2015-10-06 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II |
| DK2699598T3 (en) | 2011-04-19 | 2019-04-23 | Pfizer | COMBINATIONS OF ANTI-4-1BB ANTIBODIES AND ADCC-INducing ANTIBODIES FOR TREATMENT OF CANCER |
| WO2012149014A1 (en) | 2011-04-25 | 2012-11-01 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
| CN107337659A (zh) | 2011-05-04 | 2017-11-10 | 理森制药股份公司 | 作为蛋白激酶调节剂的新颖化合物 |
| EP3415139B8 (en) | 2011-06-14 | 2022-05-18 | Neurelis, Inc. | Administration of benzodiazepine |
| KR20140063605A (ko) | 2011-07-19 | 2014-05-27 | 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 헤테로사이클릭 화합물 및 그의 용도 |
| AU2012284088B2 (en) | 2011-07-19 | 2015-10-08 | Infinity Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| EP3812387A1 (en) | 2011-07-21 | 2021-04-28 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Heterocyclic protein kinase inhibitors |
| RU2014111823A (ru) | 2011-08-29 | 2015-10-10 | Инфинити Фармасьютикалз, Инк. | Гетероциклические соединения и их применения |
| CA2847540C (en) | 2011-09-22 | 2016-05-17 | Pfizer Inc. | Pyrrolopyrimidine and purine derivatives |
| WO2013049332A1 (en) | 2011-09-29 | 2013-04-04 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use |
| EP2763972A1 (en) | 2011-10-04 | 2014-08-13 | Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) | New apoptosis inducing compounds |
| EP3275902A1 (en) | 2011-10-04 | 2018-01-31 | IGEM Therapeutics Limited | Ige anti-hmw-maa antibody |
| AU2012335247A1 (en) | 2011-11-08 | 2014-05-29 | Pfizer Inc. | Methods of treating inflammatory disorders using anti-M-CSF antibodies |
| US9452215B2 (en) | 2012-02-22 | 2016-09-27 | The Regents Of The University Of Colorado | Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof |
| EP2817004B1 (en) | 2012-02-22 | 2018-04-11 | The Regents of The University of Colorado, A Body Corporate | Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof |
| AP3908A (en) | 2012-03-30 | 2016-11-24 | Rhizen Pharmaceuticals Sa | Novel 3,5-disubstituted-3H-imidazo[4,5-B]pyridine and 3,5-disubstituted-3H-[1,2,3]triazolo [4,5-B] pyridine compounds as modulators of C-met protein kinases |
| WO2013152252A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
| US8940742B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-01-27 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| EP2859017B1 (en) | 2012-06-08 | 2019-02-20 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use |
| US9732161B2 (en) | 2012-06-26 | 2017-08-15 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified Fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use |
| WO2014031566A1 (en) | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
| KR102182800B1 (ko) | 2012-08-31 | 2020-11-25 | 서트로 바이오파마, 인크. | 아지도 기를 포함하는 변형된 아미노산 |
| EP2909181B1 (en) | 2012-10-16 | 2017-08-09 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Pkm2 modulators and methods for their use |
| NZ744567A (en) | 2012-11-01 | 2020-03-27 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators |
| EP2961434A2 (en) | 2013-02-28 | 2016-01-06 | ImmunoGen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
| US9901647B2 (en) | 2013-02-28 | 2018-02-27 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
| EP2970205B1 (en) | 2013-03-14 | 2019-05-08 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Jak2 and alk2 inhibitors and methods for their use |
| UY35464A (es) | 2013-03-15 | 2014-10-31 | Araxes Pharma Llc | Inhibidores covalentes de kras g12c. |
| TW201524952A (zh) | 2013-03-15 | 2015-07-01 | Araxes Pharma Llc | Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之共價抑制劑 |
| US9745319B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-08-29 | Araxes Pharma Llc | Irreversible covalent inhibitors of the GTPase K-Ras G12C |
| CN105246482A (zh) | 2013-03-15 | 2016-01-13 | 因特利凯有限责任公司 | 激酶抑制剂的组合及其用途 |
| NZ629037A (en) | 2013-03-15 | 2017-04-28 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same |
| RU2019134551A (ru) | 2013-05-30 | 2019-11-22 | Инфинити Фармасьютикалз, Инк. | Лечение злокачественных опухолей с использованием модуляторов изоформ pi3-киназы |
| WO2014194030A2 (en) | 2013-05-31 | 2014-12-04 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
| US9764039B2 (en) | 2013-07-10 | 2017-09-19 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use |
| PT3052096T (pt) | 2013-10-03 | 2018-04-04 | Kura Oncology Inc | Inibidores de erk e métodos de utilização |
| WO2015051241A1 (en) | 2013-10-04 | 2015-04-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| HUE057734T2 (hu) | 2013-10-04 | 2022-06-28 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Heterociklusos vegyületek és alkalmazásuk |
| JO3805B1 (ar) | 2013-10-10 | 2021-01-31 | Araxes Pharma Llc | مثبطات كراس جي12سي |
| JP6559123B2 (ja) | 2013-10-10 | 2019-08-14 | アラクセス ファーマ エルエルシー | Ｋｒａｓｇ１２ｃの阻害剤 |
| US9840493B2 (en) | 2013-10-11 | 2017-12-12 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use |
| US20160244452A1 (en) | 2013-10-21 | 2016-08-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| UA115388C2 (uk) | 2013-11-21 | 2017-10-25 | Пфайзер Інк. | 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань |
| WO2015155624A1 (en) | 2014-04-10 | 2015-10-15 | Pfizer Inc. | Dihydropyrrolopyrimidine derivatives |
| WO2015168079A1 (en) | 2014-04-29 | 2015-11-05 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors |
| MX2016014143A (es) | 2014-04-30 | 2017-02-15 | Pfizer | Derivados de diheterociclo enlazado a cicloalquilo. |
| CA2949793C (en) | 2014-06-19 | 2024-02-27 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryl compounds for kinase inhibition |
| WO2016001789A1 (en) | 2014-06-30 | 2016-01-07 | Pfizer Inc. | Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer |
| CN106999578B (zh) | 2014-07-31 | 2022-03-04 | 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) | 针对epha4的人类单克隆抗体和其用途 |
| JO3556B1 (ar) | 2014-09-18 | 2020-07-05 | Araxes Pharma Llc | علاجات مدمجة لمعالجة السرطان |
| ES2826443T3 (es) | 2014-09-25 | 2021-05-18 | Araxes Pharma Llc | Inhibidores de proteínas mutantes KRAS G12C |
| WO2016049568A1 (en) | 2014-09-25 | 2016-03-31 | Araxes Pharma Llc | Methods and compositions for inhibition of ras |
| JP6621477B2 (ja) | 2014-12-18 | 2019-12-18 | ファイザー・インク | ピリミジンおよびトリアジン誘導体ならびにａｘｌ阻害薬としてのそれらの使用 |
| TW201702232A (zh) | 2015-04-10 | 2017-01-16 | 亞瑞克西斯製藥公司 | 經取代之喹唑啉化合物及其使用方法 |
| CA2982360A1 (en) | 2015-04-15 | 2016-10-20 | Liansheng Li | Fused-tricyclic inhibitors of kras and methods of use thereof |
| KR20180018507A (ko) | 2015-04-20 | 2018-02-21 | 톨레로 파마수티컬스, 인크. | 미토콘드리아 프로파일링에 의한 알보시딥에 대한 반응 예측 |
| WO2016178876A2 (en) | 2015-05-01 | 2016-11-10 | Cocrystal Pharma, Inc. | Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer |
| MX2017014645A (es) | 2015-05-18 | 2018-01-23 | Tolero Pharmaceuticals Inc | Profarmacos de alvocidib que tienen una biodisponibilidad aumentada. |
| AR104020A1 (es) | 2015-06-04 | 2017-06-21 | Kura Oncology Inc | Métodos y composiciones para inhibir la interacción de menina con proteínas mill |
| WO2017009751A1 (en) | 2015-07-15 | 2017-01-19 | Pfizer Inc. | Pyrimidine derivatives |
| US10144724B2 (en) | 2015-07-22 | 2018-12-04 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof |
| WO2017024073A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies for treatment of cancer |
| WO2017058792A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| US10875842B2 (en) | 2015-09-28 | 2020-12-29 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
| WO2017058728A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| US10975071B2 (en) | 2015-09-28 | 2021-04-13 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
| EP3356339A1 (en) | 2015-09-28 | 2018-08-08 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| WO2017058768A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| WO2017058805A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| WO2017070256A2 (en) | 2015-10-19 | 2017-04-27 | Araxes Pharma Llc | Method for screening inhibitors of ras |
| TW201726656A (zh) | 2015-11-16 | 2017-08-01 | 亞瑞克西斯製藥公司 | 包含經取代雜環基團之２－經取代喹唑啉化合物及其使用方法 |
| KR20180100125A (ko) | 2015-12-03 | 2018-09-07 | 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. | Mtap 널 암을 치료하기 위한 mat2a 억제제 |
| WO2017100546A1 (en) | 2015-12-09 | 2017-06-15 | Araxes Pharma Llc | Methods for preparation of quinazoline derivatives |
| KR20180104106A (ko) | 2016-01-27 | 2018-09-19 | 서트로 바이오파마, 인크. | anti-CD74 항체 접합체, anti-CD74 항체 접합체를 포함하는 조성물 및 anti-CD74 항체 접합체의 이용 방법 |
| RS64261B1 (sr) | 2016-03-16 | 2023-07-31 | Kura Oncology Inc | Supstituisani derivati tieno[2,3-d]pirimidina kao inhibitori menin-mll i načini upotrebe |
| BR112018068702A2 (pt) | 2016-03-16 | 2019-01-15 | Kura Oncology Inc | inibidores bicíclicos em ponte de menin-mll e métodos de uso |
| WO2017172979A1 (en) | 2016-03-30 | 2017-10-05 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use |
| JP2019516700A (ja) | 2016-05-12 | 2019-06-20 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | Ａｓｈ１ｌ阻害剤及びそれを用いた治療方法 |
| WO2017201302A1 (en) | 2016-05-18 | 2017-11-23 | The University Of Chicago | Btk mutation and ibrutinib resistance |
| WO2017214269A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US10646488B2 (en) | 2016-07-13 | 2020-05-12 | Araxes Pharma Llc | Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof |
| AU2017321973A1 (en) | 2016-09-02 | 2019-03-07 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Composition and methods of treating B cell disorders |
| WO2018064510A1 (en) | 2016-09-29 | 2018-04-05 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| WO2018068017A1 (en) | 2016-10-07 | 2018-04-12 | Araxes Pharma Llc | Heterocyclic compounds as inhibitors of ras and methods of use thereof |
| WO2018094275A1 (en) | 2016-11-18 | 2018-05-24 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors |
| WO2018098352A2 (en) | 2016-11-22 | 2018-05-31 | Jun Oishi | Targeting kras induced immune checkpoint expression |
| CN110234659A (zh) | 2016-12-19 | 2019-09-13 | 特雷罗药物股份有限公司 | 用于敏感性分析的分析肽和方法 |
| MA47107B1 (fr) | 2016-12-22 | 2021-11-30 | Amgen Inc | Dérivés de benzisothiazole, isothiazolo[3,4-b]pyridine, quinazoline, phthalazine, pyrido[2,3-d]pyridazine et pyrido[2,3-d]pyrimidine en tant qu'inhibiteurs de kras g12c pour le traitement de cancer du poumon, du pancréas ou de l'intestin |
| JP7327802B2 (ja) | 2017-01-26 | 2023-08-16 | アラクセス ファーマ エルエルシー | 縮合ヘテロ－ヘテロ二環式化合物およびその使用方法 |
| EP3573964A1 (en) | 2017-01-26 | 2019-12-04 | Araxes Pharma LLC | Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof |
| CN110461872B (zh) | 2017-01-26 | 2023-09-26 | 再鼎医药(上海)有限公司 | Cd47抗原结合单元及其用途 |
| US11279689B2 (en) | 2017-01-26 | 2022-03-22 | Araxes Pharma Llc | 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1 yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as KRAS G12C modulators for treating cancer |
| EP3573970A1 (en) | 2017-01-26 | 2019-12-04 | Araxes Pharma LLC | 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer |
| US20200385364A1 (en) | 2017-01-26 | 2020-12-10 | Araxes Pharma Llc | Fused n-heterocyclic compounds and methods of use thereof |
| US11274093B2 (en) | 2017-01-26 | 2022-03-15 | Araxes Pharma Llc | Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof |
| US11944627B2 (en) | 2017-03-24 | 2024-04-02 | Kura Oncology, Inc. | Methods for treating hematological malignancies and Ewing's sarcoma |
| JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
| EP3630747A1 (en) | 2017-05-25 | 2020-04-08 | Araxes Pharma LLC | Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras |
| JP2020521741A (ja) | 2017-05-25 | 2020-07-27 | アラクセス ファーマ エルエルシー | がんの処置のための化合物およびその使用の方法 |
| BR112019024674A2 (pt) | 2017-05-25 | 2020-06-16 | Araxes Pharma Llc | Inibidores covalentes da kras |
| US11542248B2 (en) | 2017-06-08 | 2023-01-03 | Kura Oncology, Inc. | Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins |
| EP3658588A1 (en) | 2017-07-26 | 2020-06-03 | Sutro Biopharma, Inc. | Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma |
| IL272512B (en) | 2017-09-08 | 2022-07-01 | Amgen Inc | kras g12c inhibitors and methods of using them |
| US11497756B2 (en) | 2017-09-12 | 2022-11-15 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib |
| EP3684814A1 (en) | 2017-09-18 | 2020-07-29 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-folate receptor alpha antibody conjugates and their uses |
| TW201920170A (zh) | 2017-09-20 | 2019-06-01 | 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 | 經取代之menin-mll 抑制劑及使用方法 |
| US20200237766A1 (en) | 2017-10-13 | 2020-07-30 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Pkm2 activators in combination with reactive oxygen species for treatment of cancer |
| JP7424637B2 (ja) | 2017-11-10 | 2024-01-30 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | Ａｓｈ１ｌ分解剤及びそれを用いた治療方法 |
| JP7414282B2 (ja) | 2017-12-07 | 2024-01-16 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | Ｎｓｄファミリー阻害物質及びそれによる治療の方法 |
| BR112020020246A8 (pt) | 2018-04-05 | 2022-10-18 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc | Inibidores de cinase axl e uso dos mesmos |
| CA3098574A1 (en) | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
| MX2020011582A (es) | 2018-05-04 | 2020-11-24 | Amgen Inc | Inhibidores de kras g12c y metodos para su uso. |
| US10988485B2 (en) | 2018-05-10 | 2021-04-27 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
| ES2938987T3 (es) | 2018-06-01 | 2023-04-18 | Amgen Inc | Inhibidores de KRAS G12c y métodos de uso de los mismos |
| CN112533581A (zh) | 2018-06-07 | 2021-03-19 | 密歇根大学董事会 | Prc1抑制剂及用其进行治疗的方法 |
| US20190375749A1 (en) | 2018-06-11 | 2019-12-12 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
| US11285156B2 (en) | 2018-06-12 | 2022-03-29 | Amgen Inc. | Substituted piperazines as KRAS G12C inhibitors |
| CN112512597A (zh) | 2018-07-26 | 2021-03-16 | 大日本住友制药肿瘤公司 | 用于治疗与acvr1表达异常相关的疾病的方法以及用于此的acvr1抑制剂 |
| WO2020028706A1 (en) | 2018-08-01 | 2020-02-06 | Araxes Pharma Llc | Heterocyclic spiro compounds and methods of use thereof for the treatment of cancer |
| EP3852811A1 (en) | 2018-09-17 | 2021-07-28 | Sutro Biopharma, Inc. | Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates |
| CN113207291A (zh) | 2018-10-24 | 2021-08-03 | 亚瑞克西斯制药公司 | 2-(2-丙烯酰基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-6-(1h-吲唑-4-基)苄腈衍生物及相关化合物作为用于抑制肿瘤转移的g12c突变kras蛋白的抑制剂 |
| JP2020090482A (ja) | 2018-11-16 | 2020-06-11 | アムジエン・インコーポレーテツド | Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法 |
| WO2020106640A1 (en) | 2018-11-19 | 2020-05-28 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
| JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
| MX2021005924A (es) | 2018-11-29 | 2021-06-30 | Araxes Pharma Llc | Compuestos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento del cancer. |
| CA3119807A1 (en) | 2018-12-04 | 2020-06-11 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Cdk9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer |
| EP3898592A1 (en) | 2018-12-20 | 2021-10-27 | Amgen Inc. | Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors |
| MX2021007158A (es) | 2018-12-20 | 2021-08-16 | Amgen Inc | Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a. |
| CA3123871A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
| WO2020132651A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
| CA3127502A1 (en) | 2019-02-12 | 2020-08-20 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors |
| KR20210146288A (ko) | 2019-03-01 | 2021-12-03 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | 이환식 헤테로사이클릴 화합물 및 이의 용도 |
| WO2020180768A1 (en) | 2019-03-01 | 2020-09-10 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof |
| JP2022525149A (ja) | 2019-03-20 | 2022-05-11 | スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド | ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病（ａｍｌ）の処置 |
| KR20210141621A (ko) | 2019-03-22 | 2021-11-23 | 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. | Pkm2 조정제를 포함하는 조성물 및 그를 사용한 치료 방법 |
| WO2020227105A1 (en) | 2019-05-03 | 2020-11-12 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-bcma antibody conjugates |
| EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
| BR112021023277A2 (pt) | 2019-05-21 | 2022-01-04 | Amgen Inc | Formas em estado sólido |
| JP2022539208A (ja) | 2019-07-03 | 2022-09-07 | スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド | チロシンキナーゼ非受容体１（ｔｎｋ１）阻害剤およびその使用 |
| CA3146693A1 (en) | 2019-08-02 | 2021-02-11 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
| AU2020325115A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-03-17 | Amgen Inc. | Pyridine derivatives as KIF18A inhibitors |
| AU2020324406A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-03-17 | Amgen Inc. | KIF18A inhibitors |
| JP2022542394A (ja) | 2019-08-02 | 2022-10-03 | アムジエン・インコーポレーテツド | Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド |
| WO2021067215A1 (en) | 2019-09-30 | 2021-04-08 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Piperidine compounds as menin inhibitors |
| MX2022004656A (es) | 2019-10-24 | 2022-05-25 | Amgen Inc | Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer. |
| WO2021086833A1 (en) | 2019-10-28 | 2021-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Small molecule inhibitors of kras g12c mutant |
| CN115551500A (zh) | 2019-10-31 | 2022-12-30 | 大鹏药品工业株式会社 | 4-氨基丁-2-烯酰胺衍生物及其盐 |
| TW202132315A (zh) | 2019-11-04 | 2021-09-01 | 美商銳新醫藥公司 | Ras 抑制劑 |
| CN114867735A (zh) | 2019-11-04 | 2022-08-05 | 锐新医药公司 | Ras抑制剂 |
| AU2020379734A1 (en) | 2019-11-04 | 2022-05-05 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
| CN114901662A (zh) | 2019-11-08 | 2022-08-12 | 锐新医药公司 | 双环杂芳基化合物及其用途 |
| AR120456A1 (es) | 2019-11-14 | 2022-02-16 | Amgen Inc | Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras |
| US20230192681A1 (en) | 2019-11-14 | 2023-06-22 | Amgen Inc. | Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound |
| CN114980976A (zh) | 2019-11-27 | 2022-08-30 | 锐新医药公司 | 共价ras抑制剂及其用途 |
| WO2021106231A1 (en) | 2019-11-29 | 2021-06-03 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation |
| CA3163703A1 (en) | 2020-01-07 | 2021-07-15 | Steve Kelsey | Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer |
| WO2021155006A1 (en) | 2020-01-31 | 2021-08-05 | Les Laboratoires Servier Sas | Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof |
| WO2021178597A1 (en) | 2020-03-03 | 2021-09-10 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use |
| TW202204333A (zh) | 2020-04-08 | 2022-02-01 | 美商阿吉歐斯製藥公司 | Menin抑制劑及治療癌症之使用方法 |
| WO2021207310A1 (en) | 2020-04-08 | 2021-10-14 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Menin inhibitors and methods of use for treating cancer |
| US20230181536A1 (en) | 2020-04-24 | 2023-06-15 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c |
| WO2021215544A1 (en) | 2020-04-24 | 2021-10-28 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Kras g12d protein inhibitors |
| CN115916194A (zh) | 2020-06-18 | 2023-04-04 | 锐新医药公司 | 用于延迟、预防和治疗针对ras抑制剂的获得性抗性的方法 |
| CA3185209A1 (en) | 2020-07-10 | 2021-01-27 | Alyssa WINKLER | Gas41 inhibitors and methods of use thereof |
| JP7373664B2 (ja) | 2020-07-15 | 2023-11-02 | 大鵬薬品工業株式会社 | 腫瘍の治療に使用されるピリミジン化合物を含む組み合わせ |
| CN116209438A (zh) | 2020-09-03 | 2023-06-02 | 锐新医药公司 | 使用sos1抑制剂治疗具有shp2突变的恶性疾病 |
| CN116457358A (zh) | 2020-09-15 | 2023-07-18 | 锐新医药公司 | 作为ras抑制剂以治疗癌症的吲哚衍生物 |
| TW202237119A (zh) | 2020-12-10 | 2022-10-01 | 美商住友製藥腫瘤公司 | Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途 |
| TW202241885A (zh) | 2020-12-22 | 2022-11-01 | 大陸商上海齊魯銳格醫藥研發有限公司 | Ｓｏｓ１抑制劑及其用途 |
| KR20230170039A (ko) | 2021-04-13 | 2023-12-18 | 뉴베일런트, 아이엔씨. | Egfr 돌연변이를 지니는 암을 치료하기 위한 아미노-치환된 헤테로사이클 |
| KR20240004659A (ko) | 2021-04-30 | 2024-01-11 | 셀진 코포레이션 | 감마 세크레타제 억제제(gsi)와 병용하여 항-bcma 항체-약물 접합체(adc)를 사용하는 병용 요법 |
| WO2022235866A1 (en) | 2021-05-05 | 2022-11-10 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
| TW202309052A (zh) | 2021-05-05 | 2023-03-01 | 美商銳新醫藥公司 | Ｒａｓ抑制劑 |
| IL308195A (en) | 2021-05-05 | 2024-01-01 | Revolution Medicines Inc | RAS inhibitors for cancer treatment |
| EP4347041A1 (en) | 2021-05-28 | 2024-04-10 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Small molecule inhibitors of kras mutated proteins |
| AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
| WO2023056589A1 (en) | 2021-10-08 | 2023-04-13 | Servier Pharmaceuticals Llc | Menin inhibitors and methods of use for treating cancer |
| WO2023114954A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
| EP4227307A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-16 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
| WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
| WO2023211812A1 (en) | 2022-04-25 | 2023-11-02 | Nested Therapeutics, Inc. | Heterocyclic derivatives as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors |
| WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
| US20240058465A1 (en) | 2022-06-30 | 2024-02-22 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-ror1 antibody conjugates, compositions comprising anti ror1 antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibody conjugates |
| WO2024010925A2 (en) | 2022-07-08 | 2024-01-11 | Nested Therapeutics, Inc. | Mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5455258A (en) | 1993-01-06 | 1995-10-03 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids |
| CA2218503C (en) * | 1995-04-20 | 2001-07-24 | Pfizer Inc. | Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives |
| US5753653A (en) | 1995-12-08 | 1998-05-19 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses |
| NZ334253A (en) | 1996-08-28 | 2000-11-24 | Procter & Gamble | N-hydroxy 1-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]-4-benzyloxycarbonyl-piperazine 2-carboxamide and derivatives thereof for treating musculoskeletal disease or cachexia |
| PL331802A1 (en) | 1996-08-28 | 1999-08-02 | Procter & Gamble | Substituted cyclic amines as metaloprotease inhibitors |
| BR9807678A (pt) * | 1997-02-11 | 2000-02-15 | Pfizer | Derivados de ácidos arilsulfonil-hidroxâmicos |
| JPH11199512A (ja) * | 1997-10-24 | 1999-07-27 | Pfizer Prod Inc | 変形性関節症および他のｍｍｐ媒介疾患の治療のためのｍｍｐ−１３選択的阻害剤の使用 |
-
1998
- 1998-01-16 BR BR9807678-7A patent/BR9807678A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-01-16 ID IDW990847A patent/ID22809A/id unknown
- 1998-01-16 EP EP98900124A patent/EP0960098A1/en not_active Withdrawn
- 1998-01-16 TR TR1999/01926T patent/TR199901926T2/xx unknown
- 1998-01-16 IL IL13112398A patent/IL131123A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-01-16 SK SK1013-99A patent/SK101399A3/sk unknown
- 1998-01-16 JP JP53404098A patent/JP3710489B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-16 NZ NZ336836A patent/NZ336836A/en unknown
- 1998-01-16 CN CN98802460A patent/CN1247531A/zh active Pending
- 1998-01-16 PL PL98334997A patent/PL334997A1/xx unknown
- 1998-01-16 YU YU37499A patent/YU37499A/sh unknown
- 1998-01-16 KR KR1019997007188A patent/KR20000070923A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-01-16 HU HU0000657A patent/HUP0000657A3/hu unknown
- 1998-01-16 CA CA002280151A patent/CA2280151C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-16 WO PCT/IB1998/000064 patent/WO1998034918A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-01-16 EA EA199900641A patent/EA002546B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-01-16 AU AU53366/98A patent/AU722784B2/en not_active Ceased
- 1998-01-26 HN HN1998000020A patent/HN1998000020A/es unknown
- 1998-02-02 GT GT199800026A patent/GT199800026A/es unknown
- 1998-02-05 AP APAP/P/1998/001179A patent/AP958A/en active
- 1998-02-06 UY UY24880A patent/UY24880A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-02-06 PE PE1998000087A patent/PE58699A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-02-09 TW TW087101709A patent/TW502020B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-02-10 TN TNTNSN98025A patent/TNSN98025A1/fr unknown
- 1998-02-10 MA MA24960A patent/MA24469A1/fr unknown
- 1998-02-10 ZA ZA9801061A patent/ZA981061B/xx unknown
- 1998-02-10 DZ DZ980026A patent/DZ2416A1/xx active
- 1998-02-10 AR ARP980100582A patent/AR011123A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-02-11 CO CO98007136A patent/CO4950619A1/es unknown
- 1998-02-12 HR HR980070A patent/HRP980070B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-02-15 SA SA98180856A patent/SA98180856A/ar unknown
- 1998-02-18 PA PA19988446101A patent/PA8446101A1/es unknown
-
1999
- 1999-07-23 IS IS5130A patent/IS5130A/is unknown
- 1999-08-05 BG BG103641A patent/BG63430B1/bg active Active
- 1999-08-06 OA OA9900174A patent/OA11142A/en unknown
- 1999-08-10 NO NO993836A patent/NO993836L/no not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-11-08 US US09/708,328 patent/US6599890B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA002546B1 (ru) | Производные арилсульфонилгидроксамовой кислоты | |
| RU2146671C1 (ru) | Производные арилсульфонилгидроксамовой кислоты | |
| AP733A (en) | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives. | |
| AP826A (en) | Arysulfonylamino hydroxamic acid derivatives. | |
| RU2145597C1 (ru) | Производные арилсульфониламиногидроксамовой кислоты, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования матричных металлопротеиназ и способ лечения | |
| KR100400507B1 (ko) | 치환 피롤리딘 히드록사메이트 메탈로프로테아제 억제제 | |
| KR19990022395A (ko) | 가역성 시스테인 프로테아제 억제제 | |
| CA2264044A1 (en) | Spirocyclic metalloprotease inhibitors | |
| JPH11116549A (ja) | アリールスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体 | |
| KR20020081465A (ko) | 헤테로시클릭 측쇄 함유, ｎ-치환된 메탈로프로테아제저해제 | |
| US6509337B1 (en) | Arylsulfonyl Hydroxamic Acid derivatives as MMP and TNF inhibitors | |
| KR100194258B1 (ko) | 아릴설포닐 하이드록삼산 유도체 | |
| MXPA99007385A (en) | Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives | |
| CZ9902833A3 (cs) | Deriváty arylsulfonylhydroxamových kyselin, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení | |
| MXPA99006301A (en) | Cyclic sulfone derivatives | |
| MXPA99001808A (en) | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |