JP2016065091A - 抗体製剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】モノクローナル抗体を含む安定な薬学的製剤の提供。
【解決手段】ヒスチジン−酢酸緩衝液中(pH5.5〜6.5)で処方されたモノクローナル抗体、ならびにHER2のドメインIIに結合する抗体(例えばパーツズマブ)を含む製剤およびDR5に結合する抗体(例えばApomab)を含む製剤を含めた抗体製剤であって、好ましくはpHが5.8〜6.2であり、前記モノクロナール抗体がIgG1抗体であり前記モノクロナール抗体の濃度が約10〜約250mg/mLである製剤。
【選択図】なし
【解決手段】ヒスチジン−酢酸緩衝液中(pH5.5〜6.5)で処方されたモノクローナル抗体、ならびにHER2のドメインIIに結合する抗体(例えばパーツズマブ)を含む製剤およびDR5に結合する抗体(例えばApomab)を含む製剤を含めた抗体製剤であって、好ましくはpHが5.8〜6.2であり、前記モノクロナール抗体がIgG1抗体であり前記モノクロナール抗体の濃度が約10〜約250mg/mLである製剤。
【選択図】なし
Description
これは、2004年10月20日に出願された仮出願60/620,413の優先権を主張している米国特許法施行規則1.53条(b)項に基づく非仮出願であり、その内容は参照により本明細書に組み入れられる。
発明の分野
本発明は、ヒスチジン−酢酸緩衝液中で処方されたモノクローナル抗体、ならびにHER2のドメインIIに結合する抗体(例えば、パーツズマブ)を含む製剤およびDR5に結合する抗体(例えば、Apomab)を含む製剤を含めた抗体製剤に関するものである。
本発明は、ヒスチジン−酢酸緩衝液中で処方されたモノクローナル抗体、ならびにHER2のドメインIIに結合する抗体(例えば、パーツズマブ)を含む製剤およびDR5に結合する抗体(例えば、Apomab)を含む製剤を含めた抗体製剤に関するものである。
発明の背景
過去10年間に、バイオテクノロジーにおける進歩は、リコンビナントDNA技法を用いて薬学的応用のための多様なタンパク質を生産することを可能にした。タンパク質が伝統的な有機薬物および無機薬物よりも大型で複雑な(すなわち、複雑な三次元構造に加えて多数の官能基を有する)ことから、当該タンパク質の製剤は特別な問題を提起する。タンパク質が生物学的に活性のままであるためには、そのタンパク質のアミノ酸の少なくともコア配列のコンフォメーション完全性がインタクトな状態を保つ一方で、同時にそのタンパク質の多数の官能基を分解から保護しなければならない。タンパク質の分解経路は、化学的不安定性(すなわち新しい化学的実体を生じる、結合形成または開裂によるタンパク質の改変を伴う任意の過程)または物理的不安定性(すなわちタンパク質の高次構造の変化)を伴うことがある。化学的不安定性は、脱アミド、ラセミ化、加水分解、酸化、β−脱離またはジスルフィド交換に起因することがある。物理的不安定性は、例えば変性、凝集、沈殿または吸着に起因することがある。三つの最もよくみられるタンパク質分解経路は、タンパク質凝集、脱アミドおよび酸化である。Clelandら、Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 10(4): 307-377 (1993)。
過去10年間に、バイオテクノロジーにおける進歩は、リコンビナントDNA技法を用いて薬学的応用のための多様なタンパク質を生産することを可能にした。タンパク質が伝統的な有機薬物および無機薬物よりも大型で複雑な(すなわち、複雑な三次元構造に加えて多数の官能基を有する)ことから、当該タンパク質の製剤は特別な問題を提起する。タンパク質が生物学的に活性のままであるためには、そのタンパク質のアミノ酸の少なくともコア配列のコンフォメーション完全性がインタクトな状態を保つ一方で、同時にそのタンパク質の多数の官能基を分解から保護しなければならない。タンパク質の分解経路は、化学的不安定性(すなわち新しい化学的実体を生じる、結合形成または開裂によるタンパク質の改変を伴う任意の過程)または物理的不安定性(すなわちタンパク質の高次構造の変化)を伴うことがある。化学的不安定性は、脱アミド、ラセミ化、加水分解、酸化、β−脱離またはジスルフィド交換に起因することがある。物理的不安定性は、例えば変性、凝集、沈殿または吸着に起因することがある。三つの最もよくみられるタンパク質分解経路は、タンパク質凝集、脱アミドおよび酸化である。Clelandら、Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 10(4): 307-377 (1993)。
抗体製剤
薬学的応用に使用されるタンパク質には抗体が含まれる。治療に有用な抗体の例は、パーツズマブなどのHER2抗原に結合する抗体である。
薬学的応用に使用されるタンパク質には抗体が含まれる。治療に有用な抗体の例は、パーツズマブなどのHER2抗原に結合する抗体である。
米国特許第6,339,142号は、抗HER2抗体とその一つまたは複数の酸性変異体との混合物を含むHER2抗体組成物を記載しており、ここで、その酸性変異体の量は約25%未満である。トラスツズマブはHER2抗体の例である。
米国特許第6,267,958号および第6,685,940号(Andya et al.)は、HER2抗体製剤および抗IgE抗体製剤を含めた凍結乾燥抗体製剤を記載している。WO97/04807およびUS2004/0197326A1(Fick et al.)は、抗IgE抗体を用いてアレルギー性喘息を処置するための方法を記載している。WO99/01556(Lowman et al.)は、異性化を起こしやすいアスパルチル残基を有する抗IgE抗体およびその改良変異体に関するものである。US2002/0045571(Liu et al.)は、ヒト化抗IgE抗体製剤であるrhuMAb E25およびE26に例示される低粘度濃縮タンパク質製剤を提供している。WO02/096457およびUS2004/0170623(Arvinte et al.)は、抗IgE抗体E25を含む安定液体製剤を記載している。高濃度抗IgE製剤に関するUS2004/0197324A1(Liu and Shire)も参照されたい。
米国特許第6,171,586号(Lam et al.)は、安定水性抗体製剤を記載している。F(ab’)2 rhuMAb CD18抗体が、酢酸ナトリウムおよびヒスチジン−HCl緩衝液中で処方された。rhuMAb CD18のための好ましい処方は、10mM酢酸ナトリウム、8%トレハロース、0.01%TWEEN20(商標)(pH5.0)であった。40℃で1か月間保存されたrhuMAb CD20の酢酸(pH5.0)製剤は、ヒスチジン(pH5.0またはpH6.0)中で処方された試料よりも大きな安定性を示した。
US2003/0190316(Kakuta et al.)はヒト化IL−6レセプター抗体である処方された抗体hPM−1に関するものである。単量体の損失は、クエン酸ナトリウム(pH6.7)中で最大であり、降順でそれにリン酸ナトリウム(pH6.8)、トリス−HCl(pH7.2)、ヒスチジン−HCl(pH7.2)およびグリシン(pH7.6)が続いた。hPM−1の安定性に及ぼすリン酸−Na(pH6.5)、リン酸−His(pH6.0または6.5)、His−HCl(pH6.5)、およびリン酸Na(pH6.0)の効果が標定された。
WO2004/071439(Burke et al.)は、おそらく金属イオンおよびヒスチジンを伴う酸化反応により、ポリソルベート80の分解からナタリズマブ(抗α4インテグリン−ヒト化モノクローナル抗体)製剤中に不純物が生じたと述べている。このように、リン酸緩衝液が選択された。
WO2000/066160(英語での対応はEP1174148A1)(Okada et al.)は、リン酸ナトリウム緩衝液またはクエン酸ナトリウム緩衝液中の、ヒト血小板膜糖タンパク質GPIIb/IIIaのフィブリノーゲンレセプターに結合するヒト化C4G1抗体製剤を参照している。
WO2004/019861(Johnson et al.)は、50mM酢酸ナトリウム(pH5.5)および125mM塩化ナトリウム中に200mg/mlで処方された抗TNFαのPEG化FabフラグメントであるCDP870に関するものである。
WO2004/004639(Nesta, P.)は、50mMコハク酸緩衝液(pH6.0)およびスクロース(5%w/v)中の、腫瘍に活性化される免疫毒素であるhuC242−DM1についての製剤を参照している。
WO03/039485(Kaisheva et al.)は、ダクリズマブ(ヒト化IL−2レセプター抗体)がpH6.0のコハク酸ナトリウム緩衝液中で最高の安定性を有し、ヒスチジン中では緩衝液が酸化するにつれて効力を急速に失ったことを見出した。
WO2004/001007は、ヒスチジンHCl緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液またはクエン酸ナトリウム緩衝液中のCD80モノクローナル抗体に関するものである。
米国特許第6,252,055号(Relton, J.)は、マレイン酸緩衝液、コハク酸緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液またはリン酸緩衝液中で処方された抗CD4抗体および抗CD23抗体を参照しており、リン酸緩衝液が好ましい緩衝液と同定された。
米国特許第5,608,038号(Eibl et al.)は、免疫グロブリン、グルコースまたはスクロース、および塩化ナトリウムを中に有する高濃度ポリクローナル免疫グロブリン調製物を参照している。
WO03/015894(Oliver et al.)は、100mg/mL SYNAGIS(登録商標)、25mMヒスチジン−HCl、1.6mMグリシン(pH6.0)の水性製剤、ならびに処方されたとき(凍結乾燥前)に25mMヒスチジン、1.6mMグリシンおよび3%w/vマンニトールをpH6.0で含有する凍結乾燥SYNAGIS(登録商標)を参照している。
US2004/0191243A1(Chen et al.)は、ヒトIgG2抗体であるABX−IL8の製剤を報告している。
US2003/0113316A1(Kaisheva et al.)は、凍結乾燥抗IL2レセプター抗体製剤を参照している。
HER抗体
HERファミリーのレセプターチロシンキナーゼは、細胞の成長、分化、および生存の重要な仲介物質である。このレセプターファミリーには、上皮成長因子レセプター(EGFR、BrbB1、またはHER1)、HER2(ErbB2またはp185neu)、HER3(ErbB3)、およびHER4(ErbB4またはtyro2)を含めた四つの異なるメンバーがある。
HERファミリーのレセプターチロシンキナーゼは、細胞の成長、分化、および生存の重要な仲介物質である。このレセプターファミリーには、上皮成長因子レセプター(EGFR、BrbB1、またはHER1)、HER2(ErbB2またはp185neu)、HER3(ErbB3)、およびHER4(ErbB4またはtyro2)を含めた四つの異なるメンバーがある。
erbB1遺伝子によってコードされるEGFRは、ヒトの悪性腫瘍の原因となると関係づけられている。特に、EGFRの発現増加が乳ガン、膀胱ガン、肺ガン、頭部ガン、頚部ガン、および胃ガン、ならびに神経膠芽腫で観察されている。レセプターEGFRの発現増加は、同じ腫瘍細胞によるEGFRリガンドであるトランスフォーミング成長因子アルファ(TGF−α)の産生増加としばしば関連し、その結果として自己分泌刺激経路によるレセプター活性化が生じる。Baselga and Mendelsohn, Pharmac. Ther. 64:127-154 (1994)。EGFRまたはそのリガンドであるTGF−αおよびEGFに対するモノクローナル抗体は、そのような悪性腫瘍の処置における治療薬として評価されてきた。例えば、Baselga and Mendelsohn、上記; Masui et al., Cancer Research 44:1002-1007 (1984);およびWu et al., J. Clin. Invest. 95:1897-1905 (1995)を参照されたい。
HERファミリーの第2のメンバーであるp185neuは、化学処置されたラットの神経芽細胞腫由来のトランスフォーミング遺伝子産物としてもともと同定された。neuプロトオンコジーンの活性化型は、コードされたタンパク質の膜貫通領域における(バリンからグルタミン酸への)点突然変異に起因する。neuのヒトホモログの増幅は、乳ガンおよび卵巣ガンで観察され、予後不良と相関する(Slamon et al., Science, 235:177-182 (1987); Slamon et al., Science, 244:707-712 (1989); および米国特許第4,968,603号)。これまで、neuプロトオンコジーンにおける点突然変異に類似した点突然変異は、ヒト腫瘍については報告されていない。HER2の過剰発現(遺伝子増幅が原因で頻繁であるが一様ではない)は、胃、子宮内膜、唾液腺、肺、腎臓、結腸、甲状腺、膵臓、および膀胱のガン腫を含めたその他のガン腫でも観察されている。数ある中で、King et al., Science, 229:974 (1985); Yokota et al, Lancet 1:765-767 (1986); Fukushige et al., Mol Cell Biol., 6:955-958 (1986); Guerin et al., Oncogene Res., 3:21- 31 (1988); Cohen et al., Oncogene, 4:81-88 (1989); Yonemura et al., Cancer Res., 51:1034 (1991); Borst et al., Gynecol. Oncol., 38:364(1990); Weiner et al., Cancer Res., 50:421-425 (1990); Kern et al., Cancer Res., 50:5184 (1990); Park et al., Cancer Res., 49:6605 (1989); Zhau et al., Mol. Carcinog., 3:254-257 (1990); Aasland et al., Br. J. Cancer 57:358-363 (1988); Williams et al. Pathobiology 59:46-52 (1991);およびMcCann et al., Cancer, 65:88-92 (1990)を参照されたい。HER2は前立腺ガンで過剰発現していることがある(Gu et al., Cancer Lett. 99:185-9 (1996); Ross et al., Hum. Pathol. 28:827-33 (1997); Ross et al., Cancer 79:2162-70 (1997);およびSadasivan et al., J. Urol. 150:126-31 (1993))。
ラットp185neuおよびヒトHER2タンパク質産物に対する抗体が記載されている。Drebinおよび共同研究者らは、ラットneu遺伝子産物であるp185neuに対する抗体を産生させた。例えば、Drebin et al., Cell 41:695-706 (1985); Myers et al., Meth. Enzym. 198:277-290 (1991);およびWO94/22478を参照されたい。Drebin et al., Oncogene 2:273-277 (1988)は、p185neuの二つの異なる領域と反応する抗体の混合物が、ヌードマウスに移植した、neuでトランスフォーメーションしたNIH−3T3細胞に相乗的な抗腫瘍効果を招くと報告している。1998年10月20日に発行された米国特許第5,824,311号も参照されたい。
Hudziak et al., Mol. Cell. Biol. 9(3):1165-1172 (1989)は、ヒト***腫瘍細胞系SK−BR−3を用いて特徴付けられたHER2抗体の一団の発生を記載している。抗体を曝露した後に、72時間後に単層をクリスタルバイオレットで染色することによって、SK−BR−3細胞の相対的な細胞増殖を決定した。このアッセイを用いて、細胞増殖を56%阻害した4D5と呼ばれる抗体で最大阻害が得られた。この一団のその他の抗体は、このアッセイではより少ない程度に細胞増殖が低減した。この抗体4D5は、HER2を過剰発現している***腫瘍細胞系を、TNF−αの細胞毒性作用に対して感作することがさらに見出された。1997年10月14日に発行された米国特許第5,677,171号も参照されたい。Hudziakらに論じられたHER2抗体は、Fendly et al., Cancer Research 50:1550-1558 (1990); Kotts et al., In Vitro 26(3):59A (1990); Sarup et al., Growth Regulation 1:72-82 (1991); Shepard et al., J. Clin. Immunol. 11(3):117-127 (1991); Kumar et al., Mol. Cell. Biol. 11(2):979-986 (1991); Lewis et al. Cancer Immunol. Immunother. 37:255-263 (1993); Pietras et al., Oncogene 9:1829-1838 (1994); Vitetta et al., Cancer Research 54:5301-5309 (1994); Sliwkowski et al., J. Biol. Chem. 269(20): 14661-14665 (1994); Scott et al., J. Biol. Chem. 266:14300-5 (1991); D'souza et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 91:7202-7206 (1994); Lewis et al., Cancer Research 56:1457-1465 (1996);およびSchaefer et al., Oncogene 15:1385-1394 (1997)にさらに特徴付けられている。
組換えヒト化バージョンのマウスHER2抗体4D5(huMAb4D5−8、rhuMAb HER2、トラスツズマブ、またはHERCEPTIN(登録商標);米国特許第5,821,337号)は、以前に大規模な抗ガン治療を受けた、HER2過剰発現転移性乳ガンを有する患者に臨床的に活性である(Baselga et al., J. Clin. Oncol. 14:737-744 (1996))。トラスツズマブは、腫瘍がHER2タンパク質を過剰発現する転移性乳ガン患者の処置に、1998年9月25日に食品医薬品局から販売許可を受けた。
種々の特性を有するその他のHER2抗体は、Tagliabue et al., Int. J. Cancer 47:933-937 (1991); McKenzie et al., Oncogene 4:543-548 (1989); Maier et al., Cancer Res.51:5361-5369 (1991); Bacus et al., Molecular Carcinogenesis 3:350-362 (1990); Stancovski et al., PNAS (USA) 88:8691-8695 (1991); Bacus et al., Cancer Research 52:2580-2589 (1992); Xu et al., Int. J. Cancer 53:401-408 (1993);WO94/00136; Kasprzyk et al., Cancer Research 52:2771-2776 (1992);Hancock et al., Cancer Res.51:4575-4580 (1991); Shawver et al., Cancer Res.54:1367-1373 (1994); Arteaga et al., Cancer Res. 54:3758-3765 (1994); Harwerth et al., J. Biol. Chem. 267:15160-15167 (1992); 米国特許第5,783,186号;およびKlapper et al., Oncogene 14:2099-2109 (1997)に記載されている。
ホモロジースクリーニングの結果として、レセプターHERファミリーの2つの他のメンバー、すなわちHER3(米国特許第5,183,884号および第5,480,968号、ならびにKraus et al., PNAS (USA) 86:9193-9197 (1989))およびHER4(EP特許出願第599,274号;Plowman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90: 1746-1750 (1993);およびPlowman et al., Nature, 366:473-475 (1993))を同定した。これらのレセプターの両方は、少なくとも一部の乳ガン細胞系上で増加した発現を示す。
これらのレセプターHERは、一般に、細胞に様々な組み合わせで見い出され、ヘテロ二量体化は、多様なHERリガンドに対する細胞応答の多様性を増加させると考えられる(Earp et al., Breast Cancer Research and Treatment 35: 115-132 (1995))。EGFRは、六つの異なるリガンド、すなわち上皮成長因子(EGF)、トランスフォーミング成長因子アルファ(TGF−α)、アンフィレグリン、ヘパリン結合性上皮成長因子(HB−EGF)、ベータセルリン、およびエピレグリンによって結合される(Groenen et al., Growth Factors 11:235-257 (1994))。単一の遺伝子の選択的スプライシングに起因するヘレグリンタンパク質ファミリーは、HER3およびHER4に対するリガンドである。このヘレグリンファミリーには、アルファヘレグリン、ベータヘレグリン、およびガンマヘレグリン(Holmes et al., Science, 256:1205-1210 (1992); 米国特許第5,641,869号;およびSchaefer et al., Oncogene 15:1385-1394 (1997));neu分化因子(NDF)、グリア成長因子(GGF);アセチルコリンレセプター誘導活性(ARIA);および感覚および運動神経細胞由来因子(SMDF)がある。総説については、Groenen et al., Growth Factors 11:235-257 (1994); Lemke, G. Molec. & Cell. Neurosci. 7:247-262 (1996)、およびLee et al., Pharm. Rev. 47:51-85 (1995)を参照されたい。最近、三つの追加のHERリガンドが同定された。それらは、HER3またはHER4のいずれかと結合することが報告されているニューレグリン−2(NRG−2)(Chang et al., Nature 387 509-512 (1997);およびCarraway et al., Nature 387:512-516 (1997));HER4と結合するニューレグリン−3(Zhang et al., PNAS (USA) 94(18):9562-7 (1997));およびHER4と結合するニューレグリン−4(Harari et al., Oncogene 18:2681-89 (1999))である。HB−EGF、ベータセルリン、およびエピレグリンもまたHER4に結合する。
EGFおよびTGFαはHER2と結合しないが、EGFは、EGFRおよびHER2を刺激してヘテロ二量体を形成させ、このヘテロ二量体はEGFRを活性化して、その結果としてこのヘテロ二量体中のHER2のリン酸基転移が生じる。二量体化および/またはリン酸基転移は、HER2チロシンキナーゼを活性化するようである。Earpら、上記を参照されたい。同様に、HER3がHER2と同時発現すると、活性なシグナル伝達複合体が形成し、HER2に対する抗体はこの複合体を破壊できる(Sliwkowski et al., J. Biol. Chem., 269(20):14661-14665 (1994))。追加的に、HER2と同時発現すると、ヘレグリン(HRG)に対するHER3の親和性はより高い親和性状態に増大する。HER2−HER3タンパク質複合体に関しては、Levi et al., Journal of Neuroscience 15: 1329-1340 (1995); Morrissey et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92: 1431-1435 (1995);およびLewis et al., Cancer Res., 56:1457-1465 (1996)もまた参照されたい。HER4は、HER3と同様に、HER2と共に活性なシグナル伝達複合体を形成する(Carraway and Cantley, Cell 78:5-8 (1994))。
HERシグナル伝達経路をターゲティングするために、HER2とその他のレセプターHERとの二量体化を阻害することによって、リガンドが駆動するリン酸化および活性化、ならびに下流のRASおよびAKT経路の活性化を阻害するヒト化抗体として、rhuMAb2C4(パーツズマブ、OMNITARG(商標))が開発された。固形腫瘍を処置するための単剤としてのパーツズマブのフェーズI試験では、進行卵巣ガンを有する被験者3人がパーツズマブで処置された。1人が持続性の部分反応を有し、もう1人の被験者が15週間安定した疾患を有した。Agusら、Proc Am Soc Clin Oncol 22: 192, Abstract 771 (2003)。
DR5抗体
腫瘍壊死因子(TNF)スーパーファミリーに属する様々なリガンドおよびレセプターが当技術分野で同定された。当該リガンドには、腫瘍壊死因子−α(「TNF−α」)、腫瘍壊死因子−β(「TNF−β」または「リンホトキシン−α」)、リンホトキシン−β(「LT−β」)、CD30リガンド、CD27リガンド、CD40リガンド、OX−40リガンド、4−1BBリガンド、LIGHT、Apo−1リガンド(FasリガンドまたはCD95リガンドとも呼ばれる)、Apo−2リガンド(Apo2LまたはTRAILとも呼ばれる)、Apo−3リガンド(TWEAKとも呼ばれる)、APRIL、OPGリガンド(RANKリガンド、ODF、またはTRANCEとも呼ばれる)、およびTALL−I(BlyS、BAFFまたはTHANKとも呼ばれる)がある(例えば、Ashkenazi, Nature Review, 2:420-430 (2002); Ashkenazi and Dixit, Science, 281:1305-1308 (1998); Ashkenazi and Dixit, Curr. Opin. Cell Biol., 11:255-260 (2000); Golstein, Curr. Biol., 7:750-753 (1997); Wallach, Cytokine Reference, Academic Press, 2000, pages 377-411; Locksley et al., Cell, 104:487-501 (2001); Gruss and Dower, Blood, 85:3378-3404 (1995); Schmid et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 83:1881 (1986); Dealtry et al., Eur. J. Immunol., 17:689 (1987); Pitti et al., J. Biol. Chem., 271:12687-12690 (1996); Wiley et al., Immunity, 3:673-682 (1995); Browning et al., Cell, 72:847-856 (1993); Armitage et al. Nature, 357:80-82 (1992);1997年1月16日に公開されたWO97/01633;1997年7月17日に公開されたWO97/25428; Marsters et al., Curr. Biol., 8:525-528 (1998); Chicheportiche et al., Biol. Chem., 272:32401-32410 (1997); Hahne et al., J. Exp. Med., 188:1185-1190 (1998); 1998年7月2日に公開されたWO98/28426;1998年10月22日に公開されたWO98/46751;1998年5月7日に公開されたWO/98/18921; Moore et al., Science, 285:260-263 (1999); Shu et al., J. Leukocyte Biol., 65:680 (1999); Schneider et al., J. Exp. Med., 189:1747-1756 (1999); Mukhopadhyay et al., J. Biol. Chem., 274:15978-15981 (1999)を参照されたい)。
腫瘍壊死因子(TNF)スーパーファミリーに属する様々なリガンドおよびレセプターが当技術分野で同定された。当該リガンドには、腫瘍壊死因子−α(「TNF−α」)、腫瘍壊死因子−β(「TNF−β」または「リンホトキシン−α」)、リンホトキシン−β(「LT−β」)、CD30リガンド、CD27リガンド、CD40リガンド、OX−40リガンド、4−1BBリガンド、LIGHT、Apo−1リガンド(FasリガンドまたはCD95リガンドとも呼ばれる)、Apo−2リガンド(Apo2LまたはTRAILとも呼ばれる)、Apo−3リガンド(TWEAKとも呼ばれる)、APRIL、OPGリガンド(RANKリガンド、ODF、またはTRANCEとも呼ばれる)、およびTALL−I(BlyS、BAFFまたはTHANKとも呼ばれる)がある(例えば、Ashkenazi, Nature Review, 2:420-430 (2002); Ashkenazi and Dixit, Science, 281:1305-1308 (1998); Ashkenazi and Dixit, Curr. Opin. Cell Biol., 11:255-260 (2000); Golstein, Curr. Biol., 7:750-753 (1997); Wallach, Cytokine Reference, Academic Press, 2000, pages 377-411; Locksley et al., Cell, 104:487-501 (2001); Gruss and Dower, Blood, 85:3378-3404 (1995); Schmid et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 83:1881 (1986); Dealtry et al., Eur. J. Immunol., 17:689 (1987); Pitti et al., J. Biol. Chem., 271:12687-12690 (1996); Wiley et al., Immunity, 3:673-682 (1995); Browning et al., Cell, 72:847-856 (1993); Armitage et al. Nature, 357:80-82 (1992);1997年1月16日に公開されたWO97/01633;1997年7月17日に公開されたWO97/25428; Marsters et al., Curr. Biol., 8:525-528 (1998); Chicheportiche et al., Biol. Chem., 272:32401-32410 (1997); Hahne et al., J. Exp. Med., 188:1185-1190 (1998); 1998年7月2日に公開されたWO98/28426;1998年10月22日に公開されたWO98/46751;1998年5月7日に公開されたWO/98/18921; Moore et al., Science, 285:260-263 (1999); Shu et al., J. Leukocyte Biol., 65:680 (1999); Schneider et al., J. Exp. Med., 189:1747-1756 (1999); Mukhopadhyay et al., J. Biol. Chem., 274:15978-15981 (1999)を参照されたい)。
当該TNFファミリーリガンドによって仲介される多様な細胞応答の誘導は、典型的にはそれらのリガンドが特異的細胞レセプターに結合することによって開始する。全てではなく一部のTNFファミリーリガンドは、細胞表面「デスレセプター」に結合し、そのレセプターを介して多様な生物学的活性を誘導して、カスパーゼ、または細胞死もしくはアポトーシス経路を実行する酵素を活性化する(Salvesen et al., Cell, 91:443-446 (1997))。今までに同定されたTNFレセプタースーパーファミリーのメンバーの中には、TNFR1、TNFR2、TACI、GITR、CD27、OX−40、CD30、CD40、HVEM、Fas(Apo−1またはCD95とも呼ばれる)、DR4(TRAIL−R1とも呼ばれる)、DR5(Apo−2またはTRAIL−R2とも呼ばれる)、DcR1、DcR2、オステオプロテグリン(OPG)、RANKおよびApo−3(DR3またはTRAMPとも呼ばれる)が含まれる。
これらのTNFレセプターファミリーのメンバーの大部分は、細胞外領域、膜貫通領域および細胞内領域を含めた細胞表面レセプターの典型的な構造を共有するが、その他のメンバーは、膜貫通および細胞内ドメインを欠く可溶性タンパク質として自然に見出される。典型的なTNFRの細胞外部分は、NH2末端から開始する多数のシステインリッチドメイン(CRD)の繰り返しアミノ酸配列パターンを含む。
Apo−2LまたはTRAILと呼ばれるリガンドが、TNFファミリーのサイトカインのメンバーとして数年前に同定された(例えば, Wiley et al., Immunity, 3:673-682 (1995); Pitti et al., J. Biol. Chem., 271: 12697-12690 (1996);WO97/01633;WO97/25428;1998年6月9日に発行された米国特許第5,763,223号;2001年9月4日に発行された米国特許第6,284,236号を参照されたい)。ヒトApo2L/TRAILポリペプチドの完全長天然配列は、281アミノ酸長のII型膜貫通タンパク質である。一部の細胞は、ポリペプチドの細胞外領域の酵素的開裂によって天然可溶性形態のポリペプチドを産生することができる(Mariani et al., J. Cell. Biol., 137:221-229 (1997))。可溶性形態のApo2L/TRAILの結晶学的研究は、TNFおよび他の関連タンパク質の構造に類似したホモ三量体構造を明らかにしている(Hymowitz et al., Molec. Cell, 4:563-571 (1999); Cha et al., Immunity, 11:253-261 (1999); Mongkolsapaya et al., Nature Structural Biology, 6:1048 (1999); Hymowitz et al., Biochemistry, 39:633-644 (2000))。しかし、他のTNFファミリーのメンバーとは異なり、Apo2L/TRAILは、(ホモ三量体の各サブユニットの位置230にある)三つのシステイン残基が一緒に亜鉛原子に配位すること、およびその亜鉛の結合が三量体の安定性および生物学的活性に重要であることに独特の構造的特徴を有することが見出された(Hymowitz et al., supra; Bodmer et al., J. Biol. Chem., 275:20632-20637 (2000))。
Apo2L/TRAILが、リウマチ様関節炎などの自己免疫疾患を含めた免疫系のモデュレーションに役割を果たしうることが文献に報告されている(例えば、Thomas et al., J. Immunol., 161:2195-2200 (1998); Johnsen et al., Cytokine, 11:664-672 (1999); Griffith et al., J. Exp. Med., 189:1343-1353 (1999); Song et al., J. Exp. Med., 191:1095-1103 (2000)を参照されたい)。
可溶性形態のApo2L/TRAILもまた、結腸腫瘍、肺腫瘍、***腫瘍、前立腺腫瘍、膀胱腫瘍、腎臓腫瘍、卵巣腫瘍および脳腫瘍、ならびに黒色腫、白血病、および多発性骨髄腫を含めた多様なガン細胞にアポトーシスを誘導すると報告されている(例えば、Wiley et al., supra; Pitti et al., supra;2000年2月29日に発行された米国特許第6,030,945号;2004年6月8日に発行された米国特許第6,746,668号; Rieger et al., FEBS Letters, 427:124-128 (1998); Ashkenazi et al., J. Clin. Invest., 104:155-162 (1999); Walczak et al., Nature Med., 5:157-163 (1999); Keane et al., Cancer Research, 59:734-741 (1999); Mizutani et al., Clin. Cancer Res., 5:2605-2612 (1999); Gazitt, Leukemia, 13:1817-1824 (1999); Yu et al., Cancer Res., 60:2384-2389 (2000); Chinnaiyan et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 97:1754-1759 (2000)を参照されたい)。マウス腫瘍モデルでのin vivo研究は、さらに、Apo2L/TRAILが単独で、または化学療法もしくは放射線療法と組合せて、実質的な抗腫瘍効果を発揮できることを示唆している(例えば、Ashkenazi et al., supra; Walzcak et al., supra; Gliniak et al., Cancer Res., 59:6153-6158 (1999); Chinnaiyan et al., supra; Roth et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 265:1999 (1999);PCT出願US/00/15512;PCT出願US/01/23691を参照されたい)。多種類のガン細胞とは対照的に、大部分の正常ヒト細胞型は、あるリコンビナント形態のApo2L/TRAILによるアポトーシス誘導に耐性であると思われる(Ashkenazi et al., supra; Walzcak et al., supra)。Joらは、ポリヒスチジンでタグ付けした可溶性形態のApo2L/TRAILが、非ヒト肝細胞ではなく正常な単離されたヒト肝細胞にin vitroでアポトーシスを誘導したと報告した(Jo et al., Nature Med., 6:564-567 (2000); Nagata, Nature Med., 6:502-503 (2000)も参照されたい)。ある種のリコンビナントApo2L/TRAIL調製物は、例えばタグ分子の存在または不在、亜鉛含量、および3量体含有率(%)に依存して、疾患細胞対正常細胞に及ぼす生化学的性質および生物学的活性に関して変化しうると考えられている(Lawrence et al., Nature Med., Letter to the Editor, 7:383-385 (2001); Qin et al., Nature Med., Letter to the Editor, 7:385-386 (2001)を参照されたい)。
Apo2L/TRAILは、少なくとも5個の異なるレセプターと結合することが見出された。Apo2L/TRAILと結合するレセプターのうち少なくとも二つは、機能的な細胞質デスドメインを含む。当該レセプターの一つは「DR4」(またはTR4もしくはTRAIL−R1)と呼ばれてきた(Pan et al., Science, 276:111-113 (1997);1998年7月30日に公開されたWO98/32856;1999年7月29日に公開されたWO99/37684;2000年12月7日に公開されたWO00/73349;2002年8月13日に発行されたUS6,433,147;2002年10月8日に発行されたUS6,461,823および2002年1月29日に発行されたUS6,342,383も参照されたい)。
Apo2L/TRAILに対するもう一つの当該レセプターは、DR5と呼ばれてきた(DR5は代わりにApo−2;TRAIL−RもしくはTRAIL−R2、TR6、Tango−63、hAPO8、TRICK2またはKILLERとも呼ばれてきた)(例えば、Sheridan et al., Science, 277:818-821 (1997); Pan et al., Science, 277:815-818 (1997);1998年11月19日に公開されたWO98/51793;1998年9月24日に公開されたWO98/41629; Screaton et al., Curr. Biol., 7:693-696 (1997); Walczak et al., EMBO J., 16:5386-5387 (1997); Wu et al., Nature Genetics, 17:141-143 (1997);1998年8月20日に公開されたWO98/35986;1998年10月14日に公開されたEP870,827;1998年10月22日に公開されたWO98/46643;1999年1月21日に公開されたWO99/02653;1999年2月25日に公開されたWO99/09165;1999年3月11日に公開されたWO99/11791;2002年8月13日に公開されたUS2002/0072091;2001年12月7日に公開されたUS2002/0098550;2001年12月6日に発行されたUS6,313,269;2001年8月2日に発行されたUS2001/0010924;2003年7月3日に発行されたUS2003/01255540;2002年10月31日に公開されたUS2002/0160446;2002年4月25日に公開されたUS2002/0048785;2002年2月に発行されたUS6,342,369;2003年5月27日に発行されたUS6,569,642;2000年6月6日に発行されたUS6,072,047;2003年11月4日に発行されたUS6,642,358;2004年6月1日に発行されたIS6,743,625を参照されたい)。DR4と同様に、DR5は細胞質デスドメインを含み、リガンドの結合の際に(またはリガンドの活性を模倣するアゴニスト抗体などの分子と結合する際に)アポトーシスをシグナル伝達できると報告されている。Apo−2L/TRAILとDR5との間に形成した複合体の結晶構造は、Hymowitzら、Molecular Cell, 4:563-571 (1999)に記載されている。
リガンドの結合の際に、DR4およびDR5の両方は、FADD/Mort1と呼ばれるデスドメイン含有アダプター分子を介してアポトーシス開始因子であるカスパーゼ8をリクルートおよび活性化することによって、独立してアポトーシスをトリガーすることができる(Kischkel et al, Immunity, 12:611-620 (2000); Sprick et al., Immunity, 12.:599-609 (2000); Bodmer et al., Nature Cell Biol., 2:241-243 (2000))。
Apo2L/TRAILは、DcR1、DcR2およびOPGと呼ばれるレセプターと結合することも報告され、それらのレセプターは、シグナル伝達のトランスデューサーよりもむしろ阻害物質として機能すると考えられている(例えば、DcR1(TRID、LITまたはTRAIL−R3とも呼ばれる)(Pan et al., Science, 276:111-113 (1997); Sheridan et al., Science, 277:818-821 (1997)); McFarlane et al., J. Biol. Chem., 272:25417-25420 (1997); Schneider et al., FEBS Letters, 416:329-334 (1997); Degli-Esposti et al., J. Exp. Med., 186:1165-1170 (1997);およびMongkolsapaya et al., J. Immunol., 160:3-6 (1998))、DcR2(TRUNDDまたはTRAIL−R4とも呼ばれる)(Marsters et al., Curr. Biol., 7: 1003-1006 (1997); Pan et al., FEBS Letters, 424:41-45 (1998); Degli-Esposti et al., Immunity, 7:813-820 (1997))、ならびにOPGを参照されたい)。DR4およびDR5と対照的に、DcR1およびDcR2レセプターはアポトーシスをシグナル伝達しない。
DR4レセプターおよび/またはDR5レセプターに結合するある種の抗体が文献に報告された。例えば、DR4レセプターに対し、ある種の哺乳動物細胞でアゴニスト活性またはアポトーシス活性を有する抗DR4抗体が、例えば1999年7月29日に公開されたWO99/37684;2000年7月12日に公開されたWO00/73349;2003年8月14日に公開されたWO03/066661に記載されている。例えば、Griffithら、J. Immunol., 162:2597-2605 (1999);Chuntharapaiら、J. Immunol., 166:4891-4898 (2001);2002年12月2日に公開されたWO02/097033;2003年5月22日に公開されたWO03/042367;2003年5月8日に公開されたWO03/038043;2003年5月8日に公開されたWO03/037913も参照されたい。ある種の抗DR5抗体も同様に記載された。例えば、1998年11月8日に公開されたWO98/51793;Griffithら、J. Immunol., 162:2597-2605 (1999);Ichikawaら、Nature Med., 7:954-960 (2001); Hylanderら、"An Antibody to DR5 (TRAIL-Receptor 2) Suppresses the Growth of Patient Derived Gastrointestinal Tumors Grown in SCID mice", Abstract, 2d International Congress on Monoclonal Antibodies in Cancers, Aug.29-Sept.1, 2002, Banff, Alberta, Canada;2003年5月8日に公開されたWO03/038043;2003年5月8日に公開されたWO03/037913を参照されたい。さらに、DR4レセプターおよびDR5レセプターの両方に交差反応性を有するある種の抗体が記載された(例えば、2001年6月26日に発行された米国特許第6,252,050号参照)。
発明の概要
本明細書における本発明は、少なくとも部分的に、モノクローナル抗体、特に脱アミドおよび/または凝集に感受性の全長IgG1抗体を処方するために特に有用な緩衝液としてのヒスチジン−酢酸(pH5.5から6.5)の同定に関するものである。その製剤は、その中の抗体産物の分解を遅延させる。
本明細書における本発明は、少なくとも部分的に、モノクローナル抗体、特に脱アミドおよび/または凝集に感受性の全長IgG1抗体を処方するために特に有用な緩衝液としてのヒスチジン−酢酸(pH5.5から6.5)の同定に関するものである。その製剤は、その中の抗体産物の分解を遅延させる。
このように第1の局面では、本発明は、ヒスチジン−酢酸緩衝液(pH5.5から6.5)中にモノクローナル抗体を含む安定な薬学的製剤に関するものである。そのモノクローナル抗体は、好ましくは、HER2、CD20、DR5、BR3、IgE、およびVEGFからなる群より選択される抗原と結合する。
さらに、本発明は、疾患または障害を処置するのに有効な量で対象にその製剤を投与することを含む、その対象における疾患または障害を処置する方法に関するものである。
別の局面では、本発明は、(a)脱アミドまたは凝集に感受性の、約10mg/mLから約250mg/mLの量の全長IgG1抗体と;(b)ヒスチジン−酢酸緩衝液(pH5.5から6.5)と;(c)トレハロースおよびスクロースからなる群より選択される、約60mMから約250mMの量の糖類と;(d)約0.01%から約0.1%の量のポリソルベート20とを含む薬学的製剤に関するものである。
本発明は、ヒスチジン−酢酸緩衝液(pH5.5から6.5)中に治療用モノクローナル抗体を処方することを含む、その抗体の脱アミドまたは凝集を低減するための方法も提供するものである。
なおさらなる局面では、本発明は、約5.5から約6.5のpHのヒスチジン緩衝液中でHER2のドメインIIに結合する抗体と、糖類と、界面活性剤とを含む薬学的製剤に関するものである。
本発明は、約20mg/mLから約40mg/mLの量のパーツズマブと、ヒスチジン−酢酸緩衝液と、スクロースと、ポリソルベート20とを含む薬学的製剤にも関するものであり、ここで、その製剤のpHは約5.5から約6.5である。
本発明は、約5.5から約6.5のpHのヒスチジン緩衝液中のDR5抗体と、糖類と、界面活性剤とを含む薬学的製剤にも関するものである。
別の局面では、本発明は、約10mg/mLから約30mg/mLの量のApomabと、ヒスチジン−酢酸緩衝液と、トレハロースと、ポリソルベート20とを含む薬学的製剤に関するものであり、ここで、その製剤のpHは約5.5から約6.5である。
なお別の局面では、本発明は、ガンを処置するのに有効な量で対象に薬学的製剤を投与することを含む、その対象におけるそのガンを処置する方法を提供する。
本発明は、注射器で刺通することのできる栓を有するバイアルまたはステンレススチールタンクにも関するものであり、そのバイアルまたはタンクは、内部にその製剤を場合により凍結形態で含む。
さらに、本発明は、(a)モノクローナル抗体製剤を調製する段階、および(b)その製剤中のモノクローナル抗体の物理的安定性、化学的安定性、または生物学的活性を評価する段階を含む、薬学的製剤を製造する方法を提供する。
好ましい態様の詳細な説明
I.定義
用語「薬学的製剤」は、活性成分の生物学的活性を有効にさせる形態の調製物であって、その製剤が投与されるであろう対象に許容されず有毒である追加の構成要素を含有しない調製物を指す。当該製剤は無菌である。
I.定義
用語「薬学的製剤」は、活性成分の生物学的活性を有効にさせる形態の調製物であって、その製剤が投与されるであろう対象に許容されず有毒である追加の構成要素を含有しない調製物を指す。当該製剤は無菌である。
「無菌」製剤は、滅菌であるか、または全ての生きた微生物およびそれらの胞子を有さない。
本明細書において、「凍結」製剤は、0℃未満の温度の製剤である。一般に、凍結製剤は凍結乾燥されておらず、以前のまたはその後の凍結乾燥にも供されない。好ましくは、凍結製剤は、(ステンレススチールタンクに)保存するための凍結原薬または(最終バイアル形状の)凍結薬物産物を含む。
「安定」製剤は、保存時にその中のタンパク質が本質的にその物理的安定性および/または化学的安定性および/または生物学的活性を保持する製剤である。好ましくは、その製剤は、保存時に本質的にその物理的および化学的安定性、ならびにその生物学的活性を保持する。保存時間は一般にその製剤の予定された貯蔵期間に基づき選択される。タンパク質の安定性を測定するための様々な分析技法が当技術分野で利用でき、例えば、Peptide and Protein Drug Delivery, 247-301, Vincent Lee Ed., Marcel Dekker, Inc., New York, New York, Pubs. (1991)およびJones, A. Adv. Drug Delivery Rev. 10: 29-90 (1993)に総説されている。選択された温度で選択された期間、安定性を測定することができる。好ましくは、その製剤は、約40℃で少なくとも約2〜4週間安定であり、かつ/または約5℃および/もしくは15℃で少なくとも3か月間安定であり、かつ/または約−20℃で少なくとも約3か月間もしくは少なくとも1年間安定である。さらに、その製剤の(例えば、−70℃への)凍結および解凍の後、例えば、1、2または3サイクルの凍結解凍後に、その製剤は好ましくは安定である。(例えば、サイズ排除クロマトグラフィーを用いた、濁度を測定することによる、および/または肉眼検査による)凝集物形成の評価;陽イオン交換クロマトグラフィーまたはキャピラリーゾーン電気泳動を用いて電荷の不均一性を評定することによる;アミノ末端またはカルボキシ末端配列分析;質量分析;還元抗体およびインタクトな抗体を比較するSDS−PAGE分析;ペプチドマップ(例えばトリプシンまたはLYS−C)分析;抗体の生物学的活性または抗原結合機能を評価することなどを含めた多様な異なる方法で安定性を定性的および/または定量的に評価することができる。不安定性は、凝集、脱アミド(例えばAsn脱アミド)、酸化(例えばMet酸化)、異性化(例えばAsp異性化)、クリッピング/加水分解/フラグメンテーション(例えば、ヒンジ部フラグメンテーション)、スクシンイミド形成、不対システイン、N末端伸長、C末端プロセシング、グリコシル化の差などのうち一つまたは複数を伴うことがある。
本明細書における「脱アミド」モノクローナル抗体は、その一つまたは複数のアスパラギン残基が、例えばアスパラギン酸またはイソアスパラギン酸に誘導体化されたモノクローナル抗体である。
「脱アミドに感受性の」抗体は、脱アミド易発性であることが見出された一つまたは複数の残基を含む抗体である。
「凝集に感受性の」抗体は、特に凍結および/または撹拌時に他の抗体分子と共に凝集することが見出された抗体である。
「フラグメンテーションに感受性の」抗体は、例えばそのヒンジ部で二つ以上のフラグメントに開裂することが見出された抗体である。
「脱アミド、凝集、またはフラグメンテーションを減少すること」により、異なるpHで、または異なる緩衝液中で処方されたモノクローナル抗体に比較して脱アミド、凝集、またはフラグメンテーションを防止するか、またはその量を減少させることが意図される。
本明細書において、モノクローナル抗体の「生物学的活性」は、抗体が抗原に結合して、in vitroまたはin vivoで測定できる測定可能な生物学的応答を生じる能力を指す。当該活性は、アンタゴニスト的(例えば、その抗体がHER2抗体である場合)またはアゴニスト的(例えばその抗体がDR5と結合する場合)でありうる。パーツズマブの場合、一態様ではその生物学的活性は、処方された抗体がヒト乳ガン細胞系MDA−MB−175−VIIの増殖を阻害する能力を指す。その抗体がApomabである場合、その生物学的活性は、例えば、処方された抗体が結腸ガンColo205細胞を殺滅する能力を指すことがある。
「等張」によって、対象となる製剤が本質的にヒト血液と同じ浸透圧を有することを意味する。等張製剤は、一般に約250から350mOsmの浸透圧を有するものである。例えば蒸気圧浸透圧計または製氷型浸透圧計を用いて、等張性を測定することができる。
本明細書に使用されるような「緩衝液」は、その酸塩基コンジュゲート構成要素の作用によってpH変化に抵抗する緩衝溶液を指す。本発明の緩衝液は、約5.0から約7.0、好ましくは約5.5から約6.5、例えば約5.8から約6.2の範囲のpHを好ましくは有し、最も好ましくは約6.0のpHを好ましくは有する。この範囲にpHを調節するであろう緩衝液の例には、酢酸、コハク酸、コハク酸、グルコン酸、ヒスチジン、クエン酸、グリシルグリシン、および他の有機緩衝液がある。本明細書における好ましい緩衝液はヒスチジン緩衝液である。
「ヒスチジン緩衝液」は、ヒスチジンイオンを含む緩衝液である。ヒスチジン緩衝液の例には、塩化ヒスチジン、ヒスチジン酢酸塩、ヒスチジンリン酸塩、ヒスチジン硫酸塩がある。本明細書における実施例で同定された好ましいヒスチジン緩衝液は、ヒスチジン酢酸塩であることが見出された。好ましい態様では、ヒスチジン酢酸塩緩衝液は、L−ヒスチジン(遊離塩基、固体)を酢酸(液体)で滴定することによって調製される。好ましくは、ヒスチジン緩衝液またはヒスチジン−酢酸緩衝液はpH5.5から6.5、好ましくはpH5.8から6.2である。
本明細書における「糖類」は、単糖類、二糖類、三糖類、多糖類、糖アルコール、還元糖、非還元糖などを含めた一般組成(CH2O)nおよびその誘導体を含む。本明細書における糖類の例には、グルコース、スクロース、トレハロース、ラクトース、フルクトース、マルトース、デキストラン、グリセリン、デキストラン、エリトリトール、グリセロール、アラビトール、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、メリビオース、メレジトース、ラフィノース、マンノトリオース、スタキオース、マルトース、ラクツロース、マルツロース、グルシトール、マルチトール、ラクチトール、イソマルツロースなどがある。本明細書における好ましい糖類は、トレハロースまたはスクロースなどの非還元二糖類である。
本明細書において「界面活性剤」は、界面活性な薬剤、好ましくは非イオン界面活性剤を指す。本明細書における界面活性剤の例には、ポリソルベート(例えば、ポリソルベート20およびポリソルベート80);ポロキサマー(例えばポロキサマー188);トリトン;ドデシル硫酸ナトリウム(SDS);ラウリル硫酸ナトリウム;オクチルグリコシドナトリウム;ラウリル−、ミリスチル−、リノレイル−、またはステアリル−スルホベタイン;ラウリル−、ミリスチル−、リノレイル−、またはステアリル−サルコシン;リノレイル−、ミリスチル−、またはセチル−ベタイン;ラウロアミドプロピル−、コカミドプロピル−、リノレアミドプロピル−、ミリスタミドプロピル−、パルミドプロピル−、またはイソステアラミドプロピル−ベタイン(例えばラウロアミドプロピル);ミリスタミドプロピル−、パルミドプロピル−、またはイソステアラミドプロピル−ジメチルアミン;ココイルメチルタウリンナトリウムまたはオレイルメチルタウリン二ナトリウム;ならびにMONAQUAT(商標)シリーズ(Mona Industries, Inc., Paterson, New Jersey);ポリエチルグリコール、ポリプロピルグリコール、およびエチレンとプロピレングリコールとのコポリマー(例えば、Pluronics、PF68など)などがある。本明細書において好ましい界面活性剤はポリソルベート20である。
「レセプターHER」は、レセプターHERファミリーに属するレセプタータンパク質チロシンキナーゼであり、レセプターEGFR、HER2、HER3、およびHER4、ならびに将来同定されるべき本ファミリーのその他のメンバーを含む。レセプターHERは、HERリガンドと結合できる細胞外ドメイン;親油性膜貫通ドメイン;保存された細胞内チロシンキナーゼドメイン;およびリン酸化されうるいくつかのチロシン残基を保有するカルボキシル末端シグナル伝達ドメインを一般に含むものである。好ましくは、レセプターHERは天然配列のヒトレセプターHERである。
HER2の細胞外ドメインは、四つのドメイン、すなわちドメインI(約1〜195のアミノ酸残基)、ドメインII(約196〜320のアミノ酸残基)、ドメインIII(約321〜488のアミノ酸残基)、およびドメインIV(約489〜632のアミノ酸残基)(シグナルペプチドを除いた残基に番号付け)を含む。Garrett et al., Mol. Cell. 11:495-505 (2003), Cho et al., Nature 421:756-760 (2003), Franklin et al. Cancer Cell 5:317-328 (2004)、またはPlowman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 90:1746-1750 (1993)を参照されたい。また、本明細書の図1も参照されたい。
用語「ErbB1」、「HER1」、「上皮成長因子レセプター」、および「ΕGFR」は、本明細書において相互交換可能に使用され、例えばCarpenter et al., Ann. Rev. Biochem. 56:881-914 (1987)に開示されたようなEGFRを、その天然突然変異体(例えば、Humphrey et al., PNAS (USA) 87:4207-4211 (1990)におけるような欠失突然変異体EGFR)を含めて指す。erbB1は、EGFRタンパク質産物をコードする遺伝子を指す。
表現「ErbB2」および「HER2」は、本明細書において相互交換可能に使用され、例えばSemba et al., PNAS (USA) 82:6497-6501 (1985)およびYamamoto et al., Nature 319:230-234 (1986)に記載されたヒトHER2タンパク質(GenebankアクセッションナンバーX03363)を指す。用語「erbB2」は、ヒトErbB2をコードする遺伝子を指し、「neu」は、ラットp185neuをコードする遺伝子を指す。好ましいHER2は天然配列のヒトHER2である。
「ErbB3」および「HER3」は、例えば、米国特許第5,183,884号および第5,480,968号、ならびにKraus et al., PNAS (USA) 86:9193-9197 (1989)に開示されたようなレセプターポリペプチドを指す。
本明細書における用語「ErbB4」および「HER4」は、例えば、EP特許出願第599,274号; Plowman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:1746-1750 (1993);およびPlowman et al., Nature, 366:473-475 (1993)に開示されたようなレセプターポリペプチドを、例えば、1999年4月22日に公表されたWO99/19488に開示されたようなそのアイソフォームを含めて指す。
「HERリガンド」により、レセプターHERに結合し、かつ/またはそれを活性化するポリペプチドを意味する。本明細書において特に関心対象であるHERリガンドは、上皮成長因子(EGF)(Savage et al., J. Biol. Chem. 247:7612-7621 (1972));トランスフォーミング成長因子アルファ(TGF−α)(Marquardt et al., Science 223:1079-1082 (1984));神経鞘腫またはケラチン細胞の自己分泌成長因子としても公知であるアンフィレグリン(Shoyab et al., Science 243: 1074-1076 (1989);Kimura et al., Nature 348:257-260 (1990);およびCook et al., Mol. Cell. Biol. 11:2547-2557 (1991));ベータセルリン(Shing et al., Science 259:1604-1607 (1993);およびSasada et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 190:1173 (1993));ヘパリン結合性上皮成長因子(HB−EGF)(Higashiyama et al., Science 251:936-939 (1991));エピレグリン(Toyoda et al., J. Biol. Chem. 270:7495-7500 (1995);およびKomurasaki et al., Oncogene 15:2841-2848 (1997));ヘレグリン(下記参照);ニューレグリン−2(NRG−2)(Carraway et al., Nature 387:512-516 (1997));ニューレグリン−3(NRG−3)(Zhang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 94:9562-9567 (1997));ニューレグリン−4(NRG−4)(Harari et al., Oncogene 18:2681-89 (1999))またはクリプト(cripto)(CR−1)(Kannan et al., J. Biol. Chem. 272(6):3330-3335 (1997))などの天然配列のヒトHERリガンドである。EGFRと結合するHERリガンドには、EGF、TGF−α、アンフィレグリン、ベータセルリン、HB−EGF、およびエピレグリンがある。HER3と結合するHERリガンドには、ヘレグリンがある。HER4と結合できるHERリガンドには、ベータセルリン、エピレグリン、HB−EGF、NRG−2、NRG−3、NRG−4、およびヘレグリンがある。
本明細書に使用する場合、「ヘレグリン」(HRG)は、米国特許第5,641,869号またはMarchionni et al., Nature, 362:312-318 (1993)に開示されたようなヘレグリン遺伝子産物にコードされるポリペプチドを指す。ヘレグリンの例には、ヘレグリン−α、ヘレグリン−β1、ヘレグリン−β2、およびヘレグリン−β3(Holmes et al., Science, 256:1205-1210 (1992);および米国特許第5,641,869号);neu分化因子(NDF)(Peles et al., Cell 69: 205-216 (1992));アセチルコリンレセプター誘導活性(ARIA)(Falls et al., Cell 72:801-815 (1993));グリア細胞成長因子(GGF)(Marchionni et al., Nature, 362:312-318 (1993));感覚および運動神経細胞由来因子(SMDF)(Ho et al., J. Biol. Chem. 270:14523-14532 (1995));γ−ヘレグリン(Schaefer et al., Oncogene 15:1385-1394 (1997))がある。本用語は、天然配列のHRGポリペプチドのEGF様ドメインフラグメント(HRGβ1177−244)などの、そのHRGポリペプチドの生物学的に活性なフラグメントおよび/またはアミノ酸配列変異体を含む。
本明細書における「HER二量体」は、少なくとも二つの異なるレセプターHERを含む非共有的に会合した二量体である。二つ以上のレセプターHERを発現している細胞がHERリガンドに曝露された場合にそのような複合体が形成することがあり、免疫沈降によりその複合体を単離して、例えばSliwkowski et al., J. Biol. Chem., 269(20): 14661-14665 (1994)に記載されているようなSDS−PAGEによって分析することができる。当該HER二量体の例には、EGFR−HER2、HER2−HER3、およびHER3−HER4ヘテロ二量体がある。さらに、HER二量体は、二つ以上のレセプターHER2を、HER3、HER4、またはEGFRのような異なるレセプターHERと組み合わせて含みうる。サイトカインレセプターサブユニット(例えばgp130)などのその他のタンパク質がその二量体と会合していることがある。
HER2上の「ヘテロ二量体結合部位」は、EGFR、HER3、またはHER4と二量体を形成するときにそれらの細胞外ドメイン中の領域と接触または連結するHER2の細胞外ドメイン中の領域を指す。その領域はHER2のドメインIIに見い出される。Franklin et al., Cancer Cell 5:317-328(2004)。
「HER活性化」または「HER2活性化」は、任意の一つもしくは複数のレセプターHER、またはレセプターHER2の活性化またはリン酸化を指す。一般に、HER活性化は(例えば、レセプターHERにおけるチロシン残基をリン酸化しているレセプターHERの細胞内キナーゼドメインまたは基質ポリペプチドによって起こる)シグナル伝達を招く。HER活性化は、関心対象のレセプターHERを含むHER二量体に結合するHERリガンドによって仲介されうる。HER二量体に結合するHERリガンドは、二量体における一つまたは複数のレセプターHER中のキナーゼドメインを活性化することにより、一つもしくは複数のレセプターHER中のチロシン残基のリン酸化および/またはAktもしくはMAPK細胞内キナーゼなどの追加の基質ポリペプチド(類)中のチロシン残基のリン酸化を生じうる。
本明細書における用語「抗体」は、最も広い意味で使用され、具体的には、所望の生物学的活性を示す限りは全長モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも二つの全長抗体から形成された多重特異性抗体(例えば二重特異性抗体)、および抗体フラグメントにわたる。
本明細書に使用されるような用語「モノクローナル抗体」は、実質的に均一な抗体の集団から得られた抗体を指し、すなわち、モノクローナル抗体の産生時に生じる可能性のある変異体を除いて、その集団を含む個別の抗体は同一であり、かつ/または同一のエピトープと結合する。当該変異体は一般に少量存在する。異なる決定基(エピトープ)に対する異なる抗体を典型的には含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は抗原上の単一の決定基に対するものである。その特異性に加えて、モノクローナル抗体は、他の免疫グロブリンが混入していない点で有利である。修飾語「モノクローナル」は、実質的に均一な抗体集団から得られるようなその抗体の性質を表し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とすると解釈してはならない。例えば、本発明により使用されるモノクローナル抗体は、Kohlerら、Nature, 256:495 (1975)によって最初に記載されたハイブリドーマ法により作製することができるし、また、リコンビナントDNA法によって作製することもできる(例えば、米国特許第4,816,567号を参照されたい)。「モノクローナル抗体」は、例えばClacksonら、Nature, 352:624-628 (1991)およびMarksら、J. Mol. Biol., 222:581-597 (1991)に記載された技法を用いたファージ抗体ライブラリーから単離することもできる。
本明細書におけるモノクローナル抗体には、所望の生物学的活性を示す限り、重鎖および/または軽鎖の部分が、特定の種由来の抗体または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一または相同であるが、その鎖(類)の残りが、別の種由来または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一または相同である「キメラ」抗体、ならびに当該抗体のフラグメントが具体的には含まれる(米国特許第4,816,567号;およびMorrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984))。本明細書において関心対象のキメラ抗体には、非ヒト霊長類(例えば旧世界ザル、類人猿など)由来の可変ドメイン抗原結合配列およびヒト定常部配列を含む「霊長類化(primatized)」抗体がある。
「抗体フラグメント」は、全長抗体の部分を含み、好ましくはその抗原結合部または可変部を含む。抗体フラグメントの例には、Fab、Fab’、F(ab’)2、およびFvフラグメント;二特異性抗体(diabody);線状抗体(linear antibody);一本鎖抗体分子;ならびに抗体フラグメントから形成された多重特異性抗体がある。
「全長抗体」は、抗原結合可変部ならびに軽鎖定常ドメイン(CL)ならびに重鎖定常ドメインであるCH1、CH2およびCH3を含む抗体である。定常ドメインは、天然配列定常ドメイン(例えば、ヒト天然配列定常ドメイン)またはそのアミノ酸配列変異体でありうる。好ましくは、全長抗体は一つまたは複数のエフェクター機能を有する。
本明細書における用語「主要種抗体」は、組成物中の量的に優勢な抗体分子である、その組成物中の抗体構造を指す。一態様では、主要種抗体は、HER2のドメインIIに結合する抗体、HERの二量体化をトラスツズマブよりも効果的に阻害する抗体、および/またはHER2のヘテロ二量体性結合部位に結合する抗体などのHER2抗体である。主要種HER2抗体の本明細書における好ましい態様は、配列番号3および4の可変軽鎖および可変重鎖アミノ酸配列を含む抗体であり、最も好ましくは配列番号15および16の軽鎖および重鎖アミノ酸配列を含む抗体(パーツズマブ)である。
本明細書における「アミノ酸配列変異体」抗体は、主要種抗体と異なるアミノ酸配列を有する抗体である。通常、アミノ酸配列変異体は、主要種抗体と少なくとも約70%の相同性を有するものであり、好ましくは、主要種抗体と少なくとも約80%、さらに好ましくは少なくとも約90%相同なものである。このアミノ酸配列変異体は、主要種抗体のアミノ酸配列内の、またはそれに隣接したある位置に置換、欠失、および/または付加を有する。本明細書におけるアミノ酸配列変異体の例には、酸性変異体(例えば、脱アミド抗体変異体)、塩基性変異体、一つまたは二つの軽鎖にアミノ末端リーダー伸長(例えば VHS−)を有する抗体、一つまたは二つの重鎖にC末端リシン残基を有する抗体などがあり、重鎖および/または軽鎖のアミノ酸配列に対する変異の組合せが含まれる。本明細書において特に対象となる抗体変異体は、その一つまたは二つの軽鎖にアミノ末端リーダー伸長を含み、場合により主要種抗体と比較したその他のアミノ酸配列および/またはグリコシル化の相違をさらに含む抗体である。
「治療用モノクローナル抗体」は、ヒト対象の治療に使用される抗体である。本明細書に開示された治療用モノクローナル抗体には、ガンおよび様々な非悪性疾患または障害のためのHER2抗体;B細胞悪性腫瘍、自己免疫疾患、移植片拒絶、または外来抗原に対する免疫応答の遮断の治療用CD20抗体またはBR3抗体;IgE介在性障害を治療するための抗IgE抗体;ガン治療用DR5抗体またはVEGF抗体がある。
本明細書における「グリコシル化変異体」抗体は、一つまたは複数の糖質部分が付着した抗体であり、その糖質部分は、主要種抗体に付着した一つまたは複数の糖質部分とは異なる。本明細書におけるグリコシル化変異体の例には、G0オリゴ糖構造の代わりにG1またはG2オリゴ糖構造がFc部に付着した抗体、一つまたは二つの糖質部分が一つまたは二つの軽鎖に付着した抗体、糖質が抗体の一つまたは二つの重鎖に付着していない抗体など、およびグリコシル化変更の組合せがある。
抗体がFc部を有する場合、本明細書の図16に示されたようなオリゴ糖構造を、その抗体の一つまたは二つの重鎖に、例えば残基299(残基のEu付番では298)に付着させることができる。パーツズマブについては、G0は優勢なオリゴ糖構造であり、G0−F、G−1、Man5、Man6、G1−1、G1(1−6)、G1(1−3)およびG2などのその他のオリゴ糖構造は、パーツズマブ組成物中により少量みられた。
特に表示しない限り、本明細書における「G1オリゴ糖構造」には、G1、G1−1、G1(1−6)およびG1(1−3)構造が含まれる。
本明細書における「アミノ末端リーダー伸長」は、抗体の任意の一つまたは複数の重鎖または軽鎖のアミノ末端に存在するアミノ末端リーダー配列の一つまたは複数のアミノ酸残基を指す。アミノ末端リーダー伸長の例は、抗体変異体の一方もしくは両方の軽鎖に存在する三つのアミノ酸残基VHSを含むか、またはそれからなる。
「相同性」は、配列をアライメントして、必要ならばギャップを導入して最大の相同率を実現した後で同一な、アミノ酸配列変異体における残基の率として定義される。アライメントのための方法およびコンピュータプログラムは、当技術分野で周知である。当該コンピュータプログラムの一つは、Genentech, Inc.によって著作された「Align2」であり、このプログラムは1991年12月10日に米国著作権局、Washington, DC 20559にユーザー文書と共に提出された。
抗体の「エフェクター機能」は、抗体のFc部(天然配列Fc部またはアミノ酸配列変異体Fc部)に起因しうる生物学的活性を指す。抗体のエフェクター機能の例には、C1qとの結合;補体依存性細胞毒性作用;Fcレセプターとの結合;抗体依存性細胞性細胞毒性作用(ADCC);食作用;細胞表面レセプターのダウンレギュレーション(例えばB細胞レセプター;BCR)などがある。
重鎖定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、全長抗体を異なる「クラス」に割り当てることができる。全長抗体には五つの主要クラス、すなわちIgA、IgD、IgE、IgG、およびIgMがあり、これらのいくつかを「サブクラス」(アイソタイプ)、例えばIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、およびIgA2にさらに分けることができる。異なるクラスの抗体に対応する重鎖定常ドメインは、それぞれα、δ、ε、γ、およびμと呼ばれる。免疫グロブリンの異なるクラスのサブユニット構造および三次元立体配置は周知である。
「抗体依存性細胞性細胞毒性作用」および「ADCC」は、Fcレセプター(FcR)を発現する非特異的細胞毒性細胞(例えばナチュラルキラー(NK)細胞、好中球、およびマクロファージ)がターゲット細胞上に結合した抗体を認識して、その後にターゲット細胞の溶解を起こす細胞介在性反応を指す。ADCCを仲介するためのプライマリー細胞であるNK細胞はFcγRIIIのみを発現するが、単球はFcγRI、FcγRII、およびFcγRIIIを発現する。造血細胞上のFcRの発現を要約したものは、Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol 9:457-92 (1991)の464頁の表3である。関心対象の分子のADCC活性を評価するために、米国特許第5,500,362号または第5,821,337号に記載されているようなin vitro ADCCアッセイを行うことができる。当該アッセイに有用なエフェクター細胞には、末梢血単核細胞(PBMC)およびナチュラルキラー(NK)細胞がある。または、もしくは追加的に、関心対象の分子のADCC活性を、例えばClynes et al., PNAS (USA) 95:652-656 (1998)に開示されたような動物モデルでin vivo評価できる。
「ヒトエフェクター細胞」は、一つまたは複数のFcRを発現してエフェクター機能を果たす白血球である。好ましくは、これらの細胞は少なくともFcγRIIIを発現してADCCエフェクター機能を果たす。ADCCを仲介するヒト白血球の例には、末梢血単核細胞(PBMC)、ナチュラルキラー(NK)細胞、単球、細胞毒性T細胞、および好中球があり、PBMCおよびNK細胞が好ましい。エフェクター細胞は、その天然起源から、例えば本明細書に記載されたように血液またはPBMCから単離することができる。
用語「Fcレセプター」または「FcR」は、抗体のFc部に結合するレセプターを記述するために使用される。好ましいFcRは天然配列のヒトFcRである。さらに、好ましいFcRは、IgG抗体と結合するもの(ガンマレセプター)であり、好ましいFcRには、FcγRI、FcγRII、およびFcγRIIIサブクラスのレセプターが、これらのレセプターのアレル変異体および選択的スプライシングされた形態を含めて挙げられる。FcγRIIレセプターには、FcγRIIA(「活性化レセプター」)およびFcγRIIB(「阻害レセプター」)があり、それらは、細胞質ドメインが主に異なる類似したアミノ酸配列を有する。活性化レセプターFcγRIIAは、細胞質ドメインにITAM(immunoreceptor tyrosine-based activation motif)を含む。阻害レセプターFcγRIIBは、細胞質ドメインにITIM(immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif)を含む(Daeron, Annu. Rev. Immunol. 15 :203-234 (1997)の総説Mを参照されたい)。FcRは、Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol 9:457-92 (1991); Capel et al., Immunomethods 4:25-34 (1994);およびde Haas et al., J. Lab. Clin. Med. 126:330-41 (1995)に総説されている。将来同定されるものを含めたその他のFcRは、本明細書において用語「FcR」で包含される。この用語は、胎児への母体IgGの輸送を担う新生児レセプターFcRnも含む(Guyer et al., J. Immunol. 117:587 (1976)およびKim et al., J. Immunol. 24:249 (1994))。
「補体依存性細胞毒性作用」または「CDC」は、分子が補体の存在下でターゲットを溶解する能力を指す。補体活性化経路は、コグネイト抗原と複合体を形成した分子(例えば抗体)への補体系の第1成分(C1q)の結合により開始する。補体活性化を評価するために、例えば、Gazzano-Santoro et al., J. Immunol. Methods 202: 163 (1996)に記載されているようなCDCアッセイを行うことができる。
「天然抗体」は、通常は2本の同一の軽(L)鎖および2本の同一の重(H)鎖から構成される約150000ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。各軽鎖は、一つの共有ジスルフィド結合により重鎖に結合する一方で、ジスルフィド結合の数は異なる免疫グロブリンアイソタイプの重鎖の間で多様である。各重鎖および軽鎖は、規則的に間隔のあいた鎖内ジスルフィド架橋も有する。各重鎖は、一方の末端に可変ドメイン(VH)を有し、続いていくつかの定常ドメインを有する。各軽鎖は、一方の末端に可変ドメイン(VL)と、もう一方の末端に定常ドメインとを有する。軽鎖の定常ドメインは、重鎖の第一定常ドメインと整列し、軽鎖可変ドメインは、重鎖可変ドメインと整列している。特定のアミノ酸残基は、軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとの間の界面を形成すると考えられる。
用語「可変」は、可変ドメインのある部分が、抗体間で広範囲に配列が異なり、各特定の抗体の特定の抗原に対する結合および特異性に使用されるという事実を指す。しかし、可変性は、抗体の可変ドメイン全体にわたり均等に分布しているわけではない。可変性は、軽鎖および重鎖の可変ドメイン両方における超可変部と呼ばれる三つのセグメントに集中している。可変ドメインのより高度に保存された部分は、フレームワーク部(FR)と呼ばれる。天然重鎖および軽鎖の可変ドメインそれぞれは、4つのFRを含み、それらのFRは大部分がβシート立体配置を採り、三つの超可変部により連結され、これらの超可変部は、βシート構造と連結するループを形成して、場合によりこのβシート構造の一部を形成する。各鎖中の超可変部は、FRによって相互に近接して保持されて、もう一方の鎖由来の超可変部と共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する(Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD.(1991)を参照されたい)。定常ドメインは、抗原に対する抗体の結合に直接には関与しないが、抗体依存性細胞性細胞毒性作用(ADCC)での抗体の関与などの様々なエフェクター機能を示す。
本明細書に使用する場合、用語「超可変部」は、抗原との結合を担う抗体のアミノ酸残基を指す。超可変部は、一般に「相補性決定部」または「CDR」由来のアミノ酸残基(例えば、軽鎖可変ドメイン中の残基24〜34(L1)、残基50〜56(L2)、および残基89〜97(L3)、ならびに重鎖可変ドメイン中の残基31〜35(H1)、残基50〜65(H2)および残基95〜102(H3);Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD.(1991))ならびに/または「超可変ループ」由来のアミノ酸残基(例えば、軽鎖可変ドメイン中の残基26〜32(L1)、50〜52(L2)、および残基91〜96(L3)、ならびに重鎖可変ドメイン中の残基26〜32(H1)、残基53〜55(H2)および残基96〜101(H3);Chothia and Lesk J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987))を含む。「フレームワーク部」または「FR」残基は、本明細書において定義するような超可変部残基以外の、可変ドメインの残基である。
抗体のパパイン消化は、「Fab」フラグメントと呼ばれる、それぞれ単一の抗原結合部位を有する二つの同一の抗原結合フラグメントと、名前が、容易に結晶化できる能力を反映する残りの「Fc」フラグメントとを産生する。ペプシン処理は、二つの抗原結合部位を有するF(ab’)2フラグメントを生じ、このフラグメントは、依然として抗原を架橋できる。
「Fv」は、完全な抗原認識及び抗原結合部位を含む、最小限の抗体フラグメントである。この領域は、密接に非共有的に会合した、一つの重鎖可変ドメインと一つの軽鎖可変ドメインとの二量体からなる。VH−VL二量体の表面上に抗原結合部位を規定するために、各可変ドメインの三つの超可変部が相互作用するのは、この立体配置である。まとめると、六つの超可変部は、抗体に抗原結合特異性を付与する。しかし、単一の可変ドメイン(すなわち抗原に対して特異的な三つの超可変部のみを含む、Fvの半分)でさえも、結合部位全体よりも低い親和性ではあるが、抗原を認識して結合する能力を有する。
Fabフラグメントもまた、軽鎖の定常ドメインと、重鎖の第一定常ドメイン(CH1)とを含む。Fab’フラグメントは、抗体のヒンジ部由来の一つまたは複数のシステインを含めて、重鎖CH1ドメインのカルボキシ末端に数残基が付加していることが、Fabフラグメントと異なる。Fab’−SHは、本明細書においてFab’についての呼称であり、Fab’−SHでは、定常ドメインのシステイン残基(類)が少なくとも一つの遊離チオール基を有する。F(ab’)2抗体フラグメントは、間にヒンジシステインを有するFab’フラグメント対として本来産生された。抗体フラグメントのその他の化学的カップリングも公知である。
任意の脊椎動物種由来である抗体の「軽鎖」は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ(κ)およびラムダ(λ)と呼ばれる二つの明らかに別個の型のうちの一つに割り当てることができる。
「一本鎖Fv」抗体フラグメントまたは「scFv」抗体フラグメントは、抗体のVHドメインおよびVLドメインを含み、ここで、これらのドメインは、単一のポリペプチド鎖中に存在する。好ましくは、このFvポリペプチドは、このscFvが抗原結合のための所望の構造を形成することを可能にする、VHドメインとVLドメインとの間のポリペプチドリンカーをさらに含む。scFvの総説については、Pluckthun in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol.113, Rosenburg and Moore eds., Springer-Verlag, New York, pp.269-315 (1994)を参照されたい。HER2抗体のscFvフラグメントは、WO93/16185;米国特許第5,571,894号;および米国特許第5,587,458号に記載されている。
用語「二特異性抗体」は、二つの抗原結合部位を有する小さな抗体フラグメントを指し、このフラグメントは、同じポリペプチド鎖(VH−VL)中で可変軽鎖ドメイン(VL)に連結した可変重鎖ドメイン(VH)を含む。同じ鎖上のこれら二つのドメイン間で対形成できるには短すぎるリンカーを用いることによって、これらのドメインを別の鎖の相補性ドメインと対形成することを強いて、二つの抗原結合部位を生み出す。二特異性抗体は、例えば、EP404,097;WO93/11161;およびHollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:6444-6448 (1993)に、さらに完全に記載されている。
「ヒト化」形態の非ヒト(例えば、げっ歯類)抗体は、非ヒト免疫グロブリン由来の最小限の配列を含むキメラ抗体である。ヒト化抗体は、通例レシピエントの超可変部由来の残基が、所望の特異性、親和性、および能力を有する、マウス、ラット、ウサギ、または非ヒト霊長類などの非ヒト種(ドナー抗体)の超可変部由来の残基に置換されている、ヒト免疫グロブリン(レシピエント抗体)である。時には、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク部(FR)の残基は、対応する非ヒト残基に置換されている。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体中にもドナー抗体中にも見い出されない残基を含み得る。これらの改変は、抗体の性能をさらに洗練するためになされる。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも一つ、典型的には二つの可変ドメインの実質的に全てを含むものであり、非ヒト免疫グロブリンの超可変ループに対応する超可変ループのうちの全てまたは実質的に全てと、FRの全てまたは実質的に全てとは、ヒト免疫グロブリン配列のものであろう。ヒト化抗体は、免疫グロブリン定常部(Fc)の少なくとも一部、典型的にはヒト免疫グロブリンの定常部も場合により含むものである。さらなる詳細については、Jones et al., Nature 321:522-525 (1986); Riechmann et al., Nature 332:323-329 (1988);およびPresta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 (1992)を参照されたい。
ヒト化HER2抗体には、huMAb4D5−1、huMAb4D5−2、huMAb4D5−3、huMAb4D5−4、huMAb4D5−5、huMAb4D5−6、huMAb4D5−7、および参照により本明細書に特に組み入れられる米国特許第5,821,337号の表3に記載されるhuMAb4D5−8またはトラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標));ヒト化520C9(WO93/21319)および本明細書に記載されているようなヒト化2C4抗体がある。
本明細書の目的で、「トラスツズマブ」、「HERCEPTIN(登録商標)」、および「huMAb4D5−8」は、それぞれ配列番号13および14の軽鎖および重鎖アミノ酸配列を含む抗体を指す。
本明細書において、「パーツズマブ」、「rhuMAb2C4」、および「OMNITARG(商標)」は、それぞれ配列番号3および4の可変軽鎖および可変重鎖アミノ酸配列を含む抗体を指す。パーツズマブが全長抗体である場合、パーツズマブはそれぞれ配列番号15および16の軽鎖および重鎖アミノ酸配列を好ましくは含む。
「ネイキッドな抗体」は、(本明細書に定義されるとおり)細胞毒性部分または放射性ラベルなどの異種分子とコンジュゲーションしていない抗体である。
「親和性成熟した」抗体は、変更を有しない親抗体に比べて、抗原に対するその抗体の親和性に改善を生じる一つまたは複数の変更を、一つまたは複数の超可変部に有する抗体である。好ましい親和性成熟した抗体は、ターゲット抗原に対してナノモルでまたはピコモルでの親和性さえ有するであろう。親和性成熟した抗体は、当技術分野で公知の手順によって産生される。Marksら、Bio/Technology 10:779-783 (1992)は、VHおよびVLドメインシャフリングによる親和性成熟を記載している。CDRおよび/またはフレームワーク残基のランダム突然変異誘発は、Barbasら、Proc Nat. Acad. Sci, USA91:3809-3813 (1994);Schierら、Gene 169:147-155 (1995);Yeltonら、J. Immunol. 155:1994-2004 (1995); Jacksonら、J. Immunol. 154(7):3310-9 (1995);およびHawkinsら、J. Mol. Biol. 226:889-896 (1992)に記載されている。
「アゴニスト抗体」は、レセプターに結合してそれを活性化する抗体である。一般に、アゴニスト抗体のレセプター活性化能は、そのレセプターの天然アゴニストリガンドと少なくとも質的に同様であろう(し、本質的に量的に同様でありうる)。アゴニスト抗体の例は、DR5などのTNFレセプタースーパーファミリーのレセプターに結合し、TNFレセプター(例えば、DR5)を発現している細胞のアポトーシスを誘導する抗体である。アポトーシスの誘導を決定するためのアッセイは、WO98/51793およびWO99/37684に記載されており、これら両方は、参照により本明細書に特に組み入れられる。
「単離された」抗体は、その天然環境の構成要素から同定されて、分離および/または回収された抗体である。その天然環境の混入構成要素は、その抗体についての診断的用途または治療的用途を妨害するであろう物質であり、それらには、酵素、ホルモン、およびその他のタンパク質様または非タンパク質様の溶質が含まれうる。好ましい態様では、抗体は、(1)ローリー法によって決定したときに、抗体の95重量%を超えるまで、最も好ましくは99重量%を超えるまで精製されるか、(2)スピニングカップ(spinning cup)シークエネーターの使用により、少なくとも15残基のN末端アミノ酸配列もしくは内部アミノ酸配列を得るのに十分な程度に精製されるか、または(3)クーマシーブルー染色もしくは好ましくは銀染色を用いた、還元条件もしくは非還元条件でのSDS−PAGEによって均一になるまで精製されるであろう。抗体の天然環境の少なくとも一つの構成要素は存在しないものであることから、単離された抗体には、組換え細胞内のin situ抗体が含まれる。しかし、通常、単離された抗体は、少なくとも1回の精製段階によって調製されるものである。
「トラスツズマブよりも効果的にHERの二量体化を阻害する」HER2抗体は、トラスツズマブよりも効果的に(例えば少なくとも約2倍効果的に)HER二量体を低減または除去する抗体である。好ましくは、当該抗体は、マウスモノクローナル抗体2C4、マウスモノクローナル抗体2C4のFabフラグメント、パーツズマブ、およびパーツズマブのFabフラグメントからなる群より選択される抗体と少なくとも同じくらい効果的にHER2の二量体化を阻害する。HER二量体を直接研究することにより、またはHERの二量体化を招くHERの活性化もしくは下流のシグナル伝達を評価することにより、および/または抗体のHER2結合部位を評価することなどにより、HER二量体化の阻害を評価できる。トラスツズマブよりも効果的にHER2二量体化を阻害する能力を有する抗体をスクリーニングするためのアッセイは、Agus et al., Cancer Cell 2: 127-137 (2002)ならびにWO01/00245(Adamsら)に記載されている。ほんの一例として、例えばHER二量体の形成阻害(例えば、Agus et al., Cancer Cell 2: 127-137 (2002)の図1A〜B;およびWO01/00245を参照されたい);HERリガンドによるHER二量体を発現する細胞の活性化の低減(WO01/00245および例えばAgus et al., Cancer Cell 2: 127-137 (2002)の図2A〜B);HER二量体を発現する細胞に対するHERリガンドの結合の遮断(WO01/00245および例えばAgus et al., Cancer Cell 2:127-137 (2002)の図2E);HERリガンドの存在下(または不在下)でHER二量体を発現するガン細胞(例えばMCF7、MDA−MD−134、ZR−75−1、MD−MB−175、T−47D細胞)の細胞成長阻害(WO01/00245および例えばAgus et al., Cancer Cell 2:127-137 (2002)の図3A〜D);下流のシグナル伝達の阻害(例えば、HRG依存性AKTリン酸化の阻害またはHRGもしくはTGFα依存性MAPKリン酸化の阻害)(WO01/00245および例えばAgus et al., Cancer Cell 2:127-137 (2002)の図2C〜Dを参照されたい)を評定することによってHER二量体化の阻害をアッセイすることができる。抗体−HER2結合部位を研究することによって、例えばHER2に結合した抗体の結晶構造などの構造またはモデルを評価することによっても、その抗体がHER二量体化を阻害するかどうか評定することができる(例えば、Franklin et al., Cancer Cell 5:317-328 (2004)を参照されたい)。
HER2抗体は、トラスツズマブよりも効果的に(例えば少なくとも2倍効果的に)「HRG依存性AKTリン酸化を阻害」し、かつ/または「HRGもしくはTGFα依存性のMAPKリン酸化」を阻害しうる(例としてAgus et al., Cancer Cell 2:127-137 (2002)およびWO01/00245を参照されたい)。
HER2抗体は、「HER2エクトドメインの開裂を阻害しない」抗体でありうる(Molina et al., Cancer Res. 61:4744-4749(2001))。
HER2の「ヘテロ二量体結合部位に結合する」HER2抗体は、ドメインII中の残基に結合して(場合によりドメインIおよびIIIなどのHER2細胞外ドメインのドメインのうち他のものにおける残基にも結合して)、HER2−EGFR、HER2−HER3、またはHER2−HER4ヘテロ二量体の形成を少なくともある程度立体的に妨害することができる。Franklin et al., Cancer Cell 5:317-328 (2004)は、RCSB Protein Data Bank(IDコードIS78)に寄託されたHER2−パーツズマブの結晶構造を特徴づけ、その構造はHER2のヘテロ二量体結合部位に結合する抗体の例を例示している。
HER2の「ドメインIIに結合する」抗体は、ドメインII中の残基と、場合によりドメインIおよびドメインIIIなどの、HER2のその他のドメイン(類)中の残基と結合する。好ましくは、ドメインIIに結合する抗体は、HER2のドメインI、II、およびIIIの間の結合部に結合する。
本明細書に使用する場合の「成長阻害剤」は、細胞、特にHER発現性ガン細胞の成長をin vitroまたはin vivoのいずれかで阻害する化合物または組成物を指す。このように、成長阻害剤は、S期のHER発現細胞の率を有意に低減する薬剤でありうる。成長阻害剤の例には、G1停止およびM期停止を誘導する薬剤などの、細胞周期の進行を(S期以外の位置で)遮断する薬剤がある。古典的M期遮断薬には、ビンカ(ビンクリスチンおよびビンブラスチン)、タキサン、ならびにドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、エトポシド、およびブレオマイシンなどのトポII阻害剤がある。G1で停止させる薬剤、例えば、タモキシフェン、プレドニゾン、ダカルバジン、メクロレタミン、シスプラチン、メトトレキサート、5−フルオロウラシル、およびara−CなどのDNAアルキル化剤は、S期停止にも波及する。さらなる情報は、"Cell cycle regulation, oncogenes, and antineoplastic drugs" by Murakami et al. (WB Saunders: Philadelphia, 1995)という標題のThe Molecular Basis of Cancer, Mendelsohn and Israel, eds.、第1章、特に13頁に見い出すことができる。
「成長阻害」抗体の例は、HER2に結合し、そしてHER2を過剰発現しているガン細胞の成長を阻害する抗体である。好ましい成長阻害HER2抗体は、約0.5から30μg/mlの抗体濃度で、細胞培養でのSK−BR−3***腫瘍細胞の成長を、20%よりも高く、好ましくは50%よりも高く(例えば、約50%から約100%)阻害する。ここで、抗体にSK−BR−3細胞を曝露した6日間後に、この成長阻害を決定する(1997年10月14日に発行された米国特許第5,677,171号を参照されたい)。このSK−BR−3細胞成長阻害アッセイは、その特許および本明細書の下記にさらに詳細に記載されている。好ましい成長阻害抗体は、マウスモノクローナル抗体4D5のヒト化変異体、例えばトラスツズマブである。
「アポトーシスを誘導する」抗体は、アネキシンVの結合、DNAのフラグメント化、細胞収縮、小胞体の拡大、細胞のフラグメント化、および/または(アポトーシス小体と呼ばれる)膜小胞の形成によって決定されるようなプログラム細胞死を誘導する抗体である。この細胞は、通常、その抗体が結合する抗原を発現する細胞である。好ましくは、この細胞は腫瘍細胞である。例えば、アネキシンの結合によって、ホスファチジルセリン(PS)の移行を測定することができ;DNAラダー生成によってDNAのフラグメント化を評価でき;そして低二倍体細胞の任意の増加によってDNAのフラグメント化と同時の核/クロマチンの凝縮を評価することができる。好ましくは、アポトーシスを誘導する抗体は、その抗体が結合する抗原を発現する細胞を用いたアネキシン結合アッセイにおいて、未処理細胞と比較して約2から50倍、好ましくは約5から50倍、最も好ましくは約10から50倍のアネキシンの結合誘導を生じる抗体である。アポトーシスを誘導する抗体の例は、HER2抗体である7C2および7F3、ならびにある種のDR5抗体である。
「エピトープ2C4」は、HER2の細胞外ドメイン中の、抗体2C4が結合する領域である。2C4エピトープに結合する抗体をスクリーニングするために、Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Ed Harlow and David Lane (1988)に記載されているような日常的な交差遮断アッセイを行うことができる。代替的には、 エピトープマッピングを行って、その抗体がHER2の2C4エピトープに結合するかどうかを評定することができる。エピトープ2C4は、HER2の細胞外ドメイン中のドメインII由来の残基を含む。2C4およびパーツズマブは、ドメインI、II、およびIIIの接合部でHER2の細胞外ドメインに結合する。Franklinら、Cancer Cell 5:317-328 (2004)。
「エピトープ4D5」は、HER2の細胞外ドメイン中の、抗体4D5(ATCC CRL 10463)およびトラスツズマブが結合する領域である。このエピトープはHER2の膜貫通ドメインに近接しており、HER2のドメインIV内に存在する。4D5エピトープに結合する抗体についてスクリーニングするために、Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Ed Harlow and David Lane(1988)に記載されているような日常的な交差遮断アッセイを行うことができる。代替的には、エピトープマッピングを行って、その抗体がHER2の4D5エピトープ(例えば、HER2の約529番残基から約625番残基まで、両端の残基を含めた領域における任意の一つまたは複数の残基)に結合するかどうかを評定することができる。
「エピトープ7C2/7F3」は、7C2抗体および/または7F3抗体(それぞれATCCに寄託、下記参照)が結合する、HER2の細胞外ドメインのドメインI内のアミノ末端の領域である。7C2/7F3エピトープに結合する抗体についてスクリーニングするために、Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Ed Harlow and David Lane(1988)に記載されているような日常的な交差遮断アッセイを行うことができる。代替的には、その抗体がHER2の7C2/7F3エピトープ(例えば、HER2の約22番残基から約53番残基までの領域中の任意の一つまたは複数の残基)に結合するかどうかを確認するために、エピトープマッピングを行うことができる。
「処置」は、治療的処置および予防的方策の両方を指す。処置を必要とする者には、すでに疾患を有する者および疾患を予防されるべき者が含まれる。よって、本明細書において処置される患者は、疾患を有すると診断されたおそれもあるし、また、疾患の素因があるか、もしくは疾患に感受性なおそれがある。
用語「ガン」および「ガン性」は、無秩序な細胞成長によって典型的には特徴づけられる、哺乳類における生理的状態を指すか、または記載する。ガンの例には、ガン腫、リンパ腫、芽細胞腫(髄芽腫および網膜芽腫を含む)、肉腫(脂肪肉腫および滑膜細胞肉腫を含む)、神経内分泌腫瘍(カルチノイド腫瘍、ガストリノーマ、および膵島細胞ガンを含む)、中皮腫、神経鞘腫(聴神経腫を含む)、髄膜腫、腺ガン、黒色腫、および白血病またはリンパ系悪性疾患があるが、それに限定されるわけではない。当該ガンのさらに特別な例には、扁平上皮ガン(例えば上皮扁平上皮ガン);小細胞肺ガン、非小細胞肺ガン、肺腺ガンおよび肺扁平上皮ガンを含む肺ガン;腹膜ガン;肝細胞ガン;消化管ガンを含む胃ガン;膵臓ガン;神経膠芽腫;子宮頚がん;卵巣ガン;肝ガン;膀胱ガン;ヘパトーマ;乳ガン;結腸ガン;直腸ガン;直腸結腸ガン;子宮内膜ガンまたは子宮ガン;唾液腺ガン;腎ガン;前立腺がん;外陰部ガン;甲状腺ガン;肝ガン;肛門ガン;陰茎ガン;精巣ガン;食道ガン;胆道腫瘍;および頭頚部ガンがある。
用語「有効量」は、患者における疾患を処置するのに有効な薬物の量を指す。その疾患がガンの場合、薬物の有効量はガン細胞数を減少させ、腫瘍の大きさを減少させ、末梢器官へのガン細胞の浸潤を阻害し(すなわち、ある程度遅らせ、好ましくは停止させ)、腫瘍の転移を阻害し(すなわち、ある程度遅らせ、好ましくは停止させ)、腫瘍の成長をある程度阻害し、かつ/またはガンに関連する一つもしくは複数の症状をある程度軽減することができる。薬物が成長を阻止し、かつ/または現存するガン細胞を殺滅しうる程度に、その薬物は細胞***抑制性および/または細胞毒性でありうる。有効量は、進行のない生存期間を延長し、客観的反応(部分反応(PR)もしくは完全反応(CR)を含む)を招き、全生存期間を増大させ、かつ/またはガンの一つもしくは複数の症状を改善することができる。
「HER2発現性ガン」は、細胞表面にHER2タンパク質が存在する細胞を含むガンである。
レセプターHERを「過剰発現する」ガンは、同じ組織型の非ガン細胞に比較して、その細胞表面にHER2などのレセプターHERをかなり高レベル有するガンである。当該過剰発現は、遺伝子増幅によって、または転写もしくは翻訳の増加によって起こることがある。レセプターHERの過剰発現を、細胞表面に存在する増加したレベルのHERタンパク質を評価することによって、診断または予後アッセイで(例えば免疫組織化学アッセイ(IHC)により)決定することができる。または、もしくは追加的に、例えば、蛍光in situハイブリダイゼーション(FISH;1998年10月に公表されたWO98/45479参照)、サザンブロット、またはリアルタイム定量PCR(RT−PCR)などのポリメラーゼ連鎖反応(PCR)技法によって、細胞中のHERをコードしている核酸のレベルを測定することができる。血清などの生体液に分散した抗原(例えばHER細胞外ドメイン)を測定することによって、レセプターHERの過剰発現を研究することもできる(例えば、1990年6月12日に発行された米国特許第4,933,294号;1991年4月18日に公表されたWO91/05264;1995年3月28日に発行された米国特許第5,401,638号;およびSias et al., J. Immunol. Methods 132:73-80 (1990)を参照されたい)。当業者は、上記アッセイの他に様々なin vivoアッセイを利用できる。例えば検出可能なラベル、例えば放射性同位体で場合によりラベルした抗体に、患者の体内の細胞を曝露して、例えば放射能を外部スキャンすることにより、または抗体に予め曝露された患者から採取した生検を分析することにより、その患者における細胞に対する抗体の結合を評価することができる。
逆に、「レセプターHER2を過剰発現しない」ガンは、同じ組織型の非ガン細胞に比較して正常レベルよりも高いレセプターHER2を発現しないガンである。
HERリガンドを「過剰発現する」ガンは、同じ組織型の非ガン細胞に比較して有意に高いレベルのそのリガンドを産生するガンである。当該過剰発現は、遺伝子増幅によって、または転写もしくは翻訳の増加によって起こることがある。HERリガンドの過剰発現は、患者における、例えば腫瘍生検におけるリガンド(もしくはそれをコードする核酸)のレベルを評価することによって、または上記のIHC、FISH、サザンブロット、PCR、もしくはin vivoアッセイなどの様々な診断アッセイによって、診断的に決定することができる。
本明細書中において使用されるときの用語「細胞毒性薬」は、細胞の機能を阻害もしくは阻止し、かつ/または細胞の破壊を引き起こす物質を指す。この用語は、放射性同位体(例えば、At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32およびLuの放射性同位体)、化学療法剤、および細菌、真菌、植物、または動物起源の小分子毒素または酵素活性な毒素などの毒素を、そのフラグメントおよび/または変異体を含めて、を含むことを意味する。
「化学療法剤」は、ガンの処置に有用な化学化合物である。化学療法剤の例には、チオテパおよびシクロホスファミド(CYTOXAN(登録商標))などのアルキル化剤;ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファンなどのアルキルスルホネート;ベンゾドーパ(benzodopa)、カルボコン、メツレドーパ(meturedopa)、およびウレドーパ(uredopa)などのアジリジン;アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、およびトリメチロールメラミン(trimethylolomelamine)を含めたエチレンイミンおよびメチルメラミン(methylamelamine);アセトゲニン(特に、ブラタシンおよびブラタシノン(bullatacinone));デルタ−9−テトラヒドロカンナビノール(ドロナビノール、MARINOL(登録商標));ベータ−ラパコン;ラパコール;コルヒチン;ベツリン酸;カンプトセシン(合成アナログであるトポテカン(HYCAMTIN(登録商標))、CPT−11(イリノテカン、CAMPTOSAR(登録商標))、アセチルカンプトテシン、スコポレクチン(scopolectin)、および9−アミノカンプトテシンを含む);ブリオスタチン;カリスタチン;CC−1065(そのアドゼレシン、カルゼレシン、およびビゼレシン合成アナログを含む);ポドフィロトキシン;ポドフィリン酸(podophyllinic acid);テニポシド;クリプトフィシン(特に、クリプトフィシン1およびクリプトフィシン8);ドラスタチン;ズオカルマイシン(合成アナログKW−2189およびCB1−TM1を含む);エロイテロビン;パンクラチスタチン;サルコジクチイン;スポンギスタチン;クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド(cholophosphamide)、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベンビキン(novembichin)、フェネステリン(phenesterine)、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード;カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチン(ranimnustine)などのニトロソ尿素;エンジイン抗生物質などの抗生物質(例えば、カリケアマイシン、特に、カリケアマイシンガンマ1IおよびカリケアマイシンオメガI1(例えば、Agnew, Chem Intl. Ed. Engl., 33:183-186 (1994)参照));ジネマイシンAを含めたジネマイシン;エスペラマイシン;ならびに、ネオカルチノスタチン発色団および関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団)、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アウトラマイシン(authramycin)、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン(carabicin)、カルミノマイシン、カルチノフィリン、クロモマイシン(chromocycinis)、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6−ジアゾ−5−オキソ−L−ノルロイシン、ドキソルビシン(ADRIAMYCIN(登録商標)、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、2−ピロリノ−ドキソルビシン、ドキソルビシンHClリポソーム注射液(DOXIL(登録商標))、リポソームドキソルビシンTLC D−99(MYOCET(登録商標))、PEG化リポソームドキソルビシン(CAELYX(登録商標))、およびデオキシドキソルビシンを含む)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンCなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン(potfiromycin)、ピューロマイシン、クエラマイシン(quelamycin)、ロドルビシン(rodorubicin)、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン;メトトレキサート、ゲムシタビン(GemZar(登録商標))、テガフール(UFTORAL(登録商標))、カペシタビン(XELODA(登録商標))、エピチロン、および5−フルオロウラシル(5−FU)などの代謝拮抗物質;デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸アナログ;フルダラビン、6−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリンアナログ;アンシタビン、アザシチジン、6−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジンなどのピリミジンアナログ;アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤(anti-adrenal);フロリニン酸(frolinic acid)などの葉酸補給剤;アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;エニルウラシル;アムサクリン;ベストラブシル;ビサントレン;エダトラキサート(edatraxate);デホファミン(defofamine);デメコルシン;ジアジクオン;エルホルニチン(elfornithine);酢酸エリプチニウム;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロニダイニン;メイタンシンおよびアンサミトシンなどのメイタンシノイド;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダモール(mopidanmol);ニトラエリン(nitraerine);ペントスタチン;フェナメット(phenamet);ピラルビシン;ロソキサントロン;2−エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK(登録商標)多糖複合体(JHS Natural Products, Eugene, OR);ラゾキサン;リゾキシン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジクオン;2,2',2"−トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン(特にT−2毒素、ベラクリン(verracurin)A、ロリジンAおよびアングイジン(anguidine));ウレタン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン(gacytosine);アラビノシド(「Ara−C」);チオテパ;タキソイド、例えば、パクリタキセル(TAXOL(登録商標))、パクリタキセルのアルブミン加工ナノ粒子製剤(ABRAXANE(商標))、およびドセタキセル(TAXOTERE(登録商標));クロランブシル;6−チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;シスプラチン、オキサリプラチン、およびカルボプラチンなどのプラチナ剤;ビンブラスチン(VELBAN(登録商標))、ビンクリスチン(ONCOVIN(登録商標))、ビンデシン(ELDISINE(登録商標)、FILDESIN(登録商標))、およびビノレルビン(NAVELBINE(登録商標))を含めた、チューブリン重合により微小管が形成するのを阻止するビンカ;エトポシド(VP−16);イホスファミド;ミトキサントロン;ロイコボビン(leucovovin);ノバントロン;エダトレキサート;ダウノマイシン;アミノプテリン;イバンドロネート;トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000;ジフルオロメチルオルニチン(DMFO);ベキサロテン(TARGRETIN(登録商標))を含めたレチノイン酸などのレチノイド;クロドロネート(例えば、BONEFOS(登録商標)またはOSTAC(登録商標))、エチドロネート(DIDROCAL(登録商標))、NE−58095、ゾレドロン酸/ゾレドロネート(ZOMETA(登録商標))、アレンドロネート(FOSAMAX(登録商標))、パミドロネート(AREDIA(登録商標))、チルドロネート(SKELID(登録商標))、またはリセドロネート(ACTONEL(登録商標))などのビスホスフォネート;トロキサシタビン(1,3−ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ);アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に異常な細胞増殖に関係づけられているシグナル伝達経路における遺伝子発現、例えばPKC−アルファ、Raf、H−Ras、および上皮成長因子レセプター(EGF−R)を阻害するもの;THERATOPE(登録商標)ワクチンならびに遺伝子療法ワクチン、例えばALLOVECTIN(登録商標)ワクチン、LEUVECTIN(登録商標)ワクチン、およびVAXID(登録商標)ワクチンなどのワクチン;トポイソメラーゼ1阻害剤(例えば、LURTOTECAN(登録商標));rmRH(例えば、ABARELIX(登録商標));BAY439006(ソラフェニブ;Bayer);SU−11248(Pfizer);ペリホシン、COX−2阻害剤(例えば、セレコキシブまたはエトリコキシブ)、プロテオソーム阻害剤(例えば、PS341);ボルテゾミブ(VELCADE(登録商標));CCI−779;チピファルニブ(R11577);オラフェニブ(orafenib)、ABT510;オブリマーセン(oblimersen)ナトリウム(GENASENSE(登録商標))などのBcl−2阻害剤;ピクサントロン;EGFR阻害剤(下記定義参照);チロシンキナーゼ阻害剤(下記定義参照);ならびに上記いずれかの薬学的に許容しうる塩、酸または誘導体;ならびにCHOP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾロンの併用療法についての略語)およびFOLFOX(5−FUおよびロイコボビンと組み合わせたオキサリプラチン(ELOXATIN(商標))を用いた処置方式についての略語)などの、上記のうち二つ以上の組み合わせがある。
本定義に同じく含まれるのは、腫瘍に及ぼすホルモンの作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤であり、抗ホルモン剤の例は、混合アゴニスト/アンタゴニストプロファイルを有する抗エストロゲン剤(タモキシフェン(NOLVADEX(登録商標)、4−ヒドロキシタモキシフェン、トレミフェン(FARESTON(登録商標))、イドキシフェン、ドロロキシフェン、ラロキシフェン(EVISTA(登録商標))、トリオキシフェン、ケオキシフェン(keoxifene)、およびSERM3などの選択的エストロゲンレセプターモデュレータ(SERM)を含む);アゴニスト性を有さない純粋な抗エストロゲン剤(フルベストラント(FASLODEX(登録商標))およびEM800(当該薬剤はエストロゲンレセプター(ER)の二量体化を遮断し、DNA結合を阻害し、ERのターンオーバーを増加させ、かつ/またはERレベルを抑制する)など);アロマターゼ阻害剤(フォルメスタンおよびエキセメスタン(AROMASIN(登録商標))などのステロイド系アロマターゼ阻害剤、アナストラゾール(ARIMIDEX(登録商標))、レトロゾール(FEMARA(登録商標))およびアミノグルテチミドなどの非ステロイド系アロマターゼ阻害剤、ならびにボロゾール(RIVISOR(登録商標))、酢酸メゲストロール(MEGASE(登録商標))、ファドロゾール、イミダゾールを含むその他のアロマターゼ阻害剤を含む);黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト(ロイプロリド(LUPRON(登録商標)およびELIGARD(登録商標))、ゴセレリン、ブセレリン、およびトリプテレリン(tripterelin)を含む);性ステロイド剤(酢酸メゲストロールおよび酢酸メドロキシプロゲステロンなどのプロゲスチン、ジエチルスチルベストロールおよびプレマリンなどのエストロゲン、ならびにフルオキシメステロン、オールトランスレチノイン酸およびフェンレチニドなどのアンドロゲン/レチノイドを含む);オナプリストン;抗プロゲステロン剤;エストロゲンレセプターダウンレギュレータ(ERD);フルタミド、ニルタミドおよびビカルタミドなどの抗アンドロゲン剤;テストラクトン;ならびに上記いずれかの薬学的に許容しうる塩、酸または誘導体;ならびに上記のうち二つ以上の組み合わせである。
本明細書において使用されるような用語「EGFRターゲット薬」は、EGFRに結合して、場合によりEGFRの活性化を阻害する治療剤を指す。当該薬剤の例には、EGFRに結合する抗体および小分子がある。EGFRに結合する抗体の例には、MAb579(ATCC CRL HB8506)、MAb455(ATCC CRL HB8507)、MAb225(ATCC CRL8508)、MAb528(ATCC CRL8509)(米国特許第4,943,533号、Mendelsohn et al.参照)、ならびにキメラ化225(C225またはセツキシマブ;ERBUTIX(登録商標))および再形状化ヒト225(H225)(WO96/40210、Imclone Systems Inc.参照)などのその変異体;II型突然変異EGFRと結合する抗体(米国特許第5,212,290号);米国特許第5,891,996号に記載されているような、EGFRと結合するヒト化抗体およびキメラ抗体;ならびにABX−EGFなどの、EGFRと結合するヒト抗体(WO98/50433、Abgenix参照)がある。抗EGFR抗体は細胞毒性薬とコンジュゲーションすることにより、免疫コンジュゲートを発生することができる(例えば、EP659,439A2、Merck Patent GmbH参照)。EGFRに結合する小分子の例には、ZD1839またはゲフィチニブ(IRESSA(商標);Astra Zeneca)、CP−358774、またはエルロチニブHCL(TARCEVA(商標);Genentech/OSI)、およびAG1478、AG1571(SU5271;Sugen)がある。
「チロシンキナーゼ阻害剤」は、レセプターHERなどの、チロシンキナーゼのチロシンキナーゼ活性をある程度阻害する分子である。当該阻害剤の例には、前項で言及されたEGFRターゲット薬;Takedaから入手できるTAK165などの小分子HER2チロシンキナーゼ阻害剤;選好的にEGFRと結合するが、HER2過剰発現細胞およびEGFR過剰発現細胞の両方を阻害するEKB−569(Wyethから入手できる)などの二重HER阻害剤;経口HER2およびEGFRチロシンキナーゼ阻害剤であるGW572016(Glaxoから入手できる)およびPKI−166(Novartisから入手できる);カネルチニブ(CI−1033;Pharmacia)などの汎HER阻害剤;Raf−1シグナル伝達を阻害する、ISIS Pharmaceuticalsから入手できるアンチセンス剤ISIS−5132などのRaf−1阻害剤;Glaxoから入手できるメシル酸イマチニブ(Gleevac(商標))などの非HERターゲットTK阻害剤;MAPK細胞外調節キナーゼI阻害剤CI−1040(Pharmaciaから入手できる);PD153035、4−(3−クロロアニリノ)キナゾリンなどのキナゾリン;ピリドピリミジン;ピリミドピリミジン;CGP59326、CGP60261およびCGP62706などのピロロピリミジン;ピラゾロピリミジン;4−(フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;クルクミン(ジフェルロイルメタン、4,5−ビス(4−フルオロアニリノ)フタルイミド);ニトロチオフェン部分を含有するチルホスチン;PD−0183805(Warner-Lamber);アンチセンス分子(例えば、HERをコードする核酸に結合するもの);キノキサリン(米国特許第5,804,396号);トリホスチン(tryphostin)(米国特許第5,804,396号);ZD6474(Astra Zeneca);PTK−787(Novartis/Schering AG);CI−1033(Pfizer)などの汎HER阻害剤;アフィニタック(ISIS3521;Isis/Lilly);メシル酸イマチニブ(Gleevac; Novartis);PKI166(Novartis);GW2016(Glaxo SmithKline);CI−1033(Pfizer);EKB−569(Wyeth);セマキシニブ(Sugen);ZD6474(AstraZeneca);PTK−787(Novartis/Schering AG);INC−1C11(Imclone);または以下の特許公報のいずれかに記載されるもの:米国特許第5,804,396号;WO99/09016(American Cyanimid);WO98/43960(American Cyanamid);WO97/38983(Warner Lambert);WO99/06378(Warner Lambert);WO99/06396(Warner Lambert);WO96/30347(Pfizer, Inc);WO96/33978(Zeneca);WO96/3397(Zeneca);およびWO96/33980(Zeneca)がある。
「抗血管形成剤」は、血管の発生をある程度遮断または妨害する化合物を指す。抗血管形成因子は、例えば、血管形成の促進に関与する成長因子または成長因子レセプターに結合する、小分子または抗体でありうる。本明細書における好ましい抗血管形成因子は、ベバシズマブ(AVASTIN(登録商標))などの、血管内皮成長因子(VEGF)に結合する抗体である。
用語「サイトカイン」は、細胞間仲介物質として別の細胞に作用する、ある細胞集団によって放出されるタンパク質についての総称である。当該サイトカインの例は、リンホカイン、モノカイン、および従来のポリペプチドホルモンである。これらのサイトカインの中に含まるのは、ヒト成長ホルモン、N−メチオニルヒト成長ホルモン、およびウシ成長ホルモンなどの成長ホルモン;副甲状腺ホルモン;チロキシン;インスリン;プロインスリン;レラキシン;プロレラキシン;卵胞刺激ホルモン(FSH)、甲状腺刺激ホルモン(TSH)、および黄体形成ホルモン(LH)などの糖タンパク質ホルモン;肝成長因子;線維芽細胞成長因子;プロラクチン;胎盤ラクトゲン;腫瘍壊死因子αおよび腫瘍壊死因子β;ミュラー管抑制物質;マウス性腺刺激ホルモン関連ペプチド;インヒビン;アクチビン;血管内皮成長因子;インテグリン;トロンボポエチン(TPO);NGF−βなどの神経成長因子;血小板成長因子;TGF−αおよびTGF−βなどのトランスフォーミング成長因子(TGF);インスリン様成長因子−Iおよびインスリン様増殖因子−II;エリスロポエチン(EPO);骨誘導因子;インターフェロン−α、インターフェロン−β、およびインターフェロン−γなどのインターフェロン;コロニー刺激因子(CSF)(マクロファージCSF(M−CSF)、顆粒球マクロファージCSF(GM−CSF)、および顆粒球CSF(G−CSF)など);IL−1、IL−1α、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−9、IL−10、IL−11、IL−12などのインターロイキン(IL);TNF−αまたはTNF−βなどの腫瘍壊死因子;ならびにLIFおよびkitリガンド(KL)を含めたその他のポリペプチド因子である。本明細書に使用されるときの用語「サイトカイン」には、天然起源由来または組換え細胞培養物由来のタンパク質、および天然配列サイトカインの生物学的活性等価物が含まれる。
処方された抗体は、好ましくは本質的に純粋であり、望ましくは本質的に均一である(すなわち、混入タンパク質などを有しない)。「本質的に純粋な」抗体は、組成物の総重量に基づき少なくとも約90重量%、好ましくは少なくとも約95重量%の抗体を含む組成物を意味する。「本質的に均一な」抗体は、組成物の総重量に基づき少なくとも約99重量%の抗体を含む組成物を意味する。
本明細書における「B細胞表面マーカー」または「B細胞表面抗原」は、それに結合する抗体を用いてターゲティングすることができるB細胞表面に発現した抗原である。B細胞表面マーカーの例には、CD10、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD24、CD37、CD40、CD53、CD72、CD73、CD74、CDw75、CDw76、CD77、CDw78、CD79a、CD79b、CD80、CD81、CD82、CD83、CDw84、CD85およびCD86白血球表面マーカー(説明については、The Leukocyte Antigen Facts Book, 2nd Edition. 1997, ed. Barclay et al. Academic Press, Harcourt Brace & Co., New Yorkを参照されたい)。他のB細胞表面マーカーには、RP105、FcRH2、B細胞CR2、CCR6、P2X5、HLA−DOB、CXCR5、FCER2、BR3、Btig、NAG14、SLGC16270、FcRH1、IRTA2、ATWD578、FcRH3、IRTA1、FcRH6、BCMA、および239287がある。本明細書において特に関心対象のB細胞表面マーカーは、他の哺乳動物非B細胞組織に比べてB細胞上に選好的に発現し、前駆B細胞および成熟B細胞の両方に発現することができる。本明細書における好ましいB細胞表面マーカーは、CD20またはBR3である。
「CD20」抗原または「CD20」は、末梢血またはリンパ系器官由来の90%を超えるB細胞の表面で見出される約35kDaの非グルコシル化リンタンパク質である。CD20は正常B細胞および悪性B細胞の両方に存在するが、幹細胞には発現しない。文献でのCD20についての他の名称には「Bリンパ球拘束性抗原」および「Bp35」がある。CD20抗原は、例えば、Clarkら、Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 82:1766 (1985)に記載されている。
単に本明細書のために「ヒト化2H7」は、CDR配列が米国特許第5,500,362号(図5および6)に開示されている2H7抗体のヒト化変異体を指し、その特許は参照により本明細書に特に組み入れられる。本明細書におけるヒト化2H7抗体の例には、同様に参照により本明細書に特に組み入れられるWO2004/056312に記載されている変異体、および2H7v16、2H7v31、2H7v73、2H7v75、2H7v96、2H7v114、2H7v115、2H7v116、2H7v138、2H7v477、2H7v375などを含めた他の変異体があるが、それに限定されるわけではない。
一態様では、ヒト化2H7抗体は、以下のCDR配列のうち1個、2個、3個、4個、5個または6個を含む:
CDR L1配列RASSSVSYXH(配列中、XはMまたはL(配列番号67)、例えば配列番号57(図18A))、
CDR L2配列(配列番号58(図18A))、
CDR L3配列QQWXFNPPT(配列中、XはSまたはA(配列番号68)、例えば配列番号59(図18A))、
CDR H1配列(配列番号60(図18B))、
CDR H2配列AIYPGNGXTSYNQKFKG(配列中、XはDまたはA(配列番号69)、例えば配列番号61(図18B))、および
CDR H3配列VVYYSXXYWYFDV(配列中、位置6のXはN、A、Y、WまたはDであり、位置7のXはSまたはRである(配列番号70)、例えば配列番号62(図18B))。
CDR L1配列RASSSVSYXH(配列中、XはMまたはL(配列番号67)、例えば配列番号57(図18A))、
CDR L2配列(配列番号58(図18A))、
CDR L3配列QQWXFNPPT(配列中、XはSまたはA(配列番号68)、例えば配列番号59(図18A))、
CDR H1配列(配列番号60(図18B))、
CDR H2配列AIYPGNGXTSYNQKFKG(配列中、XはDまたはA(配列番号69)、例えば配列番号61(図18B))、および
CDR H3配列VVYYSXXYWYFDV(配列中、位置6のXはN、A、Y、WまたはDであり、位置7のXはSまたはRである(配列番号70)、例えば配列番号62(図18B))。
上記CDR配列は、実質的にヒト軽鎖カッパ亜群I(VLκI)のヒトコンセンサスFR残基および実質的にヒト重鎖亜群III(VHIII)のヒトコンセンサスFR残基などのヒト可変軽鎖および可変重鎖のフレームワーク配列内に一般に存在する。WO2004/056312も参照されたい(Lowman et al.)。
その可変重鎖部をヒトIgG鎖定常部に連結することができ、ここで、その定常部は、例えば天然配列および変異定常部を含めたIgG1またはIgG3でありうる。
好ましい態様では、当該抗体は、配列番号29の可変重鎖ドメイン配列(図18Bに示すv16)を含み、場合により配列番号26の可変軽鎖ドメイン配列(図18Aに示すv16)もまた含む。その抗体は、場合により可変重鎖ドメインの位置56、100および/または100aに、例えばD56A、N100AもしくはN100Y、および/またはS100aRの一つまたは複数のアミノ酸置換と、可変軽鎖ドメインの位置32および/または92に、例えばM32Lおよび/またはS92Aの一つまたは複数のアミノ酸置換とを含む。好ましくは、その抗体は、配列番号63または64の軽鎖アミノ酸配列および配列番号65、66、71または72の重鎖アミノ酸配列を含むインタクトな抗体である。
好ましいヒト化2H7抗体はオクレリズマブ(ocrelizumab)(Genentech)である。
本明細書における抗体は、アミノ酸置換が重鎖残基のEu付番を用いて位置298、333、および334にあり、好ましくはS298A、E333A、およびK334Aである抗体のように、Fc部にADCC活性を改善する少なくとも1つのアミノ酸置換をさらに含むことがある。米国特許第6,737,056B1号、Prestaも参照されたい。
これらの抗体のうち任意のものは、Fc部にFcRn結合または血清半減期を改善する少なくとも一つの置換、例えば重鎖位置434にN434Wなどの置換を含むことがある。米国特許第6,737,056B1号、Prestaも参照されたい。
これらの抗体のうち任意のものは、Fc部にCDC活性を増大させる少なくとも一つのアミノ酸置換をさらに含み、例えば位置326に好ましくはK326AまたはK326Wの少なくとも一つの置換を含むことがある。米国特許第6,528,624B1号も参照されたい(Idusogie et al.)。
一部の好ましいヒト化2H7変異体は、Fc部(が存在するならば、そのFc部)に置換を有するかまたは有さない変異体を含めた、配列番号26の可変軽鎖ドメインおよび配列番号29の可変重鎖ドメインを含む変異体、ならびに配列番号29に変更N100A;またはD56AおよびN100A;またはD56A、N100Y、およびS100aRを有する可変重鎖ドメインと、配列番号26に変更M32L;またはS92A;またはM32LおよびS92Aを有する可変軽鎖ドメインとを含む変異体である。
2H7v16の可変重鎖におけるM34は、抗体安定性の潜在的な供給源として同定されており、置換のための別の潜在的候補である。
本発明のいくつかの様々な好ましい態様を要約すると、2H7v16に基づく変異体の可変部は、下表に示されたアミノ酸置換位置を除き、v16のアミノ酸配列を含む。特に表示しない限り、2H7変異体はv16と同じ軽鎖を有するであろう。
好ましいヒト化2H7の一つは、2H7v16可変軽鎖ドメイン配列:
および2H7v16可変重鎖ドメイン配列:
を含む。
ヒト化2H7v16抗体がインタクトな抗体である場合、その抗体は軽鎖アミノ酸配列:
および配列番号65または:
の重鎖アミノ酸配列を含みうる。
別の好ましいヒト化2H7抗体は、2H7v511可変軽鎖ドメイン配列:
および2H7v511可変重鎖ドメイン配列:
を含む。
ヒト化2H7v511抗体がインタクトな抗体である場合、その抗体は軽鎖アミノ酸配列:
および配列番号66または:
の重鎖アミノ酸配列を含みうる。
本明細書における「B細胞型悪性腫瘍」には、低悪性度/濾胞性NHL、小リンパ球性(SL)NHL、中悪性度/濾胞性NHL、中悪性度びまん性NHL、高悪性度免疫芽球性NHL、高悪性度リンパ芽球性NHL、高悪性度小型非切れ込み細胞性NHL、巨大病変NHL、マントル細胞リンパ腫、AIDS関連リンパ腫を含めた非ホジキンリンパ腫(NHL)、およびワルデンストレームマクログロブリン血症;急性リンパ芽球性白血病(ALL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、毛様細胞性白血病、および慢性骨髄芽球性白血病を含めた白血病;ならびにその他の血液悪性腫瘍がある。当該悪性腫瘍を、CD20などのB細胞表面マーカーに対する抗体で処置することができる。
本明細書に使用されるような用語「非ホジキンリンパ腫」または「NHL」は、ホジキンリンパ腫以外のリンパ系のガンを指す。ホジキンリンパ腫は、一般にホジキンリンパ腫にリード・ステルンベルグ細胞が存在することおよび非ホジキンリンパ腫に前記細胞が不在であることによって非ホジキンリンパ腫と区別することができる。本明細書に使用されるような用語によって包含される非ホジキンリンパ腫の例には、Color Atlas of Clinical Hematology, Third Edition; A. Victor Hoffbrand and John E. Pettit (eds.)(Harcourt Publishers Limited 2000)(特に図11.57、11.58および/または11.59参照)に記載されているような改訂ヨーロッパ−アメリカリンパ腫(REAL)スキームなどの、当該技術分野で公知の分類スキームに従って当業者(例えば、腫瘍学者または病理学者)によって非ホジキンリンパ腫として同定されるであろう任意のものがある。さらに具体的な例には、再発および不応性NHL、フロントライン低悪性度NHL、ステージIII/IV NHL、化学療法耐性NHL、前駆Bリンパ芽球性白血病および/またはリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、B細胞慢性リンパ球性白血病および/または前リンパ球性白血病および/または小リンパ球性リンパ腫、B細胞前リンパ球性リンパ腫、免疫細胞腫および/またはリンパ形質細胞性リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、節外性辺縁帯−MALTリンパ腫、節性辺縁帯リンパ腫、毛様細胞性白血病、形質細胞腫および/または形質細胞性骨髄腫、低悪性度/濾胞性リンパ腫、中悪性度/濾胞性NHL、マントル細胞リンパ腫、濾胞中心リンパ腫(濾胞性)、中悪性度びまん性NHL、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、侵攻性NHL(侵攻性フロントラインNHLおよび侵攻性再発NHLを含む)、自己幹細胞移植後に再発しているか、または自己幹細胞移植に抗療性のNHL、原発性縦隔大細胞型B細胞性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、高悪性度免疫芽球性NHL、高悪性度リンパ芽球性NHL、高悪性度小型非切れ込み核細胞性NHL、巨大病変NHL、バーキットリンパ腫、前駆(末梢)T細胞リンパ芽球性白血病および/またはリンパ腫、成人型T細胞リンパ腫および/または白血病、T細胞慢性リンパ球性白血病および/または前リンパ球性白血病、大顆粒性リンパ球性白血病、菌状息肉症および/またはセザリー症候群、節外性ナチュラルキラー/T細胞リンパ腫(鼻型)、腸管症型T細胞リンパ腫、肝脾T細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様T細胞リンパ腫、皮膚リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、血管中心性リンパ腫、腸管T細胞リンパ腫、末梢T細胞リンパ腫(他に特定されない)および血管免疫芽球性T細胞リンパ腫があるが、それに限定されるわけではない。
本明細書における「自己免疫疾患」は、個体自体の組織もしくは同時隔離物に起因し、それに対する疾患もしくは障害、またはその症状もしくはその結果として生じる状態である。自己免疫疾患または障害の例には、関節炎(リウマチ様関節炎、若年性関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎および強直性脊椎炎)、乾癬、アトピー性皮膚炎を含む皮膚炎、慢性自己免疫性蕁麻疹を含む慢性特発性蕁麻疹、多発筋炎/皮膚筋炎、中毒性表皮壊死症、(全身性強皮症を含む)強皮症、進行性全身性硬化症などの硬化症、炎症性腸疾患(IBD)(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性炎症性腸疾患)、壊疽性膿皮症、結節性紅斑、原発性硬化性胆管炎、上強膜炎、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)を含む呼吸窮迫症候群、髄膜炎、アナフィラキシーおよびアレルギー性鼻炎およびアトピー性鼻炎などのIgE介在性疾患、ラスムッセン脳炎などの脳炎、ブドウ膜炎または自己免疫性ブドウ膜炎、顕微鏡的大腸炎および膠原性大腸炎などの大腸炎、糸球体腎炎(GN)(膜性GN(膜様ネフロパシー)、特発性膜性GN、I型およびII型を含む膜性増殖性GN(MPGN)、および急速進行性GNなど)、アレルギー状態、アレルギー反応、湿疹、喘息、T細胞浸潤および慢性炎症性応答を伴う状態、アテローム性動脈硬化症、自己免疫性心筋炎、白血球接着不全症、全身性エリテマトーデス(SLE)(皮膚SLE、亜急性皮膚エリテマトーデス、ループス(腎炎、脳炎、小児、非腎症、円板状、脱毛を含む)など)、小児インスリン依存性糖尿病(IDDM)を含む若年型(I型)糖尿病、成人発症型糖尿病(II型糖尿病)、多発性硬化症(MS)(脊髄視覚MSなど)、サイトカインおよびTリンパ球に仲介される急性および遅延型過敏症に関連する免疫応答、結核、サルコイドーシス、リンパ腫様肉芽腫症を含む肉芽腫症、ヴェーゲナー肉芽腫症、無顆粒球症、血管炎((リウマチ性多発性筋痛および巨細胞性(高安)動脈炎を含めた)大血管炎、中血管血管炎(川崎病および結節性多発動脈炎を含む)、CNS血管炎、全身性壊死性血管炎、およびチャーグ−ストラウス血管炎または症候群(CSS)などのANCA関連血管炎を含む)、側頭動脈炎、再生不良性貧血、クームス陽性貧血、ダイアモンド−ブラックファン(Diamond Blackfan)貧血、自己免疫性溶血性貧血(AIHA)を含む溶血性貧血または免疫性溶血性貧血、悪性貧血、赤芽球ろう(PRCA)、第VIII因子欠乏症、血友病A、自己免疫性好中球減少症、汎血球減少症、白血球減少症、白血球漏出を伴う疾患、CNS炎症性障害、多臓器傷害症候群、抗原−抗体複合体介在性疾患、抗糸球体基底膜病、抗リン脂質抗体症候群、アレルギー性神経炎、ベーチェット病、カストルマン症候群、グッドパスチャー症候群、レイノー症候群、シェーグレン症候群、スティーブンス−ジョンソン症候群、水疱性類天疱瘡などの類天疱瘡、天疱瘡(尋常性、落葉状、および天疱瘡粘膜性類天疱瘡を含む)、自己免疫性多発性内分泌障害、ライター病、免疫複合体性腎炎、IgM多発性ニューロパシーまたはIgM介在性ニューロパシーなどの慢性ニューロパシー、(例えば心筋梗塞患者が発現する)血小板減少症(血栓性血小板減少性紫斑病(TPP)および特発性血小板減少性紫斑病(ITP)などの慢性または急性ITPを含む自己免疫性または免疫性の血小板減少を含む)、自己免疫性***および卵巣炎を含む睾丸および卵巣の自己免疫疾患、原発性甲状腺機能低下症、上皮小体機能低下症、自己免疫性内分泌疾患(自己免疫性甲状腺炎、慢性甲状腺炎(橋本甲状腺炎)、または亜急性甲状腺炎などの甲状腺炎、自己免疫性甲状腺疾患、特発性上皮小体機能低下症、アジソン病、グレーヴズ病、自己免疫性多腺性症候群(または多腺性内分泌障害症候群)などの多腺性症候群を含む)、ランバート−イートン筋無力症症候群またはイートン−ランバート症候群などの神経系腫瘍随伴症候群を含む腫瘍随伴症候群、スティフマン症候群、アレルギー性脳脊髄炎などの脳脊髄炎、重症筋無力症、小脳変性、辺縁系脳炎および/または脳幹脳炎、神経ミオトニー、眼球クローヌスまたは眼球クローヌスミオクローヌス症候群(OMS)、および感覚性ニューロパシー、シーハン症候群、自己免疫性肝炎、慢性肝炎、ルポイド肝炎、慢性活動性肝炎または自己免疫性慢性活動性肝炎、リンパ球様間質性肺炎、閉塞性細気管支炎(非移植)対NSIP、ギラン−バレー症候群、バージャー病(IgA腎症)、原発性胆汁性肝硬変、セリアックスプルー(グルテン腸症)、不応性スプルー、疱疹状皮膚炎、クリオグロブリン血症、筋萎縮性側索硬化症(ALS;ルー−ゲーリック病)、冠状動脈疾患、自己免疫性内耳疾患(AIED)または自己免疫性聴力損失、眼球クローヌスミオクローヌス症候群(OMS)、不応性多発性軟骨炎などの多発性軟骨炎、肺胞タンパク症、アミロイドーシス、巨細胞性肝炎、強膜炎、非ガン性リンパ球増加症、単クローン性B細胞性リンパ球増加症(例えば、良性単クローン性高ガンマグロブリン血症および意味不明の単クローン性高ガンマグロブリン血症、MGUS)を含む原発性リンパ球増加症、末梢性ニューロパシー、腫瘍随伴症候群、(てんかん、片頭痛、不整脈、筋障害、難聴、失明、周期性四肢麻痺、およびCNSのチャネル病などの)チャネル病、自閉症、炎症性ミオパシー、巣状分節状糸球体硬化(FSGS)、内分泌性眼症、ブドウ膜網膜炎、自己免疫性肝障害、線維筋痛、多発性内分泌腺不全症、シュミット症候群、副腎炎、胃の萎縮症、初老性痴呆、脱髄疾患、ドレスラー症候群、円形脱毛症、クレスト症候群(石灰沈着症、レイノー現象、食道運動障害、手指硬化症、および毛細血管拡張症)、男性および女性自己免疫性不妊症、強直性脊椎炎、混合性結合組織病、シャーガス病、リウマチ熱、再発流産、農夫肺、多形性紅疹、心術後症候群、クッシング症候群、鳥飼育者肺、アルポート症候群、アレルギー性肺胞炎および線維性肺胞炎などの肺胞炎、間質性肺疾患、輸血反応、らい、マラリア、リーシュマニア症、トリパノソーマ症、住血吸虫症、回虫症、アスペルギルス症、サンプター症候群、カプラン症候群、デング熱、心内膜炎、心内膜心筋線維症、眼内炎、持久性***性紅斑、胎児赤芽球症、好酸球性筋膜炎、シャルマン症候群、フェルティ症候群、フィラリア症、(慢性毛様体炎、異時性毛様体炎またはフックス毛様体炎などの)毛様体炎、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症、エコーウイルス感染症、心筋症、アルツハイマー病、パルボウイルス感染症、風疹ウイルス感染症、ワクチン接種後症候群、先天性風疹感染症、EBウイルス感染症、流行性耳下腺炎、エヴァンズ症候群、自己免疫性性腺機能不全、シデナム舞踏病、連鎖球菌感染後腎炎、閉塞性血栓性血管炎、甲状腺中毒症、脊髄ろう、ならびに巨細胞多発性筋痛があるが、それに限定されるわけではない。
本明細書における「腫瘍壊死因子レセプタースーパーファミリー」または「TNFレセプタースーパーファミリー」は、TNFファミリーのサイトカインによって結合されるレセプターポリペプチドを指す。一般に、これらのレセプターは、細胞外ドメインに一つまたは複数のシステインリッチ繰り返し配列を有するI型膜貫通レセプターである。TNFレセプタースーパーファミリーを、(1)デスレセプター、(2)デコイレセプター、および(3)デスドメインを欠くシグナル伝達レセプターにさらに細分することができる。「デスレセプター」は、細胞質領域または細胞内領域に「デスドメイン」、すなわちアポトーシスまたはある種の遺伝子の誘導を招きうるシグナルを細胞の中で伝達するように作用する領域または配列を含む。「デコイレセプター」は、機能的デスドメインを欠き、アポトーシスを生じるシグナルを伝達することができない。TNF遺伝子ファミリーのサイトカインの例には、腫瘍壊死因子−α(TNF−α)、腫瘍壊死因子−β(TNF−βまたはリンホトキシン)、CD30リガンド、CD27リガンド、CD40リガンド、OX−40リガンド、4−1BBリガンド、Apo−1リガンド(FasリガンドまたはCD95リガンドとも呼ばれる)、Apo−2リガンド(TRAILとも呼ばれる)、Apo−3リガンド(TWEAKとも呼ばれる)、オステオプロテグリン(OPG)、APRIL、RANKリガンド(TRANCEとも呼ばれる)、およびTALL−1(BlyS、BAFFまたはTHANKとも呼ばれる)がある。TNFレセプタースーパーファミリーのレセプターの例には、1型腫瘍壊死因子レセプター(TNFR1)、2型腫瘍壊死因子レセプター(TNFR2)、p75神経成長因子レセプター(NGFR)、B細胞表面抗原CD40、T細胞抗原OX−40、Apo−1レセプター(FasまたはCD95とも呼ばれる)、Apo−3レセプター(DR3、sw1−1、TRAMPおよびLARDとも呼ばれる)、「膜貫通アクチベーターおよびCAML−相互作用因子」または「TACT」と呼ばれるレセプター、BCMAタンパク質、DR4、DR5(またはApo−2、TRAIL−R2、TR6、Tango−63、hAPO8、TRICK2、もしくはKILLERと呼ばれる)、DR6、DcR1(TRID、LITまたはTRAIL−R3とも呼ばれる)、DcR2(TRAIL−R4またはTRUNDDとも呼ばれる)、OPG、DcR3(TR6またはM68とも呼ばれる)、CAR1、HVEM(ATARまたはTR2とも呼ばれる)、GITR、ZTNFR−5、NTR−1,TNFL1,CD30、リンホトキシンβレセプター(LTBr)、4−1BBレセプターおよびTR9(EP988、371A1)がある。
用語「Apo−2リガンド」、「Apo−2L」、「Apo2L」、Apo−2リガンド/TRAIL」および「TRAIL」は、本明細書において相互交換可能に使用され、図24(配列番号46)に示したアミノ酸配列の両端の残基を含めたアミノ酸残基114〜281、両端の残基を含めた95〜281、両端の残基を含めた残基92〜281、両端の残基を含めた残基91〜281、両端の残基を含めた残基41〜281、両端の残基を含めた残基39〜281、両端の残基を含めた残基15〜281、または両端の残基を含めた残基1〜281を含むポリペプチド配列、ならびに前記配列の生物学的に活性なフラグメント、欠失、挿入、および/または置換変異体を指す。一態様において、そのポリペプチド配列は、図24(配列番号46)の残基114〜281を含む。場合により、そのポリペプチド配列は、図24(配列番号46)の残基92〜281または残基91〜281を含む。Apo−2Lポリペプチドは、図24(配列番号45)に示す天然ヌクレオチド配列によってコードされうる。場合により、残基Pro119(図24、配列番号45)をコードするコドンは、「CCT」または「CCG」でありうる。場合により、そのフラグメントまたは変異体は生物学的に活性であり、上記配列の任意の一つと少なくとも約80%のアミノ酸配列同一性、または少なくとも約90%の配列同一性、または少なくとも95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有する。この定義は、その天然アミノ酸の少なくとも一つがアラニン残基などの別のアミノ酸に置換されている、Apo−2リガンドの置換変異体を包含する。この定義は、Apo−2リガンド起源から単離されたか、またはリコンビナント法および/もしくは合成法によって調製された天然配列Apo−2リガンドも包含する。本発明のApo−2リガンドには、1997年1月16日に公開されたWO97/01633、1997年7月17日に公開されたWO97/25428、1999年7月22日に公開されたWO99/36535、2001年1月4日に公開されたWO01/00832、2002年2月7日に公開されたWO02/09755、2000年12月14日に公開されたWO00/75191、および2000年2月29日に発行された米国特許第6,030,945号に開示されたApo−2リガンドまたはTRAILと呼ばれるポリペプチドが含まれる。これらの用語は、一般に単量体、二量体、三量体、六量体、またはそれよりも大きいオリゴマー形態のポリペプチドを含むApo−2リガンドの形態を指すために使用される。Apo−2L配列で参照されたアミノ酸残基の全ての付番は、特に述べない限り図24(配列番号46)による付番を使用する。
「Apo−2リガンドレセプター」には、当技術分野において「DR4」および「DR5」と呼ばれるレセプターが含まれる。Panらは、「DR4」と呼ばれるTNFレセプターファミリーのメンバーを記載した(Pan et al, Science, 276: 111-113 (1997);1998年7月30日に公開されたWO98/32856;1999年7月29日に公開されたWO99/37684;2000年12月7日に公開されたWO00/73349;2002年8月13日に発行されたUS6,433,147;2002年10月8日に発行されたUS6,461,823、および2002年1月29日に発行されたUS6,342,383も参照されたい)。Sheridanら、Science, 277:818-821 (1997)およびPanら、Science, 277:815-818 (1997)は、Apo2L/TRAILに対する別のレセプターを記載した(1998年11月19日に公開されたWO98/51793;1998年9月24日に公開されたWO98/41629も参照されたい)。このレセプターはDR5と呼ばれる(代替的には、このレセプターは、Apo−2、TRAIL−R、TR6、Tango−63、hAPO8、TRICK2またはKILLERとも呼ばれた;Screaton et al., Curr. Biol., 7:693-696 (1997); Walczak et al., EMBO J., 16:5386-5387 (1997); Wu et al., Nature Genetics, 17:141-143 (1997);1998年8月20日に公開されたWO98/35986;1998年10月14日に公開されたEP870,827;1998年10月22日に公開されたWO98/46643;1999年1月21日に公開されたWO99/02653;1999年2月25日に公開されたWO99/09165;1999年3月11日に公開されたWO99/11791;2002年8月13日に公開されたUS2002/0072091;2001年12月7日に公開されたUS2002/0098550;2001年12月6日に発行されたUS6,313,269;2001年8月2日に公開されたUS2001/0010924;2003年7月3日に公開されたUS2003/01255540;2002年10月31日に公開されたUS2002/0160446;2002年4月25日に公開されたUS2002/0048785;2003年5月27日に発行されたUS6,569,642;2000年6月6日に発行されたUS6,072,047;2003年11月4日に発行されたUS6,642,358)。上記のように、Apo−2Lに対する別のレセプターには、DcR1、DcR2、およびOPGがある。本明細書に使用されるような用語「Apo−2Lレセプター」は、天然配列のレセプターおよびレセプター変異体を包含する。これらの用語は、ヒトを含めた様々な哺乳動物に発現したApo−2Lレセプターを包含する。Apo−2Lレセプターは、様々なヒト組織系列で自然に生じるように内因性発現することもあるし、また、リコンビナント法もしくは合成法により発現することもある。「天然配列Apo−2Lレセプター」は、自然界由来のApo−2Lレセプターと同じアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。このように、天然配列Apo−2Lレセプターは、ヒトを含めた任意の哺乳動物由来天然Apo−2Lレセプターのアミノ酸配列を有しうる。当該天然配列Apo−2Lレセプターを自然界から単離することができるし、また、リコンビナント手段もしくは合成手段によりそれを産生することができる。用語「天然配列Apo−2Lレセプター」は、天然短縮形態または分泌形態のレセプター(例えば細胞外ドメイン配列を含む例えば可溶型)、天然変異体形態(例えば選択的スプライシングされた形態)および天然対立遺伝子変異体を具体的に包含する。レセプター変異体は、天然配列Apo−2Lレセプターのフラグメントまたは欠失変異体を含みうる。図25A〜Cは、ヒトDR5レセプターのアミノ酸411個の配列を、1998年11月19日のWO98/51793に公開されたそのヌクレオチド配列(配列番号47および48)と共に示す。ヒトDR5レセプターの転写スプライス変異体は当技術分野で公知である。このスプライス変異体は、ヒトDR5レセプターのアミノ酸440個の配列をコードし、そのアミノ酸配列を、1998年8月20日のWO98/35986に公開されたそのヌクレオチド配列(配列番号49および50)と共に図26A〜Cに示す。
本明細書において「デスレセプター抗体」は、一般に腫瘍壊死因子レセプタースーパーファミリーのレセプターに対する抗体であって、アポトーシスをシグナル伝達できるデスドメインを含む抗体を指すために使用され、当該抗体にはDR5抗体およびDR4抗体がある。
「DR5レセプター抗体」、「DR5抗体」、または「抗DR5抗体」は、広義で使用されて少なくとも一形態のDR5レセプターまたはその細胞外ドメインに結合する抗体を指す。場合により、DR5抗体は異種配列または分子と融合または結合している。好ましくは、その異種配列はその抗体に高次複合体もしくはオリゴマー性複合体を形成させるか、またはそれを援助する。場合により、DR5抗体はDR5レセプターに結合するが、任意の追加的なApo−2Lレセプター(例えば、DR4、DcR1、またはDcR2)と結合も交差反応もしない。場合により、その抗体はDR5シグナル伝達活性のアゴニストである。
場合により、本発明のDR5抗体は、BIAcore結合アッセイで測定された約0.1nMから約20mMの濃度範囲でDR5レセプターに結合する。場合により、本発明のDR5抗体は、BIAcore結合アッセイで測定された約0.6nMから約18mMのIC50値を示す。
純粋に本明細書のために、用語「Apomab」は、DR5に結合するアゴニスト抗体を指し、配列番号55および56の可変重鎖および可変軽鎖アミノ酸配列を含む。好ましくは、Apomabはそれぞれ配列番号51および52の重鎖および軽鎖を含む。
II.抗体の産生
本発明により処方できる抗体を産生するための技法は、以下の通りである。
本発明により処方できる抗体を産生するための技法は、以下の通りである。
(i)抗原の選択と調製
好ましくは、その抗体が結合する抗原は、生物学的に重要な糖タンパク質であり、疾患または障害を患う哺乳動物へのその抗体の投与は、その哺乳動物に治療上の利益を生じることができる。しかし、非ポリペプチド抗原に対する抗体(腫瘍関連糖脂質抗原など、米国特許第5,091,178号参照)も考えられている。
好ましくは、その抗体が結合する抗原は、生物学的に重要な糖タンパク質であり、疾患または障害を患う哺乳動物へのその抗体の投与は、その哺乳動物に治療上の利益を生じることができる。しかし、非ポリペプチド抗原に対する抗体(腫瘍関連糖脂質抗原など、米国特許第5,091,178号参照)も考えられている。
その抗原がポリペプチドである場合、その抗原は膜貫通分子(例えば、レセプター)または成長因子などのリガンドでありうる。抗原の例には、レニン;ヒト成長ホルモンおよびウシ成長ホルモンを含めた成長ホルモン;成長ホルモン放出因子;副甲状腺ホルモン;甲状腺刺激ホルモン;リポタンパク質;α1−アンチトリプシン;インスリンA鎖;インスリンB鎖;プロインスリン;濾胞刺激ホルモン;カルシトニン;黄体形成ホルモン;グルカゴン;第VIIIC因子、第IX因子、組織因子(TF)、およびフォンビルブラント因子などの凝固因子;プロテインCなどの抗凝固因子;心房性ナトリウム利尿因子;肺サーファクタント;ウロキナーゼすなわちヒト尿プラスミノーゲンアクチベーターまたはヒト組織プラスミノーゲンアクチベーター(t−PA)などのプラスミノーゲンアクチベーター;ボンベシン;トロンビン;造血成長因子;腫瘍壊死因子−αおよびβ;エンケファリナーゼ;RANTES(regulated on activation normally T-cell expressed and secreted);ヒトマクロファージ炎症タンパク質(MIP−1α);ヒト血清アルブミンなどの血清アルブミン;ミューラー阻害物質;レラクシンA鎖;レラクシンB鎖;プロレラクシン;マウス性腺刺激ホルモン関連ペプチド;β−ラクタマーゼなどの微生物タンパク質;DNase;IgE;細胞傷害性Tリンパ球関連抗原(CTLA)(CTLA−4など);インヒビン;アクチビン;血管内皮成長因子(VEGF);ホルモンまたは成長因子に対するレセプター;プロテインAまたはD;リウマチ因子;骨由来神経栄養因子(BDNF)、ニューロトロフィン−3、−4、−5、もしくは−6(NT−3、NT−4、NT−5、もしくはNT−6)などの神経栄養因子またはNGF−bなどの神経成長因子;血小板由来成長因子(PDGF);aFGFおよびbFGFなどの線維芽細胞成長因子;上皮成長因子(EGF);トランスフォーミング成長因子(TGF)(TGF−αおよびTGF−βなど、TGF−b1、TGF−b2、TGF−b3、TGF−b4、またはTGF−b5を含む);腫瘍壊死因子(TNF)(TNF−αまたはTNF−βなど);インスリン様成長因子−IおよびII(IGF−IおよびIGF−II);デス(1−3)IGF−I(脳IGF−I)、インスリン様成長因子結合タンパク質;CD3、CD4、CD8、CD19、CD20、CD22およびCD40などのCDタンパク質;エリスロポエチン;骨誘導因子;免疫毒素;骨形態形成タンパク質(BMP);インターフェロン−α、−β、−γなどのインターフェロン;コロニー刺激因子(CSF)、例えばM−CSF、GM−CSF、およびG−CSF;インターロイキン(IL)、例えばIL−I、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−9およびIL−10;スーパーオキシドジスムターゼ;T細胞レセプター;表面膜タンパク質;崩壊促進因子;例えばAIDSエンベロープの部分などのウイルス抗原;輸送タンパク質;ホーミングレセプター;アドレシン;調節タンパク質;CD11a、CD11b、CD11c、CD18、ICAM、VLA−4およびVCAMなどのインテグリン;レセプターHER2、HER3またはHER4などの腫瘍関連抗原;および上記ポリペプチドのうち任意のもののフラグメントなどの分子がある。
本発明に包含される抗体についての分子ターゲットの例には、CD3、CD4、CD8、CD19、CD20、CD22、CD34およびCD40などのCDタンパク質;EGFレセプター、レセプターHER2、HER3またはHER4などのErbBレセプターファミリーのメンバー;CD20またはBR3などのB細胞表面抗原;DR5を含めた腫瘍壊死レセプタースーパーファミリーのメンバー;前立腺幹細胞抗原(PSCA);LFA−1,Mac1,p150.95、VLA−4、ICAM−1、VCAM、α4/β7インテグリン、およびαv/β3インテグリン(そのαまたはβサブユニットのいずれかを含む)(例えば、抗CD11a、抗CD18または抗CD11b抗体)などの細胞接着分子;VEGFなどの成長因子およびそのレセプター;組織因子(TF);TNF−αまたはTNF−βなどの腫瘍壊死因子(TNF);αインターフェロン(α−IFN);IL−8などのインターロイキン;IgE;血液型抗原;flk2/flt3レセプター;肥満(OB)レセプター;mplレセプター;CTLA−4;プロテインCなどがある。
場合により他の分子にコンジュゲーションした可溶性抗原またはそのフラグメントを、抗体を発生させるための免疫原として使用することができる。レセプターなどの膜貫通分子については、これらのフラグメント(例えば、レセプターの細胞外ドメイン)を免疫原として使用することができる。代替的には、膜貫通分子を発現している細胞を免疫原として使用することができる。当該細胞は、天然起源由来(例えば、ガン細胞系)のことがあるし、また、膜貫通分子を発現させるためのリコンビナント技法によってトランスフォーメーションされた細胞でもありうる。抗体の調製に有用な他の抗原およびその形態は、当業者に明らかであろう。
HER2抗体の産生のために、その産生に使用されるHER2抗原は、例えばHER2の細胞外ドメインの可溶性形態または所望のエピトープを含有するその部分でありうる。代替的には、細胞表面にHER2を発現している細胞(例えば、HER2を過剰発現するようにトランスフォーメーションされたNIH−3T3細胞;もしくはSK−BR−3細胞などのガン細胞系、Stancovski et al. PNAS (USA) 88:8691-8695 (1991)参照)を使用して抗体を発生させることができる。
(ii)モノクローナル抗体
モノクローナル抗体は、実質的に均一な抗体の集団から得られ、すなわち、その集団を含む個別の抗体は、モノクローナル抗体の産生中に生じうる可能性のある変異体を除いて、同一であり、かつ/または同じエピトープと結合する。このように、修飾語「モノクローナル」は、別個の抗体の混合物ではない抗体の性質を意味する。
モノクローナル抗体は、実質的に均一な抗体の集団から得られ、すなわち、その集団を含む個別の抗体は、モノクローナル抗体の産生中に生じうる可能性のある変異体を除いて、同一であり、かつ/または同じエピトープと結合する。このように、修飾語「モノクローナル」は、別個の抗体の混合物ではない抗体の性質を意味する。
例えば、モノクローナル抗体は、Kohler et al., Nature, 256:495 (1975)により最初に記載されたハイブリドーマ法を用いて作製でき、また、組換えDNA法(米国特許第4,816,567号)によって作製できる。
ハイブリドーマ法では、マウス、またはハムスターなどのその他の適切な宿主動物を、本明細書上記のように免疫処置して、免疫処置のために使用されたタンパク質に特異的に結合するであろう抗体を産生するか、または産生できるリンパ球を誘発させる。または、リンパ球をin vitroで免疫処置できる。次に、ポリエチレングリコールなどの適切な融合剤を用いて、リンパ球を骨髄腫細胞と融合させて、ハイブリドーマ細胞を形成させる(Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, pp.59-103 (Academic Press, 1986))。
このようにして調製したハイブリドーマ細胞を、未融合の親骨髄腫細胞の成長または生存を阻害する一つまたは複数の物質を好ましくは含有する適切な培地に接種し、成長させる。例えば、親骨髄腫細胞が酵素であるヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ(HGPRTまたはHPRT)を欠如しているならば、ハイブリドーマ用の培地は、典型的には、ヒポキサンチン、アミノプテリン、およびチミジンを含むものであり(HAT培地)、これらの物質はHGPRT欠損細胞の成長を阻止する。
好ましい骨髄腫細胞は、効率的に融合し、選択された抗体産生細胞により抗体の安定な高レベルの産生を支持し、かつHAT培地などの培地に感受性の細胞である。とりわけ好ましい骨髄腫細胞系は、Salk Institute Cell Distribution Center, San Diego, California USAから入手できるMOPC−21およびMPC−11マウス腫瘍由来の細胞系、ならびにAmerican Type Culture Collection, Rockville, Maryland USAから入手できるSP−2細胞またはX63−Ag8−653細胞などのマウス骨髄腫系である。ヒト骨髄腫細胞株およびマウス−ヒトヘテロ骨髄腫細胞株も、ヒトモノクローナル抗体の産生のために記載されている(Kozbor, J. Immunol., 133:3001 (1984);およびBrodeur et al., Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, pp.51-63 (Marcel Dekker, Inc., New York, 1987))。
抗原に対するモノクローナル抗体の産生について、ハイブリドーマ細胞が成長している培地をアッセイする。好ましくは、ハイブリドーマ細胞により産生されるモノクローナル抗体の結合特異性は、免疫沈降またはin vitro結合アッセイ(ラジオイムノアッセイ(RIA)もしくは酵素結合イムノソルベントアッセイ(ELISA)など)によって決定される。
モノクローナル抗体の結合親和性は、例えば、Munson et al., Anal. Biochem., 107:220 (1980)のスキャッチャード解析によって決定できる。
所望の特異性、親和性、および/または活性の抗体を産生するハイブリドーマ細胞が同定された後で、限界希釈手順によりそのクローンをサブクローニングして、標準的な方法により成長させることができる(Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, pp.59-103 (Academic Press, 1986))。この目的に適切な培地には、例えば、D−MEMまたはRPMI−1640培地がある。さらに、このハイブリドーマ細胞を、動物における腹水腫瘍としてin vivoで成長させることができる。
サブクローンによって分泌されたモノクローナル抗体を、例えば、プロテインA−セファロース、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析、またはアフィニティークロマトグラフィーなどの従来の抗体精製手順によって培地、腹水、または血清から適切に分離する。
モノクローナル抗体をコードするDNAは、従来の手順を使用して(例えば、マウス抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合できるオリゴヌクレオチドプローブを使用することによって)容易に単離されて、配列決定される。ハイブリドーマ細胞は、当該DNAの好ましい供給源として役立つ。一旦単離すると、そのDNAを発現ベクターの中に配置することができ、次にその発現ベクターを、E. coli細胞、サルCOS細胞、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、または別の状況では抗体タンパク質を産生しない骨髄腫細胞などの宿主細胞にトランスフェクションして、組換え宿主細胞にモノクローナル抗体の合成を得る。抗体をコードするDNAを細菌に組換え発現させることに関する総説論文には、Skerra et al., Curr. Opinion in Immunol, 5:256-262 (1993)およびPluckthun, Immunol. Revs., 130:151-188 (1992)がある。
さらなる態様では、モノクローナル抗体または抗体フラグメントを、McCafferty et al., Nature, 348:552-554 (1990)に記載されている技法を使用して発生した抗体ファージライブラリーから単離することができる。Clackson et al., Nature, 352:624-628 (1991)およびMarks et al., J. Mol. Biol., 222:581-597 (1991)は、ファージライブラリーを使用した、それぞれマウス抗体およびヒト抗体の単離を記載している。それに続く刊行物は、鎖シャッフリング(Marks et al., Bio/Technology, 10:779-783 (1992))ならびに非常に大規模なファージライブラリーを構築するための戦略としてのコンビナトリアル感染およびin vivo組換えによる高親和性(nM範囲)のヒト抗体の産生を記載している(Waterhouse et al., Nuc. Acids. Res., 21:2265-2266 (1993))。このように、これらの技法は、モノクローナル抗体を単離するための従来のモノクローナル抗体ハイブリドーマ技法に対する実行可能な代替法である。
DNAは、例えば、相同マウス配列の代わりに、ヒト重鎖および軽鎖の定常ドメインについてのコード配列に置換することによって(米国特許第4,816,567号;およびMorrison, et al., Proc. Natl Acad. Sci. USA, 81:6851 (1984))、または免疫グロブリンのコード配列に、非免疫グロブリンポリペプチドについてのコード配列の全てまたは一部を共有結合的に繋ぐことによって改変することもできる。
典型的には、当該非免疫グロブリンポリペプチドを、抗体の定常ドメインの代わりに置換するか、または、抗体の一抗原結合部位の可変ドメインの代わりに置換して、抗原に対する特異性を有する一つの抗原結合部位と、異なる抗原に対する特異性を有する別の抗原結合部位とを含むキメラ二価抗体を生み出す。
(iii)ヒト化抗体
非ヒト抗体をヒト化するための方法は、当技術分野に記載されている。好ましくは、ヒト化抗体は、非ヒトである起源からその抗体に導入された一つまたは複数のアミノ酸残基を有する。これらの非ヒトアミノ酸残基は、しばしば、「輸入(import)」残基と称される。この残基は、典型的には「輸入」可変ドメインから取り入れられる。ヒト化は、ヒト抗体の対応配列の代わりに超可変部配列に置換することによって、Winterおよび共同研究者らの方法(Jones et al., Nature, 321:522-525 (1986); Riechmann et al., Nature, 332:323-327 (1988); Verhoeyen et al., Science, 239:1534-1536 (1988))に従って本質的に行うことができる。従って、当該「ヒト化」抗体は、インタクトなヒト可変ドメインよりも実質的に小さな配列が非ヒト種由来の対応する配列に置換されているキメラ抗体(米国特許第4,816,567号)である。実際には、ヒト化抗体は、典型的には、一部の超可変部残基と、可能性があることには一部のFR残基とが、げっ歯動物抗体の類似部位に由来する残基に置換されているヒト抗体である。
非ヒト抗体をヒト化するための方法は、当技術分野に記載されている。好ましくは、ヒト化抗体は、非ヒトである起源からその抗体に導入された一つまたは複数のアミノ酸残基を有する。これらの非ヒトアミノ酸残基は、しばしば、「輸入(import)」残基と称される。この残基は、典型的には「輸入」可変ドメインから取り入れられる。ヒト化は、ヒト抗体の対応配列の代わりに超可変部配列に置換することによって、Winterおよび共同研究者らの方法(Jones et al., Nature, 321:522-525 (1986); Riechmann et al., Nature, 332:323-327 (1988); Verhoeyen et al., Science, 239:1534-1536 (1988))に従って本質的に行うことができる。従って、当該「ヒト化」抗体は、インタクトなヒト可変ドメインよりも実質的に小さな配列が非ヒト種由来の対応する配列に置換されているキメラ抗体(米国特許第4,816,567号)である。実際には、ヒト化抗体は、典型的には、一部の超可変部残基と、可能性があることには一部のFR残基とが、げっ歯動物抗体の類似部位に由来する残基に置換されているヒト抗体である。
ヒト化抗体を作製する際に使用される、軽鎖および重鎖両方のヒト可変ドメインの選択は、抗原性を低減するために非常に重要である。いわゆる「ベストフィット」法により、げっ歯動物抗体の可変ドメインの配列を、公知のヒト可変ドメイン配列のライブラリー全体に対してスクリーニングする。次に、げっ歯動物の配列に最も類似しているヒト配列を、ヒト化抗体についてのヒトフレームワーク部(FR)として受け入れる(Sims et al., J. Immunol., 151:2296 (1993); Chothia et al., J. Mol. Biol., 196:901 (1987))。別の方法は、特定亜群の軽鎖または重鎖の全ヒト抗体のコンセンサス配列に由来する特定のフレームワーク部を使用する。同フレームワークを、いくつかの異なるヒト化抗体に使用することができる(Carter et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285 (1992); Presta et al., J. Immunol., 151:2623 (1993))。
抗体が抗原に対する高い親和性および他の好都合な生物学的性質を保持してヒト化されることは、さらに重要である。この目標を実現するために、好ましい方法により、親配列およびヒト化配列の三次元モデルを使用した、親配列および様々な概念上のヒト化産物の分析プロセスによりヒト化抗体を調製する。三次元免疫グロブリンモデルは、一般に利用可能であり、当業者によく知られている。選択された候補免疫グロブリン配列の有望な三次元コンフォメーション構造を図解して表示するコンピュータプログラムを利用できる。これらの表示の検査は、候補免疫グロブリン配列の機能に、これらの残基が果たしそうな役割を分析すること、すなわち、候補免疫グロブリンがその抗原と結合する能力に影響する残基を分析することが可能になる。このように、FR残基を、レシピエント配列および輸入配列から選択して、組み合わせることができ、その結果、ターゲット抗原(類)に対する増大した親和性などの所望の抗体特性が実現される。一般に、超可変部残基は、抗原結合に影響することに、直接的かつ最も実質的に関与している。
WO01/00245は、HER2と結合してリガンドによるレセプターHERの活性化を遮断する例示的なヒト化HER2抗体の産生を記載している。本明細書において特に関心対象のヒト化抗体は、マウスモノクローナル抗体2C4(またはそのFabフラグメント)と本質的に同様に効果的に、EGF、TGF−αおよび/もしくはHRGが介在するMAPK活性化を遮断し、かつ/またはマウスモノクローナル抗体2C4(もしくはそのFabフラグメント)と本質的に同様に効果的にHER2と結合する。本明細書におけるヒト化抗体は、例えば、ヒト可変重鎖ドメインに組み込まれた非ヒト超可変部残基を含むことがあり、さらにKabatら、Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)に述べられた可変ドメイン付番システムを利用して、69H、71Hおよび73Hからなる群より選択される位置にフレームワーク部(FR)置換を含むことがある。一態様では、ヒト化抗体は、位置69H、71Hおよび73Hの二つまたは全てにFR置換を含む。
本明細書において関心対象の例示的なヒト化抗体は、可変重鎖ドメイン相補性決定部残基GFTFTDYTMX(Xは好ましくはDまたはS)(配列番号7);DVNPNSGGSIYNQRFKG(配列番号8);および/またはNLGPSFYFDY(配列番号9)を含み、場合により、それらのCDR残基にアミノ酸改変を含む(例えばその改変がその抗体の親和性を本質的に維持または改善する場合)。例えば、関心対象の抗体変異体は、約1個から約7個または約5個のアミノ酸置換を上記重鎖可変CDR配列に有することがある。例えば下記のような親和性成熟によって、当該抗体変異体を調製することができる。最も好ましいヒト化抗体は、配列番号4の可変重鎖ドメインアミノ酸配列を含む。
そのヒト化抗体は、例えば前節の可変重鎖ドメインCDR残基に加えて、可変軽鎖ドメインの相補性決定残基KASQDVSIGVA(配列番号10);SASYXXX(位置5のXは好ましくはRもしくはLであり、位置6のXは好ましくはYもしくはEであり、位置7のXは好ましくはTもしくはSである)(配列番号11);および/またはQQYYIYPYT(配列番号12)を含むことがある。当該ヒト化抗体は、場合により、例えば修飾がその抗体の親和性を本質的に維持または改善する場合に上記CDR残基のアミノ酸修飾を含む。例えば、対象となる抗体変異体は、上記可変軽鎖CDR配列に、約1個から約7個または約5個のアミノ酸置換を有しうる。当該抗体変異体を、例えば下記のような親和性成熟により調製することができる。最も好ましいヒト化抗体は、配列番号3の可変軽鎖ドメインアミノ酸配列を含む。
本出願は、HER2と結合して、リガンドによるレセプターHERの活性化を遮断する、親和性成熟した抗体も考えている。親抗体は、ヒト抗体またはヒト化抗体、例えばそれぞれ配列番号3および4の軽鎖可変配列および/または重鎖可変配列をそれぞれ含むヒト化抗体(すなわち変異体574)でありうる。親和性成熟した抗体は、マウス2C4または変異体574よりも優れた親和性で(例えば、HER2の細胞外ドメイン(ECD)ELISAを用いて評定するとき、例えば約2または約4倍から約100倍または約1000倍向上した親和性で)レセプターHER2に好ましくは結合する。置換のための例示的な重鎖可変部CDR残基には、H28、H30、H34、H35、H64、H96、H99、または二つ以上の組み合わせ(例えば、これらの残基の2、3、4、5、6、または7個)がある。変更のための軽鎖可変部CDR残基の例には、L28、L50、L53、L56、L91、L92、L93、L94、L96、L97、または二つ以上の組み合わせ(例えば、これらの残基の2から3、4、5、または約10個まで)がある。
様々な形態のヒト化抗体または親和性成熟した抗体が考えられている。例えば、ヒト化抗体または親和性成熟した抗体は、Fabなどの抗体フラグメントでありうるが、このフラグメントは、免疫コンジュゲートを発生させるために、1つまたは複数の細胞毒性薬と場合によりコンジュゲーションしている。または、ヒト化抗体もしくは親和性成熟した抗体は、インタクトなIgG1抗体などのインタクトな抗体でありうる。
(iv)ヒト抗体
ヒト化の代替として、ヒト抗体を発生させることができる。例えば、免疫処置した際に、内因性免疫グロブリン産生の不在下でヒト抗体の全レパートリーを産生できるトランスジェニック動物(例えば、マウス)を作製することが今や可能である。例えば、キメラおよび生殖細胞系突然変異マウスにおける抗体重鎖結合部(JH)遺伝子の同型接合型欠失は、内因性抗体産生の完全な阻害を招くことが記載されている。当該生殖細胞系突然変異マウスにヒト生殖細胞系免疫グロブリン遺伝子アレイを導入する結果として、抗原による攻撃の際にヒト抗体の産生が生じるものである。例えば、Jakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:2551 (1993); Jakobovits et al., Nature, 362:255-258 (1993); Bruggermann et al., Year in Immuno., 7:33 (1993);ならびに米国特許第5,591,669号、第5,589,369号および第5,545,807号を参照されたい。
ヒト化の代替として、ヒト抗体を発生させることができる。例えば、免疫処置した際に、内因性免疫グロブリン産生の不在下でヒト抗体の全レパートリーを産生できるトランスジェニック動物(例えば、マウス)を作製することが今や可能である。例えば、キメラおよび生殖細胞系突然変異マウスにおける抗体重鎖結合部(JH)遺伝子の同型接合型欠失は、内因性抗体産生の完全な阻害を招くことが記載されている。当該生殖細胞系突然変異マウスにヒト生殖細胞系免疫グロブリン遺伝子アレイを導入する結果として、抗原による攻撃の際にヒト抗体の産生が生じるものである。例えば、Jakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:2551 (1993); Jakobovits et al., Nature, 362:255-258 (1993); Bruggermann et al., Year in Immuno., 7:33 (1993);ならびに米国特許第5,591,669号、第5,589,369号および第5,545,807号を参照されたい。
代替的には、ファージディスプレイ技法(McCafferty et al., Nature 348:552-553 (1990))を使用して、免疫処置されていないドナー由来の免疫グロブリン可変(V)ドメイン遺伝子レパートリーからヒト抗体および抗体フラグメントをin vitroで産生することができる。この技法によると、抗体Vドメイン遺伝子を、M13またはfdなどの、糸状バクテリオファージの主または副コートタンパク質遺伝子のいずれかにフレーム内にクローニングして、ファージ粒子の表面上に機能的な抗体フラグメントとして提示させる。糸状粒子がファージゲノムの一本鎖DNAコピーを含むことから、その抗体の機能的性質に基づく選択は、それらの性質を示す抗体をコードする遺伝子の選択も招く。従って、そのファージは、B細胞の性質の一部を模倣する。ファージディスプレイを、様々な形式で行うことができる;それらの総説については、例えばJohnson, Kevin S. and Chiswell, David J., Current Opinion in Structural Biology 3:564-571 (1993)を参照されたい。いくつかの起源のV遺伝子セグメントをファージディスプレイのために使用することができる。Clackson et al., Nature, 352:624-628 (1991)は、免疫処置したマウスの脾臓に由来するV遺伝子の小規模ランダムコンビナトリアルライブラリーから抗オキサゾロン抗体の多様なアレイを単離した。免疫処置していないヒトドナーからのV遺伝子のレパートリーを構築することができ、(自己抗原を含む)多様なアレイの抗原に対する抗体を、Marks et al., J. Mol. Biol. 222:581-597 (1991)、またはGriffith et al., EMBO J. 12:725-734 (1993)によって記載されている技法に本質的に従って単離することができる。米国特許第5,565,332号および第5,573,905号も参照されたい。
上に論じたように、in vivo活性化されたB細胞によりヒト抗体を発生させることもできる(米国特許第5,567,610号および第5,229,275号参照)。
ヒトHER2抗体は、1998年6月30日に発行された米国特許第5,772,997号および1997年1月3日に公開されたWO97/00271に記載されている。
(v)抗体フラグメント
種々の技法が抗体フラグメントの産生のために開発されてきた。伝統的には、これらのフラグメントは、全長抗体のタンパク質分解消化を介して誘導された(例えば、Morimoto et al., Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24: 107-117 (1992);およびBrennan et al., Science, 229:81 (1985)を参照されたい)。しかし、これらのフラグメントを、今や組換え宿主細胞によって直接産生することができる。例えば、その抗体フラグメントを、上記の抗体ファージライブラリーから単離することができる。または、Fab’−SHフラグメントを、E.coliから直接回収して、化学的に結合させてF(ab’)2フラグメントを形成させることができる(Carter et al., Bio/Technology 10:163-167 (1992))。別のアプローチにより、F(ab’)2フラグメントを、組換え宿主細胞培養物から直接単離することができる。抗体フラグメントの産生のためのその他の技法は、当業者に明白であろう。他の態様では、選択した抗体は一本鎖Fvフラグメント(scFv)である。WO93/16185;米国特許第5,571,894号;および第5,587,458号を参照されたい。この抗体フラグメントは、例えば、米国特許第5,641,870号に例えば記載される通り「線状抗体」(linear antibody)でもありうる。当該線状抗体フラグメントは、単一特異性または二重特異性でありうる。
種々の技法が抗体フラグメントの産生のために開発されてきた。伝統的には、これらのフラグメントは、全長抗体のタンパク質分解消化を介して誘導された(例えば、Morimoto et al., Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24: 107-117 (1992);およびBrennan et al., Science, 229:81 (1985)を参照されたい)。しかし、これらのフラグメントを、今や組換え宿主細胞によって直接産生することができる。例えば、その抗体フラグメントを、上記の抗体ファージライブラリーから単離することができる。または、Fab’−SHフラグメントを、E.coliから直接回収して、化学的に結合させてF(ab’)2フラグメントを形成させることができる(Carter et al., Bio/Technology 10:163-167 (1992))。別のアプローチにより、F(ab’)2フラグメントを、組換え宿主細胞培養物から直接単離することができる。抗体フラグメントの産生のためのその他の技法は、当業者に明白であろう。他の態様では、選択した抗体は一本鎖Fvフラグメント(scFv)である。WO93/16185;米国特許第5,571,894号;および第5,587,458号を参照されたい。この抗体フラグメントは、例えば、米国特許第5,641,870号に例えば記載される通り「線状抗体」(linear antibody)でもありうる。当該線状抗体フラグメントは、単一特異性または二重特異性でありうる。
(vi)二重特異性抗体
二重特異性抗体は、少なくとも2つの異なるエピトープに対して結合特異性を有する抗体である。例示的な二重特異性抗体は、HER2タンパク質の2つの異なるエピトープに結合することができる。その他の当該抗体は、HER2結合部位と、EGFR、HER3および/またはHER4に対する結合部位とを組み合わせることができる。または、細胞防御メカニズムをHER2発現細胞に集中させるために、T細胞レセプター分子(例えば、CD2もしくはCD3)のような、またはFcγRI(CD64)、FcγRII(CD32)、およびFcγRIII(CD16)などの、IgGに対するFcレセプター(FcγR)のような、白血球上のトリガー分子に結合するアームとHER2アームを組み合わせることができる。HER2を発現する細胞に細胞毒性薬を局在化させるために、二重特異性抗体を使用することもできる。これらの抗体は、HER2結合アームと、細胞毒性薬(例えば、サポリン、抗インターフェロン−α、ビンカアルカロイド、リシン(ricin)A鎖、メトトレキサート、または放射性同位体ハプテン)と結合するアームとを有する。二重特異性抗体を、全長抗体または抗体フラグメント(例えば、F(ab’)2二重特異性抗体)として調製することができる。
二重特異性抗体は、少なくとも2つの異なるエピトープに対して結合特異性を有する抗体である。例示的な二重特異性抗体は、HER2タンパク質の2つの異なるエピトープに結合することができる。その他の当該抗体は、HER2結合部位と、EGFR、HER3および/またはHER4に対する結合部位とを組み合わせることができる。または、細胞防御メカニズムをHER2発現細胞に集中させるために、T細胞レセプター分子(例えば、CD2もしくはCD3)のような、またはFcγRI(CD64)、FcγRII(CD32)、およびFcγRIII(CD16)などの、IgGに対するFcレセプター(FcγR)のような、白血球上のトリガー分子に結合するアームとHER2アームを組み合わせることができる。HER2を発現する細胞に細胞毒性薬を局在化させるために、二重特異性抗体を使用することもできる。これらの抗体は、HER2結合アームと、細胞毒性薬(例えば、サポリン、抗インターフェロン−α、ビンカアルカロイド、リシン(ricin)A鎖、メトトレキサート、または放射性同位体ハプテン)と結合するアームとを有する。二重特異性抗体を、全長抗体または抗体フラグメント(例えば、F(ab’)2二重特異性抗体)として調製することができる。
WO96/16673は、二重特異性HER2/FcγRIII抗体を記載し、米国特許第5,837,234号は、二重特異性HER2/FcγRI抗体IDM1(Osidem)を開示している。二重特異性HER2/Fcα抗体は、WO98/02463に示されている。米国特許第5,821,337号は、二重特異性HER2/CD3抗体を教示している。MDX−210は、二重特異性HER2−FcγRIII Abである。
二重特異性抗体を作製するための方法は、当技術分野において公知である。全長二重特異性抗体の従来の産生は、二つの免疫グロブリン重鎖−軽鎖対の同時発現に基づく。ここで、その2本の鎖は異なる特異性を有する(Millstein et al., Nature, 305:537-539 (1983))。免疫グロブリン重鎖および軽鎖のランダムな取り合わせが原因で、これらのハイブリドーマ(クアドローマ)は、10個の異なる抗体分子の潜在的な混合物を産生し、そのうち、一つだけが正しい二重特異性構造を有する。正しい分子の精製は、普通はアフィニティークロマトグラフィー段階によってなされるが、その精製はかなり煩雑であり、その産物の収率は低い。類似の手順がWO93/08829およびTraunecker et al., EMBO J., 10:3655-3659 (1991)に開示されている。
異なるアプローチにより、所望の結合特異性(抗体−抗原の結合部位)を有する抗体可変ドメインを、免疫グロブリン定常ドメイン配列と融合させる。この融合体は、好ましくは、ヒンジ部の少なくとも部分、CH2部およびCH3部を含む免疫グロブリン重鎖定常ドメインを有する。これら融合体の少なくとも一つに存在する、軽鎖結合に必要な部位を含む第一重鎖定常部(CH1)を有することが好ましい。免疫グロブリン重鎖融合体をコードするDNAと、所望により免疫グロブリン軽鎖をコードするDNAとを、別々の発現ベクターに挿入して、そして適切な宿主生物に同時トランスフェクションする。これは、等しくない比率の三つのポリペプチド鎖の構築に使用されるそれらのポリペプチド鎖が最適な収率を提供する態様において、三つのポリペプチドフラグメントの相互比率の調整に大きな柔軟性を提供する。しかし、少なくとも二つのポリペプチド鎖が等しい比で発現することが高収率を招く場合、またはその比が特に重要ではない場合に、二つまたは三つ全てのポリペプチド鎖についてのコード配列を一つの発現ベクターに挿入することが可能である。
このアプローチの好ましい態様では、その二重特異性抗体は、一方のアームに第1結合特異性を有するハイブリッド免疫グロブリン重鎖と、他方のアームにハイブリッド免疫グロブリン重鎖−軽鎖対(第2結合特異性を提供する)とから構成される。この非対称構造は、望まれていない免疫グロブリン鎖の組み合わせから所望の二重特異性化合物の分離を容易にすることが見出された。それは、二重特異性分子の半分のみに免疫グロブリン軽鎖が存在することが、分離の容易な方法を提供するからである。このアプローチは、WO94/04690に開示されている。二重特異性抗体を発生させるさらなる詳細については、例えば、Suresh et al., Methods in Enzymology, 121:210 (1986)を参照されたい。
米国特許第5,731,168号に記載されている別のアプローチによると、抗体分子対の間の界面を操作して、組換え細胞培養物から回収されるヘテロ二量体の率を最大にすることができる。好ましい界面は、抗体定常ドメインのCH3ドメインの少なくとも一部分を含む。この方法では、第1抗体分子の界面由来の一つまたは複数の小型アミノ酸側鎖を、より大型の側鎖(例えば、チロシンまたはトリプトファン)に置換する。その大型側鎖(類)に同一または類似の大きさの代償的な「空洞」は、大型アミノ酸側鎖をより小型のアミノ酸側鎖(例えば、アラニンまたはトレオニン)に置換することによって、第2抗体分子の界面に生み出される。これは、ホモ二量体などのその他の望まれない最終産物に比べてヘテロ二量体の収率を増加するためのメカニズムを提供する。
二重特異性抗体は、架橋抗体または「ヘテロコンジュゲート」抗体を含む。例えば、ヘテロコンジュゲートにおける抗体のうちの一方をアビジンと、他方をビオチンと結合させることができる。当該抗体は、例えば、望まれていない細胞に免疫系細胞をターゲティングするために(米国特許第4,676,980号)、およびHIV感染の処置のために(WO 91/00360、WO 92/200373、およびEP03089)提案された。ヘテロコンジュゲート抗体は、任意の好都合の架橋方法を用いて作製することができる。適切な架橋剤は当技術分野において周知であり、米国特許第4,676,980号に、いくつかの架橋技法と共に開示されている。
抗体フラグメントから二重特異性抗体を発生させるための技法は、文献にも記載されている。例えば、化学的結合を用いて二重特異性抗体を調製することができる。Brennan et al., Science, 229:81 (1985)は、全長抗体がタンパク質分解的に開裂されてF(ab’)2フラグメントを発生する手順を記載している。これらのフラグメントを、ジチオール錯化剤である亜ヒ酸ナトリウムの存在下で還元して、隣接するジチオールを安定化して、分子間ジスルフィド形成を阻止する。次に、発生したFab’フラグメントをチオニトロ安息香酸(TNB)誘導体に変換する。次に、メルカプトエチルアミンを用いた還元により、Fab’−TNB誘導体の一つをFab’−チオールへと再変換し、等モル量のその他のFab’−TNB誘導体と混合して、二重特異性抗体を形成させる。産生した二重特異性抗体を、酵素の選択的固定化のための薬剤として使用することができる。
最近の進歩により、E. coli由来のFab’−SHフラグメントを直接回収することが容易になった。このFab’−SHフラグメントを、化学的に結合して、二重特異性抗体を形成させることができる。Shalaby et al., J. Exp. Med., 175:217-225 (1992)は、完全にヒト化された二重特異性抗体F(ab’)2分子の産生を記載している。各々のFab’フラグメントが、E. coliから別個に分泌され、in vitro定方向化学的結合に供されて、二重特異性抗体を形成した。このように形成した二重特異性抗体は、レセプターHER2を過剰発現している細胞および正常なヒトT細胞に結合することができ、かつヒト***腫瘍ターゲットに対するヒト細胞毒性リンパ球の溶解活性をトリガーできた。
組換え細胞培養物から二重特異性抗体フラグメントを直接作製して単離するための様々な技法も記載されている。例えば、二重特異性抗体は、ロイシンジッパーを用いて産生された。Kostelny et al., J. Immunol., 148(5):1547-1553 (1992)。Fosタンパク質およびJunタンパク質由来のロイシンジッパーペプチドが、遺伝子融合によって二つの異なる抗体のFab’部分に連結された。その抗体ホモ二量体は、ヒンジ部で還元されて単量体を形成し、次に、再び酸化されて抗体へテロ二量体を形成した。この方法は、抗体ホモ二量体産生のためにも利用することができる。Hollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:6444-6448 (1993)によって記載された「二特異性抗体」技法は、二重特異性抗体フラグメントを作製するための代替メカニズムを提供した。このフラグメントは、同一鎖上の二つのドメイン間で対形成できるには短すぎるリンカーによって軽鎖可変ドメイン(VL)に連結した重鎖可変ドメイン(VH)を含む。従って、一フラグメントのVHドメインおよびVLドメインは、別のフラグメントの相補性VLドメインおよびVHドメインと対形成することを強いられ、それによって、二つの抗原結合部位を形成する。二重特異性抗体フラグメントを単鎖Fv(sFv)二量体の使用によって作製するための別の戦略も報告されている。Gruber et al., J. Immunol., 152:5368 (1994)を参照されたい。
二つを超える結合価を有する抗体が考えられている。例えば、三重特異性抗体を調製することができる。Tutt et al., J. Immunol. 147: 60 (1991)。
(vii)その他のアミノ酸配列の改変
本明細書に記載された抗体のアミノ酸配列の改変が考えられている。例えば、抗体の結合親和性および/または他の生物学的性質を改善することが望ましいことがある。適切なヌクレオチド変化を抗体の核酸に導入することにより、またはペプチド合成により、抗体のアミノ酸配列変異体を調製する。当該改変には、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基の欠失および/または挿入および/または置換がある。欠失、挿入、および置換の任意の組み合わせは、最終構築物に達するように作製されるが、ただし、その最終構築物は所望の性質を有する。そのアミノ酸変化は、グリコシル化部位の数または位置を変化させるように、抗体の翻訳後プロセスを変更することもできる。
本明細書に記載された抗体のアミノ酸配列の改変が考えられている。例えば、抗体の結合親和性および/または他の生物学的性質を改善することが望ましいことがある。適切なヌクレオチド変化を抗体の核酸に導入することにより、またはペプチド合成により、抗体のアミノ酸配列変異体を調製する。当該改変には、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基の欠失および/または挿入および/または置換がある。欠失、挿入、および置換の任意の組み合わせは、最終構築物に達するように作製されるが、ただし、その最終構築物は所望の性質を有する。そのアミノ酸変化は、グリコシル化部位の数または位置を変化させるように、抗体の翻訳後プロセスを変更することもできる。
突然変異誘発についての好ましい位置である、抗体のある残基または領域を同定するための有用な方法は、Cunningham and Wells, Science, 244:1081-1085 (1989)に記載されているような「アラニンスキャニング突然変異誘発」と呼ばれる。本明細書において、ターゲット残基の残基または基(例えば、arg、asp、his、lys、およびgluなどの荷電した残基)が同定され、中性または陰性に荷電したアミノ酸(最も好ましくはアラニンまたはポリアラニン)に置換されて、アミノ酸と抗原との相互作用に影響する。次に、置換に対する機能的感受性を実証しているアミノ酸位置を、置換部位に、または置換部位の代わりに、さらなる変異体またはその他の変異体を導入することによって精密化する。このように、アミノ酸配列変異を導入するための部位が予め決定されているものの、その突然変異自体の性質は、予め決定されている必要はない。例えば、所定の部位での突然変異の性能を分析するために、alaスキャニングまたはランダム突然変異誘発が、ターゲットコドンまたはターゲット領域に施され、そして発現した抗体変異体が、所望の活性についてスクリーニングされる。
アミノ酸配列挿入には、一つの残基から100個以上の残基を含むポリペプチドまでの長さの範囲のアミノ末端および/またはカルボキシル末端の融合体、ならびに単一または複数のアミノ酸残基の配列内挿入がある。末端の挿入の例には、N末端メチオニル残基を有する抗体、または細胞毒性ポリペプチドに融合したHER2抗体がある。抗体分子のその他の挿入変異体には、抗体のN末端もしくはC末端と、酵素(例えば、ADEPT用)との、または抗体の血清半減期を増大させるポリペプチドとの融合体がある。
別の型の変異体は、アミノ酸置換変異体である。これらの変異体は、HER2抗体分子中の少なくとも一つのアミノ酸残基が異なる残基に置換されている。置換突然変異誘発について最も関心対象の部位には、超可変部またはCDRがあるが、FRまたはFc領域の変更も考えられている。保存的置換を、「好ましい置換」の見出しの下に表1に示す。当該置換が生物学的活性の変化を招くならば、表1に「例示的置換」と称するか、またはアミノ酸クラスを参照して以下にさらに記載される、より実質的な変化を導入して、その産物をスクリーニングすることができる。
抗体の生物学的性質における実質的な改変は、(a)例えば、シートまたはヘリックスコンフォメーションのような、置換領域におけるポリペプチド主鎖の構造、(b)ターゲット部位での分子の電荷もしくは疎水性、または(c)側鎖のかさ高さを維持することに及ぼすそれらの効果が有意に異なる置換を選択することによって実現される。アミノ酸を、側鎖の性質の類似性により以下のような群に分けることができる(A. L. Lehninger, in Biochemistry, second ed., pp.73-75, Worth Publishers, New York(1975)):
(1)非極性:Ala(A)、Val(V)、Leu(L)、Ile(I)、Pro(P)、Phe(F)、Trp(W)、Met(M)
(2)非荷電極性:Gly(G)、Ser(S)、Thr(T)、Cys(C)、Tyr(Y)、Asn(N)、Gln(Q)
(3)酸性:Asp(D)、Glu(E)
(4)塩基性:Lys(K)、Arg(R)、His(H)。
(1)非極性:Ala(A)、Val(V)、Leu(L)、Ile(I)、Pro(P)、Phe(F)、Trp(W)、Met(M)
(2)非荷電極性:Gly(G)、Ser(S)、Thr(T)、Cys(C)、Tyr(Y)、Asn(N)、Gln(Q)
(3)酸性:Asp(D)、Glu(E)
(4)塩基性:Lys(K)、Arg(R)、His(H)。
または、天然に存在する残基を、共通の側鎖の性質に基づいて以下の群に分けることができる:
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:His、Lys、Arg;
(5)鎖配向に影響する残基:Gly、Pro;
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:His、Lys、Arg;
(5)鎖配向に影響する残基:Gly、Pro;
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
非保存的置換は、これらのクラスのうち、一つのメンバーを別のクラスのものに交換することを必要とするものである。
抗体の適切なコンフォメーションの維持に関与しない任意のシステイン残基を、一般にセリンに置換して、その分子の酸化に対する安定性を改善して、異常な架橋を阻止することもできる。逆に、システイン結合をその抗体に付加して、(特に、その抗体がFvフラグメントなどの抗体フラグメントである場合)その安定性を改善することができる。
特に好ましい型の置換変異体は、親抗体(例えば、ヒト化抗体またはヒト抗体)の一つまたは複数の超可変部残基を置換することを伴う。一般に、さらなる開発のために選択された、結果として生じた変異体は、それらの発生が由来する親抗体と比較して、改善した生物学的性質を有するものである。当該置換変異体を発生させるための簡便法は、ファージディスプレイを使用した親和性成熟を伴う。簡潔には、いくつかの超可変部部位(例えば、6から7個の部位)を突然変異させてすべての可能なアミノ置換を各部位に発生させる。このように発生した抗体変異体は、糸状ファージ粒子から一価の様式で、各粒子内にパッケージングされたM13の遺伝子III産物との融合体として提示される。次に、ファージディスプレイされた変異体を、本明細書に開示されたように、それらの生物学的活性(例えば、結合親和性)についてスクリーニングする。改変のための候補となる超可変部部位を同定するために、アラニンスキャニング変異誘発を行って、抗原結合に重大に寄与する超可変部残基を同定することができる。代替的には、もしくは追加的に、抗原−抗体複合体の結晶構造を分析して、抗体とその抗原との間の接触点を同定することも有益でありうる。そのような接触残基および隣接する残基は、本明細書に詳細に述べられた技法による置換のための候補である。当該変異体がいったん発生すると、一団の変異体を本明細書に記載されたスクリーニングに供し、一つまたは複数の関連するアッセイで優れた性質を有する抗体を、さらなる開発のために選択することができる。
この抗体の別の型のアミノ酸変異体は、この抗体の本来のグリコシル化パターンを変更したものである。変更によって、抗体に見出される一つもしくは複数の糖質部分を欠失させること、および/またはその抗体には存在しない一つもしくは複数のグリコシル化部位を付加することを意味する。
抗体のグリコシル化は、典型的にはN−結合またはO−結合のいずれかである。N−結合は、アスパラギン残基の側鎖に糖質部分が付着していることを指す。トリペプチド配列であるアスパラギン−X−セリンおよびアスパラギン−X−トレオニン(ここで、Xは、プロリンを除く任意のアミノ酸である)は、アスパラギン側鎖に糖質部分を酵素的に付着させるための認識配列である。このように、これらのトリペプチド配列のいずれかがポリペプチドに存在することで、潜在的なグリコシル化部位が生み出される。O−結合型グリコシル化は、糖であるN−アセチルガラクトサミン、ガラクトース、またはキシロースの一つがヒドロキシアミノ酸に付着していることを指し、そのヒドロキシアミノ酸は、5−ヒドロキシプロリンまたは5−ヒドロキシリジンも使用されうるが、最も一般にはセリンまたはトレオニンである。
抗体へのグリコシル化部位の付加は、好都合には、アミノ酸配列を変更することにより、そのアミノ酸配列が(N−結合型グリコシル化部位のための)上記の一つまたは複数のトリペプチド配列を含ませることによって実現される。本来の抗体の配列に(O−結合型グリコシル化部位のための)一つまたは複数のセリンまたはトレオニン残基を付加するか、またはこれらに置換することによっても、変更を行うことができる。
その抗体がFc部を含む場合、それに付着した糖質を変更することができる。例えば、抗体のFc部に付着したフコース欠如成熟糖質構造を有する抗体は、米国特許出願US2003/0157108A1、Presta, L.に記載されている。US2004/0093621A1(協和発酵工業株式会社)も参照されたい。抗体のFc部に付着した糖質2等分性N−アセチルグルコサミン(GlcNAc)を有する抗体は、WO03/011878(Jean-Mairet et al.)および米国特許第6,602,684号(Umana et al.)に参照されている。抗体のFc部に付着したオリゴ糖に少なくとも一つのガラクトース残基を有する抗体は、WO97/30087(Patel et al.)に報告されている。抗体のFc部に付着した変更糖質を有する抗体に関するWO98/58964(Raju, S.)およびWO99/22764(Raju, S.)も参照されたい。Fc部に付着した当該糖質構造を有する主要種抗体を含む抗体組成物も本明細書に考えられている。
抗体のアミノ酸配列変異体をコードしている核酸分子は、当技術分野で公知の多様な方法により調製される。これらの方法には、天然起源(天然アミノ酸配列変異体の場合)からの単離、または抗体の以前に調製された変異体もしくは非変異体バージョンのオリゴヌクレオチド介在性(もしくは部位特異的)突然変異誘発、PCR突然変異誘発、およびカセット突然変異誘発による調製があるが、それに限定されるわけではない。
(viii)所望の性質を有する抗体についてのスクリーニング
抗体を発生させる技法は上述されている。所望により、ある生物学的特性を有する抗体をさらに選択することができる。
抗体を発生させる技法は上述されている。所望により、ある生物学的特性を有する抗体をさらに選択することができる。
レセプターHERのリガンド活性化を遮断する抗体を同定するために、その抗体が、(例えば、別のレセプターHERとコンジュゲーションして、それと共に関心対象のレセプターHERがHERヘテロオリゴマーを形成する)レセプターHERを発現している細胞に対するHERリガンドの結合を遮断する能力を決定することができる。例えば、HERヘテロオリゴマーのレセプターHERを自然発現しているか、またはそれを発現するようにトランスフェクションされた細胞を、その抗体と共にインキュベーションして、次にラベルしたHERリガンドに曝露することができる。HER2抗体が、HERヘテロオリゴマー中のレセプターHERに対するリガンドの結合を遮断する能力を、次に評価することができる。
例えば、HER2抗体によるMCF7***腫瘍細胞系へのHRG結合の阻害を、本質的にWO01/00245に記載したように24ウェルプレート形式での氷冷単層MCF7培養物を用いて行うことができる。HER2モノクローナル抗体を各ウェルに加え、30分間インキュベーションすることができる。125IラベルrHRGβ1177−224(25pm)を次に加え、インキュベーションを4から16時間続けることができる。用量反応曲線を準備することができ、関心対象の抗体についてIC50値を算出することができる。一態様では、レセプターHERのリガンド活性化を遮断する抗体は、このアッセイで約50nM以下の、より好ましくは約10nM以下の、MCF7細胞に対するHRG結合阻害についてのIC50を有するであろう。抗体が、Fabフラグメントなどの抗体フラグメントである場合、このアッセイにおけるMCF7細胞に対するHRGの結合阻害についてのIC50は、例えば約100nM以下、より好ましくは50nM以下でありうる。
代替的には、もしくは追加的に、HER2抗体が、HERヘテロオリゴマーに存在するレセプターHERのHERリガンド刺激性チロシンリン酸化を遮断する能力を評定することができる。例えば、レセプターHERを内因性発現しているか、またはそれらを発現するようにトランスフェクションされた細胞を、抗体と共にインキュベーションして、次に、HERリガンド依存性チロシンリン酸化活性について抗ホスホチロシンモノクローナル(場合により検出可能なラベルとコンジュゲーションされたもの)を用いてアッセイすることができる。米国特許第5,766,863号に記載されているキナーゼレセプター活性化アッセイも、レセプターHERの活性化と抗体によるその活性の遮断とを測定するために利用できる。
一態様では、本質的にWO01/00245に記載されたように、HRGによるMCF7細胞でのp180チロシンリン酸化の刺激を阻害する抗体についてスクリーニングすることができる。例えば、MCF7細胞を24ウェルプレートに蒔き、HER2に対するモノクローナル抗体を各ウェルに加え、室温で30分間インキュベーションし、次に最終濃度0.2nMまでrHRGβ1177−244を各ウェルに加えることができ、インキュベーションを8分間続けることができる。培地を各ウェルから吸引し、SDS試料バッファー(5%SDS、25mM DTT、および25mMトリス-HCl、pH6.8)100μlを加えることによって反応を停止させることができる。各試料(25μl)を、4〜12%の勾配ゲル(Novex)で電気泳動して、次にポリビニリデンジフルオリド膜に電気泳動的に移行させることができる。抗ホスホチロシン(1μg/ml)免疫ブロットを展色させて、Mr〜180000での顕著な反応性バンドの強度を反射率デンシトメトリーにより定量することができる。選択された抗体は、好ましくはこのアッセイの対照の約0〜35%まで、HRGによるp180チロシンリン酸化刺激を有意に阻害するであろう。反射率デンシトメトリーによって決定された、HRGによるp180チロシンリン酸化刺激の阻害についての用量反応曲線を準備することができ、関心対象の抗体についてのIC50を算出することができる。一態様では、レセプターHERのリガンド活性化を遮断する抗体は、このアッセイにおいて約50nM以下の、より好ましくは約10nM以下の、HRGによるp180チロシンリン酸化刺激の阻害についてのIC50を有するであろう。抗体が、Fabフラグメントなどの抗体フラグメントである場合、このアッセイにおける、HRGによるp180チロシンリン酸化刺激の阻害についてのIC50は、例えば約100nM以下、より好ましくは50nM以下でありうる。
例えば、本質的にSchaefer et al., Oncogene 15:1385-1394 (1997)に記載されているように、MDA-MB-175細胞に及ぼす抗体の成長阻害効果を評定することもできる。このアッセイによると、MDA-MB-175細胞を、HER2モノクローナル抗体(10μg/mL)で4日間処理して、クリスタルバイオレットで染色することができる。HER2抗体とのインキュベーションにより、モノクローナル抗体2C4によって示される効果に類似した、本細胞系に及ぼす成長阻害効果が示されうる。さらなる態様では、外因性HRGはこの阻害を有意に逆転しないであろう。好ましくは、この抗体は、外因性HRGの存在下および不在下の両方で、モノクローナル抗体4D5よりも高い程度(および場合によりモノクローナル抗体7F3よりも高い程度)、MDA-MB-175細胞の細胞増殖を阻害することができるであろう。
一態様では、関心対象のHER2抗体は、モノクローナル抗体4D5よりも実質的に効果的に、好ましくはモノクローナル抗体7F3よりも実質的に効果的に、WO01/00245に記載されたような共免疫沈降実験で決定されたように、MCF7細胞およびSK-BR-3細胞の両方においてHER2とHER3とのヘレグリン依存性会合を遮断することができる。
増殖阻害HER2抗体を同定するために、HER2を過剰発現するガン細胞の成長を阻害する抗体についてスクリーニングすることができる。一態様では、えり抜きの成長阻害抗体は、細胞培養において約0.5から30μg/mlの抗体濃度で約20〜100%だけ、好ましくは約50〜100%だけSK−BR−3細胞の成長を阻害することができる。当該抗体を同定するために、米国特許第5,677,171号に記載されているSK−BR−3アッセイを行うことができる。このアッセイによると、SK−BR−3細胞を、10%ウシ胎仔血清、グルタミン、およびペニシリン、ストレプトマイシンを補充したF12とDMEM培地との1:1混合物中で成長させる。SK−BR−3細胞を、35mmの細胞培養皿に細胞20000個で(2ml/35mmの皿)で蒔く。皿1枚あたり0.5から30μg/mlのHER2抗体を添加する。6日後に、未処理の細胞と比較した細胞数を、電子COULTER(商標)細胞計数機を用いて計数する。SK−BR−3細胞の成長を約20〜100%または約50〜100%だけ阻害する抗体を、成長阻害抗体として選択することができる。4D5および3E8などの成長阻害抗体についてスクリーニングするアッセイに関しては、米国特許第5,677,171号を参照されたい。
アポトーシスを誘導するHER2抗体を選択するために、BT474細胞を用いたアネキシン結合アッセイを利用できる。BT474細胞を培養して、前項に論じたように皿に接種する。次に、培地を取り除き、新鮮培地培地単独または10μg/mlのモノクローナル抗体を含有する培地に交換する。3日間のインキュベーション期間の後に、単層をPBSで洗浄し、トリプシン処理により剥離する。次に、細胞を遠心分離して、Ca2+結合バッファーに再懸濁して、細胞死アッセイについて上に論じたように試験管に分取する。次に、試験管にラベル化アネキシン(例えばアネキシンV-FTIC)(1μg/ml)を入れる。FACSCAN(商標)フローサイトメータおよびFACSCONVERT(商標)CellQuestソフトウェア(Becton Dickinson)を使用して試料を分析できる。対照に比べて統計的に有意なレベルのアネキシン結合を誘導する抗体を、アポトーシス誘導抗体として選択する。アネキシン結合アッセイに追加して、BT474細胞を用いたDNA染色アッセイを利用できる。このアッセイを行うために、前の二項に記載したように関心対象の抗体で処理したBT474細胞を、37℃で2時間、9μg/mlのHOECHST33342(商標)と共にインキュベーションし、次に、MODFITLT(商標)ソフトウェア(Verity Software House)を用いたEPICS ELITE(商標)フローサイトメータ(Coulter Corporation)で分析する。本アッセイを使用して、未処理細胞(100%までのアポトーシス細胞)よりも2倍以上(好ましくは3倍以上)というアポトーシス細胞率の変化を誘導する抗体を、アポトーシス促進性抗体として選択することができる。7C2および7F3などの、アポトーシスを誘導するHER2抗体についてスクリーニングするためのアッセイに関してはWO98/17797を参照されたい。
関心対象の抗体によって結合されるHER2上のエピトープに結合する抗体をスクリーニングするために、Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Ed Harlow and David Lane (1988)に記載されているような日常的な交差遮断アッセイを実施して、その抗体が2C4またはパーツズマブなどの抗体がHER2に結合するのを交差遮断するするかどうかを評定することができる。または、もしくは追加的に、当技術分野で公知の方法によって、エピトープマッピングを行うことができ、かつ/または抗体−HER2構造を研究して(Franklin et al., Cancer Cell 5:317-328 (2004))HER2のどのドメイン(類)がその抗体によって結合されるかを知ることができる。
(ix)免疫コンジュゲート
本発明は、化学療法剤、毒素(例えば、細菌、真菌、植物または動物起源の小分子毒素または酵素活性毒素であって、そのフラグメントおよび/または変異体を含む)、または放射性同位体(すなわち、放射性コンジュゲート)などの細胞毒性薬にコンジュゲーションした抗体を含む免疫コンジュゲートにも関するものである。
本発明は、化学療法剤、毒素(例えば、細菌、真菌、植物または動物起源の小分子毒素または酵素活性毒素であって、そのフラグメントおよび/または変異体を含む)、または放射性同位体(すなわち、放射性コンジュゲート)などの細胞毒性薬にコンジュゲーションした抗体を含む免疫コンジュゲートにも関するものである。
当該免疫コンジュゲートの発生に有用な化学療法剤は上に記載されている。抗体と、カリチェアミシン、メイタンシン(米国特許第5,208,020号)、およびトリコテン(trichothene)、およびCC1065などの一つまたは複数の小分子毒素とのコンジュゲートも本明細書に考えられている。
本発明の好ましい一態様では、抗体は、一つまたは複数のメイタンシン分子(例えば、抗体1分子あたり約1から約10個のメイタンシン分子)とコンジュゲーションしている。メイタンシンを、例えばMay−SS−Meに変換でき、それをMay−SH3に還元して改変抗体と反応させ(Chari et al., Cancer Research 52: 127-131 (1992))、メイタンシノイド−抗体免疫コンジュゲートを発生させることができる。
関心対象の別の免疫コンジュゲートは、一つまたは複数のカリチェアミシン分子とコンジュゲーションしているHER2抗体を含む。カリチェアミシンファミリーの抗生物質は、サブピコモル濃度で、2本鎖DNA切断を産生することができる。使用されうるカリチェアミシンの構造アナログには、γ1 I、α2 I、α3 I、N−アセチル−γ1 I、PSAG、およびθI 1(Hinman et al., Cancer Research 53:3336-3342(1993)およびLode et al., Cancer Research 58:2925-2928(1998))があるが、それに限定されるわけではない。参照により本明細書に組み入れられる米国特許第5,714,586号;第5,712,374号;第5,264,586号;および第5,773,001号も参照されたい。
使用できる酵素活性毒素およびそのフラグメントには、ジフテリアA鎖、ジフテリア毒素の非結合性活性フラグメント、外毒素A鎖(Pseudomonas aeruginosa由来)、リシンA鎖、アブリンA鎖、モデシン(modeccin)A鎖、アルファ−サルシン(sarcin)、Aleurites fordiiタンパク質、ジアンチン(dianthin)タンパク質、Phytolaca americanaタンパク質(PAPI、PAPII、およびPAP-S)、momordica charantia阻害剤、クルシン、クロチン、sapaonaria officinalis阻害剤、ゲロニン、マイトゲリン(mitogellin)、レストリクトシン(restrictocin)、フェノマイシン(phenomycin)、エノマイシン(enomycin)、およびびトリコテセンがある。例えば、1993年10月28日に公表されたWO93/21232を参照されたい。
本発明は、抗体と核分解活性を有する化合物(例えば、デオキシリボヌクレアーゼ(DNase)などのリボヌクレアーゼまたはDNAエンドヌクレアーゼ)との間に形成される免疫コンジュゲートをさらに考えている。
放射性コンジュゲーションしたHER2抗体の産生に種々の放射性同位体を利用できる。例には、At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、およびLuの放射性同位体がある。
抗体と細胞毒性薬とのコンジュゲートを、N−スクシンイミジル−3−(2−ピリジルジチオール)プロピオネート(SPDP)、スクシンイミジル−4−(N−マレイミドメチル)シクロヘキサン−1−カルボキシレート、イミノチオラン(IT)、イミドエステル類の二官能性誘導体(ジメチルアジポイミデートHCLなど)、活性エステル類(スベリン酸ジスクシンイミジルなど)、アルデヒド類(グルタルアルデヒドなど)、ビス−アジド化合物(ビス(p−アジドベンゾイル)ヘキサンジアミンなど)、ビス−ジアゾニウム誘導体(ビス−(p−ジアゾニウムベンゾイル)−エチレンジアミンなど)、ジイソシアネート(トリエン(tolyene)−2,6−ジイソシアネートなど)、および二活性フッ素化合物(1,5−ジフルオロ−2,4−ジニトロベンゼンなど)のような多様な二官能性タンパク質カップリング剤を使用して作製することができる。例えば、Vitetta et al., Science 238:1098 (1987)に記載されているように、リシン免疫毒素を調製することができる。炭素14ラベル1-イソチオシアナトベンジル-3-メチルジエチレントリアミン五酢酸(MX-DTPA)は、抗体に放射性ヌクレオチドをコンジュゲーションするための例示的なキレート剤である。WO94/11026を参照されたい。リンカーは、細胞内で細胞毒性薬物の放出を容易にする「開裂可能なリンカー」でありうる。例えば、酸に不安定なリンカー、ペプチダーゼ感受性リンカー、ジメチルリンカー、またはジスルフィド含有リンカー(Chari et al.,Cancer Research 52:127-131 (1992))を使用することができる。
代替的には、HER2抗体および細胞毒性薬を含む融合タンパク質を、例えば組換え技法またはペプチド合成によって作成することができる。
なお別の態様では、腫瘍の予備ターゲティングに利用するために、「レセプター」(ストレプトアビジンなど)に抗体をコンジュゲーションすることができ、ここで、抗体 -レセプターコンジュゲートを患者に投与し、続いて除去(clearing)剤を使用して循環から未結合のコンジュゲートを除去し、次に、細胞毒性薬(例えば放射性ヌクレオチド)にコンジュゲーションしている「リガンド」(例えばアビジン)を投与する。
(x)その他の抗体改変
抗体のその他の改変が本明細書において考えられている。例えば、多様な非タンパク質性ポリマー、例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリオキシアルキレン、またはポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとのコポリマーのうちの一つに抗体を連結することができる。例えばコアセルベーション技法もしくは界面重合によって調製されたマイクロカプセル(例えば、それぞれヒドロキシメチルセルロースマイクロカプセルまたはゼラチンマイクロカプセルおよびポリメタクリル酸メチルマイクロカプセル)に、コロイド状薬物送達系(例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、ミクロエマルション、ナノ粒子、およびナノカプセル)に、またはマクロエマルションに、抗体を捕捉することもできる。このような技法は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th edition, Oslo, A., Ed., (1980)に開示されている。
抗体のその他の改変が本明細書において考えられている。例えば、多様な非タンパク質性ポリマー、例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリオキシアルキレン、またはポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとのコポリマーのうちの一つに抗体を連結することができる。例えばコアセルベーション技法もしくは界面重合によって調製されたマイクロカプセル(例えば、それぞれヒドロキシメチルセルロースマイクロカプセルまたはゼラチンマイクロカプセルおよびポリメタクリル酸メチルマイクロカプセル)に、コロイド状薬物送達系(例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、ミクロエマルション、ナノ粒子、およびナノカプセル)に、またはマクロエマルションに、抗体を捕捉することもできる。このような技法は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th edition, Oslo, A., Ed., (1980)に開示されている。
例えば、抗体の抗原依存性細胞性細胞傷害作用(ADCC)および/または補体依存性細胞傷害作用(CDC)を高めるように、エフェクター機能に関して本発明の抗体を改変することが理想的でありうる。抗体のFc部に一つまたは複数のアミノ酸置換を導入することによって、これを実現することができる。または、もしくは追加的に、Fc部にシステイン残基を導入することによって、この領域における鎖間ジスルフィド結合形成を可能にすることができる。このように発生したホモ二量体抗体は、改善したインターナリゼーション能ならびに/または増加した補体介在性細胞殺滅および抗体依存性細胞性細胞傷害作用(ADCC)を有しうる。Caronら、J. Exp Med. 176:1191-1195 (1992)およびShopes, B. J. Immunol. 148:2918-2922 (1992)を参照されたい。増大した抗腫瘍活性を有するホモ二量体抗体もまた、Wolffら、Cancer Research 53:2560-2565 (1993)に記載されているようにヘテロ二官能性架橋剤を用いて調製することができる。または、二つのFc部を有することによって、増強した補体溶解およびADCC能を有しうる抗体を加工することができる。Stevenson et al. Anti-Cancer Drug Design 3:219-230 (1989)を参照されたい。
WO00/42072(Presta, L.)は、ヒトエフェクター細胞の存在下で改善したADCC機能を有する抗体を記載しており、ここで、その抗体はそのFc部にアミノ酸置換を含む。好ましくは、改善したADCCを有する抗体は、Fc部の位置298、333、および/または334に置換を含む。好ましくは、変更されたFc部は、これらの位置の一つ、二つもしくは三つに置換を含むか、または、それからなるヒトIgG1 Fc部である。
変更されたC1q結合および/または補体依存性細胞傷害作用(CDC)を有する抗体は、WO99/51642、米国特許第6,194,551B1号、米国特許第6,242,195B1号、米国特許第6,528,624B1号および米国特許第6,538,124号(Idusogie et al.)に記載されている。この抗体は、そのFc部のアミノ酸位置270、322、326、327、329、313、333および/または334のうち一つまたは複数にアミノ酸置換を含む。
抗体の血清中半減期を増加させるために、例えば米国特許第5,739,277号に記載されたように抗体(特に抗体フラグメント)にサルベージレセプター結合エピトープを組み込むことができる。本明細書に使用されるように、用語「サルベージレセプター結合エピトープ」は、IgG分子のin vivo血清中半減期を増加させることを担う、IgG分子(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4)のFc部のエピトープを指す。そのFc部に置換を有し、増大した血清中半減期を有する抗体は、WO00/42072(Presta, L.)にも記載されている。
三つ以上(好ましくは四つ)の機能性抗原結合部位を有する加工された抗体もまた考慮されている(米国特許出願US2002/0004587A1、Miller et al.)。
本明細書に開示されたHER2抗体を、免疫リポソームとして処方することもできる。抗体を含有するリポソームを、Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:3688 (1985);Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4030 (1980);米国特許第4,485,045号および第4,544,545号;ならびに1997年10月23日に公開されたWO97/38731に記載されているように、当技術分野において公知の方法により調製する。循環時間が増大したリポソームは、米国特許第5,013,556号に開示されている。
特に有用なリポソームは、ホスファチジルコリン、コレステロール、およびPEG−誘導体化ホスファチジルエタノールアミン(PEG−PE)を含む脂質組成物を用いた逆相蒸発法によって発生させることができる。所定の孔径のフィルターを通過させてリポソームを押し出して、所望の直径を有するリポソームを得る。Martin et al. J. Biol. Chem. 257:286-288 (1982)に記載されているように、ジスルフィド交換反応を介して、本発明の抗体のFab'フラグメントをリポソームにコンジュゲーションすることができる。場合により、化学療法剤がリポソーム内に包含される。Gabizon et al. J. National Cancer Inst. 81(19)1484 (1989)を参照されたい。
(ix)抗体の例
本発明により処方できる抗体の例には以下のものがあるが、それに限定されるわけではない:
抗ErbB抗体、本明細書にさらに詳細に記載された抗体などの抗HER2抗体を含む;
B細胞表面マーカーに結合する抗体、CD19、CD20(例えば、リツキシマブ(RITUXAN(登録商標))およびヒト化2H7)、CD22、CD40またはBR3など;
IgEに結合する抗体、ジェネンテックから市販されているオマリズマブ(XOLAIR(登録商標))、E26(本明細書の図17A〜B)、HAE1(本明細書の図17A〜B)、Fc部の位置265にアミノ酸置換を有する抗IgE抗体(US2004/0191244A1)、Hu−901(本明細書の図17A〜B)、WO2004/070011におけるような抗IgE抗体、またはこれら抗IgE抗体のうち任意のものの可変ドメインを含む抗体(抗体フラグメントおよび全長抗体を含む)。Prestaら、J. Immunol. 151:2623-2632 (1993);国際公開WO95/19181;1998年2月3日に発行された米国特許第5,714,338号;1992年2月25日に発行された米国特許第5,091,313号;1993年3月4日に公開されたWO93/04173;1999年1月14日に公開されたWO99/01556;および米国特許第5,714,338号も参照されたい;
血管内皮成長因子(VEGF)またはそのレセプターに結合する抗体、ジェネンテックから市販されているベバシズマブ(AVASTIN(商標))およびラニビズマブ(LUCENTIS(商標))を含む;
抗IL−8抗体(St John et al., Chest, 103:932 (1993)および国際公開WO95/23865);
抗PSCA抗体(WO01/40309);
抗CD40抗体、S2C6およびそのヒト化変異体を含む(WO00/75348);
抗CD11a抗体、エファリズマブ(RAPTIVA(登録商標))を含む(米国特許第5,622,700号、WO98/23761、Steppe et al., Transplant Intl. 4:3-7 (1991)、およびHourmant et al., Transplantation 58:377-380 (1994));
抗CD18抗体(1997年4月22日に発行された米国特許第5,622,700号または1997年7月31日に公開されたWO97/26912の通り);
抗Apo−2レセプター抗体(1998年11月19日に公開されたWO98/51793);
抗TNF−α抗体、cA2(REMICADE(登録商標))、CDP571およびMAK−195を含む(1997年9月30日に発行された米国特許第5,672,347号、Lorenz et al. J. Immunol. 156(4):1646-1653 (1996)、およびDhainaut et al. Crit. Care Med. 23(9):1461-1469 (1995)参照);
抗組織因子(TF)(1994年11月9日に付与された欧州特許第0420937B1);
抗ヒトα4β7インテグリン(1998年2月19日に公開されたWO98/06248);
抗EGFR抗体、1996年12月19日に公開されたWO96/40210におけるようなキメラ化またはヒト化225抗体を含む;
抗CD3抗体、OKT3など(1985年5月7日に発行された米国特許第4,515,893号);
抗CD25抗体または抗tac抗体、CHI−621(SIMULECT(登録商標))および(ZENAPAX(登録商標))など(1997年12月2日に発行された米国特許第5,693,762号参照);
抗CD4抗体、cM−7412抗体など(Choy et al. Arthritis Rheum 39(1):52-56 (1996));
抗CD52抗体、CAMPATH−1Hなど(Riechmann et al. Nature 332:323-337 (1988));
抗Fcレセプター抗体、Grazianoら、J. Immunol. 155(10):4996-5002 (1995)におけるようなFcγRIに対するM22抗体など;
抗ガン胎児抗原(CEA)抗体、hMN−14など(Sharkey et al. Cancer Res. 55(23 Suppl): 5935s-5945s (1995);
huBrE−3、hu−Mc3およびCHL6を含めた***上皮細胞に対する抗体(Ceriani et al. Cancer Res. 55(23): 5852s-5856s (1995);およびRichman et al. Cancer Res. 55(23 Supp): 5916s-5920s (1995));
C242などの結腸ガン細胞に結合する抗体(Litton et al. Eur J. Immunol. 26(1): 1-9 (1996));
抗CD38抗体、例えばAT13/5(Ellis et al. J. Immunol. 155(2):925-937 (1995));
抗CD33抗体、Hu M195など(Jurcic et al. Cancer Res 55(23 Suppl):5908s-5910s (1995)およびCMA−676またはCDP771);
抗CD22抗体、LL2またはLymphoCideなど(Juweid et al. Cancer Res 55(23 Suppl):5899s-5907s (1995);
抗EpCAM抗体、17−1A(PANOREX(登録商標))など;
抗GpIIb/IIIa抗体、アブシキシマブすなわちc7E3 Fab(REOPRO(登録商標))など;
抗RSV抗体、MEDI−493(SYNAGIS(登録商標))など;
抗CMV抗体、PROTOVIR(登録商標)など;
抗HIV抗体、PRO542など;
抗肝炎抗体、抗Hep B抗体OSTAVIR(登録商標)など;
抗CA125抗体OvaRex;
抗イディオタイプGD3エピトープ抗体BEC2;
抗αvβ3抗体VITAXIN(登録商標);
抗ヒト腎細胞ガン抗体、ch−G250、ING−1など;
抗ヒト17−1A抗体(3622W94);
抗ヒト結腸直腸腫瘍抗体(A33);
GD3ガングリオシドに対する抗ヒト黒色腫抗体R24;
抗ヒト扁平上皮細胞ガン(SF−25);ならびに
抗ヒト白血球抗原(HLA)抗体、Smart ID10および抗HLA DR抗体Oncolym(Lym−1)など。
本発明により処方できる抗体の例には以下のものがあるが、それに限定されるわけではない:
抗ErbB抗体、本明細書にさらに詳細に記載された抗体などの抗HER2抗体を含む;
B細胞表面マーカーに結合する抗体、CD19、CD20(例えば、リツキシマブ(RITUXAN(登録商標))およびヒト化2H7)、CD22、CD40またはBR3など;
IgEに結合する抗体、ジェネンテックから市販されているオマリズマブ(XOLAIR(登録商標))、E26(本明細書の図17A〜B)、HAE1(本明細書の図17A〜B)、Fc部の位置265にアミノ酸置換を有する抗IgE抗体(US2004/0191244A1)、Hu−901(本明細書の図17A〜B)、WO2004/070011におけるような抗IgE抗体、またはこれら抗IgE抗体のうち任意のものの可変ドメインを含む抗体(抗体フラグメントおよび全長抗体を含む)。Prestaら、J. Immunol. 151:2623-2632 (1993);国際公開WO95/19181;1998年2月3日に発行された米国特許第5,714,338号;1992年2月25日に発行された米国特許第5,091,313号;1993年3月4日に公開されたWO93/04173;1999年1月14日に公開されたWO99/01556;および米国特許第5,714,338号も参照されたい;
血管内皮成長因子(VEGF)またはそのレセプターに結合する抗体、ジェネンテックから市販されているベバシズマブ(AVASTIN(商標))およびラニビズマブ(LUCENTIS(商標))を含む;
抗IL−8抗体(St John et al., Chest, 103:932 (1993)および国際公開WO95/23865);
抗PSCA抗体(WO01/40309);
抗CD40抗体、S2C6およびそのヒト化変異体を含む(WO00/75348);
抗CD11a抗体、エファリズマブ(RAPTIVA(登録商標))を含む(米国特許第5,622,700号、WO98/23761、Steppe et al., Transplant Intl. 4:3-7 (1991)、およびHourmant et al., Transplantation 58:377-380 (1994));
抗CD18抗体(1997年4月22日に発行された米国特許第5,622,700号または1997年7月31日に公開されたWO97/26912の通り);
抗Apo−2レセプター抗体(1998年11月19日に公開されたWO98/51793);
抗TNF−α抗体、cA2(REMICADE(登録商標))、CDP571およびMAK−195を含む(1997年9月30日に発行された米国特許第5,672,347号、Lorenz et al. J. Immunol. 156(4):1646-1653 (1996)、およびDhainaut et al. Crit. Care Med. 23(9):1461-1469 (1995)参照);
抗組織因子(TF)(1994年11月9日に付与された欧州特許第0420937B1);
抗ヒトα4β7インテグリン(1998年2月19日に公開されたWO98/06248);
抗EGFR抗体、1996年12月19日に公開されたWO96/40210におけるようなキメラ化またはヒト化225抗体を含む;
抗CD3抗体、OKT3など(1985年5月7日に発行された米国特許第4,515,893号);
抗CD25抗体または抗tac抗体、CHI−621(SIMULECT(登録商標))および(ZENAPAX(登録商標))など(1997年12月2日に発行された米国特許第5,693,762号参照);
抗CD4抗体、cM−7412抗体など(Choy et al. Arthritis Rheum 39(1):52-56 (1996));
抗CD52抗体、CAMPATH−1Hなど(Riechmann et al. Nature 332:323-337 (1988));
抗Fcレセプター抗体、Grazianoら、J. Immunol. 155(10):4996-5002 (1995)におけるようなFcγRIに対するM22抗体など;
抗ガン胎児抗原(CEA)抗体、hMN−14など(Sharkey et al. Cancer Res. 55(23 Suppl): 5935s-5945s (1995);
huBrE−3、hu−Mc3およびCHL6を含めた***上皮細胞に対する抗体(Ceriani et al. Cancer Res. 55(23): 5852s-5856s (1995);およびRichman et al. Cancer Res. 55(23 Supp): 5916s-5920s (1995));
C242などの結腸ガン細胞に結合する抗体(Litton et al. Eur J. Immunol. 26(1): 1-9 (1996));
抗CD38抗体、例えばAT13/5(Ellis et al. J. Immunol. 155(2):925-937 (1995));
抗CD33抗体、Hu M195など(Jurcic et al. Cancer Res 55(23 Suppl):5908s-5910s (1995)およびCMA−676またはCDP771);
抗CD22抗体、LL2またはLymphoCideなど(Juweid et al. Cancer Res 55(23 Suppl):5899s-5907s (1995);
抗EpCAM抗体、17−1A(PANOREX(登録商標))など;
抗GpIIb/IIIa抗体、アブシキシマブすなわちc7E3 Fab(REOPRO(登録商標))など;
抗RSV抗体、MEDI−493(SYNAGIS(登録商標))など;
抗CMV抗体、PROTOVIR(登録商標)など;
抗HIV抗体、PRO542など;
抗肝炎抗体、抗Hep B抗体OSTAVIR(登録商標)など;
抗CA125抗体OvaRex;
抗イディオタイプGD3エピトープ抗体BEC2;
抗αvβ3抗体VITAXIN(登録商標);
抗ヒト腎細胞ガン抗体、ch−G250、ING−1など;
抗ヒト17−1A抗体(3622W94);
抗ヒト結腸直腸腫瘍抗体(A33);
GD3ガングリオシドに対する抗ヒト黒色腫抗体R24;
抗ヒト扁平上皮細胞ガン(SF−25);ならびに
抗ヒト白血球抗原(HLA)抗体、Smart ID10および抗HLA DR抗体Oncolym(Lym−1)など。
(xi)抗体変異体組成物
本発明は、少なくとも一局面では、主要種抗体とその一つまたは複数の変異体との混合物を含む組成物を含む製剤に関するものである。その主要種抗体がHER2と結合する場合、好ましくはそのHER2抗体(主要種HER2抗体およびその抗体変異体の一方または両方)は、HER2のドメインIIに結合し、トラスツズマブよりも効果的にHERの二量体化を阻害し、かつ/またはHER2のヘテロ二量体結合部位に結合する抗体である。その主要種抗体の本明細書における好ましい態様は、配列番号3および4の可変軽鎖および可変重鎖アミノ酸配列を含む抗体であり、最も好ましくは配列番号15および23より選択される軽鎖アミノ酸配列と、配列番号16および24より選択される重鎖アミノ酸配列とを含む抗体である。
本発明は、少なくとも一局面では、主要種抗体とその一つまたは複数の変異体との混合物を含む組成物を含む製剤に関するものである。その主要種抗体がHER2と結合する場合、好ましくはそのHER2抗体(主要種HER2抗体およびその抗体変異体の一方または両方)は、HER2のドメインIIに結合し、トラスツズマブよりも効果的にHERの二量体化を阻害し、かつ/またはHER2のヘテロ二量体結合部位に結合する抗体である。その主要種抗体の本明細書における好ましい態様は、配列番号3および4の可変軽鎖および可変重鎖アミノ酸配列を含む抗体であり、最も好ましくは配列番号15および23より選択される軽鎖アミノ酸配列と、配列番号16および24より選択される重鎖アミノ酸配列とを含む抗体である。
一態様において、処方されたHER2抗体組成物は、主要種HER2抗体と、アミノ末端リーダー伸長部を含むそのアミノ酸配列変異体との混合物を含む。好ましくは、そのアミノ末端リーダー伸長部は、抗体変異体の軽鎖上(例えば、その抗体変異体の一つまたは二つの軽鎖上)に存在する。主要種HER2抗体または抗体変異体は、全長抗体または抗体フラグメントでありうる(例えばF(ab’)2フラグメントのFab)が、好ましくは両方が全長抗体である。本明細書における抗体変異体は、その重鎖または軽鎖の任意の一つまたは複数にアミノ末端リーダー伸長部を含むことがある。好ましくは、そのアミノ末端リーダー伸長部は、その抗体の一つまたは二つの軽鎖上に存在する。そのアミノ末端リーダー伸長部は、好ましくはVHS−を含むか、またはそれからなる。その組成物中にアミノ末端リーダー伸長部が存在することを、N−末端配列分析、電荷の不均一性についてのアッセイ(例えば、陽イオン交換クロマトグラフィーまたはキャピラリーゾーン電気泳動)、質量分析などを非限定的に含めた様々な分析技法により検出することができる。組成物中の抗体変異体の量は、一般にその変異体を検出するために使用される任意のアッセイ(好ましくはN−末端配列分析)の検出限界を構成する量から、主要種抗体の量未満の量までの範囲である。一般に、組成物中の抗体分子の約20%以下(例えば、約1%から約15%、例えば5%から約15%)は、アミノ末端リーダー伸長部を含む。そのようなパーセント量は、好ましくは定量N−末端配列分析または陽イオン交換分析を用いて(好ましくはPROPAC WCX-10(商標)陽イオン交換カラムなどの高分解能弱陽イオン交換カラムを用いて)決定される。アミノ末端リーダー伸長部変異体とは別に、一方または両方の重鎖上にC末端リシン残基を含む抗体、脱アミド抗体変異体などを非限定的に含めた、主要種抗体および/または変異体のさらなるアミノ酸配列変更が考えられている。
さらに、主要種抗体または変異体は、さらにグリコシル化変異を含むことがあり、その非限定的な例には、Fc部に付着したG1またはG2オリゴ糖構造を含むHER2抗体、軽鎖に付着した糖質部分(例えば、抗体の一つまたは二つの軽鎖に付着した一つまたは二つの糖質部分)を含むHER2抗体、非グリコシル化重鎖を含むHER2抗体がある。
III.製剤の調製
本発明は、第1の局面では、ヒスチジン−酢酸緩衝液(pH5.5から6.5、好ましくはpH5.8から6.2)中にモノクローナル抗体、好ましくは全長ヒトまたはヒト化IgG1抗体を含む安定な薬学的製剤を提供する。しかし、その製剤中の抗体は、FabまたはF(ab’)2フラグメントなどの、抗原結合領域を含む抗体フラグメントでありうる。
本発明は、第1の局面では、ヒスチジン−酢酸緩衝液(pH5.5から6.5、好ましくはpH5.8から6.2)中にモノクローナル抗体、好ましくは全長ヒトまたはヒト化IgG1抗体を含む安定な薬学的製剤を提供する。しかし、その製剤中の抗体は、FabまたはF(ab’)2フラグメントなどの、抗原結合領域を含む抗体フラグメントでありうる。
別の態様では、本発明は、約10mg/mLから約250mg/mLの量で脱アミドまたは凝集に感受性の全長IgG1抗体;ヒスチジン−酢酸緩衝液(pH5.5から6.5);約60mMから約250mMの量のトレハロースおよびスクロースからなる群より選択される糖類;ならびに約0.01%から約0.1%の量のポリソルベート20を含むか、または本質的にそれからなる薬学的製剤に関するものである。
なおさらなる態様では、本発明は、pH約5.5から約6.5のヒスチジン緩衝液中でHER2のドメインIIに結合する抗体、糖類、および界面活性剤を含む薬学的製剤を提供する。例えば、その製剤は、約20mg/mLから約40mg/mLの量のパーツズマブ、ヒスチジン−酢酸緩衝液、スクロース、およびポリソルベート20を含みうるものであり、ここで、この製剤のpHは約5.5から約6.5である。
別の局面では、本発明は、pH約5.5から約6.5のヒスチジン緩衝液中のDR5抗体、糖類、および界面活性剤を含む薬学的製剤を提供する。当該製剤は、例えば、約10mg/mLから約30mg/mLの量のApomab、ヒスチジン−酢酸緩衝液、トレハロース、ぉよびポリソルベート20を含みうるものであり、ここで、この製剤のpHは約5.5から約6.5である。
この製剤は、緩衝液がその製剤中に処方された抗体の脱アミドおよび/または凝集および/またはフラグメント化を遅延させる点で、脱アミドおよび/または凝集および/またはフラグメント化に感受性の抗体に特に有用である。さらに、HClを用いて調製された他のヒスチジン緩衝液とは異なり、このヒスチジン−酢酸緩衝液は塩化物イオンを欠如しており、このことは、この緩衝液を糖類と組合せたときポリソルベート20と同じ保護効果を抗体に有し、安定で、ステンレススチールタンク中での保存に適合性であったという点で有益であることが本明細書において見出された。このように、脱アミド、凝集および/またはフラグメント化に感受性の抗体を含む製剤自体に加えて、本発明は、治療用モノクローナル抗体の脱アミド、凝集および/またはフラグメント化を(例えば異なるpHまたは異なる緩衝液中の組成物に比べて)低減するための方法を提供し、その方法はヒスチジン−酢酸緩衝液(pH5.5から6.5)中でその抗体を処方することを含む。この態様では、その抗体が処方される前後に、脱アミド、凝集および/またはフラグメント化を決定または測定することができ、処方された抗体は、その製剤中およびその製剤の保存時に許容できる脱アミド、凝集および/またはフラグメント化を示す。
その製剤中の抗体は、HER2、CD20、IgE、DR5、BR3およびVEGFを含むが、それに限定されるわけではない抗原と結合しうる。
処方された抗体がHER2と結合する場合、好ましくはその抗体はHER2のドメインIIに結合し、トラスツズマブよりも効果的にHERの二量体化を阻害し、かつ/またはHER2のヘテロ二量体結合部位に結合する抗体である。処方されたHER2抗体の本明細書における好ましい態様は、配列番号3および4における可変軽鎖および可変重鎖アミノ酸配列を含む抗体であり、最も好ましくは配列番号15および16の軽鎖および重鎖アミノ酸配列を含む抗体(パーツズマブ)である。
本明細書において処方されうるCD20抗体の例には、ジェネンテックから市販されている現在「リツキシマブ」(「RITUXAN(登録商標)」)と呼ばれる「C2B8」(参照により本明細書に特に組み入れられる米国特許第5,736,137号も参照されたい);Biogen−Idecから市販されている「Y2B8」または「イブリツモマブチウキセタン」であるZEVALIN(登録商標)と呼ばれるイットリウム−90ラベル2B8マウス抗体(参照により本明細書に特に組み入れられる米国特許第5,736,137号も参照);場合により131Iでラベルされて「131I−B1」抗体(ヨウ素I131トシツモマブ、BEXXAR(商標))を発生する「トシツモマブ」とも呼ばれるマウスIgG2a「B1」(参照により本明細書に特に組み入れられる米国特許第5,595,721号);マウスモノクローナル抗体「1F5」(Press et al. Blood 69(2):584-591 (1987)および「フレームワークが継ぎ合わされた」1F5またはヒト化1F5を含めたその変異体(WO03/002607、Leung, S.);ATCC寄託HB−96450);マウス2H7およびキメラ2H7抗体(Clark et al. PNAS 82: 1766-1770 (1985);参照により本明細書に特に組み入れられる米国特許第5,500,362号);ヒト化2H7;huMax−CD20(WO04/035607、Genmab, Denmark);AME−133(Applied Molecular Evolution);キメラまたはヒト化A20抗体(それぞれcA20、hA20)などのA20抗体またはその変異体(US2003/0219433、Immunomedics);およびInternational Leukocyte Typing Workshopから入手できるモノクローナル抗体L27、G28−2、93−1B3、B−ClまたはNU−B2(Valentine et al., In: Leukocyte Typing III (McMichael, Ed., p. 440, Oxford University Press (1987))がある。
処方されたCD20抗体の好ましい態様では、そのCD20抗体はヒト化2H7抗体である。本明細書における好ましいヒト化2H7抗体は、2H7v16および2H7v511である。ヒト化2H7v16は、インタクトな抗体、または図18A〜Bの可変軽鎖および可変重鎖配列(配列番号26および29)を含む抗体フラグメントでありうる。そのヒト化2H7v16抗体が全長抗体の場合、その抗体は好ましくは配列番号63および65を有する軽鎖および重鎖アミノ酸配列を含む。
その抗体がVEGFと結合する場合、その抗体は好ましくは図19に示されるような可変ドメイン配列を含む。最も好ましい抗VEGF抗体は、ジェネンテックから市販されている全長ヒト化IgG1抗体、ベバシズマブ(AVASTIN(商標))である。
処方された抗体がIgEと結合する場合、その抗体は、好ましくはE25、すなわちジェネンテックから市販されているオマリズマブ(XOLAIR(登録商標))(図17A〜Bも参照)、E26(本明細書における図17A〜B)、HAE1(本明細書における図17A〜B)、Fc部の位置265にアミノ酸置換を有するIgE抗体(US2004/0191244A1)、Hu−901(本明細書における図17A〜B)、WO2004/0070011におけるような抗IgE抗体、またはこれらの抗IgE抗体のうち任意のものの可変ドメインを含む抗体(抗体フラグメントおよび全長抗体を含む)からなる群より選択される。
その抗体が腫瘍壊死因子(TNF)スーパーファミリーのレセプターまたはデスレセプターに結合する場合、その抗体は好ましくはDR5に結合し、好ましくはアゴニスト抗体である。この分野における刊行物には、Sheridanら、Science, 277:818-821 (1997)、Panら、Science, 277:815-818 (1997)、1998年11月19日に公開されたWO98/51793;1998年9月24日に公開されたWO98/41629;Screatonら、Curr. Biol., 7:693-696 (1997);Walczakら、EMBO J., 16:5386-5387 (1997);Wuら、Nature Genetics, 17:141-143 (1997);1998年8月20日に公開されたWO98/35986;1998年10月14日に公開されたEP870,827;1998年10月22日に公開されたWO98/46643;1999年1月21日に公開されたWO99/02653;1999年2月25日に公開されたWO99/09165;1999年3月11日に公開されたWO99/11791;2002年8月13日に公開されたUS2002/0072091;2001年12月7日に公開されたUS2002/0098550;2001年12月6日に発行されたUS6,313,269;2001年8月2日に公開されたUS2001/0010924;2003年7月3日に公開されたUS2003/01255540;2002年10月31日に公開されたUS2002/0160446;2002年4月25日に公開されたUS2002/0048785;2002年2月に発行されたUS6,342,369;2003年5月27日に発行されたUS6,569,642;2000年6月6日に発行されたUS6,072,047;2003年11月4日に発行されたUS6,642,358;2004年6月1日に発行されたUS6,743,625がある。最も好ましいDR5抗体はApomabである。
上に言及された製剤のそれぞれは、pH5.5から6.5、好ましくは5.8から6.2、例えば約6.0を有する緩衝液、好ましくはヒスチジン緩衝液、最も好ましくはヒスチジン−酢酸緩衝液を含む。その緩衝液の濃度は、少なくとも部分的には所望のpHによって指示される。その緩衝液についての濃度の例は、約1mMから約200mM、好ましくは約10mMから約40mM、最も好ましくは約20mMの範囲にある。
その製剤中の抗体濃度は、好ましくは約10mg/mLから約250mg/mLの範囲にある。その抗体濃度は、意図された使用およびその製剤の投与様式に基づき決定されうる。例えば、その製剤がIV投与用(例えば、HER2抗体)である場合、その製剤中の抗体濃度は、好ましくは約20mg/mLから約40mg/mLである。静脈内(IV)投与を意図されたパーツズマブ製剤の例では、その抗体濃度は、約20mg/mLから約40mg/mL、最も好ましくは約30mg/mLであった。
その抗体がSQまたはIM投与用の場合(例えば、抗IgE抗体について)、高濃度の抗体が望まれることがある。そのような実質的な高抗体濃度は、約50mg/mLから約250mg/mL、または約80mg/mLから約250mg/mL、または約100mg/mLから約200mg/mLでありうる。
その製剤がApomabなどのDR5抗体を含む場合、抗体濃度の例は約10mg/mLから約30mg/mL、例えば約20mg/mLのDR5抗体であり、当該製剤は静脈内投与に有用である。
投与用の製剤は、好ましくは(凍結乾燥されていない)水性製剤であり、以前に凍結乾燥に供されていない。その製剤は凍結乾燥されうるが、好ましくは凍結乾燥されない。しかし、凍結乾燥中に起こる同時乾燥を行わずに、例えばステンレススチールタンク中で水性製剤を凍結することは、本明細書に具体的に考えられており、その製剤の長期保存を促進する。
その製剤は、好ましくは糖類、最も好ましくはトレハロースまたはスクロースなどの二糖類をさらに含む。その糖類は、一般に凍結/解凍時に起こるような可溶性凝集物の形成を低減する量で一般に含まれる。糖類濃度の例は、約10mMから約1M、例えば約60mMから約250mMの範囲であり、最も好ましくはHER2抗体製剤について約120mMおよびDR5抗体製剤について約240mMである。
本明細書において、ヒスチジン−酢酸緩衝液および糖類を含む製剤が安定であったことが見出されたが、その製剤は場合によりポリソルベート、最も好ましくはポリソルベート20などの界面活性剤をさらに含む。その界面活性剤は、一般に(振盪または輸送時に生じる凝集物のような)不溶性凝集物の形成を低減する量で含まれる。界面活性剤濃度は、好ましくは約0.0001%から約1.0%、最も好ましくは約0.01%から約0.1%、例えば約0.02%である。
場合により、その製剤は塩化ナトリウムなどの張度を上げる量(tonicifying amount)の塩を含有しない。
その製剤は、一般に無菌であり、これは、製剤の調製前または調製後に無菌濾過膜を通過させる濾過を含めた、ヒト対象に投与するのに適した無菌薬学的製剤を作製するための当業者に公知の手順により実現することができる。
さらに、その製剤は、望ましくは保存時に安定であることが実証された製剤である。様々な安定性アッセイが、その製剤の安定性を確認するために当業者に利用できる。例えば、その製剤は、約40℃で少なくとも4週間、約5℃または約15℃で少なくとも3か月間または少なくとも1年間、および/または約−20℃で少なくとも3か月間保存したときに安定であると見出されている製剤でありうる。処方した時点周辺で、および示された温度での保存後に、製剤中の抗体の物理的安定性、化学的安定性、および/または生物学的活性を評価することによって安定性を検査できる。物理的および/または安定性を、(例えば、サイズ排除クロマトグラフィーを用いて、濁度を測定することにより、および/または肉眼検査により)凝集物の形成を評価すること;陽イオン交換クロマトグラフィーまたはキャピラリーゾーン電気泳動を用いて電荷の不均一性を評定することにより;アミノ末端またはカルボキシ末端配列分析;質量分析;還元された抗体とインタクトな抗体を比較するSDS−PAGE分析;ペプチドマップ(例えばトリプシンまたはLYS−C)分析;抗体の生物学的活性または抗原結合機能を評価することなどを含めた様々な異なる方法で定性的および/または定量的に評価することができる。不安定性の結果として、凝集、脱アミド(例えばAsn脱アミド)、酸化(例えば、Met酸化)、異性化(例えばAsp異性化)、クリッピング/加水分解/フラグメンテーション(例えばヒンジ部フラグメンテーション)、スクシンイミド形成、不対システイン、N−末端伸長、C−末端プロセシング、グリコシル化の差などが生じうる。生物学的活性または抗原結合機能を、当業者が利用できる様々な技法を用いて評価することができる。
上に示されたように、その製剤の凍結は本明細書に具体的に考えられている。よって、凍結時及び解凍時の安定性についてその製剤を検査することができる。
したがって、本発明は、薬学的製剤を製造する方法も提供し、その方法は、本明細書に記載された製剤を調製する段階、およびその製剤中のモノクローナル抗体の物理的安定性、化学的安定性、または生物学的活性を評価する段階を含む。
好ましい態様において、その製剤は注射器で刺通することができる栓を有するバイアル内部に、好ましくは水性形態で提供される。そのバイアルは、それを必要とする対象に投与されるまで約2〜8℃で望ましくは保存される。そのバイアルは、例えば20ccバイアル(例えば420mg用量用)または50ccバイアル(例えば1050mg用量用)でありうる。ApomabなどのDR5抗体について、その製剤は5ccガラスバイアル(例えば満量5.5ml)中に提供されうる。
別の態様では、その製剤はステンレススチールタンク中に提供される。ステンレススチールタンク中のその製剤は、場合により凍結されて、凍結乾燥されない。
Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)に記載されているもののような、その製剤の所望の特徴に不利に影響しない一つまたは複数の他の薬学的に許容される担体、賦形剤または安定化剤が、提供された製剤中に含まれることがある。許容される担体、賦形剤または安定化剤は、採用された投薬量および濃度でレシピエントに無毒であり、それらには、追加の緩衝剤、共溶媒、アスコルビン酸およびメチオニンを含めた抗酸化剤、EDTAなどのキレート剤、金属複合体(例えば、Zn−タンパク質複合体)、ポリエステルなどの生物分解性ポリマー、保存料、および/またはナトリウムなどの塩形成対イオンが含まれる。
IV.抗体製剤を用いた処置
一態様において、本発明は対象における疾患または障害を処置する方法を提供し、その方法は、本明細書に記載された製剤を、その疾患または障害を処置するのに有効な量で対象に投与することを含む。
一態様において、本発明は対象における疾患または障害を処置する方法を提供し、その方法は、本明細書に記載された製剤を、その疾患または障害を処置するのに有効な量で対象に投与することを含む。
その製剤中の抗体がHER2に結合する場合、その製剤は好ましくはガンを処置するために使用される。そのガンは一般にHER2発現細胞を含むであろう。その結果、本明細書におけるHER2抗体はそのガン細胞に結合できる。このように、本態様における本発明は、対象におけるHER2発現ガンを処置するための方法に関するものであり、その方法は、HER2抗体の薬学的製剤を、そのガンを処置するのに有効な量でその対象に投与することを含む。その組成物を用いて処置できる様々なガンが、上記定義の節に挙げられている。
HER2抗体製剤を使用して、以下を含めた様々な非悪性疾患または障害を処置することができることも考えられている;自己免疫疾患(例えば乾癬);子宮内膜症;強皮症;再狭窄;結腸ポリープ、鼻ポリープまたは胃腸管ポリープなどのポリープ;線維腺腫;呼吸器疾患(上記定義参照);胆嚢炎;神経線維腫症;多発性嚢胞腎;炎症性疾患;乾癬および皮膚炎を含む皮膚障害;血管疾患(上記定義参照);血管上皮細胞の異常増殖を伴う状態;胃腸潰瘍;メネトリエー病、分泌性腺腫またはタンパク喪失症候群;腎障害;血管形成障害;加齢黄斑変性、推定眼ヒストプラスマ症候群、増殖糖尿病網膜症による網膜血管新生、網膜血管形成、糖尿病性網膜症、または加齢黄斑変性などの眼疾患;骨関節炎、くる病および骨粗しょう症などの骨関連病態;脳虚血イベント後の損傷;肝硬変、肺線維症、サルコイドーシス、甲状腺炎、全身性過粘稠度症候群、オースラーウェーバー−ランデュ病、慢性閉塞性肺疾患、または熱傷、外傷、放射線、脳卒中、酸素欠乏症もしくは虚血後の浮腫などの線維疾患または浮腫疾患;皮膚過敏反応;糖尿病性網膜症および糖尿病性ネフロパシー;ギラン−バレー症候群;移植片対宿主疾患または移植拒絶反応;ページェット病;骨または関節の炎症;光老化(例えばヒト皮膚のUV照射により起こる);良性前立腺肥大;アデノウイルス、ハンタウイルス、Borrelia burgdorferi、Yersinia spp.およびBordetella pertussisから選択される微生物病原体を含めた、ある種の微生物感染;血小板凝集により起こる血栓;子宮内膜症、卵巣過剰刺激症候群、子癇前症、機能不全性子宮出血、または機能性子宮出血などの生殖器の状態;滑膜炎;アテローム;急性および慢性ネフロパシー(増殖性糸球体腎炎および糖尿病誘導腎疾患を含む);湿疹;肥厚性瘢痕形成;内毒素性ショックおよび真菌感染;家族性腺腫ポリポーシス;神経変性疾患(例えば、アルツハイマー病、エイズ関連痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄性筋萎縮症および小脳変性);骨髄異形成症候群;再生不良性貧血;虚血傷害;肺、腎臓または肝臓の線維症;T細胞媒介過敏性疾患;乳児肥大型幽門狭窄症;尿管閉塞症候群;乾癬性関節炎;ならびに橋本甲状腺炎など。本明細書における治療のための好ましい非悪性適応には、乾癬、子宮内膜症、強皮症、血管疾患(例えば、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、もしくは高血圧症)、結腸ポリープ、線維腺腫、または呼吸器疾患(例えば、喘息、慢性気管支炎、気管支拡張、もしくは嚢胞性線維症)がある。
製剤中の抗体がCD20またはBR3などのB細胞表面マーカーに結合する場合、その製剤を使用して、NHLもしくはCLL、自己免疫疾患、移植片拒絶などのB細胞悪性腫瘍を処置するか、または抗体、毒素、遺伝子治療用ウイルスベクター、移植片、感染因子、もしくはアロ抗原などの外来抗原に対する免疫応答を遮断することができる(WO01/03734、Grillo-Lopez et al.参照)。
その製剤中の抗体がIgE抗体である場合、その製剤を使用して、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性胃腸障害、過敏症、湿疹、蕁麻疹、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、寄生虫症、高IgE症候群、毛細血管拡張性運動失調、ウィスコット−アルドリッチ症候群、胸腺リンパ形成不全症、IgE骨髄腫、および移植片対宿主反応などのIgE介在性障害(USSN2004/0197324A1、Liu and Shire)を処置することができる。
TNFスーパーファミリーのレセプターに結合する抗体(例えば、DR5に結合する抗体)またはVEGF(もしくはそのレセプター)に結合する抗体を使用して、ガンを処置することができ、その様々の形態が上記定義の節に記載されている。好ましくは、DR5抗体製剤を用いて処置されるガンは、固形腫瘍またはNHLである。
その適応がガンである場合、その患者を抗体製剤と化学療法剤との組合せで処置することができる。組合せ投与には、別々の製剤または単一の薬学的製剤を用いた同時投与または併行投与、およびいずれかの順序の連続投与があり、ここで、好ましくは両方の(または全ての)活性薬剤がそれらの生物学的活性を同時に発揮する期間が存在する。このように、その組成物の投与前または投与後に化学療法剤を投与することができる。本態様では、化学療法剤の少なくとも1回の投与と、その組成物の少なくとも1回の投与との間のタイミングは、好ましくは約1か月以下であり、最も好ましくは約2週間以下である。代替的には、化学療法剤およびその組成物は、単一の製剤または別々の製剤の形で患者に同時投与される。
その製剤を用いた処置の結果として、ガンまたは疾患の徴候または症状に改善が生じるであろう。例えば、処置される疾患がガンである場合、そのような治療の結果として、生存率(全生存率および/もしくは進行のない生存率)の改善を生じることができ、かつ/または客観的臨床(部分もしくは完全)反応を生じることができる。さらに、化学療法剤および抗体製剤の組合せを用いた処置により、患者に対して相乗的な、または相加的よりも大きい治療上の利益が生じうる。
好ましくは、投与される製剤中の抗体はネイキッドな抗体である。しかし、投与される抗体を、細胞毒性薬とコンジュゲーションすることができる。好ましくは、その抗体が結合している免疫コンジュゲートおよび/または抗原は、細胞によってインターナリゼーションされる結果、それが結合するガン細胞の殺滅に果たす免疫コンジュゲートの治療有効性の増大を生じる。好ましい態様では、細胞毒性薬はガン細胞中の核酸をターゲティングまたは妨害する。当該細胞毒性薬の例には、メイタンシノイド、カリチェアミシン、リボヌクレアーゼおよびDNAエンドヌクレアーゼがある。
その製剤は、例えばボーラスとしての、もしくはある時間にわたる連続注入による静脈内投与、筋肉内、腹腔内、脳脊髄内、皮下、動脈内、滑膜内、鞘内、経口、局所、または吸入経路などの公知の方法により、ヒト患者に投与される。抗体組成物の静脈内、筋肉内または皮下投与が好ましく、静脈内投与が最も好ましい。
皮下デリバリーのために、注射器、注射デバイス(例えばINJECT-EASE(商標)およびGENJECT(商標)デバイス)、ペン型注入器(GENPEN(商標)など)、針なしデバイス(例えばMEDIJECTOR(商標)およびBIOJECTOR(商標))、または皮下パッチデリバリーシステムを介してその製剤を投与することができる。
疾患の予防または処置のために、抗体の適切な投薬量は、上に定義したような処置される疾患の種類、疾患の重症度および経過、予防目的、それとも治療目的でその抗体が投与されるか、以前の治療、患者の臨床歴およびその抗体に対する反応、ならびに担当の医師の判断力に依存するであろう。その抗体は一度にまたは一連の処置にわたり患者に適切に投与される。例えば、1回または複数回の別個の投与によるものであろうと、連続注入によるものであろうと、疾患の種類および重症度に応じて約1μg/kgから50mg/kg(例えば0.1〜20mg/kg)のHER2抗体またはDR5抗体が、患者に対する投与の候補となる初期投薬量である。その抗体の投薬量は、一般に約0.05mg/kgから約10mg/kgの範囲であろう。化学療法剤が投与されるならば、その化学療法剤は通常それに関して公知の投薬量で、または場合によりそれらの薬物の組合せ作用または化学療法剤の投与に起因しうる負の副作用が原因で低下された投薬量で投与される。当該化学療法剤の調製および投薬スケジュールを、製造業者の説明書通りに、または当業者により経験的に決定されたように使用することができる。当該化学療法の調製および投薬スケジュールは、Chemotherapy Service Ed., M.C. Perry, Williams & Wilkins, Baltimore, MD (1992)にも記載されている。
第2(第3、第4など)の化学療法剤(すなわち、異なる化学療法剤の「カクテル」)、別のモノクローナル抗体、成長阻害剤、細胞毒性薬、化学療法剤、EGFRターゲット薬、チロシンキナーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、および/またはサイトカインなどを非限定的に含めた他の治療方式をその抗体と組合せることができる。
上記治療方式に加えて、ガン細胞の外科切除および/または放射線療法に患者を供することができる。
V.製品
本発明の別の態様では、本発明の薬学的製剤を含有し、その使用説明書を提供する製品が提供される。その製品は容器を備える。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル(例えば2チャンバーバイアル)、注射器(2チャンバー注射器など)および試験管がある。その容器は、ガラスまたはプラスチックなどの多様な材料から形成されうる。その容器はその製剤を収容し、その容器の上、またはその容器に付随するラベルは、使用方法を表示すことができる。その製剤を収容している容器は、再構成された製剤の反復投与(例えば2〜6回の投与)を見込んだ多使用バイアルでありうる。その製品は、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、注射器、および前節で言及したような使用説明書を有する添付文書を含めた、商業的観点およびユーザーの観点から望ましい他の材料をさらに含むことがある。
本発明の別の態様では、本発明の薬学的製剤を含有し、その使用説明書を提供する製品が提供される。その製品は容器を備える。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル(例えば2チャンバーバイアル)、注射器(2チャンバー注射器など)および試験管がある。その容器は、ガラスまたはプラスチックなどの多様な材料から形成されうる。その容器はその製剤を収容し、その容器の上、またはその容器に付随するラベルは、使用方法を表示すことができる。その製剤を収容している容器は、再構成された製剤の反復投与(例えば2〜6回の投与)を見込んだ多使用バイアルでありうる。その製品は、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、注射器、および前節で言及したような使用説明書を有する添付文書を含めた、商業的観点およびユーザーの観点から望ましい他の材料をさらに含むことがある。
以下の実施例を参照することにより、本発明はさらに完全に理解されるであろう。しかし、これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈してはならない。全ての文献および特許の引用物は、参照により本明細書に組み入れられる。
実施例
安定なパーツズマブ液体製剤
これらの実施例は、約10mg/mL〜180mg/mLのタンパク質濃度範囲でパーツズマブを含む安定な液体製剤の開発および安定性検査について記載する。選択された製剤は低い濁度を有し、物理的および化学的に安定であった。腐食のリスクを減らすためにその製剤から塩化物イオンを除去した。その製剤は等張で、皮下または筋肉内デリバリーに適していた。撹拌ストレス時の不溶性凝集物の形成は、ポリソルベート20を入れる必要なしにヒスチジン−酢酸およびスクロースの製剤を用いて防止された。
安定なパーツズマブ液体製剤
これらの実施例は、約10mg/mL〜180mg/mLのタンパク質濃度範囲でパーツズマブを含む安定な液体製剤の開発および安定性検査について記載する。選択された製剤は低い濁度を有し、物理的および化学的に安定であった。腐食のリスクを減らすためにその製剤から塩化物イオンを除去した。その製剤は等張で、皮下または筋肉内デリバリーに適していた。撹拌ストレス時の不溶性凝集物の形成は、ポリソルベート20を入れる必要なしにヒスチジン−酢酸およびスクロースの製剤を用いて防止された。
分析法
色、外観および透明度(CAC)
試料の色、外観、および透明度は、室温で蛍光灯下で白色および黒色背景に対してバイアルを肉眼検査することによって決定した。
色、外観および透明度(CAC)
試料の色、外観、および透明度は、室温で蛍光灯下で白色および黒色背景に対してバイアルを肉眼検査することによって決定した。
UV濃度測定
一定分量の液体製品を最初に製剤緩衝液で希釈して、278nm付近のAmaxが0.5〜1.0吸光度単位に収まるようにした。光路長1cmの水晶セル中で、希釈した試料のUV吸光度をHP8453分光光度計で測定した。吸光度を278nmおよび320nmで測定した。320nmの吸光度を使用して、大きな凝集物、泡および粒子が原因のバックグラウンド光散乱を補正する。これらの測定値について製剤緩衝液をブランク試料として使用した。吸光率1.50(mg/mL)-1cm-1を用いてタンパク質濃度を決定した。
一定分量の液体製品を最初に製剤緩衝液で希釈して、278nm付近のAmaxが0.5〜1.0吸光度単位に収まるようにした。光路長1cmの水晶セル中で、希釈した試料のUV吸光度をHP8453分光光度計で測定した。吸光度を278nmおよび320nmで測定した。320nmの吸光度を使用して、大きな凝集物、泡および粒子が原因のバックグラウンド光散乱を補正する。これらの測定値について製剤緩衝液をブランク試料として使用した。吸光率1.50(mg/mL)-1cm-1を用いてタンパク質濃度を決定した。
pH測定
RADIOMETER COPENHAGEN PHM82(商標)pHメータを用いて室温でpHを測定した。使用したプローブは、放射計コネクター(Sigma, Cat#E-5759)を有するガラス/参照複合電極であった。pHメータのキャリブレーションにpH4.01およびpH7.00の標準溶液(EM Science)を使用した。
RADIOMETER COPENHAGEN PHM82(商標)pHメータを用いて室温でpHを測定した。使用したプローブは、放射計コネクター(Sigma, Cat#E-5759)を有するガラス/参照複合電極であった。pHメータのキャリブレーションにpH4.01およびpH7.00の標準溶液(EM Science)を使用した。
イオン交換クロマトグラフィー(IEX)
陽イオン交換クロマトグラフィーを採用して電荷変異体における変化を測定した。このアッセイは、HP1100(商標)HPLCシステムでDIONEX PROPAC WCX−10(商標)カラムを利用する。pH6.0の20mM MESを含有する移動相Aで試料を1mg/mLに希釈した。次に、希釈された試料50mLを、常温に保ったカラムにロードした。20mM MES、250mM NaCl(pH6.0)を含有する移動相Bを用いた緩いNaCl勾配でピークを溶出した。溶出液を280nmでモニターした。HP CHEMSTATION(商標)ソフトウェア(Rev A08.03)を用いてデータを分析した。
陽イオン交換クロマトグラフィーを採用して電荷変異体における変化を測定した。このアッセイは、HP1100(商標)HPLCシステムでDIONEX PROPAC WCX−10(商標)カラムを利用する。pH6.0の20mM MESを含有する移動相Aで試料を1mg/mLに希釈した。次に、希釈された試料50mLを、常温に保ったカラムにロードした。20mM MES、250mM NaCl(pH6.0)を含有する移動相Bを用いた緩いNaCl勾配でピークを溶出した。溶出液を280nmでモニターした。HP CHEMSTATION(商標)ソフトウェア(Rev A08.03)を用いてデータを分析した。
キャピラリーゾーン電気泳動(CZE)
FabおよびF(ab’)2フラグメントの純度をCZEによって決定した。このアッセイを、BIOCAP XL(商標)キャピラリー、内径50μm、全長44.6cmおよび検出器まで40cmのBIORAD BIOFOCUS(商標)3000(商標)キャピラリー電気泳動システムで行った。
FabおよびF(ab’)2フラグメントの純度をCZEによって決定した。このアッセイを、BIOCAP XL(商標)キャピラリー、内径50μm、全長44.6cmおよび検出器まで40cmのBIORAD BIOFOCUS(商標)3000(商標)キャピラリー電気泳動システムで行った。
サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)
サイズ排除クロマトグラフィーを使用して凝集物およびフラグメントを定量した。このアッセイは、TSK G3000SWXL(商標)、7.8×300mmカラムを利用し、HP1100(商標)HPLCシステムで行う。移動相で試料を10mg/mLに希釈し、インジェクション容積は20μLであった。その移動相は、pH6.8の100mM K2HPO4であり、タンパク質を0.5mL/minのアイソクラチックな勾配で45分間溶出した。溶出液の吸光度を280nmでモニターした。HP CHEMSTATION(商標)ソフトウェア(Rev A08.03)を用いて積分を行った。
サイズ排除クロマトグラフィーを使用して凝集物およびフラグメントを定量した。このアッセイは、TSK G3000SWXL(商標)、7.8×300mmカラムを利用し、HP1100(商標)HPLCシステムで行う。移動相で試料を10mg/mLに希釈し、インジェクション容積は20μLであった。その移動相は、pH6.8の100mM K2HPO4であり、タンパク質を0.5mL/minのアイソクラチックな勾配で45分間溶出した。溶出液の吸光度を280nmでモニターした。HP CHEMSTATION(商標)ソフトウェア(Rev A08.03)を用いて積分を行った。
生物学的活性
パーツズマブがヒト乳ガン細胞系MDA−MB−175−VIIの増殖を阻害する能力を測定することによって、パーツズマブの生物学的活性を決定した。
パーツズマブがヒト乳ガン細胞系MDA−MB−175−VIIの増殖を阻害する能力を測定することによって、パーツズマブの生物学的活性を決定した。
実施例1
パーツズマブのFabおよびF(ab’)2抗体フラグメントを以下の緩衝液条件でタンパク質濃度1.0mg/mLで製剤した:
10mMクエン酸、140mM NaCl、pH4.0;
10mMコハク酸、140mM NaCl、pH5.0;
10mMコハク酸、140mM NaCl、pH6.0;
10mMヒスチジン、140mM NaCl、pH7.0;および
10mMグリシルグリシン、140mM NaCl、pH8.0。
パーツズマブのFabおよびF(ab’)2抗体フラグメントを以下の緩衝液条件でタンパク質濃度1.0mg/mLで製剤した:
10mMクエン酸、140mM NaCl、pH4.0;
10mMコハク酸、140mM NaCl、pH5.0;
10mMコハク酸、140mM NaCl、pH6.0;
10mMヒスチジン、140mM NaCl、pH7.0;および
10mMグリシルグリシン、140mM NaCl、pH8.0。
各製剤を濾過し、次に、TEFLON(登録商標)でコーティングした灰色ブチル栓で密封された3cc WHEATON(商標)USPタイプIガラスバイアルに一定分量ずつ入れた。試料を40±2℃で保存した。薬物産物の安定性分析は、FabおよびF(ab’)2がpH5.0から6.0で最も安定であったことを示した。
実施例2
パーツズマブを、120mMスクロースおよび0.02%ポリソルベート20を有する20mMヒスチジン−酢酸緩衝液中で製剤した。酢酸を用いて5.0から7.0の間の最終pHに製剤のpHを調整した。タンパク質濃度は30mg/mLであった。各製剤を3ccUSPタイプIガラスバイアルに充填し、安定性分析のために40℃で保存した。結果は、パーツズマブがpH6.0付近で最も安定であったことを示した。
パーツズマブを、120mMスクロースおよび0.02%ポリソルベート20を有する20mMヒスチジン−酢酸緩衝液中で製剤した。酢酸を用いて5.0から7.0の間の最終pHに製剤のpHを調整した。タンパク質濃度は30mg/mLであった。各製剤を3ccUSPタイプIガラスバイアルに充填し、安定性分析のために40℃で保存した。結果は、パーツズマブがpH6.0付近で最も安定であったことを示した。
実施例3
タンパク質濃度100mg/mLのパーツズマブ製剤を以下の賦形剤中で調製した:
(1)10mMヒスチジン−HCl、240mMスクロース、0.02%ポリソルベート20、pH6.0;
(2)10mMヒスチジン−酢酸、240mMスクロース、0.02%ポリソルベート20、pH6.0;
(3)10mMヒスチジン−リン酸、240mMスクロース、0.02%ポリソルベート20、pH6.0;
(4)10mMヒスチジン−硫酸、240mMスクロース、0.02%ポリソルベート20、pH6.0。
タンパク質濃度100mg/mLのパーツズマブ製剤を以下の賦形剤中で調製した:
(1)10mMヒスチジン−HCl、240mMスクロース、0.02%ポリソルベート20、pH6.0;
(2)10mMヒスチジン−酢酸、240mMスクロース、0.02%ポリソルベート20、pH6.0;
(3)10mMヒスチジン−リン酸、240mMスクロース、0.02%ポリソルベート20、pH6.0;
(4)10mMヒスチジン−硫酸、240mMスクロース、0.02%ポリソルベート20、pH6.0。
FLUROTEC(商標)表面のブチルゴム栓で密封された3cc FORMA VITRUM(商標)USPタイプIガラスバイアルに各製剤を充填した。試料を30℃および40℃で保存し、質(CAC)および純度(SEC、IEC)について安定性を評価した。安定性の結果は、40℃で保存したときにヒスチジン−リン酸緩衝液中のパーツズマブが他のヒスチジン緩衝液よりもずっと急速に分解したことを示した(図8および図9)。
実施例4
パーツズマブを、以下の緩衝液中で限外濾過/ダイアフィルトレーションにより様々な濃度に濃縮した:
(1)20mMヒスチジン−酢酸、pH6.0;
(2)10mMヒスチジン−HCl、pH6.0、および
(3)10mM ヒスチジン−硫酸、pH6.0.
パーツズマブを、以下の緩衝液中で限外濾過/ダイアフィルトレーションにより様々な濃度に濃縮した:
(1)20mMヒスチジン−酢酸、pH6.0;
(2)10mMヒスチジン−HCl、pH6.0、および
(3)10mM ヒスチジン−硫酸、pH6.0.
濾過前に各製剤の濁度を測定した。図10に示すように、結果は、ヒスチジン−酢酸およびヒスチジン−HCl中で処方されたパーツズマブ試料がヒスチジン−硫酸緩衝液よりも少ない量の不溶性凝集物を有したことを実証した。
実施例5
パーツズマブを、20mMヒスチジン−酢酸、120mMスクロース、0.02%ポリソルベート20(pH6.0)中に30mg/mLで処方した。パーツズマブを、316LおよびHASTELLOY(商標)のステンレススチールミニチュアタンクに充填した。全ての試料を−20℃および5℃で保存し、質(CAC)、純度(SEC、IEC)および強度(UV−Vis)について評価した。安定性分析は、パーツズマブが−20℃および5℃で少なくとも3か月間保存時にこの製剤中で安定であったことを示した。無塩化物製剤は、316LおよびHASTELLOY(商標)のステンレススチールタンクと適合性である。
パーツズマブを、20mMヒスチジン−酢酸、120mMスクロース、0.02%ポリソルベート20(pH6.0)中に30mg/mLで処方した。パーツズマブを、316LおよびHASTELLOY(商標)のステンレススチールミニチュアタンクに充填した。全ての試料を−20℃および5℃で保存し、質(CAC)、純度(SEC、IEC)および強度(UV−Vis)について評価した。安定性分析は、パーツズマブが−20℃および5℃で少なくとも3か月間保存時にこの製剤中で安定であったことを示した。無塩化物製剤は、316LおよびHASTELLOY(商標)のステンレススチールタンクと適合性である。
実施例6
パーツズマブをタンジェンシャルフロー濾過(TFF)を用いて処方した。最終製剤は、タンパク質濃度30mg/mLで20mMヒスチジン−酢酸、120mMスクロース、0.02%ポリソルベート20(pH6.0)を含有する。試料を、20mm FLUROTEC(商標)表面のブチルゴム栓でキャップした20Ml FORMA VITRUM(商標)USPタイプIガラスバイアルに充填し、アルミニウム押し上げ式キャップで密封した。全ての試料を−70℃、5℃、15℃で保存し、質(CAC)、純度(SEC、IEC)、強度(UV−Vis)、および効力(バイオアッセイ)について安定性を評価した。結果は、5℃および15℃で少なくとも3か月間保存したときにこの製剤中のパーツズマブが安定であることを示した。
パーツズマブをタンジェンシャルフロー濾過(TFF)を用いて処方した。最終製剤は、タンパク質濃度30mg/mLで20mMヒスチジン−酢酸、120mMスクロース、0.02%ポリソルベート20(pH6.0)を含有する。試料を、20mm FLUROTEC(商標)表面のブチルゴム栓でキャップした20Ml FORMA VITRUM(商標)USPタイプIガラスバイアルに充填し、アルミニウム押し上げ式キャップで密封した。全ての試料を−70℃、5℃、15℃で保存し、質(CAC)、純度(SEC、IEC)、強度(UV−Vis)、および効力(バイオアッセイ)について安定性を評価した。結果は、5℃および15℃で少なくとも3か月間保存したときにこの製剤中のパーツズマブが安定であることを示した。
実施例7
以下の緩衝液条件でパーツズマブを100mg/mLで処方した:
(1)10mMヒスチジン−HCl、pH6.0;
(2)10mMヒスチジン−HCl、240mMスクロース、pH6.0;
(3)20mMコハク酸、pH6.0;および
(4)20mMコハク酸、240mMスクロース、pH6.0。
以下の緩衝液条件でパーツズマブを100mg/mLで処方した:
(1)10mMヒスチジン−HCl、pH6.0;
(2)10mMヒスチジン−HCl、240mMスクロース、pH6.0;
(3)20mMコハク酸、pH6.0;および
(4)20mMコハク酸、240mMスクロース、pH6.0。
各製剤に異なる濃度のポリソルベート20を添加した。全ての試料を3ccのUSPタイプIガラスバイアルに充填し、室温で最長7日間70rpmで水平に撹拌した。濁度について各試料の安定性を7日目の時点で評価した。結果は、最終製剤へのポリソルベート20の使用が不溶性凝集物の形成を効果的に防止したことを実証した。図11を参照されたい。
実施例8
以下の製剤中でパーツズマブを調製した:
(1)25mg/mLパーツズマブ、10mMヒスチジン−HCl、240mMスクロース、pH6.0;
(2)50mg/mLパーツズマブ、10mMヒスチジン−HCl、240mMスクロース、pH6.0;
(3)60mg/mLパーツズマブ、20mMヒスチジン−酢酸、120mMスクロース、pH6.0。
以下の製剤中でパーツズマブを調製した:
(1)25mg/mLパーツズマブ、10mMヒスチジン−HCl、240mMスクロース、pH6.0;
(2)50mg/mLパーツズマブ、10mMヒスチジン−HCl、240mMスクロース、pH6.0;
(3)60mg/mLパーツズマブ、20mMヒスチジン−酢酸、120mMスクロース、pH6.0。
様々な量のポリソルベート20を各製剤に添加した。全ての試料を3ccのUSPタイプIガラスバイアルに充填し、室温で最長7日間70rpmで水平に撹拌した。濁度について各試料の物理的安定性を7日目の時点で評価した。結果は、ヒスチジン−HClおよびスクロースの製剤へのポリソルベート20の使用が不溶性粒子の形成を効果的に防止したことを実証した。ヒスチジン−酢酸およびスクロースを含有する製剤は、タンパク質にポリソルベート20と同じ保護作用を有すると思われた。図12を参照されたい。
実施例9
パーツズマブを以下のように処方した:
(1)100mg/mLタンパク質、10mMヒスチジン−HCl、pH6.0;
(2)100mg/mLタンパク質、20mMコハク酸、pH6.0;
(3)60mg/mLタンパク質、20mMヒスチジン−酢酸、pH6.0。
パーツズマブを以下のように処方した:
(1)100mg/mLタンパク質、10mMヒスチジン−HCl、pH6.0;
(2)100mg/mLタンパク質、20mMコハク酸、pH6.0;
(3)60mg/mLタンパク質、20mMヒスチジン−酢酸、pH6.0。
各製剤を異なる量のスクロースと混合した。全ての試料を3ccのUSPタイプIガラスバイアルに無菌充填した。次に、それらの試料を3回−70℃で凍結および5℃で解凍した。3サイクルの凍結解凍後に各試料の物理的安定性を決定した。結果は、スクロースが凍結解凍過程の間に可溶性凝集物の形成を防止することを実証した。図13を参照されたい。
実施例10
治療的使用のための好ましいパーツズマブ製剤は、本質的に20mMヒスチジン酢酸、120mMスクロース、0.02%ポリソルベート20(pH6.0)中の30mg/mLパーツズマブからなる。
治療的使用のための好ましいパーツズマブ製剤は、本質的に20mMヒスチジン酢酸、120mMスクロース、0.02%ポリソルベート20(pH6.0)中の30mg/mLパーツズマブからなる。
420mg用量バイアルの構成:
バイアル:20cc公定VitrumタイプIガラス
栓:20mm DAIKYO GREY(商標)、フッ素樹脂ラミネート
キャップ:20mm押し上げ式アルミニウム
充填体積:14.50mL
デリバリー:生理食塩水IVバッグにパーツズマブ14.0mL。
バイアル:20cc公定VitrumタイプIガラス
栓:20mm DAIKYO GREY(商標)、フッ素樹脂ラミネート
キャップ:20mm押し上げ式アルミニウム
充填体積:14.50mL
デリバリー:生理食塩水IVバッグにパーツズマブ14.0mL。
1050mg用量バイアルの構成:
バイアル:50cc公定VitrumタイプIガラス
栓:20mm DAIKYO GREY(商標)、フッ素樹脂ラミネート
キャップ:20mm押し上げ式アルミニウム
充填体積:36.0mL
デリバリー:生理食塩水IVバッグにパーツズマブ35.0mL。
バイアル:50cc公定VitrumタイプIガラス
栓:20mm DAIKYO GREY(商標)、フッ素樹脂ラミネート
キャップ:20mm押し上げ式アルミニウム
充填体積:36.0mL
デリバリー:生理食塩水IVバッグにパーツズマブ35.0mL。
実施例11
本実施例は、第I相および第II相臨床試験で使用された別のパーツズマブ製剤に関するものである。この組成物は、25mg/mlパーツズマブ、10mMヒスチジン−HCl緩衝液、240mMスクロース、0.02%ポリソルベート20、pH6.0からなる。
本実施例は、第I相および第II相臨床試験で使用された別のパーツズマブ製剤に関するものである。この組成物は、25mg/mlパーツズマブ、10mMヒスチジン−HCl緩衝液、240mMスクロース、0.02%ポリソルベート20、pH6.0からなる。
実施例12
細胞のアポトーシスは、内因性および外因性経路に仲介される。化学療法は、細胞の損傷を引き起こすことがあり、細胞の損傷に応答して内因性経路によりアポトーシスを誘発しうる。しかし、ガン細胞はしばしばp53腫瘍抑制遺伝子の突然変異により化学療法に対する耐性を発生する(Ashkenazi A. Targeting Death and Decoy Receptors of the Tumour-Necrosis Factor Superfamily. Nature Reviews 2:420-430 (2002))。細胞表面に局在するDR4およびDR5などのデスレセプターは、p53を伴わない外因性経路を介してアポトーシスを誘発する。Apo2Lなどのアゴニスト分子はDR4およびDR5レセプターに結合し、Fas関連デスドメインを介してカスパーゼ8および10を活性化する。次に、カスパーゼ8および10は、カスパーゼ3、6および7を活性化してアポトーシスを誘導する。腫瘍細胞上のデスレセプターの分子シグナル伝達は、通常の治療に耐性のガン細胞の除去に治療的潜在性を有し、Apo2Lのような分子は現在臨床的評価の途中である。
細胞のアポトーシスは、内因性および外因性経路に仲介される。化学療法は、細胞の損傷を引き起こすことがあり、細胞の損傷に応答して内因性経路によりアポトーシスを誘発しうる。しかし、ガン細胞はしばしばp53腫瘍抑制遺伝子の突然変異により化学療法に対する耐性を発生する(Ashkenazi A. Targeting Death and Decoy Receptors of the Tumour-Necrosis Factor Superfamily. Nature Reviews 2:420-430 (2002))。細胞表面に局在するDR4およびDR5などのデスレセプターは、p53を伴わない外因性経路を介してアポトーシスを誘発する。Apo2Lなどのアゴニスト分子はDR4およびDR5レセプターに結合し、Fas関連デスドメインを介してカスパーゼ8および10を活性化する。次に、カスパーゼ8および10は、カスパーゼ3、6および7を活性化してアポトーシスを誘導する。腫瘍細胞上のデスレセプターの分子シグナル伝達は、通常の治療に耐性のガン細胞の除去に治療的潜在性を有し、Apo2Lのような分子は現在臨床的評価の途中である。
「Apomab」はλ軽鎖と共に構築されたCHO由来の全長ヒト化IgG1である。Apomabは、様々なガン細胞系にアポトーシスを誘導することが示された、DR5に対するアゴニスト抗体である。マウス腫瘍移植片モデルを用いた前臨床研究は、ApomabがApo2Lと比較して同様または改善された腫瘍低減を有することを示した。Apomabは進行固形腫瘍および非ホジキンリンパ腫(NHL)の適応における抗ガン剤として評価されている途中である。これらの実験で使用されたApomabの重鎖および軽鎖アミノ酸配列を図27および28に示す。
抗体製剤の調製
リコンビナント産生されたApomabは、非常に希薄なタンパク質濃度および高pHを有した。MILLIPORE PELLICON(商標)XL、PLCGC10、50cm膜を用いたMillipore実験室規模タンジェンシャルフロー濾過(TFF)システムを用いてその材料を約20mg/mLまで濃縮し、交換して20mM酢酸ナトリウム(pH5.0)緩衝液中になるようにした。トレハロースおよびTWEEN20(登録商標)を有しない酢酸ナトリウム、ヒスチジン酢酸塩、およびリン酸ナトリウムを用いて、10000Da分子量カットオフ膜(Pierce, Inc)を用いた透析を使用して、4.0から7.0のpH範囲にわたる様々な緩衝系中でApomab試料を処方した。最終透析に240mMのトレハロースを添加した。透析後に、0.02%TWEEN20(商標)をその製剤に添加して、試料を0.22μmフィルター(Millipore, Inc.)で濾過した。Apomabの容積0.5mLを無菌3ccガラスバイアル(Forma Vitrum, Inc.)中に充填し、13mm栓(Daikyo, Inc)で密封した。タンパク質の安定性を−70℃、5℃、30℃、および40℃で最長3か月間保存して評価した。
リコンビナント産生されたApomabは、非常に希薄なタンパク質濃度および高pHを有した。MILLIPORE PELLICON(商標)XL、PLCGC10、50cm膜を用いたMillipore実験室規模タンジェンシャルフロー濾過(TFF)システムを用いてその材料を約20mg/mLまで濃縮し、交換して20mM酢酸ナトリウム(pH5.0)緩衝液中になるようにした。トレハロースおよびTWEEN20(登録商標)を有しない酢酸ナトリウム、ヒスチジン酢酸塩、およびリン酸ナトリウムを用いて、10000Da分子量カットオフ膜(Pierce, Inc)を用いた透析を使用して、4.0から7.0のpH範囲にわたる様々な緩衝系中でApomab試料を処方した。最終透析に240mMのトレハロースを添加した。透析後に、0.02%TWEEN20(商標)をその製剤に添加して、試料を0.22μmフィルター(Millipore, Inc.)で濾過した。Apomabの容積0.5mLを無菌3ccガラスバイアル(Forma Vitrum, Inc.)中に充填し、13mm栓(Daikyo, Inc)で密封した。タンパク質の安定性を−70℃、5℃、30℃、および40℃で最長3か月間保存して評価した。
Apomab製剤の安定性
薬物産物の安定性を検査するために、5cc FORMA VITRUM(登録商標)ガラスバイアル中に充填されたApomab処方原体を処方した。処方された抗体5.5mLをバイアルに充填し、20mm DAIKYO(登録商標)栓を取付け、−70℃、5℃、30℃、および40℃で直立させて保存した。
薬物産物の安定性を検査するために、5cc FORMA VITRUM(登録商標)ガラスバイアル中に充填されたApomab処方原体を処方した。処方された抗体5.5mLをバイアルに充填し、20mm DAIKYO(登録商標)栓を取付け、−70℃、5℃、30℃、および40℃で直立させて保存した。
原薬の安定性検査のために、Apomabの処方原体を0.22μmフィルターを通過させて除菌し、オートクレーブ処理した20ccの316Lステンレススチールミニタンクに10mLを充填した。このタンクを−20℃および5℃で直立させて置いた。特定の時間間隔で1mLの分割量を無菌的にミニタンクから取り出してタンパク質の質を評定した。対照バイアルは−20℃で保存された3ccガラスバイアル中の1mL分割量であった。
色、外観、および透明度
試料の透明度、外観、および色を、黒および白色背景を有する光検査場所を使用して蛍光灯下で肉眼評定した。原薬の分析のために、ミニタンクの試料を検査用の3ccガラスバイアルに移した。
試料の透明度、外観、および色を、黒および白色背景を有する光検査場所を使用して蛍光灯下で肉眼評定した。原薬の分析のために、ミニタンクの試料を検査用の3ccガラスバイアルに移した。
pH
緩衝液の測定のためにTHERMO ORION SURE−FLOW ROSS(商標)セミミクロpH電極、またはタンパク質pHスクリーニング試料の測定のためにTHERMO ORION GLS(商標)複合マイクロpH電極、毒性学的安定性試料のためにBeckmanマイクロ電極プローブを用いて室温でpHを測定した。METERLAB(商標)pHM240pH/イオンメータ(Radiometer Analytical)をpH7およびpH4の標準緩衝液(EM Science)で毎日キャリブレーションした。
緩衝液の測定のためにTHERMO ORION SURE−FLOW ROSS(商標)セミミクロpH電極、またはタンパク質pHスクリーニング試料の測定のためにTHERMO ORION GLS(商標)複合マイクロpH電極、毒性学的安定性試料のためにBeckmanマイクロ電極プローブを用いて室温でpHを測定した。METERLAB(商標)pHM240pH/イオンメータ(Radiometer Analytical)をpH7およびpH4の標準緩衝液(EM Science)で毎日キャリブレーションした。
濃度
AGILENT8453(商標)分光光度計を用いた紫外吸収分光法によりタンパク質濃度を決定した。適切な製剤緩衝液ブランクで試料を希釈して0.5から1.0の吸光度にした。その装置について希釈溶液をブランクとして使用して、240から500nmまでスペクトルをスキャンした。279nmでの吸光度から320nmでの吸光度の値を引いて、オフセットおよび光散乱について補正した。タンパク質濃度を次式により計算した:
AGILENT8453(商標)分光光度計を用いた紫外吸収分光法によりタンパク質濃度を決定した。適切な製剤緩衝液ブランクで試料を希釈して0.5から1.0の吸光度にした。その装置について希釈溶液をブランクとして使用して、240から500nmまでスペクトルをスキャンした。279nmでの吸光度から320nmでの吸光度の値を引いて、オフセットおよび光散乱について補正した。タンパク質濃度を次式により計算した:
配列に基づく吸光度係数を最初に1.32cm-1(mg/mL)-1と決定し、この値をpHスクリーニング実験のために使用した。その後の値1.7cm-1(mg/mL)-1をアミノ酸分析法およびタンパク質分解法により決定し、この値を毒性学的研究に使用したApomabの安定性分析に使用した。
イオン交換クロマトグラフィー
ダイオードアレイ検出器を備える1100シリーズHPLC(Agilent Technologies, Inc.)でイオン交換クロマトグラフィーを実施した。PROPAC WCX−1O(商標)(Dionex)カラム(4×250mm)で流速0.5mL/minでカラム温度40℃を用いてクロマトグラフィーを実施した。移動相Aは、25mMリン酸ナトリウム(pH6.5)であった。移動相Bは、移動相Aと同じ緩衝液中の100mM塩化ナトリウムであった。カラムを100%移動相Aで平衡化した。試料のpHスクリーニングのために、量20mgのApomabをカラムにロードし、吸光度を214nmでモニターした。以下の勾配でカラムからタンパク質を溶出させた:
ダイオードアレイ検出器を備える1100シリーズHPLC(Agilent Technologies, Inc.)でイオン交換クロマトグラフィーを実施した。PROPAC WCX−1O(商標)(Dionex)カラム(4×250mm)で流速0.5mL/minでカラム温度40℃を用いてクロマトグラフィーを実施した。移動相Aは、25mMリン酸ナトリウム(pH6.5)であった。移動相Bは、移動相Aと同じ緩衝液中の100mM塩化ナトリウムであった。カラムを100%移動相Aで平衡化した。試料のpHスクリーニングのために、量20mgのApomabをカラムにロードし、吸光度を214nmでモニターした。以下の勾配でカラムからタンパク質を溶出させた:
毒性学的研究に使用した材料の安定性を分析するために、量30mgのApomabをカラムにロードし、吸光度を280nmでモニターした。以下の勾配でタンパク質をカラムから溶出させた:
サイズ排除クロマトグラフィー
ダイオードアレイ検出器を備える1100シリーズHPLC(Agilent Technologies, Inc.)でサイズ排除クロマトグラフィーを実施した。量50μgのApomabをTSK Gel3000SWXL(商標)(7.8×300mm)カラムにロードし、pHスクリーニング用試料について流速0.9mL/minで20分間、毒性学的安定性試料について0.5mL/minで30分間、移動相として0.20Mリン酸カリウム、0.25M塩化カリウム(pH6.2)を用いて運転した。吸光度を280nmでモニターした。
ダイオードアレイ検出器を備える1100シリーズHPLC(Agilent Technologies, Inc.)でサイズ排除クロマトグラフィーを実施した。量50μgのApomabをTSK Gel3000SWXL(商標)(7.8×300mm)カラムにロードし、pHスクリーニング用試料について流速0.9mL/minで20分間、毒性学的安定性試料について0.5mL/minで30分間、移動相として0.20Mリン酸カリウム、0.25M塩化カリウム(pH6.2)を用いて運転した。吸光度を280nmでモニターした。
効力
効力バイオアッセイの目的は、ALAMARBLUE(商標)を用いてApomabがColo205細胞を殺滅する能力を測定することであった。Colo205は結腸ガン細胞系であり、DR5およびDR4両方のデスレセプターを発現する。このアッセイは、代謝活性の検出に基づく蛍光測定/比色測定用成長指示薬を組み込んでいる。ALAMARBLUE(商標)は、酸化状態で青色で非蛍光性の酸化還元色素である。細胞内代謝性還元は、その色素を蛍光性でもある赤色色素に変換する。色および蛍光の変化は代謝活性および生存細胞数と比例する。細胞が死滅するとシグナルは減少した。抗Fcを有する媒質中でApomabを希釈し、次に、Colo205細胞をApomab試料に添加して37℃で48時間インキュベートした。ALAMARBLUE(商標)を最後の2〜3時間に添加する。平板を励起波長530nmおよび発光波長590nmで読み取り、相対蛍光単位(RFU)を得た。KALEIDAGRAPH(商標)によってデータを分析した。殺滅の希釈曲線を作製した。
効力バイオアッセイの目的は、ALAMARBLUE(商標)を用いてApomabがColo205細胞を殺滅する能力を測定することであった。Colo205は結腸ガン細胞系であり、DR5およびDR4両方のデスレセプターを発現する。このアッセイは、代謝活性の検出に基づく蛍光測定/比色測定用成長指示薬を組み込んでいる。ALAMARBLUE(商標)は、酸化状態で青色で非蛍光性の酸化還元色素である。細胞内代謝性還元は、その色素を蛍光性でもある赤色色素に変換する。色および蛍光の変化は代謝活性および生存細胞数と比例する。細胞が死滅するとシグナルは減少した。抗Fcを有する媒質中でApomabを希釈し、次に、Colo205細胞をApomab試料に添加して37℃で48時間インキュベートした。ALAMARBLUE(商標)を最後の2〜3時間に添加する。平板を励起波長530nmおよび発光波長590nmで読み取り、相対蛍光単位(RFU)を得た。KALEIDAGRAPH(商標)によってデータを分析した。殺滅の希釈曲線を作製した。
結果
製剤pHのスクリーニング研究
非増幅安定細胞系から産生されたApomabを用いて、抗体安定性に及ぼすpHの作用を検討した。この分析のために、pH4.0、4.5、5.0、5.5の20mM酢酸ナトリウム緩衝液;pH6.0および6.5の20mMヒスチジン酢酸塩緩衝液;およびpH7.0の20mMリン酸ナトリウム緩衝液中に20mg/mL抗体でApomabを処方した。これらの製剤の全ては、240mMトレハロースおよび0.02%TWEEN20(登録商標)を含有した。これらの製剤を温度−70℃、5℃、30℃、および40℃で最長3か月間保存し、タンパク質の安定性を、CAC、pH、濃度、SECおよびIECを含めた様々な分析アッセイにより決定した。試料の保存時にCAC、pHまたはタンパク質濃度に有意な変化は観察されなかった。
製剤pHのスクリーニング研究
非増幅安定細胞系から産生されたApomabを用いて、抗体安定性に及ぼすpHの作用を検討した。この分析のために、pH4.0、4.5、5.0、5.5の20mM酢酸ナトリウム緩衝液;pH6.0および6.5の20mMヒスチジン酢酸塩緩衝液;およびpH7.0の20mMリン酸ナトリウム緩衝液中に20mg/mL抗体でApomabを処方した。これらの製剤の全ては、240mMトレハロースおよび0.02%TWEEN20(登録商標)を含有した。これらの製剤を温度−70℃、5℃、30℃、および40℃で最長3か月間保存し、タンパク質の安定性を、CAC、pH、濃度、SECおよびIECを含めた様々な分析アッセイにより決定した。試料の保存時にCAC、pHまたはタンパク質濃度に有意な変化は観察されなかった。
SECによる試料の分析は、5℃および−70℃で保存した間に有意な変化が起こらなかったことを示した。しかし、抗体フラグメントおよび可溶性凝集物の形成として観察された分解が、30℃および40℃での保存の間に起こった(図20)。これらの製剤を比較するために、保存している間の抗体単量体の動態をモニターし、一次速度定数を計算した。抗体単量体の損失について得られたpH速度プロファイルを図21に示す。抗体単量体の安定性についての最適条件は、pH6.0のヒスチジン酢酸塩緩衝液中で処方することにより得られた。
Apomabの電荷不均一性をIECによりモニターした。5℃および−70℃で保存した間にIECプロファイルの有意な変化は起こらなかった。しかし、酸性または塩基性変異体の形成として観察された分解が製剤に依存して起こった(図22)。一般に、増大した塩基性変異体が低製剤pHで形成し、高製剤pHでより多い酸性変異体が形成した。製剤を比較するために、保存中にIECの主ピーク動態をモニターし、一次速度定数を計算した。IEC主ピークの損失についての得られたpH速度プロファイルを図23に示す。IECにより観察された速度定数は、SECからの定数よりも約10倍高かった(図21)。したがって、IEC主ピークの損失は抗体の一次分解であったが、それは、製品の貯蔵寿命を最終的に制限するであろう。さらに、SECにより観察されたようにIEC主ピークを安定化する至適抗体安定性は、pH6.0のヒスチジン酢酸塩緩衝液中で処方することにより得られた。
上記pHスクリーニングデータの分析に続いて、20mMヒスチジン酢酸塩、240mMトレハロース、0.02%ポリソルベート20、pH6.0中に20mg/mLの抗体を含むApomab製剤を選択した。薬物製品については、バイアル構成は、20mM DAIKYO(商標)West栓を有する5cc FORMA VITRUM(商標)バイアル中の5.5mL充填からなった。Apomabをステンレススチールタンク中で保存した。
Apomab薬物製品の安定性を上記5ccガラスバイアル構成で評価した。バイアルを−70℃(対照)、5℃、30℃、および40℃で保存した。試料を特定の時間間隔で取り出し、以下のアッセイにより分析した:色、外観、透明度(CAC)、pH、タンパク質濃度、SEC、IEC、および効力。−70℃および5℃で保存された試料については表6に、30℃および40℃で保存された試料については表7に、これらのアッセイの結果を示す。
−70℃および5℃で12か月保存後にタンパク質の質の変化は観察されなかった。例えば、pHは6.0±0.3を維持し、Apomabは透明および無色の液体の外観であり、タンパク質濃度は20.0±2.0gm/mLのままであり、単量体の率(%)は不変であった。さらに、IEC主ピークの率(%)に有意な変化はなく、細胞殺滅効力アッセイによって決定された比活性(%)は60%から140%比活性のアッセイ精度の範囲内であった。これらの結果は、5ccガラスバイアル中で保存されたApomabが5℃で少なくとも12か月間安定であったことを示した。
表7は、タンパク質の質の変化が30℃および40℃で起こったことを示す。SECは単量体の率(%)の減少を示し、主にフラグメント種の増加を伴った。凝集物は高温度同様に増加するが、その速度はずっと低かった。しかし、凝集物は40℃で6か月後に有意に増加する。IEC主ピークの率(%)は減少し、酸性変異体の対応する増加を伴った。塩基性ピークは40℃で2か月および30℃で9か月後にわずかに減少した。40℃で6か月保存後にIEC主ピークをもはや積分できない程度まで分解が起こった。細胞殺滅バイオアッセイは、高温で長期間の保存に伴い比活性の率(%)の損失を示した。タンパク質濃度およびpHは不変であった。溶液は、40℃で3か月および30℃で9か月後に微黄色になり、40℃で9か月後に黄色になる。
原薬の安定性
原薬についての凍結解凍安定性データを表8に示す。
原薬についての凍結解凍安定性データを表8に示す。
−20℃で少なくとも15時間凍結および常温で解凍を3回行った後にタンパク質の化学的特徴に有意な変化は観察されなかった。例えば、Apomabは透明無色液体の外観で、pHは6.0±0.3のままであり、SEC単量体ピークの率は不変であった。
ステンレススチール容器中でのApomabの安定性を−20℃および5℃で評価した(表9)。
試料を特定の間隔でミニタンクから無菌的に取り出し、分析した。5℃で、Apomabは、pH、CAC、タンパク質濃度およびIECによる主ピークの率(%)によるタンパク質の質に変化を示さなかったが、SECによると3か月毎に0.1%の単量体を損失した。5℃で3か月間保存した間に効力の減少が観察された。しかし、試料の効力は、6か月および9か月の時点で再び増加した。したがって、3か月の時点で観察された効力の差はアッセイ変動に起因した。Apomabは、pH、CAC、タンパク質濃度、SECによる単量体の率(%)、IECによる主ピークの率(%)により−20℃でタンパク質の質の変化を示さず、効力に有意な変化も示さなかった。安定性データは、Apomabが−20℃で少なくとも1年間、5℃で少なくとも3か月間安定であることを示している。
結論
Apomabについての製剤を選択するために製剤スクリーニング研究を行った。240mMトレハロース二水和物および0.02%ポリソルベート20を有する酢酸ナトリウム、ヒスチジン酢酸塩、およびリン酸ナトリウムを緩衝液として用いたpH範囲4.0から7.0にわたるpHスクリーニングは、ApomabがpH6.0の溶液中で最も安定であることを示した。したがって、20mMヒスチジン酢酸塩、240mMトレハロース、0.02%ポリソルベート2(pH6.0)からなる製剤が開発され、実験的に安定であることが実証された。この製剤を用いて、Apomabは5℃で少なくとも12か月間安定であることが示された。さらに、316Lステンレススチール容器中に保存されたときに、Apomabは−20℃で少なくとも12か月間および5℃で3か月間安定であることが示された。Apomabは3回の凍結/解凍サイクルに供されたときに安定であることも示された。
Apomabについての製剤を選択するために製剤スクリーニング研究を行った。240mMトレハロース二水和物および0.02%ポリソルベート20を有する酢酸ナトリウム、ヒスチジン酢酸塩、およびリン酸ナトリウムを緩衝液として用いたpH範囲4.0から7.0にわたるpHスクリーニングは、ApomabがpH6.0の溶液中で最も安定であることを示した。したがって、20mMヒスチジン酢酸塩、240mMトレハロース、0.02%ポリソルベート2(pH6.0)からなる製剤が開発され、実験的に安定であることが実証された。この製剤を用いて、Apomabは5℃で少なくとも12か月間安定であることが示された。さらに、316Lステンレススチール容器中に保存されたときに、Apomabは−20℃で少なくとも12か月間および5℃で3か月間安定であることが示された。Apomabは3回の凍結/解凍サイクルに供されたときに安定であることも示された。
Claims (79)
- ヒスチジン−酢酸緩衝液(pH5.5から6.5)中にモノクローナル抗体を含む安定な薬学的製剤。
- pHが5.8から6.2である、請求項1記載の製剤。
- ヒスチジン−酢酸緩衝液の濃度が約1mMから約200mMである、請求項1記載の製剤。
- ヒスチジン−酢酸緩衝液の濃度が約10mMから約40mMである、請求項3記載の製剤。
- 抗体の濃度が約10mg/mLから約250mg/mLである、請求項1記載の製剤。
- モノクローナル抗体の濃度が約20mg/mLから約40mg/mLである、請求項5記載の製剤。
- モノクローナル抗体の濃度が約80mg/mLから約250mg/mLである、請求項5記載の製剤。
- 糖類をさらに含む、請求項1記載の製剤。
- 糖類が二糖類である、請求項8記載の製剤。
- 糖類がトレハロースである、請求項8記載の製剤。
- 糖類がスクロースである、請求項8記載の製剤。
- 糖類の濃度が約10mMから約1Mである、請求項8記載の製剤。
- 糖類の濃度が約60mMから約250mMである、請求項12記載の製剤。
- さらに界面活性剤を含む、請求項1記載の製剤。
- 界面活性剤がポリソルベートである、請求項14記載の製剤。
- 界面活性剤がポリソルベート20である、請求項15記載の製剤。
- 界面活性剤の濃度が約0.0001%から約1.0%である、請求項14記載の製剤。
- 界面活性剤の濃度が約0.01%から約0.1%である、請求項17記載の製剤。
- モノクローナル抗体が全長抗体である、請求項1記載の製剤。
- モノクローナル抗体がIgG1抗体である、請求項19記載の製剤。
- モノクローナル抗体がヒト化抗体である、請求項1記載の製剤。
- モノクローナル抗体が、抗原結合領域を含む抗体フラグメントである、請求項1記載の製剤。
- 抗体フラグメントがFabフラグメントまたはF(ab’)2フラグメントである、請求項22記載の製剤。
- 無菌である、請求項1記載の製剤。
- モノクローナル抗体が、HER2、CD20、DR5、BR3、IgE、およびVEGFからなる群より選択される抗原と結合する、請求項1記載の製剤。
- 抗原がCD20であり、モノクローナル抗体がヒト化2H7である、請求項25記載の製剤。
- 抗原がVEGFであり、モノクローナル抗体がベバシズマブである、請求項25記載の製剤。
- モノクローナル抗体が脱アミドまたは凝集に感受性である、請求項1記載の製剤。
- 約40℃で少なくとも4週間保存したときに安定である、請求項1記載の製剤。
- 約5℃または約15℃で少なくとも3か月間保存したときに安定である、請求項1記載の製剤。
- 約−20℃で少なくとも3か月間保存したときに安定である、請求項1記載の製剤。
- 凍結時及び解凍時に安定である、請求項1記載の製剤。
- 水性である、請求項1記載の製剤。
- 凍結している、請求項1記載の製剤。
- 凍結乾燥されておらず、以前に凍結乾燥に供されたことのない、請求項1記載の製剤。
- 水性であり、対象に投与される、請求項35記載の製剤。
- 静脈内(IV)、皮下(SQ)または筋肉内(IM)投与用である、請求項36記載の製剤。
- 抗体の濃度が約20mg/mLから約40mg/mLである、IV投与用の請求項37記載の製剤。
- 抗体の濃度が約80mg/mLから約250mg/mLである、SQ投与用の請求項37記載の製剤。
- 注射器で刺通することができる栓を有し、内部に請求項1記載の製剤を含むバイアル。
- 約2〜8℃で保存される、請求項40記載のバイアル。
- 20ccまたは50ccバイアルである、請求項40記載のバイアル。
- 請求項1記載の製剤を中に含む、ステンレススチールタンク。
- 内部の製剤が凍結している、請求項43記載のタンク。
- 対象における疾患または障害を処置する方法であって、該疾患または障害を処置するのに有効な量の請求項1記載の製剤を対象に投与する段階を含む方法。
- (a)約10mg/mLから約250mg/mLの量の、脱アミドまたは凝集に感受性の全長IgG1抗体;
(b)ヒスチジン−酢酸緩衝液(pH5.5から6.5);
(c)約60mMから約250mMの量の、トレハロースおよびスクロースからなる群より選択される糖類;ならびに
(d)約0.01%から約0.1%の量のポリソルベート20
を含む薬学的製剤。 - 治療用モノクローナル抗体の脱アミドまたは凝集を低減するための方法であって、ヒスチジン−酢酸緩衝液(pH5.5から6.5)中に該抗体を処方する段階を含む方法。
- 抗体が処方される前後に、該抗体の任意の脱アミドまたは凝集を評価する段階を含む、請求項47記載の方法。
- pH約5.5から約6.5のヒスチジン緩衝液、糖類、および界面活性剤中に、HER2のドメインIIに結合する抗体を含む薬学的製剤。
- 緩衝液がヒスチジン−酢酸である、請求項49記載の製剤。
- HER2抗体が、それぞれ配列番号3および4の可変軽鎖および可変重鎖アミノ酸配列を含む、請求項49記載の製剤。
- HER2抗体が、配列番号15および23より選択される軽鎖アミノ酸配列と、配列番号16および24より選択される重鎖アミノ酸配列とを含む、請求項51記載の製剤。
- 製剤のpHが約5.8から約6.2である、請求項49記載の製剤。
- 抗体がHER2のドメインI、IIおよびIIIの間の結合部に結合する、請求項49記載の製剤。
- 抗体が全長抗体である、請求項49記載の製剤。
- 抗体の濃度が約20mg/mLから約40mg/mLである、請求項49記載の製剤。
- 約20mg/mLから約40mg/mLの量のパーツズマブ、ヒスチジン−酢酸緩衝液、スクロース、およびポリソルベート20を含み、pHが約5.5から約6.5である薬学的製剤。
- 約30mg/mLのパーツズマブ、約20mMのヒスチジン−酢酸、約120mMのスクロース、および約0.02%のポリソルベート20を含み、pHが約6.0である、請求項57記載の製剤。
- 注射器で刺通することができる栓を有し、請求項49記載の製剤を含むバイアル。
- 請求項49記載の製剤を中に含むステンレススチールタンク。
- 対象におけるHER2発現ガンを処置する方法であって、該ガンを処置するのに有効な量の請求項49記載の薬学的製剤を該対象に投与する段階を含む方法。
- 製剤が対象に静脈内、皮下、または筋肉内投与される、請求項61記載の方法。
- (a)請求項1記載の製剤を調製する段階;および
(b)該製剤中のモノクローナル抗体の物理的安定性、化学的安定性、または生物学的活性を評価する段階
を含む、薬学的製剤を製造する方法。 - pH約5.5から約6.5のヒスチジン緩衝液、糖類、および界面活性剤の中にDR5抗体を含む薬学的製剤。
- 緩衝液がヒスチジン−酢酸である、請求項64記載の製剤。
- DR5抗体がアゴニスト抗体である、請求項64記載の製剤。
- DR5抗体がApomabである、請求項64記載の製剤。
- DR5抗体が、配列番号51の重鎖アミノ酸配列および配列番号52の軽鎖アミノ酸配列を含む、請求項67記載の製剤。
- 製剤のpHが約5.8から約6.2である、請求項64記載の製剤。
- 抗体が全長抗体である、請求項64記載の製剤。
- 抗体濃度が約10mg/mLから約30mg/mLである、請求項64記載の製剤。
- 約10mg/mLから約30mg/mLの量のApomab、ヒスチジン−酢酸緩衝液、トレハロース、およびポリソルベート20を含み、pHが約5.5から約6.5である薬学的製剤。
- 約20mg/mLのApomab、約20mMのヒスチジン酢酸塩、約240mMのトレハロース、および約0.02%のポリソルベート20を含み、pHが約6.0である、請求項72記載の製剤。
- 注射器で刺通することができる栓を有する、請求項64記載の製剤を含むバイアル。
- 請求項64記載の製剤を中に含むステンレススチールタンク。
- 対象におけるガンを処置する方法であって、該ガンを処置するのに有効な量の請求項64記載の薬学的製剤を該対象に投与する段階を含む方法。
- ガンが固形腫瘍である、請求項76記載の方法。
- ガンが非ホジキンリンパ腫である、請求項76記載の方法。
- 製剤が対象に静脈内、皮下、または筋肉内投与される、請求項76記載の方法。
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