CN109862919A - 抗体-药物缀合物联合免疫介导的治疗剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于癌症免疫治疗的抗体‑药物缀合物(ADC)。本发明提供了用于癌症治疗的与免疫治疗(IMT)剂联合的ADC。例如：本发明提供了用于在癌症免疫治疗中使用的ADC，其中该使用包括将该ADC与IMT剂联合施用于患者。本发明还提供了用于在癌症免疫治疗中使用的IMT剂，其中该使用包括将该IMT剂与ADC联合施用于患者。本发明提供了用于在癌症免疫治疗中使用的ADC和IMT剂，其中该使用包括将该ADC与该IMT剂联合施用于患者。本发明提供了用于在癌症免疫治疗中使用的ADC，其中该使用包括将该ADC与IMT剂联合同时、单独或相继施用于患者。本发明还提供了用于在癌症免疫治疗中使用的IMT剂，其中该使用包括将该IMT剂与ADC联合同时、单独或相继施用于患者。本发明提供了用于在癌症免疫治疗中使用的ADC和IMT剂，其中该使用包括将该ADC与该IMT剂联合同时、单独或相继施用于患者。本发明提供了一种癌症免疫治疗方法，该方法包括将ADC和IMT剂施用于患者。本发明提供了一种癌症免疫治疗方法，该方法包括将ADC和IMT剂同时、单独或相继施用于患者。
Description
背景技术
本发明涉及用于癌症的治疗或预防，尤其是用于癌症免疫治疗的抗体-药物缀合物及其用途。
癌症免疫治疗已使癌症患者的治疗方式彻底变化。干扰免疫检查点(诸如CTLA-4和PD-1)的单克隆抗体已显示出在多种肿瘤类型中具有临床功效(Wolchok等人，2013；Callahan和Wolchok，2013)。除了这些抗体之外，还开发了调节适应性和先天性免疫的多种其他药物(Khalil等人，2016；Smyth等人，2016)。
鉴于单药治疗后通常产生的耐药性，假设联合疗法将改善临床有益效果。实际上，多种免疫治疗的联合研究已导致改善的反应率和存活率(Larkin等人，2015)。
除了特异性靶向免疫***的治疗剂之外，据描述其他药剂也显示出对免疫***具有一些作用。已表明，一些化学疗法(诸如蒽环类和奥沙利铂)诱导免疫原性细胞死亡(ICD)并增加抗肿瘤应答(Rios-Doria等人，2015；Galluzzi等人，2012；Tesniere等人，2010；Obeid等人，2007)，每篇文献都通过援引并入本文。ICD是某些细胞毒性药物以引起免疫原性分子释放的方式诱导肿瘤细胞的凋亡的过程。
靶向疗法(诸如MEK和BRAF抑制剂)也已显示出具有一些免疫调节作用(Liu等人，2015；Hu-Lieskovan等人，2015；Vanneman和Dranoff，2012，每篇文献都通过援引并入本文)，然而这些治疗剂是否通过某些其他机制来引发ICD或影响免疫***尚不清楚。
化学疗法或靶向疗法需要全身施用药物，因此两种疗法都不靶向肿瘤本身。已经通过将细胞毒性有效负载直接缀合至抗体开发了抗体-药物缀合物(ADC)类别来克服该限制，该抗体紧密且特异性地结合至在肿瘤细胞上过表达的抗原。ADC可提供细胞毒性有效负载至肿瘤的定位递送，并且已显示出促进药物在肿瘤细胞内的胞内累积。这种定位在肿瘤内提供了相对高的药物浓度，而未缀合的(即，未靶向的)药物的全身施用要实现相同的肿瘤浓度则可能对正常细胞产生不可接受的毒性水平。
已经研究了一些ADC有效负载的免疫调节活性。Müller等人已展示，当与检查点阻断联合时，安丝菌素P3和海兔毒素诱导直接树突细胞成熟并增加抗肿瘤功效(Muller等人，2014b；Muller等人，2014a，这两篇文献通过援引并入本文)。从机制的观点来看，将ADC与免疫治疗联合已被认为是增加抗肿瘤应答的方法(Gerber等人，2016)。实际上，最近的一项研究表明，当与抗CTLA-4和PD-1联合时，T-DM1(靶向Her2受体的ADC)在小鼠体内产生抗肿瘤协同作用，提供了ADC和免疫治疗联合可产生强抗肿瘤作用的初步概念验证(Muller等人，2015)。
目前在临床开发中大多数ADC与以下微管抑制剂有效负载缀合：奥里斯他汀类(auristatins)或类美登素类(maytansinoids)。(Sievers和Senter，2013，该文献通过援引并入本文)。在该报告中，研究了另外两种ADC有效负载的免疫调节活性：PBD(吡咯并苯并二氮杂类)和微管溶素类(tubulysins)(Hartley，2011；Li等人，2016)。微管溶素类的作用机制是使微管蛋白聚合物去稳定，导致有丝***中的G2/M停滞，从而导致细胞凋亡，而PBD在DNA中形成链间交联，导致S期期间的有丝***停滞和随后的细胞凋亡。具有PBD有效负载的ADC是高度有效的，其体外EC50典型地在低皮摩尔范围内(Saunders等人，2015)。虽然更有效，但是微管溶素的微管去稳定作用机制类似于奥里斯他汀类和类美登素类。尽管如此，但已经表明此类化合物(微管去稳定)可诱导免疫原性作用，而微管稳定化合物则不能(Martin等人，2014)。虽然文献中有证据表明某些DNA靶向剂(诸如辐射和阿霉素)可诱导免疫原性细胞死亡，但是还没有显示PBD能够诱导免疫原性细胞死亡的公开文献，并且鉴于DNA烷化剂丝裂霉素C不诱导ICD，即使能诱导也不是显而易见的(Kroemer等人，2013；Obeid等人，2007)。
因此，需要新型免疫调节性肿瘤特异性靶向疗法，这些疗法具有治疗患有当前方法未充分满足的病症的患者的潜力。
发明内容
本发明涉及用于癌症免疫治疗的抗体-药物缀合物(ADC)。本发明提供了用于癌症治疗的与免疫治疗(IMT)剂联合的ADC。例如：
本发明提供了用于在癌症免疫治疗中使用的如本文任何地方所定义的ADC，其中该使用包括将ADC与IMT剂联合施用于患者。本发明还提供了用于在癌症免疫治疗中使用的如本文任何地方所定义的IMT剂，其中该使用包括将IMT剂与ADC联合施用于患者。
本发明提供了用于在癌症免疫治疗中使用的如本文任何地方所定义的ADC和如本文任何地方所定义的IMT剂，其中该使用包括将ADC与IMT剂联合施用于患者。
本发明提供了用于在癌症免疫治疗中使用的如本文任何地方所定义的ADC，其中该使用包括将ADC与IMT剂联合同时、单独或相继施用于患者。本发明还提供了用于在癌症免疫治疗中使用的如本文任何地方所定义的IMT剂，其中该使用包括将IMT剂与ADC联合同时、单独或相继施用于患者。
本发明提供了用于在癌症免疫治疗中使用的如本文任何地方所定义的ADC和如本文任何地方所定义的IMT剂，其中该使用包括将ADC与IMT剂联合同时、单独或相继施用于患者。
本发明提供了癌症免疫治疗方法，该方法包括将如本文任何地方所定义的ADC和如本文任何地方所定义的IMT剂施用于患者。
本发明提供了癌症免疫治疗方法，该方法包括将如本文任何地方所定义的ADC和如本文任何地方所定义的IMT剂同时、单独或相继施用于患者。
在一个实施例中，IMT剂与ADC剂相继施用。IMT剂可以在ADC施用后至少1小时、至少2小时、至少4小时、至少8小时、至少12小时、至少24小时、至少48小时、至少72小时、至少96小时、至少120小时施用。IMT剂可以在ADC施用后最多15天、最多20天、最多25天或最多30天施用。
在一个实施例中，与单药治疗时达到治疗有效性所需的剂量相比，如本文任何地方所定义的ADC以较低的剂量施用。在另一个实施例中，与单药治疗时达到治疗有效性所需的剂量相比，如本文任何地方试剂所定义的IMT剂以较低的剂量施用。在又一个实施例中，与单药治疗时达到治疗有效性所需的IMT剂或ADC的相应剂量相比，如本文任何地方所定义的ADC和如本文任何地方所定义的IMT剂均以较低的剂量施用。
在一个实施例中，如本文任何地方所定义的ADC以比单药治疗时达到治疗有效性所需的剂量低至少90％、至少80％、至少70％、至少60％、至少50％、至少40％、至少30％、至少20％、至少10％、至少5％、至少1％的剂量施用。在另一个实施例中，如本文任何地方所定义的IMT剂以比单药治疗时达到治疗有效性所需的剂量低至少90％、至少80％、至少70％、至少60％、至少50％、至少40％、至少30％、至少20％、至少10％、至少5％、至少1％的剂量施用。在又一个实施例中，如本文任何地方所定义的ADC和如本文任何地方所定义的IMT剂均以比单药治疗时达到治疗有效性所需的IMT剂或ADC的相应剂量低至少90％、至少80％、至少70％、至少60％、至少50％、至少40％、至少30％、至少20％、至少10％、至少5％、至少1％的剂量施用。用于观察肿瘤生长的合适模型是本领域的技术人员熟知的，并且可以根据所研究的适应症而变化。
在一个实施例中，如本文任何地方所定义的ADC药物是吡咯并苯并二氮杂(PBD)。在另一个实施例中，如本文任何地方所定义的ADC药物是微管溶素。
在一个实施例中，静脉内施用如本文任何地方所定义的ADC。在一个实施例中，肿瘤内施用如本文任何地方所定义的ADC。在一个实施例中，静脉内施用如本文任何地方所定义的IMT剂。在一个实施例中，腹膜内施用如本文任何地方所定义的IMT剂。在一个实施例中，肿瘤内施用如本文任何地方所定义的IMT剂。
在一个实施例中，如本文任何地方所定义的IMT剂是检查点抑制剂。在另一个实施例中，如本文任何地方所定义的IMT剂是肿瘤坏死因子(TNF)受体超家族的激动剂。在一个实施例中，如本文任何地方所定义的IMT剂选自由以下组成的组：程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)抑制剂、程序性死亡-配体-1(PD-L1)抑制剂、OX40激动剂和糖皮质激素诱导的TNFR相关蛋白(GITR)激动剂。在又一个实施例中，如本文任何地方所定义的IMT剂选自由以下组成的组：抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗OX40抗体、OX40配体融合蛋白和GITRL融合蛋白。
在一个实施例中，如上文任何地方所定义的抗体是识别肿瘤相关抗原的抗体或其抗原结合片段。下文列出了示例性肿瘤相关抗原，可以产生用于本发明的实施例的针对这些抗原的抗体。下文还列出了用于本发明的实施例的针对肿瘤相关抗原的示例性抗体或其抗原结合片段。
肿瘤相关抗原和同族抗体
(1)BMPR1B(骨形态发生蛋白受体-IB型)
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(2)E16(LAT1、SLC7A5)
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(3)STEAP1(***六次跨膜上皮抗原)
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(4)0772P(CA125、MUC16)
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(5)MPF(MPF、MSLN、SMR、巨核细胞促进因子、间皮素)
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(6)Napi3b(NAPI-3B、NPTIIb、SLC34A2、溶质载体家族34(磷酸钠)成员2、II型钠依赖性磷酸转运蛋白3b)
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(7)Sema 5b(FLJ10372、KIAA1445、Mm.42015、SEMA5B、SEMAG、脑信号蛋白(Semaphorin)5b Hlog、sema域、七次血小板反应蛋白重复序列(1型和1型样)跨膜域(TM)和短胞质域、(semaphorin)5B)
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Nagase T.等人,(2000)DNA Res.[DNA研究]7(2):143-150)；WO 2004/000997(权利要求1)；WO 2003/003984(权利要求1)；WO 2002/06339(权利要求1；第50页)；WO 2001/88133(权利要求1；第41-43、48-58页)；WO 2003/054152(权利要求20)；WO 2003/101400(权利要求11)；登录：30Q9P283；Genew；HGNC:10737。
(8)PSCA hlg(2700050C12Rik、C530008O16Rik、RIKEN cDNA 2700050C12、RIKENcDNA 2700050C12基因)
核苷酸：
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Genbank记录更新日期：2009年12月1日上午04:15
多肽：
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Genbank版本号AAQ88991.1 GI:37182378
Genbank记录更新日期：2009年12月1日上午04:15
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Ross等人,(2002)CancerRes.[癌症研究]62:2546-2553；US 2003/129192(权利要求2)；US 2004/044180(权利要求12)；US 2004/044179(权利要求11)；US 2003/096961(权利要求11)；US 2003/232056(实例5)；WO 2003/10575816(权利要求12)；US 2003/206918(实例5)；EP 1347046(权利要求1)；WO 2003/025148(权利要求20)；GI:37182378。
(9)ETBR(内皮素B型受体)
核苷酸：
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Genbank记录更新日期：2010年3月11日上午02:26
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Nakamuta M.等人,Biochem.Biophys.Res.Commun.[生物化学与生物物理研究通讯]177,34-39,1991；OgawaY.等人,Biochem.Biophys.Res.Commun.[生物化学与生物物理研究通讯]178,248-255,1991；Arai H.等人,Jpn.Circ.J.[日本血液循环杂志]56,1303-1307,1992；Arai H.等人,J.Biol.Chem.[生物化学杂志]268,3463-3470,1993；SakamotoA.,Yanagisawa M.等人,Biochem.Biophys.Res.Commun.[生物化学与生物物理研究通讯]178,656-663,1991；Elshourbagy N.A.等人,J.Biol.Chem.[生物化学杂志]268,3873-3879,1993；Haendler B.等人,J.Cardiovasc.Pharmacol.[心血管药理学杂志]20,s1-S4,1992；Tsutsumi M.等人,Gene[基因]228,43-49,1999；Strausberg R.L.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.[美国国家科学院院刊]99,16899-16903,2002；Bourgeois C.等人,J.Clin.Endocrinol.Metab.[临床内分泌和代谢杂志]82,3116-3123,1997；OkamotoY.等人,Biol.Chem.[生物化学]272,21589-21596,1997；Verheij J.B.等人,Am.J.Med.Genet.[美国医学遗传学杂志]108,223-225,2002；Hofstra R.M.W.等人,Eur.J.Hum.Genet.[欧洲人类遗传学杂志]5,180-185,1997；Puffenberger E.G.等人,Cell[细胞]79,1257-1266,1994；Attie T.等人,Hum.Mol.Genet.[人类分子遗传学]4,2407-2409,1995；Auricchio A.等人,Hum.Mol.Genet.[人类分子遗传学]5:351-354,1996)；Amiel J.等人,Hum.Mol.Genet.[人类分子遗传学]5,355-357,1996；Hofstra R.M.W.等人,Nat.Genet.[自然遗传学]12,445-447,1996；SvenssonP.J.等人,Hum.Genet.[人类遗传学杂志]103,145-148,1998；Fuchs S.等人,Mol.Med.[分子医学]7,115-124,2001；PingaultV.等人,(2002)Hum.Genet.[人类遗传学杂志]111,198-206；WO 2004/045516(权利要求1)；WO 2004/048938(实例2)；WO 2004/040000(权利要求151)；WO 2003/087768(权利要求1)；WO 2003/016475(权利要求1)；WO 2003/016475(权利要求1)；WO 2002/61087(图1)；WO2003/016494(图6)；WO 2003/025138(权利要求12；第144页)；WO 2001/98351(权利要求1；第124-125页)；EP 0522868(权利要求8；图2)；WO 2001/77172(权利要求1；第297-299页)；US 2003/109676；US 6518404(图3)；US 5773223(权利要求1a；第31-34栏)；WO 2004/001004。
(10)MSG783(RNF124、假想蛋白质FLJ20315)
核苷酸：
Genbank登录号NM_017763
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Genbank记录更新日期：2012年7月22日上午12:34
多肽：
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Genbank记录更新日期：2012年7月22日上午12:34
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WO 2003/104275(权利要求1)；WO 2004/046342(实例2)；WO 2003/042661(权利要求12)；WO 2003/083074(权利要求14；第61页)；WO 2003/018621(权利要求1)；WO 2003/024392(权利要求2；图93)；WO 2001/66689(实例6)；基因座ID：54894。
(11)STEAP2(HGNC_8639、IPCA-1、PCANAP1、STAMP1、STEAP2、STMP、***癌相关基因1、***癌相关蛋白1、***六次跨膜上皮抗原2、六次跨膜***蛋白)
核苷酸：
Genbank登录号AF455138
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Genbank记录更新日期：2010年3月11日上午01:54
多肽：
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Lab.Invest.[实验室研究]82(11):1573-1582(2002))；WO 2003/087306；US2003/064397(权利要求1；图1)；WO 2002/72596(权利要求13；第54-55页)；WO 2001/72962(权利要求1；图4B)；WO 2003/104270(权利要求11)；WO 2003/104270(权利要求16)；US2004/005598(权利要求22)；WO 2003/042661(权利要求12)；US 2003/060612(权利要求12；图10)；WO 2002/26822(权利要求23；图2)；WO 2002/16429(权利要求12；图10)；GI:22655488。
(12)TrpM4(BR22450、FLJ20041、TRPM4、TRPM4B、瞬时受体电位阳离子通道亚家族M成员4)
核苷酸：
Genbank登录号NM_017636
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Genbank记录更新日期：2012年6月29日上午11:27
多肽：
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Genbank版本号NP_060106.2 GI:21314671
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Xu,X.Z.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.[美国国家科学院院刊]98(19):10692-10697(2001),Cell[细胞]109(3):397-407(2002),J.Biol.Chem.[生物化学杂志]278(33):30813-30820(2003))；US 2003/143557(权利要求4)；WO 2000/40614(权利要求14；第100-103页)；WO 2002/10382(权利要求1；图9A)；WO 2003/042661(权利要求12)；WO2002/30268(权利要求27；第391页)；US 2003/219806(权利要求4)；WO 2001/62794(权利要求14；图1A-D)；MIM:606936。
(13)CRIPTO(CR、CR1、CRGF、CRIPTO、TDGF1、畸胎瘤衍生生长因子)
核苷酸：
Genbank登录号NM_003212
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Genbank记录更新日期：2012年9月23日下午02:27
多肽：
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Genbank版本号NP_003203.1 GI:4507425
Genbank记录更新日期：2012年9月23日下午02:27
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Ciccodicola,A.等人,EMBO J.[欧洲分子生物学学会会刊]8(7):1987-1991(1989),Am.J.Hum.Genet.[美国人类遗传学杂志]49(3):555-565(1991))；US 2003/224411(权利要求1)；WO 2003/083041(实例1)；WO 2003/034984(权利要求12)；WO 2002/88170(权利要求2；第52-53页)；WO 2003/024392(权利要求2；图58)；WO 2002/16413(权利要求1；第94-95、105页)；WO 2002/22808(权利要求2；图1)；US 5854399(实例2；第17-18栏)；US5792616(图2)；MIM:187395。
(14)CD21(CR2(补体受体2)或C3DR(C3d/爱泼斯坦-巴尔二氏(Epstein Barr)病毒受体)或Hs.73792)
核苷酸：
Genbank登录号M26004
Genbank版本号M26004.1 GI:181939
Genbank记录更新日期：2010年6月23日上午08:47
多肽：
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Genbank记录更新日期：2010年6月23日上午08:47
交叉引用：
Fujisaku等人,(1989)J.Biol.Chem.[生物化学杂志]264(4):2118-2125)；WeisJ.J.等人,J.Exp.Med.[实验医学杂志]167,1047-1066,1988；Moore M.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.[美国国家科学院院刊]84,9194-9198,1987；Barel M.等人,Mol.Immunol.[分子免疫学]35,1025-1031,1998；Weis J.J.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.[美国国家科学院院刊]83,5639-5643,1986；Sinha S.K.等人,(1993)J.Immunol.[免疫学杂志]150,5311-5320；WO 2004/045520(实例4)；US 2004/005538(实例1)；WO 2003/062401(权利要求9)；WO 2004/045520(实例4)；WO 91/02536(图9.1-9.9)；WO 2004/020595(权利要求1)；登录：P20023；Q13866；Q14212；EMBL；M26004；AAA35786.1。
(15)CD79b(CD79B、CD79β、IGb(免疫球蛋白相关β)、B29)
核苷酸：
Genbank登录号NM_000626
Genbank版本号NM_000626.2 GI:90193589
Genbank记录更新日期：2012年6月26日下午01:53
多肽：
Genbank登录号NP_000617
Genbank版本号NP_000617.1 GI:11038674
Genbank记录更新日期：2012年6月26日下午01:53
交叉引用：
Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.[美国国家科学院院刊](2003)100(7):4126-4131,Blood[血液](2002)100(9):3068-3076,Muller等人,(1992)Eur.J.Immunol.[欧洲免疫学杂志]22(6):1621-1625)；WO 2004/016225(权利要求2，图140)；WO 2003/087768、US 2004/101874(权利要求1，第102页)；WO 2003/062401(权利要求9)；WO 2002/78524(实例2)；US2002/150573(权利要求5，第15页)；US 5644033；WO 2003/048202(权利要求1，第306和309页)；WO 99/58658、US 6534482(权利要求13，图17A/B)；WO 2000/55351(权利要求11，第1145-1146页)；MIM:147245
(16)FcRH2(IFGP4、IRTA4、SPAP1A(含有SH2域的磷酸酶锚定蛋白1a)、SPAP1B、SPAP1C)
核苷酸：
Genbank登录号NM_030764
Genbank版本号NM_030764.3 GI:227430280
Genbank记录更新日期：2012年6月30日上午12:30
多肽：
Genbank登录号NP_110391
Genbank版本号NP_110391.2 GI:19923629
Genbank记录更新日期：2012年6月30日上午12:30
交叉引用：
AY358130)；Genome Res.[基因组研究]13(10):2265-2270(2003),Immunogenetics[免疫遗传学]54(2):87-95(2002),Blood[血液]99(8):2662-2669(2002),Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.[美国国家科学院院刊]98(17):9772-9777(2001),Xu,M.J.等人,(2001)Biochem.Biophys.Res.Commun.[生物化学与生物物理研究通讯]280(3):768-775；WO 2004/016225(权利要求2)；WO 2003/077836；WO 2001/38490(权利要求5；图18D-1-18D-2)；WO 2003/097803(权利要求12)；WO 2003/089624(权利要求25)；MIM:606509。
(17)HER2(ErbB2)
核苷酸：
Genbank登录号M11730
Genbank版本号M11730.1 GI:183986
Genbank记录更新日期：2010年6月23日上午08:47
多肽：
Genbank登录号AAA75493
Genbank版本号AAA75493.1 GI:306840
Genbank记录更新日期：2010年6月23日上午08:47
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Coussens L.等人,Science[科学](1985)230(4730):1132-1139)；Yamamoto T.等人,Nature[自然]319,230-234,1986；Semba K.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.[美国国家科学院院刊]82,6497-6501,1985；Swiercz J.M.等人,J.Cell Biol.[细胞生物学杂志]165,869-880,2004；Kuhns J.J.等人,J.Biol.Chem.[生物化学杂志]274,36422-36427,1999；Cho H.-S.等人,Nature[自然]421,756-760,2003；Ehsani A.等人,(1993)Genomics[基因组学]15,426-429；WO 2004/048938(实例2)；WO 2004/027049(图1I)；WO 2004/009622；WO 2003/081210；WO 2003/089904(权利要求9)；WO 2003/016475(权利要求1)；US2003/118592；WO 2003/008537(权利要求1)；WO 2003/055439(权利要求29；图1A-B)；WO2003/025228(权利要求37；图5C)；WO 2002/22636(实例13；第95-107页)；WO 2002/12341(权利要求68；图7)；WO 2002/13847(第71-74页)；WO 2002/14503(第114-117页)；WO 2001/53463(权利要求2；第41-46页)；WO 2001/41787(第15页)；WO 2000/44899(权利要求52；图7)；WO 2000/20579(权利要求3；图2)；US 5869445(权利要求3；第31-38栏)；WO 9630514(权利要求2；第56-61页)；EP 1439393(权利要求7)；WO 2004/043361(权利要求7)；WO 2004/022709；WO 2001/00244(实例3；图4)；登录：P04626；EMBL；M11767；AAA35808.1。EMBL；M11761；AAA35808.1
抗体：
雅培公司(Abbott)：US 20110177095
-例如，包含与具有SEQ ID NO:3(CDR-H1)、SEQ ID NO:4(CDR-H2)、SEQ ID NO:5(CDR-H3)、SEQ ID NO:104和/或SEQ ID NO:6(CDR-L1)、SEQ ID NO:7(CDR-L2)和SEQ IDNO:8(CDR-L3)的氨基酸序列的CDR具有总共至少80％序列同一性的CDR的抗体，其中与具有SEQ ID NO:1的VH和SEQ ID NO:2的VL的抗体相比，抗HER2抗体或抗HER2结合片段的免疫原性减小。
百健公司(Biogen)：US 20100119511
-例如，ATCC登录号：PTA-10355、PTA-10356、PTA-10357、PTA 10358
-例如，结合至HER2的经纯化的抗体分子，该抗体分子包含来自选自由以下组成的组的抗体的所有六个CDR：BIIB71F10(SEQ ID NO:11、13)、BIIB69A09(SEQ ID NO:15、17)；BIIB67F10(SEQ ID NO:19、21)；BIIB67F11(SEQ ID NO:23、25)、BIIB66A12(SEQ ID NO:27、29)、BIIB66C01(SEQ ID NO:31、33)、BIIB65C10(SEQ ID NO:35、37)、BIIB65H09(SEQ IDNO:39、41)和BIIB65B03(SEQ ID NO:43、45)，或与所述CDR相同或与所述CDR相比具有的变化不超过两处的CDR。
赫赛汀(Herceptin)(基因泰克公司(Genentech))-US 6,054,297；ATCC登录号CRL-10463(基因泰克公司)
帕妥珠单抗(Pertuzumab)(基因泰克公司)US 20110117097
-例如参见SEQ ID No.15和16、SEQ ID No.17和18、SEQ ID No.23和24以及ATCC登录号HB-12215、HB-12216、CRL 10463、HB-12697。
US 20090285837
US 20090202546
-例如，ATCC登录号：HB-12215、HB-12216、CRL 10463、HB-12698。
US 20060088523
-例如，ATCC登录号：HB-12215、HB-12216
-例如，包含分别在SEQ ID No.3和4中所示的可变轻链和可变重链氨基酸序列的抗体。
-例如，包含选自SEQ ID No.15和23的轻链氨基酸序列和选自SEQ ID No.16和24的重链氨基酸序列的抗体。
US 20060018899
-例如，ATCC登录号：(7C2)HB-12215、(7F3)HB-12216、(4D5)CRL-10463、(2C4)HB-12697。
-例如，包含SEQ ID No.23中所示的氨基酸序列的抗体，或其脱酰胺化和/或氧化变体。
US 2011/0159014
-例如，具有包含SEQ ID NO:1的高变区的轻链可变域的抗体。
-例如，具有包含SEQ ID NO:2的高变区的重链可变域的抗体。
US 20090187007
Glycotope公司：TrasGEX抗体http://www.glycotope.com/pipeline
-例如参见国际关节癌研究所(International Joint Cancer Institute)和长海医院癌症中心(Changhai Hospital Cancer Cent)：HMTI-Fc Ab-Gao J.等人,BMBRep.2009年10月31日；42(10):636-41。
Symphogen公司：US 20110217305
中国协和干细胞和基因工程有限公司(Union Stem Cell&Gene Engineering,China)-Liu HQ.等人,Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi.[细胞与分子免疫学杂志]2010年5月；26(5):456-8。
(18)NCA(CEACAM6)
核苷酸：
Genbank登录号M18728
Genbank版本号M18728.1 GI:189084
Genbank记录更新日期：2010年6月23日上午08:48
多肽：
Genbank登录号AAA59907
Genbank版本号AAA59907.1 GI:189085
Genbank记录更新日期：2010年6月23日上午08:48
交叉引用：
Barnett T.等人,Genomics[基因组学]3,59-66,1988；Tawaragi Y.等人,Biochem.Biophys.Res.Commun.[生物化学与生物物理研究通讯]150,89-96,1988；Strausberg R.L.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.[美国国家科学院院刊]99:16899-16903,2002；WO 2004/063709；EP 1439393(权利要求7)；WO 2004/044178(实例4)；WO2004/031238；WO 2003/042661(权利要求12)；WO 2002/78524(实例2)；WO 2002/86443(权利要求27；第427页)；WO 2002/60317(权利要求2)；登录：P40199；Q14920；EMBL；M29541；AAA59915.1。EMBL；M18728。
(19)MDP(DPEP1)
核苷酸：
Genbank登录号BC017023
Genbank版本号BC017023.1 GI:16877538
Genbank记录更新日期：2012年3月6日下午01:00
多肽：
Genbank登录号AAH17023
Genbank版本号AAH17023.1 GI:16877539
Genbank记录更新日期：2012年3月6日下午01:00
交叉引用：
Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.[美国国家科学院院刊]99(26):16899-16903(2002))；WO 2003/016475(权利要求1)；WO 2002/64798(权利要求33；第85-87页)；JP05003790(图6-8)；WO 99/46284(图9)；MIM:179780。
(20)IL20R-α(IL20Ra、ZCYTOR7)
核苷酸：
Genbank登录号AF184971
Genbank版本号AF184971.1 GI:6013324
Genbank记录更新日期：2010年3月10日下午10:00
多肽：
Genbank登录号AAF01320
Genbank版本号AAF01320.1 GI:6013325
Genbank记录更新日期：2010年3月10日下午10:00
交叉引用：
Clark H.F.等人,Genome Res.[基因组研究]13,2265-2270,2003；Mungall A.J.等人,Nature[自然]425,805-811,2003；Blumberg H.等人,Cell[细胞]104,9-19,2001；Dumoutier L.等人,J.Immunol.[免疫学杂志]167,3545-3549,2001；Parrish-Novak J.等人,J.Biol.Chem.[生物化学杂志]277,47517-47523,2002；Pletnev S.等人,(2003)Biochemistry[生物化学]42:12617-12624；Sheikh F.等人,(2004)J.Immunol.[免疫学杂志]172,2006-2010；EP 1394274(实例11)；US 2004/005320(实例5)；WO 2003/029262(第74-75页)；WO 2003/002717(权利要求2；第63页)；WO 2002/22153(第45-47页)；US 2002/042366(第20-21页)；WO 2001/46261(第57-59页)；WO 2001/46232(第63-65页)；WO 98/37193(权利要求1；第55-59页)；登录：Q9UHF4；Q6UWA9；Q96SH8；EMBL；AF184971；AAF01320.1。
(21)短缩素(Brevican)(BCAN、BEHAB)
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Gary S.C.等人,Gene[基因]256,139-147,2000；Clark H.F.等人,Genome Res.[基因组研究]13,2265-2270,2003；Strausberg R.L.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.[美国国家科学院院刊]99,16899-16903,2002；US 2003/186372(权利要求11)；US 2003/186373(权利要求11)；US 2003/119131(权利要求1；图52)；US 2003/119122(权利要求1；图52)；US 2003/119126(权利要求1)；US 2003/119121(权利要求1；图52)；US 2003/119129(权利要求1)；US 2003/119130(权利要求1)；US 2003/119128(权利要求1；图52)；US 2003/119125(权利要求1)；WO 2003/016475(权利要求1)；WO 2002/02634(权利要求1)
(22)EphB2R(DRT、ERK、Hek5、EPHT3、Tyro5)
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Chan,J.和Watt,V.M.,Oncogene[癌基因]6(6),1057-1061(1991)Oncogene[癌基因]10(5):897-905(1995),Annu.Rev.Neurosci.[神经科学年评]21:309-345(1998),Int.Rev.Cytol.[国际细胞学评论]196:177-244(2000))；WO 2003042661(权利要求12)；WO200053216(权利要求1；第41页)；WO 2004065576(权利要求1)；WO 2004020583(权利要求9)；WO 2003004529(第128-132页)；WO 200053216(权利要求1；第42页)；MIM:600997。
(23)ASLG659(B7h)
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(24)PSCA(***干细胞抗原前体)
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Reiter R.E.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.[美国国家科学院院刊]95,1735-1740,1998；Gu Z.等人,Oncogene[癌基因]19,1288-1296,2000；Biochem.Biophys.Res.Commun.[生物化学与生物物理研究通讯](2000)275(3):783-788；WO 2004/022709；EP 1394274(实例11)；US 2004/018553(权利要求17)；WO 2003/008537(权利要求1)；WO 2002/81646(权利要求1；第164页)；WO 2003/003906(权利要求10；第288页)；WO 2001/40309(实例1；图17)；US 2001/055751(实例1；图1b)；WO 2000/32752(权利要求18；图1)；WO 98/51805(权利要求17；第97页)；WO 98/51824(权利要求10；第94页)；WO98/40403(权利要求2；图1B)；登录：O43653；EMBL；AF043498；AAC39607.1
(25)GEDA
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AP14954脂肪瘤HMGIC融合伴侣样蛋白/pid＝AAP14954.1-智人(人类)；WO 2003/054152(权利要求20)；WO 2003/000842(权利要求1)；WO 2003/023013(实例3，权利要求20)；US 2003/194704(权利要求45)；GI:30102449。
(26)BAFF-R(B细胞活化因子受体、BLyS受体3、BR3)
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BAFF受体/pid＝NP_443177.1-智人：Thompson,J.S.等人,Science[科学]293(5537),2108-2111(2001)；WO 2004/058309；WO 2004/011611；WO 2003/045422(实例；第32-33页)；WO 2003/014294(权利要求35；图6B)；WO 2003/035846(权利要求70；第615-616页)；WO 2002/94852(第136-137栏)；WO 2002/38766(权利要求3；第133页)；WO 2002/24909(实例3；图3)；MIM:606269；NP_443177.1；NM_052945_1；AF132600
(27)CD22(B细胞受体CD22-B同种型、BL-CAM、Lyb-8、Lyb8、SIGLEC-2、FLJ22814)
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Wilson等人,(1991)J.Exp.Med.[实验医学杂志]173:137-146；WO 2003/072036(权利要求1；图1)；IM:107266；NP_001762.1；NM_001771_1。
(27a)CD22(CD22分子)
核苷酸：
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交叉引用：
Stamenkovic I.等人，Nature[自然]345(6270),74-77(1990)？？
其他信息：
官方符号：CD22
其他别名：SIGLEC-2、SIGLEC2
其他名称：B细胞受体CD22；B淋巴细胞粘附分子；BL-CAM；CD22抗原；T细胞表面抗原Leu-14；唾液酸结合Ig样凝集素2；唾液酸结合Ig样凝集素2
抗体：
G5/44(奥英妥珠单抗(Inotuzumab))：DiJoseph JF.等人,Cancer ImmunolImmunother.[癌症免疫学与免疫治疗]2005年1月；54(1):11-24。
依帕珠单抗(Epratuzumab)-Goldenberg DM.等人,Expert Rev AnticancerTher.[抗癌治疗专家评论]6(10):1341-53,2006。
(28)CD79a(CD79A、CD79α)，免疫球蛋白相关α，与Igβ(CD79B)共价相互作用并在表面上与Ig M分子形成复合物、转导涉及B细胞分化的信号的B细胞特异性蛋白)，pI：4.84，分子量：25028TM：2[P]基因染色体：19q13.2)。
核苷酸：
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Hashimoto等人,(1994)Immunogenetics[免疫遗传学]40(4):287-295；Preud’homme等人,(1992)Clin.Exp.Immunol.[临床实验免疫学]90(1):141-146；Yu等人,(1992)J.Immunol.[免疫学杂志]148(2)633-637；Sakaguchi等人,(1988)EMBO J.[欧洲分子生物学学会会刊]7(11):3457-3464
(29)CXCR5(伯基特(Burkitt)淋巴瘤受体1，由CXCL13趋化因子激活、在淋巴细胞迁移和体液防御中发挥功能、在HIV-2感染以及可能AIDS、淋巴瘤、骨髓瘤和白血病的发展中发挥作用的G蛋白偶联受体)；372aa，pI：8.54，分子量：41959TM：7[P]基因染色体：11q23.3。
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(30)HLA-DOB(结合肽并将它们呈递给CD4+T淋巴细胞的MHC II类分子(Ia抗原)的β亚基)；273aa，pI：6.56，分子量：30820.TM:1[P]基因染色体：6p21.3)
核苷酸：
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Tonnelle等人,(1985)EMBO J.[欧洲分子生物学学会会刊]4(11):2839-2847；Jonsson等人,(1989)Immunogenetics[免疫遗传学]29(6):411-413；Beck等人,(1992)J.Mol.Biol.[分子生物学杂志]228:433-441；Strausberg等人,(2002)Proc.Natl.Acad.Sci USA[美国国家科学院院刊]99:16899-16903；Servenius等人,(1987)J.Biol.Chem.[生物化学杂志]262:8759-8766；Beck等人,(1996)J.Mol.Biol.[分子生物学杂志]255:1-13；Naruse等人,(2002)Tissue Antigens[组织抗原]59:512-519；WO 99/58658(权利要求13，图15)；US 6153408(第35-38栏)；US 5976551(第168-170栏)；US6011146(第145-146栏)；Kasahara等人,(1989)Immunogenetics[免疫遗传学]30(1):66-68；Larhammar等人,(1985)J.Biol.Chem.[生物化学杂志]260(26):14111-14119
(31)P2X5(嘌呤受体P2X配体门控离子通道5(由胞外ATP门控的离子通道)可能涉及突触传递和神经发生，缺陷可能导致特发性逼尿肌不稳定的病理生理学)；422aa)，pI:7.63，分子量：47206TM：1[P]基因染色体：17p13.3)。
核苷酸：
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Le等人,(1997)FEBS Lett.[欧洲生物化学学会联合会通讯]418(1-2):195-199；WO 2004/047749；WO 2003/072035(权利要求10)；Touchman等人,(2000)Genome Res.[基因组研究]10:165-173；WO 2002/22660(权利要求20)；WO 2003/093444(权利要求1)；WO2003/087768(权利要求1)；WO 2003/029277(第82页)
(32)CD72(B细胞分化抗原CD72、Lyb-2)；359aa，pI：8.66，分子量：40225，TM：1[P]基因染色体：9p13.3)。
核苷酸：
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WO 2004042346(权利要求65)；WO 2003/026493(第51-52、57-58页)；WO 2000/75655(第105-106页)；Von Hoegen等人,(1990)J.Immunol.[免疫学杂志]144(12):4870-4877；Strausberg等人,(2002)Proc.Natl.Acad.Sci USA[美国国家科学院院刊]99:16899-16903。
(33)LY64(淋巴细胞抗原64(RP105)(富含亮氨酸的重复序列(LRR)家族的I型膜蛋白)调控B细胞活化和细胞凋亡，功能丧失与***性红斑狼疮患者的疾病活动度增加相关联)；661aa，pI：6.20，分子量：74147TM：1[P]基因染色体：5q12)。
核苷酸：
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US 2002/193567；WO 97/07198(权利要求11，第39-42页)；Miura等人,(1996)Genomics[基因组学]38(3):299-304；Miura等人,(1998)Blood[血液]92:2815-2822；WO2003/083047；WO 97/44452(权利要求8，第57-61页)；WO 2000/12130(第24-26页)。
(34)FcRH1(Fc受体样蛋白1(免疫球蛋白Fc域的推定受体，含有C2型Ig样域和ITAM域)可能在B淋巴细胞分化中发挥作用)；429aa，pI：5.28，分子量：46925TM：1[P]基因染色体：1q21-1q22)
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WO 2003/077836；WO 2001/38490(权利要求6，图18E-1-18-E-2)；Davis等人,(2001)Proc.Natl.Acad.Sci USA[美国国家科学院院刊]98(17):9772-9777；WO 2003/089624(权利要求8)；EP 1347046(权利要求1)；WO 2003/089624(权利要求7)。
(35)IRTA2(免疫球蛋白超家族受体易位相关2，可能在B细胞发育和淋巴瘤发生中发挥作用的推定免疫受体；在一些B细胞恶性肿瘤中发生由易位导致的基因失调控)；977aa，pI：6.88，分子量：106468，TM：1[P]基因染色体：1q21)
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AF343663、AF343664、AF343665、AF369794、AF397453、AK090423、AK090475、AL834187、AY358085；小鼠：AK089756、AY158090、AY506558；NP_112571.1；WO 2003/024392(权利要求2，图97)；Nakayama等人,(2000)Biochem.Biophys.Res.Commun.[生物化学与生物物理研究通讯]277(1):124-127；WO 2003/077836；WO 2001/38490(权利要求3，图18B-1-18B-2)。
(36)TENB2(TMEFF2、脑肿瘤抑癌蛋白(tomoregulin)、TPEF、HPP1、TR、推定的跨膜蛋白聚糖，与EGF/调蛋白(heregulin)家族生长因子和卵泡抑素有关)；374aa)
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Genbank记录更新日期：2010年3月11日上午01:05
交叉引用：
NCBI登录：AAD55776、AAF91397、AAG49451、NCBI RefSeq：NP_057276；NCBI基因：23671；OMIM:605734；SwissProt Q9UIK5；AY358907、CAF85723、CQ782436；WO 2004/074320；JP 2004113151；WO 2003/042661；WO 2003/009814；EP 1295944(第69-70页)；WO 2002/30268(第329页)；WO 2001/90304；US 2004/249130；US 2004/022727；WO 2004/063355；US2004/197325；US 2003/232350；US 2004/005563；US 2003/124579；Horie等人,(2000)Genomics[基因组学]67:146-152；Uchida等人,(1999)Biochem.Biophys.Res.Commun.[生物化学与生物物理研究通讯]266:593-602；Liang等人,(2000)Cancer Res.[癌症研究]60:4907-12；Glynne-Jones等人,(2001)Int J Cancer.[国际癌症杂志]10月15日；94(2):178-84。
(37)PSMA-FOLH1(叶酸水解酶(***特异性膜抗原)1)
核苷酸：
Genbank登录号M99487
Genbank版本号M99487.1 GI:190663
Genbank记录更新日期：2010年6月23日上午08:48
多肽：
Genbank登录号AAA60209
Genbank版本号AAA60209.1 GI:190664
Genbank记录更新日期：2010年6月23日上午08:48
交叉引用：
Israeli R.S.等人,CancerRes.[癌症研究]53(2),227-230(1993)
其他信息：
官方符号：FOLH1
其他别名：GIG27、FGCP、FOLH、GCP2、GCPII、NAALAD1、NAALAD酶、PSM、PSMA、mGCP
其他名称：N-乙酰化α-连接酸性二肽酶1；N-乙酰化-α-连接酸性二肽酶I；NAALAD酶I；细胞生长抑制基因27蛋白；叶酰聚-γ-谷氨酸羧肽酶；谷氨酸羧化酶II；谷氨酸羧肽酶2；谷氨酸羧肽酶II；膜谷氨酸羧肽酶；***特异性膜抗原变体F；蝶酰聚-γ-谷氨酸羧肽酶
抗体：
US 7,666,425：通过具有以下ATCC参考号的杂交瘤产生的抗体：ATCC登录号HB-12101、ATCC登录号HB-12109、ATCC登录号HB-12127和ATCC登录号HB-12126。
Proscan：选自由8H12、3E11、17G1、29B4、30C1和20F2组成的组的单克隆抗体(US7,811,564；Moffett S.等人,Hybridoma(Larchmt)[杂交瘤].2007年12月；26(6):363-72)。
赛托根公司(Cytogen)：单克隆抗体7E11-C5(ATCC登录号HB 10494)和9H10-A4(ATCC登录号HB11430)-US 5,763,202
GlycoMimetics：NUH2-ATCC登录号HB 9762(US 7,135,301)
人类基因组科学公司(Human Genome Science)：HPRAJ70-ATCC登录号97131(US6,824,993)；以美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection,"ATCC")保藏号97131保藏的cDNA克隆(HPRAJ70)编码的氨基酸序列
梅德雷克斯公司(Medarex)：缺少岩藻糖残基的抗PSMA抗体-US 7,875,278
小鼠抗PSMA抗体包括3F5.4G6、3D7.1.1、4E10-1.14、3E11、4D8、3E6、3C9、2C7、1G3、3C4、3C6、4D4、1G9、5C8B9、3G6、4C8B9和单克隆抗体。分泌3F5.4G6、3D7.1.1、4E10-1.14、3E11、4D8、3E6、3C9、2C7、1G3、3C4、3C6、4D4、1G9、5C8B9、3G6或4C8B9的杂交瘤已公开保藏，并且在美国专利No.6,159,508中有所描述。相关的杂交瘤已公开保藏并且在美国专利No.6,107,090中有所描述。此外，人源化抗PSMA抗体(包括J591的人源化型式)在PCT公开WO02/098897中有进一步详细描述。
其他小鼠抗人PSMA抗体在本领域中已有所描述，诸如mAb 107-1A4(Wang,S.等人(2001)Int.J.Cancer[国际癌症杂志]92:871-876)和mAb 2C9(Kato,K.等人(2003)Int.J.Urol.[国际泌尿学杂志]10:439-444)。
人类抗PSMA单克隆抗体的实例包括4A3、7F12、8C12、8A11、16F9、2A10、2C6、2F5和1C3抗体，如最初在PCT公开WO 01/09192和WO 03/064606中以及2005年2月18日提交的标题为“***特异性膜抗原(PSMA)的人类单克隆抗体”的美国临时申请序列号60/654,125中的描述进行分离和结构表征。4A3、7F12、8C12、8A11、16F9、2A10、2C6、2F5和1C3的VH氨基酸序列分别如SEQ ID NO:1-9所示。4A3、7F12、8C12、8A11、16F9、2A10、2C6、2F5和1C3的VL氨基酸序列分别如SEQ ID NO:10-18所示。
其他人类抗PSMA抗体包括PCT公开WO 03/034903和美国专利申请No.2004/0033229中披露的抗体。
西北生物治疗公司(NW Biotherapeutics)：选自由具有ATCC登录号HB12060的3F5.4G6、具有ATCC登录号HB12309的3D7-1.I.、具有ATCC登录号HB12310的4E10-1.14、3E11(ATCC HB12488)、4D8(ATCC HB12487)、3E6(ATCC HB12486)、3C9(ATCC HB12484)、2C7(ATCCHB12490)、1G3(ATCC HB12489)、3C4(ATCC HB12494)、3C6(ATCC HB12491)、4D4(ATCCHB12493)、1G9(ATCC HB12495)、5C8B9(ATCC HB12492)和3G6(ATCC HB12485)组成的组的杂交瘤细胞系-参见US 6,150,508
PSMA开发公司(PSMA Development Company)/普罗基尼克斯公司(Progenics)/赛托根公司-西雅图遗传学公司(Seattle Genetics)：以ATCC登录号PTA-3258保藏的杂交瘤产生的mAb 3.9或以ATCC登录号PTA-3347保藏的杂交瘤产生的mAb 10.3-US 7,850,971
PSMA开发公司(PSMA Development Company)-PSMA抗体组合物(US 20080286284，表1)
该申请是2003年3月21日提交的美国专利申请序列号10/395,894(US 7,850,971)的分案申请
德国弗莱堡大学医院(University Hospital Freiburg,Germany)-mAb 3/A12、3/E7和3/F11(WolfP.等人,Prostate[***].2010年4月1日；70(5):562-9)。
(38)SST(生长抑素受体；注意有5种亚型)
(38.1)SSTR2(生长抑素受体2)
核苷酸：
Genbank登录号NM_001050
Genbank版本号NM_001050.2 GI:44890054
Genbank记录更新日期：2012年8月19日下午01:37
多肽：
Genbank登录号NP_001041
Genbank版本号NP_001041.1 GI:4557859
Genbank记录更新日期：2012年8月19日下午01:37
交叉引用：
Yamada Y.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.[美国国家科学院院刊]89(1),251-255(1992)；Susini C.等人,Ann Oncol.[肿瘤学年刊]2006年12月；17(12):1733-42
其他信息：
官方符号：SSTR2
其他名称：SRIF-1；SS2R；生长抑素受体2型
(38.2)SSTR5(生长抑素受体5)
核苷酸：
Genbank登录号D16827
Genbank版本号D16827.1 GI:487683
Genbank记录更新日期：2006年8月1日下午12:45
多肽：
Genbank登录号BAA04107
Genbank版本号BAA04107.1 GI:487684
Genbank记录更新日期：2006年8月1日下午12:45
交叉引用：
Yamada,Y.等人,Biochem.Biophys.Res.Commun.[生物化学与生物物理研究通讯]195(2),844-852(1993)
其他信息：
官方符号：SSTR5
其他别名：SS-5-R
其他名称：生长抑素受体亚型5；生长抑素受体5型
(38.3)SSTR1
(38.4)SSTR3
(38.5)SSTR4
AvB6-两个亚基(39+40)
(39)ITGAV(整联蛋白，αV)
核苷酸：
Genbank登录号M14648J02826M18365
Genbank版本号M14648.1 GI:340306
Genbank记录更新日期：2010年6月23日上午08:56
多肽：
Genbank登录号AAA36808
Genbank版本号AAA36808.1 GI:340307
Genbank记录更新日期：2010年6月23日上午08:56
交叉引用：
Suzuki S.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.[美国国家科学院院刊]83(22),8614-8618(1986)
其他信息：
官方符号：ITGAV
其他别名：CD51、MSK8、VNRA、VTNR
其他名称：通过单克隆抗体L230鉴定的抗原；整联蛋白α-V；整联蛋白αVβ3；整联蛋白，αV(玻连蛋白受体、α多肽、抗原CD51)；玻连蛋白受体亚基α
(40)ITGB6(整联蛋白，β6)
核苷酸：
Genbank登录号NM_000888
Genbank版本号NM_000888.3 GI:9966771
Genbank记录更新日期：2012年6月27日上午12:46
多肽：
Genbank登录号NP_000879
Genbank版本号NP_000879.2 GI:9625002
Genbank记录更新日期：2012年6月27日上午12:46
交叉引用：
Sheppard D.J.等人,Biol.Chem.[生物化学]265(20),11502-11507(1990)
其他信息：
官方符号：ITGB6
其他名称：整联蛋白β-6
抗体：
百健公司：US 7,943,742-杂交瘤克隆6.3G9和6.8G6分别以ATCC登录号ATCC PTA-3649和ATCC PTA-3645保藏。
百健公司：US 7,465,449-在一些实施例中，抗体包含与杂交瘤6.1A8、6.3G9、6.8G6、6.2B1、6.2B10、6.2A1、6.2E5、7.1G10、7.7G5或7.1C5产生的抗体相同的重链和轻链多肽序列。
强生森托科尔公司(Centocor(J&J))：US 7,550,142；US 7,163,681
-例如在US 7,550,142中-具有包含SEQ ID NO:7和SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列的人类重链和人类轻链可变区的抗体。
西雅图遗传学公司：15H3(Ryan MC.等人,Cancer Res[癌症研究]2012年4月15日；72(8增刊):4630)
(41)CEACAM5(癌胚抗原相关细胞粘附分子5)
核苷酸：
Genbank登录号M17303
Genbank版本号M17303.1 GI:178676
Genbank记录更新日期：2010年6月23日上午08:47
多肽：
Genbank登录号AAB59513
Genbank版本号AAB59513.1 GI:178677
Genbank记录更新日期：2010年6月23日上午08:47
交叉引用：
BeaucheminN.等人,Mol.Cell.Biol.[分子细胞生物学]7(9),3221-3230(1987)
其他信息：
官方符号：CEACAM5
其他别名：CD66e、CEA
其他名称：胎粪抗原100
抗体：
阿斯利康-米迪缪尼公司(AstraZeneca-MedImmune)：US 20100330103；US20080057063；US 20020142359
-例如具有含有以下序列的互补决定区(CDR)的抗体：重链；CDR1-DNYMH，CDR2-WIDPENGDTE YAPKFRG，CDR3-LIYAGYLAMD Y；和轻链CDR1-SASSSVTYMH，CDR2-STSNLAS，CDR3-QQRSTYPLT。
-以欧洲细胞培养物保藏中心(European Collection ofCell Cultures,ECACC)保藏号96022936保藏的杂交瘤806.077。
RCT公司(Research Corporation Technologies,Inc.)：US 5,047,507
拜耳公司(Bayer Corporation)：US 6,013,772
生物联盟公司(BioAlliance)：US 7,982,017；US 7,674,605
US 7,674,605
-包含来自SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变区序列和来自SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变区序列的抗体。
-包含来自SEQ ID NO:5的氨基酸序列的重链可变区序列和来自SEQ ID NO:6的氨基酸序列的轻链可变区序列的抗体。
细胞技术治疗有限公司(Celltech Therapeutics Limited)：US 5,877,293
陶氏化学公司(The Dow Chemical Company)：US 5,472,693；US 6,417,337；US6,333,405
US 5,472,693-例如ATCC号CRL-11215
US 6,417,337-例如ATCC CRL-12208
US 6,333,405-例如ATCC CRL-12208
免疫医学公司(Immunomedics,Inc)：US 7,534,431；US 7,230,084；US 7,300,644；US 6,730,300；US 20110189085
-具有轻链可变区的CDR和重链可变区的CDR的抗体，轻链可变区的CDR包括：CDR1，该CDR1包含KASQDVGTSVA(SEQ ID NO:20)；CDR2，该CDR2包含WTSTRHT(SEQ ID NO:21)；和CDR3，该CDR3包含QQYSLYRS(SEQ ID NO:22)；并且所述抗CEA抗体的重链可变区的CDR包括：CDR1，该CDR1包含TYWMS(SEQ ID NO:23)；CDR2，该CDR2包含EIHPDSSTINYAPSLKD(SEQ IDNO:24)；和CDR3，该CDR3包含LYFGFPWFAY(SEQ ID NO:25)。
US 20100221175；US 20090092598；US 20070202044；US 20110064653；US20090185974；US 20080069775。
(42)MET(met原癌基因；肝细胞生长因子受体)
核苷酸：
Genbank登录号M35073
Genbank版本号M35073.1 GI:187553
Genbank记录更新日期：2012年3月6日上午11:12
多肽：
Genbank登录号AAA59589
Genbank版本号AAA59589.1 GI:553531
Genbank记录更新日期：2012年3月6日上午11:12
交叉引用：
DeanM.等人,Nature[自然]318(6044),385-388(1985)
其他信息：
官方符号：MET
其他别名：AUTS9、HGFR、RCCP2、c-Met
其他名称：HGF受体；HGF/SF受体；SF受体；肝细胞生长因子受体；met原癌基因酪氨酸激酶；原癌基因c-Met；分散因子受体；酪氨酸蛋白激酶Met
抗体：
安根尼克斯公司(Abgenix)/辉瑞公司(Pfizer)：US 20100040629
-例如，具有美国典型培养物保藏中心(ATCC)登录号PTA-5026的杂交瘤13.3.2产生的抗体；具有ATCC登录号PTA-5027的杂交瘤9.1.2产生的抗体；具有ATCC登录号PTA-5028的杂交瘤8.70.2产生的抗体；或具有ATCC登录号PTA-5029的杂交瘤6.90.3产生的抗体。
安进公司(Amgen)/辉瑞公司：US 20050054019
-例如，包含具有SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列的重链(其中X2是谷氨酸，X4是丝氨酸)和具有SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列的轻链(其中X8是丙氨酸)、无信号序列的抗体；包含具有SEQ ID NO:6所示的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO:8所示的氨基酸序列的轻链、无信号序列的抗体；包含具有SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列的重链和具有SEQID NO:12所示的氨基酸序列的轻链、无信号序列的抗体；或包含具有SEQ ID NO:14所示的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO:16所示的氨基酸序列轻链、无信号序列的抗体。
阿古朗制药公司(Agouron Pharmaceuticals)(现属辉瑞公司)：US 20060035907
礼来公司(Eli Lilly)：US 20100129369
基因泰克公司：US 5,686,292；US 20100028337；US 20100016241；US20070129301；US 20070098707；US 20070092520、US 20060270594；US 20060134104；US20060035278；US 20050233960；US 20050037431
US 5,686,292-例如ATCC HB-11894和ATCC HB-11895
US 20100016241-例如ATCC HB-11894(杂交瘤1A3.3.13)或HB-11895(杂交瘤5D5.11.6)
***防医学院(National Defense Medical Center,Taiwan)：Lu RM.等人,Biomaterials.[生物材料]2011年4月；32(12):3265-74。
诺华公司(Novartis)：US 20090175860
-例如，包含重链4687的CDR1、CDR2和CDR3的序列及轻链5097的CDR1、CDR2和CDR3的序列的抗体，其中重链4687的CDR1、CDR2和CDR3的序列分别是SEQ ID NO:58的残基26-35、50-65和98-102；轻链5097的CDR1、CDR2和CDR3的序列是SEQ ID NO:37的残基24-39、55-61和94-100。
法玛西亚公司(Pharmacia Corporation)：US 20040166544
皮尔法伯公司(Pierre Fabre)：US 20110239316、US 20110097262、US20100115639
三星公司(Sumsung)：US 20110129481-例如具有登录号KCLRF-BP-00219或登录号KCLRF-BP-00223的杂交瘤细胞产生的单克隆抗体。
三星公司：US 20110104176-例如具有登录号KCLRF-BP-00220的杂交瘤细胞产生的抗体。
都灵大学医学院(University of Turin Medical School)：DN-30Pacchiana G.等人,J Biol Chem.[生物化学杂志]2010年11月12日；285(46):36149-57
范安德尔研究所(Van Andel Research Institute)：Jiao Y.等人,MolBiotechnol.[分子生物技术]2005年9月；31(1):41-54。
(43)MUC1(粘蛋白1，细胞表面相关)
核苷酸：
Genbank登录号J05581
Genbank版本号J05581.1 GI:188869
Genbank记录更新日期：2010年6月23日上午08:48
多肽：
Genbank登录号AAA59876
Genbank版本号AAA59876.1 GI:188870
Genbank记录更新日期：2010年6月23日上午08:48
交叉引用：
Gendler S.J.等人,J.Biol.Chem.[生物化学杂志]265(25),15286-15293(1990)
其他信息：
官方符号：MUC1
其他别名：RP11-263K19.2、CD227、EMA、H23AG、KL-6、MAM6、MUC-1、MUC-1/SEC、MUC-1/X、MUC1/ZD、PEM、PEMT、PUM
其他名称：DF3抗原；H23抗原；乳腺癌相关抗原DF3；癌相关粘蛋白；上皮唾蛋白(episialin)；krebs von den Lungen-6；粘蛋白1，跨膜；粘蛋白-1；花生反应性尿粘蛋白；多形上皮粘蛋白；肿瘤相关上皮粘蛋白；肿瘤相关上皮膜抗原；肿瘤相关粘蛋白
抗体：
阿塔雷公司(AltaRex)-魁斯特制药公司(Quest Pharma Tech)：US 6,716,966-例如杂交瘤ATCC号PTA-975产生的Alt-1抗体。
阿塔雷公司-魁斯特制药公司：US 7,147,850
CRT：5E5-AL.等人,Glycobiology[糖生物学]第16卷第2期第96-107页,2006；HMFG2-Burchell J.等人,CancerRes.[癌症研究],47,5476-5482(1987)；参见WO2015/159076
Glycotope GT-MAB：GT-MAB 2.5-GEX(网站：http://www.glycotope.com/pipeline/pankomab-gex)
免疫原公司(Immunogen)：US 7,202,346
-例如，抗体MJ-170：杂交瘤细胞系MJ-170ATCC登录号PTA-5286单克隆抗体MJ-171：杂交瘤细胞系MJ-171ATCC登录号PTA-5287；单克隆抗体MJ-172：杂交瘤细胞系MJ-172ATCC登录号PTA-5288；或单克隆抗体MJ-173：杂交瘤细胞系MJ-173ATCC登录号PTA-5302
免疫医学公司：US 6,653,104
特拉维夫大学Ramot公司(Ramot Tel Aviv Uni)：US 7,897,351
雷根大学(Regents Uni.)CA：US 7,183,388；US 20040005647；US 20030077676。
罗氏GlycArt公司(Roche GlycArt)：US 8,021,856
俄罗斯国家癌症研究中心(Russian National Cancer Research Center)：Imuteran-Ivanov PK.等人,Biotechnol J.[生物技术杂志]2007年7月；2(7):863-70
布伦瑞克工业大学(Technische Univ Braunschweig)：(IIB6、HT186-B7、HT186-D11、HT186-G2、HT200-3A-C1、HT220-M-D1、HT220-M-G8)-Thie H.等人,PLoS One.[公共科学图书馆：综合]2011年1月14日；6(1):e15921
(44)CA9(碳酸酐酶IX)
核苷酸：
Genbank登录号X66839
Genbank版本号X66839.1 GI:1000701
Genbank记录更新日期：2011年2月2日上午10:15
多肽：
Genbank登录号CAA47315
Genbank版本号CAA47315.1 GI:1000702
Genbank记录更新日期：2011年2月2日上午10:15
交叉引用：
Pastorek J.等人,Oncogene[癌基因]9(10),2877-2888(1994)
其他信息：
官方符号：CA9
其他别名：CAIX、MN
其他名称：CA-IX；P54/58N；RCC相关抗原G250；RCC相关蛋白G250；碳酸脱水酶IX；碳酸酐酶9；碳酸脱水酶；膜抗原MN；pMW1；肾细胞癌相关抗原G250
抗体：
安根尼克斯公司/安进公司：US 20040018198
亲和体：抗CAIX亲和体分子
(http://www.affibody.com/en/Product-Portfolio/Pipeline/)
拜耳公司：US 7,462,696
拜耳公司/莫弗西斯公司(Morphosys)：3ee9mAb-Petrul HM.等人,Mol CancerTher.[分子癌症治疗]2012年2月；11(2):340-9
哈佛医学院(Harvard Medical School)：抗体G10、G36、G37、G39、G45、G57、G106、G119、G6、G27、G40和G125。Xu C.等人,PLoS One.[公共科学图书馆：综合]2010年3月10日；5(3):e9625
斯洛伐克科学院病毒学研究所(拜耳)(Institute of Virology,Slovak Academyof Sciences(Bayer))-US 5,955,075
-例如，M75-ATCC登录号HB 11128或MN12-ATCC登录号HB 11647
斯洛伐克科学院病毒学研究所：US 7,816,493
-例如从杂交瘤VU-M75分泌的M75单克隆抗体，该杂交瘤以ATCC No.HB 11128保藏在美国典型培养物保藏中心；或从杂交瘤V/10-VU分泌的V/10单克隆抗体，该杂交瘤以登录号LMBP 6009CB保藏在比利时根特大学的比利时联合微生物保藏中心LMBP质粒保藏中心的国际保藏单位(International Depository Authority of the Belgian CoordinatedCollection of Microorganisms(BCCM)at the Laboratorium voor MoleculaireBioloqie-Plasmidencollectie(LMBP)at the Universeit Gent in Gent,Belgium)。
斯洛伐克科学院病毒学研究所US 20080177046；US 20080176310；US20080176258；US 20050031623
诺华公司：US 20090252738
威丽克斯公司(Wilex)：US 7,691,375-例如杂交瘤细胞系DSM ASC 2526产生的抗体。
威丽克斯公司(Wilex)：US 20110123537；Rencarex：Kennett RH.等人,Curr OpinMol Ther.[分子治疗当代评论]2003年2月；5(1):70-5
Xencor：US 20090162382
(45)EGFRvIII(表皮生长因子受体(EGFR)，转录变体3
核苷酸：
Genbank登录号NM_201283
Genbank版本号NM_201283.1 GI:41327733
Genbank记录更新日期：2012年9月30日下午01:47
多肽：
Genbank登录号NP_958440
Genbank版本号NP_958440.1 GI:41327734
Genbank记录更新日期：2012年9月30日下午01:47
交叉引用：
Batra SK.等人,Cell GrowthDiffer[细胞生长分化]1995；6:1251-1259。
抗体：
US 7,628,986和US 7,736,644(安进公司)
-例如，选自由SEQ ID NO:142和变体组成的组的重链可变区氨基酸序列以及选自由SEQ ID NO:144和变体组成的组的轻链可变区氨基酸序列。
US 20100111979(安进公司)
-例如，包含以下重链氨基酸序列的抗体，该重链氨基酸序列包含：CDR1，该CDR1由选自由抗体13.1.2(SEQ ID NO:138)、131(SEQ ID NO:2)、170(SEQ ID NO:4)、150(SEQ IDNO:5)、095(SEQ ID NO:7)、250(SEQ ID NO:9)、139(SEQ ID NO:10)、211(SEQ ID NO:12)、124(SEQ ID NO:13)、318(SEQ ID NO:15)、342(SEQ ID NO:16)和333(SEQ ID NO:17)的CDR1区的氨基酸序列组成的组的序列构成；CDR2，该CDR2由选自由抗体13.1.2(SEQ ID NO:138)、131(SEQ ID NO:2)、170(SEQ ID NO:4)、150(SEQ ID NO:5)、095(SEQ ID NO:7)、250(SEQ ID NO:9)、139(SEQ ID NO:10)、211(SEQ ID NO:12)、124(SEQ ID NO:13)、318(SEQID NO:15)、342(SEQ ID NO:16)和333(SEQ ID NO:17)的CDR2区的氨基酸序列组成的组的序列构成；以及CDR3，该CDR3由选自由抗体13.1.2(SEQ ID NO:138)、131(SEQ ID NO:2)、170(SEQ ID NO:4)、150(SEQ ID NO:5)、095(SEQ ID NO:7)、250(SEQ ID NO:9)、139(SEQID NO:10)、211(SEQ ID NO:12)、124(SEQ ID NO:13)、318(SEQ ID NO:15)、342(SEQ IDNO:16)和333(SEQ ID NO:17)的CDR3区的氨基酸序列组成的组的序列构成。
US 20090240038(安进公司)
-例如，具有重链或轻链多肽中的至少一者的抗体包含与选自由SEQ ID NO:2、SEQID NO:19、SEQ ID NO:142、SEQ ID NO:144及其任意组合组成的组的氨基酸序列具有至少90％同一性的氨基酸序列。
US 20090175887(安进公司)
-例如，具有选自由抗体13.1.2(SEQ ID NO:138)、131(SEQ ID NO:2)、170(SEQ IDNO:4)、150(SEQ ID NO:5)、095(SEQ ID NO:7)、250(SEQ ID NO:9)、139(SEQ ID NO:10)、211(SEQ ID NO:12)、124(SEQ ID NO:13)、318(SEQ ID NO:15)、342(SEQ ID NO:16)和333(SEQ ID NO:17)的重链氨基酸序列组成的组的重链氨基酸序列的抗体。
US 20090156790(安进公司)
-例如，具有重链多肽和轻链多肽的抗体，其中重链或轻链多肽中的至少一者包含与选自由SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:142、SEQ ID NO:144及其任意组合组成的组的氨基酸序列具有至少90％同一性的氨基酸序列。
US 20090155282、US 20050059087和US 20050053608(安进公司)
-例如，选自由抗体13.1.2(SEQ ID NO:138)、131(SEQ ID NO:2)、170(SEQ ID NO:4)、150(SEQ ID NO:5)、095(SEQ ID NO:7)、250(SEQ ID NO:9)、139(SEQ ID NO:10)、211(SEQ ID NO:12)、124(SEQ ID NO:13)、318(SEQ ID NO:15)、342(SEQ ID NO:16)和333(SEQID NO:17)的重链氨基酸序列组成的组的抗体重链氨基酸序列。
MR1-1(US 7,129,332；杜克公司(Duke))
-例如，具有SEQ ID NO.18的序列的变体抗体，该变体抗体具有CDR3 VH中的S98P-T99Y置换和CDR3 VL中的F92W置换。
L8A4、H10、Y10(Wikstrand CJ.等人,Cancer Res.[癌症研究]1995年7月15日；55(14):3140-8；杜克公司)
US 20090311803(哈佛大学(Harvard University))
-例如，抗体重链可变区的SEQ ID NO:9和轻链可变区氨基酸序列的SEQ ID NO:3
US 20070274991(EMD72000，也称为马妥珠单抗(matuzumab)；哈佛大学)
-例如，分别轻链和重链的SEQ ID NO:3和9
US 6,129,915(先灵公司(Schering))
-例如，SEQ.ID NO:1、2、3、4、5和6。
mAb CH12-Wang H.等人,FASEB J.[美国生物实验学学会联合会会刊]2012年1月；26(1):73-80(上海癌症研究所(Shanghai Cancer Institute))。
RAbDMvIII-Gupta P.等人,BMC Biotechnol.[BMC生物技术]2010年10月7日；10:72(斯坦福大学医学中心(Stanford University Medical Center))。
mAb Ua30-Ohman L.等人,Tumour Biol.[肿瘤生物学]2002年3月-4月；23(2):61-9(乌普萨拉大学(Uppsala University))。
Han DG.等人,Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao.[南方医科大学学报]2010年1月；30(1):25-9(西安交通大学(Xi'an Jiaotong University))。
(46)CD33(CD33分子)
核苷酸：
Genbank登录号M_23197
Genbank版本号NM_23197.1 GI:180097
Genbank记录更新日期：2010年6月23日上午08:47
多肽：
Genbank登录号AAA51948
Genbank版本号AAA51948.1 GI:188098
Genbank记录更新日期：2010年6月23日上午08:47
交叉引用：
Simmons D.等人,J.Immunol.[免疫学杂志]141(8),2797-2800(1988)
其他信息：
官方符号：CD33
其他别名：SIGLEC-3、SIGLEC3、p67
其他名称：CD33抗原(gp67)；gp67；髓样细胞表面抗原CD33；唾液酸结合Ig样凝集素3；唾液酸结合Ig样凝集素
抗体：
H195(林妥珠单抗(Lintuzumab))-Raza A.等人,Leuk Lymphoma.[白血病和淋巴瘤]2009年8月；50(8):1336-44；US 6,759,045(西雅图遗传学公司/免疫医学公司)
mAb OKT9：Sutherland,D.R.等人,Proc Natl Acad Sci USA[美国国家科学院院刊]78(7):4515-4519 1981,Schneider,C.等人,J Biol Chem[生物化学杂志]257,8516-8522(1982)
mAb E6：Hoogenboom,H.R.等人,J Immunol[免疫学杂志]144,3211-3217(1990)
US 6,590,088(人类基因组科学公司)
-例如，SEQ ID NO:1和2以及ATCC登录号97521
US 7,557,189(免疫原公司)
-例如，包含重链可变区和轻链可变区的抗体或其片段，该重链可变区包含具有SEQ ID NO:1-3的氨基酸序列的三个CDR，该轻链可变区包含具有SEQ ID NO:4-6的氨基酸序列的三个CDR。
(47)CD19(CD19分子)
核苷酸：
Genbank登录号NM_001178098
Genbank版本号NM_001178098.1 GI:296010920
Genbank记录更新日期：2012年9月10日上午12:43
多肽：
Genbank登录号NP_001171569
Genbank版本号NP_001171569.1 GI:296010921
Genbank记录更新日期：2012年9月10日上午12:43
交叉引用：
Tedder TF.等人,J.Immunol.[免疫学杂志]143(2):712-7(1989)
其他信息：
官方符号：CD19
其他别名：B4、CVID3
其他名称：B淋巴细胞抗原CD19；B淋巴细胞表面抗原B4；T细胞表面抗原Leu-12；分化抗原CD19
抗体：
免疫原公司：HuB4-Al-Katib AM.等人,Clin Cancer Res.[临床癌症研究]2009年6月15日；15(12):4038-45。
4G7：KüglerM.等人,Protein Eng Des Sel.[蛋白质工程、设计和选择]2009年3月；22(3):135-47
-例如，Knappik,A.等人J Mol Biol[分子生物学杂志]2000年2月；296(1):57-86的图3中的序列
阿斯利康/米迪缪尼公司：MEDI-551-Herbst R.等人,J Pharmacol Exp Ther.[药理学与实验治疗杂志]2010年10月；335(1):213-22
格伦马克制药(Glenmark Pharmaceuticals)：GBR-401-Hou S.等人,Mol CancerTher[分子癌症治疗]2011年11月(会议文摘增刊)C164
US 7,109,304(免疫医学公司)
-例如，包含hA19Vk的序列(SEQ ID NO:7)和hA19VH的序列(SEQ ID NO:10)的抗体
US 7,902,338(免疫医学公司)
-例如，以下抗体或其抗原结合片段，它包含轻链互补决定区CDR序列SEQ ID NO:16的CDR1(KASQSVDYDGDSYLN)、SEQ ID NO:17的CDR2(DASNLVS)和SEQ ID NO:18的CDR3(QQSTEDPWT)以及重链CDR序列SEQ ID NO:19的CDR1(SYWMN)、SEQ ID NO:20的CDR2(QIWPGDGDTNYNGKFKG)和SEQ ID NO:21的CDR3(RETTTVGRYYYAMDY)，并且还包含人抗体框架(FR)和恒定区序列，其中一个或多个框架区氨基酸残基从亲本鼠抗体的对应框架区序列进行置换，并且其中所述置换的FR残基包括重链可变区的Kabat残基91处的丝氨酸置换苯丙氨酸。
梅德雷克斯公司：MDX-1342-Cardarelli PM.等人,Cancer Immunol Immunother.[癌症免疫学与免疫治疗]2010年2月；59(2):257-65。
莫弗西斯公司/Xencor：MOR-208/XmAb-5574-Zalevsky J.等人,Blood[血液].2009年4月16日；113(16):3735-43
US 7,968,687(西雅图遗传学公司)
-包含含有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的重链可变域和含有SEQ ID NO:24的氨基酸序列的轻链可变域的抗体或抗原结合片段。
4G7chim-Lang P.等人,Blood[血液].2004年5月15日；103(10):3982-5(蒂宾根大学(University ofTübingen))
-例如，US 20120082664的图6和SEQ ID No:80
浙江大学医学院(Zhejiang University School ofMedicine)：2E8-Zhang J.等人,J Drug Target.[药物靶向杂志]2010年11月；18(9):675-8
(48)IL2RA(白介素2受体α)；NCBI参考序列：NM_000417.2)
核苷酸：
Genbank登录号NM_000417
Genbank版本号NM_000417.2 GI:269973860
Genbank记录更新日期：2012年9月9日下午04:59
多肽：
Genbank登录号NP_000408
Genbank版本号NP_000408.1 GI:4557667
Genbank记录更新日期：2012年9月9日下午04:59
交叉引用：
Kuziel W.A.等人,J.Invest.Dermatol.[皮肤病学研究杂志]94(6增刊),27S-32S(1990)
其他信息：
官方符号：IL2RA
其他别名：RP11-536K7.1、CD25、IDDM10、IL2R、TCGFR
其他名称：FIL-2受体亚基α；IL-2-RA；IL-2R亚基α；IL2-RA；TAC抗原；白介素-2受体亚基α；p55
抗体：
US 6,383,487(诺华公司/伦敦大学学院(UCL)：巴利昔单抗(Baxilisimab)[Simulect])
US 6,521,230(诺华公司/伦敦大学学院：巴利昔单抗[Simulect])
-例如，具有抗原结合位点的抗体包含至少一个域，该域包含具有SEQ.ID.NO:7中的氨基酸序列的CDR1、具有SEQ.ID.NO:8中的氨基酸序列的CDR2和具有SEQ.ID.NO:9中的氨基酸序列的CDR3；或所述CDR1、CDR2和CDR3作为一个整体序列包含与作为一个整体序列的SEQ.ID.NO:7、8和9至少90％相同的氨基酸序列。
达利珠单抗(Daclizumab)-Rech AJ.等人,Ann N Y Acad Sci.[纽约科学院年报]2009年9月；1174:99-106(罗氏公司)
(49)AXL(AXL受体酪氨酸激酶)
核苷酸：
Genbank登录号M76125
Genbank版本号M76125.1 GI:292869
Genbank记录更新日期：2010年6月23日上午08:53
多肽：
Genbank登录号AAA61243
Genbank版本号AAA61243.1 GI:29870
Genbank记录更新日期：2010年6月23日上午08:53
交叉引用：
O'Bryan J.P.等人,Mol.Cell.Biol.[分子细胞生物学]11(10),5016-5031(1991)；Bergsagel P.L.等人,J.Immunol.[免疫学杂志]148(2),590-596(1992)
其他信息：
官方符号：AXL
其他别名：JTK11、UFO
其他名称：AXL癌基因；AXL转化序列/基因；癌基因AXL；酪氨酸蛋白激酶受体UFO
抗体：
YW327.6S2-Ye X.等人,Oncogene[癌基因].2010年9月23日；29(38):5254-64。(基因泰克公司)
卑尔根生物制药公司(BergenBio):BGB324(http://www.bergenbio.com/BGB324)
(50)CD30-TNFRSF8(肿瘤坏死因子受体超家族成员8)
核苷酸：
Genbank登录号M83554
Genbank版本号M83554.1 GI:180095
Genbank记录更新日期：2010年6月23日上午08:53
多肽：
Genbank登录号AAA51947
Genbank版本号AAA51947.1 GI:180096
Genbank记录更新日期：2010年6月23日上午08:53
交叉引用：
Durkop H.等人,Cell[细胞]68(3),421-427(1992)
其他信息：
官方符号：TNFRSF8
其他别名：CD30、D1S166E、Ki-1
其他名称：CD30L受体；Ki-1抗原；细胞因子受体CD30；淋巴细胞活化抗原CD30；肿瘤坏死因子受体超家族成员8
(51)BCMA(B细胞成熟抗原)-TNFRSF17(肿瘤坏死因子受体超家族成员17)
核苷酸：
Genbank登录号Z29574
Genbank版本号Z29574.1 GI:471244
Genbank记录更新日期：2011年2月2日上午10:40
多肽：
Genbank登录号CAA82690
Genbank版本号CAA82690.1 GI:471245
Genbank记录更新日期：2011年2月2日上午10:40
交叉引用：
Laabi Y.等人,Nucleic Acids Res.[核酸研究]22(7),1147-1154(1994)
其他信息：
官方符号：TNFRSF17
其他别名：BCM、BCMA、CD269
其他名称：B细胞成熟抗原；B细胞成熟因子；B细胞成熟蛋白；肿瘤坏死因子受体超家族成员17
(52)CT Ag-CTA(癌睾丸抗原)
交叉引用：
Fratta E.等人Mol Oncol.[分子肿瘤学]2011年4月；5(2):164-82；Lim SH.等人,Am J Blood Res.[美国血液研究杂志]2012年；2(1):29-35。
(53)CD174(Lewis Y)-FUT3(岩藻糖基转移酶3(半乳糖苷3(4)-L-岩藻糖基转移酶，Lewis血型)
核苷酸：
Genbank登录号NM000149
Genbank版本号NM000149.3 GI:148277008
Genbank记录更新日期：2012年6月26日下午04:49
多肽：
Genbank登录号NP_000140
Genbank版本号NP_000140.1 GI:4503809
Genbank记录更新日期：2012年6月26日下午04:49
交叉引用：
Kukowska-Latallo,J.F.等人,Genes Dev.[基因与发育]4(8),1288-1303(1990)
其他信息：
官方符号：FUT3
其他别名：CD174、FT3B、FucT-III、LE、Les
其他名称：Lewis FT；α-(1,3/1,4)-岩藻糖基转移酶；Lewis血型α-4-岩藻糖基转移酶；岩藻糖基转移酶III；半乳糖苷3(4)-L-岩藻糖基转移酶
(54)CLEC14A(C型凝集素域家族14成员A；Genbank登录号NM175060)
核苷酸：
Genbank登录号NM175060
Genbank版本号NM175060.2 GI:371123930
Genbank记录更新日期：2012年4月1日下午03:34
多肽：
Genbank登录号NP_778230
Genbank版本号NP_778230.1 GI:28269707
Genbank记录更新日期：2012年4月1日下午03:34
其他信息：
官方符号：CLEC14A
其他别名：UNQ236/PRO269、C14orf27、CEG1、EGFR-5
其他名称：C型凝集素域家族14成员A；含有ClECT和EGF样域的蛋白；表皮生长因子受体5
(55)GRP78-HSPA5(热休克70kDa蛋白5(葡萄糖调控蛋白，78kDa)
核苷酸：
Genbank登录号NM005347
Genbank版本号NM005347.4 GI:305855105
Genbank记录更新日期：2012年9月30日下午01:42
多肽：
Genbank登录号NP_005338
Genbank版本号NP_005338.1 GI:16507237
Genbank记录更新日期：2012年9月30日下午01:42
交叉引用：
Ting J.等人,DNA 7(4),275-286(1988)
其他信息：
官方符号：HSPA5
其他别名：BIP、GRP78、MIF2
其他名称：78kDa葡萄糖调控蛋白；内质网腔Ca(2+)结合蛋白grp78；免疫球蛋白重链结合蛋白
(56)CD70(CD70分子)L08096
核苷酸：
Genbank登录号L08096
Genbank版本号L08096.1 GI:307127
Genbank记录更新日期：2012年6月23日上午08:54
多肽：
Genbank登录号AAA36175
Genbank版本号AAA36175.1 GI:307128
Genbank记录更新日期：2012年6月23日上午08:54
交叉引用：
Goodwin R.G.等人,Cell[细胞]73(3),447-456(1993)
其他信息：
官方符号：CD70
其他别名：CD27L、CD27LG、TNFSF7
其他名称：CD27配体；CD27-L；CD70抗原；Ki-24抗原；表面抗原CD70；肿瘤坏死因子(配体)超家族成员7；肿瘤坏死因子配体超家族成员7
抗体：
针对CD70的MDX-1411(梅德雷克斯公司)
h1F6(Oflazoglu,E.等人,Clin Cancer Res.[癌症研究]2008年10月1日；14(19):6171-80；西雅图遗传学公司)
-例如，参见US 20060083736 SEQ ID NO:1、2、11和12以及图1。
(57)干细胞特异性抗原。
例如：
·5T4(参见下文条目(63))
·CD25(参见上文条目(48))
·CD32
多肽：
Genbank登录号ABK42161
Genbank版本号ABK42161.1 GI:117616286
Genbank记录更新日期：2007年7月25日下午03:00
·LGR5/GPR49
核苷酸：
Genbank登录号NM_003667
Genbank版本号NM_003667.2 GI:24475886
Genbank记录更新日期：2012年7月22日下午03:38
多肽：
Genbank登录号NP_003658
Genbank版本号NP_003658.1 GI:4504379
Genbank记录更新日期：2012年7月22日下午03:38
·Prominin/CD133
核苷酸：
Genbank登录号NM_006017
Genbank版本号NM_006017.2 GI:224994187
Genbank记录更新日期：2012年9月30日下午01:47
多肽：
Genbank登录号NP_006008
Genbank版本号NP_006008.1 GI:5174387
Genbank记录更新日期：2012年9月30日下午01:47
(58)ASG-5
交叉引用：
(Smith L.M.等人,AACR 2010Annual Meeting[AACR 2010年年会](文摘#2590)；Gudas J.M.等人AACR 2010Annual Meeting[AACR 2010年年会](文摘#4393)
抗体：
抗AGS-5抗体：M6.131(Smith,L.M.等人,AACR 2010Annual Meeting[AACR 2010年年会](文摘#2590)
(59)ENPP3(外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶3)
核苷酸：
Genbank登录号AF005632
Genbank版本号AF005632.2 GI:4432589
Genbank记录更新日期：2010年3月10日下午09:41
多肽：
Genbank登录号AAC51813
Genbank版本号AAC51813.1 GI:2465540
Genbank记录更新日期：2010年3月10日下午09:41
交叉引用：
Jin-HuaP.等人,Genomics[基因组学]45(2),412-415(1997)
其他信息：
官方符号：ENPP3
其他别名：RP5-988G15.3、B10、CD203c、NPP3、PD-Iβ、PDNP3
其他名称：E-NPP 3；dJ1005H11.3(磷酸二酯酶I/核苷酸焦磷酸酶3)；dJ914N13.3(磷酸二酯酶I/核苷酸焦磷酸酶3)；外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员3；gp130RB13-6；磷酸二酯酶Iβ；磷酸二酯酶I/核苷酸焦磷酸酶3；磷酸二酯酶-Iβ
(60)PRR4(富含脯氨酸4(眼泪))
核苷酸：
Genbank登录号NM_007244
Genbank版本号NM_007244.2 GI:154448885
Genbank记录更新日期：2012年6月28日下午12:39
多肽：
Genbank登录号NP_009175
Genbank版本号NP_009175.2 GI:154448886
Genbank记录更新日期：2012年6月28日下午12:39
交叉引用：
Dickinson D.P.等人,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.[眼科研究与视力学]36(10),2020-2031(1995)
其他信息：
官方符号：PRR4
其他别名：LPRP、PROL4
其他名称：富含脯氨酸泪蛋白；鼻咽癌相关的富含脯氨酸的蛋白4；富含脯氨酸的多肽4；富含脯氨酸的蛋白4
(61)GCC-GUCY2C(鸟苷酸环化酶2C(热稳定的肠毒素受体)
核苷酸：
Genbank登录号NM_004963
Genbank版本号NM_004963.3 GI:222080082
Genbank记录更新日期：2012年9月2日下午01:50
多肽：
Genbank登录号NP_004954
Genbank版本号NP_004954.2 GI:222080083
Genbank记录更新日期：2012年9月2日下午01:50
交叉引用：
De Sauvage F.J.等人,J.Biol.Chem.[生物化学杂志]266(27),17912-17918(1991)；Singh S.等人,Biochem.Biophys.Res.Commun.[生物化学与生物物理研究通讯]179(3),1455-1463(1991)
其他信息：
官方符号：GUCY2C:
其他别名：DIAR6、GUC2C、MUCIL、STAR
其他名称：GC-C；STA受体；鸟苷酰环化酶C；hSTAR；热稳定的肠毒素受体；肠鸟苷酸环化酶
(62)Liv-1-SLC39A6(溶质载体家族39(锌转运蛋白)成员6)
核苷酸：
Genbank登录号U41060
Genbank版本号U41060.2 GI:12711792
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多肽：
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Genbank版本号AAA96258.2 GI:12711793
Genbank记录更新日期：2009年11月30日下午04:35
交叉引用：
Taylor KM.等人,Biochim Biophys Acta.[生物化学与生物物理学报]2003年4月1日；1611(1-2):16-30
其他信息：
官方符号：SLC39A6
其他别名：LIV-1
其他名称：LIV-1蛋白(***调控)；ZIP-6；***调控蛋白LIV-1；溶质载体家族39(金属离子转运蛋白)成员6；溶质载体家族39成员6；锌转运蛋白ZIP6；zrt和Irt样蛋白6
(63)5T4、滋养层细胞糖蛋白、TPBG-TPBG(滋养层细胞糖蛋白)
核苷酸：
Genbank登录号AJ012159
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Genbank记录更新日期：2011年2月1日上午10:27
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Genbank版本号CAA09930.1 GI:3805947
Genbank记录更新日期：2011年2月1日上午10:27
交叉引用：
King K.W.等人,Biochim.Biophys.Acta[生物化学与生物物理学报]1445(3),257-270(1999)
其他信息：
官方符号：TPBG
其他别名：5T4、5T4AG、M6P1
其他名称：5T4癌胚抗原；5T4癌胚滋养层细胞糖蛋白；5T4癌滋养层细胞糖蛋白
参见WO 2015/155345
(64)CD56-NCMA1(神经细胞粘附分子1)
核苷酸：
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多肽：
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交叉引用：
Dickson,G.等人,Cell[细胞]50(7),1119-1130(1987)
其他信息：
官方符号：NCAM1
其他别名：CD56、MSK39、NCAM
其他名称：单克隆抗体5.1H11识别的抗原；神经细胞粘附分子(NCAM)
抗体：
免疫原公司：HuN901(Smith SV.等人,Curr Opin Mol Ther.[分子治疗当代评论]2005年8月；7(4):394-401)
-例如，参见从鼠N901抗体人源化。参见Roguska,M.A.等人Proc Natl Acad SciUSA[美国国家科学院院刊]1994年2月；91:969-973的图1b和图1e。
(65)CanAg(肿瘤相关抗原CA242)
交叉引用：
Haglund C.等人,Br J Cancer[英国癌症杂志]60:845-851,1989；Baeckstrom D.等人,J Biol Chem[生物化学杂志]266:21537-21547,1991
抗体：
huC242(Tolcher AW等人，J Clin Oncol.[临床肿瘤学杂志]2003年1月15日；21(2):211-22；免疫原公司)
-例如，参见US 20080138898A1 SEQ ID NO:1和2
(66)FOLR1(叶酸受体1)
核苷酸：
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Genbank记录更新日期：2010年6月23日上午08:47
多肽：
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Genbank记录更新日期：2010年6月23日上午08:47
交叉引用：
Elwood P.C.等人,J.Biol.Chem.[生物化学杂志]264(25),14893-14901(1989)
其他信息：
官方符号：FOLR1
其他别名：FBP、FOLR
其他名称：FR-α；KB细胞FBP；成年叶酸结合蛋白；叶酸结合蛋白；叶酸受体α；叶酸受体，成年；卵巢肿瘤相关抗原MOv18
抗体：
M9346A-Whiteman KR.等人,Cancer Res[癌症研究]2012年4月15日；72(8增刊):4628(免疫原公司)
(67)GPNMB(糖蛋白(跨膜)nmb)
核苷酸：
Genbank登录号X76534
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Genbank记录更新日期：2011年2月2日上午10:10
多肽：
Genbank登录号CAA54044
Genbank版本号CAA54044.1 GI:666043
Genbank记录更新日期：2011年2月2日上午10:10
交叉引用：
Weterman M.A.等人,Int.J.Cancer[国际癌症期刊]60(1),73-81(1995)
其他信息：
官方符号：GPNMB
其他别名：UNQ1725/PRO9925、HGFIN、NMB
其他名称：糖蛋白NMB；糖蛋白nmb样蛋白；骨活素(osteoactivin)；跨膜糖蛋白HGFIN；跨膜糖蛋白NMB
抗体：
塞德斯医疗公司(Celldex Therapeutics)：CR011(Tse KF.等人,Clin CancerRes.[临床癌症研究]2006年2月15；12(4):1373-82)
-例如，参见EP 1827492B1 SEQ ID NO:22、24、26、31、33和35
(68)TIM-1-HAVCR1(甲肝病毒细胞受体1)
核苷酸：
Genbank登录号AF043724
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Genbank记录更新日期：2010年3月10日下午06:24
多肽：
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Genbank版本号AAC39862.1 GI:2827454
Genbank记录更新日期：2010年3月10日下午06:24
交叉引用：
FeigelstockD.等人,J.Virol.[病毒学杂志]72(8),6621-6628(1998)
其他信息：
官方符号：HAVCR1
其他别名：HAVCR、HAVCR-1、KIM-1、KIM1、TIM、TIM-1、TIM1、TIMD-1、TIMD1
其他名称：T细胞免疫球蛋白域和粘蛋白域蛋白1；T细胞膜蛋白1；肾损伤分子1
(69)RG-1/***肿瘤靶标Mindin-Mindin/RG-1
交叉引用：
Parry R.等人,CancerRes.[癌症研究]2005年9月15日；65(18):8397-405
(70)B7-H4-VTCN1(含V-set域的T细胞激活抑制剂1
核苷酸：
Genbank登录号BX648021
Genbank版本号BX648021.1 GI:34367180
Genbank记录更新日期：2011年2月2日上午08:40
交叉引用：
Sica GL.等人,Immunity.[免疫]2003年6月；18(6):849-61
其他信息：
官方符号：VTCN1
其他别名：RP11-229A19.4、B7-H4、B7H4、B7S1、B7X、B7h.5、PRO1291、VCTN1
其他名称：B7家族成员，H4；B7超家族成员1；T细胞共刺激分子B7x；T-细胞共刺激分子B7x；含V-set域的T细胞激活抑制剂1；免疫共刺激蛋白B7-H4
(71)PTK7(PTK7蛋白酪氨酸激酶7)
核苷酸：
Genbank登录号AF447176
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Genbank记录更新日期：2008年11月28日下午01:51
多肽：
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Genbank版本号AAL39062.1 GI:17432421
Genbank记录更新日期：2008年11月28日下午01:51
交叉引用：
Park S.K.等人J.Biochem.[生物化学杂志]119(2),235-239(1996)
其他信息：
官方符号：PTK7
其他别名：CCK-4、CCK4
其他名称：结肠癌激酶4；无活性酪氨酸蛋白激酶7；假酪氨酸激酶受体7；酪氨酸蛋白激酶样7
(72)CD37(CD37分子)
核苷酸：
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Genbank记录更新日期：2012年7月29日下午02:08
多肽：
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Genbank版本号NP_001035120.1 GI:91807110
Genbank记录更新日期：2012年7月29日下午02:08
交叉引用：
Schwartz-Albiez R.等人,J.Immunol.[免疫学杂志]140(3),905-914(1988)
其他信息：
官方符号：CD37
其他别名：GP52-40、TSPAN26
其他名称：CD37抗原；细胞分化抗原37；白细胞抗原CD37；白细胞表面抗原CD37；四次跨膜蛋白-26；tspan-26
抗体：
勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim)：mAb 37.1(HeiderKH.等人,Blood[血液].2011年10月13日；118(15):4159-68)
Trubion：CD37-SMIP(G28-1scFv-Ig)((Zhao X.等人,Blood[血液].2007；110:2569-2577)
-例如，参见US 20110171208A1 SEQ ID NO:253
免疫原公司：K7153A(Deckert J.等人,CancerRes[癌症研究]2012年4月15日；72(8增刊):4625)
(73)CD138-SDC1(多配体聚糖1)
核苷酸：
Genbank登录号AJ551176
Genbank版本号AJ551176.1 GI:29243141
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多肽：
Genbank登录号CAD80245
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Genbank记录更新日期：2011年2月1日下午12:09
交叉引用：
O'Connell FP.等人,Am J Clin Pathol.[美国临床病理学杂志]2004年2月；121(2):254-63
其他信息：
官方符号：SDC1
其他别名：CD138、SDC、SYND1、多配体聚糖
其他名称：CD138抗原；硫酸乙酰肝素蛋白聚糖成纤维细胞生长因子受体；多配体蛋白聚糖1；多配体聚糖-1
抗体：
生物实验公司(Biotest)：嵌合MAb(nBT062)-(Jagannath S.等人,Poster ASH#3060,2010；WIPO专利申请WO/2010/128087)
-例如，参见US 20090232810 SEQ ID NO:1和2
免疫原公司：B-B4(Tassone P.等人,Blood[血液]104_3688-3696)
-例如，参见US 20090175863A1 SEQ ID NO:1和2
(74)CD74(CD74分子，主要组织相容性复合物，II类不变链)
核苷酸：
Genbank登录号NM_004355
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多肽：
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Genbank记录更新日期：2012年9月23日下午02:30
交叉引用：
Kudo,J.等人,Nucleic Acids Res.[核酸研究]13(24),8827-8841(1985)
其他信息：
官方符号：CD74
其他别名：DHLAG、HLADG、II、Ia-γ
其他名称：CD74抗原(主要组织相容性复合物的不变多肽，II类抗原相关)；HLA II类组织相容性抗原γ链；HLA-DR抗原相关不变链；HLA-DR-γ；Ia相关不变链；MHC HLA-DRγ链；II类抗原的γ链；p33
抗体：
免疫医学公司：hLL1(马妥珠单抗(Milatuzumab))-Berkova Z.等人,Expert OpinInvestig Drugs.[研究药物专家评论]2010年1月；19(1):141-9)
-例如，参见US 20040115193 SEQ ID NO:19、20、21、22、23和24
Genmab：HuMax-CD74(参见网站)
(75)紧密连接蛋白-CL(紧密连接蛋白)
交叉引用：
Offner S.等人,Cancer Immunol Immunother.[癌症免疫学与免疫治疗]2005年5月；54(5):431-45,Suzuki H.等人,Ann N Y Acad Sci.[纽约科学院年报]2012年7月；1258:65-70)
已描述了人类中该家族的24个成员-参见参考文献。
(76)EGFR(表皮生长因子受体)
核苷酸：
Genbank登录号NM_005228
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Genbank记录更新日期：2012年9月30日下午01:47
多肽：
Genbank登录号NP_005219
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Genbank记录更新日期：2012年9月30日下午01:47
交叉引用：
DhomenNS.等人,Crit Rev Oncog.[肿瘤发生评论综述]2012；17(1):31-50
其他信息：
官方符号：EGFR
其他别名：ERBB、ERBB1、HER1、PIG61、mENA
其他名称：鸟类成红细胞白血病病毒(v-erb-b)癌基因同源物；细胞生长抑制蛋白40；细胞增殖诱导蛋白61；原癌基因c-ErbB-1；受体酪氨酸蛋白激酶erbB-1
抗体：
BMS：西妥昔单抗(Cetuximab)(Erbitux)-Broadbridge VT.等人,Expert RevAnticancer Ther.[抗癌治疗专家评论]2012年5月；12(5):555-65。
-例如，参见US 6217866-ATTC保藏号9764。
(安进公司)：帕尼单抗(Panitumumab)(Vectibix)-Argiles G.等人,FutureOncol.[未来肿瘤学]2012年4月；8(4):373-89
-例如，参见US 6235883 SEQ ID NO:23-38。
Genmab：扎鲁木单抗(Zalutumumab)-Rivera F.等人,Expert Opin Biol Ther.[生物治疗专家评论]2009年5月；9(5):667-74。
YM生物科学公司(YM BioSciences)：尼妥珠单抗(Nimotuzumab)-RamakrishnanMS.等人,MAb.[单克隆抗体]2009年1月-2月；1(1):41-8。
-例如，参见US 5891996 SEQ ID NO:27-34。
(77)Her3(ErbB3)-ERBB3(v-erb-b2成红细胞白血病病毒癌基因同源物3(鸟类))
核苷酸：
Genbank登录号M34309
Genbank版本号M34309.1 GI:183990
Genbank记录更新日期：2010年6月23日下午08:47
多肽：
Genbank登录号AAA35979
Genbank版本号AAA35979.1 GI:306841
Genbank记录更新日期：2010年6月23日下午08:47
交叉引用：
Plowman,G.D.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.[美国国家科学院院刊]87(13),4905-4909(1990)
其他信息：
官方符号：ERBB3
其他别名：ErbB-3、HER3、LCCS2、MDA-BF-1、c-erbB-3、c-erbB3、erbB3-S、p180-ErbB3、p45-sErbB3、p85-sErbB3
其他名称：原癌基因样蛋白c-ErbB-3；受体酪氨酸蛋白激酶erbB-3；酪氨酸激酶型细胞表面受体HER3
抗体：
梅里麦克制药公司(Merimack Pharma)：MM-121(Schoeberl B.等人,Cancer Res.[癌症研究]2010年3月15日；70(6):2485-2494)
-例如，参见US 2011028129 SEQ ID NO:1、2、3、4、5、6、7和8。
(78)RON-MST1R(巨噬细胞刺激1受体(c-met相关酪氨酸激酶))
核苷酸：
Genbank登录号X70040
Genbank版本号X70040.1 GI:36109
Genbank记录更新日期：2011年2月2日下午10:17
多肽：
Genbank登录号CCA49634
Genbank版本号CCA49634.1 GI:36110
Genbank记录更新日期：2011年2月2日下午10:17
交叉引用：
Ronsin C.等人,Oncogene[癌基因]8(5),1195-1202(1993)
其他信息：
官方符号：MST1R
其他别名：CD136、CDw136、PTK8、RON
其他名称：MSP受体；MST1R变体RON30；MST1R变体RON62；PTK8蛋白酪氨酸激酶8；RON变体E2E3；c-met相关酪氨酸激酶；巨噬细胞刺激蛋白受体；p185-Ron；可溶性RON变体1；可溶性RON变体2；可溶性RON变体3；可溶性RON变体4
(79)EPHA2(EPH受体A2)
核苷酸：
Genbank登录号BC037166
Genbank版本号BC037166.2 GI:33879863
Genbank记录更新日期：2012年3月6日下午01:59
多肽：
Genbank登录号AAH37166
Genbank版本号AAH37166.1 GI:22713539
Genbank记录更新日期：2012年3月6日下午01:59
交叉引用：
Strausberg R.L.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.[美国国家科学院院刊]99(26),16899-16903(2002)
其他信息：
官方符号：EPHA2
其他别名：ARCC2、CTPA、CTPP1、ECK
其他名称：ephrin A型受体2；上皮细胞受体蛋白酪氨酸激酶；可溶性EPHA2变体1；酪氨酸蛋白激酶受体ECK
抗体：
米迪缪尼公司：1C1(Lee JW.等人,Clin CancerRes.[临床癌症研究]2010年5月1日；16(9):2562-2570)
-例如，参见US 20090304721A1图7和8。
(80)CD20-MS4A1(跨膜4域亚家族A成员1)
核苷酸：
Genbank登录号M27394
Genbank版本号M27394.1 GI:179307
Genbank记录更新日期：2009年11月30日上午11:16
多肽：
Genbank登录号AAA35581
Genbank版本号AAA35581.1 GI:179308
Genbank记录更新日期：2009年11月30日上午11:16
交叉引用：
Tedder T.F.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.[美国国家科学院院刊]85(1),208-212(1988)
其他信息：
官方符号：MS4A1
其他别名：B1、Bp35、CD20、CVID5、LEU-16、MS4A2、S7
其他名称：B淋巴细胞抗原CD20；B淋巴细胞表面抗原B1；CD20抗原；CD20受体；白细胞表面抗原Leu-16
抗体：
基因泰克公司/罗氏公司：利妥昔单抗(Rituximab)-AbdullaNE.等人,BioDrugs.[生物药物]2012年4月1日；26(2):71-82
-例如，参见US 5736137，ATCC保藏号HB-69119。
葛兰素史克公司(GSK)/Genmab：奥法木单抗(Ofatumumab)-Nightingale G.等人,AnnPharmacother.[药物治疗年刊]2011年10月；45(10):1248-55
-例如，参见US 20090169550A1 SEQ ID NO:2、4和5。
免疫医学公司：维妥珠单抗(Veltuzumab)-Goldenberg DM.等人,Leuk Lymphoma.[白血病和淋巴瘤]2010年5月；51(5):747-55
-例如，参见US 7919273B2 SEQ ID NO:1、2、3、4、5和6。
(81)腱生蛋白C(Tenascin C)-TNC(腱生蛋白C)
核苷酸：
Genbank登录号NM_002160
Genbank版本号NM_002160.3 GI:340745336
Genbank记录更新日期：2012年9月23日下午02:33
多肽：
Genbank登录号NP_002151
Genbank版本号NP_002151.2 GI:153946395
Genbank记录更新日期：2012年9月23日下午02:33
交叉引用：
Nies D.E.等人,J.Biol.Chem.[生物化学杂志]266(5),2818-2823(1991)；SiriA.等人,Nucleic Acids Res.[核酸研究]19(3),525-531(1991)
其他信息：
官方符号：TNC
其他别名：150-225、GMEM、GP、HXB、JI、TN、TN-C
其他名称：GP 150-225；肌腱抗原(cytotactin)；神经胶质瘤相关胞外基质抗原；六聚臂蛋白(hexabrachion)(腱生蛋白)；肌腱抗原；神经粘连蛋白；腱生蛋白；腱生蛋白C同种型14/AD1/16
抗体：
菲洛根公司(Philogen)：G11(von Lukowicz T.等人,JNucl Med.[核医学杂志]2007年4月；48(4):582-7)和F16(Pedretti M.等人,Lung Cancer[肺癌]2009年4月；64(1):28-33)
-例如，参见US 7968685 SEQ ID NO:29、35、45和47。
(82)FAP(成纤维细胞激活蛋白α)
核苷酸：
Genbank登录号U09278
Genbank版本号U09278.1 GI:1888315
Genbank记录更新日期：2010年6月23日上午09:22
多肽：
Genbank登录号AAB49652
Genbank版本号AAB49652.1 GI:1888316
Genbank记录更新日期：2010年6月23日上午09:22
交叉引用：
Scanlan,M.J.等人Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.[美国国家科学院院刊]91(12),5657-5661(1994)
其他信息：
官方符号：FAP
其他别名：DPPIV、FAPA
其他名称：170kDa黑素瘤膜结合明胶酶；整合膜丝氨酸蛋白酶；seprase
(83)DKK-1(Dickkopf 1同源物(非洲爪蟾(Xenopus laevis))
核苷酸：
Genbank登录号NM_012242
Genbank版本号NM_012242.2 GI:61676924
Genbank记录更新日期：2012年9月30日下午01:48
多肽：
Genbank登录号NP_036374
Genbank版本号NP_036374.1 GI:7110719
Genbank记录更新日期：2012年9月30日下午01:48
交叉引用：
Fedi P.等人,J.Biol.Chem.[生物化学杂志]274(27),19465-19472(1999)
其他信息：
官方符号：DKK1
其他别名：UNQ492/PRO1008、DKK-1、SK
其他名称：dickkopf相关蛋白-1；dickkopf-1样；dickkopf样蛋白1；dickkopf相关蛋白1；hDkk-1
抗体：
诺华公司：BHQ880(Fulciniti M.等人,Blood[血液].2009年7月9日；114(2):371-379)
-例如，参见US 20120052070A1 SEQ ID NO:100和108。
(84)CD52(CD52分子)
核苷酸：
Genbank登录号NM_001803
Genbank版本号NM_001803.2 GI:68342029
Genbank记录更新日期：2012年9月30日下午01:48
多肽：
Genbank登录号NP_001794
Genbank版本号NP_001794.2 GI:68342030
Genbank记录更新日期：2012年9月30日下午01:48
交叉引用：
Xia M.Q.等人,Eur.J.Immunol.[欧洲免疫学杂志]21(7),1677-1684(1991)
其他信息：
官方符号：CD52
其他别名：CDW52
其他名称：CAMPATH-1抗原；CD52抗原(CAMPATH-1抗原)；CDW52抗原(CAMPATH-1抗原)；剑桥病理学1抗原；附睾分泌蛋白E5；he5；人附睾特异性蛋白5
抗体：
阿仑单抗(Alemtuzumab)(Campath)-Skoetz N.等人,Cochrane Database SystRev.[考克兰数据库***评论]2012年2月15日；2:CD008078
-例如，参见Drugbank登录号DB00087(BIOD00109、BTD00109)
(85)CS1-SLAMF7(SLAM家族成员7)
核苷酸：
Genbank登录号NM_021181
Genbank版本号NM_021181.3 GI:1993571
Genbank记录更新日期：2012年6月29日上午11:24
多肽：
Genbank登录号NP_067004
Genbank版本号NP_067004.3 GI:19923572
Genbank记录更新日期：2012年6月29日上午11:24
交叉引用：
Boles K.S.等人,Immunogenetics[免疫遗传学]52(3-4),302-307(2001)
其他信息：
官方符号：SLAMF7
其他别名：UNQ576/PRO1138、19A、CD319、CRACC、CS1
其他名称：19A24蛋白；CD2亚群1；CD2样受体激活细胞毒性细胞；CD2样受体-激活细胞毒性细胞；膜蛋白FOAP-12；新型LY9(淋巴细胞抗原9)样蛋白；蛋白19A
抗体：
BMS：埃洛妥珠单抗(elotuzumab)/HuLuc63(Benson DM.等人,J Clin Oncol.[临床肿瘤学杂志]2012年6月1日；30(16):2013-2015)
-例如，参见US 20110206701 SEQ ID NO:9、10、11、12、13、14、15和16。
(86)内皮糖蛋白(Endoglin)-ENG(内皮糖蛋白)
核苷酸：
Genbank登录号AF035753
Genbank版本号AF035753.1 GI:3452260
Genbank记录更新日期：2010年3月10日下午06:36
多肽：
Genbank登录号AAC32802
Genbank版本号AAC32802.1 GI:3452261
Genbank记录更新日期：2010年3月10日下午06:36
交叉引用：
RiUSC.等人,Blood[血液]92(12),4677-4690(1998)
官方符号：ENG
其他信息：
其他别名：RP11-228B15.2、CD105、END、HHT1、ORW、ORW1
其他名称：CD105抗原
(87)膜联蛋白A1-ANXA1(膜联蛋白A1)
核苷酸：
Genbank登录号X05908
Genbank版本号X05908.1 GI:34387
Genbank记录更新日期：2011年2月2日上午10:02
多肽：
Genbank登录号CCA29338
Genbank版本号CCA29338.1 GI:34388
Genbank记录更新日期：2011年2月2日上午10:02
交叉引用：
WallnerB.P.等人Nature[自然]320(6057),77-81(1986)
其他信息：
官方符号：ANXA1
其他别名：RP11-71A24.1、ANX1、LPC1
其他名称：膜联蛋白I(脂皮质蛋白I)；膜联蛋白-1；依钙结合蛋白II；依钙结合蛋白-2；嗜铬粒结合蛋白-9；脂皮质蛋白I；p35；磷脂酶A2抑制蛋白
(88)V-CAM(CD106)-VCAM1(血管细胞粘附分子1)
核苷酸：
Genbank登录号M60335
Genbank版本号M60335.1 GI:340193
Genbank记录更新日期：2010年6月23日上午08:56
多肽：
Genbank登录号AAA61269
Genbank版本号AAA61269.1 GI:340194
Genbank记录更新日期：2010年6月23日上午08:56
交叉引用：
Hession C.等人,J.Biol.Chem.[生物化学杂志]266(11),6682-6685(1991)
其他信息：
正式符号VCAM1
其他别名：CD106、INCAM-100
其他名称：CD106抗原；血管细胞粘附蛋白1
在一个实施例中，如本文任何地方所定义的ADC包含作为抗肿瘤抗体或其抗原结合片段的抗体。在另一个实施例中，该抗体选自由抗EphA2抗体或其抗原结合片段、抗Her2抗体或其抗原结合片段、抗GPC3抗体或其抗原结合片段、抗ASCT2抗体或其抗原结合片段以及抗B7H4抗体或其抗原结合片段组成的组。
本发明提供了包含本发明的ADC的药物组合物。本发明提供了包含本发明的IMT剂的药物组合物。本发明提供了包含本发明的ADC和IMT剂的药物组合物。
在一个实施例中，如本文任何地方所定义的癌症包括但不限于赘生物和肿瘤(例如，组织细胞瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、骨瘤)、癌症(例如肺癌、小细胞肺癌、胃肠癌、头颈癌、胃癌、肠癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、***癌、睾丸癌、肝癌、肾癌、膀胱癌、胰腺癌、脑癌、肉瘤、骨肉瘤、卡波西肉瘤、黑素瘤)和白血病。其他所关注的癌症包括但不限于血液恶性肿瘤，诸如白血病和淋巴瘤，诸如非霍奇金淋巴瘤及亚型(诸如DLBCL、边缘区淋巴瘤、套区淋巴瘤和滤泡淋巴瘤)、霍奇金淋巴瘤、AML以及其他B或T细胞来源的癌症。
图例：
图1：疫苗接种模型。(A)：疫苗接种/挑战小鼠模型实验的示意图。(B)：用微管溶素、PBD或辐射处理的CT26细胞挑战后无肿瘤小鼠的百分比。坏死细胞用作阴性对照(C)：用坏死CT26细胞、辐照后的CT26细胞、微管溶素、PBD挑战后无肿瘤小鼠的数量。
图2：在通过ADC实现完全应答的小鼠中对新肿瘤的排斥。(A)：在用EphA2-1508或EphA2-PBD处理的具有CT26肿瘤的小鼠中完全应答的表格。当肿瘤体积为75mm3或150mm3时对小鼠进行处理。B)：在第138天用CT26细胞再挑战的治愈小鼠的平均肿瘤体积，以及同时移植到初始Balb/C动物中的CT26细胞的生长。C)：向具有MCA205肿瘤的小鼠进行EphA2PBD给药。所有小鼠均实现完全应答，并且当在第43天再挑战小鼠时不形成肿瘤。图中示出了初始动物中MCA205肿瘤的生长。
图3：实现完全应答的小鼠的AH1离体刺激测定。在AH1肽离体刺激之后，测定从EphA2-1508和EphA2-PBD获得完全应答的五只小鼠的脾脏T细胞的IFN-γ和TNFα产生情况。
图4：ADC在免疫健全小鼠中比在免疫缺陷小鼠中具有更大的活性。在免疫缺陷(左图)与免疫健全小鼠(右图)中评估三种同系肿瘤模型(CT26、4T1和MCA205)对EphA2-微管溶素(上图)和EphA2-PBD(下图)的抗肿瘤应答。(A)：CT26肿瘤模型。(B)：4T1肿瘤模型。(C)：MCA205肿瘤模型。当肿瘤在150-200mm3之间时进行ADC给药。
图5：CD8T细胞对于ADC的功效是重要的。向具有CT26肿瘤的Balb/C小鼠进行EphA2-Tub和EphA2-PBD与同种型对照抗体的混合物或CD8耗竭抗体的同时给药。还单独进行同种型混合物的给药。
图6：ADC与IMT联合的协同作用。向具有CT26肿瘤的Balb/C小鼠进行单独的或与抗PD-L1抗体或小鼠GITRL融合蛋白联合的EphA2-PBD ADC或EphA2-微管溶素ADC的给药。A)未处理的小鼠、B)EphA2-PBD、C)抗PD-L1、D)EphA2-PBD+a-PD-L1、E)EphA2-微管溶素、F)GITRLFP、G)EphA2-微管溶素+GITRL FP、H)EphA2-PBD+a-PD-L1(15天后)和I)EphA2-微管溶素+GITRL FP(15天后)。
图7：ADC与抗PD-1、抗PD-L1、OX40配体融合蛋白和GITRL配体融合蛋白的联合研究汇总。
图8：CD8T细胞对于ADC+抗PD-L1联合活性是重要的。向具有CT26肿瘤的Balb/C小鼠进行EphA2-Tub和EphA2-PBD与α-PD-L1和同种型对照抗体的混合物或与α-PD-L1和CD8耗竭抗体的同时给药。还单独进行同种型混合物的给药。
图9：ADC处理后T细胞群的免疫表型分析。将EphA2-PBD、EphA2-微管溶素单独或与OX40或PD-L1抗体联合施用给具有CT26肿瘤的小鼠。在药物施用后5天收获脾脏和肿瘤。A)肿瘤中CD45细胞的百分比；B)肿瘤中CD45+CD8+细胞的百分比；C)肿瘤中CD45+CD8+CD69+细胞的百分比；D)肿瘤中CD45+CD8+PD-1+细胞的百分比；E)肿瘤中CD45+CD8+Ki67+细胞的百分比以及F)脾脏中CD45+CD4+Ki67+细胞的百分比。
图10：ADC处理后髓样细胞群的免疫表型分析。将EphA2-PBD、EphA2-微管溶素单独或与OX40或PD-L1抗体联合施用给具有CT26肿瘤的小鼠。在初始药物施用后5天或12天收获脾脏和肿瘤。A)肿瘤中CD45+CD86+细胞的百分比；B)肿瘤中CD45+CD80+细胞的百分比；C)肿瘤中CD45+F480+CD86+细胞的百分比；D)肿瘤中的CD45+CD11c+细胞中CD86的平均荧光强度(MFI)；E)肿瘤中CD45+GR-1hi+CD11bhi+CD86+细胞的百分比；F)脾脏中的CD45+细胞中CD86的MFI；G)脾脏中CD45+Gr-1int+CD11bhi+CD86+细胞的百分比；H)脾脏中CD45+GR-1hi+CD11bhiCD86％的百分比；I)
图11：不同的同系肿瘤模型中ADC+IMT与不同ADC的联合。A)CT26模型中IGF1R-PBDADC(右上)、α-PD-L1(左下)或联合(右下)的活性。CR数来自12只小鼠。B)MCA205模型中EphA2-微管溶素ADC(右上)、OX40配体融合蛋白(左下)或联合(右下)的活性。CR数来自12只小鼠。C)Renca模型中EphA2-PBD ADC(右上)、GITR配体融合蛋白(左下)或联合(右下)的活性。CR数来自10只小鼠。
具体实施方式
本发明基于以下令人惊讶和意外的发现：ADC有效负载可对免疫细胞产生影响，特别是诱导肿瘤特异性免疫记忆。本发明还基于以下令人惊讶和意外的发现：ADC和IMT的联合提供了增强的效果，从而提供有效的联合疗法。PBD和微管溶素类代表了对免疫细胞具有影响的两种有效的ADC有效负载类别。因此，本发明提供了靶向免疫调节性肿瘤特异性疗法。
本发明提供了基于ADC和IMT剂的新联合疗法。
抗体-药物缀合物(ADC)
本文定义的ADC可用于将细胞毒性有效负载提供至靶标位置(例如，致瘤细胞)、促进药物在肿瘤细胞内的胞内累积，随后诱导细胞凋亡。
在本发明的一个实施例中，缀合至ADC的药物是吡咯并苯并二氮杂PBD。在本发明的另一个实施例中，缀合至ADC的药物是微管溶素。
PBD二聚体的一个实例是SG2000(SJG-136)：
(Gregson,S.等人，J.Med.Chem.[生物化学杂志],44,737-748(2001)；Alley,M.C.等人，CancerResearch[癌症研究],64,6700-6706(2004)；Hartley,J.A.等人，CancerResearch[癌症研究],64,6693-6699(2004))。其他实例可以从文献中得知，并且对于本领域的技术人员将是显而易见的。
用于本发明的微管溶素类具有以下通式：
WO 2015/157594中披露了进一步的具体实例，该专利通过援引并入本文。
PBD是在DNA的小沟中结合从而形成链间和链内交联的加合物的天然存在的抗生素(Hartley，2011)，通过援引并入本文)。微管溶素类是作用于使微管解聚的抗有丝***剂(Li等人，2016)。这些化合物已显示出作为ADC有效负载是极其有效的(Saunders等人，2015；Jeffrey等人，2013，这两篇文献均通过援引并入本文)。
PBD化合物的合成在以下参考文献中进行了广泛讨论，这些讨论通过援引并入本文：
a)WO 00/12508(第14至30页)；
b)WO 2005/023814(第3至10页)；
c)WO 2004/043963(第28至29页)；和
d)WO 2005/085251(第30至39页)。
用于本发明的微管溶素分子的合成在WO 2015/157594中进行了讨论，该专利通过援引并入本文。
在本发明的一个实施例中，ADC的抗体是抗肿瘤抗体或其抗原结合片段。潜在的抗肿瘤靶标包括但不限于上文所示的肿瘤相关抗原。这有利地允许本发明的ADC靶向肿瘤细胞。这种定位在肿瘤内提供了相对高的药物浓度。为了鉴定ADC所靶向的合适的肿瘤相关抗原，可利用两种通用方法。适应症依赖性方法来自于关注特定癌症类型，然后进行导致靶标选择从而得到该疾病的ADC的研究。替代性地，非适应症依赖性筛选可用于基于功能特征(诸如内化)而不是基于癌症的特定类型来鉴定靶标。一旦鉴定出潜在的靶标，即可筛选表达那些靶标的多种癌症，以选择主导适应症。
在本发明的又一个实施例中，抗体是抗EphA2抗体或其抗原结合片段。在本发明的又一个实施例中，抗体是1C1抗EphA2抗体(Jackson等人，2008；US 2011/028092(SEQ IDNO:3))。EphA2在若干肿瘤中大量表达。
在本发明的又一个实施例中，抗体是抗GPC3抗体或其抗原结合片段。
在本发明的又一个实施例中，抗体是抗B7H4抗体或其抗原结合片段。
在本发明的又一个实施例中，抗体是抗ASCT2抗体或其抗原结合片段。
在本发明的又一个实施例中，抗体是抗Her2抗体或其抗原结合片段。
在本发明的一个实施例中，抗体或其抗原结合片段是单克隆抗体。在本发明的另一个实施例中，抗体或其抗原结合片段是人源化抗体。在本发明的又一个实施例中，抗体或其抗原结合片段是人抗体。
在本发明的一个实施例中，抗体或其抗原结合片段是IgA、IgD、IgE、IgG、IgM、IgG1或IgG2抗体或其抗原结合片段。
抗体或其抗原结合片段不限于特定的产生或制备方法。抗体或其抗原结合片段可以使用本领域已知的多种技术(包括杂交瘤技术、重组技术、噬菌体展示技术、转基因动物(例如，)或它们的某些组合)来制备。
抗原结合片段包括Fab、Fv、scFv、dAb、Fd、Fab’、F(ab’)2或具有足以发生结合的框架的分离的互补决定区(CDR)。Fab片段可以是由VLC、VHC、CL和CHl域构成的单价片段。F(ab')2片段可以是包含两个Fab片段的二价片段，这两个Fab片段在铰链区由二硫桥连接。Fc片段可以由VHC和CHl域构成。Fv片段可以由抗体的单个臂的VLC和VHC域构成。通过援引并入本文的dAb片段(Ward等人，1989)可以由VHC域构成。具有足以发生结合的框架的分离的CDR可以是可变区的抗原结合部分。
轻链可变区的抗原结合部分和重链可变区的抗原结合部分(例如Fv片段的两个域VLC和VHC)可以使用重组方法通过合成接头连接，该合成接头允许它们成为单条蛋白链，其中VLC和VHC区配对形成单价分子(称为单链Fv(scFv)；参见(Huston等人，1988；Bird等人，1988)，这两篇文献通过援引并入本文)。这些部分使用本领域的技术人员已知的常规技术获得，并且以与完整抗体相同的方式针对实用性来筛选这些部分。
如本领域的技术人员所熟知，片段可以通过分子工程或经由完整或完全抗体或抗体链的化学或酶促处理(诸如木瓜蛋白酶或胃蛋白酶)或通过重组方式来获得。参见(Paul，1999)关于抗体片段的更详细描述。
在本发明的一个实施例中，抗体或其抗原结合片段以高亲和力结合其靶标。在本发明的一个实施例中，如通过BIAcore所测定，抗体或其抗原结合片段结合其靶标的KD<50nM。为了发挥作用，ADC不仅需要与细胞表面上的靶标有效地结合，而且该结合需要引起ADC-抗原复合物的内化。在内化之后，ADC需要代谢以便释放弹头(warhead)并引发细胞毒性。在本发明的一个实施例中，抗体或抗原结合片段在结合至其靶标抗原之后内化。
免疫治疗(IMT)剂
在一个实施例中，如本文任何地方所定义的IMT剂是检查点抑制剂。在另一个实施例中，如本文任何地方所定义的IMT剂是肿瘤坏死因子(TNF)受体超家族的激动剂。在一个实施例中，如本文任何地方所定义的IMT剂选自由以下组成的组：PD1抑制剂、PD-L1抑制剂、OX40激动剂和GITRL激动剂。在又一个实施例中，如本文任何地方所定义的IMT剂选自由以下组成的组：抗PD1抗体、抗PD-L1抗体和OX40抗体、OX40配体融合蛋白和GITRL融合蛋白。
药物制备物
本发明提供了包含本发明的ADC的药物组合物。本发明还提供了包含本发明的IMT剂的药物组合物。本发明还提供了包含本发明的ADC和IMT剂的药物组合物。在一个实施例中，药物组合物包含药学上可接受的赋形剂。
多种药学上可接受的赋形剂(包括媒介物、佐剂和稀释剂)可从许多商业来源容易地获得。某些非限制性示例性赋形剂包括盐水、缓冲盐水、右旋糖、水、甘油、乙醇以及它们的组合。此外，药学上可接受的辅助性物质(诸如pH调节剂和缓冲剂、张力调节剂、稳定剂、润湿剂等)的搭配也是可用的。药物组合物可以含有合适的稳定剂或增加化合物的溶解度以允许制备高度浓缩的溶液的试剂。合适的药学上可接受的赋形剂可以促进ADC的施用或促进ADC加工成在药学上优化以递送至作用部位的制备物。
药物组合物可以呈水溶液的形式，并且可以包含生理上相容的缓冲剂，诸如汉克斯(Hank)液、林格氏(Ringer)液或生理缓冲盐水。药物组合物可以另外或替代性地含有增加混悬剂的粘度的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。药物组合物可以制备为适当的油性注射用混悬剂。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油诸如芝麻油，或合成脂肪酸酯诸如油酸乙酯或三甘油酯，或脂质体。
本发明的药物组合物可以通过多种途径(包括但不限于口服、静脉内、动脉内、皮下、肠胃外、鼻内、肌内、颅内、心内、心室内、气管内、面颊、直肠、腹膜内、皮内、局部、透皮和鞘内)或者通过植入或吸入施用于患者。药物组合物可以配制成固体、半固体、液体或气体形式的制备物；包括但不限于片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、软膏、溶液剂、栓剂、灌肠剂、注射剂、吸入剂和气溶胶。可以根据预期应用和治疗方案来选择适当的制剂和施用途径。
在一个实施例中，静脉内施用本发明的药物组合物。在一个实施例中，腹膜内施用本发明的药物组合物。在一个实施例中，肿瘤内施用本发明的药物组合物。
联合疗法
本发明提供了用于在癌症免疫治疗中使用的本文定义的ADC，其中该使用包括将ADC与IMT剂联合施用于患者。本发明还提供了用于在癌症免疫治疗中使用的如本文任何地方所定义的IMT剂，其中该使用包括将IMT与ADC联合施用于患者。本发明还提供了用于在癌症免疫治疗中使用的本文定义的ADC和IMT，其中该使用包括将ADC与IMT剂联合施用于患者。
本发明提供了用于在癌症免疫治疗中使用的如本文任何地方所定义的ADC，其中该使用包括将ADC与IMT剂联合同时、单独或相继施用于患者。本发明还提供了用于在癌症免疫治疗中使用的如本文任何地方所定义的IMT剂，其中该使用包括将IMT剂与ADC联合同时、单独或相继施用于患者。本发明还提供了用于在癌症免疫治疗中使用的本文定义的ADC和IMT剂，其中该使用包括将ADC与IMT剂联合同时、单独或相继施用于患者。
本发明提供了癌症免疫治疗方法，该方法包括将本文定义的ADC和IMT剂施用于患者。本发明还提供了癌症免疫治疗方法，该方法包括将本文定义的ADC和IMT剂同时、单独或相继施用于患者。
在使用中，本文定义的ADC和IMT疗法的联合提供了增强的效果(例如，在性质上相加或协同)。联合的结果可以是每种治疗(例如，ADC和IMT疗法)单独进行时观察到的效果的相加。虽然至少相加效果通常是所期望的，但是任何增强的效果均是有益的。
在本发明的优选的实施例中，在使用中，本文定义的ADC和IMT疗法的联合具有协同作用。具体地讲，癌症免疫治疗的功效增加。此外，该治疗的抗肿瘤应答增加。
联合治疗可以以本领域的技术人员认为必要或方便的任何方式进行，并且出于本说明书的目的，考虑到对该联合中所使用的组分的顺序、量、重复或相对量没有限制。
本文定义的ADC和IMT疗法可以在单一组合物中或在使用相同或不同施用途径的单独组合物中同时施用于患者。
替代性地，ADC和IMT可以在单独的组合物中并相继施用。
优选地，ADC的施用在IMT疗法之前或与IMT疗法同时进行。ADC的施用可以在IMT疗法之前至少6小时、至少12小时、至少24小时、至少48小时、至少72小时或至少96小时进行。优选地，ADC的施用在IMT疗法之前6小时与48小时之间进行。更优选地，ADC的施用在IMT疗法之前12小时与24小时之间进行。
因此，联合疗法考虑不连续施用或分成多次部分施用的每日剂量。每次递送之间的时间段使得IMT疗法和ADC能够对肿瘤发挥联合作用。施用可以通过长时间段内的重复施用来进行。施用可以是并行的或相继的，并且可以以任何顺序进行。
将ADC与IMT剂联合施用涵盖如上所述的同时和相继施用。
本文定义的ADC和/或IMT疗法的施用的剂量范围是产生所需治疗或预防效果的那些剂量范围。应当理解，所需的剂量范围取决于ADC和/或IMT疗法的精确性质、施用途径、制剂的性质、患者的年龄、患者病症的性质、程度或严重性、禁忌症(如有的话)和主治医师的判断。可以使用标准经验程序调整这些剂量水平的变化以进行优化。测定最佳剂量通常将涉及治疗有益效果水平与任何风险或有害副作用的平衡。主题药物组合物的持续连续释放制剂可能是适当的。
本文定义的ADC和/或本文定义的IMT疗法可以通过多种途径(包括但不限于口服、静脉内、动脉内、皮下、肠胃外、鼻内、肌肉内、颅内、心内、心室内、气管内、面颊、直肠、腹膜内、皮内、局部、透皮、瘤内和鞘内)或者通过植入或吸入施用于患者。在本发明的一个实施例中，静脉内施用本文定义的ADC。在本发明的一个实施例中，肿瘤内施用本文定义的ADC。在本发明的一个实施例中，静脉内施用本文定义的IMT疗法。在本发明的一个实施例中，腹膜内施用本文定义的IMT疗法。在本发明的一个实施例中，肿瘤内施用本文定义的IMT疗法。
本文定义的ADC和本文定义的IMT疗法的适当剂量可以为大约已经在临床治疗中使用的那些剂量，其中该IMT疗法单独或与其他IMT疗法联合施用。有利地，在一个实施例中，与单药治疗时达到治疗有效性所需的剂量相比，如本文任何地方所定义的ADC以较低的剂量施用。有利地，在另一个实施例中，与单药治疗时达到治疗有效性所需的剂量相比，如本文任何地方所定义的IMT剂以较低的剂量施用。在又一个实施例中，与单药治疗时达到治疗有效性所需的IMT剂或ADC的相应剂量相比，如本文任何地方所定义的ADC和如本文任何地方所定义的IMT剂均以较低的剂量施用。此类亚有效剂量(sub-efficacious dose)降低了毒性，并因此改善了安全性。
在一个实施例中，如本文任何地方所定义的ADC以比单药治疗时达到治疗有效性所需的剂量低至少90％、至少80％、至少70％、至少60％、至少50％、至少40％、至少30％、至少20％、至少10％、至少5％、至少1％的剂量施用。在另一个实施例中，如本文任何地方所定义的IMT剂以比单药治疗时达到治疗有效性所需的剂量低至少90％、至少80％、至少70％、至少60％、至少50％、至少40％、至少30％、至少20％、至少10％、至少5％、至少1％的剂量施用。在又一个实施例中，如本文任何地方所定义的ADC和如本文任何地方所定义的IMT剂均以比单药治疗时达到治疗有效性所需的IMT剂或ADC的相应剂量低至少90％、至少80％、至少70％、至少60％、至少50％、至少40％、至少30％、至少20％、至少10％、至少5％、至少1％的剂量施用。用于观察肿瘤生长的合适模型是本领域的技术人员熟知的，并且可以根据所研究的适应症而变化。
在本发明的一个实施例中，患者是免疫缺陷的。在本发明的又一个实施例中，患者是免疫健全的。免疫应答有助于如本文定义的ADC在施用时观察到的抗肿瘤活性，因此在免疫健全的患者中观察到更大的临床反应。
在一个实施例中，癌症免疫治疗包括诱导肿瘤特异性免疫记忆。在一个实施例中，癌症免疫治疗包括诱导癌症特异性免疫记忆。这种免疫记忆可以有益地增强针对随后暴露于肿瘤抗原的任何应答，并预防或减少患者肿瘤的复发。
在一个实施例中，癌症免疫治疗包括减少肿瘤生长。
在一个实施例中，ADC或癌症免疫治疗包括诱导免疫原性细胞死亡。
在一个实施例中，如本文任何地方所定义的癌症包括但不限于赘生物和肿瘤(例如，组织细胞瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、骨瘤)、癌症(例如肺癌、小细胞肺癌、胃肠癌、头颈癌、胃癌、肠癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、***癌、睾丸癌、肝癌、肾癌、膀胱癌、胰腺癌、脑癌、肉瘤、骨肉瘤、卡波西肉瘤、黑素瘤)和白血病。其他所关注的癌症包括但不限于血液恶性肿瘤，诸如白血病和淋巴瘤，诸如非霍奇金淋巴瘤及亚型(诸如DLBCL、边缘区淋巴瘤、套区淋巴瘤和滤泡淋巴瘤)、霍奇金淋巴瘤、AML以及其他B或T细胞来源的癌症。
在一个实施例中，癌症是结肠癌。在一个实施例中，癌症是肺癌。在一个实施例中，癌症是乳腺癌。在一个实施例中，癌症是肾癌。优选的癌症适应症包括表达ADC靶向的抗原的那些适应症。
新型ADC的治疗用途
本发明提供了本发明的ADC用于药物的用途。本发明还提供了本发明的ADC用于癌症免疫治疗的用途，其中该癌症免疫治疗包括将ADC施用于患者。
本发明还提供了预防或治疗疾病的方法，该方法包括将本发明的ADC施用于患者。本发明还提供了癌症免疫治疗方法，该方法包括将本发明的ADC施用于患者。
在一个实施例中，所述治疗疾病的方法包括施用治疗有效量的本发明的ADC。在另一个实施例中，所述预防疾病的方法包括施用预防有效量的本发明的ADC。
ADC可以作为单药治疗施用，或除本文定义的ADC之外，还可以涉及IMT的施用。IMT的施用可以与本文定义的ADC联合或作为其辅助或与其结合，并且可以以单独治疗组分的同时、相继或单独给药的方式进行。
在使用中，本文定义的ADC可以减少肿瘤生长。
在使用中，本文定义的ADC可以诱导免疫原性细胞死亡。
定义
“治疗有效量”是指当ADC单独或组合施用于患者以治疗疾病或疾病的至少一种临床症状时，足以影响疾病或症状的这种治疗的量。治疗有效量可以根据例如疾病的ADC和/或症状、待治疗的患者的年龄、体重和/或健康状况以及处方医师的判断而变化。在任何给定情况下，适当的治疗有效量可以由本领域的技术人员确定或能够通过常规实验确定。治疗有效量也是有益效果超过ADC的任何毒性或有害作用的量。
癌症免疫治疗刺激免疫***的特定组成部分的活性或抵消由抑制免疫应答的癌症细胞产生的信号。
实例
实例1：材料与方法
实例1.1：抗体、试剂和细胞系
CT26、4T1和Renca细胞从ATCC(弗吉尼亚州马纳萨斯(Manassas，VA))获得。将CT26和4T1维持在补充有10％胎牛血清的RPMI培养基中。将Renca维持在补充有10％胎牛血清的EMEM中。MCA205细胞从俄勒冈州波特兰的阿贡西公司(Agonox(Portland,OR))获得，并在补充有10％胎牛血清的RPMI中生长。使用基于STR的DNA分型和多重PCR(密苏里州哥伦比亚的IDEXX生物研究(IDEXX Bioresearch,Columbia,MO))来重新验证细胞系。抗PD-1(RMP1-14)、抗PD-L1(10F.9G2)、抗CD4(GK1.5)和抗CD8(53-6.7)从BioXCell公司(新罕布什尔州西黎巴嫩(West Lebanon,NH))获得。小鼠OX40配体融合蛋白(OX40L FP)、小鼠GITR配体融合蛋白(GITRL FP)和同种型对照抗体由米迪缪尼公司生产。为了产生OX86 mIgG2a抗体，从西格玛公司(Sigma)购买OX86杂交瘤。然后由米迪缪尼公司将Fc域重新工程改造为小鼠IgG2a形式。
实例1.2：动物研究
使细胞在单层培养物中生长，通过胰蛋白酶消化而收获，然后皮下移植到小鼠中。对于CT26和Renca肿瘤模型，使用26号针将5×105个细胞移植到6-8周龄雌性BALB/c小鼠(印地安纳州印第安纳波利斯的哈兰公司(Harlan,Indianapolis,IN))的右侧腹部中。对于MCA205肿瘤模型，使用26号针将2.5×105个细胞移植到6-8周龄雌性C57BL/6小鼠(印地安纳州印第安纳波利斯的哈兰公司)的右侧腹部中。对于4T1肿瘤模型，使用26号针将1×105细胞移植到6-8周龄雌性BALB/c小鼠的右侧腹部中。
所有抗体和融合蛋白均通过腹膜内注射给药。CT26模型中的免疫治疗剂给药如下：抗PD-L1(30mg/kg，2次/周×4)；抗PD-1(20mg/kg；2次/周×4)；小鼠OX40配体融合蛋白(5mg/kg；2次/周×2)；小鼠GITR配体融合蛋白(5mg/kg×6)。MCA205模型中的给药如下：EphA2-微管溶素(3mg/kg，单剂量)和小鼠OX40L FP(20mg/kg，2次/周×2)。Renca模型中的给药如下：EphA2-PBD(0.33mg/kg，每周一次×3)和小鼠GITRL FP(1mg/kg；2次/周×6)。通过以10mL/kg小鼠体重进行静脉内注射进行ADC给药。在治疗开始时，根据肿瘤体积将小鼠随机分组，在肿瘤达到100-200mm3时给药，但CT26模型中的GITRL FP例外，在肿瘤达到约300mm3时给药。对于延迟给药实验，在使用与上述相同的剂量方案施用ADC之后15天开始疗法。
如基于使用nQuery软件进行的样本量计算所确定的，每组的动物数量在每组10-12只动物的范围内。每周两次采集肿瘤和体重测量值，并使用方程(L×W2)/2来计算肿瘤体积，其中L和W分别指长度和宽度尺寸。误差条计算为平均值的标准误差。每天监测小鼠的一般健康状况，并且所有实验均按照关于实验动物人道对待和护理的AAALAC和米迪缪尼IACUC指南进行。如上文所述进行协同作用的统计学分析(Rios-Doria等人，2015)。
对于耗竭研究，在肿瘤细胞移植后第6天、第10天、第14天和第18天施用CD8耗竭抗体(8mg/kg)。在第11天以5mg/kg进行EphA2-微管溶素给药，以0.3mg/kg进行EphA2-PBD给药。在第11天、第14天、第17天和第21天以30mg/kg施用抗PD-L1。
实例1.3：AH-1刺激测定
对从ADC治疗中实现完全应答的小鼠的脾脏进行处理，将细胞以2×106个细胞/孔接种于96孔板中。将细胞与10μg/mL的AH1肽(Anaspec#64798)以及蛋白质转运抑制剂(Ebioscience#00-4980-93)一起温育四小时，然后通过流式细胞术进行评估。然后分析CD45+/CD8+或CD45+/CD4+(也是TNFα+和/或IFNγ+)的百分比。
实例1.4：药效动力学研究
将CT26细胞(5×105个细胞/小鼠)移植到6-8周龄BALB/c雌性小鼠的右侧腹部中。当肿瘤为约300mm3时，向小鼠进行EphA2-PBD(0.3mg/kg)、EphA2-微管溶素(5mg/kg)、抗PDL1(10F.9G2，20mg/kg)或OX40单克隆抗体(OX86，5mg/kg)给药。在第0天以一个静脉内剂量施用ADC。在第0天、第4天、第7天和第11天施用PD-L1抗体，在第0天和第4天施用OX40抗体。在给药后第5天和第12天，收集脾脏和肿瘤、加工和染色，以用于流式细胞术。对于Renca模型，当肿瘤为约150mm3时开始EphA2-PBD、GITRL FP或其组合的给药。在第0天进行EphA2-PBD给药，在第0天和第4天进行GITRL FP给药，并在第5天收获肿瘤。用ACK溶液(加利福尼亚州卡尔斯巴德的生命科技公司(Life Tech,Carlsbad,CA))裂解红细胞。将肿瘤切成2mm3块并使用Miltenyi肿瘤解离人类试剂盒(加利福尼亚州圣地亚哥的美天旎生物技术有限公司(Miltenyi Biotec,San Diego,CA))消化40分钟。对组织进行活力计数，然后以100万个细胞/孔接种。用活死蓝(Live Dead Blue)(加利福尼亚州卡尔斯巴德的生命科技公司)以1:1000在室温下染色20分钟，然后洗涤并使用4％小鼠血清在室温下阻断15分钟。添加胞外染料，然后在4摄氏度下在FACS缓冲液(PBS+2％FBS)中温育20分钟。然后使用FOXP3转录试剂盒(加利福尼亚州圣地亚哥的Ebioscience公司(Ebioscience,San Diego,CA))洗涤、固定和透化细胞。在室温下施加胞内染料保持30分钟。然后洗涤细胞并在LSRII或Fortessa流式细胞仪(圣地亚哥BD公司(BD,San Diego))上运行。用于流式细胞术染色的抗体包括CD8(BD公司，克隆5H10)、CD11b(BD公司，克隆M1/70)、CD4(生命传奇公司(Biolegend)，克隆RM4-5)、CD11c(生命传奇公司，克隆n418)、CD86(生命传奇公司，克隆GL-1)、GR-1(生命传奇公司，克隆RB6-8C5)、MHC-II(生命传奇公司，克隆M5/114.15.2)、F4/80(生命传奇公司，克隆BM8)、CD69(生命传奇公司，克隆H1.2F3)、KI-67(Ebioscience公司，克隆SolA15)、PD-1(Ebioscience公司，克隆J43)、FOXP3(Ebioscience公司，克隆FJK-16S)、CD45(Ebioscience公司，克隆30-F11)和IFN-γ(克隆XMG1.2)。使用FlowJo软件(俄勒冈州阿什兰的树星公司(Treestar,Ashland,OR))来分析数据。
实例1.5：体内疫苗接种研究
用400nM AZD9185(微管溶素)或8nM SG3199(PBD)处理CT26细胞24小时，以使得细胞趋向于细胞死亡(如通过重新接种实验中的缺乏生长来评估)但仍有>95％的存活。将这些经处理细胞中的50万个接种于BALB/c小鼠的左侧腹部中，以测试它们的疫苗接种能力，以用于后续右侧腹部挑战。对照包括用75Gy辐射处理的或通过了3个冻融循环(坏死)的细胞。在7天后利用3×106个未处理的CT26细胞在右侧腹部上进行挑战。
实例1.6：ADC制备
EphA2的抗体如前所述(Jackson等人，2008)。将PBD和微管溶素有效负载位点特异性缀合至被工程改造为抗体的Fc域的半胱氨酸。最初，通过将5-10mg/mL浓度的抗体加到溶于经pH调整的PBS EDTA缓冲液的三(2-羧乙基)膦(TCEP)中，以使得所得的抗体/TCEP溶液的TCEP/mAb摩尔比为40来部分还原抗体。在37℃下将抗体/TCEP溶液温育2.5-3小时。使用NAP柱将还原后的抗体经缓冲液交换至缀合反应缓冲液(PBS，1mM EDTA，pH 7.2)中，以用于毫克级缀合。通过添加脱氢抗坏血酸(dHAA)的DMSO溶液以实现20的dHAA/mAb摩尔比，并在20℃下温育3-4小时来引发抗体链间二硫键的再氧化。
PBD或微管溶素有效负载通过将它们溶于DMSO中以实现10mM的最终浓度而配制。对于缀合反应，将DMSO缓缓加入还原后的抗体中，达到10％v/v的最终浓度，随后将有效负载加入抗体中，以实现12的有效负载/mAb摩尔比。在20℃下将有效负载/mAb溶液温育1小时，并通过添加N-乙酰半胱氨酸(NAC)溶液来淬灭缀合反应，以实现48的NAC/mAb摩尔比，随后在20℃下温育15分钟。然后将最终ADC产物缓冲液交换至PBS或25mM盐酸组氨酸、200mM蔗糖和0.02％w/v PS80(pH 6)中。通过以下方式来表征所得ADC的生物化学性质：使用尺寸排阻色谱高压液相色谱(SEC-HPLC)来测定纯度和聚集含量，并使用疏水相互作用色谱HPLC(HIC-HPLC)来确认载药量。进行还原糖基化反相HPLC(RP-HPLC)和液相色谱-质谱(LC-MS)以测定药物:抗体比(DAR)和位点特异性缀合的特异性。典型地，这些缀合反应产生具有>98％单体的ADC，其中缀合效率>90％，与DAR>1.82相关。
实例2：疫苗接种/挑战测定
不同的抗赘生物化合物在它们指挥从靶向的垂死细胞释放免疫原性分子的能力方面是不同的。免疫原性细胞死亡涉及细胞表面钙网织蛋白的诱导以及ATP和HMGB1从垂死细胞的释放，它们分别结合树突细胞上的CD91、P2RX7和TLR4，从而导致适应性免疫应答的增强。
由于微管溶素和PBD分别通过从根本上不同的微管抑制和DNA交联机制来诱导细胞死亡，因此可以理解的是，它们在激活树突细胞或通过其他方式加强免疫的能力方面是不同的。
实例2.1：PBD和微管溶素的体内疫苗接种能力
为了测试这一点，将微管溶素和PBD用于疫苗接种/挑战小鼠模型。用微管溶素(1μM)或PBD(10nM)处理CT26小鼠结肠癌细胞持续24小时的时间段(图1A)。此时，细胞仍然存活，但随后趋向于细胞死亡。
将这些垂死但未死亡的细胞皮下移植到BALB/c小鼠的左侧腹部中，以测试它们能否进行疫苗接种以抵抗在1周后在相对一侧腹部中用肿瘤形成剂量的未处理的CT26细胞进行的后续挑战。经辐射的细胞作为阳性对照包括在内，经过了冻融循环的坏死细胞作为阴性对照包括在内。
所提供的坏死细胞未实现疫苗接种，因为在CT26挑战后第32天，不存在无肿瘤的小鼠(图1B和图1C)。如预期的那样，经辐射的CT26细胞具有高度免疫原性，并且防止所有小鼠出现肿瘤。在第65天评估时，微管溶素和PBD处理的细胞分别防止40％和70％的小鼠形成肿瘤。这些结果显示，微管溶素处理的细胞和PBD处理的细胞提供了显著的疫苗接种。
实例2.2：包含PBD或微管溶素的ADC的体内疫苗接种能力
根据实例2.1中的结果，研究了用与微管溶素或PBD有效负载缀合的ADC处理具有肿瘤的小鼠是否也可导致小鼠的疫苗接种。
对于这些研究，利用靶向EphA2的抗体，并且该抗体与微管溶素(AZ1508)或PBD(SG3315)有效负载缀合。以预期将产生高比例完全应答的剂量水平和频率用EphA2-微管溶素或EphA2-PBD处理具有CT26肿瘤的BALB/c小鼠。当肿瘤体积为75mm3或150mm3时，对具有CT26肿瘤的小鼠的处理产生了高比例的完全应答(图2A)。在治疗和90天观察后，约57％的接受5mg/kg EphA2-微管溶素的小鼠具有完全应答。相比之下，大部分接受1mg/kg EphA2-PBD的小鼠(82％)都具有完全应答。
随后，用CT26细胞再次挑战这些无肿瘤小鼠的亚组，用EphA2-微管溶素治疗的小鼠有86％排斥了肿瘤细胞挑战，而用EphA2-PBD治疗的小鼠有76％排斥了肿瘤细胞挑战(图2B)。CT26细胞在相同时间接种的初始BALB/c小鼠中容易地生长。这些结果显示，这些ADC诱导的细胞杀伤产生了肿瘤特异性免疫记忆。然后在另一种同系肿瘤模型MCA205中评估ADC诱导记忆的能力。在该模型中，当以1mg/kg施用单剂量的EphA2-PBD时，10/10只动物实现完全应答。在第43天用MCA205细胞再挑战之后(图2C)，所有小鼠仍然无肿瘤，并且在初始细胞移植之后长达160天未观察到肿瘤生长。相比之下，MCA205肿瘤在再挑战时同时移植的初始C57Bl/6动物中容易地生长。这些数据显示，EphA-Tub和EphA2-PBD均为体内再挑战提供了显著的疫苗接种。
实例2.3：ADC诱导肿瘤特异性免疫记忆的能力
为了测定来自在用ADC治疗之后实现完全应答的小鼠的T细胞是否存在任何功能变化，测定了在用AH1肽(它是CT26细胞的免疫显性抗原)离体刺激后，从EphA2-微管溶素或EphA2-PBD获得完全应答的五只小鼠的脾脏T细胞的IFN-γ和TNFα产生情况。
在该测定中，来自用EphA2-微管溶素处理的小鼠的CD4+T细胞在用AH1肽刺激时产生了TNFα(图3A)，而来自用EphA2-微管溶素和EphA2-PBD两者处理的动物的CD4+T细胞产生了IFN-γ(图3B)。类似的表达模式可见于CD8+T细胞(图3C-D)。
总之，这些数据显示，这些ADC诱导了肿瘤特异性免疫记忆，并且这些细胞与来自初始小鼠的T细胞在功能上不同。另外，由于只有EphA2-微管溶素诱导了TNF-α分泌性T细胞，因此似乎存在有效负载特异性应答。
实例3：免疫***在ADC诱导的抗肿瘤活性中的作用
已在免疫缺陷小鼠中进行了大多数评估ADC的抗肿瘤研究。因为实例2中的数据表明T细胞可能在抗肿瘤活性中发挥作用，所以与免疫健全小鼠相比，评估了这些EphA2ADC在T细胞缺陷(裸)小鼠中的抗肿瘤活性。
实例3.1：免疫健全与免疫缺陷小鼠中的抗肿瘤活性
评估了ADC对在免疫健全或免疫缺陷小鼠中生长的三种同系肿瘤模型(CT26、4T1和MCA205)的抗肿瘤活性(图4)。在每个肿瘤模型中，与免疫缺陷小鼠(左图)相比，EphA2-微管溶素(上图)和EphA2-PBD(下图)两者在免疫健全小鼠(右图)中均具有更大的抗肿瘤活性。
这些结果显示，功能免疫***对这些ADC的完全活性是重要的，并且表明T细胞对ADC在免疫健全模型中的功效是重要的。
实例3.2：T细胞在ADC的功效中的作用
为了测试T细胞对ADC在免疫健全模型中的功效是否是重要的，用EphA2-微管溶素或EphA2-PBD ADC以及CD8耗竭抗体治疗了具有CT26肿瘤的小鼠。
引人注目的是，CD8+T细胞的耗竭使单独的ADC无效(图5)。当进行同种型对照抗体给药时，对ADC活性无影响。这些结果显示，T细胞对ADC在免疫健全模型中的功效是重要的。
上述结果显示，免疫应答可能负责ADC诱导的抗肿瘤活性增加。
实例4：ADC和癌症免疫治疗的协同作用
微管溶素或PBD杀死的细胞可以疫苗接种小鼠以抵抗CT26肿瘤再挑战的事实表明，这些弹头可以诱导免疫原性细胞死亡。研究了如果与癌症免疫治疗联合，携带这些弹头的ADC是否能够产生相加作用或潜在协同作用。
单独或与抗PD-L1抗体联合向具有CT26肿瘤的BALB/c小鼠进行EphA2-ADC给药(图6)。
用0.1mg/kg EphA2-PBD或30mg/kg抗PD-L1治疗产生了中度抗肿瘤活性，其中在每组十只小鼠中，有两只完全应答(CR)，即完全消退(图6B和图6C)。然而抗PD-L1和EphA2-PBD的联合产生了具有7/10CR的协同应答(图6D)。应当注意，0.1mg/kg的EphA2-PBD是ADC在CT26模型中的次优剂量(图4A)。
用EphA2-微管溶素ADC处理小鼠导致了肿瘤生长延迟，但无CR(图6E)。用小鼠GITR配体融合蛋白处理小鼠引发了有效的抗肿瘤活性，其中8/12只动物实现CR(图6F)。然而，EphA2-微管溶素ADC与GITRL FP的联合产生了协同应答，其中在所有(12/12)小鼠中均观察到CR(图6G)。
通过ADC和免疫治疗的同时给药进行了上述研究。当推迟免疫治疗的给药时，观察到大不相同的结果。在EphA2-PBD ADC之后15天进行抗PD-L1给药时(图6H)，未观察到联合效应。在EphA2-微管溶素ADC之后15天进行GITRL FP给药，观察到联合效应大大降低(图6I)。这些数据显示，ADC和IMT的给药方案对于活性是重要的。
还进行了这些ADC与抗PD-1抗体或OX40配体融合蛋白联合的联合研究。从这些联合研究中获得的结果如图6所示。这些结果显示，与单一药剂活性相比，这些ADC与这些癌症免疫治疗的联合产生了协同抗肿瘤应答。
这些结果显示，将ADC与检查点抑制剂或TNFR超家族的激动剂联合在体内产生有效、增强的抗肿瘤作用。
CD8耗竭也消除了ADC与抗PD-L1联合的活性(图7并参见实例3.2)。这些数据显示，CD8+T细胞在ADC在免疫健全动物中的活性中发挥作用。
实例5：ADC的药效动力学研究
为了测定这些ADC在体内对免疫细胞的作用，在CT26模型中进行了药效动力学研究。
将EphA2-PBD或EphA2-微管溶素单独或与PD-L1或OX40抗体联合施用于具有CT26肿瘤的小鼠。在药物施用之后5天或12天收获脾脏和肿瘤，并研究免疫细胞群的变化。
EphA2-微管溶素诱导了CD45+淋巴细胞和CD45+CD8+细胞毒性T淋巴细胞(CTL)两者的肿瘤浸润(图9，A-B)。虽然EphA2-PBD未诱导这些细胞类型的肿瘤浸润，但是它确实与EphA2-微管溶素一起诱导了肿瘤中预先存在的CD8+细胞的激活，如通过CD8+CD69+群体所鉴定(图9C)。还观察到抗OX40治疗以及EphA2-PBD和EphA2-微管溶素两者与抗PD-L1联合对CD8+细胞的激活。EphA2-微管溶素、OX40抗体单独以及与两种ADC联合减少了肿瘤中总CD4+T细胞的数量(图9D)。在该亚组内，在EphA2-微管溶素单独或与抗PD-L1联合治疗之后，肿瘤中FOXP3+细胞(调节性T细胞(Treg)的标志物)的数量稍微增加(图9E)。相比之下，在用OX40抗体单独或与ADC联合治疗之后，肿瘤内Treg的数量显著减少(图9E)。然而，尽管EphA2-微管溶素使Treg稍微增加，但该组中的CD8:Treg比率与未处理的肿瘤以及与单独和与两种ADC联合的OX40抗体相比总体增加(图9F)。两种ADC均诱导了PD-1表达，以及更高百分比的呈Ki67阳性的CD8+细胞，表明CD8+T细胞增殖增加(图9，G-H)。在EphA-微管溶素与OX40抗体联合治疗之后，CD8+细胞上的PD-1和Ki67表达也增加。两种ADC还能够诱导脾脏中CD4+细胞的增殖，如CD45+CD4+Ki67+细胞的数量增加所示(图9I)。然而，观察到与单独的药剂相比，EphA2-PBD与抗PD-L1和OX40联合以及EphA2-微管溶素与抗PD-L1联合引起了脾脏CD4+T细胞增殖的显著更大的增加(图9I)。该发现突出了与单一药剂疗法相比，ADC+IMT联合疗法导致显著更大的抗肿瘤作用的一种潜在机制。
在检查髓样细胞的变化时，发现ADC在多个细胞群中增加了CD86的水平。这些结果如下图10所示。EphA2-微管溶素单独和与抗PD-L1或OX40联合诱导了CD45+CD86+细胞的肿瘤浸润。这些相同的组也增加了F480+巨噬细胞上CD86的表达。由于CD86是抗原呈递增加的标志物，因此这些结果显示，EphA2-微管溶素能够直接诱导可能具有这种增强能力的细胞的肿瘤浸润。虽然EphA2-PBD未诱导CD45+CD86+细胞的肿瘤浸润，但是EphA2-PBD单独或与抗PD-L1和OX40联合确实诱导了CD45+CD11c+MHCIIhi成熟树突细胞上的CD86表达。实际上，除单独的抗PD-L1之外，所有处理组均使成熟树突细胞上的CD86表达增加。有趣的是，EphA2-微管溶素单独和与抗PD-L1联合，以及EphA2-PBD与抗OX40联合增加了肿瘤中CD86+粒性MDSC的百分比，表明这些细胞上的抗原呈递表型增加。
在具有CT26肿瘤的动物的脾脏中的髓样细胞上观察到联合与单药疗法之间的主要表型差异。与单独的抗PD-L1相比，EphA2-微管溶素或EphA2-PBD与抗PD-L1联合增加了脾脏中CD45+CD11c+MHCIIhi成熟树突细胞的百分比。将EphA2-微管溶素与抗OX40联合具有类似的效果，但EphA2-PBD与OX40联合则不具有该效果。与单独的抗PD-L1相比，EphA2-PBD和EphA2-微管溶素与抗PD-L1联合均增加了CD45+淋巴细胞上的CD86表达。有趣的是，EphA2-微管溶素与抗OX40联合也增加了这些细胞上的CD86表达，但是EphA2-PBD与抗OX40联合则不增加。该表型代表了当OX40抗体与微管溶素联合时与基于PBD的ADC相比的区分作用。对脾脏中髓样群体的其他检查揭示了对MDSC上CD86表达的调节。与单药疗法相比，EphA2-PBD和EphA2-微管溶素与抗PD-L1联合增加了CD86+单核MDSC的百分比。EphA2-微管溶素与抗OX40联合也增加了CD86+单核MDSC，但是EphA2-PBD与抗OX40联合则不增加。与单独的抗PD-L1相比，EphA2-PBD和EphA2-微管溶素也增加了粒性MDSC上CD86表达的百分比。EphA2-微管溶素和抗OX40联合增加了脾脏中CD86+粒性MDSC的百分比，但是EphA2-PBD和抗OX40联合则不增加。引人注目的是，与EphA2-PBD联合相比，EphA2-微管溶素与抗PD-L1和抗OX40联合诱导了这些细胞的显著更高的浸润。这些结果显示，具有PBD或微管溶素有效负载的ADC诱导了肿瘤和脾脏内的免疫表型变化。
结果显示，两种不同的ADC有效负载诱导了免疫调节作用，这种作用先前未有报道。虽然PBD和微管溶素具有不同的细胞毒性作用机制，但是在免疫健全背景中，两种有效负载均能够诱导与这些有效负载缀合的ADC与免疫治疗联合给药时表现出的免疫原性细胞死亡。两种有效负载均能够诱导抗原特异性免疫记忆的发现也支持这一点。具体地讲，结果显示，这些ADC有效负载对免疫细胞的作用揭示了这些有效负载在树突细胞激活中的作用，从而产生与免疫治疗的强效联合，该强效联合依赖于CD8+T细胞。
总之，这些数据表明，本文讨论的ADC和免疫治疗的联合治疗可提供增加的临床反应。
迄今提供的所有数据一直在使用对许多免疫治疗敏感的CT26模型，并且使用靶向单一肿瘤相关抗原EphA2的ADC。为了确认用靶向EphA2的ADC观察到的ADC有效负载的作用不依赖于模型，并且可应用于针对其他靶标的ADC，我们开始在不同的同系肿瘤模型中测定ADC是否可与免疫治疗联合，以及使用靶向不同肿瘤相关抗原的ADC是否以观察到协同作用。CT26细胞过表达IGF1R受体，因此使识别小鼠IGF1R抗体与PBD有效负载缀合。在已建立的CT26肿瘤中以1mg/kg的单次施用给予IGF1R-PBD得到一例CR(图11A，右上)。抗PD-L1治疗产生4例CR(图11A，左下)。然而，该联合产生协同作用，其中在11/12只小鼠中观察到了CR。这些结果显示，ADC和免疫治疗的协同作用可以用不同的ADC观察到。
然后在MCA205肿瘤模型中评估了EphA2ADC，因为该模型也过表达EphA2受体。向具有MCA205肿瘤的小鼠进行EphA2-微管溶素(图11B，右上)、OX40配体融合蛋白(图9B，左下)和联合(图9B，右下)的给药。EphA2-微管溶素治疗导致2例CR，OX40FP导致0例CR，但是联合治疗导致6/12例CR。这些结果显示，ADC和免疫治疗联合所产生的协同抗肿瘤作用也可以在代表不同患者肿瘤表型的不同肿瘤模型中观察到。
然后在Renca肿瘤模型中评估了EphA2-PBD。由于GITR的激动剂抗体已显示出耗竭小鼠模型中的Treg，并且Renca模型此前显示出生长要依赖于Treg(25)，因此我们检查了Treg耗竭性小鼠GITR配体融合蛋白(mGITRL FP)与EphA2-PBD ADC联合的作用。用EphA2-PBD(图11C，右上)、mGITRL FP(图12C，左下)或联合(图12C，右下)治疗具有Renca肿瘤的小鼠。用EphA2-PBD治疗小鼠未导致CR，而mGITRL FP诱导了3例CR。引人注目的是，EphA2-PBD和mGITRL FP的联合在8/10只小鼠中产生了CR。这些数据证实了具有PBD有效负载的ADC显示出与免疫治疗的协同作用的第三种肿瘤模型。
实例6：ADC有效负载之间的差异
虽然具有微管溶素或PBD有效负载的ADC能够与免疫治疗协同作用，但是当在用这些ADC治疗小鼠之后检查免疫微环境时，观察到这些有效负载之间的大部分差异。
与微管溶素有效负载缀合的EphA2 ADC在许多髓样区室中(包括在树突细胞、巨噬细胞和MDSC上)持续诱导CD86表达。EphA2-PBD仅在一些情况下观察到相同的作用。
总之，这些发现支持以下观点：这些有效负载诱导免疫原性细胞死亡，并且至少对于树突细胞而言，CD86上调可指示这些细胞的抗原呈递功能的增加。
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Claims (29)
1.一种用于在癌症免疫治疗中使用的抗体-药物缀合物(ADC)，其中该使用包括将该ADC与免疫治疗(IMT)剂联合施用于患者，并且与单药治疗时达到治疗有效性所需的该ADC和/或该IMT剂的相应剂量相比，该ADC和/或该IMT剂以较低的剂量施用。
2.一种用于在癌症免疫治疗中使用的免疫介导的治疗(IMT)剂，其中该使用包括将该IMT剂与抗体-药物缀合物(ADC)联合施用于患者，并且与单药治疗时达到治疗有效性所需的该IMT剂和/或该ADC的相应剂量相比，该IMT剂和/或该ADC以较低的剂量施用。
3.一种用于在癌症免疫治疗中使用的抗体-药物缀合物(ADC)和免疫介导的治疗(IMT)剂，其中该使用包括将该ADC与该IMT剂联合施用于患者，并且
a.与单药治疗时达到治疗有效性所需的剂量相比，以较低的剂量施用该ADC；或者
b.与单药治疗时达到治疗有效性所需的剂量相比，以较低的剂量施用该IMT剂；或者
c.与单药治疗时达到治疗有效性所需的该IMT剂或该ADC的相应剂量相比，以较低的剂量施用该IMT剂和该ADC两者。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的抗体-药物缀合物(ADC)，其中该ADC以比单药治疗时达到治疗有效性所需的剂量低至少90％、至少80％、至少70％、至少60％、至少50％、至少40％、至少30％、至少20％、至少10％、至少5％、至少1％的剂量施用。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的免疫介导的治疗(IMT)剂，其中该IMT剂以比单药治疗时达到治疗有效性所需的剂量低至少90％、至少80％、至少70％、至少60％、至少50％、至少40％、至少30％、至少20％、至少10％、至少5％、至少1％的剂量施用。
6.根据权利要求1至5中任一项所述使用的ADC和IMT剂，其中该使用包括将该ADC与该IMT剂联合同时、单独或相继施用于患者。
7.根据权利要求1至6中任一项所述使用的ADC和IMT剂，其中缀合至该ADC的该药物是PBD或微管溶素。
8.根据权利要求1至7中任一项所述使用的ADC和IMT剂，其中该ADC经静脉内或肿瘤内施用。
9.根据权利要求1至8中任一项所述使用的ADC和IMT剂，其中该IMT剂经静脉内、腹膜内或肿瘤内施用。
10.根据权利要求1至9中任一项所述使用的ADC和IMT剂，其中该IMT剂是检查点抑制剂。
11.根据权利要求1至10中任一项所述使用的ADC和IMT剂，其中该IMT剂是肿瘤坏死因子(TNF)受体超家族的激动剂。
12.根据权利要求1至11中任一项所述使用的ADC和IMT剂，其中该IMT剂选自由以下组成的组：PD1抑制剂、PD-L1抑制剂、OX40激动剂和GITRL激动剂。
13.根据权利要求12所述使用的ADC和IMT剂，其中该IMT剂选自由以下组成的组：抗PD1抗体、抗PD-L1抗体和抗OX40抗体、OX40配体融合蛋白和GITRL融合蛋白。
14.根据权利要求1至13中任一项所述使用的ADC和IMT剂，其中该ADC包含作为抗肿瘤抗体或其抗原结合片段的抗体。
15.根据权利要求14所述使用的ADC和IMT剂，其中该抗体选自由以下组成的组：抗EphA2抗体或其抗原结合片段、抗Her2抗体或其抗原结合片段、抗GPC3抗体或其抗原结合片段、抗ASCT2抗体或其抗原结合片段和抗B7H4抗体或其抗原结合片段。
16.一种癌症免疫治疗方法，该方法包括施用抗体-药物缀合物(ADC)和免疫介导的治疗(IMT)剂，其中该方法包括将该ADC与该IMT剂联合施用于患者，并且
a.与单药治疗时达到治疗有效性所需的剂量相比，以较低的剂量施用该ADC；或者
b.与单药治疗时达到治疗有效性所需的剂量相比，以较低的剂量施用该IMT剂；或者
c.与单药治疗时达到治疗有效性所需的该IMT剂或该ADC的相应剂量相比，以较低的剂量施用该IMT剂和该ADC两者。
17.根据权利要求16所述的方法，其中该ADC以比单药治疗时达到治疗有效性所需的剂量低至少90％、至少80％、至少70％、至少60％、至少50％、至少40％、至少30％、至少20％、至少10％、至少5％、至少1％的剂量施用。
18.根据权利要求16或17所述的方法，其中该IMT剂以比单药治疗时达到治疗有效性所需的剂量低至少90％、至少80％、至少70％、至少60％、至少50％、至少40％、至少30％、至少20％、至少10％、至少5％、至少1％的剂量施用。
19.根据权利要求16至18中任一项所述的方法，该方法包括将ADC和IMT剂同时、单独或相继施用于患者。
20.根据权利要求16至19中任一项所述的方法，其中缀合至该ADC的该药物是PBD或微管溶素。
21.根据权利要求16至20中任一项所述的方法，其中该ADC经静脉内或肿瘤内施用。
22.根据权利要求16至21中任一项所述的方法，其中该IMT剂经静脉内、腹膜内或肿瘤内施用。
23.根据权利要求16至22中任一项所述的方法，其中该IMT剂是检查点抑制剂。
24.根据权利要求16至23中任一项所述的方法，其中该IMT剂是肿瘤坏死因子(TNF)受体超家族的激动剂。
25.根据权利要求16至24中任一项所述的方法，其中该IMT剂选自由以下组成的组：PD1抑制剂、PD-L1抑制剂、OX40激动剂和GITRL激动剂。
26.根据权利要求25所述的方法，其中该IMT剂选自由以下组成的组：抗PD1抗体、抗PD-L1抗体和抗OX40抗体、OX40配体融合蛋白和GITRL融合蛋白。
27.根据权利要求16至26中任一项所述的方法，其中该ADC包含作为抗肿瘤抗体或其抗原结合片段的抗体。
28.根据权利要求27所述的方法，其中该抗体选自由以下组成的组：抗EphA2抗体或其抗原结合片段、抗Her2抗体或其抗原结合片段、抗GPC3抗体或其抗原结合片段、抗ASCT2抗体或其抗原结合片段和抗B7H4抗体或其抗原结合片段。
29.一种药物组合物，其包含根据权利要求7或10至15中任一项所定义的ADC和/或IMT剂。
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Application publication date: 20190607 |