PL190489B1 - Nieodwracalne inhibitory kinaz tyrozyny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca i ich zastosowanie - Google Patents

Nieodwracalne inhibitory kinaz tyrozyny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca i ich zastosowanie

Info

Publication number
PL190489B1
PL190489B1 PL97329391A PL32939197A PL190489B1 PL 190489 B1 PL190489 B1 PL 190489B1 PL 97329391 A PL97329391 A PL 97329391A PL 32939197 A PL32939197 A PL 32939197A PL 190489 B1 PL190489 B1 PL 190489B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
amino
phenylamino
bromo
quinazolin
Prior art date
Application number
PL97329391A
Other languages
English (en)
Other versions
PL329391A1 (en
Inventor
Alexander James Bridges
William Alexander Denny
Ellen Myra Dobrusin
Jeffrey B. Smaill
Annette Marian Doherty
David William Fry
Dennis Joseph Mcnamara
Howard Daniel Hollis Showalter
Hairong Zhou
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21770892&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL190489(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of PL329391A1 publication Critical patent/PL329391A1/xx
Publication of PL190489B1 publication Critical patent/PL190489B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Abstract

1. Nieodwracalne inhibitory kinaz tyrozyny o wzorze I I w którym X oznacza -D-E-F i Y oznacza wodór, lub X oznacza -OR4, Iub wodór, i Y oznacza -D-E-F; D oznacza ...... PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są związki, które są nieodwracalnymi inhibitorami kinaz tyrozyny. Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie tych związków do leczenia raka, miażdżycy naczyń, nawrotu zwężenia, endometriozy i łuszczycy, i kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek, który jest nieodwracalnym inhibitorem kinaz tyrozyny.
Raka uważano za chorobę międzykomórkowego układu sygnalizacji lub mechanizmu przekazywania sygnału. Komórki otrzymują instrukcje z wielu źródeł pozakomórkowych, nakazujące im rozmnażać się lub nie. Celem układu przekazywania sygnału jest odebranie tych i innych sygnałów na powierzchni komórki, skierowanie ich do komórki, a następnie przekazanie sygnałów do jądra, szkieletu komórki oraz aparatury transportu i syntezy białka.
Najczęstszą przyczyną raka jest seria defektów, albo w samych białkach, gdy są zmutowane, lub w regulacji ilości białka w komórce, tak ze jest wytwarzane w za dużej lub za małej ilości. Najczęściej powstają kluczowe uszkodzenia w komórce, które prowadzą do konstytucyjnego stanu, w którym jądro komórki otrzymuje sygnał namnażania, gdy tego sygnału nie ma w istocie. Może to zachodzić poprzez liczne mechanizmy. Niekiedy komórka może rozpocząć wytwarzanie autentycznego czynnika wzrostu dla jej własnych receptorów, gdy nie powinna, co jest tak zwaną pętlą autowydzielniczą. Mutacje receptorów powierzchni komórki, które zwykle sygnalizują do komórki poprzez kinazy tyrozyny, mogą prowadzić do aktywacji kinazy w nieobecności liganda i przekazania sygnału, którego w istocie nie ma Alternatywnie, wiele kinaz powierzchniowych może ulegać nadekspresji na powierzchni komórki prowadząc
190 489 do nieodpowiednio silnej odpowiedzi na słaby sygnał. Istnieje wiele poziomów wewnątrz komórki, na których mutacja lub nadekspresja moze prowadzić do takiego samego fałszywego sygnału powstającego w komórce i istnieje wiele innych rodzajów defektów sygnalizacji związanych z rakiem. Ten wynalazek dotyczy raków, które są napędzane trzema opisanymi mechanizmami i które angażują receptory powierzchni komórki z rodziny receptora kinazy tyrozyny naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR). Ta rodzina składa się z receptora EGF (także znanego jako Erb-B1), receptora Erb-B2 i jego konstytucyjnie aktywnego mutanta białka nowotworowego Neu, receptora Erb-B3 i receptora Erb-B4. Dodatkowo inne biologiczne procesy napędzane przez członków rodziny receptorów EGF można także potraktować związkami według wynalazku opisanymi poniżej
EGFR ma jako dwa najważniejsze ligandy czynnik wzrostu naskórka (EGF) i transformujący czynnik wzrostu alfa (TGFalfa). Receptory wydają się mieć tylko niewielkie funkcje u dorosłych, lecz są wyraźnie związane z procesem chorobowym większej części wszystkich raków, szczególnie raka okrężnicy i piersi. Ściśle związane receptory Erb-B2, Erb-B3 i ErbB4 mają rodzinę heregulin jako główne ligandy, a nadekspresję i mutację receptora jednogłośnie uznano za główny czynnik ryzyka w źle prognozowanym raku piersi. Dodatkowo wykazano, ze wszystkie cztery składniki tej rodziny receptorów mogą tworzyć heterodimeryczne kompleksy sygnałów z innymi członkami rodziny, i ze to może prowadzić do synergicznej zdolności transformacji, jeśli więcej niż jeden członek rodziny ulega nadekspresji w nowotworzeniu. Nadekspresja więcej niż jednego członka rodziny okazała się być pospolita w ludzkich nowotworach.
Poza rakiem, nawrót zwężenia jest także chorobą, w której zachodzi niepożądane rozmnażanie komórek. Nawrót zwężenia obejmuje rozmnażanie komórek mięśni gładkich naczyń. Nawrót zwężenia jest ważnym klinicznym problemem związanym z plastyką naczyń wieńcowych i innymi operacjami medycznymi. Nawrót zwężenia ogólnie zachodzi w czasie około 0 do 6 miesięcy u około 30% do 50% pacjentów, którzy przechodzą angioplastykę balonikową dla oczyszczenia zatkanych naczyń wieńcowych w próbie leczenia choroby serca związanej z zatkanymi arteriami. Powstały nawrót zwężenia powoduje zwiększoną zachorowalność pacjentów i wydatki na ochronę zdrowia.
Proces nawrotu zwężenia jest inicjowany uszkodzeniem naczynia krwionośnego, w tym tętnic i żył, z wynikowym uwolnieniem czynników trombogenicznych, naczyniowoczynnych i mitogennych. Uszkodzenie śródbłonka i głębokie uszkodzenie naczyń prowadzi do agregacji płytek, tworzenia skrzepu, zapalenia i aktywacji makrofagów i komórek mięśni gładkich. Te wydarzenia indukują wytwarzanie i uwalnianie czynników wzrostu i cytokin, które z kolei mogą promować ich własną syntezę i uwalnianie z docelowych komórek. Tak więc rozpoczyna się samonapędzający proces obejmujący czynniki wzrostu takie jak EGF, pochodzący z płytek czynnik wzrostu (PDGF) lub fibroblastowy czynnik wzrostu (FGF). Tak więc przydatne będzie posiadanie nieodwracalnych inhibitorów ścieżek przekazywania sygnału, szczególnie kinaz tyrozyny takich jak kinazy tyrozyny EGF, PDGF, FGF, lub src.
Nie ma jeszcze leku na łuszczycę, choroba namnażania skóry. Często leczy się ją przeciwrakowymi środkami, takimi jak metotreksat, który wykazuje bardzo poważne skutki uboczne i nie jest zbyt skuteczny w dawkach ograniczonych toksycznością, które musi się stosować. Uważa się, ze TGF alfa jest głównym czynnikiem wzrostu nadprodukowanym w łuszczycy, ponieważ 50% transgenicznych myszy, które dają nadekspresję TGF alfa, nabawiają się łuszczycy. Wynika z tego, ze dobry inhibitor sygnalizacji EGFR można zastosować jako środek przeciwłuszczycowy, korzystnie, chociaż niekoniecznie, w podawaniu miejscowym.
Szczególnie korzystnie jest dysponować nieodwracalnymi inhibitorami kinazy tyrozyny w porównaniu z odwracalnymi inhibitorami, ponieważ nieodwracalne inhibitory można stosować do przedłużonej supresji kinazy tyrozyny, ograniczonej tylko normalną szybkością resyntezy receptora, także nazywanej obrotem metabolicznym.
Dodatkowe informacje na temat roli kinaz tyrozyny src w biologicznych procesach związanych z rakiem i nawrotem zwężenia można znaleźć w następujących dokumentach, dołączanych niniejszym jako odnośniki
190 489
Benjamin C.W. i Jones D.A, Platelet-Derived Growth Factor Stimulates Growth Factor Receptor Binding Protein-2 Association With Src In Vascular Smooth Muscle Cells, JBC, 1994, 269:30911-30916
Kovalenko M., i in., Selective Platelet-Denved Growth Factor Receptor Kinase Blockers Reverse Cis-transformation, Cancer Res, 1994; 54:6106-6114.
Schwartz R.S., i in., The Restenosis Paradigm Revisted: An Alternative Proposal for Cellular Mechanisms, J Am Coll Cardiol, 1992; 20:1284-1293.
Libby P., i in., Cascade Model for Restenosis - A Special Case of Atherosclerosis Progression, Circulation, 1992; 86:47-52.
Dodatkowe informacje na temat roli kinaz tyrozyny EGF w biologicznych procesach związanych z rakiem i nawrotem zwężenia można znaleźć w następujących dokumentach, dołączanych niniejszym jako odnośniki.
Jonathan Blay i Morley D. Hollenberg, Heterologous Regulation Of EGF Receptor Function In Cultured Aortic Smooth Muscle Cells, Eur J Pharmacol, Mol Pharmacol Sect, 1989; 172(1): 1-7.
Informacje pokazujące, że przeciwciała wobec EGF Iub EGFR wykazują. in vivo aktywność przeciwnowotworową, można znaleźć w następujących dokumentach, dołączanych niniejszym jako odnośniki.
Modjtahedi H., Eccles S., Box G., Styles J., Dean C, Immunotherapy Of Human Tumour Xenografts Overexpressing The EGF Receptor With Rat Antibodies That Block Growth Factor-Receptor Interaction, Br J Cancer, 1993; 67:254-261.
Kurachi H., Morishige K.I., Amemiya K., Adachi H., Hirota K., Miyake A., Tanizawa O., Importance Of Transforming Growth Factor Alpha/Epidermal Growth Factor Receptor Autocrine Growth Mechanism In An Ovarian Cancer Cell Line In Vivo, Cancer Res, 1991; 51: 5956-5959.
Masui H., Moroyama T., Mendelsohn J., Mechanism Of Antitumor Activity In Mice For Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Monoclonal Antibodies With Different Isotypes, Cancer Res, 1986; 46:5592-5598.
Rodeck U., Herlyn M., Herlyn D., Molthoff C., Atkinson B., Varello M., Steplewski Z., Koprowski H, Tumor Growth Modulation By A Monoclonal Antibody To The Epidermal Growth Factor Receptor: Immunologically Mediated And Effector Cell-Indcpcndent Effects, Cancer Res, 1987; 47:3692-3696.
Guan E., Zhou T., Wang J., Huang P., Tang W., Zhao M., Chen Y., Sun Y., Growth Inhibition Of Human Nasopharyngeal Carcinoma Ln Athymic Mice By Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Monoclonal Antibodies, Internat J Cell Cion, 1989; 7:242-256.
Masui H., Kawamoto T., Sato J.D., Wolf B., Sato G, Mendelsohn J., Growth Inhibition Of Human Tumor Cells In Athymic Mice By Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Monoclonal Antibodies, Cancer Res, 1984; 44:1002-1007.
Ponadto, następujące dokumenty pokazują aktywność przeciwnowotworową białka inhibitora kinazy tyrozyny. Dokumenty dołącza się niniejszym jako odnośniki.
Buchdunger E., Trinks U., Mett H., Regenass U., Muller M., Meyer T., McGlynn E., Pinna L.A , Traxler P., Lydon N.B. 4,5-Dianilinophthabmide: A Protein Tyrosine Kinase Inhibitor With Sdectivity For The Epidermal Growth Factor Receptor Signal Transduction Pathway And Potent In Vivo Antitumor Activity, Proc Natl Acad Sci USA, 1994; 91:2334-2338.
Buchdunger E., Mett H., Trinks U., Regenass U., Muller M., Meyer T., Beilstein P, Wirz B., Schneider P., Traxler P., Lydon N 4,5-Bis(4-Fluoroanilino)Phthalimide: A Selective Inhibitor Of The Epidermal Growth Factor Receptor Signal Transduction Pathway With Potent/« Vivo Mdd Antitumor Activity, Clinical Cancer Research, 1995; 1:813-821.
Związki będące odwracalnymi inhibitorami kinaz tyrozyny opisano w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5457105, 5475001 i 5409930 oraz w publikacjach PCT o numerach WO 95/19774 i WO 95/19970.
Opis zgłoszenia patentowego nr WO 95/19774 ujawnia bicykliczne związki zdolne do inhibicji kinaz tyrozyny. Są to inhibitory epidermalnego czynnika wzrostu.
190 489
Opis EP 787 722 ujawnia podstawione pochodne chmozahny lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole stosowane jako środki antyneoplastyczne.
Opis EP 635 498 ujawnia pochodne chinozaliny, kompozycje je zawierające. Ujawnione inhibitory receptorów kinaz tyrozyny są stosowane w leczeniu raka.
Obecnie ujawnione związki, strukturalnie różne od inhibitorów kinazy tyrozyny opisanych w wyżej wspomnianych dokumentach, są nieodwracalnymi inhibitorami kinaz tyrozyny
Przedmiotem wynalazku są nieodwracalne inhibitory kinaz tyrozyny o wzorze I
w którym X oznacza -D-E-F i Y oznacza wodór, lub X oznacza -OR4, lub wodór, i Y oznacza -D-E-F;
D oznacza
R
I
-N-,
C-,
E oznacza
O
II —S-, II o
F oznacza
R1 oznacza wodór lub Cj-e-alkil;
R2 i r4 oznaczają niezależnie wodór, C-_6-alkil, -(CH2)n-N--piperazynylo[N4-(Ci^alkil], -(CH2)n-N-imidazoil, -(CH2)n-N-morfolinyl lub podstawiony C---alkil, w którym podstawnik wybiera się spośród, A i B oznaczają niezaleznie Ci-6-alkil;
Z-, Z lub Z3 oznaczają niezaleznie wodór, chlorowiec, C--6-alkil, Ci..--perffuoroalkil, i
R5 oznacza wodór, C-e-perfluoroalkil, C--6-alkil, -1-okso(Ci_-)alkil, karboksyl, (C-6)alki loksykarbonyl, N-(Ci6-alkiiokarbamoiI, a każda grupa Ci_6-alIkiowa może być podstawiona -NAB, gdzie A i B są takie, jak zdefiniowano powyżej, R- oznacza wodór;
oraz n oznacza 1 do 4, p oznacza 0, oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole, estry, amidy i prekursory lekowe.
Korzystnie Z- i Z oznaczają wodór, a Z3 oznacza chlorowiec, zwłaszcza Z3 oznacza brom.
190 489
Korzystnie w związku według wynalazku brom mieści się w położeniu 3 lub meta pierścienia fenylowego
Korzystnie w związku według wynalazku X oznacza
V2 ii ftHE\ —N—C-C-R a Y oznacza wodór, lub X oznacza wodór, a Y oznacza f ii fiHRx5 —N—C-C-R >
Korzystnie w związku według wynalazku Y oznacza -D-E-F i -D-E-F oznacza
-N-C-C=CH lufc
1 5 —N—S-C=CH II o .
Korzystnie w związku według wynalazku X oznacza -D-E-F i -D-E-F oznacza i 5 fSH
-N-C-C=CH lub f fi f1 ?
—N— S-C=CH
O
Korzystnie w związku według wynalazku R oznacza wodór.
Korzystnie w związku według wynalazku R2 oznacza -(CH2)n-morfolinyl.
Korzystnie w związku według wynalazku R5 oznacza karboksyl, (C|.6)alkiloksykarbonyl lub Ci-6-alkil.
Korzystnie w związku według wynalazku Y oznacza -D-E-F i X oznacza -O(CH2)n morfolinyl.
Korzystnie w związku według wynalazku Y oznacza -D-E-F i X oznacza -O-(CH2)n-N|-piperazynylo [N4-(C1 -Ce)alkil].
Korzystnie w związku według wynalazku Y oznacza -D-E-F i X oznacza -O-(CH2)n -lmidazoil.
190 489
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze II w którym Q oznacza
II
X oznacza -D-E-F i Y oznacza wodór, lub X oznacza wodór, i Y oznacza -D-E-F; D oznacza
R.
I —N-, lub jej nie ma,
E oznacza
O O
II u —c--S-,
II o
F oznacza s
— CEC-R5
190 489
R oznacza wodór, lub C---alkil;
R2 oznacza wodór, C---alkil, -(CH2)„-N-morfolinyl, lub podstawiony C---alkil, w którym podstawnik wybiera się spośród
A i B oznaczają niezależnie C ---alkil;
E-, E2, i E3 oznaczają niezależnie chlorowiec, C----alkil; r5 oznacza wodór, chlorowiec, C—-alkil,
-C=CH fenyl i każda grupa C---alkilowa może być podstawiona -NAB, gdzie A i B są takie, jak zdefiniowano powyżej, R- oznacza wodór; oraz n oznacza - do 4, p oznacza 0, oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, estry, amidy i prekursory lekowe.
Korzystnie w związku według wynalazku E- i e2 oznaczają wodór, a E3 oznacza chlorowiec.
Korzystnie w związku według wynalazku chlorowiec oznacza brom.
Korzystnie w związku według wynalazku brom mieści się w położeniu 3 lub meta pierścienia fenylowego.
Korzystnie w związku według wynalazku Q oznacza
Korzystnie w związku według wynalazku Q oznacza
Korzystnie w związku według wynalazku Q oznacza
Korzystnie w związku według wynalazku X oznacza
190 489
1 5 km —Ν— C-C=CH
Korzystnie w związku według wynalazku X oznacza 2 1 5
KM —N—S-C=CH II 0 i Y oznacza wodór.
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze III w którym Q oznacza
X oznacza -D-E-F, i Y oznacza wodór, albo X oznacza wodór, i Y oznacza -D-E-F,
D oznacza
R
I
-N-,
E oznacza
O
II —c~,
F oznacza
190 489
R1 oznacza wodór;
R2 oznacza wodór;
Ε1, Ε2, i E3 oznaczają niezaleznie chlorowiec;
R5 oznacza wodór;
p oznacza 0, oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, estry, amidy i prekursory lekowe.
Korzystnie w związku według wynalazku Q oznacza
Korzystnie w związku według wynalazku X oznacza 2 1 5 ?sn —N—C-C=CH
Korzystnie w związku według wynalazku E1 i E2 oznaczają wodór i E3 oznacza brom.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, charakteryzująca się tym, ze zawiera związek o wzorze I.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna zawiera związek o wzorze II.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna zawiera związek o wzorze III.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze I do wytwarzania leku do leczenia raka oraz zastosowanie związku o wzorze I do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania nawrotowi zwężenia.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze Π do wytwarzania leku do leczenia raka oraz zastosowanie związku o wzorze II do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania nawrotowi zwężenia.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze III do wytwarzania leku do leczenia raka oraz zastosowanie związku o wzorze III do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania nawrotowi zwężenia.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze I do wytwarzania leku do nieodwracalnej inhibicji kinaz tyrozyny.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze II do wytwarzania leku do nieodwracalnej inhibicji kinaz tyrozyny.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze III do wytwarzania leku do nieodwracalnej inhibicji kinaz tyrozyny.
Przedmiotem wynalazku są związki:
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-7-ylo]-akryloamid;
3-[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-7-ylo-karbamoilo]-kwas akrylowy;
ester etylowy kwasu 3-[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-7-ylo-karbamoilo]-akrylowego;
[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-7-ylo]-amid kwasu but-2-enowego;
N-(4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazohn-6-ylo]-akryloamid;
N-[4-(3-metylo-fenyloamino)-chinazohn-7-ylo]-akryloamid;
N-[4-(3-chloro-fenyloamino)-chinazolin-7-ylo]-akryloamid;
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazohn-7-ylo]metakryIoamid;
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazohn-7-ylo]etenylosulfonamid;
N-[4-[(3-chlorofenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]-akryloamid;
N-[4-[(3-metylofenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]-akryloamid;
N-[4-[(3-(trifluorometylo)fenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]-akryloamid,
190 489
N-^-f^-bromofeny^aminoj-chinazolintó-ylojmetakryloamid;
N^-G-bromo-fenyloaminoŁchinazolin-T-ylojetenylosulfonamid;
N-[4-[(3-bromofeny''lo)amino]-chinazolin-6-ylo]-E-but-2-enamid;
N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chmazolin-6-ylo]-4,4,4-trifluoro-E-but-2-enamid,
N-[4-[(3-bromof^^^y^lo)a^mmo]-^ch^i^a^z^c^li^-^^-^y^lo]p^i^opynamid;
N-[4-[(3-bromofe^^y^lo)amino]-ch^i^az^oli^-^^-^y^lo]but-2-yn-amid;
N-lY^-biOmo-fenyloaminoŁpirydo^U-dJ-pirymidyn-y-yloi-akryloamid;
N-(4-(3-bromo-fenyloamino)-plrydo[3,4-d]-piIymidyn-6-ylo]-akryIoamid;
N-[4-(3-metylo-fe^ny^loammo)-pirydo[3,4-d]-pirymidy^-6-ylo]-a^’yloamid;
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-N-metyloakryloamid;
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-metakryloamid;
N-[4-(3-bromo-fenylo£OTlino)-piIydo[3,4-d]-piIymidyn-6-ylo]-etenylosulfonamld;
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-benzo[b]tieno[3,2-d]pirymidyn-8-ylo]-akryloamid;
N-[4-(3-bromo-fenyloammo)-benzo[b]tieno[3,2-d]pirymidyn-6-ylo]-akryloamid;
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-benzo[b]tieno[3,2-d]-pirymidyn-7-ylo]-akryloamid;
N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]buta-2,3-dienamid;
N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chlnazolin-6-ylo]-E,4-oksopynt-2-enamid;
N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chlnazolin-6-ylo]-E,4-ytoksy-4-oksobut-2-enamld;
N-[4-(3-bromo-fynyloεmπno)-piIydo[3,4-d]-pπymidyΓn-6-ylo]pynta-2,4-dienamid;
N-[4-(3-bromo-fynyloamino)-pirydo[3,4-dί-pirymidyn-6-yloί-E-but-2-ynanlid;
N-(4-(3-bromo-fenyloamino)-pnydo(3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]cynamid,
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-E,3-chloroakryloamid;
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pnydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-propynamid;
kwas (Z) 3-[4-(3-bromo-fynyloamIno)-chinazolln-6-ylokarbamollo]-akrylowy; i
4-[(3-bIΌmofynylo)amino]-6-(ytenosulfonylo)-pirydo[3,4-d]-pirymidyna.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze l do wytwarzania leku do leczenia łuszczycy.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze ll do wytwarzania leku do leczenia łuszczycy.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze lll do wytwarzania leku do leczenia łuszczycy
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze l do wytwarzania leku do leczenia miażdżycy naczyń.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze ll do wytwarzania leku do leczenia miażdżycy naczyń.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze ΓΠ do wytwarzania leku do leczenia miażdżycy naczyń.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze l do wytwarzania leku do leczenia endometriozy
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze ll do wytwarzania leku do leczenia endometnozy.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze HI do wytwarzania leku do leczenia endomytriozy.
Przedmiotem wynalazku są związki:
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]-piIymlidyn-6-ylo]-N-(3-morfolln-4-yIo-propylo)-akryloamid;
N-[4-[(3-bromofe^^y^lo)amino]-chinazolin-7-^lo]-N-[3-morfolinopropylo]-akry^loamid;
N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-7-[3-(4-morfolino)propoksy]-chinazolin-6-ylo]-akryloamid,
N-[4-[(3-metylofenylo)anlno]-7--[3-(4-morrbllno)prrookks]--hinrzolln-6-ylo]-a]kryIoamid;
N-[4-[(3-metylofenylo)a.mmo]-7-[3-(4,N-metyIo-1,N-pipyrazyno)propoksy]-chinazoIln-6-ylo]-akryloamid,
N-[4-((3-bromofynylo)amino]-7-[3-(4,N-metylo-1 ,N-piperazyno)propoksy]-chinazolm-6-ylo]-akryloamid;
190 489
N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-7-[3-(1,N-imidazylo)propoksy]-chinazolin-6-ylo]-akryloamid;
N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-7-[4-(N,N-dimetylo-amino)-butoksy]-chinazolin-6-ylo]-akryloamid;
N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazobn-6-ylo]-N-[3-morfolmopropylo]-akryloamid;
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo)-N-(2-(Ń,N-dimetyloamino)etylo)-akryloamid;
tris-tnfluorooctan N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chmazolin-6-ylo]-E,4-(3-(N,N-dimetyloamino)propoksy-4-oksobut-2-enamidu; i
N-[4-[(3-bromofenyio)amino]-chinazolin-6-ylo]-E,4-(3-(N,N-dimetyloamino)propyloamino-4-oksobut-2-enamid.
Korzystnie w związku według wynalazku X oznacza -D-E-F i F oznacza
Ί S
-C—C ,
H i r5 oznacza karboksyl, (Cl-C-)alkiioksykarbonyi; lub
Y oznacza -D-E-F i F oznacza
15
H , T T —C=C , -C^c-R , lub —c-=c=<j:;
Η H i R5 oznacza Ci-5-alkil, -l-okso^i-Oalkil, karboksyl, (Ci-ójalkiloksykarbonyl, N-(C1-Có)-alkilokarbamoii, i każda grupa Ci jest podstawiona -NAB, gdzie A i B są takie, jak zdefiniowano powyżej.
Korzystnie w związku według wynalazku X oznacza -D-E-F i F oznacza
-i
R
-C^C-R
-C—C i R5 oznacza Ci-6-alkil.
Korzystnie w związku według wynalazku Y oznacza -D-E-F; X oznacza -OR4, i R4 oznacza -(CH2 )n-Ni-piperazynylo[N4-(Ci-C6)alkil], -(CH2 )n-N-imidazoil, -(CH2)n-N-morfolinyl, lub podstawiony Ci^-alkil, w którym podstawnik wybiera się spośród
A
I
-N—B
A i B oznaczaj niezależnie Ci^-alkil.
Termin „alkil” oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony węglowodór. Reprezentatywnymi przykładami grup alkilowych są metyl, etyl, propyl, izopropyl, izobutyl, butyl, t-butyl, s-butyl, pentyl i heksyl.
Termin „chlorowiec” obejmuje chlor, fluor, brom i jod.
190 489
Termin „perfluoroalkil” oznacza grupę alkilową, w której wszystkie atomy wodoru zastąpiono atomami fluoru.
Termin „sulfonyloalkil” oznacza grupę sulfonylową związaną z grupę alkilową.
Termin „sulfonylocykloalkil” oznacza grupę sulfonylową związaną z grupą cykloalkilową.
Termin „alkoksykarbonyl” oznacza grupę alkoksylową związaną z grupą karbonylową.
Termin „cykloalkoksykarbonyl” oznacza grupę cykloalkoksylową związaną z grupą karbonylową.
Termin „monocykliczny heteroaryl” oznacza heterocykliczny aryl mający tylko jedną strukturę pierścieniową. Cykliczny związek jest aromatyczny i zawiera jeden Iub więcej heteroatomów. Przykłady heteroatomów obejmują między innymi azot, tlen, siarkę i fosfor Przykłady monocyklicznych grup heteroarylowych obejmują między innymi pirydyl, tienyl i imidazoil.
Symbol oznacza wiązanie kowalencyjne. Związki o wzorach I, II, i III są nieodwracalnymi inhibitorami kinaz tyrozyny, szczególnie kinazy tyrozyny EGF. Leczniczo skuteczne ilości związków o wzorze I, II, lub III można podawać pacjentowi mającemu raka lub pacjentowi mającemu nawrót zwężenia lub zagrożonemu nawrotem zwężenia lub pacjentowi mającemu łuszczycę, miażdżycę naczyń lub endometriozę. Specjaliści łatwo zidentyfikują pacjentów mających raka, nawrót zwężenia, łuszczycę, miażdżycę naczyń lub endometriozę, oraz pacjentów zagrożonych rozwojem nawrotu zwężenia. Termin „pacjent” oznacza zwierzęta takie jak psy, koty, krowy, owce, a także ludzi.
Związki według wynalazku można podawać ludziom i zwierzętom doustnie, doodbytniczo, pozajelitowo (dożylnie, domięśniowo lub podskórnie), dopotylicznie, dopochwowo, dootrzewnowe, dopęcherzowo, lokalnie (proszki, maści lub krople), lub jako rozpylony płyn do ust lub nosa Związki można podawać same lub jako część farmaceutycznie dopuszczalnej kompozycji, która obejmuje farmaceutycznie dopuszczalne zarobki. Należy zauważyć, że więcej niż jeden związek o wzorze I, II, III można podawać jednocześnie lub kolejno.
Kompozycje odpowiednie do pozajelitowego wstrzykiwania mogą obejmować fizjologicznie dopuszczalne sterylne wodne lub niewodne roztwory, dyspersje, zawiesiny lub emulsje, oraz sterylne proszki do roztwarzania w sterylne roztwory lub dyspersje do wstrzykiwania. Przykłady odpowiednich wodnych i niewodnych nośników, rozcieńczalników lub rozpuszczalników obejmują wodę, etanol, poliole (glikol propylenowy, poli(glikol etylenowy, glicerynę, i tym podobne), odpowiednie ich mieszaniny, oleje roślinne (takie jak olej z oliwek) oraz wstrzykiwane organiczne estry, takie jak oleinian etylu. Właściwą płynność można zachować, np, stosując powłokę taką jak lecytyna, zachowując żądane rozmiary cząstek w przypadku dyspersji i dzięki stosowaniu środków powierzchniowo czynnych
Te kompozycje mogą także zawierać adjuwanty, takie jak środki konserwujące, zwilżające, emulgujące i dozujące. Zapobieganie działaniu mikroorganizmów może być zapewnione przez różne środki przeciwbakteryjne i przeciwgrzybicze, np., parabeny, chlorobutanol, fenol, kwas sorbowy, i tym podobne. Może być także pożądane dołączenie środków izotonicznych, np. cukrów, chlorku sodu, i tym podobnych. Przedłużoną absorpcję wstrzykiwanych farmaceutycznych postaci można spowodować przez stosowanie środków opóźniających absorpcję, np , mono-stearynianu glinu i żelatyny.
Stałe postaci dawek do doustnego podawania obejmują kapsułki, tabletki, pigułki, proszki i granulki. W takich stałych postaciach dawek aktywny związek miesza się, z co najmniej jedną obojętną zwykłą zaróbką (lub nośnikiem) takim jak cytrynian sodu lub fosforan dwuwapniowy albo (a) wypełniaczami lub domieszkami, jak np., skrobie, laktoza, sacharoza, glukoza, mannitol i kwas krzemowy; (b) środkami wiążącymi, jak np., karboksymetyloceluloza, aligniany, żelatyna, Poliwinylopirolidon, sacharoza i guma arabska; (c) nawilżaczami, jak np., gliceryna; (d) środkami dezintegrującymi, jak np., agar-agar, węglan wapnia, skrobia ziemniaczana lub tapiokowa, kwas alginowy, pewne kompleksowe krzemiany, oraz węglan sodu; (e) opóźniaczami roztwarzania, jak np. parafina; (f) przyspieszaczami absorpcji, jak np., czwartorzędowe związki amoniowe; (g) środkami zwilżającymi, jak np., alkohol cetylowy i monostearynian gliceryny; (h) adsorbentami, jak na przykład kaolin i bentonit; oraz (1)
190 489 środkami smarującymi, jak np., talk, stearynian wapnia, stearynian magnezu, stałe poli(glikole etylenowe), laurylosiarczan sodu, lub ich mieszaniny.
W przypadku kapsułek, tabletek i pigułek, postaci dawek mogą także obejmować środki buforujące.
Stałe kompozycje podobnego typu można także stosować jako wypełniacze w miękkich i twardych żelatynowych kapsułkach z użyciem takich zarobek jak laktoza lub cukier mlekowy, jak tez poli(glikole etylenowe) o wysokiej masie cząsteczkowej, i tym podobne.
Stałe postaci dawek, takie jak tabletki, drażetki, kapsułki, pigułki i granulki można wytwarzać z powłokami i osłonami, takimi jak powłoki jelitowe i inne dobrze znane w dziedzinie Mogą zawierać środki zmętniające, i mogą także być kompozycją uwalniającą aktywny związek lub związki w pewnej części dróg jelitowych w opóźniony sposób. Przykładami kompozycji do zatapiania, które można stosować, są polimeryczne substancje i woski. Aktywne związki mogą także występować w postaci mikrokapsułkowej, jeśli to odpowiednie, z jedną lub więcej powyżej wspomnianych zarobek.
Ciekłe postaci dawek do doustnego podawania obejmują farmaceutycznie dopuszczalne emulsje, roztwory, zawiesiny, syropy i eliksiry. Poza aktywnymi związkami, ciekłe postaci dawek mogą zawierać obojętne rozcieńczalniki zwykle stosowane w dziedzinie, takie jak woda lub inne rozpuszczalniki, środki rozpuszczające i emulgujące, jak np., alkohol etylowy, alkohol izopropylowy, węglim etylu, octan etylu, alkohol benzylowy, benzoesem benzylu, glikol propylenowy, glikol 1,3-butylenowy, dimetyloformamid, oleje, w szczególności, olej z ziarna bawełny, olej arachidowy, olej z kiełków kukurydzy, oliwa, olej z oliwek, olej rycynowy i olej sezamowy, gliceryna, alkohol tetrahydrofurfurylowy, polifglikole etylenowe) i estry kwasów tłuszczowych sorbitanu lub mieszaniny tych substancji, i tym podobne.
Poza takimi obojętnymi rozcieńczalnikami, kompozycja może także obejmować adiuwanty, takie jak środki zwilżające, emulgujące i zawiesinujące, słodzące, zapachowe i perfumujące.
Zawiesiny, poza aktywnymi związkami, mogą zawierać środki zawiesinujące, jak np., etoksylowane alkohole izostearylowe, polioksyetylenosorbitol i estry sorbitanu, mikrokrystaliczna celuloza, metawodorotlenek glinu, bentonit, agar-agar i tragakant, lub mieszaniny tych substancji i tym podobne.
Kompozycje do doodbytniczego podawania są korzystnie czopkami, które można wytwarzać przez mieszanie związków według wynalazku z odpowiednimi niedrażniącymi zarobkami lub nośnikami, takimi jak masło kakaowe, poli(glikol etylenowy) lub wosk czopkowy, które są stałe w zwykłych temperaturach, lecz ciekłe w temperaturze ciała, a więc topią się w odbycie lub pochwie i uwalniają składnik aktywny.
Postaci dawek do miejscowego podawania związku według wynalazku obejmują maści, proszki, rozpylane ciecze i środki do inhalacji. Składnik aktywny jest mieszany w sterylnych warunkach z fizjologicznie dopuszczalnym nośnikiem i dowolnymi konserwantami, buforami lub propelentami, jakie mogą być konieczne. Preparaty do oczu, maści, proszki i roztwory do oczu mieszczą się także w zakresie wynalazku.
Termin „farmaceutycznie dopuszczalne sole, estry, amidy i prekursory” stosowany tutaj odnosi się do tych karboksylanowych soli, soli addycyjnych aminokwasów, estrów, amidów i prekursorów związków według wynalazku, które mieszczą się w zakresie rozsądnej oceny medycznej, odpowiednich do stosowania w kontakcie z tkankami pacjentów bez niepotrzebnej toksyczności, podrażnienia, odpowiedzi alergicznej i tym podobnych, proporcjonalnie do sensownego współczynnika korzyści/ryzyka i skutecznych w zamierzanym zastosowaniu, jak też postaci jonów obojnaczych, gdzie to możliwe, związków według wynalazku. Termin „sole” odnosi się do względnie nietoksycznych, nieorganicznych i organicznych soli addycyjnych kwasów związków według wynalazku. Te sole można wytwarzać in situ podczas końcowej izolacji i oczyszczania związków lub przez odrębne poddanie reakcji oczyszczonego związku w jego postaci wolnej zasady z odpowiednim kwasem organicznym lub nieorganicznym i wydzielenie powstałej soli. Reprezentatywne sole obejmują bromowodorek, chlorowodorek, siarczan, wodorosiarczan, azotan, octan, szczawian, waleriaman, oleinian, palmitynian, stearynian, laurynian, boran, benzoesan, mleczan, fosforan, tosylan, cytrynian, maleinian, fumaran,
190 489 bursztynian, winian, naftylan, mezylan, glukoheptoman, laktobionian i laurylosulfonian, i tym podobne. Mogą obejmować kationy oparte na metalach alkalicznych i wapniowcach, takich jak kationy sodu, litu, potasu, wapnia, magnezu, i tym podobne, jak tez nietoksyczne kationy amonu, czwartorzędowe amoniowe i aminowe, w tym, między innymi, amonowe, tetrametyloamoniowe, tetraetyloamoniowe, metyloaminowe, dimetyloaminowe, trimetyloaminowe, tnetyloaminowe, etyloaminowe i tym podobne (patrz, np., S.M. Barge, i in., „Pharmaceutical Salts” J Pharm Sci, 1977; 66.1-19, dołączany niniejszym jako odnośnik literaturowy).
Przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych, nietoksycznych estrowych związków według tego wynalazku obejmują estry C|.6-alkilowe, w których grupa alkilowa jest prostołańcuchowa lub rozgałęziona. Dopuszczalne estry obejmują także estry C5-C7-cykloalkilowe, jak tez estry aryloalkilowe, takie jak, między innymi benzyl. Estry Ci-C4-alkilowe są korzystne. Estry związków według wynalazku można wytwarzać zgodnie z konwencjonalnymi sposobami.
Przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych, nietoksycznych związków amidowych według wynalazku obejmują amidy pochodzące z amoniaku, pierwszorzędowych Ci.6-alkiloamin i drugorzędowych Ci-r-lialkiioamm, w których grupy alkilowe są prostołańcuchowe lub rozgałęzione. W przypadku drugorzędowych amin, amina może także występować w postaci
5- lub 6-członowego heterocyklu zawierającego jeden atom azotu. Amidy pochodzące z amoniaku, pierwszorzędowych CrC3-alkiloamin i drugorzędowych C1-C2-dialkiloamin są korzystne. Amidy związków według wynalazku można wytwarzać konwencjonalnymi sposobami.
Termin „prekursor” odnosi się do związku, który szybko przekształca się in vivo z wytworzeniem macierzystego związku o powyższych wzorach, np., przez hydrolizę w krwi. Szczegółową dyskusję daje T. Higuchi i V. Stella, „Pro-drugs as Novel Dehvery Systems,” tom 14 A.C S. Symposium Series, i Bioreversible Carriers in Drug Design, wyd. Edward B Roche, American Pharmaceutical Association i Pergamon Press, 1987, dołączane jako odnośniki.
Związki według wynalazku można podawać pacjentowi w ilościach w zakresie około 0,1 do około 1000 mg dziennie. Dla normalnego dorosłego mającego masę ciała około 70 kg, dawka w zakresie około 0,01 do około 100 mg na kilogram masy ciała dziennie jest dostateczna. Konkretne stosowane dawki mogą się jednakże wahać. Np., dawka może zależeć od wielu czynników, w tym wymagań pacjenta, ostrości leczonego stanu i farmakologicznej aktywności użytego związku. Określenie optymalnych dawek dla konkretnego pacjenta jest dobrze znane specjalistom.
Związki według wynalazku mogą występować w różnych postaciach stereoizomerycznych dzięki obecności asymetrycznych centrów w związkach. Uważa się, ze wszystkie stereoizomeryczne postaci związków, jak tez ich mieszaniny, obejmujące racemiczne mieszaniny, tworzą część tego wynalazku.
Ponadto związki według wynalazku mogą występować w postaci niesolwatowanej, jak tez solwatowanej z farmaceutycznie dopuszczalnymi rozpuszczalnikami takimi jak woda, etanol i tym podobne. Ogólnie, solwatowane postaci są równoważne niesolwatowanym postaciom dla celów niniejszego wynalazku.
Związki o wzorze I, II lub III mogą być wytwarzane syntetycznie lub biologicznie.
Następujące przykłady ilustrują konkretne odmiany wynalazku i nie mają ograniczać opisu, w tym zastrzeżeń, w żaden sposób.
Ogólne schematy syntezy
Związane przez aminę alkilujące boczne łańcuchy akceptorowe
Michaela
Aminę acyluje się kwasem w obecności środka sprzęgającego takiego jak EDAC, Iub chlorkiem kwasowym. Aminę można z kolei wytworzyć przez redukcję odpowiedniego nitrozwiązku, wypieranie chlorowca przez aminę Iub równoważnik amoniaku, Iub w przypadku pirydo[4,3-d]-pirymidyn przez bezpośrednie włączenie podczas syntezy Halogenki 2-chlorowcoalkilosulfonylowe tworzą winylosulfonamidy, przy traktowaniu aryloaminą i nadmiarem trzeciorzędowej zasady aminowej.
190 489
HN
-Ar
HN
-Ar
C/N oznacza atom węgla lub wodoru w tym miejscu — oznacza wiązanie lub jego brak.
Związane przez tlen alkilujące boczne łańcuchy akceptorowe Michaela
Grupę hydroksylową acyluje się kwasem w obecności środka sprzęgającego, takiego jak
EDAC, lub chlorkiem kwasowym. Związek hydroksylowy można z kolei wytworzyć przez przecięcie odpowiedniego eteru metylowego. Kwas 3-metylotioalkanowy lub jego chlorki kwasowe można stosować do acylowania tlen, następnie S-alkilację lub utlenianie oraz zasadową lub termiczną eliminację.
Ar i R oznaczają grupę arylową i R oznacza grupę organiczną jak wyjaśniono tutaj. Związane przez węgiel alkilujące boczne łańcuchy akceptorowe Michaela
190 489
Sprzęganie Stille lub Suzuki można stosować do sprzęgania bocznego łańcucha z odpowiednio podstawionym potrójnym pierścieniem - chinazolinowym/pirydopirymidynowym/pirymidynopirymidynowym Te można z kolei wytworzyć jako halogenki arylu sposobami znanymi w dziedzinie, lub jako tniluorometano-sulfoniany arylu przez tnfluorometanosulfomanowame hydroksylowych związków opisanych powyżej, jako cynowodorki arylu w reakcji wyżej wspomnianych trifluorometanosulfonianów z dicynowodorkiem heksametylu, lub jako kwasy aryloborowe przez konwersję jodków arylu w związki arylometaloorganiczne, następnie traktuje się je estrami boranowymi i hydrolizuje. Alternatywnie, jodki arylu można przekształcać w związki cynko-arylowe i sprzęgać z aktywowanymi halogenkami.
Związane przez siarkę alkilujace boczne łańcuchy akceptorowe Michaela Aktywowane halogenki w pirydopirymidynach i pirymidynopirymidynach można wypierać odpowiednimi 2-hydroksytiolanami, a te z kolei można utleniać do sulfonów, a następnie usuwać wodę pod działaniem chlorku mezylu i kilku równoważników zasady. Dla chinazolin i zastrzeżonych związków tricyklicznych, można stosować aktywowany chlorowiec, szczególnie fluor w sekwencji właśnie opisanej przez pirydopirymidyn, lub prekursor, jodek arylu, można metalować, zatrzymać reakcję siarką lub odpowiednim elektrofilowym przodkiem siarki, a następnie powstały arylotiol użyć do otwarcia terminalnego epoksydu, otrzymując 2-hydroksytioeter, który można przekształcić w winylosulfon przez utlenianie i usuwanie wody, jak opisano powyżej.
190 489
Związane przez hydrazynę alkilujace boczne łańcuchy akceptorowe Michaela Aktywowane halogenki w pirydopirymidynach i pirymidyno-pirymidynach i odpowiednio podstawione chinazoliny można wypierać (N-alkilo)hydrazyną. Alternatywnie, aminowa pochodna żądanego jądra pierścienia może być dwuazowana, a następnie redukowana do hydrazyny. Dalszy azot hydrazyny można następnie acylować, sulfonylować lub fosforylować, sposobami dobrze znanymi specjalistom.
Związane przez hydroksyloamino-O-alkilujące boczne łańcuchy akceptorowe Michaela Aktywowane halogenki w pirydopirymidynach i pirymidynopirymidynach i odpowiednio podstawione chinazoliny można wypierać odpowiednio O-zabezpieczoną (N-alkilo)-hydroksyloammą. Alternatywnie można zsyntetyzować, nitrową pochodną żądanego jądra
190 489 pierścienia, a następnie zredukować ją do hydroksyloaminy w odpowiednich łagodnie redukujących warunkach. Tlen hydroksyloaminy można następnie acylować, sulfonylować lub fosforylować, sposobami dobrze znanymi specjalistom.
Związane przez metylenoamino-N alkilujące boczne łańcuchy akceptorowe Michaela Aktywowane halogenki w pirydopirymidynach i pirymidynopirymidynach i odpowiednio podstawionych chinazolinach można wypierać cyjankiem, korzystnie w obecności katalizy solami miedzi lub niklu. Alternatywnie, aminową pochodną żądanego jądra pierścienia można dwuazować, a następnie przekształcić w azotyn jak opisano powyżej. W pewnych przypadkach, funkcję azotynową można włączyć w heterocykl wcześniej w syntezie, jako taką lub poprzez kwas lub aldehyd karboksylowy, z których oba mogą być łatwo przekształcone w związki azotynowe przez specjalistę. Redukcja azotynu do metylenoaminy następuje przed acylowaniem, sulfonylowaniem Iub fosforylowaniem azotu, sposobami dobrze znanymi specjalistom.
190 489
Związane przez metylenoksy-O alkilujące boczne łańcuchy akceptorowe Michaela Związki hydroksymetylowe można włączać w odpowiednie heterocykle na wiele sposobów oczywistych dla specjalisty. Np., jodochinazoliny można karbonylować w reakcji Hecka, a następnie redukować NaBffj do żądanego prekursora. Aminopirydopirymidyny można dwuazować, przekształcać w azotyn, częściowo redukować do iminy, zhydrolizować, i powstały aldehyd zredukować do hydroksymetylu. Tlen hydroksymetylu można następnie acylować, sulfonylować lub fosforylować, sposobami dobrze znanymi specjalistom.
Związane przez etan alkilujące boczne łańcuchy akceptorowe Michaela
Addycja Michaela miedzianu, otrzymanego przez organocynkan z jociochinazoliny, do diwinyloketonu, lub odpowiednio mono-maskowanej pochodnej, następnie odmaskowanie drugiej nienasyconej grupy funkcyjnej, jeśli trzeba, da związki żądanego typu. Aldehydy pochodzące z pirydopirymidyn lub pirymidopirymidyn jak opisano powyżej mogą być homologowane do żądanych związków wieloma technikami, takimi jak zilustrowana, przez specjalistę.
Związane przez aminometyl-C alkilujące boczne łańcuchy akceptorowe Michaela Amino-heterocykle opisanego typu w tym zgłoszeniu można alkilować różnymi równoważnikami z maskowanym podwójnym wiązaniem --bromobut-3-en-2-onu, następnie odmaskować na nienasyceniu sposobami znanymi specjaliście.
190 489
Związane przez hydroksymetyl-C alkilujące boczne łańcuchy akceptorowe Michaela Hydroksy-heterocykle wytworzone jak opisano uprzednio z metoksy-heterocykli można alkilować różnymi równoważnikami z maskowanym podwójnym wiązaniem 1-bromobut-3-en-2-onu, następnie odmaskować na nienasyceniu sposobami znanymi specjaliście. Alternatywnie, alkilowanie fenolu można prowadzić kwasem chlorooctowym, następnie przekształcić w chlorek acylu i sprzęgać metodą Stille halogenek acylu z odpowiednim alkenylocynowodorkiem.
Związane przez tiometyl-C alkilujące boczne łańcuchy akceptorowe Michaela Odpowiednie merkapto-heterocykle, utworzone przez wypieranie aktywowanych halogenków na pierścieniu heteroaromatycznym, można alkilować różnymi równoważnikami z maskowanym podwójnym wiązaniem 1-bromobut-3-en-2-onu, następnie odmaskować na nienasyceniu sposobami znanymi specjaliście. Alternatywnie, alkilowanie tiolu można prowadzić kwasem chlorooctowym, następnie przekształcić w chlorek acylu i sprzęgać metodą Stille halogenek acylu z odpowiednim alkenylocynowodorkiem.
190 489
Przykład 1
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[4,3-d]-pirymidyn-7-ylo]-N-(3-morfolin-4-ylo-propylo)-akryloamid
Sposób ogólny A:
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[4,3-d]-pnymidyn-7-ylo]-N-(3-morfolin-4-ylo-propylo)-akryloamid można wytwarzać przez acylowanie 7-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-pirydo[4,3-d]pirymidyny [J Med Chem, 1995:3780] sposobami znanymi specjaliście. Np., acylowanie kwasem akrylowym można osiągnąć stosując standardowy środek kondensujący, taki jak chlorowodorek l-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDAC) lub stosując chlorek akryloilu i trzeciorzędową zasadę, taką jak diizopropyloetyloamina jako wymiatacz kwasu.
N-alkilowanie akryloamidów można następnie osiągnąć sposobami znanymi specjaliście. Np., konwersja amidu do jego monoanionu pod działaniem standardowych reagentów, takich jak wodorek sodu, następnie wypieranie odpowiedniego halogenku, takiego jak N-(3-chloropropylo)morfolina lub N-(4-chlorobutylo)morfolina, daje żądany alkilowany amid Sposób ogólny B:
Alternatywnie, N-[4-(3-bromo-fenyloammo)-pirydo(4,3-d]-pirymidyn-7-ylo]-N-(3-morfolin-4-ylo-propylo)-akryloamid można wytwarzać traktując 7-fluoro-4-[(3-bromofenylo)amino]-pirydo-[4,3-d]-pirymidynę N-(3-aminopropylo)morfoliną w dimetylosulfotlenku, następnie acylujac kwasem akrylowym i sprzęgającym reagentem, takim jak chlorowodorek l-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDAC) lub chlorek akryloilu i trzeciorzędowa zasada, taka jak diizopropyloetyloamina, zgodnie ze sposobami znanymi specjalistom. Patrz np., publikacja WO 9519774 Al.
Przykład 2
N-[4-(3-bromo-fenyloammo)-pirydo[4,3-d]-pnymidyn-6-ylo]-N-(3-morfolin-4-ylo-propylo)-akryloamid
Do mieszanego roztworu 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-((3-morfolinopropylo)amino]pirydo[3,4-d]-pirymidyny (400 mg, 0,90 mmol), (wytworzonego z 4-[(3-bromofenylo)ammo]-6-fluoropirydo[3,4-d]-pirymidyny i 3-morfolinoprop-l-yloaminy) DMAP (40 mg) i Et3N (nadmiar, 2,0 ml) w temperaturze 0°C pod N2 dodano chlorek akryloilu (1,2 równoważnika molowego, l,08 mmol, 89 gl). Po godzinie mieszania, dwie dalsze porcje chlorku kwasowego (89 gl każda) dodano w czasie następnych 2 godzin, i całość mieszano następnie w temperaturze 20°C przez godzinę, rozcieńczono wodą i ekstrahowano EtOAc. Połączone organiczne ekstrakty przemyto solanką, osuszono nad bezwodnym Na2 SO4, i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją MeOH/EtOAc (l:9) do MeOH/EtOAc (l:5) z wytworzeniem N-[4-[(3-bromofenylo)amino]pirydo[3,4-d]-pirynidyn-6-ylo]-N-[3-morfolmopropylo]-akryloamidu (142 mg, 32%) jako kremowego proszku, temperatura topnienia (CH2 Cl2/heksan) l78-l80°C.
'HNMR [(CD2)2SO): δ 10,15 (s, lH, NH), 9,l5 (s, lH, aromatyczne), 8,80 (s, lH, aromatyczne), 8,47 (s, lH, aromatyczne), 8,2l (br s, lH, H-2'), 7,92 (br d, J = 7, 6 Hz, lH, H-6’), 7,4l (t, J = 8,0 Hz, lH, H-5'), 7,37 (dt, J = 8,l Hz, J = l,6 Hz, J = l,6 Hz, lH, H-4'), 6,25 (m, 2H, CH2CHCO, CH2CHCO), 5,66 (m, lH, CH2CHCO), 3,98 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH2NRCO),
3,46 (t, J = 4,5 Hz, 4H, morfolinowy metylen), 2,29 (t, J = 7,l Hz, 2H, CH2CH2CH2NRCO), 2,24 (br s, 4H, morfolinowy metylen), l,73 (kwintet, J = 7,2 Hz, 2H, GH2CH2CH2).
13C NMR: δ l64,84, l56,69, l55,80, l5l,83, l50,05, l43,0l, 140,02, l30,5l, l29,27, l27,88, 126,76, l24,32, l2l,l9, l20,82, ll3,02, 66,02 (x2), 55,05, 53,02 (x2), 45,85, 24,63.
Analiza, obliczone dla C23H25BrN6O2-H2O wymaga: C, 53,6; H, 5,3; N, l6,3%.
Znalezione: C, 53,8; H, 5,0; N, l6,3%.
Przykład 3
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-7-ylo]-akryloamid
Do lodowatego roztworu 0,l58 g (0,5 mM) 7-ammo-4-(3-bromoamlino)-chmazolmy
190 489 [J Med Chem, 1995:3482] i 0,108 g kwasu akrylowego w 5,0 ml suchego dimetyloformamidu (DMF) dodano 0,288 g chlorowodorku 1-(3-dlmctyioammopropyio)-3-etylokarbodnmidu (EDAC). Po wymieszaniu przez 5 minut, mieszanina stała się roztworem, i łaźnię lodową usunięto. Mieszaninę mieszano jeszcze w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę wylano następnie do mieszaniny lodu i wody i zalkalizowano dodatkiem nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Tę wodną mieszaninę ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu i zebrane ekstrakty osuszono nad siarczanem magnezu. Roztwór przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem jasnożółtego ciała stałego. Ciało stałe rozpuszczono w 100 ml metanolu, przesączono, i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do około 10 ml. Ciało stałe wytrącone z roztworu zebrano i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 80°C z wytworzeniem 50 mg N-[4-(3-bromofenyloamino)-chinazolin-7-ylo]-akryloamidu, temperatura topnienia >265°C. Widmo masowe z jonizacją chemiczną: m/e 369.
'H NMR (D6-dimetylosulfotlenek): δ 5,86 (dd, 1H, J = 10,1, J = 1,9), 6,36 (dd, 1H, J = 17,0, J = 1,9), 6,51 (dd, 1H, J = 16,9, J = 10,1), 7,30 (m, 1H), 7,36 (t, 1H, J = 8,1), 7,82 (dd, 1H, J = 9,2, J = 2,2), 7,9 (d, 1H, J = 8,0), 8,25 (dd, 1H, J = 3,6, J = 1,9), 8,50 (d, 1H, J = 8,9), 8,61 (s, 1H), 9,79 (s, 1H, -NH), 10,61 (s, 1H, -NH).
Analiza, obliczone dla C17H13B1N4CK
C, 55,30; H, 3,55; N, 15,17.
Znalezione: C, 55,49; H, 3,63; N, 15,26.
Przykład 4
Nf4-[(3-bromofenylo)amino]-chmazolin-7-ylo]-N-[3-morfol.inopropylo]-akryloamid
Do roztworu 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-fluorochinazohny (0,60 g, 1,89 mmol) w dimetylosulfotlenku (DMSO) (10 ml) dodano 4-(3-aminopropylo)morfolinę (7,54 mmol, 1,10 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 110°C przez 26 godzin i następnie rozcieńczono wodą, zalkalizowano przez dodanie nasyconym NaHCO3 i następnie ekstrahowano EtOAc. Połączone organiczne ekstrakty przemyto solanką, osuszono nad bezwodnym Na2SO4, i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Kolumnowa chromatografia na krzemionce klasy III z elucją gradientem od EtOAc do EtOAc/MeOH (98:2) następnie rekrystalizacja z EtOAc/heksanu dała 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-[(3-morfolinopropylo)amino]-chinazolinę (0,65 g, 78%) jako kremowe kryształy, temperatura topnienia 162-162,5°C.
Ή NMR [(CD3HSO, 200 MHz]: δ 9,41 (s, 1H, NH), 8,43 (s, 1H, H-2), 8,24 (br s, 1H, H-2'), 8,18 (d, J = 9,2 Hz, 1H, H-5), 7,87 (br d, J = 8,1 Hz, 1H, H-6'), 7,35-7,18 (m, 2H, H-4’, 5'), 6,88 (dd, J = 1,9 Hz, J = 9,1 Hz, 1H, H-6’), 6,65 (t, J = 5,3 Hz, 1H, CH2NH), 6,62 (br s, lH, H-8), 3,60 (t, J = 4,6 Hz, 4H, morfolinowy metylen), 3,19 (dt, J = 6,4 Hz, J = 6,4 Hz, J = 5,8 Hz, 1H, CH2CH2NH), 2,43-2,33 (m, 6H, morfolinowy metylen, CH2CH2CH2NH), 1,75 (kwintet, J = 6,8 Hz, 1H, CH2CH2CH2).
C NMR: δ 156,56, 154,27, 152,41, 152,32, 141,60, 130,15, 124,90, 123,41, 123,31, 121,06, 119,87, 116,51, 105,68, 102,21, 66,13 (x2), 55,81, 53,31 (x2), 40,46, 25,14.
Do roztworu powyższej 4-[(3-bromofenylo)-amino]-7-[(3-morfolinopropylo)ammo]chinazohny (0,10 g, 0,230 mmol) w suchym DMF (5,0 ml) pod N2 dodano kwas akrylowy (0,565 mmol, 39 μί), Et3N (100 pl), i chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDCI ’HCl) (0,565 mmol, 108 mg), mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 dni z dodatkowym kwasem akrylowym (40 pl), trietyloaminą Et3N (100 μί), i EDCI 'HCl (100 mg) dodawanymi każdego dnia. DMF usunięto następnie pod zmniejszonym ciśnieniem i powstałą pozostałość rozcieńczono nasyconym NaHCO3 i ekstrahowano EtO-Ac. Połączone organiczne ekstrakty przemyto solanką, osuszono nad bezwodnym Na2SO4, i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Kolumnowa chromatografia na żelu krzemionkowym z elucją gradientem od MeOH/EtOAc/CH2Cl2 (1:4:5) do MeOH/EtOAc/CH2O2 (2:4:4) dała przy wyższym Rf; N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chlnazohn-7-yio]-N-[3-morfolmopropylo]-akryloamid (39 mg, 35%) jako biały proszek, temperatura topnienia (EtOAc/heksan) 86-88°C (rozkład).
190 489 'H NMR [(CDjhSO, 200 MHz]: δ 9,96 (s, 1H, NH), 8,68 (s, 1H, H-2), 8,63 (d, J = 8,7 Hz, 1H, H-5), 8,23 (br s, 1H, H-2'), 7,91 (dt, J = 7,3 Hz, J = 2,0 Hz, J = 2,0 Hz, 1H, H-6'), 7,68-7,58 (m, 2H, aromatyczne), 7,42-7,31 (m, 2H, aromatyczne), 6,18 (m, 2H, CH2CHCO, CH2CHCO), 5,63 (dd, J = 2,0 Hz, J = 10,0 Hz, 1H, CH2CHCO), 3,90 (t, J = 7,1 Hz, 2H, CH2CH2CH2nCo), 3,51 (t, J = 4,3 Hz, 4H, morfolinowy metylen), 2,50 (br s, 2H, CH2 CH2 CH2 NCO), 2,28 (br s, 4H, morfolinowy metylen), 1,67 (kwintet, J = 6, 5 Hz, 2H, CH2CH2CH2). Przy niższym Rf; odzyskano substrat, 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-[(3-morfolinopropylo)amino]-chinazolinę (34%) identyczną, z autentyczną próbką.
Przykład 5
Kwas 3-[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-7-ylokarbamoilo]-akrylowy
Do roztworu w temperaturze 5°C 0,158 g 7-amino-4-(3-bromoanilino)-chinazoliny (J Med Chem, 1995:3482) w 10 ml tetrahydrofiuranu dodano 0,059 g bezwodnika maleinowego. Zimny roztwór mieszano przez 15 minut, a następnie łaźnię lodową usunięto. Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i kontynuowano mieszanie przez 15 godzin. Zawiesinę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut i następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin. Dodano jeszcze 0,059 g bezwodnika maleinowego i 20 ml tetrahydrofuranu, i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną jeszcze przez 2 godziny. Po kolejnych 15 godzinach w temperaturze pokojowej mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 15 godzin. Mieszaninę przesączono i jasnobrązowe ciało stałe rekrystalizowano najpierw z dimetyloformamidu, a następnie powtórnie z metanolu z wytworzeniem 0,036 g żądanego produktu.
*H NMR [(CD3)2 SO]: δ 12,95 (br s, 1H, wymiana z D2 O), 11,04 (br s, 1H, wymiana z D2O), 9,81 (br s, 1H, wymiana z D2O), 8,62 (s, 1H), 8,49 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,17 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,30 (dd, J= 1 Hz, 9 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 11,8 Hz, 1H);
CIMS m/z (względny %): 411,3 (95), 412,3 (23), 413,3 (100), 414,3 (21).
Analiza, obliczone dla C18H13 Br^Cb:
C, 52,32; H, 3,17; N, 13,56
Znalezione: C, 52,57; H, 3,51; N, 13,16.
Przykład 6
Ester etylowy kwasu 3-(4-(3-bromo-fenyloiamino)-chinazohn-7-ylokarbamoilo]-akrylowy
Do lodowatego roztworu 0,158 g 7-amino-4-(3-bromoanilino)-chmazoliny i 0,216 g fumaranu monoetylu w 3 ml suchego dimetyloformamidu dodano 0,288 g chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylo-karbodiimidu (EDAC). 7-amino-4-(3-bromoanilino)-chinazolinę można wytwarzać sposobami dobrze znanymi specjalistom. Patrz np., J Med Chem, 1995:3482, dołączany niniejszym jako odnośnik. Po wymieszaniu w temperaturze 5°C przez 5 minut, łaźnię lo<^ow^ usunięto, i mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, gdzie ją mieszano przez 15 godzin. Mieszaninę wylano do zimnej wody, i zawiesinę zalkalizowano dodatkiem nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Powstałe ciało stałe odsączono, przemyto wodą, 1 następnie rekrystalizowano z 50 ml etanolu z wytworzeniem 0,052 g żądanego produktu, temperatura topnienia >260°C.
Ή NMR [(CD3)2 SO]: δ 10,99 (br s, 1H, wymiana z D2 O), 9,82 (br s, 1H, wymiana z D2O), 8,62 (s, 1H), 8,52 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,24 (s, 2H), 7,90 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 1,7 Hz, 8,9 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,26 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 3,33 (q, J = 7,0 Hz, 14,2 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H);
CIMS m/z (względny %): 440 (19%), 441 (100), 442 (37), 443 (78).
Analiza elementarna, obliczone dla C20 Hi 7 BrN 4O 3:
C, 54,44; H, 3,88; N, 12,70; Br, 18,11.
Znalezione: C, 54,32; H, 3,85; N, 12,76; Br, 17,89.
190 489
Przykład Ί
N-(3-bromo-fenylo)-chinazolin-4-ylo-amina
N-(3-bromo-fenylo)-chinazolin-4-ylo-aminę wytworzono zgodnie ze sposobami dobrze znanymi w dziedzinie. Patrz, np., J Med Chem, -995; 38 (-8):3482-3487
Przykład 8
4-(3-bromo-fenyloamino)-6,7-dimetoksychinazolina
4-(3-bromo-fenyloamino)--,7-dimetoksychmazohnę syntetyzuje się zgodnie ze sposobami dobrze znanymi w dziedzinie. Patrz, np., europejskie zgłoszenie patentowe nr 5— 22- Al.
Przykład 9 [4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazohn-7-ylo]-amid kwasu but-2-enowego
Do lodowatego roztworu 0,-58 g 7-amino-4-(3-bromoanilino)-chinazohny (J Med Chem, -985 3482) w 5 ml tetrahydrofuranu dodano kroplami roztwór 0,-05 g chlorku kwasu krotonowego w 5 ml tetrahydrofuranu. Po zakończeniu dodawania, łaźnię lodową usunięto i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez -5 godzin. Mieszaninę przesączono dla usunięcia żółtego ciała stałego, które przemyto tetrahydrofuranem i rekrystalizowano z 20 ml wrzącego metanolu z wytworzeniem 0,0-0 g żądanego produktu, temperatura topnienia >250°C.
-H NMR [(CD3)2SO]: δ ii,44 (br s, -H, wymiana z D2O), U,04 (s, -H, wymiana z D2O), 8,92 (s, iH), 8,78 (d, J = 9,2 Hz, iH), 8,52 (d, J = i,9 Hz, iH), 8,05 (t, J = i,8 Hz, iH), 7,9- (dd, J = 2,- Hz, 9,3 Hz, iH), 7,7- (m, iH), 7,52 (m, iH), 7,45 (t, J = 8,0 Hz, iH), -,70 (m, iH), -,28 (dd, J = i,7 Hz, -5,- Hz, iH), i ,92 (dd, J = i,e Hz, -,9 Hz, 3H);
CIMS: 382 (2-), 383 (-00), 384 (34), 385 (-4).
Analiza, obliczone dla CigHi5BrN4O’1 HCl'0,5 H2O:
C, 50,43; H, 4,00; N, i3,07, Br, I8,-4; Cl, 8,27.
Znalezione: C, 50,7i; H, 4,00; N, i2,98; Br, -8,93; Cl, 7,5i.
Przykład I0
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-6-(3-morfolm-4-ylo-propyloamino)-chinazolm-7-ylo]-akryloamid
Traktowanie --chloro-7-nitrochinazolin-4-onu (Aust J Chem, I995; 48:227-232) chlorkiem tionylu lub POCI3 daje 4,--dichloro-7-nitrochinazolinę. Reakcja z 3-bromoaniliną daje mieszaninę 4-(3-bromofenyloamino)---chloro-7-mtrochinazohny i 4-chloro---(3-bromofenyloamino)-7-nitrochinazolinę, które rozdziela się metodą kolumnowej chromatografii Traktowanie żądanej 4-(3-bromofenyloamino)-6-chloro-7-nitrochmazohny N-(3-aminopropylo)morfoliną i następnie redukcja grupy nitrowej, np., żelazem w kwasie octowym daje 7-amino-4-(3-bromofenyloammo)---(3-morfolin-4-ylo-propyloamino)-chmazolinę. Acylowania z wytworzeniem akryloamidu dokonuje się zgodnie ze sposobem z przykładu 3.
Przykład ii
N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolin---ylo]-akryloamid
Do roztworu --amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazoliny (2,0 g, -,35 mmol) w suchym DMF (20 ml) pod N 2 dodano kwas akrylowy (i2,7 mmol, 0,87 ml). Powstały roztwór ochłodzono do 0°C i dodano chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarboc diimidu (EDCI ΉΟ) (7,-2 mmol, -,4- g). Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez -5 minut i następnie pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez dalsze 2 godziny, po czym dodano dodatkowy kwas akrylowy (0,30 ml) i EDCPHCl (0,30 g). Po dalszych 2 godzinach reakcja zakończyła się według tlc, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, i powstałą pozostałość rozcieńczono nasyconym NaHCO3 1 kilkakrotnie ekstrahowano EtOAc. Połączone organiczne ekstrakty przemyto solanką, osuszono nad bezwodnym Na2 SO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Kolumnowa chromatografia na krzemionce klasy III z elucją EtOAc/MeOH (95:5) następnie rekrystalizacja z EtOAc/heksanu dała gąbczaste białe ciało stałe, które po kilku godzinach pod silnie zmniejszonym ciśnieniem dało N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolin---ylo]-akryloamid (i,0- g, 45%) jako kremowego proszku, temperatura topnienia 258-26i°C
190 489 'H NMR [(CD3 )2 SO, 200 MHz]: δ 10,51 (s, 1H, CONH), 9,93 (s, 1H, NH), 8,83 (br s, 1H, H-5), 8,59 (s, 1H, H-2), 8,18 (br s, 1H; H-2'), 7,94-7,78 (m, 3H, H-6', 8, 5'), 7,40-7,27 (m, 2H, H-7, 4'), 6,54 (dd, J = 9,8 Hz, J = 17,0 Hz, 1H, CH2 CHCO), 6,36 (dd, J = 2,1 Hz, J = 16,9 Hz, 1H, CH2CHCO), 5,85 (dd J = 2,0 Hz, J = 9,7 Hz, 1H, CH2CHCO).
Widmo masowe (CI): 371 (95, 8lBrMH+), 370 (53, 81 BrM+), 369 (100, 79BrMH+), 368 (33, 79BrM+).
Analiza, obliczone dla C17 H13 BrN4O wymaga:
C, 55,30; H, 3,55; N, 15,17%
Znalezione: C, 55,19; H, 3,34; N, 14,88%
Przykład 12
N-[4-(N,N-dimetyloamino)-chinazolin-6-ylo]-akryloamid
Zawiesinę 6-nitrochinazolonu (3,50 g, 18,5 mmol) w samym SOCI2 (30 ml) zawierającym dwie krople DMF ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny do uzyskania przejrzystości. Nadmiar SOCI2 usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i dodano suchy benzen, a następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem dla usunięcia wszystkich śladów SOCI2. Powstałą surową 4-chloro-6-nitrochinazolinę rozpuszczono w suchym CH2 CI2 (50 ml) i przemyto nasyconym Na2 CO3 (x2), i ten roztwór dodano następnie do roztworu 4-amino-2-bromo-N,N-dimetylobenzyloaminy (20,3 mmol, 4,64 g) w i-PrOH (60 ml) zawierającym Et3N (nadmiar, 7,0 ml). Powstałą mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny i następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńczono wodą i ekstrahowano EtOAc. Połączone organiczne ekstrakty osuszono nad bezwodnym Na2 SO4, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją CH2 Ch/EtOAc (1:1) do MeOH/CIBCh/EtOAc (2:9:9) z wytworzeniem 4-N,N-dimetyloamino-6-nitrochinazoliny (2,56 g, 64%), jako żółtych kryształów, temperatura topnienia (CH2 CI2) 131-133°C.
*H NMR [(CD3)2SO], (400 MHz): δ 9,02 (d, J = 2,4 Hz, 1H, H-5), 8,59 (s, 1H, H-2),
8,47 (dd, J = 2,5 Hz, J = 9,2 Hz, 1H, H-7), 7,85 (d, J = 9,2 Hz, 1H, H-8), 3,46 (s, 6H, N(CH3)2).
Dalsza elucją dała 2-bromo-N,N-dimetylo-4-(6-nitrochinazolin-4-ylo)benzyloaminę (0,62 g, 8 %), jako żółty proszek, temperatura topnienia (CH2 CI2) 198-200°C.
Ή NMR [(CD3 )2 SO], (400 MHz): δ 10,47 (br s, 1H, NH), 9,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H, H-5), 8,77 (s, 1H, H-2), 8,57 (dd, J = 9,2 Hz, J = 2,5 Hz, 1H, H-7), 8,21 (d, J = 2,0 Hz, 1H, H-2'), 7,95 (d, J = 9,1 Hz, 1H, H-8), 7,91 (dd, J = 8,4 Hz, 1H, H-6'), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H-5'), 3,46 (s, 2H, CH2N(CH3)2), 2,22 (s, 6H, N(CH3)2).
Analiza, obliczone dla C17Hi6BrN5O2’l15H2O wymaga:
C, 47,6; H, 4,5; N, 16,3%.
Znalezione: C, 47,7; H, 4,2; N, 15,7%.
Do ogrzewanego pod chłodnicą roztworu powyższej 4-N,N-dimetyloamino-6-mtrochinazoliny (1,20 g, 5,50 mmol) w EtOH/H2O (2:1, 90 ml) zawierającego lodowaty kwas octowy (4,0 ml) dodano świeżo przemyty (1N HCl, następnie destylowana H2 O) proszek żelaza (4 równoważniki molowe, 1,24 g) w porcjach. Identyczna procedura reakcji i przetwarzanie jak powyżej dało, po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją CH2 Cf/EtOAc (1:1) do MeOH/CH2Ck/EtOAc (1:4:5), 4-N,N-dimetyloamino-6-aminochinazolinę (0,87 g, 84%), jako blado-brunatny proszek, temperatura topnienia (dichlorowodorek z MeOH/Et^D) 258-261°C.
'H NMR (dichlorowodorek), [(CD3)2SO], (400 MHz): 14,8 (br s, 1H, NH+), 8,65 (s, 1H, H-2), 7,79 (m, 2H, H-5, H-8), 7,57 (dd, J = 2,1 Hz, J = 8,9 Hz, 1H, H-7), 5,70 (br s, 3H, NH3+), 3,55 (s, 6H, N(CH3h).
Do mieszanego roztworu zawierającego powyższą 4-N,N-dimetyloammo-6-aminochinazolinę (0,65 g, 3,45 mmol), kwas akrylowy (4 równoważniki molowe, 13,8 mmol, 0,95 ml),
190 489 i pirydynę (nadmiar, 1,3 ml) w DMA (20 ml) pod N2 dodano chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDCPHCl) (2 równoważniki molowe, 6,90 mmol, 1,32 g). Postąpiono zgodnie ze standardową procedurą z wytworzeniem po chromatografu na żelu krzemionkowym z elucją EtOAc/CH2Cl2 (1:1) do MeOH/CH2CĘ/EtOAc (1:4:5), [4-(N,N-dimetyloamino)-chinaz.olin-6-ylo]-akryloamidu (350 mg, 42%) jako kremowego proszku, temperatura topnienia (CthCh/heksan) 204-206°C.
'H NMR [(CD3)2SO], (400 MHz): δ 10,49 (s, 1H, CONH), 8,80 (d, J = 2,2 Hz, 1H, H-5), 8,46 (s, 1H, H-2), 7,88 (dd, J = 2,4 Hz, J = 9,1 Hz, 1H, H-7), 7,73 (d, J = 9,0 Hz, 1H, H-8), 6,47 (dd, J = 17,0 Hz, J = 10,1 Hz, 1H, CH 2 CHCO), 6,34 (dd, J = 17,0 Hz, J = 2,0 Hz, 1H, CH2CHCO), 5,83 (dd, J = 10,1 Hz, J = 2,0 Hz, 1H, CH2 CHCO), 3,32 (s, 6H, N(CH3)2>.
Przykład 13
N-[4-(3-metylo-fenyloamino)-chinatzolin-7-ylo]-akryloamid
Do mieszanego roztworu 7-amino-4-[(3-metylofenylo)-amino]-chinazolmy (123 mg, 0,49 mmol), kwasu akrylowego (0,04 ml, 0,58 mmol), trietyloaminy (0,15 ml, 1,1 mmol) w DMF (1,5 ml) w temperaturze 0°C dodano chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (123 mg, 0,64 mmol). Powstałą jasnożółą mieszaninę mieszano w temperaturze 25°C przez 20 godzin i zatrzymano wodą. Ciało stałe zebrano i oczyszczono działaniem ultradźwiękami z mieszaniny CMCh./EtOAc/MeOH z wytworzeniem żądanego produktu jako żółtego ciała stałego (75 mg, 49%), temperatura topnienia 269,7-270°C.
*H NMR [(CD3)2SO]: δ 10,63 (s, 1H, NH), 9,68 (s, 1H, NH), 8,58 (s, 1H, H2), 8,54 (d, J = 9,3 Hz, 1H, H6), 8,25 (d, J = 2,2 Hz, 1H, H 8), 7,83 (dd, J = 9,0, 1,9 Hz, 1H, H5), 7,71 (m, 2H, H2', H6'), 7,32 (t, J = 8,3 Hz, 1H, H5’), 6,99 (d, J = 7,1 Hz, 1H, H4'), 6,56 (dd, J = 16,8, 10,0 Hz, 1H, CH=CH2), 6,40 (dd, J = 17,1, 5,0 Hz, 1H, CH=CH2), 5,9 (dd, J = 10,3, 2,0 Hz, 1H, CH=CH2), 2,39 (s, 3H, CH3).
Widmo masowe (CI)· 305 (100, MH+), 304 (31,84, M+).
Obliczone dla C18H15N4OO AH2O:
C, 69,39; H, 5,44; N, 17,94%.
Znalezione· C, 69,19; H, 5,19; N, 17,67%.
Przykład 14
N-[4-(3-chloro-fenyloammo)-chinazolin-7-ylo]-akryloainid
Chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (288 mg, 1,5 mmol) dodano do roztworu 6-amino-4[(3-chlorofenylo)amino]-chmazoliny (136 mg, 0,5 mmol) i kwasu akrylowego (108 mg, 1,5 mmol) w dimetyloformamidzie (dMf) (5 ml), mieszano pod azotem w temperaturze 0°C. Po 15 minutach mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25°C przez 18 godzin, a następnie wylano na lód z wodą (50 ml) i po godzinie osad zebrano w lejku Buchnera. Pozostałość przepłukano, osuszono na powietrzu, rozpuszczono w minimum metanolu w temperaturze 25°C (MeOH) (60 ml), zatężono w temperaturze 25°C pod zmniejszonym ciśnieniem do poniżej 10 ml, i rekrystalizowano w temperaturze 0°C z wytworzeniem N-[4-[(3-chloiO^t^n^y^lo)-a^mino]chinazobn-7-ylo]akryloamidu (33 mg, 20%) jako jasnopomarańczowego ciała stałego, temperatura topnienia 296,5-298,5°C.
Obliczone dla C17H 13ClN40O,08 CH3OHO,25 H2O:
C, 61,82; H, 4,20; N, 116,89%.
Znalezione: C, 61,92, H, 4,23; N, 116,72%.
*H NMR [(CD3)2SO]: δ 10,61 (brs, 1H, NH), 9,80 (s, 1H, NH), 8,62 (s, 1H, H2), 8,50 (d, J = 9,0 Hz, H5), 8,25 (d, J = 2,0 Hz, 1H, H8), 8,13 (t, J = 2,0 Hz, 1H, H2'), 7,87-7,78 (m, 2H, H6 & H6'), 7,42 (t, J = 8,2 Hz, 1H, H5'), 7,16 (dd, J = 2,2, 7,9 Hz, 1H, H4’), 6,51 (dd,
J = 10,0, 17,1 Hz, 1H, CH=CH2), 6,35 (dd, J = 1,8, 17,1 Hz, 1H, CH=CH2), 5,86 (dd, J = 1,8,
10.1 Hz, 1H, CH=CH2).
Widmo masowe (CI) 327 (32, 37ClMH+), 326 (25, 37C1M+, 13C 35ClM+), 325 (100, 35 ClMH+), 3 22 (22, 35ClMH+).
190 489
Przykład 15
N-[4-(3-bromo-fenyloamlno)-china.zoIln-7-yIo]-mytakryloamld
Do mieszanego roztworu 7-amino-4-[(3-bromofenylo)-amino]-chinazoliny (J Med Chem, 1995; 38:3482) (150 mg, 0,48 mmol) w suchym dMf (20 ml) dodano kwas metakrylowy (200 mg) i chlorowodorek 1-(3-dimytyloamino-propylo}-3-ytylokarbodiimidu (EDCPHCl) (2,5 mol, 228 mg), mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc, następnie dodano więcej EDCl ’HCl (230 mg) i kwasu metakrylowego (200 mg). Po dalszych 2 dniach mieszania rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozcieńczono nasyconym NaHCO3, ekstrahowano octanem etylu (EtOAc) i następnie połączone organiczne ekstrakty osuszono nad bezwodnym Na2SOą, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją MeOH/CH2Cl2/EtOAc (5:45:50) do MeOH /CH2Cp/EtOAc (10:40:50) z wytworzeniem N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolin-7-ylo]-2-metylo-akryloamidu (43 mg, 24%) jako bladobrunatnego ciała stałego, temperatura topnienia (C^CŁ/heksan) 255-259°C.
'H NMR [(CD3)2SO], (400 MHz) δ 10,22 (s, 1H, CONH), 9,76 (s, 1H, NH), 8,61 (s, 1H, H-2), 8,48 (d, J = 9,2 Hz, 1H, H-5), 8,26 (m, 2H, H-2', 8), 7,92 (m, 2H, H-61 6), 7,36 (t, J = 8,0 Hz, 1H, H-5'), 7,30 (br d, J = 8,3 Hz, 1H, H-4 '), 5,92 (s, 1H, CH2 C(CH 3 )CO), 5,63 (s, 1H, CH2C(CH3)CO), 2,00 (s, 3H, CH2C(CH2)CO).
Analiza, obliczone dla CigHisBrNąO wymaga:
C, 56,4; H, 4,0; N, 14,6%.
Znalezione: C, 56,1; H, 4,0; N, 14,1%.
Przykład 16
N-[4-(3-bromo-fynyloamino)-chinazoIm-7-ylo]etynyIosuIfonamid
Roztwór 7-amino-4-[(3-bromofynylo)-amlno]-chinazoIiny (J Med Chem, 1995; 38:3482) (500 mg, 1,59 mmol), trietyloaminy (Et3N) (0,60 ml) i dl.mytyloaminopirydyπy (DMAP) (katalitycznie) w tetrahydrof^rame (tHf) (30 ml) poddano reakcji z chlorkiem chloroetanosulfonylu (1,6 równoważnika molowego, 2,54 mmol, 265 μΐ) w temperaturze 25°C przez godzinę, mieszano pod N2. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono nasyconym NaHCO 3 i ekstrahowano EtOAc. Połączone organiczne ekstrakty przemyto solanką, osuszono nad bezwodnym Na2 SO4, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją MeOId/CHĘ Cl?/EtOAc (3:47:50). Krystalizacja z C^C^/heksanu dała N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolin-7-ylo]winylosulfonamid (80 mg, 12%) jako kremowy proszek, temperatura topnienia 218°C z rozkładem.
Ή NMR [(CD3 )2 SO], (400 MHz) δ 10,73 (s, 1H, SO2NH), 9,80 (s, 1H, NH), 8,59 (s, 1H, H-2), 8,47 (d, J = 9,1 Hz, 1H, H-5), 8,21 (br s, 1H, H-2'), 7,87 (br d, J = 8,0 Hz, 1H, H-6'),
7,47 (d, J - 2,1 Hz, 1H, H-8), 7,40 (dd, J = 9,0 Hz, J = 2,2 Hz, 1H, H-6), 7,36 (t, J = 8,0 Hz, 1H, H-5'), 7,30 (br d, J = 8,0 Hz, 1H, H-4'), 6,93 (dd, J = 16,4 Hz, J = 9,9 Hz, 1H, CH2CHSO2), 6,28 (d, J = 16,4 Hz, 1H, CH2CHSO2), 6,15 (d, J = 9,9 Hz, 1H, CH2CHSO2).
Analiza, obliczone dla C-H 13 BrN4O 2S wymaga:
C, 47,4; H, 3,20.
Znalezione: C, 47,3; H, 3,5%.
Przykład 17
N-[4-(3-bromo-fynyIoamino)-chinazoIm-7-yIo]pronanamld
Do roztworu 7-amlno-4-[(3-bromofynyIo)amlno]-chinazoliny (163 mg, 0,52 mmol) w suchym THF (3 ml) mieszanym pod N2 w temperaturze 25°C dodano kroplami chlorek propionylu (0,05 ml, 0,58 mmol). Powstało od razu żółte ciało stałe. Po godzinie ciało stałe zebrano w lejku Buchnera i przemyto eterem, następnie osuszono. Rekrystalizacja z mokrego metanolu dała żądany produkt jako jasnozółte ciało stałe (81 mg, 38%), temperatura topnienia 282-283°C.
'H NMR [(CD3 )2 SO]: δ 11,4 (brs, 1H, NH), 10,76 (s, 1H, NH), 8,90 (s, 1H, H 8), 8,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H, H6), 8,42 (s, 1H, H2), 8,06 (s, 1H, H2'), 7,80 (dd, J = 9,2, 1,9 Hz, 1H, H5),
190 489
7,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H, H4'), 7,50 (d, J 8,0 Hz, 1H, H6'), 7,45 (t, J = 8,0 Hz, 1H, H5'), 2,48 (q, J = 7,6 Hz, 2H, CH2), 1,13 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3). 7o
Widmo masowe (APCI): 373 (100,81 BrMH’), 372 (21, 81 BrM+), 371 (96, 79BrMH+)
Obliczone dla C17H ^BrOHCkO,2^0:
C, 49,64; H, 4,02; N, 13,63%
Znalezione: C, 49,48; H, 3,91; N, 13,57%.
Przykład 18
N-[4-[(3-chIorofenylo)amino]chirazoIin-6-ylo]akryloamid
Chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (1902 mg, 1 mmol) dodano do roztworu 6-amino-4[(3-chlorofenylo)amino]-chinazoliny (136 mg, 0,5 mmol), kwasu akrylowego (74 mg, 2,0 mmol) i pirydyny (201 mg, 2,5 mmol) w THF/DMF (4:1, 2,5 ml), mieszano pod ćazotem w temperaturze 0°C. Po 20 minutach mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25°C przez 3 godziny, a następnie wylano na wodę (12,5 ml) i ekstrahowano EtOAc (2 x 10 ml). Połączone ekstrakty potraktowano rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym (0,5 M, 10 ml), i osad zebrano w lejku Buchnera, przepłukano wodą (10 ml), eterem (2x10 ml), i osuszono na powietrzu z wytworzeniem chlorowodorku N-[4-[(3-chlorofenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]-akryloamidu (93 mg, 48%) jako matowego żółtego ciała stałego, temperatura topnienia 223-227°C.
Obliczone dla C^HbCI^O-HCH^O:
C, 52,59; H, 4,41; N, 14,43%.
Znalezione: C, 52,43, H, 4,37; N, 14,27%.
'HNMR [(CD3 )2 SO]^ 11,46 (brs, 1H, NH), 11,05 (s, 1H, NH), 9,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H, H5), 8,90 (s, 1H, H2), 8,12 (dd, J = 2,0, 9,0 Hz, 1H, H7), 7,99 (d, J = 9,0 Hz, 1H, H 8), 7,88 (t, J = 2,0 Hz, 1H, H2'), 7,68 (dd, J = 6,1, 1,0 Hz, 1H, H6'), 7,51 (t, J = 8,0 Hz, 1H, H5'), 7,37 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H, H-4'), 6,63 (dd, J = 10,3, 17,1 Hz, 1H, CH=CH2), 6,37 (dd, J = 1,6,
17,1 Hz, 1H, CH=CH2), 5,87 (dd, J = 1,7, 10 Hz, 1H, CH-CHri.
Widmo masowe, jonizacja chemiczna (CI): 327 (8, rdMHj, 3 2 5 (37 , 35ClMH+), 135 (100).
Przykład 19
N-[4-[(3-metylofenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]-akryloamid
Chloromrowczan izobutylu (20,35 g, 0,15 mol) dodano kroplami w czasie 20 minut do roztworu kwasu akrylowego (10,82 g), 0,15 mol) i trietyloaminy (30,19 g, 0,30 mol) w THF (400 ml), mieszano pod azotem w temperaturze 0°C. Zawiesinę mieszano w tej temperaturze przez 30 minut, a następnie dodano kroplami 6-amino-4[(3-metylofenylo)amino]-chinazolinę (27,71 g, 107 mmol) w DMF (80 ml) w czasie 45 minut. Po dalszych 4 godzinach, dalszy mieszany bezwodnik (kwasu akrylowego (3,61 g, 50 mmol), chloromrówczan izobutylu (6,80 g, 50 mmol) i trietyloaminę (10,1 g, 100 mmol) w THF (100 ml w temperaturze 0°C) dodano w jednej porcji. Po dalszych 15 minutach mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25°C przez 30 minut, a następnie wylano na lód z wodą (1 l). Dodano eter (200 ml) i fazy oddzielono. Fazę wodną ekstrahowano EtOAc (500 ml), i połączone fazy organiczne przemyto wodą (500 ml), i nasyconą solanką (250 ml). Roztwór mieszano z bezwodnym MgSO4 przez 2 minuty, przesączono i dodano żel krzemionkowy (150 g). Mieszaninę odpędzono do suchej masy i użyto jako początek kolumny do chromatografii rzutowej na krzemionce (700 g), z elucją acetonem/dichlorometanem (25% 4 l, 35% 8 1, 40% 4 l). Rozpuszczalnik odpędzono z odpowiednich frakcji i pozostałość umieszczono w zawiesinie w EtOAc (200 ml), ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 minut i traktowano ultradźwiękami w temperaturze 60°C przez 20 minut, następnie zebrano w lejku Buchnera, przepłukano EtOAc (3 x 25 ml), i osuszono w piecu próżniowym w temperaturze 75°C przez 16 godzin, z wytworzeniem N-[4-[(3-metylofenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]-ak.ryloamidu (11,38 g, 35%) jako jasnożółtego ciała stałego, temperatura topnienia 247-8°C.
190 489
Obliczone dla CuHiNąOO.lHzO:
C, 70,6l; H, 5,33; N, l8,30%.
Znalezione. C, 70,33; H, 5,l9; N, l8,l7%.
lH NMR [(CD3)2SO]: δ l0,49 (brs, lH, NH), 9,76 (brs, lH, NH), 8,75 (d, J = 2,5 Hz, lH, H5), 8,52 (s, lH, H2), 7,89 (dd, J = 2,0, 9,2 Hz, lH, H7), 7,77 (d, J = 8,9 Hz, lH, H8), 7,64-7,60 (m, 2H, H6' & H2’), 7,26 (dt, Jd = l,4 Hz, Jt = 7,5 Hz, lH, H5'), 6,94 (d, J = 7,2 Hz, lH, H4'), 6,53 (dd, J = l0,l, l6,9 Hz, lH, CH=CH2), 6,34 (dd, J = l,9, l6,9 Hz, lH, CH=CH2), 5,84 (dd, J = l,9, l0,l Hz, 1H, CH=CH2) 2,34 (s, 3H, Me).
Widmo masowe (Cl) 305 (l00, MH+), 304 (49, M+).
Przykład 20
N-[4-[(3-(trifluorometylo)fenylo)amino]-chmazolin-6-ylo]-akryloamid
Chlorowodorek l-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylo-karbodiimidu (2l2 mg, l,l mmol) dodano do roztworu 6-amino-4[(3-(trifluorometylo)fenylo)-amino]chinazoliny (l53 mg, 0,5 mmol), kwasu akrylowego (73 mg, l,0 mmol) i pirydyny (206 mg, 2,5 mmol) w THF/DMF (4:l, 2,5 ml), mieszano pod azotem w temperaturze 0°C. Po l5 minutach mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25°C przez godzinę, a następnie ochłodzono do 0°C. Dodano rozcieńczony kwas chlorowodorowy (0,5 M, l0 ml), i po l5 minutach osad zebrano w lejku Buchnera. Pozostałość przepłukano wodą (5 ml) i eterem (2x5 ml) i osuszono w piecu próżniowym w temperaturze 75°C przez noc z wytworzeniem chlorowodorku N-[4-[(3-(trifluorometylo)fenylo)amino]chinazolin-6-ylo]akryloamidu (87 mg, 450) jako jasnozielonego ciała stałego, temperatura topnienia l95-l99°C.
Obliczone dla Ci8Hn F3N4O-HClO,5H2 O:
C, 53,54; H, 3,74; N, l3,88%
Znalezione: C, 53,70; H, 3,72; N, 13,73%.
lH NMR [(CD3)2SO]: δ ll,59 (brs, lH, NH), l0,99 (s, lH, NH), 9,l7 (d, J = 2,0 Hz, H5), 8,92 (s, lH, H2), 8,l2 (s, lH, H2'), 8,l0 (dd, J = 2,0, 9,2 Hz, lH, H7), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, lH, H6'), 7,98 (d, J = 9,0 Hz, lH, H 8), 7,74 (t, J = 7,9 Hz, lH, H5'), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, lH, H4'), 6,60 (dd, J = l0,l, l6,9 Hz, lH, CH=CH2), 6,38 (dd, J = l,6, l6,9 Hz, lH, CH=CH2), 5,89 (dd, J = 1,6, 10,1Hz, IH, CH=CHz|.
Widmo masowe (Cl) 359 (45, MH+), l34 (l00).
Przykład 2l
N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-7-[3-(4-morfolino)propoksylochinazolin-6-ylo]-akryloamiH
Sód metaliczny (27,6 mmol, 0,63 g) dodano do roztworu 3-morfolinopropan-l-olu (22,0 mmol, 3,20 g) w THF (60 ml) pod N2. Powstałą zawiesinę mieszano w temperaturze 20°C przez 2 godziny i następnie przeniesiono do roztworu 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-lluoro-6-nitrochinazoliny, J Med Chem, l996(39):9l8) (2,0 g 5,5l mmol) w THF (50 ml) pod N2. Roztwór ogrzewano następnie w temperaturze wrzenia przez 24 godziny, po czym rozcieńczono wodą i ekstrahowano EtOAc. Połączone organiczne ekstrakty osuszono nad bezwodnym Na2 SO4, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii na tlenku glinu z elucją EtOAc/heksan (l:l) do MeOH/CH2 CF/EtOAc (2:3:5) z wytworzeniem 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-[(3-morfolino)propyloksy]-6-nitrochinazoliny (l,75 g, 65%) jako żółtego proszku, temperatura topnienia (MeOH) 2l6-220°C.
'HNMR [(CD3)2SO]: δ l0,l2 (s, lH, NH), 9,24 (s, lH, aromatyczne), 8,69 (s, lH, aromatyczne), 8,l9 (t, J = l,8 Hz, lH, H-2'), 7,88 (dl, Jd = 7,8 Hz, J, = l,4 Hz, lH, H-6'), 7,49 (s, lH, aromatyczne), 7,38 (t, J = 8,0 Hz, lH, H-5'), 7,34 (dl, Jd = 8,l Hz, Jt = l,4 Hz, lH, H-4'), 4,35 (t, J = 6,2 Hz, 2H, CH2 CH2 CH2 0), 3,58 (t, J = 4,6 Hz, 4H, morfolinowy metylen), 2,45 (t, J = 7,0 Hz, 2H, NCH2 CH2 CH2), 2,37 (br s, 4H, morfolinowy metylen), l,94 (kwintet, J = 6,6 Hz, 2H, CH2 CH 2 CH2).
13C NMR: δ l57,76, l57,26, l53,76, l53,2l, l40,32, l38,86, l30,37, l26,38, 124,26, l2l,70, l2l,l3, 120,72, ll0,ll, l07,88, 67,87, 66,l3 (x2), 54,42, 53,28 (x2), 25,30.
190 489
Analiza, obliczone dla C2iH22BrN5O4'0,75H2O wymaga: C, 50,3; H, 4,7; N, 14,0%.
Znalezione. C, 50,3; H, 4,4; N, 13,8%.
Świeżo przemyty (1N HCl następnie destylowana H2O) proszek żelaza (12 mmol, 0,686 g) dodano w porcjach do ogrzewanego pod chłodnicą, roztworu powyższej nitrochinazoliny (1,50 g, 3,07 mmol) w EtOH/H2O (2:1, 80 ml) zawierającego lodowaty kwas octowy (2,0 ml). Powstałą zawiesinę ogrzewano w temperaturze wrzenia z energicznym mieszaniem przez 20 minut, następnie ochłodzono, zalkalizowano przez dodanie stężonego NH3 i przesączono przez warstwę celitu. Warstwę celitu przemyto EtOH i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńczono wodą, ekstrahowano EtOAc. Połączone organiczne ekstrakty osuszono nad bezwodnym Na2SO4, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii na krzemionce klasy III z elucją CfyCE/EtOAc (1:1) do MeOH/EtOAc (2:98) z wytworzeniem 6-ammo-4-[(3-bromofenylo)-amino]-7-[(3 -morfolino)propyloksy] -chinazobny (l,08 g, 77%) jako bladobrunatnego proszku, temperatura topnienia (EtOAc/heksan)
158-160°C.
‘H NMR [(CD3 )2 SO], (400 MHz): (9,37 (s, 1H, NH), 8,40 (s, 1H, aromatyczne), 8,24 (t, J = 1,9 Hz, 1H, H-2'), 7,86 (ddd, J - 8,2, 0,8, 1,8 Hz, 1H, H-6'), 7,42 (s, 1H, 7,30 (t, J = 8,1 Hz, 1H, H-5'), 7,21 (ddd, aromatyczne), J = 8,2, 1,0, 1,9 Hz, 1H, H-4'), 7,09 (s, 1H, aromatyczne), 5,36 (s, 2H, NH2), 4,20 (t, J = 6,2 Hz, 2H, CH2CH2CH2O), 3,59 (t, J = 4,6 Hz, 4H, morfolinowy metylen), 2,50 (t, J = 7,3 Hz, 2H, NCH2CH2CH2), 2,39 (br s, 4H, morfolinowy metylen), 1,99 (kwintet, J = 6,7 Hz, 2H, CH2 CH CH2).
'3C NMR: δ 154,88, 151,94, 150,19, 144,84, 141,94, 138,50, 130,16, 124,66, 123,02, 121,09, 119,65, 110,42, 106,37, 100,81, 66,45, 66,14 (x2), 54,77, 53,29 (x2), 25,50.
Analiza, obliczone dla C2iH24BrN5O2'0,25 H2O wymaga: C, 54,5; H, 5,3; N, 15,1%.
Znalezione: C, 54,6; H, 5,5; N, 15,0%.
Do mieszanego roztworu powyższej 6-amino-chinazoliny (0,50 g, 1,09 mmol), kwasu akrylowego (6 mol, 6,54 mmol, 449 μί) i Et3N (nadmiar, 2,0 ml) w DMF (20 ml) pod N2 dodano chlorowodorek 1-(3-dimetylo-aminopropyio)-3-etylokarbodiimidu (EDCbHCl) (3 mol, 3,27 mmol, 627 mg). Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 15 minut i następnie pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez dalsze 2 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i powstałą pozostałość rozcieńczono nasyconym NaHCO3 i kilkakrotnie ekstrahowano EtOAc. Połączone organiczne ekstrakty przemyto solanką, osuszono nad bezwodnym Na2 SO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia na krzemionce klasy III z elucją EtOAc/heksan (9:1) do MeOH/EtOAc (2:98), dała N-[4-[(3-bromofenylo)ammo]-7-[(3-morfoimo)piOpyloksy]-chinazolin-6-ylo]-iakryloamid (329 mg, 59%) jako kremowy proszek, temperatura topnienia (EtOAc/htyO/heksan) 170-172°C.
*H NMR [(CD3)2SO]: δ 9,78 (s, 1H, CONH), 9,62 (s, 1H, NH), 8,89 (s, 1H, aromatyczne), 8,56 (s, 1H, aromatyczne), 8,18 (t, J = 2,9 Hz, 1H, H-2'), 7,88 (br d, J = 8,2 Hz, 1H, H-6'), 7,34 (t, J = 8,1 Hz, 1H, H-5'), 7,30 (s, 1H, aromatyczne), 7,27 (ddd, J = 7,9, 1,4, 0,8 Hz, IH, H-4'), 6,72 (dd, J = 17,0, 10,2 Hz, 1H, CH2CHCO), 6,33 (dd, J = 17,0, 1,9 Hz, 1H, CH2CHCO), 5,83 (dd, J = 10,2, 1,9 Hz, 1H, CH2CHCO), 4,27 (t, J = 6,3 Hz, 2H, CH2CH2CH2O), 3,58 (t, J = 4,6 Hz, 4H, morfolinowy metylen), 2,48 (t, J = 7,1 Hz, 2H, NCH2CH2 CH2), 2,38 (br s, 4H, morfolinowy metylen), 1,99 (kwintet, J = 6,7 Hz, 2H, CH2 CH2 CH2).
13C NMR: δ 163,49, 156,68, 154,96, 153,92, 149,19, 141,20, 131,58, 130,19, 127,16, 126,95, 125,52, 123,97, 121,03, 120,52, 116,78, 108,80, 107,28, 66,96, 66,14 (x2), 54,54, 53,28 (x2), 25,31.
Analiza, obliczone dla C24H2óBrN5O3-0,5 H2O wymaga: C, 55,3; H, 5,2; N, 13,4%.
Znalezione: C, 55,3; H, 4,9; N, 13,3%.
190 489
Przykład 22
N-[4-[(3-metylofenylo)amino]-7-[3-(4-morfolino)-propoksylochinazolin-6-ylo]-akryloamid
Zawiesinę 7-fluoro-6-nitrochinazolonu (2,40 g, 11,48 mmol) w samym SOCI2 (25 ml) zawierającym 2 krople DMF ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny do uzyskania przejrzystości. Nadmiar SOCI2 usunięto następnie pod zmniejszonym ciśnieniem i dodano suchy benzen do pozostałości, a następnie destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem dla usunięcia wszystkich śladów SOCl2 otrzymując surową 4-chloro-7-fluoro-6-nitrochinazolmę, którą rozpuszczono w suchym CH 2 Cl2 (50 ml) i dodano do mieszanego roztworu m-toluidyny w izopropanolu (i-PrOH) (30 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 20°C przez 30 minut i następnie heksan (200 ml) dodano do osadu produktu jako chlorowodorku. Osad przesączono, przemyto heksanem i następnie rozpuszczono w MeOH/H2 O (41, 150 ml) z łagodnym ogrzewaniem. Następnie dodano do roztworu nadmiar Et3N i wodę (400 ml) dla wytrącenia produktu jako wolnej zasady, którą następnie przesączono, przemyto wodą i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 7-fluoro-4-[(3-metylofenylo)-amino]-6-nitrochinazoliny (3,01 g, 88%) jako żółtego proszku, temperatura topnienia (CH2Ch/heksan) 191-192°C.
'H NMR [(CD3)2SO]: δ 10,38 (s, 1H, NH), 9,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H, H-5), 8,67 (s, 1H, H-2), 7,80 (d, J = 12,6 Hz, 1H, H-8), 7,63 (br d, J = 8,2 Hz, 1H, H-6'), 7,60 (br s, 1H, H-2'), 7,31 (t, J = 7,8 Hz, 1H, H-5'), 7,03 (br d, J = 7,5 Hz, 1H, H-4'), 2,35 (ss, 3H, ArCH3).
Analiza, obliczone dla C15H11FN4O3 wymaga:
C, 60,4; H, 3,7; N, 18,8%.
Znalezione: C, 60,6; H, 3,6; N, 19,0%.
Do roztworu 3-morfolinopropan-1-olu (8,40 mmol, 1,22 g) w THF (40 ml) pod N2 dodano sód metaliczny (11,8 mmol, 0,27 g). Powstałą zawiesinę mieszano w temperaturze 20°C przez 2 godziny, a następnie przelano do roztworu 7-fluoro-4-[(3-metylo-fenylo)amino]-6-nitrochinazoliny (0,70 g, 2,35 mmol) w THF (30 ml) pod N2. Powtórzono procedurę reakcji i przetwarzania z wytworzeniem po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją MeOH/CH2Cl2/EtOAc (5:45:50) do MeOH/CH2CO -50/EtOAc (3:7:10) 4-[(3-metylofenylo)-amino]-7-[(3-morfolino)propyloksy]-6-nitrochinazolmy (0,87 g, 88%) jako żółtego proszku, temperatura topnienia (CH2 Ch/heksan) 169-170°C.
'H NMR [(CD3)2SO]· δ 10,00 (s, 1H, NH), 9,26 (s, 1H, aromatyczne), 8,62 (s, 1H, aromatyczne), 7,64 (br d, J = 8,1 Hz, 1H, H-6'), 7,62 (br s, 1H, H-2'), 7,45 (s, 1H, aromatyczne), 7,29 (t, J = 7,8 Hz, 1H, H-5'), 6,99 (br d, J = 7,5 Hz, 1H, H-4'), 4,34 (t, J = 6,1 Hz, 2H, CH2CH2CH2O), 3,58 (t, J = 4,6 Hz, 4H, morfolinowy metylen), 2,46 (t, J = 7,0 Hz, 2H, NCH2 CH 2 CH2), 2,38 (br s, 4H, morfolinowy metylen), 2,35 (s, 3H, CH3 Ar), 1,94 (kwintet, J = 6,6 Hz, 2H, CH2 CH2 CH2).
Analiza, obliczone dla C22 H25N 5O4 wymaga:
C, 62,4; H, 6,0; N, 16,5%.
Znalezione: C, 62,2; H, 6,1; N, 16,5%.
Roztwór powyższej nitrochinazoliny (0,71 g, 1,68 mmol) w MeOH/EtOAc (2.1, 60 ml) uwodorniano (60 psi) nad Pd-C przez 6 godzin i następnie przesączono przez celit. Przesącz następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 6-amino-4-[(3-metylofenylo)amino]-7-[(3-morfolmo)propyloksy]-chinazoliny, której użyto bez dalszego badania. Do jej mieszanego roztworu (0,7 g, 1,8 mmol), kwasu akrylowego (6 mol, 10,8 mmol, 776 pl), 1 Et3N (nadmiar, 4,0 ml) w DMF (20 ml) pod N2 dodano chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDCEHCl) (3 mol, 5,38 mmol, 1,03 g). Postąpiono zgodnie ze standardową procedurą z wytworzeniem po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją C^CE/EtOAc (1:1) do MeOH/C^Ch/EtOAc (3:7:10), N-[4-[(3-metylofenylo)-amino]-7-[(3-morfolino)propyloksy]-chinazohn-6-ylo]-akryloamidu (175 mg, 22%) jako kremowego proszku, temperatura topnienia (EtO Ac/Et^3) 69-72°C
190 489 'H NMR [(CD3)2SO], (400 MHz): (9,60 (s, 1H, wymienne), 9,59 (s, 1H, NH), 8,86 (s, 1H, H5), 8,48 (s, 1H, H2), 7,62 (br d, J = 8,0 Hz, 1H, H-6'), 7,61 (br s, 1H, H-2'), 7,26 (s, 1H, H 8), 7,25 (t, J = 7,8 Hz, 1H, H-5'), 6,92 (br d, J = 7,4 Hz, 1H, H-4'), 6,70 (dd, J = 16,9,
10,2 Hz, 1H, CH2CHCO), 6,32 (dd, J = 16,9, 1,9 Hz, 1H, CH2CHCO), 5,82 (dd, J = 10,2, 1,9 Hz, 1H, CH2CHCO), 4,22' (t, J = 6,3 Hz, 2H, CH2CH2CH22)), 3,58 (t, J = 4,6 Hz, 4H, morfolinowy metylen), 2,48 (t, J = 7,1 Hz, 2H, NCH2 CH2 CH2), 2,38 (br s, 4H, morfolinowy metylen), 2,33 (s, 3H, CH 3 Ar), 1,99 (kwintet, J = 6,7 Hz, 2H, CH2 CH2 CH2).
Analiza, obliczone dla C25H29N5O3 · 0,25H2O wymaga:
C, 66,4; H, 6,6; N, 15,5%.
Znalezione: C, 66,3; H, 6,9; N, 15,9%.
Przykład 23
N-[4-[(3-metylofemylo)amino]-7-[3-(4,N-metylo-l,N-piperazyΉo)propoksy]chmazolin-6-ylo] akryloamid
Sód metaliczny (10,1 mmol, 0,23 g) dodano do roztworu 3-N-(4-metylopiperazynylo)propan-1-olu (6,71 mmol, 1,06 g) w THF (15 ml) pod N2. Powstałą zawiesinę mieszano w temperaturze 20°C przez 2 godziny, a następnie przelano do roztworu 7-fluoro-4-[(3-metylofenylo)amino]-6-nitrochinazoliny (0,50 g, 1,68 mmol) w THF (20 ml) pod N2 Ciemnoczerwony roztwór ogrzewano następnie w temperaturze wrzenia przez 24 godziny, rozcieńczono wodą i ekstrahowano EtOAc. Połączone organiczne ekstrakty osuszono nad bezwodnym Na2SO4, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii na tlenku glinu z elucją EtOAc/heksan (1:1) do EtOAc (2:3:5), z wytworzeniem 4-[(3-metylofenylo)amino]-7-[3-N-(4-metylopiperazymylo)propyloksy]-6-nitrochinazolmy (0,67 g, 91%) jako żółtego proszku, temperatura topnienia (Et2 O/heksan) 155-156°^ 'H NMR [(CD3)2SO]: δ 10,00 (s, 1H, NH), 9,26 (s, 1H, H5, H2H5), 8,61 (s, 1H, H2), 7,64 (br d, J = 8,4 Hz, 1H, H-6'), 7,62 (br s, 1H, H-2), 7,43 (s, 1H, H8), 7,29 (t, J = 7,8 Hz· 1H, H-5'), 6,99 (br d, J = 7,4 Hz, 1H, H-4'), 4,32 (t, J = 6,0 Hz, 2H, CH2CH2CH2O), 2,44 (t, J = 7,0 Hz, 2 H, NCH2 CH2 CH2), 2,39-2,28 (br s, 8 H, piperazynylowy metylen), 2,34 (s, 3H, CH3Ar), 2,14 (s, 3H, CH3N), 1,92 (kwintet, J = 6, 6 Hz, 2H, CH2CH2CH2).
Analiza, obliczone dla CH2 8N5O3 wymaga:
C, 63,3; H, 6,5; N, 19,3 %
Znalezione: C, 63,4; H, 6,8; N, 19,6%.
Roztwór powyższej nitrochinazoliny (0,61 g, 1,40 mmol) w MeOH/EtOAc (2:1, 50 ml) uwodorniano (60 psi) nad Pd-C przez 5 godzin i następnie przesączono przez celit. Przesącz zątężono następnie pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii na krzemionce klasy III z elucją MeOH/EtOAc (5:95) z wytworzeniem 6-ammo-4-[(3-metylofenylo)amino]7-[3-N-(4-metylopiperazymylo)propyloksy]-chmazoliny (361 mg), która się gwałtownie odbarwiała i której użyto bez dalszego badania. Do mieszanego roztworu jej (0,36 g, 0,89 mmol), kwasu akrylowego (6 mol, 5,53 mmol, 366 μΐ) i Et3N (nadmiar, 2,0 ml) w DMF (20 ml) pod N2 dodano chlorowodorek 1-(3-dimetyloammopropylo)-3-etylo-karbodiimidu (EDCPHCl) (3 mol, 2,66 mmol, 511 mg). Postąpiono zgodnie ze standardową procedurą z wytworzeniem, po chromatografii na krzemionce klasy III z elucją EtOAc do MeOH/EtOAc (2:98), N-[4-[(3-metylofenylo)amino]-7-[3-N-(4-metylopiperazynylo)-propyloksy]-chmazolin-6-ylo]-akryloamidu (65 mg, 16%) jako bezbarwnego szkliwa, temperatura topnienia (Et2 O/heksan) 60-66°C.
*H NMR [(CD3)2SO]: δ 9,60 (s, 1H, NH), 9,59 (s, 1H, NH), 8,86 (s, 1H, H5), 8,48 (s, 1H, H2), 7,62 (br d, J = 8,0 Hz, 1H, H-6'), 7,62 (br s, 1H, H-2'), 7,25 (t, J = 8,1 Hz, 1H, H-5'), 7,25 (s, 1H, H8), 6,92 (br d, J -- 7,5 Hz, 1H, H-4'), 6,70 (dd, J = 17,0 Hz, J = 10,2 Hz, 1H, CH2CHCO), 6,31 (dd, J = 16,9, 1,8 Hz, 1H, CH2CHCO), 5,83 (dd, J = 10,2, 1,8 Hz, 1H, CH2 CHCO), 4,24 (t, J = 6,3 Hz, 2H, CH2CH2 CH 2 O), 2,47 (t, J = 7,1 Hz, 2H, NCH2 CH2 CH2),
190 489
2,4--2,28 (br s, 8H, piperazynylowy metylen), 2,33 (s, 3H, CHjAr), 2,-5 (s, 3H, CH3N), -,97 (kwintet, J = -,8 Hz, 2H, CH2CH2CH2)
El HRMS (M+) C 26H32N6O2 wymaga 4-0,2587.
Znalezione: 4-0,257-.
Przykład 24
N-[4-[(3-bromofenylo)ammo]-7-[3-(4,N-metylo-l,N-piperazyno)propoksy]-chmazolm---ylo]-akryloamid
Do roztworu 3-N-(4-metylopiperazynylo)propan-i-olu (8,8i mmol, i,39 g) w THF (40 ml) pod N2 dodano sód metaliczny (i3,2 mmol, 0,30 g). Powstałą zawiesinę mieszano w temperaturze 20°C przez 2 godziny i następnie przelano do roztworu 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-fluoro-6-nitrochmazoliny [J Med Chem, -99- (39) : 9i8] (0,80 g, 2,20 mmol) w THF (30 ml) pod N2. Identyczna procedura reakcji 1 przetwarzanie jak w poprzednim przykładzie dała, po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją MeOH/CH^Cf/EtOAc (i:9:i0) do MeOH/C^Cf/EtOAc (2:3:5), 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-[3-N-(4-metylopiperazynylo) propyloksy]---nitrochinazolinę (0,3- g, 33%) jako żółtych proszek, temperatura topnienia (trichlorowodorek) (MeOH/Et2^) 233°C (rozkład).
lH NMR [wolna zasada, (CD3>2SO]: δ -0,-2 (s, -H, NH), 9,24 (s, -H, H5), 8,-9 (s, -H, H2), 8,i9 (br s, iH, H-2'), 7,88 (br d, J = 7,8 Hz, -H, H--'), 7,47 (s, iH, H8), 7,38 (t, J = 7,8 Hz, iH, H-5'), 7,34 (dt, Jc = 8,0, Jt = i,3 Hz, iH, H-4'), 4,33 (t, J = -,i Hz, 2H, CH2 CH2 CH2O), 2,45 (t, J = 7,0 Hz, 2H, NCH2CH2CH2), 2,42-2,29 (br s, 8 H, piperazynylowy metylen), 2,-5 (s, 3H, CH3N), i,92 (kwintet, J = -,7 Hz, 2H, CH2CH2CH2).
Analiza, obliczone dla C22H25BrN-O3'3HCfH2O wymaga:
C, 42,0; H, 4,8; N, i3,4; Cl, i-,9%
Znalezione: C, 42,i; H, 4,5; N, i3,3; Cl, i-,9%.
Świeżo przemyty (iN HCl, następnie destylowana H2O) proszek żelaza (4 równoważniki molowe, 0,i38 g) dodano w porcjach do ogrzewanego pod chłodnicą roztworu powyższej nitrochinazoliny (0,3i g, 0,-2 mmol) w EtOH/H2O (2:i, 50 ml) zawierającej lodowaty kwas octowy (i,0 ml). Powstałą zawiesinę ogrzewano w temperaturze wrzenia z energicznym mieszaniem przez 20 minut, następnie ochłodzono, zalkalizowano przez dodanie stężonego NH 3 i przesączono przez warstwę celitu. Warstwę celitu przemyto EtOH i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńczono wodą, i ekstrahowano EtOAc. Połączone organiczne ekstrakty osuszono nad bezwodnym Na2 SO4, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii na krzemionce klasy III, z elucją MeOH/EtOAc (5:95), z wytworzeniem --amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-7-[3-N-(4-metylopiperazynylo)propyloksy]-chinazolmy (238 mg, 82%) jako kremowego proszku, temperatura topnienia (CH2 CE) I7I-I72°C.
*H NMR [(CD3)2SO]: δ 9,3- (s, iH, NH), 8,38 (s, iH, H2), 8,22 (t, J = i,9 Hz, iH, H-2’), 7,8- (ddd, J = 8,2, 0,8, i,9 Hz, iH, H-6’), 7,40 (s, iH, H5), 7,30 (t, J = 8,0 Hz, iH, H5'), 7,20 (ddd, J = 8,3, -,0, i,9 Hz, iH, H-4’), 7,09 (s, iH, H8), 5,34 (s, 2H, NH2), 4,-9 (t, J = -,2 Hz, 2H, CH2CH2CH2O), 2,49 (zasłonięte t, J = 7 Hz, 2H, NCH2CH2CH2), 2,43-2,29 (br s, 8H, piperazynylowy metylen), 2,i- (s, 3H, CH3N), i,97 (kwintet, J = 6,8 Hz, 2H, CH2CH 2 CH2).
Analiza, obliczone dla C22H22BrN-O’i,25H2O wymaga:
C, 53,5; H, -,0; N, i7,0%.
Znalezione: C, 53,5; H, 5,7; N, -7,0%.
Kwas akrylowy (6 mol, 2,84 mmol, i95 μ!) i Et3N (nadmiar, i,0 ml) w DMA (20 ml) pod N 2 dodano do mieszanego roztworu powyższej aminochinazoliny (223 mg, 0,47 mmol) i chlorowodorku i-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylo-karbodiimidu (EDCI 1 HCl) (3 mol, i,42 mmol, 273 mg). Postąpiono zgodnie ze standardową procedurą z wytworzeniem po chromatografii na krzemionce klasy III z elucją EtOAc/heksan (i:i) do MeOH/EtOAc (2:98), N-[4-[(3-bromofenylo)ammo]-7-[3-N-(4-metylopiperazynylo)propyloksy]-chmazolin---ylo]190 489
-akryloamidu (145 mg, 58%) jako kremowego proszku, temperatura topnienia (CH2Cl2/Et2 O/heksan) 105-107°C 'H NMR [(CD3)2SO]. δ 9,78 (s, 1H, CONH), 9,61 (s, 1H, NH), 8,89 (s, 1H, H5), 8,56 (s, 1H, H2), 8,17 (t, J = 1,9 Hz, 1H, H-2'), 7,87 (br d, J = 8,5 Hz, 1H, H-6'), 7,34 (t, J = 8,1 Hz, 1H, H-5'), 7,28 (s, 1H, H 8), 7,27 (br dl, Jd = 8 Hz, Jt = 1Hz, 1H, H-4'), 6,72 (dd, J = 17,0,
10,3 Hz, 1H, CH2CHCO), 6,32 (dd , J = 17,0, 1,9 Hz, 1H, CH2CHCO), 5,83 ((dd, J = 10,2, 1,9 Hz, 1H, CH2CHCO), 4,26 (ζ J = 6,3 Hz, 2H, CH2CH2CH2O), 2,,^^ (ζ J = 7,1 Hz, 2H, NCH2CH2CH2), 2,42-2,27 (br s, 8H, piperazynylowy metylen), 2,15 (s, 3H, CH3N), 1,98 (kwintet, J = 6,7 Hz, 2H, CH2 CH2 CH2).
Analiza, obliczone dla C25 H29 BrN6O2'0,5H2O wymaga:
C, 56,2; H, 5,7; N, 15,7%
Znalezione: C, 56,3; H, 5,6; N, 15,5%.
Przykład 25
N-[4-[(3-bromofynylo)amino]-7-[3-(1N-imidazylo)propoksy]-chinazolin-6-ylo]-akΓyloamid
Do zawiesiny przemytego heksanem wodorku sodu (5,50 mmol, 220 mg 60% dyspersji w oleju mineralnym) w THF (20 ml) wprowadzono roztwór 3-N-(imidazoilo)propan-1-olu (4,84 mmol, 0,61 g) w THF (30 ml). Powstałą zawiesinę mieszano w temperaturze 20°C pod N2 przez 2 godziny, podczas gdy żądany alkoholan sodu częściowo strącił się z roztworu. Następnie dodano stałą 4-[(3-bromofenylo)ammo]-7-fluoro-6-nitrochinazolinę [J Med Chem, 1996 (39) ’918] (0,80 g, 2,20 mmol) do tej zawiesiny z wytworzeniem ciemnoczerwonego roztworu, który ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 24 godziny, rozcieńczono wodą i ekstrahowano EtOAc. Połączone organiczne ekstrakty osuszono nad bezwodnym Na2SO4, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją CH2Cl2/EtOAc (1:1) do MeOH/CH2Cl2/EtOAc (3:7:10) otrzymując 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-(3-N-(Imidazoilo)propyloksy]-6-nitrochInazolInę (524 mg, 51%) jako żółty proszek, temperatura topnienia (CH2 Cl2/heksan) 212-215°C.
*H NMR [(CD3 )2 SO]: δ 10,16 (s, 1H, NH), 9,30 (s, 1H, H5), 8,70 (s, 1H, H2), 8,19 (t, J = 1,6 Hz, 1H, H-2'), 7,88 (dl, Jd = 7,8 Hz, Jt - 1,5 Hz, 1H, H-6'), 7,63 (s, 1H, imidazoilowy metyn), 7,48 (s, 1H, H8), 7,39 (t, J = 7,9 Hz, 1H, H-5'), 7,35 (dt, Jd = 8,0 Hz, J, = 1,6 Hz, 1H, H-4'), 7,21 (s, 1H, imidazoilowy metyn), 6,90 (s, 1H, imidazoilowy metyn), 4,22 (t, J = 6,0 Hz, 2H, CH2 CH2 CH2), 4,18 (t, J = 6, 8 Hz, 2H, CH2 CH2 CH2), 2,26 (kwintet, J = 6,4 Hz, 2H, CH2CH2 CH2)
Analiza, obliczone dla C20H17BrN6O3 wymaga:
C, 51,2; H, 3,6; N, 17,9%.
Znalezione C, 51,0; H, 3,6; N, 17,6%.
Świeżo przemyty (1N HCl, następnie destylowany H2O) proszek żelaza (4 mol, 0,241 g) dodano w porcjach do ogrzewanego pod chłodnicą roztworu powyższej 6-mtrochinazoliny (0,51 g, 1,08 mmol) w EtOH/H2O (2:1, 60 ml) zawierającego lodowaty kwas octowy (0,7 ml). ldentyczna procedura reakcji i przetwarzanie jak w poprzednim przykładzie dała, po chromatografii na krzemionce klasy lll z elucją MeOH/EtOAc (5:95), 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-7-[3-N-(imidazoilo)propyloksy]-chinazolmę (389 mg, 82%) jako białawy proszek, temperatura topnienia (CH2Cl2/Et2O) 178-180°C.
'H NMR [(CD3)2SO]: δ 9,37 (s, 1H, NH), 8,38 (s, 1H, H2), 8,22 (t, J = 1,8 Hz, 1H, H-2'), 7,86 (br d, J = 8,1 Hz, 1H, H-6'), 7,66 (s, 1H, imidazoilowy metyn), 7,40 (s, 1H, H5), 7,30 (t, J = 8,1 Hz, 1H, H-5'), 7,23 (s, 1H, imidazoilowy metyn), 7,21 (br d, J = 7,7 Hz, 1H, H-4'), 7,06 (s, 1H, H8), 6,90 (s, 1H, imidazoilowy metyn), 5,45 (s, 2H, NH2), 4,28 (t, J = 7,1 Hz, 2H, CH2CH2CH2), 4,10 (t, J = 5, 8 Hz, 2H, CH2CH2CH2), 2,27 (kwintet, J = 6,5 Hz, 2H, CH2 CH2 CH2).
190 489
Analiza, obliczone dla CBoHigBrNgO 0,5H2O wymaga:
C, 53,6; H, 4,5; N, 18,7%.
Znalezione C, 53,6; H, 4,5; N, 18,6%.
Do mieszanego roztworu 6-amino-4-[(3-bromofenylo)-amino]-7-(3-N-(imidazoilo)propyloksy]-chinazoliny (383 mg, 0,87 mmol), kwasu akrylowego (6 mol, 5,23 mmol, 359 μΐ) i pirydyny (nadmiar, 1,0 ml) w DMA (20 ml) pod N2 dodano chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDClHCl) (5 mol, 4,36 mmol, 838 mg). Postąpiono zgodnie ze standardową procedurą z wytworzeniem po chromatografii na krzemionce klasy III z elucją EtOAc/heksan (1:1) do Me-OH/EtOAc (5:95), N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-7-[3-N-(imidazoilo)-propyloksy]-chinazolin-6-ylo]-akryloamid (9 mg, 2%) jako kremowego proszku, temperatura topnienia (CH2 Cl2/Et2O/heksan) 235-237°C.
'H NMR [(CD3 )2 SO]: δ 9,79 (s, 1H, CONH), 9,60 (s, 1H, NH), 8,88 (s, 1H, H5), 8,55 (s, 1H, H2), 8,18 (t, J = 1,9 Hz, 1H, H-2'), 7,87 (ddd, J = 8,2, 1,8, 1,0 Hz, 1H, H-6'), 7,64 (s, 1H, imidazoilowy metyn), 7,34 (t, J = 8,0 Hz, 1H, H-5'), 7,28 (br dt, Jd = 8,0 Hz, Jt = 1,2 Hz, 1H, H-4'), 7,27 (s, 1H, H 8), 7,21 (t, J = 1,3 Hz, 1H, imidazoilowy metyn), 6,89 (br s, 1H, imidazoilowy metyn), 6,73 (dd, J = 17,0, 10,2 Hz, 1H, CH2 CHCO), 6,34 (dd, J = 17,0, 1,8 Hz, 1H, CH2CHCO), 5,85 (dd, J = 10,2, 1,8 Hz, 1H, CH2CHCO), 4,22 (t, J = 6,9 Hz, 2H, CH2CH2CH2), 4,14 (t, J = 6,0 Hz, 2H, CH2CH2CH2), 2,27 (kwintet, J = 6,4 Hz, 2H, CH2CH 2 CH2).
Analiza, obliczone dla CH2rH2iBrN6O2'0,75H2O wymaga:
C, 54,5; H, 4,5; N, 16,6%
Znalezione' C, 54,5; H, 4,4; N, 16,2%.
Przykład 26
N-[4-[(3-bromofenyjo)amino]-7-[4-(^N,N-dimetylo--amno)butoksy]-chinazolin-6-ylo]-akryloamid
Do zawiesiny heksanu przemytej wodorkiem sodu (11,0 mmol, 440 mg 60% dyspersji w oleju mineralnym) w THF (20 ml) dodano roztwór 4-(N,N-dimetyloamino)butan-1-olu (8,80 mmol, 1,03 g) w THF (30 ml). Powstałą zawiesinę mieszano w temperaturze 20°C pod N2 przez 2 godziny i następnie przelano do roztworu 4-[(3-bromofenylo)amino]-7-fluoro-6-mtrochinazolmy (J Med Chem, 1996; 39:918-928) (0,80 g, 2,20 mmol) w THF (30 ml) pod N2. Ciemnoczerwony roztwór ogrzewano następnie w temperaturze wrzenia przez noc. Identyczne przetwarzanie jak powyżej dało, po chromatografii na krzemionce klasy III z elucją EtOAc do MeOH/EtOAc (5:95) 6-ammo-4-((3-bromofenylo)amino]-7-[4-(N,N-dimetyloamino)butyloksy]-chinazolinę (310 mg, 33%) jako bladobrunatny proszek, temperatura topnienia (CH2 Cl2 /heksan) 155-156°C.
'H NMR [(CD3)2SO], (400 MHz): δ 9,36 (s, 1H, NH), 8,39 (s, 1H, aromatyczne), 8,23 (t, J = 2,0 Hz, 1H, H-2'), 7,86 (br d, J = 8,0 Hz, 1H, H-6'), 7,41 (s, 1H, aromatyczne), 7,30 (t, J = 8,1 Hz, 1H, H-5'), 7,20 (ddd, J = 8,2 Hz, J = 0,8 Hz, J = 1,8 Hz, 1H, H-4'), 7,09 (s, 1H, aromatyczne), 5,32 (s, 2H, Nh2), 4,17 (t, J = 6,2 Hz, 2H, Ch2CH2CH2CH2O), 2,47 (t, J = 7,3 Hz, 2H, NCH 2 CH2 CH2 CH2), 2,15 (s, 6 H, NCHah), 1,84 (kwintet, J = 6,4 Hz, 2H, CH2 CH 2 CH2 CH2), 1,62 (kwintet, J = 6,9 Hz, 2H, CH2 CH2 CH2 CH2).
Analiza, obliczone dla C20H24BN 5O· 1/2H2O wymaga:
C, 54,7; H, 5,7; N, 15,9%.
Znalezione: C, 54,3; H, 5,8; N, 15,8%.
Do mieszanego roztworu powyższej 6-aminochinazoliny (276 mg, 0,64 mmol), kwasu akrylowego (6 równoważników molowych, 3,85 mmol, 264 ml) i Et3N (nadmiar, 1,0 ml) w DMA (10 ml) pod N2 dodano chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EdCi ; HCl) (3 równoważniki molowe, 1,92 mmol, 369 mg). Postąpiono zgodnie ze standardową procedurą z wytworzeniem po chromatografii na krzemionce klasy III
190 489 z elucją EtOAc/heksan (1:1) do MeOH/EtOAc (3:97), N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-7-[4-(N,N-dimetyloamino)butyloksy]-chinazolin-6-ylo]-akryloamidu (98 mg, 32%) jako kremowego proszku, temperatura topnienia (CH 2Cl2/Et2O) 112-115°C.
Ή NMR [(CD3 )2 SO], (400 MHz): δ 9,77 (s, 1H, CONH), 9,62 (s, 1H, NH), 8,88 (s, 1H, aromatyczne), 8,56 (s, 1H, aromatyczne), 8,17 (t, J = 1,9 Hz, lH, H-2'), 7,87 (ddd, J = 8,2 Hz, J = 1,8 Hz, J = 1,0 Hz, 1H, H-6'), 7,34 (t, J = 8,0 Hz, 1H, H-5'), 7,29 (s, lH, aromatyczne), 7,27 (ddd, J = 8,2 Hz, J = 1,8 Hz, J = 1,0 Hz, 1H, H-4’), 6,71 (dd, J = 1*7,1 Hz, J = 10,2 Hz, 1H, CH CHCO), 6,32 (dd, J = 17,0 Hz, J = 1,9 Hz, 1H, CH CHCO), 5,82 (dd, J = 10,2 Hz, J = 1,9 Hz, 1H, CH CHCO), 4,24 (t, J = 6,6 Hz, 2H, CH CH CH CH O), 2,27 (t, J = 7,2 Hz, 2H, NCH CH CH CH 2), 2,12 (s, 6 H, N(CHh), 1,85 (kwintet, J = 6,9 Hz, 2H, CH CHCH CH 2), 1,60 (kwintet, J = 7,4 Hz, 2H, CH CH 2 CH CH2).
Analiza, obliczone dla C23H6BrN5O2l,25H2O wymaga:
C, 54,5; H, 5,7; N, 13,8%.
Znalezione: C, 54,5; H, 5,3; N, 13,7%.
Przykład 27
N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolm-6-ylo]-N-[3-morfohno-propylo]-akryloamid
Mieszany roztwór N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazoiin-6-ylo]-akryloamidu (1,78 g, 4,82 mmol), morfolmy (nadmiar, 4,0 ml) i kwasu p-toluenosulfonowego (katalitycznie) w THF (50 ml) ogrzewano w temperaturze 50°C przez 4 godziny i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńczono wodą i ekstrahowano EtOAc. Połączone organiczne ekstrakty przemyto solanką, osuszono nad bezwodnym Na2 SO4, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, 1 poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją MeOH/CH C^/EtOAc (15 40:45) z wytworzeniem N-[4-[(3-bromofenylo)ammo]-chinazohn-6-ylo]-3-morfolmopropylamidu (1,86 g, 78%) jako kremowego proszku, temperatura topnienia (EtOAc) 184-186°C ’H NMR [(CD3)2SO]: δ 10,37 (s, 1H, CONH), 9,91 (s, 1H, NH), 8,72 (d, J = 1,9 Hz, 1H, H-5), 8,58 (s, 1H, H-2), 8,17 (t, J = 2,1 Hz, 1H, H-2'), 7,86 (m, 2H, H-7, 6'), 7,78 (d, J = 8,9 Hz, 1H, H-8), 7,35 (t, J = 8,0 Hz, 1H, H-5'), 7,29 (dt, Jt= 1,2 Hz, Jd = 8,0 Hz, 1H, H-4'), 3,40 (t, J = 4,6 Hz, 4H, morfolinowy metylen), 2,69 (t, J = 6,6 Hz, 2H, NCH2 CH CONH), 2,58 (t, J = 6,6 Hz, 2H, NCH2 CH2 CoNH), 2,44 (br s, 4H, morfolinowy metylen).
'3C NMR: δ 170,24, 157,18, 152,86, 146,48, 141,13, 136,87, 130,21, 128,39, 127,01, 125,74, 124,21, 121,03, 120,79, 115,40, 111,46, 66,09 (x2), 54,04,53,00 (x2), 33,66.
Analiza, obliczone dla C21H22BrNsO2 wymaga.
C, 55,3; H, 4,9; N, 15,3%
Znalezione· C, 55,1; H, 5,2; N, 15,2%.
Do mieszanego roztworu powyższego amidu (0,85 g, 1,86 mmol) w THF (30 ml) pod N2 w temperaturze 0°C dodano kroplami BH3 · DMS (2 równoważniki molowe, 372 μί l0 M roztworu). Powstały roztwór pozostawiono do ogrzania do 25°C i mieszano przez 2 godziny, zatrzymano reakcję ostrożnym dodatkiem 1N HCl (40 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano następnie w temperaturze 50°C przez 2 godziny, zalkalizowano przez dodanie nasyconego Na2CO3 i ekstrahowa.no EtOAc. Połączone organiczne ekstrakty przemyto solanką, osuszono nad bezwodnym Na2 SO4, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją MeOH/CHCk/EtOAc (3:8:8) z wytworzeniem 4-[(3-bromofenylo)-amlno]-6-[(3-morfolinopropylo)ammo]-chmazoiiny (130 mg, 16%) jako żółtego szkliwa (około 90% czystości w NMR). Użyto jej bez dalszego oczyszczania.
lH NMR [(CD3)2SO]: (9,40 (s, 1H, NHAr), 8,37 (s, 1H, H-2), 8,17 (t, J = 1,9 Hz, 1H, H-2'), 7,91 (br d, J = 8,2 Hz, 1H, H-6'), 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H, H-8), 7,34 (t, J = 8,0 Hz, 1H, H-5'), 7,27 (m, 2H, H-4', 7), 7,16 (d, J = 2,2 Hz, lH, H-5), 6,25 (t, J = 5,1 Hz, lH, CH2NH), 3,59 (t, J = 4,5 Hz, 4H, morfolinowy metylen), 3,22 (q, J = 6,0 Hz, lH, CH2NH), 2,45
190 489 (t, J - 6,9 Hz, 2H, CH2CH2CH2NH), 2,39 (br s, 4H, morfolinowy metylen), l,82 (kwintet, J = 7,0 Hz, 2H, CH2 CH 2 CH2).
Do mieszanego roztworu powyższej aminy (l33 mg, 0,30 mmol), kwasu akrylowego (4 równoważniki molowe, l,20 mmol, 83 gl) i Et3N (nadmiar, 0,5 ml) w DMF (5,0 ml) pod N2 dodano chlorowodorek l-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimiHu (EDCHHCl) (2,0 mol, 0,60 mmol, ll5 mg). Postąpiono zgodnie ze standardową procedurą z wytworzeniem, po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją EtOAc:CH2Cl2 (l:l) do MeOH/CH2Cl2/EtOAc (3:7:l0), N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]-N-[3-morfolinopropylo]-akryloamiHu (39 mg, 26%) jako kremowego proszku, temperatura topnienia (CH Cl2/heksan) l7l-l75°C.
'H NMR [(CD3)2SO]: δ 9,86 (s, lH, NH), 8,70 (s, lH, H-2), 8,52 (d, J = 2,0 Hz, lH, H-5), 8,20 (t, J = l,9 Hz, lH, H-2'), 7,9l (br H, J = 8,6 Hz, lH, H-6'), 7,89 (H, J = 8,9 Hz, lH, H-8), 7,79 (dd, J = 8,8 Hz, J = 2,l Hz, lH, H-7), 7,38 (t, J = 7,9 Hz, lH, H-5'), 7,33 (dt, Jd = 8,4 Hz, J, = l,7 Hz, lH, H-4’), 6,22 (dd, J = l6,7, 2,3 Hz, lH, CH CHCO), 6,05 (br s, lH, CH2CHCO), 5,6l (br H, J = 8,8 Hz, lH, CH2CHCO), 3,87 (t, J = 7,4 Hz, 2H, CHNRCO), 3,49 (t, J = 4,5 Hz, 4H, morfolinowy metylen), 2,28 (t, J = 7,l Hz, 2H, CH CH CH NRCO), 2,27 (br s, 4H , morfolinowy metylen) , l ,69 (kwintę, , J = 7,3 Hz , 2H , CH2CH2CH2)
DEl HRMS (M+).
Obliczone dla C 24H 26Br8lN5 O2: 497,l249
Znalezione: 497,l250.
Przykład 28
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolm-6-ylo]pronanamid
Do roztworu 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazoliny (l57 mg, 0,5 mmol) w suchym THF (3 ml) mieszanym pod N 2 w temperaturze 25°C dodano kroplami chlorek propionylu (0,05 ml, 0,58 mmol). Powstało oH razu żółte ciało stałe. Po 45 minutach ciało stałe odsączono i przemyto eterem i osuszono. Rekrystalizacja z mokrego metanolu dała żądany produkt (97 mg, 47%), temperatura topnienia 265-266°C.
'H NMR [(CD3)2SO]: δ ,3 ,( (srs, IH, NH), 10,5( (s, 1H, NH), 0,02 ( s, 1H,H5), 8888 (s, lH, H2), 8,00-7,97 (m, 2H, H7, H2'), 7,89 (d, C = 9,l Hz, lH, H8), 7,7l (H, J = 7,8 Hz, lH, H6'), 7,50 (H, J = 8,3 Hz, lH, H4'), 7,45 (t, J = 8,l Hz, lH, H5'), 2,45 (q, J = 7,3 Hz, 2H, CH2), l,l5 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3).
Widmo masowe (Cl): 373 (84, 81 BrMH+), 372 (43, ^BrM*), 37l (l00; 79BrMH+), 370 (28, 79BrM+).
Obliczone dla CrH 13N4BrO NClΌ)0N2 O:
C, 49,00; H, 4,ll; N, l3,45%
Znalezione: C, 48,89; H, 3,97; N, l3,36%.
Przykład 29
N-[4-[(3-bromorenylo)ammo]-chinazolm-6-ylo]-metak(yloamiH
Do mieszanego roztworu 6-amino-4-[(3-bromofenylo)-amino]-chinazoliny (J MeH Chem, l995; 38:3482) (0,50 g, l,59 mmol) w THF (20 ml) pod azotem dodano Et3N (nadmiar, l,0 ml), katalityczną ilość DMAP i chlorek metakryloilu (l,l równoważnika molowego, l,75 mmol, l7l gl) kroplami. Mieszaninę mieszano w temperaturze 25°C przez l,5 ggddiny, (dodając w tym 5zaaie dwii nnatęppn ilości ,(5 gl) cMoorai meetakrycoilu Mieszaninę rozcieńczono następnie nasyconym NaHCO3 i ekstrahowano EtOAc. Połączone organiczne ekstrakty osuszono nad bezwodnym Na2 SO4, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem 1 poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją CH2Cl2/EtOAc (l:l) Ho MeOH/CHCl2/EtOAc (5:45:50). Rekrystalizacja z EtOAc dała N-[4-[(3-brdmofsnylo)amind]chmaaolin-6-ylo]-2-metyldakryloamiH (l95 mg, 32%) jako kremowy proszek, temperatura topnienia 244-245°C.
190 489 ‘H NMR [(CD3)2SO]: δ 10,15 (s, 1H, CONH), 9,90 (s, 1H, NH), 8,80 (br s, 1H, H-5), 8,60 (s, 1H, H-2), 8,20 (br s, 1H, H-2'), 7,97 (br d, J = 8,6 Hz, 1H, H-7), 7,89 (br d, J = 7,7 Hz, 1H, H-6'), 7,80 (d, J = 8,9 Hz, 1H, H-8), 7,35 (t, J = 8,0 Hz, 1H, H-5'), 7,30 (br d, J = 7,5 Hz, 1H, H-4'), 5,94 (s, 1H, CH2 C(CH )CO), 5,62 (s, 1H, CH2C (CH3 )CO), 2,02 (s, 3H,
CH2C(CH3 )CO) f3C NMR- δ 166,71, 157,17, 153,07, 146,69, 141,09, 139,93, 136,62, 130,23, 128,24, 128,11, 125,73, 124,11, 121,04, 120,66, 120,51, 115,19, 113,28, 18,60.
Analiza, obliczone dla C^H^Br^O wymaga:
C, 56,4; H, 4,0; N, 14,6%.
Znalezione: C, 56,1; H, 3,9; N, 14,5%.
Przykład 30
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-6-ylo]etenylosulfonamid
Do mieszanego roztworu 6-amino-4-[(3-bromofenylo)-amino]-chinazoliny (J Med Chem, 1995; 38:3482) (0,30 g, 0,95 mmol) w THF (20 ml) pod azotem dodano Et3N (3,5 równoważnika molowego, 3,33 mmol, 245 pl), katalityczną ilość DMAP i chlorek chloroetanosulfonylu (1,2 równoważnika molowego, 1,14 mmol, 119 pl) kroplami. Mieszaninę mieszano w temperaturze 25°C przez godzinę i następnie rozcieńczono nasyconym NaHCO3 i ekstrahowano EtOAc. Połączone organiczne ekstrakty przemyto solanką, osuszono nad bezwodnym Na2 SO4, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją MeOH/C^Ch/EtOAc (3:47:50). Krystalizacja z CH2Cl2/heksanu dała N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]winylosulfonamid (210 mg, 54%) jako kremowy proszek, temperatura topnienia 217°C (rozkład).
Ή NMR [(CD3 )2 SO]: δ 10,31 (s, 1H, SO2NH), 9,96 (s, 1H, NH), 8,60 (s, 1H, H-2), 8,20 (d, J = 2,0 Hz, 1H, H-5), 8,14 (br s, 1H, H-2'), 7,85 (br d, J = 7,9 Hz, 1H, H-6'), 7,81 (d, J = 8,9 Hz, 1H, H-8), 7,67 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H, H-7), 7,37 (t, J = 8,0 Hz, 1H, H-5'), 7,32 (br d, J = 8,1 Hz, 1H, H-4'), 6,90 (dd, J = 16,4, 9,8 Hz, 1H, CH2 CHSO2), 6,17 (d, J = 16,4 Hz, 1H, CH2 CHSO2), 6,06 (d, J = 9,8 Hz, 1H, CH2 CHSO2).
13C NMR: δ 157,18, 153,47, 147,17, 140,83, 136,02, 135,48, 130,25, 129,03, 128,44, 127,77, 126,08, 124,60, 121,18, 121,03, 115,43, 114,01.
Analiza, obliczone dla Ci6Hi3BrN4 O2S wymaga:
C, 47,4; H, 3,2; N, 13,8%.
Znalezione: C, 47,7; H, 3,1; N, 13,8%.
Przykład 31
N-[4-[(3-bromofenylo)ammo]-chinazolin-6-ylo]-E-but-2-enamid
Do roztworu 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazoliny (316 mg, 1,0 mmol) w THF (6 ml) mieszanego pod N2 w temperaturze 0°C dodano chlorek trans-krotonylu Po dodaniu powstało żółte ciało stałe. Ciało stałe zebrano w lejku Buchnera po 2,5 godziny i działano ultradźwiękami z EtOAc z wytworzeniem tytułowego związku (216 mg, 520), temperatura topnienia 279-281 °C.
'H NMR [(CD3 )2 SO]: δ 11,55 (brs, 1H, NH), 10,78 (s, 1H, NH), 9,17 (d, J = 1,9 Hz, 1H, H5), 8,97 (s, 1H, H2), 8,12 (dd, J = 9,1, 2,0 Hz, 1H, H7), 8,05 (t, J = 1,9 Hz, 1H, H2'), 7,99 (d, J = 9,0 Hz, 1H, H8), 7,76 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H, H6'), 7,58 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H, H4'), 7,52 (t, J = 8,1 Hz, 1H, H5’) 7,03-6,94 (m, 1H, [(CO)CH=], 6,34 (dd, J = 15,1, 1,7 Hz, 1H, CH=CHCH3), 1,98 (dd, J = 6,8, 1,4 Hz . 3H, CH3).
Widmo masowe (CI): 385 (89, 81 BrMH+), 384 (51, 81 BrM+), 383 (100, 79BrMH+), 382 (37, 79BrM+)
Obliczone dla Ci8H15N4BrO<HCl:
C, 51,51; H, 3,84; N, 13,35%
Znalezione C, 51,29; H, 3,52; N, 13,13%.
190 489
Przykład 32
N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chimązolin-6-ylo]-4,4,4-trifluoro-E-but-2-enamid Chlorowodorek 1-(3-dimetyloąminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (192 mg, 1,0 mmol) dodano do roztworu 6-amino-4[(3-bromofenylo)amino]-chinazoliny (158 mg, 0,5 mmol) i kwasu 4,4,4,-trifluorobut-2-enowego (153 mg, 1,1 mmol) w THF/DMF (4:1, 2,5 ml), mieszano pod azotem w temperaturze 0°C. Po godzinie dodano wodę (10 ml) i po 15 minutach osad zebrano w lejku Buchnera. Pozostałość przepłukano wodą ¢2 x 5 ml) i eterem (10 ml) i osuszono na powietrzu. Ciało stałe umieszczono w zawiesinie w EtOAc (10 ml), ogrzewano krótko w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną i działano ultradźwiękami przez 10 minut, a ciało stałe zebrano w lejku Buchnera, przepłukano EtOAc (5 ml) i osuszono w piecu próżniowym w temperaturze 75°C przez 1,5 godziny z wytworzeniem 0,4 chlorowodorku N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]-4,4,4-trifluoi^obu^1^-2-e^namidu (76 mg, 33%) jako jasnożółtego ciała stałego, temperatura topnienia 273-278°C.
Obliczone dla C i8H13BrF3N4O O,4HCl:
C, 47,85; H, 2,77; N, 12,40%.
Znalezione: C, 47,89, H, 2,66; N, 12,27%.
*H NMR [(CD3)2SO]: δ 11,09 (brs, 1H, NH), 10,43 (s, 1H, NH), 8,90 (s, 1H, H2), 8,70 (s, 1H, H5), 8,11 (s, 1H, H2'), 7,97 (dd, J = 2,5, 9,2 Hz, 1H, H7), 7,87 (d, J = 9,0 Hz, 1H, H 8), 7,81 (d, J - 6,9 Hz, 1H, H6'), 7,41-7,33 (m, 2H, H5' & H4'), 7,11 (d, J = 16,4 Hz, 1H, CH=CHCF3), 7,03 (dg, Jd = 16,4 Hz Jq = 6,4 Hz, 1H, CH=CHCF3).
Widmo masowe (CI) 439 (78 81 BrM+), 437 (100 79BrM+).
Przykład 33
N-[4-[(3-bromofemylo)ammo]-chinazolm-6-ylo]-propynamid
Chlorowodorek 1-(3'-dimetyloąmmopropylo)-3-etylokarbodiimidu (200 mg, 1,04 mmol) dodano do roztworu 6-amino-4-[(3-bromofenylo)-amino]-chinazoliny (158 mg, 0,5 mmol) i kwasu propiolowego (0,08 ml, 1,1 mmol) w DMF (1,5 ml) mieszano pod N 2 w temperaturze 0°C. Powstały roztwór mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut i zalano wodą. Powstałe drobne ciało stałe zebrano w lejku Buchnera, następnie rozpuszczono w metanolu i oczyszczono metodą preparatywnej tle na krzemionce, z elucją 10% MeOH/CHCh. Tytułowy związek wydzielono jako żółte ciało stałe (21 mg, 12 %), temperatura topnienia >310°C.
'H NMR [(CD3 )2 SO]: δ 11,18 (brs, 1H, NH), 9,94 (s, 1H, NH), 8,75 (s, 1H, H5), 8,59 (s, 1H, H2), 8,15 (s, 1H, H2'), 7,85-7,79 (m, 3H, H7, H8, H6'), 7,37-7,28 (m, 2H, H5', H4'), 4,53 (s, 1H · CH..
Widmo masowe (CI): 369 (47, 81 BrMH+), 368 (24, 81 BrM+), 367 (50, 79BrMH+), 366 (13,79BrM+), 91 (100).
Obliczone dla C17H11N4B1O:
C, 55,61; H, 3,02; N, 15,26%.
Znalezione: C, 55,40; H, 2,84; N, 15,18%.
Przykład 34
N-[4-[(3-bromofemylo)ammo]-chmazolin-6-ylo]but-2-ymamid
Do roztworu kwasu 2-butynowego (196 mg, 2,3 mmol) i chlorowodorku 1-(3-dimetyloąmmopIΌpylo)-3-etyloką'bodiimldu (385 mg, 2,0 mmol) w DMF (5 ml) mieszanego w temperaturze 25°C przez 20 minut dodano 6-amimo-4-[(3-bromofenyloIamino]-chinazolinę (316 mg, 1,0 mmol). Powstały roztwór mieszano pod N2 w temperaturze 25°C przez 14 godzin, następnie dodano chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (206 mg, 1,0 mmol) i kwas 2-butynowy (82 mg, 1,0 mmol). Po kolejnych 8 godzinach dodano do reakcji dalszy chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (197 mg, 1,0 mmoll, 3waa ( 99 mg, 3,0 mmoll. Po wymieszaanu w temp>eraaurre 225C 3alsze (1 godzin, reakcję zatrzymano wodą. Żółty osad zebrano, działano ultradźwiękami z acetonem, potraktowano triseyldamina i oczyszczono metodą prspąratywmej tle na krzemionce, z elucją 1 ' 1 IdOAc/aceton Żądany produkt wydzielono jako żółte ciało stałe (20 mg, 4,7%), temperatura topnienia 281-283°C.
190 489 'H NMR [(CD3)2SO] δ -0,97 (brs, -H, NH), 9,93 (s, iH, NH), 8,7- (s, -H, H5), 8,57 (s, -H, H2), 8,-4 (s, iH, H2'), 7,84-7,7- (m, 3H, H7, H8, H4'), 7,34 (t, J = 8,- Hz, -H, H5'), 7,29 (d, J = 7,8 Hz, 1H, H6'), 2,09 (s, 3H 1 CH3). #) ίο
Widmo masowe (APCI): 383 (i^^, 81BrMH+), 382 (23,81BrM+), 38- (95, 79BrMH+).
Obliczone dla C 18H ^BrO-O^HC-A-Cj H6O:
C, 55,-9; H, 3,99; N, I3,i2%.
Znalezione: C, 55,-7; H, 3,9-; N, i2,93%.
Przykład 35
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[4,3-d]pirymidm-7-ylo]-akryloaimd
Do mieszanego roztworu 7-amino-4-[(3-bromofenylo)-amino]pirydo[4,3-d]-pirymidyny (J Med Chem, I995; 38:3780) (I40 mg, 0,4- mmol), DMAP (-4 mg) i Et3N (nadmiar, 2,0 ml) w temperaturze 0°C pod N2 dodano chlorek akryloilu (4,8 równoważników molowych, -82 (il) kroplami w czasie 4 godzin. Mieszaninę mieszano następnie w temperaturze 20°C, rozcieńczono wodą i ekstrahowano EtOAc. Połączone organiczne ekstrakty przemyto solanką osuszono nad bezwodnym Na2 SO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym poddano chromatografu na żelu krzemionkowym z elucjąMeOH/CH 2 CE/EtOAc (5:45:50), z wytworzeniem N-[4-[(3-bromofenylo)amino]pi]ydo[4,3-d]-pirymidyn-7-ylo]-akryloamidu (i2 mg, 7%) jako kremowego proszku, temperatura topnienia (CH2 CE/heksan) 2i5-220°C (rozkład).
'HNMR [(CD3)2SO]: δ ii,i5 (s, iH, CONH), i0,25 (s, iH, NH), 9,-7 (s, iH, H5), 8,7i (s, -H, H2), 8,40 (s, iH, H8), 8,2i (t, J = i,9 Hz, iH, H-2'), 7,88 (dt, Jc = 7,- Hz, J, = i,5 Hz, iH, H-6’), 7,38 (t, J = 7,7 Hz, iH, H-5'), 7,3- (dt, Jc = 7,7 Hz, J, = i,5 Hz, iH, H-4'), 6,68 (dd, J = i7,i, -0,2 Hz, iH, CH2CHCO), -,39 (dd, J - i7,0, i,8 Hz, iH, CH2CHCO), 5,8- (dd, J = -0,i, i,8 Hz, iH, CH 2 CHCO).
Przykład 3N-(4-(3-bromo-fenyloammo)-pirydo[3,4-d]pil:ymldyn-6-ylo]-akryloamid
Zawiesinę --fluoropirydo[3,4-d]-pirymidyn-4(3H)-onu (zgłoszenie patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 08/358352, I994) (i,-5 g) w 50 ml chlorku tionylu i kilka kropli dimetyloformamidu ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, aż otrzymano przejrzysty roztwór (20 minut), a następnie przez kolejne 30 minut. Części lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i przemyto wodnym roztworem Na2 CO3. Rozpuszczalnik osuszono i usunięto z wytworzeniem surowej 4-chloro---fluoropirydo^^-dEpirymidyny, którą rozpuszczono w 2-propanolu (50 ml) zawierającym 3-bromoanilinę (2,- g). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez - 5 minut z wytworzeniem osadu, który rozpuszczono przez dodanie trietyloaminy. Po dodaniu wody roztwór zatężono i ochłodzono z wytworzeniem 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-lluoroplrydo[3,4-d]-plrymidyny (2,29 g), temperatura topnienia (MeOH) 2i9,5-22-°C.
Mieszaninę 4-[(3-bromofenylo)amino]-6-fluolΌpirydo[3,4-d]-pirymidyny (0,48 g) i 4-metoksybenzyloaminy w etanolu (50 ml) ogrzewano do -00°C (i0,3 g) przez 5 dni. Powstały produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją CH2CE:EtOAc (3:-), z wytworzeniem 4-[(3-bromol.enylo)amlno]-6-[(4-metoksyfenylo)metylo-amlno]plrydo[3,4d]-pirymidyny (0,i8 g) temperatura topnienia (wodny roztwór metanolu), i78--79,5°C. Cześć 0,i0 g rozpuszczono w 5 ml kwasu trifluorooctowego i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez godzinę, mieszaninę odparowano do suchej masy. Pozostałość podzielono pomiędzy EtOAc i wodny roztwór amoniaku, i surowy produkt poddano chromatografii na tlenku glinu, z elucją CH2 CE-‘MeOH (97:3) z wytworzeniem tt-aminoN-[(3-bromofenylo)amino]pirydo-[3,4-d]-pirymidyny (0,040 g), temperatura topnienia (CH2-Cl2) 24i,5-242°C.
Do roztworu --amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-pirydo[3,4-d]-pirymidyny (J Med Chem, i 99-; 39-I823) (455 mg, -,50 mmol) w suchym THF (50 ml) w temperaturze 0°C pod N2 dodano Et3N (22,5 mmol, -,-- ml), katalityczną ilość DMAP (45 mg) i chlorek akryloilu (4,50 mmol, 3— μθ. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez godzinę i następnie dodano dodatkowy chlorek akryloilu (100 μΐ) i reakcję pozostawiono do ogrzania do temperatury
190 489 pokojowej i mieszano przez kolejną godzinę, przetworzono jak w poprzednim przykładzie, z wytworzeniem po kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją MeOH/EtOAc (5'95), N-[4-[(3-bromofenylo)ammo]pnydo-[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-akryloamidu (20 mg, 37%) jako kremowego proszku, temperatura topnienia (EtOAc/MeOH) 238-245°C (rozkład).
*H NMR [(CD3)2SO]: δ 11,07 (s, 1H, CONH), 10,33 (s, 1H, NH), 9,05 (s, 1H, H5 lub H2), 9,03 (s, 1H, H2 lub H5), 8,66 (s, 1H, H8), 8,18 (br s, 1H, H-2'), 7,89 (br d, J = 7,6 Hz, 1H, H-6'), 7,40-7,33 (m, 2H, H-4', 5’), 6,70 (dd, J = 17,0, 10,2 Hz, 1H, CH2 CHCO), 6,41 (dd, J - 1,2 , 16,9 Hz, 1H, CH2CHCO), 5,87 (dd, J = 1,2, ‘0,1 Hz, 1H, CH2CHCO).
‘3C NMR δ 163,35, 156,82, 154,13, 150,87, 147,92, 141,64, 140,40, 131,25, 130,26, 127,86, 126,49, 124,76, 121,30, 121,02, 120,97, 103,43.
Analiza obliczone C-H|2 BrN5O · 1,25H2O wymaga:
C, 51,3; H, 3,4; N, 18,7%.
Znalezione: C, 51,1; H, 3,1; N, 18,4%.
Przykład 37
N-[4-(3-metylo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d] pirymidyn-6-ylo]-akryloamid
Do mieszanego roztworu 6-amino-4-[(3-mytylofenyIo)-amino]pirydo[3,4-d]-plrymidyny, wytworzonego z m-toluidyny i 4-chloro-6-fluoropirydo[3,4-d]-pirymidyny, następnie p-metoksybenzyloaminy i kwasu trifluorooctowego, jak opisano w poprzednim przykładzie (‘40 mg, 0,56 mmol), DMAP (14 mg) i Et3N (nadmiar, 0,5 ml) w temperaturze 0°C pod N2 dodano chlorek akryloilu (2,7 równoważnika molowego, 123 fil) kroplami w czasie 3 godzin. Mieszaninę mieszano następnie w temperaturze 20°C przez godzinę, rozcieńczono wodą i ekstrahowano EtOAc. Połączone organiczne ekstrakty przemyto solanką, osuszono nad bezwodnym Na2 SO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją CH2Ch/EtOAc (1:1) do MeOH/CH2Cl2/EtOAc (2:48:50), z wytworzeniem N-[4-[(3-mytyIofenylo)amino]pirydo-[3,4-d]-pπ-ymidyn-6-yIo]-akryloamldu (41 mg, 24%) jako kremowego proszku, temperatura topnienia (EtOAc/heksan) 22‘-223°C (rozkład).
lH NMR [(CD3 )2 SO]: δ 11,03 (s, 1H, CONH), 10,18 (s, 1H, NH), 9,02 (s, 1H, H5 lub H2), 9,01 (s, 1H, H2 lub H5), 8,59 (s, 1H, H8), 7,63 (m, 2H, H-2', 6'), 7,29 (m, 1H, H-5'), 6,89 (br d, J = 7,5 Hz, 1H, H-4'), 6,69 (dd, J = 17,0, 10,2 Hz, 1H, CH2 CHCO), 6,37 (dd, J = 17,0, 1,9 Hz, 1H, CH2 CHCO), 5,85 (dd, J = 10,2, 1,9 Hz, 1H, CH2 CHCO), 2,35 (s, 3H, CH3AJ-).
Analiza, obliczone dla C17H15N 5 O wymaga:
C, 66,9; H, 5,0; N, 22,9%.
Znalezione: C, 67,3; H, 5,2; N, 22,9%.
Przykład 38
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]piryrmdyn-6-ylo]-N-metyloakryloamid
Chlorowodorek 1-(3-dlmytyloaminopropyIo)-3-ytyIokarbodiimidu (294 mg, 1,5 mmol) dodano w jednej porcji do roztworu 4-[3-bromofynylo)ammo]-6-metyloaminopirydo[3,4-d]-plrymidyny (100 mg, 0,3 mmol), redestylowanego kwasu akrylowego (75 μζ 1,05 mmol), pirydyny, (0,3 ml) w 3:2 THF:DMA (1,8 ml) mieszalnego pod N2 w temperaturze 0°C. Po 30 minutach całość ogrzała się do 25°C, i po 3,75 godziny dodano jeszcze kwas akrylowy (25 μΐ) i roztwór mieszano jeszcze przez 3 godziny. Roztwór zalano wodą, i ciała stałe zebrano i osuszono na powietrzu. Ciała stałe utarto w gorącym dichlorometanie:octanly etylu i zebrano pozostawiając produkt (67 mg, 56%), temperatura topnienia 215-223°C (rozkład) 'H NMR [(CD3)2SO]: δ 10,11 (s, 1H, wymienia D2O), 9,14 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,91 (br d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,43-7,36 (m, 2H), 6,36-6,23 (m, 2H), 5,66 (dd, J = 9,5, 3,0 Hz, 1H), 3,44 (s, 3H).
ClMS m/z (względny %) 383 (23), 384 (100), 385 (40), 386 (99), 387 (20)
190 489
Analiza, obliczone dla CnHuNjOBr 0,4H20’
C, 52,16; H, 3,81, N, 17,89.
Znalezione: C, 52,25; H, 3,51; N, 17,76.
Przykład 39
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pnydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-meta.kryloamid
Do roztworu 6-ammo-4-[(3-bromofenylo)-amino)pirydo[3,4-d]-pirymidyny (J Med Chem, 1996; 39:1823) (250 mg, 0,82 mmol), Et3N (nadmiar, 2,0 ml) i DmAP (katalitycznie) w THF (30 ml) pod azotem dodano chlorek metakryloilu (3 x 1,1 równoważnika molowego, łącznie 264 μθ, zastosowano warunki reakcji i przetwarzanie jak powyżej z wytworzeniem po kolumnowej i preparatywnej warstwowej chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją EtOAc/CH2Cl2 (1:1), N-[4-[(3-brOmofenylo)ammo]-pirydo-[3,4-d)pirymidyn-6-ylo)-2-metyloakryloamidu (18 mg, 6 %) jako kremowego proszku, temperatura topnienia (CH2 Cl2/heksan) 177-178°C.
'H NMR [(CD3 )2 SO]: δ 10,61 (s, 1H, CONH), 10,29 (s, 1H, NH), 9,06 (s, 1H, H5), 8,93 (s, 1H, H2), 8,67 (s, 1H, H 8), 8,19 (t, J = 1,6 Hz, 1H, H-21), 7,91 (dt, Jd = 7,6 Hz, Jt = 1,6 Hz, 1H, H-6 ’), 7,38 (t, J = 7,9 Hz, 1H, H-5'), 7,34 (dt, Jd = 8,1 Hz, Jt = 1,4 Hz, 1H, H-4'), 6,04 (s, 1H, CH2C(CH3)CO), 5,64 (s, 1H CH2C(CH)CO), 2,03 (s, 1H, CH2C(CH3)CO)
El HRMS (M+) C17 H,4Br8iN 5 O wymaga 385,0361.
Znalezione 385,0360.
Przykład 40
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-etenylosulfonamid
Roztwór 6-ammo-4-[(3-bromofenylo)ammo]-pirydo[3,4-d]-pirymidyny (J Med Chem, 1996; 39:1823) (250 mg, 0,82 mmol), Et3N (0,23 ml) i dMAp (katalitycznie) w THF (20 ml) poddano reakcji z chlorkiem chloro-etanosulfonylu (1,4 równoważnika molowego, 1,15 mmol, 120 μΐ) jak powyżej z wytworzeniem po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją MeOH/CH2Cl2/EtOAc (2:48:50) i krystalizacji z CH^C^/heksanu, N-[4-[(3-bromofenylo)amino]pirydo-[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-winylosulfonamidu (53 mg, 16%) jako kremowego proszku, temperatura topnienia 261-265°C.
'H NMR [(CD3)2SO]; δ 11,02 (s, 1H, SO2NH), 10,25 (s, 1H, NH), 9,02 (s, 1H, H5\ 8,67 (s, 1H, H2), 8,15 (br s, 1H, H-2'), 8,00 (s, 1H, H8), 7,87 (dt, Jd = 7,2 Hz, Jt = 1,9 Hz, 1H, H-6'), 7,40 (br t, J = 7,9 Hz, 1H, H-5'), 7,37 (br dt, Jd = 7,8 Hz, Jt = 1,9 Hz, 1H, H-4'), 7,07 (dd, J = 16,5, 9,9 Hz, 1H, CH2 CHSO2), 6,30 (d, J = 16,5 Hz, 1H, CH2CHSO2), 6,09 (d, J = 9,9 Hz, 1H, CH2 CHSO2).
13C NMR: δ 156,59, 154,34, 151,23, 147,43, 141,54, 140,18, 137,02, 130,36, 127,06, 126,73, 124,88, 121,43, 121,24, 121,07, 103,57.
Analiza, obliczone dla C^H^BrN 5O2 S’0,25 H20 wymaga:
C, 43,9; H, 3,1; N, 17,0%.
Znalezione. C, 44,2; H, 3,0; N, 16,5%.
Przykład 41
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3, 2-d]-pirymidyn-6-ylo]-akryloamid
Do mieszanego roztworu 6-amino-4-[(3-bromofenylo)-am.ino]pirydo[3,2-d]-pirymidyny (J Med Chem, 1996; 39:1823) (46 mg, 0,15 mmol) i kwasu akrylowego (6 równoważników molowych, 0,91 mmol, 62 μό w DMA (5,0 ml) pod N2 dodano chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropyloj3-etylokarbodiimidu (EDCTHCl) (4,0 równoważnika molowego, 0,61 mmol, 116 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 48 godzin z dodatkową ilością kwasu akrylowego i EDCI HCl (62 μΐ /116 mg), dodawaną co 12 godzin, następnie przetworzono jak powyżej z wytworzeniem po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją EtOAc:CH2Cl2 (1.1) do MeOH/CH2Cl2/EtOAc (2:48:50), N-[4-[(3-bromofenylo)-amino]piiydo[3,2-d]-pirymidyn-6-ylo]-akryloamidu (14 mg, 26%) jako kremowego proszku, temperatura topnienia (CH2Cl2/heksan) 226-228°C.
190 489 ’Η NMR [(CDahSO]· δ 11,13 (s, 1H, CONH), 9,57 (s, 1H, NH), 8,72 (s, 1H, H2), 8,69 (d, J = 9,1 Hz, lH, H 8), 8,43 (t, J = 1,9 Hz, lH, H-2'), 8,30 (d, J = 9,1 Hz, 1H, H7), 7,87 (br d, J = 6,9 Hz, lH, H-6'), 7,39 (t, J = 8,1 Hz, 1H, H-5'), 7,33 (dl, Jd = 8,2 Hz, Jt = 1,3 Hz, 1H, H-4'), 6,68 (dd, J = 17,0, 10,2 Hz, 1H, CH2CHCO), 6,43 (dd, J = 17,0, 1,8 Hz, 1H, CH2 CHCO), 5,91 (dd, J = 10,2, 1,8 Hz, lH, CH2 CHCO).
Analiza, obliczone dla CuHnBrN/O wymaga:
C, 51,9; H, 3,3; N, 18,9%.
Znalezione: C, 51,7; H, 3,3; N, 18,8%.
Przykład 42
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-benzo[b]tieno[3,2-d]-pirymidyn-8-ylo]-akryloamid
Do roztworu 8-ammo-4-[(3-bromorenyio)amimo]bcmzotiemo-plrymidyny [patrz zgłoszenie patentowe WO 95/19970 1995] (100 mg, 0,26 mmol), kwasu akrylowego (0,04 ml, 0,58 mmol), i trietyloaminy (0,07 ml, 0,5 mmol) w DMF (1,5 ml) mieszanego pod N2 w temperaturze 25°C dodano chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (127 mg, 0,66 mmol). Po 24 godzinach mieszaninę reakcyjną zalano wodą i jasnobrązowy osad zebrano w lejku Buchnera i oczyszczono metodą preparatywnej tle na krzemionce, z elucją 10% MeOH/CHCh z wytworzeniem żądanego produktu (25 mg, 23%) jako brązowego ciała stałego, temperatura topnienia 249,0-250,5°C.
'H NMR [(CD3 )2 SO]: δ 10,50 (s, 1H, NH), 9,86 (s, 1H, NH), 8,86 (d, J = 2,0 Hz, 1H, H9), 8,79 (s, 1H, H2), 8,19 (s, 1H, H2'), 8,17 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H, H7), 7,91 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H, H6), 7,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H, H6'), 7,35 (t, J = 8,1 Hz, 1H, H5'), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, lH, H41, 6,50 (dd, J = 16,9, 10 Hz, 1H, =CH), 6,33 (dd, J = 16,8, 2,1 Hz, lH, =CH), 5,82 (dd, J= 10, 1,9 Hz, 1H, =CH)
Widmo masowe (APCI): 427 (100, 81 BrMH+), 426 (21, ^BrM+j, 425 (93, 79BrMH+).
Obliczone dla C19H BN4BrOS O,3HCTO,25C3H6O:
C, 52,49, H, 3,18; N, 12,19%.
Znalezione: C, 52,62; H, 3,31; N, 12,40%.
Przykład 43
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-benzo[b]tieno[3,2-d]-pirymidyn-6-ylo]-akryloamid
6-amino-4-(3-bromoanilino)benzotieno[3, 2-d]-pirymidyna
2-chioro-3-nitrobenzamld: DMF (3 krople) dodano do mieszaniny kwasu 2-chloro-3-nitrobezoesowego (0,99 g, 4,9 mmol), chlorku oksalilu (0,47 ml, 5,4 mmol) w CH2 Cl2 (20 ml) w temperaturze 25°C mieszając pod N2. Po zakończeniu wydzielania gazu całe ciało stałe przeszło w roztwór. Po 3 godzinach rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem pozostawiając jasnozółte ciało stałe, które potraktowano zimnym NH4OH (20 ml). 2-chloro-3-mtrobenzamid zebrano jako białawe ciało stałe (1,02 g, 100%).
*H NMR [(CD3)zSO]: δ 8,12 (brs, 1H, NH), 8,06 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H, H4), 7,87 (brs, 1H, NH2), 7,73 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H, H6), 7,63 (t, J = 8,1 Hz, 1H, H5).
2- chioro-3-mtrobcnzonitryi: Roztwór 2-chłoro-3-nitrobenzamidu (l,02 g, 4,9 mmol) w P2O5/(TMS)2O/1,2-dichloroetame (30 ml) ogrzewano w temperaturze 85°C przez 18 godzin. Po ochłodzeniu do 25°C, roztwór przesączono przez korek żelu krzemionkowego (60 ml), z elucją 5% metanolu/CHCF (400 ml). Połączone popłuczyny zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 2-chloro-3-nitrobenzonitrylu jako białawego ciała stałego (0,66 g, 74%).
*H NMR [(CD3)2SO]: δ 8,42 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H, H4), 8,33 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H, H6), 7,81 (t, J = 8,3 Hz, 1H, H5).
3- Amino-2-metylokarboksylano-7-nitrobenzotloren: NEt3 (0,16 ml, 1,15 mmol) dodano kroplami do roztworu 2-chioro-3-mitrobcnzonltrylu (191 mg, 1,05 mmol) i tiooctanu metylu (0,l ml, l,1 mmol) w DMSO (3 ml) w temperaturze 25°C mieszając pod N2. Kolor roztworu zmienił się na ciemnopomarańczowy. Po 30 minutach reakcję zatrzymano wodą z lodem
190 489
Powstałe ciało stałe zebrano w lejku Buchnera i osuszono na powietrzu z wytworzeniem
3- amino-7-nitrobenzotiofeno-2-karboksylanu jako czerwonopomarańczowego ciała stałego (244 mg, 92%) *H NMR [(CD3)2SO]: δ 8,67 (dd, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H, H6), 8,58 (dd, J = 7,8, 0,8 Hz, 1H, H4), 7,72 (t, J = 7,8 Hz, 1H, H5), 7,37 (brs, 2H, NH2).
6-nitrobenzotieno[3,2-d]pirymidon: Mieszaninę 3-amino-7-mtrobenzotiofeno-2-karboksylanu metylu (242 mg, 0,96 mmol) i octanu formamidyny (0,51 g, 4,9 mmol) ogrzano do 185°C i dodano 1,5 ml formamidu do reakcji Po godzinie w temperaturze 185°C, mieszaninę ochłodzono do 25°C. Ciało stałe zebrano i przemyto wodą, następnie osuszono. 6-Nitrobenzotieno[3,2-d]-pirymidon wydzielono jako żółte ciało stałe (161,5 mg, 68 %).
*H NMR [(CD3)2SO]: δ 8,72 (d, J = 8,1 Hz, 2H, H7, H9), 8,45 (s, 1H, H2), 7,91 (t, J = 7,8 Hz, H8).
4-chloro-6-mtrobenzotieno[3,2-d^]-pir^'midyna. Suchy DMF (5 kropli) dodano do mieszaniny 6-mtrobenzotieno[3,2-d]-pirymidonu (161 mg, 0,65 mmol) i chlorku oksalilu (0,28 ml, 3,2 mmol) w 1,2-dichloroetanie (5 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 85°C przez 7,5 godziny, następnie ochłodzono do 25°C. Ciało stałe przesączono na lejku Buchnera, przemyto CH2Ch i osuszono na powietrzu. 4-chloro-6-nitrobenzotieno[3,2-d]-pirymidynę otrzymano jako szare ciało stałe (166 mg, 96% surowej).
Ή NMR [(CD3)2SO]: δ 9,33 (s, 1H, H2), 8,99 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H, H7), 8,87 (dd, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H, H9), 8,03 (t, J = 7,8 Hz, 1H, H8).
4-([3-bromofenylo]ammo)-6-nitrobenzotieno[3,2-d]-pirymidyna· Mieszaninę 4-chloro-6-nitrobenzotienopirymidyny (166 mg, 0,62 mmol), m-bromoaniliny (0,08 ml, 0,73 mmol) i chlorowodorku m-bromoamliny (144 mg, 0,69 mmol) w izopropanolu (4,5 ml) ogrzewano w temperaturze 85°C mieszając pod N2 przez 7,5 godziny. Ciemnobrunatne ciało stałe zebrano w lejku Buchnera, przemyto izopropanolem i osuszono na powietrzu z wytworzeniem
4- ([3-bromofenylo]amino)-6-nitrobenzotieno[3,2-d]-pirymidyny (145 mg, 67%), temperatura topnienia 247,0-248,1 °C.
'H NMR [(CD3)2SO]: δ 10,21 (s, 1H, NH), 8,89 (s, 1H, H2), 8,84 (dd, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H, H7), 8,75 (dd, J = 8,0, 0,9 Hz, 1H, H9), 8,25 (s, 1H, H2'), 7,92 (t, J = 7,8 Hz, 1H, H 8), 7,89 (d, J = 6,6 Hz, 1H, H4'), 7,39-7,32 (m, 2H, H5', H6').
si.
79T
MS (APCI): 403 (100,8'Br, MH+), 402 (17,45, 8'Br, M+), 401 (93,01, 'Br, MH)
Obliczone dla Cie^BrN O 2 S-HCl:
C, 43,90; H, 2,30; N, 12,80%.
Znalezione: C, 44,00; H, 2,43; N, 12,48%.
6-amino-4-([3-bromofenylo]amino)benzotieno[3,2-d]-pirymidyna: Roztwór 4-([3-bromofenylo]amino)-6-nitrobenzotieno[3,2-d]-pirymidyny (i60 mg, 0,4 mmol) w metanolu (10 ml) poddano uwodornieniu niklem Raneya (0,07 g) w temperaturze 25°C przez 30 godzin. Po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem pozostawiając ciemnobrunatne ciało stałe. Rekrystalizacja z mokrego metanolu dała 6-amino-4-([3-bromofenylo]ammo)benzotieno[3,2-d]-pirymidynę jako brunatne ciało stałe (70 mg, 43%), temperatura topnienia 217,6-218,8°C.
*H NMR [(CD3)2SO]: δ 9,89 (s, 1H, NH), 8,77 (s, 1H, H2), 8,19 (t, J = 1,9 Hz, H2'), 7,85 (ddd, J = 8,1, 2,9, 1,2 Hz, 1H, H4'), 7,64 (dd, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H, H9), 7,34 (t, J = 7,6 Hz, 2H, H8, H5'), 7,28 (td, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H, H6’), 6,95 (dd, J = 7,4, 1,0 Hz, 1H, H7), 5,71 (brs, 2H, NH2)
MS (APCI): 373 (100, 81 Br, MH+), 372 (19,5, 81Br, M+), 371 (96,87, 798r, MH+).
Obliczone dla C leHiiBrN SO,3HCl 0,7 CH3OH C, 49,57; H, 3,51; N, 13,85%.
Znalezione· C, 49,47; H, 3,56; N, 13,84%.
190 489
Do roztworu 6-amind-4-[(3-brdmofsnylo)amind]-bsnaotienochlnazdliny (l30 mg, 0,35 mmol), kwasu akrylowego (0,05 ml, 0,73 mmol) i trietyloaminy (0,l ml, 0,72 mmol) w DMF (3 ml) mieszanego pod N2 w temperaturze 0°C dodano chlorowodorek l-(3-dimetyloamlndpIΌpylo)-3-etyldkarbodiimiHu (l44 mg, 0,75 mmol). Mieszaninę powoli ogrzano do 25°C i zalano wodą po 20 godzinach. Powstałe żółte ciało stałe zebrano i oczyszczono działaniem ultradźwiękami z acetonem z wytworzeniem żądanego produktu (40 mg, 27%), temperatura topnienia 2l6,4-2l7,2°C.
lH NMR [(CD3)2SO]: δ l0,64 (s, lH, NH), 9,84 (s, lH, NH), 8,77 (s, lH, H2), 8,73 (H, J = l,5 Hz, lH, H6), 8,3l (d, lH, J = 8,8 Hz, H8), 8,20 (s, lH, H2'), 7,84 (H, J = 8,3 Hz, lH, H6'), 7,67 (Hd, J = 8,6, l,7 Hz, lH, H9), 7,34 (t, J = 7,8 Hz, lH, H5'), 7,28 (H, J = 8,l Hz, lH, H4'), 6,50 (Hd, J = l6,9, l0,0 Hz, lH, =CH), 6,34 (dd, J = l7,l, l,7 Hz, lH, =CH2), 5,83 (dd, J = l0, l,7 Hz, lHCH).
Widmo masowe (APCl): 426,7 (l00, 81 BrMH+), 425,7 (26,28, 8'BrM+), 424,7 (92, 79B(MH+)
Obliczone dla C19H3N4B1OSO,3HClO,8HO:
C, 52,28; H, 3,62; N, l2,26%.
Znalezione: C, 52,42; H, 3,49; N, l2,4l%.
Przykład 44
N-[4-(3-b(omd-fenyloamino)-benad[b]tieno[3,2-H]-pirymiHyn-7-ylo]-ak(yloamid
7-mt(obenzo[b]tlend[3,2-H]-3N-pirymiH-4-dn
Kwas 2-fluoro-4-nitrdbsnadesowy: [25] Do roztworu dwuchromianu sodu (3,87 g, l3 mmol) w kwasie octowym (20 ml) dodano 2-fluord-4-mtrdtoluen (l,55 g, l0 mmol) w porcjach, następnie kroplami stężony kwas siarkowy (l0 g). Zaobserwowano silną egzotermę (l00°C) i barwa zmieniła się z pomarańczowej na zieloną. Miesaaninρ ogrzewano w temperaturze 90°C przez godzinę i ochłodzono Ho 25°C. Mieszaninę reakcyjną rozpuszczono w wodzie (30 ml) i białe kryształy powstały przy chłodzeniu Ho 0°C. Białe ciało stałe odsączono, przemyto zimną wodą i osuszono z wytworzeniem kwasu 2-fluoro-4-nitrobenzostdwsgś (0,99 g, 53%).
*H NMR (DMSO-dó): δ: 8,l6 (Hd, J = l0,0, 2,0 Hz, lH), 8,l0-8,03 (m, 2H).
2-fluś(d-4-mtrobenzamiH: Do mieszaniny kwasu 2-fluoro-4-mtrobenzoesowegd (0,98 g, 5,3 moll, chlooku oksaaliu ,(,48 ml, 5,5 imnośl w dleihł>śomnl^ne ,(5 mil, mieezanego pod azotem w temperaturze 25°C, dodano 3 krople Hlmetyldro(mamidu Wydzielał się gaz. Ciało stałe powoli rozpuściło się i po 4 godzinach części lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano do pozostałości nasycony wodny roztwór amoniaku (5 ml) i mieszaninp mieszano przez l0 minut. Ciało stałe ekstrahowano chloroformem (3 x 20 ml). Połączoną warstwę organiczną przemyto wodą, nasyconą solanką i osuszono (siarczan magnezu). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 2-fluoro-4-nitro(0,83 g, 85%) jako jasnozółęegd ciała stałego.
*H NMR (DMSO-d6): δ 8,l5 (Hd, J = l0,0, 2,2 Hz, lH), 8,06 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, lH), 8,02 (brs, lH), ^,^8 (brs, lH), ^^^1 (dd, J = 8,3,7,,0 Hz, lH).
2- Fludro-4-mtrobenaomtcyl: Mieszaninę 2-fluoro-4-nitrobsnzamiHu (0,83 g, 4,6 mmol) i pięciotlenku fdsforu./heksamstylodisildksanu w 1,2-dichloroetanie (20 ml) ogrzewano pod azotem w temperaturze l00°C przez 4 godziny. Przy chłodzeniu roztwór wylano na korek z żelu k(zsmionkdwegd i przemyto heksanem (200 ml), następnie 5% metanolem/chloroformem (400 ml). Popłuczyny msęandl/chldrdrd(m zebrano i zatężono pod amniejtaonym ciśnieniem z wytworzeniem 2-fludro-4-mtrobenadnitr·ylu (0,7l g, 950) jako beżowego ciała stałego.
*H NMR (DMSO-H6): δ 8,46 (dH, J = 9,5, 2,0 Hz, lH), 8,37-8,22 (m, 2H)
3- ammo-6-mtrobenzotidfsno-2-karboksylan metylu: Tioglikolan metylu (0,08 ml, 0,85 mmol) dodano do roztworu 2-fluord-4-nitrdbenzdnit(ylu (l45 mg, 0,87 mmol) i trietyloaminy (0,l4 ml, l,0 mmol) w acetonitrylu (20 ml) mieszając pod azotem w temperaturze 25°C. Po 3 godzinach dodano do roztworu więcej trietyloaminy (0,28 ml, 2,0 mmol)
190 489 i mieszano w temperaturze 25°C przez dalsze 16 godzin Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem brunatnej pozostałości, która po utarciu z chloroformem wytrąciła 3-αmind-6-nitrobsneotidfsmd-2-kąaboksylαm metylu (103 mg, 54%) jako cesrwdndbrunαtne ciało stałe, temperatura topnienia 228,8-229,5°C.
’H NMR (DMSO-d6): δ 8,87 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,26 (brs, 2H), 3, 77 (s, 3H).
Widmo masowe (CI): 253 (100, MH+), 252 (52, M+).
7-mtrdbsmeo[b]tieno[3,2-d]-3H-piaymid-4-dn: Mieszaninę 3-amino-6-mtIΌbsnzotiofsnd-2-kaaboksyląmu metylu (20 mg, 0,08 mmol) i octanu formamidyny (59 mg, 0,57 mmol) ogrzewano w temperaturze 190°C przez 5 godzin i ochłodzono do 25°C. Pozostałość z reakcji utarto wodą i 7-nitadbeneo[b]tisno[3,2-d]-3H-piaymid-4-on (7 mg, 36%) otrzymano w lejku Buchnera jako ciemnobrunatne ciało stale, temperatura topnienia >320°C.
*H NMR (DMSO-d6): δ 9,21 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,32 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H).
Widmo masowe (CI): 248 (100, MH+), 247 (30, M+).
Analiza, obliczone dla C10H 5N 3 O3 S
C, 48,58; H, 2,04; N, 17,00%.
Znalezione: C, 48,19; H, 2,09; N, 16,77%.
Do roztworu 7-ąmlno-4-[(3-brΌmdfenylo)amlnd]beneotlemopπymldymy (88 mg, 0,24 mmol), kwasu akrylowego (0,03 ml, 0,44 mmol) 1 tnetyldąminy (0,09 ml, 0,64 mmol) w DMF (3 ml), mieszając pod azotem w temperaturze 0°C, dodano chlorowodorek 1-(3-dlmstyloąmln.opropylo)-3-etylokąboaiimlau (84 mg, 0,44 mmol). Mieszaninę stopniowo ogrzano do 25°C i zalano wodą po 24 godzinach. Jasnobrunatny osad zebrano i oczyszczono aeiałąnism ultradźwiękami z acetonem. Żądany produkt wydzielono jako beżowe ciało stałe (59 mg, 37%), temperatura topnienia 251,0-252,4°C.
’H NM'R [(CD3)2SO]: δ 10,58 (s, 1H, NH), 9,92 (s, 1H, NH), 8,84 (s, 1H, H2), 8,28-8,24 (m, 2H, H6, H2'), 7,88 (d, 1H, J = 6,8 Hz, H6'), 7,70 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H, H8), 7,65 (t, J = 7,6 Hz, 1H, H9), 7,33 (t, J = 8,0 Hz, IH, H5'), 7,28 (dd, J = 6,9, 1,8 Hz, IH, H4'), 6,60 (dd, J = 16,8, 10,0 Hz, 1H, =CH), 6,36 (dd, J = 17,1, 1,9 Hz, 1H, =CH2), 5,88 (dd, J= 10,3, 1,7 Hz, 1H, =CH2).
Widmo masowe (APCI): 426,7 (100, MH+), 425,7 (18,68, M+).
Obliczone dla C^H^^BrOS H^^:
C, 51,47; H, 3,41; N, 12,64%.
Znalezione. C, 51,42; H, 3,39; N, 12,40%
Przykład 45
N-[4-[(3-brdmdfsnyld)ammo]-chinaedhn-6-yld]buta-2,3-diena.mid
Do roztworu 6-amlno-4-[(3-bromofsnyld)ąmind]-chinaeoliny (316 mg, 1,0 mmol) 1 kwasu 3-butyndwsod (173 mg, 2,06 mmol) w DMF (5 ml) mieszanego pod azotem w temperaturze 0°C dodano chlorowodorek 1-(3-dmlstyloaminoprdpyΊo)-3-styIokαrbodnmiau (384 mg, 2,0 mmol). Po 1,5 godziny reakcję zatrzymano 0,1 M roztworem HCl (10 ml). Żółty osad zebrano w lejku Buchnera i przemyto wodą, następnie acetonem. Ciało stałe rozpuszczono w acetonie dodatkiem trietyloam^in^)^. Powstały roztwór przesączono przez 6-cąldwy żel krzemionkowy z elucją 50% acetonu/CH Ch. Przesącz zebrano i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem tytułowego związku jako żółtego ciała stałego (247 mg, 56%), temperatura topnienia 268-270°C.
'H NMR [(CD3)2SO]: δ 10,39 (s, 1H, NH), 9,93 (s, 1H, NH), 8,76 (d, J = 2,2 Hz, 1H, H5), 8,58 (s, 1H, H2), 8,18 (s, 1H, H2'), 7,87 (dt, J = 9,0, 1,9 Hz, 2H, H7, H8), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H, H6'), 7,34 (t, J = 7,9 Hz, 1H, H5'), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H, H4'), 6,07 (t, J = 6,5 Hz, 1H, CH=C=CH2), 5,49 (d, J = 6,6 Hz, 2H, =C=CH2).
190 489
Widmo masowe (APCl): 382,8 (88, 8,BrMH+), 381,8 (19, 8'BrM+), 380,7 (100, 79 BrMH+)
Obliczone dla C-H-NziBrO 0,8H2O , 0,8 C 3 H ¢,0:
C, 55,42; H, 4,42; N, 12,68%.
Znalezione: C, 55,13; H, 4,17; N, 12,87%.
Przykład 46
N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazoIin-6-ylo]-E,4-oksopent-2-ynamid
6-ammo-4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolinę (0,23 g, 0,75 mmol) i N-etylodiizopropyloaminę (0,26 ml, 1,5 mmol) dodano do roztworu kwasu E,4-oksopent-2-ynowego (‘71 mg, 1,5 mmol) i EDACHCl (288 mg, 1,5 mmol) w THF/DMF (31, 4 ml) mieszanego pod N2 w temperaturze 25°C. Łaźnię lodową usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25°C przez 4 godziny, gdy to dodano jeszcze N-etylodiizppropyloaminę (0,‘3 ml, 0,75 mmol), kwas E,4-oksopynt-2-enowy (86 mg, 0,75 mmol) i EDAC HCl (‘44 mg, 0,75 mmol). Po mieszaniu przez ‘4 godzin w temperaturze 25°C, mieszaninę reakcyjną dodano kroplami do mieszanej zimnej wody (100 ml). Ciało stałe zebrano, rozpuszczono w MeOH (50 ml) i osuszono na żelu krzemionkowym (3 g). Użyto go jako początku w kolumnie rzutowej z żelem krzemionkowym (80 g) z elucją 10% MeOH/CH2 CU. Zatężanie czystych frakcji pod zmniejszonym ciśnieniem dało N-[4-[(3-bromofynylo)amino]-chinazolin6-yloj-E,4-oksopent-2-enamid (0,‘4 g, 45%) jako żółte ciało stałe, temperatura topnienia 230°C (rozkład).
*H NMR [(CD3 )2 SO]· δ 10,91 (s, 1H, NH), 9,99 (s, ‘H, NH), 8,87 (d, J = 1,9 Hz, 1H, H5), 8,60 (s, 1H, H2), 8,17 (t, J = ‘,9 Hz, 1H, H2'), 7,85 (m, 3H, H7, H8, H6'), 7,37 (m, 2H, H5', H4'), 7,15 (d, J = 15,7 Hz, 1H, H3-pentenyl), 6,99 (d, J = 15,7 Hz, 1H, H2-pentenyl), 2,40 (s, 3H, Me).
Widmo masowe (APCl): 412,7 (100, 8>BrMH+), 410,8 (98, 79BrMH+).
Obliczone dla CięHi5BrN4O2:
C, 55,49, H, 3,68; N, 13,62%.
Znalezione: C, 55,21, H, 3,72; N, 13,35%
Przykład 47
N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]-E,4-etoksy-4-oksobut-2-enamid
6-ammo-4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolinę (0,23 g, 0,75 mmol) i N-etylodiizopropyloaminę (0,26 ml, 1,5 mmol) dodano do roztworu kwasu E,4-etoksy-4-oksobut-2-enowego (2‘6 mg, ‘,5 mmol) i EDAC ACl (288 mg, 1,5 mmol) w THF/DMF (3:1, 4 ml) mieszanego pod N2 w temperaturze 25°C. Łaźnię lodową usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25°C przez 4 godziny, po czym dodano N-etylodiizopropyloaminę (0,‘3 ml, 0,75 mmol), kwas E,4-ytoksy-4-oksobut-2-ynowy (‘08 mg, 0,75 mmol) i EDAC‘HCl (144 mg, 0,75 mmol). Po mieszaniu przez ‘4 godzin w temperaturze 25°C, mieszaninę reakcyjną dodano kroplami do mieszanej zimnej wody (‘00 ml). Ciało stałe zebrano, rozpuszczono w MeOH (50 ml) i osuszono na żelu krzemionkowym (3 g). Użyto go jako początku na kolumnie rzutowej z żelem krzemionkowym (80 g) z elucją 10% MeOH/CH2 CŁ. Zatężenie czystej frakcji pod zmniejszonym ciśnieniem dało N-[4-[(3-bromofynylo)amino]-chinazolin6-ylo]-E,4-etoksy-4-oksobut-2-ynamid (0,‘9 g, 58%) jako żółte ciało stałe, temperatura topnienia >255°C.
’H NMR [(CD3 )2 SO], δ 10,93 (s, 1H, NH), 9,99 (s, 1H, NH), 8,89 (d, J = 1,9 Hz, 1H, H5), 8,60 (s, 1H, H2), 8,16 (t, J = 1,9 Hz, 1H, H2'), 7,85 (m, 3H, H7, H8, H6’), 7,33 (m, 3H, H5',H4',H3-pentenyl), 6,79 (d, J = 15,4 Hz, EH, H2-pentenyl), 4,24 (q, J = 7,1 Hz, CH2), ‘,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H, Me). o, ,o
Widmo masowe (APCl)· 442,8 (99,81 BrMH+), 440,8 (100, 79BrMH+).
190 489
Obliczone dla C 20 HpBrHCh'
C, 54,44; H, 3,88; N, 12,70%.
Znalezione· C, 54,59; H, 3,83; N, 12,67%.
Przykład 48
N-[4-(3-brOmo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d.]-pirym.idyn-6-ylo]-penta-2,4-dienamid
Do roztworu o temperaturze 0-5°C 6-ammo-4-[(3-bromofcnyio)-amino]pirydo[3,4-d]-pirymidyny (160 mg, 0,5 mmol), 80% kwasu trams-2,4-pentadiemowego (245 mg, 2 mmol) i pirydyny (0,5 ml) w 2:l THF.DMA (3 ml) mieszanego pod N2 dodano w jednej porcji chlorowodorek l-U-dimetyloaminopropylo^-etylokarbodiimidu (490 mg, 2,5 mmol). Chłodzenie usunięto i mieszaninę o dużej lepkości mieszano w temperaturze 25°C. Po 23 godzinach mieszaninę uzupełniono dodatkowym kwasem transUH-pentadienowym (125 mg), chlorowodorkiem l-U-dimetyloaminopropylo^-etylokarbodiimidu (240 mg) i 2:l THF DMA (2 ml). Po wymieszaniu przez kolejne 19 godzin mieszaninę rozcieńczono wodą i octanem etylu. Dwufazową mieszaninę ogrzano, następnie przesączono przez celit z przemyciem wkładki filtracyjnej starannie wodą i gorącym octanem etylu. Przesącz ekstrahowano octanem etylu (3x) i połączone fazy organiczne przemyto solanką, osuszono (MgSO4) i zatężono do ciała stałego Ciało stałe rozpuszczono w gorącym octanie etylu i roztwór oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej na SiO2 z elucją octanem etylu. Frakcje produktu zebrano i zatężono do ciała stałego, które utarto w gorącym octanie etylu. Po ochłodzeniu ciała stałe zebrano i osuszono otrzymując produkt (27 mg, 13%), temperatura topnienia 210-215°C.
lH NMR [(CD3 )2 SO]: δ 11,04 (s, 1H, wymienia D2O), 10,34 (s, 1H, wymienia D2O), 9,04 (s, lH), 9,02 (s, 1H), 8,66 (s, lH), 8,17 (t, J = 1,9 Hz, lH), 7,89 (dt, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,40-7,27 (m, 3H), 6,60 (dt, J = 16,9, 10,6 Hz, lH), 6,53 (d, J = 15,2 Hz, lH), 5,75 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 5,56 (d, J = 11,1 Hz, 1H).
Widmo masowe (APCI) m/z (względny %): 395,9 (89), 396,9 (20), 397,9 (100), 398,9 (20).
Analiza, obliczone dla Cu H14N 5OBrO,3 Η0Ό,2 C4H8O2:
C, 53,86; H, 3,89; N, 16,70.
Znalezione· C, 54,02, H, 3,77; N, 16,33.
Przykład 49
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pnydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-N^-(NN-dimetyloaminojtylobakryloamid
Do roztworu w temperaturze 0-5°C 4-[3-bromofcnyio)-amino]-6-(2-dimetyloammoetylo)aminopirydo[3,4-d]-pirymidymy (387 mg, 1 mmol) i redestylowanego kwasu akrylowego (0,25 ml, 3,6 mmol) w pirydynie (5 ml) mieszanego pod N2 dodano chlorowodorek l-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (980 mg, 5 mmol). Po 30 minutach chłodzenie usunięto i roztwór mieszano jeszcze przez 45 minut. Roztwór rozcieńczono 1% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i ekstrahowano octanem etylu (4x). Połączone ekstrakty przemyto solanką, osuszono (MgSO4) i zatężono pozostawiając olej, który krystalizowano z octanu etylu w temperaturze 5°C przez noc pozostawiając produkt (l22 mg, 28%), temperatura topnienia >l60°C (rozkład).
Ή NMR [(CD3)2SO]: δ 10,16 (s, 1H, wymienia D2O), 9,15 (s, 1H), 8,80 (s, lH), 8,43 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,93 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,42-7,35 (m, 2H), 6,29-6,22 (m, 2H), 5,66 (dd, J = 9,0, 3,5 Hz, lH), 4,05 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,42 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,11 (s, 6H).
Widmo masowe (apCi) m/z (względny %): 440,9 (99), 441,8 (23), 442,8 (l00), 443,9 (24).
Analiza, obliczone dla C 20 H2iN6OBr·
C, 54,43; H, 4,80; N, 19,04.
Znalezione: C, 54,15; H, 4,65; N, 18,76.
190 489
Przykład 50
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-E-but-2-enamid
Do roztworu w temperaturze 0-5°C 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]pirydo[3,4-d]pirymidyny (32 mg, 0,1 mmol), kwasu trans-krotonowego (35 mg, 0,4 mmol) w pirydynie (0,4 ml) mieszanego pod N2 dodano chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (98 mg, 0,5 mmol). Chłodzenie usunięto i mieszaninę mieszano w temperaturze 25°C. Po 2 godzinach roztwór rozcieńczono wodą i zawiesinę mieszano przez 15 minut. Ciała stałe zebrano, następnie rozpuszczono w octanie etylu. Roztwór przemyto 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, osuszono (MgSO4) i przesączono przez rzutowy SiO2. Przesącz zatężono do ciała stałego, które utarto w gorącym octanie etylu. Ciała stałe zebrano otrzymując produkt, (11 mg, 28%) temperatura topnienia >260°C (rozkład).
Ή NMR [(CD3 )2 SO]: δ 10,87 (s, 1H, wymienia D2O), 10,31 (s, 1H, wymienia D2O), 9,03 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,89 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,39-7,33 (m, 2H), 6,99-6,90 (m, 1H), 6,39 (dd, J = 15,4, 1,7 Hz, 1H), 1,91 (dd, J = 7,0, 1,4 Hz, 3H.
Widmo masowe (APCI) m/z (względny %): 381,8 (74), 382,8 (27), 383,8 (100), 384,8 (30), 385,9 (10).
Analiza, obliczone dla Ci/Hi4N5OBrO,3H2O:
C, 52,40; H, 3,78; N, 17,97
Znalezione- C, 52,37; H, 3,65; N, 17,70.
Przykład 51
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-cynamid
Do roztworu w temperaturze 0-5°C 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]pirydo[3,4-d]-pirymidyny (32 mg, 0,1 mmol), kwasu trans-cynamonowego (60 mg, 0,4 mmol), w pirydynie (0,4 ml) mieszanego pod N2 dodano chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (98 mg, 0,5 mmol). Chłodzenie usunięto i mieszaninę mieszano w temperaturze 25°C. Po 2 godzinach roztwór rozcieńczono wodą i zawiesinę mieszano przez 15 minut. Ciała stałe zebrano, następnie rozpuszczono w octanie etylu. Roztwór przemyto 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, osuszono (MgSO4) i przesączono przez rzutową SiO2. Przesącz zatężono do ciała stałego, które utarto w gorącym octanie etylu. Ciała stałe zebrano otrzymując produkt, (23 mg, 51%) temperatura topnienia 253-256°C.
'Η NMR [(CD3)2SO]: δ 11,07 (s, 1H, wymienia D2O), 10,36 (s, 1H, wymienia D2O), 9,06 (s, 2H; po przemyciu D2O, opada do 9,06 [s, 1H] i 9,02 [s, 1H]), 8,67 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,90 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,72-7,65 (m, 3H), 7,51-7,34 (m, 5H), 7,14 (d, J = 15,7, 1H)
Widmo masowe (APCI) m/z (względny %): 445,9 (97), 446,9 (24), 447,9 (100), 448,9 (26)
Analiza, obliczone dla C22Hi6N5OBrO,2H2O:
C, 58,73; H, 3,67; N, 15,57.
Znalezione: C, 58,79; H, 3,66; N, 15,37.
Przykład 52
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d] pirymidyn-6-ylo]-E,3-chloroakryloamid
Do roztworu w temperaturze -20°C 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]pirydo[3,4-d]-pirymidyny (128 mg, 0,4 mmol), i kwasu cis-3-chloroakrylowego (172 mg, 1,6 mmol) w pirydynie (2 ml) mieszanego pod N 2 dodano chlorowodorek 1-(3-dimetylo-aminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (392 mg, 1,5 mmol). Po 4,5 godziny dodano jeszcze kwas cis-3-chloroakrylowy (57 mg) i chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (130 mg) i temperaturę podniesiono do -10°C. Po całkowitym czasie reakcji 7 godzin, ciemną mieszaninę o dużej lepkości rozcieńczono DMF i powstały roztwór wylano do mieszaniny 1: 1 octan etylu:woda. Powstałą mieszaninę wytrząsano energicznie i fazy oddzielono. Fazę wodną ekstrahowano (2x), następnie połączone fazy organiczne przemyto solanką (2x), osuszono (MgSO4) i przesączono przez rzutową SiO2. Przesącz zatężono do ciała stałego, które rozpuszczono w ciepłym octanie etylu. Roztwór oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii nad rzutową SiO? z elucją octanem etylu. Frakcje produktu zebrano i zatężono do ciała stałego, które utarto w mieszaninie 1: 1 octan etylu: eter t-butylo-metylowy. Ciała stałe zebrano
190 489 i osuszono przy 0,1 mm/25°C otrzymując produkt (30 mg, 18%), temperatura topnienia 165-175°C (rozkład) po krystalizacji z octanu etylu 'H nMr [(CD3)2SO]. δ 11,09 (s, 1H, wymienia D2O), 10,38 (s, 1H, wymienia D2O), 9,04 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,16 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,88 (dt, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,40-7,33 (m, 2H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
Widmo masowe (ApCI) m/z (względny %)· 365,8 (29), 366,8 (36), 367,8 (35), 368,8 (35), 401,8 (82), 402,8 (18), 403,8 (100), 404,8 (20), 405,8 (29).
Analiza, obliczone dla Ci6HnN5OBrCl’0,2 H20 0,2 C4 HgO 2:
C, 47,38; H, 3,08; N, 16,44.
Znalezione: C, 47,53; H, 3,15; N, 16,25.
Przykład 53
N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-propynamid
Do roztworu w temperaturze -20°C 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]pirydo[(3,4-d]-pirymidyny (94 mg, 0,3 mmol) i kwasu propiolowego (66 μΐ, 1,05 mmol) w pirydynie (1,2 ml) mieszanego pod N2 dodano chlorowodorek 1-(3-dimetyloamino-propylo)-3-etylo-karbodiimidu (294 mg, 1,5 mmol). Po 2,25 godziny dodano do zimnego roztworu dodatkowy kwas propiolowy (33 μΐ) i chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (147 mg). Po całkowitym czasie reakcji 7,5 godziny ciemną mieszaninę o dużej lepkości rozcieńczono DMF i powstały roztwór wylano do mieszaniny 1 · 1 octan etylu; woda Powstałą mieszaninę wytrząsano energicznie i fazy oddzielono Fazę wodną ekstrahowano (2x), następnie połączone fazy organiczne przemyto solanką (2x), osuszono (MgSO4) i przesączono przez rzutową SiO2. Przesącz zatężono do ciała stałego, które rozpuszczono w ciepłym octanie etylu. Roztwór oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii nad rzutową SiO2 z elucją octanem etylu. Frakcje produktu zebrano i zatężono do ciała stałego, które utarto w mieszaninie 1:1 octan etylu:eter t-butylo-metylowy. Ciała stałe zebrano i osuszono przy 0,1 mm/25°C otrzymując produkt (16 mg, 14%), temperatura topnienią >150°C (rozkład).
'H NMR [(CD3)2SO]: δ 11,69 (s, 1H, wymienia D2O), 10,31 (s, 1H, wymienia D2O), 9.05 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,87 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,40-7,33 (m, 2H), 4,54 (s, 1H).
Widmo masowe (APCI) m/z (względny %): 365,8 (69), 366,8 (28), 367,8 (100), 368,9 (50), 369,9 (14).
Analiza, obliczone dla C16H10N5 OBrO,1H2 OO,1 C4H8O2:
C, 52,00; H, 2,93; N, 18,49.
Znalezione· C, 51,89; H, 2,78; N, 18,50.
Przykład 54 tns-trifluorooctan N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolm-6-ylo]-E,4-(3-(N,N-dimetyloamino)propoksy-4-oksobut-2-enamidu
Roztwór 6-ammo-4-[(3-bromofenylo)ammo]-chinazoliny (158 mg, 0,5 mmol) w THF (10 ml) dodano kroplami w czasie 15 minut do roztworu chlorku fumaroilu (382 mg,
2.5 mmoo) w THF (1(0 ml) mieszimego pod N2 w temperaturze 0°C. Po godzime w temperamrze 0°C, zawiesinę pozostawiono do sedymentacji i supernatant zdekantowano. Dodano świeży THF (5 ml) i zawiesinę mieszano w temperaturze 0°C dodając kroplami roztwór 3-(N,N-ciimetyloamino)propan-1-olu (1,18 ml, 10 mmol) w THF (5 ml). Zawiesinę mieszano w temperaturze 25°C przez godzinę, rozpuszczalnik odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość potraktowano zimną wodą. Ciało stałe zebrano w lejku Buchnera, rozpuszczono w minimum DMF, absorbowano na żel krzemionkowy (2 g) i osuszono. Ciało stałe użyto jako początek w chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (50 g) z elucją CH2 Cj/MeOH (2.1). Najlepsze frakcje zebrano i odpędzono, rozpuszczono w kwasie octowym/wodzie (3:2,
2.5 ml), przepuszczono przez filtr 0,45 i oczyszczono metodą HPLC na kolumnie HpLC
190 489 z odwróconymi fazami Vidac C-8 2-8TP-022, z elucją -0% do 50% gradientu 0,-% TFA w wodzie/0,-% TFA w CH3CN w czasie -0 minut. Czyste frakcje zebrano i liofilizowano z wytworzeniem tns-trifluorooctanu N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chmazolin-6-ylo)-E,4-(3-(N,N-dimetyloamino)-propoksy-4-oksobut-2-enamidu (5- mg, -2%) jako żółtego ciała stałego, temperatura topnienia -0°C.
'H NMR [(CD3)2SO]: δ ii,14 (s, iH, NH), -0,85 (br s, -H, NH), 9,57 (br s, -H, NH), 9,0- ^di J = i,7 HZi IFłi H5, i 8,79 (s , 1Hi H2)i 8,07 ^iSi -Hi H2’), 8,02 (ddi J = 2,Ł 9,0 HZi -H i H7), 7,89 (d, J = 8,9 Hz, -H, H 8), 7,78 (d, J = -,5 Hz, H6'), 7,43 (m, 2H, H4' i H5'), 7,34 (d, J = -5,4 Hz, -H, H3-butenyl), -,84 (d, J = -5,4 Hz, -H, H2-butenyl), 4,2- (t, J = -,2 Hz, 2H, OCH2), 3,19 (m, 2H, CH2N), 2,81 (d, J = 4,- Hz, 6H, Me), 2,05 (m, 2H, CH2).
Widmo masowe (APCI): 499,8 (100,81 BrMH+), 497,9 (97, 79BrMH+).
Obliczone dla C 23 H24BrN5C>3 3CF3 COOH:
C, 40,15; H, 3,49; N, 8,07%.
Znalezione: C, 40,0-; H, 3,3-; N, 8,25% '
Przykład 55 kwas (Z) 3-[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin---ylo]karbamoilo]-akrylowy
Do roztworu 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-chlnazollny (0,78 g, 2,5 mmol) w 8 ml DMF dodano bezwodnik maleinowy (0,266 g, 2,7 mmol) i mieszaninę ogrzewano z mieszaniem na łaźni olejowej 70°C przez 2,5 godziny. Powstałą zawiesinę ochłodzono do temperatury pokojowej i następnie rozcieńczono wodą. Ciało stałe zebrano, przemyto kolejno mieszaniną toluen/DMF (-:-), wodą i IPA. Ciało stałe osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze -0°C przez -- godzin z wytworzeniem kwasu (Z) 3-[4-(3-bromo-fenyloamino)chmazolin-6-ylo-karbamoilo]-akrylowego (0,87 g, 86%) jako bladożółtego proszku, temperatura topnienia 224-225°C (rozkład z wydzielaniem gazu).
'HNMR [(CD3 )2 SO]: δ 13,00 (br s, -H, COOH), -0,85 (br s, -H, NH), 9,9- (br s, -H, NH), 8,73 (d, J = 1,8 Hz, -H, H5), 8,54 (s, -H, H2), 8,1- (brs, -H, Me2NCHO), 7,91-7,75 (m, 4H), 7,32-7,24 (m, 2H), -,4- (d, J = -2,0 Hz, -H, CH=CH), -,35 (d, J = -2,0 Hz, -H, CH=CH), 2,84 (s, 3H, Me2NCHO), 2,-8 (s, 3H, Me2NCHO).
Widmo masowe (APCI): 412,8 (-00, 81BrM+), 4-0,8 (9-, 79BrM+); 4-3,8 (2-, 8'BrMH+), 4--,8 (24, 79BrMH+).
Obliczone dla C- H 13BrN4O3 10,81 DMF:
C, 51,94; H, 3,98; N, -4,2-%.
Znalezione- C, 51,97; H, 3,98; N, -4,40%.
Przykład 5N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]-E,4-(3-(N,N-dlmetyloamino)propyloamino-4-oksobut-2-enamid
Roztwór 6-amino-4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazoliny (158 mg, 0,5 mmol) w THF (10 ml) dodano kroplami w czasie 15 minut do roztworu chlorku fumaroilu (382 mg,
2,5 mmoll w THF (10 mil mieezznego pod N2 w ttmpeeraurrz 0°C. Po ggdzinie w tt^e^f^eer^at^rze 0°C, zawiesinę pozostawiono do sedymentacji i supernatant zdekantowano. Dodano świeży THF (5 ml) i zawiesinę mieszano w temperaturze 0°C dodając kroplami roztwór 3-(N,N-dimetyloamino)prop---yloaminy (-,2- ml, -0 mmol) w THF (5 ml). Zawiesinę mieszano w temperaturze 25°C przez godzinę, rozpuszczalnik odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość potraktowano zimną wodą. Ciało stałe zebrano w lejku Buchnera, rozpuszczono we wrzącym MeOH (25 ml), przesączono, i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w kwasie octowym/wodzie (3:2, 2,5 ml) i oczyszczono metodą HPLC na kolumnie HPLC z odwróconymi fazami Vidac C-8 2-8ΊΌ-022, z elucją -0% do 50% gradientu 0,-% TFA w wodzie/0,-% TFA w CH3CN w czasie -0 minut Czyste frakcje zebrano i liofilizowano z wytworzeniem tns-trilluorooctanr N-[4-[(3-bro190 489 mofenyIo)-ąmino]-chinazolin-6-yIo]-E,4-(3-(N,N-dlmetyloamino)prop-1-yIoamlno-4-oksobut-2-enamidu (154 mg, 37%) jako żółtego ciała stałego, temperatura topnienia 40°C 'H NMR [(CD3)2SO): δ ‘1,02 (s, 1H, NH), 9,50 (br s, 1H, NH), 9,02 (d, J = 1,7 Hz, 1H, H5), 8,82 (s, 1H, H2), 8,74 (t, J = 5,7 Hz, 1H, NH), 8,05 (s, 1H, H2'), 8,02 (dd, J = 2,1, 9,0 Hz, 1H, H7), 7,89 (d, J = 8,9 Hz, 1H, H8), 7,76 (d, J = 7,2 Hz, H6'), 7,45 (m, 2H, H4' & H5'), 7,17 (d, J = 14,9 Hz, ‘H, H3-butenyl), 7,05 (d, J = ‘5,2 Hz, ‘H, H2-butenyl), 3,26 (m, 2H, NCH2), 3,08 (m, 2H, CH2 N), 2,79 (d, J = 4,8 Hz, 6H, Me), 1, 83 (m, 2H, CH2).
Widmo masowe (APCl): 498,8 (100, 8lBrMH+), 496,9 (97, ™BrMH+).
Obliczone dla C 23 H25 BrN6O2'3 CF3 COOH:
C, 41,49; H, 3,36; N, 10,01%.
Znalezione: C, 41,44; H, 3,60; N, 10,33%.
Przykład 57
4-[(3-bromofenylo)amino]-6-(et^^^osulfony^lo)pirydo-[3,4-d]-pirymidyna,
2-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo-sulfanylo]-etanol
Płukany azotem roztwór 2-merkaptoetanolu (1,75 ml, 25 mmol) i 4-[3-bromofenylo)amino]-6-fluoropnydo[3,4-d]-pirymidyny (1,6 g, 5 mmol), w DMSO (10 ml) potraktowano bezwodnym węglanem cezu (3,26 g, ‘0 mmol). Mieszany roztwór ogrzewano w temperaturze 50°C przez 2 godziny, następnie wylano do 2% wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego (‘80 ml). Po mieszaniu zawiesiny przez 15 minut ciała stałe zebrano, przemyto dobrze wodą i rozpuszczono w DMF. Roztwór wylano do mieszaniny 1:1 woda:octan etylu i powstałą mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3x). Połączone ekstrakty przemyto solanką, osuszono (MgSO4) i przesączono przez rzutową SiO2. Przesącz zatężono do ciała stałego, które utarto w octanie etylu. Ciała stałe zebrano z wytworzeniem 1,24 g (66 %) produktu, temperatura topnienia 182-185°C w dwu rzutach, oraz 98 mg (5%) z trzeciego rzutu, temperatura topnienia 179-183 °C.
‘H NMR [(CD3 )2 SO]: δ 10,03 (s, 1H, wymienia D2O), 9,10 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,22 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,91 (dt, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,42-7,34 (m, 2H), 5,04 (t, J = 5,5 Hz, wymienia D2O, 1H), 3,68 (dd, J = 6,8, 5,7 Hz, 2H), 3, 36 (t, J = 6,8 Hz, 2H).
Widmo masowe (aPcI) m/z (względny %): 374,8 (49), 375,8 (10), 376,9 (‘00), 377,8 (23), 378,9 (63), 379,8 (14).
Analiza, obliczone dla C-HnNąOSBr:
C, 47,76; H, 3,47; N, ‘4,85.
Znalezione C, 47,65; H, 3,38; N, ‘4,55.
2-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyno-6-sulfonylo]-etanol
Mieszaną zawiesinę o temperaturze 0-5°C 2-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylosulfanylo)-etanolu (755 mg, 2 mmol) w chloroformie (30 ml) potraktowano kwasem meta-chloronadbenzoesowym (1,27 g, 57-86%). Zawiesinę powoli ogrzano do 25°C w czasie 4 godzin. Po 14,5 i ‘7,5 godziny, odpowiednio, zawiesinę potraktowano dodatkową ilością utleniacza (720 mg, 720 mg). Po 19,5 godziny łącznego czasu reakcji rzadką zawiesinę ochłodzono do 0-5°C i potraktowano DMSO (2 ml). Chłodzenie usunięto i roztwór mieszano przez 30 minut. Mieszaninę podzielono następnie pomiędzy octan etylu i 5% wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną przemyto solanką, osuszono (MgSO4) i zątężono do zmniejszonej objętości, którą oczyszczono metodą rzutowej kolumnowej chromatografii na SiO2 z elucją octanem etylu. Frakcje produktu połączono i zatężono do ciała stałego, które krystalizowano z octanu etylu z wytworzeniem produktu (460 mg, 56%), temperatura topnienia 210-212°C Przesącz przetworzono następnie z wytworzeniem 84 mg (‘0%) drugiego rzutu, temperatura topnienia 208-209°C.
‘H NMR (CF3CO2H): δ ‘0,96 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), ‘0,42 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 9,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 9,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,83 (t, J = 8,0, 1H), 5,81 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 5,43 (t, J = 5,2 Hz, 2H)
190 489
Widmo masowe (APCI) m/z (względny %) 378,7 (39), 380,7 (45), 408,7 (100), 409,7 (15), 410,7 (97), 411,7 (17)
Analiza, obliczone dla C15H13 N4 O3 SBr:
C, 44,02, H, 3,20; N, 13,69.
Znalezione: C, 44,09; H, 3,14; N, 13,44.
4-[(3-bromofenylo)amino]-6-(etenosulfonyio)pirydo-[3,4-d]-pirymidyna
Do mieszanej zawiesiny o temperaturze 0-5°C 2-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d'Jpirymidyno-6-sulfonylo]-etanolu (4l mg, 0,1 mmol) i trietyloaminy (3l μί, 0,22 mmol) w dichlorometanie (0,5 ml) pod N2 dodano kroplami chlorek metanosulfonylu (9,3 μί, 0,l2 mmol). Dodatkowe ilości chlorku metanosulfonylu (9,3 μί, 9,3 μί) dodano po 45 minutach i 1,5 godziny, później z dodatkową trietyloaminą (50 μί). Po czasie reakcji 2,5 godziny zimny roztwór zalano 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, następnie ekstrahowano octanem etylu (2x). Połączone organiczne ekstrakty osuszono (MgSO4), następnie przesączono przez warstwę rzutowej SiO2. Przesącz zatężono do ciała stałego, które krystalizowano z octanu etylu uzyskując produkt (17 mg, 44%), temperatura topnienia 2l4-2l7°C.
*H NMR [(CD3)2SO]: δ 10,64 (s, 1H, wymienia D2O), 9,30 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,87 (s, lH), 8,16 (s, 1H), 7,89-7,85 (m, 1H), 7,39-7,33 (m, 2H), 7,17 (dd, J = 10,0, 16,5 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 10,0 Hz, 1H).
Przykład 58
N-(3-bromo-fenylo)-N-[6-(2,5-diokso-2,5-dihydro-pirol-l-ilo)-chinazolin-4-ylo]-acetamid
Octan sodu (0,10 g, 1,2 mmol) dodano do zawiesiny kwasu (Z) 3-[4-(3-bromofenyloamino)-chmazolin-6-ylokarbamoilo]-akryiowego (0,25 g, 0,61 mmol) w 5 ml bezwodnika octowego, i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę przesączono i przesącz zatężono do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w EtOAc i przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i solanką. Część EtOAc osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono z wytworzeniem słabo różowego ciała stałego. Ciało stałe rekrystalizowano dwukrotnie z EtOAc z wytworzeniem N-(3-bromo-fenylo)-N-[6-(2,5-diokso-2,5-dihydro-pirol-1-ylo)-chmazolin-4-ylo]-acetamidu (0,104 g, 39%) jako białawego proszku, temperatura topnienia 174-l75°C.
Ή NMR [CDCI3]: δ 9,24 (s, 1H, H2), 8,16 (d, J = 9 Hz, 1H, H8), 8,10 (d, J = 2 Hz, 1H, H5), 8,03 (dd, J = 9 Hz, J = 2 Hz, lH, H7), 7,59 (t, 1H, J = 2Hz, H2'), 7,45 (m, lH, H4'), 7,38 (m, 1H, H6'), 7,27 (d, lH, J = 7 Hz, H5'), 6,91 is, 2H, CH=CH), 2,15 (s. 3H, CH3)
Widmo masowe (APCI): 438,7 (89, 81BrMH+), 436,7 (79, 79BrMH+); 439,7 (17, 8lBrM+), 437,7 (19,79BrM+); 470,7 (100, 81 BrM+MeOH), 468,8 (9^, 79BrM+MeOH).
Obliczone dla C 20H3 BrN4 O3:
C, 54,94, H, 3,00, N, 12,81%.
Znalezione. C, 54,90; H, 2,97; N, 12,61%.
Następujące związki można wytwarzać stosując schematy i przykłady opisane powyżej'
-[4-(3-bromo-femyioammo)-chmaz;olin-6-yio]-pirolo-2, 5-dion;
1-[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolln-6-ylo]-prop-2-en-l-on;
ester 4-(3-bromo-fenyloammo)-chinazolin-6-ylowy kwasu akrylowego,
N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-P-etenylo-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]fosfonamidan metylu;
ester 4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-7-ylowy kwasu akrylowego; 1-[4-(3-bromo-fenyloammo)-chinazolin-6-yio]-but-3-en-2-on;
ester 4-(3-chloro-4-fluoro-femyloamlno)-7-metoksy-chinazolin-6-ylowy kwasu akrylowego; N-[4-(3-bromo-fenyloamlno)-7-(3-morfohn-4-ylo-propoksy)-plrydo[3,6-d]-plrymidyτl-6-ylo]-akryloamid;
[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-6-ylo)-amid kwasu penta-6,3-dicncwego,
190 489 [4-(3-b(dmo-fsnyloamino)-chinaadlm-6-yld]-amiH kwasu propa-1,2-diend- l -sulfonowego, N-[4-[(3-bromdfenylo)amino)-6-chinazdlinylo]-(l,2-p(opaHisnyld)fosfonamidan metylu; N-[ l -(3-bIΌmo-fenyloamind)-9N-2,4,9-tnaaa-fluo(sn-7-yld]-akryloamiH;
N-[4-(3-bromo-fenyloammo)-9N-1 )3,9-tnaaa-fluorsn-6-yld]-a.kryloamlH,
N-[4-(3-chldrd-4-fluocd-fenyloammo)-chinaadhn-6-ylo]-akryloamiH;
N-(4-fsnyldmsęyldamino-chmaaolin-6-ylo)-akryloamld;
(S)-N-[4-(l-fenylo-styldamino)-chlnazdlin-6-ylo]-akryloamid;
(R)-N-[4-(l-Fsnyld-etyloamind)-chinazolin-6-yld]-akryldamid;
[4-(3-chldro-4-fluoro-fenyldamino)-chlnaadlm-6-ylo]-amiH (3-Himetyloamind-p(opylo)-amid kwasu but-2-enodiowego,
N-[4-(3-chlord-4-Ωuoro-fenyloammo)-pirydlo[3,4-d]-plrymldlyn-6-ylo]-akryldamld; N-[4-(3-clllΰrΰ-4-fluoro-fenyloammd)-pi(ydo[3,4-H]-plrymidyn-6-ylo]-N-metyld-akryldamid; [4-(3-chlorΰ-4-Ωuo(o-fsnyloammo)-pirydtś[3,4-cl]-pirymiHyn-6-ylo]-amlcl (3-dimetyloamind-prdpylo)-amlH kwasu but-2-endHiowsgo;
[4-(3-cbloro-4-fłudrΌ-fsnyldamino)-plrydd[3,4-H]-pirymiHyn-6-ylo)-amid (3-imidazdl-l-ilo-prdpyld)-amiH kwasu but-2-snoHiowsgś;
[4-(3-chlord-4-fludrΌ-fenyldamino)-piryHd[3,4-d]-pirymiHyn-6-ylo]-amid kwasu 4,4-HifluoIΌ-8-mdrrohn-4-yld-okt-2-sndwegd;
[4-(3-chldrd-4-fludrd-fenyldammo)-piryHd[3,4-d]-pirymiHyn-6-yld]-amid kwasu 8-dimetyldammo-4,4-Hifludro-okt-2-sndwsgd;
[4-(3-chldrd-4-fludrd-fenyldamino)-pi(yHd[3,4-d]-pirymiHyn-6-yld]-amiH kwasu 7-dimetyloamind-4,4-Hιfludro-hept-2-snowego;
[4-(3-chloro^-fłudro-fenyldammo)-pirydd[3,4-H]-pirymiHyn-6-y^-amid kwasu 4,4-Hirluoro-7-mo(folln-4-yld-hspt-2-endwego;
[4-(3-chldrd-4-fludro-fsnyloamlno)-pl(yHd[3,4-H]-pirymiHyn-6-ylo]-amid kwasu 6-dimetyloamino-beks^-ynowego, [4-(3-chlo(O-4-fluoro-renyldamind)-pi(yHd[3,4-H]-plrymiHyn-6-yld]-amld kwasu 6-morfolln-4-yld-bskt-2-yndwego;
[4-(3-cblo(O-4-fluorΌ-fsnyloamind)-pirydd[3,4-H]-pirymiHyn-6-yld]-amid kwasu 7-dimstyldamind-bspt-2-ynowego;
[4-(3-cblo(O-4-ΩuorΌ-fenyloamino)-pi(ydd[3,4-H]-pirymiHyn-6-ylo]-amid kwasu 7-morfdbn-4-ylo-bept-2-yndwegd;
[4-(3-cblo(O-4-fludrΌ-fsnyloammo)-plrydd[3,4-H]-pirymlHyn-6-ylo]-amid kwasu 5-dimetyloamino-pent^-ynowego;
[4-(3 -cbloro-4-fłuoro-fenyldamino)-pirydd[3,4-H] -pirymiHyn-6-ylo] -amid kwasu 5 -morfolin-4-ylo-psnt-2-yndwegd;
[4-(3-cbloro-4-fludro-fsnyloamino)-plrydd[3,4-d]-pirymiHyn-6-yld]-amiH kwasu 5-ImiH-zol-1 -ilo-pent^-ynowego;
[4-(3-cblo(O-4-Ωudrś>-fsnylo-mnno)-pi]ydo[3,4-d]-pirymldiyn-6-yld]-amld kwasu 5-(4-metyld-piperaayn-1 -ylo-pent^-ynowego;
ester 2-(4-mstylo-pipsrazyn-l-ylo)-etylowy kwasu 4-[4-(3-cbldro-4-fludro-fenyloamino)-pirydd[3,4-H]-pirymidyn-6-ylka(bamdild]-but-3-sndwsgd;
ester 2((imid;ad:ιlιljylo-tetylowy iw-s^u 4-[4--(3chlośo-4-fuośo--etnyOśUmnoś-pirydo[3,4-d] -pirymidyn-6-yldkarbamoilo] -but-3 -enowego, l-{[4-(3-chloro-4-fluord-fenylo-mino)-pirydlo[3,4-H]-pirymidlyn-6-yld]-amidl} 5-[(3-morfolinCylo-propylohamiH] kwasu psnt-2-enddiowegd;
l-{[4-(3-chldrd-4-fluord-fsnylojmHno)-plydo[3,4-d]-p(y,mudjnl-6-ylo]-amldl} 0-[(3-Histyioammo-prdpyld)-amid] kwasu pent-2-snoHidwsgo;
ester Z-morfolinCylo-etylowy kwasu 4-[4-(3-clhośo-4-fuoro-fenyloamlnd)-plrydo[3,4-d] pirymidyn-6-ylokarbamdilo]-but-3-enowegd;
l - {[4-(3-chloro-4-fludro-fenyloamino)-piryclo[3,4-d]-pίrymidjnl-6-ylo]-amld} 5- {[3-4-metylo-piperaayn-l-ylo)-propylo]-amicl} kwasu pent-2-snodidwegd;
(3-cbld(d-4-fludrd-fenylo)-{6-[2-(3-Himetyloamino-prdpdksy)-stenosulronyld]-plr·ydo[3,4-H] -pirymidyn^-ylo} -amina;
190 489 (3-chloro-4-fluoro-fenylo)-(6-{2-[4-(4-metylo-pίperązyn-1-ylo)-butyloąmlno]-stsnosulfonylo} -plrydo[3,4-d]-plrymldym-4-ylo)-ąmina;
(3-chloro-4-fluoro-fenyld)-[6-(5-rndrfolin-4-ylo-pent-1-eno-1-sulfonylo)-plryad[3,4-d]-pirymidynA-ylo} -amina;
(3-chldro-4-fludro-fsnyld)-(6-etendsulfinyld-pirydo[3,4-d]-plrymldyn-4-ylo]-amlną; ester 6-morfolim-4-ylo-styldwy kwasu 3-[4-(l-Fenylo-styldamlno)-chlnąeohn-6-ylokarbąmollo)-akryIoweod;
(4-imiaąaol-1 -llo-butyloI-ąmid [4-( 1 -fenylo-etyldąminoI-chlnazolm-6-ylo]-amid kwasu but-2-sndaldwego;
ester 3-aietyldαmino-prdpyldwy kwasu 4-[4-(1-fenyld-etyloamlmo)-chinazolm-6-yldkąrbamdild]-but-3-enowegd;
5- {[2-(4-metylo-pipedaziPl-1 -ylo--etylo--amld'- m id}4-1 - -feny1o-elyldamino)-nhldazolin-6-y^-amid} kwasu pent-2-snoaiowegd;
[4-(1-fenylo-etyloammdI-chlnazolln-6-yld]-amla kwasu 4,4-dlfiudro-7-mdrfdhn-4-yld-hept©-enowego;
[4-(1-fsnylo-etyloαmindI-chmaeolin-6-yld]-amia kwasu 7-dimetyldammo-4,4-dlfluoro-hept-2-enowego;
[4-(1-fsnylo-etyloammo)-chinąeołlm-6-yld]-ąmid kwasu 7-imidąaoM-llo-hept-2-ynowego; [4-(1-fsnylo-etyloąnind)-chiInąeolin-6-ylo]-amia kwasu 6-dimstyloąmmo-heks-2-ynowego; [4-(3-bromo-fenyldamino)-pirydo[3,4-a]-pirymlayn-6-yld]-ąmla (3-aimstyldąmmo-propylo)-amia kwasu but-2-enodidwsgo;
[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydd[3,4-a]-pirymidyn-6-ylo]-amid (3-imldazdl-1-llo-prdpylo)-αmla kwasu but-2-enoaldwegd;
[4-(3-bromo-fenyloαmmo)-piryad[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-amid kwasu 4,4-difluoro-8-mdrfolin-4-ylo-okt-2-endwsgd;
[4-(3-bromo-fenyloąmino)-piryad[3,4-a]pirymiayn-6-yld]-amid kwasu 8-dimetyloąmlno-4,4-aifludro-dkt-2-endwego;
[4-(3-bromo-fenyloamino)-piryao[3,4-d]-pirjmidyn-6-ylo]-amid kwasu 7-dimetyloamino-4,4-difludro-hept-2-emdwego;
[4-(3-bromo-fenyloammd)-piryad[3,4-d]-pirymiayn-6-ylo]-amld kwasu 4,4-difluoro-7-mdrfdlin-4-yld-hspt-2-snowsgd;
[4-(3-bromo-fenyloαrnindI-plryZo[3,4-a]-plryrniZyn-f^-ylo]-ąmlZ kwasu 6-dimstyldąmino-heks^-yi-iowego;
[4-(347IΌmo-fenyldąmlnoI-pirydo[3,4-a]-plrymlZyn-()-ylo]-aIniZ kwasu 6-morfolm-4-ylo-heks-2-y-nowego;
[4-(3-bromo-fenyloąmino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-amia kwasu 7-dimstyldamino-hept-2-yndwsgd;
[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-amid kwasu 7-morfolin-4-ylo-hept-2 ^nowego;
[4-(3-bromo-fenyldamlnd)-plryad[3,4-a]-pirymlayn-6-ylo]-amia kwasu 5-almstyldamino-pent-2-ynowego;
[4-(3-bromo-fenyloamlndI-plrydo[3,4-a]-plrymldyn-6-yld]-amla kwasu 5-morfolm-4-ylo-pent©-^nowego;
[4-(3-bromo-fenyloaminoI-plrydo[3,4-d]-pirymiayIn-6-ylo]-amia kwas 8-lmidazol-1-ild-pmt-2-ynowego;
[4-(3-bromo-fenyloamino)-piryad[3,4-d)pirymidyn-6-ylo]-ąmid kwasu 8-94-mstylo-plperazyn-1 -ylo)-pnnt-2-ynowego;
ester 6-(4-metylo-plpsrazyn-1-ylo)-styldwy kwasu 4-[4-(3-bromd-fenyloamindI-plryad[3,4-d]-plrymldyn-6-yldkarbąmo-llo]-but-3-endwsgo;
ester 6-lmldazol-1-llo-stylowy kwasu 4-[4-(3-bromo-fenyldąmmd)-pirydo[3,4-aIplrymiZyn-6>-ylkarbamoilo]-but-3-snowegd;
1-{[4--3-bromo-fenyloąmmo)-piryad[3,4-d]-plrymldyn-6-ylo]-ąmid} 8-[(3-mdrfolm-4-yld-prdpyldI-amia] kwasu pent-2-enddlowsgo;
190 489
1-{[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-amid} 5-[(3-dietyloamino-propylo)-amid] kwasu pent-2-enodiowego;
ester Z-morfolinM-ylo-etylowy kwasu 4-[4-(3(bromO(fenyloamino)-pirydo[3,4-d](pi( rymldyn-6-ylokia·bamoilo](but-3-enowego;
1-{[4-(3-bromO(fenyloamlno)-pirydo[3.>4(d]-pirymidyn-6-ylo](amid} S-^^-metylo(piperazyn-1-ylo)-propylo]-amid} kwasu pent-2-enodiowego;
(3(br(:)mo-fenylo)-{6([2-(3-dimίetyloamino-propoksy)-etenosulfonylo](plrydo[3,4-d]-pi( rymidyn^-ylo} -amina;
(3(bromo-fenylo)-(6-{2([4((4-metylo-piperazyn-1(ylo)-butyloamino]-etenosulfonylo}pirydo[3,4-d]pirymidyn-4-ylo)-amina;
(3-bromo-fenylo)([6-(5-morfolin-4(ylo-pent-1-eno-1-sulfbnylo)-pirydo[3,4-d]-pirymi( dyn^-ylohamina;
(3-bromO(fenylo)((6(etenosulfinylo-pirydo[3,4-d] pirymidyn^-ylohamina; [A-O-chloro^-fluoro-fenyloaminobchinazohn^-yloEamid (3-dlmetyloamino-propylo)( amid kwasu but-2-enodiowego;
[4-(3(ChlorO(4-fluoro-fenyloamino)-chlnazolln(6(ylo](amld (3-imidazol-1 -ilo-propylo)amid kwasu but-2-enodiowego, [4-(3(Chloro-4(fluorΌ-fenyloammo)(Chmazolln-6-ylo](amid kwasu 4,4(dlfluorΌ-8-mor( folm-i-ylo-okt^-enowego;
[4-(3(Chloro-4-fluorΌ-fenyloamino)-chinazohn-6-ylo]-amid kwasu 8-dimetyloamino-4,4-di fluoro-okt-2-enowego;
[4-(3(Chloro-4-fluoro-fenyloammo)-chinazolm-6-ylo]-amid kwasu 7-dimetyloamino^A-difluoro-hept-^-enowego;
[4-(3(Chloro-4(fluorO(fenyloamino)(Chinazolin-6-ylo](a.mid kwasu 4,4-difluoro-7-morfolin-4-ylo-hept-2-enowego;
[4-(3(Chloro-4(fluoro-fenyloammo)-chlnazohn-6-ylo](amid kwasu 6-dimetyloammohek8(2-ynowego;
[4-(3(Chloro-4(fluoro-fenyloamlno)-chinazolin(6-ylo](amid kwasu ó-morfolin^-yloheks-2-ynowego;
[4((3(Chloro-4-fluorO(fenyloamino)(Chmazohn-6(ylo]-amid kwasu 7-dimetyloaminO( hept-2-ynowego;
[4-(3(Chloro-4-fluorO(fenyloamino)-chlnazolm-6-ylo]-amid kwasu 7(morfolm-4-ylO( hept-2-ynowego;
[4-(3(Chloro-4-fluorO(fenyloammo)(Chmazohn-6-ylo](amld kwasu 5-dimetyloamlnO( pent-2-ynowego;
[4-(3(ChlorO(4-fluorO(fenyloammo)-chinazohn-6(ylo]-amld kwasu 5-morfolin-4-ylopent-2-ynowego;
[4-(3(ChlorO(4-fluoro-fenyloammo)-chmazolm-6-ylo](amid kwasu 5-lmidazol-1-ilO( p ent-2 -ynowego;
[4((3(Chloro-4-fluoro-fenyloamino)-chinazolm-6(ylo](amld kwasu 5-(4-metylopiperazyn-1 -yloEpent-Z-ynowego;
1-J'[4--(3-chk)IΌ(4-ΠuorΌ-fenyloamlno)(Chinazollrl-6(ylo](amld} 5-[(3(morfolm(4-ylO( -propylohamid] kwasu pent-2-enodiowego;
1-{[4-(3-chloro-4-fluoro-fenyloammo)(Chlnazohn-6-ylo]-amid} 5([(3(dletyloammo-propylo)-amid] kwasu pent-2-enodiowego;
ester 2-morfolin(4(ylo-etylowy kwasu 4-[4((3-chlorO(4-fluoro-fenyloamino)-chinazolm-6-ylokarbamoi Io] -but- 3 -enowego;
1-{[4-(3-chloro-4(fluoro-fenyloamino)(Chinazohn(6(ylo]-amid} 5-{(3((4-metylo-pipera( zyn-i-ylohpropylotyamid} kwasu pent-2-enodiowego;
(3(ChlorO(4(fluor)fenylo)-{6)-[2-(3(dimetylcalmm))-propoksy)(etenosLllfonylo](ChmazO( lin-4-ylo}-amina;
(3-chloIΌ-4-fluoro-fenylo)-((}({2-[4-(4-metylo-plperazyn-1-yk))(butyloamlnoj(etenosulfonylo} -chinazolm^-ylohamina;
190 489 [4-(3-bromo-fenyIoammo)-chmazohn-6-ylo]-amid (3-dimetyloamino-propyIo)-amid kwasu but-2-enodiowego;
[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-6-ylo]-amid U-imidazol-lilo-propylojamid kwasu but-2-enodiowego;
[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-6-ylo]-amid kwasu 4,4-difluoro-8-morfolm-4-ylo-okt-2-enowego;
[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-6-ylo]-amid kwasu 8-dimetyloamino-4,4-difluoro-okt-2-enowego;
[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-6-ylo]-amid kwasu 7-dimetyloamino-4,4-difluoro-hept-2-eno wego;
[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-6-ylo]-amid kwasu 4,4-difluoro-7-morfohn-4-ylo-hept-2-enowego;
[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-6-ylo]-amid kwasu 6-dimetyloamino-heks-2-ynowego;
[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolm-6-ylo]-amid kwasu 6-morfolin-4-ylo-heks-2-ynowego;
[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolm-6-ylo]-amid kwasu 7-dimetyloamino-hept-2-ynowego;
[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-6-ylo]-amid kwasu 7-morfolin-4-ylo-hept-2-ynowego [4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-6-ylo]-amid kwasu 5-dimetyloamino-pent-2-ynowego;
[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-6-ylo]-amid kwasu 5-morfolin-4-ylo-pent-2-ynowego;
[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-6-ylo]-amid kwas 5-imidazol-(-ilo-pent-2-ynowego;
[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-6-ylo]-amid kwasu 5-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-pent-2-ynowego;
ester 2-(4-metylo-piperaz;yr-(-ylo)-etylowy kwasu 4-[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-6-ylokarbamoilo]-but-3-enowego;
ester 2-imidazol-lylo-etylowy kwasu 4-[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-6-ylokarbamoilo]-but-3-enowego;
1-{[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-6-ylo]-amid} 5-[(3-morfolin-4-ylo-propylo)amid] kwasu pent-2-enodiowego;
- {[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-6-ylo]-amid} 5-[(3-dietyloamino-propylo)amid] kwasu pent-2-enodiowego;
ester 2-morfohn-4-ylo-etylowy kwasu 4-[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-6-ylokarbamoilo]-but-3-enowego;
1-{[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-6-ylo]-amid} 5-{[3-(4-metylo-piperazyn-(-ylo)-propylo]-amid} kwasu pent-2-enodiowego;
ester 2-morfolin-4-ylo-etylowy kwasu 3-[4-(1-fenylo-etyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylokarbamoilo] -akrylowego;
(4-imidazol-1 -ilo-butylo)-amid [4-( 1 -fenylo-etyloamin.o)-pirydo[3,4-d]-piiymidyn-6-ylo]-amid kwasu but-2-enodiowego;
ester 3-dietyloammo-propylowy kwasu 4-[4-(1-fenylo-etyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylokarbamoilo]-but-3-enowego;
5-{[2-(4-metylo-piperazyn-(-ylo)-etylo]-amid} 1-{[4-(1-fenylo-etyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-amid} kwasu pent-2-enodiowego;
[4-(1-fenylo-etyloammo)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-amid kwasu 4,4-difluoro-7-morfohn-4-ylo-hept-2-enowego;
[4-((-fenylo-etyloamlno)-pirydo[3,4-d]-plr·ymidyn-6-ylo]-amld kwasu 7-dimetyloammo-4,4-difluoro-hept-2-enowego;
[4-((-fenylo-etyloamlno)-plrydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-amid kwasu 7-imidazol-b-ilo-hept-2-ynowego;
190 489 [4-( 1 -fenylo-etyloamino)-eirydo[3,4-d]-eirymidyn-6-ylo]-amid kwasu 6-dimetyloamino-heks-2-ynowego, [4-(3-chloro-4-fluorofenyloamino)-7-fluorochinazolin---ylo]amid (3-dImetyloaminoeropylo)amid kwasu but-2-enodiowego;
[7-chloro-4-(3-chloro-4-fluorofenyloamino)-chinazolin-6-ylo]amid (3-dimetyloaminopropylo)amid kwasu but-2-enodiowego;
N-[4-[3-(bromofenylo)amino]-5-fluoro-7-[3-(4-morfolino)propoksy]-chlnazolin-6-ylo]-akryloamid; oraz
N-[4-[13-(chloro-4-flrorofenylo)amino]-5-fluoro-7-(-)N-lmidazollo)propoksy]-chlnazolin-6-ylo]-akryloamid.
Metody biologiczne
Kultura tkankowa
Komórki ludzkiego raka naskórkowego A431 otrzymano z American Type Culture Collection, Rockville, MD, i trzymano jako monowarstwy w dMEM (pożywka Eagle zmodyfikowana przez Dulbecco)/F12, 50:50 (Gibco/BRL) zawierającej -0% płodowej surowicy bydlęcej. Dla prób inhibicji wzrostu, rozcieńczenia określonego związku w -0 μΐ umieszczano w 24-dołkowych płytkach Linbro (-,7 x -,- cm, płaskie dno), następnie dodawano komórki (2 x -04) w 2 ml pożywki Płytki inkubowano przez 72 godziny w temperaturze 37°C w wilgotnej atmosferze zawierającej, 5% CO2 w powietrzu. Wzrost komórek określono metodą zliczania komórek elektronicznym licznikiem komórek Coulter Model AM (Coulter Electronics, Inc., Hialeah, FL).
Oczyszczanie kinazy tyrozyny receptora naskórkowego czynnika wzrostu
Ludzką kinazę tyrozyny receptora EGF wydzielono z komórek ludzkiego raka naskórkowego A43- następującym sposobem. Komórki hodowano w walcowych butlach w pożywce dMEM/F-2 (Gibco/BRL) zawierającej -0% płodową surowicę bydlęcą. Około -09 komórek lizowano w 2 objętościach bufora zawierającego 20 mM N-[2-hydroksyetylo]-eiperazyno-N'-[kwas 2-etanozulfonowy] (Hepes), pH 7,4, 5 mM glikol etylenowy-kwas 1,2-di(2-aminoetoksy)etano-N,N,N',N'-tetraoctowy (EGTA), 1% Triton Χ-100, 10% gliceryny, 0,1 mM ortowanadanu sodu, 5 mM fluorku sodu, 4 mM pirofosforanu, 4 mM benzamidu, - mM ditiotreltolu (DTT), 80 μg/ml aprotyniny, 40 μ g/ml leupeptyny i i mM fluorku fenylometylosulfonylu (PMSF). Po odwirowaniu przy przyspieszeniu 25000 g przez 10 minut supernatant wprowadzono na szybką kolumnę Q sepharose (Pharmacia Biotech., Inc., Piscataway, NJ) i eluowano liniowym gradientem od 0,1 M NaCl do 0,4 M NaCl w 50 mM Hepes, 10% gliceryny, pH 7,4. Frakcje o aktywności enzymu zebrano, podzielono na próbki i trzymano w temperaturze --00°C. Receptor czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR), pochodzący z płytek czynnik wzrostu (PDGF), insulinę i kinazy tyrozyny c-src otrzymano sposobami dobrze znanymi w dziedzinie. Np., patrz Fry, i in., „Strategies For The Discovery Of Novel Tyrosine Kinase Inhibitors With Anticancer Activity, Anticancer Drug Design, -994; 9.331-35-.
Próby kinazy tyrozyny
Próby enzymatyczne dla określenia IC50 przeprowadzono w 9--dołkowych płytkach filtracyjnych (Millipore MADVN-550, Millipore, Bedford, MA). Łączna objętość wynosiła 0,- ml z 20 mM Hepes, pH 7,4, 50 μM wanadanu sodu, 40 mM chlorku magnezu, -0 μM trifosforanu adenozyny (ATP) zawierającego 0,5 μθ [32P]ATP, 20 μg eoli(kwasu glutaminowego)/tyrozyny (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO), 10 ng receptora kinazy tyrozyny EGF i odpowiednie rozcieńczenia inhibitora. Wszystkie składniki poza ATP dodaje się do dołka i płytkę inkubuje przez wytrząsanie przez -0 minut w temperaturze 25°C. Reakcję rozpoczyna się dodając [3^ATO, i płytkę inkubuje się w temperaturze 25°C przez -0 minut. Reakcję przerywa się przez dodanie 0,1 ml 20% kwas trichlorooctowego (TCA). Płytkę trzyma się w temperaturze 4°C, przez co najmniej -5 minut dla umożliwienia strącenia substratu Dołki przemywa się następnie 5 razy 0,2 ml - 0% TCA i określa włączenie 32P licznikiem beta płytek Wallac (Wallac, Inc., Gaithersburg, PA) Próby z użyciem międzykomórkowych domen kinazy receptorów ODGF, FGF i insuliny, jak tez tych c-src, przeprowadzono jak opisano dla receptora EGF, jedynie włączając -0 mM chlorku manganu w reakcję.
190 489
Procedura hybrydyzacji Western
Otrzymano ekstrakty przez lizę monowarstw w 0,2 ml wrzącego bufora Laemlli (2% dodecylosiarczanu sodu, 5% betamerkaptoetanolu, ‘0% gliceryny i 50 mM tris[hydroksynetylo]-anmometanu (Tris), pH 6,8), i lizaty ogrzewano do 100°C przez 5 minut. Białka w lizacie oddzielono metodą elektroforezy na żelu poliakryloamidowym i elektroforetyczme przeniesiono na nitrocelulozę. Błonę przemyto raz ‘0 mM Tris, pH 7,2, ‘50 mM NaCl, 0,01% Azide (TNA), i blokowano przez noc w TNA zawierającym 5% albuminy surowicy bydlęcej i 1% albuminy jaja. Błony hybrydyzowano przez 2 godziny z antyfosfotyrozynowym przeciwciałem (UBl, 1 μ g/ml w buforze blokującym) i następnie przemyto dwukrotnie TNA, raz TNA zawierającym 0,05% detergentu Tween-20 i 0,05% detergentu nomdet P-40 oraz dwukrotnie TNA. Błony inkubowano następnie przez 2 godziny w buforze blokującym zawierającym 0,1 pCi/ml [l25 ljbiałka A i następnie przemyto ponownie jak powyżej. Po osuszeniu plam, załadowano je do kasety z filmem i naświetlano na filmie rentgenowskim X-AR (Eastman Kodak Co., Rochester, NY) przez 1 do 7 dni. Natężenia pasm określano gęstościomierzem laserowym Molecular Dynamics.
Próba autofosforylowania
Komórki ludzkiego raka naskórkowego A431 hodowano w 6-dołkowych płytkach do około 80% zlewania i następnie inkubowano w pożywce bez surowicy przez 18 godzin. Podwójne zestawy komórek potraktowano wieloma stężeniami wyznaczonego związku testowanego jako inhibitor przez ‘5 minut. Komórki stymulowano następnie 100 ng/ml EGF przez 5 minut i ekstrakty utworzono jak opisano przy procedurze hybrydyzacji Western.
Protokół testu nieodwracalności
Komórki ludzkiego raka naskórkowego A431 hodowano w 6-dołkowych płytkach do około 80%o zlewania i następnie inkubowano w pożywce bez surowicy przez ‘8 godzin. Podwójne zestawy komórek potraktowano wieloma stężeniami wyznaczonego związku testowanego jako nieodwracalny inhibitor przez ‘ lub 2 godziny. Jeden zestaw komórek stymulowano następnie 100 ng/ml EGF przez 5 minut i wytworzono ekstrakty jak opisano przy procedurze hybrydyzacji Western. Drugi zestaw komórek odmyto od związku ogrzaną pożywką bez surowicy, inkubowano przez 2 godziny, przemyto ponownie, inkubowano przez 2 godziny, przemyto ponownie i następnie inkubowano 4 godziny. Ten zestaw komórek stymulowano następnie EGF i ekstrakty wykonano podobnie jak dla pierwszego zestawu komórek.
Wyniki
Tabela 1 pokazuje wartości lC50 różnych związków dla inhibicji wydzielonej kinazy tyrozyny receptora EGF w pierwszej kolumnie, i dla inhibicji stymulowanej EGF auto fosforylacji receptora EGF w komórkach A431 w drugiej kolumnie. Większość związków według niniejszego wynalazku inhibitowała wydzielony enzym z niską nanomolową lub subnanomolową siłą i większość miała niską nanomolową siłę przy inhibicji komórkowej auto fosforylacji Tabela 2 wskazuje zdolność komórek A43‘ do odzyskiwania aktywności autofosforylacji receptora EGF po pełnej supresji enzymu przez te związki i ich usunięciu z pożywki. Pierwszy zestaw ekstraktów komórkowych (druga kolumna) pokazuje, ze wiele związków badanych całkowicie tłumiło autofosforylację receptora EGF po początkowych 2 godzinach inkubacji. Trzecia kolumna w tabeli 2 pokazuje procent przywrócenia aktywności autofosforylacji receptora EGF po przemywaniu i inkubacji w wolnej od związku pożywce, jak opisano w metodyce. Co najmniej 30 związków zachowało 50% lub większą inhibicję aktywności kinazy po takim potraktowaniu, przy czym co najmniej 23 związki wykazały 90%-100% inhibicję oryginalnej aktywności enzymu. Komórki potraktowane wszystkimi innymi badanymi związkami były w stanie odzyskać 86 % do 100% swojej zaleznej od EGF aktywności autofosforylacji. Badania odwracalności, w których czas inkubacji przedłuzano, wskazują, ze czas wymagany do przywrócenia 50% aktywności wynosił 21 godzin (tabela 3). Specyficzne wymaganie na boczny łańcuch dla nieodwracalnej interakcji ilustruje fakt, ze związek 9, bardzo bliski analog związku 3 z równie silną aktywnością inhibicyjną wobec enzymu, był całkowicie odwracalny. Ponadto konieczność występowania sprzężonego alkenu w bocznym łańcuchu wykazano porównując związki 3 i 11 z ich nasyconymi analogami 17 i 28. W tych przypadkach związki
190 489 wszystkie wykazują podobną siłę wobec wydzielonego enzymu i nie różnicują się w próbie autofosforylacji, lecz związki 17 i 28 nie działają inhibicyjnie pod koniec 8 godzin przemywania, podczas gdy nieodwracalne inhibitory, związki 3 i 11, wykazują 89% i 100% inhibicji enzymu po tym czasie
Tabela 4 ilustruje, ze związek 3 zachowuje bardzo wysoką specyficzność wobec kinazy tyrozyny receptora EGF w przeciwieństwie do innych kinaz tyrozyny, i wskazuje, ze aktywny boczny łańcuch w przykładzie 3 nie oddziaływuje bez wyboru z innymi enzymami.
Na koniec, związek 3 testowano na jego zdolność do inhibicji namnazania komórek ludzkiego raka naskórkowego A431. Otrzymano IC50 0,30 ± 0,09 mikromoli wskazujące na jego zdolność do zatrzymania wzrostu nowotworu.
Właściwości nieodwracalnego inhibitora są interesujące, ponieważ może on pomóc ominąć lub rozwiązać potencjalne problemy krótkiego półtrwania w osoczu i/lub wymagania na przedłuzoną supresję swego celu. Jeden zastrzyk w odpowiedniej dawce nieodwracalnego inhibitora byłby dostateczny do zatrzymania istniejącej aktywności celu, a przywrócenie tej aktywności zależałoby od szybkości resyntezy celu. Ponieważ wiadomo, że czas półtrwania obrotu metabolicznego receptora EGF wynosi 20 godzin w komórkach A431, inhibitor mógłby utrzymywać supresję receptora przy podawaniu raz lub dwa razy dziennie. Eliminuje to potrzebę wielu zastrzyków lub stosowanie infuzji lub pomp osmotycznych. Alternatywnie, może to pozwolić na stosowanie niższych dawek w reżimie wielokrotnego lub ciągłego dawkowania z uzyskaniem działania nieodwracalnego inhibitora, ponieważ aktywność receptora nie byłaby tłumiona w warunkach równowagi wiązania.
Tabela l
IC 50 z przykładów w porównaniu z aktywnością wydzielonej kinazy EGFR , autofosforylacją EGFR w EGFR komórek A431
Przykład IC50 kinazy tyrozyny EGFR (nM) IC50 autofosforylacji (nM)
1 2 3
2 2,700 156
3 0,360 14,0
4 89,000 2090,0
5 1l,000
6 104,000
7 27,000 130,0
8 0,029 13,0
9 0,460 20,0
ll 0,840 2,7
12 910,000 > 10000,0
13 1,600 90,0
14 0,250 53,0
15 l,200 16,0
190 489 c d tabeli 1
1 2 3
16 3,700 2450,0
17 1,900 60,0
18 1,600 2,3
19 0,420 4,7
20 0,910 4,5
21 3,600 5,3
22 1,500 27,0
23 2,000 18,0
24 4,000 7,9
25 3,000 21,0
26 1,700 3,0
27 3,300 194,0
28 0,520 15,0
29 1,200 28,0
30 1,400 2,7
31 0,550 8,7
32 1,750 35,0
33 0,890 10,0
34 0,470 5,5
35 0,540 108,0
36 0,910 3,4
37 0,480 8,3
38 0,170 13,0
39 1,600 44,0
40 0,760 2,4
41 1,100 5,6
42 23,000 173,0
43 1,400 24,0
44 21,000 327,0
190 489 c d tabeli 1
‘ 2 3
45 1,600 1039,0
46 ‘200 120,0
47 2,700 67,0
48 1,100 27,0
49 4,200 2280,0
50 0,500 7,7
51 9,100 77,0
52 0,690 20,0
53 0,810 52,0
54 2,400 108,0
55 0,370 > 500,0
56 0,440 59,0
57 0,430 > 500,0
58 124,000 > 500,0
Tabela 2
Przywrócenie aktywności autofosforylacyjnej receptora EGF w komórlach A431 po wystawieniu na dziabnie 2 μΜ inhibitora
Przykład nr % kontrolnych po 2 godzinach inkubacji % kontrolnych po 8 godzinach inkubacji w pożywce bez leku Nieodwracalny
‘ 2 3 4
2 0 92 N
3 1 13 T
4 55 98 N
5 N
6 N
7 N
8 0 95 N
9 0 99 N
11 0 0 T
12 85 100 N
190 489 c d tabeli 2
1 2 3 4
13 l 90 N
14 0 50 T
15 0 85 N
16 30 85 N
17 0 100 N
18 0 0 T
19 0 0 T
20 0 0 T
21 0 0 T
22 0 0 T
23 0 0 T
24 0 0 T
25 0 0 T
26 0 0 T
27 0 96 N
28 0 100 N
29 0 100 N
30 0 0 T
31 0 35 T
32 0 0 T
33 0 0 T
34 0 0 T
35 0 20 T
36 0 0 T
37 0 0 T
38 0 0 T
39 0 80 N
40 0 0 T
41 0 0 T
42 12 50 T
190 489 c d tabeli 2
1 2 3 4
43 0 0 T
44 13 42 T
45 0 21 T
46 19 59 T
47 0 26 T
48 0 53 T
49 50 75 N
50 0 32 T
51 -2 32 T
52 0 0 T
53 0 0 T
54 0 3 T
55 32 32 T
56 0 0 T
57 43 39 T
58 81 95 N
Tabela 3
Odwracalność inhibitora autofosforylacji receptora EGF w komórkach A431 potraktowanych przez 2 godziny 2 pM związku 3 lub związku 9
Godziny w pożywce bez związku Związek 3 % kontrolnej autofosforylacji Związek 9%> kontrolnej autofosforylacji
0 0 4
4 12 24
8 23 -00
23 54 -00
Tabela 4
Wpływ związku z przykładu 3 naIC50 inhibicji różnych kinaz tyrozyny (nm)
EGFR C-SRC Insulina PDGF FGF1
0,36 >2500 > 50000 > 50000 > 50000
190 489
Dane in vivo
Samice nagich myszy (NCr nu/nu, Taconic Farms) l8-20 g otrzymały podskórnie fragmenty nowotworu (około 30 mg) w region prawej pachy w dniu 0 Nowotwór użyty w tym badaniu był fibroblast NlH 3T3 transfekowany receptorem h-EGF (Decker i in., J Biol Chem, l990; 265-7009-70l5). Ten model jest silnie nowotworzący, dający l00% przyjmowania, i podwajający objętość mniej niż w 2 dni. Związek z przykładu 3 podawano dootrzewnowo, co l2 godzin w dniach 3 Ho 7 przez łącznie l0 zastrzyków (5 myszy na grupę). Nośnikiem był 6 % HimetyldacstamiH w 50 mM bufora mlecz-nowego, pH 4,0. Objętości guzów rejestrowano trzykrotnie na tydzień mierząc długość i szerokość indywidualnych guzów i obliczając masę w miligramach zgodnie ze wzorem (a x b2 )/2, gdzie a i b są długością i szerokością guza. Procent T/C (potraStow-ns/kdntrolne) obliczono ze stosunku mediany objętości guzów potraktowanych nowotworów w porównaniu z medianami objętości guzów kontrolnych nowotworów konkretnego dnia pomiaru.
Traktowanie l00 i 30 mg/kg/zastrzyk inbibitowałd wzrost nowotworu o 40% do 50% w badaniach z dni- 7, l0, i l2 eksperymentu. Brak aktywności zauważono przy l0 lub 3 mg/kg/zastrzyk. Nie zauważono utraty wagi, śmiertelności lub klinicznych oznak toksyczności przy żadnych d-wk-ch.
% T/C
Grupa Dzień
7 l0 l2
Kontrolny l00 l00 l00
Przykład nr 3 przy 100 (mg/kg/ zastrzyk) 57 70 57
Przykład nr 3 przy 30 (mg/kg/ zastrzyk) 48 66 53
Przykład nr 3 przy 3 (mg/kg/zastrzyk) 115 138 113
Dodatkowe testy in vivo
Stosując podobne protokół j-k opisany powyżej, za wyjątkiem stosowania 6 myszy na grupę, i stosowania opisanych schem-tów dawkowania, kilka związków przetestowano wobec różnych nowotworowych betsroprasszczspów. Obejmują one model fibroblastu NlH 3T3 t(ansfekowansgd receptorem h-EGF; ludzkiego raka naskórkowego A43l, który ma silną nadsktpresjp receptora EGF; ludzkiego raka piersi MCF7, który jest wrażliwy na inhibitory receptora EGF i jest znany z ekspresji receptora EGF oraz erbB-2 i erbB-3; ludzkiego raka jajników SK-OV-3, który Haje silną n-Hekspresję erbB-2: rak- małych komórek płucnych AH-l25, który Haje ekspresję receptora EGF; oraz mysiego l6/c raka gruczołowego sutków.
Przykład 3
Nowotwór EGFR
Oferta dawkowani- dootrzewnowego Hni 3 Ho 7: przy l00 mg/kg dał 4-Hniowe opóźnienie wzrostu, przy 30 mg/kg dał 2,0-Hniowe opóźnienie wzrostu.
Oferta dawkowani- dootrzewnowego dni l do l3: przy 300 mg/kg brak aktywności, przy l90 i 120 mg/kg 1 -dniowe opóźnienie wzrostu, przy 75 mg/kg 0-Hniowe opóźnienie wzrostu.
Przykład ll
Nowotwór MCF-7
Oferta dawkowania dootrzewnowego dni l-5, 8-l2, l5-l9: przy 47 mg/kg 17,4-dnldwe opóźnienie wzrostu, przy 28 mg/kg 22,9-dniowe opóźnienie wzrostu.
190 489
Rak gruczołowy sutków 16/c nieaktywne przy ofercie dawek 120 mg/kg.
Nowotwór EGFR
Oferta dawkowania dootrzewnowego przez 14 dni: przy 75 mg/kg dał S^-dniowe opóźnienie wzrostu, przy 47 mg/kg 6,6-dniowe opóźnienie wzrostu, przy 29 mg/kg 2,3-amidwe opóźnienie wzrostu, przy 18 mg/kg 1,8-dniowe opóźnienie wzrostu, przy 150 mg/kg toksyczny.
przy 75 mg/kg toksyczny.
Oferta dawkowania dootrzewnowego dni 3-7, 10-14, 17-21, 24-28: przy 75 mg/kg 19,9-dniowe opóźnienie wzrostu, przy 150 mg/kg toksyczny.
IP dąwkdwąnls raz aeienms dni 3-17: przy 75 mg/kg 11,7-dniowe opóźnienie wzrostu.
IP dawkowanie raz dziennie dni 3-7, 10-14, 17-21: przy 75 mg/kg 5,3-amidwe dpóźmienis wzrostu, przy 150 mg/kg toksyczny.
Nowotwór A431
Oferta dawkowania dootrzewnowego dni 7-11,4-18, 21-25: przy 28 mg/kg dał 68,2-anidws opóźnienie wzrostu
Dawkowanie doustne raz Ζώμιμ dni 7-21: przy 200 mg/kg dał 3,8-aniows opóźnienie wzrostu, przy 100 mg/kg 2-dniowe opóźnienie wzrostu.
Nowotwór SK-OV-3
Oferta dawkowania dostanego dni 10-14, 17-21, 24-28. przy 30 mg/kg dał ł^-dniowe opóźnienie wzrostu.
Przykład 19
Nowotwór EGFR
Oferta dawkowania dootrzewnowego przez 14 dni: przy 124 mg/kg dał 11,8-dniowe opóźnienie wzrostu, przy 77 mg/kg 7,9-dmidwe opóźnienie wzrostu, przy 48 mg/kg ó^-dniowe opóźnienie wzrostu, przy 200 mg/kg toksyczny.
Nowotwór SK-OV-3
Oferta dawkowania dostanego dm 10-14, 17-21, 24-28: przy 30 mg/kg dał 1,3-anidws opóźnienie wzrostu.
Nowotwór A431
Infuzja podskórna (Alze^ dni 9-23. przy 24 mg/kg/dzisnnis dał M-dniowe opóźnienie wzrostu przy 12 Ing/ko/dziennls dał 15-dniowe opóźnienie wzrostu.
Przykład 21
Oferta dawkowania dootrzewnowego: przy 48 mg/kg toksyczny.
Nowotwór EGFR
Oferta dawkowania dootrzewnowego przez 14 dni: przy 12,5 mg/kg dal ł6,8-aniows opóźnienie wzrostu, przy 6,25 mg/kg 9,3-amidws opóźnienie wzrostu, przy 25 mg/kg toksyczny.
Infuzja podskórna 9Aleet)· przy 200, 124, 77, i 48 mg/kg/deienmle toksyczny.
Nowotwór AH-125
Infuzja podskórna (Ałzet) dni 19-33: przy 20,6 mo/kg/dzismnie dał 10,0-dniowe opóźnienie wzrostu
190 489 przy 10,4 mg/kg/dziennie dał 9,5-dniowe opóźnienie wzrostu, przy 5,5 mg/kg/dziennie dał 9,5-dniowe opóźnienie wzrostu.
Nowotwór A431
Infuzja podskórna (Alzet) dni 9-23, 42-56: przy 48 mg/kg/dziennie dał 55-dniowe opóźnienie wzrostu, przy 24 mg/kg/dziennie dał 60-dniowe opóźnienie wzrostu, przy 12 mg/kg/dziennie dał 51-dniowe opóźnienie wzrostu.
Przykład 36
Nowotwór EGFR
Oferta dawkowania dootrzewnowego przez 7 dni: przy 48 mg/kg dał 10,3-dniowe opóźnienie wzrostu.
Oferta dawkowania dootrzewnowego przez 14 dni: przy 25 mg/kg dał 8,7-dniowe opóźnienie wzrostu, przy 12,5 mg/kg 3,5-dniowe opóźnienie wzrostu, przy 50 mg/kg toksyczny.
Infuzja podskórna (Alzet): przy 200, 124, 77 mg/kg/dziennie toksyczny.
Przykład 40
Oferta dawkowania dootrzewnowego, przy 48 i 20 mg/kg toksyczny.
Nowotwór EGFR
Nieskuteczny przy 10 i 5 mg/kg przez 14 dni.
Infuzja podskórna (Alzet): przy 200, 124, 77, i 48 mg/kg/dziennie toksyczny.
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz Cena 6,00 zł

Claims (55)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1 Nieodwracalne inhibitory kinaz tyrozyny o wzorze I w którym X oznacza -D-E-F i Y oznacza wodór, lub X oznacza -OR4, lub wodór, i Y oznacza -D-E-F;
    D oznacza
    R
    I
    -N-,
    R
    I
    -C-,
    I
    H
    E oznacza
    O O II Π —c- -S-,
    II o
    -c=c ,
    I
    H
    -C—C-R , lub —C-=C=C;
    f'
    H
    F oznacza
    R1 oznacza wodór lub Ci-)-alkil;
    R2 i R4 oznaczają niezależnie wodór, C1-6 -alkil, -(CH2)n-Ni-pIperazynylo[N4-(Ci_6)alkil], -(CH2)n-N-imidazoil,
    -(CH.frN-morfolmyl lub podstawiony Ci-)-alkil, w którym podstawnik wybiera się spośród
    190 489
    A
    I
    -Ν—Β,
    A i B oznaczają niezależnie Ci^alkil;
    Z1, Z2 lub Z3 oznaczają niezależnie wodór, chlorowiec, Ci^-alkil, Ci-6-perfluoroalkil, i R5 oznacza wodór, Ci-Có-perfluoroalkil, Ci_6-alkil, -1-okso (Ci-Cój-alkil, karboksyl, (Ciójalkiloksykarbonyl, N-(Ci.C6)alkilokarbamoil, a każda grupa Ci-6-alkilowa może być podstawiona -NAB, gdzie A i B są takie, jak zdefiniowano powyżej, r6 oznacza wodór;
    oraz n oznacza 1 do 4, p oznacza 0, oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole, estry, amidy i prekursory lekowe.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym Zi i Z2 oznaczją wodór, a Z3 oznacza chlorowiec.
  3. 3. Związek według zastrz. 2, w którym Z3 oznacza brom.
  4. 4. Związek według zastrz 3, w którym brom mieści się w położeniu 3 lub meta pierścienia fenylowego.
  5. 5. Związek według zastrz. 1 w którym X oznacza ί S fi© —N—C-C-R a Y oznacza wodór, lub X oznacza wodór, a Y oznacza f fi fi© —N—C-C-R
  6. 6. Związek według zastrz. 1, w którym Y oznacza -D-E-F i -D-E-F oznacza
    2 i 5
    -N-C-C=CH lub 2 1 5 —N—S-C=CH II O
  7. 7 Związek według zastrz. 1, w którym X oznacza -D-E-F i -D-E-F oznacza 2 15 fSH
    ->ł-C-C=CH lub f ?, ! ΐ —N~S-C~CH II O
  8. 8. Związek według zastrz. 6, w którym r2 oznacza wodór
  9. 9. Związek według zastrz 7, w którym R2 oznacza wodór.
    190 489
  10. 10. Związek według zastrz. 6, w którym R2 oznacza -(CH2)n-morfolinyi.
  11. 11. Związek według zastrz. 7, w którym r2 oznacza -(CH2)n-morfolinyi.
  12. 12. Związek według zastrz 6, w którym R5 oznacza karboksyl, (Ct_C6)alkiioksykarbonyi lub Cu,-alkil.
  13. 13. Związek według zastrz. 1, w którym Y oznacza -D-E-F i X oznacza -O(CH2)nmorfolinyl.
  14. 14. Związek według zastrz. 1, w którym Y oznacza -D-E-F i X oznacza -O-(CH2)n-Nupiperazynylo [N4-(C -C))alkil].
  15. 15 Związek według zastrz. 1, w którym Y oznacza -D-E-F i X oznacza -O-(CH2)n-lmidazoiL
  16. 16 Związek o wzorze II
    II w którym Q oznacza
    X oznacza -D-E-F i Y oznacza wodór, lub X oznacza wodór, i Y oznacza -D-E-F; D oznacza
    R
    I —N-, lub jej nie ma,
    E oznacza
    O O II u —c--S-,
    II o
    F oznacza
    190 489
    H
    R1 oznacza wodór, lub C1---alkil;
    R2 oznacza wodór, Ci_6~alkil, -(CH2)n-N-morfolinyl, lub podstawiony Ci-6-alkil, w którym podstawnik wybiera się spośród
    A l
    -N—B
    1 2 3
    A i B oznaczają niezaleznie Ci-6-alkil; E , E , i E oznaczają niezaleznie chlorowiec, C^-alkil;
    R5 oznacza wodór, chlorowiec, C1-6-alkil,
    H
    -C=CH fenyl i kazda grupa Cl-6-alkiiowa moze być podstawiona -NAB, gdzie A i B są takie, jak zdefiniowano powyżej, R6 oznacza wodór; oraz n oznacza 1 do 4, p oznacza 0, oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, estry, amidy i prekursory lekowe
  17. 17. Związek według zastrz 16, w którym Ei i e2 oznaczają wodór, a E3 oznacza chlorowiec
  18. 18. Związek według zastrz. 17, w którym chlorowiec oznacza brom.
  19. 19. Związek według zastrz. 18, w którym brom mieści się w położeniu 3 lub meta pierścienia fenylowego.
  20. 20. Związek według zastrz. 16, w którym Q oznacza
  21. 21. Związek według zastrz. 16, w którym Q oznacza
  22. 22. Związek według zastrz. 16, w którym Q oznacza
    190 489
  23. 23. Związek według zastrz. 21, w którym X oznacza f 3 ί ί
    -W-C-C=CH
  24. 24. Związek według zastrz. 22, w którym X oznacza
    2 i 5
    KM
    -N— C-C=CH
  25. 25. Związek według zastrz. 22, w którym X oznacza
    2 i 5
    KM —N— S-C=CH II O
  26. 26. Związek według zastrz. 20, w którym X oznacza
    2 i 5
    HH —N—C—C—CH i Y oznacza wodór.
    w którym Q oznacza
    III
    190 489
    X oznacza -D-E-F, i Y oznacza wodór, albo X oznacza wodór, i Y oznacza -D-E-F,
    D oznacza
    I
    -NE oznacza
    O
    II
    -c-,
    F oznacza
    1 5
    R R I I — C—C ,
    I
    H
    R1 oznacza wodór;
    R2 oznacza wodór;
    E1 E2, i E3 oznaczają niezależnie chlorowiec;
    R5 oznacza wodór;
    p oznacza 0, oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, estry, amidy i prekursory lekowe.
  27. 28. Związek według zastrz. 27, w którym Q oznacza
  28. 29. Związek według zastrz. 28, w którym X oznacza
    2 i 5
    KH —N—C-C=CH
  29. 30. Związek według zastrz. 27, w którym E1 i E2 oznaczają wodór i E3 oznacza brom.
  30. 31. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, ze zawiera związek o wzorze I jak określono w zastrzeżeniu 1.
    190 489
  31. 32. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, ze zawiera związek o wzorze II jak określono w zastrzeżeniu 16.
  32. 33. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, ze zawiera związek o wzorze III jak określono w zastrzeżeniu 27.
  33. 34. Zastosowanie związku o wzorze I jak określono w zastrzeżeniu 1 do wytwarzania leku do leczenia raka.
  34. 35. Zastosowanie związku o wzorze I jak określono w zastrzeżeniu 1 do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania nawrotowi zwężenia.
  35. 36. Zastosowanie związku o wzorze II jak określono w zastrzeżeniu 16 do wytwarzania leku do leczenia raka.
  36. 37. Zastosowanie związku o wzorze II jak określono w zastrzeżeniu 16 do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania nawrotowi zwężenia.
  37. 38. Zastosowanie związku o wzorze III jak określono w zastrzeżeniu 27 do wytwarzania leku do leczenia raka.
  38. 39. Zastosowanie związku o wzorze III jak określono w zastrzeżeniu 27 do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania nawrotowi zwężenia.
  39. 40. Zastosowanie związku o wzorze I jak określono w zastrzeżeniu 1 do wytwarzania leku do nieodwracalnej inhibicji kinaz tyrozyny.
  40. 41. Zastosowanie związku o wzorze II jak określono w zastrzeżeniu 16 do wytwarzania leku do nieodwracalnej inhibicji kinaz tyrozyny.
  41. 42. Zastosowanie związku o wzorze III jak określono w zastrzeżeniu 27 do wytwarzania leku do nieodwracalnej inhibicji kinaz tyrozyny.
  42. 43. Związki:
    N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-7-ylo]-akryloamid;
    3 - [4-(3 -bromo-fenyloamino)-chinazolin-7-ylo-karbamoiIo]-kwas akrylowy ;
    ester etylowy kwasu 3-[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-7-ylo-karbamoilo]-akrylowego;
    [4-(3 -bromo-fenyloamino)-chinazolin-7-ylo]-amid kwasu but-2-enowego;
    N-(4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolm-6-ylo]-akryloamid;
    N-[4-(3-metylo-fenyloamino)-chinazolin-7-ylo]-akryloamid;
    N-[4-(3-chloro-fenyloamino)-chinazolin-7-ylo]-akryloamid;
    N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-7-ylo]metakryloamid;
    N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-7-ylo]etenylosulfonamid;
    N-[4-[(3-chlorofenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]-akryloamid;
    N-[4-[(3-metylofenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]-akiyloamid;
    N-[4-[(3-(trifluorometylo)fenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]-akryloamid;
    N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]metakryloamid;
    N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-7-ylo]etenylosulfonamid;
    N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]-E-but-2-enamid;
    N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]-4,4,4-trifluoro-E-but-2-enamid;
    N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]propynamid;
    N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]but-2-yn-amid;
    N-[4-(3-bromo-fenyIoamino)-pirydo[4,3-d]-pirymidyn-7-ylo]-akryloamid;
    N-(4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-akryloamid;
    N-[4-(3-metylo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-akryloamid;
    N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-N-metyloakryloamid;
    N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-metakryloamid;
    N-[4-(3 -bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d] -pirymidyn-6-ylo]-etenylosulfonamid;
    N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-benzo[b]tieno[3,2-d]-pirymidyn-8-ylo]-akryloamid;
    N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-benzo[b]tieno[3,2-d]-pirymidyn-6-ylo]-akryloamid;
    N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-benzo[b]tieno[3,2-d]-pirymidyn-7-ylo]-akryloamid;
    N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]buta-2,3-dienamid;
    N-[4-[(3-bromofenylo)amino] -chinazolin-6-ylo] -E,4-oksopent-2-enamid,
    N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]-E,4-etoksy-4-oksobut-2-enamid;
    190 489
    N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]penta-2,4-dienamid;
    N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-E-but-2-enamid;
    N-(4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo (3,4-d] pirymidyn-6-ylo]cynamid;
    N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-E,3-chloroakryloamid;
    N-[4-(3-bromo-fenyloammo)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-propynamid;
    kwas (Z) 3-[4-(3-bromo-fenyloamino)-chinazolin-6-ylokarbamoilo]-akry!owy; i
    4-[(3-bromofenylo)amino]-6-(etenosulfonylo)-pirydo[3,4-d]-pirymiidyna.
  43. 44. Zastosowanie związku o wzorze I jak określono w zastrzeżeniu 1 do wytwarzania leku do leczenia łuszczycy.
  44. 45. Zastosowanie związku o wzorze II jak określono w zastrzeżeniu 16 do wytwarzania leku do leczenia łuszczycy.
  45. 46. Zastosowanie związku o wzorze III jak określono w zastrzeżeniu 27 do wytwarzania leku do leczenia łuszczycy.
  46. 47. Zastosowanie związku o wzorze I jak określono w zastrzeżeniu 1 do wytwarzania leku do leczenia miażdżycy naczyń.
  47. 48. Zastosowanie związku o wzorze II jak określono w zastrzeżeniu 16 do wytwarzania leku do leczenia miażdżycy naczyń.
  48. 49. Zastosowanie związku o wzorze III jak określono w zastrzeżeniu 27 do wytwarzania leku do leczenia miażdżycy naczyń.
  49. 50. Zastosowanie związku o wzorze I jak określono w zastrzeżeniu 1 do wytwarzania leku do leczenia endometriozy.
  50. 51. Zastosowanie związku o wzorze II jak określono w zastrzeżeniu 16 do wytwarzania leku do leczenia endometriozy.
  51. 52. Zastosowanie związku o wzorze III jak określono w zastrzeżeniu 27 do wytwarzania leku do leczenia endometriozy.
  52. 53. Związki'
    N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pirydo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo]-N-(3-morfolin-4-ylo-propylo)-akryloamid;
    N-[4-[(3-bromofenylo)ammo]-chinazolin-7-ylo]-N-[3-morfolinopropylo]-akryloamid;
    N-[4-[(3-bromofenylo)ammo]-7-[3-(4-morfolino)propoksy]-chinazolin-6-ylo]-akryloamid,
    N-[4-[(3-metylofenylo)ammo]-7-[3-(4-morfblino)propoksy]-chmazolin-6-ylo]-akryloamid;
    N-[4-[(3-metylofenylo)amino]-7-[3-(4,N-metylo-1,N-piperazyno)propoksy]-chinazolin-6-ylo]-akryloamid;
    N-[4-((3-bromofenylo)amino]-7-[3-(4,N-metylo-1,N-piperazyno)propoksy]-chinazolm-6-ylo]-akryloamid;
    N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-7-[3-(1,N-imidazylo)propoksy]-chinazolin-6-ylo]-akryloamid;
    N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-7-[4-(N,N-dimetylo-amino)-butoksy]-chinazolm-6-ylo]-akryloamid;
    N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chmazolin-6-ylo]-N-[3-morfolmopropylo]-akryloamid;
    N-[4-(3-bromo-fenyloamino)-pir^yńo[3,4-d]-pirymidyn-6-ylo)-N-(2-(N,N-dimetyloamino)etylo)-akryloamid;
    tris-tnfluorooctan N-[4-[(3-bromofenylo)amino]-chinazolin-6-ylo]-E,4-(3-(N,N-dimetyloamino)propoksy-4-oksobut-2-enamidu; i
    N-[4-[(3-bromofenylo)ammo]-chinazolin-6-ylo]-E,4-(3-(N,N-dimetyloamino)propyloamino-4-oksobut-2-enamid
  53. 54. Związek według zastrz. 1, w którym X oznacza-D-E-F i F oznacza
    1 5 —C——. C f I
    H i R5 oznacza karboksyl, (Ct-C6)alkiloksykarbonyl; lub
    190 489
    Y oznacza -D-E-F i F oznacza
    15 15
    H s Τ T —C=C , -C—C—R , lub —C-=C=<p
    Η H i R5 oznacza Cnj-alkil, -1-okso(Ci_6)alkil, karboksyl, (Ci_6)alkiloksykarbonyl, N-(Ci_6)alkilokarbamoil, i każda grupa Cj-,-alkiIowa jest podstawiona -NAB, gdzie A i B są takie, jak zdefiniowano powyżej.
  54. 55. Związek według zastrz. 16, w którym X oznacza -D-E-F i F oznacza
    4 S s
    I ? — — C~C ,
    I
    H i R5 oznacza C|_6^^1kil.
  55. 56. Związek według zastrz. 1, w którym
    Y oznacza -D-E-F;
    X oznacza -OR4, i
    R4 oznacza -(CH2)n-Nι-piperazynyło[N4-(Cι-C6)ałkil], -(CHUn-N-imidazoil, -(CH2)n-N-morfolinyl, lub podstawiony Ci-6-alkil, w którym podstawnik wybiera się spośród
    A
    I
    -N—B
    A i B oznaczają niezależnie C^-alkil.
PL97329391A 1996-04-12 1997-04-08 Nieodwracalne inhibitory kinaz tyrozyny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca i ich zastosowanie PL190489B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1535196P 1996-04-12 1996-04-12
PCT/US1997/005778 WO1997038983A1 (en) 1996-04-12 1997-04-08 Irreversible inhibitors of tyrosine kinases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL329391A1 PL329391A1 (en) 1999-03-29
PL190489B1 true PL190489B1 (pl) 2005-12-30

Family

ID=21770892

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97329391A PL190489B1 (pl) 1996-04-12 1997-04-08 Nieodwracalne inhibitory kinaz tyrozyny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca i ich zastosowanie

Country Status (28)

Country Link
US (3) US6344459B1 (pl)
EP (1) EP0892789B2 (pl)
JP (1) JP3370340B2 (pl)
CN (3) CN100503580C (pl)
AT (1) ATE213730T1 (pl)
AU (1) AU725533B2 (pl)
BG (1) BG63160B1 (pl)
BR (1) BR9708640B1 (pl)
CA (1) CA2249446C (pl)
CZ (1) CZ295468B6 (pl)
DE (1) DE69710712T3 (pl)
DK (1) DK0892789T4 (pl)
EA (1) EA001595B1 (pl)
EE (1) EE05289B1 (pl)
ES (1) ES2174250T5 (pl)
GE (1) GEP20012442B (pl)
HK (2) HK1019739A1 (pl)
HU (1) HU228446B1 (pl)
IL (1) IL126351A0 (pl)
NO (1) NO312588B1 (pl)
NZ (1) NZ332119A (pl)
PL (1) PL190489B1 (pl)
PT (1) PT892789E (pl)
RO (1) RO121900B1 (pl)
SI (1) SI0892789T2 (pl)
SK (1) SK284073B6 (pl)
WO (1) WO1997038983A1 (pl)
ZA (1) ZA973060B (pl)

Families Citing this family (567)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5760041A (en) * 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
US6184225B1 (en) 1996-02-13 2001-02-06 Zeneca Limited Quinazoline derivatives as VEGF inhibitors
DE69709319T2 (de) 1996-03-05 2002-08-14 Astrazeneca Ab 4-anilinochinazolin derivate
BR9708640B1 (pt) * 1996-04-12 2013-06-11 inibidores irreversÍveis de tirosina-cinases e composiÇço farmacÊutica compreendendo os mesmo.
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
US5929080A (en) * 1997-05-06 1999-07-27 American Cyanamid Company Method of treating polycystic kidney disease
ZA986732B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
ZA986729B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
US6251912B1 (en) 1997-08-01 2001-06-26 American Cyanamid Company Substituted quinazoline derivatives
TW436485B (en) * 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
US6323209B1 (en) 1997-11-06 2001-11-27 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps
US6706721B1 (en) 1998-04-29 2004-03-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate
EP1801112A1 (en) * 1998-05-26 2007-06-27 Warner-Lambert Company LLC Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
TR200003429T2 (tr) 1998-05-26 2001-07-23 Warner-Lambert Company Hücresel çoğalma inhibitörleri olarak bisiklik pirimidinler ve bisiklik 3,4-dihidropirimidinler.
CZ2001584A3 (cs) * 1998-08-18 2002-06-12 The Regents Of The University Of California Prevence tvorby hlenu v dýchacích cestách podáváním antagonistů EGF-R
PL347717A1 (en) * 1998-11-19 2002-04-22 Warner Lambert Co N-[4-(3-chloro-4-fluoro-phenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-quinazolin-6-yl]-acrylamide, an irreversible inhibitor of tyrosine kinases
JP3270834B2 (ja) * 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
MXPA01012899A (es) * 1999-06-21 2002-07-30 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su empleo y procedimientos para su preparacion.
AU5783300A (en) 1999-07-09 2001-01-30 Glaxo Group Limited Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors
US6933299B1 (en) 1999-07-09 2005-08-23 Smithkline Beecham Corporation Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors
US6432979B1 (en) 1999-08-12 2002-08-13 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps and colorectal cancer
DE19943815A1 (de) * 1999-09-14 2001-03-15 Merck Patent Gmbh Verwendung von Thienopyrimidinen
KR100849151B1 (ko) 1999-11-05 2008-07-30 아스트라제네카 아베 Ｖｅｇｆ 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
US7087613B2 (en) 1999-11-11 2006-08-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride
DE10009267A1 (de) * 2000-02-26 2001-08-30 Goedecke Ag Verfahren zur einfachen Herstellung von (3-Chlor-4-fluor-phenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-nitro-quinazolin-4-yl]-amin bzw. (3-Chlor-4-fluor-phenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-amino-quinazolin-4-yl]-amin
US6664390B2 (en) 2000-02-02 2003-12-16 Warner-Lambert Company Llc Method for the simplified production of (3-chloro-4-fluorophenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-nitro-quinazoline-4-yl]-amine or (3-chloro-4-fluorophenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-amino-quinazoline-4-yl]-amine
MXPA02009891A (es) * 2000-04-07 2003-03-27 Astrazeneca Ab Compuestos de quinazolina.
AU6383101A (en) * 2000-04-08 2001-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocylces, medicaments containing said compounds, the use thereof and method for producing them
US6627634B2 (en) 2000-04-08 2003-09-30 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
DE10031971A1 (de) * 2000-06-30 2002-01-10 Goedecke Ag Polymorphe Formen/Hydrate von N-[4-(3-Chlor-4-fluor-phenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-chinazolin-6-yl]-acrylamid Dihydrochlorid, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie die Verwendung derselben zur Herstellung von Medikamenten mit irreversibler Tyrosinkinasehemmwirkung
US6740651B2 (en) 2000-08-26 2004-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
DE10042064A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazoline, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10042058A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10042062A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Hertellung
US6403580B1 (en) 2000-08-26 2002-06-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US6653305B2 (en) * 2000-08-26 2003-11-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
DE10063435A1 (de) * 2000-12-20 2002-07-04 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7019012B2 (en) * 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
NZ516873A (en) * 2001-02-12 2003-11-28 Warner Lambert Co Compositions containing retinoids and erb inhibitors and their use in inhibiting retinoid skin damage
CA2994779C (en) 2001-02-19 2020-08-25 Novartis Ag Use of 40-o-(2-hydroxyethyl)-rapamycin for inhibiting growth of a solid tumour of the brain other than lymphatic cancer
WO2002066445A1 (fr) 2001-02-21 2002-08-29 Mitsubishi Pharma Corporation Derives de la quinazoline
IL142118A0 (en) * 2001-03-20 2002-03-10 Prochon Biotech Ltd Method and composition for treatment of skeletal dysplasias
ES2263743T3 (es) 2001-04-13 2006-12-16 Pfizer Products Inc. Derivados de 4-aminopiridopirimidina sustituidos con un grupo biciclico.
BR0209647A (pt) 2001-05-16 2004-07-27 Novartis Ag Combinação que compreende n-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metil fenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidina-amina e um agente quimioterapêutico
EP1408980A4 (en) * 2001-06-21 2004-10-20 Ariad Pharma Inc NEW QUINAZOLINES AND THEIR USE
JP2003183283A (ja) * 2001-12-18 2003-07-03 Takeda Chem Ind Ltd 縮合インドール化合物、その製造法および用途
US20040132101A1 (en) 2002-09-27 2004-07-08 Xencor Optimized Fc variants and methods for their generation
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
US20040044014A1 (en) 2002-04-19 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
DE10217689A1 (de) * 2002-04-19 2003-11-13 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10221018A1 (de) * 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
PL372103A1 (pl) 2002-05-16 2005-07-11 Novartis Ag Zastosowanie czynników wiążących receptory EDG w chorobach nowotworowych
JP5069843B2 (ja) 2002-07-15 2012-11-07 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ＥｒｂＢ２抗体を用いる処置に応答性である腫瘍を同定するための方法
EP2277867B1 (en) 2002-07-15 2012-12-05 Symphony Evolution, Inc. Compounds, pharmaceutical compositions thereof and their use in treating cancer
US7196090B2 (en) 2002-07-25 2007-03-27 Warner-Lambert Company Kinase inhibitors
CN1705491B (zh) 2002-09-27 2013-05-29 赞科股份有限公司 优化的Fc变体及其产生方法
EP1575591A4 (en) * 2002-12-23 2007-09-12 Ariad Pharma Inc HETEROCYCLES AND ITS USE
JPWO2004060400A1 (ja) * 2003-01-06 2006-05-11 那波　宏之 上皮成長因子受容体を分子標的とする抗精神病薬
PE20040945A1 (es) * 2003-02-05 2004-12-14 Warner Lambert Co Preparacion de quinazolinas substituidas
US7223749B2 (en) * 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US20090010920A1 (en) 2003-03-03 2009-01-08 Xencor, Inc. Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb
WO2005000197A2 (en) 2003-04-11 2005-01-06 The Regents Of The University Of California Selective serine/threonine kinase inhibitors
JP4635870B2 (ja) 2003-04-23 2011-02-23 コニカミノルタホールディングス株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子、照明装置及び表示装置
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
SE0301446D0 (sv) 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab New Compounds
CL2004001120A1 (es) 2003-05-19 2005-04-15 Irm Llc Compuestos derivados de amina sustituidas con heterociclos, inmunosupresores; composicion farmaceutica; y uso para tratar enfermedades mediadas por interacciones de linfocito, tales como enfermedades autoinmunes, inflamatorias, infecciosas, cancer.
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
PA8603801A1 (es) * 2003-05-27 2004-12-16 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de la quinazolina
KR101126560B1 (ko) 2003-05-30 2012-04-05 도꾜 다이가꾸 약제 반응 예측 방법
WO2006074147A2 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics, Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
CA2531327A1 (en) * 2003-07-03 2005-01-13 Myriad Genetics, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
US7501427B2 (en) 2003-08-14 2009-03-10 Array Biopharma, Inc. Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors
CN102432552B (zh) * 2003-08-14 2016-01-20 阿雷生物药品公司 作为受体酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉类似物
ATE395346T1 (de) 2003-09-16 2008-05-15 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate als tyrosinkinaseinhibitoren
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP2609919A3 (en) * 2003-09-26 2014-02-26 Exelixis, Inc. c-Met modulators and methods of use
US9714282B2 (en) 2003-09-26 2017-07-25 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
DE10345875A1 (de) * 2003-09-30 2005-04-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Vewendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7456189B2 (en) 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
SI1680140T1 (sl) * 2003-10-16 2011-08-31 Imclone Llc Inhibitorji receptorja-1 za fibroblastni rastni faktor in metode za zdravljenje z le-temi
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
BR122018071808B8 (pt) 2003-11-06 2020-06-30 Seattle Genetics Inc conjugado
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US7799772B2 (en) * 2003-12-18 2010-09-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrido-and pyrimidopyrimidine derivatives as anti-profilerative agents
JP5032851B2 (ja) 2004-02-03 2012-09-26 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン誘導体
EP1740184A1 (en) * 2004-03-30 2007-01-10 Pfizer Products Incorporated Combinations of signal transduction inhibitors
EP2423331B1 (en) 2004-03-31 2019-05-08 The General Hospital Corporation Method to determine responsiveness of cancer to epidermal growth factor receptor targeting treatments
AU2005231956B2 (en) 2004-04-07 2009-11-05 Novartis Ag Inhibitors of IAP
KR20080095915A (ko) * 2004-05-06 2008-10-29 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 4-페닐아미노-퀴나졸린-6-일-아미드
US8080577B2 (en) 2004-05-06 2011-12-20 Bioresponse, L.L.C. Diindolylmethane formulations for the treatment of leiomyomas
US20080268460A1 (en) * 2004-05-20 2008-10-30 Wyeth Assays to Identify Irreversibly Binding Inhibitors of Receptor Tyrosine Kinases
BRPI0510883B8 (pt) 2004-06-01 2021-05-25 Genentech Inc composto conjugado de droga e anticorpo, composição farmacêutica, método de fabricação de composto conjugado de droga e anticorpo e usos de uma formulação, de um conjugado de droga e anticorpo e um agente quimioterapêutico e de uma combinação
RU2389731C2 (ru) 2004-06-02 2010-05-20 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Конденсированное гетероциклическое соединение
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
AU2005272993B2 (en) 2004-07-15 2010-02-11 Xencor, Inc Optimized Fc variants
RU2412947C2 (ru) 2004-09-23 2011-02-27 Дженентек, Инк. Антитела, сконструированные на основе цистеинов, и их конъюгаты
AR052019A1 (es) * 2004-10-15 2007-02-28 Bayer Pharmaceuticals Corp COMPUESTOS HETEROCICLICOS, PROCESOS DE PREPARACIoN Y MÉTODO PARA TRATAR ENFERMEDADES HIPERPROLIFERATIVAS
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
US8367805B2 (en) 2004-11-12 2013-02-05 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
WO2006053301A2 (en) 2004-11-12 2006-05-18 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to fcrn
NI200700147A (es) 2004-12-08 2019-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip
JO3088B1 (ar) * 2004-12-08 2017-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات كوينازولين كبيرة الحلقات و استعمالها بصفتها موانع كينيز متعددة الاهداف
CN101124228B (zh) 2004-12-14 2011-06-15 阿斯利康(瑞典)有限公司 用作抗肿瘤药物的吡唑并嘧啶化合物
EP1838303B1 (en) 2004-12-30 2011-02-09 Bioresponse LLC Use of diindolylmethane-related indoles for the treatment and prevention of respiratory syncytial virus associates conditions
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
KR20190110637A (ko) 2005-01-21 2019-09-30 제넨테크, 인크. Ｈｅｒ 항체의 고정 용량 투여법
US20060188498A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Genentech, Inc. Methods of using death receptor agonists and EGFR inhibitors
US20090155247A1 (en) * 2005-02-18 2009-06-18 Ashkenazi Avi J Methods of Using Death Receptor Agonists and EGFR Inhibitors
RU2404806C2 (ru) 2005-02-23 2010-11-27 Дженентек, Инк. Продление времени до прогрессирования заболевания или продолжительности жизни у онкологических больных с применением ингибиторов димеризации her
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
DE602006018331D1 (de) 2005-09-20 2010-12-30 Astrazeneca Ab 4-(1h-indazol-5-ylamino)chinazolinverbindungen als inhibitoren der erbb-rezeptortyrosinkinase zur behandlung von krebs
DK1931709T3 (en) 2005-10-03 2017-03-13 Xencor Inc FC VARIETIES WITH OPTIMIZED FC RECEPTOR BINDING PROPERTIES
KR100832593B1 (ko) * 2005-11-08 2008-05-27 한미약품 주식회사 신호전달 저해제로서의 퀴나졸린 유도체 및 이의 제조방법
WO2007054550A1 (en) 2005-11-11 2007-05-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
ATE507224T1 (de) * 2005-11-15 2011-05-15 Array Biopharma Inc Verfahren und zwischenverbindungen zur herstellung von n4-phenyl-quinazolin-4-amin derivaten
PT2275103E (pt) 2005-11-21 2014-07-24 Novartis Ag Inibidores de mtor para o tratamento de tumores endócrinos
CN101003514A (zh) 2006-01-20 2007-07-25 上海艾力斯医药科技有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法及用途
GB0605120D0 (en) 2006-03-14 2006-04-26 Novartis Ag Organic Compounds
EP2606890A1 (en) 2006-04-05 2013-06-26 Novartis AG Combinations comprising BCR-ABL/C-KIT/PDGF-R TK inhibitors for treating cancer
US20090098137A1 (en) 2006-04-05 2009-04-16 Novartis Ag Combinations of therapeutic agents for treating cancer
CN101443002B (zh) 2006-05-09 2012-03-21 诺瓦提斯公司 包含铁螯合剂和抗肿瘤药的组合及其用途
CN101100466B (zh) * 2006-07-05 2013-12-25 天津和美生物技术有限公司 不可逆蛋白质酪氨酸磷酰化酶抑制剂及其制备和应用
AU2007274284B2 (en) * 2006-07-13 2012-04-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Mtki quinazoline derivatives
US8246966B2 (en) * 2006-08-07 2012-08-21 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Trypanosome microsome system and uses thereof
RS53263B (en) 2006-08-14 2014-08-29 Xencor Inc. CD19 OPTIMIZED ANTIBODY
ATE522625T1 (de) 2006-09-12 2011-09-15 Genentech Inc Verfahren und zusammensetzungen zur diagnose und behandlung von lungenkrebs mittels pdgfra-, kit- oder kdg-gen als genmarker
EP2068880B1 (en) * 2006-09-18 2012-04-11 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for treating cancer harboring egfr mutations
CA2664378A1 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as pi3k lipid kinase inhibitors
US8586621B2 (en) 2006-10-27 2013-11-19 Michael A. Zeligs Anti-parasitic methods and compositions utilizing diindolylmethane-related indoles
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
US8338433B2 (en) * 2006-11-22 2012-12-25 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Tyrosine kinase inhibitors as anti-kinetoplastid agents
TW200835497A (en) * 2007-01-11 2008-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds 636
AU2008212999A1 (en) 2007-02-06 2008-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, drugs containing said compounds, use thereof, and method for production thereof
CN101245050A (zh) 2007-02-14 2008-08-20 上海艾力斯医药科技有限公司 4-苯胺喹唑啉衍生物的盐
EP2120900A2 (en) 2007-02-15 2009-11-25 Novartis AG Combination of lbh589 with other therapeutic agents for treating cancer
PE20090681A1 (es) 2007-03-02 2009-06-10 Genentech Inc Prediccion de respuesta a un inhibidor her
DK2176298T3 (en) 2007-05-30 2018-02-12 Xencor Inc Methods and compositions for inhibiting CD32B-expressing cells
WO2008154249A2 (en) 2007-06-08 2008-12-18 Genentech, Inc. Gene expression markers of tumor resistance to her2 inhibitor treatment
EP2185562B1 (en) 2007-07-27 2015-12-02 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyrrolopyrimidines useful for the treatment of proliferative diseases
WO2009030224A2 (de) * 2007-09-07 2009-03-12 Schebo Biotech Ag Neue chinazolin- verbindungen und ihre verwendung zur therapie von krebserkrankungen
JP2010539239A (ja) * 2007-09-17 2010-12-16 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｐｉ３キナーゼ阻害剤としてのピリドピリミジン誘導体
WO2009057139A2 (en) 2007-10-29 2009-05-07 Natco Pharma Limited Novel 4-(tetrazol-5-yl)-quinazoline derivatives as anti cancer agents
WO2009067543A2 (en) * 2007-11-19 2009-05-28 The Regents Of The University Of Colorado Treatment of histone deacetylase mediated disorders
SI2808343T1 (sl) 2007-12-26 2019-10-30 Xencor Inc Fc-variante s spremenjeno vezavo na FcRn
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
CA2711582A1 (en) 2008-02-07 2009-08-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirocyclic heterocycles, formulations containing said compounds, use thereof and processes for the preparation thereof
KR101673621B1 (ko) 2008-03-24 2016-11-07 노파르티스 아게 아릴술폰아미드-계 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제
EP2628726A1 (en) 2008-03-26 2013-08-21 Novartis AG Hydroxamate-based inhibitors of deacetylases b
JP5739802B2 (ja) 2008-05-13 2015-06-24 アストラゼネカ アクチボラグ ４−（３−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−｛［１−（ｎ−メチルカルバモイルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリンのフマル酸塩
NZ597292A (en) 2008-05-14 2013-06-28 Genomic Health Inc Use of PTP4A3 to predict a patient's response to treatment with an EGF receptor inhibitor
CN101584696A (zh) 2008-05-21 2009-11-25 上海艾力斯医药科技有限公司 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途
US8426430B2 (en) * 2008-06-30 2013-04-23 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Quinazoline derivatives
JP5539351B2 (ja) 2008-08-08 2014-07-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング シクロヘキシルオキシ置換ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬、およびそれらを生成するための方法
RU2542963C2 (ru) * 2008-09-05 2015-02-27 Селджен Авиломикс Рисерч,Инк., Способ определения ингибитора, ковалентно связывающего целевой полипептид
ES2704986T3 (es) 2008-10-16 2019-03-21 Celator Pharmaceuticals Inc Combinaciones de una camptotecina liposomal soluble en agua con cetuximab o bevacizumab
US8710104B2 (en) 2008-11-07 2014-04-29 Triact Therapeutics, Inc. Catecholic butanes and use thereof for cancer therapy
KR101703941B1 (ko) 2008-11-10 2017-02-07 내셔날 헬스 리서치 인스티튜트 티로신 키나아제 억제제로서의 접합 이환 및 삼환 피리미딘 화합물
CN103204794A (zh) 2008-12-18 2013-07-17 诺瓦提斯公司 新的盐
UY32330A (es) 2008-12-18 2010-07-30 Novartis Ag Novedosa forma de sal de ácido 1-(4-{1-[e-4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidin-3-carboxílico, formas polimórficas, composiciones farmacéuticas conteniéndolas, procesos de preparación y aplicaciones
RU2011129230A (ru) 2008-12-18 2013-01-27 Новартис Аг Новая полиморфная форма 1-[4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил]азетидин-3-карбоновой кислоты
ITMI20082336A1 (it) * 2008-12-29 2010-06-30 Univ Parma Composti inibitori irreversibili di egfr con attivita' antiproliferativa
TWI577664B (zh) 2009-01-16 2017-04-11 艾克塞里克斯公司 Ｎ-（４-｛〔６，７-雙（甲氧基）喹啉-４-基〕氧基｝苯基）-ｎ’-（４-氟苯基）環丙烷-１，１-二甲醯胺蘋果酸鹽、包含其之醫藥組合物及其用途
WO2010083617A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oncalis Ag Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
TW201031406A (en) 2009-01-29 2010-09-01 Novartis Ag Substituted benzimidazoles for the treatment of astrocytomas
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US20110171124A1 (en) 2009-02-26 2011-07-14 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the EMT status of tumor cells in vivo
EP2401613A2 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US8642834B2 (en) 2009-02-27 2014-02-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
JP5793428B2 (ja) 2009-03-11 2015-10-14 オークランド ユニサーヴィスィズ リミテッド プロドラッグ形態のキナーゼインヒビターおよび治療におけるそれらの使用
KR100963102B1 (ko) * 2009-03-16 2010-06-14 호서대학교 산학협력단 표피성장인자 수용체 타이로신 키나제 저해제의 탐색방법, 및 그에 의해서 탐색된 저해제
JP2012520893A (ja) 2009-03-18 2012-09-10 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー Ｅｇｆｒ阻害薬及びｉｇｆ−１ｒ阻害剤の投与を含む組み合わせ癌治療
TW201544123A (zh) 2009-03-20 2015-12-01 Genentech Inc 抗-ｈｅｒ抗體
AR078044A1 (es) 2009-05-20 2011-10-12 Biomarin Pharm Inc Variantes de peptidos natriureticos de tipo c
UA105794C2 (uk) 2009-06-26 2014-06-25 Новартіс Аг 1,3-ДИЗАМІЩЕНІ ПОХІДНІ ІМІДАЗОЛІДИН-2-ОНУ ЯК ІНГІБІТОРИ Cyp17
EP2451445B1 (en) 2009-07-06 2019-04-03 Boehringer Ingelheim International GmbH Process for drying of bibw2992, of its salts and of solid pharmaceutical formulations comprising this active ingredient
EP2947098B1 (en) 2009-07-20 2019-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Combination of anti-ctla4 antibody with gemcitabine for the synergistic treatment of proliferative diseases
US9345661B2 (en) 2009-07-31 2016-05-24 Genentech, Inc. Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
AU2010283806A1 (en) 2009-08-12 2012-03-01 Novartis Ag Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
MX2012002066A (es) 2009-08-17 2012-03-29 Intellikine Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos.
JP5775871B2 (ja) 2009-08-20 2015-09-09 ノバルティス アーゲー ヘテロ環式オキシム化合物
EP2470502A1 (en) 2009-08-26 2012-07-04 Novartis AG Tetra-substituted heteroaryl compounds and their use as mdm2 and/or mdm4 modulators
NZ598144A (en) * 2009-09-02 2014-01-31 Auckland Uniservices Ltd Kinase inhibitors, prodrug forms thereof and their use in therapy
WO2011028952A1 (en) 2009-09-02 2011-03-10 Xencor, Inc. Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens
IN2012DN02139A (pl) 2009-09-10 2015-08-07 Novartis Ag
WO2011034907A2 (en) 2009-09-16 2011-03-24 Avila Therapeutics, Inc. Protein kinase conjugates and inhibitors
CN101648890B (zh) * 2009-09-16 2012-07-25 常州工程职业技术学院 一种2-氟-4-硝基苯甲腈的合成方法
AU2010310746B2 (en) 2009-10-20 2015-07-23 Nestec S.A. Proximity-mediated assays for detecting oncogenic fusion proteins
AU2010317167B2 (en) 2009-11-04 2012-11-29 Novartis Ag Heterocyclic sulfonamide derivatives useful as MEK inhibitors
RU2012124093A (ru) 2009-11-12 2013-12-20 Дженентек, Инк. Способ увеличения плотности дендритных шипиков
WO2011058164A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Pangaea Biotech, S.A. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
JP6220126B2 (ja) 2009-11-23 2017-10-25 セルリアン・ファーマ・インコーポレイテッド 治療的送達のためのシクロデキストリンに基づく重合体
US20120289501A1 (en) 2009-11-25 2012-11-15 Novartis Ag Benzene-fused 6-membered oxygen-containing heterocyclic derivatives of bicyclic heteroaryls
CA2781682A1 (en) 2009-12-04 2011-06-09 Genentech, Inc. Multispecific antibodies, antibody analogs, compositions, and methods
EP2509964B1 (en) 2009-12-08 2014-04-30 Novartis AG Heterocyclic sulfonamide derivatives
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
MX2012007684A (es) 2009-12-30 2012-10-05 Avila Therapeutics Inc Modificacion covalente ligando dirigida de proteina.
CA2781578A1 (en) 2010-01-12 2011-07-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof
US20110178287A1 (en) 2010-01-19 2011-07-21 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
US9556249B2 (en) 2010-02-18 2017-01-31 Genentech, Inc. Neuregulin antagonists and use thereof in treating cancer
AU2011222867B2 (en) 2010-03-04 2014-03-06 Annika Algars Method for selecting patients for treatment with an EGFR inhibitor
MX2012010265A (es) 2010-03-17 2012-10-01 Hoffmann La Roche Compuestos de imidazopiridina, composiciones y metodos de uso.
US20110237686A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Cerulean Pharma Inc Formulations and methods of use
RU2012145183A (ru) 2010-03-29 2014-05-10 Займворкс, Инк. Антитела с повышенной или пониженной эффекторной функцией
JP2013528787A (ja) 2010-04-16 2013-07-11 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｐｉ３ｋ／ａｋｔキナーゼ経路インヒビターの効果の予測バイオマーカーとしてのｆｏｘ０３ａ
WO2011146568A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Genentech, Inc. Predicting response to a her inhibitor
EP2582680A1 (en) 2010-06-17 2013-04-24 Novartis AG Biphenyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
JP2013532149A (ja) 2010-06-17 2013-08-15 ノバルティス アーゲー ピペリジニル置換１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン誘導体
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
CN102382106A (zh) 2010-08-30 2012-03-21 黄振华 苯胺取代的喹唑啉衍生物
DK2612151T3 (en) 2010-08-31 2017-10-02 Genentech Inc BIOMARKETS AND METHODS OF TREATMENT
RU2013114352A (ru) 2010-09-15 2014-10-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Азабензотиазолы, композиции и способы применения
US8946260B2 (en) 2010-09-16 2015-02-03 Novartis Ag 17α-hydroxylase/C17,20-lyase inhibitors
US9309322B2 (en) 2010-11-12 2016-04-12 Scott & White Healthcare (Swh) Antibodies to tumor endothelial marker 8
MX2013005445A (es) 2010-11-19 2013-07-29 Hoffmann La Roche Pirazolopiridinas y el uso de pirazolopiridinas como inhibidores de tirosina cinasa 2 (tyk2).
BR112013015449A2 (pt) 2010-12-21 2016-09-20 Novartis Ag compostos de bi-heteroarila como inibidores de vps23
EP2468883A1 (en) 2010-12-22 2012-06-27 Pangaea Biotech S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
WO2012085176A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic pyrazinone compounds, compositions and methods of use thereof as janus kinase inhibitors
US9134297B2 (en) 2011-01-11 2015-09-15 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method and compositions for treating cancer and related methods
US20130324526A1 (en) 2011-02-10 2013-12-05 Novartis Ag [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
CN103501832B (zh) 2011-02-17 2016-10-19 雀巢产品技术援助有限公司 通过过滤分离白细胞和肿瘤细胞的装置和方法
EP2492688A1 (en) 2011-02-23 2012-08-29 Pangaea Biotech, S.A. Molecular biomarkers for predicting response to antitumor treatment in lung cancer
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
WO2012120469A1 (en) 2011-03-08 2012-09-13 Novartis Ag Fluorophenyl bicyclic heteroaryl compounds
AU2012225246B2 (en) 2011-03-10 2016-01-21 Omeros Corporation Generation of anti-FN14 monoclonal antibodies by ex-vivo accelerated antibody evolution
WO2012129145A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 OSI Pharmaceuticals, LLC Nscle combination therapy
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
KR20140025492A (ko) 2011-04-28 2014-03-04 노파르티스 아게 17α-히드록실라제/C17,20-리아제 억제제
HUE033575T2 (hu) 2011-05-26 2017-12-28 Xuanzhu Pharma Co Ltd Tirozin-kináz inhibitor kinazolin származék, elõállítási eljárása és alkalmazása
EA201391820A1 (ru) 2011-06-09 2014-12-30 Новартис Аг Гетероциклические сульфонамидные производные
US8859586B2 (en) 2011-06-20 2014-10-14 Novartis Ag Cyclohexyl isoquinolinone compounds
US8859535B2 (en) 2011-06-20 2014-10-14 Novartis Ag Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives
EA201490164A1 (ru) 2011-06-27 2014-04-30 Новартис Аг Твердые формы и соли производных тетрагидропиридопиримидина
WO2013007765A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases
WO2013007768A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors
WO2013020024A2 (en) * 2011-08-03 2013-02-07 Karyopharm Therapeutics, Inc. Maleimide compounds and methods of treatment
EP3783028A1 (en) 2011-08-12 2021-02-24 Omeros Corporation Anti-fzd10 monoclonal antibodies and methods for their use
CA2843499A1 (en) 2011-08-12 2013-02-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Indazole compounds, compositions and methods of use
CN103890007A (zh) 2011-08-17 2014-06-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 神经调节蛋白抗体及其用途
EP2751285B2 (en) 2011-08-31 2020-04-01 Genentech, Inc. Method for sensitivity testing of a tumour for a egfr kinase inhibitor
WO2013038362A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Novartis Ag 6 - substituted 3 - (quinolin- 6 - ylthio) - [1,2,4] triazolo [4, 3 -a] pyradines as tyrosine kinase
BR112014006643A2 (pt) 2011-09-20 2017-04-04 Hoffmann La Roche compostos de imidazopiridina, composições e métodos de uso dos mesmos
KR20140066783A (ko) 2011-09-30 2014-06-02 제넨테크, 인크. 종양 또는 종양 세포에서의 상피 또는 중간엽 표현형 및 egfr 키나제 억제제에 대한 반응의 진단 메틸화 마커
US8969341B2 (en) 2011-11-29 2015-03-03 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine compounds
WO2013081645A2 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Genentech, Inc. Erbb3 mutations in cancer
US9408885B2 (en) 2011-12-01 2016-08-09 Vib Vzw Combinations of therapeutic agents for treating melanoma
SI2794600T1 (en) 2011-12-22 2018-03-30 Novartis Ag 2,3-Dihydro-benzo (1,4) oxazine derivatives and related compounds as phosphoinositide-3 kinase inhibitors (PI3K) for the treatment, e.g. rheumatoid arthritis
WO2013093850A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Novartis Ag Quinoline derivatives
BR112014015308A2 (pt) 2011-12-23 2017-06-13 Novartis Ag compostos para inibição da interação de bcl2 com contrapartes de ligação
AU2012355624A1 (en) 2011-12-23 2014-07-17 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
BR112014015274A8 (pt) 2011-12-23 2017-06-13 Novartis Ag compostos e composições para inibição da interação de bcl2 com parceiros de ligação
WO2013096051A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
CA2859869A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
UY34591A (es) 2012-01-26 2013-09-02 Novartis Ag Compuestos de imidazopirrolidinona
US20140170159A9 (en) 2012-03-08 2014-06-19 Ge Wei Conditionally active anti-epidermal growth factor receptor antibodies and methods of use thereof
CN103987700B (zh) * 2012-03-09 2016-08-31 江苏豪森药业集团有限公司 4-喹唑啉胺类衍生物及其用途
RU2014136886A (ru) 2012-03-27 2016-05-20 Дженентек, Инк. Диагностика и виды лечения, связанные с ингибиторами her3
CN104245701A (zh) 2012-04-03 2014-12-24 诺华有限公司 有酪氨酸激酶抑制剂的组合产品和其应用
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
PL2844282T3 (pl) 2012-05-04 2019-11-29 Pfizer Antygeny związane z gruczołem krokowym i schematy immunoterapii oparte na szczepionce
US9365576B2 (en) 2012-05-24 2016-06-14 Novartis Ag Pyrrolopyrrolidinone compounds
WO2013188763A1 (en) 2012-06-15 2013-12-19 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compositions for treating cancer and methods for making the same
WO2013190089A1 (en) 2012-06-21 2013-12-27 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer
US9738643B2 (en) 2012-08-06 2017-08-22 Duke University Substituted indazoles for targeting Hsp90
WO2014045310A1 (en) 2012-09-19 2014-03-27 Massimo Zollo Pyrimido[5,4-d]pyrimidine or pyrimidine derivatives compounds and uses thereof in the treatment of cancer
WO2014071402A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Xbp1, cd138, and cs1, pharmaceutical compositions that include the peptides, and methods of using such petides and compositions
TW201422625A (zh) 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式
WO2014115080A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Novartis Ag Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction
EP2948451B1 (en) 2013-01-22 2017-07-12 Novartis AG Substituted purinone compounds
EP3626741A1 (en) 2013-02-20 2020-03-25 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Treatment of cancer using humanized anti-egfrviii chimeric antigen receptor
WO2014128612A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Quinazolin-4-one derivatives
CN104994879A (zh) 2013-02-22 2015-10-21 霍夫曼-拉罗奇有限公司 治疗癌症和预防药物抗性的方法
AU2014223548A1 (en) 2013-02-26 2015-10-15 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
JP2016510751A (ja) 2013-03-06 2016-04-11 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗がん剤耐性を治療及び予防する方法
US10035801B2 (en) 2013-03-13 2018-07-31 Genentech, Inc. Pyrazolo compounds and uses thereof
BR112015022604A2 (pt) 2013-03-14 2017-10-24 Genentech Inc usos de um modulador de modificador de cromatina e um antagonista de egfr
US8669281B1 (en) 2013-03-14 2014-03-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
CA2903480A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Genentech, Inc. Combinations of a mek inhibitor compound with an her3/egfr inhibitor compound and methods of use
PL2970101T3 (pl) 2013-03-14 2018-11-30 Alkermes Pharma Ireland Limited Proleki fumaranów i ich zastosowanie w leczeniu różnych chorób
CN105246482A (zh) 2013-03-15 2016-01-13 因特利凯有限责任公司 激酶抑制剂的组合及其用途
EP2968537A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Genentech, Inc. Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance
EP2976085A1 (en) 2013-03-21 2016-01-27 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of chronic liver diseases associated with a low hepcidin expression
WO2014155268A2 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Novartis Ag Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity
US20150018376A1 (en) 2013-05-17 2015-01-15 Novartis Ag Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
TWI623551B (zh) 2013-08-02 2018-05-11 輝瑞大藥廠 抗ｃｘｃｒ４抗體及抗體－藥物結合物
WO2015022664A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
WO2015022663A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
RU2016112568A (ru) 2013-09-05 2017-10-06 Дженентек, Инк. Антипролиферативные соединения
CA2923667A1 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
MX2016003256A (es) 2013-09-12 2016-06-07 Halozyme Inc Anticuerpos modificados del receptor de factor de crecimiento anti-epidermico y metodos de uso de los mismos.
RU2675105C9 (ru) 2013-09-22 2019-01-09 Саншайн Лейк Фарма Ко., Лтд. Замещенные аминопиримидиновые соединения и способы их использования
TW201605857A (zh) 2013-10-03 2016-02-16 赫孚孟拉羅股份公司 Ｃｄｋ８之醫療性抑制劑及其用途
KR20160070136A (ko) 2013-10-18 2016-06-17 제넨테크, 인크. 항-rspo2 및/또는 항-rspo3 항체 및 그의 용도
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
NZ720515A (en) 2013-12-17 2022-12-23 Genentech Inc Methods of treating cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes
CA2934028A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
EP3659624B1 (en) 2014-01-15 2022-11-16 The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Cartilage targeting agents and their use
WO2015127450A1 (en) 2014-02-24 2015-08-27 Alkermes Pharma Ireland Limited Sulfonamide and sulfinamide prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
MA39776A (fr) 2014-03-24 2017-02-01 Hoffmann La Roche Traitement du cancer avec des antagonistes de c-met et corrélation de ces derniers avec l'expression de hgf
WO2015148714A1 (en) 2014-03-25 2015-10-01 Duke University Heat shock protein 70 (hsp-70) receptor ligands
WO2015145388A2 (en) 2014-03-27 2015-10-01 Novartis Ag Methods of treating colorectal cancers harboring upstream wnt pathway mutations
US9394281B2 (en) 2014-03-28 2016-07-19 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
MA51552A (fr) 2014-03-31 2021-03-24 Hoffmann La Roche Anticorps anti-ox40 et procédés d'utilisation
RU2016142476A (ru) 2014-03-31 2018-05-07 Дженентек, Инк. Комбинированная терапия, включающая антиангиогенезные агенты и агонисты, связывающие ох40
AU2015241198A1 (en) 2014-04-03 2016-11-17 Invictus Oncology Pvt. Ltd. Supramolecular combinatorial therapeutics
US20170027940A1 (en) 2014-04-10 2017-02-02 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
JP6526789B2 (ja) 2014-07-31 2019-06-05 ノバルティス アーゲー 組み合わせ療法
CN105705493B (zh) 2014-08-15 2017-11-28 安润医药科技（苏州）有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法、药物组合物和应用
WO2016036873A1 (en) 2014-09-05 2016-03-10 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
EP3193866A1 (en) 2014-09-19 2017-07-26 Genentech, Inc. Use of cbp/ep300 and bet inhibitors for treatment of cancer
CN107912040B (zh) 2014-10-10 2021-04-06 基因泰克公司 作为组蛋白脱甲基酶抑制剂的吡咯烷酰胺化合物
US10704104B2 (en) 2014-10-20 2020-07-07 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods for screening a subject for a cancer
CN106796235B (zh) 2014-11-03 2021-01-29 豪夫迈·罗氏有限公司 用于检测t细胞免疫子集的测定法及其使用方法
CN107109484B (zh) 2014-11-03 2021-12-14 豪夫迈·罗氏有限公司 用于ox40激动剂治疗的功效预测和评估的方法和生物标志物
CN107073126A (zh) 2014-11-06 2017-08-18 豪夫迈·罗氏有限公司 包含ox40结合激动剂和tigit抑制剂的组合疗法
MA40943A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
MA40940A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
EP3218376B1 (en) 2014-11-10 2019-12-25 Genentech, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
BR112017010198A2 (pt) 2014-11-17 2017-12-26 Genentech Inc terapia de combinação compreendendo agonistas de ligação a ox40 e antagonistas de ligação ao eixo de pd-1
WO2016086200A1 (en) 2014-11-27 2016-06-02 Genentech, Inc. 4,5,6,7-tetrahydro-1 h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-amine compounds as cbp and/or ep300 inhibitors
WO2016091891A1 (en) 2014-12-09 2016-06-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Human monoclonal antibodies against axl
JP2018508183A (ja) 2014-12-23 2018-03-29 ジェネンテック， インコーポレイテッド 化学療法耐性癌を治療及び診断する組成物及び方法
CN107223163A (zh) 2014-12-24 2017-09-29 豪夫迈·罗氏有限公司 用于膀胱癌症的治疗，诊断和预后方法
JP2018503373A (ja) 2014-12-30 2018-02-08 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの予後診断及び治療のための方法及び組成物
JP6855379B2 (ja) 2015-01-09 2021-04-07 ジェネンテック， インコーポレイテッド 癌の処置のためのヒストンデメチラーゼｋｄｍ２ｂのインヒビターとしての（ピペリジン−３−イル）（ナフタレン−２−イル）メタノン誘導体および関連化合物
JP6659703B2 (ja) 2015-01-09 2020-03-04 ジェネンテック， インコーポレイテッド ピリダジノン誘導体および癌の処置におけるそれらの使用
CN107406418B (zh) 2015-01-09 2021-10-29 基因泰克公司 4,5-二氢咪唑衍生物及其作为组蛋白脱甲基酶(kdm2b)抑制剂的用途
WO2016123391A1 (en) 2015-01-29 2016-08-04 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
CN107438593B (zh) 2015-01-30 2020-10-30 基因泰克公司 治疗化合物及其用途
MA41598A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Constellation Pharmaceuticals Inc Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations
WO2016135041A1 (en) 2015-02-26 2016-09-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Fusion proteins and antibodies comprising thereof for promoting apoptosis
MX2017012805A (es) 2015-04-07 2018-04-11 Genentech Inc Complejo de unión a antígenos con actividad agonista y métodos de uso.
JP7048319B2 (ja) 2015-05-12 2022-04-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド 癌のための治療方法及び診断方法
JP7144935B2 (ja) 2015-05-29 2022-09-30 ジェネンテック， インコーポレイテッド 癌のための治療方法及び診断方法
MX2017015937A (es) 2015-06-08 2018-12-11 Genentech Inc Métodos de tratamiento del cáncer con anticuerpos anti-ox40 y antagonistas de unión al eje de pd-1.
MX2017014740A (es) 2015-06-08 2018-08-15 Genentech Inc Métodos de tratamiento del cáncer con anticuerpos anti-ox40.
EP3310815A1 (en) 2015-06-17 2018-04-25 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of treating locally advanced or metastatic breast cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes
US10029022B2 (en) 2015-07-03 2018-07-24 Kyoto University Nuclear medicine diagnostic imaging agent
JP2018525029A (ja) 2015-07-07 2018-09-06 インセルム（インスティチュート ナショナル デ ラ サンテ エ デ ラ リシェルシェ メディカル） ミオシン１８ａに対する特異性を有する抗体およびその使用
EP3341376B1 (en) 2015-08-26 2020-12-23 Fundación del Sector Público Estatal Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas Carlos III (F.S.P. CNIO) Condensed tricyclic compounds as protein kinase inhibitors
JP6791951B2 (ja) 2015-08-27 2020-11-25 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 肺ガンを患っている患者の生存時間を予測するための方法
US10935544B2 (en) 2015-09-04 2021-03-02 Obi Pharma, Inc. Glycan arrays and method of use
WO2017044434A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
WO2017055322A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of neutrophils in a tissue sample
WO2017055327A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of endothelial cells in a tissue sample
WO2017055324A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of cells of monocytic origin in a tissue sample
WO2017055326A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of myeloid dendritic cells in a tissue sample
AU2016369528B2 (en) 2015-12-16 2021-04-22 Genentech, Inc. Process for the preparation of tricyclic PI3K inhibitor compounds and methods for using the same for the treatment of cancer
ES2837428T3 (es) 2016-01-08 2021-06-30 Hoffmann La Roche Procedimientos de tratamiento de cánceres positivos para CEA usando antagonistas de unión al eje PD-1 y anticuerpos biespecíficos anti-CEA/anti-CD3
BR112018067525A2 (pt) 2016-02-26 2019-02-05 Centre Nat Rech Scient anticorpos tendo especificidade para o btla e seus usos
JP6821693B2 (ja) 2016-02-29 2021-01-27 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんのための治療方法及び診断方法
CN109311995A (zh) 2016-03-29 2019-02-05 台湾浩鼎生技股份有限公司 抗体、药物组合物和方法
US10980894B2 (en) 2016-03-29 2021-04-20 Obi Pharma, Inc. Antibodies, pharmaceutical compositions and methods
US20170319688A1 (en) 2016-04-14 2017-11-09 Genentech, Inc. Anti-rspo3 antibodies and methods of use
KR20180134347A (ko) 2016-04-15 2018-12-18 제넨테크, 인크. 암의 진단 및 치료 방법
KR20190003958A (ko) 2016-04-15 2019-01-10 제넨테크, 인크. 암의 치료 및 모니터링 방법
WO2017181079A2 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Genentech, Inc. Methods for monitoring and treating cancer
US11261187B2 (en) 2016-04-22 2022-03-01 Duke University Compounds and methods for targeting HSP90
BR112018071683A2 (pt) 2016-04-22 2019-02-19 Obi Pharma, Inc. método para tratar um câncer de mama, método para tratamento de um tumor em um paciente, método para tratar um indivíduo sofrendo com câncer por imunoterapia, método para induzir/melhorar uma resposta imune em um indivíduo, método para melhorar a vacina obi-822 induzida pela resposta imune em um indivíduo necessitando da mesma, método para identificar um paciente adequado para terapia do câncer e método para determinar o prognóstico do tratamento do câncer ou resposta do fármaco de um paciente
EP3454863A1 (en) 2016-05-10 2019-03-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Combinations therapies for the treatment of cancer
CN106008480A (zh) * 2016-05-19 2016-10-12 江西科技师范大学 含肉桂酰胺结构的喹唑啉类化合物及其制备方法和应用
CN109476663B (zh) 2016-05-24 2021-11-09 基因泰克公司 用于治疗癌症的吡唑并吡啶衍生物
JP7160688B2 (ja) 2016-05-24 2022-10-25 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｃｂｐ／ｅｐ３００の複素環式インヒビターおよびがんの処置におけるそれらの使用
RU2741786C2 (ru) 2016-05-25 2021-01-28 Энсэрм (Энститю Насьональ Де Ла Санте Э Де Ла Решерш Медикаль) Способы и композиции для лечения опухолей
ES2963807T3 (es) 2016-06-08 2024-04-02 Xencor Inc Tratamiento de enfermedades relacionadas con la IgG4 con anticuerpos anti-CD19 de reticulación a CD32B
US20200129519A1 (en) 2016-06-08 2020-04-30 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
CN107488194B (zh) * 2016-06-10 2021-07-30 山东新时代药业有限公司 一种阿法替尼中间体及其制备方法
WO2018011166A2 (en) 2016-07-12 2018-01-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of myeloid dendritic cells in a tissue sample
KR20230117482A (ko) 2016-07-27 2023-08-08 오비아이 파머 인코퍼레이티드 면역원성/치료 글리칸 조성물 및 그의 용도
JP7219207B2 (ja) 2016-07-29 2023-02-07 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 腫瘍関連マクロファージを標的化する抗体及びその使用
KR102528998B1 (ko) 2016-07-29 2023-05-03 오비아이 파머 인코퍼레이티드 인간 항체, 제약 조성물 및 방법
EP3494139B1 (en) 2016-08-05 2022-01-12 F. Hoffmann-La Roche AG Multivalent and multiepitopic anitibodies having agonistic activity and methods of use
CN109476748B (zh) 2016-08-08 2023-05-23 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症的治疗和诊断方法
US20190209669A1 (en) 2016-08-23 2019-07-11 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating breast cancer
WO2018039203A1 (en) 2016-08-23 2018-03-01 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating multiple myeloma
CA3035080A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric engulfment receptor molecules
US10927083B2 (en) 2016-09-29 2021-02-23 Duke University Substituted benzimidazoles as inhibitors of transforming growth factor-β kinase
SG10202111952PA (en) 2016-09-29 2021-12-30 Ascendis Pharma Growth Disorders As Combination therapy with controlled-release cnp agonists
US10207998B2 (en) 2016-09-29 2019-02-19 Duke University Substituted benzimidazole and substituted benzothiazole inhibitors of transforming growth factor-β kinase and methods of use thereof
EP3523451A1 (en) 2016-10-06 2019-08-14 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
MD3529262T2 (ro) 2016-10-21 2022-01-31 Inst Nat Sante Rech Med Metode pentru promovarea răspunsului celulelor T
JP2019535250A (ja) 2016-10-29 2019-12-12 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｍｉｃ抗体及び使用方法
US20190345500A1 (en) 2016-11-14 2019-11-14 |Nserm (Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for modulating stem cells proliferation or differentiation
KR20190077103A (ko) 2016-11-21 2019-07-02 오비아이 파머 인코퍼레이티드 접합된 생물학적 분자, 제약 조성물 및 방법
CN108148006A (zh) * 2016-12-02 2018-06-12 北京大学 含有连烯酰胺基团的化合物在制备蛋白质抑制剂、蛋白质交联剂或蛋白质标记物中的应用
BR112019012976A2 (pt) 2016-12-22 2019-12-31 Amgen Inc inibidores de kras g12c e métodos de uso dos mesmos
MX2019010295A (es) 2017-03-01 2019-11-21 Genentech Inc Métodos de diagnóstico y terapéuticos para el cáncer.
JP2020510432A (ja) 2017-03-02 2020-04-09 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル Ｎｅｃｔｉｎ−４への特異性を有する抗体及びその使用
WO2018185516A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cardiovascular toxicity induced by anti-cancer therapy
AU2018250875A1 (en) 2017-04-13 2019-10-03 F. Hoffmann-La Roche Ag An interleukin-2 immunoconjugate, a CD40 agonist, and optionally a PD-1 axis binding antagonist for use in methods of treating cancer
WO2018189403A1 (en) 2017-04-14 2018-10-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of cancer
US11389434B2 (en) 2017-05-18 2022-07-19 Inserm Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of mast cell diseases
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
AU2018304458B2 (en) 2017-07-21 2021-12-09 Foundation Medicine, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
MX2020000903A (es) 2017-08-11 2020-07-22 Genentech Inc Anticuerpos anti-cd8 y usos de los mismos.
IL293443A (en) 2017-09-08 2022-07-01 Amgen Inc kras g12c inhibitors and methods of using them
EP3679159A1 (en) 2017-09-08 2020-07-15 H. Hoffnabb-La Roche Ag Diagnostic and therapeutic methods for cancer
CA3073421A1 (en) 2017-09-26 2019-04-04 Daniel Mark COREY Chimeric engulfment receptor molecules and methods of use
WO2019072888A1 (en) 2017-10-11 2019-04-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) METHODS OF PREDICTING THE THERAPEUTIC RESPONSE IN HEPATOCELLULAR CANCER
WO2019072885A1 (en) 2017-10-11 2019-04-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) MAGNETIC NANOPARTICLES FOR THE TREATMENT OF CANCER
JP2021500409A (ja) 2017-10-24 2021-01-07 オンコペップ， インコーポレイテッド 乳がんを処置するためのペプチドワクチンおよびペムブロリズマブ
WO2019083960A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Oncopep, Inc. PEPTIDE VACCINES AND HDAC INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA
MX2020004567A (es) 2017-11-06 2020-08-13 Genentech Inc Metodos diagnosticos y terapeuticos para el cancer.
JP7254076B2 (ja) 2017-11-19 2023-04-07 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド 置換ヘテロアリール化合物及び使用方法
JP7408036B2 (ja) 2017-11-24 2024-01-05 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル ガンを処置するための方法及び組成物
US11814686B2 (en) 2017-12-07 2023-11-14 Institut National de la Santéde la Recherche Médicale Method for screening and treating a subject for a cancer
EP3730483B1 (en) 2017-12-21 2023-08-30 Hefei Institutes of Physical Science, Chinese Academy of Sciences Class of pyrimidine derivative kinase inhibitors
AU2019209960B2 (en) 2018-01-20 2023-11-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
CA3088200A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 Exelixis, Inc. Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders
MA51672A (fr) 2018-01-26 2020-12-02 Exelixis Inc Composés destinés au traitement des troubles kinases-dépendants
US11673897B2 (en) 2018-01-26 2023-06-13 Exelixis, Inc. Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders
US20200399376A1 (en) 2018-02-26 2020-12-24 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
CA3093969A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Cero Therapeutics, Inc. Expression vectors for chimeric engulfment receptors, genetically modified host cells, and uses thereof
WO2019191334A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
US20210047696A1 (en) 2018-03-28 2021-02-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer
RU2020135107A (ru) 2018-03-28 2022-04-29 Серо Терапьютикс, Инк. Клеточные иммунотерапевтические композиции и их применения
US20210164984A1 (en) 2018-04-13 2021-06-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting outcome and treatment of patients suffering from prostate cancer or breast cancer
WO2019211369A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer
WO2019211370A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer
WO2019213516A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
CA3099118A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
CA3099045A1 (en) 2018-05-10 2019-11-14 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
AU2019275404A1 (en) 2018-05-21 2020-12-03 Nanostring Technologies, Inc. Molecular gene signatures and methods of using same
US20210213020A1 (en) 2018-05-30 2021-07-15 Inserm (Institut National De La Santé Et De La Rechirche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treating cancer
US11096939B2 (en) 2018-06-01 2021-08-24 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
WO2019234221A1 (en) 2018-06-08 2019-12-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for stratification and treatment of a patient suffering from chronic lymphocytic leukemia
AU2019284472A1 (en) 2018-06-11 2020-11-26 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors for treating cancer
WO2020050890A2 (en) 2018-06-12 2020-03-12 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
BR112020026384A2 (pt) 2018-06-23 2021-03-30 Genentech, Inc. Métodos para tratar um indivíduo com câncer de pulmão e para tratar um indivíduo com câncer de pulmão de pequenas células, kits, anticorpo anti-pd-l1 e composição
US11203645B2 (en) 2018-06-27 2021-12-21 Obi Pharma, Inc. Glycosynthase variants for glycoprotein engineering and methods of use
TW202012391A (zh) * 2018-07-04 2020-04-01 日商第一三共股份有限公司 二芳基醚型喹唑啉衍生物
CA3104147A1 (en) 2018-07-18 2020-01-23 Genentech, Inc. Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, an antimetabolite, and a platinum agent
EP3826988A4 (en) 2018-07-24 2023-03-22 Hygia Pharmaceuticals, LLC COMPOUNDS, DERIVATIVES AND ANALOGS AGAINST CANCER
WO2020030634A1 (en) 2018-08-06 2020-02-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating cancers
WO2020051099A1 (en) 2018-09-03 2020-03-12 Genentech, Inc. Carboxamide and sulfonamide derivatives useful as tead modulators
WO2020053122A1 (en) 2018-09-10 2020-03-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Combination of her2/neu antibody with heme for treating cancer
WO2020061060A1 (en) 2018-09-19 2020-03-26 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
EP4249917A3 (en) 2018-09-21 2023-11-08 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic methods for triple-negative breast cancer
WO2020068867A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 Black Diamond Therapeutics, Inc. Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitor, compositions, methods of making them and their use
CN113194954A (zh) 2018-10-04 2021-07-30 国家医疗保健研究所 用于治疗角皮病的egfr抑制剂
EP3867646A1 (en) 2018-10-18 2021-08-25 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic and therapeutic methods for sarcomatoid kidney cancer
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
WO2020106640A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
EP3898626A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
WO2020131674A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Array Biopharma Inc. 7-((3,5-dimethoxyphenyl)amino)quinoxaline derivatives as fgfr inhibitors for treating cancer
TW202034924A (zh) 2018-12-20 2020-10-01 美商安進公司 Kif18a 抑制劑
WO2020132651A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
MX2021007158A (es) 2018-12-20 2021-08-16 Amgen Inc Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a.
US20220002311A1 (en) 2018-12-20 2022-01-06 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CN113396230A (zh) 2019-02-08 2021-09-14 豪夫迈·罗氏有限公司 癌症的诊断和治疗方法
EP3924520A1 (en) 2019-02-13 2021-12-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for selecting a cancer treatment in a subject suffering from cancer
JP2022521773A (ja) 2019-02-27 2022-04-12 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｔｉｇｉｔ抗体と抗ｃｄ２０抗体又は抗ｃｄ３８抗体とによる処置のための投薬
US20220146495A1 (en) 2019-02-27 2022-05-12 Epiaxis Therapeutics Pty Ltd Methods and agents for assessing t-cell function and predicting response to therapy
EP3931195A1 (en) 2019-03-01 2022-01-05 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
KR20210146288A (ko) 2019-03-01 2021-12-03 레볼루션 메디슨즈, 인크. 이환식 헤테로사이클릴 화합물 및 이의 용도
WO2020178400A1 (en) 2019-03-06 2020-09-10 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method to diagnose a cmmrd
US20220194940A1 (en) * 2019-04-25 2022-06-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Heterocyclic inhibitors of tyrosine kinase
WO2020223233A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer
EP3962947A2 (en) 2019-05-03 2022-03-09 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of treating cancer with an anti-pd-l1 antibody
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
JP2022538733A (ja) 2019-05-20 2022-09-06 インセルム（インスティチュート ナショナル デ ラ サンテ エ デ ラ リシェルシェ メディカル） 新規抗ｃｄ２５抗体
JOP20210310A1 (ar) 2019-05-21 2023-01-30 Amgen Inc أشكال الحالة الصلبة
CN112300279A (zh) 2019-07-26 2021-02-02 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物
US20220290244A1 (en) 2019-08-02 2022-09-15 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method for screening a subject for a cancer
CN114401953A (zh) 2019-08-02 2022-04-26 美国安进公司 Kif18a抑制剂
MX2022001302A (es) 2019-08-02 2022-03-02 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
MX2022001181A (es) 2019-08-02 2022-02-22 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
MX2022001295A (es) 2019-08-02 2022-02-22 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
TW202124439A (zh) 2019-09-04 2021-07-01 美商建南德克公司 Ｃｄ８結合劑及其用途
JP2022551422A (ja) 2019-09-26 2022-12-09 エグゼリクシス， インコーポレイテッド ピリドン化合物およびタンパク質キナーゼの調節における使用の方法
JP2022548978A (ja) 2019-09-27 2022-11-22 ジェネンテック， インコーポレイテッド 薬抗ｔｉｇｉｔ及び抗ｐｄ－ｌ１アンタゴニスト抗体を用いた処置のための投薬
EP3800201A1 (en) 2019-10-01 2021-04-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Cd28h stimulation enhances nk cell killing activities
EP4038097A1 (en) 2019-10-03 2022-08-10 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
MX2022004656A (es) 2019-10-24 2022-05-25 Amgen Inc Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer.
CN114728936A (zh) 2019-10-29 2022-07-08 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗癌症的双功能化合物
US11739074B2 (en) 2019-11-04 2023-08-29 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CA3160142A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
AU2020379734A1 (en) 2019-11-04 2022-05-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
MX2022005400A (es) 2019-11-06 2022-05-24 Genentech Inc Metodos de diagnostico y terapeuticos para el tratamiento de canceres hematologicos.
AU2020380315A1 (en) 2019-11-08 2022-05-26 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
CA3155989A1 (en) 2019-11-13 2021-05-20 Jason Robert ZBIEG Therapeutic compounds and methods of use
US20220395553A1 (en) 2019-11-14 2022-12-15 Cohbar, Inc. Cxcr4 antagonist peptides
AU2020383535A1 (en) 2019-11-14 2022-05-05 Amgen Inc. Improved synthesis of KRAS G12C inhibitor compound
CN114728960A (zh) 2019-11-14 2022-07-08 美国安进公司 Kras g12c抑制剂化合物的改善的合成
CN114980976A (zh) 2019-11-27 2022-08-30 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
WO2021116119A1 (en) 2019-12-09 2021-06-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Antibodies having specificity to her4 and uses thereof
AU2020403145A1 (en) 2019-12-13 2022-07-07 Genentech, Inc. Anti-Ly6G6D antibodies and methods of use
AU2020408562A1 (en) 2019-12-20 2022-06-23 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
WO2021142026A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 Revolution Medicines, Inc. Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
WO2022050954A1 (en) 2020-09-04 2022-03-10 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
TW202142230A (zh) 2020-01-27 2021-11-16 美商建南德克公司 用於以抗ｔｉｇｉｔ拮抗體抗體治療癌症之方法
WO2021194481A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2021177980A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Genentech, Inc. Combination therapy for cancer comprising pd-1 axis binding antagonist and il6 antagonist
WO2021185844A1 (en) 2020-03-16 2021-09-23 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
WO2021233534A1 (en) 2020-05-20 2021-11-25 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
CN115698717A (zh) 2020-04-03 2023-02-03 基因泰克公司 癌症的治疗和诊断方法
TWI820414B (zh) * 2020-04-17 2023-11-01 大陸商北京賽特明強醫藥科技有限公司 喹唑啉類化合物、製備方法及其應用
CN113527215B (zh) * 2020-04-17 2023-12-05 北京赛特明强医药科技有限公司 一种喹唑啉类化合物、制备方法及其应用
WO2021222167A1 (en) 2020-04-28 2021-11-04 Genentech, Inc. Methods and compositions for non-small cell lung cancer immunotherapy
WO2021228956A1 (en) 2020-05-12 2021-11-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) New method to treat cutaneous t-cell lymphomas and tfh derived lymphomas
KR20230025691A (ko) 2020-06-16 2023-02-22 제넨테크, 인크. 삼중 음성 유방암을 치료하기 위한 방법과 조성물
WO2021257736A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Revolution Medicines, Inc. Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to ras inhibitors
WO2021257124A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Genentech, Inc. Treatment with anti-tigit antibodies and pd-1 axis binding antagonists
CN115843335A (zh) 2020-06-30 2023-03-24 国家医疗保健研究所 用于预测患有实体癌的患者在术前辅助治疗和根治性手术后复发和/或死亡风险的方法
JP2023531305A (ja) 2020-06-30 2023-07-21 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 術前補助療法後の固形癌患者の再発及び／又は死亡のリスクを予測するための方法。
US11787775B2 (en) 2020-07-24 2023-10-17 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
JP2023536602A (ja) 2020-08-03 2023-08-28 ジェネンテック， インコーポレイテッド リンパ腫のための診断及び治療方法
JP2023536346A (ja) 2020-08-05 2023-08-24 エリプシーズ ファーマ リミテッド シクロデキストリン含有ポリマートポイソメラーゼ阻害剤コンジュゲートおよびｐａｒｐ阻害剤を用いた癌の処置
WO2022036146A1 (en) 2020-08-12 2022-02-17 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
WO2022036287A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof
WO2022036285A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase
WO2022036265A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim receptors and uses thereof
AU2021332460A1 (en) 2020-08-27 2023-04-06 Enosi Therapeutics Corporation Methods and compositions to treat autoimmune diseases and cancer
CN116209438A (zh) 2020-09-03 2023-06-02 锐新医药公司 使用sos1抑制剂治疗具有shp2突变的恶性疾病
CN116457358A (zh) 2020-09-15 2023-07-18 锐新医药公司 作为ras抑制剂以治疗癌症的吲哚衍生物
MX2023003338A (es) 2020-09-23 2023-06-14 Erasca Inc Piridonas y pirimidonas tricíclicas.
CA3193952A1 (en) 2020-10-05 2022-04-14 Bernard Martin Fine Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2022101463A1 (en) 2020-11-16 2022-05-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of the last c-terminal residues m31/41 of zikv m ectodomain for triggering apoptotic cell death
TW202237638A (zh) 2020-12-09 2022-10-01 日商武田藥品工業股份有限公司 烏苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法
US20230107642A1 (en) 2020-12-18 2023-04-06 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
CA3203111A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Kailiang Wang Sos1 inhibitors and uses thereof
KR20230165202A (ko) 2021-01-29 2023-12-05 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) Msi 암을 진단하는 방법
AU2022221124A1 (en) 2021-02-12 2023-08-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydroazepine derivatives for the treatment of cancer
EP4294804A1 (en) 2021-02-19 2023-12-27 Exelixis, Inc. Pyridone compounds and methods of use
IL305411A (en) 2021-02-26 2023-10-01 Kelonia Therapeutics Inc Lymphocyte-targeted lentiviral vectors
EP4334324A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
WO2022235870A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors for the treatment of cancer
EP4334321A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
KR20240026948A (ko) 2021-05-25 2024-02-29 에라스카, 아이엔씨. 황 함유 헤테로방향족 트리사이클릭 kras 억제제
US20220389104A1 (en) 2021-05-28 2022-12-08 Ose Immunotherapeutics Method for Treating CD127-Positive Cancers by Administering an Anti-CD127 Agent
WO2022266206A1 (en) 2021-06-16 2022-12-22 Erasca, Inc. Kras inhibitor conjugates
WO2022266427A1 (en) * 2021-06-17 2022-12-22 Black Diamond Therapeutics, Inc. 4-(aryl-methyl-amino)-quinazoline derivatives and uses thereof
CA3226019A1 (en) 2021-07-20 2023-01-26 Ags Therapeutics Sas Extracellular vesicles from microalgae, their preparation, and uses
WO2023010097A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
TW202321261A (zh) 2021-08-10 2023-06-01 美商伊瑞斯卡公司 選擇性ｋｒａｓ抑制劑
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
TW202340212A (zh) 2021-11-24 2023-10-16 美商建南德克公司 治療性化合物及其使用方法
WO2023097195A1 (en) 2021-11-24 2023-06-01 Genentech, Inc. Therapeutic indazole compounds and methods of use in the treatment of cancer
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023144127A1 (en) 2022-01-31 2023-08-03 Ags Therapeutics Sas Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon administration, and uses
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023191816A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023219613A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023240058A2 (en) 2022-06-07 2023-12-14 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for cancer
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024015897A1 (en) 2022-07-13 2024-01-18 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024020432A1 (en) 2022-07-19 2024-01-25 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024030441A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 National University Corporation Hokkaido University Methods of improving cellular therapy with organelle complexes
WO2024033389A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024033458A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydroazepine derivatives
WO2024033388A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024033457A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024052503A1 (en) 2022-09-08 2024-03-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Antibodies having specificity to ltbp2 and uses thereof
WO2024061930A1 (en) 2022-09-22 2024-03-28 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale New method to treat and diagnose peripheral t-cell lymphoma (ptcl)

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3755583A (en) * 1970-06-05 1973-08-28 Chas0!nhx
US5321030A (en) 1989-02-14 1994-06-14 Amira, Inc. Creatine analogs having antiviral activity
DE9190155U1 (de) * 1990-11-06 1993-10-07 Pfizer Chinazolinderivate zur Steigerung der Antitumoraktivität
CA2102780C (en) 1991-05-10 2007-01-09 Alfred P. Spada Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5721237A (en) 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
PT100905A (pt) * 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314884D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
US5679683A (en) 1994-01-25 1997-10-21 Warner-Lambert Company Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
IL112248A0 (en) 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
IL112249A (en) * 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
BR9506936A (pt) 1994-02-23 1997-09-09 Pfizer Derivados de quinazolina substituídos com 4-heterociclila processos para sua preparaçao e seu uso como agentes anticancerosos
AU2096895A (en) 1994-03-07 1995-09-25 Sugen, Incorporated Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
DE59500788D1 (de) 1994-05-03 1997-11-20 Ciba Geigy Ag Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung
DE4431867A1 (de) * 1994-09-07 1996-03-14 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW414798B (en) * 1994-09-07 2000-12-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido (5,4-d) pyrimidines, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their preparation
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (pl) 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
AU5108196A (en) 1995-03-20 1996-10-08 Dr. Karl Thomae Gmbh Imidazoquinazolines, drugs containing these compounds, their use and process for their preparation
EP2163546B1 (en) 1995-03-30 2016-06-01 Pfizer Products Inc. Quinazoline derivatives
GB9508535D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
GB9508565D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
EP0824525B1 (en) 1995-04-27 2001-06-13 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
GB9508537D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
CA2222545A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Sugen, Inc. Quinazolines and pharmaceutical compositions
EP0831829B1 (en) 1995-06-07 2003-08-20 Pfizer Inc. Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
GB9520822D0 (en) 1995-10-11 1995-12-13 Wellcome Found Therapeutically active compounds
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
WO1997017329A1 (fr) 1995-11-07 1997-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derives de quinoline et derives de quinazoline inhibant l'autophosphorylation d'un recepteur de facteur de croissance originaire de plaquettes, et compositions pharmaceutiques les contenant
US5965563A (en) 1995-11-14 1999-10-12 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Aryl and heteroaryl purine compounds
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
US6184225B1 (en) 1996-02-13 2001-02-06 Zeneca Limited Quinazoline derivatives as VEGF inhibitors
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
BR9708640B1 (pt) * 1996-04-12 2013-06-11 inibidores irreversÍveis de tirosina-cinases e composiÇço farmacÊutica compreendendo os mesmo.
TW436485B (en) 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
BG63160B1 (bg) 2001-05-31
WO1997038983A1 (en) 1997-10-23
HUP9901207A3 (en) 2001-11-28
ES2174250T3 (es) 2002-11-01
ATE213730T1 (de) 2002-03-15
DK0892789T3 (da) 2002-06-03
AU2446397A (en) 1997-11-07
CN1218456A (zh) 1999-06-02
GEP20012442B (en) 2001-05-25
AU725533B2 (en) 2000-10-12
CZ295468B6 (cs) 2005-08-17
SK141798A3 (en) 2000-05-16
US6344459B1 (en) 2002-02-05
CN1495172A (zh) 2004-05-12
CN1923818A (zh) 2007-03-07
EE05289B1 (et) 2010-04-15
EP0892789A1 (en) 1999-01-27
BR9708640B1 (pt) 2013-06-11
NO984718L (no) 1998-12-09
NO984718D0 (no) 1998-10-09
IL126351A0 (en) 1999-05-09
EA001595B1 (ru) 2001-06-25
JP2000508657A (ja) 2000-07-11
US6602863B1 (en) 2003-08-05
EP0892789B2 (en) 2009-11-18
CN100503580C (zh) 2009-06-24
US7786131B2 (en) 2010-08-31
DE69710712T2 (de) 2002-11-07
SK284073B6 (sk) 2004-09-08
HK1019739A1 (en) 2000-02-25
DE69710712T3 (de) 2010-12-23
CN1145614C (zh) 2004-04-14
BR9708640A (pt) 1999-08-03
RO121900B1 (ro) 2008-07-30
ES2174250T5 (es) 2010-04-21
CA2249446A1 (en) 1997-10-23
ZA973060B (en) 1997-11-04
JP3370340B2 (ja) 2003-01-27
HUP9901207A2 (hu) 1999-07-28
SI0892789T1 (en) 2002-06-30
HU228446B1 (en) 2013-03-28
PL329391A1 (en) 1999-03-29
CZ324498A3 (cs) 1999-09-15
DK0892789T4 (da) 2010-04-06
NO312588B1 (no) 2002-06-03
NZ332119A (en) 2001-08-31
EP0892789B1 (en) 2002-02-27
HK1064675A1 (en) 2005-02-04
CA2249446C (en) 2008-06-17
PT892789E (pt) 2002-07-31
EE9800328A (et) 1999-04-15
DE69710712D1 (de) 2002-04-04
US20030229051A1 (en) 2003-12-11
BG102811A (en) 1999-11-30
EA199800887A1 (ru) 1999-06-24
SI0892789T2 (sl) 2010-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL190489B1 (pl) Nieodwracalne inhibitory kinaz tyrozyny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca i ich zastosowanie
US5733914A (en) Pyrido 2, 3-d!pyrimidines for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation
AU713727B2 (en) Pyrido[2,3-d]pyrimidines for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation
US5945422A (en) N-oxides of amino containing pyrido 2,3-D! pyrimidines
HU221741B1 (hu) Az epidermális növekedési faktor receptor család tirozin-kinázainak gátlására alkalmas biciklusos vegyületek, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
US20030087881A1 (en) Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
WO1996040142A1 (en) Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
CZ286160B6 (cs) 6-Arylpyrido[2,3-d]pyrimidiny a naftyridiny a farmaceutické prostředky na jejich bázi
WO1999006378A1 (en) Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
HU222572B1 (hu) Az epidermális növekedési faktor receptor család tirozin-kinázainak gátlására alkalmas triciklusos vegyületek, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
KR100545274B1 (ko) 티로신키나제의비가역적억제제