RU2139731C1 - Способ лечения, антитела, гибридома - Google Patents
Способ лечения, антитела, гибридома Download PDFInfo
- Publication number
- RU2139731C1 RU2139731C1 RU95112506A RU95112506A RU2139731C1 RU 2139731 C1 RU2139731 C1 RU 2139731C1 RU 95112506 A RU95112506 A RU 95112506A RU 95112506 A RU95112506 A RU 95112506A RU 2139731 C1 RU2139731 C1 RU 2139731C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- antibodies
- antibody
- cells
- human
- cell
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
- A61K51/1027—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against receptors, cell-surface antigens or cell-surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
- A61K51/1093—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody conjugates with carriers being antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2799/00—Uses of viruses
- C12N2799/02—Uses of viruses as vector
- C12N2799/021—Uses of viruses as vector for the expression of a heterologous nucleic acid
- C12N2799/028—Uses of viruses as vector for the expression of a heterologous nucleic acid where the vector is derived from a herpesvirus
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
- Y10S424/80—Antibody or fragment thereof whose amino acid sequence is disclosed in whole or in part
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
- Y10S424/801—Drug, bio-affecting and body treating compositions involving antibody or fragment thereof produced by recombinant dna technology
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/808—Materials and products related to genetic engineering or hybrid or fused cell technology, e.g. hybridoma, monoclonal products
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/808—Materials and products related to genetic engineering or hybrid or fused cell technology, e.g. hybridoma, monoclonal products
- Y10S530/809—Fused cells, e.g. hybridoma
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/867—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof involving immunoglobulin or antibody produced via recombinant dna technology
Abstract
Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии и иммунологии, и касается лечения В-клеточной лимфомы. Предложено новое иммунологически активное химерное антитело - анти- СД 20, в том числе радиоактивное меченое, а также гибридома, секретирующая специфическое в отношении СД 20-антигена антитело. Способ лечения заключается во введении препаратов указанного антитела, в том числе поэтапно в три стадии при использовании различных терапевтически эффективных количеств этих антител. Изобретение приводит к повышению специфичности воздействия на злокачественные клетки. 8 с. и 7 з.п. ф-лы, 27 ил., 3 табл.
Description
Уведомление об авторском праве 37 C.F.R. 1.74 (d) / (e)
Часть заявленного в этом патентном документе содержит материал, который является предметом защиты авторского права. Автор не возражает против воспроизведения кем бы то ни было этого патентного документа или материала, заявленного в нем, в том виде, в каком он появляется в картотеках патентов или регистрационных протоколах Patent and Trademark office, но во всех других случаях оговаривает все авторские права.
Часть заявленного в этом патентном документе содержит материал, который является предметом защиты авторского права. Автор не возражает против воспроизведения кем бы то ни было этого патентного документа или материала, заявленного в нем, в том виде, в каком он появляется в картотеках патентов или регистрационных протоколах Patent and Trademark office, но во всех других случаях оговаривает все авторские права.
Заявки, касающиеся предмета данной заявки
Эта заявка является частичным продолжением заявки United States Serial N 07/978891, представленной 13 ноября 1992, ожидающей решения. Этот патентный документ близок к United States Serial N 07/977691 с заголовком "ПОВРЕЖДЕННАЯ ДОМИНАНТНАЯ СЕЛЕКТИРУЕМАЯ МАРКЕРНАЯ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ ДЛЯ УСИЛЕНИЯ ЭКСПРЕССИИ ПРОДУКТА СОЕДИНЕННОГО С НЕЙ ГЕНА И СОДЕРЖАЩИЕ ЕЕ ЭКСПРЕССИРУЮЩИЕ ВЕКТОРНЫЕ СИСТЕМЫ" (ожидающей решения, представленной 13 ноября 1992) и "ПОВРЕЖДЕННАЯ ДОМИНАНТНАЯ СЕЛЕКТИРУЕМАЯ МАРКЕРНАЯ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ И СТРАТЕГИИ ИНТРОННЫХ ВСТАВОК ДЛЯ УСИЛЕНИЯ ЭКСПЕРССИИ ГЕННОГО ПРОДУКТА И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ЭКСПРЕССИРУЮЩИЕ ВЕКТОРНЫЕ СИСТЕМЫ"
U. S. Serial N (представленной одновременно с данной заявкой). Эти близкие по теме патентные документы включены здесь в виде ссылки.
Эта заявка является частичным продолжением заявки United States Serial N 07/978891, представленной 13 ноября 1992, ожидающей решения. Этот патентный документ близок к United States Serial N 07/977691 с заголовком "ПОВРЕЖДЕННАЯ ДОМИНАНТНАЯ СЕЛЕКТИРУЕМАЯ МАРКЕРНАЯ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ ДЛЯ УСИЛЕНИЯ ЭКСПРЕССИИ ПРОДУКТА СОЕДИНЕННОГО С НЕЙ ГЕНА И СОДЕРЖАЩИЕ ЕЕ ЭКСПРЕССИРУЮЩИЕ ВЕКТОРНЫЕ СИСТЕМЫ" (ожидающей решения, представленной 13 ноября 1992) и "ПОВРЕЖДЕННАЯ ДОМИНАНТНАЯ СЕЛЕКТИРУЕМАЯ МАРКЕРНАЯ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ И СТРАТЕГИИ ИНТРОННЫХ ВСТАВОК ДЛЯ УСИЛЕНИЯ ЭКСПЕРССИИ ГЕННОГО ПРОДУКТА И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ЭКСПРЕССИРУЮЩИЕ ВЕКТОРНЫЕ СИСТЕМЫ"
U. S. Serial N (представленной одновременно с данной заявкой). Эти близкие по теме патентные документы включены здесь в виде ссылки.
Содержание
A. Область изобретения
B. Предпосылки изобретения
C. Краткое изложение сущности изобретения
D. Краткое описание рисунков
E. Детальное описание предпочтительных вариантов
F. Примеры
I. РАДИОАКТИВНО МЕЧЕННОЕ АНТИ-CD 20 АНТИТЕЛО 2B8
A. Получение анти-CD20 моноклональных (мышиных) антител ("288")
B. Получение конъюгата 2B8-MX-DPTA
i. MX - DTPA
ii. Получение 2B8
iii. Конъюгировании 2B8 с MX-DTPA
iv Определение включения MX-DTPA
v Иммунореактивность 2B8-MX-DTPA
vi Получение меченного индием-[III] 2B8-MX-DTPA ("12B8")
vii Получение меченного иттрием-[90]-2B8-MX-DTPA ("Y2B8")
C. Исследования на животных (не человеке)
i Распределение радиоактивного меченного 2B8-MX-DTPA
ii Локализация 12B8 в опухоли
iii Исследования биораспределения и локализации опухоли с применением 2B8-MX-DTPA D Исследования на человеке
i 2B8 и 2B8-MX-DTPA: иммуногистологические исследования с тканями человека
ii Клинический анализ 12B8 (томография) и Y2B8 (терапия)
a. Клиническое исследование фазы I/II:
Исследование терапии с применением однократной дозы.
A. Область изобретения
B. Предпосылки изобретения
C. Краткое изложение сущности изобретения
D. Краткое описание рисунков
E. Детальное описание предпочтительных вариантов
F. Примеры
I. РАДИОАКТИВНО МЕЧЕННОЕ АНТИ-CD 20 АНТИТЕЛО 2B8
A. Получение анти-CD20 моноклональных (мышиных) антител ("288")
B. Получение конъюгата 2B8-MX-DPTA
i. MX - DTPA
ii. Получение 2B8
iii. Конъюгировании 2B8 с MX-DTPA
iv Определение включения MX-DTPA
v Иммунореактивность 2B8-MX-DTPA
vi Получение меченного индием-[III] 2B8-MX-DTPA ("12B8")
vii Получение меченного иттрием-[90]-2B8-MX-DTPA ("Y2B8")
C. Исследования на животных (не человеке)
i Распределение радиоактивного меченного 2B8-MX-DTPA
ii Локализация 12B8 в опухоли
iii Исследования биораспределения и локализации опухоли с применением 2B8-MX-DTPA D Исследования на человеке
i 2B8 и 2B8-MX-DTPA: иммуногистологические исследования с тканями человека
ii Клинический анализ 12B8 (томография) и Y2B8 (терапия)
a. Клиническое исследование фазы I/II:
Исследование терапии с применением однократной дозы.
Клиническое исследование фазы I/II:
исследование терапии с применением многократных доз
II. ПОЛУЧЕНИЕ ХИМЕРНЫХ АНТИ-CD20 АНТИТЕЛ ("C2B8")
A. Конструирование химерных экспрессирующих анти-CD20 иммуноглобулин векторов ДНК
B. Создание химерных продуцирующих анти-CD20 CHOB и SP 2/0 трансфектом
C. Определение иммунологической активности химерных анти-CD20 антител
i Анализ с человеческим C1q
ii Комплемент - зависимый клеточный лизис
iii Эффекторный анализ зависимой от антител клеточной цитотоксичности
III. ИСТОЩЕНИЕ B-КЛЕТОК IN VIVO ПРИ ПОМОЩИ ХИМЕРНЫХ И АНТИ-CD20 АНТИТЕЛ
A. Исследование на приматах
B. Клинический анализ C2B8
i Клиническое испытание фазы I/II C2B8: исследование терапии с применением однократной дозы
ii Клиническое испытание фазы I/II C2B8: исследование терапии с применением многократных доз
IV. КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ: C2B8 и Y2B8
A. Получение Y2B8
B. Получение C2B8
C. Результаты
V. АЛЬТЕРНАТИВНЫЕ СТРАТЕГИЙ ТЕРАПИИ
VI. ИНФОРМАЦИЯ О ДЕПОНИРОВАНИИ
G. ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
H. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
A. Область изобретения
Ссылки, обсуждаемые в тексте данного документа, изложены лишь для информации, описанной до даты представления этого документа, и ничто здесь не должно быть истолковано как допущение, выраженное определенно или в виде намека, что эти ссылки являются "предшествующими работами" или что эти заявители не имеют права датировать задним числом такие описания посредством прежних изобретений или приоритета, основанного на раньше представленных заявках.
исследование терапии с применением многократных доз
II. ПОЛУЧЕНИЕ ХИМЕРНЫХ АНТИ-CD20 АНТИТЕЛ ("C2B8")
A. Конструирование химерных экспрессирующих анти-CD20 иммуноглобулин векторов ДНК
B. Создание химерных продуцирующих анти-CD20 CHOB и SP 2/0 трансфектом
C. Определение иммунологической активности химерных анти-CD20 антител
i Анализ с человеческим C1q
ii Комплемент - зависимый клеточный лизис
iii Эффекторный анализ зависимой от антител клеточной цитотоксичности
III. ИСТОЩЕНИЕ B-КЛЕТОК IN VIVO ПРИ ПОМОЩИ ХИМЕРНЫХ И АНТИ-CD20 АНТИТЕЛ
A. Исследование на приматах
B. Клинический анализ C2B8
i Клиническое испытание фазы I/II C2B8: исследование терапии с применением однократной дозы
ii Клиническое испытание фазы I/II C2B8: исследование терапии с применением многократных доз
IV. КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ: C2B8 и Y2B8
A. Получение Y2B8
B. Получение C2B8
C. Результаты
V. АЛЬТЕРНАТИВНЫЕ СТРАТЕГИЙ ТЕРАПИИ
VI. ИНФОРМАЦИЯ О ДЕПОНИРОВАНИИ
G. ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
H. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
A. Область изобретения
Ссылки, обсуждаемые в тексте данного документа, изложены лишь для информации, описанной до даты представления этого документа, и ничто здесь не должно быть истолковано как допущение, выраженное определенно или в виде намека, что эти ссылки являются "предшествующими работами" или что эти заявители не имеют права датировать задним числом такие описания посредством прежних изобретений или приоритета, основанного на раньше представленных заявках.
Данное изобретение касается лечения B-клеточной лимфомы при помощи химерных и радиоактивно меченных антител к антигену Bp 35 ("CD20") поверхности B-клеток.
B. Предпосылки изобретения
Иммунная система позвоночник (например, приматов, включающих в себя человека, обезьян, мартышек и т.д.) состоит из ряда типов органов и клеток, которые развиваются, чтобы: точно и специфически узнавать чужеродные микроорганизмы ("антиген"), которые заселяют позвоночное - хозяина; специфически связываться с такими чужеродными микроорганизмами, элюминировать/разрушать такие чужеродные микроорганизмы.
Иммунная система позвоночник (например, приматов, включающих в себя человека, обезьян, мартышек и т.д.) состоит из ряда типов органов и клеток, которые развиваются, чтобы: точно и специфически узнавать чужеродные микроорганизмы ("антиген"), которые заселяют позвоночное - хозяина; специфически связываться с такими чужеродными микроорганизмами, элюминировать/разрушать такие чужеродные микроорганизмы.
Лимфоциты, среди других, являются решающими для иммунной системы. Лимфоциты продуцируются в тимусе (вилочковой железе), селезенке и костном мозгу (взрослых особей) и составляют приблизительно 30% общего числа лейкоцитов, присутствующих в сердечно-сосудистой системе человека (взрослого). Существуют две основные субпопуляции лимфоцитов: T-клетки и B-клетки. T-клетки ответственны за клеточно-опосредованный иммунитет, тогда как B-клетки ответственны за продуцирование антител (гуморальный иммунитет). Однако T-клетки и B-клетки могут рассматриваться как зависимые в типичном иммунном ответе, поскольку T-клетки активируются при связывании рецептора T-клеток с фрагментами антигена, связанными с гликопротеинами главного комплекса гистосовместимости ("MHC") на поверхности несущих антиген клеток; такая активация вызывает выделение биологических посредников (медиаторов), "интерлейкинов"), которые, при их накоплении, стимулируют дифференциацию B-клеток и образование антител ("иммуноглобулинов") против этого антигена.
Каждая B-клетка внутри хозяина экспрессирует отличающиеся антитела на ее поверхности: так, одна B-клетка будет экспрессировать антитела, специфические против одного антигена, тогда как другая B-клетка будет экспрессировать антитела, специфические для другого антигена. Таким образом, B-клетки очень разные, и это разнообразие является критическим для иммунной системы. У человека каждая B-клеток может продуцировать огромное количество молекул антител (приблизительно 107 - 108). В наиболее типичных случаях такое продуцирование антител прекращается (или существенно уменьшается) при нейтрализации чужеродного антигена. Однако иногда пролифтерация определенной B-клетки не ослабляется; такая пролиферация может привести к раку, называемому "B-клеточной лимфомой".
T-клетки и B-клетки содержат поверхностные клеточные белки, которые могут использованы в качестве "маркеров" для дифференциации и идентификации. Одним из таких маркеров человеческих B-клеток является консервативный (эволюционно стабильный) дифференцировочный антиген Bp 35 B-лимфоцитов человека, называемый "C20". CD20 экспрессируется во время раннего развития предшественников B-клеток и остается до дифференциации клеток плазмы. В частности, молекула CD20 может регулировать стадию в процессе активации, которая необходима для инициации клеточного цикла и дифференциации, и обычно экспрессируется на очень высоких уровнях на неопластических ("опухолевых") B-клетках. CD20, по определению, присутствует как на "нормальных" B-клетках, так и на "злокачественных" - клетках, т.е. тех B-клетках, неослабленная пролиферация которых может приводить к B-клеточной лимфоме. Таким образом, поверхностный антиген CD20 может потенциально быть кандидатом для "нацеливания" на B-клеточную лимфону.
В сжатом виде такое нацеливание можно обобщить следующим образом: антитела, специфические для поверхностного антигена CD20 B-клеток, инъецируют в больного. Эти антитела CD20 специфически связываются с поверхностным антигеном CD20 как нормальных, так и злокачественных B-клеток, анти-CD20 антитела, связанные с поверхностным антигеном CD20, могут приводить к разрушению и истощению неопластических B-клеток. Дополнительно с анти-CD20 антителами могут быть конъюгированы химические агенты или радиоактивные метки, потенциально разрушающие опухоль, так что такой агент специфически "доставляется", например, к неопластическим (опухолевым) B-клеткам. Независимо от подхода первичной задачей является разрушение опухоли: особый подход может определяться определенными анти-CD20 антителами, которые применяют. Таким образом, подходящие подходы для нацеливания на антиген C20, могут значительно отличаться один от другого.
Например, сообщалось о попытках такого нацеливания на поверхностный антиген CD20. Сообщалось, что мышиные моноклональные антитела IF5 (анти-CD20 антитела) вводили непрерывным внутривенным вливанием больным с B-клеточной лимфомой. Сообщалось, что чрезвычайно высокие уровни (более 2 граммов) IF5 требовались для истощения циркулирующих опухолевых клеток, и результаты были описаны как "временные". Press et al., Monoclonal Antibody IF5 (Anti-CD20) Serotherapy of Human B-Cell Lymphoma". Blood 69/2: 584 - 591 (1987).
Потенциальной проблемой при этом подходе является то, что нечеловеческие моноклональные антитела (например, мышиные моноклональные антитела) не имеют функциональности человеческого эффектора, т.е. они не способны медиировать зависимый от комплемента лизис или лизировать человеческие клетки мишени через зависимую от антител клеточную токсичность или опосредованный с - рецептором фагоцитоз. Кроме того, нечеловеческие моноклональные антитела могут узнаваться человеком - хозяином как чужеродный белок; поэтому повторные инъекции таких чужеродных антител могут приводить к индукции иммунных ответных реакций, ведущих к опасным реакциям гиперчувствительности. В случае мышиных антител это часто называют человеческой ответной реакцией на анти- мышиные антитела, или "НАМА". Дополнительно, эти "чужеродные" антитела могут быть атакованы иммунной системой хозяина таким образом, что они фактически нейтрализуются до того, как они достигнут их целевого сайта.
Лимфоцита и лимфомные клетки всегда чувствительны к радиотерапии по нескольким причинам: локальная эмиссия ионизирующей радиации радиоактивно меченных антител может убивать клетки с целевым антигеном или без него (например, с CD20 или без CD20) вблизи антитела, связанного с антигеном, проникающая радиация может устранять проблему лимитированного доступа к антителам в объемных или слабо васкуляризованных опухолях; общее количество требуемых антител может быть уменьшено. Радионуклиды испускают радиоактивные частицы, которые могут разрушать клеточную ДНК до такой степени, когда клеточные механизмы репарации не способны обеспечить продолжение жизни клетки; поэтому, если целевые клетки - мишени являются опухолевыми, радиоактивная метка убивает опухолевые клетки. Радиоактивно меченные антитела, по определению, включают применение радиоактивного вещества, что может требовать соблюдения мер предосторожности как для больного (то-есть возможной трансплантации костного мозга), так и для человека, обеспечивающего медико-санитарную помощь (т. е. необходимости соблюдения высокой степени осторожности при работе с радиоактивностью).
Поэтому подход для улучшения способности мышиных моноклональных антител быть эффективными в лечении B-клеточных нарушений состоял в том, чтобы конъюгировать радиоактивную метку или токсин с этими антителами таким образом, чтобы метка или токсин локализовались в месте опухоли. Например, упомянутое выше антитело IF5 "метили" иодом - 131 ("1311") и оценивали биораспределение метки в двух больных. См. Eary J.F.et.al "Imaging and Treatment of B-Cell Lymphoma" J. Nuc.Med. 31/8: 1257 - 1268 (1990); см. также, Press.O.W.et. al. "Treatment of Refractory Non-Hodgkin's Lymphoma with Radiolabeled MB-1 (Rufi-CD37) Antibocly" J.Clin.Onc.7/8 1027 - 1038 (1989) (показано, что один больной, получивший 1311 - меченый IF - 5, давал частичную ответную реакцию"); Goldenberg. D.M. et.al. "Targeting, Dosimetry and Radioimmunotherapy of B-Cell Lymphomas with Iodine-131-Labeled LL2 Monoclonal Antibody" J.Clin. Onc. 9/4: 548 - 564 (1991) (сообщено, что 3 из 8 больных, получающих многократные инъекции, развили НАМА - ответную реакцию); Appelbaum, F.R. "Radiolabeled Monoclonal
Antibodies in the Treatment of Non-Hodgkin's Lymphoma "Hem.Onc.Clinics of N. A. 5/5: 1013-1025 (1991) (обзорная статья): Press, O.W. et al. "Radiolabeled-Antibody Therapy of B-Cell Lymphoma with Antologous Bone Marrow Support" New England Journal of Medicine 329/17: 1219-1223 (1993) (меченные иодом-131 анти-CD20 антитела 175 и B1) и Kaminiski, M.G.et.al. "Radioimmunotherapy of B-Cell Lymphoma with [1311]Anti-B1 (Aati-CD20) Antibody", NEYM 329/7 (1993) (меченные иодом - 131 анти-CD20 антитела B1, далее называемые "Kaminski")
Токсины (т.е. химиотерапевтические агенты, такие как доксорубцин или митомицин C) также коньюгировали с антителами. См. например PCT (опубликованная заявка) WO 92/07466 (опубликована 14 мая 1992)
"Химерные антитела, т. е. антитела, которые содержат части из двух или более различных видов (например, мыши и человека), были разработаны как альтернатива "конъюгированным" антителом. Например, Lin, A.Y.et.al. "Production of a Mouse - Human Chimerice Monoclonal Antibody to CD20 с сильной Fc-зависимой биологической активностью". J. Immun. 139/10: 3521-3526 (1987), описывает химерные антитела мышь/человек, направленные против антигена CD20. См. также PCT Publication 0/88/04936. Однако нет информации о правомочности, эффективности или практичности применения таких химерных антител для лечения B-клеточных нарушений в этой ссылке. Отмечается, что функциональные тесты in vitro (например, комплемент - зависимый лизис ("CDC"); зависимая от антител клеточная цитотоксичность ("ADCC") и т.д.) необязательно могут предсказать способность in vivo химерного антитела разрушать или истощать клетки-мишени, экспрессирующие специфический антиген. См., например, Robinson, R.D. et al. "Chimeric mouse-human anti-cavcinoma antibodies that mediate different anti-tumor cell biological actirities" Hum. Antibol. Hybridomas 2: 84 - 93 (1991) (химерные антитела мышь-человек, имеющие недетектируемую ADCC активность). Таким образом, потенциальную терапевтическую эффективность химерных антител можно оценить правильно только в экспериментах in vivo.
Antibodies in the Treatment of Non-Hodgkin's Lymphoma "Hem.Onc.Clinics of N. A. 5/5: 1013-1025 (1991) (обзорная статья): Press, O.W. et al. "Radiolabeled-Antibody Therapy of B-Cell Lymphoma with Antologous Bone Marrow Support" New England Journal of Medicine 329/17: 1219-1223 (1993) (меченные иодом-131 анти-CD20 антитела 175 и B1) и Kaminiski, M.G.et.al. "Radioimmunotherapy of B-Cell Lymphoma with [1311]Anti-B1 (Aati-CD20) Antibody", NEYM 329/7 (1993) (меченные иодом - 131 анти-CD20 антитела B1, далее называемые "Kaminski")
Токсины (т.е. химиотерапевтические агенты, такие как доксорубцин или митомицин C) также коньюгировали с антителами. См. например PCT (опубликованная заявка) WO 92/07466 (опубликована 14 мая 1992)
"Химерные антитела, т. е. антитела, которые содержат части из двух или более различных видов (например, мыши и человека), были разработаны как альтернатива "конъюгированным" антителом. Например, Lin, A.Y.et.al. "Production of a Mouse - Human Chimerice Monoclonal Antibody to CD20 с сильной Fc-зависимой биологической активностью". J. Immun. 139/10: 3521-3526 (1987), описывает химерные антитела мышь/человек, направленные против антигена CD20. См. также PCT Publication 0/88/04936. Однако нет информации о правомочности, эффективности или практичности применения таких химерных антител для лечения B-клеточных нарушений в этой ссылке. Отмечается, что функциональные тесты in vitro (например, комплемент - зависимый лизис ("CDC"); зависимая от антител клеточная цитотоксичность ("ADCC") и т.д.) необязательно могут предсказать способность in vivo химерного антитела разрушать или истощать клетки-мишени, экспрессирующие специфический антиген. См., например, Robinson, R.D. et al. "Chimeric mouse-human anti-cavcinoma antibodies that mediate different anti-tumor cell biological actirities" Hum. Antibol. Hybridomas 2: 84 - 93 (1991) (химерные антитела мышь-человек, имеющие недетектируемую ADCC активность). Таким образом, потенциальную терапевтическую эффективность химерных антител можно оценить правильно только в экспериментах in vivo.
Что необходимо и что было бы большим успехом в этой области, это терапевтические подходы к нацеливанию на антиген CD20 для лечения B-клеточных лимфом в приматах, в том числе (но не только) в человеке.
C. Краткое изложение сущности изобретения
Здесь описаны терапевтические способы, предназначенные для лечения B-клеточных нарушений и, в частности, B-клеточных лимфом. Эти протоколы основаны на введении иммунологически активных химерных анти-CD20 антител для истощения периферических B-клеток крови, в том числе B-клеток, ассоциированных с лимфомой; введении радиоактивно меченных анти-CD20 антител для направления на локализованные и связанные с периферическими B-клетками опухоли; введении химерных анти-CD20 антител и радиоактивно меченных анти-CD20 антител в кооперативной терапевтической стратегии.
Здесь описаны терапевтические способы, предназначенные для лечения B-клеточных нарушений и, в частности, B-клеточных лимфом. Эти протоколы основаны на введении иммунологически активных химерных анти-CD20 антител для истощения периферических B-клеток крови, в том числе B-клеток, ассоциированных с лимфомой; введении радиоактивно меченных анти-CD20 антител для направления на локализованные и связанные с периферическими B-клетками опухоли; введении химерных анти-CD20 антител и радиоактивно меченных анти-CD20 антител в кооперативной терапевтической стратегии.
D. Краткое описание рисунков
Фиг. 1 представляет схему тандемного экспрессирующего химерное антитело вектора, применимого в получении иммунологически активных химерных анти-CD20 антител ("TCAE 8");
Фиг. 2A - 2E представляют последовательность нуклеиновой кислоты вектора фиг. 1;
Фиг. 3A - 3F представляют последовательность нуклеиновой кислоты вектора 1, содержащую дополнительно мышиные вариабельные области легкой и тяжелой цепей ("анти-CD20 в TCAE 8")
Фиг. 4 представляет последовательность нуклеиновой кислоты и аминокислотную последовательность (в том числе CDR и каркасный районы) мышиной вариабельной области легкой цепи, происходящей из мышиного анти-CD20 моноклонального антитела 2B8;
Фиг. 5 представляет последовательность нуклеиновой кислоты и аминокислотную последовательность (в том числе CDR и каркасный районы) мышиной вариабельной области тяжелой цепи, происходящей из мышиного анти-CD20 моноклонального антитела 2B8;
Фиг. 6 представляет результаты проточной цитометрии, свидетельствующие о связывании флуоресцентно меченого человеческого CIq с химерным анти-CD20 антителом, причем в качестве контролей использованы меченый CIq; меченый CIq и мышиное анти-CD20 моноклональное антитело 2B8; и меченый CIq и человеческий IgG1, : к :
Фиг. 7 представляет результаты связанного с комплементом лизиса, сравнивающие химерное анти-CD20 антитело и мышиное анти-CD20 моноклональное антитело 2B8;
Фиг. 8 представляет результаты опосредованной антителами клеточной цитотоксичности с человеческими эффекторными клетками in vivo, сравнивающие химерное анти-CD20 антитело и 2B8;
Фиг. 9A, 9B и 9C представляют результаты истощения B - лимфоцитов периферической крови примата (не человека) после инфузии 0,4 мг/кг (A); 1,6 мг/кг (B) и 6,4 мг/кг (C) иммунологически активного химерного анти-CD20 антитела;
Фиг. 10 демонстрирует результаты, inter alia, истощения B - лимфоцитов периферической крови примата (не человека) после инфузии 0,01 мг/кг иммунологически активного химерного анти-CD20 антитела;
Фиг. 11 показывает результаты уничтожающего опухолевые клетки действия У2В8 в мышиной модели ксенотрансплантата, использующей B-клеточную лимфобластную опухоль;
Фиг. 12 показывает результаты уничтожающего опухолевые клетки действия C2B8 в мышиной модели ксенотрансплантата, использующей B-клеточную лимфобластную опухоль;
Фиг. 13 показывает результаты уничтожающего опухолевые клетки действия комбинации У2В8 и C2B8 в мышиной модели ксенотрансплантата, использующей B-клеточную лимфобластную опухоль;
Фиг. 14A и 14B показывают результаты клинического анализа фазы 1/11 C2B8, свидетельствующие об истощении B-клеточной популяции с течением времени у больных, что свидетельствует о частичной ремиссии заболевания (14A) и небольшой ремиссии заболевания (14B).
Фиг. 1 представляет схему тандемного экспрессирующего химерное антитело вектора, применимого в получении иммунологически активных химерных анти-CD20 антител ("TCAE 8");
Фиг. 2A - 2E представляют последовательность нуклеиновой кислоты вектора фиг. 1;
Фиг. 3A - 3F представляют последовательность нуклеиновой кислоты вектора 1, содержащую дополнительно мышиные вариабельные области легкой и тяжелой цепей ("анти-CD20 в TCAE 8")
Фиг. 4 представляет последовательность нуклеиновой кислоты и аминокислотную последовательность (в том числе CDR и каркасный районы) мышиной вариабельной области легкой цепи, происходящей из мышиного анти-CD20 моноклонального антитела 2B8;
Фиг. 5 представляет последовательность нуклеиновой кислоты и аминокислотную последовательность (в том числе CDR и каркасный районы) мышиной вариабельной области тяжелой цепи, происходящей из мышиного анти-CD20 моноклонального антитела 2B8;
Фиг. 6 представляет результаты проточной цитометрии, свидетельствующие о связывании флуоресцентно меченого человеческого CIq с химерным анти-CD20 антителом, причем в качестве контролей использованы меченый CIq; меченый CIq и мышиное анти-CD20 моноклональное антитело 2B8; и меченый CIq и человеческий IgG1, : к :
Фиг. 7 представляет результаты связанного с комплементом лизиса, сравнивающие химерное анти-CD20 антитело и мышиное анти-CD20 моноклональное антитело 2B8;
Фиг. 8 представляет результаты опосредованной антителами клеточной цитотоксичности с человеческими эффекторными клетками in vivo, сравнивающие химерное анти-CD20 антитело и 2B8;
Фиг. 9A, 9B и 9C представляют результаты истощения B - лимфоцитов периферической крови примата (не человека) после инфузии 0,4 мг/кг (A); 1,6 мг/кг (B) и 6,4 мг/кг (C) иммунологически активного химерного анти-CD20 антитела;
Фиг. 10 демонстрирует результаты, inter alia, истощения B - лимфоцитов периферической крови примата (не человека) после инфузии 0,01 мг/кг иммунологически активного химерного анти-CD20 антитела;
Фиг. 11 показывает результаты уничтожающего опухолевые клетки действия У2В8 в мышиной модели ксенотрансплантата, использующей B-клеточную лимфобластную опухоль;
Фиг. 12 показывает результаты уничтожающего опухолевые клетки действия C2B8 в мышиной модели ксенотрансплантата, использующей B-клеточную лимфобластную опухоль;
Фиг. 13 показывает результаты уничтожающего опухолевые клетки действия комбинации У2В8 и C2B8 в мышиной модели ксенотрансплантата, использующей B-клеточную лимфобластную опухоль;
Фиг. 14A и 14B показывают результаты клинического анализа фазы 1/11 C2B8, свидетельствующие об истощении B-клеточной популяции с течением времени у больных, что свидетельствует о частичной ремиссии заболевания (14A) и небольшой ремиссии заболевания (14B).
E. Детальное описание предпочтительных вариантов
Обычно антитела состоят из двух легких и двух тяжелых цепей; эти цепи образуют общую "Y" форму, в которой как легкая, так и тяжелая цепи образуют плечи Y, а тяжелые цепи образуют основание Y. Легкие и тяжелые цепи разделены на домены структурной и функциональной гомологии. Вариабельные домены легкой ("U2") и тяжелой ("Uн") цепей определяют узнавание и специфичность. Домены константной области легкой ("CL") и тяжелой ("CH") цепей ответственны за важные биологические свойства, например, за ассоциацию цепей антител, секрецию, трансплацентарную мобильность, связывание Fc рецептора, связывание комплемента и т.д. Ряд событий, ведущих к экспрессии гена иммуноглобулина в продуцирующих антитела клетках, является комплексным. Генные последовательности района вариабельного домена локализованы в отдельной линии генных сегментов, называемых "Uн", "D" и "YH" или "UL" и "YL". Эти генные сегменты соединены путем реаранжировок ДНК с образованием полных районов U, экспрессируемых, соответственно, в тяжелых и легких цепях. Реаранжированные соединенные U сегменты (UL-YL и UH-D-YH) затем кодируют полные вариабельные области или антиген-связывающие домены легких и тяжелых цепей, соответственно.
Обычно антитела состоят из двух легких и двух тяжелых цепей; эти цепи образуют общую "Y" форму, в которой как легкая, так и тяжелая цепи образуют плечи Y, а тяжелые цепи образуют основание Y. Легкие и тяжелые цепи разделены на домены структурной и функциональной гомологии. Вариабельные домены легкой ("U2") и тяжелой ("Uн") цепей определяют узнавание и специфичность. Домены константной области легкой ("CL") и тяжелой ("CH") цепей ответственны за важные биологические свойства, например, за ассоциацию цепей антител, секрецию, трансплацентарную мобильность, связывание Fc рецептора, связывание комплемента и т.д. Ряд событий, ведущих к экспрессии гена иммуноглобулина в продуцирующих антитела клетках, является комплексным. Генные последовательности района вариабельного домена локализованы в отдельной линии генных сегментов, называемых "Uн", "D" и "YH" или "UL" и "YL". Эти генные сегменты соединены путем реаранжировок ДНК с образованием полных районов U, экспрессируемых, соответственно, в тяжелых и легких цепях. Реаранжированные соединенные U сегменты (UL-YL и UH-D-YH) затем кодируют полные вариабельные области или антиген-связывающие домены легких и тяжелых цепей, соответственно.
Серотерапия B-клеточных лимфом человека при помощи анти-CD20 мышиных моноклональных антител (IF5) описана Press et al. (69 Blood 584, 1987, Supra); сообщенные терапевтические ответы, к сожалению, были временными. Кроме того, 25% обследованных больных развили ответную реакцию человека против мышиных антител (HAMA) в ответ на серотерапию. Press et. al., предполагают, что эти антитела, конъюгированные с токсинами или радиоактивными изотопами, могут бать более длительную клиническую пользу, чем неконъюгированные антитела.
Благодаря истощающим действием B-клеточной лимфомы и реальной необходимости обеспечения действенных подходов лечения для этого заболевания мы предприняли различные подходы с применением определенного антитела, 2B8, в качестве общего звена между этими подходами. Один из таких подходов выгодно использует способность систем млекопитающих легко и эффективно восстанавливать B-клетки периферической крови, при помощи такого подхода мы пытаемся избавиться от B-клеток или истощить B/ клетки в периферической крови и лимфатической ткани как средство устранения также и B/ клеточных лимфом. Мы выполняем это путем применения, inter alia иммунологически активных, химерных анти-CD20 антител. В другом подходе мы пытаемся разрушать опухолевые клетки, направляя в них радиоактивные метки.
В применении здесь, термин "анти-CD20 антитела" обозначает антитела, которые специфически узнают негликозилированный фосфопротеин 35000 дальтон клеточной поверхности, обычно обозначаемый как консервативный (эволюционно стабильный) дифференцировочный антиген Bp 35 B-лимфоцитов человека, обычно называемый CD 20. В применении здесь, термин "химерный" при использовании его относительно анти-CD20 антител охватывает антитела, которые наиболее предпочтительно произведены при помощи технологии рекомбинантных ДНК и которые содержат компоненты как человека (в том числе иммунологически "близких" видов, например, шимпанзе), так и не человека : константная область химерного антитела наиболее предпочтительно по существу идентична константной области природного антитела человека; вариабельная область химерного антитела наиболее предпочтительно произведена из источника, не являющегося человеком и имеет желаемую антигенную специфичность в отношении CD20 антигена клеточной поверхности. Источником иным, чем человек, может быть любое позвоночное животное, которое можно использовать для генерирования антител к CD20 поверхностному антигену человека, или материал, содержащий поверхностный антиген CD20 клеток человека. Таким источником могут быть (но не только) грызуны (например, кролик, крыса, мышь и т.д.) и приматы (не человек) (например, низшие узконосые обезьяны (мартышки), человекообразные обезьяны и т. д.). Наиболее предпочтительно, нечеловеческий компонент (вариабельную область) получают из мышиного источника. В применении здесь, фраза "иммунологически активны" при применении к химерным анти-CD20 антителам обозначает химерные антитела, которые связывают человеческий C1q, медиируют комплемент - зависимый лизис ("CDC") линий B - лимфоидных клеток человека и лизируют клетки - мишени человека вследствие зависимой от антител клеточной цитотоксичности ("ADCC"). В применении здесь, фразы "непрямое мечение", "подход непрямого мечения" означают, что к антителу ковалентно присоединен хелатирующий агент и по меньшей мере один радионуклид встроен в этот желатирующий агент. Предпочтительные хелатирующие агенты и радионуклиды описаны в Srivagtara, S.C. and. Mease, R.C. "Progress in Research on Ligands, Nuclides and Technigues for Labeling Monoclonal Antibodies", Nucl. Med. Bio. 18/6: 589-603/1991) ("Srivagtava") - включено здесь в виде ссылки. Особенно предпочтительным хелатирующим агентом является 1-изотиоцианатобензил-3-метилдиэтилен- триаминопентауксусная кислота ("MX-DTPA"); особенно предпочтительными радионуклидами для непрямого мечения являются индий [111] и иттрий [90] . В применении здесь, фразы "прямое мечение" и "подход прямого мечения" обозначают, что радионуклид непосредственно ковалентно присоединен к антителу (обычно через остаток аминокислоты). Предпочтительные радионуклиды описаны Srivagtara, особенно предпочтительным радионуклидом для прямого мечения является иод [131], ковалентно соединенный через остатки тирозина. Особенно предпочтительным является подход непрямого мечения.
Описанные здесь терапевтические подходы основаны на способности иммунной системы приматов быстро восстанавливать или омолаживать B-клетки периферической крови. Кроме того, поскольку основной иммунный ответ приматов осуществляется T-клетками, то в том случае, когда иммунная система имеет недостаток B-клеток периферической крови, необходимость "чрезвычайных" мер предосторожности (т.е. изоляции больного и т.д.) не является обязательной. Вследствие этих и других нюансов иммунных систем приматов наш терапевтический подход к B-клеточным нарушениям позволяет удалять B-клетки периферической крови при помощи иммунологически активных химерных анти-CD20 антител.
Поскольку нарушения B-клеток периферической крови, по определению, могут свидетельствовать о необходимости доступа к крови для ее обработки, путь введения иммунологически активных химерных анти-CD20 антител и радиоактивно меченных анти-CD20 антител предпочтительно является парентеральным, в применении здесь термин "парентеральный" включает в себя внутривенное, внутримышечное, подкожное, ректальное, вагинальное или внутрибрюшинное введение. Из них наиболее предпочтительно внутривенное введение.
Иммунологически активные химерные анти-CD20 антитела и радиоактивно меченные анти-CD20 антитела обычно получают стандартными способами в фармацевтически приемлемом буфере, например, стерильном солевом растворе, стерильной забуференной воде, пропиленгликоле или их комбинации и т.д. Способы получения парентерально вводимых агентов описаны в Pharmaceutical Carriers and Formulations, Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15 th Ed (Mack. Pub. Co. Easton, PA. 1975), включено здесь в виде ссылки.
Специфическое терапевтически эффективное количество иммунологически активных химерных анти-CD20 антител, применимое для получения уникального терапевтического эффекта в любом больном, можно определить стандартными способами, хорошо известными специалистам, с обычной квалификацией в данной области.
Эффективные дозы (т.е. терапевтически эффективные количества) иммунологически активных химерных анти-CD20 антител находятся в диапазоне приблизительно от 0,001 до 30 мг/кг веса тела, более предпочтительно приблизительно от 0,01 до 25 мг/кг веса тела и наиболее предпочтительно приблизительно от 0,4 до 20,0 мг/кг веса тела. Другие дозы возможны; факторы, влияющие на дозу, включают в себя (но не лимитируются ими) серьезность, тяжесть заболевания, предшествующие подходы лечения; общее здоровье больного, другие присутствующие заболевания и т. д. Квалифицированный специалист легко оценит конкретного больного и определит подходящую дозу, находящуюся внутри указанных диапазонов, и, если необходимо, вне этих диапазонов.
Введение иммунологически активных химерных анти-CD20 антител в этих диапазонах доз можно проводить в виде единственного введения или в виде серии введений. В случае химерных антител предпочтительно, чтобы такое введение проводили в виде ряда введений, этот предпочтительный подход прогнозирован методологией лечения этого заболевания. Не желая быть связанными с какой бы то ни было конкретной теорией, отметим, что поскольку иммунологически активные анти-CD20 антитела иммунологически активны и связываются с CD20, при исходном введении иммунологически активных химерных анти-CD20 антител индивидууму начинается истощение B-клеток периферической крови, и мы наблюдали почти полное удаление в пределах приблизительно 24 часов после инфузии. Поэтому последующее введение (введение иммунологически активных химерных анти-CD20 антител) (или радиоактивно меченных анти-CD20 антител) больному предположительно: a) удаляет оставшиеся B-клетки периферической крови; b) начинает удалять B-клетки из лимфатических узлов; c) начинает удалять B/ клетки из других источников ткани, например, из костного мозга, опухоли и т. д. В результате повторных введений иммунологически активных химерных анти-CD20 антител ряд событий имеет место, каждое из которых рассматривается нами как важное для эффективного лечения этого заболевания. Первое "событие" может рассматриваться как направленное главным образом на истощение B-клеток в периферической крови больного; последующие события могут рассматриваться как направленные в основном на одновременное или последовательное удаление оставшихся B-клеток из системы, путем выведения B/-клеток из лимфатических узлов или из других тканей.
В сущности, в то время как одиночные дозы обеспечивают пользу и могут эффективно применяться для лечения/ ведения заболевания, предпочтительный протокол лечения осуществляется в виде нескольких стадий, наиболее предпочтительно между 0,4 и 20 мг/кг веса тела иммунологически активного химерного анти-CD20 антитела вводят больному один раз в неделю в течение периода приблизительно 2 - 10 недель, наиболее предпочтительно приблизительно 4 недель.
В случае применения радиоактивно меченных анти-CD20 антител предпочтительно, чтобы антитела не были химерными; это прогнозировано значительно большим периодом полувыведения химерных антител по сравнению с мышиными антителами (т.е. с более длительным периодом полувыведения из крови радионуклид присутствуют в больном в течение длительных периодов). Однако радиоактивно меченные химерные антитела можно с пользой использовать с более низкими дозами милли-Кюри ("мКи") и в сочетании с химерным антителом, связанным с мышиным антителом. Этот сценарий позволяет уменьшить токсичность для костного мозга до приемлемых уровней с сохранением терапевтического действия.
Многие радионуклиды применимы для данного изобретения, и специалисты в данной области способны легко определить, какой радионуклеид наиболее пригоден при множестве обстоятельств. Например, иод [131] является хорошо известным радионуклидом, применяемым для нацеленной иммунотерапии. Однако клиническая применимость иода [131] может быть лимитирована несколькими факторами, в том числе: восьмидневным физическим периодом полувыведения; дегалогенированием иодинированных антител как в крови, так и в месте опухоли; характеристикой излучения (например, большой компонент γ-излучения), которые могут быть субоптимальными для локализованного депонирования дозы в опухоли. С появлением превосходных хелатирующих агентов возможность присоединения хелатирующих металл групп к белкам повысила возможности использования других радионуклидов, таких как индий [111] и иттрий [90]. Иттрий [90] обеспечивает несколько преимуществ для использования в радиоиммунотерапевтических приложениях: период полураспада 64 часа иттрия [90] достаточно длинен для накопления антител в опухоли и в противоположность иоду [131] иттрий [90] излучает меньше бета-лучей высокой энергии без сопутствующих гамма-лучей при его распаде, с диапазоном в ткани 200 - 1000 диаметров клетки. Кроме того, минимальное количество проникающей радиации делает возможным введение меченных иттрием [90] антител амбулаторным больным. Кроме того, интернализация меченых антител не требуется для убивания клеток, и локальная эмиссия ионизирующей радиации должна быть летальной для соседних опухолевых клеток, не содержащих антигена-мишени.
Одно из нетерапевтических ограничений для иттрия 90 основано на отсутствии значительной γ- радиации, что делает затруднительным получение изображения. Чтобы избежать этой проблемы, можно использовать диагностический "дающий изображение" радионуклид, такой как индий [111], для определения локализации и относительного размера опухоли перед введением терапевтических доз меченных иттрием [90] анти-CD20 антител. Индий [111] особенно предпочтителен в качестве диагностического радионуклида, поскольку: можно вводить без детектируемой токсичности приблизительно 1 - 10 мКи; данные томографии обычно предсказывают последующее распределение меченных иттрием [90] антител. Большинство исследований по получению изображения используют меченые 5 мКи индия [111] антитела, поскольку эта доза безопасна и имеет увеличенную эффективность в получении изображения по сравнению с более низкими дозами, причем оптимальное изображение получают при 3 - 6 днях после введения антител. См., например, Murray J.L. 26 Y. Nuc. Med. 3326 (1985) и Carraguillo, J. A. et.al. 26 Y. Nuc. Med. 67 (1985)
Эффективные дозы единственной обработки (т.е. терапевтически эффективные количества) меченных иттрием [90] анти- CD20 антител лежат в диапазоне между приблизительно 5 и 75 мКи, более предпочтительно между приблизительно 10 и 40 мКи. Эффективные однократные не разрушающие костный мозг дозы меченных иодом [131] анти- CD20 антител лежат в диапазоне между приблизительно 5-70 мКи, более предпочтительно между приблизительно 5 и 40 мКи. Эффективные разрушающие костный мозг дозы для одного введения (т.е. которые могут требовать трансплантации аутологичного костного мозга) меченных иодом [131] анти- CD20 антител лежат в диапазоне между приблизительно 30 и 600 мКи, более предпочтительно между приблизительно 50 и менее 500 мКи. В соединении с химерными анти -CD20 антителами, вследствие более длительного периода полувыведения на крови по сравнению с мышиными антителами, эффективные однократные дозы, не разрушающие костный мозг, меченных иодом [131] химерных анти- CD20 антител лежит в диапазоне между приблизительно 5 и 40 мКи, более предпочтительно менее 30 мКи. Критерии для томографии, например, для индия [III] обычно менее приблизительно 5 мКи.
Эффективные дозы единственной обработки (т.е. терапевтически эффективные количества) меченных иттрием [90] анти- CD20 антител лежат в диапазоне между приблизительно 5 и 75 мКи, более предпочтительно между приблизительно 10 и 40 мКи. Эффективные однократные не разрушающие костный мозг дозы меченных иодом [131] анти- CD20 антител лежат в диапазоне между приблизительно 5-70 мКи, более предпочтительно между приблизительно 5 и 40 мКи. Эффективные разрушающие костный мозг дозы для одного введения (т.е. которые могут требовать трансплантации аутологичного костного мозга) меченных иодом [131] анти- CD20 антител лежат в диапазоне между приблизительно 30 и 600 мКи, более предпочтительно между приблизительно 50 и менее 500 мКи. В соединении с химерными анти -CD20 антителами, вследствие более длительного периода полувыведения на крови по сравнению с мышиными антителами, эффективные однократные дозы, не разрушающие костный мозг, меченных иодом [131] химерных анти- CD20 антител лежит в диапазоне между приблизительно 5 и 40 мКи, более предпочтительно менее 30 мКи. Критерии для томографии, например, для индия [III] обычно менее приблизительно 5 мКи.
В случае радиоактивно меченных анти- CD20 атител терапия с их применением может также осуществляться с использованием однократных обработок или с использованием многократных обработок. Вследствие присутствия радионуклидного компонента предпочтительно брать перед обработкой периферические стволовые клетки ("PSC") или костный мозг ("ВМ") для больных, испытывающих потенциально губительную токсичность для костного мозга, происходящую в результате облучения. ВМ и (или) PSC берут при помощи стандартных способов, затем очищают и замораживают при возможной реинфузии. Кроме того, наиболее предпочтительно проведение перед обработкой диагностической дозиметрии с применением диагностических меченых антител (например, с применением индия [III] на больном. Цель этой проверки состоит в обеспечении гарантии того, что терапевтически меченое антитело (например, меченное иттрием [90] не будет "концентрироваться" в каком-либо нормальном органе или ткани.
Описаны химерные мышь/человек антитела. См., например, Morrison. S.L.et. al. PNAS 11: 6851-6854 (November 1984) European Patent Publication N 172404, Boulianne, C.L.et.al.Nature 312:642 (December 1984); Neubeiger M.S.et.al.Nature 314:268 (March 1985); European Patent Publication N=125023, Tan et.al. J. Immunol.135:8564 (November 1985); Sun L.K.et.al.Hybridoma 5/1:517 (1986); Sanagan et. al, J. Immunol. 137: 1066-1074 (1986). Cm.Muron.Nature 312:597 (December 1984), Diekson, Genetic Ehgineering News 5/3 (Marck 1985), Marx, Science 229: 455 (August 1985) и Morrison Science 229:1202-1207 (September 1985). Robinson et.al, в PCT Publation N WO88/04936 описывают химерное антитело с человеческой константной областью и мышиной вариабельной областью, специфические для эпитопа CD20; мышиная часть этого химерного антитела произведена из мышиного моноклонального антитела 2H7 (гамма 2, каппа). Хотя автор отмечает, что описанное химерное антитело является "превосходным кандидатом" для лечения B-клеточных нарушений, это утверждение можно рассматривать не более, чем предложение, и специалисты в данной области должны определить, является ли это предположение верным для этого конкретного антитела, особенно потому, что в этой ссылке отсутствуют какие-либо данные, подтверждающие заявление о терапевтической эффективности и, что важно, отсутствуют данные с использованием млекопитающих высшего порядка, таких как приматы или человек.
Методологии для получения химерных антител доступны для специалистов в данной области. Например, легкую и тяжелую цепи можно экспрессировать раздельно при помощи, например, легкой цепи иммуноглобулина и тяжелых цепей иммуноглобулина в отдельных пламидах. Они могут быть очищены и собраны in vitro в полные антитела, способы выполнения подобной сборки были описаны. См. например.Scharff M.Harveg Lectures 69: 125 (1974). Параметры реакции in vitro для образования IgG антител из изолированных легкой и тяжелой цепей также были описаны. См. , например Beychok, S. Cells of Immunoglobulin Synthesis, Academic Press, New York p.69,1979. Совместная экспрессия легких и тяжелых цепей в одних и тех же клетках для достижения внутриклеточной сборки и соединения тяжелых и легких цепей в полные H2L2 IgG антитела также возможна. Такая ко-экспрессия может быть выполнена с применением либо одной и той же плазмиды, либо различных плазмид в одной и той же клетке хозяина.
Другой подход, который является нашим наиболее предпочтительным подходом для поучения химерного не- человек/человек, анти- CD20 антитела, основан на использовании экспрессирующего вектора, который содержит, ab initio ДНК, кодирующую константные области тяжелой и легкой цепи из человеческого источника. Такой вектор позволяет введение ДНК, кодирующей нечеловеческую вариабельную область, таким образом, что можно получить множество не- человеческих анти CD20 антител, которые могут быть подвергнуты скринингу, анализированы на различные характеристики (например, на тип связующей специфичности, связующие эпитоп районы и т.п.); после этого в вектор может быть включена кДНК, кодирующая вариабельные районы легких и тяжелых цепей из предпочтительных или желательных анти CD20 антител. Мы называем эти типы векторов тандемными экспрессирующими химерные антитела векторами ("TCAE"). Наиболее предпочтительным TCAE вектором, который применяли для генерирования иммунологически антивных химерных анти- CD20 антител для терапевтической обработки лимфом, является TCAE 8. TCAE 8 является производным вектора, который принадлежит представителю данного патентного документа и называется TCAE 5.2. Различие состоит в том, что в TCAE 5.2 стартовый сайт инициации трансляции доминантного селектирующего маркера (неомицинфосфотрансферазы, "NEO") представляет собой консенсусную последовательность Козака, тогда как для TCAE 8 этот район представляет собой поврежденную консенсусную последовательность Козака. Детали, касающиеся действия стартового сайта инициации трансляции доминантного селектируемого маркера векторов TCAE (также называемых "ANEX векторами") на экспрессию белка обсуждаются детально в одновременно поданной заявке, представленной вместе с этой заявкой.
TCAE 8 содержит четыре транскрипционные кассеты, находящиеся в тандемном порядке, т.е. легкая цепь человеческого иммуноглобулина с отсутствием вариабельной области; человеческая тяжелая цепь иммуноглобулина с отсутствием вариабельной области, DHER; NEO. Каждая транскрипционная кассета содержит ее собственный эукариотический промотор и район полиаденилирования (ссылка сделана на фиг. 1, который представляет собой схематическое изображение вектора TCAE 8). Конкретно:
1) CMV промотор/энхансер впереди тяжелой цепи иммуноглобулина представляет собой укореченную версию промотора/энхансера впереди легкой цепи, от Nhe 1 сайта при -350 до SstI, сайта при -16 (см. 41 Cell 521, 1985).
1) CMV промотор/энхансер впереди тяжелой цепи иммуноглобулина представляет собой укореченную версию промотора/энхансера впереди легкой цепи, от Nhe 1 сайта при -350 до SstI, сайта при -16 (см. 41 Cell 521, 1985).
2) константная область легкой цепи человеческого иммуноглобулина получена через амплификацию кДНК при помощи полимеразной цепной реакции (PCR), в TCAE 8 это была константная область легкой каппа человеческого иммуноглобулина (нумеразная Kabat, аминокислоты 108-214, аллотип Km3, (см.Rabat E.A. "Seguences of proteins of immunological interest" NIH Publication, Fifth Ed. N 91-3242, 1991) и константная область тяжелой цепи гамма 1 человеческого иммуноглобулина (Kabat нумерация, аминокислоты 114 - 478, аллотип Gmba, Gmlz). Легкая цепь была выделена из нормальной человеческой крови (IDEC Pharmaccuticals Corporation, La Jolla, CA) РНК из нее использовали для синтеза кДНК, которую затем амплифицировали с применением техники PCR (праймеры были получены против консенсуса из Kabat). Тяжелую цепь выделяли (с применением способа PCR) из кДНК, полученной из РНК, которую в свою очередь получали из клеток, трансфицированных человеческим вектором (см. 3 Prot. Eng 531, 1990; вектор pN γ1 62). Две аминокислоты были изменены в выделенном человеческом IgGI, чтобы подходить к консенсусу аминокислотной последовательности из Kabat, а именно: аминокислоту 225 изменяли от валина до аланина (G TT заменяли на GGA), а аминокислоту 287, метионин, заменяли на лизин (АТС заменяли на AAG);
3) Кассеты легкой и тяжелой цепи человеческого иммуноглобулина содержат синтетические сигнальные последовательности для секреции этих цепей иммуноглобулина;
4) Кассеты легкой и тяжелой цепей человеческого иммуноглобулина содержат специфические сайты рестрикции ДНК, которые делают возможным встраивание вариабельных областей легкой и тяжелой цепей иммуноглобулина, которые сохраняют переходную рамку считывания и не изменяют аминокислоты, нормально обнаруживаемые в цепях иммуноглобулинов;
5) Кассета DHER содержала ее собственный эукариотический промотор (мышиный основной промотор бета-глобулина, "ВЕТА") и район полиаденилирования (район полиаденилирования бычьего гормона роста, "BGH"); и
6) Кассета NEO содержала ее собственный эукариотический промотор (ВЕТА) и район полиаденилирования (район раннего полиаденилирования Sr50, "SV").
3) Кассеты легкой и тяжелой цепи человеческого иммуноглобулина содержат синтетические сигнальные последовательности для секреции этих цепей иммуноглобулина;
4) Кассеты легкой и тяжелой цепей человеческого иммуноглобулина содержат специфические сайты рестрикции ДНК, которые делают возможным встраивание вариабельных областей легкой и тяжелой цепей иммуноглобулина, которые сохраняют переходную рамку считывания и не изменяют аминокислоты, нормально обнаруживаемые в цепях иммуноглобулинов;
5) Кассета DHER содержала ее собственный эукариотический промотор (мышиный основной промотор бета-глобулина, "ВЕТА") и район полиаденилирования (район полиаденилирования бычьего гормона роста, "BGH"); и
6) Кассета NEO содержала ее собственный эукариотический промотор (ВЕТА) и район полиаденилирования (район раннего полиаденилирования Sr50, "SV").
В случае вектора TCAE 8 и кассеты NEO район Козака был частично поврежденной консенсусной последовательностью Козака (которая включала в себя в направлении 3' - 5; сайт Cla I):
(В векторе TCAE 5.2 есть изменение между районами Cla I и ATG, а именно: CCACC).
(В векторе TCAE 5.2 есть изменение между районами Cla I и ATG, а именно: CCACC).
Полная последовательность TCAE 8 (в том числе специфические компоненты четырех транскрипционных кассет) представлена в фиг. 2 (SEQ ID N 1).
Как будет понятно специалистам в этой области, векторы TCAE позволяют существенно уменьшить время получения иммунологически активных химерных анти- CD20 антител. Генерирование и выделение не - человеческих вариабельных областей легкой и тяжелой цепей с последующим включением их в транскрипционную кассету константной области легкой цепи человеческого иммуноглобулина и транскрипционную кассету константной области тяжелой цепи иммуноглобулина человека позволяют получать иммунологически активные химерные анти- CD20 антитела.
Мы получили наиболее предпочтительный не - человеческий вариабельный район со специфичностью в отношении антигена CD20 с применением мышиного источника и гибридомной технологии. С применением способа полимеразной цепной реакции ("PCR")
вариабельные области мышиных легких и тяжелых цепей были клонированы непосредственно в вектор TCAE 8. Это наиболее предпочтительный путь включения не- человеческой вариабельной области в вектор TCAE. Эта предпочтительность принципиально предсказана по эффективности реакции PCR и точности инсерции (встраивания). Однако пригодны и другие эквивалентные процедуры для выполнения этой задачи. Например, при помощи TCAE 8 (или при помощи эквивалентного вектора) можно получить последовательность вариабельной области не-человеческого анти-CD20 антитела, затем провести олигонуклеотидный синтез частей этой последовательности или, если нужно, всей этой последовательности; после этого части или вся синтетическая последовательность могут быть встроены в подходящие места внутри этого вектора. Специалисты в данной области способны выполнить эту задачу.
вариабельные области мышиных легких и тяжелых цепей были клонированы непосредственно в вектор TCAE 8. Это наиболее предпочтительный путь включения не- человеческой вариабельной области в вектор TCAE. Эта предпочтительность принципиально предсказана по эффективности реакции PCR и точности инсерции (встраивания). Однако пригодны и другие эквивалентные процедуры для выполнения этой задачи. Например, при помощи TCAE 8 (или при помощи эквивалентного вектора) можно получить последовательность вариабельной области не-человеческого анти-CD20 антитела, затем провести олигонуклеотидный синтез частей этой последовательности или, если нужно, всей этой последовательности; после этого части или вся синтетическая последовательность могут быть встроены в подходящие места внутри этого вектора. Специалисты в данной области способны выполнить эту задачу.
Наши наиболее предпочтительные иммунологически активные химерные анти- CD20 антитела были получены путем использования вектора TCAE 8, который содержал мышиные вариабельные области, полученные из моноклональных антител к CD20; эти антитела (которые будут обсуждены детально infra называют 2B8.
Полная последовательность вариабельных областей, полученных из 2B8 в TCAE ("анти-C 20 в TCAE 8") представлена в фиг. 3 (SEQ ID N 2).
Линия клеток хозяина, примененная для экспрессии белка, наиболее предпочтительно является линией клеток млекопитающих, специалисты в данной области способны определить предпочтительные линии клеток хозяина, которые являются наиболее подходящими для экспрессии в них целевого генного продукта. Приводимые в качестве примера клеточные линии хозяина включают в себя (но не ограничены ими) линии DG44 и DUB11 (линия клеток яичников китайского хомячка, DH7R минус), HELA (человеческая карцинома шейки матки), CVI (линия почек мартышек) COS (производное CVI с T антигеном SV40), R 1610 (фибробласты китайского хомячка), BAL BC/ЗТЗ (мышиные фибробласты), НАК (почечная линия хомячка), SP 2/0 (мышиная миелома), P3 х 63 - Ag 3,653 (мышиная миелома), BFA - 1cIBPT (бычьи эндотелиальные клетки), RAJI (человеческие лимфоциты) и 293 (почки человека). Линии клеток хозяина обычно доступны из коммерческих служб, АТСС или из опубликованной литературы.
Предпочтительной клеточной линией хозяина является DG44 ("CHO") или SP2/0. См. Urland.G.et.al. "Effect of gamma vays and the dihydrofolate veductase locus: deletions and inversions". Som. Cell.and Mol. Gen. 12/6: 555-566/1986), и Shulman, M.et.al." A.better cell line for making hybridomas secreting specific antibodies". Nature
276 : 269 (1978), соответственно. Наиболее предпочтительно, клеточная линия хозяина представляет собой DG44. Трансфекция этой плазмиды в клетку хозяина может быть выполнена любым способом, доступным специалистам в этой области. Эти способы включают в себя (но не ограничены ими) трансфекцию (в том числе электрофорез и электропорацию), слияние клеток с покрытой оболочкой ДНК, микроинъекцию и инфекцию интактным вирусом. См. Ridgway, A. A.G. "Mammalian Expverssion Vectors".
276 : 269 (1978), соответственно. Наиболее предпочтительно, клеточная линия хозяина представляет собой DG44. Трансфекция этой плазмиды в клетку хозяина может быть выполнена любым способом, доступным специалистам в этой области. Эти способы включают в себя (но не ограничены ими) трансфекцию (в том числе электрофорез и электропорацию), слияние клеток с покрытой оболочкой ДНК, микроинъекцию и инфекцию интактным вирусом. См. Ridgway, A. A.G. "Mammalian Expverssion Vectors".
Chapter 24.2.pp. 470-472 Vectors, Rodriguez and Denhardt, Eds. (Butterworths, Boston, MA 1988). Наиболее предпочтительно введение плазмиды в хозяина через электропорацию.
Г. Примеры
Следующие далее примеры не предназначены для ограничения данного изобретения. Эти примеры предназначены для того, чтобы показать: дозовую томографию с применением радиоактивно меченного анти- CD20 антитела (12B8"); радиоактивное меченое анти- CD20 антитело ("Y2B8"); и иммунологически активное, химерное анти- CD20 антитело ("C2B8"), полученное с использованием специфического вектора ("TCAE8") и вариабельных областей, произведенных из мышиного анти- CD20 моноклонального антитела ("2B8").
Следующие далее примеры не предназначены для ограничения данного изобретения. Эти примеры предназначены для того, чтобы показать: дозовую томографию с применением радиоактивно меченного анти- CD20 антитела (12B8"); радиоактивное меченое анти- CD20 антитело ("Y2B8"); и иммунологически активное, химерное анти- CD20 антитело ("C2B8"), полученное с использованием специфического вектора ("TCAE8") и вариабельных областей, произведенных из мышиного анти- CD20 моноклонального антитела ("2B8").
1. Радиоактивно меченное анти-CD20 антитело 2B8
A. Получение анти- CD20 моноклонального антитела (мышиного) ("2B")
BALB/C мышей многократно иммунизировали лимфобластоидной клеточной линией человека (B(см. Adams, R.A. et.al. "Direct implantation and serial transplantation of human acute lymploblastic leukemia in hamsters, SB-2". Can. Res. 28: 1121- 1125 (1968); эта клеточная линия доступна из American Tissue Culture Collection, Rockville, M.D. nog ATCC accession N=ATCC CCL 120), с еженедельными инъекциями в течение периода 3-4 месяцев. Были идентифицированы мыши, обнаруживающие высокие сывороточные титры анти-CD20 антител, как было определено ингибированием известных специфических для CD20 антител (применяли антитела Beckton Dickinson, San. Jose, CA, Cat. N 7670, и B1, Conlter Corp. Hiallah. FL. Cat. N 6602201); после этого удаляли селезенки из этих мышей. Клетки селезенки сливали с мышиной миеломой SP2/0 в соответствии с протоколом, описанным в Einfeld. D.A. et. al. (1988) EMBO 7:711 (SP 2/0 имеет ATCC accession N ATCC CRL 8006).
A. Получение анти- CD20 моноклонального антитела (мышиного) ("2B")
BALB/C мышей многократно иммунизировали лимфобластоидной клеточной линией человека (B(см. Adams, R.A. et.al. "Direct implantation and serial transplantation of human acute lymploblastic leukemia in hamsters, SB-2". Can. Res. 28: 1121- 1125 (1968); эта клеточная линия доступна из American Tissue Culture Collection, Rockville, M.D. nog ATCC accession N=ATCC CCL 120), с еженедельными инъекциями в течение периода 3-4 месяцев. Были идентифицированы мыши, обнаруживающие высокие сывороточные титры анти-CD20 антител, как было определено ингибированием известных специфических для CD20 антител (применяли антитела Beckton Dickinson, San. Jose, CA, Cat. N 7670, и B1, Conlter Corp. Hiallah. FL. Cat. N 6602201); после этого удаляли селезенки из этих мышей. Клетки селезенки сливали с мышиной миеломой SP2/0 в соответствии с протоколом, описанным в Einfeld. D.A. et. al. (1988) EMBO 7:711 (SP 2/0 имеет ATCC accession N ATCC CRL 8006).
Испытания на C 20 специфичность выполняли при помощи радиоиммуноанализа. Вкратце, очищенные анти-CD20 B1 радиоактивно метили I125 по способу иодных бусин (iodobead), как описано в Valentine. M.A. et. al. (1989), J. Biol. Chem. 264: 11282. (I125 Sodium Iodide (иодид натрия), ICN Irvine, CA. Cat N 28665H). Гибридомы подвергали скринингу путем ко-инкубации 0,05 мл среды из каждой лунки для слияния вместе с 0,05 мл меченого I125 анти-CD20 B1 (10 нг) в 1% BSA (бычьем сывороточном альбумине), PBS (pH 7,4) и 0,5 мл того же буфера, содержащих 100000 SB клеток. После инкубации в течение 1 часа при комнатной температуре клетки собирали путем переноса на 96-луночные титрационные планшеты (V P Scientific, San Diego, CA) и тщательно промывали. Лунки в двух повторностях, содержащие немеченые анти-CD20 B1, и лунки, не содержащие ингибирующих антител, использовали в качестве положительных и отрицательных контролей, соответственно. Лунки, показавшие более 50% ингибирования, увеличивали в объеме и клонировали. Антитела, обнаруживающие наиболее высокое ингибирование, были получены из клонированной клеточной линии, называемой здесь "2B8",
B. Получение конъюгата 2B8 - MX - DTPA i MX - DTPA
Меченую 14C 1-изотиоцианатобензил - 3-метилдиэтилен-три-аминопентауксусную кислоту ("14C меченую MX-DTPA") применяли в качестве хелатирующего агента для конъюгирования радиоактивной метки с 2B8. Манипуляции с MX-DTPA проводили с сохранением не содержащих металла условий, т.е. применяли не содержащие металлов реагенты и, если возможно, полипропиленовые пластиковые контейнеры (колбы, химические стаканы, градуированные цилиндры, наконечники пипеток), промытые Alconox и ополоснутые Milli-Q водой. MX-DTPA получали в виде сухого твердого вещества от Д-ра Otto-Gansow (National Institute of Health, Bethesda, MD) и хранили в эксикаторе при 4oC (с защитой от света), исходные растворы готовили на Milli-Q воде при концентрации 2-5 мМ и хранили при -70oC. MX-DTPA получали также из Coulter Immunology (Hialeah, Florida) в виде двунатриевой соли в воде и хранили при -70oC.
B. Получение конъюгата 2B8 - MX - DTPA i MX - DTPA
Меченую 14C 1-изотиоцианатобензил - 3-метилдиэтилен-три-аминопентауксусную кислоту ("14C меченую MX-DTPA") применяли в качестве хелатирующего агента для конъюгирования радиоактивной метки с 2B8. Манипуляции с MX-DTPA проводили с сохранением не содержащих металла условий, т.е. применяли не содержащие металлов реагенты и, если возможно, полипропиленовые пластиковые контейнеры (колбы, химические стаканы, градуированные цилиндры, наконечники пипеток), промытые Alconox и ополоснутые Milli-Q водой. MX-DTPA получали в виде сухого твердого вещества от Д-ра Otto-Gansow (National Institute of Health, Bethesda, MD) и хранили в эксикаторе при 4oC (с защитой от света), исходные растворы готовили на Milli-Q воде при концентрации 2-5 мМ и хранили при -70oC. MX-DTPA получали также из Coulter Immunology (Hialeah, Florida) в виде двунатриевой соли в воде и хранили при -70oC.
ii Получение 2B8
Очищенные 2B8 получали для конъюгирования с MX-DTPA путем переноса этих антител в не содержащий металлов 50 мМ бицин - NAOff, pH 8,6 содержащий 150 мМ NaCl, с применением повторяемой смены буфера с CENTRICON 30TM spin-фильтрами (30000 MWCO; Amicon) Обычно 50-200 мкл белка (10 мг/нл) добавляли к одному фильтру, а затем 2 мл бицин-буфера. Фильтр центрифугировали при 4oC в роторе Sorval SS-34 (6000 об/мин, 45 мин). Объем ретентата был приблизительно 50 - 100 мкл, этот процесс повторяли дважды с использованием того же самого фильтра. Ретентат переносили в полипропиленовую пробирку на 1,5 мл с завинчивающейся крышкой, определяли белок, разводили до 10,0 мг/мл и хранили при 4oC до применения; белок подобным образом переносили в 50 мМ цитрат натрия, pH 5,5, содержащий 150 мМ NaCl и 0,05% азид натрия, с применением предшествующего протокола.
Очищенные 2B8 получали для конъюгирования с MX-DTPA путем переноса этих антител в не содержащий металлов 50 мМ бицин - NAOff, pH 8,6 содержащий 150 мМ NaCl, с применением повторяемой смены буфера с CENTRICON 30TM spin-фильтрами (30000 MWCO; Amicon) Обычно 50-200 мкл белка (10 мг/нл) добавляли к одному фильтру, а затем 2 мл бицин-буфера. Фильтр центрифугировали при 4oC в роторе Sorval SS-34 (6000 об/мин, 45 мин). Объем ретентата был приблизительно 50 - 100 мкл, этот процесс повторяли дважды с использованием того же самого фильтра. Ретентат переносили в полипропиленовую пробирку на 1,5 мл с завинчивающейся крышкой, определяли белок, разводили до 10,0 мг/мл и хранили при 4oC до применения; белок подобным образом переносили в 50 мМ цитрат натрия, pH 5,5, содержащий 150 мМ NaCl и 0,05% азид натрия, с применением предшествующего протокола.
iii Конъюгирование 2B8 с MX-DTPA
Конъюгирование 2B8 с MX-DTPA выполняли в полипропиленовых пробирках при температуре окружающей среды. Замороженные исходные растворы MX-DTPA оттаивали непосредственно перед использованием. 50 - 200 мл белка при 10 мг/мл реагировали с MX-DTPA при молярном отношении MX-DTPA к 2B8 4:1. Реакции инициировали добавлением исходного раствора MX-DTPA и осторожным перемешиванием; конъюгирование происходило в течение ночи (14 - 20 ч) при температуре окружающей среды. Непрореагировавшую MX-DTPA удаляли из конъюгата диализом или повторяющейся ультрафильтрацией, как описано выше в Примере I.B.ii и в не содержащий металлов обычный солевой раствор (0,9% вес/объем), содержащий 0,05% азид натрия. Концентрацию белка доводили до 10 мг/мл и раствор хранили при 4oC в полипропиленовой пробирке до радиоактивного мечения.
Конъюгирование 2B8 с MX-DTPA выполняли в полипропиленовых пробирках при температуре окружающей среды. Замороженные исходные растворы MX-DTPA оттаивали непосредственно перед использованием. 50 - 200 мл белка при 10 мг/мл реагировали с MX-DTPA при молярном отношении MX-DTPA к 2B8 4:1. Реакции инициировали добавлением исходного раствора MX-DTPA и осторожным перемешиванием; конъюгирование происходило в течение ночи (14 - 20 ч) при температуре окружающей среды. Непрореагировавшую MX-DTPA удаляли из конъюгата диализом или повторяющейся ультрафильтрацией, как описано выше в Примере I.B.ii и в не содержащий металлов обычный солевой раствор (0,9% вес/объем), содержащий 0,05% азид натрия. Концентрацию белка доводили до 10 мг/мл и раствор хранили при 4oC в полипропиленовой пробирке до радиоактивного мечения.
in Определение включения MX-DTPA
MX-DTPA включение определяли при помощи сцинтилляционного счета и сравнения величины, полученной с очищенным конъюгатом, с удельной активностью меченой 14C MX-DTPA. Для определенных исследований, в которых применяли нерадиоактивную MX-DTPA (Coulter Immunology) включение MX-DTPA оценивали путем инкубирования конъюгата с избытком радиоактивного раствора - носителя иттрия - [90] известной концентрации и удельной активности.
MX-DTPA включение определяли при помощи сцинтилляционного счета и сравнения величины, полученной с очищенным конъюгатом, с удельной активностью меченой 14C MX-DTPA. Для определенных исследований, в которых применяли нерадиоактивную MX-DTPA (Coulter Immunology) включение MX-DTPA оценивали путем инкубирования конъюгата с избытком радиоактивного раствора - носителя иттрия - [90] известной концентрации и удельной активности.
Исходный раствор хлорида иттрия известной концентрации готовили в не содержащей металлов 0,05 N HCl, к которой добавляли не содержащий носителя иттрий - [90] (соль соляной кислоты). Аликвоту этого раствора анализировали при помощи жидкостного сцинтилляционного счета для определения точной удельной активности для этого реагента. Объем этого реагента хлорида иттрия, содержащий в 3 раза большее число молей хелата, чем число молей, которое должно быть присоединено к антителам, (обычно 2 моля/моль антител), добавляли в полипропиленовую пробирку и pH доводили до 4,0 - 4,5 2 М ацетатом натрия. Затем добавляли конъюгированные антитела и смесь инкубировали 15 - 30 мин при температуре окружающей среды. Реакцию останавливали путем добавления 20 мМ ЭДТА до конечной концентрации 1 мМ и pH доводили приблизительно до 6 2 М ацетатом натрия.
После 5 мин инкубации весь объем очищали при помощи гель-фильтрационной хроматографии высокого разрешения (описанной infra). Элюированные содержащие белок фракции объединяли, определяли концентрацию белка и в аликвоте определяли радиоактивность. Включение хелата рассчитывали по удельной активности препарата хлорида иттрия - [90] и концентрации белка.
v. Иммунореактивность 2B8 - MX-DTPA
Иммунореактивность конъюгированного 2B8 оценивали при помощи ELISA для целых клеток. SB клетки в середине логарифмической фазы роста собирали из культуры при помощи центрифугирования и промывали два раза 1 х HBSS Клетки разводили до 1-2 • 106 клеток/мл в HBSS и брали аликвоты в 96-луночные полистироловые микротитрационные планшеты при 50000 - 100000 клеток/лунку. Планшеты высушивали под вакуумом в течение 2 ч при 40 - 45oC для фиксации клеток на пластике; планшеты хранили в сухом виде при -20oC до использования. Для анализа планшеты нагревали до температуры окружающей среды непосредственно перед использованием, затем блокировали 1 • PBS, pH 7,2 - 7,4, содержащим 1% BSA (2 ч). Пробы для анализа разводили в 1 • PBS/1% BSA, наносили на планшеты и последовательно разбавляли (серийное разведение) (1:2) в том же самом буфере. После инкубирования планшетов в течение 1 часа при окружающей температуре планшеты промывали три раза 1 х PBS. К лункам добавляли вторичные антитела (козьи анти-мышиные IgG 1, конъюгированные со специфическим HRP, 50 мкл) (1: 1500 разведение в 1 х PBS 1% BSA) и инкубировали 1 час при температуре окружающей среды. Планшеты промывали 4 раза 1 х PBS, после чего добавляли субстратный раствор ABTS (50 мМ цитрата натрия, pH 4,5, содержащий 0,01% ATBS и 0,001% H2O2). Планшеты считывали при 405 нм после 15 - 30 мин инкубации. Антиген-отрицательные HSB клетки включали в анализы для определения неспецифического связывания. Иммунореактивность конъюгата рассчитывали нанесением величин поглощения на график против соответствующего фактора разведения и сравнения их с величинами, полученными с применением нативных антител (представляющих 100% иммунореактивность), тестируемых на том же самом планшете; некоторые величины на линейной части титрационного профиля сравнивали и определяли среднюю величину (данные не приведены).
Иммунореактивность конъюгированного 2B8 оценивали при помощи ELISA для целых клеток. SB клетки в середине логарифмической фазы роста собирали из культуры при помощи центрифугирования и промывали два раза 1 х HBSS Клетки разводили до 1-2 • 106 клеток/мл в HBSS и брали аликвоты в 96-луночные полистироловые микротитрационные планшеты при 50000 - 100000 клеток/лунку. Планшеты высушивали под вакуумом в течение 2 ч при 40 - 45oC для фиксации клеток на пластике; планшеты хранили в сухом виде при -20oC до использования. Для анализа планшеты нагревали до температуры окружающей среды непосредственно перед использованием, затем блокировали 1 • PBS, pH 7,2 - 7,4, содержащим 1% BSA (2 ч). Пробы для анализа разводили в 1 • PBS/1% BSA, наносили на планшеты и последовательно разбавляли (серийное разведение) (1:2) в том же самом буфере. После инкубирования планшетов в течение 1 часа при окружающей температуре планшеты промывали три раза 1 х PBS. К лункам добавляли вторичные антитела (козьи анти-мышиные IgG 1, конъюгированные со специфическим HRP, 50 мкл) (1: 1500 разведение в 1 х PBS 1% BSA) и инкубировали 1 час при температуре окружающей среды. Планшеты промывали 4 раза 1 х PBS, после чего добавляли субстратный раствор ABTS (50 мМ цитрата натрия, pH 4,5, содержащий 0,01% ATBS и 0,001% H2O2). Планшеты считывали при 405 нм после 15 - 30 мин инкубации. Антиген-отрицательные HSB клетки включали в анализы для определения неспецифического связывания. Иммунореактивность конъюгата рассчитывали нанесением величин поглощения на график против соответствующего фактора разведения и сравнения их с величинами, полученными с применением нативных антител (представляющих 100% иммунореактивность), тестируемых на том же самом планшете; некоторые величины на линейной части титрационного профиля сравнивали и определяли среднюю величину (данные не приведены).
vi Получение меченного индием-[III]2B8 - MX-DTPA ("12B8")
Конъюгаты метили радиоактивно не содержащим носителя индием-[III]. Аликвоту изотопа (0,1 - 2 мКи/мг атител) в 0,05 М HCl переносили в полипропиленовую пробирку и добавляли приблизительно 1/10 объема не содержащей металлов 2 М HCl. После инкубирования в течение 5 мин добавляли не содержащий металлов 2 М ацетат натрия для доведения pH раствора до 4,0 - 4,4. Затем добавляли приблизительно 0,5 мг 2B8 - MX-DTPA из исходного раствора 10,0 мг/мл DTPA в нормальном солевом растворе или 50 мМ цитрате натрия /150 мМ NaCl, содержащем 0,05% азид натрия, и раствор сразу же осторожно перемешивали. Проверяли pH раствора бумажкой для определения pH, чтобы удостовериться, что pH равен 4,0 - 4,5, и смесь инкубировали при температуре окружающей среды в течение 15 - 30 мин. Затем реакцию останавливали добавлением 20 мМ ЭДТА до конечной концентрации 1 мМ и реакционную смесь доводили приблизительно до pH 6,0 при помощи 2 М ацетата натрия.
Конъюгаты метили радиоактивно не содержащим носителя индием-[III]. Аликвоту изотопа (0,1 - 2 мКи/мг атител) в 0,05 М HCl переносили в полипропиленовую пробирку и добавляли приблизительно 1/10 объема не содержащей металлов 2 М HCl. После инкубирования в течение 5 мин добавляли не содержащий металлов 2 М ацетат натрия для доведения pH раствора до 4,0 - 4,4. Затем добавляли приблизительно 0,5 мг 2B8 - MX-DTPA из исходного раствора 10,0 мг/мл DTPA в нормальном солевом растворе или 50 мМ цитрате натрия /150 мМ NaCl, содержащем 0,05% азид натрия, и раствор сразу же осторожно перемешивали. Проверяли pH раствора бумажкой для определения pH, чтобы удостовериться, что pH равен 4,0 - 4,5, и смесь инкубировали при температуре окружающей среды в течение 15 - 30 мин. Затем реакцию останавливали добавлением 20 мМ ЭДТА до конечной концентрации 1 мМ и реакционную смесь доводили приблизительно до pH 6,0 при помощи 2 М ацетата натрия.
После 5-10 мин инкубации некомплексированный изотоп удаляли гель-фильтрационной хроматографией. Узел HPLC состоял из Waters Model 6000 или TosoHaas TSK - 6110 системы подачи растворителя, снабженной, соответственно, инъекционным клапаном Waters U6K или Rheodyne 700. Хроматографические разделения проводили с применением гель-проникающей колонки (BioRad SEC-250; 7,5 x 300 мм или сравнимой Toso Haas колонки) и предохранительной колонки SEC-250 (7,5 x 100 мм). Система была снабжена коллектором фракций (Pharmacia Frac 200) и УФ-монитор был снабжен фильтром 280 нм (Pharmacia Model UV 1). Пробы наносили и элюировали изократически с применением 1 х PBS, pH 7,4, при скорости тока 1,0 мл/мин. Собирали фракции по 0,5 мл в стеклянные пробирки и аликвоты из этих пробирок считали в гамма-счетчике. Верхнее и нижнее окошки устанавливали на 500 и 100 кэВ, соответственно.
Включение радиоактивности рассчитывали суммированием радиоактивности, связанной с элюированным пиком белка и делением этого числа на общую радиоактивность, элюированную из колонки; эту величину выражали затем в процентах (данные не приведены). В некоторых случаях включение радиоактивности определяли немедленной тонкослойной хроматографией ("ITLC"). Радиоактивно меченный конъюгат разводили 1:10 или 1:20 в 1 x PBS, содержащем 1 x PBS/1 мМ DTPA, затем 1 мкл наносили на расстоянии 1,5 см от одного конца полоски 1 х 5 см бумаги ITLC SG. Бумагу проявляли при помощи восходящей хроматографии с применением 10% ацетата аммония в смеси метанол : вода (1 : 1, об/об). Полоску высушивали, разрезали крест-на-крест пополам и радиоактивность, связанную с каждой секцией, определяли по гамма-счету. Радиоактивность, связанную с нижней половиной полоски (связанную с белком радиоактивностью) выражали в процентах от общей радиоактивности, определенной суммированием величин для верхней и нижней половин (данные не показаны).
Удельные активности определяли измерением радиоактивности подходящей аликвоты радиоактивно меченного конъюгата. Эту величину корректировали на эффективность счетчика (обычно 75%) и относили к концентрации белка конъюгата, определенную предварительно по поглощению при 280 нм. Результаты выражали как мКи/мг белка.
Для некоторых экспериментов 2B8 - MX-DTPA метили индием [III] согласно описанному выше протоколу, но без очистки при помощи HPLC; этот протокол назван "mix-and-shoot" протоколом.
vii Получение меченного иттрием - [90] 2B8 - MX-DTPA ("Y2B8")
Тот же самый протокол, описанный для получения 12B8, был применен для получения меченного иттрием - [90] 2В8 - MX-DTPA (Y2B8") конъюгата, за исключением того, что не использовали 2 нг HCl; все препараты меченных иттрием конъюгатов очищали гель-фильтрационной хроматографией, как описано выше.
Тот же самый протокол, описанный для получения 12B8, был применен для получения меченного иттрием - [90] 2В8 - MX-DTPA (Y2B8") конъюгата, за исключением того, что не использовали 2 нг HCl; все препараты меченных иттрием конъюгатов очищали гель-фильтрационной хроматографией, как описано выше.
C. Исследования на животных (не на человеке)
i Биораспределение радиоактивно меченного 2B8 - MX-DTPA
Оценивали распределение 12В8 в тканях в 6 - 8 недельных BALB/c мышах. Радиоактивно меченный конъгат готовили с применением клинического 2В8 - MX-DTPA после описанного выше протокола "mix-and-shoot". Удельная активность конъюгата была 2,3 мКи/мг и конъюгат готовили в PBS, pH 7,4, содержащем 50 мг/мл HSA (человеческого сывороточного альбумина). Мышей инъецировали внутривенно 100 мкл 12В8 (приблизительно 21 мкКи) и группы из трех мышей убивали путем шейного смещения при 0, 24, 48 и 72 часах. После убивания удаляли хвост, сердце, легкие, почки, селезенку, мышцы и бедро, промывали и взвешивали; пробу крови также брали для анализа. Радиоактивность, связанную с каждым образом, определяли при помощи счета гамма-излучения и затем определяли процент инъецированной дозы на грамм ткани. Поправки на вклад радиоактивности за счет крови, связанной с отдельными органами, не делались.
i Биораспределение радиоактивно меченного 2B8 - MX-DTPA
Оценивали распределение 12В8 в тканях в 6 - 8 недельных BALB/c мышах. Радиоактивно меченный конъгат готовили с применением клинического 2В8 - MX-DTPA после описанного выше протокола "mix-and-shoot". Удельная активность конъюгата была 2,3 мКи/мг и конъюгат готовили в PBS, pH 7,4, содержащем 50 мг/мл HSA (человеческого сывороточного альбумина). Мышей инъецировали внутривенно 100 мкл 12В8 (приблизительно 21 мкКи) и группы из трех мышей убивали путем шейного смещения при 0, 24, 48 и 72 часах. После убивания удаляли хвост, сердце, легкие, почки, селезенку, мышцы и бедро, промывали и взвешивали; пробу крови также брали для анализа. Радиоактивность, связанную с каждым образом, определяли при помощи счета гамма-излучения и затем определяли процент инъецированной дозы на грамм ткани. Поправки на вклад радиоактивности за счет крови, связанной с отдельными органами, не делались.
В отдельном протоколе аликвоты 2В8 - MX-DTPA, инкубированные при 4oC и 30oC в течение 10 недель, радиоактивно метили индием [III] до удельной активности 2,1 мКи/мг для обоих препаратов. Эти конъюгаты использовали затем в исследованиях по биораспределению, как описано выше.
Для дозиметрических определений 2В8 - MX-DTPA радиоактивно метили индием - [III] до удельной активности 2,3 мКи/мг и приблизительно 1,1 мкКи инъецировали в каждую из 20 BaLB/c мышей. Затем группы из 5 мышей убивали при 1, 24, 48 и 72 часах и их органы удаляли и препарировали для анализа. Кроме того, части кожи, мышц и костей удаляли и обрабатывали для анализа, мочу и фекалии также собирали и анализировали для точек 24 - 72 ч.
При помощи подобного подхода 2В8 - MX-DTPA также радиоактивно метили иттрием -[90] и его биологическое распределением оценивали в BALB/c мышах в течение 72-часового периода. После очистки при помощи гель-фильтрационно хроматографии HPLC четыре группы из 5 мышей инъецировали внутривенно приблизительно 1 мкКи клинически приготовленного конъюгата (удельная активность: 12,2 мКи/мг); эти группы затем убивали при 1, 24, 48 и 72 часах и их органы и ткани анализировали, как описано выше. Радиоактивность, связанную с каждым образцом ткани, определяли путем измерения излучаемой энергии в гамма-сцинтилляицонном счетчике. Величины активности выражали в процентах инъецированной дозы на грамм ткани или в процентах инъецированной дозы на орган. В то время как органы и другие ткани многократно споласкивались для удаления поверхностной крови, органы внутри не промывались. Таким образом не вводили поправки на вклад радиоактивности за счет содержащейся внутри органа крови.
ii Локализация 12В8 в опухоли
Локализацию радиоактивного меченого 2В8 - MX-DTPA определяли в лишенных тимуса мышах, несущих Ramos опухоли B-клеток. 6 - 8 недельным лишенным тимуса мышам инъецировали подкожно (в левую заднюю сторону) 0,1 мл RPMI-1640, содержащую 1,2 • 107 Ramos опухолевых клеток, которые были предварительно адаптированы к росту в лишенных тимуса мышах. Опухоли возникали в пределах двух недель и имели вес от 0,07 до 1,1 г. Мышей инъецировали внутривенно 100 мкл меченного индием - [III] 2В8 - MX-DTPA (16,7 мкКи) и группы из трех мышей убивали шейным смещением при 0, 24, 48 и 72 часах. После убивания удаляли хвост, сердце, легкие, печень, почки, селезенку, мышцы, бедро и опухоль, промывали, взвешивали, также брали для анализа пробы крови. Радиоактивность, связанную с каждым образцом, определяли при помощи гамма-счета и определяли процент инъецированной дозы на грамм ткани.
Локализацию радиоактивного меченого 2В8 - MX-DTPA определяли в лишенных тимуса мышах, несущих Ramos опухоли B-клеток. 6 - 8 недельным лишенным тимуса мышам инъецировали подкожно (в левую заднюю сторону) 0,1 мл RPMI-1640, содержащую 1,2 • 107 Ramos опухолевых клеток, которые были предварительно адаптированы к росту в лишенных тимуса мышах. Опухоли возникали в пределах двух недель и имели вес от 0,07 до 1,1 г. Мышей инъецировали внутривенно 100 мкл меченного индием - [III] 2В8 - MX-DTPA (16,7 мкКи) и группы из трех мышей убивали шейным смещением при 0, 24, 48 и 72 часах. После убивания удаляли хвост, сердце, легкие, печень, почки, селезенку, мышцы, бедро и опухоль, промывали, взвешивали, также брали для анализа пробы крови. Радиоактивность, связанную с каждым образцом, определяли при помощи гамма-счета и определяли процент инъецированной дозы на грамм ткани.
iii Исследования биораспределения и локализации в опухоли с применением радиоактивного меченого 2В8 - MX-DTPA
После описанного выше предварительного эксперимента по изучению биораспределения (Пример I.B.viii, a) конъюгированный 2В8 радиоактивно метили индием - [III] до удельной активности 2,3 мКи/мг и примерно 1,1 мкКи инъецировали в каждую из двадцати BALB/c мышей для определения биораспределения радиоактивно меченного материала. Затем группы из пяти мышей убивали при 1, 24, 48 и 72 часах и их органы и части кожи, мышц и костей удаляли и обрабатывали для анализа. Кроме того, собирали мочу и фекалии и анализировали в точках 24 - 72 часа. Уровень радиоактивности в крови падал от 40,3% инъецированной дозы на грамм в первой точке (1 час) до 18,9% в точке 72 часа (данные не приведены). Величины для сердца, почек, мышц и селезенки оставались в диапазоне 0,7 - 9,8% в течение всего эксперимента. Уровни радиоактивности, обнаруженные в легких, снижались от 14,2% в первой точке (1 час) до 7,6% при 72 часах: подобным образом соответствующие величины инъецированной дозы на грамм легких были 10,3% и 9,9%. Эти данные использовали для определения оценок поглощенной дозы радиации 12В8, описанного ниже.
После описанного выше предварительного эксперимента по изучению биораспределения (Пример I.B.viii, a) конъюгированный 2В8 радиоактивно метили индием - [III] до удельной активности 2,3 мКи/мг и примерно 1,1 мкКи инъецировали в каждую из двадцати BALB/c мышей для определения биораспределения радиоактивно меченного материала. Затем группы из пяти мышей убивали при 1, 24, 48 и 72 часах и их органы и части кожи, мышц и костей удаляли и обрабатывали для анализа. Кроме того, собирали мочу и фекалии и анализировали в точках 24 - 72 часа. Уровень радиоактивности в крови падал от 40,3% инъецированной дозы на грамм в первой точке (1 час) до 18,9% в точке 72 часа (данные не приведены). Величины для сердца, почек, мышц и селезенки оставались в диапазоне 0,7 - 9,8% в течение всего эксперимента. Уровни радиоактивности, обнаруженные в легких, снижались от 14,2% в первой точке (1 час) до 7,6% при 72 часах: подобным образом соответствующие величины инъецированной дозы на грамм легких были 10,3% и 9,9%. Эти данные использовали для определения оценок поглощенной дозы радиации 12В8, описанного ниже.
Для определения локализации в опухоли готовили 2В8 - MX-DTPA и радиоактивно метили индием - [III] до удельной активности 2,7 мКи/мг 100 мкл меченого конъюгата (приблизительно 24 мкКи) инъецировали затем в каждую из 12 лишенных тимуса мышей, несущих Ramos B-клеточные опухоли. Опухоли весили от 0,1 до 1,0 граммов. В точках времени 0, 24, 48 и 72 часа после инъекции 50 мкл крови брали заглазничной пункцией, мышей убивали шейным смещением и удаляли хвост, сердце, легкие, печень, почки, селезенку, мышцы, бедро и опухоль. После обработки и взвешивания тканей определили радиоактивность, связанную с каждым тканевым образом, при помощи гамма-счетчика и величины выражали в виде процента инъецированной дозы на грамм.
Результаты (не показаны) показали, что концентрации в опухоли 111In-2B8 - MX-DTPA увеличивались стабильно в ходе эксперимента. 13% инъецированной дозы накапливалось в опухоли после 72 часов. Уровни в крови, напротив, падали в ходе эксперимента от более 30% при 0 точке до 13% при 72 часах. Все другие ткани (кроме мышцы) содержали между 1,3 и 6% инъецированной дозы на грамм ткани в конце эксперимента; мышечная ткань содержала приблизительно 13% инъецированной дозы на грамм.
D. Исследования на человеке
i. 2B8 и 2В8 - MX-DTPA: иммуногистологические исследования с тканями человека.
i. 2B8 и 2В8 - MX-DTPA: иммуногистологические исследования с тканями человека.
Способность реагировать с разными тканями мышиных моноклональных антител 2В8 оценивали при помощи панели 32 различных тканей человека, фиксированных ацетоном. Антитела 2В8 реагируют с антигеном CD20, имеющим очень ограниченное распределение в ткани: он наблюдается только в посерии клеток в лимфоидных тканях, в том числе лимфоидных тканях гемопоэтического происхождения.
В лимфатическом узле иммунореактивность наблюдали в популяции зрелых кортикальных B-лимфоцитов, а также в пролиферирующих клетках в эмбриональных центрах. Положительная реактивность наблюдалась также в периферической крови, B-клеточных зонах миндалин, белой пульпу селезенки и с 40 - 70% медуллярных лимфоцитов, обнаруженных в тимусе (вилочковой железе). Положительную реактивность наблюдали также в фолликулах lamina propria (пейеровых бляшек) толстой кишки. Наконец, агрегаты или рассеянные лимфоидные клетки в строме различных органов, в том числе мочевого пузыря, грудной железы, шейки матки, пищевода, легкого, околоушной железы, предстательной железы, тонкого кишечника и желудка, были также положительными с антителом 2В8 (данные не приведены).
Все клетки однослойного эпителия, а также многослойный эпителий и эпителий различных органов не реагировал с 2В8. Подобным образом не было реактивности с нейроэктодермальными клетками, в том числе в мозгу, спинном мозгу и периферических нервах. Мезенхимные элементы, такие как клетки скелетных и гладких мышц, фибробласт, эндотелиальные клетки и полиморфноядерные воспалительные клетки были также отрицательными (данные не приведены).
Тканевую реактивность конъюгата 2В8 - MX-DTPA оценивали с применением набора (панели) 16 тканей человека, фиксированных ацетоном. Как было показано предварительно с нативным антителом (данные не показаны), конъюгат 2В8 - MX-DTPA узнавал антиген CD20, который обнаруживал очень ограниченный патерн распределения: он был обнаружен только на подсерии клеток лимфоидного происхождения. В лимфатическом узле иммунореактивность наблюдали в популяции B-клеток. Сильную реактивность наблюдали в белой пульпу селезенки и в медуллярных лимфоцитах тимуса. Иммунореактивность также наблюдали в рассеянных лимфоцитах в мочевом пузыре, сердце, толстых кишках, печени, легком и матке, а также в воспалительных клетках, присутствующих в этих тканях. Как и в случае нативного антитела, реактивности не наблюдали с клетками нейроэктодермы или с мезенхимными элементами (данные не приведены).
ii Клинический анализ 12B8 (томография) и Y2B8 (терапия)
a. Клинический анализ фазы I-II 12B8 с применением терапии с однократной дозой
Клиническое исследование фазы I-II 12B8 (томографию) с последующей обработкой одной терапевтической дозой Y2B8 проводят в настоящее время. Для исследования терапии с применением однократной дозы выполняют следующую схему:
1. Сбор с очисткой периферических стволовых клеток (PSG) или костного мозга (BM);
2. 12B8 - томография;
3. Y2B8 - терапия (три дозовых уровня); и
4. Трансплантация PSC или аутологического BM (если необходимо на основе абсолютного счета нейтрофилов ниже 500 на нм3 для трех последовательных дней или тромбоцитов ниже 20000 на мм3 при отсутствии восстановления костного мозга при испытании костного мозга).
a. Клинический анализ фазы I-II 12B8 с применением терапии с однократной дозой
Клиническое исследование фазы I-II 12B8 (томографию) с последующей обработкой одной терапевтической дозой Y2B8 проводят в настоящее время. Для исследования терапии с применением однократной дозы выполняют следующую схему:
1. Сбор с очисткой периферических стволовых клеток (PSG) или костного мозга (BM);
2. 12B8 - томография;
3. Y2B8 - терапия (три дозовых уровня); и
4. Трансплантация PSC или аутологического BM (если необходимо на основе абсолютного счета нейтрофилов ниже 500 на нм3 для трех последовательных дней или тромбоцитов ниже 20000 на мм3 при отсутствии восстановления костного мозга при испытании костного мозга).
Уровня доз Y2B8 следующие:
Уровень дозы - Доза (мКи)
1 - 20
2 - 30
3 - 40
Для определения максимальной переносимой в дозы (MTD) следует обработать трех больных при каждом уровне дозы.
Уровень дозы - Доза (мКи)
1 - 20
2 - 30
3 - 40
Для определения максимальной переносимой в дозы (MTD) следует обработать трех больных при каждом уровне дозы.
Томографические (дозиметрия) исследования проводят следующим образом: каждый больной участвует в двух исследованиях in vivo распределения с применением 12B8. В первом исследовании 2 мг 12B8 (5 мКи) вводят в виде внутривенного вливания (i.v.) в течение 1 ч; спустя одну неделю 2B8 (т.е. неконъюгированное антитело) вводят путем i.v. при скорости не более 250 мг/ч с последующим немедленным введением 2 мг 12B8 (5 мКи) i.v. в течение 1 ч. В обоих исследованиях сразу же после вливания 12B8 каждого больного подвергают томографии и томографию повторяют при времени t=14-18 ч (если указано), t = 24 ч; = 96 ч (если указано). Определяют среднее время удерживания целым телом для индия - ([III];, такие определения также делают для узнаваемых органов или опухолевых поражений ("интересующие районы").
Эти представляющие интерес районы сравнивают с концентрациями метки целого тела; на основе этого сравнения можно оценить локализацию и определить концентрацию Y2B8 при помощи стандартных протоколов. Если оцененная кумулятивная доза Y2B8, чем в 8 раз, превышает дозу целого тела, или если определенная кумулятивная доза для печени превышает 1500 cGy, не должно осуществляться лечение Y2B8.
Если исследования томографии дают приемлемые результаты, либо 0, либо 1,0 мг/кг веса тела больного 2B8 вводят внутривенным вливанием при скорости, не превышающей 250 мг/ч. Затем вводят Y2B8 (10, 20 или 40 мКи) при скорости i.v. вливания 20 мКи/ч.
b. Клиническое исследование фазы I/II: исследование терапии с применением многократных доз
Проводят клинический анализ фазы I/II Y2B8. Для исследования с многократными дозами выполняют следующую схему:
1. Сбор PSC или BM;
2. 12B8 - томография;
3. Y2B8 - терапия (три уровня доз) для четырех доз или общей кумулятивной дозы 80 (мКи):
4. Трансплантация PSC или аутологичного BM (на основании решения медицинского работника).
Проводят клинический анализ фазы I/II Y2B8. Для исследования с многократными дозами выполняют следующую схему:
1. Сбор PSC или BM;
2. 12B8 - томография;
3. Y2B8 - терапия (три уровня доз) для четырех доз или общей кумулятивной дозы 80 (мКи):
4. Трансплантация PSC или аутологичного BM (на основании решения медицинского работника).
Уровни дозы Y2B8 следующие:
Уровень дозы - Доза (мКи)
1 - 10
2 - 15
3 - 20
Для определения MTD следует обработать трех больных при каждом уровне дозы.
Уровень дозы - Доза (мКи)
1 - 10
2 - 15
3 - 20
Для определения MTD следует обработать трех больных при каждом уровне дозы.
Томографические (дозиметрические) исследования проводили следующим образом: предпочтительную дозу для томографии для немеченого антитела (т.е. 2B8) определяют с первыми двумя больными. Первые двое больных получают 100 мг немеченого 2B8 в 250 мл нормального солевого раствора в течение 4 ч, а затем 0,5 мКи 12B8. Пробы крови берут для данных по биораспределению при t=0, t=10 мин, t = 120 мин, t = 24 ч, t = 48 ч. Больных сканируют при помощи гамма-камеры для получения множества местных изображений при временных точках 2 ч, 24 ч, и 48 ч. После сканирования при 48 ч больные получают 250 мг 2B8, как описано, затем 4,5 мКи 12B8. Взятие проб крови и сканирование следует затем, как описано. Если 100 мг 2B8 дают превосходное изображение, то следующие двое больных получают 50 мг 2B8, как описано, затем 0,5 мКи 12B8 и спустя 48 ч 100 мг 2B8, затем 4,5 мКи 12B8. Если 250 мг 2B8 дают превосходное изображение, то следующие двое больных получают 250 мг 2B8, как описано, затем 0,5 мКи 12B8, спустя 48 ч : 500 мг 2B8 и затем 4,5 мКи 12B8. Последующих больных обрабатывают наименьшим количеством 2B8, которое обеспечивает оптимальное изображение. Оптимальное изображение характеризуется: (1) наиболее эффективным изображением с самым медленным исчезновением антител; (2) наилучшим распределением, уменьшающим компартментализацию в одном органе; (3) наилучшим субъективным разрешением повреждения (сравнение опухоль/фон).
Для первых четырех больных первую терапевтическую дозу Y2B8 начинают давать спустя 14 дней после последней дозы 12B8; для последующих больных первую терапевтическую дозу Y2B8 начинают давать между 2 и 7 днями после 12B8.
Перед получением Y2B8 для больных, кроме первых четырех, 2B8 вводят, как описано, с последующим i.v. вливанием Y2B8 в течение 5-10 мин. Пробы крови для биораспределения берут при 0, 10 мин, 120 мин, 24 ч, и 48 ч. Больным дают повторные дозы Y2B8 (вводят такую же дозу, что и при первом введении) приблизительно каждые 6-8 недель для максимума четырех доз или общую кумулятивную дозу 80 мКи. Наиболее предпочтительно, чтобы больные не получали последующую дозу Y2B8, пока WBC больных больше 3000 или равен 3000, а AGC больше или равен 100000.
После завершения исследования трех уровней доз определяют MTD. Затем в исследование вводят дополнительных больных, которые получают MTD
II. Получение Анти-CD20 Aнтител ("C2B8")
A. Конструирование химерного экспрессирующего анти-CD20-иммуноглобулин вектора ДНК
РНК выделяли из 2B8 мышиной гибридомной клетки (как описано в Chomczynki P. et. al. "Single stepmethod of RNA isolation by acid guanidimum thiocyanate - phenolchloroform extraction". Anal. Biochem. 162: 156-159 (1987) Из этой РНК получали кДНК. ДНК вариабельной области легкой цепи мышиного иммуноглобулина выделяли из кДНК при помощи полимеразной цепной реакции с использованием набора ДНК праймеров, имеющих гомологию с мышиными сиганальными последовательностями легкой цепи на 5'-конце и y районом мышиной легкой цепи на 3'-конце.
II. Получение Анти-CD20 Aнтител ("C2B8")
A. Конструирование химерного экспрессирующего анти-CD20-иммуноглобулин вектора ДНК
РНК выделяли из 2B8 мышиной гибридомной клетки (как описано в Chomczynki P. et. al. "Single stepmethod of RNA isolation by acid guanidimum thiocyanate - phenolchloroform extraction". Anal. Biochem. 162: 156-159 (1987) Из этой РНК получали кДНК. ДНК вариабельной области легкой цепи мышиного иммуноглобулина выделяли из кДНК при помощи полимеразной цепной реакции с использованием набора ДНК праймеров, имеющих гомологию с мышиными сиганальными последовательностями легкой цепи на 5'-конце и y районом мышиной легкой цепи на 3'-конце.
Праймерные последовательности были следующими:
1. UL смысловая (SEQ ID N 3)
5' ATC AC CTC ACC ATG GAT TTT CAG GTG CAG ATT ATC AGC TTC 3'
(Подчеркнутая часть является сайтом BglII: отмеченная выше часть является стратовым кодоном)
2. UL Антисмысловая (SEQ ID N 4)
5' TGC AGC ATC TTT GAT TTC CAG CTT 3'
(Подчеркнутая часть является сайтом BsiWI) См. фиг. 1 и 2 для соответствующих сайтов BglII и BsiWII в TCAE 8 и фиг. 3 для соответствующих сайтов в анти-CD20 в TCAE 8.
1. UL смысловая (SEQ ID N 3)
5' ATC AC CTC ACC ATG GAT TTT CAG GTG CAG ATT ATC AGC TTC 3'
(Подчеркнутая часть является сайтом BglII: отмеченная выше часть является стратовым кодоном)
2. UL Антисмысловая (SEQ ID N 4)
5' TGC AGC ATC TTT GAT TTC CAG CTT 3'
(Подчеркнутая часть является сайтом BsiWI) См. фиг. 1 и 2 для соответствующих сайтов BglII и BsiWII в TCAE 8 и фиг. 3 для соответствующих сайтов в анти-CD20 в TCAE 8.
Эти полученные фрагменты ДНК клонировали непосредственно в вектор TCAE 8 впереди константного домена легкой цепи каппа человека и секвенировали. Определенная последовательность ДНК для вариабельной области мышиной легкой цепи представлена в фиг. 4. (SEQ ID N 5), см. также фиг. 3, нуклеотиды 978-1362. Фиг. 4, кроме того, дает аминокислотную последовательность этого мышиного вариабельного района в район CDR и каркасный район. Вариабельная область мышиной легкой цепи из 2B8 относится к мышиному семейству каппа VI См. Kabat, Supra.
Вариабельная область мышиной тяжелой цепи была подобным образом выделена и клонирована впереди константных доменов человеческого IgGI. Праймеры были следующими:
1. UH Смысловая (SEQ ID N 6)
5' GCG GCT CCC GTC CTG TCC CAG 3'
(Подчеркнутая часть является сайтом MluI)
2. UH Антисмысловая (SEQ ID N 7)
5' GG (G/C) TGT TGT TG(A/C) (A/G)GA GAC (G/A)GTGA 3'
(Подчеркнутая часть является сайтом Nhe I)
См. фиг. 1 и 2 для соответствующих сайтов MluI и Nhe I в TCAE 8 и фиг. 3 для соответствующих сайтов в анти-CD20 в TCAE8.
1. UH Смысловая (SEQ ID N 6)
5' GCG GCT CCC GTC CTG TCC CAG 3'
(Подчеркнутая часть является сайтом MluI)
2. UH Антисмысловая (SEQ ID N 7)
5' GG (G/C) TGT TGT TG(A/C) (A/G)GA GAC (G/A)GTGA 3'
(Подчеркнутая часть является сайтом Nhe I)
См. фиг. 1 и 2 для соответствующих сайтов MluI и Nhe I в TCAE 8 и фиг. 3 для соответствующих сайтов в анти-CD20 в TCAE8.
Последовательность для мышиной тяжелой цепи представлена в фиг. 5 (SEQ ID N 8); см. также фиг. 3; нуклеотиды 2401-2820. фиг. 5 дает также аминокислотную последовательность из этой мышиной вариабельной области и районы CDR и каркасный. Мышиная вариабельная область тяжелой цепи из 2B8 относится к мышиному семейcтву VH 2B. См. Kabatm, supra
B. Получение химерных продуцирующих анти-CD20 антитела CHO и SP2/O трансфектом
Клетки DG44 яичника китайского хомячка (CHO) выращивали в среде SSFM II, не содержащей гипоксантин и тимидин (Gibco, Grand Island, NY, Form N 91-0456PK); клетки мышиной миеломы SP2/0 выращивали в модифицированной Игла среде Дульбенко ("DMEM") (Irvine Scientific, Santa Ana, Ca, Cat. N 9024) с 5% плодной бычьей сыворотки и 20 мл/л глутамина, добавленными к среде. Четыре миллиона клеток электропорировали либо с 25 мкг CHO, либо с 50 мкг плазмидной ДНК SP 2/0, которая была рестриктирована при помощи NotI с применением системы электропорации BTX 600 (BTX, San Diego, CA), в одноразовых кюветах на 0,4 мл. Условия были либо 210 вольт для CHO, либо 180 вольт для P2/0, 400 микрофарад, 13 Ом. Каждую электропорацию высевали в шесть 96-луночных планшетов (приблизительно 7000 клеток на лунку). В планшеты подавали среду, содержащую G418 (GENETICIN, Gibco, Cat. N 860-1811) при 400 мкг/мл активного соединения для CHO (среда, кроме того, содержала 50 мкМ гипоксантина и 8 мкМ тимидина), либо 800 мкг/мл для SP2/0 два дня после электропорации и после этого 2 или 3 дня, пока не возникали колонии. Супернатант из колоний тестировали на присутствие химерного иммуноглобулина при помощи E LISA, специфического для антитела человека. Колонии, продуцирующие наибольшее количество иммуноглобулина, увеличивали в объеме и высевали в 96-луночные планшеты, содержащие среду плюс метотрексат (25 нМ для SP 2/0 и 5 нМ для CHO), и среду подавали каждые два или три дня. Супернатанты тестировали, как указано выше, и исследовали колонии, продуцирующие наибольшее количество иммуноглобулина. Химерные анти- CD20 антитела очищали из супернатанта с применением протеин А-аффинной хроматографии.
B. Получение химерных продуцирующих анти-CD20 антитела CHO и SP2/O трансфектом
Клетки DG44 яичника китайского хомячка (CHO) выращивали в среде SSFM II, не содержащей гипоксантин и тимидин (Gibco, Grand Island, NY, Form N 91-0456PK); клетки мышиной миеломы SP2/0 выращивали в модифицированной Игла среде Дульбенко ("DMEM") (Irvine Scientific, Santa Ana, Ca, Cat. N 9024) с 5% плодной бычьей сыворотки и 20 мл/л глутамина, добавленными к среде. Четыре миллиона клеток электропорировали либо с 25 мкг CHO, либо с 50 мкг плазмидной ДНК SP 2/0, которая была рестриктирована при помощи NotI с применением системы электропорации BTX 600 (BTX, San Diego, CA), в одноразовых кюветах на 0,4 мл. Условия были либо 210 вольт для CHO, либо 180 вольт для P2/0, 400 микрофарад, 13 Ом. Каждую электропорацию высевали в шесть 96-луночных планшетов (приблизительно 7000 клеток на лунку). В планшеты подавали среду, содержащую G418 (GENETICIN, Gibco, Cat. N 860-1811) при 400 мкг/мл активного соединения для CHO (среда, кроме того, содержала 50 мкМ гипоксантина и 8 мкМ тимидина), либо 800 мкг/мл для SP2/0 два дня после электропорации и после этого 2 или 3 дня, пока не возникали колонии. Супернатант из колоний тестировали на присутствие химерного иммуноглобулина при помощи E LISA, специфического для антитела человека. Колонии, продуцирующие наибольшее количество иммуноглобулина, увеличивали в объеме и высевали в 96-луночные планшеты, содержащие среду плюс метотрексат (25 нМ для SP 2/0 и 5 нМ для CHO), и среду подавали каждые два или три дня. Супернатанты тестировали, как указано выше, и исследовали колонии, продуцирующие наибольшее количество иммуноглобулина. Химерные анти- CD20 антитела очищали из супернатанта с применением протеин А-аффинной хроматографии.
Очищенные химерные анти- CD20 анализировали электрофорезом в полиакриламидных гелях и оценили, что они имели чистоту приблизительно 95%. Химерные анти- CD20 антитела, испытанные в прямом и конкурентном анализе связывания при сравнении с мышиными анти- CD20 моноклональными антителами 2B8, обнаружили сравнимую аффинность и специфичность на ряде CD20 положительных B- клеточных линиях (данные не представлены). Среднюю афинную константу ("Кар") химерного антитела определяли путем прямого связывания 125I радиоактивного меченого химерного анти - CD20 и сравнивали с радиоактивно меченным 2B8 при помощи кривой Скетчарда, оцененная Кар для продуцирующих химерное анти- CD20 антитело CHO была 5,2 • 109 М и для антитела, продуцируемого SP 2/0, 7,4 • 10-9 М. Кар для 2B8 была 3,5 • 10-9.
Прямую конкуренцию с применением радиоиммуноанализа использовали для подтверждения как специфичности, так и удерживания иммунореактивности химерного антитела путем сравнения его способности к эффективной конкуренции с 2B8. Требовались практически эквивалентные количества химерного анти- CD20 и 2B8 антител для получения 50% ингибирования связывания с антигенами CD20 на B-клетках (данные не представлены), т. е. по-видимому, наблюдалась минимальная потеря ингибирующей активности анти- CD20 антител, обусловленная химеризацией.
Результаты Примера 11. В показывают inter alia что химерные анти- CD20 антитела были получены из CHO и SP 2/0 трансфектом при помощи векторов TCAE 8 и что эти химерные антитела имели в основном ту же самую специфичность и связывающую способность, то и мышиное анти- CD20 моноклональное антитело 2B8.
C. Определение иммунологической активности химерных анти CD20 антител
i Анализ с человеческим C1q
Химерные анти- CD20 антитела, продуцируемые как CHO, так и SP2/0 клеточными линиями, оценивали на связывание человеческого C1q в тесте проточной цитометрии с применением меченного флуоресцеином C1q/(C1q получали из Quidel, Mira, Mesa CA, Prod N A 400 и FITC label (метку) из Sigma, St. Louis MO. Prod. N=7-7250, FITC).
i Анализ с человеческим C1q
Химерные анти- CD20 антитела, продуцируемые как CHO, так и SP2/0 клеточными линиями, оценивали на связывание человеческого C1q в тесте проточной цитометрии с применением меченного флуоресцеином C1q/(C1q получали из Quidel, Mira, Mesa CA, Prod N A 400 и FITC label (метку) из Sigma, St. Louis MO. Prod. N=7-7250, FITC).
Мечение C1q выполняли в соответствии с протоколом, описанным в Selected Methods In Cellular Immunology, Michel and Shiigi, Ed.(W.H.Freeman and Co, San Francisko, CA, 1980, p. 292). Аналитические результаты получали при помощи проточного цитометра Becton Dickinson FACScanТМ (флуоресцеин измеряли в диапазоне 515 - 545 нм). Эквивалентные количества химерного анти- CD20 антитела, человеческого Ig GI, K миеломного белка (Binding Site, San Diego, CA, Prod. N ВРО 78) и 2B8 инкубировали с эквивалентным количеством CD20 положительных SB клеток, затем промывали FACS буфером ( 0,2% B S A в PB S, pH 7,4, 0,02% азид натрия) для удаления неприсоединенных антител, с последующим инкубированием с меченым FITC C1q. После 30-60 мин инкубации клетки опять промывали. Анализировали три условия, в том числе меченый FITC C1q в качестве контроля, на FACScaTM согласно инструкциям изготовителя. Результаты представлены на фиг. 6.
Как показывают результаты фиг. 6, значительное увеличение флуоресценции наблюдали только для варианта с химерным анти- CD20 антителом, т.е. только B клетки с прикрепленными химерными анти- CD20 антителами были C1q положительными, тогда как другие варианты давали тот же самый результат, который был получен в контроле.
ii Комплемент - зависимый клеточный лизис
Химерные анти- CD20 антитела анализировали на их способность лизировать лимфомные клеточные линии в присутствии сыворотки человека (источника комплекта). CD20 - положительные SB клетки метили 51Cr путем смешивания 100 мк Ки 51Cr с 1•106 SB клеток в течение 1 ч при 37oC; затем меченые SB клетки инкубировали в присутствии эквивалентных количеств (0-50 мкг/мл) либо химерных анти- CD20 антител, либо 2B8 в течение 4 ч при 37oC (см. Brunner, K.T. et. al. "Quantiatire assay of the lytic action of immune lymphoid cells of 51Cr-labeled allogeneic target cells in vitro" . Immunology 14: 181 - 189 (1968). Результаты представлены на фиг. 7
Результаты фиг. 7 показывают, что inter alia химерные анти-CD20 антитела вызывали значительный лизис (49%) при этих условиях.
Химерные анти- CD20 антитела анализировали на их способность лизировать лимфомные клеточные линии в присутствии сыворотки человека (источника комплекта). CD20 - положительные SB клетки метили 51Cr путем смешивания 100 мк Ки 51Cr с 1•106 SB клеток в течение 1 ч при 37oC; затем меченые SB клетки инкубировали в присутствии эквивалентных количеств (0-50 мкг/мл) либо химерных анти- CD20 антител, либо 2B8 в течение 4 ч при 37oC (см. Brunner, K.T. et. al. "Quantiatire assay of the lytic action of immune lymphoid cells of 51Cr-labeled allogeneic target cells in vitro" . Immunology 14: 181 - 189 (1968). Результаты представлены на фиг. 7
Результаты фиг. 7 показывают, что inter alia химерные анти-CD20 антитела вызывали значительный лизис (49%) при этих условиях.
iii Эффекторный анализ зависимой от антител клеточной цитотоксичности
Для этого исследования использовали CD20 положительные клетки (SB) и CD20 отрицательные клетки (линия Т-клеточного лейкоза HSB; см. Adams, Richard, "Formal Discussion" Can. Res. 27: 2479 - 2482 (1967); АТСС депозит N ATCC CCL 120.1); их метили 51Cr. Анализ проводили согласно протоколу, описанному в Brunner K.T.et. al "Quantitative assay of the lytic action of immune lymphoid cells on 51Cr-labeled allogeneic target cells in vitro, inhibition by isoantibody and druds " Immunology 14: 181 - 189 (1968); существенный опосредованный зависимыми от химерных анти-CD20 антител клетками лизис CD20 - положительных B клеток - мишеней (51Cr -меченых) наблюдали в конце 4 ч при инкубации при 37oC. Этот эффект наблюдали как для антител, продуцируемых CHO, так и для антител, продуцируемых SP 2/0 (эффекторными клетками были человеческие периферические лимфоциты; отношение эффекторных клеток к клеткам - мишеням было 100:1). Эффективный лизис клеток - мишеней получали при 3,9 мкг/мл. В противоположность этому, при тех же самых условиях мышиное анти-CD20 моноклональное антитело 2B8 обнаруживало статистически незначительный эффект, а CD20 - отрицательные. В клетки не были лизированы. Результаты представлены на фиг. 8.
Для этого исследования использовали CD20 положительные клетки (SB) и CD20 отрицательные клетки (линия Т-клеточного лейкоза HSB; см. Adams, Richard, "Formal Discussion" Can. Res. 27: 2479 - 2482 (1967); АТСС депозит N ATCC CCL 120.1); их метили 51Cr. Анализ проводили согласно протоколу, описанному в Brunner K.T.et. al "Quantitative assay of the lytic action of immune lymphoid cells on 51Cr-labeled allogeneic target cells in vitro, inhibition by isoantibody and druds " Immunology 14: 181 - 189 (1968); существенный опосредованный зависимыми от химерных анти-CD20 антител клетками лизис CD20 - положительных B клеток - мишеней (51Cr -меченых) наблюдали в конце 4 ч при инкубации при 37oC. Этот эффект наблюдали как для антител, продуцируемых CHO, так и для антител, продуцируемых SP 2/0 (эффекторными клетками были человеческие периферические лимфоциты; отношение эффекторных клеток к клеткам - мишеням было 100:1). Эффективный лизис клеток - мишеней получали при 3,9 мкг/мл. В противоположность этому, при тех же самых условиях мышиное анти-CD20 моноклональное антитело 2B8 обнаруживало статистически незначительный эффект, а CD20 - отрицательные. В клетки не были лизированы. Результаты представлены на фиг. 8.
Результаты Примера 11 показывают, inter alia что химерные анти-CD20 антитела Примера 1 были иммунологическими активными.
III Истощение B/Клеток in vivo при помощи химерных анти- CD20 Антител
A. Исследования на приматах (не на человеке)
Проводили три отдельных исследования на приматах (не на человеке). Для удобства их называют здесь: "Химерные анти-D20 : CHO и SP 2/0"; Химерные анти-CD20 : CHO"; и "Высокие дозы химерных анти-CD20 ". Условия были следующими:
Химерные анти-CD20 : CHO и SP2/0
Шесть обезьян cynomolgus весом в диапазоне от 4,5 до 7 кг (White Sands Research Center, Alamogordo, NM) разделяли на три группы по две обезьяны в каждой. Оба животных каждой группы получали одинаковую дозу иммунологически активного химерного анти-CD20 антитела. Одно животное в каждой группе получало очищенное антитело, продуцируемое CHO трансфектомой; другое получало антитело, продуцируемое SP2/0 трансфектомой. Три группы получали дозы антител, соответствующие 0,1 мг/кг, 0,4 мг/кг и 1,6 мг/кг каждый день в течение 4 последовательных дней. Химерное иммунологически активное анти-CD20 антитело, смешанное со стерильным солевым раствором, вводили внутривенным влиянием; перед каждым вливанием брали пробы крови. Дополнительные пробы крови брали, начиная с 24 ч после последней инъекции (T = 0) и после этого в дни 1-ый, 3-ий, 7-ой, 14-ый и 28-ой; пробы крови также брали после этого с интервалами в две недели до завершения исследования на 90-ый день.
A. Исследования на приматах (не на человеке)
Проводили три отдельных исследования на приматах (не на человеке). Для удобства их называют здесь: "Химерные анти-D20 : CHO и SP 2/0"; Химерные анти-CD20 : CHO"; и "Высокие дозы химерных анти-CD20 ". Условия были следующими:
Химерные анти-CD20 : CHO и SP2/0
Шесть обезьян cynomolgus весом в диапазоне от 4,5 до 7 кг (White Sands Research Center, Alamogordo, NM) разделяли на три группы по две обезьяны в каждой. Оба животных каждой группы получали одинаковую дозу иммунологически активного химерного анти-CD20 антитела. Одно животное в каждой группе получало очищенное антитело, продуцируемое CHO трансфектомой; другое получало антитело, продуцируемое SP2/0 трансфектомой. Три группы получали дозы антител, соответствующие 0,1 мг/кг, 0,4 мг/кг и 1,6 мг/кг каждый день в течение 4 последовательных дней. Химерное иммунологически активное анти-CD20 антитело, смешанное со стерильным солевым раствором, вводили внутривенным влиянием; перед каждым вливанием брали пробы крови. Дополнительные пробы крови брали, начиная с 24 ч после последней инъекции (T = 0) и после этого в дни 1-ый, 3-ий, 7-ой, 14-ый и 28-ой; пробы крови также брали после этого с интервалами в две недели до завершения исследования на 90-ый день.
Приблизительно 5 мл цельной крови из каждого животного центрифугировали при 2000 об/мин в течение 5 мин. Плазму удаляли для анализа уровней растворимых химерных анти-CD20 антител. Осадок (содержащий лейкоциты периферической крови и эритроциты) ресуспендировали в плодной сыворотке теленка для анализа меченных флуоресцеином антител (см. "Fluorescent Antilogy Labeling of Lymphoid Cell Population" infra" Химерные анти-CD20: CHO
Шесть обезьян cynomolgus весом от 4 до 6 кг. (White Sands) делили на три группы по две обезьяны в каждой. Всем животным вводили иммунологически активные химерные анти-CD20 антитела, полученные из CHO
трансфектомы (в стерильном солевом растворе). Три группы различались следующим образом: подгруппа 1 получала ежедневное внутривенные инъекции 0,01 мг/кг антитела в течение 4 дней; подгруппа 2 получала ежедневные внутривенные инъекции 0,4 мг/кг антитела в течение 4 дней; подгруппа 3 получала одну внутривенную инъекцию 6,4 мг/кг антитела.
Шесть обезьян cynomolgus весом от 4 до 6 кг. (White Sands) делили на три группы по две обезьяны в каждой. Всем животным вводили иммунологически активные химерные анти-CD20 антитела, полученные из CHO
трансфектомы (в стерильном солевом растворе). Три группы различались следующим образом: подгруппа 1 получала ежедневное внутривенные инъекции 0,01 мг/кг антитела в течение 4 дней; подгруппа 2 получала ежедневные внутривенные инъекции 0,4 мг/кг антитела в течение 4 дней; подгруппа 3 получала одну внутривенную инъекцию 6,4 мг/кг антитела.
У всех трех подгрупп брали пробу крови перед началом обработки; дополнительно пробы крови брали при T = 0; 1, 3, 7, 14 и 28 днях после последней инъекции, как описано выше, и эти пробы обрабатывали для анализа флуоресцентно меченых антител (см. "Fluorescent Antibody Labeling, infra). Кроме количественного анализа B-клеток крови, брали биопсии лимфатических узлов на 7-ой, 14-ый и 28-ой дни после последней инъекции и один клеточный препарат окрашивали для определения количества популяций лимфоцитов при помощи проточной цитометрии.
Высокие дозы химерных анти-CD0 антител
Двум обезьянам cynomolgus (White Sands) вливали 16,8 мг/кг иммунологически активных химерных анти-CD20 антител из CHO трансфектом (в стерильном солевом растворе) еженедельно в течение периода из четырех последовательных недель. В конце эксперимента обоих животных анестезировали для удаления костного мозга; брали также биопсии лимфатических узлов. Оба набора ткани окрашивали на присутствие B-лимфоцитов при помощи Leu 16 проточной цитометрией согласно протоколу, описанному в Ling, N.R. et. al. "B-cell and plasma cell antigens" Leucocyte Typing III White Cell Diffeventiation Antigens, A. J. Mc Michael, Ed. (Oxford University Press, Oxford UK, 1987, p. 302). Мечение флуоресцентными антителами популяции лимфоидных клеток
После удаления плазмы лейкоциты промывали дважды Hanks Balanced Salt Solution ("BHSS") и ресуспендировали в эквивалентном плазме объеме плодной сыворотки теленка (инактивированной теплом при 56oC в течение 30 минут). Объем 0,1 мл клеточного препарата распределяли в каждую из шести конических центрифужных пробирок на 15 мл. Меченные флуоресцеином моноклональные антитела, специфические для поверхностных маркеров CD20 лимфоцитов человека (AMAC, Westbrook ME), CD20 (Becton Dickinson) и человеческий IgM (Binding Site, San Diego CA) добавляли к трем из пробирок для идентификации популяций T- B- лимфоцитов. Все реагенты были тестированы предварительно как положительные по отношению к соответствующим антигенам лимфоцитов обезьян. Химерное анти-CD20 антитело, связанное с CD20 поверхности B- клеток обезьян, измеряли в четвертой пробирке с применением поликлонального козьего античеловеческого IgG, соединенного с фикоэритрином (AMAC). Этот реагент предварительно адсорбировали на сефарозной колонке с иммуноглобулином обезьян для предотвращения кросс-реактивности с иммуноглобулином обезьян, что делало возможными специфическое детектирование и определение количества химерного анти-CD20 антитела, связанного с клетками. Пятая пробирка содержала как анти-IgM, так и анти-IgG человека для дважды окрашенной популяции B-клеток. Шестая проба была включена без реагентов для определения аутофлуоресценции. Клетки инкубировали с флуоресцентными антителами в течение 30 минут, промывали и фиксировали 0,5 мл буфера для фиксации (0,15 М NaCl, 1% параформальдегида, pH 7,4) и анализировали на приборе Becton Duckinson FAC ScanТМ. Популяции лимфоцитов исходно идентифицировали по рассеиванию света (вперед versus прямого угла) в дот-плотдвоичных изображениях с немечеными лейкоцитами. Затем выделяли общую популяцию лимфоцитов, отбрасывая все другие события. Последующие измерения флуоресценции отражали только специфические для лимфоцитов события.
Двум обезьянам cynomolgus (White Sands) вливали 16,8 мг/кг иммунологически активных химерных анти-CD20 антител из CHO трансфектом (в стерильном солевом растворе) еженедельно в течение периода из четырех последовательных недель. В конце эксперимента обоих животных анестезировали для удаления костного мозга; брали также биопсии лимфатических узлов. Оба набора ткани окрашивали на присутствие B-лимфоцитов при помощи Leu 16 проточной цитометрией согласно протоколу, описанному в Ling, N.R. et. al. "B-cell and plasma cell antigens" Leucocyte Typing III White Cell Diffeventiation Antigens, A. J. Mc Michael, Ed. (Oxford University Press, Oxford UK, 1987, p. 302). Мечение флуоресцентными антителами популяции лимфоидных клеток
После удаления плазмы лейкоциты промывали дважды Hanks Balanced Salt Solution ("BHSS") и ресуспендировали в эквивалентном плазме объеме плодной сыворотки теленка (инактивированной теплом при 56oC в течение 30 минут). Объем 0,1 мл клеточного препарата распределяли в каждую из шести конических центрифужных пробирок на 15 мл. Меченные флуоресцеином моноклональные антитела, специфические для поверхностных маркеров CD20 лимфоцитов человека (AMAC, Westbrook ME), CD20 (Becton Dickinson) и человеческий IgM (Binding Site, San Diego CA) добавляли к трем из пробирок для идентификации популяций T- B- лимфоцитов. Все реагенты были тестированы предварительно как положительные по отношению к соответствующим антигенам лимфоцитов обезьян. Химерное анти-CD20 антитело, связанное с CD20 поверхности B- клеток обезьян, измеряли в четвертой пробирке с применением поликлонального козьего античеловеческого IgG, соединенного с фикоэритрином (AMAC). Этот реагент предварительно адсорбировали на сефарозной колонке с иммуноглобулином обезьян для предотвращения кросс-реактивности с иммуноглобулином обезьян, что делало возможными специфическое детектирование и определение количества химерного анти-CD20 антитела, связанного с клетками. Пятая пробирка содержала как анти-IgM, так и анти-IgG человека для дважды окрашенной популяции B-клеток. Шестая проба была включена без реагентов для определения аутофлуоресценции. Клетки инкубировали с флуоресцентными антителами в течение 30 минут, промывали и фиксировали 0,5 мл буфера для фиксации (0,15 М NaCl, 1% параформальдегида, pH 7,4) и анализировали на приборе Becton Duckinson FAC ScanТМ. Популяции лимфоцитов исходно идентифицировали по рассеиванию света (вперед versus прямого угла) в дот-плотдвоичных изображениях с немечеными лейкоцитами. Затем выделяли общую популяцию лимфоцитов, отбрасывая все другие события. Последующие измерения флуоресценции отражали только специфические для лимфоцитов события.
Истощение B-лимфоцитов периферической крови
Не обнаружено наблюдаемое различие между эффективностью CHO и SP 2/0 продуцируемыми антителами в истощении B-клеток in vivo, хотя слабое увеличение в восстановлении B-клеток, начинающееся после 7-ого дня у обезьян, инъецированных химерными анти-CD20 антителами, полученными из CHO трансфектом, при уровнях дозы 1,6 мг/кг и 6,4 мг/кг наблюдали, а также для обезьян, инъецированных продуцируемыми SP 2/0 антителами при уровне дозы 0,4 мг/кг. Фиг. 9A, B и C дают результаты, полученные из исследования "химерные анти-CD20: CHO и SP 2/0": фиг. 9A изображает уровень дозы 0,4 мг/кг; фиг. 9B изображает уровень дозы 1,6 мг/кг и фиг. 9C уровень дозы 6,4 мг/кг.
Не обнаружено наблюдаемое различие между эффективностью CHO и SP 2/0 продуцируемыми антителами в истощении B-клеток in vivo, хотя слабое увеличение в восстановлении B-клеток, начинающееся после 7-ого дня у обезьян, инъецированных химерными анти-CD20 антителами, полученными из CHO трансфектом, при уровнях дозы 1,6 мг/кг и 6,4 мг/кг наблюдали, а также для обезьян, инъецированных продуцируемыми SP 2/0 антителами при уровне дозы 0,4 мг/кг. Фиг. 9A, B и C дают результаты, полученные из исследования "химерные анти-CD20: CHO и SP 2/0": фиг. 9A изображает уровень дозы 0,4 мг/кг; фиг. 9B изображает уровень дозы 1,6 мг/кг и фиг. 9C уровень дозы 6,4 мг/кг.
Как видно из фиг. 9, наблюдали сильное уменьшение (более 95%) в уровнях B-клеток в периферической крови после терапевтической обработки во всех испытанных диапазонах доз, и эти уровни сохранялись вплоть до 7 дней после вливания, после этого периода начиналось восстановление B-клеток и время начала восстановления не зависело от уровня дозы.
В исследовании "химерные анти-CD20: CHO: использовали в 10 раз более низкую дозовую концентрацию (0,01 мг/кг) в течение четырехдневного периода ежедневных инъекций (0,04 мг/кг всего). Фиг. 10 дает результаты этого исследования. Эта доза истощала популяцию B-клеток периферической крови приблизительно до уровня 50% от нормальных уровней, что оценивали либо с IqM против поверхности клеток, либо с Leu 16 антителами. Результаты также показывают, что насыщение антигена CD20 на популяции B-лимфоцитов не достигается с иммунологически активным анти-CD20 антителом при этой дозовой концентрации в течение этого периода времени у приматов; B-лимфоциты, покрытые этими антителами, детектировали в пробах крови во время начальных трех дней после терапевтической обработки. Однако на 7-ой день покрытые антителами клетки не были детектированы.
Таблица I суммирует результаты действия однократной и многократных доз иммунологически активного анти-CD20 антитела на популяции периферической крови; вариант однократной дозы был 6,4 мг/кг; многократные дозы были 0,4 кг/кг в течение четырех последовательных дней (эти результаты были получены на описанных выше обезьянах).
Данные, суммированные в таблице I, показывают, что истощение B-клеток в периферической крови при условиях избытка антител происходит быстро и эффективно, независимо от однократной или многократных доз. Кроме того, истощение наблюдали в течение по меньшей мере семи дней после последней инъекции, с частичным восстановлением B-клеток, наблюдаемым на 21 день.
Таблица II суммирует действие иммунологически активных химерных анти- CD20 антител на клеточные популяции лимфатических узлов с применением режима лечения таблицы I (4 ежедневных дозы по 0,4 мг/кг; I доза 6,4 мг/кг); также даны сравнительные величины для нормальных лимфатических узлов (контрольные обезьяны, подмышечные и паховые лимфатические узлы) и для нормального костного мозга (две обезьяны).
Результаты таблицы II показывают эффективное истощение B-лимфоцитов для обеих режимов лечения. Далее, таблица II свидетельствует о том, что для приматов, не являющихся человеком, полное насыщение B-клеток в лимфатической ткани иммунологически активным химерным анти- CD20 антителом не достигается; кроме того, покрытые антителами клетки наблюдались через 7 дней после обработки, с последующим заметным с истощением B-клеток в лимфатических узлах, наблюдаемым на 14-ый день.
На основании этих данных проводили упомянутое выше исследование высоких доз химерного анти- CD20, направленное на определение фармакологии/токсикологии т.е. это исследование проводили для оценки какой-либо токсичности, связанной с введением химерного антитела, а также эффективности истощения B-клеток в лимфатических узлах, периферической крови и костном мозгу. Кроме того, поскольку данные таблицы II показывают, что для этого исследования большая часть III-клеток лимфатических узлов истощается между 7 и 14 днями после обработки, режим с недельным дозированием может дать более эффективные результаты. Таблица III суммирует результаты исследования высоких доз химерного анти-CD20 антитела.
Оба животных, обследованных при 22 днях после прекращения обработки, содержали менее 5% B-клеток по сравнению с 40% в контрольных лимфатических узлах (см. Таблицу II, Supra). Подобным образом, в костном мозгу животных, обработанных химерным анти-CD20 антителом, уровни CD20- положительных клеток были ниже 3% по сравнению с 11 - 15% в нормальных животных (см. таблицу II, Supra). В животных, обследованных при 36 днях после прекращения обработки, одно их животных (H) имело приблизительно 12% B-клеток в лимфатическом узле и 4,4% B-клеток в костном мозгу, тогда как другое животное (C) имело приблизительно 5% B-клеток в лимфатическом узле и 0,8% в костном мозгу. Эти данные свидетельствуют о значительном истощении B-клеток.
Результаты Примера III указывают, inter alia, что низкие дозы иммунологически активного химерного анти-CD20 приводят к долгосрочному истощению B-клеток в периферической крови у приматов. Эти данные также показывают, что значительное истощение популяции B-клеток было достигнуто в периферических лимфатических узлах и костном мозгу при введении повторяемых высоких доз антитела. Продолжительное обследование тест-животных показало, что даже такое сильное истощение периферических B-лимфоцитов во время первой недели лечения не привело к неблагоприятному воздействию на здоровье. Кроме того, когда наблюдали восстановление популяции B-клеток, был сделан вывод о том, что плюрипотентные стволовые клетки этих приматов не были пагубно повреждены этой обработкой.
B. Клинический анализ C2B8
i Клиническое испытание фазы I/II C2B8: исследование терапии с применением однократной дозы
Пятнадцать больных, имеющих гистологически документированную рецидивирующую B-клеточную лимфому, обрабатывали C2B8 в клиническом испытании фазы I-II. Каждый больной получал одну дозу C2B8 в исследовании с увеличивающимися дозами; испытывали трех больных для доз: 10 мг/м2; 50 мг/м2; 100 кг/м2; 250 мг/м2 и 500 мг/м2. Введение проводили путем внутривенной инфузии через 0,22 микронный фильтр, причем C2B8 разводили в конечном объеме 250 мл или при максимальной концентрации 1 мг/мл в нормальном солевом растворе. Исходная скорость была 50 мл/ч в течение первого часа; если не наблюдали токсичности, скорость дозирования увеличивали максимально до 200 мл/ч.
i Клиническое испытание фазы I/II C2B8: исследование терапии с применением однократной дозы
Пятнадцать больных, имеющих гистологически документированную рецидивирующую B-клеточную лимфому, обрабатывали C2B8 в клиническом испытании фазы I-II. Каждый больной получал одну дозу C2B8 в исследовании с увеличивающимися дозами; испытывали трех больных для доз: 10 мг/м2; 50 мг/м2; 100 кг/м2; 250 мг/м2 и 500 мг/м2. Введение проводили путем внутривенной инфузии через 0,22 микронный фильтр, причем C2B8 разводили в конечном объеме 250 мл или при максимальной концентрации 1 мг/мл в нормальном солевом растворе. Исходная скорость была 50 мл/ч в течение первого часа; если не наблюдали токсичности, скорость дозирования увеличивали максимально до 200 мл/ч.
Токсичность (как показано клиницистом) находилась в диапазоне от "нет" до "жар", до "умеренная" (двое больных), до "серьезная" (один больной); все больные прошли полную терапевтическую обработку. Для определения: inter alia действия C2B8 на T-клетки и B-клетки анализировали лимфоциты периферической крови. У всех больных лимфоциты периферической крови истощались после инфузии C2B8 и это истощение сохранялось в течение более двух недель.
Один больной (получающий 100 мг/м2 C2B8, обнаружил частичную ответную реакцию на обработку C2B8 (снижение более чем на 50%, суммы перпендикулярных диаметров всех измеряемых индикаторных повреждений, длящееся более четырех недель, во время которых не могут появиться новые повреждения и не могут увеличиться прежние повреждения); по меньшей мере еще один больной (получающий 500 мг/м2) обнаружил слабую ответную реакцию на обработку C2B8 (снижение менее чем на 50%, но не менее 25% в сумме измерений двух самых длинных перпендикулярных диаметров из всех измеряемых индикаторных повреждений). Для представления эффективности результаты PB изображены на фиг. 14A; для больного, обнаруживающего малую ответную реакцию (MR), данные представлены на фиг. 14B. На фиг. 14 приведены обозначения.
Как показано, B- клеточные маркеры CD20 и CD19, Каппа и Лямбда истощались в течение более двух недель, тогда как было слабое исходное снижение числа T-клеток, которые возвращались к фоновому уровню в относительно коротком промежутке времени.
ii Клиническое испытание фазы I/II C2B8; исследование терапии с применением многократных доз
Больные, имеющие гистологически подтвержденную B-клеточную лимфому с измеримо прогрессирующим заболеванием желательны для этого исследования, которое делилось на две фазы; в фазе I, состоящей из дозовой эскалации (нарастание дозы), для характеристики лимитирующих токсичностей и определения биологически активной переносимой дозы, группы из трех больных получают еженедельно внутривенные вливания C2B8, всего четыре отдельных инфузии. Кумулятивная доза при каждом из трех уровней будет: 500 мг/м2 (125 мг/м2 на 1 вливание); 1000 мг/м2 (250 мг/м2 на 1 вливание); 1500 мг/м2 (375 мг/м2 на 1 вливание. Биологически активную переносимую дозу определяют как самую низкую дозу с переносимой токсичностью и адекватной активностью); в фазе 11 дополнительные больные получают биологически активную переносимую дозу, причем большое значение придают определению активности четырех доз C2B8.
Больные, имеющие гистологически подтвержденную B-клеточную лимфому с измеримо прогрессирующим заболеванием желательны для этого исследования, которое делилось на две фазы; в фазе I, состоящей из дозовой эскалации (нарастание дозы), для характеристики лимитирующих токсичностей и определения биологически активной переносимой дозы, группы из трех больных получают еженедельно внутривенные вливания C2B8, всего четыре отдельных инфузии. Кумулятивная доза при каждом из трех уровней будет: 500 мг/м2 (125 мг/м2 на 1 вливание); 1000 мг/м2 (250 мг/м2 на 1 вливание); 1500 мг/м2 (375 мг/м2 на 1 вливание. Биологически активную переносимую дозу определяют как самую низкую дозу с переносимой токсичностью и адекватной активностью); в фазе 11 дополнительные больные получают биологически активную переносимую дозу, причем большое значение придают определению активности четырех доз C2B8.
IV. Комбинированная терапия: C2B8 и Y2B8
Комбинированный терапевтический подход с применением C2B8 и Y2B8 был исследован в модели с ксенотрансплантацией мыши (пи/пи мышь, самка, приблизительно 10-недельного возраста), с использованием B-клеточной лимфобластной опухоли (Ramos опухолевые клетки). Для сравнительных целей дополнительные мыши были обработаны C2B8 и Y2B8.
Комбинированный терапевтический подход с применением C2B8 и Y2B8 был исследован в модели с ксенотрансплантацией мыши (пи/пи мышь, самка, приблизительно 10-недельного возраста), с использованием B-клеточной лимфобластной опухоли (Ramos опухолевые клетки). Для сравнительных целей дополнительные мыши были обработаны C2B8 и Y2B8.
Ramos опухолевые клетки (АТСС, CRL 1596) поддерживали в культуре с применением RPMI - 1640 с добавлением 10% плодной сыворотки теленка и глутамина при 37oC и 5% CO2. Опухоли инициировали в 9 самках "голых" мышей приблизительно 7 - 10-недельного возраста при помощи подкожной инъекции 1,7 • 106 Ramos клеток в объеме 0,10 мл (HBSS) с применением шприца на 1 мл с иглой 25 г. Со всеми животными манипулировали в ламинарном боксе и все клетки, подстилки, корм и вода автоклавировались. Опухолевые клетки получали вырезанием опухолей и проведением их через сито 40 меш; клетки промывали дважды 1xHBSS (50 мл) при помощи центрифугирования (1300 об/мин), ресуспендировали в 1 x HBSS до 10 • 106 клеток/мл и замораживали при -70oC до использования.
Для экспериментальных условий клетки из нескольких партий оттаивали, осаждали центрифугированием (1300 об/мин) и промывали дважды 1 x HBSS. Затем клетки ресуспендировали приблизительно до 2,0 • 106 клеток/мл. Приблизительно 9 - 12 мышей инъецировали 0,10 мл этой клеточной суспензии подкожно (S • C) при помощи шприца на 1 мл, снабженного иглой 25 г; инъекции выполняли в левый бок животного, примерно в среднюю часть. Опухоли развивались приблизительно за две недели. Опухоли вырезали и обрабатывали, как описано выше. Мышей, предназначенных для исследования, инъецировали, как описано выше, с использованием 1,67 • 106 клеток в 0,10 мл HBSS.
На основании предварительных экспериментов по дозированию было определено, что для этого исследования следует использовать 200 мкг C2B8 и 100 мкКи Y2B8. 90 самок пи/пи мышей ("голая" мышь, т.е. бестимусная мышь с мутацией по гену nude) (приблизительно в 10-недельном возрасте) инъецировали опухолевыми клетками.
Спустя приблизительно 10 дней, 24 мыши были определены для четырех исследуемых групп (шесть мышей на группу) причем старались сохранить сравнимое распределение размеров опухолей в каждой группе (средний размер опухоли, выраженный как произведение длины на ширину опухоли, был приблизительно 80 мм2). Следующие группы обрабатывали, как указано, через инъекцию в хвостовую вену с применением микрошприца Hamilton с иглой 25 г:
A. Нормальный солевой раствор
B. Y2B8 (100 мкКи)
C. C2B8 (200 мг)
D. Y2B8 (100 мкКи) + C2B8 (200 мг)
Группам, тестируемым с C2B8, давали вторую инъекцию C2B8 (200 мг/мышь) через 7 дней после исходной инъекции. Измерения опухоли проводили каждые два или три дня при помощи циркуля.
A. Нормальный солевой раствор
B. Y2B8 (100 мкКи)
C. C2B8 (200 мг)
D. Y2B8 (100 мкКи) + C2B8 (200 мг)
Группам, тестируемым с C2B8, давали вторую инъекцию C2B8 (200 мг/мышь) через 7 дней после исходной инъекции. Измерения опухоли проводили каждые два или три дня при помощи циркуля.
Приготовление материалов для обработки проводили в соответствии со следующими протоколами:
A. Приготовление Y2B8
Хлорид иттрия - [90] (6 мКи) вносили в полипропиленовую пробирку и pH доводили до 4,1 - 4,4 при помощи не содержащего металлов 2 М ацетата натрия. Добавляли 3B8 - MX-DTPA (0,3 мг в нормальном солевом (физиологическом) растворе, см. выше приготовление 2B8-MX-DTPA) и осторожно перемешивали при помощи вортекса. После 15 мин инкубирования реакцию останавливали добавлением 0,05 x объема 20 мМ ЭДТА и 0,05 x объема 2 М ацетата натрия. Концентрацию радиоактивности определяли разбавлением 5,0 мкл реакционной смеси в 2,5 мл 1 x PBS, содержащего 75 мг/мл HSA и 1 мМDTPA ("композиционный буфер"); радиоактивность считали путем добавления 10,0 мкл к 20 мл сцинтилляционной смеси EcolumeTM. Остаток реакционной смеси добавляли к 3,0 мл композиционного буфера, стерильно фильтровали и хранили при 2 - 8oC до использования. Удельную радиоактивность (14 мКи/мг в момент инъекции) рассчитывали на основе концентрации радиоактивности и рассчитанной концентрации белка (на основе количества добавленных к реакционной смеси антител). Связанную с белком радиоактивность определяли при помощи быстрой тонкослойной хроматографии. Включение радиоактивности было 95%. Y2B8 разбавляли в композиционном буфере непосредственно перед использованием и стерильно фильтровали (конечная концентрация радиоактивности была 1,0 мКи мл).
A. Приготовление Y2B8
Хлорид иттрия - [90] (6 мКи) вносили в полипропиленовую пробирку и pH доводили до 4,1 - 4,4 при помощи не содержащего металлов 2 М ацетата натрия. Добавляли 3B8 - MX-DTPA (0,3 мг в нормальном солевом (физиологическом) растворе, см. выше приготовление 2B8-MX-DTPA) и осторожно перемешивали при помощи вортекса. После 15 мин инкубирования реакцию останавливали добавлением 0,05 x объема 20 мМ ЭДТА и 0,05 x объема 2 М ацетата натрия. Концентрацию радиоактивности определяли разбавлением 5,0 мкл реакционной смеси в 2,5 мл 1 x PBS, содержащего 75 мг/мл HSA и 1 мМDTPA ("композиционный буфер"); радиоактивность считали путем добавления 10,0 мкл к 20 мл сцинтилляционной смеси EcolumeTM. Остаток реакционной смеси добавляли к 3,0 мл композиционного буфера, стерильно фильтровали и хранили при 2 - 8oC до использования. Удельную радиоактивность (14 мКи/мг в момент инъекции) рассчитывали на основе концентрации радиоактивности и рассчитанной концентрации белка (на основе количества добавленных к реакционной смеси антител). Связанную с белком радиоактивность определяли при помощи быстрой тонкослойной хроматографии. Включение радиоактивности было 95%. Y2B8 разбавляли в композиционном буфере непосредственно перед использованием и стерильно фильтровали (конечная концентрация радиоактивности была 1,0 мКи мл).
B. Приготовление C2B8
C2B8 готовили, как описано выше. Его получали в виде стерильного реагента в нормальном солевом растворе при 5,0 мг/мл. Перед инъекцией C2B8 разводили в нормальном солевом растворе до 2,0 мг/мл и стерильно фильтровали.
C2B8 готовили, как описано выше. Его получали в виде стерильного реагента в нормальном солевом растворе при 5,0 мг/мл. Перед инъекцией C2B8 разводили в нормальном солевом растворе до 2,0 мг/мл и стерильно фильтровали.
C. Результаты
После обработки размер опухоли выражали как произведение длины на ширину и измерения производили в дни, указанные на фиг. 11 (Y2B8 vs. солевого раствора); фиг. 12 (C2B8 по сравнению с солевым раствором) и фиг. 13 (Y2B8 + C2B8 по сравнению с солевым раствором). Также определяли стандартную ошибку.
После обработки размер опухоли выражали как произведение длины на ширину и измерения производили в дни, указанные на фиг. 11 (Y2B8 vs. солевого раствора); фиг. 12 (C2B8 по сравнению с солевым раствором) и фиг. 13 (Y2B8 + C2B8 по сравнению с солевым раствором). Также определяли стандартную ошибку.
Как показано на фиг. 13, комбинирование Y2B8 и C2B8 давали уничтожающие опухоль эффекты, сравнимые с эффектами, полученными отдельно с Y2B8 или C2B8.
V. Альтернативные стратегии терапии
Альтернативные стратегии терапии очевидны, если принять во внимание предшествующие примеры. Одна из таких стратегий предусматривает использование терапевтической дозы C2B8 с последующим (приблизительно в пределах одной недели) комбинированием либо 2B8 и радиоактивно меченного 2B8 (например, Y2B8) либо 2B8, C2B8 и, например, Y2B8; или С2В8 и, например, У2В8. Дополнительной стратегией является использование радиоактивно меченного С2В8: такая стратегия позволяет использовать выгоды иммунологически активной части С2В8 плюс выгоды, связанные с радиоактивной меткой. Предпочтительные радиоактивные метки включают в себя иттрий - 90 вследствие большего периода полувыведения С2В8 по сравнению с мышиными антителами 2В8. Благодаря способности С2В8 истощать B-клетки и преимуществам, получаемым вследствие использования радиоактивной метки, предпочтительна альтернативная стратегия, предусматривающая лечение больного при помощи С2В8 (с применением одной дозы или многократных доз), так что большая часть B-клеток, если не все B-клетки, удаляются. Это могло бы сопровождаться применением радиоактивного 2В8; вследствие удаления периферических B-клеток радиоактивно меченный 2В8 имеет увеличенную возможность попадания в опухолевые клетки. Предпочтительно применяют меченный иодом - [131] 2В8, на основании характера результатов, сообщенных в литературе для этой метки (см. Kaminski). Альтернативно предпочтение отдается применению радиоактивно меченного 2В8 (или С2В8) первично в попытке увеличения проницаемости опухоли, с последующими однократной или многократными обработками С2В8; эта стратегия предназначена для увеличения шансов попадания С2В8 как к наружной части опухли, так и внутрь опухоли. Дальнейшая стратегия предусматривает применение химиотерапевтических агентов в комбинации с С2В8. Эти стратегии включают в себя так называемые "колебательные" обработки, т.е. обработку химиотерапевтическим агентом, затем обработку С2В8, затем повторение этого протокола. Альтернативно, пригодна исходная обработка одной или несколькими дозами С2В8, после чего следует химиотерапевтическая обработка. Предпочтительные химиотерапевтические агенты включают в себя (но не ограничены ими) циклофисфамид, доксорубицин; винеристин; преднизон, см. Armitage, Y.O. et. al. Cancer 50 : 1595 (1982), включено здесь в виде ссылки.
Альтернативные стратегии терапии очевидны, если принять во внимание предшествующие примеры. Одна из таких стратегий предусматривает использование терапевтической дозы C2B8 с последующим (приблизительно в пределах одной недели) комбинированием либо 2B8 и радиоактивно меченного 2B8 (например, Y2B8) либо 2B8, C2B8 и, например, Y2B8; или С2В8 и, например, У2В8. Дополнительной стратегией является использование радиоактивно меченного С2В8: такая стратегия позволяет использовать выгоды иммунологически активной части С2В8 плюс выгоды, связанные с радиоактивной меткой. Предпочтительные радиоактивные метки включают в себя иттрий - 90 вследствие большего периода полувыведения С2В8 по сравнению с мышиными антителами 2В8. Благодаря способности С2В8 истощать B-клетки и преимуществам, получаемым вследствие использования радиоактивной метки, предпочтительна альтернативная стратегия, предусматривающая лечение больного при помощи С2В8 (с применением одной дозы или многократных доз), так что большая часть B-клеток, если не все B-клетки, удаляются. Это могло бы сопровождаться применением радиоактивного 2В8; вследствие удаления периферических B-клеток радиоактивно меченный 2В8 имеет увеличенную возможность попадания в опухолевые клетки. Предпочтительно применяют меченный иодом - [131] 2В8, на основании характера результатов, сообщенных в литературе для этой метки (см. Kaminski). Альтернативно предпочтение отдается применению радиоактивно меченного 2В8 (или С2В8) первично в попытке увеличения проницаемости опухоли, с последующими однократной или многократными обработками С2В8; эта стратегия предназначена для увеличения шансов попадания С2В8 как к наружной части опухли, так и внутрь опухоли. Дальнейшая стратегия предусматривает применение химиотерапевтических агентов в комбинации с С2В8. Эти стратегии включают в себя так называемые "колебательные" обработки, т.е. обработку химиотерапевтическим агентом, затем обработку С2В8, затем повторение этого протокола. Альтернативно, пригодна исходная обработка одной или несколькими дозами С2В8, после чего следует химиотерапевтическая обработка. Предпочтительные химиотерапевтические агенты включают в себя (но не ограничены ими) циклофисфамид, доксорубицин; винеристин; преднизон, см. Armitage, Y.O. et. al. Cancer 50 : 1595 (1982), включено здесь в виде ссылки.
Предшествующие альтернативно стратегии терапии не предназначены для ограничения изобретения, а скорее представлены как репрезентативные стратегии.
VI. Информация о депонировании
Анти-CD20 в TCAE 8 (трансформированный в E. coli для целей депонирования) был депонирован в American Type Culture Collection (ATCC), 12301 Parklawn Drive, Rockville, Maryland 20852 по положениям договора Budapest Treaty для International Recognition of the Deposit of Microorganisms для целей Патентной процедуры ("Budapest Treaty"). Этот микроорганизм испытывали в АТСС 9 ноября 1992 г. и определили, что в момент испытания он был жизнеспособен. АТСС определили этот микроорганизм для АТСС депозитного номера: АТСС 60119 (анти-CD20 в TCAE 8). Гибридома 2В8 была помещена в АТСС 22 июня 1993 г. по положениям Жизнеспособность этой культуры определяли 25 июня 1993 г. и АТСС определил для этой гибридомы депозитной АТСС номер НВ 11388.
Анти-CD20 в TCAE 8 (трансформированный в E. coli для целей депонирования) был депонирован в American Type Culture Collection (ATCC), 12301 Parklawn Drive, Rockville, Maryland 20852 по положениям договора Budapest Treaty для International Recognition of the Deposit of Microorganisms для целей Патентной процедуры ("Budapest Treaty"). Этот микроорганизм испытывали в АТСС 9 ноября 1992 г. и определили, что в момент испытания он был жизнеспособен. АТСС определили этот микроорганизм для АТСС депозитного номера: АТСС 60119 (анти-CD20 в TCAE 8). Гибридома 2В8 была помещена в АТСС 22 июня 1993 г. по положениям Жизнеспособность этой культуры определяли 25 июня 1993 г. и АТСС определил для этой гибридомы депозитной АТСС номер НВ 11388.
Claims (15)
1. Способ лечения В-клеточной лимфомы, включающий стадию введения человеку анти-CD 20-антител, отличающийся тем, что используют терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного иммунологически активного химерного антитела, полученного из трасфектомы, содержащей анти-CD 20 в TGAE 8 с депозитивным номером 69119 в АТСС.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что терапевтически эффективное количество составляет 0,001-30 мг/кг веса тела.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что включает дополнительно стадию введения второго терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного иммунологически активного химерного анти-CD 20-антитела.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что введение проводят в пределах 7 дней от первого введения этого антитела человеку.
5. Способ лечения В-клеточной лимфомы, включающий стадию введения человеку анти-CD 20-антител, отличающийся тем, что на первой стадии осуществляют введение первого терапевтически эффективного количества иммунологически активного химерного антитела, полученного из трансфектомы, содержащей анти-CD 20 в TGAE 8 с депозитным номером 69119, на второй стадии - второго терапевтически эффективного количества этого антитела и на третьей стадии - третьего терапевтически эффективного количества этого антитела.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что первое, второе и третье терапевтически эффективные количества антитела составляют 0,001- 30 мг/кг.
7. Способ по п.5, отличающийся тем, что второй период введения лежит в пределах семи дней от первого периода введения.
8. Способ по п.5, отличающийся тем, что третий период введения лежит в пределах 14 дней от первого периода введения.
9. Иммунологически активное химерное анти-CD 20-антитело, отличающееся тем, что имеет константную область человека и вариабельную мышиную область, имеющую антигенную специфичность в отношении CD 20-антитела клеточной поверхности В-лимфоцитов человека, и получено из трансфектомы, содержащей анти-CD 20 в TGAE (депозитный номер 69119 в АТС).
10. Гибридома, секретирующая специфичное в отношении CD 20-антигена антитело, полученная слиянием анти-CD-20 - мышиных антител с SP 2/0, идентифицируемая АТСС депозитным номером НВ 11388.
11. Моноклональное антитело 2В 8, специфичное в отношении CD 20-антигена В-лимфоцитов человека, секретируемое гибридомой по п.10.
12. Радиоактивное меченое антитело, представляющее собой моноклональное 2В 8 антитело по п.11, конъюгированное с радиоактивной меткой, выбранной из группы, состоящей из иттрия (90), индия (III) и иода (131).
13. Способ лечения В-клеточной лимфомы, отличающийся тем, что включает стадии введения человеку терапевтически эффективного количества антитела по п.12.
14. Способ по п.13, отличающийся тем, что радиоактивной меткой антитела является иттрий (90).
15. Способ лечения В-клеточной лимфомы, включающий стадию введения человеку анти-CD 20-антител, отличающийся тем, что осуществляют введение на первой стадии иммунологически активного химерного антитела, полученного из трансфектомы, содержащей анти-CD 20 TGAE 8 с депозитивным номером 69119 в АТСС, а на второй стадии - радиоактивно меченого моноклонального анти-CD 20-антитела, секретируемого гибридомой, идентифицируемой по депозитному номеру НВ 11388 в АТСС".
Приоритет по пунктам:
13.11.92 по пп.1-9;
03.11.93 по пп.10-15.
13.11.92 по пп.1-9;
03.11.93 по пп.10-15.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US97889192A | 1992-11-13 | 1992-11-13 | |
US07/978,891 | 1992-11-13 | ||
US08/149,099 US5736137A (en) | 1992-11-13 | 1993-11-03 | Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma |
US08/149,099 | 1993-11-03 | ||
PCT/US1993/010953 WO1994011026A2 (en) | 1992-11-13 | 1993-11-12 | Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human b lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of b cell lymphoma |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU95112506A RU95112506A (ru) | 1998-05-10 |
RU2139731C1 true RU2139731C1 (ru) | 1999-10-20 |
Family
ID=26846468
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU95112506A RU2139731C1 (ru) | 1992-11-13 | 1993-11-12 | Способ лечения, антитела, гибридома |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (8) | US6399061B1 (ru) |
EP (3) | EP0752248B1 (ru) |
JP (3) | JP3095175B2 (ru) |
AT (2) | ATE139900T1 (ru) |
AU (1) | AU688743B2 (ru) |
BG (1) | BG62386B1 (ru) |
CA (1) | CA2149329C (ru) |
DE (3) | DE122004000036I1 (ru) |
DK (2) | DK0669836T3 (ru) |
ES (2) | ES2091684T3 (ru) |
FI (1) | FI112033B (ru) |
GR (2) | GR3020731T3 (ru) |
LU (1) | LU91089I2 (ru) |
LV (1) | LV11732B (ru) |
MD (1) | MD1367C2 (ru) |
NL (1) | NL300156I2 (ru) |
NO (4) | NO321137B1 (ru) |
NZ (1) | NZ258392A (ru) |
PL (2) | PL174721B1 (ru) |
PT (1) | PT752248E (ru) |
RO (1) | RO118524B1 (ru) |
RU (1) | RU2139731C1 (ru) |
WO (1) | WO1994011026A2 (ru) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2636345C2 (ru) * | 2011-07-29 | 2017-11-22 | Пьер Фабр Медикамент | Новое антитело к cxcr4 и его применение для выявления и диагностики рака |
RU2644686C2 (ru) * | 2005-09-12 | 2018-02-13 | Ганимед Фармасьютикалз Аг | Идентификация опухолеассоциированных антигенов для диагностики и терапии |
RU2709741C2 (ru) * | 2013-07-30 | 2019-12-19 | ЭсБиАй БАЙОТЕК КО., ЛТД. | Лекарственное средство, содержащее антитело к фосфолипазе d4 |
RU2759334C2 (ru) * | 2016-09-21 | 2021-11-12 | Нексткьюр, Инк. | Антитела против siglec-15 и способы их применения |
Families Citing this family (1350)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6190640B1 (en) * | 1985-04-19 | 2001-02-20 | Ludwig Institute For Cancer Research | Method for treating neoplasia using humanized antibodies which bind to antigen A33 |
US7744877B2 (en) | 1992-11-13 | 2010-06-29 | Biogen Idec Inc. | Expression and use of anti-CD20 Antibodies |
US5736137A (en) * | 1992-11-13 | 1998-04-07 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma |
WO1994011026A2 (en) * | 1992-11-13 | 1994-05-26 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human b lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of b cell lymphoma |
US5595721A (en) * | 1993-09-16 | 1997-01-21 | Coulter Pharmaceutical, Inc. | Radioimmunotherapy of lymphoma using anti-CD20 |
FR2724182B1 (fr) * | 1994-09-02 | 1996-12-13 | Pasteur Institut | Obtention d'un anticorps monoclonal recombinant a partir d'un anticorps monoclonal humain anti-rhesus d, sa production en cellules d'insecte, et ses utilisations |
US20030180290A1 (en) * | 1995-06-07 | 2003-09-25 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Anti-CD80 antibody having ADCC activity for ADCC mediated killing of B cell lymphoma cells alone or in combination with other therapies |
IL125073A0 (en) | 1996-01-08 | 1999-01-26 | Genentech Inc | Wsx receptor and ligands |
US7122636B1 (en) | 1997-02-21 | 2006-10-17 | Genentech, Inc. | Antibody fragment-polymer conjugates and uses of same |
US6306393B1 (en) * | 1997-03-24 | 2001-10-23 | Immunomedics, Inc. | Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies |
US6183744B1 (en) * | 1997-03-24 | 2001-02-06 | Immunomedics, Inc. | Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies |
AU740738B2 (en) | 1997-04-07 | 2001-11-15 | Genentech Inc. | Humanized antibodies and methods for forming humanized antibodies |
TR199903123T2 (xx) | 1997-04-07 | 2000-05-22 | Genentech, Inc. | Anti-Vegf antikorlar�. |
US6991790B1 (en) | 1997-06-13 | 2006-01-31 | Genentech, Inc. | Antibody formulation |
US6171586B1 (en) | 1997-06-13 | 2001-01-09 | Genentech, Inc. | Antibody formulation |
US6610293B1 (en) | 1997-06-16 | 2003-08-26 | The Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine | Opsonic and protective monoclonal and chimeric antibodies specific for lipoteichoic acid of gram positive bacteria |
DE69840105D1 (de) | 1997-11-21 | 2008-11-20 | Genentech Inc | Plättchen-spezifische antigene und deren pharmazeutische verwendung |
US7192589B2 (en) | 1998-09-16 | 2007-03-20 | Genentech, Inc. | Treatment of inflammatory disorders with STIgMA immunoadhesins |
EP1947119A3 (en) | 1997-12-12 | 2012-12-19 | Genentech, Inc. | Treatment of cancer with anti-erb2 antibodies in combination with a chemotherapeutic agent |
IL138488A0 (en) | 1998-03-17 | 2001-10-31 | Genentech Inc | Polypeptides homologous to vegf and bmp1 |
ES2340112T3 (es) | 1998-04-20 | 2010-05-28 | Glycart Biotechnology Ag | Ingenieria de glicosilacion de anticuerpos para la mejora de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. |
ES2292242T5 (es) | 1998-05-15 | 2011-05-04 | Genentech, Inc. | Utilizaciones terapéuticas de polipéptidos homólogos de il-17. |
EP3112468A1 (en) | 1998-05-15 | 2017-01-04 | Genentech, Inc. | Il-17 homologous polypeptides and therapeutic uses thereof |
EP1865061A3 (en) | 1998-05-15 | 2007-12-19 | Genentech, Inc. | IL-17 homologous polypeptides and therapeutic uses thereof |
PT1086138E (pt) | 1998-06-12 | 2010-01-04 | Genentech Inc | Anticorpos monoclonais, anticorpos de reacção cruzada e método para produzir os mesmos |
US7250494B2 (en) * | 1998-06-15 | 2007-07-31 | Biosynexus Incorporated | Opsonic monoclonal and chimeric antibodies specific for lipoteichoic acid of Gram positive bacteria |
US20020172678A1 (en) | 2000-06-23 | 2002-11-21 | Napoleone Ferrara | EG-VEGF nucleic acids and polypeptides and methods of use |
IL141349A0 (en) | 1998-08-11 | 2002-03-10 | Idec Pharma Corp | Combination therapies for b-cell lymphomas comprising administration of anti-cd20 anti-body |
US20010033839A1 (en) * | 1999-10-04 | 2001-10-25 | Emilio Barbera-Guillem | Vaccine and immunotherapy for solid nonlymphoid tumor and related immune dysregulation |
US6224866B1 (en) * | 1998-10-07 | 2001-05-01 | Biocrystal Ltd. | Immunotherapy of B cell involvement in progression of solid, nonlymphoid tumors |
WO2000023573A2 (en) * | 1998-10-20 | 2000-04-27 | City Of Hope | Cd20-specific redirected t cells and their use in cellular immunotherapy of cd20+ malignancies |
EP1949910A1 (en) | 1998-11-09 | 2008-07-30 | Biogen Idec, Inc. | Treatment of chronic lymphocytic leukemia (CLL) using chimeric anti-CD20 antibody. |
AU761516B2 (en) * | 1998-11-09 | 2003-06-05 | Biogen Inc. | Chimeric anti-CD20 antibody treatment of patients receiving BMT or PBSC transplants |
SI1135498T1 (sl) | 1998-11-18 | 2008-06-30 | Genentech Inc | Variante protitelesa z višjo vezavno afiniteto vprimerjavi z izvirnimi protitelesi |
CA2450402A1 (en) | 1998-12-22 | 2000-06-29 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for inhibiting cancer cell growth comprising pro224 |
WO2000042072A2 (en) | 1999-01-15 | 2000-07-20 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
US7183387B1 (en) | 1999-01-15 | 2007-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
US20020102208A1 (en) * | 1999-03-01 | 2002-08-01 | Paul Chinn | Radiolabeling kit and binding assay |
MY133346A (en) * | 1999-03-01 | 2007-11-30 | Biogen Inc | Kit for radiolabeling ligands with yttrium-90 |
US6207858B1 (en) * | 1999-03-03 | 2001-03-27 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Regioselective synthesis of DTPA derivatives |
IL146005A0 (en) | 1999-05-07 | 2002-07-25 | Genentech Inc | Treatment of autoimmune diseases with antagonists which bind to b cell surface markers |
US8383081B2 (en) * | 1999-05-10 | 2013-02-26 | Immunomedics, Inc. | Anti-CD74 immunoconjugates and methods of use |
US8119101B2 (en) | 1999-05-10 | 2012-02-21 | The Ohio State University | Anti-CD74 immunoconjugates and methods of use |
US7829064B2 (en) * | 1999-05-10 | 2010-11-09 | Immunomedics, Inc. | Anti-CD74 immunoconjugates and methods |
US7074403B1 (en) * | 1999-06-09 | 2006-07-11 | Immunomedics, Inc. | Immunotherapy of autoimmune disorders using antibodies which target B-cells |
AU5152700A (en) | 1999-06-15 | 2001-01-02 | Genentech Inc. | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
CN100340575C (zh) | 1999-06-25 | 2007-10-03 | 杰南技术公司 | 人源化抗ErbB2抗体及其在制备药物中的应用 |
AU778863B2 (en) * | 1999-07-12 | 2004-12-23 | Genentech Inc. | Blocking immune response to a foreign antigen using an antagonist which binds to CD20 |
AU784971B2 (en) * | 1999-08-11 | 2006-08-10 | Biogen Inc. | Treatment of patients having non-Hodgkins lymphoma with bone marrow involvement with anti-CD20 antibodies |
EP1918305A1 (en) * | 1999-08-11 | 2008-05-07 | Biogen Idec Inc. | New clinical parameters for determining hematologic toxicity prior to radioimmunotherapy |
US6451284B1 (en) * | 1999-08-11 | 2002-09-17 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Clinical parameters for determining hematologic toxicity prior to radioimmunotheraphy |
EP2264070A1 (en) * | 1999-08-11 | 2010-12-22 | Biogen-Idec Inc. | Treatment of intermediate-and high-grade non-hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody |
US8557244B1 (en) | 1999-08-11 | 2013-10-15 | Biogen Idec Inc. | Treatment of aggressive non-Hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody |
AU2005211669C1 (en) * | 1999-08-11 | 2017-09-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Treatment of intermediate- and high-grade non-Hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody |
DK1210115T3 (da) | 1999-08-27 | 2009-11-30 | Genentech Inc | Doseringer til behandling med anti-ErB2-antistoffer |
US20020028178A1 (en) * | 2000-07-12 | 2002-03-07 | Nabil Hanna | Treatment of B cell malignancies using combination of B cell depleting antibody and immune modulating antibody related applications |
CA2496312A1 (en) | 1999-12-01 | 2001-06-07 | Kevin P. Baker | Colon tumour marker pro4799 polypeptides and nucleic acids encoding the same |
DK1897945T3 (da) | 1999-12-23 | 2012-05-07 | Genentech Inc | IL-17 homologe polypeptider og terapeutiske anvendelser deraf. |
AU785055B2 (en) | 2000-01-13 | 2006-09-07 | Genentech Inc. | Novel stra6 polypeptides |
CA2396793A1 (en) * | 2000-02-16 | 2001-08-23 | Genentech, Inc. | Uses of agonists and antagonists to modulate activity of tnf-related molecules |
US20030185796A1 (en) * | 2000-03-24 | 2003-10-02 | Chiron Corporation | Methods of therapy for non-hodgkin's lymphoma |
LT2857516T (lt) | 2000-04-11 | 2017-09-11 | Genentech, Inc. | Multivalentiniai antikūnai ir jų panaudojimas |
EP1286692A4 (en) * | 2000-04-25 | 2004-11-17 | Idec Pharma Corp | INTRATHECAL ADMINISTRATION OF RITUXIMAB FOR THE TREATMENT OF LYMPHOMAS OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM |
AU6531101A (en) | 2000-06-02 | 2001-12-17 | Genentech Inc | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
CA2411102A1 (en) * | 2000-06-20 | 2001-12-27 | Idec Pharmaceutical Corporation | Cold anti-cd20 antibody/radiolabeled anti-cd22 antibody combination |
JP2003535908A (ja) * | 2000-06-22 | 2003-12-02 | アイデック ファーマスーティカルズ コーポレイション | 二重特異性融合タンパク及び標的細胞を殺傷するエフェクター細胞を増強するための使用方法 |
CA2648048A1 (en) | 2000-06-23 | 2002-01-03 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of disorders involving angiogenesis |
EP2275549A1 (en) | 2000-06-23 | 2011-01-19 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of disorders involving angiogenesis |
CA2415100A1 (en) * | 2000-07-12 | 2002-01-17 | Idec Pharmaceutical Corporation | Treatment of b cell malignancies using combination of b cell depleting antibody and immune modulating antibody related applications |
ES2317924T3 (es) | 2000-07-27 | 2009-05-01 | Genentech, Inc. | Administracion secuencial de cpt-11 y polipeptido apo-2l. |
EP2014298A3 (en) | 2000-08-24 | 2009-10-07 | Genentech, Inc. | Interleukin-22 polypeptides, nucleic acids encoding the same and methods for the treatment of pancreatic disorders |
EP1944317A3 (en) | 2000-09-01 | 2008-09-17 | Genentech, Inc. | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
CA2422076A1 (en) * | 2000-09-18 | 2002-03-21 | Idec Pharmaceutical Corporation | Combination therapy for treatment of autoimmune diseases using b cell depleting/immunoregulatory antibody combination |
WO2002034790A1 (en) * | 2000-10-20 | 2002-05-02 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Variant igg3 rituxan r and therapeutic use thereof |
EP1334188B1 (en) | 2000-11-07 | 2006-08-30 | City of Hope | Cd19-specific redirected immune cells |
US7408041B2 (en) | 2000-12-08 | 2008-08-05 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Polypeptides and antibodies derived from chronic lymphocytic leukemia cells and uses thereof |
US7132510B2 (en) * | 2000-12-29 | 2006-11-07 | Bio-Technology General (Israel) Ltd. | Specific human antibodies for selective cancer therapy |
US20040001839A1 (en) * | 2000-12-29 | 2004-01-01 | Avigdor Levanon | Multimers - isolated molecules comprising epitopes containing sulfated moieties, antibodies to such epitopes, and uses thereof |
US20040001822A1 (en) * | 2000-12-29 | 2004-01-01 | Avigdor Levanon | Y1-isolated molecules comprising epitopes containing sulfated moieties, antibodies to such epitopes, and uses thereof |
US20040002450A1 (en) * | 2000-12-29 | 2004-01-01 | Janette Lazarovits | Y17 - isolated molecules comprising epitopes containing sulfated moieties, antibodies to such epitopes, and uses thereof |
US7754208B2 (en) * | 2001-01-17 | 2010-07-13 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
NZ527591A (en) * | 2001-01-17 | 2006-04-28 | Trubion Pharmaceuticals Inc | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
US7829084B2 (en) * | 2001-01-17 | 2010-11-09 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding constructs and methods for use thereof |
US20030133939A1 (en) * | 2001-01-17 | 2003-07-17 | Genecraft, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
IL157142A0 (en) * | 2001-01-29 | 2004-02-08 | Idec Pharma Corp | Modified antibodies and methods of use |
EP1372724A2 (en) | 2001-01-31 | 2004-01-02 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Use of immunoregulatory antibodies in the treatment of neoplastic disorders |
US20030103971A1 (en) * | 2001-11-09 | 2003-06-05 | Kandasamy Hariharan | Immunoregulatory antibodies and uses thereof |
AU2007234621B2 (en) * | 2001-01-31 | 2010-08-26 | Biogen Idec Inc. | Use of immunoregulatory antibodies in the treatment of neoplastic disorders |
US20030211107A1 (en) * | 2002-01-31 | 2003-11-13 | Kandasamy Hariharan | Use of CD23 antagonists for the treatment of neoplastic disorders |
US20020159996A1 (en) | 2001-01-31 | 2002-10-31 | Kandasamy Hariharan | Use of CD23 antagonists for the treatment of neoplastic disorders |
US20070065436A1 (en) * | 2001-01-31 | 2007-03-22 | Biogen Idec Inc. | Anti-cd80 antibody having adcc activity for adcc mediated killing of b cell lymphoma cells alone or in combination with other therapies |
NZ527284A (en) * | 2001-01-31 | 2007-03-30 | Biogen Idec Inc | Anti-CD23 antibodies for the immunotherapeutic treatment of malignancies including B cell chronic lymphocytic leukaemia |
ATE400030T1 (de) | 2001-02-19 | 2008-07-15 | Merck Patent Gmbh | Methode zur identifizierung von t-zellepitopen und deren anwendung zur herstellung von molekülen mit reduzierter immunogenität |
ATE507839T1 (de) * | 2001-04-02 | 2011-05-15 | Genentech Inc | Kombinationstherapie |
CA2442801A1 (en) * | 2001-04-02 | 2002-10-10 | Idec Pharmaceutical Corporation | Recombinant antibodies coexpressed with gntiii |
US20020193569A1 (en) * | 2001-06-04 | 2002-12-19 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Bispecific fusion protein and method of use for enhancing effector cell killing of target cells |
US20070160576A1 (en) | 2001-06-05 | 2007-07-12 | Genentech, Inc. | IL-17A/F heterologous polypeptides and therapeutic uses thereof |
MXPA03011985A (es) | 2001-06-20 | 2004-03-26 | Genentech Inc | Composiciones y metodos para el diagnostico y tratamiento de tumores. |
EP2180044A1 (en) | 2001-08-03 | 2010-04-28 | GlycArt Biotechnology AG | Antibody glycosylation variants having increased anti-body-dependent cellular cytotoxicity |
CN1636067A (zh) * | 2001-08-03 | 2005-07-06 | 杰南技术公司 | TACls和BR3多肽及其用途 |
US6658260B2 (en) | 2001-09-05 | 2003-12-02 | Telecommunication Systems, Inc. | Inter-carrier short messaging service providing phone number only experience |
ES2390531T3 (es) | 2001-09-18 | 2012-11-13 | Genentech, Inc. | Composiciones y procedimientos para el diagnósitco y tratamiento de tumor |
US7718387B2 (en) * | 2001-09-20 | 2010-05-18 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Measuring circulating therapeutic antibody, antigen and antigen/antibody complexes using ELISA assays |
US20030157641A1 (en) * | 2001-11-16 | 2003-08-21 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Polycistronic expression of antibodies |
CA2467363A1 (en) | 2001-11-16 | 2003-06-12 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Polycistronic expression of antibodies |
AR037756A1 (es) | 2001-12-17 | 2004-12-01 | Bayer Corp | Anticuerpo que inhibe la actividad del factor de las celulas precursoras y su uso para el tratamiento del asma. |
US20040052779A1 (en) * | 2001-12-21 | 2004-03-18 | Stinson Jeffrey R. | Opsonic monoclonal and chimeric antibodies specific for lipoteichoic acid of Gram positive bacteria |
EP2067472A1 (en) | 2002-01-02 | 2009-06-10 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
EP2371861B1 (en) | 2002-01-25 | 2017-08-09 | Novo Nordisk A/S | Monoclonal antibodies against extracellular loops of C5aR |
AU2003210802B2 (en) | 2002-02-05 | 2009-09-10 | Genentech Inc. | Protein purification |
US8287864B2 (en) | 2002-02-14 | 2012-10-16 | Immunomedics, Inc. | Structural variants of antibodies for improved therapeutic characteristics |
AU2003208415B2 (en) * | 2002-02-14 | 2009-05-28 | Immunomedics, Inc. | Anti-CD20 antibodies and fusion proteins thereof and methods of use |
WO2003072736A2 (en) | 2002-02-21 | 2003-09-04 | Duke University | Reagents and treatment methods for autoimmune diseases |
EP1575480A4 (en) | 2002-02-22 | 2008-08-06 | Genentech Inc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING DISEASES RELATED TO THE IMMUNE SYSTEM |
EP1485477B1 (en) | 2002-02-25 | 2009-05-13 | Genentech, Inc. | Novel type-1 cytokine receptor glm-r |
US20160279239A1 (en) | 2011-05-02 | 2016-09-29 | Immunomedics, Inc. | Subcutaneous administration of anti-cd74 antibody for systemic lupus erythematosus and autoimmune disease |
US20040132101A1 (en) | 2002-09-27 | 2004-07-08 | Xencor | Optimized Fc variants and methods for their generation |
DK1483294T3 (da) * | 2002-03-01 | 2010-11-08 | Immunomedics Inc | Internaliserende anti-CD74-antistoffer og fremgangsmåder til deres anvendelse |
US9770517B2 (en) | 2002-03-01 | 2017-09-26 | Immunomedics, Inc. | Anti-Trop-2 antibody-drug conjugates and uses thereof |
US20090042291A1 (en) * | 2002-03-01 | 2009-02-12 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants |
EP2287198A3 (en) | 2002-03-13 | 2011-05-25 | Biogen Idec MA Inc. | Anti-alpha V beta 6 antibodies |
US20030180292A1 (en) * | 2002-03-14 | 2003-09-25 | Idec Pharmaceuticals | Treatment of B cell malignancies using anti-CD40L antibodies in combination with anti-CD20 antibodies and/or chemotherapeutics and radiotherapy |
ES2401428T3 (es) | 2002-04-10 | 2013-04-19 | Genentech, Inc. | Variantes de anticuerpos anti-HER2 |
NZ535925A (en) | 2002-04-16 | 2008-06-30 | Genentech Inc | An isolated antibody that binds to a particular polypeptide |
EP2305710A3 (en) | 2002-06-03 | 2013-05-29 | Genentech, Inc. | Synthetic antibody phage libraries |
US20040202665A1 (en) * | 2002-07-01 | 2004-10-14 | Janette Lazarovits | Compositions and methods for therapeutic treatment |
US20040208877A1 (en) * | 2002-07-01 | 2004-10-21 | Avigdor Levanon | Antibodies and uses thereof |
WO2004004649A2 (en) | 2002-07-08 | 2004-01-15 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the treatment of immune related diseases |
JP2006507352A (ja) * | 2002-07-09 | 2006-03-02 | ポイント セラピューティクス, インコーポレイテッド | イソロイシンのボロプロリン化合物に関する方法および組成物 |
JP5069843B2 (ja) | 2002-07-15 | 2012-11-07 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗ErbB2抗体を用いる処置に応答性である腫瘍を同定するための方法 |
CN1692127A (zh) * | 2002-07-25 | 2005-11-02 | 健泰科生物技术公司 | Taci抗体及其用途 |
CA2496400A1 (en) | 2002-09-09 | 2004-03-18 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Bh3 peptides and method of use thereof |
EP1539228B1 (en) | 2002-09-11 | 2010-12-29 | Genentech, Inc. | Novel composition and methods for the treatment of immune related diseases |
AU2003276874B2 (en) | 2002-09-11 | 2009-09-03 | Genentech, Inc. | Novel compositions and methods for the treatment of immune related diseases |
US20070010434A1 (en) | 2002-09-16 | 2007-01-11 | Genetech, Inc. | Novel compositions and methods for the treatment of immune related diseases |
EP2500438A3 (en) | 2002-09-25 | 2012-11-28 | Genentech, Inc. | Novel compositions and methods for the treatment of psoriasis |
BRPI0314814C1 (pt) | 2002-09-27 | 2021-07-27 | Xencor Inc | anticorpo compreendendo uma variante de fc |
NZ568769A (en) * | 2002-10-17 | 2010-04-30 | Genmab As | Human monoclonal antibodies against CD20 |
EP2322201A3 (en) | 2002-10-29 | 2011-07-27 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the treatment of immune related diseases |
CA2503748A1 (en) | 2002-11-08 | 2004-05-27 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the treatment of natural killer cell related diseases |
JP2011516026A (ja) | 2002-11-26 | 2011-05-26 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 免疫関連疾患の治療のための組成物と方法 |
US8420086B2 (en) | 2002-12-13 | 2013-04-16 | Immunomedics, Inc. | Camptothecin conjugates of anti-CD22 antibodies for treatment of B cell diseases |
AR042485A1 (es) * | 2002-12-16 | 2005-06-22 | Genentech Inc | Anticuerpo humanizado que se une al cd20 humano |
US7534427B2 (en) * | 2002-12-31 | 2009-05-19 | Immunomedics, Inc. | Immunotherapy of B cell malignancies and autoimmune diseases using unconjugated antibodies and conjugated antibodies and antibody combinations and fusion proteins |
PL222219B1 (pl) | 2003-01-22 | 2016-07-29 | Glycart Biotechnology Ag | Komórka gospodarza i sposób wytwarzania polipeptydu w komórce gospodarza |
WO2004066933A2 (en) * | 2003-01-27 | 2004-08-12 | Biogen Idec Ma Inc. | Compositions and methods for treating cancer using igsf9 and liv-1 |
JP4764334B2 (ja) | 2003-02-01 | 2011-08-31 | タノックス インコーポレーテッド | 高親和性抗ヒトIgE抗体 |
GB0304576D0 (en) * | 2003-02-28 | 2003-04-02 | Lonza Biologics Plc | Protein a chromatography |
US20090010920A1 (en) | 2003-03-03 | 2009-01-08 | Xencor, Inc. | Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb |
ES2349779T5 (es) | 2003-04-04 | 2013-11-26 | Genentech, Inc. | Formulaciones de anticuerpos y de proteínas a concentración elevada |
UA99933C2 (ru) | 2003-04-09 | 2012-10-25 | Дженентек, Инк. | Лечение аутоиммунных заболеваний у пациента с неадекватным ответом на ингибитор tnf-альфа |
US7619068B2 (en) | 2003-05-09 | 2009-11-17 | Diadexus, Inc. | Ovr110 antibody compositions and methods of use |
CA2897608C (en) * | 2003-05-09 | 2018-07-31 | Duke University | Cd20-specific antibodies and methods employing same |
JP4745242B2 (ja) * | 2003-05-20 | 2011-08-10 | アプライド モレキュラー エボリューション,インコーポレイテッド | Cd20結合分子 |
AR044388A1 (es) | 2003-05-20 | 2005-09-07 | Applied Molecular Evolution | Moleculas de union a cd20 |
RU2005136988A (ru) | 2003-05-30 | 2006-06-10 | Дженентек, Инк. (Us) | Лечение антителами против vegf |
US20050163775A1 (en) * | 2003-06-05 | 2005-07-28 | Genentech, Inc. | Combination therapy for B cell disorders |
CA2526402A1 (en) * | 2003-06-05 | 2005-01-20 | Genentech, Inc. | Blys antagonists and uses thereof |
EP1636593B9 (en) | 2003-06-06 | 2009-12-16 | Genentech, Inc. | Modulating the interaction between hgf beta chain and c-met |
US20040254108A1 (en) * | 2003-06-13 | 2004-12-16 | Jing Ma | Preparation and application of anti-tumor bifunctional fusion proteins |
US20050232931A1 (en) * | 2003-06-13 | 2005-10-20 | Oncomax Acquisition Corp. | Preparation and application of anti-tumor bifunctional fusion proteins |
US20050266009A1 (en) * | 2003-06-30 | 2005-12-01 | Savient Pharmaceuticals, Inc. | Antibodies and uses thereof |
US20050152906A1 (en) * | 2003-06-30 | 2005-07-14 | Avigdor Levanon | Specific human antibodies |
US20050069955A1 (en) * | 2003-06-30 | 2005-03-31 | Daniel Plaksin | Antibodies and uses thereof |
KR20060041205A (ko) | 2003-07-01 | 2006-05-11 | 이뮤노메딕스, 인코오포레이티드 | 양특이성 항체들의 다가 담체들 |
KR100835786B1 (ko) | 2003-07-08 | 2008-06-09 | 제넨테크, 인크. | Il-17a/f 이종 폴리펩티드 및 그의 치료 용도 |
AR046071A1 (es) | 2003-07-10 | 2005-11-23 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos contra el receptor i del factor de crecimiento de tipo insulinico y los usos de los mismos |
CA2532430C (en) * | 2003-07-21 | 2016-12-13 | Immunogen, Inc. | Humanized versions of monoclonal antibody ds6 that bind tumour antigen ca6 |
US7834155B2 (en) * | 2003-07-21 | 2010-11-16 | Immunogen Inc. | CA6 antigen-specific cytotoxic conjugate and methods of using the same |
CA2532965C (en) | 2003-07-22 | 2013-05-14 | Astex Therapeutics Limited | 3, 4-disubstituted 1h-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (cdk) and glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) modulators |
US7754209B2 (en) | 2003-07-26 | 2010-07-13 | Trubion Pharmaceuticals | Binding constructs and methods for use thereof |
WO2005017529A1 (en) * | 2003-07-29 | 2005-02-24 | Genentech, Inc. | Assay for human anti cd20 antibodies and uses therefor |
US20050106667A1 (en) | 2003-08-01 | 2005-05-19 | Genentech, Inc | Binding polypeptides with restricted diversity sequences |
WO2005019258A2 (en) | 2003-08-11 | 2005-03-03 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the treatment of immune related diseases |
US8147832B2 (en) * | 2003-08-14 | 2012-04-03 | Merck Patent Gmbh | CD20-binding polypeptide compositions and methods |
JP2007504138A (ja) * | 2003-08-29 | 2007-03-01 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 眼疾患の治療法 |
US9714282B2 (en) | 2003-09-26 | 2017-07-25 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants and methods for their generation |
CA2544368C (en) | 2003-11-04 | 2014-04-01 | Chiron Corporation | Methods of therapy for b cell-related cancers |
CA2542886A1 (en) | 2003-11-05 | 2005-05-19 | Neelima M. Bhat | Enhanced b cell cytotoxicity of cdim binding antibody |
EA036531B1 (ru) | 2003-11-05 | 2020-11-19 | Роше Гликарт Аг | Гуманизированное антитело типа ii к cd20 (варианты), фармацевтическая композиция, содержащая эти варианты антитела, и их применение |
WO2005047327A2 (en) | 2003-11-12 | 2005-05-26 | Biogen Idec Ma Inc. | NEONATAL Fc RECEPTOR (FcRn)-BINDING POLYPEPTIDE VARIANTS, DIMERIC Fc BINDING PROTEINS AND METHODS RELATED THERETO |
JP4901478B2 (ja) | 2003-11-17 | 2012-03-21 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 造血系起源の腫瘍の治療のための組成物と方法 |
CN1914226B (zh) | 2003-11-25 | 2012-02-01 | 达纳-法伯癌症研究院有限公司 | SARS-CoV抗体及其使用方法 |
US7312320B2 (en) | 2003-12-10 | 2007-12-25 | Novimmune Sa | Neutralizing antibodies and methods of use thereof |
JP2008507252A (ja) | 2003-12-11 | 2008-03-13 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | C−met二量体化及び活性化を阻害するための方法と組成物 |
MXPA06006865A (es) * | 2003-12-19 | 2006-08-23 | Genentech Inc | Deteccion de cd20 en rechazo de transplante. |
AU2004305560A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-07-07 | Genentech, Inc. | Detection of CD20 in therapy of autoimmune diseases |
PT1718677E (pt) | 2003-12-19 | 2012-07-18 | Genentech Inc | Fragmentos de anticorpo monovalentes úteis como agentes terapêuticos |
PT2311873T (pt) | 2004-01-07 | 2018-11-20 | Novartis Vaccines & Diagnostics Inc | Anticorpo monoclonal específico para m-csf e respetivos usos |
US8883160B2 (en) * | 2004-02-13 | 2014-11-11 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Dock-and-lock (DNL) complexes for therapeutic and diagnostic use |
US9550838B2 (en) | 2004-02-13 | 2017-01-24 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Dock-and-lock (DNL) complexes for therapeutic and diagnostic use |
DE602005018325D1 (de) | 2004-02-19 | 2010-01-28 | Genentech Inc | Antikörper mit korrigierten cdr |
ATE530196T1 (de) | 2004-03-03 | 2011-11-15 | Iq Therapeutics Bv | Menschliches anthrax-toxin neutralisierende monoklonale antikörper und verfahren zu deren anwendung |
CA2561533C (en) | 2004-04-13 | 2015-06-16 | Yvo Graus | Anti-p-selectin antibodies |
RU2006140377A (ru) * | 2004-04-16 | 2008-05-27 | Дженентек, Инк. (Us) | Способ усиления уничтожения в-клеток |
JP2007532680A (ja) * | 2004-04-16 | 2007-11-15 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 疾患の治療方法 |
WO2005103081A2 (en) | 2004-04-20 | 2005-11-03 | Genmab A/S | Human monoclonal antibodies against cd20 |
BRPI0510224A (pt) * | 2004-05-05 | 2007-10-23 | Genentech Inc | métodos de prevenção de doença autoimunológica e artigo industrializado |
PA8635501A1 (es) * | 2004-06-04 | 2006-06-02 | Genentech Inc | Uso de un anticuerpo para el tratamiento del lupus |
BRPI0510915A (pt) * | 2004-06-04 | 2007-11-13 | Genentech Inc | método para o tratamento da esclerose múltipla e artigo manufaturado |
SV2006002143A (es) | 2004-06-16 | 2006-01-26 | Genentech Inc | Uso de un anticuerpo para el tratamiento del cancer resistente al platino |
PL1778718T3 (pl) | 2004-07-02 | 2015-03-31 | Genentech Inc | Inhibitory IAP |
WO2006005477A1 (en) * | 2004-07-09 | 2006-01-19 | Schering Ag | Combination therapywith radiolabeled anti-cd20 antibody in the treatment of b-cell lymphoma |
BRPI0510674A (pt) | 2004-07-15 | 2007-12-26 | Xencor Inc | variantes fc otimizadas |
EP1771474B1 (en) | 2004-07-20 | 2010-01-27 | Genentech, Inc. | Inhibitors of angiopoietin-like 4 protein, combinations, and their use |
US7560111B2 (en) | 2004-07-22 | 2009-07-14 | Genentech, Inc. | HER2 antibody composition |
KR20070036187A (ko) * | 2004-07-22 | 2007-04-02 | 제넨테크, 인크. | 쇼그렌 증후군의 치료 방법 |
MX2007001064A (es) | 2004-07-26 | 2007-04-12 | Genentech Inc | Metodos y composiciones para modular la activacion del factor de crecimiento de hepatocitos. |
WO2006017574A1 (en) * | 2004-08-03 | 2006-02-16 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Improving treatments |
EP2213683B1 (en) | 2004-08-04 | 2013-06-05 | Mentrik Biotech, LLC | Variant Fc regions |
PL1784426T3 (pl) | 2004-09-03 | 2012-04-30 | Genentech Inc | Humanizowani antagoniści anty-beta7 i ich zastosowania |
TWI309240B (en) | 2004-09-17 | 2009-05-01 | Hoffmann La Roche | Anti-ox40l antibodies |
US20100111856A1 (en) | 2004-09-23 | 2010-05-06 | Herman Gill | Zirconium-radiolabeled, cysteine engineered antibody conjugates |
NZ580115A (en) | 2004-09-23 | 2010-10-29 | Genentech Inc | Cysteine engineered antibody light chains and conjugates |
WO2006038212A2 (en) * | 2004-10-04 | 2006-04-13 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Methods and compositions for the diagnosis and treatment of cancer |
CA2580271A1 (en) * | 2004-10-05 | 2006-04-20 | Genentech, Inc. | Method for treating vasculitis |
JO3000B1 (ar) | 2004-10-20 | 2016-09-05 | Genentech Inc | مركبات أجسام مضادة . |
CA2585659A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-06-22 | Cephalon, Inc. | Cancer treatments |
US8367805B2 (en) | 2004-11-12 | 2013-02-05 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
DK2325207T3 (en) | 2004-11-12 | 2017-06-06 | Xencor Inc | Fc variants with altered binding to FcRn |
FR2879204B1 (fr) * | 2004-12-15 | 2007-02-16 | Lab Francais Du Fractionnement | Anticorps cytotoxique dirige contre les proliferations hematopoietiques lymphoides de type b. |
NZ589670A (en) | 2004-12-20 | 2013-01-25 | Genentech Inc | Pyrrolidine inhibitors of iap |
ATE432921T1 (de) | 2004-12-23 | 2009-06-15 | Gpc Biotech Ag | Quadratsäurederivate mit antiproliferativer wirkung |
KR20070100346A (ko) | 2005-01-05 | 2007-10-10 | 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 | 크립토 결합 분자 |
EP2230517A1 (en) | 2005-01-07 | 2010-09-22 | Diadexus, Inc. | OVR110 antibody compositions and methods of use |
EP1841454A4 (en) * | 2005-01-13 | 2009-07-22 | Genentech Inc | PROCESSING METHOD |
US8436190B2 (en) | 2005-01-14 | 2013-05-07 | Cephalon, Inc. | Bendamustine pharmaceutical compositions |
WO2006077428A1 (en) | 2005-01-21 | 2006-07-27 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical compounds |
US8404718B2 (en) | 2005-01-21 | 2013-03-26 | Astex Therapeutics Limited | Combinations of pyrazole kinase inhibitors |
AR054425A1 (es) | 2005-01-21 | 2007-06-27 | Astex Therapeutics Ltd | Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico. |
CN102580084B (zh) | 2005-01-21 | 2016-11-23 | 健泰科生物技术公司 | Her抗体的固定剂量给药 |
US8029783B2 (en) | 2005-02-02 | 2011-10-04 | Genentech, Inc. | DR5 antibodies and articles of manufacture containing same |
DOP2006000029A (es) * | 2005-02-07 | 2006-08-15 | Genentech Inc | Antibody variants and uses thereof. (variantes de un anticuerpo y usos de las mismas) |
KR20070108402A (ko) * | 2005-02-15 | 2007-11-09 | 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드 | 화학요법제와 il-2 및 선택적으로 항-cd20 항체의조합물을 사용하여 임파종을 치료하는 방법 |
WO2006089141A2 (en) | 2005-02-18 | 2006-08-24 | Dana-Farber Cancer Institute | Antibodies against cxcr4 and methods of use thereof |
CN103251946A (zh) | 2005-02-23 | 2013-08-21 | 健泰科生物技术公司 | 使用her二聚化抑制剂在癌症患者中延长病情进展前时间或存活 |
TW200714289A (en) * | 2005-02-28 | 2007-04-16 | Genentech Inc | Treatment of bone disorders |
US20160355591A1 (en) | 2011-05-02 | 2016-12-08 | Immunomedics, Inc. | Subcutaneous anti-hla-dr monoclonal antibody for treatment of hematologic malignancies |
US10058621B2 (en) | 2015-06-25 | 2018-08-28 | Immunomedics, Inc. | Combination therapy with anti-HLA-DR antibodies and kinase inhibitors in hematopoietic cancers |
US9707302B2 (en) | 2013-07-23 | 2017-07-18 | Immunomedics, Inc. | Combining anti-HLA-DR or anti-Trop-2 antibodies with microtubule inhibitors, PARP inhibitors, bruton kinase inhibitors or phosphoinositide 3-kinase inhibitors significantly improves therapeutic outcome in cancer |
US20100015638A1 (en) * | 2005-03-31 | 2010-01-21 | Susumu Uchiyama | Method for production of antibody directed against cell membrane surface antigen epitope and assaying method |
US8349332B2 (en) | 2005-04-06 | 2013-01-08 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Multiple signaling pathways induced by hexavalent, monospecific and bispecific antibodies for enhanced toxicity to B-cell lymphomas and other diseases |
US8475794B2 (en) | 2005-04-06 | 2013-07-02 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy with anti-CD74 antibodies provides enhanced toxicity to malignancies, Autoimmune disease and other diseases |
CA2604885A1 (en) | 2005-04-07 | 2006-10-19 | Guoying Yu | Cacna1e in cancer diagnosis, detection and treatment |
JP2008535853A (ja) | 2005-04-07 | 2008-09-04 | ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス インコーポレイテッド | 癌関連遺伝子 |
AR053579A1 (es) * | 2005-04-15 | 2007-05-09 | Genentech Inc | Tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (eii) |
CN101203242A (zh) * | 2005-04-22 | 2008-06-18 | 健泰科生物技术公司 | 用cd20抗体治疗痴呆或阿耳茨海默氏病的方法 |
JP2008539731A (ja) * | 2005-05-02 | 2008-11-20 | コールド スプリング ハーバー ラボラトリー | 癌の診断及び治療のための組成物及び方法 |
EP3805245A1 (en) | 2005-05-17 | 2021-04-14 | University of Connecticut | Compositions and methods for immunomodulation in an organism |
US7430425B2 (en) * | 2005-05-17 | 2008-09-30 | Telecommunication Systems, Inc. | Inter-carrier digital message with user data payload service providing phone number only experience |
KR20080046135A (ko) | 2005-05-20 | 2008-05-26 | 제넨테크, 인크. | 자가면역 질환 대상체로부터의 생물학적 샘플의 예비처리 |
US20090285795A1 (en) | 2005-05-24 | 2009-11-19 | Villoo Morawala Patell | Method for the Production of a Monoclonal Antibody to CD20 for the Treatment of B-Cell Lymphoma |
GB0510790D0 (en) | 2005-05-26 | 2005-06-29 | Syngenta Crop Protection Ag | Anti-CD16 binding molecules |
WO2006132788A2 (en) | 2005-06-06 | 2006-12-14 | Genentech, Inc. | Transgenic models for different genes and their use for gene characterization |
CN102875681A (zh) | 2005-07-08 | 2013-01-16 | 拜奥根Idec马萨诸塞公司 | 抗-αvβ6抗体及其用途 |
SG164379A1 (en) | 2005-07-21 | 2010-09-29 | Genmab As | Potency assays for antibody drug substance binding to an fc receptor |
PL1912675T3 (pl) * | 2005-07-25 | 2014-10-31 | Emergent Product Dev Seattle | Zmniejszanie liczby komórek B za pomocą cząsteczek wiążących swoistych dla antygenów CD37 i CD20 |
US20080279850A1 (en) * | 2005-07-25 | 2008-11-13 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | B-Cell Reduction Using CD37-Specific and CD20-Specific Binding Molecules |
AU2006272597A1 (en) | 2005-07-25 | 2007-02-01 | Emergent Product Development Seattle Llc | Single dose use of CD20-specific binding molecules |
JP5457671B2 (ja) | 2005-07-28 | 2014-04-02 | ノバルティス アーゲー | M−csf特異的モノクローナル抗体およびその使用 |
AU2006280321A1 (en) | 2005-08-15 | 2007-02-22 | Genentech, Inc. | Gene disruptions, compositions and methods relating thereto |
CA2624189A1 (en) | 2005-10-03 | 2007-04-12 | Xencor, Inc. | Fc variants with optimized fc receptor binding properties |
US8679490B2 (en) | 2005-11-07 | 2014-03-25 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with diversified and consensus VH/VL hypervariable sequences |
UA96139C2 (ru) | 2005-11-08 | 2011-10-10 | Дженентек, Інк. | Антитело к нейропилину-1 (nrp1) |
MY149159A (en) | 2005-11-15 | 2013-07-31 | Hoffmann La Roche | Method for treating joint damage |
WO2007056858A1 (en) | 2005-11-18 | 2007-05-24 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Anti-alpha2 integrin antibodies and their uses |
AU2006335053A1 (en) | 2005-11-21 | 2007-07-19 | Genentech, Inc. | Novel gene disruptions, compositions and methods relating thereto |
CA2629306A1 (en) * | 2005-11-23 | 2007-05-31 | Genentech, Inc. | Methods and compositions related to b cell assays |
WO2007064911A1 (en) * | 2005-12-02 | 2007-06-07 | Biogen Idec Inc. | Anti-mouse cd20 antibodies and uses thereof |
CN105859886A (zh) | 2005-12-02 | 2016-08-17 | 健泰科生物技术公司 | 牵涉与il-22和il-22r结合的抗体的组合物和方法 |
EP1979379B1 (en) | 2005-12-02 | 2013-09-18 | Dana-Farber Cancer Institute | Carbonic anhydrase ix (g250) antibodies and methods of use thereof |
ES2388932T3 (es) | 2005-12-02 | 2012-10-19 | Genentech, Inc. | Polipéptidos de unión y usos de los mismos |
ES2535856T3 (es) | 2005-12-15 | 2015-05-18 | Genentech, Inc. | Métodos y composiciones para dirigirse a la poliubiquitina |
NZ594746A (en) | 2005-12-19 | 2013-03-28 | Genentech Inc | Inhibitors of iap |
DK1973950T3 (en) | 2006-01-05 | 2014-12-15 | Genentech Inc | ANTI-EphB4 ANTIBODIES AND METHODS FOR USING SAME |
JP5368110B2 (ja) | 2006-01-20 | 2013-12-18 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗エフリンb2抗体とその使用方法 |
CA2642419A1 (en) | 2006-02-06 | 2007-08-16 | Rhode Island Hospital | Gpr30 estrogen receptor in breast cancers |
WO2007114979A2 (en) | 2006-02-17 | 2007-10-11 | Genentech, Inc. | Gene disruptons, compositions and methods relating thereto |
EP2540741A1 (en) | 2006-03-06 | 2013-01-02 | Aeres Biomedical Limited | Humanized anti-CD22 antibodies and their use in treatment of oncology, transplantation and autoimmune disease |
WO2007103470A2 (en) * | 2006-03-06 | 2007-09-13 | Medimmune, Inc. | Humanized anti-cd22 antibodies and their use in treatment of oncology, transplantation and autoimmune disease |
JPWO2007102200A1 (ja) | 2006-03-07 | 2009-07-23 | 国立大学法人大阪大学 | 抗cd20モノクローナル抗体 |
CA2644743C (en) | 2006-03-08 | 2015-05-19 | Waldemar Debinski | Soluble monomeric ephrin a1 |
AR059851A1 (es) | 2006-03-16 | 2008-04-30 | Genentech Inc | Anticuerpos de la egfl7 y metodos de uso |
US8278421B2 (en) | 2006-03-20 | 2012-10-02 | Xoma Techolology Ltd. | Human antibodies specific for gastrin materials and methods |
US20090220504A1 (en) | 2006-03-21 | 2009-09-03 | Anan Chuntharapai | Combinatorial therapy |
EP2390666A1 (en) | 2006-03-21 | 2011-11-30 | The Regents of The University of California | N-Cadherin as target for cancer diagnosis and therapy |
US20100278821A1 (en) | 2006-03-21 | 2010-11-04 | The Regents Of The University Of California | N-cadherin: target for cancer diagnosis and therapy |
EP2389947A1 (en) | 2006-03-23 | 2011-11-30 | Novartis AG | Anti-tumor cell antigen antibody therapeutics |
EP2008106A2 (en) | 2006-03-31 | 2008-12-31 | Dana-Farber Cancer Institute | Methods of determining cellular chemosensitivity |
WO2007126455A2 (en) | 2006-04-05 | 2007-11-08 | Genentech, Inc. | Method for using boc/cdo to modulate hedgehog signaling |
US20080014203A1 (en) | 2006-04-11 | 2008-01-17 | Silke Hansen | Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof |
US7846724B2 (en) | 2006-04-11 | 2010-12-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method for selecting CHO cell for production of glycosylated antibodies |
KR20090010194A (ko) | 2006-04-13 | 2009-01-29 | 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스, 인크. | 암의 치료, 진단 또는 검출 방법 |
WO2007119796A1 (ja) | 2006-04-14 | 2007-10-25 | Medical And Biological Laboratories Co., Ltd. | エフェクター機能を有するポリペプチド変異体 |
US20090288176A1 (en) | 2006-04-19 | 2009-11-19 | Genentech, Inc. | Novel Gene Disruptions, Compositions and Methods Relating Thereto |
US7727525B2 (en) | 2006-05-11 | 2010-06-01 | City Of Hope | Engineered anti-CD20 antibody fragments for in vivo targeting and therapeutics |
RS53168B (en) | 2006-05-30 | 2014-06-30 | Genentech Inc. | Antibodies and Immunoconjugates and Their Use |
MX363905B (es) | 2006-06-12 | 2019-04-08 | Aptevo Res & Development Llc | Proteinas de union multivalentes monocatenarias con funcion efectora. |
RU2499001C2 (ru) | 2006-06-30 | 2013-11-20 | Ново Нордиск А/С | Антитела к nkg2a и их применения |
US7927590B2 (en) | 2006-07-10 | 2011-04-19 | Biogen Idec Ma Inc. | Compositions and methods for inhibiting growth of smad4-deficient cancers |
EP2471815B1 (en) | 2006-07-11 | 2016-03-30 | University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Proteins, nucleic acids encoding the same and associated methods of use |
WO2008008917A2 (en) * | 2006-07-12 | 2008-01-17 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Hydroxyapatite particles |
CN101626783A (zh) | 2006-08-04 | 2010-01-13 | 诺华有限公司 | Ephb3-特异性抗体和其应用 |
JP5244103B2 (ja) | 2006-08-09 | 2013-07-24 | ホームステッド クリニカル コーポレイション | 器官特異的蛋白質およびその使用方法 |
EP3415532A1 (en) | 2006-08-18 | 2018-12-19 | XOMA Technology Ltd. | Prlr-specific antibody and uses thereof |
KR20090053899A (ko) | 2006-08-22 | 2009-05-28 | 지투 인플레메이션 피티와이 엘티디 | 개선된 특성을 갖는 항-c5ar 항체 |
EP2423332A1 (en) | 2006-08-25 | 2012-02-29 | Oncotherapy Science, Inc. | Prognostic markers and therapeutic targets for lung cancer |
US8636995B2 (en) * | 2006-08-31 | 2014-01-28 | Cardiac Pacemakers, Inc. | Methods and devices to regulate stem cell homing |
US20080058922A1 (en) * | 2006-08-31 | 2008-03-06 | Cardiac Pacemakers, Inc. | Methods and devices employing vap-1 inhibitors |
US8372399B2 (en) * | 2006-08-31 | 2013-02-12 | Cardiac Pacemakers, Inc. | Bispecific antibodies and agents to enhance stem cell homing |
EP2061906B1 (en) | 2006-09-12 | 2011-08-31 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for the diagnosis and treatment of lung cancer using pdgfra, kit or kdr gene as genetic marker |
EP2099467B1 (en) | 2006-10-03 | 2017-05-10 | University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Atap peptides, nucleic acids encoding the same and associated methods of use |
US9382327B2 (en) | 2006-10-10 | 2016-07-05 | Vaccinex, Inc. | Anti-CD20 antibodies and methods of use |
WO2008044041A1 (en) | 2006-10-12 | 2008-04-17 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
EP2073807A1 (en) | 2006-10-12 | 2009-07-01 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
RS53942B1 (en) | 2006-10-27 | 2015-08-31 | Genentech Inc. | Antibodies and Immunoconjugates and Their Use |
US20080254512A1 (en) | 2006-11-02 | 2008-10-16 | Capon Daniel J | Hybrid immunoglobulins with moving parts |
EP2121743B1 (en) | 2006-11-22 | 2015-06-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Targeted therapeutics based on engineered proteins for tyrosine kinases receptors, including igf-ir |
AU2007325283B2 (en) | 2006-11-27 | 2012-08-30 | Diadexus, Inc. | Ovr110 antibody compositions and methods of use |
WO2008070780A1 (en) | 2006-12-07 | 2008-06-12 | Novartis Ag | Antagonist antibodies against ephb3 |
JP2010513561A (ja) | 2006-12-19 | 2010-04-30 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | Iapのイミダゾピリジンインヒビター |
EP2111228B1 (en) | 2007-02-02 | 2011-07-20 | Bristol-Myers Squibb Company | 10Fn3 domain for use in treating diseases associated with inappropriate angiogenesis |
BRPI0806403A2 (pt) | 2007-02-09 | 2011-09-06 | Genentech Inc | anticorpo anti-robo4, usode um anticorpo e método de obtenção de imagem |
SG178789A1 (en) | 2007-02-16 | 2012-03-29 | Merrimack Pharmaceuticals Inc | Antibodies against erbb3 and uses thereof |
KR101508397B1 (ko) | 2007-02-22 | 2015-04-08 | 제넨테크, 인크. | 염증성 장 질환의 검출 방법 |
WO2008109440A2 (en) | 2007-03-02 | 2008-09-12 | Genentech, Inc. | Predicting response to a her dimerisation inhibitor based on low her3 expression |
IN2009DN05758A (ru) * | 2007-03-12 | 2015-07-24 | Esbatech Ag | |
EP2474556A3 (en) | 2007-03-14 | 2012-10-17 | Novartis AG | APCDD1 inhibitors for treating, diagnosing or detecting cancer |
US7960139B2 (en) | 2007-03-23 | 2011-06-14 | Academia Sinica | Alkynyl sugar analogs for the labeling and visualization of glycoconjugates in cells |
PL2155248T3 (pl) | 2007-04-12 | 2015-12-31 | Brigham & Womens Hospital Inc | Celowanie w ABCB5 w terapii nowotworowej |
FR2915398B1 (fr) * | 2007-04-25 | 2012-12-28 | Lab Francais Du Fractionnement | "ensemble de moyens pour le traitement d'une pathologie maligne, d'une maladie auto-immune ou d'une maladie infectieuse" |
TWI432212B (zh) | 2007-04-30 | 2014-04-01 | Genentech Inc | Iap抑制劑 |
ES2441189T3 (es) | 2007-05-14 | 2014-02-03 | Novimmune Sa | Polipéptidos de unión al receptor de Fc con funciones efectoras modificadas |
EP2019101A1 (en) * | 2007-07-26 | 2009-01-28 | GPC Biotech AG | Pyrazol[3,4-d]pyrimidin-4-one useful as Kinase Inhibitor |
PE20090321A1 (es) | 2007-06-04 | 2009-04-20 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-notch1 nrr, metodo de preparacion y composicion farmaceutica |
WO2008154251A2 (en) | 2007-06-07 | 2008-12-18 | Genentech, Inc. | C3b antibodies and methods for the prevention and treatment of complement- associated disorders |
KR101530723B1 (ko) * | 2007-06-25 | 2015-06-22 | 에스바테크 - 어 노바티스 컴파니 엘엘씨 | 단일 쇄 항체의 서열에 기초한 공학처리 및 최적화 |
CN106366192B (zh) * | 2007-06-25 | 2020-03-27 | 艾斯巴技术-诺华有限责任公司 | 修饰抗体的方法和具有改善的功能性质的修饰抗体 |
ES2751022T3 (es) | 2007-07-09 | 2020-03-30 | Genentech Inc | Prevención de la reducción de enlaces disulfuro durante la producción recombinante de polipéptidos |
US9845355B2 (en) | 2007-07-16 | 2017-12-19 | Genentech, Inc. | Humanized anti-CD79b antibodies and immunoconjugates and methods of use |
PL2474557T3 (pl) | 2007-07-16 | 2015-02-27 | Genentech Inc | Przeciwciała anty- CD79b i immunokoniugaty i sposoby stosowania |
PL2178916T3 (pl) | 2007-07-31 | 2015-08-31 | Regeneron Pharma | Ludzkie przeciwciała przeciwko ludzkiemu CD20 i sposób ich zastosowania |
CN101802211B (zh) | 2007-08-02 | 2014-10-01 | 诺维莫尼公司 | 抗正常t细胞表达和分泌活化调节因子(rantes)抗体及其使用方法 |
US20120022128A1 (en) | 2007-08-24 | 2012-01-26 | Oncotherapy Science, Inc. | PKIB and NAALADL2 for Target Genes of Prostate Cancer Therapy and Diagnosis |
EP2190478B1 (en) | 2007-08-24 | 2016-03-23 | Oncotherapy Science, Inc. | Dkk1 oncogene as therapeutic target for cancer and a diagnosing marker |
JP5963341B2 (ja) | 2007-09-14 | 2016-08-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | 均質な抗体集団 |
MX342551B (es) | 2007-09-26 | 2016-10-04 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Region constante de anticuerpo modificada. |
DK2233149T3 (en) | 2007-10-16 | 2016-05-17 | Zymogenetics Inc | COMBINATION OF TRANSMEMBRANAKTIVATOR AND CALCIUM MODULATOR AND cyclophilin-LIGAND INTERAKTOR (TACI) AND ANTI-CD20 MEANS FOR TREATMENT OF AUTO-IMMUNE DISEASE |
EP3441402A1 (en) * | 2007-10-30 | 2019-02-13 | Genentech, Inc. | Antibody purification by cation exchange chromatography |
CN104888193A (zh) | 2007-11-07 | 2015-09-09 | 健泰科生物技术公司 | 用于治疗微生物病症的组合物和方法 |
WO2009061910A1 (en) | 2007-11-08 | 2009-05-14 | Genetech, Inc. | Anti-factor b antibodies and their uses |
MX2010005244A (es) | 2007-11-12 | 2010-10-25 | Theraclone Sciences Inc | Composiciones y métodos para la terapia y el diagnóstico de influenza. |
EP2220247A4 (en) | 2007-11-16 | 2011-10-26 | Nuvelo Inc | ANTIBODIES DIRECTED AGAINST LRP6 |
TWI468417B (zh) | 2007-11-30 | 2015-01-11 | Genentech Inc | 抗-vegf抗體 |
EP2222701B1 (en) | 2007-12-06 | 2017-11-01 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Antibodies against influenza virus and methods of use thereof |
EP4098661A1 (en) | 2007-12-26 | 2022-12-07 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to fcrn |
US8962806B2 (en) | 2007-12-28 | 2015-02-24 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Humanized monoclonal antibodies and methods of use |
US7914785B2 (en) | 2008-01-02 | 2011-03-29 | Bergen Teknologieverforing As | B-cell depleting agents, like anti-CD20 antibodies or fragments thereof for the treatment of chronic fatigue syndrome |
EP2077281A1 (en) | 2008-01-02 | 2009-07-08 | Bergen Teknologioverforing AS | Anti-CD20 antibodies or fragments thereof for the treatment of chronic fatigue syndrome |
EP2238165B1 (en) | 2008-01-07 | 2017-07-05 | Government of the United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Anti-hiv domain antibodies and method of making and using same |
ATE548052T1 (de) | 2008-01-17 | 2012-03-15 | Philogen Spa | Kombination aus einem anti-edb-fibronectin- antikörper-il-2-fusionsprotein und einem b-zellen bindenden molekül, b-zellen-vorläufern und/oder deren krebserregendem gegenspieler |
ES2414804T3 (es) | 2008-01-18 | 2013-07-22 | Genentech, Inc. | Métodos y composiciones que se dirigen a la poliubiquitina |
AR070141A1 (es) | 2008-01-23 | 2010-03-17 | Glenmark Pharmaceuticals Sa | Anticuerpos humanizados especificos para el factor von willebrand |
MX2010007935A (es) | 2008-01-24 | 2010-08-23 | Novo Nordisk As | Anticuerpo monoclonal humanizado anti-nkg2a humano. |
TWI472339B (zh) | 2008-01-30 | 2015-02-11 | Genentech Inc | 包含結合至her2結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物 |
RU2553566C2 (ru) | 2008-01-31 | 2015-06-20 | Дженентек, Инк. | АНТИ-CD79b АНТИТЕЛА И ИММУНОКОНЪЮГАТЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ |
CN101970494B (zh) | 2008-02-20 | 2015-01-21 | G2炎症私人有限公司 | 人源化抗-C5aR抗体 |
US20090252725A1 (en) * | 2008-03-07 | 2009-10-08 | Biogen Idec Ma Inc. | Use of CD23 Antibodies to Treat Malignancies in Patients with Poor Prognosis |
ES2542308T3 (es) | 2008-03-10 | 2015-08-04 | Theraclone Sciences, Inc. | Composiciones y métodos para la terapia y diagnóstico de infecciones por citomegalovirus |
AR072777A1 (es) | 2008-03-26 | 2010-09-22 | Cephalon Inc | Formas solidas de clorhidrato de bendamustina |
CN104655854A (zh) | 2008-04-09 | 2015-05-27 | 健泰科生物技术公司 | 用于免疫相关疾病的治疗的新组合物和方法 |
WO2009126944A1 (en) | 2008-04-11 | 2009-10-15 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Cd37 immunotherapeutic and combination with bifunctional chemotherapeutic thereof |
EP2112152A1 (en) | 2008-04-22 | 2009-10-28 | GPC Biotech AG | Dihydropteridinones as Plk Inhibitors |
EP2112150B1 (en) | 2008-04-22 | 2013-10-16 | Forma Therapeutics, Inc. | Improved raf inhibitors |
SG190572A1 (en) | 2008-04-29 | 2013-06-28 | Abbott Lab | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
EP2799448A1 (en) | 2008-05-22 | 2014-11-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Multivalent fibronectin based scaffold domain proteins |
US9109026B2 (en) | 2008-06-03 | 2015-08-18 | Abbvie, Inc. | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
RU2010153580A (ru) | 2008-06-03 | 2012-07-20 | Эбботт Лэборетриз (Us) | Иммуноглобулины с двумя вариабельными доменами и их применение |
DK2299821T3 (en) | 2008-06-10 | 2016-02-15 | Abbvie Inc | Tricyclic compounds |
PL3241843T3 (pl) | 2008-06-25 | 2021-12-27 | Novartis Ag | Optymalizacja rozpuszczalności cząsteczek immunowiążących |
MX2010014574A (es) * | 2008-07-08 | 2011-04-27 | Abbott Lab | Inmunoglobulinas de dominio variable dual para prostaglandina e2 y usos de las mismas. |
DK2318832T3 (da) | 2008-07-15 | 2014-01-20 | Academia Sinica | Glycan-arrays på PTFE-lignende aluminiumcoatede objektglas og relaterede fremgangsmåder |
KR20110033233A (ko) * | 2008-07-21 | 2011-03-30 | 이뮤노메딕스, 인코오포레이티드 | 개선된 치료 특성을 갖는 항체의 구조 변이체 |
EP2633864A1 (en) | 2008-07-25 | 2013-09-04 | The Regents of the University of Colorado | Clip inhibitors and methods of modulating immune function |
EP2318395A4 (en) | 2008-08-02 | 2011-10-26 | Genentech Inc | IPA INHIBITORS |
US20110151538A1 (en) | 2008-08-07 | 2011-06-23 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Affinity purification by cohesin-dockerin interaction |
CA2736799A1 (en) | 2008-08-25 | 2010-03-11 | Burnham Institute For Medical Research | Conserved hemagglutinin epitope, antibodies to the epitope, and methods of use |
AR073295A1 (es) | 2008-09-16 | 2010-10-28 | Genentech Inc | Metodos para tratar la esclerosis multiple progresiva. articulo de fabricacion. |
MX2011002936A (es) | 2008-09-25 | 2011-04-11 | Cephalon Inc | Formulaciones liquidas de bendamustina. |
CA2736429A1 (en) | 2008-10-01 | 2010-04-08 | Genentech, Inc. | Anti-notch2 antibodies and methods of use |
AU2009312532B2 (en) | 2008-11-06 | 2013-05-16 | Ichnos Sciences SA | Treatment with anti-alpha2 integrin antibodies |
HUE032693T2 (en) | 2008-11-22 | 2017-10-30 | Hoffmann La Roche | Use of anti-vegf antibody in combination with chemotherapy to treat breast cancer |
TWI496582B (zh) | 2008-11-24 | 2015-08-21 | 必治妥美雅史谷比公司 | 雙重專一性之egfr/igfir結合分子 |
DK2365987T3 (en) | 2008-11-25 | 2015-01-12 | Genentech Inc | Isoform specific anti-HER4 antibodies |
US20110318370A1 (en) | 2008-11-27 | 2011-12-29 | Andreas Bikfalvi | Cxcl4l1 as a biomarker of pancreatic cancer |
SG10201708690SA (en) | 2008-12-09 | 2017-12-28 | Genentech Inc | Anti-pd-l1 antibodies and their use to enhance t-cell function |
JP2012512261A (ja) | 2008-12-17 | 2012-05-31 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | C型肝炎ウイルス併用療法 |
WO2010075249A2 (en) | 2008-12-22 | 2010-07-01 | Genentech, Inc. | A method for treating rheumatoid arthritis with b-cell antagonists |
US20110142836A1 (en) * | 2009-01-02 | 2011-06-16 | Olav Mella | B-cell depleting agents for the treatment of chronic fatigue syndrome |
CA2744670C (en) | 2009-01-06 | 2018-05-15 | Ziad Mallat | A b cell depleting agent for the treatment of atherosclerosis |
US8076366B2 (en) * | 2009-01-15 | 2011-12-13 | Cephalon, Inc. | Forms of bendamustine free base |
JP5936112B2 (ja) | 2009-02-11 | 2016-06-15 | アルブミディクス アクティーゼルスカブ | アルブミン変異体及び複合体 |
LT3912643T (lt) | 2009-02-13 | 2023-02-10 | Immunomedics Inc. | Imunokonjugatai su ląstelės viduje skaldoma jungtimi |
EP2402439B1 (en) | 2009-02-27 | 2018-12-12 | Order-made Medical Research Inc. | A method for preparing a hybridoma cell by transplanting breast cancer cells |
SI3260136T1 (sl) | 2009-03-17 | 2021-05-31 | Theraclone Sciences, Inc. | Humani imunodeficientni virus (HIV)-nevtralizirajoča protitelesa |
MA33198B1 (fr) | 2009-03-20 | 2012-04-02 | Genentech Inc | Anticorps anti-her di-spécifiques |
CN102378767B (zh) | 2009-03-25 | 2015-01-14 | 健泰科生物技术公司 | 抗-fgfr3抗体及其使用方法 |
US8124740B2 (en) | 2009-03-25 | 2012-02-28 | Genentech, Inc. | Anti- α5 β1 antibodies and uses thereof |
NZ595574A (en) | 2009-04-01 | 2013-11-29 | Genentech Inc | Anti-fcrh5 antibodies and immunoconjugates and methods of use |
AU2010230563A1 (en) | 2009-04-02 | 2011-09-22 | Roche Glycart Ag | Multispecific antibodies comprising full length antibodies and single chain Fab fragments |
US20100297127A1 (en) | 2009-04-08 | 2010-11-25 | Ghilardi Nico P | Use of il-27 antagonists to treat lupus |
WO2010121125A1 (en) | 2009-04-17 | 2010-10-21 | Wake Forest University Health Sciences | Il-13 receptor binding peptides |
CA2759506A1 (en) | 2009-04-23 | 2010-10-28 | Theraclone Sciences, Inc. | Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (gm-csf) neutralizing antibodies |
CN102458459A (zh) * | 2009-05-01 | 2012-05-16 | 雅培制药有限公司 | 双重可变结构域免疫球蛋白及其用途 |
AU2010244142B2 (en) | 2009-05-05 | 2016-07-21 | Novimmune Sa | Anti-IL-17F antibodies and methods of use thereof |
EP2432803A2 (en) | 2009-05-20 | 2012-03-28 | Theraclone Sciences, Inc. | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of influenza |
WO2010138184A2 (en) | 2009-05-27 | 2010-12-02 | Synageva Biopharma Corp. | Avian derived antibodies |
KR20180056805A (ko) | 2009-06-04 | 2018-05-29 | 노파르티스 아게 | IgG 콘쥬게이션을 위한 자리의 확인 방법 |
US20100316639A1 (en) | 2009-06-16 | 2010-12-16 | Genentech, Inc. | Biomarkers for igf-1r inhibitor therapy |
EP2445925A1 (en) | 2009-06-25 | 2012-05-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Protein purification by caprylic acid (octanoic acid) precipitation |
AU2010268690B2 (en) | 2009-07-03 | 2011-11-10 | Avipep Pty Ltd | Immuno-conjugates and methods for producing them |
WO2011011689A2 (en) | 2009-07-23 | 2011-01-27 | The Regents Of The University Of Michigan | Method for enzymatic production of decarboxylated polyketides and fatty acids |
SG178177A1 (en) | 2009-07-31 | 2012-03-29 | Genentech Inc | Inhibition of tumor metastasis using bv8- or g-csf-antagonists |
LT2464725T (lt) | 2009-08-11 | 2020-06-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Baltymų gamyba ląstelių mitybinėje terpėje, kurioje nėra glutamino |
TW201431558A (zh) | 2009-08-15 | 2014-08-16 | 建南德克公司 | 用於治療先前治療過之乳癌之抗-血管新生療法 |
DK2473522T3 (en) | 2009-09-02 | 2016-11-28 | Genentech Inc | Smoothened MUTANT AND METHODS OF USING THE SAME |
WO2011028952A1 (en) | 2009-09-02 | 2011-03-10 | Xencor, Inc. | Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens |
AR078161A1 (es) | 2009-09-11 | 2011-10-19 | Hoffmann La Roche | Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento. |
NZ701769A (en) | 2009-09-16 | 2016-06-24 | Genentech Inc | Coiled coil and/or tether containing protein complexes and uses thereof |
EP3009455A1 (en) | 2009-09-16 | 2016-04-20 | Immunomedics Inc. | Class i anti-cea antibodies and uses thereof |
US20120178910A1 (en) | 2009-09-23 | 2012-07-12 | Medarex, Inc. | Cation exchange chromatography (methods) |
US20120191435A1 (en) | 2009-09-25 | 2012-07-26 | Shanghai National Engineering Research Center Of Antibody Medicine Co., Ltd. | Method of acquiring proteins with high affinity by computer aided design |
CN102666875A (zh) * | 2009-10-15 | 2012-09-12 | 雅培制药有限公司 | 双重可变结构域免疫球蛋白及其用途 |
CN102656266B (zh) | 2009-10-15 | 2016-08-03 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 具有改变的受体特异性的嵌合成纤维细胞生长因子 |
PL2488873T3 (pl) | 2009-10-16 | 2016-01-29 | Novartis Ag | Biomarkery odpowiedzi farmakodynamicznej wobec guza |
BR112012009245A2 (pt) | 2009-10-19 | 2019-09-24 | Genentech Inc | ''anticorpo,polinucleotídeo,celula hospedeira,método para fabricar um anticorpo,imunoconjugado,formulação farmacêutica e uso do anticorpo'' |
KR20120105447A (ko) | 2009-10-22 | 2012-09-25 | 제넨테크, 인크. | 항-헵신 항체 및 그의 사용 방법 |
RU2539772C2 (ru) | 2009-10-22 | 2015-01-27 | Дженентек, Инк. | Способы и композиции для модуляции гепсином стимулирующего макрофаги белка |
AU2010311567B2 (en) | 2009-10-26 | 2015-03-26 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method for the production of a glycosylated immunoglobulin |
WO2011056494A1 (en) | 2009-10-26 | 2011-05-12 | Genentech, Inc. | Activin receptor-like kinase-1 antagonist and vegfr3 antagonist combinations |
WO2011056502A1 (en) | 2009-10-26 | 2011-05-12 | Genentech, Inc. | Bone morphogenetic protein receptor type ii compositions and methods of use |
WO2011056497A1 (en) | 2009-10-26 | 2011-05-12 | Genentech, Inc. | Activin receptor type iib compositions and methods of use |
EP2325185A1 (en) | 2009-10-28 | 2011-05-25 | GPC Biotech AG | Plk inhibitor |
UY32979A (es) * | 2009-10-28 | 2011-02-28 | Abbott Lab | Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas |
MX2012004793A (es) | 2009-10-30 | 2012-07-20 | Novozymes Biopharma Dk As | Variantes de albumina. |
US20120282276A1 (en) | 2009-11-05 | 2012-11-08 | The Regents Of The University Of Michigan | Biomarkers predictive of progression of fibrosis |
ES2636971T3 (es) | 2009-11-05 | 2017-10-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Procedimientos y composición para la secreción de polipéptidos heterógenos |
EP3037435B1 (en) | 2009-11-17 | 2019-08-07 | MUSC Foundation for Research Development | Human monoclonal antibodies to human nucleolin |
PE20121584A1 (es) | 2009-11-30 | 2012-11-29 | Genentech Inc | Composiciones y metodos para el diagnostico y el tratamiento de tumores |
NZ599938A (en) | 2009-12-01 | 2014-08-29 | Abbvie Inc | Novel tricyclic compounds |
RS56317B1 (sr) | 2009-12-01 | 2017-12-29 | Abbvie Inc | Nova triciklična jedinjenja |
CA2782194C (en) | 2009-12-02 | 2018-01-16 | Immunomedics, Inc. | Combination of radiolabelled antibodies (rait) and antibody-drug conjugates (adc) for treatment of pancreatic cancer |
US10087236B2 (en) | 2009-12-02 | 2018-10-02 | Academia Sinica | Methods for modifying human antibodies by glycan engineering |
US11377485B2 (en) | 2009-12-02 | 2022-07-05 | Academia Sinica | Methods for modifying human antibodies by glycan engineering |
EP2507381A4 (en) | 2009-12-04 | 2016-07-20 | Hoffmann La Roche | PLURISPECIFIC ANTIBODIES, ANTIBODY ANALOGUES, COMPOSITIONS AND METHODS |
PT2949670T (pt) | 2009-12-10 | 2019-05-20 | Hoffmann La Roche | Anticorpos que se ligam preferencialmente ao domínio extracelular 4 do csf1r e respetiva utilização |
TWI505836B (zh) | 2009-12-11 | 2015-11-01 | Genentech Inc | 抗-vegf-c抗體及其使用方法 |
SG181834A1 (en) | 2009-12-21 | 2012-07-30 | Genentech Inc | Antibody formulation |
US9315581B2 (en) | 2009-12-23 | 2016-04-19 | A Vipep Pty Limited | Immuno-conjugates and methods for producing them |
PL2516465T3 (pl) | 2009-12-23 | 2016-11-30 | Przeciwciała anty-bv8 i ich zastosowania | |
ES2701626T3 (es) | 2009-12-28 | 2019-02-25 | Oncotherapy Science Inc | Anticuerpos anti-CDH3 y sus usos |
US20110159588A1 (en) | 2009-12-30 | 2011-06-30 | Kui Lin | Methods for Modulating a PDGF-AA Mediated Biological Response |
EP2523680A4 (en) * | 2010-01-11 | 2013-06-19 | Ct Molecular Med & Immunology | REINFORCED CYTOTOXICITY OF ANTIBODIES TO CD74 AND HLA-DR WITH INTERFERON GAMMA |
CN102906115A (zh) | 2010-01-11 | 2013-01-30 | 阿雷克森制药公司 | 在经抗cd200抗体治疗的人体内的免疫调节效应的生物标记 |
US20120288499A1 (en) | 2010-01-15 | 2012-11-15 | Armand Bensussan | Methods for diagnosis and treatment of cutaneous t cell lymphomas |
WO2011097527A2 (en) | 2010-02-04 | 2011-08-11 | Xencor, Inc. | Immunoprotection of therapeutic moieties using enhanced fc regions |
WO2011100398A1 (en) * | 2010-02-10 | 2011-08-18 | Immunogen, Inc. | Cd20 antibodies and uses thereof |
RU2573994C2 (ru) | 2010-02-10 | 2016-01-27 | Иммьюноджен, Инк | Антитела против cd20 и их применение |
EA201201113A1 (ru) | 2010-02-10 | 2013-03-29 | Новартис Аг | Способы и соединения для роста мышц |
KR20130036192A (ko) | 2010-02-11 | 2013-04-11 | 알렉시온 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 항-cd200 항체들을 이용한 치료 및 진단 방법 |
EA201270713A1 (ru) | 2010-02-18 | 2013-01-30 | Бристол-Майерс Сквибб Компани | Белки на основе фибронектина с каркасными доменами, которые связывают ил-23 |
MX2012008958A (es) | 2010-02-18 | 2012-08-23 | Genentech Inc | Antagonista de neurogulina y usos de los mismos para el tratamiento contra el cancer. |
EP3590966A1 (en) | 2010-02-23 | 2020-01-08 | Sanofi | Anti-alpha2 integrin antibodies and their uses |
KR20130004579A (ko) | 2010-02-23 | 2013-01-11 | 제넨테크, 인크. | 종양의 진단 및 치료를 위한 조성물 및 방법 |
KR20180028561A (ko) | 2010-02-23 | 2018-03-16 | 제넨테크, 인크. | 난소암의 치료를 위한 항혈관신생 요법 |
KR101656548B1 (ko) | 2010-03-05 | 2016-09-09 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 인간 csf-1r에 대한 항체 및 이의 용도 |
BR112012022046A2 (pt) | 2010-03-05 | 2017-02-14 | F Hoffamann-La Roche Ag | ''anticorpo,composição farmacêutica,ácido nucleico ,vetores de expressão,célula hospedeira e método para a produção de um anticorpo recombinante''. |
BR112012022044A2 (pt) | 2010-03-24 | 2020-08-25 | Genentech Inc | ''anticorpo,imunoconjugado,formulação farmacêutica,uso do anticorpo,método de tratamento,anticorpo biespecifico isolado e célula hospedeira''. |
TW201138821A (en) | 2010-03-26 | 2011-11-16 | Roche Glycart Ag | Bispecific antibodies |
CA2794745A1 (en) | 2010-03-29 | 2011-10-06 | Zymeworks, Inc. | Antibodies with enhanced or suppressed effector function |
MY187990A (en) | 2010-03-31 | 2021-11-07 | Boehringer Ingelheim Int | Anti-cd40 antibodies |
EP2374816B1 (en) | 2010-04-07 | 2016-09-28 | Agency For Science, Technology And Research | Binding molecules against Chikungunya virus and uses thereof |
CN106977608A (zh) | 2010-04-09 | 2017-07-25 | 阿尔布麦狄克斯公司 | 白蛋白衍生物和变体 |
WO2011130332A1 (en) | 2010-04-12 | 2011-10-20 | Academia Sinica | Glycan arrays for high throughput screening of viruses |
BR112012026216B1 (pt) | 2010-04-13 | 2022-07-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Proteínas com domínio "scaffold" baseado em fibronectina que se ligam à pcsk9, seu uso, bem como composição farmacêutica compreendendo as mesmas |
WO2011133931A1 (en) | 2010-04-22 | 2011-10-27 | Genentech, Inc. | Use of il-27 antagonists for treating inflammatory bowel disease |
TWI586806B (zh) | 2010-04-23 | 2017-06-11 | 建南德克公司 | 異多聚體蛋白質之製造 |
TW201138808A (en) | 2010-05-03 | 2011-11-16 | Bristol Myers Squibb Co | Serum albumin binding molecules |
CN107090045A (zh) | 2010-05-03 | 2017-08-25 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 用于肿瘤诊断和治疗的组合物和方法 |
WO2011140254A1 (en) | 2010-05-04 | 2011-11-10 | Adimab, Llc | Antibodies against epidermal growth factor receptor (egfr) and uses thereof |
WO2011140151A1 (en) | 2010-05-04 | 2011-11-10 | Dyax Corp. | Antibodies against epidermal growth factor receptor (egfr) |
WO2011146568A1 (en) | 2010-05-19 | 2011-11-24 | Genentech, Inc. | Predicting response to a her inhibitor |
MY161534A (en) | 2010-05-25 | 2017-04-28 | Genentech Inc | Methods of purifying polypeptides |
WO2011150133A2 (en) | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Fibronectin based scaffold proteins having improved stability |
EP2808344A1 (en) | 2010-06-01 | 2014-12-03 | Monash University | Antibodies directed to the receptor tyrosine kinase c-Met |
WO2011153243A2 (en) | 2010-06-02 | 2011-12-08 | Genentech, Inc. | Anti-angiogenesis therapy for treating gastric cancer |
EP2575882B1 (en) | 2010-06-02 | 2017-11-01 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Humanized monoclonal antibodies and methods of use |
AU2011261362B2 (en) | 2010-06-03 | 2016-06-09 | Genentech, Inc. | Immuno-pet imaging of antibodies and immunoconjugates and uses therefor |
SG10201600791TA (en) | 2010-06-08 | 2016-03-30 | Genentech Inc | Cysteine engineered antibodies and conjugates |
CN103080136B (zh) | 2010-06-18 | 2015-08-12 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗Axl抗体及使用方法 |
DK3323830T3 (da) | 2010-06-19 | 2023-09-25 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Anti-gd2 antibodies |
WO2011161119A1 (en) | 2010-06-22 | 2011-12-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antibodies against insulin-like growth factor i receptor and uses thereof |
WO2011161189A1 (en) | 2010-06-24 | 2011-12-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anti-hepsin antibodies and methods of use |
WO2012010582A1 (en) | 2010-07-21 | 2012-01-26 | Roche Glycart Ag | Anti-cxcr5 antibodies and methods of use |
JP2013538191A (ja) | 2010-07-23 | 2013-10-10 | トラスティーズ オブ ボストン ユニバーシティ | 病的血管新生および腫瘍細胞侵襲性の阻害のための治療法としてならびに分子イメージングおよび標的化送達のための抗DEsupR阻害剤 |
BR112013002535A2 (pt) | 2010-08-03 | 2019-09-24 | Hoffmann La Roche | biomarcadores de leucemia linfocítica crônica (cll) |
PE20131412A1 (es) | 2010-08-03 | 2014-01-19 | Abbvie Inc | Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas |
WO2012019168A2 (en) | 2010-08-06 | 2012-02-09 | Moderna Therapeutics, Inc. | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
AU2011289275A1 (en) | 2010-08-12 | 2013-02-21 | Theraclone Sciences, Inc. | Anti-hemagglutinin antibody compositions and methods of use thereof |
MX2013001336A (es) | 2010-08-13 | 2013-03-08 | Roche Glycart Ag | Anticuerpos ani-tenascina c a2 y metodos de utilizacion. |
AU2011288487B2 (en) | 2010-08-13 | 2015-10-01 | Roche Glycart Ag | Anti-FAP antibodies and methods of use |
CN104474546A (zh) | 2010-08-13 | 2015-04-01 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 用于疾病治疗的针对IL-1β和IL-18的抗体 |
CN103068846B9 (zh) | 2010-08-24 | 2016-09-28 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 包含二硫键稳定性Fv片段的双特异性抗体 |
US8598408B2 (en) | 2010-08-25 | 2013-12-03 | Ordermade Medical Research Inc. | Method of producing an antibody using a cancer cell |
TW201211252A (en) | 2010-08-26 | 2012-03-16 | Abbott Lab | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
SG187965A1 (en) | 2010-08-27 | 2013-04-30 | Stem Centrx Inc | Notum protein modulators and methods of use |
ES2774369T3 (es) | 2010-08-31 | 2020-07-20 | Theraclone Science Int | Anticuerpo de neutralización del virus de la inmunodeficiencia humana |
DK2612151T3 (en) | 2010-08-31 | 2017-10-02 | Genentech Inc | BIOMARKETS AND METHODS OF TREATMENT |
WO2012030512A1 (en) | 2010-09-03 | 2012-03-08 | Percivia Llc. | Flow-through protein purification process |
BR112013005116A2 (pt) | 2010-09-03 | 2019-09-24 | Stem Centrx Inc | moduladores e métodos de uso |
KR20130130709A (ko) | 2010-09-29 | 2013-12-02 | 어젠시스 인코포레이티드 | 191p4d12 단백질에 결합하는 항체 약물 컨쥬게이트(adc) |
US20120237975A1 (en) | 2010-10-01 | 2012-09-20 | Jason Schrum | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
AU2011312205B2 (en) | 2010-10-05 | 2015-08-13 | Curis, Inc. | Mutant smoothened and methods of using the same |
CA2814029C (en) | 2010-10-08 | 2017-05-09 | Shanghai Kexin Biotech Co., Ltd. | Moesin fragments associated with immune thrombocytopenia |
EP2624851B1 (en) | 2010-10-08 | 2016-11-30 | Shanghai Kexin Biotech Co., Ltd | Moesin fragments and uses thereof |
WO2012045274A1 (en) | 2010-10-08 | 2012-04-12 | Shanghai Kexin Biotech Co., Ltd. | Moesin modulators and uses thereof |
US9354241B2 (en) | 2010-10-08 | 2016-05-31 | Shanghai Kexin Biotech Co., Ltd. | Moesin fragments associated with aplastic anemia |
JP5913326B2 (ja) | 2010-10-08 | 2016-04-27 | シャンハイ クーシン バイオテック カンパニー,リミテッド | モエシン断片の診断的および治療的使用 |
US8778346B2 (en) | 2010-11-04 | 2014-07-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Anti-IL-23 antibodies |
CN104998254A (zh) | 2010-11-08 | 2015-10-28 | 基因技术公司 | 皮下施用的抗-il-6受体抗体 |
JP6163429B2 (ja) | 2010-11-10 | 2017-07-12 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 神経疾患免疫治療のための方法及び組成物 |
JP2014505666A (ja) | 2010-11-18 | 2014-03-06 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション | 癌治療のための降圧剤の組成物および使用 |
CN106279415A (zh) | 2010-12-08 | 2017-01-04 | 施特姆森特克斯股份有限公司 | 新型调节子及使用方法 |
NZ609493A (en) | 2010-12-16 | 2015-11-27 | Genentech Inc | Diagnosis and treatments relating to th2 inhibition |
EA028744B1 (ru) | 2010-12-20 | 2017-12-29 | Дженентек, Инк. | Антитела против мезотелина и иммуноконъюгаты |
JP2014504587A (ja) | 2010-12-22 | 2014-02-24 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | Il−23に結合するフィブロネクチンをベースとするスカフォールドドメインタンパク質 |
ES2720136T3 (es) | 2010-12-22 | 2019-07-18 | Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd | Anticuerpo modificado con semivida mejorada |
KR20130118925A (ko) | 2010-12-22 | 2013-10-30 | 제넨테크, 인크. | 항-pcsk9 항체 및 사용 방법 |
EP2655413B1 (en) | 2010-12-23 | 2019-01-16 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Polypeptide-polynucleotide-complex and its use in targeted effector moiety delivery |
WO2012092539A2 (en) | 2010-12-31 | 2012-07-05 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Antibodies to dll4 and uses thereof |
CA2858350A1 (en) | 2011-01-14 | 2013-07-19 | The Regents Of The University Of California | Therapeutic antibodies against ror-1 protein and methods for use of same |
US10689447B2 (en) | 2011-02-04 | 2020-06-23 | Genentech, Inc. | Fc variants and methods for their production |
BR112013019499B1 (pt) | 2011-02-04 | 2023-01-10 | Genentech, Inc. | Proteína heteromultimérica variante ou anticorpo igg modificado, método para produzir uma proteína heteromultimérica variante ou anticorpo igg modificado, composição, método para preparar uma proteína heteromultimérica e proteína heteromultimérica variante |
EP2675478A4 (en) | 2011-02-14 | 2015-06-10 | Theraclone Sciences Inc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE THERAPY AND DIAGNOSIS OF GRIP |
SA112330278B1 (ar) | 2011-02-18 | 2015-10-09 | ستيم سينتركس، انك. | مواد ضابطة جديدة وطرق للاستخدام |
JP5832559B2 (ja) | 2011-03-10 | 2015-12-16 | オメロス コーポレーション | exvivoにおける加速された抗体進化による抗FN14モノクローナル抗体の生成 |
US20140056897A1 (en) | 2011-03-10 | 2014-02-27 | Hco Antibody, Inc. | Bispecific three-chain antibody-like molecules |
SG193402A1 (en) | 2011-03-15 | 2013-10-30 | Theraclone Sciences Inc | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of influenza |
TWI743461B (zh) | 2011-03-28 | 2021-10-21 | 法商賽諾菲公司 | 具有交叉結合區定向之雙重可變區類抗體結合蛋白 |
MX354359B (es) | 2011-03-29 | 2018-02-28 | Roche Glycart Ag | Variantes de fragmento cristalizable (fc) de los anticuerpos. |
AU2012236099A1 (en) | 2011-03-31 | 2013-10-03 | Moderna Therapeutics, Inc. | Delivery and formulation of engineered nucleic acids |
RU2013143358A (ru) | 2011-04-07 | 2015-05-20 | Дженентек, Инк. | Анти-fgfr4 антитела и способы их применения |
ES2608835T3 (es) | 2011-04-13 | 2017-04-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Proteínas de fusión Fc que comprenden nuevos enlazadores o disposiciones |
BR112013026423A2 (pt) | 2011-04-20 | 2016-11-29 | Roche Glycart Ag | método e construtos para a passagem de pendente do ph da barreira sangue-cérebro |
EP3103810A3 (en) | 2011-04-21 | 2017-03-08 | Garvan Institute of Medical Research | Modified variable domain molecules and methods for producing and using them |
CN103501825B (zh) | 2011-05-02 | 2017-03-15 | 免疫医疗公司 | 用于小体积施用的同种异型选择的抗体的超滤浓缩 |
US8852592B2 (en) | 2011-05-10 | 2014-10-07 | Biocare Medical, Llc | Systems and methods for anti-PAX8 antibodies |
CN107903325B (zh) | 2011-05-16 | 2021-10-29 | 埃泰美德(香港)有限公司 | 多特异性fab融合蛋白及其使用方法 |
PE20140995A1 (es) | 2011-05-16 | 2014-08-23 | Genentech Inc | Agonistas de fgfr1 y sus metodos de uso |
EP2714713B1 (en) | 2011-05-26 | 2018-05-09 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Purification of anti-cd20 antibodies |
US8691231B2 (en) | 2011-06-03 | 2014-04-08 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treatment of tumors expressing predominantly high affinity EGFR ligands or tumors expressing predominantly low affinity EGFR ligands with monoclonal and oligoclonal anti-EGFR antibodies |
SG10201902706VA (en) | 2011-06-03 | 2019-04-29 | Xoma Technology Ltd | Antibodies specific for tgf-beta |
DK3424953T3 (en) | 2011-06-06 | 2020-11-02 | Novo Nordisk As | Terapeutiske antistoffer |
RU2011122942A (ru) | 2011-06-08 | 2012-12-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Асинэкс Медхим" | Новые ингибиторы киназ |
EP2537933A1 (en) * | 2011-06-24 | 2012-12-26 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | An IL-15 and IL-15Ralpha sushi domain based immunocytokines |
EP2724157B1 (en) | 2011-06-27 | 2017-03-08 | Valneva | Method for screening cells |
AR086823A1 (es) | 2011-06-30 | 2014-01-22 | Genentech Inc | Formulaciones de anticuerpo anti-c-met, metodos |
JP2013040160A (ja) | 2011-07-01 | 2013-02-28 | Genentech Inc | 自己免疫疾患を治療するための抗cd83アゴニスト抗体の使用 |
RU2013156435A (ru) * | 2011-07-06 | 2015-08-20 | МорфоСис АГ | Терапевтические комбинации анти-cd20 и анти-gm-csf антител и их применения |
US9738707B2 (en) | 2011-07-15 | 2017-08-22 | Biogen Ma Inc. | Heterodimeric Fc regions, binding molecules comprising same, and methods relating thereto |
US20130022551A1 (en) | 2011-07-22 | 2013-01-24 | Trustees Of Boston University | DEspR ANTAGONISTS AND AGONISTS AS THERAPEUTICS |
JP5944994B2 (ja) | 2011-08-12 | 2016-07-05 | オメロス コーポレーション | 抗fzd10モノクローナル抗体およびそれらの使用方法 |
RU2014109985A (ru) | 2011-08-17 | 2015-09-27 | Дженентек, Инк. | Ингибирование ангиогенеза в рефрактерных опухолях |
CA2842375A1 (en) | 2011-08-17 | 2013-02-21 | Erica Jackson | Neuregulin antibodies and uses thereof |
KR101723273B1 (ko) | 2011-08-23 | 2017-04-04 | 로슈 글리카트 아게 | 2 개의 fab 단편을 포함하는 fc-부재 항체 및 이용 방법 |
WO2013026839A1 (en) | 2011-08-23 | 2013-02-28 | Roche Glycart Ag | Bispecific antibodies specific for t-cell activating antigens and a tumor antigen and methods of use |
BR112014003999A2 (pt) | 2011-08-23 | 2017-06-13 | Roche Glycart Ag | anticorpo isolado que se liga a um epítopo próximo da membrana de mcsp humano, ácido nucleico isolado, célula hospedeira, método de produção de um anticorpo, imunoconjugado, formulação farmacêutica, uso do anticorpo, método de tratamento de indivíduos portadores de câncer, método de undução da lise celular em indivíduos e teste imuno-histoquímico de mcsp |
US8822651B2 (en) | 2011-08-30 | 2014-09-02 | Theraclone Sciences, Inc. | Human rhinovirus (HRV) antibodies |
US20130058947A1 (en) | 2011-09-02 | 2013-03-07 | Stem Centrx, Inc | Novel Modulators and Methods of Use |
WO2013035345A2 (en) | 2011-09-09 | 2013-03-14 | Osaka University | Dengue-virus serotype neutralizing antibodies |
US9464124B2 (en) | 2011-09-12 | 2016-10-11 | Moderna Therapeutics, Inc. | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
MX2014003094A (es) | 2011-09-15 | 2014-04-25 | Genentech Inc | Metodos para promover diferenciacion. |
CN103930111A (zh) | 2011-09-19 | 2014-07-16 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 包含c-met拮抗剂和b-raf拮抗剂的组合治疗 |
BR112014006537A2 (pt) | 2011-09-23 | 2017-11-28 | Roche Glycart Ag | anticorpos biespecíficos, formulação farmacêutica, usos de um anticorpo biespecífico, método de tratamento, ácido nucleico, vetores de expressão, célula hospedeira e método para a produção de um anticorpo biespecífico |
EP2748198A2 (en) | 2011-09-27 | 2014-07-02 | The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services | Method of treating multiple sclerosis by intrathecal depletion of b cells and biomarkers to select patients with progressive multiple sclerosis |
EP3682905B1 (en) | 2011-10-03 | 2021-12-01 | ModernaTX, Inc. | Modified nucleosides, nucleotides, and nucleic acids, and uses thereof |
US9663573B2 (en) | 2011-10-05 | 2017-05-30 | Genentech, Inc. | Methods of treating liver conditions using Notch2 antagonists |
PL3418306T3 (pl) | 2011-10-11 | 2024-04-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Ulepszone składanie przeciwciał dwuswoistych |
US9738727B2 (en) | 2011-10-14 | 2017-08-22 | Genentech, Inc. | Anti-HtrA1 antibodies and methods of use |
WO2013056148A2 (en) | 2011-10-15 | 2013-04-18 | Genentech, Inc. | Methods of using scd1 antagonists |
US20140288279A1 (en) | 2011-10-21 | 2014-09-25 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | M-DC8+ Monocyte Depleting Agent for the Prevention or the Treatment of a Condition Associated with a Chronic Hyperactivation of the Immune System |
AU2012328819B2 (en) | 2011-10-26 | 2017-08-03 | Elanco Tiergesundheit Ag | Monoclonal antibodies and methods of use |
SG11201401815XA (en) | 2011-10-28 | 2014-05-29 | Genentech Inc | Therapeutic combinations and methods of treating melanoma |
BR112014009925B1 (pt) | 2011-10-28 | 2022-09-20 | Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd | Construtores de polipeptídeos e seus usos |
JP2015504038A (ja) | 2011-10-31 | 2015-02-05 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | 低減した免疫原性を有するフィブロネクチン結合ドメイン |
SI3257564T1 (sl) | 2011-11-02 | 2019-04-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Izpiralna kromatografija s preobremenitvijo |
AU2012339734B2 (en) | 2011-11-16 | 2017-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Anti IL-36R antibodies |
WO2013075066A2 (en) | 2011-11-18 | 2013-05-23 | Eleven Biotherapeutics, Inc. | Proteins with improved half-life and other properties |
RU2014124842A (ru) | 2011-11-21 | 2015-12-27 | Дженентек, Инк. | Очистка анти-с-мет антител |
AU2012318288B2 (en) | 2011-12-01 | 2015-09-17 | Ap Biosciences, Inc. | Protein inhibitors to complement and VEGF pathways and methods of use thereof |
EP2788020A4 (en) | 2011-12-05 | 2015-04-29 | Immunomedics Inc | THERAPEUTIC USE OF ANTI-CD22 ANTIBODIES FOR THE INDUCTION OF TROGO CYTOSIS |
US9757458B2 (en) | 2011-12-05 | 2017-09-12 | Immunomedics, Inc. | Crosslinking of CD22 by epratuzumab triggers BCR signaling and caspase-dependent apoptosis in hematopoietic cancer cells |
US10023643B2 (en) | 2011-12-15 | 2018-07-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Antibodies against human CSF-1R and uses thereof |
RS63244B1 (sr) | 2011-12-16 | 2022-06-30 | Modernatx Inc | Kompozicije modifikovane mrna |
EP2793941A1 (en) | 2011-12-23 | 2014-10-29 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Articles of manufacture and methods for co-administration of antibodies |
TW201333035A (zh) | 2011-12-30 | 2013-08-16 | Abbvie Inc | 針對il-13及/或il-17之雙特異性結合蛋白 |
WO2013101771A2 (en) | 2011-12-30 | 2013-07-04 | Genentech, Inc. | Compositions and method for treating autoimmune diseases |
AU2013208003B2 (en) | 2012-01-09 | 2017-12-14 | The Scripps Research Institute | Ultralong complementarity determining regions and uses thereof |
CN104411717A (zh) | 2012-01-09 | 2015-03-11 | 斯克利普斯研究所 | 具有超长cdr3s的人源化抗体 |
WO2013109856A2 (en) | 2012-01-18 | 2013-07-25 | Genentech, Inc. | Methods of using fgf19 modulators |
JP6242813B2 (ja) | 2012-01-18 | 2017-12-06 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗lrp5抗体及び使用方法 |
TW201334789A (zh) | 2012-01-31 | 2013-09-01 | Genentech Inc | 抗ige抗體及其使用方法 |
WO2013116686A1 (en) | 2012-02-02 | 2013-08-08 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods and products related to targeted cancer therapy |
CN111533804A (zh) | 2012-02-06 | 2020-08-14 | 印希彼有限公司 | Cd47抗体及其使用方法 |
MX2014009565A (es) | 2012-02-10 | 2014-11-10 | Genentech Inc | Anticuerpos monocatenarios y otros heteromultimeros. |
CN113398268A (zh) | 2012-02-11 | 2021-09-17 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | R-spondin易位及其使用方法 |
WO2013120929A1 (en) | 2012-02-15 | 2013-08-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fc-receptor based affinity chromatography |
KR102099073B1 (ko) | 2012-02-24 | 2020-04-10 | 애브비 스템센트알엑스 엘엘씨 | 항 sez6 항체들 및 사용 방법 |
SI2817338T1 (sl) | 2012-02-24 | 2017-11-30 | Abbvie Stemcentrx Llc | Modulatorji DLL3 in postopki uporabe |
EP2825556B1 (en) | 2012-03-16 | 2018-01-03 | Albumedix A/S | Albumin variants |
DK2831117T3 (en) | 2012-03-29 | 2017-12-18 | Novimmune Sa | ANTI-TLR4 ANTIBODIES AND APPLICATIONS THEREOF |
US10316103B1 (en) | 2012-03-30 | 2019-06-11 | Biocare Medical, Llc | Systems and methods for anti-Uroplakin III antibodies |
AR090549A1 (es) | 2012-03-30 | 2014-11-19 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-lgr5 e inmunoconjugados |
US10501512B2 (en) | 2012-04-02 | 2019-12-10 | Modernatx, Inc. | Modified polynucleotides |
EP2833892A4 (en) | 2012-04-02 | 2016-07-20 | Moderna Therapeutics Inc | MODIFIED POLYNUCLEOTIDES FOR THE PRODUCTION OF PROTEINS AND PEPTIDES ASSOCIATED WITH ONCOLOGY |
US9283287B2 (en) | 2012-04-02 | 2016-03-15 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins |
US9572897B2 (en) | 2012-04-02 | 2017-02-21 | Modernatx, Inc. | Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins |
US10130714B2 (en) | 2012-04-14 | 2018-11-20 | Academia Sinica | Enhanced anti-influenza agents conjugated with anti-inflammatory activity |
MX2014013041A (es) | 2012-04-27 | 2015-03-19 | Cytomx Therapeutics Inc | Anticuerpos activables que se ligan al receptor del factor de crecimiento epidermico y metodos de uso de los mismos. |
WO2013165940A1 (en) | 2012-05-01 | 2013-11-07 | Genentech, Inc. | Anti-pmel17 antibodies and immunoconjugates |
KR102136698B1 (ko) | 2012-05-02 | 2020-07-22 | 라이프 테크놀로지스 코포레이션 | 고밀도 성장 및 형질감염 배지 및 발현 인핸서의 독특한 페어링을 사용하는 포유동물 세포들 내의 고수율의 일시적 발현 |
AU2013256724A1 (en) | 2012-05-03 | 2014-10-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Anti-IL-23p19 antibodies |
CA2871751C (en) | 2012-05-04 | 2021-08-24 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Affinity matured anti-ccr4 humanized monoclonal antibodies and methods of use |
WO2013170191A1 (en) | 2012-05-11 | 2013-11-14 | Genentech, Inc. | Methods of using antagonists of nad biosynthesis from nicotinamide |
WO2013188855A1 (en) | 2012-06-15 | 2013-12-19 | Genentech, Inc. | Anti-pcsk9 antibodies, formulations, dosing, and methods of use |
RU2015100656A (ru) | 2012-06-27 | 2016-08-20 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Способ получения конъюгатов fc-фрагмента антитела, включающих по меньшей мере одну связывающую группировку, которая специфически связывается с мишенью, и их применения |
MX2014014065A (es) | 2012-06-27 | 2015-02-04 | Hoffmann La Roche | Metodo para la seleccion y produccion de moleculas terapeuticas hechas a la medida, selectivas y multiespecificas que comprenden al menos dos diferentes entidades de direccionamiento y usos de las mismas. |
KR20150023889A (ko) | 2012-06-27 | 2015-03-05 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 2 개 이상의 상이한 결합 단위를 함유하는 맞춤-제작된 고도로 선별적이고 다중-특이적인 표적화 단위의 선별 및 제조 방법 및 이의 용도 |
RU2630296C2 (ru) | 2012-07-04 | 2017-09-06 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Антитела к биотину и способы их применения |
SG11201407420RA (en) | 2012-07-04 | 2015-02-27 | Hoffmann La Roche | Covalently linked antigen-antibody conjugates |
RU2630664C2 (ru) | 2012-07-04 | 2017-09-11 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Антитела к теофиллину и способы их применения |
EA201590172A1 (ru) | 2012-07-09 | 2015-09-30 | Дженентек, Инк. | ИММУНОКОНЪЮГАТЫ, СОДЕРЖАЩИЕ АНТИТЕЛА К CD79b |
IN2014DN10652A (ru) | 2012-07-09 | 2015-09-11 | Genentech Inc | |
PE20150325A1 (es) | 2012-07-09 | 2015-03-05 | Genentech Inc | Inmunoconjugados que comprenden anticuerpos anti-cd22 y derivados de nemorrubicina. |
AU2013288929A1 (en) | 2012-07-09 | 2014-12-04 | Genentech, Inc. | Immunoconjugates comprising anti-CD22 antibodies |
WO2014009465A1 (en) | 2012-07-13 | 2014-01-16 | Roche Glycart Ag | Bispecific anti-vegf/anti-ang-2 antibodies and their use in the treatment of ocular vascular diseases |
EP3613765A1 (en) | 2012-08-03 | 2020-02-26 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Antibody against repulsive guidance molecule b (rgmb) |
WO2014028560A2 (en) | 2012-08-14 | 2014-02-20 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | T-cell redirecting bispecific antibodies for treatment of disease |
AU2013306098A1 (en) | 2012-08-18 | 2015-02-12 | Academia Sinica | Cell-permeable probes for identification and imaging of sialidases |
KR102355959B1 (ko) | 2012-08-23 | 2022-01-27 | 어젠시스 인코포레이티드 | 158p1d7 단백질에 결합하는 항체 약물 컨쥬게이트(adc) |
RS62009B1 (sr) | 2012-09-13 | 2021-07-30 | Bristol Myers Squibb Co | Skafold domenski proteini na bazi fibronektina koji se vezuju za miostatin |
EP2898327A1 (en) | 2012-09-19 | 2015-07-29 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Dynamic bh3 profiling |
JOP20200236A1 (ar) | 2012-09-21 | 2017-06-16 | Regeneron Pharma | الأجسام المضادة لمضاد cd3 وجزيئات ربط الأنتيجين ثنائية التحديد التي تربط cd3 وcd20 واستخداماتها |
ES2682345T3 (es) | 2012-09-27 | 2018-09-20 | Biocare Medical, Llc | Sistemas y procedimientos de anticuerpos antiuroplaquina II |
CA3139031A1 (en) | 2012-10-04 | 2014-04-10 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Human monoclonal anti-pd-l1 antibodies and methods of use |
EP2904016B1 (en) | 2012-10-08 | 2018-11-14 | Roche Glycart AG | Fc-free antibodies comprising two fab-fragments and methods of use |
KR20190107184A (ko) | 2012-11-01 | 2019-09-18 | 애브비 인코포레이티드 | 항-vegf/dll4 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도 |
EP2915819B1 (en) | 2012-11-05 | 2019-08-14 | Zenyaku Kogyo Kabushikikaisha | Antibody and antibody composition production method |
AR093378A1 (es) | 2012-11-08 | 2015-06-03 | Hoffmann La Roche | PROTEINAS LIGANTES DE ANTIGENO HER3 DE UNION A LA HORQUILLA b DE HER3 |
CA2890766A1 (en) | 2012-11-08 | 2014-05-15 | Novozymes Biopharma Dk A/S | Albumin variants |
EA201892509A1 (ru) | 2012-11-13 | 2019-04-30 | Дженентек, Инк. | Антитела к гемагглютинину и способы применения |
KR20150084046A (ko) | 2012-11-15 | 2015-07-21 | 제넨테크, 인크. | 이온 강도-매개 pH 구배 이온 교환 크로마토그래피 |
PT2922875T (pt) | 2012-11-20 | 2017-05-31 | Sanofi Sa | Anticorpos anti-ceacam5 e suas utilizações |
ES2921623T3 (es) | 2012-11-26 | 2022-08-30 | Modernatx Inc | ARN modificado terminalmente |
ES2784631T3 (es) | 2012-12-03 | 2020-09-29 | Novimmune Sa | Anticuerpos anti-CD47 y métodos de uso de los mismos |
US10206918B2 (en) | 2012-12-13 | 2019-02-19 | Immunomedics, Inc. | Efficacy of anti-HLA-DR antiboddy drug conjugate IMMU-140 (hL243-CL2A-SN-38) in HLA-DR positive cancers |
US9492566B2 (en) | 2012-12-13 | 2016-11-15 | Immunomedics, Inc. | Antibody-drug conjugates and uses thereof |
CN107753954A (zh) | 2012-12-13 | 2018-03-06 | 免疫医疗公司 | 功效改进且毒性降低的抗体与sn‑38的免疫缀合物的剂量 |
WO2015012904A2 (en) | 2012-12-13 | 2015-01-29 | Immunomedics, Inc. | Antibody-sn-38 immunoconjugates with a cl2a linker |
US10744129B2 (en) | 2012-12-13 | 2020-08-18 | Immunomedics, Inc. | Therapy of small-cell lung cancer (SCLC) with a topoisomerase-I inhibiting antibody-drug conjugate (ADC) targeting Trop-2 |
US9931417B2 (en) | 2012-12-13 | 2018-04-03 | Immunomedics, Inc. | Antibody-SN-38 immunoconjugates with a CL2A linker |
US10137196B2 (en) | 2012-12-13 | 2018-11-27 | Immunomedics, Inc. | Dosages of immunoconjugates of antibodies and SN-38 for improved efficacy and decreased toxicity |
US10413539B2 (en) | 2012-12-13 | 2019-09-17 | Immunomedics, Inc. | Therapy for metastatic urothelial cancer with the antibody-drug conjugate, sacituzumab govitecan (IMMU-132) |
WO2014100220A2 (en) | 2012-12-18 | 2014-06-26 | Biocare Medical, Llc | Antibody cocktail systems and methods for classification of histologic subtypes in lung cancer |
SG11201504920SA (en) | 2012-12-27 | 2015-07-30 | Sanofi Sa | Anti-lamp1 antibodies and antibody drug conjugates, and uses thereof |
WO2014107739A1 (en) | 2013-01-07 | 2014-07-10 | Eleven Biotherapeutics, Inc. | Antibodies against pcsk9 |
WO2014116749A1 (en) | 2013-01-23 | 2014-07-31 | Genentech, Inc. | Anti-hcv antibodies and methods of using thereof |
WO2014120891A2 (en) | 2013-02-01 | 2014-08-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Fibronectin based scaffold proteins |
MX2015010115A (es) | 2013-02-06 | 2016-05-31 | Inhibrx Llc | Anticuerpos cd47 de no agotamiento de plaquetas y no agotamiento de globulos rojos y metodos de uso de los mismos. |
CA2900097A1 (en) | 2013-02-22 | 2014-08-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Methods of treating cancer and preventing drug resistance |
DK2958944T3 (da) | 2013-02-22 | 2019-06-24 | Abbvie Stemcentrx Llc | Anti-dll3-antistof-pbd-konjugater og anvendelser deraf |
US20140242083A1 (en) | 2013-02-26 | 2014-08-28 | Roche Glycart Ag | Anti-mcsp antibodies |
WO2014134587A1 (en) | 2013-02-28 | 2014-09-04 | Biocare Medical, Llc | Anti-p40 antibodies systems and methods |
EP2964260A2 (en) | 2013-03-06 | 2016-01-13 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods of treating and preventing cancer drug resistance |
EP2968587A2 (en) | 2013-03-13 | 2016-01-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Fibronectin based scaffold domains linked to serum albumin or a moiety binding thereto |
AR095399A1 (es) | 2013-03-13 | 2015-10-14 | Genentech Inc | Formulaciones con oxidación reducida, método |
CA2906057A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-02 | Genentech, Inc. | Antibody formulations |
US20140314778A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-23 | Genentech, Inc. | Formulations with reduced oxidation |
PT2968466T (pt) | 2013-03-13 | 2018-10-22 | Hoffmann La Roche | Formulações de oxidação reduzida |
SI2968467T1 (sl) | 2013-03-13 | 2020-11-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pripravki z zmanjšano oksidacijo |
US9562099B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-02-07 | Genentech, Inc. | Anti-B7-H4 antibodies and immunoconjugates |
CN105307683A (zh) | 2013-03-14 | 2016-02-03 | 基因泰克公司 | 治疗癌症和预防癌症药物抗性的方法 |
JP6436965B2 (ja) | 2013-03-14 | 2018-12-12 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗b7−h4抗体及びイムノコンジュゲート |
KR20150128707A (ko) | 2013-03-15 | 2015-11-18 | 제넨테크, 인크. | 간암의 진단 및 치료를 위한 조성물 및 방법 |
BR112015023203A8 (pt) | 2013-03-15 | 2018-01-23 | Constellation Pharmaceuticals Inc | métodos para tratamento de câncer, método para aumentar a eficiência de um tratamento de câncer, método para retardar e/ou prevenir o desenvolvimento de câncer, método para tratar um indivíduo com câncer, método para aumentar a sensibilidade para um agente de terapia para câncer, método para estender um período de sensibilidade e método para estender a duração da resposta para uma terapia para câncer. |
WO2014143739A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Biogen Idec Ma Inc. | Anti-alpha v beta 6 antibodies and uses thereof |
US9598485B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-03-21 | Ac Immune S.A. | Anti-tau antibodies and methods of use |
BR112015023120A2 (pt) | 2013-03-15 | 2017-11-21 | Genentech Inc | método para identificar um indivíduo com uma doença ou disfunção, método para prever a responsividade de um indivíduo com uma doença ou disfunção, método para determinar a probabilidade de que um indivíduo com uma doença ou disfunção exibirá benefício do tratamento, método para selecionar uma terapia, usos de um antagonista de ligação do eixo pd-l1, ensaio para identificar um indivíduo com uma doença, kit de diagnóstico, método para avaliar uma resposta ao tratamento e método para monitorar a resposta de um indivíduo tratado |
CA2903589A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Genentech, Inc. | Cell culture media and methods of antibody production |
JP6591395B2 (ja) | 2013-03-15 | 2019-10-16 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗酸化剤を含む細胞培養組成物およびポリペプチド産生のための方法 |
BR112015023797A2 (pt) | 2013-03-15 | 2017-10-24 | Abbvie Inc | proteínas de ligação de especificidade dupla dirigidas contra il-1b e/ou il-17 |
US10035859B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-07-31 | Biogen Ma Inc. | Anti-alpha V beta 6 antibodies and uses thereof |
CN105705165B (zh) | 2013-03-15 | 2020-04-24 | 纪念斯隆-凯特琳癌症中心 | 高亲和力抗gd2抗体 |
US8980864B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-03-17 | Moderna Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of altering cholesterol levels |
CN105143265A (zh) | 2013-03-15 | 2015-12-09 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 抗CRTh2抗体及其用途 |
US9822166B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-11-21 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Flavivirus neutralizing antibodies and methods of use thereof |
JP6433085B2 (ja) | 2013-04-09 | 2018-12-05 | ボストン バイオメディカル, インコーポレイテッド | がんの処置に使用するための2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン |
AR095882A1 (es) | 2013-04-22 | 2015-11-18 | Hoffmann La Roche | Terapia de combinación de anticuerpos contra csf-1r humano con un agonista de tlr9 |
RU2019108429A (ru) | 2013-04-29 | 2019-05-06 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Модифицированные асимметричные антитела, связывающие fc-рецептор, и способы их применения |
WO2014179657A1 (en) | 2013-05-03 | 2014-11-06 | Eleven Biotherapeutics, Inc. | Albumin variants binding to fcrn |
JP6612214B2 (ja) | 2013-05-20 | 2019-11-27 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗トランスフェリン受容体抗体及び使用方法 |
KR20160018579A (ko) | 2013-06-04 | 2016-02-17 | 싸이톰스 테라퓨틱스, 인크. | 활성화가능 항체를 접합하기 위한 조성물 및 방법 |
EP3013365B1 (en) | 2013-06-26 | 2019-06-05 | Academia Sinica | Rm2 antigens and use thereof |
WO2014210564A1 (en) | 2013-06-27 | 2014-12-31 | Academia Sinica | Glycan conjugates and use thereof |
SG11201600221YA (en) | 2013-07-12 | 2016-02-26 | Genentech Inc | Elucidation of ion exchange chromatography input optimization |
EP3022224A2 (en) | 2013-07-18 | 2016-05-25 | Fabrus, Inc. | Antibodies with ultralong complementarity determining regions |
AU2014290361B2 (en) | 2013-07-18 | 2019-04-18 | Taurus Biosciences, Llc | Humanized antibodies with ultralong complementarity determining regions |
US11253606B2 (en) | 2013-07-23 | 2022-02-22 | Immunomedics, Inc. | Combining anti-HLA-DR or anti-Trop-2 antibodies with microtubule inhibitors, PARP inhibitors, Bruton kinase inhibitors or phosphoinositide 3-kinase inhibitors significantly improves therapeutic outcome in cancer |
RS63152B1 (sr) | 2013-07-25 | 2022-05-31 | Cytomx Therapeutics Inc | Multispecifična antitela, multispecifična antitela koja mogu da se aktiviraju i postupci za njihovu upotrebu |
RU2679657C2 (ru) | 2013-08-01 | 2019-02-12 | Эдженсис, Инк. | Конъюгаты антител с лекарственными средствами, связывающиеся с белками cd37 |
EA201690213A1 (ru) | 2013-08-12 | 2016-07-29 | Дженентек, Инк. | Композиции и способ лечения связанных с комплементом состояний |
EP3033356B1 (en) | 2013-08-14 | 2020-01-15 | Sachdev Sidhu | Antibodies against frizzled proteins and methods of use thereof |
MX2016002574A (es) | 2013-08-28 | 2016-06-14 | Stemcentrx Inc | Nuevos moduladores del homologo 6 (sez6) y metodos de uso. |
MX2016002547A (es) | 2013-08-28 | 2016-06-17 | Stemcentrx Inc | Metodos de conjugacion de anticuerpos especificos de sitio y composiciones. |
KR20160050062A (ko) | 2013-09-05 | 2016-05-10 | 제넨테크, 인크. | 크로마토그래피 재사용 방법 |
CN105682666B (zh) | 2013-09-06 | 2021-06-01 | 中央研究院 | 使用醣脂激活人类iNKT细胞 |
AR097584A1 (es) | 2013-09-12 | 2016-03-23 | Hoffmann La Roche | Terapia de combinación de anticuerpos contra el csf-1r humano y anticuerpos contra el pd-l1 humano |
RU2016107435A (ru) | 2013-09-13 | 2017-10-18 | Дженентек, Инк. | Композиции и способы обнаружения и количественного определения белка клеток-хозяев в клеточных линиях и рекомбинантные полипептидные продукты |
SG11201601823TA (en) | 2013-09-13 | 2016-04-28 | Genentech Inc | Methods and compositions comprising purified recombinant polypeptides |
MX2016003248A (es) | 2013-09-17 | 2016-06-07 | Genentech Inc | Metodos de uso de anticuerpos anti-lgr5. |
JP6663852B2 (ja) | 2013-09-19 | 2020-03-13 | デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート,インコーポレイテッド | Bh3プロファイリングの方法 |
JP6915987B2 (ja) | 2013-09-25 | 2021-08-11 | シトムクス セラピューティクス,インコーポレイティド | マトリックスメタロプロテイナーゼ基質及び他の切断可能部分並びにそれらの使用方法 |
EP3757130A1 (en) | 2013-09-26 | 2020-12-30 | Costim Pharmaceuticals Inc. | Methods for treating hematologic cancers |
UA122478C2 (uk) | 2013-09-27 | 2020-11-25 | Дженентек, Інк. | Водна фармацевтична композиція, яка містить моноклональне антитіло до pd-l1 |
WO2015048744A2 (en) | 2013-09-30 | 2015-04-02 | Moderna Therapeutics, Inc. | Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides |
JP6506267B2 (ja) | 2013-10-03 | 2019-04-24 | バイオケア メディカル, エルエルシー | 抗sox10抗体のシステムおよび方法 |
AU2014329452B2 (en) | 2013-10-03 | 2019-06-20 | Moderna Therapeutics, Inc. | Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor |
CA2926087C (en) | 2013-10-10 | 2023-03-14 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Tm4sf1 binding proteins and methods of using same |
CA2925598A1 (en) | 2013-10-18 | 2015-04-23 | Genentech, Inc. | Anti-rspo antibodies and methods of use |
US9540440B2 (en) | 2013-10-30 | 2017-01-10 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Activatable antibodies that bind epidermal growth factor receptor and methods of use thereof |
EP3066133A1 (en) | 2013-11-04 | 2016-09-14 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Production of t cell retargeting hetero-dimeric immunoglobulins |
JP2016540826A (ja) | 2013-11-04 | 2016-12-28 | ファイザー・インク | 抗efna4抗体−薬物コンジュゲート |
SG11201603397QA (en) | 2013-11-06 | 2016-05-30 | Stemcentrx Inc | Novel anti-claudin antibodies and methods of use |
JPWO2015068781A1 (ja) | 2013-11-06 | 2017-03-09 | 国立大学法人大阪大学 | インフルエンザウイルスa型のグループ1に対して広域な中和活性を有する抗体 |
US9975942B2 (en) | 2013-11-11 | 2018-05-22 | Wake Forest University Health Services | EPHA3 And multi-valent targeting of tumors |
CN114044825A (zh) | 2013-12-09 | 2022-02-15 | 爱乐科斯公司 | 抗Siglec-8抗体及其使用方法 |
WO2015089283A1 (en) | 2013-12-11 | 2015-06-18 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Antibodies that bind activatable antibodies and methods of use thereof |
CA2931340A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Genentech, Inc. | Anti-cd33 antibodies and immunoconjugates |
AU2014364601A1 (en) | 2013-12-17 | 2016-07-07 | Genentech, Inc. | Methods of treating HER2-positive cancers using PD-1 axis binding antagonists and anti-HER2 antibodies |
US20150190506A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-07-09 | Genentech, Inc. | Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists |
US20150210772A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-07-30 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and an anti-cd20 antibody |
TWI728373B (zh) | 2013-12-23 | 2021-05-21 | 美商建南德克公司 | 抗體及使用方法 |
KR20160104628A (ko) | 2014-01-03 | 2016-09-05 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 이중특이성 항-합텐/항-혈액뇌장벽 수용체 항체, 그의 복합체 및 혈액뇌장벽 셔틀로서 그의 용도 |
CN105873615B (zh) | 2014-01-03 | 2020-12-25 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 共价连接的helicar-抗helicar抗体缀合物及其用途 |
KR102278429B1 (ko) | 2014-01-03 | 2021-07-16 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 공유 연결된 폴리펩티드 독소-항체 콘쥬게이트 |
EP3094352B1 (en) | 2014-01-16 | 2020-09-23 | Academia Sinica | Compositions and methods for treatment and detection of cancers |
US10150818B2 (en) | 2014-01-16 | 2018-12-11 | Academia Sinica | Compositions and methods for treatment and detection of cancers |
WO2016114819A1 (en) | 2015-01-16 | 2016-07-21 | Academia Sinica | Compositions and methods for treatment and detection of cancers |
KR20160111469A (ko) | 2014-01-24 | 2016-09-26 | 제넨테크, 인크. | 항-steap1 항체 및 면역접합체를 사용하는 방법 |
CN114106099A (zh) | 2014-01-31 | 2022-03-01 | 西托姆克斯治疗公司 | 蛋白裂解酶和u型纤溶酶原激活物的底物和其它可裂解部分及其使用方法 |
EP3099715B1 (en) | 2014-01-31 | 2020-11-18 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Novel anti-baff antibodies |
WO2015116902A1 (en) | 2014-01-31 | 2015-08-06 | Genentech, Inc. | G-protein coupled receptors in hedgehog signaling |
CA2937539A1 (en) | 2014-02-04 | 2015-08-13 | Genentech, Inc. | Mutant smoothened and methods of using the same |
SG10201808259TA (en) | 2014-02-12 | 2018-10-30 | Genentech Inc | Anti-jagged1 antibodies and methods of use |
EP3107574A2 (en) | 2014-02-21 | 2016-12-28 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-il-13/il-17 bispecific antibodies and uses thereof |
PE20161209A1 (es) | 2014-02-21 | 2016-11-10 | Abbvie Stemcentrx Llc | Conjugados de anticuerpos anti-drosophila similar a delta 3 (anti-dll3) y medicamentos para usarse en el tratamiento contra melanoma |
WO2015126548A1 (en) | 2014-02-21 | 2015-08-27 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Disease therapy by inducing immune response to trop-2 expressing cells |
CN106029098A (zh) | 2014-02-25 | 2016-10-12 | 免疫医疗公司 | 人源化rfb4抗cd22抗体 |
DK3110446T3 (da) | 2014-02-28 | 2022-02-28 | Allakos Inc | Fremgangsmåder og sammensætninger til behandling af Siglec-8-associerede sygdomme |
JP6293907B2 (ja) | 2014-03-10 | 2018-03-14 | リヒター ゲデオン エヌワイアールティー. | プレクリーニング工程を用いた免疫グロブリンの精製 |
US9738702B2 (en) | 2014-03-14 | 2017-08-22 | Janssen Biotech, Inc. | Antibodies with improved half-life in ferrets |
CN106103730B (zh) | 2014-03-14 | 2021-06-08 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于分泌异源多肽的方法和组合物 |
TWI754319B (zh) | 2014-03-19 | 2022-02-01 | 美商再生元醫藥公司 | 用於腫瘤治療之方法及抗體組成物 |
CA2940196C (en) | 2014-03-19 | 2023-03-07 | Wayne Marasco | Immunogenetic restriction on elicitation of antibodies |
CN115322253A (zh) | 2014-03-20 | 2022-11-11 | 百时美施贵宝公司 | 稳定化的基于纤连蛋白的支架分子 |
ES2736127T3 (es) | 2014-03-20 | 2019-12-26 | Bristol Myers Squibb Co | Dominios de tipo III de fibronectina de unión a seroalbúmina |
JP2017516458A (ja) | 2014-03-24 | 2017-06-22 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | c−met拮抗剤による癌治療及びc−met拮抗剤のHGF発現との相関 |
CN103897059B (zh) * | 2014-03-27 | 2016-03-23 | 中国人民解放军军事医学科学院生物工程研究所 | 抗cd20抗原的抗体l5h7及其应用 |
TWI687428B (zh) | 2014-03-27 | 2020-03-11 | 中央研究院 | 反應性標記化合物及其用途 |
KR20160145624A (ko) | 2014-03-31 | 2016-12-20 | 제넨테크, 인크. | 항-ox40 항체 및 사용 방법 |
EP3126386A1 (en) | 2014-03-31 | 2017-02-08 | F. Hoffmann-La Roche AG | Combination therapy comprising anti-angiogenesis agents and ox40 binding agonists |
US10131704B2 (en) | 2014-04-25 | 2018-11-20 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Middle east respiratory syndrome coronavirus neutralizing antibodies and methods of use thereof |
PT3137114T (pt) | 2014-04-30 | 2021-02-26 | Pfizer | Conjugados anticorpo-fármaco anti-ptk7 |
CN106471117A (zh) | 2014-05-06 | 2017-03-01 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 使用哺乳动物细胞产生异多聚体蛋白 |
RU2016150370A (ru) | 2014-05-22 | 2018-06-26 | Дженентек, Инк. | Антитела и иммуноконъюгаты против GPC3 |
WO2015179835A2 (en) | 2014-05-23 | 2015-11-26 | Genentech, Inc. | Mit biomarkers and methods using the same |
AU2015267045B2 (en) | 2014-05-27 | 2021-02-25 | Academia Sinica | Anti-HER2 glycoantibodies and uses thereof |
AU2015267052A1 (en) | 2014-05-27 | 2016-12-15 | Academia Sinica | Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy |
US10118969B2 (en) | 2014-05-27 | 2018-11-06 | Academia Sinica | Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy |
KR20220151036A (ko) | 2014-05-27 | 2022-11-11 | 아카데미아 시니카 | 항-cd20 글리코항체 및 이의 용도 |
US11332523B2 (en) | 2014-05-28 | 2022-05-17 | Academia Sinica | Anti-TNF-alpha glycoantibodies and uses thereof |
ES2905777T3 (es) | 2014-05-30 | 2022-04-12 | Shanghai Henlius Biotech Inc | Anticuerpos anti-receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) |
US20230190750A1 (en) | 2014-06-13 | 2023-06-22 | Genentech, Inc. | Methods of treating and preventing cancer drug resistance |
TWI695011B (zh) | 2014-06-18 | 2020-06-01 | 美商梅爾莎納醫療公司 | 抗her2表位之單株抗體及其使用之方法 |
EP3160504B1 (en) | 2014-06-24 | 2020-09-16 | Immunomedics, Inc. | Anti-histone therapy for vascular necrosis in severe glomerulonephritis |
EP3164419A1 (en) | 2014-06-26 | 2017-05-10 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-brdu antibodies and methods of use |
RU2017103289A (ru) | 2014-07-11 | 2018-08-14 | Дженентек, Инк. | Ингибирование пути notch |
EP3166974A1 (en) | 2014-07-11 | 2017-05-17 | Genentech, Inc. | Anti-pd-l1 antibodies and diagnostic uses thereof |
EP3708679A1 (en) | 2014-07-24 | 2020-09-16 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Biomarkers useful in the treatment of il-23a related diseases |
BR112017001579A2 (pt) | 2014-07-25 | 2017-11-21 | Cytomx Therapeutics Inc | anticorpos anti-cd3, anticorpos anti-cd3 ativáveis, anticorpos anti-cd3 multiespecíficos, anticorpos anti-cd3 ativáveis multiespecíficos e métodos de uso dos mesmos |
JP6692343B2 (ja) | 2014-08-01 | 2020-05-13 | アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル | 薬物としての使用のための抗cd45rc抗体 |
RU2764074C2 (ru) | 2014-08-28 | 2022-01-13 | Байоатла, Ллк | Условно активные химерные антигенные рецепторы для модифицированных т-клеток |
TWI751102B (zh) | 2014-08-28 | 2022-01-01 | 美商奇諾治療有限公司 | 對cd19具專一性之抗體及嵌合抗原受體 |
CN107001404B (zh) | 2014-09-08 | 2021-06-29 | 中央研究院 | 使用醣脂激活人类iNKT细胞 |
CN113698488A (zh) | 2014-09-12 | 2021-11-26 | 基因泰克公司 | 抗-b7-h4抗体及免疫缀合物 |
MA40576B1 (fr) | 2014-09-12 | 2020-11-30 | Genentech Inc | Anticorps et immunoconjugués anti-her2 |
AU2015314826A1 (en) | 2014-09-12 | 2017-03-02 | Genentech, Inc. | Cysteine engineered antibodies and conjugates |
AU2015314744A1 (en) | 2014-09-12 | 2017-03-02 | Genentech, Inc. | Anti-CLL-1 antibodies and immunoconjugates |
EP3193932B1 (en) | 2014-09-15 | 2023-04-26 | F. Hoffmann-La Roche AG | Antibody formulations |
EP3197500A1 (en) | 2014-09-17 | 2017-08-02 | Genentech, Inc. | Immunoconjugates comprising anti-her2 antibodies and pyrrolobenzodiazepines |
PL3262071T3 (pl) | 2014-09-23 | 2020-08-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Sposób stosowania immunokoniugatów anty-CD79b |
JP2017531427A (ja) | 2014-10-03 | 2017-10-26 | デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート,インコーポレイテッド | グルココルチコイド誘導腫瘍壊死因子受容体(gitr)抗体およびその使用法 |
CN107250160B (zh) | 2014-10-06 | 2022-01-11 | 达纳-法伯癌症研究所公司 | 人源化cc趋化因子受体4 (ccr4)抗体及其使用方法 |
CN117138060A (zh) | 2014-10-07 | 2023-12-01 | 免疫医疗公司 | 抗体-药物缀合物的新辅助剂用途 |
US9732148B2 (en) | 2014-10-16 | 2017-08-15 | Genentech, Inc. | Anti-α-synuclein antibodies and methods of use |
EP3212665A2 (en) | 2014-10-31 | 2017-09-06 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-il-17a and il-17f cross reactive antibody variants and compositions comprising and methods of making and using same |
CA2966523A1 (en) | 2014-11-03 | 2016-05-12 | Genentech, Inc. | Assays for detecting t cell immune subsets and methods of use thereof |
US20160160290A1 (en) | 2014-11-03 | 2016-06-09 | Genentech, Inc. | Methods and biomarkers for predicting efficacy and evaluation of an ox40 agonist treatment |
US10738078B2 (en) | 2014-11-03 | 2020-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Use of caprylic acid precipitation for protein purification |
US11773166B2 (en) | 2014-11-04 | 2023-10-03 | Ichnos Sciences SA | CD3/CD38 T cell retargeting hetero-dimeric immunoglobulins and methods of their production |
BR112017008666A2 (pt) | 2014-11-05 | 2018-01-30 | Genentech, Inc. | anticorpos anti-fgfr2/3 e métodos de uso dos mesmos |
EP3215528B1 (en) | 2014-11-06 | 2019-08-07 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Fc-region variants with modified fcrn-binding and methods of use |
WO2016073157A1 (en) | 2014-11-06 | 2016-05-12 | Genentech, Inc. | Anti-ang2 antibodies and methods of use thereof |
CN107172879B (zh) | 2014-11-10 | 2021-11-05 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 抗白细胞介素-33抗体及其用途 |
AU2015350075B2 (en) | 2014-11-17 | 2021-06-03 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for tumor treatment using CD3xCD20 bispecific antibody |
CN106999583A (zh) | 2014-11-17 | 2017-08-01 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 包含ox40结合激动剂和pd‑1轴结合拮抗剂的组合疗法 |
EP3845565A3 (en) | 2014-11-19 | 2021-09-08 | Genentech, Inc. | Antibodies against bace1 and use thereof for neural disease immunotherapy |
JP6779876B2 (ja) | 2014-11-19 | 2020-11-04 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗トランスフェリン受容体抗体及びその使用方法 |
EP3221361B1 (en) | 2014-11-19 | 2021-04-21 | Genentech, Inc. | Anti-transferrin receptor / anti-bace1 multispecific antibodies and methods of use |
ES2822990T3 (es) | 2014-11-25 | 2021-05-05 | Bristol Myers Squibb Co | Novedosos polipéptidos de unión a PD-L1 para obtención de imágenes |
WO2016087416A1 (en) | 2014-12-03 | 2016-06-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Multispecific antibodies |
LT3227336T (lt) | 2014-12-05 | 2019-09-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anti-cd79b antikūnai ir jų naudojimo būdai |
AU2015360903B2 (en) | 2014-12-08 | 2021-03-25 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods for upregulating immune responses using combinations of anti-RGMB and anti-PD-1 agents |
KR20170085595A (ko) | 2014-12-10 | 2017-07-24 | 제넨테크, 인크. | 혈뇌 장벽 수용체 항체 및 사용 방법 |
US10093733B2 (en) | 2014-12-11 | 2018-10-09 | Abbvie Inc. | LRP-8 binding dual variable domain immunoglobulin proteins |
WO2016096741A1 (en) | 2014-12-17 | 2016-06-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel methods for enzyme mediated polypeptide conjugation using sortase |
AU2015365167B2 (en) | 2014-12-19 | 2021-07-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anti-C5 antibodies and methods of use |
JP6621478B2 (ja) | 2014-12-19 | 2019-12-18 | アルカーメス,インコーポレイテッド | 一本鎖Fc融合タンパク質 |
US20160208018A1 (en) | 2015-01-16 | 2016-07-21 | Juno Therapeutics, Inc. | Antibodies and chimeric antigen receptors specific for ror1 |
US9975965B2 (en) | 2015-01-16 | 2018-05-22 | Academia Sinica | Compositions and methods for treatment and detection of cancers |
US10495645B2 (en) | 2015-01-16 | 2019-12-03 | Academia Sinica | Cancer markers and methods of use thereof |
MA41374A (fr) | 2015-01-20 | 2017-11-28 | Cytomx Therapeutics Inc | Substrats clivables par métalloprotéase matricielle et clivables par sérine protéase et procédés d'utilisation de ceux-ci |
JP2018511557A (ja) | 2015-01-22 | 2018-04-26 | 中外製薬株式会社 | 2種以上の抗c5抗体の組み合わせおよび使用方法 |
KR102630294B1 (ko) | 2015-01-24 | 2024-01-26 | 아카데미아 시니카 | 암 마커 및 이를 사용하는 방법 |
KR20170104617A (ko) | 2015-01-24 | 2017-09-15 | 아카데미아 시니카 | 신규한 글리칸 콘주게이트 및 이를 사용하는 방법 |
TWI717333B (zh) | 2015-01-30 | 2021-02-01 | 中央研究院 | 增進抗體功效之通用糖型組合物及方法 |
AU2016215535B2 (en) | 2015-02-04 | 2021-09-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Methods of treating inflammatory diseases |
JP2018512597A (ja) | 2015-02-04 | 2018-05-17 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 突然変異体スムースンド及びその使用方法 |
CN114773469A (zh) | 2015-02-05 | 2022-07-22 | 中外制药株式会社 | 包含离子浓度依赖性的抗原结合结构域的抗体,fc区变体,il-8-结合抗体及其应用 |
MD1009Z (ru) * | 2015-03-02 | 2016-09-30 | Алёна НИКОРИЧ | Метод определения предрасположенности человека к развитию лимфомы нон-Ходжкин |
AU2016226083A1 (en) | 2015-03-05 | 2017-10-12 | Sirenas Llc | Cyclic peptide analogs and conjugates thereof |
WO2016149088A1 (en) | 2015-03-13 | 2016-09-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Use of alkaline washes during chromatography to remove impurities |
KR20170135860A (ko) | 2015-03-13 | 2017-12-08 | 싸이톰스 테라퓨틱스, 인크. | 항-pdl1 항체, 활성화 가능한 항-pdl1 항체, 및 이들의 사용 방법 |
WO2016153983A1 (en) | 2015-03-20 | 2016-09-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Use of dextran for protein purification |
CN114456272A (zh) | 2015-04-03 | 2022-05-10 | 优瑞科生物技术公司 | 靶向afp肽/mhc复合体的构建体及其用途 |
CN107709364A (zh) | 2015-04-07 | 2018-02-16 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 具有激动剂活性的抗原结合复合体及使用方法 |
CN107750253B (zh) | 2015-04-08 | 2022-10-04 | 达纳-法伯癌症研究所公司 | 人源化流感单克隆抗体及其使用方法 |
WO2016168282A1 (en) | 2015-04-14 | 2016-10-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Methods of treating diseases |
US9901574B2 (en) | 2015-04-20 | 2018-02-27 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling |
CN107428837A (zh) | 2015-04-22 | 2017-12-01 | 免疫医疗公司 | 循环trop‑2阳性癌细胞的分离、检测、诊断和/或鉴定 |
EP3286212B1 (en) | 2015-04-24 | 2021-06-02 | VIIV Healthcare UK (No.5) Limited | Polypeptides targeting hiv fusion |
JP7044553B2 (ja) | 2015-04-24 | 2022-03-30 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 結合ポリペプチドを含む細菌を特定する方法 |
WO2016172485A2 (en) | 2015-04-24 | 2016-10-27 | Genentech, Inc. | Multispecific antigen-binding proteins |
AU2016253957C1 (en) | 2015-04-27 | 2021-04-01 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | High throughput BH3 profiling: a rapid and scalable technology to BH3 profile on low numbers of cells |
JP2018520642A (ja) | 2015-05-01 | 2018-08-02 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | マスク抗cd3抗体及びその使用方法 |
EP3288977B1 (en) | 2015-05-01 | 2021-11-17 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods of mediating cytokine expression with anti ccr4 antibodies |
BR112017023868A2 (pt) | 2015-05-04 | 2018-07-24 | Cytomx Therapeutics Inc | anticorpos anti-itga3, anticorpos anti-itga3 ativáveis, e métodos de uso dos mesmos |
PT3292150T (pt) | 2015-05-04 | 2020-06-01 | Cytomx Therapeutics Inc | Anticorpos anti-cd166 ativáveis e os seus métodos de utilização |
EP4029880A1 (en) | 2015-05-04 | 2022-07-20 | CytomX Therapeutics, Inc. | Activatable anti-cd71 antibodies, and methods of use thereof |
JP7019423B2 (ja) | 2015-05-06 | 2022-02-15 | ヤンセン バイオテツク,インコーポレーテツド | 前立腺特異的膜抗原(psma)二重特異性結合剤及びその使用 |
CN116196414A (zh) | 2015-05-11 | 2023-06-02 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 治疗狼疮性肾炎的组合物和方法 |
IL295002A (en) | 2015-05-12 | 2022-09-01 | Genentech Inc | Therapeutic and diagnostic methods for cancer containing a pd–l1 binding antagonist |
ES2962885T3 (es) | 2015-05-15 | 2024-03-21 | Massachusetts Gen Hospital | Anticuerpos antagonistas de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral |
CN111349118B (zh) | 2015-05-18 | 2023-08-22 | 住友制药肿瘤公司 | 具有增加的生物利用度的阿伏西地前药 |
ES2823033T3 (es) | 2015-05-28 | 2021-05-05 | Genentech Inc | Ensayo basado en células para detectar homodímeros anti-CD3 |
EP3303619B1 (en) | 2015-05-29 | 2020-06-10 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Pd-l1 promoter methylation in cancer |
WO2016196343A1 (en) | 2015-05-29 | 2016-12-08 | Genentech, Inc. | Humanized anti-ebola virus glycoprotein antibodies and methods of use |
KR20180012753A (ko) | 2015-05-29 | 2018-02-06 | 제넨테크, 인크. | 암에 대한 치료 및 진단 방법 |
US20180258143A1 (en) | 2015-05-30 | 2018-09-13 | Molecular Templates, Inc. | De-Immunized, Shiga Toxin A Subunit Scaffolds and Cell-Targeting Molecules Comprising the Same |
BR112017026025A2 (pt) | 2015-06-03 | 2018-08-14 | Boston Biomedical Inc | composições que compreendem um inibidor de stemness de câncer e um agente imunoterápico para uso no tratamento de câncer |
SG10201911349YA (en) | 2015-06-05 | 2020-01-30 | Genentech Inc | Anti-tau antibodies and methods of use |
AU2016274585A1 (en) | 2015-06-08 | 2017-12-14 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer using anti-OX40 antibodies |
KR20180025888A (ko) | 2015-06-08 | 2018-03-09 | 제넨테크, 인크. | 항-ox40 항체 및 pd-1 축 결합 길항제를 사용하여 암을 치료하는 방법 |
TW201710286A (zh) | 2015-06-15 | 2017-03-16 | 艾伯維有限公司 | 抗vegf、pdgf及/或其受體之結合蛋白 |
WO2016204966A1 (en) | 2015-06-16 | 2016-12-22 | Genentech, Inc. | Anti-cd3 antibodies and methods of use |
PE20180330A1 (es) | 2015-06-16 | 2018-02-13 | Genentech Inc | Anticuerpos madurados por afinidad y humanizados para fcrh5 y metodos para su uso |
CN107847568B (zh) | 2015-06-16 | 2022-12-20 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 抗cll-1抗体和使用方法 |
JP2018524312A (ja) | 2015-06-17 | 2018-08-30 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗her2抗体及び使用方法 |
KR20180018538A (ko) | 2015-06-17 | 2018-02-21 | 제넨테크, 인크. | Pd-1 축 결합 길항제 및 탁산을 사용하여 국소적 진행성 또는 전이성 유방암을 치료하는 방법 |
WO2016205567A1 (en) | 2015-06-17 | 2016-12-22 | Allakos Inc. | Methods and compositions for treating fibrotic diseases |
CN113999312A (zh) | 2015-06-24 | 2022-02-01 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 具有定制亲和力的抗转铁蛋白受体抗体 |
US10195175B2 (en) | 2015-06-25 | 2019-02-05 | Immunomedics, Inc. | Synergistic effect of anti-Trop-2 antibody-drug conjugate in combination therapy for triple-negative breast cancer when used with microtubule inhibitors or PARP inhibitors |
EP3313420B1 (en) | 2015-06-25 | 2024-03-13 | The Children's Medical Center Corporation | Methods and compositions relating to hematopoietic stem cell expansion, enrichment, and maintenance |
SI3313443T1 (sl) | 2015-06-25 | 2023-11-30 | Immunomedics, Inc. | Kombiniranje protiteles proti HLA-DR ali proti TROP-2 z zaviralci mikrotubulov, zaviralci PARP, zaviralci brutonove kinaze ali zaviralci fosfoinozitid 3-kinaze pomembno izboljša izid zdravljenja pri raku |
EP3514174B1 (en) | 2015-06-29 | 2021-03-31 | Ventana Medical Systems, Inc. | Materials and methods for performing histochemical assays for human pro-epiregulin and amphiregulin |
CN108473573A (zh) | 2015-06-29 | 2018-08-31 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | Ii型抗cd20抗体用于器官移植中 |
SI3316885T1 (sl) | 2015-07-01 | 2021-09-30 | Immunomedics, Inc. | Imunokonjugati protitelo-SN-38 z linkerjem CL2A |
CN107922961A (zh) | 2015-07-13 | 2018-04-17 | 生命技术公司 | 用于cho细胞中经改善的瞬时蛋白质表达的***和方法 |
CA2993659A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies for treatment of cancer |
HU231463B1 (hu) | 2015-08-04 | 2024-01-28 | Richter Gedeon Nyrt. | Módszer rekombináns proteinek galaktóz tartalmának növelésére |
TW202340452A (zh) | 2015-08-04 | 2023-10-16 | 美商再生元醫藥公司 | 補充牛磺酸之細胞培養基及用法 |
US10669343B2 (en) | 2015-08-05 | 2020-06-02 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-CD154 antibodies and methods of using them |
US10509035B2 (en) | 2015-08-07 | 2019-12-17 | Gamamabs Pharma Sa | Antibodies, antibody drug conjugates and methods of use |
CN105384825B (zh) | 2015-08-11 | 2018-06-01 | 南京传奇生物科技有限公司 | 一种基于单域抗体的双特异性嵌合抗原受体及其应用 |
WO2017027861A1 (en) | 2015-08-13 | 2017-02-16 | Amgen Inc. | Charged depth filtration of antigen-binding proteins |
EP3337816B1 (en) | 2015-08-20 | 2024-02-14 | Albumedix Ltd | Albumin variants and conjugates |
CN108026180B (zh) | 2015-08-28 | 2022-06-07 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 抗羟腐胺赖氨酸抗体及其用途 |
WO2017041027A1 (en) | 2015-09-04 | 2017-03-09 | Obi Pharma, Inc. | Glycan arrays and method of use |
TWI799366B (zh) | 2015-09-15 | 2023-04-21 | 美商建南德克公司 | 胱胺酸結骨架平臺 |
TWI811716B (zh) | 2015-09-18 | 2023-08-11 | 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 | 治療發炎性疾病之方法 |
JP7002446B2 (ja) | 2015-09-21 | 2022-03-04 | アプティーボ リサーチ アンド デベロップメント エルエルシー | Cd3結合ポリペプチド |
CA2999369C (en) | 2015-09-22 | 2023-11-07 | Spring Bioscience Corporation | Anti-ox40 antibodies and diagnostic uses thereof |
WO2017053617A1 (en) | 2015-09-23 | 2017-03-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Fast-off rate serum albumin binding fibronectin type iii domains |
KR20180057657A (ko) | 2015-09-23 | 2018-05-30 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 글리피칸-3-결합 피브로넥틴 기반 스캐폴드 분자 |
AU2016326666B2 (en) | 2015-09-23 | 2023-06-15 | Genentech, Inc. | Optimized variants of anti-VEGF antibodies |
CN108289954B (zh) | 2015-09-24 | 2022-05-31 | 阿布维特罗有限责任公司 | Hiv抗体组合物和使用方法 |
EP3353201B1 (en) | 2015-09-25 | 2021-09-08 | F. Hoffmann-La Roche AG | Recombinant immunoglobulin heavy chains comprising a sortase conjugation loop and conjugates thereof |
WO2017050874A1 (en) | 2015-09-25 | 2017-03-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for producing thioesters employing a sortase a |
CN108026560A (zh) | 2015-09-25 | 2018-05-11 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 在低共熔溶剂中使用分选酶的转酰胺反应 |
WO2017050866A1 (en) | 2015-09-25 | 2017-03-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel soluble sortase a |
WO2017059132A1 (en) | 2015-09-29 | 2017-04-06 | The General Hospital Corporation | Methods of treating and diagnosing disease using biomarkers for bcg therapy |
AU2016329057A1 (en) | 2015-09-30 | 2018-04-12 | Janssen Biotech, Inc. | Antagonistic antibodies specifically binding human CD40 and methods of use |
KR102146319B1 (ko) | 2015-10-02 | 2020-08-25 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Pd1 및 tim3에 특이적인 이중특이성 항체 |
AU2016333512B2 (en) | 2015-10-02 | 2022-11-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bispecific anti-human CD20/human transferrin receptor antibodies and methods of use |
AR106189A1 (es) | 2015-10-02 | 2017-12-20 | Hoffmann La Roche | ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO |
DK3356404T3 (da) | 2015-10-02 | 2021-10-25 | Hoffmann La Roche | Anti-pd1-antistoffer og fremgangsmåder til anvendelse |
JP2018529747A (ja) | 2015-10-06 | 2018-10-11 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 多発性硬化症を治療するための方法 |
US11365198B2 (en) | 2015-10-16 | 2022-06-21 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
US10550126B2 (en) | 2015-10-16 | 2020-02-04 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-A]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
US11524964B2 (en) | 2015-10-16 | 2022-12-13 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
SG10201913986YA (en) | 2015-10-16 | 2020-03-30 | Abbvie Inc | PROCESSES FOR THE PREPARATION OF (3S,4R)-3-ETHYL-4-(3H-IMIDAZO[1,2-a]PYRROLO[2,3-e]-PYRAZIN-8-YL)-N-(2,2,2-TRIFLUOROETHYL)PYRROLIDINE-1-CARBOXAMIDE AND SOLID STATE FORMS THEREOF |
US11780848B2 (en) | 2015-10-16 | 2023-10-10 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1- carboxamide and solid state forms thereof |
US11207393B2 (en) | 2015-10-16 | 2021-12-28 | President And Fellows Of Harvard College | Regulatory T cell PD-1 modulation for regulating T cell effector immune responses |
US11512092B2 (en) | 2015-10-16 | 2022-11-29 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
US10604577B2 (en) | 2015-10-22 | 2020-03-31 | Allakos Inc. | Methods and compositions for treating systemic mastocytosis |
EP3184547A1 (en) | 2015-10-29 | 2017-06-28 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-tpbg antibodies and methods of use |
PL3368579T3 (pl) | 2015-10-30 | 2022-03-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fragmenty przeciwciał ze zmodyfikowanymi regionami zawiasowymi i sposoby ich wytwarzania |
RS63125B1 (sr) | 2015-11-03 | 2022-05-31 | Janssen Biotech Inc | Antitela koja se specifično vezuju za pd-1 i njihova upotreba |
WO2017079768A1 (en) | 2015-11-08 | 2017-05-11 | Genentech, Inc. | Methods of screening for multispecific antibodies |
WO2017095823A1 (en) | 2015-11-30 | 2017-06-08 | The Regents Of The University Of California | Tumor-specific payload delivery and immune activation using a human antibody targeting a highly specific tumor cell surface antigen |
AU2016368469B2 (en) | 2015-12-09 | 2023-11-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Type II anti-CD20 antibody for reducing formation of anti-drug antibodies |
EP3178848A1 (en) | 2015-12-09 | 2017-06-14 | F. Hoffmann-La Roche AG | Type ii anti-cd20 antibody for reducing formation of anti-drug antibodies |
WO2017106630A1 (en) | 2015-12-18 | 2017-06-22 | The General Hospital Corporation | Polyacetal polymers, conjugates, particles and uses thereof |
KR102467124B1 (ko) | 2015-12-18 | 2022-11-15 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 항-c5 항체 및 사용 방법 |
SG10202103844WA (en) | 2015-12-30 | 2021-06-29 | Genentech Inc | Use of tryptophan derivatives for protein formulations |
AU2016380988B2 (en) | 2015-12-30 | 2022-07-21 | Genentech, Inc. | Formulations with reduced degradation of polysorbate |
EP3862365A1 (en) | 2016-01-08 | 2021-08-11 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods of treating cea-positive cancers using pd-1 axis binding antagonists and anti-cea/anti-cd3 bispecific antibodies |
US11513127B2 (en) | 2016-01-25 | 2022-11-29 | Genentech, Inc. | Methods for assaying T-cell dependent bispecific antibodies |
CN109071625A (zh) | 2016-02-04 | 2018-12-21 | 柯瑞斯公司 | 平滑化突变体和其使用方法 |
CN108601841A (zh) | 2016-02-10 | 2018-09-28 | 免疫医疗公司 | Abcg2抑制剂与sacituzumab govitecan(immu-132)的组合克服表达trop-2的癌中对sn-38的抗性 |
AU2017225854B2 (en) | 2016-02-29 | 2020-11-19 | Foundation Medicine, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
CN108699156A (zh) | 2016-03-01 | 2018-10-23 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 具有降低的adcp的奥滨尤妥珠单抗和利妥昔单抗变体 |
AU2017231749A1 (en) | 2016-03-08 | 2018-09-20 | Academia Sinica | Methods for modular synthesis of N-glycans and arrays thereof |
EP3429603B1 (en) | 2016-03-15 | 2021-12-29 | Children's Medical Center Corporation | Methods and compositions relating to hematopoietic stem cell expansion |
JP6430025B2 (ja) | 2016-03-15 | 2018-11-28 | 中外製薬株式会社 | Pd−1系結合アンタゴニストおよび抗gpc3抗体を使用して癌を治療する方法 |
CA3016474A1 (en) | 2016-03-15 | 2017-09-21 | Mersana Therapeutics, Inc. | Napi2b-targeted antibody-drug conjugates and methods of use thereof |
CN109476756B (zh) | 2016-03-15 | 2022-05-31 | 埃泰美德(香港)有限公司 | 一种多特异性Fab融合蛋白及其用途 |
US10980894B2 (en) | 2016-03-29 | 2021-04-20 | Obi Pharma, Inc. | Antibodies, pharmaceutical compositions and methods |
CN109311995A (zh) | 2016-03-29 | 2019-02-05 | 台湾浩鼎生技股份有限公司 | 抗体、药物组合物和方法 |
EP3436578B1 (en) | 2016-03-30 | 2022-01-19 | F. Hoffmann-La Roche AG | Improved sortase |
EP3865511A1 (en) | 2016-04-14 | 2021-08-18 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-rspo3 antibodies and methods of use |
WO2017180821A1 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Methods of treating inflammatory diseases |
EP3443012A4 (en) | 2016-04-15 | 2019-09-11 | Bioatla, LLC | ANTI-AXL ANTIBODIES, ANTIBODY FRAGMENTS AND ITS IMMUNOCONJUGATES AND USES THEREOF |
WO2017181148A2 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Alpine Immune Sciences, Inc. | Icos ligand variant immunomodulatory proteins and uses thereof |
SG11201808783XA (en) | 2016-04-15 | 2018-11-29 | Alpine Immune Sciences Inc | Cd80 variant immunomodulatory proteins and uses thereof |
MX2018012492A (es) | 2016-04-15 | 2019-06-06 | Genentech Inc | Métodos para monitorear y tratar el cáncer. |
SG11201808630WA (en) | 2016-04-15 | 2018-10-30 | Alder Biopharmaceuticals Inc | Humanized anti-pacap antibodies and uses thereof |
AU2017248766A1 (en) | 2016-04-15 | 2018-11-01 | Genentech, Inc. | Methods for monitoring and treating cancer |
AU2017254674A1 (en) | 2016-04-21 | 2018-11-01 | Abbvie Stemcentrx Llc | Novel anti-BMPR1B antibodies and methods of use |
KR20180128496A (ko) | 2016-04-22 | 2018-12-03 | 오비아이 파머 인코퍼레이티드 | 글로보 계열 항원을 통한 면역 활성화 또는 면역 조정에 의한 암 면역요법 |
WO2017189279A1 (en) | 2016-04-27 | 2017-11-02 | Immunomedics, Inc. | Efficacy of anti-trop-2-sn-38 antibody drug conjugates for therapy of tumors relapsed/refractory to checkpoint inhibitors |
AU2017259869A1 (en) | 2016-05-02 | 2018-09-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | The contorsbody - a single chain target binder |
JP7089483B2 (ja) | 2016-05-11 | 2022-06-22 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 修飾された抗テネイシン抗体及び使用方法 |
RS63698B1 (sr) | 2016-05-13 | 2022-11-30 | Bioatla Inc | Anti-ror2 antitela, fragmenti antitela, njihovi imunokonjugati i njihove upotrebe |
US11623958B2 (en) | 2016-05-20 | 2023-04-11 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Single chain variable fragment CD3 binding proteins |
US10994033B2 (en) | 2016-06-01 | 2021-05-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Imaging methods using 18F-radiolabeled biologics |
KR102397783B1 (ko) | 2016-06-01 | 2022-05-12 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | Pd-l1 결합 폴리펩티드에 의한 pet 영상화 |
CN110603266A (zh) | 2016-06-02 | 2019-12-20 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于治疗癌症的ii型抗cd20抗体和抗cd20/cd3双特异性抗体 |
EP3252078A1 (en) | 2016-06-02 | 2017-12-06 | F. Hoffmann-La Roche AG | Type ii anti-cd20 antibody and anti-cd20/cd3 bispecific antibody for treatment of cancer |
KR102461666B1 (ko) | 2016-06-03 | 2022-11-01 | 얀센 바이오테크 인코포레이티드 | 혈청 알부민 결합 피브로넥틴 iii 형 도메인 |
CN109563124A (zh) | 2016-06-17 | 2019-04-02 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 多特异性抗体的纯化 |
WO2018009811A1 (en) | 2016-07-08 | 2018-01-11 | Genentech, Inc. | Use of human epididymis protein 4 (he4) for assessing responsiveness of muc 16-positive cancer treatment |
WO2018014260A1 (en) | 2016-07-20 | 2018-01-25 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | Multispecific antigen binding proteins and methods of use thereof |
WO2018018039A2 (en) | 2016-07-22 | 2018-01-25 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor (gitr) antibodies and methods of use thereof |
WO2018022479A1 (en) | 2016-07-25 | 2018-02-01 | Biogen Ma Inc. | Anti-hspa5 (grp78) antibodies and uses thereof |
CN110072545A (zh) | 2016-07-27 | 2019-07-30 | 台湾浩鼎生技股份有限公司 | 免疫原性/治疗性聚糖组合物及其用途 |
CN110088127A (zh) | 2016-07-28 | 2019-08-02 | 高山免疫科学股份有限公司 | Cd155变体免疫调节蛋白及其用途 |
US11834490B2 (en) | 2016-07-28 | 2023-12-05 | Alpine Immune Sciences, Inc. | CD112 variant immunomodulatory proteins and uses thereof |
JP7121724B2 (ja) | 2016-07-29 | 2022-08-18 | オービーアイ ファーマ,インコーポレイテッド | ヒト抗体、医薬組成物及び方法 |
CA3031734A1 (en) | 2016-07-29 | 2018-02-01 | Juno Therapeutics, Inc. | Anti-idiotypic antibodies against anti-cd19 antibodies |
JP2019530434A (ja) | 2016-08-05 | 2019-10-24 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | アゴニスト活性を有する多価及び多重エピトープ抗体ならびに使用方法 |
SG11201801024XA (en) | 2016-08-05 | 2018-05-30 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Therapeutic or preventive compositions for il-8-related diseases |
WO2018029124A1 (en) | 2016-08-08 | 2018-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
JP2019530646A (ja) | 2016-08-12 | 2019-10-24 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | タンパク質精製法 |
CN115598231A (zh) | 2016-08-15 | 2023-01-13 | 豪夫迈·罗氏有限公司(Ch) | 定量包含非离子表面活性剂和多肽的组合物中非离子表面活性剂的层析方法 |
CN109963868B (zh) | 2016-08-22 | 2023-11-14 | 醣基生医股份有限公司 | 抗体、结合片段及使用方法 |
CN109790220A (zh) | 2016-08-25 | 2019-05-21 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 与巨噬细胞激活剂组合的抗csf-1r抗体的间歇给药 |
US11254705B2 (en) | 2016-09-02 | 2022-02-22 | Sirenas Llc | Cyclic peptide analogs and conjugates thereof |
WO2018045379A1 (en) | 2016-09-02 | 2018-03-08 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Composition and methods of treating b cell disorders |
MX2019002696A (es) | 2016-09-06 | 2019-09-27 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Metodos para tratar o prevenir una infeccion del virus del zika. |
CN110198729A (zh) | 2016-09-09 | 2019-09-03 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 卷曲蛋白的选择性肽抑制剂 |
TW201825674A (zh) | 2016-09-09 | 2018-07-16 | 美商艾斯合顧問有限公司 | 表現雙特異性接合分子的溶瘤病毒 |
BR112019005129A2 (pt) | 2016-09-16 | 2019-06-04 | Shanghai Henlius Biotech Inc | anticorpos anti-pd-1 |
SG10201607778XA (en) | 2016-09-16 | 2018-04-27 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anti-Dengue Virus Antibodies, Polypeptides Containing Variant Fc Regions, And Methods Of Use |
WO2018050878A1 (en) | 2016-09-19 | 2018-03-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Complement factor based affinity chromatography |
KR20190072528A (ko) | 2016-10-06 | 2019-06-25 | 제넨테크, 인크. | 암에 대한 치료 및 진단 방법 |
WO2018068201A1 (en) | 2016-10-11 | 2018-04-19 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | Single-domain antibodies and variants thereof against ctla-4 |
EP4032906A1 (en) | 2016-10-14 | 2022-07-27 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Methods of treating diseases |
EP3532496A1 (en) | 2016-10-28 | 2019-09-04 | Banyan Biomarkers, Inc. | Antibodies to ubiquitin c-terminal hydrolase l1 (uch-l1) and glial fibrillary acidic protein (gfap) and related methods |
EP3532091A2 (en) | 2016-10-29 | 2019-09-04 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Anti-mic antibidies and methods of use |
MX2019004775A (es) | 2016-11-03 | 2019-08-05 | Squibb Bristol Myers Co | Anticuerpos anti antigeno 4 del linfocito t citotoxico (ctla-4) activables y sus usos. |
JP2020503256A (ja) | 2016-11-04 | 2020-01-30 | ノビミューン エスアー | 抗cd19抗体およびそれを使用する方法 |
WO2018089807A2 (en) | 2016-11-11 | 2018-05-17 | The Regents Of The University Of California | Anti-cd46 antibodies and methods of use |
CA3042435A1 (en) | 2016-11-15 | 2018-05-24 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies |
US11279694B2 (en) | 2016-11-18 | 2022-03-22 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors |
TW201829463A (zh) | 2016-11-18 | 2018-08-16 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 抗hla-g抗體及其用途 |
CA3044274A1 (en) | 2016-11-21 | 2018-05-24 | Obi Pharma, Inc. | Conjugated biological molecules, pharmaceutical compositions and methods |
AU2017361887B2 (en) | 2016-11-21 | 2019-08-15 | Cureab Gmbh | Anti-GP73 antibodies and immunoconjugates |
JP7106563B2 (ja) | 2016-11-29 | 2022-07-26 | スミトモ ファーマ オンコロジー, インコーポレイテッド | ナフトフラン誘導体、その調製、および使用方法 |
WO2018106781A1 (en) | 2016-12-07 | 2018-06-14 | Genentech, Inc | Anti-tau antibodies and methods of use |
WO2018106776A2 (en) | 2016-12-07 | 2018-06-14 | Genentech, Inc. | Anti-tau antibodies and methods of use |
MX2019007332A (es) | 2016-12-19 | 2019-11-18 | Tolero Pharmaceuticals Inc | Péptidos indicadores y métodos para caracterizar sensibilidad. |
CN110072553B (zh) | 2016-12-22 | 2023-09-15 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 在抗pd-l1/pd1治疗失败之后抗csf-1r抗体与抗pd-l1抗体组合对肿瘤的治疗 |
US20180244785A1 (en) | 2017-01-09 | 2018-08-30 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Anti-fgfr antibodies and methods of use |
WO2018132597A1 (en) | 2017-01-12 | 2018-07-19 | Eureka Therapeutics, Inc. | Constructs targeting histone h3 peptide/mhc complexes and uses thereof |
JP6995127B2 (ja) | 2017-02-10 | 2022-02-04 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗トリプターゼ抗体、その組成物、及びその使用 |
WO2018152496A1 (en) | 2017-02-17 | 2018-08-23 | The Usa, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of zika virus infection |
US20180271996A1 (en) | 2017-02-28 | 2018-09-27 | Mersana Therapeutics, Inc. | Combination therapies of her2-targeted antibody-drug conjugates |
CA3052670A1 (en) | 2017-03-01 | 2018-09-07 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
CA3055574A1 (en) | 2017-03-09 | 2018-09-13 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Cd147 antibodies, activatable cd147 antibodies, and methods of making and use thereof |
GB201703876D0 (en) | 2017-03-10 | 2017-04-26 | Berlin-Chemie Ag | Pharmaceutical combinations |
NZ756395A (en) | 2017-03-16 | 2024-01-26 | Alpine Immune Sciences Inc | Cd80 variant immunomodulatory proteins and uses thereof |
WO2018170023A1 (en) | 2017-03-16 | 2018-09-20 | Alpine Immune Sciences, Inc. | Pd-l2 variant immunomodulatory proteins and uses thereof |
ES2963638T3 (es) | 2017-03-16 | 2024-04-01 | Alpine Immune Sciences Inc | Proteínas inmunomoduladoras de variantes de PD-L1 y usos de las mismas |
CA3057808A1 (en) | 2017-03-24 | 2018-09-27 | Zenyaku Kogyo Co., Ltd. | Anti-igm/b cell surface antigen bispecific antibody |
CN110392570A (zh) | 2017-03-27 | 2019-10-29 | 免疫医疗公司 | 用沙妥珠单抗格维替康和rad51抑制剂治疗表达trop-2的三阴性乳腺癌 |
EP3601350A1 (en) | 2017-03-27 | 2020-02-05 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Anti il-36r antibodies combination therapy |
AU2018244224A1 (en) | 2017-03-28 | 2019-09-19 | Genentech, Inc. | Methods of treating neurodegenerative diseases |
EP3601347B1 (en) | 2017-03-30 | 2021-11-03 | Progastrine et Cancers S.à r.l. | Compositions and methods for detecting and treating prostate cancer using progastrin binding molecule |
US11913958B2 (en) | 2017-03-30 | 2024-02-27 | Ecs-Progastrin Sa | Compositions and methods for detecting lung cancer |
CN108588126B (zh) | 2017-03-31 | 2020-04-10 | 北京百奥赛图基因生物技术有限公司 | Cd47基因人源化改造动物模型的制备方法及应用 |
JP7247101B2 (ja) | 2017-04-03 | 2023-03-28 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | Steap-1に結合する抗体 |
EP3606964A4 (en) | 2017-04-03 | 2020-12-09 | Immunomedics, Inc. | SUBCUTANE ADMINISTRATION OF ANTIBODY DRUG CONJUGATES FOR CANCER THERAPY |
TW201841916A (zh) | 2017-04-12 | 2018-12-01 | 美商麥珍塔治療學股份有限公司 | 芳香烴受體拮抗劑及其用途 |
WO2018189214A1 (en) | 2017-04-12 | 2018-10-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | A method for labeling of aldehyde containing target molecules |
EP3615569A1 (en) | 2017-04-25 | 2020-03-04 | The U.S.A. As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Antibodies and methods for the diagnosis and treatment of epstein barr virus infection |
SG11201909728XA (en) | 2017-04-26 | 2019-11-28 | Eureka Therapeutics Inc | Constructs specifically recognizing glypican 3 and uses thereof |
JP2020517695A (ja) | 2017-04-27 | 2020-06-18 | テサロ, インコーポレイテッド | リンパ球活性化遺伝子−3(lag−3)に対する抗体薬およびそれらの使用 |
TW201842929A (zh) | 2017-05-03 | 2018-12-16 | 美商必治妥美雅史谷比公司 | 結合至肌肉生長抑制素以纖維連接蛋白為主之支架結構域蛋白質的穩定調配物 |
MX2019013137A (es) | 2017-05-05 | 2020-07-14 | Allakos Inc | Metodos y composiciones para tratar enfermedades oculares alergicas. |
CN110891974B (zh) | 2017-05-12 | 2021-08-06 | 哈普恩治疗公司 | 间皮素结合蛋白质 |
CA3062656A1 (en) | 2017-05-17 | 2018-11-22 | Boston Biomedical, Inc. | Methods for treating cancer |
JP7220161B2 (ja) | 2017-05-26 | 2023-02-09 | ノビミューン エスアー | 抗CD47x抗メソテリン抗体およびそれを使用する方法 |
US11168144B2 (en) | 2017-06-01 | 2021-11-09 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Activatable anti-PDL1 antibodies, and methods of use thereof |
US10793634B2 (en) | 2017-06-09 | 2020-10-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Anti-TrkB antibodies |
CN111094334A (zh) | 2017-07-19 | 2020-05-01 | 美国卫生与公众服务部 | 用于诊断和***病毒感染的抗体和方法 |
US20210025877A1 (en) | 2017-07-20 | 2021-01-28 | CytomX Therapeutices, Inc. | Methods of qualitatively and/or quantitatively analyzing properties of activatable antibodies and uses thereof |
TWI823859B (zh) | 2017-07-21 | 2023-12-01 | 美商建南德克公司 | 癌症之治療及診斷方法 |
EP3665196B1 (en) | 2017-08-08 | 2022-10-19 | F. Hoffmann-La Roche AG | Obinutuzumab treatment of a dlbcl patient subgroup |
WO2019028555A1 (en) | 2017-08-09 | 2019-02-14 | University Of Saskatchewan | HER3 BINDING AGENTS AND USES THEREOF |
CA3070297A1 (en) | 2017-08-11 | 2019-02-14 | Genentech, Inc. | Anti-cd8 antibodies and uses thereof |
US10759865B2 (en) | 2017-08-22 | 2020-09-01 | Eyal Levit | Treatment of diabetes mellitus |
BR112020004231A2 (pt) | 2017-08-30 | 2020-09-08 | Cytomx Therapeutics, Inc. | anticorpos anti-cd166 ativáveis e métodos de uso dos mesmos |
WO2019055579A1 (en) | 2017-09-12 | 2019-03-21 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | TREATMENT REGIME FOR CANCERS THAT ARE INSENSITIVE TO BCL-2 INHIBITORS USING THE MCL-1 ALVOCIDIB INHIBITOR |
WO2019053272A1 (en) | 2017-09-15 | 2019-03-21 | King's College London | COMPOSITIONS AND METHODS FOR IMPROVING T GAMMA DELTA LYMPHOCYTES IN INTESTINE |
CA3198255A1 (en) | 2017-10-10 | 2019-04-18 | Alpine Immune Sciences, Inc. | Ctla-4 variant immunomodulatory proteins and uses thereof |
WO2019075090A1 (en) | 2017-10-10 | 2019-04-18 | Tilos Therapeutics, Inc. | ANTI-LAP ANTIBODIES AND USES THEREOF |
WO2019075270A1 (en) | 2017-10-12 | 2019-04-18 | Amesino Llc | VEGFR ANTIBODY LIGHT CHAIN FUSION PROTEIN |
KR102385495B1 (ko) | 2017-10-14 | 2022-04-15 | 애브비 인코포레이티드 | 항-cd71 활성화 가능한 항체 약물 접합체 및 이의 사용 방법 |
BR112020007309A2 (pt) | 2017-10-14 | 2020-09-29 | Cytomx Therapeutics, Inc. | anticorpos, anticorpos ativáveis, anticorpos biespecíficos e anticorpos ativáveis biespecíficos e métodos de uso dos mesmos |
WO2019079520A2 (en) | 2017-10-18 | 2019-04-25 | Alpine Immune Sciences, Inc. | ICOS VARIANT LIGAND IMMUNOMODULATORY IMMUNOMODULATORY PROTEINS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF |
BR112020007321A2 (pt) | 2017-10-20 | 2020-09-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | conjugado de anticorpo, uso, uso de um marcador isotópico estável e kit |
MX2020004100A (es) | 2017-10-30 | 2020-07-24 | Hoffmann La Roche | Metodo para generacion in vivo de anticuerpos multiespecificos a partir de anticuerpos monoespecificos. |
CN111683669A (zh) | 2017-10-31 | 2020-09-18 | 美真达治疗公司 | 用于造血干细胞和祖细胞移植疗法的组合物和方法 |
EP3704232A1 (en) | 2017-10-31 | 2020-09-09 | Magenta Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for the expansion of hematopoietic stem and progenitor cells |
MA49911A (fr) | 2017-11-01 | 2020-06-24 | Juno Therapeutics Inc | Anticorps et récepteurs antigéniques chimériques spécifiques de l'antigene de maturation des lymphocytes b |
JP2021500930A (ja) | 2017-11-01 | 2021-01-14 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | Compボディ−多価標的結合物質 |
AU2018358904A1 (en) | 2017-11-01 | 2020-04-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | TriFab-contorsbody |
AU2018359967A1 (en) | 2017-11-06 | 2020-04-23 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
PT3720879T (pt) | 2017-12-05 | 2022-07-13 | Progastrine Et Cancers S A R L | Terapia de combinação entre anticorpo anti-progastrina e imunoterapia para tratar o cancro |
WO2019123262A1 (en) | 2017-12-18 | 2019-06-27 | VIIV Healthcare UK (No.5) Limited | Antigen binding polypeptides |
WO2019126536A1 (en) | 2017-12-20 | 2019-06-27 | Alexion Pharmaceuticals Inc. | Humanized anti-cd200 antibodies and uses thereof |
CN111527107A (zh) | 2017-12-21 | 2020-08-11 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 结合hla-a2/wt1的抗体 |
JP7314146B2 (ja) | 2017-12-28 | 2023-07-25 | 中外製薬株式会社 | 細胞傷害誘導治療剤 |
US11905327B2 (en) | 2017-12-28 | 2024-02-20 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | Single-domain antibodies and variants thereof against TIGIT |
EP3731864A1 (en) | 2017-12-29 | 2020-11-04 | F. Hoffmann-La Roche SA | Anti-vegf antibodies and methods of use |
CA3087527A1 (en) | 2018-01-03 | 2019-07-11 | Magenta Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for the expansion of hematopoietic stem and progenitor cells and treatment of inherited metabolic disorders |
CN112313339A (zh) | 2018-01-05 | 2021-02-02 | 渥太华医院研究所 | 修饰的牛痘载体 |
SG11202004233UA (en) | 2018-01-15 | 2020-06-29 | Nanjing Legend Biotech Co Ltd | Single-domain antibodies and variants thereof against pd-1 |
US20200339686A1 (en) | 2018-01-16 | 2020-10-29 | Lakepharma, Inc. | Bispecific antibody that binds cd3 and another target |
MA51793A (fr) | 2018-02-08 | 2020-12-16 | Hoffmann La Roche | Molécules bispécifiques de liaison à l'antigène et procédés d'utilisation |
TWI829667B (zh) | 2018-02-09 | 2024-01-21 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 結合gprc5d之抗體 |
TW202000702A (zh) | 2018-02-26 | 2020-01-01 | 美商建南德克公司 | 用於抗tigit拮抗劑抗體及抗pd-l1拮抗劑抗體治療之投藥 |
EP3762420A1 (en) | 2018-03-09 | 2021-01-13 | CytomX Therapeutics, Inc. | Activatable cd147 antibodies and methods of making and use thereof |
RU2020128013A (ru) | 2018-03-14 | 2022-04-15 | Бейцзин Сюаньи Фармасайенсиз Ко., Лтд. | Антитела против клаудина 18.2 |
US20200040103A1 (en) | 2018-03-14 | 2020-02-06 | Genentech, Inc. | Anti-klk5 antibodies and methods of use |
CN112119090B (zh) | 2018-03-15 | 2023-01-13 | 中外制药株式会社 | 对寨卡病毒具有交叉反应性的抗登革热病毒抗体及使用方法 |
WO2019191416A1 (en) | 2018-03-29 | 2019-10-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of purifying monomeric monoclonal antibodies |
CN111936625A (zh) | 2018-03-29 | 2020-11-13 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 调节哺乳动物细胞中的生乳活性 |
SG11202006674QA (en) | 2018-03-30 | 2020-08-28 | Nanjing Legend Biotech Co Ltd | Single-domain antibodies against lag-3 and uses thereof |
TW202011029A (zh) | 2018-04-04 | 2020-03-16 | 美商建南德克公司 | 偵測及定量fgf21之方法 |
IT201800004253A1 (it) | 2018-04-05 | 2019-10-05 | Composizioni e metodi per il trattamento della tachicardia ventricolare polimorfa catecolaminergica dominante ereditaria. | |
US11648317B2 (en) | 2018-04-13 | 2023-05-16 | Genentech, Inc. | Stable anti-CD79B immunoconjugate formulations |
AR114789A1 (es) | 2018-04-18 | 2020-10-14 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos anti-hla-g y uso de los mismos |
US20210171610A1 (en) | 2018-05-02 | 2021-06-10 | The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Antibodies and methods for the diagnosis, prevention, and treatment of epstein barr virus infection |
AU2019271149B2 (en) | 2018-05-14 | 2023-07-13 | Werewolf Therapeutics, Inc. | Activatable interleukin 12 polypeptides and methods of use thereof |
ES2955511T3 (es) | 2018-05-14 | 2023-12-04 | Werewolf Therapeutics Inc | Polipéptidos de interleucina 2 activables y métodos de uso de los mismos |
WO2019224718A2 (en) | 2018-05-24 | 2019-11-28 | Janssen Biotech, Inc. | Psma binding agents and uses thereof |
US20210363219A1 (en) | 2018-06-15 | 2021-11-25 | Alpine Immune Sciences, Inc. | Pd-1 variant immunomodulatory proteins and uses thereof |
TW202035444A (zh) | 2018-06-27 | 2020-10-01 | 台灣浩鼎生技股份有限公司 | 用於糖蛋白工程的糖苷合成酶變體及其使用方法 |
EA202190094A1 (ru) | 2018-06-29 | 2021-04-21 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Антитела против cd40 для применения в лечении аутоиммунного заболевания |
JP7072715B2 (ja) | 2018-07-20 | 2022-05-20 | サーフィス オンコロジー インコーポレイテッド | 抗cd112r組成物及び方法 |
JP7412409B2 (ja) | 2018-07-31 | 2024-01-12 | アムジェン インコーポレイテッド | マスクされた抗体の医薬製剤 |
JP2021533149A (ja) | 2018-08-08 | 2021-12-02 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | タンパク質製剤のためのトリプトファン誘導体及びl−メチオニンの使用 |
EP3833327A1 (en) | 2018-08-10 | 2021-06-16 | Amgen Inc. | Method of preparing an antibody pharmaceutical formulation |
EA202190451A1 (ru) | 2018-08-10 | 2021-07-13 | Чугаи Сейяку Кабусики Кайся | Анти-cd137 антигенсвязывающие молекулы и их применение |
MA53493A (fr) | 2018-08-31 | 2021-07-07 | Alx Oncology Inc | Polypeptides leurres |
CN112771077A (zh) | 2018-08-31 | 2021-05-07 | 瑞泽恩制药公司 | 针对cd3/c20双特异性抗体的减轻细胞因子释放综合征的给药策略 |
KR20210071976A (ko) | 2018-09-04 | 2021-06-16 | 마젠타 테라퓨틱스 인코포레이티드 | 아릴 하이드로카본 수용체 길항제 및 사용 방법 |
US20210371537A1 (en) | 2018-09-18 | 2021-12-02 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Anti-tnfr2 antibodies and uses thereof |
JP2022501332A (ja) | 2018-09-19 | 2022-01-06 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 膀胱がんの治療方法および診断方法 |
ES2955032T3 (es) | 2018-09-21 | 2023-11-28 | Hoffmann La Roche | Métodos de diagnóstico para el cáncer de mama triple negativo |
IL281683B2 (en) | 2018-09-25 | 2023-04-01 | Harpoon Therapeutics Inc | dll3 binding proteins and methods of use |
WO2020069398A1 (en) | 2018-09-27 | 2020-04-02 | Akrevia Therapeutics Inc. | Masked cytokine polypeptides |
WO2020076969A2 (en) | 2018-10-10 | 2020-04-16 | Tilos Therapeutics, Inc. | Anti-lap antibody variants and uses thereof |
WO2020076776A1 (en) | 2018-10-10 | 2020-04-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for membrane gas transfer in high density bioreactor culture |
EP3868784A4 (en) | 2018-10-15 | 2022-07-27 | Industry-Academic Cooperation Foundation, Yonsei University | ANTIBODIES WITH INCREASED PRODUCTIVITY AND METHODS FOR THEIR PRODUCTION |
WO2020081493A1 (en) | 2018-10-16 | 2020-04-23 | Molecular Templates, Inc. | Pd-l1 binding proteins |
WO2020081767A1 (en) | 2018-10-18 | 2020-04-23 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for sarcomatoid kidney cancer |
CN113366021A (zh) | 2018-10-23 | 2021-09-07 | 格雷卡迪亚尔诊断有限公司 | 糖基化Apo J特异性抗体及其用途 |
RU2724469C2 (ru) | 2018-10-31 | 2020-06-23 | Закрытое Акционерное Общество "Биокад" | Моноклональное антитело, которое специфически связывается с cd20 |
EP3873531A1 (en) | 2018-11-02 | 2021-09-08 | Cytomx Therapeutics Inc. | Activatable anti-cd166 antibodies and methods of use thereof |
HUP1800376A2 (hu) | 2018-11-07 | 2020-05-28 | Richter Gedeon Nyrt | Sejttenyészetben elõállított rekombináns glikoprotein glikozilációs-mintázatának megváltoztatására szolgáló módszer |
CN113056288A (zh) | 2018-11-20 | 2021-06-29 | 康奈尔大学 | 放射性核素的大环配合物及其在癌症的放射治疗中的应用 |
JP2022510276A (ja) | 2018-11-30 | 2022-01-26 | アルパイン イミューン サイエンシズ インコーポレイテッド | Cd86バリアント免疫調節タンパク質およびその使用 |
US11034710B2 (en) | 2018-12-04 | 2021-06-15 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | CDK9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer |
MX2021006429A (es) | 2018-12-06 | 2021-07-15 | Cytomx Therapeutics Inc | Sustratos escindibles con matriz de metaloproteasa, serina o cisteína escindible con proteasa y métodos de uso de estos. |
WO2020117257A1 (en) | 2018-12-06 | 2020-06-11 | Genentech, Inc. | Combination therapy of diffuse large b-cell lymphoma comprising an anti-cd79b immunoconjugates, an alkylating agent and an anti-cd20 antibody |
EP3893916A4 (en) | 2018-12-11 | 2023-03-29 | Q32 Bio Inc. | FUSION PROTEIN CONSTRUCTS FOR A COMPLEMENT-ASSOCIATED DISEASE |
JP2022514290A (ja) | 2018-12-20 | 2022-02-10 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 改変抗体fcおよび使用方法 |
PE20211603A1 (es) | 2018-12-21 | 2021-08-18 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos que se unen a cd3 |
SG11202106116QA (en) | 2018-12-21 | 2021-07-29 | Genentech Inc | Methods of producing polypeptides using a cell line resistant to apoptosis |
KR20210141447A (ko) | 2018-12-26 | 2021-11-23 | 실리오 디벨럽먼트, 인크. | 항-ctla4 항체 및 이의 사용 방법 |
EP3914291A2 (en) | 2019-01-22 | 2021-12-01 | F. Hoffmann-La Roche AG | Immunoglobulin a antibodies and methods of production and use |
CA3124515A1 (en) | 2019-01-23 | 2020-07-30 | Genentech, Inc. | Methods of producing multimeric proteins in eukaryotic host cells |
EP3915581A4 (en) | 2019-01-24 | 2023-03-22 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | NOVEL CANCER ANTIGENS AND ANTIBODIES OF THESE ANTIGENS |
US20220096651A1 (en) | 2019-01-29 | 2022-03-31 | Juno Therapeutics, Inc. | Antibodies and chimeric antigen receptors specific for receptor tyrosine kinase like orphan receptor 1 (ror1) |
US20220080053A1 (en) | 2019-02-07 | 2022-03-17 | Sanofi | Use of anti-ceacam5 immunoconjugates for treating lung cancer |
EP3693023A1 (en) | 2019-02-11 | 2020-08-12 | Sanofi | Use of anti-ceacam5 immunoconjugates for treating lung cancer |
CN113874394B (zh) | 2019-02-20 | 2024-01-19 | 和铂抗体有限公司 | 抗体 |
CN113677372A (zh) | 2019-02-26 | 2021-11-19 | 西托姆克斯治疗公司 | 可活化免疫检查点抑制剂和经缀合可活化抗体的组合疗法 |
MX2021010313A (es) | 2019-02-27 | 2021-09-23 | Genentech Inc | Dosificacion para el tratamiento con anticuerpos anti-tigit y anti-cd20 o anti-cd38. |
CA3131953A1 (en) | 2019-03-01 | 2020-09-10 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Anti-tnfr2 antibodies and uses thereof |
BR112021016198A2 (pt) | 2019-03-08 | 2021-11-03 | Boehringer Ingelheim Int Gmbh | Formulações de anticorpo anti-il-36r |
CA3130446A1 (en) | 2019-03-14 | 2020-09-17 | Genentech, Inc. | Treatment of cancer with her2xcd3 bispecific antibodies in combination with anti-her2 mab |
JP2022525149A (ja) | 2019-03-20 | 2022-05-11 | スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー, インコーポレイテッド | ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病(aml)の処置 |
CA3131705A1 (en) | 2019-03-27 | 2020-10-01 | Umc Utrecht Holding B.V. | Engineered iga antibodies and methods of use |
CN113646630A (zh) | 2019-03-29 | 2021-11-12 | 百时美施贵宝公司 | 测量色谱树脂的疏水性的方法 |
HUP1900112A1 (hu) | 2019-04-04 | 2020-10-28 | Richter Gedeon Nyrt | Immunglobulinok affinitás kromatográfiájának fejlesztése kötést megelõzõ flokkulálás alkalmazásával |
EP3956664A1 (en) | 2019-04-18 | 2022-02-23 | Genentech, Inc. | Antibody potency assay |
KR20220004087A (ko) | 2019-04-19 | 2022-01-11 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 항체 개변 부위 인식 키메라 수용체 |
AR118720A1 (es) | 2019-04-19 | 2021-10-27 | Janssen Biotech Inc | Métodos para tratar el cáncer de próstata con un anticuerpo anti-psma / cd3 |
AU2020258480A1 (en) | 2019-04-19 | 2021-10-21 | Genentech, Inc. | Anti-mertk antibodies and their methods of use |
PE20220287A1 (es) | 2019-05-09 | 2022-02-25 | Boehringer Ingelheim Int | Anticuerpos anti-sema3a y sus usos para tratar enfermedades oculares |
JP2022532217A (ja) | 2019-05-14 | 2022-07-13 | ウェアウルフ セラピューティクス, インコーポレイテッド | 分離部分及びその使用方法 |
AU2020275415A1 (en) | 2019-05-14 | 2021-11-25 | Genentech, Inc. | Methods of using anti-CD79B immunoconjugates to treat follicular lymphoma |
AR119264A1 (es) | 2019-06-05 | 2021-12-09 | Genentech Inc | Método para reutilización de cromatografía |
CN114245802A (zh) | 2019-06-20 | 2022-03-25 | 石药集团巨石生物制药有限公司 | 修饰的il-2蛋白、peg偶联物及其用途 |
TW202115112A (zh) | 2019-06-27 | 2021-04-16 | 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 | 抗-angpt2抗體 |
CA3139250A1 (en) | 2019-07-10 | 2021-01-14 | Naoki Kimura | Claudin-6 binding molecules and uses thereof |
CN114341187A (zh) | 2019-07-12 | 2022-04-12 | 中外制药株式会社 | 抗突变型fgfr3抗体及其用途 |
AR119393A1 (es) | 2019-07-15 | 2021-12-15 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos que se unen a nkg2d |
CN114144436A (zh) | 2019-07-24 | 2022-03-04 | H.隆德贝克有限公司 | 抗mGluR5抗体及其用途 |
CN112300279A (zh) | 2019-07-26 | 2021-02-02 | 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 | 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物 |
JP2022543551A (ja) | 2019-07-31 | 2022-10-13 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | Gprc5dに結合する抗体 |
CR20220019A (es) | 2019-07-31 | 2022-02-11 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos que se fijan a gprc5d |
DE102019121007A1 (de) | 2019-08-02 | 2021-02-04 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Antigenbindende Proteine, die spezifisch an MAGE-A binden |
US20210032370A1 (en) | 2019-08-02 | 2021-02-04 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Recruiting agent further binding an mhc molecule |
WO2021024020A1 (en) | 2019-08-06 | 2021-02-11 | Astellas Pharma Inc. | Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 and immune checkpoint inhibitors for treatment of cancer |
KR102509648B1 (ko) | 2019-08-06 | 2023-03-15 | 아프리노이아 테라퓨틱스 리미티드 | 병리학적 타우 종에 결합하는 항체 및 이의 용도 |
CR20220095A (es) | 2019-09-04 | 2022-06-06 | Genentech Inc | Agentes de unión a cd8 y usos de los mismos |
PE20221906A1 (es) | 2019-09-18 | 2022-12-23 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-klk7, anticuerpos anti-klk5, anticuerpos multiespecificos anti-klk5/klk7 y metodos de uso |
CN114650844A (zh) | 2019-09-23 | 2022-06-21 | 西托姆克斯治疗公司 | 抗cd47抗体、可活化抗cd47抗体及其使用方法 |
TW202126685A (zh) | 2019-09-24 | 2021-07-16 | 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 | 抗nrp1a抗體及其用於治療眼或眼部疾病之用途 |
JP2022548978A (ja) | 2019-09-27 | 2022-11-22 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 薬抗tigit及び抗pd-l1アンタゴニスト抗体を用いた処置のための投薬 |
US20240058466A1 (en) | 2019-10-04 | 2024-02-22 | TAE Life Sciences | Antibody Compositions Comprising Fc Mutations and Site-Specific Conjugation Properties For Use In Treating Cancer, Immunological Disorders, and Methods Thereof |
JP7413519B2 (ja) | 2019-10-18 | 2024-01-15 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | びまん性大細胞型b細胞リンパ腫を処置するための抗cd79b免疫抱合体の使用方法 |
IL292458A (en) | 2019-11-06 | 2022-06-01 | Genentech Inc | Diagnostic and treatment methods for the treatment of hematological cancer |
WO2021094508A1 (en) | 2019-11-15 | 2021-05-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Prevention of visible particle formation in aqueous protein solutions |
CA3163897A1 (en) | 2019-12-06 | 2021-06-10 | Juno Therapeutics, Inc. | Anti-idiotypic antibodies to bcma-targeted binding domains and related compositions and methods |
KR20220122656A (ko) | 2019-12-06 | 2022-09-02 | 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 | Gprc5d-표적화 결합 도메인에 대한 항-이디오타입 항체 및 관련 조성물 및 방법 |
AU2020403145A1 (en) | 2019-12-13 | 2022-07-07 | Genentech, Inc. | Anti-Ly6G6D antibodies and methods of use |
US20210230278A1 (en) | 2019-12-18 | 2021-07-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | Antibodies binding to HLA-A2/MAGE-A4 |
AU2020412609A1 (en) | 2019-12-23 | 2022-06-16 | Genentech, Inc. | Apolipoprotein L1-specific antibodies and methods of use |
AU2019479791A1 (en) | 2019-12-27 | 2022-07-14 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anti-CTLA-4 antibody and use thereof |
WO2021141996A1 (en) | 2020-01-06 | 2021-07-15 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Single- and multi-chain polypeptides that bind specifically to cd3 epsilon |
CN110818795B (zh) | 2020-01-10 | 2020-04-24 | 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 | 抗tigit抗体和使用方法 |
WO2021144020A1 (en) | 2020-01-15 | 2021-07-22 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Antigen binding proteins specifically binding prame |
WO2021194481A1 (en) | 2020-03-24 | 2021-09-30 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
WO2022050954A1 (en) | 2020-09-04 | 2022-03-10 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
CN115697400A (zh) | 2020-01-31 | 2023-02-03 | 思进股份有限公司 | 抗cd30抗体-药物缀合物及其用于治疗非霍奇金淋巴瘤的用途 |
TW202144395A (zh) | 2020-02-12 | 2021-12-01 | 日商中外製藥股份有限公司 | 用於癌症之治療的抗cd137抗原結合分子 |
JP2023516952A (ja) | 2020-02-28 | 2023-04-21 | ジェンザイム・コーポレーション | 最適化された薬物コンジュゲーションのための改変された結合ポリペプチド |
JP2023515633A (ja) | 2020-02-28 | 2023-04-13 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | 放射性標識されたフィブロネクチンに基づく足場および抗体ならびにそのセラノスティクス的使用 |
GB202003632D0 (en) | 2020-03-12 | 2020-04-29 | Harbour Antibodies Bv | SARS-Cov-2 (SARS2, COVID-19) antibodies |
IL296256A (en) | 2020-03-13 | 2022-11-01 | Genentech Inc | Antibodies against interleukin-33 and uses thereof |
CN117510630A (zh) | 2020-03-19 | 2024-02-06 | 基因泰克公司 | 同种型选择性抗TGF-β抗体及使用方法 |
EP4127153A2 (en) | 2020-03-26 | 2023-02-08 | Genentech, Inc. | Modified mammalian cells having reduced host cell proteins |
JP2023520412A (ja) | 2020-03-31 | 2023-05-17 | レパトワー イミューン メディシンズ, インコーポレイテッド | バーコード化可能な交換可能ペプチド-mhc多量体ライブラリー |
WO2021202959A1 (en) | 2020-04-03 | 2021-10-07 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
WO2021207449A1 (en) | 2020-04-09 | 2021-10-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Affinity matured anti-lap antibodies and uses thereof |
BR112022020440A2 (pt) | 2020-04-10 | 2022-12-27 | Cytomx Therapeutics Inc | Construtos de citocinas ativáveis e composições e métodos relacionados |
WO2021214221A1 (en) | 2020-04-24 | 2021-10-28 | Sanofi | Antitumor combinations containing anti-ceacam5 antibody conjugates and folfiri |
IL297541A (en) | 2020-04-24 | 2022-12-01 | Genentech Inc | Methods for using anti-cd79b immunoconjugates |
KR20230005203A (ko) | 2020-04-24 | 2023-01-09 | 사노피 | 항-ceacam5 항체 접합체 및 folfox를 함유하는 항종양 조합 |
IL297207A (en) | 2020-04-24 | 2022-12-01 | Sanofi Sa | Combinations against tumors containing conjugates of antibodies to trifluridine, ceacam5 and tipiracil |
KR20230005176A (ko) | 2020-04-24 | 2023-01-09 | 사노피 | 항-ceacam5 항체 콘쥬게이트 및 세툭시맙을 함유하는 항종양 조합물 |
WO2021222167A1 (en) | 2020-04-28 | 2021-11-04 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for non-small cell lung cancer immunotherapy |
WO2021224633A1 (en) | 2020-05-06 | 2021-11-11 | Orchard Therapeutics (Europe) Limited | Treatment for neurodegenerative diseases |
EP4149421A1 (en) | 2020-05-15 | 2023-03-22 | F. Hoffmann-La Roche AG | Prevention of visible particle formation in parenteral protein solutions |
CN115605185A (zh) | 2020-05-19 | 2023-01-13 | 豪夫迈·罗氏有限公司(Ch) | 螯合剂用于防止胃肠外蛋白质溶液中形成可见颗粒的用途 |
KR20230015997A (ko) | 2020-05-26 | 2023-01-31 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 항-pd-1 항체 |
GB202007842D0 (en) | 2020-05-26 | 2020-07-08 | Quell Therapeutics Ltd | Polypeptide useful in adoptive cell therapy |
BR112022025227A2 (pt) | 2020-06-11 | 2023-01-03 | Genentech Inc | Conjugados, composição farmacêutica, formulação líquida, métodos para preparar um conjugado, para aumentar a estabilidade, para tratar um indivíduo, para entregar um polipeptídeo de ligação, para entregar um peptídeo curto, para entregar um agente biologicamente ativo, método para reduzir a conjugação lipídio-proteína-esqueleto e método para aumentar a atividade biológica, uso do conjugado e sistema ou kit |
WO2021252977A1 (en) | 2020-06-12 | 2021-12-16 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for cancer immunotherapy |
KR20230025691A (ko) | 2020-06-16 | 2023-02-22 | 제넨테크, 인크. | 삼중 음성 유방암을 치료하기 위한 방법과 조성물 |
KR20230024368A (ko) | 2020-06-18 | 2023-02-20 | 제넨테크, 인크. | 항-tigit 항체 및 pd-1 축 결합 길항제를 사용한 치료 |
WO2021255143A1 (en) | 2020-06-19 | 2021-12-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antibodies binding to cd3 and folr1 |
AU2021291011A1 (en) | 2020-06-19 | 2023-01-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antibodies binding to CD3 and CD19 |
TW202216766A (zh) | 2020-06-19 | 2022-05-01 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 與cd3結合之抗體 |
WO2021255146A1 (en) | 2020-06-19 | 2021-12-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antibodies binding to cd3 and cea |
JP2023533217A (ja) | 2020-06-24 | 2023-08-02 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | アポトーシス耐性細胞株 |
WO2022006562A1 (en) | 2020-07-03 | 2022-01-06 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Multispecific coronavirus antibodies |
IL298993A (en) | 2020-07-07 | 2023-02-01 | BioNTech SE | Therapeutic RNA for HPV positive cancer |
JP2023532764A (ja) | 2020-07-07 | 2023-07-31 | エフ. ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | 治療用タンパク質製剤の安定剤としての代替界面活性剤 |
IL299771A (en) | 2020-07-10 | 2023-03-01 | Inst Nat Sante Rech Med | Methods and compounds for the treatment of epilepsy |
CN115812149A (zh) | 2020-07-13 | 2023-03-17 | 基因泰克公司 | 用于预测多肽免疫原性的基于细胞的方法 |
PE20231300A1 (es) | 2020-07-17 | 2023-08-24 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-notch2 y metodos de uso |
EP4182458A2 (en) | 2020-07-20 | 2023-05-24 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods and compositions for treatment and prevention of coronavirus infection |
JP2023536326A (ja) | 2020-08-05 | 2023-08-24 | ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド | Ror1標的結合ドメインに対する抗イディオタイプ抗体ならびに関連する組成物および方法 |
WO2022031948A1 (en) | 2020-08-07 | 2022-02-10 | Genentech, Inc. | T cell-based methods for predicting polypeptide immunogenicity |
MX2023001440A (es) | 2020-08-07 | 2023-03-06 | Genentech Inc | Proteinas de fusion del ligando para flt3 y metodos de uso. |
CN116419747A (zh) | 2020-08-07 | 2023-07-11 | 福蒂斯治疗公司 | 靶向cd46的免疫偶联物及其使用方法 |
US20230295258A1 (en) | 2020-08-11 | 2023-09-21 | Kanaph Therapeutics Inc. | Fusion protein comprising il-12 and anti-fap antibody, and use thereof |
GB202013477D0 (en) | 2020-08-27 | 2020-10-14 | Quell Therapeutics Ltd | Nucleic acid constructs for expressing polypeptides in cells |
CA3192344A1 (en) | 2020-08-28 | 2022-03-03 | Genentech, Inc. | Crispr/cas9 multiplex knockout of host cell proteins |
JP2023540732A (ja) | 2020-09-04 | 2023-09-26 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 抗ceacam5抗体及びコンジュゲート並びにそれらの使用 |
CN116406291A (zh) | 2020-10-05 | 2023-07-07 | 基因泰克公司 | 用抗fcrh5/抗cd3双特异性抗体进行治疗的给药 |
WO2022087154A1 (en) | 2020-10-20 | 2022-04-28 | Repertoire Immune Medicines, Inc. | Mhc class ii peptide multimers and uses thereof |
AR123855A1 (es) | 2020-10-20 | 2023-01-18 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-mertk conjugados con peg y métodos de uso |
CA3196539A1 (en) | 2020-11-04 | 2022-05-12 | Chi-Chung Li | Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies |
CA3196076A1 (en) | 2020-11-04 | 2022-05-12 | Chi-Chung Li | Subcutaneous dosing of anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies |
AU2021374594A1 (en) | 2020-11-04 | 2023-06-01 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies and anti-cd79b antibody drug conjugates |
MX2023005234A (es) | 2020-11-06 | 2023-05-18 | Novartis Ag | Terapia de combinacion de agente anti-cd19 y agente de direccionamiento a celulas b para el tratamiento de neoplasias malignas de celulas b. |
TW202245808A (zh) | 2020-12-21 | 2022-12-01 | 德商拜恩迪克公司 | 用於治療癌症之治療性rna |
WO2022135667A1 (en) | 2020-12-21 | 2022-06-30 | BioNTech SE | Therapeutic rna for treating cancer |
WO2022135666A1 (en) | 2020-12-21 | 2022-06-30 | BioNTech SE | Treatment schedule for cytokine proteins |
WO2022140797A1 (en) | 2020-12-23 | 2022-06-30 | Immunowake Inc. | Immunocytokines and uses thereof |
EP4281187A1 (en) | 2021-01-20 | 2023-11-29 | Bioentre LLC | Ctla4-binding proteins and methods of treating cancer |
CA3209579A1 (en) | 2021-01-27 | 2022-08-04 | Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. | Single-domain antibody against cd16a and use thereof |
US20240059789A1 (en) | 2021-01-28 | 2024-02-22 | Janssen Biotech, Inc. | Psma binding proteins and uses thereof |
WO2022169872A1 (en) | 2021-02-03 | 2022-08-11 | Genentech, Inc. | Multispecific binding protein degrader platform and methods of use |
WO2022170008A2 (en) | 2021-02-05 | 2022-08-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Anti-il1rap antibodies |
CA3209364A1 (en) | 2021-03-01 | 2022-09-09 | Jennifer O'neil | Combination of masked ctla4 and pd1/pdl1 antibodies for treating cancer |
WO2022187270A1 (en) | 2021-03-01 | 2022-09-09 | Xilio Development, Inc. | Combination of ctla4 and pd1/pdl1 antibodies for treating cancer |
EP4294927A2 (en) | 2021-03-10 | 2023-12-27 | Immunowake Inc. | Immunomodulatory molecules and uses thereof |
WO2022192647A1 (en) | 2021-03-12 | 2022-09-15 | Genentech, Inc. | Anti-klk7 antibodies, anti-klk5 antibodies, multispecific anti-klk5/klk7 antibodies, and methods of use |
TW202304958A (zh) | 2021-03-16 | 2023-02-01 | 美商Cytomx生物製藥公司 | 經遮蔽之可活化之細胞介素構築體及相關之組成物及方法 |
CA3212599A1 (en) | 2021-03-22 | 2022-09-29 | Novimmune S.A. | Bispecific antibodies targeting cd47 and pd-l1 and methods of use thereof |
IL305827A (en) | 2021-03-22 | 2023-11-01 | Novimmune Sa | Bispecific antibodies targeting CD47 and PD-L1 and methods of using them |
EP4314049A1 (en) | 2021-03-25 | 2024-02-07 | Dynamicure Biotechnology LLC | Anti-igfbp7 constructs and uses thereof |
CN117279664A (zh) | 2021-04-10 | 2023-12-22 | 普方生物制药美国公司 | Folr1结合剂、其偶联物及其使用方法 |
AR125344A1 (es) | 2021-04-15 | 2023-07-05 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anticuerpo anti-c1s |
JP2024514222A (ja) | 2021-04-19 | 2024-03-28 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 改変された哺乳動物細胞 |
EP4326768A1 (en) | 2021-04-23 | 2024-02-28 | Profoundbio Us Co. | Anti-cd70 antibodies, conjugates thereof and methods of using the same |
KR20240005691A (ko) | 2021-04-30 | 2024-01-12 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 항-cd20/항-cd3 이중특이적 항체 및 항-cd79b 항체 약물 접합체를 이용한 병용 치료를 위한 투약 |
AU2021443863A1 (en) | 2021-04-30 | 2023-10-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody |
WO2022235940A1 (en) | 2021-05-06 | 2022-11-10 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Antibodies against alk and methods of use thereof |
EP4333987A1 (en) | 2021-05-07 | 2024-03-13 | Viela Bio, Inc. | Use of an anti-cd19 antibody to treat myasthenia gravis |
EP4342497A1 (en) | 2021-05-10 | 2024-03-27 | Kawasaki Institute of Industrial Promotion | Antibody having reduced binding affinity for antigen |
CA3218170A1 (en) | 2021-05-12 | 2022-11-17 | Jamie Harue HIRATA | Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma |
WO2022246259A1 (en) | 2021-05-21 | 2022-11-24 | Genentech, Inc. | Modified cells for the production of a recombinant product of interest |
TW202306994A (zh) | 2021-06-04 | 2023-02-16 | 日商中外製藥股份有限公司 | 抗ddr2抗體及其用途 |
WO2022261183A2 (en) | 2021-06-08 | 2022-12-15 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods for treating and/or identifying an agent for treating intestinal cancers |
EP4352096A1 (en) | 2021-06-08 | 2024-04-17 | Xyphos Biosciences Inc. | Antibody-nkg2d ligand domain fusion protein |
EP4351635A1 (en) | 2021-06-08 | 2024-04-17 | Xyphos Biosciences Inc. | Antibody-nkg2d ligand domain fusion protein |
EP4361273A1 (en) | 2021-06-25 | 2024-05-01 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anti-ctla-4 antibody |
EP4361176A1 (en) | 2021-06-25 | 2024-05-01 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Use of anti-ctla-4 antibody |
TW202320857A (zh) | 2021-07-06 | 2023-06-01 | 美商普方生物製藥美國公司 | 連接子、藥物連接子及其結合物及其使用方法 |
AU2022312698A1 (en) | 2021-07-13 | 2024-01-25 | BioNTech SE | Multispecific binding agents against cd40 and cd137 in combination therapy for cancer |
IL310241A (en) | 2021-07-27 | 2024-03-01 | Astrazeneca Ab | Lupus treatment |
CN117794953A (zh) | 2021-08-03 | 2024-03-29 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 双特异性抗体及使用方法 |
WO2023019092A1 (en) | 2021-08-07 | 2023-02-16 | Genentech, Inc. | Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma |
AU2022327583A1 (en) | 2021-08-11 | 2024-02-22 | King's College London | Compositions and methods for improved treatment of disorders affecting the central nervous system |
AU2022332303A1 (en) | 2021-08-27 | 2024-02-01 | Genentech, Inc. | Methods of treating tau pathologies |
GB202112935D0 (en) | 2021-09-10 | 2021-10-27 | Harbour Antibodies Bv | Sars-cov-2 (sars2, covid-19) heavy chain only antibodies |
WO2023036982A1 (en) | 2021-09-10 | 2023-03-16 | Harbour Antibodies Bv | Anti-sars2-s antibodies |
WO2023056403A1 (en) | 2021-09-30 | 2023-04-06 | Genentech, Inc. | Methods for treatment of hematologic cancers using anti-tigit antibodies, anti-cd38 antibodies, and pd-1 axis binding antagonists |
WO2023060156A2 (en) | 2021-10-08 | 2023-04-13 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Activatable cytokine constructs and related compositions and methods |
US20230192798A1 (en) | 2021-10-08 | 2023-06-22 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Activatable cytokine constructs and combination methods |
TW202333802A (zh) | 2021-10-11 | 2023-09-01 | 德商拜恩迪克公司 | 用於肺癌之治療性rna(二) |
TW202334186A (zh) | 2021-10-13 | 2023-09-01 | 美商Cytomx生物製藥公司 | 三聚體的可活化之細胞介素構築體及相關之組成物及方法 |
WO2023081471A1 (en) | 2021-11-05 | 2023-05-11 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Human broadly crossreactive influenza monoclonal antibodies and methods of use thereof |
WO2023079057A1 (en) | 2021-11-05 | 2023-05-11 | Sanofi | Antitumor combinations containing anti-ceacam5 antibody-drug conjugates and anti-vegfr-2 antibodies |
WO2023097024A1 (en) | 2021-11-24 | 2023-06-01 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Antibodies against ctla-4 and methods of use thereof |
WO2023097119A2 (en) | 2021-11-29 | 2023-06-01 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods and compositions to modulate riok2 |
WO2023099683A1 (en) | 2021-12-02 | 2023-06-08 | Sanofi | Cea assay for patient selection in cancer therapy |
WO2023099682A1 (en) | 2021-12-02 | 2023-06-08 | Sanofi | Ceacam5 adc–anti-pd1/pd-l1 combination therapy |
AR127887A1 (es) | 2021-12-10 | 2024-03-06 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos que se unen a cd3 y plap |
WO2023114543A2 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Platform for antibody discovery |
WO2023114544A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Antibodies and uses thereof |
TW202342515A (zh) | 2021-12-22 | 2023-11-01 | 瑞士商Cdr生命股份有限公司 | 抗c3抗體及其抗原結合片段及其用於治療眼疾病之用途 |
GB2614309A (en) | 2021-12-24 | 2023-07-05 | Stratosvir Ltd | Improved vaccinia virus vectors |
WO2023131901A1 (en) | 2022-01-07 | 2023-07-13 | Johnson & Johnson Enterprise Innovation Inc. | Materials and methods of il-1beta binding proteins |
TW202340251A (zh) | 2022-01-19 | 2023-10-16 | 美商建南德克公司 | 抗notch2抗體及結合物及其使用方法 |
WO2023150552A1 (en) | 2022-02-04 | 2023-08-10 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods for treatment of neurological disorders |
TW202342520A (zh) | 2022-02-18 | 2023-11-01 | 美商樂天醫藥生技股份有限公司 | 抗計畫性死亡配體1(pd—l1)抗體分子、編碼多核苷酸及使用方法 |
EP4238988A1 (en) | 2022-03-01 | 2023-09-06 | Consejo Superior De Investigaciones Científicas | Antibodies against sars-cov-2 and uses thereof |
WO2023172883A1 (en) | 2022-03-07 | 2023-09-14 | Alpine Immune Sciences, Inc. | Immunomodulatory proteins of variant cd80 polypeptides, cell therapies thereof and related methods and uses |
TW202346354A (zh) | 2022-03-09 | 2023-12-01 | 德商馬克專利公司 | 抗ceacam5抗體及其結合物及用途 |
WO2023172968A1 (en) | 2022-03-09 | 2023-09-14 | Merck Patent Gmbh | Anti-gd2 antibodies, immunoconjugates and therapeutic uses thereof |
WO2023175171A1 (en) | 2022-03-18 | 2023-09-21 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Bk polyomavirus antibodies and uses thereof |
WO2023178357A1 (en) | 2022-03-18 | 2023-09-21 | Evolveimmune Therapeutics, Inc. | Bispecific antibody fusion molecules and methods of use thereof |
TW202346365A (zh) | 2022-03-23 | 2023-12-01 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 抗cd20/抗cd3雙特異性抗體及化學療法之組合治療 |
WO2023183923A1 (en) | 2022-03-25 | 2023-09-28 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Activatable dual-anchored masked molecules and methods of use thereof |
WO2023191816A1 (en) | 2022-04-01 | 2023-10-05 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2023192606A2 (en) | 2022-04-01 | 2023-10-05 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Cd3-binding proteins and methods of use thereof |
WO2023192973A1 (en) | 2022-04-01 | 2023-10-05 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Activatable multispecific molecules and methods of use thereof |
WO2023198727A1 (en) | 2022-04-13 | 2023-10-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pharmaceutical compositions of anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies and methods of use |
WO2023201299A1 (en) | 2022-04-13 | 2023-10-19 | Genentech, Inc. | Pharmaceutical compositions of therapeutic proteins and methods of use |
WO2023215737A1 (en) | 2022-05-03 | 2023-11-09 | Genentech, Inc. | Anti-ly6e antibodies, immunoconjugates, and uses thereof |
WO2023215498A2 (en) | 2022-05-05 | 2023-11-09 | Modernatx, Inc. | Compositions and methods for cd28 antagonism |
WO2023219613A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2023240058A2 (en) | 2022-06-07 | 2023-12-14 | Genentech, Inc. | Prognostic and therapeutic methods for cancer |
WO2023240287A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Bioentre Llc | Combinations of ctla4 binding proteins and methods of treating cancer |
WO2023245105A1 (en) | 2022-06-17 | 2023-12-21 | Genentech, Inc. | Use of kosmotropes to enhance yield of an affinity chromatography purification step |
WO2024015897A1 (en) | 2022-07-13 | 2024-01-18 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2024020432A1 (en) | 2022-07-19 | 2024-01-25 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2024020564A1 (en) | 2022-07-22 | 2024-01-25 | Genentech, Inc. | Anti-steap1 antigen-binding molecules and uses thereof |
WO2024030845A1 (en) | 2022-08-01 | 2024-02-08 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Protease-cleavable moieties and methods of use thereof |
WO2024030847A1 (en) | 2022-08-01 | 2024-02-08 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Protease-cleavable moieties and methods of use thereof |
WO2024030858A1 (en) | 2022-08-01 | 2024-02-08 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Protease-cleavable substrates and methods of use thereof |
WO2024030850A1 (en) | 2022-08-01 | 2024-02-08 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Protease-cleavable substrates and methods of use thereof |
WO2024030843A1 (en) | 2022-08-01 | 2024-02-08 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Protease-cleavable moieties and methods of use thereof |
WO2024039672A2 (en) | 2022-08-15 | 2024-02-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Antibodies against msln and methods of use thereof |
WO2024039670A1 (en) | 2022-08-15 | 2024-02-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Antibodies against cldn4 and methods of use thereof |
WO2024044779A2 (en) | 2022-08-26 | 2024-02-29 | Juno Therapeutics, Inc. | Antibodies and chimeric antigen receptors specific for delta-like ligand 3 (dll3) |
WO2024049949A1 (en) | 2022-09-01 | 2024-03-07 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer |
WO2024056902A2 (en) | 2022-09-16 | 2024-03-21 | Christopher Shaw | Compositions and methods for treating neurological diseases |
WO2024079078A1 (en) | 2022-10-10 | 2024-04-18 | Uniqure France | Methods and compositions for treating epilepsy |
Family Cites Families (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4816567A (en) * | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
EP0173494A3 (en) | 1984-08-27 | 1987-11-25 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Chimeric receptors by dna splicing and expression |
EP0247091B1 (en) | 1985-11-01 | 1993-09-29 | Xoma Corporation | Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use |
US5246692A (en) | 1986-09-05 | 1993-09-21 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health And Human Services | Backbone polysubstituted chelates for forming a metal chelate-protein conjugate |
US4831175A (en) | 1986-09-05 | 1989-05-16 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Backbone polysubstituted chelates for forming a metal chelate-protein conjugate |
US5099069A (en) | 1986-09-05 | 1992-03-24 | Gansow Otto A | Backbone polysubstituted chelates for forming a metal chelate-protein conjugate |
USRE38008E1 (en) * | 1986-10-09 | 2003-02-25 | Neorx Corporation | Methods for improved targeting of antibody, antibody fragments, hormones and other targeting agents, and conjugates thereof |
US6893625B1 (en) | 1986-10-27 | 2005-05-17 | Royalty Pharma Finance Trust | Chimeric antibody with specificity to human B cell surface antigen |
IL85035A0 (en) | 1987-01-08 | 1988-06-30 | Int Genetic Eng | Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same |
CA1341235C (en) | 1987-07-24 | 2001-05-22 | Randy R. Robinson | Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use |
US4975278A (en) | 1988-02-26 | 1990-12-04 | Bristol-Myers Company | Antibody-enzyme conjugates in combination with prodrugs for the delivery of cytotoxic agents to tumor cells |
US5439665A (en) * | 1988-07-29 | 1995-08-08 | Immunomedics | Detection and treatment of infectious and inflammatory lesions |
IL162181A (en) | 1988-12-28 | 2006-04-10 | Pdl Biopharma Inc | A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same |
US5460785A (en) | 1989-08-09 | 1995-10-24 | Rhomed Incorporated | Direct labeling of antibodies and other protein with metal ions |
SE8903003D0 (sv) | 1989-09-12 | 1989-09-12 | Astra Ab | Novel medical use |
US5124471A (en) | 1990-03-26 | 1992-06-23 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Bifunctional dtpa-type ligand |
JPH06501705A (ja) | 1990-11-05 | 1994-02-24 | ブリストル−マイアーズ スクイブ カンパニー | 抗−腫瘍抗体及び生物学的活性剤の組合せによる相乗治療 |
DE4124248A1 (de) | 1991-07-22 | 1993-01-28 | Henkel Kgaa | Verfahren zur selektiven fettspaltung, dazu geeignete lipasemischung und mikroorganismus |
MX9204374A (es) | 1991-07-25 | 1993-03-01 | Idec Pharma Corp | Anticuerpo recombinante y metodo para su produccion. |
NZ243706A (en) | 1991-07-25 | 1994-08-26 | Idec Pharma Corp | Recombinant monkey antibodies, pharmaceutical compositions |
US5686072A (en) | 1992-06-17 | 1997-11-11 | Board Of Regents, The University Of Texas | Epitope-specific monoclonal antibodies and immunotoxins and uses thereof |
US7744877B2 (en) | 1992-11-13 | 2010-06-29 | Biogen Idec Inc. | Expression and use of anti-CD20 Antibodies |
US5736137A (en) * | 1992-11-13 | 1998-04-07 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma |
WO1994011026A2 (en) * | 1992-11-13 | 1994-05-26 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human b lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of b cell lymphoma |
US5648267A (en) | 1992-11-13 | 1997-07-15 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Impaired dominant selectable marker sequence and intronic insertion strategies for enhancement of expression of gene product and expression vector systems comprising same |
US5595721A (en) | 1993-09-16 | 1997-01-21 | Coulter Pharmaceutical, Inc. | Radioimmunotherapy of lymphoma using anti-CD20 |
US6306393B1 (en) * | 1997-03-24 | 2001-10-23 | Immunomedics, Inc. | Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies |
US6183744B1 (en) * | 1997-03-24 | 2001-02-06 | Immunomedics, Inc. | Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies |
IL141349A0 (en) | 1998-08-11 | 2002-03-10 | Idec Pharma Corp | Combination therapies for b-cell lymphomas comprising administration of anti-cd20 anti-body |
AU761516B2 (en) | 1998-11-09 | 2003-06-05 | Biogen Inc. | Chimeric anti-CD20 antibody treatment of patients receiving BMT or PBSC transplants |
EP1949910A1 (en) | 1998-11-09 | 2008-07-30 | Biogen Idec, Inc. | Treatment of chronic lymphocytic leukemia (CLL) using chimeric anti-CD20 antibody. |
US8557244B1 (en) | 1999-08-11 | 2013-10-15 | Biogen Idec Inc. | Treatment of aggressive non-Hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody |
EP1286692A4 (en) | 2000-04-25 | 2004-11-17 | Idec Pharma Corp | INTRATHECAL ADMINISTRATION OF RITUXIMAB FOR THE TREATMENT OF LYMPHOMAS OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM |
NZ568769A (en) | 2002-10-17 | 2010-04-30 | Genmab As | Human monoclonal antibodies against CD20 |
AR042485A1 (es) | 2002-12-16 | 2005-06-22 | Genentech Inc | Anticuerpo humanizado que se une al cd20 humano |
-
1993
- 1993-11-12 WO PCT/US1993/010953 patent/WO1994011026A2/en active IP Right Grant
- 1993-11-12 MD MD95-0311A patent/MD1367C2/ru unknown
- 1993-11-12 AT AT94901444T patent/ATE139900T1/de active
- 1993-11-12 ES ES94901444T patent/ES2091684T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 DK DK94901444.3T patent/DK0669836T3/da active
- 1993-11-12 AU AU56032/94A patent/AU688743B2/en not_active Expired
- 1993-11-12 DE DE200412000036 patent/DE122004000036I1/de active Pending
- 1993-11-12 DE DE69303494T patent/DE69303494T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 EP EP96200772A patent/EP0752248B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 JP JP06512376A patent/JP3095175B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 CA CA002149329A patent/CA2149329C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 RO RO95-00888A patent/RO118524B1/ro unknown
- 1993-11-12 RU RU95112506A patent/RU2139731C1/ru active
- 1993-11-12 EP EP99123967A patent/EP1005870B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 DE DE69329503T patent/DE69329503T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 ES ES96200772T patent/ES2152483T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 DK DK96200772T patent/DK0752248T3/da active
- 1993-11-12 PT PT96200772T patent/PT752248E/pt unknown
- 1993-11-12 EP EP94901444A patent/EP0669836B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 NZ NZ258392A patent/NZ258392A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-11-12 AT AT96200772T patent/ATE196606T1/de active
- 1993-11-12 PL PL93320658A patent/PL174721B1/pl unknown
- 1993-11-12 PL PL93309002A patent/PL174494B1/pl unknown
-
1995
- 1995-05-12 FI FI952327A patent/FI112033B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-05-12 NO NO19951903A patent/NO321137B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-06-05 BG BG99701A patent/BG62386B1/bg unknown
- 1995-06-07 US US08/475,815 patent/US6399061B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 US US08/475,813 patent/US6682734B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 US US08/476,275 patent/US5776456A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 US US08/478,967 patent/US5843439A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-08-07 GR GR960402096T patent/GR3020731T3/el unknown
- 1996-09-17 LV LVP-96-373A patent/LV11732B/en unknown
-
2000
- 2000-04-21 JP JP2000126317A patent/JP4091235B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-19 GR GR20000402807T patent/GR3035119T3/el unknown
-
2001
- 2001-07-17 US US09/905,928 patent/US20030021781A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-25 US US09/911,692 patent/US7381560B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-25 US US09/911,703 patent/US7422739B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-07-16 LU LU91089C patent/LU91089I2/fr unknown
- 2004-07-16 NL NL300156C patent/NL300156I2/nl unknown
- 2004-10-04 US US10/956,039 patent/US20050186205A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-03-07 NO NO20061095A patent/NO329146B1/no not_active IP Right Cessation
- 2006-03-07 NO NO20061094A patent/NO326271B1/no not_active IP Right Cessation
- 2006-05-15 JP JP2006135870A patent/JP4203080B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2006-09-18 NO NO2006011C patent/NO2006011I2/no unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
3. Press et al, In Blood. - 1987, 69/2, 584-591. 4. Kishimoto et al. Proc. Natl. Acad. Sci. - 87, p.2244, 1990. * |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2644686C2 (ru) * | 2005-09-12 | 2018-02-13 | Ганимед Фармасьютикалз Аг | Идентификация опухолеассоциированных антигенов для диагностики и терапии |
RU2636345C2 (ru) * | 2011-07-29 | 2017-11-22 | Пьер Фабр Медикамент | Новое антитело к cxcr4 и его применение для выявления и диагностики рака |
RU2709741C2 (ru) * | 2013-07-30 | 2019-12-19 | ЭсБиАй БАЙОТЕК КО., ЛТД. | Лекарственное средство, содержащее антитело к фосфолипазе d4 |
RU2759334C2 (ru) * | 2016-09-21 | 2021-11-12 | Нексткьюр, Инк. | Антитела против siglec-15 и способы их применения |
US11390675B2 (en) | 2016-09-21 | 2022-07-19 | Nextcure, Inc. | Antibodies for Siglec-15 and methods of use thereof |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2139731C1 (ru) | Способ лечения, антитела, гибридома | |
ES2326144T3 (es) | Anticuerpo quimerico anti-cd20. | |
US7744877B2 (en) | Expression and use of anti-CD20 Antibodies | |
ES2350477T5 (es) | Internalización de anticuerpos anti-CD74 y métodos de uso | |
RU2358762C2 (ru) | Лечение аутоиммунных заболеваний у пациента с неадекватным ответом на ингибитор tnf-альфа | |
JP2018058906A (ja) | B細胞表面マーカーに結合するアンタゴニストを用いた自己免疫疾患の治療 | |
US20020041847A1 (en) | Immunotherapy of malignant and autoimmune disorders in domestic animals using naked antibodies, immunoconjugates and fusion proteins | |
KR20040086383A (ko) | 항-cd20 항체 및 그 융합 단백질 및 이들의 이용방법 | |
KR20020072277A (ko) | 항-cd20 항체 및/또는 화학요법 및 방사선요법과결합하여 항-cd40l 항체를 이용한 b세포 악성종양의치료방법 | |
RU2489166C2 (ru) | Применение антитела для лечения аутоиммунных заболеваний у пациента с неадекватным ответом на ингибитор tnf-альфа | |
DE69822779T2 (de) | Peptid aus humanem Interleukin-2 zur Steigerung der Vasopermeabilität und dessen Immunkonjugate | |
Hornick | Engineering antibodies and antibody/cytokine fusion proteins for the treatment of human malignancies |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD4A | Correction of name of patent owner |