RO118524B1 - Metoda pentru tratarea unei tulburari legata de celulele b - Google Patents
Metoda pentru tratarea unei tulburari legata de celulele b Download PDFInfo
- Publication number
- RO118524B1 RO118524B1 RO95-00888A RO9500888A RO118524B1 RO 118524 B1 RO118524 B1 RO 118524B1 RO 9500888 A RO9500888 A RO 9500888A RO 118524 B1 RO118524 B1 RO 118524B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- antibody
- cells
- chimeric
- cell
- dose
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
- A61K51/1027—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against receptors, cell-surface antigens or cell-surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
- A61K51/1093—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody conjugates with carriers being antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2799/00—Uses of viruses
- C12N2799/02—Uses of viruses as vector
- C12N2799/021—Uses of viruses as vector for the expression of a heterologous nucleic acid
- C12N2799/028—Uses of viruses as vector for the expression of a heterologous nucleic acid where the vector is derived from a herpesvirus
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
- Y10S424/80—Antibody or fragment thereof whose amino acid sequence is disclosed in whole or in part
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
- Y10S424/801—Drug, bio-affecting and body treating compositions involving antibody or fragment thereof produced by recombinant dna technology
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/808—Materials and products related to genetic engineering or hybrid or fused cell technology, e.g. hybridoma, monoclonal products
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/808—Materials and products related to genetic engineering or hybrid or fused cell technology, e.g. hybridoma, monoclonal products
- Y10S530/809—Fused cells, e.g. hybridoma
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/867—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof involving immunoglobulin or antibody produced via recombinant dna technology
Abstract
Inventia se refera la o metoda pentru tratarea unei tulburari legata de celulele B si consta in aceea ca aceasta cuprinde administrarea parenterala, la un pacient care are nevoie de asemenea tratament, a unei cantitati de dozare eficienta terapeutic a unui prim anticorp himeric anti-CD20, avand o secventa variabila cu catena usoara substantial la fel cu secventa aratata in fig. 4, o secventa variabila cu catena grea substantial la fel cu secventa aratata in fig. 5 si domenii constante IgG1 umane, sau un al doilea anticorp himeric anti CD-20 avand substantial aceeasi activitate de epuizare a celulelor B ca primul anticorp himeric anti-CD20 mentionat, in care o cantitate eficienta terapeutic este in domeniul 0,001...30 mg/kg greutate corporala, administrata pe o perioada de 1...7 zile.
Description
Invenția se referă la o metodă pentru tratarea unei tulburări legată de celulele B.
Este cunoscut că pentru tratamentul limfomului celulei B se folosesc anticorpi himerici și radiomarcați pentru antigenul de suprafață Bp35(“CD 20”) al celulei B.
Sistemul imun al vertebratelor (de exemplu, primate care includ oameni, maimuțe antropoide, alte maimuțe, etc), constă dintr-un număr de organe și tipuri de celule care trebuie să contribuie la recunoașterea specifică și cu precizie a microorganismelor străine (“antigen”) care invadează gazda vertebrată, legarea specifică la asemenea microorganisme străine și eliminarea/distrugerea unor astfel de microrganisme străine.
Printre altele, pentru sistemul imun limfocitele sunt critice. Limfocitele sunt produse în timus, splină și măduva osoasă (la adult) și reprezintă circa 30% din totalul celulelor sanguine albe prezente în sistemul circulator al oamenilor (adulți). Există două sub-populații principale de limfocite: celule T și celule B.
Celulele T sunt responsabile pentru imunitatea mediată celular, în timp ce, celulele B sunt responsabile pentru producerea anticorpului (imunitate umorală).
Cu toate acestea, celulele T și celulele B pot fi considerate ca interdependente întrun răspuns imun tipic. Celulele T sunt activate când receptorul celulei T se leagă la fragmentele unui antigen care a fost legat la glicoproteinele complexului de histocompatibilitate principală (“MHC”) pe suprafața unei celule care prezintă un antigen. Asemenea activare produce eliberarea de mediatori biologici (“interleukine”) care, în esență, stimulează celulele B să se diferențieze și să producă anticorpul (“imunoglobuline”) împotriva antigenului.
Fiecare celulă B din gazdă exprimă pe suprafața sa un anticorp diferit, astfel, o celulă B va exprima anticorpul specific pentru antigen, în timp ce altă celulă B va exprima anticorpul specific pentru un antigen diferit.
Pentru conformitate, celulele B sunt în totalitate deosebite și această diversitate este critică pentru sistemul imunitar.
La oameni, fiecare celulă B poate produce un număr enorm de molecule anticorp (adică, circa 107 până la 108). Asemenea producere de anticorpi, cel mai adesea încetează (sau descrește substanțial) când antigenul străin a fost neutralizat. Ocazional totuși, proliferarea unei anume celule B va continua fără întrerupere; asemenea proliferare poate avea ca rezultat un cancer denumit “limfomul celulei B”.
Ambele celule T și B, cuprind proteine celulare de suprafață care pot fi utilizate ca “markeri” pentru diferențiere și identificare. Un asemenea marker de celulă B umană este antigenul uman Bp35, B limfocitar diferențiat restrictiv, cunoscut ca “CD20.
CD20 este exprimat în timpul dezvoltării timpurii a pre-celulei B și rămâne până când se diferențiază plasma celulară. Molecula CD20 poate regla în mod specific o etapă în procesul de activare, care este necesar pentru inițierea ciclului celular și diferențiere și de obicei, este exprimat la niveluri foarte ridicate pe celule neoplastice (tumori).
Prin definiție, CD20 este prezent pe ambele celule B, a căror proliferare nelimitată poate duce la limfomul celulei B. Astfel, antigenul de suprafață CD20 are potențialul de a servi drept candidat pentru “țintirea” limfoamelor celulei B.
în esență, asemenea țintire se poate generaliza astfel: anticorpii specifici la antigenul de suprafață CD20 al celulelor B sunt de exemplu, injectați într-un pacient. Acești anticorpi anti-CD20 se leagă specific la antigenul celular de suprafață CD20, atât a celulelor B normale, cât și maligne; anticorpul anti-CD20 legat la antigenul de suprafață CD20 poate duce la distrugerea și reducerea celulelor B neoplastice. Suplimentar, se pot conjuga la anticorpul anti-CD20 agenți chimici sau marcaje radioactive care au potențialul de a distruge tumoarea, astfel, încât antigenul este “eliberat” specific spre de exemplu, celulele B neoplazice.
R0118524 Β1
Fără a avea legătură cu o circumstanță anume, un obiectiv inițial este distrugerea tumorii; abordarea specifică se poate determina printr-un anticorp anti-CD20 anume care 50 se utilizează și astfel, abordări accesibile spre țintirea antigenului CD20 pot varia considerabil.
De exemplu, au fost raportate asemenea încercări de țintire a antigenului de suprafață CD20. S-a raportat administrarea prin infuzie intravenoasă continuă la pacienții cu limfom celular B, a anticorpului monoclonal murin (șoarece) 1F5 (un anticorp anti-CD20). 55
S-au raportat niveluri extrem de ridicate (>2 g) de 1F5 necesare pentru reducerea celulelor tumorale din circulație și rezultatele s-au descris ca fiind “pasagere. Press et al., “Monoclonal Antibody 1F5 (Anti-CD20) Serotherapy of Human B-Cell Lymphomas” Blood 69/2 : 584-591 (1987).
O problemă potențială legată de această abordare este cea a faptului că anticorpii 60 monoclonali non-umani (de exemplu, anticorpi monoclonali murini) de obicei sunt lipsiți de funcționalitate umană efectoare, adică ei sunt incapabili, inter alia, să medieze liza dependentă de complement sau liza celulelor umane țintă, prin toxicitate celulară dependentă de anticorp sau fagocitoza mediată de receptorul Fc.
Mai mult decât atât, anticorpii monoclonali non-umani pot fi recunoscuți de către 65 gazda umană ca o proteină străină; prin urmare, injecții repetate, de asemenea, anticorpi străini pot duce la inducerea de răspunsuri imune, care conduc la hipersensibilizare dăunătoare.
Pentru anticorpii monoclonali pe bază de murină, aceasta este adesea cunoscută ca un răspuns anticorp uman anti-șoarece sau răspuns “HAMA”. în plus, acești anticorpi 70 “străini” pot fi atacați de către sistemul imunitar al gazdei, astfel, încât ei sunt ca urmare neutralizați înainte să atingă locul lor de țintă.
Limfocitele și celulele limfomului sunt inerent, sensibile la radioterapie din câteva motive: emisia locală de radiații ionozante ale anticorpilor radiomarcați, poate omorî celulele cu sau fără antigenul țintă (de exemplu, CD20) în imediata vecinătate la anticorpul legat la 75 antigen. Radiația penetrantă poate preveni problema accesului limitat pentru anticorpi în tumorile bogat sau sărac vascularizate și cantitatea totală de anticorp necesar poate fi redusă.
Radionuclizii emit particule radioactive care pot deteriora ADN-ul celular, la punctul unde mecanismele de reparație celulară sunt incapabile să permită celulei să continue să 80 trăiască; prin urmare, dacă celulele țintă sunt tumori, marcajul radioactiv omoară benefic celulele tumorale.
Anticorpii radiomarcați, prin definiție, includ utilizarea unei substanțe radioactive care poate cere precauții, atât pentru pacient (adică posibilitatea transplantului de măduvă osoasă), cât și pentru cadrul medical care-l îngrijește (adică, este nevoie să se exercite un 85 grad înalt de precauție când se lucrează cu radioactivitate).
De aceea, abordarea îmbunătățirii abilității anticorpilor monoclonali murini de a fi eficienți în tratamentul tulburărilor celulei B a fost conjugarea unui marcaj radioactiv sau toxină la anticorp, astfel, încât marcajul sau toxina să se localizeze la locul tumorii.
De exemplu, anticorpul IF5 la care s-a făcut referire mai sus, a fost “marcat” cu iod- 90 131(“'3i|») șj s_a rapOrtat evaluarea pentru biodistribuția la doi pacienți, conform: J.F. et al., “Imaging and Treatment of B-Cell Lymfoma” J. Nuc. Med. 31/8:1257-1268 (1990).
Vezi, de asemenea, Press, O.W. et al., “Treatment of Refractory Non-Hodgkin’s Limphoma with Radiolabeled MB-1 (Anti-CD37) Antibody” J. Clin. Onc. 7/8:1027-1038 (1989), (cu indicația că un pacient tratat cu 1311 marcat IF-5 a atins un “răspuns parțial”); 95
Goldberg, D.M. et al., “Targeting, dosimetry and Radioimmunotherapy of B-Cell Lymphomas with lodine-131- Labelled LL2 Monoclonal Antibody” J. Clin. Onc. 9/4:548-564 (1991), (trei din opt pacienți primind injecții multiple au fost raportați ca dezvoltând un răspuns HAMA);
RO 118524 Β1
Appelbaum, F.R.,”Radiolabeled Monoclonal Antibodies in the Treatment of NonHodgkin’s Lymphoma” Hem/Onc. Clinics of N.A. 5/5:10131025(1991), (articol de revistă);
Press, O.W. et al., “Radiolabeled-Antibody Therapy of B-Cell Lymphomy with
Autologus Bone Marrow Suport”, New England Journal of Medicine 329/17:1219-1223 (1993), (iodine-131-labeled anti-CD20 antibody IF5 and B1);
Kaminski, M.G. et al.,”Radioimunotherapy of B-Cell Lymphoma with (131l) anti-B1 (Anti-CD20) Antibody”. NEJM 329/7(1993), (iodine-131 labeled anti-CD20 antibody B1; hereinafter “Kaminski”).
La anticorpi s-au conjugat, de asemenea, toxine (adică, agenți chemoterapeuți, precum doxorubicina sau mitomicina C). Vezi, de exemplu, descrierea PCT publicată WO 92/07466 (publicată în 14 mai 1992).
Anticorpii “himerici”, adică anticorpii care cuprind porțiuni de la două sau mai multe specii diferite (de exemplu, șoarece și om) au fost dezvoltați ca o alternativă pentru anticorpi “conjugați”. De exemplu, Liu, A.Y. et al., “Production of a Mouse-Human Chimeric Monoclonal Antibody to CD20 with Potent Fc-Dependent BiologicActivity”, J. Immun. 139/10: 3521-3526 (1987), descrie un anticorp himeric direcționat împotriva antigenului CD20, de asemenea, publicația PCT nr. WO 88/04936.
Totuși, nu este furnizată nici o informație precum abilitatea, eficacitatea sau utilizarea practică de astfel de anticorpi himerici pentru tratamentul tulburărilor celulei B în aceste referințe. Este de notat că în cercetările funcționale in vitro (de exemplu, liză de complement dependentă (“CDC”), citotoxicitate celulară dependentă de anticorpi (“ADCC”), etc., nu se poate prezice capacitatea inerentă in vivo a unui anticorp himeric de a distruge sau reduce celulele țintă care exprimă antigenul specific.
Vezi, de exemplu, Robinson, R.D. et al., “Chimeric mouse-human anti-carcinoma antibodies that mediate different anti-tumor cell biological activities”, Hum. Antibod. Hibridomas 2:84-93 (1991), (anticorp himeric șoarece-uman având activitate ADCC nedetectabilă). Prin urmare, potențialul eficacității terapeutice al anticorpului himeric poate fi cercetat numai prin experimentare in vivo.
De ceea ce este nevoie și ceea ce ar fi un avantaj mare în domeniu, sunt abordările terapeutice țintind antigenul CD20 pentru tratamentul limfoamelor celulei B la primate, inclusiv, dar fără să se limiteze la oameni.
Metoda conform invenției constă în aceea că, cuprinde administrarea parenterală la un pacient care are nevoie de un asemenea tratament, a unei cantități de dozare eficientă terapeutic a unui prim anticorp himeric anti-CD20 având o secvență variabilă cu catenă ușoară, substanțial la fel cu secvența arătată în fig.4, o secvență variabilă cu catenă grea, substanțial la fel cu secvența arătată la fig.5, și domenii constante lgG1 umane, sau un al doilea anticorp himeric anti-CD20 având substanțial aceeași activitate de epuizare a celulelor B ca primul anticorp himeric anti-CD20 menționat, în care o cantitate eficientă terapeutic este în domeniul 0,001...30 mg/kg greutate corporală, administrată pe o perioadă de 1...7 zile.
Invenția prezintă următoarele avantaje pentru tratarea unei tulburări legată de celulele B, în special, a limfoamelor celulei B:
- protocoalele terapeutice se bazează pe administrarea anticorpilor himerici antiCD20 imunologic activi, pentru reducerea celulelor B din sângele periferic, inclusiv celulele B asociate cu limfom;
- se administrează anticorpi anti-CD20 radiomarcați pentru țintirea celulelor B localizate periferic și a celor asociate tumorilor;
- administrarea anticorpilor anti-CD20 himerici și a anticorpilor anti-CD20 radiomarcați se efectuează într-o strategie terapeutică asociată.
RO 118524 Β1 în condițiile prezentei invenții se folosesc termeni care au următoarele semnificații:
Așa cum s-a folosit aici termenul “anticorp anti-CD20” este un anticorp care recu- 150 noaște specific o fosfoproteină celulară de suprafață neglicozilată de 35000 Da, de obicei denumită ca antigenul Bp35, limfocitar B uman diferențiat restrictiv, denumit în mod uzual
CD20.
Termenul “himeric”când s-a folosit cu referire la anticorpul anti-CD20, cuprinde anticorpi care sunt derivați mai ales folosind tehnici acid dezoxiribonucleic recombinant și tehici 155 care cuprind, atât componente umane, cât și non umane (incluzând specii “înrudite” imunologic, de exemplu, cimpanzeu), regiunea variabilă a anticorpului himeric este cel mai adesea derivată de la o sursă non-umană și are antigenitatea și specificitatea dorită față de antigenul celular de suprafață CD20. Sursa non-umană poate fi orice sursă vertebrată care se poate folosi pentru a genera anticorpi față de antigenul celular de suprafață CD20 uman sau 160 un alt material care cuprinde un antigen celular de suprafață CD20 uman. Asemenea surse non-umane includ fără însă a se limita rozătoare, de exemplu: șoarece, șobolan, iepure, etc.), și primate non-umane (Old World Monkey, maimuțe, etc). în special, componenta nonumană (regiunea variabilă) este derivată dintr-o sursă murină.
Așa cum s-a folosit aici denumirea “imunologic activă” când s-a folosit cu referire la 165 anticorpi himerici ani-CD20, înseamnă un anticorp himeric care se leagă la C1q uman, care mediatizează liza dependentă de complement (“CDC”) a liniei celulare umane B limfoide și Uzează celulele țintă umane prin citotoxicitate celulară dependentă de anticorp (“ADCC”).
Expresiile “marcare indirectă” și “abordare de marcare indirectă”, ambele înseamnă că un agent chelator este atașat covalent la un anticorp și că cel puțin un radionuclid este 170 inserat în agentul de chelare. De preferință, agenții de chelare și radionuclizii sunt cei enumerați de Srigavatava, S. C. și Mease, R. C.; “Progress in Research on Ligands, Nuclides and Technique for Labeleing Monoclonal Antibodies”, Nuci. Med. Bio. 18/6:589-603 (1991), (“Srivagtava”) care este încorporat aici pentru referință.
Un agent de chelare preferat în mod deosebit este acidul 1-izotiocicmatobenzil-3- 175 metildiotelen triaminepent acetic (“MX-DTPA”); radionuclizii preferați în mod special pentru marcare indirectă includ indiu (111) și ytriu (90).
Expresiile “marcare directă” și “abordare de marcare directă” înseamnă că un radionuclid este atașat covalent direct la un anticorp (de obicei, pe calea unui rest aminoacid). Radionuclizii preferați sunt prezentați în Srivagtava; un radionuclid preferat în 180 mod deosebit pentru marcare directă este iodul (131) atașat covalent pe calea resturilor tirozinice. în mod special, este preferată abordarea marcării indirecte.
Abordările terapeutice descrise aici se bazează pe capacitatea sistemului imunitar al primatelor de a recupera rapid sau de a reîntineri celulele B din sângele periferic. în plus, datorită răspunsului imun principal al primatelor, ocazionat de celulele T, când sistemul 185 imunitar are o deficiență a celulelor B din sângele periferic, nevoia pentru precauții “extraordinare” (adică, izolarea pacientului, etc) nu este necesară. Ca o consecință a acestora și a altor nuanțe ale sistemului imunitar al primatelor, abordarea terapeutică pentru tulburările celulei B permite înlăturarea celulelor B din sângele periferic folosind anticorpi himerici antiCD20 imunologic activi. 190
Din cauza tulburărilor celulelor B din sângele periferic, prin definiție, se poate indica o necesitate de acces la sânge pentru tratament, ruta administrării anticorpilor himerici antiCD20 imunologic activi și anticorpi anti-CD20 radiomarcați fiind de preferință parenterală.
Așa cum s-a folosit termenul “parenteral”, acesta include: administrarea intravenoasă, intramusculară, subcutanată, rectală, vaginală sau intraperitoneală. Dintre acestea, 195 calea cea mai preferată este cea intravenoasă.
RO 118524 Β1 în condițiile prezentei invenții se folosesc figuri care au următoarele semnificații:
- fig.1, este o reprezentare diagramatică a unui tandem anticorp himeric vector de expresie, util în producerea de anticorpi himerici anti-CD20 imunologic activi (“TCAE”);
- fig.2A până la 2B reprezintă secvența acidului nucleic a vectorului din fig.1;
- fig.3A până la 3F reprezintă secvența acidului nucleic a vectorului din fig.1, cuprinzând în plus regiunile variabile ale catenelor ușoară și grea murine (“anti-CD20 în TCAE 8);
- fig.4, este acidul nucleic și secvențele aminoacide (inclusiv CDR și regiunile în cadru) ale regiunii variabile ale catenei ușoare murine derivată de la anticorpul monoclonal murin anti-CD20 2B8;
- fig.5, este acidul nucleic și secvențele aminoacide (inclusiv CDR și regiunile din cadru) ale regiunii variabile ale catenei grele murine derivate de la anticorpul monoclonal anti-CD20 murin, 2B8;
- fig.6, reprezintă rezultatele ratei citometrice, care evidențiază legarea lui C1q uman marcat prin fluorescență la anticorpul himeric anti-CD20, incluzând controale C1q marcate; C1q marcat și anticorp monoclonal anti-CD20 murin 2B8, C1q marcat și lgG1, k uman;
- fig.7, reprezintă rezultatele lizei legate de complement, prin comparație cu anticorpul himeric anti-CD20 și anticorpul monoclonal anti-CD20 murin 2B8;
- fig.8, reprezintă rezultatele citotoxicității celulare mediată de anticorp cu celule efectoare umane in vivo prin comparație cu anticorpul himeric anti-CD20 și 2B8;
- fig.9A, 9B și 9C, furnizează rezultatele distrugerii limfocitelor B în sângele periferic la primate non-umane, după infuzia a 0,4 mg/kg (A), 1,6 mg/kg (B) și 6,4 mg/kg (C) de anticorp himeric anti-CD20 imunologic activ;
- fig.10, reprezintă rezultatele a, inter alia, distrugerii limfocitului B în sângele periferic la primate non-umane, după infuzia a 0,01 mg/kg anticorp himeric anti-CD-20 imunologic activ;
- fig.11, arată rezultatele impactului tumoricid al lui Y2B8 într-un model șoarece xenografic, utilizând o tumoare limfoblastoidă de celulă B;
- fig.12, prezintă rezultatele impactului tumoricid al lui C2B8 într-un model șoarece xenografic, utilizând o tumoare limfoblastoidă de celule B;
- fig.13, furnizează rezultatele impactului tumoricid a unei combinații Y2B8 și C2B8 într-un model șoarece xenografic, utilizând o tumoare limfoblastoidă de celulă B;
- fig.4A și 14B dau rezultatele de la analiza clinică a fazei l/ll a lui C2B8, evidențiind distrugerea populației de celule B, peste timp, pentru pacienți care evidențiază o emisie parțială a bolii (14A) și o remisie minoră a bolii (14B).
Informații privind depozitul
Anti-CD20 în TCAE 8 (transformat în E. Coli în vederea depozitării) s-a depozitat în colecția americană de de tipuri de culturi (ATCC), 12301 Parklawn Drive, Rockville, Maryland, 20852, în condițiile tratatului de la Budapesta pentru Recunoașterea Internațională a Depozitului Microorganismelor în vederea Procedurii de Brevetare (‘Tratatul de la Budapesta”).
Microrganismul a fost testat de către ATCC pe 9 noiembrie 1992 și s-a determinat ca fiind viabil la aceea dată. ATCC-ul a acordat acestui organism următorul număr de depozit: ATCC 69119 (anti-CD20 în TCAE 8).
Hibridomul 2B8 s-a depozitat la ATCC pe 22 iunie 1993, în condițiile Tratatului de la
Budapesta. Viabilitatea culturii s-a determinat pe 25 iunie 1993 și ATCC a acordat acestui hibridom următorul număr de depozit: HB 1138.
în general, anticorpii sunt compuși din molecule cu două catene ușoare și două catene grele; aceste catene au forma generală a literei Ύ”, cu ambele catene ușoară și grea formând brațele Y - ului și catenele grele formând baza Y - ului. Catenele ușoare și grele
R0118524 Β1 sunt divizate în domenii de homologie structurală și funcțională. Domeniile variabile, atât ale catenei ușoare (“VL”) și grea (“VH”) determină recunoașterea și specificitatea. Domeniile regiunii constante ale catenelor ușoară (“CL”) și grea (“CH”) conferă proprietăți biologice importante, de exemplu, asocierea catenei anticorpului, secretarea, mobilitatea transplacentară, legarea la complementul receptorului Fc de legare, etc,.
Seriile evenimentelor duc la expresia genei imunoglobinei în celulele care produc anticorp și sunt complexe. Secvențele genetice ale regiunii domeniului variabil sunt localizate în segmente genetice de linie germinală separată, cunoscute ca: “VH”, “D” și “JH”, sau “VL” și “JL”. Aceste segmente genetice sunt legate prin rearanjamente AND, pentru a forma regiuni V complete, exprimate în catene grele și, respectiv în ușoare. Segmentele (VL - JL și VH - D - JH), rearanjate legate V, codifică apoi regiunile variabile complete sau domeniile de legare antigenică ale catenelor ușoare, respectiv grele.
Seroterapia limfoamelor celulelor B umane folosind un anticorp monoclonal murin anti-CD20 (1F5) a fost descrisă de către Press et al., (69 Blood 584, 1987, de mai sus); răspunsurile terapeutice raportate din nefericire au fost pasagere. în plus, la 25 % din pacienții testați s-a raportat dezvoltarea prin seroterapie a unui răspuns anticorp uman antișoarece (HAMA). Press et al., sugerează că acești anticorpi conjugați la toxine sau radioizotopi pot permite un beneficiu clinic, în cele din urmă mai mare decât anticorpul neconjugat.
Datorită efectelor de slăbire a limfomului celulei B și a unei necesități foarte reale de a asigura abordarea tratamentului viabil pentru această boală, s-a pornit la drum printr-o abordare diferită, având ca trăsătură comună între cele două abordări un anticorp anume 2B8.0 asemenea abordare exploatează avantajos capacitatea sistemelor de la mamifere de a recunoaște cu ușurință și eficient celule sanguine periferice B. Folosind această abordare s-a căutat în esență, înlăturarea sau reducerea celulelor B din sângele periferic și țesutul limfatic și mijloace de îndepărtare a limfoamelor celulei B. Aceasta s-a realizat prin utilizarea, inter alia, a anticorpilor himerici anti-CD20 imunologic activi.
într-o altă abordare s-a căutat țintirea celulelor tumorale pentru distrugerea cu marcaje radioactive.
Anticorpii himerici anti-CD20 imunologic activi și anticorpii anti-CD20 radiomarcați vor fi de obicei asigurați prin tehnică standard într-un tampon acceptabil farmaceutic, de exemplu, soluție salină sterilă, apă sterilă tamponată, propilenglicol, combinații ale celor dinainte, etc.,
Metode pentru prepararea agenților administrabili parenteral sunt descrise în Pharmaceutical Carries & Formulations, Martin, Remington’s Pharmaceuticals Sciences, 15 th Ed. (Mack Pub. Co., Easton, PA 1975) șl este încorporat aici pentru referință.
Cantitatea eficientă terapeutic, specifică anticorpilor anti-CD20 himerici activi imunologic, este utilă pentru producerea unui efect terapeutic unic la orice pacient, dar poate fi determinată prin tehnici standard binecunoscute pentru cei cu pregătire obișnuită în domeniu.
Dozele eficiente (adică, cantitățile eficiente terapeutic) ale anticorpilor himerici antiCD20 activi imunologic, sunt în domeniul de la circa 0,01 până la circa 30 mg/kg greutate corporală, de preferință, de la circa 0,01 până la circa 25 mg/kg greutate corporală, și cel mai bine, de la circa 0,4 până la circa 20,0 mg/kg greutate corporală.
Sunt viabile și alte dozaje, factorii care influențează dozajul, includ însă nu se limitează la severitatea bolii, tratamentele anteriore, starea globală de sănătate a pacientului, alte boli prezente, etc. Specialistul în domeniu este în stare să analizeze cu ușurință un pacient anume și să determine un dozaj corespunzător, care intră sub incidența domeniilor sau, dacă este necesar, iese în afara domeniilor.
250
255
260
265
270
275
280
285
290
RO 118524 Β1
Introducerea anticorpilor himerici anti-CD20 activi imunologic în aceste domenii doză, poate fi realizată ca un tratament unic sau ca o serie de tratamente. Având în vedere anticorpii himerici, este de preferat ca o asemenea introducere să fie realizată printr-o serie de tratamente.
Această abordare preferată este previzibilă pe baza metodologiei de tratament asociată cu această boală. Deși nu se dorește asocierea la o teorie anume, datorită activității imunologice, anticorpii himerici anti-CD20 sunt imunologic activi și se leagă la CD20. La introducerea inițială de anticorpi himerici anti-CD20 activi imunologic, va începe la individ reducerea celulelor B din sângele periferic. S-a observat o reducere aproape completă în circa 24 h după tratamentul prin infuzie.
Datorită acesteia, introducerea/introducerile ulterioare a anticorpilor himerici antiCD20 activi imunologic (sau anticorpi anti-CD20 radiomarcați) la pacient se presupune:
a) clarificarea celulelor B rămase în sângele periferic;
b) începerea reducerii celulelor B din nodulii limfatici;
c) începerea reducerii celulelor B din alte surse tisulare, de exemplu, măduvă osoasă, tumoare, etc.
Formulat din nou, prin folosirea introducerilor repetate ale anticorpilor himerici antiCD20 activi imunologic, vor avea loc o serie de evenimente, fiecare eveniment fiind considerat de către noi ca important pentru tratamentul eficient al bolii. Primul “eveniment” poate fi considerat ca orientat în principal pentru reducerea substanțială a celulelor B din sângele periferic al pacientului.
Următoarele “evenimente” pot fi considerate, fie în principal orientate spre îndepărtarea simultană sau serială a celulelor B remanente din sistemul celulelor B din nodulii limfatici, fie ca îndepărtarea celulelor B din alte țesuturi.
Ca urmare, în timp ce un dozaj unic asigură beneficii și poate fi utilizat eficient, pentru tratarea/conducerea bolii, un tratament prefererat de durată poate fi întâlnit în câteva etape; cel mai de dorit se introduce la pacient o dată pe săptămână, pentru circa 4 săptămâni, între circa 0,4 și circa 20 mg/kg greutate corporală de anticorpi himerici anti-CD20 activi imunologic.
Referitor la folosirea anticorpilor anti-CD20 radiomarcați, există o preferință deoarece anticorpul nu este himeric. Această preferință este dictată de timpul de înjumătățire în circulație, semnificativ mai lung al anticorpilor himerici față de anticorpi murini (adică, cu un timp de înjumătățire a vieții în circulație mai lung; radionuclidul este prezent în pacient pentru perioade mai lungi).
Anticorpii himerici radiomarcați pot fi utilizați benefic cu dozajele folosite mai scăzute în mili-Currie (“mCi”) în legătură cu anticorpii himerici relativ la anticorpul murin. Acest scenariu permite o descreștere a toxicității în măduva osoasă până la un nivel acceptabil, menținând în același timp utilitatea terapeutică.
La prezenta invenție sunt aplicabili o multitudine de radionuclizi și specialiștii în domeniu sunt acreditați cu abilitatea de a determina cu ușurință ce radionuclid este cel mai adecvat într-o multitudine de împrejurări. De exemplu, iodul (131) este un radionuclid binecunoscut pentru imunoterapie. Cu toate acestea, utilitatea chimică deplină a iodului (131) poate fi limitată prin câțiva factori incluzând înjumătățirea vieții fizice de 8 zile, dehalogenarea anticorpului iodat, atât în sânge, cât și la locul de situare al tumorilor și emisia caracteristică (de exemplu, componentul gama mare) care poate fi suboptimal pentru depozitul dozei localizate în tumoare.
Cu apariția agenților chelatori superiori, oportunitatea atașării grupărilor chelatoare metalice la proteine a mărit posibilitățile de a utiliza alți radionuclizi ca indiul (131) și ytriul (90).
R0118524 Β1
Ytriul (90) asigură câteva avantaje pentru utilizare în aplicații radioimuno-terapeutice: timpul de înjumătățire a vieții ytriului (90) de 64 h este suficient de lung pentru a permite acumularea anticorpului de către tumoră și spre deosebire de iod (131), ytriu (90) este un emițător beta pur de înaltă energie, fără însoțirea de iradiere gama, în îmbătrânirea sa cu un domeniu în diametrele țesuturilor de 100 până la 1000 celule.
Mai mult decât atât, cantitatea minimă de radiație care penetrează, permite administrarea anticorpilor marcați cu ytriu (90) pacienților, fără să fie în mod necesar spitalizați. Interalierea anticorpului marcat nu este necesară pentru uciderea celulelor, emisia locală de radiație ionizantă va fi letală pentru celulele tumorale învecinate lipsite de antigen țintă.
limitare neterapeutică pentru ytriu (90) se bazează pe absența radiației gama semnificativă care face dificilă vizualizarea acestora. Pentru evitarea acestor probleme se poate utiliza un radionuclid de diagnosticare precum indiu (111) care formează imagini pentru determinarea localizării și mărimii relative a unei tumori înaintea administrării dozei terapeutice de ytriu(90) împreună cu anti-CD20.
Indiu (111) este preferat în mod deosebit ca radionuclid pentru diagnostic, deoarece: între circa 1 până la circa 10 mCi se pot administra în siguranță, fără toxicitate detectabilă; datele sub formă de imagini sunt, în general, previzibile pentru distribuția ulterioară a anticorpului marcat cu ytriu (90). Majoritatea studiilor imaginează utilizarea anticorpului marcat cu 5 mCi indiu (111) deoarece această doză este pe de o parte sigură și are o eficiență de formare a imaginillor crescută, comparativ cu dozele mai mici, cu imaginea optimală formată la 3 până la 6 zile după administrarea anticorpului. Vezi, de exemplu, Murray J.L., 26 J.Nuc.Med. 3328 (1985) și Garraguiilo, J.A. et al., 26 J.Nuc.Med. 67 (1985).
Dozajul tratamentului unic eficient (adică, cantitățile eficiente terapeutic) ale anticorpilor anti-CD20 marcate cu ytriu (90) sunt în domeniul dintre circa 5 și circa 75 mCi, preferabil între circa 10 și circa 40 mCi. Dozajele eficiente de tratament unic ablativ (adică, pot necesita transplantare de măduvă osoasă autologă) de anticorpi anti-C020 marcați cu iod (131) sunt în domeniul dintre circa 30 și circa 600 mCi, de preferință, între circa 50 și mai puțin, decât circa 500 mCi.
în legătură cu un anticorp himeric anti-CD20, datorită vieții de înjumătățire mai lungă în circulație față de anticorpii murini, un dozaj ablativ non-măduvă eficient ca tratament unic cu anticorpi himci anti-CD20 marcați cu iod (131) este în domeniul dintre circa 5 și circa 40 mCi, de preferință mai mic decât circa 30 mCi. Criteriile imaginate pentru, de exemplu, marcaj indiu (111) tipic, sunt mai mici decât circa 5 mCi.
în legătură cu anticorpi anti-CD20 radiomarcați, se poate întâlni, de asemenea, terapia cu aceștia, folosind un tratament terapeutic unic sau folosind tratamente multiple. Datorită componentului radionuclid, este de preferat ca înaintea tratamentului să fie prelevate celule din curentul periferic (PSC) sau măduvă osoasă (BM) de la pacienți, pentru experimentarea toxicității potențiale fetale a măduvei osoase, care ar rezulta de la radiație.
BM și/sau PSC se prelevează folosind tehnici standard și apoi se curăță și se îngheață pentru o posibila reinfuzare. Suplimentar, este de preferat ca anterior tratamentului să se facă un studiu de diagnosticare dozimetric, folosind un anticorp marcat pentru diagnostic (de exemplu, folosind indiu (111) asupra pacientului, în vederea asigurării că anticorpul marcat este terapeutic (de exemplu, folosind ytriu (90)) și nu va deveni în mod nedorit concentrat în orice țesut sau organ normal.
Au fost descriși anticorpi himerici șoarece/om. Vezi, de exemplu, Morrison, S.L. et al., PNAS I 1,6851-6854 (Noiembrie 1984); publicația de brevet european nr. 172494;
Boulianne, G..L. et al., Nature 312;642(decembrie 1984); Neubeiger, M.S. et al., Nature 4x
314 : 268 (martie 1985); publicația brevetului european 125023; Tan et al.,
J.lmmunol.l35;8564 (noiembrie 1985); Sun, L.K. et al, Hyrbridoma 5/1:517 (1986); Sahagan.
345
350
355
360
365
370
375
380
385
390
RO 118524 Β1 et al, J.lmmunol. 137;1066-l074 (1986) . Vezi, în general, Muron, Nature 312;597 (Decembrie 1984); Dickson, Genetic Engineering News 5/3 (martie 1985); Marx, Science 229;455 (august 1985); și Morrison Science 229;1202-1207 (septembrie 1985). Robinson et al., descriu în publicația PCT nr. WO 88/04936 un anticorp himeric cu regiune constantă umană și regiune variabilă murină, având specificitate față de un epitop al CD20; porțiunea murină a anticorpului himeric din referința Robinson este derivat de la anticorpul monoclonal de șoarece 2H7 (gama 2b, kapa).
Deoarece, referința remarcă faptul ca anticorpul himeric descris este un prim candidat pentru tratamentul tulburarărilor celulei B, această formulare nu poate fi văzută mai mult decât ca o sugestie pentru specialiștii în domeniu, să determine dacă da sau nu această sugestie este exactă pentru acest anticorp anume; în special, datorită lipsei oricăror date de referință în sprijinul unei afirmații asupra eficacității terapeutice, a datelor privind folosirea la mamifere superioare, precum primate sau oameni.
Metodologii pentru generarea de anticorpi himerici sunt accesibile specialiștilor în domeniu. De exemplu, cafenele ușoare și grele se pot exprima separat folosind, de exemplu, catena ușoară a imunoglobulinei și catene grele ale imunoglobulinei în plasmizi separați. Apoi, acestea se pot purifica și asambla in vitro în anticorpi compleți.
Metodologii pentru realizarea unor asemenea asamblări au fost descrise. Vezi, de exemplu, Scharff, M; Harvey Lectures 69:125 (1974). Parametrii reacției in vitro pentru formarea anticorpilor IgG de la catene grele și ușoare izolate reduse au fost, de asemenea, descriși. Vezi, de exemplu, Beychok, S., Cells of Immunoglobulin Synthesis, Academic Press, New York, p.69,1979.
De asemenea, este posibilă, co-expresia catenelor ușoară și grea în aceleași celule, pentru a obține asocierea intracelulară și linkajul catenelor grea și ușoară în anticorpi complecși H2L>lgG. Asemenea co-expresie se poate realiza folosind, fie același plasmid, fie plasmizi diferiți în aceiași celulă gazdă.
O altă abordare și care pentru noi este cea mai preferată pentru dezvoltarea anticorpului himeric anti-C020 non-uman/uman, se bazează pe utilizarea unui vector de expresie care include ab initio ADN, care codifică regiunile constante din catenele grea și ușoară dintr-o sursă umană.
Un asemenea vector permite insertarea de ADN care codifică regiunea variabilă nonumană, astfel, încât se pot genera diverși anticorpi anti-CD20 non-umani, care se pot cerceta pentru diferite caracteristici (de exemplu, tipul specificității de legare, regiunile epitop de legare, etc.); ulterior, se pot încorpora în vector cADN-uri care codifică regiuni variabile ale catenei ușoară și grea de la un anticorp anti-CD20 preferat sau dorit.
Se face referire la aceste tipuri de vectori, ca vectori Expresie în Tandem Anticorp Himeric (“TCAE). Cel mai preferat vector TCAE care s-a folosit pentru generarea anticorpilor himerici anti-CD20 activi imunolologic pentru tratamentul terapeutic al limfoamelor este TCAE 8. Acesta este un derivat al unui vector propriu al solicitanților acestui brvetet denumit ca TCAE 5.2, diferența fiind aceea că în TCAE 5.2 situl de start al inițierii translației markerului selectabil dominant (neomicin fosfotransferaza, NEO) este o secvență Kozak consens, în timp ce pentru TCAE 8, această regiune este o secvență Kozac consens parțială nepereche.
Detalii referitoare la impactul sitului de stare a inițierii markerului selectabil dominant al vectorilor TCAE (de asemenea, denumiți ca “vector ANEX) față de expresia proteinei, sunt descrise în amănunt în cererea în curs de rezolvare, depusă cu cea de față.
TCAE 8 cuprinde patru (4) casete transcripționale și acestea sunt în ordine tandem, adică, o regiune variabilă absentă a catenei ușoare de la o imunoproteină umană, o regiune variabilă absentă a catenei grele de la o imunoproteină umană, DHFR și NEO.
RO 118524 Β1
Fiecare casetă transcripțională conține propriul său promotor eucariotic și regiunea de poliadenilare (referința este făcută la fig.1, care este o reprezentare diagramatică a vectorului TCAE8). Cu specificarea:
1) Promotorul/intensificatorul CMV în fața catenei grele a imunoglobulinei este o versiune truncată a promotorului /intensifictorului din fața catenei ușoare de la situl Nhe I la-350 până la situl Sst I la -16 (vezi, 41 Cell 521,1985);
2) O regiune constantă a catenei ușoare de imunoglobulină umană s-a derivat pe calea amplificării cADN-ului printr-o reacție PCR în TCAE8, aceasta a fost regiunea constanta kapa, a catenei ușoare de imunoalobulină umană (Kabat numerotare aminoacizii 108-214 alotip Km 3, (vezi, Kabat, E.A. Sequences of Proteins of immunological interest, NIH Publication, Fifth Ed. nr. 91-3242,1991), și regiunea constantă gama 1 a catenei grele de imunogrobulină umană (numerotare Kabat aminoacizii 114-478, alotip Gmla, Gmlz). Catena ușoară s-a izolat din sânge uman normal (IDEC Pharmaceuticals Corporation, La Jolla, CA); ARN-ul de aici s-a folosit pentru sinteza cADN care apoi a fost amplificat folosind tehnici PCR [primeni s-au derivat față de consensul de la Kabat). Catena grea s-a izolat (folosind tehnici PCR) de la cADN preparat de la ARN care, în schimb s-a derivat de la celule transfectate cu un vector lgG1 uman (vezi, 3 Prot. Eng. 531,1990; vectorul ρΝγ, 62). S-au schimbat 2 aminoacizi în lgG1 uman izolat pentru împerecherea secvenței aminoacide consens de la Kabat, la sens: aminoacidul 225 s-a schimbat din valină la alanină, (GTT la GCA), și aminoacidul 287 s-a schimbat de la metionină la lizina (ATG la AAG);
3) Casetele catenei ușoară și grea de imunoglobulină umană conțin secvențe semnal sintetice pentru secretarea catenelor imunogobulinei;
4) Casetele catenei ușoară și grea de imunoglobulină umană conțin situri de restricție ADN specifice care permit insertarea ragiunilor variabile imunoglobulinice ușoară și grea care mențin cadrul de citire tranzițional și nu alterează aminoacizii găsiți în mod normal în catenele imunoglobulinei;
5) Caseta DHFR a conținut propriul sau promotor eucariotic (promotorul principal al b-globinei de șoarece, BETA) și regiunea de poliadenilare (poliadenilarea hormonului bovin de creștere, BGH); și
6) Caseta NEO a conținut propriul sau promotor eucariotic (BETA) și reagiunea de poliadenilare (poliadenilare timpurie SV40, “SV).
Considerând vectorul TCAE 8 și caseta NEO, regiunea Kozac a fost o secvență Kozac consens parțial nepereche (care include un sit Cla I în amonte):
Cla I -3 +1
GGGAGCTTGC ATCGAT ccTct ATG Gtt (în vectorul TCAE 5.2, schimbarea este în regiunile Cla I și ATG, la sens: ccAcc).
Lista completă a secvenței lui TCAE 8 (inclusiv componentele specifice ale celor 4 casete transcripționale) este menționată în fig.2 (Secvența ID nr.1).
Așa cum se va aprecia de specialiști în domeniu, vectorii TCAE permit reducerea substanțială avantajoasă a timpului necesar pentru generarea anticorpilor himerici anti-CD20 activi imunologic. Generarea și izolarea regiunilor variabile ale catenei ușoară și grea nonumane urmată de încorporarea acestora în caseta transcripțională constantă a catenei ușoare și în caseta transcripțională constantă a catenei grele umane permit producerea de anticorpi himerici anti-CD20 imunologic activi.
S-a derivat o regiune variabilă non-umană, cea mai de dorit cu specificitate față de antigenul CD20 folosind o sursa murină și tehnologia hibridomilor. Folosind reacția polimerazică de lanț (“PCR), regiunile variabile murine ușoară și grea s-au donat direct în vectorul TCAE 8 aceasta fiind ruta cea mai preferată pentru încorporarea regiunii variabile non-umane în vectorul TCAE.
445
450
455
460
465
470
475
480
485
490
RO 118524 Β1
Această preferință, este în principal, bazată pe eficiența reacției PCR și corectitudinea inserării. Totuși, pentru realizarea acestei sarcini sunt accesibile și alte proceduri echivalente. De exemplu, folosind TCAE 8 (sau un vector echivalent) se poate obține secvența regiunii variabile a anticorpului anti-CD20 non-uman, urmată de sinteza oligonucleotidelor, porțiunilor secvenței sau dacă corespunde, a întregii secvențe.
Ulterior, porțiunile sau întreaga secvență sintetică se poate insera în localizările corespunzătoare din vector. Specialiști în domeniu au pregătirea necesară pentru realizarea acesteia.
Anticorpii noștri himerici anti-CD20 activi imunologic, cei mai preferați s-au derivat din utilizarea vectorului TCAE 8 care a inclus regiuni variabile murine derivate de la anticorpul monoclonal față de CD20; acest anticorp (va fi discutat în detaliu mai jos), s-a denumit ca “2B8. Secvența completă a regiunilor variabile obținute de la 2B8 în TCAE 8 (antiCD20 în TCAE 8) este menționată în fig.3 (Secvența ID nr. 2).
Linia celulară gazdă utilizată pentru expresia proteinei cel mai adesea este de origine mamiferă; specialiștii în domeniu au pregătirea de a determina preferențial liniile celulare gazdă speciale, care sunt cele mai adecvate pentru produsul genetic dorit să fie exprimat aici. Linii celulare gazdă exemplare includ fără însă să fie limitate, DG44 și DUXB11 (linii ovariene de hamster chinezesc minus DHFR), HELA (carcinom uman cervical), CVI (linie renală de maimuță), COS (un derivat al CVI cu antigen SV 40 T), R1610 (fibroblaste de hamster chinezesc), BALBC/3T3 (fibroblaste de șoarece), HAK (linie renală de hamster), SP2/O (mielom de șoarece), P3x63Ag3.653 (mielom de șoarece), BFA-1c1BPT (celule endoteliale bovine), RAJI (limfocite umane) și 293 (rinichi uman). Linii celulare gazdă sunt accesibile de obicei prin servicii comerciale de la ATCC sau din literatura publicată.
De preferință, linia celulară gazdă este fie DG44 (CHO”) sau SP2/0. Vezi Urlând, G. et al, Effect of gamma rays and the dihydrofolate reductase locus: deletions and inversions Som. Cel & Mol. Gen. 12/6;555-566 (1986); și, respectiv, Shulman, M. et al.,. A better cell line for making hybridomas secreting specific antibodies Nature 276;269 (1978). Cea mai preferata este linia celulară gazdă DG44.
Transfecția plasmidului în celula gazdă se poate realiza prin orice tehnică accesibilă specialiștilor în domeniu. Acestea includ, însă nu se limitează la transfecție (inclusiv, electroforeza și electroporarea), fuziunea celulară cu ADN învelit, microinjectarea și infecția cu virus intact. Vezi Ridhway, A.A.G. Mammalian Expression Vectors capitolul 24.2, pp. 470-472 Vectors, Rodrigues and Denhardt Eds (Butterworth, Boston, MA1988). Cel mai de preferat, introducerea plasmidului în gazdă este pe calea electroporării.
Următoarele exemple nu au intenția și ele nici nu vor fi interpretate ca limitând invenția. Exemplele au intenția să evidențieze: formarea unei imagini asupra dozei folosind un anticorp anti-CD20 radiomarcat (I2B8); anticorpul anti-CD20 radiomarcat (Y2B8.); și anticorpul himeric anti-CD20 activ imunologic (C2B8) derivat prin utilizarea unui vector specific (TCAE 8) și regiuni variabile derivate de la un anticorp monoclonal murin antiCD20(2B8). în continuare, se dau câteva exemple de realizare a invenției, de la I la V, după cum urmează:
Exemplul I. Anticorp 2B8 anti-CD20 radiomarcat
A. Producerea anticorpului monoclonal [Murin) anti-CD20(“2B8”)
S-au imunizat repetat șoareci BALB/C cu linia celulară limfoblastoidă umană SB (Vezi, Adams, R.A. et al., Direct implantation and serial transplantation of human acute lymphoblastic leukemia in hamsters, SB-2, Can Res 28:1121-1125 (1968); această linie celulară este accesibilă de la colecția americană de culturi de țesuturi, Rockville, MD., sub nr. de acces ATCC, ATCC CCL 120), cu injecții săptămânale timp de 3-4 luni. S-au identificat șoareci care evidențiază titruri serice ridicate de anticorpi anti-CD20 așa cum s-a
RO 118524 Β1 determinat prin inhibiția anticorpilor CD-20 specifici cunoscuți (anticorpii anti-CD20 utilizaji au fost Leu 16, Beckton Dickinson, San Jose, CA nr. catalog 7670; și B1, Coulter Corp.; Hialeah, FL, Nr. catalog 6602201); apoi, s-a îndepărtat splina de la asemenea șoareci. Celulele splenice de șoarece SP2/0 în conformitate cu protocolul descris în EINFELD D.A. et al., (1988) EMBO 7:711 (SP2/0 are numărul de acces la ATCC, ATCC CRL 8006).
Examinările pentru specificitate CD20 s-au realizat prin: radioimunotest. Pe scurt, B1 anti-CD20 purificați s-au radiomarcat cu I125 prin metoda descrisă în: Valentine E.A. et al., (1989) J.Biol Chem. 264:1128.2. (lodura de sodiu I125, ICN, Irvine, CA, nr.catalog 8665H).
S-au cercetat hibridomii prin co-incubare a 0,05 ml de mediu de la fiecare godeu de fuziune împreună au 0,05 ml de B1 anti-CD20 marcat I125 (10 ng) în BSA, PBS 1% (pH=7,4) și 0,5 ml din același tampon care conține 100 000 celule SB. După incubare timp de o oră la temperatura camerei s-au recoltat celulele prin transferare la plăci de titrare de 96 godeuri (V&P Scientific, San Diego, CA) și s-au spălat cu atenție. S-au folosit drept controale pozitive și, respectiv, negative, godeuri duplicat conținând B1 anti-CD20 nemarcat și godeuri lipsite de inhibitori pentru anticorp. S-au dezvoltat și donat godeurile conținând mai mult de 50% inhibiție. Anticorpul care demonstrează cea mai ridicată inhibiție s-a derivat de la linia celulară donată desemnată aici ca 2B8.
B. Prepararea conjugatului 2B8-MX-DTPA
i. MX-DTPA
S-a utilizat ca agent chelator pentru conjugarea radiomarcajului la 2B8 acid 1-izotiocianatobenzil-3-metildietilen-triaminpenta acetic-marcat C14 (MX-DTPA-marcat C14). Manipulările lui MX-DTPA-ului s-au făcut pentru menținerea condițiilor fără metal, adică, reactivi lipsiți de metal și, când a fost posibil, s-au utilizat containere din polipropilenă (baloane, cilindri gradați, pahare de laborator, pipete) spălate cu Alconox și clătite cu apă Milli-Q.
S-a obținut MX-DTPA sub formă de solid uscat de la Dr. Otto Gansow [Național Institute of Health, ethesda, MD) și s-a depozitat deshidratat la 48 C (protejat de lumină), soluțiile stoc fiind preparate în apă Milli-Q la o concentrație de 2-5 mM, cu depozitare la -70°C.
MX-DTPA s-a obținut, de asemenea, de la Coulter Immunology (Hialeah, Florida) ca sare de sodiu în apă și s-a depozitat la -70° C· ii. Prepararea lui 2B8
S-a preparat 2B8 purificat pentru conjugare cu MX-DTPA prin transferarea anticorpului în 50 mM bicin-NaOff lipsit de metal, pH=8,6 conținând NaC1150 mM, utilizând în mod repetat tampon de schimb cu filtre spin CENTRICON 30™ (30000 D, MWCO; Amicon). în general, s-au adăugat la unitatea de filtrare 50-200 μΙ de proteină (10 mg/ml) urmat de 2 ml tampon bicin. S-a centrifugat filtrul la 4°C într-o centrifugă Sorval SS - 34 (6000 rpm, 45 min). Volumul reținut a fost de aproximativ 50-100 μΙ; acest procedeu s-a repet de două ori folosind același filtru. S-a transferat ceea ce s-a reținut la o eprubetă din propilenă de 1,5 ml prevăzută cu dispozitiv de rotire la partea superioară, s-a examinat pentru proteină, s-a diluat până la 10,0 mg/ml și s-a depozitat la 4°C până la utilizare; în mod similar, proteina s-a transferat în citrat de sodiu 50 mM, pH=5,5, conținând NaCI 15 mM, pH=5,5, conținând NaC1150 mM și azidă de sodiu 0,05 %, folosind protocolul de mai sus.
iii. Conjugarea lui 2B8 cu MX-DTPA
Conjugarea lui 2B8 cu MX-DTPA s-a realizat în eprube de propilenă la temperatura ambiantă. Soluțiile stoc de MX-DTPA înghețate s-au dezghețat imediat înainte de utilizare.
S-au reacționat 50-200 ml de proteină la 10 mg/ml cu MX-DTPA la un raport molar de MXDTPA-la-2B8 de 4:1.
545
550
555
560
565
570
575
580
585
590
RO 118524 Β1
Reacțiile s-au inițiat prin adaugarea soluției stoc MX-DTPA și agitare blândă; peste noapte lăsat să continue conjugarea [14 până la 20 h) la temperatura ambiantă. S-a îndepărtat MX-DTPA nereacționat din conjugat prin dializă sau ultrafiltrare repetată așa cum s-a descris mai sus în exemplul I.B.ii, în soluție salină normală lipsită de metal (0,9 % g/v) care conține azidă de sodiu 0,05 %. Concentrația proteinei s-a corectat până la 10 mg/ml și s-a depozitat la 4°C într-o eprubetă de polipropilenă până la radiomar-care.
iv. Determinarea încorporării de MX-DTPA încorporarea MX-DTPA s-a determinat prin numărătoare de scintilație și s-a comparat valoarea obținută cu conjugatul purificat pentru activitatea specifică a MX-DTPA marcat C14. Pentru anumite studii în care s-a utilizat MX-DTPA neradioactiv (Coulter Immunology) încorcoparea MX-DTPA s-a examinat prin incubarea conjugatului cu o soluție în exces purtătoare de ytriu (90) radioactiv de concentrație și activitate specifică cunoscută.
S-a preparat o soluție stoc de clorură de ytriu de concentrație cunoscută în HCI 0,0N fără metal la care s-a adaugat yitriu (90) fără purtător (sare dorică). S-a analizat un alicot al acestei soluții prin numărarea de scintilații în lichid pentru a determina o activitate specifică precisă pentru acest reactiv. într-o eprubetă de propilenă s-a adăugat un volum de reactiv clorură de ytriu egal cu de 3 x numărul de moli de chelat așteptat să se atașeze la anticorp (de obicei, 2 mol/mol anticorp) și s-a corectat pH-ul până la 4,0-4,5 cu acetat de sodiu 2M. Ulterior, s-a adăugat anticorpul conjugat și amestecul s-a incubat 15-30 min, la temperatura ambiantă. Reacția s-a oprit prin adăugare de EDTA 20 mM până la o concentrație finală de mM și pH-ul soluției s-a ajustat până la aproximativ pH=6 cu acetat da sodiu 2M.
După o incubare de 5 min, întregul volum s-a purificat prin cromatografie de înaltă performamță, de excludere după mărime (s-a descris mai jos). Proteina eluată care conține fracțiunile s-a combinat, s-a determinat concentrația proteinei și s-a examinat pentru radioactivitate un alicot. încorporarea chelatului s-a calculat folosind activitatea specifică a preparatului de clorură de ytriu. (90) și concentrația proteinei.
v. Imunoreactivitatea lui 2B8 - MX - DTPA
Imunoreactivitatea conjugatului 2B8 s-a examinat folosind celula integrală ELISA.
S-au recoltat din cultură celule SB în faza Mid-log prin centrifugare și s-au spălat de ori cu 1 X celule HBSS. S-au diluat celulele până la 1-2 x 106 celule/ml în HBSS și s-au împărțit în plăci de microtitrare din polistiren cu 96 godeuri la 50000 -100 000 celule/godeu.
Plăcile s-au uscat la vid timp de 2 h la 40-45°C pentru fixarea celulelor la plastic; până la utilizare plăcile s-au păstrat la loc uscat, la -20°C. Pentru examen s-au încălzit plăcile la temperatura ambiantă imediat înaintea folosirii, apoi s-au blocat cu 1 x PBS , pH=7,2-7,4 care conține BSA 1% (2 h). Probele pentru examinare s-au diluat în 1 x PBS/BSA 1%, s-au aplicat la plăci și s-au diluat serial (1 :2) în același tampon. După incubarea plăcilor timp de o oră la temperatura ambiantă, plăcile s-au spălat de 3 ori cu 1 x PBS. S-a adăugat la godeuri anticorpul secundar (50 μΙ conjugat HRP capră anti-șoarece lgG1-specific) (diluție 1:1 500 în 1 x PBS/BSA 1%) și s-au incubat o oră la temperatura ambiantă.
Plăcile s-au spălat de 4 ori cu 1 x PBS urmat de adăugarea de soluție substrat ABTS [citrat de sodiu 50 mM, pH=4,5 conținâd ATBS 0,01% și H2O2 0,001%). Plăcile s-au citit la 405 nm după incubare 15-30 min. Celulele HSB antigen-negative s-au inclus în examinări pentru urmărirea legării nespecifice.
Imunitatea conjugatului s-a calculat prin marcarea valorilor absorbanței față de factorul de diluție respectiv și comparând acestea la valorile obținute folosind anticorp nativ (care reprezintă 100 % imunoreactivitate) s-au testat pe aceeași placă; s-au comparat câteva valori de pe porțiunea lineară a profilului titrării și s-a determinat o valoare medie (date neprezentate).
R0118524 Β1 vi. Prepararea lui 2B8 - MX - DTPA marcat indiu(111) (Ί2Β8) 640
Conjugatele s-au radiomarcat cu indiu (111) fără purtător. S-a transferat un alicot al izotopului (0,1-2 mCi/mg anticorp) în HCI 0,05 M într-o eprubetă de propilen și s-a adăugat aproximativ 1/10 la volum de HCI 2M fără metal, După incubare timp de 5 min, s-a adăugat acetat de sodiu 2M fără metal pentru a ajusta pH-ul soluției până la 4,0-4,4. S-au adăugat dintr-o soluție stoc DTPA 10,0 ng/ml în soluție salină normală aproximativ 0,5 mg de 2B8- 645
MX-DTPA sau citrat de sodiu 50 mM/NaCI 150 mM conținând azidă de sodiu 0,05 % și soluția s-a amestecat imediat cu grijă. S-a controlat pH-ul soluției cu hârtie de pH măsurând o valoare de 4,0-4,5 și amestecul s-a incubat la temperatura camerei timp de 15-30 min. Ulterior, reacția s-a oprit prin adăugare de EDTA 20 mM până la o concentrație finală de 1 mM și amestecul de reacție s-a adus la pH aproximativ 6,0 folosind acetat de sodiu 2M. 650
După o incubare de 5-10 min radioizotopul necomplexat s-a îndepărtat prin cromatografie de excludere după mărime. Unitatea HPLC a constat dintr-un Waters Model 6000 sau TosoHaas Model TSK- 6110, având sistem de eliberare respectiv, fiind prevăzut cu o valvă de injectare Waters U6K sau Rheodine 700.
Separările cromatografice s-au realizat folosind o coloană cu gel de permeație 655 (BioRad SEC-250; 7,3 x 300 mm sau o coloană comparabilă TosoHaas) și o coloană de gardă SEC-250 (7,5 x 100 mm). Sistemul a fost echipat cu un colector de fracțiune (Pharmacia Frac200) și un monitor UV prevăzut cu un filtru de 280 nm (Pharmacia model UV-1). S-au aplicat probele și s-au eluat izocratic folosind 1 x PBS , pH=7,4, la o rată de curgere de 1,0 ml/min. 660
S-au colectat în eprubete de sticlă 100 ml de fracțiuni și alicoți; din aceștia s-au cuantificat într-un numărător gama. Ferestrele, inferioară și superioară, s-au montat la 100 și respectiv 500 Kev.
S-a calculat radioîncorporarea prin însumarea radioactivității asociate cu maximul proteinei eluate și împărțirea acestui număr prin radioactivitatea totală eluată din coloană; 665 această valoare a fost apoi exprimată ca procent (datele nu s-au prezentat); în câteva cazuri radioîncorporarea s-a determinat folosind cromatografia instantanee în strat subțire (ITLC1*).
Conjugatul radiomarcat s-a diluat 1:10 sau 1:20 în 1 x PBS sau în 1 x PBS/DTPA 1mM, apoi 1 μΙ s-a colorat la 1,5 cm de la capătul unei fâșii de hârtie ITLC SG de 1 x 5 cm. Hârtia s-a developat prin cromatografie ascendentă folosind acetat de amoniu 10 % în 670 metanol:apă [1:1 v/v).
Fâșia s-a uscat, s-a tăiat în jumătăți transversale și s-a determinat radioactivitatea asociată cu fiecare secțiune prin numărare gama. Radioactivitatea asociată cu jumătatea superioară a fâșiei (radioactivitatea asociată proteinei) s-a exprimat ca un procent al radioactivității totale, determinată prin însumarea valorilor, atât de la bază, cât și de la vârful 675 jumătăților (date neprezentate).
Activitățile specifice s-au determinat prin măsurarea radioactivității unui alicot corespunzător al conjugatului radiomarcat. Această valoare s-a corectat pentru eficiența numărătorii (de obicei 75%) și s-a raportat la concentrația proteinei conjugatului, determinată anterior prin absorbanță la 280 nm și valoarea rezultată s-a exprimat ca mCi / mg proteină. 680
Pentru câteva experimente, 2B8-MX-DTPA s-a radiomarcat cu indiu (111) urmând un protocol similar cu unul dintre cele descrise mai sus, dar fără purificare prin HPLC; acesta a fost denumit protocol mix-and-shoot1'.
vii. Prepararea de 2B8 - MX - DTPA marcat ytriu (90)(Ύ2Β8)
Pentru prepararea de conjugat 2B8-MX-DTPA marcat ytriu (90)(Ύ2Β8“) s-a urmat 685 același protocol descris pentru prepararea lui I2B8, cu excepția că nu s-a folosit HCL 2 ng; toate preparatele conjugatelor marcate cu ytriu s-au purificat prin cromatografie de excludere după mărime, așa cum s-a descris mai sus.
RO 118524 Β1
C. Studii pe animal non-uman
i. Biodistribuția lui 2B8 - MX - DTPA radiomarcat
S-a evaluat I2B8, pentru.biodistribuție tisulară în șoareci BALB/c de 6 până la 8 săptămâni. Conjugatul radiomarcat s-a preparat folosind 2B8-MX-DTPA grad-clinic, urmând protocolul mix-and-shoot descris mai sus. Activitatea specifică a conjugatului a fost 2,3 mCi/mg și conjugatul s-a formulat în PBS, pH=7,4 care conține HSA.
S-au injectat intravenos șoareci cu 100 μΙ de I2B8 (aproximativ 21 μθΐ) și grupuri de câte 3 șoareci s-au sacrificat prin dislocare cervicală la 0,24, 48 și 72 h. După sacrificare, s-au păstrat: coada, inima, plămânii, ficatul, rinichii, splina, mușchii și femurul care s-au spălat și s-au cântărit. De asemenea, s-a recuperat pentru analiză o probă de sânge.
Radioactivitatea asociată cu fiecare specimen s-a determinat prin numărare gama și ulterior s-a determinat procentul dozei injectate/g de țesut. Nu s-a acordat atenție contribuției scăderii activității reprezentată prin sângele asociat cu organele individuale.
într-un protocol separat, s-au incubat alicoți de 2B8 - MX-DTPA la 4°C și 30°C timp de 10 săptămâni și s-au radiomarcat cu indiu (111) pentru activitate specifică de 2,1 mCi/mg pentru ambele preparate. Aceste conjugate s-au folosit apoi în studiile biodistribuției la șoareci așa cum s-a descris mai sus.
Pentru determinări dozimetrice s-a radiomarcat 2B8-MX-DTPA cu indiu (111) până la o activitate specifică de 2,3 mCi/mg și s-au injectat aproximativ 1,1 pCi în fiecare din cei 20 șoareci BALB/c. în continuare, grupuri de câte 5 șoareci fiecare s-au sacrificat la 1, 24, 48 și 72 h, iar organele s-au oprit și s-au preparat pentru analiză. Suplimentar, s-au recuperat porțiuni de piele, mușchi și os și s-au prelucrat pentru analize; de asemenea, s-au colectat urina și fecalele și s-au analizat, după sacrificările de la 24 și 72 h.
Folosind o abordare similară, 2B8-MX-DTPA s-a radiomarcat de asemenea, cu ytriu (90) și distribuția s-a biologică s-a evaluat în șoareci BALB/c după o periodă de timp de 72 h. După purificare prin HPLC cromatografie de excludere după mărime, 4 grupe de 5 șoareci fiecare s-au injectat intravenos cu aproximativ 1 pCi de conjugat formulat clinic (activitate specifică: 12,2 mCi/mg); grupurile au fost apoi sacrificate la 1,24, 48 și 72 h, iar organele și țesuturile lor s-au analizat așa cum s-a descris mai sus.
Radioactivitatea asociată cu fiecare specimen de țesut s-a determinat prin măsurarea energiei radiației de frânare cu un contoar de scintilație gama. Valorile activității au fost exprimate ulterior ca procent doză injectată per gram țesut sau procent doză injectată per organ. Deoarece, organele și alte țesuturi s-au clătit repetat pentru îndepărtarea sângelui superficial, organele nu au fost perfuzate. Astfel, valorile activităților organului nu s-au scăzut din contribuția de activitate reprezentată de către sângele intern asociat.
ii. Localizarea tumorală a lui I2B8
Localizarea lui 2B8-MX-DTPA radiomarcat s-a determinat în șoareci purtători de tumori ale celulelor B atimice Ramos. șoareci atimici în vârstă de 6 până la 8 săptămâni s-au injectat subcutanat (în partea dorsală stânga) cu 0,1 ml de RPMl -1640, conținând 1,2 x 107 celule tumorale Ramos care au fost anterior adaptate pentru creștere în șoareci atimici. Tumorile au fost provocate în două săptămâni și au fost cuprinse în domeniul de greutate de la 0,07 până la 1,1 g. S șoarecii s-au injectat intravenos cu 100 μΙ de 2B8-MX-DTPA marcat indiu (111) (16,7 pCi) și grupuri de câte 3 șoareci s-au sacrificat prin dizlocare cervicală la 0, 24, 48 și 72 h.
După sacrificare s-au recuperat coada, inima, plămânii, ficatul, rinichii, splina, mușchiul, femurul și tumoarea, s-au spălat și s-au cântărit; de asemenea, s-a prelevat pentru analiză o probă de sânge. S-a determinat radioactivitatea asociată cu fiecare specimen prin numărare gama și s-a determinat procentul doză injectată/g țesut.
RO 118524 Β1 iii. Studii privind biodistribuția și localizarea tumorală cu 2B8-MX-DTPA radiomarcat
După experimentul preliminar asupra biodistribuției descris mai sus (exemplul I.B.viii.) s-a radiomarcat conjugatul 2B8 cu indiu (111) până la o activitate specifică de 2,3 mCi/mg și aproximativ 1,1 pCi.apoi s-au injectat în fiecare din cei 20 de șoareci BALB/c pentru a 740 determina biodistribuția materialului marcat.
în continuare, s-au sacrificat grupuri de câte 5 șoareci fiecare, la 1, 24, 48 și 72 h, prelevându-se organele lor și porțiuni de piele, mușchi și os care s-au prelucrat pentru analize. în plus, s-a colectat urina și fecalele și s-au analizat pentru momentele de timp 24 și 72 h. Nivelul radioactivității în sânge a scăzut de la 40,3 % doză injectată per gram la o 745 oră, până la 18,9 % la 72 h (datele nu au fost prezentate). Valorile pentru inimă, rinichi, mușchi și splină au rămas în domeniul 0,7 - 0,9 % de-a lungul experimentului. Nivelurile de radioactivitate găsite în plămâni au scăzut de la 14,2 % la o oră până la 7,6 % la 72 h; în mod asemănător, respectiv doza injectată per gram în ficat a scăzut de la 10,3 % la 9,9 %.
Aceste date s-au folosit în determinarea dozei de radiații absorbită estimată de I2B8 750 descrisă mai jos.
Biodistribuția conjugatului marcat ytriu [90) având o activitate specifică de 12,2 mCi/mg anticorp s-a evaluat în șoareci BALB/c. S-au obținut radioîncorporări de peste 90 % și anticorpul radiomarcat s-a purificat prin HPLC. Depozitul tisular de radio-activitate s-a evaluat în organele principale și piele, mușchi, os, urină și fecale după 72 h și s-a exprimat 755 ca procent doza injectată/g țesut.
Rezultatele (neprezentate) au evidențiat că în timp ce nivelurile de radioactivitate asociată cu sângele au scăzut de la aproximativ 39,2 % doză injectată/g la o oră, până la aproximativ 15,4 % după 72 h; nivelurile radioactivității asociată cu coada, inima, rinichiul, mușchiul și splina au rămas îndeajuns de constante la 10,2 % sau mai în cursul 760 experimentului.
Important a fost faptul că radioactivitatea asociată cu osul a fost în domeniul de la 4,4 % de doza injectată/g os la o oră, până la 3,2 % la 72 h. Toate acestea, luate împreună, sugerează că puțin ytriu liber s-a asociat cu conjugatul și că puțin radiometal liber s-a eliberat în timpul desfășurării studiului. Aceste date s-au folosit pentru determinarea estimării 765 dozei de radiații absorbită pentru Y2B8 descris mai jos. Pentru studii asupra localizării tumorale s-a preparat 288-MX-DTPA și s-a marcat radioactiv cu indiu (111) până la o activitate specifică de 2,7 mCi/mg. în continuare, s-au injectat 100 μΙ de conjugat marcat (aproximativ 24 pCi) în fiecare din 12 șoareci atimici purtători de tumori Ramos ai celulei B. Tumorile au aparținut în greutate domeniului de la 0,1 până la 1,0 g. 770
La momentele de timp 0, 24, 48 și 72 h după injecție s-au prelevat 50 μΙ de sânge prin puncție retro-orbitală, șoarecii s-au sacrificat prin dizlocare cervicală și s-au reținut coada, inima, plămânii, ficatul, rinichiul, splina, mușchiul, femurul și tumoarea. După prelucrarea și cântărirea țesuturilor s-a determinat radioactivitatea asociată cu fiecare tip de țesut folosind un contoar gama și valorile s-au exprimat ca procent doză injectată/g. 775
Rezultatele (neprezentate) au evidențiat că, concentrațiile tumorale ale 2B8-MXDTPA marcat indiu (111) au crescut constant în cursul experimentului. Din doza injectată 30 % s-a acumulat în tumoră după 72 h. în contrast, nivelurile sanguine au scăzut în timpul experimentului, de la peste 30 % la momentul 0 , până la 13 % la 72 h.
Toate țesuturile cu excepția mușchiului au un conținut între 1,3 și 6,0% doză injec- 780 tată/g țesut la sfârșitul experimentului; țesutul muscular a avut un conținut de aproximativ 13% din doza injectată/g.
RO 118524 Β1
D. Studii umane
i. 2B8 și 2B8-MX-DTPA: Studii imunohistologice cu țesuturi umane
Reactivitatea tisulară a anticorpului monoclonal murin 2B8 s-a evaluat folosind o gamă de 32 țesuturi umane diferite, fixate cu acetonă. Anticorpul 2B8 reacționează cu antigenul anti-CD20 care are o imagine foarte restrictivă a distribuției tisulare fiind observat doar într-un subset de celule în țesuturi limfoide, incluzându-le pe cele de origine hematopoietică.
în nodulii limfoizi s-a observat imunoreactivitate într-o populație de limfocite B corticale mature la fel de bine ca și în celulele proliferative din centrele germinale. De asemenea, s-a observat reactivitate pozitivă în sângele periferic, ariile de celule B ale amigdalelor, pulpa albă a splinei și 40-70% din limfocitele medulare găsite în timus.
De asemenea, s-a observat reactivitate pozitivă în foliculii laminei propria (Peyer's Patches) ale intestinelor mari. Au fost de asemenea, rezultate pozitive cu anticorpul 2B8 la celule grupate sau izolate în stroma a diferite organe incluzând vezica urinară, sân, col uterin, esofag, plămân, parotidă, prostată, intestin subțire și stomac (datele nu s-au prezentat).
Toate celulele simple precum și epiteliul diferitelor organe s-a găsit a fi nereactiv. în mod asemănător, nu s-a observat reactivitate în celulele neuroectodermale, inclusiv cele din creier, coarda spinală și nervii periferici. De asemenea, s-au găsit a fi negative elementele mezenchimale precum și celulele musculare, scheletice și netede, fibroblastele, celulele endoteliale și celulale polimorfonucleare inflamatoare (nu s-au prezentat datele).
Reactivitatea tisulară a conjugatului 2B8-MX-DTPA s-a evaluat folosind o gamă de 16 țesuturi umane care s-au fixat cu acetonă. Așa cum s-a demonstrat anterior cu anticorpul nativ (date neprezentate), conjugatul 2B8-MX-DTPA a recunoscut antigenul CD20 care a prezentat o imagine a distribuției strict restricționată, fiind găsit doar pe un subset de celule de origine limfoidă.
în noduli limfoizi s-a observat imunoreactivitate în populația de celule B. Reactivitate puternică s-a văzut în pulpa alba a splinei și în limfocitele medulare ale timusului.
De asemenea, s-a observat imunoreactivitate în limfocite izolate din vezica urinară, inimă, intestinul gros, ficat, plămâni și uter și s-a atribuit prezenței celulelor inflamatoare aflate în aceste țesuturi. Ca și în cazul anticorpului nativ, nu s-a observat reactivitate în celulele neuroectodermice sau în celulele mezenchimului (datele nu s-au prezentat).
ii. Analiza clinică a I2B8 (formare de imagine) și Y2B8 (terapie)
a) Experiment clinic faza l/ll, studiu terapeutic cu doză unică în mod curent, s-a condus o analiză clinică faza l/ll a I2B8 (formare de imagine) urmată de tratament cu o doză unică de Y2B8. Pentru studiul doză unică s-a folosit următoarea schemă:
1. Recoltare cu eliminare de celule stemice periferice (PSC) sau măduvă osoasă (BM);
2. Formare de imagine I2B8;
3. Terapie Y2B8 (trei niveluri de doză); și
4. Transplantare PSC sau BM autologă (dacă este necesar, pe baza numărării neutrofilelor sub 500/mm3 timp de trei zile consecutive sau plachete sanguine sub 20000/mm3 fără evidențiere de recuperare a măduvei prin examinarea măduvei osoase timp de trei zile consecutive).
Nivelurile dozei Y2B8 au fost următoarele:
Nivelul dozei
1.
2.
3.
Doza (mCi)
RO 118524 Β1
Au fost tratați trei pacienți la fiecare din nivelurile de doză pentru determinarea unei doze maxime tolerate (MTD).
Studiile privind formarea de imagine (dozimetria) s-au condus după cum urmează: fiecare pacient a fost cuprins în două studii in vivo asupra biodistribuției folosind I2B8.
în primul studiu s-a administrat ca infuzie intravenoasă (i.v.) în timp de o oră o cantitate de 2 mg I2B8 (5 mCi); o săptămână mai târziu s-a administrat 2B8 (adică anticorp neconjugat) i.v. la o rată care nu depășește 250 mg/h urmat imediat de 2 mg de I2B8 (5 mCi) administrat i.v. pe parcursul unei ore.
în ambele studii, imediat după infuzia I2B8, fiecare pacient s-a supus formării unei imagini și aceasta s-a repetat la momentul t=14-18 h, t=24 h, t=72 h și t=96 h.
S-au determinat timpii de retenție medii pentru indiu (111) marcat pentru întregul corp; de asemenea, s-au făcut astfel de determinări pentru recunoașterea organelor sau leziunilor tumorale (regiuni de interes). Regiunile de interes s-au comparat la concentrațiile marcajului din întregul corp; pe baza acestei comparații, se poate determina o estimare a localizării și concentrației lui Y2B8 folosind protocoale standard. Dacă doza cumulativă estimată a lui Y2B8 este mai mare decât 8 x doza estimată pentru întregul corp sau dacă doza cumulativă estimată pentru ficat depășește 1500 cGy, nu va avea nici un tratament cu Y2B8.
835
840
845
850
Dacă studiile de formare a imaginii sunt acceptabile, se administrează i.v. 0,0 sau 1,0 mg/kg greutate corporală a pacientului 2B8 la o rată de infuzie care nu depășește 250 mg/h.
Aceasta este urmată de administrare de Y2B8 (10, 20 sau 40 mCi) la o rată de infuzie de 20 mCi/h.
855
b) Experiment clinic faza l/ll: studiu terapeutic cu doză multiplă
S-a condus în mod curent o analiză clinică faza l/ll a lui Y2B8. Pentru studiul dozei multiple s-a folosit următoarea schemă: 1. Prelevare PSG sau MB;
2. Formare de imagine I2B8;
3. Terapie Y2B8 (trei niveluri de doză) pentru patru doze sau o doză cumulativă totală de 80 mCi; și
4. Transplantare PSC sau BM autologă (pe baza deciziei medicului practicant). Nivelurile dozei lui Y2B8 au fost după cum urmează:
860
Nivelul dozei
1.
Doza (mCi)
865
2. 15
3. 20
Au fost tratați trei pacienți la fiecare din nivelurile de doză pentru determinarea unui MTD.
870
Studiile privind formarea de imagine (dozimetrie) au fost conduse după cum urmează: s-a determinat cu primii 2 pacienți o doză preferată asupra formării imaginii pentru anticopul nemarcat (adică, 2B8). Primii 2 pacienți au primit 100 mg de 2B8 nemarcat în 250 cm2 3 în soluție salină normală pe parcursul a 4 h, urmat de 0,5 mCi de I2B8; s-a recoltat sânge pentru datele de biodistribuție la momentele t=0, t=120 min, t=24 h și t=48 h. Pacienții au fost scanați cu o cameră pentru imagini gama din regiuni multiple la momentele t=2 h, t=24 h, t=48 h. După scanare, la t=48 h, pacienții au primit 250 mg 2B8, urmat de 4,5 mCi I2B8.
875
Așa cum s-a descris urmează recoltarea de probe de sânge și scanarea. Dacă
100 mg de 2B8 produc imagini superioare, atunci următorii 2 pacienți vor primi 50 mg de
2B8 așa cum s-a descris, urmat de 0,5 mCi de I2B8, urmat 48 h mai târziu de 100 mg 2B8
880
RO 118524 Β1 și apoi cu 4,5 mCi de I2B8. Dacă 250 mg de 2B8 produc imagini superioare, atunci următorii pacienți vor primi 250 mg de 2B8 așa cum s-a descris, urmat de 0,5 mCi de I2B8, urmat h mai târziu de 500 mg 2B8 și apoi de 4,5 mCi de I2B8.
Următorii pacienți vor fi tratați cu cele mai scăzute cantități de 2B8 care furnizează formarea optimă de imagini. Formarea optimă de imagine va fi definită prin: (1) cea mai eficientă formare de imagine cu cea mai lentă dispariție a anticorpului, (2) cea mai bună distribuție care micșorează repartizarea într-un singur organ și (3) cea mai bună rezoluție subiectivă a leziunii (tumoare/evoluția comparativă).
Pentru primii 4 pacienți, prima doză terapeutică de Y2B8 va începe la 14 zile după ultima doză de I2B8; pentru următorii pacienți prima doză terapeutică de Y2B8 va începe între 2 până la 7 zile după I2B8.
înaintea tratamentului cu Y2B8, pentru pacienții alții decât primii 4, 2B8 se va administra așa cum s-a descris urmat de infuzie i.v. de Y2B8 după 5-10 min. Se vor recolta probe de sânge pentru biodistribuție la momentele t=0, t=10 min, t=120 min, t=24 h și t=48 h. Pacienții vor primi doze repetitive de Y2B8 [aceiași doză administrată ca și în cazul primei doze), aproximativ în fiecare 6 până la 8 săptămâni pentru un maxim de 4 doze sau în total doză cumulată de 80 mCi. Cel mai adesea este de preferat ca pacienții să nu primească următoarea doză de Y2B8 până când WBC-ul pacienjilor este mai mare decât/egal la 3 000 și AGC este mai mare decât/egal la 100000.
După completarea studiului nivelului celor trei doze se va defini un MTD. Apoi, în studiu vor fi cuprinși pacienți suplimentari și aceștia vor primi MTD-ul.
Exemplul II. Producerea de anticorp himeric anti-CD20 (C2B8”)
A. Construcția vectorului de expresie ADN a imunoglobulinei himerice anti-CD20 S-a izolat ARN de la celule hibridomice de șoarece 2B8 (așa cum s-a descris în Chomczynki, P. et al., Single step method RNA isolation by acid guanidinium thiocyatephenol-chloroform extraction Anal. Biochem.162;156-159 (1987) și s-a preparat de la acesta cADN.
ADN-ul regiunii variabile a catenei ușoare de imunoglobulină de șoarece s-a izolat de la cADN prin reacție polimerazică de lanț, folosind un set de primeri ai ADN-ului cu homologie la secvențele semnal ale catenei ușoare de șoarece la capătul 5' și regiunea J a catenei ușoare de șoarece la capătul 3'. Secvențele primer au fost după cum urmează:
1. VL Sens (secvența ID nr. 3)
5'ATC AC AGATCT CTC ACC ATG GAT TTT CAG GTG CAG ATT ATC AGC TTC 3' (Porțiunea subliniată este un sit Bgl II; porțiunea subliniată mai sus este codonul de start).
2. VL Antisens (Secvența ID nr. 4)
5' TGC AGC ATC CGTACG TTT GAT TTC CAG CTT 3' (Porțiunea subliniată este un sit Bsi Wl)
Vezi fig.1 și 2 pentru siturile corespunzând la Bgl II și Bsi Wl în TCAE 8, și fig.3 pentru siturile corespunzătoare în anti-CD20 în TCAE 8.
Acest fragment ADN rezultat s-a donat direct în vectorul TCAE 8 în fața domeniului constant al catenei ușoare kapa umane și s-a secvențiat. Secvența ADN determinată pentru regiunea variabilă a catenei ușoare murine este menționată în fig.4 (Secvența ID nr.5); de asemenea, vezi fig.3 nucleotidele 978 până la 1362.
Fig.4 asigură suplimentar secvența aminoacidă de la această regiune variabilă murină, CDR-ul și regiunile cadru. Regiunea variabilă a catenei ușoare de șoarece de la 2B8 este din familia kapa VI de șoarece. Vezi Kabat de mai sus.
Regiunea variabilă a catenei grele de șoarece s-a izolat în mod asemănător și s-a donat în fața domeniilor constante IgGI.
RO 118524 Β1
Primerii au fost după cum urmează: 930
1. VH Sens (Secvența ID nr. 6)
5' GCG GCT CCC ACGCGT GTC CTG TCC CAG 3' (Porțiunea subliniată este un sit Mlu I).
2. VH Antisens (Secvența ID nr. 7)
5' GG(G/C) TGT TGT GCTAGC TG(A/C) (A/G)GA GAC (G/A)GT GA 3' 935 (Porțiunea subliniată este un sit Nhe i).
Vezi fig.1 și 2 pentru siturile corespunzătoare Mlu I și Nhe I în TCAE 8 și fig.3 pentru siturile corespunzătoare în anti-CD20 în TCAE 8.
Secvența pentru această catenă grea de șoarece este prezentată în fig.5 (Secvența ID nr.8); vezi de asemenea, fig.3 nucleotidele 2401 până la 2820. De asemenea, fig.5 dă 940 secvența aminoacidă de la această regiune variabilă murină, CRD-ul și regiunile cadru. Regiunea variabilă a catenei grele de șoarece de la 2B8 este din familia VH 2B de șoarece. Vezi Kabat de mai sus.
B. Crearea de anti-CD20 himerici care produc transfectomați CHO și SP2/O
S-au crescut celule de DG44 dintr-o linie celulară ovariană de hamster chinezesc 945 (CHO) în mediu SSFM II fără hipoxantină și timidină [Gibco, Grand Island, NY, Forma nr. 91-0456PK; celule mielomice de șoarece SP2/0 s-au crescut pe mediu Dulbecco Modiefied Eagles Medium (“DMEM) (Irvine Scientific, Santa Ana, Ca., Cat. nr,9024), având adăugat 5 % ser fetal bovin și 20 ml/l glutamină. S-au suspus electroporării 4 milioane celule, fie cu 25 pg CHO, fie cu 50 pg SP2/O plasmid ADN care fusese restricționat cu Not I folosind un 950 sistem de electroporare BTX 600 (BTX, San Diego, CA) în cuve de 0,4 ml nerecuperabile.
Condițiile au fost fie 210 V pentru CHO, fie 180 V pentru SP2/O, 400 pF, 13 Ω. Fiecare electroporat s-a depus în 6 plăci cu 96 de godeuri (circa 7000 celule pe godeu). Discurile s-au alimentat cu mediu conținând G418 (GENETICIN, Gibco, nr. catalog 8601811) la 400 pg/ml compus activ pentru CHO (mediul a inclus suplimentar 50 pM 955 hipoxantină și 8 μΜ timidină) sau 800 pg/ml pentru SP2/O, două zile după electroporare și apoi 2 sau 3 zile până când au apărut coloniile. S-au examinat supernatante de la colonii pentru prezență de imunoglobulină himerică pe calea unei ELISA specifică pentru anticorp uman.
Coloniile care produc cea mai ridicată cantitate de imunoglobulină s-au extins și s-au 960 depus în plăci cu 96 godeuri conținând mediu plus metrotexat (25 nM pentru SP2/O și 5 nM pentru CHO) și s-au alimentat la fiecare 2 sau 3 zile. Supernatantele s-au cercetat ca mai sus și s-au examinat coloniile care produc cea mai ridicată cantitate de imunoglobulină. S-a purificat din supernatant anticorpul himeric anti-CD20 folosind proteina A de afinitate cromatografică. 965
S-a analizat himericul anti-CD20 purificat prin electroforeză în geluri poliacrilamidice și s-a estimat a fi mai pur decât circa 95 %. Afinitatea și specificitatea anticorpului himeric s-a determinat pe baza 2B8. Anticorpul himeric anti-CD20 s-a testat în încercări de legare directa și competitivă, când comparându-se la anticorpul monoclonal anti-CD20 murin 2B8, s-a evidențiat afinitatea și specificitatea comparabilă pe un număr de linii celulare B CD20 970 pozitive (datele nu s-au prezentat).
Afinitatea aparentă constantă (“Kap) a anticorpului himeric s-a determinat prin legare directă de anti-CD20 himeric radiomarcat I125 și s-a comparat la 2B8 radiomarcat prin plot Scatchard; Kap-ul estimat pentru CHO produs himeric anti-CD20 a fost 5,2 x 10'9 M și pentru SP2/0 a fost 7,4 x 10 9 M. Kap-ul estimat pentru 2B8 a fost 3,5 x 10 9M.
975
RO 118524 Β1
S-a utilizat competiția directă prin radioimuotest pentru a confirma, atât specificitatea, cât și retenția de imunoreactivitate a anticorpului himeric prin compararea capacității sale de a concura eficient cu 2B8. Au fost necesare cantități substanțiale echivalente de anticorpi himerici anti-CD20 și 2B8 pentru a produce inhibarea a 50 % a legării la antigeni CD20 pe celule B (date neprezentate), adică, a fost o piedere minimă de activitate de inhibare a anticorpilor anti-CD20 probabil himerizării.
Rezultate de la exemplul II. B. indică, printre altele, că anticorpii himerici anti-CD20 s-au generat de la produsele de transfecție CHO și SP2/O folosind vectori TCAE 8 și că acești anticorpi himerici au avut în principal aceeași specificitate și capacitate de legare ca anticorpul monoclonal anti-C020 murin 2B8.
C. Determinarea activității imunologice a antcorpilor himerici anti-CD20
i. Analiza C1q uman
Anticorpii himerici anti-CD20 produși, atât prin linia celulară CHO, cât și SP2/0, s-au evaluat pentru legare C1q uman într-un test de curent citometric folosind C1q marcat cu fluoresceină (C1q s-a obținut de la Quidel, Mira Mesa, CA, Prod. Nr. A400 și FITC labei de la Sigma, St. Louis MC, Prod. nr. F-7250); FITC. Marcarea lui C1q s-a realizat în concordanță cu protocolul descris în Selected Methods In Cellular Immunology, Michell & Shiigi, Ed.(W.H.Freeman &Co., San Francisco, CA, 1980, p. 292).
Rezultatele analitice s-au derivat folosind un citometru de flux Decton Dickinson FACScan™ (fluoresceină s-a măsurat pe un domeniu de 515-545 nm).
S-au incubat cantități echivalente de anticorp himeric anti-CD20, lgG1 uman, proteină mielomică K (Binding Site, San Diego, CA, Prod. Nr. BP078) și 2B8 cu un număr echivalent de celule SB CD20 pozitive, urmat de o etapă de spălare cu tampon FACS (2% BSA în PBS, pH 7,4, 0,2 % azidă de sodiu) pentru îndepărtarea anticorpului neatașat, urmată de incubare cu C1q marcat FITC. După o incubare de 30-60 min, celulele s-au spălat din nou. Cele trei condiții inclusiv C1q marcat FITC drept control s-au analizat pe FACScan™ urmând instrucțiunile fabricantului. Rezultatele sunt prezentate în fig.6.
Așa cum rezultă din fig.6, s-a observat o creștere semnificativă în fluorescență numai pentru condițiile anticorp himeric anti-CD20; adică, numai celulele SB cu anticorp himeric anti-CD20 aderent au fost C1q pozitive, în timp ce alte condiții au produs aceiași imagine ca și controlul.
ii. Lize celulare dependente de complement
Anticorpii himerici anti-CD20 s-au analizat pentru capacitatea lor de a liza linii celulare de limfom în prezența serului uman (sursă de complement). Celule SB CD20 pozitive s-au marcat 51Cr prin amestecarea a 100 pCi de 51Cr cu 1 x 10 6 celule SB timp de o oră la 37°C; celulele SB marcate au fost incubate apoi în prezență de cantități echivalente de complement uman și cantități echiavalente (0-50 pg/ml) de, fie anticorpi himerici anti-C020, fie 2B8 timp de 4 h la 37°C (vezi Brunner, K.T. et al.,Quantitative assay of the lytic action of immune lymphoid celss on 51Cr-labeled allogeneic target cells in vitro. Immunology 14:181-189 (1968).
Rezultatele sunt prezentate în fig.7.Rezultatele din fig.7 indică printre altele că anticorpii himerici anti-CD20 au produs liză semnificativă (49 %) în aceste condiții.
iii. Examinarea citotoxicității celulare dependentă de anticorpul efector
Pentru acest studiu s-au folosit celule pozitive CD20 (SB) și celule negative CD20 (celule T linie leucemică HSB; vezi, Adams. Richard, Formal Discussion”, Can. Res.
27:2479-2482 (1967); depozit ATCC nr. ATCC CCL 120.1); ambele s-au marcat cu 51Cr.
Analizele au urmat protocolul descris în Brunner, K.T. et al., Quantitative assay of the lytic action of immune lymphoid cells on 51Cr-labeled allogeic target cells in vitro\ inhibition by isoantibody and drugs. Immunology 14:181-189 (1968); s-a observat liza celulară mediată
R0118524 Β1
1025 de anticorpul himeric anti-CD20 a celulelor țintă SB pozitive CD20 (marcate 51Cr) la sfârșitul incubării 4 h la 37°C și acest efect s-a observat pentru ambii anticorpi produși CHO și SP2/0 (celulele efectoare au fost, limfocite umane; raportul celule efectoarerțintâ a fost 100:1). Liza eficientă a celulelor țintă s-a obținut la 3,9 gg/ml. Spre deosebire, în aceleași condiții, anticorpul monoclonal anti-CD20 murin 2B8 a avut un efect statistic nesemnificativ și celule CD20 negative HSB nu au fost lizate. Rezultatele sunt prezentate în fig.8.
Rezultatele exemplului II, indică, între altele că anticorpii himerici anti-CD20 din exemplul I au fost imunologic activi.
Exemplul III. Reducerea in vivo a celulelor B folosind himeric anti-CD20
A. Studiu la primate non-umane
S-au efectuat 3 studii separate la primate neumane. Pentru conveniență, acestea au fost numite aici ca Himeric anti-CD20; CHO & SP2/O; Himeric anti-CD20:CHO; și Dozaj ridicat himeric anti-C020 Condițiile au fost precum urmează: Anti-CD20 himeric.CHO & SP2/0.
Șase maimuțe cynomolgus cu greutățile cuprinse între 4,5 și 7 kg (White Sands Research Center, Alamogordo, NM) s-au împărțit în 3 grupuri de câte 2 maimuțe fiecare. Ambele animale din fiecare grup au primit aceiași doză de anticorp himeric anti-CD20 imunologic activ. Un animal din fiecare grup a primit anticorp purificat produs prin transfectom CHO; altul a primit anticorp produs prin transfectom SP2 /0. Cele trei grupuri au primit dozaje de anticorp corespunzând la 0,1 mg/kg, 0,4 mg/kg, și 1,6 mg/kg în fiecare zi timp de 4 zile consecutiv.
Anticorpul himeric anti-CD20 imunologic activ, care s-a amestecat cu soluție salină sterilă s-a administrat prin infuzie intravenoasă; au fost luate probe de sânge înainte de fiecare infuzie. S-au luat probe suplimentare de sânge începând la 24 h după ultima injecție (T=0) și apoi în zilele 1, 3, 7,14 și 28; De asemenea, probe de sânge au fost luate după aceea la intervale bisăptămânale până la finalizarea studiului la ziua 90.
S-au centrifugat aproximativ 5 ml din întregul sânge de la fiecare animal la 2000 rpm, timp de 5 min. S-a recuperat plasma pentru examenul nivelurilor de anticorp himeric antiCD20 solubil. Peletul (care conține leucocite din sânge periferic și celule sanguine roșii) s-a resuspendat în ser fetal de vițel pentru analiza anticorpului marcat fluorescent (vezi, Fluorescent Antibody Labeling of Lymphoid Cell Population de mai sus).
Anti-CD20 himeric:CHO
Șase maimuțe cynomolgus cu greutatea cuprinsă între 4-6 kg (White Sands) s-au împărțit în 3 grupuri de câte 2 maimuțe fiecare. Toate amimalele s-au injectat cu anticorpi himerici anti-CD20 imunologic activi produși de transfectomul CHO (în soluție salină sterilă).
S-au separat trei grupuri după cum urmează: subgrupul 1 a primit injecții intravenoase zilnice de 0,01 mg/kg anticorp o perioadă de 4 zile; subgrupul 2 a primit zilnic injecții intravenoase de 0,4 mg/kg anticorp o perioadă de 4 zile; subgrupul 3 a primit o singură injecție intravenoasă de 6,4 mg/kg anticorp.
Pentru toate trei subgrupurile s-a obținut o probă de sânge înaintea inițierii tratamentului; de asemenea, suplimentar, s-au luat probe de sânge la T=0,1,3,7,14 și 28 zile după ultima injectare așa cum s-a descris mai sus și aceste probe s-au prelucrat pentru analiza anticorpului marcat fluorescent (vezi, Fluorecent Antibody, Labeling de mai sus). Pe lângă cuantificarea celulelor B din sângele periferic s-au prelevat biopsii din nodulii limfatitci la zilele 7, 14 și 28 după ultima injecție și s-a colorat un singur preparat de celule pentru cuantificarea populațiilor de limfocite prin citometrie în flux.
Dozaj ridicat de anti-CD20
S-au infuzat două maimuțe cynomolgus (White Sands) cu 16,8 mg/kg anticorpi himerici anti-CD20 imunologic activi de la trasfectomi CHO (în soluție salină sterilă) săptămânal pe o perioada de 4 săptămâni consecutive. La încheierea tratamentului ambele
1030
1035
1040
1045
1050
1055
1060
1065
1070
RO 118524 Β1 animale au fost anesteziate pentru recuperarea măduvei osoase; de asemenea, s-au luat biopsii din noduli limfatici. Ambele seturi de țesuturi s-au colorat pentru prezență de limfocite
B folosind Leu 16 prin citometrie în flux folosind protocolul descris în Ling, N.R., et al., B-cell and plasma cell antigens Leucocyte Typing III White Cell Differentiations Antigens, A. J.
McMichael, Ed. (Oxfora Univetsity Press, Oxford UK, 1987), p.302.
Populația celulară limfoidă de anticorpi marcați fluorescent
După îndepărtarea plasmei, leucocitele s-au spălat de 2 ori cu soluție salină echilibrată Hanks (HBSS) și s-au resuspendat într-un volum de plasmă echivalent de ser fetal bovin (inactivată termic la 56°C, timp de 30 min).
S-a distribuit un volum de 0,1 preparat celular la 6 eprubete conice de centrifugă de 15 ml. S-au adaugat la 3 dintre eprubete, anticorpi monoclonali marcați cu fluoresceină pentru marcherii limfocitari umani de suprafață CD2 (AMAC, Westbrook, ME), CD20 (Becton Dickinson) și IgM uman (Binding Site, San Diego, CA) pentru identificarea populațiilor de limfocite T și B.
Toți reactivii au fost testați anterior ca pozitivitate la antigenii corespunzători limfocitelor de maimuță. Legarea anticorpului himecic anti-CD20 la CD20 de la suprafața celulei B de maimuță s-a măsurat în 4 eprubete folosind anticorp policlonal capră-anti-lgG uman cuplat cu ficoeritrină (AMAC). Acest reactiv s-a preadsorbit pe o coloana de Sepharoză Ig maimuță, pentru a preveni reactivitatea încrucișată la IG maimuță, permițând astfel detectarea specifică și cuantificarea anticorpului himeric anti-CD20 legat la celule.
Α-5-a eprubetă a inclus reactivi anti-lgM și anti-lgG uman pentru colorație dublă a populației de celule B. Α-6-a probă nu a inclus mici un reactiv pentru a se putea determina autofluorescența.
Celulele s-au incubat cu anticorpi fluorescenți timp de 30 min, s-au spălat și s-au fixat cu 0,5 ml tampon de fixare (NaCI 0,15 M paraformaldehidă 1 %, pH=7,4 și s-au analizat pe un instrument Becton Dickinson FACScan™.
Populațiile limfocitare s-au identificat inițial prin sens direct contra unghiului drept al luminii difuze într-o hartă punctiformă cu leucocite nemarcate. Apoi, s-a izolat populația totală de limfocite prin eliminarea tuturor celorlalte evenimente. Măsurătorile ulterioare de fluorescență au reflectat doar evenimentele specifice limfocitelor selectate.
Distrugerea limfocitelor B din sângele periferic
Nu s-a putut stabili nici o diferență observabilă între eficiența anticorpilor produși CHO și SP2/O în distrugerea in vivo a celulelor B, deși o ușoară creștere în recuperarea celulelor B a început după 7 zile, pentru maimuțele injectate cu anticorpi himerici anti-CD20 derivați de la transfectări CHO la nivelurile de dozare 1,6 mg/kg și 6,4 mg/kg, observându-se și pentru maimuța injectată cu anticorp produs SP2/0 la un nivel de dozare de 0,4 mg/kg.
Fig.9A, B și C dau rezultatele derivate de la studiul anti-C020 himeric: CHO & SP2/O, cu fig.9A orientată spre nivelul dozei de 0,4 mg/kg, fig.9B orientată spre nivelul dozei de
1,6 mg/kg, și fig.9C orientată spre nivelul dozei de 6,4 mg/kg.
Așa cum esta evident din fig.9, a existat o descreștere dramatică în nivelul celulelor B periferice (> 95%) după tratamentul terapeutic față de toate domeniile de doză testată, iar aceste nivele s-au mențint până la 7 zile post-infuzie; după această perioadă, celulele au început să se recupereze și în momentul inițierii recuperarea a fost independentă de nivelurile dozei.
în studiul anti-CD20 himeric:CHO s-a utilizat o concentrație de dozare a anticorpului de 10 ori mai scăzută (0,01 mg/kg) o perioadă de timp de 4 injecții zilnice (total 0,04 mg/kg).
Fig.10 dă rezultatele acestui studiu. Acest dozaj a distrus populația de celule sanguine B periferice până la aproximativ 50 % din nivelurile normale estimate, fie cu antigen de suprafață IgM, fie cu anticorp Leu 16.
R0118524 Β1
De asemenea, rezultatele indică saturația antigenului CD20 pe populația limfocitară B, care nu s-a obținut cu anticorpul himeric anti-CD20 imunologic activ la această concentrație a dozei în această perioadă de timp pentru primate non-umane. Limfocite B acoperite cu anticorpi s-au detectat în primele 3 zile ale tratamentului terapeutic. Totuși, de prin ziua a-7-a nu s-au mai detectat celule acoperite.cu anticorp.
Tabelul 1 rezumă rezultatele anticorpului himeric anti-CD20 activ imunologic în doză unică și doze multiple asupra populațiilor sanguine periferice; condiția doză unică a fost 6,4 mg/kg; condiția doză multiplă a fost 0,4 mg/kg timp de 4 zile consecutiv (aceste rezultate au fost derivate de la maimuțele descrise mai sus).
Studiul C2B8 din populația sanguină periferică de la primate
1125
1130
1135
Tabelul 1
Maimuță | Doza | Ziua | CD20 | Anti-Hu IgGuman |
A | 0,4 mg/kg (4 doze) | sânge prelevat anterior | 81,5 | - |
0 | 86,5 | 0,2 | ||
7 | 85,5 | 0,0 | ||
21 | 93,3 | - | ||
28 | 85,5 | - | ||
B | 0,4 mg/kg (4 doze) | sânge prelevat anterior | 81,7 | - |
0 | 94,6 | 0,1 | ||
7 | 92,2 | 0,1 | ||
21 | 84,9 | - | ||
28 | 84,1 | - | ||
C | 6,4 mg/kg (1 doză) | sânge prelevat anterior | 77,7 | 0,0 |
7 | 85,7 | 0,1 | ||
21 | 86,7 | - | ||
28 | 76,7 | - | ||
D | 6,4 mg/kg (1 doză) | sânge prelevat anterior | 85,7 | 0,1 |
94,7 | 0,1 | |||
85,2 | - | |||
85,9 | - |
1140
1145
1150
1155
1160
RO 118524 Β1
Tabelul 1 (continuare)
1165
1170
1175
1180
1185
Maimuță | Anti-Hu IgG-uman Anti-Hu IgM-uman* | Leu-16 | Distrugerea celulei B% |
A | - | 9,4 | 0 |
0,3 | 0,0 | 97 | |
0,1 | 1,2 | 99 | |
- | 2,1 | 78 | |
- | 4,1 | 66 | |
B | - | 14,8 | 0 |
0,2 | 0,1 | 99 | |
0,1 | 0,1 | 99 | |
- | 6,9 | 53 | |
- | 8,7 | 41 | |
C | 0,2 | 17,0 | 0 |
0,1 | 0,0 | 99 | |
- | 14,7 | 15 | |
- | 8,1 | 62 | |
D | 0,1 | 14,4 | 0 |
0,2 | 0,0 | 99 | |
- | 9,2 | 46 | |
- | 6,9 | 53 |
* Populație dublu colorată care indică dezvoltarea anti-CD20 himeric celule B învelite.
1190
1195
Datele rezumate în tabelul 1, arată ca distrugerea celulelor B din sângele periferic în condițiile excesului de anticorpi se produc rapid și eficient indiferent de nivelurile de dozare unice sau multiple. Suplimentar, s-a observat distrugere la cel puțin 7 zile după ultima injecție, cu recuperarea parțială de celule B observată prin ziua 21.
Tabelul 2 rezumă efectul anticorpilor himerici anti-CD20 imunologic activi asupra populațiilor celulare ale nodulilor limfatici, folosind regimul de tratament din tabelul 1 (4 doze zilnice de 0,4 mg/kg; o doză de 6,4 mg/kg); de asemenea, se dau valori comparative pentru nodulii limfatici normali (maimuță de control, axilar și ingvinal) și măduvă osoasă normală (2 maimuțe).
1200
1205
R0118524 Β1
Populația celulară a nodulilor limfatici
Tabelul 2
Maimuță | Doză | Ziua | CD2 | Anti-Hu IgM |
A | 0,4 mg/kg (4 doze) | 7 | 66,9 | - |
14 | 76,9 | 19,6 | ||
28 | 84,1 | 15,7 | ||
B | 0,4 mg/kg (4 doze) | 7 | 59,4 | - |
14 | 83,2 | 9,9 | ||
28 | 84,1 | 15,7 | ||
C | 6,4 mg/kg (1 doză) | 7 | 75,5 | - |
14 | 74,1 | 17,9 | ||
28 | 66,9 | 23,1 | ||
D | 6,4 mg/kg (1 doză) | 7 | 83,8 | - |
14 | 74,1 | 17,9 | ||
28 | 84,1 | 12,8 |
1210
1215
1220
Maimuță > | Anti-Hu IgG-uman Anti-Hu IgM-uman | Leu-16 | Distrugerea limfocitelor B % |
A | 7,4 | 40,1 | 1 |
0,8 | 22,6 | 44 | |
- | 26,0 | 36 | |
B | 29,9 | 52,2 | 0 |
0,7 | 14,5 | 64 | |
- | 14,6 | 64 | |
C | 22,3 | 35,2 | 13 |
1,1 | 23,9 | 41 | |
- | 21,4 | 47 | |
D | 12,5 | 19,7 | 51 |
0,2 | 8,7 | 78 | |
- | 12,9 | 68 |
1225
1230
1235
1240
RO 118524 Β1
Tabelul 2 (continuare)
CD2 | Anti Hu IgG* Anti Hu IgM | Anti Hu IgM | Leu 16 | Distrugere limfocite 30% | |
Noduli limfatici normali | |||||
Control 1 | |||||
Axilar | 55,4 | 25,0 | - | 41,4 | |
Inghinal | 52,1 | 31,2 | - | 39,5 | |
Măduvă osoasă normală | |||||
Control 2 | 65,3 | 19,0 | - | 11,4 | NA |
Control 3 | 29,8 | 28,0 | - | 16,6 | NA |
Rezultatele din tabelul 2 evidențiază reducerea eficientă a limfocitelor B pentru ambele regimuri de tratament. Tabelul 2 indică suplimentar, că pentru primatele non-umane nu s-a atins saturația completă a celulelor B din țesutul limfatic cu anticorp himeric anti-CD20 imunologic activ; în plus, s-a observat acoperirea celulelor cu anticorp după 7 zile de tratament, urmată de o reducere marcată a celulelor B din nodulii limfatici începând din ziua a 14-a.
Pe baza acestor date, studiul la care s-a făcut referire mai sus ca doză unică ridicată de anti-CD-20 himeric s-a efectuat în principal spre determinarea farmaco-toxicologică. Adică, acest studiu s-a orientat spre evaluarea oricărei toxicități asociată cu administrarea anticorpului himeric, precum și a eficienței distrugerii celulelor B din sângele periferic, noduli limfatici și măduvă osoasă.
Suplimentar, deoarece datele din tabelul 2 arată că pentru acest studiu majoritatea celulelor B din nodulii limfatici au fost distruse între 7 și 14 zile de tratament, un regim de dozare săptămânal poate avea rezultate mai eficiente.
Tabelul 3 prezintă rezultatele studiului dozei ridicate anti-CD20 himeric.
Populația celulară a nodulilor limfatici si a măduvei osoase
Populații limfocitare (%)
Tabelul 3
Maimuță | CD2 | CD20a | mlgM+antiC2B8b | C2B8C | Ziuad |
Noduli limfatici inghinali | |||||
E | 90,0 | 5,3 | 4,8 | 6,5 | 22 |
F | 91,0 | 6,3 | 5,6 | 6,3 | 22 |
G | 89,9 | 5,0 | 3,7 | 5,8 | 36 |
H | 85,4 | 12,3 | 1,7 | 1,8 | 36 |
Măduvă osoasă | |||||
E | 46,7 | 4,3 | 2,6 | 2,8 | 22 |
F | 41,8 | 3,0 | 2,1 | 2,2 | 22 |
G | 35,3 | 0,8 | 1,4 | 1,4 | 36 |
H | 25,6 | 4,4 | 4,3 | 4,4 | 36 |
a Indică populația colorată cu Leu 16;
b Indică populația dublu colorată pozitivă pentru IgM celular de suprafață și anticorpul himeric celule acoperite;
c Indică totalul populației colorate pentru anticorp himeric inclusiv celulele dublu colorate IgM de suprafață pozitiv și colorația unică (IgM celular de suprafață negativ);
d Zile după injectarea dozei finale de 16,8 mg/kg.
R0118524 Β1
Ambele animale evaluate la 22 zile după încetarea tratamentului au conținut mai puțin de 5 % celule B comparativ cu 40 % conținute în nodulii limfatici de la control (vezi tabelul 2 de mai sus). în mod asemănător, în măduva osoasă a animalelor tratate cu anticorp himeric anti-CD20, nivelurile celulelor CD20 pozitive au fost mai mici decât 3% comparativ cu 11-15 % în animalele normale (vezi tabelul 2 de mai sus).
în animalele evaluate la 36 zile după încetarea tratamentului unul dintre animale (H) a avut aproximativ 12 % celule B în noduli limfatici și 4,4 % celule B în măduva osoasă în timp ce lotul (G) a avut aproximativ 5 % celule B în nodului limfatic și 0,8 % în măduva osoasă, aceste date indicând o distrugere semnificativă a celulelor B.
Rezultatele de la exemplul 3A. indică priqtre altele ca dozele scăzute de anti-CD20 himeric imunologic activ conduc pe termen lung la distrugerea celulelor B din sângele periferic la primate. De asemenea, datele arată că distrugerea semnificativă a populațiilor de celule B s-a atins în nodulii limfatici periferici și măduva osoasă când s-au administrat doze de anticorp mari și repetate.
Continuarea urmăririi testului pe animale a arătat că, chiar cu o asemenea distrugere severă de limfocite B periferice în timpul primei săptămâni de tratament, nu au apărut alte efecte adverse.
Mai mult decât atât, s-a observat o recuperare a populației de celule B putându-se trage concluzia că celulele stemice pluripotente ale acestor primate nu au fost afectate în mod advers prin tratament.
B. Analiza clinică a C2B8
i. Test clinic faza l/ll a C2B8; Studiul terapiei doză unică
S-au tratat cu C2B8 într-un test clinic faza l/ll 15 pacienți având documentația histologică de recădere în limfom al celulei B.
Fiecare pacient a primit o singură doză de C2B8 într-un studiu de doză crescătoare cu trei pacienți/doză: 10 mg/m2,50 mg/m2,100 mg/m2, 250 mg/m2.
Tratamentul a fost prin infuzie i. v. printr-un filtru în linie de 0,22 μ cu C2B8 diluat întrun volum final de 250 cm3 sau o concentrație maximă de 1 mg/ml în soluție salină normală. Rata inițială a fost 50 cm3/h, în prima oră; dacă nu s-a observat nici o toxicitate doza ratei s-a crescut până la un maxim de 200 cm3/h.
Toxicitatea (așa cum s-a indicat de către clinician) a fost de la nici una, la “febră”, la moderat (2 pacienți); la severă (1 pacient).
Toți pacienții au primit tratamentul terapeutic complet.
S-au analizat limfocite sanguine periferice pentru a determina, printre altele, impactul C2B8 asupra celulelor T și celulele B. în mod consistent, pentru toți pacienții limfocitele B din sângele periferic au fost distruse după infuzia cu C2B8 și asemenea distrugere s-a menținut în exces timp de 2 săptămâni.
Unul dintre pacienți (primitor a 100 mg/m2 de C2B8) a evidențiat un răspuns parțial la tratamentul cu C2B8 (reducere mai mare de 50 % în suma produselor diametrelor perpendiculare a tuturor indicatorilor măsurabili ai leziunilor după mai mult de 4 săptămâni, timp în care nu au mai apărut leziuni noi și nici nu au existat leziuni mai mari).
La cel puțin un alt pacient (care a primit 500 mg/m2) s-a evidențiat un răspuns minor la tratamentul C2B8 (reducere mai mică decât 50 % dar cel puțin 25 % în suma produselor celor două diametre perpendiculare a celor mai lungi ale tuturor indicatorilor măsurabili ai leziunii).
Pentru eficiența sugerată rezultatele PBL-urilor sunt prezentate în fig. 14; datele pentru pacientul care evidențiază un PR sunt prezentate în fig.14A; pentru pacientul care evidențiază un MR, datele sunt prezentate în fig.14B.
1290
1295
1300
1305
1310
1315
1320
1325
1330
RO 118524 Β1 în fig. 14, sunt aplicabile următoarele: = limfocite; = CD3 + celule (Celule T); -Jt = CD20 + celule; = CD19 + celule; θ = kappa; A- = lambda și + = C2B8.
Așa cum s-a evidențiat, markerii celulei B CD20, CD19, kappa și lambda s-au distrus după o perioadă depășind 2 săptămâni; în timp ce a existat o reducere ușoară inițială în numărul celulelor T, acestea au revenit la un nivel aproximativ liniei de bază într-un timpcadru relativ rapid.
ii. Test clinic faza l/ll a C2B8; studiul terapiei doză multiplă
Pacienții având limfom al celulei B confirmat histologic cu boala în progres vizibil, au fost aleși pentru acest studiu care este împărțit în două părți; în faza I, constând dintr-o doză crescătoare pentru caracterizarea toxicităților dozelor limită și determinarea nivelului dozei active tolerată biologic, grupuri de câte 13 pacienți au primit săptămânal infuzii i.v. de C2B8 pentru un total de 4 infuzii separate.
Doza cumulată la fiecare dintre cele 3 niveluri a fost după cum urmează: 500 mg/m2 (125 mg/m2/infuzie); 100mg/m2 (250mg/m2/infuzie); 1500 mg/m2 (375 mg/m2/infuzie).
Se definește o doză activă tolerată biologic și se va determina ca cea mai scăzută doză având, atât toxicitate tolerabilă, cât și activitate adecvată.
în faza II, pacienți suplimentari vor primi doza activă tolerată biologic cu subliniere asupra determinării activității pentru cele 4 doze de C2B8.
Exemplul IV. Terapie combinată : C2B8 și Y2B8
S-a investigat o abordare terapeutică combinată folosind C2B8 și Y2B8 într-un model șoarece xenografic (șoareci nu/nu, femele de aproximativ 10 săptămâni ca vârstă) utilizând o tumoră de celulă B limfoblastoidă (celule tumorale Ramos).
Pentru scopuri comparative, s-au tratat de asemenea, șoareci suplimentar cu C2B8 și Y2B8. Celule tumorale Ramos (ATCC, CRL1596) s-au menținut în cultură folosind PRMI1640 suplimentat cu 10 % ser fetal de vițel și glutamină la 37°C și 5 % CO2.
S-au inițiat tumori în 9 femele de șoareci lipsiți de păr, în vârstă de aproximativ 7-10 săptămâni, prin injectare subcutanată de 1,7 x 106 celule Ramos într-un volum de 0,10 ml (HBSS) folosind o seringă de 1 cm3, prevăzută cu un ac de 25 g. Toate animalele s-au manipulat într-o hotă cu flux laminar și toate cuștile, așternuturile, alimentele și apa s-au autoclavat.
Celulele tumorale s-au recuperat prin excizarea tumorilor și trecerea acestora printr-o sită de 40 mesh; celulele s-au spălat de 2 ori cu 1 x HBSS (50 ml) prin centrifugare (1300 rpm), s-au resuspendat în 1 x HBSS la 10 x 106 celule / ml și s-au înghețat la -70°C până la folosire.
Pentru condițiile experimentale, s-au dezghețat celule din cîteva loturi înghețate, s-au pelevat prin centrifugare (1300 rpm) și s-au spălat de 2 ori cu 1 x HBSS apoi, celulele s-au resuspendat până la aproximativ 2,0 x 10® celule /ml. S-au injectat aproximativ 9-12 șoareci cu 0,10 ml suspensie celulară (s.c.) folosind o seringă de 1 cm3 prevăzută cu un ac de 25 g; injecțiile s-au făcut pe partea stângă a animalului aproximativ pe porțiunea mediană. Tumorile s-au dezvoltat în aproximativ 2 săptămâni. S-au excizat tumorile și s-au prelucrat cum s-a descris mai sus.
Șoarecii luați în studiu s-au injectat cum s-a descris mai sus cu 1,67 x 10® celule în 0,10 ml HBSS. Pe baza experimentelor preliminare de dozare, s-a determinat că s-ar putea utiliza pentru studiu 200 mg de C2B8 și 100 μθί Y2B8. S-au injectat 90 femele de șoareci nu/nu (în vârstă de aproape 10 săptămâni) cu celule tumorale.
După aproape 10 zile, s-au desemnat 24 de șoareci pentru 4 grupuri de studiu (6 șoareci/grup) urmărind în acest timp menținerea unei distribuții a mărimii tumorilor comparabilă în fiecare grup (mărimea medie a tumorii, exprimată ca produs dintre lumgimea x lățimea tumorii a fost de aproximativ 80 mm2).
RO 118524 Β1
Următoarele grupuri s-au tratat cum s-a indicat pe calea injecțiilor coadă-inutilă, folosind o seringă Hamilton de 100 μΙ prevăzută cu un ac de 25 g.
A. Soluție salină normală
Β. Y2B8 (100 μΟί)
C. C2B8 (200 pg)
D. Y2B8 (100 pCi) + C2B8 (200 pg)
Grupurile testate C2B8 au primit o a doua injecție C2B8 (200 pg/șoarece) la 7 zile după injecția inițială. Măsurătorile tumorii s-au făcut la fiecare 2-3 zile folosind un șubler.
Prepararea materialelor pentru tratament s-au făcut conform cu următoarele protocoale:
A. Prepararea lui Y2B8
S-a transferat clorură de ytriu (90) într-o eprubetă de propilenă și s-a ajustat pH-ul la 4,1 - 4,4 folosind acetat de sodiu 2M lipsit de metal. S-a adăugat 2B8-MX-DTPA (0,3 mg în soluție salină normală; vezi mai sus prepararea lui 2B8-MX-DTPA) și s-a amestecat cu grijă prin turbionare.
După 15 min de incubare, reacția s-a oprit prin adăugarea a 0,05 x 20 mM volum EDTA și 0,05 x 2M volum acetat de sodiu.
Radioactivitatea concentratului s-a determinat prin diluarea a 5,0 pl de amestec de reacție în 2,5 ml 1 x PBS care conține 75 mg/ml HSA și 1 mM DTPA (formulare tampon). Numărătoarea s-a realizat prin adăugarea de 10,0 pl la 20 ml de amestec de scintilare Ecolume™. Amestecul reactiv rămas s-a adăugat la 3,0 ml formulare tampon, s-a filtrat steril și s-a depozitat la 2-8°C până la utilizare.
S-a calculat activitatea specifică (14 mCi/mg la momentul injectării) folosind concentrația de radioactivitate și concentrația proteinei, calculate pe baza cantității anticorpului adăugat amestecului de reacție.
Radioactivitatea asociată proteinei s-a determinat folosind cromatografia instantanee în strat subțire. Radioîncorporarea a fost 95 %. S-a diluat Y2B8 în formularea tampon imediat înaintea folosirii și s-a filtrat steril (concentrația radioactivității finale a fost 1,0 mCi/ml).
B. Prepararea lui C2B8
C2B8 s-a preparat cum s-a descris mai sus. C288 s-a asigurat ca reactiv steril în soluție salină normală la 5,0 mg/ml. înainte de injectare C2B8 s-a diluat în soluție salină normală până la 2,0 mg/ml și s-a filtrat steril.
C. Rezultate
După tratament, mărimea tumorii s-a exprimat ca un produs al lungimii și al lățimii și măsurătorile s-au făcut în zilele indicate în fig.11 (Y2B8 vs. salin); fig. 12 (C2B8 vs.salin); și fig. 13 (Y2B8 + C2B8 salin). De asemenea, s-a determinat eroarea standard.
Așa cum s-a indicat în fig.13, combinația lui Y2B8 și C2B8 prezintă efecte tumoricide comparabile efectelor evidențiate, fie de către Y2B8, fie de către C2B8.
Exemplul V. Strategii de terapie alternativă
Strategiile terapeutice alternative recunoscute din punctul de vedere al exemplelor anterioare sunt evidente.
O asemenea strategie folosește utilizarea unei doze terapeutice de C2B8 urmată în circa 1 săptămână de o combinație de, fie 2B8, fie 2B8 radiomarcat (de exemplu, Y2B8); sau 2B8, C2B8 și de exemplu, Y2B8; sau C2B8 și de exemplu, Y2B8.
O strategie suplimentară este utilizarea de C2B8 radiomarcat. O asemenea strategie permite utilizarea avantajelor porțiunii active imunologic ale lui C2B8 plus acele avantaje asociate cu un radiomarcaj.
Marcajele radioactive preferate includ ytriu-90 care dă o viață de înjumătățire a lui
C2B8 în circulație, mai mare față de anticorpul murin 2B8.
1385
1390
1395
1400
1405
1410
1415
1420
1425
1430
RO 118524 Β1
Datorită capacității lui C2B8 de a distruge celule B, și avantajelor de a fi derivat de la folosirea unui radiomarcaj, o strategie alternativă preferată este de a trata pacientul cu C2B8 (fie cu o doză unică, fie cu doze multiple), astfel, încât majoritatea, dacă nu toate celulele periferice B să fie distruse. Aceasta ar fi apoi urmată de utilizarea lui 2B8 radiomarcat datorită distrugerii celulelor periferice Β; 2B8 radiomarcat menține o șansă crescută de țintire a celulelor tumorale.
Este preferată utilizarea lui 2B8 marcat cu iod (131) dat fiind tipurile rezutatelor raportate în literatură cu acest marcaj (vezi Kaminski).
O preferință alternativă implică utilizarea unui 2B8 radiomarcat (sau C2B8) inițial întrun efort de creștere a permeabilității unei tumori, urmată de tratamente unice sau multiple cu C2B8; intenția acestei strategii este creșterea șanselor lui C2B8 de a ajunge atât în exteriorul, cât și în interiorul masei tumorale. 0 strategie ulterioară implică utilizarea agenților chemoterapeutici în combinație cu C2B8.
Aceste strategii includ așa-numitele tratamente înșelătoare” adică tratament cu agent chemoterapeutic urmat de tratament cu C2B8, urmat de o repetiție a acestui protocol.
Alternativ, este viabil tratamentul inițial cu o doză unică sau doze multiple de C2B8, după care urmează tratamentul chemoterapeutic. Agenți chemoterapeutici preferați, includ, dar nu se limitează la, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină și prednison, vezi Armitage, J.O. et al., Cancer 60:1695 (1982), încorporat aici ca referință.
LISTA SECVENȚELOR (1) INFORMAȚII GENERALE (i) SOLICITANT: Darrell Anderson, Nabil Hanna, John Leonard, Roland Newman, MitchelL Reff și William Resteter (ii) TITLUL INVENȚIEI: APLICARE TERAPEUTICĂ A ANTICORPILOR HIMERICI Șl RADIOMARCAȚI FAȚĂ DE ANTIGENUL LOMFOCITAR B UMAN DIFERENȚIAT RESTRICTIV PENTRU TRATAMENTUL LIMFOMULUI CELULEI B (iii) NUMĂRUL SECVENȚELOR : 8 (iv) ADRESA PENTRU CORESPONDENȚĂ:
(A) ADRESANT (B) STRADA : IDEC Pharmaceuticals Corporation :11011 Torreyana Road (C) ORAȘ : San Diego (D) STAT : California (E) ȚARA : SUA (F) ZIP :92 121 (v) FORMA CITIBILĂ PE COMPUTER:
(A)TIP SUPORT : 3,5 inch, 1,44Mb (dischetă) (B) COMPUTER : Macintosh (C) SISTEM OE OPERARE: MS.DOS (D) SOFTWARE :Microsoft Word 5.0 (vi) DATE CURENTE ALE CERERII:
(A) NUMĂRUL CERERII:
(B) DATA DEPOZITULUI:
(C) CLASIFICARE:
(viii) INFORMAȚII MANDATAR:
(A) NUME : Burgoon, Richard P.
(B) NUMĂR DE ÎNREGISTRARE: 34,787 (C) REFERINȚA/DOSAR NUMĂRUL
RO 118524 Β1 (ix) INFORMAȚII PENTRU TELECOMUNICAȚII:
(A) TELEFON : (619) 550-8500 1485 (B) TELEFAX : (619) 550-8750 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR: 1:
(i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
(A) | LUNGIME: 8540 baze | |
(B) | TIP: acid nucleic | 1490 |
(C) | ÎMPLETIRE: simplă | |
(D) | TOPOLOGIE: circulară |
(ii) TIPUL MOLECULEI: ADN (genomic) (iii) IPOTETICĂ: da (iv) ANTI-SENS: nu 1495 (ix) DESCRIEREA SECVENȚEI: Secvența ID nr. T.
GACGTCGCGG | CCGCTCTAGG | CCTCCAAAAA | AGCCTCCTCA | CTACTTCTGG | |
AATAGCTCAG | 60 | ||||
AGGCCGAGGC | GGCCTCGGCC | TCTGCATAAA | TAAAAAAAAT | TAGTCAGCCA | 1500 |
TGCATGGGGC | 120 | ||||
GGAGAATGGG | CGGAACTGGG | CGGAGTTAGG | GGCGGGATGG | GCGGAGTTAG | |
GGGCGGGACT | 180 | ||||
ATGGTTGCTG | ACTAATTGAG | ATGCATGCTT | TGCATACTTG | GCCTGCTGG | |
GGAGCCTGGG | 240 | 1505 | |||
GACTTTCCAC | ACCTGGTTGC | TGACTAATTG | AGATGCATGC | TTTGCATACT | |
TCTGCCTGCT | 300 | ||||
GGGGAGCCTG | GGGACTTTCC | ACACCCTAAC | TGACACACAT | TCCACAGAAT | |
TAATTCCCCT | 360 | ||||
AGTTATTAAT | AGTAATCAAT | TACGGGGTCA | TTAGTTCATA | GCCCATATAT | 1510 |
GGAGTTCCGC | 420 | ||||
GTTACATAAC | TTACGGTAAA | TGGCCCGCCT | GGCTGACCGC | CCAACGACCC | |
CCGCCCATTG | 4 | ||||
ACGTCAATAA | TGACGTATGT | TCCCATAGTA | ACGCCAATAG | GGACTTTCCA | |
TTGACGTCAA | 5 | 1515 | |||
TGGGTGGACT | ATTTACGGTA | AACTGCCCAC | TTGGCAGTAC | ATCAAGTGTA | |
TCATATGCCA | 600 | ||||
AGTACGCCCC | ATATTGACGT | CAATGACGGT | AAATGGCCCG | CCTGGCATTA | |
TGCCCAGTAC | 660 | ||||
ATGACCTTAT | GGGACTTTCC | TACTTGGCAG | TACATCTACG | TATTAGTCAT | 1520 |
CGCTATTACC | 720 | GTACATCAAT | GGGCGTGGAT | AGCGGTTTGA | |
ATGGTGATGC | GG i I i i uGua | ||||
CTCACGGGGB | 780 | ||||
TTTCCAAGTC | TCCACCCCAT | TGACGTCAAT | GGGAGTTTGT | TTTGGCACCA | |
AAATCAACGG | 840 | 1525 | |||
GACTTTCCAA | AATGTCGTAA | CAACTCCGCC | CCATTGACGC | AAATGGGCGG | |
TADGCGTGTA | 900 | ||||
CGGTGGGAGG | TGTATATAAG | CAGAGCTGGG | TACGTGAACC | GTCAGATCGC | |
CTGGAGACGC | 960 | ||||
CATCACAGAT | CTCTCACCAT | GAGGGTCCCC | GCTCAGCTCC | TGGGGCTCCT | 1530 |
GCTGCTCTGG | 1020 |
RO 118524 Β1
CTCCCAGGTG CACGATGTGA TGGTACCAAG GTGGAAATCA AACGTACGOT
GGCTGCACCA 1080
TCTGTCTTCA TCTTCCCGCC ATCTGATGAG CAGTTGAAAT CTGGAACTGC
CTCTGTTGTG 1140
TGCCTGCTGA ATAACTTCTA TCCCAGAGAG GCCAAAGTAC AGTGGAAGGT
GGATAACGCC1200
CTCCAATCGG GTAACTCCCA GGAGAGTGTC ACAGAGCAGG ACAG.CAAGGA
CAGCACCTAC1260
AGCCTCAGCA GCACCCTGAG GCTGAGCAAA GGAGAGTACG AGAAACACAA
AGTCTACGCC1320
TGCGAAGTCA CCCATCAGGG CCGTAGCTCG CCCGTCACAA AGAGCTTCAA
CAGGGGAGAG 1380
TGTTGAATTC AGATCCGTTA ACGGTTACCA ACTACCTAGA CTGGATTCGT
GACAACATGC1440
GGCCGTGATA TCTACGTATG ATCAGCCTCG AGTGTGCCTT CTAGTTGCCA
GCCATCTGTT1500
GTTTGCCCCT CCCCCGTGCC TTCCTTG~CC CTGGAAGGTG CCACTCCCAC
TGTCCTTTCC1560
TAATAAAATG AGGAAATTGC ATCGCATTGT CTGAGTAGGT GTCATTCTAT
TCTGGGGGGT1620
GGGGTGGGGC AGGACAGCAA GGGGGAGGAT TGGGAAGACA ATAGCAGGCA
TGCTGGGGAT1680
GCGGTGGGCT CTATGGAACC AGCTGGGGCT CGACAGCTAT GCCAAGTACG
CCCCCTATTG1740
ACGTCAATGA CGGTAAATGG CCCGCCTGGC ATTATGCCCA GTACATGACC
AAATGGGACT1800
TTCCTACTTG GCAGTACATC TACGTATTAG TCATCGCTAT TACCATGGTG
ATGCGGTTTT1860
GGCAGTACAT CAATGGGCGT GGATAGCGGT TTGACTCACG GGGATTTCCA
AGTCTCCACC1920
CCATTGACGT CAATGGGAGT TTGTTTTGGC ACCAAAATCA ACGGGACTTT
CCAAAATGTC1980
GTAACAACTC CGCCCCATTG ACGCAAATGG GCGGTAGGCG TGTACGG-GG
GAGGTCTATA2040
TAAGCAGAGC TGGGTACGTC CTCACATTCA GTGATCAGCA CTGAACACAG
ACCCGTCGAC 2100
ATGGGTTGGA GCCTCATCTT GCTCTTCCTT GTCGCTGTTG CTACGGGTGT
CGCTAGCACC2160
AAGGGCCCAT CGGTCTTCCC CCTGGCACCC TCCTCCAAGA GCACCTCTGG
GGGCACAGCG2220
GCCCTGGGCT GCCTGGTCAA GGACTACTTC CCCGAACCGG TGACGGTGTC
GTGGAACTCA 2280
GGCGCCCTGA CCAGCGGCGT GCACACCTTG CCGGCTGTCC TACAGTCCTC
AGGACTCTAC 2340
TCCCTCAGCA GCGTGGTGAC CGTGCCCTCC AGCAGCTTGG GCACCCAGAC
CTACATCTGC 2400
AACGTGBATC ACAAGCCCAG CAABACCAAG GTGGACAAGA AAGCAGAGCC
CAAATCTTGT 2460
RO 118524 Β1
GACAAAACTC | ACACATGCCC | ACCGTGCCCA | GCACCTGAAC | TCCTGGGGGG | 1580 |
ACCGTCAGTC | 2520 | ||||
TTCCTCTTCC | CCCCAAAACC | CAAGGACACC | CTCATGATCT | CCCGGACCCC | |
TGAGGTCACA | 2580 | ||||
TGCGTGGTGG | TGGACGTGAG | CCACGAAGAC | CCTGAGGTCA | AGTTCAACTG | |
GTACGTGGAC | 2640 | 1585 | |||
GGCGTGGAGG | TGCATAATGC | CAAGACAAAG | CCGCGGGAGG | AGCAGTACAA | |
CAGCACGTAC | 2700 | ||||
CGTGTGGTCA | GCGTCCTCAC | CGTCCTGCAC | CAGGACTGGG | TGAATGGCAA | |
GGAGTACAAG | 2760 | ||||
TGCAAGGTCT | CCAACAAAGC | CCTCCCAGCC | CCCATCGAGA | AAACCACCTC | 1590 |
CAAAGCCAAA | 2820 | ||||
GGGCAGCCCC | GAGAACCACA | GGTGTACACC | CTGCCCCCAT | CCCGGGATGA | |
GCTGACCAAG | 2880 | ||||
AACCAGGTCA | GCCTGACCTG | CCTGGTCAAA | GGCTTCTATC | CCAGCGACAT | |
CGCCGTGGAG | 2940 | 1595 | |||
TGGGAGAGCA | ATGGGCAGCC | GGAGAACAAC | TACAAGACCA | CGCCTCCCGT |
GGTGGACTCC 3000
GACGGCTCCT TCTTCCTCTA CAGCAAGCTS ACCGTGGACA AGAGCAGGTG
GCAGCAGGGG | 3060 | ||||
ACGTCTTCT i | CATGCTCCGT | GATGGATGAG | GCTCTGCACA | ACCACTACAC | 1600 |
GGAGAAGAGC | 3120 | ||||
CTCTCCCTGT | CTCCGGGTAA | ATGAGGATCC | GTTAACGGTT | ACCAAGTACC | |
TAGACTGGAT | 3180 | ||||
TCGTGACAAC | ATGCGGCCGT | GATATCTACG | TATGATCAGC | CTCGAGTGTG | |
CCTTCTAGTT | 3240 | 1605 | |||
GCCAGCCATC | TGTTGTTTGC | CCCTCCCCCG | TGCCTTCCTT | GACCCTGGAA | |
GGTGCCACTC | 3300 | ||||
CCACTGTCCT | TTCCTAATAA | AATGAGGAAA | TTGCATCGCA | TTGTCTGAGT | |
AGGTGTCATT | 3360 | ||||
CTATTCTGGG | GGGTGGGGTG | GGGCAGGACA | GCAAGGGGGA | GGATTGGGAA | 1610 |
GACAATACCA | 3420 | ||||
GGCATGCTGG | GGATGCGGTG | GGCTCTATGG | AACCAGCTGG | GGCTCGACAG | |
CGCTGGATCT | 3480 | ||||
CCCGATCCCC | AGC'TTTGCTT | CTCAATTTCT | TATTTGCATA | ATGAGAAAAA | |
AAGGAAAATT | 3540 | 1615 | |||
AATTTTAAGA | CCAATTCAGT | AGTTGATTGA | GCAAATGCGT | TGCCAAAAAG | |
GATGCTTTAG | 3600 | ||||
AGACAGTGTT | CTCTGCACAG | ATAAGGACAA | ACATTATTCA | GAGGGAGTAC | |
CCAGAGCTGA | 3660 | ||||
GACTCCTAAG | CCAGTGAGTG | GCACAGCATT | CTAGGGAGAA | ATATGCTTGT | 1620 |
CATCACCGAA | 3720 | ||||
GCCTGATTCC | GTAGAGCCAC | ACCTTGGTAA | GGGCCAATCT | GCTCACACAG | |
GATAGAGAGG | 3780 | ||||
GCAGGAGCCA | GGGCAGAGCA | TATAAGGTGA | GGTAGGATCA | GTTGCTCCTC | |
AGATTTGCTT | 3840 | 1625 | |||
CTGACATAGT | TGTGTTGGGA | GCTTGGATAG | CTTGGACAGC | TCAGGGCTGC | |
GATTTCGCGC | 3900 |
RO 118524 Β1
CAAACTTGAC GGCAATCCTA | GCGTGAAGGC | TGGTAGGATT | TTATCCCCGC | ||
TGCCATCATG | 3960 | ||||
1630 | GTTCBACCAT GAAGAACGGA | TGAACTGCAT 4020 | CGTCGCCGTG | TCCCAAAATA | TGGGGATTGG |
GACCTACCCT GACCACAACC | GGCCTCCGCT 4080 | CAGGAACGAG | TTCAAGTACT | TCCAAAGAAT | |
1635 | TCTTCAGTGG GTTCTCCATT | AAGGTAAACA 4140 | GAATCTGGTG | ATTATGGGTA | GGAAAAGCTG |
CCTGAGAAGA AGAACTCAAA | ATCGACCTTT 4200 | AAAGGACAGA | ATTAATATAG | TTCTCAGTAG | |
GAACCACCAC AAGACTCATT | GAGGAGCTCA 4260 | TTTTCTTGCC | AAAAGTTTGG | ATGATGCCTT | |
1640 | GAACAACCGG CAGTTCTGTT | AATT6GCAAG 4320 | TAAAGTAGAC | ATGGTTTGGA | TAGTCGCAGG |
TACCAGGAAG GATCATGCAG | CCATGAATCA 4380 | ACCAGGCCAC | CTTAGACTCT | TTGTGACAAG | |
1645 | GAATTTGAAA ACTTCTCCCA | GTGACACGTT 4440 | TTTCCCAGAA | ATTGATCTGG | GGAAATATAA |
GAATACGCAG TAAGTTTGAA | GCGTCCTCTC 4500 | TGAGGTCCAG | GAGGAAAAAG | GCATCAAGTA | |
GTCTACGAGA CCTCCTAAAG | AGAAAGACTA 4560 | ACAGGAAGAT | G4TTTCAAGT | TGTCTGCTCC | |
1650 | CTATGCATTT CGACTGTGCC | TTATAAGACC 4620 | ATGGGACTTT | TGCTGGCTTT | AGATCAGCGT |
TTCTAGTTGC CCCTGGAAGG | CAGCCATCTG 4680 | TTGTTTGCCC | CTCCCCCGTG | CCTTCCTTGA | |
1655 | TGCCACTCCC GTCTGAGTAG | ACTGTCCTTT 4740 | CCTAATAAAA | TGAGGAAATT | GGATCGCATT |
GTGTCATTCT ATTGGGAAGA | ATTCTGGGGG 4800 | GTGGGGTGGG | GCAGGACAGC | AAGGGGGAGG | |
CAATAGCAGG CTCGAGCTAC | CATGGTGGGG 4860 | ATGCGGTGGG | CTCTATGGAA | CCAGCTGGGG | |
1660 | TAGCTTTGCT TAATTTTAAC | TCTCAATTTC 4920 | TTATTTGQBT | AATGAGAAAA | AAAGGAAAAT |
ACAATTCAG GAGACAGTGT | TAGTTGATTG 4980 | AGCAAATGCG | TTGCCAAAAA | GGATGCTTTA | |
1665 | TCTCTGCACA AGACTCCTAA | GATAAGGACA 5040 | AACATTATTC | AGAGGGAGTA | CCCAGAGCTG |
GCCAGTGAGT AGCCTGATTC | GGCACAGCAT 5100 | TCTAGGGAGA | AATATGCTTG | TCATCACCGA | |
CGTAGAGCCA GGCAGGAGCC | CACCTTGGTA 5160 | AGGGCCAATC | TGCTCACACA | GGATAGAGAG | |
1670 | AGGGCAGAGC TCTGACATAG | ATATAAGGTG 5220 | AGGTAGGATC | AGTTGCTCCT | CACATTTGCT |
TTGTGTTGGG ACGCAGGTTC | AGCTTGGATC 5280 | GATCCTCTAT | GGTTGAACAA | GATGGATTGC | |
1675 | TCCGGCCGCT CAATCGGCTG | TGGGTGGAGA 5340 | GGCTATTCGG | CTATGACTGG | GCACAACAGA |
RO 118524 Β1
CTCTGATGCC | GCCGTGTTCC | GGCTGTCAGC | GCAGGGGCGC | CCGGTTCTTT | |
TTGTCAAGAC | 5400 | ||||
CGACCTGTCC | GGTGCCCTGA | ATGAACTGCA | GGACGAGGCA | GCGCGGCTAT | |
CGTGGCTGGC | 5460 | ||||
CACGACGGGC | GTTCCTTGCG | CAGCTGTGCT | CGACGTTGTC | ACTGAAGCGG | 1680 |
GAAGGGACTG | 5520 | ||||
GCTGCTATTG | GGCGAAGTGC | CGGGGCAGGA | TCTCCTGTCA | TCTCACCTTG | |
CTCCTGCCGA | 5580 | ||||
GAAAGTATCC | ATCATGGCTG | ATGCAATGCG | GCGGTCGCAT | ACGCTT6ATC | |
CGGCTACCTG | 5640 | 1685 | |||
CCCATTGGAC | CACCAAGCGA | AACATCGCAT | CGAGCGAGCA | CGTACTSGGA | |
TGGAAGCCGG | 5700 | ||||
TCTTGTCGAT | CAGGATGATC | G G GACGAAGA | GCATCAGGGG | CTCGCGCCAG | |
CCGAACTGTT | 5760 | ||||
CGCAAGGCTC | AAGGCGCGCA | TGCCCGACGG | GCAGGARGiC | GTCGTGACCC | 1690 |
ATGGCGATGG | 5820 | ||||
CTGCTTGCCG | AATATCATGG | TGGAAAATGG | CCGCTTTTCT | GGATTCATCG | |
ACTGTGGCCG | 5880 | ||||
GCTGGGTGTG | GCGGACCGCT | ATCAGGACAT | AGCGTTGGCT | ACCCGIGATA | |
TTGCTGAAGA | 5940 | 1695 | |||
GCTTGGCGGC | GAATGGGCTG | AGCGC7TCCT | CGTGCTTTAC | GGTATCGCCG | |
CTCCCGATTC | 6000 | ||||
GCAGCGCATC | GCCTTCTATC | GCCTTCTTGA | CGAGTTCTTC | TGAGCGGGAC | |
TGTGGGGTTC | 6060 | ||||
GAAATGACCG | ACCAAGCGAC | GCCCAACGTG | CCATCACGAG | ATTTCGATTC | 1700 |
CACCGCCGCC | 6120 | ||||
TTCTATGAAA | GGTTGGGCTT | CGGAATCGTT | TTCCGGGACG | CCGGCTGGAT | |
GATCCTCCAG | 6180 | ||||
CGCGGGGATC | TCATGCTGGA | GTTCTTCGCC | CACCCCAACT | TGTTTATTGC | |
AGCTTATAAT | 6240 | 1705 | |||
GGIIACAAAT | AAAGCAA ΓΑΘ | CATCACAAAT | TTCACAAATA | AAGUAI 1 1 1 1 | |
TTCACTGCAT | 6300 | ||||
TCTAGTTGTG | GTTTGTCCAA | ACTCATCAAT | CTATCTTATC | ATGTCTGGAT | |
CGCGGCCGCG | 6360 | ||||
ATCCCGTCGA | GAGCTTGGCG | TAATCATGGT | CATAGCTGTT | TCCTGTGTGA | 1710 |
AATTGTTATC | 6420 | ||||
CGCTCACAAT | TCCACACAAC | ATACGAGCCG | GAAGCAIAAA | GTGTAAAGCC | |
TGGGGTGCCT | 6480 | ||||
AATGAGTGAG | CTAACTCAGA | TTAATTGCGT | TGCGCTCACT | GCCCGCTTTC | |
CAGTCGGGAA | 6540 | 1715 | |||
ACCTGTCGTG | CCAGCTGCAT | TAATGAATCG | GCCAACGCGC | GGGGAGAGGC | |
GGTTTGCGTA | 6600 | ||||
TTGGGCGCTC | TTCCGCTTCC | TCGCTCACSG | ACTCGCTGCG | CTCGGTCGTT | |
CGGCTGCGGC | 6660 | ||||
GAGCGGTATC | AGCTCACTCA | AAGGCGGTAA | TACGGTTATG | CACAGAATCA | 1720 |
GGGGATAAGC | 6720 | ||||
CAGGAAAGAA | CATGTGAGCA | AAAGGCCAGC | AAAAGGCCAG | GAACCGTAAA | |
AAGGCCGCGT | 6780 |
RO 118524 Β1
TGCTGGCGTT CGACGCTCAA GTCAGAGGTG CCTGGAAGCT CCCTCGTGCG GCCTTTCTCC CTTCGGGAAG TCGGTGTAGG TCGTTCGCTC CGCTGCGCCT TATCCGGTAA CCACTGGCAG CAGCCACTGG GAGTTCTTGA AGTGGTGGCC GCTCTGCTGA AGCCAGTTAC ACCACCGCTG GTAGCGGTGG GGATCTCAAG AAGATCCTTT TCACGTTAAG GGATTTTGGT AATTAAAAAT GAAGTTTTAA TACCAATGCT TAATCAGTGA GTTGCCTGAC TCCCCGTCGT AGTGCTGCAA TGATACCGCG CBGCCAGCCG GAAGGGCCGA TCTATTAATT GTTGCGGGGA GTTGTTGCCA TTGCTACAGG AGCTCCGGTT CCCAACGATC GTTAGCTCCT TCGGTCCTCC ATGGTTATGG CAGCACTGCA GTGACTGGTG AGTACTCAAC TCTTGCCCGG CGTCAATACG ATCATTGGAA
TTTCCATAGG 6840 | CTCCGCCCCC | CTGAGGAGCA | TCACAAAAAT |
GCGAAACCCG | ACAGGACTAT | AAAGATACCA | GGCGTTTCCC |
6900 CTCTCCTGTT | CCGACCCTGC | CGCTTACCGG | ATACCTGTCC |
6960 CGTGGCGCTT | TCTCAATGCT | CACGCTGTAG | GTATCTCAGT |
7020 CAAGCTGGGC | TGTGTGCACG | AACCCCCCGT | TCAGCCCGAC |
7080 CTATCGTCTT | GAGTCCAACC | CGGTAAGACA | CGACTTATCG |
7140 TAACAGGATT | AGCAGAGCGA | GGTATGTAGG | CGGTGCTACA |
7200 TAACTACGGC | TACACTAGAA | GGACAGTATT | TGGTATCTGC |
7260 CTTCGGAAAA | AGAGTTGGTA | GGTCTTGATC | CGGCAAACAA |
7320 Ί I I I ITTGTT | TGCAAGCAGC | AGATTACGCG | CAGAAAAAAA |
7380 GATCTTTTCT | ACGGGGTCTG | ACGCTCAGTG | GAACGAAAAC |
7440 CATGAGATTA | TCAAAAAGGA | TCTTCACCTA | GATCCTTTTA |
7500 ATCAATCTAA | AGTATATATG | AGTAAACTTG | GTCTGACAGT |
7560 GGCACCTATC | TCAGCGATCT | GTCTATTTCG | TTCATCCATA |
7620 GTAGATAACT | ACGAT6CGGG | AGGGCTTACG | ATCTGGCCCC |
7680 AGACCCAGGC | TCACCGGCTC | CAGATTTATC | AGCAATAAAC |
7740 GCGCAGAAGT | GGTCCTGCAA | CTTTATCCGC | CTCCATCCAG |
7800 AGCTAGAGTA | AGTAGTTCGC | CAGTTAATAG | TTTGCGCAAC |
7860 CATCGTG6TG | TCACGCTCGT | CGTTTGGTAT | GGCTTCATTC |
7920 AAGGCGAGTT | ACATGATCCC | CCATGTTGTG | CAAAAAAGCG |
7980 GATCGTTGTC | AGAAGTAAGT | TGGCCGGAGT | GTTATCACTC |
8040 TAATTCTCTT | ACTGTCATGC | CATCCGTAAG | ATGCTTTTCT |
8100 CAAGTCATTC | TGAGAATAGT | GTATGCGGCG | ACCGAGTTGC |
8160 GGATAATACC | GCGCCACATA | GCAGAACTTT | AAAAGTGCTC |
8220
RO 118524 Β1
AACGTTCTTC | GGGGCGAAAA | CTCTCAAGGA | TCTTACCGCT | GTTGAGATCC | |
AGTTCGATGT | 8280 | ||||
AACCCACTCG | TGCACCCAAC | TGATCTTCAG | CATCTFTTAC | TTTCACCAGC | |
GTTTCTGGGT | 8340 | 1775 | |||
GAGCAAAAAC | AGGAAGGCAA | AATGCCGCAA | AAAACCCAAT | AAGGGCGACA | |
CGGAAATGTT | 8400 | ||||
GAATACTCAT | ACTCTTCCTT | TTFCAATATT | ATTGAAGCAT | TTATCAGGGT | |
TATTGTCTCA | 8460 | ||||
TGAGCGGATA | CATATTTGAA | TGTATTTAGA | AAAATAAACA | AATAGGGGTT | 1780 |
CCGCGCACAT | 8520 |
TTCCCCGAAA AGTGCCACCT 8540 (3) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR: 2
1785 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI (A) LUNGIME: 9209 baze (B) TIP: acid nucleic (C) ÎMPLETITURĂ: simplă (D) TOPOLOGIE: circulară 1790 (ii) MOLECULĂ: ADN (genomic) (iii) IPOTETIC: da (iv) ANTI-SENS: nu (ix) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECVENȚA ID NR. 2:
GACGTCGCGG | CCGCTCTAGG | CCTCCAAAAA | AGCCTCCTCA | CTACTTCTGG | 1795 |
AATAGCTCAG | 60 | ||||
AGGCCGAGGA | GGCCTCGGCC | TCTGGATAAA | TAAAAAAAAT | TAGTCAGCCA | |
TGCATGGGGC | 120 | ||||
GGAGAATGGG | CGGAACTGGG | CGGAGTTAGG | GGCGGGATGG | GCGGAGTTAG | |
GGGCGGGACT | 180 | 1800 | |||
ATGGTTGCTG | ACTAATTGAG | ATGCATGCTT | TGCATACTTC | TGCCTGCTGG | |
GGAGCCTGGG | 240 | ||||
GACTTTCCAC | ACCTGGTTGC | TGACTAATTG | AGATGCATGC | TTTGCATACT | |
TCTGCCTGCT | 300 | ||||
GGGGAGCCTG | GGGACTTTCC | ACACCCTAAC | TGACACACAT | TCCACAGAAT | 1805 |
TAATTCCCCT | 360 | ||||
AGTTATTAAT | AGTAATCAAT | TACGGGG-CA | TTAGTTCATA | GCCCATATAT | |
GGAGTTCCGC | 420 | ||||
GTTACATAAC | TTACGGTAAA | TGGCCCGCCT | GGCTGACCGC | CCAACGACCC | |
CCGCCCATTG | 480 | 1810 | |||
ACGTCAATAA | TGACGTATGT | TCCCATAGTA | ACGCCAATAG | GGACTTTCCA | |
TTGACGTCAA | 540 | ||||
TGGGTGGACT | ATTTACGGTA | AACTGCCCAC | TTGGCAGTAC | ATCAAGTGTA | |
TCATATGCCA | 600 | ||||
AGTACGCCCC | CTATTGACGT | CAATGACGGT | AAATGGCCCG | CCTGGCATTA | 1815 |
TGCCCAGTAC | 660 | ||||
ATGACCTTAT | GGGACTTTCC | TACTTGGCAG | TACATCTACG | TATTAGTCAT | |
CGCTATTACC | 720 | GTACATCAAT | GGGCGTGGAT | AGCGGTTTGA | |
ATGGTGATGC | GGTTTTGGCA | ||||
CTCACGGGGA | 780 | 1820 |
RO 118524 Β1
TTTCCAAGTC | TCCACCCCAT | TGACGTCAAT | GGGAGTTTGT | TTTGGCACCA | |
AAATGAACGG GACTTTCCAA | 840 AATGTCGTAA | CAACTCCGCC | CCATTGACGC | AAATGGGCGG | |
1825 | TAGGCGTGTA CGGTGGGAGG | 900 TCTATATAAG | CAGAGCTGGG | TACGTGAACC | GTCAGATCGC |
CTGGAGACGC CATCACAGAT | 960 CTCTCACTAT | GGATTTTCAG | GTGCAGATTA | TCAGCTTCCT | |
GCTAATCAGT GCTTCAGTCA | 1020 TAATGTCCAG | AGGACAAATT | GTTICTCTCCC | AGTCTCCAGC | |
1830 | AATCCTGTCT GCATCTCCAG | 1080 GGGAGAAGGT | CACAATGACT | TGCAGGGCCA | GCTCAAGTGT |
AAGTTACATC CACTGGTTCC | 1140 AGCAGAAGCC | AGGATCCTCC | CCCAAACCCT | GGATTTATGC | |
1835 | CACATCCAAC CTGGCTTCTG | 1200 GAGTCCCTGT | TCGCTTCAGT | GGCAGTGGGT | CTGGGACTTC |
TTACTCTCTC ACAATCAGCA | 1260 GAGTGGAGGC | TGAAGATGCT | GGGACTTATT | ACTGCCAGCA | |
GTGGACTAGT AACCCACCCA | 1320 CGTTCGGAGG | GGGGACCAAG | CTGGAAATCA | AACGTACGGT | |
1840 | GGCTGCACCA TCTGTCTTCA | 1380 TCTTCCCGGC | ATCTGATGAG | CAGTTGAAAT | CTGGAACTGC |
CTCTGTTGTG TGCCTGCTGA | 1440 ATAACTTCTA | TCCCAGAGAG | GCCAAAGTAC | AGTGGAAGGT | |
1845 | GGATAACGCC CTCCAAPCGG | 1500 GTAACTCCCA | GGAGAGTGTC | ACAGAGCAGG | ACAGCAAGGA |
CAGCACCTAC AGCCTCAGCA | 1560 GCACCCTGAC | GCTGAGCAAA | GCAGACTACG | AGAAACACAA | |
CGTCTACGCC TGCGAAGTCA | 1620 CCCATCAGGG | CCTGAGCTCG | CCCGTCACAA | AGAGCTTCAA | |
1850 | CAGGGGAGAG TGTTGAATTC | 1680 AGATCCGTTA | ACGGTTACCA | ACTACCTAGA | CTGGATTCGT |
GACAACATGC GGCCGTGATA | 1740 TCTACGTATG | ATCAGCCTCG | ACTGTGCCTT | CTAGTTGCCA | |
1855 | GCGATCTGTT GTTTGCCCCT | 1800 CCCCCGTGCC | TTCCTTGACC | CTGGAAGGTG | CCACTCCCAC |
TGTCCTTCC TATAAAATG | 1860 AGGAAATTGC | ATCGCATTGT | CTGAGTAGGT | GTCATTCTAT | |
TCT6GGGGGT GGGGTGGGGC | 1920 AGGACAGCAA | GGGGGAGGAT | TGGGAAGACA | ATAGCAGGCA | |
1860 | TGCTGGGGAT GCGGTGGGCT | 1980 CTATGGAACC | AGCTGGGGCT | CGACAGCTAT | GCCAAGTACG |
CCCCCTATTG ACGTCAATGA | 2040 CGGTAATGG | CCCGCCTGGC | ATTATGCCCA | GTACATGACC | |
1865 | TTATGGGACT TTCCTACTTG | 2100 GCAGTACATC | TACGTATTAG | TCATCGCTAT | TACCATGGTG |
ATGCGGTTTT GGCAGTACAT | 2160 CAATGGGCGT | GGATAGCGGT | TTGACTCACG | GGGATTTCCA | |
AGTCTCCACC | 2220 |
R0118524 Β1
CCATTGACGT | CAATGGGAGT | TTTGTTTTGGC | ACCAAAATCA | ACGGGACTTT | |
CCAAAATGTC | 2280 | 1870 | |||
GTAACAACTC | CGCCCCATTG | ACGCAAATGG | GCGGTAGGCG | TGTACGGTGG | |
GAGGTCTATA | 2340 | ||||
TAAGCAGAGC | TGGGTACGTC | CTCACATTCA | GTGATCAGCA | CTGAACACAG | |
ACCCGTCGAC | 2400 | ||||
ATGGGTTGGA | GCCTCATCTT | GCTCTTCCTT | GTCGCTGTTG | CTACGCGTGT | 1875 |
CCTGTCCCAG | 2460 | ||||
GTACAACTGC | AGCAGCCTGG | GGCTGAGCTG | GTGAAGCCTG | GGGCCTCAGT | |
GAAGATGTCC | 2520 | ||||
TGCAAGGCTT | CTGGCTACAC | ATTTACCAGT | TACAATATGC | ACTGGGTAAA | |
ACAGACACCT | 2580 | 1880 | |||
GGTCGGGGCC | TGGAATGGAT | TGGAGCTATT | TATCCCGGAA | ATGGTGATAC | |
TTCCTACAAT | 2640 | ||||
CAGAAGTTCA | AAGGCAAGGC | CACATTGACT | GCAGACAAAT | CCTCCAGCAC | |
AGCCTACATG | 2700 | ||||
CAGCTCAGCA | GCCTGACATC | TGAGGACTCT | GCGGTCTATT | ACTGTGCAAG | 1885 |
ATCGACTTAC | 2760 | ||||
TACGGCGGTG | ACTGGTACTT | CAATGTCTGG | GGCGCAGGGA | CCACGGTCAC | |
CGTCTCTGCA | 2820 | ||||
GCTAGCACCA | AGGGCCCATC | GGTCTTCCCC | CTGGCACCCT | CCTCCAAGAG | |
CACCTCTGGG | 2880 | 1890 | |||
GGCACAGCGG | CCCTGGGCTG | CCTGGTCAAG | GACTACTTCC | CCGAACCGGT | |
GACGGTGTCG | 2940 | ||||
TGGAACTCAG | GCGCCCTGAC | CAGCGGCGTG | CACACCTTCC | CGGCTGTCCT | |
ACAGTCCTCA | 3000 | ||||
GGACTCTACT | CCCTCAGCAG | CGTGGTGACC | GTGCCCTCCA | GCAGCTTGGG | 1895 |
CACCCAGACC | 3060 | ||||
TACATCTGCA | ACGTGAATCA | CAAGCCCAGC | AACACCAAGG | TGGACAAGAA | |
AGCAGAGCCC | 3120 | ||||
AAATCTTGTG | ACAAAACTCA | CACATGCCCA | CCGTGCCCAG | CACCTGAACT | |
CCTGGGGGGA | 3180 | 1900 | |||
CCGTCAGTCT | TCCTCTTCCC | CCCAAAACCC | AAGGACACCG | TCATGATCTC | |
CCGGACCCCT | 3240 | ||||
GAGGTCACAT | GCGTGGTGGT | GGACGTGAGC | CACGAAGACC | CTGAGGTCAA | |
GTTCAACTGG | 3300 | ||||
TACGTGGACG | GCGTGGAGGT | GCATAATGCC | AAGACAAAGC | CGCGGGAGGA | 1905 |
GCAGTACAAC | 3360 | ||||
AGCACGTACC | GTGTGGTCAG | CGTCCTCACC | GTCCTGCACC | AGGACTGGCT | |
GAATGGCAAG | 3360 | ||||
AGCACGTACC | GTGGGTCAG | CGTCCTCACC | GTCCTGCACC | AGGACTGGCT | |
GAATGGCAAG | 3420 | 1910 | |||
GAGTACAAGT | GCAAGGTCTC | CAACAAAGCG | CTCCCAGCCC | CCATCGAGAA | |
AACCATCTCC | 3480 | ||||
AAAGCCAAAG | GGCAGCCCCG | AGAACCACAG | GTGTACACCC | TGCCCCCATC | |
CCGGGATGAG | 3540 | ||||
CTGACCAAGA | ACCAGGTCAG | CCTGACCTGC | CTGGTCAAAG | GCTTCTATCC | 1915 |
CAGCGACATC | 3600 |
RO 118524 Β1
GCC6TGGAGT GCCTCCCGTG CTGGACTCCG GAGCAGGTGG CAGCAGGGGA CCACTACACG CAGAAGAGCC CCAACTACCT AGACTGGATT TGCACTGTGC CTTCTAGTTG ACCCTGGAAG GTGCCACTCC TGTCTGAGTA GGTGTCATTC GATTGGGAAG ACAATAGCAG GCTCGACAGC GCTGGATCTC TGAGAAAAAA AGGAAAATTA GCCAAAAAGG ATGCTTTAGA AGGGAGTACC GAGAGCTGAG TATGCTTGTC ATCACCGAAG CTCACACAGG ATAGAGAGGG TTGCTCCTCA CATTTGCTTC GAGGGCTGCG ATTTCGCGCC TATCCCCGCT GCCATCATGG GGGGATTGGC AAGAACGGAG CCAAAGAATG ACCACAACCT GAAAACCTGG TTCTCCATTC TGTCAGTAGA GAACTCAAAG TGATGCCTTA AGACTTATTG AGTCGGAGGC AGTTCTGTTT
GGGAGAGCAA 3660 | TGGGCAGCCG GAGAACAACT ACAAGACCAC | ||
ACGGCTCCTT | CTTCCTCTAC | AGCAAGCTCA | CCGTGGACAA |
3720 ACGTCTTCTC | ATGCTCCGTG | ATGCATGAGG | CTCTGCACAA |
3780 TCTCCCTGTC | TCCGGGTAAA | TGAGGATCCG | TTAACGGTTA |
3840 CGTGACAACA | TGCGGCCGTG | ATATCTACGT | ATGATCAGCC |
3900 CCAGCCATCT | GTTGTTTGCC | CCTCCCCCGT | GCCTTCCTTG |
3960 CACTGTCCTT | TCCTAATAAA | ATGAGGAAAT | TGGATCGCAT |
4020 TATTCTGGGG | GGTGGGGTGG | GGCAGGACAG | CAAGGGGGAG |
4080 GCATGCTGGG | GATGCGGTGG | GCTCTATGGA | ACCAGCTGGG |
4140 CCGATCCCCA | GCTTTGCTTC | TCAATTTCTT | ATTTGCATAA |
4200 ATTTTAACAC | CAATTCAGTA | GTTGATTGAG | CAAATGCGTT |
4260 GACAGTGTTC | TCTGCACAGA | TAAGGACAAA | CATTATTCAG |
4320 ACTCCTAAGC | CAGTGAGTGG | CACAGCATTC | TAGGGAGAAA |
4380 CCTGATTCCG | TAGAGCCACA | CCTTGGTAAG | GGCCAATCTG |
4440 CAGGAGCCAG | GGCAGAGCAT | ATAAGGTGAG | GTAGGBTCAG |
4500 TGACATAGTT | GTGTTGGGAG | CTTGGATAGC | TTGGACAGCT |
4560 AAACTTGACG | GCAATCCTAG | CGTGAAGGCT | GGTAGGATTT |
4620 TTCGACCATT | GAACTGCATC | GTCGCCGTGT | CCCAAAATAT |
4680 ACCTACCCTG | GCCTCCGCTC | AGGAACGAGT | TCAAGTACTT |
4740 CTTCAGTGGA | AGGTAAACAG | AATCTGGTGA | TTATGGGTAG |
4800 CTGAGAAGAA | TCGACCTTTA | AAGGACAGAA | TTAATATAGT |
4860 AACCACCACG | AGGAGCTCAT | TTTCTTGCCA | AAAGTTTGGA |
4920 AACAACCGGA | ATTGGCAAGT | AAAGTAGACA | TGGTTTGGAT |
4980 ACCAGGAAGC | CATGAATCAA | CCAGGCCACC | TTAGACTCTT |
TGTGACAAGG 5040
R0118524 Β1
ATGATGCAGG | AATTTGAAAG | TGACACGTTT | TTCCCAGAAA | TTGATTTGGG | 1965 |
GAAATATAAA | 5100 | ||||
CTTCTCCCAG | AATACCCAGG | CGTCCTCTCT | GAGGTCCAGG | AGGAAAAAGG | |
CATCAAGTAT | 5160 | ||||
AAGTTTGAAG | TCTACGAGAA | GAAAGACTAA | CAGGAAGATG | CTTTCAAGTT | |
CTCTGGTCCC | 5220 | TATAAGACCA | GCTGGCTTTA | 1970 | |
uT UOT AAAGC | TATGCAI I I I | îGGGau i i i i | |||
GATCAGCCTC | 5280 | ||||
CAGTGTGCCT | TCTAGTTGCC | AGCCATCTGT | TGTTTGCCCC | TCCCCCGTGC | |
CTTCCTTGAC | 5340 | ||||
CCTGGAAGGT | GCCACTCCCA | CTGTCCTTTC | CTAATAAAAT | GAGGAAATTG | 1975 |
CATCGCATTG | 5400 | ||||
TCTGAGTAGG | TGTCATTCTA TTCTGGGGGG | TGGGGTGGGG | GAGGACAGCA | ||
AGGGGGAGGA | 5460 | ||||
TTGGGAAGAC | AATAGCAGGC | ATGCTGGGGA | TGCGGTGGGC | TCTATGGAAC | |
CAGCTGGGGC | 5520 | 1980 | |||
TCGAGCTACT | AGCTTTGCTT | CTCAATTTCT | TATTTGCATA | ATGAGAAAAA | |
AAGGAAAATT | 5580 | ||||
AATTTTAACA | CCAATTCAGT | AGTTGATTGA | GCAAATGCGT | TGCCAAAAAG | |
GATGCTTTAG | 5640 | ||||
AGACAGTGTT | CTCTGCACAG | ATAAGGACAA | ACATTATTCA | GAGGGAGTAC | 1985 |
CCAGAGCTGA | 5700 | ||||
GACTCCTAAG | CCAGTGAGTG | GCACAGCATT | CTAGGGAGAA | ATATGCTTGT | |
CATCACCGAA | 5760 | ||||
GCCTGAÎTCC | GTAGAGCCAC | ACCTTGGFAA | GGGCCAATCT | GCTCACACAG | |
GATAGAGAGG | 5820 | 1990 | |||
GAAGGAGCCA | GGGCAGAGCA | TATAAGGTGA | GGTAGGATCA | GTTGCTCCTC | |
ACATTTGCTT | 5880 | ||||
CTGACATAGT | TGTGTTGGGA | GCTTGGATCG | ATCCTCTATG | GTTGAACAAG | |
ATGGATTGCA | 5940 | ||||
CGCAGGTTCT | CCGGCCGCTT | GGGTGGAGAG | GCTATTCGGC | TATGACTGGG | 1995 |
CACAACAGAC | 6000 | ||||
AATCGGCTGC | TCTGATGCCG | GGGTGTTCCG | GCTGTCAGCG | CAGGGG6GCC | |
CGGTTCTTTT | 6060 | ||||
TGTCAAGACC | GACCTGTCCG | GTGCCCTGAA | TGAACTGCAG | GACGAGGCAG | |
CGCGGCTATC | 6120 | 2000 | |||
GTGGCTGGCC | ACGACGGGCG | TTCCTTGCGC | AGCTGTGCTC | GACGTTGTCA | |
CTGAAGCGGG | 6180 | ||||
AAGGGACTGG | CTGCTATTGG | G.CGAAGTGCC | GGGGCAGGAT | CTCCTGTCAT | |
CTCACCTTGC | 6240 | ||||
TCCTGCCGAG | AAAGTATCCA | TCATGGCTGA | TGCAATGCGG | CGGCTGCATA | 2005 |
CGCTiGATCC | 6300 | ||||
GGCTACCTGC | CCATTCGACC | ACCAAGCGAA | ACATCGCATC | GAGCGAGCAC | |
GTACTCGGAT | 6360 | ||||
GGAAGCCGGT | CTTGTCGATC | AGGATGATCT | GGACGAAGAG | CATCAGGGGC | |
TCGCGCCAGC | 6420 | 2010 | |||
CGAACTGTTC | GCCAGGCTCA | AGGCGCGCAT | GCCCGACGGC | GAGGATCTCG | |
TCGTGACCCA | 6480 |
RO 118524 Β1
TGGCGATGCC GATTCATCGA CTGTGGCCGG CCCGTGATAT TGCTGAAGAG GTATCGCCGC TGCTGAAGAG GAGCGGACT CTGGGGTTCG TTTCGATTCC ACCGCCGCCT CGGCTGGATG ATCCTCCAGC GTTTATTGCA GCTTATAATG AGCATI I I I I TCACTGCATT TGTCTGGATC GCGGCCGCGA CCTGTGTGAA ATTGTTATCC TGTAAAGCCT GGGGTGCCTA CCCGCTTTCC AGTCGGGAAA GGGAGAGGCG GTTTGCGFAT TCGGTCGTTC GGCTGCGGCG ACAGAATCAG GGGATAACGC AACCGTAAAA AGGCCGCGTT CACAAAAATC GACGCTCAAG GCGTTTCCCC CTGGAAGCTC TACCTGTCCG CCTTTCTCCC TATCTCAGTT CGGTGTAGGT CAGCCCGACC GCTGCGCCTT GACTTATCGC CACTGGCAGC GGTGCTACAG AGTTCTTGAA GGTATCTGCG
TGCTTGCCGA | ATATCATGGT | GGAAAATGGC |
6540 | ||
CTGGGTGTGG 6600 | CGGACCGCTA | TCAGGACATA |
CTTGGCGGCG 6660 | AATGGGCTGA | CCGCTTCCTC |
CAGCGCATCG 6720 | CCTTCTATCG | CCTTCTTGAC |
AAATGACCGA 6780 | CCAAGCGACG | CCCAACCTGC |
TCTATGAAAG 6840 | GTTGGGCTTC | GGAATCGTTT |
GCGGGGATCT 6900 | CATGCTGGAG | TTCTTCGCCC |
GTTACAAATA 6960 | AAGCAATAGC | ATCACAAATT |
CTAGTTGFGG 7020 | TTTGTCCAAA | CTCATCAATC |
TCCCGTCGAG 7080 | AGCTTGGCGT | AATCATGGTC |
GCTCACAATT 7140 | CCACACAACA | TACGAGCCGG |
ATGAGTGAGC 7200 | TAACTCACAT | TAATTGCGTT |
CCTGTCGTGC 7260 | CAGCTGCATT | AATCAATCGG |
TGGGCGCTCT 7320 | TCCGCTTCCT | CGCTGACTGA |
AGCGGTATCA 7380 | GCTCACTCAA | AGGCGGTAAT |
AGGAAAGAAC 7440 | ATGTGAGCAA | AAGGCCAGCA |
GCTGGCGTTT 7500 | TTCCATAGGC | TCCGCCCCCC |
TCAGAGGTGG 7560 | CGAAACCCGA | CAGGACTATA |
CCTCGTGCGG 7620 | TCTCCTGTTC | CGACCCTGCC |
TTCGGGAAGC 7680 | GTGGCGCTTT | CTCAATGCTC |
CGTTCGCTCC 7740 | AAGCTGGGCT | GTGTGCACGA |
ATCCGGTAAC 7800 | TATCGTC7TG | AGTCCAACCC |
AGCCACTGGT 7860 | AACAGGATTA | GCAGAGCGAG |
GTGGTGGCCT 7920 | AACTACGGCT | ACACTAGAAG |
CGCTTTTCTG GCGTTGGCTA GTGCTTTACG GAGTTCTTCT CATCACGAGA TCCGGGACGC
ACCCCAACTT TCACAAATAA TATCTTATGA ATAGCTGTTT AAGCATAAAG GCGCTCACTG CCAACGCGCG CTCGCTGCGC
ACGGITATCC AAAGGCCAGG TGACGAGCAT AAGATACCAG GCTTACCGGA ACGCTGTAGG ACCCCCCGTT GGTAAGACAC GTATGTAGGC GACAGTATTT
RO 118524 Β1
CTCTGGTGAA | GCCAGTTACC | TTCGGAAAAA | GAGTTGGTAG | CTCTTGATCC | |
GGCAAACAAA | 7980 | GCAAGCAGCA | GATTACGCGC | ||
CCACCGCTGG | TAGCGG1GG1 | I I I1 ITGTTT | |||
AGAAAAAAAG | 8040 | CGGGGTCTGA | CGCTCAGTGG | ||
GAT CT CAAGA | AGATCCTTTG | ATGTTTTCTA | 2065 | ||
AACGAAAACT | 8100 | ATGAGATTAT | CAAAAAGGAT | CTTCACCTAG | |
UACG1 1AAUU | GATTTTGGTC | ||||
ATCCTTTTAA | 8160 | TGAATCTAAA | GTATATATGA | GTAAACTTGG | |
ATTAAAAATG | AAGTTTTAAA | ||||
TCTGACAGTT | 8220 | 2070 | |||
ACCAATGCTT | AATCAGTGAG | GCACCTATCT | CAGCGATCTG | TCTATTTCGT | |
TCATCCATAG | 8280 | ||||
TTGCCTGACT | CCCCGTCGTG | TAGATAACTA | CGATACGGGA | GGGCTTACCA | |
TCTGGCCCCA | 8340 | ||||
GTGCTGCAAT | GATACCGCGA | GACCCACGCT | CACCGGCTCC | AGATTTATCA | 2075 |
GCAATAAACC | 8400 | ||||
AGCCAGCCGG | AAGGGCCGAG | CGCAGAAGTG | GTCCTGCAAC | TTTATCCGCC | |
TCCATCCAGT | 8460 | ||||
CTATTAATTG | TTGCCGGGAA | GC2AGAGTAA | GTAGTTCGCC | AGTTAATAGT | |
TTGCGCAACG | 8520 | 2080 | |||
TTGTTGCCAT | TGCTACAGGC | ATCGTGGTGT | CACGCTCGTC | GTTTGGTATG | |
GCTTCATTCA | 8580 | ||||
GCTCCGGTTC | CCAACGATCA | AGGCGAGTTA | CATGATCCCC | CATGTTGTGC | |
AAAAAAGCGG | 8640 | ||||
TTAGCTCCTT | CGGTCCTCCG | ATCGTTGTCA | GAAGTAAGTT | GGCCGCAGTG | 2085 |
TTATCACTCA | 8700 | ||||
TGGTTATGGC | AGCACTGCAT | AATTCTCTTA | CTGTCATGCC | ATCCGTAAGA | |
TGCTTTTCTG | 8760 | ||||
TGACTGGTGA | GTACTCAACC | AAGTCATTCT | GAGAATAGTG | TATGCGGCGA | |
CCGAGTTGCT | 8820 | 2090 | |||
CTTGCCCGGC | GTCAATACGG | GATAATACCG | CGCCACATAG | CAGAACTTTA | |
AAAGTGCTCA | 8880 | ||||
TCATTGGAAA | ACGTTCTTCG | GGGCGAAAC | TCTCAAGGAT | CTTACCGCTG | |
TTGAGATCCA | 8940 | GCACCCAACT | GATCTTCAGC | ||
GTTCGATGTA | ACCCACTCGT | ATCTTTTACT | 2095 | ||
TTCACCAGCG | 9000 | ||||
CCCGTGGGTG | AGCAAAAACA | GGAAGGCAAA | ATGCCGCAAA | AAAGGGAATA | |
AGGGCGACAC | 9060 | ||||
TTTCTGGGTG | AATACTCATA | CTCTTCCTTT | TTCAATATTA | TTGAAGCATT | |
TATCAGGGTT | 9120 | 2100 | |||
ATTGTCTCAT | GAGCGGATAC | ATATTTGAAT | GTATTTAGAA | AAATAAACAA | |
ATAGGGGTTC | 9180 |
CGCGCACATT TCCCCGAAAA GTGCCACCT 9209 (4) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 3 2105 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
(A) LUNGIME: 54 baze (B) TIP:acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: simplă (D) TOPOLOGIE: lineară
2110
RO 118524 Β1 (ii) TIPUL MOLECULEI: ADN (genomic) (iii) IPOTETIC: da (iv) ANTI-SENS : nu (ix) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECVENȚA ID NR: 3
5' ATC ACA GAT CTC TCA CCA TGG ATT TTC AGG TGC AGA TTA TCA GCT 52 TC 3' 2 (5) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 4 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
(A) LUNGIME: 30 baze (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE : simplă (D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: ADN (genomic) (iii) IPOTETIC :da (iv) ANTI-SENS (ix) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECVENȚA ID NR. 4:
5* TGC AGC ATC CGT ACG TTT GAT TTC CAG CTT 3' (6) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 5 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI (A) LUNGIME: 384 baze (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: simplă (D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUI MOLECULEI: ADN (genomic) (iii) IPOTETIC: da (iv) ANTI-SENS : nu (ix) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECVENȚA ID NR. 5:
ATG GAT TTT CAG GTG CAG ATT ATC AGC TTC CTG CTA ATC AGT GCT CTA GTC 51
ATA ATG TCC AGA GGG CAA ATT GTT CTC TCC CAG TCT CCA GCA ATC CTG TCT
102
GCA TCT CCA GGG GAG AAG GTC ACA ATG ACT TGC AGG GCC AGC TCA AGT GTA
153
AGT TAG ATC CAC TGG TTC CAG CAG AAG CCA GGA TCC TCC CCC AAA CCC TGG
204
ATT TAT GCC ACA TCC AAC CTG GCT TCT GGA GTC CCT GTT CGC TTC AGT GGC
255
AGT GGG TCT GGG ACT TCT TAC TCT CTC ACA ATC AGC AGA GTG GAG GCT GAA
306
GAT GCT GCC ACT TAT TAC TGC CAG CAG TGG ACT AGT AAC CCA CCC ACG TTC
357
GGA GGG GGG ACC AAG CTG GAA ATC AAA 384 (7) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 6 (i) CARACTERIZAREA SECVENȚEI (A) LUNGIME : 27 baze (B) TIP: acid nucleic
RO 118524 Β1
2160 (C) ÎMPLETIRE: simplă (D) TOPOLOGIE; lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: ADN (genom) (iii) IPOTETIC: da (iv) ANTI-SENS: nu (ix) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECVENȚA ID NR. 6 :
5’ GCG GCT CCC ACG CGT GTC CTG TCC CAG 3' 27 (8) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 7 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI (A) LUNGIME : 29 baze (B) TIP: acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: simplă (D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: ADN (genomic) (iii) IPOTETIC: da (iv) ANTI-SENS: da (ix) DESCRIEREA SECVENȚEI; SECVENȚA ID NR. 7 :
5' GGS TGT TGT GCT AGC TGM RGA GAC RGT GA 3' 29 (9) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 8;
(i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI (A) LUNGIME : 420 baze (C) TIP: acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: simplă (D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: ADN (genomic) (iii) IPOTETIC: da (iv) ANTI-SENS: nu (ix) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECVENȚA ID NR. 8 :
ATG GGT TGG AGC CTC ATC TTG CTC TTC CTT GTC GCT GTT CGT GCT ACG GTC 51
CTG TCC CAG GTA CAA CTG CAG CAG CCT GGG GCT GAG CTG GTG AAG CCT GGG 102
GCC TCA GTG AAG ATG TCC TGC AAG GCT TCT GGC TAC ACA TTT ACC AGT TAC
153
AAT ATG CAC TGG GTA AAA CAG ACA CCT GGT CGG GGC CTG GAA TGG ATT GGA
204
GCT ATT TAT CCC GGA AAT GGT GAT ACT TCC TAC AAT CAG AAG TTC AAA GGC
255
AAG GCC ACA TTG ACT GCA GAC AAA TCC TCC AGC ACA GCC TAC ATG CAG CTC
306
AGC AGC CTG ACA TCT GAG GAC TCT GCG GTC TAT TAC TGT GCA AGA TCG ACT
357
TAC TAC GGC GGT GAC TGG TAC TCC AAC GTC TGG GGC GCA GGG ACC ACG GTC
408
ACC GTC TCT GCA 420
2165
2170
2175
2180
2185
2190
2195
2200
2205
RO 118524 Β1
Claims (9)
- Revendicări1. Metodă pentru tratarea unei tulburări legată de celulele B, caracterizată prin aceea că, cuprinde administrarea parenterală la un pacient care are nevoie de un asemenea tratament, a unei cantități de dozare eficientă terapeutic a unui prim anticorp himeric antiCD20 având o secvență variabilă cu catenă ușoară substanțial la fel cu secvența arătată în fig.4, o secvență variabilă cu catenă grea substanțial la fel cu secvența arătată în fig.5, și domenii constante lgG1 umane, sau a unui al doilea anticorp himeric anti-CD20 având substanțial aceeași activitate de epuizare a celulelor B ca primul anticorp himeric anti-CD20 menționat, în care o cantitate eficientă terapeutic este în domeniul 0,001 ...30 mg/kg greutate corporală, administrată pe o perioadă de 1...7 zile.
- 2. Metodă, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, primul anticorp himeric anti-CD20 are secvența variabilă cu catenă ușoară arătată în fig.4 și secvența variabilă cu catenă grea arătată în fig.5.
- 3. Metodă, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, primul anticorp himeric anti-CD20 este produs de produsul de transfecție ATTC 69 119.
- 4. Metodă, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, acest prim anticorp este produs din transfectoma care cuprinde anti-CD20 în TCAE8 ca parte a depozitului ATTC nr. 69 119, activ imunologic.
- 5. Metodă, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, mai cuprinde faza de administrare a unei a doua cantități eficiente terapeutic, a cel puțin unei a doua dozări dintr-un al doilea anticorp himeric anti-CD20 activ imunologic, cu activitate de epuizare a celulelor B.
- 6. Metodă, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că se administrează o a treia cantitate eficientă terapeutic a numitului anticorp, în decursul a 14 zile de la prima administrare.
- 7. Metodă, conform revendicării 1 sau 4, caracterizată prin aceea că, un anticorp anti-CD20 marcat radioactiv se administrează într-o a doua perioadă de administrare.
- 8. Metodă, conform revendicării 7, caracterizată prin aceea că, anticorpul radiomarcat cuprinde un anticorp monoclonal secretat de un hibridom, identificat prin depozitul ATCC nr. HB 11 388.
- 9. Metodă, conform revendicării 8, caracterizată prin aceea că, anticorpul este radiomarcat cu ytriu (90), indiu (111), iod (131), de preferință ytriu (90).
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US97889192A | 1992-11-13 | 1992-11-13 | |
US08/149,099 US5736137A (en) | 1992-11-13 | 1993-11-03 | Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma |
PCT/US1993/010953 WO1994011026A2 (en) | 1992-11-13 | 1993-11-12 | Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human b lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of b cell lymphoma |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RO118524B1 true RO118524B1 (ro) | 2003-06-30 |
Family
ID=26846468
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RO95-00888A RO118524B1 (ro) | 1992-11-13 | 1993-11-12 | Metoda pentru tratarea unei tulburari legata de celulele b |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (8) | US6399061B1 (ro) |
EP (3) | EP0752248B1 (ro) |
JP (3) | JP3095175B2 (ro) |
AT (2) | ATE139900T1 (ro) |
AU (1) | AU688743B2 (ro) |
BG (1) | BG62386B1 (ro) |
CA (1) | CA2149329C (ro) |
DE (3) | DE122004000036I1 (ro) |
DK (2) | DK0669836T3 (ro) |
ES (2) | ES2091684T3 (ro) |
FI (1) | FI112033B (ro) |
GR (2) | GR3020731T3 (ro) |
LU (1) | LU91089I2 (ro) |
LV (1) | LV11732B (ro) |
MD (1) | MD1367C2 (ro) |
NL (1) | NL300156I2 (ro) |
NO (4) | NO321137B1 (ro) |
NZ (1) | NZ258392A (ro) |
PL (2) | PL174721B1 (ro) |
PT (1) | PT752248E (ro) |
RO (1) | RO118524B1 (ro) |
RU (1) | RU2139731C1 (ro) |
WO (1) | WO1994011026A2 (ro) |
Families Citing this family (1354)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6190640B1 (en) * | 1985-04-19 | 2001-02-20 | Ludwig Institute For Cancer Research | Method for treating neoplasia using humanized antibodies which bind to antigen A33 |
US7744877B2 (en) | 1992-11-13 | 2010-06-29 | Biogen Idec Inc. | Expression and use of anti-CD20 Antibodies |
US5736137A (en) * | 1992-11-13 | 1998-04-07 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma |
WO1994011026A2 (en) * | 1992-11-13 | 1994-05-26 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human b lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of b cell lymphoma |
US5595721A (en) * | 1993-09-16 | 1997-01-21 | Coulter Pharmaceutical, Inc. | Radioimmunotherapy of lymphoma using anti-CD20 |
FR2724182B1 (fr) * | 1994-09-02 | 1996-12-13 | Pasteur Institut | Obtention d'un anticorps monoclonal recombinant a partir d'un anticorps monoclonal humain anti-rhesus d, sa production en cellules d'insecte, et ses utilisations |
US20030180290A1 (en) * | 1995-06-07 | 2003-09-25 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Anti-CD80 antibody having ADCC activity for ADCC mediated killing of B cell lymphoma cells alone or in combination with other therapies |
IL125073A0 (en) | 1996-01-08 | 1999-01-26 | Genentech Inc | Wsx receptor and ligands |
US7122636B1 (en) | 1997-02-21 | 2006-10-17 | Genentech, Inc. | Antibody fragment-polymer conjugates and uses of same |
US6306393B1 (en) * | 1997-03-24 | 2001-10-23 | Immunomedics, Inc. | Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies |
US6183744B1 (en) * | 1997-03-24 | 2001-02-06 | Immunomedics, Inc. | Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies |
AU740738B2 (en) | 1997-04-07 | 2001-11-15 | Genentech Inc. | Humanized antibodies and methods for forming humanized antibodies |
TR199903123T2 (xx) | 1997-04-07 | 2000-05-22 | Genentech, Inc. | Anti-Vegf antikorlar�. |
US6991790B1 (en) | 1997-06-13 | 2006-01-31 | Genentech, Inc. | Antibody formulation |
US6171586B1 (en) | 1997-06-13 | 2001-01-09 | Genentech, Inc. | Antibody formulation |
US6610293B1 (en) | 1997-06-16 | 2003-08-26 | The Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine | Opsonic and protective monoclonal and chimeric antibodies specific for lipoteichoic acid of gram positive bacteria |
DE69840105D1 (de) | 1997-11-21 | 2008-11-20 | Genentech Inc | Plättchen-spezifische antigene und deren pharmazeutische verwendung |
US7192589B2 (en) | 1998-09-16 | 2007-03-20 | Genentech, Inc. | Treatment of inflammatory disorders with STIgMA immunoadhesins |
EP1947119A3 (en) | 1997-12-12 | 2012-12-19 | Genentech, Inc. | Treatment of cancer with anti-erb2 antibodies in combination with a chemotherapeutic agent |
IL138488A0 (en) | 1998-03-17 | 2001-10-31 | Genentech Inc | Polypeptides homologous to vegf and bmp1 |
ES2340112T3 (es) | 1998-04-20 | 2010-05-28 | Glycart Biotechnology Ag | Ingenieria de glicosilacion de anticuerpos para la mejora de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. |
ES2292242T5 (es) | 1998-05-15 | 2011-05-04 | Genentech, Inc. | Utilizaciones terapéuticas de polipéptidos homólogos de il-17. |
EP3112468A1 (en) | 1998-05-15 | 2017-01-04 | Genentech, Inc. | Il-17 homologous polypeptides and therapeutic uses thereof |
EP1865061A3 (en) | 1998-05-15 | 2007-12-19 | Genentech, Inc. | IL-17 homologous polypeptides and therapeutic uses thereof |
PT1086138E (pt) | 1998-06-12 | 2010-01-04 | Genentech Inc | Anticorpos monoclonais, anticorpos de reacção cruzada e método para produzir os mesmos |
US7250494B2 (en) * | 1998-06-15 | 2007-07-31 | Biosynexus Incorporated | Opsonic monoclonal and chimeric antibodies specific for lipoteichoic acid of Gram positive bacteria |
US20020172678A1 (en) | 2000-06-23 | 2002-11-21 | Napoleone Ferrara | EG-VEGF nucleic acids and polypeptides and methods of use |
IL141349A0 (en) | 1998-08-11 | 2002-03-10 | Idec Pharma Corp | Combination therapies for b-cell lymphomas comprising administration of anti-cd20 anti-body |
US20010033839A1 (en) * | 1999-10-04 | 2001-10-25 | Emilio Barbera-Guillem | Vaccine and immunotherapy for solid nonlymphoid tumor and related immune dysregulation |
US6224866B1 (en) * | 1998-10-07 | 2001-05-01 | Biocrystal Ltd. | Immunotherapy of B cell involvement in progression of solid, nonlymphoid tumors |
WO2000023573A2 (en) * | 1998-10-20 | 2000-04-27 | City Of Hope | Cd20-specific redirected t cells and their use in cellular immunotherapy of cd20+ malignancies |
EP1949910A1 (en) | 1998-11-09 | 2008-07-30 | Biogen Idec, Inc. | Treatment of chronic lymphocytic leukemia (CLL) using chimeric anti-CD20 antibody. |
AU761516B2 (en) * | 1998-11-09 | 2003-06-05 | Biogen Inc. | Chimeric anti-CD20 antibody treatment of patients receiving BMT or PBSC transplants |
SI1135498T1 (sl) | 1998-11-18 | 2008-06-30 | Genentech Inc | Variante protitelesa z višjo vezavno afiniteto vprimerjavi z izvirnimi protitelesi |
CA2450402A1 (en) | 1998-12-22 | 2000-06-29 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for inhibiting cancer cell growth comprising pro224 |
WO2000042072A2 (en) | 1999-01-15 | 2000-07-20 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
US7183387B1 (en) | 1999-01-15 | 2007-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
US20020102208A1 (en) * | 1999-03-01 | 2002-08-01 | Paul Chinn | Radiolabeling kit and binding assay |
MY133346A (en) * | 1999-03-01 | 2007-11-30 | Biogen Inc | Kit for radiolabeling ligands with yttrium-90 |
US6207858B1 (en) * | 1999-03-03 | 2001-03-27 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Regioselective synthesis of DTPA derivatives |
IL146005A0 (en) | 1999-05-07 | 2002-07-25 | Genentech Inc | Treatment of autoimmune diseases with antagonists which bind to b cell surface markers |
US8383081B2 (en) * | 1999-05-10 | 2013-02-26 | Immunomedics, Inc. | Anti-CD74 immunoconjugates and methods of use |
US8119101B2 (en) | 1999-05-10 | 2012-02-21 | The Ohio State University | Anti-CD74 immunoconjugates and methods of use |
US7829064B2 (en) * | 1999-05-10 | 2010-11-09 | Immunomedics, Inc. | Anti-CD74 immunoconjugates and methods |
US7074403B1 (en) * | 1999-06-09 | 2006-07-11 | Immunomedics, Inc. | Immunotherapy of autoimmune disorders using antibodies which target B-cells |
AU5152700A (en) | 1999-06-15 | 2001-01-02 | Genentech Inc. | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
CN100340575C (zh) | 1999-06-25 | 2007-10-03 | 杰南技术公司 | 人源化抗ErbB2抗体及其在制备药物中的应用 |
AU778863B2 (en) * | 1999-07-12 | 2004-12-23 | Genentech Inc. | Blocking immune response to a foreign antigen using an antagonist which binds to CD20 |
AU784971B2 (en) * | 1999-08-11 | 2006-08-10 | Biogen Inc. | Treatment of patients having non-Hodgkins lymphoma with bone marrow involvement with anti-CD20 antibodies |
EP1918305A1 (en) * | 1999-08-11 | 2008-05-07 | Biogen Idec Inc. | New clinical parameters for determining hematologic toxicity prior to radioimmunotherapy |
US6451284B1 (en) * | 1999-08-11 | 2002-09-17 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Clinical parameters for determining hematologic toxicity prior to radioimmunotheraphy |
EP2264070A1 (en) * | 1999-08-11 | 2010-12-22 | Biogen-Idec Inc. | Treatment of intermediate-and high-grade non-hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody |
US8557244B1 (en) | 1999-08-11 | 2013-10-15 | Biogen Idec Inc. | Treatment of aggressive non-Hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody |
AU2005211669C1 (en) * | 1999-08-11 | 2017-09-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Treatment of intermediate- and high-grade non-Hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody |
DK1210115T3 (da) | 1999-08-27 | 2009-11-30 | Genentech Inc | Doseringer til behandling med anti-ErB2-antistoffer |
US20020028178A1 (en) * | 2000-07-12 | 2002-03-07 | Nabil Hanna | Treatment of B cell malignancies using combination of B cell depleting antibody and immune modulating antibody related applications |
CA2496312A1 (en) | 1999-12-01 | 2001-06-07 | Kevin P. Baker | Colon tumour marker pro4799 polypeptides and nucleic acids encoding the same |
DK1897945T3 (da) | 1999-12-23 | 2012-05-07 | Genentech Inc | IL-17 homologe polypeptider og terapeutiske anvendelser deraf. |
AU785055B2 (en) | 2000-01-13 | 2006-09-07 | Genentech Inc. | Novel stra6 polypeptides |
CA2396793A1 (en) * | 2000-02-16 | 2001-08-23 | Genentech, Inc. | Uses of agonists and antagonists to modulate activity of tnf-related molecules |
US20030185796A1 (en) * | 2000-03-24 | 2003-10-02 | Chiron Corporation | Methods of therapy for non-hodgkin's lymphoma |
LT2857516T (lt) | 2000-04-11 | 2017-09-11 | Genentech, Inc. | Multivalentiniai antikūnai ir jų panaudojimas |
EP1286692A4 (en) * | 2000-04-25 | 2004-11-17 | Idec Pharma Corp | INTRATHECAL ADMINISTRATION OF RITUXIMAB FOR THE TREATMENT OF LYMPHOMAS OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM |
AU6531101A (en) | 2000-06-02 | 2001-12-17 | Genentech Inc | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
CA2411102A1 (en) * | 2000-06-20 | 2001-12-27 | Idec Pharmaceutical Corporation | Cold anti-cd20 antibody/radiolabeled anti-cd22 antibody combination |
JP2003535908A (ja) * | 2000-06-22 | 2003-12-02 | アイデック ファーマスーティカルズ コーポレイション | 二重特異性融合タンパク及び標的細胞を殺傷するエフェクター細胞を増強するための使用方法 |
CA2648048A1 (en) | 2000-06-23 | 2002-01-03 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of disorders involving angiogenesis |
EP2275549A1 (en) | 2000-06-23 | 2011-01-19 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of disorders involving angiogenesis |
CA2415100A1 (en) * | 2000-07-12 | 2002-01-17 | Idec Pharmaceutical Corporation | Treatment of b cell malignancies using combination of b cell depleting antibody and immune modulating antibody related applications |
ES2317924T3 (es) | 2000-07-27 | 2009-05-01 | Genentech, Inc. | Administracion secuencial de cpt-11 y polipeptido apo-2l. |
EP2014298A3 (en) | 2000-08-24 | 2009-10-07 | Genentech, Inc. | Interleukin-22 polypeptides, nucleic acids encoding the same and methods for the treatment of pancreatic disorders |
EP1944317A3 (en) | 2000-09-01 | 2008-09-17 | Genentech, Inc. | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
CA2422076A1 (en) * | 2000-09-18 | 2002-03-21 | Idec Pharmaceutical Corporation | Combination therapy for treatment of autoimmune diseases using b cell depleting/immunoregulatory antibody combination |
WO2002034790A1 (en) * | 2000-10-20 | 2002-05-02 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Variant igg3 rituxan r and therapeutic use thereof |
EP1334188B1 (en) | 2000-11-07 | 2006-08-30 | City of Hope | Cd19-specific redirected immune cells |
US7408041B2 (en) | 2000-12-08 | 2008-08-05 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Polypeptides and antibodies derived from chronic lymphocytic leukemia cells and uses thereof |
US7132510B2 (en) * | 2000-12-29 | 2006-11-07 | Bio-Technology General (Israel) Ltd. | Specific human antibodies for selective cancer therapy |
US20040001839A1 (en) * | 2000-12-29 | 2004-01-01 | Avigdor Levanon | Multimers - isolated molecules comprising epitopes containing sulfated moieties, antibodies to such epitopes, and uses thereof |
US20040001822A1 (en) * | 2000-12-29 | 2004-01-01 | Avigdor Levanon | Y1-isolated molecules comprising epitopes containing sulfated moieties, antibodies to such epitopes, and uses thereof |
US20040002450A1 (en) * | 2000-12-29 | 2004-01-01 | Janette Lazarovits | Y17 - isolated molecules comprising epitopes containing sulfated moieties, antibodies to such epitopes, and uses thereof |
US7754208B2 (en) * | 2001-01-17 | 2010-07-13 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
NZ527591A (en) * | 2001-01-17 | 2006-04-28 | Trubion Pharmaceuticals Inc | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
US7829084B2 (en) * | 2001-01-17 | 2010-11-09 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding constructs and methods for use thereof |
US20030133939A1 (en) * | 2001-01-17 | 2003-07-17 | Genecraft, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
IL157142A0 (en) * | 2001-01-29 | 2004-02-08 | Idec Pharma Corp | Modified antibodies and methods of use |
EP1372724A2 (en) | 2001-01-31 | 2004-01-02 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Use of immunoregulatory antibodies in the treatment of neoplastic disorders |
US20030103971A1 (en) * | 2001-11-09 | 2003-06-05 | Kandasamy Hariharan | Immunoregulatory antibodies and uses thereof |
AU2007234621B2 (en) * | 2001-01-31 | 2010-08-26 | Biogen Idec Inc. | Use of immunoregulatory antibodies in the treatment of neoplastic disorders |
US20030211107A1 (en) * | 2002-01-31 | 2003-11-13 | Kandasamy Hariharan | Use of CD23 antagonists for the treatment of neoplastic disorders |
US20020159996A1 (en) | 2001-01-31 | 2002-10-31 | Kandasamy Hariharan | Use of CD23 antagonists for the treatment of neoplastic disorders |
US20070065436A1 (en) * | 2001-01-31 | 2007-03-22 | Biogen Idec Inc. | Anti-cd80 antibody having adcc activity for adcc mediated killing of b cell lymphoma cells alone or in combination with other therapies |
NZ527284A (en) * | 2001-01-31 | 2007-03-30 | Biogen Idec Inc | Anti-CD23 antibodies for the immunotherapeutic treatment of malignancies including B cell chronic lymphocytic leukaemia |
ATE400030T1 (de) | 2001-02-19 | 2008-07-15 | Merck Patent Gmbh | Methode zur identifizierung von t-zellepitopen und deren anwendung zur herstellung von molekülen mit reduzierter immunogenität |
ATE507839T1 (de) * | 2001-04-02 | 2011-05-15 | Genentech Inc | Kombinationstherapie |
CA2442801A1 (en) * | 2001-04-02 | 2002-10-10 | Idec Pharmaceutical Corporation | Recombinant antibodies coexpressed with gntiii |
US20020193569A1 (en) * | 2001-06-04 | 2002-12-19 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Bispecific fusion protein and method of use for enhancing effector cell killing of target cells |
US20070160576A1 (en) | 2001-06-05 | 2007-07-12 | Genentech, Inc. | IL-17A/F heterologous polypeptides and therapeutic uses thereof |
MXPA03011985A (es) | 2001-06-20 | 2004-03-26 | Genentech Inc | Composiciones y metodos para el diagnostico y tratamiento de tumores. |
EP2180044A1 (en) | 2001-08-03 | 2010-04-28 | GlycArt Biotechnology AG | Antibody glycosylation variants having increased anti-body-dependent cellular cytotoxicity |
CN1636067A (zh) * | 2001-08-03 | 2005-07-06 | 杰南技术公司 | TACls和BR3多肽及其用途 |
US6658260B2 (en) | 2001-09-05 | 2003-12-02 | Telecommunication Systems, Inc. | Inter-carrier short messaging service providing phone number only experience |
ES2390531T3 (es) | 2001-09-18 | 2012-11-13 | Genentech, Inc. | Composiciones y procedimientos para el diagnósitco y tratamiento de tumor |
US7718387B2 (en) * | 2001-09-20 | 2010-05-18 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Measuring circulating therapeutic antibody, antigen and antigen/antibody complexes using ELISA assays |
US20030157641A1 (en) * | 2001-11-16 | 2003-08-21 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Polycistronic expression of antibodies |
CA2467363A1 (en) | 2001-11-16 | 2003-06-12 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Polycistronic expression of antibodies |
AR037756A1 (es) | 2001-12-17 | 2004-12-01 | Bayer Corp | Anticuerpo que inhibe la actividad del factor de las celulas precursoras y su uso para el tratamiento del asma. |
US20040052779A1 (en) * | 2001-12-21 | 2004-03-18 | Stinson Jeffrey R. | Opsonic monoclonal and chimeric antibodies specific for lipoteichoic acid of Gram positive bacteria |
EP2067472A1 (en) | 2002-01-02 | 2009-06-10 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
EP2371861B1 (en) | 2002-01-25 | 2017-08-09 | Novo Nordisk A/S | Monoclonal antibodies against extracellular loops of C5aR |
AU2003210802B2 (en) | 2002-02-05 | 2009-09-10 | Genentech Inc. | Protein purification |
US8287864B2 (en) | 2002-02-14 | 2012-10-16 | Immunomedics, Inc. | Structural variants of antibodies for improved therapeutic characteristics |
AU2003208415B2 (en) * | 2002-02-14 | 2009-05-28 | Immunomedics, Inc. | Anti-CD20 antibodies and fusion proteins thereof and methods of use |
WO2003072736A2 (en) | 2002-02-21 | 2003-09-04 | Duke University | Reagents and treatment methods for autoimmune diseases |
EP1575480A4 (en) | 2002-02-22 | 2008-08-06 | Genentech Inc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING DISEASES RELATED TO THE IMMUNE SYSTEM |
EP1485477B1 (en) | 2002-02-25 | 2009-05-13 | Genentech, Inc. | Novel type-1 cytokine receptor glm-r |
US20160279239A1 (en) | 2011-05-02 | 2016-09-29 | Immunomedics, Inc. | Subcutaneous administration of anti-cd74 antibody for systemic lupus erythematosus and autoimmune disease |
US20040132101A1 (en) | 2002-09-27 | 2004-07-08 | Xencor | Optimized Fc variants and methods for their generation |
DK1483294T3 (da) * | 2002-03-01 | 2010-11-08 | Immunomedics Inc | Internaliserende anti-CD74-antistoffer og fremgangsmåder til deres anvendelse |
US9770517B2 (en) | 2002-03-01 | 2017-09-26 | Immunomedics, Inc. | Anti-Trop-2 antibody-drug conjugates and uses thereof |
US20090042291A1 (en) * | 2002-03-01 | 2009-02-12 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants |
EP2287198A3 (en) | 2002-03-13 | 2011-05-25 | Biogen Idec MA Inc. | Anti-alpha V beta 6 antibodies |
US20030180292A1 (en) * | 2002-03-14 | 2003-09-25 | Idec Pharmaceuticals | Treatment of B cell malignancies using anti-CD40L antibodies in combination with anti-CD20 antibodies and/or chemotherapeutics and radiotherapy |
ES2401428T3 (es) | 2002-04-10 | 2013-04-19 | Genentech, Inc. | Variantes de anticuerpos anti-HER2 |
NZ535925A (en) | 2002-04-16 | 2008-06-30 | Genentech Inc | An isolated antibody that binds to a particular polypeptide |
EP2305710A3 (en) | 2002-06-03 | 2013-05-29 | Genentech, Inc. | Synthetic antibody phage libraries |
US20040202665A1 (en) * | 2002-07-01 | 2004-10-14 | Janette Lazarovits | Compositions and methods for therapeutic treatment |
US20040208877A1 (en) * | 2002-07-01 | 2004-10-21 | Avigdor Levanon | Antibodies and uses thereof |
WO2004004649A2 (en) | 2002-07-08 | 2004-01-15 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the treatment of immune related diseases |
JP2006507352A (ja) * | 2002-07-09 | 2006-03-02 | ポイント セラピューティクス, インコーポレイテッド | イソロイシンのボロプロリン化合物に関する方法および組成物 |
JP5069843B2 (ja) | 2002-07-15 | 2012-11-07 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗ErbB2抗体を用いる処置に応答性である腫瘍を同定するための方法 |
CN1692127A (zh) * | 2002-07-25 | 2005-11-02 | 健泰科生物技术公司 | Taci抗体及其用途 |
CA2496400A1 (en) | 2002-09-09 | 2004-03-18 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Bh3 peptides and method of use thereof |
EP1539228B1 (en) | 2002-09-11 | 2010-12-29 | Genentech, Inc. | Novel composition and methods for the treatment of immune related diseases |
AU2003276874B2 (en) | 2002-09-11 | 2009-09-03 | Genentech, Inc. | Novel compositions and methods for the treatment of immune related diseases |
US20070010434A1 (en) | 2002-09-16 | 2007-01-11 | Genetech, Inc. | Novel compositions and methods for the treatment of immune related diseases |
EP2500438A3 (en) | 2002-09-25 | 2012-11-28 | Genentech, Inc. | Novel compositions and methods for the treatment of psoriasis |
BRPI0314814C1 (pt) | 2002-09-27 | 2021-07-27 | Xencor Inc | anticorpo compreendendo uma variante de fc |
NZ568769A (en) * | 2002-10-17 | 2010-04-30 | Genmab As | Human monoclonal antibodies against CD20 |
EP2322201A3 (en) | 2002-10-29 | 2011-07-27 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the treatment of immune related diseases |
CA2503748A1 (en) | 2002-11-08 | 2004-05-27 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the treatment of natural killer cell related diseases |
JP2011516026A (ja) | 2002-11-26 | 2011-05-26 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 免疫関連疾患の治療のための組成物と方法 |
US8420086B2 (en) | 2002-12-13 | 2013-04-16 | Immunomedics, Inc. | Camptothecin conjugates of anti-CD22 antibodies for treatment of B cell diseases |
AR042485A1 (es) * | 2002-12-16 | 2005-06-22 | Genentech Inc | Anticuerpo humanizado que se une al cd20 humano |
US7534427B2 (en) * | 2002-12-31 | 2009-05-19 | Immunomedics, Inc. | Immunotherapy of B cell malignancies and autoimmune diseases using unconjugated antibodies and conjugated antibodies and antibody combinations and fusion proteins |
PL222219B1 (pl) | 2003-01-22 | 2016-07-29 | Glycart Biotechnology Ag | Komórka gospodarza i sposób wytwarzania polipeptydu w komórce gospodarza |
WO2004066933A2 (en) * | 2003-01-27 | 2004-08-12 | Biogen Idec Ma Inc. | Compositions and methods for treating cancer using igsf9 and liv-1 |
JP4764334B2 (ja) | 2003-02-01 | 2011-08-31 | タノックス インコーポレーテッド | 高親和性抗ヒトIgE抗体 |
GB0304576D0 (en) * | 2003-02-28 | 2003-04-02 | Lonza Biologics Plc | Protein a chromatography |
US20090010920A1 (en) | 2003-03-03 | 2009-01-08 | Xencor, Inc. | Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb |
ES2349779T5 (es) | 2003-04-04 | 2013-11-26 | Genentech, Inc. | Formulaciones de anticuerpos y de proteínas a concentración elevada |
UA99933C2 (ru) | 2003-04-09 | 2012-10-25 | Дженентек, Инк. | Лечение аутоиммунных заболеваний у пациента с неадекватным ответом на ингибитор tnf-альфа |
US7619068B2 (en) | 2003-05-09 | 2009-11-17 | Diadexus, Inc. | Ovr110 antibody compositions and methods of use |
CA2897608C (en) * | 2003-05-09 | 2018-07-31 | Duke University | Cd20-specific antibodies and methods employing same |
JP4745242B2 (ja) * | 2003-05-20 | 2011-08-10 | アプライド モレキュラー エボリューション,インコーポレイテッド | Cd20結合分子 |
AR044388A1 (es) | 2003-05-20 | 2005-09-07 | Applied Molecular Evolution | Moleculas de union a cd20 |
RU2005136988A (ru) | 2003-05-30 | 2006-06-10 | Дженентек, Инк. (Us) | Лечение антителами против vegf |
US20050163775A1 (en) * | 2003-06-05 | 2005-07-28 | Genentech, Inc. | Combination therapy for B cell disorders |
CA2526402A1 (en) * | 2003-06-05 | 2005-01-20 | Genentech, Inc. | Blys antagonists and uses thereof |
EP1636593B9 (en) | 2003-06-06 | 2009-12-16 | Genentech, Inc. | Modulating the interaction between hgf beta chain and c-met |
US20040254108A1 (en) * | 2003-06-13 | 2004-12-16 | Jing Ma | Preparation and application of anti-tumor bifunctional fusion proteins |
US20050232931A1 (en) * | 2003-06-13 | 2005-10-20 | Oncomax Acquisition Corp. | Preparation and application of anti-tumor bifunctional fusion proteins |
US20050266009A1 (en) * | 2003-06-30 | 2005-12-01 | Savient Pharmaceuticals, Inc. | Antibodies and uses thereof |
US20050152906A1 (en) * | 2003-06-30 | 2005-07-14 | Avigdor Levanon | Specific human antibodies |
US20050069955A1 (en) * | 2003-06-30 | 2005-03-31 | Daniel Plaksin | Antibodies and uses thereof |
KR20060041205A (ko) | 2003-07-01 | 2006-05-11 | 이뮤노메딕스, 인코오포레이티드 | 양특이성 항체들의 다가 담체들 |
KR100835786B1 (ko) | 2003-07-08 | 2008-06-09 | 제넨테크, 인크. | Il-17a/f 이종 폴리펩티드 및 그의 치료 용도 |
AR046071A1 (es) | 2003-07-10 | 2005-11-23 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos contra el receptor i del factor de crecimiento de tipo insulinico y los usos de los mismos |
CA2532430C (en) * | 2003-07-21 | 2016-12-13 | Immunogen, Inc. | Humanized versions of monoclonal antibody ds6 that bind tumour antigen ca6 |
US7834155B2 (en) * | 2003-07-21 | 2010-11-16 | Immunogen Inc. | CA6 antigen-specific cytotoxic conjugate and methods of using the same |
CA2532965C (en) | 2003-07-22 | 2013-05-14 | Astex Therapeutics Limited | 3, 4-disubstituted 1h-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (cdk) and glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) modulators |
US7754209B2 (en) | 2003-07-26 | 2010-07-13 | Trubion Pharmaceuticals | Binding constructs and methods for use thereof |
WO2005017529A1 (en) * | 2003-07-29 | 2005-02-24 | Genentech, Inc. | Assay for human anti cd20 antibodies and uses therefor |
US20050106667A1 (en) | 2003-08-01 | 2005-05-19 | Genentech, Inc | Binding polypeptides with restricted diversity sequences |
WO2005019258A2 (en) | 2003-08-11 | 2005-03-03 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the treatment of immune related diseases |
US8147832B2 (en) * | 2003-08-14 | 2012-04-03 | Merck Patent Gmbh | CD20-binding polypeptide compositions and methods |
JP2007504138A (ja) * | 2003-08-29 | 2007-03-01 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 眼疾患の治療法 |
US9714282B2 (en) | 2003-09-26 | 2017-07-25 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants and methods for their generation |
CA2544368C (en) | 2003-11-04 | 2014-04-01 | Chiron Corporation | Methods of therapy for b cell-related cancers |
CA2542886A1 (en) | 2003-11-05 | 2005-05-19 | Neelima M. Bhat | Enhanced b cell cytotoxicity of cdim binding antibody |
EA036531B1 (ru) | 2003-11-05 | 2020-11-19 | Роше Гликарт Аг | Гуманизированное антитело типа ii к cd20 (варианты), фармацевтическая композиция, содержащая эти варианты антитела, и их применение |
WO2005047327A2 (en) | 2003-11-12 | 2005-05-26 | Biogen Idec Ma Inc. | NEONATAL Fc RECEPTOR (FcRn)-BINDING POLYPEPTIDE VARIANTS, DIMERIC Fc BINDING PROTEINS AND METHODS RELATED THERETO |
JP4901478B2 (ja) | 2003-11-17 | 2012-03-21 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 造血系起源の腫瘍の治療のための組成物と方法 |
CN1914226B (zh) | 2003-11-25 | 2012-02-01 | 达纳-法伯癌症研究院有限公司 | SARS-CoV抗体及其使用方法 |
US7312320B2 (en) | 2003-12-10 | 2007-12-25 | Novimmune Sa | Neutralizing antibodies and methods of use thereof |
JP2008507252A (ja) | 2003-12-11 | 2008-03-13 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | C−met二量体化及び活性化を阻害するための方法と組成物 |
MXPA06006865A (es) * | 2003-12-19 | 2006-08-23 | Genentech Inc | Deteccion de cd20 en rechazo de transplante. |
AU2004305560A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-07-07 | Genentech, Inc. | Detection of CD20 in therapy of autoimmune diseases |
PT1718677E (pt) | 2003-12-19 | 2012-07-18 | Genentech Inc | Fragmentos de anticorpo monovalentes úteis como agentes terapêuticos |
PT2311873T (pt) | 2004-01-07 | 2018-11-20 | Novartis Vaccines & Diagnostics Inc | Anticorpo monoclonal específico para m-csf e respetivos usos |
US8883160B2 (en) * | 2004-02-13 | 2014-11-11 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Dock-and-lock (DNL) complexes for therapeutic and diagnostic use |
US9550838B2 (en) | 2004-02-13 | 2017-01-24 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Dock-and-lock (DNL) complexes for therapeutic and diagnostic use |
DE602005018325D1 (de) | 2004-02-19 | 2010-01-28 | Genentech Inc | Antikörper mit korrigierten cdr |
ATE530196T1 (de) | 2004-03-03 | 2011-11-15 | Iq Therapeutics Bv | Menschliches anthrax-toxin neutralisierende monoklonale antikörper und verfahren zu deren anwendung |
CA2561533C (en) | 2004-04-13 | 2015-06-16 | Yvo Graus | Anti-p-selectin antibodies |
RU2006140377A (ru) * | 2004-04-16 | 2008-05-27 | Дженентек, Инк. (Us) | Способ усиления уничтожения в-клеток |
JP2007532680A (ja) * | 2004-04-16 | 2007-11-15 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 疾患の治療方法 |
WO2005103081A2 (en) | 2004-04-20 | 2005-11-03 | Genmab A/S | Human monoclonal antibodies against cd20 |
BRPI0510224A (pt) * | 2004-05-05 | 2007-10-23 | Genentech Inc | métodos de prevenção de doença autoimunológica e artigo industrializado |
PA8635501A1 (es) * | 2004-06-04 | 2006-06-02 | Genentech Inc | Uso de un anticuerpo para el tratamiento del lupus |
BRPI0510915A (pt) * | 2004-06-04 | 2007-11-13 | Genentech Inc | método para o tratamento da esclerose múltipla e artigo manufaturado |
SV2006002143A (es) | 2004-06-16 | 2006-01-26 | Genentech Inc | Uso de un anticuerpo para el tratamiento del cancer resistente al platino |
PL1778718T3 (pl) | 2004-07-02 | 2015-03-31 | Genentech Inc | Inhibitory IAP |
WO2006005477A1 (en) * | 2004-07-09 | 2006-01-19 | Schering Ag | Combination therapywith radiolabeled anti-cd20 antibody in the treatment of b-cell lymphoma |
BRPI0510674A (pt) | 2004-07-15 | 2007-12-26 | Xencor Inc | variantes fc otimizadas |
EP1771474B1 (en) | 2004-07-20 | 2010-01-27 | Genentech, Inc. | Inhibitors of angiopoietin-like 4 protein, combinations, and their use |
US7560111B2 (en) | 2004-07-22 | 2009-07-14 | Genentech, Inc. | HER2 antibody composition |
KR20070036187A (ko) * | 2004-07-22 | 2007-04-02 | 제넨테크, 인크. | 쇼그렌 증후군의 치료 방법 |
MX2007001064A (es) | 2004-07-26 | 2007-04-12 | Genentech Inc | Metodos y composiciones para modular la activacion del factor de crecimiento de hepatocitos. |
WO2006017574A1 (en) * | 2004-08-03 | 2006-02-16 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Improving treatments |
EP2213683B1 (en) | 2004-08-04 | 2013-06-05 | Mentrik Biotech, LLC | Variant Fc regions |
PL1784426T3 (pl) | 2004-09-03 | 2012-04-30 | Genentech Inc | Humanizowani antagoniści anty-beta7 i ich zastosowania |
TWI309240B (en) | 2004-09-17 | 2009-05-01 | Hoffmann La Roche | Anti-ox40l antibodies |
US20100111856A1 (en) | 2004-09-23 | 2010-05-06 | Herman Gill | Zirconium-radiolabeled, cysteine engineered antibody conjugates |
NZ580115A (en) | 2004-09-23 | 2010-10-29 | Genentech Inc | Cysteine engineered antibody light chains and conjugates |
WO2006038212A2 (en) * | 2004-10-04 | 2006-04-13 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Methods and compositions for the diagnosis and treatment of cancer |
CA2580271A1 (en) * | 2004-10-05 | 2006-04-20 | Genentech, Inc. | Method for treating vasculitis |
JO3000B1 (ar) | 2004-10-20 | 2016-09-05 | Genentech Inc | مركبات أجسام مضادة . |
CA2585659A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-06-22 | Cephalon, Inc. | Cancer treatments |
US8367805B2 (en) | 2004-11-12 | 2013-02-05 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
DK2325207T3 (en) | 2004-11-12 | 2017-06-06 | Xencor Inc | Fc variants with altered binding to FcRn |
FR2879204B1 (fr) * | 2004-12-15 | 2007-02-16 | Lab Francais Du Fractionnement | Anticorps cytotoxique dirige contre les proliferations hematopoietiques lymphoides de type b. |
NZ589670A (en) | 2004-12-20 | 2013-01-25 | Genentech Inc | Pyrrolidine inhibitors of iap |
ATE432921T1 (de) | 2004-12-23 | 2009-06-15 | Gpc Biotech Ag | Quadratsäurederivate mit antiproliferativer wirkung |
KR20070100346A (ko) | 2005-01-05 | 2007-10-10 | 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 | 크립토 결합 분자 |
EP2230517A1 (en) | 2005-01-07 | 2010-09-22 | Diadexus, Inc. | OVR110 antibody compositions and methods of use |
EP1841454A4 (en) * | 2005-01-13 | 2009-07-22 | Genentech Inc | PROCESSING METHOD |
US8436190B2 (en) | 2005-01-14 | 2013-05-07 | Cephalon, Inc. | Bendamustine pharmaceutical compositions |
WO2006077428A1 (en) | 2005-01-21 | 2006-07-27 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical compounds |
US8404718B2 (en) | 2005-01-21 | 2013-03-26 | Astex Therapeutics Limited | Combinations of pyrazole kinase inhibitors |
AR054425A1 (es) | 2005-01-21 | 2007-06-27 | Astex Therapeutics Ltd | Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico. |
CN102580084B (zh) | 2005-01-21 | 2016-11-23 | 健泰科生物技术公司 | Her抗体的固定剂量给药 |
US8029783B2 (en) | 2005-02-02 | 2011-10-04 | Genentech, Inc. | DR5 antibodies and articles of manufacture containing same |
DOP2006000029A (es) * | 2005-02-07 | 2006-08-15 | Genentech Inc | Antibody variants and uses thereof. (variantes de un anticuerpo y usos de las mismas) |
KR20070108402A (ko) * | 2005-02-15 | 2007-11-09 | 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드 | 화학요법제와 il-2 및 선택적으로 항-cd20 항체의조합물을 사용하여 임파종을 치료하는 방법 |
WO2006089141A2 (en) | 2005-02-18 | 2006-08-24 | Dana-Farber Cancer Institute | Antibodies against cxcr4 and methods of use thereof |
CN103251946A (zh) | 2005-02-23 | 2013-08-21 | 健泰科生物技术公司 | 使用her二聚化抑制剂在癌症患者中延长病情进展前时间或存活 |
TW200714289A (en) * | 2005-02-28 | 2007-04-16 | Genentech Inc | Treatment of bone disorders |
US20160355591A1 (en) | 2011-05-02 | 2016-12-08 | Immunomedics, Inc. | Subcutaneous anti-hla-dr monoclonal antibody for treatment of hematologic malignancies |
US10058621B2 (en) | 2015-06-25 | 2018-08-28 | Immunomedics, Inc. | Combination therapy with anti-HLA-DR antibodies and kinase inhibitors in hematopoietic cancers |
US9707302B2 (en) | 2013-07-23 | 2017-07-18 | Immunomedics, Inc. | Combining anti-HLA-DR or anti-Trop-2 antibodies with microtubule inhibitors, PARP inhibitors, bruton kinase inhibitors or phosphoinositide 3-kinase inhibitors significantly improves therapeutic outcome in cancer |
US20100015638A1 (en) * | 2005-03-31 | 2010-01-21 | Susumu Uchiyama | Method for production of antibody directed against cell membrane surface antigen epitope and assaying method |
US8349332B2 (en) | 2005-04-06 | 2013-01-08 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Multiple signaling pathways induced by hexavalent, monospecific and bispecific antibodies for enhanced toxicity to B-cell lymphomas and other diseases |
US8475794B2 (en) | 2005-04-06 | 2013-07-02 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy with anti-CD74 antibodies provides enhanced toxicity to malignancies, Autoimmune disease and other diseases |
CA2604885A1 (en) | 2005-04-07 | 2006-10-19 | Guoying Yu | Cacna1e in cancer diagnosis, detection and treatment |
JP2008535853A (ja) | 2005-04-07 | 2008-09-04 | ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス インコーポレイテッド | 癌関連遺伝子 |
AR053579A1 (es) * | 2005-04-15 | 2007-05-09 | Genentech Inc | Tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (eii) |
CN101203242A (zh) * | 2005-04-22 | 2008-06-18 | 健泰科生物技术公司 | 用cd20抗体治疗痴呆或阿耳茨海默氏病的方法 |
JP2008539731A (ja) * | 2005-05-02 | 2008-11-20 | コールド スプリング ハーバー ラボラトリー | 癌の診断及び治療のための組成物及び方法 |
EP3805245A1 (en) | 2005-05-17 | 2021-04-14 | University of Connecticut | Compositions and methods for immunomodulation in an organism |
US7430425B2 (en) * | 2005-05-17 | 2008-09-30 | Telecommunication Systems, Inc. | Inter-carrier digital message with user data payload service providing phone number only experience |
KR20080046135A (ko) | 2005-05-20 | 2008-05-26 | 제넨테크, 인크. | 자가면역 질환 대상체로부터의 생물학적 샘플의 예비처리 |
US20090285795A1 (en) | 2005-05-24 | 2009-11-19 | Villoo Morawala Patell | Method for the Production of a Monoclonal Antibody to CD20 for the Treatment of B-Cell Lymphoma |
GB0510790D0 (en) | 2005-05-26 | 2005-06-29 | Syngenta Crop Protection Ag | Anti-CD16 binding molecules |
WO2006132788A2 (en) | 2005-06-06 | 2006-12-14 | Genentech, Inc. | Transgenic models for different genes and their use for gene characterization |
CN102875681A (zh) | 2005-07-08 | 2013-01-16 | 拜奥根Idec马萨诸塞公司 | 抗-αvβ6抗体及其用途 |
SG164379A1 (en) | 2005-07-21 | 2010-09-29 | Genmab As | Potency assays for antibody drug substance binding to an fc receptor |
PL1912675T3 (pl) * | 2005-07-25 | 2014-10-31 | Emergent Product Dev Seattle | Zmniejszanie liczby komórek B za pomocą cząsteczek wiążących swoistych dla antygenów CD37 i CD20 |
US20080279850A1 (en) * | 2005-07-25 | 2008-11-13 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | B-Cell Reduction Using CD37-Specific and CD20-Specific Binding Molecules |
AU2006272597A1 (en) | 2005-07-25 | 2007-02-01 | Emergent Product Development Seattle Llc | Single dose use of CD20-specific binding molecules |
JP5457671B2 (ja) | 2005-07-28 | 2014-04-02 | ノバルティス アーゲー | M−csf特異的モノクローナル抗体およびその使用 |
AU2006280321A1 (en) | 2005-08-15 | 2007-02-22 | Genentech, Inc. | Gene disruptions, compositions and methods relating thereto |
EP1762575A1 (en) * | 2005-09-12 | 2007-03-14 | Ganymed Pharmaceuticals AG | Identification of tumor-associated antigens for diagnosis and therapy |
CA2624189A1 (en) | 2005-10-03 | 2007-04-12 | Xencor, Inc. | Fc variants with optimized fc receptor binding properties |
US8679490B2 (en) | 2005-11-07 | 2014-03-25 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with diversified and consensus VH/VL hypervariable sequences |
UA96139C2 (uk) | 2005-11-08 | 2011-10-10 | Дженентек, Інк. | Антитіло до нейропіліну-1 (nrp1) |
MY149159A (en) | 2005-11-15 | 2013-07-31 | Hoffmann La Roche | Method for treating joint damage |
WO2007056858A1 (en) | 2005-11-18 | 2007-05-24 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Anti-alpha2 integrin antibodies and their uses |
AU2006335053A1 (en) | 2005-11-21 | 2007-07-19 | Genentech, Inc. | Novel gene disruptions, compositions and methods relating thereto |
CA2629306A1 (en) * | 2005-11-23 | 2007-05-31 | Genentech, Inc. | Methods and compositions related to b cell assays |
WO2007064911A1 (en) * | 2005-12-02 | 2007-06-07 | Biogen Idec Inc. | Anti-mouse cd20 antibodies and uses thereof |
CN105859886A (zh) | 2005-12-02 | 2016-08-17 | 健泰科生物技术公司 | 牵涉与il-22和il-22r结合的抗体的组合物和方法 |
EP1979379B1 (en) | 2005-12-02 | 2013-09-18 | Dana-Farber Cancer Institute | Carbonic anhydrase ix (g250) antibodies and methods of use thereof |
ES2388932T3 (es) | 2005-12-02 | 2012-10-19 | Genentech, Inc. | Polipéptidos de unión y usos de los mismos |
ES2535856T3 (es) | 2005-12-15 | 2015-05-18 | Genentech, Inc. | Métodos y composiciones para dirigirse a la poliubiquitina |
NZ594746A (en) | 2005-12-19 | 2013-03-28 | Genentech Inc | Inhibitors of iap |
DK1973950T3 (en) | 2006-01-05 | 2014-12-15 | Genentech Inc | ANTI-EphB4 ANTIBODIES AND METHODS FOR USING SAME |
JP5368110B2 (ja) | 2006-01-20 | 2013-12-18 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗エフリンb2抗体とその使用方法 |
CA2642419A1 (en) | 2006-02-06 | 2007-08-16 | Rhode Island Hospital | Gpr30 estrogen receptor in breast cancers |
WO2007114979A2 (en) | 2006-02-17 | 2007-10-11 | Genentech, Inc. | Gene disruptons, compositions and methods relating thereto |
EP2540741A1 (en) | 2006-03-06 | 2013-01-02 | Aeres Biomedical Limited | Humanized anti-CD22 antibodies and their use in treatment of oncology, transplantation and autoimmune disease |
WO2007103470A2 (en) * | 2006-03-06 | 2007-09-13 | Medimmune, Inc. | Humanized anti-cd22 antibodies and their use in treatment of oncology, transplantation and autoimmune disease |
JPWO2007102200A1 (ja) | 2006-03-07 | 2009-07-23 | 国立大学法人大阪大学 | 抗cd20モノクローナル抗体 |
CA2644743C (en) | 2006-03-08 | 2015-05-19 | Waldemar Debinski | Soluble monomeric ephrin a1 |
AR059851A1 (es) | 2006-03-16 | 2008-04-30 | Genentech Inc | Anticuerpos de la egfl7 y metodos de uso |
US8278421B2 (en) | 2006-03-20 | 2012-10-02 | Xoma Techolology Ltd. | Human antibodies specific for gastrin materials and methods |
US20090220504A1 (en) | 2006-03-21 | 2009-09-03 | Anan Chuntharapai | Combinatorial therapy |
EP2390666A1 (en) | 2006-03-21 | 2011-11-30 | The Regents of The University of California | N-Cadherin as target for cancer diagnosis and therapy |
US20100278821A1 (en) | 2006-03-21 | 2010-11-04 | The Regents Of The University Of California | N-cadherin: target for cancer diagnosis and therapy |
EP2389947A1 (en) | 2006-03-23 | 2011-11-30 | Novartis AG | Anti-tumor cell antigen antibody therapeutics |
EP2008106A2 (en) | 2006-03-31 | 2008-12-31 | Dana-Farber Cancer Institute | Methods of determining cellular chemosensitivity |
WO2007126455A2 (en) | 2006-04-05 | 2007-11-08 | Genentech, Inc. | Method for using boc/cdo to modulate hedgehog signaling |
US20080014203A1 (en) | 2006-04-11 | 2008-01-17 | Silke Hansen | Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof |
US7846724B2 (en) | 2006-04-11 | 2010-12-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method for selecting CHO cell for production of glycosylated antibodies |
KR20090010194A (ko) | 2006-04-13 | 2009-01-29 | 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스, 인크. | 암의 치료, 진단 또는 검출 방법 |
WO2007119796A1 (ja) | 2006-04-14 | 2007-10-25 | Medical And Biological Laboratories Co., Ltd. | エフェクター機能を有するポリペプチド変異体 |
US20090288176A1 (en) | 2006-04-19 | 2009-11-19 | Genentech, Inc. | Novel Gene Disruptions, Compositions and Methods Relating Thereto |
US7727525B2 (en) | 2006-05-11 | 2010-06-01 | City Of Hope | Engineered anti-CD20 antibody fragments for in vivo targeting and therapeutics |
RS53168B (en) | 2006-05-30 | 2014-06-30 | Genentech Inc. | Antibodies and Immunoconjugates and Their Use |
MX363905B (es) | 2006-06-12 | 2019-04-08 | Aptevo Res & Development Llc | Proteinas de union multivalentes monocatenarias con funcion efectora. |
RU2499001C2 (ru) | 2006-06-30 | 2013-11-20 | Ново Нордиск А/С | Антитела к nkg2a и их применения |
US7927590B2 (en) | 2006-07-10 | 2011-04-19 | Biogen Idec Ma Inc. | Compositions and methods for inhibiting growth of smad4-deficient cancers |
EP2471815B1 (en) | 2006-07-11 | 2016-03-30 | University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Proteins, nucleic acids encoding the same and associated methods of use |
WO2008008917A2 (en) * | 2006-07-12 | 2008-01-17 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Hydroxyapatite particles |
CN101626783A (zh) | 2006-08-04 | 2010-01-13 | 诺华有限公司 | Ephb3-特异性抗体和其应用 |
JP5244103B2 (ja) | 2006-08-09 | 2013-07-24 | ホームステッド クリニカル コーポレイション | 器官特異的蛋白質およびその使用方法 |
EP3415532A1 (en) | 2006-08-18 | 2018-12-19 | XOMA Technology Ltd. | Prlr-specific antibody and uses thereof |
KR20090053899A (ko) | 2006-08-22 | 2009-05-28 | 지투 인플레메이션 피티와이 엘티디 | 개선된 특성을 갖는 항-c5ar 항체 |
EP2423332A1 (en) | 2006-08-25 | 2012-02-29 | Oncotherapy Science, Inc. | Prognostic markers and therapeutic targets for lung cancer |
US8636995B2 (en) * | 2006-08-31 | 2014-01-28 | Cardiac Pacemakers, Inc. | Methods and devices to regulate stem cell homing |
US20080058922A1 (en) * | 2006-08-31 | 2008-03-06 | Cardiac Pacemakers, Inc. | Methods and devices employing vap-1 inhibitors |
US8372399B2 (en) * | 2006-08-31 | 2013-02-12 | Cardiac Pacemakers, Inc. | Bispecific antibodies and agents to enhance stem cell homing |
EP2061906B1 (en) | 2006-09-12 | 2011-08-31 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for the diagnosis and treatment of lung cancer using pdgfra, kit or kdr gene as genetic marker |
EP2099467B1 (en) | 2006-10-03 | 2017-05-10 | University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Atap peptides, nucleic acids encoding the same and associated methods of use |
US9382327B2 (en) | 2006-10-10 | 2016-07-05 | Vaccinex, Inc. | Anti-CD20 antibodies and methods of use |
WO2008044041A1 (en) | 2006-10-12 | 2008-04-17 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
EP2073807A1 (en) | 2006-10-12 | 2009-07-01 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
RS53942B1 (en) | 2006-10-27 | 2015-08-31 | Genentech Inc. | Antibodies and Immunoconjugates and Their Use |
US20080254512A1 (en) | 2006-11-02 | 2008-10-16 | Capon Daniel J | Hybrid immunoglobulins with moving parts |
EP2121743B1 (en) | 2006-11-22 | 2015-06-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Targeted therapeutics based on engineered proteins for tyrosine kinases receptors, including igf-ir |
AU2007325283B2 (en) | 2006-11-27 | 2012-08-30 | Diadexus, Inc. | Ovr110 antibody compositions and methods of use |
WO2008070780A1 (en) | 2006-12-07 | 2008-06-12 | Novartis Ag | Antagonist antibodies against ephb3 |
JP2010513561A (ja) | 2006-12-19 | 2010-04-30 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | Iapのイミダゾピリジンインヒビター |
EP2111228B1 (en) | 2007-02-02 | 2011-07-20 | Bristol-Myers Squibb Company | 10Fn3 domain for use in treating diseases associated with inappropriate angiogenesis |
BRPI0806403A2 (pt) | 2007-02-09 | 2011-09-06 | Genentech Inc | anticorpo anti-robo4, usode um anticorpo e método de obtenção de imagem |
SG178789A1 (en) | 2007-02-16 | 2012-03-29 | Merrimack Pharmaceuticals Inc | Antibodies against erbb3 and uses thereof |
KR101508397B1 (ko) | 2007-02-22 | 2015-04-08 | 제넨테크, 인크. | 염증성 장 질환의 검출 방법 |
WO2008109440A2 (en) | 2007-03-02 | 2008-09-12 | Genentech, Inc. | Predicting response to a her dimerisation inhibitor based on low her3 expression |
IN2009DN05758A (ro) * | 2007-03-12 | 2015-07-24 | Esbatech Ag | |
EP2474556A3 (en) | 2007-03-14 | 2012-10-17 | Novartis AG | APCDD1 inhibitors for treating, diagnosing or detecting cancer |
US7960139B2 (en) | 2007-03-23 | 2011-06-14 | Academia Sinica | Alkynyl sugar analogs for the labeling and visualization of glycoconjugates in cells |
PL2155248T3 (pl) | 2007-04-12 | 2015-12-31 | Brigham & Womens Hospital Inc | Celowanie w ABCB5 w terapii nowotworowej |
FR2915398B1 (fr) * | 2007-04-25 | 2012-12-28 | Lab Francais Du Fractionnement | "ensemble de moyens pour le traitement d'une pathologie maligne, d'une maladie auto-immune ou d'une maladie infectieuse" |
TWI432212B (zh) | 2007-04-30 | 2014-04-01 | Genentech Inc | Iap抑制劑 |
ES2441189T3 (es) | 2007-05-14 | 2014-02-03 | Novimmune Sa | Polipéptidos de unión al receptor de Fc con funciones efectoras modificadas |
EP2019101A1 (en) * | 2007-07-26 | 2009-01-28 | GPC Biotech AG | Pyrazol[3,4-d]pyrimidin-4-one useful as Kinase Inhibitor |
PE20090321A1 (es) | 2007-06-04 | 2009-04-20 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-notch1 nrr, metodo de preparacion y composicion farmaceutica |
WO2008154251A2 (en) | 2007-06-07 | 2008-12-18 | Genentech, Inc. | C3b antibodies and methods for the prevention and treatment of complement- associated disorders |
KR101530723B1 (ko) * | 2007-06-25 | 2015-06-22 | 에스바테크 - 어 노바티스 컴파니 엘엘씨 | 단일 쇄 항체의 서열에 기초한 공학처리 및 최적화 |
CN106366192B (zh) * | 2007-06-25 | 2020-03-27 | 艾斯巴技术-诺华有限责任公司 | 修饰抗体的方法和具有改善的功能性质的修饰抗体 |
ES2751022T3 (es) | 2007-07-09 | 2020-03-30 | Genentech Inc | Prevención de la reducción de enlaces disulfuro durante la producción recombinante de polipéptidos |
US9845355B2 (en) | 2007-07-16 | 2017-12-19 | Genentech, Inc. | Humanized anti-CD79b antibodies and immunoconjugates and methods of use |
PL2474557T3 (pl) | 2007-07-16 | 2015-02-27 | Genentech Inc | Przeciwciała anty- CD79b i immunokoniugaty i sposoby stosowania |
PL2178916T3 (pl) | 2007-07-31 | 2015-08-31 | Regeneron Pharma | Ludzkie przeciwciała przeciwko ludzkiemu CD20 i sposób ich zastosowania |
CN101802211B (zh) | 2007-08-02 | 2014-10-01 | 诺维莫尼公司 | 抗正常t细胞表达和分泌活化调节因子(rantes)抗体及其使用方法 |
US20120022128A1 (en) | 2007-08-24 | 2012-01-26 | Oncotherapy Science, Inc. | PKIB and NAALADL2 for Target Genes of Prostate Cancer Therapy and Diagnosis |
EP2190478B1 (en) | 2007-08-24 | 2016-03-23 | Oncotherapy Science, Inc. | Dkk1 oncogene as therapeutic target for cancer and a diagnosing marker |
JP5963341B2 (ja) | 2007-09-14 | 2016-08-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | 均質な抗体集団 |
MX342551B (es) | 2007-09-26 | 2016-10-04 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Region constante de anticuerpo modificada. |
DK2233149T3 (en) | 2007-10-16 | 2016-05-17 | Zymogenetics Inc | COMBINATION OF TRANSMEMBRANAKTIVATOR AND CALCIUM MODULATOR AND cyclophilin-LIGAND INTERAKTOR (TACI) AND ANTI-CD20 MEANS FOR TREATMENT OF AUTO-IMMUNE DISEASE |
EP3441402A1 (en) * | 2007-10-30 | 2019-02-13 | Genentech, Inc. | Antibody purification by cation exchange chromatography |
CN104888193A (zh) | 2007-11-07 | 2015-09-09 | 健泰科生物技术公司 | 用于治疗微生物病症的组合物和方法 |
WO2009061910A1 (en) | 2007-11-08 | 2009-05-14 | Genetech, Inc. | Anti-factor b antibodies and their uses |
MX2010005244A (es) | 2007-11-12 | 2010-10-25 | Theraclone Sciences Inc | Composiciones y métodos para la terapia y el diagnóstico de influenza. |
EP2220247A4 (en) | 2007-11-16 | 2011-10-26 | Nuvelo Inc | ANTIBODIES DIRECTED AGAINST LRP6 |
TWI468417B (zh) | 2007-11-30 | 2015-01-11 | Genentech Inc | 抗-vegf抗體 |
EP2222701B1 (en) | 2007-12-06 | 2017-11-01 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Antibodies against influenza virus and methods of use thereof |
EP4098661A1 (en) | 2007-12-26 | 2022-12-07 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to fcrn |
US8962806B2 (en) | 2007-12-28 | 2015-02-24 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Humanized monoclonal antibodies and methods of use |
US7914785B2 (en) | 2008-01-02 | 2011-03-29 | Bergen Teknologieverforing As | B-cell depleting agents, like anti-CD20 antibodies or fragments thereof for the treatment of chronic fatigue syndrome |
EP2077281A1 (en) | 2008-01-02 | 2009-07-08 | Bergen Teknologioverforing AS | Anti-CD20 antibodies or fragments thereof for the treatment of chronic fatigue syndrome |
EP2238165B1 (en) | 2008-01-07 | 2017-07-05 | Government of the United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Anti-hiv domain antibodies and method of making and using same |
ATE548052T1 (de) | 2008-01-17 | 2012-03-15 | Philogen Spa | Kombination aus einem anti-edb-fibronectin- antikörper-il-2-fusionsprotein und einem b-zellen bindenden molekül, b-zellen-vorläufern und/oder deren krebserregendem gegenspieler |
ES2414804T3 (es) | 2008-01-18 | 2013-07-22 | Genentech, Inc. | Métodos y composiciones que se dirigen a la poliubiquitina |
AR070141A1 (es) | 2008-01-23 | 2010-03-17 | Glenmark Pharmaceuticals Sa | Anticuerpos humanizados especificos para el factor von willebrand |
MX2010007935A (es) | 2008-01-24 | 2010-08-23 | Novo Nordisk As | Anticuerpo monoclonal humanizado anti-nkg2a humano. |
TWI472339B (zh) | 2008-01-30 | 2015-02-11 | Genentech Inc | 包含結合至her2結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物 |
RU2553566C2 (ru) | 2008-01-31 | 2015-06-20 | Дженентек, Инк. | АНТИ-CD79b АНТИТЕЛА И ИММУНОКОНЪЮГАТЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ |
CN101970494B (zh) | 2008-02-20 | 2015-01-21 | G2炎症私人有限公司 | 人源化抗-C5aR抗体 |
US20090252725A1 (en) * | 2008-03-07 | 2009-10-08 | Biogen Idec Ma Inc. | Use of CD23 Antibodies to Treat Malignancies in Patients with Poor Prognosis |
ES2542308T3 (es) | 2008-03-10 | 2015-08-04 | Theraclone Sciences, Inc. | Composiciones y métodos para la terapia y diagnóstico de infecciones por citomegalovirus |
AR072777A1 (es) | 2008-03-26 | 2010-09-22 | Cephalon Inc | Formas solidas de clorhidrato de bendamustina |
CN104655854A (zh) | 2008-04-09 | 2015-05-27 | 健泰科生物技术公司 | 用于免疫相关疾病的治疗的新组合物和方法 |
WO2009126944A1 (en) | 2008-04-11 | 2009-10-15 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Cd37 immunotherapeutic and combination with bifunctional chemotherapeutic thereof |
EP2112152A1 (en) | 2008-04-22 | 2009-10-28 | GPC Biotech AG | Dihydropteridinones as Plk Inhibitors |
EP2112150B1 (en) | 2008-04-22 | 2013-10-16 | Forma Therapeutics, Inc. | Improved raf inhibitors |
SG190572A1 (en) | 2008-04-29 | 2013-06-28 | Abbott Lab | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
EP2799448A1 (en) | 2008-05-22 | 2014-11-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Multivalent fibronectin based scaffold domain proteins |
US9109026B2 (en) | 2008-06-03 | 2015-08-18 | Abbvie, Inc. | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
RU2010153580A (ru) | 2008-06-03 | 2012-07-20 | Эбботт Лэборетриз (Us) | Иммуноглобулины с двумя вариабельными доменами и их применение |
DK2299821T3 (en) | 2008-06-10 | 2016-02-15 | Abbvie Inc | Tricyclic compounds |
PL3241843T3 (pl) | 2008-06-25 | 2021-12-27 | Novartis Ag | Optymalizacja rozpuszczalności cząsteczek immunowiążących |
MX2010014574A (es) * | 2008-07-08 | 2011-04-27 | Abbott Lab | Inmunoglobulinas de dominio variable dual para prostaglandina e2 y usos de las mismas. |
DK2318832T3 (da) | 2008-07-15 | 2014-01-20 | Academia Sinica | Glycan-arrays på PTFE-lignende aluminiumcoatede objektglas og relaterede fremgangsmåder |
KR20110033233A (ko) * | 2008-07-21 | 2011-03-30 | 이뮤노메딕스, 인코오포레이티드 | 개선된 치료 특성을 갖는 항체의 구조 변이체 |
EP2633864A1 (en) | 2008-07-25 | 2013-09-04 | The Regents of the University of Colorado | Clip inhibitors and methods of modulating immune function |
EP2318395A4 (en) | 2008-08-02 | 2011-10-26 | Genentech Inc | IPA INHIBITORS |
US20110151538A1 (en) | 2008-08-07 | 2011-06-23 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Affinity purification by cohesin-dockerin interaction |
CA2736799A1 (en) | 2008-08-25 | 2010-03-11 | Burnham Institute For Medical Research | Conserved hemagglutinin epitope, antibodies to the epitope, and methods of use |
AR073295A1 (es) | 2008-09-16 | 2010-10-28 | Genentech Inc | Metodos para tratar la esclerosis multiple progresiva. articulo de fabricacion. |
MX2011002936A (es) | 2008-09-25 | 2011-04-11 | Cephalon Inc | Formulaciones liquidas de bendamustina. |
CA2736429A1 (en) | 2008-10-01 | 2010-04-08 | Genentech, Inc. | Anti-notch2 antibodies and methods of use |
AU2009312532B2 (en) | 2008-11-06 | 2013-05-16 | Ichnos Sciences SA | Treatment with anti-alpha2 integrin antibodies |
HUE032693T2 (en) | 2008-11-22 | 2017-10-30 | Hoffmann La Roche | Use of anti-vegf antibody in combination with chemotherapy to treat breast cancer |
TWI496582B (zh) | 2008-11-24 | 2015-08-21 | 必治妥美雅史谷比公司 | 雙重專一性之egfr/igfir結合分子 |
DK2365987T3 (en) | 2008-11-25 | 2015-01-12 | Genentech Inc | Isoform specific anti-HER4 antibodies |
US20110318370A1 (en) | 2008-11-27 | 2011-12-29 | Andreas Bikfalvi | Cxcl4l1 as a biomarker of pancreatic cancer |
SG10201708690SA (en) | 2008-12-09 | 2017-12-28 | Genentech Inc | Anti-pd-l1 antibodies and their use to enhance t-cell function |
JP2012512261A (ja) | 2008-12-17 | 2012-05-31 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | C型肝炎ウイルス併用療法 |
WO2010075249A2 (en) | 2008-12-22 | 2010-07-01 | Genentech, Inc. | A method for treating rheumatoid arthritis with b-cell antagonists |
US20110142836A1 (en) * | 2009-01-02 | 2011-06-16 | Olav Mella | B-cell depleting agents for the treatment of chronic fatigue syndrome |
CA2744670C (en) | 2009-01-06 | 2018-05-15 | Ziad Mallat | A b cell depleting agent for the treatment of atherosclerosis |
US8076366B2 (en) * | 2009-01-15 | 2011-12-13 | Cephalon, Inc. | Forms of bendamustine free base |
JP5936112B2 (ja) | 2009-02-11 | 2016-06-15 | アルブミディクス アクティーゼルスカブ | アルブミン変異体及び複合体 |
LT3912643T (lt) | 2009-02-13 | 2023-02-10 | Immunomedics Inc. | Imunokonjugatai su ląstelės viduje skaldoma jungtimi |
EP2402439B1 (en) | 2009-02-27 | 2018-12-12 | Order-made Medical Research Inc. | A method for preparing a hybridoma cell by transplanting breast cancer cells |
SI3260136T1 (sl) | 2009-03-17 | 2021-05-31 | Theraclone Sciences, Inc. | Humani imunodeficientni virus (HIV)-nevtralizirajoča protitelesa |
MA33198B1 (fr) | 2009-03-20 | 2012-04-02 | Genentech Inc | Anticorps anti-her di-spécifiques |
CN102378767B (zh) | 2009-03-25 | 2015-01-14 | 健泰科生物技术公司 | 抗-fgfr3抗体及其使用方法 |
US8124740B2 (en) | 2009-03-25 | 2012-02-28 | Genentech, Inc. | Anti- α5 β1 antibodies and uses thereof |
NZ595574A (en) | 2009-04-01 | 2013-11-29 | Genentech Inc | Anti-fcrh5 antibodies and immunoconjugates and methods of use |
AU2010230563A1 (en) | 2009-04-02 | 2011-09-22 | Roche Glycart Ag | Multispecific antibodies comprising full length antibodies and single chain Fab fragments |
US20100297127A1 (en) | 2009-04-08 | 2010-11-25 | Ghilardi Nico P | Use of il-27 antagonists to treat lupus |
WO2010121125A1 (en) | 2009-04-17 | 2010-10-21 | Wake Forest University Health Sciences | Il-13 receptor binding peptides |
CA2759506A1 (en) | 2009-04-23 | 2010-10-28 | Theraclone Sciences, Inc. | Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (gm-csf) neutralizing antibodies |
CN102458459A (zh) * | 2009-05-01 | 2012-05-16 | 雅培制药有限公司 | 双重可变结构域免疫球蛋白及其用途 |
AU2010244142B2 (en) | 2009-05-05 | 2016-07-21 | Novimmune Sa | Anti-IL-17F antibodies and methods of use thereof |
EP2432803A2 (en) | 2009-05-20 | 2012-03-28 | Theraclone Sciences, Inc. | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of influenza |
WO2010138184A2 (en) | 2009-05-27 | 2010-12-02 | Synageva Biopharma Corp. | Avian derived antibodies |
KR20180056805A (ko) | 2009-06-04 | 2018-05-29 | 노파르티스 아게 | IgG 콘쥬게이션을 위한 자리의 확인 방법 |
US20100316639A1 (en) | 2009-06-16 | 2010-12-16 | Genentech, Inc. | Biomarkers for igf-1r inhibitor therapy |
EP2445925A1 (en) | 2009-06-25 | 2012-05-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Protein purification by caprylic acid (octanoic acid) precipitation |
AU2010268690B2 (en) | 2009-07-03 | 2011-11-10 | Avipep Pty Ltd | Immuno-conjugates and methods for producing them |
WO2011011689A2 (en) | 2009-07-23 | 2011-01-27 | The Regents Of The University Of Michigan | Method for enzymatic production of decarboxylated polyketides and fatty acids |
SG178177A1 (en) | 2009-07-31 | 2012-03-29 | Genentech Inc | Inhibition of tumor metastasis using bv8- or g-csf-antagonists |
LT2464725T (lt) | 2009-08-11 | 2020-06-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Baltymų gamyba ląstelių mitybinėje terpėje, kurioje nėra glutamino |
TW201431558A (zh) | 2009-08-15 | 2014-08-16 | 建南德克公司 | 用於治療先前治療過之乳癌之抗-血管新生療法 |
DK2473522T3 (en) | 2009-09-02 | 2016-11-28 | Genentech Inc | Smoothened MUTANT AND METHODS OF USING THE SAME |
WO2011028952A1 (en) | 2009-09-02 | 2011-03-10 | Xencor, Inc. | Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens |
AR078161A1 (es) | 2009-09-11 | 2011-10-19 | Hoffmann La Roche | Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento. |
NZ701769A (en) | 2009-09-16 | 2016-06-24 | Genentech Inc | Coiled coil and/or tether containing protein complexes and uses thereof |
EP3009455A1 (en) | 2009-09-16 | 2016-04-20 | Immunomedics Inc. | Class i anti-cea antibodies and uses thereof |
US20120178910A1 (en) | 2009-09-23 | 2012-07-12 | Medarex, Inc. | Cation exchange chromatography (methods) |
US20120191435A1 (en) | 2009-09-25 | 2012-07-26 | Shanghai National Engineering Research Center Of Antibody Medicine Co., Ltd. | Method of acquiring proteins with high affinity by computer aided design |
CN102666875A (zh) * | 2009-10-15 | 2012-09-12 | 雅培制药有限公司 | 双重可变结构域免疫球蛋白及其用途 |
CN102656266B (zh) | 2009-10-15 | 2016-08-03 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 具有改变的受体特异性的嵌合成纤维细胞生长因子 |
PL2488873T3 (pl) | 2009-10-16 | 2016-01-29 | Novartis Ag | Biomarkery odpowiedzi farmakodynamicznej wobec guza |
BR112012009245A2 (pt) | 2009-10-19 | 2019-09-24 | Genentech Inc | ''anticorpo,polinucleotídeo,celula hospedeira,método para fabricar um anticorpo,imunoconjugado,formulação farmacêutica e uso do anticorpo'' |
KR20120105447A (ko) | 2009-10-22 | 2012-09-25 | 제넨테크, 인크. | 항-헵신 항체 및 그의 사용 방법 |
RU2539772C2 (ru) | 2009-10-22 | 2015-01-27 | Дженентек, Инк. | Способы и композиции для модуляции гепсином стимулирующего макрофаги белка |
AU2010311567B2 (en) | 2009-10-26 | 2015-03-26 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method for the production of a glycosylated immunoglobulin |
WO2011056494A1 (en) | 2009-10-26 | 2011-05-12 | Genentech, Inc. | Activin receptor-like kinase-1 antagonist and vegfr3 antagonist combinations |
WO2011056502A1 (en) | 2009-10-26 | 2011-05-12 | Genentech, Inc. | Bone morphogenetic protein receptor type ii compositions and methods of use |
WO2011056497A1 (en) | 2009-10-26 | 2011-05-12 | Genentech, Inc. | Activin receptor type iib compositions and methods of use |
EP2325185A1 (en) | 2009-10-28 | 2011-05-25 | GPC Biotech AG | Plk inhibitor |
UY32979A (es) * | 2009-10-28 | 2011-02-28 | Abbott Lab | Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas |
MX2012004793A (es) | 2009-10-30 | 2012-07-20 | Novozymes Biopharma Dk As | Variantes de albumina. |
US20120282276A1 (en) | 2009-11-05 | 2012-11-08 | The Regents Of The University Of Michigan | Biomarkers predictive of progression of fibrosis |
ES2636971T3 (es) | 2009-11-05 | 2017-10-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Procedimientos y composición para la secreción de polipéptidos heterógenos |
EP3037435B1 (en) | 2009-11-17 | 2019-08-07 | MUSC Foundation for Research Development | Human monoclonal antibodies to human nucleolin |
PE20121584A1 (es) | 2009-11-30 | 2012-11-29 | Genentech Inc | Composiciones y metodos para el diagnostico y el tratamiento de tumores |
NZ599938A (en) | 2009-12-01 | 2014-08-29 | Abbvie Inc | Novel tricyclic compounds |
RS56317B1 (sr) | 2009-12-01 | 2017-12-29 | Abbvie Inc | Nova triciklična jedinjenja |
CA2782194C (en) | 2009-12-02 | 2018-01-16 | Immunomedics, Inc. | Combination of radiolabelled antibodies (rait) and antibody-drug conjugates (adc) for treatment of pancreatic cancer |
US10087236B2 (en) | 2009-12-02 | 2018-10-02 | Academia Sinica | Methods for modifying human antibodies by glycan engineering |
US11377485B2 (en) | 2009-12-02 | 2022-07-05 | Academia Sinica | Methods for modifying human antibodies by glycan engineering |
EP2507381A4 (en) | 2009-12-04 | 2016-07-20 | Hoffmann La Roche | PLURISPECIFIC ANTIBODIES, ANTIBODY ANALOGUES, COMPOSITIONS AND METHODS |
PT2949670T (pt) | 2009-12-10 | 2019-05-20 | Hoffmann La Roche | Anticorpos que se ligam preferencialmente ao domínio extracelular 4 do csf1r e respetiva utilização |
TWI505836B (zh) | 2009-12-11 | 2015-11-01 | Genentech Inc | 抗-vegf-c抗體及其使用方法 |
SG181834A1 (en) | 2009-12-21 | 2012-07-30 | Genentech Inc | Antibody formulation |
US9315581B2 (en) | 2009-12-23 | 2016-04-19 | A Vipep Pty Limited | Immuno-conjugates and methods for producing them |
PL2516465T3 (pl) | 2009-12-23 | 2016-11-30 | Przeciwciała anty-bv8 i ich zastosowania | |
ES2701626T3 (es) | 2009-12-28 | 2019-02-25 | Oncotherapy Science Inc | Anticuerpos anti-CDH3 y sus usos |
US20110159588A1 (en) | 2009-12-30 | 2011-06-30 | Kui Lin | Methods for Modulating a PDGF-AA Mediated Biological Response |
EP2523680A4 (en) * | 2010-01-11 | 2013-06-19 | Ct Molecular Med & Immunology | REINFORCED CYTOTOXICITY OF ANTIBODIES TO CD74 AND HLA-DR WITH INTERFERON GAMMA |
CN102906115A (zh) | 2010-01-11 | 2013-01-30 | 阿雷克森制药公司 | 在经抗cd200抗体治疗的人体内的免疫调节效应的生物标记 |
US20120288499A1 (en) | 2010-01-15 | 2012-11-15 | Armand Bensussan | Methods for diagnosis and treatment of cutaneous t cell lymphomas |
WO2011097527A2 (en) | 2010-02-04 | 2011-08-11 | Xencor, Inc. | Immunoprotection of therapeutic moieties using enhanced fc regions |
WO2011100398A1 (en) * | 2010-02-10 | 2011-08-18 | Immunogen, Inc. | Cd20 antibodies and uses thereof |
RU2573994C2 (ru) | 2010-02-10 | 2016-01-27 | Иммьюноджен, Инк | Антитела против cd20 и их применение |
EA201201113A1 (ru) | 2010-02-10 | 2013-03-29 | Новартис Аг | Способы и соединения для роста мышц |
KR20130036192A (ko) | 2010-02-11 | 2013-04-11 | 알렉시온 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 항-cd200 항체들을 이용한 치료 및 진단 방법 |
EA201270713A1 (ru) | 2010-02-18 | 2013-01-30 | Бристол-Майерс Сквибб Компани | Белки на основе фибронектина с каркасными доменами, которые связывают ил-23 |
MX2012008958A (es) | 2010-02-18 | 2012-08-23 | Genentech Inc | Antagonista de neurogulina y usos de los mismos para el tratamiento contra el cancer. |
EP3590966A1 (en) | 2010-02-23 | 2020-01-08 | Sanofi | Anti-alpha2 integrin antibodies and their uses |
KR20130004579A (ko) | 2010-02-23 | 2013-01-11 | 제넨테크, 인크. | 종양의 진단 및 치료를 위한 조성물 및 방법 |
KR20180028561A (ko) | 2010-02-23 | 2018-03-16 | 제넨테크, 인크. | 난소암의 치료를 위한 항혈관신생 요법 |
KR101656548B1 (ko) | 2010-03-05 | 2016-09-09 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 인간 csf-1r에 대한 항체 및 이의 용도 |
BR112012022046A2 (pt) | 2010-03-05 | 2017-02-14 | F Hoffamann-La Roche Ag | ''anticorpo,composição farmacêutica,ácido nucleico ,vetores de expressão,célula hospedeira e método para a produção de um anticorpo recombinante''. |
BR112012022044A2 (pt) | 2010-03-24 | 2020-08-25 | Genentech Inc | ''anticorpo,imunoconjugado,formulação farmacêutica,uso do anticorpo,método de tratamento,anticorpo biespecifico isolado e célula hospedeira''. |
TW201138821A (en) | 2010-03-26 | 2011-11-16 | Roche Glycart Ag | Bispecific antibodies |
CA2794745A1 (en) | 2010-03-29 | 2011-10-06 | Zymeworks, Inc. | Antibodies with enhanced or suppressed effector function |
MY187990A (en) | 2010-03-31 | 2021-11-07 | Boehringer Ingelheim Int | Anti-cd40 antibodies |
EP2374816B1 (en) | 2010-04-07 | 2016-09-28 | Agency For Science, Technology And Research | Binding molecules against Chikungunya virus and uses thereof |
CN106977608A (zh) | 2010-04-09 | 2017-07-25 | 阿尔布麦狄克斯公司 | 白蛋白衍生物和变体 |
WO2011130332A1 (en) | 2010-04-12 | 2011-10-20 | Academia Sinica | Glycan arrays for high throughput screening of viruses |
BR112012026216B1 (pt) | 2010-04-13 | 2022-07-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Proteínas com domínio "scaffold" baseado em fibronectina que se ligam à pcsk9, seu uso, bem como composição farmacêutica compreendendo as mesmas |
WO2011133931A1 (en) | 2010-04-22 | 2011-10-27 | Genentech, Inc. | Use of il-27 antagonists for treating inflammatory bowel disease |
TWI586806B (zh) | 2010-04-23 | 2017-06-11 | 建南德克公司 | 異多聚體蛋白質之製造 |
TW201138808A (en) | 2010-05-03 | 2011-11-16 | Bristol Myers Squibb Co | Serum albumin binding molecules |
CN107090045A (zh) | 2010-05-03 | 2017-08-25 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 用于肿瘤诊断和治疗的组合物和方法 |
WO2011140254A1 (en) | 2010-05-04 | 2011-11-10 | Adimab, Llc | Antibodies against epidermal growth factor receptor (egfr) and uses thereof |
WO2011140151A1 (en) | 2010-05-04 | 2011-11-10 | Dyax Corp. | Antibodies against epidermal growth factor receptor (egfr) |
WO2011146568A1 (en) | 2010-05-19 | 2011-11-24 | Genentech, Inc. | Predicting response to a her inhibitor |
MY161534A (en) | 2010-05-25 | 2017-04-28 | Genentech Inc | Methods of purifying polypeptides |
WO2011150133A2 (en) | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Fibronectin based scaffold proteins having improved stability |
EP2808344A1 (en) | 2010-06-01 | 2014-12-03 | Monash University | Antibodies directed to the receptor tyrosine kinase c-Met |
WO2011153243A2 (en) | 2010-06-02 | 2011-12-08 | Genentech, Inc. | Anti-angiogenesis therapy for treating gastric cancer |
EP2575882B1 (en) | 2010-06-02 | 2017-11-01 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Humanized monoclonal antibodies and methods of use |
AU2011261362B2 (en) | 2010-06-03 | 2016-06-09 | Genentech, Inc. | Immuno-pet imaging of antibodies and immunoconjugates and uses therefor |
SG10201600791TA (en) | 2010-06-08 | 2016-03-30 | Genentech Inc | Cysteine engineered antibodies and conjugates |
CN103080136B (zh) | 2010-06-18 | 2015-08-12 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗Axl抗体及使用方法 |
DK3323830T3 (da) | 2010-06-19 | 2023-09-25 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Anti-gd2 antibodies |
WO2011161119A1 (en) | 2010-06-22 | 2011-12-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antibodies against insulin-like growth factor i receptor and uses thereof |
WO2011161189A1 (en) | 2010-06-24 | 2011-12-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anti-hepsin antibodies and methods of use |
WO2012010582A1 (en) | 2010-07-21 | 2012-01-26 | Roche Glycart Ag | Anti-cxcr5 antibodies and methods of use |
JP2013538191A (ja) | 2010-07-23 | 2013-10-10 | トラスティーズ オブ ボストン ユニバーシティ | 病的血管新生および腫瘍細胞侵襲性の阻害のための治療法としてならびに分子イメージングおよび標的化送達のための抗DEsupR阻害剤 |
BR112013002535A2 (pt) | 2010-08-03 | 2019-09-24 | Hoffmann La Roche | biomarcadores de leucemia linfocítica crônica (cll) |
PE20131412A1 (es) | 2010-08-03 | 2014-01-19 | Abbvie Inc | Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas |
WO2012019168A2 (en) | 2010-08-06 | 2012-02-09 | Moderna Therapeutics, Inc. | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
AU2011289275A1 (en) | 2010-08-12 | 2013-02-21 | Theraclone Sciences, Inc. | Anti-hemagglutinin antibody compositions and methods of use thereof |
MX2013001336A (es) | 2010-08-13 | 2013-03-08 | Roche Glycart Ag | Anticuerpos ani-tenascina c a2 y metodos de utilizacion. |
AU2011288487B2 (en) | 2010-08-13 | 2015-10-01 | Roche Glycart Ag | Anti-FAP antibodies and methods of use |
CN104474546A (zh) | 2010-08-13 | 2015-04-01 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 用于疾病治疗的针对IL-1β和IL-18的抗体 |
CN103068846B9 (zh) | 2010-08-24 | 2016-09-28 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 包含二硫键稳定性Fv片段的双特异性抗体 |
US8598408B2 (en) | 2010-08-25 | 2013-12-03 | Ordermade Medical Research Inc. | Method of producing an antibody using a cancer cell |
TW201211252A (en) | 2010-08-26 | 2012-03-16 | Abbott Lab | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
SG187965A1 (en) | 2010-08-27 | 2013-04-30 | Stem Centrx Inc | Notum protein modulators and methods of use |
ES2774369T3 (es) | 2010-08-31 | 2020-07-20 | Theraclone Science Int | Anticuerpo de neutralización del virus de la inmunodeficiencia humana |
DK2612151T3 (en) | 2010-08-31 | 2017-10-02 | Genentech Inc | BIOMARKETS AND METHODS OF TREATMENT |
WO2012030512A1 (en) | 2010-09-03 | 2012-03-08 | Percivia Llc. | Flow-through protein purification process |
BR112013005116A2 (pt) | 2010-09-03 | 2019-09-24 | Stem Centrx Inc | moduladores e métodos de uso |
KR20130130709A (ko) | 2010-09-29 | 2013-12-02 | 어젠시스 인코포레이티드 | 191p4d12 단백질에 결합하는 항체 약물 컨쥬게이트(adc) |
US20120237975A1 (en) | 2010-10-01 | 2012-09-20 | Jason Schrum | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
AU2011312205B2 (en) | 2010-10-05 | 2015-08-13 | Curis, Inc. | Mutant smoothened and methods of using the same |
CA2814029C (en) | 2010-10-08 | 2017-05-09 | Shanghai Kexin Biotech Co., Ltd. | Moesin fragments associated with immune thrombocytopenia |
EP2624851B1 (en) | 2010-10-08 | 2016-11-30 | Shanghai Kexin Biotech Co., Ltd | Moesin fragments and uses thereof |
WO2012045274A1 (en) | 2010-10-08 | 2012-04-12 | Shanghai Kexin Biotech Co., Ltd. | Moesin modulators and uses thereof |
US9354241B2 (en) | 2010-10-08 | 2016-05-31 | Shanghai Kexin Biotech Co., Ltd. | Moesin fragments associated with aplastic anemia |
JP5913326B2 (ja) | 2010-10-08 | 2016-04-27 | シャンハイ クーシン バイオテック カンパニー,リミテッド | モエシン断片の診断的および治療的使用 |
US8778346B2 (en) | 2010-11-04 | 2014-07-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Anti-IL-23 antibodies |
CN104998254A (zh) | 2010-11-08 | 2015-10-28 | 基因技术公司 | 皮下施用的抗-il-6受体抗体 |
JP6163429B2 (ja) | 2010-11-10 | 2017-07-12 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 神経疾患免疫治療のための方法及び組成物 |
JP2014505666A (ja) | 2010-11-18 | 2014-03-06 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション | 癌治療のための降圧剤の組成物および使用 |
CN106279415A (zh) | 2010-12-08 | 2017-01-04 | 施特姆森特克斯股份有限公司 | 新型调节子及使用方法 |
NZ609493A (en) | 2010-12-16 | 2015-11-27 | Genentech Inc | Diagnosis and treatments relating to th2 inhibition |
EA028744B1 (ru) | 2010-12-20 | 2017-12-29 | Дженентек, Инк. | Антитела против мезотелина и иммуноконъюгаты |
JP2014504587A (ja) | 2010-12-22 | 2014-02-24 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | Il−23に結合するフィブロネクチンをベースとするスカフォールドドメインタンパク質 |
ES2720136T3 (es) | 2010-12-22 | 2019-07-18 | Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd | Anticuerpo modificado con semivida mejorada |
KR20130118925A (ko) | 2010-12-22 | 2013-10-30 | 제넨테크, 인크. | 항-pcsk9 항체 및 사용 방법 |
EP2655413B1 (en) | 2010-12-23 | 2019-01-16 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Polypeptide-polynucleotide-complex and its use in targeted effector moiety delivery |
WO2012092539A2 (en) | 2010-12-31 | 2012-07-05 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Antibodies to dll4 and uses thereof |
CA2858350A1 (en) | 2011-01-14 | 2013-07-19 | The Regents Of The University Of California | Therapeutic antibodies against ror-1 protein and methods for use of same |
US10689447B2 (en) | 2011-02-04 | 2020-06-23 | Genentech, Inc. | Fc variants and methods for their production |
BR112013019499B1 (pt) | 2011-02-04 | 2023-01-10 | Genentech, Inc. | Proteína heteromultimérica variante ou anticorpo igg modificado, método para produzir uma proteína heteromultimérica variante ou anticorpo igg modificado, composição, método para preparar uma proteína heteromultimérica e proteína heteromultimérica variante |
EP2675478A4 (en) | 2011-02-14 | 2015-06-10 | Theraclone Sciences Inc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE THERAPY AND DIAGNOSIS OF GRIP |
SA112330278B1 (ar) | 2011-02-18 | 2015-10-09 | ستيم سينتركس، انك. | مواد ضابطة جديدة وطرق للاستخدام |
JP5832559B2 (ja) | 2011-03-10 | 2015-12-16 | オメロス コーポレーション | exvivoにおける加速された抗体進化による抗FN14モノクローナル抗体の生成 |
US20140056897A1 (en) | 2011-03-10 | 2014-02-27 | Hco Antibody, Inc. | Bispecific three-chain antibody-like molecules |
SG193402A1 (en) | 2011-03-15 | 2013-10-30 | Theraclone Sciences Inc | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of influenza |
TWI743461B (zh) | 2011-03-28 | 2021-10-21 | 法商賽諾菲公司 | 具有交叉結合區定向之雙重可變區類抗體結合蛋白 |
MX354359B (es) | 2011-03-29 | 2018-02-28 | Roche Glycart Ag | Variantes de fragmento cristalizable (fc) de los anticuerpos. |
AU2012236099A1 (en) | 2011-03-31 | 2013-10-03 | Moderna Therapeutics, Inc. | Delivery and formulation of engineered nucleic acids |
RU2013143358A (ru) | 2011-04-07 | 2015-05-20 | Дженентек, Инк. | Анти-fgfr4 антитела и способы их применения |
ES2608835T3 (es) | 2011-04-13 | 2017-04-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Proteínas de fusión Fc que comprenden nuevos enlazadores o disposiciones |
BR112013026423A2 (pt) | 2011-04-20 | 2016-11-29 | Roche Glycart Ag | método e construtos para a passagem de pendente do ph da barreira sangue-cérebro |
EP3103810A3 (en) | 2011-04-21 | 2017-03-08 | Garvan Institute of Medical Research | Modified variable domain molecules and methods for producing and using them |
CN103501825B (zh) | 2011-05-02 | 2017-03-15 | 免疫医疗公司 | 用于小体积施用的同种异型选择的抗体的超滤浓缩 |
US8852592B2 (en) | 2011-05-10 | 2014-10-07 | Biocare Medical, Llc | Systems and methods for anti-PAX8 antibodies |
CN107903325B (zh) | 2011-05-16 | 2021-10-29 | 埃泰美德(香港)有限公司 | 多特异性fab融合蛋白及其使用方法 |
PE20140995A1 (es) | 2011-05-16 | 2014-08-23 | Genentech Inc | Agonistas de fgfr1 y sus metodos de uso |
EP2714713B1 (en) | 2011-05-26 | 2018-05-09 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Purification of anti-cd20 antibodies |
US8691231B2 (en) | 2011-06-03 | 2014-04-08 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treatment of tumors expressing predominantly high affinity EGFR ligands or tumors expressing predominantly low affinity EGFR ligands with monoclonal and oligoclonal anti-EGFR antibodies |
SG10201902706VA (en) | 2011-06-03 | 2019-04-29 | Xoma Technology Ltd | Antibodies specific for tgf-beta |
DK3424953T3 (en) | 2011-06-06 | 2020-11-02 | Novo Nordisk As | Terapeutiske antistoffer |
RU2011122942A (ru) | 2011-06-08 | 2012-12-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Асинэкс Медхим" | Новые ингибиторы киназ |
EP2537933A1 (en) * | 2011-06-24 | 2012-12-26 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | An IL-15 and IL-15Ralpha sushi domain based immunocytokines |
EP2724157B1 (en) | 2011-06-27 | 2017-03-08 | Valneva | Method for screening cells |
AR086823A1 (es) | 2011-06-30 | 2014-01-22 | Genentech Inc | Formulaciones de anticuerpo anti-c-met, metodos |
JP2013040160A (ja) | 2011-07-01 | 2013-02-28 | Genentech Inc | 自己免疫疾患を治療するための抗cd83アゴニスト抗体の使用 |
RU2013156435A (ru) * | 2011-07-06 | 2015-08-20 | МорфоСис АГ | Терапевтические комбинации анти-cd20 и анти-gm-csf антител и их применения |
US9738707B2 (en) | 2011-07-15 | 2017-08-22 | Biogen Ma Inc. | Heterodimeric Fc regions, binding molecules comprising same, and methods relating thereto |
US20130022551A1 (en) | 2011-07-22 | 2013-01-24 | Trustees Of Boston University | DEspR ANTAGONISTS AND AGONISTS AS THERAPEUTICS |
AR087364A1 (es) * | 2011-07-29 | 2014-03-19 | Pf Medicament | Anticuerpo anti-cxcr4 y su uso para la deteccion y dianostico de canceres |
JP5944994B2 (ja) | 2011-08-12 | 2016-07-05 | オメロス コーポレーション | 抗fzd10モノクローナル抗体およびそれらの使用方法 |
RU2014109985A (ru) | 2011-08-17 | 2015-09-27 | Дженентек, Инк. | Ингибирование ангиогенеза в рефрактерных опухолях |
CA2842375A1 (en) | 2011-08-17 | 2013-02-21 | Erica Jackson | Neuregulin antibodies and uses thereof |
KR101723273B1 (ko) | 2011-08-23 | 2017-04-04 | 로슈 글리카트 아게 | 2 개의 fab 단편을 포함하는 fc-부재 항체 및 이용 방법 |
WO2013026839A1 (en) | 2011-08-23 | 2013-02-28 | Roche Glycart Ag | Bispecific antibodies specific for t-cell activating antigens and a tumor antigen and methods of use |
BR112014003999A2 (pt) | 2011-08-23 | 2017-06-13 | Roche Glycart Ag | anticorpo isolado que se liga a um epítopo próximo da membrana de mcsp humano, ácido nucleico isolado, célula hospedeira, método de produção de um anticorpo, imunoconjugado, formulação farmacêutica, uso do anticorpo, método de tratamento de indivíduos portadores de câncer, método de undução da lise celular em indivíduos e teste imuno-histoquímico de mcsp |
US8822651B2 (en) | 2011-08-30 | 2014-09-02 | Theraclone Sciences, Inc. | Human rhinovirus (HRV) antibodies |
US20130058947A1 (en) | 2011-09-02 | 2013-03-07 | Stem Centrx, Inc | Novel Modulators and Methods of Use |
WO2013035345A2 (en) | 2011-09-09 | 2013-03-14 | Osaka University | Dengue-virus serotype neutralizing antibodies |
US9464124B2 (en) | 2011-09-12 | 2016-10-11 | Moderna Therapeutics, Inc. | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
MX2014003094A (es) | 2011-09-15 | 2014-04-25 | Genentech Inc | Metodos para promover diferenciacion. |
CN103930111A (zh) | 2011-09-19 | 2014-07-16 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 包含c-met拮抗剂和b-raf拮抗剂的组合治疗 |
BR112014006537A2 (pt) | 2011-09-23 | 2017-11-28 | Roche Glycart Ag | anticorpos biespecíficos, formulação farmacêutica, usos de um anticorpo biespecífico, método de tratamento, ácido nucleico, vetores de expressão, célula hospedeira e método para a produção de um anticorpo biespecífico |
EP2748198A2 (en) | 2011-09-27 | 2014-07-02 | The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services | Method of treating multiple sclerosis by intrathecal depletion of b cells and biomarkers to select patients with progressive multiple sclerosis |
EP3682905B1 (en) | 2011-10-03 | 2021-12-01 | ModernaTX, Inc. | Modified nucleosides, nucleotides, and nucleic acids, and uses thereof |
US9663573B2 (en) | 2011-10-05 | 2017-05-30 | Genentech, Inc. | Methods of treating liver conditions using Notch2 antagonists |
PL3418306T3 (pl) | 2011-10-11 | 2024-04-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Ulepszone składanie przeciwciał dwuswoistych |
US9738727B2 (en) | 2011-10-14 | 2017-08-22 | Genentech, Inc. | Anti-HtrA1 antibodies and methods of use |
WO2013056148A2 (en) | 2011-10-15 | 2013-04-18 | Genentech, Inc. | Methods of using scd1 antagonists |
US20140288279A1 (en) | 2011-10-21 | 2014-09-25 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | M-DC8+ Monocyte Depleting Agent for the Prevention or the Treatment of a Condition Associated with a Chronic Hyperactivation of the Immune System |
AU2012328819B2 (en) | 2011-10-26 | 2017-08-03 | Elanco Tiergesundheit Ag | Monoclonal antibodies and methods of use |
SG11201401815XA (en) | 2011-10-28 | 2014-05-29 | Genentech Inc | Therapeutic combinations and methods of treating melanoma |
BR112014009925B1 (pt) | 2011-10-28 | 2022-09-20 | Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd | Construtores de polipeptídeos e seus usos |
JP2015504038A (ja) | 2011-10-31 | 2015-02-05 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | 低減した免疫原性を有するフィブロネクチン結合ドメイン |
SI3257564T1 (sl) | 2011-11-02 | 2019-04-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Izpiralna kromatografija s preobremenitvijo |
AU2012339734B2 (en) | 2011-11-16 | 2017-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Anti IL-36R antibodies |
WO2013075066A2 (en) | 2011-11-18 | 2013-05-23 | Eleven Biotherapeutics, Inc. | Proteins with improved half-life and other properties |
RU2014124842A (ru) | 2011-11-21 | 2015-12-27 | Дженентек, Инк. | Очистка анти-с-мет антител |
AU2012318288B2 (en) | 2011-12-01 | 2015-09-17 | Ap Biosciences, Inc. | Protein inhibitors to complement and VEGF pathways and methods of use thereof |
EP2788020A4 (en) | 2011-12-05 | 2015-04-29 | Immunomedics Inc | THERAPEUTIC USE OF ANTI-CD22 ANTIBODIES FOR THE INDUCTION OF TROGO CYTOSIS |
US9757458B2 (en) | 2011-12-05 | 2017-09-12 | Immunomedics, Inc. | Crosslinking of CD22 by epratuzumab triggers BCR signaling and caspase-dependent apoptosis in hematopoietic cancer cells |
US10023643B2 (en) | 2011-12-15 | 2018-07-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Antibodies against human CSF-1R and uses thereof |
RS63244B1 (sr) | 2011-12-16 | 2022-06-30 | Modernatx Inc | Kompozicije modifikovane mrna |
EP2793941A1 (en) | 2011-12-23 | 2014-10-29 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Articles of manufacture and methods for co-administration of antibodies |
TW201333035A (zh) | 2011-12-30 | 2013-08-16 | Abbvie Inc | 針對il-13及/或il-17之雙特異性結合蛋白 |
WO2013101771A2 (en) | 2011-12-30 | 2013-07-04 | Genentech, Inc. | Compositions and method for treating autoimmune diseases |
AU2013208003B2 (en) | 2012-01-09 | 2017-12-14 | The Scripps Research Institute | Ultralong complementarity determining regions and uses thereof |
CN104411717A (zh) | 2012-01-09 | 2015-03-11 | 斯克利普斯研究所 | 具有超长cdr3s的人源化抗体 |
WO2013109856A2 (en) | 2012-01-18 | 2013-07-25 | Genentech, Inc. | Methods of using fgf19 modulators |
JP6242813B2 (ja) | 2012-01-18 | 2017-12-06 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗lrp5抗体及び使用方法 |
TW201334789A (zh) | 2012-01-31 | 2013-09-01 | Genentech Inc | 抗ige抗體及其使用方法 |
WO2013116686A1 (en) | 2012-02-02 | 2013-08-08 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods and products related to targeted cancer therapy |
CN111533804A (zh) | 2012-02-06 | 2020-08-14 | 印希彼有限公司 | Cd47抗体及其使用方法 |
MX2014009565A (es) | 2012-02-10 | 2014-11-10 | Genentech Inc | Anticuerpos monocatenarios y otros heteromultimeros. |
CN113398268A (zh) | 2012-02-11 | 2021-09-17 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | R-spondin易位及其使用方法 |
WO2013120929A1 (en) | 2012-02-15 | 2013-08-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fc-receptor based affinity chromatography |
KR102099073B1 (ko) | 2012-02-24 | 2020-04-10 | 애브비 스템센트알엑스 엘엘씨 | 항 sez6 항체들 및 사용 방법 |
SI2817338T1 (sl) | 2012-02-24 | 2017-11-30 | Abbvie Stemcentrx Llc | Modulatorji DLL3 in postopki uporabe |
EP2825556B1 (en) | 2012-03-16 | 2018-01-03 | Albumedix A/S | Albumin variants |
DK2831117T3 (en) | 2012-03-29 | 2017-12-18 | Novimmune Sa | ANTI-TLR4 ANTIBODIES AND APPLICATIONS THEREOF |
US10316103B1 (en) | 2012-03-30 | 2019-06-11 | Biocare Medical, Llc | Systems and methods for anti-Uroplakin III antibodies |
AR090549A1 (es) | 2012-03-30 | 2014-11-19 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-lgr5 e inmunoconjugados |
US10501512B2 (en) | 2012-04-02 | 2019-12-10 | Modernatx, Inc. | Modified polynucleotides |
EP2833892A4 (en) | 2012-04-02 | 2016-07-20 | Moderna Therapeutics Inc | MODIFIED POLYNUCLEOTIDES FOR THE PRODUCTION OF PROTEINS AND PEPTIDES ASSOCIATED WITH ONCOLOGY |
US9283287B2 (en) | 2012-04-02 | 2016-03-15 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins |
US9572897B2 (en) | 2012-04-02 | 2017-02-21 | Modernatx, Inc. | Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins |
US10130714B2 (en) | 2012-04-14 | 2018-11-20 | Academia Sinica | Enhanced anti-influenza agents conjugated with anti-inflammatory activity |
MX2014013041A (es) | 2012-04-27 | 2015-03-19 | Cytomx Therapeutics Inc | Anticuerpos activables que se ligan al receptor del factor de crecimiento epidermico y metodos de uso de los mismos. |
WO2013165940A1 (en) | 2012-05-01 | 2013-11-07 | Genentech, Inc. | Anti-pmel17 antibodies and immunoconjugates |
KR102136698B1 (ko) | 2012-05-02 | 2020-07-22 | 라이프 테크놀로지스 코포레이션 | 고밀도 성장 및 형질감염 배지 및 발현 인핸서의 독특한 페어링을 사용하는 포유동물 세포들 내의 고수율의 일시적 발현 |
AU2013256724A1 (en) | 2012-05-03 | 2014-10-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Anti-IL-23p19 antibodies |
CA2871751C (en) | 2012-05-04 | 2021-08-24 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Affinity matured anti-ccr4 humanized monoclonal antibodies and methods of use |
WO2013170191A1 (en) | 2012-05-11 | 2013-11-14 | Genentech, Inc. | Methods of using antagonists of nad biosynthesis from nicotinamide |
WO2013188855A1 (en) | 2012-06-15 | 2013-12-19 | Genentech, Inc. | Anti-pcsk9 antibodies, formulations, dosing, and methods of use |
RU2015100656A (ru) | 2012-06-27 | 2016-08-20 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Способ получения конъюгатов fc-фрагмента антитела, включающих по меньшей мере одну связывающую группировку, которая специфически связывается с мишенью, и их применения |
MX2014014065A (es) | 2012-06-27 | 2015-02-04 | Hoffmann La Roche | Metodo para la seleccion y produccion de moleculas terapeuticas hechas a la medida, selectivas y multiespecificas que comprenden al menos dos diferentes entidades de direccionamiento y usos de las mismas. |
KR20150023889A (ko) | 2012-06-27 | 2015-03-05 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 2 개 이상의 상이한 결합 단위를 함유하는 맞춤-제작된 고도로 선별적이고 다중-특이적인 표적화 단위의 선별 및 제조 방법 및 이의 용도 |
RU2630296C2 (ru) | 2012-07-04 | 2017-09-06 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Антитела к биотину и способы их применения |
SG11201407420RA (en) | 2012-07-04 | 2015-02-27 | Hoffmann La Roche | Covalently linked antigen-antibody conjugates |
RU2630664C2 (ru) | 2012-07-04 | 2017-09-11 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Антитела к теофиллину и способы их применения |
EA201590172A1 (ru) | 2012-07-09 | 2015-09-30 | Дженентек, Инк. | ИММУНОКОНЪЮГАТЫ, СОДЕРЖАЩИЕ АНТИТЕЛА К CD79b |
IN2014DN10652A (ro) | 2012-07-09 | 2015-09-11 | Genentech Inc | |
PE20150325A1 (es) | 2012-07-09 | 2015-03-05 | Genentech Inc | Inmunoconjugados que comprenden anticuerpos anti-cd22 y derivados de nemorrubicina. |
AU2013288929A1 (en) | 2012-07-09 | 2014-12-04 | Genentech, Inc. | Immunoconjugates comprising anti-CD22 antibodies |
WO2014009465A1 (en) | 2012-07-13 | 2014-01-16 | Roche Glycart Ag | Bispecific anti-vegf/anti-ang-2 antibodies and their use in the treatment of ocular vascular diseases |
EP3613765A1 (en) | 2012-08-03 | 2020-02-26 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Antibody against repulsive guidance molecule b (rgmb) |
WO2014028560A2 (en) | 2012-08-14 | 2014-02-20 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | T-cell redirecting bispecific antibodies for treatment of disease |
AU2013306098A1 (en) | 2012-08-18 | 2015-02-12 | Academia Sinica | Cell-permeable probes for identification and imaging of sialidases |
KR102355959B1 (ko) | 2012-08-23 | 2022-01-27 | 어젠시스 인코포레이티드 | 158p1d7 단백질에 결합하는 항체 약물 컨쥬게이트(adc) |
RS62009B1 (sr) | 2012-09-13 | 2021-07-30 | Bristol Myers Squibb Co | Skafold domenski proteini na bazi fibronektina koji se vezuju za miostatin |
EP2898327A1 (en) | 2012-09-19 | 2015-07-29 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Dynamic bh3 profiling |
JOP20200236A1 (ar) | 2012-09-21 | 2017-06-16 | Regeneron Pharma | الأجسام المضادة لمضاد cd3 وجزيئات ربط الأنتيجين ثنائية التحديد التي تربط cd3 وcd20 واستخداماتها |
ES2682345T3 (es) | 2012-09-27 | 2018-09-20 | Biocare Medical, Llc | Sistemas y procedimientos de anticuerpos antiuroplaquina II |
CA3139031A1 (en) | 2012-10-04 | 2014-04-10 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Human monoclonal anti-pd-l1 antibodies and methods of use |
EP2904016B1 (en) | 2012-10-08 | 2018-11-14 | Roche Glycart AG | Fc-free antibodies comprising two fab-fragments and methods of use |
KR20190107184A (ko) | 2012-11-01 | 2019-09-18 | 애브비 인코포레이티드 | 항-vegf/dll4 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도 |
EP2915819B1 (en) | 2012-11-05 | 2019-08-14 | Zenyaku Kogyo Kabushikikaisha | Antibody and antibody composition production method |
AR093378A1 (es) | 2012-11-08 | 2015-06-03 | Hoffmann La Roche | PROTEINAS LIGANTES DE ANTIGENO HER3 DE UNION A LA HORQUILLA b DE HER3 |
CA2890766A1 (en) | 2012-11-08 | 2014-05-15 | Novozymes Biopharma Dk A/S | Albumin variants |
EA201892509A1 (ru) | 2012-11-13 | 2019-04-30 | Дженентек, Инк. | Антитела к гемагглютинину и способы применения |
KR20150084046A (ko) | 2012-11-15 | 2015-07-21 | 제넨테크, 인크. | 이온 강도-매개 pH 구배 이온 교환 크로마토그래피 |
PT2922875T (pt) | 2012-11-20 | 2017-05-31 | Sanofi Sa | Anticorpos anti-ceacam5 e suas utilizações |
ES2921623T3 (es) | 2012-11-26 | 2022-08-30 | Modernatx Inc | ARN modificado terminalmente |
ES2784631T3 (es) | 2012-12-03 | 2020-09-29 | Novimmune Sa | Anticuerpos anti-CD47 y métodos de uso de los mismos |
US10206918B2 (en) | 2012-12-13 | 2019-02-19 | Immunomedics, Inc. | Efficacy of anti-HLA-DR antiboddy drug conjugate IMMU-140 (hL243-CL2A-SN-38) in HLA-DR positive cancers |
US9492566B2 (en) | 2012-12-13 | 2016-11-15 | Immunomedics, Inc. | Antibody-drug conjugates and uses thereof |
CN107753954A (zh) | 2012-12-13 | 2018-03-06 | 免疫医疗公司 | 功效改进且毒性降低的抗体与sn‑38的免疫缀合物的剂量 |
WO2015012904A2 (en) | 2012-12-13 | 2015-01-29 | Immunomedics, Inc. | Antibody-sn-38 immunoconjugates with a cl2a linker |
US10744129B2 (en) | 2012-12-13 | 2020-08-18 | Immunomedics, Inc. | Therapy of small-cell lung cancer (SCLC) with a topoisomerase-I inhibiting antibody-drug conjugate (ADC) targeting Trop-2 |
US9931417B2 (en) | 2012-12-13 | 2018-04-03 | Immunomedics, Inc. | Antibody-SN-38 immunoconjugates with a CL2A linker |
US10137196B2 (en) | 2012-12-13 | 2018-11-27 | Immunomedics, Inc. | Dosages of immunoconjugates of antibodies and SN-38 for improved efficacy and decreased toxicity |
US10413539B2 (en) | 2012-12-13 | 2019-09-17 | Immunomedics, Inc. | Therapy for metastatic urothelial cancer with the antibody-drug conjugate, sacituzumab govitecan (IMMU-132) |
WO2014100220A2 (en) | 2012-12-18 | 2014-06-26 | Biocare Medical, Llc | Antibody cocktail systems and methods for classification of histologic subtypes in lung cancer |
SG11201504920SA (en) | 2012-12-27 | 2015-07-30 | Sanofi Sa | Anti-lamp1 antibodies and antibody drug conjugates, and uses thereof |
WO2014107739A1 (en) | 2013-01-07 | 2014-07-10 | Eleven Biotherapeutics, Inc. | Antibodies against pcsk9 |
WO2014116749A1 (en) | 2013-01-23 | 2014-07-31 | Genentech, Inc. | Anti-hcv antibodies and methods of using thereof |
WO2014120891A2 (en) | 2013-02-01 | 2014-08-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Fibronectin based scaffold proteins |
MX2015010115A (es) | 2013-02-06 | 2016-05-31 | Inhibrx Llc | Anticuerpos cd47 de no agotamiento de plaquetas y no agotamiento de globulos rojos y metodos de uso de los mismos. |
CA2900097A1 (en) | 2013-02-22 | 2014-08-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Methods of treating cancer and preventing drug resistance |
DK2958944T3 (da) | 2013-02-22 | 2019-06-24 | Abbvie Stemcentrx Llc | Anti-dll3-antistof-pbd-konjugater og anvendelser deraf |
US20140242083A1 (en) | 2013-02-26 | 2014-08-28 | Roche Glycart Ag | Anti-mcsp antibodies |
WO2014134587A1 (en) | 2013-02-28 | 2014-09-04 | Biocare Medical, Llc | Anti-p40 antibodies systems and methods |
EP2964260A2 (en) | 2013-03-06 | 2016-01-13 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods of treating and preventing cancer drug resistance |
EP2968587A2 (en) | 2013-03-13 | 2016-01-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Fibronectin based scaffold domains linked to serum albumin or a moiety binding thereto |
AR095399A1 (es) | 2013-03-13 | 2015-10-14 | Genentech Inc | Formulaciones con oxidación reducida, método |
CA2906057A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-02 | Genentech, Inc. | Antibody formulations |
US20140314778A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-23 | Genentech, Inc. | Formulations with reduced oxidation |
PT2968466T (pt) | 2013-03-13 | 2018-10-22 | Hoffmann La Roche | Formulações de oxidação reduzida |
SI2968467T1 (sl) | 2013-03-13 | 2020-11-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pripravki z zmanjšano oksidacijo |
US9562099B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-02-07 | Genentech, Inc. | Anti-B7-H4 antibodies and immunoconjugates |
CN105307683A (zh) | 2013-03-14 | 2016-02-03 | 基因泰克公司 | 治疗癌症和预防癌症药物抗性的方法 |
JP6436965B2 (ja) | 2013-03-14 | 2018-12-12 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗b7−h4抗体及びイムノコンジュゲート |
KR20150128707A (ko) | 2013-03-15 | 2015-11-18 | 제넨테크, 인크. | 간암의 진단 및 치료를 위한 조성물 및 방법 |
BR112015023203A8 (pt) | 2013-03-15 | 2018-01-23 | Constellation Pharmaceuticals Inc | métodos para tratamento de câncer, método para aumentar a eficiência de um tratamento de câncer, método para retardar e/ou prevenir o desenvolvimento de câncer, método para tratar um indivíduo com câncer, método para aumentar a sensibilidade para um agente de terapia para câncer, método para estender um período de sensibilidade e método para estender a duração da resposta para uma terapia para câncer. |
WO2014143739A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Biogen Idec Ma Inc. | Anti-alpha v beta 6 antibodies and uses thereof |
US9598485B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-03-21 | Ac Immune S.A. | Anti-tau antibodies and methods of use |
BR112015023120A2 (pt) | 2013-03-15 | 2017-11-21 | Genentech Inc | método para identificar um indivíduo com uma doença ou disfunção, método para prever a responsividade de um indivíduo com uma doença ou disfunção, método para determinar a probabilidade de que um indivíduo com uma doença ou disfunção exibirá benefício do tratamento, método para selecionar uma terapia, usos de um antagonista de ligação do eixo pd-l1, ensaio para identificar um indivíduo com uma doença, kit de diagnóstico, método para avaliar uma resposta ao tratamento e método para monitorar a resposta de um indivíduo tratado |
CA2903589A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Genentech, Inc. | Cell culture media and methods of antibody production |
JP6591395B2 (ja) | 2013-03-15 | 2019-10-16 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗酸化剤を含む細胞培養組成物およびポリペプチド産生のための方法 |
BR112015023797A2 (pt) | 2013-03-15 | 2017-10-24 | Abbvie Inc | proteínas de ligação de especificidade dupla dirigidas contra il-1b e/ou il-17 |
US10035859B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-07-31 | Biogen Ma Inc. | Anti-alpha V beta 6 antibodies and uses thereof |
CN105705165B (zh) | 2013-03-15 | 2020-04-24 | 纪念斯隆-凯特琳癌症中心 | 高亲和力抗gd2抗体 |
US8980864B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-03-17 | Moderna Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of altering cholesterol levels |
CN105143265A (zh) | 2013-03-15 | 2015-12-09 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 抗CRTh2抗体及其用途 |
US9822166B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-11-21 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Flavivirus neutralizing antibodies and methods of use thereof |
JP6433085B2 (ja) | 2013-04-09 | 2018-12-05 | ボストン バイオメディカル, インコーポレイテッド | がんの処置に使用するための2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン |
AR095882A1 (es) | 2013-04-22 | 2015-11-18 | Hoffmann La Roche | Terapia de combinación de anticuerpos contra csf-1r humano con un agonista de tlr9 |
RU2019108429A (ru) | 2013-04-29 | 2019-05-06 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Модифицированные асимметричные антитела, связывающие fc-рецептор, и способы их применения |
WO2014179657A1 (en) | 2013-05-03 | 2014-11-06 | Eleven Biotherapeutics, Inc. | Albumin variants binding to fcrn |
JP6612214B2 (ja) | 2013-05-20 | 2019-11-27 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗トランスフェリン受容体抗体及び使用方法 |
KR20160018579A (ko) | 2013-06-04 | 2016-02-17 | 싸이톰스 테라퓨틱스, 인크. | 활성화가능 항체를 접합하기 위한 조성물 및 방법 |
EP3013365B1 (en) | 2013-06-26 | 2019-06-05 | Academia Sinica | Rm2 antigens and use thereof |
WO2014210564A1 (en) | 2013-06-27 | 2014-12-31 | Academia Sinica | Glycan conjugates and use thereof |
SG11201600221YA (en) | 2013-07-12 | 2016-02-26 | Genentech Inc | Elucidation of ion exchange chromatography input optimization |
EP3022224A2 (en) | 2013-07-18 | 2016-05-25 | Fabrus, Inc. | Antibodies with ultralong complementarity determining regions |
AU2014290361B2 (en) | 2013-07-18 | 2019-04-18 | Taurus Biosciences, Llc | Humanized antibodies with ultralong complementarity determining regions |
US11253606B2 (en) | 2013-07-23 | 2022-02-22 | Immunomedics, Inc. | Combining anti-HLA-DR or anti-Trop-2 antibodies with microtubule inhibitors, PARP inhibitors, Bruton kinase inhibitors or phosphoinositide 3-kinase inhibitors significantly improves therapeutic outcome in cancer |
RS63152B1 (sr) | 2013-07-25 | 2022-05-31 | Cytomx Therapeutics Inc | Multispecifična antitela, multispecifična antitela koja mogu da se aktiviraju i postupci za njihovu upotrebu |
MX2016001193A (es) * | 2013-07-30 | 2016-05-26 | Sbi Biotech Co Ltd | Medicamento que comprende anticuerpo anti-fosfolipasa d4. |
RU2679657C2 (ru) | 2013-08-01 | 2019-02-12 | Эдженсис, Инк. | Конъюгаты антител с лекарственными средствами, связывающиеся с белками cd37 |
EA201690213A1 (ru) | 2013-08-12 | 2016-07-29 | Дженентек, Инк. | Композиции и способ лечения связанных с комплементом состояний |
EP3033356B1 (en) | 2013-08-14 | 2020-01-15 | Sachdev Sidhu | Antibodies against frizzled proteins and methods of use thereof |
MX2016002574A (es) | 2013-08-28 | 2016-06-14 | Stemcentrx Inc | Nuevos moduladores del homologo 6 (sez6) y metodos de uso. |
MX2016002547A (es) | 2013-08-28 | 2016-06-17 | Stemcentrx Inc | Metodos de conjugacion de anticuerpos especificos de sitio y composiciones. |
KR20160050062A (ko) | 2013-09-05 | 2016-05-10 | 제넨테크, 인크. | 크로마토그래피 재사용 방법 |
CN105682666B (zh) | 2013-09-06 | 2021-06-01 | 中央研究院 | 使用醣脂激活人类iNKT细胞 |
AR097584A1 (es) | 2013-09-12 | 2016-03-23 | Hoffmann La Roche | Terapia de combinación de anticuerpos contra el csf-1r humano y anticuerpos contra el pd-l1 humano |
RU2016107435A (ru) | 2013-09-13 | 2017-10-18 | Дженентек, Инк. | Композиции и способы обнаружения и количественного определения белка клеток-хозяев в клеточных линиях и рекомбинантные полипептидные продукты |
SG11201601823TA (en) | 2013-09-13 | 2016-04-28 | Genentech Inc | Methods and compositions comprising purified recombinant polypeptides |
MX2016003248A (es) | 2013-09-17 | 2016-06-07 | Genentech Inc | Metodos de uso de anticuerpos anti-lgr5. |
JP6663852B2 (ja) | 2013-09-19 | 2020-03-13 | デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート,インコーポレイテッド | Bh3プロファイリングの方法 |
JP6915987B2 (ja) | 2013-09-25 | 2021-08-11 | シトムクス セラピューティクス,インコーポレイティド | マトリックスメタロプロテイナーゼ基質及び他の切断可能部分並びにそれらの使用方法 |
EP3757130A1 (en) | 2013-09-26 | 2020-12-30 | Costim Pharmaceuticals Inc. | Methods for treating hematologic cancers |
UA122478C2 (uk) | 2013-09-27 | 2020-11-25 | Дженентек, Інк. | Водна фармацевтична композиція, яка містить моноклональне антитіло до pd-l1 |
WO2015048744A2 (en) | 2013-09-30 | 2015-04-02 | Moderna Therapeutics, Inc. | Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides |
JP6506267B2 (ja) | 2013-10-03 | 2019-04-24 | バイオケア メディカル, エルエルシー | 抗sox10抗体のシステムおよび方法 |
AU2014329452B2 (en) | 2013-10-03 | 2019-06-20 | Moderna Therapeutics, Inc. | Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor |
CA2926087C (en) | 2013-10-10 | 2023-03-14 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Tm4sf1 binding proteins and methods of using same |
CA2925598A1 (en) | 2013-10-18 | 2015-04-23 | Genentech, Inc. | Anti-rspo antibodies and methods of use |
US9540440B2 (en) | 2013-10-30 | 2017-01-10 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Activatable antibodies that bind epidermal growth factor receptor and methods of use thereof |
EP3066133A1 (en) | 2013-11-04 | 2016-09-14 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Production of t cell retargeting hetero-dimeric immunoglobulins |
JP2016540826A (ja) | 2013-11-04 | 2016-12-28 | ファイザー・インク | 抗efna4抗体−薬物コンジュゲート |
SG11201603397QA (en) | 2013-11-06 | 2016-05-30 | Stemcentrx Inc | Novel anti-claudin antibodies and methods of use |
JPWO2015068781A1 (ja) | 2013-11-06 | 2017-03-09 | 国立大学法人大阪大学 | インフルエンザウイルスa型のグループ1に対して広域な中和活性を有する抗体 |
US9975942B2 (en) | 2013-11-11 | 2018-05-22 | Wake Forest University Health Services | EPHA3 And multi-valent targeting of tumors |
CN114044825A (zh) | 2013-12-09 | 2022-02-15 | 爱乐科斯公司 | 抗Siglec-8抗体及其使用方法 |
WO2015089283A1 (en) | 2013-12-11 | 2015-06-18 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Antibodies that bind activatable antibodies and methods of use thereof |
CA2931340A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Genentech, Inc. | Anti-cd33 antibodies and immunoconjugates |
AU2014364601A1 (en) | 2013-12-17 | 2016-07-07 | Genentech, Inc. | Methods of treating HER2-positive cancers using PD-1 axis binding antagonists and anti-HER2 antibodies |
US20150190506A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-07-09 | Genentech, Inc. | Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists |
US20150210772A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-07-30 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and an anti-cd20 antibody |
TWI728373B (zh) | 2013-12-23 | 2021-05-21 | 美商建南德克公司 | 抗體及使用方法 |
KR20160104628A (ko) | 2014-01-03 | 2016-09-05 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 이중특이성 항-합텐/항-혈액뇌장벽 수용체 항체, 그의 복합체 및 혈액뇌장벽 셔틀로서 그의 용도 |
CN105873615B (zh) | 2014-01-03 | 2020-12-25 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 共价连接的helicar-抗helicar抗体缀合物及其用途 |
KR102278429B1 (ko) | 2014-01-03 | 2021-07-16 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 공유 연결된 폴리펩티드 독소-항체 콘쥬게이트 |
EP3094352B1 (en) | 2014-01-16 | 2020-09-23 | Academia Sinica | Compositions and methods for treatment and detection of cancers |
US10150818B2 (en) | 2014-01-16 | 2018-12-11 | Academia Sinica | Compositions and methods for treatment and detection of cancers |
WO2016114819A1 (en) | 2015-01-16 | 2016-07-21 | Academia Sinica | Compositions and methods for treatment and detection of cancers |
KR20160111469A (ko) | 2014-01-24 | 2016-09-26 | 제넨테크, 인크. | 항-steap1 항체 및 면역접합체를 사용하는 방법 |
CN114106099A (zh) | 2014-01-31 | 2022-03-01 | 西托姆克斯治疗公司 | 蛋白裂解酶和u型纤溶酶原激活物的底物和其它可裂解部分及其使用方法 |
EP3099715B1 (en) | 2014-01-31 | 2020-11-18 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Novel anti-baff antibodies |
WO2015116902A1 (en) | 2014-01-31 | 2015-08-06 | Genentech, Inc. | G-protein coupled receptors in hedgehog signaling |
CA2937539A1 (en) | 2014-02-04 | 2015-08-13 | Genentech, Inc. | Mutant smoothened and methods of using the same |
SG10201808259TA (en) | 2014-02-12 | 2018-10-30 | Genentech Inc | Anti-jagged1 antibodies and methods of use |
EP3107574A2 (en) | 2014-02-21 | 2016-12-28 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-il-13/il-17 bispecific antibodies and uses thereof |
PE20161209A1 (es) | 2014-02-21 | 2016-11-10 | Abbvie Stemcentrx Llc | Conjugados de anticuerpos anti-drosophila similar a delta 3 (anti-dll3) y medicamentos para usarse en el tratamiento contra melanoma |
WO2015126548A1 (en) | 2014-02-21 | 2015-08-27 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Disease therapy by inducing immune response to trop-2 expressing cells |
CN106029098A (zh) | 2014-02-25 | 2016-10-12 | 免疫医疗公司 | 人源化rfb4抗cd22抗体 |
DK3110446T3 (da) | 2014-02-28 | 2022-02-28 | Allakos Inc | Fremgangsmåder og sammensætninger til behandling af Siglec-8-associerede sygdomme |
JP6293907B2 (ja) | 2014-03-10 | 2018-03-14 | リヒター ゲデオン エヌワイアールティー. | プレクリーニング工程を用いた免疫グロブリンの精製 |
US9738702B2 (en) | 2014-03-14 | 2017-08-22 | Janssen Biotech, Inc. | Antibodies with improved half-life in ferrets |
CN106103730B (zh) | 2014-03-14 | 2021-06-08 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于分泌异源多肽的方法和组合物 |
TWI754319B (zh) | 2014-03-19 | 2022-02-01 | 美商再生元醫藥公司 | 用於腫瘤治療之方法及抗體組成物 |
CA2940196C (en) | 2014-03-19 | 2023-03-07 | Wayne Marasco | Immunogenetic restriction on elicitation of antibodies |
CN115322253A (zh) | 2014-03-20 | 2022-11-11 | 百时美施贵宝公司 | 稳定化的基于纤连蛋白的支架分子 |
ES2736127T3 (es) | 2014-03-20 | 2019-12-26 | Bristol Myers Squibb Co | Dominios de tipo III de fibronectina de unión a seroalbúmina |
JP2017516458A (ja) | 2014-03-24 | 2017-06-22 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | c−met拮抗剤による癌治療及びc−met拮抗剤のHGF発現との相関 |
CN103897059B (zh) * | 2014-03-27 | 2016-03-23 | 中国人民解放军军事医学科学院生物工程研究所 | 抗cd20抗原的抗体l5h7及其应用 |
TWI687428B (zh) | 2014-03-27 | 2020-03-11 | 中央研究院 | 反應性標記化合物及其用途 |
KR20160145624A (ko) | 2014-03-31 | 2016-12-20 | 제넨테크, 인크. | 항-ox40 항체 및 사용 방법 |
EP3126386A1 (en) | 2014-03-31 | 2017-02-08 | F. Hoffmann-La Roche AG | Combination therapy comprising anti-angiogenesis agents and ox40 binding agonists |
US10131704B2 (en) | 2014-04-25 | 2018-11-20 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Middle east respiratory syndrome coronavirus neutralizing antibodies and methods of use thereof |
PT3137114T (pt) | 2014-04-30 | 2021-02-26 | Pfizer | Conjugados anticorpo-fármaco anti-ptk7 |
CN106471117A (zh) | 2014-05-06 | 2017-03-01 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 使用哺乳动物细胞产生异多聚体蛋白 |
RU2016150370A (ru) | 2014-05-22 | 2018-06-26 | Дженентек, Инк. | Антитела и иммуноконъюгаты против GPC3 |
WO2015179835A2 (en) | 2014-05-23 | 2015-11-26 | Genentech, Inc. | Mit biomarkers and methods using the same |
AU2015267045B2 (en) | 2014-05-27 | 2021-02-25 | Academia Sinica | Anti-HER2 glycoantibodies and uses thereof |
AU2015267052A1 (en) | 2014-05-27 | 2016-12-15 | Academia Sinica | Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy |
US10118969B2 (en) | 2014-05-27 | 2018-11-06 | Academia Sinica | Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy |
KR20220151036A (ko) | 2014-05-27 | 2022-11-11 | 아카데미아 시니카 | 항-cd20 글리코항체 및 이의 용도 |
US11332523B2 (en) | 2014-05-28 | 2022-05-17 | Academia Sinica | Anti-TNF-alpha glycoantibodies and uses thereof |
ES2905777T3 (es) | 2014-05-30 | 2022-04-12 | Shanghai Henlius Biotech Inc | Anticuerpos anti-receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) |
US20230190750A1 (en) | 2014-06-13 | 2023-06-22 | Genentech, Inc. | Methods of treating and preventing cancer drug resistance |
TWI695011B (zh) | 2014-06-18 | 2020-06-01 | 美商梅爾莎納醫療公司 | 抗her2表位之單株抗體及其使用之方法 |
EP3160504B1 (en) | 2014-06-24 | 2020-09-16 | Immunomedics, Inc. | Anti-histone therapy for vascular necrosis in severe glomerulonephritis |
EP3164419A1 (en) | 2014-06-26 | 2017-05-10 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-brdu antibodies and methods of use |
RU2017103289A (ru) | 2014-07-11 | 2018-08-14 | Дженентек, Инк. | Ингибирование пути notch |
EP3166974A1 (en) | 2014-07-11 | 2017-05-17 | Genentech, Inc. | Anti-pd-l1 antibodies and diagnostic uses thereof |
EP3708679A1 (en) | 2014-07-24 | 2020-09-16 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Biomarkers useful in the treatment of il-23a related diseases |
BR112017001579A2 (pt) | 2014-07-25 | 2017-11-21 | Cytomx Therapeutics Inc | anticorpos anti-cd3, anticorpos anti-cd3 ativáveis, anticorpos anti-cd3 multiespecíficos, anticorpos anti-cd3 ativáveis multiespecíficos e métodos de uso dos mesmos |
JP6692343B2 (ja) | 2014-08-01 | 2020-05-13 | アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル | 薬物としての使用のための抗cd45rc抗体 |
RU2764074C2 (ru) | 2014-08-28 | 2022-01-13 | Байоатла, Ллк | Условно активные химерные антигенные рецепторы для модифицированных т-клеток |
TWI751102B (zh) | 2014-08-28 | 2022-01-01 | 美商奇諾治療有限公司 | 對cd19具專一性之抗體及嵌合抗原受體 |
CN107001404B (zh) | 2014-09-08 | 2021-06-29 | 中央研究院 | 使用醣脂激活人类iNKT细胞 |
CN113698488A (zh) | 2014-09-12 | 2021-11-26 | 基因泰克公司 | 抗-b7-h4抗体及免疫缀合物 |
MA40576B1 (fr) | 2014-09-12 | 2020-11-30 | Genentech Inc | Anticorps et immunoconjugués anti-her2 |
AU2015314826A1 (en) | 2014-09-12 | 2017-03-02 | Genentech, Inc. | Cysteine engineered antibodies and conjugates |
AU2015314744A1 (en) | 2014-09-12 | 2017-03-02 | Genentech, Inc. | Anti-CLL-1 antibodies and immunoconjugates |
EP3193932B1 (en) | 2014-09-15 | 2023-04-26 | F. Hoffmann-La Roche AG | Antibody formulations |
EP3197500A1 (en) | 2014-09-17 | 2017-08-02 | Genentech, Inc. | Immunoconjugates comprising anti-her2 antibodies and pyrrolobenzodiazepines |
PL3262071T3 (pl) | 2014-09-23 | 2020-08-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Sposób stosowania immunokoniugatów anty-CD79b |
JP2017531427A (ja) | 2014-10-03 | 2017-10-26 | デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート,インコーポレイテッド | グルココルチコイド誘導腫瘍壊死因子受容体(gitr)抗体およびその使用法 |
CN107250160B (zh) | 2014-10-06 | 2022-01-11 | 达纳-法伯癌症研究所公司 | 人源化cc趋化因子受体4 (ccr4)抗体及其使用方法 |
CN117138060A (zh) | 2014-10-07 | 2023-12-01 | 免疫医疗公司 | 抗体-药物缀合物的新辅助剂用途 |
US9732148B2 (en) | 2014-10-16 | 2017-08-15 | Genentech, Inc. | Anti-α-synuclein antibodies and methods of use |
EP3212665A2 (en) | 2014-10-31 | 2017-09-06 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-il-17a and il-17f cross reactive antibody variants and compositions comprising and methods of making and using same |
CA2966523A1 (en) | 2014-11-03 | 2016-05-12 | Genentech, Inc. | Assays for detecting t cell immune subsets and methods of use thereof |
US20160160290A1 (en) | 2014-11-03 | 2016-06-09 | Genentech, Inc. | Methods and biomarkers for predicting efficacy and evaluation of an ox40 agonist treatment |
US10738078B2 (en) | 2014-11-03 | 2020-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Use of caprylic acid precipitation for protein purification |
US11773166B2 (en) | 2014-11-04 | 2023-10-03 | Ichnos Sciences SA | CD3/CD38 T cell retargeting hetero-dimeric immunoglobulins and methods of their production |
BR112017008666A2 (pt) | 2014-11-05 | 2018-01-30 | Genentech, Inc. | anticorpos anti-fgfr2/3 e métodos de uso dos mesmos |
EP3215528B1 (en) | 2014-11-06 | 2019-08-07 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Fc-region variants with modified fcrn-binding and methods of use |
WO2016073157A1 (en) | 2014-11-06 | 2016-05-12 | Genentech, Inc. | Anti-ang2 antibodies and methods of use thereof |
CN107172879B (zh) | 2014-11-10 | 2021-11-05 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 抗白细胞介素-33抗体及其用途 |
AU2015350075B2 (en) | 2014-11-17 | 2021-06-03 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for tumor treatment using CD3xCD20 bispecific antibody |
CN106999583A (zh) | 2014-11-17 | 2017-08-01 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 包含ox40结合激动剂和pd‑1轴结合拮抗剂的组合疗法 |
EP3845565A3 (en) | 2014-11-19 | 2021-09-08 | Genentech, Inc. | Antibodies against bace1 and use thereof for neural disease immunotherapy |
JP6779876B2 (ja) | 2014-11-19 | 2020-11-04 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗トランスフェリン受容体抗体及びその使用方法 |
EP3221361B1 (en) | 2014-11-19 | 2021-04-21 | Genentech, Inc. | Anti-transferrin receptor / anti-bace1 multispecific antibodies and methods of use |
ES2822990T3 (es) | 2014-11-25 | 2021-05-05 | Bristol Myers Squibb Co | Novedosos polipéptidos de unión a PD-L1 para obtención de imágenes |
WO2016087416A1 (en) | 2014-12-03 | 2016-06-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Multispecific antibodies |
LT3227336T (lt) | 2014-12-05 | 2019-09-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anti-cd79b antikūnai ir jų naudojimo būdai |
AU2015360903B2 (en) | 2014-12-08 | 2021-03-25 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods for upregulating immune responses using combinations of anti-RGMB and anti-PD-1 agents |
KR20170085595A (ko) | 2014-12-10 | 2017-07-24 | 제넨테크, 인크. | 혈뇌 장벽 수용체 항체 및 사용 방법 |
US10093733B2 (en) | 2014-12-11 | 2018-10-09 | Abbvie Inc. | LRP-8 binding dual variable domain immunoglobulin proteins |
WO2016096741A1 (en) | 2014-12-17 | 2016-06-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel methods for enzyme mediated polypeptide conjugation using sortase |
AU2015365167B2 (en) | 2014-12-19 | 2021-07-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anti-C5 antibodies and methods of use |
JP6621478B2 (ja) | 2014-12-19 | 2019-12-18 | アルカーメス,インコーポレイテッド | 一本鎖Fc融合タンパク質 |
US20160208018A1 (en) | 2015-01-16 | 2016-07-21 | Juno Therapeutics, Inc. | Antibodies and chimeric antigen receptors specific for ror1 |
US9975965B2 (en) | 2015-01-16 | 2018-05-22 | Academia Sinica | Compositions and methods for treatment and detection of cancers |
US10495645B2 (en) | 2015-01-16 | 2019-12-03 | Academia Sinica | Cancer markers and methods of use thereof |
MA41374A (fr) | 2015-01-20 | 2017-11-28 | Cytomx Therapeutics Inc | Substrats clivables par métalloprotéase matricielle et clivables par sérine protéase et procédés d'utilisation de ceux-ci |
JP2018511557A (ja) | 2015-01-22 | 2018-04-26 | 中外製薬株式会社 | 2種以上の抗c5抗体の組み合わせおよび使用方法 |
KR102630294B1 (ko) | 2015-01-24 | 2024-01-26 | 아카데미아 시니카 | 암 마커 및 이를 사용하는 방법 |
KR20170104617A (ko) | 2015-01-24 | 2017-09-15 | 아카데미아 시니카 | 신규한 글리칸 콘주게이트 및 이를 사용하는 방법 |
TWI717333B (zh) | 2015-01-30 | 2021-02-01 | 中央研究院 | 增進抗體功效之通用糖型組合物及方法 |
AU2016215535B2 (en) | 2015-02-04 | 2021-09-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Methods of treating inflammatory diseases |
JP2018512597A (ja) | 2015-02-04 | 2018-05-17 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 突然変異体スムースンド及びその使用方法 |
CN114773469A (zh) | 2015-02-05 | 2022-07-22 | 中外制药株式会社 | 包含离子浓度依赖性的抗原结合结构域的抗体,fc区变体,il-8-结合抗体及其应用 |
MD1009Z (ro) * | 2015-03-02 | 2016-09-30 | Алёна НИКОРИЧ | Metodă de determinare a predispunerii persoanei la dezvoltarea limfomului non-Hodgkin |
AU2016226083A1 (en) | 2015-03-05 | 2017-10-12 | Sirenas Llc | Cyclic peptide analogs and conjugates thereof |
WO2016149088A1 (en) | 2015-03-13 | 2016-09-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Use of alkaline washes during chromatography to remove impurities |
KR20170135860A (ko) | 2015-03-13 | 2017-12-08 | 싸이톰스 테라퓨틱스, 인크. | 항-pdl1 항체, 활성화 가능한 항-pdl1 항체, 및 이들의 사용 방법 |
WO2016153983A1 (en) | 2015-03-20 | 2016-09-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Use of dextran for protein purification |
CN114456272A (zh) | 2015-04-03 | 2022-05-10 | 优瑞科生物技术公司 | 靶向afp肽/mhc复合体的构建体及其用途 |
CN107709364A (zh) | 2015-04-07 | 2018-02-16 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 具有激动剂活性的抗原结合复合体及使用方法 |
CN107750253B (zh) | 2015-04-08 | 2022-10-04 | 达纳-法伯癌症研究所公司 | 人源化流感单克隆抗体及其使用方法 |
WO2016168282A1 (en) | 2015-04-14 | 2016-10-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Methods of treating diseases |
US9901574B2 (en) | 2015-04-20 | 2018-02-27 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling |
CN107428837A (zh) | 2015-04-22 | 2017-12-01 | 免疫医疗公司 | 循环trop‑2阳性癌细胞的分离、检测、诊断和/或鉴定 |
EP3286212B1 (en) | 2015-04-24 | 2021-06-02 | VIIV Healthcare UK (No.5) Limited | Polypeptides targeting hiv fusion |
JP7044553B2 (ja) | 2015-04-24 | 2022-03-30 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 結合ポリペプチドを含む細菌を特定する方法 |
WO2016172485A2 (en) | 2015-04-24 | 2016-10-27 | Genentech, Inc. | Multispecific antigen-binding proteins |
AU2016253957C1 (en) | 2015-04-27 | 2021-04-01 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | High throughput BH3 profiling: a rapid and scalable technology to BH3 profile on low numbers of cells |
JP2018520642A (ja) | 2015-05-01 | 2018-08-02 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | マスク抗cd3抗体及びその使用方法 |
EP3288977B1 (en) | 2015-05-01 | 2021-11-17 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods of mediating cytokine expression with anti ccr4 antibodies |
BR112017023868A2 (pt) | 2015-05-04 | 2018-07-24 | Cytomx Therapeutics Inc | anticorpos anti-itga3, anticorpos anti-itga3 ativáveis, e métodos de uso dos mesmos |
PT3292150T (pt) | 2015-05-04 | 2020-06-01 | Cytomx Therapeutics Inc | Anticorpos anti-cd166 ativáveis e os seus métodos de utilização |
EP4029880A1 (en) | 2015-05-04 | 2022-07-20 | CytomX Therapeutics, Inc. | Activatable anti-cd71 antibodies, and methods of use thereof |
JP7019423B2 (ja) | 2015-05-06 | 2022-02-15 | ヤンセン バイオテツク,インコーポレーテツド | 前立腺特異的膜抗原(psma)二重特異性結合剤及びその使用 |
CN116196414A (zh) | 2015-05-11 | 2023-06-02 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 治疗狼疮性肾炎的组合物和方法 |
IL295002A (en) | 2015-05-12 | 2022-09-01 | Genentech Inc | Therapeutic and diagnostic methods for cancer containing a pd–l1 binding antagonist |
ES2962885T3 (es) | 2015-05-15 | 2024-03-21 | Massachusetts Gen Hospital | Anticuerpos antagonistas de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral |
CN111349118B (zh) | 2015-05-18 | 2023-08-22 | 住友制药肿瘤公司 | 具有增加的生物利用度的阿伏西地前药 |
ES2823033T3 (es) | 2015-05-28 | 2021-05-05 | Genentech Inc | Ensayo basado en células para detectar homodímeros anti-CD3 |
EP3303619B1 (en) | 2015-05-29 | 2020-06-10 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Pd-l1 promoter methylation in cancer |
WO2016196343A1 (en) | 2015-05-29 | 2016-12-08 | Genentech, Inc. | Humanized anti-ebola virus glycoprotein antibodies and methods of use |
KR20180012753A (ko) | 2015-05-29 | 2018-02-06 | 제넨테크, 인크. | 암에 대한 치료 및 진단 방법 |
US20180258143A1 (en) | 2015-05-30 | 2018-09-13 | Molecular Templates, Inc. | De-Immunized, Shiga Toxin A Subunit Scaffolds and Cell-Targeting Molecules Comprising the Same |
BR112017026025A2 (pt) | 2015-06-03 | 2018-08-14 | Boston Biomedical Inc | composições que compreendem um inibidor de stemness de câncer e um agente imunoterápico para uso no tratamento de câncer |
SG10201911349YA (en) | 2015-06-05 | 2020-01-30 | Genentech Inc | Anti-tau antibodies and methods of use |
AU2016274585A1 (en) | 2015-06-08 | 2017-12-14 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer using anti-OX40 antibodies |
KR20180025888A (ko) | 2015-06-08 | 2018-03-09 | 제넨테크, 인크. | 항-ox40 항체 및 pd-1 축 결합 길항제를 사용하여 암을 치료하는 방법 |
TW201710286A (zh) | 2015-06-15 | 2017-03-16 | 艾伯維有限公司 | 抗vegf、pdgf及/或其受體之結合蛋白 |
WO2016204966A1 (en) | 2015-06-16 | 2016-12-22 | Genentech, Inc. | Anti-cd3 antibodies and methods of use |
PE20180330A1 (es) | 2015-06-16 | 2018-02-13 | Genentech Inc | Anticuerpos madurados por afinidad y humanizados para fcrh5 y metodos para su uso |
CN107847568B (zh) | 2015-06-16 | 2022-12-20 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 抗cll-1抗体和使用方法 |
JP2018524312A (ja) | 2015-06-17 | 2018-08-30 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗her2抗体及び使用方法 |
KR20180018538A (ko) | 2015-06-17 | 2018-02-21 | 제넨테크, 인크. | Pd-1 축 결합 길항제 및 탁산을 사용하여 국소적 진행성 또는 전이성 유방암을 치료하는 방법 |
WO2016205567A1 (en) | 2015-06-17 | 2016-12-22 | Allakos Inc. | Methods and compositions for treating fibrotic diseases |
CN113999312A (zh) | 2015-06-24 | 2022-02-01 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 具有定制亲和力的抗转铁蛋白受体抗体 |
US10195175B2 (en) | 2015-06-25 | 2019-02-05 | Immunomedics, Inc. | Synergistic effect of anti-Trop-2 antibody-drug conjugate in combination therapy for triple-negative breast cancer when used with microtubule inhibitors or PARP inhibitors |
EP3313420B1 (en) | 2015-06-25 | 2024-03-13 | The Children's Medical Center Corporation | Methods and compositions relating to hematopoietic stem cell expansion, enrichment, and maintenance |
SI3313443T1 (sl) | 2015-06-25 | 2023-11-30 | Immunomedics, Inc. | Kombiniranje protiteles proti HLA-DR ali proti TROP-2 z zaviralci mikrotubulov, zaviralci PARP, zaviralci brutonove kinaze ali zaviralci fosfoinozitid 3-kinaze pomembno izboljša izid zdravljenja pri raku |
EP3514174B1 (en) | 2015-06-29 | 2021-03-31 | Ventana Medical Systems, Inc. | Materials and methods for performing histochemical assays for human pro-epiregulin and amphiregulin |
CN108473573A (zh) | 2015-06-29 | 2018-08-31 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | Ii型抗cd20抗体用于器官移植中 |
SI3316885T1 (sl) | 2015-07-01 | 2021-09-30 | Immunomedics, Inc. | Imunokonjugati protitelo-SN-38 z linkerjem CL2A |
CN107922961A (zh) | 2015-07-13 | 2018-04-17 | 生命技术公司 | 用于cho细胞中经改善的瞬时蛋白质表达的***和方法 |
CA2993659A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies for treatment of cancer |
HU231463B1 (hu) | 2015-08-04 | 2024-01-28 | Richter Gedeon Nyrt. | Módszer rekombináns proteinek galaktóz tartalmának növelésére |
TW202340452A (zh) | 2015-08-04 | 2023-10-16 | 美商再生元醫藥公司 | 補充牛磺酸之細胞培養基及用法 |
US10669343B2 (en) | 2015-08-05 | 2020-06-02 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-CD154 antibodies and methods of using them |
US10509035B2 (en) | 2015-08-07 | 2019-12-17 | Gamamabs Pharma Sa | Antibodies, antibody drug conjugates and methods of use |
CN105384825B (zh) | 2015-08-11 | 2018-06-01 | 南京传奇生物科技有限公司 | 一种基于单域抗体的双特异性嵌合抗原受体及其应用 |
WO2017027861A1 (en) | 2015-08-13 | 2017-02-16 | Amgen Inc. | Charged depth filtration of antigen-binding proteins |
EP3337816B1 (en) | 2015-08-20 | 2024-02-14 | Albumedix Ltd | Albumin variants and conjugates |
CN108026180B (zh) | 2015-08-28 | 2022-06-07 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 抗羟腐胺赖氨酸抗体及其用途 |
WO2017041027A1 (en) | 2015-09-04 | 2017-03-09 | Obi Pharma, Inc. | Glycan arrays and method of use |
TWI799366B (zh) | 2015-09-15 | 2023-04-21 | 美商建南德克公司 | 胱胺酸結骨架平臺 |
TWI811716B (zh) | 2015-09-18 | 2023-08-11 | 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 | 治療發炎性疾病之方法 |
JP7002446B2 (ja) | 2015-09-21 | 2022-03-04 | アプティーボ リサーチ アンド デベロップメント エルエルシー | Cd3結合ポリペプチド |
CA2999369C (en) | 2015-09-22 | 2023-11-07 | Spring Bioscience Corporation | Anti-ox40 antibodies and diagnostic uses thereof |
WO2017053617A1 (en) | 2015-09-23 | 2017-03-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Fast-off rate serum albumin binding fibronectin type iii domains |
KR20180057657A (ko) | 2015-09-23 | 2018-05-30 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 글리피칸-3-결합 피브로넥틴 기반 스캐폴드 분자 |
AU2016326666B2 (en) | 2015-09-23 | 2023-06-15 | Genentech, Inc. | Optimized variants of anti-VEGF antibodies |
CN108289954B (zh) | 2015-09-24 | 2022-05-31 | 阿布维特罗有限责任公司 | Hiv抗体组合物和使用方法 |
EP3353201B1 (en) | 2015-09-25 | 2021-09-08 | F. Hoffmann-La Roche AG | Recombinant immunoglobulin heavy chains comprising a sortase conjugation loop and conjugates thereof |
WO2017050874A1 (en) | 2015-09-25 | 2017-03-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for producing thioesters employing a sortase a |
CN108026560A (zh) | 2015-09-25 | 2018-05-11 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 在低共熔溶剂中使用分选酶的转酰胺反应 |
WO2017050866A1 (en) | 2015-09-25 | 2017-03-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel soluble sortase a |
WO2017059132A1 (en) | 2015-09-29 | 2017-04-06 | The General Hospital Corporation | Methods of treating and diagnosing disease using biomarkers for bcg therapy |
AU2016329057A1 (en) | 2015-09-30 | 2018-04-12 | Janssen Biotech, Inc. | Antagonistic antibodies specifically binding human CD40 and methods of use |
KR102146319B1 (ko) | 2015-10-02 | 2020-08-25 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Pd1 및 tim3에 특이적인 이중특이성 항체 |
AU2016333512B2 (en) | 2015-10-02 | 2022-11-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bispecific anti-human CD20/human transferrin receptor antibodies and methods of use |
AR106189A1 (es) | 2015-10-02 | 2017-12-20 | Hoffmann La Roche | ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO |
DK3356404T3 (da) | 2015-10-02 | 2021-10-25 | Hoffmann La Roche | Anti-pd1-antistoffer og fremgangsmåder til anvendelse |
JP2018529747A (ja) | 2015-10-06 | 2018-10-11 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 多発性硬化症を治療するための方法 |
US11365198B2 (en) | 2015-10-16 | 2022-06-21 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
US10550126B2 (en) | 2015-10-16 | 2020-02-04 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-A]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
US11524964B2 (en) | 2015-10-16 | 2022-12-13 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
SG10201913986YA (en) | 2015-10-16 | 2020-03-30 | Abbvie Inc | PROCESSES FOR THE PREPARATION OF (3S,4R)-3-ETHYL-4-(3H-IMIDAZO[1,2-a]PYRROLO[2,3-e]-PYRAZIN-8-YL)-N-(2,2,2-TRIFLUOROETHYL)PYRROLIDINE-1-CARBOXAMIDE AND SOLID STATE FORMS THEREOF |
US11780848B2 (en) | 2015-10-16 | 2023-10-10 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1- carboxamide and solid state forms thereof |
US11207393B2 (en) | 2015-10-16 | 2021-12-28 | President And Fellows Of Harvard College | Regulatory T cell PD-1 modulation for regulating T cell effector immune responses |
US11512092B2 (en) | 2015-10-16 | 2022-11-29 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
US10604577B2 (en) | 2015-10-22 | 2020-03-31 | Allakos Inc. | Methods and compositions for treating systemic mastocytosis |
EP3184547A1 (en) | 2015-10-29 | 2017-06-28 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-tpbg antibodies and methods of use |
PL3368579T3 (pl) | 2015-10-30 | 2022-03-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fragmenty przeciwciał ze zmodyfikowanymi regionami zawiasowymi i sposoby ich wytwarzania |
RS63125B1 (sr) | 2015-11-03 | 2022-05-31 | Janssen Biotech Inc | Antitela koja se specifično vezuju za pd-1 i njihova upotreba |
WO2017079768A1 (en) | 2015-11-08 | 2017-05-11 | Genentech, Inc. | Methods of screening for multispecific antibodies |
WO2017095823A1 (en) | 2015-11-30 | 2017-06-08 | The Regents Of The University Of California | Tumor-specific payload delivery and immune activation using a human antibody targeting a highly specific tumor cell surface antigen |
AU2016368469B2 (en) | 2015-12-09 | 2023-11-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Type II anti-CD20 antibody for reducing formation of anti-drug antibodies |
EP3178848A1 (en) | 2015-12-09 | 2017-06-14 | F. Hoffmann-La Roche AG | Type ii anti-cd20 antibody for reducing formation of anti-drug antibodies |
WO2017106630A1 (en) | 2015-12-18 | 2017-06-22 | The General Hospital Corporation | Polyacetal polymers, conjugates, particles and uses thereof |
KR102467124B1 (ko) | 2015-12-18 | 2022-11-15 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 항-c5 항체 및 사용 방법 |
SG10202103844WA (en) | 2015-12-30 | 2021-06-29 | Genentech Inc | Use of tryptophan derivatives for protein formulations |
AU2016380988B2 (en) | 2015-12-30 | 2022-07-21 | Genentech, Inc. | Formulations with reduced degradation of polysorbate |
EP3862365A1 (en) | 2016-01-08 | 2021-08-11 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods of treating cea-positive cancers using pd-1 axis binding antagonists and anti-cea/anti-cd3 bispecific antibodies |
US11513127B2 (en) | 2016-01-25 | 2022-11-29 | Genentech, Inc. | Methods for assaying T-cell dependent bispecific antibodies |
CN109071625A (zh) | 2016-02-04 | 2018-12-21 | 柯瑞斯公司 | 平滑化突变体和其使用方法 |
CN108601841A (zh) | 2016-02-10 | 2018-09-28 | 免疫医疗公司 | Abcg2抑制剂与sacituzumab govitecan(immu-132)的组合克服表达trop-2的癌中对sn-38的抗性 |
AU2017225854B2 (en) | 2016-02-29 | 2020-11-19 | Foundation Medicine, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
CN108699156A (zh) | 2016-03-01 | 2018-10-23 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 具有降低的adcp的奥滨尤妥珠单抗和利妥昔单抗变体 |
AU2017231749A1 (en) | 2016-03-08 | 2018-09-20 | Academia Sinica | Methods for modular synthesis of N-glycans and arrays thereof |
EP3429603B1 (en) | 2016-03-15 | 2021-12-29 | Children's Medical Center Corporation | Methods and compositions relating to hematopoietic stem cell expansion |
JP6430025B2 (ja) | 2016-03-15 | 2018-11-28 | 中外製薬株式会社 | Pd−1系結合アンタゴニストおよび抗gpc3抗体を使用して癌を治療する方法 |
CA3016474A1 (en) | 2016-03-15 | 2017-09-21 | Mersana Therapeutics, Inc. | Napi2b-targeted antibody-drug conjugates and methods of use thereof |
CN109476756B (zh) | 2016-03-15 | 2022-05-31 | 埃泰美德(香港)有限公司 | 一种多特异性Fab融合蛋白及其用途 |
US10980894B2 (en) | 2016-03-29 | 2021-04-20 | Obi Pharma, Inc. | Antibodies, pharmaceutical compositions and methods |
CN109311995A (zh) | 2016-03-29 | 2019-02-05 | 台湾浩鼎生技股份有限公司 | 抗体、药物组合物和方法 |
EP3436578B1 (en) | 2016-03-30 | 2022-01-19 | F. Hoffmann-La Roche AG | Improved sortase |
EP3865511A1 (en) | 2016-04-14 | 2021-08-18 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-rspo3 antibodies and methods of use |
WO2017180821A1 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Methods of treating inflammatory diseases |
EP3443012A4 (en) | 2016-04-15 | 2019-09-11 | Bioatla, LLC | ANTI-AXL ANTIBODIES, ANTIBODY FRAGMENTS AND ITS IMMUNOCONJUGATES AND USES THEREOF |
WO2017181148A2 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Alpine Immune Sciences, Inc. | Icos ligand variant immunomodulatory proteins and uses thereof |
SG11201808783XA (en) | 2016-04-15 | 2018-11-29 | Alpine Immune Sciences Inc | Cd80 variant immunomodulatory proteins and uses thereof |
MX2018012492A (es) | 2016-04-15 | 2019-06-06 | Genentech Inc | Métodos para monitorear y tratar el cáncer. |
SG11201808630WA (en) | 2016-04-15 | 2018-10-30 | Alder Biopharmaceuticals Inc | Humanized anti-pacap antibodies and uses thereof |
AU2017248766A1 (en) | 2016-04-15 | 2018-11-01 | Genentech, Inc. | Methods for monitoring and treating cancer |
AU2017254674A1 (en) | 2016-04-21 | 2018-11-01 | Abbvie Stemcentrx Llc | Novel anti-BMPR1B antibodies and methods of use |
KR20180128496A (ko) | 2016-04-22 | 2018-12-03 | 오비아이 파머 인코퍼레이티드 | 글로보 계열 항원을 통한 면역 활성화 또는 면역 조정에 의한 암 면역요법 |
WO2017189279A1 (en) | 2016-04-27 | 2017-11-02 | Immunomedics, Inc. | Efficacy of anti-trop-2-sn-38 antibody drug conjugates for therapy of tumors relapsed/refractory to checkpoint inhibitors |
AU2017259869A1 (en) | 2016-05-02 | 2018-09-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | The contorsbody - a single chain target binder |
JP7089483B2 (ja) | 2016-05-11 | 2022-06-22 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 修飾された抗テネイシン抗体及び使用方法 |
RS63698B1 (sr) | 2016-05-13 | 2022-11-30 | Bioatla Inc | Anti-ror2 antitela, fragmenti antitela, njihovi imunokonjugati i njihove upotrebe |
US11623958B2 (en) | 2016-05-20 | 2023-04-11 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Single chain variable fragment CD3 binding proteins |
US10994033B2 (en) | 2016-06-01 | 2021-05-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Imaging methods using 18F-radiolabeled biologics |
KR102397783B1 (ko) | 2016-06-01 | 2022-05-12 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | Pd-l1 결합 폴리펩티드에 의한 pet 영상화 |
CN110603266A (zh) | 2016-06-02 | 2019-12-20 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于治疗癌症的ii型抗cd20抗体和抗cd20/cd3双特异性抗体 |
EP3252078A1 (en) | 2016-06-02 | 2017-12-06 | F. Hoffmann-La Roche AG | Type ii anti-cd20 antibody and anti-cd20/cd3 bispecific antibody for treatment of cancer |
KR102461666B1 (ko) | 2016-06-03 | 2022-11-01 | 얀센 바이오테크 인코포레이티드 | 혈청 알부민 결합 피브로넥틴 iii 형 도메인 |
CN109563124A (zh) | 2016-06-17 | 2019-04-02 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 多特异性抗体的纯化 |
WO2018009811A1 (en) | 2016-07-08 | 2018-01-11 | Genentech, Inc. | Use of human epididymis protein 4 (he4) for assessing responsiveness of muc 16-positive cancer treatment |
WO2018014260A1 (en) | 2016-07-20 | 2018-01-25 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | Multispecific antigen binding proteins and methods of use thereof |
WO2018018039A2 (en) | 2016-07-22 | 2018-01-25 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor (gitr) antibodies and methods of use thereof |
WO2018022479A1 (en) | 2016-07-25 | 2018-02-01 | Biogen Ma Inc. | Anti-hspa5 (grp78) antibodies and uses thereof |
CN110072545A (zh) | 2016-07-27 | 2019-07-30 | 台湾浩鼎生技股份有限公司 | 免疫原性/治疗性聚糖组合物及其用途 |
CN110088127A (zh) | 2016-07-28 | 2019-08-02 | 高山免疫科学股份有限公司 | Cd155变体免疫调节蛋白及其用途 |
US11834490B2 (en) | 2016-07-28 | 2023-12-05 | Alpine Immune Sciences, Inc. | CD112 variant immunomodulatory proteins and uses thereof |
JP7121724B2 (ja) | 2016-07-29 | 2022-08-18 | オービーアイ ファーマ,インコーポレイテッド | ヒト抗体、医薬組成物及び方法 |
CA3031734A1 (en) | 2016-07-29 | 2018-02-01 | Juno Therapeutics, Inc. | Anti-idiotypic antibodies against anti-cd19 antibodies |
JP2019530434A (ja) | 2016-08-05 | 2019-10-24 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | アゴニスト活性を有する多価及び多重エピトープ抗体ならびに使用方法 |
SG11201801024XA (en) | 2016-08-05 | 2018-05-30 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Therapeutic or preventive compositions for il-8-related diseases |
WO2018029124A1 (en) | 2016-08-08 | 2018-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
JP2019530646A (ja) | 2016-08-12 | 2019-10-24 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | タンパク質精製法 |
CN115598231A (zh) | 2016-08-15 | 2023-01-13 | 豪夫迈·罗氏有限公司(Ch) | 定量包含非离子表面活性剂和多肽的组合物中非离子表面活性剂的层析方法 |
CN109963868B (zh) | 2016-08-22 | 2023-11-14 | 醣基生医股份有限公司 | 抗体、结合片段及使用方法 |
CN109790220A (zh) | 2016-08-25 | 2019-05-21 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 与巨噬细胞激活剂组合的抗csf-1r抗体的间歇给药 |
US11254705B2 (en) | 2016-09-02 | 2022-02-22 | Sirenas Llc | Cyclic peptide analogs and conjugates thereof |
WO2018045379A1 (en) | 2016-09-02 | 2018-03-08 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Composition and methods of treating b cell disorders |
MX2019002696A (es) | 2016-09-06 | 2019-09-27 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Metodos para tratar o prevenir una infeccion del virus del zika. |
CN110198729A (zh) | 2016-09-09 | 2019-09-03 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 卷曲蛋白的选择性肽抑制剂 |
TW201825674A (zh) | 2016-09-09 | 2018-07-16 | 美商艾斯合顧問有限公司 | 表現雙特異性接合分子的溶瘤病毒 |
BR112019005129A2 (pt) | 2016-09-16 | 2019-06-04 | Shanghai Henlius Biotech Inc | anticorpos anti-pd-1 |
SG10201607778XA (en) | 2016-09-16 | 2018-04-27 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anti-Dengue Virus Antibodies, Polypeptides Containing Variant Fc Regions, And Methods Of Use |
WO2018050878A1 (en) | 2016-09-19 | 2018-03-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Complement factor based affinity chromatography |
KR20240035625A (ko) | 2016-09-21 | 2024-03-15 | 넥스트큐어 인코포레이티드 | Siglec-15를 위한 항체 및 이의 사용 방법 |
KR20190072528A (ko) | 2016-10-06 | 2019-06-25 | 제넨테크, 인크. | 암에 대한 치료 및 진단 방법 |
WO2018068201A1 (en) | 2016-10-11 | 2018-04-19 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | Single-domain antibodies and variants thereof against ctla-4 |
EP4032906A1 (en) | 2016-10-14 | 2022-07-27 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Methods of treating diseases |
EP3532496A1 (en) | 2016-10-28 | 2019-09-04 | Banyan Biomarkers, Inc. | Antibodies to ubiquitin c-terminal hydrolase l1 (uch-l1) and glial fibrillary acidic protein (gfap) and related methods |
EP3532091A2 (en) | 2016-10-29 | 2019-09-04 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Anti-mic antibidies and methods of use |
MX2019004775A (es) | 2016-11-03 | 2019-08-05 | Squibb Bristol Myers Co | Anticuerpos anti antigeno 4 del linfocito t citotoxico (ctla-4) activables y sus usos. |
JP2020503256A (ja) | 2016-11-04 | 2020-01-30 | ノビミューン エスアー | 抗cd19抗体およびそれを使用する方法 |
WO2018089807A2 (en) | 2016-11-11 | 2018-05-17 | The Regents Of The University Of California | Anti-cd46 antibodies and methods of use |
CA3042435A1 (en) | 2016-11-15 | 2018-05-24 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies |
US11279694B2 (en) | 2016-11-18 | 2022-03-22 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors |
TW201829463A (zh) | 2016-11-18 | 2018-08-16 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 抗hla-g抗體及其用途 |
CA3044274A1 (en) | 2016-11-21 | 2018-05-24 | Obi Pharma, Inc. | Conjugated biological molecules, pharmaceutical compositions and methods |
AU2017361887B2 (en) | 2016-11-21 | 2019-08-15 | Cureab Gmbh | Anti-GP73 antibodies and immunoconjugates |
JP7106563B2 (ja) | 2016-11-29 | 2022-07-26 | スミトモ ファーマ オンコロジー, インコーポレイテッド | ナフトフラン誘導体、その調製、および使用方法 |
WO2018106781A1 (en) | 2016-12-07 | 2018-06-14 | Genentech, Inc | Anti-tau antibodies and methods of use |
WO2018106776A2 (en) | 2016-12-07 | 2018-06-14 | Genentech, Inc. | Anti-tau antibodies and methods of use |
MX2019007332A (es) | 2016-12-19 | 2019-11-18 | Tolero Pharmaceuticals Inc | Péptidos indicadores y métodos para caracterizar sensibilidad. |
CN110072553B (zh) | 2016-12-22 | 2023-09-15 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 在抗pd-l1/pd1治疗失败之后抗csf-1r抗体与抗pd-l1抗体组合对肿瘤的治疗 |
US20180244785A1 (en) | 2017-01-09 | 2018-08-30 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Anti-fgfr antibodies and methods of use |
WO2018132597A1 (en) | 2017-01-12 | 2018-07-19 | Eureka Therapeutics, Inc. | Constructs targeting histone h3 peptide/mhc complexes and uses thereof |
JP6995127B2 (ja) | 2017-02-10 | 2022-02-04 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗トリプターゼ抗体、その組成物、及びその使用 |
WO2018152496A1 (en) | 2017-02-17 | 2018-08-23 | The Usa, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of zika virus infection |
US20180271996A1 (en) | 2017-02-28 | 2018-09-27 | Mersana Therapeutics, Inc. | Combination therapies of her2-targeted antibody-drug conjugates |
CA3052670A1 (en) | 2017-03-01 | 2018-09-07 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
CA3055574A1 (en) | 2017-03-09 | 2018-09-13 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Cd147 antibodies, activatable cd147 antibodies, and methods of making and use thereof |
GB201703876D0 (en) | 2017-03-10 | 2017-04-26 | Berlin-Chemie Ag | Pharmaceutical combinations |
NZ756395A (en) | 2017-03-16 | 2024-01-26 | Alpine Immune Sciences Inc | Cd80 variant immunomodulatory proteins and uses thereof |
WO2018170023A1 (en) | 2017-03-16 | 2018-09-20 | Alpine Immune Sciences, Inc. | Pd-l2 variant immunomodulatory proteins and uses thereof |
ES2963638T3 (es) | 2017-03-16 | 2024-04-01 | Alpine Immune Sciences Inc | Proteínas inmunomoduladoras de variantes de PD-L1 y usos de las mismas |
CA3057808A1 (en) | 2017-03-24 | 2018-09-27 | Zenyaku Kogyo Co., Ltd. | Anti-igm/b cell surface antigen bispecific antibody |
CN110392570A (zh) | 2017-03-27 | 2019-10-29 | 免疫医疗公司 | 用沙妥珠单抗格维替康和rad51抑制剂治疗表达trop-2的三阴性乳腺癌 |
EP3601350A1 (en) | 2017-03-27 | 2020-02-05 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Anti il-36r antibodies combination therapy |
AU2018244224A1 (en) | 2017-03-28 | 2019-09-19 | Genentech, Inc. | Methods of treating neurodegenerative diseases |
EP3601347B1 (en) | 2017-03-30 | 2021-11-03 | Progastrine et Cancers S.à r.l. | Compositions and methods for detecting and treating prostate cancer using progastrin binding molecule |
US11913958B2 (en) | 2017-03-30 | 2024-02-27 | Ecs-Progastrin Sa | Compositions and methods for detecting lung cancer |
CN108588126B (zh) | 2017-03-31 | 2020-04-10 | 北京百奥赛图基因生物技术有限公司 | Cd47基因人源化改造动物模型的制备方法及应用 |
JP7247101B2 (ja) | 2017-04-03 | 2023-03-28 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | Steap-1に結合する抗体 |
EP3606964A4 (en) | 2017-04-03 | 2020-12-09 | Immunomedics, Inc. | SUBCUTANE ADMINISTRATION OF ANTIBODY DRUG CONJUGATES FOR CANCER THERAPY |
TW201841916A (zh) | 2017-04-12 | 2018-12-01 | 美商麥珍塔治療學股份有限公司 | 芳香烴受體拮抗劑及其用途 |
WO2018189214A1 (en) | 2017-04-12 | 2018-10-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | A method for labeling of aldehyde containing target molecules |
EP3615569A1 (en) | 2017-04-25 | 2020-03-04 | The U.S.A. As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Antibodies and methods for the diagnosis and treatment of epstein barr virus infection |
SG11201909728XA (en) | 2017-04-26 | 2019-11-28 | Eureka Therapeutics Inc | Constructs specifically recognizing glypican 3 and uses thereof |
JP2020517695A (ja) | 2017-04-27 | 2020-06-18 | テサロ, インコーポレイテッド | リンパ球活性化遺伝子−3(lag−3)に対する抗体薬およびそれらの使用 |
TW201842929A (zh) | 2017-05-03 | 2018-12-16 | 美商必治妥美雅史谷比公司 | 結合至肌肉生長抑制素以纖維連接蛋白為主之支架結構域蛋白質的穩定調配物 |
MX2019013137A (es) | 2017-05-05 | 2020-07-14 | Allakos Inc | Metodos y composiciones para tratar enfermedades oculares alergicas. |
CN110891974B (zh) | 2017-05-12 | 2021-08-06 | 哈普恩治疗公司 | 间皮素结合蛋白质 |
CA3062656A1 (en) | 2017-05-17 | 2018-11-22 | Boston Biomedical, Inc. | Methods for treating cancer |
JP7220161B2 (ja) | 2017-05-26 | 2023-02-09 | ノビミューン エスアー | 抗CD47x抗メソテリン抗体およびそれを使用する方法 |
US11168144B2 (en) | 2017-06-01 | 2021-11-09 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Activatable anti-PDL1 antibodies, and methods of use thereof |
US10793634B2 (en) | 2017-06-09 | 2020-10-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Anti-TrkB antibodies |
CN111094334A (zh) | 2017-07-19 | 2020-05-01 | 美国卫生与公众服务部 | 用于诊断和***病毒感染的抗体和方法 |
US20210025877A1 (en) | 2017-07-20 | 2021-01-28 | CytomX Therapeutices, Inc. | Methods of qualitatively and/or quantitatively analyzing properties of activatable antibodies and uses thereof |
TWI823859B (zh) | 2017-07-21 | 2023-12-01 | 美商建南德克公司 | 癌症之治療及診斷方法 |
EP3665196B1 (en) | 2017-08-08 | 2022-10-19 | F. Hoffmann-La Roche AG | Obinutuzumab treatment of a dlbcl patient subgroup |
WO2019028555A1 (en) | 2017-08-09 | 2019-02-14 | University Of Saskatchewan | HER3 BINDING AGENTS AND USES THEREOF |
CA3070297A1 (en) | 2017-08-11 | 2019-02-14 | Genentech, Inc. | Anti-cd8 antibodies and uses thereof |
US10759865B2 (en) | 2017-08-22 | 2020-09-01 | Eyal Levit | Treatment of diabetes mellitus |
BR112020004231A2 (pt) | 2017-08-30 | 2020-09-08 | Cytomx Therapeutics, Inc. | anticorpos anti-cd166 ativáveis e métodos de uso dos mesmos |
WO2019055579A1 (en) | 2017-09-12 | 2019-03-21 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | TREATMENT REGIME FOR CANCERS THAT ARE INSENSITIVE TO BCL-2 INHIBITORS USING THE MCL-1 ALVOCIDIB INHIBITOR |
WO2019053272A1 (en) | 2017-09-15 | 2019-03-21 | King's College London | COMPOSITIONS AND METHODS FOR IMPROVING T GAMMA DELTA LYMPHOCYTES IN INTESTINE |
CA3198255A1 (en) | 2017-10-10 | 2019-04-18 | Alpine Immune Sciences, Inc. | Ctla-4 variant immunomodulatory proteins and uses thereof |
WO2019075090A1 (en) | 2017-10-10 | 2019-04-18 | Tilos Therapeutics, Inc. | ANTI-LAP ANTIBODIES AND USES THEREOF |
WO2019075270A1 (en) | 2017-10-12 | 2019-04-18 | Amesino Llc | VEGFR ANTIBODY LIGHT CHAIN FUSION PROTEIN |
KR102385495B1 (ko) | 2017-10-14 | 2022-04-15 | 애브비 인코포레이티드 | 항-cd71 활성화 가능한 항체 약물 접합체 및 이의 사용 방법 |
BR112020007309A2 (pt) | 2017-10-14 | 2020-09-29 | Cytomx Therapeutics, Inc. | anticorpos, anticorpos ativáveis, anticorpos biespecíficos e anticorpos ativáveis biespecíficos e métodos de uso dos mesmos |
WO2019079520A2 (en) | 2017-10-18 | 2019-04-25 | Alpine Immune Sciences, Inc. | ICOS VARIANT LIGAND IMMUNOMODULATORY IMMUNOMODULATORY PROTEINS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF |
BR112020007321A2 (pt) | 2017-10-20 | 2020-09-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | conjugado de anticorpo, uso, uso de um marcador isotópico estável e kit |
MX2020004100A (es) | 2017-10-30 | 2020-07-24 | Hoffmann La Roche | Metodo para generacion in vivo de anticuerpos multiespecificos a partir de anticuerpos monoespecificos. |
CN111683669A (zh) | 2017-10-31 | 2020-09-18 | 美真达治疗公司 | 用于造血干细胞和祖细胞移植疗法的组合物和方法 |
EP3704232A1 (en) | 2017-10-31 | 2020-09-09 | Magenta Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for the expansion of hematopoietic stem and progenitor cells |
MA49911A (fr) | 2017-11-01 | 2020-06-24 | Juno Therapeutics Inc | Anticorps et récepteurs antigéniques chimériques spécifiques de l'antigene de maturation des lymphocytes b |
JP2021500930A (ja) | 2017-11-01 | 2021-01-14 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | Compボディ−多価標的結合物質 |
AU2018358904A1 (en) | 2017-11-01 | 2020-04-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | TriFab-contorsbody |
AU2018359967A1 (en) | 2017-11-06 | 2020-04-23 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
PT3720879T (pt) | 2017-12-05 | 2022-07-13 | Progastrine Et Cancers S A R L | Terapia de combinação entre anticorpo anti-progastrina e imunoterapia para tratar o cancro |
WO2019123262A1 (en) | 2017-12-18 | 2019-06-27 | VIIV Healthcare UK (No.5) Limited | Antigen binding polypeptides |
WO2019126536A1 (en) | 2017-12-20 | 2019-06-27 | Alexion Pharmaceuticals Inc. | Humanized anti-cd200 antibodies and uses thereof |
CN111527107A (zh) | 2017-12-21 | 2020-08-11 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 结合hla-a2/wt1的抗体 |
JP7314146B2 (ja) | 2017-12-28 | 2023-07-25 | 中外製薬株式会社 | 細胞傷害誘導治療剤 |
US11905327B2 (en) | 2017-12-28 | 2024-02-20 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | Single-domain antibodies and variants thereof against TIGIT |
EP3731864A1 (en) | 2017-12-29 | 2020-11-04 | F. Hoffmann-La Roche SA | Anti-vegf antibodies and methods of use |
CA3087527A1 (en) | 2018-01-03 | 2019-07-11 | Magenta Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for the expansion of hematopoietic stem and progenitor cells and treatment of inherited metabolic disorders |
CN112313339A (zh) | 2018-01-05 | 2021-02-02 | 渥太华医院研究所 | 修饰的牛痘载体 |
SG11202004233UA (en) | 2018-01-15 | 2020-06-29 | Nanjing Legend Biotech Co Ltd | Single-domain antibodies and variants thereof against pd-1 |
US20200339686A1 (en) | 2018-01-16 | 2020-10-29 | Lakepharma, Inc. | Bispecific antibody that binds cd3 and another target |
MA51793A (fr) | 2018-02-08 | 2020-12-16 | Hoffmann La Roche | Molécules bispécifiques de liaison à l'antigène et procédés d'utilisation |
TWI829667B (zh) | 2018-02-09 | 2024-01-21 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 結合gprc5d之抗體 |
TW202000702A (zh) | 2018-02-26 | 2020-01-01 | 美商建南德克公司 | 用於抗tigit拮抗劑抗體及抗pd-l1拮抗劑抗體治療之投藥 |
EP3762420A1 (en) | 2018-03-09 | 2021-01-13 | CytomX Therapeutics, Inc. | Activatable cd147 antibodies and methods of making and use thereof |
RU2020128013A (ru) | 2018-03-14 | 2022-04-15 | Бейцзин Сюаньи Фармасайенсиз Ко., Лтд. | Антитела против клаудина 18.2 |
US20200040103A1 (en) | 2018-03-14 | 2020-02-06 | Genentech, Inc. | Anti-klk5 antibodies and methods of use |
CN112119090B (zh) | 2018-03-15 | 2023-01-13 | 中外制药株式会社 | 对寨卡病毒具有交叉反应性的抗登革热病毒抗体及使用方法 |
WO2019191416A1 (en) | 2018-03-29 | 2019-10-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of purifying monomeric monoclonal antibodies |
CN111936625A (zh) | 2018-03-29 | 2020-11-13 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 调节哺乳动物细胞中的生乳活性 |
SG11202006674QA (en) | 2018-03-30 | 2020-08-28 | Nanjing Legend Biotech Co Ltd | Single-domain antibodies against lag-3 and uses thereof |
TW202011029A (zh) | 2018-04-04 | 2020-03-16 | 美商建南德克公司 | 偵測及定量fgf21之方法 |
IT201800004253A1 (it) | 2018-04-05 | 2019-10-05 | Composizioni e metodi per il trattamento della tachicardia ventricolare polimorfa catecolaminergica dominante ereditaria. | |
US11648317B2 (en) | 2018-04-13 | 2023-05-16 | Genentech, Inc. | Stable anti-CD79B immunoconjugate formulations |
AR114789A1 (es) | 2018-04-18 | 2020-10-14 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos anti-hla-g y uso de los mismos |
US20210171610A1 (en) | 2018-05-02 | 2021-06-10 | The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Antibodies and methods for the diagnosis, prevention, and treatment of epstein barr virus infection |
AU2019271149B2 (en) | 2018-05-14 | 2023-07-13 | Werewolf Therapeutics, Inc. | Activatable interleukin 12 polypeptides and methods of use thereof |
ES2955511T3 (es) | 2018-05-14 | 2023-12-04 | Werewolf Therapeutics Inc | Polipéptidos de interleucina 2 activables y métodos de uso de los mismos |
WO2019224718A2 (en) | 2018-05-24 | 2019-11-28 | Janssen Biotech, Inc. | Psma binding agents and uses thereof |
US20210363219A1 (en) | 2018-06-15 | 2021-11-25 | Alpine Immune Sciences, Inc. | Pd-1 variant immunomodulatory proteins and uses thereof |
TW202035444A (zh) | 2018-06-27 | 2020-10-01 | 台灣浩鼎生技股份有限公司 | 用於糖蛋白工程的糖苷合成酶變體及其使用方法 |
EA202190094A1 (ru) | 2018-06-29 | 2021-04-21 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Антитела против cd40 для применения в лечении аутоиммунного заболевания |
JP7072715B2 (ja) | 2018-07-20 | 2022-05-20 | サーフィス オンコロジー インコーポレイテッド | 抗cd112r組成物及び方法 |
JP7412409B2 (ja) | 2018-07-31 | 2024-01-12 | アムジェン インコーポレイテッド | マスクされた抗体の医薬製剤 |
JP2021533149A (ja) | 2018-08-08 | 2021-12-02 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | タンパク質製剤のためのトリプトファン誘導体及びl−メチオニンの使用 |
EP3833327A1 (en) | 2018-08-10 | 2021-06-16 | Amgen Inc. | Method of preparing an antibody pharmaceutical formulation |
EA202190451A1 (ru) | 2018-08-10 | 2021-07-13 | Чугаи Сейяку Кабусики Кайся | Анти-cd137 антигенсвязывающие молекулы и их применение |
MA53493A (fr) | 2018-08-31 | 2021-07-07 | Alx Oncology Inc | Polypeptides leurres |
CN112771077A (zh) | 2018-08-31 | 2021-05-07 | 瑞泽恩制药公司 | 针对cd3/c20双特异性抗体的减轻细胞因子释放综合征的给药策略 |
KR20210071976A (ko) | 2018-09-04 | 2021-06-16 | 마젠타 테라퓨틱스 인코포레이티드 | 아릴 하이드로카본 수용체 길항제 및 사용 방법 |
US20210371537A1 (en) | 2018-09-18 | 2021-12-02 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Anti-tnfr2 antibodies and uses thereof |
JP2022501332A (ja) | 2018-09-19 | 2022-01-06 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 膀胱がんの治療方法および診断方法 |
ES2955032T3 (es) | 2018-09-21 | 2023-11-28 | Hoffmann La Roche | Métodos de diagnóstico para el cáncer de mama triple negativo |
IL281683B2 (en) | 2018-09-25 | 2023-04-01 | Harpoon Therapeutics Inc | dll3 binding proteins and methods of use |
WO2020069398A1 (en) | 2018-09-27 | 2020-04-02 | Akrevia Therapeutics Inc. | Masked cytokine polypeptides |
WO2020076969A2 (en) | 2018-10-10 | 2020-04-16 | Tilos Therapeutics, Inc. | Anti-lap antibody variants and uses thereof |
WO2020076776A1 (en) | 2018-10-10 | 2020-04-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for membrane gas transfer in high density bioreactor culture |
EP3868784A4 (en) | 2018-10-15 | 2022-07-27 | Industry-Academic Cooperation Foundation, Yonsei University | ANTIBODIES WITH INCREASED PRODUCTIVITY AND METHODS FOR THEIR PRODUCTION |
WO2020081493A1 (en) | 2018-10-16 | 2020-04-23 | Molecular Templates, Inc. | Pd-l1 binding proteins |
WO2020081767A1 (en) | 2018-10-18 | 2020-04-23 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for sarcomatoid kidney cancer |
CN113366021A (zh) | 2018-10-23 | 2021-09-07 | 格雷卡迪亚尔诊断有限公司 | 糖基化Apo J特异性抗体及其用途 |
RU2724469C2 (ru) | 2018-10-31 | 2020-06-23 | Закрытое Акционерное Общество "Биокад" | Моноклональное антитело, которое специфически связывается с cd20 |
EP3873531A1 (en) | 2018-11-02 | 2021-09-08 | Cytomx Therapeutics Inc. | Activatable anti-cd166 antibodies and methods of use thereof |
HUP1800376A2 (hu) | 2018-11-07 | 2020-05-28 | Richter Gedeon Nyrt | Sejttenyészetben elõállított rekombináns glikoprotein glikozilációs-mintázatának megváltoztatására szolgáló módszer |
CN113056288A (zh) | 2018-11-20 | 2021-06-29 | 康奈尔大学 | 放射性核素的大环配合物及其在癌症的放射治疗中的应用 |
JP2022510276A (ja) | 2018-11-30 | 2022-01-26 | アルパイン イミューン サイエンシズ インコーポレイテッド | Cd86バリアント免疫調節タンパク質およびその使用 |
US11034710B2 (en) | 2018-12-04 | 2021-06-15 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | CDK9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer |
MX2021006429A (es) | 2018-12-06 | 2021-07-15 | Cytomx Therapeutics Inc | Sustratos escindibles con matriz de metaloproteasa, serina o cisteína escindible con proteasa y métodos de uso de estos. |
WO2020117257A1 (en) | 2018-12-06 | 2020-06-11 | Genentech, Inc. | Combination therapy of diffuse large b-cell lymphoma comprising an anti-cd79b immunoconjugates, an alkylating agent and an anti-cd20 antibody |
EP3893916A4 (en) | 2018-12-11 | 2023-03-29 | Q32 Bio Inc. | FUSION PROTEIN CONSTRUCTS FOR A COMPLEMENT-ASSOCIATED DISEASE |
JP2022514290A (ja) | 2018-12-20 | 2022-02-10 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 改変抗体fcおよび使用方法 |
PE20211603A1 (es) | 2018-12-21 | 2021-08-18 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos que se unen a cd3 |
SG11202106116QA (en) | 2018-12-21 | 2021-07-29 | Genentech Inc | Methods of producing polypeptides using a cell line resistant to apoptosis |
KR20210141447A (ko) | 2018-12-26 | 2021-11-23 | 실리오 디벨럽먼트, 인크. | 항-ctla4 항체 및 이의 사용 방법 |
EP3914291A2 (en) | 2019-01-22 | 2021-12-01 | F. Hoffmann-La Roche AG | Immunoglobulin a antibodies and methods of production and use |
CA3124515A1 (en) | 2019-01-23 | 2020-07-30 | Genentech, Inc. | Methods of producing multimeric proteins in eukaryotic host cells |
EP3915581A4 (en) | 2019-01-24 | 2023-03-22 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | NOVEL CANCER ANTIGENS AND ANTIBODIES OF THESE ANTIGENS |
US20220096651A1 (en) | 2019-01-29 | 2022-03-31 | Juno Therapeutics, Inc. | Antibodies and chimeric antigen receptors specific for receptor tyrosine kinase like orphan receptor 1 (ror1) |
US20220080053A1 (en) | 2019-02-07 | 2022-03-17 | Sanofi | Use of anti-ceacam5 immunoconjugates for treating lung cancer |
EP3693023A1 (en) | 2019-02-11 | 2020-08-12 | Sanofi | Use of anti-ceacam5 immunoconjugates for treating lung cancer |
CN113874394B (zh) | 2019-02-20 | 2024-01-19 | 和铂抗体有限公司 | 抗体 |
CN113677372A (zh) | 2019-02-26 | 2021-11-19 | 西托姆克斯治疗公司 | 可活化免疫检查点抑制剂和经缀合可活化抗体的组合疗法 |
MX2021010313A (es) | 2019-02-27 | 2021-09-23 | Genentech Inc | Dosificacion para el tratamiento con anticuerpos anti-tigit y anti-cd20 o anti-cd38. |
CA3131953A1 (en) | 2019-03-01 | 2020-09-10 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Anti-tnfr2 antibodies and uses thereof |
BR112021016198A2 (pt) | 2019-03-08 | 2021-11-03 | Boehringer Ingelheim Int Gmbh | Formulações de anticorpo anti-il-36r |
CA3130446A1 (en) | 2019-03-14 | 2020-09-17 | Genentech, Inc. | Treatment of cancer with her2xcd3 bispecific antibodies in combination with anti-her2 mab |
JP2022525149A (ja) | 2019-03-20 | 2022-05-11 | スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー, インコーポレイテッド | ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病(aml)の処置 |
CA3131705A1 (en) | 2019-03-27 | 2020-10-01 | Umc Utrecht Holding B.V. | Engineered iga antibodies and methods of use |
CN113646630A (zh) | 2019-03-29 | 2021-11-12 | 百时美施贵宝公司 | 测量色谱树脂的疏水性的方法 |
HUP1900112A1 (hu) | 2019-04-04 | 2020-10-28 | Richter Gedeon Nyrt | Immunglobulinok affinitás kromatográfiájának fejlesztése kötést megelõzõ flokkulálás alkalmazásával |
EP3956664A1 (en) | 2019-04-18 | 2022-02-23 | Genentech, Inc. | Antibody potency assay |
KR20220004087A (ko) | 2019-04-19 | 2022-01-11 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 항체 개변 부위 인식 키메라 수용체 |
AR118720A1 (es) | 2019-04-19 | 2021-10-27 | Janssen Biotech Inc | Métodos para tratar el cáncer de próstata con un anticuerpo anti-psma / cd3 |
AU2020258480A1 (en) | 2019-04-19 | 2021-10-21 | Genentech, Inc. | Anti-mertk antibodies and their methods of use |
PE20220287A1 (es) | 2019-05-09 | 2022-02-25 | Boehringer Ingelheim Int | Anticuerpos anti-sema3a y sus usos para tratar enfermedades oculares |
JP2022532217A (ja) | 2019-05-14 | 2022-07-13 | ウェアウルフ セラピューティクス, インコーポレイテッド | 分離部分及びその使用方法 |
AU2020275415A1 (en) | 2019-05-14 | 2021-11-25 | Genentech, Inc. | Methods of using anti-CD79B immunoconjugates to treat follicular lymphoma |
AR119264A1 (es) | 2019-06-05 | 2021-12-09 | Genentech Inc | Método para reutilización de cromatografía |
CN114245802A (zh) | 2019-06-20 | 2022-03-25 | 石药集团巨石生物制药有限公司 | 修饰的il-2蛋白、peg偶联物及其用途 |
TW202115112A (zh) | 2019-06-27 | 2021-04-16 | 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 | 抗-angpt2抗體 |
CA3139250A1 (en) | 2019-07-10 | 2021-01-14 | Naoki Kimura | Claudin-6 binding molecules and uses thereof |
CN114341187A (zh) | 2019-07-12 | 2022-04-12 | 中外制药株式会社 | 抗突变型fgfr3抗体及其用途 |
AR119393A1 (es) | 2019-07-15 | 2021-12-15 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos que se unen a nkg2d |
CN114144436A (zh) | 2019-07-24 | 2022-03-04 | H.隆德贝克有限公司 | 抗mGluR5抗体及其用途 |
CN112300279A (zh) | 2019-07-26 | 2021-02-02 | 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 | 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物 |
JP2022543551A (ja) | 2019-07-31 | 2022-10-13 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | Gprc5dに結合する抗体 |
CR20220019A (es) | 2019-07-31 | 2022-02-11 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos que se fijan a gprc5d |
DE102019121007A1 (de) | 2019-08-02 | 2021-02-04 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Antigenbindende Proteine, die spezifisch an MAGE-A binden |
US20210032370A1 (en) | 2019-08-02 | 2021-02-04 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Recruiting agent further binding an mhc molecule |
WO2021024020A1 (en) | 2019-08-06 | 2021-02-11 | Astellas Pharma Inc. | Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 and immune checkpoint inhibitors for treatment of cancer |
KR102509648B1 (ko) | 2019-08-06 | 2023-03-15 | 아프리노이아 테라퓨틱스 리미티드 | 병리학적 타우 종에 결합하는 항체 및 이의 용도 |
CR20220095A (es) | 2019-09-04 | 2022-06-06 | Genentech Inc | Agentes de unión a cd8 y usos de los mismos |
PE20221906A1 (es) | 2019-09-18 | 2022-12-23 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-klk7, anticuerpos anti-klk5, anticuerpos multiespecificos anti-klk5/klk7 y metodos de uso |
CN114650844A (zh) | 2019-09-23 | 2022-06-21 | 西托姆克斯治疗公司 | 抗cd47抗体、可活化抗cd47抗体及其使用方法 |
TW202126685A (zh) | 2019-09-24 | 2021-07-16 | 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 | 抗nrp1a抗體及其用於治療眼或眼部疾病之用途 |
JP2022548978A (ja) | 2019-09-27 | 2022-11-22 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 薬抗tigit及び抗pd-l1アンタゴニスト抗体を用いた処置のための投薬 |
US20240058466A1 (en) | 2019-10-04 | 2024-02-22 | TAE Life Sciences | Antibody Compositions Comprising Fc Mutations and Site-Specific Conjugation Properties For Use In Treating Cancer, Immunological Disorders, and Methods Thereof |
JP7413519B2 (ja) | 2019-10-18 | 2024-01-15 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | びまん性大細胞型b細胞リンパ腫を処置するための抗cd79b免疫抱合体の使用方法 |
IL292458A (en) | 2019-11-06 | 2022-06-01 | Genentech Inc | Diagnostic and treatment methods for the treatment of hematological cancer |
WO2021094508A1 (en) | 2019-11-15 | 2021-05-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Prevention of visible particle formation in aqueous protein solutions |
CA3163897A1 (en) | 2019-12-06 | 2021-06-10 | Juno Therapeutics, Inc. | Anti-idiotypic antibodies to bcma-targeted binding domains and related compositions and methods |
KR20220122656A (ko) | 2019-12-06 | 2022-09-02 | 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 | Gprc5d-표적화 결합 도메인에 대한 항-이디오타입 항체 및 관련 조성물 및 방법 |
AU2020403145A1 (en) | 2019-12-13 | 2022-07-07 | Genentech, Inc. | Anti-Ly6G6D antibodies and methods of use |
US20210230278A1 (en) | 2019-12-18 | 2021-07-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | Antibodies binding to HLA-A2/MAGE-A4 |
AU2020412609A1 (en) | 2019-12-23 | 2022-06-16 | Genentech, Inc. | Apolipoprotein L1-specific antibodies and methods of use |
AU2019479791A1 (en) | 2019-12-27 | 2022-07-14 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anti-CTLA-4 antibody and use thereof |
WO2021141996A1 (en) | 2020-01-06 | 2021-07-15 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Single- and multi-chain polypeptides that bind specifically to cd3 epsilon |
CN110818795B (zh) | 2020-01-10 | 2020-04-24 | 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 | 抗tigit抗体和使用方法 |
WO2021144020A1 (en) | 2020-01-15 | 2021-07-22 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Antigen binding proteins specifically binding prame |
WO2021194481A1 (en) | 2020-03-24 | 2021-09-30 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
WO2022050954A1 (en) | 2020-09-04 | 2022-03-10 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
CN115697400A (zh) | 2020-01-31 | 2023-02-03 | 思进股份有限公司 | 抗cd30抗体-药物缀合物及其用于治疗非霍奇金淋巴瘤的用途 |
TW202144395A (zh) | 2020-02-12 | 2021-12-01 | 日商中外製藥股份有限公司 | 用於癌症之治療的抗cd137抗原結合分子 |
JP2023516952A (ja) | 2020-02-28 | 2023-04-21 | ジェンザイム・コーポレーション | 最適化された薬物コンジュゲーションのための改変された結合ポリペプチド |
JP2023515633A (ja) | 2020-02-28 | 2023-04-13 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | 放射性標識されたフィブロネクチンに基づく足場および抗体ならびにそのセラノスティクス的使用 |
GB202003632D0 (en) | 2020-03-12 | 2020-04-29 | Harbour Antibodies Bv | SARS-Cov-2 (SARS2, COVID-19) antibodies |
IL296256A (en) | 2020-03-13 | 2022-11-01 | Genentech Inc | Antibodies against interleukin-33 and uses thereof |
CN117510630A (zh) | 2020-03-19 | 2024-02-06 | 基因泰克公司 | 同种型选择性抗TGF-β抗体及使用方法 |
EP4127153A2 (en) | 2020-03-26 | 2023-02-08 | Genentech, Inc. | Modified mammalian cells having reduced host cell proteins |
JP2023520412A (ja) | 2020-03-31 | 2023-05-17 | レパトワー イミューン メディシンズ, インコーポレイテッド | バーコード化可能な交換可能ペプチド-mhc多量体ライブラリー |
WO2021202959A1 (en) | 2020-04-03 | 2021-10-07 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
WO2021207449A1 (en) | 2020-04-09 | 2021-10-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Affinity matured anti-lap antibodies and uses thereof |
BR112022020440A2 (pt) | 2020-04-10 | 2022-12-27 | Cytomx Therapeutics Inc | Construtos de citocinas ativáveis e composições e métodos relacionados |
WO2021214221A1 (en) | 2020-04-24 | 2021-10-28 | Sanofi | Antitumor combinations containing anti-ceacam5 antibody conjugates and folfiri |
IL297541A (en) | 2020-04-24 | 2022-12-01 | Genentech Inc | Methods for using anti-cd79b immunoconjugates |
KR20230005203A (ko) | 2020-04-24 | 2023-01-09 | 사노피 | 항-ceacam5 항체 접합체 및 folfox를 함유하는 항종양 조합 |
IL297207A (en) | 2020-04-24 | 2022-12-01 | Sanofi Sa | Combinations against tumors containing conjugates of antibodies to trifluridine, ceacam5 and tipiracil |
KR20230005176A (ko) | 2020-04-24 | 2023-01-09 | 사노피 | 항-ceacam5 항체 콘쥬게이트 및 세툭시맙을 함유하는 항종양 조합물 |
WO2021222167A1 (en) | 2020-04-28 | 2021-11-04 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for non-small cell lung cancer immunotherapy |
WO2021224633A1 (en) | 2020-05-06 | 2021-11-11 | Orchard Therapeutics (Europe) Limited | Treatment for neurodegenerative diseases |
EP4149421A1 (en) | 2020-05-15 | 2023-03-22 | F. Hoffmann-La Roche AG | Prevention of visible particle formation in parenteral protein solutions |
CN115605185A (zh) | 2020-05-19 | 2023-01-13 | 豪夫迈·罗氏有限公司(Ch) | 螯合剂用于防止胃肠外蛋白质溶液中形成可见颗粒的用途 |
KR20230015997A (ko) | 2020-05-26 | 2023-01-31 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 항-pd-1 항체 |
GB202007842D0 (en) | 2020-05-26 | 2020-07-08 | Quell Therapeutics Ltd | Polypeptide useful in adoptive cell therapy |
BR112022025227A2 (pt) | 2020-06-11 | 2023-01-03 | Genentech Inc | Conjugados, composição farmacêutica, formulação líquida, métodos para preparar um conjugado, para aumentar a estabilidade, para tratar um indivíduo, para entregar um polipeptídeo de ligação, para entregar um peptídeo curto, para entregar um agente biologicamente ativo, método para reduzir a conjugação lipídio-proteína-esqueleto e método para aumentar a atividade biológica, uso do conjugado e sistema ou kit |
WO2021252977A1 (en) | 2020-06-12 | 2021-12-16 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for cancer immunotherapy |
KR20230025691A (ko) | 2020-06-16 | 2023-02-22 | 제넨테크, 인크. | 삼중 음성 유방암을 치료하기 위한 방법과 조성물 |
KR20230024368A (ko) | 2020-06-18 | 2023-02-20 | 제넨테크, 인크. | 항-tigit 항체 및 pd-1 축 결합 길항제를 사용한 치료 |
WO2021255143A1 (en) | 2020-06-19 | 2021-12-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antibodies binding to cd3 and folr1 |
AU2021291011A1 (en) | 2020-06-19 | 2023-01-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antibodies binding to CD3 and CD19 |
TW202216766A (zh) | 2020-06-19 | 2022-05-01 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 與cd3結合之抗體 |
WO2021255146A1 (en) | 2020-06-19 | 2021-12-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antibodies binding to cd3 and cea |
JP2023533217A (ja) | 2020-06-24 | 2023-08-02 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | アポトーシス耐性細胞株 |
WO2022006562A1 (en) | 2020-07-03 | 2022-01-06 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Multispecific coronavirus antibodies |
IL298993A (en) | 2020-07-07 | 2023-02-01 | BioNTech SE | Therapeutic RNA for HPV positive cancer |
JP2023532764A (ja) | 2020-07-07 | 2023-07-31 | エフ. ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | 治療用タンパク質製剤の安定剤としての代替界面活性剤 |
IL299771A (en) | 2020-07-10 | 2023-03-01 | Inst Nat Sante Rech Med | Methods and compounds for the treatment of epilepsy |
CN115812149A (zh) | 2020-07-13 | 2023-03-17 | 基因泰克公司 | 用于预测多肽免疫原性的基于细胞的方法 |
PE20231300A1 (es) | 2020-07-17 | 2023-08-24 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-notch2 y metodos de uso |
EP4182458A2 (en) | 2020-07-20 | 2023-05-24 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods and compositions for treatment and prevention of coronavirus infection |
JP2023536326A (ja) | 2020-08-05 | 2023-08-24 | ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド | Ror1標的結合ドメインに対する抗イディオタイプ抗体ならびに関連する組成物および方法 |
WO2022031948A1 (en) | 2020-08-07 | 2022-02-10 | Genentech, Inc. | T cell-based methods for predicting polypeptide immunogenicity |
MX2023001440A (es) | 2020-08-07 | 2023-03-06 | Genentech Inc | Proteinas de fusion del ligando para flt3 y metodos de uso. |
CN116419747A (zh) | 2020-08-07 | 2023-07-11 | 福蒂斯治疗公司 | 靶向cd46的免疫偶联物及其使用方法 |
US20230295258A1 (en) | 2020-08-11 | 2023-09-21 | Kanaph Therapeutics Inc. | Fusion protein comprising il-12 and anti-fap antibody, and use thereof |
GB202013477D0 (en) | 2020-08-27 | 2020-10-14 | Quell Therapeutics Ltd | Nucleic acid constructs for expressing polypeptides in cells |
CA3192344A1 (en) | 2020-08-28 | 2022-03-03 | Genentech, Inc. | Crispr/cas9 multiplex knockout of host cell proteins |
JP2023540732A (ja) | 2020-09-04 | 2023-09-26 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 抗ceacam5抗体及びコンジュゲート並びにそれらの使用 |
CN116406291A (zh) | 2020-10-05 | 2023-07-07 | 基因泰克公司 | 用抗fcrh5/抗cd3双特异性抗体进行治疗的给药 |
WO2022087154A1 (en) | 2020-10-20 | 2022-04-28 | Repertoire Immune Medicines, Inc. | Mhc class ii peptide multimers and uses thereof |
AR123855A1 (es) | 2020-10-20 | 2023-01-18 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-mertk conjugados con peg y métodos de uso |
CA3196539A1 (en) | 2020-11-04 | 2022-05-12 | Chi-Chung Li | Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies |
CA3196076A1 (en) | 2020-11-04 | 2022-05-12 | Chi-Chung Li | Subcutaneous dosing of anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies |
AU2021374594A1 (en) | 2020-11-04 | 2023-06-01 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies and anti-cd79b antibody drug conjugates |
MX2023005234A (es) | 2020-11-06 | 2023-05-18 | Novartis Ag | Terapia de combinacion de agente anti-cd19 y agente de direccionamiento a celulas b para el tratamiento de neoplasias malignas de celulas b. |
TW202245808A (zh) | 2020-12-21 | 2022-12-01 | 德商拜恩迪克公司 | 用於治療癌症之治療性rna |
WO2022135667A1 (en) | 2020-12-21 | 2022-06-30 | BioNTech SE | Therapeutic rna for treating cancer |
WO2022135666A1 (en) | 2020-12-21 | 2022-06-30 | BioNTech SE | Treatment schedule for cytokine proteins |
WO2022140797A1 (en) | 2020-12-23 | 2022-06-30 | Immunowake Inc. | Immunocytokines and uses thereof |
EP4281187A1 (en) | 2021-01-20 | 2023-11-29 | Bioentre LLC | Ctla4-binding proteins and methods of treating cancer |
CA3209579A1 (en) | 2021-01-27 | 2022-08-04 | Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. | Single-domain antibody against cd16a and use thereof |
US20240059789A1 (en) | 2021-01-28 | 2024-02-22 | Janssen Biotech, Inc. | Psma binding proteins and uses thereof |
WO2022169872A1 (en) | 2021-02-03 | 2022-08-11 | Genentech, Inc. | Multispecific binding protein degrader platform and methods of use |
WO2022170008A2 (en) | 2021-02-05 | 2022-08-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Anti-il1rap antibodies |
CA3209364A1 (en) | 2021-03-01 | 2022-09-09 | Jennifer O'neil | Combination of masked ctla4 and pd1/pdl1 antibodies for treating cancer |
WO2022187270A1 (en) | 2021-03-01 | 2022-09-09 | Xilio Development, Inc. | Combination of ctla4 and pd1/pdl1 antibodies for treating cancer |
EP4294927A2 (en) | 2021-03-10 | 2023-12-27 | Immunowake Inc. | Immunomodulatory molecules and uses thereof |
WO2022192647A1 (en) | 2021-03-12 | 2022-09-15 | Genentech, Inc. | Anti-klk7 antibodies, anti-klk5 antibodies, multispecific anti-klk5/klk7 antibodies, and methods of use |
TW202304958A (zh) | 2021-03-16 | 2023-02-01 | 美商Cytomx生物製藥公司 | 經遮蔽之可活化之細胞介素構築體及相關之組成物及方法 |
CA3212599A1 (en) | 2021-03-22 | 2022-09-29 | Novimmune S.A. | Bispecific antibodies targeting cd47 and pd-l1 and methods of use thereof |
IL305827A (en) | 2021-03-22 | 2023-11-01 | Novimmune Sa | Bispecific antibodies targeting CD47 and PD-L1 and methods of using them |
EP4314049A1 (en) | 2021-03-25 | 2024-02-07 | Dynamicure Biotechnology LLC | Anti-igfbp7 constructs and uses thereof |
CN117279664A (zh) | 2021-04-10 | 2023-12-22 | 普方生物制药美国公司 | Folr1结合剂、其偶联物及其使用方法 |
AR125344A1 (es) | 2021-04-15 | 2023-07-05 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anticuerpo anti-c1s |
JP2024514222A (ja) | 2021-04-19 | 2024-03-28 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 改変された哺乳動物細胞 |
EP4326768A1 (en) | 2021-04-23 | 2024-02-28 | Profoundbio Us Co. | Anti-cd70 antibodies, conjugates thereof and methods of using the same |
KR20240005691A (ko) | 2021-04-30 | 2024-01-12 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 항-cd20/항-cd3 이중특이적 항체 및 항-cd79b 항체 약물 접합체를 이용한 병용 치료를 위한 투약 |
AU2021443863A1 (en) | 2021-04-30 | 2023-10-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody |
WO2022235940A1 (en) | 2021-05-06 | 2022-11-10 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Antibodies against alk and methods of use thereof |
EP4333987A1 (en) | 2021-05-07 | 2024-03-13 | Viela Bio, Inc. | Use of an anti-cd19 antibody to treat myasthenia gravis |
EP4342497A1 (en) | 2021-05-10 | 2024-03-27 | Kawasaki Institute of Industrial Promotion | Antibody having reduced binding affinity for antigen |
CA3218170A1 (en) | 2021-05-12 | 2022-11-17 | Jamie Harue HIRATA | Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma |
WO2022246259A1 (en) | 2021-05-21 | 2022-11-24 | Genentech, Inc. | Modified cells for the production of a recombinant product of interest |
TW202306994A (zh) | 2021-06-04 | 2023-02-16 | 日商中外製藥股份有限公司 | 抗ddr2抗體及其用途 |
WO2022261183A2 (en) | 2021-06-08 | 2022-12-15 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods for treating and/or identifying an agent for treating intestinal cancers |
EP4352096A1 (en) | 2021-06-08 | 2024-04-17 | Xyphos Biosciences Inc. | Antibody-nkg2d ligand domain fusion protein |
EP4351635A1 (en) | 2021-06-08 | 2024-04-17 | Xyphos Biosciences Inc. | Antibody-nkg2d ligand domain fusion protein |
EP4361273A1 (en) | 2021-06-25 | 2024-05-01 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anti-ctla-4 antibody |
EP4361176A1 (en) | 2021-06-25 | 2024-05-01 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Use of anti-ctla-4 antibody |
TW202320857A (zh) | 2021-07-06 | 2023-06-01 | 美商普方生物製藥美國公司 | 連接子、藥物連接子及其結合物及其使用方法 |
AU2022312698A1 (en) | 2021-07-13 | 2024-01-25 | BioNTech SE | Multispecific binding agents against cd40 and cd137 in combination therapy for cancer |
IL310241A (en) | 2021-07-27 | 2024-03-01 | Astrazeneca Ab | Lupus treatment |
CN117794953A (zh) | 2021-08-03 | 2024-03-29 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 双特异性抗体及使用方法 |
WO2023019092A1 (en) | 2021-08-07 | 2023-02-16 | Genentech, Inc. | Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma |
AU2022327583A1 (en) | 2021-08-11 | 2024-02-22 | King's College London | Compositions and methods for improved treatment of disorders affecting the central nervous system |
AU2022332303A1 (en) | 2021-08-27 | 2024-02-01 | Genentech, Inc. | Methods of treating tau pathologies |
GB202112935D0 (en) | 2021-09-10 | 2021-10-27 | Harbour Antibodies Bv | Sars-cov-2 (sars2, covid-19) heavy chain only antibodies |
WO2023036982A1 (en) | 2021-09-10 | 2023-03-16 | Harbour Antibodies Bv | Anti-sars2-s antibodies |
WO2023056403A1 (en) | 2021-09-30 | 2023-04-06 | Genentech, Inc. | Methods for treatment of hematologic cancers using anti-tigit antibodies, anti-cd38 antibodies, and pd-1 axis binding antagonists |
WO2023060156A2 (en) | 2021-10-08 | 2023-04-13 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Activatable cytokine constructs and related compositions and methods |
US20230192798A1 (en) | 2021-10-08 | 2023-06-22 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Activatable cytokine constructs and combination methods |
TW202333802A (zh) | 2021-10-11 | 2023-09-01 | 德商拜恩迪克公司 | 用於肺癌之治療性rna(二) |
TW202334186A (zh) | 2021-10-13 | 2023-09-01 | 美商Cytomx生物製藥公司 | 三聚體的可活化之細胞介素構築體及相關之組成物及方法 |
WO2023081471A1 (en) | 2021-11-05 | 2023-05-11 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Human broadly crossreactive influenza monoclonal antibodies and methods of use thereof |
WO2023079057A1 (en) | 2021-11-05 | 2023-05-11 | Sanofi | Antitumor combinations containing anti-ceacam5 antibody-drug conjugates and anti-vegfr-2 antibodies |
WO2023097024A1 (en) | 2021-11-24 | 2023-06-01 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Antibodies against ctla-4 and methods of use thereof |
WO2023097119A2 (en) | 2021-11-29 | 2023-06-01 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods and compositions to modulate riok2 |
WO2023099683A1 (en) | 2021-12-02 | 2023-06-08 | Sanofi | Cea assay for patient selection in cancer therapy |
WO2023099682A1 (en) | 2021-12-02 | 2023-06-08 | Sanofi | Ceacam5 adc–anti-pd1/pd-l1 combination therapy |
AR127887A1 (es) | 2021-12-10 | 2024-03-06 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos que se unen a cd3 y plap |
WO2023114543A2 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Platform for antibody discovery |
WO2023114544A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Antibodies and uses thereof |
TW202342515A (zh) | 2021-12-22 | 2023-11-01 | 瑞士商Cdr生命股份有限公司 | 抗c3抗體及其抗原結合片段及其用於治療眼疾病之用途 |
GB2614309A (en) | 2021-12-24 | 2023-07-05 | Stratosvir Ltd | Improved vaccinia virus vectors |
WO2023131901A1 (en) | 2022-01-07 | 2023-07-13 | Johnson & Johnson Enterprise Innovation Inc. | Materials and methods of il-1beta binding proteins |
TW202340251A (zh) | 2022-01-19 | 2023-10-16 | 美商建南德克公司 | 抗notch2抗體及結合物及其使用方法 |
WO2023150552A1 (en) | 2022-02-04 | 2023-08-10 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods for treatment of neurological disorders |
TW202342520A (zh) | 2022-02-18 | 2023-11-01 | 美商樂天醫藥生技股份有限公司 | 抗計畫性死亡配體1(pd—l1)抗體分子、編碼多核苷酸及使用方法 |
EP4238988A1 (en) | 2022-03-01 | 2023-09-06 | Consejo Superior De Investigaciones Científicas | Antibodies against sars-cov-2 and uses thereof |
WO2023172883A1 (en) | 2022-03-07 | 2023-09-14 | Alpine Immune Sciences, Inc. | Immunomodulatory proteins of variant cd80 polypeptides, cell therapies thereof and related methods and uses |
TW202346354A (zh) | 2022-03-09 | 2023-12-01 | 德商馬克專利公司 | 抗ceacam5抗體及其結合物及用途 |
WO2023172968A1 (en) | 2022-03-09 | 2023-09-14 | Merck Patent Gmbh | Anti-gd2 antibodies, immunoconjugates and therapeutic uses thereof |
WO2023175171A1 (en) | 2022-03-18 | 2023-09-21 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Bk polyomavirus antibodies and uses thereof |
WO2023178357A1 (en) | 2022-03-18 | 2023-09-21 | Evolveimmune Therapeutics, Inc. | Bispecific antibody fusion molecules and methods of use thereof |
TW202346365A (zh) | 2022-03-23 | 2023-12-01 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 抗cd20/抗cd3雙特異性抗體及化學療法之組合治療 |
WO2023183923A1 (en) | 2022-03-25 | 2023-09-28 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Activatable dual-anchored masked molecules and methods of use thereof |
WO2023191816A1 (en) | 2022-04-01 | 2023-10-05 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2023192606A2 (en) | 2022-04-01 | 2023-10-05 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Cd3-binding proteins and methods of use thereof |
WO2023192973A1 (en) | 2022-04-01 | 2023-10-05 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Activatable multispecific molecules and methods of use thereof |
WO2023198727A1 (en) | 2022-04-13 | 2023-10-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pharmaceutical compositions of anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies and methods of use |
WO2023201299A1 (en) | 2022-04-13 | 2023-10-19 | Genentech, Inc. | Pharmaceutical compositions of therapeutic proteins and methods of use |
WO2023215737A1 (en) | 2022-05-03 | 2023-11-09 | Genentech, Inc. | Anti-ly6e antibodies, immunoconjugates, and uses thereof |
WO2023215498A2 (en) | 2022-05-05 | 2023-11-09 | Modernatx, Inc. | Compositions and methods for cd28 antagonism |
WO2023219613A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2023240058A2 (en) | 2022-06-07 | 2023-12-14 | Genentech, Inc. | Prognostic and therapeutic methods for cancer |
WO2023240287A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Bioentre Llc | Combinations of ctla4 binding proteins and methods of treating cancer |
WO2023245105A1 (en) | 2022-06-17 | 2023-12-21 | Genentech, Inc. | Use of kosmotropes to enhance yield of an affinity chromatography purification step |
WO2024015897A1 (en) | 2022-07-13 | 2024-01-18 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2024020432A1 (en) | 2022-07-19 | 2024-01-25 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2024020564A1 (en) | 2022-07-22 | 2024-01-25 | Genentech, Inc. | Anti-steap1 antigen-binding molecules and uses thereof |
WO2024030845A1 (en) | 2022-08-01 | 2024-02-08 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Protease-cleavable moieties and methods of use thereof |
WO2024030847A1 (en) | 2022-08-01 | 2024-02-08 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Protease-cleavable moieties and methods of use thereof |
WO2024030858A1 (en) | 2022-08-01 | 2024-02-08 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Protease-cleavable substrates and methods of use thereof |
WO2024030850A1 (en) | 2022-08-01 | 2024-02-08 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Protease-cleavable substrates and methods of use thereof |
WO2024030843A1 (en) | 2022-08-01 | 2024-02-08 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Protease-cleavable moieties and methods of use thereof |
WO2024039672A2 (en) | 2022-08-15 | 2024-02-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Antibodies against msln and methods of use thereof |
WO2024039670A1 (en) | 2022-08-15 | 2024-02-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Antibodies against cldn4 and methods of use thereof |
WO2024044779A2 (en) | 2022-08-26 | 2024-02-29 | Juno Therapeutics, Inc. | Antibodies and chimeric antigen receptors specific for delta-like ligand 3 (dll3) |
WO2024049949A1 (en) | 2022-09-01 | 2024-03-07 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer |
WO2024056902A2 (en) | 2022-09-16 | 2024-03-21 | Christopher Shaw | Compositions and methods for treating neurological diseases |
WO2024079078A1 (en) | 2022-10-10 | 2024-04-18 | Uniqure France | Methods and compositions for treating epilepsy |
Family Cites Families (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4816567A (en) * | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
EP0173494A3 (en) | 1984-08-27 | 1987-11-25 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Chimeric receptors by dna splicing and expression |
EP0247091B1 (en) | 1985-11-01 | 1993-09-29 | Xoma Corporation | Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use |
US5246692A (en) | 1986-09-05 | 1993-09-21 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health And Human Services | Backbone polysubstituted chelates for forming a metal chelate-protein conjugate |
US4831175A (en) | 1986-09-05 | 1989-05-16 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Backbone polysubstituted chelates for forming a metal chelate-protein conjugate |
US5099069A (en) | 1986-09-05 | 1992-03-24 | Gansow Otto A | Backbone polysubstituted chelates for forming a metal chelate-protein conjugate |
USRE38008E1 (en) * | 1986-10-09 | 2003-02-25 | Neorx Corporation | Methods for improved targeting of antibody, antibody fragments, hormones and other targeting agents, and conjugates thereof |
US6893625B1 (en) | 1986-10-27 | 2005-05-17 | Royalty Pharma Finance Trust | Chimeric antibody with specificity to human B cell surface antigen |
IL85035A0 (en) | 1987-01-08 | 1988-06-30 | Int Genetic Eng | Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same |
CA1341235C (en) | 1987-07-24 | 2001-05-22 | Randy R. Robinson | Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use |
US4975278A (en) | 1988-02-26 | 1990-12-04 | Bristol-Myers Company | Antibody-enzyme conjugates in combination with prodrugs for the delivery of cytotoxic agents to tumor cells |
US5439665A (en) * | 1988-07-29 | 1995-08-08 | Immunomedics | Detection and treatment of infectious and inflammatory lesions |
IL162181A (en) | 1988-12-28 | 2006-04-10 | Pdl Biopharma Inc | A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same |
US5460785A (en) | 1989-08-09 | 1995-10-24 | Rhomed Incorporated | Direct labeling of antibodies and other protein with metal ions |
SE8903003D0 (sv) | 1989-09-12 | 1989-09-12 | Astra Ab | Novel medical use |
US5124471A (en) | 1990-03-26 | 1992-06-23 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Bifunctional dtpa-type ligand |
JPH06501705A (ja) | 1990-11-05 | 1994-02-24 | ブリストル−マイアーズ スクイブ カンパニー | 抗−腫瘍抗体及び生物学的活性剤の組合せによる相乗治療 |
DE4124248A1 (de) | 1991-07-22 | 1993-01-28 | Henkel Kgaa | Verfahren zur selektiven fettspaltung, dazu geeignete lipasemischung und mikroorganismus |
MX9204374A (es) | 1991-07-25 | 1993-03-01 | Idec Pharma Corp | Anticuerpo recombinante y metodo para su produccion. |
NZ243706A (en) | 1991-07-25 | 1994-08-26 | Idec Pharma Corp | Recombinant monkey antibodies, pharmaceutical compositions |
US5686072A (en) | 1992-06-17 | 1997-11-11 | Board Of Regents, The University Of Texas | Epitope-specific monoclonal antibodies and immunotoxins and uses thereof |
US7744877B2 (en) | 1992-11-13 | 2010-06-29 | Biogen Idec Inc. | Expression and use of anti-CD20 Antibodies |
US5736137A (en) * | 1992-11-13 | 1998-04-07 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma |
WO1994011026A2 (en) * | 1992-11-13 | 1994-05-26 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human b lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of b cell lymphoma |
US5648267A (en) | 1992-11-13 | 1997-07-15 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Impaired dominant selectable marker sequence and intronic insertion strategies for enhancement of expression of gene product and expression vector systems comprising same |
US5595721A (en) | 1993-09-16 | 1997-01-21 | Coulter Pharmaceutical, Inc. | Radioimmunotherapy of lymphoma using anti-CD20 |
US6306393B1 (en) * | 1997-03-24 | 2001-10-23 | Immunomedics, Inc. | Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies |
US6183744B1 (en) * | 1997-03-24 | 2001-02-06 | Immunomedics, Inc. | Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies |
IL141349A0 (en) | 1998-08-11 | 2002-03-10 | Idec Pharma Corp | Combination therapies for b-cell lymphomas comprising administration of anti-cd20 anti-body |
AU761516B2 (en) | 1998-11-09 | 2003-06-05 | Biogen Inc. | Chimeric anti-CD20 antibody treatment of patients receiving BMT or PBSC transplants |
EP1949910A1 (en) | 1998-11-09 | 2008-07-30 | Biogen Idec, Inc. | Treatment of chronic lymphocytic leukemia (CLL) using chimeric anti-CD20 antibody. |
US8557244B1 (en) | 1999-08-11 | 2013-10-15 | Biogen Idec Inc. | Treatment of aggressive non-Hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody |
EP1286692A4 (en) | 2000-04-25 | 2004-11-17 | Idec Pharma Corp | INTRATHECAL ADMINISTRATION OF RITUXIMAB FOR THE TREATMENT OF LYMPHOMAS OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM |
NZ568769A (en) | 2002-10-17 | 2010-04-30 | Genmab As | Human monoclonal antibodies against CD20 |
AR042485A1 (es) | 2002-12-16 | 2005-06-22 | Genentech Inc | Anticuerpo humanizado que se une al cd20 humano |
-
1993
- 1993-11-12 WO PCT/US1993/010953 patent/WO1994011026A2/en active IP Right Grant
- 1993-11-12 MD MD95-0311A patent/MD1367C2/ro unknown
- 1993-11-12 AT AT94901444T patent/ATE139900T1/de active
- 1993-11-12 ES ES94901444T patent/ES2091684T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 DK DK94901444.3T patent/DK0669836T3/da active
- 1993-11-12 AU AU56032/94A patent/AU688743B2/en not_active Expired
- 1993-11-12 DE DE200412000036 patent/DE122004000036I1/de active Pending
- 1993-11-12 DE DE69303494T patent/DE69303494T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 EP EP96200772A patent/EP0752248B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 JP JP06512376A patent/JP3095175B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 CA CA002149329A patent/CA2149329C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 RO RO95-00888A patent/RO118524B1/ro unknown
- 1993-11-12 RU RU95112506A patent/RU2139731C1/ru active
- 1993-11-12 EP EP99123967A patent/EP1005870B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 DE DE69329503T patent/DE69329503T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 ES ES96200772T patent/ES2152483T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 DK DK96200772T patent/DK0752248T3/da active
- 1993-11-12 PT PT96200772T patent/PT752248E/pt unknown
- 1993-11-12 EP EP94901444A patent/EP0669836B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-12 NZ NZ258392A patent/NZ258392A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-11-12 AT AT96200772T patent/ATE196606T1/de active
- 1993-11-12 PL PL93320658A patent/PL174721B1/pl unknown
- 1993-11-12 PL PL93309002A patent/PL174494B1/pl unknown
-
1995
- 1995-05-12 FI FI952327A patent/FI112033B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-05-12 NO NO19951903A patent/NO321137B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-06-05 BG BG99701A patent/BG62386B1/bg unknown
- 1995-06-07 US US08/475,815 patent/US6399061B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 US US08/475,813 patent/US6682734B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 US US08/476,275 patent/US5776456A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 US US08/478,967 patent/US5843439A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-08-07 GR GR960402096T patent/GR3020731T3/el unknown
- 1996-09-17 LV LVP-96-373A patent/LV11732B/en unknown
-
2000
- 2000-04-21 JP JP2000126317A patent/JP4091235B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-19 GR GR20000402807T patent/GR3035119T3/el unknown
-
2001
- 2001-07-17 US US09/905,928 patent/US20030021781A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-25 US US09/911,692 patent/US7381560B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-25 US US09/911,703 patent/US7422739B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-07-16 LU LU91089C patent/LU91089I2/fr unknown
- 2004-07-16 NL NL300156C patent/NL300156I2/nl unknown
- 2004-10-04 US US10/956,039 patent/US20050186205A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-03-07 NO NO20061095A patent/NO329146B1/no not_active IP Right Cessation
- 2006-03-07 NO NO20061094A patent/NO326271B1/no not_active IP Right Cessation
- 2006-05-15 JP JP2006135870A patent/JP4203080B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2006-09-18 NO NO2006011C patent/NO2006011I2/no unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2149329C (en) | Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human b lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of b cell lymphoma | |
CN1607006B (zh) | 抗人类b淋巴细胞限制分化抗原的嵌合及放射标记抗体在治疗b细胞淋巴瘤中的应用 | |
US20030147885A1 (en) | Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma |