RO118524B1 - Metoda pentru tratarea unei tulburari legata de celulele b - Google Patents

Metoda pentru tratarea unei tulburari legata de celulele b Download PDF

Info

Publication number
RO118524B1
RO118524B1 RO95-00888A RO9500888A RO118524B1 RO 118524 B1 RO118524 B1 RO 118524B1 RO 9500888 A RO9500888 A RO 9500888A RO 118524 B1 RO118524 B1 RO 118524B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
antibody
cells
chimeric
cell
dose
Prior art date
Application number
RO95-00888A
Other languages
English (en)
Inventor
Darrell R Anderson
William H Rastetter
Nabil Hanna
John E Leonard
Roland A Newman
Mitchell E Reff
Original Assignee
Idec Pharmaceuticals Corp San
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26846468&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RO118524(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US08/149,099 external-priority patent/US5736137A/en
Application filed by Idec Pharmaceuticals Corp San filed Critical Idec Pharmaceuticals Corp San
Publication of RO118524B1 publication Critical patent/RO118524B1/ro

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K16/00Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2887Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04Organic compounds
    • A61K51/08Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A61K51/1027Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against receptors, cell-surface antigens or cell-surface determinants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04Organic compounds
    • A61K51/08Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A61K51/1093Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody conjugates with carriers being antibodies
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K2317/00Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K2317/00Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K2317/00Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C07K2317/732Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K2319/00Fusion polypeptide
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12NMICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2799/00Uses of viruses
    • C12N2799/02Uses of viruses as vector
    • C12N2799/021Uses of viruses as vector for the expression of a heterologous nucleic acid
    • C12N2799/028Uses of viruses as vector for the expression of a heterologous nucleic acid where the vector is derived from a herpesvirus
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10STECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S424/00Drug, bio-affecting and body treating compositions
    • Y10S424/80Antibody or fragment thereof whose amino acid sequence is disclosed in whole or in part
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10STECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S424/00Drug, bio-affecting and body treating compositions
    • Y10S424/801Drug, bio-affecting and body treating compositions involving antibody or fragment thereof produced by recombinant dna technology
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10STECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/808Materials and products related to genetic engineering or hybrid or fused cell technology, e.g. hybridoma, monoclonal products
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10STECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/808Materials and products related to genetic engineering or hybrid or fused cell technology, e.g. hybridoma, monoclonal products
    • Y10S530/809Fused cells, e.g. hybridoma
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10STECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/867Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof involving immunoglobulin or antibody produced via recombinant dna technology

Abstract

Inventia se refera la o metoda pentru tratarea unei tulburari legata de celulele B si consta in aceea ca aceasta cuprinde administrarea parenterala, la un pacient care are nevoie de asemenea tratament, a unei cantitati de dozare eficienta terapeutic a unui prim anticorp himeric anti-CD20, avand o secventa variabila cu catena usoara substantial la fel cu secventa aratata in fig. 4, o secventa variabila cu catena grea substantial la fel cu secventa aratata in fig. 5 si domenii constante IgG1 umane, sau un al doilea anticorp himeric anti CD-20 avand substantial aceeasi activitate de epuizare a celulelor B ca primul anticorp himeric anti-CD20 mentionat, in care o cantitate eficienta terapeutic este in domeniul 0,001...30 mg/kg greutate corporala, administrata pe o perioada de 1...7 zile.

Description

Invenția se referă la o metodă pentru tratarea unei tulburări legată de celulele B.
Este cunoscut că pentru tratamentul limfomului celulei B se folosesc anticorpi himerici și radiomarcați pentru antigenul de suprafață Bp35(“CD 20”) al celulei B.
Sistemul imun al vertebratelor (de exemplu, primate care includ oameni, maimuțe antropoide, alte maimuțe, etc), constă dintr-un număr de organe și tipuri de celule care trebuie să contribuie la recunoașterea specifică și cu precizie a microorganismelor străine (“antigen”) care invadează gazda vertebrată, legarea specifică la asemenea microorganisme străine și eliminarea/distrugerea unor astfel de microrganisme străine.
Printre altele, pentru sistemul imun limfocitele sunt critice. Limfocitele sunt produse în timus, splină și măduva osoasă (la adult) și reprezintă circa 30% din totalul celulelor sanguine albe prezente în sistemul circulator al oamenilor (adulți). Există două sub-populații principale de limfocite: celule T și celule B.
Celulele T sunt responsabile pentru imunitatea mediată celular, în timp ce, celulele B sunt responsabile pentru producerea anticorpului (imunitate umorală).
Cu toate acestea, celulele T și celulele B pot fi considerate ca interdependente întrun răspuns imun tipic. Celulele T sunt activate când receptorul celulei T se leagă la fragmentele unui antigen care a fost legat la glicoproteinele complexului de histocompatibilitate principală (“MHC”) pe suprafața unei celule care prezintă un antigen. Asemenea activare produce eliberarea de mediatori biologici (“interleukine”) care, în esență, stimulează celulele B să se diferențieze și să producă anticorpul (“imunoglobuline”) împotriva antigenului.
Fiecare celulă B din gazdă exprimă pe suprafața sa un anticorp diferit, astfel, o celulă B va exprima anticorpul specific pentru antigen, în timp ce altă celulă B va exprima anticorpul specific pentru un antigen diferit.
Pentru conformitate, celulele B sunt în totalitate deosebite și această diversitate este critică pentru sistemul imunitar.
La oameni, fiecare celulă B poate produce un număr enorm de molecule anticorp (adică, circa 107 până la 108). Asemenea producere de anticorpi, cel mai adesea încetează (sau descrește substanțial) când antigenul străin a fost neutralizat. Ocazional totuși, proliferarea unei anume celule B va continua fără întrerupere; asemenea proliferare poate avea ca rezultat un cancer denumit “limfomul celulei B”.
Ambele celule T și B, cuprind proteine celulare de suprafață care pot fi utilizate ca “markeri” pentru diferențiere și identificare. Un asemenea marker de celulă B umană este antigenul uman Bp35, B limfocitar diferențiat restrictiv, cunoscut ca “CD20.
CD20 este exprimat în timpul dezvoltării timpurii a pre-celulei B și rămâne până când se diferențiază plasma celulară. Molecula CD20 poate regla în mod specific o etapă în procesul de activare, care este necesar pentru inițierea ciclului celular și diferențiere și de obicei, este exprimat la niveluri foarte ridicate pe celule neoplastice (tumori).
Prin definiție, CD20 este prezent pe ambele celule B, a căror proliferare nelimitată poate duce la limfomul celulei B. Astfel, antigenul de suprafață CD20 are potențialul de a servi drept candidat pentru “țintirea” limfoamelor celulei B.
în esență, asemenea țintire se poate generaliza astfel: anticorpii specifici la antigenul de suprafață CD20 al celulelor B sunt de exemplu, injectați într-un pacient. Acești anticorpi anti-CD20 se leagă specific la antigenul celular de suprafață CD20, atât a celulelor B normale, cât și maligne; anticorpul anti-CD20 legat la antigenul de suprafață CD20 poate duce la distrugerea și reducerea celulelor B neoplastice. Suplimentar, se pot conjuga la anticorpul anti-CD20 agenți chimici sau marcaje radioactive care au potențialul de a distruge tumoarea, astfel, încât antigenul este “eliberat” specific spre de exemplu, celulele B neoplazice.
R0118524 Β1
Fără a avea legătură cu o circumstanță anume, un obiectiv inițial este distrugerea tumorii; abordarea specifică se poate determina printr-un anticorp anti-CD20 anume care 50 se utilizează și astfel, abordări accesibile spre țintirea antigenului CD20 pot varia considerabil.
De exemplu, au fost raportate asemenea încercări de țintire a antigenului de suprafață CD20. S-a raportat administrarea prin infuzie intravenoasă continuă la pacienții cu limfom celular B, a anticorpului monoclonal murin (șoarece) 1F5 (un anticorp anti-CD20). 55
S-au raportat niveluri extrem de ridicate (>2 g) de 1F5 necesare pentru reducerea celulelor tumorale din circulație și rezultatele s-au descris ca fiind “pasagere. Press et al., “Monoclonal Antibody 1F5 (Anti-CD20) Serotherapy of Human B-Cell Lymphomas” Blood 69/2 : 584-591 (1987).
O problemă potențială legată de această abordare este cea a faptului că anticorpii 60 monoclonali non-umani (de exemplu, anticorpi monoclonali murini) de obicei sunt lipsiți de funcționalitate umană efectoare, adică ei sunt incapabili, inter alia, să medieze liza dependentă de complement sau liza celulelor umane țintă, prin toxicitate celulară dependentă de anticorp sau fagocitoza mediată de receptorul Fc.
Mai mult decât atât, anticorpii monoclonali non-umani pot fi recunoscuți de către 65 gazda umană ca o proteină străină; prin urmare, injecții repetate, de asemenea, anticorpi străini pot duce la inducerea de răspunsuri imune, care conduc la hipersensibilizare dăunătoare.
Pentru anticorpii monoclonali pe bază de murină, aceasta este adesea cunoscută ca un răspuns anticorp uman anti-șoarece sau răspuns “HAMA”. în plus, acești anticorpi 70 “străini” pot fi atacați de către sistemul imunitar al gazdei, astfel, încât ei sunt ca urmare neutralizați înainte să atingă locul lor de țintă.
Limfocitele și celulele limfomului sunt inerent, sensibile la radioterapie din câteva motive: emisia locală de radiații ionozante ale anticorpilor radiomarcați, poate omorî celulele cu sau fără antigenul țintă (de exemplu, CD20) în imediata vecinătate la anticorpul legat la 75 antigen. Radiația penetrantă poate preveni problema accesului limitat pentru anticorpi în tumorile bogat sau sărac vascularizate și cantitatea totală de anticorp necesar poate fi redusă.
Radionuclizii emit particule radioactive care pot deteriora ADN-ul celular, la punctul unde mecanismele de reparație celulară sunt incapabile să permită celulei să continue să 80 trăiască; prin urmare, dacă celulele țintă sunt tumori, marcajul radioactiv omoară benefic celulele tumorale.
Anticorpii radiomarcați, prin definiție, includ utilizarea unei substanțe radioactive care poate cere precauții, atât pentru pacient (adică posibilitatea transplantului de măduvă osoasă), cât și pentru cadrul medical care-l îngrijește (adică, este nevoie să se exercite un 85 grad înalt de precauție când se lucrează cu radioactivitate).
De aceea, abordarea îmbunătățirii abilității anticorpilor monoclonali murini de a fi eficienți în tratamentul tulburărilor celulei B a fost conjugarea unui marcaj radioactiv sau toxină la anticorp, astfel, încât marcajul sau toxina să se localizeze la locul tumorii.
De exemplu, anticorpul IF5 la care s-a făcut referire mai sus, a fost “marcat” cu iod- 90 131(“'3i|») șj s_a rapOrtat evaluarea pentru biodistribuția la doi pacienți, conform: J.F. et al., “Imaging and Treatment of B-Cell Lymfoma” J. Nuc. Med. 31/8:1257-1268 (1990).
Vezi, de asemenea, Press, O.W. et al., “Treatment of Refractory Non-Hodgkin’s Limphoma with Radiolabeled MB-1 (Anti-CD37) Antibody” J. Clin. Onc. 7/8:1027-1038 (1989), (cu indicația că un pacient tratat cu 1311 marcat IF-5 a atins un “răspuns parțial”); 95
Goldberg, D.M. et al., “Targeting, dosimetry and Radioimmunotherapy of B-Cell Lymphomas with lodine-131- Labelled LL2 Monoclonal Antibody” J. Clin. Onc. 9/4:548-564 (1991), (trei din opt pacienți primind injecții multiple au fost raportați ca dezvoltând un răspuns HAMA);
RO 118524 Β1
Appelbaum, F.R.,”Radiolabeled Monoclonal Antibodies in the Treatment of NonHodgkin’s Lymphoma” Hem/Onc. Clinics of N.A. 5/5:10131025(1991), (articol de revistă);
Press, O.W. et al., “Radiolabeled-Antibody Therapy of B-Cell Lymphomy with
Autologus Bone Marrow Suport”, New England Journal of Medicine 329/17:1219-1223 (1993), (iodine-131-labeled anti-CD20 antibody IF5 and B1);
Kaminski, M.G. et al.,”Radioimunotherapy of B-Cell Lymphoma with (131l) anti-B1 (Anti-CD20) Antibody”. NEJM 329/7(1993), (iodine-131 labeled anti-CD20 antibody B1; hereinafter “Kaminski”).
La anticorpi s-au conjugat, de asemenea, toxine (adică, agenți chemoterapeuți, precum doxorubicina sau mitomicina C). Vezi, de exemplu, descrierea PCT publicată WO 92/07466 (publicată în 14 mai 1992).
Anticorpii “himerici”, adică anticorpii care cuprind porțiuni de la două sau mai multe specii diferite (de exemplu, șoarece și om) au fost dezvoltați ca o alternativă pentru anticorpi “conjugați”. De exemplu, Liu, A.Y. et al., “Production of a Mouse-Human Chimeric Monoclonal Antibody to CD20 with Potent Fc-Dependent BiologicActivity”, J. Immun. 139/10: 3521-3526 (1987), descrie un anticorp himeric direcționat împotriva antigenului CD20, de asemenea, publicația PCT nr. WO 88/04936.
Totuși, nu este furnizată nici o informație precum abilitatea, eficacitatea sau utilizarea practică de astfel de anticorpi himerici pentru tratamentul tulburărilor celulei B în aceste referințe. Este de notat că în cercetările funcționale in vitro (de exemplu, liză de complement dependentă (“CDC”), citotoxicitate celulară dependentă de anticorpi (“ADCC”), etc., nu se poate prezice capacitatea inerentă in vivo a unui anticorp himeric de a distruge sau reduce celulele țintă care exprimă antigenul specific.
Vezi, de exemplu, Robinson, R.D. et al., “Chimeric mouse-human anti-carcinoma antibodies that mediate different anti-tumor cell biological activities”, Hum. Antibod. Hibridomas 2:84-93 (1991), (anticorp himeric șoarece-uman având activitate ADCC nedetectabilă). Prin urmare, potențialul eficacității terapeutice al anticorpului himeric poate fi cercetat numai prin experimentare in vivo.
De ceea ce este nevoie și ceea ce ar fi un avantaj mare în domeniu, sunt abordările terapeutice țintind antigenul CD20 pentru tratamentul limfoamelor celulei B la primate, inclusiv, dar fără să se limiteze la oameni.
Metoda conform invenției constă în aceea că, cuprinde administrarea parenterală la un pacient care are nevoie de un asemenea tratament, a unei cantități de dozare eficientă terapeutic a unui prim anticorp himeric anti-CD20 având o secvență variabilă cu catenă ușoară, substanțial la fel cu secvența arătată în fig.4, o secvență variabilă cu catenă grea, substanțial la fel cu secvența arătată la fig.5, și domenii constante lgG1 umane, sau un al doilea anticorp himeric anti-CD20 având substanțial aceeași activitate de epuizare a celulelor B ca primul anticorp himeric anti-CD20 menționat, în care o cantitate eficientă terapeutic este în domeniul 0,001...30 mg/kg greutate corporală, administrată pe o perioadă de 1...7 zile.
Invenția prezintă următoarele avantaje pentru tratarea unei tulburări legată de celulele B, în special, a limfoamelor celulei B:
- protocoalele terapeutice se bazează pe administrarea anticorpilor himerici antiCD20 imunologic activi, pentru reducerea celulelor B din sângele periferic, inclusiv celulele B asociate cu limfom;
- se administrează anticorpi anti-CD20 radiomarcați pentru țintirea celulelor B localizate periferic și a celor asociate tumorilor;
- administrarea anticorpilor anti-CD20 himerici și a anticorpilor anti-CD20 radiomarcați se efectuează într-o strategie terapeutică asociată.
RO 118524 Β1 în condițiile prezentei invenții se folosesc termeni care au următoarele semnificații:
Așa cum s-a folosit aici termenul “anticorp anti-CD20” este un anticorp care recu- 150 noaște specific o fosfoproteină celulară de suprafață neglicozilată de 35000 Da, de obicei denumită ca antigenul Bp35, limfocitar B uman diferențiat restrictiv, denumit în mod uzual
CD20.
Termenul “himeric”când s-a folosit cu referire la anticorpul anti-CD20, cuprinde anticorpi care sunt derivați mai ales folosind tehnici acid dezoxiribonucleic recombinant și tehici 155 care cuprind, atât componente umane, cât și non umane (incluzând specii “înrudite” imunologic, de exemplu, cimpanzeu), regiunea variabilă a anticorpului himeric este cel mai adesea derivată de la o sursă non-umană și are antigenitatea și specificitatea dorită față de antigenul celular de suprafață CD20. Sursa non-umană poate fi orice sursă vertebrată care se poate folosi pentru a genera anticorpi față de antigenul celular de suprafață CD20 uman sau 160 un alt material care cuprinde un antigen celular de suprafață CD20 uman. Asemenea surse non-umane includ fără însă a se limita rozătoare, de exemplu: șoarece, șobolan, iepure, etc.), și primate non-umane (Old World Monkey, maimuțe, etc). în special, componenta nonumană (regiunea variabilă) este derivată dintr-o sursă murină.
Așa cum s-a folosit aici denumirea “imunologic activă” când s-a folosit cu referire la 165 anticorpi himerici ani-CD20, înseamnă un anticorp himeric care se leagă la C1q uman, care mediatizează liza dependentă de complement (“CDC”) a liniei celulare umane B limfoide și Uzează celulele țintă umane prin citotoxicitate celulară dependentă de anticorp (“ADCC”).
Expresiile “marcare indirectă” și “abordare de marcare indirectă”, ambele înseamnă că un agent chelator este atașat covalent la un anticorp și că cel puțin un radionuclid este 170 inserat în agentul de chelare. De preferință, agenții de chelare și radionuclizii sunt cei enumerați de Srigavatava, S. C. și Mease, R. C.; “Progress in Research on Ligands, Nuclides and Technique for Labeleing Monoclonal Antibodies”, Nuci. Med. Bio. 18/6:589-603 (1991), (“Srivagtava”) care este încorporat aici pentru referință.
Un agent de chelare preferat în mod deosebit este acidul 1-izotiocicmatobenzil-3- 175 metildiotelen triaminepent acetic (“MX-DTPA”); radionuclizii preferați în mod special pentru marcare indirectă includ indiu (111) și ytriu (90).
Expresiile “marcare directă” și “abordare de marcare directă” înseamnă că un radionuclid este atașat covalent direct la un anticorp (de obicei, pe calea unui rest aminoacid). Radionuclizii preferați sunt prezentați în Srivagtava; un radionuclid preferat în 180 mod deosebit pentru marcare directă este iodul (131) atașat covalent pe calea resturilor tirozinice. în mod special, este preferată abordarea marcării indirecte.
Abordările terapeutice descrise aici se bazează pe capacitatea sistemului imunitar al primatelor de a recupera rapid sau de a reîntineri celulele B din sângele periferic. în plus, datorită răspunsului imun principal al primatelor, ocazionat de celulele T, când sistemul 185 imunitar are o deficiență a celulelor B din sângele periferic, nevoia pentru precauții “extraordinare” (adică, izolarea pacientului, etc) nu este necesară. Ca o consecință a acestora și a altor nuanțe ale sistemului imunitar al primatelor, abordarea terapeutică pentru tulburările celulei B permite înlăturarea celulelor B din sângele periferic folosind anticorpi himerici antiCD20 imunologic activi. 190
Din cauza tulburărilor celulelor B din sângele periferic, prin definiție, se poate indica o necesitate de acces la sânge pentru tratament, ruta administrării anticorpilor himerici antiCD20 imunologic activi și anticorpi anti-CD20 radiomarcați fiind de preferință parenterală.
Așa cum s-a folosit termenul “parenteral”, acesta include: administrarea intravenoasă, intramusculară, subcutanată, rectală, vaginală sau intraperitoneală. Dintre acestea, 195 calea cea mai preferată este cea intravenoasă.
RO 118524 Β1 în condițiile prezentei invenții se folosesc figuri care au următoarele semnificații:
- fig.1, este o reprezentare diagramatică a unui tandem anticorp himeric vector de expresie, util în producerea de anticorpi himerici anti-CD20 imunologic activi (“TCAE”);
- fig.2A până la 2B reprezintă secvența acidului nucleic a vectorului din fig.1;
- fig.3A până la 3F reprezintă secvența acidului nucleic a vectorului din fig.1, cuprinzând în plus regiunile variabile ale catenelor ușoară și grea murine (“anti-CD20 în TCAE 8);
- fig.4, este acidul nucleic și secvențele aminoacide (inclusiv CDR și regiunile în cadru) ale regiunii variabile ale catenei ușoare murine derivată de la anticorpul monoclonal murin anti-CD20 2B8;
- fig.5, este acidul nucleic și secvențele aminoacide (inclusiv CDR și regiunile din cadru) ale regiunii variabile ale catenei grele murine derivate de la anticorpul monoclonal anti-CD20 murin, 2B8;
- fig.6, reprezintă rezultatele ratei citometrice, care evidențiază legarea lui C1q uman marcat prin fluorescență la anticorpul himeric anti-CD20, incluzând controale C1q marcate; C1q marcat și anticorp monoclonal anti-CD20 murin 2B8, C1q marcat și lgG1, k uman;
- fig.7, reprezintă rezultatele lizei legate de complement, prin comparație cu anticorpul himeric anti-CD20 și anticorpul monoclonal anti-CD20 murin 2B8;
- fig.8, reprezintă rezultatele citotoxicității celulare mediată de anticorp cu celule efectoare umane in vivo prin comparație cu anticorpul himeric anti-CD20 și 2B8;
- fig.9A, 9B și 9C, furnizează rezultatele distrugerii limfocitelor B în sângele periferic la primate non-umane, după infuzia a 0,4 mg/kg (A), 1,6 mg/kg (B) și 6,4 mg/kg (C) de anticorp himeric anti-CD20 imunologic activ;
- fig.10, reprezintă rezultatele a, inter alia, distrugerii limfocitului B în sângele periferic la primate non-umane, după infuzia a 0,01 mg/kg anticorp himeric anti-CD-20 imunologic activ;
- fig.11, arată rezultatele impactului tumoricid al lui Y2B8 într-un model șoarece xenografic, utilizând o tumoare limfoblastoidă de celulă B;
- fig.12, prezintă rezultatele impactului tumoricid al lui C2B8 într-un model șoarece xenografic, utilizând o tumoare limfoblastoidă de celule B;
- fig.13, furnizează rezultatele impactului tumoricid a unei combinații Y2B8 și C2B8 într-un model șoarece xenografic, utilizând o tumoare limfoblastoidă de celulă B;
- fig.4A și 14B dau rezultatele de la analiza clinică a fazei l/ll a lui C2B8, evidențiind distrugerea populației de celule B, peste timp, pentru pacienți care evidențiază o emisie parțială a bolii (14A) și o remisie minoră a bolii (14B).
Informații privind depozitul
Anti-CD20 în TCAE 8 (transformat în E. Coli în vederea depozitării) s-a depozitat în colecția americană de de tipuri de culturi (ATCC), 12301 Parklawn Drive, Rockville, Maryland, 20852, în condițiile tratatului de la Budapesta pentru Recunoașterea Internațională a Depozitului Microorganismelor în vederea Procedurii de Brevetare (‘Tratatul de la Budapesta”).
Microrganismul a fost testat de către ATCC pe 9 noiembrie 1992 și s-a determinat ca fiind viabil la aceea dată. ATCC-ul a acordat acestui organism următorul număr de depozit: ATCC 69119 (anti-CD20 în TCAE 8).
Hibridomul 2B8 s-a depozitat la ATCC pe 22 iunie 1993, în condițiile Tratatului de la
Budapesta. Viabilitatea culturii s-a determinat pe 25 iunie 1993 și ATCC a acordat acestui hibridom următorul număr de depozit: HB 1138.
în general, anticorpii sunt compuși din molecule cu două catene ușoare și două catene grele; aceste catene au forma generală a literei Ύ”, cu ambele catene ușoară și grea formând brațele Y - ului și catenele grele formând baza Y - ului. Catenele ușoare și grele
R0118524 Β1 sunt divizate în domenii de homologie structurală și funcțională. Domeniile variabile, atât ale catenei ușoare (“VL”) și grea (“VH”) determină recunoașterea și specificitatea. Domeniile regiunii constante ale catenelor ușoară (“CL”) și grea (“CH”) conferă proprietăți biologice importante, de exemplu, asocierea catenei anticorpului, secretarea, mobilitatea transplacentară, legarea la complementul receptorului Fc de legare, etc,.
Seriile evenimentelor duc la expresia genei imunoglobinei în celulele care produc anticorp și sunt complexe. Secvențele genetice ale regiunii domeniului variabil sunt localizate în segmente genetice de linie germinală separată, cunoscute ca: “VH”, “D” și “JH”, sau “VL” și “JL”. Aceste segmente genetice sunt legate prin rearanjamente AND, pentru a forma regiuni V complete, exprimate în catene grele și, respectiv în ușoare. Segmentele (VL - JL și VH - D - JH), rearanjate legate V, codifică apoi regiunile variabile complete sau domeniile de legare antigenică ale catenelor ușoare, respectiv grele.
Seroterapia limfoamelor celulelor B umane folosind un anticorp monoclonal murin anti-CD20 (1F5) a fost descrisă de către Press et al., (69 Blood 584, 1987, de mai sus); răspunsurile terapeutice raportate din nefericire au fost pasagere. în plus, la 25 % din pacienții testați s-a raportat dezvoltarea prin seroterapie a unui răspuns anticorp uman antișoarece (HAMA). Press et al., sugerează că acești anticorpi conjugați la toxine sau radioizotopi pot permite un beneficiu clinic, în cele din urmă mai mare decât anticorpul neconjugat.
Datorită efectelor de slăbire a limfomului celulei B și a unei necesități foarte reale de a asigura abordarea tratamentului viabil pentru această boală, s-a pornit la drum printr-o abordare diferită, având ca trăsătură comună între cele două abordări un anticorp anume 2B8.0 asemenea abordare exploatează avantajos capacitatea sistemelor de la mamifere de a recunoaște cu ușurință și eficient celule sanguine periferice B. Folosind această abordare s-a căutat în esență, înlăturarea sau reducerea celulelor B din sângele periferic și țesutul limfatic și mijloace de îndepărtare a limfoamelor celulei B. Aceasta s-a realizat prin utilizarea, inter alia, a anticorpilor himerici anti-CD20 imunologic activi.
într-o altă abordare s-a căutat țintirea celulelor tumorale pentru distrugerea cu marcaje radioactive.
Anticorpii himerici anti-CD20 imunologic activi și anticorpii anti-CD20 radiomarcați vor fi de obicei asigurați prin tehnică standard într-un tampon acceptabil farmaceutic, de exemplu, soluție salină sterilă, apă sterilă tamponată, propilenglicol, combinații ale celor dinainte, etc.,
Metode pentru prepararea agenților administrabili parenteral sunt descrise în Pharmaceutical Carries & Formulations, Martin, Remington’s Pharmaceuticals Sciences, 15 th Ed. (Mack Pub. Co., Easton, PA 1975) șl este încorporat aici pentru referință.
Cantitatea eficientă terapeutic, specifică anticorpilor anti-CD20 himerici activi imunologic, este utilă pentru producerea unui efect terapeutic unic la orice pacient, dar poate fi determinată prin tehnici standard binecunoscute pentru cei cu pregătire obișnuită în domeniu.
Dozele eficiente (adică, cantitățile eficiente terapeutic) ale anticorpilor himerici antiCD20 activi imunologic, sunt în domeniul de la circa 0,01 până la circa 30 mg/kg greutate corporală, de preferință, de la circa 0,01 până la circa 25 mg/kg greutate corporală, și cel mai bine, de la circa 0,4 până la circa 20,0 mg/kg greutate corporală.
Sunt viabile și alte dozaje, factorii care influențează dozajul, includ însă nu se limitează la severitatea bolii, tratamentele anteriore, starea globală de sănătate a pacientului, alte boli prezente, etc. Specialistul în domeniu este în stare să analizeze cu ușurință un pacient anume și să determine un dozaj corespunzător, care intră sub incidența domeniilor sau, dacă este necesar, iese în afara domeniilor.
250
255
260
265
270
275
280
285
290
RO 118524 Β1
Introducerea anticorpilor himerici anti-CD20 activi imunologic în aceste domenii doză, poate fi realizată ca un tratament unic sau ca o serie de tratamente. Având în vedere anticorpii himerici, este de preferat ca o asemenea introducere să fie realizată printr-o serie de tratamente.
Această abordare preferată este previzibilă pe baza metodologiei de tratament asociată cu această boală. Deși nu se dorește asocierea la o teorie anume, datorită activității imunologice, anticorpii himerici anti-CD20 sunt imunologic activi și se leagă la CD20. La introducerea inițială de anticorpi himerici anti-CD20 activi imunologic, va începe la individ reducerea celulelor B din sângele periferic. S-a observat o reducere aproape completă în circa 24 h după tratamentul prin infuzie.
Datorită acesteia, introducerea/introducerile ulterioare a anticorpilor himerici antiCD20 activi imunologic (sau anticorpi anti-CD20 radiomarcați) la pacient se presupune:
a) clarificarea celulelor B rămase în sângele periferic;
b) începerea reducerii celulelor B din nodulii limfatici;
c) începerea reducerii celulelor B din alte surse tisulare, de exemplu, măduvă osoasă, tumoare, etc.
Formulat din nou, prin folosirea introducerilor repetate ale anticorpilor himerici antiCD20 activi imunologic, vor avea loc o serie de evenimente, fiecare eveniment fiind considerat de către noi ca important pentru tratamentul eficient al bolii. Primul “eveniment” poate fi considerat ca orientat în principal pentru reducerea substanțială a celulelor B din sângele periferic al pacientului.
Următoarele “evenimente” pot fi considerate, fie în principal orientate spre îndepărtarea simultană sau serială a celulelor B remanente din sistemul celulelor B din nodulii limfatici, fie ca îndepărtarea celulelor B din alte țesuturi.
Ca urmare, în timp ce un dozaj unic asigură beneficii și poate fi utilizat eficient, pentru tratarea/conducerea bolii, un tratament prefererat de durată poate fi întâlnit în câteva etape; cel mai de dorit se introduce la pacient o dată pe săptămână, pentru circa 4 săptămâni, între circa 0,4 și circa 20 mg/kg greutate corporală de anticorpi himerici anti-CD20 activi imunologic.
Referitor la folosirea anticorpilor anti-CD20 radiomarcați, există o preferință deoarece anticorpul nu este himeric. Această preferință este dictată de timpul de înjumătățire în circulație, semnificativ mai lung al anticorpilor himerici față de anticorpi murini (adică, cu un timp de înjumătățire a vieții în circulație mai lung; radionuclidul este prezent în pacient pentru perioade mai lungi).
Anticorpii himerici radiomarcați pot fi utilizați benefic cu dozajele folosite mai scăzute în mili-Currie (“mCi”) în legătură cu anticorpii himerici relativ la anticorpul murin. Acest scenariu permite o descreștere a toxicității în măduva osoasă până la un nivel acceptabil, menținând în același timp utilitatea terapeutică.
La prezenta invenție sunt aplicabili o multitudine de radionuclizi și specialiștii în domeniu sunt acreditați cu abilitatea de a determina cu ușurință ce radionuclid este cel mai adecvat într-o multitudine de împrejurări. De exemplu, iodul (131) este un radionuclid binecunoscut pentru imunoterapie. Cu toate acestea, utilitatea chimică deplină a iodului (131) poate fi limitată prin câțiva factori incluzând înjumătățirea vieții fizice de 8 zile, dehalogenarea anticorpului iodat, atât în sânge, cât și la locul de situare al tumorilor și emisia caracteristică (de exemplu, componentul gama mare) care poate fi suboptimal pentru depozitul dozei localizate în tumoare.
Cu apariția agenților chelatori superiori, oportunitatea atașării grupărilor chelatoare metalice la proteine a mărit posibilitățile de a utiliza alți radionuclizi ca indiul (131) și ytriul (90).
R0118524 Β1
Ytriul (90) asigură câteva avantaje pentru utilizare în aplicații radioimuno-terapeutice: timpul de înjumătățire a vieții ytriului (90) de 64 h este suficient de lung pentru a permite acumularea anticorpului de către tumoră și spre deosebire de iod (131), ytriu (90) este un emițător beta pur de înaltă energie, fără însoțirea de iradiere gama, în îmbătrânirea sa cu un domeniu în diametrele țesuturilor de 100 până la 1000 celule.
Mai mult decât atât, cantitatea minimă de radiație care penetrează, permite administrarea anticorpilor marcați cu ytriu (90) pacienților, fără să fie în mod necesar spitalizați. Interalierea anticorpului marcat nu este necesară pentru uciderea celulelor, emisia locală de radiație ionizantă va fi letală pentru celulele tumorale învecinate lipsite de antigen țintă.
limitare neterapeutică pentru ytriu (90) se bazează pe absența radiației gama semnificativă care face dificilă vizualizarea acestora. Pentru evitarea acestor probleme se poate utiliza un radionuclid de diagnosticare precum indiu (111) care formează imagini pentru determinarea localizării și mărimii relative a unei tumori înaintea administrării dozei terapeutice de ytriu(90) împreună cu anti-CD20.
Indiu (111) este preferat în mod deosebit ca radionuclid pentru diagnostic, deoarece: între circa 1 până la circa 10 mCi se pot administra în siguranță, fără toxicitate detectabilă; datele sub formă de imagini sunt, în general, previzibile pentru distribuția ulterioară a anticorpului marcat cu ytriu (90). Majoritatea studiilor imaginează utilizarea anticorpului marcat cu 5 mCi indiu (111) deoarece această doză este pe de o parte sigură și are o eficiență de formare a imaginillor crescută, comparativ cu dozele mai mici, cu imaginea optimală formată la 3 până la 6 zile după administrarea anticorpului. Vezi, de exemplu, Murray J.L., 26 J.Nuc.Med. 3328 (1985) și Garraguiilo, J.A. et al., 26 J.Nuc.Med. 67 (1985).
Dozajul tratamentului unic eficient (adică, cantitățile eficiente terapeutic) ale anticorpilor anti-CD20 marcate cu ytriu (90) sunt în domeniul dintre circa 5 și circa 75 mCi, preferabil între circa 10 și circa 40 mCi. Dozajele eficiente de tratament unic ablativ (adică, pot necesita transplantare de măduvă osoasă autologă) de anticorpi anti-C020 marcați cu iod (131) sunt în domeniul dintre circa 30 și circa 600 mCi, de preferință, între circa 50 și mai puțin, decât circa 500 mCi.
în legătură cu un anticorp himeric anti-CD20, datorită vieții de înjumătățire mai lungă în circulație față de anticorpii murini, un dozaj ablativ non-măduvă eficient ca tratament unic cu anticorpi himci anti-CD20 marcați cu iod (131) este în domeniul dintre circa 5 și circa 40 mCi, de preferință mai mic decât circa 30 mCi. Criteriile imaginate pentru, de exemplu, marcaj indiu (111) tipic, sunt mai mici decât circa 5 mCi.
în legătură cu anticorpi anti-CD20 radiomarcați, se poate întâlni, de asemenea, terapia cu aceștia, folosind un tratament terapeutic unic sau folosind tratamente multiple. Datorită componentului radionuclid, este de preferat ca înaintea tratamentului să fie prelevate celule din curentul periferic (PSC) sau măduvă osoasă (BM) de la pacienți, pentru experimentarea toxicității potențiale fetale a măduvei osoase, care ar rezulta de la radiație.
BM și/sau PSC se prelevează folosind tehnici standard și apoi se curăță și se îngheață pentru o posibila reinfuzare. Suplimentar, este de preferat ca anterior tratamentului să se facă un studiu de diagnosticare dozimetric, folosind un anticorp marcat pentru diagnostic (de exemplu, folosind indiu (111) asupra pacientului, în vederea asigurării că anticorpul marcat este terapeutic (de exemplu, folosind ytriu (90)) și nu va deveni în mod nedorit concentrat în orice țesut sau organ normal.
Au fost descriși anticorpi himerici șoarece/om. Vezi, de exemplu, Morrison, S.L. et al., PNAS I 1,6851-6854 (Noiembrie 1984); publicația de brevet european nr. 172494;
Boulianne, G..L. et al., Nature 312;642(decembrie 1984); Neubeiger, M.S. et al., Nature 4x
314 : 268 (martie 1985); publicația brevetului european 125023; Tan et al.,
J.lmmunol.l35;8564 (noiembrie 1985); Sun, L.K. et al, Hyrbridoma 5/1:517 (1986); Sahagan.
345
350
355
360
365
370
375
380
385
390
RO 118524 Β1 et al, J.lmmunol. 137;1066-l074 (1986) . Vezi, în general, Muron, Nature 312;597 (Decembrie 1984); Dickson, Genetic Engineering News 5/3 (martie 1985); Marx, Science 229;455 (august 1985); și Morrison Science 229;1202-1207 (septembrie 1985). Robinson et al., descriu în publicația PCT nr. WO 88/04936 un anticorp himeric cu regiune constantă umană și regiune variabilă murină, având specificitate față de un epitop al CD20; porțiunea murină a anticorpului himeric din referința Robinson este derivat de la anticorpul monoclonal de șoarece 2H7 (gama 2b, kapa).
Deoarece, referința remarcă faptul ca anticorpul himeric descris este un prim candidat pentru tratamentul tulburarărilor celulei B, această formulare nu poate fi văzută mai mult decât ca o sugestie pentru specialiștii în domeniu, să determine dacă da sau nu această sugestie este exactă pentru acest anticorp anume; în special, datorită lipsei oricăror date de referință în sprijinul unei afirmații asupra eficacității terapeutice, a datelor privind folosirea la mamifere superioare, precum primate sau oameni.
Metodologii pentru generarea de anticorpi himerici sunt accesibile specialiștilor în domeniu. De exemplu, cafenele ușoare și grele se pot exprima separat folosind, de exemplu, catena ușoară a imunoglobulinei și catene grele ale imunoglobulinei în plasmizi separați. Apoi, acestea se pot purifica și asambla in vitro în anticorpi compleți.
Metodologii pentru realizarea unor asemenea asamblări au fost descrise. Vezi, de exemplu, Scharff, M; Harvey Lectures 69:125 (1974). Parametrii reacției in vitro pentru formarea anticorpilor IgG de la catene grele și ușoare izolate reduse au fost, de asemenea, descriși. Vezi, de exemplu, Beychok, S., Cells of Immunoglobulin Synthesis, Academic Press, New York, p.69,1979.
De asemenea, este posibilă, co-expresia catenelor ușoară și grea în aceleași celule, pentru a obține asocierea intracelulară și linkajul catenelor grea și ușoară în anticorpi complecși H2L>lgG. Asemenea co-expresie se poate realiza folosind, fie același plasmid, fie plasmizi diferiți în aceiași celulă gazdă.
O altă abordare și care pentru noi este cea mai preferată pentru dezvoltarea anticorpului himeric anti-C020 non-uman/uman, se bazează pe utilizarea unui vector de expresie care include ab initio ADN, care codifică regiunile constante din catenele grea și ușoară dintr-o sursă umană.
Un asemenea vector permite insertarea de ADN care codifică regiunea variabilă nonumană, astfel, încât se pot genera diverși anticorpi anti-CD20 non-umani, care se pot cerceta pentru diferite caracteristici (de exemplu, tipul specificității de legare, regiunile epitop de legare, etc.); ulterior, se pot încorpora în vector cADN-uri care codifică regiuni variabile ale catenei ușoară și grea de la un anticorp anti-CD20 preferat sau dorit.
Se face referire la aceste tipuri de vectori, ca vectori Expresie în Tandem Anticorp Himeric (“TCAE). Cel mai preferat vector TCAE care s-a folosit pentru generarea anticorpilor himerici anti-CD20 activi imunolologic pentru tratamentul terapeutic al limfoamelor este TCAE 8. Acesta este un derivat al unui vector propriu al solicitanților acestui brvetet denumit ca TCAE 5.2, diferența fiind aceea că în TCAE 5.2 situl de start al inițierii translației markerului selectabil dominant (neomicin fosfotransferaza, NEO) este o secvență Kozak consens, în timp ce pentru TCAE 8, această regiune este o secvență Kozac consens parțială nepereche.
Detalii referitoare la impactul sitului de stare a inițierii markerului selectabil dominant al vectorilor TCAE (de asemenea, denumiți ca “vector ANEX) față de expresia proteinei, sunt descrise în amănunt în cererea în curs de rezolvare, depusă cu cea de față.
TCAE 8 cuprinde patru (4) casete transcripționale și acestea sunt în ordine tandem, adică, o regiune variabilă absentă a catenei ușoare de la o imunoproteină umană, o regiune variabilă absentă a catenei grele de la o imunoproteină umană, DHFR și NEO.
RO 118524 Β1
Fiecare casetă transcripțională conține propriul său promotor eucariotic și regiunea de poliadenilare (referința este făcută la fig.1, care este o reprezentare diagramatică a vectorului TCAE8). Cu specificarea:
1) Promotorul/intensificatorul CMV în fața catenei grele a imunoglobulinei este o versiune truncată a promotorului /intensifictorului din fața catenei ușoare de la situl Nhe I la-350 până la situl Sst I la -16 (vezi, 41 Cell 521,1985);
2) O regiune constantă a catenei ușoare de imunoglobulină umană s-a derivat pe calea amplificării cADN-ului printr-o reacție PCR în TCAE8, aceasta a fost regiunea constanta kapa, a catenei ușoare de imunoalobulină umană (Kabat numerotare aminoacizii 108-214 alotip Km 3, (vezi, Kabat, E.A. Sequences of Proteins of immunological interest, NIH Publication, Fifth Ed. nr. 91-3242,1991), și regiunea constantă gama 1 a catenei grele de imunogrobulină umană (numerotare Kabat aminoacizii 114-478, alotip Gmla, Gmlz). Catena ușoară s-a izolat din sânge uman normal (IDEC Pharmaceuticals Corporation, La Jolla, CA); ARN-ul de aici s-a folosit pentru sinteza cADN care apoi a fost amplificat folosind tehnici PCR [primeni s-au derivat față de consensul de la Kabat). Catena grea s-a izolat (folosind tehnici PCR) de la cADN preparat de la ARN care, în schimb s-a derivat de la celule transfectate cu un vector lgG1 uman (vezi, 3 Prot. Eng. 531,1990; vectorul ρΝγ, 62). S-au schimbat 2 aminoacizi în lgG1 uman izolat pentru împerecherea secvenței aminoacide consens de la Kabat, la sens: aminoacidul 225 s-a schimbat din valină la alanină, (GTT la GCA), și aminoacidul 287 s-a schimbat de la metionină la lizina (ATG la AAG);
3) Casetele catenei ușoară și grea de imunoglobulină umană conțin secvențe semnal sintetice pentru secretarea catenelor imunogobulinei;
4) Casetele catenei ușoară și grea de imunoglobulină umană conțin situri de restricție ADN specifice care permit insertarea ragiunilor variabile imunoglobulinice ușoară și grea care mențin cadrul de citire tranzițional și nu alterează aminoacizii găsiți în mod normal în catenele imunoglobulinei;
5) Caseta DHFR a conținut propriul sau promotor eucariotic (promotorul principal al b-globinei de șoarece, BETA) și regiunea de poliadenilare (poliadenilarea hormonului bovin de creștere, BGH); și
6) Caseta NEO a conținut propriul sau promotor eucariotic (BETA) și reagiunea de poliadenilare (poliadenilare timpurie SV40, “SV).
Considerând vectorul TCAE 8 și caseta NEO, regiunea Kozac a fost o secvență Kozac consens parțial nepereche (care include un sit Cla I în amonte):
Cla I -3 +1
GGGAGCTTGC ATCGAT ccTct ATG Gtt (în vectorul TCAE 5.2, schimbarea este în regiunile Cla I și ATG, la sens: ccAcc).
Lista completă a secvenței lui TCAE 8 (inclusiv componentele specifice ale celor 4 casete transcripționale) este menționată în fig.2 (Secvența ID nr.1).
Așa cum se va aprecia de specialiști în domeniu, vectorii TCAE permit reducerea substanțială avantajoasă a timpului necesar pentru generarea anticorpilor himerici anti-CD20 activi imunologic. Generarea și izolarea regiunilor variabile ale catenei ușoară și grea nonumane urmată de încorporarea acestora în caseta transcripțională constantă a catenei ușoare și în caseta transcripțională constantă a catenei grele umane permit producerea de anticorpi himerici anti-CD20 imunologic activi.
S-a derivat o regiune variabilă non-umană, cea mai de dorit cu specificitate față de antigenul CD20 folosind o sursa murină și tehnologia hibridomilor. Folosind reacția polimerazică de lanț (“PCR), regiunile variabile murine ușoară și grea s-au donat direct în vectorul TCAE 8 aceasta fiind ruta cea mai preferată pentru încorporarea regiunii variabile non-umane în vectorul TCAE.
445
450
455
460
465
470
475
480
485
490
RO 118524 Β1
Această preferință, este în principal, bazată pe eficiența reacției PCR și corectitudinea inserării. Totuși, pentru realizarea acestei sarcini sunt accesibile și alte proceduri echivalente. De exemplu, folosind TCAE 8 (sau un vector echivalent) se poate obține secvența regiunii variabile a anticorpului anti-CD20 non-uman, urmată de sinteza oligonucleotidelor, porțiunilor secvenței sau dacă corespunde, a întregii secvențe.
Ulterior, porțiunile sau întreaga secvență sintetică se poate insera în localizările corespunzătoare din vector. Specialiști în domeniu au pregătirea necesară pentru realizarea acesteia.
Anticorpii noștri himerici anti-CD20 activi imunologic, cei mai preferați s-au derivat din utilizarea vectorului TCAE 8 care a inclus regiuni variabile murine derivate de la anticorpul monoclonal față de CD20; acest anticorp (va fi discutat în detaliu mai jos), s-a denumit ca “2B8. Secvența completă a regiunilor variabile obținute de la 2B8 în TCAE 8 (antiCD20 în TCAE 8) este menționată în fig.3 (Secvența ID nr. 2).
Linia celulară gazdă utilizată pentru expresia proteinei cel mai adesea este de origine mamiferă; specialiștii în domeniu au pregătirea de a determina preferențial liniile celulare gazdă speciale, care sunt cele mai adecvate pentru produsul genetic dorit să fie exprimat aici. Linii celulare gazdă exemplare includ fără însă să fie limitate, DG44 și DUXB11 (linii ovariene de hamster chinezesc minus DHFR), HELA (carcinom uman cervical), CVI (linie renală de maimuță), COS (un derivat al CVI cu antigen SV 40 T), R1610 (fibroblaste de hamster chinezesc), BALBC/3T3 (fibroblaste de șoarece), HAK (linie renală de hamster), SP2/O (mielom de șoarece), P3x63Ag3.653 (mielom de șoarece), BFA-1c1BPT (celule endoteliale bovine), RAJI (limfocite umane) și 293 (rinichi uman). Linii celulare gazdă sunt accesibile de obicei prin servicii comerciale de la ATCC sau din literatura publicată.
De preferință, linia celulară gazdă este fie DG44 (CHO”) sau SP2/0. Vezi Urlând, G. et al, Effect of gamma rays and the dihydrofolate reductase locus: deletions and inversions Som. Cel & Mol. Gen. 12/6;555-566 (1986); și, respectiv, Shulman, M. et al.,. A better cell line for making hybridomas secreting specific antibodies Nature 276;269 (1978). Cea mai preferata este linia celulară gazdă DG44.
Transfecția plasmidului în celula gazdă se poate realiza prin orice tehnică accesibilă specialiștilor în domeniu. Acestea includ, însă nu se limitează la transfecție (inclusiv, electroforeza și electroporarea), fuziunea celulară cu ADN învelit, microinjectarea și infecția cu virus intact. Vezi Ridhway, A.A.G. Mammalian Expression Vectors capitolul 24.2, pp. 470-472 Vectors, Rodrigues and Denhardt Eds (Butterworth, Boston, MA1988). Cel mai de preferat, introducerea plasmidului în gazdă este pe calea electroporării.
Următoarele exemple nu au intenția și ele nici nu vor fi interpretate ca limitând invenția. Exemplele au intenția să evidențieze: formarea unei imagini asupra dozei folosind un anticorp anti-CD20 radiomarcat (I2B8); anticorpul anti-CD20 radiomarcat (Y2B8.); și anticorpul himeric anti-CD20 activ imunologic (C2B8) derivat prin utilizarea unui vector specific (TCAE 8) și regiuni variabile derivate de la un anticorp monoclonal murin antiCD20(2B8). în continuare, se dau câteva exemple de realizare a invenției, de la I la V, după cum urmează:
Exemplul I. Anticorp 2B8 anti-CD20 radiomarcat
A. Producerea anticorpului monoclonal [Murin) anti-CD20(“2B8”)
S-au imunizat repetat șoareci BALB/C cu linia celulară limfoblastoidă umană SB (Vezi, Adams, R.A. et al., Direct implantation and serial transplantation of human acute lymphoblastic leukemia in hamsters, SB-2, Can Res 28:1121-1125 (1968); această linie celulară este accesibilă de la colecția americană de culturi de țesuturi, Rockville, MD., sub nr. de acces ATCC, ATCC CCL 120), cu injecții săptămânale timp de 3-4 luni. S-au identificat șoareci care evidențiază titruri serice ridicate de anticorpi anti-CD20 așa cum s-a
RO 118524 Β1 determinat prin inhibiția anticorpilor CD-20 specifici cunoscuți (anticorpii anti-CD20 utilizaji au fost Leu 16, Beckton Dickinson, San Jose, CA nr. catalog 7670; și B1, Coulter Corp.; Hialeah, FL, Nr. catalog 6602201); apoi, s-a îndepărtat splina de la asemenea șoareci. Celulele splenice de șoarece SP2/0 în conformitate cu protocolul descris în EINFELD D.A. et al., (1988) EMBO 7:711 (SP2/0 are numărul de acces la ATCC, ATCC CRL 8006).
Examinările pentru specificitate CD20 s-au realizat prin: radioimunotest. Pe scurt, B1 anti-CD20 purificați s-au radiomarcat cu I125 prin metoda descrisă în: Valentine E.A. et al., (1989) J.Biol Chem. 264:1128.2. (lodura de sodiu I125, ICN, Irvine, CA, nr.catalog 8665H).
S-au cercetat hibridomii prin co-incubare a 0,05 ml de mediu de la fiecare godeu de fuziune împreună au 0,05 ml de B1 anti-CD20 marcat I125 (10 ng) în BSA, PBS 1% (pH=7,4) și 0,5 ml din același tampon care conține 100 000 celule SB. După incubare timp de o oră la temperatura camerei s-au recoltat celulele prin transferare la plăci de titrare de 96 godeuri (V&P Scientific, San Diego, CA) și s-au spălat cu atenție. S-au folosit drept controale pozitive și, respectiv, negative, godeuri duplicat conținând B1 anti-CD20 nemarcat și godeuri lipsite de inhibitori pentru anticorp. S-au dezvoltat și donat godeurile conținând mai mult de 50% inhibiție. Anticorpul care demonstrează cea mai ridicată inhibiție s-a derivat de la linia celulară donată desemnată aici ca 2B8.
B. Prepararea conjugatului 2B8-MX-DTPA
i. MX-DTPA
S-a utilizat ca agent chelator pentru conjugarea radiomarcajului la 2B8 acid 1-izotiocianatobenzil-3-metildietilen-triaminpenta acetic-marcat C14 (MX-DTPA-marcat C14). Manipulările lui MX-DTPA-ului s-au făcut pentru menținerea condițiilor fără metal, adică, reactivi lipsiți de metal și, când a fost posibil, s-au utilizat containere din polipropilenă (baloane, cilindri gradați, pahare de laborator, pipete) spălate cu Alconox și clătite cu apă Milli-Q.
S-a obținut MX-DTPA sub formă de solid uscat de la Dr. Otto Gansow [Național Institute of Health, ethesda, MD) și s-a depozitat deshidratat la 48 C (protejat de lumină), soluțiile stoc fiind preparate în apă Milli-Q la o concentrație de 2-5 mM, cu depozitare la -70°C.
MX-DTPA s-a obținut, de asemenea, de la Coulter Immunology (Hialeah, Florida) ca sare de sodiu în apă și s-a depozitat la -70° C· ii. Prepararea lui 2B8
S-a preparat 2B8 purificat pentru conjugare cu MX-DTPA prin transferarea anticorpului în 50 mM bicin-NaOff lipsit de metal, pH=8,6 conținând NaC1150 mM, utilizând în mod repetat tampon de schimb cu filtre spin CENTRICON 30™ (30000 D, MWCO; Amicon). în general, s-au adăugat la unitatea de filtrare 50-200 μΙ de proteină (10 mg/ml) urmat de 2 ml tampon bicin. S-a centrifugat filtrul la 4°C într-o centrifugă Sorval SS - 34 (6000 rpm, 45 min). Volumul reținut a fost de aproximativ 50-100 μΙ; acest procedeu s-a repet de două ori folosind același filtru. S-a transferat ceea ce s-a reținut la o eprubetă din propilenă de 1,5 ml prevăzută cu dispozitiv de rotire la partea superioară, s-a examinat pentru proteină, s-a diluat până la 10,0 mg/ml și s-a depozitat la 4°C până la utilizare; în mod similar, proteina s-a transferat în citrat de sodiu 50 mM, pH=5,5, conținând NaCI 15 mM, pH=5,5, conținând NaC1150 mM și azidă de sodiu 0,05 %, folosind protocolul de mai sus.
iii. Conjugarea lui 2B8 cu MX-DTPA
Conjugarea lui 2B8 cu MX-DTPA s-a realizat în eprube de propilenă la temperatura ambiantă. Soluțiile stoc de MX-DTPA înghețate s-au dezghețat imediat înainte de utilizare.
S-au reacționat 50-200 ml de proteină la 10 mg/ml cu MX-DTPA la un raport molar de MXDTPA-la-2B8 de 4:1.
545
550
555
560
565
570
575
580
585
590
RO 118524 Β1
Reacțiile s-au inițiat prin adaugarea soluției stoc MX-DTPA și agitare blândă; peste noapte lăsat să continue conjugarea [14 până la 20 h) la temperatura ambiantă. S-a îndepărtat MX-DTPA nereacționat din conjugat prin dializă sau ultrafiltrare repetată așa cum s-a descris mai sus în exemplul I.B.ii, în soluție salină normală lipsită de metal (0,9 % g/v) care conține azidă de sodiu 0,05 %. Concentrația proteinei s-a corectat până la 10 mg/ml și s-a depozitat la 4°C într-o eprubetă de polipropilenă până la radiomar-care.
iv. Determinarea încorporării de MX-DTPA încorporarea MX-DTPA s-a determinat prin numărătoare de scintilație și s-a comparat valoarea obținută cu conjugatul purificat pentru activitatea specifică a MX-DTPA marcat C14. Pentru anumite studii în care s-a utilizat MX-DTPA neradioactiv (Coulter Immunology) încorcoparea MX-DTPA s-a examinat prin incubarea conjugatului cu o soluție în exces purtătoare de ytriu (90) radioactiv de concentrație și activitate specifică cunoscută.
S-a preparat o soluție stoc de clorură de ytriu de concentrație cunoscută în HCI 0,0N fără metal la care s-a adaugat yitriu (90) fără purtător (sare dorică). S-a analizat un alicot al acestei soluții prin numărarea de scintilații în lichid pentru a determina o activitate specifică precisă pentru acest reactiv. într-o eprubetă de propilenă s-a adăugat un volum de reactiv clorură de ytriu egal cu de 3 x numărul de moli de chelat așteptat să se atașeze la anticorp (de obicei, 2 mol/mol anticorp) și s-a corectat pH-ul până la 4,0-4,5 cu acetat de sodiu 2M. Ulterior, s-a adăugat anticorpul conjugat și amestecul s-a incubat 15-30 min, la temperatura ambiantă. Reacția s-a oprit prin adăugare de EDTA 20 mM până la o concentrație finală de mM și pH-ul soluției s-a ajustat până la aproximativ pH=6 cu acetat da sodiu 2M.
După o incubare de 5 min, întregul volum s-a purificat prin cromatografie de înaltă performamță, de excludere după mărime (s-a descris mai jos). Proteina eluată care conține fracțiunile s-a combinat, s-a determinat concentrația proteinei și s-a examinat pentru radioactivitate un alicot. încorporarea chelatului s-a calculat folosind activitatea specifică a preparatului de clorură de ytriu. (90) și concentrația proteinei.
v. Imunoreactivitatea lui 2B8 - MX - DTPA
Imunoreactivitatea conjugatului 2B8 s-a examinat folosind celula integrală ELISA.
S-au recoltat din cultură celule SB în faza Mid-log prin centrifugare și s-au spălat de ori cu 1 X celule HBSS. S-au diluat celulele până la 1-2 x 106 celule/ml în HBSS și s-au împărțit în plăci de microtitrare din polistiren cu 96 godeuri la 50000 -100 000 celule/godeu.
Plăcile s-au uscat la vid timp de 2 h la 40-45°C pentru fixarea celulelor la plastic; până la utilizare plăcile s-au păstrat la loc uscat, la -20°C. Pentru examen s-au încălzit plăcile la temperatura ambiantă imediat înaintea folosirii, apoi s-au blocat cu 1 x PBS , pH=7,2-7,4 care conține BSA 1% (2 h). Probele pentru examinare s-au diluat în 1 x PBS/BSA 1%, s-au aplicat la plăci și s-au diluat serial (1 :2) în același tampon. După incubarea plăcilor timp de o oră la temperatura ambiantă, plăcile s-au spălat de 3 ori cu 1 x PBS. S-a adăugat la godeuri anticorpul secundar (50 μΙ conjugat HRP capră anti-șoarece lgG1-specific) (diluție 1:1 500 în 1 x PBS/BSA 1%) și s-au incubat o oră la temperatura ambiantă.
Plăcile s-au spălat de 4 ori cu 1 x PBS urmat de adăugarea de soluție substrat ABTS [citrat de sodiu 50 mM, pH=4,5 conținâd ATBS 0,01% și H2O2 0,001%). Plăcile s-au citit la 405 nm după incubare 15-30 min. Celulele HSB antigen-negative s-au inclus în examinări pentru urmărirea legării nespecifice.
Imunitatea conjugatului s-a calculat prin marcarea valorilor absorbanței față de factorul de diluție respectiv și comparând acestea la valorile obținute folosind anticorp nativ (care reprezintă 100 % imunoreactivitate) s-au testat pe aceeași placă; s-au comparat câteva valori de pe porțiunea lineară a profilului titrării și s-a determinat o valoare medie (date neprezentate).
R0118524 Β1 vi. Prepararea lui 2B8 - MX - DTPA marcat indiu(111) (Ί2Β8) 640
Conjugatele s-au radiomarcat cu indiu (111) fără purtător. S-a transferat un alicot al izotopului (0,1-2 mCi/mg anticorp) în HCI 0,05 M într-o eprubetă de propilen și s-a adăugat aproximativ 1/10 la volum de HCI 2M fără metal, După incubare timp de 5 min, s-a adăugat acetat de sodiu 2M fără metal pentru a ajusta pH-ul soluției până la 4,0-4,4. S-au adăugat dintr-o soluție stoc DTPA 10,0 ng/ml în soluție salină normală aproximativ 0,5 mg de 2B8- 645
MX-DTPA sau citrat de sodiu 50 mM/NaCI 150 mM conținând azidă de sodiu 0,05 % și soluția s-a amestecat imediat cu grijă. S-a controlat pH-ul soluției cu hârtie de pH măsurând o valoare de 4,0-4,5 și amestecul s-a incubat la temperatura camerei timp de 15-30 min. Ulterior, reacția s-a oprit prin adăugare de EDTA 20 mM până la o concentrație finală de 1 mM și amestecul de reacție s-a adus la pH aproximativ 6,0 folosind acetat de sodiu 2M. 650
După o incubare de 5-10 min radioizotopul necomplexat s-a îndepărtat prin cromatografie de excludere după mărime. Unitatea HPLC a constat dintr-un Waters Model 6000 sau TosoHaas Model TSK- 6110, având sistem de eliberare respectiv, fiind prevăzut cu o valvă de injectare Waters U6K sau Rheodine 700.
Separările cromatografice s-au realizat folosind o coloană cu gel de permeație 655 (BioRad SEC-250; 7,3 x 300 mm sau o coloană comparabilă TosoHaas) și o coloană de gardă SEC-250 (7,5 x 100 mm). Sistemul a fost echipat cu un colector de fracțiune (Pharmacia Frac200) și un monitor UV prevăzut cu un filtru de 280 nm (Pharmacia model UV-1). S-au aplicat probele și s-au eluat izocratic folosind 1 x PBS , pH=7,4, la o rată de curgere de 1,0 ml/min. 660
S-au colectat în eprubete de sticlă 100 ml de fracțiuni și alicoți; din aceștia s-au cuantificat într-un numărător gama. Ferestrele, inferioară și superioară, s-au montat la 100 și respectiv 500 Kev.
S-a calculat radioîncorporarea prin însumarea radioactivității asociate cu maximul proteinei eluate și împărțirea acestui număr prin radioactivitatea totală eluată din coloană; 665 această valoare a fost apoi exprimată ca procent (datele nu s-au prezentat); în câteva cazuri radioîncorporarea s-a determinat folosind cromatografia instantanee în strat subțire (ITLC1*).
Conjugatul radiomarcat s-a diluat 1:10 sau 1:20 în 1 x PBS sau în 1 x PBS/DTPA 1mM, apoi 1 μΙ s-a colorat la 1,5 cm de la capătul unei fâșii de hârtie ITLC SG de 1 x 5 cm. Hârtia s-a developat prin cromatografie ascendentă folosind acetat de amoniu 10 % în 670 metanol:apă [1:1 v/v).
Fâșia s-a uscat, s-a tăiat în jumătăți transversale și s-a determinat radioactivitatea asociată cu fiecare secțiune prin numărare gama. Radioactivitatea asociată cu jumătatea superioară a fâșiei (radioactivitatea asociată proteinei) s-a exprimat ca un procent al radioactivității totale, determinată prin însumarea valorilor, atât de la bază, cât și de la vârful 675 jumătăților (date neprezentate).
Activitățile specifice s-au determinat prin măsurarea radioactivității unui alicot corespunzător al conjugatului radiomarcat. Această valoare s-a corectat pentru eficiența numărătorii (de obicei 75%) și s-a raportat la concentrația proteinei conjugatului, determinată anterior prin absorbanță la 280 nm și valoarea rezultată s-a exprimat ca mCi / mg proteină. 680
Pentru câteva experimente, 2B8-MX-DTPA s-a radiomarcat cu indiu (111) urmând un protocol similar cu unul dintre cele descrise mai sus, dar fără purificare prin HPLC; acesta a fost denumit protocol mix-and-shoot1'.
vii. Prepararea de 2B8 - MX - DTPA marcat ytriu (90)(Ύ2Β8)
Pentru prepararea de conjugat 2B8-MX-DTPA marcat ytriu (90)(Ύ2Β8“) s-a urmat 685 același protocol descris pentru prepararea lui I2B8, cu excepția că nu s-a folosit HCL 2 ng; toate preparatele conjugatelor marcate cu ytriu s-au purificat prin cromatografie de excludere după mărime, așa cum s-a descris mai sus.
RO 118524 Β1
C. Studii pe animal non-uman
i. Biodistribuția lui 2B8 - MX - DTPA radiomarcat
S-a evaluat I2B8, pentru.biodistribuție tisulară în șoareci BALB/c de 6 până la 8 săptămâni. Conjugatul radiomarcat s-a preparat folosind 2B8-MX-DTPA grad-clinic, urmând protocolul mix-and-shoot descris mai sus. Activitatea specifică a conjugatului a fost 2,3 mCi/mg și conjugatul s-a formulat în PBS, pH=7,4 care conține HSA.
S-au injectat intravenos șoareci cu 100 μΙ de I2B8 (aproximativ 21 μθΐ) și grupuri de câte 3 șoareci s-au sacrificat prin dislocare cervicală la 0,24, 48 și 72 h. După sacrificare, s-au păstrat: coada, inima, plămânii, ficatul, rinichii, splina, mușchii și femurul care s-au spălat și s-au cântărit. De asemenea, s-a recuperat pentru analiză o probă de sânge.
Radioactivitatea asociată cu fiecare specimen s-a determinat prin numărare gama și ulterior s-a determinat procentul dozei injectate/g de țesut. Nu s-a acordat atenție contribuției scăderii activității reprezentată prin sângele asociat cu organele individuale.
într-un protocol separat, s-au incubat alicoți de 2B8 - MX-DTPA la 4°C și 30°C timp de 10 săptămâni și s-au radiomarcat cu indiu (111) pentru activitate specifică de 2,1 mCi/mg pentru ambele preparate. Aceste conjugate s-au folosit apoi în studiile biodistribuției la șoareci așa cum s-a descris mai sus.
Pentru determinări dozimetrice s-a radiomarcat 2B8-MX-DTPA cu indiu (111) până la o activitate specifică de 2,3 mCi/mg și s-au injectat aproximativ 1,1 pCi în fiecare din cei 20 șoareci BALB/c. în continuare, grupuri de câte 5 șoareci fiecare s-au sacrificat la 1, 24, 48 și 72 h, iar organele s-au oprit și s-au preparat pentru analiză. Suplimentar, s-au recuperat porțiuni de piele, mușchi și os și s-au prelucrat pentru analize; de asemenea, s-au colectat urina și fecalele și s-au analizat, după sacrificările de la 24 și 72 h.
Folosind o abordare similară, 2B8-MX-DTPA s-a radiomarcat de asemenea, cu ytriu (90) și distribuția s-a biologică s-a evaluat în șoareci BALB/c după o periodă de timp de 72 h. După purificare prin HPLC cromatografie de excludere după mărime, 4 grupe de 5 șoareci fiecare s-au injectat intravenos cu aproximativ 1 pCi de conjugat formulat clinic (activitate specifică: 12,2 mCi/mg); grupurile au fost apoi sacrificate la 1,24, 48 și 72 h, iar organele și țesuturile lor s-au analizat așa cum s-a descris mai sus.
Radioactivitatea asociată cu fiecare specimen de țesut s-a determinat prin măsurarea energiei radiației de frânare cu un contoar de scintilație gama. Valorile activității au fost exprimate ulterior ca procent doză injectată per gram țesut sau procent doză injectată per organ. Deoarece, organele și alte țesuturi s-au clătit repetat pentru îndepărtarea sângelui superficial, organele nu au fost perfuzate. Astfel, valorile activităților organului nu s-au scăzut din contribuția de activitate reprezentată de către sângele intern asociat.
ii. Localizarea tumorală a lui I2B8
Localizarea lui 2B8-MX-DTPA radiomarcat s-a determinat în șoareci purtători de tumori ale celulelor B atimice Ramos. șoareci atimici în vârstă de 6 până la 8 săptămâni s-au injectat subcutanat (în partea dorsală stânga) cu 0,1 ml de RPMl -1640, conținând 1,2 x 107 celule tumorale Ramos care au fost anterior adaptate pentru creștere în șoareci atimici. Tumorile au fost provocate în două săptămâni și au fost cuprinse în domeniul de greutate de la 0,07 până la 1,1 g. S șoarecii s-au injectat intravenos cu 100 μΙ de 2B8-MX-DTPA marcat indiu (111) (16,7 pCi) și grupuri de câte 3 șoareci s-au sacrificat prin dizlocare cervicală la 0, 24, 48 și 72 h.
După sacrificare s-au recuperat coada, inima, plămânii, ficatul, rinichii, splina, mușchiul, femurul și tumoarea, s-au spălat și s-au cântărit; de asemenea, s-a prelevat pentru analiză o probă de sânge. S-a determinat radioactivitatea asociată cu fiecare specimen prin numărare gama și s-a determinat procentul doză injectată/g țesut.
RO 118524 Β1 iii. Studii privind biodistribuția și localizarea tumorală cu 2B8-MX-DTPA radiomarcat
După experimentul preliminar asupra biodistribuției descris mai sus (exemplul I.B.viii.) s-a radiomarcat conjugatul 2B8 cu indiu (111) până la o activitate specifică de 2,3 mCi/mg și aproximativ 1,1 pCi.apoi s-au injectat în fiecare din cei 20 de șoareci BALB/c pentru a 740 determina biodistribuția materialului marcat.
în continuare, s-au sacrificat grupuri de câte 5 șoareci fiecare, la 1, 24, 48 și 72 h, prelevându-se organele lor și porțiuni de piele, mușchi și os care s-au prelucrat pentru analize. în plus, s-a colectat urina și fecalele și s-au analizat pentru momentele de timp 24 și 72 h. Nivelul radioactivității în sânge a scăzut de la 40,3 % doză injectată per gram la o 745 oră, până la 18,9 % la 72 h (datele nu au fost prezentate). Valorile pentru inimă, rinichi, mușchi și splină au rămas în domeniul 0,7 - 0,9 % de-a lungul experimentului. Nivelurile de radioactivitate găsite în plămâni au scăzut de la 14,2 % la o oră până la 7,6 % la 72 h; în mod asemănător, respectiv doza injectată per gram în ficat a scăzut de la 10,3 % la 9,9 %.
Aceste date s-au folosit în determinarea dozei de radiații absorbită estimată de I2B8 750 descrisă mai jos.
Biodistribuția conjugatului marcat ytriu [90) având o activitate specifică de 12,2 mCi/mg anticorp s-a evaluat în șoareci BALB/c. S-au obținut radioîncorporări de peste 90 % și anticorpul radiomarcat s-a purificat prin HPLC. Depozitul tisular de radio-activitate s-a evaluat în organele principale și piele, mușchi, os, urină și fecale după 72 h și s-a exprimat 755 ca procent doza injectată/g țesut.
Rezultatele (neprezentate) au evidențiat că în timp ce nivelurile de radioactivitate asociată cu sângele au scăzut de la aproximativ 39,2 % doză injectată/g la o oră, până la aproximativ 15,4 % după 72 h; nivelurile radioactivității asociată cu coada, inima, rinichiul, mușchiul și splina au rămas îndeajuns de constante la 10,2 % sau mai în cursul 760 experimentului.
Important a fost faptul că radioactivitatea asociată cu osul a fost în domeniul de la 4,4 % de doza injectată/g os la o oră, până la 3,2 % la 72 h. Toate acestea, luate împreună, sugerează că puțin ytriu liber s-a asociat cu conjugatul și că puțin radiometal liber s-a eliberat în timpul desfășurării studiului. Aceste date s-au folosit pentru determinarea estimării 765 dozei de radiații absorbită pentru Y2B8 descris mai jos. Pentru studii asupra localizării tumorale s-a preparat 288-MX-DTPA și s-a marcat radioactiv cu indiu (111) până la o activitate specifică de 2,7 mCi/mg. în continuare, s-au injectat 100 μΙ de conjugat marcat (aproximativ 24 pCi) în fiecare din 12 șoareci atimici purtători de tumori Ramos ai celulei B. Tumorile au aparținut în greutate domeniului de la 0,1 până la 1,0 g. 770
La momentele de timp 0, 24, 48 și 72 h după injecție s-au prelevat 50 μΙ de sânge prin puncție retro-orbitală, șoarecii s-au sacrificat prin dizlocare cervicală și s-au reținut coada, inima, plămânii, ficatul, rinichiul, splina, mușchiul, femurul și tumoarea. După prelucrarea și cântărirea țesuturilor s-a determinat radioactivitatea asociată cu fiecare tip de țesut folosind un contoar gama și valorile s-au exprimat ca procent doză injectată/g. 775
Rezultatele (neprezentate) au evidențiat că, concentrațiile tumorale ale 2B8-MXDTPA marcat indiu (111) au crescut constant în cursul experimentului. Din doza injectată 30 % s-a acumulat în tumoră după 72 h. în contrast, nivelurile sanguine au scăzut în timpul experimentului, de la peste 30 % la momentul 0 , până la 13 % la 72 h.
Toate țesuturile cu excepția mușchiului au un conținut între 1,3 și 6,0% doză injec- 780 tată/g țesut la sfârșitul experimentului; țesutul muscular a avut un conținut de aproximativ 13% din doza injectată/g.
RO 118524 Β1
D. Studii umane
i. 2B8 și 2B8-MX-DTPA: Studii imunohistologice cu țesuturi umane
Reactivitatea tisulară a anticorpului monoclonal murin 2B8 s-a evaluat folosind o gamă de 32 țesuturi umane diferite, fixate cu acetonă. Anticorpul 2B8 reacționează cu antigenul anti-CD20 care are o imagine foarte restrictivă a distribuției tisulare fiind observat doar într-un subset de celule în țesuturi limfoide, incluzându-le pe cele de origine hematopoietică.
în nodulii limfoizi s-a observat imunoreactivitate într-o populație de limfocite B corticale mature la fel de bine ca și în celulele proliferative din centrele germinale. De asemenea, s-a observat reactivitate pozitivă în sângele periferic, ariile de celule B ale amigdalelor, pulpa albă a splinei și 40-70% din limfocitele medulare găsite în timus.
De asemenea, s-a observat reactivitate pozitivă în foliculii laminei propria (Peyer's Patches) ale intestinelor mari. Au fost de asemenea, rezultate pozitive cu anticorpul 2B8 la celule grupate sau izolate în stroma a diferite organe incluzând vezica urinară, sân, col uterin, esofag, plămân, parotidă, prostată, intestin subțire și stomac (datele nu s-au prezentat).
Toate celulele simple precum și epiteliul diferitelor organe s-a găsit a fi nereactiv. în mod asemănător, nu s-a observat reactivitate în celulele neuroectodermale, inclusiv cele din creier, coarda spinală și nervii periferici. De asemenea, s-au găsit a fi negative elementele mezenchimale precum și celulele musculare, scheletice și netede, fibroblastele, celulele endoteliale și celulale polimorfonucleare inflamatoare (nu s-au prezentat datele).
Reactivitatea tisulară a conjugatului 2B8-MX-DTPA s-a evaluat folosind o gamă de 16 țesuturi umane care s-au fixat cu acetonă. Așa cum s-a demonstrat anterior cu anticorpul nativ (date neprezentate), conjugatul 2B8-MX-DTPA a recunoscut antigenul CD20 care a prezentat o imagine a distribuției strict restricționată, fiind găsit doar pe un subset de celule de origine limfoidă.
în noduli limfoizi s-a observat imunoreactivitate în populația de celule B. Reactivitate puternică s-a văzut în pulpa alba a splinei și în limfocitele medulare ale timusului.
De asemenea, s-a observat imunoreactivitate în limfocite izolate din vezica urinară, inimă, intestinul gros, ficat, plămâni și uter și s-a atribuit prezenței celulelor inflamatoare aflate în aceste țesuturi. Ca și în cazul anticorpului nativ, nu s-a observat reactivitate în celulele neuroectodermice sau în celulele mezenchimului (datele nu s-au prezentat).
ii. Analiza clinică a I2B8 (formare de imagine) și Y2B8 (terapie)
a) Experiment clinic faza l/ll, studiu terapeutic cu doză unică în mod curent, s-a condus o analiză clinică faza l/ll a I2B8 (formare de imagine) urmată de tratament cu o doză unică de Y2B8. Pentru studiul doză unică s-a folosit următoarea schemă:
1. Recoltare cu eliminare de celule stemice periferice (PSC) sau măduvă osoasă (BM);
2. Formare de imagine I2B8;
3. Terapie Y2B8 (trei niveluri de doză); și
4. Transplantare PSC sau BM autologă (dacă este necesar, pe baza numărării neutrofilelor sub 500/mm3 timp de trei zile consecutive sau plachete sanguine sub 20000/mm3 fără evidențiere de recuperare a măduvei prin examinarea măduvei osoase timp de trei zile consecutive).
Nivelurile dozei Y2B8 au fost următoarele:
Nivelul dozei
1.
2.
3.
Doza (mCi)
RO 118524 Β1
Au fost tratați trei pacienți la fiecare din nivelurile de doză pentru determinarea unei doze maxime tolerate (MTD).
Studiile privind formarea de imagine (dozimetria) s-au condus după cum urmează: fiecare pacient a fost cuprins în două studii in vivo asupra biodistribuției folosind I2B8.
în primul studiu s-a administrat ca infuzie intravenoasă (i.v.) în timp de o oră o cantitate de 2 mg I2B8 (5 mCi); o săptămână mai târziu s-a administrat 2B8 (adică anticorp neconjugat) i.v. la o rată care nu depășește 250 mg/h urmat imediat de 2 mg de I2B8 (5 mCi) administrat i.v. pe parcursul unei ore.
în ambele studii, imediat după infuzia I2B8, fiecare pacient s-a supus formării unei imagini și aceasta s-a repetat la momentul t=14-18 h, t=24 h, t=72 h și t=96 h.
S-au determinat timpii de retenție medii pentru indiu (111) marcat pentru întregul corp; de asemenea, s-au făcut astfel de determinări pentru recunoașterea organelor sau leziunilor tumorale (regiuni de interes). Regiunile de interes s-au comparat la concentrațiile marcajului din întregul corp; pe baza acestei comparații, se poate determina o estimare a localizării și concentrației lui Y2B8 folosind protocoale standard. Dacă doza cumulativă estimată a lui Y2B8 este mai mare decât 8 x doza estimată pentru întregul corp sau dacă doza cumulativă estimată pentru ficat depășește 1500 cGy, nu va avea nici un tratament cu Y2B8.
835
840
845
850
Dacă studiile de formare a imaginii sunt acceptabile, se administrează i.v. 0,0 sau 1,0 mg/kg greutate corporală a pacientului 2B8 la o rată de infuzie care nu depășește 250 mg/h.
Aceasta este urmată de administrare de Y2B8 (10, 20 sau 40 mCi) la o rată de infuzie de 20 mCi/h.
855
b) Experiment clinic faza l/ll: studiu terapeutic cu doză multiplă
S-a condus în mod curent o analiză clinică faza l/ll a lui Y2B8. Pentru studiul dozei multiple s-a folosit următoarea schemă: 1. Prelevare PSG sau MB;
2. Formare de imagine I2B8;
3. Terapie Y2B8 (trei niveluri de doză) pentru patru doze sau o doză cumulativă totală de 80 mCi; și
4. Transplantare PSC sau BM autologă (pe baza deciziei medicului practicant). Nivelurile dozei lui Y2B8 au fost după cum urmează:
860
Nivelul dozei
1.
Doza (mCi)
865
2. 15
3. 20
Au fost tratați trei pacienți la fiecare din nivelurile de doză pentru determinarea unui MTD.
870
Studiile privind formarea de imagine (dozimetrie) au fost conduse după cum urmează: s-a determinat cu primii 2 pacienți o doză preferată asupra formării imaginii pentru anticopul nemarcat (adică, 2B8). Primii 2 pacienți au primit 100 mg de 2B8 nemarcat în 250 cm2 3 în soluție salină normală pe parcursul a 4 h, urmat de 0,5 mCi de I2B8; s-a recoltat sânge pentru datele de biodistribuție la momentele t=0, t=120 min, t=24 h și t=48 h. Pacienții au fost scanați cu o cameră pentru imagini gama din regiuni multiple la momentele t=2 h, t=24 h, t=48 h. După scanare, la t=48 h, pacienții au primit 250 mg 2B8, urmat de 4,5 mCi I2B8.
875
Așa cum s-a descris urmează recoltarea de probe de sânge și scanarea. Dacă
100 mg de 2B8 produc imagini superioare, atunci următorii 2 pacienți vor primi 50 mg de
2B8 așa cum s-a descris, urmat de 0,5 mCi de I2B8, urmat 48 h mai târziu de 100 mg 2B8
880
RO 118524 Β1 și apoi cu 4,5 mCi de I2B8. Dacă 250 mg de 2B8 produc imagini superioare, atunci următorii pacienți vor primi 250 mg de 2B8 așa cum s-a descris, urmat de 0,5 mCi de I2B8, urmat h mai târziu de 500 mg 2B8 și apoi de 4,5 mCi de I2B8.
Următorii pacienți vor fi tratați cu cele mai scăzute cantități de 2B8 care furnizează formarea optimă de imagini. Formarea optimă de imagine va fi definită prin: (1) cea mai eficientă formare de imagine cu cea mai lentă dispariție a anticorpului, (2) cea mai bună distribuție care micșorează repartizarea într-un singur organ și (3) cea mai bună rezoluție subiectivă a leziunii (tumoare/evoluția comparativă).
Pentru primii 4 pacienți, prima doză terapeutică de Y2B8 va începe la 14 zile după ultima doză de I2B8; pentru următorii pacienți prima doză terapeutică de Y2B8 va începe între 2 până la 7 zile după I2B8.
înaintea tratamentului cu Y2B8, pentru pacienții alții decât primii 4, 2B8 se va administra așa cum s-a descris urmat de infuzie i.v. de Y2B8 după 5-10 min. Se vor recolta probe de sânge pentru biodistribuție la momentele t=0, t=10 min, t=120 min, t=24 h și t=48 h. Pacienții vor primi doze repetitive de Y2B8 [aceiași doză administrată ca și în cazul primei doze), aproximativ în fiecare 6 până la 8 săptămâni pentru un maxim de 4 doze sau în total doză cumulată de 80 mCi. Cel mai adesea este de preferat ca pacienții să nu primească următoarea doză de Y2B8 până când WBC-ul pacienjilor este mai mare decât/egal la 3 000 și AGC este mai mare decât/egal la 100000.
După completarea studiului nivelului celor trei doze se va defini un MTD. Apoi, în studiu vor fi cuprinși pacienți suplimentari și aceștia vor primi MTD-ul.
Exemplul II. Producerea de anticorp himeric anti-CD20 (C2B8”)
A. Construcția vectorului de expresie ADN a imunoglobulinei himerice anti-CD20 S-a izolat ARN de la celule hibridomice de șoarece 2B8 (așa cum s-a descris în Chomczynki, P. et al., Single step method RNA isolation by acid guanidinium thiocyatephenol-chloroform extraction Anal. Biochem.162;156-159 (1987) și s-a preparat de la acesta cADN.
ADN-ul regiunii variabile a catenei ușoare de imunoglobulină de șoarece s-a izolat de la cADN prin reacție polimerazică de lanț, folosind un set de primeri ai ADN-ului cu homologie la secvențele semnal ale catenei ușoare de șoarece la capătul 5' și regiunea J a catenei ușoare de șoarece la capătul 3'. Secvențele primer au fost după cum urmează:
1. VL Sens (secvența ID nr. 3)
5'ATC AC AGATCT CTC ACC ATG GAT TTT CAG GTG CAG ATT ATC AGC TTC 3' (Porțiunea subliniată este un sit Bgl II; porțiunea subliniată mai sus este codonul de start).
2. VL Antisens (Secvența ID nr. 4)
5' TGC AGC ATC CGTACG TTT GAT TTC CAG CTT 3' (Porțiunea subliniată este un sit Bsi Wl)
Vezi fig.1 și 2 pentru siturile corespunzând la Bgl II și Bsi Wl în TCAE 8, și fig.3 pentru siturile corespunzătoare în anti-CD20 în TCAE 8.
Acest fragment ADN rezultat s-a donat direct în vectorul TCAE 8 în fața domeniului constant al catenei ușoare kapa umane și s-a secvențiat. Secvența ADN determinată pentru regiunea variabilă a catenei ușoare murine este menționată în fig.4 (Secvența ID nr.5); de asemenea, vezi fig.3 nucleotidele 978 până la 1362.
Fig.4 asigură suplimentar secvența aminoacidă de la această regiune variabilă murină, CDR-ul și regiunile cadru. Regiunea variabilă a catenei ușoare de șoarece de la 2B8 este din familia kapa VI de șoarece. Vezi Kabat de mai sus.
Regiunea variabilă a catenei grele de șoarece s-a izolat în mod asemănător și s-a donat în fața domeniilor constante IgGI.
RO 118524 Β1
Primerii au fost după cum urmează: 930
1. VH Sens (Secvența ID nr. 6)
5' GCG GCT CCC ACGCGT GTC CTG TCC CAG 3' (Porțiunea subliniată este un sit Mlu I).
2. VH Antisens (Secvența ID nr. 7)
5' GG(G/C) TGT TGT GCTAGC TG(A/C) (A/G)GA GAC (G/A)GT GA 3' 935 (Porțiunea subliniată este un sit Nhe i).
Vezi fig.1 și 2 pentru siturile corespunzătoare Mlu I și Nhe I în TCAE 8 și fig.3 pentru siturile corespunzătoare în anti-CD20 în TCAE 8.
Secvența pentru această catenă grea de șoarece este prezentată în fig.5 (Secvența ID nr.8); vezi de asemenea, fig.3 nucleotidele 2401 până la 2820. De asemenea, fig.5 dă 940 secvența aminoacidă de la această regiune variabilă murină, CRD-ul și regiunile cadru. Regiunea variabilă a catenei grele de șoarece de la 2B8 este din familia VH 2B de șoarece. Vezi Kabat de mai sus.
B. Crearea de anti-CD20 himerici care produc transfectomați CHO și SP2/O
S-au crescut celule de DG44 dintr-o linie celulară ovariană de hamster chinezesc 945 (CHO) în mediu SSFM II fără hipoxantină și timidină [Gibco, Grand Island, NY, Forma nr. 91-0456PK; celule mielomice de șoarece SP2/0 s-au crescut pe mediu Dulbecco Modiefied Eagles Medium (“DMEM) (Irvine Scientific, Santa Ana, Ca., Cat. nr,9024), având adăugat 5 % ser fetal bovin și 20 ml/l glutamină. S-au suspus electroporării 4 milioane celule, fie cu 25 pg CHO, fie cu 50 pg SP2/O plasmid ADN care fusese restricționat cu Not I folosind un 950 sistem de electroporare BTX 600 (BTX, San Diego, CA) în cuve de 0,4 ml nerecuperabile.
Condițiile au fost fie 210 V pentru CHO, fie 180 V pentru SP2/O, 400 pF, 13 Ω. Fiecare electroporat s-a depus în 6 plăci cu 96 de godeuri (circa 7000 celule pe godeu). Discurile s-au alimentat cu mediu conținând G418 (GENETICIN, Gibco, nr. catalog 8601811) la 400 pg/ml compus activ pentru CHO (mediul a inclus suplimentar 50 pM 955 hipoxantină și 8 μΜ timidină) sau 800 pg/ml pentru SP2/O, două zile după electroporare și apoi 2 sau 3 zile până când au apărut coloniile. S-au examinat supernatante de la colonii pentru prezență de imunoglobulină himerică pe calea unei ELISA specifică pentru anticorp uman.
Coloniile care produc cea mai ridicată cantitate de imunoglobulină s-au extins și s-au 960 depus în plăci cu 96 godeuri conținând mediu plus metrotexat (25 nM pentru SP2/O și 5 nM pentru CHO) și s-au alimentat la fiecare 2 sau 3 zile. Supernatantele s-au cercetat ca mai sus și s-au examinat coloniile care produc cea mai ridicată cantitate de imunoglobulină. S-a purificat din supernatant anticorpul himeric anti-CD20 folosind proteina A de afinitate cromatografică. 965
S-a analizat himericul anti-CD20 purificat prin electroforeză în geluri poliacrilamidice și s-a estimat a fi mai pur decât circa 95 %. Afinitatea și specificitatea anticorpului himeric s-a determinat pe baza 2B8. Anticorpul himeric anti-CD20 s-a testat în încercări de legare directa și competitivă, când comparându-se la anticorpul monoclonal anti-CD20 murin 2B8, s-a evidențiat afinitatea și specificitatea comparabilă pe un număr de linii celulare B CD20 970 pozitive (datele nu s-au prezentat).
Afinitatea aparentă constantă (“Kap) a anticorpului himeric s-a determinat prin legare directă de anti-CD20 himeric radiomarcat I125 și s-a comparat la 2B8 radiomarcat prin plot Scatchard; Kap-ul estimat pentru CHO produs himeric anti-CD20 a fost 5,2 x 10'9 M și pentru SP2/0 a fost 7,4 x 10 9 M. Kap-ul estimat pentru 2B8 a fost 3,5 x 10 9M.
975
RO 118524 Β1
S-a utilizat competiția directă prin radioimuotest pentru a confirma, atât specificitatea, cât și retenția de imunoreactivitate a anticorpului himeric prin compararea capacității sale de a concura eficient cu 2B8. Au fost necesare cantități substanțiale echivalente de anticorpi himerici anti-CD20 și 2B8 pentru a produce inhibarea a 50 % a legării la antigeni CD20 pe celule B (date neprezentate), adică, a fost o piedere minimă de activitate de inhibare a anticorpilor anti-CD20 probabil himerizării.
Rezultate de la exemplul II. B. indică, printre altele, că anticorpii himerici anti-CD20 s-au generat de la produsele de transfecție CHO și SP2/O folosind vectori TCAE 8 și că acești anticorpi himerici au avut în principal aceeași specificitate și capacitate de legare ca anticorpul monoclonal anti-C020 murin 2B8.
C. Determinarea activității imunologice a antcorpilor himerici anti-CD20
i. Analiza C1q uman
Anticorpii himerici anti-CD20 produși, atât prin linia celulară CHO, cât și SP2/0, s-au evaluat pentru legare C1q uman într-un test de curent citometric folosind C1q marcat cu fluoresceină (C1q s-a obținut de la Quidel, Mira Mesa, CA, Prod. Nr. A400 și FITC labei de la Sigma, St. Louis MC, Prod. nr. F-7250); FITC. Marcarea lui C1q s-a realizat în concordanță cu protocolul descris în Selected Methods In Cellular Immunology, Michell & Shiigi, Ed.(W.H.Freeman &Co., San Francisco, CA, 1980, p. 292).
Rezultatele analitice s-au derivat folosind un citometru de flux Decton Dickinson FACScan™ (fluoresceină s-a măsurat pe un domeniu de 515-545 nm).
S-au incubat cantități echivalente de anticorp himeric anti-CD20, lgG1 uman, proteină mielomică K (Binding Site, San Diego, CA, Prod. Nr. BP078) și 2B8 cu un număr echivalent de celule SB CD20 pozitive, urmat de o etapă de spălare cu tampon FACS (2% BSA în PBS, pH 7,4, 0,2 % azidă de sodiu) pentru îndepărtarea anticorpului neatașat, urmată de incubare cu C1q marcat FITC. După o incubare de 30-60 min, celulele s-au spălat din nou. Cele trei condiții inclusiv C1q marcat FITC drept control s-au analizat pe FACScan™ urmând instrucțiunile fabricantului. Rezultatele sunt prezentate în fig.6.
Așa cum rezultă din fig.6, s-a observat o creștere semnificativă în fluorescență numai pentru condițiile anticorp himeric anti-CD20; adică, numai celulele SB cu anticorp himeric anti-CD20 aderent au fost C1q pozitive, în timp ce alte condiții au produs aceiași imagine ca și controlul.
ii. Lize celulare dependente de complement
Anticorpii himerici anti-CD20 s-au analizat pentru capacitatea lor de a liza linii celulare de limfom în prezența serului uman (sursă de complement). Celule SB CD20 pozitive s-au marcat 51Cr prin amestecarea a 100 pCi de 51Cr cu 1 x 10 6 celule SB timp de o oră la 37°C; celulele SB marcate au fost incubate apoi în prezență de cantități echivalente de complement uman și cantități echiavalente (0-50 pg/ml) de, fie anticorpi himerici anti-C020, fie 2B8 timp de 4 h la 37°C (vezi Brunner, K.T. et al.,Quantitative assay of the lytic action of immune lymphoid celss on 51Cr-labeled allogeneic target cells in vitro. Immunology 14:181-189 (1968).
Rezultatele sunt prezentate în fig.7.Rezultatele din fig.7 indică printre altele că anticorpii himerici anti-CD20 au produs liză semnificativă (49 %) în aceste condiții.
iii. Examinarea citotoxicității celulare dependentă de anticorpul efector
Pentru acest studiu s-au folosit celule pozitive CD20 (SB) și celule negative CD20 (celule T linie leucemică HSB; vezi, Adams. Richard, Formal Discussion”, Can. Res.
27:2479-2482 (1967); depozit ATCC nr. ATCC CCL 120.1); ambele s-au marcat cu 51Cr.
Analizele au urmat protocolul descris în Brunner, K.T. et al., Quantitative assay of the lytic action of immune lymphoid cells on 51Cr-labeled allogeic target cells in vitro\ inhibition by isoantibody and drugs. Immunology 14:181-189 (1968); s-a observat liza celulară mediată
R0118524 Β1
1025 de anticorpul himeric anti-CD20 a celulelor țintă SB pozitive CD20 (marcate 51Cr) la sfârșitul incubării 4 h la 37°C și acest efect s-a observat pentru ambii anticorpi produși CHO și SP2/0 (celulele efectoare au fost, limfocite umane; raportul celule efectoarerțintâ a fost 100:1). Liza eficientă a celulelor țintă s-a obținut la 3,9 gg/ml. Spre deosebire, în aceleași condiții, anticorpul monoclonal anti-CD20 murin 2B8 a avut un efect statistic nesemnificativ și celule CD20 negative HSB nu au fost lizate. Rezultatele sunt prezentate în fig.8.
Rezultatele exemplului II, indică, între altele că anticorpii himerici anti-CD20 din exemplul I au fost imunologic activi.
Exemplul III. Reducerea in vivo a celulelor B folosind himeric anti-CD20
A. Studiu la primate non-umane
S-au efectuat 3 studii separate la primate neumane. Pentru conveniență, acestea au fost numite aici ca Himeric anti-CD20; CHO & SP2/O; Himeric anti-CD20:CHO; și Dozaj ridicat himeric anti-C020 Condițiile au fost precum urmează: Anti-CD20 himeric.CHO & SP2/0.
Șase maimuțe cynomolgus cu greutățile cuprinse între 4,5 și 7 kg (White Sands Research Center, Alamogordo, NM) s-au împărțit în 3 grupuri de câte 2 maimuțe fiecare. Ambele animale din fiecare grup au primit aceiași doză de anticorp himeric anti-CD20 imunologic activ. Un animal din fiecare grup a primit anticorp purificat produs prin transfectom CHO; altul a primit anticorp produs prin transfectom SP2 /0. Cele trei grupuri au primit dozaje de anticorp corespunzând la 0,1 mg/kg, 0,4 mg/kg, și 1,6 mg/kg în fiecare zi timp de 4 zile consecutiv.
Anticorpul himeric anti-CD20 imunologic activ, care s-a amestecat cu soluție salină sterilă s-a administrat prin infuzie intravenoasă; au fost luate probe de sânge înainte de fiecare infuzie. S-au luat probe suplimentare de sânge începând la 24 h după ultima injecție (T=0) și apoi în zilele 1, 3, 7,14 și 28; De asemenea, probe de sânge au fost luate după aceea la intervale bisăptămânale până la finalizarea studiului la ziua 90.
S-au centrifugat aproximativ 5 ml din întregul sânge de la fiecare animal la 2000 rpm, timp de 5 min. S-a recuperat plasma pentru examenul nivelurilor de anticorp himeric antiCD20 solubil. Peletul (care conține leucocite din sânge periferic și celule sanguine roșii) s-a resuspendat în ser fetal de vițel pentru analiza anticorpului marcat fluorescent (vezi, Fluorescent Antibody Labeling of Lymphoid Cell Population de mai sus).
Anti-CD20 himeric:CHO
Șase maimuțe cynomolgus cu greutatea cuprinsă între 4-6 kg (White Sands) s-au împărțit în 3 grupuri de câte 2 maimuțe fiecare. Toate amimalele s-au injectat cu anticorpi himerici anti-CD20 imunologic activi produși de transfectomul CHO (în soluție salină sterilă).
S-au separat trei grupuri după cum urmează: subgrupul 1 a primit injecții intravenoase zilnice de 0,01 mg/kg anticorp o perioadă de 4 zile; subgrupul 2 a primit zilnic injecții intravenoase de 0,4 mg/kg anticorp o perioadă de 4 zile; subgrupul 3 a primit o singură injecție intravenoasă de 6,4 mg/kg anticorp.
Pentru toate trei subgrupurile s-a obținut o probă de sânge înaintea inițierii tratamentului; de asemenea, suplimentar, s-au luat probe de sânge la T=0,1,3,7,14 și 28 zile după ultima injectare așa cum s-a descris mai sus și aceste probe s-au prelucrat pentru analiza anticorpului marcat fluorescent (vezi, Fluorecent Antibody, Labeling de mai sus). Pe lângă cuantificarea celulelor B din sângele periferic s-au prelevat biopsii din nodulii limfatitci la zilele 7, 14 și 28 după ultima injecție și s-a colorat un singur preparat de celule pentru cuantificarea populațiilor de limfocite prin citometrie în flux.
Dozaj ridicat de anti-CD20
S-au infuzat două maimuțe cynomolgus (White Sands) cu 16,8 mg/kg anticorpi himerici anti-CD20 imunologic activi de la trasfectomi CHO (în soluție salină sterilă) săptămânal pe o perioada de 4 săptămâni consecutive. La încheierea tratamentului ambele
1030
1035
1040
1045
1050
1055
1060
1065
1070
RO 118524 Β1 animale au fost anesteziate pentru recuperarea măduvei osoase; de asemenea, s-au luat biopsii din noduli limfatici. Ambele seturi de țesuturi s-au colorat pentru prezență de limfocite
B folosind Leu 16 prin citometrie în flux folosind protocolul descris în Ling, N.R., et al., B-cell and plasma cell antigens Leucocyte Typing III White Cell Differentiations Antigens, A. J.
McMichael, Ed. (Oxfora Univetsity Press, Oxford UK, 1987), p.302.
Populația celulară limfoidă de anticorpi marcați fluorescent
După îndepărtarea plasmei, leucocitele s-au spălat de 2 ori cu soluție salină echilibrată Hanks (HBSS) și s-au resuspendat într-un volum de plasmă echivalent de ser fetal bovin (inactivată termic la 56°C, timp de 30 min).
S-a distribuit un volum de 0,1 preparat celular la 6 eprubete conice de centrifugă de 15 ml. S-au adaugat la 3 dintre eprubete, anticorpi monoclonali marcați cu fluoresceină pentru marcherii limfocitari umani de suprafață CD2 (AMAC, Westbrook, ME), CD20 (Becton Dickinson) și IgM uman (Binding Site, San Diego, CA) pentru identificarea populațiilor de limfocite T și B.
Toți reactivii au fost testați anterior ca pozitivitate la antigenii corespunzători limfocitelor de maimuță. Legarea anticorpului himecic anti-CD20 la CD20 de la suprafața celulei B de maimuță s-a măsurat în 4 eprubete folosind anticorp policlonal capră-anti-lgG uman cuplat cu ficoeritrină (AMAC). Acest reactiv s-a preadsorbit pe o coloana de Sepharoză Ig maimuță, pentru a preveni reactivitatea încrucișată la IG maimuță, permițând astfel detectarea specifică și cuantificarea anticorpului himeric anti-CD20 legat la celule.
Α-5-a eprubetă a inclus reactivi anti-lgM și anti-lgG uman pentru colorație dublă a populației de celule B. Α-6-a probă nu a inclus mici un reactiv pentru a se putea determina autofluorescența.
Celulele s-au incubat cu anticorpi fluorescenți timp de 30 min, s-au spălat și s-au fixat cu 0,5 ml tampon de fixare (NaCI 0,15 M paraformaldehidă 1 %, pH=7,4 și s-au analizat pe un instrument Becton Dickinson FACScan™.
Populațiile limfocitare s-au identificat inițial prin sens direct contra unghiului drept al luminii difuze într-o hartă punctiformă cu leucocite nemarcate. Apoi, s-a izolat populația totală de limfocite prin eliminarea tuturor celorlalte evenimente. Măsurătorile ulterioare de fluorescență au reflectat doar evenimentele specifice limfocitelor selectate.
Distrugerea limfocitelor B din sângele periferic
Nu s-a putut stabili nici o diferență observabilă între eficiența anticorpilor produși CHO și SP2/O în distrugerea in vivo a celulelor B, deși o ușoară creștere în recuperarea celulelor B a început după 7 zile, pentru maimuțele injectate cu anticorpi himerici anti-CD20 derivați de la transfectări CHO la nivelurile de dozare 1,6 mg/kg și 6,4 mg/kg, observându-se și pentru maimuța injectată cu anticorp produs SP2/0 la un nivel de dozare de 0,4 mg/kg.
Fig.9A, B și C dau rezultatele derivate de la studiul anti-C020 himeric: CHO & SP2/O, cu fig.9A orientată spre nivelul dozei de 0,4 mg/kg, fig.9B orientată spre nivelul dozei de
1,6 mg/kg, și fig.9C orientată spre nivelul dozei de 6,4 mg/kg.
Așa cum esta evident din fig.9, a existat o descreștere dramatică în nivelul celulelor B periferice (> 95%) după tratamentul terapeutic față de toate domeniile de doză testată, iar aceste nivele s-au mențint până la 7 zile post-infuzie; după această perioadă, celulele au început să se recupereze și în momentul inițierii recuperarea a fost independentă de nivelurile dozei.
în studiul anti-CD20 himeric:CHO s-a utilizat o concentrație de dozare a anticorpului de 10 ori mai scăzută (0,01 mg/kg) o perioadă de timp de 4 injecții zilnice (total 0,04 mg/kg).
Fig.10 dă rezultatele acestui studiu. Acest dozaj a distrus populația de celule sanguine B periferice până la aproximativ 50 % din nivelurile normale estimate, fie cu antigen de suprafață IgM, fie cu anticorp Leu 16.
R0118524 Β1
De asemenea, rezultatele indică saturația antigenului CD20 pe populația limfocitară B, care nu s-a obținut cu anticorpul himeric anti-CD20 imunologic activ la această concentrație a dozei în această perioadă de timp pentru primate non-umane. Limfocite B acoperite cu anticorpi s-au detectat în primele 3 zile ale tratamentului terapeutic. Totuși, de prin ziua a-7-a nu s-au mai detectat celule acoperite.cu anticorp.
Tabelul 1 rezumă rezultatele anticorpului himeric anti-CD20 activ imunologic în doză unică și doze multiple asupra populațiilor sanguine periferice; condiția doză unică a fost 6,4 mg/kg; condiția doză multiplă a fost 0,4 mg/kg timp de 4 zile consecutiv (aceste rezultate au fost derivate de la maimuțele descrise mai sus).
Studiul C2B8 din populația sanguină periferică de la primate
1125
1130
1135
Tabelul 1
Maimuță Doza Ziua CD20 Anti-Hu IgGuman
A 0,4 mg/kg (4 doze) sânge prelevat anterior 81,5 -
0 86,5 0,2
7 85,5 0,0
21 93,3 -
28 85,5 -
B 0,4 mg/kg (4 doze) sânge prelevat anterior 81,7 -
0 94,6 0,1
7 92,2 0,1
21 84,9 -
28 84,1 -
C 6,4 mg/kg (1 doză) sânge prelevat anterior 77,7 0,0
7 85,7 0,1
21 86,7 -
28 76,7 -
D 6,4 mg/kg (1 doză) sânge prelevat anterior 85,7 0,1
94,7 0,1
85,2 -
85,9 -
1140
1145
1150
1155
1160
RO 118524 Β1
Tabelul 1 (continuare)
1165
1170
1175
1180
1185
Maimuță Anti-Hu IgG-uman Anti-Hu IgM-uman* Leu-16 Distrugerea celulei B%
A - 9,4 0
0,3 0,0 97
0,1 1,2 99
- 2,1 78
- 4,1 66
B - 14,8 0
0,2 0,1 99
0,1 0,1 99
- 6,9 53
- 8,7 41
C 0,2 17,0 0
0,1 0,0 99
- 14,7 15
- 8,1 62
D 0,1 14,4 0
0,2 0,0 99
- 9,2 46
- 6,9 53
* Populație dublu colorată care indică dezvoltarea anti-CD20 himeric celule B învelite.
1190
1195
Datele rezumate în tabelul 1, arată ca distrugerea celulelor B din sângele periferic în condițiile excesului de anticorpi se produc rapid și eficient indiferent de nivelurile de dozare unice sau multiple. Suplimentar, s-a observat distrugere la cel puțin 7 zile după ultima injecție, cu recuperarea parțială de celule B observată prin ziua 21.
Tabelul 2 rezumă efectul anticorpilor himerici anti-CD20 imunologic activi asupra populațiilor celulare ale nodulilor limfatici, folosind regimul de tratament din tabelul 1 (4 doze zilnice de 0,4 mg/kg; o doză de 6,4 mg/kg); de asemenea, se dau valori comparative pentru nodulii limfatici normali (maimuță de control, axilar și ingvinal) și măduvă osoasă normală (2 maimuțe).
1200
1205
R0118524 Β1
Populația celulară a nodulilor limfatici
Tabelul 2
Maimuță Doză Ziua CD2 Anti-Hu IgM
A 0,4 mg/kg (4 doze) 7 66,9 -
14 76,9 19,6
28 84,1 15,7
B 0,4 mg/kg (4 doze) 7 59,4 -
14 83,2 9,9
28 84,1 15,7
C 6,4 mg/kg (1 doză) 7 75,5 -
14 74,1 17,9
28 66,9 23,1
D 6,4 mg/kg (1 doză) 7 83,8 -
14 74,1 17,9
28 84,1 12,8
1210
1215
1220
Maimuță > Anti-Hu IgG-uman Anti-Hu IgM-uman Leu-16 Distrugerea limfocitelor B %
A 7,4 40,1 1
0,8 22,6 44
- 26,0 36
B 29,9 52,2 0
0,7 14,5 64
- 14,6 64
C 22,3 35,2 13
1,1 23,9 41
- 21,4 47
D 12,5 19,7 51
0,2 8,7 78
- 12,9 68
1225
1230
1235
1240
RO 118524 Β1
Tabelul 2 (continuare)
CD2 Anti Hu IgG* Anti Hu IgM Anti Hu IgM Leu 16 Distrugere limfocite 30%
Noduli limfatici normali
Control 1
Axilar 55,4 25,0 - 41,4
Inghinal 52,1 31,2 - 39,5
Măduvă osoasă normală
Control 2 65,3 19,0 - 11,4 NA
Control 3 29,8 28,0 - 16,6 NA
Rezultatele din tabelul 2 evidențiază reducerea eficientă a limfocitelor B pentru ambele regimuri de tratament. Tabelul 2 indică suplimentar, că pentru primatele non-umane nu s-a atins saturația completă a celulelor B din țesutul limfatic cu anticorp himeric anti-CD20 imunologic activ; în plus, s-a observat acoperirea celulelor cu anticorp după 7 zile de tratament, urmată de o reducere marcată a celulelor B din nodulii limfatici începând din ziua a 14-a.
Pe baza acestor date, studiul la care s-a făcut referire mai sus ca doză unică ridicată de anti-CD-20 himeric s-a efectuat în principal spre determinarea farmaco-toxicologică. Adică, acest studiu s-a orientat spre evaluarea oricărei toxicități asociată cu administrarea anticorpului himeric, precum și a eficienței distrugerii celulelor B din sângele periferic, noduli limfatici și măduvă osoasă.
Suplimentar, deoarece datele din tabelul 2 arată că pentru acest studiu majoritatea celulelor B din nodulii limfatici au fost distruse între 7 și 14 zile de tratament, un regim de dozare săptămânal poate avea rezultate mai eficiente.
Tabelul 3 prezintă rezultatele studiului dozei ridicate anti-CD20 himeric.
Populația celulară a nodulilor limfatici si a măduvei osoase
Populații limfocitare (%)
Tabelul 3
Maimuță CD2 CD20a mlgM+antiC2B8b C2B8C Ziuad
Noduli limfatici inghinali
E 90,0 5,3 4,8 6,5 22
F 91,0 6,3 5,6 6,3 22
G 89,9 5,0 3,7 5,8 36
H 85,4 12,3 1,7 1,8 36
Măduvă osoasă
E 46,7 4,3 2,6 2,8 22
F 41,8 3,0 2,1 2,2 22
G 35,3 0,8 1,4 1,4 36
H 25,6 4,4 4,3 4,4 36
a Indică populația colorată cu Leu 16;
b Indică populația dublu colorată pozitivă pentru IgM celular de suprafață și anticorpul himeric celule acoperite;
c Indică totalul populației colorate pentru anticorp himeric inclusiv celulele dublu colorate IgM de suprafață pozitiv și colorația unică (IgM celular de suprafață negativ);
d Zile după injectarea dozei finale de 16,8 mg/kg.
R0118524 Β1
Ambele animale evaluate la 22 zile după încetarea tratamentului au conținut mai puțin de 5 % celule B comparativ cu 40 % conținute în nodulii limfatici de la control (vezi tabelul 2 de mai sus). în mod asemănător, în măduva osoasă a animalelor tratate cu anticorp himeric anti-CD20, nivelurile celulelor CD20 pozitive au fost mai mici decât 3% comparativ cu 11-15 % în animalele normale (vezi tabelul 2 de mai sus).
în animalele evaluate la 36 zile după încetarea tratamentului unul dintre animale (H) a avut aproximativ 12 % celule B în noduli limfatici și 4,4 % celule B în măduva osoasă în timp ce lotul (G) a avut aproximativ 5 % celule B în nodului limfatic și 0,8 % în măduva osoasă, aceste date indicând o distrugere semnificativă a celulelor B.
Rezultatele de la exemplul 3A. indică priqtre altele ca dozele scăzute de anti-CD20 himeric imunologic activ conduc pe termen lung la distrugerea celulelor B din sângele periferic la primate. De asemenea, datele arată că distrugerea semnificativă a populațiilor de celule B s-a atins în nodulii limfatici periferici și măduva osoasă când s-au administrat doze de anticorp mari și repetate.
Continuarea urmăririi testului pe animale a arătat că, chiar cu o asemenea distrugere severă de limfocite B periferice în timpul primei săptămâni de tratament, nu au apărut alte efecte adverse.
Mai mult decât atât, s-a observat o recuperare a populației de celule B putându-se trage concluzia că celulele stemice pluripotente ale acestor primate nu au fost afectate în mod advers prin tratament.
B. Analiza clinică a C2B8
i. Test clinic faza l/ll a C2B8; Studiul terapiei doză unică
S-au tratat cu C2B8 într-un test clinic faza l/ll 15 pacienți având documentația histologică de recădere în limfom al celulei B.
Fiecare pacient a primit o singură doză de C2B8 într-un studiu de doză crescătoare cu trei pacienți/doză: 10 mg/m2,50 mg/m2,100 mg/m2, 250 mg/m2.
Tratamentul a fost prin infuzie i. v. printr-un filtru în linie de 0,22 μ cu C2B8 diluat întrun volum final de 250 cm3 sau o concentrație maximă de 1 mg/ml în soluție salină normală. Rata inițială a fost 50 cm3/h, în prima oră; dacă nu s-a observat nici o toxicitate doza ratei s-a crescut până la un maxim de 200 cm3/h.
Toxicitatea (așa cum s-a indicat de către clinician) a fost de la nici una, la “febră”, la moderat (2 pacienți); la severă (1 pacient).
Toți pacienții au primit tratamentul terapeutic complet.
S-au analizat limfocite sanguine periferice pentru a determina, printre altele, impactul C2B8 asupra celulelor T și celulele B. în mod consistent, pentru toți pacienții limfocitele B din sângele periferic au fost distruse după infuzia cu C2B8 și asemenea distrugere s-a menținut în exces timp de 2 săptămâni.
Unul dintre pacienți (primitor a 100 mg/m2 de C2B8) a evidențiat un răspuns parțial la tratamentul cu C2B8 (reducere mai mare de 50 % în suma produselor diametrelor perpendiculare a tuturor indicatorilor măsurabili ai leziunilor după mai mult de 4 săptămâni, timp în care nu au mai apărut leziuni noi și nici nu au existat leziuni mai mari).
La cel puțin un alt pacient (care a primit 500 mg/m2) s-a evidențiat un răspuns minor la tratamentul C2B8 (reducere mai mică decât 50 % dar cel puțin 25 % în suma produselor celor două diametre perpendiculare a celor mai lungi ale tuturor indicatorilor măsurabili ai leziunii).
Pentru eficiența sugerată rezultatele PBL-urilor sunt prezentate în fig. 14; datele pentru pacientul care evidențiază un PR sunt prezentate în fig.14A; pentru pacientul care evidențiază un MR, datele sunt prezentate în fig.14B.
1290
1295
1300
1305
1310
1315
1320
1325
1330
RO 118524 Β1 în fig. 14, sunt aplicabile următoarele: = limfocite; = CD3 + celule (Celule T); -Jt = CD20 + celule; = CD19 + celule; θ = kappa; A- = lambda și + = C2B8.
Așa cum s-a evidențiat, markerii celulei B CD20, CD19, kappa și lambda s-au distrus după o perioadă depășind 2 săptămâni; în timp ce a existat o reducere ușoară inițială în numărul celulelor T, acestea au revenit la un nivel aproximativ liniei de bază într-un timpcadru relativ rapid.
ii. Test clinic faza l/ll a C2B8; studiul terapiei doză multiplă
Pacienții având limfom al celulei B confirmat histologic cu boala în progres vizibil, au fost aleși pentru acest studiu care este împărțit în două părți; în faza I, constând dintr-o doză crescătoare pentru caracterizarea toxicităților dozelor limită și determinarea nivelului dozei active tolerată biologic, grupuri de câte 13 pacienți au primit săptămânal infuzii i.v. de C2B8 pentru un total de 4 infuzii separate.
Doza cumulată la fiecare dintre cele 3 niveluri a fost după cum urmează: 500 mg/m2 (125 mg/m2/infuzie); 100mg/m2 (250mg/m2/infuzie); 1500 mg/m2 (375 mg/m2/infuzie).
Se definește o doză activă tolerată biologic și se va determina ca cea mai scăzută doză având, atât toxicitate tolerabilă, cât și activitate adecvată.
în faza II, pacienți suplimentari vor primi doza activă tolerată biologic cu subliniere asupra determinării activității pentru cele 4 doze de C2B8.
Exemplul IV. Terapie combinată : C2B8 și Y2B8
S-a investigat o abordare terapeutică combinată folosind C2B8 și Y2B8 într-un model șoarece xenografic (șoareci nu/nu, femele de aproximativ 10 săptămâni ca vârstă) utilizând o tumoră de celulă B limfoblastoidă (celule tumorale Ramos).
Pentru scopuri comparative, s-au tratat de asemenea, șoareci suplimentar cu C2B8 și Y2B8. Celule tumorale Ramos (ATCC, CRL1596) s-au menținut în cultură folosind PRMI1640 suplimentat cu 10 % ser fetal de vițel și glutamină la 37°C și 5 % CO2.
S-au inițiat tumori în 9 femele de șoareci lipsiți de păr, în vârstă de aproximativ 7-10 săptămâni, prin injectare subcutanată de 1,7 x 106 celule Ramos într-un volum de 0,10 ml (HBSS) folosind o seringă de 1 cm3, prevăzută cu un ac de 25 g. Toate animalele s-au manipulat într-o hotă cu flux laminar și toate cuștile, așternuturile, alimentele și apa s-au autoclavat.
Celulele tumorale s-au recuperat prin excizarea tumorilor și trecerea acestora printr-o sită de 40 mesh; celulele s-au spălat de 2 ori cu 1 x HBSS (50 ml) prin centrifugare (1300 rpm), s-au resuspendat în 1 x HBSS la 10 x 106 celule / ml și s-au înghețat la -70°C până la folosire.
Pentru condițiile experimentale, s-au dezghețat celule din cîteva loturi înghețate, s-au pelevat prin centrifugare (1300 rpm) și s-au spălat de 2 ori cu 1 x HBSS apoi, celulele s-au resuspendat până la aproximativ 2,0 x 10® celule /ml. S-au injectat aproximativ 9-12 șoareci cu 0,10 ml suspensie celulară (s.c.) folosind o seringă de 1 cm3 prevăzută cu un ac de 25 g; injecțiile s-au făcut pe partea stângă a animalului aproximativ pe porțiunea mediană. Tumorile s-au dezvoltat în aproximativ 2 săptămâni. S-au excizat tumorile și s-au prelucrat cum s-a descris mai sus.
Șoarecii luați în studiu s-au injectat cum s-a descris mai sus cu 1,67 x 10® celule în 0,10 ml HBSS. Pe baza experimentelor preliminare de dozare, s-a determinat că s-ar putea utiliza pentru studiu 200 mg de C2B8 și 100 μθί Y2B8. S-au injectat 90 femele de șoareci nu/nu (în vârstă de aproape 10 săptămâni) cu celule tumorale.
După aproape 10 zile, s-au desemnat 24 de șoareci pentru 4 grupuri de studiu (6 șoareci/grup) urmărind în acest timp menținerea unei distribuții a mărimii tumorilor comparabilă în fiecare grup (mărimea medie a tumorii, exprimată ca produs dintre lumgimea x lățimea tumorii a fost de aproximativ 80 mm2).
RO 118524 Β1
Următoarele grupuri s-au tratat cum s-a indicat pe calea injecțiilor coadă-inutilă, folosind o seringă Hamilton de 100 μΙ prevăzută cu un ac de 25 g.
A. Soluție salină normală
Β. Y2B8 (100 μΟί)
C. C2B8 (200 pg)
D. Y2B8 (100 pCi) + C2B8 (200 pg)
Grupurile testate C2B8 au primit o a doua injecție C2B8 (200 pg/șoarece) la 7 zile după injecția inițială. Măsurătorile tumorii s-au făcut la fiecare 2-3 zile folosind un șubler.
Prepararea materialelor pentru tratament s-au făcut conform cu următoarele protocoale:
A. Prepararea lui Y2B8
S-a transferat clorură de ytriu (90) într-o eprubetă de propilenă și s-a ajustat pH-ul la 4,1 - 4,4 folosind acetat de sodiu 2M lipsit de metal. S-a adăugat 2B8-MX-DTPA (0,3 mg în soluție salină normală; vezi mai sus prepararea lui 2B8-MX-DTPA) și s-a amestecat cu grijă prin turbionare.
După 15 min de incubare, reacția s-a oprit prin adăugarea a 0,05 x 20 mM volum EDTA și 0,05 x 2M volum acetat de sodiu.
Radioactivitatea concentratului s-a determinat prin diluarea a 5,0 pl de amestec de reacție în 2,5 ml 1 x PBS care conține 75 mg/ml HSA și 1 mM DTPA (formulare tampon). Numărătoarea s-a realizat prin adăugarea de 10,0 pl la 20 ml de amestec de scintilare Ecolume™. Amestecul reactiv rămas s-a adăugat la 3,0 ml formulare tampon, s-a filtrat steril și s-a depozitat la 2-8°C până la utilizare.
S-a calculat activitatea specifică (14 mCi/mg la momentul injectării) folosind concentrația de radioactivitate și concentrația proteinei, calculate pe baza cantității anticorpului adăugat amestecului de reacție.
Radioactivitatea asociată proteinei s-a determinat folosind cromatografia instantanee în strat subțire. Radioîncorporarea a fost 95 %. S-a diluat Y2B8 în formularea tampon imediat înaintea folosirii și s-a filtrat steril (concentrația radioactivității finale a fost 1,0 mCi/ml).
B. Prepararea lui C2B8
C2B8 s-a preparat cum s-a descris mai sus. C288 s-a asigurat ca reactiv steril în soluție salină normală la 5,0 mg/ml. înainte de injectare C2B8 s-a diluat în soluție salină normală până la 2,0 mg/ml și s-a filtrat steril.
C. Rezultate
După tratament, mărimea tumorii s-a exprimat ca un produs al lungimii și al lățimii și măsurătorile s-au făcut în zilele indicate în fig.11 (Y2B8 vs. salin); fig. 12 (C2B8 vs.salin); și fig. 13 (Y2B8 + C2B8 salin). De asemenea, s-a determinat eroarea standard.
Așa cum s-a indicat în fig.13, combinația lui Y2B8 și C2B8 prezintă efecte tumoricide comparabile efectelor evidențiate, fie de către Y2B8, fie de către C2B8.
Exemplul V. Strategii de terapie alternativă
Strategiile terapeutice alternative recunoscute din punctul de vedere al exemplelor anterioare sunt evidente.
O asemenea strategie folosește utilizarea unei doze terapeutice de C2B8 urmată în circa 1 săptămână de o combinație de, fie 2B8, fie 2B8 radiomarcat (de exemplu, Y2B8); sau 2B8, C2B8 și de exemplu, Y2B8; sau C2B8 și de exemplu, Y2B8.
O strategie suplimentară este utilizarea de C2B8 radiomarcat. O asemenea strategie permite utilizarea avantajelor porțiunii active imunologic ale lui C2B8 plus acele avantaje asociate cu un radiomarcaj.
Marcajele radioactive preferate includ ytriu-90 care dă o viață de înjumătățire a lui
C2B8 în circulație, mai mare față de anticorpul murin 2B8.
1385
1390
1395
1400
1405
1410
1415
1420
1425
1430
RO 118524 Β1
Datorită capacității lui C2B8 de a distruge celule B, și avantajelor de a fi derivat de la folosirea unui radiomarcaj, o strategie alternativă preferată este de a trata pacientul cu C2B8 (fie cu o doză unică, fie cu doze multiple), astfel, încât majoritatea, dacă nu toate celulele periferice B să fie distruse. Aceasta ar fi apoi urmată de utilizarea lui 2B8 radiomarcat datorită distrugerii celulelor periferice Β; 2B8 radiomarcat menține o șansă crescută de țintire a celulelor tumorale.
Este preferată utilizarea lui 2B8 marcat cu iod (131) dat fiind tipurile rezutatelor raportate în literatură cu acest marcaj (vezi Kaminski).
O preferință alternativă implică utilizarea unui 2B8 radiomarcat (sau C2B8) inițial întrun efort de creștere a permeabilității unei tumori, urmată de tratamente unice sau multiple cu C2B8; intenția acestei strategii este creșterea șanselor lui C2B8 de a ajunge atât în exteriorul, cât și în interiorul masei tumorale. 0 strategie ulterioară implică utilizarea agenților chemoterapeutici în combinație cu C2B8.
Aceste strategii includ așa-numitele tratamente înșelătoare” adică tratament cu agent chemoterapeutic urmat de tratament cu C2B8, urmat de o repetiție a acestui protocol.
Alternativ, este viabil tratamentul inițial cu o doză unică sau doze multiple de C2B8, după care urmează tratamentul chemoterapeutic. Agenți chemoterapeutici preferați, includ, dar nu se limitează la, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină și prednison, vezi Armitage, J.O. et al., Cancer 60:1695 (1982), încorporat aici ca referință.
LISTA SECVENȚELOR (1) INFORMAȚII GENERALE (i) SOLICITANT: Darrell Anderson, Nabil Hanna, John Leonard, Roland Newman, MitchelL Reff și William Resteter (ii) TITLUL INVENȚIEI: APLICARE TERAPEUTICĂ A ANTICORPILOR HIMERICI Șl RADIOMARCAȚI FAȚĂ DE ANTIGENUL LOMFOCITAR B UMAN DIFERENȚIAT RESTRICTIV PENTRU TRATAMENTUL LIMFOMULUI CELULEI B (iii) NUMĂRUL SECVENȚELOR : 8 (iv) ADRESA PENTRU CORESPONDENȚĂ:
(A) ADRESANT (B) STRADA : IDEC Pharmaceuticals Corporation :11011 Torreyana Road (C) ORAȘ : San Diego (D) STAT : California (E) ȚARA : SUA (F) ZIP :92 121 (v) FORMA CITIBILĂ PE COMPUTER:
(A)TIP SUPORT : 3,5 inch, 1,44Mb (dischetă) (B) COMPUTER : Macintosh (C) SISTEM OE OPERARE: MS.DOS (D) SOFTWARE :Microsoft Word 5.0 (vi) DATE CURENTE ALE CERERII:
(A) NUMĂRUL CERERII:
(B) DATA DEPOZITULUI:
(C) CLASIFICARE:
(viii) INFORMAȚII MANDATAR:
(A) NUME : Burgoon, Richard P.
(B) NUMĂR DE ÎNREGISTRARE: 34,787 (C) REFERINȚA/DOSAR NUMĂRUL
RO 118524 Β1 (ix) INFORMAȚII PENTRU TELECOMUNICAȚII:
(A) TELEFON : (619) 550-8500 1485 (B) TELEFAX : (619) 550-8750 (2) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR: 1:
(i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
(A) LUNGIME: 8540 baze
(B) TIP: acid nucleic 1490
(C) ÎMPLETIRE: simplă
(D) TOPOLOGIE: circulară
(ii) TIPUL MOLECULEI: ADN (genomic) (iii) IPOTETICĂ: da (iv) ANTI-SENS: nu 1495 (ix) DESCRIEREA SECVENȚEI: Secvența ID nr. T.
GACGTCGCGG CCGCTCTAGG CCTCCAAAAA AGCCTCCTCA CTACTTCTGG
AATAGCTCAG 60
AGGCCGAGGC GGCCTCGGCC TCTGCATAAA TAAAAAAAAT TAGTCAGCCA 1500
TGCATGGGGC 120
GGAGAATGGG CGGAACTGGG CGGAGTTAGG GGCGGGATGG GCGGAGTTAG
GGGCGGGACT 180
ATGGTTGCTG ACTAATTGAG ATGCATGCTT TGCATACTTG GCCTGCTGG
GGAGCCTGGG 240 1505
GACTTTCCAC ACCTGGTTGC TGACTAATTG AGATGCATGC TTTGCATACT
TCTGCCTGCT 300
GGGGAGCCTG GGGACTTTCC ACACCCTAAC TGACACACAT TCCACAGAAT
TAATTCCCCT 360
AGTTATTAAT AGTAATCAAT TACGGGGTCA TTAGTTCATA GCCCATATAT 1510
GGAGTTCCGC 420
GTTACATAAC TTACGGTAAA TGGCCCGCCT GGCTGACCGC CCAACGACCC
CCGCCCATTG 4
ACGTCAATAA TGACGTATGT TCCCATAGTA ACGCCAATAG GGACTTTCCA
TTGACGTCAA 5 1515
TGGGTGGACT ATTTACGGTA AACTGCCCAC TTGGCAGTAC ATCAAGTGTA
TCATATGCCA 600
AGTACGCCCC ATATTGACGT CAATGACGGT AAATGGCCCG CCTGGCATTA
TGCCCAGTAC 660
ATGACCTTAT GGGACTTTCC TACTTGGCAG TACATCTACG TATTAGTCAT 1520
CGCTATTACC 720 GTACATCAAT GGGCGTGGAT AGCGGTTTGA
ATGGTGATGC GG i I i i uGua
CTCACGGGGB 780
TTTCCAAGTC TCCACCCCAT TGACGTCAAT GGGAGTTTGT TTTGGCACCA
AAATCAACGG 840 1525
GACTTTCCAA AATGTCGTAA CAACTCCGCC CCATTGACGC AAATGGGCGG
TADGCGTGTA 900
CGGTGGGAGG TGTATATAAG CAGAGCTGGG TACGTGAACC GTCAGATCGC
CTGGAGACGC 960
CATCACAGAT CTCTCACCAT GAGGGTCCCC GCTCAGCTCC TGGGGCTCCT 1530
GCTGCTCTGG 1020
RO 118524 Β1
CTCCCAGGTG CACGATGTGA TGGTACCAAG GTGGAAATCA AACGTACGOT
GGCTGCACCA 1080
TCTGTCTTCA TCTTCCCGCC ATCTGATGAG CAGTTGAAAT CTGGAACTGC
CTCTGTTGTG 1140
TGCCTGCTGA ATAACTTCTA TCCCAGAGAG GCCAAAGTAC AGTGGAAGGT
GGATAACGCC1200
CTCCAATCGG GTAACTCCCA GGAGAGTGTC ACAGAGCAGG ACAG.CAAGGA
CAGCACCTAC1260
AGCCTCAGCA GCACCCTGAG GCTGAGCAAA GGAGAGTACG AGAAACACAA
AGTCTACGCC1320
TGCGAAGTCA CCCATCAGGG CCGTAGCTCG CCCGTCACAA AGAGCTTCAA
CAGGGGAGAG 1380
TGTTGAATTC AGATCCGTTA ACGGTTACCA ACTACCTAGA CTGGATTCGT
GACAACATGC1440
GGCCGTGATA TCTACGTATG ATCAGCCTCG AGTGTGCCTT CTAGTTGCCA
GCCATCTGTT1500
GTTTGCCCCT CCCCCGTGCC TTCCTTG~CC CTGGAAGGTG CCACTCCCAC
TGTCCTTTCC1560
TAATAAAATG AGGAAATTGC ATCGCATTGT CTGAGTAGGT GTCATTCTAT
TCTGGGGGGT1620
GGGGTGGGGC AGGACAGCAA GGGGGAGGAT TGGGAAGACA ATAGCAGGCA
TGCTGGGGAT1680
GCGGTGGGCT CTATGGAACC AGCTGGGGCT CGACAGCTAT GCCAAGTACG
CCCCCTATTG1740
ACGTCAATGA CGGTAAATGG CCCGCCTGGC ATTATGCCCA GTACATGACC
AAATGGGACT1800
TTCCTACTTG GCAGTACATC TACGTATTAG TCATCGCTAT TACCATGGTG
ATGCGGTTTT1860
GGCAGTACAT CAATGGGCGT GGATAGCGGT TTGACTCACG GGGATTTCCA
AGTCTCCACC1920
CCATTGACGT CAATGGGAGT TTGTTTTGGC ACCAAAATCA ACGGGACTTT
CCAAAATGTC1980
GTAACAACTC CGCCCCATTG ACGCAAATGG GCGGTAGGCG TGTACGG-GG
GAGGTCTATA2040
TAAGCAGAGC TGGGTACGTC CTCACATTCA GTGATCAGCA CTGAACACAG
ACCCGTCGAC 2100
ATGGGTTGGA GCCTCATCTT GCTCTTCCTT GTCGCTGTTG CTACGGGTGT
CGCTAGCACC2160
AAGGGCCCAT CGGTCTTCCC CCTGGCACCC TCCTCCAAGA GCACCTCTGG
GGGCACAGCG2220
GCCCTGGGCT GCCTGGTCAA GGACTACTTC CCCGAACCGG TGACGGTGTC
GTGGAACTCA 2280
GGCGCCCTGA CCAGCGGCGT GCACACCTTG CCGGCTGTCC TACAGTCCTC
AGGACTCTAC 2340
TCCCTCAGCA GCGTGGTGAC CGTGCCCTCC AGCAGCTTGG GCACCCAGAC
CTACATCTGC 2400
AACGTGBATC ACAAGCCCAG CAABACCAAG GTGGACAAGA AAGCAGAGCC
CAAATCTTGT 2460
RO 118524 Β1
GACAAAACTC ACACATGCCC ACCGTGCCCA GCACCTGAAC TCCTGGGGGG 1580
ACCGTCAGTC 2520
TTCCTCTTCC CCCCAAAACC CAAGGACACC CTCATGATCT CCCGGACCCC
TGAGGTCACA 2580
TGCGTGGTGG TGGACGTGAG CCACGAAGAC CCTGAGGTCA AGTTCAACTG
GTACGTGGAC 2640 1585
GGCGTGGAGG TGCATAATGC CAAGACAAAG CCGCGGGAGG AGCAGTACAA
CAGCACGTAC 2700
CGTGTGGTCA GCGTCCTCAC CGTCCTGCAC CAGGACTGGG TGAATGGCAA
GGAGTACAAG 2760
TGCAAGGTCT CCAACAAAGC CCTCCCAGCC CCCATCGAGA AAACCACCTC 1590
CAAAGCCAAA 2820
GGGCAGCCCC GAGAACCACA GGTGTACACC CTGCCCCCAT CCCGGGATGA
GCTGACCAAG 2880
AACCAGGTCA GCCTGACCTG CCTGGTCAAA GGCTTCTATC CCAGCGACAT
CGCCGTGGAG 2940 1595
TGGGAGAGCA ATGGGCAGCC GGAGAACAAC TACAAGACCA CGCCTCCCGT
GGTGGACTCC 3000
GACGGCTCCT TCTTCCTCTA CAGCAAGCTS ACCGTGGACA AGAGCAGGTG
GCAGCAGGGG 3060
ACGTCTTCT i CATGCTCCGT GATGGATGAG GCTCTGCACA ACCACTACAC 1600
GGAGAAGAGC 3120
CTCTCCCTGT CTCCGGGTAA ATGAGGATCC GTTAACGGTT ACCAAGTACC
TAGACTGGAT 3180
TCGTGACAAC ATGCGGCCGT GATATCTACG TATGATCAGC CTCGAGTGTG
CCTTCTAGTT 3240 1605
GCCAGCCATC TGTTGTTTGC CCCTCCCCCG TGCCTTCCTT GACCCTGGAA
GGTGCCACTC 3300
CCACTGTCCT TTCCTAATAA AATGAGGAAA TTGCATCGCA TTGTCTGAGT
AGGTGTCATT 3360
CTATTCTGGG GGGTGGGGTG GGGCAGGACA GCAAGGGGGA GGATTGGGAA 1610
GACAATACCA 3420
GGCATGCTGG GGATGCGGTG GGCTCTATGG AACCAGCTGG GGCTCGACAG
CGCTGGATCT 3480
CCCGATCCCC AGC'TTTGCTT CTCAATTTCT TATTTGCATA ATGAGAAAAA
AAGGAAAATT 3540 1615
AATTTTAAGA CCAATTCAGT AGTTGATTGA GCAAATGCGT TGCCAAAAAG
GATGCTTTAG 3600
AGACAGTGTT CTCTGCACAG ATAAGGACAA ACATTATTCA GAGGGAGTAC
CCAGAGCTGA 3660
GACTCCTAAG CCAGTGAGTG GCACAGCATT CTAGGGAGAA ATATGCTTGT 1620
CATCACCGAA 3720
GCCTGATTCC GTAGAGCCAC ACCTTGGTAA GGGCCAATCT GCTCACACAG
GATAGAGAGG 3780
GCAGGAGCCA GGGCAGAGCA TATAAGGTGA GGTAGGATCA GTTGCTCCTC
AGATTTGCTT 3840 1625
CTGACATAGT TGTGTTGGGA GCTTGGATAG CTTGGACAGC TCAGGGCTGC
GATTTCGCGC 3900
RO 118524 Β1
CAAACTTGAC GGCAATCCTA GCGTGAAGGC TGGTAGGATT TTATCCCCGC
TGCCATCATG 3960
1630 GTTCBACCAT GAAGAACGGA TGAACTGCAT 4020 CGTCGCCGTG TCCCAAAATA TGGGGATTGG
GACCTACCCT GACCACAACC GGCCTCCGCT 4080 CAGGAACGAG TTCAAGTACT TCCAAAGAAT
1635 TCTTCAGTGG GTTCTCCATT AAGGTAAACA 4140 GAATCTGGTG ATTATGGGTA GGAAAAGCTG
CCTGAGAAGA AGAACTCAAA ATCGACCTTT 4200 AAAGGACAGA ATTAATATAG TTCTCAGTAG
GAACCACCAC AAGACTCATT GAGGAGCTCA 4260 TTTTCTTGCC AAAAGTTTGG ATGATGCCTT
1640 GAACAACCGG CAGTTCTGTT AATT6GCAAG 4320 TAAAGTAGAC ATGGTTTGGA TAGTCGCAGG
TACCAGGAAG GATCATGCAG CCATGAATCA 4380 ACCAGGCCAC CTTAGACTCT TTGTGACAAG
1645 GAATTTGAAA ACTTCTCCCA GTGACACGTT 4440 TTTCCCAGAA ATTGATCTGG GGAAATATAA
GAATACGCAG TAAGTTTGAA GCGTCCTCTC 4500 TGAGGTCCAG GAGGAAAAAG GCATCAAGTA
GTCTACGAGA CCTCCTAAAG AGAAAGACTA 4560 ACAGGAAGAT G4TTTCAAGT TGTCTGCTCC
1650 CTATGCATTT CGACTGTGCC TTATAAGACC 4620 ATGGGACTTT TGCTGGCTTT AGATCAGCGT
TTCTAGTTGC CCCTGGAAGG CAGCCATCTG 4680 TTGTTTGCCC CTCCCCCGTG CCTTCCTTGA
1655 TGCCACTCCC GTCTGAGTAG ACTGTCCTTT 4740 CCTAATAAAA TGAGGAAATT GGATCGCATT
GTGTCATTCT ATTGGGAAGA ATTCTGGGGG 4800 GTGGGGTGGG GCAGGACAGC AAGGGGGAGG
CAATAGCAGG CTCGAGCTAC CATGGTGGGG 4860 ATGCGGTGGG CTCTATGGAA CCAGCTGGGG
1660 TAGCTTTGCT TAATTTTAAC TCTCAATTTC 4920 TTATTTGQBT AATGAGAAAA AAAGGAAAAT
ACAATTCAG GAGACAGTGT TAGTTGATTG 4980 AGCAAATGCG TTGCCAAAAA GGATGCTTTA
1665 TCTCTGCACA AGACTCCTAA GATAAGGACA 5040 AACATTATTC AGAGGGAGTA CCCAGAGCTG
GCCAGTGAGT AGCCTGATTC GGCACAGCAT 5100 TCTAGGGAGA AATATGCTTG TCATCACCGA
CGTAGAGCCA GGCAGGAGCC CACCTTGGTA 5160 AGGGCCAATC TGCTCACACA GGATAGAGAG
1670 AGGGCAGAGC TCTGACATAG ATATAAGGTG 5220 AGGTAGGATC AGTTGCTCCT CACATTTGCT
TTGTGTTGGG ACGCAGGTTC AGCTTGGATC 5280 GATCCTCTAT GGTTGAACAA GATGGATTGC
1675 TCCGGCCGCT CAATCGGCTG TGGGTGGAGA 5340 GGCTATTCGG CTATGACTGG GCACAACAGA
RO 118524 Β1
CTCTGATGCC GCCGTGTTCC GGCTGTCAGC GCAGGGGCGC CCGGTTCTTT
TTGTCAAGAC 5400
CGACCTGTCC GGTGCCCTGA ATGAACTGCA GGACGAGGCA GCGCGGCTAT
CGTGGCTGGC 5460
CACGACGGGC GTTCCTTGCG CAGCTGTGCT CGACGTTGTC ACTGAAGCGG 1680
GAAGGGACTG 5520
GCTGCTATTG GGCGAAGTGC CGGGGCAGGA TCTCCTGTCA TCTCACCTTG
CTCCTGCCGA 5580
GAAAGTATCC ATCATGGCTG ATGCAATGCG GCGGTCGCAT ACGCTT6ATC
CGGCTACCTG 5640 1685
CCCATTGGAC CACCAAGCGA AACATCGCAT CGAGCGAGCA CGTACTSGGA
TGGAAGCCGG 5700
TCTTGTCGAT CAGGATGATC G G GACGAAGA GCATCAGGGG CTCGCGCCAG
CCGAACTGTT 5760
CGCAAGGCTC AAGGCGCGCA TGCCCGACGG GCAGGARGiC GTCGTGACCC 1690
ATGGCGATGG 5820
CTGCTTGCCG AATATCATGG TGGAAAATGG CCGCTTTTCT GGATTCATCG
ACTGTGGCCG 5880
GCTGGGTGTG GCGGACCGCT ATCAGGACAT AGCGTTGGCT ACCCGIGATA
TTGCTGAAGA 5940 1695
GCTTGGCGGC GAATGGGCTG AGCGC7TCCT CGTGCTTTAC GGTATCGCCG
CTCCCGATTC 6000
GCAGCGCATC GCCTTCTATC GCCTTCTTGA CGAGTTCTTC TGAGCGGGAC
TGTGGGGTTC 6060
GAAATGACCG ACCAAGCGAC GCCCAACGTG CCATCACGAG ATTTCGATTC 1700
CACCGCCGCC 6120
TTCTATGAAA GGTTGGGCTT CGGAATCGTT TTCCGGGACG CCGGCTGGAT
GATCCTCCAG 6180
CGCGGGGATC TCATGCTGGA GTTCTTCGCC CACCCCAACT TGTTTATTGC
AGCTTATAAT 6240 1705
GGIIACAAAT AAAGCAA ΓΑΘ CATCACAAAT TTCACAAATA AAGUAI 1 1 1 1
TTCACTGCAT 6300
TCTAGTTGTG GTTTGTCCAA ACTCATCAAT CTATCTTATC ATGTCTGGAT
CGCGGCCGCG 6360
ATCCCGTCGA GAGCTTGGCG TAATCATGGT CATAGCTGTT TCCTGTGTGA 1710
AATTGTTATC 6420
CGCTCACAAT TCCACACAAC ATACGAGCCG GAAGCAIAAA GTGTAAAGCC
TGGGGTGCCT 6480
AATGAGTGAG CTAACTCAGA TTAATTGCGT TGCGCTCACT GCCCGCTTTC
CAGTCGGGAA 6540 1715
ACCTGTCGTG CCAGCTGCAT TAATGAATCG GCCAACGCGC GGGGAGAGGC
GGTTTGCGTA 6600
TTGGGCGCTC TTCCGCTTCC TCGCTCACSG ACTCGCTGCG CTCGGTCGTT
CGGCTGCGGC 6660
GAGCGGTATC AGCTCACTCA AAGGCGGTAA TACGGTTATG CACAGAATCA 1720
GGGGATAAGC 6720
CAGGAAAGAA CATGTGAGCA AAAGGCCAGC AAAAGGCCAG GAACCGTAAA
AAGGCCGCGT 6780
RO 118524 Β1
TGCTGGCGTT CGACGCTCAA GTCAGAGGTG CCTGGAAGCT CCCTCGTGCG GCCTTTCTCC CTTCGGGAAG TCGGTGTAGG TCGTTCGCTC CGCTGCGCCT TATCCGGTAA CCACTGGCAG CAGCCACTGG GAGTTCTTGA AGTGGTGGCC GCTCTGCTGA AGCCAGTTAC ACCACCGCTG GTAGCGGTGG GGATCTCAAG AAGATCCTTT TCACGTTAAG GGATTTTGGT AATTAAAAAT GAAGTTTTAA TACCAATGCT TAATCAGTGA GTTGCCTGAC TCCCCGTCGT AGTGCTGCAA TGATACCGCG CBGCCAGCCG GAAGGGCCGA TCTATTAATT GTTGCGGGGA GTTGTTGCCA TTGCTACAGG AGCTCCGGTT CCCAACGATC GTTAGCTCCT TCGGTCCTCC ATGGTTATGG CAGCACTGCA GTGACTGGTG AGTACTCAAC TCTTGCCCGG CGTCAATACG ATCATTGGAA
TTTCCATAGG 6840 CTCCGCCCCC CTGAGGAGCA TCACAAAAAT
GCGAAACCCG ACAGGACTAT AAAGATACCA GGCGTTTCCC
6900 CTCTCCTGTT CCGACCCTGC CGCTTACCGG ATACCTGTCC
6960 CGTGGCGCTT TCTCAATGCT CACGCTGTAG GTATCTCAGT
7020 CAAGCTGGGC TGTGTGCACG AACCCCCCGT TCAGCCCGAC
7080 CTATCGTCTT GAGTCCAACC CGGTAAGACA CGACTTATCG
7140 TAACAGGATT AGCAGAGCGA GGTATGTAGG CGGTGCTACA
7200 TAACTACGGC TACACTAGAA GGACAGTATT TGGTATCTGC
7260 CTTCGGAAAA AGAGTTGGTA GGTCTTGATC CGGCAAACAA
7320 Ί I I I ITTGTT TGCAAGCAGC AGATTACGCG CAGAAAAAAA
7380 GATCTTTTCT ACGGGGTCTG ACGCTCAGTG GAACGAAAAC
7440 CATGAGATTA TCAAAAAGGA TCTTCACCTA GATCCTTTTA
7500 ATCAATCTAA AGTATATATG AGTAAACTTG GTCTGACAGT
7560 GGCACCTATC TCAGCGATCT GTCTATTTCG TTCATCCATA
7620 GTAGATAACT ACGAT6CGGG AGGGCTTACG ATCTGGCCCC
7680 AGACCCAGGC TCACCGGCTC CAGATTTATC AGCAATAAAC
7740 GCGCAGAAGT GGTCCTGCAA CTTTATCCGC CTCCATCCAG
7800 AGCTAGAGTA AGTAGTTCGC CAGTTAATAG TTTGCGCAAC
7860 CATCGTG6TG TCACGCTCGT CGTTTGGTAT GGCTTCATTC
7920 AAGGCGAGTT ACATGATCCC CCATGTTGTG CAAAAAAGCG
7980 GATCGTTGTC AGAAGTAAGT TGGCCGGAGT GTTATCACTC
8040 TAATTCTCTT ACTGTCATGC CATCCGTAAG ATGCTTTTCT
8100 CAAGTCATTC TGAGAATAGT GTATGCGGCG ACCGAGTTGC
8160 GGATAATACC GCGCCACATA GCAGAACTTT AAAAGTGCTC
8220
RO 118524 Β1
AACGTTCTTC GGGGCGAAAA CTCTCAAGGA TCTTACCGCT GTTGAGATCC
AGTTCGATGT 8280
AACCCACTCG TGCACCCAAC TGATCTTCAG CATCTFTTAC TTTCACCAGC
GTTTCTGGGT 8340 1775
GAGCAAAAAC AGGAAGGCAA AATGCCGCAA AAAACCCAAT AAGGGCGACA
CGGAAATGTT 8400
GAATACTCAT ACTCTTCCTT TTFCAATATT ATTGAAGCAT TTATCAGGGT
TATTGTCTCA 8460
TGAGCGGATA CATATTTGAA TGTATTTAGA AAAATAAACA AATAGGGGTT 1780
CCGCGCACAT 8520
TTCCCCGAAA AGTGCCACCT 8540 (3) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR: 2
1785 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI (A) LUNGIME: 9209 baze (B) TIP: acid nucleic (C) ÎMPLETITURĂ: simplă (D) TOPOLOGIE: circulară 1790 (ii) MOLECULĂ: ADN (genomic) (iii) IPOTETIC: da (iv) ANTI-SENS: nu (ix) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECVENȚA ID NR. 2:
GACGTCGCGG CCGCTCTAGG CCTCCAAAAA AGCCTCCTCA CTACTTCTGG 1795
AATAGCTCAG 60
AGGCCGAGGA GGCCTCGGCC TCTGGATAAA TAAAAAAAAT TAGTCAGCCA
TGCATGGGGC 120
GGAGAATGGG CGGAACTGGG CGGAGTTAGG GGCGGGATGG GCGGAGTTAG
GGGCGGGACT 180 1800
ATGGTTGCTG ACTAATTGAG ATGCATGCTT TGCATACTTC TGCCTGCTGG
GGAGCCTGGG 240
GACTTTCCAC ACCTGGTTGC TGACTAATTG AGATGCATGC TTTGCATACT
TCTGCCTGCT 300
GGGGAGCCTG GGGACTTTCC ACACCCTAAC TGACACACAT TCCACAGAAT 1805
TAATTCCCCT 360
AGTTATTAAT AGTAATCAAT TACGGGG-CA TTAGTTCATA GCCCATATAT
GGAGTTCCGC 420
GTTACATAAC TTACGGTAAA TGGCCCGCCT GGCTGACCGC CCAACGACCC
CCGCCCATTG 480 1810
ACGTCAATAA TGACGTATGT TCCCATAGTA ACGCCAATAG GGACTTTCCA
TTGACGTCAA 540
TGGGTGGACT ATTTACGGTA AACTGCCCAC TTGGCAGTAC ATCAAGTGTA
TCATATGCCA 600
AGTACGCCCC CTATTGACGT CAATGACGGT AAATGGCCCG CCTGGCATTA 1815
TGCCCAGTAC 660
ATGACCTTAT GGGACTTTCC TACTTGGCAG TACATCTACG TATTAGTCAT
CGCTATTACC 720 GTACATCAAT GGGCGTGGAT AGCGGTTTGA
ATGGTGATGC GGTTTTGGCA
CTCACGGGGA 780 1820
RO 118524 Β1
TTTCCAAGTC TCCACCCCAT TGACGTCAAT GGGAGTTTGT TTTGGCACCA
AAATGAACGG GACTTTCCAA 840 AATGTCGTAA CAACTCCGCC CCATTGACGC AAATGGGCGG
1825 TAGGCGTGTA CGGTGGGAGG 900 TCTATATAAG CAGAGCTGGG TACGTGAACC GTCAGATCGC
CTGGAGACGC CATCACAGAT 960 CTCTCACTAT GGATTTTCAG GTGCAGATTA TCAGCTTCCT
GCTAATCAGT GCTTCAGTCA 1020 TAATGTCCAG AGGACAAATT GTTICTCTCCC AGTCTCCAGC
1830 AATCCTGTCT GCATCTCCAG 1080 GGGAGAAGGT CACAATGACT TGCAGGGCCA GCTCAAGTGT
AAGTTACATC CACTGGTTCC 1140 AGCAGAAGCC AGGATCCTCC CCCAAACCCT GGATTTATGC
1835 CACATCCAAC CTGGCTTCTG 1200 GAGTCCCTGT TCGCTTCAGT GGCAGTGGGT CTGGGACTTC
TTACTCTCTC ACAATCAGCA 1260 GAGTGGAGGC TGAAGATGCT GGGACTTATT ACTGCCAGCA
GTGGACTAGT AACCCACCCA 1320 CGTTCGGAGG GGGGACCAAG CTGGAAATCA AACGTACGGT
1840 GGCTGCACCA TCTGTCTTCA 1380 TCTTCCCGGC ATCTGATGAG CAGTTGAAAT CTGGAACTGC
CTCTGTTGTG TGCCTGCTGA 1440 ATAACTTCTA TCCCAGAGAG GCCAAAGTAC AGTGGAAGGT
1845 GGATAACGCC CTCCAAPCGG 1500 GTAACTCCCA GGAGAGTGTC ACAGAGCAGG ACAGCAAGGA
CAGCACCTAC AGCCTCAGCA 1560 GCACCCTGAC GCTGAGCAAA GCAGACTACG AGAAACACAA
CGTCTACGCC TGCGAAGTCA 1620 CCCATCAGGG CCTGAGCTCG CCCGTCACAA AGAGCTTCAA
1850 CAGGGGAGAG TGTTGAATTC 1680 AGATCCGTTA ACGGTTACCA ACTACCTAGA CTGGATTCGT
GACAACATGC GGCCGTGATA 1740 TCTACGTATG ATCAGCCTCG ACTGTGCCTT CTAGTTGCCA
1855 GCGATCTGTT GTTTGCCCCT 1800 CCCCCGTGCC TTCCTTGACC CTGGAAGGTG CCACTCCCAC
TGTCCTTCC TATAAAATG 1860 AGGAAATTGC ATCGCATTGT CTGAGTAGGT GTCATTCTAT
TCT6GGGGGT GGGGTGGGGC 1920 AGGACAGCAA GGGGGAGGAT TGGGAAGACA ATAGCAGGCA
1860 TGCTGGGGAT GCGGTGGGCT 1980 CTATGGAACC AGCTGGGGCT CGACAGCTAT GCCAAGTACG
CCCCCTATTG ACGTCAATGA 2040 CGGTAATGG CCCGCCTGGC ATTATGCCCA GTACATGACC
1865 TTATGGGACT TTCCTACTTG 2100 GCAGTACATC TACGTATTAG TCATCGCTAT TACCATGGTG
ATGCGGTTTT GGCAGTACAT 2160 CAATGGGCGT GGATAGCGGT TTGACTCACG GGGATTTCCA
AGTCTCCACC 2220
R0118524 Β1
CCATTGACGT CAATGGGAGT TTTGTTTTGGC ACCAAAATCA ACGGGACTTT
CCAAAATGTC 2280 1870
GTAACAACTC CGCCCCATTG ACGCAAATGG GCGGTAGGCG TGTACGGTGG
GAGGTCTATA 2340
TAAGCAGAGC TGGGTACGTC CTCACATTCA GTGATCAGCA CTGAACACAG
ACCCGTCGAC 2400
ATGGGTTGGA GCCTCATCTT GCTCTTCCTT GTCGCTGTTG CTACGCGTGT 1875
CCTGTCCCAG 2460
GTACAACTGC AGCAGCCTGG GGCTGAGCTG GTGAAGCCTG GGGCCTCAGT
GAAGATGTCC 2520
TGCAAGGCTT CTGGCTACAC ATTTACCAGT TACAATATGC ACTGGGTAAA
ACAGACACCT 2580 1880
GGTCGGGGCC TGGAATGGAT TGGAGCTATT TATCCCGGAA ATGGTGATAC
TTCCTACAAT 2640
CAGAAGTTCA AAGGCAAGGC CACATTGACT GCAGACAAAT CCTCCAGCAC
AGCCTACATG 2700
CAGCTCAGCA GCCTGACATC TGAGGACTCT GCGGTCTATT ACTGTGCAAG 1885
ATCGACTTAC 2760
TACGGCGGTG ACTGGTACTT CAATGTCTGG GGCGCAGGGA CCACGGTCAC
CGTCTCTGCA 2820
GCTAGCACCA AGGGCCCATC GGTCTTCCCC CTGGCACCCT CCTCCAAGAG
CACCTCTGGG 2880 1890
GGCACAGCGG CCCTGGGCTG CCTGGTCAAG GACTACTTCC CCGAACCGGT
GACGGTGTCG 2940
TGGAACTCAG GCGCCCTGAC CAGCGGCGTG CACACCTTCC CGGCTGTCCT
ACAGTCCTCA 3000
GGACTCTACT CCCTCAGCAG CGTGGTGACC GTGCCCTCCA GCAGCTTGGG 1895
CACCCAGACC 3060
TACATCTGCA ACGTGAATCA CAAGCCCAGC AACACCAAGG TGGACAAGAA
AGCAGAGCCC 3120
AAATCTTGTG ACAAAACTCA CACATGCCCA CCGTGCCCAG CACCTGAACT
CCTGGGGGGA 3180 1900
CCGTCAGTCT TCCTCTTCCC CCCAAAACCC AAGGACACCG TCATGATCTC
CCGGACCCCT 3240
GAGGTCACAT GCGTGGTGGT GGACGTGAGC CACGAAGACC CTGAGGTCAA
GTTCAACTGG 3300
TACGTGGACG GCGTGGAGGT GCATAATGCC AAGACAAAGC CGCGGGAGGA 1905
GCAGTACAAC 3360
AGCACGTACC GTGTGGTCAG CGTCCTCACC GTCCTGCACC AGGACTGGCT
GAATGGCAAG 3360
AGCACGTACC GTGGGTCAG CGTCCTCACC GTCCTGCACC AGGACTGGCT
GAATGGCAAG 3420 1910
GAGTACAAGT GCAAGGTCTC CAACAAAGCG CTCCCAGCCC CCATCGAGAA
AACCATCTCC 3480
AAAGCCAAAG GGCAGCCCCG AGAACCACAG GTGTACACCC TGCCCCCATC
CCGGGATGAG 3540
CTGACCAAGA ACCAGGTCAG CCTGACCTGC CTGGTCAAAG GCTTCTATCC 1915
CAGCGACATC 3600
RO 118524 Β1
GCC6TGGAGT GCCTCCCGTG CTGGACTCCG GAGCAGGTGG CAGCAGGGGA CCACTACACG CAGAAGAGCC CCAACTACCT AGACTGGATT TGCACTGTGC CTTCTAGTTG ACCCTGGAAG GTGCCACTCC TGTCTGAGTA GGTGTCATTC GATTGGGAAG ACAATAGCAG GCTCGACAGC GCTGGATCTC TGAGAAAAAA AGGAAAATTA GCCAAAAAGG ATGCTTTAGA AGGGAGTACC GAGAGCTGAG TATGCTTGTC ATCACCGAAG CTCACACAGG ATAGAGAGGG TTGCTCCTCA CATTTGCTTC GAGGGCTGCG ATTTCGCGCC TATCCCCGCT GCCATCATGG GGGGATTGGC AAGAACGGAG CCAAAGAATG ACCACAACCT GAAAACCTGG TTCTCCATTC TGTCAGTAGA GAACTCAAAG TGATGCCTTA AGACTTATTG AGTCGGAGGC AGTTCTGTTT
GGGAGAGCAA 3660 TGGGCAGCCG GAGAACAACT ACAAGACCAC
ACGGCTCCTT CTTCCTCTAC AGCAAGCTCA CCGTGGACAA
3720 ACGTCTTCTC ATGCTCCGTG ATGCATGAGG CTCTGCACAA
3780 TCTCCCTGTC TCCGGGTAAA TGAGGATCCG TTAACGGTTA
3840 CGTGACAACA TGCGGCCGTG ATATCTACGT ATGATCAGCC
3900 CCAGCCATCT GTTGTTTGCC CCTCCCCCGT GCCTTCCTTG
3960 CACTGTCCTT TCCTAATAAA ATGAGGAAAT TGGATCGCAT
4020 TATTCTGGGG GGTGGGGTGG GGCAGGACAG CAAGGGGGAG
4080 GCATGCTGGG GATGCGGTGG GCTCTATGGA ACCAGCTGGG
4140 CCGATCCCCA GCTTTGCTTC TCAATTTCTT ATTTGCATAA
4200 ATTTTAACAC CAATTCAGTA GTTGATTGAG CAAATGCGTT
4260 GACAGTGTTC TCTGCACAGA TAAGGACAAA CATTATTCAG
4320 ACTCCTAAGC CAGTGAGTGG CACAGCATTC TAGGGAGAAA
4380 CCTGATTCCG TAGAGCCACA CCTTGGTAAG GGCCAATCTG
4440 CAGGAGCCAG GGCAGAGCAT ATAAGGTGAG GTAGGBTCAG
4500 TGACATAGTT GTGTTGGGAG CTTGGATAGC TTGGACAGCT
4560 AAACTTGACG GCAATCCTAG CGTGAAGGCT GGTAGGATTT
4620 TTCGACCATT GAACTGCATC GTCGCCGTGT CCCAAAATAT
4680 ACCTACCCTG GCCTCCGCTC AGGAACGAGT TCAAGTACTT
4740 CTTCAGTGGA AGGTAAACAG AATCTGGTGA TTATGGGTAG
4800 CTGAGAAGAA TCGACCTTTA AAGGACAGAA TTAATATAGT
4860 AACCACCACG AGGAGCTCAT TTTCTTGCCA AAAGTTTGGA
4920 AACAACCGGA ATTGGCAAGT AAAGTAGACA TGGTTTGGAT
4980 ACCAGGAAGC CATGAATCAA CCAGGCCACC TTAGACTCTT
TGTGACAAGG 5040
R0118524 Β1
ATGATGCAGG AATTTGAAAG TGACACGTTT TTCCCAGAAA TTGATTTGGG 1965
GAAATATAAA 5100
CTTCTCCCAG AATACCCAGG CGTCCTCTCT GAGGTCCAGG AGGAAAAAGG
CATCAAGTAT 5160
AAGTTTGAAG TCTACGAGAA GAAAGACTAA CAGGAAGATG CTTTCAAGTT
CTCTGGTCCC 5220 TATAAGACCA GCTGGCTTTA 1970
uT UOT AAAGC TATGCAI I I I îGGGau i i i i
GATCAGCCTC 5280
CAGTGTGCCT TCTAGTTGCC AGCCATCTGT TGTTTGCCCC TCCCCCGTGC
CTTCCTTGAC 5340
CCTGGAAGGT GCCACTCCCA CTGTCCTTTC CTAATAAAAT GAGGAAATTG 1975
CATCGCATTG 5400
TCTGAGTAGG TGTCATTCTA TTCTGGGGGG TGGGGTGGGG GAGGACAGCA
AGGGGGAGGA 5460
TTGGGAAGAC AATAGCAGGC ATGCTGGGGA TGCGGTGGGC TCTATGGAAC
CAGCTGGGGC 5520 1980
TCGAGCTACT AGCTTTGCTT CTCAATTTCT TATTTGCATA ATGAGAAAAA
AAGGAAAATT 5580
AATTTTAACA CCAATTCAGT AGTTGATTGA GCAAATGCGT TGCCAAAAAG
GATGCTTTAG 5640
AGACAGTGTT CTCTGCACAG ATAAGGACAA ACATTATTCA GAGGGAGTAC 1985
CCAGAGCTGA 5700
GACTCCTAAG CCAGTGAGTG GCACAGCATT CTAGGGAGAA ATATGCTTGT
CATCACCGAA 5760
GCCTGAÎTCC GTAGAGCCAC ACCTTGGFAA GGGCCAATCT GCTCACACAG
GATAGAGAGG 5820 1990
GAAGGAGCCA GGGCAGAGCA TATAAGGTGA GGTAGGATCA GTTGCTCCTC
ACATTTGCTT 5880
CTGACATAGT TGTGTTGGGA GCTTGGATCG ATCCTCTATG GTTGAACAAG
ATGGATTGCA 5940
CGCAGGTTCT CCGGCCGCTT GGGTGGAGAG GCTATTCGGC TATGACTGGG 1995
CACAACAGAC 6000
AATCGGCTGC TCTGATGCCG GGGTGTTCCG GCTGTCAGCG CAGGGG6GCC
CGGTTCTTTT 6060
TGTCAAGACC GACCTGTCCG GTGCCCTGAA TGAACTGCAG GACGAGGCAG
CGCGGCTATC 6120 2000
GTGGCTGGCC ACGACGGGCG TTCCTTGCGC AGCTGTGCTC GACGTTGTCA
CTGAAGCGGG 6180
AAGGGACTGG CTGCTATTGG G.CGAAGTGCC GGGGCAGGAT CTCCTGTCAT
CTCACCTTGC 6240
TCCTGCCGAG AAAGTATCCA TCATGGCTGA TGCAATGCGG CGGCTGCATA 2005
CGCTiGATCC 6300
GGCTACCTGC CCATTCGACC ACCAAGCGAA ACATCGCATC GAGCGAGCAC
GTACTCGGAT 6360
GGAAGCCGGT CTTGTCGATC AGGATGATCT GGACGAAGAG CATCAGGGGC
TCGCGCCAGC 6420 2010
CGAACTGTTC GCCAGGCTCA AGGCGCGCAT GCCCGACGGC GAGGATCTCG
TCGTGACCCA 6480
RO 118524 Β1
TGGCGATGCC GATTCATCGA CTGTGGCCGG CCCGTGATAT TGCTGAAGAG GTATCGCCGC TGCTGAAGAG GAGCGGACT CTGGGGTTCG TTTCGATTCC ACCGCCGCCT CGGCTGGATG ATCCTCCAGC GTTTATTGCA GCTTATAATG AGCATI I I I I TCACTGCATT TGTCTGGATC GCGGCCGCGA CCTGTGTGAA ATTGTTATCC TGTAAAGCCT GGGGTGCCTA CCCGCTTTCC AGTCGGGAAA GGGAGAGGCG GTTTGCGFAT TCGGTCGTTC GGCTGCGGCG ACAGAATCAG GGGATAACGC AACCGTAAAA AGGCCGCGTT CACAAAAATC GACGCTCAAG GCGTTTCCCC CTGGAAGCTC TACCTGTCCG CCTTTCTCCC TATCTCAGTT CGGTGTAGGT CAGCCCGACC GCTGCGCCTT GACTTATCGC CACTGGCAGC GGTGCTACAG AGTTCTTGAA GGTATCTGCG
TGCTTGCCGA ATATCATGGT GGAAAATGGC
6540
CTGGGTGTGG 6600 CGGACCGCTA TCAGGACATA
CTTGGCGGCG 6660 AATGGGCTGA CCGCTTCCTC
CAGCGCATCG 6720 CCTTCTATCG CCTTCTTGAC
AAATGACCGA 6780 CCAAGCGACG CCCAACCTGC
TCTATGAAAG 6840 GTTGGGCTTC GGAATCGTTT
GCGGGGATCT 6900 CATGCTGGAG TTCTTCGCCC
GTTACAAATA 6960 AAGCAATAGC ATCACAAATT
CTAGTTGFGG 7020 TTTGTCCAAA CTCATCAATC
TCCCGTCGAG 7080 AGCTTGGCGT AATCATGGTC
GCTCACAATT 7140 CCACACAACA TACGAGCCGG
ATGAGTGAGC 7200 TAACTCACAT TAATTGCGTT
CCTGTCGTGC 7260 CAGCTGCATT AATCAATCGG
TGGGCGCTCT 7320 TCCGCTTCCT CGCTGACTGA
AGCGGTATCA 7380 GCTCACTCAA AGGCGGTAAT
AGGAAAGAAC 7440 ATGTGAGCAA AAGGCCAGCA
GCTGGCGTTT 7500 TTCCATAGGC TCCGCCCCCC
TCAGAGGTGG 7560 CGAAACCCGA CAGGACTATA
CCTCGTGCGG 7620 TCTCCTGTTC CGACCCTGCC
TTCGGGAAGC 7680 GTGGCGCTTT CTCAATGCTC
CGTTCGCTCC 7740 AAGCTGGGCT GTGTGCACGA
ATCCGGTAAC 7800 TATCGTC7TG AGTCCAACCC
AGCCACTGGT 7860 AACAGGATTA GCAGAGCGAG
GTGGTGGCCT 7920 AACTACGGCT ACACTAGAAG
CGCTTTTCTG GCGTTGGCTA GTGCTTTACG GAGTTCTTCT CATCACGAGA TCCGGGACGC
ACCCCAACTT TCACAAATAA TATCTTATGA ATAGCTGTTT AAGCATAAAG GCGCTCACTG CCAACGCGCG CTCGCTGCGC
ACGGITATCC AAAGGCCAGG TGACGAGCAT AAGATACCAG GCTTACCGGA ACGCTGTAGG ACCCCCCGTT GGTAAGACAC GTATGTAGGC GACAGTATTT
RO 118524 Β1
CTCTGGTGAA GCCAGTTACC TTCGGAAAAA GAGTTGGTAG CTCTTGATCC
GGCAAACAAA 7980 GCAAGCAGCA GATTACGCGC
CCACCGCTGG TAGCGG1GG1 I I I1 ITGTTT
AGAAAAAAAG 8040 CGGGGTCTGA CGCTCAGTGG
GAT CT CAAGA AGATCCTTTG ATGTTTTCTA 2065
AACGAAAACT 8100 ATGAGATTAT CAAAAAGGAT CTTCACCTAG
UACG1 1AAUU GATTTTGGTC
ATCCTTTTAA 8160 TGAATCTAAA GTATATATGA GTAAACTTGG
ATTAAAAATG AAGTTTTAAA
TCTGACAGTT 8220 2070
ACCAATGCTT AATCAGTGAG GCACCTATCT CAGCGATCTG TCTATTTCGT
TCATCCATAG 8280
TTGCCTGACT CCCCGTCGTG TAGATAACTA CGATACGGGA GGGCTTACCA
TCTGGCCCCA 8340
GTGCTGCAAT GATACCGCGA GACCCACGCT CACCGGCTCC AGATTTATCA 2075
GCAATAAACC 8400
AGCCAGCCGG AAGGGCCGAG CGCAGAAGTG GTCCTGCAAC TTTATCCGCC
TCCATCCAGT 8460
CTATTAATTG TTGCCGGGAA GC2AGAGTAA GTAGTTCGCC AGTTAATAGT
TTGCGCAACG 8520 2080
TTGTTGCCAT TGCTACAGGC ATCGTGGTGT CACGCTCGTC GTTTGGTATG
GCTTCATTCA 8580
GCTCCGGTTC CCAACGATCA AGGCGAGTTA CATGATCCCC CATGTTGTGC
AAAAAAGCGG 8640
TTAGCTCCTT CGGTCCTCCG ATCGTTGTCA GAAGTAAGTT GGCCGCAGTG 2085
TTATCACTCA 8700
TGGTTATGGC AGCACTGCAT AATTCTCTTA CTGTCATGCC ATCCGTAAGA
TGCTTTTCTG 8760
TGACTGGTGA GTACTCAACC AAGTCATTCT GAGAATAGTG TATGCGGCGA
CCGAGTTGCT 8820 2090
CTTGCCCGGC GTCAATACGG GATAATACCG CGCCACATAG CAGAACTTTA
AAAGTGCTCA 8880
TCATTGGAAA ACGTTCTTCG GGGCGAAAC TCTCAAGGAT CTTACCGCTG
TTGAGATCCA 8940 GCACCCAACT GATCTTCAGC
GTTCGATGTA ACCCACTCGT ATCTTTTACT 2095
TTCACCAGCG 9000
CCCGTGGGTG AGCAAAAACA GGAAGGCAAA ATGCCGCAAA AAAGGGAATA
AGGGCGACAC 9060
TTTCTGGGTG AATACTCATA CTCTTCCTTT TTCAATATTA TTGAAGCATT
TATCAGGGTT 9120 2100
ATTGTCTCAT GAGCGGATAC ATATTTGAAT GTATTTAGAA AAATAAACAA
ATAGGGGTTC 9180
CGCGCACATT TCCCCGAAAA GTGCCACCT 9209 (4) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 3 2105 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
(A) LUNGIME: 54 baze (B) TIP:acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: simplă (D) TOPOLOGIE: lineară
2110
RO 118524 Β1 (ii) TIPUL MOLECULEI: ADN (genomic) (iii) IPOTETIC: da (iv) ANTI-SENS : nu (ix) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECVENȚA ID NR: 3
5' ATC ACA GAT CTC TCA CCA TGG ATT TTC AGG TGC AGA TTA TCA GCT 52 TC 3' 2 (5) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 4 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
(A) LUNGIME: 30 baze (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE : simplă (D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: ADN (genomic) (iii) IPOTETIC :da (iv) ANTI-SENS (ix) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECVENȚA ID NR. 4:
5* TGC AGC ATC CGT ACG TTT GAT TTC CAG CTT 3' (6) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 5 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI (A) LUNGIME: 384 baze (B) TIP : acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: simplă (D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUI MOLECULEI: ADN (genomic) (iii) IPOTETIC: da (iv) ANTI-SENS : nu (ix) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECVENȚA ID NR. 5:
ATG GAT TTT CAG GTG CAG ATT ATC AGC TTC CTG CTA ATC AGT GCT CTA GTC 51
ATA ATG TCC AGA GGG CAA ATT GTT CTC TCC CAG TCT CCA GCA ATC CTG TCT
102
GCA TCT CCA GGG GAG AAG GTC ACA ATG ACT TGC AGG GCC AGC TCA AGT GTA
153
AGT TAG ATC CAC TGG TTC CAG CAG AAG CCA GGA TCC TCC CCC AAA CCC TGG
204
ATT TAT GCC ACA TCC AAC CTG GCT TCT GGA GTC CCT GTT CGC TTC AGT GGC
255
AGT GGG TCT GGG ACT TCT TAC TCT CTC ACA ATC AGC AGA GTG GAG GCT GAA
306
GAT GCT GCC ACT TAT TAC TGC CAG CAG TGG ACT AGT AAC CCA CCC ACG TTC
357
GGA GGG GGG ACC AAG CTG GAA ATC AAA 384 (7) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 6 (i) CARACTERIZAREA SECVENȚEI (A) LUNGIME : 27 baze (B) TIP: acid nucleic
RO 118524 Β1
2160 (C) ÎMPLETIRE: simplă (D) TOPOLOGIE; lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: ADN (genom) (iii) IPOTETIC: da (iv) ANTI-SENS: nu (ix) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECVENȚA ID NR. 6 :
5’ GCG GCT CCC ACG CGT GTC CTG TCC CAG 3' 27 (8) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 7 (i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI (A) LUNGIME : 29 baze (B) TIP: acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: simplă (D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: ADN (genomic) (iii) IPOTETIC: da (iv) ANTI-SENS: da (ix) DESCRIEREA SECVENȚEI; SECVENȚA ID NR. 7 :
5' GGS TGT TGT GCT AGC TGM RGA GAC RGT GA 3' 29 (9) INFORMAȚIE PENTRU SECVENȚA ID NR. 8;
(i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI (A) LUNGIME : 420 baze (C) TIP: acid nucleic (C) ÎMPLETIRE: simplă (D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: ADN (genomic) (iii) IPOTETIC: da (iv) ANTI-SENS: nu (ix) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECVENȚA ID NR. 8 :
ATG GGT TGG AGC CTC ATC TTG CTC TTC CTT GTC GCT GTT CGT GCT ACG GTC 51
CTG TCC CAG GTA CAA CTG CAG CAG CCT GGG GCT GAG CTG GTG AAG CCT GGG 102
GCC TCA GTG AAG ATG TCC TGC AAG GCT TCT GGC TAC ACA TTT ACC AGT TAC
153
AAT ATG CAC TGG GTA AAA CAG ACA CCT GGT CGG GGC CTG GAA TGG ATT GGA
204
GCT ATT TAT CCC GGA AAT GGT GAT ACT TCC TAC AAT CAG AAG TTC AAA GGC
255
AAG GCC ACA TTG ACT GCA GAC AAA TCC TCC AGC ACA GCC TAC ATG CAG CTC
306
AGC AGC CTG ACA TCT GAG GAC TCT GCG GTC TAT TAC TGT GCA AGA TCG ACT
357
TAC TAC GGC GGT GAC TGG TAC TCC AAC GTC TGG GGC GCA GGG ACC ACG GTC
408
ACC GTC TCT GCA 420
2165
2170
2175
2180
2185
2190
2195
2200
2205
RO 118524 Β1

Claims (9)

  1. Revendicări
    1. Metodă pentru tratarea unei tulburări legată de celulele B, caracterizată prin aceea că, cuprinde administrarea parenterală la un pacient care are nevoie de un asemenea tratament, a unei cantități de dozare eficientă terapeutic a unui prim anticorp himeric antiCD20 având o secvență variabilă cu catenă ușoară substanțial la fel cu secvența arătată în fig.4, o secvență variabilă cu catenă grea substanțial la fel cu secvența arătată în fig.5, și domenii constante lgG1 umane, sau a unui al doilea anticorp himeric anti-CD20 având substanțial aceeași activitate de epuizare a celulelor B ca primul anticorp himeric anti-CD20 menționat, în care o cantitate eficientă terapeutic este în domeniul 0,001 ...30 mg/kg greutate corporală, administrată pe o perioadă de 1...7 zile.
  2. 2. Metodă, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, primul anticorp himeric anti-CD20 are secvența variabilă cu catenă ușoară arătată în fig.4 și secvența variabilă cu catenă grea arătată în fig.5.
  3. 3. Metodă, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, primul anticorp himeric anti-CD20 este produs de produsul de transfecție ATTC 69 119.
  4. 4. Metodă, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, acest prim anticorp este produs din transfectoma care cuprinde anti-CD20 în TCAE8 ca parte a depozitului ATTC nr. 69 119, activ imunologic.
  5. 5. Metodă, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, mai cuprinde faza de administrare a unei a doua cantități eficiente terapeutic, a cel puțin unei a doua dozări dintr-un al doilea anticorp himeric anti-CD20 activ imunologic, cu activitate de epuizare a celulelor B.
  6. 6. Metodă, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că se administrează o a treia cantitate eficientă terapeutic a numitului anticorp, în decursul a 14 zile de la prima administrare.
  7. 7. Metodă, conform revendicării 1 sau 4, caracterizată prin aceea că, un anticorp anti-CD20 marcat radioactiv se administrează într-o a doua perioadă de administrare.
  8. 8. Metodă, conform revendicării 7, caracterizată prin aceea că, anticorpul radiomarcat cuprinde un anticorp monoclonal secretat de un hibridom, identificat prin depozitul ATCC nr. HB 11 388.
  9. 9. Metodă, conform revendicării 8, caracterizată prin aceea că, anticorpul este radiomarcat cu ytriu (90), indiu (111), iod (131), de preferință ytriu (90).
RO95-00888A 1992-11-13 1993-11-12 Metoda pentru tratarea unei tulburari legata de celulele b RO118524B1 (ro)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US97889192A 1992-11-13 1992-11-13
US08/149,099 US5736137A (en) 1992-11-13 1993-11-03 Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
PCT/US1993/010953 WO1994011026A2 (en) 1992-11-13 1993-11-12 Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human b lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of b cell lymphoma

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO118524B1 true RO118524B1 (ro) 2003-06-30

Family

ID=26846468

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO95-00888A RO118524B1 (ro) 1992-11-13 1993-11-12 Metoda pentru tratarea unei tulburari legata de celulele b

Country Status (23)

Country Link
US (8) US6399061B1 (ro)
EP (3) EP0752248B1 (ro)
JP (3) JP3095175B2 (ro)
AT (2) ATE139900T1 (ro)
AU (1) AU688743B2 (ro)
BG (1) BG62386B1 (ro)
CA (1) CA2149329C (ro)
DE (3) DE122004000036I1 (ro)
DK (2) DK0669836T3 (ro)
ES (2) ES2091684T3 (ro)
FI (1) FI112033B (ro)
GR (2) GR3020731T3 (ro)
LU (1) LU91089I2 (ro)
LV (1) LV11732B (ro)
MD (1) MD1367C2 (ro)
NL (1) NL300156I2 (ro)
NO (4) NO321137B1 (ro)
NZ (1) NZ258392A (ro)
PL (2) PL174721B1 (ro)
PT (1) PT752248E (ro)
RO (1) RO118524B1 (ro)
RU (1) RU2139731C1 (ro)
WO (1) WO1994011026A2 (ro)

Families Citing this family (1354)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6190640B1 (en) * 1985-04-19 2001-02-20 Ludwig Institute For Cancer Research Method for treating neoplasia using humanized antibodies which bind to antigen A33
US7744877B2 (en) 1992-11-13 2010-06-29 Biogen Idec Inc. Expression and use of anti-CD20 Antibodies
US5736137A (en) * 1992-11-13 1998-04-07 Idec Pharmaceuticals Corporation Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
WO1994011026A2 (en) * 1992-11-13 1994-05-26 Idec Pharmaceuticals Corporation Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human b lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of b cell lymphoma
US5595721A (en) * 1993-09-16 1997-01-21 Coulter Pharmaceutical, Inc. Radioimmunotherapy of lymphoma using anti-CD20
FR2724182B1 (fr) * 1994-09-02 1996-12-13 Pasteur Institut Obtention d'un anticorps monoclonal recombinant a partir d'un anticorps monoclonal humain anti-rhesus d, sa production en cellules d'insecte, et ses utilisations
US20030180290A1 (en) * 1995-06-07 2003-09-25 Idec Pharmaceuticals Corporation Anti-CD80 antibody having ADCC activity for ADCC mediated killing of B cell lymphoma cells alone or in combination with other therapies
IL125073A0 (en) 1996-01-08 1999-01-26 Genentech Inc Wsx receptor and ligands
US7122636B1 (en) 1997-02-21 2006-10-17 Genentech, Inc. Antibody fragment-polymer conjugates and uses of same
US6306393B1 (en) * 1997-03-24 2001-10-23 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies
US6183744B1 (en) * 1997-03-24 2001-02-06 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies
AU740738B2 (en) 1997-04-07 2001-11-15 Genentech Inc. Humanized antibodies and methods for forming humanized antibodies
TR199903123T2 (xx) 1997-04-07 2000-05-22 Genentech, Inc. Anti-Vegf antikorlar�.
US6991790B1 (en) 1997-06-13 2006-01-31 Genentech, Inc. Antibody formulation
US6171586B1 (en) 1997-06-13 2001-01-09 Genentech, Inc. Antibody formulation
US6610293B1 (en) 1997-06-16 2003-08-26 The Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine Opsonic and protective monoclonal and chimeric antibodies specific for lipoteichoic acid of gram positive bacteria
DE69840105D1 (de) 1997-11-21 2008-11-20 Genentech Inc Plättchen-spezifische antigene und deren pharmazeutische verwendung
US7192589B2 (en) 1998-09-16 2007-03-20 Genentech, Inc. Treatment of inflammatory disorders with STIgMA immunoadhesins
EP1947119A3 (en) 1997-12-12 2012-12-19 Genentech, Inc. Treatment of cancer with anti-erb2 antibodies in combination with a chemotherapeutic agent
IL138488A0 (en) 1998-03-17 2001-10-31 Genentech Inc Polypeptides homologous to vegf and bmp1
ES2340112T3 (es) 1998-04-20 2010-05-28 Glycart Biotechnology Ag Ingenieria de glicosilacion de anticuerpos para la mejora de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos.
ES2292242T5 (es) 1998-05-15 2011-05-04 Genentech, Inc. Utilizaciones terapéuticas de polipéptidos homólogos de il-17.
EP3112468A1 (en) 1998-05-15 2017-01-04 Genentech, Inc. Il-17 homologous polypeptides and therapeutic uses thereof
EP1865061A3 (en) 1998-05-15 2007-12-19 Genentech, Inc. IL-17 homologous polypeptides and therapeutic uses thereof
PT1086138E (pt) 1998-06-12 2010-01-04 Genentech Inc Anticorpos monoclonais, anticorpos de reacção cruzada e método para produzir os mesmos
US7250494B2 (en) * 1998-06-15 2007-07-31 Biosynexus Incorporated Opsonic monoclonal and chimeric antibodies specific for lipoteichoic acid of Gram positive bacteria
US20020172678A1 (en) 2000-06-23 2002-11-21 Napoleone Ferrara EG-VEGF nucleic acids and polypeptides and methods of use
IL141349A0 (en) 1998-08-11 2002-03-10 Idec Pharma Corp Combination therapies for b-cell lymphomas comprising administration of anti-cd20 anti-body
US20010033839A1 (en) * 1999-10-04 2001-10-25 Emilio Barbera-Guillem Vaccine and immunotherapy for solid nonlymphoid tumor and related immune dysregulation
US6224866B1 (en) * 1998-10-07 2001-05-01 Biocrystal Ltd. Immunotherapy of B cell involvement in progression of solid, nonlymphoid tumors
WO2000023573A2 (en) * 1998-10-20 2000-04-27 City Of Hope Cd20-specific redirected t cells and their use in cellular immunotherapy of cd20+ malignancies
EP1949910A1 (en) 1998-11-09 2008-07-30 Biogen Idec, Inc. Treatment of chronic lymphocytic leukemia (CLL) using chimeric anti-CD20 antibody.
AU761516B2 (en) * 1998-11-09 2003-06-05 Biogen Inc. Chimeric anti-CD20 antibody treatment of patients receiving BMT or PBSC transplants
SI1135498T1 (sl) 1998-11-18 2008-06-30 Genentech Inc Variante protitelesa z višjo vezavno afiniteto vprimerjavi z izvirnimi protitelesi
CA2450402A1 (en) 1998-12-22 2000-06-29 Genentech, Inc. Methods and compositions for inhibiting cancer cell growth comprising pro224
WO2000042072A2 (en) 1999-01-15 2000-07-20 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
US7183387B1 (en) 1999-01-15 2007-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
US20020102208A1 (en) * 1999-03-01 2002-08-01 Paul Chinn Radiolabeling kit and binding assay
MY133346A (en) * 1999-03-01 2007-11-30 Biogen Inc Kit for radiolabeling ligands with yttrium-90
US6207858B1 (en) * 1999-03-03 2001-03-27 Idec Pharmaceuticals Corporation Regioselective synthesis of DTPA derivatives
IL146005A0 (en) 1999-05-07 2002-07-25 Genentech Inc Treatment of autoimmune diseases with antagonists which bind to b cell surface markers
US8383081B2 (en) * 1999-05-10 2013-02-26 Immunomedics, Inc. Anti-CD74 immunoconjugates and methods of use
US8119101B2 (en) 1999-05-10 2012-02-21 The Ohio State University Anti-CD74 immunoconjugates and methods of use
US7829064B2 (en) * 1999-05-10 2010-11-09 Immunomedics, Inc. Anti-CD74 immunoconjugates and methods
US7074403B1 (en) * 1999-06-09 2006-07-11 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of autoimmune disorders using antibodies which target B-cells
AU5152700A (en) 1999-06-15 2001-01-02 Genentech Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
CN100340575C (zh) 1999-06-25 2007-10-03 杰南技术公司 人源化抗ErbB2抗体及其在制备药物中的应用
AU778863B2 (en) * 1999-07-12 2004-12-23 Genentech Inc. Blocking immune response to a foreign antigen using an antagonist which binds to CD20
AU784971B2 (en) * 1999-08-11 2006-08-10 Biogen Inc. Treatment of patients having non-Hodgkins lymphoma with bone marrow involvement with anti-CD20 antibodies
EP1918305A1 (en) * 1999-08-11 2008-05-07 Biogen Idec Inc. New clinical parameters for determining hematologic toxicity prior to radioimmunotherapy
US6451284B1 (en) * 1999-08-11 2002-09-17 Idec Pharmaceuticals Corporation Clinical parameters for determining hematologic toxicity prior to radioimmunotheraphy
EP2264070A1 (en) * 1999-08-11 2010-12-22 Biogen-Idec Inc. Treatment of intermediate-and high-grade non-hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody
US8557244B1 (en) 1999-08-11 2013-10-15 Biogen Idec Inc. Treatment of aggressive non-Hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody
AU2005211669C1 (en) * 1999-08-11 2017-09-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Treatment of intermediate- and high-grade non-Hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody
DK1210115T3 (da) 1999-08-27 2009-11-30 Genentech Inc Doseringer til behandling med anti-ErB2-antistoffer
US20020028178A1 (en) * 2000-07-12 2002-03-07 Nabil Hanna Treatment of B cell malignancies using combination of B cell depleting antibody and immune modulating antibody related applications
CA2496312A1 (en) 1999-12-01 2001-06-07 Kevin P. Baker Colon tumour marker pro4799 polypeptides and nucleic acids encoding the same
DK1897945T3 (da) 1999-12-23 2012-05-07 Genentech Inc IL-17 homologe polypeptider og terapeutiske anvendelser deraf.
AU785055B2 (en) 2000-01-13 2006-09-07 Genentech Inc. Novel stra6 polypeptides
CA2396793A1 (en) * 2000-02-16 2001-08-23 Genentech, Inc. Uses of agonists and antagonists to modulate activity of tnf-related molecules
US20030185796A1 (en) * 2000-03-24 2003-10-02 Chiron Corporation Methods of therapy for non-hodgkin's lymphoma
LT2857516T (lt) 2000-04-11 2017-09-11 Genentech, Inc. Multivalentiniai antikūnai ir jų panaudojimas
EP1286692A4 (en) * 2000-04-25 2004-11-17 Idec Pharma Corp INTRATHECAL ADMINISTRATION OF RITUXIMAB FOR THE TREATMENT OF LYMPHOMAS OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM
AU6531101A (en) 2000-06-02 2001-12-17 Genentech Inc Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
CA2411102A1 (en) * 2000-06-20 2001-12-27 Idec Pharmaceutical Corporation Cold anti-cd20 antibody/radiolabeled anti-cd22 antibody combination
JP2003535908A (ja) * 2000-06-22 2003-12-02 アイデック ファーマスーティカルズ コーポレイション 二重特異性融合タンパク及び標的細胞を殺傷するエフェクター細胞を増強するための使用方法
CA2648048A1 (en) 2000-06-23 2002-01-03 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of disorders involving angiogenesis
EP2275549A1 (en) 2000-06-23 2011-01-19 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of disorders involving angiogenesis
CA2415100A1 (en) * 2000-07-12 2002-01-17 Idec Pharmaceutical Corporation Treatment of b cell malignancies using combination of b cell depleting antibody and immune modulating antibody related applications
ES2317924T3 (es) 2000-07-27 2009-05-01 Genentech, Inc. Administracion secuencial de cpt-11 y polipeptido apo-2l.
EP2014298A3 (en) 2000-08-24 2009-10-07 Genentech, Inc. Interleukin-22 polypeptides, nucleic acids encoding the same and methods for the treatment of pancreatic disorders
EP1944317A3 (en) 2000-09-01 2008-09-17 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
CA2422076A1 (en) * 2000-09-18 2002-03-21 Idec Pharmaceutical Corporation Combination therapy for treatment of autoimmune diseases using b cell depleting/immunoregulatory antibody combination
WO2002034790A1 (en) * 2000-10-20 2002-05-02 Idec Pharmaceuticals Corporation Variant igg3 rituxan r and therapeutic use thereof
EP1334188B1 (en) 2000-11-07 2006-08-30 City of Hope Cd19-specific redirected immune cells
US7408041B2 (en) 2000-12-08 2008-08-05 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Polypeptides and antibodies derived from chronic lymphocytic leukemia cells and uses thereof
US7132510B2 (en) * 2000-12-29 2006-11-07 Bio-Technology General (Israel) Ltd. Specific human antibodies for selective cancer therapy
US20040001839A1 (en) * 2000-12-29 2004-01-01 Avigdor Levanon Multimers - isolated molecules comprising epitopes containing sulfated moieties, antibodies to such epitopes, and uses thereof
US20040001822A1 (en) * 2000-12-29 2004-01-01 Avigdor Levanon Y1-isolated molecules comprising epitopes containing sulfated moieties, antibodies to such epitopes, and uses thereof
US20040002450A1 (en) * 2000-12-29 2004-01-01 Janette Lazarovits Y17 - isolated molecules comprising epitopes containing sulfated moieties, antibodies to such epitopes, and uses thereof
US7754208B2 (en) * 2001-01-17 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
NZ527591A (en) * 2001-01-17 2006-04-28 Trubion Pharmaceuticals Inc Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
US7829084B2 (en) * 2001-01-17 2010-11-09 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding constructs and methods for use thereof
US20030133939A1 (en) * 2001-01-17 2003-07-17 Genecraft, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
IL157142A0 (en) * 2001-01-29 2004-02-08 Idec Pharma Corp Modified antibodies and methods of use
EP1372724A2 (en) 2001-01-31 2004-01-02 Idec Pharmaceuticals Corporation Use of immunoregulatory antibodies in the treatment of neoplastic disorders
US20030103971A1 (en) * 2001-11-09 2003-06-05 Kandasamy Hariharan Immunoregulatory antibodies and uses thereof
AU2007234621B2 (en) * 2001-01-31 2010-08-26 Biogen Idec Inc. Use of immunoregulatory antibodies in the treatment of neoplastic disorders
US20030211107A1 (en) * 2002-01-31 2003-11-13 Kandasamy Hariharan Use of CD23 antagonists for the treatment of neoplastic disorders
US20020159996A1 (en) 2001-01-31 2002-10-31 Kandasamy Hariharan Use of CD23 antagonists for the treatment of neoplastic disorders
US20070065436A1 (en) * 2001-01-31 2007-03-22 Biogen Idec Inc. Anti-cd80 antibody having adcc activity for adcc mediated killing of b cell lymphoma cells alone or in combination with other therapies
NZ527284A (en) * 2001-01-31 2007-03-30 Biogen Idec Inc Anti-CD23 antibodies for the immunotherapeutic treatment of malignancies including B cell chronic lymphocytic leukaemia
ATE400030T1 (de) 2001-02-19 2008-07-15 Merck Patent Gmbh Methode zur identifizierung von t-zellepitopen und deren anwendung zur herstellung von molekülen mit reduzierter immunogenität
ATE507839T1 (de) * 2001-04-02 2011-05-15 Genentech Inc Kombinationstherapie
CA2442801A1 (en) * 2001-04-02 2002-10-10 Idec Pharmaceutical Corporation Recombinant antibodies coexpressed with gntiii
US20020193569A1 (en) * 2001-06-04 2002-12-19 Idec Pharmaceuticals Corporation Bispecific fusion protein and method of use for enhancing effector cell killing of target cells
US20070160576A1 (en) 2001-06-05 2007-07-12 Genentech, Inc. IL-17A/F heterologous polypeptides and therapeutic uses thereof
MXPA03011985A (es) 2001-06-20 2004-03-26 Genentech Inc Composiciones y metodos para el diagnostico y tratamiento de tumores.
EP2180044A1 (en) 2001-08-03 2010-04-28 GlycArt Biotechnology AG Antibody glycosylation variants having increased anti-body-dependent cellular cytotoxicity
CN1636067A (zh) * 2001-08-03 2005-07-06 杰南技术公司 TACls和BR3多肽及其用途
US6658260B2 (en) 2001-09-05 2003-12-02 Telecommunication Systems, Inc. Inter-carrier short messaging service providing phone number only experience
ES2390531T3 (es) 2001-09-18 2012-11-13 Genentech, Inc. Composiciones y procedimientos para el diagnósitco y tratamiento de tumor
US7718387B2 (en) * 2001-09-20 2010-05-18 Board Of Regents, The University Of Texas System Measuring circulating therapeutic antibody, antigen and antigen/antibody complexes using ELISA assays
US20030157641A1 (en) * 2001-11-16 2003-08-21 Idec Pharmaceuticals Corporation Polycistronic expression of antibodies
CA2467363A1 (en) 2001-11-16 2003-06-12 Idec Pharmaceuticals Corporation Polycistronic expression of antibodies
AR037756A1 (es) 2001-12-17 2004-12-01 Bayer Corp Anticuerpo que inhibe la actividad del factor de las celulas precursoras y su uso para el tratamiento del asma.
US20040052779A1 (en) * 2001-12-21 2004-03-18 Stinson Jeffrey R. Opsonic monoclonal and chimeric antibodies specific for lipoteichoic acid of Gram positive bacteria
EP2067472A1 (en) 2002-01-02 2009-06-10 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
EP2371861B1 (en) 2002-01-25 2017-08-09 Novo Nordisk A/S Monoclonal antibodies against extracellular loops of C5aR
AU2003210802B2 (en) 2002-02-05 2009-09-10 Genentech Inc. Protein purification
US8287864B2 (en) 2002-02-14 2012-10-16 Immunomedics, Inc. Structural variants of antibodies for improved therapeutic characteristics
AU2003208415B2 (en) * 2002-02-14 2009-05-28 Immunomedics, Inc. Anti-CD20 antibodies and fusion proteins thereof and methods of use
WO2003072736A2 (en) 2002-02-21 2003-09-04 Duke University Reagents and treatment methods for autoimmune diseases
EP1575480A4 (en) 2002-02-22 2008-08-06 Genentech Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING DISEASES RELATED TO THE IMMUNE SYSTEM
EP1485477B1 (en) 2002-02-25 2009-05-13 Genentech, Inc. Novel type-1 cytokine receptor glm-r
US20160279239A1 (en) 2011-05-02 2016-09-29 Immunomedics, Inc. Subcutaneous administration of anti-cd74 antibody for systemic lupus erythematosus and autoimmune disease
US20040132101A1 (en) 2002-09-27 2004-07-08 Xencor Optimized Fc variants and methods for their generation
DK1483294T3 (da) * 2002-03-01 2010-11-08 Immunomedics Inc Internaliserende anti-CD74-antistoffer og fremgangsmåder til deres anvendelse
US9770517B2 (en) 2002-03-01 2017-09-26 Immunomedics, Inc. Anti-Trop-2 antibody-drug conjugates and uses thereof
US20090042291A1 (en) * 2002-03-01 2009-02-12 Xencor, Inc. Optimized Fc variants
EP2287198A3 (en) 2002-03-13 2011-05-25 Biogen Idec MA Inc. Anti-alpha V beta 6 antibodies
US20030180292A1 (en) * 2002-03-14 2003-09-25 Idec Pharmaceuticals Treatment of B cell malignancies using anti-CD40L antibodies in combination with anti-CD20 antibodies and/or chemotherapeutics and radiotherapy
ES2401428T3 (es) 2002-04-10 2013-04-19 Genentech, Inc. Variantes de anticuerpos anti-HER2
NZ535925A (en) 2002-04-16 2008-06-30 Genentech Inc An isolated antibody that binds to a particular polypeptide
EP2305710A3 (en) 2002-06-03 2013-05-29 Genentech, Inc. Synthetic antibody phage libraries
US20040202665A1 (en) * 2002-07-01 2004-10-14 Janette Lazarovits Compositions and methods for therapeutic treatment
US20040208877A1 (en) * 2002-07-01 2004-10-21 Avigdor Levanon Antibodies and uses thereof
WO2004004649A2 (en) 2002-07-08 2004-01-15 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of immune related diseases
JP2006507352A (ja) * 2002-07-09 2006-03-02 ポイント セラピューティクス, インコーポレイテッド イソロイシンのボロプロリン化合物に関する方法および組成物
JP5069843B2 (ja) 2002-07-15 2012-11-07 ジェネンテック, インコーポレイテッド 抗ErbB2抗体を用いる処置に応答性である腫瘍を同定するための方法
CN1692127A (zh) * 2002-07-25 2005-11-02 健泰科生物技术公司 Taci抗体及其用途
CA2496400A1 (en) 2002-09-09 2004-03-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bh3 peptides and method of use thereof
EP1539228B1 (en) 2002-09-11 2010-12-29 Genentech, Inc. Novel composition and methods for the treatment of immune related diseases
AU2003276874B2 (en) 2002-09-11 2009-09-03 Genentech, Inc. Novel compositions and methods for the treatment of immune related diseases
US20070010434A1 (en) 2002-09-16 2007-01-11 Genetech, Inc. Novel compositions and methods for the treatment of immune related diseases
EP2500438A3 (en) 2002-09-25 2012-11-28 Genentech, Inc. Novel compositions and methods for the treatment of psoriasis
BRPI0314814C1 (pt) 2002-09-27 2021-07-27 Xencor Inc anticorpo compreendendo uma variante de fc
NZ568769A (en) * 2002-10-17 2010-04-30 Genmab As Human monoclonal antibodies against CD20
EP2322201A3 (en) 2002-10-29 2011-07-27 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of immune related diseases
CA2503748A1 (en) 2002-11-08 2004-05-27 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of natural killer cell related diseases
JP2011516026A (ja) 2002-11-26 2011-05-26 ジェネンテック・インコーポレーテッド 免疫関連疾患の治療のための組成物と方法
US8420086B2 (en) 2002-12-13 2013-04-16 Immunomedics, Inc. Camptothecin conjugates of anti-CD22 antibodies for treatment of B cell diseases
AR042485A1 (es) * 2002-12-16 2005-06-22 Genentech Inc Anticuerpo humanizado que se une al cd20 humano
US7534427B2 (en) * 2002-12-31 2009-05-19 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B cell malignancies and autoimmune diseases using unconjugated antibodies and conjugated antibodies and antibody combinations and fusion proteins
PL222219B1 (pl) 2003-01-22 2016-07-29 Glycart Biotechnology Ag Komórka gospodarza i sposób wytwarzania polipeptydu w komórce gospodarza
WO2004066933A2 (en) * 2003-01-27 2004-08-12 Biogen Idec Ma Inc. Compositions and methods for treating cancer using igsf9 and liv-1
JP4764334B2 (ja) 2003-02-01 2011-08-31 タノックス インコーポレーテッド 高親和性抗ヒトIgE抗体
GB0304576D0 (en) * 2003-02-28 2003-04-02 Lonza Biologics Plc Protein a chromatography
US20090010920A1 (en) 2003-03-03 2009-01-08 Xencor, Inc. Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb
ES2349779T5 (es) 2003-04-04 2013-11-26 Genentech, Inc. Formulaciones de anticuerpos y de proteínas a concentración elevada
UA99933C2 (ru) 2003-04-09 2012-10-25 Дженентек, Инк. Лечение аутоиммунных заболеваний у пациента с неадекватным ответом на ингибитор tnf-альфа
US7619068B2 (en) 2003-05-09 2009-11-17 Diadexus, Inc. Ovr110 antibody compositions and methods of use
CA2897608C (en) * 2003-05-09 2018-07-31 Duke University Cd20-specific antibodies and methods employing same
JP4745242B2 (ja) * 2003-05-20 2011-08-10 アプライド モレキュラー エボリューション,インコーポレイテッド Cd20結合分子
AR044388A1 (es) 2003-05-20 2005-09-07 Applied Molecular Evolution Moleculas de union a cd20
RU2005136988A (ru) 2003-05-30 2006-06-10 Дженентек, Инк. (Us) Лечение антителами против vegf
US20050163775A1 (en) * 2003-06-05 2005-07-28 Genentech, Inc. Combination therapy for B cell disorders
CA2526402A1 (en) * 2003-06-05 2005-01-20 Genentech, Inc. Blys antagonists and uses thereof
EP1636593B9 (en) 2003-06-06 2009-12-16 Genentech, Inc. Modulating the interaction between hgf beta chain and c-met
US20040254108A1 (en) * 2003-06-13 2004-12-16 Jing Ma Preparation and application of anti-tumor bifunctional fusion proteins
US20050232931A1 (en) * 2003-06-13 2005-10-20 Oncomax Acquisition Corp. Preparation and application of anti-tumor bifunctional fusion proteins
US20050266009A1 (en) * 2003-06-30 2005-12-01 Savient Pharmaceuticals, Inc. Antibodies and uses thereof
US20050152906A1 (en) * 2003-06-30 2005-07-14 Avigdor Levanon Specific human antibodies
US20050069955A1 (en) * 2003-06-30 2005-03-31 Daniel Plaksin Antibodies and uses thereof
KR20060041205A (ko) 2003-07-01 2006-05-11 이뮤노메딕스, 인코오포레이티드 양특이성 항체들의 다가 담체들
KR100835786B1 (ko) 2003-07-08 2008-06-09 제넨테크, 인크. Il-17a/f 이종 폴리펩티드 및 그의 치료 용도
AR046071A1 (es) 2003-07-10 2005-11-23 Hoffmann La Roche Anticuerpos contra el receptor i del factor de crecimiento de tipo insulinico y los usos de los mismos
CA2532430C (en) * 2003-07-21 2016-12-13 Immunogen, Inc. Humanized versions of monoclonal antibody ds6 that bind tumour antigen ca6
US7834155B2 (en) * 2003-07-21 2010-11-16 Immunogen Inc. CA6 antigen-specific cytotoxic conjugate and methods of using the same
CA2532965C (en) 2003-07-22 2013-05-14 Astex Therapeutics Limited 3, 4-disubstituted 1h-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (cdk) and glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) modulators
US7754209B2 (en) 2003-07-26 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals Binding constructs and methods for use thereof
WO2005017529A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-24 Genentech, Inc. Assay for human anti cd20 antibodies and uses therefor
US20050106667A1 (en) 2003-08-01 2005-05-19 Genentech, Inc Binding polypeptides with restricted diversity sequences
WO2005019258A2 (en) 2003-08-11 2005-03-03 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of immune related diseases
US8147832B2 (en) * 2003-08-14 2012-04-03 Merck Patent Gmbh CD20-binding polypeptide compositions and methods
JP2007504138A (ja) * 2003-08-29 2007-03-01 ジェネンテック・インコーポレーテッド 眼疾患の治療法
US9714282B2 (en) 2003-09-26 2017-07-25 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
CA2544368C (en) 2003-11-04 2014-04-01 Chiron Corporation Methods of therapy for b cell-related cancers
CA2542886A1 (en) 2003-11-05 2005-05-19 Neelima M. Bhat Enhanced b cell cytotoxicity of cdim binding antibody
EA036531B1 (ru) 2003-11-05 2020-11-19 Роше Гликарт Аг Гуманизированное антитело типа ii к cd20 (варианты), фармацевтическая композиция, содержащая эти варианты антитела, и их применение
WO2005047327A2 (en) 2003-11-12 2005-05-26 Biogen Idec Ma Inc. NEONATAL Fc RECEPTOR (FcRn)-BINDING POLYPEPTIDE VARIANTS, DIMERIC Fc BINDING PROTEINS AND METHODS RELATED THERETO
JP4901478B2 (ja) 2003-11-17 2012-03-21 ジェネンテック, インコーポレイテッド 造血系起源の腫瘍の治療のための組成物と方法
CN1914226B (zh) 2003-11-25 2012-02-01 达纳-法伯癌症研究院有限公司 SARS-CoV抗体及其使用方法
US7312320B2 (en) 2003-12-10 2007-12-25 Novimmune Sa Neutralizing antibodies and methods of use thereof
JP2008507252A (ja) 2003-12-11 2008-03-13 ジェネンテック・インコーポレーテッド C−met二量体化及び活性化を阻害するための方法と組成物
MXPA06006865A (es) * 2003-12-19 2006-08-23 Genentech Inc Deteccion de cd20 en rechazo de transplante.
AU2004305560A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-07 Genentech, Inc. Detection of CD20 in therapy of autoimmune diseases
PT1718677E (pt) 2003-12-19 2012-07-18 Genentech Inc Fragmentos de anticorpo monovalentes úteis como agentes terapêuticos
PT2311873T (pt) 2004-01-07 2018-11-20 Novartis Vaccines & Diagnostics Inc Anticorpo monoclonal específico para m-csf e respetivos usos
US8883160B2 (en) * 2004-02-13 2014-11-11 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Dock-and-lock (DNL) complexes for therapeutic and diagnostic use
US9550838B2 (en) 2004-02-13 2017-01-24 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Dock-and-lock (DNL) complexes for therapeutic and diagnostic use
DE602005018325D1 (de) 2004-02-19 2010-01-28 Genentech Inc Antikörper mit korrigierten cdr
ATE530196T1 (de) 2004-03-03 2011-11-15 Iq Therapeutics Bv Menschliches anthrax-toxin neutralisierende monoklonale antikörper und verfahren zu deren anwendung
CA2561533C (en) 2004-04-13 2015-06-16 Yvo Graus Anti-p-selectin antibodies
RU2006140377A (ru) * 2004-04-16 2008-05-27 Дженентек, Инк. (Us) Способ усиления уничтожения в-клеток
JP2007532680A (ja) * 2004-04-16 2007-11-15 ジェネンテック・インコーポレーテッド 疾患の治療方法
WO2005103081A2 (en) 2004-04-20 2005-11-03 Genmab A/S Human monoclonal antibodies against cd20
BRPI0510224A (pt) * 2004-05-05 2007-10-23 Genentech Inc métodos de prevenção de doença autoimunológica e artigo industrializado
PA8635501A1 (es) * 2004-06-04 2006-06-02 Genentech Inc Uso de un anticuerpo para el tratamiento del lupus
BRPI0510915A (pt) * 2004-06-04 2007-11-13 Genentech Inc método para o tratamento da esclerose múltipla e artigo manufaturado
SV2006002143A (es) 2004-06-16 2006-01-26 Genentech Inc Uso de un anticuerpo para el tratamiento del cancer resistente al platino
PL1778718T3 (pl) 2004-07-02 2015-03-31 Genentech Inc Inhibitory IAP
WO2006005477A1 (en) * 2004-07-09 2006-01-19 Schering Ag Combination therapywith radiolabeled anti-cd20 antibody in the treatment of b-cell lymphoma
BRPI0510674A (pt) 2004-07-15 2007-12-26 Xencor Inc variantes fc otimizadas
EP1771474B1 (en) 2004-07-20 2010-01-27 Genentech, Inc. Inhibitors of angiopoietin-like 4 protein, combinations, and their use
US7560111B2 (en) 2004-07-22 2009-07-14 Genentech, Inc. HER2 antibody composition
KR20070036187A (ko) * 2004-07-22 2007-04-02 제넨테크, 인크. 쇼그렌 증후군의 치료 방법
MX2007001064A (es) 2004-07-26 2007-04-12 Genentech Inc Metodos y composiciones para modular la activacion del factor de crecimiento de hepatocitos.
WO2006017574A1 (en) * 2004-08-03 2006-02-16 Mayo Foundation For Medical Education And Research Improving treatments
EP2213683B1 (en) 2004-08-04 2013-06-05 Mentrik Biotech, LLC Variant Fc regions
PL1784426T3 (pl) 2004-09-03 2012-04-30 Genentech Inc Humanizowani antagoniści anty-beta7 i ich zastosowania
TWI309240B (en) 2004-09-17 2009-05-01 Hoffmann La Roche Anti-ox40l antibodies
US20100111856A1 (en) 2004-09-23 2010-05-06 Herman Gill Zirconium-radiolabeled, cysteine engineered antibody conjugates
NZ580115A (en) 2004-09-23 2010-10-29 Genentech Inc Cysteine engineered antibody light chains and conjugates
WO2006038212A2 (en) * 2004-10-04 2006-04-13 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Methods and compositions for the diagnosis and treatment of cancer
CA2580271A1 (en) * 2004-10-05 2006-04-20 Genentech, Inc. Method for treating vasculitis
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
CA2585659A1 (en) * 2004-11-05 2006-06-22 Cephalon, Inc. Cancer treatments
US8367805B2 (en) 2004-11-12 2013-02-05 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
DK2325207T3 (en) 2004-11-12 2017-06-06 Xencor Inc Fc variants with altered binding to FcRn
FR2879204B1 (fr) * 2004-12-15 2007-02-16 Lab Francais Du Fractionnement Anticorps cytotoxique dirige contre les proliferations hematopoietiques lymphoides de type b.
NZ589670A (en) 2004-12-20 2013-01-25 Genentech Inc Pyrrolidine inhibitors of iap
ATE432921T1 (de) 2004-12-23 2009-06-15 Gpc Biotech Ag Quadratsäurederivate mit antiproliferativer wirkung
KR20070100346A (ko) 2005-01-05 2007-10-10 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 크립토 결합 분자
EP2230517A1 (en) 2005-01-07 2010-09-22 Diadexus, Inc. OVR110 antibody compositions and methods of use
EP1841454A4 (en) * 2005-01-13 2009-07-22 Genentech Inc PROCESSING METHOD
US8436190B2 (en) 2005-01-14 2013-05-07 Cephalon, Inc. Bendamustine pharmaceutical compositions
WO2006077428A1 (en) 2005-01-21 2006-07-27 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
CN102580084B (zh) 2005-01-21 2016-11-23 健泰科生物技术公司 Her抗体的固定剂量给药
US8029783B2 (en) 2005-02-02 2011-10-04 Genentech, Inc. DR5 antibodies and articles of manufacture containing same
DOP2006000029A (es) * 2005-02-07 2006-08-15 Genentech Inc Antibody variants and uses thereof. (variantes de un anticuerpo y usos de las mismas)
KR20070108402A (ko) * 2005-02-15 2007-11-09 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드 화학요법제와 il-2 및 선택적으로 항-cd20 항체의조합물을 사용하여 임파종을 치료하는 방법
WO2006089141A2 (en) 2005-02-18 2006-08-24 Dana-Farber Cancer Institute Antibodies against cxcr4 and methods of use thereof
CN103251946A (zh) 2005-02-23 2013-08-21 健泰科生物技术公司 使用her二聚化抑制剂在癌症患者中延长病情进展前时间或存活
TW200714289A (en) * 2005-02-28 2007-04-16 Genentech Inc Treatment of bone disorders
US20160355591A1 (en) 2011-05-02 2016-12-08 Immunomedics, Inc. Subcutaneous anti-hla-dr monoclonal antibody for treatment of hematologic malignancies
US10058621B2 (en) 2015-06-25 2018-08-28 Immunomedics, Inc. Combination therapy with anti-HLA-DR antibodies and kinase inhibitors in hematopoietic cancers
US9707302B2 (en) 2013-07-23 2017-07-18 Immunomedics, Inc. Combining anti-HLA-DR or anti-Trop-2 antibodies with microtubule inhibitors, PARP inhibitors, bruton kinase inhibitors or phosphoinositide 3-kinase inhibitors significantly improves therapeutic outcome in cancer
US20100015638A1 (en) * 2005-03-31 2010-01-21 Susumu Uchiyama Method for production of antibody directed against cell membrane surface antigen epitope and assaying method
US8349332B2 (en) 2005-04-06 2013-01-08 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Multiple signaling pathways induced by hexavalent, monospecific and bispecific antibodies for enhanced toxicity to B-cell lymphomas and other diseases
US8475794B2 (en) 2005-04-06 2013-07-02 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy with anti-CD74 antibodies provides enhanced toxicity to malignancies, Autoimmune disease and other diseases
CA2604885A1 (en) 2005-04-07 2006-10-19 Guoying Yu Cacna1e in cancer diagnosis, detection and treatment
JP2008535853A (ja) 2005-04-07 2008-09-04 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス インコーポレイテッド 癌関連遺伝子
AR053579A1 (es) * 2005-04-15 2007-05-09 Genentech Inc Tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (eii)
CN101203242A (zh) * 2005-04-22 2008-06-18 健泰科生物技术公司 用cd20抗体治疗痴呆或阿耳茨海默氏病的方法
JP2008539731A (ja) * 2005-05-02 2008-11-20 コールド スプリング ハーバー ラボラトリー 癌の診断及び治療のための組成物及び方法
EP3805245A1 (en) 2005-05-17 2021-04-14 University of Connecticut Compositions and methods for immunomodulation in an organism
US7430425B2 (en) * 2005-05-17 2008-09-30 Telecommunication Systems, Inc. Inter-carrier digital message with user data payload service providing phone number only experience
KR20080046135A (ko) 2005-05-20 2008-05-26 제넨테크, 인크. 자가면역 질환 대상체로부터의 생물학적 샘플의 예비처리
US20090285795A1 (en) 2005-05-24 2009-11-19 Villoo Morawala Patell Method for the Production of a Monoclonal Antibody to CD20 for the Treatment of B-Cell Lymphoma
GB0510790D0 (en) 2005-05-26 2005-06-29 Syngenta Crop Protection Ag Anti-CD16 binding molecules
WO2006132788A2 (en) 2005-06-06 2006-12-14 Genentech, Inc. Transgenic models for different genes and their use for gene characterization
CN102875681A (zh) 2005-07-08 2013-01-16 拜奥根Idec马萨诸塞公司 抗-αvβ6抗体及其用途
SG164379A1 (en) 2005-07-21 2010-09-29 Genmab As Potency assays for antibody drug substance binding to an fc receptor
PL1912675T3 (pl) * 2005-07-25 2014-10-31 Emergent Product Dev Seattle Zmniejszanie liczby komórek B za pomocą cząsteczek wiążących swoistych dla antygenów CD37 i CD20
US20080279850A1 (en) * 2005-07-25 2008-11-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. B-Cell Reduction Using CD37-Specific and CD20-Specific Binding Molecules
AU2006272597A1 (en) 2005-07-25 2007-02-01 Emergent Product Development Seattle Llc Single dose use of CD20-specific binding molecules
JP5457671B2 (ja) 2005-07-28 2014-04-02 ノバルティス アーゲー M−csf特異的モノクローナル抗体およびその使用
AU2006280321A1 (en) 2005-08-15 2007-02-22 Genentech, Inc. Gene disruptions, compositions and methods relating thereto
EP1762575A1 (en) * 2005-09-12 2007-03-14 Ganymed Pharmaceuticals AG Identification of tumor-associated antigens for diagnosis and therapy
CA2624189A1 (en) 2005-10-03 2007-04-12 Xencor, Inc. Fc variants with optimized fc receptor binding properties
US8679490B2 (en) 2005-11-07 2014-03-25 Genentech, Inc. Binding polypeptides with diversified and consensus VH/VL hypervariable sequences
UA96139C2 (uk) 2005-11-08 2011-10-10 Дженентек, Інк. Антитіло до нейропіліну-1 (nrp1)
MY149159A (en) 2005-11-15 2013-07-31 Hoffmann La Roche Method for treating joint damage
WO2007056858A1 (en) 2005-11-18 2007-05-24 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Anti-alpha2 integrin antibodies and their uses
AU2006335053A1 (en) 2005-11-21 2007-07-19 Genentech, Inc. Novel gene disruptions, compositions and methods relating thereto
CA2629306A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-31 Genentech, Inc. Methods and compositions related to b cell assays
WO2007064911A1 (en) * 2005-12-02 2007-06-07 Biogen Idec Inc. Anti-mouse cd20 antibodies and uses thereof
CN105859886A (zh) 2005-12-02 2016-08-17 健泰科生物技术公司 牵涉与il-22和il-22r结合的抗体的组合物和方法
EP1979379B1 (en) 2005-12-02 2013-09-18 Dana-Farber Cancer Institute Carbonic anhydrase ix (g250) antibodies and methods of use thereof
ES2388932T3 (es) 2005-12-02 2012-10-19 Genentech, Inc. Polipéptidos de unión y usos de los mismos
ES2535856T3 (es) 2005-12-15 2015-05-18 Genentech, Inc. Métodos y composiciones para dirigirse a la poliubiquitina
NZ594746A (en) 2005-12-19 2013-03-28 Genentech Inc Inhibitors of iap
DK1973950T3 (en) 2006-01-05 2014-12-15 Genentech Inc ANTI-EphB4 ANTIBODIES AND METHODS FOR USING SAME
JP5368110B2 (ja) 2006-01-20 2013-12-18 ジェネンテック, インコーポレイテッド 抗エフリンb2抗体とその使用方法
CA2642419A1 (en) 2006-02-06 2007-08-16 Rhode Island Hospital Gpr30 estrogen receptor in breast cancers
WO2007114979A2 (en) 2006-02-17 2007-10-11 Genentech, Inc. Gene disruptons, compositions and methods relating thereto
EP2540741A1 (en) 2006-03-06 2013-01-02 Aeres Biomedical Limited Humanized anti-CD22 antibodies and their use in treatment of oncology, transplantation and autoimmune disease
WO2007103470A2 (en) * 2006-03-06 2007-09-13 Medimmune, Inc. Humanized anti-cd22 antibodies and their use in treatment of oncology, transplantation and autoimmune disease
JPWO2007102200A1 (ja) 2006-03-07 2009-07-23 国立大学法人大阪大学 抗cd20モノクローナル抗体
CA2644743C (en) 2006-03-08 2015-05-19 Waldemar Debinski Soluble monomeric ephrin a1
AR059851A1 (es) 2006-03-16 2008-04-30 Genentech Inc Anticuerpos de la egfl7 y metodos de uso
US8278421B2 (en) 2006-03-20 2012-10-02 Xoma Techolology Ltd. Human antibodies specific for gastrin materials and methods
US20090220504A1 (en) 2006-03-21 2009-09-03 Anan Chuntharapai Combinatorial therapy
EP2390666A1 (en) 2006-03-21 2011-11-30 The Regents of The University of California N-Cadherin as target for cancer diagnosis and therapy
US20100278821A1 (en) 2006-03-21 2010-11-04 The Regents Of The University Of California N-cadherin: target for cancer diagnosis and therapy
EP2389947A1 (en) 2006-03-23 2011-11-30 Novartis AG Anti-tumor cell antigen antibody therapeutics
EP2008106A2 (en) 2006-03-31 2008-12-31 Dana-Farber Cancer Institute Methods of determining cellular chemosensitivity
WO2007126455A2 (en) 2006-04-05 2007-11-08 Genentech, Inc. Method for using boc/cdo to modulate hedgehog signaling
US20080014203A1 (en) 2006-04-11 2008-01-17 Silke Hansen Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof
US7846724B2 (en) 2006-04-11 2010-12-07 Hoffmann-La Roche Inc. Method for selecting CHO cell for production of glycosylated antibodies
KR20090010194A (ko) 2006-04-13 2009-01-29 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스, 인크. 암의 치료, 진단 또는 검출 방법
WO2007119796A1 (ja) 2006-04-14 2007-10-25 Medical And Biological Laboratories Co., Ltd. エフェクター機能を有するポリペプチド変異体
US20090288176A1 (en) 2006-04-19 2009-11-19 Genentech, Inc. Novel Gene Disruptions, Compositions and Methods Relating Thereto
US7727525B2 (en) 2006-05-11 2010-06-01 City Of Hope Engineered anti-CD20 antibody fragments for in vivo targeting and therapeutics
RS53168B (en) 2006-05-30 2014-06-30 Genentech Inc. Antibodies and Immunoconjugates and Their Use
MX363905B (es) 2006-06-12 2019-04-08 Aptevo Res & Development Llc Proteinas de union multivalentes monocatenarias con funcion efectora.
RU2499001C2 (ru) 2006-06-30 2013-11-20 Ново Нордиск А/С Антитела к nkg2a и их применения
US7927590B2 (en) 2006-07-10 2011-04-19 Biogen Idec Ma Inc. Compositions and methods for inhibiting growth of smad4-deficient cancers
EP2471815B1 (en) 2006-07-11 2016-03-30 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Proteins, nucleic acids encoding the same and associated methods of use
WO2008008917A2 (en) * 2006-07-12 2008-01-17 Mayo Foundation For Medical Education And Research Hydroxyapatite particles
CN101626783A (zh) 2006-08-04 2010-01-13 诺华有限公司 Ephb3-特异性抗体和其应用
JP5244103B2 (ja) 2006-08-09 2013-07-24 ホームステッド クリニカル コーポレイション 器官特異的蛋白質およびその使用方法
EP3415532A1 (en) 2006-08-18 2018-12-19 XOMA Technology Ltd. Prlr-specific antibody and uses thereof
KR20090053899A (ko) 2006-08-22 2009-05-28 지투 인플레메이션 피티와이 엘티디 개선된 특성을 갖는 항-c5ar 항체
EP2423332A1 (en) 2006-08-25 2012-02-29 Oncotherapy Science, Inc. Prognostic markers and therapeutic targets for lung cancer
US8636995B2 (en) * 2006-08-31 2014-01-28 Cardiac Pacemakers, Inc. Methods and devices to regulate stem cell homing
US20080058922A1 (en) * 2006-08-31 2008-03-06 Cardiac Pacemakers, Inc. Methods and devices employing vap-1 inhibitors
US8372399B2 (en) * 2006-08-31 2013-02-12 Cardiac Pacemakers, Inc. Bispecific antibodies and agents to enhance stem cell homing
EP2061906B1 (en) 2006-09-12 2011-08-31 Genentech, Inc. Methods and compositions for the diagnosis and treatment of lung cancer using pdgfra, kit or kdr gene as genetic marker
EP2099467B1 (en) 2006-10-03 2017-05-10 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Atap peptides, nucleic acids encoding the same and associated methods of use
US9382327B2 (en) 2006-10-10 2016-07-05 Vaccinex, Inc. Anti-CD20 antibodies and methods of use
WO2008044041A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
EP2073807A1 (en) 2006-10-12 2009-07-01 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
RS53942B1 (en) 2006-10-27 2015-08-31 Genentech Inc. Antibodies and Immunoconjugates and Their Use
US20080254512A1 (en) 2006-11-02 2008-10-16 Capon Daniel J Hybrid immunoglobulins with moving parts
EP2121743B1 (en) 2006-11-22 2015-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Targeted therapeutics based on engineered proteins for tyrosine kinases receptors, including igf-ir
AU2007325283B2 (en) 2006-11-27 2012-08-30 Diadexus, Inc. Ovr110 antibody compositions and methods of use
WO2008070780A1 (en) 2006-12-07 2008-06-12 Novartis Ag Antagonist antibodies against ephb3
JP2010513561A (ja) 2006-12-19 2010-04-30 ジェネンテック, インコーポレイテッド Iapのイミダゾピリジンインヒビター
EP2111228B1 (en) 2007-02-02 2011-07-20 Bristol-Myers Squibb Company 10Fn3 domain for use in treating diseases associated with inappropriate angiogenesis
BRPI0806403A2 (pt) 2007-02-09 2011-09-06 Genentech Inc anticorpo anti-robo4, usode um anticorpo e método de obtenção de imagem
SG178789A1 (en) 2007-02-16 2012-03-29 Merrimack Pharmaceuticals Inc Antibodies against erbb3 and uses thereof
KR101508397B1 (ko) 2007-02-22 2015-04-08 제넨테크, 인크. 염증성 장 질환의 검출 방법
WO2008109440A2 (en) 2007-03-02 2008-09-12 Genentech, Inc. Predicting response to a her dimerisation inhibitor based on low her3 expression
IN2009DN05758A (ro) * 2007-03-12 2015-07-24 Esbatech Ag
EP2474556A3 (en) 2007-03-14 2012-10-17 Novartis AG APCDD1 inhibitors for treating, diagnosing or detecting cancer
US7960139B2 (en) 2007-03-23 2011-06-14 Academia Sinica Alkynyl sugar analogs for the labeling and visualization of glycoconjugates in cells
PL2155248T3 (pl) 2007-04-12 2015-12-31 Brigham & Womens Hospital Inc Celowanie w ABCB5 w terapii nowotworowej
FR2915398B1 (fr) * 2007-04-25 2012-12-28 Lab Francais Du Fractionnement "ensemble de moyens pour le traitement d'une pathologie maligne, d'une maladie auto-immune ou d'une maladie infectieuse"
TWI432212B (zh) 2007-04-30 2014-04-01 Genentech Inc Iap抑制劑
ES2441189T3 (es) 2007-05-14 2014-02-03 Novimmune Sa Polipéptidos de unión al receptor de Fc con funciones efectoras modificadas
EP2019101A1 (en) * 2007-07-26 2009-01-28 GPC Biotech AG Pyrazol[3,4-d]pyrimidin-4-one useful as Kinase Inhibitor
PE20090321A1 (es) 2007-06-04 2009-04-20 Genentech Inc Anticuerpos anti-notch1 nrr, metodo de preparacion y composicion farmaceutica
WO2008154251A2 (en) 2007-06-07 2008-12-18 Genentech, Inc. C3b antibodies and methods for the prevention and treatment of complement- associated disorders
KR101530723B1 (ko) * 2007-06-25 2015-06-22 에스바테크 - 어 노바티스 컴파니 엘엘씨 단일 쇄 항체의 서열에 기초한 공학처리 및 최적화
CN106366192B (zh) * 2007-06-25 2020-03-27 艾斯巴技术-诺华有限责任公司 修饰抗体的方法和具有改善的功能性质的修饰抗体
ES2751022T3 (es) 2007-07-09 2020-03-30 Genentech Inc Prevención de la reducción de enlaces disulfuro durante la producción recombinante de polipéptidos
US9845355B2 (en) 2007-07-16 2017-12-19 Genentech, Inc. Humanized anti-CD79b antibodies and immunoconjugates and methods of use
PL2474557T3 (pl) 2007-07-16 2015-02-27 Genentech Inc Przeciwciała anty- CD79b i immunokoniugaty i sposoby stosowania
PL2178916T3 (pl) 2007-07-31 2015-08-31 Regeneron Pharma Ludzkie przeciwciała przeciwko ludzkiemu CD20 i sposób ich zastosowania
CN101802211B (zh) 2007-08-02 2014-10-01 诺维莫尼公司 抗正常t细胞表达和分泌活化调节因子(rantes)抗体及其使用方法
US20120022128A1 (en) 2007-08-24 2012-01-26 Oncotherapy Science, Inc. PKIB and NAALADL2 for Target Genes of Prostate Cancer Therapy and Diagnosis
EP2190478B1 (en) 2007-08-24 2016-03-23 Oncotherapy Science, Inc. Dkk1 oncogene as therapeutic target for cancer and a diagnosing marker
JP5963341B2 (ja) 2007-09-14 2016-08-10 アムジエン・インコーポレーテツド 均質な抗体集団
MX342551B (es) 2007-09-26 2016-10-04 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Region constante de anticuerpo modificada.
DK2233149T3 (en) 2007-10-16 2016-05-17 Zymogenetics Inc COMBINATION OF TRANSMEMBRANAKTIVATOR AND CALCIUM MODULATOR AND cyclophilin-LIGAND INTERAKTOR (TACI) AND ANTI-CD20 MEANS FOR TREATMENT OF AUTO-IMMUNE DISEASE
EP3441402A1 (en) * 2007-10-30 2019-02-13 Genentech, Inc. Antibody purification by cation exchange chromatography
CN104888193A (zh) 2007-11-07 2015-09-09 健泰科生物技术公司 用于治疗微生物病症的组合物和方法
WO2009061910A1 (en) 2007-11-08 2009-05-14 Genetech, Inc. Anti-factor b antibodies and their uses
MX2010005244A (es) 2007-11-12 2010-10-25 Theraclone Sciences Inc Composiciones y métodos para la terapia y el diagnóstico de influenza.
EP2220247A4 (en) 2007-11-16 2011-10-26 Nuvelo Inc ANTIBODIES DIRECTED AGAINST LRP6
TWI468417B (zh) 2007-11-30 2015-01-11 Genentech Inc 抗-vegf抗體
EP2222701B1 (en) 2007-12-06 2017-11-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antibodies against influenza virus and methods of use thereof
EP4098661A1 (en) 2007-12-26 2022-12-07 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to fcrn
US8962806B2 (en) 2007-12-28 2015-02-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Humanized monoclonal antibodies and methods of use
US7914785B2 (en) 2008-01-02 2011-03-29 Bergen Teknologieverforing As B-cell depleting agents, like anti-CD20 antibodies or fragments thereof for the treatment of chronic fatigue syndrome
EP2077281A1 (en) 2008-01-02 2009-07-08 Bergen Teknologioverforing AS Anti-CD20 antibodies or fragments thereof for the treatment of chronic fatigue syndrome
EP2238165B1 (en) 2008-01-07 2017-07-05 Government of the United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Anti-hiv domain antibodies and method of making and using same
ATE548052T1 (de) 2008-01-17 2012-03-15 Philogen Spa Kombination aus einem anti-edb-fibronectin- antikörper-il-2-fusionsprotein und einem b-zellen bindenden molekül, b-zellen-vorläufern und/oder deren krebserregendem gegenspieler
ES2414804T3 (es) 2008-01-18 2013-07-22 Genentech, Inc. Métodos y composiciones que se dirigen a la poliubiquitina
AR070141A1 (es) 2008-01-23 2010-03-17 Glenmark Pharmaceuticals Sa Anticuerpos humanizados especificos para el factor von willebrand
MX2010007935A (es) 2008-01-24 2010-08-23 Novo Nordisk As Anticuerpo monoclonal humanizado anti-nkg2a humano.
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至her2結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
RU2553566C2 (ru) 2008-01-31 2015-06-20 Дженентек, Инк. АНТИ-CD79b АНТИТЕЛА И ИММУНОКОНЪЮГАТЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
CN101970494B (zh) 2008-02-20 2015-01-21 G2炎症私人有限公司 人源化抗-C5aR抗体
US20090252725A1 (en) * 2008-03-07 2009-10-08 Biogen Idec Ma Inc. Use of CD23 Antibodies to Treat Malignancies in Patients with Poor Prognosis
ES2542308T3 (es) 2008-03-10 2015-08-04 Theraclone Sciences, Inc. Composiciones y métodos para la terapia y diagnóstico de infecciones por citomegalovirus
AR072777A1 (es) 2008-03-26 2010-09-22 Cephalon Inc Formas solidas de clorhidrato de bendamustina
CN104655854A (zh) 2008-04-09 2015-05-27 健泰科生物技术公司 用于免疫相关疾病的治疗的新组合物和方法
WO2009126944A1 (en) 2008-04-11 2009-10-15 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Cd37 immunotherapeutic and combination with bifunctional chemotherapeutic thereof
EP2112152A1 (en) 2008-04-22 2009-10-28 GPC Biotech AG Dihydropteridinones as Plk Inhibitors
EP2112150B1 (en) 2008-04-22 2013-10-16 Forma Therapeutics, Inc. Improved raf inhibitors
SG190572A1 (en) 2008-04-29 2013-06-28 Abbott Lab Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
EP2799448A1 (en) 2008-05-22 2014-11-05 Bristol-Myers Squibb Company Multivalent fibronectin based scaffold domain proteins
US9109026B2 (en) 2008-06-03 2015-08-18 Abbvie, Inc. Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
RU2010153580A (ru) 2008-06-03 2012-07-20 Эбботт Лэборетриз (Us) Иммуноглобулины с двумя вариабельными доменами и их применение
DK2299821T3 (en) 2008-06-10 2016-02-15 Abbvie Inc Tricyclic compounds
PL3241843T3 (pl) 2008-06-25 2021-12-27 Novartis Ag Optymalizacja rozpuszczalności cząsteczek immunowiążących
MX2010014574A (es) * 2008-07-08 2011-04-27 Abbott Lab Inmunoglobulinas de dominio variable dual para prostaglandina e2 y usos de las mismas.
DK2318832T3 (da) 2008-07-15 2014-01-20 Academia Sinica Glycan-arrays på PTFE-lignende aluminiumcoatede objektglas og relaterede fremgangsmåder
KR20110033233A (ko) * 2008-07-21 2011-03-30 이뮤노메딕스, 인코오포레이티드 개선된 치료 특성을 갖는 항체의 구조 변이체
EP2633864A1 (en) 2008-07-25 2013-09-04 The Regents of the University of Colorado Clip inhibitors and methods of modulating immune function
EP2318395A4 (en) 2008-08-02 2011-10-26 Genentech Inc IPA INHIBITORS
US20110151538A1 (en) 2008-08-07 2011-06-23 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Affinity purification by cohesin-dockerin interaction
CA2736799A1 (en) 2008-08-25 2010-03-11 Burnham Institute For Medical Research Conserved hemagglutinin epitope, antibodies to the epitope, and methods of use
AR073295A1 (es) 2008-09-16 2010-10-28 Genentech Inc Metodos para tratar la esclerosis multiple progresiva. articulo de fabricacion.
MX2011002936A (es) 2008-09-25 2011-04-11 Cephalon Inc Formulaciones liquidas de bendamustina.
CA2736429A1 (en) 2008-10-01 2010-04-08 Genentech, Inc. Anti-notch2 antibodies and methods of use
AU2009312532B2 (en) 2008-11-06 2013-05-16 Ichnos Sciences SA Treatment with anti-alpha2 integrin antibodies
HUE032693T2 (en) 2008-11-22 2017-10-30 Hoffmann La Roche Use of anti-vegf antibody in combination with chemotherapy to treat breast cancer
TWI496582B (zh) 2008-11-24 2015-08-21 必治妥美雅史谷比公司 雙重專一性之egfr/igfir結合分子
DK2365987T3 (en) 2008-11-25 2015-01-12 Genentech Inc Isoform specific anti-HER4 antibodies
US20110318370A1 (en) 2008-11-27 2011-12-29 Andreas Bikfalvi Cxcl4l1 as a biomarker of pancreatic cancer
SG10201708690SA (en) 2008-12-09 2017-12-28 Genentech Inc Anti-pd-l1 antibodies and their use to enhance t-cell function
JP2012512261A (ja) 2008-12-17 2012-05-31 ジェネンテック, インコーポレイテッド C型肝炎ウイルス併用療法
WO2010075249A2 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Genentech, Inc. A method for treating rheumatoid arthritis with b-cell antagonists
US20110142836A1 (en) * 2009-01-02 2011-06-16 Olav Mella B-cell depleting agents for the treatment of chronic fatigue syndrome
CA2744670C (en) 2009-01-06 2018-05-15 Ziad Mallat A b cell depleting agent for the treatment of atherosclerosis
US8076366B2 (en) * 2009-01-15 2011-12-13 Cephalon, Inc. Forms of bendamustine free base
JP5936112B2 (ja) 2009-02-11 2016-06-15 アルブミディクス アクティーゼルスカブ アルブミン変異体及び複合体
LT3912643T (lt) 2009-02-13 2023-02-10 Immunomedics Inc. Imunokonjugatai su ląstelės viduje skaldoma jungtimi
EP2402439B1 (en) 2009-02-27 2018-12-12 Order-made Medical Research Inc. A method for preparing a hybridoma cell by transplanting breast cancer cells
SI3260136T1 (sl) 2009-03-17 2021-05-31 Theraclone Sciences, Inc. Humani imunodeficientni virus (HIV)-nevtralizirajoča protitelesa
MA33198B1 (fr) 2009-03-20 2012-04-02 Genentech Inc Anticorps anti-her di-spécifiques
CN102378767B (zh) 2009-03-25 2015-01-14 健泰科生物技术公司 抗-fgfr3抗体及其使用方法
US8124740B2 (en) 2009-03-25 2012-02-28 Genentech, Inc. Anti- α5 β1 antibodies and uses thereof
NZ595574A (en) 2009-04-01 2013-11-29 Genentech Inc Anti-fcrh5 antibodies and immunoconjugates and methods of use
AU2010230563A1 (en) 2009-04-02 2011-09-22 Roche Glycart Ag Multispecific antibodies comprising full length antibodies and single chain Fab fragments
US20100297127A1 (en) 2009-04-08 2010-11-25 Ghilardi Nico P Use of il-27 antagonists to treat lupus
WO2010121125A1 (en) 2009-04-17 2010-10-21 Wake Forest University Health Sciences Il-13 receptor binding peptides
CA2759506A1 (en) 2009-04-23 2010-10-28 Theraclone Sciences, Inc. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (gm-csf) neutralizing antibodies
CN102458459A (zh) * 2009-05-01 2012-05-16 雅培制药有限公司 双重可变结构域免疫球蛋白及其用途
AU2010244142B2 (en) 2009-05-05 2016-07-21 Novimmune Sa Anti-IL-17F antibodies and methods of use thereof
EP2432803A2 (en) 2009-05-20 2012-03-28 Theraclone Sciences, Inc. Compositions and methods for the therapy and diagnosis of influenza
WO2010138184A2 (en) 2009-05-27 2010-12-02 Synageva Biopharma Corp. Avian derived antibodies
KR20180056805A (ko) 2009-06-04 2018-05-29 노파르티스 아게 IgG 콘쥬게이션을 위한 자리의 확인 방법
US20100316639A1 (en) 2009-06-16 2010-12-16 Genentech, Inc. Biomarkers for igf-1r inhibitor therapy
EP2445925A1 (en) 2009-06-25 2012-05-02 Bristol-Myers Squibb Company Protein purification by caprylic acid (octanoic acid) precipitation
AU2010268690B2 (en) 2009-07-03 2011-11-10 Avipep Pty Ltd Immuno-conjugates and methods for producing them
WO2011011689A2 (en) 2009-07-23 2011-01-27 The Regents Of The University Of Michigan Method for enzymatic production of decarboxylated polyketides and fatty acids
SG178177A1 (en) 2009-07-31 2012-03-29 Genentech Inc Inhibition of tumor metastasis using bv8- or g-csf-antagonists
LT2464725T (lt) 2009-08-11 2020-06-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Baltymų gamyba ląstelių mitybinėje terpėje, kurioje nėra glutamino
TW201431558A (zh) 2009-08-15 2014-08-16 建南德克公司 用於治療先前治療過之乳癌之抗-血管新生療法
DK2473522T3 (en) 2009-09-02 2016-11-28 Genentech Inc Smoothened MUTANT AND METHODS OF USING THE SAME
WO2011028952A1 (en) 2009-09-02 2011-03-10 Xencor, Inc. Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens
AR078161A1 (es) 2009-09-11 2011-10-19 Hoffmann La Roche Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento.
NZ701769A (en) 2009-09-16 2016-06-24 Genentech Inc Coiled coil and/or tether containing protein complexes and uses thereof
EP3009455A1 (en) 2009-09-16 2016-04-20 Immunomedics Inc. Class i anti-cea antibodies and uses thereof
US20120178910A1 (en) 2009-09-23 2012-07-12 Medarex, Inc. Cation exchange chromatography (methods)
US20120191435A1 (en) 2009-09-25 2012-07-26 Shanghai National Engineering Research Center Of Antibody Medicine Co., Ltd. Method of acquiring proteins with high affinity by computer aided design
CN102666875A (zh) * 2009-10-15 2012-09-12 雅培制药有限公司 双重可变结构域免疫球蛋白及其用途
CN102656266B (zh) 2009-10-15 2016-08-03 霍夫曼-拉罗奇有限公司 具有改变的受体特异性的嵌合成纤维细胞生长因子
PL2488873T3 (pl) 2009-10-16 2016-01-29 Novartis Ag Biomarkery odpowiedzi farmakodynamicznej wobec guza
BR112012009245A2 (pt) 2009-10-19 2019-09-24 Genentech Inc ''anticorpo,polinucleotídeo,celula hospedeira,método para fabricar um anticorpo,imunoconjugado,formulação farmacêutica e uso do anticorpo''
KR20120105447A (ko) 2009-10-22 2012-09-25 제넨테크, 인크. 항-헵신 항체 및 그의 사용 방법
RU2539772C2 (ru) 2009-10-22 2015-01-27 Дженентек, Инк. Способы и композиции для модуляции гепсином стимулирующего макрофаги белка
AU2010311567B2 (en) 2009-10-26 2015-03-26 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for the production of a glycosylated immunoglobulin
WO2011056494A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Activin receptor-like kinase-1 antagonist and vegfr3 antagonist combinations
WO2011056502A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Bone morphogenetic protein receptor type ii compositions and methods of use
WO2011056497A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Activin receptor type iib compositions and methods of use
EP2325185A1 (en) 2009-10-28 2011-05-25 GPC Biotech AG Plk inhibitor
UY32979A (es) * 2009-10-28 2011-02-28 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
MX2012004793A (es) 2009-10-30 2012-07-20 Novozymes Biopharma Dk As Variantes de albumina.
US20120282276A1 (en) 2009-11-05 2012-11-08 The Regents Of The University Of Michigan Biomarkers predictive of progression of fibrosis
ES2636971T3 (es) 2009-11-05 2017-10-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Procedimientos y composición para la secreción de polipéptidos heterógenos
EP3037435B1 (en) 2009-11-17 2019-08-07 MUSC Foundation for Research Development Human monoclonal antibodies to human nucleolin
PE20121584A1 (es) 2009-11-30 2012-11-29 Genentech Inc Composiciones y metodos para el diagnostico y el tratamiento de tumores
NZ599938A (en) 2009-12-01 2014-08-29 Abbvie Inc Novel tricyclic compounds
RS56317B1 (sr) 2009-12-01 2017-12-29 Abbvie Inc Nova triciklična jedinjenja
CA2782194C (en) 2009-12-02 2018-01-16 Immunomedics, Inc. Combination of radiolabelled antibodies (rait) and antibody-drug conjugates (adc) for treatment of pancreatic cancer
US10087236B2 (en) 2009-12-02 2018-10-02 Academia Sinica Methods for modifying human antibodies by glycan engineering
US11377485B2 (en) 2009-12-02 2022-07-05 Academia Sinica Methods for modifying human antibodies by glycan engineering
EP2507381A4 (en) 2009-12-04 2016-07-20 Hoffmann La Roche PLURISPECIFIC ANTIBODIES, ANTIBODY ANALOGUES, COMPOSITIONS AND METHODS
PT2949670T (pt) 2009-12-10 2019-05-20 Hoffmann La Roche Anticorpos que se ligam preferencialmente ao domínio extracelular 4 do csf1r e respetiva utilização
TWI505836B (zh) 2009-12-11 2015-11-01 Genentech Inc 抗-vegf-c抗體及其使用方法
SG181834A1 (en) 2009-12-21 2012-07-30 Genentech Inc Antibody formulation
US9315581B2 (en) 2009-12-23 2016-04-19 A Vipep Pty Limited Immuno-conjugates and methods for producing them
PL2516465T3 (pl) 2009-12-23 2016-11-30 Przeciwciała anty-bv8 i ich zastosowania
ES2701626T3 (es) 2009-12-28 2019-02-25 Oncotherapy Science Inc Anticuerpos anti-CDH3 y sus usos
US20110159588A1 (en) 2009-12-30 2011-06-30 Kui Lin Methods for Modulating a PDGF-AA Mediated Biological Response
EP2523680A4 (en) * 2010-01-11 2013-06-19 Ct Molecular Med & Immunology REINFORCED CYTOTOXICITY OF ANTIBODIES TO CD74 AND HLA-DR WITH INTERFERON GAMMA
CN102906115A (zh) 2010-01-11 2013-01-30 阿雷克森制药公司 在经抗cd200抗体治疗的人体内的免疫调节效应的生物标记
US20120288499A1 (en) 2010-01-15 2012-11-15 Armand Bensussan Methods for diagnosis and treatment of cutaneous t cell lymphomas
WO2011097527A2 (en) 2010-02-04 2011-08-11 Xencor, Inc. Immunoprotection of therapeutic moieties using enhanced fc regions
WO2011100398A1 (en) * 2010-02-10 2011-08-18 Immunogen, Inc. Cd20 antibodies and uses thereof
RU2573994C2 (ru) 2010-02-10 2016-01-27 Иммьюноджен, Инк Антитела против cd20 и их применение
EA201201113A1 (ru) 2010-02-10 2013-03-29 Новартис Аг Способы и соединения для роста мышц
KR20130036192A (ko) 2010-02-11 2013-04-11 알렉시온 파마슈티칼스, 인코포레이티드 항-cd200 항체들을 이용한 치료 및 진단 방법
EA201270713A1 (ru) 2010-02-18 2013-01-30 Бристол-Майерс Сквибб Компани Белки на основе фибронектина с каркасными доменами, которые связывают ил-23
MX2012008958A (es) 2010-02-18 2012-08-23 Genentech Inc Antagonista de neurogulina y usos de los mismos para el tratamiento contra el cancer.
EP3590966A1 (en) 2010-02-23 2020-01-08 Sanofi Anti-alpha2 integrin antibodies and their uses
KR20130004579A (ko) 2010-02-23 2013-01-11 제넨테크, 인크. 종양의 진단 및 치료를 위한 조성물 및 방법
KR20180028561A (ko) 2010-02-23 2018-03-16 제넨테크, 인크. 난소암의 치료를 위한 항혈관신생 요법
KR101656548B1 (ko) 2010-03-05 2016-09-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 인간 csf-1r에 대한 항체 및 이의 용도
BR112012022046A2 (pt) 2010-03-05 2017-02-14 F Hoffamann-La Roche Ag ''anticorpo,composição farmacêutica,ácido nucleico ,vetores de expressão,célula hospedeira e método para a produção de um anticorpo recombinante''.
BR112012022044A2 (pt) 2010-03-24 2020-08-25 Genentech Inc ''anticorpo,imunoconjugado,formulação farmacêutica,uso do anticorpo,método de tratamento,anticorpo biespecifico isolado e célula hospedeira''.
TW201138821A (en) 2010-03-26 2011-11-16 Roche Glycart Ag Bispecific antibodies
CA2794745A1 (en) 2010-03-29 2011-10-06 Zymeworks, Inc. Antibodies with enhanced or suppressed effector function
MY187990A (en) 2010-03-31 2021-11-07 Boehringer Ingelheim Int Anti-cd40 antibodies
EP2374816B1 (en) 2010-04-07 2016-09-28 Agency For Science, Technology And Research Binding molecules against Chikungunya virus and uses thereof
CN106977608A (zh) 2010-04-09 2017-07-25 阿尔布麦狄克斯公司 白蛋白衍生物和变体
WO2011130332A1 (en) 2010-04-12 2011-10-20 Academia Sinica Glycan arrays for high throughput screening of viruses
BR112012026216B1 (pt) 2010-04-13 2022-07-26 Bristol-Myers Squibb Company Proteínas com domínio "scaffold" baseado em fibronectina que se ligam à pcsk9, seu uso, bem como composição farmacêutica compreendendo as mesmas
WO2011133931A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Genentech, Inc. Use of il-27 antagonists for treating inflammatory bowel disease
TWI586806B (zh) 2010-04-23 2017-06-11 建南德克公司 異多聚體蛋白質之製造
TW201138808A (en) 2010-05-03 2011-11-16 Bristol Myers Squibb Co Serum albumin binding molecules
CN107090045A (zh) 2010-05-03 2017-08-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用于肿瘤诊断和治疗的组合物和方法
WO2011140254A1 (en) 2010-05-04 2011-11-10 Adimab, Llc Antibodies against epidermal growth factor receptor (egfr) and uses thereof
WO2011140151A1 (en) 2010-05-04 2011-11-10 Dyax Corp. Antibodies against epidermal growth factor receptor (egfr)
WO2011146568A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Genentech, Inc. Predicting response to a her inhibitor
MY161534A (en) 2010-05-25 2017-04-28 Genentech Inc Methods of purifying polypeptides
WO2011150133A2 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Fibronectin based scaffold proteins having improved stability
EP2808344A1 (en) 2010-06-01 2014-12-03 Monash University Antibodies directed to the receptor tyrosine kinase c-Met
WO2011153243A2 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Genentech, Inc. Anti-angiogenesis therapy for treating gastric cancer
EP2575882B1 (en) 2010-06-02 2017-11-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Humanized monoclonal antibodies and methods of use
AU2011261362B2 (en) 2010-06-03 2016-06-09 Genentech, Inc. Immuno-pet imaging of antibodies and immunoconjugates and uses therefor
SG10201600791TA (en) 2010-06-08 2016-03-30 Genentech Inc Cysteine engineered antibodies and conjugates
CN103080136B (zh) 2010-06-18 2015-08-12 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗Axl抗体及使用方法
DK3323830T3 (da) 2010-06-19 2023-09-25 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Anti-gd2 antibodies
WO2011161119A1 (en) 2010-06-22 2011-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies against insulin-like growth factor i receptor and uses thereof
WO2011161189A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-hepsin antibodies and methods of use
WO2012010582A1 (en) 2010-07-21 2012-01-26 Roche Glycart Ag Anti-cxcr5 antibodies and methods of use
JP2013538191A (ja) 2010-07-23 2013-10-10 トラスティーズ オブ ボストン ユニバーシティ 病的血管新生および腫瘍細胞侵襲性の阻害のための治療法としてならびに分子イメージングおよび標的化送達のための抗DEsupR阻害剤
BR112013002535A2 (pt) 2010-08-03 2019-09-24 Hoffmann La Roche biomarcadores de leucemia linfocítica crônica (cll)
PE20131412A1 (es) 2010-08-03 2014-01-19 Abbvie Inc Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
WO2012019168A2 (en) 2010-08-06 2012-02-09 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
AU2011289275A1 (en) 2010-08-12 2013-02-21 Theraclone Sciences, Inc. Anti-hemagglutinin antibody compositions and methods of use thereof
MX2013001336A (es) 2010-08-13 2013-03-08 Roche Glycart Ag Anticuerpos ani-tenascina c a2 y metodos de utilizacion.
AU2011288487B2 (en) 2010-08-13 2015-10-01 Roche Glycart Ag Anti-FAP antibodies and methods of use
CN104474546A (zh) 2010-08-13 2015-04-01 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于疾病治疗的针对IL-1β和IL-18的抗体
CN103068846B9 (zh) 2010-08-24 2016-09-28 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 包含二硫键稳定性Fv片段的双特异性抗体
US8598408B2 (en) 2010-08-25 2013-12-03 Ordermade Medical Research Inc. Method of producing an antibody using a cancer cell
TW201211252A (en) 2010-08-26 2012-03-16 Abbott Lab Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
SG187965A1 (en) 2010-08-27 2013-04-30 Stem Centrx Inc Notum protein modulators and methods of use
ES2774369T3 (es) 2010-08-31 2020-07-20 Theraclone Science Int Anticuerpo de neutralización del virus de la inmunodeficiencia humana
DK2612151T3 (en) 2010-08-31 2017-10-02 Genentech Inc BIOMARKETS AND METHODS OF TREATMENT
WO2012030512A1 (en) 2010-09-03 2012-03-08 Percivia Llc. Flow-through protein purification process
BR112013005116A2 (pt) 2010-09-03 2019-09-24 Stem Centrx Inc moduladores e métodos de uso
KR20130130709A (ko) 2010-09-29 2013-12-02 어젠시스 인코포레이티드 191p4d12 단백질에 결합하는 항체 약물 컨쥬게이트(adc)
US20120237975A1 (en) 2010-10-01 2012-09-20 Jason Schrum Engineered nucleic acids and methods of use thereof
AU2011312205B2 (en) 2010-10-05 2015-08-13 Curis, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
CA2814029C (en) 2010-10-08 2017-05-09 Shanghai Kexin Biotech Co., Ltd. Moesin fragments associated with immune thrombocytopenia
EP2624851B1 (en) 2010-10-08 2016-11-30 Shanghai Kexin Biotech Co., Ltd Moesin fragments and uses thereof
WO2012045274A1 (en) 2010-10-08 2012-04-12 Shanghai Kexin Biotech Co., Ltd. Moesin modulators and uses thereof
US9354241B2 (en) 2010-10-08 2016-05-31 Shanghai Kexin Biotech Co., Ltd. Moesin fragments associated with aplastic anemia
JP5913326B2 (ja) 2010-10-08 2016-04-27 シャンハイ クーシン バイオテック カンパニー,リミテッド モエシン断片の診断的および治療的使用
US8778346B2 (en) 2010-11-04 2014-07-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anti-IL-23 antibodies
CN104998254A (zh) 2010-11-08 2015-10-28 基因技术公司 皮下施用的抗-il-6受体抗体
JP6163429B2 (ja) 2010-11-10 2017-07-12 ジェネンテック, インコーポレイテッド 神経疾患免疫治療のための方法及び組成物
JP2014505666A (ja) 2010-11-18 2014-03-06 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション 癌治療のための降圧剤の組成物および使用
CN106279415A (zh) 2010-12-08 2017-01-04 施特姆森特克斯股份有限公司 新型调节子及使用方法
NZ609493A (en) 2010-12-16 2015-11-27 Genentech Inc Diagnosis and treatments relating to th2 inhibition
EA028744B1 (ru) 2010-12-20 2017-12-29 Дженентек, Инк. Антитела против мезотелина и иммуноконъюгаты
JP2014504587A (ja) 2010-12-22 2014-02-24 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Il−23に結合するフィブロネクチンをベースとするスカフォールドドメインタンパク質
ES2720136T3 (es) 2010-12-22 2019-07-18 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd Anticuerpo modificado con semivida mejorada
KR20130118925A (ko) 2010-12-22 2013-10-30 제넨테크, 인크. 항-pcsk9 항체 및 사용 방법
EP2655413B1 (en) 2010-12-23 2019-01-16 F.Hoffmann-La Roche Ag Polypeptide-polynucleotide-complex and its use in targeted effector moiety delivery
WO2012092539A2 (en) 2010-12-31 2012-07-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Antibodies to dll4 and uses thereof
CA2858350A1 (en) 2011-01-14 2013-07-19 The Regents Of The University Of California Therapeutic antibodies against ror-1 protein and methods for use of same
US10689447B2 (en) 2011-02-04 2020-06-23 Genentech, Inc. Fc variants and methods for their production
BR112013019499B1 (pt) 2011-02-04 2023-01-10 Genentech, Inc. Proteína heteromultimérica variante ou anticorpo igg modificado, método para produzir uma proteína heteromultimérica variante ou anticorpo igg modificado, composição, método para preparar uma proteína heteromultimérica e proteína heteromultimérica variante
EP2675478A4 (en) 2011-02-14 2015-06-10 Theraclone Sciences Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE THERAPY AND DIAGNOSIS OF GRIP
SA112330278B1 (ar) 2011-02-18 2015-10-09 ستيم سينتركس، انك. مواد ضابطة جديدة وطرق للاستخدام
JP5832559B2 (ja) 2011-03-10 2015-12-16 オメロス コーポレーション exvivoにおける加速された抗体進化による抗FN14モノクローナル抗体の生成
US20140056897A1 (en) 2011-03-10 2014-02-27 Hco Antibody, Inc. Bispecific three-chain antibody-like molecules
SG193402A1 (en) 2011-03-15 2013-10-30 Theraclone Sciences Inc Compositions and methods for the therapy and diagnosis of influenza
TWI743461B (zh) 2011-03-28 2021-10-21 法商賽諾菲公司 具有交叉結合區定向之雙重可變區類抗體結合蛋白
MX354359B (es) 2011-03-29 2018-02-28 Roche Glycart Ag Variantes de fragmento cristalizable (fc) de los anticuerpos.
AU2012236099A1 (en) 2011-03-31 2013-10-03 Moderna Therapeutics, Inc. Delivery and formulation of engineered nucleic acids
RU2013143358A (ru) 2011-04-07 2015-05-20 Дженентек, Инк. Анти-fgfr4 антитела и способы их применения
ES2608835T3 (es) 2011-04-13 2017-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Proteínas de fusión Fc que comprenden nuevos enlazadores o disposiciones
BR112013026423A2 (pt) 2011-04-20 2016-11-29 Roche Glycart Ag método e construtos para a passagem de pendente do ph da barreira sangue-cérebro
EP3103810A3 (en) 2011-04-21 2017-03-08 Garvan Institute of Medical Research Modified variable domain molecules and methods for producing and using them
CN103501825B (zh) 2011-05-02 2017-03-15 免疫医疗公司 用于小体积施用的同种异型选择的抗体的超滤浓缩
US8852592B2 (en) 2011-05-10 2014-10-07 Biocare Medical, Llc Systems and methods for anti-PAX8 antibodies
CN107903325B (zh) 2011-05-16 2021-10-29 埃泰美德(香港)有限公司 多特异性fab融合蛋白及其使用方法
PE20140995A1 (es) 2011-05-16 2014-08-23 Genentech Inc Agonistas de fgfr1 y sus metodos de uso
EP2714713B1 (en) 2011-05-26 2018-05-09 Dr. Reddy's Laboratories Limited Purification of anti-cd20 antibodies
US8691231B2 (en) 2011-06-03 2014-04-08 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment of tumors expressing predominantly high affinity EGFR ligands or tumors expressing predominantly low affinity EGFR ligands with monoclonal and oligoclonal anti-EGFR antibodies
SG10201902706VA (en) 2011-06-03 2019-04-29 Xoma Technology Ltd Antibodies specific for tgf-beta
DK3424953T3 (en) 2011-06-06 2020-11-02 Novo Nordisk As Terapeutiske antistoffer
RU2011122942A (ru) 2011-06-08 2012-12-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Асинэкс Медхим" Новые ингибиторы киназ
EP2537933A1 (en) * 2011-06-24 2012-12-26 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) An IL-15 and IL-15Ralpha sushi domain based immunocytokines
EP2724157B1 (en) 2011-06-27 2017-03-08 Valneva Method for screening cells
AR086823A1 (es) 2011-06-30 2014-01-22 Genentech Inc Formulaciones de anticuerpo anti-c-met, metodos
JP2013040160A (ja) 2011-07-01 2013-02-28 Genentech Inc 自己免疫疾患を治療するための抗cd83アゴニスト抗体の使用
RU2013156435A (ru) * 2011-07-06 2015-08-20 МорфоСис АГ Терапевтические комбинации анти-cd20 и анти-gm-csf антител и их применения
US9738707B2 (en) 2011-07-15 2017-08-22 Biogen Ma Inc. Heterodimeric Fc regions, binding molecules comprising same, and methods relating thereto
US20130022551A1 (en) 2011-07-22 2013-01-24 Trustees Of Boston University DEspR ANTAGONISTS AND AGONISTS AS THERAPEUTICS
AR087364A1 (es) * 2011-07-29 2014-03-19 Pf Medicament Anticuerpo anti-cxcr4 y su uso para la deteccion y dianostico de canceres
JP5944994B2 (ja) 2011-08-12 2016-07-05 オメロス コーポレーション 抗fzd10モノクローナル抗体およびそれらの使用方法
RU2014109985A (ru) 2011-08-17 2015-09-27 Дженентек, Инк. Ингибирование ангиогенеза в рефрактерных опухолях
CA2842375A1 (en) 2011-08-17 2013-02-21 Erica Jackson Neuregulin antibodies and uses thereof
KR101723273B1 (ko) 2011-08-23 2017-04-04 로슈 글리카트 아게 2 개의 fab 단편을 포함하는 fc-부재 항체 및 이용 방법
WO2013026839A1 (en) 2011-08-23 2013-02-28 Roche Glycart Ag Bispecific antibodies specific for t-cell activating antigens and a tumor antigen and methods of use
BR112014003999A2 (pt) 2011-08-23 2017-06-13 Roche Glycart Ag anticorpo isolado que se liga a um epítopo próximo da membrana de mcsp humano, ácido nucleico isolado, célula hospedeira, método de produção de um anticorpo, imunoconjugado, formulação farmacêutica, uso do anticorpo, método de tratamento de indivíduos portadores de câncer, método de undução da lise celular em indivíduos e teste imuno-histoquímico de mcsp
US8822651B2 (en) 2011-08-30 2014-09-02 Theraclone Sciences, Inc. Human rhinovirus (HRV) antibodies
US20130058947A1 (en) 2011-09-02 2013-03-07 Stem Centrx, Inc Novel Modulators and Methods of Use
WO2013035345A2 (en) 2011-09-09 2013-03-14 Osaka University Dengue-virus serotype neutralizing antibodies
US9464124B2 (en) 2011-09-12 2016-10-11 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
MX2014003094A (es) 2011-09-15 2014-04-25 Genentech Inc Metodos para promover diferenciacion.
CN103930111A (zh) 2011-09-19 2014-07-16 霍夫曼-拉罗奇有限公司 包含c-met拮抗剂和b-raf拮抗剂的组合治疗
BR112014006537A2 (pt) 2011-09-23 2017-11-28 Roche Glycart Ag anticorpos biespecíficos, formulação farmacêutica, usos de um anticorpo biespecífico, método de tratamento, ácido nucleico, vetores de expressão, célula hospedeira e método para a produção de um anticorpo biespecífico
EP2748198A2 (en) 2011-09-27 2014-07-02 The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services Method of treating multiple sclerosis by intrathecal depletion of b cells and biomarkers to select patients with progressive multiple sclerosis
EP3682905B1 (en) 2011-10-03 2021-12-01 ModernaTX, Inc. Modified nucleosides, nucleotides, and nucleic acids, and uses thereof
US9663573B2 (en) 2011-10-05 2017-05-30 Genentech, Inc. Methods of treating liver conditions using Notch2 antagonists
PL3418306T3 (pl) 2011-10-11 2024-04-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Ulepszone składanie przeciwciał dwuswoistych
US9738727B2 (en) 2011-10-14 2017-08-22 Genentech, Inc. Anti-HtrA1 antibodies and methods of use
WO2013056148A2 (en) 2011-10-15 2013-04-18 Genentech, Inc. Methods of using scd1 antagonists
US20140288279A1 (en) 2011-10-21 2014-09-25 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) M-DC8+ Monocyte Depleting Agent for the Prevention or the Treatment of a Condition Associated with a Chronic Hyperactivation of the Immune System
AU2012328819B2 (en) 2011-10-26 2017-08-03 Elanco Tiergesundheit Ag Monoclonal antibodies and methods of use
SG11201401815XA (en) 2011-10-28 2014-05-29 Genentech Inc Therapeutic combinations and methods of treating melanoma
BR112014009925B1 (pt) 2011-10-28 2022-09-20 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd Construtores de polipeptídeos e seus usos
JP2015504038A (ja) 2011-10-31 2015-02-05 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company 低減した免疫原性を有するフィブロネクチン結合ドメイン
SI3257564T1 (sl) 2011-11-02 2019-04-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Izpiralna kromatografija s preobremenitvijo
AU2012339734B2 (en) 2011-11-16 2017-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anti IL-36R antibodies
WO2013075066A2 (en) 2011-11-18 2013-05-23 Eleven Biotherapeutics, Inc. Proteins with improved half-life and other properties
RU2014124842A (ru) 2011-11-21 2015-12-27 Дженентек, Инк. Очистка анти-с-мет антител
AU2012318288B2 (en) 2011-12-01 2015-09-17 Ap Biosciences, Inc. Protein inhibitors to complement and VEGF pathways and methods of use thereof
EP2788020A4 (en) 2011-12-05 2015-04-29 Immunomedics Inc THERAPEUTIC USE OF ANTI-CD22 ANTIBODIES FOR THE INDUCTION OF TROGO CYTOSIS
US9757458B2 (en) 2011-12-05 2017-09-12 Immunomedics, Inc. Crosslinking of CD22 by epratuzumab triggers BCR signaling and caspase-dependent apoptosis in hematopoietic cancer cells
US10023643B2 (en) 2011-12-15 2018-07-17 Hoffmann-La Roche Inc. Antibodies against human CSF-1R and uses thereof
RS63244B1 (sr) 2011-12-16 2022-06-30 Modernatx Inc Kompozicije modifikovane mrna
EP2793941A1 (en) 2011-12-23 2014-10-29 F.Hoffmann-La Roche Ag Articles of manufacture and methods for co-administration of antibodies
TW201333035A (zh) 2011-12-30 2013-08-16 Abbvie Inc 針對il-13及/或il-17之雙特異性結合蛋白
WO2013101771A2 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Genentech, Inc. Compositions and method for treating autoimmune diseases
AU2013208003B2 (en) 2012-01-09 2017-12-14 The Scripps Research Institute Ultralong complementarity determining regions and uses thereof
CN104411717A (zh) 2012-01-09 2015-03-11 斯克利普斯研究所 具有超长cdr3s的人源化抗体
WO2013109856A2 (en) 2012-01-18 2013-07-25 Genentech, Inc. Methods of using fgf19 modulators
JP6242813B2 (ja) 2012-01-18 2017-12-06 ジェネンテック, インコーポレイテッド 抗lrp5抗体及び使用方法
TW201334789A (zh) 2012-01-31 2013-09-01 Genentech Inc 抗ige抗體及其使用方法
WO2013116686A1 (en) 2012-02-02 2013-08-08 Massachusetts Institute Of Technology Methods and products related to targeted cancer therapy
CN111533804A (zh) 2012-02-06 2020-08-14 印希彼有限公司 Cd47抗体及其使用方法
MX2014009565A (es) 2012-02-10 2014-11-10 Genentech Inc Anticuerpos monocatenarios y otros heteromultimeros.
CN113398268A (zh) 2012-02-11 2021-09-17 霍夫曼-拉罗奇有限公司 R-spondin易位及其使用方法
WO2013120929A1 (en) 2012-02-15 2013-08-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Fc-receptor based affinity chromatography
KR102099073B1 (ko) 2012-02-24 2020-04-10 애브비 스템센트알엑스 엘엘씨 항 sez6 항체들 및 사용 방법
SI2817338T1 (sl) 2012-02-24 2017-11-30 Abbvie Stemcentrx Llc Modulatorji DLL3 in postopki uporabe
EP2825556B1 (en) 2012-03-16 2018-01-03 Albumedix A/S Albumin variants
DK2831117T3 (en) 2012-03-29 2017-12-18 Novimmune Sa ANTI-TLR4 ANTIBODIES AND APPLICATIONS THEREOF
US10316103B1 (en) 2012-03-30 2019-06-11 Biocare Medical, Llc Systems and methods for anti-Uroplakin III antibodies
AR090549A1 (es) 2012-03-30 2014-11-19 Genentech Inc Anticuerpos anti-lgr5 e inmunoconjugados
US10501512B2 (en) 2012-04-02 2019-12-10 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides
EP2833892A4 (en) 2012-04-02 2016-07-20 Moderna Therapeutics Inc MODIFIED POLYNUCLEOTIDES FOR THE PRODUCTION OF PROTEINS AND PEPTIDES ASSOCIATED WITH ONCOLOGY
US9283287B2 (en) 2012-04-02 2016-03-15 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins
US9572897B2 (en) 2012-04-02 2017-02-21 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
US10130714B2 (en) 2012-04-14 2018-11-20 Academia Sinica Enhanced anti-influenza agents conjugated with anti-inflammatory activity
MX2014013041A (es) 2012-04-27 2015-03-19 Cytomx Therapeutics Inc Anticuerpos activables que se ligan al receptor del factor de crecimiento epidermico y metodos de uso de los mismos.
WO2013165940A1 (en) 2012-05-01 2013-11-07 Genentech, Inc. Anti-pmel17 antibodies and immunoconjugates
KR102136698B1 (ko) 2012-05-02 2020-07-22 라이프 테크놀로지스 코포레이션 고밀도 성장 및 형질감염 배지 및 발현 인핸서의 독특한 페어링을 사용하는 포유동물 세포들 내의 고수율의 일시적 발현
AU2013256724A1 (en) 2012-05-03 2014-10-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anti-IL-23p19 antibodies
CA2871751C (en) 2012-05-04 2021-08-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Affinity matured anti-ccr4 humanized monoclonal antibodies and methods of use
WO2013170191A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Genentech, Inc. Methods of using antagonists of nad biosynthesis from nicotinamide
WO2013188855A1 (en) 2012-06-15 2013-12-19 Genentech, Inc. Anti-pcsk9 antibodies, formulations, dosing, and methods of use
RU2015100656A (ru) 2012-06-27 2016-08-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Способ получения конъюгатов fc-фрагмента антитела, включающих по меньшей мере одну связывающую группировку, которая специфически связывается с мишенью, и их применения
MX2014014065A (es) 2012-06-27 2015-02-04 Hoffmann La Roche Metodo para la seleccion y produccion de moleculas terapeuticas hechas a la medida, selectivas y multiespecificas que comprenden al menos dos diferentes entidades de direccionamiento y usos de las mismas.
KR20150023889A (ko) 2012-06-27 2015-03-05 에프. 호프만-라 로슈 아게 2 개 이상의 상이한 결합 단위를 함유하는 맞춤-제작된 고도로 선별적이고 다중-특이적인 표적화 단위의 선별 및 제조 방법 및 이의 용도
RU2630296C2 (ru) 2012-07-04 2017-09-06 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Антитела к биотину и способы их применения
SG11201407420RA (en) 2012-07-04 2015-02-27 Hoffmann La Roche Covalently linked antigen-antibody conjugates
RU2630664C2 (ru) 2012-07-04 2017-09-11 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Антитела к теофиллину и способы их применения
EA201590172A1 (ru) 2012-07-09 2015-09-30 Дженентек, Инк. ИММУНОКОНЪЮГАТЫ, СОДЕРЖАЩИЕ АНТИТЕЛА К CD79b
IN2014DN10652A (ro) 2012-07-09 2015-09-11 Genentech Inc
PE20150325A1 (es) 2012-07-09 2015-03-05 Genentech Inc Inmunoconjugados que comprenden anticuerpos anti-cd22 y derivados de nemorrubicina.
AU2013288929A1 (en) 2012-07-09 2014-12-04 Genentech, Inc. Immunoconjugates comprising anti-CD22 antibodies
WO2014009465A1 (en) 2012-07-13 2014-01-16 Roche Glycart Ag Bispecific anti-vegf/anti-ang-2 antibodies and their use in the treatment of ocular vascular diseases
EP3613765A1 (en) 2012-08-03 2020-02-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antibody against repulsive guidance molecule b (rgmb)
WO2014028560A2 (en) 2012-08-14 2014-02-20 Ibc Pharmaceuticals, Inc. T-cell redirecting bispecific antibodies for treatment of disease
AU2013306098A1 (en) 2012-08-18 2015-02-12 Academia Sinica Cell-permeable probes for identification and imaging of sialidases
KR102355959B1 (ko) 2012-08-23 2022-01-27 어젠시스 인코포레이티드 158p1d7 단백질에 결합하는 항체 약물 컨쥬게이트(adc)
RS62009B1 (sr) 2012-09-13 2021-07-30 Bristol Myers Squibb Co Skafold domenski proteini na bazi fibronektina koji se vezuju za miostatin
EP2898327A1 (en) 2012-09-19 2015-07-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Dynamic bh3 profiling
JOP20200236A1 (ar) 2012-09-21 2017-06-16 Regeneron Pharma الأجسام المضادة لمضاد cd3 وجزيئات ربط الأنتيجين ثنائية التحديد التي تربط cd3 وcd20 واستخداماتها
ES2682345T3 (es) 2012-09-27 2018-09-20 Biocare Medical, Llc Sistemas y procedimientos de anticuerpos antiuroplaquina II
CA3139031A1 (en) 2012-10-04 2014-04-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Human monoclonal anti-pd-l1 antibodies and methods of use
EP2904016B1 (en) 2012-10-08 2018-11-14 Roche Glycart AG Fc-free antibodies comprising two fab-fragments and methods of use
KR20190107184A (ko) 2012-11-01 2019-09-18 애브비 인코포레이티드 항-vegf/dll4 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도
EP2915819B1 (en) 2012-11-05 2019-08-14 Zenyaku Kogyo Kabushikikaisha Antibody and antibody composition production method
AR093378A1 (es) 2012-11-08 2015-06-03 Hoffmann La Roche PROTEINAS LIGANTES DE ANTIGENO HER3 DE UNION A LA HORQUILLA b DE HER3
CA2890766A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Novozymes Biopharma Dk A/S Albumin variants
EA201892509A1 (ru) 2012-11-13 2019-04-30 Дженентек, Инк. Антитела к гемагглютинину и способы применения
KR20150084046A (ko) 2012-11-15 2015-07-21 제넨테크, 인크. 이온 강도-매개 pH 구배 이온 교환 크로마토그래피
PT2922875T (pt) 2012-11-20 2017-05-31 Sanofi Sa Anticorpos anti-ceacam5 e suas utilizações
ES2921623T3 (es) 2012-11-26 2022-08-30 Modernatx Inc ARN modificado terminalmente
ES2784631T3 (es) 2012-12-03 2020-09-29 Novimmune Sa Anticuerpos anti-CD47 y métodos de uso de los mismos
US10206918B2 (en) 2012-12-13 2019-02-19 Immunomedics, Inc. Efficacy of anti-HLA-DR antiboddy drug conjugate IMMU-140 (hL243-CL2A-SN-38) in HLA-DR positive cancers
US9492566B2 (en) 2012-12-13 2016-11-15 Immunomedics, Inc. Antibody-drug conjugates and uses thereof
CN107753954A (zh) 2012-12-13 2018-03-06 免疫医疗公司 功效改进且毒性降低的抗体与sn‑38的免疫缀合物的剂量
WO2015012904A2 (en) 2012-12-13 2015-01-29 Immunomedics, Inc. Antibody-sn-38 immunoconjugates with a cl2a linker
US10744129B2 (en) 2012-12-13 2020-08-18 Immunomedics, Inc. Therapy of small-cell lung cancer (SCLC) with a topoisomerase-I inhibiting antibody-drug conjugate (ADC) targeting Trop-2
US9931417B2 (en) 2012-12-13 2018-04-03 Immunomedics, Inc. Antibody-SN-38 immunoconjugates with a CL2A linker
US10137196B2 (en) 2012-12-13 2018-11-27 Immunomedics, Inc. Dosages of immunoconjugates of antibodies and SN-38 for improved efficacy and decreased toxicity
US10413539B2 (en) 2012-12-13 2019-09-17 Immunomedics, Inc. Therapy for metastatic urothelial cancer with the antibody-drug conjugate, sacituzumab govitecan (IMMU-132)
WO2014100220A2 (en) 2012-12-18 2014-06-26 Biocare Medical, Llc Antibody cocktail systems and methods for classification of histologic subtypes in lung cancer
SG11201504920SA (en) 2012-12-27 2015-07-30 Sanofi Sa Anti-lamp1 antibodies and antibody drug conjugates, and uses thereof
WO2014107739A1 (en) 2013-01-07 2014-07-10 Eleven Biotherapeutics, Inc. Antibodies against pcsk9
WO2014116749A1 (en) 2013-01-23 2014-07-31 Genentech, Inc. Anti-hcv antibodies and methods of using thereof
WO2014120891A2 (en) 2013-02-01 2014-08-07 Bristol-Myers Squibb Company Fibronectin based scaffold proteins
MX2015010115A (es) 2013-02-06 2016-05-31 Inhibrx Llc Anticuerpos cd47 de no agotamiento de plaquetas y no agotamiento de globulos rojos y metodos de uso de los mismos.
CA2900097A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods of treating cancer and preventing drug resistance
DK2958944T3 (da) 2013-02-22 2019-06-24 Abbvie Stemcentrx Llc Anti-dll3-antistof-pbd-konjugater og anvendelser deraf
US20140242083A1 (en) 2013-02-26 2014-08-28 Roche Glycart Ag Anti-mcsp antibodies
WO2014134587A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Biocare Medical, Llc Anti-p40 antibodies systems and methods
EP2964260A2 (en) 2013-03-06 2016-01-13 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of treating and preventing cancer drug resistance
EP2968587A2 (en) 2013-03-13 2016-01-20 Bristol-Myers Squibb Company Fibronectin based scaffold domains linked to serum albumin or a moiety binding thereto
AR095399A1 (es) 2013-03-13 2015-10-14 Genentech Inc Formulaciones con oxidación reducida, método
CA2906057A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 Genentech, Inc. Antibody formulations
US20140314778A1 (en) 2013-03-13 2014-10-23 Genentech, Inc. Formulations with reduced oxidation
PT2968466T (pt) 2013-03-13 2018-10-22 Hoffmann La Roche Formulações de oxidação reduzida
SI2968467T1 (sl) 2013-03-13 2020-11-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Pripravki z zmanjšano oksidacijo
US9562099B2 (en) 2013-03-14 2017-02-07 Genentech, Inc. Anti-B7-H4 antibodies and immunoconjugates
CN105307683A (zh) 2013-03-14 2016-02-03 基因泰克公司 治疗癌症和预防癌症药物抗性的方法
JP6436965B2 (ja) 2013-03-14 2018-12-12 ジェネンテック, インコーポレイテッド 抗b7−h4抗体及びイムノコンジュゲート
KR20150128707A (ko) 2013-03-15 2015-11-18 제넨테크, 인크. 간암의 진단 및 치료를 위한 조성물 및 방법
BR112015023203A8 (pt) 2013-03-15 2018-01-23 Constellation Pharmaceuticals Inc métodos para tratamento de câncer, método para aumentar a eficiência de um tratamento de câncer, método para retardar e/ou prevenir o desenvolvimento de câncer, método para tratar um indivíduo com câncer, método para aumentar a sensibilidade para um agente de terapia para câncer, método para estender um período de sensibilidade e método para estender a duração da resposta para uma terapia para câncer.
WO2014143739A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Biogen Idec Ma Inc. Anti-alpha v beta 6 antibodies and uses thereof
US9598485B2 (en) 2013-03-15 2017-03-21 Ac Immune S.A. Anti-tau antibodies and methods of use
BR112015023120A2 (pt) 2013-03-15 2017-11-21 Genentech Inc método para identificar um indivíduo com uma doença ou disfunção, método para prever a responsividade de um indivíduo com uma doença ou disfunção, método para determinar a probabilidade de que um indivíduo com uma doença ou disfunção exibirá benefício do tratamento, método para selecionar uma terapia, usos de um antagonista de ligação do eixo pd-l1, ensaio para identificar um indivíduo com uma doença, kit de diagnóstico, método para avaliar uma resposta ao tratamento e método para monitorar a resposta de um indivíduo tratado
CA2903589A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Genentech, Inc. Cell culture media and methods of antibody production
JP6591395B2 (ja) 2013-03-15 2019-10-16 ジェネンテック, インコーポレイテッド 抗酸化剤を含む細胞培養組成物およびポリペプチド産生のための方法
BR112015023797A2 (pt) 2013-03-15 2017-10-24 Abbvie Inc proteínas de ligação de especificidade dupla dirigidas contra il-1b e/ou il-17
US10035859B2 (en) 2013-03-15 2018-07-31 Biogen Ma Inc. Anti-alpha V beta 6 antibodies and uses thereof
CN105705165B (zh) 2013-03-15 2020-04-24 纪念斯隆-凯特琳癌症中心 高亲和力抗gd2抗体
US8980864B2 (en) 2013-03-15 2015-03-17 Moderna Therapeutics, Inc. Compositions and methods of altering cholesterol levels
CN105143265A (zh) 2013-03-15 2015-12-09 豪夫迈·罗氏有限公司 抗CRTh2抗体及其用途
US9822166B2 (en) 2013-03-15 2017-11-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Flavivirus neutralizing antibodies and methods of use thereof
JP6433085B2 (ja) 2013-04-09 2018-12-05 ボストン バイオメディカル, インコーポレイテッド がんの処置に使用するための2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン
AR095882A1 (es) 2013-04-22 2015-11-18 Hoffmann La Roche Terapia de combinación de anticuerpos contra csf-1r humano con un agonista de tlr9
RU2019108429A (ru) 2013-04-29 2019-05-06 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Модифицированные асимметричные антитела, связывающие fc-рецептор, и способы их применения
WO2014179657A1 (en) 2013-05-03 2014-11-06 Eleven Biotherapeutics, Inc. Albumin variants binding to fcrn
JP6612214B2 (ja) 2013-05-20 2019-11-27 ジェネンテック, インコーポレイテッド 抗トランスフェリン受容体抗体及び使用方法
KR20160018579A (ko) 2013-06-04 2016-02-17 싸이톰스 테라퓨틱스, 인크. 활성화가능 항체를 접합하기 위한 조성물 및 방법
EP3013365B1 (en) 2013-06-26 2019-06-05 Academia Sinica Rm2 antigens and use thereof
WO2014210564A1 (en) 2013-06-27 2014-12-31 Academia Sinica Glycan conjugates and use thereof
SG11201600221YA (en) 2013-07-12 2016-02-26 Genentech Inc Elucidation of ion exchange chromatography input optimization
EP3022224A2 (en) 2013-07-18 2016-05-25 Fabrus, Inc. Antibodies with ultralong complementarity determining regions
AU2014290361B2 (en) 2013-07-18 2019-04-18 Taurus Biosciences, Llc Humanized antibodies with ultralong complementarity determining regions
US11253606B2 (en) 2013-07-23 2022-02-22 Immunomedics, Inc. Combining anti-HLA-DR or anti-Trop-2 antibodies with microtubule inhibitors, PARP inhibitors, Bruton kinase inhibitors or phosphoinositide 3-kinase inhibitors significantly improves therapeutic outcome in cancer
RS63152B1 (sr) 2013-07-25 2022-05-31 Cytomx Therapeutics Inc Multispecifična antitela, multispecifična antitela koja mogu da se aktiviraju i postupci za njihovu upotrebu
MX2016001193A (es) * 2013-07-30 2016-05-26 Sbi Biotech Co Ltd Medicamento que comprende anticuerpo anti-fosfolipasa d4.
RU2679657C2 (ru) 2013-08-01 2019-02-12 Эдженсис, Инк. Конъюгаты антител с лекарственными средствами, связывающиеся с белками cd37
EA201690213A1 (ru) 2013-08-12 2016-07-29 Дженентек, Инк. Композиции и способ лечения связанных с комплементом состояний
EP3033356B1 (en) 2013-08-14 2020-01-15 Sachdev Sidhu Antibodies against frizzled proteins and methods of use thereof
MX2016002574A (es) 2013-08-28 2016-06-14 Stemcentrx Inc Nuevos moduladores del homologo 6 (sez6) y metodos de uso.
MX2016002547A (es) 2013-08-28 2016-06-17 Stemcentrx Inc Metodos de conjugacion de anticuerpos especificos de sitio y composiciones.
KR20160050062A (ko) 2013-09-05 2016-05-10 제넨테크, 인크. 크로마토그래피 재사용 방법
CN105682666B (zh) 2013-09-06 2021-06-01 中央研究院 使用醣脂激活人类iNKT细胞
AR097584A1 (es) 2013-09-12 2016-03-23 Hoffmann La Roche Terapia de combinación de anticuerpos contra el csf-1r humano y anticuerpos contra el pd-l1 humano
RU2016107435A (ru) 2013-09-13 2017-10-18 Дженентек, Инк. Композиции и способы обнаружения и количественного определения белка клеток-хозяев в клеточных линиях и рекомбинантные полипептидные продукты
SG11201601823TA (en) 2013-09-13 2016-04-28 Genentech Inc Methods and compositions comprising purified recombinant polypeptides
MX2016003248A (es) 2013-09-17 2016-06-07 Genentech Inc Metodos de uso de anticuerpos anti-lgr5.
JP6663852B2 (ja) 2013-09-19 2020-03-13 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート,インコーポレイテッド Bh3プロファイリングの方法
JP6915987B2 (ja) 2013-09-25 2021-08-11 シトムクス セラピューティクス,インコーポレイティド マトリックスメタロプロテイナーゼ基質及び他の切断可能部分並びにそれらの使用方法
EP3757130A1 (en) 2013-09-26 2020-12-30 Costim Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hematologic cancers
UA122478C2 (uk) 2013-09-27 2020-11-25 Дженентек, Інк. Водна фармацевтична композиція, яка містить моноклональне антитіло до pd-l1
WO2015048744A2 (en) 2013-09-30 2015-04-02 Moderna Therapeutics, Inc. Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides
JP6506267B2 (ja) 2013-10-03 2019-04-24 バイオケア メディカル, エルエルシー 抗sox10抗体のシステムおよび方法
AU2014329452B2 (en) 2013-10-03 2019-06-20 Moderna Therapeutics, Inc. Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor
CA2926087C (en) 2013-10-10 2023-03-14 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Tm4sf1 binding proteins and methods of using same
CA2925598A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Genentech, Inc. Anti-rspo antibodies and methods of use
US9540440B2 (en) 2013-10-30 2017-01-10 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable antibodies that bind epidermal growth factor receptor and methods of use thereof
EP3066133A1 (en) 2013-11-04 2016-09-14 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Production of t cell retargeting hetero-dimeric immunoglobulins
JP2016540826A (ja) 2013-11-04 2016-12-28 ファイザー・インク 抗efna4抗体−薬物コンジュゲート
SG11201603397QA (en) 2013-11-06 2016-05-30 Stemcentrx Inc Novel anti-claudin antibodies and methods of use
JPWO2015068781A1 (ja) 2013-11-06 2017-03-09 国立大学法人大阪大学 インフルエンザウイルスa型のグループ1に対して広域な中和活性を有する抗体
US9975942B2 (en) 2013-11-11 2018-05-22 Wake Forest University Health Services EPHA3 And multi-valent targeting of tumors
CN114044825A (zh) 2013-12-09 2022-02-15 爱乐科斯公司 抗Siglec-8抗体及其使用方法
WO2015089283A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Cytomx Therapeutics, Inc. Antibodies that bind activatable antibodies and methods of use thereof
CA2931340A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Genentech, Inc. Anti-cd33 antibodies and immunoconjugates
AU2014364601A1 (en) 2013-12-17 2016-07-07 Genentech, Inc. Methods of treating HER2-positive cancers using PD-1 axis binding antagonists and anti-HER2 antibodies
US20150190506A1 (en) 2013-12-17 2015-07-09 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
US20150210772A1 (en) 2013-12-17 2015-07-30 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and an anti-cd20 antibody
TWI728373B (zh) 2013-12-23 2021-05-21 美商建南德克公司 抗體及使用方法
KR20160104628A (ko) 2014-01-03 2016-09-05 에프. 호프만-라 로슈 아게 이중특이성 항-합텐/항-혈액뇌장벽 수용체 항체, 그의 복합체 및 혈액뇌장벽 셔틀로서 그의 용도
CN105873615B (zh) 2014-01-03 2020-12-25 豪夫迈·罗氏有限公司 共价连接的helicar-抗helicar抗体缀合物及其用途
KR102278429B1 (ko) 2014-01-03 2021-07-16 에프. 호프만-라 로슈 아게 공유 연결된 폴리펩티드 독소-항체 콘쥬게이트
EP3094352B1 (en) 2014-01-16 2020-09-23 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
US10150818B2 (en) 2014-01-16 2018-12-11 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
WO2016114819A1 (en) 2015-01-16 2016-07-21 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
KR20160111469A (ko) 2014-01-24 2016-09-26 제넨테크, 인크. 항-steap1 항체 및 면역접합체를 사용하는 방법
CN114106099A (zh) 2014-01-31 2022-03-01 西托姆克斯治疗公司 蛋白裂解酶和u型纤溶酶原激活物的底物和其它可裂解部分及其使用方法
EP3099715B1 (en) 2014-01-31 2020-11-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel anti-baff antibodies
WO2015116902A1 (en) 2014-01-31 2015-08-06 Genentech, Inc. G-protein coupled receptors in hedgehog signaling
CA2937539A1 (en) 2014-02-04 2015-08-13 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
SG10201808259TA (en) 2014-02-12 2018-10-30 Genentech Inc Anti-jagged1 antibodies and methods of use
EP3107574A2 (en) 2014-02-21 2016-12-28 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-il-13/il-17 bispecific antibodies and uses thereof
PE20161209A1 (es) 2014-02-21 2016-11-10 Abbvie Stemcentrx Llc Conjugados de anticuerpos anti-drosophila similar a delta 3 (anti-dll3) y medicamentos para usarse en el tratamiento contra melanoma
WO2015126548A1 (en) 2014-02-21 2015-08-27 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Disease therapy by inducing immune response to trop-2 expressing cells
CN106029098A (zh) 2014-02-25 2016-10-12 免疫医疗公司 人源化rfb4抗cd22抗体
DK3110446T3 (da) 2014-02-28 2022-02-28 Allakos Inc Fremgangsmåder og sammensætninger til behandling af Siglec-8-associerede sygdomme
JP6293907B2 (ja) 2014-03-10 2018-03-14 リヒター ゲデオン エヌワイアールティー. プレクリーニング工程を用いた免疫グロブリンの精製
US9738702B2 (en) 2014-03-14 2017-08-22 Janssen Biotech, Inc. Antibodies with improved half-life in ferrets
CN106103730B (zh) 2014-03-14 2021-06-08 豪夫迈·罗氏有限公司 用于分泌异源多肽的方法和组合物
TWI754319B (zh) 2014-03-19 2022-02-01 美商再生元醫藥公司 用於腫瘤治療之方法及抗體組成物
CA2940196C (en) 2014-03-19 2023-03-07 Wayne Marasco Immunogenetic restriction on elicitation of antibodies
CN115322253A (zh) 2014-03-20 2022-11-11 百时美施贵宝公司 稳定化的基于纤连蛋白的支架分子
ES2736127T3 (es) 2014-03-20 2019-12-26 Bristol Myers Squibb Co Dominios de tipo III de fibronectina de unión a seroalbúmina
JP2017516458A (ja) 2014-03-24 2017-06-22 ジェネンテック, インコーポレイテッド c−met拮抗剤による癌治療及びc−met拮抗剤のHGF発現との相関
CN103897059B (zh) * 2014-03-27 2016-03-23 中国人民解放军军事医学科学院生物工程研究所 抗cd20抗原的抗体l5h7及其应用
TWI687428B (zh) 2014-03-27 2020-03-11 中央研究院 反應性標記化合物及其用途
KR20160145624A (ko) 2014-03-31 2016-12-20 제넨테크, 인크. 항-ox40 항체 및 사용 방법
EP3126386A1 (en) 2014-03-31 2017-02-08 F. Hoffmann-La Roche AG Combination therapy comprising anti-angiogenesis agents and ox40 binding agonists
US10131704B2 (en) 2014-04-25 2018-11-20 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Middle east respiratory syndrome coronavirus neutralizing antibodies and methods of use thereof
PT3137114T (pt) 2014-04-30 2021-02-26 Pfizer Conjugados anticorpo-fármaco anti-ptk7
CN106471117A (zh) 2014-05-06 2017-03-01 豪夫迈·罗氏有限公司 使用哺乳动物细胞产生异多聚体蛋白
RU2016150370A (ru) 2014-05-22 2018-06-26 Дженентек, Инк. Антитела и иммуноконъюгаты против GPC3
WO2015179835A2 (en) 2014-05-23 2015-11-26 Genentech, Inc. Mit biomarkers and methods using the same
AU2015267045B2 (en) 2014-05-27 2021-02-25 Academia Sinica Anti-HER2 glycoantibodies and uses thereof
AU2015267052A1 (en) 2014-05-27 2016-12-15 Academia Sinica Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy
US10118969B2 (en) 2014-05-27 2018-11-06 Academia Sinica Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy
KR20220151036A (ko) 2014-05-27 2022-11-11 아카데미아 시니카 항-cd20 글리코항체 및 이의 용도
US11332523B2 (en) 2014-05-28 2022-05-17 Academia Sinica Anti-TNF-alpha glycoantibodies and uses thereof
ES2905777T3 (es) 2014-05-30 2022-04-12 Shanghai Henlius Biotech Inc Anticuerpos anti-receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR)
US20230190750A1 (en) 2014-06-13 2023-06-22 Genentech, Inc. Methods of treating and preventing cancer drug resistance
TWI695011B (zh) 2014-06-18 2020-06-01 美商梅爾莎納醫療公司 抗her2表位之單株抗體及其使用之方法
EP3160504B1 (en) 2014-06-24 2020-09-16 Immunomedics, Inc. Anti-histone therapy for vascular necrosis in severe glomerulonephritis
EP3164419A1 (en) 2014-06-26 2017-05-10 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-brdu antibodies and methods of use
RU2017103289A (ru) 2014-07-11 2018-08-14 Дженентек, Инк. Ингибирование пути notch
EP3166974A1 (en) 2014-07-11 2017-05-17 Genentech, Inc. Anti-pd-l1 antibodies and diagnostic uses thereof
EP3708679A1 (en) 2014-07-24 2020-09-16 Boehringer Ingelheim International GmbH Biomarkers useful in the treatment of il-23a related diseases
BR112017001579A2 (pt) 2014-07-25 2017-11-21 Cytomx Therapeutics Inc anticorpos anti-cd3, anticorpos anti-cd3 ativáveis, anticorpos anti-cd3 multiespecíficos, anticorpos anti-cd3 ativáveis multiespecíficos e métodos de uso dos mesmos
JP6692343B2 (ja) 2014-08-01 2020-05-13 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 薬物としての使用のための抗cd45rc抗体
RU2764074C2 (ru) 2014-08-28 2022-01-13 Байоатла, Ллк Условно активные химерные антигенные рецепторы для модифицированных т-клеток
TWI751102B (zh) 2014-08-28 2022-01-01 美商奇諾治療有限公司 對cd19具專一性之抗體及嵌合抗原受體
CN107001404B (zh) 2014-09-08 2021-06-29 中央研究院 使用醣脂激活人类iNKT细胞
CN113698488A (zh) 2014-09-12 2021-11-26 基因泰克公司 抗-b7-h4抗体及免疫缀合物
MA40576B1 (fr) 2014-09-12 2020-11-30 Genentech Inc Anticorps et immunoconjugués anti-her2
AU2015314826A1 (en) 2014-09-12 2017-03-02 Genentech, Inc. Cysteine engineered antibodies and conjugates
AU2015314744A1 (en) 2014-09-12 2017-03-02 Genentech, Inc. Anti-CLL-1 antibodies and immunoconjugates
EP3193932B1 (en) 2014-09-15 2023-04-26 F. Hoffmann-La Roche AG Antibody formulations
EP3197500A1 (en) 2014-09-17 2017-08-02 Genentech, Inc. Immunoconjugates comprising anti-her2 antibodies and pyrrolobenzodiazepines
PL3262071T3 (pl) 2014-09-23 2020-08-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Sposób stosowania immunokoniugatów anty-CD79b
JP2017531427A (ja) 2014-10-03 2017-10-26 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート,インコーポレイテッド グルココルチコイド誘導腫瘍壊死因子受容体(gitr)抗体およびその使用法
CN107250160B (zh) 2014-10-06 2022-01-11 达纳-法伯癌症研究所公司 人源化cc趋化因子受体4 (ccr4)抗体及其使用方法
CN117138060A (zh) 2014-10-07 2023-12-01 免疫医疗公司 抗体-药物缀合物的新辅助剂用途
US9732148B2 (en) 2014-10-16 2017-08-15 Genentech, Inc. Anti-α-synuclein antibodies and methods of use
EP3212665A2 (en) 2014-10-31 2017-09-06 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-il-17a and il-17f cross reactive antibody variants and compositions comprising and methods of making and using same
CA2966523A1 (en) 2014-11-03 2016-05-12 Genentech, Inc. Assays for detecting t cell immune subsets and methods of use thereof
US20160160290A1 (en) 2014-11-03 2016-06-09 Genentech, Inc. Methods and biomarkers for predicting efficacy and evaluation of an ox40 agonist treatment
US10738078B2 (en) 2014-11-03 2020-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Use of caprylic acid precipitation for protein purification
US11773166B2 (en) 2014-11-04 2023-10-03 Ichnos Sciences SA CD3/CD38 T cell retargeting hetero-dimeric immunoglobulins and methods of their production
BR112017008666A2 (pt) 2014-11-05 2018-01-30 Genentech, Inc. anticorpos anti-fgfr2/3 e métodos de uso dos mesmos
EP3215528B1 (en) 2014-11-06 2019-08-07 F.Hoffmann-La Roche Ag Fc-region variants with modified fcrn-binding and methods of use
WO2016073157A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 Genentech, Inc. Anti-ang2 antibodies and methods of use thereof
CN107172879B (zh) 2014-11-10 2021-11-05 豪夫迈·罗氏有限公司 抗白细胞介素-33抗体及其用途
AU2015350075B2 (en) 2014-11-17 2021-06-03 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for tumor treatment using CD3xCD20 bispecific antibody
CN106999583A (zh) 2014-11-17 2017-08-01 豪夫迈·罗氏有限公司 包含ox40结合激动剂和pd‑1轴结合拮抗剂的组合疗法
EP3845565A3 (en) 2014-11-19 2021-09-08 Genentech, Inc. Antibodies against bace1 and use thereof for neural disease immunotherapy
JP6779876B2 (ja) 2014-11-19 2020-11-04 ジェネンテック, インコーポレイテッド 抗トランスフェリン受容体抗体及びその使用方法
EP3221361B1 (en) 2014-11-19 2021-04-21 Genentech, Inc. Anti-transferrin receptor / anti-bace1 multispecific antibodies and methods of use
ES2822990T3 (es) 2014-11-25 2021-05-05 Bristol Myers Squibb Co Novedosos polipéptidos de unión a PD-L1 para obtención de imágenes
WO2016087416A1 (en) 2014-12-03 2016-06-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Multispecific antibodies
LT3227336T (lt) 2014-12-05 2019-09-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-cd79b antikūnai ir jų naudojimo būdai
AU2015360903B2 (en) 2014-12-08 2021-03-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods for upregulating immune responses using combinations of anti-RGMB and anti-PD-1 agents
KR20170085595A (ko) 2014-12-10 2017-07-24 제넨테크, 인크. 혈뇌 장벽 수용체 항체 및 사용 방법
US10093733B2 (en) 2014-12-11 2018-10-09 Abbvie Inc. LRP-8 binding dual variable domain immunoglobulin proteins
WO2016096741A1 (en) 2014-12-17 2016-06-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel methods for enzyme mediated polypeptide conjugation using sortase
AU2015365167B2 (en) 2014-12-19 2021-07-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-C5 antibodies and methods of use
JP6621478B2 (ja) 2014-12-19 2019-12-18 アルカーメス,インコーポレイテッド 一本鎖Fc融合タンパク質
US20160208018A1 (en) 2015-01-16 2016-07-21 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies and chimeric antigen receptors specific for ror1
US9975965B2 (en) 2015-01-16 2018-05-22 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
US10495645B2 (en) 2015-01-16 2019-12-03 Academia Sinica Cancer markers and methods of use thereof
MA41374A (fr) 2015-01-20 2017-11-28 Cytomx Therapeutics Inc Substrats clivables par métalloprotéase matricielle et clivables par sérine protéase et procédés d'utilisation de ceux-ci
JP2018511557A (ja) 2015-01-22 2018-04-26 中外製薬株式会社 2種以上の抗c5抗体の組み合わせおよび使用方法
KR102630294B1 (ko) 2015-01-24 2024-01-26 아카데미아 시니카 암 마커 및 이를 사용하는 방법
KR20170104617A (ko) 2015-01-24 2017-09-15 아카데미아 시니카 신규한 글리칸 콘주게이트 및 이를 사용하는 방법
TWI717333B (zh) 2015-01-30 2021-02-01 中央研究院 增進抗體功效之通用糖型組合物及方法
AU2016215535B2 (en) 2015-02-04 2021-09-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods of treating inflammatory diseases
JP2018512597A (ja) 2015-02-04 2018-05-17 ジェネンテック, インコーポレイテッド 突然変異体スムースンド及びその使用方法
CN114773469A (zh) 2015-02-05 2022-07-22 中外制药株式会社 包含离子浓度依赖性的抗原结合结构域的抗体,fc区变体,il-8-结合抗体及其应用
MD1009Z (ro) * 2015-03-02 2016-09-30 Алёна НИКОРИЧ Metodă de determinare a predispunerii persoanei la dezvoltarea limfomului non-Hodgkin
AU2016226083A1 (en) 2015-03-05 2017-10-12 Sirenas Llc Cyclic peptide analogs and conjugates thereof
WO2016149088A1 (en) 2015-03-13 2016-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Use of alkaline washes during chromatography to remove impurities
KR20170135860A (ko) 2015-03-13 2017-12-08 싸이톰스 테라퓨틱스, 인크. 항-pdl1 항체, 활성화 가능한 항-pdl1 항체, 및 이들의 사용 방법
WO2016153983A1 (en) 2015-03-20 2016-09-29 Bristol-Myers Squibb Company Use of dextran for protein purification
CN114456272A (zh) 2015-04-03 2022-05-10 优瑞科生物技术公司 靶向afp肽/mhc复合体的构建体及其用途
CN107709364A (zh) 2015-04-07 2018-02-16 豪夫迈·罗氏有限公司 具有激动剂活性的抗原结合复合体及使用方法
CN107750253B (zh) 2015-04-08 2022-10-04 达纳-法伯癌症研究所公司 人源化流感单克隆抗体及其使用方法
WO2016168282A1 (en) 2015-04-14 2016-10-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods of treating diseases
US9901574B2 (en) 2015-04-20 2018-02-27 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling
CN107428837A (zh) 2015-04-22 2017-12-01 免疫医疗公司 循环trop‑2阳性癌细胞的分离、检测、诊断和/或鉴定
EP3286212B1 (en) 2015-04-24 2021-06-02 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Polypeptides targeting hiv fusion
JP7044553B2 (ja) 2015-04-24 2022-03-30 ジェネンテック, インコーポレイテッド 結合ポリペプチドを含む細菌を特定する方法
WO2016172485A2 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Genentech, Inc. Multispecific antigen-binding proteins
AU2016253957C1 (en) 2015-04-27 2021-04-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. High throughput BH3 profiling: a rapid and scalable technology to BH3 profile on low numbers of cells
JP2018520642A (ja) 2015-05-01 2018-08-02 ジェネンテック, インコーポレイテッド マスク抗cd3抗体及びその使用方法
EP3288977B1 (en) 2015-05-01 2021-11-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of mediating cytokine expression with anti ccr4 antibodies
BR112017023868A2 (pt) 2015-05-04 2018-07-24 Cytomx Therapeutics Inc anticorpos anti-itga3, anticorpos anti-itga3 ativáveis, e métodos de uso dos mesmos
PT3292150T (pt) 2015-05-04 2020-06-01 Cytomx Therapeutics Inc Anticorpos anti-cd166 ativáveis e os seus métodos de utilização
EP4029880A1 (en) 2015-05-04 2022-07-20 CytomX Therapeutics, Inc. Activatable anti-cd71 antibodies, and methods of use thereof
JP7019423B2 (ja) 2015-05-06 2022-02-15 ヤンセン バイオテツク,インコーポレーテツド 前立腺特異的膜抗原(psma)二重特異性結合剤及びその使用
CN116196414A (zh) 2015-05-11 2023-06-02 豪夫迈·罗氏有限公司 治疗狼疮性肾炎的组合物和方法
IL295002A (en) 2015-05-12 2022-09-01 Genentech Inc Therapeutic and diagnostic methods for cancer containing a pd–l1 binding antagonist
ES2962885T3 (es) 2015-05-15 2024-03-21 Massachusetts Gen Hospital Anticuerpos antagonistas de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral
CN111349118B (zh) 2015-05-18 2023-08-22 住友制药肿瘤公司 具有增加的生物利用度的阿伏西地前药
ES2823033T3 (es) 2015-05-28 2021-05-05 Genentech Inc Ensayo basado en células para detectar homodímeros anti-CD3
EP3303619B1 (en) 2015-05-29 2020-06-10 H. Hoffnabb-La Roche Ag Pd-l1 promoter methylation in cancer
WO2016196343A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Genentech, Inc. Humanized anti-ebola virus glycoprotein antibodies and methods of use
KR20180012753A (ko) 2015-05-29 2018-02-06 제넨테크, 인크. 암에 대한 치료 및 진단 방법
US20180258143A1 (en) 2015-05-30 2018-09-13 Molecular Templates, Inc. De-Immunized, Shiga Toxin A Subunit Scaffolds and Cell-Targeting Molecules Comprising the Same
BR112017026025A2 (pt) 2015-06-03 2018-08-14 Boston Biomedical Inc composições que compreendem um inibidor de stemness de câncer e um agente imunoterápico para uso no tratamento de câncer
SG10201911349YA (en) 2015-06-05 2020-01-30 Genentech Inc Anti-tau antibodies and methods of use
AU2016274585A1 (en) 2015-06-08 2017-12-14 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using anti-OX40 antibodies
KR20180025888A (ko) 2015-06-08 2018-03-09 제넨테크, 인크. 항-ox40 항체 및 pd-1 축 결합 길항제를 사용하여 암을 치료하는 방법
TW201710286A (zh) 2015-06-15 2017-03-16 艾伯維有限公司 抗vegf、pdgf及/或其受體之結合蛋白
WO2016204966A1 (en) 2015-06-16 2016-12-22 Genentech, Inc. Anti-cd3 antibodies and methods of use
PE20180330A1 (es) 2015-06-16 2018-02-13 Genentech Inc Anticuerpos madurados por afinidad y humanizados para fcrh5 y metodos para su uso
CN107847568B (zh) 2015-06-16 2022-12-20 豪夫迈·罗氏有限公司 抗cll-1抗体和使用方法
JP2018524312A (ja) 2015-06-17 2018-08-30 ジェネンテック, インコーポレイテッド 抗her2抗体及び使用方法
KR20180018538A (ko) 2015-06-17 2018-02-21 제넨테크, 인크. Pd-1 축 결합 길항제 및 탁산을 사용하여 국소적 진행성 또는 전이성 유방암을 치료하는 방법
WO2016205567A1 (en) 2015-06-17 2016-12-22 Allakos Inc. Methods and compositions for treating fibrotic diseases
CN113999312A (zh) 2015-06-24 2022-02-01 豪夫迈·罗氏有限公司 具有定制亲和力的抗转铁蛋白受体抗体
US10195175B2 (en) 2015-06-25 2019-02-05 Immunomedics, Inc. Synergistic effect of anti-Trop-2 antibody-drug conjugate in combination therapy for triple-negative breast cancer when used with microtubule inhibitors or PARP inhibitors
EP3313420B1 (en) 2015-06-25 2024-03-13 The Children's Medical Center Corporation Methods and compositions relating to hematopoietic stem cell expansion, enrichment, and maintenance
SI3313443T1 (sl) 2015-06-25 2023-11-30 Immunomedics, Inc. Kombiniranje protiteles proti HLA-DR ali proti TROP-2 z zaviralci mikrotubulov, zaviralci PARP, zaviralci brutonove kinaze ali zaviralci fosfoinozitid 3-kinaze pomembno izboljša izid zdravljenja pri raku
EP3514174B1 (en) 2015-06-29 2021-03-31 Ventana Medical Systems, Inc. Materials and methods for performing histochemical assays for human pro-epiregulin and amphiregulin
CN108473573A (zh) 2015-06-29 2018-08-31 豪夫迈·罗氏有限公司 Ii型抗cd20抗体用于器官移植中
SI3316885T1 (sl) 2015-07-01 2021-09-30 Immunomedics, Inc. Imunokonjugati protitelo-SN-38 z linkerjem CL2A
CN107922961A (zh) 2015-07-13 2018-04-17 生命技术公司 用于cho细胞中经改善的瞬时蛋白质表达的***和方法
CA2993659A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies for treatment of cancer
HU231463B1 (hu) 2015-08-04 2024-01-28 Richter Gedeon Nyrt. Módszer rekombináns proteinek galaktóz tartalmának növelésére
TW202340452A (zh) 2015-08-04 2023-10-16 美商再生元醫藥公司 補充牛磺酸之細胞培養基及用法
US10669343B2 (en) 2015-08-05 2020-06-02 Janssen Biotech, Inc. Anti-CD154 antibodies and methods of using them
US10509035B2 (en) 2015-08-07 2019-12-17 Gamamabs Pharma Sa Antibodies, antibody drug conjugates and methods of use
CN105384825B (zh) 2015-08-11 2018-06-01 南京传奇生物科技有限公司 一种基于单域抗体的双特异性嵌合抗原受体及其应用
WO2017027861A1 (en) 2015-08-13 2017-02-16 Amgen Inc. Charged depth filtration of antigen-binding proteins
EP3337816B1 (en) 2015-08-20 2024-02-14 Albumedix Ltd Albumin variants and conjugates
CN108026180B (zh) 2015-08-28 2022-06-07 豪夫迈·罗氏有限公司 抗羟腐胺赖氨酸抗体及其用途
WO2017041027A1 (en) 2015-09-04 2017-03-09 Obi Pharma, Inc. Glycan arrays and method of use
TWI799366B (zh) 2015-09-15 2023-04-21 美商建南德克公司 胱胺酸結骨架平臺
TWI811716B (zh) 2015-09-18 2023-08-11 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 治療發炎性疾病之方法
JP7002446B2 (ja) 2015-09-21 2022-03-04 アプティーボ リサーチ アンド デベロップメント エルエルシー Cd3結合ポリペプチド
CA2999369C (en) 2015-09-22 2023-11-07 Spring Bioscience Corporation Anti-ox40 antibodies and diagnostic uses thereof
WO2017053617A1 (en) 2015-09-23 2017-03-30 Bristol-Myers Squibb Company Fast-off rate serum albumin binding fibronectin type iii domains
KR20180057657A (ko) 2015-09-23 2018-05-30 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 글리피칸-3-결합 피브로넥틴 기반 스캐폴드 분자
AU2016326666B2 (en) 2015-09-23 2023-06-15 Genentech, Inc. Optimized variants of anti-VEGF antibodies
CN108289954B (zh) 2015-09-24 2022-05-31 阿布维特罗有限责任公司 Hiv抗体组合物和使用方法
EP3353201B1 (en) 2015-09-25 2021-09-08 F. Hoffmann-La Roche AG Recombinant immunoglobulin heavy chains comprising a sortase conjugation loop and conjugates thereof
WO2017050874A1 (en) 2015-09-25 2017-03-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for producing thioesters employing a sortase a
CN108026560A (zh) 2015-09-25 2018-05-11 豪夫迈·罗氏有限公司 在低共熔溶剂中使用分选酶的转酰胺反应
WO2017050866A1 (en) 2015-09-25 2017-03-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel soluble sortase a
WO2017059132A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 The General Hospital Corporation Methods of treating and diagnosing disease using biomarkers for bcg therapy
AU2016329057A1 (en) 2015-09-30 2018-04-12 Janssen Biotech, Inc. Antagonistic antibodies specifically binding human CD40 and methods of use
KR102146319B1 (ko) 2015-10-02 2020-08-25 에프. 호프만-라 로슈 아게 Pd1 및 tim3에 특이적인 이중특이성 항체
AU2016333512B2 (en) 2015-10-02 2022-11-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Bispecific anti-human CD20/human transferrin receptor antibodies and methods of use
AR106189A1 (es) 2015-10-02 2017-12-20 Hoffmann La Roche ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO
DK3356404T3 (da) 2015-10-02 2021-10-25 Hoffmann La Roche Anti-pd1-antistoffer og fremgangsmåder til anvendelse
JP2018529747A (ja) 2015-10-06 2018-10-11 ジェネンテック, インコーポレイテッド 多発性硬化症を治療するための方法
US11365198B2 (en) 2015-10-16 2022-06-21 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US10550126B2 (en) 2015-10-16 2020-02-04 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-A]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11524964B2 (en) 2015-10-16 2022-12-13 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
SG10201913986YA (en) 2015-10-16 2020-03-30 Abbvie Inc PROCESSES FOR THE PREPARATION OF (3S,4R)-3-ETHYL-4-(3H-IMIDAZO[1,2-a]PYRROLO[2,3-e]-PYRAZIN-8-YL)-N-(2,2,2-TRIFLUOROETHYL)PYRROLIDINE-1-CARBOXAMIDE AND SOLID STATE FORMS THEREOF
US11780848B2 (en) 2015-10-16 2023-10-10 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1- carboxamide and solid state forms thereof
US11207393B2 (en) 2015-10-16 2021-12-28 President And Fellows Of Harvard College Regulatory T cell PD-1 modulation for regulating T cell effector immune responses
US11512092B2 (en) 2015-10-16 2022-11-29 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US10604577B2 (en) 2015-10-22 2020-03-31 Allakos Inc. Methods and compositions for treating systemic mastocytosis
EP3184547A1 (en) 2015-10-29 2017-06-28 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-tpbg antibodies and methods of use
PL3368579T3 (pl) 2015-10-30 2022-03-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Fragmenty przeciwciał ze zmodyfikowanymi regionami zawiasowymi i sposoby ich wytwarzania
RS63125B1 (sr) 2015-11-03 2022-05-31 Janssen Biotech Inc Antitela koja se specifično vezuju za pd-1 i njihova upotreba
WO2017079768A1 (en) 2015-11-08 2017-05-11 Genentech, Inc. Methods of screening for multispecific antibodies
WO2017095823A1 (en) 2015-11-30 2017-06-08 The Regents Of The University Of California Tumor-specific payload delivery and immune activation using a human antibody targeting a highly specific tumor cell surface antigen
AU2016368469B2 (en) 2015-12-09 2023-11-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Type II anti-CD20 antibody for reducing formation of anti-drug antibodies
EP3178848A1 (en) 2015-12-09 2017-06-14 F. Hoffmann-La Roche AG Type ii anti-cd20 antibody for reducing formation of anti-drug antibodies
WO2017106630A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 The General Hospital Corporation Polyacetal polymers, conjugates, particles and uses thereof
KR102467124B1 (ko) 2015-12-18 2022-11-15 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 항-c5 항체 및 사용 방법
SG10202103844WA (en) 2015-12-30 2021-06-29 Genentech Inc Use of tryptophan derivatives for protein formulations
AU2016380988B2 (en) 2015-12-30 2022-07-21 Genentech, Inc. Formulations with reduced degradation of polysorbate
EP3862365A1 (en) 2016-01-08 2021-08-11 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of treating cea-positive cancers using pd-1 axis binding antagonists and anti-cea/anti-cd3 bispecific antibodies
US11513127B2 (en) 2016-01-25 2022-11-29 Genentech, Inc. Methods for assaying T-cell dependent bispecific antibodies
CN109071625A (zh) 2016-02-04 2018-12-21 柯瑞斯公司 平滑化突变体和其使用方法
CN108601841A (zh) 2016-02-10 2018-09-28 免疫医疗公司 Abcg2抑制剂与sacituzumab govitecan(immu-132)的组合克服表达trop-2的癌中对sn-38的抗性
AU2017225854B2 (en) 2016-02-29 2020-11-19 Foundation Medicine, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
CN108699156A (zh) 2016-03-01 2018-10-23 豪夫迈·罗氏有限公司 具有降低的adcp的奥滨尤妥珠单抗和利妥昔单抗变体
AU2017231749A1 (en) 2016-03-08 2018-09-20 Academia Sinica Methods for modular synthesis of N-glycans and arrays thereof
EP3429603B1 (en) 2016-03-15 2021-12-29 Children's Medical Center Corporation Methods and compositions relating to hematopoietic stem cell expansion
JP6430025B2 (ja) 2016-03-15 2018-11-28 中外製薬株式会社 Pd−1系結合アンタゴニストおよび抗gpc3抗体を使用して癌を治療する方法
CA3016474A1 (en) 2016-03-15 2017-09-21 Mersana Therapeutics, Inc. Napi2b-targeted antibody-drug conjugates and methods of use thereof
CN109476756B (zh) 2016-03-15 2022-05-31 埃泰美德(香港)有限公司 一种多特异性Fab融合蛋白及其用途
US10980894B2 (en) 2016-03-29 2021-04-20 Obi Pharma, Inc. Antibodies, pharmaceutical compositions and methods
CN109311995A (zh) 2016-03-29 2019-02-05 台湾浩鼎生技股份有限公司 抗体、药物组合物和方法
EP3436578B1 (en) 2016-03-30 2022-01-19 F. Hoffmann-La Roche AG Improved sortase
EP3865511A1 (en) 2016-04-14 2021-08-18 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-rspo3 antibodies and methods of use
WO2017180821A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods of treating inflammatory diseases
EP3443012A4 (en) 2016-04-15 2019-09-11 Bioatla, LLC ANTI-AXL ANTIBODIES, ANTIBODY FRAGMENTS AND ITS IMMUNOCONJUGATES AND USES THEREOF
WO2017181148A2 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Alpine Immune Sciences, Inc. Icos ligand variant immunomodulatory proteins and uses thereof
SG11201808783XA (en) 2016-04-15 2018-11-29 Alpine Immune Sciences Inc Cd80 variant immunomodulatory proteins and uses thereof
MX2018012492A (es) 2016-04-15 2019-06-06 Genentech Inc Métodos para monitorear y tratar el cáncer.
SG11201808630WA (en) 2016-04-15 2018-10-30 Alder Biopharmaceuticals Inc Humanized anti-pacap antibodies and uses thereof
AU2017248766A1 (en) 2016-04-15 2018-11-01 Genentech, Inc. Methods for monitoring and treating cancer
AU2017254674A1 (en) 2016-04-21 2018-11-01 Abbvie Stemcentrx Llc Novel anti-BMPR1B antibodies and methods of use
KR20180128496A (ko) 2016-04-22 2018-12-03 오비아이 파머 인코퍼레이티드 글로보 계열 항원을 통한 면역 활성화 또는 면역 조정에 의한 암 면역요법
WO2017189279A1 (en) 2016-04-27 2017-11-02 Immunomedics, Inc. Efficacy of anti-trop-2-sn-38 antibody drug conjugates for therapy of tumors relapsed/refractory to checkpoint inhibitors
AU2017259869A1 (en) 2016-05-02 2018-09-27 F. Hoffmann-La Roche Ag The contorsbody - a single chain target binder
JP7089483B2 (ja) 2016-05-11 2022-06-22 エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 修飾された抗テネイシン抗体及び使用方法
RS63698B1 (sr) 2016-05-13 2022-11-30 Bioatla Inc Anti-ror2 antitela, fragmenti antitela, njihovi imunokonjugati i njihove upotrebe
US11623958B2 (en) 2016-05-20 2023-04-11 Harpoon Therapeutics, Inc. Single chain variable fragment CD3 binding proteins
US10994033B2 (en) 2016-06-01 2021-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Imaging methods using 18F-radiolabeled biologics
KR102397783B1 (ko) 2016-06-01 2022-05-12 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Pd-l1 결합 폴리펩티드에 의한 pet 영상화
CN110603266A (zh) 2016-06-02 2019-12-20 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗癌症的ii型抗cd20抗体和抗cd20/cd3双特异性抗体
EP3252078A1 (en) 2016-06-02 2017-12-06 F. Hoffmann-La Roche AG Type ii anti-cd20 antibody and anti-cd20/cd3 bispecific antibody for treatment of cancer
KR102461666B1 (ko) 2016-06-03 2022-11-01 얀센 바이오테크 인코포레이티드 혈청 알부민 결합 피브로넥틴 iii 형 도메인
CN109563124A (zh) 2016-06-17 2019-04-02 豪夫迈·罗氏有限公司 多特异性抗体的纯化
WO2018009811A1 (en) 2016-07-08 2018-01-11 Genentech, Inc. Use of human epididymis protein 4 (he4) for assessing responsiveness of muc 16-positive cancer treatment
WO2018014260A1 (en) 2016-07-20 2018-01-25 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Multispecific antigen binding proteins and methods of use thereof
WO2018018039A2 (en) 2016-07-22 2018-01-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor (gitr) antibodies and methods of use thereof
WO2018022479A1 (en) 2016-07-25 2018-02-01 Biogen Ma Inc. Anti-hspa5 (grp78) antibodies and uses thereof
CN110072545A (zh) 2016-07-27 2019-07-30 台湾浩鼎生技股份有限公司 免疫原性/治疗性聚糖组合物及其用途
CN110088127A (zh) 2016-07-28 2019-08-02 高山免疫科学股份有限公司 Cd155变体免疫调节蛋白及其用途
US11834490B2 (en) 2016-07-28 2023-12-05 Alpine Immune Sciences, Inc. CD112 variant immunomodulatory proteins and uses thereof
JP7121724B2 (ja) 2016-07-29 2022-08-18 オービーアイ ファーマ,インコーポレイテッド ヒト抗体、医薬組成物及び方法
CA3031734A1 (en) 2016-07-29 2018-02-01 Juno Therapeutics, Inc. Anti-idiotypic antibodies against anti-cd19 antibodies
JP2019530434A (ja) 2016-08-05 2019-10-24 ジェネンテック, インコーポレイテッド アゴニスト活性を有する多価及び多重エピトープ抗体ならびに使用方法
SG11201801024XA (en) 2016-08-05 2018-05-30 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Therapeutic or preventive compositions for il-8-related diseases
WO2018029124A1 (en) 2016-08-08 2018-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Therapeutic and diagnostic methods for cancer
JP2019530646A (ja) 2016-08-12 2019-10-24 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company タンパク質精製法
CN115598231A (zh) 2016-08-15 2023-01-13 豪夫迈·罗氏有限公司(Ch) 定量包含非离子表面活性剂和多肽的组合物中非离子表面活性剂的层析方法
CN109963868B (zh) 2016-08-22 2023-11-14 醣基生医股份有限公司 抗体、结合片段及使用方法
CN109790220A (zh) 2016-08-25 2019-05-21 豪夫迈·罗氏有限公司 与巨噬细胞激活剂组合的抗csf-1r抗体的间歇给药
US11254705B2 (en) 2016-09-02 2022-02-22 Sirenas Llc Cyclic peptide analogs and conjugates thereof
WO2018045379A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating b cell disorders
MX2019002696A (es) 2016-09-06 2019-09-27 Dana Farber Cancer Inst Inc Metodos para tratar o prevenir una infeccion del virus del zika.
CN110198729A (zh) 2016-09-09 2019-09-03 豪夫迈·罗氏有限公司 卷曲蛋白的选择性肽抑制剂
TW201825674A (zh) 2016-09-09 2018-07-16 美商艾斯合顧問有限公司 表現雙特異性接合分子的溶瘤病毒
BR112019005129A2 (pt) 2016-09-16 2019-06-04 Shanghai Henlius Biotech Inc anticorpos anti-pd-1
SG10201607778XA (en) 2016-09-16 2018-04-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-Dengue Virus Antibodies, Polypeptides Containing Variant Fc Regions, And Methods Of Use
WO2018050878A1 (en) 2016-09-19 2018-03-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Complement factor based affinity chromatography
KR20240035625A (ko) 2016-09-21 2024-03-15 넥스트큐어 인코포레이티드 Siglec-15를 위한 항체 및 이의 사용 방법
KR20190072528A (ko) 2016-10-06 2019-06-25 제넨테크, 인크. 암에 대한 치료 및 진단 방법
WO2018068201A1 (en) 2016-10-11 2018-04-19 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Single-domain antibodies and variants thereof against ctla-4
EP4032906A1 (en) 2016-10-14 2022-07-27 Boehringer Ingelheim International GmbH Methods of treating diseases
EP3532496A1 (en) 2016-10-28 2019-09-04 Banyan Biomarkers, Inc. Antibodies to ubiquitin c-terminal hydrolase l1 (uch-l1) and glial fibrillary acidic protein (gfap) and related methods
EP3532091A2 (en) 2016-10-29 2019-09-04 H. Hoffnabb-La Roche Ag Anti-mic antibidies and methods of use
MX2019004775A (es) 2016-11-03 2019-08-05 Squibb Bristol Myers Co Anticuerpos anti antigeno 4 del linfocito t citotoxico (ctla-4) activables y sus usos.
JP2020503256A (ja) 2016-11-04 2020-01-30 ノビミューン エスアー 抗cd19抗体およびそれを使用する方法
WO2018089807A2 (en) 2016-11-11 2018-05-17 The Regents Of The University Of California Anti-cd46 antibodies and methods of use
CA3042435A1 (en) 2016-11-15 2018-05-24 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies
US11279694B2 (en) 2016-11-18 2022-03-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
TW201829463A (zh) 2016-11-18 2018-08-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 抗hla-g抗體及其用途
CA3044274A1 (en) 2016-11-21 2018-05-24 Obi Pharma, Inc. Conjugated biological molecules, pharmaceutical compositions and methods
AU2017361887B2 (en) 2016-11-21 2019-08-15 Cureab Gmbh Anti-GP73 antibodies and immunoconjugates
JP7106563B2 (ja) 2016-11-29 2022-07-26 スミトモ ファーマ オンコロジー, インコーポレイテッド ナフトフラン誘導体、その調製、および使用方法
WO2018106781A1 (en) 2016-12-07 2018-06-14 Genentech, Inc Anti-tau antibodies and methods of use
WO2018106776A2 (en) 2016-12-07 2018-06-14 Genentech, Inc. Anti-tau antibodies and methods of use
MX2019007332A (es) 2016-12-19 2019-11-18 Tolero Pharmaceuticals Inc Péptidos indicadores y métodos para caracterizar sensibilidad.
CN110072553B (zh) 2016-12-22 2023-09-15 豪夫迈·罗氏有限公司 在抗pd-l1/pd1治疗失败之后抗csf-1r抗体与抗pd-l1抗体组合对肿瘤的治疗
US20180244785A1 (en) 2017-01-09 2018-08-30 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Anti-fgfr antibodies and methods of use
WO2018132597A1 (en) 2017-01-12 2018-07-19 Eureka Therapeutics, Inc. Constructs targeting histone h3 peptide/mhc complexes and uses thereof
JP6995127B2 (ja) 2017-02-10 2022-02-04 ジェネンテック, インコーポレイテッド 抗トリプターゼ抗体、その組成物、及びその使用
WO2018152496A1 (en) 2017-02-17 2018-08-23 The Usa, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services Compositions and methods for the diagnosis and treatment of zika virus infection
US20180271996A1 (en) 2017-02-28 2018-09-27 Mersana Therapeutics, Inc. Combination therapies of her2-targeted antibody-drug conjugates
CA3052670A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
CA3055574A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Cytomx Therapeutics, Inc. Cd147 antibodies, activatable cd147 antibodies, and methods of making and use thereof
GB201703876D0 (en) 2017-03-10 2017-04-26 Berlin-Chemie Ag Pharmaceutical combinations
NZ756395A (en) 2017-03-16 2024-01-26 Alpine Immune Sciences Inc Cd80 variant immunomodulatory proteins and uses thereof
WO2018170023A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 Alpine Immune Sciences, Inc. Pd-l2 variant immunomodulatory proteins and uses thereof
ES2963638T3 (es) 2017-03-16 2024-04-01 Alpine Immune Sciences Inc Proteínas inmunomoduladoras de variantes de PD-L1 y usos de las mismas
CA3057808A1 (en) 2017-03-24 2018-09-27 Zenyaku Kogyo Co., Ltd. Anti-igm/b cell surface antigen bispecific antibody
CN110392570A (zh) 2017-03-27 2019-10-29 免疫医疗公司 用沙妥珠单抗格维替康和rad51抑制剂治疗表达trop-2的三阴性乳腺癌
EP3601350A1 (en) 2017-03-27 2020-02-05 Boehringer Ingelheim International GmbH Anti il-36r antibodies combination therapy
AU2018244224A1 (en) 2017-03-28 2019-09-19 Genentech, Inc. Methods of treating neurodegenerative diseases
EP3601347B1 (en) 2017-03-30 2021-11-03 Progastrine et Cancers S.à r.l. Compositions and methods for detecting and treating prostate cancer using progastrin binding molecule
US11913958B2 (en) 2017-03-30 2024-02-27 Ecs-Progastrin Sa Compositions and methods for detecting lung cancer
CN108588126B (zh) 2017-03-31 2020-04-10 北京百奥赛图基因生物技术有限公司 Cd47基因人源化改造动物模型的制备方法及应用
JP7247101B2 (ja) 2017-04-03 2023-03-28 エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Steap-1に結合する抗体
EP3606964A4 (en) 2017-04-03 2020-12-09 Immunomedics, Inc. SUBCUTANE ADMINISTRATION OF ANTIBODY DRUG CONJUGATES FOR CANCER THERAPY
TW201841916A (zh) 2017-04-12 2018-12-01 美商麥珍塔治療學股份有限公司 芳香烴受體拮抗劑及其用途
WO2018189214A1 (en) 2017-04-12 2018-10-18 F. Hoffmann-La Roche Ag A method for labeling of aldehyde containing target molecules
EP3615569A1 (en) 2017-04-25 2020-03-04 The U.S.A. As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Antibodies and methods for the diagnosis and treatment of epstein barr virus infection
SG11201909728XA (en) 2017-04-26 2019-11-28 Eureka Therapeutics Inc Constructs specifically recognizing glypican 3 and uses thereof
JP2020517695A (ja) 2017-04-27 2020-06-18 テサロ, インコーポレイテッド リンパ球活性化遺伝子−3(lag−3)に対する抗体薬およびそれらの使用
TW201842929A (zh) 2017-05-03 2018-12-16 美商必治妥美雅史谷比公司 結合至肌肉生長抑制素以纖維連接蛋白為主之支架結構域蛋白質的穩定調配物
MX2019013137A (es) 2017-05-05 2020-07-14 Allakos Inc Metodos y composiciones para tratar enfermedades oculares alergicas.
CN110891974B (zh) 2017-05-12 2021-08-06 哈普恩治疗公司 间皮素结合蛋白质
CA3062656A1 (en) 2017-05-17 2018-11-22 Boston Biomedical, Inc. Methods for treating cancer
JP7220161B2 (ja) 2017-05-26 2023-02-09 ノビミューン エスアー 抗CD47x抗メソテリン抗体およびそれを使用する方法
US11168144B2 (en) 2017-06-01 2021-11-09 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable anti-PDL1 antibodies, and methods of use thereof
US10793634B2 (en) 2017-06-09 2020-10-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anti-TrkB antibodies
CN111094334A (zh) 2017-07-19 2020-05-01 美国卫生与公众服务部 用于诊断和***病毒感染的抗体和方法
US20210025877A1 (en) 2017-07-20 2021-01-28 CytomX Therapeutices, Inc. Methods of qualitatively and/or quantitatively analyzing properties of activatable antibodies and uses thereof
TWI823859B (zh) 2017-07-21 2023-12-01 美商建南德克公司 癌症之治療及診斷方法
EP3665196B1 (en) 2017-08-08 2022-10-19 F. Hoffmann-La Roche AG Obinutuzumab treatment of a dlbcl patient subgroup
WO2019028555A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 University Of Saskatchewan HER3 BINDING AGENTS AND USES THEREOF
CA3070297A1 (en) 2017-08-11 2019-02-14 Genentech, Inc. Anti-cd8 antibodies and uses thereof
US10759865B2 (en) 2017-08-22 2020-09-01 Eyal Levit Treatment of diabetes mellitus
BR112020004231A2 (pt) 2017-08-30 2020-09-08 Cytomx Therapeutics, Inc. anticorpos anti-cd166 ativáveis e métodos de uso dos mesmos
WO2019055579A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Tolero Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT REGIME FOR CANCERS THAT ARE INSENSITIVE TO BCL-2 INHIBITORS USING THE MCL-1 ALVOCIDIB INHIBITOR
WO2019053272A1 (en) 2017-09-15 2019-03-21 King's College London COMPOSITIONS AND METHODS FOR IMPROVING T GAMMA DELTA LYMPHOCYTES IN INTESTINE
CA3198255A1 (en) 2017-10-10 2019-04-18 Alpine Immune Sciences, Inc. Ctla-4 variant immunomodulatory proteins and uses thereof
WO2019075090A1 (en) 2017-10-10 2019-04-18 Tilos Therapeutics, Inc. ANTI-LAP ANTIBODIES AND USES THEREOF
WO2019075270A1 (en) 2017-10-12 2019-04-18 Amesino Llc VEGFR ANTIBODY LIGHT CHAIN FUSION PROTEIN
KR102385495B1 (ko) 2017-10-14 2022-04-15 애브비 인코포레이티드 항-cd71 활성화 가능한 항체 약물 접합체 및 이의 사용 방법
BR112020007309A2 (pt) 2017-10-14 2020-09-29 Cytomx Therapeutics, Inc. anticorpos, anticorpos ativáveis, anticorpos biespecíficos e anticorpos ativáveis biespecíficos e métodos de uso dos mesmos
WO2019079520A2 (en) 2017-10-18 2019-04-25 Alpine Immune Sciences, Inc. ICOS VARIANT LIGAND IMMUNOMODULATORY IMMUNOMODULATORY PROTEINS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
BR112020007321A2 (pt) 2017-10-20 2020-09-29 F. Hoffmann-La Roche Ag conjugado de anticorpo, uso, uso de um marcador isotópico estável e kit
MX2020004100A (es) 2017-10-30 2020-07-24 Hoffmann La Roche Metodo para generacion in vivo de anticuerpos multiespecificos a partir de anticuerpos monoespecificos.
CN111683669A (zh) 2017-10-31 2020-09-18 美真达治疗公司 用于造血干细胞和祖细胞移植疗法的组合物和方法
EP3704232A1 (en) 2017-10-31 2020-09-09 Magenta Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the expansion of hematopoietic stem and progenitor cells
MA49911A (fr) 2017-11-01 2020-06-24 Juno Therapeutics Inc Anticorps et récepteurs antigéniques chimériques spécifiques de l'antigene de maturation des lymphocytes b
JP2021500930A (ja) 2017-11-01 2021-01-14 エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft Compボディ−多価標的結合物質
AU2018358904A1 (en) 2017-11-01 2020-04-16 F. Hoffmann-La Roche Ag TriFab-contorsbody
AU2018359967A1 (en) 2017-11-06 2020-04-23 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
PT3720879T (pt) 2017-12-05 2022-07-13 Progastrine Et Cancers S A R L Terapia de combinação entre anticorpo anti-progastrina e imunoterapia para tratar o cancro
WO2019123262A1 (en) 2017-12-18 2019-06-27 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Antigen binding polypeptides
WO2019126536A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Alexion Pharmaceuticals Inc. Humanized anti-cd200 antibodies and uses thereof
CN111527107A (zh) 2017-12-21 2020-08-11 豪夫迈·罗氏有限公司 结合hla-a2/wt1的抗体
JP7314146B2 (ja) 2017-12-28 2023-07-25 中外製薬株式会社 細胞傷害誘導治療剤
US11905327B2 (en) 2017-12-28 2024-02-20 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Single-domain antibodies and variants thereof against TIGIT
EP3731864A1 (en) 2017-12-29 2020-11-04 F. Hoffmann-La Roche SA Anti-vegf antibodies and methods of use
CA3087527A1 (en) 2018-01-03 2019-07-11 Magenta Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the expansion of hematopoietic stem and progenitor cells and treatment of inherited metabolic disorders
CN112313339A (zh) 2018-01-05 2021-02-02 渥太华医院研究所 修饰的牛痘载体
SG11202004233UA (en) 2018-01-15 2020-06-29 Nanjing Legend Biotech Co Ltd Single-domain antibodies and variants thereof against pd-1
US20200339686A1 (en) 2018-01-16 2020-10-29 Lakepharma, Inc. Bispecific antibody that binds cd3 and another target
MA51793A (fr) 2018-02-08 2020-12-16 Hoffmann La Roche Molécules bispécifiques de liaison à l'antigène et procédés d'utilisation
TWI829667B (zh) 2018-02-09 2024-01-21 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 結合gprc5d之抗體
TW202000702A (zh) 2018-02-26 2020-01-01 美商建南德克公司 用於抗tigit拮抗劑抗體及抗pd-l1拮抗劑抗體治療之投藥
EP3762420A1 (en) 2018-03-09 2021-01-13 CytomX Therapeutics, Inc. Activatable cd147 antibodies and methods of making and use thereof
RU2020128013A (ru) 2018-03-14 2022-04-15 Бейцзин Сюаньи Фармасайенсиз Ко., Лтд. Антитела против клаудина 18.2
US20200040103A1 (en) 2018-03-14 2020-02-06 Genentech, Inc. Anti-klk5 antibodies and methods of use
CN112119090B (zh) 2018-03-15 2023-01-13 中外制药株式会社 对寨卡病毒具有交叉反应性的抗登革热病毒抗体及使用方法
WO2019191416A1 (en) 2018-03-29 2019-10-03 Bristol-Myers Squibb Company Methods of purifying monomeric monoclonal antibodies
CN111936625A (zh) 2018-03-29 2020-11-13 豪夫迈·罗氏有限公司 调节哺乳动物细胞中的生乳活性
SG11202006674QA (en) 2018-03-30 2020-08-28 Nanjing Legend Biotech Co Ltd Single-domain antibodies against lag-3 and uses thereof
TW202011029A (zh) 2018-04-04 2020-03-16 美商建南德克公司 偵測及定量fgf21之方法
IT201800004253A1 (it) 2018-04-05 2019-10-05 Composizioni e metodi per il trattamento della tachicardia ventricolare polimorfa catecolaminergica dominante ereditaria.
US11648317B2 (en) 2018-04-13 2023-05-16 Genentech, Inc. Stable anti-CD79B immunoconjugate formulations
AR114789A1 (es) 2018-04-18 2020-10-14 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-hla-g y uso de los mismos
US20210171610A1 (en) 2018-05-02 2021-06-10 The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Antibodies and methods for the diagnosis, prevention, and treatment of epstein barr virus infection
AU2019271149B2 (en) 2018-05-14 2023-07-13 Werewolf Therapeutics, Inc. Activatable interleukin 12 polypeptides and methods of use thereof
ES2955511T3 (es) 2018-05-14 2023-12-04 Werewolf Therapeutics Inc Polipéptidos de interleucina 2 activables y métodos de uso de los mismos
WO2019224718A2 (en) 2018-05-24 2019-11-28 Janssen Biotech, Inc. Psma binding agents and uses thereof
US20210363219A1 (en) 2018-06-15 2021-11-25 Alpine Immune Sciences, Inc. Pd-1 variant immunomodulatory proteins and uses thereof
TW202035444A (zh) 2018-06-27 2020-10-01 台灣浩鼎生技股份有限公司 用於糖蛋白工程的糖苷合成酶變體及其使用方法
EA202190094A1 (ru) 2018-06-29 2021-04-21 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Антитела против cd40 для применения в лечении аутоиммунного заболевания
JP7072715B2 (ja) 2018-07-20 2022-05-20 サーフィス オンコロジー インコーポレイテッド 抗cd112r組成物及び方法
JP7412409B2 (ja) 2018-07-31 2024-01-12 アムジェン インコーポレイテッド マスクされた抗体の医薬製剤
JP2021533149A (ja) 2018-08-08 2021-12-02 ジェネンテック, インコーポレイテッド タンパク質製剤のためのトリプトファン誘導体及びl−メチオニンの使用
EP3833327A1 (en) 2018-08-10 2021-06-16 Amgen Inc. Method of preparing an antibody pharmaceutical formulation
EA202190451A1 (ru) 2018-08-10 2021-07-13 Чугаи Сейяку Кабусики Кайся Анти-cd137 антигенсвязывающие молекулы и их применение
MA53493A (fr) 2018-08-31 2021-07-07 Alx Oncology Inc Polypeptides leurres
CN112771077A (zh) 2018-08-31 2021-05-07 瑞泽恩制药公司 针对cd3/c20双特异性抗体的减轻细胞因子释放综合征的给药策略
KR20210071976A (ko) 2018-09-04 2021-06-16 마젠타 테라퓨틱스 인코포레이티드 아릴 하이드로카본 수용체 길항제 및 사용 방법
US20210371537A1 (en) 2018-09-18 2021-12-02 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Anti-tnfr2 antibodies and uses thereof
JP2022501332A (ja) 2018-09-19 2022-01-06 ジェネンテック, インコーポレイテッド 膀胱がんの治療方法および診断方法
ES2955032T3 (es) 2018-09-21 2023-11-28 Hoffmann La Roche Métodos de diagnóstico para el cáncer de mama triple negativo
IL281683B2 (en) 2018-09-25 2023-04-01 Harpoon Therapeutics Inc dll3 binding proteins and methods of use
WO2020069398A1 (en) 2018-09-27 2020-04-02 Akrevia Therapeutics Inc. Masked cytokine polypeptides
WO2020076969A2 (en) 2018-10-10 2020-04-16 Tilos Therapeutics, Inc. Anti-lap antibody variants and uses thereof
WO2020076776A1 (en) 2018-10-10 2020-04-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for membrane gas transfer in high density bioreactor culture
EP3868784A4 (en) 2018-10-15 2022-07-27 Industry-Academic Cooperation Foundation, Yonsei University ANTIBODIES WITH INCREASED PRODUCTIVITY AND METHODS FOR THEIR PRODUCTION
WO2020081493A1 (en) 2018-10-16 2020-04-23 Molecular Templates, Inc. Pd-l1 binding proteins
WO2020081767A1 (en) 2018-10-18 2020-04-23 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for sarcomatoid kidney cancer
CN113366021A (zh) 2018-10-23 2021-09-07 格雷卡迪亚尔诊断有限公司 糖基化Apo J特异性抗体及其用途
RU2724469C2 (ru) 2018-10-31 2020-06-23 Закрытое Акционерное Общество "Биокад" Моноклональное антитело, которое специфически связывается с cd20
EP3873531A1 (en) 2018-11-02 2021-09-08 Cytomx Therapeutics Inc. Activatable anti-cd166 antibodies and methods of use thereof
HUP1800376A2 (hu) 2018-11-07 2020-05-28 Richter Gedeon Nyrt Sejttenyészetben elõállított rekombináns glikoprotein glikozilációs-mintázatának megváltoztatására szolgáló módszer
CN113056288A (zh) 2018-11-20 2021-06-29 康奈尔大学 放射性核素的大环配合物及其在癌症的放射治疗中的应用
JP2022510276A (ja) 2018-11-30 2022-01-26 アルパイン イミューン サイエンシズ インコーポレイテッド Cd86バリアント免疫調節タンパク質およびその使用
US11034710B2 (en) 2018-12-04 2021-06-15 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. CDK9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer
MX2021006429A (es) 2018-12-06 2021-07-15 Cytomx Therapeutics Inc Sustratos escindibles con matriz de metaloproteasa, serina o cisteína escindible con proteasa y métodos de uso de estos.
WO2020117257A1 (en) 2018-12-06 2020-06-11 Genentech, Inc. Combination therapy of diffuse large b-cell lymphoma comprising an anti-cd79b immunoconjugates, an alkylating agent and an anti-cd20 antibody
EP3893916A4 (en) 2018-12-11 2023-03-29 Q32 Bio Inc. FUSION PROTEIN CONSTRUCTS FOR A COMPLEMENT-ASSOCIATED DISEASE
JP2022514290A (ja) 2018-12-20 2022-02-10 ジェネンテック, インコーポレイテッド 改変抗体fcおよび使用方法
PE20211603A1 (es) 2018-12-21 2021-08-18 Hoffmann La Roche Anticuerpos que se unen a cd3
SG11202106116QA (en) 2018-12-21 2021-07-29 Genentech Inc Methods of producing polypeptides using a cell line resistant to apoptosis
KR20210141447A (ko) 2018-12-26 2021-11-23 실리오 디벨럽먼트, 인크. 항-ctla4 항체 및 이의 사용 방법
EP3914291A2 (en) 2019-01-22 2021-12-01 F. Hoffmann-La Roche AG Immunoglobulin a antibodies and methods of production and use
CA3124515A1 (en) 2019-01-23 2020-07-30 Genentech, Inc. Methods of producing multimeric proteins in eukaryotic host cells
EP3915581A4 (en) 2019-01-24 2023-03-22 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha NOVEL CANCER ANTIGENS AND ANTIBODIES OF THESE ANTIGENS
US20220096651A1 (en) 2019-01-29 2022-03-31 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies and chimeric antigen receptors specific for receptor tyrosine kinase like orphan receptor 1 (ror1)
US20220080053A1 (en) 2019-02-07 2022-03-17 Sanofi Use of anti-ceacam5 immunoconjugates for treating lung cancer
EP3693023A1 (en) 2019-02-11 2020-08-12 Sanofi Use of anti-ceacam5 immunoconjugates for treating lung cancer
CN113874394B (zh) 2019-02-20 2024-01-19 和铂抗体有限公司 抗体
CN113677372A (zh) 2019-02-26 2021-11-19 西托姆克斯治疗公司 可活化免疫检查点抑制剂和经缀合可活化抗体的组合疗法
MX2021010313A (es) 2019-02-27 2021-09-23 Genentech Inc Dosificacion para el tratamiento con anticuerpos anti-tigit y anti-cd20 o anti-cd38.
CA3131953A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Anti-tnfr2 antibodies and uses thereof
BR112021016198A2 (pt) 2019-03-08 2021-11-03 Boehringer Ingelheim Int Gmbh Formulações de anticorpo anti-il-36r
CA3130446A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Genentech, Inc. Treatment of cancer with her2xcd3 bispecific antibodies in combination with anti-her2 mab
JP2022525149A (ja) 2019-03-20 2022-05-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー, インコーポレイテッド ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病(aml)の処置
CA3131705A1 (en) 2019-03-27 2020-10-01 Umc Utrecht Holding B.V. Engineered iga antibodies and methods of use
CN113646630A (zh) 2019-03-29 2021-11-12 百时美施贵宝公司 测量色谱树脂的疏水性的方法
HUP1900112A1 (hu) 2019-04-04 2020-10-28 Richter Gedeon Nyrt Immunglobulinok affinitás kromatográfiájának fejlesztése kötést megelõzõ flokkulálás alkalmazásával
EP3956664A1 (en) 2019-04-18 2022-02-23 Genentech, Inc. Antibody potency assay
KR20220004087A (ko) 2019-04-19 2022-01-11 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 항체 개변 부위 인식 키메라 수용체
AR118720A1 (es) 2019-04-19 2021-10-27 Janssen Biotech Inc Métodos para tratar el cáncer de próstata con un anticuerpo anti-psma / cd3
AU2020258480A1 (en) 2019-04-19 2021-10-21 Genentech, Inc. Anti-mertk antibodies and their methods of use
PE20220287A1 (es) 2019-05-09 2022-02-25 Boehringer Ingelheim Int Anticuerpos anti-sema3a y sus usos para tratar enfermedades oculares
JP2022532217A (ja) 2019-05-14 2022-07-13 ウェアウルフ セラピューティクス, インコーポレイテッド 分離部分及びその使用方法
AU2020275415A1 (en) 2019-05-14 2021-11-25 Genentech, Inc. Methods of using anti-CD79B immunoconjugates to treat follicular lymphoma
AR119264A1 (es) 2019-06-05 2021-12-09 Genentech Inc Método para reutilización de cromatografía
CN114245802A (zh) 2019-06-20 2022-03-25 石药集团巨石生物制药有限公司 修饰的il-2蛋白、peg偶联物及其用途
TW202115112A (zh) 2019-06-27 2021-04-16 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 抗-angpt2抗體
CA3139250A1 (en) 2019-07-10 2021-01-14 Naoki Kimura Claudin-6 binding molecules and uses thereof
CN114341187A (zh) 2019-07-12 2022-04-12 中外制药株式会社 抗突变型fgfr3抗体及其用途
AR119393A1 (es) 2019-07-15 2021-12-15 Hoffmann La Roche Anticuerpos que se unen a nkg2d
CN114144436A (zh) 2019-07-24 2022-03-04 H.隆德贝克有限公司 抗mGluR5抗体及其用途
CN112300279A (zh) 2019-07-26 2021-02-02 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物
JP2022543551A (ja) 2019-07-31 2022-10-13 エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Gprc5dに結合する抗体
CR20220019A (es) 2019-07-31 2022-02-11 Hoffmann La Roche Anticuerpos que se fijan a gprc5d
DE102019121007A1 (de) 2019-08-02 2021-02-04 Immatics Biotechnologies Gmbh Antigenbindende Proteine, die spezifisch an MAGE-A binden
US20210032370A1 (en) 2019-08-02 2021-02-04 Immatics Biotechnologies Gmbh Recruiting agent further binding an mhc molecule
WO2021024020A1 (en) 2019-08-06 2021-02-11 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 and immune checkpoint inhibitors for treatment of cancer
KR102509648B1 (ko) 2019-08-06 2023-03-15 아프리노이아 테라퓨틱스 리미티드 병리학적 타우 종에 결합하는 항체 및 이의 용도
CR20220095A (es) 2019-09-04 2022-06-06 Genentech Inc Agentes de unión a cd8 y usos de los mismos
PE20221906A1 (es) 2019-09-18 2022-12-23 Genentech Inc Anticuerpos anti-klk7, anticuerpos anti-klk5, anticuerpos multiespecificos anti-klk5/klk7 y metodos de uso
CN114650844A (zh) 2019-09-23 2022-06-21 西托姆克斯治疗公司 抗cd47抗体、可活化抗cd47抗体及其使用方法
TW202126685A (zh) 2019-09-24 2021-07-16 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 抗nrp1a抗體及其用於治療眼或眼部疾病之用途
JP2022548978A (ja) 2019-09-27 2022-11-22 ジェネンテック, インコーポレイテッド 薬抗tigit及び抗pd-l1アンタゴニスト抗体を用いた処置のための投薬
US20240058466A1 (en) 2019-10-04 2024-02-22 TAE Life Sciences Antibody Compositions Comprising Fc Mutations and Site-Specific Conjugation Properties For Use In Treating Cancer, Immunological Disorders, and Methods Thereof
JP7413519B2 (ja) 2019-10-18 2024-01-15 ジェネンテック, インコーポレイテッド びまん性大細胞型b細胞リンパ腫を処置するための抗cd79b免疫抱合体の使用方法
IL292458A (en) 2019-11-06 2022-06-01 Genentech Inc Diagnostic and treatment methods for the treatment of hematological cancer
WO2021094508A1 (en) 2019-11-15 2021-05-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Prevention of visible particle formation in aqueous protein solutions
CA3163897A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Juno Therapeutics, Inc. Anti-idiotypic antibodies to bcma-targeted binding domains and related compositions and methods
KR20220122656A (ko) 2019-12-06 2022-09-02 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 Gprc5d-표적화 결합 도메인에 대한 항-이디오타입 항체 및 관련 조성물 및 방법
AU2020403145A1 (en) 2019-12-13 2022-07-07 Genentech, Inc. Anti-Ly6G6D antibodies and methods of use
US20210230278A1 (en) 2019-12-18 2021-07-29 Hoffmann-La Roche Inc. Antibodies binding to HLA-A2/MAGE-A4
AU2020412609A1 (en) 2019-12-23 2022-06-16 Genentech, Inc. Apolipoprotein L1-specific antibodies and methods of use
AU2019479791A1 (en) 2019-12-27 2022-07-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-CTLA-4 antibody and use thereof
WO2021141996A1 (en) 2020-01-06 2021-07-15 Cytomx Therapeutics, Inc. Single- and multi-chain polypeptides that bind specifically to cd3 epsilon
CN110818795B (zh) 2020-01-10 2020-04-24 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 抗tigit抗体和使用方法
WO2021144020A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Immatics Biotechnologies Gmbh Antigen binding proteins specifically binding prame
WO2021194481A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2022050954A1 (en) 2020-09-04 2022-03-10 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
CN115697400A (zh) 2020-01-31 2023-02-03 思进股份有限公司 抗cd30抗体-药物缀合物及其用于治疗非霍奇金淋巴瘤的用途
TW202144395A (zh) 2020-02-12 2021-12-01 日商中外製藥股份有限公司 用於癌症之治療的抗cd137抗原結合分子
JP2023516952A (ja) 2020-02-28 2023-04-21 ジェンザイム・コーポレーション 最適化された薬物コンジュゲーションのための改変された結合ポリペプチド
JP2023515633A (ja) 2020-02-28 2023-04-13 ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー 放射性標識されたフィブロネクチンに基づく足場および抗体ならびにそのセラノスティクス的使用
GB202003632D0 (en) 2020-03-12 2020-04-29 Harbour Antibodies Bv SARS-Cov-2 (SARS2, COVID-19) antibodies
IL296256A (en) 2020-03-13 2022-11-01 Genentech Inc Antibodies against interleukin-33 and uses thereof
CN117510630A (zh) 2020-03-19 2024-02-06 基因泰克公司 同种型选择性抗TGF-β抗体及使用方法
EP4127153A2 (en) 2020-03-26 2023-02-08 Genentech, Inc. Modified mammalian cells having reduced host cell proteins
JP2023520412A (ja) 2020-03-31 2023-05-17 レパトワー イミューン メディシンズ, インコーポレイテッド バーコード化可能な交換可能ペプチド-mhc多量体ライブラリー
WO2021202959A1 (en) 2020-04-03 2021-10-07 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
WO2021207449A1 (en) 2020-04-09 2021-10-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Affinity matured anti-lap antibodies and uses thereof
BR112022020440A2 (pt) 2020-04-10 2022-12-27 Cytomx Therapeutics Inc Construtos de citocinas ativáveis e composições e métodos relacionados
WO2021214221A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Sanofi Antitumor combinations containing anti-ceacam5 antibody conjugates and folfiri
IL297541A (en) 2020-04-24 2022-12-01 Genentech Inc Methods for using anti-cd79b immunoconjugates
KR20230005203A (ko) 2020-04-24 2023-01-09 사노피 항-ceacam5 항체 접합체 및 folfox를 함유하는 항종양 조합
IL297207A (en) 2020-04-24 2022-12-01 Sanofi Sa Combinations against tumors containing conjugates of antibodies to trifluridine, ceacam5 and tipiracil
KR20230005176A (ko) 2020-04-24 2023-01-09 사노피 항-ceacam5 항체 콘쥬게이트 및 세툭시맙을 함유하는 항종양 조합물
WO2021222167A1 (en) 2020-04-28 2021-11-04 Genentech, Inc. Methods and compositions for non-small cell lung cancer immunotherapy
WO2021224633A1 (en) 2020-05-06 2021-11-11 Orchard Therapeutics (Europe) Limited Treatment for neurodegenerative diseases
EP4149421A1 (en) 2020-05-15 2023-03-22 F. Hoffmann-La Roche AG Prevention of visible particle formation in parenteral protein solutions
CN115605185A (zh) 2020-05-19 2023-01-13 豪夫迈·罗氏有限公司(Ch) 螯合剂用于防止胃肠外蛋白质溶液中形成可见颗粒的用途
KR20230015997A (ko) 2020-05-26 2023-01-31 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 항-pd-1 항체
GB202007842D0 (en) 2020-05-26 2020-07-08 Quell Therapeutics Ltd Polypeptide useful in adoptive cell therapy
BR112022025227A2 (pt) 2020-06-11 2023-01-03 Genentech Inc Conjugados, composição farmacêutica, formulação líquida, métodos para preparar um conjugado, para aumentar a estabilidade, para tratar um indivíduo, para entregar um polipeptídeo de ligação, para entregar um peptídeo curto, para entregar um agente biologicamente ativo, método para reduzir a conjugação lipídio-proteína-esqueleto e método para aumentar a atividade biológica, uso do conjugado e sistema ou kit
WO2021252977A1 (en) 2020-06-12 2021-12-16 Genentech, Inc. Methods and compositions for cancer immunotherapy
KR20230025691A (ko) 2020-06-16 2023-02-22 제넨테크, 인크. 삼중 음성 유방암을 치료하기 위한 방법과 조성물
KR20230024368A (ko) 2020-06-18 2023-02-20 제넨테크, 인크. 항-tigit 항체 및 pd-1 축 결합 길항제를 사용한 치료
WO2021255143A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies binding to cd3 and folr1
AU2021291011A1 (en) 2020-06-19 2023-01-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies binding to CD3 and CD19
TW202216766A (zh) 2020-06-19 2022-05-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 與cd3結合之抗體
WO2021255146A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies binding to cd3 and cea
JP2023533217A (ja) 2020-06-24 2023-08-02 ジェネンテック, インコーポレイテッド アポトーシス耐性細胞株
WO2022006562A1 (en) 2020-07-03 2022-01-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Multispecific coronavirus antibodies
IL298993A (en) 2020-07-07 2023-02-01 BioNTech SE Therapeutic RNA for HPV positive cancer
JP2023532764A (ja) 2020-07-07 2023-07-31 エフ. ホフマン-ラ ロシュ アーゲー 治療用タンパク質製剤の安定剤としての代替界面活性剤
IL299771A (en) 2020-07-10 2023-03-01 Inst Nat Sante Rech Med Methods and compounds for the treatment of epilepsy
CN115812149A (zh) 2020-07-13 2023-03-17 基因泰克公司 用于预测多肽免疫原性的基于细胞的方法
PE20231300A1 (es) 2020-07-17 2023-08-24 Genentech Inc Anticuerpos anti-notch2 y metodos de uso
EP4182458A2 (en) 2020-07-20 2023-05-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods and compositions for treatment and prevention of coronavirus infection
JP2023536326A (ja) 2020-08-05 2023-08-24 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド Ror1標的結合ドメインに対する抗イディオタイプ抗体ならびに関連する組成物および方法
WO2022031948A1 (en) 2020-08-07 2022-02-10 Genentech, Inc. T cell-based methods for predicting polypeptide immunogenicity
MX2023001440A (es) 2020-08-07 2023-03-06 Genentech Inc Proteinas de fusion del ligando para flt3 y metodos de uso.
CN116419747A (zh) 2020-08-07 2023-07-11 福蒂斯治疗公司 靶向cd46的免疫偶联物及其使用方法
US20230295258A1 (en) 2020-08-11 2023-09-21 Kanaph Therapeutics Inc. Fusion protein comprising il-12 and anti-fap antibody, and use thereof
GB202013477D0 (en) 2020-08-27 2020-10-14 Quell Therapeutics Ltd Nucleic acid constructs for expressing polypeptides in cells
CA3192344A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 Genentech, Inc. Crispr/cas9 multiplex knockout of host cell proteins
JP2023540732A (ja) 2020-09-04 2023-09-26 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 抗ceacam5抗体及びコンジュゲート並びにそれらの使用
CN116406291A (zh) 2020-10-05 2023-07-07 基因泰克公司 用抗fcrh5/抗cd3双特异性抗体进行治疗的给药
WO2022087154A1 (en) 2020-10-20 2022-04-28 Repertoire Immune Medicines, Inc. Mhc class ii peptide multimers and uses thereof
AR123855A1 (es) 2020-10-20 2023-01-18 Genentech Inc Anticuerpos anti-mertk conjugados con peg y métodos de uso
CA3196539A1 (en) 2020-11-04 2022-05-12 Chi-Chung Li Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies
CA3196076A1 (en) 2020-11-04 2022-05-12 Chi-Chung Li Subcutaneous dosing of anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies
AU2021374594A1 (en) 2020-11-04 2023-06-01 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies and anti-cd79b antibody drug conjugates
MX2023005234A (es) 2020-11-06 2023-05-18 Novartis Ag Terapia de combinacion de agente anti-cd19 y agente de direccionamiento a celulas b para el tratamiento de neoplasias malignas de celulas b.
TW202245808A (zh) 2020-12-21 2022-12-01 德商拜恩迪克公司 用於治療癌症之治療性rna
WO2022135667A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Therapeutic rna for treating cancer
WO2022135666A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Treatment schedule for cytokine proteins
WO2022140797A1 (en) 2020-12-23 2022-06-30 Immunowake Inc. Immunocytokines and uses thereof
EP4281187A1 (en) 2021-01-20 2023-11-29 Bioentre LLC Ctla4-binding proteins and methods of treating cancer
CA3209579A1 (en) 2021-01-27 2022-08-04 Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. Single-domain antibody against cd16a and use thereof
US20240059789A1 (en) 2021-01-28 2024-02-22 Janssen Biotech, Inc. Psma binding proteins and uses thereof
WO2022169872A1 (en) 2021-02-03 2022-08-11 Genentech, Inc. Multispecific binding protein degrader platform and methods of use
WO2022170008A2 (en) 2021-02-05 2022-08-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anti-il1rap antibodies
CA3209364A1 (en) 2021-03-01 2022-09-09 Jennifer O'neil Combination of masked ctla4 and pd1/pdl1 antibodies for treating cancer
WO2022187270A1 (en) 2021-03-01 2022-09-09 Xilio Development, Inc. Combination of ctla4 and pd1/pdl1 antibodies for treating cancer
EP4294927A2 (en) 2021-03-10 2023-12-27 Immunowake Inc. Immunomodulatory molecules and uses thereof
WO2022192647A1 (en) 2021-03-12 2022-09-15 Genentech, Inc. Anti-klk7 antibodies, anti-klk5 antibodies, multispecific anti-klk5/klk7 antibodies, and methods of use
TW202304958A (zh) 2021-03-16 2023-02-01 美商Cytomx生物製藥公司 經遮蔽之可活化之細胞介素構築體及相關之組成物及方法
CA3212599A1 (en) 2021-03-22 2022-09-29 Novimmune S.A. Bispecific antibodies targeting cd47 and pd-l1 and methods of use thereof
IL305827A (en) 2021-03-22 2023-11-01 Novimmune Sa Bispecific antibodies targeting CD47 and PD-L1 and methods of using them
EP4314049A1 (en) 2021-03-25 2024-02-07 Dynamicure Biotechnology LLC Anti-igfbp7 constructs and uses thereof
CN117279664A (zh) 2021-04-10 2023-12-22 普方生物制药美国公司 Folr1结合剂、其偶联物及其使用方法
AR125344A1 (es) 2021-04-15 2023-07-05 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpo anti-c1s
JP2024514222A (ja) 2021-04-19 2024-03-28 ジェネンテック, インコーポレイテッド 改変された哺乳動物細胞
EP4326768A1 (en) 2021-04-23 2024-02-28 Profoundbio Us Co. Anti-cd70 antibodies, conjugates thereof and methods of using the same
KR20240005691A (ko) 2021-04-30 2024-01-12 에프. 호프만-라 로슈 아게 항-cd20/항-cd3 이중특이적 항체 및 항-cd79b 항체 약물 접합체를 이용한 병용 치료를 위한 투약
AU2021443863A1 (en) 2021-04-30 2023-10-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody
WO2022235940A1 (en) 2021-05-06 2022-11-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antibodies against alk and methods of use thereof
EP4333987A1 (en) 2021-05-07 2024-03-13 Viela Bio, Inc. Use of an anti-cd19 antibody to treat myasthenia gravis
EP4342497A1 (en) 2021-05-10 2024-03-27 Kawasaki Institute of Industrial Promotion Antibody having reduced binding affinity for antigen
CA3218170A1 (en) 2021-05-12 2022-11-17 Jamie Harue HIRATA Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma
WO2022246259A1 (en) 2021-05-21 2022-11-24 Genentech, Inc. Modified cells for the production of a recombinant product of interest
TW202306994A (zh) 2021-06-04 2023-02-16 日商中外製藥股份有限公司 抗ddr2抗體及其用途
WO2022261183A2 (en) 2021-06-08 2022-12-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for treating and/or identifying an agent for treating intestinal cancers
EP4352096A1 (en) 2021-06-08 2024-04-17 Xyphos Biosciences Inc. Antibody-nkg2d ligand domain fusion protein
EP4351635A1 (en) 2021-06-08 2024-04-17 Xyphos Biosciences Inc. Antibody-nkg2d ligand domain fusion protein
EP4361273A1 (en) 2021-06-25 2024-05-01 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-ctla-4 antibody
EP4361176A1 (en) 2021-06-25 2024-05-01 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Use of anti-ctla-4 antibody
TW202320857A (zh) 2021-07-06 2023-06-01 美商普方生物製藥美國公司 連接子、藥物連接子及其結合物及其使用方法
AU2022312698A1 (en) 2021-07-13 2024-01-25 BioNTech SE Multispecific binding agents against cd40 and cd137 in combination therapy for cancer
IL310241A (en) 2021-07-27 2024-03-01 Astrazeneca Ab Lupus treatment
CN117794953A (zh) 2021-08-03 2024-03-29 豪夫迈·罗氏有限公司 双特异性抗体及使用方法
WO2023019092A1 (en) 2021-08-07 2023-02-16 Genentech, Inc. Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma
AU2022327583A1 (en) 2021-08-11 2024-02-22 King's College London Compositions and methods for improved treatment of disorders affecting the central nervous system
AU2022332303A1 (en) 2021-08-27 2024-02-01 Genentech, Inc. Methods of treating tau pathologies
GB202112935D0 (en) 2021-09-10 2021-10-27 Harbour Antibodies Bv Sars-cov-2 (sars2, covid-19) heavy chain only antibodies
WO2023036982A1 (en) 2021-09-10 2023-03-16 Harbour Antibodies Bv Anti-sars2-s antibodies
WO2023056403A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Genentech, Inc. Methods for treatment of hematologic cancers using anti-tigit antibodies, anti-cd38 antibodies, and pd-1 axis binding antagonists
WO2023060156A2 (en) 2021-10-08 2023-04-13 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable cytokine constructs and related compositions and methods
US20230192798A1 (en) 2021-10-08 2023-06-22 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable cytokine constructs and combination methods
TW202333802A (zh) 2021-10-11 2023-09-01 德商拜恩迪克公司 用於肺癌之治療性rna(二)
TW202334186A (zh) 2021-10-13 2023-09-01 美商Cytomx生物製藥公司 三聚體的可活化之細胞介素構築體及相關之組成物及方法
WO2023081471A1 (en) 2021-11-05 2023-05-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Human broadly crossreactive influenza monoclonal antibodies and methods of use thereof
WO2023079057A1 (en) 2021-11-05 2023-05-11 Sanofi Antitumor combinations containing anti-ceacam5 antibody-drug conjugates and anti-vegfr-2 antibodies
WO2023097024A1 (en) 2021-11-24 2023-06-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antibodies against ctla-4 and methods of use thereof
WO2023097119A2 (en) 2021-11-29 2023-06-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods and compositions to modulate riok2
WO2023099683A1 (en) 2021-12-02 2023-06-08 Sanofi Cea assay for patient selection in cancer therapy
WO2023099682A1 (en) 2021-12-02 2023-06-08 Sanofi Ceacam5 adc–anti-pd1/pd-l1 combination therapy
AR127887A1 (es) 2021-12-10 2024-03-06 Hoffmann La Roche Anticuerpos que se unen a cd3 y plap
WO2023114543A2 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Platform for antibody discovery
WO2023114544A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antibodies and uses thereof
TW202342515A (zh) 2021-12-22 2023-11-01 瑞士商Cdr生命股份有限公司 抗c3抗體及其抗原結合片段及其用於治療眼疾病之用途
GB2614309A (en) 2021-12-24 2023-07-05 Stratosvir Ltd Improved vaccinia virus vectors
WO2023131901A1 (en) 2022-01-07 2023-07-13 Johnson & Johnson Enterprise Innovation Inc. Materials and methods of il-1beta binding proteins
TW202340251A (zh) 2022-01-19 2023-10-16 美商建南德克公司 抗notch2抗體及結合物及其使用方法
WO2023150552A1 (en) 2022-02-04 2023-08-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for treatment of neurological disorders
TW202342520A (zh) 2022-02-18 2023-11-01 美商樂天醫藥生技股份有限公司 抗計畫性死亡配體1(pd—l1)抗體分子、編碼多核苷酸及使用方法
EP4238988A1 (en) 2022-03-01 2023-09-06 Consejo Superior De Investigaciones Científicas Antibodies against sars-cov-2 and uses thereof
WO2023172883A1 (en) 2022-03-07 2023-09-14 Alpine Immune Sciences, Inc. Immunomodulatory proteins of variant cd80 polypeptides, cell therapies thereof and related methods and uses
TW202346354A (zh) 2022-03-09 2023-12-01 德商馬克專利公司 抗ceacam5抗體及其結合物及用途
WO2023172968A1 (en) 2022-03-09 2023-09-14 Merck Patent Gmbh Anti-gd2 antibodies, immunoconjugates and therapeutic uses thereof
WO2023175171A1 (en) 2022-03-18 2023-09-21 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Bk polyomavirus antibodies and uses thereof
WO2023178357A1 (en) 2022-03-18 2023-09-21 Evolveimmune Therapeutics, Inc. Bispecific antibody fusion molecules and methods of use thereof
TW202346365A (zh) 2022-03-23 2023-12-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 抗cd20/抗cd3雙特異性抗體及化學療法之組合治療
WO2023183923A1 (en) 2022-03-25 2023-09-28 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable dual-anchored masked molecules and methods of use thereof
WO2023191816A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023192606A2 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Cytomx Therapeutics, Inc. Cd3-binding proteins and methods of use thereof
WO2023192973A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable multispecific molecules and methods of use thereof
WO2023198727A1 (en) 2022-04-13 2023-10-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical compositions of anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies and methods of use
WO2023201299A1 (en) 2022-04-13 2023-10-19 Genentech, Inc. Pharmaceutical compositions of therapeutic proteins and methods of use
WO2023215737A1 (en) 2022-05-03 2023-11-09 Genentech, Inc. Anti-ly6e antibodies, immunoconjugates, and uses thereof
WO2023215498A2 (en) 2022-05-05 2023-11-09 Modernatx, Inc. Compositions and methods for cd28 antagonism
WO2023219613A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023240058A2 (en) 2022-06-07 2023-12-14 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for cancer
WO2023240287A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Bioentre Llc Combinations of ctla4 binding proteins and methods of treating cancer
WO2023245105A1 (en) 2022-06-17 2023-12-21 Genentech, Inc. Use of kosmotropes to enhance yield of an affinity chromatography purification step
WO2024015897A1 (en) 2022-07-13 2024-01-18 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024020432A1 (en) 2022-07-19 2024-01-25 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024020564A1 (en) 2022-07-22 2024-01-25 Genentech, Inc. Anti-steap1 antigen-binding molecules and uses thereof
WO2024030845A1 (en) 2022-08-01 2024-02-08 Cytomx Therapeutics, Inc. Protease-cleavable moieties and methods of use thereof
WO2024030847A1 (en) 2022-08-01 2024-02-08 Cytomx Therapeutics, Inc. Protease-cleavable moieties and methods of use thereof
WO2024030858A1 (en) 2022-08-01 2024-02-08 Cytomx Therapeutics, Inc. Protease-cleavable substrates and methods of use thereof
WO2024030850A1 (en) 2022-08-01 2024-02-08 Cytomx Therapeutics, Inc. Protease-cleavable substrates and methods of use thereof
WO2024030843A1 (en) 2022-08-01 2024-02-08 Cytomx Therapeutics, Inc. Protease-cleavable moieties and methods of use thereof
WO2024039672A2 (en) 2022-08-15 2024-02-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antibodies against msln and methods of use thereof
WO2024039670A1 (en) 2022-08-15 2024-02-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antibodies against cldn4 and methods of use thereof
WO2024044779A2 (en) 2022-08-26 2024-02-29 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies and chimeric antigen receptors specific for delta-like ligand 3 (dll3)
WO2024049949A1 (en) 2022-09-01 2024-03-07 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
WO2024056902A2 (en) 2022-09-16 2024-03-21 Christopher Shaw Compositions and methods for treating neurological diseases
WO2024079078A1 (en) 2022-10-10 2024-04-18 Uniqure France Methods and compositions for treating epilepsy

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816567A (en) * 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
EP0173494A3 (en) 1984-08-27 1987-11-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Chimeric receptors by dna splicing and expression
EP0247091B1 (en) 1985-11-01 1993-09-29 Xoma Corporation Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use
US5246692A (en) 1986-09-05 1993-09-21 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health And Human Services Backbone polysubstituted chelates for forming a metal chelate-protein conjugate
US4831175A (en) 1986-09-05 1989-05-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Backbone polysubstituted chelates for forming a metal chelate-protein conjugate
US5099069A (en) 1986-09-05 1992-03-24 Gansow Otto A Backbone polysubstituted chelates for forming a metal chelate-protein conjugate
USRE38008E1 (en) * 1986-10-09 2003-02-25 Neorx Corporation Methods for improved targeting of antibody, antibody fragments, hormones and other targeting agents, and conjugates thereof
US6893625B1 (en) 1986-10-27 2005-05-17 Royalty Pharma Finance Trust Chimeric antibody with specificity to human B cell surface antigen
IL85035A0 (en) 1987-01-08 1988-06-30 Int Genetic Eng Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same
CA1341235C (en) 1987-07-24 2001-05-22 Randy R. Robinson Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use
US4975278A (en) 1988-02-26 1990-12-04 Bristol-Myers Company Antibody-enzyme conjugates in combination with prodrugs for the delivery of cytotoxic agents to tumor cells
US5439665A (en) * 1988-07-29 1995-08-08 Immunomedics Detection and treatment of infectious and inflammatory lesions
IL162181A (en) 1988-12-28 2006-04-10 Pdl Biopharma Inc A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same
US5460785A (en) 1989-08-09 1995-10-24 Rhomed Incorporated Direct labeling of antibodies and other protein with metal ions
SE8903003D0 (sv) 1989-09-12 1989-09-12 Astra Ab Novel medical use
US5124471A (en) 1990-03-26 1992-06-23 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Bifunctional dtpa-type ligand
JPH06501705A (ja) 1990-11-05 1994-02-24 ブリストル−マイアーズ スクイブ カンパニー 抗−腫瘍抗体及び生物学的活性剤の組合せによる相乗治療
DE4124248A1 (de) 1991-07-22 1993-01-28 Henkel Kgaa Verfahren zur selektiven fettspaltung, dazu geeignete lipasemischung und mikroorganismus
MX9204374A (es) 1991-07-25 1993-03-01 Idec Pharma Corp Anticuerpo recombinante y metodo para su produccion.
NZ243706A (en) 1991-07-25 1994-08-26 Idec Pharma Corp Recombinant monkey antibodies, pharmaceutical compositions
US5686072A (en) 1992-06-17 1997-11-11 Board Of Regents, The University Of Texas Epitope-specific monoclonal antibodies and immunotoxins and uses thereof
US7744877B2 (en) 1992-11-13 2010-06-29 Biogen Idec Inc. Expression and use of anti-CD20 Antibodies
US5736137A (en) * 1992-11-13 1998-04-07 Idec Pharmaceuticals Corporation Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
WO1994011026A2 (en) * 1992-11-13 1994-05-26 Idec Pharmaceuticals Corporation Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human b lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of b cell lymphoma
US5648267A (en) 1992-11-13 1997-07-15 Idec Pharmaceuticals Corporation Impaired dominant selectable marker sequence and intronic insertion strategies for enhancement of expression of gene product and expression vector systems comprising same
US5595721A (en) 1993-09-16 1997-01-21 Coulter Pharmaceutical, Inc. Radioimmunotherapy of lymphoma using anti-CD20
US6306393B1 (en) * 1997-03-24 2001-10-23 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies
US6183744B1 (en) * 1997-03-24 2001-02-06 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies
IL141349A0 (en) 1998-08-11 2002-03-10 Idec Pharma Corp Combination therapies for b-cell lymphomas comprising administration of anti-cd20 anti-body
AU761516B2 (en) 1998-11-09 2003-06-05 Biogen Inc. Chimeric anti-CD20 antibody treatment of patients receiving BMT or PBSC transplants
EP1949910A1 (en) 1998-11-09 2008-07-30 Biogen Idec, Inc. Treatment of chronic lymphocytic leukemia (CLL) using chimeric anti-CD20 antibody.
US8557244B1 (en) 1999-08-11 2013-10-15 Biogen Idec Inc. Treatment of aggressive non-Hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody
EP1286692A4 (en) 2000-04-25 2004-11-17 Idec Pharma Corp INTRATHECAL ADMINISTRATION OF RITUXIMAB FOR THE TREATMENT OF LYMPHOMAS OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM
NZ568769A (en) 2002-10-17 2010-04-30 Genmab As Human monoclonal antibodies against CD20
AR042485A1 (es) 2002-12-16 2005-06-22 Genentech Inc Anticuerpo humanizado que se une al cd20 humano

Also Published As

Publication number Publication date
AU5603294A (en) 1994-06-08
US7422739B2 (en) 2008-09-09
EP1005870A2 (en) 2000-06-07
NL300156I2 (nl) 2004-10-01
PT752248E (pt) 2001-01-31
NO2006011I2 (no) 2011-02-21
PL309002A1 (en) 1995-09-18
EP0752248B1 (en) 2000-09-27
US7381560B2 (en) 2008-06-03
US20030095963A1 (en) 2003-05-22
NO20061095L (no) 1995-07-13
LU91089I2 (fr) 2004-09-16
US6682734B1 (en) 2004-01-27
NO951903L (no) 1995-07-13
DK0752248T3 (da) 2000-11-13
PL174494B1 (pl) 1998-08-31
DE69303494T2 (de) 1997-01-16
NL300156I1 (nl) 2004-09-01
CA2149329A1 (en) 1994-05-26
JP3095175B2 (ja) 2000-10-03
FI952327A0 (fi) 1995-05-12
PL174721B1 (pl) 1998-09-30
EP0752248A1 (en) 1997-01-08
DE69329503D1 (de) 2000-11-02
US5843439A (en) 1998-12-01
BG62386B1 (bg) 1999-10-29
DE122004000036I1 (de) 2005-07-07
NO326271B1 (no) 2008-10-27
ES2152483T3 (es) 2001-02-01
US6399061B1 (en) 2002-06-04
JPH08503468A (ja) 1996-04-16
BG99701A (bg) 1996-02-28
NO951903D0 (no) 1995-05-12
GR3020731T3 (en) 1996-11-30
WO1994011026A3 (en) 1994-08-18
FI952327A (fi) 1995-07-10
NO20061094L (no) 1995-07-13
AU688743B2 (en) 1998-03-19
RU2139731C1 (ru) 1999-10-20
LV11732A (lv) 1997-04-20
DE69329503T2 (de) 2001-05-03
US20020197255A1 (en) 2002-12-26
NO329146B1 (no) 2010-08-30
JP2006262907A (ja) 2006-10-05
FI112033B (fi) 2003-10-31
US5776456A (en) 1998-07-07
LV11732B (en) 1997-10-20
NZ258392A (en) 1997-09-22
US20080089893A9 (en) 2008-04-17
DK0669836T3 (da) 1996-10-14
US20030021781A1 (en) 2003-01-30
ATE196606T1 (de) 2000-10-15
EP1005870B1 (en) 2009-01-21
GR3035119T3 (en) 2001-03-30
EP1005870A3 (en) 2002-10-23
EP0669836B1 (en) 1996-07-03
ES2091684T3 (es) 1996-11-01
NO321137B1 (no) 2006-03-27
CA2149329C (en) 2008-07-15
NO2006011I1 (no) 2006-10-02
US20050186205A1 (en) 2005-08-25
EP0669836A1 (en) 1995-09-06
MD1367C2 (ro) 2000-11-30
ATE139900T1 (de) 1996-07-15
DE69303494D1 (de) 1996-08-08
MD1367B2 (ro) 1999-12-31
JP4203080B2 (ja) 2008-12-24
JP2001010974A (ja) 2001-01-16
WO1994011026A2 (en) 1994-05-26
JP4091235B2 (ja) 2008-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2149329C (en) Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human b lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of b cell lymphoma
CN1607006B (zh) 抗人类b淋巴细胞限制分化抗原的嵌合及放射标记抗体在治疗b细胞淋巴瘤中的应用
US20030147885A1 (en) Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma