KR20210071976A - 아릴 하이드로카본 수용체 길항제 및 사용 방법 - Google Patents

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KR20210071976A
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KR1020217009659A
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앤서니 보이타노
마이클 쿠크
케빈 에이. 곤살베스
메간 호반
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마젠타 테라퓨틱스 인코포레이티드
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Abstract

본 개시는 아릴 하이드로카본 수용체 길항제는 물론 아릴 하이드로카본 수용체 활성을 변형시키고 이들 제제의 존재하에 조혈 줄기 또는 전구 세포를 배양함으로써 조혈 줄기세포를 확장시키는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 개시는 이러한 아릴 하이드로카본 수용체 길항제의 투여에 의해 다양한 병리, 예컨대 암을 치료하는 방법을 제공한다. 또한 본 개시는 확장된 조혈 줄기세포의 투여에 의해 환자에서 다양한 병리를 치료하는 방법을 제공한다. 본 개시는 조혈 줄기세포의 확장에 사용될 수 있는 아릴 하이드로카본 수용체를 함유하는 키트를 추가로 제공한다. 본 개시는 또한 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 아릴 하이드로카본 수용체가 역할을 수행하는 질병을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.

Description

아릴 하이드로카본 수용체 길항제 및 사용 방법
관련 적용분야
본 출원은 2019년 8월 5일 출원된 미국 출원 번호 62/882,838 및 2018년 9월 4일 출원된 62/726,884에 대한 우선권을 주장하며, 이들 각각의 전체 내용은 본원에 참조로 통합된다.
분야
본 개시는, 예를 들어, 조혈 줄기세포의 생체외 확장 및 유지에 유용한 아릴 하이드로카본 수용체 길항제, 아릴 하이드로카본 수용체가 역할을 하는 질병을 치료 또는 예방하는 방법, 및 확장된 조혈 줄기세포의 투여에 의한 다양한 조혈 병리를 치료하는 방법 및 아릴 하이드로카본 수용체 길항제의 투여에 의한 암과 같은 다양한 병리의 치료에 관한 것이다.
배경
조혈 줄기세포는 상당한 치료 잠재력을 가지고 있지만, 이들의 임상적 사용을 방해하는 한계는 이들 세포를 충분한 수로 얻는 것과 관련된 어려움이었다. 특히, 조혈 줄기세포는 생체외 배양 동안 빠르게 분화하여 다능성의 손실에 의해 치료 양식으로서의 조혈 줄기세포(HSC)의 사용을 제한한다.
암은 인간의 건강에 가장 치명적인 위협 중 하나이다. 미국에서 암은 매년 약 130만 명의 신규 환자에게 영향을 미치며, 심장 질환 다음으로 두 번째 주요 사망 원인으로 4명의 사망자 중 약 1명을 차지한다. 또한, 암이 향후 10년 이내에 사망 원인 1위로서 심혈관 질환을 능가할 수 있을 것으로 예상된다. 고형 종양은 이러한 사망의 많은 원인이 된다. 특정 암의 의학적 치료에 상당한 발전이 있었지만, 모든 암의 전체 5년 생존율은 지난 20년 동안 단지 약 10%만 개선되었다. 암 또는 악성 종양은 제어할 수 없는 방식으로 빠르게 전이되고 성장하므로 적시에 발견하고 치료하기가 매우 어렵다.
현재 아릴 하이드로카본 수용체 활성을 조절하는 신규한 제제가 필요하다. 현재 아릴 하이드로카본 수용체 활성을 조절하는 화합물과 같은, 이러한 세포의 다능성 및 조혈 기능을 보존하는 HSC의 생체외 유지, 증식 및 확장을 위한 조성물 및 방법이 필요하다. 현재 암 세포 증식 및 종양 세포 침윤 및 전이를 억제하기 위한 치료학적 조성물 및 이의 방법에 사용하기 위한 신규한 제제, 예컨대 아릴 하이드로카본 수용체 활성을 조절하는 화합물이 필요하다.
개요
본 발명의 개시는 아릴 하이드로카본 수용체 길항제뿐만 아니라 상기 제제의 존재하에서 조혈 줄기세포를 배양함으로써 조혈 줄기세포를 확장시키는 방법을 특징으로 한다. 조혈 줄기세포의 확장에 사용될 수 있는 아릴 하이드로카본 수용체 길항제를 함유하는 키트가 추가로 본원에 기재된다. 또한, 본 발명의 개시는 확장된 조혈 줄기세포의 투여에 의해 환자에서 다양한 조혈 병리를 치료하는 방법을 제공한다. 환자는 예를 들어, 혈색소병증 또는 조혈 계통의 세포의 또 다른 질병으로 고통받지 않을 수 있고, 이에 따라 조혈 줄기세포 이식을 필요로 한다. 본원에 기재된 바와 같이, 조혈 줄기세포는 조혈 계열의 다수의 세포 유형으로 분화할 수 있고, 환자에게 결핍된 혈액 세포 유형을 채우거나 재구성시키기 위해 환자에 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 개시는 다양한 조혈 질환, 예를 들어, 특히 혈액암, 낫 적혈구 빈혈, 지중해빈혈, 판코니 빈혈, 비스코트-올드리치 증후군, 아데노신 데아미나제 결핍-중증 복합 면역결핍, 이염색백색질장애, 다이아몬드-블랙판 빈혈 및 슈바크만-다이아몬드 증후군, 인간 면역결핍 바이러스 감염, 및 후천성 면역 결핍 증후군을 치료하는 방법을 제공한다.
제1 양태에서, 본 개시는 하기 화학식 (I)로 나타내는 아릴 하이드로카본 수용체(AHR) 조절제 화합물 또는 이의 염을 특징으로 한다:
Figure pct00001
(I),
상기 식에서,
A는 6 내지 14원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 14원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리이며;
b는 0 또는 1이며;
B는 6 내지 14원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 14원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리이며;
Lb는 공유 결합, *-O-**, *-NRbb-**, *-NRbbC(O)NRbb-**, *-C(O)-**, *-SO2-**, *=N-**, *-N=**, *=N-C(O)-**, *-C(O)-N=**, *-O-Rba-**, *-Rba-O-**, *-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-**, *-NRbb-Rba-(O)-**, *-O-Rba-NRbb-**, *-NRbb-Rba-**, *-Rba-NRbb-**, *-S-Rba-**, *-Rba-S-**, *-SO2-Rba-**, *-Rba-SO2-**, *-NRbb-N=CRbb-**, *-CRbb=N-NRbb-**, *-C(O)NRbb-N=CRbb-**, *-CRbb=N-NRbbC(O)-**, *-O-Rba-C(O)NRbb-**, *NRbbC(O)-Rba-O-**, *-NRbb-Rba-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-Rba-NRbb-**, *-NRbbC(O)O-Rba-**, *-Rba-OC(O)NRbb-**, *-Rba-NRbb-Rba-C(O)NRbb-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-NRbbC(O)-Rba-NRbb-Rba-**이며, 여기에서 *는 Lb와 A 사이의 결합을 의미하며, **는 Lb와 B 사이의 결합을 의미하며;
각각의 Rba는 독립적으로 H, 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORbaa, -NRbaaRbaa로 치환되거나 비치환되는 C1-C3 알킬이며, 여기에서 각각의 Rbaa는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
각각의 Rbb는 독립적으로 H, -C(O)Rbba, 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORbba 또는 -NRbbaRbba로 치환되거나 비치환되는 6 내지 10원의 아릴이며, 여기에서 각각의 Rbba는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
c는 0 또는 1이며;
C는 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리이며;
Lc는 공유 결합, *-NRcb-**, *-Rca-**, *-C(O)-**, *-SO2-**, *-N=CRcb-**, *-CRcb=N-**, *-C(O)NRcb-**, *-NRcbC(O)-**, *-S-Rca-**, *-Rca-S-**, *-O-Rca-**, *-Rca-O-**, *-C(O)NRcbNRcbC(O)-**이며, 여기에서 *는 Lc와 A 사이의 결합을 의미하며, **는 Lc와 C 사이의 결합을 의미하며;
각각의 Rca는 독립적으로 H, 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORcaa 또는 -NRcaaRcaa로 치환되거나 비치환되는 C1-C3 알킬이며, 여기에서 각각의 Rcaa는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
각각의 Rcb는 독립적으로 H, -C(O)Rcba, 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORcba 또는 -NRcbaRcba로 치환되거나 비치환되는 6 내지 10원의 아릴이며, 여기에서 각각의 Rcba는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
c가 1일 경우, b는 1이며;
b가 0이며, c가 0일 경우, A는 14원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 12 내지 14원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 트리사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, b는 1이며, c는 0이다.
일부 구체예에서, A는 벤젠, 피리딘, 티아졸, 피페라진, 피리미딘, 1,2,3-트리아졸, 피라졸, 푸란, 이속사졸, 4H-피리다진, 티오펜, 옥사졸, 및 2H-피리딘으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, A는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다:
Figure pct00002
,
Figure pct00003
,
Figure pct00004
,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
, 및
Figure pct00014
.
일부 구체예에서, A는 벤조[d][1,2,3]트리아졸, 티에노[2,3-b]피리딘, 이미다조[1,2-a]피리딘, 퀴놀론, 피리도[1,2-a]피리미딘, 6,7-디하이드로-5H-티아졸로[4,5-b]피리딘, 벤조[d]이미다졸, 이소인돌린, 벤조[d]이소티아졸, 벤조[d]티아졸, 벤조[b]티오펜, 인돌린 및 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, A는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리이다:
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
, 및
Figure pct00027
.
일부 구체예에서, A는 4H-피리도[1,2-a]티에노[2,3-d]피리미딘, 2,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸, 9,10-디하이드로페난트렌, 2,4-디하이드로인데노[1,2-c]피라졸, 1,4-디하이드로피리도[1,2-a]피롤로[2,3-d]피리미딘 및 4,5-디하이드로티에노[3,2-c]퀴놀론으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 트리사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, A는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 트리사이클릭 고리이다:
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
, 및
Figure pct00033
.
일부 구체예에서, A는 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되는 2개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 트리사이클릭 13원 고리이다.
일부 구체예에서, B는 벤젠, 피리딘, 피라졸, 티오펜, 1,2,3-트리아졸, 피리미딘, 피롤, 이미다졸, 피라진, 피롤리딘, 2,3-디하이드로피롤, 2,3-디하이드로티아졸, 1,2,3,4-테트라하이드로피리딘, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘, 이속사졸 및 1,3,4-옥사디아졸로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, B는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다:
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
, 및
Figure pct00049
.
일부 구체예에서, B는 퀴놀론, 벤조[d]이미다졸, 벤조[d]옥사졸, 인돌린, 티에노[2,3-d]피리미딘, 벤조[d]이소티아졸, 인돌, 나프탈렌 및 벤조푸란으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, B는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다:
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
, 및
Figure pct00058
.
일부 구체예에서, B는 치환되거나 비치환되는 트리사이클릭 디벤조[b,d]푸란이다.
일부 구체예에서, B는 치환되거나 비치환되는
Figure pct00059
이다.
일부 구체예에서, C는 벤젠, 이속사졸, 피리다진, 티아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 피리딘, 피라졸, 피롤, 티오펜, 피리미딘, 모르폴린, 푸란 및 피페리딘으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, C는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다:
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
, 및
Figure pct00072
.
일부 구체예에서, C는 치환되거나 비치환되는 벤젠이다.
일부 구체예에서, C는 치환되거나 비치환되는
Figure pct00073
이다.
일부 구체예에서, C는 벤조[d]옥사졸, 이미다조[1,2-a]피리딘, 퀴나졸린, 인돌, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 벤조[d]이미다졸 및 벤조[d]티아졸로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, C는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리이다:
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
, 및
Figure pct00080
.
일부 구체예에서, Lb는 공유 결합, *-O-**, *-NH-**, *-NHC(O)NH-**, *-C(O)-**, *-SO2-**, *=N-**, *-C(O)-N=**, *-OCH2-**, *-C(O)NH-**, *-NRbbC(O)-**, *-NH(CH2)2O-**, *-NH-Rba-**, *-Rba-NRbb-**, *-SCH2-**, *-SO2CH2-**, *-NH-N=CRbb-**, *-C(O)NH-N=CH-**, *-OCH2C(O)NH-**, *-NHC(O)CH2NH-**, *-NHC(O)OCH2-** 또는 *-CH2N(CH3)CH2C(O)NHC(O)NH-**이다.
일부 구체예에서, Lb는 공유 결합 또는 *-C(O)NH-**이다.
일부 구체예에서, Lb는 공유 결합이다.
일부 구체예에서, Lb는 *-C(O)NH-**이다.
일부 구체예에서, Lc는 공유 결합, *-NH-**, C1-C3 알킬, *-C(O)-**, *-N=CH2-**, *-C(O)NH-**, *-SO2-**, *-SCH2-**, 또는 *-OCH2-**이다.
일부 구체예에서, Lc는 공유 결합이다.
일부 구체예에서, A는 -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -N(R)2, -OR, -SR, -C(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, -NRS(O)2R, 할로, 옥소, =NOR, -NROH, C3-C6 사이클로알킬, -S(CH2)nF, -S(O)2R, -C(O)R, -C(O)OR, -N(R)C(O)R, -OC(O)N(R)2, -(CH2)nN(R)C(O)R, N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴, 할로겐 또는 NO2로 치환되거나 비치환되는 페닐 및 C2-C6 알키닐, 할로겐 또는 -OR로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환되며, 여기에서 각각의 R은 H, -C(O)C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리, 및 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 n은 독립적으로 1 내지 4의 정수이다.
일부 구체예에서, A는 -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -N(R)2, -OR, -SR, -C(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, 할로, 옥소, C3-C6 사이클로알킬, -S(CH2)nF, -S(O)2R, -C(O)R, -C(O)OR, -N(R)C(O)R, -OC(O)N(R)2, -(CH2)nN(R)C(O)R, 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 페닐, 및 할로겐 또는 -OR로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환되며, 여기에서 각각의 R은 H, C3-C6 사이클로알킬, 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리, 및 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 n은 독립적으로 1 내지 4의 정수이다.
일부 구체예에서, B는 -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -N(R)2, -OR, -SR, -C(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, -NRS(O)2R, 할로, 옥소, =NOR, -NROH, C3-C6 사이클로알킬, -S(CH2)nF, -S(O)2R, -C(O)R, -C(O)OR, -N(R)C(O)R, -OC(O)N(R)2, -(CH2)nN(R)C(O)R, N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴, 할로겐 또는 NO2로 치환되거나 비치환되는 페닐, 및 C2-C6 알키닐, 할로겐, 또는 -OR로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환되며, 여기에서 각각의 R은 H, -C(O)C1-C6알킬, C3-C6 사이클로알킬, 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리, 및 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 n은 독립적으로 1 내지 4의 정수이다.
일부 구체예에서, B는 -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -N(R)2, -OR, -SR, -C(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, 할로, 옥소, C3-C6 사이클로알킬, -S(CH2)nF, -S(O)2R, -C(O)R, -C(O)OR, -N(R)C(O)R, -OC(O)N(R)2, -(CH2)nN(R)C(O)R, 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 페닐, 및 할로겐 또는 -OR로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환되며, 여기에서 각각의 R은 H, C3-C6 사이클로알킬, 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리, 및 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 n은 독립적으로 1 내지 4의 정수이다.
일부 구체예에서, C는 -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -N(R)2, -OR, -SR, -C(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, -NRS(O)2R, 할로, 옥소, =NOR, -NROH, C3-C6 사이클로알킬, -S(CH2)nF, -S(O)2R, -C(O)R, -C(O)OR, -N(R)C(O)R, -OC(O)N(R)2, -(CH2)nN(R)C(O)R, N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴, 할로겐 또는 NO2로 치환되거나 비치환되는 페닐, 및 C2-C6 알키닐, 할로겐, 또는 -OR로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환되며, 여기에서 각각의 R은 H, -C(O)C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리 및 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 n은 독립적으로 1 내지 4의 정수이다.
일부 구체예에서, C는 -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -N(R)2, -OR, -SR, -C(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, 할로, 옥소, C3-C6 사이클로알킬, -S(CH2)nF, -S(O)2R, -C(O)R, -C(O)OR, -N(R)C(O)R, -OC(O)N(R)2, -(CH2)nN(R)C(O)R, 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 페닐, 및 할로겐 또는 -OR로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환되며, 여기에서 각각의 R은 H, C3-C6 사이클로알킬, 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리, 및 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 n은 독립적으로 1 내지 4의 정수이다.
일부 구체예에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (Ia) 또는 이의 염으로 나타내는 화합물을 특징으로 한다:
Figure pct00081
(Ia)
상기 식에서,
A는 6 내지 14원 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 14원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리이며;
B는 6 내지 14원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 14원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리이며;
c는 0 또는 1이며;
C는 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리이며;
Lc는 공유 결합, *-NRcb-**, *-Rca-**, *-C(O)-**, *-SO2-**, *-N=CRcb-**, *-CRcb=N-**, *-C(O)NRcb-**, *-NRcbC(O)-**, *-S-Rca-**, *-Rca-S-**, *-O-Rca-**, *-Rca-O-**, *-C(O)NRcbNRcbC(O)-**이며, 여기에서 *는 Lc와 A 사이의 결합을 의미하며, **는 Lc와 C 사이의 결합을 의미하며;
각각의 Rca는 독립적으로 H, 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORcaa 또는 -NRcaaRcaa로 치환되거나 비치환되는 C1-C3 알킬이며, 여기에서 각각의 Rcaa는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
각각의 Rcb는 독립적으로 H, -C(O)Rcba, 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORcba 또는 -NRcbaRcba로 치환되거나 비치환되는 6 내지 10원의 아릴이며, 여기에서 각각의 Rcba는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내며, A는 벤젠, 피리딘, 티아졸, 1,2,3-트리아졸, 피라졸, 푸란, 이속사졸, 4H-피리다진, 티오펜, 옥사졸, 2H-피리딘, 티아졸, 피롤 및 피리디논으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내며, A는 벤젠, 피리딘, 티아졸, 1,2,3-트리아졸, 피라졸, 푸란, 이속사졸, 4H-피리다진, 티오펜, 옥사졸, 및 2H-피리딘으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내며, A는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다:
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
, 및
Figure pct00095
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내며, A는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다:
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
, 및
Figure pct00106
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내며, A는 벤조[d][1,2,3]트리아졸, 티에노[2,3-b]피리딘, 이미다조[1,2-a]피리딘, 퀴놀론, 피리도[1,2-a]피리미딘, 6,7-디하이드로-5H-티아졸로[4,5-b]피리딘, 벤조[d]이미다졸, 이소인돌린, 벤조[d]이소티아졸, 벤조[d]티아졸, 벤조[b]티오펜, 인돌린, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘, 나프탈렌, 티에노[3,2-d]이미다졸, 이미다조[1,5-a]피리딘, 티에네오[3,2-d]피라졸, 인돌, 2,3-디하이드로-1H-인덴, 5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜, 및 2,3-디하이드로벤조푸란으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내며, A는 벤조[d][1,2,3]트리아졸, 티에노[2,3-b]피리딘, 이미다조[1,2-a]피리딘, 퀴놀론, 피리도[1,2-a]피리미딘, 6,7-디하이드로-5H-티아졸로[4,5-b]피리딘, 벤조[d]이미다졸, 이소인돌린, 벤조[d]이소티아졸, 벤조[d]티아졸, 벤조[b]티오펜, 인돌린 및 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내며, A는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리이다:
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
,
Figure pct00113
,
Figure pct00114
,
Figure pct00115
,
Figure pct00116
,
Figure pct00117
,
Figure pct00118
,
Figure pct00119
,
Figure pct00120
,
Figure pct00121
,
Figure pct00122
,
Figure pct00123
,
Figure pct00124
,
Figure pct00125
,
Figure pct00126
, 및
Figure pct00127
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내며, A는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리이다:
Figure pct00128
,
Figure pct00129
,
Figure pct00130
,
Figure pct00131
,
Figure pct00132
,
Figure pct00133
,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00137
,
Figure pct00138
,
Figure pct00139
, 및
Figure pct00140
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내며, A는 4H-피리도[1,2-a]티에노[2,3-d]피리미딘, 4H-피리도[1,2-a]피롤로[2,3-d]피리미딘, 2,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸, 3H-벤즈[e]인돌 및 6,7,8,9=테트라하이드로티에노[2,3-c]이소퀴놀린으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 트리사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내며, A는 4H-피리도[1,2-a]티에노[2,3-d]피리미딘, 4H-피리도[1,2-a]피롤로[2,3-d]피리미딘 및 2,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 트리사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내며, A는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 트리사이클릭 고리이다:
Figure pct00141
,
Figure pct00142
,
Figure pct00143
,
Figure pct00144
, 및
Figure pct00145
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내며, A는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 트리사이클릭 고리이다:
Figure pct00146
,
Figure pct00147
, 및
Figure pct00148
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내며, B는 벤젠, 피리딘, 피라졸, 티오펜, 피리미딘, 티아졸, 이속사졸, 이미다졸, 1,2,4-트리아졸, 1,3,4-트리아졸, 피리딘-2-온 및 피란-2-온으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내며, B는 벤젠, 피리딘, 피라졸 및 티오펜으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내며, B는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다:
Figure pct00149
,
Figure pct00150
,
Figure pct00151
,
Figure pct00152
,
Figure pct00153
,
Figure pct00154
,
Figure pct00155
,
Figure pct00156
,
Figure pct00157
,
Figure pct00158
,
Figure pct00159
, 및
Figure pct00160
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내며, B는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다:
Figure pct00161
,
Figure pct00162
,
Figure pct00163
, 및
Figure pct00164
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내며, B는 인돌린, 퀴놀론, 벤조[d]이미다졸, 벤조[d]옥사졸, 벤조[b]티오펜, 벤조[d]티아졸, 나프탈렌, 퀴놀론, 4H-크로멘-4-온, 5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜 및 7,8-2H-1-퀴놀린-2,5(6H)-디온으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내며, B는 인돌린, 퀴놀론, 벤조[d]이미다졸, 및 벤조[d]옥사졸로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내며, B는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리이다:
Figure pct00165
,
Figure pct00166
,
Figure pct00167
,
Figure pct00168
,
Figure pct00169
,
Figure pct00170
,
Figure pct00171
,
Figure pct00172
,
Figure pct00173
,
Figure pct00174
.
Figure pct00175
, 및
Figure pct00176
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내며, B는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리이다:
Figure pct00177
,
Figure pct00178
,
Figure pct00179
, 및
Figure pct00180
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내며, B는 치환되거나 비치환되는 디벤조[b,d]푸란이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내며, B는 치환되거나 비치환되는
Figure pct00181
이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내며, Lc는 공유 결합, *-NH-**, 및 C1-C3 알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내며, C는 벤젠, 이속사졸, 피리다진, 티아졸, 피라졸, 이미다졸, 피리미딘, 피리딘, 모르폴린 및 이미다졸리딘-2,4-디온으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내며, C는 벤젠, 이속사졸, 피리다진 및 티아졸로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내며, C는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다:
Figure pct00182
,
Figure pct00183
,
Figure pct00184
,
Figure pct00185
,
Figure pct00186
,
Figure pct00187
,
Figure pct00188
,
Figure pct00189
,
Figure pct00190
, 및
Figure pct00191
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내며, C는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다:
Figure pct00192
,
Figure pct00193
,
Figure pct00194
, 및
Figure pct00195
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내며, C는 치환되거나 비치환되는 벤조[d]옥사졸이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내며, C는 치환되거나 비치환되는
Figure pct00196
이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내며, A, B, 또는 A와 B 둘 모두는 치환되거나 비치환되는 벤젠이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내며, A, B, 또는 A와 B 둘 모두는 치환되거나 비치환되는
Figure pct00197
이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내며, A 또는 B는 치환되거나 비치환되는 티오펜이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내며, A 또는 B는 치환되거나 비치환되는
Figure pct00198
이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내며, c는 0이다.
일부 구체예에서, 화학식 (Ia)로 나타내는 화합물은 하기 표 1의 화합물 또는 이의 염이다.
일부 구체예에서, 화합물은 하기 표 1의 화합물 또는 이의 염이다:
표 1: AHR 길항제
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
일부 구체예에서, 화학식 (Ia)로 나타내는 화합물은 하기 표 1A의 화합물 또는 이의 염이다.
일부 구체예에서, 화합물은 하기 표 1A의 화합물 또는 이의 염이다:
표 1A: AHR 길항제
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
일부 구체예에서, 화학식 (Ia)로 나타내는 화합물은 하기 표 1B의 화합물 또는 이의 염이다.
일부 구체예에서, 화합물은 하기 표 1B의 화합물 또는 이의 염이다:
표 1B: AHR 길항제
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
일부 구체예에서, 본 개시내용은 A가
Figure pct00210
이며, 여기에서 각각의
Figure pct00211
은 독립적으로 A 및 수소, -Lb-B, -Lc-C 또는 치환기 사이의 결합을 의미하는 화합물을 특징으로 한다.
일부 구체예에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (Ib)로 나타내는 화합물 또는 이의 염을 특징으로 한다:
Figure pct00212
(Ib)
상기 식에서,
B는 6 내지 14원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 14원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리이며;
Lb는 공유 결합, *-O-**, *-NRbb-**, *-NRbbC(O)NRbb-**, *-C(O)-**, *-SO2-**, *=N-**, *-N=**, *=N-C(O)-**, *-C(O)-N=**, *-O-Rba-**, *-Rba-O-**, *-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-**, *-NRbb-Rba-(O)-**, *-O-Rba-NRbb-**, *-NRbb-Rba-**, *-Rba-NRbb-**, *-S-Rba-**, *-Rba-S-**, *-SO2-Rba-**, *-Rba-SO2-**, *-NRbb-N=CRbb-**, *-CRbb=N-NRbb-**, *-C(O)NRbb-N=CRbb-**, *-CRbb=N-NRbbC(O)-**, *-O-Rba-C(O)NRbb-**, *NRbbC(O)-Rba-O-**, *-NRbb-Rba-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-Rba-NRbb-**, *-NRbbC(O)O-Rba-**, *-Rba-OC(O)NRbb-**, *-Rba-NRbb-Rba-C(O)NRbb-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-NRbbC(O)-Rba-NRbb-Rba-**이며, 여기에서 *는 Lb와 티아졸 탄소 사이의 결합을 의미하며, **는 Lb와 B 사이의 결합을 의미하며;
각각의 Rba는 독립적으로 H, 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORbaa, -NRbaaRbaa로 치환되거나 비치환되는 C1-C3 알킬이며, 여기에서 각각의 Rbaa는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
각각의 Rbb는 독립적으로 H, -C(O)Rbba, 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORbba 또는 -NRbbaRbba로 치환되거나 비치환되는 6 내지 10원의 아릴이며, 여기에서 각각의 Rbba는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
R1b는 수소 또는 -Lc-C이며;
R2b는 수소, 치환되거나 비치환되는 피라졸 고리, 또는 CONR3bR4b이며, 여기에서 각각의 R3b 및 R4b는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이며;
C는 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리이며;
Lc는 공유 결합, *-NRcb-**, *-Rca-**, *-C(O)-**, *-SO2-**, *-N=CRcb-**, *-CRcb=N-**, *-C(O)NRcb-**, *-NRcbC(O)-**, *-S-Rca-**, *-Rca-S-**, *-O-Rca-**, *-Rca-O-**, *-C(O)NRcbNRcbC(O)-**이며, 여기에서 *는 Lc와 티아졸 탄소 사이의 결합을 의미하며, **는 Lc와 C 사이의 결합을 의미하며;
각각의 Rca는 독립적으로 H, 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORcaa 또는 -NRcaaRcaa로 치환되거나 비치환되는 C1-C3 알킬이며, 여기에서 각각의 Rcaa는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
각각의 Rcb는 독립적으로 H, -C(O)Rcba 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORcba 또는 -NRcbaRcba로 치환되거나 비치환되는 6 내지 10원의 아릴이며, 여기에서 각각의 Rcba는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
R1b 및 R2b는 둘 모두가 수소는 아니다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ib)로 나타내며, R1b는 수소이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ib)로 나타내며, B는 벤젠, 피리딘, 2,3-디하이드로피롤, 1,2,3-트리아졸, 피롤리딘, 티오펜, 피페라진, 이미다졸, 테트라졸, 피롤리딘-2-온 및 1,2-디하이드로-3H-피롤-3-온으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ib)로 나타내며, B는 벤젠, 피리딘, 2,3-디하이드로피롤, 1,2,3-트리아졸, 피롤리딘 및 티오펜으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ib)로 나타내며, B는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다:
Figure pct00213
,
Figure pct00214
,
Figure pct00215
,
Figure pct00216
,
Figure pct00217
,
Figure pct00218
,
Figure pct00219
,
Figure pct00220
,
Figure pct00221
,
Figure pct00222
, 및
Figure pct00223
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ib)로 나타내며, B는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다:
Figure pct00224
,
Figure pct00225
,
Figure pct00226
,
Figure pct00227
,
Figure pct00228
, 및
Figure pct00229
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ib)로 나타내며, B는 벤조[d]이소옥사졸, 2,3-디하이드로벤조푸란 및 이미다조[1,2-a]피리딘으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ib)로 나타내며, B는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다:
Figure pct00230
,
Figure pct00231
, 및
Figure pct00232
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ib)로 나타내며, Lb는 공유 결합, *-NH-** 및 *-NRbbC(O)-**로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ib)로 나타내며, Lb는 공유 결합이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ib)로 나타내며, R1b는 -Lc-C이며, Lc는 공유 결합이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ib)로 나타내며, R1b는 -Lc-C이며, C는 벤젠, 피리딘, 피롤, 피라졸, 1,3,4-옥사디아졸, 4H-1,2,4-트리아졸, 티오펜, 1H-1,2,4-트리아졸, 1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 및 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ib)로 나타내며, R1b는 -Lc-C이며, C는 벤젠, 피리딘, 피롤, 피라졸, 및 1,3,4-옥사디아졸로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ib)로 나타내며, R1b는 -Lc-C이며, C는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다:
Figure pct00233
,
Figure pct00234
,
Figure pct00235
,
Figure pct00236
,
Figure pct00237
,
Figure pct00238
,
Figure pct00239
,
Figure pct00240
,
Figure pct00241
, 및
Figure pct00242
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ib)로 나타내며, R1b는 -Lc-C이며, C는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다:
Figure pct00243
,
Figure pct00244
,
Figure pct00245
,
Figure pct00246
, 및
Figure pct00247
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ib)로 나타내며, R1b는 -Lc-C이며, C는 이미다조[1,2-a]피리딘, 벤조[d]이미다졸, 인돌린, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 옥타하이드로-1H-벤조[d]이미다졸 및 옥타하이드로-2h-벤조[d]이미다졸-2-온으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ib)로 나타내며, R1b는 -Lc-C이며, C는 이미다조[1,2-a]피리딘 및 벤조[d]이미다졸로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ib)로 나타내며, R1b는 -Lc-C이며, C는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리이다:
Figure pct00248
,
Figure pct00249
,
Figure pct00250
,
Figure pct00251
,
Figure pct00252
, 및
Figure pct00253
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ib)로 나타내며, R1b는 -Lc-C이며, C는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리이다:
Figure pct00254
및
Figure pct00255
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ib)로 나타내며, R1b는 -Lc-C이며, B 및 C 둘 모두는 벤젠 및 피리딘으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ib)로 나타내며, R1b는 -Lc-C이며, B 및 C 둘 모두는 하기로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다:
Figure pct00256
및
Figure pct00257
.
일부 구체예에서, 화학식 (Ib)로 나타내는 화합물은 하기 표 2의 화합물 또는 이의 염이다.
일부 구체예에서, 화합물은 하기 표 2의 화합물 또는 이의 염이다:
표 2: AHR 길항제
Figure pct00258
Figure pct00259
일부 구체예에서, 화학식 (Ib)로 나타내는 화합물은 하기 표 2A의 화합물 또는 이의 염이다.
일부 구체예에서, 화합물은 하기 표 2A의 화합물 또는 이의 염이다:
표 2A: AHR 길항제
Figure pct00260
Figure pct00261
일부 구체예에서, 화학식 (Ib)로 나타내는 화합물은 하기 표 2의 화합물 또는 이의 염이다.
일부 구체예에서, 화합물은 하기 표 2B의 화합물 또는 이의 염이다:
표 2B: AHR 길항제
Figure pct00262
Figure pct00263
일부 구체예에서, 본 개시내용은 A가
Figure pct00264
이며, 여기에서 각각의
Figure pct00265
은 독립적으로 A 및 수소, -Lb-B, -Lc-C, 또는 치환기 사이의 결합을 의미하는 화합물을 특징으로 한다.
일부 구체예에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (Ic)에 의해 나타내는 화합물 또는 이의 염을 특징으로 한다:
Figure pct00266
(Ic)
상기 식에서,
B는 6 내지 14원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 14원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리이며;
Lb는 공유 결합, *-O-**, *-NRbb-**, *-NRbbC(O)NRbb-**, *-C(O)-**, *-SO2-**, *=N-**, *-N=**, *=N-C(O)-**, *-C(O)-N=**, *-O-Rba-**, *-Rba-O-**, *-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-**, *-NRbb-Rba-(O)-**, *-O-Rba-NRbb-**, *-NRbb-Rba-**, *-Rba-NRbb-**, *-S-Rba-**, *-Rba-S-**, *-SO2-Rba-**, *-Rba-SO2-**, *-NRbb-N=CRbb-**, *-CRbb=N-NRbb-**, *-C(O)NRbb-N=CRbb-**, *-CRbb=N-NRbbC(O)-**, *-O-Rba-C(O)NRbb-**, *NRbbC(O)-Rba-O-**, *-NRbb-Rba-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-Rba-NRbb-**, *-NRbbC(O)O-Rba-**, *-Rba-OC(O)NRbb-**, *-Rba-NRbb-Rba-C(O)NRbb-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-NRbbC(O)-Rba-NRbb-Rba-**이며, 여기에서 *는 Lb와 피페라진 질소 사이의 결합을 의미하며, **는 Lb와 B 사이의 결합을 의미하며;
각각의 Rba는 독립적으로 H 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORbaa, -NRbaaRbaa로 치환되거나 비치환되는 C1-C3 알킬이며, 여기에서 각각의 Rbaa는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
각각의 Rbb는 독립적으로 H, -C(O)Rbba, 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORbba, 또는 -NRbbaRbba로 치환되거나 비치환되는 6 내지 10원의 아릴이며, 여기에서 각각의 Rbba는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
R1c는 -Lc-C, C(O)R2a, 또는 C(O)OR2a이며, 여기에서 각각의 R2a는 C1-C6 알킬이며;
C는 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리이며;
Lc는 공유 결합, *-NRcb-**, *-Rca-**, *-C(O)-**, *-SO2-**, *-N=CRcb-**, *-CRcb=N-**, *-C(O)NRcb-**, *-NRcbC(O)-**, *-S-Rca-**, *-Rca-S-**, *-O-Rca-**, *-Rca-O-**, *-C(O)NRcbNRcbC(O)-**이며, 여기에서 *는 Lc와 피페라진 질소 사이의 결합을 의미하며, **는 Lc와 C 사이의 결합을 의미하며;
각각의 Rca는 독립적으로 H 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORcaa 또는 -NRcaaRcaa로 치환되거나 비치환되는 C1-C3 알킬이며, 여기에서 각각의 Rcaa는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
각각의 Rcb는 독립적으로 H, -C(O)Rcba 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORcba 또는 -NRcbaRcba로 치환되거나 비치환되는 6 내지 10원의 아릴이며, 여기에서 각각의 Rcba는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ic)로 나타내며, R1c는 C(O)CH3 및 C(O)OCH2CH3로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ic)로 나타내며, B는 벤젠, 피리미딘, 피리딘, 티오펜, 1,3,5-트리아진, 1,3,4-티아디아졸, 4,5-디하이드로티아졸 및 티아졸-4(5H)-온으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ic)로 나타내며, B는 벤젠, 피리미딘, 피리딘, 및 티오펜으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ic)로 나타내며, B는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다:
Figure pct00267
,
Figure pct00268
,
Figure pct00269
,
Figure pct00270
,
Figure pct00271
,
Figure pct00272
,
Figure pct00273
, 및
Figure pct00274
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ic)로 나타내며, B는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다:
Figure pct00275
,
Figure pct00276
,
Figure pct00277
, 및
Figure pct00278
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ic)로 나타내며, B는 벤조[d]이소티아졸, 티에노[2,3-d]피리미딘, 프테리딘, [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린, 7,8-디하이드로퀴나졸린-5(6H)-온 및 4a,6,7,7a.-테트라하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ic)로 나타내며, B는 벤조[d]이소티아졸 및 티에노[2,3-d]피리미딘으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ic)로 나타내며, B는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리이다:
Figure pct00279
,
Figure pct00280
,
Figure pct00281
,
Figure pct00282
,
Figure pct00283
,
Figure pct00284
, 및
Figure pct00285
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ic)로 나타내며, B는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리이다:
Figure pct00286
및
Figure pct00287
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ic)로 나타내며, Lb는 공유 결합 및 *-SO2-**로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ic)로 나타내며, Lb는 공유 결합이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ic)로 나타내며, R1c는 -Lc-C이며, Lc는 공유 결합, *-C(O)-**, *-N=CH2-**, *-C(O)NH-**로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ic)로 나타내며, R1a는 -Lc-C이며, C는 벤젠, 피리미딘, 티아졸, 피리딘, 피리다진, 4,5-디하이드로티아졸, 2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진, 1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 및 2,4-디메틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ic)로 나타내며, R1a는 -Lc-C이며, C는 벤젠, 피리미딘 및 티아졸로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ic)로 나타내며, R1a는 -Lc-C이며, C는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다:
Figure pct00288
,
Figure pct00289
,
Figure pct00290
,
Figure pct00291
,
Figure pct00292
,
Figure pct00293
,
Figure pct00294
,
Figure pct00295
, 및
Figure pct00296
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ic)로 나타내며, R1a는 -Lc-C이며, C는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다:
Figure pct00297
,
Figure pct00298
, 및
Figure pct00299
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ic)로 나타내며, R1a는 -Lc-C이며, C는 퀴나졸린 및 인돌로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ic)로 나타내며, R1a는 -Lc-C이며, C는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리이다:
Figure pct00300
및
Figure pct00301
.
일부 구체예에서, 화학식 (Ic)로 나타내는 화합물은 하기 표 3의 화합물 또는 이의 염이다.
일부 구체예에서, 화합물은 하기 표 3의 화합물 또는 이의 염이다:
표 3: AHR 길항제
Figure pct00302
Figure pct00303
일부 구체예에서, 화학식 (Ic)로 나타내는 화합물은 하기 표 3A의 화합물 또는 이의 염이다.
일부 구체예에서, 화합물은 하기 표 3A의 화합물 또는 이의 염이다:
표 3A: AHR 길항제
Figure pct00304
Figure pct00305
일부 구체예에서, 화학식 (Ic)로 나타내는 화합물은 하기 표 3B의 화합물 또는 이의 염이다.
일부 구체예에서, 화합물은 하기 표 3B의 화합물 또는 이의 염이다:
표 3B: AHR 길항제
Figure pct00306
일부 구체예에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (Id1) 또는 화학식 (Id2)로 나타내는 화합물을 특징으로 한다:
Figure pct00307
(Id1)
Figure pct00308
(Id2)
상기 식에서,
A는 6 내지 14원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 14원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리이며;
B는 6 내지 14원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 14원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리이며;
c는 0 또는 1이며;
C는 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리이며;
Lc는 공유 결합, *-NRcb-**, *-Rca-**, *-C(O)-**, *-SO2-**, *-N=CRcb-**, *-CRcb=N-**, *-C(O)NRcb-**, *-NRcbC(O)-**, *-S-Rca-**, *-Rca-S-**, *-O-Rca-**, *-Rca-O-**, *-C(O)NRcbNRcbC(O)-**이며, 여기에서 *는 Lc와 A 사이의 결합을 의미하며, **는 Lc와 C 사이의 결합을 의미하며;
각각의 Rca는 독립적으로 H 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORcaa 또는 -NRcaaRcaa로 치환되거나 비치환되는 C1-C3 알킬이며, 여기에서 각각의 Rcaa는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
각각의 Rcb는 독립적으로 H, -C(O)Rcba, 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORcba 또는 -NRcbaRcba로 치환되거나 비치환되는 6 내지 10원의 아릴이며, 여기에서 각각의 Rcba는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
R1d는 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Id) 또는 화학식 (Id2)로 나타내며, c는 1이며, Lc는 공유 결합이며, C는 벤젠 및 피리딘으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Id1) 또는 화학식 (Id2)로 나타내며, c는 1이며, Lc는 공유 결합이며, C는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다:
Figure pct00309
및
Figure pct00310
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Id1) 또는 화학식 (Id2)로 나타내며, B는 벤젠 및 푸란으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Id1) 또는 화학식 (Id2)로 나타내며, B는 치환되거나 비치환되는 벤젠이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Id1) 또는 화학식 (Id2)로 나타내며, B는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다:
Figure pct00311
및
Figure pct00312
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Id1) 또는 화학식 (Id2)로 나타내며, B는 치환되거나 비치환되는
Figure pct00313
이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Id1) 또는 화학식 (Id2)로 나타내며, B는 치환되거나 비치환되는 벤조푸란이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Id1) 또는 화학식 (Id2)로 나타내며, B는 치환되거나 비치환되는
Figure pct00314
이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Id1) 또는 화학식 (Id2)로 나타내며, A는 피리미딘, 벤젠, 티아졸, 피리딘 및 푸란으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Id1) 또는 화학식 (Id2)로 나타내며, A는 피리미딘, 벤젠, 및 티아졸로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Id1) 또는 화학식 (Id2)로 나타내며, A는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다:
Figure pct00315
,
Figure pct00316
,
Figure pct00317
,
Figure pct00318
, 및
Figure pct00319
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Id1) 또는 화학식 (Id2)로 나타내며, A는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다:
Figure pct00320
,
Figure pct00321
, 및
Figure pct00322
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Id1) 또는 화학식 (Id2)로 나타내며, A는 치환되거나 비치환되는 1H-벤조[d]이미다졸이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Id1) 또는 화학식 (Id2)로 나타내며, A는 치환되거나 비치환되는
Figure pct00323
이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Id1) 또는 화학식 (Id2)로 나타내며, A는 치환되거나 비치환되는 4,5-디하이드로-1H-벤조[g]인다졸이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Id1) 또는 화학식 (Id2)로 나타내며, A는 치환되거나 비치환되는
Figure pct00324
이다.
일부 구체예에서, 화학식 (Id1) 또는 화학식 (Id2)로 나타내는 화합물은 하기 표 4의 화합물 또는 이의 염이다.
일부 구체예에서, 화합물은 하기 표 4의 화합물 또는 이의 염이다:
표 4: AHR 길항제
Figure pct00325
Figure pct00326
일부 구체예에서, 화학식 (Id1) 또는 화학식 (Id2)로 나타내는 화합물은 하기 표 4A의 화합물 또는 이의 염이다.
일부 구체예에서, 화합물은 하기 표 4A의 화합물 또는 이의 염이다:
표 4A: AHR 길항제
Figure pct00327
일부 구체예에서, 화학식 (Id1) 또는 화학식 (Id2)로 나타내는 화합물은 하기 표 4B의 화합물 또는 이의 염이다.
일부 구체예에서, 화합물은 하기 표 4B의 화합물 또는 이의 염이다:
표 4B: AHR 길항제
Figure pct00328
일부 구체예에서, 본 개시내용은 A가
Figure pct00329
또는
Figure pct00330
이며, 여기에서 각각의
Figure pct00331
는 독립적으로 A 및 수소, -Lb-B, -Lc-C, 또는 치환기 사이의 결합을 의미하는 화합물을 특징으로 한다.
일부 구체예에서, 본 개시내용은 A가
Figure pct00332
또는
Figure pct00333
이며, 여기에서 각각의
Figure pct00334
는 독립적으로 A 및 수소, -Lb-B, -Lc-C, 또는 치환기 사이의 결합을 의미하는 화합물을 특징으로 한다.
일부 구체예에서, 본 개시내용은 화학식 (Ie1) 또는 화학식 (Ie2)에 의해 나타내는 화합물을 특징으로 한다:
Figure pct00335
(Ie1)
Figure pct00336
(Ie2)
상기 식에서,
X는 N 또는 CR6e이며, 여기에서 R6e는 수소, 할로겐 또는 -CN이며;
B는 6 내지 14원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 14원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리이며;
Lb는 공유 결합, *-O-**, *-NRbb-**, *-NRbbC(O)NRbb-**, *-C(O)-**, *-SO2-**, *=N-**, *-N=**, *=N-C(O)-**, *-C(O)-N=**, *-O-Rba-**, *-Rba-O-**, *-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-**, *-NRbb-Rba-(O)-**, *-O-Rba-NRbb-**, *-NRbb-Rba-**, *-Rba-NRbb-**, *-S-Rba-**, *-Rba-S-**, *-SO2-Rba-**, *-Rba-SO2-**, *-NRbb-N=CRbb-**, *-CRbb=N-NRbb-**, *-C(O)NRbb-N=CRbb-**, *-CRbb=N-NRbbC(O)-**, *-O-Rba-C(O)NRbb-**, *NRbbC(O)-Rba-O-**, *-NRbb-Rba-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-Rba-NRbb-**, *-NRbbC(O)O-Rba-**, *-Rba-OC(O)NRbb-**, *-Rba-NRbb-Rba-C(O)NRbb-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-NRbbC(O)-Rba-NRbb-Rba-**이며, 여기에서 *는 Lb와 피리딘 또는 피리미딘 탄소 사이의 결합을 의미하며, **는 Lb와 B 사이의 결합을 의미하며;
각각의 Rba는 독립적으로 H 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORbaa, -NRbaaRbaa로 치환되거나 비치환되는 C1-C3 알킬이며, 여기에서 각각의 Rbaa는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
각각의 Rbb는 독립적으로 H, -C(O)Rbba 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORbba 또는 -NRbbaRbba로 치환되거나 비치환되는 6 내지 10원의 아릴이며, 여기에서 각각의 Rbba는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
R1e는 수소, -CF3 또는 -Lc-C이며;
R2e는 수소, -CF3, Lc-C 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3 또는 -CN으로 치환되거나 비치환되는 6원 아릴이며;
R3e는 수소이거나, R1e가 수소이고, R2e가 수소인 경우, R3e는 Lc-C이며;
R4e는 수소 또는 Lc-C이며;
R5e는 수소 또는 Lc-C이며;
C는 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리이며;
Lc는 공유 결합, *-NRcb-**, *-Rca-**, *-C(O)-**, *-SO2-**, *-N=CRcb-**, *-CRcb=N-**, *-C(O)NRcb-**, *-NRcbC(O)-**, *-S-Rca-**, *-Rca-S-**, *-O-Rca-**, *-Rca-O-**, *-C(O)NRcbNRcbC(O)-**이며, 여기에서 *는 Lc와 피리딘 또는 피리미딘 탄소 사이의 결합을 의미하며, **는 Lc와 C 사이의 결합을 의미하며;
각각의 Rca는 독립적으로 H 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORcaa 또는 -NRcaaRcaa로 치환되거나 비치환되는 C1-C3 알킬이며, 여기에서 각각의 Rcaa는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
각각의 Rcb는 독립적으로 H, -C(O)Rcba 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORcba 또는 -NRcbaRcba로 치환되거나 비치환되는 6 내지 10원의 아릴이며, 여기에서 각각의 Rcba는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다.
일부 구체예에서, 화합물은 X가 N인 화학식 (Ie1)으로 나타낸다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ie1) 또는 화학식 (Ie2)로 나타내며, B는 피라졸, 벤젠, 및 피리딘으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ie1) 또는 화학식 (Ie2)로 나타내며, B는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다:
Figure pct00337
,
Figure pct00338
, 및
Figure pct00339
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ie1) 또는 화학식 (Ie2)로 나타내며, B는 치환되거나 비치환되는 인돌이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ie1) 또는 화학식 (Ie2)로 나타내며, B는 치환되거나 비치환되는
Figure pct00340
이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ie1) 또는 화학식 (Ie2)로 나타내며, C는 벤젠 및 피리딘으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ie1) 또는 화학식 (Ie2)로 나타내며, C는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다:
Figure pct00341
및
Figure pct00342
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ie1) 또는 화학식 (Ie2)로 나타내며, Lb는 공유 결합, *-NH-** 및 *-NHCH2CH(OH)-**로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ie1) 또는 화학식 (Ie2)로 나타내며, Lb는 공유 결합이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ie1) 또는 화학식 (Ie2)로 나타내며, 여기에서 R1e, R2e, R3e, R4e 및 R5e 중 적어도 하나는 Lc-C이며, Lc는 공유 결합, *-NH-** 및 *-SCH2-**로 구성된 군으로부터 선택되다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ie1) 또는 화학식 (Ie2)로 나타내며, 여기에서 R1e, R2e, R3e, R4e 및 R5e 중 적어도 하나는 Lc-C이며, Lc는 공유 결합이다.
일부 구체예에서, 화학식 (Ie1) 또는 화학식 (Ie2)로 나타내는 화합물은 하기 표 5의 화합물 또는 이의 염이다.
일부 구체예에서, 화합물은 하기 표 5의 화합물 또는 이의 염이다:
표 5: AHR 길항제
Figure pct00343
일부 구체예에서, 화학식 (Ie1) 또는 화학식 (Ie2)로 나타내는 화합물은 하기 표 5A의 화합물 또는 이의 염이다.
일부 구체예에서, 화합물은 하기 표 5A의 화합물 또는 이의 염이다:
표 5A: AHR 길항제
Figure pct00344
일부 구체예에서, 화학식 (Ie1) 또는 화학식 (Ie2)로 나타내는 화합물은 하기 표 5B의 화합물 또는 이의 염이다.
일부 구체예에서, 화합물은 하기 표 5B의 화합물 또는 이의 염이다:
표 5B: AHR 길항제
Figure pct00345
Figure pct00346
일부 구체예에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (If)로 나타내는 화합물을 특징으로 한다:
Figure pct00347
(If)
상기 식에서,
Xf는 N 또는 CR3f이며, 여기에서 R3f는 수소, C1-C6 알킬 또는 -Lb-B이며;
Yf는 N 또는 CR4f이며, 여기에서 R4f는 수소 또는 C1-C6 알킬이며;
B는 6 내지 14원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 14원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리이며;
Lb는 공유 결합, *-O-**, *-NRbb-**, *-NRbbC(O)NRbb-**, *-C(O)-**, *-SO2-**, *=N-**, *-N=**, *=N-C(O)-**, *-C(O)-N=**, *-O-Rba-**, *-Rba-O-**, *-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-**, *-NRbb-Rba-(O)-**, *-O-Rba-NRbb-**, *-NRbb-Rba-**, *-Rba-NRbb-**, *-S-Rba-**, *-Rba-S-**, *-SO2-Rba-**, *-Rba-SO2-**, *-NRbb-N=CRbb-**, *-CRbb=N-NRbb-**, *-C(O)NRbb-N=CRbb-**, *-CRbb=N-NRbbC(O)-**, *-O-Rba-C(O)NRbb-**, *NRbbC(O)-Rba-O-**, *-NRbb-Rba-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-Rba-NRbb-**, *-NRbbC(O)O-Rba-**, *-Rba-OC(O)NRbb-**, *-Rba-NRbb-Rba-C(O)NRbb-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-NRbbC(O)-Rba-NRbb-Rba-**이며, 여기에서 *는 Lb와 이미다조[2,1-b]티아졸 또는 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 탄소 사이의 결합을 의미하며, **는 Lb와 B 사이의 결합을 의미하며;
각각의 Rba는 독립적으로 H 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORbaa, -NRbaaRbaa로 치환되거나 비치환되는 C1-C3 알킬이며, 여기에서 각각의 Rbaa는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
각각의 Rbb는 독립적으로 H, -C(O)Rbba, 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORbba, 또는 -NRbbaRbba로 치환되거나 비치환되는 6 내지 10원의 아릴이며, 여기에서 각각의 Rbba는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
R1f는 CF3, C1-C6 알킬, -Lb-B 또는 C(O)NHR5f이며, 여기에서 R5f는 C1-C3 알킬이며;
Xf가 CR3f인 경우, R2f는 수소 또는 -Lb-B이며;
Xf가 N인 경우, R2f는 수소 또는 -Lc-C이며;
C는 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리이며;
Lc는 공유 결합, *-NRcb-**, *-Rca-**, *-C(O)-**, *-SO2-**, *-N=CRcb-**, *-CRcb=N-**, *-C(O)NRcb-**, *-NRcbC(O)-**, *-S-Rca-**, *-Rca-S-**, *-O-Rca-**, *-Rca-O-**, *-C(O)NRcbNRcbC(O)-**이며, 여기에서 *는 Lc와 피리딘 또는 [1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3,4]티아디아졸 탄소 사이의 결합을 의미하며, **는 Lc와 C 사이의 결합을 의미하며;
각각의 Rca는 독립적으로 H 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORcaa 또는 -NRcaaRcaa로 치환되거나 비치환되는 C1-C3 알킬이며, 여기에서 각각의 Rcaa는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
각각의 Rcb는 독립적으로 H, -C(O)Rcba, 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORcba 또는 -NRcbaRcba로 치환되거나 비치환되는 6 내지 10원의 아릴이며, 여기에서 각각의 Rcba는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (If)로 나타내며, B는 벤젠, 피리딘, 티아졸 및 피라졸로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (If)로 나타내며, B는 벤젠, 피리딘 및 피라졸로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (If)로 나타내며, B는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다:
Figure pct00348
,
Figure pct00349
,
Figure pct00350
, 및
Figure pct00351
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (If)로 나타내며, B는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다:
Figure pct00352
,
Figure pct00353
, 및
Figure pct00354
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (If)로 나타내며, C는 피라졸 및 티오펜으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (If)로 나타내며, C는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다:
Figure pct00355
및
Figure pct00356
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (If)로 나타내며, B는 4,5,6,7-테트라하이드로벤즈[b]티오펜 및 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (If)로 나타내며, B는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리이다:
Figure pct00357
및
Figure pct00358
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (If)로 나타내며, 여기에서 Yf는 N이며, Xf는 CR3f이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (If)로 나타내며, 여기에서 Yf는 N이며, Xf는 -CCH3이며, R1f는 -Lb-B이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (If)로 나타내며, 여기에서 Lb는 공유 결합이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (If)로 나타내며, 여기에서 Yf는 N이며, Xf는 -CCH3이며, R1f는 -Lb-B이며, 여기에서 Lb는 *-NHCH2CH2O-**이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (If)로 나타내며, 여기에서 Yf는 N이며, Yf는 N이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (If)로 나타내며, Lc는 공유 결합이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (If)로 나타내며, 여기에서 Xf는 N이며, Yf는 N이며, Lc는 공유 결합이다.
일부 구체예에서, 화학식 (If)로 나타내는 화합물은 하기 표 6의 화합물 또는 이의 염이다.
일부 구체예에서, 화합물은 하기 표 6의 화합물 또는 이의 염이다:
표 6: AHR 길항제
Figure pct00359
일부 구체예에서, 화학식 (If)로 나타내는 화합물은 하기 표 6A의 화합물 또는 이의 염이다.
일부 구체예에서, 화합물은 하기 표 6A의 화합물 또는 이의 염이다:
표 6A: AHR 길항제
Figure pct00360
Figure pct00361
일부 구체예에서, 화학식 (If)로 나타내는 화합물은 하기 표 6B의 화합물 또는 이의 염이다.
일부 구체예에서, 화합물은 하기 표 6B의 화합물 또는 이의 염이다:
표 6B: AHR 길항제
Figure pct00362
일부 구체예에서, 화합물은 Ia, Ib, Ic, Id1, Id2, Ie1, Ie2, 및 If로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화학식으로 나타낸다.
일부 구체예에서, A는 2-4개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 5원 헤테로사이클이다.
일부 구체예에서, A는 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸 및 테트라졸로 구성된 군으로부터 선택되는, 2-4개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 5원 헤테로사이클이다.
일부 구체예에서, A는 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는, 2-4개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 5원 헤테로사이클이다:
Figure pct00363
,
Figure pct00364
,
Figure pct00365
, 및
Figure pct00366
.
일부 구체예에서, A는 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸 및 테트라졸로 구성되는 군으로부터 선택되는, 2-4개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 5원 헤테로사이클이며, B는 치환되거나 비치환되는 벤젠이다.
일부 구체예에서, A는 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 및 테트라졸로 구성되는 군으로부터 선택되는, 2-4개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 5원 헤테로사이클이며, B는 벤조[d]이소티아졸 및 나프탈렌으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, A는 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸 및 테트라졸로 구성된 군으로부터 선택되는, 2-4개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 5원 헤테로사이클이며, B는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리이다:
Figure pct00367
및
Figure pct00368
.
일부 구체예에서, A는 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸 및 테트라졸로 구성된 군으로부터 선택되는, 2-4개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 5원 헤테로사이클이며, C는 벤젠, 티오펜 및 푸란으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, A는 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸 및 테트라졸로 구성된 군으로부터 선택되는, 2-4개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 5원 헤테로사이클이며, C는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다:
Figure pct00369
,
Figure pct00370
, 및
Figure pct00371
.
일부 구체예에서, A는 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸 및 테트라졸로 구성된 군으로부터 선택되는, 2-4개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 5원 헤테로사이클이며, C는 치환되거나 비치환되는 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌이다.
일부 구체예에서, A는 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸 및 테트라졸로 구성된 군으로부터 선택되는, 2-4개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 5원 헤테로사이클이며, Lb는 공유 결합, *-SCH2-** 및 *-Rba-NRbb-**로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, A는 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 및 테트라졸로 구성된 군으로부터 선택되는, 2-4개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 5원 헤테로사이클이며, Lb는 공유 결합이며, B는 치환되거나 비치환되는 벤젠이다.
일부 구체예에서, A는 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 및 테트라졸로 구성된 군으로부터 선택되는, 2-4개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 5원 헤테로사이클이며, LC는 공유 결합, *-C(O)-**, 또는 *-C(O)NHNHC(O)-**이다.
일부 구체예에서, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00372
Figure pct00373
일부 구체예에서, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00374
Figure pct00375
일부 구체예에서, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00376
Figure pct00377
일부 구체예에서, A는 2-5개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 9원의 헤테로사이클이다.
일부 구체예에서, A는 이미다조[1,2-a]피리딘, 피라졸로[1,5-a]피리미딘, 피라졸로[5,4-b]피리딘, 피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘, [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 및 테트라졸로[1,5-b]피리다진으로 구성된 군으로부터 선택되는, 2-5개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 9원의 헤테로사이클이다.
일부 구체예에서, A는 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 2-5개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 9원의 헤테로사이클이다:
Figure pct00378
,
Figure pct00379
,
Figure pct00380
,
Figure pct00381
,
Figure pct00382
,
Figure pct00383
, 및
Figure pct00384
.
일부 구체예에서, A는 이미다조[1,2-a]피리딘, 피라졸로[1,5-a]피리미딘, 피라졸로[5,4-b]피리딘, 피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘, [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진, 테트라졸로[1,5-b]피리다진, 및 7H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-b]피리미딘으로 구성된 군으로부터 선택되는, 2-5개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 9원 헤테로사이클이며, B는 티오펜, 피롤, 벤젠, 피리딘, 이미다졸, 및 1,2,3,4-테트라하이드로피리딘으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, A는 이미다조[1,2-a]피리딘, 피라졸로[1,5-a]피리미딘, 피라졸로[5,4-b]피리딘, 피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘, [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진, 테트라졸로[1,5-b]피리다진 및 7H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-b]피리미딘으로 구성된 군으로부터 선택되는, 2-5개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 9원 헤테로사이클이며, B는 하기로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다:
Figure pct00385
,
Figure pct00386
,
Figure pct00387
,
Figure pct00388
,
Figure pct00389
, 및
Figure pct00390
.
일부 구체예에서, A는 이미다조[1,2-a]피리딘, 피라졸로[1,5-a]피리미딘, 피라졸로[5,4-b]피리딘, 피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘, [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진, 테트라졸로[1,5-b]피리다진 및 7H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-b]피리미딘으로 구성된 군으로부터 선택되는, 2-5개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 9원 헤테로사이클이며, B는 치환되거나 비치환되는 인돌이다.
일부 구체예에서, A는 이미다조[1,2-a]피리딘, 피라졸로[1,5-a]피리미딘, 피라졸로[5,4-b]피리딘, 피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘, [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진, 테트라졸로[1,5-b]피리다진 및 7H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-b]피리미딘으로 구성된 군으로부터 선택되는, 2-5개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 9원 헤테로사이클이며, C는 치환되거나 비치환되는 벤젠이다.
일부 구체예에서, A는 이미다조[1,2-a]피리딘, 피라졸로[1,5-a]피리미딘, 피라졸로[5,4-b]피리딘, 피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘, [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진, 테트라졸로[1,5-b]피리다진 및 7H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-b]피리미딘으로 구성된 군으로부터 선택되는, 2-5개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 9원 헤테로사이클이며, Lb는 공유 결합, *-NH-** 및 *-SCH2-**로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, A는 이미다조[1,2-a]피리딘, 피라졸로[1,5-a]피리미딘, 피라졸로[5,4-b]피리딘, 피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘, [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진, 테트라졸로[1,5-b]피리다진 및 7H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-b]피리미딘으로 구성된 군으로부터 선택되는, 2-5개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 9원 헤테로사이클이며, Lc는 공유 결합이다.
일부 구체예에서, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00391
Figure pct00392
일부 구체예에서, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00393
Figure pct00394
일부 구체예에서, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00395
Figure pct00396
일부 구체예에서, A는 1개의 산소 헤테로원자 및 1-2개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 5원의 헤테로사이클이다.
일부 구체예에서, A는 옥사졸, 1,3,4-옥사디아졸 및 1,2,4-옥사디아졸로 구성된 군으로부터 선택되는, 1개의 산소 헤테로원자 및 1-2개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 5원 헤테로사이클이다.
일부 구체예에서, A는 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 1개의 산소 헤테로원자 및 1-2개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 5원 헤테로사이클이다:
Figure pct00397
,
Figure pct00398
, 및
Figure pct00399
.
일부 구체예에서, A는 옥사졸, 1,3,4-옥사디아졸 및 1,2,4-옥사디아졸로 구성된 군으로부터 선택되는, 1개의 산소 헤테로원자 및 1-2개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 5원 헤테로사이클이며, B는 이속사졸, 피리딘, 피라진, 티오펜, 및 벤젠으로부터 선택되는, 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, A는 옥사졸, 1,3,4-옥사디아졸 및 1,2,4-옥사디아졸로 구성된 군으로부터 선택되는, 1개의 산소 헤테로원자 및 1-2개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 5원 헤테로사이클이며, B는 하기로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다:
Figure pct00400
,
Figure pct00401
,
Figure pct00402
,
Figure pct00403
, 및
Figure pct00404
.
일부 구체예에서, A는 옥사졸, 1,3,4-옥사디아졸 및 1,2,4-옥사디아졸로 구성된 군으로부터 선택되는, 1개의 산소 헤테로원자 및 1-2개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 5원 헤테로사이클이며, C는 피라졸 및 벤젠으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, A는 옥사졸, 1,3,4-옥사디아졸 및 1,2,4-옥사디아졸로 구성된 군으로부터 선택되는, 1개의 산소 헤테로원자 및 1-2개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 5원 헤테로사이클이며, Lb는 공유 결합 및 *-CH2NH-**로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, A는 옥사졸, 1,3,4-옥사디아졸 및 1,2,4-옥사디아졸로 구성된 군으로부터 선택되는, 1개의 산소 헤테로원자 및 1-2개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 5원 헤테로사이클이며, Lc는 공유 결합이다.
일부 구체예에서, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00405
Figure pct00406
일부 구체예에서, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00407
Figure pct00408
일부 구체예에서, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00409
Figure pct00410
일부 구체예에서, A는 치환되거나 비치환되는 벤젠이다.
일부 구체예에서, A는 치환되거나 비치환되는 벤젠이며, B는 벤젠, 티오펜, 2,3-디하이드로티아졸 및 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, A는 치환되거나 비치환되는 벤젠이며, B는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다:
Figure pct00411
,
Figure pct00412
,
Figure pct00413
, 및
Figure pct00414
.
일부 구체예에서, A는 치환되거나 비치환되는 벤젠이며, C는 벤젠 및 이속사졸로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, A는 치환되거나 비치환되는 벤젠이며, Lb는 공유 결합, *-C(O)-N=**, *-OCH2C(O)NH-** 및 *-NHC(O)CH2NH-**로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, A는 치환되거나 비치환되는 벤젠이며, Lc는 *-OCH2-**이다.
일부 구체예에서, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00415
Figure pct00416
일부 구체예에서, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00417
일부 구체예에서, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00418
Figure pct00419
일부 구체예에서, A는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 5원 헤테로사이클이다.
일부 구체예에서, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00420
일부 구체예에서, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00421
Figure pct00422
일부 구체예에서, A는 1-2개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 10원 헤테로사이클이다.
일부 구체예에서, A는 퀴놀론, 퀴녹살린 및 프탈라진으로 구성된 군으로부터 선택되는 1-2개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 10원 헤테로사이클이다.
일부 구체예에서, A는 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 1-2개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 10원 헤테로사이클이다:
Figure pct00423
,
Figure pct00424
, 및
Figure pct00425
.
일부 구체예에서, A는 퀴놀론, 퀴녹살린 및 프탈라진으로 구성된 군으로부터 선택되는 1-2개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 10원 헤테로사이클이며, B는 벤젠 및 피리미딘으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, A는 퀴놀론, 퀴녹살린 및 프탈라진으로 구성된 군으로부터 선택되는 1-2개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 10원 헤테로사이클이며, C는 치환되거나 비치환되는 벤젠이다.
일부 구체예에서, A는 퀴놀론, 퀴녹살린 및 프탈라진으로 구성된 군으로부터 선택되는 1-2개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 10원 헤테로사이클이며, Lb는 공유 결합 및 *-NH-**로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, A는 퀴놀론, 퀴녹살린 및 프탈라진으로 구성된 군으로부터 선택되는 1-2개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 10원의 헤테로사이클이며, Lc는 공유 결합이다.
일부 구체예에서, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00426
일부 구체예에서, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00427
Figure pct00428
일부 구체예에서, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00429
일부 구체예에서, A는 1-3개의 질소 헤테로원자를 포함하는, 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 10원 헤테로사이클이다.
일부 구체예에서, A는 1-3개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 10원 헤테로사이클이며, B는 벤젠 및 티오펜으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, A는 1-3개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 10원 헤테로사이클이며, B는 치환되거나 비치환되는 벤조[b]티오펜이다.
일부 구체예에서, A는 1-3개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 10원 헤테로사이클이며, C는 피페리딘 및 모르폴린으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, A는 1-3개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 10원 헤테로사이클이며, Lb는 공유 결합, *-NHC(O)OCH2-**, *-CH2NH-**, *-SO2CH2-**, 및 *-C(O)-**로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, A는 1-3개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 10원 헤테로사이클이며, Lc는 공유 결합 및 *-SO2-**로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, A는 1-2개의 질소 헤테로원자 및 1개의 황 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 9원 헤테로사이클이다.
일부 구체예에서, A는 1-2개의 질소 헤테로원자 및 1개의 황 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 9원 헤테로사이클이며, B는 치환되거나 비치환되는 벤젠이다.
일부 구체예에서, A는 1-2개의 질소 헤테로원자 및 1개의 황 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 9원 헤테로사이클이며, c는 0이다.
일부 구체예에서, A는 1-2개의 질소 헤테로원자 및 1개의 황 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 9원의 헤테로사이클이며, Lb는 공유 결합, *-O-** 및 *-NHC(O)NH-**로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00430
일부 구체예에서, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00431
일부 구체예에서, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00432
Figure pct00433
일부 구체예에서, A는 N, O 및 S로부터 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 8 내지 10원 헤테로사이클이다.
일부 구체예에서, A는 1-4개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 9원 헤테로사이클이다.
일부 구체예에서, A는 1-4개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 9원 헤테로사이클이며, B는 치환되거나 비치환되는 벤젠이다.
일부 구체예에서, A는 1-4개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 9원 헤테로사이클이며, C는 치환되거나 비치환되는 벤젠이다.
일부 구체예에서, A는 1-4개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 9원 헤테로사이클이며, Lb는 공유 결합이다.
일부 구체예에서, A는 1-4개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 9원 헤테로사이클이며, Lc는 공유 결합이다.
일부 구체예에서, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00434
일부 구체예에서, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00435
일부 구체예에서, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00436
일부 구체예에서, A는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 트리사이클릭 11 내지 15원 고리이다.
일부 구체예에서, A는 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되는 2개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 트리사이클릭 13원 고리이다.
일부 구체예에서, A는 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되는 2개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 트리사이클릭 13원 고리이며, B는 벤젠 및 1,3,4-옥사디아졸로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, A는 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되는 2개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 트리사이클릭 13원 고리이며, Lb는 공유 결합이다.
일부 구체예에서, A는 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되는 2개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 트리사이클릭 13원 고리이며, c는 0이다.
일부 구체예에서, A는 1개의 산소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 10원 헤테로사이클이다.
일부 구체예에서, A는 치환되거나 비치환되는 2H-크로멘이며, B는 치환되거나 비치환되는 벤젠이다.
일부 구체예에서, A는 치환되거나 비치환되는 2H-크로멘이며, B는 치환되거나 비치환되는 벤젠이며, Lb는 *-OCH2-**이다.
일부 구체예에서, b는 0이며, c는 0이며, A는 9,10-디하이드로페난트렌, 2,4-디하이드로인데노[1,2-c]피라졸, 1,4-디하이드로피리도[1,2-a]피롤로[2,3-d]피리미딘 및 4,5-디하이드로티에노[3,2-c]퀴놀론으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 트리사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, b는 0이며, c는 0이며, A는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 트리사이클릭 고리이다:
Figure pct00437
,
Figure pct00438
,
Figure pct00439
, 및
Figure pct00440
.
일부 구체예에서, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00441
일부 구체예에서, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00442
일부 구체예에서, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00443
Figure pct00444
일부 구체예에서, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00445
일부 구체예에서, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00446
Figure pct00447
또 다른 양태에서, 본 발명의 개시는 생체 외에서 조혈 줄기세포의 확장된 집단을 생성시키는 방법을 특징으로 하며, 상기 방법은 조혈 줄기세포의 확장된 집단을 생성시키기에 충분한 양의 상기 양태 또는 구체예 중 어느 하나의 화합물과 조혈 줄기세포의 집단을 접촉시키는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 개시는 생체 외에서 세포의 집단을 조혈 줄기세포로 풍부화시키는 방법을 특징으로 하며, 상기 방법은 조혈 줄기세포가 풍부화된 세포의 집단을 생성시키기에 충분한 양의 상기 양태 또는 구체예 중 어느 하나의 화합물과 조혈 줄기세포의 집단을 접촉시키는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 개시는 2일 이상 동안 생체 외에서 조혈 줄기세포의 집단의 조혈 줄기세포 기능적 잠재성을 유지시키는 방법을 특징으로 하며, 상기 방법은 상기 양태 또는 구체예 중 어느 하나의 화합물과 조혈 줄기세포의 제1 집단을 접촉시키는 것을 포함하고, 상기 조혈 줄기세포의 제1 집단은 2일 이상 후에 조혈 줄기세포의 제1 집단과 동일 조건하에서 동일 시간 동안 배양되나 화합물과 접촉되지 않은 조혈 줄기세포의 대조군 집단의 것보다 큰 조혈 줄기세포 기능적 잠재성을 나타낸다.
일부 구체예에서, 조혈 줄기세포의 제1 집단은 3일 이상(예를 들어, 3일, 10일, 30일, 60일 이상)의 배양 후에 조혈 줄기세포의 대조군 집단의 것보다 큰 조혈 줄기세포 기능적 잠재성을 나타낸다.
일부 구체예에서, 조혈 줄기세포는 포유동물 세포, 예를 들어, 인간 세포이다. 일부 구체예에서, 인간 세포는 CD34+ 세포이고, 예를 들어, CD34+ 세포는 CD34+, CD34+CD38-, CD34+CD38-CD90+, CD34+CD38-CD90+CD45RA-, CD34+CD38-CD90+CD45RA-CD49F+, 또는 CD34+CD90+CD45RA- 세포이다.
일부 구체예에서, 조혈 줄기세포는 CD34+ 조혈 줄기세포이다. 일부 구체예에서, 조혈 줄기세포는 CD90+ 조혈 줄기세포이다. 일부 구체예에서, 조혈 줄기세포는 CD45RA- 조혈 줄기세포이다. 일부 구체예에서, 조혈 줄기세포는 CD34+CD90+ 조혈 줄기세포이다. 일부 구체예에서, 조혈 줄기세포는 CD34+CD45RA- 조혈 줄기세포이다. 일부 구체예에서, 조혈 줄기세포는 CD90+CD45RA- 조혈 줄기세포이다. 일부 구체예에서, 조혈 줄기세포는 CD34+CD90+CD45RA- 조혈 줄기세포이다.
일부 구체예에서, 조혈 줄기세포는 인간 제대혈, 동원된 인간 말초 혈액, 또는 인간 골수로부터 획득된다. 조혈 줄기세포는, 예를 들어, 인간으로부터 새로이 분리될 수 있거나, 이전에 냉동보존된 것일 수 있다.
일부 구체예에서, 조혈 줄기세포 또는 이의 자손은 인간 대상체로의 조혈 줄기세포의 이식시 2일 이상 후에 조혈 줄기세포 기능적 잠재성을 유지한다.
일부 구체예에서, 조혈 줄기세포 또는 이의 자손은 인간 대상체로의 조혈 줄기세포의 이식시 조혈 조직으로 국소화되고, 조혈을 재확립할 수 있다.
일부 구체예에서, 인간 대상체로의 이식시, 조혈 줄기세포는 거대핵세포, 트롬보사이트, 혈소판, 적혈구, 비만 세포, 근육모세포, 호염기구, 호중구, 호산구, 미세아교세포, 과립구, 단핵구, 파골세포, 항원-제시 세포, 대식세포, 수지상 세포, 자연 살해 세포, T-림프구, 및 B-림프구로 구성된 군으로부터 선택되는 세포의 집단을 발생시킨다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 개시는 줄기세포 장애로 고통받는 환자(예를 들어, 인간 환자)를 치료하는 방법을 특징으로 하며, 상기 방법은 조혈 줄기세포의 집단을 환자에 투여하는 것을 포함하고, 상기 조혈 줄기세포는 상기 양태 또는 구체예 중 임의의 것의 화합물과 조혈 줄기세포 또는 이의 전구체를 접촉시킴으로써 생성되었다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 개시는 줄기세포 장애로 고통받는 환자(예를 들어, 인간 환자)로의 이식을 위한 조혈 줄기세포의 확장된 집단을 제조하는 방법을 특징으로 하며, 상기 방법은 조혈 줄기세포의 확장된 집단을 생성시키기에 충분한 시간 동안 상기 양태 또는 구체예 중 임의의 것의 화합물과 조혈 줄기세포의 제1 집단을 접촉시키는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 개시는 줄기세포 장애로 고통받는 환자(예를 들어, 인간 환자)를 치료하는 방법을 특징으로 하며, 상기 방법은,
a. 상기 양태 또는 구체예 중 임의의 것의 화합물과 조혈 줄기세포의 제1 집단을 접촉시킴으로써 조혈 줄기세포의 확장된 집단을 제조하고;
b. 조혈 줄기세포의 확장된 집단을 환자에 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서, 조혈 줄기세포의 확장된 집단을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 줄기세포 장애의 치료를 필요로 하는 환자(예를 들어, 인간 환자)에서 줄기세포 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 조혈 줄기세포의 확장된 집단은 조혈 줄기세포의 확장된 집단을 생성시키기에 충분한 시간 동안 상기 양태 또는 구체예 중 임의의 것의 화합물과 조혈 줄기세포의 제1 집단을 접촉시킴으로써 제조된다.
일부 구체예에서, 줄기세포 장애는 혈색소병증이다.
일부 구체예에서, 줄기세포 장애는 낫 적혈구 빈혈, 지중해빈혈, 판코니 빈혈, 및 비스코트-올드리치 증후군으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 줄기세포 장애는 판코니 빈혈이다.
일부 구체예에서, 줄기세포 장애는 골수형성이상 질환이다.
일부 구체예에서, 줄기세포 장애는 면역결핍 장애, 예를 들어, 선천성 면역결핍 또는 후천성 면역결핍이다. 후천성 면역결핍은, 예를 들어, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS)일 수 있다.
일부 구체예에서, 줄기세포 장애는 대사 장애, 예를 들어, 글리코겐 축적병, 뮤코다당질축적증, 고셔병, 헐러병, 스핑고리피드증, 또는 이염색백색질장애이다.
일부 구체예에서, 줄기세포 장애는 암, 예를 들어, 혈액암이다. 암은, 예를 들어, 백혈병, 림프종, 다발골수종, 또는 신경모세포종일 수 있다. 일부 구체예에서, 암은 급성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 다발골수종, 광범위 큰 B-세포 림프종, 또는 비-호지킨 림프종이다.
일부 구체예에서, 줄기세포 장애는 아데노신 데아미나제 결핍 및 중증 복합 면역결핍, 고면역글로불린 M 증후군, 체디악-히가시병, 유전성 림프조직구증, 골화석증, 불완전 골형성, 축적병, 중증성 지중해빈혈, 전신경화증, 전신홍반루푸스, 다발경화증, 및 소아 류마티스 관절염으로 구성된 군으로부터 선택되는 장애이다.
일부 구체예에서, 줄기세포 장애는 자가면역 장애이다. 예를 들어, 줄기세포 장애는 다발경화증, 인간 전신 루푸스, 류마티스 관절염, 염증성 장질병, 치료 건선, 타입 1 당뇨병, 급성 파종성 뇌척수염, 애디슨병, 전신탈모증, 강직성 척추염, 항인지질 항체 증후군, 재생불량빈혈, 자가면역 용혈 빈혈, 자가면역 간염, 자가면역 내이 질환, 자가면역 림프증식성 증후군, 자가면역 난소염, 발로병, 베흐체트병, 물집유사천포창, 심근병증, 샤가스병, 만성 피로 면역 기능이상 증후군, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증, 크론병, 반흔성 유사천포창, 복강 스프루-포진 피부염, 저온 응집소병, CREST 증후군, 디고스병, 원반모양 루푸스, 자율신경기능이상, 자궁내막증, 원발성 혼합 한냉-글로불린증, 섬유근육통-섬유근육염, 굿파스처 증후군, 그레이브스병, 길랭-바레 증후군, 하시모토 갑상선염, 화농땀샘염, 특발성 및/또는 급성 혈소판감소자색반, 특발폐섬유증, IgA 신경병증, 사이질방광염, 소아 관절염, 가와사키병, 편평태선, 라임병, 메니에르병, 혼합 결합조직병, 중증근육무력증, 신경근육긴장증, 안구간대경련 근간대경련 증후군, 시신경염, 오드 갑상선염, 보통천포창, 악성빈혈, 다발연골염, 다발근육염 및 피부근육염, 원발성 담즙성 간경변증, 결절다발동맥염, 다분비선 증후군, 류마티스성 다발성 근육통, 원발성 무감마글로불린혈증, 레이노 현상, 라이터 증후군, 류마티스열, 사코이드증, 피부경화증, 쇼그렌 증후군, 전신근강직 증후군, 타카야스 동맥염, 관자동맥염, 궤양대장염, 포도막염, 혈관염, 백반증, 여성외음부통, 또는 베게너 육아종증일 수 있다.
일부 구체예에서, 줄기세포 장애는 신경계 장애, 예를 들어, 파킨슨병, 알츠하이머병, 다발경화증, 근위축측삭경화증, 헌팅톤병, 경증 인지 장애, 아밀로이드증, AIDS-관련 치매, 뇌염, 뇌졸중, 두부 외상, 간질, 기분 장애, 또는 치매이다.
또 다른 양태에서, 조혈 줄기세포의 확장된 집단을 환자에 투여하는 것을 포함하는 중추신경계에서 미세아교세포의 생성을 필요로 하는 환자(예를 들어, 인간 환자)의 중추신경계에서 미세아교세포를 생성시키는 방법이 본원에 제공되며, 상기 조혈 줄기세포의 확장된 집단은 조혈 줄기세포의 확장된 집단을 생성시키기에 충분한 시간 동안 상기 양태 또는 구체예 중 임의의 것의 화합물과 조혈 줄기세포의 제1 집단을 접촉시킴으로써 제조되고, 조혈 줄기세포의 확장된 집단의 투여는 환자의 중추신경계에서 미세아교세포의 형성을 발생시킨다.
또 다른 양태에서, 생체외에서 유전자 변형된 조혈 줄기 또는 전구 세포를 포함하는 확장된 집단을 생성하는 방법으로서, 유전자 변형된 조혈 줄기 또는 전구 세포를 포함하는 집단을 확장된 양의 전술한 청구항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 복수의 조혈 줄기 또는 전구 세포(예를 들어, 자가 조혈 줄기 또는 전구 세포)에서 내인성 유전자를 파괴하여 유전자 변형된 조혈 줄기 또는 전구 세포를 포함하는 집단을 생성하는 것을 추가로 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 복수의 조혈 줄기 또는 전구 세포(예를 들어, 자가 조혈 줄기 또는 전구 세포)에서 내인성 유전자를 복구하여 유전자 변형된 조혈 줄기 또는 전구 세포를 포함하는 집단을 생성하는 것을 추가로 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 폴리뉴클레오티드를 복수의 조혈 줄기 또는 전구 세포에 도입함으로써, 폴리뉴클레오티드를 발현하는 유전자 변형된 조혈 줄기 또는 전구 세포를 포함하는 집단을 생성하는 것을 추가로 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 개시는 조혈 줄기세포의 집단을 포함하는 조성물을 특징으로 하며, 상기 조혈 줄기세포 또는 이의 전구 세포는 상기 양태 또는 구체예 중 어느 하나의 화합물과 접촉됨으로써 조혈 줄기세포 또는 이의 전구 세포를 확장시킨 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 개시는 상기 양태 또는 구체예 중 어느 하나의 화합물 및 패키지 삽입물을 포함하는 키트를 특징으로 하며, 상기 패키지 삽입물은 조혈 줄기세포의 확장된 집단을 생성시키기에 충분한 시간 동안 화합물과 조혈 줄기세포의 집단을 접촉시키도록 키트 사용자에게 지시한다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 개시는 상기 양태 또는 구체예 중 어느 하나의 화합물 및 패키지 삽입물을 포함하는 키트를 특징으로 하며, 상기 패키지 삽입물은 조혈 줄기세포가 풍부화된 세포의 집단을 생성시키기에 충분한 시간 동안 화합물과 조혈 줄기세포를 포함하는 세포의 집단을 접촉시키도록 키트 사용자에게 지시한다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 개시는 상기 양태 또는 구체예 중 어느 하나의 화합물 및 패키지 삽입물을 포함하는 키트를 특징으로 하며, 상기 패키지 삽입물은 2일 이상 동안 생체 외에서 조혈 줄기세포의 집단의 조혈 줄기세포 기능적 잠재성을 유지시키기에 충분한 시간 동안 화합물과 조혈 줄기세포의 집단을 접촉시키도록 키트 사용자에게 지시한다.
일부 구체예에서, 키트는 조혈 줄기세포를 포함하는 세포의 집단을 추가로 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 상기 양태 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 특징으로 한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 아릴 하이드로카본 수용체의 활성을 조절하는 방법으로서, 이를 필요로하는 대상체에게 유효량의 상기 양태 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 질병 또는 장애를 치료하거나 예방하는 방법으로서, 이를 필요로하는 대상체에게 유효량의 상기 양태 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 특징으로 한다.
일부 구체 예에서, 질병 또는 장애는 아릴 하이드로카본 수용체 효능제의 생성을 특징으로 한다.
일부 구체 예에서, 질병 또는 장애는 암, 암성 상태 또는 종양이다.
일부 구체예에서, 종양은 침습성 종양이다.
일부 구체예에서, 종양은 고형 종양이다.
일부 구체예에서, 암은 유방암, 편평 세포 암, 폐암, 복막암, 간세포암, 위암, 췌장암, 아교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 헤파토마(hepatoma), 결장암, 결장직장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 침샘 암종, 신장암 또는 신암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 두경부암, B-세포 림프종, 만성 림프구 백혈병(CLL); 급성 림프모구 백혈병(ALL), 털 세포 백혈병 또는 만성 골수모구 백혈병이다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 하나 이상의 추가적인 항암 요법을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 아릴 하이드로카본 수용체 길항제로서의 화합물을 확인하는 방법으로서, 상기 방법은 (i) 아릴 하이드로카본 수용체 효능제를 사용하여 디옥신-반응 요소 루시퍼라제 리포터 작제물로 형질감염된 세포주에서 루시퍼라제 전사를 활성화시키고, 제1 수준의 루시퍼라제 전사를 측정하는 단계; (ii) 세포주를 화합물과 접촉시키는 단계; 및 (iii) 제2 수준의 루시퍼라제 전사를 측정하는 단계를 포함하며; 루시퍼라제 전사의 제1 수준이 루시파라제 전사의 제2 수준보다 클 경우, 화합물은 아릴 하이드로카본 수용체 길항제로서 확인되는 방법을 포함한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명의 개시가 속하는 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서, 단수 형태는 또한 문맥이 달리 명백히 지시하지 않는 한 복수를 포함한다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 본 발명의 개시의 실시 또는 시험에 사용될 수 있으나, 적합한 방법 및 재료는 하기에 기재된다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 다른 참고문헌은 참조로 포함된다. 본원에 인용된 참고문헌은 청구된 본 발명에 대한 선행 기술인 것으로 인정되지 않는다. 상충되는 경우, 정의를 포함하는 본 명세서가 우선할 것이다. 또한, 재료, 방법 및 실시예는 단지 예시적인 것이며, 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 본원에 개시된 화학 구조와 화합물의 명칭이 상충하는 경우, 화학 구조가 우선할 것이다.
본 발명의 개시의 다른 특징 및 장점은 하기의 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.
상세한 설명
본원에 기재된 조성물 및 방법은, 예를 들어, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id1), (Id2), (Ie1), (Ie2), 및 (If)에 의해 표현되는 아릴 하이드로카본 수용체 길항제의 존재하에서 생체 외에서 조혈 줄기세포를 배양함으로써 조혈 줄기세포를 확장시키기 위한 도구를 제공한다. 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id1), (Id2), (Ie1), (Ie2), 및 (If)의 아릴 하이드로카본 수용체 길항제는 후속 세포의 조혈 줄기세포 기능적 잠재성을 유지시키면서 조혈 줄기세포의 증식을 유도할 수 있는 것으로 현재 밝혀졌다. 조혈 줄기세포는 조혈 계통 내에서 다수의 세포 유형으로 분화하는 능력을 나타내므로, 본원에 기재된 아릴 하이드로카본 수용체 길항제는 조혈 줄기세포의 이를 필요로 하는 환자로의 이식 전에 조혈 줄기세포의 집단을 증폭시키는데 사용될 수 있다. 조혈 줄기세포 이식을 필요로 하는 예시적인 환자는 혈색소병증, 면역결핍, 또는 대사 질환, 예를 들어, 본원에 기재된 다양한 병리 중 하나로 고통받는 환자이다.
조혈 줄기세포 이식 요법의 가망성에도 불구하고, 이식에 충분한 양을 생성시키기 위해 생체 외에서 조혈 줄기세포를 확장시키는 방법은 증식시 분화하는 조혈 줄기세포의 경향으로 인해 난제가 되어 왔다. 본원에 기재된 아릴 하이드로카본 수용체 길항제는 본원에 기재된 화합물이 조혈 계열에서 다양한 세포 집단을 재구성하는 능력을 보존하면서 조혈 줄기세포의 확장을 유도할 수 있음에 따라 상기 오랜 난제에 대한 해법을 제시한다. 따라서, 본원에 기재된 조성물은 조혈 줄기세포 이식 요법 전에 조혈 줄기세포의 증식을 위한 유용한 도구를 제공하며, 따라서 다양한 조혈 질환, 예를 들어, 특히 낫 적혈구 빈혈, 지중해빈혈, 판코니 빈혈, 비스코트-올드리치 증후군, 아데노신 데아미나제 결핍-중증 복합 면역결핍, 이염색백색질장애, 다이아몬드-플랙판 빈혈 및 슈바크만-다이아몬드 증후군, 인간 면역결핍 바이러스 감염, 및 후천성 면역 결핍 증후군을 치료하는 방법을 구성한다.
정의
본 출원에서 사용되는 다양한 용어의 정의가 하기 나열된다. 이들 정의는 이들이 개별적으로 또는 더 큰 그룹의 일부로서 특정 예로 달리 제한되지 않는 한 본 명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐 사용되는 용어에 적용된다.
본원에서 사용되는 용어 "약"은 기재된 값의 위 또는 아래의 10% 이내의 값을 나타낸다. 예를 들어, 용어 "약 5 nM"은 4.5 nM 내지 5.5 nM의 범위를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "공여자"는 수용자로의 세포 또는 이의 자손의 투여 전에 하나 이상의 세포가 분리되는 인간 또는 동물을 나타낸다. 하나 이상의 세포는, 예를 들어, 조혈 줄기세포의 집단일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "내인성"은 특정 유기체, 예를 들어, 인간 환자에서 자연적으로 발견되는 물질, 예를 들어, 분자, 세포, 조직 또는 기관(예를 들어, 조혈 줄기세포 또는 조혈 계통의 세포, 예를 들어, 거대핵세포, 트롬보사이트, 혈소판, 적혈구, 비만 세포, 근육모세포, 호염기구, 호중구, 호산구, 미세아교세포, 과립구, 단핵구, 파골세포, 항원-제시 세포, 대식세포, 수지상 세포, 자연 살해 세포, T-림프구, 또는 B-림프구)을 기재한다.
본원에서 사용되는 용어 "외인성"은 특정 유기체, 예를 들어, 인간 환자에서 자연적으로 발견되지 않는 물질, 예를 들어, 분자, 세포, 조직 또는 기관(예를 들어, 조혈 줄기세포 또는 조혈 계통의 세포, 예를 들어, 거대핵세포, 트롬보사이트, 혈소판, 적혈구, 비만 세포, 근육모세포, 호염기구, 호중구, 호산구, 미세아교세포, 과립구, 단핵구, 파골세포, 항원-제시 세포, 대식세포, 수지상 세포, 자연 살해 세포, T-림프구, 또는 B-림프구)을 기재한다. 외인성 물질은 외부 공급원으로부터 유기체 또는 이로부터 추출된 배양된 물질로 제공되는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "생착 잠재성"은 세포가 자연적으로 순환하거나 이식에 의해 제공되든지 간에 조직을 다시 채우는 조혈 줄기 및 전구 세포의 능력을 나타내는데 사용된다. 상기 용어는 세포의 조직 귀환 및 관심 조직 내의 세포의 집락화와 같은 생착을 둘러싼 또는 생착으로 이어지는 모든 사건을 포함한다. 생착 효율 또는 생착률은 당업자에게 공지된 바와 같은 임의의 임상적으로 허용 가능한 파라미터를 이용하여 평가되거나 정량화될 수 있으며, 이는, 예를 들어, 경쟁적 재점유 단위(CRU)의 평가; 줄기세포가 귀환하거나, 집락화되거나, 생착되는 조직(들)에서의 마커의 도입 또는 발현; 또는 질병 진행, 조혈 줄기 및 전구 세포의 생존, 또는 수용자의 생존을 통한 대상체의 진행의 평가를 포함할 수 있다. 생착은 또한 이식 후 기간 동안 말초 혈액에서 백혈구 수를 측정함으로써 결정될 수 있다. 생착은 또한 골수 흡인물 샘플에서 공여자 샘플에 의한 골수 세포의 회복을 측정함으로써 평가될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "확장량"은, 예를 들어, 약 1.1배 내지 약 1,000배, 약 1.1배 내지 약 5,000배 이상(예를 들어, 약 1.1배, 1.2배, 1.3배, 1.4배, 1.5배, 1.6배, 1.7배, 1.8배, 1.9배, 2배, 2.1배, 2.2배, 2.3배, 2.4배, 2.5배, 2.6배, 2.7배, 2.8배, 2.9배, 3배, 3.1배, 3.2배, 3.3배, 3.4배, 3.5배, 3.6배, 3.7배, 3.8배, 3.9배, 4배, 4.1배, 4.2배, 4.3배, 4.4배, 4.5배, 4.6배, 4.7배, 4.8배, 4.9배, 5배, 5.1배, 5.2배, 5.3배, 5.4배, 5.5배, 5.6배, 5.7배, 5.8배, 5.9배, 6배, 6.1배, 6.2배, 6.3배, 6.4배, 6.5배, 6.6배, 6.7배, 6.8배, 6.9배, 7배, 7.1배, 7.2배, 7.3배, 7.4배, 7.5배, 7.6배, 7.7배, 7.8배, 7.9배, 8배, 8.1배, 8.2배, 8.3배, 8.4배, 8.5배, 8.6배, 8.7배, 8.8배, 8.9배, 9배, 9.1배, 9.2배, 9.3배, 9.4배, 9.5배, 9.6배, 9.7배, 9.8배, 9.9배, 10배, 50배, 100배, 200배, 300배, 400배, 500배, 600배, 700배, 800배, 900배, 1,000배 이상)만큼 CD34+ 세포(예를 들어, CD34+ CD90+ 세포)의 집단의 증식을 유도하기에 충분한 본원에 기재된 아릴 하이드로카본 수용체 길항제와 같은 제제의 양 또는 농도를 나타낸다.
일 구체예에서, 예를 들어, 약 60배 내지 약 900배, 약 80배 내지 약 800배, 약 100배 내지 약 700배, 약 150배 내지 약 600배, 약 200배 내지 약 500배, 약 250배 내지 약 400배, 약 275배 내지 약 350배, 또는 약 325배만큼 CD34+ 세포(예를 들어, CD34+CD90+ 세포) 집단의 증식을 유도하기에 충분한 제제, 예컨대, 본원에 기재된 아릴 하이드로카본 수용체 길항제의 양 또는 농도를 지칭하는 확장량.
본원에서 사용되는 용어 "조혈 줄기세포"("HSC")는 자가 재생하고, 과립구(예를 들어, 전골수세포, 호중구, 호산구, 호염기구), 적혈구(예를 들어, 그물적혈구, 적혈구), 트롬보사이트(예를 들어, 거대핵모세포, 혈소판 생성 거대핵세포, 혈소판), 단핵구(예를 들어, 단핵구, 대식세포), 수지상 세포, 미세아교세포, 파골세포, 및 림프구(예를 들어, NK 세포, B-세포 및 T-세포)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 다양한 계통을 포함하는 성숙 혈액 세포로 분화하는 능력을 갖는 미성숙 혈액 세포를 나타낸다. 상기 세포는 CD34+ 세포를 포함할 수 있다. CD34+ 세포는 CD34 세포 표면 마커를 발현하는 미성숙 세포이다. 인간에서, CD34+ 세포는 상기 정의된 줄기세포 특성을 갖는 세포의 하위집단을 포함하는 것으로 생각되는 반면, 마우스에서, HSC는 CD34-이다. 또한, HSC는 장기 재점유 HSC(LT-HSC) 및 단기 재점유 HSC(ST-HSC)를 또한 나타낸다. LT-HSC 및 ST-HSC는 기능적 잠재성 및 세포 표면 마커 발현을 기초로 하여 분화된다. 예를 들어, 인간 HSC는 CD34+, CD38-, CD45RA-, CD90+, CD49F+, 및 lin-(CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD10, CD11B, CD19, CD20, CD56, CD235A를 포함하는 성숙 계통 마커에 대해 음성)이다. 마우스에서, 골수 LT-HSC는 CD34-, SCA-1+, C-kit+, CD135-, Slamfl/CD150+, CD48-, 및 lin-(Ter119, CD11b, Gr1, CD3, CD4, CD8, B220, IL7ra를 포함하는 성숙 계통 마커에 대해 음성)인 반면, ST-HSC는 CD34+, SCA-1+, C-kit+, CD135-, Slamfl/CD150+, 및 lin-(Ter119, CD11b, Gr1, CD3, CD4, CD8, B220, IL7ra를 포함하는 성숙 계통 마커에 대해 음성)이다. 또한, ST-HSC는 항상성 조건하에서 LT-HSC보다 정지가 덜하고, 증식이 더 많다. 그러나, LT-HSC는 더 큰 자가 재생 잠재성을 가지는 반면(즉, 이들은 성인기 전체에 걸쳐 생존하고, 연속적 수용자를 통해 연속적으로 이식될 수 있음), ST-HSC는 제한된 자가 재생을 갖는다(즉, 이들은 제한된 기간 동안만 생존하고, 연속 이식 잠재성을 갖지 않음). 이들 HSC 중 임의의 것이 본원에 기재된 방법에서 사용될 수 있다. ST-HSC는 이들이 고도로 증식성이고, 이에 따라 분화된 자손을 더욱 신속히 발생시킬 수 있으므로 특히 유용하다.
본원에서 사용되는 용어 "조혈 전구 세포"는 특히 과립구, 단핵구, 적혈구, 거대핵세포, B-세포 및 T-세포를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 조혈계의 여러 세포 유형으로 분화할 수 있는 다능성 세포를 포함한다. 조혈 전구 세포는 조혈 세포 계통에 투입되고, 일반적으로 자가 재생하지 않는다. 조혈 전구 세포는, 예를 들어, 세포 표면 항원의 발현 패턴에 의해 확인될 수 있고, CD34+ 또는 CD34+CD90-의 면역표현형을 갖는 세포를 포함한다. 조혈 전구 세포는 단기 조혈 줄기세포, 다능성 전구 세포, 공통 골수 전구 세포, 과립구-단핵구 전구 세포, 및 거대핵세포-적혈구 전구 세포를 포함한다. 조혈 전구 세포의 존재는, 예를 들어, 완전 메틸셀룰로스 검정에서 집락 형성 단위 세포를 검출함으로써 기능적으로, 또는 본원에 기재되고 당 분야에 공지된 흐름세포측정법 및 세포 분류 검정을 이용하여 세포 표면 마커의 검출을 통해 표현형적으로 결정될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "조혈 줄기세포 기능적 잠재성"은 1) 다능성(과립구(예를 들어, 전골수세포, 호중구, 호산구, 호염기구), 적혈구(예를 들어, 그물적혈구, 적혈구), 트롬보사이트(예를 들어, 거대핵모세포, 혈소판 생성 거대핵세포, 혈소판), 단핵구(예를 들어, 단핵구, 대식세포), 수지상 세포, 미세아교세포, 파골세포, 및 림프구(예를 들어, NK 세포, B-세포 및 T-세포)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 다수의 상이한 혈액 계통으로 분화하는 능력을 나타냄), 2) 자가-재생(모 세포와 동등한 잠재성을 갖는 딸 세포를 발생시키는 조혈 줄기세포의 능력을 나타내며, 또한 이러한 능력은 소진 없이 개체의 생애 전체에 걸쳐 반복적으로 발생할 수 있음), 및 3) 이식 수용자로 재도입되고, 그 결과 조혈 줄기세포 니치(niche)로 귀환하고, 생산적이고 지속된 조혈을 재확립하는 조혈 줄기세포 또는 이의 자손의 능력을 포함하는 조혈 줄기세포의 기능적 특성을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "아릴 하이드로카본 수용체(AHR) 조절제"는 AHR 수용체에 의해 매개되는 하나 이상의 과정, 메커니즘, 효과, 반응, 기능, 활성 또는 경로에서 정성적 또는 정량적 변화, 변경 또는 변형을 유발하거나 촉진하는 제제를 지칭한다. 본원에 기재된 AHR의 억제제 또는 비-구성적 길항제와 같은 AHR 조절제에 의해 매개되는 이러한 변화는 AHR의 활성 또는 기능의 감소 또는 증가, 예를 들어, AHR의 구성적 활성의 감소, 억제 또는 전환을 지칭할 수 있다.
"AHR 길항제"는 AHR 폴리펩티드 또는 AHR을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 특이적으로 결합할 때 생물학적 반응 자체를 유발하지 않지만, 효능제-매개 또는 리간드-매개 반응을 차단하거나 완화시키는 AHR 억제제를 지칭하며, 즉 AHR 길항제는 AHR 폴리펩티드 또는 AHR을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 결합하지만 활성화시키지 않으며, 결합은 상호작용을 방해하고/거나 AHR 효능제를 대체하고/거나 AHR 효능제의 기능을 억제한다. 따라서, 본원에 사용된 바와 같은, AHR 길항제는 AHR에결합할 때 AHR 활성의 유도제로서 기능하지 않으며, 즉 이들은 순수한 AHR 억제제로서 기능한다.
용어 "암"은 하기 암을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 표피성 경구: 구강, 입술, 혀, 입, 인두; 심장: 육종(혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 폐: 기관지성 암종(편평 세포 또는 표피형, 미분화 소세포, 미분화 대세포, 선암종), 폐포(기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골 종성 과오종, 중피종; 위장: 식도(편평 세포 암종, 후두, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위(암종, 림프종, 평활근육종), 췌장(관 선암종,인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, 비포마), 작은 창자 또는 소장(선암종 , 림프종, 카르시노이드 종양, 카르포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 큰 창자 또는 대장(선암종, 세뇨관 선종, 융모 선종, 과오종, 평활근종), 결장, 결장-직장, 결장 직장, 직장; 비뇨 생식관:신장(선암종, 윌름 종양(신모세포종), 림프종, 백혈병), 방광 및 요도(편평 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종), 전립선(선암종, 육종), 고환(고환종, 기형종, 배아 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선양 종양, 지방종); 간: 헤파토마(간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 혈관종, 담도; 뼈: 골육종(뼈육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종(망상 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척수종, 골연골종(골연골성 외골종증), 양성 연골종, 골모세포종, 연골점액섬유종, 유골 골종 및 거대 세포 종양; 신경계: 두개골(골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형 골염), 수막(수막종, 수막육종, 교 종증), 뇌(성상세포종, 수모세포종, 신경아교종, 표피종, 생식세포종(송과체종), 교모세포종 다형, 희소돌기아교세포종, 신경집종, 망막모세포종, 선천성 종양), 척수 신경 섬유종, 수막종, 신경아교종, 육종); 산부인과: 자궁(자궁내암 암종), 자궁경부(자궁경부 암종, 종양전 자궁경부 이형성증), 난소(난소 암종(장액낭샘암종, 점액성 낭포 암종, 분류되지 않은 암종), 과립난포막세포종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 난소고환종, 악성 기형종), 외음부(편평 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유 육종, 흑색종), 질(투명 세포 암종, 편평 세포 암종, 포도 육종(배아 횡문근 육종), 나팔관(암종), 유방; 혈액학: 혈액(골수성 백혈병(급성 및 만성), 급성 림프모구 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군), 호지킨병, 비호지킨 림프종(악성 림프종) 털모양 세포; 림프성 장애; 피부: 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 카르포시 육종, 각질극세포종, 모반 이형성 모반(moles dysplastic nevi), 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선, 갑상선: 유두 갑상선 암종, 여포성 갑상선 암종; 수질 갑상선 암종, 미분화 갑상선 암, 다발성 내분비 신생물 유형 2A, 다발성 내분비 신생물 유형 2B, 가족성 수질 갑상선 암, 크롬친화세포종, 부신경절종; 및 부신: 신경 모세포종. 따라서, 본원에 제공된 용어 "암성 세포"는 상기 확인된 질환 중 어느 하나에 의해 고통받는 세포를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 포유 동물을 지칭한다. 따라서, 대상체는 예를 들어, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 기니피그 등을 지칭한다. 바람직하게는 대상체는 인간이다. 대상체가 인간인 경우, 대상체는 본원에서 환자로 지칭될 수 있다.
"치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질병 및/또는 이의 수반 증상을 완화시키거나 경감시키는 방법을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "예방하는" 또는 "예방하다"는 질병, 질환 또는 장애의 증상 또는 합병증의 발병을 감소시키거나 제거하는 것을 기재한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은, 예를 들어, 사슬에 1 내지 20개의 탄소 원자, 또는 특정 구체예에서, 사슬에 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타낸다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸, 헥실, 이소헥실 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬렌"은 직쇄 또는 분지쇄 2가 알킬기를 나타낸다. 2가 위치는 알킬 사슬 내에서 동일하거나 상이한 원자 상에 있을 수 있다. 알킬렌의 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로알킬"은, 예를 들어, 사슬에 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖고, 사슬에 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, 특히 산소, 질소 또는 황)를 추가로 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로알킬렌"은 직쇄 또는 분지쇄 2가 헤테로알킬기를 나타낸다. 2가 위치는 헤테로알킬 사슬 내의 동일하거나 상이한 원자 상에 있을 수 있다. 2가 위치는 하나 이상의 헤테로원자일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은, 예를 들어, 사슬에 2 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기를 나타낸다. 이는, 예를 들어, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 탄화수소 모이어티로부터 유래된 1가 기를 나타낸다. 이중 결합은 또 다른 기에 대한 부착점이거나 부착점이 아닐 수 있다. 알케닐기의 예는 비닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, tert-부틸레닐, 1-메틸-2-부텐-1-일, 헥세닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐렌"은 직쇄 또는 분지쇄 2가 알케닐기를 나타낸다. 2가 위치는 알케닐 사슬 내의 동일하거나 상이한 원자 상에 있을 수 있다. 알케닐렌의 예는 에테닐렌, 프로페닐렌, 이소프로페닐렌, 부테닐렌 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로알케닐"은, 예를 들어, 사슬에 2 내지 20개의 탄소 원자를 갖고, 사슬에 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, 특히 산소, 질소 또는 황)를 추가로 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로알케닐렌"은 직쇄 또는 분지쇄 2가 헤테로알케닐기를 나타낸다. 2가 위치는 헤테로알케닐 사슬 내에서 동일하거나 상이한 원자 상에 있을 수 있다. 2가 위치는 하나 이상의 헤테로원자일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은, 예를 들어, 사슬에 2 내지 20개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기를 나타낸다. 알키닐기의 예는 프로파길, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "알키닐렌"은 직쇄 또는 분지쇄 2가 알키닐기를 나타낸다. 2가 위치는 알키닐 사슬 내에서 동일하거나 상이한 원자 상에 있을 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로알키닐"은, 예를 들어, 사슬에 2 내지 20개의 탄소 원자를 갖고, 사슬에 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, 특히 산소, 질소 또는 황)를 추가로 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로알키닐렌"은 직쇄 또는 분지쇄 2가 헤테로알키닐기를 나타낸다. 2가 위치는 헤테로알키닐 사슬 내에서 동일하거나 상이한 원자 상에 있을 수 있다. 2가 위치는 하나 이상의 헤테로원자일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 포화되고, 예를 들어, 3 내지 12개의 탄소 고리 원자를 갖는 모노사이클릭, 또는 융합, 브릿징, 또는 스피로 폴리사이클릭 고리 구조를 나타낸다. 사이클로알킬기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 바이사이클로[3.1.0]헥산 등을 포함한다. 적어도 1개 또는 2개의 수소 원자의 제거에 의해 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 카르보사이클릭 고리 화합물로부터 유래된 1가 기가 또한 고려된다. 상기 기의 예는 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬렌"은 2가 사이클로알킬기를 나타낸다. 2가 위치는 고리 구조 내에서 동일하거나 상이한 원자 상에 있을 수 있다. 사이클로알킬렌의 예는 사이클로프로필렌, 사이클로부틸렌, 사이클로펜틸렌, 사이클로헥실렌 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클릴"은 포화되고, 예를 들어, 탄소 원자 및, 예를 들어, 특히 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자로부터 선택되는 고리 구조 당 3 내지 12개의 고리 원자를 갖는 모노사이클릭, 또는 융합, 브릿징, 또는 스피로 폴리사이클릭 고리 구조를 나타낸다. 고리 구조는, 예를 들어, 탄소, 질소 또는 황 고리 일원 상에 하나 이상의 옥소기를 함유할 수 있다. 예시적 헤테로사이클로알킬기는 [1,3] 디옥솔란, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 옥사졸리디닐, 이소옥사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸롤리디닐, 이소티아졸리디닐, 및 테트라하이드로푸릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클로알킬렌"은 2가 헤테로사이클롤알킬기를 나타낸다. 2가 위치는 고리 구조 내에서 동일하거나 상이한 원자 상에 있을 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은, 예를 들어, 6 내지 19개의 탄소 원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 방향족 고리 시스템을 나타낸다. 아릴기는 페닐, 플루오레닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 인데닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 2가 위치는 하나 이상의 헤테로원자일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴렌"은 2가 아릴기를 나타낸다. 2가 위치는 동일하거나 상이한 원자 상에 있을 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 모노사이클릭 헤테로방향족, 또는 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 융합-고리 헤테로방향족기를 나타낸다. 특정 구체예에서, 헤테로아릴기는 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하며, 이 중 하나의 고리 원자는 S, O, 및 N으로부터 선택되고; 0, 1, 또는 2개의 고리 원자는 S, O, 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 추가 헤테로원자이고; 나머지 고리 원자는 탄소이다. 헤테로아릴기는 피리딜, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-트리아지닐 1,2,3-트리아지닐, 벤조푸릴, [2,3-디하이드로]벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 이소벤조티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리딜, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴놀리지닐, 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 나프티리디닐, 피리도[3,4-b]피리딜, 피리도[3,2-b]피리딜, 피리도[4,3-b]피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라졸릴, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀릴, 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀릴, 퓨리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 잔테닐, 벤조퀴놀릴 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴렌"은 2가 헤테로아릴기를 나타낸다. 2가 위치는 동일하거나 상이한 원자에 있을 수 있다. 2가 위치는 하나 이상의 헤테로원자일 수 있다.
개별 치환기의 정의에 의해 달리 제한되진 않는 한, 상기 화학 모이어티, 예를 들어, "알킬", "알킬렌", "헤테로알킬", "헤테로알킬렌", "알케닐", "알케닐렌", "헤테로알케닐", "헤테로알케닐렌", "알키닐", "알키닐렌", "헤테로알키닐", "헤테로알키닐렌", "사이클로알킬", "사이클로알킬렌", "헤테로사이클롤알킬", 헤테로사이클로알킬렌", "아릴," "아릴렌", "헤테로아릴" 및 "헤테로아릴렌" 기는 선택적으로 치환될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "선택적으로 치환되는"은 화합물 또는 모이어티 또는 이의 부위의 원자가에 의해 허용되는 바와 같은 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상)의 치환기, 예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알킬 아릴, 알킬 헤테로아릴, 알킬 사이클로알킬, 알킬 헤테로사이클로알킬, 아미노, 암모늄, 아실, 아실옥시, 아실아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 우레이도, 카르바메이트, 아릴, 헤테로아릴, 설피닐, 설포닐, 알콕시, 설파닐, 할로겐, 카르복시, 트리할로메틸, 시아노, 하이드록시, 머캅토, 니트로 등으로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기를 함유하는 화합물 또는 모이어티를 나타낸다. 치환은 인접한 치환기가 고리 폐쇄, 예를 들어, 인근 기능성 치환기의 고리 폐쇄를 겪어, 예를 들어, 보호기를 제공하기 위해 고리 폐쇄에 의해 형성되는, 예를 들어, 락탐, 락톤, 고리형 무수물, 아세탈, 헤미아세탈, 티오아세탈, 아미날, 및 헤미아미날을 형성하는 상황을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "선택적으로 치환되는"은 C1-4 알킬, C1-4 알케닐, C1-4 알키닐, C2-10 사이클로알킬, C2-10 헤테로사이클롤알킬, C2-10 아릴, C2-10 알킬아릴, C2-10 헤테로아릴, C2-10 알킬헤테로아릴, 아미노, 암모늄, 아실, 아실옥시, 아실아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 우레이도, 카르바메이트, 설피닐, 설포닐, 알콕시, 설파닐, 할로겐, 카르복시, 트리할로메틸, 시아노, 하이드록시, 머캅토, 니트로 등과 같은 원자가가 허용하는 바에 따른 하나 이상의 화학 치환기를 가질 수 있는 화학 모이어티를 나타낸다. 선택적으로 치환되는 화학 모이어티는, 예를 들어, 고리 폐쇄, 예를 들어, 인근 기능성 치환기의 고리 폐쇄를 겪고 이에 따라, 예를 들어, 보호기를 생성시키기 위해 고리 폐쇄에 의해 형성되는 락탐, 락톤, 고리형 무수물, 아세탈, 티오아세탈, 또는 아미날을 형성하는 인근 치환기를 함유할 수 있다.
본 출원에 따르면, 본원에 기재된 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴 중 임의의 것은 임의의 방향족 기일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "할", "할로" 및 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택되는 원자를 나타낸다.
본원에 기재된 바와 같은 본 출원의 화합물 및 화합물에 존재하는 모이어티는 일반적으로 상기 예시되거나, 본 출원의 특정 부류, 하위부류 및 종에 의해 예시되는 것과 같은 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 어구 "선택적으로 치환되는"은 어구 "치환되거나 비치환된"과 상호교환적으로 사용되는 것이 인지될 것이다. 일반적으로, 용어 "선택적"이 선행하거나 그렇지 않건 간에 용어 "치환되는"은 제공된 구조 내의 수소 라디칼의 특정 치환기의 라디칼에 의한 대체를 나타낸다. 달리 지시되지 않는 한, 선택적으로 치환되는 기는 기의 각각의 치환 가능한 위치에서 치환기를 가질 수 있고, 임의의 제공된 구조에서 하나 초과의 위치가 특정 기로부터 선택되는 하나 초과의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 용어 "선택적으로 치환되는", "선택적으로 치환되는 알킬," "선택적으로 치환되는 알케닐," "선택적으로 치환되는 알키닐", "선택적으로 치환되는 사이클로알킬," "선택적으로 치환되는 사이클로알케닐," "선택적으로 치환되는 아릴", "선택적으로 치환되는 헤테로아릴," "선택적으로 치환되는 아르알킬", "선택적으로 치환되는 헤테로아르알킬," "선택적으로 치환되는 헤테로사이클로알킬," 및 본원에서 사용되는 임의의 다른 선택적으로 치환되는 치환기는 기 위의 수소 원자 중 1개, 2개 또는 3개 이상의 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 치환기에 의한 독립적 대체에 의해 치환되거나 비치환되는 기를 나타낸다:
-F, -Cl, -Br, -I, -OH, 보호된 하이드록시, -NO2, -CN, -NH2, 보호된 아미노, -NH-C1-C12-알킬, -NH-C2-C12-알케닐, -NH-C2-C12-알케닐, -NH -C3-C12-사이클로알킬, -NH-아릴, -NH-헤테로아릴, -NH-헤테로사이클로알킬, -디알킬아미노, -디아릴아미노, -디헤테로아릴아미노, -O-C1-C12-알킬, -O-C2-C12-알케닐, -O-C2-C12-알케닐, -O-C3-C12-사이클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로사이클로알킬, -C(O)-C1-C12-알킬, -C(O)- C2-C12-알케닐, -C(O)-C2-C12-알케닐, -C(O)-C3-C12-사이클로알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-헤테로사이클로알킬, -CONH2, -CONH-C1-C12-알킬, -CONH-C2-C12-알케닐, -CONH-C2-C12-알케닐, -CONH-C3-C12-사이클로알킬, -CONH-아릴, -CONH-헤테로아릴, -CONH-헤테로사이클로알킬,-OCO2-C1-C12-알킬, -OCO2-C2-C12-알케닐, -OCO2-C2-C12-알케닐, -OCO2-C3-C12-사이클로알킬, -OCO2-아릴, -OCO2-헤테로아릴, -OCO2-헤테로사이클로알킬, -OCONH2, -OCONH-C1-C12-알킬, -OCONH- C2-C12-알케닐, -OCONH-C2-C12-알케닐, -OCONH-C3-C12-사이클로알킬, -OCONH-아릴, -OCONH-헤테로아릴, -OCONH-헤테로사이클로알킬, -NHC(O)-C1-C12-알킬, -NHC(O)-C2-C12-알케닐, -NHC(O)-C2-C12-알케닐, -NHC(O)-C3-C12-사이클로알킬, -NHC(O)-아릴, -NHC(O)-헤테로아릴, -NHC(O)-헤테로사이클로알킬, -NHCO2-C1-C12-알킬, -NHCO2-C2-C12-알케닐, -NHCO2-C2-C12-알케닐, -NHCO2-C3-C12-사이클로알킬, -NHCO2-아릴, -NHCO2-헤테로아릴, -NHCO2- 헤테로사이클로알킬, NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-C1-C12-알킬, -NHC(O)NH-C2-C12-알케닐, -NHC(O)NH-C2-C12-알케닐, -NHC(O)NH-C3-C12-사이클로알킬, -NHC(O)NH-아릴, -NHC(O)NH-헤테로아릴, NHC(O)NH-헤테로사이클로알킬, -NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-C1-C12-알킬, -NHC(S)NH-C2-C12-알케닐, -NHC(S)NH-C2-C12-알케닐, -NHC(S)NH-C3-C12-사이클로알킬, -NHC(S)NH-아릴, -NHC(S)NH-헤테로아릴, -NHC(S)NH-헤테로사이클로알킬, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-C1-C12-알킬, -NHC(NH)NH-C2-C12-알케닐, -NHC(NH)NH-C2-C12-알케닐, -NHC(NH)NH-C3-C12-사이클로알킬, -NHC(NH)NH-아릴, -NHC(NH)NH-헤테로아릴, -NHC(NH)NH헤테로사이클로알킬, -NHC(NH)-C1-C12-알킬, -NHC(NH)-C2-C12-알케닐, -NHC(NH)-C2-C12-알케닐, -NHC(NH)-C3-C12-사이클로알킬, -NHC(NH)-아릴, -NHC(NH)-헤테로아릴, -NHC(NH)-헤테로사이클로알킬, -C(NH)NH-C1-C12-알킬, -C(NH)NH-C2-C12-알케닐, -C(NH)NH-C2-C12-알케닐, C(NH)NH-C3-C12-사이클로알킬, -C(NH)NH-아릴, -C(NH)NH-헤테로아릴, -C(NH)NH헤테로사이클로알킬, -S(O)-C1-C12-알킬,- S(O)-C2-C12-알케닐,- S(O)-C2-C12-알케닐, -S(O)-C3-C12-사이클로알킬,- S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)-헤테로사이클로알킬-SO2NH2, -SO2NH-C1-C12-알킬, -SO2NH-C2-C12-알케닐, -SO2NH-C2-C12-알케닐, -SO2NH-C3-C12-사이클로알킬, -SO2NH-아릴, -SO2NH-헤테로아릴, -SO2NH-헤테로사이클로알킬, -NHSO2-C1-C12-알킬, -NHSO2-C2-C12-알케닐,- NHSO2-C2-C12-알케닐, -NHSO2-C3-C12-사이클로알킬, -NHSO2-아릴, -NHSO2-헤테로아릴, -NHSO2-헤테로사이클로알킬, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, -아릴, -아릴알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴알킬, -헤테로사이클로알킬, -C3-C12-사이클로알킬, 폴리알콕시알킬, 폴리알콕시, -메톡시메톡시, -메톡시에톡시, -SH, -S-C1-C12-알킬, -S-C2-C12-알케닐, -S-C2-C12-알케닐, -S-C3-C12-사이클로알킬, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S-헤테로사이클로알킬, 또는 메틸티오메틸.
화학식 (I)의 화합물
제1 양태에서, 본 개시는 하기 화학식 (I)로 나타내는 아릴 하이드로카본 수용체(AHR) 조절제 화합물 또는 이의 염을 특징으로 한다:
Figure pct00448
(I),
상기 식에서,
A는 6 내지 14원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 14원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리이며;
b는 0 또는 1이며;
B는 6 내지 14원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 14원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리이며;
Lb는 공유 결합, *-O-**, *-NRbb-**, *-NRbbC(O)NRbb-**, *-C(O)-**, *-SO2-**, *=N-**, *-N=**, *=N-C(O)-**, *-C(O)-N=**, *-O-Rba-**, *-Rba-O-**, *-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-**, *-NRbb-Rba-(O)-**, *-O-Rba-NRbb-**, *-NRbb-Rba-**, *-Rba-NRbb-**, *-S-Rba-**, *-Rba-S-**, *-SO2-Rba-**, *-Rba-SO2-**, *-NRbb-N=CRbb-**, *-CRbb=N-NRbb-**, *-C(O)NRbb-N=CRbb-**, *-CRbb=N-NRbbC(O)-**, *-O-Rba-C(O)NRbb-**, *NRbbC(O)-Rba-O-**, *-NRbb-Rba-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-Rba-NRbb-**, *-NRbbC(O)O-Rba-**, *-Rba-OC(O)NRbb-**, *-Rba-NRbb-Rba-C(O)NRbb-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-NRbbC(O)-Rba-NRbb-Rba-**이며, 여기에서 *는 Lb와 A 사이의 결합을 의미하며, **는 Lb와 B 사이의 결합을 의미하며;
각각의 Rba는 독립적으로 H, 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORbaa, -NRbaaRbaa로 치환되거나 비치환되는 C1-C3 알킬이며, 여기에서 각각의 Rbaa는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
각각의 Rbb는 독립적으로 H, -C(O)Rbba, 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORbba 또는 -NRbbaRbba로 치환되거나 비치환되는 6 내지 10원의 아릴이며, 여기에서 각각의 Rbba는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
c는 0 또는 1이며;
C는 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리이며;
Lc는 공유 결합, *-NRcb-**, *-Rca-**, *-C(O)-**, *-SO2-**, *-N=CRcb-**, *-CRcb=N-**, *-C(O)NRcb-**, *-NRcbC(O)-**, *-S-Rca-**, *-Rca-S-**, *-O-Rca-**, *-Rca-O-**, *-C(O)NRcbNRcbC(O)-**이며, 여기에서 *는 Lc와 A 사이의 결합을 의미하며, **는 Lc와 C 사이의 결합을 의미하며;
각각의 Rca는 독립적으로 H, 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORcaa 또는 -NRcaaRcaa로 치환되거나 비치환되는 C1-C3 알킬이며, 여기에서 각각의 Rcaa는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
각각의 Rcb는 독립적으로 H, -C(O)Rcba, 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORcba 또는 -NRcbaRcba로 치환되거나 비치환되는 6 내지 10원의 아릴이며, 여기에서 각각의 Rcba는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
c가 1일 경우, b는 1이며;
b가 0이며, c가 0일 경우, A는 14원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 12 내지 14원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 트리사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, b는 1이며, c는 0이다.
일부 구체예에서, A는 벤젠, 피리딘, 티아졸, 피페라진, 피리미딘, 1,2,3-트리아졸, 피라졸, 푸란, 이속사졸, 4H-피리다진, 티오펜, 옥사졸, 및 2H-피리딘으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, A는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다:
Figure pct00449
,
Figure pct00450
,
Figure pct00451
,
Figure pct00452
,
Figure pct00453
,
Figure pct00454
,
Figure pct00455
,
Figure pct00456
,
Figure pct00457
,
Figure pct00458
,
Figure pct00459
,
Figure pct00460
, 및
Figure pct00461
.
일부 구체예에서, A는 벤조[d][1,2,3]트리아졸, 티에노[2,3-b]피리딘, 이미다조[1,2-a]피리딘, 퀴놀론, 피리도[1,2-a]피리미딘, 6,7-디하이드로-5H-티아졸로[4,5-b]피리딘, 벤조[d]이미다졸, 이소인돌린, 벤조[d]이소티아졸, 벤조[d]티아졸, 벤조[b]티오펜, 인돌린 및 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, A는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리이다:
Figure pct00462
,
Figure pct00463
,
Figure pct00464
,
Figure pct00465
,
Figure pct00466
,
Figure pct00467
,
Figure pct00468
,
Figure pct00469
,
Figure pct00470
,
Figure pct00471
,
Figure pct00472
,
Figure pct00473
, 및
Figure pct00474
.
일부 구체예에서, A는 4H-피리도[1,2-a]티에노[2,3-d]피리미딘, 2,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸, 9,10-디하이드로페난트렌, 2,4-디하이드로인데노[1,2-c]피라졸, 1,4-디하이드로피리도[1,2-a]피롤로[2,3-d]피리미딘 및 4,5-디하이드로티에노[3,2-c]퀴놀론으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 트리사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, A는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 트리사이클릭 고리이다:
Figure pct00475
,
Figure pct00476
,
Figure pct00477
,
Figure pct00478
,
Figure pct00479
, 및
Figure pct00480
.
일부 구체예에서, A는 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되는 2개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 트리사이클릭 13원 고리이다.
일부 구체예에서, B는 벤젠, 피리딘, 피라졸, 티오펜, 1,2,3-트리아졸, 피리미딘, 피롤, 이미다졸, 피라진, 피롤리딘, 2,3-디하이드로피롤, 2,3-디하이드로티아졸, 1,2,3,4-테트라하이드로피리딘, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘, 이속사졸 및 1,3,4-옥사디아졸로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, B는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다:
Figure pct00481
,
Figure pct00482
,
Figure pct00483
,
Figure pct00484
,
Figure pct00485
,
Figure pct00486
,
Figure pct00487
,
Figure pct00488
,
Figure pct00489
,
Figure pct00490
,
Figure pct00491
,
Figure pct00492
,
Figure pct00493
,
Figure pct00494
,
Figure pct00495
, 및
Figure pct00496
.
일부 구체예에서, B는 퀴놀론, 벤조[d]이미다졸, 벤조[d]옥사졸, 인돌린, 티에노[2,3-d]피리미딘, 벤조[d]이소티아졸, 인돌, 나프탈렌 및 벤조푸란으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, B는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다:
Figure pct00497
,
Figure pct00498
,
Figure pct00499
,
Figure pct00500
,
Figure pct00501
,
Figure pct00502
,
Figure pct00503
,
Figure pct00504
, 및
Figure pct00505
.
일부 구체예에서, B는 치환되거나 비치환되는 트리사이클릭 디벤조[b,d]푸란이다.
일부 구체예에서, B는 치환되거나 비치환되는
Figure pct00506
이다.
일부 구체예에서, C는 벤젠, 이속사졸, 피리다진, 티아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 피리딘, 피라졸, 피롤, 티오펜, 피리미딘, 모르폴린, 푸란 및 피페리딘으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, C는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다:
Figure pct00507
,
Figure pct00508
,
Figure pct00509
,
Figure pct00510
,
Figure pct00511
,
Figure pct00512
,
Figure pct00513
,
Figure pct00514
,
Figure pct00515
,
Figure pct00516
,
Figure pct00517
,
Figure pct00518
, 및
Figure pct00519
.
일부 구체예에서, C는 치환되거나 비치환되는 벤젠이다.
일부 구체예에서, C는 치환되거나 비치환되는
Figure pct00520
이다.
일부 구체예에서, C는 벤조[d]옥사졸, 이미다조[1,2-a]피리딘, 퀴나졸린, 인돌, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 벤조[d]이미다졸 및 벤조[d]티아졸로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, C는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리이다:
Figure pct00521
,
Figure pct00522
,
Figure pct00523
,
Figure pct00524
,
Figure pct00525
,
Figure pct00526
, 및
Figure pct00527
.
일부 구체예에서, Lb는 공유 결합, *-O-**, *-NH-**, *-NHC(O)NH-**, *-C(O)-**, *-SO2-**, *=N-**, *-C(O)-N=**, *-OCH2-**, *-C(O)NH-**, *-NRbbC(O)-**, *-NH(CH2)2O-**, *-NH-Rba-**, *-Rba-NRbb-**, *-SCH2-**, *-SO2CH2-**, *-NH-N=CRbb-**, *-C(O)NH-N=CH-**, *-OCH2C(O)NH-**, *-NHC(O)CH2NH-**, *-NHC(O)OCH2-** 또는 *-CH2N(CH3)CH2C(O)NHC(O)NH-**이다.
일부 구체예에서, Lb는 공유 결합 또는 *-C(O)NH-**이다.
일부 구체예에서, Lb는 공유 결합이다.
일부 구체예에서, Lb는 *-C(O)NH-**이다.
일부 구체예에서, Lc는 공유 결합, *-NH-**, C1-C3 알킬, *-C(O)-**, *-N=CH2-**, *-C(O)NH-**, *-SO2-**, *-SCH2-**, 또는 *-OCH2-**이다.
일부 구체예에서, Lc는 공유 결합이다.
일부 구체예에서, A는 -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -N(R)2, -OR, -SR, -C(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, -NRS(O)2R, 할로, 옥소, =NOR, -NROH, C3-C6 사이클로알킬, -S(CH2)nF, -S(O)2R, -C(O)R, -C(O)OR, -N(R)C(O)R, -OC(O)N(R)2, -(CH2)nN(R)C(O)R, N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴, 할로겐 또는 NO2로 치환되거나 비치환되는 페닐 및 C2-C6 알키닐, 할로겐 또는 -OR로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환되며, 여기에서 각각의 R은 H, -C(O)C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리, 및 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 n은 독립적으로 1 내지 4의 정수이다.
일부 구체예에서, A는 -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -N(R)2, -OR, -SR, -C(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, 할로, 옥소, C3-C6 사이클로알킬, -S(CH2)nF, -S(O)2R, -C(O)R, -C(O)OR, -N(R)C(O)R, -OC(O)N(R)2, -(CH2)nN(R)C(O)R, 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 페닐, 및 할로겐 또는 -OR로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환되며, 여기에서 각각의 R은 H, C3-C6 사이클로알킬, 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리, 및 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 n은 독립적으로 1 내지 4의 정수이다.
일부 구체예에서, B는 -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -N(R)2, -OR, -SR, -C(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, -NRS(O)2R, 할로, 옥소, =NOR, -NROH, C3-C6 사이클로알킬, -S(CH2)nF, -S(O)2R, -C(O)R, -C(O)OR, -N(R)C(O)R, -OC(O)N(R)2, -(CH2)nN(R)C(O)R, N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴, 할로겐 또는 NO2로 치환되거나 비치환되는 페닐, 및 C2-C6 알키닐, 할로겐, 또는 -OR로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환되며, 여기에서 각각의 R은 H, -C(O)C1-C6알킬, C3-C6 사이클로알킬, 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리, 및 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 n은 독립적으로 1 내지 4의 정수이다.
일부 구체예에서, B는 -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -N(R)2, -OR, -SR, -C(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, 할로, 옥소, C3-C6 사이클로알킬, -S(CH2)nF, -S(O)2R, -C(O)R, -C(O)OR, -N(R)C(O)R, -OC(O)N(R)2, -(CH2)nN(R)C(O)R, 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 페닐, 및 할로겐 또는 -OR로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환되며, 여기에서 각각의 R은 H, C3-C6 사이클로알킬, 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리, 및 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 n은 독립적으로 1 내지 4의 정수이다.
일부 구체예에서, C는 -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -N(R)2, -OR, -SR, -C(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, -NRS(O)2R, 할로, 옥소, =NOR, -NROH, C3-C6 사이클로알킬, -S(CH2)nF, -S(O)2R, -C(O)R, -C(O)OR, -N(R)C(O)R, -OC(O)N(R)2, -(CH2)nN(R)C(O)R, N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴, 할로겐 또는 NO2로 치환되거나 비치환되는 페닐, 및 C2-C6 알키닐, 할로겐, 또는 -OR로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환되며, 여기에서 각각의 R은 H, -C(O)C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리 및 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 n은 독립적으로 1 내지 4의 정수이다.
일부 구체예에서, C는 -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -N(R)2, -OR, -SR, -C(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, 할로, 옥소, C3-C6 사이클로알킬, -S(CH2)nF, -S(O)2R, -C(O)R, -C(O)OR, -N(R)C(O)R, -OC(O)N(R)2, -(CH2)nN(R)C(O)R, 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 페닐, 및 할로겐 또는 -OR로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환되며, 여기에서 각각의 R은 H, C3-C6 사이클로알킬, 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리, 및 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 n은 독립적으로 1 내지 4의 정수이다.
일부 구체예에서, 화합물은 Ia, Ib, Ic, Id1, Id2, Ie1, Ie2, 및 If로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화학식으로 나타낸다.
일부 구체예에서, 본 개시는 A가
Figure pct00528
인 화합물을 특징으로 하며,
여기에서 각각의
Figure pct00529
는 독립적으로 A 및 수소, -Lb-B, -Lc-C, 또는 치환기 사이의 결합을 의미한다.
일부 구체예에서, 본 개시는 A가
Figure pct00530
인 화합물을 특징으로 하며, 여기에서 각각의
Figure pct00531
는 독립적으로 A 및 수소, -Lb-B, -Lc-C, 또는 치환기 사이의 결합을 의미한다.
일부 구체예에서, 본 개시는 A가
Figure pct00532
또는
Figure pct00533
인 화합물을 특징으로 하며, 여기에서 각각의
Figure pct00534
는 독립적으로 A 및 수소, -Lb-B, -Lc-C, 또는 치환기 사이의 결합을 의미한다.
일부 구체예에서, 본 개시는 A가
Figure pct00535
또는
Figure pct00536
인 화합물을 특징으로 하며, 여기에서 각각의
Figure pct00537
는 독립적으로 A 및 수소, -Lb-B, -Lc-C, 또는 치환기 사이의 결합을 의미한다.
일부 구체예에서, A는 2-4개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 5원 헤테로사이클이다.
일부 구체예에서, A는 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 및 테트라졸로 구성된 군으로부터 선택되는, 2-4개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 5원 헤테로사이클이다.
일부 구체예에서, A는 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 2-4개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 5원 헤테로사이클이다:
Figure pct00538
,
Figure pct00539
,
Figure pct00540
, 및
Figure pct00541
.
일부 구체예에서, A는 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 및 테트라졸로 구성된 군으로부터 선택되는, 2-4개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 5원 헤테로사이클이며, B는 치환되거나 비치환되는 벤젠이다.
일부 구체예에서, A는 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 및 테트라졸로 구성된 군으로부터 선택되는, 2-4개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 5원 헤테로사이클이며, B는 벤조[d]이소티아졸 및 나프탈렌으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, A는 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 및 테트라졸로 구성된 군으로부터 선택되는, 2-4개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 5원 헤테로사이클이며, B는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리이다:
Figure pct00542
및
Figure pct00543
.
일부 구체예에서, A는 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 및 테트라졸로 구성된 군으로부터 선택되는, 2-4개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 5원 헤테로사이클이며, C는 벤젠, 티오펜 및 푸란으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, A는 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 및 테트라졸로 구성된 군으로부터 선택되는, 2-4개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 5원 헤테로사이클이며, C는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다:
Figure pct00544
,
Figure pct00545
, 및
Figure pct00546
.
일부 구체예에서, A는 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 및 테트라졸로 구성된 군으로부터 선택되는, 2-4개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 5원 헤테로사이클이며, C는 치환되거나 비치환되는 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌이다.
일부 구체예에서, A는 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 및 테트라졸로 구성된 군으로부터 선택되는, 2-4개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 5원 헤테로사이클이며, Lb는 공유 결합, *-SCH2-** 및 *-Rba-NRbb-**로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, A는 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 및 테트라졸로 구성된 군으로부터 선택되는, 2-4개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 5원 헤테로사이클이며, Lb는 공유 결합이며, B는 치환되거나 비치환되는 벤젠이다.
일부 구체예에서, A는 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 및 테트라졸로 구성된 군으로부터 선택되는, 2-4개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 5원 헤테로사이클이며, LC는 공유 결합, *-C(O)-** 또는 *-C(O)NHNHC(O)-**이다.
일부 구체예에서, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00547
Figure pct00548
일부 구체예에서, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00549
일부 구체예에서, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00550
일부 구체예에서, A는 2-5개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 9원의 헤테로사이클이다.
일부 구체예에서, A는 이미다조[1,2-a]피리딘, 피라졸로[1,5-a]피리미딘, 피라졸로[5,4-b]피리딘, 피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘, [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 및 테트라졸로[1,5-b]피리다진으로 구성된 군으로부터 선택되는, 2-5개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 9원의 헤테로사이클이다.
일부 구체예에서, A는 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 2-5개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 9원의 헤테로사이클이다:
Figure pct00551
,
Figure pct00552
,
Figure pct00553
,
Figure pct00554
,
Figure pct00555
,
Figure pct00556
및
Figure pct00557
.
일부 구체예에서, A는 이미다조[1,2-a]피리딘, 피라졸로[1,5-a]피리미딘, 피라졸로[5,4-b]피리딘, 피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘, [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진, 테트라졸로[1,5-b]피리다진 및 7H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-b]피리미딘으로 구성된 군으로부터 선택되는, 2-5개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 9원의 헤테로사이클이며, B는 티오펜, 피롤, 벤젠, 피리딘, 이미다졸 및 1,2,3,4-테트라하이드로피리딘으로부터 선택된, 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, A는 이미다조[1,2-a]피리딘, 피라졸로[1,5-a]피리미딘, 피라졸로[5,4-b]피리딘, 피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘, [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진, 테트라졸로[1,5-b]피리다진 및 7H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-b]피리미딘으로 구성된 군으로부터 선택되는, 2-5개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 9원의 헤테로사이클이며, B는 하기로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다:
Figure pct00558
,
Figure pct00559
,
Figure pct00560
,
Figure pct00561
,
Figure pct00562
및
Figure pct00563
.
일부 구체예에서, A는 이미다조[1,2-a]피리딘, 피라졸로[1,5-a]피리미딘, 피라졸로[5,4-b]피리딘, 피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘, [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진, 테트라졸로[1,5-b]피리다진 및 7H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-b]피리미딘으로 구성된 군으로부터 선택되는, 2-5개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 9원의 헤테로사이클이며, B는 치환되거나 비치환되는 인돌이다.
일부 구체예에서, A는 이미다조[1,2-a]피리딘, 피라졸로[1,5-a]피리미딘, 피라졸로[5,4-b]피리딘, 피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘, [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진, 테트라졸로[1,5-b]피리다진 및 7H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-b]피리미딘으로 구성된 군으로부터 선택되는, 2-5개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 9원의 헤테로사이클이며, C는 치환되거나 비치환되는 벤젠이다.
일부 구체예에서, A는 이미다조[1,2-a]피리딘, 피라졸로[1,5-a]피리미딘, 피라졸로[5,4-b]피리딘, 피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘, [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진, 테트라졸로[1,5-b]피리다진 및 7H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-b]피리미딘으로 구성된 군으로부터 선택되는, 2-5개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 9원의 헤테로사이클이며, Lb는 공유 결합, *-NH-** 및 *-SCH2-**로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, A는 이미다조[1,2-a]피리딘, 피라졸로[1,5-a]피리미딘, 피라졸로[5,4-b]피리딘, 피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘, [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진, 테트라졸로[1,5-b]피리다진 및 7H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-b]피리미딘으로 구성된 군으로부터 선택되는, 2-5개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 9원의 헤테로사이클이며, Lc는 공유 결합이다.
일부 구체예에서, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00564
Figure pct00565
일부 구체예에서, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00566
Figure pct00567
일부 구체예에서, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00568
Figure pct00569
일부 구체예에서, A는 1개의 산소 헤테로원자 및 1-2개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 5원의 헤테로사이클이다.
일부 구체예에서, A는 옥사졸, 1,3,4-옥사디아졸 및 1,2,4-옥사디아졸로 구성된 군으로부터 선택되는, 1개의 산소 헤테로원자 및 1-2개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 5원의 헤테로사이클이다.
일부 구체예에서, A는 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 1개의 산소 헤테로원자 및 1-2개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 5원의 헤테로사이클이다:
Figure pct00570
,
Figure pct00571
및
Figure pct00572
.
일부 구체예에서, A는 옥사졸, 1,3,4-옥사디아졸 및 1,2,4-옥사디아졸로 구성된 군으로부터 선택되는, 1개의 산소 헤테로원자 및 1-2개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 5원의 헤테로사이클이이며, B는 이속사졸, 피리딘, 피라진, 티오펜 및 벤젠으로부터 선택되는, 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, A는 옥사졸, 1,3,4-옥사디아졸 및 1,2,4-옥사디아졸로 구성된 군으로부터 선택되는, 1개의 산소 헤테로원자 및 1-2개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 5원의 헤테로사이클이이며, B는 하기로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다:
Figure pct00573
,
Figure pct00574
,
Figure pct00575
,
Figure pct00576
및
Figure pct00577
.
일부 구체예에서, A는 옥사졸, 1,3,4-옥사디아졸 및 1,2,4-옥사디아졸로 구성된 군으로부터 선택되는, 1개의 산소 헤테로원자 및 1-2개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 5원의 헤테로사이클이이며, C는 피라졸 및 벤젠으로부터 선택되는, 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, A는 옥사졸, 1,3,4-옥사디아졸 및 1,2,4-옥사디아졸로 구성된 군으로부터 선택되는, 1개의 산소 헤테로원자 및 1-2개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 5원의 헤테로사이클이이며, Lb는 공유 결합 및 *-CH2NH-**로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, A는 옥사졸, 1,3,4-옥사디아졸 및 1,2,4-옥사디아졸로 구성된 군으로부터 선택되는, 1개의 산소 헤테로원자 및 1-2개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 5원의 헤테로사이클이이며, Lc는 공유 결합이다.
일부 구체예에서, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00578
일부 구체예에서, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00579
일부 구체예에서, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00580
일부 구체예에서, A는 치환되거나 비치환되는 벤젠이다.
일부 구체예에서, A는 치환되거나 비치환되는 벤젠이며, B는 벤젠, 티오펜, 2,3-디하이드로티아졸 및 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, A는 치환되거나 비치환되는 벤젠이며, B는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다:
Figure pct00581
,
Figure pct00582
,
Figure pct00583
및
Figure pct00584
.
일부 구체예에서, A는 치환되거나 비치환되는 벤젠이며, C는 벤젠 및 이속사졸로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, A는 치환되거나 비치환되는 벤젠이며, Lb는 공유 결합, *-C(O)-N=**, *-OCH2C(O)NH-** 및 *-NHC(O)CH2NH-**로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, A는 치환되거나 비치환되는 벤젠이며, Lc는 *-OCH2-**이다.
일부 구체예에서, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00585
일부 구체예에서, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00586
일부 구체예에서, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00587
일부 구체예에서, A는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 5원 헤테로사이클이다.
일부 구체예에서, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00588
Figure pct00589
일부 구체예에서, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00590
일부 구체예에서, A는 1-2개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 10원 헤테로사이클이다.
일부 구체예에서, A는 퀴놀론, 퀴녹살린 및 프탈라진으로 구성된 군으로부터 선택되는, 1-2개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 10원의 헤테로사이클이다.
일부 구체예에서, A는 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 1-2개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 10원의 헤테로사이클이다:
Figure pct00591
,
Figure pct00592
및
Figure pct00593
.
일부 구체예에서, A는 퀴놀론, 퀴녹살린 및 프탈라진으로 구성된 군으로부터 선택되는 1-2개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 10원의 헤테로사이클이며, B는 벤젠 및 피리미딘으로부터 선택되는 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, A는 퀴놀론, 퀴녹살린 및 프탈라진으로 구성된 군으로부터 선택되는 1-2개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 10원의 헤테로사이클이며, C는 치환되거나 비치환되는 벤젠이다.
일부 구체예에서, A는 퀴놀론, 퀴녹살린 및 프탈라진으로 구성된 군으로부터 선택되는 1-2개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 10원의 헤테로사이클이며, Lb는 공유 결합 및 *-NH-**로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, A는 퀴놀론, 퀴녹살린 및 프탈라진으로 구성된 군으로부터 선택되는 1-2개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 10원의 헤테로사이클이며, Lc는 공유 결합이다.
일부 구체예에서, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00594
Figure pct00595
일부 구체예에서, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00596
Figure pct00597
일부 구체예에서, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00598
일부 구체예에서, A는 1-3개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 10원의 헤테로사이클이다.
일부 구체예에서, A는 1-3개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 10원의 헤테로사이클이며, B는 벤젠 및 티오펜으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, A는 1-3개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 10원의 헤테로사이클이며, B는 치환되거나 비치환되는 벤조[b]티오펜이다.
일부 구체예에서, A는 1-3개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 10원의 헤테로사이클이며, C는 피페리딘 및 모르폴린으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, A는 1-3개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 10원의 헤테로사이클이며, Lb는 공유 결합, *-NHC(O)OCH2-**, *-CH2NH-**, *-SO2CH2-** 및 *-C(O)-**로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, A는 1-3개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 10원의 헤테로사이클이며, Lc는 공유 결합 및 *-SO2-**로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, A는 1-2개의 질소 헤테로원자 및 1개의 황 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 9원의 헤테로사이클이다.
일부 구체예에서, A는 1-2개의 질소 헤테로원자 및 1개의 황 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 9원의 헤테로사이클이며, B는 치환되거나 비치환되는 벤젠이다.
일부 구체예에서, A는 1-2개의 질소 헤테로원자 및 1개의 황 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 9원의 헤테로사이클이며, c는 0이다.
일부 구체예에서, A는 1-2개의 질소 헤테로원자 및 1개의 황 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 9원의 헤테로사이클이며, Lb는 공유 결합, *-O-** 및 *-NHC(O)NH-**로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00599
일부 구체예에서, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00600
일부 구체예에서, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00601
일부 구체예에서, A는 N, O 및 S로부터 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 8 내지 10원의 헤테로사이클이다.
일부 구체예에서, A는 1-4개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 9원의 헤테로사이클이다.
일부 구체예에서, A는 1-4개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 9원의 헤테로사이클이며, B는 치환되거나 비치환되는 벤젠이다.
일부 구체예에서, A는 1-4개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 9원의 헤테로사이클이며, C는 치환되거나 비치환되는 벤젠이다.
일부 구체예에서, A는 1-4개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 9원의 헤테로사이클이며, Lb는 공유 결합이다.
일부 구체예에서, A는 1-4개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 9원의 헤테로사이클이며, Lc는 공유 결합이다.
일부 구체예에서, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00602
일부 구체예에서, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00603
Figure pct00604
일부 구체예에서, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00605
Figure pct00606
일부 구체예에서, A는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 트리사이클릭 11 내지 15원의 고리이다.
일부 구체예에서, A는 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되는 2개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 트리사이클릭 13원 고리이다.
일부 구체예에서, A는 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되는 2개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 트리사이클릭 13원 고리이며, B는 벤젠 및 1,3,4-옥사디아졸로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, A는 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되는 2개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 트리사이클릭 13원 고리이며, Lb는 공유 결합이다.
일부 구체예에서, A는 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되는 2개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 트리사이클릭 13원 고리이며, c는 0이다.
일부 구체예에서, A는 1개의 산소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 10원 헤테로사이클이다.
일부 구체예에서, A는 치환되거나 비치환되는 2H-크로멘이며, B는 치환되거나 비치환되는 벤젠이다.
일부 구체예에서, A는 치환되거나 비치환되는 2H-크로멘이며, B는 치환되거나 비치환되는 벤젠이며, Lb는 *-OCH2-**이다.
일부 구체예에서, b는 0이며, c는 0이고, A는 9,10-디하이드로페난트렌, 2,4-디하이드로인데노[1,2-c]피라졸, 1,4-디하이드로피리도[1,2-a]피롤로[2,3-d]피리미딘 및 4,5-디하이드로티에노[3,2-c]퀴놀론으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 트리사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, b는 0이며, c는 0이고, A는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 트리사이클릭 고리이다:
Figure pct00607
,
Figure pct00608
,
Figure pct00609
및
Figure pct00610
.
일부 구체예에서, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00611
일부 구체예에서, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00612
Figure pct00613
일부 구체예에서, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00614
Figure pct00615
일부 구체예에서, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00616
일부 구체예에서, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00617
화학식 (Ia)의 화합물
일부 구체예에서, 본 개시는 하기 화학식 (Ia) 또는 이의 염으로 나타내는 화합물을 특징으로 한다:
Figure pct00618
(Ia)
상기 식에서,
A는 6 내지 14원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 14원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리이며;
B는 6 내지 14원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 14원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리이며;
c는 0 또는 1이며;
C는 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리이며;
Lc는 공유 결합, *-NRcb-**, *-Rca-**, *-C(O)-**, *-SO2-**, *-N=CRcb-**, *-CRcb=N-**, *-C(O)NRcb-**, *-NRcbC(O)-**, *-S-Rca-**, *-Rca-S-**, *-O-Rca-**, *-Rca-O-**, *-C(O)NRcbNRcbC(O)-**이며, 여기에서 *는 Lc와 A 사이의 결합을 의미하며, **는 Lc와 C 사이의 결합을 의미하며;
각각의 Rca는 독립적으로 H, 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORcaa 또는 -NRcaaRcaa로 치환되거나 비치환되는 C1-C3 알킬이며, 여기에서 각각의 Rcaa는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
각각의 Rcb는 독립적으로 H, -C(O)Rcba, 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORcba 또는 -NRcbaRcba로 치환되거나 비치환되는 6 내지 10원의 아릴이며, 여기에서 각각의 Rcba는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내며, A는 벤젠, 피리딘, 티아졸, 1,2,3-트리아졸, 피라졸, 푸란, 이속사졸, 4H-피리다진, 티오펜, 옥사졸, 2H-피리딘, 티아졸, 피롤 및 피리디논으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내며, A는 벤젠, 피리딘, 티아졸, 1,2,3-트리아졸, 피라졸, 푸란, 이속사졸, 4H-피리다진, 티오펜, 옥사졸, 및 2H-피리딘으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내며, A는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다:
Figure pct00619
,
Figure pct00620
,
Figure pct00621
,
Figure pct00622
,
Figure pct00623
,
Figure pct00624
,
Figure pct00625
,
Figure pct00626
,
Figure pct00627
,
Figure pct00628
,
Figure pct00629
,
Figure pct00630
,
Figure pct00631
, 및
Figure pct00632
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내며, A는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다:
Figure pct00633
,
Figure pct00634
,
Figure pct00635
,
Figure pct00636
,
Figure pct00637
,
Figure pct00638
,
Figure pct00639
,
Figure pct00640
,
Figure pct00641
,
Figure pct00642
, 및
Figure pct00643
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내며, A는 벤조[d][1,2,3]트리아졸, 티에노[2,3-b]피리딘, 이미다조[1,2-a]피리딘, 퀴놀론, 피리도[1,2-a]피리미딘, 6,7-디하이드로-5H-티아졸로[4,5-b]피리딘, 벤조[d]이미다졸, 이소인돌린, 벤조[d]이소티아졸, 벤조[d]티아졸, 벤조[b]티오펜, 인돌린, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘, 나프탈렌, 티에노[3,2-d]이미다졸, 이미다조[1,5-a]피리딘, 티에네오[3,2-d]피라졸, 인돌, 2,3-디하이드로-1H-인덴, 5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜, 및 2,3-디하이드로벤조푸란으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내며, A는 벤조[d][1,2,3]트리아졸, 티에노[2,3-b]피리딘, 이미다조[1,2-a]피리딘, 퀴놀론, 피리도[1,2-a]피리미딘, 6,7-디하이드로-5H-티아졸로[4,5-b]피리딘, 벤조[d]이미다졸, 이소인돌린, 벤조[d]이소티아졸, 벤조[d]티아졸, 벤조[b]티오펜, 인돌린 및 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내며, A는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리이다:
Figure pct00644
,
Figure pct00645
,
Figure pct00646
,
Figure pct00647
,
Figure pct00648
,
Figure pct00649
,
Figure pct00650
,
Figure pct00651
,
Figure pct00652
,
Figure pct00653
,
Figure pct00654
,
Figure pct00655
,
Figure pct00656
,
Figure pct00657
,
Figure pct00658
,
Figure pct00659
,
Figure pct00660
,
Figure pct00661
,
Figure pct00662
,
Figure pct00663
, 및
Figure pct00664
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내며, A는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리이다:
Figure pct00665
,
Figure pct00666
,
Figure pct00667
,
Figure pct00668
,
Figure pct00669
,
Figure pct00670
,
Figure pct00671
,
Figure pct00672
,
Figure pct00673
,
Figure pct00674
,
Figure pct00675
,
Figure pct00676
, 및
Figure pct00677
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내며, A는 4H-피리도[1,2-a]티에노[2,3-d]피리미딘, 4H-피리도[1,2-a]피롤로[2,3-d]피리미딘, 2,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸, 3H-벤즈[e]인돌 및 6,7,8,9=테트라하이드로티에노[2,3-c]이소퀴놀린으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 트리사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내며, A는 4H-피리도[1,2-a]티에노[2,3-d]피리미딘, 4H-피리도[1,2-a]피롤로[2,3-d]피리미딘 및 2,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 트리사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내며, A는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 트리사이클릭 고리이다:
Figure pct00678
,
Figure pct00679
,
Figure pct00680
,
Figure pct00681
, 및
Figure pct00682
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내며, A는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 트리사이클릭 고리이다:
Figure pct00683
,
Figure pct00684
, 및
Figure pct00685
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내며, B는 벤젠, 피리딘, 피라졸, 티오펜, 피리미딘, 티아졸, 이속사졸, 이미다졸, 1,2,4-트리아졸, 1,3,4-트리아졸, 피리딘-2-온 및 피란-2-온으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내며, B는 벤젠, 피리딘, 피라졸 및 티오펜으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내며, B는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다:
Figure pct00686
,
Figure pct00687
,
Figure pct00688
,
Figure pct00689
,
Figure pct00690
,
Figure pct00691
,
Figure pct00692
,
Figure pct00693
,
Figure pct00694
,
Figure pct00695
,
Figure pct00696
, 및
Figure pct00697
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내며, B는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다:
Figure pct00698
,
Figure pct00699
,
Figure pct00700
, 및
Figure pct00701
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내며, B는 인돌린, 퀴놀론, 벤조[d]이미다졸, 벤조[d]옥사졸, 벤조[b]티오펜, 벤조[d]티아졸, 나프탈렌, 퀴놀론, 4H-크로멘-4-온, 5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜 및 7,8-2H-1-퀴놀린-2,5(6H)-디온으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내며, B는 인돌린, 퀴놀론, 벤조[d]이미다졸, 및 벤조[d]옥사졸로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내며, B는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리이다:
Figure pct00702
,
Figure pct00703
,
Figure pct00704
,
Figure pct00705
,
Figure pct00706
,
Figure pct00707
,
Figure pct00708
,
Figure pct00709
,
Figure pct00710
,
Figure pct00711
.
Figure pct00712
, 및
Figure pct00713
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내며, B는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리이다:
Figure pct00714
,
Figure pct00715
,
Figure pct00716
, 및
Figure pct00717
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내며, B는 치환되거나 비치환되는 디벤조[b,d]푸란이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내며, B는 치환되거나 비치환되는
Figure pct00718
이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내며, Lc는 공유 결합, *-NH-**, 및 C1-C3 알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내며, C는 벤젠, 이속사졸, 피리다진, 티아졸, 피라졸, 이미다졸, 피리미딘, 피리딘, 모르폴린 및 이미다졸리딘-2,4-디온으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내며, C는 벤젠, 이속사졸, 피리다진 및 티아졸로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내며, C는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다:
Figure pct00719
,
Figure pct00720
,
Figure pct00721
,
Figure pct00722
,
Figure pct00723
,
Figure pct00724
,
Figure pct00725
,
Figure pct00726
,
Figure pct00727
, 및
Figure pct00728
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내며, C는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다:
Figure pct00729
,
Figure pct00730
,
Figure pct00731
, 및
Figure pct00732
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내며, C는 치환되거나 비치환되는 벤조[d]옥사졸이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내며, C는 치환되거나 비치환되는
Figure pct00733
이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내며, A, B, 또는 A와 B 둘 모두는 치환되거나 비치환되는 벤젠이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내며, A, B, 또는 A와 B 둘 모두는 치환되거나 비치환되는
Figure pct00734
이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내며, A 또는 B는 치환되거나 비치환되는 티오펜이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내며, A 또는 B는 치환되거나 비치환되는
Figure pct00735
이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)로 나타내며, c는 0이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)의 화합물이며, A는 -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -N(R)2, -OR, -SR, -C(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, -NRS(O)2R, 할로, 옥소, =NOR, -NROH, C3-C6 사이클로알킬, -S(CH2)nF, -S(O)2R, -C(O)R, -C(O)OR, -N(R)C(O)R, -OC(O)N(R)2, -(CH2)nN(R)C(O)R, N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴, 할로겐 또는 NO2로 치환되거나 비치환되는 페닐, 및 C2-C6 알키닐, 할로겐 또는 -OR로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환되며, 여기에서 각각의 R은 H, -C(O)C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리, 및 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 n은 독립적으로 1 내지 4의 정수이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)의 화합물이며, A는 -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -N(R)2, -OR, -SR, -C(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, 할로, 옥소, C3-C6 사이클로알킬, -S(CH2)nF, -S(O)2R, -C(O)R, -C(O)OR, -N(R)C(O)R, -OC(O)N(R)2, -(CH2)nN(R)C(O)R, 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 페닐, 및 할로겐 또는 -OR로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환되며, 여기에서 각각의 R은 H, C3-C6 사이클로알킬, 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리, 및 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 n은 독립적으로 1 내지 4의 정수이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)의 화합물이며, B는 -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -N(R)2, -OR, -SR, -C(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, -NRS(O)2R, 할로, 옥소, =NOR, -NROH, C3-C6 사이클로알킬, -S(CH2)nF, -S(O)2R, -C(O)R, -C(O)OR, -N(R)C(O)R, -OC(O)N(R)2, -(CH2)nN(R)C(O)R, N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴, 할로겐 또는 NO2로 치환되거나 비치환되는 페닐, 및 C2-C6 알키닐, 할로겐 또는 -OR로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환되며, 여기에서 각각의 R은 H, -C(O)C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리, 및 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 n은 독립적으로 1 내지 4의 정수이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)의 화합물이며, B는 -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -N(R)2, -OR, -SR, -C(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, 할로, 옥소, C3-C6 사이클로알킬, -S(CH2)nF, -S(O)2R, -C(O)R, -C(O)OR, -N(R)C(O)R, -OC(O)N(R)2, -(CH2)nN(R)C(O)R, 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 페닐, 및 할로겐 또는 -OR로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환되며, 여기에서 각각의 R은 H, C3-C6 사이클로알킬, 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리, 및 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 n은 독립적으로 1 내지 4의 정수이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)의 화합물이며, C는 -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -N(R)2, -OR, -SR, -C(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, -NRS(O)2R, 할로, 옥소, =NOR, -NROH, C3-C6 사이클로알킬, -S(CH2)nF, -S(O)2R, -C(O)R, -C(O)OR, -N(R)C(O)R, -OC(O)N(R)2, -(CH2)nN(R)C(O)R, N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴, 할로겐 또는 NO2로 치환되거나 비치환되는 페닐, 및 C2-C6 알키닐, 할로겐 또는 -OR로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환되며, 여기에서 각각의 R은 H, -C(O)C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리, 및 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 n은 독립적으로 1 내지 4의 정수이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ia)의 화합물이며, C는 -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -N(R)2, -OR, -SR, -C(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, 할로, 옥소, C3-C6 사이클로알킬, -S(CH2)nF, -S(O)2R, -C(O)R, -C(O)OR, -N(R)C(O)R, -OC(O)N(R)2, -(CH2)nN(R)C(O)R, 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 페닐, 및 할로겐 또는 -OR로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환되며, 여기에서 각각의 R은 H, C3-C6 사이클로알킬, 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리, 및 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 n은 독립적으로 1 내지 4의 정수이다.
일부 구체예에서, 화학식 (Ia)로 나타낸 화합물은 하기 표 1의 화합물 또는 이의 염이다.
일부 구체예에서, 화합물은 하기 표 1의 화합물 또는 이의 염이다:
표 1: AHR 길항제
Figure pct00736
Figure pct00737
Figure pct00738
Figure pct00739
일부 구체예에서, 화학식 (Ia)로 나타낸 화합물은 하기 표 1A의 화합물 또는 이의 염이다.
일부 구체예에서, 화합물은 하기 표 1A의 화합물 또는 이의 염이다:
표 1A: AHR 길항제
Figure pct00740
Figure pct00741
Figure pct00742
Figure pct00743
일부 구체예에서, 화학식 (Ia)로 나타낸 화합물은 하기 표 1B의 화합물 또는 이의 염이다.
일부 구체예에서, 화합물은 하기 표 1B의 화합물 또는 이의 염이다:
표 1B: AHR 길항제
Figure pct00744
Figure pct00745
화학식 (Ib)의 화합물
일부 구체예에서, 본 개시는 하기 화학식 (Ib)로 나타내는 화합물 또는 이의 염을 특징으로 한다:
Figure pct00746
(Ib)
상기 식에서,
B는 6 내지 14원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 14원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리이며;
Lb는 공유 결합, *-O-**, *-NRbb-**, *-NRbbC(O)NRbb-**, *-C(O)-**, *-SO2-**, *=N-**, *-N=**, *=N-C(O)-**, *-C(O)-N=**, *-O-Rba-**, *-Rba-O-**, *-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-**, *-NRbb-Rba-(O)-**, *-O-Rba-NRbb-**, *-NRbb-Rba-**, *-Rba-NRbb-**, *-S-Rba-**, *-Rba-S-**, *-SO2-Rba-**, *-Rba-SO2-**, *-NRbb-N=CRbb-**, *-CRbb=N-NRbb-**, *-C(O)NRbb-N=CRbb-**, *-CRbb=N-NRbbC(O)-**, *-O-Rba-C(O)NRbb-**, *NRbbC(O)-Rba-O-**, *-NRbb-Rba-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-Rba-NRbb-**, *-NRbbC(O)O-Rba-**, *-Rba-OC(O)NRbb-**, *-Rba-NRbb-Rba-C(O)NRbb-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-NRbbC(O)-Rba-NRbb-Rba-**이며, 여기에서 *는 Lb와 티아졸 탄소 사이의 결합을 의미하며, **는 Lb와 B 사이의 결합을 의미하며;
각각의 Rba는 독립적으로 H, 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORbaa, -NRbaaRbaa로 치환되거나 비치환되는 C1-C3 알킬이며, 여기에서 각각의 Rbaa는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
각각의 Rbb는 독립적으로 H, -C(O)Rbba, 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORbba 또는 -NRbbaRbba로 치환되거나 비치환되는 6 내지 10원의 아릴이며, 여기에서 각각의 Rbba는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
R1b는 수소 또는 -Lc-C이며;
R2b는 수소, 치환되거나 비치환되는 피라졸 고리, 또는 CONR3bR4b이며, 여기에서 각각의 R3b 및 R4b는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이며;
C는 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리이며;
Lc는 공유 결합, *-NRcb-**, *-Rca-**, *-C(O)-**, *-SO2-**, *-N=CRcb-**, *-CRcb=N-**, *-C(O)NRcb-**, *-NRcbC(O)-**, *-S-Rca-**, *-Rca-S-**, *-O-Rca-**, *-Rca-O-**, *-C(O)NRcbNRcbC(O)-**이며, 여기에서 *는 Lc와 티아졸 탄소 사이의 결합을 의미하며, **는 Lc와 C 사이의 결합을 의미하며;
각각의 Rca는 독립적으로 H, 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORcaa 또는 -NRcaaRcaa로 치환되거나 비치환되는 C1-C3 알킬이며, 여기에서 각각의 Rcaa는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
각각의 Rcb는 독립적으로 H, -C(O)Rcba 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORcba 또는 -NRcbaRcba로 치환되거나 비치환되는 6 내지 10원의 아릴이며, 여기에서 각각의 Rcba는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
R1b 및 R2b는 둘 모두가 수소는 아니다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ib)로 나타내며, R1b는 수소이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ib)로 나타내며, B는 벤젠, 피리딘, 2,3-디하이드로피롤, 1,2,3-트리아졸, 피롤리딘, 티오펜, 피페라진, 이미다졸, 테트라졸, 피롤리딘-2-온 및 1,2-디하이드로-3H-피롤-3-온으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ib)로 나타내며, B는 벤젠, 피리딘, 2,3-디하이드로피롤, 1,2,3-트리아졸, 피롤리딘 및 티오펜으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ib)로 나타내며, B는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다:
Figure pct00747
,
Figure pct00748
,
Figure pct00749
,
Figure pct00750
,
Figure pct00751
,
Figure pct00752
,
Figure pct00753
,
Figure pct00754
,
Figure pct00755
,
Figure pct00756
, 및
Figure pct00757
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ib)로 나타내며, B는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다:
Figure pct00758
,
Figure pct00759
,
Figure pct00760
,
Figure pct00761
,
Figure pct00762
, 및
Figure pct00763
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ib)로 나타내며, B는 벤조[d]이소옥사졸, 2,3-디하이드로벤조푸란 및 이미다조[1,2-a]피리딘으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ib)로 나타내며, B는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다:
Figure pct00764
,
Figure pct00765
, 및
Figure pct00766
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ib)로 나타내며, Lb는 공유 결합, *-NH-** 및 *-NRbbC(O)-**로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ib)로 나타내며, Lb는 공유 결합이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ib)로 나타내며, R1b는 -Lc-C이며, Lc는 공유 결합이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ib)로 나타내며, R1b는 -Lc-C이며, C는 벤젠, 피리딘, 피롤, 피라졸, 1,3,4-옥사디아졸, 4H-1,2,4-트리아졸, 티오펜, 1H-1,2,4-트리아졸, 1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 및 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ib)로 나타내며, R1b는 -Lc-C이며, C는 벤젠, 피리딘, 피롤, 피라졸, 및 1,3,4-옥사디아졸로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ib)로 나타내며, R1b는 -Lc-C이며, C는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다:
Figure pct00767
,
Figure pct00768
,
Figure pct00769
,
Figure pct00770
,
Figure pct00771
,
Figure pct00772
,
Figure pct00773
,
Figure pct00774
,
Figure pct00775
, 및
Figure pct00776
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ib)로 나타내며, R1b는 -Lc-C이며, C는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다:
Figure pct00777
,
Figure pct00778
,
Figure pct00779
,
Figure pct00780
, 및
Figure pct00781
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ib)로 나타내며, R1b는 -Lc-C이며, C는 이미다조[1,2-a]피리딘, 벤조[d]이미다졸, 인돌린, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 옥타하이드로-1H-벤조[d]이미다졸 및 옥타하이드로-2h-벤조[d]이미다졸-2-온으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ib)로 나타내며, R1b는 -Lc-C이며, C는 이미다조[1,2-a]피리딘 및 벤조[d]이미다졸로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ib)로 나타내며, R1b는 -Lc-C이며, C는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리이다:
Figure pct00782
,
Figure pct00783
,
Figure pct00784
,
Figure pct00785
,
Figure pct00786
, 및
Figure pct00787
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ib)로 나타내며, R1b는 -Lc-C이며, C는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리이다:
Figure pct00788
및
Figure pct00789
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ib)로 나타내며, R1b는 -Lc-C이며, B 및 C 둘 모두는 벤젠 및 피리딘으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ib)로 나타내며, R1b는 -Lc-C이며, B 및 C 둘 모두는 하기로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다:
Figure pct00790
및
Figure pct00791
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ib)의 화합물이며, A는 -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -N(R)2, -OR, -SR, -C(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, -NRS(O)2R, 할로, 옥소, =NOR, -NROH, C3-C6 사이클로알킬, -S(CH2)nF, -S(O)2R, -C(O)R, -C(O)OR, -N(R)C(O)R, -OC(O)N(R)2, -(CH2)nN(R)C(O)R, N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴, 할로겐 또는 NO2로 치환되거나 비치환되는 페닐, 및 C2-C6 알키닐, 할로겐 또는 -OR로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환되며, 여기에서 각각의 R은 H, -C(O)C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리, 및 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 n은 독립적으로 1 내지 4의 정수이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ib)의 화합물이며, A는 -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -N(R)2, -OR, -SR, -C(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, 할로, 옥소, C3-C6 사이클로알킬, -S(CH2)nF, -S(O)2R, -C(O)R, -C(O)OR, -N(R)C(O)R, -OC(O)N(R)2, -(CH2)nN(R)C(O)R, 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 페닐, 및 할로겐 또는 -OR로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환되며, 여기에서 각각의 R은 H, C3-C6 사이클로알킬, 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리, 및 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 n은 독립적으로 1 내지 4의 정수이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ib)의 화합물이며, B는 -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -N(R)2, -OR, -SR, -C(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, -NRS(O)2R, 할로, 옥소, =NOR, -NROH, C3-C6 사이클로알킬, -S(CH2)nF, -S(O)2R, -C(O)R, -C(O)OR, -N(R)C(O)R, -OC(O)N(R)2, -(CH2)nN(R)C(O)R, N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴, 할로겐 또는 NO2로 치환되거나 비치환되는 페닐, 및 C2-C6 알키닐, 할로겐 또는 -OR로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환되며, 여기에서 각각의 R은 H, -C(O)C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리, 및 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 n은 독립적으로 1 내지 4의 정수이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ib)의 화합물이며, B는 -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -N(R)2, -OR, -SR, -C(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, 할로, 옥소, C3-C6 사이클로알킬, -S(CH2)nF, -S(O)2R, -C(O)R, -C(O)OR, -N(R)C(O)R, -OC(O)N(R)2, -(CH2)nN(R)C(O)R, 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 페닐, 및 할로겐 또는 -OR로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환되며, 여기에서 각각의 R은 H, C3-C6 사이클로알킬, 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리, 및 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 n은 독립적으로 1 내지 4의 정수이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ib)의 화합물이며, C는 -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -N(R)2, -OR, -SR, -C(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, -NRS(O)2R, 할로, 옥소, =NOR, -NROH, C3-C6 사이클로알킬, -S(CH2)nF, -S(O)2R, -C(O)R, -C(O)OR, -N(R)C(O)R, -OC(O)N(R)2, -(CH2)nN(R)C(O)R, N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴, 할로겐 또는 NO2로 치환되거나 비치환되는 페닐, 및 C2-C6 알키닐, 할로겐 또는 -OR로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환되며, 여기에서 각각의 R은 H, -C(O)C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리, 및 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 n은 독립적으로 1 내지 4의 정수이다. 일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ib)의 화합물이며, C는 -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -N(R)2, -OR, -SR, -C(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, 할로, 옥소, C3-C6 사이클로알킬, -S(CH2)nF, -S(O)2R, -C(O)R, -C(O)OR, -N(R)C(O)R, -OC(O)N(R)2, -(CH2)nN(R)C(O)R, 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 페닐, 및 할로겐 또는 -OR로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환되며, 여기에서 각각의 R은 H, C3-C6 사이클로알킬, 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리, 및 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 n은 독립적으로 1 내지 4의 정수이다.
일부 구체예에서, 화학식 (Ib)로 나타낸 화합물은 하기 표 2의 화합물 또는 이의 염이다.
일부 구체예에서, 화합물은 하기 표 2의 화합물 또는 이의 염이다:
표 2: AHR 길항제
Figure pct00792
Figure pct00793
일부 구체예에서, 화학식 (Ib)로 나타낸 화합물은 하기 표 2A의 화합물 또는 이의 염이다.
일부 구체예에서, 화합물은 하기 표 2A의 화합물 또는 이의 염이다:
표 2A: AHR 길항제
Figure pct00794
Figure pct00795
일부 구체예에서, 화학식 (Ib)로 나타낸 화합물은 하기 표 2B의 화합물 또는 이의 염이다.
일부 구체예에서, 화합물은 하기 표 2B의 화합물 또는 이의 염이다:
표 2B: AHR 길항제
Figure pct00796
Figure pct00797
화학식 (Ic)의 화합물
일부 구체예에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (Ic)에 의해 나타내는 화합물 또는 이의 염을 특징으로 한다:
Figure pct00798
(Ic)
상기 식에서,
B는 6 내지 14원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 14원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리이며;
Lb는 공유 결합, *-O-**, *-NRbb-**, *-NRbbC(O)NRbb-**, *-C(O)-**, *-SO2-**, *=N-**, *-N=**, *=N-C(O)-**, *-C(O)-N=**, *-O-Rba-**, *-Rba-O-**, *-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-**, *-NRbb-Rba-(O)-**, *-O-Rba-NRbb-**, *-NRbb-Rba-**, *-Rba-NRbb-**, *-S-Rba-**, *-Rba-S-**, *-SO2-Rba-**, *-Rba-SO2-**, *-NRbb-N=CRbb-**, *-CRbb=N-NRbb-**, *-C(O)NRbb-N=CRbb-**, *-CRbb=N-NRbbC(O)-**, *-O-Rba-C(O)NRbb-**, *NRbbC(O)-Rba-O-**, *-NRbb-Rba-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-Rba-NRbb-**, *-NRbbC(O)O-Rba-**, *-Rba-OC(O)NRbb-**, *-Rba-NRbb-Rba-C(O)NRbb-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-NRbbC(O)-Rba-NRbb-Rba-**이며, 여기에서 *는 Lb와 피페라진 질소 사이의 결합을 의미하며, **는 Lb와 B 사이의 결합을 의미하며;
각각의 Rba는 독립적으로 H 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORbaa, -NRbaaRbaa로 치환되거나 비치환되는 C1-C3 알킬이며, 여기에서 각각의 Rbaa는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
각각의 Rbb는 독립적으로 H, -C(O)Rbba, 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORbba, 또는 -NRbbaRbba로 치환되거나 비치환되는 6 내지 10원의 아릴이며, 여기에서 각각의 Rbba는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
R1c는 -Lc-C, C(O)R2a, 또는 C(O)OR2a이며, 여기에서 각각의 R2a는 C1-C6 알킬이며;
C는 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리이며;
Lc는 공유 결합, *-NRcb-**, *-Rca-**, *-C(O)-**, *-SO2-**, *-N=CRcb-**, *-CRcb=N-**, *-C(O)NRcb-**, *-NRcbC(O)-**, *-S-Rca-**, *-Rca-S-**, *-O-Rca-**, *-Rca-O-**, *-C(O)NRcbNRcbC(O)-**이며, 여기에서 *는 Lc와 피페라진 질소 사이의 결합을 의미하며, **는 Lc와 C 사이의 결합을 의미하며;
각각의 Rca는 독립적으로 H 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORcaa 또는 -NRcaaRcaa로 치환되거나 비치환되는 C1-C3 알킬이며, 여기에서 각각의 Rcaa는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
각각의 Rcb는 독립적으로 H, -C(O)Rcba 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORcba 또는 -NRcbaRcba로 치환되거나 비치환되는 6 내지 10원의 아릴이며, 여기에서 각각의 Rcba는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ic)로 나타내며, R1c는 C(O)CH3 및 C(O)OCH2CH3로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ic)로 나타내며, B는 벤젠, 피리미딘, 피리딘, 티오펜, 1,3,5-트리아진, 1,3,4-티아디아졸, 4,5-디하이드로티아졸 및 티아졸-4(5H)-온으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ic)로 나타내며, B는 벤젠, 피리미딘, 피리딘, 및 티오펜으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ic)로 나타내며, B는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다:
Figure pct00799
,
Figure pct00800
,
Figure pct00801
,
Figure pct00802
,
Figure pct00803
,
Figure pct00804
,
Figure pct00805
, 및
Figure pct00806
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ic)로 나타내며, B는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다:
Figure pct00807
,
Figure pct00808
,
Figure pct00809
, 및
Figure pct00810
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ic)로 나타내며, B는 벤조[d]이소티아졸, 티에노[2,3-d]피리미딘, 프테리딘, [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린, 7,8-디하이드로퀴나졸린-5(6H)-온 및 4a,6,7,7a.-테트라하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ic)로 나타내며, B는 벤조[d]이소티아졸 및 티에노[2,3-d]피리미딘으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ic)로 나타내며, B는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리이다:
Figure pct00811
,
Figure pct00812
,
Figure pct00813
,
Figure pct00814
,
Figure pct00815
,
Figure pct00816
, 및
Figure pct00817
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ic)로 나타내며, B는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리이다:
Figure pct00818
및
Figure pct00819
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ic)로 나타내며, Lb는 공유 결합 및 *-SO2-**로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ic)로 나타내며, Lb는 공유 결합이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ic)로 나타내며, R1c는 -Lc-C이며, Lc는 공유 결합, *-C(O)-**, *-N=CH2-**, *-C(O)NH-**로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ic)로 나타내며, R1a는 -Lc-C이며, C는 벤젠, 피리미딘, 티아졸, 피리딘, 피리다진, 4,5-디하이드로티아졸, 2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진, 1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 및 2,4-디메틸-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ic)로 나타내며, R1a는 -Lc-C이며, C는 벤젠, 피리미딘 및 티아졸로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ic)로 나타내며, R1a는 -Lc-C이며, C는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다:
Figure pct00820
,
Figure pct00821
,
Figure pct00822
,
Figure pct00823
,
Figure pct00824
,
Figure pct00825
,
Figure pct00826
,
Figure pct00827
, 및
Figure pct00828
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ic)로 나타내며, R1a는 -Lc-C이며, C는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다:
Figure pct00829
,
Figure pct00830
, 및
Figure pct00831
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ic)로 나타내며, R1a는 -Lc-C이며, C는 퀴나졸린 및 인돌로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ic)로 나타내며, R1a는 -Lc-C이며, C는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리이다:
Figure pct00832
및
Figure pct00833
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ic)의 화합물이며, A는 -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -N(R)2, -OR, -SR, -C(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, -NRS(O)2R, 할로, 옥소, =NOR, -NROH, C3-C6 사이클로알킬, -S(CH2)nF, -S(O)2R, -C(O)R, -C(O)OR, -N(R)C(O)R, -OC(O)N(R)2, -(CH2)nN(R)C(O)R, N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴, 할로겐 또는 NO2로 치환되거나 비치환되는 페닐, 및 C2-C6 알키닐, 할로겐 또는 -OR로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환되며, 여기에서 각각의 R은 H, -C(O)C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리, 및 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 n은 독립적으로 1 내지 4의 정수이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ic)의 화합물이며, A는 -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -N(R)2, -OR, -SR, -C(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, 할로, 옥소, C3-C6 사이클로알킬, -S(CH2)nF, -S(O)2R, -C(O)R, -C(O)OR, -N(R)C(O)R, -OC(O)N(R)2, -(CH2)nN(R)C(O)R, 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 페닐, 및 할로겐 또는 -OR로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환되며, 여기에서 각각의 R은 H, C3-C6 사이클로알킬, 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리, 및 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 n은 독립적으로 1 내지 4의 정수이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ic)의 화합물이며, B는 -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -N(R)2, -OR, -SR, -C(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, -NRS(O)2R, 할로, 옥소, =NOR, -NROH, C3-C6 사이클로알킬, -S(CH2)nF, -S(O)2R, -C(O)R, -C(O)OR, -N(R)C(O)R, -OC(O)N(R)2, -(CH2)nN(R)C(O)R, N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴, 할로겐 또는 NO2로 치환되거나 비치환되는 페닐, 및 C2-C6 알키닐, 할로겐 또는 -OR로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환되며, 여기에서 각각의 R은 H, -C(O)C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리, 및 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 n은 독립적으로 1 내지 4의 정수이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ic)의 화합물이며, B는 -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -N(R)2, -OR, -SR, -C(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, 할로, 옥소, C3-C6 사이클로알킬, -S(CH2)nF, -S(O)2R, -C(O)R, -C(O)OR, -N(R)C(O)R, -OC(O)N(R)2, -(CH2)nN(R)C(O)R, 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 페닐, 및 할로겐 또는 -OR로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환되며, 여기에서 각각의 R은 H, C3-C6 사이클로알킬, 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리, 및 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 n은 독립적으로 1 내지 4의 정수이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ic)의 화합물이며, C는 -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -N(R)2, -OR, -SR, -C(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, -NRS(O)2R, 할로, 옥소, =NOR, -NROH, C3-C6 사이클로알킬, -S(CH2)nF, -S(O)2R, -C(O)R, -C(O)OR, -N(R)C(O)R, -OC(O)N(R)2, -(CH2)nN(R)C(O)R, N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴, 할로겐 또는 NO2로 치환되거나 비치환되는 페닐, 및 C2-C6 알키닐, 할로겐 또는 -OR로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환되며, 여기에서 각각의 R은 H, -C(O)C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리, 및 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 n은 독립적으로 1 내지 4의 정수이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ic)의 화합물이며, C는 -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -N(R)2, -OR, -SR, -C(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, 할로, 옥소, C3-C6 사이클로알킬, -S(CH2)nF, -S(O)2R, -C(O)R, -C(O)OR, -N(R)C(O)R, -OC(O)N(R)2, -(CH2)nN(R)C(O)R, 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 페닐, 및 할로겐 또는 -OR로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환되며, 여기에서 각각의 R은 H, C3-C6 사이클로알킬, 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리, 및 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 n은 독립적으로 1 내지 4의 정수이다.
일부 구체예에서, 화학식 (Ic)로 나타낸 화합물은 하기 표 3의 화합물 또는 이의 염이다.
일부 구체예에서, 화합물은 하기 표 3의 화합물 또는 이의 염이다:
표 3: AHR 길항제
Figure pct00834
Figure pct00835
일부 구체예에서, 화학식 (Ic)로 나타낸 화합물은 하기 표 3A의 화합물 또는 이의 염이다.
일부 구체예에서, 화합물은 하기 표 3A의 화합물 또는 이의 염이다:
표 3A: AHR 길항제
Figure pct00836
Figure pct00837
일부 구체예에서, 화학식 (Ic)로 나타낸 화합물은 하기 표 3B의 화합물 또는 이의 염이다.
일부 구체예에서, 화합물은 하기 표 3B의 화합물 또는 이의 염이다:
표 3B: AHR 길항제
Figure pct00838
화학식 (Id1) 또는 화학식 (Id2)의 화합물
일부 구체예에서, 본 개시는 하기 화학식 (Id1) 또는 화학식 (Id2)로 나타내는 화합물을 특징으로 한다:
Figure pct00839
(Id1)
Figure pct00840
(Id2)
상기 식에서,
A는 6 내지 14원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 14원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리이며;
B는 6 내지 14원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 14원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리이며;
c는 0 또는 1이며;
C는 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리이며;
Lc는 공유 결합, *-NRcb-**, *-Rca-**, *-C(O)-**, *-SO2-**, *-N=CRcb-**, *-CRcb=N-**, *-C(O)NRcb-**, *-NRcbC(O)-**, *-S-Rca-**, *-Rca-S-**, *-O-Rca-**, *-Rca-O-**, *-C(O)NRcbNRcbC(O)-**이며, 여기에서 *는 Lc와 A 사이의 결합을 의미하며, **는 Lc와 C 사이의 결합을 의미하며;
각각의 Rca는 독립적으로 H 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORcaa 또는 -NRcaaRcaa로 치환되거나 비치환되는 C1-C3 알킬이며, 여기에서 각각의 Rcaa는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
각각의 Rcb는 독립적으로 H, -C(O)Rcba, 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORcba 또는 -NRcbaRcba로 치환되거나 비치환되는 6 내지 10원의 아릴이며, 여기에서 각각의 Rcba는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
R1d는 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Id1) 또는 화학식 (Id2)로 나타내며, c는 1이며, Lc는 공유 결합이며, C는 벤젠 및 피리딘으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Id1) 또는 화학식 (Id2)로 나타내며, c는 1이며, Lc는 공유 결합이며, C는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다:
Figure pct00841
및
Figure pct00842
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Id1) 또는 화학식 (Id2)로 나타내며, B는 벤젠 및 푸란으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Id1) 또는 화학식 (Id2)로 나타내며, B는 치환되거나 비치환되는 벤젠이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Id1) 또는 화학식 (Id2)로 나타내며, B는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다:
Figure pct00843
및
Figure pct00844
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Id1) 또는 화학식 (Id2)로 나타내며, B는 치환되거나 비치환되는
Figure pct00845
이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Id1) 또는 화학식 (Id2)로 나타내며, B는 치환되거나 비치환되는 벤조푸란이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Id1) 또는 화학식 (Id2)로 나타내며, B는 치환되거나 비치환되는
Figure pct00846
이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Id1) 또는 화학식 (Id2)로 나타내며, A는 피리미딘, 벤젠, 티아졸, 피리딘 및 푸란으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Id1) 또는 화학식 (Id2)로 나타내며, A는 피리미딘, 벤젠, 및 티아졸로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Id1) 또는 화학식 (Id2)로 나타내며, A는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다:
Figure pct00847
,
Figure pct00848
,
Figure pct00849
,
Figure pct00850
, 및
Figure pct00851
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Id1) 또는 화학식 (Id2)로 나타내며, A는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다:
Figure pct00852
,
Figure pct00853
, 및
Figure pct00854
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Id1) 또는 화학식 (Id2)로 나타내며, A는 치환되거나 비치환되는 1H-벤조[d]이미다졸이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Id1) 또는 화학식 (Id2)로 나타내며, A는 치환되거나 비치환되는
Figure pct00855
이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Id1) 또는 화학식 (Id2)로 나타내며, A는 치환되거나 비치환되는 4,5-디하이드로-1H-벤조[g]인다졸이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Id1) 또는 화학식 (Id2)로 나타내며, A는 치환되거나 비치환되는
Figure pct00856
이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Id1) 또는 화학식 (Id2)의 화합물이며, A는 -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -N(R)2, -OR, -SR, -C(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, -NRS(O)2R, 할로, 옥소, =NOR, -NROH, C3-C6 사이클로알킬, -S(CH2)nF, -S(O)2R, -C(O)R, -C(O)OR, -N(R)C(O)R, -OC(O)N(R)2, -(CH2)nN(R)C(O)R, N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴, 할로겐 또는 NO2로 치환되거나 비치환되는 페닐, 및 C2-C6 알키닐, 할로겐 또는 -OR로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환되며, 여기에서 각각의 R은 H, -C(O)C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리, 및 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 n은 독립적으로 1 내지 4의 정수이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Id1) 또는 화학식 (Id2)의 화합물이며, A는 -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -N(R)2, -OR, -SR, -C(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, 할로, 옥소, C3-C6 사이클로알킬, -S(CH2)nF, -S(O)2R, -C(O)R, -C(O)OR, -N(R)C(O)R, -OC(O)N(R)2, -(CH2)nN(R)C(O)R, 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 페닐, 및 할로겐 또는 -OR로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환되며, 여기에서 각각의 R은 H, C3-C6 사이클로알킬, 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리, 및 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 n은 독립적으로 1 내지 4의 정수이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Id1) 또는 화학식 (Id2)의 화합물이며, B는 -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -N(R)2, -OR, -SR, -C(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, -NRS(O)2R, 할로, 옥소, =NOR, -NROH, C3-C6 사이클로알킬, -S(CH2)nF, -S(O)2R, -C(O)R, -C(O)OR, -N(R)C(O)R, -OC(O)N(R)2, -(CH2)nN(R)C(O)R, N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴, 할로겐 또는 NO2로 치환되거나 비치환되는 페닐, 및 C2-C6 알키닐, 할로겐 또는 -OR로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환되며, 여기에서 각각의 R은 H, -C(O)C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리, 및 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 n은 독립적으로 1 내지 4의 정수이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Id1) 또는 화학식 (Id2)의 화합물이며, B는 -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -N(R)2, -OR, -SR, -C(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, 할로, 옥소, C3-C6 사이클로알킬, -S(CH2)nF, -S(O)2R, -C(O)R, -C(O)OR, -N(R)C(O)R, -OC(O)N(R)2, -(CH2)nN(R)C(O)R, 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 페닐, 및 할로겐 또는 -OR로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환되며, 여기에서 각각의 R은 H, C3-C6 사이클로알킬, 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리, 및 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 n은 독립적으로 1 내지 4의 정수이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Id1) 또는 화학식 (Id2)의 화합물이며, C는 -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -N(R)2, -OR, -SR, -C(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, -NRS(O)2R, 할로, 옥소, =NOR, -NROH, C3-C6 사이클로알킬, -S(CH2)nF, -S(O)2R, -C(O)R, -C(O)OR, -N(R)C(O)R, -OC(O)N(R)2, -(CH2)nN(R)C(O)R, N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴, 할로겐 또는 NO2로 치환되거나 비치환되는 페닐, 및 C2-C6 알키닐, 할로겐 또는 -OR로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환되며, 여기에서 각각의 R은 H, -C(O)C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리, 및 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 n은 독립적으로 1 내지 4의 정수이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Id1) 또는 화학식 (Id2)의 화합물이며, C는 -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -N(R)2, -OR, -SR, -C(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, 할로, 옥소, C3-C6 사이클로알킬, -S(CH2)nF, -S(O)2R, -C(O)R, -C(O)OR, -N(R)C(O)R, -OC(O)N(R)2, -(CH2)nN(R)C(O)R, 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 페닐, 및 할로겐 또는 -OR로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환되며, 여기에서 각각의 R은 H, C3-C6 사이클로알킬, 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리, 및 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 n은 독립적으로 1 내지 4의 정수이다.
일부 구체예에서, 화학식 (Id1) 또는 화학식 (Id2)로 나타내는 화합물은 하기 표 4의 화합물 또는 이의 염이다.
일부 구체예에서, 화합물은 하기 표 4의 화합물 또는 이의 염이다:
표 4: AHR 길항제
Figure pct00857
Figure pct00858
일부 구체예에서, 화학식 (Id1) 또는 화학식 (Id2)로 나타내는 화합물은 하기 표 4A의 화합물 또는 이의 염이다.
일부 구체예에서, 화합물은 하기 표 4A의 화합물 또는 이의 염이다:
표 4A: AHR 길항제
Figure pct00859
일부 구체예에서, 화학식 (Id1) 또는 화학식 (Id2)로 나타내는 화합물은 하기 표 4B의 화합물 또는 이의 염이다.
일부 구체예에서, 화합물은 하기 표 4B의 화합물 또는 이의 염이다:
표 4B: AHR 길항제
Figure pct00860
화학식 (Ie1) 및 화학식 (Ie2)의 화합물
일부 구체예에서, 본 개시는 화학식 (Ie1) 또는 화학식 (Ie2)에 의해 나타내는 화합물을 특징으로 한다:
Figure pct00861
(Ie1)
Figure pct00862
(Ie2)
상기 식에서,
X는 N 또는 CR6e이며, 여기에서 R6e는 수소, 할로겐 또는 -CN이며;
B는 6 내지 14원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 14원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리이며;
Lb는 공유 결합, *-O-**, *-NRbb-**, *-NRbbC(O)NRbb-**, *-C(O)-**, *-SO2-**, *=N-**, *-N=**, *=N-C(O)-**, *-C(O)-N=**, *-O-Rba-**, *-Rba-O-**, *-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-**, *-NRbb-Rba-(O)-**, *-O-Rba-NRbb-**, *-NRbb-Rba-**, *-Rba-NRbb-**, *-S-Rba-**, *-Rba-S-**, *-SO2-Rba-**, *-Rba-SO2-**, *-NRbb-N=CRbb-**, *-CRbb=N-NRbb-**, *-C(O)NRbb-N=CRbb-**, *-CRbb=N-NRbbC(O)-**, *-O-Rba-C(O)NRbb-**, *NRbbC(O)-Rba-O-**, *-NRbb-Rba-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-Rba-NRbb-**, *-NRbbC(O)O-Rba-**, *-Rba-OC(O)NRbb-**, *-Rba-NRbb-Rba-C(O)NRbb-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-NRbbC(O)-Rba-NRbb-Rba-**이며, 여기에서 *는 Lb와 피리딘 또는 피리미딘 탄소 사이의 결합을 의미하며, **는 Lb와 B 사이의 결합을 의미하며;
각각의 Rba는 독립적으로 H 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORbaa, -NRbaaRbaa로 치환되거나 비치환되는 C1-C3 알킬이며, 여기에서 각각의 Rbaa는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
각각의 Rbb는 독립적으로 H, -C(O)Rbba 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORbba 또는 -NRbbaRbba로 치환되거나 비치환되는 6 내지 10원의 아릴이며, 여기에서 각각의 Rbba는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
R1e는 수소, -CF3 또는 -Lc-C이며;
R2e는 수소, -CF3, Lc-C 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3 또는 -CN으로 치환되거나 비치환되는 6원 아릴이며;
R3e는 수소이거나, R1e가 수소이고, R2e가 수소인 경우, R3e는 Lc-C이며;
R4e는 수소 또는 Lc-C이며;
R5e는 수소 또는 Lc-C이며;
C는 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리이며;
Lc는 공유 결합, *-NRcb-**, *-Rca-**, *-C(O)-**, *-SO2-**, *-N=CRcb-**, *-CRcb=N-**, *-C(O)NRcb-**, *-NRcbC(O)-**, *-S-Rca-**, *-Rca-S-**, *-O-Rca-**, *-Rca-O-**, *-C(O)NRcbNRcbC(O)-**이며, 여기에서 *는 Lc와 피리딘 또는 피리미딘 탄소 사이의 결합을 의미하며, **는 Lc와 C 사이의 결합을 의미하며;
각각의 Rca는 독립적으로 H 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORcaa 또는 -NRcaaRcaa로 치환되거나 비치환되는 C1-C3 알킬이며, 여기에서 각각의 Rcaa는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
각각의 Rcb는 독립적으로 H, -C(O)Rcba 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORcba 또는 -NRcbaRcba로 치환되거나 비치환되는 6 내지 10원의 아릴이며, 여기에서 각각의 Rcba는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다.
일부 구체예에서, 화합물은 X가 N인 화학식 (Ie1)으로 나타낸다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ie1) 또는 화학식 (Ie2)로 나타내며, B는 피라졸, 벤젠, 및 피리딘으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ie1) 또는 화학식 (Ie2)로 나타내며, B는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다:
Figure pct00863
,
Figure pct00864
, 및
Figure pct00865
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ie1) 또는 화학식 (Ie2)로 나타내며, B는 치환되거나 비치환되는 인돌이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ie1) 또는 화학식 (Ie2)로 나타내며, B는 치환되거나 비치환되는
Figure pct00866
이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ie1) 또는 화학식 (Ie2)로 나타내며, C는 벤젠 및 피리딘으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ie1) 또는 화학식 (Ie2)로 나타내며, C는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다:
Figure pct00867
및
Figure pct00868
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ie1) 또는 화학식 (Ie2)로 나타내며, Lb는 공유 결합, *-NH-** 및 *-NHCH2CH(OH)-**로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ie1) 또는 화학식 (Ie2)로 나타내며, Lb는 공유 결합이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ie1) 또는 화학식 (Ie2)로 나타내며, 여기에서 R1e, R2e, R3e, R4e 및 R5e 중 적어도 하나는 Lc-C이며, Lc는 공유 결합, *-NH-** 및 *-SCH2-**로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ie1) 또는 화학식 (Ie2)로 나타내며, 여기에서 R1e, R2e, R3e, R4e 및 R5e 중 적어도 하나는 Lc-C이며, Lc는 공유 결합이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ie1) 또는 화학식 (Ie2)의 화합물이며, A는 -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -N(R)2, -OR, -SR, -C(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, -NRS(O)2R, 할로, 옥소, =NOR, -NROH, C3-C6 사이클로알킬, -S(CH2)nF, -S(O)2R, -C(O)R, -C(O)OR, -N(R)C(O)R, -OC(O)N(R)2, -(CH2)nN(R)C(O)R, N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴, 할로겐 또는 NO2로 치환되거나 비치환되는 페닐, 및 C2-C6 알키닐, 할로겐 또는 -OR로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환되며, 여기에서 각각의 R은 H, -C(O)C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리, 및 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 n은 독립적으로 1 내지 4의 정수이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ie1) 또는 화학식 (Ie2)의 화합물이며, A는 -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -N(R)2, -OR, -SR, -C(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, 할로, 옥소, C3-C6 사이클로알킬, -S(CH2)nF, -S(O)2R, -C(O)R, -C(O)OR, -N(R)C(O)R, -OC(O)N(R)2, -(CH2)nN(R)C(O)R, 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 페닐, 및 할로겐 또는 -OR로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환되며, 여기에서 각각의 R은 H, C3-C6 사이클로알킬, 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리, 및 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 n은 독립적으로 1 내지 4의 정수이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ie1) 또는 화학식 (Ie2)의 화합물이며, B는 -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -N(R)2, -OR, -SR, -C(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, -NRS(O)2R, 할로, 옥소, =NOR, -NROH, C3-C6 사이클로알킬, -S(CH2)nF, -S(O)2R, -C(O)R, -C(O)OR, -N(R)C(O)R, -OC(O)N(R)2, -(CH2)nN(R)C(O)R, N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴, 할로겐 또는 NO2로 치환되거나 비치환되는 페닐, 및 C2-C6 알키닐, 할로겐 또는 -OR로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환되며, 여기에서 각각의 R은 H, -C(O)C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리, 및 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 n은 독립적으로 1 내지 4의 정수이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ie1) 또는 화학식 (Ie2)의 화합물이며, B는 -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -N(R)2, -OR, -SR, -C(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, 할로, 옥소, C3-C6 사이클로알킬, -S(CH2)nF, -S(O)2R, -C(O)R, -C(O)OR, -N(R)C(O)R, -OC(O)N(R)2, -(CH2)nN(R)C(O)R, 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 페닐, 및 할로겐 또는 -OR로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환되며, 여기에서 각각의 R은 H, C3-C6 사이클로알킬, 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리, 및 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 n은 독립적으로 1 내지 4의 정수이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ie1) 또는 화학식 (Ie2)의 화합물이며, C는 -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -N(R)2, -OR, -SR, -C(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, -NRS(O)2R, 할로, 옥소, =NOR, -NROH, C3-C6 사이클로알킬, -S(CH2)nF, -S(O)2R, -C(O)R, -C(O)OR, -N(R)C(O)R, -OC(O)N(R)2, -(CH2)nN(R)C(O)R, N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴, 할로겐 또는 NO2로 치환되거나 비치환되는 페닐, 및 C2-C6 알키닐, 할로겐 또는 -OR로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환되며, 여기에서 각각의 R은 H, -C(O)C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리, 및 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 n은 독립적으로 1 내지 4의 정수이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (Ie1) 또는 화학식 (Ie2)의 화합물이며, C는 -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -N(R)2, -OR, -SR, -C(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, 할로, 옥소, C3-C6 사이클로알킬, -S(CH2)nF, -S(O)2R, -C(O)R, -C(O)OR, -N(R)C(O)R, -OC(O)N(R)2, -(CH2)nN(R)C(O)R, 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 페닐, 및 할로겐 또는 -OR로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환되며, 여기에서 각각의 R은 H, C3-C6 사이클로알킬, 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리, 및 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 n은 독립적으로 1 내지 4의 정수이다.
일부 구체예에서, 화학식 (Ie1) 또는 화학식 (Ie2)로 나타내는 화합물은 하기 표 5의 화합물 또는 이의 염이다.
일부 구체예에서, 화합물은 하기 표 5의 화합물 또는 이의 염이다:
표 5: AHR 길항제
Figure pct00869
Figure pct00870
일부 구체예에서, 화학식 (Ie1) 또는 화학식 (Ie2)로 나타내는 화합물은 하기 표 5A의 화합물 또는 이의 염이다.
일부 구체예에서, 화합물은 하기 표 5A의 화합물 또는 이의 염이다:
표 5A: AHR 길항제
Figure pct00871
Figure pct00872
일부 구체예에서, 화학식 (Ie1) 또는 화학식 (Ie2)로 나타내는 화합물은 하기 표 5B의 화합물 또는 이의 염이다.
일부 구체예에서, 화합물은 하기 표 5B의 화합물 또는 이의 염이다:
표 5B: AHR 길항제
Figure pct00873
화학식 (If)의 화합물
일부 구체예에서, 본 개시는 하기 화학식 (If)로 나타내는 화합물을 특징으로 한다:
Figure pct00874
(If)
상기 식에서,
Xf는 N 또는 CR3f이며, 여기에서 R3f는 수소, C1-C6 알킬 또는 -Lb-B이며;
Yf는 N 또는 CR4f이며, 여기에서 R4f는 수소 또는 C1-C6 알킬이며;
B는 6 내지 14원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 14원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리이며;
Lb는 공유 결합, *-O-**, *-NRbb-**, *-NRbbC(O)NRbb-**, *-C(O)-**, *-SO2-**, *=N-**, *-N=**, *=N-C(O)-**, *-C(O)-N=**, *-O-Rba-**, *-Rba-O-**, *-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-**, *-NRbb-Rba-(O)-**, *-O-Rba-NRbb-**, *-NRbb-Rba-**, *-Rba-NRbb-**, *-S-Rba-**, *-Rba-S-**, *-SO2-Rba-**, *-Rba-SO2-**, *-NRbb-N=CRbb-**, *-CRbb=N-NRbb-**, *-C(O)NRbb-N=CRbb-**, *-CRbb=N-NRbbC(O)-**, *-O-Rba-C(O)NRbb-**, *NRbbC(O)-Rba-O-**, *-NRbb-Rba-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-Rba-NRbb-**, *-NRbbC(O)O-Rba-**, *-Rba-OC(O)NRbb-**, *-Rba-NRbb-Rba-C(O)NRbb-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-NRbbC(O)-Rba-NRbb-Rba-**이며, 여기에서 *는 Lb와 이미다조[2,1-b]티아졸 또는 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 탄소 사이의 결합을 의미하며, **는 Lb와 B 사이의 결합을 의미하며;
각각의 Rba는 독립적으로 H 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORbaa, -NRbaaRbaa로 치환되거나 비치환되는 C1-C3 알킬이며, 여기에서 각각의 Rbaa는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
각각의 Rbb는 독립적으로 H, -C(O)Rbba, 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORbba, 또는 -NRbbaRbba로 치환되거나 비치환되는 6 내지 10원의 아릴이며, 여기에서 각각의 Rbba는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
R1f는 CF3, C1-C6 알킬, -Lb-B 또는 C(O)NHR5f이며, 여기에서 R5f는 C1-C3 알킬이며;
Xf가 CR3f인 경우, R2f는 수소 또는 -Lb-B이며;
Xf가 N인 경우, R2f는 수소 또는 -Lc-C이며;
C는 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리이며;
Lc는 공유 결합, *-NRcb-**, *-Rca-**, *-C(O)-**, *-SO2-**, *-N=CRcb-**, *-CRcb=N-**, *-C(O)NRcb-**, *-NRcbC(O)-**, *-S-Rca-**, *-Rca-S-**, *-O-Rca-**, *-Rca-O-**, *-C(O)NRcbNRcbC(O)-**이며, 여기에서 *는 Lc와 [1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3,4]티아디아졸 탄소 사이의 결합을 의미하며, **는 Lc와 C 사이의 결합을 의미하며;
각각의 Rca는 독립적으로 H 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORcaa 또는 -NRcaaRcaa로 치환되거나 비치환되는 C1-C3 알킬이며, 여기에서 각각의 Rcaa는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
각각의 Rcb는 독립적으로 H, -C(O)Rcba, 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORcba 또는 -NRcbaRcba로 치환되거나 비치환되는 6 내지 10원의 아릴이며, 여기에서 각각의 Rcba는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (If)로 나타내며, B는 벤젠, 피리딘, 티아졸 및 피라졸로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (If)로 나타내며, B는 벤젠, 피리딘 및 피라졸로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (If)로 나타내며, B는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다:
Figure pct00875
,
Figure pct00876
,
Figure pct00877
, 및
Figure pct00878
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (If)로 나타내며, B는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다:
Figure pct00879
,
Figure pct00880
, 및
Figure pct00881
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (If)로 나타내며, C는 피라졸 및 티오펜으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (If)로 나타내며, C는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리이다:
Figure pct00882
및
Figure pct00883
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (If)로 나타내며, B는 4,5,6,7-테트라하이드로벤즈[b]티오펜 및 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (If)로 나타내며, B는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리이다:
Figure pct00884
및
Figure pct00885
.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (If)로 나타내며, 여기에서 Yf는 N이며, Xf는 CR3f이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (If)로 나타내며, 여기에서 Yf는 N이며, Xf는 -CCH3이며, R1f는 -Lb-B이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (If)로 나타내며, 여기에서 Lb는 공유 결합이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (If)로 나타내며, 여기에서 Yf는 N이며, Xf는 -CCH3이며, R1f는 -Lb-B이며, 여기에서 Lb는 *-NHCH2CH2O-**이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (If)로 나타내며, 여기에서 Xf는 N이며, Yf는 N이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (If)로 나타내며, Lc는 공유 결합이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (If)로 나타내며, 여기에서 Xf는 N이며, Yf는 N이며, Lc는 공유 결합이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (If)의 화합물이며, A는 -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -N(R)2, -OR, -SR, -C(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, -NRS(O)2R, 할로, 옥소, =NOR, -NROH, C3-C6 사이클로알킬, -S(CH2)nF, -S(O)2R, -C(O)R, -C(O)OR, -N(R)C(O)R, -OC(O)N(R)2, -(CH2)nN(R)C(O)R, N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴, 할로겐 또는 NO2로 치환되거나 비치환되는 페닐, 및 C2-C6 알키닐, 할로겐 또는 -OR로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환되며, 여기에서 각각의 R은 H, -C(O)C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리, 및 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 n은 독립적으로 1 내지 4의 정수이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (If)의 화합물이며, A는 -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -N(R)2, -OR, -SR, -C(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, 할로, 옥소, C3-C6 사이클로알킬, -S(CH2)nF, -S(O)2R, -C(O)R, -C(O)OR, -N(R)C(O)R, -OC(O)N(R)2, -(CH2)nN(R)C(O)R, 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 페닐, 및 할로겐 또는 -OR로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환되며, 여기에서 각각의 R은 H, C3-C6 사이클로알킬, 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리, 및 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 n은 독립적으로 1 내지 4의 정수이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (If)의 화합물이며, B는 -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -N(R)2, -OR, -SR, -C(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, -NRS(O)2R, 할로, 옥소, =NOR, -NROH, C3-C6 사이클로알킬, -S(CH2)nF, -S(O)2R, -C(O)R, -C(O)OR, -N(R)C(O)R, -OC(O)N(R)2, -(CH2)nN(R)C(O)R, N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴, 할로겐 또는 NO2로 치환되거나 비치환되는 페닐, 및 C2-C6 알키닐, 할로겐 또는 -OR로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환되며, 여기에서 각각의 R은 H, -C(O)C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리, 및 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 n은 독립적으로 1 내지 4의 정수이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (If)의 화합물이며, B는 -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -N(R)2, -OR, -SR, -C(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, 할로, 옥소, C3-C6 사이클로알킬, -S(CH2)nF, -S(O)2R, -C(O)R, -C(O)OR, -N(R)C(O)R, -OC(O)N(R)2, -(CH2)nN(R)C(O)R, 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 페닐, 및 할로겐 또는 -OR로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환되며, 여기에서 각각의 R은 H, C3-C6 사이클로알킬, 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리, 및 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 n은 독립적으로 1 내지 4의 정수이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (If)의 화합물이며, C는 -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -N(R)2, -OR, -SR, -C(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, -NRS(O)2R, 할로, 옥소, =NOR, -NROH, C3-C6 사이클로알킬, -S(CH2)nF, -S(O)2R, -C(O)R, -C(O)OR, -N(R)C(O)R, -OC(O)N(R)2, -(CH2)nN(R)C(O)R, N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴, 할로겐 또는 NO2로 치환되거나 비치환되는 페닐, 및 C2-C6 알키닐, 할로겐 또는 -OR로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환되며, 여기에서 각각의 R은 H, -C(O)C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리, 및 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 n은 독립적으로 1 내지 4의 정수이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (If)의 화합물이며, C는 -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -N(R)2, -OR, -SR, -C(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, 할로, 옥소, C3-C6 사이클로알킬, -S(CH2)nF, -S(O)2R, -C(O)R, -C(O)OR, -N(R)C(O)R, -OC(O)N(R)2, -(CH2)nN(R)C(O)R, 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 페닐, 및 할로겐 또는 -OR로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환되며, 여기에서 각각의 R은 H, C3-C6 사이클로알킬, 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리, 및 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 n은 독립적으로 1 내지 4의 정수이다.
일부 구체예에서, 화학식 (If)로 나타내는 화합물은 하기 표 6의 화합물 또는 이의 염이다.
일부 구체예에서, 화합물은 하기 표 6의 화합물 또는 이의 염이다:
표 6: AHR 길항제
Figure pct00886
Figure pct00887
일부 구체예에서, 화학식 (If)로 나타내는 화합물은 하기 표 6A의 화합물 또는 이의 염이다.
일부 구체예에서, 화합물은 하기 표 6A의 화합물 또는 이의 염이다:
표 6A: AHR 길항제
Figure pct00888
일부 구체예에서, 화학식 (If)로 나타내는 화합물은 하기 표 6B의 화합물 또는 이의 염이다.
일부 구체예에서, 화합물은 하기 표 6B의 화합물 또는 이의 염이다:
표 6B: AHR 길항제
Figure pct00889
일부 구체예에서, 화합물은 Ia, Ib, Ic, Id1, Id2, Ie1, Ie2, 및 If로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화학식으로 나타낸다.
줄기세포
일부 구체예에서, 기재된 조성물 및 방법으로 집단이 변형(예를 들어, 확장)된 줄기세포는 아릴 하이드로카본 수용체 길항제와 접촉시 확장될 수 있다. 일부 구체예에서, 줄기세포는 유전적으로 변형된 줄기세포가 아니다. 일부 구체예에서, 줄기세포는 유전자 변형된 줄기세포이다.
일부 구체예에서, 줄기세포는 배아 줄기세포 또는 성체 줄기세포이다. 일부 구체예에서, 줄기세포는 전능성 줄기세포, 다능성 줄기세포, 다분화성 줄기세포, 협능성 줄기세포, 또는 단일분화성 줄기세포이다. 일부 구체예에서, 줄기세포는 조직-특이적 줄기세포이다.
일부 구체예에서, 줄기세포는 조혈 줄기세포, 장 줄기세포, 골모세포 줄기세포, 중간엽 줄기세포(즉, 폐 중간엽 줄기세포, 골수-유래 중간엽 간질세포, 또는 골수 간질세포), 신경 줄기세포(즉, 신경세포 도파민작용성 줄기세포 또는 운동-신경세포 줄기세포), 상피 줄기세포(즉, 폐 상피 줄기세포, 유방 상피 줄기세포, 혈관 상피 줄기세포, 또는 장 상피 줄기세포), 심장 근육세포 전구체 줄기세포, 피부 줄기세포(즉, 표피 줄기세포 또는 소포 줄기세포(모낭 줄기세포)), 골격근 줄기세포, 지방 줄기세포, 간 줄기세포, 유도 다능성 줄기세포, 제대 줄기세포, 양수 줄기세포, 윤부 줄기세포, 치아속질 줄기세포, 태반 줄기세포, 근육모세포, 내피 전구 세포, 탈착 치아 유래 줄기세포, 또는 모낭 줄기세포이다.
일부 구체예에서, 줄기세포는 조혈 줄기세포이다.
일부 구체예에서, 줄기세포는 일차 줄기세포이다. 예를 들어, 줄기세포는 골수, 지방 조직, 또는 혈액으로부터 획득된다. 일부 구체예에서, 줄기세포는 배양된 줄기세포이다.
일부 구체예에서, 줄기세포는 CD34+ 세포이다. 일부 구체예에서, 줄기세포는 CD90+ 세포이다. 일부 구체예에서, 줄기세포는 CD45RA- 세포이다. 일부 구체예에서, 줄기세포는 CD34+CD90+ 세포이다. 일부 구체예에서, 줄기세포는 CD34+CD45RA- 세포이다. 일부 구체예에서, 줄기세포는 CD90+CD45RA- 세포이다. 일부 구체예에서, 줄기세포는 CD34+CD90+CD45RA- 세포이다.
일부 구체예에서, 조혈 줄기세포는 골수로부터 추출되고, 말초 혈액으로 동원된 후, 성분채집술에 의해 수집되거나, 제대혈 유닛으로부터 분리된다.
일부 구체예에서, 조혈 줄기세포는 CD34+ 조혈 줄기세포이다. 일부 구체예에서, 조혈 줄기세포는 CD90+ 조혈 줄기세포이다. 일부 구체예에서, 조혈 줄기세포는 CD45RA- 조혈 줄기세포이다. 일부 구체예에서, 조혈 줄기세포는 CD34+CD90+ 조혈 줄기세포이다. 일부 구체예에서, 조혈 줄기세포는 CD34+CD45RA- 조혈 줄기세포이다. 일부 구체예에서, 조혈 줄기세포는 CD90+CD45RA- 조혈 줄기세포이다. 일부 구체예에서, 조혈 줄기세포는 CD34+CD90+CD45RA- 조혈 줄기세포이다.
조혈 줄기세포를 확장시키기 위한 방법
또 다른 양태에서, 본 발명의 개시는 생체 외에서 조혈 줄기세포의 확장된 집단을 생성시키는 방법을 특징으로 하며, 상기 방법은 조혈 줄기세포의 확장된 집단을 생성시키기에 충분한 양의 상기 양태 또는 구체예 중 어느 하나의 화합물과 조혈 줄기세포의 집단을 접촉시키는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 개시는 생체 외에서 세포의 집단을 조혈 줄기세포로 풍부화시키는 방법을 특징으로 하며, 상기 방법은 조혈 줄기세포가 풍부화된 세포의 집단을 생성시키기에 충분한 양의 상기 양태 또는 구체예 중 어느 하나의 화합물과 조혈 줄기세포의 집단을 접촉시키는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 개시는 2일 이상 동안 생체 외에서 조혈 줄기세포의 집단의 조혈 줄기세포 기능적 잠재성을 유지시키는 방법을 특징으로 하며, 상기 방법은 상기 양태 또는 구체예 중 어느 하나의 화합물과 조혈 줄기세포의 제1 집단을 접촉시키는 것을 포함하고, 상기 조혈 줄기세포의 제1 집단은 2일 이상 후에 조혈 줄기세포의 제1 집단과 동일 조건하에서 동일 시간 동안 배양되나, 화합물과 접촉되지 않은 조혈 줄기세포의 대조군 집단의 것보다 큰 조혈 줄기세포 기능적 잠재성을 나타낸다.
일 구체예에서, 조혈 줄기세포를 확장시키기 위한 상기 방법은 (a) 조혈 줄기세포를 포함하는 시작 세포 집단을 제공하고, (b) 상기 양태 또는 구체예 중 어느 하나의 AHR 길항제 제제 화합물의 존재하에서 생체 외에서 상기 시작 세포 집단을 배양하는 것을 포함한다.
조혈 줄기세포를 포함하는 시작 세포 집단은 예상되는 용도에 따라 당업자에 의해 선택될 것이다. 골수, 말초 혈액, 신생아 제대혈, 태반 또는 다른 공급원, 예를 들어, 간, 특히 태아 간을 포함하는 조혈 줄기세포를 포함하는 세포의 다양한 공급원이 당 분야에 기재되어 있다.
세포 집단은 먼저 시작 세포 집단을 제공하기 위해 특정 세포 마커를 기초로 하여 세포의 음성 및/또는 양성 선택을 포함하는 풍부화 또는 정제 단계에 적용될 수 있다. 특정 세포 마커를 기초로 하여 상기 시작 세포 집단을 분리시키기 위한 방법은 특정 세포 표면 마커와 상호작용하는 항체 또는 리간드에 결합되는 고체 또는 불용성 기질 또는 흐름세포측정법으로도 언급되는 형광 활성화 세포 분류(FACS) 기술을 이용할 수 있다. 예를 들어, 세포는 항체를 함유하는 고체 기질(예를 들어, 비드의 컬럼, 플라스크, 자성 입자)과 접촉될 수 있고, 임의의 결합되지 않은 세포는 제거된다. 자성 또는 상자성 비드를 포함하는 고체 기질이 사용되는 경우, 비드에 결합된 세포는 자기 분리기에 의해 용이하게 분리될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 시작 세포 집단은 바람직한 세포 마커 표현형(예를 들어, CD34+, CD133+, CD90+)으로 풍부화되거나, 로다민, Hoechst 또는 알데하이드 데하이드로게나제 활성과 같은 염료의 유출을 기초로 하여 풍부화된다. 일 특정 구체예에서, 상기 시작 세포 집단은 CD34+ 세포로 풍부화된다. CD34+ 세포로 혈액 세포 집단을 풍부화시키기 위한 방법은 Miltenyi Biotec(CD34+ 직접 분리 키트, Miltenyi Biotec, Bergisch, Gladbach, Germany) 또는 Baxter(Isolex 3000)에 의해 상업화된 키트를 포함한다.
일부 구체예에서, 조혈 줄기세포는 CD34+ 조혈 줄기세포이다. 일부 구체예에서, 조혈 줄기세포는 CD90+ 조혈 줄기세포이다. 일부 구체예에서, 조혈 줄기세포는 CD45RA- 조혈 줄기세포이다. 일부 구체예에서, 조혈 줄기세포는 CD34+CD90+ 조혈 줄기세포이다. 일부 구체예에서, 조혈 줄기세포는 CD34+CD45RA- 조혈 줄기세포이다. 일부 구체예에서, 조혈 줄기세포는 CD90+CD45RA- 조혈 줄기세포이다. 일부 구체예에서, 조혈 줄기세포는 CD34+CD90+CD45RA- 조혈 줄기세포이다.
일부 구체예에서, 조혈 줄기세포는 포유동물 세포, 예를 들어, 인간 세포이다. 일부 구체예에서, 인간 세포는 CD34+ 세포이고, 예를 들어, CD34+ 세포는 CD34+, CD34+CD38-, CD34+CD38-CD90+, CD34+CD38-CD90+CD45RA-, CD34+CD38-CD90+CD45RA-CD49F+, 또는 CD34+CD90+CD45RA- 세포이다.
일부 구체예에서, 조혈 줄기세포는 인간 제대혈, 동원된 인간 말초 혈액, 또는 인간 골수로부터 획득된다. 조혈 줄기세포는, 예를 들어, 인간으로부터 새로이 분리될 수 있거나, 이전에 냉동보존되었던 것일 수 있다.
단일 출생으로부터의 제대혈의 양은 종종 더 나이든 아동 또는 성인을 치료하기에 부적절하다. 본 발명의 화합물, 또는 아릴 하이드로카본 수용체의 활성 및/또는 발현을 하향 조절할 수 있는 제제 및/또는 아릴 하이드로카본 수용체 경로의 하류 효과기를 이용하는 확장 방법의 한 가지 장점은 단지 하나의 제대혈 유닛으로부터 충분한 양의 조혈 줄기세포의 생성을 가능하게 한다는 점이다.
따라서, 일 구체예에서, 시작 세포 집단은 CD34+ 세포로 풍부화된 신생아 제대혈 세포로부터 유래된다. 일 관련 구체예에서, 상기 시작 세포 집단은 1개 또는 2개의 제대혈 유닛으로부터 유래된다.
또 다른 구체예에서, 시작 세포 집단은 CD34+ 세포로 풍부화된 인간 동원 말초 혈액 세포로부터 유래된다. 일 관련 구체예에서, 상기 시작 세포 집단은 단지 하나의 환자로부터 분리된 인간 동원 말초 혈액 세포로부터 유래된다.
CD34+ 세포로 풍부화된 상기 시작 세포 집단은 바람직하게는 적어도 약 50%의 CD34+ 세포, 일부 구체예에서, 약 90% 초과의 CD34+ 세포를 함유할 수 있으며, 105 내지 109개의 유핵 세포를 포함할 수 있다.
시작 세포 집단은 확장을 위해 직접 사용될 수 있거나, 추후에 사용하기 위해 동결되고 저장될 수 있다.
조혈 줄기세포 확장을 위한 시작 세포 집단을 배양하기 위한 조건은 특히 시작 세포 집단, 세포의 원하는 최종 수, 및 HSC의 원하는 최종 비율에 따라 가변적일 것이다.
일 구체예에서, 배양 조건은 조혈 줄기세포 확장을 위해 당 분야에 일반적으로 공지된 다른 사이토카인 및 성장 인자의 사용을 포함한다. 상기 사이토카인 및 성장 인자는 IL-1, IL-3, IL-6, IL-11, G-CSF, GM-CSF, SCF, FIT3-L, 트롬보포이어틴(TPO), 에리트로포이어틴, 및 이들의 유사체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에서 사용되는 "유사체"는 천연 발생 형태 또는 TPO 수용체에 대한 효능제 항체(예를 들어, 특허 공개 WO 2007/145227호 등에 상세히 기재된 VB22B sc(Fv)2)와 같은 사이토카인 수용체 효능제와 비교하는 경우 향상되거나 감소된 생물학적 활성을 갖는 변이체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 천연 발생 형태로서의 생물학적 활성을 갖는 사이토카인 및 성장 인자의 임의의 구조적 변이체를 포함한다. 사이토카인 및 성장 인자 조합은 말단 분화 세포의 생성을 제한하면서 HSC 및 전구 세포를 확장시키도록 선택된다. 일 특정 구체예에서, 하나 이상의 사이토카인 및 성장 인자는 SCF, Flt3-L 및 TPO로 구성된 군으로부터 선택된다. 일 특정 구체예에서, HSC 확장을 위한 적합한 조건하에서 무혈청 배지에서 적어도 TPO가 사용된다. 일 관련 구체예에서, HSC를 확장시키기 위한 방법에서 본 발명의 개시의 화합물과 조합하여 IL6, SCF, Flt3-L 및 TPO의 혼합물이 사용된다.
HSC의 확장은 사이토카인 및 성장 인자의 혼합물로 보충될 수 있는 기초 배지에서 수행될 수 있다. 기초 배지는 전형적으로 아미노산, 탄소 공급원, 비타민, 혈청 단백질(예를 들어, 알부민), 무기 염, 2가 양이온, 완충액 및 HSC의 확장에서 사용하기에 적합한 임의의 다른 요소를 포함한다. HSC를 확장시키는 방법에 적절한 상기 기초 배지의 예는 StemSpan® SFEM―Serum-Free Expansion Medium(StemCell Technologies, Vancouver, Canada), StemSpan® H3000―Defined Medium(StemCell Technologies, Vancouver, Canada), CellGro® SCGM(CellGenix, Freiburg Germany), StemPro®-34 SFM(Invitrogen)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
한 양태에서, 본 개시는 추가로 본 개시의 화합물 및/또는 AHR 조절제 중 어느 하나 및 세포 배양 배지를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 세포 배양 배지는 상기 기재된 바와 같은 임의의 배지이다.
특정 구체예에서, 조성물은 본 개시의 화합물 및/또는 AHR 조절제 중 어느 하나 및 기초 세포 배양 배지를 포함한다.
특정 구체예에서, 조성물은 본 개시의 화합물 및/또는 AHR 조절제 중 어느 하나 및 무혈청 세포 배양 배지를 포함한다.
특정 구체예에서, 조성물은 본 개시의 화합물 및/또는 AHR 조절제 중 어느 하나 및 IL-1, IL-3, IL-6, IL-11, G-CSF, GM-CSF, SCF, Flt3-L, 트롬보포이에틴(TPO), 에리트로포이에틴, 및 이들의 유사체로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 사이토킨 또는 성장인자를 포함하는 세포 배양 배지를 포함한다.
특정 구체예에서, 조성물은 본 개시의 화합물 및/또는 AHR 조절제 중 어느 하나 및 트롬보포이에틴(TPO), IL-6, SCF 및 Flt3-L을 추가로 포함하는 기저 무혈청 세포 배양 배지를 포함한다.
일 구체예에서, 본 개시의 화합물은 본 개시의 화합물은 HSC 확장에 적합한 농도하에 상기 출발 세포 집단의 확장 방법 동안 투여된다. 한 특정 구체예에서, 상기 화합물 또는 AHR 조절제는 1 pM 내지 100 μM, 예를 들어 10 pM 내지 10 μM, 또는 100 pM 내지 1 μM을 포함하는 농도로 투여된다.
출발 세포 집단이 본질적으로 1개 또는 2개의 제대혈 단위로부터의 CD34+ 농축 세포로 구성되는 일 구체예에서, 세포는 약 3일 내지 약 90일, 예를 들어, 7일 내지 2일 및/또는 표시된 배수 확장 및 특징적인 세포 집단이 수득될 때까지 HSC 확장을 위한 조건하에 성장한다. 한 특정 구체예에서, 세포는 21일, 14일 또는 7일 이하의 HSC 확장을 위한 조건하에서 성장한다.
일 구체예에서, 출발 세포 집단은 적어도 105, 106, 107, 108 또는 109 세포의 CD34+ 세포의 절대 수에 도달하기에 충분한 시간 동안 배양된다. 또 다른 구체예에서, 상기 출발 세포 집단은 CD34+ 세포의 10 내지 50000배 확장, 예를 들어 100 내지 10000배 확장, 예를 들어 50 내지 1000배 확장에 충분한 시간 동안 배양된다.
일부 구체예에서, 확장량(expanding amount)은 예를 들어, 약 1.1배 내지 약 1,000배, 약 1.1배 내지 약 5,000배 이상(예를 들어, 약 1.1배, 1.2배, 1.3배, 1.4배, 1.5배, 1.6배, 1.7배, 1.8배, 1.9배, 2배, 2.1배, 2.2배, 2.3배, 2.4배, 2.5배, 2.6배, 2.7배, 2.8배, 2.9배, 3배, 3.1배, 3.2배, 3.3배, 3.4배, 3.5배, 3.6배, 3.7배, 3.8배, 3.9배, 4배, 4.1배, 4.2배, 4.3배, 4.4배, 4.5배, 4.6배, 4.7배, 4.8배, 4.9배, 5배, 5.1배, 5.2배, 5.3배, 5.4배, 5.5배, 5.6배, 5.7배, 5.8배, 5.9배, 6배, 6.1배, 6.2배, 6.3배, 6.4배, 6.5배, 6.6배, 6.7배, 6.8배, 6.9배, 7배, 7.1배, 7.2배, 7.3배, 7.4배, 7.5배, 7.6배, 7.7배, 7.8배, 7.9배, 8배, 8.1배, 8.2배, 8.3배, 8.4배, 8.5배, 8.6배, 8.7배, 8.8배, 8.9배, 9배, 9.1배, 9.2배, 9.3배, 9.4배, 9.5배, 9.6배, 9.7배, 9.8배, 9.9배, 10배 , 50배, 100배, 200배, 300배, 400배, 500배, 600배, 700배, 800배, 900배, 1,000배 이상)만큼 CD34+ 세포(예를 들어, CD34+CD90+ 세포) 집단의 증식을 유도하기에 충분한 제제, 예를 들어, 본원에 기재된 아릴 하이드로카본 수용체 길항제의 양 또는 농도를 지칭한다.
일 구체예에서, 확장량은 예를 들어, 약 60배 내지 약 900배, 약 80배 내지 약 800배, 약 100배 내지 약 700배, 약 150배 내지 약 600배, 약 200배 내지 약 500배, 약 250배 내지 약 400배, 약 275배 내지 약 350배, 또는 약 325배만큼 예컨대, CD34+ 세포 집단(예를 들어, CD34+ CD90+ 세포)의 증식을 유도하기에 충분한 제제, 예를 들어, 본원에 기재된 아릴 하이드로카본 수용체 길항제의 양 또는 농도를 지칭한다.
확장 방법 후에 획득된 세포 집단은 추가 정제 없이 사용될 수 있거나, 추가 정제 또는 선택 단계에 적용될 수 있다.
이후, 세포 집단은 본 발명의 개시의 화합물 및/또는 세포 배양의 임의의 다른 성분을 제거하기 위해 세척될 수 있고, 단기간 사용을 위한 적절한 세포 현탁액 배지 또는 장기간 저장 배지, 예를 들어, 냉동보존에 적합한 배지에 재현탁될 수 있다.
확장 방법에 의해 획득된 바와 같은 확장된 조혈 줄기세포를 갖는 세포 집단 및 치료 조성물
또 다른 양태에서, 본 발명의 개시는 조혈 줄기세포의 집단을 포함하는 조성물을 특징으로 하며, 상기 조혈 줄기세포 또는 이의 전구체는 상기 양태 또는 구체예 중 어느 하나의 화합물과 접촉됨으로써 조혈 줄기세포 또는 이의 전구체가 확장된 것이다.
본 발명은 상기 기재된 확장 방법에 의해 획득 가능하거나 획득된 확장된 조혈 줄기세포를 갖는 세포 집단을 추가로 제공한다. 일 구체예에서, 상기 세포 집단은 포유동물 숙주로의 투여에 적합한 약학적으로 허용되는 배지에 재현탁됨으로써 치료 조성물을 제공한다.
본 발명의 개시에 정의된 화합물은, 예를 들어, 단지 1개 또는 2개의 제대혈 유닛으로부터 HSC의 확장이 이를 필요로 하는 인간 환자에서 효율적인 단기 및 장기 생착에 정량적 및 정성적으로 적절한 세포 집단을 제공할 수 있게 한다. 일 구체예에서, 본 발명의 개시는 1개 또는 2개 이하의 제대혈 유닛으로부터 유래된 확장된 HSC를 갖는 세포 집단을 포함하는 치료 조성물에 관한 것이다. 일 구체예에서, 본 발명의 개시는 적어도 약 105, 적어도 약 106, 적어도 약 107, 적어도 약 108 또는 적어도 약 109개의 세포의 전체 세포량(전체 세포의 약 20% 내지 약 100%, 예를 들어, 약 43% 내지 약 80%는 CD34+ 세포임)을 함유하는 치료 조성물에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 상기 조성물은 전체 세포의 20-100%, 예를 들어, 43-80%의 CD34+CD90+CD45RA-를 함유한다.
일부 구체예에서, 조혈 줄기세포는 CD34+ 조혈 줄기세포이다. 일부 구체예에서, 조혈 줄기세포는 CD90+ 조혈 줄기세포이다. 일부 구체예에서, 조혈 줄기세포는 CD45RA- 조혈 줄기세포이다. 일부 구체예에서, 조혈 줄기세포는 CD34+CD90+ 조혈 줄기세포이다. 일부 구체예에서, 조혈 줄기세포는 CD34+CD45RA- 조혈 줄기세포이다. 일부 구체예에서, 조혈 줄기세포는 CD90+CD45RA- 조혈 줄기세포이다. 일부 구체예에서, 조혈 줄기세포는 CD34+CD90+CD45RA- 조혈 줄기세포이다.
일부 구체예에서, 치료 조성물의 조혈 줄기세포는 포유동물 세포, 예를 들어, 인간 세포이다. 일부 구체예에서, 인간 세포는 CD34+ 세포이고, 예를 들어, CD34+ 세포는 CD34+, CD34+CD38-, CD34+CD38-CD90+, CD34+CD38-CD90+CD45RA-, CD34+CD38-CD90+CD45RA-CD49F+, 또는 CD34+CD90+CD45RA- 세포이다.
일부 구체예에서, 치료 조성물의 조혈 줄기세포는 인간 제대혈, 동원된 인간 말초 혈액, 또는 인간 골수로부터 획득된다. 조혈 줄기세포는, 예를 들어, 인간으로부터 새로이 분리될 수 있거나, 이전에 냉동보존된 것일 수 있다.
조혈 줄기 및 전구 세포의 유전자 변형 방법
본원에 기재된 조성물 및 방법은 관심 유전자를 파괴하고 조혈 줄기 및 전구 세포의 집단에서 표적 유전자의 발현을 촉진하고 이들 세포를 확장시키기 위한 전략을 제공한다. 예를 들어, 조혈 줄기세포의 집단은 본원에 기재된 방법에 따라 확장될 수 있고, 예를 들어, 변경된 유전자 발현 패턴을 나타내도록 유전자 변형될 수 있다. 대안적으로, 세포 집단은 조혈 줄기세포로 풍부해질 수 있거나, 조혈 줄기세포 집단은 다능 상태로 유지될 수 있으며, 세포는 당업계에 공지된 확립된 게놈 편집 기술을 사용하여 추가로 변형될 수 있다. 예를 들어, 게놈 편집 절차를 사용하여 조혈 줄기세포 내의 내인성 유전자의 발현을 억제하거나 외인성 유전자의 발현을 촉진할 수 있다. 조혈 줄기세포의 집단은 본원에 기재된 방법에 따라 다능 상태로 확장되거나 풍부화되거나 유지되고, 후속하여 요망되는 표적 유전자를 발현하도록 유전자 변형될 수 있거나, 이들 세포 집단은 먼저 유전자 변형되고 이어서 다능 상태에서 확장되거나 풍부화되거나 유지될 수 있다. 표적 유전자를 세포(예를 들어, 뮤린 또는 인간 세포와 같은 포유동물 세포)의 게놈으로 혼입시켜 이러한 유전자의 발현을 용이하게 하기 위한 광범위한 방법이 확립되었다.
표적 유전자를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드
조혈 줄기세포에서 표적 유전자의 발현을 촉진하기 위해 사용될 수 있는 플랫폼의 한 예는 표적 유전자를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드의 세포의 핵 게놈 내로의 통합에 의한 것이다. 진핵 게놈으로의 외인성 유전자의 도입을 위한 다양한 기술이 개발되었다. 이러한 한 기술은 벡터, 예컨대 바이러스 벡터에의 표적 유전자의 삽입을 포함한다. 본원에 기술된 조성물 및 방법과 함께 사용하기 위한 벡터는 형질전환, 형질감염, 직접 흡수, 발사체 충격을 포함하는 다양한 방법에 의해 및 리포좀에서 벡터의 캡슐화에 의해 세포 내에 도입될 수 있다. 세포를 형질감염시키거나 형질전환시키는 적합한 방법의 예는 칼슘 포스페이트 침전, 전기천공, 미세주입, 감염, 리포펙션 및 직접 흡수를 포함한다. 이러한 방법은 예를 들어, 문헌 [Green, et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Fourth Edition, Cold Spring Harbor University Press, New York (2014); and Ausubel, et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York (2015)]에 더욱 상세히 기술되어 있으며, 이들 각각의 개시 내용은 본원에 참조로 통합된다.
외인성 유전자는 또한 세포막 인지질에 대한 관심 유전자를 함유하는 벡터의 사용을 통해 포유동물 세포 내에 도입될 수 있다. 예를 들어, 벡터 분자를 모든 세포막 인지질에 대한 친화성을 갖는 바이러스 단백질인 VSV-G 단백질에 연결함으로써 벡터는 세포막의 세포외 표면상의 인지질에 표적화될 수 있다. VSV-G 단백질을 함유하는 바이러스 벡터는 예를 들어, US 5,512,421; 및 US 5,670,354에서 더욱 상세히 기술되어 있으며; 이들 각각의 개시 내용은 본원에 참조로 포함된다.
포유동물 RNA 중합효소에 의한 표적 유전자를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드의 인식 및 결합은 유전자 발현이 발생하기 위한 중요한 분자 사건이다. 이와 같이, RNA 중합효소를 동원하고 전사 개시 부위에서 전사 복합체의 조립을 촉진하는 전사인자에 대해 높은 친화성을 나타내는 폴리뉴클레오티드 내의 서열 요소를 포함할 수 있다. 이러한 서열 요소는 예를 들어, 포유동물 프로모터를 포함하며, 이의 서열은 특정 전사 개시 인자 및 궁극적으로 RNA 중합효소에 의해 인식되고 결합될 수 있다. 대안적으로, 바이러스 게놈으로부터 유래된 프로모터는 포유동물 세포에서 표적 유전자의 안정한 발현에 사용될 수 있다. 이러한 효소의 포유동물 발현을 촉진하는데 사용될 수 있는 기능적 바이러스 프로모터의 예는 아데노바이러스 후기 프로모터, 우두 바이러스 7.5K 프로모터, SV40 프로모터, 거대세포바이러스 프로모터, 마우스 유방 종양 바이러스(MMTV) 프로모터, HIV의 LTR 프로모터, 몰로니 바이러스의 프로모터, 엡스타인 바 바이러스(EBV) 프로모터, 라우스 육종 바이러스(RSV) 프로모터, 및 거대세포바이러스(CMV) 프로모터를 포함한다. 추가의 바이러스 프로모터는 유인원 바이러스 40으로부터의 SV40 후기 프로모터, 바큘로바이러스 폴리헤드론 인핸서/프로모터 요소, 단순 헤르페스 바이러스 티미딘 키나제(HSV tk) 프로모터, 및 콜리플라워 모자이크 바이러스로부터의 35S 프로모터를 포함한다. 본원에 기술된 조성물 및 방법과 함께 사용하기에 적합한 파지 프로모터는 비제한적으로, US 5,547,892에 기술된 바와 같은 E. 콜라이 T7 및 T3 파지 프로모터, S. 티피무리움 파지 SP6 프로모터, B. 서브틸리스 SP01 파지 및 B. 서브틸리스 파지 phi 29 프로모터 및 N4 파지 및 K11 파지 프로모터를 포함하며, 상기 특허의 개시 내용은 참조로 본원에 포함된다.
표적 유전자를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드의 혼입이 세포의 게놈(예를 들어, 조혈 줄기세포의 핵 게놈)에 혼입되면, 이러한 폴리뉴클레오티드의 전사는 당업계에 공지된 방법에 의해 유도될 수 있다. 예를 들어, 발현은 포유동물 프로모터에 대한 전사인자 및/또는 RNA 중합효소의 결합을 조절하고 따라서 유전자 발현을 조절하는 제제와 같은 외부 화학 시약에 포유동물 세포를 노출시킴으로써 유도될 수 있다. 화학적 시약은, 예를 들어, 프로모터에 결합된 억제인자 단백질을 제거함으로써 RNA 중합효소 및/또는 전사 인자의 포유동물 프로모터에의 결합을 촉진시키는 역할을 할 수 있다. 대안적으로, 화학적 시약은 RNA 중합효소 및/또는 전사 인자에 대한 포유동물 프로모터의 친화성을 향상시켜 프로모터의 다운스트림에 위치한 유전자의 전사 속도를 화학적 시약의 존재하에 증가시키는 역할을 할 수 있다. 상기 메커니즘에 의해 폴리뉴클레오티드 전사를 강화시키는 화학적 시약의 예는 테트라사이클린 및 독시사이클린을 포함한다. 이들 시약은 시중에서 입수가능하며(Life Technologies, Carlsbad, CA), 확립된 프로토콜에 따라 유전자 발현을 촉진하기 위해 포유동물 세포에 투여될 수 있다.
본원에 기재된 조성물 및 방법과 함께 사용하기 위해 폴리뉴클레오티드에 포함될 수 있는 다른 DNA 서열 요소는 인핸서 서열을 포함한다. 인핸서는 DNA가 전사 개시 부위에서 전사 인자 및 RNA 중합효소의 결합에 유리한 3차원 배향을 채택하도록 관심 유전자를 포함하는 폴리뉴클레오티드에서 구조 변화를 유도하는 또 다른 부류의 조절 요소를 나타낸다. 따라서, 본원에 기재된 조성물 및 방법과 사용하기 위한 폴리뉴클레오티드는 표적 유전자를 인코딩하고, 포유동물 인핸서 서열을 추가로 포함하는 것들을 포함한다. 포유동물 유전자로부터의 많은 인핸서 서열은 현재 공지되어 있으며, 예는 포유동물 글로빈, 엘라스타제, 알부민, α-태아단백질 및 인슐린을 인코딩하는 유전자로부터의 인핸서를 포함한다. 본원에 기술된 조성물 및 방법과 함께 사용하기 위한 인핸서는 또한 진핵 세포를 감염시킬 수 있는 바이러스의 유전 물질로부터 유래되는 것들을 포함한다. 예는 복제 기점의 후기 측의 SV40 인핸서(bp 100-270), 거대세포바이러스 초기 프로모터 인핸서, 복제 기점의 후기 측의 폴리오마 인핸서 및 아데노바이러스 인핸서를 포함한다. 진핵 유전자 전사의 활성화를 유도하는 추가적인 인핸서 서열은 문헌 [Yaniv et al. Nature 297:17 (1982)]에 개시되어 있으며, 이의 개시는 참조로 본원에 포함된다. 인핸서는 표적 유전자를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 함유하는 벡터에 예를 들어, 이 유전자에 대해 5' 또는 3' 위치에 스플라이싱될 수 있다. 바람직한 배향에서, 인핸서는 프로모터의 5' 측에 위치하며, 이는 차례로 표적 유전자를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드에 대해 5'에 위치한다.
높은 비율의 전사 및 번역을 촉진하는 것 외에도, 조혈 줄기세포에서 외인성 유전자의 안정된 발현이 유전자를 포함유하는 폴리뉴클레오티드를 세포의 핵 DNA로 통합시킴으로써 달성될 수 있다. 포유동물 세포의 핵 DNA로의 외인성 단백질을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드의 전달 및 통합을 위한 다양한 벡터가 개발되었다. 발현 벡터의 예는 예를 들어, WO94/11026에 개시되어 있으며, 이의 개시 내용은 본원에 참조로 포함된다. 본원에 기재된 조성물 및 방법과 함께 사용하기 위한 발현 벡터는 표적 유전자를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열뿐만 아니라, 예를 들어, 이들 효소의 발현 및/또는 포유동물 서열의 게놈 내로의 이들 폴리뉴클레오티드 서열의 통합에 사용되는 추가 서열 요소를 함유한다. 표적 유전자의 발현에 사용될 수 있는 특정 벡터는 유전자 전사를 지시하는 조절 서열, 예컨대 프로모터 및 인핸서 영역을 함유하는 플라스미드를 포함한다. 표적 유전자의 발현을 위한 다른 유용한 벡터는 이들 유전자의 번역 속도를 향상시키거나 유전자 전사로부터 발생하는 mRNA의 안정성 또는 핵 이출을 개선시키는 폴리뉴클레오티드 서열을 함유한다. 이러한 서열 요소는 종종 발현 벡터 상에 전달되는 유전자의 효율적인 전사를 지시하기 위해 이들 분자의 핵 이출, 세포질 반감기 및 리보솜 친화성을 향상시키는 RNA 전사체 내의 특징부, 예를 들어, 5' 및 3' 비번역 영역, 내부 리보솜 진입 부위(IRES) 및 폴리아데닐화 신호 부위를 인코딩한다. 예시적인 발현 벡터는 또한 이러한 벡터를 함유하는 세포의 선택을 위한 마커를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 함유할 수 있다. 적합한 마커의 비제한적인 예는 암피실린, 클로람페니콜, 카나마이신 또는 노르세오트리신과 같은 항생제에 대한 내성을 인코딩하는 유전자를 포함한다.
표적 유전자의 발현을 위한 벡터
바이러스 게놈은 포유동물 세포로의 외인성 유전자의 효율적인 전달에 사용될 수 있는 풍부한 벡터 공급원을 제공한다. 바이러스 게놈은 유전자 전달에 특히 유용한 벡터인데, 그 이유는 이러한 게놈 내에 함유된 폴리뉴클레오티드가 전형적으로 일반화되거나 특수화된 형질도입에 의해 포유동물 세포의 핵 게놈으로 통합되기 때문이다. 이러한 과정은 천연 바이러스 복제 주기의 일부로 발생하며, 종종 유전자 통합을 유도하기 위해 추가된 단백질 또는 시약을 필요로 하지 않는다. 바이러스 벡터의 예는 레트로바이러스, 아데노바이러스(예를 들어, Ad5, Ad26, Ad34, Ad35 및 Ad48), 파보바이러스(예를 들어, 아데노-관련 바이러스), 코로나바이러스, 네거티브 가닥 RNA 바이러스, 예컨대 오르토믹소바이러스(예를 들어, 인플루엔자 바이러스), 랍도바이러스(예를 들어, 광견병 및 수포성 구내염 바이러스), 파라믹소바이러스(예를 들어, 홍역 및 센다이), 포지티브 가닥 RNA 바이러스, 예컨대 피코르나바이러스 및 알파바이러스, 및 헤르페스 바이러스를 포함한 이중 가닥 DNA 바이러스(예를 들어, 단순 헤르페스 바이러스 유형 1 및 2, 엡스타인-바 바이러스, 거대세포바이러스) 및 폭스바이러스(예를 들어, 우두, 변형된 우두 앙카라(MVA), 계두 및 카나리아두)를 포함한다. 다른 바이러스로는 예를 들어, 노르워크 바이러스, 토가바이러스, 플라비바이러스, 레오바이러스, 파포바바이러스, 헤파드나바이러스 및 간염 바이러스가 있습니다. 레트로바이러스의 예는 하기를 포함한다: 조류 백혈병-육종, 포유동물 C-타입, B-타입 바이러스, D-타입 바이러스, HTLV-BLV 그룹, 렌티바이러스, 스푸마바이러스(Coffin, J. M., Retroviridae: The viruses and their replication, In Fundamental Virology, Third Edition, B. N. Fields, et al., Eds., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, 1996, 이의 개시 내용은 본원에 참조로 포함됨). 바이러스 벡터의 다른 예는 뮤린 백혈병 바이러스, 뮤린 육종 바이러스, 마우스 유방 종양 바이러스, 소 백혈병 바이러스, 고양이 백혈병 바이러스, 고양이 육종 바이러스, 조류 백혈병 바이러스, 인간 T-세포 백혈병 바이러스, 개코 원숭이 내인성 바이러스, 긴팔 원숭이 백혈병 바이러스, 메이슨 화이자 원숭이 바이러스, 유인원 면역 결핍 바이러스, 유인원 육종 바이러스, 라우스 육종 바이러스 및 렌티바이러스를 포함한다. 벡터의 다른 예는 예를 들어, US 5,801,030에 기술되어 있으며, 이의 개시 내용은 본원에 참조로 포함된다.
추가 형질감염 방법
폴리뉴클레오티드, 예컨대 DNA 또는 RNA(예를 들어, mRNA, tRNA, siRNA, miRNA, shRNA, 화학적으로 변형된 RNA)를 포유동물 세포에 도입하는데 이용될 수 있는 다른 기술은 당업계에 잘 공지되어 있다. 예를 들어, 전기천공은 정전기 전위의 인가에 의해 포유동물 세포를 투과과는데 사용될 수 있다. 이러한 방식으로 외부 전기장으로 처리된 포유동물 세포, 예컨대 조혈 줄기세포는 후속하여 외인성 핵산을 흡수하게 만든다. 포유동물 세포의 전기천공은 예를 들어, 문헌 [Chu et al. Nucleic Acids Research 15: 1311(1987)]에 상세히 기술되어 있으며, 이의 개시 내용은 본원에 참조로 포함된다. 유사한 기술인 NucleofectionTM은 외인성 폴리뉴클레오티드의 진핵 세포 핵으로의 흡수를 자극하기 위해 인가된 전기장을 사용한다. 이 기술을 수행하는데 유용한 NucleofectionTM 및 프로토콜은 예를 들어, 문헌 [Distler et al. Experimental Dermatology 14: 315(2005)]뿐만 아니라 US 2010/0317114에 상세히 기재되어 있으며, 이들 각각의 개시 내용은 본원에 참조로 포함된다.
조혈 줄기세포의 형질감염에 유용한 추가 기술은 압착-천공법을 포함한다. 이 기술은 가해진 스트레스에 반응하여 형성되는 막 기공을 통해 외인성 DNA의 흡수를 자극하기 위해 세포의 빠른 기계적 변형을 유도한다. 이 기술은 조혈 줄기세포와 같은 세포로의 핵산 전달을 위해 벡터가 필요하지 않다는 점에서 유리하다. 압착-천공법은 예를 들어, 문헌 [Sharei et al. Journal of Visualized Experiments 81: e50980(2013)]에 기재되어 있으며, 이의 개시 내용은 본원에 참조로 포함된다.
리포펙션은 조혈 줄기세포의 형질감염에 유용한 또 다른 기술을 나타낸다. 이 방법은 리포솜 외부를 향해 4차 또는 양성자화된 아민과 같은 양이온성 작용기를 종종 제공하는 리포솜으로의 핵산의 로딩을 포함한다. 이는 세포막의 음이온 성 특성으로 인해 리포솜과 세포 사이의 정전기적 상호 작용을 촉진하고, 이는 궁극적으로 예를 들어, 리포솜과 세포막의 직접 융합 또는 복합체의 세포내 이입에 의해 외인성 핵산의 흡수로 이어진다. 리포펙션은 예를 들어, US 7,442,386에 상세하게 기재되어 있으며, 이의 개시 내용은 본원에 참조로 포함된다. 외래 핵산의 흡수를 촉발시키기 위해 세포막과의 이온 상호작용을 이용하는 유사한 기술은 양이온성 중합체-핵산 복합체와 세포를 접촉시키는 것을 포함한다. 폴리뉴클레오티드와 회합하여 세포막과의 상호작용에 유리한 양전하를 부여하는 양이온성 분자는 활성화된 덴드리머(예를 들어, 문헌 [Dennig, Topics in Current Chemistry 228: 227(2003)]에 기술됨, 이의 개시 내용은 본원에 참조로 포함됨) 및 디에틸아미노에틸(DEAE)-덱스트란을 포함하며, 형질감염제로서의 이의 사용은 예를 들어, 문헌 [Gulick et al. Current Protocols in Molecular Biology 40: I:9.2: 9.2.1(1997)]에 상세히 기재되어 있으며, 이의 개시 내용은 본원에 참조로 포함된다. 자기 비드는 가볍고 효율적인 방식으로 조혈 줄기세포를 형질감염시키는데 사용될 수 있는 또 다른 도구인데, 이 방법론은 핵산의 흡수를 지시하기 위해 인가된 자기장을 이용하기 때문이다. 이 기술은 예를 들어, US 2010/0227406에 상세하게 기재되어 있으며, 이의 개시 내용은 본원에 참조로 포함된다.
조혈 줄기세포에 의한 외인성 핵산의 흡수를 유도하는데 유용한 또 다른 도구는 세포를 부드럽게 투과시키고 폴리뉴클레오티드가 세포막을 침투하도록 하기 위해 특정 파장의 전자기 방사선에 세포를 노출시키는 것을 포함하는 기술인 레이저펙션이다. 이 기술은 예를 들어, 문헌 [Rhodes et al. Methods in Cell Biology 82: 309(2007)]에 상세히 기재되며, 이의 개시 내용은 본원에 참조로 포함된다.
미세소포는 본원에 기재된 방법에 따라 조혈 줄기세포의 게놈을 변형시키는데 사용될 수 있는 또 다른 잠재적 비히클을 나타낸다. 예를 들어, 뉴클레아제와 같은 게놈-변형 단백질과 당단백질 VSV-G의 공-과발현에 의해 유도된 미세소포는 단백질을 세포 내로 효과적으로 전달하는데 사용될 수 있으며, 이는 후속하여 내인성 폴리뉴클레오티드 서열의 부위-특이적 절단을 촉매하여 관심 폴리뉴클레오티드, 예컨대 유전자 또는 조절 서열의 공유 혼입을 위한 세포의 게놈을 제조할 수 있다. 진핵 세포의 유전자 변형을 위한 Gesicle로도 칭해지는 이러한 소포의 용도는 예를 들어, 문헌 [Quinn et al. Genetic Modification of Target Cells by Direct Delivery of Active Protein [abstract], in: Proceedings of the 18th Annual Meeting of the American Society of Gene and Cell Therapy; 2015 May 13, Abstract No. 122]에 상세히 기재되어 있다.
유전자 편집 기법을 사용한 유전자 발현의 조절
바이러스 벡터에 더하여, 조혈 줄기세포로의 외인성 유전자의 혼입에 사용될 수 있는 다양한 추가 도구가 개발되었다. 표적 유전자를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 조혈 줄기세포에 혼입시키기 위해 사용될 수 있는 이러한 한 방법은 트랜스포손의 사용을 포함한다. 트랜스포손은 트랜스포사제 효소를 인코딩하고 5' 및 3' 절제 부위에 측접한 관심 폴리뉴클레오티드 또는 유전자를 함유하는 폴리뉴클레오티드이다. 트랜스포손이 세포에 전달되면, 트랜스포사제 유전자의 발현이 시작되어 트랜스포손으로부터 관심 유전자를 절단하는 활성 효소를 발생시킨다. 이 활성은 트랜스포사제에 의한 트랜스포손 절제 부위의 부위-특이적 인식에 의해 매개된다. 특정 경우에, 이러한 절제 부위는 말단 반복 또는 역 말단 반복일 수 있다. 일단 트랜스포손으로부터 절제되면, 관심 유전자는 세포의 핵 게놈 내에 존재하는 유사한 절제 부위의 트랜스포사제-촉매된 절단에 의해 포유동물 세포의 게놈으로 통합될 수 있다. 이는 관심 유전자가 상보적 절제 부위에서 절단된 핵 DNA로 삽입되도록 하고, 관심 유전자를 포유동물 세포 게놈의 DNA에 결합시키는 포스포디에스테르 결합의 후속 공유 결찰은 통합 과정을 완료한다. 특정 경우에, 트랜스포손은 레트로트랜스포손일 수 있어서, 표적 유전자를 인코딩하는 유전자가 먼저 RNA 생성물로 전사된 다음 포유동물 세포 게놈에 혼입되기 전에 DNA로 역전사된다. 트랜스포손 시스템은 피기박 트랜스포손(예를 들어, WO 2010/085699에 상세히 기술됨) 및 수면 미용 트랜스포손(예를 들어, US2005/0112764에 상세히 기술됨)을 포함하며, 이들 각각의 개시 내용은 본원에 참조로 포함된다.
표적 유전자의 파괴 및 조혈 줄기세포의 게놈으로의 통합을 위한 또 다른 유용한 도구는 원래 바이러스 감염에 대한 박테리아 및 고세균에서 적응 방어 메커니즘으로 진화한 시스템인 짧은 회문 반복 서열(CRISPR)/Cas 시스템이다. CRISPR/Cas 시스템은 플라스미드 DNA 및 관련 Cas9 뉴클레아제 내의 회문 반복 서열을 포함한다. 이러한 DNA와 단백질의 앙상블은 먼저 외래 DNA를 CRISPR 유전자좌에 통합시킴으로써 표적 서열의 부위 특이적 DNA 절단을 지시한다. 이들 외래 서열 및 CRISPR 유전자좌의 반복-스페이서 요소를 함유하는 폴리뉴클레오티드는 차례로 숙주 세포에서 전사되어 가이드 RNA를 생성하며, 이는 후속적으로 표적 서열에 어닐링되고 Cas9 뉴클레아제를 이 부위에 국소화할 수 있다. 이러한 방식으로, cas9를 표적 DNA 분자에 근접하게 만드는 상호작용이 RNA:DNA 혼성화에 의해 지배되기 때문에, 고도로 부위-특이적인 cas9-매개 DNA 절단이 외래 폴리뉴클레오티드에서 발생할 수 있다. 그 결과, 모든 관심 표적 DNA 분자를 절단하도록 CRISPR/Cas 시스템을 이론적으로 설계할 수 있다. 이 기술은 진핵 게놈을 편집하기 위해 이용되었으며(Hwang et al. Nature Biotechnology 31: 227(2013), 이의 개시 내용은 본원에 참고로 포함됨), 표적 유전자를 인코딩하는 유전자의 혼입 전에 DNA를 절단하기 위해 조혈 줄기세포 게놈을 부위-특이적으로 절단하기 위한 효율적 수단으로서 이용될 수 있다. 유전자 발현을 조절하기 위한 CRISPR/Cas의 용도는 예를 들어, US 8,697,359에 기재되어 있으며, 이의 개시 내용은 본원에 참조로 포함된다.
CRISPR/Cas 시스템은 표적 DNA 서열에서 하나 이상의 이중 가닥 파손을 생성하는데 사용될 수 있으며, 이는 이후 상동성 재조합(HR) 또는 비-상 동성 말단 결합(NHEJ) DNA 복구 경로에 의해 복구될 수 있다. Cas9 효소는 표적 DNA에 특이적인 가이드 RNA(gRNA)와 함께 세포에 공급되어 하나 이상의 이중 가닥 파괴를 유도할 수 있다. Cas9 효소는 단백질로서, 가이드 RNA와 복합체화된 리보핵단백질로서, 또는 Cas9 단백질을 인코딩하는 RNA 또는 DNA로서 공급되며, 이어서 Cas9 단백질을 합성하기 위해 세포에 의해 사용된다. gRNA는 키메라 RNA에서 tracrRNA 및 crRNA 서열 둘 모두를 포함할 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, gRNA는 Cas9 단백질에 결합하는 스캐폴드 영역, 및 특정 DNA 서열에 대해 gRNA Cas9 단백질 복합체를 표적화하는 상보적 염기 쌍 영역(또한 종종 스페이서로 불림)을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 상보적 염기 쌍 영역은 약 20개의 뉴클레오티드 길이일 수 있고, 프로토스페이서 인접 모티프(예를 들어, PAM 모티프)에 바로 인접한 표적 DNA 서열에 상보적이다. 일부 경우에, PAM은 NGG, NGA 또는 NAG의 서열을 포함한다. gRNA의 상보적 염기 쌍 영역은 표적 DNA 서열에 혼성화되고, Cas9 엔도뉴클레아제 도메인이 표적 서열 내에서 절단되는 표적 서열로 gRNA Cas9 단백질 복합체를 안내하여 PAM의 3-4개 뉴클레오티드 업스트림일 수 있는 이중 가닥 절단을 생성한다. 따라서, 상보적인 염기 쌍을 영역을 변경함으로써, 거의 모든 DNA 서열이 이중 가닥 파괴의 생성을 위해 표적화될 수 있다. 적절한 상보적 염기 쌍 영역을 선택하기 위한 방법은 당업자에게 공지될 것이다. 예를 들어, gRNA는 표적 DNA 서열에서 gRNA의 표적외 결합 부위의 수를 최소화하기 위해 선택될 수 있다. 일부 경우에, 변형된 Cas9 게놈 편집 시스템은 예를 들어, DNA 표적화 특이성을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 변형된 Cas9 게놈 편집 시스템의 예는 Dimeric Cas9-Fok1 게놈 편집 시스템과 같은 분할 Cas9 시스템을 포함한다.
CRISPR/Cas9 게놈 편집 시스템에 의해 생성된 이중 가닥 파괴 또는 파괴들은 이중 가닥 파괴 말단부를 함께 결찰시키는 비상동 말단 연결 경로(NHEJ)에 의해 복구될 수 있다. NHEJ는 이중 가닥 파괴 부위 주변 또는 근처의 DNA에서 결실을 초래할 수 있다. 대안적으로, CRISPR/Cas9 게놈 편집 시스템에 의해 생성된 이중 가닥 파괴는 상동성 재조합(HR) 복구 경로라고도 불리는 상동성 지정 복구를 통해 복구될 수 있다. HR 경로에서, 이중 가닥 파괴는 2개의 유사하거나 동일한 DNA 분자 사이에서 서열을 교환함으로써 복구된다. 따라서, HR 복구 경로를 사용하여 외인성 DNA 서열을 게놈에 도입할 수 있다. 게놈 편집을 위해 HR 경로를 사용할 때, DNA 주형은 Cas9 및 gRNA와 함께 세포에 공급된다. 일부 경우에, 주형은 Cas9 유도된 이중 가닥 파괴 부위의 양쪽에 DNA 서열을 포함하는 상동성 암에 측접한 게놈 편집을 통해 게놈 내에 도입될 외인성 서열을 함유할 수 있다. 이러한 상동성 암은 길이가 예를 들어, 약 50개 또는 1000개 뉴클레오티드, 또는 다른 경우에는 최대 수 킬로 염기일 수 있다. 주형은 선형 DNA 또는 플라스미드와 같은 원형 DNA일 수 있거나, 바이러스 벡터 또는 다른 전달 수단을 사용하여 공급될 수 있다. 주형 DNA는 이중 가닥 또는 단일 가닥 DNA를 포함할 수 있다. 원하는 게놈 편집을 달성하기 위해 주형 DNA, gRNA 및 Cas9 단백질을 세포에 전달하는 모든 방식은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 예상된다.
본 개시의 CRISPR/Cas9 및 HR 기반 게놈 편집 시스템은 외인성 DNA 서열을 관심 게놈 또는 DNA 서열에 도입하는 방법뿐만 아니라 유전자의 돌연변이를 교정하기 위한 플랫폼을 제공한다. 돌연변이된 서열, 예를 들어 하나 이상의 점 돌연변이를 야생형 컨센서스 서열로 다시 변화시키거나, 결실된 서열을 삽입하거나, 삽입된 서열을 결실시키는 서열의 변경되거나 교정된 버전은 주형 서열로서 세포에 공급될 수 있으며, 이러한 주형 서열은 HR 경로를 통해 CRISPR/Cas9 유도된 이중 가닥 파괴를 고정하기 위해 세포에 의해 사용된다. 예를 들어, 하나 이상의 질병 초래 돌연변이를 갖는 환자에서, 조혈 줄기 및/또는 전구 세포, 예컨대 환자의 조혈 줄기 및/또는 전구 세포는 몸체로부터 제거될 수 있다. 이어서, 돌연변이는 이들 조혈 줄기 및/또는 전구 세포 중 하나 이상의 게놈에서 CRISPR/Cas9 및 HR 매개된 게놈 편집에 의해 교정되고, 교정된 조혈 줄기 및/또는 전구 세포(들)는 본 개시 방법으로 확장되고, 이어서 편집된 세포 집단은 환자에 다시 주입되어, 야생형 버젼의 유전자 공급원을 공급하고 이러한 유전자에서 돌연변이 또는 돌연변이들에 의해 야기된 질병의 환자를 치유할 수 있다. 유전자 질환을 초래할 수 있는 돌연변이는 점 돌연변이뿐만 아니라 삽입, 결실 및 역위를 포함한다. 이러한 돌연변이는 단백질 코딩 서열에 있을 수 있고, 단백질의 아미노산 서열에 영향을 미칠 수 있거나, 이들은 비-코딩 서열, 예컨대 비번역 영역, 프로모터, 유전자 발현에 필요한 시스 조절 요소, 스플라이싱에 필요한 서열 또는 DNA 구조에 필요한 서열에 있을 수 있다. 모든 돌연변이는 본 개시의 CRISPR/Cas9 매개된 게놈 편집 방법에 의해 잠재적으로 편집가능하다. 일부 경우에, 환자는 유전자의 변이체 버전을 수반하는 천연 조혈 줄기 및/또는 전구 세포를 제거하거나 감소시켜, 외인성으로 공급된 게놈 편집된 조혈 줄기 및/또는 전구 세포가 풍부화되도록 처리될 수 있다. 자가 및 동종 게놈 편집된 조혈 줄기 및/또는 전구 세포 둘 모두는 본 개시의 환자의 유전자 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
CRISPR/Cas9 시스템에 더하여, 조혈 줄기 및/또는 전구 세포에 관심 유전자를 혼입하기 전에 게놈 DNA를 부위-특이적으로 절단함으로써 표적 DNA를 붕괴시키기 위한 대안적인 방법은 아연 핑거 뉴클레아제(ZFN) 및 전사 활성인자-유사 이펙터 뉴클레아제(TALEN)의 사용을 포함한다. CRISPR/Cas 시스템과 달리, 이러한 효소는 특이적 표적 서열에 국한되게 하는 가이드 폴리뉴클레오티드를 함유하지 않는다. 표적 특이성은 대신 이러한 효소 내의 DNA 결합 도메인에 의해 제어된다. 게놈 편집 적용에서 ZFN 및 TALEN의 사용은 예를 들어, 문헌 [Urnov et al. Nature Reviews Genetics 11: 636(2010); 및 Joung et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 14:49(2013)]에 기재되어 있으며, 이들 둘 모두의 개시는 본원에 참조로 포함된다. CRISPR/Cas9 게놈 편집 시스템과 마찬가지로, TALENS 또는 ZFN에 의해 도입된 이중 가닥 파괴는 또한 HR 경로를 통해 복구될 수 있으며, 이 경로는 외인성 DNA 서열을 도입하거나 DNA에서 돌연변이를 복구하는데 사용될 수 있다.
표적 유전자를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 붕괴시키거나 조혈 줄기세포의 게놈 내에 혼입시키는데 이용될 수 있는 추가적인 게놈 편집 기술은 게놈 DNA를 부위-특이적으로 절단하도록 합리적으로 설계될 수 있는 ARCUSTM 메가뉴클레아제의 사용을 포함한다. 포유동물 세포의 게놈 내로 표적 유전자를 인코딩하는 이들 유전자의 혼입을 위한 이러한 효소의 사용은 이러한 효소에 대해 확립된 정의된 구조-활성 관계의 관점에서 유리하다. 단일 사슬 메가뉴클레아제는 원하는 위치에서 DNA를 선택적으로 절단하는 뉴클레아제를 생성하기 위해 특정 아미노산 위치에서 변형될 수 있으며, 이는 조혈 줄기세포의 핵 DNA로의 표적 유전자의 부위-특이적 혼입을 가능하게 한다. 이러한 단일-사슬 뉴클레아제는 예를 들어, US 8,021,867 및 US 8,445,251에 광범위하게 기재되어 있으며, 이들 각각의 개시 내용은 본원에 참조로 포함된다.
치료 방법
본원에 기재된 바와 같은 조혈 줄기세포 이식 요법은 하나 이상의 혈액 세포 유형, 예를 들어, 줄기세포 장애로 고통받는 환자에서 결핍되거나 결함이 있는 혈액 세포 계통을 채우거나 다시 채우기 위해 치료를 필요로 하는 대상체에 투여될 수 있다. 조혈 줄기 및 전구 세포는 다능성을 나타내고, 이에 따라 과립구(예를 들어, 전골수세포, 호중구, 호산구, 호염기구), 적혈구(예를 들어, 망상적혈구, 적혈구), 트롬보사이트(예를 들어, 거대핵모세포, 혈소판 생성 거대핵세포, 혈소판), 단핵구(예를 들어, 단핵구, 대식세포), 수지상 세포, 미세아교세포, 파골세포, 및 림프구(예를 들어, NK 세포, B-세포 및 T-세포)를 포함하나 이에 제한되지는 않는 다수의 상이한 혈액 계통으로 분화할 수 있다. 조혈 줄기세포는 추가로 자가-재생이 가능하며, 따라서 모 세포와 동등한 잠재성을 갖는 딸 세포를 발생시킬 수 있고, 또한 이식 수용자에게 재도입되는 능력을 특징으로 하며, 그 결과 이들은 조혈 줄기세포 니치로 귀환하고, 생산적 및 지속적 조혈을 재확립한다. 따라서, 조혈 줄기 및 전구 세포는 환자가 조혈 계통의 세포 유형에서 결핍 또는 결함을 갖는 광범위한 장애의 치료를 위한 유용한 치료 양식이다. 결핍 또는 결함은, 예를 들어, 화학요법제의 투여로 인한 조혈 시스템의 내인성 세포 집단의 고갈에 의해 야기될 수 있다(예를 들어, 암, 예를 들어, 본원에 기재된 혈액암으로 고통받는 환자의 경우). 결핍 또는 결함은, 예를 들어, 자가 항원과 교차 반응하는 T 림프구 또는 B 림프구와 같은 자가-반응성 면역 세포의 활성으로 인한 내인성 조혈 세포 집단의 고갈에 의해 야기될 수 있다(예를 들어, 자가면역 장애, 예를 들어, 본원에 기재된 자가면역 장애로 고통받는 환자의 경우). 또한 또는 대안적으로, 세포 활성에서의 결핍 또는 결함은 효소의 이상 발현에 의해 야기될 수 있다(예를 들어, 다양한 대사 장애, 예를 들어, 본원에 기재된 대사 장애로 고통받는 환자의 경우).
따라서, 조혈 줄기세포는 생체 내에서 세포의 결함 또는 결핍 집단을 재구성함으로써 내인성 혈액 세포 집단에서 결함 또는 고갈과 관련된 병리를 치료하기 위해 조혈 계통의 하나 이상의 세포 유형에서 결함이 있거나 결핍이 있는 환자에 투여될 수 있다. 조혈 줄기 및 전구 세포는, 예를 들어, 비-악성 혈색소병증(예를 들어, 낫 적혈구 빈혈, 지중해빈혈, 판코니 빈혈, 재생불량빈혈, 및 비스코트-올드리치 증후군으로 구성된 군으로부터 선택되는 혈색소병증)을 치료하는데 사용될 수 있다. 이들 경우에, 예를 들어, 조혈 줄기세포의 집단은 세포를 본원에 기재된 아릴 하이드로카본 수용체 길항제의 존재하에서 배양함으로써 생체 외에서 확장될 수 있다. 이에 따라 확장된 조혈 줄기세포는 이후 환자에게 투여될 수 있으며, 여기서 세포는 조혈 줄기세포 니치로 귀환할 수 있고, 환자에서 손상되거나 결핍이 있는 세포의 집단을 재구성할 수 있다.
대상체의 말초 혈액에 동원된 조혈 줄기 또는 전구 세포는 임의의 적합한 기술에 의해 대상체로부터 회수(예를 들어, 수확 또는 수집)될 수 있다. 예를 들어, 조혈 줄기 또는 전구 세포는 채혈에 의해 회수될 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에서 고려되는 바와 같이 대상체의 말초 혈액에 동원된 조혈 줄기 또는 전구 세포는 성분채집술을 이용하여 수거(즉, 수집)될 수 있다. 일부 구체예에서, 성분채집술은 공여자의 혈액을 동원된 조혈 줄기 또는 전구 세포로 풍부화시키는데 사용될 수 있다.
또한 또는 대안적으로, 조혈 줄기 및 전구 세포는 면역결핍, 예를 들어, 선천성 면역결핍을 치료하는데 사용될 수 있다. 또한 또는 대안적으로, 본원에 기재된 조성물 및 방법은 후천성 면역결핍(예를 들어, HIV 및 AIDS로 구성된 군으로부터 선택되는 후천성 면역결핍)을 치료하는데 사용될 수 있다. 이들 경우에, 예를 들어, 조혈 줄기세포의 집단은 본원에 기재된 아릴 하이드로카본 수용체 길항제의 존재하에서 세포를 배양함으로서 생체 외에서 확장될 수 있다. 이에 따라 확장된 조혈 줄기세포는 이후 환자에 투여될 수 있으며, 여기서 세포는 조혈 줄기세포 니치로 귀환할 수 있고, 환자에서 손상되거나 결핍이 있는 면역 세포(예를 들어, T 림프구, B 림프구, NK 세포, 또는 다른 면역 세포)의 집단을 재구성할 수 있다.
조혈 줄기 및 전구 세포는 또한 대사 장애(예를 들어, 글리코겐 축적병, 점액다당류증, 고셔병, 헐러병, 스핑고리피드증, 슬라이 증후군, 알파-만노시드증, X-ALD, 아스파틸글루코사민뇨, 월만병, 후기 영아 이염색백색질장애, 니만-픽 타입 C 질병, 니만 픽 타입 B 질병, 소아 테이 삭스병, 영아 테이 삭스병, 소아 잔트호프병, 영아 잔트호프병, GM1 강글리오시드증, MPSIV(모르퀴오), 공세포 백색질장애의 증상전 또는 경미한 형태, 신생아 및 무증상의 영아 크라베병, 조기 진단 푸코시드축적증, 파브리병, MPSIS, MPSIH/S, MPSII, ERT와 함께 또는 동종항체가 ERT의 효능을 약화시키는 경우의 MPSVI, 동종항체가 ERT의 효능을 약화시키는 경우의 폼페병, 점액지질증 II, 및 이염색백색질장애로 구성된 군으로부터 선택되는 대사 장애)를 치료하는데 사용될 수 있다. 이들 경우에, 예를 들어, 조혈 줄기세포의 집단은 본원에 기재된 아릴 하이드로카본 수용체 길항제의 존재하에서 세포를 배양함으로써 생체 외에서 확장될 수 있다. 이에 따라 확장된 조혈 줄기세포는 환자에게 투여될 수 있으며, 여기서 세포는 조혈 줄기세포 니치로 귀환할 수 있고, 환자에서 손상되거나 결핍이 있는 조혈 세포의 집단을 재구성할 수 있다.
추가로 또는 대안적으로, 조혈 줄기 또는 전구 세포는 악성종양 또는 증식 장애, 예를 들어, 혈액암 또는 골수증식성 질병을 치료하는데 사용될 수 있다. 암 치료의 경우, 예를 들어, 조혈 줄기세포의 집단은 본원에 기재된 아릴 하이드로카본 수용체 길항제의 존재하에서 세포를 배양함으로써 생체 외에서 확장될 수 있다. 이에 따라 확장된 조혈 줄기세포는 이후 환자에게 투여될 수 있으며, 여기서 세포는 조혈 줄기세포 니치로 귀환할 수 있고, 환자에서 손상되거나 결핍이 있는 세포의 집단, 예를 들어, 환자로의 하나 이상의 화학요법제의 투여로 인해 손상되거나 결핍이 있는 조혈 세포의 집단을 재구성할 수 있다. 일부 구체예에서, 조혈 줄기 또는 전구 세포는 암세포 근절 동안, 예를 들어, 전신 화학요법 동안 고갈되는 세포의 집단을 다시 채우기 위해 환자에게 주입될 수 있다. 본원에 기재된 조성물 및 방법에 따라 조혈 줄기 및 전구 세포의 투여에 의해 치료될 수 있는 예시적 혈액암은 급성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 다발골수종, 광범위 큰 B-세포 림프종, 및 비-호지킨 림프종뿐만 아니라 신경모세포종을 포함하는 다른 암성 질환이다.
환자로의 조혈 줄기 및 전구 세포의 투여에 의해 치료될 수 있는 추가 질병은 아데노신 데아미나제 결핍 및 중증 복합 면역결핍, 고면역글로불린 M 증후군, 체디악-히가시병, 유전성 림프조직구증, 골화석증, 불완전 골형성, 축적병, 중증성 지중해빈혈, 전신경화증, 전신홍반루푸스, 다발경화증, 및 소아 류마티스 관절염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 조혈 줄기 및 전구 세포의 투여는 자가면역 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 환자로의 주입시, 이식된 조혈 줄기 및 전구 세포는 줄기세포 니치, 예를 들어, 골수로 귀환할 수 있고, 생산적 조혈을 확립할 수 있다. 이는 차례로 자가-반응성 림프구(에를 들어, 자가-반응성 T 림프구 및/또는 자가-반응성 B 림프구)의 활성으로 인해 발생할 수 있는 자가면역 세포 근절 동안 고갈되는 세포의 집단을 재구성할 수 있다. 조혈 줄기 및 전구 세포를 환자에게 투여함으로써 치료될 수 있는 자가면역 질병은 건선, 건선성 관절염, 타입 1 당뇨병(타입 1 당뇨), 류마티스 관절염(RA), 인간 전신 루푸스(SLE), 다발경화증(MS), 염증성 장질병(IBD), 림프구성 대장염, 급성 파종성 뇌척수염(ADEM), 애디슨병, 전신탈모증, 강직성 척추염, 항인지질 항체 증후군(APS), 재생불량빈혈, 자가면역 용혈 빈혈, 자가면역 간염, 자가면역 내이 질환(AIED), 자가면역 림프증식성 증후군(ALPS), 자가면역 난소염, 발로병, 베흐체트병, 물집유사천포창, 심근병증, 샤가스병, 만성 피로 면역 기능이상 증후군 (CFIDS), 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증, 크론병, 반흔성 유사천포창, 복강 스프루-포진 피부염, 저온 응집소병, CREST 증후군, 디고스병, 원반모양 루푸스, 자율신경기능이상, 자궁내막증, 원발성 혼합 한냉-글로불린증, 섬유근육통-섬유근육염, 굿파스처 증후군, 그레이브스병, 길랭-바레 증후군(GBS), 하시모토 갑상선염, 화농땀샘염, 특발성 및/또는 급성 혈소판감소자색반, 특발폐섬유증, IgA 신경병증, 사이질방광염, 소아 관절염, 가와사키병, 편평태선, 라임병, 메니에르병, 혼합 결합조직병(MCTD), 중증근육무력증, 신경근육긴장증, 안구간대경련 근간대경련 증후군(OMS), 시신경염, 오드 갑상선염, 보통천포창, 악성빈혈, 다발연골염, 다발근육염 및 피부근육염, 원발성 담즙성 간경변증, 결절다발동맥염, 다분비선 증후군, 류마티스성 다발성 근육통, 원발성 무감마글로불린혈증, 레이노 현상, 라이터 증후군, 류마티스열, 사코이드증, 피부경화증, 쇼그렌 증후군, 전신근강직 증후군, 타카야스 동맥염, 관자동맥염("거세포 동맥염"으로도 공지됨), 궤양대장염, 교원성 대장염, 포도막염, 혈관염, 백반증, 여성외음부통("외음부 전정염"), 및 베게너 육아종증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
조혈 줄기세포 이식 요법은 신경계 장애, 예를 들어, 파킨슨병, 알츠하이머병, 다발경화증, 근위축측삭경화증, 헌팅톤병, 경증 인지 장애, 아밀로이드증, AIDS-관련 치매, 뇌염, 뇌졸중, 두부 외상, 간질, 기분 장애, 및 치매를 치료하는데 추가로 사용될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같이, 환자로의 이식시, 조혈 줄기세포는 중추신경계로 이동하여, 예를 들어, 미세아교세포로 분화함으로써 신경계 장애로 고통받는 환자에서 손상되거나 결핍이 있을 수 있는 세포의 집단을 재구성할 수 있다. 이들 경우에, 예를 들어, 조혈 줄기세포의 집단은 본원에 기재된 아릴 하이드로카본 수용체 길항제의 존재하에서 세포를 배양함으로써 생체 외에서 확장될 수 있다. 이에 따라 확장된 조혈 줄기세포는 이후 신경계 장애로 고통받는 환자에 투여될 수 있으며, 여기서 세포는 환자의 뇌와 같은 중추신경계로 귀환할 수 있고, 환자에서 손상되거나 결핍이 있는 조혈 세포(예를 들어, 미세아교세포)의 집단을 재구성할 수 있다.
유전적 대사 장애의 치료 방법 -뇌의 미세아교 생착을 위한 확장된 CD90+ 줄기세포의 투여
본원에 기재된 바와 같이, 조혈 줄기세포 이식 요법은 하나 이상의 혈액 세포 유형, 예를 들어, 줄기세포 장애로 고통받는 환자에서 결핍이 있거나 결함이 있는 혈액 세포 계통을 채우거나 다시 채우기 위해 치료를 필요로 하는 대상체에 투여될 수 있다. 조혈 줄기 및 전구 세포는 다능성을 나타내고, 이에 따라, 일 구체예에서, 미세아교세포를 포함하는 다수의 상이한 혈액 계통으로 분화할 수 있다.
일 구체예에서, 유전적 대사 장애의 조혈 줄기세포 이식 요법 또는 조혈 줄기세포 이식은 교차-교정을 사용하여 달성될 수 있다. (Wynn, R. "Stem Cell Transplantation in Inherited Metabolic Disorders" Hematology 2011, pp. 285-291.) 교차 교정은 환자 또는 숙주 조직에서 확장된 HSC의 생착을 포함하며, 여기에서 이식된 세포는 결핍된 효소를 분비하고, 그 후, 상기 결핍된 효소는 그 효소가 결핍된 환자에서 세포에 의해 흡수된다.
일 구체예에서, 치료할 유전적 대사 장애는 헐러 증후군(헐러병), 점액 다당류 장애(예를 들어, 마로토-라미 증후군), 리소좀 축적 장애 및 과산화소체 장애(예를 들어, X-연결된 아드레날린 이영양증), 글리코겐 축적병, 점액다당류증, 점액지질증 II, 고셔병, 스핑고지질증, 및 변색성 백혈구 이영양증으로부터 선택된다..
특정 구체예에서, 환자 또는 건강한 공여자의 HSC는 본 개시의 CXCR2 효능제 및/또는 CXCR4 길항제를 사용하여 동원된다. CXCR4 길항제는 플레릭사포 또는 이의 변이체일 수 있고, CXCR2 효능제는 Gro-β 또는 이의 변이체, 예컨대, Gro-β의 절두, 예를 들어, Gro-β T일 수 있다. 그 후, 동원된 HSC는 대상체의 말초혈 샘플로부터 분리된다. HSC를 분리하는 방법은 당업자에게 쉽게 명백할 것이다. HSC가 유전적 대사 장애를 갖는 대상체로부터 분리된 경우, 그 후 HSC는 장애로 이어지는 유전자 결함을 교정하기 위해 유전자 변형될 수 있으며, 본 개시의 방법을 사용하여 확장되고, 그 후 교정되고 확장된 세포는 환자 내로 다시 이식될 수 있다(자가 이식). 선택적으로, HSC는 유전자 변형 전에 확장될 수 있다. 대안적으로, HSC는 (1) 유전적 대사 장애로 고통받고 있지 않고 (2) 유전적 대사 장애로 고통받는 대상체에 대해 적합한 공여자인 건강한 개체에서 본 개시의 CXCR2 효능제 및/또는 CXCR4 길항제를 사용하여 동원될 수 있다. HSC는 동원 후에 수집된 이 건강한 개체로부터 채취된 혈액 샘플로부터 분리될 수 있고, 그 후 HSC는 본 개시의 확장 방법을 사용하여 확장될 수 있고, 확장된 세포는 유전적 대사 장애를 갖는 대상체에 이식될 수 있다.
본 개시의 방법에 따라 제조된(즉, 본 개시의 화합물과의 접촉) 확장된 HSC는 유리하게는 사이토카인의 존재하에 배양된 세포 또는 신선한 세포보다 더 많은 미세아교세포 생착을 유발할 수 있다. 어떤 이론에도 구속되지 않기를 바라면서, 이는 확장된 세포 집단에서 더 많은 CD90+ 세포의 존재 때문일 수 있는 것으로 여겨진다.
유전적 대사 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 유전적 대사 장애를 치료하기 위한 본원에 개시된 방법은 조혈 줄기세포의 확장된 집단의 이를 필요로 하는 대상체로의 투여를 포함한다. 일 구현예에서, 대상체에 투여되는 확장된 조혈 줄기세포의 수는 치료 이익을 달성하는데 필요한 조혈 줄기세포의 양과 같거나 더 많다. 일 구현예에서, 대상체에 투여되는 확장된 조혈 줄기세포의 수는 치료 이익을 달성하는데 필요한 조혈 줄기세포의 양보다 많다. 일 구현예에서, 달성되는 치료 이익은 투여되는 확장된 조혈 줄기세포의 수에 비례한다.
본 발명의 개시의 확장된 조혈 줄기세포 조성물의 용량은 질병의 징후 또는 증상을 완화시키는 경우 치료 이익을 달성한 것으로 간주된다. 질병의 징후 또는 증상은 질병과 관련된 하나 이상의 바이오마커, 또는 질병의 하나 이상의 임상 증상을 포함할 수 있다.
예를 들어, 확장된 조혈 줄기세포 조성물의 투여는 질병으로 고통받는 개체에서 상승된 바이오마커의 감소를 발생시킬 수 있거나, 질병으로 고통받는 개체에서 감소된 바이오마커의 수준을 상승시킬 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 개시의 확장된 조혈 줄기세포 조헝물의 투여는 대사 장애로 고통받는 개체에서 감소된 효소의 수준을 상승시킬 수 있다. 바이오마커 수준에서의 이러한 변화는 부분적일 수 있거나, 바이오마커의 수준은 건강한 개체에서 일반적으로 관찰되는 수준으로 돌아갈 수 있다.
일 구체예에서, 질병이 예를 들어, 신경학적 구성요소를 갖는 유전적 대사 장애인 경우, 확장된 조혈 줄기세포 조성물은 유전적 대사 장애의 하나 이상의 임상 증상을 부분적으로 또는 완전히 감소시킬 수 있다. 본 개시의 확장된 조혈 줄기세포 조성물의 투여에 의해 영향을 받을 수 있는 예시적이지만 비제한적인 증상은 운동실조, 근긴장이상, 운동, 장애, 간질 및 말초 신경병증을 포함한다.
일부 경우에, 신경학적 구성요소를 갖는 유전적 대사 장애의 징후 또는 증상은 심리적 징후 또는 증상을 포함한다. 예를 들어, 장애의 징후 또는 증상은 급성 정신병적 장애, 환각, 우울 증후군, 다른 증상 또는 증상의 조합을 포함할 수 있다. 신경학적 구성요소를 갖는 대상 장애와 관련된 심리학적 징후 또는 증상을 평가하는 방법은 당업자에게 공지될 것이다.
일부 구체예에서, 유전성 대상 장애의 발병은 성인 또는 소아일 수 있다.
일부 구체예에서, 유전성 대사 장애는 신경계의 변성으로 이어질 수 있다.
일부 구체예에서, 장애의 징후 또는 증상을 완화시키는 것은 신경변성 속도 또는 질환의 진행 속도를 늦추는 것을 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 장애의 징후 또는 증상을 완화시키는 것은 신경변성을 역전시키거나 질병의 진행을 역전시키는 것을 포함할 수 있다. 신경변성의 비제한적인 예시적인 증상은 기억 상실, 무관심, 불안, 동요, 억제 상실 및 기분 변화를 포함한다. 신경변성을 평가하는 방법 및 이의 진행은 당업자에게 공지될 것이다.
예를 들어, 헐러 증후군으로 고통받는 환자에서, 헤파란 및 더마탄 설페이트 축적은 α-L-이두로니다제 결핍에 따른다. 어떤 이론에도 구속되지 않기를 바라면서, 이러한 축적된 기질을 더 잘 제거하는 치료는 기저 장애를 더 잘 교정할 것으로 여겨진다.
본원에 기재된 바와 같이, 조혈 줄기세포 이식 요법은 하나 이상의 혈액 세포 유형, 예컨대 줄기세포 장애로 고통받는 환자에서 결핍되거나 결함이 있는 혈액 세포 계통을 채우거나 다시 채우기 위해 치료를 필요로 하는 대상체에 투여될 수 있다. 조혈 줄기 및 전구 세포는 다능성을 나타내며, 따라서 여러 상이한 혈액 계통으로 분화될 수 있다.
장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 장애를 치료하기 위한 본원에 개시된 방법은 조혈 줄기세포의 확장된 집단의 이를 필요로 하는 대상체로의 투여를 포함한다. 일 구현예에서, 대상체에 투여되는 확장된 조혈 줄기세포의 수는 치료 이익을 달성하는데 필요한 조혈 줄기세포의 양과 같거나 더 많다. 일 구현예에서, 대상체에 투여되는 확장된 조혈 줄기세포의 수는 치료 이익을 달성하는데 필요한 조혈 줄기세포의 양보다 많다. 일 구현예에서, 달성되는 치료 이익은 투여되는 확장된 조혈 줄기세포의 수에 비례한다.
본 발명의 개시의 확장된 조혈 줄기세포 조성물의 용량은 질병의 징후 또는 증상을 완화시키는 경우 치료 이익을 달성한 것으로 간주된다. 질병의 징후 또는 증상은 질병과 관련된 하나 이상의 바이오마커, 또는 질병의 하나 이상의 임상 증상을 포함할 수 있다.
예를 들어, 확장된 조혈 줄기세포 조성물의 투여는 질병으로 고통받는 개체에서 상승된 바이오마커의 감소를 발생시킬 수 있거나, 질병으로 고통받는 개체에서 감소된 바이오마커의 수준을 상승시킬 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 개시의 확장된 조혈 줄기세포 조헝물의 투여는 대사 장애로 고통받는 개체에서 감소된 효소의 수준을 상승시킬 수 있다. 바이오마커 수준에서의 이러한 변화는 부분적일 수 있거나, 바이오마커의 수준은 건강한 개체에서 일반적으로 관찰되는 수준으로 돌아갈 수 있다.
공여자 및 환자의 선택
일부 구현예에서, 환자는 공여자이다. 이러한 경우, 회수된 조혈 줄기 또는 전구 세포는 환자로 재주입될 수 있으며, 그 결과 세포는 이후 조혈 조직으로 귀환하여 생산성 조혈을 확립할 수 있으며, 이에 의해 환자에서 결함이 있거나 결핍이 있는 세포주(예를 들어, 거대핵세포, 트롬보사이트, 혈소판, 적혈구, 비만 세포, 근육모세포, 호염기구, 호중구, 호산구, 미세아교세포, 과립구, 단핵구, 파골세포, 항원-제시 세포, 대식세포, 수지상 세포, 자연 살해 세포, T-림프구, 및 B-림프구의 집단)를 채우거나 다시 채울 수 있다. 이러한 시나리오에서, 주입된 세포가 환자로부터 유래되고, 환자에 의해 발현되는 것과 동일한 HLA 클래스 I 및 클래스 II 항원을 발현함에 따라 이식된 조혈 줄기 또는 전구 세포는 이식 거부를 겪을 가능성이 가장 적다.
대안적으로, 환자 및 공여자는 별개일 수 있다. 일부 구현예에서, 환자 및 공여자는 관련이 있으며, 예를 들어, HLA-일치될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같이, HLA-일치된 공여자-수용자 쌍은 이식 수용자 내의 내인성 T 세포 및 NK 세포가 유입 조혈 줄기 또는 전구 세포 이식편을 외래로 인지할 가능성이 적고, 이에 따라 이식에 대한 면역 반응을 발생시킬 가능성이 적으므로 이식 거부의 감소된 위험을 갖는다. 예시적 HLA-일치된 공여자-수용자 쌍은 가족 공여자-수용자 쌍(예를 들어, 동기 공여자-수용자 쌍)과 같은 유전적으로 관련된 공여자 및 수용자이다.
일부 구현예에서, 환자 및 공여자는 HLA-불일치하며, 이는, 특히 HLA-A, HLA-B 및 HLA-DR과 관련하여 적어도 하나의 HLA 항원이 공여자와 수용자 사이에 불일치하는 경우에 발생한다. 예를 들어, 이식 거부의 가능성을 감소시키기 위해, 하나의 일배체형이 공여자와 수용자 사이에 일치될 수 있으며, 다른 하나는 불일치할 수 있다.
조혈 줄기 또는 전구 세포의 투여 및 용량
본원에 기재된 조혈 줄기 및 전구 세포는 하나 이상의 투여 경로에 의해 본원에 기재된 질병, 질환, 또는 장애로 고통받는 대상체, 예를 들어, 포유동물 대상체(예를 들어, 인간 대상체)에 투여될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 조혈 줄기세포는 정맥내 주입에 의해 대상체에 투여될 수 있다. 조혈 줄기세포는 임의의 적합한 투여량으로 투여될 수 있다. 투여량의 비제한적인 예는 약 1 x 105 CD34+ 세포/수용자 kg 내지 약 1 x 108 CD34+ 세포/kg(예를 들어, 특히 약 2 x 105 CD34+ 세포/kg 내지 약 9 x 107 CD34+ 세포/kg, 약 3 x 105 CD34+ 세포/kg 내지 약 8 x 107 CD34+ 세포/kg, 약 4 x 105 CD34+ 세포/kg 내지 약 7 x 107 CD34+ 세포/kg, 약 5 x 105 CD34+ 세포/kg 내지 약 6 x 107 CD34+ 세포/kg, 약 5 x 105 CD34+ 세포/kg 내지 약 1 x 108 CD34+ 세포/kg, 약 6 x 105 CD34+ 세포/kg 내지 약 1 x 108 CD34+ 세포/kg, 약 7 x 105 CD34+ 세포/kg 내지 약 1 x 108 CD34+ 세포/kg, 약 8 x 105 CD34+ 세포/kg 내지 약 1 x 108 CD34+ 세포/kg, 약 9 x 105 CD34+ 세포/kg 내지 약 1 x 108 CD34+ 세포/kg, 약 1 x 107 CD34+ 세포/kg 내지 약 1 x 108 CD34+ 세포/kg, 또는 약 1 x 106 CD34+ 세포/kg 내지 약 1 x 107 CD34+ 세포/kg)을 포함한다.
본원에 기재된 조혈 줄기 또는 전구 세포 및 약학적 조성물은 하나 이상의 용량으로 대상체에 투여될 수 있다. 다수의 용량이 투여되는 경우, 후속 용량은 최초 용량 후 1일 이상, 수주, 수개월 또는 수년 후에 제공될 수 있다.
아릴 하이드로카본 수용체 활성을 조절하고 아릴 하이드로카본 수용체 관련 질환을 치료하는 방법
또 다른 양태에서, 본 개시는 아릴 하이드로카본 수용체의 활성을 조절하는 방법으로서, 이를 필요로하는 대상체에게 유효량의 상기 양태 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 질병 또는 장애를 치료하거나 예방하는 방법으로서, 이를 필요로하는 대상체에게 유효량의 상기 양태 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 특징으로 한다.
일부 구체 예에서, 질병 또는 장애는 아릴 하이드로카본 수용체 효능제의 생성을 특징으로 한다.
일부 구체 예에서, 질병 또는 장애는 암, 암성 상태 또는 종양이다.
일부 구체예에서, 종양은 침습 종양이다.
일부 구체예에서, 종양은 고형 종양이다. 예시적인 고형 종양은 비제한적으로 육종(예를 들어, 유잉 육종, 골육종, 횡문근육종) 및 암종(예를 들어, 부신피질 암종)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 구체예에서, 암은 유방암, 편평 세포 암, 폐암, 복막암, 간세포암, 위암, 췌장암, 아교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 헤파토마, 결장암, 결장직장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 침샘 암종, 신장암 또는 신암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 두경부암, B-세포 림프종, 만성 림프구 백혈병(CLL); 급성 림프모구 백혈병(ALL), 털 세포 백혈병 또는 만성 골수모구 백혈병이다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 하나 이상의 추가적인 항암 요법을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 구체예에서, 본 개시의 방법은 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 아릴 하이드로카본 수용체 길항제를 종양 활성 시스템과 접촉시키는 것을 포함할 수 있으며, 여기서 상기 종양 활성 시스템은 (i) 종양 세포 및/또는 (ii) 하나 이상의 세포외 기질 성분을 포함하는 혼합물을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 종양 활성 검정 시스템에서 측정되는 종양 활성은 종양 세포 증식 또는 종양 세포 침습성일 수 있다.
어떤 이론에도 구속되지 않기를 바라면서, 효소 IDO1 및 TDO2는 면역계를 억제하고 종양이 면역계에 의한 박멸을 피할 수 있게 하는 아릴 하이드로카본 효능제를 생성하는 경로에 관여할 수 있는 것으로 제안되었다. 따라서, 항암 및/또는 항종양 활성은 면역-종양 기전에 의해 제안되며, 이에 의해 본원에 개시된 것과 같은 아릴 하이드로카본 수용체 길항제 투여는 아릴 하이드로카본 효능제의 면역억제 효과를 상쇄시킬 수 있어 환자의 면역계가 종양을 인지 및/또는 박멸할 수 있게 한다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 소분자 아릴 하이드로카본 수용체 길항제의 항암 활성, 이의 조성물, 본원에 기재된 방법 및 이의 용도는 세포주 모델, 종양 세포주 모델, 및/또는 동물 모델에서 확립될 수 있다. 예시적인 세포주는 비제한적으로, 인간 유방암 세포(MCF-7, MDA-468, 및 SK-Br-3), 인간 간 암종 세포(Hep-G2), 인간 결장 지방암종 세포(Colo320DM), 인간 급성 전골수구 백혈병 세포(HL-60), 마우스 육종 세포(Sarcoma 180), 마우스 흑색종 세포(C57/B1/6J)를 포함한다. 세포는 적합한 배지에서 유지되거나 성장될 수 있고, 다양한 농도의 본원에 기재된 소분자 아릴 하이드로카본 수용체 길항제 및 본원에 개시된 바와 같은 이의 조성물과 접촉 및/또는 인큐베이션될 수 있다. 세포 및 세포 증식 활성의 형태학적 변화가 관찰될 수 있으며, 본 개시의 아릴 하이드로카본 수용체 길항제의 항암 활성을 입증할 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 소분자 아릴 하이드로카본 수용체 길항제, 이의 조성물, 본원에 기재된 방법 및 이의 용도는 상당한 독성 또는 부작용을 일으키지 않으면서 인간 대상체에서 현저한 항암 효과를 생성할 수 있다. 본원에 기재된 치료의 효능은 비제한적으로 종양 퇴행, 종양 중량 또는 크기 수축, 종양 성장 속도의 감소, 휴면 종양의 존재 또는 크기, 전이 또는 미세전이의 존재 또는 크기, 종양 또는 암 침윤 정도, 혈관의 크기 또는 수, 진행까지의 시간, 생존 기간, 무생존 진행, 전체 반응 속도, 반응 기간 및 삶의 질을 포함하는 암 치료를 평가하는데 일반적으로 사용되는 다양한 파라미터에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, 2차원 분석에서 50%를 초과하는 종양 수축은 반응을 단언하기 위한 차단일 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 소분자 아릴 하이드로카본 수용체 길항제, 이의 조성물, 본원에 기재된 방법 및 이의 용도는 원발성 종양의 수축 없이 전이성 확산의 억제를 초래하는데 이용될 수 있거나, 단순히 종양 억제 효과를 발휘할 수 있다. 암의 경우, 본원에 개시된 소분자 아릴 하이드로카본 수용체 길항제, 이의 조성물, 본원에 기재된 방법 및 이의 용도는 암 세포의 수를 감소시킬 수 있으며/거나; 종양 크기를 감소시키고/거나; 말초 기관으로의 암 세포 침윤을 억제시키고/거나(즉, 어느 정도 느리게 하고 바람직하게는 중지함); 종양 전이를 억제시키고/거나(즉, 어느 정도 느리게 하고 바람직하게는 중지함); 종양 성장을 어느 정도 억제하고/거나; 장애와 관련된 증상 중 하나 이상을 어느 정도 완화시킬 수 있다. 본원에 개시된 소분자 아릴 하이드로카본 수용체 길항제, 이의 조성물, 본원에 기재된 방법 및 이의 용도가 기존 암 세포의 성장을 억제하고/거나 이를 사멸시키는 정도까지 세포 증식 억제 및/또는 세포 독성일 수 있다. 암 치료의 경우, 생체내 효능은 예를 들어, 생존 기간, 무생존 진행 기간(PFS), 반응률(RR), 반응 기간 및/또는 삶의 질을 평가함으로써 측정될 수 있다.
본 출원의 한 양태는 과도하거나 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 질병, 장애 및 병태의 치료에 유용한 화합물을 제공한다. 이러한 질환은 증식성 또는 과다증식성 질환 및 신경변성 질환을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 증식성 및 과다증식성 질환의 예는 암을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 용어 "암"은 다음의 암을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 유방; 난소; 자궁경부; 전립선; 고환, 비뇨생식기; 식도; 후두, 교모세포종; 신경모세포종; 위; 피부, 각질세포종; 폐, 표피성 암종, 대세포 암종, 소세포 암종, 폐 선암종; 뼈; 결장; 결장직장; 선종; 췌장, 선암종; 갑상선, 여포성 암종, 미분화 암종, 유두 암종; 정상피종; 흑색종; 육종; 방광 암종; 간 암종 및 담도; 신장 암종; 골수성 장애; 림프성 장애, 호지킨, 털 세포; 구강 및 인두(구강), 입술, 혀, 입, 인두; 소장; 대장직장, 대장, 직장, 뇌 및 중추 신경계; 만성 골수성 백혈병(CML) 및 백혈병. 용어 "암"은 다음과 같은 암을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다: 골수종, 림프종, 또는 위암, 신장암, 또는 다음 암으로부터 선택되는 암: 두경부암, 구개암, 비소세포 폐암(NSCLC), 자궁내막, 간암종, 비호지킨 림프종 및 폐.
용어 "암"은 종양, 신생물, 암종, 육종, 백혈병, 림프종 등과 같은 악성 신생물 세포의 증식에 의해 야기되는 임의의 암을 지칭한다. 예를 들어, 암은 비제한적으로 중피종, 백혈병 및 림프종, 예컨대 피부 T-세포 림프종(CTCL), 비피부 말초 T-세포 림프종, 인간 T-세포 림프영양 바이러스(HTLV)와 관련된 림프종, 예컨대 성인 T-세포 백혈병/림프종(ATLL), B-세포 림프종, 급성 비림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 림프종, 및 다발성 골수종, 비호지킨 림프종, 급성 림프성 백혈병(ALL), 만성 림프성 백혈병(CLL), 호지킨 림프종, 버킷 림프종, 성인 T-세포 백혈병 림프종, 급성-골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML) 또는 간세포 암종을 포함한다. 추가의 예는 골수이형성 증후군, 소아 고형 종양, 예컨대 뇌종양, 신경모세포종, 망막모세포종, 윌름스 종양, 골종양 및 연조직 육종, 성인의 일반적인 고형 종양, 예컨대 두경부암(예를 들어, 구강, 후두, 비인두 및 식도), 비뇨생식기암(예를 들어, 전립선암, 방광암, 신장암, 자궁암, 난소암, 고환암), 폐암(예를 들어, 소세포 및 비소세포), 유방암, 췌장암, 흑색종 및 기타 피부암, 위암, 뇌종양, 고를린 증후군과 관련된 종양(예를 들어, 수모세포종, 수막종 등) 및 간암을 포함한다. 대상 화합물에 의해 치료될 수 있는 추가의 예시적 형태의 암은 비제한적으로 골격근암, 평활근암, 위암, 소장암, 직장 암종, 침샘암, 자궁내막암, 부신암, 항문암, 직장암, 부갑상선암 및 뇌하수체암을 포함한다.
본원에 기재된 화합물이 예방, 치료 및 연구에 유용할 수 있는 추가 암은 예를 들어, 결장 암종, 가족성 샘종성 용종 암종 및 유전성 비폴립 대장직장암 또는 흑색종이다. 추가로, 암은 비제한적으로 음순 암종, 후두 암종, 하인두 암종, 혀 암종, 침샘 암종, 위 암종, 선암종, 갑상선 암(수질 및 유두 갑상선 암종), 신장 암종, 신장 실질 암종, 자궁경부 암종, 자궁체 암종, 자궁내막 암종, 융모막 암종, 고환 암종, 비뇨기 암종, 흑색종, 뇌종양, 예컨대 교모세포종, 성상세포종, 수막종, 수모세포종 및 말초 신경외배엽 종양, 담낭 암종, 기관지 암종, 다발성 골수종, 망막 모세포종, 기저세포암, 기형종, 망막모세포종, 맥락막 흑색종, 정반종, 횡문근육종, 두개인두종, 골육종, 연골육종, 근육종, 지방육종, 섬유육종, 유잉 육종 및 형질세포종을 포함한다. 본 출원의 한 양태에서, 본 출원은 본원에 개시된 다양한 유형의 암을 포함하나 이에 제한되지 않는 암 치료 용 의약의 제조에 있어서의 본 출원의 하나 이상의 화합물의 용도를 제공한다.
일부 구체예에서, 본 출원의 화합물은 암, 예컨대 대장암, 갑상선암, 유방암 및 폐암; 및 골수증식성 장애, 예컨대 진성적혈구 증가증, 고혈소판증, 골수섬유증을 수반하는 골수화생, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수단핵구 백혈병, 과다호산구 증후군, 소아 골수단핵구 백혈병, 및 전신 비만 세포 질환을 치료하는데 유용하다. 일부 구체예에서, 본 출원의 화합물은 조혈 장애, 특히 급성-골수성 백혈병(AML), 만성-골수성 백혈병(CML), 급성-전골수성 백혈병, 및 급성 림프구성 백혈병(ALL)의 치료에 유용하다.
본 출원은 증식, 이형성증 및 전암 병변과 같은 세포 증식성 장애의 치료 또는 예방을 추가로 포함한다. 이형성증은 병리학자가 생검에서 인지할 수 있는 가장 초기 형태의 전암 병변이다. 대상 화합물은 상기 과다형성, 이형성 또는 전암 병변이 계속 확장되거나 암성이 되는 것을 예방하기 위한 목적으로 투여될 수 있다. 전암성 병변의 예는 피부, 식도 조직, 유방 및 자궁경부 상피내 조직에서 발생할 수 있다.
전술한 바에 따라, 본 출원은 상기 기술된 임의의 질병 또는 장애의 치료가 필요한 대상체에서 상기 임의의 질병 또는 장애를 예방하거나 치료하기 위한 방법을 추가로 제공하며, 상기 방법은 치료학적 유효량의 본 출원의 화합물 또는 아릴 하이드로카본 수용체 길항제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 및 선택적으로 제2 제제 또는 항암 요법을 상기 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 상기 용도 중 임의의 용도에 있어서, 필요한 투여량은 투여 방식, 치료할 특정 병태 및 요망되는 효과에 따라 달라질 것이다.
다른 구체예에서, 화합물 또는 하나 이상의 추가의 항암 요법은 동시에 또는 순차적으로 투여된다.
약학적 조성물
또 다른 양태에서, 본 개시는 상기 양태 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 특징으로 한다.
본 출원의 화합물은 임의의 통상적인 경로에 의해, 특히 장내, 예를 들어, 경구로, 예를 들어, 정제 또는 캡슐의 형태로, 또는 비경구적으로, 예를 들어, 주입용 용액 또는 형탁액 형태로, 국소적으로, 예를 들어, 로션, 젤, 연고 또는 크림의 형태 또는 비강 또는 좌약 형태로 약학적 조성물로서 투여될 수 있다. 유리 형태의 본 출원의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염 형태와 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물은 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 조성물은 a) 희석제, 예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신과; b) 윤활제, 예를 들어, 실리카, 활석, 스테아르산, 이의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; 정제의 경우 또한 c) 결합제, 예를 들어, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 요망되는 경우 d) 붕해제, 예를 들어, 전분, 한천, 알긴산 또는 이의 나트륨 염, 또는 비등성 혼합물; 및/또는 e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제와 함께 활성 성분을 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐일 수 있다. 주사용 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액일 수 있고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 제조될 수 있다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 추가로, 이들은 또한 다른 치료학적으로 가치있는 물질을 함유할 수 있다. 경피 적용에 적합한 제형은 담체와 함께 본 출원의 화합물을 유효량으로 포함한다. 담체는 숙주의 피부를 통한 통과를 돕기 위해 흡수가능한 약리학적으로 허용되는 용매를 포함할 수 있다. 예를 들어, 경피 장치는 지지 부재, 선택적으로 담체와 함께 화합물을 함유하는 저장소, 선택적으로 연장된 기간에 걸쳐 제어된 소정의 속도로 화합물을 숙주의 피부에 전달하기 위한 속도 조절 배리어, 및 피부에 장치를 고정하는 수단을 포함하는 붕대 형태로 존재한다. 매트릭스 경피 제형이 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 피부 및 눈에 국소 적용하기에 적합한 제형은 바람직하게는 당업계에 잘 공지된 수용액, 연고, 크림 또는 겔이다. 이는 가용화제, 안정화제, 긴장성 향상제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본 출원의 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화된 본 출원의 화합물을 치료학적 유효량으로 포함한다. 본원에 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는 담체"는 임의의 유형의 비독성의 불활성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 제형화 보조제를 의미한다. 본 출원의 약학적 조성물은 인간 및 다른 동물에게 경구, 직장, 비경구, 수조내, 질내, 복강내, 국소(분말, 연고 또는 점적제에 의해), 협측, 또는 경구 또는 비강 스프레이로서 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 약학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 화합물에 더하여, 액체 투여 형태는 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 목화씨, 땅콩, 콤(com), 배아, 올리브, 피마자, 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 소르비탄의 폴리에틸렌 글리콜 및 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물과 같은 당업계에 일반적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유할 수 있다. 불활성 희석제 외에, 경구 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제 및 방향제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
주사용 제조물 예를 들어, 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제조물은 또한 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용액으로서 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균된 고정 오일은 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 완하성 지방유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에 사용된다.
약물의 효과를 연장하기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 늦추는 것이 종종 바람직하다. 이는 수용성이 불량한 결정질 또는 비정질 물질의 액체 현탁액을 사용하여 달성될 수 있다. 이어서 약물의 흡수율은 이의 용해율에 의존적이며, 따라서 이는 결정 크기 및 결정질 형태에 의존적일 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 약물을 오일 비히클에 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성된다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는, 주위 온도에서 고체이지만 체온에서 액체이며, 따라서 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약 왁스와 같은 적절한 비자극성 부형제 또는 담체와 본 출원의 화합물을 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌약이다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당은 물론 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하는 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 상기 언급된 바와 같은 하나 이상의 부형제와 함께 마이크로-캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 알약 및 과립의 고체 투여 형태는 장용 코팅, 방출 제어 코팅 및 약학적 제형화 분야에 잘 알려진 다른 코팅과 같은 코팅 및 쉘로 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서 활성 화합물은 수크로스, 락토스 또는 전분과 같은 적어도 하나의 불활성 희석제와 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는 통상적인 실행에서와 같이, 불활성 희석제 이외의 추가 물질, 예를 들어 정제화 윤활제 및 기타 정화제 보조제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정질 셀룰로스를 또한 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
본 출원의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건하에서 약학적으로 허용되는 담체 및 필요할 수 있는 임의의 필요한 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 안과용 제형, 점이액, 안연고, 분말 및 용액이 또한 본 출원의 범위내에 있는 것으로 고려된다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 본 출원의 활성 화합물에 더하여, 부형제, 예컨대 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는 본 출원의 화합물에 더하여 부형제, 예컨대 락토스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 통상적인 추진제, 예컨대 클로로플루오로하이드로카본을 추가로 함유할 수 있다.
경피 패치는 몸체로의 화합물의 제어된 전달을 제공하는 추가의 이점을 갖는다. 이러한 투여 형태는 화합물을 적절한 매질에 용해시키거나 분배함으로써 제조될 수 있다. 흡수 증진제는 피부를 통한 화합물의 유동을 증가시키는데 또한 사용될 수 있다. 속도는 속도 조절 막을 제공하거나 폴리머 매트릭스 또는 겔에 환합물을 분산시킴으로써 조절될 수 있다.
본 출원의 치료 방법에 따르면, 장애는 인간 또는 다른 동물과 같은 대상체에서 요망되는 결과를 달성하기에 필요한 양 및 시간으로 본 출원의 화합물을 치료학적 유효량으로 대상체에 투여함으로써 치료되거나 예방된다. 본원에 사용되는 본 출원의 화합물의 용어 "치료학적 유효량"은 대상체에서 장애의 증상을 감소시키기에 충분한 양의 화합물을 의미한다. 의학 분야에 잘 이해되는 바와 같이, 본 출원의 화합물의 치료학적 유효량은 임의의 의학적 치료에 적용가능한 합리적 이익/위험 비율일 것이다.
일반적으로, 본 출원의 화합물은 당업계에 공지된 임의의 통상적이고 허용되는 방식을 통해 단독으로 또는 하나 이상의 치료제와 조합하여 치료학적 유효량으로 투여될 것이다. 치료학적 유효량은 질병의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적 건강, 사용된 화합물의 효능 및 기타 요인에 따라 크게 달라질 수 있다. 일반적으로, 만족스러운 결과는 체중 당 약 0.03 내지 2.5 mg/kg의 일일 투여량으로 전신적으로 수득되는 것으로 나타난다. 더 큰 포유동물, 예를 들어 인간에서 지시된 일일 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 100 mg의 범위로 예를 들어, 1일 최대 4회까지 분할된 투여량으로 또는 지연 형태로 편리하게 투여된다. 경구 투여에 적합한 단위 투여 형태는 약 1 내지 50mg 활성 성분을 포함한다.
특정 구체예에서, 본 출원의 화합물의 치료학적 용량 또는 투여량은 약 0.1 mg/Kg 내지 약 500 mg/Kg, 대안적으로 약 1 내지 약 50 mg/Kg 범위일 수 있다. 일반적으로, 본 출원에 따른 치료 요법은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 단일 또는 다중 용량으로 본 출원의 화합물(들)을 하루에 약 10mg 내지 약 1000 mg 투여하는 것을 포함한다. 치료학적 용량 또는 투여량은 또한 투여 경로는 물론 다른 제제와의 공동 사용 가능성에 따라 달라질 것이다.
대상체의 상태가 개선되면, 필요에 따라, 본 출원의 화합물, 조성물 또는 조합물의 유지 용량이 투여될 수 있다. 후속적으로, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 이 둘 모두는 증상의 함수로서, 증상이 원하는 수준으로 완화되었을 때 개선된 상태가 유지되는 수준으로 감소될 수 있으며, 치료는 중단되어야 한다. 그러나, 대상체는 질병 증상의 임의의 재발에 따라 장기적으로 간헐적 치료를 요구할 수 있다.
그러나, 본 출원의 화합물 및 조성물의 일일 총 사용량은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 주치의에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다. 임의의 특정 환자에 대한 특정 억제 용량은 치료되는 장애 및 장애의 중증도; 사용된 특정 화합물의 활성; 사용된 특정 조성; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별 및 식이 요법; 사용된 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배설 속도; 치료 기간; 사용된 특정 화합물과 함께 또는 동시에 사용되는 약물; 및 의학 분야에서 잘 알려진 유사 요인들을 포함하는 다양한 인자에 의존적일 것이다.
본 출원은 또한 약학적 조합물, 예를 들어 a) 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 본원에 개시된 바와 같은 본 출원의 화합물인 제1 효능제, 및 선택적으로 b) 적어도 하나의 공동-제제를 포함하는 키트를 제공한다. 키트는 이의 투여 지침을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "공동-투여" 또는 "병용 투여" 등은 단일 환자에 대한 선택된 치료제의 투여를 포함하는 것을 의미하고, 제제가 반드시 동일한 투여 경로 또는 동시에 투여될 필요는 없는 치료 요법을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적 조합물"은 하나 초과의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로부터 생성되는 생성물을 의미하고, 활성 성분의 고정 및 비-고정 조합물 둘 모두를 포함한다. 용어 "고정된 조합물"은 활성 성분, 예를 들어, 적용의 화합물 및 공동-제제가 둘 모두 단일 물질 또는 투여량의 형태로 환자에게 동시에 투여됨을 의미한다. 용어 "비-고정된 조합"은 활성 성분, 예를 들어, 본 출원의 화합물 및 공동-제제가 둘 모두 특정 시간 제한 없이 개별적 실체로서 일제히, 동시에 또는 순차적으로 환자에게 투여됨을 의미하며, 여기서 그러한 투여는 환자의 체내에서 두 화합물의 치료학적 유효 수준을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들어, 3개 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.
특정 구체예에서, 이러한 조성물은 선택적으로 하나 이상의 추가 치료제를 추가로 포함한다. 예를 들어, 아릴 하이드로카본 수용체 활성을 조절하는 제제, 화학 요법제 또는 다른 항증식제는 증식성 질환 및 암을 치료하기 위해 본 개시의 화합물 또는 아릴 하이드로카본 수용체 길항제와 조합될 수 있다.
약학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 비제한적으로 이온 교환기, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충제 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 또는 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분적 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 설페이트, 디소듐 하이들겐 포스페이트, 포타슘 하이드로겐 포스페이트, 소듐 클로라이드, 아연 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 양모 지방, 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말형 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌약 왁스, 오일, 예컨대 땅콩 오일, 면실유; 홍화유; 참기름; 올리브유; 옥수수유 및 대두유; 글리콜; 이러한 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트, 한천; 완충제, 예컨대 마그네슘 하이드록시드 및 알루미늄 하이드록시드; 알긴산; 발열원-비함유 물, 등장성 식염수; 링거액; 에틸 알콜 및 포스페이트 완충액을 포함하며, 뿐만 아니라 비독성 호환 윤활제, 예컨대 소듐 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트는 물론 착색제, 이형제, 코팅제, 감미료, 향미제 및 향료, 보존제 및 항산화제가 또한 제형화자의 판단에 따라, 조성물에 존재할 수 있다. 단백질 키나제 조절제 또는 이의 약학적 염은 동물 또는 인간에게 투여하기 위한 약학적 조성물로 제형화될 수 있다. 단백질 키나제-매개 상태를 치료하거나 예방하는데 효과적인 양의 단백질 조절제 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 이러한 약학적 조성물은 본 출원의 다른 구체예이다.
본 출원은 하기 실시예 및 합성 계획에 의해 추가로 예시되며, 이는 본 출원의 범위 또는 사상을 본원에 기재된 특정 절차로 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 실시예는 특정 구체예를 예시하기 위해 제공되며, 이에 의해 본 출원의 범위에 대한 제한이 의도되지 않음을 이해해야 한다. 본 출원의 사상 및/또는 첨부된 청구 범위의 범위를 벗어나지 않으면서 당업자에게 이것들 자체를 제안할 수 있는 다양한 다른 구체예, 변형 및 이의 등가물에 의지할 수 있다는 것이 추가로 이해되어야 한다.
실시예
하기 실시예는 본원에 기재된 조성물 및 방법이 어떻게 사용되고, 제조되고, 평가될 수 있는지에 대한 설명을 당업자에게 제공하기 위해 제시되며, 순전히 예시적인 것이며 본 발명자들이 본 발명으로 간주하는 범위를 제한하려는 의도가 아니다.
실시예 1. 고처리량 스크리닝에 의한 신규한 아릴 하이드로카본 수용체(AHR) 길항제의 확인
스크린 근거
HepG2 간세포 암종 세포를 디옥신-반응 요소(DRE) 반딧불이 루시퍼라제 리포터 작제물로 형질감염시켰다. 루시퍼라제 전사는 아릴 하이드로카본 수용체(AHR) 효능제인 VAF347로 활성화시켰다. AHR 길항제의 첨가는 루시퍼라제 전사의 억제 및 검정에서 신호 손실을 초래한다. 이 연구의 목적은 신규한 AHR 길항제를 발견하는 것이었다.
HepG2 세포주 형질감염
간세포 암종 세포주인 HepG2를 TransIT-형질감염 시스템을 사용하여 디옥신-반응 요소 반딧불이 루시퍼라제 리포터 작제물로 형질감염시켰다. 형질감염 전에 HepG2 세포(Sigma)를 이글스 변형된 필수 배지(Sigma) + 2mM 글루타민(Sigma), + 1% 비필수 아미노산(Sigma) + 10% 소 태아 혈청(Hyclone)에서 90% 컨플루언시로 배양하고, 수확하고 계수하였다(Biorad TC20 세포 계수기). OptilMEM 무혈청 배지 및 TransIT(Mirus)는 240μL Transit을 3.0mL OptiMEM에 첨가하고, 잠시 볼텍싱하여 혼합하고, 실온에서 20분 동안 인큐베이션함으로써 150mm 접시에서 형질감염을 위해 혼합하였다. DNA 혼합물은 80 μg 플라스미드(pGudLuc6.1 플라스미드, Garrison et al.,(1996) Fundam. Appl. Toxicol., 30, 194-203)를 첨가하고, 뒤집어 혼합하고, 실온에서 30분 동안 인큐베이션함으로써 제조하였다. 30x 106 HepG2 세포를 30mL 배지에 시딩하고, 3.3mL의 DNA, OptiMEM, 및 TransIT 혼합물을 플레이트에 적가하였다. 플레이트를 흔들어 혼합하고 밤새 37℃/5% CO2에서 인큐베이션하였다. 다음날, 배지를 흡입하고, 멸균 포스페이트 완충 식염수(PBS, Gibco)로 1회 세척하고, 0.05% 트립신(Corning)으로 트립신 처리하고, 배양 배지로 세포를 수확하고, 세포 동결 배지(Gibco)를 사용하여에서 동결시킴으로써 세포를 1 mL/바이알에서 ≤ 50 x 106 세포/바이알로 수확하였다.
DRE-루시퍼라제 리포터 고처리량 스크린
DRE-루시퍼라제로 일시적으로 형질감염된 냉동 HepG2 세포를 37℃ 수조에서 해동시키고 완전 배지에 재현탁시켰다. 웰당 15,000개 세포의 4μL 세포를 TEMPEST 액체 디스펜서를 사용하여 1536-웰 알파플레이트 검정 플레이트(PerkinElmer)의 웰로 옮겼다. 플레이트를 1분 동안 1000rpm으로 원심분리하였다. 30nL의 대조군(1 μM (S) -2-(6-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-9H-푸린-9-일)프로판-1-올 또는 100% DMSO)를 BRAVO 상의 Pin Tool을 사용하여 검정 플레이트로 옮겼다. 완전 배지 중 1 μL의 VAF347(15 nM 최종 농도)를 TEMPEST를 사용하여 웰에 첨가하였다. 플레이트를 1000 rpm에서 1분 동안 원심분리하고 37℃/5% CO2에서 밤새 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 플레이트를 인큐베이터로부터 제거하고 실온으로 만들었다. 2 μL의 실온 Steady-Glo 루시퍼라제 검출 시약(Promega)을 TEMPEST와 함께 웰에 첨가하였다. 플레이트를 1분 동안 2000 rpm에서 원심분리하고, 투명한 플라스틱 밀봉으로 밀봉하고, ENVISION에서 발광을 측정하기 전에 실온에서 15분 동안 유지하였다.
약 166,000개의 화합물을 12 μM의 최종 농도로 루시퍼라제 리포터 유전자 검정에서 132개의 1536-웰 플레이트에서 스크리닝하였다. 스크린에 대한 평균 Z'는 0.52이고 평균 S/B 비율은 138배였다. 스크린에서 약 49% 초과로 억제되는지, 모든 화학 필터를 통과하였거나 하나 이상의 화학 필터에 실패하는지, 다양성을 위해 클러스터링되는지, 양호한 출발 물질로 확인되는 지에 기초한 확인 검정을 위해 5,120개의 화합물을 선택하였다. 각각의 화합물은 DRE 루시퍼라제 검정 및 세포 역가 Glo 세포독성 검정(Promega)에서 0.1 μM, 1.0 μM 및 10 μM에서 시험하였다. 세포독성 검정을 위해, 동일한 부피의 CellTiter-Glo 시약을 각 웰에 존재하는 세포 배양 배지에 첨가하였다. 내용물을 오비탈 쉐이커에서 2분 동안 혼합하여 용해를 유도하고, 플레이트를 10분 동안 실온에서 인큐베이션하여 발광을 기록하기 전에 발광 신호를 안정화시켰다. AHR 루시퍼라제 리포터 검정 및 세포 역가 Glo 세포독성 검정에서 10점 용량-반응을 위해 512개의 화합물을 선택하였다.
IRF-루시퍼라제 리포터 분석 카운터-스크린
IRF-루시퍼라제(Gibco)로 안정적으로 형질감염된 HepG2 세포를 멸균-여과된 둘베코 변형 이글 배지(Corning/Gibco), 10% 소 태아 혈청(Hyclone) 및 1% 페니실린/스트렙토마이신(Gibco/Life Technologies)을 함유하는 IRF 배지에 재현탁시켰다. 15,000개 세포/웰의 4 μL의 세포를 TEMPEST 액체 디스펜서를 사용하여 알파플레이트 검정 플레이트의 웰로 옮겼다. 플레이트를 1000 rpm에서 1분 동안 원심분리하고 30 nL의 100% DMSO를 BRAVO 상의 Pin Tool을 사용하여 검정 플레이트로 옮겼다. IRF 배지 중 1 μL의 IFN-γ(5 nM(85 ng/mL) 최종 농도, Peprotech)를 TEMPEST를 사용하여 웰에 첨가하였다. 플레이트를 1000 rpm에서 1분 동안 원심분리하고 37℃/5% CO2에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 플레이트를 인큐베이터로부터 제거하고 실온으로 만들었다. 2 μL의 실온 Steady-Glo 루시퍼라제 검출 시약을 TEMPEST와 함께 웰에 첨가하였다. 플레이트를 1분 동안 2000 rpm에서 원심분리하고, 투명한 플라스틱 밀봉으로 밀봉하고, ENVISION에서 발광을 측정하기 전에 실온에서 15분 동안 유지하였다.
화합물의 선택
일차 조혈 줄기세포(HSC)에서의 확증 연구를 위해, 화합물을 다음 기준에 따라 선택하였다: (1) 카운터 스크린에서 루시퍼라제 활성이 없음, (2) 용량-반응 AHR 루시퍼라제 검정에서 90% 초과로 억제 및 (3) 1 nM 미만의 루시퍼라제 신호(EC50)의 50%를 억제하는 유효 농도.
화합물 희석
화합물의 스톡 희석액을 10 mM DMSO에서 제조하고 분취물을 -20℃에서 저장하였다.
확증적 AHR 길항제 스크린
스크린 결과로부터 AHR 길항제 검정을 확인하기 위해, 1 mL 50 x 106 HepG2 형질감염된 세포를 함유하는 바이알을 37℃ 수조에서 빠르게 해동시켰다. 10 mL 완전 배지를 세포에 적가하였다. 세포를 실온에서 5분 동안 500xg에서 회전시켜 세포를 세척하였다. 세포를 384-웰 플레이트에서 웰당 25,000개 세포에 대해 적절한 부피로 재현탁시켰다. 웰당 32 μL의 세포를 백색 384-웰 플레이트(Corning)에 플레이팅하였다. VAF347 효능제(EMD Millipore, DMSO 중 1mM 스톡)를 완전 배지에서 10X(800nM)로 희석하였다. DMSO는 VAF347에 대해 상기와 같이 제조하였다. 최종 80 nM의 VAF347 효능제 4 μL 또는 DMSO 대조군을 적절한 웰에 첨가하였다. 4 μL의 추가 검정 화합물을 효능제 상단에 첨가하였다. (S)-2-(6-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-9H-푸린-9-일)프로판-1-올은 10 μM의 최고 농도로 검정에 대한 양성 대조군으로 작용한다. 플레이트를 부드럽게 두드려 화합물을 혼합하였다. 세포를 37℃/5% CO2 인큐베이터에 밤새 두었다. 인큐베이션 후, 40 μL Bright-Glo 루시퍼라제 시약(Promega)을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 부드럽게 두드려 혼합하고, 실온에서 2분 동안 인큐베이션하였다. 발광은 발광계(Biotek)에서 측정하였다.
CD34+ 확장 검정
약 3,000개의 동원된 말초 혈액 CD34+ 세포를 HSC 성장 배지(Pen/Strep, 50 ng/mL FLT3L, TPO, SCF 및 IL-6이 보충된 SFEM)에서 45 μL의 최종 부피로 384-웰 플레이트에 웰당 플레이팅하였다. 10 μM의 최고 최종 농도로 HSC 성장 배지에서 연속 희석을 수행하였다. 5 μL 10X 스톡을 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 모든 면을 부드럽게 두드리고, 37℃/5% CO2에서 7일 동안 인큐베이션하였다. 7일째에 배지를 Biotek 플레이트 세척기에서 흡출하고 30 μL 염색 용액을 PBS 중 CD34-PE, CD90-APC, CD45RA-PE-CF594에 대한 항체와 함께 세포에 첨가하였다. 세포를 PBS에서 1회 세척하고 최종 부피를 위해 80 μL에 재현탁시켰다. 흐름세포측정법(BD Celesta)에 의해 40 μL를 획득하였다.
표 7: AHR 길항제 고-처리량 스크린 결과 요약(DRE-Luc IC50: 0 < A < 0.2 μM; 0.2 ≤ B < 0.5 μM; 0.5 ≤ C < 1.0 μM; 1.0 ≤ D < 2.0 μM; 2.0 μM ≤ E 및 CD34 주파수 EC50: 0 < A < 500 nM; 500 ≤ B < 1000 nM; 1000 ≤ C < 5000 nM; 5000 nM ≤ D; NT = 시험되지 않음).
Figure pct00890
Figure pct00891
Figure pct00892
Figure pct00893
Figure pct00894
Figure pct00895
Figure pct00896
Figure pct00897
다른 구체예
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허, 및 특허 출원은 각각의 독립적 간행물 또는 특허 출원이 참조로서 포함되는 것으로 구체적 및 개별적으로 표시되는 것과 동일한 정도로 참조로서 본원에 포함된다.
본 발명은 이의 특정 구현예와 관련하여 기재되었으나, 이는 추가의 변형이 있을 수 있고, 본 출원은 일반적으로 본 발명의 원리를 따르고, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 공지되거나 통상적인 관행 내에 있고, 상기 기재된 본질적 특징에 적용될 수 있고, 청구항의 범위를 따르는 본 발명으로부터의 이탈을 포함하여 본 발명의 임의의 변형, 사용, 또는 적용을 포함하도록 의도되는 것이 이해될 것이다.
다른 구현예는 청구범위 내에 있다.

Claims (260)

  1. 하기 화학식 (I)의 아릴 하이드로카본 수용체(AHR) 조절제 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00898
    (I),
    상기 식에서,
    A는 6 내지 14원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 14원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리이며;
    b는 0 또는 1이며;
    B는 6 내지 14원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 14원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리이며;
    Lb는 공유 결합, *-O-**, *-NRbb-**, *-NRbbC(O)NRbb-**, *-C(O)-**, *-SO2-**, *=N-**, *-N=**, *=N-C(O)-**, *-C(O)-N=**, *-O-Rba-**, *-Rba-O-**, *-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-**, *-NRbb-Rba-(O)-**, *-O-Rba-NRbb-**, *-NRbb-Rba-**, *-Rba-NRbb-**, *-S-Rba-**, *-Rba-S-**, *-SO2-Rba-**, *-Rba-SO2-**, *-NRbb-N=CRbb-**, *-CRbb=N-NRbb-**, *-C(O)NRbb-N=CRbb-**, *-CRbb=N-NRbbC(O)-**, *-O-Rba-C(O)NRbb-**, *NRbbC(O)-Rba-O-**, *-NRbb-Rba-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-Rba-NRbb-**, *-NRbbC(O)O-Rba-**, *-Rba-OC(O)NRbb-**, *-Rba-NRbb-Rba-C(O)NRbb-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-NRbbC(O)-Rba-NRbb-Rba-**이며, 여기에서 *는 Lb와 A 사이의 결합을 의미하며, **는 Lb와 B 사이의 결합을 의미하며;
    각각의 Rba는 독립적으로 H, 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORbaa, -NRbaaRbaa로 치환되거나 비치환되는 C1-C3 알킬이며, 여기에서 각각의 Rbaa는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
    각각의 Rbb는 독립적으로 H, -C(O)Rbba, 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORbba 또는 -NRbbaRbba로 치환되거나 비치환되는 6 내지 10원의 아릴이며, 여기에서 각각의 Rbba는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
    c는 0 또는 1이며;
    C는 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리이며;
    Lc는 공유 결합, *-NRcb-**, *-Rca-**, *-C(O)-**, *-SO2-**, *-N=CRcb-**, *-CRcb=N-**, *-C(O)NRcb-**, *-NRcbC(O)-**, *-S-Rca-**, *-Rca-S-**, *-O-Rca-**, *-Rca-O-**, *-C(O)NRcbNRcbC(O)-**이며, 여기에서 *는 Lc와 A 사이의 결합을 의미하며, **는 Lc와 C 사이의 결합을 의미하며;
    각각의 Rca는 독립적으로 H, 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORcaa 또는 -NRcaaRcaa로 치환되거나 비치환되는 C1-C3 알킬이며, 여기에서 각각의 Rcaa는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
    각각의 Rcb는 독립적으로 H, -C(O)Rcba, 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORcba 또는 -NRcbaRcba로 치환되거나 비치환되는 6 내지 10원의 아릴이며, 여기에서 각각의 Rcba는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
    c가 1일 경우, b는 1이며;
    b가 0이며, c가 0일 경우, A는 14원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 12 내지 14원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 트리사이클릭 고리이다.
  2. 제1항에 있어서, b가 1이며, c는 0인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, A가 벤젠, 피리딘, 티아졸, 피페라진, 피리미딘, 1,2,3-트리아졸, 피라졸, 푸란, 이속사졸, 4H-피리다진, 티오펜, 옥사졸, 및 2H-피리딘으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, A가 벤조[d][1,2,3]트리아졸, 티에노[2,3-b]피리딘, 이미다조[1,2-a]피리딘, 퀴놀론, 피리도[1,2-a]피리미딘, 6,7-디하이드로-5H-티아졸로[4,5-b]피리딘, 벤조[d]이미다졸, 이소인돌린, 벤조[d]이소티아졸, 벤조[d]티아졸, 벤조[b]티오펜, 인돌린 및 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, A가 4H-피리도[1,2-a]티에노[2,3-d]피리미딘, 2,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸, 9,10-디하이드로페난트렌, 2,4-디하이드로인데노[1,2-c]피라졸, 1,4-디하이드로피리도[1,2-a]피롤로[2,3-d]피리미딘 및 4,5-디하이드로티에노[3,2-c]퀴놀론으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 트리사이클릭 고리인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, A가 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되는 2개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 트리사이클릭 13원 고리인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, B가 벤젠, 피리딘, 피라졸, 티오펜, 1,2,3-트리아졸, 피리미딘, 피롤, 이미다졸, 피라진, 피롤리딘, 2,3-디하이드로피롤, 2,3-디하이드로티아졸, 1,2,3,4-테트라하이드로피리딘, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘, 이속사졸 및 1,3,4-옥사디아졸로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, B가 퀴놀론, 벤조[d]이미다졸, 벤조[d]옥사졸, 인돌린, 티에노[2,3-d]피리미딘, 벤조[d]이소티아졸, 인돌, 나프탈렌 및 벤조푸란으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, B가 치환되거나 비치환되는 트리사이클릭 디벤조[b,d]푸란인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, C가 벤젠, 이속사졸, 피리다진, 티아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 피리딘, 피라졸, 피롤, 티오펜, 피리미딘, 모르폴린, 푸란 및 피페리딘으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, C가 치환되거나 비치환되는 벤젠인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, C가 벤조[d]옥사졸, 이미다조[1,2-a]피리딘, 퀴나졸린, 인돌, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 벤조[d]이미다졸 및 벤조[d]티아졸로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Lb가 공유 결합, *-O-**, *-NH-**, *-NHC(O)NH-**, *-C(O)-**, *-SO2-**, *=N-**, *-C(O)-N=**, *-OCH2-**, *-C(O)NH-**, *-NRbbC(O)-**, *-NH(CH2)2O-**, *-NH-Rba-**, *-Rba-NRbb-**, *-SCH2-**, *-SO2CH2-**, *-NH-N=CRbb-**, *-C(O)NH-N=CH-**, *-OCH2C(O)NH-**, *-NHC(O)CH2NH-**, *-NHC(O)OCH2-** 또는 *-CH2N(CH3)CH2C(O)NHC(O)NH-**인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, Lb가 공유 결합 또는 *-C(O)NH-**인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Lb가 공유 결합인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, Lb가 *-C(O)NH-**인 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, Lc가 공유 결합, *-NH-**, C1-C3 알킬, *-C(O)-**, *-N=CH2-**, *-C(O)NH-**, *-SO2-**, *-SCH2-** 또는 *-OCH2-**인 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, Lc가 공유 결합인 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, A가 -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -N(R)2, -OR, -SR, -C(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, -NRS(O)2R, 할로, 옥소, =NOR, -NROH, C3-C6 사이클로알킬, -S(CH2)nF, -S(O)2R, -C(O)R, -C(O)OR, -N(R)C(O)R, -OC(O)N(R)2, -(CH2)nN(R)C(O)R, N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴, 할로겐 또는 NO2로 치환되거나 비치환되는 페닐 및 C2-C6 알키닐, 할로겐 또는 -OR로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환되며, 여기에서 각각의 R은 H, -C(O)C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리, 및 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 n은 독립적으로 1 내지 4의 정수인 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, B가 -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -N(R)2, -OR, -SR, -C(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, -NRS(O)2R, 할로, 옥소, =NOR, -NROH, C3-C6 사이클로알킬, -S(CH2)nF, -S(O)2R, -C(O)R, -C(O)OR, -N(R)C(O)R, -OC(O)N(R)2, -(CH2)nN(R)C(O)R, N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴, 할로겐 또는 NO2로 치환되거나 비치환되는 페닐, 및 C2-C6 알키닐, 할로겐 또는 -OR로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환되며, 여기에서 각각의 R은 H, -C(O)C1-C6알킬, C3-C6 사이클로알킬, 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리, 및 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 n은 독립적으로 1 내지 4의 정수인 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, C가 -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -N(R)2, -OR, -SR, -C(O)N(R)2, -S(O)2N(R)2, -NRS(O)2R, 할로, 옥소, =NOR, -NROH, C3-C6 사이클로알킬, -S(CH2)nF, -S(O)2R, -C(O)R, -C(O)OR, -N(R)C(O)R, -OC(O)N(R)2, -(CH2)nN(R)C(O)R, N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴, 할로겐 또는 NO2로 치환되거나 비치환되는 페닐, 및 C2-C6 알키닐, 할로겐 또는 -OR로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환되며, 여기에서 각각의 R은 H, -C(O)C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리, 및 할로겐으로 치환되거나 비치환되는 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 n은 독립적으로 1 내지 4의 정수인 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (Ia)로 나타내어 지는 화합물:
    Figure pct00899
    (Ia)
    상기 식에서,
    A는 6 내지 14원 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 14원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리이며;
    B는 6 내지 14원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 14원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리이며;
    c는 0 또는 1이며;
    C는 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리이며;
    Lc는 공유 결합, *-NRcb-**, *-Rca-**, *-C(O)-**, *-SO2-**, *-N=CRcb-**, *-CRcb=N-**, *-C(O)NRcb-**, *-NRcbC(O)-**, *-S-Rca-**, *-Rca-S-**, *-O-Rca-**, *-Rca-O-**, *-C(O)NRcbNRcbC(O)-**이며, 여기에서 *는 Lc와 A 사이의 결합을 의미하며, **는 Lc와 C 사이의 결합을 의미하며;
    각각의 Rca는 독립적으로 H, 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORcaa 또는 -NRcaaRcaa로 치환되거나 비치환되는 C1-C3 알킬이며, 여기에서 각각의 Rcaa는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
    각각의 Rcb는 독립적으로 H, -C(O)Rcba, 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORcba 또는 -NRcbaRcba로 치환되거나 비치환되는 6 내지 10원의 아릴이며, 여기에서 각각의 Rcba는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (Ia)로 나타내어 지며, A는 벤젠, 피리딘, 티아졸, 1,2,3-트리아졸, 피라졸, 푸란, 이속사졸, 4H-피리다진, 티오펜, 옥사졸, 2H-피리딘, 티아졸, 피롤 및 피리디논으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리인 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (Ia)로 나타내어 지며, A는 벤젠, 피리딘, 티아졸, 1,2,3-트리아졸, 피라졸, 푸란, 이속사졸, 4H-피리다진, 티오펜, 옥사졸 및 2H-피리딘으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리인 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (Ia)로 나타내어 지며, A는 벤조[d][1,2,3]트리아졸, 티에노[2,3-b]피리딘, 이미다조[1,2-a]피리딘, 퀴놀론, 피리도[1,2-a]피리미딘, 6,7-디하이드로-5H-티아졸로[4,5-b]피리딘, 벤조[d]이미다졸, 이소인돌린, 벤조[d]이소티아졸, 벤조[d]티아졸, 벤조[b]티오펜, 인돌린, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘, 나프탈렌, 티에노[3,2-d]이미다졸, 이미다조[1,5-a]피리딘, 티에네오[3,2-d]피라졸, 인돌, 2,3-디하이드로-1H-인덴, 5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜 및 2,3-디하이드로벤조푸란으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리인 화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (Ia)로 나타내어 지며, A는 벤조[d][1,2,3]트리아졸, 티에노[2,3-b]피리딘, 이미다조[1,2-a]피리딘, 퀴놀론, 피리도[1,2-a]피리미딘, 6,7-디하이드로-5H-티아졸로[4,5-b]피리딘, 벤조[d]이미다졸, 이소인돌린, 벤조[d]이소티아졸, 벤조[d]티아졸, 벤조[b]티오펜, 인돌린 및 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리인 화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (Ia)로 나타내어 지며, A는 4H-피리도[1,2-a]티에노[2,3-d]피리미딘, 4H-피리도[1,2-a]피롤로[2,3-d]피리미딘, 2,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸, 3H-벤즈[e]인돌 및 6,7,8,9=테트라하이드로티에노[2,3-c]이소퀴놀린으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 트리사이클릭 고리인 화합물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (Ia)로 나타어 지며, A는 4H-피리도[1,2-a]티에노[2,3-d]피리미딘, 4H-피리도[1,2-a]피롤로[2,3-d]피리미딘 및 2,4-디하이드로티오크로메노[4,3-c]피라졸로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 트리사이클릭 고리인 화합물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (Ia)로 나타내어 지며, B는 벤젠, 피리딘, 피라졸, 티오펜, 피리미딘, 티아졸, 이속사졸, 이미다졸, 1,2,4-트리아졸, 1,3,4-트리아졸, 피리딘-2-온 및 피란-2-온으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리인 화합물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (Ia)로 나타내어 지며, B는 벤젠, 피리딘, 피라졸 및 티오펜으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리인 화합물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (Ia)로 나타내어 지며, B는 인돌린, 퀴놀론, 벤조[d]이미다졸, 벤조[d]옥사졸, 벤조[b]티오펜, 벤조[d]티아졸, 나프탈렌, 퀴놀론, 4H-크로멘-4-온, 5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜 및 7,8-2H-1-퀴놀린-2,5(6H)-디온으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리인 화합물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (Ia)로 나타내어 지며, B는 인돌린, 퀴놀론, 벤조[d]이미다졸 및 벤조[d]옥사졸로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리인 화합물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (Ia)로 나타내어 지며, B는 치환되거나 비치환되는 디벤조[b,d]푸란인 화합물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (Ia)로 나타내어 지며, Lc는 공유 결합, *-NH-** 및 C1-C3 알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (Ia)로 나타내어 지며, C는 벤젠, 이속사졸, 피리다진, 티아졸, 피라졸, 이미다졸, 피리미딘, 피리딘, 모르폴린 및 이미다졸리딘-2,4-디온으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리인 화합물.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (Ia)로 나타내어 지며, C는 벤젠, 이속사졸, 피리다진 및 티아졸로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리인 화합물.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (Ia)로 나타내어 지며, C는 치환되거나 비치환되는 벤조[d]옥사졸인 화합물.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (Ia)로 나타내어 지며, A, B 또는 A와 B 둘 모두는 치환되거나 비치환되는 벤젠인 화합물.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (Ia)로 나타내어 지며, A 또는 B는 치환되거나 비치환되는 티오펜인 화합물.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (Ia)로 나타내어 지며, c는 0인 화합물.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00900

    Figure pct00901

    Figure pct00902

    Figure pct00903
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00904

    Figure pct00905

    Figure pct00906
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00907

    Figure pct00908
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, A가
    Figure pct00909
    이며, 여기에서 각각의
    Figure pct00910
    은 독립적으로 A 및 수소, -Lb-B, -Lc-C 또는 치환기 사이의 결합을 의미하는 화합물.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (Ib)로 나타내어 지는 화합물:
    Figure pct00911
    (Ib)
    상기 식에서,
    B는 6 내지 14원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 14원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리이며;
    Lb는 공유 결합, *-O-**, *-NRbb-**, *-NRbbC(O)NRbb-**, *-C(O)-**, *-SO2-**, *=N-**, *-N=**, *=N-C(O)-**, *-C(O)-N=**, *-O-Rba-**, *-Rba-O-**, *-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-**, *-NRbb-Rba-(O)-**, *-O-Rba-NRbb-**, *-NRbb-Rba-**, *-Rba-NRbb-**, *-S-Rba-**, *-Rba-S-**, *-SO2-Rba-**, *-Rba-SO2-**, *-NRbb-N=CRbb-**, *-CRbb=N-NRbb-**, *-C(O)NRbb-N=CRbb-**, *-CRbb=N-NRbbC(O)-**, *-O-Rba-C(O)NRbb-**, *NRbbC(O)-Rba-O-**, *-NRbb-Rba-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-Rba-NRbb-**, *-NRbbC(O)O-Rba-**, *-Rba-OC(O)NRbb-**, *-Rba-NRbb-Rba-C(O)NRbb-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-NRbbC(O)-Rba-NRbb-Rba-**이며, 여기에서 *는 Lb와 티아졸 탄소 사이의 결합을 의미하며, **는 Lb와 B 사이의 결합을 의미하며;
    각각의 Rba는 독립적으로 H, 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORbaa, -NRbaaRbaa로 치환되거나 비치환되는 C1-C3 알킬이며, 여기에서 각각의 Rbaa는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
    각각의 Rbb는 독립적으로 H, -C(O)Rbba, 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORbba 또는 -NRbbaRbba로 치환되거나 비치환되는 6 내지 10원의 아릴이며, 여기에서 각각의 Rbba는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
    R1b는 수소 또는 -Lc-C이며;
    R2b는 수소, 치환되거나 비치환되는 피라졸 고리 또는 CONR3bR4b이며, 여기에서 각각의 R3b 및 R4b는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이며;
    C는 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리이며;
    Lc는 공유 결합, *-NRcb-**, *-Rca-**, *-C(O)-**, *-SO2-**, *-N=CRcb-**, *-CRcb=N-**, *-C(O)NRcb-**, *-NRcbC(O)-**, *-S-Rca-**, *-Rca-S-**, *-O-Rca-**, *-Rca-O-**, *-C(O)NRcbNRcbC(O)-**이며, 여기에서 *는 Lc와 티아졸 탄소 사이의 결합을 의미하며, **는 Lc와 C 사이의 결합을 의미하며;
    각각의 Rca는 독립적으로 H, 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORcaa 또는 -NRcaaRcaa로 치환되거나 비치환되는 C1-C3 알킬이며, 여기에서 각각의 Rcaa는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
    각각의 Rcb는 독립적으로 H, -C(O)Rcba, 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORcba 또는 -NRcbaRcba로 치환되거나 비치환되는 6 내지 10원의 아릴이며, 여기에서 각각의 Rcba는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
    R1b 및 R2b는 둘 모두가 수소는 아니다.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (Ib)로 나타내어 지며, R1b는 수소인 화합물.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (Ib)로 나타내어 지며, B는 벤젠, 피리딘, 2,3-디하이드로피롤, 1,2,3-트리아졸, 피롤리딘, 티오펜, 피페라진, 이미다졸, 테트라졸, 피롤리딘-2-온 및 1,2-디하이드로-3H-피롤-3-온으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리인 화합물.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (Ib)로 나타내어 지며, B는 벤젠, 피리딘, 2,3-디하이드로피롤, 1,2,3-트리아졸, 피롤리딘 및 티오펜으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리인 화합물.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (Ib)로 나타내어 지며, B는 벤조[d]이소옥사졸, 2,3-디하이드로벤조푸란 및 이미다조[1,2-a]피리딘으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리인 화합물.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (Ib)로 나타내어 지며, Lb는 공유 결합, *-NH-** 및 *-NRbbC(O)-**로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (Ib)로 나타내어 지며, Lb는 공유 결합인 화합물.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (Ib)로 나타내어 지며, R1b는 -Lc-C이며, Lc는 공유 결합인 화합물.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (Ib)로 나타내어 지며, R1b는 -Lc-C이며, C는 벤젠, 피리딘, 피롤, 피라졸, 1,3,4-옥사디아졸, 4H-1,2,4-트리아졸, 티오펜, 1H-1,2,4-트리아졸, 1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘 및 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리인 화합물.
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (Ib)로 나타내어 지며, R1b는 -Lc-C이며, C는 벤젠, 피리딘, 피롤, 피라졸 및 1,3,4-옥사디아졸로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리인 화합물.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (Ib)로 나타내어 지며, R1b는 -Lc-C이며, C는 이미다조[1,2-a]피리딘, 벤조[d]이미다졸, 인돌린, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 옥타하이드로-1H-벤조[d]이미다졸 및 옥타하이드로-2h-벤조[d]이미다졸-2-온으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리인 화합물.
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (Ib)로 나타내어 지며, R1b는 -Lc-C이며, C는 이미다조[1,2-a]피리딘 및 벤조[d]이미다졸로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리인 화합물.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (Ib)로 나타내어 지며, R1b는 -Lc-C이며, B 및 C 둘 모두는 벤젠 및 피리딘으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리인 화합물.
  58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00912

    Figure pct00913
  59. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00914

    Figure pct00915
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00916

    Figure pct00917
  61. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, A가
    Figure pct00918
    이며, 여기에서 각각의
    Figure pct00919
    은 독립적으로 A 및 수소, -Lb-B, -Lc-C 또는 치환기 사이의 결합을 의미하는 화합물.
  62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (Ic)로 나타내어 지는 화합물:
    Figure pct00920
    (Ic)
    상기 식에서,
    B는 6 내지 14원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 14원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리이며;
    Lb는 공유 결합, *-O-**, *-NRbb-**, *-NRbbC(O)NRbb-**, *-C(O)-**, *-SO2-**, *=N-**, *-N=**, *=N-C(O)-**, *-C(O)-N=**, *-O-Rba-**, *-Rba-O-**, *-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-**, *-NRbb-Rba-(O)-**, *-O-Rba-NRbb-**, *-NRbb-Rba-**, *-Rba-NRbb-**, *-S-Rba-**, *-Rba-S-**, *-SO2-Rba-**, *-Rba-SO2-**, *-NRbb-N=CRbb-**, *-CRbb=N-NRbb-**, *-C(O)NRbb-N=CRbb-**, *-CRbb=N-NRbbC(O)-**, *-O-Rba-C(O)NRbb-**, *NRbbC(O)-Rba-O-**, *-NRbb-Rba-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-Rba-NRbb-**, *-NRbbC(O)O-Rba-**, *-Rba-OC(O)NRbb-**, *-Rba-NRbb-Rba-C(O)NRbb-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-NRbbC(O)-Rba-NRbb-Rba-**이며, 여기에서 *는 Lb와 피페라진 질소 사이의 결합을 의미하며, **는 Lb와 B 사이의 결합을 의미하며;
    각각의 Rba는 독립적으로 H, 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORbaa, -NRbaaRbaa로 치환되거나 비치환되는 C1-C3 알킬이며, 여기에서 각각의 Rbaa는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
    각각의 Rbb는 독립적으로 H, -C(O)Rbba, 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORbba 또는 -NRbbaRbba로 치환되거나 비치환되는 6 내지 10원의 아릴이며, 여기에서 각각의 Rbba는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
    R1c는 -Lc-C, C(O)R2a 또는 C(O)OR2a이며, 여기에서 각각의 R2a는 C1-C6 알킬이며;
    C는 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리이며;
    Lc는 공유 결합, *-NRcb-**, *-Rca-**, *-C(O)-**, *-SO2-**, *-N=CRcb-**, *-CRcb=N-**, *-C(O)NRcb-**, *-NRcbC(O)-**, *-S-Rca-**, *-Rca-S-**, *-O-Rca-**, *-Rca-O-**, *-C(O)NRcbNRcbC(O)-**이며, 여기에서 *는 Lc와 피페라진 질소 사이의 결합을 의미하며, **는 Lc와 C 사이의 결합을 의미하며;
    각각의 Rca는 독립적으로 H, 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORcaa 또는 -NRcaaRcaa로 치환되거나 비치환되는 C1-C3 알킬이며, 여기에서 각각의 Rcaa는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
    각각의 Rcb는 독립적으로 H, -C(O)Rcba, 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORcba 또는 -NRcbaRcba로 치환되거나 비치환되는 6 내지 10원의 아릴이며, 여기에서 각각의 Rcba는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다.
  63. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (Ic)로 나타내어 지며, R1c는 C(O)CH3 및 C(O)OCH2CH3로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  64. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (Ic)로 나타내어 지며, B는 벤젠, 피리미딘, 피리딘, 티오펜, 1,3,5-트리아진, 1,3,4-티아디아졸, 4,5-디하이드로티아졸 및 티아졸-4(5H)-온으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리인 화합물.
  65. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (Ic)로 나타내어 지며, B는 벤젠, 피리미딘, 피리딘 및 티오펜으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리인 화합물.
  66. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (Ic)로 나타내어 지며, B는 벤조[d]이소티아졸, 티에노[2,3-d]피리미딘, 프테리딘, [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린, 7,8-디하이드로퀴나졸린-5(6H)-온 및 4a,6,7,7a.-테트라하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리인 화합물.
  67. 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (Ic)로 나타내어 지며, B는 벤조[d]이소티아졸 및 티에노[2,3-d]피리미딘으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리인 화합물.
  68. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (Ic)로 나타내어 지며, Lb는 공유 결합 및 *-SO2-**로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  69. 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (Ic)로 나타내어 지며, Lb는 공유 결합인 화합물.
  70. 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (Ic)로 나타내어 지며, R1c는 -Lc-C이며, Lc는 공유 결합, *-C(O)-**, *-N=CH2-**, *-C(O)NH-**로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  71. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (Ic)로 나타내어 지며, R1a는 -Lc-C이며, C는 벤젠, 피리미딘 및 티아졸로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리인 화합물.
  72. 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (Ic)로 나타내어 지며, R1a는 -Lc-C이며, C는 퀴나졸린 및 인돌로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리인 화합물.
  73. 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (Ic)로 나타내어 지며, R1a는 -Lc-C이며, C는 퀴나졸린 및 인돌로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리인 화합물.
  74. 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00921

    Figure pct00922
  75. 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00923

    Figure pct00924
  76. 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화합물인 화합물:
    Figure pct00925
  77. 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (Id1) 또는 화학식 (Id2)로 나타내어 지는 화합물:
    Figure pct00926
    (Id1)
    Figure pct00927
    (Id2)
    상기 식에서,
    A는 6 내지 14원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 14원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리이며;
    B는 6 내지 14원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 14원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리이며;
    c는 0 또는 1이며;
    C는 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리이며;
    Lc는 공유 결합, *-NRcb-**, *-Rca-**, *-C(O)-**, *-SO2-**, *-N=CRcb-**, *-CRcb=N-**, *-C(O)NRcb-**, *-NRcbC(O)-**, *-S-Rca-**, *-Rca-S-**, *-O-Rca-**, *-Rca-O-**, *-C(O)NRcbNRcbC(O)-**이며, 여기에서 *는 Lc와 A 사이의 결합을 의미하며, **는 Lc와 C 사이의 결합을 의미하며;
    각각의 Rca는 독립적으로 H 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORcaa 또는 -NRcaaRcaa로 치환되거나 비치환되는 C1-C3 알킬이며, 여기에서 각각의 Rcaa는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
    각각의 Rcb는 독립적으로 H, -C(O)Rcba, 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORcba 또는 -NRcbaRcba로 치환되거나 비치환되는 6 내지 10원의 아릴이며, 여기에서 각각의 Rcba는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
    R1d는 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
  78. 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (Id1) 또는 화학식 (Id2)로 나타내어 지며, c는 1이며, Lc는 공유 결합이며, C는 벤젠 및 피리딘으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리인 화합물.
  79. 제1항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (Id1) 또는 화학식 (Id2)로 나타내어 지며, B는 치환되거나 비치환되는 벤젠인 화합물.
  80. 제1항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (Id1) 또는 화학식 (Id2)로 나타내어 지며, B는 치환되거나 비치환되는 벤조푸란인 화합물.
  81. 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (Id1) 또는 화학식 (Id2)로 나타내어 지며, A는 피리미딘, 벤젠 및 티아졸로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리인 화합물.
  82. 제1항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (Id1) 또는 화학식 (Id2)로 나타내어 지며, A는 치환되거나 비치환되는 4,5-디하이드로-1H-벤조[g]인다졸인 화합물.
  83. 제1항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00928
  84. 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화합물인 화합물:
    Figure pct00929
  85. 제1항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00930
  86. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, A가
    Figure pct00931
    또는
    Figure pct00932
    이며, 여기에서 각각의
    Figure pct00933
    는 독립적으로 A 및 수소, -Lb-B, -Lc-C 또는 치환기 사이의 결합을 의미하는 화합물.
  87. 제1항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, A가
    Figure pct00934
    또는
    Figure pct00935
    이며, 여기에서 각각의
    Figure pct00936
    는 독립적으로 A 및 수소, -Lb-B, -Lc-C, 또는 치환기 사이의 결합을 의미하는 화합물.
  88. 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (Ie1) 또는 화학식 (Ie2)로 나타내어 지는 화합물:
    Figure pct00937
    (Ie1)
    Figure pct00938
    (Ie2)
    상기 식에서,
    X는 N 또는 CR6e이며, 여기에서 R6e는 수소, 할로겐 또는 -CN이며;
    B는 6 내지 14원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 14원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리이며;
    Lb는 공유 결합, *-O-**, *-NRbb-**, *-NRbbC(O)NRbb-**, *-C(O)-**, *-SO2-**, *=N-**, *-N=**, *=N-C(O)-**, *-C(O)-N=**, *-O-Rba-**, *-Rba-O-**, *-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-**, *-NRbb-Rba-(O)-**, *-O-Rba-NRbb-**, *-NRbb-Rba-**, *-Rba-NRbb-**, *-S-Rba-**, *-Rba-S-**, *-SO2-Rba-**, *-Rba-SO2-**, *-NRbb-N=CRbb-**, *-CRbb=N-NRbb-**, *-C(O)NRbb-N=CRbb-**, *-CRbb=N-NRbbC(O)-**, *-O-Rba-C(O)NRbb-**, *NRbbC(O)-Rba-O-**, *-NRbb-Rba-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-Rba-NRbb-**, *-NRbbC(O)O-Rba-**, *-Rba-OC(O)NRbb-**, *-Rba-NRbb-Rba-C(O)NRbb-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-NRbbC(O)-Rba-NRbb-Rba-**이며, 여기에서 *는 Lb와 피리딘 또는 피리미딘 탄소 사이의 결합을 의미하며, **는 Lb와 B 사이의 결합을 의미하며;
    각각의 Rba는 독립적으로 H 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORbaa, -NRbaaRbaa로 치환되거나 비치환되는 C1-C3 알킬이며, 여기에서 각각의 Rbaa는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
    각각의 Rbb는 독립적으로 H, -C(O)Rbba 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORbba 또는 -NRbbaRbba로 치환되거나 비치환되는 6 내지 10원의 아릴이며, 여기에서 각각의 Rbba는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
    R1e는 수소, -CF3 또는 -Lc-C이며;
    R2e는 수소, -CF3, Lc-C 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3 또는 -CN으로 치환되거나 비치환되는 6원 아릴이며;
    R3e는 수소이거나, R1e가 수소이고, R2e가 수소인 경우, R3e는 Lc-C이며;
    R4e는 수소 또는 Lc-C이며;
    R5e는 수소 또는 Lc-C이며;
    C는 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리이며;
    Lc는 공유 결합, *-NRcb-**, *-Rca-**, *-C(O)-**, *-SO2-**, *-N=CRcb-**, *-CRcb=N-**, *-C(O)NRcb-**, *-NRcbC(O)-**, *-S-Rca-**, *-Rca-S-**, *-O-Rca-**, *-Rca-O-**, *-C(O)NRcbNRcbC(O)-**이며, 여기에서 *는 Lc와 피리딘 또는 피리미딘 탄소 사이의 결합을 의미하며, **는 Lc와 C 사이의 결합을 의미하며;
    각각의 Rca는 독립적으로 H 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORcaa 또는 -NRcaaRcaa로 치환되거나 비치환되는 C1-C3 알킬이며, 여기에서 각각의 Rcaa는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
    각각의 Rcb는 독립적으로 H, -C(O)Rcba 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORcba 또는 -NRcbaRcba로 치환되거나 비치환되는 6 내지 10원의 아릴이며, 여기에서 각각의 Rcba는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다.
  89. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 X가 N인 화학식 (Ie1)로 나타내어 지는 화합물.
  90. 제1항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (Ie1) 또는 화학식 (Ie2)로 나타내어 지며, B는 피라졸, 벤젠 및 피리딘으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리인 화합물.
  91. 제1항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (Ie1) 또는 화학식 (Ie2)로 나타내어 지며, B는 치환되거나 비치환되는 인돌인 화합물.
  92. 제1항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (Ie1) 또는 화학식 (Ie2)로 나타내어 지며, C는 벤젠 및 피리딘으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리인 화합물.
  93. 제1항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (Ie1) 또는 화학식 (Ie2)로 나타내어 지며, Lb는 공유 결합, *-NH-** 및 *-NHCH2CH(OH)-**로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  94. 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (Ie1) 또는 화학식 (Ie2)로 나타내어 지며, Lb는 공유 결합인 화합물.
  95. 제1항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (Ie1) 또는 화학식 (Ie2)로 나타내어 지며, 여기에서 R1e, R2e, R3e, R4e 및 R5e 중 적어도 하나는 Lc-C이며, Lc는 공유 결합, *-NH-** 및 *-SCH2-**로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  96. 제1항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (Ie1) 또는 화학식 (Ie2)로 나타내어 지며, 여기에서 R1e, R2e, R3e, R4e 및 R5e 중 적어도 하나는 Lc-C이며, Lc는 공유 결합인 화합물.
  97. 제1항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00939

    Figure pct00940
  98. 제1항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00941
  99. 제1항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00942
  100. 제1항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (If)로 나타내어 지는 화합물:
    Figure pct00943
    (If)
    상기 식에서,
    Xf는 N 또는 CR3f이며, 여기에서 R3f는 수소, C1-C6 알킬 또는 -Lb-B이며;
    Yf는 N 또는 CR4f이며, 여기에서 R4f는 수소 또는 C1-C6 알킬이며;
    B는 6 내지 14원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 14원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 고리이며;
    Lb는 공유 결합, *-O-**, *-NRbb-**, *-NRbbC(O)NRbb-**, *-C(O)-**, *-SO2-**, *=N-**, *-N=**, *=N-C(O)-**, *-C(O)-N=**, *-O-Rba-**, *-Rba-O-**, *-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-**, *-NRbb-Rba-(O)-**, *-O-Rba-NRbb-**, *-NRbb-Rba-**, *-Rba-NRbb-**, *-S-Rba-**, *-Rba-S-**, *-SO2-Rba-**, *-Rba-SO2-**, *-NRbb-N=CRbb-**, *-CRbb=N-NRbb-**, *-C(O)NRbb-N=CRbb-**, *-CRbb=N-NRbbC(O)-**, *-O-Rba-C(O)NRbb-**, *NRbbC(O)-Rba-O-**, *-NRbb-Rba-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-Rba-NRbb-**, *-NRbbC(O)O-Rba-**, *-Rba-OC(O)NRbb-**, *-Rba-NRbb-Rba-C(O)NRbb-C(O)NRbb-**, *-NRbbC(O)-NRbbC(O)-Rba-NRbb-Rba-**이며, 여기에서 *는 Lb와 이미다조[2,1-b]티아졸 또는 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸 탄소 사이의 결합을 의미하며, **는 Lb와 B 사이의 결합을 의미하며;
    각각의 Rba는 독립적으로 H 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORbaa, -NRbaaRbaa로 치환되거나 비치환되는 C1-C3 알킬이며, 여기에서 각각의 Rbaa는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
    각각의 Rbb는 독립적으로 H, -C(O)Rbba, 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORbba 또는 -NRbbaRbba로 치환되거나 비치환되는 6 내지 10원의 아릴이며, 여기에서 각각의 Rbba는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
    R1f는 CF3, C1-C6 알킬, -Lb-B 또는 C(O)NHR5f이며, 여기에서 R5f는 C1-C3 알킬이며;
    Xf가 CR3f인 경우, R2f는 수소 또는 -Lb-B이며;
    Xf가 N인 경우, R2f는 수소 또는 -Lc-C이며;
    C는 6 내지 10원의 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리이며;
    Lc는 공유 결합, *-NRcb-**, *-Rca-**, *-C(O)-**, *-SO2-**, *-N=CRcb-**, *-CRcb=N-**, *-C(O)NRcb-**, *-NRcbC(O)-**, *-S-Rca-**, *-Rca-S-**, *-O-Rca-**, *-Rca-O-**, *-C(O)NRcbNRcbC(O)-**이며, 여기에서 *는 Lc와 [1,2,4]트리아졸로[3,4-b][1,3,4]티아디아졸 탄소 사이의 결합을 의미하며, **는 Lc와 C 사이의 결합을 의미하며;
    각각의 Rca는 독립적으로 H 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORcaa 또는 -NRcaaRcaa로 치환되거나 비치환되는 C1-C3 알킬이며, 여기에서 각각의 Rcaa는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며;
    각각의 Rcb는 독립적으로 H, -C(O)Rcba, 또는 하나 이상의 할로겐, -CF3, -CN, -ORcba 또는 -NRcbaRcba로 치환되거나 비치환되는 6 내지 10원의 아릴이며, 여기에서 각각의 Rcba는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다.
  101. 제1항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (If)로 나타내어 지며, B는 벤젠, 피리딘, 티아졸 및 피라졸로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리인 화합물.
  102. 제1항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (If)로 나타내어 지며, B는 벤젠, 피리딘 및 피라졸로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리인 화합물.
  103. 제1항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (If)로 나타내어 지며, C는 피라졸 및 티오펜으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리인 화합물.
  104. 제1항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (If)로 나타내어 지며, B는 4,5,6,7-테트라하이드로벤즈[b]티오펜 및 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리인 화합물.
  105. 제1항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (If)로 나타내어 지며, 여기에서 Yf는 N이며, Xf는 CR3f인 화합물.
  106. 제1항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (If)로 나타내어 지며, 여기에서 Yf는 N이며, Xf는 -CCH3이며, R1f는 -Lb-B인 화합물.
  107. 제1항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (If)로 나타내어 지며, 여기에서 Lb는 공유 결합인 화합물.
  108. 제1항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (If)로 나타내어 지며, 여기에서 Yf는 N이며, Xf는 -CCH3이며, R1f는 -Lb-B이며, 여기에서 Lb는 *-NHCH2CH2O-**인 화합물.
  109. 제1항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (If)로 나타내어 지며, 여기에서 Xf는 N이며, Yf는 N인 화합물.
  110. 제1항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (If)로 나타내어 지며, Lc는 공유 결합인 화합물.
  111. 제1항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (If)로 나타내어 지며, 여기에서 Xf는 N이며, Yf는 N이며, Lc는 공유 결합인 화합물.
  112. 제1항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00944
  113. 제1항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00945

    Figure pct00946
  114. 제1항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화합물인 화합물:
    Figure pct00947
  115. 제1항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 Ia, Ib, Ic, Id1, Id2, Ie1, Ie2, 및 If로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화학식으로 나타내어 지는 화합물.
  116. 제1항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, A가 2-4개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 5원 헤테로사이클인 화합물.
  117. 제1항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, A가 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸 및 테트라졸로 구성된 군으로부터 선택되는, 2-4개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 5원 헤테로사이클인 화합물.
  118. 제1항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, A가 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸 및 테트라졸로 구성된 군으로부터 선택되는, 2-4개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 5원 헤테로사이클이며, B는 치환되거나 비치환되는 벤젠인 화합물.
  119. 제1항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, A가 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸 및 테트라졸로 구성된 군으로부터 선택되는, 2-4개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 5원 헤테로사이클이며, B는 벤조[d]이소티아졸 및 나프탈렌으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 고리인 화합물.
  120. 제1항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, A가 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸 및 테트라졸로 구성된 군으로부터 선택되는, 2-4개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 5원 헤테로사이클이며, C는 벤젠, 티오펜 및 푸란으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리인 화합물.
  121. 제1항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, A가 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸 및 테트라졸로 구성된 군으로부터 선택되는, 2-4개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 5원 헤테로사이클이며, C는 치환되거나 비치환되는 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌인 화합물.
  122. 제1항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, A가 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸 및 테트라졸로 구성된 군으로부터 선택되는, 2-4개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 5원 헤테로사이클이며, Lb는 공유 결합, *-SCH2-** 및 *-Rba-NRbb-**로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  123. 제1항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서, A가 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸 및 테트라졸로 구성된 군으로부터 선택되는, 2-4개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 5원 헤테로사이클이며, Lb는 공유 결합이며, B는 치환되거나 비치환되는 벤젠인 화합물.
  124. 제1항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, A가 피라졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸 및 테트라졸로 구성된 군으로부터 선택되는, 2-4개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 5원 헤테로사이클이며, LC는 공유 결합, *-C(O)-** 또는 *-C(O)NHNHC(O)-**인 화합물.
  125. 제1항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00948
  126. 제1항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00949

    Figure pct00950
  127. 제1항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00951

    Figure pct00952
  128. 제1항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서, A가 2-5개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 9원 헤테로사이클인 화합물.
  129. 제1항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, A가 이미다조[1,2-a]피리딘, 피라졸로[1,5-a]피리미딘, 피라졸로[5,4-b]피리딘, 피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘, [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 및 테트라졸로[1,5-b]피리다진으로 구성된 군으로부터 선택되는, 2-5개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 9원의 헤테로사이클인 화합물.
  130. 제1항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, A가 이미다조[1,2-a]피리딘, 피라졸로[1,5-a]피리미딘, 피라졸로[5,4-b]피리딘, 피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘, [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진, 테트라졸로[1,5-b]피리다진 및 7H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-b]피리미딘으로 구성된 군으로부터 선택되는, 2-5개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 9원 헤테로사이클이며, B는 티오펜, 피롤, 벤젠, 피리딘, 이미다졸 및 1,2,3,4-테트라하이드로피리딘으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리인 화합물.
  131. 제1항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, A가 이미다조[1,2-a]피리딘, 피라졸로[1,5-a]피리미딘, 피라졸로[5,4-b]피리딘, 피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘, [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진, 테트라졸로[1,5-b]피리다진 및 7H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-b]피리미딘으로 구성된 군으로부터 선택되는, 2-5개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 9원 헤테로사이클이며, B는 치환되거나 비치환되는 인돌인 화합물.
  132. 제1항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서, A가 이미다조[1,2-a]피리딘, 피라졸로[1,5-a]피리미딘, 피라졸로[5,4-b]피리딘, 피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘, [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진, 테트라졸로[1,5-b]피리다진 및 7H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-b]피리미딘으로 구성된 군으로부터 선택되는, 2-5개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 9원 헤테로사이클이며, C는 치환되거나 비치환되는 벤젠인 화합물.
  133. 제1항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, A가 이미다조[1,2-a]피리딘, 피라졸로[1,5-a]피리미딘, 피라졸로[5,4-b]피리딘, 피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘, [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진, 테트라졸로[1,5-b]피리다진 및 7H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-b]피리미딘으로 구성된 군으로부터 선택되는, 2-5개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 9원 헤테로사이클이며, Lb는 공유 결합, *-NH-** 및 *-SCH2-**로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  134. 제1항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, A가 이미다조[1,2-a]피리딘, 피라졸로[1,5-a]피리미딘, 피라졸로[5,4-b]피리딘, 피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘, [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진, 테트라졸로[1,5-b]피리다진 및 7H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-b]피리미딘으로 구성된 군으로부터 선택되는, 2-5개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 9원 헤테로사이클이며, Lc는 공유 결합인 화합물.
  135. 제1항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00953

    Figure pct00954
  136. 제1항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00955

    Figure pct00956
  137. 제1항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00957

    Figure pct00958
  138. 제1항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서, A가 1개의 산소 헤테로원자 및 1-2개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 5원 헤테로사이클인 화합물.
  139. 제1항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, A가 옥사졸, 1,3,4-옥사디아졸 및 1,2,4-옥사디아졸로 구성된 군으로부터 선택되는, 1개의 산소 헤테로원자 및 1-2개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 5원 헤테로사이클인 화합물.
  140. 제1항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, A가 옥사졸, 1,3,4-옥사디아졸 및 1,2,4-옥사디아졸로 구성된 군으로부터 선택되는, 1개의 산소 헤테로원자 및 1-2개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 5원 헤테로사이클이며, B는 이속사졸, 피리딘, 피라진, 티오펜 및 벤젠으로부터 선택되는 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리인 화합물.
  141. 제1항 내지 제140항 중 어느 한 항에 있어서, A가 옥사졸, 1,3,4-옥사디아졸 및 1,2,4-옥사디아졸로 구성된 군으로부터 선택되는, 1개의 산소 헤테로원자 및 1-2개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 5원 헤테로사이클이며, C는 피라졸 및 벤젠으로부터 선택되는 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리인 화합물.
  142. 제1항 내지 제141항 중 어느 한 항에 있어서, A가 옥사졸, 1,3,4-옥사디아졸 및 1,2,4-옥사디아졸로 구성된 군으로부터 선택되는, 1개의 산소 헤테로원자 및 1-2개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 5원 헤테로사이클이며, Lb는 공유 결합 및 *-CH2NH-**로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  143. 제1항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서, A가 옥사졸, 1,3,4-옥사디아졸 및 1,2,4-옥사디아졸로 구성된 군으로부터 선택되는, 1개의 산소 헤테로원자 및 1-2개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 5원 헤테로사이클이며, Lc는 공유 결합인 화합물.
  144. 제1항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00959

    Figure pct00960
  145. 제1항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00961

    Figure pct00962
  146. 제1항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00963

    Figure pct00964
  147. 제1항 내지 제146항 중 어느 한 항에 있어서, A가 치환되거나 비치환되는 벤젠인 화합물.
  148. 제1항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, A가 치환되거나 비치환되는 벤젠이며, B는 벤젠, 티오펜, 2,3-디하이드로티아졸 및 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리인 화합물.
  149. 제1항 내지 제148항 중 어느 한 항에 있어서, A가 치환되거나 비치환되는 벤젠이며, C는 벤젠 및 이속사졸로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리인 화합물.
  150. 제1항 내지 제149항 중 어느 한 항에 있어서, A가 치환되거나 비치환되는 벤젠이며, Lb는 공유 결합, *-C(O)-N=**, *-OCH2C(O)NH-** 및 *-NHC(O)CH2NH-**로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  151. 제1항 내지 제150항 중 어느 한 항에 있어서, A가 치환되거나 비치환되는 벤젠이며, Lc는 *-OCH2-**인 화합물.
  152. 제1항 내지 제151항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00965
  153. 제1항 내지 제152항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00966
  154. 제1항 내지 제153항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00967
  155. 제1항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서, A가 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 5원 헤테로사이클인 화합물.
  156. 제1항 내지 제155항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00968
  157. 제1항 내지 제156항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00969
  158. 제1항 내지 제157항 중 어느 한 항에 있어서, A가 1-2개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 10원 헤테로사이클인 화합물.
  159. 제1항 내지 제158항 중 어느 한 항에 있어서, A가 퀴놀론, 퀴녹살린 및 프탈라진으로 구성된 군으로부터 선택되는, 1-2개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 10원 헤테로사이클인 화합물.
  160. 제1항 내지 제159항 중 어느 한 항에 있어서, A가 퀴놀론, 퀴녹살린 및 프탈라진으로 구성된 군으로부터 선택되는, 1-2개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 10원 헤테로사이클이며, B는 벤젠 및 피리미딘으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리인 화합물.
  161. 제1항 내지 제160항 중 어느 한 항에 있어서, A가 퀴놀론, 퀴녹살린 및 프탈라진으로 구성된 군으로부터 선택되는, 1-2개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 10원 헤테로사이클이며, C는 치환되거나 비치환되는 벤젠인 화합물.
  162. 제1항 내지 제161항 중 어느 한 항에 있어서, A가 퀴놀론, 퀴녹살린 및 프탈라진으로 구성된 군으로부터 선택되는, 1-2개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 10원 헤테로사이클이며, Lb는 공유 결합 및 *-NH-**로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  163. 제1항 내지 제162항 중 어느 한 항에 있어서, A가 퀴놀론, 퀴녹살린 및 프탈라진으로 구성된 군으로부터 선택되는, 1-2개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 10원 헤테로사이클이며, Lc는 공유 결합인 화합물.
  164. 제1항 내지 제163항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00970
  165. 제1항 내지 제164항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00971

    Figure pct00972
  166. 제1항 내지 제165항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00973
  167. 제1항 내지 제166항 중 어느 한 항에 있어서, A가 1-3개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 10원 헤테로사이클이며, B는 벤젠 및 티오펜으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리인 화합물.
  168. 제1항 내지 제167항 중 어느 한 항에 있어서, A가 1-3개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 10원 헤테로사이클이며, B는 치환되거나 비치환되는 벤조[b]티오펜인 화합물.
  169. 제1항 내지 제168항 중 어느 한 항에 있어서, A가 1-3개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 10원 헤테로사이클이며, C는 피페리딘 및 모르폴린으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리인 화합물.
  170. 제1항 내지 제169항 중 어느 한 항에 있어서, A가 1-3개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 10원 헤테로사이클이며, Lb는 공유 결합, *-NHC(O)OCH2-**, *-CH2NH-**, *-SO2CH2-** 및 *-C(O)-**로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  171. 제1항 내지 제170항 중 어느 한 항에 있어서, A가 1-3개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 10원 헤테로사이클이며, Lc는 공유 결합 및 *-SO2-**로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  172. 제1항 내지 제171항 중 어느 한 항에 있어서, A가 1-2개의 질소 헤테로원자 및 1개의 황 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 9원 헤테로사이클인 화합물.
  173. 제1항 내지 제172항 중 어느 한 항에 있어서, A가 1-2개의 질소 헤테로원자 및 1개의 황 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 9원 헤테로사이클이며, B는 치환되거나 비치환되는 벤젠인 화합물.
  174. 제1항 내지 제173항 중 어느 한 항에 있어서, A가 1-2개의 질소 헤테로원자 및 1개의 황 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 9원 헤테로사이클이며, c는 0인 화합물.
  175. 제1항 내지 제174항 중 어느 한 항에 있어서, A가 1-2개의 질소 헤테로원자 및 1개의 황 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 9원 헤테로사이클이며, Lb는 공유 결합, *-O-** 및 *-NHC(O)NH-**로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  176. 제1항 내지 제175항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00974
  177. 제1항 내지 제176항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00975
  178. 제1항 내지 제177항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00976
  179. 제1항 내지 제178항 중 어느 한 항에 있어서, A가 N, O 및 S로부터 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 8 내지 10원 헤테로사이클인 화합물.
  180. 제1항 내지 제179항 중 어느 한 항에 있어서, A가 1-4개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 9원 헤테로사이클인 화합물.
  181. 제1항 내지 제180항 중 어느 한 항에 있어서, A가 1-4개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 9원 헤테로사이클이며, B는 치환되거나 비치환되는 벤젠인 화합물.
  182. 제1항 내지 제181항 중 어느 한 항에 있어서, A가 1-4개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 9원 헤테로사이클이며, C는 치환되거나 비치환되는 벤젠인 화합물.
  183. 제1항 내지 제182항 중 어느 한 항에 있어서, A가 1-4개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 9원 헤테로사이클이며, Lb는 공유 결합인 화합물.
  184. 제1항 내지 제183항 중 어느 한 항에 있어서, A가 1-4개의 질소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 9원 헤테로사이클이며, Lc는 공유 결합인 화합물.
  185. 제1항 내지 제184항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00977
  186. 제1항 내지 제185항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00978

    Figure pct00979
  187. 제1항 내지 제186항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00980
  188. 제1항 내지 제187항 중 어느 한 항에 있어서, A가 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되는 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 트리사이클릭 11 내지 15원 고리인 화합물.
  189. 제1항 내지 제188항 중 어느 한 항에 있어서, A가 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되는 2개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 트리사이클릭 13원 고리인 화합물.
  190. 제1항 내지 제189항 중 어느 한 항에 있어서, A가 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되는 2개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 트리사이클릭 13원 고리이며, B는 벤젠 및 1,3,4-옥사디아졸로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 모노사이클릭 고리인 화합물.
  191. 제1항 내지 제190항 중 어느 한 항에 있어서, A가 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되는 2개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 트리사이클릭 13원 고리이며, Lb는 공유 결합인 화합물.
  192. 제1항 내지 제191항 중 어느 한 항에 있어서, A가 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되는 2개의 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 트리사이클릭 13원 고리이며, c는 0인 화합물.
  193. 제1항 내지 제192항 중 어느 한 항에 있어서, A가 1개의 산소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 10원 헤테로사이클인 화합물.
  194. 제1항 내지 제193항 중 어느 한 항에 있어서, A가 치환되거나 비치환되는 2H-크로멘이며, B는 치환되거나 비치환되는 벤젠인 화합물.
  195. 제1항 내지 제194항 중 어느 한 항에 있어서, A가 치환되거나 비치환되는 2H-크로멘이며, B는 치환되거나 비치환되는 벤젠이며, Lb는 *-OCH2-**인 화합물.
  196. 제1항 내지 제195항 중 어느 한 항에 있어서, b가 0이며, c는 0이며, A는 9,10-디하이드로페난트렌, 2,4-디하이드로인데노[1,2-c]피라졸, 1,4-디하이드로피리도[1,2-a]피롤로[2,3-d]피리미딘 및 4,5-디하이드로티에노[3,2-c]퀴놀론으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 트리사이클릭 고리인 화합물.
  197. 제1항 내지 제196항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00981
  198. 제1항 내지 제197항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00982

    Figure pct00983
  199. 제1항 내지 제198항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00984

    Figure pct00985
  200. 제1항 내지 제199항 중 어느 한 항에 있어서, A가 1개의 산소 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 비치환되는 바이사이클릭 10원 헤테로사이클인 화합물.
  201. 제1항 내지 제200항 중 어느 한 항에 있어서, A가 치환되거나 비치환되는 2H-크로멘이며, B는 치환되거나 비치환되는 벤젠인 화합물.
  202. 제1항 내지 제201항 중 어느 한 항에 있어서, A가 치환되거나 비치환되는 2H-크로멘이며, B는 치환되거나 비치환되는 벤젠이며, Lb는 *-OCH2-**인 화합물.
  203. 제1항 내지 제202항 중 어느 한 항에 있어서, b가 0이며, c는 0이며, A는 9,10-디하이드로페난트렌, 2,4-디하이드로인데노[1,2-c]피라졸, 1,4-디하이드로피리도[1,2-a]피롤로[2,3-d]피리미딘 및 4,5-디하이드로티에노[3,2-c]퀴놀론으로 구성된 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환되는 트리사이클릭 고리인 화합물.
  204. 제1항 내지 제203항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00986
  205. 제1항 내지 제204항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00987
  206. 생체 외에서 조혈 줄기세포의 확장된 집단을 생성하는 방법으로서, 조혈 줄기세포의 확장된 집단을 생성시키기에 충분한 양의 제1항 내지 제205항 중 어느 한 항의 화합물과 조혈 줄기세포의 집단을 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
  207. 생체 외에서 세포의 집단을 조혈 줄기세포로 풍부화시키는 방법으로서, 제1항 내지 제205항 중 어느 한 항의 화합물과 조혈 줄기세포의 집단을 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
  208. 2일 이상 동안 생체 외에서 조혈 줄기세포의 집단의 조혈 줄기세포 기능적 잠재성을 유지하는 방법으로서, 제1항 내지 제205항 중 어느 한 항의 화합물과 조혈 줄기세포의 제1 집단을 접촉시키는 것을 포함하고, 조혈 줄기세포의 제1 집단은 2일 이상 후에 조혈 줄기세포의 상기 제1 집단과 동일 조건하에서 동일한 시간 동안 배양되나 상기 화합물과 접촉되지 않은 조혈 줄기세포의 대조군 집단의 것보다 큰 조혈 줄기세포 기능적 잠재성을 나타내는 방법.
  209. 제206항 내지 제208항 중 어느 한 항에 있어서, 조혈 줄기세포의 상기 제1 집단이 3일 이상의 배양 후에 조혈 줄기세포의 상기 대조군 집단의 것보다 큰 조혈 줄기세포 기능적 잠재성을 나타내는 방법.
  210. 제206항 내지 제209항 중 어느 한 항에 있어서, 조혈 줄기세포의 상기 제1 집단이 10일 이상의 배양 후에 조혈 줄기세포의 상기 대조군 집단의 것보다 큰 조혈 줄기세포 기능적 잠재성을 나타내는 방법.
  211. 제206항 내지 제210항 중 어느 한 항에 있어서, 조혈 줄기세포의 상기 제1 집단이 30일 이상의 배양 후에 조혈 줄기세포의 상기 대조군 집단의 것보다 큰 조혈 줄기세포 기능적 잠재성을 나타내는 방법.
  212. 제206항 내지 제211항 중 어느 한 항에 있어서, 조혈 줄기세포의 상기 제1 집단이 60일 이상의 배양 후에 조혈 줄기세포의 상기 대조군 집단의 것보다 큰 조혈 줄기세포 기능적 잠재성을 나타내는 방법.
  213. 제206항 내지 제212항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조혈 줄기세포가 포유동물 세포인 방법.
  214. 제206항 내지 제213항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 포유동물 세포가 인간 세포인 방법.
  215. 제206항 내지 제214항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 세포가 CD34+ 세포인 방법.
  216. 제206항 내지 제215항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD34+ 세포가 CD34+, CD34+CD38-, CD34+CD38-CD90+, CD34+CD38-CD90+CD45RA-, CD34+CD38-CD90+CD45RA-CD49F+ 또는 CD34+CD90+CD45RA- 세포인 방법.
  217. 제206항 내지 제216항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조혈 줄기세포가 인간 제대혈로부터 획득되는 방법.
  218. 제206항 내지 제217항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조혈 줄기세포가 동원된 인간 말초 혈액으로부터 획득되는 방법.
  219. 제206항 내지 제218항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조혈 줄기세포가 인간 골수로부터 획득되는 방법.
  220. 제206항 내지 제219항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조혈 줄기세포가 상기 인간으로부터 새로 분리되는 방법.
  221. 제206항 내지 제220항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조혈 줄기세포가 이전에 냉동보존된 것인 방법.
  222. 제206항 내지 제221항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조혈 줄기세포 또는 이의 자손이 인간 대상체로의 상기 조혈 줄기세포의 이식시 2일 이상 후에 조혈 줄기세포 기능적 잠재성을 유지하는 방법.
  223. 제206항 내지 제222항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조혈 줄기세포 또는 이의 자손이 인간 대상체로의 상기 조혈 줄기세포의 이식시 조혈 조직으로 국소화되고, 조혈을 재확립할 수 있는 방법.
  224. 제206항 내지 제223항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 대상체로의 이식시, 상기 조혈 줄기세포가 거대핵세포, 트롬보사이트, 혈소판, 적혈구, 비만 세포, 근육모세포, 호염기구, 호중구, 호산구, 미세아교세포, 과립구, 단핵구, 파골세포, 항원-제시 세포, 대식세포, 수지상 세포, 자연 살해 세포, T-림프구 및 B-림프구로 구성된 군으로부터 선택되는 세포의 집단을 발생시키는 방법.
  225. 줄기세포 장애로 고통받는 인간 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 조혈 줄기세포의 집단을 상기 환자에 투여하는 것을 포함하고, 상기 조혈 줄기세포는 제1항 내지 제205항 중 어느 한 항의 화합물과 상기 조혈 줄기세포 또는 이의 전구체(progenitor)를 접촉시킴으로써 생성된 방법.
  226. 줄기세포 장애로 고통받는 인간 환자로의 이식을 위한 조혈 줄기세포의 확장된 집단을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 조혈 줄기세포의 확장된 집단을 생성시키기에 충분한 시간 동안 제1항 내지 제205항 중 어느 한 항의 화합물과 조혈 줄기세포의 제1 집단을 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
  227. 줄기세포 장애로 고통받는 인간 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은,
    a. 조혈 줄기세포의 확장된 집단을 생성시키기에 충분한 시간 동안 제1항 내지 제205항 중 어느 한 항의 화합물과 조혈 줄기세포의 제1 집단을 접촉시킴으로써 상기 조혈 줄기세포의 확장된 집단을 제조하는 단계; 및
    b. 상기 조혈 줄기세포의 확장된 집단을 상기 환자에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  228. 제206항 내지 제227항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 줄기세포 장애가 혈색소병증인 방법.
  229. 제206항 내지 제228항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 줄기세포 장애가 낫 적혈구 빈혈, 지중해 빈혈, 판코니 빈혈 및 비스코트-올드리치 증후군으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  230. 제206항 내지 제229항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 줄기세포 장애가 판코니 빈혈인 방법.
  231. 제206항 내지 제230항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 줄기세포 장애가 면역결핍 장애인 방법.
  232. 제206항 내지 제231항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역결핍 장애가 선천성 면역결핍인 방법.
  233. 제206항 내지 제232항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역결핍 장애가 후천성 면역결핍인 방법.
  234. 제206항 내지 제233항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 후천성 면역결핍이 인간 면역결핍 바이러스 또는 후천성 면역결핍 증후군인 방법.
  235. 제206항 내지 제234항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 줄기세포 장애가 대사 장애인 방법.
  236. 제206항 내지 제235항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대사 장애가 글리코겐 축적병, 뮤코다당질축적증, 고셔병, 헐러병, 스핑고리피드증 및 이염색백색질장애로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  237. 조혈 줄기세포의 확장된 집단을 중추신경계에서 미세아교세포의 생성을 필요로 하는 환자(예를 들어, 인간 환자)에 투여하는 것을 포함하는 상기 환자의 중추신경계에서 미세아교세포를 생성시키는 방법으로서, 조혈 줄기세포의 확장된 집단은 조혈 줄기세포의 확장된 집단을 생성시키기에 충분한 시간 동안 제1항 내지 제205항 중 어느 한 항의 화합물과 조혈 줄기세포의 제1 집단을 접촉시킴으로써 제조되고, 조혈 줄기세포의 확장된 집단의 투여는 환자의 중추신경계에서 미세아교세포의 형성을 발생시키는 방법.
  238. 생체 외에서 유전자 변형된 조혈 줄기세포 또는 전구 세포를 포함하는 확장된 집단을 생성하는 방법으로서, 확장량(expanding amount)의 제1항 내지 제205항 중 어느 한 항의 화합물과 유전자 변형된 조혈 줄기세포 또는 전구 세포를 포함하는 집단을 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
  239. 제325항에 있어서, 복수의 조혈 줄기세포 또는 전구 세포의 내인성 유전자를 파괴하여 유전자 변형된 조혈 줄기세포 또는 전구 세포를 포함하는 집단을 생성하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  240. 제325항에 있어서, 복수의 조혈 줄기세포 또는 전구 세포에 폴리뉴클레오티드를 도입하여 폴리뉴클레오티드를 발현하는 유전자 변형된 조혈 줄기세포 또는 전구 세포를 포함하는 집단을 생성하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  241. 조혈 줄기세포의 집단을 포함하는 조성물로서, 상기 조혈 줄기세포 또는 이의 전구체는 제1항 내지 제205항 중의 어느 한 항의 화합물과 접촉되어 상기 조혈 줄기세포 또는 이의 전구체를 확장시킨 조성물.
  242. 제1항 내지 제205항 중 어느 한 항의 화합물; 및
    세포 배양 배지를 포함하는 조성물.
  243. 제242항에 있어서, 세포 배양 배지가 기초 배지인 조성물.
  244. 제242항에 있어서, 세포 배양 배지가 무혈청 배지인 조성물.
  245. 제242항에 있어서, 세포 배양 배지가 IL-1, IL-3, IL-6, IL-11, G-CSF, GM-CSF, SCF, Fl3-L, 트롬보포이에틴(TPO), 에리트로포이에틴 및 이의 유사체로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 사이토킨 또는 성장 인자를 포함하는 조성물.
  246. 제242항에 있어서, 세포 배양 배지가 트롬보포이에틴(TPO), IL-6, SCF 및 Flt3-L을 추가로 포함하는 무혈청 기초 배지인 조성물.
  247. 제1항 내지 제205항 중 어느 한 항의 화합물 및 패키지 삽입물을 포함하는 키트로서, 상기 패키지 삽입물은 조혈 줄기세포의 확장된 집단을 생성시키기에 충분한 시간 동안 상기 화합물과 조혈 줄기세포의 집단을 접촉시키도록 상기 키트 사용자에게 지시하는 키트.
  248. 제1항 내지 제205항 중 어느 한 항의 화합물 및 패키지 삽입물을 포함하는 키트로서, 상기 패키지 삽입물은 조혈 줄기세포가 풍부화된 세포의 집단을 생성시키기에 충분한 시간 동안 상기 화합물과 조혈 줄기세포를 포함하는 세포의 집단을 접촉시키도록 상기 키트 사용자에게 지시하는 키트.
  249. 제1항 내지 제205항 중 어느 한 항의 화합물 및 패키지 삽입물을 포함하는 키트로서, 상기 패키지 삽입물은 2일 이상 동안 생체 외에서 조혈 줄기세포의 집단의 조혈 줄기세포 기능적 잠재성을 유지시키기에 충분한 시간 동안 상기 화합물과 상기 조혈 줄기세포의 집단을 접촉시키도록 상기 키트 사용자에게 지시하는 키트.
  250. 제247항 내지 제249항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키트가 조혈 줄기세포를 포함하는 세포의 집단을 추가로 포함하는 키트.
  251. 제1항 내지 제205항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  252. 아릴 하이드로카본 수용체의 활성을 조절하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에 유효량의 제1항 내지 제205항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  253. 질병 또는 장애를 치료하거나 예방하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에 유효량의 제1항 내지 제205항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  254. 제253항에 있어서, 질병 또는 장애가 아릴 하이드로카본 수용체 효능제의 생성을 특징으로 하는 방법.
  255. 제253항 또는 제254항에 있어서, 질병 또는 장애가 암, 암성 질환 또는 종양인 방법.
  256. 제255항에 있어서, 종양이 침습 종양인 방법.
  257. 제255항에 있어서, 종양이 고형 종양인 방법.
  258. 제255항에 있어서, 암이 유방암, 편평 세포 암, 폐암, 복막암, 간세포암, 위암, 췌장암, 아교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 헤파토마(hepatoma), 결장암, 결장직장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 침샘 암종, 신장암 또는 신암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 두경부암, B-세포 림프종, 만성 림프구 백혈병(CLL); 급성 림프모구 백혈병(ALL), 털 세포 백혈병 또는 만성 골수모구 백혈병인 방법.
  259. 제255항에 있어서, 하나 이상의 추가의 항암 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  260. 아릴 하이드로카본 수용체 길항제로서의 화합물을 확인하는 방법으로서, 상기 방법은
    디옥산-반응 요소 루시퍼라제 리포터 작제물로 형질감염된 세포주에서 아릴 하이드로카본 수용체 효능제로 루시퍼라제 전사를 활성화시키고, 루시퍼라제 전사의 제1 수준을 측정하는 단계;
    세포주를 화합물과 접촉시키는 단계; 및
    루시퍼라제 전사의 제2 수준을 측정하는 단계를 포함하며,
    여기에서 루시퍼라제 전사의 제1 수준이 루시퍼라제 전사의 제2 수준보다 큰 경우, 화합물이 아릴 하이드로카본 수용체 길항제로서 확인되는 방법.
KR1020217009659A 2018-09-04 2019-09-04 아릴 하이드로카본 수용체 길항제 및 사용 방법 KR20210071976A (ko)

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