ES2608835T3 - Proteínas de fusión Fc que comprenden nuevos enlazadores o disposiciones - Google Patents

Proteínas de fusión Fc que comprenden nuevos enlazadores o disposiciones Download PDF

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Abstract

Un polipeptido que comprende un dominio Fc de inmunoglobulina y un dominio 10Fn3, en el que el dominio 10Fn3 esta fusionado al extremo C del dominio Fc mediante un enlazador polipeptidico que comprende una secuencia de aminoacidos que es identica en al menos el 90 % a la SEQ ID NO: 84 o la SEQ ID NO: 86.

Description

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En algunos aspectos, una proteína de fusión Fc que se describe en el presente documento comprende un dominio Fc que tiene al menos 50, 100 o 150 aminoácidos contiguos de una cualquiera de las SEQ ID NO: 118-121. En otras realizaciones, una proteína de fusión Fc que se describe en el presente documento comprende un dominio Fc que tiene de 50 a 100, de 50 a 150 o de 100 a 150 aminoácidos contiguos de las SEQ ID NO: 118-121. En otras
5 realizaciones más, una proteína de fusión Fc que se describe en el presente documento comprende un dominio Fc que comprende las SEQ ID NO: 118-121 con de 1-5, 1-10, 1-15, 1-20 o 1-25 sustituciones o sustituciones conservadoras.
La variante mFc1 contiene un Fc γ2a de ratón BALB/c de tipo silvestre.
La variante mFc2 contiene una bisagra γ2a de ratón BALB/c con una sustitución Gly 219 Ser. El dominio CH2 de mFc2 contiene una sustitución de aminoácidos respecto al γ2a de tipo silvestre de ratón en la posición 235 (Leu a Glu) para inactivar la unión a FcγRI y FcγRII como se describe en Duncan et al., Nature 332:563 (1988) y Zheng et al., J Immunol. 163:4041 (1999). Se hicieron tres cambios adicionales en el sitio de unión C1q del complemento para
15 reducir la fijación del complemento en las posiciones 318, 320 y 322. Estas sustituciones se describen también por Zheng et al. La interacción de IgG y C1q se identificó originalmente en Duncan y Winter, Nature 332:738 (1988). El dominio CH3 es idéntico al Fc γ2a de ratón de tipo silvestre.
La variante mFc3 contiene un Fc γ2c de ratón C57BL/6 de tipo silvestre.
La variante mFc3 es idéntica a mFc3 excepto por que contiene las sustituciones Gly 219 Ser y Leu 235 Glu presentes en mFc2.
Otras modificaciones/sustituciones/adiciones/deleciones del dominio Fc serán fácilmente evidentes para un experto 25 en la materia.
Polipéptidos que comprenden dominios 10Fn3
Las proteínas de fusión Fc que se proporcionan en el presente documento comprenden un dominio 10Fn3, que es una proteína de armazón a base de fibronectina. Las proteínas de armazón a base de fibronectina en general hacen uso de un armazón derivado de un dominio de fibronectina de tipo III (Fn3) o similar a Fn3 y actúa de una manera característica de los anticuerpos naturales o modificados por ingeniería genética (es decir, anticuerpos policlonales, monoclonales o monocatenarios) y, además, poseen ventajas estructurales. Específicamente, la estructura de estos miméticos de anticuerpos se ha diseñado para un plegamiento, una estabilidad y una solubilidad óptimos, incluso en
35 condiciones que normalmente conducen a la pérdida de estructura y función en anticuerpos. Un ejemplo de proteínas de armazón a base de fibronectina son las Adnectinas™ (Adnexus, una subsidiaria de propiedad total de Bristol-Myers Squibb). Las proteínas de armazón a base de fibronectina y las Adnectinas™ pueden ser monovalentes o multivalentes.
Un dominio Fn3 es pequeño, monomérico, soluble y estable. Carece de enlaces disulfuro y, por tanto, es estable en condiciones reductoras. La estructura general de Fn3 se asemeja al plegado de Ig. Los dominios Fn3 comprenden, en orden desde el extremo N al extremo C, una cadena beta o similar a beta, A; un bucle, AB; una cadena beta o similar a beta, B; un bucle, BC; una cadena beta o similar a beta, C; un bucle, CD; una cadena beta o similar a beta, D; un bucle, DE; una cadena beta o similar a beta, E; un bucle, EF; una cadena beta o similar a beta, F; un bucle,
45 FG; y una cadena beta o similar a beta, G. Las siete cadenas β antiparalelas están dispuestas como dos láminas beta que forman un núcleo estable, a la vez que crean dos "caras" compuestas por los bucles que conectan las cadenas beta o similares a beta. Los bucles AB, CD, EF y se ubican en una cara y los bucles BC, DE y FG se ubican en la cara opuesta. Cualquiera o todos los bucles AB, BC, CD, DE, EF y FG pueden participar en la unión al ligando. Existen por lo menos 15 módulos diferentes de Fn3 y aunque la homología de secuencia entre los módulos es baja, todos comparten una alta similitud en la estructura terciaria.
La secuencia de aminoácidos del décimo dominio de fibronectina de tipo III, humano, de origen natural, es decir, el décimo módulo de Fn3 humano (10Fn3), se expone en la SEQ ID NO: 1: VSDVPRDLEVVAATPTSLLISWDAPAVTVRYYRITYGETGGNSPVQEFTVPGSKST
55 ATISGLKPGVDYTITVYAVTGRGDSPASSKPISINYRT (SEQ ID NO: 1) (los bucles AB, CD y EF están subrayados y los bucles BC, FG y DE están destacados en negrita).
En la SEQ ID NO: 1, el bucle AB corresponde a los restos 15-16, el bucle BC corresponde a los restos 21-30, el bucle CD corresponde a los restos 39-45, el bucle DE corresponde a los restos 51-56, el bucle EF corresponde a los restos 60-66 y el bucle FG corresponde a los restos 76-87. Véase, por ejemplo, Xu et al., Chemistry & Biology 2002. 9:933-942. Los bucles BC, DE y FG se alinean a lo largo de una cara de la molécula (a veces denominados bucles del "polo norte") y los bucles AB, CD y EF se alinean a lo largo de la cara opuesta de la molécula (a veces denominados bucles del "polo sur"). En la SEQ ID NO: 1, la cadena beta A corresponde a los restos 9-14, la cadena beta B corresponde a los restos 17-20, la cadena beta C corresponde a los restos 31-38, la cadena beta D 65 corresponde a los restos 46-50, la cadena beta E corresponde a los restos 57-59, la cadena beta F corresponde a los restos 67-75 y la cadena beta G corresponde a los restos 88-94. Las cadenas están conectadas entre sí a través
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muestran en la SEQ ID NO: 2. En una realización de ejemplo, las secuencias de las cadenas beta pueden tener cualquier cantidad entre de 0 a 10, de 0 a 8, de 0 a 6, de 0 a 5, de 0 a 4, de 0 a 3, de 0 a 2 o de 0 a 1 sustituciones conservadoras en todas las 7 regiones armazón respecto a los aminoácidos correspondientes que se muestran en la SEQ ID NO: 2. En ciertas realizaciones, los restos de aminoácidos del núcleo hidrófobo son fijos y cualesquier
5 sustituciones, sustituciones conservadoras, deleciones o adiciones se producen en los restos distintos de los restos de aminoácidos núcleo. En realizaciones de ejemplo, los bucles BC, DE y FG como se representan por (X)x, (X)y y (X)z, respectivamente, se reemplazan por polipéptidos que comprenden secuencias de bucle BC, DE y FG que se unen a dianas específicas.
10 En ciertas realizaciones, la solicitud proporciona proteínas de fusión Fc que comprenden un dominio 10Fn3, en el que el dominio 10Fn3 puede definirse en general por la secuencia:
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15 En la SEQ ID NO: 3, el bucle BC está representado por Xx, el bucle DE está representado por Xy y el bucle FG está representado por Xz. X representa cualquier aminoácido y el subíndice después de la X representa un número entero del número de aminoácidos. En particular, x y y z puede ser cada uno independientemente cualquier cantidad entre 2-20, 2-15, 2-10, 2-8, 5-20, 5-15, 5-10, 5-8, 6-20, 6-15, 6-10, 6-8, 2-7, 5-7 o 6-7 aminoácidos. En realizaciones preferidas, x es 9 aminoácidos, y es 6 aminoácidos y z es 12 aminoácidos. Las secuencias de las cadenas beta y los
20 bucles del polo sur (subrayados en la SEQ ID NO: 3) pueden tener cualquier cantidad entre de 0 a 10, de 0 a 8, de 0 a 6, de 0 a 5, de 0 a 4, de 0 a 3, de 0 a 2 o de 0 a 1 sustituciones, deleciones o adiciones en todas las 7 regiones armazón y bucles del polo sur respecto a los aminoácidos correspondientes que se muestran en la SEQ ID NO: 3. En una realización de ejemplo, las secuencias de las cadenas beta y los bucles del polo sur pueden tener cualquier cantidad entre de 0 a 10, de0 a 8, de 0 a 6, de 0a5, de 0 a 4, de 0 a 3, de 0 a 2o de 0 a 1 sustituciones
25 conservadoras en todas las 7 regiones armazón y bucles del polo sur respecto a los aminoácidos correspondientes que se muestran en la SEQ ID NO: 3. En ciertas realizaciones, los restos de aminoácidos núcleo son fijos y cualesquier sustituciones, sustituciones conservadoras, deleciones o adiciones se producen en los restos distintos de los restos de aminoácidos núcleo. En realizaciones de ejemplo, los bucles BC, DE y FG como se representan por (X)x, (X)y y (X)z, respectivamente, se reemplazan por polipéptidos que comprenden secuencias de bucle BC, DE y
30 FG que se unen a dianas específicas.
Un dominio 10Fn3 como se describe en el presente documento puede contener, opcionalmente, una secuencia Nterminal y/o C-terminal modificada. Por ejemplo, con referencia a la SEQ ID NO: 2 o 3, el 10Fn3 dominio puede comprender una extensión N-terminal y/o una cola C-terminal como se describe adicionalmente a continuación.
35 En ciertas realizaciones, el 10Fn3 dominio como se muestra en la SEQ ID NO: 2 o 3 puede comprender opcionalmente una extensión N-terminal de 1-20, 1-15, 1-10, 1-8, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2 o 1 aminoácidos de longitud. Los ejemplos de extensiones N-terminales incluyen (representados por el código de aminoácidos de una sola letra) M, MG, G, MGVSDVPRDL (SEQ ID NO: 4), VSDVPRDL (SEQ ID NO: 5) y GVSDVPRDL (SEQ ID NO: 6), o
40 truncamientos N-terminales de una cualquiera de las SEQ ID NO: 4, 5 o 6. Otras extensiones N-terminales adecuadas incluyen, por ejemplo, XnSDVPRDL (SEQ ID NO: 7), XnDVPRDL (SEQ ID NO: 8), XnVPRDL (SEQ ID NO: 9), XnPRDL (SEQ ID NO: 10), XnRDL (SEQ ID NO: 11), XnDL (SEQ ID NO: 12) o XnL, en las que n = 0, 1 o 2 aminoácidos, en la que cuando n = 1, X es Met o Gly y cuando n = 2, X es Met-Gly. Cuando se añade una secuencia Met-Gly al extremo N-terminal de un dominio 10Fn3, la M por lo general se escindirá, dejando una G en el extremo N.
45 En ciertas realizaciones, el dominio 10Fn3 como se muestra en la SEQ ID NO: 2 o 3 puede comprender opcionalmente una cola C-terminal de 1-20, 1-15, 1-10, 1-8, 1-5 o 1-4 aminoácidos de longitud. Los ejemplos específicos de secuencias de la cola incluyen, por ejemplo, los polipéptidos que comprenden, consisten esencialmente en o consiste en, EIEK (SEQ ID NO: 13), EGSGC (SEQ ID NO: 14), EIEKPCQ (SEQ ID NO: 15),
50 EIEKPSQ (SEQ ID NO: 16), EIEKP (SEQ ID NO: 17), EIEKPS (SEQ ID NO: 18), EIEKPC (SEQ ID NO: 19), EIDKPSQ (SEQ ID NO: 20) o EIDKPSQLE (SEQ ID NO: 21). En ciertas realizaciones, el dominio 10Fn3 comprende una cola C-terminal que comprende una secuencia X(ED)n, en la que n es un número entero de 2-10, 2-8, 2-5, 3-10, 3-8, 3-7, 3-5, 4-7 o en la que n es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 y X es opcional, y cuando está presente es una E, I o IE. Dichas colas de repetición ED pueden potenciar la solubilidad y/o reducir la agregación del dominio 10Fn3. En
55 realizaciones de ejemplo, la cola C-terminal comprende, consiste esencialmente en o consiste en la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 15. En realizaciones preferidas, las secuencias C-terminales carecen de secuencias DK.
En ciertas realizaciones, las proteínas de armazón a base de fibronectina comprenden un dominio 10Fn3 que tiene 60 tanto una extensión N-terminal como una cola C-terminal.
En ciertas realizaciones, un dominio 10Fn3 es un dominio establecido en el documento WO 2012/016245.
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Se piensa que la posición 1 es el "resto de anclaje" más importante implicado en la unión entre el péptido y la molécula HLA. La posición 1 en general, favorece una cadena lateral hidrófoba -por tanto, los nonámeros que a menudo se unen a HLA se inician con V, I, L, M, F, Y o W. Las otras posiciones son mucho más variables, favoreciendo diferentes alelos HLA a diferentes conjuntos de aminoácidos en cada sitio.
5 La unión a HLA puede predecirse informáticamente, por ejemplo, usando EpiMatrix. EpiMatrix es un algoritmo de ordenador patentado desarrollado por EpiVax, que se utiliza para detectar las secuencias de proteínas para determinar la presencia de motivos de unión a HLA putativo. Las secuencias de entrada se analizan en la superposición de los marcos de lectura nonaméricos, donde cada marco de lectura se superpone al último por 8
10 aminoácidos. Después, cada uno de los marcos resultantes se puntúa para determinar la afinidad de unión prevista con respecto a un panel de ocho alelos de HLA de clase II comunes (DRB1*0101, DRB1*0301, DRB1*0401, DRB1*0701, DRB1*0801, DRB1*1101, DRB1*1301 y DRB1*1501). Las puntuaciones brutas se normalizan frente a las puntuaciones de una muestra grande de péptidos generados aleatoriamente. Se presenta la puntuación "Z" resultante. Cualquier péptido nonamérico con una puntuación Z de EpiMatrix por encima de 1,64 se considera un
15 motivo de unión a HLA putativo.
La inmunogenicidad de los enlazadores utilizados para generar proteínas de fusión Fc-10Fn3 se predijo usando el método informático descrito anteriormente. La Tabla 14 enumera las secuencias de aminoácidos de los enlazadores analizados (resaltadas en gris) más las regiones flanqueantes, en este caso el extremo C del Fc de IgG1 y el
20 extremo N del dominio 10Fn3.
La Tabla 15 muestra la puntuación de EpiMatrix para cada uno de los enlazadores analizados. Todas las puntuaciones son muy bajas (números negativos en la columna "PUNTUACIÓN DE GRUPO de EpiMatrix"), lo que indica que se predice que los enlazadores tienen muy baja inmunogenicidad.
25

Tabla 14 – Secuencias de enlazadores analizadas para determinar la inmunogenicidad
Enlazador
Secuencia SEQ ID NO. (parte resaltada)
Fc_enlazador_1
QKSLSLSPQPDEPGVSDVPRD 81
Fc_enlazador_2
QKSLSLSPAGGGGSGGVSDVPRD 37
Fc_enlazador_3
QKSLSLSPPVPPPPPGVSDVPRD 82
Fc_enlazador_4
QKSLSLSPEDEDEDEDEDEGVSDVPRD 83
Fc_enlazador_5
QKSLSLSPDLPQETLEEETPGAGVSDVPRD 84
Fc_enlazador_6
QKSLSLSPVPSTPPTPSPSTGVSDVPRD 85
Fc_enlazador_7
QKSLSLSPELQLEESAAEAQEGELEGVSDVPRD 86
Fc_enlazador_8
QKSLSLSPESPKAQASSVPTAQPQAEGVSDVPRD 87
Fc_enlazador_9
QKSLSLSPPAVPPPGVSDVPRD 88
Fc_enlazador_10
QKSLSLSPELQLEESGVSDVPRD
Fc_enlazador_11
QKSLSLSPELQLEESAAEAQEGLEGVSDVPRD 86
Fc_enlazador_12
QKSLSLSPVPSTPPTPSPSTGGVSDVPRD 90
Fc_enlazador_13
QKSLSLSPVPSTPPTPSPSTPPTPSPSGGVSDVPRD 91
Fc_enlazador_14
QKSLSLSPGRGGEEKKKEKEKEEGGVSDVPRD 92
Fc_enlazador_15
QKSLSLSPGRGGEEKKKEKEKEEQEERETKTPGGVSDVPRD 93
Fc_enlazador_16
QKSLSLSPESPKAQASSGGVSDVPRD 94
Fc_enlazador_17
QKSLSLSPESPKAQASSVPTAQPQAEGGVSDVPRD 95
Fc_enlazador_18
QKSLSLSPSVEEKKKEKEKEEQEERETKTPGGVSDVPRD 96
Fc_enlazador_19
QKSLSLSPPSVEEKKKEKEKEEQEERETKTPGGVSDVPRD 97
Fc_enlazador_20
QKSLSLSPGSVEEKKKEKEKEEQEERETKTPGGVSDVPRD 98
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Claims (1)

  1. imagen1
ES12726258.2T 2011-04-13 2012-04-13 Proteínas de fusión Fc que comprenden nuevos enlazadores o disposiciones Active ES2608835T3 (es)

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