JP2018529747A - 多発性硬化症を治療するための方法 - Google Patents

多発性硬化症を治療するための方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、患者における多発性硬化症（ＭＳ）を治療するための方法と、そのような使用の説明書を含む製造品に関する。
【選択図】図７

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年１０月６日出願の米国仮特許出願第６２／２３８，１０３号、２０１５年１０月７日出願の米国仮特許出願第６２／２３８，６７４号、２０１５年１２月２８日出願の米国仮特許出願第６２／２７１，９８５号、２０１６年２月１６日出願の米国仮特許出願第６２／２９６，０４９号、２０１６年４月１４日出願の米国仮特許出願第６２／３２２，７３４号、２０１６年５月２７日出願の米国仮特許出願第６２／３４２，６３３号、及び２０１６年６月２７日出願の米国仮特許出願第６２／３５５，２９９号の利益を主張し、これらの開示は、あらゆる目的でそれら全体が参照により本明細書に援用される。
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの配列表の提出
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの以下の提出の内容は、その全体が参照示により本明細書に援用される。コンピュータ可読形態（ＣＲＦ）の配列表（ファイル名：１４６３９２０３５２４５ＳＥＱＬＩＳＴＩＮＧ．ｔｘｔ、記録日：２０１６年１０月４日、サイズ：４１ＫＢ）。
本発明は、患者における多発性硬化症（ＭＳ）を治療するための方法と、そのような使用の説明書を含む製造品に関する。
多発性硬化症（ＭＳ）はヒト中枢神経系（ＣＮＳ）の炎症性及び脱随性変性疾患である。それは合衆国においておよそ３００，０００人の人々が罹患している世界的な疾患である；それは、若年成人の疾患であり、７０％〜８０％が２０歳から４０歳の間で発症する（Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ３１（３）：３３３−６（１９９２）；Ｎｏｏｎａｎ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ５８：１３６−８（２００２））。ＭＳは、臨床経過、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）スキャン評価、及びバイオプシー及び剖検材料の病理分析に基づく不均一な疾患である（Ｌｕｃｃｈｉｎｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ ４７：７０７−１７（２０００））。該疾患は、脊髄、脳幹、脳神経、小脳性、大脳性、及び認知症候群を含む欠陥の多数の可能な組み合わせに顕在化する。進行性障害は、特に２５年の見方を含めると、ＭＳのほとんどの患者の運命である。ＭＳ患者の半分は、疾患発症から１５年以内に歩くのに杖を必要とする。ＭＳは若年及び中年成人に神経性障害の主要な原因であり、過去十年まで、有益な治療法は知られていなかった。ＭＳは、ＭＲＩスキャン、誘発電位、及び脳脊髄液（ＣＳＦ）研究からなる幾つかの先進技術を含む高度に構造化された診断基準の開発に至る非特異的な臨床所見のために診断が難しい。全ての診断基準は、異なった時点で生じる中枢白質中に病変が散在し、感染、血管障害、または自己免疫疾患のような他の病因によって説明されない一般原理に依存する（ＭｃＤｏｎａｌｄ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ ５０：１２１−７（２００１））。ＭＳは、４つの疾患パターンを有している：再発寛解型ＭＳ（ＲＲＭＳ；発症症例の８０％〜８５％）、一次性進行型ＭＳ（ＰＰＭＳ；発症の１０％〜１５％）、進行性再発型ＭＳ（ＰＲＭＳ；発症の５％）；及び二次性進行型ＭＳ（ＳＰＭＳ）（Ｋｒｅｍｅｎｃｈｕｔｚｋｙ ｅｔ ａｌ．Ｂｒａｉｎ １２２（Ｐｔ １０）：１９４１−５０（１９９９）；Ｃｏｎｆａｖｒｅｕｘ ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３４３（２０）：１４３０−８（２０００））。ＲＲＭＳの患者の推定５０％が１０年でＳＰＭＳを発症し、ＲＲＭＳ患者の９０％までが最終的にＳＰＭＳを発症する（Ｗｅｉｎｓｈｅｎｋｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｂｒａｉｎ １１２（Ｐｔ １）：１３３−４６（１９８９））。
５つのクラスの幾つかの疾患修飾薬が、ＲＲＭＳの治療のために米国で承認されているが、ＰＰＭＳに対してはどの薬剤も承認されていない。ＲＲＭＳの治療には次のものが含まれる：インターフェロンクラス、ＩＦＮ−β−１ａ（ＲＥＢＩＦ（登録商標）、Ｅｘｔａｖｉａ、ＡＶＯＮＥＸ（登録商標）、ＰＬＥＧＲＩＤＹＴＭ（商標）、及びＩＦＮ−β−１ｂ（ＢＥＴＡＳＥＲＯＮ（登録商標））；酢酸グラチラマー（ＣＯＰＡＸＯＮＥ（登録商標））、ポリペプチド；ナタリズマブ（ＴＹＳＡＢＲＩ（登録商標））、アレムツズマブ（ＬＥＭＴＲＡＤＡ（登録商標）、両方のモノクローナル抗体；フマル酸ジメチル（ＴＥＣＦＩＤＥＲＡ（登録商標））及びフィンゴリモド（ＧＩＬＥＮＹＡ（登録商標））両方の小分子、及びミトキサントロン（ＮＯＶＡＮＴＲＯＮＥ（登録商標））、細胞傷害剤；テリフルノミド（ＡＵＢＡＧＩＯ（登録商標））。メトトレキサート、シクロホスファミド、アザチオプリン、及び静脈内（ＩＶ）免疫グロブリンを含む、疾患修飾を目的とした他の薬物が使用され、様々な程度の成功をもたらした。現在の治療は、早期疾患を鎮めるための十分な有効性を欠いており、または関連した副作用のために早期ＭＳで使用されていない（Ｈａｒｔｕｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０１１）Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒ．１１，３５１−６２；Ｆｒｅｅｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｕｌｔ．Ｓｃｌｅｒ．Ｒｅｌａｔ．Ｄｉｓｏｒｄ．３（２）：１４７−５５，２０１４）。したがって、累積性障害の長期的な影響を減少させ、患者の生活の質を向上させるために、疾患の経過中に早期に与えることができる許容可能なベネフィット・リスクプロファイルを有する非常に効果的な治療法が依然として必要とされている。
本書に引用される全ての参考文献は、その全体が参照により援用される。
ヒト患者における多発性硬化症を治療するための方法が本明細書に提供され、この方法は、抗ＣＤ２０抗体の有効量を投与することを含む。本明細書に記載される抗ＣＤ２０抗体の何れかを投与することができる。幾つかの実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、ａ）配列番号１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びにｂ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
一態様において、多発性硬化症を有するヒト患者における機能的能力を改善する方法が本明細書に提供され、この方法は、患者に抗ＣＤ２０抗体の有効量を投与することを含み、ここで患者は治療後に機能的能力の改善を有し；ここで抗ＣＤ２０抗体は、ａ）配列番号１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びにｂ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。幾つかの実施態様において、機能的能力は、治療後に患者において改善される。幾つかの実施態様において、患者は治療後に１２週間確認された障害の改善を有する。幾つかの実施態様において、患者は治療後に２４週間確認された障害の改善を有する。幾つかの実施態様において、患者における機能的能力の改善は、少なくとも１２週間持続される。幾つかの実施態様において、患者における機能的能力の改善は、少なくとも２４週間持続される。幾つかの実施態様において、機能的能力の改善は、Ｔｉｍｅｄ ２５−Ｆｏｏｔ Ｗａｌｋ（Ｔ−２５ＦＷ）試験またはＥＤＳＳスコアにより測定される。幾つかの実施態様において、機能的能力の改善は、Ｔｉｍｅｄ ２５−Ｆｏｏｔ Ｗａｌｋ（Ｔ−２５ＦＷ）試験及びＥＤＳＳスコアにより測定される。
幾つかの実施態様において、患者は、ベースライン時にＴ１ガドリニウム染色病変を有する。幾つかの実施態様において、患者は、ベースライン時にＴ１ガドリニウム染色病変を有しない。
ある実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、ａ）配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及びｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。ある実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、配列番号１４または配列番号１５または配列番号２６または配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
幾つかの実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、最初の抗ＣＤ２０抗体曝露に続いて第二の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第一及び第二の曝露は各々、約６００ｍｇの抗体であり、及び第一の曝露と第二の曝露との間の間隔は、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である。幾つかの実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、第三の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第三の曝露は、約６００ｍｇの抗体であり、及び第二の曝露と第三の曝露との間の間隔は、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である。幾つかの実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、第四の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第四の曝露は、約６００ｍｇの抗体であり、及び第三の曝露と第四の曝露との間の間隔は、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である。
幾つかの実施態様において、第一の曝露は、第一用量及び第二用量の抗ＣＤ２０抗体を含み、ここで各用量は約３００ｍｇであり、第一用量と第二用量は、約２週間または約１４日間（例えば、１３日間または１５日間）隔てられている。幾つかの実施態様において、「約１４日間」は、１４日目の１日前または後の変形を指す。幾つかの実施態様において、第二、第三、及び／または第四の曝露は、約６００ｍｇの単一用量を含む。幾つかの実施態様において、最初の曝露、並びに第二、第三、及び／または第四の追加の曝露は、第一用量及び第二用量の抗ＣＤ２０抗体を含み、ここで各用量は約３００ｍｇであり、第一用量と第二用量は、約２週間または約１４日間（例えば、１３日間または１５日間）隔てられている。
幾つかの実施態様において、患者は、抗ＣＤ２０抗体の一、二、三、及び／または四の曝露後、改善された機能的能力を有する。
別の態様において、多発性硬化症を有するヒト患者において複合障害の進行を抑制する方法が提供され、この方法は、患者に抗ＣＤ２０抗体の有効量を投与することを含み、ここで該投与は確認された障害の進行事象の減少をもたらし、及び抗ＣＤ２０抗体は、ａ）配列番号１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びにｂ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。幾つかの実施態様において、投与は、１２週間確認された複合障害の進行の減少をもたらす。幾つかの実施態様において、投与は、２４週間確認された複合障害の進行の減少をもたらす。幾つかの実施態様において、確認された複合障害の進行は、総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）スコア、Ｔｉｍｅｄ ２５−Ｆｏｏｔ Ｗａｌｋ（Ｔ２５−ＦＷ）、または９−Ｈｏｌｅ Ｐｅｇ Ｔｅｓｔ（９−ＨＰＴ）により決定される。幾つかの実施態様において、確認された複合障害の進行は、総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）スコア、Ｔｉｍｅｄ ２５−Ｆｏｏｔ Ｗａｌｋ（Ｔ２５−ＦＷ）、及び９−Ｈｏｌｅ Ｐｅｇ Ｔｅｓｔ（９−ＨＰＴ）により決定される。
ある実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、ａ）配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及びｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。ある実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、配列番号１４または配列番号１５または配列番号２６または配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
幾つかの実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、最初の抗ＣＤ２０抗体曝露に続いて第二の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第一及び第二の曝露は各々、約６００ｍｇの抗体であり、及び第一の曝露と第二の曝露との間の間隔は、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である。幾つかの実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、第三の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第三の曝露は、約６００ｍｇの抗体であり、及び第二の曝露と第三の曝露との間の間隔は、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である。幾つかの実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、第四の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第四の曝露は、約６００ｍｇの抗体であり、及び第三の曝露と第四の曝露との間の間隔は、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である。
幾つかの実施態様において、第一の曝露は、第一用量及び第二用量の抗ＣＤ２０抗体を含み、ここで各用量は約３００ｍｇであり、第一用量と第二用量は、約２週間または約１４日間（例えば、１３日間または１５日間）隔てられている。幾つかの実施態様において、「約１４日間」は、１４日目の１日前または後の変形を指す。幾つかの実施態様において、第二、第三、及び／または第四の曝露は、約６００ｍｇの単一用量を含む。幾つかの実施態様において、最初の曝露、並びに第二、第三、及び／または第四の追加の曝露は、第一用量及び第二用量の抗ＣＤ２０抗体を含み、ここで各用量は約３００ｍｇであり、第一用量と第二用量は、約２週間または約１４日間（例えば、１３日間または１５日間）隔てられている。
幾つかの実施態様において、複合障害の進行は、抗ＣＤ２０抗体の一または二、三、及び／または四の曝露後、患者において抑制される。幾つかの実施態様において、患者は、抗ＣＤ２０抗体の一、二、三、及び／または四の曝露後、１２週間確認された障害の進行の発症の遅延またはリスクの減少を有する。幾つかの実施態様において、２４週間確認された障害の進行の発症は、抗ＣＤ２０抗体の一、二、三、及び／または四の曝露後、患者において遅延される。幾つかの実施態様において、２４週間確認された障害の進行のリスクは、抗ＣＤ２０抗体の一、二、三、及び／または四の曝露後、患者において減少される。幾つかの実施態様において、確認された障害の進行は、総合障害度評価尺度（Ｅｘｐａｎｄｅｄ Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ Ｓｔａｔｕｓ Ｓｃａｌｅ）（ＥＤＳＳ）スコアにより決定される。
別の態様において、多発性硬化症を有するヒト患者において障害の進行を抑制する方法が本明細書に提供され、この方法は、患者に抗ＣＤ２０抗体の有効量を投与することを含み、ここで該投与は確認された障害の進行事象の減少をもたらし、及び抗ＣＤ２０抗体は、ａ）配列番号１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びにｂ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。幾つかの実施態様において、投与は、１２週間確認された障害の進行の減少をもたらす。幾つかの実施態様において、投与は、２４週間確認された障害の進行の減少をもたらす。幾つかの実施態様において、確認された障害の進行は、総合障害度評価尺度（Ｅｘｐａｎｄｅｄ Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ Ｓｔａｔｕｓ Ｓｃａｌｅ）（ＥＤＳＳ）スコアにより決定される。幾つかの実施態様において、確認された障害の進行は、ＥＤＳＳの増加により決定される。
幾つかの実施態様において、確認された障害の進行は、Ｔｉｍｅｄ ２５−ｆｏｏｔ ｗａｌｋ（Ｔ２５−ＦＷ）の変化により決定される。幾つかの実施態様において、確認された障害の進行は、ＭＲＩ全Ｔ２病変体積の変化率により決定される。幾つかの実施態様において、確認された障害の進行は、ＭＲＩ全脳体積の変化率により決定される。幾つかの実施態様において、確認された障害の進行は、Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ−３６（ＳＦ−３６）身体的コンポーネントスコアの変化により決定される。
幾つかの実施態様において、患者は、ベースライン時にＴ１ガドリニウム染色病変を有する。幾つかの実施態様において、患者は、ベースライン時にＴ１ガドリニウム染色病変を有しない。
ある実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、ａ）配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及びｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。ある実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、配列番号１４または配列番号１５または配列番号２６または配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
幾つかの実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、最初の抗ＣＤ２０抗体曝露に続いて第二の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第一及び第二の曝露は各々、約６００ｍｇの抗体であり、及び第一の曝露と第二の曝露との間の間隔は、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である。幾つかの実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、第三の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第三の曝露は、約６００ｍｇの抗体であり、及び第二の曝露と第三の曝露との間の間隔は、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である。幾つかの実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、第四の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第四の曝露は、約６００ｍｇの抗体であり、及び第三の曝露と第四の曝露との間の間隔は、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である。
幾つかの実施態様において、第一の曝露は、第一用量及び第二用量の抗ＣＤ２０抗体を含み、ここで各用量は約３００ｍｇであり、第一用量と第二用量は、約２週間または約１４日間（例えば、１３日間または１５日間）隔てられている。幾つかの実施態様において、「約１４日間」は、１４日目の１日前または後の変形を指す。幾つかの実施態様において、第二、第三、及び／または第四の曝露は、約６００ｍｇの単一用量を含む。幾つかの実施態様において、最初の曝露、並びに第二、第三、及び／または第四の追加の曝露は、第一用量及び第二用量の抗ＣＤ２０抗体を含み、ここで各用量は約３００ｍｇであり、第一用量と第二用量は、約２週間または約１４日間（例えば、１３日間または１５日間）隔てられている。
幾つかの実施態様において、患者は、抗ＣＤ２０抗体の一または二、三、または四の曝露後、抑制された複合障害の進行を有する。
別の態様において、多発性硬化症を有するヒト患者において、確認された障害の進行の発症を遅延させるかまたは確認された障害の進行のリスクを減少させる方法が本明細書に提供され、この方法は、患者に抗ＣＤ２０抗体の有効量を投与することを含み、ここで抗ＣＤ２０抗体は、ａ）配列番号１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びにｂ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。幾つかの実施態様において、投与は、１２週間確認された障害の進行の発症の遅延またはリスクの減少をもたらす。幾つかの実施態様において、投与は、２４週間確認された障害の進行の発症の遅延またはリスクの減少をもたらす。
幾つかの実施態様において、患者は、ベースライン時にＴ１ガドリニウム染色病変を有する。幾つかの実施態様において、患者は、ベースライン時にＴ１ガドリニウム染色病変を有しない。
ある実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、ａ）配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及びｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。ある実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、配列番号１４または配列番号１５または配列番号２６または配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
幾つかの実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、最初の抗ＣＤ２０抗体曝露に続いて第二の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第一及び第二の曝露は各々、約６００ｍｇの抗体であり、及び第一の曝露と第二の曝露との間の間隔は、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である。幾つかの実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、第三の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第三の曝露は、約６００ｍｇの抗体であり、及び第二の曝露と第三の曝露との間の間隔は、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である。幾つかの実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、第四の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第四の曝露は、約６００ｍｇの抗体であり、及び第三の曝露と第四の曝露との間の間隔は、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である。
幾つかの実施態様において、第一の曝露は、第一用量及び第二用量の抗ＣＤ２０抗体を含み、ここで各用量は約３００ｍｇであり、第一用量と第二用量は、約２週間または約１４日間（例えば、１３日間または１５日間）隔てられている。幾つかの実施態様において、「約１４日間」は、１４日目の１日前または後の変形を指す。幾つかの実施態様において、第二、第三、及び／または第四の曝露は、約６００ｍｇの単一用量を含む。幾つかの実施態様において、最初の曝露、並びに第二、第三、及び／または第四の追加の曝露は、第一用量及び第二用量の抗ＣＤ２０抗体を含み、ここで各用量は約３００ｍｇであり、第一用量と第二用量は、約２週間または約１４日間（例えば、１３日間または１５日間）隔てられている。
幾つかの実施態様において、患者は、抗ＣＤ２０抗体の一、二、三、及び／または四の曝露後、確認された障害の進行の発症の遅延または確認された障害の進行のリスクの減少を有する。
多発性硬化症を有するヒト患者においてＴ２病変体積を減少させる方法が提供され、この方法は、患者に抗ＣＤ２０抗体の有効量を投与することを含み、ここで抗ＣＤ２０抗体は、ａ）配列番号１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びにｂ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。ある実施態様において、患者は、ベースライン時にＴ１ガドリニウム染色病変を有する。ある実施態様において、患者は、ベースライン時にＴ１ガドリニウム染色病変を有しない。
別の態様において、多発性硬化症を有するヒト患者において脳体積の減少を遅延させるかまたは予防する方法が本明細書に提供され、この方法は、患者に抗ＣＤ２０抗体の有効量を投与することを含み、ここで患者において脳体積の減少は遅延されるかまたは予防され；及び抗ＣＤ２０抗体は、ａ）配列番号１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びにｂ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。幾つかの実施態様において、脳体積喪失を経験した患者における脳体積の更なる減少が遅延または予防される。
多発性硬化症を有するヒト患者において脳萎縮を減少させる方法も提供され、この方法は、患者に抗ＣＤ２０抗体の有効量を投与することを含み、ここで脳萎縮は遅延されるかまたは予防され、抗ＣＤ２０抗体は、ａ）配列番号１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びにｂ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。ある実施態様において、脳萎縮を経験した患者における更なる脳萎縮が遅延または予防される。
多発性硬化症を有するヒト患者を治療する方法が提供され、この方法は、患者に抗ＣＤ２０抗体の有効量を投与することを含み、ここで治療は、少なくとも１２週間疾患活動性の認められない状態（ＮＥＤＡ）をもたらし、抗ＣＤ２０抗体は、ａ）配列番号１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びにｂ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。ある実施態様において、治療は少なくとも２４週間疾患活動性の認められない状態（ＮＥＤＡ）をもたらす。
ある実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、ａ）配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及びｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。ある実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、配列番号１４または配列番号１５または配列番号２６または配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
幾つかの実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、最初の抗ＣＤ２０抗体曝露に続いて第二の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第一及び第二の曝露は各々、約６００ｍｇの抗体であり、及び第一の曝露と第二の曝露との間の間隔は、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である。幾つかの実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、第三の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第三の曝露は、約６００ｍｇの抗体であり、及び第二の曝露と第三の曝露との間の間隔は、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である。幾つかの実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、第四の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第四の曝露は、約６００ｍｇの抗体であり、及び第三の曝露と第四の曝露との間の間隔は、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である。
幾つかの実施態様において、第一の曝露は、第一用量及び第二用量の抗ＣＤ２０抗体を含み、ここで各用量は約３００ｍｇであり、第一用量と第二用量は約２週間または約１４日間（例えば、１３日間または１５日間）隔てられている。幾つかの実施態様において、「約１４日間」は、１４日目の１日前または後の変形を指す。幾つかの実施態様において、第二、第三、及び／または第四の曝露は、約６００ｍｇの単一用量を含む。幾つかの実施態様において、最初の曝露、並びに第二、第三、及び／または第四の追加の曝露は、第一用量及び第二用量の抗ＣＤ２０抗体を含み、ここで各用量は約３００ｍｇであり、第一用量と第二用量は、約２週間または約１４日間（例えば、１３日間または１５日間）隔てられている。
幾つかの実施態様において、治療は、抗ＣＤ２０抗体の一、二、三、及び／または四の曝露後、少なくとも１２週間ＮＥＤＡをもたらす。
多発性硬化症を有するヒト患者を治療する方法も本明細書に提供され、この方法は、患者に抗ＣＤ２０抗体の有効量を投与することを含み、ここで治療は、２４、４８、または９６週間の治療の後に病変のない状態を達成する患者をもたらし、抗ＣＤ２０抗体は、ａ）配列番号１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びにｂ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。ある実施態様において、治療は４８週間の治療の後に病変のない状態を達成する患者をもたらす。ある実施態様において、治療は２４週間の治療の後に病変のない状態を達成する患者をもたらす。ある実施態様において、治療は４８週間の治療の後に病変のない状態を達成する患者をもたらす。ある実施態様において、治療は９６週間の治療の後に病変のない状態を達成する患者をもたらす。ある実施態様において、治療はガドリニウム染色病変の無い患者をもたらす。ある実施態様において、治療はＴ２病変の無い患者をもたらす。
多発性硬化症の再発性形態を有するヒト患者を治療する方法が本明細書に提供され、この方法は、患者に抗ＣＤ２０抗体の有効量を投与することを含み、ここで治療は、
ａ）９６週で無再発である患者；
ｂ）９６週で確認された障害の進行事象を有しない患者；
ｃ）９６週でＴ１ガドリニウム増強病変を有しない患者；
ｄ）９６週で新規及び／または拡大Ｔ２病変を有しない患者；のうちの一以上をもたらし、
ここで抗ＣＤ２０抗体は、１）配列番号１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び２）配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
多発性硬化症の再発性形態を有するヒト患者を治療する方法が本明細書に提供され、この方法は、患者に抗ＣＤ２０抗体の有効量を投与することを含み、ここで治療は、９６週で確認された障害の進行事象を有しない患者をもたらし、ここで抗ＣＤ２０抗体は、１）配列番号１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び２）配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
ある実施態様において、治療は、
ａ）９６週で無再発である患者；
ｂ）９６週でＴ１ガドリニウム増強病変を有しない患者；
ｃ）９６週で新規及び／または拡大Ｔ２病変を有しない患者；のうちの一以上をもたらす。
ある実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、ａ）配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及びｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。ある実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、配列番号１４または配列番号１５または配列番号２６または配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
幾つかの実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、最初の抗ＣＤ２０抗体曝露に続いて第二の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第一及び第二の曝露は各々、約６００ｍｇの抗体であり、及び第一の曝露と第二の曝露との間の間隔は、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である。幾つかの実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、第三の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第三の曝露は、約６００ｍｇの抗体であり、及び第二の曝露と第三の曝露との間の間隔は、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である。幾つかの実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、第四の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第四の曝露は、約６００ｍｇの抗体であり、及び第三の曝露と第四の曝露との間の間隔は、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である。
幾つかの実施態様において、第一の曝露は、第一用量及び第二用量の抗ＣＤ２０抗体を含み、ここで各用量は約３００ｍｇであり、第一用量と第二用量は、約２週間または約１４日間（例えば、１３日間または１５日間）隔てられている。幾つかの実施態様において、「約１４日間」は、１４日目の１日前または後の変形を指す。幾つかの実施態様において、第二、第三、及び／または第四の曝露は、約６００ｍｇの単一用量を含む。幾つかの実施態様において、最初の曝露、並びに第二、第三、及び／または第四の追加の曝露は、第一用量及び第二用量の抗ＣＤ２０抗体を含み、ここで各用量は約３００ｍｇであり、第一用量と第二用量は、約２週間または約１４日間（例えば、１３日間または１５日間）隔てられている。
幾つかの実施態様において、治療は、抗ＣＤ２０抗体の一、二、三、及び／または四の曝露後、９６週で確認された障害の進行事象を有しない患者をもたらす。ある実施態様において、治療は、
ａ）９６週で無再発である患者；
ｂ）９６週でＴ１ガドリニウム増強病変を有しない患者；並びに／または
ｃ）抗ＣＤ２０抗体の一、二、三、及び／または四の曝露後、９６週で新規及び／または拡大Ｔ２病変を有しない患者；のうちの一以上を更にもたらす。
多発性硬化症の再発性形態を有するヒト患者を治療する方法が本明細書に提供され、この方法は、患者に抗ＣＤ２０抗体の有効量を投与することを含み、ここで治療は、
ａ）無再発である患者；
ｂ）確認された障害の進行事象を有しない患者；
ｃ）Ｔ１ガドリニウム増強病変を有しない患者；
ｄ）新規及び／または拡大Ｔ２病変を有しない患者；のうちの一以上をもたらし、
ここで抗ＣＤ２０抗体は、１）配列番号１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び２）配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含み、ここで治療は、抗ＣＤ２０抗体の一、二、三、及び／または四の曝露後、ａ）〜ｄ）のうちの何れか一以上をもたらす。
別の態様において、高活動性多発性硬化症を有するヒト患者を治療する方法が本明細書に提供され、この方法は、患者に抗ＣＤ２０抗体の有効量を投与することを含み、ここで抗ＣＤ２０抗体は、ａ）配列番号１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びにｂ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。幾つかの実施態様において、高活動性多発性硬化症を有する患者は、多発性硬化症のための他の治療法に対する不十分な応答者である。幾つかの実施態様において、高活動性多発性硬化症を有する患者は、多発性硬化症のための他の治療法により以前に治療されていない。幾つかの実施態様において、多発性硬化症のための他の治療法は、インターフェロンまたは酢酸グラチラマーである。幾つかの実施態様において、抗２０抗体の投与は、（１）患者の脳内の病変数の減少；（２）年換算再発率の減少；（３）障害の進行の減少；及び（４）機能的能力の改善のうちの一以上において有効である。幾つかの実施態様において、方法は、患者に抗ＣＤ２０抗体を投与する前に、ＭＲＩスキャンを実行し、患者が高活動性多発性硬化症を有するかどうかを決定することを更に含む。
ある実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、ａ）配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及びｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。ある実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、配列番号１４または配列番号１５または配列番号２６または配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
幾つかの実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、最初の抗ＣＤ２０抗体曝露に続いて第二の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第一及び第二の曝露は各々、約６００ｍｇの抗体であり、及び第一の曝露と第二の曝露との間の間隔は、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である。幾つかの実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、第三の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第三の曝露は、約６００ｍｇの抗体であり、及び第二の曝露と第三の曝露との間の間隔は、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である。幾つかの実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、第四の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第四の曝露は、約６００ｍｇの抗体であり、及び第三の曝露と第四の曝露との間の間隔は、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である。
幾つかの実施態様において、第一の曝露は、第一用量及び第二用量の抗ＣＤ２０抗体を含み、ここで各用量は約３００ｍｇであり、第一用量と第二用量は、約２週間または約１４日間（例えば、１３日間または１５日間）隔てられている。幾つかの実施態様において、「約１４日間」は、１４日目の１日前または後の変形を指す。幾つかの実施態様において、第二、第三、及び／または第四の曝露は、約６００ｍｇの単一用量を含む。幾つかの実施態様において、最初の曝露、並びに第二、第三、及び／または第四の追加の曝露は、第一用量及び第二用量の抗ＣＤ２０抗体を含み、ここで各用量は約３００ｍｇであり、第一用量と第二用量は、約２週間または約１４日間（例えば、１３日間または１５日間）隔てられている。
幾つかの実施態様において、高活動性多発性硬化症を有する患者は、（１）患者の脳内の病変数の減少；（２）年換算再発率の減少；（３）障害の進行の減少；並びに／または（４）抗ＣＤ２０抗体の一、二、三、及び／もしくは四の曝露後、機能的能力の改善を有する。
別の態様において、初期多発性硬化症を有するヒト患者を治療する方法が本明細書に提供され、この方法は、患者に抗ＣＤ２０抗体の有効量を投与することを含み、ここで抗ＣＤ２０抗体は、ａ）配列番号１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びにｂ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。幾つかの実施態様において、方法は、患者に抗ＣＤ２０抗体を投与する前に、初期多発性硬化症を有する患者を診断することを更に含む。幾つかの実施態様において、抗ＣＤ２０抗体を投与する前に、患者は多発性硬化症を有すると診断されているが、少なくとも２年間治療を受けていない。ある実施態様において、初期多発性硬化症は、患者における多発性硬化症の第一の臨床提示である。ある実施態様において、多発性硬化症の第一の臨床提示は、最初の脱髄性事象（ＦＣＤＥ）（臨床的に単離された症候群（ＣＩＳ）としても知られる）、すなわち、神経症状の最初のエピソードであり、これは少なくとも２４時間続き、中枢神経系における炎症または脱髄によって引き起こされる。ある実施態様において、ＦＤＣＥは、視神経、脳幹、皮質下白質、または脊髄に影響を及ぼす。ある実施態様において、初期多発性硬化症は、臨床的に明らかな多発性硬化症（ＣＤＭＳ）の診断を指し、ここで患者は、ＦＣＤＥに続いて第二の臨床的発病を経験する。
ある実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、ａ）配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及びｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。ある実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、配列番号１４または配列番号１５または配列番号２６または配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
幾つかの実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、最初の抗ＣＤ２０抗体曝露に続いて第二の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第一及び第二の曝露は各々、約６００ｍｇの抗体であり、及び第一の曝露と第二の曝露との間の間隔は、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である。幾つかの実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、第三の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第三の曝露は、約６００ｍｇの抗体であり、及び第二の曝露と第三の曝露との間の間隔は、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である。幾つかの実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、第四の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第四の曝露は、約６００ｍｇの抗体であり、及び第三の曝露と第四の曝露との間の間隔は、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である。
幾つかの実施態様において、第一の曝露は、第一用量及び第二用量の抗ＣＤ２０抗体を含み、ここで各用量は約３００ｍｇであり、第一用量と第二用量は、約２週間または約１４日間（例えば、１３日間または１５日間）隔てられている。幾つかの実施態様において、「約１４日間」は、１４日目の１日前または後の変形を指す。幾つかの実施態様において、第二、第三、及び／または第四の曝露は、約６００ｍｇの単一用量を含む。幾つかの実施態様において、最初の曝露、並びに第二、第三、及び／または第四の追加の曝露は、第一用量及び第二用量の抗ＣＤ２０抗体を含み、ここで各用量は約３００ｍｇであり、第一用量と第二用量は、約２週間または約１４日間（例えば、１３日間または１５日間）隔てられている。
別の態様において、多発性硬化症を有するヒト患者を治療する方法が本明細書に提供され、この方法は、患者に抗ＣＤ２０抗体の有効量を投与することを含み、ここで治療は患者において、疾患活動性の認められない状態（ＮＥＤＡ）をもたらし、抗ＣＤ２０抗体は、ａ）配列番号１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びにｂ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。ある実施態様において、ＮＥＤＡは、プロトコルに定義される再発無し、ＣＤＰ事象無し、新規または拡大Ｔ２病巣無し、及びＧｄ−増強Ｔ１病変無しとして定義される。
ある実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、ａ）配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及びｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。ある実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、配列番号１４または配列番号１５または配列番号２６または配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
幾つかの実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、最初の抗ＣＤ２０抗体曝露に続いて第二の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第一及び第二の曝露は各々、約６００ｍｇの抗体であり、及び第一の曝露と第二の曝露との間の間隔は、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である。幾つかの実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、第三の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第三の曝露は、約６００ｍｇの抗体であり、及び第二の曝露と第三の曝露との間の間隔は、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である。幾つかの実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、第四の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第四の曝露は、約６００ｍｇの抗体であり、及び第三の曝露と第四の曝露との間の間隔は、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である。
幾つかの実施態様において、第一の曝露は、第一用量及び第二用量の抗ＣＤ２０抗体を含み、ここで各用量は約３００ｍｇであり、第一用量と第二用量は、約２週間または約１４日間（例えば、１３日間または１５日間）隔てられている。幾つかの実施態様において、「約１４日間」は、１４日目の１日前または後の変形を指す。幾つかの実施態様において、第二、第三、及び／または第四の曝露は、約６００ｍｇの単一用量を含む。幾つかの実施態様において、最初の曝露、並びに第二、第三、及び／または第四の追加の曝露は、第一用量及び第二用量の抗ＣＤ２０抗体を含み、ここで各用量は約３００ｍｇであり、第一用量と第二用量は、約２週間または約１４日間（例えば、１３日間または１５日間）隔てられている。
幾つかの実施態様において、治療は、抗ＣＤ２０抗体の一、二、三、及び／または四の曝露後、ＮＥＤＡをもたらす。
ある実施態様において、多発性硬化症の再発性形態を有するヒト患者に対する抗ＣＤ２０抗体による治療または投与は、以下：
ａ）インターフェロンβ−１ａ（例えば、ＲＥＢＩＦ（登録商標））による治療を受けている患者（複数可）と比較して、経時的な（例えば、少なくとも約１年、１．５年、または２年の期間にわたる）年換算再発率の約３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、または５０％の減少の何れか（これらの値の間の任意の範囲を含む）；
ｂ）インターフェロンβ−１ａ（例えば、ＲＥＢＩＦ（登録商標））による治療を受けている患者（複数可）と比較して、少なくとも１２週間の確認された障害の進行のリスクの約３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、または５０％の減少の何れか（これらの値の間の任意の範囲を含む）；
ｃ）インターフェロンβ−１ａ（例えば、ＲＥＢＩＦ（登録商標））による治療を受けている患者（複数可）と比較して、少なくとも２４週間の確認された障害の進行のリスクの約３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、または５０％の減少の何れか（これらの値の間の任意の範囲を含む）；
ｄ）インターフェロンβ−１ａ（例えば、ＲＥＢＩＦ（登録商標））による治療を受けている患者（複数可）と比較して、Ｔ１ガドリニウム病変の総数の約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の減少の何れか（これらの値の間の任意の範囲を含む）；
ｅ）インターフェロンβ−１ａ（例えば、ＲＥＢＩＦ（登録商標））による治療を受けている患者（複数可）と比較して、２４週目、４８週目、及び／または９６週目での、Ｔ１ガドリニウム病変の平均数の約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の減少の何れか（これらの値の間の任意の範囲を含む）；
ｆ）インターフェロンβ−１ａ（例えば、ＲＥＢＩＦ（登録商標））による治療を受けている患者（複数可）と比較して、新規及び／または拡大Ｔ２高強度病変の数の約７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、または８５％の減少の何れか（これらの値の間の任意の範囲を含む）；
ｇ）インターフェロンβ−１ａ（例えば、ＲＥＢＩＦ（登録商標））による治療を受けている患者（複数可）と比較して、２４週目、４８週目、及び／または９６週目での、新規及び／または拡大Ｔ２高強度病変の数の平均数の約４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の減少の何れか（これらの値の間の任意の範囲を含む）；
ｈ）治療を受けていない患者（複数可）と比較して全脳体積喪失の速度の約１０％、１０．５％、１１％、１１．５％、１２％、１２．５％、１３％、１３．５％、１４％、１４．５％、１５％、１５，５％、１６％、１６．５％、１７％、１７．５％、１８％、１８．５％、１９％、１９．５％、または２０％の減少の何れか（これらの値の間の任意の範囲を含む）；
ｉ）インターフェロンβ−１ａ（例えば、ＲＥＢＩＦ（登録商標））による治療を受けている患者（複数可）と比較して、少なくとも１２週間持続された、確認された障害の改善の約１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、または６５％の改善の何れか（これらの値の間の任意の範囲を含む）；
ｊ）インターフェロンβ−１ａ（例えば、ＲＥＢＩＦ（登録商標））による治療を受けている患者と比較して、新規Ｔ１低強度病変の数の約５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、または７５％の減少の何れか（これらの値の間の任意の範囲を含む）；
ｋ）ＮＥＤＡ（疾患活動性の認められない状態）に到達する可能性の約５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％，７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、または８５％の増加の何れか、のうちの一以上をもたらし、
ここで、ＮＥＤＡは、インターフェロンβ−１ａ（例えば、ＲＥＢＩＦ（登録商標））による治療を受けている患者と比較して、プロトコルに定義される再発無し、ＣＤＰ事象無し、新規または拡大Ｔ２病巣無し、及びＧｄ−増強Ｔ１病変無しとして定義され、これらの値の間の任意の範囲を含む。
ある実施態様において、治療は、インターフェロンβ−１ａ（例えば、ＲＥＢＩＦ（登録商標）による治療を受けている患者と比較して、脳萎縮の約１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、または２５％の減少の何れかを、これらの値の間の任意の範囲を含み、追加的または代替的にもたらす。
ある実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、ａ）配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及びｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。ある実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、配列番号１４または配列番号１５または配列番号２６または配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
幾つかの実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、最初の抗ＣＤ２０抗体曝露に続いて第二の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第一及び第二の曝露は各々、約６００ｍｇの抗体であり、及び第一の曝露と第二の曝露との間の間隔は、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である。幾つかの実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、第三の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第三の曝露は、約６００ｍｇの抗体であり、及び第二の曝露と第三の曝露との間の間隔は、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である。幾つかの実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、第四の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第四の曝露は、約６００ｍｇの抗体であり、及び第三の曝露と第四の曝露との間の間隔は、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である。
幾つかの実施態様において、第一の曝露は、第一用量及び第二用量の抗ＣＤ２０抗体を含み、ここで各用量は約３００ｍｇであり、第一用量と第二用量は、約２週間または約１４日間（例えば、１３日間または１５日間）隔てられている。幾つかの実施態様において、「約１４日間」は、１４日目の１日前または後の変形を指す。幾つかの実施態様において、第二、第三、及び／または第四の曝露は、約６００ｍｇの単一用量を含む。幾つかの実施態様において、最初の曝露、並びに第二、第三、及び／または第四の追加の曝露は、第一用量及び第二用量の抗ＣＤ２０抗体を含み、ここで各用量は約３００ｍｇであり、第一用量と第二用量は、約２週間または約１４日間（例えば、１３日間または１５日間）隔てられている。
幾つかの実施態様において、治療は、抗ＣＤ２０抗体の一、二、三、及び／または四の曝露後、ａ）からｋ）のうちの一以上をもたらす。
ある実施態様において、一次性進行型多発性硬化症を有する患者に対する抗ＣＤ２０抗体による治療または投与は、以下：
ａ）治療を受けていない患者（複数可）と比較して、少なくとも１２週間の確認された障害の進行のリスクの約１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、または３０％の減少の何れか（これらの値の間の任意の範囲を含む）；
ｂ）治療を受けていない患者（複数可）と比較して、少なくとも２４週間の確認された障害の進行のリスクの約１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、または３０％の減少の何れか（これらの値の間の任意の範囲を含む）；
ｃ）治療を受けていない患者（複数可）と比較して、Ｔｉｍｅｄ ２５−Ｆｏｏｔ Ｗａｌｋにより測定される場合、歩行時間の増大速度の約１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、または３５％の減少の何れか（これらの値の間の任意の範囲を含む）；
ｄ）治療を受けていない患者（複数可）と比較して、Ｔ２病変体積の約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、または１５％の減少の何れか（これらの値の間の任意の範囲を含む）；
ｅ）約２０週目、２４週目、２８週目、３２週目、３６週目、４０週目、４４週目、４８週目、５２週目、５６週目、６０週目、６４週目、６８週目、７２週目、７６週目目、８０週目、８４週目、８８週目、９２週目、９６週目、１００週目、１０４週目、１０８週目、１１２週目、１１６週目及び１２０週目の何れかにおいて、高強度Ｔ２病変体積のベースラインからの約１％、１．５％、２％、２．５％、３％、３．４％、３．５％、４％、４．５％または５％の減少の何れか；及び
ｆ）治療を受けていない患者（複数可）と比較して全脳体積喪失の速度の約１２％、１２．５％、１３％、１３．５％、１４％、１４．５％、１５％、１５，５％、１６％、１６．５％、１７％、１７．５％、１８％、１８．５％、１９％、１９．５％、または２０％の減少の何れか（これらの値の間の任意の範囲を含む）；のうちの一以上をもたらす。
ある実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、ａ）配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及びｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。ある実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、配列番号１４または配列番号１５または配列番号２６または配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
幾つかの実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、最初の抗ＣＤ２０抗体曝露に続いて第二の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第一及び第二の曝露は各々、約６００ｍｇの抗体であり、及び第一の曝露と第二の曝露との間の間隔は、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である。幾つかの実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、第三の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第三の曝露は、約６００ｍｇの抗体であり、及び第二の曝露と第三の曝露との間の間隔は、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である。幾つかの実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、第四の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第四の曝露は、約６００ｍｇの抗体であり、及び第三の曝露と第四の曝露との間の間隔は、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である。
幾つかの実施態様において、第一の曝露は、第一用量及び第二用量の抗ＣＤ２０抗体を含み、ここで各用量は約３００ｍｇであり、第一用量と第二用量は、約２週間または約１４日間（例えば、１３日間または１５日間）隔てられている。幾つかの実施態様において、「約１４日間」は、１４日目の１日前または後の変形を指す。幾つかの実施態様において、第二、第三、及び／または第四の曝露は、約６００ｍｇの単一用量を含む。幾つかの実施態様において、最初の曝露、並びに第二、第三、及び／または第四の追加の曝露は、第一用量及び第二用量の抗ＣＤ２０抗体を含み、ここで各用量は約３００ｍｇであり、第一用量と第二用量は、約２週間または約１４日間（例えば、１３日間または１５日間）隔てられている。
幾つかの実施態様において、治療は、抗ＣＤ２０抗体の一、二、三、及び／または四の曝露後、ａ）からｆ）のうちの一以上をもたらす。
ある実施態様において、一次性進行型多発性硬化症を有する患者における、少なくとも１２週間の確認された障害の進行のリスクを減少させる方法が提供され、この方法は、患者に抗ＣＤ２０抗体の有効量を投与することを含み、ここで抗ＣＤ２０抗体の投与は、治療を受けていない患者（複数可）と比較して、患者における少なくとも１２週間の確認された障害の進行のリスクの約１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、または３０％の減少の何れか（これらの値の間の任意の範囲を含む）をもたらし、ここで抗体は、ａ）配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及びｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
ある実施態様において、一次性進行型多発性硬化症を有する患者における、少なくとも２４週間の確認された障害の進行のリスクを減少させる方法が提供され、この方法は、患者に抗ＣＤ２０抗体の有効量を投与することを含み、ここで抗ＣＤ２０抗体の投与は、治療を受けていない患者（複数可）と比較して、患者における少なくとも２４週間の確認された障害の進行のリスクの約１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、または３０％の減少の何れか（これらの値の間の任意の範囲を含む）をもたらし、ここで抗体は、ａ）配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及びｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
ある実施態様において、一次性進行型多発性硬化症を有する患者における、Ｔｉｍｅｄ ２５−Ｆｏｏｔ Ｗａｌｋにより測定される、歩行時間の増大速度を減少させる方法が提供され、この方法は、患者に抗ＣＤ２０抗体の有効量を投与することを含み、ここで抗ＣＤ２０抗体の投与は、治療を受けていない患者（複数可）と比較して、患者における歩行時間の増大速度の約１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、または３５％の減少の何れか（これらの値の間の任意の範囲を含む）をもたらし、ここで抗体は、ａ）配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及びｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
ある実施態様において、一次性進行型多発性硬化症を有する患者における、Ｔ２病変体積を減少させる方法が提供され、この方法は、患者に抗ＣＤ２０抗体の有効量を投与することを含み、ここで抗ＣＤ２０抗体の投与は、治療を受けていない患者（複数可）と比較して、患者におけるＴ２病変体積の約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、または１５％の減少の何れか（これらの値の間の任意の範囲を含む）をもたらし、ここで抗体は、ａ）配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及びｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
ある実施態様において、一次性進行型多発性硬化症を有する患者における、高強度Ｔ２病変体積を減少させる方法が提供され、この方法は、患者に抗ＣＤ２０抗体の有効量を投与することを含み、ここで抗ＣＤ２０抗体の投与は、治療を受けていない患者（複数可）と比較して、患者における約２０週目、２４週目、２８週目、３２週目、３６週目、４０週目、４４週目、４８週目、５２週目、５６週目、６０週目、６４週目、６８週目、７２週目、７６週目目、８０週目、８４週目、８８週目、９２週目、９６週目、１００週目、１０４週目、１０８週目、１１２週目、１１６週目及び１２０週目の何れかにおいて、高強度Ｔ２病変体積のベースラインからの約１％、１．５％、２％、２．５％、３％、３．４％、３．５％、４％、４．５％または５％の減少の何れかをもたらし、ここで抗体は、ａ）配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及びｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
ある実施態様において、一次性進行型多発性硬化症を有する患者における、全脳体積喪失の速度を減少させる方法が提供され、この方法は、患者に抗ＣＤ２０抗体の有効量を投与することを含み、ここで抗ＣＤ２０抗体の投与は、治療を受けていない患者（複数可）と比較して、患者における全脳体積喪失の速度の約１２％、１２．５％、１３％、１３．５％、１４％、１４．５％、１５％、１５．５％、１６％、１６．５％、１７％、１７．５％、１８％、１８．５％、１９％、１９．５％、または２０％の減少の何れか（これらの値の間の任意の範囲を含む）をもたらし、ここで抗体は、ａ）配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及びｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。幾つかの実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、最初の抗ＣＤ２０抗体曝露に続いて第二の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第一及び第二の曝露は各々、約６００ｍｇの抗体であり、及び第一の曝露と第二の曝露との間の間隔は、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である。幾つかの実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、第三の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第三の曝露は、約６００ｍｇの抗体であり、及び第二の曝露と第三の曝露との間の間隔は、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である。幾つかの実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、第四の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第四の曝露は、約６００ｍｇの抗体であり、及び第三の曝露と第四の曝露との間の間隔は、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である。
幾つかの実施態様において、第一の曝露は、第一用量及び第二用量の抗ＣＤ２０抗体を含み、ここで各用量は約３００ｍｇであり、第一用量と第二用量は、約２週間または約１４日間（例えば、１３日間または１５日間）隔てられている。幾つかの実施態様において、「約１４日間」は、１４日目の１日前または後の変形を指す。幾つかの実施態様において、第二、第三、及び／または第四の曝露は、約６００ｍｇの単一用量を含む。幾つかの実施態様において、最初の曝露、並びに第二、第三、及び／または第四の追加の曝露は、第一用量及び第二用量の抗ＣＤ２０抗体を含み、ここで各用量は約３００ｍｇであり、第一用量と第二用量は、約２週間または約１４日間（例えば、１３日間または１５日間）隔てられている。
ある実施態様において、ａ）少なくとも１２週間の確認された障害の進行のリスク、ｂ）少なくとも２４週間の確認された障害の進行のリスク、ｃ）Ｔｉｍｅｄ ２５−Ｆｏｏｔ Ｗａｌｋにより測定される、歩行時間の増大速度、ｄ）Ｔ２病変体積、ｅ）高強度Ｔ２病変体積、及び／またはｆ）全脳体積喪失の速度は、抗ＣＤ２０抗体の一、二、三、及び／または四の曝露後、減少される。ある実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、配列番号１４または配列番号１５または配列番号２６または配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
方法の何れかのある実施態様において、患者は、治療中、抗原に対する体液性応答を開始する能力を維持する。ある実施態様において、抗原は、流行性耳下腺炎抗原、風疹抗原、水痘抗原、肺炎連鎖球菌抗原、破傷風トキソイド抗原、肺炎球菌抗原、またはインフルエンザ抗原である。
ある実施態様において、患者は、抗ＣＤ２０抗体の注入前に前投与される。ある実施態様において、患者は、抗ＣＤ２０抗体の各注入のおよそ３０分前に、メチルプレドニゾロン（または均等物）を前投与される。ある実施態様において、患者は、抗ＣＤ２０抗体の各注入のおよそ３０分前に、１００ｍｇのＩＶメチルプレドニゾロン（または均等物）を前投与される。ある実施態様において、患者は、抗ＣＤ２０抗体の各注入のおよそ３０〜６０分前に、抗ヒスタミン薬（例えば、ジフェンヒドラミン）を追加的（または代替的に）前投与される。ある実施態様において、患者は、解熱剤（例えば、アセトアミノフェン／パラセタモール）を追加的に（または代替的に）前投与される。
上記及び本明細書に記述される方法の幾つかの実施態様において、抗ＣＤ２０抗体が第一医薬である、第二医薬が、最初の曝露または後の曝露とともに投与される。幾つかの実施態様において、第二医薬は、インターフェロン、酢酸グラチラマー、細胞傷害剤、化学療法剤、ミトキサントロン、メトトレキサート、シクロホスファミド、クロラムブシル、アザチオプリン、ガンマグロブリン、Ｃａｍｐａｔｈ、抗ＣＤ４、クラドリビン、副腎皮質ステロイド、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、シクロスポリン、スタチンクラスのコレステロール低下薬、エストラジオール、テストステロン、ホルモン補充薬、ＴＮＦ阻害剤、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、レボチロキシン、シクロスポリンＡ、ソマトスタチンアナログ、サイトカインまたはサイトカイン受容体アンタゴニスト、代謝拮抗剤、免疫抑制剤、インテグリンアンタゴニストまたは抗体、ＬＦＡ−ｌ抗体、エファリズマブ、アルファ４インテグリン抗体、ナタリズマブ、及び他のＢ細胞表面マーカー抗体からなる群から選択される。
上記及び本明細書に記載される方法の幾つかの実施態様において、多発性硬化症は、多発性硬化症の再発性形態である。幾つかの実施態様において、多発性硬化症の再発性形態は、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）である。幾つかの実施態様において、多発性硬化症の再発性形態は、再発の重なりを伴う二次性進行型多発性硬化症（ｒＳＰＭＳ）である。幾つかの実施態様において、多発性硬化症は、進行型多発性硬化症である。幾つかの実施態様において、多発性硬化症は、一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）である。
上記実施態様のうちの何れかに従う（またはそれに適用される）ある実施態様において、患者は、多発性硬化症の再発性形態（例えば、ＲＲＭＳまたはｒＳＰＭＳ）を有することに基づく治療のために選択される。上記実施態様のうちの何れかに従う（またはそれに適用される）ある実施態様において、治療は、多発性硬化症の再発性形態（例えば、ＲＲＭＳまたはｒＳＰＭＳ）を有する患者に基づいている。上記実施態様のうちの何れかに従う（またはそれに適用される）ある実施態様において、患者は、治療前に多発性硬化症の再発性形態（例えば、ＲＲＭＳまたはｒＳＰＭＳ）と診断されている。
上記実施態様のうちの何れかに従う（またはそれに適用される）ある実施態様において、患者は、多発性硬化症の進行性形態（例えば、ＰＰＭＳ）を有することに基づく治療のために選択される。上記実施態様のうちの何れかに従う（またはそれに適用される）ある実施態様において、治療は、多発性硬化症の進行性形態（例えば、ＰＰＭＳ）を有する患者に基づいている。上記実施態様のうちの何れかに従う（またはそれに適用される）ある実施態様において、患者は、治療前に多発性硬化症の進行性形態（例えば、ＰＰＭＳ）と診断されている。
上記及び本明細書に記載される方法の幾つかの実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、最初の抗ＣＤ２０抗体の曝露、続いて一以上の追加の抗ＣＤ２０抗体の曝露を提供するために患者に投与され、ここで各曝露は約６００ｍｇの抗体であり、各曝露は抗ＣＤ２０抗体の一または二回の用量として患者に提供され、各曝露間の間隔は約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である。幾つかの実施態様において、「約２０〜２４週間」は、２０週間から２４週間の間の時点を指す。幾つかの実施態様において、「約２０〜２４週間」は、２４週目の１週間または７日前または後の変形を指す。幾つかの実施態様において、「約５〜６ヶ月」は、５ヶ月から６ヶ月の間の時点を指す。
幾つかの実施態様において、第一の曝露は、第一用量及び第二用量の抗ＣＤ２０抗体を含み、ここで各用量は約３００ｍｇであり、第一用量と第二用量は、約２週間または約１４日間（例えば、１３日間または１５日間）隔てられている。幾つかの実施態様において、「約１４日間」は、１４日目の１日前または後の変形を指す。幾つかの実施態様において、第二、第三、及び／または第四の曝露は、約６００ｍｇの単一用量を含む。幾つかの実施態様において、最初の曝露、並びに第二、第三、及び／または第四の追加の曝露は、第一用量及び第二用量の抗ＣＤ２０抗体を含み、ここで各用量は約３００ｍｇであり、第一用量と第二用量は、約２週間または約１４日間（例えば、１３日間または１５日間）隔てられている。
上記実施態様のうちの何れかに従う（またはそれに適用される）ある実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、ａ）配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及びｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。上記実施態様のうちの何れかに従う（またはそれに適用される）ある実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、配列番号１４または配列番号１５または配列番号２６または配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
上記実施態様のうちの何れかに従う（またはそれに適用される）ある実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、最初の抗ＣＤ２０抗体曝露に続いて第二の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第一及び第二の曝露は各々、約６００ｍｇの抗体であり、及び第一の曝露と第二の曝露との間の間隔は、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である。上記実施態様のうちの何れかに従う（またはそれに適用される）ある実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、第三の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第三の曝露は、約６００ｍｇの抗体であり、及び第二の曝露と第三の曝露との間の間隔は、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である。上記実施態様のうちの何れかに従う（またはそれに適用される）ある実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、第四の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第四の曝露は、約６００ｍｇの抗体であり、及び第三の曝露と第四の曝露との間の間隔は、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である。
上記実施態様のうちの何れかに従う（またはそれに適用される）ある実施態様において、第一の曝露は、第一用量及び第二用量の抗ＣＤ２０抗体を含み、ここで各用量は約３００ｍｇであり、第一用量と第二用量は、約２週間または約１４日間（例えば、１３日間または１５日間）隔てられている。幾つかの実施態様において、「約１４日間」は、１４日目の１日前または後の変形を指す。上記実施態様のうちの何れかに従う（またはそれに適用される）ある実施態様において、第一用量及び第二用量は、静脈内に投与される。上記実施態様のうちの何れかに従う（またはそれに適用される）ある実施態様において、第一用量及び第二用量は各々、約１．２ｍｇ／ｍＬの濃度で２５０ｍＬの抗ＣＤ２０抗体を含む。上記実施態様のうちの何れかに従う（またはそれに適用される）ある実施態様において、第一用量及び第二用量は各々、３０ｍＬ／時の速度で注入される。上記実施態様のうちの何れかに従う（またはそれに適用される）ある実施態様において、第一用量及び第二用量の注入速度は、１８０ｍＬ／時の最大速度まで３０ｍＬ／時の増分で増加させることができる。上記実施態様のうちの何れかに従う（またはそれに適用される）ある実施態様において、第一用量及び第二用量は各々、およそ２．５時間にわたって与えられる。
幾つかの実施態様において、第二、第三、及び／または第四の曝露は、約６００ｍｇの単一用量を含む。上記実施態様のうちの何れかに従う（またはそれに適用される）ある実施態様において、第二、第三、及び／または第四の曝露は、静脈内に投与される。上記実施態様のうちの何れかに従う（またはそれに適用される）ある実施態様において、第二、第三、及び／または第四の曝露は各々、約１．２ｍｇ／ｍＬの濃度で５００ｍＬの抗ＣＤ２０抗体を含む。上記実施態様のうちの何れかに従う（またはそれに適用される）ある実施態様において、第二、第三、及び／または第四の曝露は各々、４０ｍＬ／時の速度で注入される。上記実施態様のうちの何れかに従う（またはそれに適用される）ある実施態様において、第二、第三、及び／または第四の曝露の注入速度は、２００ｍＬ／時の最大速度まで４０ｍＬ／時の増分で増加させることができる。上記実施態様のうちの何れかに従う（またはそれに適用される）ある実施態様において、第一用量及び第二用量は各々、およそ３．５時間にわたって与えられる。
幾つかの実施態様において、最初の曝露、並びに第二、第三、及び／または第四の追加の曝露は、第一用量及び第二用量の抗ＣＤ２０抗体を含み、ここで各用量は約３００ｍｇであり、第一用量と第二用量は、約２週間または約１４日間（例えば、１３日間または１５日間）隔てられている。幾つかの実施態様において、「約１４日間」は、１４日目の１日前または後の変形を指す。上記実施態様のうちの何れかに従う（またはそれに適用される）ある実施態様において、第一用量及び第二用量は、静脈内に投与される。上記実施態様のうちの何れかに従う（またはそれに適用される）ある実施態様において、第一用量及び第二用量は各々、約１．２ｍｇ／ｍＬの濃度で２５０ｍＬの抗ＣＤ２０抗体を含む。上記実施態様のうちの何れかに従う（またはそれに適用される）ある実施態様において、第一用量及び第二用量は各々、３０ｍＬ／時の速度で注入される。上記実施態様のうちの何れかに従う（またはそれに適用される）ある実施態様において、第一用量及び第二用量の注入速度は、１８０ｍＬ／時の最大速度まで３０ｍＬ／時の増分で増加させることができる。上記実施態様のうちの何れかに従う（またはそれに適用される）ある実施態様において、第一用量及び第二用量は各々、およそ２．５時間にわたって与えられる。
ある実施態様において、患者は、少なくとも２、３、４、または４超の抗ＣＤ２０抗体曝露を受ける。
幾つかの実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、第四の曝露後、一以上の追加の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで一以上の追加の曝露は、約６００ｍｇの抗体であり、及び第四の曝露と追加の曝露との間の間隔は、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である。幾つかの実施態様において、「約２０〜２４週間」は、２０週間から２４週間の間の時点を指す。幾つかの実施態様において、「約２０〜２４週間」は、２４週目の１週間または７日前または後の変形を指す。幾つかの実施態様において、「約５〜６ヶ月」は、５ヶ月から６ヶ月の間の時点を指す。幾つかの実施態様において、第四の曝露に続く追加の曝露の各々の間の間隔は、２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である。幾つかの実施態様において、一以上の曝露は、第一用量及び第二用量の抗ＣＤ２０抗体を含み、ここで各用量は約３００ｍｇであり、第一用量と第二用量は約１４日間（例えば、１３日間または１５日間）隔てられている。幾つかの実施態様において、「約１４日間」は、１４日目の１日前または後の変形を指す。幾つかの実施態様において、一以上の曝露は、第一用量及び第二用量の抗ＣＤ２０抗体を含み、ここで各用量は約３００ｍｇであり、第一用量と第二用量は約１４日間（例えば、１３日間または１５日間）隔てられている。
上記及び本明細書に記載される方法の幾つかの実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。幾つかの実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、配列番号１４または配列番号２６または配列番号１５または配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。幾つかの実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、オクレリズマブである。幾つかの実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、薬学的に許容可能な組成物中に存在する。幾つかの実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、３０ｍｇ／ｍＬの抗体、２０ｍＭの酢酸ナトリウム、１０６ｍＭのトレハロース、０．０２％のポリソルベート２０、ｐＨ５．３を含む製剤である。幾つかの実施態様において、製剤中の抗体は、３００ｍｇ／バイアルで約２〜８℃で保存される。幾つかの実施態様において、抗体は、注入による投与のためにＩＶバッグ中に生理食塩水（０．９％塩化ナトリウム）中に希釈される。幾つかの実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、その抗原結合断片である。
上記及び本明細書に記載される方法の幾つかの実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は静脈内に投与される。幾つかの実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、各抗体曝露のために静脈内に投与される。上記及び本明細書に記載される方法の幾つかの実施態様において、抗体は皮下に投与される。幾つかの実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、各抗体曝露のために皮下に投与される。
幾つかの実施態様において、上述の方法の何れかに従って、患者における多発性硬化症の治療に使用するために組成物が提供され、この組成物は、ａ）配列番号１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びにｂ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む抗ＣＤ２０抗体を含む。
幾つかの実施態様において、上述の方法の何れかに従って、患者における多発性硬化症の治療のための医薬の製造における使用のために抗ＣＤ２０抗体が提供され、この抗ＣＤ２０抗体は、ａ）配列番号１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びにｂ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
上記及び／または本明細書に記載される方法の何れかのある実施態様において、抗ＣＤ２０抗体の投与後の低下または減少または改善は、ベースラインレベル、未治療患者（複数可）におけるレベル、及び／または患者（複数可）におけるレベル、例えば、異なる治療（例えば、インターフェロンβ−１ａまたはＲＥＢＩＦ（登録商標）など）を受けている患者群の平均値（ｍｅａｎ）、平均値（ａｖｅｒａｇｅ）、または中央値レベルに対して比較することができる。
別の態様において、製造品が本明細書に提供され、この製造品は、（ａ）抗ＣＤ２０抗体（例えば、オクレリズマブ）を含む容器；及び（ｂ）上記及び本明細書に記載される方法の何れかに記載の患者において、多発性硬化症を治療するための説明書を含む添付文書を含む。
本明細書に記載される様々な実施態様の特性のうち１つ、幾つか、または全ては、本発明の他の実施態様を形成するために組み合わされてもよいことは理解されるべきである。
マウス２Ｈ７（配列番号１）、ヒト化２Ｈ７．ｖ１６変異体（配列番号２）、及びヒトκ軽鎖サブグループＩ（配列番号３）の各々の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）のアミノ酸配列を比較する配列アラインメントである。２Ｈ７及びｈｕ２Ｈ７のＶＬのＣＤＲは以下のとおりである：ＣＤＲ１（配列番号４）、ＣＤＲ２（配列番号５）、及びＣＤＲ３（配列番号６）。各鎖中のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３は角括弧内に含まれ、示しているようにフレームワーク領域ＦＲ１〜ＦＲ４によって挟まれている。２Ｈ７は、マウス２Ｈ７抗体を指す。２行の配列間の星印は二つの配列間で異なっている位置を示す。残基の番号付けは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１）に従っており、挿入はａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅとして示される。 マウス２Ｈ７（配列番号７）、ヒト化２Ｈ７．ｖ１６変異体（配列番号８）、及び重鎖サブグループＩＩＩのヒトコンセンサス配列（配列番号９）の各々の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）のアミノ酸配列を比較する配列アラインメントである。２Ｈ７及びｈｕ２Ｈ７のＶＨのＣＤＲは以下のとおりである：ＣＤＲ１（配列番号１０）、ＣＤＲ２（配列番号１１）、及びＣＤＲ３（配列番号１２）。各鎖中のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３は角括弧内に含まれ、示しているようにフレームワーク領域ＦＲ１〜ＦＲ４によって挟まれている。２Ｈ７は、マウス２Ｈ７抗体を指す。２行の配列間の星印は二つの配列間で異なっている位置を示す。残基の番号付けは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１）に従っており、挿入はａ、ｂ、ｃ、ｄ、及びｅとして示される。 成熟２Ｈ７．ｖ１６重鎖のアミノ酸配列（配列番号１３）を示す。 成熟２Ｈ７．ｖ１６重鎖のアミノ酸配列（配列番号１４）を示す。 成熟２Ｈ７．ｖ３１重鎖のアミノ酸配列（配列番号１５）を示す。２Ｈ７．ｖ３１のＬ鎖は２Ｈ７．ｖ１６のものと同じである。 Ｋａｂａｔ可変ドメイン残基番号付け及びＥｕ定常ドメイン残基番号付けでの、成熟２Ｈ７．ｖ１６及び２Ｈ７．ｖ５１１軽鎖（それぞれ配列番号１３及び１６）の配列アラインメントを示す。 Ｋａｂａｔ可変ドメイン残基番号付け及びＥｕ定常ドメイン残基番号付けでの、成熟２Ｈ７．ｖ１６及び２Ｈ７．ｖ５１１重鎖（それぞれ配列番号１４及び１７）の配列アラインメントを示す。 再発性多発性硬化症を有する患者におけるインターフェロンβ−１ａ（ＲＥＢＩＦ（登録商標）と比較したオクレリズマブの二つの同一の第ＩＩＩ相研究（すなわち、研究Ｉ（ＳＴＵＤＹ Ｉ）及び研究ＩＩ（ＳＴＵＤＹ ＩＩ））についての研究設計の概要を示す。 研究Ｉ及び研究ＩＩについての階層的統計分析計画を示す。 研究Ｉ及び研究ＩＩにおける患者の内訳を示す。 図１０Ａは、研究Ｉにおいてインターフェロンβ−１ａで治療された患者と比較して、オクレリズマブで治療された患者について９６週目の年換算再発率（ＡＲＲ）を示す。図１０Ｂは、研究ＩＩにおいてインターフェロンβ−１ａで治療された患者と比較して、オクレリズマブで治療された患者について９６週目の年換算再発率（ＡＲＲ）を示す。 インターフェロンβ−１ａで治療された患者と比較して、オクレリズマブで治療された患者における、９６週間にわたる少なくとも１２週間の確認された障害の進行（ＣＤＰ）の発症までの時間を示す（研究Ｉ及び研究ＩＩからプールされたデータ）。 図１２Ａは、研究Ｉにおいてインターフェロンβ−１ａで治療された患者と比較して、オクレリズマブで治療された患者における、９６週間にわたる少なくとも１２週間の確認された障害の進行の発症までの時間を示す。図１２Ｂは、研究ＩＩにおいてインターフェロンβ−１ａで治療された患者と比較して、オクレリズマブで治療された患者における、９６週間にわたる少なくとも１２週間の確認された障害の進行の発症までの時間を示す。 インターフェロンβ−１ａで治療された患者と比較して、オクレリズマブで治療された患者における、９６週間にわたる少なくとも２４週間の確認された障害の進行の発症までの時間を示す（研究Ｉ及び研究ＩＩからプールされたデータ）。 図１４Ａは、研究Ｉにおいてインターフェロンβ−１ａで治療された患者と比較して、オクレリズマブで治療された患者における、９６週間にわたる少なくとも２４週間の確認された障害の進行の発症までの時間を示す。図１４Ｂは、研究ＩＩにおいてインターフェロンβ−１ａで治療された患者と比較して、オクレリズマブで治療された患者における、９６週間にわたる少なくとも２４週間の確認された障害の進行の発症までの時間を示す。 図１５Ａは、インターフェロンβ−１ａを投与される患者と比較して、オクレリズマブを投与される患者における、少なくとも１２週間の確認された障害の改善（すなわち、ＣＤＩ）を有する患者（ベースラインＥＤＳＳスコアが２．０以上である）の割合を示す（研究Ｉ及び研究ＩＩからプールされたデータ）。図１５Ｂは、インターフェロンβ−１ａを投与される患者と比較して、オクレリズマブを投与される患者における、少なくとも２４週間の確認された障害の改善（すなわち、ＣＤＩ）を有する患者（ベースラインＥＤＳＳスコアが２．０以上である）の割合を示す（研究Ｉ及び研究ＩＩからプールされたデータ）。 図１６Ａは、研究Ｉにおいてインターフェロンβ−１ａを投与される患者と比較して、オクレリズマブを投与される患者における、少なくとも１２週間の確認された障害の改善（すなわち、ＣＤＩ）を有する患者（ベースラインＥＤＳＳスコアが２．０以上である）の割合を示す。図１６Ｂは、研究ＩＩにおいてインターフェロンβ−１ａを投与される患者と比較して、少なくとも１２週間の確認された障害の改善（すなわち、ＣＤＩ）を有する患者（ベースラインＥＤＳＳスコアが２．０以上である）の割合は、オクレリズマブを投与される患者においてであることを示す。 研究Ｉにおいてインターフェロンβ−１ａを投与される患者と比較して、オクレリズマブを投与される患者における、ベースラインから９６週目までの多発性硬化症機能性複合スコアの変化を示す。 研究ＩＩにおいてインターフェロンβ−１ａを投与される患者と比較して、オクレリズマブを投与される患者における、ベースラインから９６週目までの多発性硬化症機能性複合スコアの変化を示す。 図１７Ａは、研究Ｉにおいてインターフェロンβ−１ａを投与される患者と比較して、オクレリズマブを投与される患者における、２４週目、４８週目、及び９６週目で検出されたＴ１ガドリニウム増強病変の総数を示す。図１７Ｂは、研究ＩＩにおいてインターフェロンβ−１ａを投与される患者と比較して、オクレリズマブを投与される患者における、２４週目、４８週目、及び９６週目で検出されたＴ１ガドリニウム増強病変の総数を示す。 図１８Ａは、研究ＩにおいてＩＦＮ β−１ａを投与される患者と比較して、２４週目、４８週目、及び９６週目でオクレリズマブを投与される患者における、Ｔ１ガドリニウム増強病変の平均総数を示す。図１８Ｂは、研究ＩＩにおいてＩＦＮ β−１ａを投与される患者と比較して、２４週目、４８週目、及び９６週目でオクレリズマブを投与される患者における、Ｔ１ガドリニウム増強病変の平均総数を示す。 図１９Ａは、研究Ｉ及び研究ＩＩにおいてインターフェロンβ−１ａを投与される患者と比較して、オクレリズマブを投与される患者における、２４週目、４８週目、及び９６週目で検出された新規及び／または拡大高強度Ｔ２病変の総数を示す。図１９Ｂは、研究ＩＩにおいてインターフェロンβ−１ａを投与される患者と比較して、オクレリズマブを投与される患者における、２４週目、４８週目、及び９６週目で検出された新規及び／または拡大高強度Ｔ２病変の総数を示す。 図１９Ｃは、研究Ｉにおいてインターフェロンβ−１ａを投与される患者と比較して、オクレリズマブを投与される患者における、２４週目、４８週目、及び９６週目で検出された新規及び／または拡大高強度Ｔ２病変の平均数を示す。図１９Ｄは、研究ＩＩにおいてインターフェロンβ−１ａを投与される患者と比較して、オクレリズマブを投与される患者における、２４週目、４８週目、及び９６週目で検出された新規及び／または拡大高強度Ｔ２病変の平均数を示す。 図２０Ａは、研究Ｉにおいてインターフェロンβ−１ａを投与される患者と比較して、オクレリズマブを投与される患者における、２４週目から９６週目までの脳体積喪失の速度を示す。図２０Ｂは、研究ＩＩにおいてインターフェロンβ−１ａを投与される患者と比較して、オクレリズマブを投与される患者における、２４週目から９６週目までの脳体積喪失の速度を示す。 図２１Ａは、研究Ｉにおいてインターフェロンβ−１ａを投与される患者と比較して、オクレリズマブを投与される患者における、ベースラインから９６週目までの脳体積喪失の速度を示す。図２１Ｂは、研究ＩＩにおいてインターフェロンβ−１ａを投与される患者と比較して、オクレリズマブを投与される患者における、ベースラインから９６週目までの脳体積喪失の速度を示す。 図２２Ａは、研究Ｉにおいてインターフェロンβ−１ａを投与される患者と比較して、オクレリズマブを投与される患者における、２４週目、４８週目、及び９６週目でのＭＲＩスキャンごとの新規Ｔ１低強度病変の総数を示す。図２２Ｂは、研究ＩＩにおいてインターフェロンβ−１ａを投与される患者と比較して、オクレリズマブを投与される患者における、２４週目、４８週目、及び９６週目でのＭＲＩスキャンごとの新規Ｔ１低強度病変の総数を示す。 図２３Ａは、研究Ｉ及び研究ＩＩ（プールされたもの）においてＩＦＮ β−１ａを投与される患者の注入関連反応を示す。図２３Ｂは、研究Ｉ及び研究ＩＩ（プールされたもの）においてオクレリズマブを投与される患者の注入関連反応を示す。 一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）を有する患者におけるオクレリズマブの第ＩＩＩ相研究についての研究設計を示す。 ＰＰＭＳを有する患者におけるオクレリズマブの第ＩＩＩ相研究の統計的階層を与える。 第ＩＩＩ相ＰＰＭＳ試験における臨床打切日での患者の内訳を示す。 第ＩＩＩ相ＰＰＭＳ試験においてプラセボを投与される患者と比較して、オクレリズマブで治療された患者における、少なくとも１２週間の確認された障害の進行の発症までの時間を示す。 第ＩＩＩ相ＰＰＭＳ試験においてプラセボを投与される患者と比較して、オクレリズマブで治療された患者における、少なくとも２４週間の確認された障害の進行の発症までの時間を示す。 第ＩＩＩ相ＰＰＭＳ試験においてベースラインから１２０週目までプラセボを投与される患者と比較して、６００ｍｇのオクレリズマブを投与される患者における、Ｔｉｍｅｄ ２５−Ｆｏｏｔ Ｗａｌｋにより測定される、歩行速度の低下率を示す。 第ＩＩＩ相ＰＰＭＳ試験においてプラセボを投与される患者と比較して、６００ｍｇのオクレリズマブを投与される患者における、ベースラインに対する１２０週目での歩行速度の低下率を示す。 第ＩＩＩ相ＰＰＭＳ試験においてプラセボを投与される患者と比較して、６００ｍｇのオクレリズマブを投与される患者における、２４週目から９６週目までの全脳体積の変化率を示す。 第ＩＩＩ相ＰＰＭＳ試験においてプラセボを投与される患者と比較して、６００ｍｇのオクレリズマブを投与される患者における、Ｔ２病変体積の変化を示す。 第ＩＩＩ相ＰＰＭＳ試験において臨床打切日まで、曝露及び重症度によって、プラセボを投与される患者と比較して、６００ｍｇのオクレリズマブを投与される患者における注入関連反応（ＩＲＲ）を示す。 図３４Ａは、研究Ｉにおいてオクレリズマブを摂取して疾患活動性の認められない状態（ＮＥＤＡ）を示す患者の割合と比較して、ＩＦＮ β−１ａを摂取してＮＥＤＡを示す患者の割合を示す。図３４Ｂは、研究ＩＩにおいてオクレリズマブを摂取して疾患活動性の認められない状態（ＮＥＤＡ）を示す患者の割合と比較して、ＩＦＮ β−１ａを摂取してＮＥＤＡを示す患者の割合を示す。 図３５Ａは、Ｔｉｍｅｄ ２５−Ｆｏｏｔ Ｗａｌｋ試験においてベースライン歩行時間から１２０週目まで、ベースライン時にＧｄ＋病変を有しプラセボを投与される患者に対して、ベースライン時にＧｄ＋病変を有しオクレリズマブを投与される患者における変化率の減少を示す。図３５Ｂは、Ｔｉｍｅｄ ２５−Ｆｏｏｔ Ｗａｌｋ試験においてベースライン歩行時間から１２０週目まで、ベースライン時にＧｄ＋病変を有しないプラセボを投与される患者に対して、ベースライン時にＧｄ＋病変を有しないオクレリズマブを投与される患者における変化率の減少を示す。図３５Ｃは、Ｔｉｍｅｄ ２５−Ｆｏｏｔ Ｗａｌｋ試験においてベースライン歩行時間から１２０週目まで、プラセボを投与される全体研究集団の患者に対して、オクレリズマブを投与される全体研究集団の患者における変化率の減少を示す。 図３６Ａは、ベースライン時にＴ１ Ｇｄ＋病変を有しプラセボを投与される患者と比較して、ベースライン時にＴ１ Ｇｄ＋病変を有しオクレリズマブで治療された患者における、２４週目から１２０週目までの全脳体積喪失の差を示す。図３６Ｂは、ベースライン時にＴ１ Ｇｄ＋病変を有しないプラセボを投与される患者と比較して、ベースライン時にＴ１ Ｇｄ＋病変を有しないオクレリズマブで治療された患者における、２４週目から１２０週目までの全脳体積喪失の差を示す。図３６Ｃは、プラセボを投与される全体研究集団の患者と比較して、全体研究集団のオクレリズマブで治療された患者における、２４週目から１２０週目までの全脳体積喪失の速度を示す。 図３７Ａは、プラセボを投与される患者に対して、オクレリズマブを投与される患者における、ベースラインから１２０週目までのＴ２病変体積の差を示す。図３７Ｂは、ベースライン時にＴ１ Ｇｄ＋病変を有しプラセボを投与される患者に対して、ベースライン時にＴ１ Ｇｄ＋病変を有しオクレリズマブを投与される患者における、ベースラインから１２０週目までのＴ２病変体積の差を示す。図３７Ｃは、ベースライン時にＴ１ Ｇｄ＋病変を有しないプラセボを投与される患者に対して、ベースライン時にＴ１ Ｇｄ＋病変を有しないオクレリズマブを投与される患者における、ベースラインから１２０週目までのＴ２病変体積の差を示す。 Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ−３６（ＳＦ−３６）身体的コンポーネントのサマリー（ＰＣＳ）により測定して、オクレリズマブを投与される患者とＩＦＮ β−１ａを投与される患者との間の生活の質の変化における報告された改善の差を示す。 研究ＩにおいてＩＦＮ β−１ａを投与される患者に対して、オクレリズマブを投与される患者における、ベースラインから９６週目までのＥＤＳＳスコアの変化間の差を示す。 研究ＩＩにおいてＩＦＮ β−１ａを投与される患者に対して、オクレリズマブを投与される患者における、ベースラインから９６週目までのＥＤＳＳスコアの変化間の差を示す。 図４０Ａは、プラセボを投与される全体研究集団の患者と比較して、６００ｍｇのオクレリズマブを投与される全体研究集団の患者における、ベースラインから１２０週目までのＳＦ−３６身体的コンポーネントのサマリースコアの変化を示す。図４０Ｂは、ベースライン時にＴ１ガドリニウム増強病変を有しプラセボを投与される患者と比較して、ベースライン時にＴ１ガドリニウム増強病変を有し６００ｍｇのオクレリズマブを投与される患者における、ベースラインから１２０週目までのＳＦ−３６身体的コンポーネントのサマリースコアの変化を示す。図４０Ｃは、ベースライン時にＴ１ガドリニウム増強病変を有しないプラセボを投与される患者と比較して、ベースライン時にＴ１ガドリニウム増強病変を有しない６００ｍｇのオクレリズマブを投与される患者における、ベースラインから１２０週目までのＳＦ−３６身体的コンポーネントのサマリースコアの変化を示す。 第ＩＩＩ相ＰＰＭＳ試験においてプラセボを投与される患者と比較して、オクレリズマブで治療された患者における、少なくとも１２週間の確認された複合障害の進行の発症までの時間を示す。 第ＩＩＩ相ＰＰＭＳ試験においてプラセボを投与される患者と比較して、オクレリズマブで治療された患者における、少なくとも２４週間の確認された複合障害の進行の発症までの時間を示す。 以下のサブグループ：活動性の不十分な応答者、活動性治療ナイーブ患者、高活動性の不十分な応答者、及び高活動性治療ナイーブ患者における、９６週目までの年換算プロトコル定義の再発率を示す。 以下のサブグループ：活動性の不十分な応答者、活動性治療ナイーブ患者、高活動性の不十分な応答者、及び高活動性治療ナイーブ患者における、少なくとも１２週間のＣＤＰの発症までの時間を示す。 以下のサブグループ：活動性の不十分な応答者、活動性治療ナイーブ患者、高活動性の不十分な応答者、及び高活動性治療ナイーブ患者における、少なくとも２４週間のＣＤＰの発症までの時間を示す。 以下のサブグループ：活動性の不十分な応答者、活動性治療ナイーブ患者、高活動性の不十分な応答者、及び高活動性治療ナイーブ患者における、少なくとも１２週間のＣＤＩを有する患者の割合を示す。 以下のサブグループ：活動性の不十分な応答者、活動性治療ナイーブ患者、高活動性の不十分な応答者、及び高活動性治療ナイーブ患者における、脳ＭＲＩによって検出されるＴ１ガドリニウム増強病変の総数を示す。
Ｉ．定義
「Ｂ細胞」は、骨髄内で成熟するリンパ球であり、ナイーブＢ細胞、メモリーＢ細胞、またはエフェクターＢ細胞（プラズマ細胞）を含む。本明細書におけるＢ細胞は正常なまたは非悪性のＢ細胞でありうる。
本明細書における「Ｂ細胞表面マーカー」または「Ｂ細胞表面抗原」は、それに結合する抗体により標的とされうるＢ細胞の表面上に発現される抗原である。例示的なＢ細胞表面マーカーには、ＣＤ１０、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ３７、ＣＤ４０、ＣＤ５３、ＣＤ７２、ＣＤ７３、ＣＤ７４、ＣＤｗ７５、ＣＤｗ７６、ＣＤ７７、ＣＤｗ７８、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ８０、ＣＤ８１、ＣＤ８２、ＣＤ８３、ＣＤｗ８４、ＣＤ８５、及びＣＤ８６白血球表面マーカー（説明については、Ｔｈｅ Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ａｎｔｉｇｅｎ Ｆａｃｔｓ Ｂｏｏｋ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ．１９９７，ｅｄ．Ｂａｒｃｌａｙ ｅｔ ａｌ．Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｈａｒｃｏｕｒｔ Ｂｒａｃｅ ＆ Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照）が含まれる。他のＢ細胞表面マーカーには、ＲＰ１０５、ＦｃＲＨ２、Ｂ細胞ＣＲ２、ＣＣＲ６、Ｐ２Ｘ５、ＨＬＡ−ＤＯＢ、ＣＸＣＲ５、ＦＣＥＲ２、ＢＲ３、Ｂｔｉｇ、ＮＡＧ１４、ＳＬＧＣ１６２７０、ＦｃＲＨ１、ＩＲＴＡ２、ＡＴＷＤ５７８、ＦｃＲＨ３、ＩＲＴＡ１、ＦｃＲＨ６、ＢＣＭＡ、及び２３９２８７が含まれる。本明細書において特に興味深いＢ細胞表面マーカーは、哺乳動物の他の非Ｂ細胞組織と比較してＢ細胞上に優先的に発現され、前駆Ｂ細胞及び成熟Ｂ細胞の双方に発現されうる。本明細書において好ましいＢ細胞表面マーカーはＣＤ２０である。
「ＣＤ２０」抗原、または「ＣＤ２０」は、末梢血またはリンパ系器官の９０％以上のＢ細胞の表面で見出される約３５ｋＤａの非グルコシル化リンタンパク質である。ＣＤ２０は正常Ｂ細胞及び悪性Ｂ細胞の双方に存在するが、幹細胞では発現されない。文献でのＣＤ２０の他の名称には、「Ｂリンパ球限局性抗原」及び「Ｂｐ３５」がある。ＣＤ２０抗原は、例えば、Ｃｌａｒｋ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）８２：１７６６（１９８５）に記載されている。
ここでの「抗体アンタゴニスト」とは、Ｂ細胞上のＢ細胞表面マーカーに結合する際に哺乳動物のＢ細胞を破壊または枯渇させ、及び／または、例えばＢ細胞により誘導される体液性応答を低減または防止することによって、一または複数のＢ細胞機能を妨害する抗体である。好ましくは、抗体アンタゴニストは、それによって治療される哺乳動物のＢ細胞を枯渇する（すなわち、循環中のＢ細胞レベルを下げる）ことができる。そのような枯渇は、抗体依存性細胞媒介性細胞障害（ＡＤＣＣ）及び／または補体依存性細胞障害（ＣＤＣ）、Ｂ細胞増殖の阻害及び／またはＢ細胞死の誘導（例えばアポトーシスを介する）等の多様な機能を介して達成されうる。
「抗体依存性細胞介在性細胞傷害活性」及び「ＡＤＣＣ」は、Ｆｃレセプター（ＦｃＲ）を発現する非特異的細胞傷害性細胞（例えば、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、好中球、及びマクロファージ）が標的細胞上の結合抗体を認識し、続いて標的細胞の溶解を引き起こす細胞媒介性反応を意味する。ＡＤＣＣを媒介する一次細胞であるＮＫ細胞は、ＦｃγＲＩＩＩのみを発現する一方、単球はＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ及びＦｃγＲＩＩＩを発現する。造血性細胞でのＦｃＲの発現は、Ｒａｖｅｔｃｈ ａｎｄ Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ ９：４５７−９２（１９９１）の４６４頁の表３に要約されている。対象の分子のＡＤＣＣ活性を評価するために、米国特許第５，５００，３６２号または同第５，８２１，３３７号に記載されているようなインビトロＡＤＣＣアッセイを実施することができる。このようなアッセイに有用なエフェクター細胞には、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞が含まれる。代替的にまたは追加的に、対象の分子のＡＤＣＣ活性を、例えば、Ｃｌｙｎｅｓ ｅｔ ａｌ．ＰＮＡＳ（ＵＳＡ）９５：６５２−６５６（１９９８）に開示されたもののような動物モデルでインビボで評価されうる。
「ヒトエフェクター細胞」とは、一または複数のＦｃＲｓを発現し、エフェクター機能を実行する白血球のことである。ある実施態様では、その細胞は少なくともＦｃγＲＩＩＩを発現し、ＡＤＣＣエフェクター機能を実行する。ＡＤＣＣを媒介するヒト白血球の例として、末梢血液単核細胞（ＰＢＭＣ）、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、単球、細胞傷害性Ｔ細胞及び好中球が含まれるが、ＰＢＭＣとＮＫ細胞が好ましい。
「Ｆｃレセプター」または「ＦｃＲ」なる用語は、抗体のＦｃ領域に結合するレセプターを記述するために使用される。幾つかの実施態様では、ＦｃＲは天然配列ヒトＦｃＲである。更に、好ましいＦｃＲは、ＩｇＧ抗体（γレセプター）に結合し、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ及びＦｃγＲＩＩＩサブクラスのレセプターを含むものであり、これらのレセプターの対立遺伝子変異体及び選択的スプライシング型を含む。ＦｃγＲＩＩレセプターは、ＦｃγＲＩＩＡ（「活性化レセプター」）及びＦｃγＲＩＩＢ（「阻害レセプター」）を含み、それらは、主としてその細胞質ドメインにおいて異なる類似のアミノ酸配列を有する。活性化レセプターＦｃγＲＩＩＡは、その細胞質ドメインに、免疫レセプターチロシンベース活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）を有する。レセプターＦｃγＲＩＩＢは、その細胞質ドメインに、免疫レセプターチロシンベース阻害モチーフ（ＩＴＩＭ）を有する。（Ｄａｅｒｏｎ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５：２０３−２３４（１９９７）を参照）。ＦｃＲｓは、Ｒａｖｅｔｃｈ ａｎｄ Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ ９：４５７−９２（１９９１）；Ｃａｐｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ ４：２５−３４（１９９４）；及びｄｅ Ｈａａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１２６：３３０−４１（１９９５）に総説される。他のＦｃＲは、将来同定されるべきものを含み、本明細書にて用語「ＦｃＲ」により網羅される。またこの用語は、胎児への母性ＩｇＧｓの移動に関与する、新生児レセプターのＦｃＲｎを含む（Ｇｕｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１７：５８７（１９７６）及びＫｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：２４９（１９９４））。
「補体依存性細胞傷害」もしくは「ＣＤＣ」は、補体の存在下で標的を溶解する分子の能力を意味する。補体活性化経路は補体系（Ｃ１ｑ）の第１成分が、同族抗原と複合化した分子（例えば抗体）に結合することにより開始される。補体活性化を評価するために、ＣＤＣアッセイを、例えば、Ｇａｚｚａｎｏ−Ｓａｎｔｏｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２０２：１６３（１９９６）に記載されるように実施することができる。
「増殖阻害」抗体は、抗体が結合する抗原を発現している細胞の増殖を阻害または低減するものである。例えば、抗体はインビトロ及び／またはインビボでのＢ細胞の増殖を阻害または低減しうる。
「アポトーシスを誘導する」抗体とは、標準的なアポトーシスアッセイにより測定される例えばＢ細胞などのプログラム細胞死、例えば、アネキシンＶの結合、ＤＮＡ断片化、細胞収縮、小胞体の肥大、細胞断片化、及び／または膜小嚢の形成（アポトーシス体と呼称）を誘導するものである。
ここでの「抗体」なる用語は最も広義に使用され、特にモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つのインタクトな抗体から形成される多重特異性抗体（例えば二重特異性抗体）、及びそれらが所望の生物活性を示す限り抗体断片を包含する。
「抗体断片」は、好ましくはその抗原結合領域を含む、インタクトな抗体の一部を含む。抗体断片の例は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖ断片；ダイアボディ；直鎖状抗体；単鎖抗体分子；及び抗体断片から形成される多重特異性抗体を含む。
本明細書での目的に関して、「インタクトな抗体」は重鎖及び軽鎖可変ドメイン並びにＦｃ領域を含むものである。
「天然抗体」は、通常は、２つの同一の軽（Ｌ）鎖及び２つの同一の重（Ｈ）鎖からなる約１５００００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。各軽鎖は一つの共有ジスルフィド結合により重鎖に結合しており、ジスルフィド結合の数は、異なった免疫グロブリンアイソタイプの重鎖間で変化する。また各重鎖と軽鎖は、規則的に離間した鎖内ジスルフィド架橋を有している。各重鎖は、多くの定常ドメインが続く可変ドメイン（ＶＨ）を一端に有する。各軽鎖は、一端に可変ドメイン（ＶＬ）を、他端に定常ドメインを有し；軽鎖の定常ドメインは、重鎖の第一定常ドメインと整列し、軽鎖の可変ドメインは、重鎖の可変ドメインと整列している。特定のアミノ酸残基が、軽鎖及び重鎖可変ドメイン間の界面を形成すると考えられている。
「可変」という用語は、可変ドメインのある部位が、抗体の中で配列が広範囲に異なっており、その特定の抗原に対する各特定の抗体の結合性及び特異性に使用されているという事実を意味する。しかしながら、可変性は抗体の可変ドメインにわたって一様には分布していない。それは、軽鎖及び重鎖可変ドメインの両方の高頻度可変領域と呼ばれる３つのセグメントに集中している。可変ドメインのより高度に保存された部分はフレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる。天然の重鎖及び軽鎖の可変ドメインは、それぞれ四つのＦＲを含み、大部分がβシート立体配置をとり、三つの高頻度可変領域により繋がっており、この三つの高頻度可変領域はβシート構造と繋がり、場合によってはβシート構造の一部を形成している、ループを形成する。各鎖の高頻度可変領域は、ＦＲによって近接して保持され、他の鎖の高頻度可変領域と共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与している（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ．（１９９１）を参照）。定常ドメインは、抗体の抗原への結合に直接には関連していないが、様々なエフェクター機能、例えば抗体依存性細胞傷害活性（ＡＤＣＣ）における抗体の関与を示す。
抗体のパパイン消化は、「Ｆａｂ」断片と呼ばれる２つの同一の抗体結合断片を生成し、その各々は単一の抗原結合部位を持ち、残りは容易に結晶化する能力を反映して「Ｆｃ」断片と命名される。ペプシン処理は、２つの抗原結合部位を有するＦ（ａｂ’）２断片を生じ、尚、抗原と交差結合することができる。
「Ｆｖ」は、完全な抗原認識及び抗原結合部位を含む最小抗体断片である。この領域は、堅固な非共有結合をなした一つの重鎖及び一つの軽鎖可変ドメインの二量体からなる。各可変ドメインの３つの高頻度可変領域が相互に作用して、ＶＨ−ＶＬ二量体表面に抗原結合部位を定めるのはこの配置においてである。集合的に、６つの高頻度可変領域が抗体に抗原結合特異性を付与する。しかし、単一の可変ドメイン（または抗原に対して特異的な３つの高頻度可変領域のみを含むＦｖの半分）でさえ、全結合部位よりも親和性が低くなるが、抗原を認識して結合する能力を有している。
Ｆａｂ断片はまた軽鎖の定常ドメインと重鎖の第一定常領域（ＣＨ１）を有する。Ｆａｂ’断片は、抗体ヒンジ領域からの一または複数のシステインを含む重鎖ＣＨ１ドメインのカルボキシ末端に数個の残基が付加されている点でＦａｂ断片とは異なる。Ｆａｂ’−ＳＨは、定常ドメインのシステイン残基が少なくとも一つの遊離チオール基を有しているＦａｂ’に対するここでの命名である。Ｆ（ａｂ’）２抗体断片は本来、間にヒンジシステインを有するＦａｂ’断片の対として産生された。抗体断片の他の化学結合もまた知られている。
任意の脊椎動物種からの抗体（免疫グロブリン）の「軽鎖」には、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ（κ）及びラムダ（λ）と呼ばれる２つの明確に区別される型の一つを割り当てることができる。
その重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、抗体には異なるクラスが割り当てられる。インタクトな抗体には５つの主なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭがあり、更にこれらの幾つかは、サブクラス（アイソタイプ）、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、及びＩｇＡ２に分けることができる。抗体の異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインはそれぞれα、δ、ε、γ、及びμと呼ばれる。免疫グロブリンの異なるクラスのサブユニット構造及び三次元立体配位はよく知られている。
「一本鎖Ｆｖ」または「ｓｃＦｖ」抗体断片は、抗体のＶＨ及びＶＬドメインを含み、これらのドメインは単一のポリペプチド鎖中に存在する。ある実施態様では、Ｆｖポリペプチドは、ＶＨ及びＶＬドメイン間にポリペプチドリンカーを更に含み、それによりｓｃＦｖが抗原結合に対して望ましい構造を形成するのが可能になる。ｓｃＦｖの概説については、Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３， Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ ｅｄｓ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．２６９−３１５（１９９４）のＰｌｕｃｋｔｈｕｎを参照のこと。
「ダイアボディ」なる用語は、二つの抗原結合部位を持つ小さい抗体断片を意味し、その断片は同一のポリペプチド鎖（ＶＨ−ＶＬ）内で軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）に重鎖可変ドメイン（ＶＨ）が結合してなる。非常に短いために同一鎖上で二つのドメインの対形成が不可能なリンカーを使用して、ドメインを他の鎖の相補ドメインと強制的に対形成させ、二つの抗原結合部位を作り出す。ダイアボディは、例えば、欧州特許出願公開第４０４０９７号；国際公開第９３／１１１６１号；及びＨｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：６４４４−６４４８（１９９３）により詳細に記載されている。
本明細書で使用される「モノクローナル抗体」なる用語は、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体を指す、すなわち、集団を構成する個々の抗体は、一般に少量で存在しうるモノクローナル抗体の生産中に生じうる可能な変異体を除いて同一であり、及び／または同じエピトープに結合する。異なる決定基（エピトープ）に対する異なる抗体を典型的には含むポリクローナル抗体調製物に対して、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対するものである。その特異性に加えて、モノクローナル抗体は、それらが他の免疫グロブリンによって汚染されていない点で有利である。「モノクローナル」との修飾詞は、実質的に均一な抗体集団から得られているという抗体の特徴を示し、抗体を何か特定の方法で生産しなければならないことを意味するものではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、最初にＫｏｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２５６：４９５（１９７５）により記載されたハイブリドーマ法によって作製することができ、あるいは例えば組換えＤＮＡ法によって作製することができる（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照）。また「モノクローナル抗体」は、例えばＣｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４−６２８（１９９１）及びＭａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１−５９７（１９９１）に記載された技術を用いてファージ抗体ライブラリーから単離することもできる。
本明細書においてモノクローナル抗体は、特に、重鎖及び／または軽鎖の一部が特定の種由来のまたは特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体中の対応配列に一致するかまたは類似するが、鎖（複数可）の残りは、別の種由来のまたは別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体、並びにそれらが所望の生物学的活性を示す限り、そのような抗体の断片における対応配列に一致するかまたは類似する、「キメラ」抗体（免疫グロブリン）を含む（米国特許第４，８１６，５６７号；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１−６８５５（１９８４））。本明細書において対象とするキメラ抗体には、非ヒト霊長類（例えば、ヒヒ、アカゲザル、またはカニクイザルなどの旧世界サル）由来の可変ドメイン抗原結合配列と、ヒト定常領域配列とを含む、「霊長類化」抗体が含まれる（米国特許第５，６９３，７８０号）。
非ヒト（例えばマウス）の抗体の「ヒト化」型は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含むキメラ抗体である。大部分において、ヒト化抗体は、レシピエントの高頻度可変領域の残基が、マウス、ラット、ウサギまたは所望の特異性、親和性及び能力を有する非ヒト霊長類のような非ヒト種（ドナー抗体）からの高頻度可変領域の残基によって置換されたヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。例として、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域（ＦＲ）残基は、対応する非ヒト残基によって置換される。更に、ヒト化抗体は、レシピエント抗体にも、もしくはドナー抗体にも見出されない残基を含んでいてもよい。これらの修飾は抗体の特性を更に洗練するために行われる。一般に、ヒト化抗体は、全てあるいは実質的に全ての高頻度可変ループが非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、全てあるいは実質的に全てのＦＲが、上述のＦＲ置換を除いて、ヒト免疫グロブリン配列のものである、少なくとも一で、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含むであろう。また、ヒト化抗体は、場合によっては免疫グロブリン定常領域、典型的にはヒト免疫グロブリンのものの少なくとも一部も含む。更なる詳細については、Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２−５２５（１９８６）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３−３２９（１９８８）；及びＰｒｅｓｔａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３−５９６（１９９２）を参照のこと。
本明細書で使用する用語「高頻度可変領域」は、抗原結合に関与する抗体のアミノ酸残基を意味する。高頻度可変領域は、「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」からのアミノ酸残基（例えば、軽鎖可変ドメインの残基２４−３４（Ｌ１）、５０−５６（Ｌ２）及び８９−９７（Ｌ３）、及び重鎖可変ドメインの３１−３５（Ｈ１）、５０−６５（Ｈ２）及び９５−１０２（Ｈ３）；Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ．（１９９１））、並びに／または「超可変ループ」由来の残基（例えば、軽鎖可変ドメインの残基２６−３２（Ｌ１）、５０−５２（Ｌ２）及び９１−９６（Ｌ３）及び重鎖可変ドメインの残基２６−３２（Ｈ１）、５３−５５（Ｈ２）及び９６−１０１（Ｈ３）；Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７（１９８７））を含む。「フレームワーク」または「ＦＲ」残基はここで定義される高頻度可変領域残基以外の可変ドメイン残基である。
「ネイキッド抗体」とは、細胞傷害性部分または放射標識等の異種性分子にコンジュゲートされていない（ここで定義される）抗体である。
純粋にここでの目的のために、また別段の明記がなければ、「ヒト化２Ｈ７」は、ヒトＣＤ２０に結合するヒト化抗体、またはその抗原結合断片を意味し、ここで該抗体は、インビボで霊長類のＢ細胞を枯渇させるのに効果的であり、該抗体は、そのＨ鎖可変領域（ＶＨ）に抗ヒトＣＤ２０抗体由来の配列番号：１２（図１Ｂ）の少なくともＣＤＲ Ｈ３配列と、実質的にヒト重鎖サブグループＩＩＩ（ＶＨＩＩＩ）のヒトコンセンサスフレームワーク（ＦＲ）残基とを含むものである。幾つかの実施態様において、この抗体は、配列番号１０のＨ鎖ＣＤＲ Ｈ１配列及び配列番号１１のＣＤＲ Ｈ２配列を更に含み、幾つかの実施態様において、配列番号４のＬ鎖ＣＤＲ Ｌ１配列、配列番号５のＬ鎖ＣＤＲ Ｌ２配列、配列番号６のＬ鎖ＣＤＲ Ｌ３配列及び実質的にヒト軽鎖κサブグループＩ（ＶκＩ）のヒトコンセンサスフレームワーク（ＦＲ）残基を更に含み、ここでＶＨ領域は、ヒトＩｇＧ鎖定常領域に結合されていてもよく、該領域は、例えばＩｇＧ１またはＩｇＧ３でありうる。幾つかの実施態様において、このような抗体は、配列番号８のＶＨ配列（図１Ｂに示されているｖ１６）を含み、場合によっては配列番号２のＶＬ配列（図１Ａに示されているｖ１６）を含んでいてもよく、これはＨ鎖中にＤ５６Ａ及びＮ１００Ａの、及びＬ鎖中にＳ９２Ａのアミノ酸置換を有しうる（ｖ９６）。幾つかの実施態様において、抗体は、それぞれ図２及び３に示されるように、配列番号１３及び１４の軽鎖及び重鎖アミノ酸配列を含むインタクト抗体である。幾つかの実施態様において、抗体は、それぞれ図２及び４に示されるように、配列番号１３及び１５の軽鎖及び重鎖アミノ酸配列を含む２Ｈ７．ｖ３１である。ここでの抗体は、ＡＤＣＣ及び／またはＣＤＣ活性を改善する少なくとも一つのアミノ酸置換をＦｃ領域に更に含んでよく、例えばアミノ酸置換が、Ｓ２９８Ａ／Ｅ３３３Ａ／Ｋ３３４Ａであるものであり、幾つかの実施態様において、配列番号１５の重鎖アミノ酸配列を有する２Ｈ７．ｖ３１である（図４に示す）。これらの抗体の何れも、例えば置換Ｋ３２２Ａを少なくとも含むＣＤＣ活性を低減させる少なくとも一つのアミノ酸置換をＦｃ領域に更に含みうる。米国特許第６，５２８，６２４Ｂ１号（Ｉｄｕｓｏｇｉｅ ｅｔ ａｌ．）を参照のこと。
本明細書において「オクレリズマブ」（ＣＡＳ登録番号６３７３３４−４５−３）なる用語は、ＣＤ２０抗原に対して産生され、（ａ）配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖、及び（ｂ）配列番号１４のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、遺伝子操作されたヒト化モノクローナル抗体を意味し、ＣＤ２０に結合する能力を保持しているその断片を含む。オクレリズマブはジェネンテックから入手可能である。
「単離された」抗体は、同定されその自然環境の成分から分離され及び／または回収されたものである。その自然環境の汚染成分とは、その抗体の診断または治療への使用を妨害する物質であり、酵素、ホルモン、及び他のタンパク質様または非タンパク質様溶質が含まれうる。幾つかの実施態様では、抗体は、（１）ローリー法で測定して９５重量％を越えるまで、幾つかの実施態様では９９重量％を越えるまで、（２）スピニングカップシークエネーターの使用により、少なくとも１５残基のＮ末端あるいは内部アミノ酸配列を得るのに充分なほど、または（３）クーマシーブルーまたは幾つかの実施態様では銀染色を用いた非還元または還元条件下でのＳＤＳ−ＰＡＧＥにより均一性まで、精製される。単離された抗体には、抗体の自然環境の少なくとも一つの成分が存在しないため、組換え細胞内のインサイツの抗体が含まれる。しかしながら、通常は、単離された抗体は少なくとも一つの精製工程により調製される。
ここでの「被験者」または「患者」は、ヒト被験者または患者である。一般に、被験者または患者は多発性硬化症の治療に好適である。ここでの目的では、このような適格な被験者または患者は、多発性硬化症の一または複数の兆候、症状または他の指標を経験しており、経験した、または経験しそうである者；例えば新たに診断されたか（「新規発症」ＭＳ）、新たに再発または増悪と診断されたか、過去に診断され寛解状態にある等、多発性硬化症と診断された者；及び／または多発性硬化症を発症するリスクにある者である。多発性硬化症に罹っているか罹るリスクがある者は、場合によっては、血清、脳脊髄液（ＣＳＦ）及び／またはＭＳ病変中のＣＤ２０陽性Ｂ細胞のレベルの増加についてスクリーニングされ、及び／または自己抗体を検出するアッセイを使用してスクリーニングされ、定性的に、また好ましくは定量的に評価される者として同定されてもよい。多発性硬化症に関連したそのような例示的な自己抗体は、抗ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）、抗ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（ＭＯＧ）、抗抗ガングリオシド及び／または抗ニューロフィラメント抗体を含む。そのような自己抗体は被験者の血清、脳脊髄液（ＣＳＦ）及び／またはＭＳ病変で検出されうる。ここでの「上昇した」抗体またはＢ細胞レベルとは、ＭＳではない個体におけるレベルを有意に越えるそのような自己抗体またはＢ細胞のレベルを意味する。
ここで使用される場合、「治療」または「治療する」は、臨床結果を含む有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチである。この発明の目的では、有益なまたは所望の結果は、限定するものではないが、次のものの一または複数を含む：疾患から生じる一または複数の症状を減少させ、疾患の程度を減少させ、疾患を安定化させ（例えば、疾患の悪化を防止または遅延させ）、疾患の進行を遅延または緩慢にさせ、疾患状態を寛解させ、疾患を治療するために必要とされる一または複数の他の医薬の用量を減少させ、及び／または生活の質を増大させる。
ここで使用される場合、多発性硬化症の進行を「遅延させる」または「ゆっくりにする」とは、疾患の発達を予防し、延期させ、妨げ、ゆっくりにし、遅らせ、安定化させ、及び／または延ばすことを意味する。この遅延は、疾患の病歴及び／または治療されている個体に応じて、様々な長さの時間でありうる。
ここで使用される場合、「治療開始の際」は、抗ＣＤ２０抗体のような多発性硬化症薬剤への最初の曝露の時間またはその前の時間を意味する。幾つかの実施態様では、「治療開始の際」は、抗ＣＤ２０抗体のような多発性硬化症薬剤の一年、９ヶ月、６ヶ月、３ヶ月、２ヶ月、または１ヶ月前の何れかについてである。幾つかの実施態様では、「治療開始の際」は、抗ＣＤ２０抗体のような多発性硬化症薬剤への最初の曝露と同時の直前である。
本明細書において使用される場合、「に基づく」は、（１）ここに記載された患者の特徴を評価し、決定し、または測定し、（好ましくは治療を受けるのに適した患者を選択し）、（２）ここに記載された治療を与薬することを含む。
ＭＳの「症状」は、被験者によって経験され、ＭＳを示している構造、機能、または感覚における任意の病的現象または正常からの逸脱である。
「多発性硬化症」は、ミエリンの進行性破壊によって特徴付けられる中枢神経系の慢性でしばしば身体障害性の疾患を意味する。ＭＳの４種の国際的に認められた型、つまり一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）、二次性進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）、及び進行性再発性多発性硬化症（ＰＲＭＳ）がある。
本明細書において使用される「進行型多発性硬化症」は、一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）、二次性進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）、及び進行型再発性多発性硬化症（ＰＲＭＳ）を意味する。幾つかの実施態様において、進行型多発性硬化症は、臨床的再発に起因させることができない６ヶ月以上の間持続する神経性機能の実証された不可逆的な喪失によって特徴付けられる。
「一次性進行型多発性硬化症」または「ＰＰＭＳ」は、再発と寛解が重なることが希なその発症からの疾患の段階的な進行によって特徴付けられる。疾患活動性の安定状態の期間がある場合があり、良い日または週と悪い日または週がある場合がある。ＰＰＭＳは、発症が典型的には３０代後半か４０代であり、男性も女性と同様にそれを発症しやすく、最初の疾患活動はしばしば脊髄中においてであり、脳ではない点でＲＲＭＳ及びＳＰＭＳとは異なる。ＰＰＭＳ疾患活性は、脳内で観察（または検出）することができる。ＰＰＭＳは、ＭＲＩスキャンで炎症性（ガドリニウム増強）病変を示す場合が最も少ないＭＳのサブタイプである。疾患の一次性進行型は多発性硬化症の全ての人々の１０から１５％が罹患している。ＰＰＭＳは、Ｐｏｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ ６９：２９２−３９２（２０１０）における基準に従って定義されうる。ここで治療されるＰＰＭＳの患者は、通常はＰＰＭＳの高可能性または確定診断の者である。
「再発寛解型多発性硬化症」または「ＲＲＭＳ」は、その間に新しい症状が現れ得、古いものが再び現れまたは悪化する再発（増悪としてもまた知られている）によって特徴付けられる。再発には、寛解の期間が続き、その間に、人は再発中に獲得した欠陥から完全にまたは部分的に回復する。再発は何日か、何週間かまたは何ヶ月か続き得、回復はゆっくりで、徐々にまたは殆ど瞬間的でありうる。ＭＳを呈する人々の大部分は最初はＲＲＭＳと診断される。これは、典型的には、人々が２０代か３０代のときであるが、更に早いまたは遅い診断も知られている。男性の２倍多い女性がＭＳのこのサブタイプを呈する。再発中、ミエリン、つまり中枢神経系（ＣＮＳ）の白質領域中の神経線維（ニューロン）の回りの保護遮蔽鞘が、体の自身の免疫系による炎症応答で損傷を受けうる。これは、ＣＮＳのどの領域が損傷を受けているかに応じてかなり変動する広範な神経性症状を引き起こす。再発の直後に、炎症反応が治まり、（オリゴデンドロサイトと呼ばれる）ＣＮＳ中のグリア細胞の特別なタイプが再ミエリン化（軸索の回りのミエリン鞘が修復されうるプロセス）を支援する。寛解の原因となりうるのはこの再ミエリン化である。ＲＲＭＳの患者のおよそ５０％が疾患の発症から１０年以内にＳＰＭＳに転換する。３０年後、この数字は９０％まで上昇する。どの時点においても、該疾患の再発寛解型はＭＳの全ての人々のおよそ５５％を占める。
「二次性進行型多発性硬化症」または「ＳＰＭＳ」は、重なりあった再発とマイナーな寛解とプラトーを伴うか伴わない臨床的神経性損傷の着実な進行によって特徴付けられる。ＳＰＭＳを発症する人々は、２年から４０年以上程度続く場合があるＲＲＭＳの期間を過去に経験しているであろう。そこで生じる任意の再発と寛解の重なりは、時間の経過に従って徐々に収まる傾向がある。該疾患の二次性進行段階の発症から、障害が始まり、ＲＲＭＳ中の場合よりもより速く進行するが、進行はなお個人によってはかなり遅い場合がある。１０年後、ＲＲＭＳの人々の５０％がＳＰＭＳを発症した。２５から３０年までに、その数字は９０％まで上昇した。ＳＰＭＳはＲＲＭＳにおけるよりも低レベルの炎症病変形成を伴う傾向にあるが、疾患の全負荷は進行し続ける。どの時点においても、ＳＰＭＳは多発性硬化症の全ての人々のおよそ３０％を占める。
「進行型再発性多発性硬化症」は「ＰＲＭＳ」と言い、再発と寛解が重なった臨床的神経性損傷の着実な進行によって特徴付けられる。再発の直後に有意な回復があるが、再発の間に症状の徐々の悪化がある。ＰＲＭＳは多発性硬化症の全ての人々のおよそ５％が罹患している。神経内科医にはＰＲＭＳがＰＰＭＳの異型であると信じている者がいる。「有効量」なる表現は、多発性硬化症を寛解させまたは治療するのに効果的である抗体（または他の薬剤）の量を意味する。そのような有効量は、一般に、ＭＳの徴候、症状または他の指標における改善、例えば再発率の低減、身体障害の防止、脳ＭＲＩ病変の数及び／または体積の減少、時間を限った２５フィート歩行の改善、疾患無増悪期間を延長等の疾患進行の緩慢化または遅延化（例えば総合障害度評価尺度、ＥＤＳＳを使用）を生じる。
「抗体曝露」とは、約１〜２０日の期間にわたって投与される一または複数用量のここでの抗体への接触または曝露を意味する。該用量は、この曝露期間にわたって一回でまたは決まった時間または不規則な時間に投与されうる。最初及びその後（例えば２回目または３回目）の抗体曝露は、ここで詳述されるように互いに時間を隔てたものである。
本明細書で使用される場合、抗体曝露の間の「間隔」は、先の抗体曝露と後の抗体曝露の間の期間を指す。本開示の抗体曝露は、一または二の用量を含むことができる。抗体曝露が一用量を含む場合には、二つの抗体曝露の間の間隔は、一の抗体曝露（例えば、１日目）の用量と次の抗体曝露の用量との間の経過時間の量を意味する。一の抗体曝露が二用量を含み、次の抗体曝露が一用量を含む場合、二つの抗体曝露の間の間隔は、第一の抗体曝露（例えば、１日目）の二用量のうちの最初と次の抗体曝露の用量との間の経過時間の量を意味する。二回の抗体曝露の各々が二用量を含む場合、抗体曝露の間の間隔は、第一の抗体曝露（例えば、１日目）の二用量のうちの最初と第二の抗体曝露の二用量のうちの最初の用量との間の経過時間の量を意味する。例えば、本開示の方法が、二用量を有する第一の抗体曝露及び二用量を有する第二の抗体曝露を含み、かつ第二の抗体曝露が第一の抗体曝露後約２４週間または６ヶ月まで与えられない場合、第一の抗体曝露の第一用量及び第二の抗体曝露の第一用量との間の間隔は約２４週間または６ヶ月である。ある実施態様において、第二の抗体曝露は、第一の抗体曝露後約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月まで与えられない。幾つかの実施態様において、第一の抗体曝露の第一用量と第二の抗体曝露の第一用量との間の間隔は、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である。幾つかの実施態様において、「約２０〜２４週間」は、２０週間から２４週間の間の時点を指す。幾つかの実施態様において、「約２０〜２４週間」は、２４週目の１週間または７日前または後の変形を指す。幾つかの実施態様において、「約５〜６ヶ月」は、５ヶ月から６ヶ月の間の時点を指す。
補助療法に対してここで用いられる「免疫抑制剤」という用語は、ここで治療される哺乳動物の免疫系を抑制しまたはマスクするように作用する物質を意味する。これは、サイトカイン産生を抑制し、自己抗原発現をダウンレギュレートまたは抑制する、あるいはＭＨＣ抗原をマスクする物質を含む。そのような薬剤の例は、２−アミノ−６−アリール−５−置換ピリミジン類（米国特許第４，６６５，０７７号を参照）；非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）；ガンシクロビル、タクロリムス、糖質コルチコステロイド類、例えばコルチゾールまたはアルドステロン、抗炎症剤、例えばシクロオキシゲナーゼ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、またはロイコトリエンレセプターアンタゴニスト；プリンアンタゴニスト、例えばアザチオプリンまたはミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）；アルキル化剤、例えばシクロホスファミド；ブロモクリプチン；ダナゾール；ダプソン；グルタルアルデヒド（米国特許第４，１２０，６４９号に記載されているように、ＭＨＣ抗原をマスクする）；ＭＨＣ抗原及びＭＨＣ断片に対する抗イディオタイプ抗体；シクロスポリンＡ；ステロイド類、例えばコルチコステロイドまたは糖質コルチコステロイドまたは糖質コルチコイドアナログ、例えばプレドニゾン、メチルプレドニゾン、及びデキサメタゾン；ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤、例えばメトトレキセート（経口または皮下）；ヒドロキシクロロキン；スルファサラジン；レフルノミド；抗インターフェロン−α、−β、またはγ抗体を含むサイトカインまたはサイトカインレセプターアンタゴニスト、抗腫瘍壊死因子−α抗体（インフリキシマブまたはアダリムマブ）；抗ＴＮＦ−αイムノアドヘシン（エタネルセプト）、抗腫瘍壊死因子−β抗体、抗インターロイキン−２抗体及び抗ＩＬ−２レセプター抗体；抗ＣＤ１１ａ及び抗ＣＤ１８抗体を含む抗ＬＦＡ−１抗体；抗Ｌ３Ｔ４抗体；異種抗リンパ球グロブリン；Ｐａｎ−Ｔ抗体、好ましくは抗ＣＤ３または抗ＣＤ４／ＣＤ４ａ抗体；ＬＦＡ−３結合ドメインを含む可溶型ペプチド（１９９０年７月２６日に公開の国際公開第９０／０８１８７号）；ストレプトキナーゼ；ＴＧＦ−β；ストレプトドルナーゼ；宿主由来のＲＮＡまたはＤＮＡ；ＦＫ５０６；ＲＳ−６１４４３；デオキシスパガリン；ラパマイシイン；Ｔ細胞レセプター（Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，米国特許第５，１１４，７２１号）；Ｔ細胞レセプター断片（Ｏｆｆｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５１：４３０−４３２（１９９１）；国際公開第９０／１１２９４号；Ｊａｎｅｗａｙ，Ｎａｔｕｒｅ，３４１：４８２（１９８９））；及び国際公開第９１／０１１３３号）；及びＴ１０Ｂ９などのＴ細胞レセプター抗体（欧州特許出願公開第３４０，１０９号）を含む。
本明細書で用いられる「細胞傷害剤」なる用語は、細胞の機能を阻害しまたは防ぎ、及び／または細胞の破壊をもたらす物質を意味する。この用語は、放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、及びＬｕの放射性同位体）、化学療法剤、及び細菌、真菌、植物または動物起源の酵素活性毒素または小分子毒素などの毒素、またはそれらの断片を含むものである。
「化学療法剤」は、癌の治療に有用な化学物質である。化学療法剤の例は、チオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミドのようなアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファンのようなスルホン酸アルキル類；ベンゾドーパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、及びウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）のようなアジリジン類；アルトレートアミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）及びトリメチローロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を含むエチレンイミン類及びメチラメラミン類；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（合成アナログトポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成アナログを含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；ドュオカルマイシン（合成アナログ、ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンジスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン（ｃｈｌｏｒｎａｐｈａｚｉｎｅ）、クロロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、トロフォスファミド（ｔｒｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン（ｃｈｌｏｒｏｚｏｔｏｃｉｎ）、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなどのニトロソウレア；抗生物質、例えばエネジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ）、特にカリケアマイシンγ１Ｉ及びカリケアマイシンωＩ１（例えばＡｇｎｅｗ，Ｃｈｅｍ Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，３３：１８３−１８６（１９９４）を参照）；ダイネマイシン（ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ）Ａを含むダイネマイシン；ビスホスホナート、例えばクロドロネート；エスペラマイシン；並びにネオカルチノスタチン発色団及び関連する色素タンパクエネジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン（ａｃｌａｃｉｎｏｍｙｓｉｎｓ）、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン（ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフィリン（ｃａｒｚｉｎｏｐｈｉｌｉｎ）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン（ｄｅｔｏｒｕｂｉｃｉｎ）、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）ドキソルビシン（モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マーセロマイシン（ｍａｒｃｅｌｌｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシンＣのようなマイトマイシン、マイコフェノール酸（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、ノガラマイシン（ｎｏｇａｌａｍｙｃｉｎ）、オリボマイシン（ｏｌｉｖｏｍｙｃｉｎｓ）、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン（ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）、ウベニメクス、ジノスタチン（ｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ）、ゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ）；代謝拮抗剤、例えばメトトレキセート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸アナログ、例えばデノプテリン（ｄｅｎｏｐｔｅｒｉｎ）、メトトレキセート、プテロプテリン（ｐｔｅｒｏｐｔｅｒｉｎ）、トリメトレキセート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｘａｔｅ）；プリンアナログ、例えばフルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジンアナログ、例えばアンシタビン、アザシチジン（ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ）、６−アザウリジン（ａｚａｕｒｉｄｉｎｅ）、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン（ｅｎｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、フロキシウリジン（ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）；アンドロゲン、例えばカルステロン、ドロモスタノロンプロピオナート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸リプレニッシャー（ｒｅｐｌｅｎｉｓｈｅｒ）、例えばフロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン（ａｍｓａｃｒｉｎｅ）；ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）；ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）；エダトラキセート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン（ｄｅｍｅｃｏｌｃｉｎｅ）；ジアジコン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）；エルフォルニチン（ｅｌｆｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ）；エトグルシド（ｅｔｏｇｌｕｃｉｄ）；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；メイタンシノイド（ｍａｙｔａｎｓｉｎｏｉｄ）、例えばメイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）及びアンサミトシン（ａｎｓａｍｉｔｏｃｉｎ）；ミトグアゾン（ｍｉｔｏｇｕａｚｏｎｅ）；ミトキサントロン；モピダモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラクリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメット（ｐｈｅｎａｍｅｔ）；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ， Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン（ｒａｚｏｘａｎｅ）；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム（ｓｐｉｒｏｇｅｒｍａｎｉｕｍ）；テニュアゾン酸（ｔｅｎｕａｚｏｎｉｃ ａｃｉｄ）；トリアジコン（ｔｒｉａｚｉｑｕｏｎｅ）；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン類（特にＴ−２毒素、ベラクリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジン（ｒｏｒｉｄｉｎｅ）Ａ及びアングイジン（ａｎｇｕｉｄｉｎｅ））；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン（ｍａｎｎｏｍｕｓｔｉｎｅ）；ミトブロニトール；ミトラクトール（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ）；ピポブロマン（ｐｉｐｏｂｒｏｍａｎ）；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド類、例えばＴＡＸＯＬ（登録商標）パクリタキセル（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、パクリタキセルのＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）クレモフォー無添加アルブミン操作ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ， Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）ドキセタキセル（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）；クロランブシル；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；プラチナアナログ、例えばシスプラチン及びカルボプラチン；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）ビノレルビン；ノバントロン（ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）；テニポシド；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；キセローダ；イバンドロナート（ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ）；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチロールニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；カペシタビン；及び上述したものの何れかの薬学的に許容可能な塩、酸または誘導体を含む。
またこの定義に含まれるものは、腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するように働く抗ホルモン剤、例えばタモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン（ｔｒｉｏｘｉｆｅｎｅ）、ケオキシフェン（ｋｅｏｘｉｆｅｎｅ）、ＬＹ１１７０１８、オナプリストーン（ｏｎａｐｒｉｓｔｏｎｅ）、及びＦＡＲＥＳＴＯＮトレミフェンを含む抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）；例えば４（５）−イミダゾール類、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）メゲストール酢酸、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）エキセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、フォルメスタン、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）ボロゾール、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）レトロゾール、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）アナストロゾールなどの、副腎のエストロゲン産物を制御する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼインヒビター；及び抗アンドロゲン類、例えばフルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン；並びにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ）；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えばＰＫＣ−α、Ｒａｌｆ及びＨ−Ｒａｓ；ワクチン、例えば遺伝子療法ワクチン、例えばＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチン；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）トポイソメラーゼ１インヒビター；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；及び上記のものの製薬的に許容可能な塩、酸または誘導体を含む。
「サイトカイン」なる用語は、一つの細胞集団から放出され、他の細胞に細胞間メディエータとして作用するタンパク質の一般用語である。このようなサイトカインの例は、リンホカイン、モノカイン；ＩＬ−１、ＩＬ−１α、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５等のインターロイキン（ＩＬ）、腫瘍壊死因子、例えばＴＮＦ−αまたはＴＮＦ−β、及びＬＩＦ及びキットリガンド（ＫＬ）を含む他のポリペプチド因子である。本明細書で使用される場合、サイトカインなる用語は天然源由来あるいは組換え細胞培養物由来のタンパク質及び天然配列サイトカインの生物学的に活性な等価物、例えば合成して産生された小分子実体及び薬学的に受容可能な誘導体及びその塩類を含む。
「ホルモン」なる用語は通常管を有する腺性器官によって分泌されるポリペプチドホルモンを意味する。ホルモンに含まれるものは、例えば、成長ホルモン、例えばヒト成長ホルモン、Ｎ−メチオニルヒト成長ホルモン、及びウシ成長ホルモン；副甲状腺ホルモン；チロキシン；インスリン；プロインスリン；リラクシン；プロリラクシン；卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、及び黄体形成ホルモン（ＬＨ）のような糖タンパク質ホルモン；プロラクチン、胎盤ラクトゲン、マウス性腺刺激ホルモン関連ペプチド；インヒビン；アクチビン；ミュラー阻害物質；及びトロンボポエチンである。ここで使用される場合、ホルモンなる用語は、天然源由来または組換え細胞培養由来のタンパク質及び天然配列ホルモンの生物学的に活性な均等物、例えば合成的に産生される小分子体及びその薬学的に許容可能な誘導体及び塩を含む。
「増殖因子」なる用語は増殖を促進するタンパク質を意味し、例えば、肝増殖因子；線維芽細胞増殖因子；血管内皮増殖因子；神経増殖因子、例えばＮＧＦ−β；血小板由来増殖因子；トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）、例えばＴＧＦ−α及びＴＧＦ−β；インスリン様増殖因子−Ｉ及び−ＩＩ；エリスロポエチン（ＥＰＯ）；骨誘導因子；インターフェロン、例えばインターフェロン−α、−β、及び−γ；及びコロニー刺激因子（ＣＳＦ）、例えばマクロファージ−ＣＳＦ（Ｍ−ＣＳＦ）、顆粒球−マクロファージ−ＣＳＦ（ＧＭ−ＣＳＦ）及び顆粒球−ＣＳＦ（Ｇ−ＣＳＦ）などがある。ここで使用される場合、増殖因子なる用語は、天然源由来あるいは組換え細胞培養物由来のタンパク質及び天然配列増殖因子の生物学的に活性な均等物、例えば合成して産生された小分子体及びその薬学的に許容可能な誘導体及び塩を含む。
「インテグリン」なる用語は、細胞の細胞外基質への結合と応答の両方をさせるレセプタータンパク質であり、創傷治癒、細胞分化、腫瘍細胞のホーミング及びアポトーシスなどの様々な細胞性機能に関与するものを表す。これらは細胞−細胞外基質及び細胞間相互作用に関与する細胞接着レセプターの大きなファミリーの一部である。機能的なインテグリンは、非共有的に結合しているα及びβと呼ばれる２つの膜貫通性糖タンパク質サブユニットからなる。βサブユニットにおけるように、αサブユニットは全て互いに幾らかの相同性がある。レセプターは常に一つのα鎖と一つのβ鎖を含む。例は、α６β１、α３β１、α７β１、ＬＦＡ−１、α４インテグリン等である。本明細書において使用される場合、インテグリンなる用語は、天然源由来または組換え細胞培養物由来のタンパク質及び天然配列インテグリンの生物学的に活性な均等物、例えば合成して産生された小分子体及びその薬学的に許容可能な誘導体及び塩を含む。
本明細書における「インテグリンアンタゴニストまたは抗体」の例は、ＬＦＡ−１抗体；Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ／Ｅｌａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から入手可能なナタリズマブ（ＴＹＳＡＢＲＩ（登録商標））のようなα４インテグリン抗体；ジアザ環状フェニルアラニン誘導体（国際公開第２００３／８９４１０号）；フェニルアラニン誘導体（国際公開第２００３／７０７０９号、国際公開第２００２／２８８３０号、国際公開第２００２／１６３２９号及び国際公開第２００３／５３９２６号）；フェニルプロピオン酸誘導体（国際公開第２００３／１０１３５号）；エナミン誘導体（国際公開第２００１／７９１７３号）；プロパン酸誘導体（国際公開第２０００／３７４４４号）；アルカン酸誘導体（国際公開第２０００／３２５７５号）；置換フェニル誘導体（米国特許第６，６７７，３３９号及び同第６，３４８，４６３号）；芳香族アミン誘導体（米国特許第６，３６９，２２９号）；及びＡＤＡＭディスインテグリンドメインポリペプチド（米国特許出願公開第２００２／００４２３６８号）、αβ３インテグリンに対する抗体（欧州特許出願公開第６３３９４５号）；アザ架橋二環式アミノ酸誘導体（国際公開第２００２／０２５５６号）等を含む。
本明細書における目的に対して、「腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）」とは、Ｐｅｎｎｉｃａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３１２：７２１（１９８４）またはＡｇｇａｒｗａｌ ｅｔ ａｌ．，ＪＢＣ，２６０：２３４５（１９８５）に記載のアミノ酸配列を含有するヒトＴＮＦα分子を意味する。
本明細書中の「ＴＮＦα阻害剤」は、一般的にはＴＮＦαへの結合とその活性を中和することを通じてＴＮＦαの生物学的活性をある程度阻害する薬剤である。本明細書において考慮されるＴＮＦ阻害剤の例は、エタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ（登録商標））、インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標））及びアダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ（商標））である。
「疾患修飾性抗リウマチ薬」または「ＤＭＡＲＤ」の例には、ヒドロキシクロロキノン、スルファサラジン、メトトレキセート、レフルノミド、エタネルセプト、インフリキシマブ（プラス経口及び皮下用メトトレキセート）、アザチオプリン、Ｄ−ペニシラミン、ゴールド（経口）、ゴールド（筋肉内）、ミノサイクリン、シクロスポリン、ブドウ球菌プロテインＡ免疫吸着で、その塩及び誘導体を含むものなどがある。
「非ステロイド性抗炎症薬」または「ＮＳＡＩＤ類」の例としては、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、トルメチンであって、その塩及び誘導体などを含む。
「副腎皮質ステロイド」は、天然に生じる副腎皮質ステロイドの効果を模倣するかあるいは増強するステロイドの一般的な化学構造を有する数種の合成または天然に生じる物質の何か一つを指す。合成副腎皮質ステロイドの例は、プレドニゾン、プレドニゾロン（メチルプレドニゾロンを含む）、デキサメタゾン、グルココルチコイド及びベタメタゾンを含む。
「添付文書」は、効能、用法、用量、投与、禁忌、パッケージ製品と併用される他の治療用製品、及び／またはそのような治療用製品の使用に関する警告を含む、治療用製品の商用パッケージに慣習的に含まれている説明書を指すために使用される。
「ラベル」はここではバイアルのような容器及び添付文書を含む薬学的製剤の商業的パッケージ、並びに他のタイプのパッケージングに常套的に含められる情報を指すためにここで使用される。
本明細書中の「およそ（約）」の値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ自体に対する変形を含む（記載する）。例えば、「約Ｘ」を言及する記述は、「Ｘ」の記述を含む。
本明細書及び添付の請求項に使用される場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈から明らかでない限り、複数の指示対象を含む。本明細書に記載される本発明の態様及び変形は、態様及び変形「からなる」及び／または「本質的になる」を含む。
本明細書に記載される様々な実施態様の特性のうち１つ、幾つか、または全ては、本発明の他の実施態様を形成するために組み合わされてもよいことは理解されるべきである。本発明のこれら及び他の態様は、当業者には明らかになるであろう。
本明細書に引用される全ての参考文献は、特許出願及び刊行物を含み、その全体が参考により援用される。
ＩＩ．治療の方法
ある実施態様において、多発性硬化症を有する患者における機能的能力を改善する方法が提供され、この方法は、患者に抗ＣＤ２０抗体の有効量を投与することを含み、ここで患者は、治療後に機能的能力の改善を有する。幾つかの実施態様において、該方法は、抗ＣＤ２０抗体の１、２、３、４、または４以上の曝露後、患者の機能的能力を測定する（例えば、本明細書の別の場所に記載される方法を使用する、例えばＥＤＳＳスコア及び／またはＴｉｍｅｄ ２５−Ｆｏｏｔ Ｗａｌｋ（Ｔ２５−ＦＷ）を測定する）ステップを更に含む。幾つかの実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、ａ）配列番号１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びにｂ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。幾つかの実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、ａ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びにｂ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
ある実施態様において、患者は治療後に少なくとも約１２週間確認された障害の改善を有する。ある実施態様において、患者は治療後に少なくとも約２４週間確認された障害の改善を有する。ある実施態様において、確認された障害の改善は、総合障害度評価尺度（Ｅｘｐａｎｄｅｄ Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ Ｓｔａｔｕｓ Ｓｃａｌｅ）（ＥＤＳＳ）スコアにより決定される。ある実施態様において、患者のＥＤＳＳスコアは、少なくとも約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１．０、または約１．０ポイント超（約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、または約１．５ポイントなど）減少する。
ある実施態様において、機能的能力の改善は、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約５週間、少なくとも約６週間、少なくとも約７週間、少なくとも約８週間、少なくとも約９週間、少なくとも約１０週間、少なくとも約１１週間、少なくとも約１２週間、少なくとも約１３週間、少なくとも約１４週間、少なくとも約１５週間、少なくとも約１６週間、少なくとも約１７週間、少なくとも約１８週間、少なくとも約１９週間、少なくとも約２０週間、少なくとも約２１週間、少なくとも約２２週間、少なくとも約２３週間（これらの値の間の任意の範囲を含む）、持続する。ある実施態様において、機能的能力の改善は、少なくとも約２４週間、少なくとも約２５週間、少なくとも約２６週間、少なくとも約２７週間、少なくとも約２８週間、少なくとも約２９週間、少なくとも約３０週間、少なくとも約３５週間、少なくとも約４０週間、少なくとも約４５週間、少なくとも約５０週間、少なくとも約５５週間、少なくとも約６０週間、少なくとも約６５週間、少なくとも約７０週間、少なくとも約７５週間、または約７５週間超（これらの値の間の任意の範囲を含む）、持続する。
ある実施態様において、機能的能力の改善は、Ｔｉｍｅｄ ２５−Ｆｏｏｔ Ｗａｌｋ（Ｔ２５−ＦＷ）試験により測定される。ある実施態様において、治療の開始後２５フィート歩くのに要した時間は、治療開始の直前に２５フィート歩くのに要した時間に対して、約５秒、約１０秒、約３０秒、約６０秒、約９０秒、約２分、約２．５分、約３分、約３．５分、約４分、約４．５分、約５分、約５．５分、約６分、約６．５分、約７分、約７．５分、約８分、約８．５分、約９分、約９．５分、または約１０分減少する。
ある実施態様において、機能的活性の改善は、疾患活動性の認められない状態（ＮＥＤＡ）によって実証される。ある実施態様において、ＮＥＤＡは、磁気共鳴画像における新規または拡大Ｔ２病巣またはＴ１ガドリニウム増強病変の欠如により実証される。ある実施態様において、ＮＥＤＡは、再発の欠如によって実証される。ある実施態様において、ＮＥＤＡは、進行の欠如によって実証される。ある実施態様において、ＮＥＤＡは、ＥＤＳＳの悪化の欠如によって実証される。ある実施態様において、ＮＥＤＡは、プロトコルに定義される再発無し、ＣＤＰ事象無し、新規または拡大Ｔ２病巣無し、及びガドリニウム−増強Ｔ１病変無しとして定義される。ある実施態様において、ＮＥＤＡは、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約５週間、少なくとも約６週間、少なくとも約７週間、少なくとも約８週間、少なくとも約９週間、少なくとも約１０週間、少なくとも約１１週間、少なくとも約１２週間、少なくとも約１３週間、少なくとも約１４週間、少なくとも約１５週間、少なくとも約１６週間、少なくとも約１７週間、少なくとも約１８週間、少なくとも約１９週間、少なくとも約２０週間、少なくとも約２１週間、少なくとも約２２週間、少なくとも約２３週間（これらの値の間の任意の範囲を含む）、持続する。ある実施態様において、機能的能力の改善は、少なくとも約２４週間、少なくとも約２５週間、少なくとも約２６週間、少なくとも約２７週間、少なくとも約２８週間、少なくとも約２９週間、少なくとも約３０週間、少なくとも約３５週間、少なくとも約４０週間、少なくとも約４５週間、少なくとも約５０週間、少なくとも約５５週間、少なくとも約６０週間、少なくとも約６５週間、少なくとも約７０週間、少なくとも約７５週間、または約７５週間超（これらの値の間の任意の範囲を含む）、持続する。
ある実施態様において、患者は、ベースライン時に（すなわち、治療を開始する前に）Ｔ１ガドリニウム染色病変を有する。ある実施態様において、患者は、ベースライン時に（すなわち、治療を開始する前に）Ｔ１ガドリニウム染色病変を有しない。
ある実施態様において、多発性硬化症を有するヒト患者において複合障害の進行を抑制する方法が提供され、この方法は、患者に抗ＣＤ２０抗体の有効量を投与することを含み、ここで該投与は確認された障害の進行事象の減少をもたらし、及び抗ＣＤ２０抗体は、ａ）配列番号１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びにｂ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。幾つかの実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、ａ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びにｂ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。ある実施態様において、投与は、１２週間確認された複合障害の進行の減少をもたらす。ある実施態様において、投与は、２４週間確認された複合障害の進行の減少をもたらす。
ある実施態様において、多発性硬化症を有するヒト患者において複合障害の進行の発症を遅延させる方法が提供され、この方法は、患者に抗ＣＤ２０抗体の有効量を投与することを含み、ここで該投与は確認された障害の進行事象の減少をもたらし、及び抗ＣＤ２０抗体は、ａ）配列番号１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びにｂ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。幾つかの実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、ａ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びにｂ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。ある実施態様において、投与は、１２週間確認された複合障害の進行の減少をもたらす。ある実施態様において、投与は、２４週間確認された複合障害の進行の減少をもたらす。
ある実施態様において、確認された複合障害の進行は、総合障害度評価尺度（Ｅｘｐａｎｄｅｄ Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ Ｓｔａｔｕｓ Ｓｃａｌｅ）（ＥＤＳＳ）スコアにより決定される。ある実施態様において、確認された複合障害の進行は、ＥＤＳＳの進行（すなわち、ＥＤＳＳスコアの増加）として定義される。ある実施態様において、確認された複合障害の進行は、Ｔｉｍｅｄ ２５−ｆｏｏｔ Ｗａｌｋ（Ｔ２５−ＦＷ）により決定される。ある実施態様において、確認された複合障害の進行は、Ｔ２５−ＦＷにおいて少なくとも２０％として定義される。ある実施態様において、確認された複合障害の進行は、９−Ｈｏｌｅ Ｐｅｇ Ｔｅｓｔ（９−ＨＰＴ）により決定される。ある実施態様において、確認された複合障害の進行は、９−ｈｏｌｅ ｐｅｇ ｔｅｓｔ（９−ＨＰＴ）時間の少なくとも２０％の増加として定義される。ある実施態様において、確認された複合障害の進行は、ＥＤＳＳ進行、Ｔｉｍｅｄ ２５−Ｆｏｏｔ Ｗａｌｋ、及び９−Ｈｏｌｅ Ｐｅｇ Ｔｅｓｔにより決定される。
ある実施態様において、多発性硬化症を有するヒト患者における障害の進行を抑制する方法が提供され、この方法は、患者に抗ＣＤ２０抗体の有効量を投与することを含み、ここで投与は、確認された障害の進行事象の減少をもたらす。ある実施態様において、確認された障害の進行事象の減少は、抗ＣＤ２０抗体の１、２、３、４、または４超の曝露後観察される。ある実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、ａ）配列番号１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びにｂ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。幾つかの実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、ａ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びにｂ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。ある実施態様において、投与は、１２週間確認された障害の進行の減少をもたらす。ある実施態様において、投与は、２４週間確認された障害の進行の減少をもたらす。ある実施態様において、投与は、１２週間確認された障害の進行のリスクの減少をもたらす。ある実施態様において、投与は、２４週間確認された障害の進行のリスクの減少をもたらす。
ある実施態様において、患者は、ベースライン時に（すなわち、治療を開始する前に）Ｔ１ガドリニウム染色病変を有する。ある実施態様において、患者は、ベースライン時に（すなわち、治療を開始する前に）Ｔ１ガドリニウム染色病変を有しない。
ある実施態様において、多発性硬化症を有するヒト患者において確認された障害の進行の発症を遅延させる方法が提供され、この方法は、患者に抗ＣＤ２０抗体の有効量を投与することを含み、ここで抗ＣＤ２０抗体は、ａ）配列番号１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びにｂ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。幾つかの実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、ａ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びにｂ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
ある実施態様において、確認された障害の進行は、総合障害度評価尺度（Ｅｘｐａｎｄｅｄ Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ Ｓｔａｔｕｓ Ｓｃａｌｅ）（ＥＤＳＳ）スコアにより決定される。ある実施態様において、患者のＥＤＳＳスコアは、約５．５以下のベースラインＥＤＳＳスコアから、少なくとも約１．０ポイント増加する。ある実施態様において、患者のＥＤＳＳスコアは、５．５超のベースラインＥＤＳＳスコアから、約０．５ポイント増加する。ある実施態様において、ＥＤＳＳの増加は、初期の神経学的悪化から少なくとも１２週間確認される。
ある実施態様において、患者は、ベースライン時に（すなわち、治療を開始する前に）Ｔ１ガドリニウム染色病変を有する。ある実施態様において、患者は、ベースライン時に（すなわち、治療を開始する前に）Ｔ１ガドリニウム染色病変を有しない。
多発性硬化症を有するヒト患者においてＴ２病変体積を減少させる方法が提供され、この方法は、患者に抗ＣＤ２０抗体の有効量を投与することを含み、ここで抗ＣＤ２０抗体は、ａ）配列番号１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びにｂ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。幾つかの実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、ａ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びにｂ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。ある実施態様において、患者は、ベースライン時にＴ１ガドリニウム染色病変を有する。ある実施態様において、患者は、ベースライン時にＴ１ガドリニウム染色病変を有しない。
ある実施態様において、多発性硬化症を有する患者において脳体積の減少を遅延させるかまたは予防する方法が提供され、この方法は、患者に抗ＣＤ２０抗体の有効量を投与することを含み、ここで患者において脳体積の減少は遅延されるかまたは予防され；及び抗ＣＤ２０抗体は、ａ）配列番号１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びにｂ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。幾つかの実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、ａ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びにｂ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。ある実施態様において、脳体積の減少は遅延される。ある実施態様において、脳体積の減少は、脳体積喪失を経験していない患者において遅延または予防される。ある実施態様において、脳体積喪失を経験した患者において、脳体積の更なる減少が遅延または予防される。
ある実施態様において、多発性硬化症を有する患者において脳萎縮を遅延させるかまたは予防する方法が提供され、この方法は、患者に抗ＣＤ２０抗体の有効量を投与することを含み、ここで患者において脳萎縮は遅延されるかまたは予防され；及び抗ＣＤ２０抗体は、ａ）配列番号１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びにｂ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。幾つかの実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、ａ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びにｂ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。ある実施態様において、脳萎縮は遅延される。ある実施態様において、脳萎縮は、脳萎縮を経験していない患者において遅延または予防される。ある実施態様において、脳萎縮を経験した患者において、更なる脳萎縮が遅延または予防される。
ある実施態様において、多発性硬化症を有するヒト患者を治療する方法が提供され、この方法は、患者に抗ＣＤ２０抗体の有効量を投与することを含み、ここで治療は、少なくとも１２週間疾患活動性の認められない状態（ＮＥＤＡ）をもたらし、抗ＣＤ２０抗体は、ａ）配列番号１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びにｂ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。幾つかの実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、ａ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びにｂ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。ある実施態様において、治療は少なくとも２４週間疾患活動性の認められない状態（ＮＥＤＡ）をもたらす。
多発性硬化症を有するヒト患者を治療する方法であり、この方法は、患者に抗ＣＤ２０抗体の有効量を投与することを含み、ここで治療は、９６週間の治療の後に病変のない状態を達成する患者をもたらし、抗ＣＤ２０抗体は、ａ）配列番号１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びにｂ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、方法。幾つかの実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、ａ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びにｂ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。ある実施態様において、治療は４８週間の治療の後に病変のない状態を達成する患者をもたらす。ある実施態様において、治療は２４週間の治療の後に病変のない状態を達成する患者をもたらす。ある実施態様において、治療はガドリニウム染色病変の無い患者をもたらす。ある実施態様において、治療はＴ２病変の無い患者をもたらす。
ある実施態様において、多発性硬化症の再発性形態を有するヒト患者を治療する方法が提供され、この方法は、患者に抗ＣＤ２０抗体の有効量を投与することを含み、ここで治療は、ａ）９６週で無再発である患者；ｂ）９６週で確認された障害の進行事象を有しない患者；ｃ）９６週でＴ１ガドリニウム増強病変を有しない患者；ｄ）９６週で新規及び／または拡大Ｔ２病変を有しない患者のうちの一以上をもたらし；ここで抗ＣＤ２０抗体は、１）配列番号１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、及び２）配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。幾つかの実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、ａ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びにｂ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
ある実施態様において、患者は、多発性硬化症のための他の治療法により以前に治療されていない（すなわち、「ナイーブ患者」）。ある実施態様において、ナイーブ患者は、治療を開始する前の２年間に少なくとも２回の再発を経験した。ある実施態様において、ナイーブ患者は、治療を開始する前の最終１年間に少なくとも１回の再発を経験した。
ある実施態様において、患者は、多発性硬化症のための他の治療法に対する不十分な応答者である。ある実施態様において、不十分な応答者である患者は、以前に少なくとも１年間、インターフェロンβ−１ａまたは酢酸グラチラマーで治療されている。ある実施態様において、不十分な応答者である患者は、多発性硬化症のための別の治療法で治療されながら、少なくとも１回の再発を経験したか、または少なくとも１のベースラインガドリニウム増強病変を経験している。
ある実施態様において、高活動性多発性硬化症を有するヒト患者を治療する方法が提供され、この方法は、患者に抗ＣＤ２０抗体の有効量を投与することを含み、ここで抗ＣＤ２０抗体は、ａ）配列番号１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びにｂ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。幾つかの実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、ａ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びにｂ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
ある実施態様において、高活動性多発性硬化症を有する患者は、多発性硬化症のための他の治療法により以前に治療されていない（すなわち、「ナイーブ患者」）。ある実施態様において、高活動性多発性硬化症を有するナイーブ患者は、無作為化前の最終１年間で少なくとも２回の再発、及び先のＭＲＩと比較して、ベースライン来院時に、（ａ）少なくとも１のベースラインガドリニウム病変または（ｂ）Ｔ２病変の増加（０〜５から６〜９の病変へまたは６〜９の病変から＞９病変へ断定的に変化する）の何れかを経験している。
ある実施態様において、高活動性多発性硬化症を有する患者は、多発性硬化症のための他の治療法に対する不十分な応答者である。ある実施態様において、不十分な応答者である高活動性多発性硬化症を有する患者は、以前に少なくとも１年間、インターフェロンβ−１ａまたは酢酸グラチラマーで治療されている。ある実施態様において、不十分な応答者である高活動性多発性硬化症を有する患者は、多発性硬化症のための別の治療法で治療されながら、少なくとも１回の再発を経験し、ベースラインで、（ａ）少なくとも９つのＴ２病変を有するかまたは（ｂ）少なくとも１のガドリニウム病変を有するかの何れかである。
ある実施態様において、高活動性多発性硬化症を有する患者に対する抗ＣＤ２０抗体の投与は、以下：（１）患者の脳内の病変数の減少；（２）年換算再発率の減少；（３）障害の進行の減少；及び（４）機能的能力の改善のうちの一以上において有効である。ある実施態様において、高活動性多発性硬化症を有する患者を治療する方法は、患者に抗ＣＤ２０抗体を投与する前に、ＭＲＩスキャンを実行し、患者が高活動性多発性硬化症を有するかどうかを決定することを更に含む。
ある実施態様において、初期多発性硬化症を有するヒト患者を治療する方法が提供され、この方法は、患者に抗ＣＤ２０抗体の有効量を投与することを含み、ここで抗ＣＤ２０抗体は、ａ）配列番号１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びにｂ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。幾つかの実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、ａ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びにｂ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。ある実施態様において、方法は、患者に抗ＣＤ２０抗体を投与する前に、初期多発性硬化症を有する患者を診断することを更に含む。
ある実施態様において、多発性硬化症を有するヒト患者を治療する方法が提供され、この方法は、患者に抗ＣＤ２０抗体の有効量を投与することを含み、ここで治療は患者において、疾患活動性の認められない状態をもたらし、抗ＣＤ２０抗体は、ａ）配列番号１０のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びにｂ）配列番号４のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。幾つかの実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、ａ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域、並びにｂ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む。
ある実施態様において、患者は、多発性硬化症の再発性形態を有する。幾つかの実施態様において、ＭＳの再発性形態（ＲＭＳ）は、ＲＲＭＳ及び再発の重なりを伴うＳＰＭＳ（一般に「再発性ＳＰＭＳ」とも言う）の両方から典型的に成る患者集団を指す。ある実施態様において、多発性硬化症の再発性形態は、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）である。ある実施態様において、多発性硬化症の再発性形態は、再発の重なりを伴う二次性進行型多発性硬化症（ｒＳＰＭＳ）である。ある実施態様において、患者は１８歳未満である。ある実施態様において、患者は１８から５５歳の間の年齢である。ある実施態様において、患者は５５歳を超える年齢である。ある実施態様において、患者は、２０１０年に改訂されたマクドナルドの基準に従った多発性硬化症の診断を有する（Ｐｏｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．（２０１１）“Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：２０１０ ｒｅｖｉｓｉｏｎｓ ｔｏ ｔｈｅ ＭｃＤｏｎａｌｄ ｃｒｉｔｅｒｉａ．”Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ ６９，２９２−３０２）。追加的または代替的に、ある実施態様において、患者は、スクリーニング時に０から５．５の総合障害度評価尺度（Ｅｘｐａｎｄｅｄ Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ Ｓｔａｔｕｓ Ｓｃａｌｅ）（ＥＤＳＳ、ｗｏｒｌｄ−ｗｉｄｅ−ｗｅｂ．ｎｅｕｒｏｓｔａｔｕｓ．ｏｒｇを参照）スコアを有する。追加的または代替的に、ある実施態様において、患者は、前の２年以内に少なくとも２つの実証された臨床的発病または年内に生じる１つの臨床的発病を有していた。追加的または代替的に、ある実施態様において、患者は、多発性硬化症と一致する異常を伴う脳の実証されたＭＲＩを有する。
ある実施態様において、多発性硬化症の再発性形態を有する患者は、一次性進行型多発性硬化症の診断を有しない。追加的または代替的に、ある実施態様において、患者は、任意のＢ細胞標的療法、全身性コルチコステロイド、及び／または免疫抑制剤による以前の治療を有していなかった。追加的または代替的に、ある実施態様において、患者は、一次もしくは二次免疫不全の既往、活動性感染、または再発性もしくは慢性感染の存在（例えば、Ｂ型もしくはＣ型肝炎、ＨＩＶ、梅毒、結核）、または進行性多巣性白質脳症の既往を有しない。
ある実施態様において、患者は、進行型多発性硬化症を有する。ある実施態様において、進行型多発性硬化症は、一次性進行型多発性硬化症である。ある実施態様において、患者は１８歳未満である。ある実施態様において、患者は１８から５５歳の間の年齢である。ある実施態様において、患者は５５歳を超える年齢である。ある実施態様において、患者は、２００５年に改訂されたマクドナルドの基準に従った一次性進行型多発性硬化症の診断を有する（Ｐｏｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．（２０１１）“Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：２００５ ｒｅｖｉｓｉｏｎｓ ｔｏ ｔｈｅ ＭｃＤｏｎａｌｄ ｃｒｉｔｅｒｉａ．”Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ ５８，８４０−８４６）。追加的または代替的に、ある実施態様において、患者は、スクリーニング時に３から６．５点の総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）スコアを有する。追加的または代替的に、ある実施態様において、患者は、機能システムスケール（ＦＳＳ）のピラミッド形機能コンポーネントで少なくとも２．０のスコアを有する。追加的または代替的に、ある実施態様において、患者は、スクリーニング時に、脳脊髄液（ＣＳＦ）検体中で上昇したＩｇＧインデックス及び／または脳脊髄液（ＣＳＦ）検体中で等電点電気泳動により検出された一以上のＩｇＧオリゴクローナルバンドの文書化された履歴または存在を有する。追加的または代替的に、ある実施態様において、患者は、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）の既往を有しない。追加的または代替的に、ある実施態様において、患者は、二次性進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）の既往を有しない。追加的または代替的に、ある実施態様において、患者は、進行性再発型多発性硬化症（ＰＲＭＳ）の既往を有する。
ある実施態様において、患者は、Ｂ細胞標的療法（例えば、リツキシマブ、オクレリズマブ、アバタセプト、ベリムマブ、またはオファツムマブ）による以前の治療を有していた。ある実施態様において、患者は、Ｂ細胞標的療法（例えば、リツキシマブ、オクレリズマブ、アバタセプト、ベリムマブ、またはオファツムマブ）による以前の治療を有していなかった。
幾つかの実施態様において、「確認された障害の進行」または「ＣＤＰ」は、９６週間の間、ベースラインスコアが５．５以下である患者におけるベースラインＥＤＳＳスコアから少なくとも１．０ポイントの増加、またはベースラインスコアが５．５を超える患者における０．５ポイントの増加を指し、ここでＥＤＳＳの増加は、初期の神経学的悪化後、少なくとも１２週で定期的にスケジュールされた来院で確認された。
幾つかの実施態様において、「確認された障害の改善」または「ＣＤＩ」は、ベースラインＥＤＳＳスコアが５．５以下である患者において、ベースラインと比較して少なくとも１．０のＥＤＳＳスコアの減少、または５．５を超える患者における０．５ポイントの減少を指す。
幾つかの実施態様において、脳萎縮は、脳内の軸索消失、灰白質病変または白質病変内の組織喪失、病変、または病変の負荷量に関連する経路におけるウォラー変性のうちの一以上を指す。ある実施態様において、脳萎縮は、全脳体積の減少を指す。ある実施態様において、脳萎縮は、脳の構造体（限定されないが、大脳、小脳、視床、前頭側頭新皮質、脳幹、海馬、頭頂葉、及び／または視床下部を含む）のうちの一以上の体積の減少を指す。ある実施態様において、脳萎縮は、中心前回、上前頭回、視床及び／または被殻の皮質の菲薄化を指す。ある実施態様において、脳萎縮は、年ごとの少なくとも約０．４％、少なくとも約０．５％、少なくとも約０．６％、少なくとも約０．７％の脳体積の喪失を指す。脳萎縮に関する更なる詳細は、例えば、Ｒｉｌｅｙ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒ １２（３），３２３−３３３に詳述されている。
幾つかの実施態様において、患者または被験体は、高活動性多発性硬化症を有する。幾つかの実施態様において、ナイーブ患者の治療における「高活動性多発性硬化症」は、多発性硬化症のための他の治療法により以前に治療されておらず、無作為化前の最終１年間で少なくとも２回の再発、及び先のＭＲＩと比較して、ベースライン来院時に、（ａ）少なくとも１のベースラインガドリニウム病変または（ｂ）Ｔ２病変の増加（０〜５から６〜９の病変へまたは６〜９の病変から＞９病変へ断定的に変化する）の何れかを経験している患者を指す。幾つかの実施態様において、「高活動性多発性硬化症」は、多発性硬化症のために他の治療法で以前に治療され、及び昨年少なくとも１回の再発を有し、ベースラインで（ａ）少なくとも９つのＴ２病変を有するかまたは（ｂ）少なくとも１個のガドリニウム病変を有するかの何れかである患者における。
ある実施態様において、患者におけるベースラインレベルは、患者への抗ＣＤ２０抗体の投与または抗ＣＤ２０抗体を用いた治療の前、例えば、患者への抗ＣＤ２０抗体の投与または抗ＣＤ２０抗体を用いた治療の約２ヶ月、約１．５カ月、約１ヶ月、約３０日、約２５日、約２１日、約１４日、約７日、約６日、約５日、約４日、約３日、約２日、約１日前のレベルを指す。
ある実施態様において、患者は、治療中、抗原に対する体液性免疫応答を開始する能力を維持する。ある実施態様において、抗原は、流行性耳下腺炎抗原、風疹抗原、水痘抗原、肺炎連鎖球菌抗原、破傷風トキソイド抗原、肺炎球菌抗原、またはインフルエンザ抗原である。
本明細書に記載される方法は、本明細書に記載の実施態様の任意の組み合わせを包含し得る。
ＩＩＩ．用量
本明細書に記載された方法または製造品の何れかの幾つかの実施態様によれば、該方法または説明書は、有効量の抗ＣＤ２０抗体を多発性硬化症患者に投与することを含み、約０．３から約４グラム（好ましくは約０．３から約１．５グラム、例えば約０．６グラムまたは約１．０グラム）の初期の抗体曝露と、続く約０．３から約４グラム（好ましくは約０．３から約１．５グラム、例えば約０．６グラムまたは約１．０グラム）の第二の抗体曝露をもたらし、該第二の抗体曝露が、初期の抗体曝露から約１６から約６０週までにはもたらされない。本発明の目的に対して、第二の抗体曝露は、最初の抗体曝露後の抗ＣＤ２０抗体で患者を治療する次の機会であり、最初の曝露と第二の曝露との間に介在する抗ＣＤ２０抗体治療または曝露はない。幾つかの実施態様では、初期の抗体曝露及び／または第二抗体曝露は、約０．３グラム、０．４グラム、０．５グラム、０．６グラム、０．７グラム、０．８グラム、０．９グラム、または１．０グラムの何れかである。
初期及び第二または続く抗体曝露間の間隔は、初期抗体曝露の第一用量から測定することができる。
幾つかの実施態様において、抗体曝露はおよそ２４週または６ヶ月離れており、またはおよそ４８週または１２ヶ月離れている。幾つかの実施態様において、抗体曝露は、およそ約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である。幾つかの実施態様において、「約２０〜２４週間」は、２０週間から２４週間の間の時点を指す。幾つかの実施態様において、「約２０〜２４週間」は、２４週目の１週間または７日前または後の変形を指す。幾つかの実施態様において、「約５〜６ヶ月」は、５ヶ月から６ヶ月の間の時点を指す。
一実施態様において、第二抗体曝露は、最初の曝露から約２０から約３０週までもたらされず、場合によっては約０．３から約４グラム（好ましくは約０．３から約１．５グラム）の第三の抗体曝露が続き、第三の曝露は、最初の曝露から約４６から６０週（好ましくは約４６から５４週）までは投与されず、ついで、幾つかの実施態様では、最初の曝露から少なくとも約７０〜７５週までは更なる抗体曝露はもたらされない。幾つかの実施態様において、第三の抗体曝露は約０．３グラム、０．４グラム、０．５グラム、０．６グラム、０．７グラム、０．８グラム、０．９グラム、または１．０グラムの何れかである。
他の実施態様において、第二抗体曝露は、最初の曝露から約４６から６０週まではもたらされず、次の抗体曝露は、あるならば、先の抗体曝露から約４６から６０週まではもたらされない。
本明細書に記載された方法または製造品の何れかの幾つかの実施態様によれば、該方法または説明書は、有効量の抗ＣＤ２０抗体を多発性硬化症患者に投与することを含み、約０．３から約４グラム（好ましくは約０．３から約１．５グラム、例えば約０．６グラムまたは約１．０グラム）の最初の抗体曝露と、続く約０．３から約４グラム（好ましくは約０．３から約１．５グラム、例えば約０．６グラムまたは約１．０グラム）の第二の抗体曝露と（該第二の抗体曝露は、最初の抗体曝露から約２０から約３０週までにはもたらされない）、続く約０．３から約４グラム（好ましくは約０．３から約１．５グラム、例えば約０．６グラムまたは約１．０グラム）の第三の抗体曝露と（該第三の抗体曝露は、最初の曝露から約４６から約５４週までにはもたらされない）、続く約０．３から約４グラム（好ましくは約０．３から約１．５グラム、例えば約０．６グラムまたは約１．０グラム）の第四の抗体曝露と（該第四の抗体曝露は、最初の曝露から約７０〜約７５週までにはもたらされない）をもたらす。
ある実施態様において、第四の抗体曝露の後に、約０．３から約４グラム（好ましくは約０．３から約１．５グラム、例えば約０．６グラムまたは約１．０グラム）の一以上の抗体曝露が続く。ある実施態様において、各後続の抗体曝露は、前の曝露から約２０から約３０週間である。
本発明の目的に対して、各後続の曝露は、最初の抗体曝露後の抗ＣＤ２０抗体で患者を治療する次の機会であり、例えば、最初の曝露と第二の曝露、第二の曝露と第三の曝露、または第三の曝露と第四の曝露等の間に介在する抗ＣＤ２０抗体治療または曝露はない。幾つかの実施態様において、最初、第二、第三、第四、及び／または後続の抗体曝露は、約０．３グラム、０．４グラム、０．５グラム、０．６グラム、０．７グラム、０．８グラム、０．９グラム、または１．０グラムの何れかである。
ここでの抗体曝露の何れか一または複数が、抗体の単一用量として、または抗体の別個の二用量として（つまり、第一及び第二用量を構成）患者にもたらされうる。各抗体曝露に用いられる特定数の用量（一または二）は、例えば治療されるＭＳのタイプ、用いられた抗体のタイプ、第二の医薬がまたどのタイプが用いられるかどうか、及び投与の方法と頻度に依存する。別個の二用量が投与される場合、第二の用量が、好ましくは、最初の用量が投与されたときから約３から１７日、より好ましくは約６から１６日、最も好ましくは約１３から１６日で投与される。幾つかの実施態様において、別個の二用量が投与される場合、第二用量は約１４日間（例えば、１３日間または１５日間）である。幾つかの実施態様において、「約１４日間」は、１４日目の１日前または後の変形を指す。別個の二用量が投与される場合、抗体の第一及び第二用量は好ましくは約０．３から１．５グラム、より好ましくは約０．３から約１．０グラムである。幾つかの実施態様では、別個の二用量が投与される場合、抗体の第一及び第二用量は約０．３グラム、０．４グラム、０．５グラム、または０．６グラムの何れかである。幾つかの実施態様では、最初のオクレリズマブ曝露はオクレリズマブの第一用量及び第二用量を含み、ここで、オクレリズマブの第一用量及び第二用量は約０．３グラムである。幾つかの実施態様では、第二オクレリズマブ曝露は、オクレリズマブの単一用量を含み、ここで、オクレリズマブの単一用量は０．６グラムである。
一実施態様では、患者には抗体の少なくとも約３、少なくとも約４、または少なくとも約５の曝露、例えば約３から６０曝露、より詳細には約３から４０曝露、最も詳細には約３から２０曝露がもたらされる。該方法の何れかの幾つかの実施態様では、該方法は約１から約３の続くオクレリズマブ曝露を提供することを更に含む。幾つかの実施態様では、そのような曝露は、およそ２４週または６ヶ月、または４８週または１２ヶ月の各々の間隔で投与される。ある実施態様において、間隔は、約４週間、約３．５週間、約３週間、約２．５週間、約２週間、約１．５週間、約１週間、約６日間、約５日間、約４日間、約３日間、約２日間、または約１日間短縮される。ある実施態様において、１以上の間隔が、約４週間、約３．５週間、約３週間、約２．５週間、約２週間、約１．５週間、約１週間、約６日間、約５日間、約４日間、約３日間、約２日間、または約１日間短縮される。ある実施態様において、間隔は、約４週間、約３．５週間、約３週間、約２．５週間、約２週間、約１．５週間、約１週間、約６日間、約５日間、約４日間、約３日間、約２日間、または約１日間延長される。ある実施態様において、１以上の間隔が、約４週間、約３．５週間、約３週間、約２．５週間、約２週間、約１．５週間、約１週間、約６日間、約５日間、約４日間、約３日間、約２日間、または約１日間延長される。ある実施態様において、１以上の間隔が、約４週間、約３．５週間、約３週間、約２．５週間、約２週間、約１．５週間、約１週間、約６日間、約５日間、約４日間、約３日間、約２日間、または約１日間短縮され、または、約４週間、約３．５週間、約３週間、約２．５週間、約２週間、約１．５週間、約１週間、約６日間、約５日間、約４日間、約３日間、約２日間、または約１日間延長される。
一実施態様では、各抗体曝露は抗体の単一用量としてもたらされる。他の実施態様では、各抗体曝露は抗体の別個の二用量としてもたらされる。幾つかの実施態様において、幾つかの曝露は単一用量としてまたは別個の二用量としてもたらされる。
抗体はネイキッド抗体であり得、または放射性化合物等の細胞傷害剤のような他の分子とコンジュゲートされうる。幾つかの実施態様において、抗体は、リツキシマブ、ヒト化２Ｈ７（例えば、配列番号２及び８の可変ドメイン配列を含む）、または配列番号２３及び２４の可変ドメイン配列を含むヒト化２Ｈ７、またはｈｕＭａｘ−ＣＤ２０（Ｇｅｎｍａｂ）である。幾つかの実施態様において、抗体は、オクレリズマブである（例えば、（ａ）配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖及び（ｂ）配列番号１４のアミノ酸配列を含む重鎖である。
一実施態様では、患者は、多発性硬化症を治療するために免疫抑制剤のような薬剤で過去には決して治療されておらず、及び／またはＢ細胞表面マーカーに対する抗体で過去には決して治療されていない（例えばＣＤ２０抗体で過去には決して治療されていない）。
抗体は、非経口、局所、皮下、腹腔内、肺内、鼻内、及び／または病変内投与を含む任意の適切な手段によって投与される。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、または皮下投与を含む。くも膜下腔内投与もまた考えられる（例えば、ＣＤ２０抗体のくも膜下腔内送達に関する米国特許出願公開第２００２／０００９４４４号、Ｇｒｉｌｌｏ−Ｌｏｐｅｚ，Ａを参照）。また、抗体は、例えば減少用量の抗体を用いて、パルス注入によって適切に投与されうる。幾つかの実施態様では、投薬は、静脈内、皮下的またはくも膜下腔内に投与される。幾つかの実施態様では、投薬は静脈内注入によって与えられる。
ある実施態様において、患者は、抗ＣＤ２０抗体の注入前に前投与される。ある実施態様において、患者は、抗ＣＤ２０抗体の各注入のおよそ３０分前に、メチルプレドニゾロン（または均等物）を前投与される。ある実施態様において、患者は、抗ＣＤ２０抗体の各注入のおよそ３０分前に、１００ｍｇのＩＶメチルプレドニゾロン（または均等物）を前投与される。ある実施態様において、患者は、抗ＣＤ２０抗体の各注入のおよそ３０〜６０分前に、抗ヒスタミン薬（例えば、ジフェンヒドラミン）を追加的（または代替的に）前投与される。ある実施態様において、患者は、解熱剤（例えば、アセトアミノフェン／パラセタモール）を追加的に（または代替的に）前投与される。
ＣＤ２０抗体は多発性硬化症を治療するために患者に投与される唯一の薬剤でありうるが、場合によっては第二の医薬、例えば細胞傷害剤、化学療法剤、免疫抑制剤、サイトカイン、サイトカインアンタゴニストまたは抗体、増殖因子、ホルモン、インテグリン、インテグリンアンタゴニストまたは抗体（例えばＬＦＡ−１抗体、またはＢｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ／Ｅｌａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から入手可能なナタリズマブ（ＴＹＳＡＢＲＩ（登録商標））などのアルファ４インテグリン抗体）を、Ｂ細胞表面マーカーに結合する抗体（例えばＣＤ２０抗体）と共に投与することができる。
併用療法の幾つかの実施態様において、抗体は、インターフェロンクラス薬剤、例えばＩＦＮ−β−１ａ（ＲＥＢＩＦ（登録商標）及びＡＶＯＮＥＸ（登録商標））またはＩＦＮ−β−１ｂ（ＢＥＴＡＳＥＲＯＮ（登録商標））；酢酸グラチラマー（ＣＯＰＡＸＯＮＥ（登録商標））のようなオリゴペプチド；ミトキサントロン（ＮＯＶＡＮＴＲＯＮＥ（登録商標））、メトトレキセート、シクロホスファミド、クロラムブシル、アザチオプリンのような細胞傷害剤；静脈内免疫グロブリン（γグロブリン）；リンパ球枯渇療法（例えばミトキサントロン、シクロホスファミド、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標）ＬＥＭＴＲＡＤＡ（商標））、抗ＣＤ４、クラドリビン、全身照射法、骨髄移植）；全身コルチコステロイド治療を含む副腎皮質ステロイド（例えば、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメタゾン、またはグルコルチコイド）；非リンパ球枯渇性免疫抑制療法（例えばミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）またはシクロスポリン）；「スタチン」クラスのコレステロール低下剤で、セリバスタチン（ＢＡＹＣＯＬ（登録商標））、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標））、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標））、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標））、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標））、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標））；エストラジオール；テストステロン（場合によっては高用量で；Ｓｔｕｖｅ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ８：２９０−３０１（２００２））；ホルモン補充療法；ＭＳの二次性または関連する症状（例えば、痙性、失調症、疼痛、疲労）の治療、ＴＮＦインヒビター；疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）；非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；血漿分離交換法；レボチロキシン；シクロスポリンＡ；ソマタスタチン（ｓｏｍａｔａｓｔａｔｉｎ）アナログ；サイトカインまたはサイトカインレセプターアンタゴニスト；抗代謝産物；免疫抑制剤；リハビリ手術；放射性ヨード；甲状腺除去；他のＢ細胞表面アンタゴニスト／抗体などと組み合わせられる。
第二医薬は、ＣＤ２０抗体の初期曝露及び／または後の曝露と共に投与され、このような併用投与は、別個の製剤または単一の薬学的製剤を使用する同時投与、及び何れかの順の連続投与で、好ましくは双方の（または全ての）活性剤が同時にその生物学的活性を奏する期間があるものを含む。
患者への抗体の投与とは別に、本出願は遺伝子療法により抗体の投与を考慮する。抗体をコードする核酸のそのような投与は、抗体の「有効量」を投与する表現に包含される。例えば、細胞内抗体を産生させるための遺伝子療法の使用に関しては１９９６年３月１４日に公開の国際公開第９６／０７３２１号を参照のこと。
患者の細胞中に核酸（場合によってはベクターに含まれる）を導入するために二つの主要なアプローチ法がある；インビボとエキソビボである。インビボ送達では、患者の通常は核酸が必要とされる部位に直接的に核酸が注入される。エキソビボ治療では、患者の細胞が取り除かれ、核酸がこれらの単離細胞中に導入され、改変された細胞が患者に、直接的にまたは例えば患者に移植される多孔性膜内に封入されて、投与される（例えば米国特許第４，８９２，５３８号及び同第５，２８３，１８７号を参照）。生細胞中に核酸を導入するために利用できる様々な技術がある。該技術は、核酸がインビトロで培養された細胞中に移されるか、意図される宿主の細胞にインビボで移されるかに応じて、変わる。インビトロで哺乳動物細胞中に核酸を移送するのに適した技術は、リポソーム、電気穿孔法、マイクロインジェクション法、細胞融合、ＤＥＡＥ−デキストラン、リン酸カルシウム沈降法等の使用を含む。遺伝子のエキソビボ送達のために一般的に使用されるベクターは、レトロウイルスである。
幾つかの実施態様では、インビボ核酸移送技術は、ウイルスベクター（例えばアデノウイルス、単純ヘルペスＩウイルス、またはアデノ随伴ウイルス）及び脂質ベースシステム（遺伝子の脂質媒介移送に有用な脂質は例えばＤＯＴＭＡ、ＤＯＰＥ及びＤＣ−Ｃｈｏｌである）を用いたトランスフェクションを含む。ある状況では、核酸源に標的細胞を標的とする薬剤、例えば細胞表面膜タンパク質または標的細胞に特異的な抗体、標的細胞上のレセプターのリガンド等を提供することが望ましい。リポソームが用いられる場合、エンドサイトーシスに関連する細胞表面膜タンパク質に結合するタンパク質をターゲティングのために、及び／または取り込みを容易にするために使用することができ、例えば特定の細胞タイプに対して向性のカプシドタンパク質またはその断片、サイクリング中に内部移行を受けるタンパク質のための抗体、及び細胞内局在化を標的とし細胞内半減期を亢進させるタンパク質である。レセプター媒介エンドサイトーシスの技術は、例えば、Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：４４２９−４４３２（１９８７）；及びＷａｇｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８７：３４１０−３４１４（１９９０）に記載されている。現在知られている遺伝子マーキング及び遺伝子療法プロトコルの概説については、Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５６：８０８−８１３（１９９２）を参照のこと。また国際公開第９３／２５６７３号及びそこに引用されている文献を参照のこと。
ＩＶ．抗体及びその産生
本発明の方法及び製造品は、Ｂ細胞表面マーカーに結合する抗体、特にＣＤ２０に結合するものを使用しまたは導入する。したがって、そのような抗体を産生する方法をここに記載する。
幾つかの実施態様において、本明細書に記載される方法において使用される抗ＣＤ２０抗体は、宿主細胞において、配列番号１４または１３の重鎖及び軽鎖アミノ酸配列をそれぞれ含むヒト化抗体をコードする核酸を発現し、宿主細胞中で発現されたヒト化抗体またはその抗原結合断片を回収することを含む方法によって生産される。幾つかの実施態様において、宿主細胞は、哺乳動物細胞（例えば、ＣＨＯ細胞）、昆虫細胞、または植物細胞である。幾つかの実施態様において、宿主細胞は細菌細胞である。抗ＣＤ２０を産生する方法は、例えば米国特許第７，７９９，９００号に更に詳細に記載される。
抗体の生産またはそのスクリーニングに使用されるＢ細胞表面マーカーは、マーカーまたは例えば所望のエピトープを含むその部分の可溶型でありうる。あるいは、または加えて、その細胞表面にマーカーを発現する細胞を、抗体を産生し、またはスクリーニングするために使用することができる。抗体を産生させるのに有用なＢ細胞表面マーカーの他の形態は当業者には明らかであろう。
本発明に従って使用される抗体の生産のための例示的な技術について以下に説明する。
（ｉ）ポリクローナル抗体
ポリクローナル抗体は、好ましくは、関連する抗原とアジュバントを複数回皮下（ｓｃ）または腹腔内（ｉｐ）注射することにより動物において産生される。免疫化される種において免疫原性であるタンパク質、例えばキーホールリンペットヘモシアニン、血清アルブミン、ウシサイログロブリン、または大豆トリプシンインヒビターに関連抗原を、二官能性または誘導体形成剤、例えばマレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル（システイン残基による結合）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（リジン残基による）、グルタルアルデヒド、無水コハク酸、ＳＯＣｌ２、またはＲ１Ｎ＝Ｃ＝ＮＲ（式中、Ｒ及びＲ１は異なったアルキル基である）により結合させることが有用でありうる。
動物を、例えばタンパク質またはコンジュゲート１００μｇまたは５μｇ（それぞれウサギまたはマウスの場合）を完全フロイントアジュバント３体積と併せ、この溶液を複数部位に皮内注射することによって、抗原、免疫原性コンジュゲート、または誘導体に対して免疫化する。１ヶ月後、動物を、完全フロイントアジュバントに入れた元の量の１／５ないし１／１０のペプチドまたはコンジュゲートを用いて複数部位に皮下注射することにより、追加免疫する。７ないし１４日後に動物を採血し、抗体価について血清を検定する。動物は、力価がプラトーに達するまで追加免疫する。幾つかの実施態様では、動物は、同じ抗原のコンジュゲートであるが、異なったタンパク質にコンジュゲートさせた、及び／または異なった架橋剤によってコンジュゲートさせたコンジュゲートで追加免疫する。コンジュゲートはまたタンパク融合体として組換え細胞培養中で作製することもできる。また、ミョウバンのような凝集化剤が、免疫反応の増強のために好適に使用される。
（ｉｉ）モノクローナル抗体
モノクローナル抗体は、実質的に均一な抗体の集団から得られる、すなわち、その集団を構成する個々の抗体が、モノクローナル抗体の生産中に生じ、一般には少量で存在する可能な変異体を除いて、同一であり、及び／または同じエピトープに結合する。よって、「モノクローナル」との修飾語は、離散したまたはポリクローナル抗体の混合物ではないという抗体の性質を示す。
例えば、モノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２５６：４９５（１９７５）により最初に記載されたハイブリドーマ法を用いて作製でき、または組換えＤＮＡ法（米国特許第４，８１６，５６７号）によって作製することができる。
ハイブリドーマ法においては、マウスまたはその他の適当な宿主動物、例えばハムスターをここに記載されるようにして免疫し、免疫化に用いられるタンパク質と特異的に結合する抗体を生産するかまたは生産することのできるリンパ球を導き出す。別法として、リンパ球をインビトロで免疫することもできる。次に、リンパ球を、ポリエチレングリコールのような適当な融剤を用いてミエローマ細胞と融合させ、ハイブリドーマ細胞を形成する（Ｇｏｄｉｎｇ，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，ｐｐ．５９−１０３（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８６））。
このようにして調製されたハイブリドーマ細胞を、融合していない親のミエローマ細胞の増殖または生存を阻害する一または複数の物質を好ましくは含む適当な培地に蒔き、増殖させる。例えば、親のミエローマ細胞が酵素ヒポキサンチングアニジンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＧＰＲＴまたはＨＰＲＴ）を欠失するならば、ハイブリドーマのための培地は、典型的には、ＨＧＰＲＴ欠失細胞の増殖を妨げる物質であるヒポキサンチン、アミノプテリン及びチミジンを含むであろう（ＨＡＴ培地）。
幾つかの実施態様では、ミエローマ細胞は、効率的に融合し、選択された抗体産生細胞による抗体の安定な高レベルの生産を支援し、ＨＡＴ培地のような培地に対して感受性であるものである。これらの中でも、幾つかの実施態様では、ミエローマ株化細胞は、マウスミエローマ系、例えば、ソーク・インスティテュート・セル・ディストリビューション・センター、サンディエゴ、カリフォルニア、ＵＳＡから入手し得るＭＯＰＣ−２１及びＭＰＣ−１１マウス腫瘍、及びアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション、ロックヴィル、メリーランド、ＵＳＡから入手し得るＳＰ−２またはＸ６３−Ａｇ８−６５３細胞から誘導されたものである。ヒトミエローマ及びマウス−ヒトヘテロミエローマ株化細胞もまたヒトモノクローナル抗体の産生のために開示されている（Ｋｏｚｂｏｒ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３３：３００１（１９８４）；Ｂｒｏｄｅｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ｐｐ．５１−６３（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８７））。
ハイブリドーマ細胞が増殖している培地を、抗原に対するモノクローナル抗体の産生についてアッセイする。幾つかの実施態様では、ハイブリドーマ細胞により産生されるモノクローナル抗体の結合特異性が、免疫沈降またはインビトロ結合検定、例えばラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）または酵素結合免疫吸着検定（ＥＬＩＳＡ）によって測定する。
モノクローナル抗体の結合親和性は、例えば、Ｍｕｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１０７：２２０（１９８０）のスキャッチャード分析によって決定されうる。
所望の特異性、親和性、及び／または活性の抗体を産生するハイブリドーマ細胞が確定された後、該クローンを限界希釈法によりサブクローニングし、標準的な方法により増殖させることができる（Ｇｏｄｉｎｇ， Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，ｐｐ．５９−１０３（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８６））。この目的に対して好適な培地には、例えば、Ｄ−ＭＥＭまたはＲＰＭＩ−１６４０培地が含まれる。加えて、該ハイブリドーマ細胞は、動物において腹水腫瘍としてインビボで増殖させることができる。
サブクローンにより分泌されたモノクローナル抗体は、例えばプロテインＡ−セファロース、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析、またはアフィニティクロマトグラフィーのような常套的な免疫グロブリン精製法により、培地、腹水、または血清から好適に分離される。
モノクローナル抗体をコードしているＤＮＡは、常法を用いて（例えば、モノクローナル抗体の重鎖及び軽鎖をコードしている遺伝子に特異的に結合できるオリゴヌクレオチドプローブを用いることにより）直ぐに分離され配列決定される。幾つかの実施態様では、ハイブリドーマ細胞は、このようなＤＮＡの供給源となる。ひとたび分離されたならば、ＤＮＡを発現ベクター中に入れ、ついでこれを、そうしないと免疫グロブリンタンパク質を産生しない大腸菌細胞、サルＣＯＳ細胞、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、またはミエローマ細胞のような宿主細胞中にトランスフェクトし、組換え宿主細胞中でモノクローナル抗体の合成を達成することができる。抗体をコードするＤＮＡの細菌中での組換え発現に関する概説文献は、Ｓｋｅｒｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，５：２５６−２６２（１９９３）及びＰｌｕｃｋｔｈｕｎ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖｓ．，１３０：１５１−１８８（１９９２）を含む。
更なる実施態様では、抗体または抗体断片は、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３４８：５５２−５５４（１９９０）に記載された技術を使用して作製される抗体ファージライブラリーから単離することができる。Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４−６２８（１９９１）及びＭａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１−５９７（１９９１）は、ファージライブラリーを使用するマウス及びヒト抗体のそれぞれの単離を記述している。次の刊行物は、鎖シャッフリングによる高親和性（ｎＭ範囲）ヒト抗体の産生（Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１０：７７９−７８３（１９９２））、並びに非常に大きいファージライブラリーを構築するための戦略として、組合せの感染及びインビボ組換え（Ｗａｔｅｒｈｏｕｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ．Ｒｅｓ．，２１：２２６５−２２６６（１９９３））を記述している。よって、これらの技術はモノクローナル抗体の単離のための伝統的なモノクローナル抗体ハイブリドーマ技術の実行可能な代替法である。
ＤＮＡはまた、例えばヒト重鎖及び軽鎖定常ドメインのコード化配列を相同的マウス配列に代えて置換することにより（米国特許第４，８１６，５６７号；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１（１９８４））、または免疫グロブリンコード配列に非免疫グロブリンポリペプチドのコード配列の全部または一部を共有結合させることにより修飾することもできる。
典型的には、このような非免疫グロブリンポリペプチドは、抗体の定常ドメインに置換され、または抗体の１つの抗原結合部位の可変ドメインに置換されて、抗原に対する特異性を有する一つの抗原結合部位と異なる抗原に対する特異性を有するもう一つの抗原結合部位を含むキメラ二価抗体がつくり出される。
（ｉｉｉ）ヒト化抗体
非ヒト抗体をヒト化する方法は従来からよく知られている。幾つかの実施態様では、ヒト化抗体には非ヒト由来の一または複数のアミノ酸残基が導入されている。これら非ヒトアミノ酸残基は、しばしば、典型的には「移入」可変ドメインから得られる「移入」残基と呼ばれる。ヒト化は、本質的にはヒト抗体の該当する高頻度可変領域配列を置換することによりウィンターと共同研究者の方法（Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３２１：５２２−５２５（１９８６）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３３２：３２３−３２７（１９８８）；Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３９：１５３４−１５３６（１９８８））を使用して実施することができる。したがって、このような「ヒト化」抗体は、完全なヒト可変ドメインより実質的に少ない分が非ヒト種由来の対応する配列によって置換されているキメラ抗体（米国特許第４，８１６，５６７号）である。実際には、ヒト化抗体は、典型的には幾らかの高頻度可変領域残基及び場合によっては幾らかのＦＲ残基が齧歯類抗体の類似部位からの残基によって置換されているヒト抗体である。
抗原性を低減するには、ヒト化抗体を生成する際に使用するヒトの軽重両方の可変ドメインの選択が非常に重要である。いわゆる「ベストフィット」法では、齧歯動物抗体の可変ドメインの配列を既知のヒト可変ドメイン配列のライブラリー全体に対してスクリーニングする。次に齧歯動物のものと最も近いヒト配列を、ヒト化抗体のヒトフレームワーク領域（ＦＲ）として受け入れる（Ｓｉｍｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１：２２９６（１９９３）；Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９６：９０１（１９８７））。他の方法では、軽鎖または重鎖の可変領域の特定のサブグループのヒト抗体全てのコンセンサス配列から誘導される特定のフレームワーク領域を使用する。同じフレームワークを幾つかの異なるヒト化抗体に使用できる（Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：４２８５（１９９２）；Ｐｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１：２６２３（１９９３））。
更に、抗体を、抗原に対する高親和性や他の好ましい生物学的性質を保持してヒト化することが重要である。この目標を達成するべく、方法の幾つかの実施態様では、親及びヒト化配列の三次元モデルを使用して、親配列及び様々な概念的ヒト化産物の分析工程を経てヒト化抗体を調製する。三次元免疫グロブリンモデルは一般的に入手可能であり、当業者にはよく知られている。選択された候補免疫グロブリン配列の推測三次元立体配座構造を図解し、表示するコンピュータプログラムが入手可能である。これら表示を調べることで、候補免疫グロブリン配列の機能における残基のありそうな役割の分析、すなわち候補免疫グログリンの抗原との結合能力に影響を及ぼす残基の分析が可能になる。このようにして、例えば標的抗原に対する親和性が高まるといった、望ましい抗体特性が達成されるように、ＦＲ残基をレシピエント及び移入配列から選択し、組み合わせることができる。一般的に、高頻度可変領域残基は、直接的かつ最も実質的に抗原結合性に影響を及ぼしている。
幾つかの実施態様では、ヒト化抗ＣＤ２０抗体はヒト化２Ｈ７抗体である。幾つかの実施態様において、ヒト化２Ｈ７抗体は、好ましくは図１Ａ及び１Ｂに示されるＣＤＲ配列の一、二、三、四、五、または六を含む。幾つかの実施態様において、ヒト化２Ｈ７抗体は、好ましくは次のＣＤＲ配列の一、二、三、四、五、または六を含む：
ＣＤＲ Ｌ１配列 ＲＡＳＳＳＶＳＹＸＨ、ここでＸはＭまたはＬであり（配列番号１８）、例えばＲＡＳＳＳＶＳＹＭＨ（配列番号４）（図１Ａ）、
ＣＤＲ Ｌ２配列 ＡＰＳＮＬＡＳ（配列番号５）（図１Ａ）、
ＣＤＲ Ｌ３配列 ＱＱＷＸＦＮＰＰＴ、ここでＸはＳまたはＡであり（配列番号１９）、例えばＱＱＷＳＦＮＰＰＴ（配列番号６）（図１Ａ）、
ＣＤＲ Ｈ１配列 ＧＹＴＦＴＳＹＮＭＨ（配列番号１０）（図１Ｂ）、
ＣＤＲ Ｈ２配列 ＡＩＹＰＧＮＧＸＴＳＹＮＱＫＦＫＧ、ここでＸはＤまたはＡであり（配列番号２０）、例えばＡＩＹＰＧＮＧＤＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号１１）（図１Ｂ）、及び
ＣＤＲ Ｈ３配列 ＶＶＹＹＳＸＸＹＷＹＦＤＶ、ここで６位のＸはＮ、Ａ、Ｙ、Ｗ、またはＤであり、７位のＸはＳまたはＲである（配列番号２１）、例えばＶＶＹＹＳＮＳＹＷＹＦＤＶ（配列番号１２）（図１Ｂ）。
上記のＣＤＲ配列は、一般にヒト可変軽鎖及び可変重鎖フレームワーク配列内、例えば実質的にヒト軽鎖κサブグループＩ（ＶＬ６Ｉ）のヒトコンセンサスＦＲ残基、及び実質的にヒト重鎖サブグループＩＩＩ（ＶＨＩＩＩ）のヒトコンセンサスＦＲ残基に存在する。また、国際公開第２００４／０５６３１２号（Ｌｏｗｍａｎ等）を参照のこと。
幾つかの実施態様では、可変重鎖領域は、ヒトＩｇＧ鎖定常領域に結合されてよく、ここで、該領域は天然配列及び可変定常領域を含む、例えばＩｇＧ１またはＩｇＧ３でありうる。
幾つかの実施態様では、このような抗体は、配列番号８の可変重鎖ドメイン配列（図１Ｂに示されるｖ１６）を含み、場合によってはまた配列番号２の可変軽鎖ドメイン配列（図１Ａに示されるｖ１６）を含み、これは場合によっては位置５６、１００、及び／または１００ａに一または複数のアミノ酸置換、例えばＤ５６Ａ、Ｎ１００ＡまたはＮ１００Ｙ、及び／またはＳ１００ａＲを可変重鎖ドメインに、位置３２及び／または９２に一または複数のアミノ酸置換、例えばＭ３２Ｌ及び／またはＳ９２Ａを可変軽鎖ドメインに含む。幾つかの実施態様において、抗体は、配列番号１３または１６の軽鎖アミノ酸配列、及び配列番号１４、１５、１７、２２、または２５の重鎖アミノ酸配列を含む、インタクトな抗体である。幾つかの実施態様では、ヒト化２Ｈ７抗体はオクレリズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）である。
一実施態様では、ヒト化２Ｈ７は、可変軽鎖配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＳＳＶＳＹＭＨＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＰＬＩＹＡＰＳＮＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＷＳＦＮＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号２）；
及び可変重鎖配列：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＮＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＡＩＹＰＧＮＧＤＴＳＹＮＱＫＦＫＧＲＦＴＩＳＶＤＫＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＶＶＹＹＳＮＳＹＷＹＦＤＶＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号８）を含むインタクトな抗体または抗体断片である。
幾つかの実施態様では、ヒト化２Ｈ７は、インタクトな抗体であり、幾つかの実施態様では、軽鎖アミノ酸配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＳＳＶＳＹＭＨＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＰＬＩＹＡＰＳＮＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＷＳＦＮＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１３）；
及び重鎖アミノ酸配列：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＮＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＡＩＹＰＧＮＧＤＴＳＹＮＱＫＦＫＧＲＦＴＩＳＶＤＫＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＶＶＹＹＳＮＳＹＷＹＦＤＶＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１４）
または重鎖アミノ酸配列：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＮＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＡＩＹＰＧＮＧＤＴＳＹＮＱＫＦＫＧＲＦＴＩＳＶＤＫＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＶＶＹＹＳＮＳＹＷＹＦＤＶＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号２６）
または重鎖アミノ酸配列：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＮＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＡＩＹＰＧＮＧＤＴＳＹＮＱＫＦＫＧＲＦＴＩＳＶＤＫＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＶＶＹＹＳＮＳＹＷＹＦＤＶＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＡＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＡＡＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ（配列番号１５）
または重鎖アミノ酸配列：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＮＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＡＩＹＰＧＮＧＤＴＳＹＮＱＫＦＫＧＲＦＴＩＳＶＤＫＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＶＶＹＹＳＮＳＹＷＹＦＤＶＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＡＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＡＡＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号２７）を含む。
幾つかの実施態様では、重鎖のＣ末端のアミノ酸Ｋは除去される。
幾つかの実施態様では、ヒト化２Ｈ７抗体は、２Ｈ７．ｖ５１１可変軽鎖ドメイン配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＳＳＶＳＹＬＨＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＰＬＩＹＡＰＳＮＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＷＡＦＮＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲ（配列番号２３）
及び２Ｈ７．ｖ５１１可変重鎖ドメイン配列：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＮＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＡＩＹＰＧＮＧＡＴＳＹＮＱＫＦＫＧＲＦＴＩＳＶＤＫＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＶＶＹＹＳＹＲＹＷＹＦＤＶＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２４）を含む。
幾つかの実施態様では、ヒト化２Ｈ７．ｖ５１１抗体はインタクトな抗体であり、軽鎖アミノ酸配列：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＳＳＶＳＹＬＨＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＰＬＩＹＡＰＳＮＬＡＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＷＡＦＮＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（配列番号１６）
及び配列番号１７の重鎖アミノ酸配列または：
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＹＴＦＴＳＹＮＭＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＡＩＹＰＧＮＧＡＴＳＹＮＱＫＦＫＧＲＦＴＩＳＶＤＫＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＶＶＹＹＳＹＲＹＷＹＦＤＶＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＡＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＡＡＬＰＡＰＩＡＡＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号２５）を含みうる。
幾つかの実施態様では、ここでの抗体は、例えば重鎖残基のＥｕ番号付けを使用してアミノ酸置換が２９８、３３３、及び３３４位にあるもの、好ましくはＳ２９８Ａ、Ｅ３３３Ａ、及びＫ３３４Ａのように、ＡＤＣＣ活性を改善する少なくとも一つのアミノ酸置換をＦｃ領域に更に含みうる。米国特許第６，７３７，０５６Ｂ１号、Ｐｒｅｓｔａも参照のこと。これらの抗体の何れも、Ｆｃ領域にＦｃＲｎ結合または血清半減期を改善する少なくとも一つの置換、例えばＮ４３４Ｗのように重鎖４３４位に置換を含みうる。米国特許第６，７３７，０５６Ｂ１号、Ｐｒｅｓｔａも参照のこと。これらの抗体の何れも、Ｆｃ領域にＣＤＣ活性を増大させる少なくとも一つのアミノ酸置換、好ましくはＫ３２６ＡまたはＫ３２６Ｗのように、例えば３２６位に少なくとも置換を含みうる。米国特許第６，５２８，６２４Ｂ１号（Ｉｄｕｓｏｇｉｅ ｅｔ ａｌ．）も参照のこと。
幾つかの実施態様では、ヒト化２Ｈ７変異体は、配列番号２の可変軽鎖ドメインと配列番号８の可変重鎖ドメインを含むもので、（存在するならば）Ｆｃ領域に置換を伴うか伴わないもの、及び配列番号８に、改変Ｎ１００Ａ；またはＤ５６Ａ及びＮ１００Ａ；またはＤ５６Ａ、Ｎ１００Ｙ、及びＳ１００ａＲを持つ可変重鎖と；配列番号２に改変Ｍ３２Ｌ；またはＳ９２Ａ；またはＭ３２Ｌ及びＳ９２Ａを持つ可変軽鎖ドメインを含むものである。２Ｈ７．ｖ１６の可変重鎖ドメイン中のＭ３４は、抗体安定性の潜在的な源として同定されており、置換の他の潜在的な候補である。
本発明の幾つかの実施態様では、２Ｈ７．ｖ１６に基づく変異体の可変領域は、以下の表１に示されるアミノ酸置換の位置を除くｖ１６のアミノ酸配列を含む。別段の記載がない限り、２Ｈ７変異体はｖ１６のものと同じ軽鎖を有するであろう。
Figure 2018529747
（ｉｖ）ヒト抗体
ヒト化のための別法として、ヒト抗体を生産することができる。例えば、内因性の免疫グロブリン産生がなくともヒト抗体の全レパートリーを免疫化時に産生することのできるトランスジェニック動物（例えば、マウス）を作製することが今は可能である。例えば、キメラ及び生殖系列突然変異体マウスにおける抗体重鎖結合領域（ＪＨ）遺伝子の同型接合除去が内因性抗体産生の完全な阻害をもたらすことが記載されている。このような生殖系列突然変異体マウスにおけるヒト生殖系列免疫グロブリン遺伝子列の転移は、抗原投与時にヒト抗体の産生をもたらすこととなる。例えば、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：２５５１（１９９３）；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３６２：２５５−２５８（１９９３）；Ｂｒｕｇｇｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｙｅａｒ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏ．，７：３３（１９９３）；及び米国特許第５，５９１，６６９号、同第５，５８９，３６９号、及び同第５，５４５，８０７号を参照のこと。
あるいは、ファージディスプレイ技術（ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３４８：５５２−５５３（１９９０））を、非免疫化ドナーからの免疫グロブリン可変（Ｖ）ドメイン遺伝子レパートリーから、インビトロでヒト抗体及び抗体断片を産出させるために使用することができる。この技術によれば、抗体Ｖドメイン遺伝子は、糸状バクテリオファージ、例えばＭ１３またはｆｄの大きいまたは小さいコートタンパク質遺伝子の何れかにおいてインフレームでクローニングされる。糸状粒子がファージゲノムの一本鎖ＤＮＡコピーを含んでいるので、抗体の機能特性に基づく選択により、その特性を示す抗体をコードする遺伝子の選択がなされる。よって、ファージはＢ細胞の特性の幾つかを模倣する。ファージディスプレイは多様な形式で実施されうる；その概説については、例えばＪｏｈｎｓｏｎ，Ｋｅｖｉｎ Ｓ．ａｎｄ Ｃｈｉｓｗｅｌｌ，Ｄａｖｉｄ Ｊ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ３：５６４−５７１（１９９３）を参照のこと。Ｖ−遺伝子セグメントの幾つかの供給源がファージディスプレイのために使用されうる。Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４−６２８（１９９１）は、免疫化されたマウス脾臓から得られたＶ遺伝子の小さいランダム組合せライブラリーからの抗オキサゾロン抗体の多様な配列を単離した。非免疫化ヒトドナーからのＶ遺伝子のレパートリーを構築することができ、抗原（自己抗原を含む）の多様なアレイに対する抗体を、Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１−５９７（１９９１）、またはＧｒｉｆｆｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．１２：７２５−７３４（１９９３）に記載の技術に本質的に従って、単離することができる。また米国特許第５，５６５，３３２号及び同第５，５７３，９０５号を参照のこと。
ヒト抗体はまたインビトロ活性化Ｂ細胞によって産生させることもできる（米国特許第５５６７６１０号及び同第５２２９２７５号を参照）。
（ｖ）抗体断片
抗体断片を生産するために様々な技術が開発されている。伝統的には、これらの断片は、インタクトな抗体のタンパク分解性消化を介して誘導されていた（例えば、Ｍｏｒｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ２４：１０７−１１７（１９９２）及びＢｒｅｎｎａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２９：８１（１９８５）を参照のこと）。しかし、これらの断片は現在は組換え宿主細胞により直接生産することができる。例えば、抗体断片は上で検討した抗体ファージライブラリーから単離することができる。別法として、Ｆａｂ’−ＳＨ断片は大腸菌から直接回収することができ、化学的に結合させてＦ（ａｂ’）２断片を形成することができる（Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０：１６３−１６７（１９９２））。別のアプローチ法によれば、Ｆ（ａｂ’）２断片を、組換え宿主細胞培養から直接分離することができる。抗体断片の生産のための他の技術は当業者には明らかであろう。他の実施態様では、選択抗体は単鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦＶ）である。国際公開第９３／１６１８５号、米国特許第５，５７１，８９４号、及び米国特許第５，５８７，４５８号を参照のこと。また、抗体断片は、例えば米国特許第５６４１８７０号に記載されているような「直鎖状抗体」であってもよい。このような直鎖状抗体断片は単一特異性または二重特異性でありうる。
（ｖｉ）二重特異性抗体
二重特異性抗体は、少なくとも２つの異なるエピトープに対して結合特異性を有する抗体である。例示的な二重特異性抗体は、Ｂ細胞表面マーカーの２つの異なるエピトープに結合しうる。他のこのような抗体はＢ細胞表面マーカーに結合し得、更に第二の異なったＢ細胞表面マーカーに結合しうる。あるいは、抗Ｂ細胞表面マーカー結合アームは、Ｂ細胞に細胞防御メカニズムを集中させるように、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２）及びＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６）等のＩｇＧ（ＦｃγＲ）に対するＦｃレセプター、またはＴ細胞レセプター分子（例えばＣＤ２またはＣＤ３）等の白血球上のトリガー分子に結合するアームと組み合わされうる。また、二重特異性抗体はＢ細胞に細胞傷害剤を局在化するためにも使用されうる。これらの抗体はＢ細胞表面マーカー結合アーム及び細胞傷害剤（例えば、サポリン、抗インターフェロン−ａ、ビンカアルカロイド、リシンＡ鎖、メトトレキセートまたは放射性同位体ハプテン）と結合するアームを有する。二重特異性抗体は完全長抗体または抗体断片（例えばＦ（ａｂ’）２二重特異性抗体）として調製することができる。
二重特異性抗体を作製する方法は当該分野において知られている。完全長二重特異性抗体の伝統的な産生は二つの免疫グロブリン重鎖軽鎖対の同時発現に基づき、ここで二つの鎖は異なる特異性を持っている（Ｍｉｌｌｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３０５：５３７−５３９（１９８３））。免疫グロブリン重鎖及び軽鎖が無作為に取り揃えられているため、これらのハイブリドーマ（四部雑種）は１０個の異なる抗体分子の可能性ある混合物を産生し、そのうちただ一つが正しい二重特異性構造を有する。通常、アフィニティクロマトグラフィー工程により行われる正しい分子の精製は、かなり煩わしく、生成物収率は低い。同様の手順が国際公開第９３／０８８２９号及びＴｒａｕｎｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．，１０：３６５５−３６５９（１９９１）に開示されている。
異なったアプローチ法によれば、所望の結合特異性を有する抗体可変ドメイン（抗体−抗原結合部位）が免疫グロブリン定常ドメイン配列に融合される。幾つかの実施態様では、融合は、ヒンジ、ＣＨ２、及びＣＨ３領域の少なくとも一部を含む免疫グロブリン重鎖定常ドメインとである。幾つかの実施態様では、軽鎖結合に必要な部位を含む第一の重鎖定常領域（ＣＨ１）が融合体の少なくとも一つに存在する。免疫グロブリン重鎖融合体をコードするＤＮＡと、所望されるならば、免疫グロブリン軽鎖が別個の発現ベクターに挿入され、適切な宿主生物中に同時形質移入される。これは、構築に使用される３つのポリペプチド鎖の不等の比が最適な収率をもたらす実施態様において３つのポリペプチド断片の相互の割合の調節に多大な柔軟性をもたらす。しかしながら、等しい比の少なくとも二つのポリペプチド鎖の発現が高収率となるとき、または比が特に意義を持たない場合に二つまたは三つ全てのポリペプチド鎖のコード配列を一つの発現ベクターに挿入することができる。
このアプローチ法の幾つかの実施態様では、二重特異性抗体は、第一の結合特異性を有する一方のアームのハイブリッド免疫グロブリン重鎖と他方のアームのハイブリッド免疫グロブリン重鎖−軽鎖対（第二の結合特異性を提供する）とからなる。二重特異性分子の半分にしか免疫グロブリン軽鎖がないと容易な分離法が提供されるため、この非対称的構造は、所望の二重特異性化合物を不要な免疫グロブリン鎖の組み合わせから分離することを容易にすることが分かった。このアプローチ法は、国際公開第９４／０４６９０号に開示されている。二重特異性抗体を産生する更なる詳細については、例えばＳｕｒｅｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１２１：２１０（１９８６）を参照のこと。
米国特許第５，７３１，１６８号に記載された別のアプローチ法によれば、一対の抗体分子間の界面を操作して、組換え細胞培養から回収されるヘテロ二量体のパーセントを最大にすることができる。幾つかの実施態様において、界面は、抗体定常ドメインのＣＨ３ドメインの少なくとも一部を含む。この方法では、第一抗体分子の界面からの一または複数の小さいアミノ酸側鎖がより大きな側鎖（例えばチロシンまたはトリプトファン）と置き換えられる。大きな側鎖と同じまたは類似のサイズの相補的な「キャビティ」を、大きなアミノ酸側鎖を小さいもの（例えばアラニンまたはスレオニン）と置き換えることにより第二の抗体分子の界面に作り出す。これにより、ホモ二量体のような不要の他の最終産物に対してヘテロ二量体の収量を増大させるメカニズムが提供される。
二特異性抗体は、架橋または「ヘテロコンジュゲート」抗体を含む。例えば、ヘテロコンジュゲートの一方の抗体がアビジンと結合され、他方がビオチンと結合されうる。このような抗体は、例えば、免疫系細胞を不要な細胞に対してターゲティングさせること（米国特許第４，６７６，９８０号）及びＨＩＶ感染の治療（国際公開第９１／００３６０号、国際公開第９２／２００３７３号、及び欧州特許出願公開第０３０８９号）等の用途が提案されている。ヘテロコンジュゲート抗体は任意の簡便な架橋方法によって作製されうる。適切な架橋剤は当該分野でよく知られており、多くの架橋技術と共に米国特許第４，６７６，９８０号に開示されている。
抗体断片から二重特異性抗体を産生する技術もまた文献に記載されている。例えば、化学結合を使用して二重特異性抗体を調製することができる。Ｂｒｅｎｎａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２９：８１（１９８５）は、インタクトな抗体をタンパク分解性に切断してＦ（ａｂ’）２断片を生成する手順を記述している。これらの断片は、ジチオール錯体形成剤亜砒酸ナトリウムの存在下で還元して近接ジチオールを安定化させ、分子間ジスルヒド形成を防止する。産生されたＦａｂ’断片はついでチオニトロベンゾアート（ＴＮＢ）誘導体に転換される。Ｆａｂ’−ＴＮＢ誘導体の一つをついでメルカプトエチルアミンでの還元によりＦａｂ’−チオールに再転換し、他のＦａｂ’−ＴＮＢ誘導体の等モル量と混合して二重特異性抗体を形成する。作られた二重特異性抗体は酵素の選択的固定化用の薬剤として使用することができる。
組換え細胞培養から直接的に二重特異性抗体断片を作製し単離する様々な方法もまた記述されている。例えば、二重特異性抗体はロイシンジッパーを使用して生産されている。Ｋｏｓｔｅｌｎｙ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４８（５）：１５４７−１５５３（１９９２）。Ｆｏｓ及びＪｕｎタンパク質からのロイシンジッパーペプチドを遺伝子融合により２つの異なった抗体のＦａｂ’部分に結合させた。抗体ホモ二量体をヒンジ領域で還元して単量体を形成し、ついで再酸化して抗体ヘテロ二量体を形成する。この方法はまた抗体ホモ二量体の生産に対して使用することができる。Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：６４４４−６４４８（１９９３）により記述された「ダイアボディ」技術は、二重特異性抗体断片を作製する代替機序を提供した。断片は、非常に短いために同一鎖上の２つのドメイン間の対形成が不可能なリンカーにより軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）に重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を結合してなる。したがって、一つの断片のＶＨ及びＶＬドメインは、別の断片の相補的ＶＬ及びＶＨドメインと強制的に対形成させ、それにより２つの抗原結合部位を形成する。単鎖Ｆｖ（ｓＦｖ）二量体を使用する二重特異性抗体断片の他の製造方策もまた報告されている。Ｇｒｕｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５２：５３６８（１９９４）を参照のこと。
二価より多い抗体も考えられる。例えば、三重特異性抗体を調製することができる。Ｔｕｔｔ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：６０（１９９１）。
Ｖ．抗体のコンジュゲート及び他の修飾
ここでの方法に用いられまたは製造品に含められる抗体は場合によっては細胞傷害剤にコンジュゲートされる。例えば、抗体は、国際公開第２００４／０３２８２８号に記載されるように薬剤にコンジュゲートされうる。
そのような抗体−細胞傷害剤コンジュゲートの生産に有用な化学療法剤は前述している。
抗体と一または複数の小分子毒素、例えばカリケアマイシン、メイタンシン（米国特許第５，２０８，０２０号）、トリコセン（ｔｒｉｃｈｏｔｈｅｎｅ）、及びＣＣ１０６５のコンジュゲートもまた、本明細書において考慮される。本発明の一実施態様では、抗体は、一または複数のメイタンシン分子（例えば、抗体分子当たり約１から約１０のメイタンシン分子）とコンジュゲートされる。メイタンシンは、例えばＭａｙ−ＳＳ−Ｍｅに転換することができ、これをＭａｙ−ＳＨ３に還元し、修飾抗体と反応させて（Ｃｈａｒｉ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５２：１２７−１３１（１９９２））、メイタンシノイド−抗体コンジュゲートを生成することができる。
あるいは、抗体は一または複数のカリケアマイシン分子にコンジュゲートされる。抗生物質のカリケアマイシンファミリーは、サブピコモル濃度で、二本鎖ＤＮＡの破壊を作ることができる。使用されうるカリケアマイシンの構造アナログは、限定されるものではないが、γ１ Ｉ、α２ Ｉ、α３ Ｉ、Ｎ−アセチルγ１ Ｉ、ＰＳＡＧ、及びθＩ １（Ｈｉｎｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５３：３３３６−３３４２（１９９３）及びＬｏｄｅ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５８：２９２５−２９２８（１９９８））を含む。
使用可能な酵素的に活性な毒素及びその断片には、ジフテリアＡ鎖、ジフテリア毒素の非結合性活性断片、外毒素Ａ鎖（シュードモナス・アエルギノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）由来）、リシンＡ鎖、アブリンＡ鎖、モデシン（ｍｏｄｅｃｃｉｎ）Ａ鎖、アルファ−サルシン（ｓａｒｃｉｎ）、アレウライツ・フォルディイ（Ａｌｅｕｒｉｔｅｓ ｆｏｒｄｉｉ）プロテイン、ジアンチンタンパク質、フィトラッカ・アメリカーナ（Ｐｈｙｔｏｌａｃａ ａｍｅｒｉｃａｎａ）プロテイン（ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩ及びＰＡＰ−Ｓ）、モモルディカ・キャランティア（ｍｏｍｏｒｄｉｃａ ｃｈａｒａｎｔｉａ）インヒビター、クルシン（ｃｕｒｃｉｎ）、クロチン、サパオナリア（ｓａｐａｏｎａｒｉａ）オフィシナリスインヒビター、ゲロニン、ミトゲリン（ｍｉｔｏｇｅｌｌｉｎ）、レストリクトシン（ｒｅｓｔｒｉｃｔｏｃｉｎ）、フェノマイシン、エノマイシン及びトリコテシン（ｔｒｉｃｏｔｈｅｃｅｎｅｓ）が含まれる。例えば、１９９３年１０月２８日に公開の国際公開第９３／２１２３２号を参照のこと。
本発明は、核酸分解性活性を持つ化合物（例えば、リボムクレアーゼまたはＤＮＡエンドヌクレアーゼ、例えばデオキシリボヌクレアーゼ；ＤＮＡ分解酵素）とコンジュゲートされた抗体について更に考慮する。
様々な放射性同位元素が放射性コンジュゲート抗体の生産に利用できる。例には、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、及びＬｕの放射線同位元素が含まれる。
抗体と細胞傷害剤のコンジュゲートは、種々の二官能性タンパク質カップリング剤、例えばＮ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオール）プロピオナート（ＳＰＤＰ）、スクシインミジル１−４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート、イミノチオラン（ＩＴ）、イミドエステル類の二官能性誘導体（例えばジメチルアジピミダートＨＣＬ）、活性エステル類（例えば、スベリン酸ジスクシンイミジル）、アルデヒド類（例えば、グルタルアルデヒド）、ビス−アジド化合物（例えば、ビス（ｐ−アジドベンゾイル）ヘキサンジアミン）、ビス−ジアゾニウム誘導体（例えば、ビス−（ｐ−ジアゾニウムベンゾイル）−エチレンジアミン）、ジイソシアネート（例えば、トリエン−２，６−ジイソシアネート）、及び二活性フッ素化合物（例えば、１，５−ジフルオロ−２，４−ジニトロベンゼン）を使用して作製されうる。例えば、リシン免疫毒素は、Ｖｉｔｅｔｔａ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３８：１０９８（１９８７）に記載されているよう調製することができる。炭素−１４標識１−イソチオシアナトベンジル−３−メチルジエチレン−トリアミン五酢酸（ＭＸ−ＤＴＰＡ）が抗体に放射性ヌクレオチドをコンジュゲートするためのキレート剤の例である。国際公開９４／１１０２６号を参照のこと。リンカーは、細胞内で細胞傷害剤の放出を容易にする「切断可能なリンカー」でありうる。例えば、酸不安定性リンカー、ペプチダーゼ感受性リンカー、ジメチルリンカー、またはジスルフィド含有リンカー（Ｃｈａｒｉ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５２：１２７−１３１（１９９２））を用いることができる。
あるいは、抗体及び細胞傷害剤を含んでなる融合タンパク質を、例えば組換え技術またはペプチド合成によって製造してもよい。
更に他の実施態様では、腫瘍の事前ターゲティングに利用するために、「レセプター」（例えばストレプトアビジン）に抗体をコンジュゲートすることができ、ここで、抗体−レセプターコンジュゲートを患者に投与し、続いて清澄化剤を使用し、循環から未結合コンジュゲートを除去し、細胞傷害剤（例えば放射性ヌクレオチド）にコンジュゲートする「リガンド」（例えばアビジン）を投与する。
また、本発明の抗体を、プロドラッグ（例えばペプチジル化学療法剤、国際公開第８１／０１１４５号を参照）を活性な抗癌剤に転化させるプロドラッグ活性化酵素にコンジュゲートさせてもよい。例えば、国際公開第８８／０７３７８号及び米国特許第４，９７５，２７８号を参照のこと。
そのようなコンジュゲートの酵素成分には、より活性な細胞毒形態にそれを転化するようにプロドラッグに作用し得る任意の酵素が含まれる。
この発明の方法に有用な酵素には、限定されるものではないが、ホスファート含有プロドラッグを遊離の薬剤に転化するのに有用なアルカリ性ホスファターゼ；スルファート含有プロドラッグを遊離の薬剤に転化するのに有用なアリールスルファターゼ；非毒性５−フルオロシトシンを抗癌剤５−フルオロウラシルに転化するのに有用なシトシンデアミナーゼ；プロテアーゼ、例えばセラチアプロテアーゼ、サーモリシン、サブチリシン、カルボキシペプチダーゼ及びカテプシン（例えば、カテプシンＢ及びＬ）で、ペプチド含有プロドラッグを遊離の薬剤に転化するのに有用なもの；Ｄ−アミノ酸置換基を含むプロドラッグの転化に有用なＤ−アラニルカルボキシペプチダーゼ；炭水化物切断酵素、例えばグリコシル化プロドラッグを遊離の薬剤に転化するのに有用なノイラミニダーゼ及びβガラクトシダーゼ；βラクタムで誘導体化された薬剤を遊離の薬剤に転化させるのに有用なβラクタマーゼ；及びペニシリンアミダーゼ、例えばそれぞれフェノキシアセチルまたはフェニルアセチル基で、それらのアミン性窒素において誘導体化された薬剤を遊離の薬剤に転化するのに有用なペニシリンＶアミダーゼまたはペニシリンＧアミダーゼが含まれる。あるいは、当該分野で「アブザイム」としても知られている酵素活性を有する抗体を使用して、本発明のプロドラッグを遊離の活性薬剤に転化させることができる（例えば、Ｍａｓｓｅｙ，Ｎａｔｕｒｅ ３２８：４５７−４５８（１９８７）を参照）。抗体−アブザイムコンジュゲートを、ここで記載されているようにして、腫瘍細胞集団にアブザイムを送達するために調製することができる。
この発明の酵素は、当該分野においてよく知られている技術、例えば上で検討したヘテロ二官能性架橋試薬を使用することにより、抗体に共有的に結合させることができる。あるいは、本発明の抗体の少なくとも抗原結合領域を本発明の酵素の少なくとも機能的に活性な部位に結合せしめてなる融合タンパク質を、当該分野においてよく知られている組換えＤＮＡ技術を使用して構築することができる（例えば、Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３１２：６０４−６０８（１９８４）を参照）。
抗体の他の修飾がここで検討される。例えば、抗体は、様々な非タンパク質性ポリマー、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール、ポリオキシアルキレン類、またはポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのコポリマーの一つに結合させることができる。幾つかの実施態様では、Ｆａｂ’などの抗体断片を一または複数のＰＥＧ分子に結合させる。
ここで開示される抗体はまたリポソームとして製剤化されうる。抗体を含むリポソームは、Ｅｐｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８２：３６８８（１９８５）；Ｈｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，７７：４０３０（１９８０）；米国特許第４，４８５，０４５号及び同第４，５４４，５４５号；並びに１９９７年１０月２３日公開の国際公開第９７／３８７３１号に記載されているような当該分野において知られている方法によって調製される。長い循環時間を有するリポソームは、米国特許第５，０１３，５５６号に開示されている。
特に有用なリポソームは、ホスファチジルコリン、コレステロール及びＰＥＧ−誘導体化ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥＧ−ＰＥ）を含む脂質組成物を用いた逆相蒸発法によって生成することができる。所望の直径を有するリポソームを得るためにリポソームを規定の孔径のフィルターに通して押し出す。本発明の抗体のＦａｂ′断片を、ジスルフィド交換反応を介して、Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５７：２８６−２８８（１９８２）に記載されているようにリポソームにコンジュゲートさせることができる。場合によっては、化学療法剤をリポソーム内に含有せしめる。Ｇａｂｉｚｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．８１（１９）１４８４（１９８９）を参照のこと。
抗体のアミノ酸配列修飾が考慮される。例えば、抗体の結合親和性及び／または他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列変異体は、適当なヌクレオチド変化を抗体核酸に導入することにより、またはペプチド合成により調製される。そのような修飾は、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基の欠失、及び／または挿入及び／または置換を含む。欠失、挿入、及び置換の任意の組み合わせは、最終コンストラクトに達するまでなされるが、但しその最終コンストラクトは所望の特徴を有する。また、アミノ酸変化は、グリコシル化部位の数または位置の変化など、抗体の翻訳後過程を変更しうる。
突然変異誘発のための好ましい位置である抗体のある種の残基または領域を同定するために有用な方法はＣｕｎｎｉｎｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｅｌｌｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４４：１０８１−１０８５（１９８９）に記載されているように「アラニンスキャンニング突然変異誘発」と呼ばれる。ここで、標的残基の残基または基が同定され（例えば、ａｒｇ、ａｓｐ、ｈｉｓ、ｌｙｓ、及びｇｌｕ等の荷電残基）、中性または負荷電アミノ酸（最も好ましくはアラニンまたはポリアラニン）に置換され、アミノ酸と抗原との相互作用に影響を及ぼす。ついで置換に対する機能的感受性を示すこれらのアミノ酸の位置は、置換部位においてまたはそれに対して更にまたは他の置換を導入することにより精密にされる。よって、アミノ酸配列変異を導入する部位は予め決定されるが、変異自体の性質は予め決める必要はない。例えば、与えられた部位における変異の性能を分析するために、ａｌａスキャンニングまたはランダム突然変異誘発を標的コドンまたは領域で実施し、発現された抗体変異体を所望の活性についてスクリーニングする。
アミノ酸配列挿入は、１残基から１００以上の残基を含むポリペプチドの長さの範囲のアミノ−及び／またはカルボキシル末端融合物、並びに一または複数のアミノ酸残基の配列内挿入物を含む。末端挿入物の例は、Ｎ末端メチオニル残基を持つ抗体または細胞傷害ポリペプチドに融合した抗体を含む。抗体分子の他の挿入変異体は、抗体の血清半減期を向上させる酵素またはポリペプチドの抗体のＮまたはＣ末端への融合物を含む。
他の型の変異体はアミノ酸置換変異体である。これらの変異体は、抗体分子中における少なくとも一つのアミノ酸残基が異なる残基によって置き換えられている。抗体抗体の置換突然変異誘発について最も関心ある部位は高度可変領域を含むが、ＦＲ改変もまた考慮される。保存的置換は、「好ましい置換」と題して表２に示される。このような置換が生物学的活性の変化をもたらす場合、表２に「例示的置換」と名前を付けたより実質的な変化が導入され得、生成物がスクリーニングされる。
Figure 2018529747
抗体の生物学的性質における実質的な修飾は、（ａ）置換領域のポリペプチド骨格の構造、例えばシートまたは螺旋配置、（ｂ）標的部位の分子の電荷または疎水性、または（ｃ）側鎖の嵩の維持についてのその効果が有意に異なる置換を選択することにより達成される。アミノ酸は、その側鎖の特性の類似性に従ってグループ化することができる（Ａ．Ｌ．Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ，ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｓｅｃｏｎｄ ｅｄ．，ｐｐ．７３−７５，Ｗｏｒｔｈ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９７５））：
（１）非極性：Ａｌａ（Ａ）、Ｖａｌ（Ｖ）、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ｉｌｅ（Ｉ）、Ｐｒｏ（Ｐ）、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、Ｍｅｔ（Ｍ）
（２）無電荷極性：Ｇｌｙ（Ｇ）、Ｓｅｒ（Ｓ）、Ｔｈｒ（Ｔ）、Ｃｙｓ（Ｃ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｇｌｎ（Ｑ）
（３）酸性：Ａｓｐ（Ｄ）、Ｇｌｕ（Ｅ）
（４）塩基性：Ｌｙｓ（Ｋ）、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｈｉｓ（Ｈ）
別法では、天然に生じる残基は共通の側鎖特性に基づいて群に分けることができる：
（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；
（２）中性の親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ；
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ
（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
（５）鎖配向に影響する残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；
（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
非保存的置換は、これらの分類の一つのメンバーを他の分類に交換することを必要とするであろう。
抗体の適切な高次構造の維持に関与しない任意のシステイン残基も、一般的には、セリンと置換して、分子の酸化的安定性を改善して、異常な架橋を防ぐことができる。逆に、システイン結合を抗体に付加して、その安定性を改善してもよい（特に抗体がＦｖ断片などの抗体断片である場合）。
特に好ましい型の置換変異体は、親抗体の一または複数の高頻度可変領域残基の置換を含む。一般に、更なる開発のために選択される得られた変異体は、それらが作製された親抗体と比較して向上した生物学的特性を有するであろう。そのような置換変異体を作製する簡便な方法は、ファージディスプレイを使用するアフィニティ成熟である。簡潔に言えば、幾つかの高頻度可変領域部位（例えば６−７部位）を突然変異させて各部位に全ての可能なアミノ酸置換を生成させる。このようにして生成された抗体変異体は、糸状ファージ粒子から、各粒子内に充填されたＭ１３の遺伝子ＩＩＩ産物への融合物としてディスプレイされる。ファージディスプレイ変異体は、ついで、ここに開示されるようなそれらの生物学的活性（例えば、結合親和性）についてスクリーニングされる。修飾のための候補となる高頻度可変領域部位を同定するために、アラニンスキャンニング突然変異誘発を実施し、抗原結合に有意に寄与する高頻度可変領域残基を同定することができる。別法として、またはそれに加えて、抗原−抗体複合体の結晶構造を分析して抗体と抗原の接点を特定するのが有利である場合もある。このような接触残基及び隣接残基は、ここに述べた技術に従う置換の候補である。このような変異体がひとたび生成されると、変異体のパネルに、ここに記載するようなスクリーニングを施し、一または複数の関連アッセイにおいて優れた特性を持つ抗体を更なる開発のために選択することができる。
抗体のアミノ酸変異の他の型は、抗体の元のグリコシル化パターンを改変する。そのような改変とは、抗体に見い出される一または複数の糖鎖部分の欠失、及び／または抗体に存在しない一または複数のグリコシル化部位の付加等を含む。
ポリペプチドのグリコシル化は、典型的には、Ｎ結合またはＯ結合の何れかである。Ｎ結合とは、アスパラギン残基の側鎖への炭水化物部分の結合を意味する。アスパラギン−Ｘ−セリン及びアスパラギン−Ｘ−スレオニン（ここでＸはプロリンを除く任意のアミノ酸）のトリペプチド配列は、アスパラギン側鎖への糖鎖部分の酵素的結合のための認識配列である。したがって、ポリペプチド中にこれらのトリペプチド配列の何れかが存在すると、潜在的なグリコシル化部位が作出される。Ｏ結合グリコシル化は、ヒドロキシアミノ酸、最も一般的にはセリンまたはスレオニンに、糖類Ｎ−アセチルガラクトサミン、ガラクトース、またはキシロースの一つが結合することを意味するが、５−ヒドロキシプロリンまたは５−ヒドロキシリジンもまた用いられる。
抗体へのグリコシル化部位の付加は、アミノ酸配列を、それが一または複数の上述したトリペプチド配列（Ｎ結合グリコシル化部位のもの）を含むように変化させることによって簡便に達成される。該変化は、元の抗体の配列への一または複数のセリンまたはスレオニン残基の付加、またはこれによる置換によってもなされる（Ｏ−結合グリコシル化部位の場合）。
抗体がＦｃ領域を含有する場合、それに接着する炭水化物を変更してもよい。例えば、抗体のＦｃ領域に接着するフコースを欠損する成熟炭水化物構造の抗体は、米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８Ａ１号（Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ．）に記載されている；ＣＤ２０抗体組成物に関する米国特許出願公開第２００４／００９３６２１Ａ１号（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｋｏｇｙｏ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）も参照のこと。抗体のＦｃ領域に結合した糖鎖内のＮ−アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）を二分する抗体は、国際公開第０３／０１１８７８号、Ｊｅａｎ−Ｍａｉｒｅｔ ｅｔ ａｌ．、及び米国特許第６，６０２，６８４号、Ｕｍａｎａ ｅｔ ａｌ．において参照される。抗体のＦｃ領域に結合するオリゴサッカライド内の少なくとも一のガラクトース残基を有する抗体は、国際公開第９７／３００８７号（Ｐａｔｅｌ ｅｔ ａｌ．）に報告されている。また、そのＦｃ領域に結合した改変糖鎖を有する抗体については、国際公開第９８／５８９６４号（Ｒａｊｕ，Ｓ．）及び国際公開第９９／２２７６４号（Ｒａｊｕ，Ｓ．）も参照のこと。
幾つかの実施態様では、ここでのグリコシル化変異体はＦｃ領域を含み、Ｆｃ領域に結合した糖鎖構造はフコースを欠いている。このような変異体は改善されたＡＤＣＣ機能を有する。場合によっては、Ｆｃ領域は、ＡＤＣＣを更に改善する一または複数のアミノ酸置換、例えばＦｃ領域の位置２９８、３３３及び／または３３４の置換（Ｅｕ残基番号付け）を更に含む。「脱フコシル化」または「フコース欠失」抗体に関する文献の例は、以下のものを含む：米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８Ａ１号、Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ；国際公開第００／６１７３９Ａ１号；国際公開第０１／２９２４６Ａ１号；米国特許出願公開第２００３／０１１５６１４Ａ１号；米国特許出願公開第２００２／０１６４３２８Ａ１号；米国特許出願公開第２００４／００９３６２１Ａ１号；米国特許出願公開第２００４／０１３２１４０Ａ１号；米国特許出願公開第２００４／０１１０７０４Ａ１号；米国特許出願公開第２００４／０１１０２８２Ａ１号；米国特許出願公開第２００４／０１０９８６５Ａ１号；国際公開第２００３／０８５１１９Ａ１号；国際公開第０３／０８４５７０Ａ１号；国際公開第２００５／０３５７７８号；国際公開第２００５／０３５５８６号（フコシル化のＲＮＡ阻害（ＲＮＡｉ）を記載する）；Ｏｋａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３６：１２３９−１２４９（２００４）；Ｙａｍａｎｅ−Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）。脱フコシル化抗体を産生する細胞株の例は、タンパク質フコシル化欠損Ｌｅｃ１３ ＣＨＯ細胞（Ｒｉｐｋａ ｅｔ ａｌ．Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２４９：５３３−５４５（１９８６）；米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８Ａ１号、Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ；及び国際公開第２００４／０５６３１２号、Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．、特に実施例１１）、及びノックアウト細胞株、例えばα−１，６−フコシルトランスフェラーゼ遺伝子，ＦＵＴ８、ノックアウトＣＨＯ細胞（Ｙａｍａｎｅ−Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４））を含む。
抗体のアミノ酸配列変異体をコードする核酸分子は、当該分野で知られた様々な方法によって調製される。これらの方法は、限定するものではないが、天然源からの単離（天然に生じるアミノ酸配列変異体の場合）または先に調製された抗体の変異体または非変異体のオリゴヌクレオチド媒介（または部位特異的）突然変異誘発、ＰＣＲ突然変異誘発、及びカセット突然変異誘発による調製を含む。
エフェクター機能に関して、例えば抗体の抗原依存性細胞媒介性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）及び／または補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）を向上させるために、本発明の抗体を修飾することが望ましい。これは、抗体のＦｃ領域に一または複数のアミノ酸修飾を導入することによって達成されうる。あるいはまたは加えて、Ｆｃ領域にシステイン残基を導入することができ、それによってこの領域での鎖間ジスルフィド結合形成が起こりうる。このようにして生成されたホモ二量体抗体は改善された内部移行能及び／または増強された補体媒介性細胞死滅化及び抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）を有しうる。Ｃａｒｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ Ｍｅｄ．１７６：１１９１−１１９５（１９９２）及びＳｈｏｐｅｓ，Ｂ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８：２９１８−２９２２（１９９２）を参照のこと。抗腫瘍活性が亢進されたホモ二量体抗体もまた、Ｗｏｌｆｆ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５３：２５６０−２５６５（１９９３）に記載されているヘテロ二官能性架橋剤を用いて調製されうる。あるいは、抗体を二重のＦｃ領域を持つように操作し、それによって亢進された補体溶解及びＡＤＣＣ能を有しうる。Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ３：２１９−２３０（１９８９）を参照のこと。
国際公開第００／４２０７２号（Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ．）は、ヒトエフェクター細胞の存在下で改善されたＡＤＣＣ機能を有する抗体を記述し、そこでは、抗体がそのＦｃ領域内にアミノ酸置換を含む。幾つかの実施態様では、改善されたＡＤＣＣを有する抗体はＦｃ領域内の位置２９８、３３３及び／または３３４に置換を有する。幾つかの実施態様では、改変されたＦｃ領域は、これらの位置のうちの１、２または３つに置換を含むかまたはそれらからなるヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域である。
改変されたＣ１ｑ結合及び／または補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）を有する抗体は、国際公開第９９／５１６４２号、米国特許第６，１９４，５５１Ｂ１号、米国特許第６，２４２，１９５Ｂ１号、米国特許第６，５２８，６２４Ｂ１号、及び米国特許第６，５３８，１２４号（Ｉｄｕｓｏｇｉｅ ｅｔ ａｌ．）に記載される。抗体は、そのＦｃ領域のアミノ酸位置２７０、３２２、３２６、３２７、３２９、３１３、３３３及び／または３３４の一または複数にアミノ酸置換を含む。
抗体の血清半減期を増加させるために、例えば米国特許第５７３９２７７号に記載されているように、抗体（特に抗体断片）中にサルベージレセプター結合エピトープを導入しうる。ここで使用される場合、「サルベージレセプター結合エピトープ」なる用語は、ＩｇＧ分子のインビボ血清半減期の延長に関与するＩｇＧ分子（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４）のＦｃ領域のエピトープを意味する。そのＦｃ領域に置換を有し、血清半減期が延長された抗体は国際公開第００／４２０７２号（Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ．）にも記載されている。
三またはそれ以上（好ましくは四）の機能的抗原結合部位を有する操作された抗体もまた考えられる（米国特許出願公開第２００２／０００４５８７Ａ１号、Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．）。
ＶＩ．薬学的製剤
本発明に従って使用される抗体の治療用製剤は、所望の純度を有する抗体を任意の薬学的に許容可能な担体、賦形剤または安定剤と混合することによって凍結乾燥製剤または水溶液の形態で、貯蔵のために調製される（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０））。許容可能な担体、賦形剤、または安定化剤は、用いられる用量及び濃度でレシピエントに非毒性であり、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸などのバッファー；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；保存料（オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド；ヘキサメトニウムクロライド；ベンズアルコニウムクロライド；ベンゼトニウムクロライド；フェノール；ブチルまたはベンジルアルコール；メチルまたはプロピルパラベン等のアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリジン等のアミノ酸；グルコース、マンノース、またはデキストリンを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）またはＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン性界面活性剤を含む。
例示的抗ＣＤ２０抗体製剤は国際公開第９８／５６４１８号に記載されている。この公報は、２〜８℃で２年間貯蔵の最小有効期間を持つ４０ｍｇ／ｍＬのリツキシマブ、２５ｍＭの酢酸塩、１５０ｍＭのトレハロース、０．９％のベンジルアルコール、０．０２％のポリソルベート２０（ｐＨ５．０）を含む液体複数回用量製剤を記述する。対象の他の抗ＣＤ２０製剤は、リツキシマブ１０ｍｇ／ｍＬ、塩化ナトリウム９．０ｍｇ／ｍＬ、クエン酸ナトリウム二水和物７．３５ｍｇ／ｍＬ、ポリソルベート８０を０．７ｍｇ／ｍＬ、及び注射用滅菌水を含むｐＨ６．５のものである。
皮下投与に適合させた凍結乾燥製剤は、米国特許第６，２６７，９５８号（Ａｎｄｙａ ｅｔ ａｌ．）に記載されている。そのような凍結乾燥製剤は適当な希釈剤で高タンパク質濃度に再構成され得、再構成された製剤形はここで治療される哺乳動物に皮下的に投与されうる。
抗体または抗体の結晶化形態もまた考慮される。例えば米国特許出願公開第２００２／０１３６７１９Ａ１号（Ｓｈｅｎｏｙ等）を参照のこと。
ここでの製剤は、治療される特定の徴候のための必要に応じて一を越える活性化合物、幾つかの実施態様では互いに悪影響を及ぼさない相補的活性を有するものをまた含みうる。例えば、細胞傷害剤、化学療法剤；免疫抑制剤；サイトカイン；サイトカインアンタゴニストまたは抗体；増殖因子；ホルモン；インテグリン；インテグリンアンタゴニストまたは抗体（例えばＬＦＡ−１抗体、またはＢｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ／Ｅｌａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から入手可能なナタリズマブ（ＴＹＳＡＢＲＩ（登録商標））のようなα４インテグリン抗体）；インターフェロンクラス薬剤、例えばＩＦＮ−β−１ａ（ＲＥＢＩＦ（登録商標）及びＡＶＯＮＥＸ（登録商標））及びＩＦＮ−β−１ｂ（ＢＥＴＡＳＥＲＯＮ（登録商標））；酢酸グラチラマー（ＣＯＰＡＸＯＮＥ（登録商標））のようなオリゴペプチド；ミトキサントロン（ＮＯＶＡＮＴＲＯＮＥ（登録商標））、メトトレキセート、シクロホスファミド、クロラムブシル、またはアザチオプリンのような細胞傷害剤；静脈内免疫グロブリン（γグロブリン）；リンパ球枯渇薬（例えばミトキサントロン、シクロホスファミド、Ｃａｍｐａｔｈ、抗ＣＤ４、またはクラドリビン）；非リンパ球枯渇性免疫抑制薬（例えばミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）またはシクロスポリン）；「スタチン」クラスのコレステロール低下剤；エストラジオール；テストステロン；ホルモン補充療法；ＭＳの二次性または関連する症状（例えば、痙性、失調症、疼痛、疲労）を治療する薬剤；ＴＮＦインヒビター；疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）；非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；コルチコステロイド（例えばメチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメタゾン、またはグルコルチコイド）；レボチロキシン；シクロスポリンＡ；ソマタスタチン（ｓｏｍａｔａｓｔａｔｉｎ）アナログ；サイトカインアンタゴニスト；抗代謝産物；免疫抑制剤；インテグリンアンタゴニストまたは抗体（例えばＬＦＡ−１抗体、例えばエファリズマブまたは例えばナタリズマブのようなα４インテグリン抗体；または他のＢ細胞表面アンタゴニスト／抗体等を製剤中に更に提供することが望ましい場合がある。そのような他の薬剤のタイプ及び有効量は、例えば製剤中に存在する抗体の量、治療されている多発性硬化症のタイプ、及び患者の臨床パラメータに依存する。これらは一般にこれまでに使用されている同じ投薬量及び投与経路でまたはこれまでに用いられている投薬量のおよそ１から９９％で使用される。
活性成分は、例えばコアセルべーション技術または界面重合により調製したマイクロカプセル、例えば、それぞれコロイド状ドラッグデリバリーシステム（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフィア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子及びナノカプセル）またはマクロエマルジョンの、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン−マイクロカプセル及びポリ（メチルメタクリレート）マイクロカプセル中に捕捉することもできる。このような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に開示されている。
徐放製剤を調製してもよい。徐放製剤の好適な例は、抗体を含む固形疎水性ポリマーの半透過性基質を含み、該基質は、成形品、例えばフィルム、またはマイクロカプセルの形である。徐放性基質の例は、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリ乳酸（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸及びγエチル−Ｌ−グルタメートの共重合体、非分解性エチレン−酢酸ビニル、分解性乳酸−グリコール酸共重合体、例えばＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸共重合体及び酢酸ロイプロリドからなる注射可能なミクロスフィア）、及びポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸を含む。
インビボ投与に使用される製剤は無菌でなければならない。これは、滅菌濾過膜を通す濾過によって容易に達成される。
幾つかの実施態様では、製剤は、ヒスチジンバッファー、トレハロース、スクロース、及びポリソルベート２０からなる群の一または複数を含有する。幾つかの実施態様では、ヒスチジンバッファーはヒスチジン−アセテートバッファー、ｐＨ６．０である。抗ＣＤ２０抗体の投与に適した製剤の例は、製剤に関してその全体が参照により援用されるＡｎｄｙａ等の米国特許出願公開第２００６／００８８５２３号に見出される。
例示的な抗ＣＤ２０抗体製剤は、その全体が参照により援用されるＡｎｄｙａ等の米国特許出願公開第２００６／００８８５２３号及び国際公開第９８／５６４１８号に記載されている。幾つかの実施態様において、製剤は、２〜８℃で２年間貯蔵の最小有効期間を持つ４０ｍｇ／ｍＬの抗ＣＤ２０抗体、２５ｍＭの酢酸塩、１５０ｍＭのトレハロース、０．９％のベンジルアルコール、０．０２％のポリソルベート２０（ｐＨ５．０）を含む液体複数回用量製剤である。幾つかの実施態様において、対象とする抗ＣＤ２０製剤は、１０ｍｇ／ｍＬの抗体、９．０ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、７．３５ｍｇ／ｍＬのクエン酸ナトリウム二水和物、０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０、及び注射用滅菌水（ｐＨ６．５）を含む。幾つかの実施態様では、抗ＣＤ２０抗体は、約ｐＨ４．８〜約ｐＨ５．５、好ましくはｐＨ５．５の１０−３０ｍＭの酢酸ナトリウム、約０．０１−０．１％ｖ／ｖ量の界面活性剤としてのポリソルベート、約２〜１０％ｗ／ｖの量のトレハロース、保存料としてのベンジルアルコール（その全体を参照により援用する米国特許第６１７１５８６号）を含む水性薬学的製剤中に含まれる。皮下投与に適合させた凍結乾燥製剤は国際公開第９７／０４８０１号に記載され、その全体が参照により援用される。そのような凍結乾燥製剤は適当な希釈剤で高タンパク質濃度に再構成され得、再構成された製剤形はここで治療される哺乳動物に皮下的に投与されうる。
幾つかの実施態様では、ヒト化２Ｈ７変異体製剤は、１０ｍＭヒスチジン、６％スクロース、０．０２％ポリソルベート２０，ｐＨ５．８中の１２−１４ｍｇ／ｍＬでの抗体である。特定の実施態様では、２Ｈ７変異体及び特に２Ｈ７．ｖ１６は、１０ｍＭヒスチジン硫酸塩、６０ｍｇ／ｍｌスクロース、０．２ｍｇ／ｍｌポリソルベート２０、及び注射用滅菌水（ｐＨ５．８）中に２０ｍｇ／ｍＬで製剤化される。特定の実施態様では、ヒト化２Ｈ７ ｖ１６の一ＩＶ製剤は、２０ｍＭの酢酸ナトリウム、４％のトレハロース二水和物、０．０２％のポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ２０（商標））（ｐＨ５．３）中の３０ｍｇ／ｍＬの抗体である。幾つかの実施態様では、ヒト化２Ｈ７．ｖ５１１変異体製剤は、１０ｍＭヒスチジン硫酸塩、６０ｍｇ／ｍｌスクロース（６％）、０．２ｍｇ／ｍｌポリソルベート２０（０．０２％）、及び注射用滅菌水（ｐＨ５．８）中、１５−３０ｍｇ／ｍＬの抗体、好ましくは２０ｍｇ／ｍＬの抗体である。また他の実施態様では、２Ｈ７変異体、特に２Ｈ７．ｖ５１１の製剤は、静脈内投与用の、２０ｍｇ／ｍｌの２Ｈ７、２０ｍＭの酢酸ナトリウム、４％のトレハロース二水和物、０．０２％のポリソルベート２０、ｐＨ５．５である。幾つかの実施態様では、２Ｈ７．ｖ１１４製剤は、２０ｍＭの酢酸ナトリウム、２４０ｍＭ（８％）のトレハロース二水和物、０．０２％のポリソルベート２０（ｐＨ５．３）中に１５−２５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは２０ｍｇ／ｍｌの抗体である。幾つかの実施態様において、抗ＣＤ２０抗体（例えば、２Ｈ７．ｖ１６）は、３０ｍｇ／ｍＬの抗体、２０ｍＭの酢酸ナトリウム、１０６ｍＭのトレハロース、０．０２％のポリソルベート２０、ｐＨ５．３を含む製剤である。抗体を含有する液体製剤は、３００ｍｇの／バイアルにあってもよいし、光から保護されて、２−８℃で保存されてもよい。幾つかの実施態様において、投与の前に、抗体は、注入による投与のためにＩＶバッグ中に生理食塩水（０．９％塩化ナトリウム）で希釈される。
ＶＩＩ．製造品及びキット
本発明は、本明細書に記載の進行型多発性硬化症の治療に有用な物質を含有する製造品またはキット（パーツのキットなど）を提供する。幾つかの実施態様において、製造品は、抗ＣＤ２０抗体及び薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物と、並びに抗ＣＤ２０抗体または薬学的組成物が多発性硬化症を有する患者を治療するために適応され、かつ多発性硬化症を有する患者において機能的能力の改善を提供することを示すラベルとを一緒にパッケージされて含んでいる。
幾つかの実施態様において、製造品またはキットは、抗ＣＤ２０抗体及び薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物と、並びに抗ＣＤ２０抗体または薬学的組成物が多発性硬化症を有する患者を治療するために適応され、かつ多発性硬化症を有する患者において障害の進行を抑制することを示すラベルとを一緒にパッケージされて含んでいる。
幾つかの実施態様において、製造品またはキットは、抗ＣＤ２０抗体及び薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物と、並びに抗ＣＤ２０抗体または薬学的組成物が多発性硬化症を有する患者を治療するために適応され、かつ多発性硬化症を有する患者において確認された障害の進行の発症の遅延させることを示すラベルと、を一緒にパッケージされて含んでいる。幾つかの実施態様において、確認された疾患の進行は、１２週間持続するＥＤＳＳの増加である。幾つかの実施態様において、確認された疾患の進行は、２４週間持続するＥＤＳＳの増加である。
幾つかの実施態様において、製造品またはキットは、抗ＣＤ２０抗体及び薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物と、並びに抗ＣＤ２０抗体または薬学的組成物が多発性硬化症を有する患者を治療するために適応され、かつ多発性硬化症を有する患者において脳体積喪失を遅延させるかまたは予防することを示すラベルとを一緒にパッケージされて含んでいる。
幾つかの実施態様において、製造品またはキットは、抗ＣＤ２０抗体及び薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物と、並びに抗ＣＤ２０抗体または薬学的組成物が高活動性多発性硬化症を有する患者を治療するために適応されることを示すラベルとを一緒にパッケージされて含んでいる。幾つかの実施態様において、ラベルは、更に、抗ＣＤ２０抗体または薬学的組成物は、多発性硬化症のための他の治療法で以前に治療されていない高活動性多発性硬化症を有する患者を治療するために適応されることを示す。幾つかの実施態様において、ラベルは、更に、抗ＣＤ２０抗体または薬学的組成物は、多発性硬化症のための他の治療法で以前に治療されている高活動性多発性硬化症を有する患者を治療するために適応されることを示す。幾つかの実施態様において、ラベルは、更に、抗ＣＤ２０抗体または薬学的組成物は、多発性硬化症のための他の治療法に対して不十分な応答者である高活動性多発性硬化症を有する患者を治療するために適応されることを示す。
幾つかの実施態様において、製造品またはキットは、抗ＣＤ２０抗体及び薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物と、並びに抗ＣＤ２０抗体または薬学的組成物が多発性硬化症を有する患者を治療するために適応され、かつ抗ＣＤ２０抗体または薬学的組成物が以下のうちの一以上：（１）患者の脳内の病変数の減少；（２）年換算再発率の減少；（３）障害の進行の減少；及び（４）機能的能力の改善のうちの一以上において有効であることを示すラベルとを一緒にパッケージされて含んでいる。
製造品またはキットの何れかの幾つかの実施態様において、多発性硬化症は、進行型多発性硬化症である。ある実施態様において、進行型多発性硬化症は、一次性進行型多発性硬化症である。幾つかの実施態様において、多発性硬化症は、多発性硬化症の再発性形態である。ある実施態様において、多発性硬化症の再発性形態は、再発寛解型多発性硬化症である。ある実施態様において、多発性硬化症の再発性形態は、再発の重なりを伴う二次性進行型多発性硬化症（ｒＳＰＭＳ）である。
製造品またはキットの何れかの幾つかの実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、ａ）配列番号１０、配列番号１１、及び配列番号１２を含む重鎖可変領域、並びにｂ）配列番号４、配列番号５、及び配列番号６を含む軽鎖可変領域を含む。幾つかの実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、オクレリズマブである。
ある実施態様において、添付文書は、約０．３〜約０．６グラムの間の初期のオクレリズマブ曝露と、続く約０．３から約０．６グラムの間の第二のオクレリズマブ曝露をもたらすために有効であるオクレリズマブのある量が患者に投与され、第二の曝露が、初期の曝露から約１６から６０週までにはもたらされず、オクレリズマブの各曝露は、オクレリズマブの一または二の用量として患者にもたらされることを表す（すなわち、示す）説明書を有する。幾つかの実施態様では、初期のオクレリズマブ曝露は約０．６グラムである。幾つかの実施態様では、第二のオクレリズマブ曝露は約０．６グラムである。幾つかの実施態様では、第二の曝露は、初期の曝露の約２０〜２４週から投与される。幾つかの実施態様では、「約２０〜２４週間」は、２０週間から２４週間の間の時点を指す。幾つかの実施態様では、「約２０〜２４週間」は、２４週目の１週間または７日前または後の変形を指す。幾つかの実施態様では、オクレリズマブ曝露の一または複数がオクレリズマブの一投与量として患者にもたらされる。幾つかの実施態様では、オクレリズマブ曝露の一または複数がオクレリズマブの二用量として患者にもたらされる。幾つかの実施態様では、オクレリズマブの二用量は約０．３グラムのオクレリズマブを含む。
ある実施態様において、製造品またはキットは、容器と、容器上または容器に付随したラベルまたは添付文書を含む。適切な容器は、例えば、ビン、バイアル、シリンジ等を含む。容器は、ガラスまたはプラスチックのような様々な物質から形成されうる。容器は、多発性硬化症の治療に効果的な組成物を収容しまたは含み、滅菌のアクセスポートを有しうる（例えば容器は皮下注射針が突き通すことが可能なストッパーを有する静脈内溶液バッグまたはバイアルでありうる）。組成物中の少なくとも一種の活性剤は抗体である。幾つかの実施態様では、容器は約０．３から約４．０グラムの抗ＣＤ２０抗体を含む。幾つかの実施態様では、容器は、約０．３から約１．５グラムの抗ＣＤ２０抗体を含む。
ラベルまたは添付文書は、組成物が、多発性硬化症をそれに罹っている患者において治療するために使用されることを示しており、抗体と提供される任意の他の薬剤の投薬量及び間隔に関する特定のガイドを含んでいる。製造品は、薬学的に許容可能な希釈剤バッファー、例えば注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液及びデキストロース溶液を含有する第二の容器を更に含みうる。製造品は、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む商業的及び使用者の観点から望ましい他の材料を更に含みうる。
場合によっては、本明細書に提供される製造品またはキットは、治療のための抗体以外の薬剤を含み、そのような薬剤での患者の治療についての指示書を更に含む容器を更に含み、そのような薬剤は、好ましくは化学療法剤または免疫抑制剤、インターフェロンクラス薬剤、例えばＩＦＮ−β−１ａ（ＲＥＢＩＦ（登録商標）及びＡＶＯＮＥＸ（登録商標））またはＩＦＮ−β−１ｂ（ＢＥＴＡＳＥＲＯＮ（登録商標））；酢酸グラチラマー（ＣＯＰＡＸＯＮＥ（登録商標））のようなオリゴペプチド；ミトキサントロン（ＮＯＶＡＮＴＲＯＮＥ（登録商標））、メトトレキセート、シクロホスファミド、クロラムブシル、アザチオプリンのような細胞傷害剤；静脈内免疫グロブリン（γグロブリン）；リンパ球枯渇療法（例えばミトキサントロン、シクロホスファミド、Ｃａｍｐａｔｈ、抗ＣＤ４、またはクラドリビン）；非リンパ球枯渇性免疫抑制薬（例えばミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）またはシクロスポリン）；「スタチン」クラスのコレステロール低下剤；エストラジオール；ホルモン補充療法；ＭＳの二次性または関連する症状（例えば、痙性、失調症、疼痛、疲労）を治療する薬剤；ＴＮＦインヒビター；疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）；非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；コルチコステロイド（例えばメチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメタゾン、またはグルコルチコイド）；レボチロキシン；シクロスポリンＡ；ソマタスタチン（ｓｏｍａｔａｓｔａｔｉｎ）アナログ；サイトカインまたはサイトカインレセプターアンタゴニスト；抗代謝産物；免疫抑制剤；インテグリンアンタゴニストまたは抗体（例えばＬＦＡ−１抗体、例えばエファリズマブまたは例えばナタリズマブのようなα４インテグリン抗体）；及び他のＢ細胞表面マーカー抗体等である。
実施例１：再発性多発性硬化症を有する患者におけるインターフェロンβ−１ａ（Ｒｅｂｉｆ）と比較したオクレリズマブの第ＩＩＩ相研究
多発性硬化症は、予測不可能な疾患の経過を伴いかつ治療法の無い不均一な疾患である（Ｓｃａｌｆａｒｉ ｅｔ ａｌ．（２０１３）ＪＡＭＡ Ｎｅｕｒｏｌ．７０，２１４−２２；Ｔｒｅｍｌｅｔｔ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．６６，１７２−７；Ｍａｒｋｏｗｉｔｚ（２０１０）Ａｍ Ｊ Ｍａｎａｇ Ｃａｒｅ．１６，Ｓ２１１−８；Ｈａｕｓｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．７４，３１７−２７）。近年で利用できるようになっている、多発性硬化症の再発性形態のための様々な治療にもかかわらず、多くの患者は、神経性障害を生じ続け、したがって、より効果的かつ忍容性が良好な治療のための満たされていない重要な必要性が存在する（Ｍａｒｋｏｗｉｔｚ（２０１０）Ａｍ Ｊ Ｍａｎａｇ Ｃａｒｅ．１６，Ｓ２１１−８；Ｒｏｔｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．（２０１５） ＪＡＭＡ Ｎｅｕｒｏｌ．７２，１５２−８；Ｓｏｒｅｎｓｅｎ（２００７）Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃｉ．２５９，１２８−３２）。加えて、より高い有効性の治療のリスクプロファイルは、疾患の経過の早い段階での使用をこれまで妨げてきた（Ｍａｒｋｏｗｉｔｚ（２０１０）Ａｍ Ｊ Ｍａｎａｇ Ｃａｒｅ．１６，Ｓ２１１−８；Ｈａｒｔｕｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０１１）Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒ．１１，３５１−６２；Ｈａｕｓｅｒ ＳＬ．（２０１５）Ｍｕｌｔ Ｓｃｌｅｒ．２１，８−２１）。
Ｂ細胞は、多発性硬化症の病因に対する重要な寄与因子である（Ｍｏｎｓｏｎ（２００５）Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．１５８，１７０−８１；Ｈａｕｓｅｒ ＳＬ．（２０１５）Ｍｕｌｔ Ｓｃｌｅｒ．２１，８−２１）。Ｂ細胞は、健常対照の脳脊髄液中でほとんど観察されていないが、多発性硬化症を有する患者の脳脊髄液中に低い割合で頻繁に見出され（Ｃｅｐｏｋ（２００５）Ｂｒａｉｎ．１２８，１６６７−７６；Ｃｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．（２０１１）Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ．１８１２，２３１−８）、脳脊髄液中の上昇したレベルは、再発寛解型多発性硬化症及び二次性進行型多発性硬化症におけるより速い疾患の進行と相関する（Ｃｅｐｏｋ（２００５）Ｂｒａｉｎ．１２８，１６６７−７６）。Ｂ細胞は、多数の機能：抗原提示（Ｃｏｎｓｔａｎｔ（１９９９） Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２，５６９５−７０３；Ｃｒａｗｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７６，３４９８−５０６）、自己抗体産生（Ｂａｒ−Ｏｒ Ａ（２０１０）Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．６７，４５２−６１；Ｄｕｄｄｙ（２００７）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７８，６０９２−９）、サイトカイン調節（Ｇｅｎａｉｎ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｎａｔ Ｍｅｄ．５，１７０−５；Ｓｔｏｒｃｈ ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．４３，４６５−７１）、及び異所性リンパ濾胞様凝集体の形成（Ｍａｇｌｉｏｚｚｉ ｅｔ ａｌ．（２０１０）Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．６８，４７７−９３；Ｓｅｒａｆｉｎｉ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｂｒａｉｎ Ｐａｔｈｏｌ．１４：１６４−７４を介して、多発性硬化症の根底にある病因に影響を与える。Ｂ細胞への関心は、概念実証及び観察研究とともに増加し、多発性硬化症におけるそれらの有用性への関心は、時間の経過とともに発展してきた（Ｈａｕｓｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３５８，６７６−８８；Ｋａｐｐｏｓ ｅｔ ａｌ．（２０１１）Ｌａｎｃｅｔ．３７８，１７７９−８７；Ｌｅｈｍａｎｎ−Ｈｏｒｎ ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｔｈｅｒ Ａｄｖ Ｎｅｕｒｏｌ Ｄｉｓｏｒｄ．６，１６１−７３）。
ＣＤ２０は、プレＢ細胞、成熟、及び記憶Ｂ細胞上に見出される細胞表面抗原であり、リンパ系幹細胞及び形質細胞上には発現されない（Ｓｔａｓｈｅｎｋｏ ｅｔ ａｌ．（１９８０）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２５，１６７８−８５；Ｌｏｋｅｎ ｅｔ ａｌ．（１９８７）Ｂｌｏｏｄ．７０，１３１６−２４；Ｔｅｄｄｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｔｏｄａｙ．１５，４５０−４）。ＨＥＲＭＥＳ研究において、リツキシマブ、抗ＣＤ２０キメラモノクローナル抗体は、再発寛解型多発性硬化症を有する患者においてプラセボと比較して、炎症性脳病変及び臨床的再発を有意に減少させ；したがって、ＣＤ２０＋Ｂ細胞の選択的な枯渇は、多発性硬化症において潜在的に効果的な治療アプローチであるという証拠を提供している（Ｋａｐｐｏｓ ｅｔ ａｌ．（２０１１）Ｌａｎｃｅｔ．３７８，１７７９−８７）。
オクレリズマブは、ＣＤ２０発現Ｂ細胞を選択的に枯渇させる組換えヒト化モノクローナル抗体でありつつ（Ｋｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ．（２０１３）ＭＡｂｓ．５，３３７−８；Ｇｅｎｏｖｅｓｅ ｅｔ ａｌ．（２００８）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．５８，２６５２−６１）、Ｂ細胞再構成の能力及び既存の体液性免疫を維持する（Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４，４６７−９６；ＤｉＬｉｌｌｏ ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８０，３６１−７１）。オクレリズマブは、高い親和性でＣＤ２０の大きな細胞外ループに結合し、抗体依存性細胞媒介食作用、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害、補体依存性細胞傷害性、及びアポトーシスの誘導を含む、幾つかの機序を介してＢ細胞を選択的に枯渇させる（Ｋｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ．（２０１３）ＭＡｂｓ．５，２２−３３）。
多発性硬化症の再発性形態を有する患者において、インターフェロン（ＩＦＮ）β−１ａと比較したオクレリズマブの有効性と安全性を調査するために、二つの同一の第３相、多施設、無作為化、二重盲検、ダブルダミー、並行群間比較試験が実施された（研究Ｉ及び研究ＩＩ）。これら二つの試験からの結果がここで報告される。
方法
資格及び除外基準
主な適格基準は以下を含む：年齢が１８歳から５５歳；２０１０年に改訂されたマクドナルドの基準（Ｐｏｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．（２０１１）″Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：２０１０ ｒｅｖｉｓｉｏｎｓ ｔｏ ｔｈｅ ＭｃＤｏｎａｌｄ ｃｒｉｔｅｒｉａ．″Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ ６９，２９２−３０２）；スクリーニング時に総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ，ｗｏｒｌｄ−ｗｉｄｅ−ｗｅｂ．ｎｅｕｒｏｓｔａｔｕｓ．ｏｒｇを参照）が０から５．５；前２年以内に少なくとも２つの確認された臨床的発病またはスクリーニング前の年内（ただし、スクリーニング前の３０日以内ではない）に１つの臨床的発病；多発性硬化症と一致する異常を伴う脳の確認されたＭＲＩ；スクリーニング及びベースラインの両方に先立つ少なくとも３０日間の神経学的な安定性。
主な除外基準は以下が含まれる：一次性進行型多発性硬化症の診断；スクリーニング時に２．０以下のＥＤＳＳスコアとの組み合わせで１０年以上の罹病期間を有する患者；多発性硬化症を模倣しうる他の神経障害の既知の存在；妊娠中または授乳期；任意のＢ細胞標的治療薬または他の禁忌薬を用いた以前の治療（すなわち、研究の過程における全身性コルチコステロイドまたは免疫抑制剤を用いた長期治療の要求、一次または二次免疫不全の既往またはその現在活動性のもの、活動性感染、または再発性もしくは慢性感染症（例えば、Ｂ型またはＣ型肝炎、ＨＩＶ、梅毒、結核）の既往またはその既知の存在、進行性多巣性白質脳症の既往、経口もしくは静脈内コルチコステロイドに対する禁忌または不耐容、またはＲｅｂｉｆへの禁忌もしくはＲｅｂｉｆの使用との不適合性）。
研究計画
患者は、２４週間毎に静脈内注入によりオクレリズマブ６００ｍｇ（第一用量として１日目と１５日目に２回の３００ｍｇ注入として、及びその後各２４週間の治療コースの１日目に単回の６００ｍｇ注入として投与される）または９６週間の治療期間を通して４４μｇの用量で週あたり３回皮下にＩＦＮβ−１ａの何れかを投与するために無作為化された（１：１）。図７を参照のこと。また、オクレリズマブ群とＩＦＮβ−１ａ群の患者は、それぞれ、皮下及び静脈内プラセボを投与された。全ての患者は、注入前に静脈内メチルプレドニゾロン１００ｍｇ（並びに任意の鎮痛剤／解熱剤、及び抗ヒスタミン薬）を投与される。無作為化は、独立した医療提供者によって集中的に実施された。患者は、地域（米国／世界のその他の地域）及びベースラインＥＤＳＳスコア（４未満／４以上）によって層別化された。
研究群の割り当ての秘匿を維持するために、各研究センターでは、全員が試験の過程を通して盲検化された、個別に治療する研究者（多発性硬化症の治療を経験した神経内科医）及び試験する研究者（神経内科医または他の医療従事者）を擁した。治療する研究者らは、安全性及び盲検有効性データへのアクセス権を持っており、患者の臨床応答と検査所見に基づいて治療の決定を行った。試験する研究者は、ＥＤＳＳスコア（Ｋｕｒｔｚｅ（１９８３）“Ｒａｔｉｎｇ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ａｎ ｅｘｐａｎｄｅｄ ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ ｓｔａｔｕｓ ｓｃａｌｅ（ＥＤＳＳ）．”Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．３３，１４４４−５２）、機能システムスコア（Ｋｕｒｔｚｅ（１９８３）“Ｒａｔｉｎｇ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ａｎ ｅｘｐａｎｄｅｄ ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ ｓｔａｔｕｓ ｓｃａｌｅ（ＥＤＳＳ）．“Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．３３，１４４４−５２；Ｈａｂｅｒ ａｎｄ ＬａＲｏｃｃａ，ｅｄｓ．Ｍｉｎｉｍａｌ Ｒｅｃｏｒｄ ｏｆ Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ Ｓｏｃｉｅｔｙ；１９８５）、多発性硬化症機能性複合（ＭＳＦＣ）（Ｒｕｄｉｃｋ ｅｔ ａｌ．（２００２）“Ｔｈｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ：ａ ｎｅｗ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｏｕｔｃｏｍｅ ｍｅａｓｕｒｅ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｔｒｉａｌｓ．”Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ（Ｈｏｕｎｄｍｉｌｌｓ，Ｂａｓｉｎｇｓｔｏｋｅ，Ｅｎｇｌａｎｄ）８，３５９−６５）、低コントラスト視力（ＬＣＶＡ）試験（Ｗｉｅｄｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１３）“Ｌｏｗ ｃｏｎｔｒａｓｔ ｖｉｓｕａｌ ａｃｕｉｔｙ ｔｅｓｔｉｎｇ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ａ ｐｉｌｏｔ ｓｔｕｄｙ．”ＢＭＣ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．１３，１６７）、シンボルデジットモダリティテスト（ＳＤＭＴ）（Ｓｍｉｔｈ Ａ．（１９８２）．Ｓｙｍｂｏｌ ｄｉｇｉｔ ｍｏｄａｌｉｔｉｅｓ ｔｅｓｔ：Ｍａｎｕａｌ．Ｌｏｓ Ａｎｇｅｌｅｓ：Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）、及びカルノフスキーパフォーマンスステータススケール（Ｍｏｒ ｅｔ ａｌ．“Ｔｈｅ Ｋａｒｎｏｆｓｋｙ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｔａｔｕｓ Ｓｃａｌｅ．Ａｎ ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｔｓ ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｖａｌｉｄｉｔｙ ｉｎ ａ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｓｅｔｔｉｎｇ．”Ｃａｎｃｅｒ．５３．２００２−２００７）を含む神経学的評価を行った。ＭＲＩの評価は、治療の割り当てを知らされていない中央のＭＲＩ読み取り者によって独立に分析された。
９６週間の治療期間を完了した患者は、研究の非盲延長段階に入る資格があった。途中で中止した患者または非盲検延長（ｏｐｅｎ−ｌａｂｅｌ ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ）に参加を望まない患者は、Ｂ細胞のモニタリングが含まれる４８週間の安全性フォローアップ段階に入れられた。
研究手順
ＥＤＳＳスコアは、スクリーニング時、ベースライン時、及び１２週間ごとに決定され；ＭＳＦＣ、ＬＣＶＡ、及びＳＤＭＴスコアは、ベースライン時及び１２週間ごとに決定され；カルノフスキーパフォーマンスステータススケールは、ベースライン時及び２４週間ごとに決定された。ＭＲＩは、ベースライン時、及び２４週目、４８週目、及び９６週目で実施された。有害事象は研究を通じてモニターされた。
主要評価項目は、９６週での年換算プロトコル定義の再発率であり、ここで再発は、多発性硬化症のみに起因している２４時間以上持続する新規または悪化する神経症状として定義される。新規または悪化する神経症状は、ＥＤＳＳにおける少なくとも半分のステップ、一のＥＤＳＳ機能システムスコアにおいて２点、または二以上のＥＤＳＳ機能システムスコアの各々において１点の増加と一致する客観的な神経学的悪化を伴っていなければならない。再発は、上記の規則に従って自動化されたアルゴリズムにより、プロトコル定義の再発として再分類された。アルゴリズムは、データベースの閉鎖及びデータの非盲検の前に書かれていた。
主な二次評価項目は以下を含む：９６週間、５．５以下のベースラインスコアを有する患者における、ベースラインＥＤＳＳスコアから少なくとも１．０の増加、または５．５を超えるベースラインスコアを有する患者における０．５ポイントの増加として研究で定義される、１２週間確認された障害の進行（すなわち、ＣＤＰ）の発症までの時間であって、ここでＥＤＳＳの増加は、初期の神経学的悪化後、少なくとも１２週で定期的にスケジュールされた来院で確認される；２４週目、４８週目、及び９６週目でのＴ１ガドリニウム増強病変の総数；２４週目、４８週目、及び９６週目で検出された新規及び／または拡大Ｔ２高強度病変の総数；９６週の間、１２週間確認された障害の改善（すなわち、ＣＤＩ）を有する患者の割合（少なくとも２．０のベースラインＥＤＳＳスコアを有する患者のサブグループについて分析されるのみ）；９６週間、初期の神経学的悪化後、２４週で確認される、２４週間のＣＤＰの発症までの時間；オクレリズマブの薬物動態、免疫原性、及び薬力学；オクレリズマブの安全性及び忍容性。本研究におけるＣＤＩは、ベースラインＥＤＳＳスコアが５．５以下である患者において、ベースラインと比較して少なくとも１．０のＥＤＳＳスコアの減少、または５．５を超える患者における０．５ポイントの減少として定義される。
９６週目までに疾患活動性の認められない状態（ＮＥＤＡ）を有するＥＤＳＳスコア≧２．０の患者の割合；全ての患者におけるＮＥＤＡ分析は、探索的評価項目である。２４週目から９６週目までの脳ＭＲＩによって検出される脳体積の変化率；ベースラインから９６週目までの分析もまた、探索的分析として実施した。
統計分析
統計的階層は、図８に提供される。ＣＤＰ及びＣＤＩにおけるオクレリズマブの効果を試験するために十分な統計的検出力を達成するために、これらの評価項目が両方の第ＩＩＩ相研究のためにプールされることが事前に指定された。他の全ての評価項目は、それぞれの研究のために別々に分析された。一次及び二次有効性分析は、治療意図集団で実施された。
全ての有効性分析は、治療意図集団で実施された。年換算再発率（ＡＲＲ）、主要有効性評価項目は、各患者に対して、共変量として、曝露の長さ、治療群、地域（米国／世界のその他の地域）及びベースラインＥＤＳＳスコア（４．０未満／４．０以上）を考慮した統計分析における、データの無作為化と早期治療−中止／９６週目の日の間の発症を含む負の二項分布モデルを使用して分析された。０．０５未満の両側αでの有意な結果は、ＩＦＮ β−１ａと比較して、ＡＲＲを減少させることにおけるオクレリズマブの優れた作用を実証している。
研究の各々についてのサンプルサイズは、オクレリズマブ群について０．１６５、ＩＦＮβ−１ａの群について０．３３の推定年換算再発率に基づいていた。両側ｔ検定を使用して、治療群あたり４００人の患者のサンプルは、０．０５のタイプＩ誤差率を維持し、ＩＦＮβ−１ａと比較して、オクレリズマブにおいて５０％の相対的減少を検出するために（約２０％のドロップアウト率を仮定）、８４％の統計的検出力を提供するであろうと計算された。プロトコルごとの感度分析は、主要評価項目における主要なプロトコル違反の効果を評価した。
１０の二次有効性評価項目は、０．０５の両側αで臨床的重要性を低下させる階層順で試験した（図８を参照；ＡＲＲ＝年換算再発率；ＣＤＩ＝確認された障害の改善；ＣＤＰ＝確認された障害の進行；Ｇｄ＝ガドリニウム；ＭＳＦＣ＝多発性硬化症機能性複合；ＮＥＤＡ＝疾患活動性の認められない状態；ＳＦ−３６ ＰＣＳ＝Ｓｈｏｒｔ−Ｆｏｒｍ ３６、身体的コンポーネントのサマリー（Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ Ｓｕｍｍａｒｙ）。ＮＥＤＡは、プロトコルに定義される再発無し、ＣＤＰ事象無し、新規または拡大Ｔ２病巣無し、及びＧｄ−増強Ｔ１病変無しとして定義される。個々の研究レベルでの二次有効性評価項目の分析は以下の通りである：
・第一の二次有効性評価項目（少なくとも１２週間の確認された障害の進行の発症までの時間）の場合、研究レベルのｐ値は、関連する治療の相違を検出するための研究レベルでは不十分な統計的検出力であるため、未確認として解釈される。
・第二の二次有効性評価項目（２４週目、４８週目、及び９６週目でのＴ１ Ｇｄ増強病変の総数）は、組み合わせた両試験の分析において、第一の二次有効性評価項目が０．０５の有意水準（すなわち、プール解析ｐ≦０．０５）に達する場合、かつその場合のみに、確認の方法で試験されることとなる。もし、組み合わせの研究の分析において、第一の二次有効性評価項目のプール解析のｐ＞０．０５であると、階層内の第二及びそれに続く二次有効性評価項目のｐ値は未確認として解釈されることとなる。
・第三の二次有効性評価項目（２４週目、４８週目及び９６週目での新規及び／または拡大Ｔ２高強度病変の総数）は、第二の二次有効性評価項目（２４週目、４８週目、及び９６週目でのＴ１ Ｇｄ増強病変の総数）が０．０５の有意水準に達する（すなわち、ｐ≦０．０５）場合、かつその場合のみに、確認の方法で試験されることとなる。第二の二次有効性評価項目がｐ＞０．０５である場合、階層内の第三及びそれに続く二次有効性評価項目のｐ値は未確認として解釈されることとなる。
・第四（少なくとも１２週間の確認された障害の改善を有する患者の割合）及び第五（少なくとも２４週間の確認された障害の進行の発症までの時間）の二次有効性評価項目の場合、研究レベルのｐ値は、関連する治療の相違を検出するための研究レベルでは不十分な統計的検出力であるため、未確認として解釈される。
・第六の二次有効性評価項目（２４週目、４８週目、及び９６週目での新規なＴ１低強度の病変（慢性ブラックホール）の総数）は、組み合わせ研究の分析において、第五の二次有効性評価項目（少なくとも１２週間の確認された障害の進行の発症までの時間）が、０．０５の有意水準（すなわち、プール解析ｐ≦０．０５）に達する場合、かつその場合のみに、確認の方法で試験されることとなる。もし、組み合わせた両方の研究の分析において、第五の二次有効性評価項目のプール解析のｐ＞０．０５であると、階層内の第六及びそれに続く二次有効性評価項目のｐ値は未確認として解釈されることとなる。
・第七の（及びそれに続く）二次有効性評価項目は、第六の（または直前の）二次有効性評価項目が０．０５の有意水準（すなわち、ｐ≦０．０５）に到達する場合、かつその場合のみに、確認の方法で試験されることとなる。もし、第六の（及びそれに続く）二次有効性評価項目のｐ＞０．０５であると、階層内の第七の（または現在の）及びそれに続く全ての二次有効性評価項目のｐ値は未確認として解釈されることとなる。
更に、両方の研究からのデータが組み合わされる（したがって、全ての一次及び二次有効性評価項目の比較のために十分な統計的検出力がある）二次有効性評価項目の分析のために：
・第一の二次有効性評価項目（少なくとも１２週間の確認された障害の進行の発症までの時間）は、主要有効性評価項目（２年間の年換算プロトコル定義の再発率）が、０．０５の有意水準（すなわち、プール解析ｐ≦０．０５）に達する場合、かつその場合のみに、確認の方法で試験されることとなる。主要有効性評価項目のプール解析のｐ＞０．０５である場合、階層内の全ての二次有効性評価項目のプール解析のｐ値は未確認として解釈されることとなる。
・第二の（及びそれに続く）二次有効性評価項目は、第一の（または直前の）二次有効性評価項目が０．０５の有意水準（すなわち、プール解析ｐ≦０．０５）に到達する場合、かつその場合のみに、確認の方法で試験されることとなる。もし、第一の（及びそれに続く）二次有効性評価項目のプール解析のｐ＞０．０５であると、階層内の第二の（または現在の）及びそれに続く全ての二次有効性評価項目のプール解析のｐ値は未確認として解釈されることとなる。
安全性集団は、安全性データの全ての分析に使用され、任意の試験治療を受けた全ての患者が含まれた。
結果
患者
全体的に、１６５６人の患者が、第一（Ｎ＝８２１）及び第二（Ｎ＝８３５）の第ＩＩＩ相研究に登録された（治療意図集団）。ベースラインの人口統計及び疾患特性は、各研究及び二つの研究の間の集団間で同様であった（表３参照）。
Figure 2018529747
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オクレリズマブ及びＩＦＮ β−１ａ治療群それぞれにおいて合計３６６（８９％）及び３４０（８３％）の患者が、第一の研究を完了し（図９を参照）、第二の研究ではオクレリズマブ及びＩＦＮβ−１ａ治療群において３６０（８６％）及び３２０（７７％）が完了した（図９参照）。オクレリズマブ治療群で患者の８５％以上が研究Ｉ及び研究ＩＩを完了した。全無作為化患者が、ＩＴＴ集団に含まれた。何らかの理由で研究から早期に撤退した患者、及び評価が何らかの理由で行われなかった患者もなおＩＴＴ（治療意図）分析に含まれた。
有効性
第一及び第二の研究からの臨床的及びＭＲＩ結果を表４にまとめる。多発性硬化症の再発の頻度は両研究において、オクレリズマブにより減少し、研究Ｉにおいてはオクレリズマブについての９６週での調整年換算再発率（ＡＲＲ）（主要評価項目）は０．１５６であり（対してＩＦＮ β−１ａでは０．２９２）、研究ＩＩにおいてはオクレリズマブについて０．１５５（対してＩＦＮ β−１ａでは０．２９０）であった（表４及び図１０Ａ及び１０Ｂを参照）。オクレリズマブで治療された患者における年換算再発率（プロトコル定義の再発に基づいて）は、ＩＦＮ β−１に対して研究Ｉ及び研究ＩＩのそれぞれにおいて４６％及び４７％減少した（両方の比較においてｐ＜０．０００１）。オクレリズマブで治療された患者における年換算再発率（プロトコル定義の再発に基づいて）は、ＩＦＮ β−１に対して４６％減少した（研究Ｉ及び研究ＩＩ、プールされたデータ；ｐ＝０．０００１）。調整ＡＲＲは二項分布回帰によって計算され、ベースラインＥＤＳＳスコア（＜４．０対≧４．０）及び地理的位置（米国対世界のその他の地域）に対して調整された。オクレリズマブで治療された患者における年換算再発率（全ての臨床的再発に基づいて）は、ＩＦＮ β−１に対して研究Ｉ及び研究ＩＩのそれぞれにおいて４２％（ｐ＝０．００１）及び４７％（ｐ＜０．０００１）減少した。
Figure 2018529747
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＊±値は、平均±標準偏差である。
†太字は、事前に指定されたプールされた評価項目を示す。
‡少なくとも２．０のベースラインＥＤＳＳスコアを有する患者における
§ＮＥＤＡは、プロトコルに定義される再発無し、ＣＤＰ事象無し、新規または拡大Ｔ２病巣無し、及びガドリニウム増強病変無しとして定義される。
ベースライン病変数、ＥＤＳＳ（＜４．０／≧４．０）、及び地理的領域（ＵＳ／ＲＯＷ）により調整される。
障害
ＩＦＮ β−１ａと比較した場合、オクレリズマブは、９６週間の研究期間にわたって４０％、１２週間持続した確認された障害の進行（すなわち、ＣＤＰ）のリスクを減少させた（研究Ｉ及び研究ＩＩ、プールされたデータ；ｐ＝０．０００６；図１１、ＣＩ＝信頼区間；ＨＲ＝ハザード比）。ＩＦＮ β−１ａと比較した場合、オクレリズマブが、１２週間持続した確認された障害の進行（すなわち、ＣＤＰ）のリスクを減少させたことを示している研究Ｉ及び研究ＩＩにおいてプールされないデータは、図１２Ａ（研究Ｉ）及び図１２Ｂ（研究ＩＩ）に示される。オクレリズマブはまた、９６週間の研究期間にわたって、２４週間持続したＣＤＰのリスクを、ＩＦＮ β−１ａに対して４０％減少させた（研究Ｉ及び研究ＩＩ、プールされたデータ；ｐ＝０．００２５；図１３）。ＩＦＮ β−１ａと比較した場合、オクレリズマブが、２４週間持続した確認された障害の進行（すなわち、ＣＤＰ）のリスクを減少させたことを示している研究Ｉ及び研究ＩＩにおいてプールされないデータは、図１４Ａ及び図１４Ｂに示される。少なくとも１２週間の確認された障害の改善（すなわち、ＣＤＩ）を有する（２．０以上のベースラインＥＤＳＳスコアを有する）患者の割合は、オクレリズマブを投与される患者（ｎ＝６２８）では２０．７％であるのに対してＩＦＮβ−１ａを投与される患者（ｎ＝６１４）では１５．６％であり、オクレリズマブによる３３％のリスク改善を表している（研究Ｉ及び研究ＩＩ、プールされたデータ；ｐ＝０．０１９４）。図１５Ａを参照のこと。少なくとも１２週間の確認された障害の改善（すなわち、ＣＤＩ）を有する（２．０以上のベースラインＥＤＳＳスコアを有する）患者の割合は、オクレリズマブを投与される患者（ｎ＝６２８）では１５．６％であるのに対してＩＦＮβ−１ａを投与される患者（ｎ＝６１４）では１１．６％であり、オクレリズマブによる３６％のリスク改善を表している（研究Ｉ及び研究ＩＩ、プールされたデータ；ｐ＝０．０３４３）。図１５Ｂを参照のこと。≧２．０及び≦５．５のベースラインＥＤＳＳスコアを有する患者の場合、障害の改善は、ベースラインＥＤＳＳスコアと比較して、≧１．０点のＥＤＳＳスコアの減少として定義された。＞５．５のベースラインＥＤＳＳスコアを有する患者の場合、障害の改善は、≧０．５点のＥＤＳＳスコアの減少として定義され、相対改善のｐ値は、研究、ベースラインＥＤＳＳスコア（＜４．０対≧４．０）、及び地理的領域（米国対世界のその他の地域）によって層別化されたＣｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌカイ二乗試験からであり、層別化因子を含む。欠測ＥＤＳＳを有するかまたは障害の改善の発症後の確認のない患者は、ＣＤＩを有しないものとして数えられる。
研究Ｉ及び研究ＩＩにおいて少なくとも１２週間の確認された障害の改善を有する（２．０以上のベースラインＥＤＳＳスコアを有する）患者の割合についてプールされないデータは、図１６Ａ及び図１６Ｂに与えられる。多発性硬化症機能性複合スコアの出力についてプールされないデータは、図１６Ｃ及び１６Ｄに与えられる。図１６Ｃ及び１６Ｄは、ベースライン時及び少なくとも一のベースライン後の値での評価を有する患者が含まれる。推定値は、非構造化共分散行列を使用した反復測定（ＭＭＲＭ）の混合効果モデルに基づく分析からである：変化＝ベースラインＭＳＦＣＳスコア＋地理的領域（米国対世界のその他の地域）＋ベースラインＥＤＳＳ（＜４．０対≧４．０）＋週＋治療＋治療＊週（１週間以上反復される値）＋ベースラインのＭＳＦＣＳスコア＊週。オクレリズマブで治療された患者の１５．６％が２４週でＣＤＩを達成し（対してＩＦＮβ−１ａで治療された患者においては１１．６％）、３６％の相対的な改善を示している（相対的リスク１．３６［ｐ＝０．０３４３］）。
プールされた分析において、ＩＦＮβ−１ａで治療された患者と比較して（１５．０％［ｎ＝９８］）、オクレリズマブで治療された患者の高割合でＥＤＳＳスコアを改善していた（２０．２％［ｎ＝１４６］）（調整後のオッズ比［ａＯＲ］１．２８８［０．９６４，１．７２］；ｐ＝０．０８６６］）。プールされた分析において、オクレリズマブ群において有意に少ない患者が、ＩＦＮβ−１ａと比較して（１６．６％［ｎ＝１０９］）、ＥＤＳＳスコアを悪化させていた（１０．１％［ｎ＝７３］）（ａＯＲ ０．５７５［０．４１４−０．７９７］，ｐ＝０．０００９）。図３９を参照のこと。
悪化した障害は（ベースラインと比較して９６週目で＞０．５のＥＤＳＳスコアの増加として測定される）、研究ＩにおいてＩＦＮ β−１ａを投与される患者に対してオクレリズマブで治療された患者において４４％減少し（ｐ＝０．０２４２）、研究ＩＩにおいてＩＦＮ β−１ａを投与される患者に対してオクレリズマブで治療された患者において４４％減少した（ｐ＝０．１２１）。（悪化の相対減少に対するｐ値は、多項ロジスティック回帰からであり、ベースラインＥＤＳＳスコア（＜４．０対≧４．０）及び地理的領域（米国対世界のその他の地域）に対して調整される。）悪化した障害は（ベースラインと比較して９６週目で＞０．５のＥＤＳＳスコアの増加として測定される）、ＩＦＮ ＩＦＮ β−１ａを投与される患者に対してオクレリズマブで治療された患者において４３％減少した（研究Ｉ及び研究ＩＩ、プールされたデータ；ｐ＝０．０００９）。
ＭＲＩ関連評価項目
ＩＦＮ β−１ａと比較した場合、オクレリズマブは、２４週目、４８週目、及び９６週目でＴ１ガドリニウム増強病変の総数を、研究Ｉで９４％及び研究ＩＩで９５％減少させた（両方の研究においてｐ＜０．０００１；表４並びに図１７Ａ及び１７Ｂを参照）。研究ＩにおいてＩＦＮ β−１ａと比較して、オクレリズマブは、２４週目で９１％、４８週目で９８％、及び９６週目で９５％Ｔ１ガドリニウム増強病変の平均総数を減少させた（全ての時点についてｐ＜０．０００１、図１８Ａを参照）。研究ＩＩにおいてＩＦＮ β−１ａと比較して、オクレリズマブは、２４週目で９２％、４８週目で９６％、及び９６週目で９７％Ｔ１ガドリニウム増強病変の平均総数を減少させた（全ての時点についてｐ＜０．０００１、図１８Ｂを参照）。図１７Ａ〜Ｂ及び１８Ａ〜Ｂの結果は、負の二項分布回帰により計算された平均により調整され、ベースラインＴ１ Ｇｄ病変（存在または存在しない）、ベースラインＥＤＳＳ（＜４．０対≧４．０）、及び地理的位置（米国対世界のその他の地域）に対して調整された。Ｔ１ガドリニウム増強病変の累積数は、ＩＦＮ β−１ａを投与される患者に対してオクレリズマブを投与される患者において９４％減少した（研究Ｉ及び研究ＩＩ、プールされたデータ；ｐ＝０．０００１）。
研究ＩにおいてＩＦＮ β−１ａと比較して、オクレリズマブはまた、２４週目、４８週目、及び９６週目で新規／拡大Ｔ２高強度病変の総数を７７％、研究ＩＩにおいてＩＦＮ β−１ａと比較して８３％減少させた（両方の比較においてｐ＜０．０００１；表４並びに図１９Ａ及び１９Ｂを参照）。図１９Ｃに示すように、研究ＩにおいてＩＦＮβ−１ａと比較して、オクレリズマブは、新規／拡大Ｔ２高強度病変の平均数を、２４週目で４１％、４８週目で９４％、９６週目で９８％減少させた。図１９Ｄに示すように、研究ＩＩにおいてＩＦＮβ−１ａと比較して、オクレリズマブは、新規／拡大Ｔ２高強度病変の平均数を、２４週目で６１％、４８週目で９６％、９７週目で９７％減少させた。（負の二項分布回帰により計算された平均により調整され、ベースラインＴ２病変数、ベースラインＥＤＳＳ（＜４．０／≧４．０）、及び地理的領域（米国対世界のその他の地域）に対して調整される）。ＥＤＳＳ，総合障害度評価尺度；ＩＦＮ、インターフェロン；ＭＲＩ、磁気共鳴画像；ＲＯＷ、世界のその他の地域。オクレリズマブは、ＩＦＮ β−１ａと比較して、ＭＳ−関連の脳損傷（Ｔ２高強度病変）のより多くの慢性または増殖領域の出現を、２４週、４８週及び９６週で約８０％減少させた（プールされた研究Ｉ及び研究ＩＩ）。図１９Ａ〜Ｄの結果は、負の二項分布回帰により計算された平均により調整され、ベースラインＴ２病変数、ベースラインＥＤＳＳ（＜４．０対≧４．０）及び地理的位置（米国対世界のその他の地域）に対して調整された。新規及び／または拡大Ｔ２病変の累積数は、ＩＦＮ β−１ａを投与される患者に対してオクレリズマブを投与される患者において８０％減少した（研究Ｉ及び研究ＩＩ、プールされたデータ；ｐ＝０．０００１）。
ＩＦＮ β−１ａと比較した場合、オクレリズマブは、２４週目からは９６週目まで脳体積喪失を遅延させた（研究Ｉ、ｐ＝０．００４２；研究ＩＩ、ｐ＝０．０９００；図２０Ａ及び２０Ｂ）。ＩＦＮ β−１ａと比較した場合、オクレリズマブは、脳体積喪失の速度を１８．８％減少させた（研究Ｉ及び研究ＩＩ、プールされたデータ；ｐ＝０．００１５；調整された平均の差（０．１４０；９５％ ＣＩ：０．０５４、０．２２６）。分析は、２４週目及び２４週目の後少なくとも一の評価を有するＩＴＴ集団に基づいており；ｐ値は、２４週目の脳体積、地理的領域、及び年齢に対して研究により調整された９６週目の来院時での混合効果モデル反復測定（ＭＭＲＭ）に基づいていた。
ＩＦＮ β−１ａと比較して、オクレリズマブはまた、ベースラインから９６週目まで脳体積喪失を遅延させた（研究Ｉ、ｐ＝＜０．０００１；研究ＩＩ、ｐ＝０．０００１；図２１Ａ及び２１Ｂ）。図２０Ａ〜Ｂ及び２１Ａ〜Ｂにおける評価項目は、地理的領域（米国対世界のその他の地域）及びベースラインＥＤＳＳスコア（＜４．０対により層別化されたＣｏｃｈｒａｎ Ｍａｎｔｅｌ Ｈａｅｎｓｚｅｌ Χ２試験を用いて比較された。図２０Ａ〜Ｂ及び２１Ａ〜Ｂにおける評価項目は、地理的領域（米国対世界のその他の地域）及びベースラインＥＤＳＳスコア（＜４．０対＞４．０）により層別化されたＣｏｃｈｒａｎ Ｍａｎｔｅｌ Ｈａｅｎｓｚｅｌ Χ２試験を用いて比較された。オクレリズマブは、ＩＦＮ β−１ａと比較して、２４週目から９６週目まで、研究Ｉにおいて２２．８％（ｐ＝０．００４２）、研究ＩＩにおいて１４．９％（ｐ＝０．０９００）脳体積喪失の速度を減少させた。図２０Ａ及びＢを参照のこと。研究Ｉにおいて、オクレリズマブで治療された患者における脳体積喪失（ベースラインから９６週目まで）は、ＩＦＮβ−１ａで治療された患者に対して２３．５％減少した（Ｐ＜０．０００１）。研究ＩＩにおいて、オクレリズマブで治療された患者において脳体積喪失（ベースラインから９６週まで）は、ＩＦＮβ−１ａで治療された患者に対して２３．８％減少した（Ｐ＝０．０００１）。図２１Ａ及びＢを参照のこと。
オクレリズマブで治療された患者は、ＩＦＮβ−１ａで治療された患者と比較して脳萎縮における１８．８％の減少を示した。
オクレリズマブは、研究ＩにおいてＩＦＮ β−１ａと比較して５７％、研究ＩＩにおいてＩＦＮ β−１ａと比較して６４％、新規Ｔ１低強度病変の総数を減少させた。図２２Ａ及び２２Ｂを参照のこと。新規Ｔ１低強度病変の累積数は、ＩＦＮ β−１ａを投与される患者に対してオクレリズマブを投与される患者において６２％減少した（研究Ｉ及び研究ＩＩ、プールされたデータ；ｐ＝０．０００１）。研究ＩにおいてＩＦＮβ−１ａと比較して、オクレリズマブは、新規Ｔ１低強度病変の数を、２４週目で２７％、４８週目で９５％、９６週目で９９％減少させた。研究ＩＩにおいてＩＦＮβ−１ａと比較して、オクレリズマブは、新規Ｔ１低強度病変の数を、２４週目で３３％、４８週目で９５％、９７週目で９６％減少させた。（各時点の治療群における全ての患者の新規Ｔ１低強度病変の総数（２４週目、４８週目、または９６週目の何れか）を、その時点での脳ＭＲＩスキャンの総数で割った。負の二項分布回帰により計算された平均により調整され、ベースラインＴ１病変数、ベースラインＥＤＳＳ（＜４．０対≧４．０）、及び地理的領域（米国対世界のその他の地域）に対して調整される。
研究Ｉ及び研究ＩＩにおける有効性評価項目は表５に要約される。
Figure 2018529747
研究Ｉにおいて、ＩＦＮβ−１ａで治療された患者の６６．７％に対して、オクレリズマブで治療された患者の８０．４％が９６週で再発無しであった。研究ＩＩにおいて、ＩＦＮβ−１ａで治療された患者の６４．５％に対して、オクレリズマブで治療された患者の７８．９％が９６週で再発無しであった。
研究Ｉにおいて、ＩＦＮβ−１ａで治療された患者の８７．８％に対して、オクレリズマブで治療された患者の９２．４％が９６週でＣＤＰ無しであった。研究ＩＩにおいて、ＩＦＮβ−１ａで治療された患者の８４．９％に対して、オクレリズマブで治療された患者の８９．４％が９６週でＣＤＰ無しであった。
研究Ｉにおいて、ＩＦＮβ−１ａで治療された患者の８６．１％に対して、オクレリズマブで治療された患者の９２．３％が改善された／安定した障害を有していた。研究ＩＩにおいて、ＩＦＮβ−１ａで治療された患者の８０．４％に対して、オクレリズマブで治療された患者の８７．５％が改善された／安定した障害を有していた。
研究Ｉにおいて、ＩＦＮβ−１ａで治療された患者の１３．９％に対して、ＯＣＲで治療された患者の７．７％が障害を悪化させた（調整後のオッズ比０．５５９；ｐ＝０．０２４２）。研究ＩＩにおいて、ＩＦＮβ−１ａで治療された患者の１９．６％に対して、ＯＣＲで治療された患者の１２．５％が障害を悪化させた（調整後のオッズ比０．５７７；ｐ＝０．０１２１）。
研究Ｉにおいて、ＩＦＮβ−１ａで治療された患者の６９．８％に対して、オクレリズマブで治療された患者の９１．７％が９６週でＴ１ガドリニウム増強病変無しであった。研究ＩＩにおいて、ＩＦＮβ−１ａで治療された患者の６３．９％に対して、オクレリズマブで治療された患者の９０．２％が９６週でＴ１ガドリニウム増強病変無しであった。
研究Ｉにおいて、ＩＦＮβ−１ａで治療された患者の３８．７％に対して、オクレリズマブで治療された患者の６１．７％が９６週で新規／拡大Ｔ２病変無しであった。研究ＩＩにおいて、ＩＦＮβ−１ａで治療された患者の３８．０％に対して、オクレリズマブで治療された患者の６０．９％が９６週で新規／拡大Ｔ２病変無しであった。
２４週後、ＩＦＮβ−１ａで治療された患者の６０．８〜７０．９％と比較して、全てのＯＣＲで治療された患者の≧９６．０％が新規／拡大Ｔ２病変無しであった。
ＩＦＮβ−１ａを投与された患者よりも多くの、オクレリズマブを投与された患者が、Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ−３６（ＳＦ−３６）身体的コンポーネントサマリー（ＰＣＳ）により測定して、生活の質の変化の改善を報告した。図３８を参照のこと。
安全性
有害事象
研究Ｉ及び研究ＩＩ（プールされたもの）において、有害事象の全体の発生率は、ＩＦＮβ−１ａ及びオクレリズマブで治療された患者においてそれぞれ８３．３％及び８３．３％であった（表６Ａを参照）。
Figure 2018529747
表６Ａは、少なくとも一の治療群において≧５％の患者で発生するプールされたＡＥのみとその対応する器官別大分類を含む。
Figure 2018529747
研究Ｉ及び研究ＩＩ（プールされたもの）において、ＩＦＮβ−１ａで治療された患者の８．７％、及びオクレリズマブで治療された患者の６．９％において重篤な有害事象が報告された。（表６Ｂを参照）。
感染症
感染症の発生率は、研究ＩにおいてＩＦＮ β−１ａで５２．８％及びオクレリズマブで５６．６％であり、研究ＩＩにおいてＩＦＮ β−１ａで５２．０％及びオクレリズマブで６０．２％であった。最も一般的な感染症（少なくとも一の治療群の患者の少なくとも１０％で報告）は、***症、上気道感染症、及び鼻咽頭炎であった。両研究での重篤な感染症の発生率は低かった（両方の研究における全治療群全体で１．２から２．９％）。重篤な日和見感染は、９６週間の研究期間中に何れの群でも報告されなかった。全体的に、ヘルペスウイルス感染症は、ＩＦＮ β−１ａで治療された２８人の患者及びオクレリズマブで治療された５０人の患者で報告された。全ての症例は、研究Ｉでオクレリズマブで治療された患者において、重度と段階分けされた単純ヘルペスの１症例を除いて、軽度または中等度であった。
注入関連反応
少なくとも一の注入関連反応（ＩＲＲ）を有する患者の数は、ＩＦＮ β−１ａに対してオクレリズマブで治療された患者において高かった（研究ＩにおいてＩＦＮ β−１ａでは７．３％に対してオクレリズマブでは３０．９％；研究ＩＩにおいてＩＦＮ β−１ａでは１２．０％に対してオクレリズマブでは３７．６％；研究Ｉ及び研究ＩＩの両方（プールされたもの）においてＩＦＮ β−１ａでは９．７％に対してオクレリズマブでは３４．３％）。一のＯＣＲで治療された患者は、第一の注入時に、生命を脅かす気管支痙攣を伴う重篤なＩＲＲを有し；事象の回復にもかかわらず、その後の治療は、プロトコルごとに中止された。第一の注入の間のＩＲＲに起因する治療からの撤退は、オクレリズマブ群のみにおいて１１人の患者（１．３％）で生じた。オクレリズマブで治療された患者によるＩＲＲ発生率は第一の注入で最も高く（２７．５％）、その後の投薬で著しく減少した（用量２で１３．７％）。注入関連反応の大半はグレード１または２であって、一用量の第一の注入で報告された（図２３Ａ及び２３Ｂを参照、研究Ｉ及び研究ＩＩに対してプールされたデータ）。列内の数字は、ＩＲＲのグレードを経験した患者の割合を表す。共通用語基準（ＣＴＣＡＥ）による類別：グレード１ 軽度；無症候性または軽度の症状；グレード２ 中等度；最小限の局所的または非侵襲的介入が必要とされる；グレード３ 重度または医学的に有意であるが直ちに生命を脅かさない；グレード４ 生命を脅かす帰結；緊急の介入が必要とされる；グレード５ ＡＥに関連する死。記：全員が１００ｍｇの静注メチルプレドニゾロンを投与された。９６週間にわたって、ＩＦＮβ−１ａの患者の９．７％（ｎ＝８０／８２６）及びオクレリズマブで治療された患者の３４．３％（ｎ＝２８３／８２５）が少なくとも１のＩＲＲを有し；ほとんどが重症度が軽度から中等度であった（それぞれ、９％［ｎ＝７９］及び９３％［ｎ＝２６２］）。オクレリズマブで治療されることによるほとんどのＩＲＲ症状は、掻痒、発疹、喉の炎症及び紅潮を含んでいた。ＩＲＲＳはほとんどが注入中に発生し（ＩＦＮβ−１ａ、４６．３％；オクレリズマブ、８０．６％）、注入の調整と対症療法で抑えられていた（ＩＦＮβ−１ａ群においてＩＲＲを有した患者の４２．５％及びオクレリズマブ群における６５．４％が治療を受けた）。
悪性腫瘍
合計で、２つの悪性腫瘍がＩＦＮβ−１ａで報告され（一つはマントル細胞癌で一つは扁平上皮癌）、４つの悪性腫瘍がオクレリズマブで治療された患者で報告された（浸潤性乳管乳癌の２例、１つは腎細胞癌、１つは悪性黒色腫）。
実験的評価
実験的評価において、２週目までに、平均のＣＤ１９レベルは、オクレリズマブで治療された患者において無視できるまでに減少した。ＣＤ３−、ＣＤ４、ＣＤ８−、ＣＤ１６−、及びＣＤ５６陽性細胞への影響は無く、先天性免疫及び総Ｔ細胞数がオクレリズマブによって影響されないことを支持している。おたふく風邪、風疹、水痘、肺炎球菌についての既存の抗体価にオクレリズマブの影響はなかった。
研究Ｉ及び研究ＩＩにおいてＩＦＮ β−１ａに対するオクレリズマブの直接の比較のみが測定されたが、これらの有効性と安全性の結果は、２年間のオクレリズマブのベネフィット／リスクプロファイルは、ＲＭＳ患者の治療のために利用できる全ての疾患修飾治療（ＤＭＴ）よりも優れていることを示唆している。
体液性免疫マーカーに対するオクレリズマブの影響
研究登録の前に、医師は、患者の免疫状態を確認し、ワクチン接種のための地元のガイダンスに従うことが推奨された；免疫付与は、治療前の≧６週間に完了することになっていた。流行性耳下腺炎、風疹、水痘、及び肺炎連鎖球菌に対する抗体（Ａｂ）力価の測定は、ベースライン時、及び１２週目、２４週目、４８週目、７２週目及び９６週目で行われた。防御と考えられる抗体レベルを有する患者の割合は、経時的に各治療群について評価された。
おたふく風邪：ＩＦＮβ−１ａで治療された患者の９４．１％及びオクレリズマブで治療された患者の９３．６％が、ベースライン時におたふく風邪Ａｂの陽性レベルを有していた。（この割合は、９６週間の研究の治療期間中に行われた６回の測定にわたって（最小−最大）９２．７−９４．８％（ＩＦＮβ−１ａ）及び９１．８−９３．５％（オクレリズマブ）の範囲であった）。
風疹：ＩＦＮβ−１ａで治療された患者の８７．９％及びオクレリズマブで治療された患者の８９．０％は、風疹の陽性レベルを有しており、治療期間中に行われた６回の測定にわたって（最小−最大）８９．８−９０．８％（ＩＦＮβ−１ａ）及び８８．７−８９．４％（オクレリズマブ）の範囲であった。
水痘：両方の治療群の９５．５％が、ベースライン時に、水痘Ａｂの陽性レベルを有しており、治療期間中に行われた６回の測定にわたって（最小−最大）９６．２−９７．５％（ＩＦＮβ−１ａ）及び９４．８−９５．６％（オクレリズマブ）の範囲であった。
肺炎球菌：評価可能な患者の中で、肺炎球菌Ａｂの平均（標準偏差）レベルは、ベースライン時に、ＩＦＮβ−１ａで治療された患者において５３．６７（５４．１３）ｍｇ／ｍＬ、オクレリズマブで治療された患者において５５．３５（６７．００）ｍｇ／ｍＬであった。９６週目で、肺炎球菌Ａｂの平均（標準偏差）レベルは、ＩＦＮβ−１ａで治療された患者において５１．７４（４２．５０）ｍｇ／ｍＬ、オクレリズマブで治療された患者において５４．０６（８０．９８）ｍｇ／ｍＬであった。９６週で、ベースラインからの平均変化は、ＩＦＮβ−１ａで治療された患者において−１．１３（４０．２５）ｍｇ／ｍＬ、オクレリズマブで治療された患者において−１．９９（５９．６０）ｍｇ／ｍＬであった。
免疫応答に対するオクレリズマブの影響
感染は、ＭＳ疾患の増悪につながる可能性があり、現在用いられている治療との治療合併症を引き起こしうる。したがって、感染症に対するワクチン接種は、ＭＳを有する患者の管理の一部である。この研究は、オクレリズマブで治療された患者が、臨床的に関連するワクチンに対して保護的な免疫応答を開始することができるかどうかを評価する。この研究は、以下のワクチンを使用して、異なる免疫応答経路を評価する：
ａ）Ｔ細胞依存性の既往体液性応答を評価するための破傷風トキソイド（ＴＴ）を含有するワクチン接種；
ｂ）ほとんどがＴ細胞非依存性または純粋なＢ細胞体液性応答を評価するための２３価肺炎球菌ポリサッカライドワクチン（２３−ＰＰＶ）；
ｃ）新抗原に対するＢ細胞依存性免疫応答を探索するためのキーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）；
ｄ）２３−ＰＰＶワクチン単独と比較して、２３−ＰＰＶワクチンに続くブースター１３−ＰＣＶの臨床有効性を評価するためのブースター１３価コンジュゲート肺炎球菌ワクチン（１３−ＰＣＶ）；
ｅ）臨床的に関連するワクチンに対する体液性応答を開始する能力を試験するためのインフルエンザワクチン。
第ＩＩＩ相の、再発性多発性硬化症を有する患者における免疫応答に対するオクレリズマブの効果を評価するための非盲検研究において、１日目と１５日目に２回の３００ｍｇの静脈内注入としてオクレリズマブ６００ｍｇを投与されるために、およそ１００人の患者が無作為化される（２：１）。Ａ群患者は、免疫化の前にオクレリズマブを投与される。Ｂ群患者は、免疫化の間にインターフェロン治療により、治療を受けないままである／継続する。
Ａ群患者は、第一のオクレリズマブ投与の≧８５日／１２週間後に免疫化される。簡潔に言えば、Ａ群は、１２週目に破傷風トキソイド（ＴＴ）を含有する吸着ワクチンで、１６週目に２３価肺炎球菌ポリサッカリドワクチン（２３−ＰＰＶ）で、並びに１２週目、１６週目、及び２０週目にキーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）で免疫化される。Ａ群の患者は、更に細分化され、以下の何れかを投与される。
・ブースター１３−肺炎球菌コンジュゲートワクチン（１３−ＰＣＶ；Ａ１群）；または
・インフルエンザワクチン（Ａ２群）。
Ｂ群患者は、１日目にＴＴで、２８日目に２３−ＰＰＶで、１日目、２８日目、及び５６日目に（ＫＬＨ）で、並びに１〜１２週の間にインフルエンザワクチンで免疫化される。
この研究の主な包含基準は、以下のとおりである：ＲＭＳ診断（２０１０年に改訂されたマクドナルドの基準、Ｐｏｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ ２０１１；６９：２９２−３０２）；１８〜５５歳の年齢；ＴＴもしくは破傷風及びジフテリア（ＤＴ／Ｔｄ）、または破傷風、ジフテリア、及び非細胞性百日咳（ＤＴａＰ／Ｔｄａｐ）に対する≧１の以前の免疫化の受領；０．０〜５．５のＥＤＳＳスコア。主な除外基準は、以下のとおりである：ＴＴを含有する吸着ワクチンの任意の成分、肺炎球菌ポリサッカリド／コンジュゲートワクチン、またはインフルエンザワクチンに対する既知の過敏性；スクリーニングの＜５年前の任意のＰＰＶ、または無作為化の＜６週間前の生ワクチンの受領；ＫＬＨに対する以前の曝露またはスクリーニングの＜２年前の任意の破傷風を含有するワクチンでの免疫化。
全ての群は、研究期間の終了まで、免疫後の評価を受ける（Ａ群：１６９日目／２４週目；Ｂ群８４日目／１２週目）。主な適格基準は、ＴＴ、破傷風またはジフテリア；または破傷風、ジフテリア及び無細胞百日咳に対する少なくとも１回の前の免疫化を含む。主要評価項目は、免疫後８週間で正のＴＴ応答（ＩｇＧ）を有するＡ１群及びＡ２群における患者の割合を、Ｂ群の患者と比較する。ブースター免疫化に対する正の応答は、≧０．２ＩＵ／ｍＬの抗体力価（免疫前力価＜０．１ＩＵ／ｍＬ）または抗体力価の４倍増加（免疫前力価≧０．１ＩＵ／ｍＬ）として定義される。
主な二次評価項目は、以下に列挙される：
ＴＴ応答
・免疫後４週間でＴＴワクチンに対して正の応答（ＩｇＧ）を有する、オクレリズマブで治療されていない患者（Ｂ群）の割合に対するオクレリズマブで治療された患者（Ａ１群及びＡ２群）の割合；
・免疫後４週間で破傷風抗体力価の２倍増加（免疫前力価≧０．１ＩＵ／ｍＬ）を有する、または≧０．２ＩＵ／ｍＬ（免疫前力価＜０．１ＩＵ／ｍＬ）の破傷風抗体力価を有する、オクレリズマブで治療されていない患者（Ｂ群）の割合に対するオクレリズマブで治療された患者（Ａ１群及びＡ２群）の割合；
・ブースターワクチンの直前及び４週間後に測定された、ＯＣＲで治療された患者（Ａ１群及びＡ２群）及びＯＣＲで治療されていない患者（Ｂ群）における抗破傷風抗体の平均レベル
２３ ＰＰＶ
・２３−ＰＰＶ後４週間で個々の抗肺炎球菌抗体血清型に対して正の応答を有する、オクレリズマブで治療されていない患者（Ｂ群）の割合に対するオクレリズマブで治療された患者（Ａ１群及びＡ２群）の割合。正の応答は、免疫前レベルと比較して、レベルの２倍増加または＞１μｇ／ｍＬの上昇をもたらすものとして定義される。
ＫＬＨ
・ＫＬＨの最初の投与直前及び最後の投与後４週間で測定された、オクレリズマブで治療されていない患者（Ｂ群）の割合に対するオクレリズマブで治療された患者（Ａ１群及びＡ２群）における抗ＫＬＨ抗体（ＩｇＧ）の平均レベル。
Ａ１群及びＢ群における肺炎球菌コンジュゲートブースター応答
・ブースター１３−ＰＣＶワクチン後４週間で測定された個々の抗肺炎球菌抗体血清型（２３血清型）に対して正の応答を有する、オクレリズマブで治療されていない患者（Ｂ群）の割合に対するＡ１群のオクレリズマブで治療された患者（Ａ１群）の割合。正の応答は、免疫前レベルと比較して、レベルの２倍増加または＞１μｇ／ｍＬの上昇をもたらすものとして定義される。
インフルエンザワクチン応答
・オクレリズマブで治療されていない患者（Ｂ群）と比較して、免疫後４週間で血清防御を達成する（特定の赤血球凝集阻害力価＞１：４０）、オクレリズマブで治療された患者（Ａ２群）の割合。
免疫表現型検査評価項目
・体液性及び細胞性免疫の尺度は、以下を含む：（ａ）総Ｂ細胞（ＣＤ１９＋）；（ｂ）Ｂ細胞サブセット（記憶、ナイーブ、血漿）；（ｃ）総Ｔ細胞（ＣＤ３＋）；（ｄ）Ｔヘルパー細胞（ＣＤ３＋ＣＤ４＋）；（ｅ）細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＤ３＋ＣＤ８＋）；及び（ｆ）ナチュラルキラー細胞（ＣＤ３−ＣＤ１６／５６＋）。
非盲検延長段階
二重盲検、制御された治療段階研究Ｉ、及び研究ＩＩに続いて、患者は、オクレリズマブの長期安全性、忍容性、及び有効性を評価するための非盲検延長（ＯＬＥ）段階に入る資格がありうる。再発型ＭＳにおけるＯＣＲの長期安全性及び有効性を評価する、非盲検研究Ｉ及び研究ＩＩ延長研究の設計は、以下に記載される。
ＯＬＥ段階に入る患者は、４週間まで続くＯＬＥスクリーニング段階に入る。ＯＬＥスクリーニング中、患者は、用量５の第一の注入まで、ＩＦＮ β−１ＡまたはＩＦＮ β−１Ａプラセボを投与される。ＯＬＥ段階は、オクレリズマブが患者の国で地域の規定に従って商業的に入手可能になるまで、または提供者がオクレリズマブＭＳプログラムを終了することを決定するまで続く。ＯＬＥ段階は、４年（２０８週間）を超えない。ＯＬＥは、義務ではない。ＯＬＥ段階に進むことを望まない患者は、患者の最後の来院日から開始して１２週間隔で実施される、安全性フォローアップ段階に入れられる。Ｂ細胞が十分にない場合は、継続したモニタリングが生じる。
ＯＬＥ段階の主な包含基準は、盲検治療期間の完了；患者が治療期間中に実施される評価に基づいてＯＣＲ治療から恩恵を受けることができると判断する研究者からの同意；ＯＬＥ段階に入ることに対する患者からの文書によるインフォームドコンセント；及びオクレリズマブ治療／再治療基準を満たすことを含み、患者は、以下の条件及び実験的異常を含まない：（ａ）前のＯＣＲ注入中に発生した生命を脅かす（ＣＴＣＡＥグレード４）注入関連事象；（ｂ）任意の有意または制御されていない病状または治療緊急性の、臨床的に有意な実験的異常；（ｃ）活動性感染；（ｄ）絶対好中球数＜１．５×１０３／μＬ；（ｅ）ＣＤ４細胞数＜２５０／μＬ；及び（ｆ）低γグロブリン血症免疫グロブリンＧ＜３．３ｇ／Ｌ。
主な安全性及び有効性評価のスケジュールは、以下の表６Ｃに示される。
Figure 2018529747
ａ遅延した投与来院は、投与がスケジュールされた投与来院で投与することができない場合に実施される。この時点で、他の試験／評価を必要に応じて実施することができる。
ｂスケジュールされていない来院（非投与）中、評価は、患者の臨床的必要性により実施される。この時点で、他の試験／評価を必要に応じて実施することができる。
ｃ神経学的検査は、予定された来院及びスケジュールされていない来院時に毎回実施される。ＭＳの悪化または再発を示唆する新規神経学的症状を有する全ての患者は、試験する研究者によりＥＤＳＳを実施されているべきである。
ｄＥＤＳＳスコアは、１２週間ごとに試験する研究者により全ての患者において実施される。追加のＥＤＳＳ評価は、来院間で実施されうる（すなわち、ＭＳ再発中、神経学的悪化中等）。障害の進行は、別の病因に起因しない、ベースラインＥＤＳＳスコアからの≧１．０点（ベースラインＥＤＳＳは≦５．５である）または≧０．５点（ベースラインＥＤＳＳは＞５．５である）の増加として定義される。
ｅ患者は、各スケジュールされた来院時に、必要に応じてスケジュールされていない来院時に、治療する研究者により再発について評価され、来院間に発生した再発を確認する。再発が疑われる場合、ＭＳ再発電子症例報告フォームに記入することに加えて、ＥＤＳＳも実施されるべきである。
ｆＥＱ−５Ｄ（ＥｕｒｏＱｏｌ五次元質問表）評価が毎年実施される。
ｇ毎年の脳ＭＲＩスキャンは、ＯＬＥ段階の開始時（前の１２週間に何も行われなかった場合）、スケジュールされた来院の（±）４週間以内、及びＯＬＥ撤退来院時（前の４週間に何も行われなかった場合）に実施される。
ｈルーチン安全性実験的評価は、血液学、化学、及び尿検査を含む。
ｉ併用薬及び手順は、各スケジュールされた来院及びスケジュールされていない来院時に報告される。
ｊ共通抗原（おたふく風邪、風疹、水痘、及び肺炎連鎖球菌）に対する抗体力価が実施される。
概要
研究Ｉ及び研究ＩＩは、ＩＦＮ β−１ａと比較して、ＭＳの再発性形態を有する患者において、オクレリズマブが大幅に年換算再発率並びに１２及び２４週間の確認された障害の進行を減少させたことを示した。オクレリズマブは、二つの別々の第ＩＩＩ相研究において、１２及び２４週間の両方の確認された障害の進行を有意に減少させる多発性硬化症のための最初の治療であり、アクティブコンパレータ（ａｃｔｉｖｅ ｃｏｍｐａｒａｔｏｒ）に対して、効果の一貫性を実証している。少なくとも１２週間確認された障害の改善を達成している患者の割合はまた、ＩＦＮ β−１ａと比較して、オクレリズマブを投与される患者において有意に増加した。これらの臨床所見は、それによりオクレリズマブが、ＩＦＮ β−１ａと比較して、脳内のＴ１ガドリニウム増強病変及び新規／拡大Ｔ２病変の数を有意に減少させるＭＲＩ評価項目により立証されている。Ｔ１ガドリニウム増強病変及び新規／拡大Ｔ２病変への影響は、それが局所炎症を示唆し、疾患活動性が大幅に中断／停止されるような大きさである。
探索的分析において、ＩＦＮ β−１ａと比較して、オクレリズマブは、尿体積喪失を減少させた（図２１Ａ〜Ｄを参照）。更なる探索的分析において、ＩＦＮ β−１ａと比較して、オクレリズマブは、ＥＤＳＳ≧２．０のＩＴＴ集団において、疾患活動性の認められない状態（ＮＥＤＡ）を有する患者の割合を増加させた（表４及び表５を参照）。ＩＦＮ β−１ａと比較して、オクレリズマブは、ＩＴＴ集団の全ての患者において、疾患活動性の認められない状態（ＮＥＤＡ）を有する患者の割合を増加させた（図３４Ａ及び３４Ｂを参照）。図３４Ａ及び３４Ｂにおいて、ＮＥＤＡを有する患者の割合は、地理的領域（米国対世界のその他の地域）及びベースラインＥＤＳＳスコア（＜４．０対≧４．０）により層別化されたＣｏｃｈｒａｎ Ｍａｎｔｅｌ Ｈａｅｎｓｚｅｌ Χ２試験を用いて比較された。
これらの有効性の結果は、障害の悪化の減少及び一部の患者において機能の増加を実証しており、オクレリズマブが炎症及び神経損傷のマーカーに対する影響を有するという仮説を立証する。炎症性並びに退行性転帰の両方においてオクレリズマブによって実証された有効性は、オクレリズマブによる治療は強力な抗炎症作用を有し、かつ神経保護効果を有し得ることを示唆している。
研究Ｉ及び研究ＩＩにおけるオクレリズマブによる利点は、早期に観察され、９６週間の治療期間にわたって持続されており；以前の経験に基づいて、リバウンドのリスクは治療中止の際に予想されていない（Ｋａｐｐｏｓ ｅｔ ａｌ．（２０１２）“Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｏｃｒｅｌｉｚｕｍａｂ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｅｌａｐｓｉｎｇ−ｒｅｍｉｔｔｉｎｇ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：Ｗｅｅｋ １４４ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ａ ｐｈａｓｅ ＩＩ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ， ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ ｔｒｉａｌ．”２８ｔｈ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｉｎ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）。
オクレリズマブを投与される患者において観察された有害事象は、オクレリズマブの第ＩＩ相試験で報告されたものと一致した（Ｋａｐｐｏｓ ｅｔ ａｌ．（２０１１）Ｌａｎｃｅｔ．３７８，１７７９−８７）。９６週間の研究中に報告された重篤な日和見感染症の症例はなかった。これまでの結果は、オクレリズマブは免疫監視機構に対して明らかな影響を与えないことを示唆している。全体として、研究Ｉ及び研究ＩＩの両方において、オクレリズマブは、９６週間にわたってＩＦＮ β−１ａと比較して同様の安全性プロファイルを有していた。
薬物の種類として、ＣＤ２０＋標的型治療は、進行性多巣性白質脳症の危険性が低い（２５，０００人中＜１）（Ｃｌｉｆｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．（２０１１）Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏｌ．６８，１１５６−６４）。進行性多巣性白質脳症の症例は、現在までのＳＴＵＤＹ研究において報告されていない。
予想されたように、注入関連反応は、オクレリズマブでより一般的に見られた。オクレリズマブの６００ｍｇ用量による第ＩＩ相試験と一致して、これらの反応は第一用量で主として観察され、その後の用量で減少した（Ｈａｕｓｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３５８，６７６−８８）。これは、第一の６００ｍｇの用量を、約２週間区切られた３００ｍｇの２回の別々の注入に分割するための根拠を立証している。注入関連反応は、前投薬、注入調整及び対症療法で管理可能であった。
全体として臨床及びＭＲＩデータは、オクレリズマブは、高有効性治療であると考えられるものを含む、多発性硬化症のための任意の他の試験治療と同様に有効であることを示唆する。研究Ｉ及び研究ＩＩにおいてＩＦＮ β−１ａに対する直接の比較のみが測定されたが、これらの有効性と安全性の結果は、２年間のオクレリズマブのベネフィット／リスクプロファイルは、ＲＭＳ患者の治療のために利用できる全ての疾患修飾治療よりも優れていることを示唆している。高有効性は、ＩＦＮ β−１ａと比較して安全上のリスクの増加と関連していない。その他の利点は、治療上の利益の早期開始、及びオクレリズマブの中止の際にリバウンドの証拠が無いことが含まれる。
研究Ｉ及びＩＩ研究から得られたデータは、ＣＤ２０＋ Ｂ細胞を標的とすることは、再発性ＭＳの治療に有効でありうることを示している。
サブグループ分析
様々な程度の疾患活動性及び研究登録前の治療に対する以前の応答による相対的な利益／リスクを評価するために、４つの追加のサブグループが同定された：
活動性治療ナイーブ；前の２年間に少なくとも２回の再発、及び無作為化前の最後の年に少なくとも１回の再発を経験しており、事前治療を伴っていないと定義される。
活動性不十分な応答者；少なくとも１年間ＩＦＮ β−１ａまたは酢酸グラチラマーにより以前に治療され、かつ（ａ）前年に少なくとも１回の再発を経験したかまたは（ｂ）少なくとも１のベースラインガドリニウム増強病変を経験したかの何れかである患者として定義される。
高活動性治療ナイーブ患者；無作為化前の最終１年間で少なくとも２回の再発、及び先のＭＲＩと比較して、ベースライン来院時に、（ａ）少なくとも１のベースラインガドリニウム病変または（ｂ）Ｔ２病変の増加（０〜５から６〜９の病変へまたは６〜９の病変から＞９病変へ断定的に変化する）の何れかを経験しており治療に対してナイーブである患者として定義される。
高活動性不十分な応答者：少なくとも１年間インターフェロンまたは酢酸グラチラマーで以前に治療され、昨年少なくとも１回の再発を有し、ベースラインで（ａ）少なくとも９つのＴ２病変を有するかまたは（ｂ）少なくとも１個のガドリニウム病変を有するかの何れかである患者として定義される。
研究Ｉ及び研究ＩＩは、４つのサブグループ全体の差異を検出するための力を高めるためにプールされた。治療差の適切な検出を可能にするために、各サブグループ内に少なくとも１００人の患者がいた。
治療群／群ごとの年換算再発率が、不十分な応答者における傾向が、オクレリズマブＩＦＮβ−１ａの絶対転帰によるものであるかどうかを決定するために調べられた。全体として、オクレリズマブは、ＩＦＮ β−１ａと比較して、全てのサブグループ内の年換算再発率を減少させるのに有意な効果を示した（図４３を参照）。インターフェロン治療群における不十分な応答者は、ＩＴＴ群よりも高いＡＲＲを有していたが、一方同一群内のオクレリズマブの患者は、ＩＴＴ群よりも低いＡＲＲを有していた。活動性治療ナイーブ群は、インターフェロン及びオクレリズマブ群の両方においてより高いＡＲＲを有していた。
４つ全てのサブグループ間で、オクレリズマブは、ＩＦＮ β−１ａと比較して、ＡＲＲ、ＣＤＰについて少なくとも１２週間、ＣＤＰについて少なくとも２４週間、ＣＤＩ及びＭＲＩについて、より大きな治療効果を有していた（図４３〜４７を参照）。ＡＲＲ及びＭＲＩについて、差は４つ全てのサブグループ全体で統計的に有意であった。ＣＤＰについて少なくとも１２週間、活動性及び高活動性不十分な応答者の両方において、オクレリズマブが、ＩＦＮ β−１ａと比較して、一貫した治療効果を有することを実証する統計学的に有意な効果があった。ＣＤＰについて少なくとも２４週間、これらの群は、有意性に向かう傾向を実証した（それぞれ、ｐ＝０．０７５及びｐ＝０．０８２）。Ｔ１ Ｇｄ増強病変（急性炎症効果を示し、ＯＣＲの作用機序と一致する）のような客観的尺度で比較した場合、ＩＦＮ β−１ａと比較したオクレリズマブの堅牢性と一貫性のある効果は、全サブグループ全体で明らかである。
同様に、４つのサブグループに対して安全性転帰の分析が行われ、全体的に安全な集団と比較された。比較的小規模の群に起因して、群間の比較は、少数の事象に基づいて不適切な結論を引き出さなために制限されてきた。４つのサブグループにおける安全性の転帰は互いに一致しており、中止につながるＡＥ、ＳＡＥ及びＡＥを経験した患者が一般的に低割合である全体集団（ＯＣＲへの任意の曝露を受けた任意の患者として定義された「安全集団」）と類似していた。安全集団における観察と一致し、インターフェロン群と比較しオクレリズマブ群でより多くの感染があったが、一方オクレリズマブ治療群において重篤な感染症を経験した患者の割合は、全てのサブグループにおいてインターフェロンと類似するかまたは低かった。
全体的なオクレリズマブの有効性と安全性の転帰は、全てのサブグループにおいてＩＴＴ／安全集団と同等であった。オクレリズマブは、このように全てのサブグループにおいて有利なベネフィット／リスクプロファイルを示した。サブグループ間でのデータの一貫性は、総集団で観察された効果を更に立証している。
実施例２：一次性進行型多発性硬化症を有する患者におけるオクレリズマブの第ＩＩＩ相研究
無作為化、並行群、二重盲検、プラセボ対照研究は、一次進行型多発性硬化症を有する患者において、プラセボと比較して有効性とオクレリズマブの安全性を評価するために行われた。
ＭＳの進行型における臨床試験は、疾患進行速度の不均一性に起因して典型的には期間が＞２年であり、これは予想されるよりも時折歴史的に少なく、治療効果を示すことができない結果となる。この研究は、遅い疾患進行に起因して、確認された障害の進行事象の予想数が１２０週までに到達しなかった場合は、治療差を検出する統計的力を維持するために十分な進行事象が発生するまで治療期間が延長されることを意味する事象駆動型設計を有していた。その結果、盲検治療期間は、登録された最後の患者から最小で１２０週間であり；平均治療期間は３．５年であった。ほとんどの患者は、盲検治療段階で３から４年間観察され続ける。
方法
資格及び除外基準
主な適格基準は以下を含む：年齢が１８歳から５５歳；２００５年に改訂されたマクドナルドの基準（Ｐｏｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．（２０１１）″Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ ５８，８４０−８４６）に従った一次進行型多発性硬化症の診断；スクリーニング時に３から６．５ポイントの総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）スコア；脳脊髄液（ＣＳＦ）検体中で上昇したＩｇＧインデックス及び／または脳脊髄液（ＣＳＦ）検体中で等電点電気泳動により検出された一以上のＩｇＧオリゴクローナルバンドのスクリーニング時の履歴または存在を文書化した機能システムスケール（ＦＳＳ）のピラミッド形機能コンポーネントで少なくとも２．０のスコア；再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）、二次性進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）または進行型再発多発性硬化症（ＰＲＭＳ）の既往無し；ＭＳ症状の発症からの疾患期間が、（ａ）スクリーニング時のＥＤＳＳが＞５．０である患者において１５年未満、または（ｂ）スクリーニング時のＥＤＳＳが≦５．０である患者において１０年未満；及びスクリーニング時に他の多発性硬化症疾患修飾治療により無治療。
主な除外基準は以下を含む：スクリーニング時に再発寛解型多発性硬化症、二次性進行型または進行型再発性多発性硬化症の既往；磁気共鳴画像（ＭＲＩ）についての禁忌；他の神経疾患の既知の存在；既知の活動性感染症または再発性もしくは慢性感染症の既往もしくは存在；固形腫瘍及び血液学的悪性腫瘍を含む癌の既往（基底細胞を除いて、皮膚のインサイツ扁平上皮癌及び切除されて消散されたインサイツ子宮頸癌）；Ｂ細胞標的療法（例えばリツキシマブ、オクレリズマブ、アバタセプト、ベリムマブ、またはオファツムマブ）による前処置；リンパ球輸送遮断薬（例えば、ナタリズマブ、ＦＴＹ７２０）による任意の以前の治療；アレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標）、ＬＥＭＴＲＡＤＡ（商標））、抗ＣＤ４、クラドリビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリン、メトトレキサート、全身照射、または骨髄移植による任意の以前の治療；無作為化前の１２週間以内のインターフェロン、酢酸グラチラマー、静脈内、免疫グロブリン、血漿交換、または他の免疫調節療法による治療；スクリーニング前４週間以内の全身コルチコステロイド療法；及びこの研究の過程における全身性コルチコステロイドまたは免疫抑制剤による長期治療を必要としうる任意の合併症。スクリーニングの前に自らのＭＳのために全身性コルチコステロイドを使用している患者に対してスクリーニング期間を延長することができる（ただし、８週間を超えることはできない）。患者が適格であるためには、全身性コルチコステロイドは、スクリーニング及びベースラインの間に投与されているべきではない。
研究計画
患者は２：１に無作為化され、オクレリズマブ（静脈内に３００ｍｇ、各治療サイクルで１４日間で区切られた２回の注入（すなわち、曝露））またはプラセボの何れかを投与される。患者は年齢（≦４５対＞４５）及び地理的領域（米国対世界のその他の地域）によって層別化された。
研究は以下の期間からなる（図２４に要約）：
最大４週間のスクリーニング。
盲検治療期間：全ての患者は、各サイクルが２４週間の５回の治療サイクルを表す、少なくとも１２０週間の研究治療を受けた。患者は１２から１８ヶ月の期間にわたって募集されたので、この盲検治療期間は、研究に登録された患者の第一の群において３．５から４年まで延長された。図２４に示すように、オクレリズマブ用量は、１４日間で区切られた３００ｍｇ×２の二重の静脈内注入として投与された。各オクレリズマブまたはプラセボ注入の開始３０分前に、患者は静脈内に１００ｍｇのメチルプレドニゾロンを投与された。経口鎮痛／解熱剤（例えば、アセトアミノフェン）、及び経口抗ヒスタミン薬（例えば、ジフェンヒドラミン）による注入前治療も推奨されていた。盲検治療期間は、元のサンプルサイズ仮定に基づいて、およそ２５３事象に到達したときに終了するように設計された。この事象数が１２０週までに到達されていなかった場合、標的事象数が到達されるまで研究を続ける。
非盲検治療期間：一次非盲検化に続いて、更なる治療の恩恵を受けることができる患者は、非盲検のオクレリズマブを投与される。オクレリズマブ群に無作為化された患者は、２４週毎に非盲検で二重のオクレリズマブ注入による治療（１４日間隔で３００ｍｇの静脈内注入を投与される）を続ける。プラセボに無作為化された患者は、暫定的データベースロック及び一次分析後に次回にスケジュールされた来院で始まる第一の非盲検治療サイクルにおいて、二重のオクレリズマブ注入を投与され、すなわち、１４日間隔で２回の２静脈内注入を投与される。
研究手順
主要有効性評価項目は、定期的にスケジュールされた来院に基づいて、少なくとも１２週間持続したＥＤＳＳの増加として定義される治療期間にわたって確認された障害の進行の発症までの時間であった。確認された障害の進行（ＣＤＰ）は、ベースラインスコアが５．５以下であった場合、ベースラインＥＤＳＳから少なくとも１．０の、少なくとも１２週間持続した増加、またはベースラインスコアが５．５以下であった場合、少なくとも０．５の増加を意味する。
二次評価項目は以下を含む：定期的にスケジュールされた来院に基づいて、少なくとも２４週間持続したＥＤＳＳの増加（すなわち、２４週のＣＤＰ）として定義される治療期間にわたって確認された障害の進行の発症までの時間；ベースラインから１２０週目までのＴｉｍｅｄ ２５−ｆｏｏｔ ｗａｌｋ（Ｔ２５−ＦＷ）の変化；ベースラインから１２０週目までの全Ｔ２病変体積のＭＲＩの変化率；２４週目から１２０週目までの全脳体積のＭＲＩの変化率；及びベースラインから１２０週目までのＳｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ−３６（ＳＦ−３６）身体的コンポーネントスコアの変化、並びにオクレリズマブの安全性及び忍容性。
探索的評価項目は、１２週間及び２４週間確認された複合障害の進行の発症までの時間（ＥＤＳＳ進行の第一の確認された発生、または２５−ｆｏｏｔ ｗａｌｋの少なくとも２０％の増加、及び／または９−ｈｏｌｅ ｐｅｇ ｔｅｓｔ（９−ＨＰＴ）時間の少なくとも２０％の増加として定義される）、２５−ｆｏｏｔ ｗａｌｋの少なくとも２０％の持続した進行までの時間、治療期間中の９−ｈｏｌｅ ｐｅｇ ｔｅｓｔの少なくとも２０％の持続した進行までの時間、及びベースラインから１２０週目までに脳ＭＲＩにより検出される新規または拡大Ｔ２病変の総数を含んでいた。９−ＨＰＴは、上肢機能及び微細な手先の器用さの標準定量的試験である。それはＭＳＦＣ（多発性硬化症機能複合）の第２のコンポーネントである。
追加の感度分析は、主要な結果と一致しており、プロトコルに定義される再発を含む、医師により報告された臨床的再発を経験した患者を除外することによって、確認された障害の進行データに対する研究中の再発の影響を評価するために実施した（表１２Ａ）。プロトコルに定義される再発は、プラセボ群において患者の１１％、オクレリズマブ群において５％について報告された。ベースライン時にＴ１ガドリニウム増強病変を有する患者及び有しない患者における主な臨床的及びＭＲＩ有効性評価項目のサブグループ分析は、全体研究集団と一致していた（以下の表１２Ｃ〜１２Ｅ）。
Figure 2018529747
統計分析
統計的階層は、図２５に提供される。
結果
患者
表１２Ｂに示されるように、患者の多発性硬化症疾患の履歴及び特性は良好にバランスがとれていた。
Figure 2018529747
図２６に示すように、治療意図集団の特性は良好にバランスがとれていた。一次分析のデータベースロックにおいて、プラセボ群における１５９人（６７％）に対して、オクレリズマブ群における３９０人（８０％）の治療された患者が治療を受けたままであった（中央値研究期間は、プラセボで２．８年、オクレリズマブで２．９年であった）。データベースロック前に研究から撤退する患者のうち、プラセボ群における４５人（５６％）に対して、オクレリズマブ群における６１人（６４％）が、安全性フォローアップに入れられた。
障害
プラセボを投与される患者と比較して、６００ｍｇのオクレリズマブを投与される患者において少なくとも１２週間持続した確認された障害の進行までの時間が図２７に提供される（ＨＲ−ハザード比）。プラセボを投与された患者と比較して、６００ｍｇのオクレリズマブを投与される患者において少なくとも２４週間持続した確認された障害の進行までの時間が図２８に提供される。確認ＥＤＳＳ評価を伴わずに早期に治療を中止し初期障害が進行したＩＴＴ患者は、確認された障害の進行を有すると考えられ、ｐ値は地理的領域及び年齢により層別化されたログランク検定に基づいていた。オクレリズマブは、≧１２週間持続したＣＤＰのリスクをプラセボに対して２４％減少させ、かつ≧２４週間持続したＣＤＰのリスクをプラセボに対して２５％減少させた。図２７及び２８における分析は、ＩＴＴ集団に基づいており；ｐ値は地理的領域及び年齢によって層別化されたログランク検定に基づいていた。確認ＥＤＳＳ評価を伴わずに早期に治療を中止し初期障害が進行した患者は、確認された障害の進行を有すると考えられた。
１２週間のＣＤＰのリスクは、ベースライン時にＴ１ Ｇｄ＋病変を有しオクレリズマブを投与された患者では３５％減少し（ハザード比 ０．６５；９５％ ＣＩ，０．４０−１．０６；ｐ＝０．０８２６）、ベースライン時にＴ１ Ｇｄ＋病変を有しない、オクレリズマブを投与された患者では１６％減少した（ハザード比、０．８４；９５％ ＣＩ，０．６２−１．１３；ｐ＝０．２４４１）。以下の表１２Ｃを参照のこと。
Figure 2018529747
２４週間のＣＤＰのリスクは、ベースライン時にＴ１ Ｇｄ＋病変を有しオクレリズマブを投与された患者では３３％減少し（ハザード比、０．６７；９５％ ＣＩ，０．４０−１．１４；ｐ＝０．１４１７）、対してベースライン時にＴ１ Ｇｄ＋病変を有しない、オクレリズマブを投与された患者では１９％減少した（ハザード比、０．８１；９５％ ＣＩ，０．５９−１．１０；ｐ＝０．１７８３）。以下の表１２Ｄを参照のこと。
Figure 2018529747
ベースライン時にＭＲＩスキャン上でガドリニウム増強病変を有する患者または有しない患者における主な臨床的及びＭＲＩ有効性評価項目の追加のサブグループ分析は、以下の表１２Ｅに要約される。
Figure 2018529747
Figure 2018529747
Figure 2018529747
図２９は、ベースラインから１２０週目までプラセボを投与される患者と比較して、６００ｍｇのオクレリズマブを投与される患者における、Ｔｉｍｅｄ ２５−Ｆｏｏｔ Ｗａｌｋにより測定される、歩行速度の低下率（すなわち、歩行時間の増大速度の減少）を示す。オクレリズマブは、プラセボに対して２９％歩行速度の低下率を減少させた。分析は、ＩＴＴ集団に基づいており：ｐ値は、最終観察繰越法（すなわち、ＬＯＣＦ）によって帰属された欠測値を用いて、ベースラインの２５−ｆｏｏｔ ｔｉｍｅｄ ｗａｌｋ、地理的領域及び年齢に対して調整された１２０週目の来院時でランク付けされたＡＮＣＯＶＡに基づいていた。ポイント推定値及び９５％ ＣＩは、対数変換されたデータに基づいていた。図１９における分析は、ＩＴＴ（治療意図集団）に基づいており：ｐ値は、ＬＯＣＦ（最終観察繰越法）によって帰属された欠測値を用いて、ベースラインのＴｉｍｅｄ ２５−Ｆｏｏｔ Ｗａｌｋ、地理的領域及び年齢に対して調整された１２０週目の来院時でランク付けされたＡＮＣＯＶＡに基づいていた。点推定値及び９５％ＣＩ（信頼区間）はＭＭＲＭ解析、及びベースラインのｔｉｍｅｄ ２５−ｆｏｏｔ ｗａｌｋ、地理的領域及び年齢に対して調整された対数変換されたデータに基づいていた。ベースライン時にＧｄ＋病変を有する患者（図３５Ａを参照）及びベースライン時にＴ１ Ｇｄ＋病変を有しない患者（図３５Ｂを参照）における、オクレリズマブ対プラセボでのベースライン歩行時間から１２０週目までの変化率の減少は、全体研究集団と一致していた（図３５Ｃを参照）。図３５Ａ〜Ｃにおける分析は、治療意図集団に基づいており：ｐ値は、ＬＯＣＦ（すなわち、最終観察繰越法）によって帰属された欠測値を用いて、ベースラインのｔｉｍｅｄ ２５−ｆｏｏｔ ｗａｌｋ、地理的領域、及び年齢に対して調整された１２０週目の来院時でランク付けされたＡＮＣＯＶＡに基づいていた。点推定値及び９５％信頼区間は、ベースラインのｔｉｍｅｄ ２５−ｆｏｏｔ ｗａｌｋ、地理的領域及び年齢に対して調整された対数変換されたデータに関するＭＭＲＭ解析に基づいていた。
図３０は、プラセボを投与される患者と比較して、６００ｍｇのオクレリズマブを投与される患者における、ベースラインに対する１２０週目までの歩行速度の低下率を示す。オクレリズマブは、プラセボに対して１０％歩行速度の低下率を減少させた（ｐ＝０．４０４）。
図４０Ａは、プラセボを投与される全体研究集団の患者と比較して、６００ｍｇのオクレリズマブを投与される全体研究集団の患者における、ベースラインから１２０週目までのＳＦ−３６身体的コンポーネントのサマリースコアの変化を示す。図４０Ｂは、ベースライン時にＴ１ガドリニウム増強病変を有しプラセボを投与される患者と比較して、ベースライン時にＴ１ガドリニウム増強病変を有し６００ｍｇのオクレリズマブを投与される患者における、ベースラインから１２０週目までのＳＦ−３６身体的コンポーネントのサマリースコアの変化を示す。図４０Ｃは、ベースライン時にＴ１ガドリニウム増強病変を有しないプラセボを投与される患者と比較して、ベースライン時にＴ１ガドリニウム増強病変を有しない６００ｍｇのオクレリズマブを投与される患者における、ベースラインから１２０週目までのＳＦ−３６身体的コンポーネントのサマリースコアの変化を示す。
ＭＲＩ関連評価項目
図３１は、プラセボを投与される患者と比較して、６００ｍｇのオクレリズマブを投与される患者における、２４週目から９６週目までの全脳体積の変化率を示す。オクレリズマブは、プラセボと比較して、２４週目から９６週目まで全脳体積喪失の速度を１７．５％減少させた（ｐ＝０．０２０６）。分析は２４週目及び２４週目の後少なくとも一の評価を有するＩＴＴ集団に基づいており；ｐ値は、２４週目の脳体積、地理的領域及び年齢に対して調整された１２０週目の来院時でのＭＭＲＭに基づいていた。ベースライン時にＴ１ Ｇｄ＋病変を有するＯＣＲで治療された患者（図３６Ａを参照）及びベースライン時にＴ１ Ｇｄ＋病変を有しない患者（図３６Ｂを参照）における、２４週目から１２０週目までの全脳体積喪失の速度は、全体集団データと一致していた（図３６Ｃを参照）。図３６Ａ〜Ｃにおける分析は、２４週目及び２４週目の後少なくとも一の評価を有する治療意図集団に基づいており；ｐ値は、２４週目の脳体積、地理的領域、及び年齢に対して調整された１２０週目の来院時でのＭＭＲＭに基づいていた。
６００ｍｇのオクレリズマブを投与された患者は、プラセボを投与された患者と比較して、ベースラインから１２０週目までＴ２病変体積の実質的な減少を示した（ｐ＜０．０００１）。図３２に示すように、Ｔ２病変体積は、オクレリズマブを投与された患者において３．４％減少したのに対し、プラセボ群の患者では、Ｔ２病変体積は７．４％増加した。分析は、治療意図集団に基づいており：ｐ値は、ＬＯＣＦ（最終観察繰越法）によって帰属された欠測値を用いて、ベースラインのＴ２病変体積、地理的領域、及び年齢に対して調整された１２０週目の来院時でランク付けされたＡＮＣＯＶＡに基づいていた。点推定値及び９５％ＣＩ（信頼区間）は、ベースラインのＴ２病変体積、地理的領域及び年齢に対して調整された対数変換されたデータに関するＭＭＲＭ解析に基づいていた。
オクレリズマブ治療は、ベースライン時にＴ１ Ｇｄ＋病変を有する患者及び有しない患者におけるベースラインから１２０週目までの脳Ｔ２高強度病変の総体積を減少させたが、プラセボ群におけるベースライン時にＴ１ Ｇｄ＋病変を有する患者及び有しない患者において、総病変体積は増加した。図３７Ａを参照のこと。
ベースライン時にＴ１ Ｇｄ＋病変を有する患者において、Ｔ２病変体積の総計は、オクレリズマブで治療された患者において３．８％減少した（９５％ ＣＩ，−７．０から−０．５）。対照的に、Ｔ２病変体積の総計は、プラセボ投与患者において１２．０％増加した（９５％ ＣＩ，７．２−１７．１；ｐ＜０．００１）。図３７Ｂを参照のこと。ベースライン時にＴ１ Ｇｄ＋病変を有しない患者においては、Ｔ２病変体積の総計は、オクレリズマブで治療された患者において３．１％減少した（９５％ ＣＩ，−５．０から−１．１）。対照的に、Ｔ２病変体積の総計は、プラセボ投与患者において６．１％増加した（９５％ ＣＩ，３．３−９．０；ｐ＜０．００１）。図３７Ｃを参照のこと。図３７Ａ−Ｃにおける分析は、ＩＴＴ集団に基づいており：ｐ値は、ＬＯＣＦ（最終観察繰越法）によって帰属された欠測値を用いて、ベースラインＴ２病変体積、地理的領域、及び年齢に対して調整された１２０週目の来院時でランク付けされたＡＮＣＯＶＡに基づいていた。点推定値及び９５％ＣＩは、ベースラインＴ２病変体積、地理的領域、及び年齢に対して調整された対数変換されたデータに関するＭＭＲＭ解析に基づいていた。
６００ｍｇのオクレリズマブを投与された患者は、プラセボを投与された患者と比較して、Ｔ１ガドリニウム増強病変の９７．６％減少を示した（ｐ＜０．０００１）。６００ｍｇのオクレリズマブを投与された患者はまた、プラセボを投与された患者と比較して、新規及び／または拡大Ｔ２病変の９１．９％減少を示した（ｐ＜０．０００１）。Ｔ１ Ｇｄ＋病変の総数並びに新規及び／または拡大Ｔ２病変の総数を、治療群の全ての患者の、２４週目、４８週目、及び１２０週目の個々の病変数の総和で割り、脳ＭＲＩスキャンの総数で割った。負の二項分布回帰により計算された平均により調整され、ベースライン＊Ｔ１ Ｇｄ＋病変（存在もしくは存在しない）、または†Ｔ２病変数、ベースライン年齢（≦４５対＞４５歳）、及び地理的領域（米国対世界のその他の地域）に対して調整される。
有効性
本研究における有効性評価項目は、表１３Ａに要約される。臨床的及びＭＲＩ評価項目（ＩＴＴ手段）は、表１３Ｂに要約される。
Figure 2018529747
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一次分析の時点で、プラセボと比較して、オクレリズマブは、１２週間及び２４週間確認された障害の進行のリスクを、それぞれ２４％（ＨＲ＝０．７６，９５％ ＣＩ［０．５９，０．９８］；Ｐ＝０．０３２１；表１３Ｂ；図２７）、及び２５％（０．７５，９５％ ＣＩ［０．５８，０．９８］；Ｐ＝０．０３６５；表１３Ｂ；図２８）著しく減少させた。１２０週目において、オクレリズマブは、プラセボと比較して、ｔｉｍｅｄ ２５−ｆｏｏｔ ｗａｌｋの進行速度を２９％（Ｐ＝０．０４０４）減少させた（表１３Ｂ）。プラセボと比較して、オクレリズマブはまた、１２週間及び２４週間確認された複合障害の進行（すなわち、ＥＤＳＳ進行、またはｔｉｍｅｄ ２５−ｆｏｏｔ ｗａｌｋ試験における少なくとも２０％の進行、及び／または９−ｈｏｌｅ ｐｅｇ ｔｅｓｔにおける少なくとも２０％の進行）のリスクを、二重盲検治療期間の終了まで、それぞれ２６％（ＨＲ＝０．７４［０．６１−０．８９］，Ｐ＝０．００１４；表１３Ｂ；図４１）、及び２９％（ＨＲ＝０．７１［０．５８−０．８７］，Ｐ＝０．０００８；表１３Ｂ；図４２）減少させた。複合障害の進行評価の個々のコンポーネントに関して、オクレリズマブは、プラセボと比較して、Ｔｉｍｅｄ ２５−ｆｏｏｔ ｗａｌｋ（表１３Ｂ）及び９−ｈｏｌｅ ｐｅｇ ｔｅｓｔ（表１３Ｂ）において、１２週間及び２４週間確認された２０％の進行のリスクを一貫して著しく減少させた。
追加の感度分析は、主要な結果と一致しており、プロトコルに定義される再発を含む、医師により報告された臨床的再発を経験した患者を除外することによって、確認された障害の進行データに対する研究中の再発の影響を評価するために実施した（表Ｓ１）。プロトコルに定義される再発は、プラセボ群において患者の１１％、オクレリズマブ群において５％について報告された。ベースライン時にＴ１ガドリニウム増強病変を有する患者及び有しない患者における主な臨床的及びＭＲＩ有効性評価項目のサブグループ分析は、全体研究集団と一致していた（表Ｓ２）。しかしながら、ＯＲＡＴＯＲＩＯ研究は、これらのサブグループ間の有効性の差を実証する力がなかった。
安全性
注入関連反応
７２５人の患者が安全性解析に含まれていた（すなわち、プラセボ群では２３９人でオクレリズマブ群では４８６人）。約３年の平均治療期間を通して、少なくとも一の注入関連反応（ＩＲＲ）を有する患者の割合は、プラセボを与えられた患者では２５．５％であり（ｎ＝６１）、オクレリズマブで治療された患者では３９．９％（ｎ＝１９４）であり；ほとんどは軽度から中等度の重症度であった（それぞれ、９３．４％［ｎ＝５７］及び９６．９％［ｎ＝１８８］）。最も一般的なＩＲＲ症状は、皮膚及び皮下組織障害を含んでいた（オクレリズマブで治療された患者において４５．９％［ｎ＝８９］及びプラセボを与えられた患者において１３．１％［ｎ＝８］）。生命を脅かすかまたは致命的なＩＲＲＳはなかった。オクレリズマブで治療された患者におけるＩＲＲの発生率は第一の注入で最も高く（２７．４％）、その後の投薬で著しく減少した（用量２の第一注入で１１．６％）。全体的に、ＩＲＲＳは、オクレリズマブで治療された患者において注入中にほとんど発生した（プラセボを与えられる患者群の３７．７％と比較して６１．３％）。一人の患者（０．２％）は、第一の注入の間のＩＲＲのためオクレリズマブ治療を中止した。
有害事象
臨床打切日まで各治療群の患者の≧１０％によって報告された有害事象は、表１４Ａに与えられる。
Figure 2018529747
＊感染症及び蔓延 ＳＯＣのみ：一治療において患者の少なくとも５％により報告された事象が提示される。
治療群における２０．４％と比較して、一以上の重篤な有害事象を経験した全患者の割合は、プラセボ群において２２．２％であった。表１４Ｂを参照。重篤な有害事象の総計は低く、両治療群で類似していた。
オクレリズマブに関連する最も一般的な有害事象は、注入関連反応（プラセボの２５．５％に対して３９．９％）であった。一人の患者（０．２％）は、第一の注入時のＩＲＲのためオクレリズマブ治療から撤退した。図３３に示すように、注入関連反応（ＩＲＲ）は、連続した各コース及び同じコース内の各用量とともに重症度が低下した。オクレリズマブはプラセボと同等の安全性プロファイルを有する。
Figure 2018529747
この研究から得られたデータは、Ｂ細胞はＰＰＭＳの病態生理学において役割を果たし得ることを示している。オクレリズマブは、プラセボと比較して、大規模第ＩＩＩ相研究において、ＰＰＭＳに一貫した、統計学的に有意な臨床効果を示す第一の治験治療法である。オクレリズマブは、１２週間持続した臨床的障害の進行（主要評価項目）、２４週間持続した臨床的障害の進行、Ｔｉｍｅｄ ２５−ｆｏｏｔ ｗａｌｋの変化、Ｔ２病変体積の変化、及び脳体積喪失の変化を有意に減少させた。オクレリズマブを投与された患者は、主な二次評価項目を一貫して満たした。約３年の平均治療期間全体を通して、オクレリズマブは、好ましい安全性プロファイルを示した。オクレリズマブに関連した有害事象の全発生率は、プラセボと同様であった。最も一般的な有害事象は軽度から中等度の注入関連の反応であった。また、オクレリズマブに関連した重篤な有害事象の発生率は、重篤な感染症を含め、プラセボと同様であった。
非盲検延長段階
無作為化された平行群、二重盲検、プラセボ制御された研究に続いて、患者は、オクレリズマブの長期安全性、忍容性、及び有効性を評価するための非盲検延長（ＯＬＥ）段階に入る資格がありうる。再発型ＭＳにおけるＯＣＲの長期安全性及び有効性を評価する、非盲検延長研究の設計は、以下に記載される。
盲検治療期間の終了時の一次データベースロックに続いて、更なる治療の恩恵を受けることができる患者は、非盲検でオクレリズマブを投与される。オクレリズマブ群に無作為化された患者は、２４週毎に非盲検で二重のオクレリズマブ注入による治療（１４日間隔で３００ｍｇの静脈内注入を投与される）を続ける。プラセボに無作為化された患者は、暫定的データベースロック及び一次分析後に定期的に次回にスケジュールされた来院で始まる第一の非盲検治療サイクルにおいて、二重のオクレリズマブ注入を投与され、すなわち、１４日間隔で２回の静脈内注入を投与される。
ＯＬＥ段階は、オクレリズマブが患者の国で地域の規定に従って商業的に入手可能になるまで、または提供者がオクレリズマブＭＳプログラムを終了することを決定するまで続く。ＯＬＥ段階は、４年（２０８週間）を超えない。ＯＬＥは、義務ではない。ＯＬＥ段階に進むことを望まない患者は、患者の最後の来院日から開始して１２週間隔で実施される、安全性フォローアップ段階に入れられる。Ｂ細胞が十分にない場合は、継続したモニタリングが生じる。
ＯＬＥ段階の主な包含基準は、盲検治療期間の完了；治療期間中に実施される評価に基づいてＯＣＲ治療から患者が恩恵を受けることができると判断する研究者からの同意；ＯＬＥ段階に入ることに対する患者からの文書によるインフォームドコンセント；及びオクレリズマブ治療／再治療基準を満たすことを含み、患者は、以下の条件及び実験的異常を含まない：（ａ）前のＯＣＲ注入中に発生した生命を脅かす（ＣＴＣＡＥグレード４）注入関連事象；（ｂ）任意の有意または制御されていない病状または治療緊急性の、臨床的に有意な実験的異常；（ｃ）活動性感染；（ｄ）絶対好中球数＜１．５×１０３／μＬ；（ｅ）ＣＤ４細胞数＜２５０／μＬ；及び（ｆ）低γグロブリン血症免疫グロブリンＧ＜３．３ｇ／Ｌ。
主な安全性及び有効性評価のスケジュールは、以下の表１５に示される。
Figure 2018529747
ａ患者は、最後の患者が９８週目にスケジュールされた最後の治療過程を受けるまで、盲検２４週間の治療サイクルを続ける。その時点で、全ての患者は、現在の（２４週間）サイクルの終了まで続ける。確認された障害の進行事象の予想総数が１２０週までに到達しなかった場合、全ての患者は、その確認された障害の進行事象の予想数に到達するまで、追加の盲検２４週間の治療サイクルを続ける。
ｂ遅延した投与来院は、投与がスケジュールされた投与来院で実施することができない場合に実施される。この時点で、他の試験／評価を必要に応じて実施することができる。
ｃスケジュールされていない来院（非投与）中、評価は、患者の臨床的必要性により実施される。この時点で、他の試験／評価を必要に応じて実施することができる。
ｄ神経学的検査は、予定された来院及びスケジュールされていない来院時に毎回実施される。ＭＳの悪化または再発を示唆する新規神経学的症状を有する全ての患者は、試験する研究者によりＥＤＳＳを実施されているべきである。
ｅ総合障害度評価尺度スコアは、１２週間ごとに試験する研究者により全ての患者において実施される。追加のＥＤＳＳ評価は、来院間で実施されうる（すなわち、ＭＳ再発中、神経学的悪化中等）。障害の進行は、別の病因に起因しない、ベースラインＥＤＳＳスコアからの≧１．０点（ベースラインＥＤＳＳは≦５．５である）または≧０．５点（ベースラインＥＤＳＳは＞５．５である）の増加として定義される。
ｆ患者は、各スケジュールされた来院時に、必要に応じてスケジュールされていない来院時に、治療する研究者により再発について評価され、来院間に発生した再発を確認する。再発が疑われる場合、ＭＳ再発電子症例報告フォームに記入することに加えて、ＥＤＳＳも実施されるべきである。
ｇＥＱ−５Ｄ（ＥｕｒｏＱｏｌ五次元質問表）評価が毎年実施されることになる。
ｈ毎年の脳ＭＲＩスキャンは、ＯＬＥ段階の開始時（前の１２週間に何も行われなかった場合）、スケジュールされた来院の（±）４週間以内、及びＯＬＥ撤退来院時（前の４週間に何も行われなかった場合）に実施される。
ｉルーチン安全性実験的評価は、血液学、化学、及び尿検査を含む。
ｊ併用薬及び手順は、各スケジュールされた来院及びスケジュールされていない来院時に報告される。
ｋ共通抗原（おたふく風邪、風疹、水痘、及び肺炎連鎖球菌）に対する抗体力価が実施される。
実施例は、純粋に本発明の例示であることを意図しており、したがって、いかなる方法においても本発明を限定すると考えるべきではなく、また、上記の本発明の態様及び実施態様を説明及び詳述する。前述の実施例及び詳細な説明は例示として提供され、限定するものではない。

Claims (145)

  1. 多発性硬化症を有するヒト患者における機能的能力を改善する方法であって、患者に抗ＣＤ２０抗体の有効量を投与することを含み、ここで患者が、治療後に機能的能力の改善を有し；ここで抗ＣＤ２０抗体が、ａ）配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及びｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、方法。
  2. 患者が、治療後に１２週間確認された障害の改善を有する、請求項１に記載の方法。
  3. 患者が、治療後に２４週間確認された障害の改善を有する、請求項１に記載の方法。
  4. 患者における機能的能力の改善が、少なくとも１２週間持続される、請求項１から３の何れか一項に記載の方法。
  5. 患者における機能的能力の改善が、少なくとも２４週間持続される、請求項１から３の何れか一項に記載の方法。
  6. 機能的能力の改善が、Ｔｉｍｅｄ ２５−Ｆｏｏｔ Ｗａｌｋ（Ｔ−２５ＦＷ）試験またはＥＤＳＳスコアにより測定される、請求項１から５の何れか一項に記載の方法。
  7. 機能的能力の改善が、Ｔｉｍｅｄ ２５−Ｆｏｏｔ Ｗａｌｋ（Ｔ−２５ＦＷ）試験及びＥＤＳＳスコアにより測定される、請求項１から５の何れか一項に記載の方法。
  8. 抗ＣＤ２０抗体が、最初の抗ＣＤ２０抗体曝露に続いて第二の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第一及び第二の曝露が各々、約６００ｍｇの抗体であり、及び第一の曝露と第二の曝露との間の間隔が、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である、請求項１から７の何れか一項に記載の方法。
  9. 抗ＣＤ２０抗体が、第三の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第三の曝露が、約６００ｍｇの抗体であり、及び第二の曝露と第三の曝露との間の間隔が、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である、請求項８に記載の方法。
  10. 抗ＣＤ２０抗体が、第四の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第四の曝露が、約６００ｍｇの抗体であり、及び第三の曝露と第四の曝露との間の間隔が、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である、請求項９に記載の方法。
  11. 第一の曝露が、第一用量及び第二用量の抗ＣＤ２０抗体を含み、ここで各用量が約３００ｍｇであり、第一用量と第二用量が、約２週間または約１４日間隔てられている、請求項８から１０の何れか一項に記載の方法。
  12. 第二、第三、及び／または第四の曝露が、約６００ｍｇの単一用量を含む、請求項１１に記載の方法。
  13. 最初の曝露、並びに第二、第三、及び／または第四の追加の曝露が、第一用量及び第二用量の抗ＣＤ２０抗体を含み、ここで各用量が約３００ｍｇであり、第一用量と第二用量が、約２週間または約１４日間隔てられている、請求項８から１０の何れか一項に記載の方法。
  14. 患者が、抗ＣＤ２０抗体の一、二、三、及び／または四の曝露後、改善された機能的能力を有する、請求項８から１３の何れか一項に記載の方法。
  15. 抗ＣＤ２０抗体が、配列番号１４または配列番号２６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１から１４の何れか一項に記載の方法。
  16. 多発性硬化症を有するヒト患者における複合障害の進行を抑制する方法であって、患者に抗ＣＤ２０抗体の有効量を投与することを含み、ここで投与が、確認された障害の進行事象の減少をもたらし、ここで抗ＣＤ２０抗体が、ａ）配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及びｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、方法。
  17. 投与が、１２週間確認された複合障害の進行の減少をもたらす、請求項１６に記載の方法。
  18. 投与が、２４週間確認された複合障害の進行の減少をもたらす、請求項１６に記載の方法。
  19. 確認された複合障害の進行が、総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）スコア、Ｔｉｍｅｄ ２５−Ｆｏｏｔ Ｗａｌｋ（Ｔ２５−ＦＷ）、及び９−Ｈｏｌｅ Ｐｅｇ Ｔｅｓｔ（９−ＨＰＴ）により決定される、請求項１６から１７の何れか一項に記載の方法。
  20. 抗ＣＤ２０抗体が、最初の抗ＣＤ２０抗体曝露に続いて第二の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第一及び第二の曝露が各々、約６００ｍｇの抗体であり、及び第一の曝露と第二の曝露との間の間隔が、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である、請求項１６から１９の何れか一項に記載の方法。
  21. 抗ＣＤ２０抗体が、第三の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第三の曝露が、約６００ｍｇの抗体であり、及び第二の曝露と第三の曝露との間の間隔が、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である、請求項２０に記載の方法。
  22. 抗ＣＤ２０抗体が、第四の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第四の曝露が、約６００ｍｇの抗体であり、及び第三の曝露と第四の曝露との間の間隔が、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である、請求項２１に記載の方法。
  23. 第一の曝露が、第一用量及び第二用量の抗ＣＤ２０抗体を含み、ここで各用量が約３００ｍｇであり、第一用量と第二用量が、約２週間または約１４日間隔てられている、請求項２０から２２の何れか一項に記載の方法。
  24. 第二、第三、及び／または第四の曝露が、約６００ｍｇの単一用量を含む、請求項２３に記載の方法。
  25. 最初の曝露、並びに第二、第三、及び／または第四の追加の曝露が、第一用量及び第二用量の抗ＣＤ２０抗体を含み、ここで各用量が約３００ｍｇであり、第一用量と第二用量が、約２週間または約１４日間隔てられている、請求項２０から２２の何れか一項に記載の方法。
  26. 複合障害の進行が、抗ＣＤ２０抗体の一または二、三、または四の曝露後、患者において抑制される、請求項２０から２５の何れか一項に記載の方法。
  27. 抗ＣＤ２０抗体が、配列番号１４または配列番号２６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１６から２６の何れか一項に記載の方法。
  28. 多発性硬化症を有するヒト患者における障害の進行を抑制する方法であって、患者に抗ＣＤ２０抗体の有効量を投与することを含み、ここで投与が、確認された障害の進行事象の減少をもたらし、ここで抗ＣＤ２０抗体が、ａ）配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及びｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、方法。
  29. 投与が、１２週間確認された障害の進行の減少をもたらす、請求項２８に記載の方法。
  30. 投与が、２４週間確認された障害の進行の減少をもたらす、請求項２８に記載の方法。
  31. 確認された障害の進行が、総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）スコアにより決定される、請求項２８から３０の何れか一項に記載の方法。
  32. 抗ＣＤ２０抗体が、最初の抗ＣＤ２０抗体曝露に続いて第二の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第一及び第二の曝露が各々、約６００ｍｇの抗体であり、及び第一の曝露と第二の曝露との間の間隔が、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である、請求項２８から３１の何れか一項に記載の方法。
  33. 抗ＣＤ２０抗体が、第三の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第三の曝露が、約６００ｍｇの抗体であり、及び第二の曝露と第三の曝露との間の間隔が、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である、請求項３２に記載の方法。
  34. 抗ＣＤ２０抗体が、第四の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第四の曝露が、約６００ｍｇの抗体であり、及び第三の曝露と第四の曝露との間の間隔が、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である、請求項３３に記載の方法。
  35. 第一の曝露が、第一用量及び第二用量の抗ＣＤ２０抗体を含み、ここで各用量が約３００ｍｇであり、第一用量と第二用量が、約２週間または約１４日間隔てられている、請求項３２から３４の何れか一項に記載の方法。
  36. 第二、第三、及び／または第四の曝露が、約６００ｍｇの単一用量を含む、請求項３５に記載の方法。
  37. 最初の曝露、並びに第二、第三、及び／または第四の追加の曝露が、第一用量及び第二用量の抗ＣＤ２０抗体を含み、ここで各用量が約３００ｍｇであり、第一用量と第二用量が、約２週間または約１４日間隔てられている、請求項３２から３４の何れか一項に記載の方法。
  38. 複合障害の進行が、抗ＣＤ２０抗体の一または二、三、または四の曝露後、患者において抑制される、請求項３２から３７の何れか一項に記載の方法。
  39. 抗ＣＤ２０抗体が、配列番号１４または配列番号２６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項２８から３８の何れか一項に記載の方法。
  40. 多発性硬化症を有するヒト患者における確認された障害の進行の発症を遅延させるかまたはリスクを減少させる方法であって、患者に抗ＣＤ２０抗体の有効量を投与することを含み、ここで抗ＣＤ２０抗体が、ａ）配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及びｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、方法。
  41. 投与が、１２週間確認された障害の進行の発症の遅延またはリスクの減少をもたらす、請求項４０に記載の方法。
  42. 投与が、２４週間確認された障害の進行の発症の遅延またはリスクの減少をもたらす、請求項４０に記載の方法。
  43. 患者が、ベースライン時にＴ１ガドリニウム染色病変を有する、請求項４０から４２の何れか一項に記載の方法。
  44. 患者が、ベースライン時にＴ１ガドリニウム染色病変を有しない、請求項４０から４２の何れか一項に記載の方法。
  45. 抗ＣＤ２０抗体が、最初の抗ＣＤ２０抗体曝露に続いて第二の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第一及び第二の曝露が各々、約６００ｍｇの抗体であり、及び第一の曝露と第二の曝露との間の間隔が、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である、請求項４０から４４の何れか一項に記載の方法。
  46. 抗ＣＤ２０抗体が、第三の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第三の曝露が、約６００ｍｇの抗体であり、及び第二の曝露と第三の曝露との間の間隔が、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である、請求項４５に記載の方法。
  47. 抗ＣＤ２０抗体が、第四の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第四の曝露が、約６００ｍｇの抗体であり、及び第三の曝露と第四の曝露との間の間隔が、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である、請求項４６に記載の方法。
  48. 第一の曝露が、第一用量及び第二用量の抗ＣＤ２０抗体を含み、ここで各用量が約３００ｍｇであり、第一用量と第二用量が、約２週間または約１４日間隔てられている、請求項４５から４７の何れか一項に記載の方法。
  49. 第二、第三、及び／または第四の曝露が、約６００ｍｇの単一用量を含む、請求項４８に記載の方法。
  50. 最初の曝露、並びに第二、第三、及び／または第四の追加の曝露が、第一用量及び第二用量の抗ＣＤ２０抗体を含み、ここで各用量が約３００ｍｇであり、第一用量と第二用量が、約２週間または約１４日間隔てられている、請求項４５から４７の何れか一項に記載の方法。
  51. 患者が、抗ＣＤ２０抗体の一、二、三、及び／または四の曝露後、確認された障害の進行の発症の遅延または確認された障害の進行のリスクの減少を有する、請求項４０から５０の何れか一項に記載の方法。
  52. 患者が、抗ＣＤ２０抗体の一、二、三、及び／または四の曝露後、１２週間確認された障害の進行の発症の遅延またはリスクの減少を有する、請求項５１に記載の方法。
  53. 患者が、抗ＣＤ２０抗体の一、二、三、及び／または四の曝露後、２４週間確認された障害の進行の発症の遅延またはリスクの減少を有する、請求項５１に記載の方法。
  54. 確認された障害の進行が、総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）スコアにより決定される、請求項５１から５３の何れか一項に記載の方法。
  55. 抗ＣＤ２０抗体が、配列番号１４または配列番号２６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項４０から５４の何れか一項に記載の方法。
  56. 多発性硬化症を有するヒト患者を治療する方法であって、患者に抗ＣＤ２０抗体の有効量を投与することを含み、ここで治療が、少なくとも１２週間疾患活動性の認められない状態（ＮＥＤＡ）をもたらし、ここで抗ＣＤ２０抗体が、配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、方法。
  57. 治療が、少なくとも２４週間疾患活動性の認められない状態（ＮＥＤＡ）をもたらす、請求項５６に記載の方法。
  58. 抗ＣＤ２０抗体が、最初の抗ＣＤ２０抗体曝露に続いて第二の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第一及び第二の曝露が各々、約６００ｍｇの抗体であり、及び第一の曝露と第二の曝露との間の間隔が、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である、請求項５６から５７の何れか一項に記載の方法。
  59. 抗ＣＤ２０抗体が、第三の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第三の曝露が、約６００ｍｇの抗体であり、及び第二の曝露と第三の曝露との間の間隔が、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である、請求項５８に記載の方法。
  60. 抗ＣＤ２０抗体が、第四の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第四の曝露が、約６００ｍｇの抗体であり、及び第三の曝露と第四の曝露との間の間隔が、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である、請求項５９に記載の方法。
  61. 第一の曝露が、第一用量及び第二用量の抗ＣＤ２０抗体を含み、ここで各用量が約３００ｍｇであり、第一用量と第二用量が、約２週間または約１４日間隔てられている、請求項５８から５９の何れか一項に記載の方法。
  62. 第二、第三、及び／または第四の曝露が、約６００ｍｇの単一用量を含む、請求項６１に記載の方法。
  63. 最初の曝露、並びに第二、第三、及び／または第四の追加の曝露が、第一用量及び第二用量の抗ＣＤ２０抗体を含み、ここで各用量が約３００ｍｇであり、第一用量と第二用量が、約２週間または約１４日間隔てられている、請求項５８から５９の何れか一項に記載の方法。
  64. 治療が、抗ＣＤ２０抗体の一、二、三、及び／または四の曝露後、少なくとも１２週間ＮＥＤＡをもたらす、請求項５８から６３の何れか一項に記載の方法。
  65. 抗ＣＤ２０抗体が、配列番号１４または配列番号２６のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項５６から６４の何れか一項に記載の方法。
  66. 多発性硬化症の再発性形態を有するヒト患者を治療する方法であって、患者に抗ＣＤ２０抗体の有効量を投与することを含み、ここで治療が、９６週で確認された障害の進行事象を有しない患者をもたらし、ここで抗ＣＤ２０抗体が、ａ）配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及びｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、方法。
  67. 治療が、
    ａ）９６週で無再発である患者；
    ｂ）９６週でＴ１ガドリニウム増強病変を有しない患者；
    ｃ）９６週で新規及び／または拡大Ｔ２病変を有しない患者；のうちの一以上を更にもたらす、請求項６６に記載の方法。
  68. 抗ＣＤ２０抗体が、最初の抗ＣＤ２０抗体曝露に続いて第二の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第一及び第二の曝露が各々、約６００ｍｇの抗体であり、及び第一の曝露と第二の曝露との間の間隔が、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である、請求項６６または６７に記載の方法。
  69. 抗ＣＤ２０抗体が、第三の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第三の曝露が、約６００ｍｇの抗体であり、及び第二の曝露と第三の曝露との間の間隔が、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である、請求項６８に記載の方法。
  70. 抗ＣＤ２０抗体が、第四の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第四の曝露が、約６００ｍｇの抗体であり、及び第三の曝露と第四の曝露との間の間隔が、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である、請求項６９に記載の方法。
  71. 第一の曝露が、第一用量及び第二用量の抗ＣＤ２０抗体を含み、ここで各用量が約３００ｍｇであり、第一用量と第二用量が、約２週間または約１４日間隔てられている、請求項６８〜７０の何れか一項に記載の方法。
  72. 第二、第三、及び／または第四の曝露が、約６００ｍｇの単一用量を含む、請求項７１に記載の方法。
  73. 最初の曝露、並びに第二、第三、及び／または第四の追加の曝露が、第一用量及び第二用量の抗ＣＤ２０抗体を含み、ここで各用量が約３００ｍｇであり、第一用量と第二用量が、約２週間または約１４日間隔てられている、請求項６８から７０の何れか一項に記載の方法。
  74. 患者が、抗ＣＤ２０抗体の一、二、三、及び／または四の曝露後、９６週で確認された障害の進行事象を有しない、請求項６８から７３の何れか一項に記載の方法。
  75. 抗ＣＤ２０抗体が、配列番号１４または配列番号２６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項６６から７４の何れか一項に記載の方法。
  76. 多発性硬化症の高活動性多発性硬化症を有するヒト患者を治療する方法であって、患者に抗ＣＤ２０抗体の有効量を投与することを含み、ここで抗ＣＤ２０抗体が、ａ）配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及びｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、方法。
  77. 高活動性多発性硬化症を有する患者が、多発性硬化症のための他の治療法に対する不十分な応答者である、請求項７６に記載の方法。
  78. 多発性硬化症のための他の治療法が、インターフェロンまたは酢酸グラチラマーである、請求項７７に記載の方法。
  79. 高活動性多発性硬化症を有する患者が、多発性硬化症のための他の治療法により以前に治療されていない、請求項７６に記載の方法。
  80. 抗ＣＤ２０抗体の投与が、（１）患者の脳内の病変数の減少；（２）年換算再発率の減少；（３）障害の進行の減少；及び（４）機能的能力の改善のうちの一以上において有効である、請求項７６から７９の何れか一項に記載の方法。
  81. 患者に抗ＣＤ２０抗体を投与する前に、ＭＲＩスキャンを実行し、患者が高活動性多発性硬化症を有するかどうかを決定することを更に含む、請求項７６から８０の何れか一項に記載の方法。
  82. 抗ＣＤ２０抗体が、最初の抗ＣＤ２０抗体曝露に続いて第二の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第一及び第二の曝露が各々、約６００ｍｇの抗体であり、及び第一の曝露と第二の曝露との間の間隔が、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である、請求項７６から８１の何れか一項に記載の方法。
  83. 抗ＣＤ２０抗体が、第三の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第三の曝露が、約６００ｍｇの抗体であり、及び第二の曝露と第三の曝露との間の間隔が、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である、請求項８２に記載の方法。
  84. 抗ＣＤ２０抗体が、第四の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第四の曝露が、約６００ｍｇの抗体であり、及び第三の曝露と第四の曝露との間の間隔が、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である、請求項８３に記載の方法。
  85. 第一の曝露が、第一用量及び第二用量の抗ＣＤ２０抗体を含み、ここで各用量が約３００ｍｇであり、第一用量と第二用量が、約２週間または約１４日間隔てられている、請求項８２から８４の何れか一項に記載の方法。
  86. 第二、第三、及び／または第四の曝露が、約６００ｍｇの単一用量を含む、請求項８５に記載の方法。
  87. 最初の曝露、並びに第二、第三、及び／または第四の追加の曝露が、第一用量及び第二用量の抗ＣＤ２０抗体を含み、ここで各用量が約３００ｍｇであり、第一用量と第二用量が、約２週間または約１４日間隔てられている、請求項８２から８４の何れか一項に記載の方法。
  88. 患者が、（１）患者の脳内の病変数の減少；（２）年換算再発率の減少；（３）障害の進行の減少；並びに／または（４）抗ＣＤ２０抗体の一、二、三、及び／もしくは四の曝露後、機能的能力の改善を有する、請求項８２から８７の何れか一項に記載の方法。
  89. 抗ＣＤ２０抗体が、配列番号１４または配列番号２６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項７６から８８の何れか一項に記載の方法。
  90. 初期多発性硬化症を有するヒト患者を治療する方法であって、患者に抗ＣＤ２０抗体の有効量を投与することを含み、ここで抗ＣＤ２０抗体が、ａ）配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及びｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、方法。
  91. 患者に抗ＣＤ２０抗体を投与する前に、初期多発性硬化症を有する患者を診断することを更に含む、請求項９０に記載の方法。
  92. 抗ＣＤ２０抗体が、最初の抗ＣＤ２０抗体曝露に続いて第二の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第一及び第二の曝露が各々、約６００ｍｇの抗体であり、及び第一の曝露と第二の曝露との間の間隔が、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である、請求項９０から９１の何れか一項に記載の方法。
  93. 抗ＣＤ２０抗体が、第三の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第三の曝露が、約６００ｍｇの抗体であり、及び第二の曝露と第三の曝露との間の間隔が、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である、請求項９２に記載の方法。
  94. 抗ＣＤ２０抗体が、第四の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第四の曝露が、約６００ｍｇの抗体であり、及び第三の曝露と第四の曝露との間の間隔が、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である、請求項９３に記載の方法。
  95. 第一の曝露が、第一用量及び第二用量の抗ＣＤ２０抗体を含み、ここで各用量が約３００ｍｇであり、第一用量と第二用量が、約２週間または約１４日間隔てられている、請求項９２〜９４の何れか一項に記載の方法。
  96. 第二、第三、及び／または第四の曝露が、約６００ｍｇの単一用量を含む、請求項９５に記載の方法。
  97. 最初の曝露、並びに第二、第三、及び／または第四の追加の曝露が、第一用量及び第二用量の抗ＣＤ２０抗体を含み、ここで各用量が約３００ｍｇであり、第一用量と第二用量が、約１４日間隔てられている、請求項９２から９４の何れか一項に記載の方法。
  98. 抗ＣＤ２０抗体が、配列番号１４または配列番号２６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項９０から９７の何れか一項に記載の方法。
  99. 多発性硬化症を有するヒト患者を治療する方法であって、患者に抗ＣＤ２０抗体の有効量を投与することを含み、ここで治療が、患者において疾患活動性の認められない状態（ＮＥＤＡ）をもたらし、ここで抗ＣＤ２０抗体が、ａ）配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及びｂ）配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、方法。
  100. 抗ＣＤ２０抗体が、最初の抗ＣＤ２０抗体曝露に続いて第二の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第一及び第二の曝露が各々、約６００ｍｇの抗体であり、及び第一の曝露と第二の曝露との間の間隔が、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である、請求項９９に記載の方法。
  101. 抗ＣＤ２０抗体が、第三の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第三の曝露が、約６００ｍｇの抗体であり、及び第二の曝露と第三の曝露との間の間隔が、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である、請求項１００に記載の方法。
  102. 抗ＣＤ２０抗体が、第四の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第四の曝露が、約６００ｍｇの抗体であり、及び第三の曝露と第四の曝露との間の間隔が、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である、請求項１０１に記載の方法。
  103. 第一の曝露が、第一用量及び第二用量の抗ＣＤ２０抗体を含み、ここで各用量が約３００ｍｇであり、第一用量と第二用量が、約２週間または約１４日間隔てられている、請求項１００から１０１の何れか一項に記載の方法。
  104. 第二、第三、及び／または第四の曝露が、約６００ｍｇの単一用量を含む、請求項１０３に記載の方法。
  105. 最初の曝露、並びに第二、第三、及び／または第四の追加の曝露が、第一用量及び第二用量の抗ＣＤ２０抗体を含み、ここで各用量が約３００ｍｇであり、第一用量と第二用量が、約２週間または約１４日間隔てられている、請求項１００から１０１の何れか一項に記載の方法。
  106. 治療が、抗ＣＤ２０抗体の一、二、三、及び／または四の曝露後、ＮＥＤＡをもたらす、請求項１００から１０５の何れか一項に記載の方法。
  107. 抗ＣＤ２０抗体が、配列番号１４または配列番号２６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項９９から１０６の何れか一項に記載の方法。
  108. 多発性硬化症の再発性形態を有するヒト患者を治療する方法であって、患者に抗ＣＤ２０抗体の有効量を投与することを含み、ここで治療は、
    ａ）年換算再発率の少なくとも約３０％の減少；
    ｂ）少なくとも１２週間の確認された障害の進行のリスクの少なくとも約３０％の減少；
    ｃ）少なくとも２４週間の確認された障害の進行のリスクの少なくとも約３０％の減少；
    ｄ）Ｔ１ガドリニウム＋病変の数の少なくとも約９０％の減少；
    ｅ）２４週目、４８週目、及び／または９６週目でのＴ１ガドリニウム＋病変の平均数の少なくとも約９０％の減少；
    ｆ）新規及び／または拡大Ｔ２高強度病変の数の少なくとも約７０％の減少；
    ｇ）２４週目、４８週目、及び／または９６週目での新規及び／または拡大Ｔ２高強度病変の平均数の少なくとも約４０％の減少；
    ｈ）全脳体積喪失の速度の少なくとも約１０％の減少；
    ｉ）少なくとも１２週間持続した確認された障害の改善の少なくとも約１０％の改善；
    ｊ）新規Ｔ１低強度病変の数の少なくとも約５０％の減少；及び
    ｋ）ＮＥＤＡ（疾患活動性の認められない状態）の少なくとも約５５％の改善；のうちの一以上をもたらし、
    ここで、ａ）からｋ）の減少または改善が、インターフェロンβ−１ａによる治療を受けている患者（複数可）と比較され、抗ＣＤ２０抗体が、１）配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び２）配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、方法。
  109. 抗ＣＤ２０抗体が、最初の抗ＣＤ２０抗体曝露に続いて第二の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第一及び第二の曝露が各々、約６００ｍｇの抗体であり、及び第一の曝露と第二の曝露との間の間隔が、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である、請求項１０８に記載の方法。
  110. 抗ＣＤ２０抗体が、第三の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第三の曝露が、約６００ｍｇの抗体であり、及び第二の曝露と第三の曝露との間の間隔が、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である、請求項１０９に記載の方法。
  111. 抗ＣＤ２０抗体が、第四の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第四の曝露が、約６００ｍｇの抗体であり、及び第三の曝露と第四の曝露との間の間隔が、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である、請求項１１０に記載の方法。
  112. 第一の曝露が、第一用量及び第二用量の抗ＣＤ２０抗体を含み、ここで各用量が約３００ｍｇであり、第一用量と第二用量が、約２週間または約１４日間隔てられている、請求項１０９から１１１の何れか一項に記載の方法。
  113. 第二、第三、及び／または第四の曝露が、約６００ｍｇの単一用量を含む、請求項１１２に記載の方法。
  114. 最初の曝露、並びに第二、第三、及び／または第四の追加の曝露が、第一用量及び第二用量の抗ＣＤ２０抗体を含み、ここで各用量が約３００ｍｇであり、第一用量と第二用量が、約２週間または約１４日間隔てられている、請求項１０９から１１１の何れか一項に記載の方法。
  115. 治療が、抗ＣＤ２０抗体の一、二、三、及び／または四の曝露後、ａ）からｋ）のうちの一以上をもたらす、請求項１０９から１１４の何れか一項に記載の方法。
  116. 抗ＣＤ２０抗体が、配列番号１４または配列番号２６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１０８から１１５の何れか一項に記載の方法。
  117. 一次進行型多発性硬化症を有するヒト患者を治療する方法であって、抗ＣＤ２０抗体の有効量を患者に投与することを含み、ここで治療は
    ａ）治療を受けていない患者（複数可）と比較して、少なくとも１２週間の確認された障害の進行のリスクの少なくとも約１５％の減少；
    ｂ）治療を受けていない患者（複数可）と比較して、少なくとも２４週間の確認された障害の進行のリスクの少なくとも約１５％の減少；
    ｃ）治療を受けていない患者（複数可）と比較して、Ｔｉｍｅ ２５−Ｆｏｏｔ Ｗａｌｋにより測定される、歩行時間の増大速度の少なくとも約１５％の減少；
    ｄ）治療を受けていない患者（複数可）と比較して、Ｔ２病変体積の少なくとも約１０％の減少；
    ｅ）ベースラインから２４週目まで、Ｔ２病変体積の少なくとも約３％の減少；及び
    ｆ）治療を受けていない患者（複数可）と比較して、全脳体積喪失の速度の少なくとも約１２％の減少；のうちの一以上をもたらし、
    ここで、抗ＣＤ２０抗体が、１）配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び２）配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、方法。
  118. 抗ＣＤ２０抗体が、最初の抗ＣＤ２０抗体曝露に続いて第二の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第一及び第二の曝露が各々、約６００ｍｇの抗体であり、及び第一の曝露と第二の曝露との間の間隔が、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である、請求項１１７に記載の方法。
  119. 抗ＣＤ２０抗体が、第三の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第三の曝露が、約６００ｍｇの抗体であり、及び第二の曝露と第三の曝露との間の間隔が、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である、請求項１１８に記載の方法。
  120. 抗ＣＤ２０抗体が、第四の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第四の曝露が、約６００ｍｇの抗体であり、及び第三の曝露と第四の曝露との間の間隔が、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である、請求項１１９に記載の方法。
  121. 第一の曝露が、第一用量及び第二用量の抗ＣＤ２０抗体を含み、ここで各用量が約３００ｍｇであり、第一用量と第二用量が、約２週間または約１４日間隔てられている、請求項１１８から１２０の何れか一項に記載の方法。
  122. 第二、第三、及び／または第四の曝露が、約６００ｍｇの単一用量を含む、請求項１２１に記載の方法。
  123. 最初の曝露、並びに第二、第三、及び／または第四の追加の曝露が、第一用量及び第二用量の抗ＣＤ２０抗体を含み、ここで各用量が約３００ｍｇであり、第一用量と第二用量が、約２週間または約１４日間隔てられている、請求項１１８から１２０の何れか一項に記載の方法。
  124. 治療が、抗ＣＤ２０抗体の一、二、三、及び／または四の曝露後、ａ）からｆ）のうちの一以上をもたらす、請求項１１８から１２３の何れか一項に記載の方法。
  125. 抗ＣＤ２０抗体が、配列番号１４または配列番号２６のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号１３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１１７から１２４の何れか一項に記載の方法。
  126. 患者が、治療中、抗原に対する体液性免疫応答を開始する能力を維持する、請求項１から１２５の何れか一項に記載の方法。
  127. 抗原が、流行性耳下腺炎抗原、風疹抗原、水痘抗原、肺炎連鎖球菌抗原、破傷風トキソイド抗原、肺炎球菌抗原、またはインフルエンザ抗原である、請求項１２６に記載の方法。
  128. 抗ＣＤ２０抗体が第一医薬であり、第二医薬が、最初の曝露または後の曝露とともに投与される、請求項１から１２７の何れか一項に記載の方法。
  129. 多発性硬化症が、多発性硬化症の再発性形態である、請求項１から１１６及び１２６から１２８の何れか一項に記載の方法。
  130. 多発性硬化症の再発性形態が、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）である、請求項１２９に記載の方法。
  131. 多発性硬化症の再発性形態が、再発の重なりを伴う二次性進行型多発性硬化症（ｒＳＰＭＳ）である、請求項１２９に記載の方法。
  132. 多発性硬化症が、進行型多発性硬化症である、請求項１から６５及び７６から１２８の何れか一項に記載の方法。
  133. 多発性硬化症が、一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）である、請求項１３２に記載の方法。
  134. 抗ＣＤ２０抗体が、第四の曝露後、一以上の追加の抗ＣＤ２０抗体曝露を提供するために患者に投与され、ここで第四の曝露後の一以上の追加の曝露が、約６００ｍｇの抗体であり、及び各曝露間の間隔が、約２０〜２４週間または約５〜６ヶ月である、請求項１０、２２、３４、４７、６０、７０、８４、９４、１０２、１１１、及び１２０の何れか一項に記載の方法。
  135. 第四の曝露後の一以上の追加の抗ＣＤ２０抗体曝露が、第一用量及び第二用量の抗ＣＤ２０抗体を含み、ここで各用量が約３００ｍｇであり、第一用量と第二用量が、約２週間または約１４日間隔てられている、請求項１３４に記載の方法。
  136. 第四の曝露後の一以上の追加の抗ＣＤ２０抗体曝露が、約６００ｍｇの単一用量を含む、請求項１３４に記載の方法。
  137. 抗ＣＤ２０抗体が、オクレリズマブである、請求項１から１３６の何れか一項に記載の方法。
  138. 抗ＣＤ２０抗体が、その抗原結合断片である、請求項１から１３７の何れか一項に記載の方法。
  139. 抗ＣＤ２０抗体が、薬学的に許容可能な組成物中に存在する、請求項１から１３８の何れか一項に記載の方法。
  140. 抗ＣＤ２０抗体が、静脈内に投与される、請求項１から１３９の何れか一項に記載の方法。
  141. 抗ＣＤ２０抗体が、各抗体曝露のために静脈内に投与される、請求項１４０に記載の方法。
  142. 抗体が皮下に投与される、請求項１から１３９の何れか一項に記載の方法。
  143. 抗ＣＤ２０抗体が、各抗体曝露のために皮下に投与される、請求項１４２に記載の方法。
  144. 抗ＣＤ２０抗体が、１）配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び２）配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１から１４３の何れか一項に記載の方法に従う使用のための抗ＣＤ２０抗体。
  145. （ａ）オクレリズマブを含む容器；及び（ｂ）請求項１から１４４の何れか一項に記載される患者において、多発性硬化症を治療するための説明書を含む添付文書を含む、製造品。
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