CN111349118B - 具有增加的生物利用度的阿伏西地前药 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有增加的生物利用度的阿伏西地前药。提供了具有以下结构(I)的化合物：或其立体异构体、互变异构体或药物可接受的盐，其中R1、R2或R3之一为–P(＝O)(OH)2，并且R1、R2或R3中的其余两个各自为H。还提供了包含所述化合物的药物组合物，以及使用所述化合物治疗与细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的过表达相关的疾病的方法。

Description

具有增加的生物利用度的阿伏西地前药
本申请是2016年05月18日提交的发明名称为“具有增加的生物利用度的阿伏西地前药”的第201680028628.X号中国专利申请的分案申请。
发明背景
技术领域
本发明一般涉及阿伏西地(alvocidib)的磷酸酯前药及其用于治疗癌症的用途。
相关技术的描述
细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)是控制细胞周期的定时和协调的重要调节剂。CDK与其专性细胞蛋白配偶体形成可逆性复合物，以便在细胞周期中的关键节点(keyjuncture)控制转变。例如，活化的CDK4-细胞周期蛋白D1复合物控制细胞周期的G1期的进程，而CDK1-细胞周期蛋白B1复合物控制进入细胞周期有丝***期。已知内源性细胞周期蛋白依赖性激酶抑制蛋白(CDKI)与CDK或细胞周期蛋白组分结合并且抑制复合物的激酶活性。在许多肿瘤(例如黑素瘤、胰腺癌和食道癌)中，这些天然CDKI不存在或者已突变。因此，可以证明选择性CDK抑制剂是有效的化疗剂。
阿伏西地(也被称为夫拉平度(Flavopiridol))是具有以下结构的合成黄酮。
阿伏西地是CDK的强效且选择性的抑制剂，并且对各种肿瘤细胞系(例如人肺癌和乳腺癌)具有抗肿瘤活性，并且还抑制异种移植物模型中的肿瘤生长。阿伏西地已经表现出诱导细胞周期的G1和G2期停滞，并且还通过抑制CDK9来抑制聚合酶II驱动的转录。通过抑制CDK9，其形成被称为正转录延长因子或P-TEFb的复合物的部分，阿伏西地治疗减少了诸如MYC的关键致癌基因和诸如MCL1的关键抗凋亡蛋白质的表达。因此，阿伏西地是具有吸引力的用于癌症的治疗剂，并且目前正在复发性/难治性AML患者中进行临床试验。
阿伏西地的口服施用受到肠胃毒性和有限的口服生物利用度的限制。此外，临床前的研究表明，延长暴露对于使阿伏西地的活性最大化可能是重要的。因此，在人试验中已经广泛探索了持续静脉输注方案。也已经探索了可选的混合给药，包括在静脉单次剂量后缓慢输注，但是迄今为止，还没有口服递送治疗有效量的阿伏西地的报道。
尽管已经取得进展，但是对于增加阿伏西地的口服生物利用度在本领域依然存在需求。本发明满足了这种需求并且提供了相关优点。
发明概述
简而言之，本发明的实施方案提供相对于阿伏西地母体化合物生物利用度增加的阿伏西地的磷酸酯前药。因此，在一个实施方案中，提供了具有以下结构(I)的化合物：
或其立体异构体、互变异构体或药物可接受的盐，其中
R1、R2或R3之一为–P(＝O)(OH)2，并且R1、R2或R3中的其余两个各自为H。
其他实施方案涉及药物组合物，其包含药物可接受的载体或赋形剂和结构(I)的化合物。还提供了使用结构(I)的化合物和包含其的药物组合物以便治疗有需要的哺乳动物的与细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的过表达有关的疾病的方法。
参考以下详细说明，本发明的这些以及其他方面将是显而易见的。为此，本文列出了各种参考文献，其更详细地描述了某些背景信息、程序、化合物和/或组合物，并且每一篇参考文献通过引用整体并入本文。
附图简述
图1示出在化合物IB施用于Sprague Dawley大鼠后，阿伏西地和化合物IB的药代动力学特征。
图2A至图2D描述了用单剂量(图2A至图2B口服，图2C至图2D静脉注射)的阿伏西地或化合物IB处理的小鼠的体重。
图3A至图3D描述了用日剂量(图3A至图3B口服，图3C至图3D静脉注射)的阿伏西地或化合物IB处理的小鼠的体重。
图4A至图4B示出用单剂量(口服)的阿伏西地或化合物IB处理的大鼠的体重和食物消耗。
图5A至图5B示出在异种移植物功效研究期间用化合物IB给药后的体内肿瘤体积和体重。
图6A至图6B描述了在异种移植物药效学研究期间用化合物IB处理后，MCL-1蛋白质表达的减少。
发明详述
在以下描述中，陈述了某些具体细节，以便对本发明的各种实施方案提供全面理解。然而，本领域技术人员将理解，本发明可以在没有这些细节的情况下实践。
除非上下文另外要求，否则在整个说明书和权利要求书中，词语“包含(comprise)”及其变体例如“包含(comprises)”和“包含(comprising)”被解释为开放式的、涵括性含义，即，解释为“包括，但不限于”。
在整个说明书中提及的“一个实施方案”或者“实施方案”，意指结合实施方案描述的具体特征、结构或特性被包括在本发明的至少一个实施方案中。因此，在整个说明书的不同地方出现短语“在一个实施方案中”或者“在实施方案中”不一定全部指同一实施方案。此外，具体特征或特性可以在一个或者多个实施方案中以任何适合的方式组合。
本发明的实施方案包括阿伏西地的磷酸酯前药。“磷酸酯”是指–OP(＝O)(OH)2部分。为了便于说明，本文的磷酸酯部分通常被描述为二质子化形式，但是根据pH，也以单质子化形式(–OP(＝O)(OH)(O-))和未质子化形式(–OP(＝O)(O-)2)存在。单质子化形式和未质子化形式通常与抗衡离子有关，使得化合物处于药物可接受的盐的形式。此类单质子化形式和未质子化形式及其药物可接受的盐涵盖在本发明的范围内，即使在化学结构中并未具体说明。
“前药”意在表示可以在生理条件下或通过溶剂分解转化为本文所述的生物活性化合物(例如，结构(I)的化合物)的化合物。因此，术语“前药”是指药物可接受的生物活性化合物的前体。在一些方面，前药在施用于对象时是惰性的，但是在体内转化为活性化合物，例如通过水解。前药化合物经常提供在哺乳动物有机体中的溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(参见，例如，Bundgard,H.,Design of Prodrugs(1985)，第7-9页，第21-24页(Elsevier,Amsterdam)。在Higuchi,T.,等人，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,”A.C.S.Symposium Series,第14卷，以及在Bioreversible Carriers in Drug Design，编辑，Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中提供了前药的讨论，两者通过引用整体并入本文。
“本发明的化合物”是指如本文所定义的结构(I)的化合物及其子结构。
本文公开的本发明的实施方案还意在涵盖结构(I)的所有药物可接受的被同位素标记的化合物，通过具有不同原子质量或质量数的原子替代一个或多个原子来进行所述同位素标记。可以并入所公开化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，例如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。这些放射性标记的化合物可以用于协助确定或测量化合物的效果，例如通过表征作用位点或作用方式，或者对药理学重要作用位点的结合亲和力。某些同位素标记的结构(I)的化合物，例如并入有放射性同位素的那些，在药物和/或底物组织分布研究中是有用的。考虑到放射性同位素氚(即，3H)和碳-14(即，14C)易于并入并且具有现有的检测方式，其对于该目的是特别有用的。
用较重的同位素(例如氘(即，2H))取代可以提供某些由于较高的代谢稳定性而得到的治疗优势，例如体内半衰期延长或者剂量需求降低，因此，在一些情况下可以是优选的。
使用正电子发射性同位素(例如11C、18F、15O和13N)的取代在用于检查底物受体占有率的正电子发射断层(PET)研究中可以是有用的。通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术来制备同位素标记的结构(I)的化合物，或者通过与下文的制备和实施例中描述的那些类似的方法，使用适当的同位素标记试剂代替先前使用的未标记试剂来制备同位素标记的结构(I)的化合物。
本文公开的本发明的实施方案还意在涵盖本公开化合物的体内代谢产物。此类产物可以得自例如所施用化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等，主要是由于酶促过程。因此，本发明的实施方案包括由以下方法产生的化合物：向哺乳动物施用本发明的化合物持续足以产生其代谢产物的时间。通常通过向动物(例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴)或向人施用可检测剂量的放射性标记的本发明的化合物，使得有足够的时间发生代谢，并且从尿、血液或其他生物样品中分离其转化产物，从而鉴定此类产物。
“药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂”包括但不限于任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂，其已经通过美国食品和药品管理局核准用于人或牲畜动物是可接受的。
“药物可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。
“药物可接受的酸加成盐”是指保持游离碱的生物效果和性能，并非生物学上或其他方面不良的，并且由无机酸和有机酸形成的那些盐，所述无机酸例如但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有机酸例如但不限于乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸等。
“药物可接受的碱加成盐”是指保持游离酸的生物效果和性能，并非生物学上不良的那些盐。这些盐由无机碱或有机碱与游离酸的加成来制备。来自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。来自有机碱的盐包括但不限于以下物质的盐：伯胺、仲胺、叔胺、取代胺，包括天然存在的取代胺、环胺和碱离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-乙基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、苯乙苄胺、苄星青霉素、乙二胺、葡萄糖胺、甲葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。特别优选的有机碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
通常，结晶产生本发明的化合物的溶剂化物。如本文所用，术语“溶剂化物”是指包含一个或多个本发明的化合物分子与一个或多个溶剂分子的聚集体。溶剂可以是水，在这种情况下，溶剂化物可以是水合物。或者，溶剂可以是有机溶剂。因此，本发明的化合物的实施方案可以作为水合物，包括一水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化形式存在。本发明的化合物的实施方案可以是真溶剂化物，而在其他情况下，本发明的化合物可以仅保留偶发的水或为水加一些偶发溶剂的混合物。
“药物组合物”是指本发明的化合物与在本领域普遍接受用于向哺乳动物(例如人)递送生物活性化合物的介质的制剂。此类介质包括所有用于上述制剂的药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
“哺乳动物”包括人和牲畜动物以及非牲畜动物，所述牲畜动物例如实验室动物和家庭宠物(例如，猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔)，所述非牲畜动物例如野生动物等。
“有效量”或“治疗有效量”是指当施用于哺乳动物(优选为人)时，足以有效治疗哺乳动物(优选为人)中的与细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的过表达有关的疾病的本发明的化合物的量。组成“治疗有效量”的本发明的化合物的量将根据化合物、病况及其严重性、施用方式、待治疗的哺乳动物的年龄而变化，但是可以由本领域普通技术人员根据其自身的知识和本公开内容常规地确定。
如本文所用的“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”涵盖了在患有所关注的疾病或病况的哺乳动物(优选为人)中治疗所关注的疾病或病况，并且包括：
(i)预防疾病或病况在哺乳动物中发生，尤其是当该哺乳动物易患所述病况但尚未被诊断出患有该病况时；
(ii)抑制所述疾病或病况，即，阻止其发展；
(iii)缓解所述疾病或病况，即，使所述疾病或病况消退；或者
(iv)缓解由所述疾病或病况引起的症状，即，在未解决根本的疾病或病况的情况下缓解疼痛。如本文所用，术语“疾病”和“病况”可以互换使用，或者可以是不同的，因为具体的疾病或病况可能不具有已知的致病物(因此尚未研究出病因)，因此其不被认为是疾病而仅仅是不期望的病况或综合征，其中临床医生已经鉴定出或多或少的特定的症状组。
本发明的化合物或其药物可接受的盐可以含有一个或多个不对称中心，并且因此可以产生对映体、非对映体和其他可以根据绝对立体化学进行定义的立体异构形式，例如可定义为(R)-或(S)-，或者对于氨基酸定义为(D)-或(L)-。本发明意在包括所有此类可能的异构体以及其外消旋形式和光学纯形式。光学活性(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂进行制备，或者使用常规技术(例如色谱法和分级结晶)进行拆分。用于制备/分离单独对映体的常规技术包括由适合的光学纯前体手性合成，或使用例如手性高压液相色谱(HPLC)对外消旋体(或者盐或衍生物的外消旋体)进行拆分。当本文所述的化合物含有烯烃双键或其他几何不对称中心时，除非另外指明，其意味着化合物包括E和Z几何异构体。同样地，也意在包括所有互变异构形式。
“立体异构体”是指由相同键键合的相同原子所组成但具有不同三维结构的化合物，其是不可互换的。本发明的实施方案预期各种立体异构体及其混合物并且包括“对映体”，所述对映体是指分子互为不可重叠的镜像的两种立体异构体。
“互变异构体”是指从分子的一个原子到同一分子的另一原子的质子迁移。本发明的实施方案包括任何所述化合物的互变异构体。
I.化合物
如以上所述，本公开内容的实施方案涉及相对于母体化合物生物利用度增加的阿伏西地前药。令人惊讶地，为了支持本发明而进行的实验表明，当口服递送至CD-1小鼠时，阿伏西地的单磷酸酯类似物的生物利用度为母体阿伏西地化合物的约1.3倍，并且为相关二磷酸酯前药的8倍以上。本发明公开的单磷酸酯化合物在体内代谢为阿伏西地，尽管不希望受到理论束缚，认为与阿伏西地母体化合物相比，从单磷酸酯前药中释放的阿伏西地的生物利用度增加与前药的代谢速率比阿伏西地更慢有关。本发明化合物的其他预期优点包括在典型药物制剂、水和体液中增加的溶解性，以及当口服施用时相对于阿伏西地母体化合物降低的毒性。
因此，在一个实施方案中，提供了具有以下结构(I)的化合物：
或其立体异构体、互变异构体或药物可接受的盐，其中
R1、R2或R3之一为-P(＝O)(OH)2，并且R1、R2或R3中的其余两个各自为H。
在某些实施方案中，化合物具有以下结构(I′)：
在一些其他实施方案中，化合物具有以下结构(IA)：
在一些更多的实施方案中，化合物具有以下结构(IA′)：
在其他实施方案中，化合物具有以下结构(IB)：
在其他不同的实施方案中，化合物具有以下结构(IB′)：
在更多实施方案中，化合物具有以下结构(IC)：
在一些其他不同的实施方案中，化合物具有以下结构(IC′)：
在一些实施方案中，任意前述化合物为药物可接受的盐的形式。所述盐可以是酸加成盐或碱加成盐。例如，所述盐可以是由N-甲基哌嗪部分的质子化形成的胺盐(例如，HCl盐等)。在其他实施方案中，所述盐以磷酸盐形成，并且化合物为磷酸根的单盐或二盐形式(例如，磷酸一钠盐或磷酸二钠盐等)。前述化合物的所有药物可接受的盐包括在本发明的范围内。
还提供了包含药物可接受的载体或赋形剂以及任一种前述化合物(即，结构(I)、(I′)、(IA)、(IA′)、(IB)、(IB′)、(IC)或(IC′)的化合物)的药物组合物。有利地，本发明公开的化合物相对于阿伏西地母体化合物具有增加的生物利用度，因此某些实施方案涉及配制为口服递送的前述药物组合物。除了本领域普通技术人员可得到的其他载体和/或赋形剂以外，任何本领域已知用于口服制剂的载体和/或赋形剂可以用于这些实施方案。
为了施用目的，本发明的化合物可以作为原料化学品施用，或可以配制为药物组合物。本发明的药物组合物的实施方案包含结构(I)的化合物和药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。结构(I)的化合物以有效治疗所关注的具体疾病或病况的量存在于组合物中，即，通常以足以治疗与细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的过表达有关的疾病且优选具有患者可接受的毒性的量存在于组合物中。可以通过本领域技术人员确定结构(I)的化合物的生物利用度，例如，如以下实施例所述。可以通过本领技术人员容易地确定适当的浓度和剂量。
可以经由用于类似应用的任一种接受的试剂施用方式来进行本发明的化合物或其药物可接受的盐(以纯形式或以适当的药物组合物)的施用。可以通过使本发明的化合物与适当的药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂组合来制备本发明的实施方案的药物组合物，并且所述药物组合物可以配制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，例如片剂、胶囊、粉末、颗粒、软膏、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶、微球和气溶胶。施用此类药物组合物的典型途径包括但不限于口服、局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、***、直肠、***和鼻内。如本文所用的术语肠胃外包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输注技术。配制本发明的药物组合物以使其中含有的活性成分在向患者施用组合物时是生物可利用的。将施用于对象或患者的组合物采取一个或多个剂量单位的形式，其中例如片剂可以是单一剂量单位，并且气溶胶形式的本发明的化合物的容器可以含有多个剂量单位。制备此类剂型的实际方法是已知的，或者对于本领域技术人员是显而易见的；例如，参见Remington:TheScience and Practice of Pharmacy,第20版(Philadelphia College of Pharmacy andScience,2000)。无论如何，待施用的组合物将含有治疗有效量的本发明的化合物或其药物可接受的盐，用于根据本发明的教导治疗所关注的疾病或病况。
本发明的一些实施方案的药物组合物可以为固体或液体的形式。一方面，载体是微粒状的，使得组合物为例如片剂或粉末的形式。在组合物为例如口服糖浆、可注射的液体或适用于例如吸入施用的气溶胶的情况下，载体可以是液体。
当旨在用于口服施用时，药物组合物优选为固体或液体形式，其中半固体、半液体、悬浮液和凝胶形式包括在本文认为是固体或液体的形式内。
作为用于口服施用的固体组合物，可以将药物组合物配制成粉末、颗粒、压缩片剂、药丸、胶囊、咀嚼胶、薄片等形式。此类固体组合物将通常含有一种或多种惰性稀释剂或可食用的载体。此外，可以存在以下物质中的一种或多种：粘合剂，例如羧基甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、黄芪胶或明胶；赋形剂，例如淀粉、乳糖或糊精；崩解剂，例如海藻酸、海藻酸钠、Primogel、玉米淀粉等；润滑剂，例如硬脂酸镁或Sterotex；助流剂，例如胶体二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；调味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂；以及着色剂。
当药物组合物为诸如明胶胶囊的胶囊形式时，除了以上类型的材料以外，其可以含有诸如聚乙二醇或油的液体载体。
药物组合物可以是液体形式，例如酏剂、糖浆、溶液、乳液或悬浮液。液体可以用于口服施用或通过注射递送，作为两个实例。当旨在用于口服施用时，除了本发明的化合物以外，优选的组合物还含有甜味剂、防腐剂、染料/着色剂和增味剂中的一种或多种。在旨在通过注射施用的组合物中，可以包括表面活性剂、防腐剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、缓冲剂、稳定剂和等渗剂中的一种或多种。
本发明的一些实施方案的液体药物组合物，不论它们是溶液、悬浮液还是其他类似的形式，都可以包含以下佐剂中的一种或多种：无菌稀释剂，例如用于注射的水、盐水溶液、优选为生理盐水、林格氏溶液、等渗氯化钠；不挥发性油，例如可以用作溶剂或悬浮介质的合成型单甘脂或双甘酯、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他溶剂；抗菌剂，例如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸；缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及用于调整张力的试剂，例如氯化钠或右旋糖。可以将肠胃外制剂包封在由玻璃或塑料制成的安瓶、一次性注射器或多剂量小瓶中。生理盐水是优选的佐剂。可注射的药物组合物优选是无菌的。
旨在用于肠胃外施用或口服施用的本发明的某些实施方案的液体药物组合物应含有一定量的本发明的化合物，以获得适合的剂量。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物可以旨在用于局部施用，在这种情况下，载体可以适当地包含溶液、乳液、软膏或凝胶基质。所述基质例如可以包含以下物质中的一种或多种：矿脂、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油、诸如水和醇的稀释剂、以及乳化剂和稳定剂。增稠剂可以存在于用于局部施用的药物组合物中。如果旨在用于经皮施用，组合物可以包括经皮药贴或离子电渗疗装置。
本发明的各种实施方案的药物组合物可以旨在用于直肠施用，例如以栓剂的形式，其在直肠中融化并且释放药物。用于直肠施用的组合物可以含有油脂性基质作为适合的无刺激性赋形剂。此类基质包括但不限于羊毛脂、可可油和聚乙二醇。
本发明的药物组合物的实施方案可以包括各种材料，其改变了固体或液体剂量单位的物理形式。例如，组合物可以包含在活性成分周围形成包衣壳的材料。形成包衣壳的材料通常是惰性的，并且可以选自例如糖、虫胶和其他肠溶包衣试剂。或者，活性成分可以包裹在明胶胶囊中。
本发明的一些实施方案的固体或液体形式的药物组合物可以包括与本发明的化合物结合并且由此有助于化合物递送的试剂。可以以这种能力起作用的适合的试剂包括单克隆抗体或多克隆抗体、蛋白质或脂质体。
本发明的其他实施方案的药物组合物可以由可作为气溶胶施用的剂量单位组成。术语气溶胶用于表示多种***，从胶体性质的***到由加压包装组成的***。可以通过液化气体或压缩气体或者通过分配活性成分的适合的泵***来进行递送。本发明的化合物的气溶胶可以以单相、双相或三相***递送，以便递送活性成分。气溶胶的递送包括必需的容器、活化剂、阀、子容器等，它们可以一起形成试剂盒。本领域技术人员在无需过多实验的情况下可以确定优选的气溶胶。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物可以通过药物领域中众所周知的方法来制备。例如，旨在通过注射施用的药物组合物可以通过使本发明的化合物与无菌蒸馏水组合以形成溶液来制备。可以添加表面活性剂以促进形成均匀的溶液或悬浮液。表面活性剂是与本发明的化合物非共价相互作用以便促进化合物溶解或均匀悬浮在水性递送***中的化合物。
本发明的化合物或其药物可接受的盐以治疗有效量进行施用，这根据各种因素变化，包括所采用的具体化合物的活性；化合物的代谢稳定性和作用时长；患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；施用方式和时间；***速率；药物组合；具体病症或病况的严重程度；以及经受治疗的对象。
本发明的化合物或其药物可接受的衍生物还可以在施用一种或多种其他治疗剂之前、之后施用，或同时施用。此类组合治疗包括施用含有本发明的化合物和一种或多种其他活性剂的单一药物剂量制剂，以及以各自单独的药物剂量制剂施用本发明的化合物和各活性剂。例如，可以将本发明的化合物和其他活性剂以单一口服剂量组合物(例如片剂或胶囊)一起施用于患者，或各个试剂以单独的口服剂量制剂施用于患者。在使用单独的剂量制剂的情况下，本发明的化合物和一种或多种其他活性剂可以基本上同时(即，同时地)或在各自错开的时间(即，顺序地)施用；组合治疗理解为包括所有这些方案。
在一些实施方案中，在本发明的药物组合物中提供的结构(I)的化合物的浓度低于100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19％、18％、17％、16％、15％,14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％或0.0001％w/w、w/v或v/v。
在一些实施方案中，在本发明的药物组合物中提供的结构(I)的化合物的浓度大于90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19.75％、19.50％、19.25％、19％、18.75％、18.50％、18.25％、18％、17.75％、17.50％、17.25％、17％、16.75％、16.50％、16.25％、16％、15.75％、15.50％、15.25％、15％、14.75％、14.50％、14.25％、14％、13.75％、13.50％、13.25％、13％、12.75％、12.50％、12.25％、12％、11.75％、11.50％、11.25％、11％、10.75％、10.50％、10.25％、10％、9.75％、9.50％、9.25％、9％、8.75％、8.50％、8.25％、8％、7.75％、7.50％、7.25％、7％、6.75％、6.50％、6.25％、6％、5.75％、5.50％、5.25％、5％、4.75％、4.50％、4.25％、4％、3.75％、3.50％、3.25％、3％、2.75％、2.50％、2.25％、2％、1.75％、1.50％、125％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％或0.0001％w/w、w/v或v/v。
在一些实施方案中，在本发明的药物组合物中提供的结构(I)的化合物的浓度为约0.0001％至约50％、约0.001％至约40％、约0.01％至约30％、约0.02％至约29％、约0.03％至约28％、约0.04％至约27％、约0.05％至约26％、约0.06％至约25％、约0.07％至约24％、约0.08％至约23％、约0.09％至约22％、约0.1％至约21％、约0.2％至约20％、约0.3％至约19％、约0.4％至约18％、约0.5％至约17％、约0.6％至约16％、约0.7％至约15％、约0.8％至约14％、约0.9％至约12％、约1％至约10％w/w、w/v或v/v。
在一些实施方案中，在本发明的药物组合物中提供的结构(I)的化合物的浓度为约0.001％至约10％、约0.01％至约5％、约0.02％至约4.5％、约0.03％至约4％、约0.04％至约3.5％、约0.05％至约3％、约0.06％至约2.5％、约0.07％至约2％、约0.08％至约1.5％、约0.09％至约1％、约0.1％至约0.9％w/w、w/v或v/v。
在一些实施方案中，在本发明的药物组合物中提供的结构(I)的化合物的量等于或低于10g、9.5g、9.0g、8.5g、8.0g、7.5g、7.0g、6.5g、6.0g、5.5g、5.0g、4.5g、4.0g、3.5g、3.0g、2.5g、2.0g、1.5g、1.0g、0.95g、0.9g、0.85g、0.8g、0.75g、0.7g、0.65g、0.6g、0.55g、0.5g、0.45g、0.4g、0.35g、0.3g、0.25g、0.2g、0.15g、0.1g、0.09g、0.08g、0.07g、0.06g、0.05g、0.04g、0.03g、0.02g、0.01g、0.009g、0.008g、0.007g、0.006g、0.005g、0.004g、0.003g、0.002g、0.001g、0.0009g、0.0008g、0.0007g、0.0006g、0.0005g、0.0004g、0.0003g、0.0002g或0.0001g。
在一些实施方案中，在本发明的药物组合物中提供的结构(I)的化合物的量大于0.0001g、0.0002g、0.0003g、0.0004g、0.0005g、0.0006g、0.0007g、0.0008g、0.0009g、0.001g、0.0015g、0.002g、0.0025g、0.003g、0.0035g、0.004g、0.0045g、0.005g、0.0055g、0.006g、0.0065g、0.007g、0.0075g、0.008g、0.0085g、0.009g、0.0095g、0.01g、0.015g、0.02g、0.025g、0.03g、0.035g、0.04g、0.045g、0.05g、0.055g、0.06g、0.065g、0.07g、0.075g、0.08g、0.085g、0.09g、0.095g、0.1g、、0.15g、0.2g、、0.25g、0.3g、、0.35g、0.4g、、0.45g、0.5g、0.55g、0.6g、、0.65g、0.7g、0.75g、0.8g、0.85g、0.9g、0.95g、1g、1.5g、2g、2.5、3g、3.5、4g、4.5g、5g、5.5g、6g、6.5g、7g、7.5g、8g、8.5g、9g、9.5g或10g。
在一些实施方案中，在本发明的药物组合物中提供的结构(I)的化合物的量为0.0001g至10g、0.0005g至9g、0.001g至8g、0.005g至7g、0.01g至6g、0.05g至5g、0.1g至4g、0.5g至4g或1g至3g。
本领域技术人员还应理解，在用于制备本文所述的结构(I)的化合物的方法中，中间化合物的官能团可能需要通过适合的保护基团来保护。此类官能团包括羟基、氨基、巯基和羧酸。羟基的适合的保护基团包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。氨基、脒基和胍基的适合的保护基团包括叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等。巯基的适合的保护基团包括-C(O)-R”(其中R”为烷基、芳基或芳基烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。羧酸的适合的保护基团包括烷基酯、芳基酯或芳基烷基酯。可以根据标准技术添加或去除保护基团，所述标准技术是本领域技术人员已知的和如本文所述的。在Green,T.W.和P.G.M.Wutz,Protective Groups in Organic Synthesis(1999),第3版，Wiley中详细描述了保护基团的用途。如本领域技术人员将理解的，保护基团也可以是聚合物树脂，例如Wang树脂、Rink树脂或2-氯三苯甲基-氯化物树脂。
本领域技术人员还将理解，尽管本发明的化合物的此类受保护衍生物可以不具有本来的药理活性，但可以将它们施用于哺乳动物并且此后在体内代谢以形成具有药理活性的本发明的化合物。因此可以将此类衍生物描述为“前药”。本发明的化合物的所有前药包括在本发明的范围内。
此外，可以通过本领域技术人员已知的方法经由适当的无机碱或有机碱或者无机酸或有机酸处理将以游离碱或游离酸形式存在的所有本发明的化合物转化为其药物可接受的盐。可以将本发明的化合物的盐通过标准技术转化为其游离碱或游离酸形式。
可以通过向阿伏西地的三个游离羟基之一添加磷酸酯基团来制备结构(I)的化合物。阿伏西地母体化合物(及其盐和溶剂化物)可以购自商业来源或根据本领域已知的方法来制备，例如，如第6,136,981号；第6,225,473号；第6,406,912号；第6,576,647号；以及第6,821,990号美国专利所述；所述专利的全部公开内容通过引用整体并入本文。
以下一般反应方案示例了制备本发明的化合物的方法，所述化合物即结构(I)的化合物：
或其立体异构体、互变异构体或药物可接受的盐，其中R1、R2和R3如以上所定义。应理解，本领域技术人员能够通过类似方法或通过组合本领域技术人员已知的其他方法来制备这些化合物。还应理解，本领域技术人员能够以下文所述的类似方式根据需要通过使用适当的起始组分和改变合成参数来制备下文未具体示例的结构(I)的其他化合物。通常，可以从诸如Sigma Aldrich、Lancaster Synthesis,Inc.、Maybridge、Matrix Scientific、TCI和Fluorochem USA等的来源获得起始组分，或根据本领域技术人员已知的来源合成起始组分(参见，例如，Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,andStructure，第5版，(Wiley,December 2000))或者如本发明所述制备起始组分。
一般反应方案1
如一般反应方案1中所示，阿伏西地HCl盐A首先与适当保护的氯磷酸酯(即，B，其中R为保护基团，例如乙基)反应。然后去保护提供所需的结构(I)的化合物。对于本领域普通技术人员显而易见的是，在阿伏西地的三个羟基中的任一个上具有单个磷酸酯的结构(I)的化合物可以根据以上方案来制备，并且通过常用技术(例如色谱法)分离所需的位置异构体。用于优化所需位置异构体的收率的保护基团策略对于本领域普通技术人员也是显而易见的。
方法
在各种实施方案中，本发明提供通过向哺乳动物施用结构(I)的化合物或包含所述化合物的药物组合物来治疗有需要的哺乳动物的疾病的方法。在一些具体实施方案中，所述方法用于治疗有需要的哺乳动物中的与细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的过表达相关的疾病，所述方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的任一种前述结构(I)的化合物或包含所述化合物的药物组合物。
在一些更多的实施方案中，疾病为癌症，例如血液癌症。在这些实施方案的一些中，血液癌症选自急性骨髓性白血病(AML)、多发性骨髓瘤、滤泡性淋巴瘤、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和非霍奇金氏淋巴瘤。在其他实施方案中，血液癌症为急性骨髓性白血病(AML)。在其他不同的实施方案中，血液癌症为慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。在更多不同的实施方案中，血液癌症为骨髓增生异常综合征(MDS)。
在前述方法的一些其他特定的实施方案中，所述方法包括向哺乳动物口服施用结构(I)的化合物或包含所述化合物的药物组合物。
除了以上示例性疾病以外，各种癌症，包括实体肿瘤和白血病(例如，急性骨髓性白血病)，可以采用本文所公开方法。可以在各种实施方案中治疗的癌症的类型包括但不限于：乳腺腺癌、***腺癌和结肠腺癌；肺的所有形式的支气管癌；骨髓；黑素瘤；肝细胞瘤；神经母细胞瘤；***瘤；脱羧细胞瘤(apudoma)；迷芽瘤；鳃原瘤；恶性类癌综合征；类癌心脏病；以及癌(例如Walker癌、基底细胞癌、基底鳞状细胞癌、Brown-Pearce癌、导管癌、Ehrlich肿瘤、Krebs 2癌、梅克尔细胞癌、粘液癌、非小细胞肺癌、燕麦细胞癌、***癌、硬癌、细支气管癌、支气管癌、鳞状细胞癌和移行细胞癌)。可以被治疗的其他类型的癌症包括：组织细胞病症；白血病；恶性组织细胞增多症；霍奇金氏病；免疫增生性小；非霍奇金式淋巴瘤；浆细胞瘤；网状内皮组织增殖；黑素瘤；软骨母细胞瘤；软骨瘤；软骨肉瘤；纤维瘤；纤维肉瘤；巨细胞瘤；组织细胞瘤；脂肪瘤；脂肪肉瘤；间皮瘤；粘液瘤；粘液肉瘤；骨瘤；骨肉瘤；脊索瘤；颅咽管瘤；无性细胞瘤；错构瘤；间叶瘤；中肾瘤；肌肉瘤；造釉细胞瘤；牙骨质瘤；牙瘤；畸胎瘤；胸腺瘤；滋养叶瘤。此外，以下类型的癌症也预期能够治疗：腺瘤；胆管瘤；胆脂瘤；圆柱瘤(cyclindroma)；囊腺癌；囊腺瘤；粒层细胞瘤；两性胚胎细胞瘤；肝细胞瘤；汗腺腺瘤；胰岛细胞瘤；莱氏细胞瘤；***瘤；塞尔托利细胞瘤；膜细胞瘤；平滑肌瘤；平滑肌肉瘤；成肌细胞瘤；肌瘤；肌肉瘤；横纹肌瘤；横纹肌肉瘤；室管膜瘤；神经节瘤；神经胶质瘤；成神经管细胞瘤；脑膜瘤；神经鞘瘤；神经母细胞瘤；神经上皮瘤；神经纤维瘤；神经瘤；副神经节瘤；非嗜铬性副神经节瘤。可以治疗的癌症的类型还包括但不限于血管角化瘤；嗜酸粒细胞增多伴随的血管淋巴样增生；血管瘤硬化；血管瘤病；血管球瘤；血管内皮细胞瘤；血管瘤；血管外皮细胞瘤；血管肉瘤；***瘤；***肌瘤；***肉瘤；松果体瘤；癌肉瘤；软骨肉瘤；叶状囊性肉瘤；纤维肉瘤；血管肉瘤；平滑肌肉瘤；白色肉瘤；脂肪肉瘤；***肉瘤；肌肉瘤；粘液肉瘤；卵巢癌；横纹肌肉瘤；肉瘤；赘生物；神经纤维瘤(neurofibromatosis)；以及子宫颈非典型增生。
本发明的化合物在广泛的剂量范围内是有效的。例如，在成人的治疗中，0.01mg/天至1000mg/天、0.5mg/天至100mg/天、1mg/天至50mg/天以及5mg/天至40mg/天的剂量为用于一些实施方案中的剂量的实例。示例性剂量为10mg/天至30mg/天。精确剂量将取决于施用途径、施用的化合物形式、待治疗的对象、待治疗的对象的体重、主治医师的偏好和经验。
在一些实施方案中，本发明的化合物以单剂量施用。还可以将单剂量的本发明的化合物用于治疗急性病况。
在一些实施方案中，本发明的化合物以多剂量施用。在一些实施方案中，给药为约每天一次、两次、三次、四次、五次、六次或超过六次。在其他实施方案中，给药为约每月一次、每两周一次、每周一次或每隔一天一次。在另一实施方案中，本发明的化合物和另一试剂一起施用，约每天一次至约每天6次。在另一实施方案中，本发明的化合物和试剂的施用持续少于约7天。在另一实施方案中，施用持续超过约6天、10天、14天、28天、两个月、六个月或一年。在一些情况下，必要时，实现并维持连续给药。
只要有必要，本发明的化合物的施用可以持续。在一些实施方案中，本发明的化合物施用超过1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、14天或28天。在一些实施方案中，本发明的化合物施用少于28天、14天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天。在一些实施方案中，本发明的化合物在不间断的基础上长期施用，例如为了慢性效应的治疗。
在一些实施方案中，本发明的化合物按剂量施用。由于化合物药代动力学中的对象间差异，在某些实施方案中提供个性化给药方案。本发明的化合物的剂量可以根据本公开内容通过常规实验建立和/或可以通过本领域普通技术人员来推断。
实施例
实施例1
代表性磷酸酯前药(IB′)的制备
2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-(3-羟基-1-甲基哌啶-4-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基二乙基磷酸酯
将阿伏西地HCl(2g,4.56mmol,1当量)在1,2-二氯乙烷(40mL)中的悬浮液冷却至0℃。向该溶液添加三乙胺(1.9mL,13.7mmol,3当量)，然后添加二乙基磷酰氯(0.78g,4.56mmol,1当量)。将反应混合物在0℃下搅拌30min-45min。然后将反应混合物倾于冰上并且用二氯甲烷萃取(3×25mL)。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且浓缩以得到粗制残余物。通过快速柱色谱法使用含10％-15％甲醇的二氯甲烷纯化粗制残余物，以得到2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-(3-羟基-1-甲基哌啶-4-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基二乙基磷酸酯(550mg,1.02mmol；22％)。
LCMS:柱：XBridge C8(50x 4.6mm x 3.5μm)；流动相：A:含10mM NH4CO3的H2O；B:ACN；RT:5.97；纯度：(最大：67.63)；M+H:538.0。
2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-(3-羟基-1-甲基哌啶-4-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基磷酸二氢酯(IB′)
向2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-(3-羟基-1-甲基哌啶-4-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基二乙基磷酸酯(0.55g,1.02mmol,1当量)在二氯甲烷(4mL)中的溶液在0℃下添加三甲基溴硅烷(2.0mL,15.1mmol,15当量)。然后将反应混合物在密封条件下于36℃下加热20h。蒸发反应混合物。将获得的粗制残余物通过制备型HPLC纯化以得到2-(2-氯苯基)-5-羟基-8-(3-羟基-1-甲基哌啶-4-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基磷酸二氢酯(35mg；0.073mmol；7％)。
LCMS：柱：XBridge C8(50x 4.6mm×3.5μm)；流动相：A:含10mM NH4CO3的H2O；B:ACN；RT:3.11；纯度：(最大：93.56)；M+H:482.0。
HPLC：柱：XBridge C8(50x 4.6mm×3.5μm)；流动相：A:含0.1％TFA的H2O；B:ACN；RT:2.55；纯度：(最大：96.39；254nm:96.57)。
1HNMR(DMSO-d6-D2O交替)：δ7.84(d,J＝7.20Hz,1H),7.71-7.70(m,1H),7.65-7.62(m,1H),7.59-7.55(m,1H),7.07(s,1H),6.62(s,1H),4.12(s,1H),3.60-3.54(m,1H),3.30-3.26(m,3H),3.13-3.11(m,2H),2.71(s,3H),1.83-1.80(m,1H)。
实施例2
阿伏西地前药的药代动力学特征
制备以下化合物并且如以下所述确定其药代动力学特征以及与化合物(IB′)的药代动力学特征比较。
制备化合物并且静脉注射(IV)或口服(PO)施用于CD-1小鼠，如表1所概述。以各种时间间隔(表2)确定阿伏西地母体化合物的血浆浓度并且计算药代动力学参数(表3)。化合物E和化合物F在体内不转化为阿伏西地(即，在用这些化合物处理的小鼠的血浆样品中未检测到阿伏西地)，并且未进一步研究它们的药代动力学参数。如表3可见，化合物(IB′)的生物利用度优于阿伏西地母体化合物(A)和两个二磷酸酯化合物(C和D)的生物利用度。
表1.药代动力学特征试验的设计
表2.阿伏西地的血浆浓度
注释：结果表达为平均值±SD，n＝3只动物/组
n.e.＝未评估
表3.药代动力学特征
注释：结果表达为平均值±SD，n＝3只动物/组
实施例3
动力学溶解度特征
将化合物IB′的水性动力学溶解度在宽的pH范围内(即，pH 2.2–pH 8.7)确定并且与阿伏西地在相同的pH范围内的水性动力学溶解度比较。发现化合物IB′的溶解度在最低的测试pH(pH 2.2)下为超过1mg/mL，在pH 6.8和pH 8.7时升高至大于5mg/mL。通过比较，阿伏西地的溶解度在pH 2.2和pH 4.5时大于1mg/mL，但是在pH 6.8和pH 8.7时降至0.02mg/mL。
表4.动力学溶解度特征
实施例4
血浆稳定性特征
使用来自四个物种的血浆确定化合物IB′的血浆稳定性。小鼠、大鼠、狗和人的结果分别示于表5、6、7和8中。将阿伏西地和氟马西尼用作对照。在小鼠、大鼠和人血浆中，在孵育5小时后，化合物IB′保持100％稳定性。在狗血浆中，在5小时后，保持约90％的化合物IB′。通过比较，在5小时后，阿伏西地在所有四个物种中保持100％稳定性，而氟马西尼在小鼠和大鼠血浆中不稳定。
表5.小鼠血浆稳定性特征
表6.大鼠血浆稳定性特征
表7.狗血浆稳定性特征
表8.人血浆稳定性特征
实施例5
Sprague Dawley大鼠中的药代动力学
在雄性Sprague Dawley(SD)大鼠中测定由口服和静脉内(IV)施用化合物IB′产生的阿伏西地的血浆浓度以及吸收的化合物IB′本身的血浆浓度(参见图1)。在单剂量化合物IB′(3只动物/组)给药后24小时内，在8个时间点(IV)或7个时间点(口服)采集血浆样品。计算的药代动力学参数示于表9和表10中。IV施用和口服施用化合物IB′均导致阿伏西地显著暴露。静脉注射施用的化合物IB′(1mg/kg)被代谢成C0为270.3ng/mL的阿伏西地，其在1.6小时的半衰期的情况下被清除。口服施用的化合物IB′(10mg/kg)被代谢成Cmax为178.6ng/mL和Tmax为2.92小时的阿伏西地，其在4.4小时的半衰期的情况下被清除。由口服施用和IV施用化合物IB′产生的阿伏西地的曲线下面积(AUC)的比计算阿伏西地的生物利用度(99.03％)。还对血浆样品中化合物IB′的存在进行了分析。SD大鼠中的化合物IB′的血浆浓度也示于图1和表11中。对于在SD大鼠中的IV施用和口服施用，在给药后2小时，化合物IB′的血浆水平降至低于定量水平。
表9.在Sprague Dawley大鼠中静脉内施用化合物IB′后，阿伏西地的药代动力学参数
参数 数值 SD
C0(ng/mL) 270.3 48.6
AUCin(hr·ng/mL) 135.6 21.1
AUC0-t(hr·ng/mL) 129.9 22.8
AUCin/AUC0-t(％) 104.6 2.3
Vd(L/kg) 17.50 1.93
CLp(L/hr/kg) 7.5 1.1
Vdss(L/kg) 17.71 10.08
MRTin(hr) 2.5 1.8
t1/2(hr) 1.6 0.4
表10.在Sprague Dawley大鼠中口服施用化合物IB′后，阿伏西地的药代动力学参数
参数 数值 SD
Cmax(ng/mL) 178.6 47
Tmax(hr) 2.92 4.4
AUCin(hr·ng/mL) 1280.5 194
AUC0-t(h·ng/mL) 1241.2 185
AUCin/AUC0-t(％) 103.2 0.8
生物利用度(％) 99.03 30.2
t1/2(hr) 4.40 0.5
表11.在Sprague Dawley大鼠中静脉内施用或口服施用化合物IB′后，化合物IB的血浆浓度
时间(hr) IV(ng/mL) SD PO(ng/mL) SD
0.083 429.6 144.0 # #
0.25 82.0 6.6 30.0 9.7
0.50 24.6 4.2 20.4 6.6
1.00 9.3 2.8 9.3 0.4
2.00 BQL - BQL -
4.00 BQL - BQL -
6.00 BQL - BQL -
8.00 BQL - BQL -
24.00 BQL - BQL -
#未测量BQL＝低于定量极限
实施例6
小鼠的最大耐受急性剂量
在小鼠中进行急性(即，单剂量)毒理学研究。使用三只动物/处理组在雌性SHOSCID小鼠中进行急性研究。以45mg/kg、30mg/kg、15mg/kg或7.5mg/kg的单剂量化合物IB′处理动物。为了比较，用阿伏西地以相同的剂量水平处理另外的动物。使用口服给药(图2A至图2B)和静脉内(IV)给药(图2C至图2D)后的体重测量，连同死亡率和临床观察来确定最大耐受急性剂量(MTD急性)。
来自急性研究的结果确定了口服给药的化合物IB′的MTD急性为15mg/kg。静脉内给药的化合物IB′的MTD急性为15mg/kg。在以30mg/kg和45mg/kg给药的动物中观察到了体重下降和嗜睡增加。在以45mg/kg口服给药的动物中，一只动物在第二天死亡，一只动物在第三天死亡。在以30mg/kg口服给药的动物中，一只动物在第四天死亡。在以45mg/kg静脉内给药的动物中，两只动物在第二天死亡。在以30mg/kg静脉内给药的动物中，一只动物在第三天死亡。
当口服给药时，阿伏西地的急性MTD急性为15mg/kg。静脉内给药的阿伏西地的MTD急性为7.5mg/kg。在以30mg/kg和45mg/kg剂量水平的阿伏西地给药的动物中观察到了一些体重下降、嗜睡增加和动物死亡。
在化合物IB′的口服剂量水平为45mg/kg和30mg/kg的存活动物中，观察到了体重下降，在30mg/kg组中峰值为17％。静脉内给药的存活动物中，体重下降的峰值为12％。
在以15mg/kg或7.5mg/kg口服或静脉内给药的小鼠中未观察到明显的毒性。在15mg/kg静脉内给药组中有峰值为3.3％的较小的体重下降，其被认为是在试验动物中正常的体重起伏。
当静脉内给药时，与阿伏西地(MTD急性＝7.5mg/kg)相比，化合物IB′在小鼠中具有更好的耐受性(MTD急性＝15mg/kg)。
实施例7
小鼠的最大耐受重复剂量方案
使用3只动物/处理组在雌性SHO SCID小鼠中进行重复剂量毒理学研究。以五天的日剂量为15mg/kg、7.5mg/kg或2.5mg/kg的化合物IB′处理动物，并且在给药方案后再观察五天。为了比较，用阿伏西地以相同的剂量水平和相同的给药/观察方案处理另外的动物。在5天重复给药期间的过程中口服(参见图3A至图3B)和静脉内(参见图3C至图3D)给药处理的动物的体重测量连同死亡率和临床观察一起用于确定最大耐受剂量方案(MTD重复)。
来自5天重复剂量研究的结果确定了口服给药的化合物IB的MTD重复为7.5mg/kg。静脉内给药的化合物IB′的MTD重复为15mg/kg。在以15mg/kg口服给药的动物中观察到了体重下降。在以15mg/kg口服给药的动物中，一只动物在第5天死亡，并且一只动物在第7天死亡。
为了比较，当口服给药时，阿伏西地所确定的MTD重复为7.5mg/kg。当静脉内给药时，阿伏西地所确定的MTD重复为7.5mg/kg。以15mg/kg剂量水平用于口服和静脉内给药阿伏西地时，观察到了嗜睡、体重下降和死亡。
在化合物IB′的口服剂量水平为15mg/kg的存活动物中，观察到了体重下降，所述体重下降的峰值为12％。在以7.5mg/kg或2.5mg/kg口服给药的动物中，或在静脉内施用时以任意试用的剂量水平给药的动物中，未观察到明显的毒性。
当静脉内给药时，与阿伏西地(MTD重复＝7.5mg/kg)相比，化合物IB′在小鼠中具有更好的耐受性(MTD重复＝15mg/kg)。
实施例8
大鼠的最大耐受急性剂量
在大鼠中进行急性(即，单剂量)毒理学研究。使用三只动物/处理组在雌性Sprague Dawley大鼠中进行急性研究。以36mg/kg、18mg/kg、9mg/kg或4.5mg/kg的单剂量化合物IB′处理动物。为了比较，用18mg/kg、9mg/kg或4.5mg/kg的阿伏西地对另外的动物给药。将在口服给药后的体重测量(参见图4A)连同死亡率、临床观察、食物消耗(参见图4B)和全血细胞计数(CBC，参见表12)用于确定最大耐受急性剂量(MTD急性)。
来自急性研究的结果确定了化合物IB′在大鼠中的MTD急性为18mg/kg。在以36mg/kg的化合物IB给药的动物中观察到了腹泻、体重下降和嗜睡增加。在这种剂量水平时，一只动物在第三天死亡，一只动物在第四天死亡，并且一只动物在第5天死亡。在任意其它处理组中未观察到死亡。
在经处理的动物中观察到了在死亡前体重下降，在用化合物IB′以36mg/kg剂量水平处理的动物中达到13.1％(参见图4A)。这种体重下降在这些动物中伴随着明显的腹泻和嗜睡增加。在用化合物IB′以18mg/kg、9mg/kg或4.5mg/kg给药的大鼠中未观察到明显的毒性，包括体重变化或腹泻。相比之下，用18mg/kg阿伏西地给药的动物显示出腹泻的迹象。此外，在18mg/kg剂量的阿伏西地的情况下，观察到了异常的食物消耗模式，而在以相同剂量水平的化合物IB′处理的动物中未观察到该现象。
在一些动物中观察到了异常的CBC(表12)。具体地，对于媒介物和9mg/kg剂量的化合物IB′以及4.5mg/kg剂量的阿伏西地，血小板计数超出了正常范围。在存活、经处理的动物中未观察到一致的剂量依赖性趋势。在18mg/kg剂量水平的化合物IB′时，观察到了略微降低的红细胞计数和白细胞计数。然而，在一些未处理的动物中也观察到了略微上升的计数。这些结果的高可变性是由于动物之间的变化，而非药物依赖性机制。对于用36mg/kg化合物IB′处理过夜的动物，CBC不可获得。
基于以上数据，发现化合物IB′的大鼠口服MTD急性将耐受性特征与阿伏西地的耐受性特征相区分，因为发现不可察觉的副作用水平(NOAEL)对于化合物IB′为18mg/kg并且对于阿伏西地为9mg/kg。
表12.用单剂量的化合物IB处理的大鼠的血细胞计数
实施例9
小鼠异种移植物功效研究
在急性骨髓性白血病(AML)的MV4-11小鼠异种移植物模型中测定化合物IB′的体内活性。在注射8×106个MV4-11细胞/小鼠后，肿瘤生长至约100mm3。在肿瘤达到适当尺寸后，将小鼠随机分成以下处理组：媒介物、化合物IB′(7.5mg/kg,qdx5x3)、化合物IB′(2.5mg/kg,qdx5x3)、化合物IB′(0.1mg/kg,qdx5x3)和化合物IB(7.5mg/kg,q7dx3)。口服施用媒介物和化合物IB′，但最后一组化合物IB′(7.5mg/kg,q7dx3)通过静脉内给药。处理导致显著的肿瘤生长抑制(％TGI；参见图5A至图5B以及表13)。
表13.小鼠异种移植物功效研究的肿瘤生长抑制
化合物IB′的剂量 肿瘤生长抑制(％)
媒介物(即不含化合物IB′) 0
7.5mg/kg 69
2..5mg/kg 12
7.5mg/kg,q7dx3 74
实施例10
小鼠异种移植物药效学研究
在AML的MV4-11小鼠异种移植物模型中测定化合物IB′的体内药效活性。在注射8×106个细胞/小鼠后，肿瘤生长至约100mm3。在肿瘤达到适当尺寸后，将小鼠随机分成以下处理组：媒介物、化合物IB′(2.5mg/kg)、化合物IB′(0.5mg/kg)、化合物IB′(0.1mg/kg)、化合物IB′(0.02mg/kg)。向小鼠施用单一处理剂量，并且在处理后48小时收获肿瘤。使用标准聚丙烯酰胺凝胶电泳和免疫印迹技术对收获的肿瘤评估MCL-1蛋白质水平。处理导致MCL-1蛋白质表达减少(参见图6B和以下表14)。
表14.MCL-1蛋白质表达的减少
化合物IB′的剂量 MCL-1表达的减少(％)
媒介物(即不含化合物IB′) 0.0
2.5mg/kg 54
0.5mg/kg 61
0.1mg/kg 46
0.02mg/kg 0.0
在本说明书中参考的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利公开、外国专利、外国专利申请和非专利公开，包括2015年5月18日提交的第62/163,188号美国临时专利申请，通过引用整体并入本文，直至与本说明书相一致的程度。
由前述应理解，尽管本文出于示例目的已经描述了本发明的具体实施方案，但是在不背离本发明的主旨和范围的情况下，可以作出各种修改。因此，除了由所附权利要求限制以外，本发明不受限制。

Claims (24)

1.药物组合物，其包含具有以下结构(IB')的化合物：
或其互变异构体或其药物可接受的盐；和
一种或多种药物可接受的载体或赋形剂，
其中所述药物组合物配制为片剂或胶囊。
2.药物组合物，其包含具有以下结构(IB')的化合物：
或其互变异构体或其药物可接受的盐；和乳糖、胶体二氧化硅、硬脂酸镁或它们的组合。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述药物组合物配制为片剂或胶囊。
4.如权利要求1或2所述的药物组合物，其包含所述结构(IB’)的化合物。
5.如权利要求1或2所述的药物组合物，其包含所述结构(IB’)的化合物的互变异构体。
6.如权利要求1或2所述的药物组合物，其包含所述结构(IB’)的化合物的药物可接受的盐。
7.权利要求1-6中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗有此需要的哺乳动物中的与细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的过表达相关的疾病的药物中的用途。
8.如权利要求7所述的用途，其中所述疾病为癌症。
9.如权利要求7所述的用途，其还包括在所述药物的制备中使用另外的治疗剂。
10.如权利要求7所述的用途，其中所述药物组合物被配制用于口服递送。
11.如权利要求8所述的用途，其中所述癌症是血液癌症。
12.如权利要求11所述的用途，其中所述血液癌症是组织细胞病症；白血病；霍奇金氏病；免疫增生性小癌；非霍奇金氏淋巴瘤；或网状内皮组织增殖。
13.如权利要求11所述的用途，其中所述血液癌症是急性骨髓性白血病(AML)、多发性骨髓瘤、滤泡性淋巴瘤、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)或非霍奇金氏淋巴瘤。
14.如权利要求13所述的用途，其中所述血液癌症是AML。
15.如权利要求13所述的用途，其中所述血液癌症是CLL。
16.如权利要求11所述的用途，其中所述血液癌症是骨髓增生异常综合征(MDS)。
17.如权利要求13所述的用途，其中所述血液癌症是多发性骨髓瘤。
18.如权利要求8所述的用途，其中所述癌症是实体瘤癌症。
19.如权利要求18所述的用途，其中所述实体瘤癌症是乳腺腺癌、***腺癌或结肠腺癌；肺支气管癌；黑素瘤；肝细胞瘤；神经母细胞瘤；***瘤；脱羧细胞瘤；迷芽瘤；鳃原瘤；恶性类癌综合征；浆细胞瘤；间皮瘤；脊索瘤；无性细胞瘤；间叶瘤；中肾瘤；畸胎瘤；胸腺瘤；胆管瘤；圆柱瘤；粒层细胞瘤；两性胚胎细胞瘤；胰岛细胞瘤；莱氏细胞瘤；塞尔托利细胞瘤；膜细胞瘤；平滑肌瘤；成肌细胞瘤；室管膜瘤；神经胶质瘤；成神经管细胞瘤；脑膜瘤；神经纤维瘤；副神经节瘤；非嗜铬性副神经节瘤；血管内皮细胞瘤；血管外皮细胞瘤；松果体瘤；或癌肉瘤。
20.如权利要求19所述的用途，其中所述实体瘤癌症是***的腺癌。
21.如权利要求19所述的用途，其中所述实体瘤癌症是癌，其选自乳腺腺癌、***腺癌或结肠腺癌、囊腺癌、卵巢癌、肺支气管癌、Walker癌、基底细胞癌、基底鳞状细胞癌、Brown-Pearce癌、导管癌、Ehrlich肿瘤癌、Krebs 2癌、梅克尔细胞癌、粘液癌、非小细胞肺癌、燕麦细胞癌、***癌、硬癌、细支气管癌、支气管癌、鳞状细胞癌或移行细胞癌。
22.如权利要求19所述的用途，其中所述实体瘤癌症是肉瘤，其选自癌肉瘤；叶状囊性肉瘤；白色肉瘤；***肉瘤；血管肉瘤；平滑肌肉瘤；横纹肌肉瘤；肌肉瘤；骨肉瘤；粘液肉瘤；脂肪肉瘤；纤维肉瘤或软骨肉瘤。
23.具有以下结构(IB')的化合物或其互变异构体或其药物可接受的盐在制备用于治疗有此需要的哺乳动物中的与细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的过表达相关的疾病的药物中的用途，
其中所述疾病是实体瘤癌症，所述实体瘤癌症选自乳腺腺癌、***腺癌或结肠腺癌；肺支气管癌；黑素瘤；肝细胞瘤；神经母细胞瘤；***瘤；脱羧细胞瘤；迷芽瘤；鳃原瘤；恶性类癌综合征；浆细胞瘤；间皮瘤；脊索瘤；无性细胞瘤；间叶瘤；中肾瘤；畸胎瘤；胸腺瘤；胆管瘤；圆柱瘤；粒层细胞瘤；两性胚胎细胞瘤；胰岛细胞瘤；莱氏细胞瘤；塞尔托利细胞瘤；膜细胞瘤；平滑肌瘤；成肌细胞瘤；室管膜瘤；神经胶质瘤；成神经管细胞瘤；脑膜瘤；神经纤维瘤；副神经节瘤；非嗜铬性副神经节瘤；血管内皮细胞瘤；血管外皮细胞瘤；松果体瘤；或癌肉瘤。
24.如权利要求23所述的用途，其中所述实体瘤癌症是是肉瘤，其选自癌肉瘤；叶状囊性肉瘤；白色肉瘤；***肉瘤；血管肉瘤；平滑肌肉瘤；横纹肌肉瘤；肌肉瘤；骨肉瘤；粘液肉瘤；脂肪肉瘤；纤维肉瘤或软骨肉瘤。
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