JP6001048B2 - チアゾロピリミジン化合物 - Google Patents
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- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
Description
[式中、
R1は、フェニルであり、1個以上の低級アルキル、低級ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルホニル、ハロ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、アミド、シアノ、オキソ又はR1’で場合により置換されており;
R1’は、ヘテロシクロアルキル又はスピロヘテロシクロアルキルであり、各々1個以上のR1’’で場合により置換されており;
R1’’は、ヒドロキシ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ又は低級ハロアルキルであり;
Bは、フェニル、ピリジニル、ピロリジニル又はピペリジニルであり;
Xは、OH、低級アルコキシ、NHC(=O)Y、C(=O)NH2、C(=O)NHY、C(=O)X’、C(=O)Y、CH2NHY、CH2CH2Y、CF=CHY、CH=CHY、CH2OH、C(=O)NHCH2CH2N(CH3)2、又はC(=O)NHCH2CH2Yであり;
X’は、OH又は低級アルコキシであり;
Yは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、各々1個以上のY3で場合により置換されており;
Y3は、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、オキソ、低級ハロアルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ、アミド、C(=O)NH(CH3)、C(=O)OH、C(=O)OY4、又は1個以上の低級アルキル、オキソもしくはSHで場合により置換されているヘテロアリールであり;
Y4は、低級アルキルである]で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本明細書において使用する「一つ("a"又は"an")の実体」という句は、一つ以上のその実体を指す;例えば、化合物(a compound)は、一つ以上の化合物又は少なくとも一つの化合物を指す。そのため、用語「一つ("a")」(又は「一つ("an")」)、「一つ以上」、及び「少なくとも一つ」は、本明細書では、互換的に使用されうる。
ある実施態様において、本出願は、式I:
[式中、
R1は、フェニルであり、1個以上の低級アルキル、低級ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルホニル、ハロ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、アミド、シアノ、オキソ、又はR1’で場合により置換されており;
R1’は、ヘテロシクロアルキル又はスピロヘテロシクロアルキルであり、各々1個以上のR1’’で場合により置換されており;
R1’’は、ヒドロキシ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり;
Bは、フェニル、ピロリジニル、又はピペリジニルであり;
Xは、OH、NHC(=O)Y、C(=O)NH2、C(=O)NHY、C(=O)X’、C(=O)Y,CH2NHY、CH2CH2Y、CF=CHY、CH=CHY、CH2OH、C(=O)NHCH2CH2N(CH3)2、又はC(=O)NHCH2CH2Yであり;
X’は、OH又は低級アルコキシであり;
Yは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、各々1個以上のY3で場合により置換されており;
Y3は、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、オキソ、低級ハロアルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ、アミド、C(=O)OH、又はC(=O)OY4であり;
Y4は、低級アルキルである]で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
3−[7−(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]−安息香酸;
[1,4]ジアゼパン−1−イル−{3−[7−(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−メタノン;
3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(4−(メチルカルバモイル)フェニル)ベンズアミド;
4−{3−[7−(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]−ベンゾイルアミノ}−安息香酸;
4−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イルカルバモイル)安息香酸;
4−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−3−イルカルバモイル)安息香酸;
4−({1−[7−(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]−ピペリジン−3−カルボニル}−アミノ)−安息香酸;
N−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)−2−オキソインドリン−6−カルボキサミド;
4−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イルカルバモイル)−2−ヒドロキシ安息香酸;
4−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イルカルバモイル)−2−メトキシ安息香酸;
N−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)−1H−インダゾール−6−カルボキサミド;
N−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
6−アミノ−N−{1−[7−(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]−ピロリジン−3−イル}−ニコチンアミド;
N−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキサミド;
3−[7−(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]−N−[4−(5−メルカプト−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−フェニル]−ベンズアミド;
4−(3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンズアミド)−2−メトキシ安息香酸;
3−[7−(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]−N−[4−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド;
3−[7−(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]−N−(1H−インダゾール−5−イル)−ベンズアミド;
3−[7−(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]−N−(1H−インダゾール−6−イル)−ベンズアミド;
4−[7−(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]−N−(2−ピリジン−4−イル−エチル)−ベンズアミド;
1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(2−(ピリジン−4−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
4−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)エチル)ベンズアミド;
4−[7−(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]−N−[2−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−エチル]−ベンズアミド;
1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(2−(ピリジン−4−イル)エチル)ピペリジン−3−カルボキサミド;
メチル 3−(7−(3−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンゾアート;
3−[7−(3−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]−安息香酸;
3−{7−[3−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−フェニルアミノ]−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル}−安息香酸;
tert−ブチル 4−(3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンジルアミノ)ベンゾアート;
4−(3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンジルアミノ)安息香酸;
4−((E)−2−{3−[7−(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−2−フルオロ−ビニル)−安息香酸;
(E)−4−(3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)スチリル)安息香酸;
4−(3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)フェネチル)安息香酸;
3−{7−[(1R,5S)−3−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−フェニルアミノ]−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル}−安息香酸;
N−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−カルボキサミド;
(S)−N−(3−(2−メチルピロリジン−1−イル)フェニル)−5−(3−((ピペリジン−4−イルアミノ)メチル)フェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン;
N5−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)ピリジン−2,5−ジカルボキサミド;
メチル 5−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イルカルバモイル)ピコリナート;
5−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イルカルバモイル)ピコリン酸;
1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(2−オキソインドリン−5−イル)ピペリジン−3−カルボキサミド;
1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(1H−インダゾール−5−イル)ピペリジン−3−カルボキサミド;
5−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−3−カルボキサミド)ピコリン酸;
4−({1−[7−(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]−ピペリジン−3−カルボニル}−アミノ)−2−メトキシ−安息香酸;
1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(4−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)ピペリジン−3−カルボキサミド;
1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(1H−インダゾール−6−イル)ピペリジン−3−カルボキサミド;
1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(1−オキソイソインドリン−5−イル)ピペリジン−3−カルボキサミド;
4−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−3−カルボキサミド)−2−ヒドロキシ安息香酸;
1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(5−オキソピロリジン−3−イル)ピペリジン−3−カルボキサミド;
1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(ピラジン−2−イル)ピペリジン−3−カルボキサミド;
1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(1,3−ジオキソイソインドリン−5−イル)ピペリジン−3−カルボキサミド;
1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(4−(5−メルカプト−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)ピペリジン−3−カルボキサミド;
1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(4−(5−メルカプト−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピペリジン−3−カルボキサミド;
3−{7−[3−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−フェニルアミノ]−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル}−安息香酸;
4−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−カルボキサミド)安息香酸;
4−(1−(7−(5,6−ジメトキシピリジン−2−イルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イルカルバモイル)安息香酸;
メチル 3−(7−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンゾアート;
3−[7−(3−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]−安息香酸;
3−[7−(3,4,5−トリメトキシ−フェニルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]−ベンズアミド;
1−(7−(3−((S)−2−メチルピロリジン−1−イル)フェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−3−オール;
4−{7−[3−メトキシ−5−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−フェニルアミノ]−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル}−ベンズアミド;
(S)−5−(6−メトキシピリジン−3−イル)−N−(3−(2−メチルピロリジン−1−イル)フェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン;
4−{7−[3−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−フェニルアミノ]−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル}−ベンズアミド;
3−[7−(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]−N−[4−(2,4−ジオキソ−チアゾリジン−5−イル)−フェニル]−ベンズアミド;
4−[7−(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]−ベンズアミド;
(S)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−4−(7−(3−(2−メチルピロリジン−1−イル)フェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンズアミド;
4−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ベンズアミド;
{3−[7−(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−メタノール;及び
3−[7−(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]−ベンズアミド
からなる群より選択される化合物を提供する。
本発明に包含され、本発明の範囲内である代表的な化合物の例を、以下の表で提供する。下記の実施例及び調製例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施することを可能とするために提供される。これらは、本発明の範囲を制限するものとしてではなく、本発明の例示及び代表例としてのみ考えられるべきである。
上記スキームにおいて、R1は、1個以上の低級アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシル低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、アミド、シアノ、オキソ、又はハロ−低級アルキルで場合により置換されているアリールであり得て、Wは、CH又はNであり得て、nは、0又は1であり得て、mは、1又は2であり得て、Xは、NH、CH2、C=O、CH又はCFであり得て、Yは、O、N、C又はC=Oであり得て、R2は、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり得て、そしてR3は、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり得る。詳しい代表的な反応スキームは、以下のスキームIV及びVに示される。
本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形及び担体で製剤化することができる。経口投与は、錠剤、コーティング剤、糖衣剤、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、シロップ剤又は懸濁剤の剤形とすることができる。本発明の化合物は、他の投与経路、とりわけ、連続(点滴)局所非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮的(浸透促進剤を含んでもよい)、口腔、経鼻、吸入及び坐剤などの他の投与経路により投与した場合に有効である。好ましい投与方法は、一般的に、疾患の程度及び活性成分に対する患者の反応に従って調整可能な好都合な一日投与量計画を用いた経口投与である。
種々の経路による送達のための製剤は、以下の表に示されるように処方した。表中に使用される「活性成分」又は「活性化合物」は、1種以上の式(I)の化合物を意味する。
活性成分を少量の注射用水に溶解した。次に撹拌しながら充分量の塩化ナトリウムを加えて、この溶液を等張性にした。残りの注射用水でこの溶液を分量とし、0.2ミクロン膜フィルターにより濾過して無菌条件下で包装した。
約0.025〜0.5パーセントの活性化合物を含有する幾種類かの水性懸濁液を、鼻腔用スプレー処方として調製した。この処方は、場合により、例えば、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースのような不活性成分を含有する。pHを調整するために塩酸を加えてもよい。本鼻腔用スプレー処方は、典型的には1回の作動で約50〜100μLの処方を送達する鼻腔用スプレー計量ポンプを介して送達することができる。典型的な投薬スケジュールは、4〜12時間毎に2〜4回のスプレーである。
本願明細書において記載されている化合物は、キナーゼ阻害剤、特にSYK阻害剤である。これらの阻害剤は、哺乳類における、SYK阻害及び/又はB−細胞増殖の阻害に反応性の疾患を含む、キナーゼ阻害に反応性の1つ以上の疾患を処置するために有用であり得る。いかなる特定の理論に束縛されることを望まないが、本発明の化合物のSYKとの相互作用が結果として、SKY活性の阻害をもたらし、したがってこれらの化合物の医薬的有用性をもたらすと考えられる。したがって、本発明は、かかる疾患を有する哺乳類に有効量の、本明細書において提供される少なくとも一種の化学物質を投与することを含む、SYK活性の阻害及び/又はB−細胞増殖の阻害に反応性の疾患を有する哺乳類(例えば、ヒト)を処置する方法を包含する。有効濃度は、実験的に、例えば化合物の血液濃度を測定することにより、又は理論的に生物学的利用能を算出することにより確認し得る。SYKに加えて影響を受けうるその他のキナーゼは、特に限定されないが、その他のチロシンキナーゼ及びセリン/トレオニンキナーゼを包含する。
略語
通常使用されている略語としては、以下のものが挙げられる:アセチル(Ac)、アゾ−ビス−イソブチリルニトリル(AIBN)、大気圧(Atm)、9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9−BBN又はBBN)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP)、tert−ブトキシカルボニル(Boc)、ジ−tert−ブチルピロカルボナート又はboc無水物(BOC2O)、ベンジル(Bn)、ブチル(Bu)、Chemical Abstracts Registration Number(CASRN)、ベンジルオキシカルボニル(CBZ又はZ)、カルボニルジイミダゾール(CDI)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(DAST)、ジベンジリデンアセトン(dba)、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1,2−ジクロロエタン(DCE)、ジクロロメタン(DCM)、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(DDQ)、アゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)、ジ−イソ−プロピルアゾジカルボキシラート(DIAD)、ジ−イソ−ブチルアルミニウムヒドリド(DIBAL又はDIBAL−H)、ジ−イソ−プロピルエチルアミン(DIPEA)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)、4−N,N−ジメチルアミノピリジン(DMAP)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、1,1’−ビス−(ジフェニルホスフィノ)エタン(dppe)、1,1’−ビス−(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(dppf)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(EDCI)、2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン(EEDQ)、エチル(Et)、酢酸エチル(EtOAc)、エタノール(EtOH)、2−エトキシ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル(EEDQ)、ジエチルエーテル(Et2O)、エチルイソプロピルエーテル(EtOiPr)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N、N,N’N’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート酢酸(HATU)、酢酸(HOAc)、1−N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)、イソ−プロパノール(IPA)、イソプロピルマグネシウム塩化物(iPrMgCl)、ヘキサメチルジシラザン(HMDS)、液体クロマトグラフィー質量分析(LCMS)、リチウムヘキサメチルジシラザン(LiHMDS)、メタ−クロロペルオキシ安息香酸(m−CPBA)、メタノール(MeOH)、融点(融点)、MeSO2−(メシル又はMs)、メチル(Me)、アセトニトリル(MeCN)、m−クロロペル安息香酸(MCPBA)、質量スペクトル(ms)、メチルt−ブチルエーテル(MTBE)、メチルテトラヒドロフラン(MeTHF)、N−ブロモスクシンイミド(NBS)、n−ブチルリチウム(nBuLi)、N−カルボキシ無水物(NCA)、N−クロロスクシンイミド(NCS)、N−メチルモルホリン(NMM)、N−メチルピロリドン(NMP)、クロロクロム酸ピリジニウム(PCC)、ジクロロ−((ビス−ジフェニルホスフィノ)フェロセニル)パラジウム(II)(Pd(dppf)Cl2)、パラジウム(II)アセタート(Pd(OAc)2)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Pd2(dba)3)、二クロム酸ピリジニウム(PDC)、フェニル(Ph)、プロピル(Pr)、イソ−プロピル(i−Pr)、ポンド/平方インチ(psi)、ピリジン(pyr)、1,2,3,4,5−ペンタフェニル−1’−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン(Q−Phos)、室温(周囲温度、rt又はRT)、sec−ブチルリチウム(sBuLi)、tert−ブチルジメチルシリル又はt−BuMe2Si(TBDMS)、テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド(TBAF)、トリエチルアミン(TEA又はEt3N)、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン1−オキシル(TEMPO)、トリフラート又はCF3SO2−(Tf)、トリフルオロ酢酸(TFA)、1,1’−ビス−2,2,6,6−テトラメチルヘプタン−2,6−ジオン(TMHD)、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(TBTU)、薄層クロマトグラフィー(TLC)、テトラヒドロフラン(THF)、トリメチルシリル又はMe3Si(TMS)、p−トルエンスルホン酸一水和物(TsOH又はpTsOH)、4−Me−C6H4SO2−又はトシル(Ts)、及びN−ウレタン−N−カルボキシ無水物(UNCA)。接頭語ノルマル(n)、イソ(i−)、第二級(sec−)、第三級(tert−)及びネオを含む従来の命名法は、アルキル部分と一緒に用いられた場合のそれらの通例の意味を有する(J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979Pergamon Press, Oxford.)。
特記のない限り、融点(すなわちMpt)を含み、温度は、すべて摂氏(℃)である。表示及び/又は所望の生成物を製造する反応が、最初に加えられた2つの試薬を組み合わせた直接の結果である必要はないこと、すなわち混合物中に製造された1つ以上の中間体が存在してよく、最終的にそれが表示及び/又は所望の生成物の形成につながることを理解すべきである。下記の略語は、調製及び実施例の章で使用され得る。すべての名称は、Autonom及びChemDrawを用いて作成されている。
調製1
(5−クロロ−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アミン
DMSO 12mL中の5,7−ジクロロ−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン(0.925g、4.49mmol)、3,4−ジメトキシ−フェニルアミン(0.89g、5.83mmol)及びDIEA(0.86g、6.73mmol)の混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を、水50mLに注ぎ、そして濾過し;得られた固体を水(50mL)で洗浄して、粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(シリカゲル 200〜300メッシュ、溶離剤としての酢酸エチル)により精製して、(5−クロロ−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アミン(0.92g、63.8%)を固体として得た。LC−MS:323.1[M+H]+、tR=1.56分。
3−[7−(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]−安息香酸メチルエステル
手順:
1,4−ジオキサンの100mL中の(5−クロロ−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アミン(0.90g、2.79mmol)及び3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−安息香酸メチルエステル(0.95g、3.62mmol)の撹拌した溶液に、Na2CO3(0.93g、8.8mmol)及び水5mLを室温で加えた。次に、混合物を窒素で15分間脱ガスした。Pd(PPh3)4(0.32g、0.279mmol)を一度に加え、そして反応混合物を、窒素下、100℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(シリカゲル 200〜300メッシュ、CH2Cl2:メタノール=100:1)により精製して、3−[7−(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]−安息香酸メチルエステル(0.95g、81%)を黄色の固体として得た。LC−MS:423.1[M+H]+、tR=1.68分。
3−[7−(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]−安息香酸
手順:
THF 20mL及びメタノール20mL中の3−[7−(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]−安息香酸メチルエステル(0.85g、2mmol)の撹拌した溶液に、水2mL中のNaOH(0.08g、20mmol)の溶液を室温で加えた。次に、反応物をこの温度で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をTHF 50mLに懸濁し、次にpH=3になるまで、6N HClで処理した。溶媒を蒸発させ、そして次にTHF 30mLに溶解し、濾過した。濾液を蒸発させて、3−[7−(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]−安息香酸(0.8g、97.5%)を黄色の固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO):δ 13.15(s、1H)、10.18(s、1H)、9.38(s、1H)、8.98(s、1H)、8.61(d、1H、J=8.1Hz)、8.06(d、1H、J=7.5Hz)、7.84(d、1H、J=2.4Hz)、7.64(t、1H、J=7.8Hz)、7.42(dd、1H、J1=8.7Hz、J2=2.1Hz)、6.98(d、1H、J=8.7Hz)、3.82(s、3H)、3.77(s、3H)。LC−MS:409[M+H]+、839[2M+Na]+、tR=1.74分。HPLC:214nmで98.38%、254nmで97.29%、tR=3.44分。
[1,4]ジアゼパン−1−イル−{3−[7−(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−メタノン
工程1
4−{3−[7−(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]−ベンゾイル}−[1,4]−ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
手順:
THF 10mL中の3−[7−(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]−安息香酸(95mg、0.23mmol)の撹拌した溶液に、DIEA(30mg、0.23mmol)を室温で加えた。次に、tert−ブチル 1,4−ジアゼパン−1−カルボキシラート(60mg、0.3mmol)、BOP−Cl(76mg、0.3mmol)及びDIEA(59mg、0.46mmol)を加え、そして反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(シリカゲル 200〜300メッシュ、メタノール:CH2Cl2=1:100)により精製して、4−{3−[7−(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]−ベンゾイル}−[1,4]−ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(130mg、95.7%)を黄色の固体として得た。LC−MS:591.2[M+H]+、tR=1.81分。
[1,4]ジアゼパン−1−イル−{3−[7−(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−メタノン
手順:
CH2Cl210mL中の4−{3−[7−(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]−ベンゾイル}−[1,4]−ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(130mg、0.22mmol)の撹拌した溶液に、CF3COOH(4mL)を室温で徐々に加えた。次に、混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を分取HPLC(Gemini 5u C18 150×21.2mm;注入量:3ml/inj、流速:20ml/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:アセトニトリル20%/水80%(0.1% TFA V/V)で始めて、その後、丁度9分後にアセトニトリル45%/水55%(0.1% TFA V/V)になるように直線的に変化させた)により精製し、次に1MHCl(0.5mL)を加え、そして撹拌し、次に溶媒を減圧下で除去して、[1,4]ジアゼパン−1−イル−{3−[7−(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−メタノンをHCl塩(35mg、30.2%)を黄色の固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO):δ 10.18(s、1H)、9.38(s、1H)、9.05(brs、2H)、8.46−8.44(m、2H)、7.86(s、1H)、7.60−7.59(m、2H)、7.42(dd、1H、J1=8.7Hz、J2=2.7Hz)、6.99(d、1H、J=8.7Hz)、3.85(brs、2H)、3.80(s、3H)、3.77(s、3H)、3.44(brs、2H)、3.30(brs、2H)、3.20(brs、2H)、2.02−1.96(m、2H)。LC−MS:491.2[M+H]+、tR=1.51分。HPLC:214nmで99.24%、254nmで98.23%、tR=4.65分。
3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(4−(メチルカルバモイル)フェニル)ベンズアミド
手順:
DMFの10mL中の3−[7−(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]−安息香酸(170mg、0.41mmol)の溶液に、4−アミノ−N−メチル−ベンズアミド(81mg、0.54mmol)、HATU(205mg、0.54mmol)及びDIEA(79mg、0.61mmol)を室温で加えた。次に反応混合物を、室温で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗生成物として固体を得た。それを、分取HPLC(Gemini 5u C18 150×21.2mm;注入量:3ml/inj、流量:20ml/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:アセトニトリル40%/水60%(0.1% TFA V/V)で始めて、その後、丁度9分後に、アセトニトリル70%/水30%(0.1% TFA V/V)になるように直線的に変化させた)により精製して、3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(4−(メチルカルバモイル)フェニル)ベンズアミド(66mg、29.7%)を黄色の固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO):δ 10.66(s、1H)、10.21(s、1H)、9.39(s、1H)、8.93(s、1H)、8.59(d、1H、J=7.2Hz)、8.38−8.37(m、1H)、8.05(d、1H、J=8.7Hz)、7.89−7.82(m、6H)、7.71−7.68(m、12H)、7.54−7.50(m、1H)、6.97(d、1H、J=8.7Hz)、3.78(s、3H)、3.72(s、3H)、2.78(d、1H、J=3.9Hz)。LC−MS:541.1[M+H]+、tR=1.72分。HPLC:214nmで96.60%、254nmで97.75%、tR=6.68分。
4−(3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンズアミド)安息香酸
工程1
tert−ブチル4−(3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンズアミド)ベンゾアート
手順:
DMF 10mL中の3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)安息香酸(130mg、0.32mmol)、tert−ブチル 4−アミノベンゾアート(185mg、0.96mmol)、EDC(122mg、0.64mmol)及びDMAP(78mg、0.64mmol)の混合物を、室温で2時間撹拌した。過剰量のDMFを減圧下で除去し、そして残留物を酢酸エチル100mLに溶解し、ブライン(2×10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(200〜300メッシュ、酢酸エチルで溶離する)により精製して、tert−ブチル 4−(3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンズアミド)ベンゾアート(130mg、70%)を白色の固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO):δ 10.76(s、1H)、10.18(s、1H)、9.41(s、1H)、8.97(s、1H)、8.62(d、1H、J=8.1Hz)、8.10(d、1H、J=7.8Hz)、7.95(s、4H)、7.85(s、1H)、7.71(t、1H、J=7.7Hz)、7.54(dd、1H、J1=9.0Hz、J2=2.4Hz)、6.99(d、1H、J=9.0Hz)、3.81(s、3H)、3.75(s、3H)、1.57(s、3H)。LC−MS:584[M+H]+、tR=1.78分。HPLC:214nmで98.03%、254nmで98.38%、tR=7.05分。
4−(3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンズアミド)安息香酸
手順:
DCM 10mL中のtert−ブチル−4−(3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンズアミド)ベンゾアート(45mg、0.077mmol)を、TFA(2mL)を滴下して処理した。得られた黄色の溶液を、周囲温度で一晩撹拌した。過剰量の溶媒を減圧下で除去し、残留物をデカントしたn−ヘキサンでトリチュレートし、そして乾燥させて、4−(3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンズアミド)安息香酸(27mg、66.4%)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO):δ12.80(brs、1H)、10.76(s、1H)、10.19(s、1H)、9.41(s、1H)、8.96(s、1H)、8.62(d、1H、J=7.8Hz)、8.09(d、1H、J=7.8Hz)、7.97(s、4H)、7.84(s、1H)、7.71(t、1H、J=7.7Hz)、7.54(dd、1H、J1=8.7Hz、J2=2.1Hz)、6.99(d、1H、J=8.7Hz)、3.81(s、3H)、3.74(s、3H)。LC−MS:528[M+H]+、tR=1.54分。HPLC:214nmで96.02%、254nmで95.94%、tR=6.62分。
工程1
tert−ブチル1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イルカルバマート
手順:
乾燥ジオキサン60mL中の(5−クロロ−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アミン(150mg、0.46mmol)、tert−ブチルピロリジン−3−イルカルバマート(130mg、0.69mmol)、X−Phos(115mg、0.24mmol)及びCs2CO3(580mg、1.78mmol)の撹拌した溶液に、Pd2(dba)3(60mg、0.065mmol)を、窒素下、室温で一度に加えた。次に、反応混合物を窒素で15分間脱ガスした。最終混合物を、窒素下、95℃で24時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(シリカゲル 200〜300メッシュ、石油エーテル:酢酸エチル=1:2)により精製して、tert−ブチル1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イルカルバマート(191mg、87.8%)を固体として得た。LC−MS:473.2[M+H]+、tR=1.56分。
5−(3−アミノピロリジン−1−イル)−N−(3,4−ジメトキシフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン塩酸塩
手順:
ジオキサン中の飽和HCl 50mL中のtert−ブチル 1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イルカルバマート(191mg、0.40mmol)の溶液を、室温で24時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、5−(3−アミノピロリジン−1−イル)−N−(3,4−ジメトキシフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン塩酸塩(165mg、100%)を固体として得た。これを、さらに精製することなく次の工程で直接用いた。LC−MS:373.1[M+H]+、tR=1.15分。
メチル 4−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イルカルバモイル)ベンゾアート
手順:
DMF 10mL中の5−(3−アミノピロリジン−1−イル)−N−(3,4−ジメトキシフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン塩酸塩(165mg、0.4mmol)、4−(メトキシカルボニル)安息香酸(94mg、0.52mmol)、HATU(197mg、0.52mmol)及びDIEA(154.8mg、1.2mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌した。少量の所望の生成物がLCMS分析で検出された。次に、EDCI.HCl(76.4mg、0.42mmol)及びDMAP(49mg、0.4mmol)を一度に加えて、溶液を室温でさらに4日間撹拌した。溶媒を真空下、80℃で蒸発させ、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(シリカゲル 200〜300メッシュ、ジクロロメタン:メタノール=20:1)により精製して、メチル 4−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イルカルバモイル)ベンゾアート(190mg、87.8%)を黄色の固体として得た。LC−MS:535.1[M+H]+、tR=1.48分。
4−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イルカルバモイル)安息香酸
手順:
水2mL、メタノール10mL及びTHF 15mL中のメチル 4−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イルカルバモイル)ベンゾアート(190mg、0.255mmol)及びLiOH.H2O(149mg、3.55mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌した。溶液を、2N HClによりpH=2に酸性化させた後、溶媒を蒸発させ、そして残留物をTHF 50mLに溶解し、濾過して、塩を取り除いた。濾液を蒸発させ、そして残留物を分取HPLC(Gemini 5u C18 150×21.2mm;注入量:3ml/inj、流量:20ml/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:アセトニトリル25%/水75%(0.1% TFA V/V)で始めて、その後、丁度9分後に、アセトニトリル45%/水55%(0.1% TFA V/V)になるように直線的に変化させた)により精製して、4−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イルカルバモイル)安息香酸(86mg、46.5%)を固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO):δ 9.63(s、1H)、8.36−8.79(m、2H)、8.02−7.88(m、5H)、7.60−7.50(m、1H)、6.93(d、1H、J=8.7Hz)、4.61−4.59(m、1H)、3.95−3.66(m、10H)、2.28−2.10(m、2H)。LC−MS:521[M+H]+;518.8[M−H]−、tR=1.36分。HPLC:214nmで99.85%、254nmで99.84%、tR=4.67分。
工程1
tert−ブチル 1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−3−イルカルバマート
手順:
乾燥ジオキサン60mL中のtert−ブチル 1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−3−イルカルバマート(140mg、0.433mmol)、tert−ブチル ピペリジン−3−イルカルバマート(130mg、0.649mmol)、X−Phos(115mg、0.24mmol)及びCs2CO3(580mg、1.78mmol)の撹拌した溶液に、Pd2(dba)3(60mg、0.065mmol)を窒素下、室温で一度に加えた。次に、反応混合物を、窒素で15分間脱ガスした。その後、混合物を、窒素下、95℃で24時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(シリカゲル 200〜300メッシュ、石油エーテル:酢酸エチル=1:2)により精製して、tert−ブチル 1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−3−イルカルバマート(195mg、92.8%)を固体として得た。LC−MS:487.1[M+H]+、tR=1.67分。
5−(3−アミノピペリジン−1−イル)−N−(3,4−ジメトキシフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン塩酸塩
手順:
ジオキサン中の飽和HCl溶液85mLのtert−ブチル 1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−3−イルカルバマート(195mg、0.4mmol)を、室温で24時間撹拌した。溶媒を減圧下、40℃で蒸発させて、5−(3−アミノピペリジン−1−イル)−N−(3,4−ジメトキシフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン塩酸塩(200mg、粗)を黄色の固体として得た。これを、さらに精製することなく次の工程で直接用いた。LC−MS:387.0[M+H]+、tR=1.19分。
メチル 4−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−3−イルカルバモイル)ベンゾアート
手順:
DMF 10mL中の5−(3−アミノピペリジン−1−イル)−N−(3,4−ジメトキシフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン塩酸塩(200mg、0.47mmol)、4−(メトキシカルボニル)安息香酸(111mg、0.61mmol)、HATU(231mg、0.61mmol)及びDIEA(182mg、1.41mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌した。ごくわずかの所望の生成物が、LCMS分析で検出された。EDCI.HCl(90mg、0.47mmol)及びDMAP(57mg、0.47mmol)を一度に加えて、溶液を室温でさらに4日間撹拌した。溶媒を真空下、80℃で蒸発させて、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(シリカゲル 200〜300メッシュ、ジクロロメタン:メタノール=20:1)により精製して、メチル 4−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−3−イルカルバモイル)ベンゾアート(250mg、96.1%)を固体として得た。LC−MS:549.2[M+H]+、tR=1.56分。
4−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−3−イルカルバモイル)安息香酸
手順:
水2mL、メタノール12mL及びTHF 30mL中のメチル 4−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−3−イルカルバモイル)ベンゾアート(250mg、0.45mmol)及びLiOH.H2O(191mg、4.5mmol)の溶液を、室温で1時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、そして残留物をTHF 30mL中に懸濁し、次に2N HClで処理して、pH=2にした。溶媒を蒸発させ、そして残留物をTHF 50mLに溶解し、濾過して、塩を取り除いた。濾液を蒸発させ、そして粗製物を分取HPLC(Gemini 5u C18 150×21.2mm;注入量:3ml/inj、流量:20ml/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:アセトニトリル28%/水72%(0.1% TFA V/V)で始めて、その後、丁度9分後に、アセトニトリル50%/水50%(0.1% TFA V/V)になるように直線的に変化させた)により精製して、4−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−3−イルカルバモイル)安息香酸(45mg、18.4%)を固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO):δ 13.20(brs、1H)、9.63(s、1H)、8.85(s、1H)、8.04−7.95(m、4H)、7.63(s、1H)、7.41−7.32(m、2H)、6.88−6.85(m、1H)、5.34−5.31(m、1H)、4.71−4.52(m、2H)、3.70(s、3H)、3.67(s、3H)、3.04−2.97(m、2H)、2.04−1.96(m、4H)。LC−MS:535[M+H]+;532.9[M−H]−、tR=1.43分。HPLC:214nmで99.26%、254nmで99.79%、tR=5.37分。
工程1
メチル 1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−3−カルボキシラート
手順:
ジオキサン 10mL中の(5−クロロ−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アミン(80mg、0.25mmol)の溶液に、メチル ピペリジン−3−カルボキシラート(107mg、0.75mmol)、Cs2CO3(163mg、0.50mmol)、X−Phos(47.6mg、0.1mmol)を加えた。窒素下で3回脱ガスした後、Pd2(dba)3(28mg、0.05mmol)を加えた。得られた混合物を、さらにもう一回脱ガスし、そして還流下で一晩撹拌した。過剰量のジオキサンを減圧下で除去し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(200〜300メッシュ、石油エーテル:酢酸エチル=1:1)により精製して、メチル 1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−3−カルボキシラート(60mg、56%)を油状物として得て、これを一晩放置すると、凝固した。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ 8.41(s、1H)、7.77(s、1H)、7.64(s、1H)、7.08(d、1H、J=9.0Hz)、6.88(d、1H、J=8.7Hz)、4.92−4.87(m、1H)、4.68−4.64(m、1H)、3.93(s、3H)、3.91(s、3H)、3.71(s、3H)、3.30−3.22(m、1H)、3.10−3.09(m、1H)、2.60−2.59(m、1H)、2.11−2.06(m、1H)、1.85−1.60(m、3H)。LC−MS:430.1[M+H]+、452.1[M+Na]+、tR=1.63分。
1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−3−カルボン酸
手順:
THF 5mL及びメタノール5mL中のメチル 1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−3−カルボキシラート(0.06g、0.139mmol)の撹拌した溶液に、水1mL中のNaOH(0.056g、1.39mmol)の溶液を室温で加えた。添加後、反応物をこの温度で24時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をTHF 10mL中に懸濁し、次にHClでpH=2になるまで処理した。溶媒を蒸発させ、そして次にTHF 30mLに溶解し、濾過した。濾液を蒸発させて、1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−3−カルボン酸(0.057g、98%)を固体として得た。LC−MS:416.1[M+H]+、tR=1.57分。
tert−ブチル 4−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−3−カルボキシアミド)ベンゾアート
手順:
DMF 10mL中の1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−3−カルボン酸(57mg、0.137mmol)、tert−ブチル−4−アミノベンゾアート(34.4mg、0.178mmol)、HATU(67.6mg、0.178mmol)及びDIEA(53mg、0.411mmol)の混合物を、室温で72時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(シリカゲル 200〜300メッシュ、酢酸エチル:石油エーテル=1:1)により精製して、tert−ブチル4−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−3−カルボキシアミド)ベンゾアート(75mg、92%)を固体として得た。LC−MS:591.2[M+H]+、tR=1.77分。
4−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−3−カルボキシアミド)安息香酸
手順
DCM 5mL中のtert−ブチル 4−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−3−カルボキシアミド)ベンゾアート(75mg、0.127mmol)の撹拌した溶液に、TFA(2mL)を室温で滴下した。次に反応混合物を、室温で24時間撹拌した。溶媒を減圧下、40℃で蒸発させ、そして残留物を分取HPLC(Gemini 5u C18 150×21.2mm;注入量:3ml/inj、流量:20ml/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:アセトニトリル30%/水70%(0.1% TFA V/V)で始めて、その後、丁度9分後に、アセトニトリル55%/水45%(0.1% TFA V/V)になるように直線的に変化させた)により精製して、4−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−3−カルボキシアミド)安息香酸(25mg、36.8%)を白色の固体として得た。1H NMR(300MHz、CD3OD):δ8.71(s、1H)、7.99−7.96(m、2H)、7.68−7.65(m、2H)、7.51(s、1H)、7.27−7.23(m、1H)、6.86(d、1H、J=8.4Hz)、3.79(s、3H)、3.70(s、3H)、2.67(brs、3H)、2.19−1.87(m、6H)。LC−MS:535[M+H]+;533[M−H]−、tR=1.47分。HPLC:214nmで96.74%、254nmで97.85%、tR=5.46分。
N−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)−2−オキソインドリン−6−カルボキサミド
手順:
DCM 5mL中の5−(3−アミノピロリジン−1−イル)−N−(3,4−ジメトキシフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン塩酸塩(82mg、0.2mmol)、2−オキソインドリン−6−カルボン酸(36mg、0.2mmol)、EDCI(76mg、0.4mmol)及びN−メチルイミダゾール(50mg、0.6mmol)の混合物を、室温で16時間撹拌した。混合物を水(4mL)で洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残留物を(シリカゲル、20cm×20cm、EtOAcにより分離し、DCM:MeOH=1:20、v/vにより溶離する)分取TLCにより精製して、N−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)−2−オキソインドリン−6−カルボキサミド(25mg、23.5%)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO):δ 10.52(s、1H)、9.56(s、1H)、8.81(s、1H)、8.61(d、1H、J=6.3Hz)、7.90(brs、1H)、7.48−7.46(m、2H)、7.28−7.25(m、2H)、6.93−6.90(m、1H)、4.54(brs、1H)、3.77−3.34(m、11H)、2.50−2.34(m、1H)、2.07−1.99(m、2H)。LC−MS:532[M+H]+、530[M−H]−、tR=1.35分。HPLC:214nmで97.39%、254nmで97.05%、tR=4.54分。
工程1
メチル 4−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イルカルバモイル)−2−ヒドロキシベンゾアート
手順:
DCM 5mL中の5−(3−アミノピロリジン−1−イル)−N−(3,4−ジメトキシフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン塩酸塩(164mg、0.4mmol)、3−ヒドロキシ−4−(メトキシカルボニル)安息香酸(78mg、0.4mmol)、EDCI(153mg、0.8mmol)及びN−メチルイミダゾール(100mg、1.2mmol)の混合物を、室温で16時間撹拌した。混合物を水(4mL)で洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100% DCM〜DCM:MeOH=50:1)により精製して、メチル 4−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イルカルバモイル)−2−ヒドロキシベンゾアート(100mg、収率45%)を得た。LC−MS:551[M+H]+、tR=1.61分。
4−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イルカルバモイル)−2−ヒドロキシ安息香酸
手順:
THF 5mL及びメタノール5mL中のメチル4−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イルカルバモイル)−2−ヒドロキシベンゾアートの撹拌した溶液に、1N NaOH(5mL)の溶液を室温で加えた。添加後、反応物をこの温度で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を水で希釈し、HCl(水溶液)でpH=2に調整した。懸濁液を濾過し、そして乾燥させた。粗生成物を、分取HPLC(Gemini 5u C18 150×21.2mm;注入量:3ml/inj、流量:20ml/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:アセトニトリル20%/水80%(0.1% TFA V/V)で始めて、その後、丁度9分後に、アセトニトリル45%/水55%(0.1% TFA V/V)になるように直線的に変化させた)により精製して、4−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イルカルバモイル)−2−ヒドロキシ安息香酸(15mg、2工程で14%)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO):δ 9.72(s、1H)、8.85(s、1H)、8.76(d、1H、J=6.0Hz)、7.86(s、1H)、7.84(s、1H)、7.43−7.37(m、3H)、6.92(d、1H、J=8.4Hz)、4.56(brs、1H)、3.77−3.73(m、11H)、2.27−2.23(m、1H)、2.09−2.07(m、1H)。LC−MS:537[M+H]+、tR=1.37分。HPLC:214nmで99.62%、254nmで99.22%、tR=3.53分。
工程1
メチル 4−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イルカルバモイル)−2−メトキシベンゾアート
手順:
DMF 2mL中のメチル4−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イルカルバモイル)−2−ヒドロキシベンゾアート(100mg、0.18mmol)の混合物に、MeI(38mg、0.27mmol)及びK2CO3(37mg、0.27mmol)を室温で加え、そして次に混合物を、16時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、そしてEtOAc(3×5mL)で抽出した。有機層を、0.1N HCl(5mL)及びブラインで洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗メチル4−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イルカルバモイル)−2−メトキシベンゾアート(80mg、78%)を得て、そして精製することなく次の工程で用いた。LC−MS:565[M+H]+、tR=1.48分。
4−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イルカルバモイル)−2−メトキシ安息香酸
手順:
THF 5mL及びメタノール5mL中の4−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イルカルバモイル)−2−メトキシベンゾアート(80mg、0.14mmol)の撹拌した溶液に、1N NaOH(5mL)の溶液を室温で加えた。添加後、反応物をこの温度で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を水で希釈しHCl(水溶液)でpH=2に調整した。懸濁液を濾過し、そして乾燥させた。粗生成物を、分取HPLC(Gemini 5u C18 150×21.2mm;注入量:3ml/inj、流量:20ml/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:アセトニトリル20%/水80%(0.1% TFA V/V)で始めて、その後、丁度9分後に、アセトニトリル55%/水45%(0.1% TFA V/V)になるように直線的に変化させた)により精製して、4−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イルカルバモイル)−2−メトキシ安息香酸(30mg、39%)を白色の固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO):δ9.66(s、1H)、8.83(s、1H)、8.74−8.72(m、1H)、7.88(brs、1H)、7.66(d、1H、J=7.8Hz)、7.50−7.46(m、3H)、6.91(d、1H、J=8.7Hz)、4.59(brs、1H)、3.87(s、4H)、3.76−3.72(m、8H)、2.27(brs、1H)、2.09(brs、1H)。LC−MS:550.8[M+H]+、tR=1.38分。HPLC:214nmで98.09%、254nmで96.40%、tR=4.64分。
N−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)−1H−インダゾール−6−カルボキサミド
手順:
DCM 10mL中の5−(3−アミノピロリジン−1−イル)−N−(3,4−ジメトキシフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン塩酸塩(100mg、0.245mmol)、1H−インダゾール−6−カルボン酸(40mg、0.245mmol)、EDCI(97mg、0.49mmol)及びN−メチルイミダゾール(60mg、0.735mmol)の混合物を、室温で16時間撹拌した。混合物を水(5mL)で洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残留物を分取HPLC(Gemini 5u C18 150×21.2mm;注入量:3ml/inj、流量:20ml/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:アセトニトリル25%/水75%(0.1% TFA V/V)で始めて、その後、丁度9分後に、アセトニトリル50%/水50%(0.1% TFA V/V)になるように直線的に変化させた)により精製して、N−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)−1H−インダゾール−6−カルボキサミド(45mg、36%)を白色の固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO):δ 9.69(s、1H)、8.84(s、1H)、8.74(d、1H、J=6.3Hz)、8.14(s、1H)、8.06(s、1H)、7.89(s、1H)、7.81(d、1H、J=8.4Hz)、7.63−7.44(m、2H)、6.92(d、1H、J=9.0Hz)、4.62−4.25(m、2H)、3.96−3.66(m、10H)、2.35−2.11(m、3H)。LC−MS:516.9[M+H]+、tR=1.38分。HPLC:214nmで100%、254nmで100%、tR=5.76分。
N−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)ピラジン−2−カルボキサミド
手順:
DCM 3mL中の5−(3−アミノピロリジン−1−イル)−N−(3,4−ジメトキシフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン塩酸塩(40mg、0.1mmol)、ピラジン−2−カルボン酸(14mg、0.11mmol)、EDCI(38mg、0.2mmol)及びN−メチルイミダゾール(25mg、0.3mmol)の混合物を、室温で15時間撹拌した。混合物を水(5mL)で洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残留物を分取TLC(シリカゲル、20cm×20cm、EtOAcにより分離し、DCM:MeOH=1:20、v/vにより溶離する)により精製して、N−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)ピラジン−2−カルボキサミド(35mg、73%)白色の固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO):δ 9.56(s、1H)、9.18(s、1H)、9.12(d、1H、J=7.8Hz)、8.86(d、1H、J=2.4Hz)、8.80(s、1H)、8.71(s、1H)、7.85(s、1H)、7.50−7.27(m、1H)、6.90(d、1H、J=8.4Hz)、4.64−4.62(m、1H)、3.75−3.64(m、10H)、2.27−2.16(m、2H)。LC−MS:479[M+H]+、477[M−H]−、tR=1.39分。HPLC:214nmで97.06%、254nmで96.92%、tR=4.63分。
6−アミノ−N−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)ニコチンアミド
手順:
DCM 5mL中の5−(3−アミノピロリジン−1−イル)−N−(3,4−ジメトキシフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン塩酸塩(100mg、0.245mmol)、6−アミノニコチン酸(40mg、0.27mmol)、EDCI(97mg、0.49mmol)及びN−メチルイミダゾール(60mg、0.735mmol)の混合物を、室温で16時間撹拌した。混合物を水(5mL)で洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残留物をCH2Cl2とメタノール(100:1→15:1)の混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、6−アミノ−N−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)ニコチンアミド(40mg、33%)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO):δ 9.57(s、1H)、8.81(s、1H)、8.475−8.46(m、1H)、8.27−8.25(m、2H)、7.60−7.25(m、2H)、6.92(d、1H、J=8.7Hz)、6.47−6.39(m、3H)、4.54−4.52(m、1H)、3.76−3.58(m、10H)、2.34−2.04(m、2H)。LC−MS:247[M/2+H]+、493[M+H]+、491[M−H]−、tR=1.22分。HPLC:214nmで95.20%、254nmで95.06%、tR=5.64分。
N−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキサミド
手順:
DCM 10mL中の5−(3−アミノピロリジン−1−イル)−N−(3,4−ジメトキシフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン塩酸塩(100mg、0.245mmol)、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボン酸(48mg、0.27mmol)、EDCI(97mg、0.49mmol)及びN−メチルイミダゾール(60mg、0.735mmol)の混合物を、室温で16時間撹拌した。混合物を水(5mL)で洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残留物をCH2Cl2とメタノール(100:1:〜20:1、V/V)の混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、N−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキサミド(25mg、19%)を白色の固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO):δ 9.57(s、1H)、8.81(s、1H)、8.475−8.46(m、1H)、8.27−8.25(m、2H)、7.60−7.25(m、2H)、6.92(d、1H、J=8.7Hz)、6.47−6.39(m、3H)、4.54−4.52(m、1H)、3.76−3.58(m、10H)、2.27−2.05(m、2H)。LC−MS:247[M/2+H]+、493[M+H]+、491[M−H]−、tR=1.22分。HPLC:214nmで95.20%、254nmで95.06%、tR=5.64分。
3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(4−(5−メルカプト−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)ベンズアミド
手順:
DMF 5mL中の3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)安息香酸(100mg、0.245mmol)、5−(4−アミノフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−チオール(53mg、0.27mmol)、EDCI(94mg、0.49mmol)及びDMAP(90mg、0.735mmol)の混合物を、室温で40時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、そしてEtOAc(3×10mL)で抽出した。水層を一晩放置し、次に濾過して、3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(4−(5−メルカプト−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)ベンズアミド(28mg、19.5%)を白色の固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO):δ 10.67(s、1H)、10.20(s、1H)、9.41(s、1H)、8.96(s、1H)、9.61(d、1H、J=7.8Hz)、8.10(d、1H、J=8.1Hz)、7.96−7.93(m、3H)、7.83−7.68(m、4H)、7.55(d、1H、J=6.6Hz)、6.99(d、1H、J=9.0Hz)、3.81(s、3H)、3.74(s、3H)。LC−MS:584[M+H]+、582[M−H]−、tR=1.61分。HPLC:214nmで96.43%、254nmで96.83%、tR=4.60分。
4−(3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンズアミド)−2−メトキシ安息香酸
工程1
メチル 2−メトキシ−4−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド)ベンゾアート
手順:
DMF 10mL中の3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)安息香酸(600mg、2.4mmol)、メチル 4−アミノ−2−メトキシベンゾアート(362mg、2mmol)、EDCI(764mg、4mmol)及びDMAP(488mg、4mmol)の混合物を、室温で38時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、そしてEtOAc(3×15mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残留物を(石油エーテル:EtOAc=4:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル 2−メトキシ−4−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド)ベンゾアート(180mg、22%)を固体として得た。1H NMR(300MHz、CD3OD):δ 8.31(s、1H)、8.05−8.01(m、1H)、7.97−7.94(m、1H)、7.81(d、1H、J=8.7Hz)、7.71(d、1H、J=1.8Hz)、7.53(d、1H、J=7.5Hz)、7.37(dd、1H、J1=8.7Hz、J2=2.1Hz)、3.91(s、3H)、3.85(s、3H)。
メチル 4−(3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンズアミド)−2−メトキシベンゾアート
手順:
1,4−ジオキサン10mL及び水1mL中の5−クロロ−N−(3,4−ジメトキシフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン(155mg、0.48mmol)及びメチル2−メトキシ−4−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド)ベンゾアート(180mg、0.44mmol)の溶液に、Na2CO3(140mg、1.32mmol)、続いてPd(PPh3)4(26mg)を、窒素下で撹拌しながら加えた。混合物を、窒素下で15時間還流した。冷却後、溶媒を回転蒸発により蒸発させた。残留物を、(石油エーテル:EtOAc=1:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル 4−(3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンズアミド)−2−メトキシベンゾアート(160mg、64%)を固体として得た。LC−MS:572[M+H]+、tR=1.62分。
4−(3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンズアミド)−2−メトキシ安息香酸
手順:
THF 20mL及びメタノール5mL中のメチル 4−(3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンズアミド)−2−メトキシベンゾアート(100mg、0.175mmol)の撹拌した溶液に、1N NaOH(2mL)の溶液を室温で加えた。添加後、反応物をこの温度で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を水で希釈し、HCl(水溶液)でpH=2に調整した。混合物を、回転蒸発で濃縮させた。残留物を、分取HPLC(Gemini 5u C18 150×21.2mm;注入量:3ml/inj、流量:20ml/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:アセトニトリル20%/水80%(0.1% TFA V/V)で始めて、その後、丁度9分後にアセトニトリル70%/水30%(0.1% TFA V/V)になるように直線的に変化させた)により精製して、4−(3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンズアミド)−2−メトキシ安息香酸(30mg、31%)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO):δ 10.70(s、1H)、10.21(s、1H)、9.41(s、1H)、8.96(s、1H)、8.62(d、1H、J=7.5Hz)、8.09(d、1H、J=7.8Hz)、7.84(s、1H)、7.77−7.70(m、3H)、7.54(d、1H、J=8.4Hz)、6.99(d、1H、J=9.0Hz)、3.84(s、3H)、3.81(s、3H)、3.74(s、3H)。LC−MS:558[M+H]+、tR=1.54分。HPLC:214nmで100%、254nmで100%、tR=6.02分。
3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(4−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)ベンズアミド
手順:
DCM 3mL中の3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)安息香酸(40mg、0.1mmol)及び3−(4−アミノフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン塩酸塩(22mg、0.1mmol)の混合物に、EDCI(58mg、0.3mmol)、続いてN−メチルイミダゾール(25mg、0.3mmol)を加えた。混合物を、室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(4−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)ベンズアミド(15mg、26%)を白色の固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO):δ 10.82(s、1H)、10.22(s、1H)、9.43(s、1H)、8.98(s、1H)、8.64(d、1H、J=8.1Hz)、8.12−8.02(m、3H)、7.87−7.54(m、5H)、7.01(d、1H、J=9.0Hz)、3.82(s、3H)、3.76(s、3H)。LC−MS:568[M+H]+、tR=1.54分。HPLC:214nmで97.16%、254nmで96.94%、tR=2.86分。
3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(1H−インダゾール−5−イル)ベンズアミド
手順:
DCM 5mL中の3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)安息香酸(82mg、0.2mmol)及び1H−インダゾール−5−アミン(27mg、0.2mmol)の混合物に、EDCI(80mg、0.6mmol)、続いてN−メチルイミダゾール(50mg、0.6mmol)を加えた。混合物を、室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(1H−インダゾール−5−イル)ベンズアミド(20mg、19%)を白色の固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO):δ 13.01(s、1H)、10.46(s、1H)、10.14(s、1H)、9.42(s、1H)、8.99(s、1H)、8.62(d、1H、J=7.8Hz)、8.29(s、1H)、8.13−8.10(m、2H)、7.88(s、1H)、7.74−7.69(m、2H)、7.58−7.55(m、2H)、7.01(d、1H、J=8.7Hz)、3.84(s、3H)、3.75(s、3H)。LC−MS:524[M+H]+、tR=1.50分。HPLC:214nmで95.85%、254nmで95.63%、tR=4.60分。
3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(1H−インダゾール−6−イル)ベンズアミド
手順:
DCM 5mL中の3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)安息香酸(82mg、0.2mmol)及び1H−インダゾール−6−アミン(27mg、0.2mmol)の混合物に、EDCI(80mg、0.6mmol)、続いてN−メチルイミダゾール(50mg、0.6mmol)を加えた。混合物を、室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(1H−インダゾール−6−イル)ベンズアミド(30mg、28%)を白色の固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO):δ 12.96(s、1H)、10.57(s、1H)、10.15(s、1H)、9.42(s、1H)、8.99(s、1H)、8.63(d、1H、J=8.1Hz)、8.33(s、1H)、8.12(d、1H、J=7.8Hz)、8.03(s、1H)、7.87(s、1H)、7.76−7.70(m、2H)、7.57(dd、1H、J1=8.7Hz、J2=2.4Hz)、7.45(dd、1H、J1=8.7Hz、J2=1.5Hz)、7.01(d、1H、J=9.0Hz)、3.84(s、3H)、3.74(s、3H)。LC−MS:524[M+H]+、tR=1.52分。HPLC:214nmで97.61%、254nmで97.19%、tR=4.75分。
4−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(2−(ピリジン−4−イル)エチル)ベンズアミド
工程1
N−(2−(ピリジン−4−イル)エチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド
手順:
DCM 30mL中の4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)安息香酸(150mg、0.60mmol)の溶液に、2−(ピリジン−4−イル)エタンアミン(110mg、0.9mmol)、HATU(274mg、0.72mmol)及びDIEA(232mg、1.80mmol)を室温で加えた。次に、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。溶液を、飽和NaHCO3(2×20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗N−(2−(ピリジン−4−イル)エチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(250mg)を得て、さらに精製することなく用いた。LC−MS:353[M+H]+、tR=1.22分。
4−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(2−(ピリジン−4−イル)エチル)ベンズアミド
手順:
1,4−ジオキサン25mL中の5−クロロ−N−(3,4−ジメトキシフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン(100mg、0.31mmol)及びN−(2−(ピリジン−4−イル)エチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(140mg、0.4mmol)の撹拌した溶液に、Na2CO3(64mg、0.6mmol)及び水3mLを室温で加えた。次に、混合物を窒素で15分間脱ガスした。Pd(PPh3)4(20mg、0.017mmol)を一度に加えて、反応混合物を窒素下、還流下で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(200〜300メッシュ、EtOAcで溶離する)により精製して、4−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(2−(ピリジン−4−イル)エチル)ベンズアミド(50mg、31%)を黄色の固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO):δ 10.15(s、1H)、9.37(s、1H)、8.68(t、1H、J=5.3Hz)、8.46−8.42(m、4H)、7.94−7.91(m、2H)、7.81(d、1H、J=2.7Hz)、7.52−7.47(m、1H)、7.27−7.26(m、2H)、7.00(d、1H、J=8.7Hz)、4.02(s、3H)、4.00(s、3H)、3.58−3.52(m、2H)、2.89(t、2H、J=7.0Hz)。LC−MS:513[M+H]+、511[M−H]−、tR=1.32分。HPLC:214nmで97.72%、254nmで96.31%、tR=4.19分。
1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(2−(ピリジン−4−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボキサミド
工程1
メチル 1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−4−カルボキシラート
手順
ジオキサン30mL中の5−クロロ−N−(3,4−ジメトキシフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン(200mg、0.62mmol)、メチルピペリジン−4−カルボキシラート(177mg、1.24mmol)、Cs2CO3(404mg、1.24mmol)、X−Phos(20mg、0.042mmol)、Pd(dba)2(20mg、0.035mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で18時間撹拌した。過剰量のジオキサンを減圧下で除去し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル及び酢酸エチル=3:1の混合物で溶離する)により精製して、メチル 1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−4−カルボキシラート(150mg、56%)を黄色の固体として得た。LC−MS:430[M+H]+、tR=1.63分。
1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−4−カルボン酸
手順:
1,4−ジオキサン7.5mL及びH2O 7.5mL中のメチル 1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−4−カルボキシラート(150mg、0.35mmol)の撹拌した溶液に、NaOH(140mg、3.5mmol)を室温で加えた。次に、反応物を60℃で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をH2O 50mL中に懸濁し、次にpH=5になるまで1N HClで処理した。白色の固体が現れ、次に固体を濾過し、乾燥させて、1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−4−カルボン酸(130mg、90%)を黄色の固体として得た。
1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(2−(ピリジン−4−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボキサミド
手順:
DCM 25mL中の1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−4−カルボン酸(50mg、0.12mmol)、2−(ピリジン−4−イル)エタンアミン(22mg、0.18mmol)、EDCI(69mg、0.36mmol)及び1−メチル−1H−イミダゾール(50mg、0.60mmol)の混合物を、室温で16時間撹拌した。過剰量のDCMを減圧下で除去し、そして残留物をH2O(30mL)及びEtOAc(20mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(2−(ピリジン−4−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボキサミド(30mg、48%)を黄色の固体として得た。1H NMR(300MHz、CD3OD):δ 8.62(s、1H)、8.44−8.42(m、2H)、7.61(d、1H、J=2.4Hz)、7.31−7.18(m、3H)、6.95(d、1H、J=8.7Hz)、4.82−4.77(m、2H)、3.86(s、3H)、3.84(s、3H)、3.47(t、2H、J=6.9Hz)、2.95−2.92(m、2H)、2.86(t、2H、J=6.9Hz)、2.44(brs、1H)、1.74−1.62(m、4H)。LC−MS:520[M+H]+、260[M/2+H]+、518[M−H]−、tR=1.29分。HPLC:214nmで97.06%、254nmで97.32%、tR=3.47分。
1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボキサミド
工程1
2−メトキシ−4−メチルピリジン
手順:
DMSO(200mL)中の2−クロロ−4−メチルピリジン(20g、0.156mol)及びNaOCH3(9.3g、0.172mol)の混合物を、100℃で4時間撹拌した。溶液をH2Oに加え、そして次に酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。有機層をH2O(300mL)、ブライン(300mL)で洗浄し、そして乾燥させ、濃縮して、2−メトキシ−4−メチルピリジン(9g、46%)を得た。LC−MS:124[M+H]+、tR=1.21分。
3−(2−メトキシピリジン−4−イル)プロパン酸
手順:
液体アンモニア(150mL)中のナトリウムアミド(4g、103mmol)及び2−メトキシ−4−メチルピリジン(9g、73mmol)を、−50℃で30分撹拌した。暗橙色の混合物を、ナトリウム 2−クロロアセタート(9g、78mmol)で注意深く処理した。1.5時間後、次の分のナトリウム 2−クロロアセタート(8g、69mmol)を加えた。全反応時間3.5時間後、反応混合物を、塩化アンモニウム(13g、245mmol)で処理した。アンモニアを蒸発するにまかせ、そして固体残留物を水(200mL)で処理し、そしてDCM(50mL×3)で抽出した。水層を、pH=1になるまで濃塩酸で酸性化し、そして次に酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。水層をpH4.5になるまで40% w/v水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、次に0〜5℃まで冷却し、そしてこの温度で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濾過し、フィルターケークを水(5mL)で洗浄し、そして乾燥させて、3−(2−メトキシピリジン−4−イル)プロパン酸(3.2g、24%)を白色の固体として得た。LC−MS:182[M+H]+、tR=1.10分。
2−(2−メトキシピリジン−4−イル)エタンアミン塩酸塩
手順:
3−(2−メトキシピリジン−4−イル)プロパン酸(2.5g、18.3mmol)を、濃H2SO4(10ml)に加え、そして70℃で撹拌した。溶液が清澄になったら、ナトリウムアジド(1.8g、27.6mmol)を徐々に2時間かけて加えた。混合物を、70℃で2時間、そして次に室温で16時間撹拌し、そして次に氷に注いだ。溶液を、飽和NaHCO3で塩基性化し、そしてDCM(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。油状の残留物を、無水EtOHに溶解し、そしてジオキサン中のHClを溶液に加えた。溶媒を、減圧下で蒸発させて、2−(2−メトキシピリジン−4−イル)エタンアミン塩酸塩(1.3g、50%)を黄色の固体として得た。LC−MS:153[M+H]+、tR=0.36分。
4−(2−アミノエチル)ピリジン−2(1H)−オン臭化水素酸塩
手順:
2−(2−メトキシピリジン−4−イル)エタンアミン塩酸塩(0.8g、4.23mmol)の溶液を、45% HBr(7mL)及びHOAc(7mL)に溶解した。混合物を、4時間加熱還流し、そして次に溶媒を減圧下で除去した。残留物をTHF(20mL)で洗浄し、そして乾燥させて、4−(2−アミノエチル)ピリジン−2(1H)−オン臭化水素酸塩(0.8g 86%)を灰色の固体として得た。LC−MS:139[M+H]+、tR=0.28分。
1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボキサミド
手順:
DCM 20mL中の1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−4−カルボン酸(70mg、0.22mmol)、4−(2−アミノエチル)ピリジン−2(1H)−オン臭化水素酸塩(70mg、0.32mmol)、EDC(170mg、0.89mmol)及び1−メチル−1H−イミダゾール(108mg、1.32mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。過剰量のDCMを減圧下で除去し、そして残留物をH2O(30mL)及びEtOAc(20mL)でトリチュレートし、次に減圧下で乾燥させた。1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボキサミド(25mg、40%)を黄色の固体として得た。1H NMR(300MHz、CD3OD):δ 8.62(s、1H)、7.61(d、1H、J=2.4Hz)、7.35(d、1H、J=7.2Hz)、7.20(dd、1H、J1=8.7Hz、J2=2.4Hz)、6.95(d、1H、J=8.7Hz)、6.36−6.32(m、2H)、4.83−4.79(m、2H)、3.86(s、3H)、3.84(s、3H)、3.44(t、2H、J=6.8Hz)、3.00−2.92(m、2H)、2.70(t、2H、J=6.8Hz)、2.45(brs、1H)、1.80−1.64(m、4H)。LC−MS:536[M+H]+、534[M−H]−、tR=1.38分。HPLC:214nmで95.70%、254nmで96.10%、tR=3.65分。
4−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)エチル)ベンズアミド
工程1
N−(2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)エチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド
手順:
DCM 30mL中の4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)安息香酸(100mg、0.4mmol)、4−(2−アミノエチル)ピリジン−2(1H)−オン臭化水素酸塩(96mg、0.44mmol)、HATU(182mg、0.48mmol)及びDIEA(155mg、1.20mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶液を、飽和NaHCO3(2×30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗N−(2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)エチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(160mg)を得て、さらに精製することなく用いた。LC−MS:369[M+H]+、tR=1.35分。
4−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)エチル)ベンズアミド
手順:
N2雰囲気下、5−クロロ−N−(3,4−ジメトキシフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン(100mg、0.31mmol)、N−(2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)エチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(140mg、0.38mmol)、Pd(PPh3)4(20mg、0.017mmol)を、1,4−ジオキサン20mL中に加えた。水3mL中のNa2CO3(100mg、0.94mmol)を加え、そして次に混合物を、18時間還流撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をDCM/MeOH(20/1)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、4−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)エチル)ベンズアミド(15mg、9%)を黄色の固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO):δ 11.34(s、1H)、10.15(s、1H)、9.38(s、1H)、8.67−8.65(m、1H)、8.45(s、1H)、8.43(s、1H)、7.95−7.81(m、3H)、7.51−7.47(m、1H)、7.26(d、1H、J=6.6Hz)、7.01(d、1H、J=8.7Hz)、6.15(s、1H)、6.08(d、1H、J=6.6Hz)、3.83(s、3H)、3.78(s、3H)、3.50−3.48(m、2H)、2.72−2.65(m、2H)。LC−MS:528.9[M+H]+、tR=1.35分。HPLC:214nmで98.40%、254nmで99.86%、tR=5.18分。
4−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(2−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)エチル)ベンズアミド
工程1
2−(2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)エチル)イソインドリン−1,3−ジオン
手順:
キシレン30mL中の4−(2−アミノエチル)ピリジン−2(1H)−オン臭化水素酸塩(400mg、1.83mmol)、イソベンゾフラン−1,3−ジオン(271mg、1.83mmol)及びDIEA(472mg、3.66mmol)の混合物を、140℃で6時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、DCM/MeOH(30/1)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、2−(2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)エチル)イソインドリン−1,3−ジオン(370mg、76%)を白色の固体として得た。LC−MS:269[M+H]+、tR=1.23分。
2−(2−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)エチル)イソインドリン−1,3−ジオン
手順:
DCM 30mL及びDMF 10mL中の2−(2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)エチル)イソインドリン−1,3−ジオン(300mg、1.1mmol)CH3I(1.0g、7mmol)及びK2CO3(700mg、5mmol)の混合物を、室温で3日間撹拌した。DCM 30mLを加えた。混合物をH2O(3×30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、2−(2−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)エチル)イソインドリン−1,3−ジオン(230mg、73%)を白色の固体として得た。LC−MS:283[M+H]+、tR=1.29分。
4−(2−アミノエチル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン塩酸塩
手順:
濃HCl(25mL)中の2−(2−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)エチル)イソインドリン−1,3−ジオン(230mg、0.8mmol)を、95℃で18時間撹拌した。H2O(20mL)を加え、そして次に酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。水溶液を減圧下で濃縮して、4−(2−アミノエチル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン塩酸塩(130mg、85%)を得た。LC−MS:153[M+H]+、tR=0.42分。
N−(2−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)エチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド
手順:
DCM 25mL及びDMF 5mL中の4−(2−アミノエチル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン塩酸塩(76mg、0.4mmol)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)安息香酸(100mg、0.4mmol)、HATU(190mg、0.5mmol)及びDIEA(260mg、2mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶液を、飽和NaHCO3(2×20mL)、ブライン(2×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗N−(2−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)エチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(230mg)を得て、さらに精製することなく次の工程に用いた。LC−MS:383[M+H]+、tR=1.41分。
4−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(2−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)エチル)ベンズアミド
手順:
N2雰囲気下、水3mL中の5−クロロ−N−(3,4−ジメトキシフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン(150mg、0.47mmol)、N−(2−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)エチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(220mg、粗)、Pd(PPh3)4(40mg、0.035mmol)及びNa2CO3(100mg、0.94mmol)を、1,4−ジオキサン30mL中に加えた。混合物を、還流下で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をDCM/MeOH(20/1、v/v)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、4−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(2−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)エチル)ベンズアミド(30mg、12%)を黄色の固体として得た。1H NMR(300MHz、CD3OD):δ 9.13(s、1H)、8.52−8.50(m、2H)、7.89−7.80(m、3H)、7.58(d、1H、J=6.9Hz)、7.40(dd、1H、J1=8.4Hz、J2=2.4Hz)、7.03(d、1H、J=8.7Hz)、6.46(s、1H)、6.38(dd、1H、J1=6.6Hz、J2=1.8Hz)、3.94(s、3H)、3.88(s、3H)、3.66(t、2H、J=7.0Hz)、3.54(s、3H)、2.84(t、2H、J=7.0Hz)。LC−MS:543[M+H]+、541[M−H]−、tR=1.37分。HPLC:214nmで100%、254nmで100%、tR=5.36分。
1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(2−(ピリジン−4−イル)エチル)ピペリジン−3−カルボキサミド
手順:
DCM 25mL中の1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−3−カルボン酸(50mg、0.12mmol)、2−(ピリジン−4−イル)エタンアミン(50mg、0.41mmol)、EDC(50mg、0.26mmol)及び1−メチル−1H−イミダゾール(50mg、0.61mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。過剰量のDCMを減圧下で除去し、そして残留物を、石油エーテル及び酢酸エチル(3:1)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(2−(ピリジン−4−イル)エチル)ピペリジン−3−カルボキサミド(25mg、39%)を黄色の固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO):δ 9.64(s、1H)、8.85(s、1H)、8.46−8.44(m、2H)、8.02−8.01(m、1H)、7.71−7.69(m、1H)、7.33−7.21(m、3H)、6.92(d、1H、J=9.0Hz)、4.64−4.63(m、2H)、3.75(s、3H)、3.73(s、3H)、3.35−3.30(m、2H)、2.98−2.91(m、2H)、2.77−2.75(m、2H)、2.51(brs、1H)、1.82−1.42(m、4H)。LC−MS:520[M+H]+、260[M/2+H]+、518[M−H]−、tR=1.29分。HPLC:214nmで97.55%、254nmで97.72%、tR=3.51分。
3−(7−(3−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)安息香酸
工程1
5−クロロ−N−(3−(メチルスルホニル)フェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン
手順:
DMSO 20mL中の5,7−ジクロロチアゾロ[5,4−d]ピリミジン(200mg、0.97mmol)、3−(メチルスルホニル)アニリン(182mg、1.07mmol)及びDIEA(375g、2.91mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を水150mLに注ぎ、そして濾過し、得られた固体を石油エーテルで洗浄し、乾燥させて、粗生成物を得て、これをシリカゲル 200〜300メッシュ、酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、5−クロロ−N−(3−(メチルスルホニル)フェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン(220mg、66%)を黄色の固体として得た。LC−MS:341[M+H]+、3621[M+Na]+、tR=1.48分。
メチル 3−(7−(3−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンゾアート
手順:
N2雰囲気下、水5mL中の5−クロロ−N−(3−(メチルスルホニル)フェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン(200mg、0.59mmol)、メチル 3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾアート(183mg、0.7mmol)、Pd(PPh3)4(30mg、0.026mmol)及びNa2CO3(127mg、1.2mmol)を、水5mLと1,4−ジオキサン50mLの溶媒混合物中に加えた。混合物を、還流下で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を、石油エーテル及び酢酸エチル(3:1)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル 3−(7−(3−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンゾアート(150mg、58%)を黄色の固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO):δ10.76(s、1H)、9.45(s、1H)、8.99−8.98(m、1H)、8.93(s、1H)、8.73(d、1H、J=7.8Hz)、8.21−8.18(m、1H)、8.09(d、1H、J=7.8Hz)、7.69−7.65(m、3H)、3.91(s、3H)、3.26(s、3H)。LC−MS:441[M+H]+、903[2M+Na]+、439[M−H]−、tR=1.61分。HPLC:214nmで98.78%、254nmで97.72%、tR=8.14分。
3−(7−(3−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)安息香酸
手順:
1,4−ジオキサン3mL及びH2O 3mL中のメチル 3−(7−(3−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンゾアート(130mg、0.29mmol)及びNaOH(130mg、3.25mmol)を、室温で3時間撹拌し、そして次にpH=3〜4になるまで濃HClで処理した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取HPLC(Gemini 5u C18 150×21.2mm;注入量:3ml/inj、流量:20ml/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:アセトニトリル40%/水60%(0.1% TFA V/V)で始めて、その後、丁度9分後に、アセトニトリル55%/水45%(0.1% TFA V/V)になるように直線的に変化させた)により精製して、3−(7−(3−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)安息香酸(50mg、40%)を黄色の固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO):δ13.18(brs、1H)、10.76(s、1H)、9.45(s、1H)、8.99−8.95(m、2H)、8.72(dt、1H、J1=7.8Hz、J2=1.5Hz)、8.22−8.18(m、1H)、8.08(dt、1H、J1=8.1Hz、J2=1.4Hz)、7.69−7.61(m、3H)、3.24(s、3H)。LC−MS:427[M+H]+、tR=1.48分。HPLC:214nmで98.42%、254nmで99.23%、tR=5.75分。
3−(7−(3−(2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル)フェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)安息香酸塩酸塩
工程1
2−(メトキシメチル)−1−(3−ニトロフェニル)ピロリジン
手順:
ジオキサン50mL中の1−ブロモ−3−ニトロベンゼン(300mg、1.48mmol)、2−(メトキシメチル)ピロリジン(187mg、1.63mmol)、Cs2CO3(800mg、2.45mmol)、X−Phos(50mg、0.1mmol)、Pd(dba)2(50mg、0.087mmol)の混合物を、N2雰囲気下、還流下で一晩撹拌した。過剰量のジオキサンを減圧下で除去し、そして残留物を、石油エーテルと酢酸エチル(5:1)の混合物で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、2−(メトキシメチル)−1−(3−ニトロフェニル)ピロリジン(250mg、72%)を黄色の固体として得た。LC−MS:237[M+H]+、tR=1.71分。
3−(2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル)アニリン
手順:
MeOH 50mL中の2−(メトキシメチル)−1−(3−ニトロフェニル)ピロリジン(200mg、0.85mmol)、Pd/C(50mg、10%)の混合物を、H2雰囲気下、室温で18時間撹拌した。Pd/Cを濾別し、そして濾液を減圧下で濃縮して、粗3−(2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル)アニリン(170mg)を油状物として得た。LC−MS:207[M+H]+、tR=1.15分。
5−クロロ−N−(3−(2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル)フェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン
手順:
DMSO 15mL中の5,7−ジクロロチアゾロ[5,4−d]ピリミジン(170mg、0.83mmol)、3−(2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル)アニリン(170mg、0.83mmol)及びDIEA(214g、1.66mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。水100mLを加え、混合物を、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。有機層を、水(2×30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、減圧下で濃縮して、5−クロロ−N−(3−(2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル)フェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン(200mg、64%)を黄色の固体として得た。LC−MS:376[M+H]+、tR=1.75分。
メチル 3−(7−(3−(2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル)フェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンゾアート
手順:
N2雰囲気下、水5mL中の5−クロロ−N−(3−(2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル)フェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン(200mg、0.53mmol)、メチル 3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾアート(153mg、0.58mmol)、Pd(PPh3)4(40mg、0.035mmol)及びNa2CO3(112mg、1.06mmol)を、1,4−ジオキサン30mLに加えた。混合物を、還流下で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を、石油エーテル及び酢酸エチル(3:1)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル 3−(7−(3−(2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル)フェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンゾアート(150mg、59%)を黄色の固体として得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ 9.13(s、1H)、8.82(s、1H)、8.68(d、1H、J=7.8Hz)、8.14(d、1H、J=7.8Hz)、8.06(s、1H)、7.54(t、1H、J=7.8Hz)、7.35(s、1H)、7.28(t、1H、J=7.2Hz)、7.16(d、1H、J=7.8Hz)、6.49(d、1H、J=7.5Hz)、3.96(brs、4H)、3.57−3.50(brs、2H)、3.32(s、3H)、3.25−3.19(m、2H)、2.11−2.02(m、5H)。LC−MS:476[M+H]+、tR=1.93分。HPLC:214nmで98.15%、254nmで97.85%、tR=5.24分。
3−(7−(3−(2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル)フェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)安息香酸塩酸塩
手順:
1,4−ジオキサン 3mL及びH2O 3mL中のメチル 3−(7−(3−(2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル)フェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンゾアート(100mg、0.21mmol)及びNaOH(100mg、2.5mmol)を、室温で3時間撹拌し、そして次にpH=3〜4になるまで濃HClで処理した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取HPLC(Gemini 5u C18 150×21.2mm;注入量:3ml/inj、流量:20ml/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:アセトニトリル50%/水50%(0.1% TFA V/V)で始めて、その後、丁度9分後に、アセトニトリル80%/水20%(0.1% TFA V/V)になるように直線的に変化させた)により精製して、3−(7−(3−(2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル)フェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)安息香酸塩酸塩(30mg、31%)を黄色の固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO):δ 10.28(s、1H)、9.41(s、1H)、8.98(s、1H)、6.62(d、1H、J=7.5Hz)、8.08(d、1H、J=7.5Hz)、7.66−7.62(m、2H)、7.47(brs、1H)、7.28(brs、1H)、3.95(brs、1H)、3.54−3.51(m、2H)、3.32−3.27(m、2H)、3.19(s、3H)、2.03−1.19(m、4H)。LC−MS:462[M+H]+、tR=1.66分。HPLC:214nmで96.12%、254nmで96.76%、tR=6.84分。
4−(3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンジルアミノ)安息香酸塩酸塩
工程1
tert−ブチル 4−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジルアミノ)ベンゾアート
手順:
DCM 30mL中の3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒド(100mg、0.43mmol)、tert−ブチル 4−アミノベンゾアート(83mg、0.43mmol)、NaHB(OAc)3(273g、1.29mmol)及びAcOH(2滴)の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を、飽和NaHCO3(30mL)、水(2×30mL)、及びブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗tert−ブチル 4−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジルアミノ)ベンゾアート(130mg)を黒色の油状物として得た。LC−MS:410[M+H]+、tR=1.92分。
tert−ブチル 4−(3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンジルアミノ)ベンゾアート
手順:
N2雰囲気下、水5mL中の5−クロロ−N−(3,4−ジメトキシフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン(100mg、0.31mmol)、tert−ブチル 4−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジルアミノ)ベンゾアート(150mg、粗)、Pd(PPh3)4(30mg、0.026mmol)及びNa2CO3(150mg、1.41mmol)を、1,4−ジオキサン30mLに加えた。混合物を、還流下で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を、石油エーテル及び酢酸エチル(5:1)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル4−(3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンジルアミノ)ベンゾアート(72mg、41%)を黄色の固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO):δ 8.87(s、1H)、8.54−8.47(m、2H)、7.86−7.82(m、3H)、7.49−7.28(m、2H)、7.27−7.23(m、1H)、6.94(d、1H、J=8.7Hz)、6.65−6.62(m、2H)、4.49(s、2H)、4.16(s、3H)、4.13(s、3H)。LC−MS:570[M+H]+、tR=1.83分。HPLC:214nmで98.31%、254nmで98.91%、tR=8.06分。
4−(3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンジルアミノ)安息香酸塩酸塩
手順:
CH2Cl210mL中のtert−ブチル 4−(3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンジルアミノ)ベンゾアート(45mg、0.08mmol)の撹拌した溶液に、CF3COOH(4mL)を室温で加えた。次に混合物を、室温で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を分取HPLC(Gemini 5u C18 150×21.2mm;注入量:3ml/inj、流量:20ml/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:アセトニトリル20%/水80%(0.1% TFA V/V)で始めて、その後、丁度9分後に、アセトニトリル50%/水50%(0.1% TFA V/V)になるように直線的に変化させた)により精製して、対応するトリフルオロ酢酸塩を得た。塩をMeOH(10mL)中に懸濁し、そして濃HCl(0.5mL)を滴下し、混合物を10分撹拌した。次に、混合物を減圧濃縮して、4−(3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンジルアミノ)安息香酸塩酸塩(25mg、57%)を黄色の固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO):δ 10.05(s、1H)、9.36(s、1H)、8.43(s、1H)、8.36(brs、1H)、7.81(s、1H)、7.67−7.48(m、5H)、7.00(d、1H、J=8.7Hz)、6.65(d、1H、J=9.0Hz)、4.44(s、2H)、3.82(s、3H)、3.78(s、3H)。LC−MS:514[M+H]+、tR=1.53分。HPLC:214nmで96.98%、254nmで96.99%、tR=4.45分。
(Z)−4−(2−(3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)フェニル)−2−フルオロビニル)安息香酸
工程1
ジエチル (3−ブロモフェニル)(ヒドロキシ)メチルホスホナート
手順:
3−ブロモベンズアルデヒド(22.2g、0.12mol)とジエチルホスホナート(13.8g、0.1mol)の混合物を、N2雰囲気下、100〜110℃で15時間撹拌した。混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテルと酢酸エチルとの混合物=10〜0:1で溶離する)により精製して、ジエチル(3−ブロモフェニル)(ヒドロキシ)メチルホスホナート(22g、68%)を無色の油状物として得た。LC−MS:323[M+H]+、347[M+Na]+、669[2M+Na]+、tR=1.41分。
ジエチル(3−ブロモフェニル)フルオロメチルホスホナート
手順:
DCM 40mL中のジエチル(3−ブロモフェニル)(ヒドロキシ)メチルホスホナート(5g、15mmol)の溶液を、DCM 20mL中のDAST(2.9g、18mmol)の溶液に、N2雰囲気下、−78℃で、シリンジで滴下した。混合物を、室温に温まるにまかせ、そしてさらに2時間撹拌し、そして次にそれをEtOH(50mL)及びピリジン(3mL)の溶液に注ぐことにより注意深くクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテルと酢酸エチルとの混合物=3:1〜1:1で溶離する)により精製して、ジエチル(3−ブロモフェニル)フルオロメチルホスホナート(4.7g、94%)を無色の油状物として得た。LC−MS:327[M+H]+、349[M+Na]+、673[2M+Na]+、tR=1.62分。
(Z)−メチル 4−(2−(3−ブロモフェニル)−2−フルオロビニル)ベンゾアート
手順:
THF 50mL中のジエチル(3−ブロモフェニル)フルオロメチルホスホナート(2.1g、6.5mmol)の溶液を、THF中のLDA(5mL、10mmol)の溶液に、N2雰囲気下、−78℃で、シリンジで滴下した。30分後、この温度で、THF 50mL中のメチル 4−ホルミルベンゾアート(1.1g、6.5mmol)を、シリンジで滴下し、そして次にこの温度で30分撹拌した。そして次に4時間かけて室温に温まるにまかせ、そして一晩撹拌した。混合物を、H2O(300mL)に注ぎ、そして次に酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテルと酢酸エチルとの混合物=50:1で溶離する)により精製して、(Z)−メチル 4−(2−(3−ブロモフェニル)−2−フルオロビニル)ベンゾアート(0.73g、33.6%)を黄色の油状物として得た。
(Z)−メチル 4−(2−フルオロ−2−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ビニル)ベンゾアート
手順:
DMSO 30mL中の(Z)−メチル 4−(2−(3−ブロモフェニル)−2−フルオロビニル)ベンゾアート(700mg、2.1mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(600mg、2.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(150mg、0.2mmol)及びKOAc(620mg、6.3mmol)の混合物を、N2雰囲気下、80℃で一晩撹拌した。混合物に酢酸エチル200mLを加え、水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、(Z)−メチル 4−(2−フルオロ−2−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ビニル)ベンゾアート(500mg、粗生成物)を油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
(Z)−メチル 4−(2−(3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)フェニル)−2−フルオロビニル)ベンゾアート
手順:
1,4−ジオキサン25mL中の5−クロロ−N−(3,4−ジメトキシフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン(100mg、0.31mmol)及び(Z)−メチル4−(2−フルオロ−2−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ビニル)ベンゾアート(150mg、0.39mmol)の撹拌した溶液に、Na2CO3(64mg、0.6mmol)及び水3mLを室温で加えた。次に、混合物を、窒素で15分間脱ガスした。Pd(PPh3)4(20mg、0.017mmol)を一度に加え、そして反応混合物を、窒素下、還流下で18時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(200〜300メッシュ、石油エーテルと酢酸エチルとの混合物=1:1で溶離する)により精製して、(Z)−メチル 4−(2−(3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)フェニル)−2−フルオロビニル)ベンゾアート(70mg、42%)を黄色の固体として得た。543[M+H]+、tR=1.88分。
(Z)−4−(2−(3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)フェニル)−2−フルオロビニル)安息香酸
手順:
1,4−ジオキサンの3mL及びH2O 3mL中の(Z)−メチル4−(2−(3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)フェニル)−2−フルオロビニル)ベンゾアート(50mg、0.09mmol)の撹拌した溶液に、NaOH(140mg、3.5mmol)を室温で加えた。次に、反応物を室温で一晩撹拌し、そして次にpH=3〜4になるまで濃HClで処理した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取HPLC(Gemini 5u C18 150×21.2mm;注入量:3ml/inj、流量:20ml/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:アセトニトリル40%/水60%(0.1% TFA V/V)で始めて、その後、丁度9分後に、アセトニトリル55%/水45%(0.1% TFA V/V)になるように直線的に変化させた)により精製して、(Z)−4−(2−(3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)フェニル)−2−フルオロビニル)安息香酸(25mg、51%)を黄色の固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO):δ 12.94(brs、1H、D2Oにより交換可能)、10.18(s、1H、D2Oにより交換可能)、9.40(s、1H)、8.54−8.49(m、2H)、7.82−7.74(m、3H)、7.41−7.31(m、5H)、6.90−6.78(m、2H)、3.80(s、6H)。LC−MS:529[M+H]+、527[M−H]−、tR=1.71分。HPLC:214nmで96.85%、254nmで95.49%、tR=5.08分。
(E)−4−(3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)スチリル)安息香酸
工程1
(4−(メトキシカルボニル)ベンジル)トリフェニルホスホニウムブロミド
手順:
トルエン150mL中のメチル 4−(ブロモメチル)ベンゾアート(5g、22mmol)及びPPh3(5.77g、22mmol)の混合物を、120℃で5時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、そして濾過し、乾燥させて、(4−(メトキシカルボニル)ベンジル)トリフェニルホスホニウムブロミド(8.8g、82%)を白色の固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO):δ7.92−7.63(m、17H)、7.11−7.08(m、2H)、5.32−5.26(m、2H)、3.32(s、3H)。
(E)−メチル 4−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)スチリル)ベンゾアート
手順:
THF 50mL中の(4−(メトキシカルボニル)ベンジル)トリフェニルホスホニウムブロミド(2.9g、6mmol)の溶液を、THF中のLDA(5mL、10mmol)の溶液に、N2雰囲気下、−78℃でシリンジで滴下した。30分後、この温度でTHF 50mL中の3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒド(1.4g、6mmol)をシリンジで滴下し、次にこの温度で30分撹拌し、そして次に4時間かけて室温に温まるにまかせ、そして一晩撹拌した。混合物をH2O(300mL)に注ぎ、そして次に酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテルと酢酸エチルとの混合物=50:1で溶離する)により精製して、(E)−メチル 4−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)スチリル)ベンゾアート(0.9g、41%)を無色の油状物として得た。LC−MS:365[M+H]+、tR=1.98分。
(E)−メチル 4−(3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)スチリル)ベンゾアート
手順:
1,4−ジオキサン25mL中の5−クロロ−N−(3,4−ジメトキシフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン(150mg、0.46mmol)及び(E)−メチル4−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)スチリル)ベンゾアート(200mg、0.55mmol)の撹拌した溶液に、Na2CO3(100mg、0.94mmol)及び水3mLを室温で加えた。次に、混合物を窒素で15分間脱ガスした。Pd(PPh3)4(40mg、0.035mmol)を一度に加え、そして反応混合物を、窒素下、還流下で18時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(200〜300メッシュ、石油エーテルと酢酸エチルとの混合物=1:1で溶離する)により精製して、(E)−メチル 4−(3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)スチリル)ベンゾアート(90mg、37%)を黄色の固体として得た。LC−MS:525[M+H]+、tR=1.89分。
(E)−4−(3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)スチリル)安息香酸
手順:
1,4−ジオキサン 3mL及びH2O 3mL中の(E)−メチル 4−(3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)スチリル)ベンゾアート(90mg、0.17mmol)の撹拌した溶液に、NaOH(140mg、3.5mmol)を室温で加えた。次に、反応物を室温で一晩撹拌し、そして次にpH=3〜4になるまで濃HClで処理した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取HPLCにより精製して、(E)−4−(3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)スチリル)安息香酸(33mg、38%)を黄色の固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO):δ 12.95(brs、1H)、10.09(s、1H)、9.38(s、1H)、8.37−8.30(m、2H)、7.82−7.78(m、3H)、7.47−7.32(m、5H)、6.92−6.78(m、3H)、3.81(s、3H)、3.80(s、3H)。LC−MS:511[M+H]+、509[M−H]−、tR=1.71分。HPLC:214nmで99.30%、254nmで99.65、tR=4.98分。
4−(3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)フェネチル)安息香酸
工程1
メチル 4−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェネチル)ベンゾアート
手順:
MeOH 30mL中の(E)−メチル 4−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)スチリル)ベンゾアート(200mg、0.55mmol)及びPtO2(50mg、0.22mmol)の混合物を、H2雰囲気下、室温で18時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(200〜300メッシュ、石油エーテルと酢酸エチルとの混合物=50:1で溶離する)により精製して、メチル 4−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェネチル)ベンゾアート(90mg、50%)を無色の油状物として得た。
メチル 4−(3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)フェネチル)ベンゾアート
手順:
1,4−ジオキサン25mL中の5−クロロ−N−(3,4−ジメトキシフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン(88mg、0.27mmol)及びメチル4−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェネチル)ベンゾアート(100mg、0.27mmol)の撹拌した溶液に、Na2CO3(100mg、0.94mmol)及び水3mLを室温で加えた。次に、混合物を窒素で15分間脱ガスした。Pd(PPh3)4(20mg、0.017mmol)を一度に加え、そして反応混合物を、窒素下、還流下で18時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(200〜300メッシュ、石油エーテルと酢酸エチルとの混合物=1:1で溶離する)により精製して、メチル 4−(3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)フェネチル)ベンゾアート(80mg、56%)を黄色の固体として得た。LC−MS:527[M+H]+、tR=1.87分。
4−(3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)フェネチル)安息香酸
手順:
1,4−ジオキサン 3mL及びH2O 3mL中のメチル 4−(3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)フェネチル)ベンゾアート(70mg、0.13mmol)の撹拌した溶液に、NaOH(140mg、3.5mmol)を室温で加えた。次に、反応物を室温で一晩撹拌し、そして次にpH=3〜4になるまで濃HClで処理した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をH2O(3×10mL)及び酢酸エチル(3×10mL)でトリチュレートし、次に乾燥させて、4−(3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)フェネチル)安息香酸(35mg、51%)を黄色の固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO):δ 10.13(s、1H)、9.39(s、1H)、8.32−8.24(m、2H)、7.89−7.84(m,3H)、7.52−7.40(m、5H)、7.03(d、1H、J=8.7Hz)、3.84(s、3H)、3.79(s、3H)、3.37(brs、4H)。LC−MS:513[M+H]+、tR=1.67分。HPLC:214nmで97.30%、254nmで97.09%、tR=5.16分。
3−(7−(3−((1R,5S)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)フェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)安息香酸
工程1
(1R,5S)−3−(3−ニトロフェニル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
手順:
ジオキサン(30mL)中の1−ブロモ−3−ニトロベンゼン(0.15g、0.743mmol)、(1R,5S)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(0.122g、0.82mmol)、Pd2(dba)3(0.043g、0.074mmol)、X−Phos(0.071g、0.15mmol)及びCs2CO3(0.727g、2.23mmol)の混合物を、N2雰囲気下で16時間100℃で加熱した。次に、それを濃縮乾固した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、200〜300メッシュ、酢酸エチル:石油エーテル=1:8で溶離する)により精製して、(1R,5S)−3−(3−ニトロフェニル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(0.12g、69%)を褐色の固体として得た。LC−MS:235[M+H]+、tR=1.57分。
3−((1R,5S)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)アニリン
手順:
ジオキサン(10mL)及びH2O(2mL)中の(1R,5S)−3−(3−ニトロフェニル)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(0.08g、0.341mmol)及びZn(0.223g、3.41mmol)の撹拌した溶液に、濃HCl(0.34mL、3.41mmol)を25℃で2時間滴下した。固体のNaHCO3の添加により、pH=8に調整した。それを濾過し、濾液を酢酸エチル(2×10mL)で抽出し、抽出物を濃縮乾固した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、200〜300メッシュ、酢酸エチル:石油エーテル=1:2で溶離する)により精製して、3−((1R,5S)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)アニリン(0.061g、88%)を黄色の油状物として得た。LC−MS:205[M+1]+、tR=1.09分。
N−(3−((1R,5S)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)フェニル)−5−クロロチアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン
手順:
DMSO(10mL)中の3−((1R,5S)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)アニリン(0.061g、0.3mmol)、5,7−ジクロロチアゾロ[5,4−d]ピリミジン(0.061g、0.3mmol)及びDIPEA(0.046g、0.36mmol)の混合物を、30℃で2時間加熱した。次に、それを水で希釈し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出し、有機物を乾燥させ、そして濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、200〜300メッシュ、MeOH:DCM=1:80で溶離する)により精製して、N−(3−((1R,5S)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)フェニル)−5−クロロチアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン(0.095g、86%)を黄色の固体として得た。LC−MS:374[M+H]+、tR=1.66分。
メチル 3−(7−(3−((1R,5S)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)フェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンゾアート
手順:
ジオキサン(20mL)及びH2O(5mL)中のN−(3−((1R,5S)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)フェニル)−5−クロロチアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン(0.095g、0.254mmol)、メチル 3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾアート(0.073g、0.28mmol)、Pd(PPh3)4(0.015g、0.013mmol)及びNa2CO3(0.081g、0.762mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で16時間加熱した。次に、それを濃縮乾固した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、200〜300メッシュ、酢酸エチル:石油エーテル=1:2で溶離する)により精製して、メチル 3−(7−(3−((1R,5S)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)フェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンゾアート(0.094g、78%)を黄色の固体として得た。LC−MS:474[M+H]+、tR=1.84分。
3−(7−(3−((1R,5S)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)フェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)安息香酸
手順:
ジオキサン(10mL)及びH2O(5mL)中のメチル 3−(7−(3−((1R,5S)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)フェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンゾアート(0.094g、0.2mmol)とNaOH(0.079g、2.0mmol)の混合物を、30℃で2時間撹拌した。それを濃縮し、残留物を水で希釈し、エーテル(2×5mL)で洗浄し、そして濃HClの添加により、水層をpH=4に調整し、次に形成された固体を濾過し、そして再結晶化(15mL、MeOH:EtOAc:エーテル=5:20:100、v/v/v)により精製して、3−(7−(3−((1R,5S)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)フェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)安息香酸(0.042g、46%)を黄色の固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO):δ 13.23(s、1H)、10.15(s、1H)、9.42(s、1H)、8.98(s、1H)、8.61(d、1H、J=7.8Hz)、8.09(d、1H、J=7.8Hz)、7.68−7.62(m、2H)、7.41(d、1H、J=8.1Hz)、7.23(t、1H、J=8.4Hz)、6.65(d、1H、J=8.4Hz)、4.44(s、2H)、3.43−3.36(m、2H)、2.89(d、1H、J=9.3Hz)、1.86(s、4H)。LC−MS:460[M+1]+、tR=1.64分。HPLC:214nmで95.36%、254nmで96.48%、tR=5.20分。
N−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−カルボキサミド
手順:
ジクロロメタン(20mL)中の5−(3−アミノピロリジン−1−イル)−N−(3,4−ジメトキシフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン(100mg、0.27mmol)及び1H−インダゾール−5−カルボン酸(44mg、0.27mmol)の溶液に、ジクロロメタン(10mL)中の1−メチル−1H−イミダゾール(88mg、1.1mmol)及びEDCI(206mg、1.1mmol)の溶液を加えた。反応混合物を、室温で15時間撹拌し、反応の間に形成された固体を濾過により回収し、MeOHで洗浄して、N−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−カルボキサミド(78mg、56.1%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO):δ 13.25(s、1H)、9.58(s、1H)、8.81(s、1H)、8.61(d、1H、J=6.3Hz)、8.36(s、1H)、8.19(s、1H)、7.88−7.86(m、2H)、7.56(d、1H、J=8.7Hz)、7.50(s、1H)、6.91(d、1H、J=8.4Hz)、4.61−4.59(m、1H)、3.73(s、3H)、3.65(s、3H)、3.62(brs、3H)、2.28−2.09(m、2H)。LC−MS:517[M+H]+、tR=1.34分。HPLC:214nmで95.89%、254nmで97.39%、tR=4.52分。
(S)−N−(3−(2−メチルピロリジン−1−イル)フェニル)−5−(3−((ピペリジン−4−イルアミノ)メチル)フェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン 2,2,2−トリフルオロアセタート
工程1
(S)−2−メチル−1−(3−ニトロフェニル)ピロリジン
手順:
1,4−ジオキサン20mL中の1−ブロモ−3−ニトロベンゼン(2.02g、0.01mol)及び(S)−2−メチルピロリジン(1.02g、0.012mol)の溶液に、Cs2CO3(6.5g、0.02mol)、続いてPd(dba)2(1.15g、0.002mmol)及びX−Phos(476mg、0.001mol)を窒素下で撹拌しながら加えた。混合物を、窒素下で16時間還流した。冷却後、混合物を濾過し、次に濾液を回転蒸発により蒸発させた。残留物を水で希釈し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残留物を(石油エーテル:EtOAc=10:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、(S)−2−メチル−1−(3−ニトロフェニル)ピロリジン(1.2g、57%)を油状物として得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.47−7.44(m、1H)、7.37−7.35(m、1H)、7.32−7.27(m、1H)、6.86−6.83(m、1H)、3.95−3.91(m、1H)、3.50−3.44(m、1H)、3.26−3.18(m、1H)、2.18−1.99(m、3H)、1.80−1.72(m、1H)、1.21(d、2H、J=6.3Hz)。LC−MS:207[M+H]+、tR=1.75分。
(S)−3−(2−メチルピロリジン−1−イル)ベンゼンアミン
手順:
1,4−ジオキサン20mL中の(S)−2−メチル−1−(3−ニトロフェニル)ピロリジン(1.2g、5.83mmol)及び亜鉛末(5.68g、87.4mmol)の溶液に、HCl(水溶液)(5ml)を滴下した。混合物を、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、EtOAc(3×15mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残留物をさらに精製することなく次の工程のために用いた。LC−MS:177[M+H]+、tR=1.10分。
(S)−5−クロロ−N−(3−(2−メチルピロリジン−1−イル)フェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン
手順:
DMSO 15mL中の5,7−ジクロロチアゾロ[5,4−d]ピリミジン(1g、4.85mmol)、(S)−3−(2−メチルピロリジン−1−イル)ベンゼンアミン及びDIEA(1.25g、9.7mmol)の混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、そしてEtOAc(3×20mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残留物をさらに精製することなく次の工程で用いた。LC−MS:346[M+H]+、tR=1.79分。
tert−ブチル−4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート
手順:
MeOH 20mL中のピペリジン−4−オン塩酸塩(1.53g、0.01mol)の溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル(2.62g、0.012mol)及びトリエチルアミン(2.02g、0.02mol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、EtOAc(3×15mL)で抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残留物(1.5g、75%)をさらに精製することなく次の工程で用いた。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 3.71(t、4H、J=6.3Hz)、2.44(t、4H、J=6.3Hz)、1.49(s、9H)。
tert−ブチル 4−(3−ブロモベンジルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート
手順:
ジクロロメタン10mL中の(3−ブロモフェニル)メタンアミン(670mg、3.6mmol)、tert−ブチル 4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート(600mg、3mmol)及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.27g、6mmol)の溶液に、酢酸(360mg、6mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル:EtOAc=3:1で溶離する)により精製して、tert−ブチル 4−(3−ブロモベンジルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート(0.9g、68%)を油状物として得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.48−7.47(m、1H)、7.38−7.35(m、1H)、7.25−7.17(m、2H)、4.10(brs、1H)、3.79(s、2H)、2.85−2.76(m、2H)、2.67−2.61(m、1H)、1.87−1.82(m、2H)、1.45(s、9H)、1.37−1.29(m、2H)。
tert−ブチル−4−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート
手順:
DMSO 10mL中のtert−ブチル 4−(3−ブロモベンジルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート(500mg、1.36mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビス(1,3,2−ジオキサボロラン)(413mg、1.63mmol)及びKOAc(266mg、2.71mmol)の溶液に、Pd(dppf)Cl2(43mg、0.04mmol)を窒素下で撹拌しながら加えた。混合物を、窒素下、80℃で15時間加熱した。冷却後、混合物を水に注ぎ、そしてEtOAc(3×10mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し(2×10mL)、そしてMgSO4で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残留物をシリカゲルのプラグで濾過して粗生成物を得て、これをさらに精製することなく次の工程のために用いた。LC−MS:417[M+H]+、tR=1.38分。
(S)−tert−ブチル−4−(3−(7−(3−(2−メチルピロリジン−1−イル)フェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンジルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート
手順:
1,4−ジオキサン10mL及び水2mL中の(S)−5−クロロ−N−(3−(2−メチルピロリジン−1−イル)フェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン(200mg、0.58mmol)及び粗tert−ブチル 4−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシラートの溶液に、Na2CO3(184mg、1.74mmol)、続いてPd(PPh3)4(184mg、0.03mmol)を窒素下で撹拌しながら加えた。混合物を、窒素下で15時間還流した。冷却後、溶媒を、減圧下でロータリーエバポレーターにより蒸発させた。残留物を、水に注ぎ、EtOAc(3×15mL)で抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAcで溶離する)により精製して、(S)−tert−ブチル 4−(3−(7−(3−(2−メチルピロリジン−1−イル)フェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンジルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート(110mg、2工程で32%)を得た。LC−MS:250.6[M/2+H]+、600[M+H]+、tR=1.57分。
(S)−N−(3−(2−メチルピロリジン−1−イル)フェニル)−5−(3−((ピペリジン−4−イルアミノ)メチル)フェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン 2,2,2−トリフルオロアセタート
手順:
DCM 2mL中の(S)−tert−ブチル 4−(3−(7−(3−(2−メチルピロリジン−1−イル)フェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンジルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート(110mg、0.184mmol)の撹拌した溶液に、2,2,2−トリフルオロ酢酸2mLを加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。混合物をNaHCO3(水溶液)で洗浄し、有機層を濃縮した。残留物を、分取HPLC(Gemini 5u C18 150×21.2mm;注入量:3ml/inj、流量:20ml/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:アセトニトリル40%/水60%(0.1% TFA V/V)で始めて、その後、丁度9分後に、アセトニトリル55%/水45%(0.1% TFA V/V)になるように直線的に変化させた)により精製して、(S)−N−(3−(2−メチルピロリジン−1−イル)フェニル)−5−(3−((ピペリジン−4−イルアミノ)メチル)フェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン 2,2,2−トリフルオロアセタート(40mg、43%)を油状物として得た。1H NMR(300MHz、DMSO):δ 9.18(s、1H)、8.60(s、1H)、8.51(dd、1H、J1=7.5Hz、J2=1.2Hz)、7.92(s、1H)、7.84(brs、1H)、7.68−7.52(m、3H)、7.15(brs、1H)、4.40(s、2H)、4.08−4.01(m、2H)、3.87−3.85(m、1H)、3.64−3.55(m、4H)、3.17−3.08(m、2H)、2.48−2.21(m、5H)、2.03−1.87(m、3h)、1.34(d、3H、J=6.3Hz)。LC−MS:250[M/2+H]+、500[M+H]+、tR=1.20分。HPLC:214nmで100%、254nmで100%、tR=4.59分。
N5−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)ピリジン−2,5−ジカルボキサミド塩酸塩
手順:
ジクロロメタン(15mL)中の5−(3−アミノピロリジン−1−イル)−N−(3,4−ジメトキシフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン(95mg、0.26mmol)及び6−カルバモイルニコチン酸(42mg、0.26mmol)の溶液に、ジクロロメタン(15mL)中の1−メチル−1H−イミダゾール(85mg、1.04mol)及びEDCI(199mg、1.04mol)の溶液を加え、反応混合物を室温で15時間撹拌し、溶媒を真空下で除去し、そして残留物をMeOHで洗浄し、そして次に分取HPLC(Gemini 5u C18 150×21.2mm;注入量:3ml/inj、流量:20ml/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:アセトニトリル20%/水80%(0.1% TFA V/V)で始めて、その後、丁度9分後に、アセトニトリル40%/水60%(0.1% TFA V/V)になるように直線的に変化させた)により精製して、対応するトリフルオロ酢酸塩を得て、これを濃HClと交換して、N5−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)ピリジン−2,5−ジカルボキサミド塩酸塩(25mg、16.2%)をHCL塩として、そして橙色の固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO):δ 9.00−8.93(m、2H)、8.36−8.33(m、1H)、8.10(d、1H、J=8.1Hz)、7.73(s、1H)、7.45−7.38(m、1H)、6.95(d、1H、J=8.7Hz)、4.63(s、1H)、3.93−3.75(m、10H)、2.31−2.17(m、2H)。LC−MS:520.9[M+H]+、tR=1.33分。HPLC:214nmで98.94%、254nmで98.61%、tR=3.64分。
メチル 5−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イルカルバモイル)ピコリナート
手順:
ジクロロメタン(15mL)中の5−(3−アミノピロリジン−1−イル)−N−(3,4−ジメトキシフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン(80mg、0.22mmol)及び6−(メトキシカルボニル)ニコチン酸(39mg、0.22mmol)の溶液に、ジクロロメタン(5mL)中の1−メチル−1H−イミダゾール(71mg、0.88mmol)及びEDCI(164mg、0.88mmol)の溶液を加えた。反応混合物を、室温で15時間撹拌し、固体を濾過により回収し、MeOHで洗浄して、メチル 5−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イルカルバモイル)ピコリナート(90mg、80.3%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO):δ 9.57(s、1H)、9.07(s、1H)、8.99(d、1H、J=6.3Hz)、8.79(s、1H)、8.36(dd、1H、J1=8.1Hz、J2=2.1Hz)、8.11(d、1H、J=8.1Hz)、7.86(s、1H)、7.45(s、1H)、6.90(d、1H、J=8.7Hz)、4.60−4.58(m、1H)、3.89(s、3H)、3.75(s、3H)、3.71(s、3H)、3.64(brs、4H)、2.28−2.24(m、1H)、2.11−2.06(m、1H)。LC−MS:536[M+H]+、tR=1.37分。HPLC:214nmで95.95%、254nmで96.44%、tR=4.85分。
5−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イルカルバモイル)ピコリン酸
手順:
ジオキサン/H2O(60mL/6mL)中のメチル 5−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イルカルバモイル)ピコリナート(80mg、0.15mmol)の溶液に、NaOH(60mg、1.5mol)を加え、反応混合物を、1時間撹拌しながら35℃に加熱し、次にジオキサンを真空下で除去し、そして水層を、濃HClでpH約4〜5に調整し、沈殿物を濾過により回収し、水(5mL)で洗浄し、乾燥させて、5−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イルカルバモイル)ピコリン酸を褐色の固体として得た(67mg、84.8%)。1H NMR(300MHz、DMSO):δ 9.56(s、1H)、9.06(s、1H)、8.96(d、1H、J=6.3Hz)、8.79(s、1H)、8.33(dd、1H、J1=8.1Hz、J2=1.8Hz)、8.07(d、1H、J=8.1Hz)、7.86(s、1H)、7.50(brs、1H)、6.90(d、1H、J=8.7Hz)、4.60−4.58(brs、1H)、3.76−3.52(m、10H)、2.30−2.24(m、1H)、2.11−2.07(m、1H)。LC−MS:522[M+H]+、tR=1.31分。HPLC:214nmで98.03%、254nmで97.82%、tR=3.20分。
1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(2−オキソインドリン−5−イル)ピペリジン−3−カルボキサミド
手順:
ジクロロメタン(20mL)中の1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−3−カルボン酸(100mg、0.24mmol)及び5−アミノインドリン−2−オン(36mg、0.24mmol)の溶液に、ジクロロメタン(10mL)中の1−メチル−1H−イミダゾール(79mg、0.96mmol)及びEDCI(183mg、0.96mmol)を加えた。反応混合物を、室温で15時間撹拌し、固体を濾過により回収し、メタノール(4mL)で洗浄して、1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(2−オキソインドリン−5−イル)ピペリジン−3−カルボキサミドを橙色の固体(68mg、51.8%)として得た。1H NMR(300MHz、DMSO):δ 10.31(s、1H)、9.87(s、1H)、9.67(s、1H)、8.86(s、1H)、7.68(d、1H、J=2.4Hz)、7.53(s、1H)、7.37(s、1H)、7.35(s、1H)、6.83−6.81(m、1H)、6.75(d、1H、J=8.4Hz)、4.82−4.67(m、2H)、3.71−3.65(m、6H)、3.48(s、2H)、3.12−2.95(m、2H)、1.98−1.74(m、5H)。LC−MS:546[M+H]+、tR=1.493分。HPLC:214nmで98.74%、254nmで98.67%、tR=3.60分。
1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(1H−インダゾール−5−イル)ピペリジン−3−カルボキサミド塩酸塩
手順:
ジクロロメタン(20mL)中の1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−3−カルボン酸(110mg、0.27mmol)及び1H−インダゾール−5−アミン(36mg、0.27mmol)の溶液に、ジクロロメタン(5mL)中の1−メチル−1H−イミダゾール(87mg、1.08mol)及びEDCI(203mg、1.08mol)の溶液を加え、反応混合物を、室温で15時間撹拌し、沈殿物を濾過により回収し、メタノールで洗浄し、次に分取HPLC(Gemini 5u C18 150×21.2mm;注入量:3ml/inj、流量:20ml/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:アセトニトリル30%/水70%(0.1% TFA V/V)で始めて、その後、丁度9分後に、アセトニトリル50%/水50%(0.1% TFA V/V)になるように直線的に変化させた)により精製して、対応するトリフルオロ酢酸塩を得た。塩をジクロロメタン(8mL)に懸濁し、濃HCl(0.5mL)を滴下し、混合物を10分間撹拌し、濃縮して、1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(1H−インダゾール−5−イル)ピペリジン−3−カルボキサミド塩酸塩(45mg、29.4%)をHCl塩と共に橙色の固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO+H2O):δ 8.85(d、1H、J=3.0Hz)、8.07(s、1H)、7.99(s、1H)、7.52−7.38(m、3H)、7.26(d、1H、J=8.7Hz)、6.79(brs、1H)、4.66−4.47(m、2H)、3.66−3.54(m、6H)、3.20(t、1H、J=12.6Hz)、3.09−3.01(m、1H)、2.60−2.53(m、1H)、2.02−1.99(m、1H)、1.82−1.70(m、2H)、1.51−1.47(m、1H)。LC−MS:531[M+H]+、tR=1.44分。HPLC:214nmで95.98%、254nmで95.22%、tR=4.55分。
5−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−3−カルボキシアミド)ピコリン酸
工程1
メチル 5−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−3−カルボキシアミド)ピコリナート
手順:
ジクロロメタン(30mL)中の1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−3−カルボン酸(200mg、0.48mmol)及びメチル 5−アミノピコリナート(73mg、0.48mmol)の溶液に、ジクロロメタン(10mL)中の1−メチル−1H−イミダゾール(158mg、1.92mmol)及びEDCI(368mg、1.92mmol)の溶液を加え、反応混合物を、室温で15時間撹拌し、溶媒を真空下で除去し、メタノール(6mL)を加え、30分間撹拌し、固体を濾過により回収し、メタノールで洗浄して、メチル 5−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−3−カルボキシアミド)ピコリナート(230mg、87.1%)を橙色の固体として得た。LC−MS:550[M+H]+、tR=1.58分。
5−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−3−カルボキシアミド)ピコリン酸
手順:
ジオキサン/H2O(8mL/8mL)中のメチル 5−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−3−カルボキシアミド)ピコリナート(130mg、0.24mmol)の溶液に、NaOH(70mg、1.75mmol)を加え、反応混合物を、撹拌しながら30分間35℃に加熱し、ジオキサンを真空下で除去し、水層を濃HClでpH=4〜5に調整し、沈殿物を濾過により回収し、メタノール(5mL)で洗浄して、5−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−3−カルボキシアミド)ピコリン酸(98mg、76.2%)を橙色の固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO):δ 10.58(s、1H)、9.68(s、1H)、8.87(s、2H)、8.24(dd、1H、J1=8.7Hz、J2=2.4Hz)、8.03(d、1H、J=8.7Hz)、7.67(d、1H、J=2.1Hz)、7.35(dd、1H、J1=8.7Hz、J2=2.1Hz)、6.82(brs、1H)、4.84−4.65(m、2H)、3.77−3.65(m、6H)、3.18−3.00(m、2H)、2.67−2.64(m、1H)、2.05−1.75(m、4H)。LC−MS:536[M+H]+、tR=1.50分。HPLC:214nmで97.47%、254nmで97.48%、tR=4.096分。
4−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−3−カルボキシアミド)−2−メトキシ安息香酸
工程1
メチル 4−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−3−カルボキシアミド)−2−メトキシベンゾアート
手順:
ジクロロメタン(15mL)中の1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−3−カルボン酸(110mg、0.27mmol)及びメチル 4−アミノ−2−メトキシベンゾアート(48mg、0.27mmol)の溶液に、ジクロロメタン(5mL)中の1−メチル−1H−イミダゾール(87mg、1.1mmol)及びEDCI(203mg、1.1mmol)の溶液を加え、反応混合物を室温で15時間撹拌し、溶媒を真空下で除去し、次にメタノール(5mL)を加え、沈殿物を濾過により回収し、メタノール(5mL)で洗浄して、メチル 4−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−3−カルボキシアミド)−2−メトキシベンゾアート(126mg、80.8%)を橙色の固体として得た。LC−MS:579[M+H]+、tR=1.58分。
4−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−3−カルボキシアミド)−2−メトキシ安息香酸
ジオキサン/H2O(8mL/8mL)中のメチル 4−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−3−カルボキシアミド)−2−メトキシベンゾアート(126mg、0.22mmol)の溶液で、NaOH(75mg、1.9mmol)を加え、反応混合物を、撹拌しながら1時間35℃で加熱し、ジオキサンを真空下で除去し、水層を濃HClでpH=4〜5に調整し、沈殿物を濾過により回収し、メタノール(5mL)で洗浄して、4−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−3−カルボキシアミド)−2−メトキシ安息香酸(68mg、54.8%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO):δ 10.23(s、1H)、9.63(s、1H)、8.83(s、1H)、7.63(d、1H、J=2.1Hz)、7.58(d、1H、J=8.4Hz)、7.46(s、1H)、7.33(dd、1H、J1=8.7Hz、J2=2.4Hz)、7.14(dd、1H、J1=8.4Hz、J2=1.5Hz)、6.80−6.78(m、1H)、4.79(d、1H、J=11.7Hz)、4.65(d、1H、J=12.6Hz)、3.68−3.61(m、9H)、3.10−2.89(m、2H)、2.58−2.54(m、1H)、2.03−1.99(m、1H)、1.78−1.71(m、2H)、1.48−1.44(m、1H)。LC−MS:585[M+H]+、tR=1.48分。HPLC:214nmで96.06%、254nmで97.26%、tR=5.66分。
1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(4−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)ピペリジン−3−カルボキサミド塩酸塩
手順:
ジクロロメタン(15mL)中の1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−3−カルボン酸(50mg、0.12mmol)及び3−(4−アミノフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン塩酸塩(26mg、0.12mmol)の溶液に、ジクロロメタン(5mL)中の1−メチル−1H−イミダゾール(40mg、0.48mmol)及びEDCI(92mg、0.48mmol)の溶液を加え、反応混合物を室温で24時間撹拌し、溶媒を真空下で除去し、メタノール(5mL)を加え、沈殿物を濾過により回収し、そして次に分取HPLC(Gemini 5u C18 150×21.2mm;注入量:3ml/inj、流量:20ml/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:アセトニトリル35%/水65%(0.1% TFA V/V)で始めて、その後、丁度9分後に、アセトニトリル50%/水50%(0.1% TFA V/V)になるように直線的に変化させた)により精製して、対応するトリフルオロ酢酸塩を得た。塩をジクロロメタン(8mL)中に懸濁し、濃HCl(0.5mL)を滴下した。混合物を室温で15分間撹拌し、そして次に減圧下で濃縮して、1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(4−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)ピペリジン−3−カルボキサミド塩酸塩(53mg、68.8%)を橙色の固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO):δ 12.88(s、1H)、10.45(s、1H)、9.84(s、1H)、8.88(s、1H)、7.81−7.74(m、4H)、7.61(d、1H、J=2.1Hz)、7.32(dd、1H、J1=8.7Hz、J2=2.1Hz)、6.80(brs、1H)、4.77−4.59(m、2H)、3.68(s、3H)、3.62(s、3H)、3.18−2.97(m、2H)、2.72−2.64(m、1H)、2.05−2.02(m、1H)、1.90−1.69(m、2H)、1.22−1.18(m、1H)。LC−MS:575[M+H]+、tR=1.64分。HPLC:214nmで99.98%、254nmで98.99%、tR=6.29分。
1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(1H−インダゾール−6−イル)ピペリジン−3−カルボキサミド塩酸塩
手順:
ジクロロメタン(15mL)中の1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−3−カルボン酸(80mg、0.19mmol)及び1H−インダゾール−6−アミン(26mg、0.19mmol)の溶液に、ジクロロメタン(5mL)中の1−メチル−1H−イミダゾール(63mg、0.76mmol)及びEDCI(147mg、0.76mmol)の溶液を加え、反応混合物を室温で24時間撹拌し、溶媒を真空下で除去し、次にメタノール(5mL)を加え、沈殿物を濾過により回収し、そして分取HPLC(Gemini 5u C18 150×21.2mm;注入量:3ml/inj、流量:20ml/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:アセトニトリル30%/水70%(0.1% TFA V/V)で始めて、その後、丁度9分後に、アセトニトリル55%/水45%(0.1% TFA V/V)になるように直線的に変化させた)により精製して、対応するトリフルオロ酢酸塩を得た。塩をジクロロメタン(8mL)中に懸濁し、濃HCl(0.5mL)を滴下した。混合物を室温で10分間撹拌した。そして次に減圧下で濃縮して、1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(1H−インダゾール−6−イル)ピペリジン−3−カルボキサミド塩酸塩(25mg、21.9%)を橙色の固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO):δ 10.19(s、1H)、9.81(s、1H)、8.87(s、1H)、8.16(s、1H)、7.96(s、1H)、7.66−7.60(m、2H)、7.34(dd、1H、J1=8.7Hz、J2=2.1Hz)、7.11(dd、1H、J1=8.4Hz、J2=1.5Hz)、6.80(brs、1H)、4.81−4.63(m、2H)、3.68(s、3H)、3.55(s、3H)、3.16−2.95(m、2H)、2.72−2.59(m、1H)、2.04−2.02(m、1H)、1.82−1.51(m、2H)、1.25−1.20(m、1H)。LC−MS:531[M+H]+、tR=1.60分。HPLC:214nmで99.21%、254nmで98.92%、tR=5.94分。
1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(1−オキソイソインドリン−5−イル)ピペリジン−3−カルボキサミド
手順:
ジクロロメタン(15mL)中の1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−3−カルボン酸(70mg、0.17mmol)及び5−アミノイソインドリン−1−オン(25mg、0.17mmol)の溶液に、ジクロロメタン(5mL)中の1−メチル−1H−イミダゾール(55mg、0.68mmol)及びEDCI(129mg、0.68mmol)の溶液を加え、反応混合物を室温で24時間撹拌し、溶媒を真空下で除去し、次にメタノール(5mL)を加え、沈殿物を濾過により回収し、メタノール(3mL)で洗浄して、1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(1−オキソイソインドリン−5−イル)ピペリジン−3−カルボキサミド(48mg、51.8%)を褐色の固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO):δ 10.29(s、1H)、9.64(s、1H)、8.84(s、1H)、8.38(s、1H)、7.96(s、1H)、7.64−7.53(m、3H)、7.33(dd、1H、J1=8.4Hz、J2=1.8Hz)、6.80(brs、1H)、4.81−4.63(m、2H)、4.33(s、2H)、3.68(s、3H)、3.59(s、3H)、3.14−2.92(m、2H)、2.65−2.60(m、1H)、2.04−2.00(m、1H)、1.81−1.69(m、2H)、1.49−1.45(m、1H)。LC−MS:545.9[M+H]+、tR=1.42分。HPLC:214nmで99.69%、254nmで99.44%、tR=4.87分。
4−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−3−カルボキシアミド)−2−ヒドロキシ安息香酸塩酸塩
工程1
メチル 4−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−3−カルボキシアミド)−2−ヒドロキシベンゾアート
手順:
ジクロロメタン(15mL)中の1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−3−カルボン酸(80mg、0.19mmol)及びメチル 4−アミノ−2−ヒドロキシベンゾアート(32mg、0.19mmol)の溶液に、ジクロロメタン(5mL)中の1−メチル−1H−イミダゾール(63mg、0.76mmol)及びEDCI(147mg、0.76mmol)の溶液を加え、反応混合物を室温で24時間撹拌し、溶媒を真空下で除去し、メタノール(5mL)を加え、沈殿物を濾過により回収して、メチル 4−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−3−カルボキシアミド)−2−ヒドロキシベンゾアート(110mg、粗生成物)を得て、これをさらに精製することなく次の工程で直接用いた。LC−MS:tR=565[M+H]+、1.64分。
4−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−3−カルボキシアミド)−2−ヒドロキシ安息香酸塩酸塩
手順:
ジオキサン/H2O(8mL/8mL)中のメチル 4−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−3−カルボキシアミド)−2−ヒドロキシベンゾアート(110mg、0.20mmol)の溶液に、NaOH(100mg、2.5mmol)を加え、反応混合物を、撹拌しながら5時間40℃で加熱し、ジオキサンを真空下で除去し、水層を濃HClでpH=4〜5に調整し、沈殿物を濾過により回収し、そして分取HPLC(Gemini 5u C18 150×21.2mm;注入量:3ml/inj、流量:20ml/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:アセトニトリル10%/水90%(0.1% TFA V/V)で始めて、その後、丁度9分後に、アセトニトリル60%/水40%(0.1% TFA V/V)になるように直線的に変化させた)により精製して、対応するトリフルオロ酢酸塩を得た。塩をジクロロメタン(8mL)中に懸濁し、濃HCl(0.5mL)を滴下した。混合物を10分間撹拌し、減圧下で濃縮して、4−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−3−カルボキシアミド)−2−ヒドロキシ安息香酸塩酸塩(25mg、21.9%)を橙色の固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO+D2O):δ 8.81(s、1H)、7.71(d、1H、J=8.7Hz)、7.54(s、1H)、7.33(d、1H、J=2.1Hz)、7.27(d、1H、J=8.4Hz)、7.05(dd、J1=8.7Hz、J2=2.1Hz)、6.80(brs、1H)、4.65(d、1H、J=13.2Hz)、4.52(d、1H、J=12.6Hz)、3.66(s、3H)、3.60(s、3H)、3.15(t、1H、J=11.7Hz)、3.01(t、1H、J=12.6Hz)、2.58−2.54(m、1H)、2.00−1.69(m、3H)、1.48−1.43(m、1H)。LC−MS:551[M+H]+、tR=1.532分。HPLC:214nmで99.65%、254nmで99.71%、tR=5.77分。
1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(5−オキソピロリジン−3−イル)ピペリジン−3−カルボキサミド塩酸塩
手順:
ジクロロメタン(15mL)中の1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−3−カルボン酸(80mg、0.19mmol)及び4−アミノピロリジン−2−オン(19mg、0.19mmol)の溶液に、ジクロロメタン(5mL)中の1−メチル−1H−イミダゾール(63mg、0.76mmol)及びEDCI(151mg、0.76mmol)の溶液を加え、反応混合物を室温で24時間撹拌し、溶媒を真空下で除去し、次にメタノール(5mL)を加え、沈殿物を濾過により回収し、そして分取HPLC(Gemini 5u C18 150×21.2mm;注入量:3ml/inj、流量:20ml/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:アセトニトリル30%/水70%(0.1% TFA V/V)で始めて、その後、丁度9分後に、アセトニトリル55%/水45%(0.1% TFA V/V)になるように直線的に変化させた)により精製して、対応するトリフルオロ酢酸塩を得た。塩をジクロロメタン(8mL)中に懸濁し、濃HCl(0.5mL)を滴下した。混合物を室温で10分間撹拌し、そして次に減圧下で濃縮して、1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(5−オキソピロリジン−3−イル)ピペリジン−3−カルボキサミド塩酸塩(33mg、28.2%)を橙色の固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO+D2O):δ 8.86(d、1H、J=3.0Hz)、7.57(s、1H)、7.27−7.24(m、1H)、6.89(d、1H、J=8.1Hz)、4.58−4.48(m、2H)、4.33(brs、1H)、3.73(s、3H)、3.71(s、3H)、3.59−3.46(m、1H)、3.11−2.94(m、3H)、2.45−2.33(m、2H)、2.04−1.97(m、1H)、1.89−1.84(m、1H)、1.76−1.60(m、2H)、1.44−1.21(m、1H)。LC−MS:498[M+H]+、tR=1.35分。HPLC:214nmで98.69%、254nmで99.23%、tR=4.27分。
1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(ピラジン−2−イル)ピペリジン−3−カルボキサミド
手順:
ピリジン(6mL)中の1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−3−カルボン酸(30mg、0.07mmol)及びピラジン−2−アミン(7mg、0.07mmol)の溶液に、POCl3(0.2mL、2.19mmol)を0℃で加え、反応混合物を室温で15時間撹拌し、飽和NaHCO3溶液を徐々に加え、溶媒を真空下で除去し、水(5mL)及びメタノール(3mL)を加えた。沈殿物を濾過により回収し、水(3mL)及びメタノール(3mL)で洗浄して、1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(ピラジン−2−イル)ピペリジン−3−カルボキサミド(30mg、87.2%)を褐色の固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO):δ 10.87(s、1H)、9.62(s、1H)、9.30(s、1H)、8.83(s、1H)、8.39−8.33(m、2H)、7.61(d、1H、J=2.1Hz)、7.31(dd、1H、J1=8.7Hz、J2=2.4Hz)、6.82(d、1H、J=8.4Hz)、4.76(d、1H、J=11.4Hz)、4.60(d、1H、J=12.3Hz)、3.68(s、3H)、3.64(s、3H)、3.13(t、1H、J=10.8Hz)、3.01−2.93(m、1H)、2.79−2.71(m、1H)、2.04−2.00(m、1H)、1.81−1.67(m、2H)、1.46−1.42(m、1H)。LC−MS:493[M+H]+、tR=1.50分。HPLC:214nmで95.75%、254nmで96.29%、tR=5.38分。
1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(1,3−ジオキソイソインドリン−5−イル)ピペリジン−3−カルボキサミド
手順:
ピリジン(8mL)中の1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−3−カルボン酸(50mg、0.12mmol)及び5−アミノイソインドリン−1,3−ジオン(19mg、0.12mmol)の溶液に、POCl3(0.3mL、3.23mmol)を0℃で加え、反応混合物を室温で4時間撹拌し、飽和NaHCO3溶液を徐々に加え、溶媒を真空下で除去し、水(5mL)及びメタノール(2mL)を加えた。沈殿物を濾過により回収し、水(5mL)及びメタノール(5mL)で洗浄して、1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(1,3−ジオキソイソインドリン−5−イル)ピペリジン−3−カルボキサミド(27mg、40.0%)を橙色の固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO):δ 11.20(s、1H)、10.59(s、1H)、9.64(s、1H)、8.83(s、1H)、8.13(s、1H)、7.86−7.73(m、2H)、7.63(s、1H)、7.38−7.29(m、1H)、6.78(s、1H)、4.77(d、1H、J=12.0Hz)、4.62(d、1H、J=12.3Hz)、3.66(s、3H)、3.61(s、3H)、3.16−2.94(m、2H)、2.60−2.55(m、1H)、2.04−2.01(m、1H)、1.76−1.72(m、2H)、1.52−1.41(m、1H)。LC−MS:560[M+H]+、tR=1.49分。HPLC:214nmで99.49%、254nmで99.47%、tR=5.33分。
1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(4−(5−メルカプト−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)ピペリジン−3−カルボキサミド
手順:
ピリジン(10mL)中の1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−3−カルボン酸(50mg、0.12mmol)及び5−(4−アミノフェニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−チオール(23mg、0.12mmol)の溶液に、POCl3(0.3mL、3.29mmol)を0℃で加え、反応混合物を室温で6時間撹拌し、飽和NaHCO3溶液を徐々に加え、溶媒を真空下で除去し、メタノール(20mL)を加え、そして濾過した。濾液を回収し、濃縮し、そしてシリカカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 200〜300メッシュ、ジクロロメタン:メタノール=40:1で溶離する)により精製して、1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(4−(5−メルカプト−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)ピペリジン−3−カルボキサミド(8.0mg、11.3%)を白色の固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO):δ 10.42(s、1H)、9.67(s、1H)、8.86(s、1H)、7.86−7.78(m、4H)、7.66(s、1H)、7.35(d、1H、J=8.7Hz)、6.81(brs、1H)、4.81(d、1H、J=11.7Hz)、4.66(d、1H、J=13.2Hz)、3.69(s、3H)、3.63(s、3H)、3.15−3.07(m、1H)、3.01−2.93(m、1H)、2.73−2.61(m、1H)、2.07−1.74(m、3H)、1.78−1.74(m、1H)。LC−MS:591[M+H]+、tR=1.56分。HPLC:214nmで97.80%、254nmで97.26%、tR=5.91分
1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(4−(5−メルカプト−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピペリジン−3−カルボキサミド
手順:
ピリジン(10mL)中の1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−3−カルボン酸(50mg、0.12mmol)及び5−(4−アミノフェニル)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−チオール(25mg、0.12mmol)の溶液に、POCl3(0.3mL、3.29mmol)を0℃で加え、反応混合物を、室温で8時間撹拌し、飽和NaHCO3溶液(15mL)を徐々に加え、溶媒を真空下で除去し、ジクロロメタン(40mL)を加え、そして濾過し、濾液を回収し、濃縮し、そしてシリカカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 200〜300メッシュ、ジクロロメタン:メタノール=50:1で溶離する)により精製して、1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(4−(5−メルカプト−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピペリジン−3−カルボキサミド(24.0mg、33.1%)を白色の固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO):δ 13.88(s、1H)、10.34(s、1H)、9.68(s、1H)、8.87(s、1H)、7.82−7.66(m、5H)、7.38−7.35(m、1H)、6.83(brs、1H)、4.83(d、1H、J=12.0Hz)、4.68(d、1H、J=11.7Hz)、3.71(s、3H)、3.63(s、3H)、3.58(s、3H)、3.15−3.07(m、1H)、3.00−2.93(m、1H)、2.62−2.58(m、1H)、2.07−2.03(m、1H)、1.83−1.71(m、2H)、1.51−1.47(m、1H)。LC−MS:604[M+H]+、tR=1.50分。HPLC:214nmで99.39%、254nmで99.39%、tR=5.36分。
3−(7−(3−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)フェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)安息香酸
工程1
6−(トルエン−4−スルホニル)−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン
手順:
エタノール90ml中のKOH(4.98g、0.089mol)及び4−メチルベンゼンスルホンアミド(5.7g、0.033mol)の溶液に、3−ブロモ−2,2−ビス(ブロモメチル)プロパン−1−オール(9g、0.0277mol)を室温で加え、反応混合物を、45時間加熱還流した。溶媒を蒸発により除去し、1M KOH 75mlを加え、そして白色の懸濁液を放置してさらに2時間室温で撹拌した。混合物を濾過し、そして洗浄水が中性になるまで、白色のフィルターケークを水で洗浄した。フィルターケークを高真空下で乾燥させて、6−トルエン−4−スルホニル−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン(69%)4.87gを白色の固体として得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.70−7.68(m、2H)、7.36−7.34(m、2H)、4.58(s、4H)、3.90(s、4H)、2.45(s、3H)。
2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタンヘミオキサラート
手順:
6−(トルエン−4−スルホニル)−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン(510mg、2mmol)及びマグネシウム顆粒(336mg、14mmol)を、メタノール(100ml)中で1時間超音波処理した。ほとんどすべての溶媒を、ロータリーエバポレーターにより灰色の反応混合物から除去して、粘性の灰色残留物を得た。ジエチルエーテル(10ml)及び硫酸ナトリウム十水和物(1g)を加え、得られた明灰色の混合物を、30分間激しく撹拌し、その後濾過した。濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、エタノール(約0.5mL)に溶解した無水シュウ酸(90mg、1mmol)を、有機相に加えた。厚白色の沈殿物が瞬時に形成した。それを濾別し、減圧下で乾燥させて、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタンヘミオキサラート(140mg、37%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 4.64(s、4H)、4.11(s、4H)。
6−(3−ニトロフェニル)−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン
手順:
1,4−ジオキサン10mL中の2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタンヘミオキサラート(144mg、0.766mmol)及び1−ブロモ−3−ニトロベンゼン(170mg、0.84mmol)の溶液に、Cs2CO3(500mg、1.5mmol)、続いてPd(dba)2(88mg、0.15mmol)及びX−Phos(37mg、0.076mmol)を窒素下で撹拌しながら加えた。混合物を、窒素下で16時間還流した。冷却後、混合物を濾過し、そして次に濾液をロータリーエバポレーターにより蒸発させた。残留物を、(石油エーテル:EtOAc=2:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、6−(3−ニトロフェニル)−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン(130mg、77%)を黄色の固体として得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.56(dq、1H、J1=8.1Hz、J2=1.0Hz)、7.31(t、1H、J=8.0Hz)、7.20(t、1H、J=2.2Hz)、6.68(dq、1H、J1=8.0Hz)、4.85(s、4H)、4.10(s、4H)。
3−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)アニリン
手順:
EtOH 5mL中の6−(3−ニトロフェニル)−2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン(130mg、0.59mmol)の溶液に、10% Pd/C(20mg)を加え、混合物を水素雰囲気下、室温で15時間撹拌した。不溶性物質を除去し、濾液を真空下で濃縮して、3−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)アニリン(100mg、98%)を得た。LC−MS:191[M+H]+、tR=0.99分。
N−(3−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)フェニル)−5−クロロチアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン
手順:
DMSO 5mL中の5,7−ジクロロチアゾロ[5,4−d]ピリミジン(108mg、0.526mmol)、3−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)アニリン(100mg、0.526mmol)及びDIEA(102mg、0.789mmol)の混合物を、室温で16時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、そして沈殿物を濾過した。粗N−(3−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)フェニル)−5−クロロチアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン(160mg、85%)を、さらに精製することなく次の工程に用いた。LC−MS:360[M+H]+、tR=1.53分。
メチル 3−(7−(3−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)フェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンゾアート
手順:
1,4−ジオキサン9mL及び水1mL中のN−(3−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)フェニル)−5−クロロチアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン(160mg、0.5mmol)及びメチル 3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾアート(145mg、0.55mmol)の溶液に、Na2CO3(159mg、1.5mmol)、続いてPd(PPh3)4(58mg)を窒素下で撹拌しながら加えた。混合物を、窒素下で15時間還流した。冷却後、溶媒を、ロータリーエバポレーターにより蒸発させた。残留物を水に注ぎ、そしてEtOAc(3×10mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残留物を(石油エーテル:EtOAc=1:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル 3−(7−(3−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)フェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンゾアート(70mg、30%)を得た。LC−MS:460[M+H]+、tR=1.74分。
3−(7−(3−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)フェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)安息香酸
手順:
THF 5mL及びメタノール5mL中のメチル 3−(7−(3−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)フェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンゾアート(70mg、0.15mmol)の撹拌した溶液に、1N NaOH(2mL)の溶液を室温で加えた。添加後、反応物をこの温度で15時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水で希釈し、HCl(水溶液)でpH=2に調整した。沈殿物を濾過し、ケークを分取HPLC(Gemini 5u C18 150×21.2mm;注入量:3ml/inj、流量:20ml/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:アセトニトリル40%/水60%(0.1% TFA V/V)で始めて、その後、丁度9分後に、アセトニトリル70%/水30%(0.1% TFA V/V)になるように直線的に変化させた)により精製して、3−(7−(3−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)フェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)安息香酸(10mg、15%)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO):δ 10.13(s、1H)、9.41(s、1H)、9.00(s、1H)、8.66(d、1H、J=8.1Hz)、8.12−8.10(m、1H)、7.70(t、1H、J=7.9Hz)、7.45(s、1H)、7.24−7.18(m、2H)、6.23(d、1H、J=7.5Hz)、4.75(s、4H)、4.03(s、4H)。LC−MS:446[M+H]+、tR=1.59分。HPLC:214nmで97.95%、254nmで100%、tR=7.31分。
4−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−カルボキシアミド)安息香酸
工程1
5−クロロ−N−(3,4−ジメトキシフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン
手順:
DMSO 12mL中の5,7−ジクロロチアゾロ[5,4−d]ピリミジン(0.925g、4.49mmol)、3,4−ジメトキシベンゼンアミン(0.89g、5.8mmol)及びDIEA(0.86g、6.66mmol)の混合物を、室温で24時間撹拌した。次に、反応混合物を水50mLに注ぎ、固体を濾過し、そして水(50mL)で洗浄して、粗生成物を固体として得た。これを、シリカゲルクロマトグラフィー(シリカゲル 200〜300メッシュ、酢酸エチルで溶離する)により精製して、5−クロロ−N−(3,4−ジメトキシフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン(1.2g、82.8%)を灰色の固体として得た。LC−MS:322.9[M+H]+、tR=1.51分。
メチル 1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−カルボキシラート
手順:
乾燥ジオキサン60mL中の5−クロロ−N−(3,4−ジメトキシフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン(140mg、0.433mmol)、メチル ピロリジン−3−カルボキシラート塩酸塩(107.7mg、0.65mmol)、X−Phos(115mg、0.24mmol)及びCs2CO3(580mg、1.78mmol)の溶液に、Pd2(dba)3(60mg、0.065mmol)を窒素下、室温で一度に加えた。次に、反応混合物を窒素により15分間脱ガスした。次に、混合物を、窒素下、95℃で24時間撹拌した。溶媒を減圧下、40℃で蒸発させ、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(シリカゲル 200〜300メッシュ、酢酸エチルと石油エーテルの混合物(2:1)で溶離する)により精製して、メチル 1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−カルボキシラート(160mg、88.7%)を黄色の固体として得た。LC−MS:416.1[M+H]+、tR=1.60分。
1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−カルボン酸
手順:
メタノール10mL中のメチル 1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−カルボキシラート(160mg、0.38mmol)の撹拌した溶液に、水2mL中の水酸化ナトリウム(154mg、3.8mmol)の溶液を室温で加えた。次に、反応混合物を、この温度で24時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下、40℃で蒸発させ、そして残留物をTHF 30mLに懸濁し、次に2N HClを用いてpH=2に処理した。溶媒を蒸発させ、残留物をTHF 50mLに溶解し、次に濾過し、そして濾液を蒸発させて、1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−カルボン酸(95mg、61.4%)を黄色の固体として得た。LC−MS:402.1[M+H]+、tR=1.33分。
tert−ブチル 4−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−カルボキシアミド)ベンゾアート
手順:
DMF 10mL中の1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−カルボン酸(95mg、0.236mmol)、tert−ブチル 4−アミノベンゾアート(59mg、0.306mmol)、HATU(116mg、0.306mmol)及びDIEA(91mg、0.708mmol)の混合物を、室温で72時間撹拌した。溶媒を減圧下、80℃で蒸発させ、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(シリカゲル 200〜300メッシュ、酢酸エチルと石油エーテルの混合物(1:1)で溶離する)により精製して、tert−ブチル 4−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−カルボキシアミド)ベンゾアート(105mg、77%)を固体として得た。LC−MS:577.2[M+H]+、tR=1.69分。
4−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−カルボキシアミド)安息香酸
手順:
ジクロロメタン10mL中のtert−ブチル 4−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−カルボキシアミド)ベンゾアート(105mg、0.18mmol)の撹拌した溶液に、トリフルオロ酢酸(5mL)を室温で一度に加えた。次に、反応混合物をこの温度で24時間撹拌した。溶媒を減圧下、37℃で蒸発させ、そして残留物を分取HPLC(Gemini 5u C18 150×21.2mm;注入量:3ml/inj、流量:20ml/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:アセトニトリル30%/水70%(0.1% TFA V/V)で始めて、その後、丁度9分後に、アセトニトリル60%/水40%(0.1% TFA V/V)になるように直線的に変化させた)により精製して、4−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−カルボキシアミド)安息香酸(56mg、59%)を白色の固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO):δ 10.42(s、1H)、9.64(s、1H)、8.84(s、1H)、7.92−7.73(m、6H)、7.48(brs、1H)、6.93(d、1H、J=9.0Hz)、3.92−3.36(m、11H)、2.29−2.21(m、2H)。LC−MS:521[M+H]+、tR=1.38分。HPLC:214nmで99.34%、254nmで99.25%、tR=4.75分。
4−(1−(7−(5,6−ジメトキシピリジン−2−イルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イルカルバモイル)安息香酸
5−クロロ−N−(5,6−ジメトキシピリジン−2−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン
手順:
DMSO 5mL中の5,7−ジクロロチアゾロ[5,4−d]ピリミジン(300mg、1.45mmol)、5,6−ジメトキシピリジン−2−アミン(269mg、1.74mmol)及びDIEA(281mg、2.17mmol)の溶液を、室温で24時間撹拌した。次に、混合物を水30mLに注ぎ、形成された固体を濾過し、そして水で洗浄した。得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(シリカゲル 200〜300メッシュ、酢酸エチルで溶離する)により精製して、5−クロロ−N−(5,6−ジメトキシピリジン−2−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン(344mg、73%)をオフホワイトの固体として得た。LC−MS:324.1[M+H]+、tR=1.69分。
tert−ブチル 1−(7−(5,6−ジメトキシピリジン−2−イルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イルカルバマート
手順:
窒素下、室温で、ジオキサン120mL中の5−クロロ−N−(5,6−ジメトキシピリジン−2−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン(344mg、1.06mmol)、tert−ブチル ピロリジン−3−イルカルバマート(289mg、1.55mmol)、X−Phos(256mg、0.53mmol)及びCs2CO3(1.3g、3.9mmol)の撹拌した溶液に、Pd2(dba)3(138mg、0.24mmol)を一度に加えた。次に、反応物を窒素下、95℃で24時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(シリカゲル 200〜300メッシュ、酢酸エチルと石油エーテルの混合物(2:1)で溶離する)により精製して、tert−ブチル 1−(7−(5,6−ジメトキシピリジン−2−イルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イルカルバマート(260mg、51.7%)を油状物として得た。LC−MS:474.2[M+H]+、tR=1.67分。
5−(3−アミノピロリジン−1−イル)−N−(5,6−ジメトキシピリジン−2−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン塩酸塩
手順:
ジオキサン中の飽和HCl 20mLのtert−ブチル 1−(7−(5,6−ジメトキシピリジン−2−イルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イルカルバマート(260mg、0.549mmol)の溶液を、室温で24時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、5−(3−アミノピロリジン−1−イル)−N−(5,6−ジメトキシピリジン−2−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン塩酸塩(283mg、粗生成物)を黄色の固体として得た。これを、さらに精製することなく次の工程で直接用いた。LC−MS:187.6[M/2+H]+、374.0[M+H]+、tR=1.18分。
メチル 4−(1−(7−(5,6−ジメトキシピリジン−2−イルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イルカルバモイル)ベンゾアート
手順:
DMF 10mL中の5−(3−アミノピロリジン−1−イル)−N−(5,6−ジメトキシピリジン−2−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン塩酸塩(283mg、0.69mmol)、4−(メトキシカルボニル)安息香酸(161mg、0.89mmol)の撹拌した溶液に、HATU(340mg、0.89mmol)、DIEA(267mg、2.07mmol)、EDCI(145mg、0.759mmol)及びDMAP(93mg、0.76mmol)を室温で加えた。次に、反応混合物を室温で24時間撹拌した。溶媒を減圧下、80℃で蒸発させ、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(シリカゲル 200〜300メッシュ、ジクロロメタンとメタノールの混合物(20:1)で溶離する)により精製して、メチル 4−(1−(7−(5,6−ジメトキシピリジン−2−イルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イルカルバモイル)ベンゾアート(350mg、94%)を黄色の固体として得た。LC−MS:536.1[M+H]+、tR=1.68分。
4−(1−(7−(5,6−ジメトキシピリジン−2−イルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イルカルバモイル)安息香酸
手順:
メタノール20mL及びTHF 40mL中のメチル 4−(1−(7−(5,6−ジメトキシピリジン−2−イルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イルカルバモイル)ベンゾアート(350mg、0.65mmol)の撹拌した溶液に、LiOH.H2O(274mg、6.5mmol)の溶液を室温で一度に加えた。次に、溶液を室温で24時間撹拌した。溶液を、1N HClでpH=4に酸性化した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を分取HPLC(Gemini 5u C18 150×21.2mm;注入量:3ml/inj、流量:20ml/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:アセトニトリル30%/水70%(0.1% TFA V/V)で始めて、その後、丁度9分後に、アセトニトリル55%/水45%(0.1% TFA V/V)になるように直線的に変化させた)により精製して、4−(1−(7−(5,6−ジメトキシピリジン−2−イルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イルカルバモイル)安息香酸(70mg、20.5%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO):δ 8.87−8.18(m、2H)、8.67(s、1H)、8.03−7.96(m、5H)、7.44(d、1H、J=8.7Hz)、4.66(brs、1H)、4.11(brs、2H)、3.90(s、3H)、3.78(s、3H)、3.68(brs、2H)、2.27(brs、1H)、2.08(brs、1H)。LC−MS:522[M+H]+、tR=1.44分。HPLC:214nmで99.68%、254nmで99.31%、tR=6.98分。
メチル 3−(7−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンゾアート
工程1
5−クロロ−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン
手順:
DMSO 10mL中の5,7−ジクロロチアゾロ[5,4−d]ピリミジン(300mg、1.45mmol)及び3−(トリフルオロメチル)ベンゼンアミン(304.8mg、1.89mmol)の撹拌した溶液に、DIEA(282mg、2.18mmol)を室温で一度に加えた。次に、反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を水40mLに注ぎ、得られた固体を濾過し、水ですすぎ、そして乾燥させた。所望の生成物 5−クロロ−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミンを、黄色の固体として得た(356mg、74%)。LC−MS:331.0[M+H]+、tR=1.70分。
メチル 3−(7−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンゾアート
手順:
水2mL及びジオキサン20mL中の5−クロロ−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン(330mg、1mmol)、メチル 3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾアート(314mg、1.2mmol)及びNa2CO3(498mg、4.7mmol)の撹拌した溶液に、Pd(PPh3)4(93mg、0.075mmol)を窒素下、室温で一度に加えた。次に、混合物を窒素下、95℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧下、40℃で蒸発させ、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(シリカゲル 200〜300メッシュ、石油エーテルと酢酸エチルの混合物(4:1)で溶離する)により精製して、メチル 3−(7−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンゾアート(365mg、84.8%)を黄色の固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO):δ 9.18(s、1H)、8.93(s、1H)、8.74(d、1H、J=7.8Hz)、8.61(s、1H)、8.21(brs、2H)、7.94(d、1H、J=7.8Hz)、7.65−7.60(m、2H)、7.48−7.46(m、1H)、4.01(s、3H)。LC−MS:431[M+H]+、429[M−H]−、tR=1.92分。HPLC:214nmで95.92%、254nmで97.01%、tR=5.14分。
3−(7−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)安息香酸
手順:
THF 3mL及びメタノール3mL中のメチル 3−(7−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンゾアート(100mg、0.23mmol)の撹拌した溶液に、水1mL中の水酸化ナトリウム(46.5mg、1.16mmol)の溶液を室温で加えた。次に、反応混合物を室温で16時間撹拌した。HClを、pH=4になるまで加えた。溶媒を減圧下、40℃で蒸発させ、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(シリカゲル 200〜300メッシュ、石油エーテルと酢酸エチルの混合物(1:1)で溶離する)により精製して、3−(7−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)安息香酸(65mg、67.2%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO):δ 13.15(brs、1H)、10.65(s、1H)、9.46(s、1H)、9.00(s、1H)、8.67(s、1H)、8.60(d、1H、J=7.8Hz)、8.26(d、1H、J=7.8Hz)、8.10(d、1H、J=7.5Hz)、7.68−7.63(m、2H)、7.49(d、1H、J=7.8Hz)。LC−MS:417[M+H]+、415[M−H]−、tR=1.65分。HPLC:214nmで95.14%、254nmで95.28%、tR=7.71分。
3−(7−(3,4,5−トリメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンズアミド
工程1
5−クロロ−N−(3,4,5−トリメトキシフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン
手順:
DMSO 7mL中の5,7−ジクロロチアゾロ[5,4−d]ピリミジン(200mg、0.97mmol)及び3,4,5−トリメトキシベンゼンアミン(230mg、1.25mmol)の撹拌した溶液に、DIEA(188mg、1.45mmol)を室温で一度に加えた。次に、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水40mLに注ぎ、得られた固体を濾過し、水(10mL)で洗浄して、粗生成物を得た。これを、シリカゲルクロマトグラフィー(シリカゲル 200〜300メッシュ、酢酸エチルで溶離する)により精製して、5−クロロ−N−(3,4,5−トリメトキシフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン(337mg、98.6%)を黄色の固体として得た。LC−MS:353.0[M+H]+、726.9[2M+H]+、tR=1.56分。
3−(7−(3,4,5−トリメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンズアミド
手順:
水2mL及びジオキサン50mL中の5−クロロ−N−(3,4,5−トリメトキシフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン(337mg、0.95mmol)、3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(190mg、1.15mmol)及びNa2CO3(347mg、3.27mmol)の撹拌した溶液に、Pd(PPh3)4(100mg、0.086mmol)を窒素下、室温で一度に加えた。次に、混合物を窒素下、97℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧下、40℃で蒸発させ、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(シリカゲル 200〜300メッシュ、石油エーテルと酢酸エチルの混合物(1:2)で溶離する)により精製して、粗生成物を得た。それを分取HPLC(Gemini 5u C18 150×21.2mm;注入量:3ml/inj、流量:20ml/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:アセトニトリル20%/水80%(0.1% TFA V/V)で始めて、その後、丁度9分後に、アセトニトリル45%/水55%(0.1% TFA V/V)になるように直線的に変化させた)により精製して、3−(7−(3,4,5−トリメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンズアミド(120mg、27.4%)を固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO):δ 10.10(s、1H)、9.43(s、1H)、8.93(s、1H)、8.58(d、1H、J=8.1Hz)、8.03−8.00(m、2H)、7.65−7.60(m、3H)、7.50(brs、1H)、3.87(s、3H)、3.71(s、3H)、3.30(s、3H)。LC−MS:438[M+H]+、tR=1.43分。HPLC:214nmで99.77%、254nmで99.84%、tR=5.68分。
1−(7−(3−((S)−2−メチルピロリジン−1−イル)フェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−3−オール塩酸塩
手順:
(S)−5−クロロ−N−(3−(2−メチルピロリジン−1−イル)フェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン(138mg、0.4mmol)、ピペリジン−3−オール(50mg、0.48mmol)、Pd2(dba)3(24mg、0.04mmol)、X−Phos(78mg、0.16mmol)、Cs2CO3(392mg、1.2mmol)及びジオキサン(10mL)の混合物を、N2下で撹拌しながら16時間100℃で加熱した。溶媒を真空下で除去し、得られた混合物を、最初にカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)により、次に分取HPLC(Gemini 5u C18 150×21.2mm;注入量:3ml/inj、流量:20ml/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:アセトニトリル30%/水70%(0.1% TFA V/V)で始めて、その後、丁度9分後に、アセトニトリル50%/水50%(0.1% TFA V/V)になるように直線的に変化させた)により精製して、対応するトリフルオロ酢酸塩を得た。そして次に、濃HCl(0.5mL)を加え、混合物を10分間撹拌し、減圧下で濃縮して、1−(7−(3−((S)−2−メチルピロリジン−1−イル)フェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−3−オール塩酸塩(93mg、51.8%)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO):δ 8.99(s、1H)、8.19(s、1H)、7.88(d、1H、J=8.1Hz)、7.73(t、1H、J=8.1Hz)、7.61(d、1H、J=7.8Hz)、4.16−4.03(m、3H)、3.89−3.69(m、5H)、2.57−2.51(m、1H)、2.43−2.29(m、2H)、2.10−1.99(m、3H)、1.77−1.69(m、2H)、1.39(d、3H、J=6.3Hz)。LC−MS:411[M+H]+、tR=1.655分。HPLC:214nmで97.67%、254nmで97.98%、tR=4.983分。
(S)−4−(7−(3−メトキシ−5−(2−メチルピロリジン−1−イル)フェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンズアミド
工程1
(S)−1−(3−メトキシ−5−ニトロフェニル)−2−メチルピロリジン
手順
1−ブロモ−3−メトキシ−5−ニトロベンゼン(500mg、2.16mmol)、(S)−2−メチルピロリジン(200mg、2.37mmol)、Pd2(dba)3(248mg、0.43mmol)、BINAP(538mg、0.86mmol)、Cs2CO3(2.11g、6.48mmol)及びジオキサン(20mL)の混合物を、N2下で撹拌しながら16時間100℃で加熱した。溶媒を真空下で除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)により精製して、(S)−1−(3−メトキシ−5−ニトロフェニル)−2−メチルピロリジン(430mg、85%)を黄色の油状物として得た。LC−MS:237[M+H]+、tR=1.77分。
(S)−3−メトキシ−5−(2−メチルピロリジン−1−イル)ベンゼンアミン
手順
ジオキサン(20mL)及びH2O(10mL)中の(S)−1−(3−メトキシ−5−ニトロフェニル)−2−メチルピロリジン(430mg、1.82mmol)及び亜鉛(1.18g、18.2mmol)の懸濁液に、濃HCl(1.8mL)を室温で滴下し、混合物を2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして固体のNaHCO3の添加により濾液をpH約8に調整し、次に酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1)により精製して、(S)−3−メトキシ−5−(2−メチルピロリジン−1−イル)ベンゼンアミン(269mg、72%)を黄色の油状物として得た。LC−MS:207[M+H]+、tR=1.193分。
(S)−5−クロロ−N−(3−メトキシ−5−(2−メチルピロリジン−1−イル)フェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン
手順
DMSO(50mL)中の5,7−ジクロロチアゾロ[5,4−d]ピリミジン(200mg、0.97mmol)、(S)−3−メトキシ−5−(2−メチルピロリジン−1−イル)ベンゼンアミン(220mg、1.07mmol)及びDIPEA(150mg、1.17mmol)の混合物を、撹拌しながら16時間30℃に加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル(50mL)で抽出し、合わせた有機物を水(10mL×4)、次にブライン(10mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1)により精製して、(S)−5−クロロ−N−(3−メトキシ−5−(2−メチルピロリジン−1−イル)フェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン(280mg、77%)を黄色の油状物として得た。LC−MS:376[M+H]+、tR=1.825分。
(S)−メチル 4−(7−(3−メトキシ−5−(2−メチルピロリジン−1−イル)フェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンゾアート
手順
ジオキサン(20mL)及び水(5mL)中の(S)−5−クロロ−N−(3−メトキシ−5−(2−メチルピロリジン−1−イル)フェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン(200mg、0.53mmol)、メチル 4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾアート(153mg、0.585mmol)、Pd2(dba)3(61mg、0.11mmol)、X−Phos(102mg、0.21mmol)及びNa2CO3(169mg、1.6mmol)の混合物を、N2下で撹拌しながら16時間100℃で加熱した。溶媒を真空下で除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1)により精製して、(S)−メチル 4−(7−(3−メトキシ−5−(2−メチルピロリジン−1−イル)フェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンゾアート(121mg、48%)を黄色の油状物として得た。LC−MS:476[M+H]+、tR=1.999分。
(S)−4−(7−(3−メトキシ−5−(2−メチルピロリジン−1−イル)フェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)安息香酸
手順
ジオキサン(20mL)及びH2O(10mL)中の(S)−メチル 4−(7−(3−メトキシ−5−(2−メチルピロリジン−1−イル)フェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンゾアート(121mg、0.25mmol)及びNaOH(102mg、2.54mmol)の混合物を、30℃で2時間加熱した。反応混合物を濃縮し、そして水性残留物を、濃HClの添加によりpH約4に調整した。溶液を酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、次に合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、(S)−4−(7−(3−メトキシ−5−(2−メチルピロリジン−1−イル)フェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)安息香酸(50mg、粗生成物)を黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。LC−MS:462[M+H]+、tR=1.699分。
(S)−4−(7−(3−メトキシ−5−(2−メチルピロリジン−1−イル)フェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンズアミド
手順
DCM(20mL)中の(S)−4−(7−(3−メトキシ−5−(2−メチルピロリジン−1−イル)フェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)安息香酸、EDCI(56mg、0.29mmol)、HOBt(39mg、0.29mmol)及びEt3N(39mg、0.39mmol)の混合物を、室温で3時間撹拌し、次にアンモニアをこの混合物に3時間泡立て入れた。混合物を濾過し、濾液を濃縮して残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=50:1)により精製して、(S)−4−(7−(3−メトキシ−5−(2−メチルピロリジン−1−イル)フェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンズアミド(12mg、10%)を黄色の固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO):δ 9.99(s、1H)、9.40(s、1H)、8.49(s、1H)、8.46(s、1H)、8.12(s、1H)、8.01(s、1H)、7.98(s、1H)、7.49(s、1H)、7.15(s、1H)、7.05(s、1H)、5.88(s、1H)、3.93−3.90(m、1H)、3.79(s、3H)、3.43−3.40(m、1H)、3.18−3.15(m、1H)、2.06−1.98(m、3H)、1.69(s、1H)、1.15(d、3H、J=6.0Hz)。LC−MS:461[M+H]+、tR=1.6分。HPLC:214nmで95.06%、254nmで95.01%、tR=5.55分。
(S)−5−(6−メトキシピリジン−3−イル)−N−(3−(2−メチルピロリジン−1−イル)フェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン
工程1
(S)−2−メチル−1−(3−ニトロフェニル)ピロリジン
手順:
1,4−ジオキサン(20mL)と水(20mL)の混合物中の1−ブロモ−3−ニトロベンゼン(1.43g、7.06mmol)、(S)−2−メチルピロリジン(0.5g、5.88mmol)、Pd2(dba)3(0.34g、0.59mmol)、X−Phos(0.56g、1.18mmol)及び炭酸ナトリウム(1.77g、16.74mmol)の混合物を、16時間加熱還流した。次に、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濾過した。濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)により精製して、(S)−2−メチル−1−(3−ニトロフェニル)ピロリジン(1.1g、91%)を赤色の固体として得た。LC−MS:207[M+1]+、tR=1.77分。
(S)−3−(2−メチルピロリジン−1−イル)ベンゼンアミン
手順
MeOH(50mL)中の(S)−2−メチル−1−(3−ニトロフェニル)ピロリジン(1.1g、5.34mmol)とPd/C(0.2g)の混合物を、H2でパージし、次にH2雰囲気下で16時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮して、粗(S)−3−(2−メチルピロリジン−1−イル)ベンゼンアミン(1g、100%)を得て、さらに精製することなく次の工程に用いた。LC−MS:177[M+1]+、tR=1.09分。
(S)−5−クロロ−N−(3−(2−メチルピロリジン−1−イル)フェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン
手順
IPA(15mL)中の(S)−3−(2−メチルピロリジン−1−イル)ベンゼンアミン(0.9g、5.34mmol)、5,7−ジクロロチアゾロ[5,4−d]ピリミジン(1.1g、5.34mmol)、DIEA(1.4g、10.68mmol)の混合物を、2時間加熱還流した。次に、反応混合物を濃縮し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=8:1)により精製して、(S)−5−クロロ−N−(3−(2−メチルピロリジン−1−イル)フェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン(1.6g、91.4%)を黄色の固体として得た。LC−MS:346[M+1]+、tR=1.82分。
(S)−5−(6−メトキシピリジン−3−イル)−N−(3−(2−メチルピロリジン−1−イル)フェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン
手順
1,4−ジオキサン:水(5mL:5mL)中の(S)−5−クロロ−N−(3−(2−メチルピロリジン−1−イル)フェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン(200mg、0.58mmol)、6−メトキシピリジン−3−イルボロン酸(134mg、0.87mmol)、Pd2(dba)3(34mg、0.058mmol)、X−Phos(0.58mg、0.12mmol)及び炭酸ナトリウム(185mg、1.74mmol)の混合物を、還流下で16時間加熱した。次に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濾過した。濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を、分取HPLC(Gemini 5u C18 150×21.2mm;注入量:3ml/inj、流量:20ml/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:アセトニトリル20%/水80%(0.1% TFA V/V)で始めて、その後、丁度9分後に、アセトニトリル45%/水55%(0.1% TFA V/V)になるように直線的に変化させた)により精製して、(S)−5−(6−メトキシピリジン−3−イル)−N−(3−(2−メチルピロリジン−1−イル)フェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン(60mg、24.8%)を黄色の固体として得た。1H NMR(300MHz、CD3OD):δ 9.19(s、1H)、9.08(s、1H)、8.63(dd、1H、J1=8.7Hz、J2=2.4Hz)、7.33(s、1H)、7.23−7.12(m、2H)、6.88(d、1H、J=8.7Hz)、6.42(d、1H、J=6.9Hz)、3.96(s、3H)、3.51−3.46(m、1H)、3.30−3.24(m、2H)、2.17−2.03(m、3H)、1.80−1.75(m、1H)、1.22(d、3H、J=6.3Hz)。LC−MS:419[M+H]+、tR=2.04分。HPLC:214nmで、100%、254nmで、100%、tR=6.299分。
(S)−4−(7−(3−(2−メチルピロリジン−1−イル)フェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンズアミド
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド
手順
DCM(20mL)中の4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)安息香酸(200mg、0.746mmol)、EDCI(214mg、1.12mmol)、HOBt(151mg、1.12mmol)及びEt3N(151mg、1.49mmol)の混合物に、飽和するまでアンモニアを泡立て入れた。混合物を、室温で3時間撹拌し、次に濾過し、そして濾液を濃縮して残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=50:1)により精製して、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(90mg、45%)を黄色の固体として得た。LC−MS:248[M+1]+、tR=1.421分。
(S)−4−(7−(3−(2−メチルピロリジン−1−イル)フェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンズアミド
手順
ジオキサン(20mL)及び水(5mL)中の(S)−5−クロロ−N−(3−メトキシ−5−(2−メチルピロリジン−1−イル)フェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン(100mg、0.29mmol)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミド(77mg、0.29mmol)、Pd2(dba)3(33mg、0.058mmol)、X−Phos(55mg、0.116mmol)及びNa2CO3(123mg、1.16mmol)の混合物を、N2下で撹拌しながら16時間100℃で加熱した。溶媒を真空下で除去し、得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=80:1)により精製して、(S)−4−(7−(3−(2−メチルピロリジン−1−イル)フェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンズアミド(26mg、21%)を黄色の固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO):δ 10.02(s、1H)、9.39(s、1H)、8.46−8.44(m、2H)、8.10(s、1H)、8.00−7.97(m、2H)、7.48−7.39(m、2H)、7.29−7.15(m、2H)、6.35(d,1H、J=7.8Hz)、3.91(brs、1H)、3.41−3.31(m、1H)、3.19−3.16(m、1H)、2.08−1.98(m、2H)、1.71(brs、1H)、1.15(d、3H、J=6.3Hz)。LC−MS:431[M+H]+、tR=1.57分。HPLC:214nmで95.67%、254nmで95.15%、tR=3.14分。
3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イル)フェニル)ベンズアミド
手順
DCM(10mL)中の3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)安息香酸(100mg、0.25mmol)及び5−(4−アミノフェニル)チアゾリジン−2,4−ジオン(50mg、0.25mmol)の溶液に、DCM(5mL)中の1−メチル−1H−インダゾール(indozole)(78mg、1.0mmol)及びEDCI(129mg、1.0mmol)を加えた。反応混合物を、室温で15時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=50:1)により、次に分取HPLC(Gemini 5u C18 150×21.2mm;注入量:3ml/inj、流量:20ml/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:アセトニトリル30%/水70%(0.1% TFA V/V)で始めて、その後、丁度9分後に、アセトニトリル45%/水55%(0.1% TFA V/V)になるように直線的に変化させた)により精製して、対応するトリフルオロ酢酸塩を得た。得られた塩をジクロロメタン(8mL)中に懸濁し、濃HCl(0.5mL)を滴下した。混合物を15分間撹拌し、そして次に減圧下で濃縮して、3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(4−(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イル)フェニル)ベンズアミド(2.4mg、1.5%)をHCl塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO):δ 12.29(s、1H)、10.57(s、1H)、10.19(s、1H)、9.41(s、1H)、8.95(s、1H)、8.59(d、1H、J=7.5Hz)、8.07(d、1H、J=7.8Hz)、7.84−7.81(m、2H)、7.69(t、1H、J=7.5Hz)、7.55(d、2H、J=9.0Hz)、7.42(d、1H、J=8.4Hz)、6.97(d、1H、J=8.4Hz)、5.74(s、1H)、3.80(s、3H)、3.72(s、3H)。LC−MS:599[M+H]+、tR=1.54分。HPLC:214nmで95.59%、254nmで95.99%、tR=4.594分。
4−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンズアミド
手順
DCM(20mL)中の4−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)安息香酸(210mg、0.52mmol)、EDCI(147mg、0.77mmol)、HOBt(104mg、0.77mmol)及びEt3N(104mg、1.07mmol)の混合物に、飽和するまでアンモニアを泡立て入れた。混合物を室温で3時間撹拌し、次に濾過し、そして濾液を濃縮して残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=50:1)により精製して、4−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンズアミド(38mg、22%)を黄色の固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO):δ 9.14(s、1H)、8.30(s、1H)、8.27(s、1H)、7.87(s、1H)、7.84(s、1H)、7.62(d、1H、J=2.4Hz)、7.32−7.28(m、1H)、6.92(d、1H、J=9.0Hz)、3.75(s、3H)、3.72(s、3H)。LC−MS:599[M+H]+、tR=1.54分。HPLC:214nmで95.59%、254nmで95.99%、tR=4.594分。LC−MS:408[M+H]+、tR=1.392分。HPLC:214nmで95.38%、254nmで96.23%、tR=5.259分。
(S)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−4−(7−(3−(2−メチルピロリジン−1−イル)フェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンズアミド
手順
DCM(20mL)中の(S)−4−(7−(3−(2−メチルピロリジン−1−イル)フェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)安息香酸(80mg、0.19mmol)及びN1,N1−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(18mg、0.2mmol)の溶液に、1−メチル−1H−インダゾール(92mg、1.12mmol)及びEDCI(217mg、1.12mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=50:1)により精製し、そして生成物を濃HClで処理して、(S)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−4−(7−(3−(2−メチルピロリジン−1−イル)フェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンズアミド(22mg、24%)をHCl塩として得た。1H NMR(300MHz、CD3OD):δ 9.15(s、1H)、8.37(s、1H)、8.34(s、1H)、8.27(s、1H)、7.97−7.91(m、3H)、7.63−7.57(m、1H)、7.41(d、1H、J=8.1Hz)、4.06−3.93(m、2H)、3.77−3.68(m、3H)、3.37−3.33(m、2H)、2.91(s、6H)、2.53−2.42(m、1H)、2.35−2.18(m、2H)、2.06−1.87(m、1H)、1.36(d、3H、J=6.6Hz)。LC−MS:502[M+H]+、tR=1.344分。HPLC:214nmで97.57%、254nmで97.17%、tR=4.793分。
4−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ベンズアミド
手順
DCM(20mL)中の4−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)安息香酸(158mg、0.387mmol)及びN1,N1−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(37mg、0.41mmol)、1−メチル−1H−インダゾール(127mg、1.56mmol)及びEDCI(296mg、1.56mmol)の混合物を、室温で3時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=50:1)により、次に分取HPLC(Gemini 5u C18 150×21.2mm;注入量:3ml/inj、流量:20ml/分;波長:214nm及び254nm;勾配条件:アセトニトリル20%/水80%(0.1% TFA V/V)で始めて、その後、丁度9分後に、アセトニトリル45%/水55%(0.1% TFA V/V)になるように直線的に変化させた)により精製して、対応するトリフルオロ酢酸塩を得た。塩をMeOH(10mL)中に懸濁し、濃HCl(0.5mL)を加え、混合物を15分間撹拌し、減圧下で濃縮して、4−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ベンズアミド(49mg、25%)をHCl塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO):δ 9.16(s、1H)、8.35(s、1H)、8.33(s、1H)、7.88(s、1H)、7.86(s、1H)、7.62(s、1H)、7.32−7.29(m、1H)、6.96(d、1H、J=9.0Hz)、3.76(s、3H)、3.72(s、3H)、3.62−3.59(m、2H)、3.26−3.23(m、2H)、2.79(s、6H)。LC−MS:479[M+H]+、tR=1.23分。HPLC:214nmで99.54%、254nmで99.49%、tR=4.884分。
(3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)フェニル)メタノール
手順
ジオキサン(20mL)及びH2O(5mL)中の5−クロロ−N−(3,4−ジメトキシフェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン(200mg、0.62mmol)、3−(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸(104mg、0.68mmol)、Pd2(dba)3(71mg、0.12mmol)、X−Phos(118mg、0.25mmol)、Na2CO3(131mg、1.2mmol)の混合物を、N2下で撹拌しながら16時間90℃で加熱した。溶媒を真空下で除去し、得られた混合物をカラムクロマトグラフィー(MeOH:DCM=1:80)により精製して、(3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)フェニル)メタノール(51mg、21%)を黄色の固体として得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ 8.84(s、1H)、8.49(s、1H)、8.42(d、1H、J=6.9Hz)、7.97(s、1H)、7.87(s、1H)、7.49−7.46(m、2H)、7.18(dd、1H、J1=8.7Hz、J2=2.7Hz)、6.93(d、1H、J=8.4Hz)、4.79(s、2H)、4.00(s、3H)、3.93(s、3H)。LC−MS:395[M+H]+、tR=1.48分。HPLC:214nmで98.36%、254nmで98.69%、tR=6.086分。
3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンズアミド
手順
DCM(20mL)中の3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)安息香酸(100mg、0.25mmol)、EDCI(70mg、0.37mmol)、HOBt(50mg、0.37mmol)及びEt3N(49mg、0.49mmol)の混合物に、飽和するまでアンモニアを泡立て入れた。混合物を室温で3時間撹拌し、次に濾過し、そして濾液を濃縮して残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=50:1)により精製して、3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンズアミド(22mg、14%)を黄色の固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO):δ 10.13(s、1H)、9.37(s、1H)、8.88(t、1H、J=1.5Hz)、8.51(d、1H、J=7.8Hz)、8.10(s、1H)、7.98(d、1H、J=7.5Hz)、7.86(d、1H、J=2.4Hz)、7.58(t、1H、J=7.8Hz)、7.49−7.44(m、2H)、7.99(d、1H、J=8.7Hz)、3.82(s、3H)、3.77(s、3H)。LC−MS:408[M+H]+、tR=1.39分。HPLC:214nmで97.78%、254nmで97.42%、tR=1.39分。LC−MS:408[M+H]+、tR=1.392分。HPLC:214nmで95.38%、254nmで96.23%、tR=3.53分。
SYKアッセイ情報
脾臓チロシンキナーゼ(SYK)阻害IC50の測定:
SYKキナーゼアッセイは、96穴プレートフォーマットに適合させた標準キナーゼアッセイである。本アッセイは、10の半対数希釈率及び40μLの反応量で表される8つの試料を用いて、IC50測定用96穴フォーマットで行う。本アッセイは、天然のリン酸受容部位の共通配列に由来するN末端がビオチン化されたペプチド基質(Biotin−11aaDY*E)への放射性同位元素で識別された33PγATPの取り込みを測定する。リン酸化生成物は、EDTAとの反応の終了及びストレプトアビジンコートビーズの添加時に検出された。代表的な結果を上記表IIに示す。
アッセイプレート:96−穴 MultiScreen 0.65um フィルタプレート(Millipore Cat. No.: MADVNOB10)
ストレプトアビジンコートビーズ:Streptavidin Sepharose(商標)、50mM EDTA/PBS希釈(1:100)中の懸濁液5.0mL(Amersham、Cat.No.: 17-5113-01)
化合物:100%ジメチルスルホキシド(DMSO)中10mM、最終濃度:10%DMSO中化合物0.003〜100uM
酵素:脾臓チロシンキナーゼaa360−635のSYKRPA精製、欠失変異体、原液1mg/mL、MW:31.2KDa、最終濃度:0.0005μM。
ペプチド1:ビオチン化ペプチドは、天然のリン酸受容部位の共通配列に由来する(Biotin−EPEGDYEEVLE)、QCBから特注、原液20mM、最終濃度:5.0μM。
ATP:アデノシン−5’−三リン酸20mM、(ROCHE Cat.No.:93202720)、最終濃度:20μM
緩衝剤:HEPES:2−ヒドロキシエチルピペラジン−2−エタンスルホン酸(Sigma, Cat.No.:H-3375)最終濃度:50mM HEPES pH7.5
BSA:ウシ血清アルブミン画分V、脂肪酸不含(Roche Diagnostics GmbH, Cat. No. 9100221)最終濃度0.1%まで希釈
EDTA:EDTA原液500mM、(GIBCO, Cat. No.: 15575-038)最終濃度:0.1mM
DTT:1,4−ジチオトレイトール(Roche Diagnostics GmbH、Cat.No.:197777)、最終濃度:1mM
MgCl2×6H2O:MERCK、Cat. No.:105833.1000、最終濃度:10mM
アッセイ希釈緩衝剤(ADB):50mMHEPES、0.1mMEGTA、0.1mM Na
Vanadate、0.1mMβ−グリセロホスファート、10mM MgCl2、1mM DTT、0,1%BSA、pH7.5
ビーズ洗浄緩衝剤:2M NaCl+1%リン酸を含む、10g/L PBS(リン酸緩衝生理食塩水)。
40μL容量中、ADBで希釈し精製した組換え型ヒトSYK360−635[0.5nM]26μLを、[10%]DMSO中の10倍濃縮試験化合物4μL[通常100μM〜0.003μM]と混合し、そして混合物を室温で10分間インキュベートした。
PγATP[2μ Ci/rxn]を含有する10μLの4×基質カクテルを添加することにより、キナーゼ反応を開始した。30℃で15分間のインキューベーション後、25μLの反応試料を、PBS中200μL 5mM EDTA及び20%ストレプトアビジンコートビーズを含有する96穴0.65μm Millipore MADVNOB 膜/プレートに移すことにより、反応を終了させた。
阻害%=100/(1+(IC50/インヒビター濃度)n)
IC50を、XL fit software(ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey, UK)による非線形曲線フィットを用いて計算した。
Claims (16)
- 式I:
[式中、
R1は、フェニルであり、1個以上のC 1−6 アルキル、C 1−6 ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アルキルスルホニル、ハロ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、アミド、シアノ、オキソ又はR1’で場合により置換されており;
R1’は、ヘテロシクロアルキル又はスピロヘテロシクロアルキルであり、各々1個以上のR1’’で場合により置換されており;
R1’’は、ヒドロキシ、ハロ、C 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシ又はC 1−6 ハロアルキルであり;
Bは、フェニル、ピリジニル、ピロリジニル又はピペリジニルであり;
Xは、OH、C 1−6 アルコキシ、NHC(=O)Y、C(=O)NH2、C(=O)NHY、C(=O)X’、C(=O)Y、CH2NHY、CH2CH2Y、CF=CHY、CH=CHY、CH2OH、C(=O)NHCH2CH2N(CH3)2、又はC(=O)NHCH2CH2Yであり;
X’は、OH又はC 1−6 アルコキシであり;
Yは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、各々1個以上のY3で場合により置換されており;
Y3は、ヒドロキシ、C 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシ、ハロ、オキソ、C 1−6 ハロアルキル、ヒドロキシC 1−6 アルキル、アミノ、アミド、C(=O)NH(CH3)、C(=O)OH、C(=O)OY4、又は1個以上のC 1−6 アルキル、オキソもしくはSHで場合により置換されているヘテロアリールであり;
Y4は、低級アルキルである]で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。 - 式I:
[式中、
R1が、フェニルであり、1個以上のC 1−6 アルキル、C 1−6 ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシC 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシ、C 1−6 アルキルスルホニル、ハロ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、アミド、シアノ、オキソ又はR1’で場合により置換されており;
R1’が、ヘテロシクロアルキル又はスピロヘテロシクロアルキルであり、各々1個以上のR1’’で場合により置換されており;
R1’’が、ヒドロキシ、ハロ、C 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシ又はC 1−6 ハロアルキルであり;
Bが、フェニル、ピロリジニル又はピペリジニルであり;
Xが、OH、NHC(=O)Y、C(=O)NH2、C(=O)NHY、C(=O)X’、C(=O)Y、CH2NHY、CH2CH2Y、CF=CHY、CH=CHY、CH2OH、C(=O)NHCH2CH2N(CH3)2又はC(=O)NHCH2CH2Yであり;
X’が、OH又はC 1−6 アルコキシであり;
Yが、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、各々1個以上のY3で場合により置換されており;
Y3が、ヒドロキシ、C 1−6 アルキル、C 1−6 アルコキシ、ハロ、オキソ、C 1−6 ハロアルキル、ヒドロキシC 1−6 アルキル、アミノ、アミド、C(=O)OH又はC(=O)OY4であり;
Y4が、C 1−6 アルキルである]で示される、請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。 - Bが、フェニルである、請求項1又は2記載の化合物。
- Bが、ピロリジニルである、請求項1又は2記載の化合物。
- Bが、ピペリジニルである、請求項1又は2記載の化合物。
- Xが、NHC(=O)Y、C(=O)NH2、C(=O)NHY、C(=O)X’、C(=O)Y、C(=O)NHCH2CH2N(CH3)2、又はC(=O)NHCH2CH2Yである、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
- Xが、NHC(=O)Y、C(=O)NHY、CH2NHY又はCH2OHである、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- R1が、3,4−ジメトキシ−フェニルである、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
- Yが、1個以上のY3で場合により置換されているフェニルである、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
- Yが、1個以上のY3で場合により置換されているヘテロアリールである、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
- Yが、1個以上のY3で場合により置換されているヘテロシクロアルキルである、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
- 前記化合物が、以下:
3−[7−(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]−安息香酸;
[1,4]ジアゼパン−1−イル−{3−[7−(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−メタノン;
3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(4−(メチルカルバモイル)フェニル)ベンズアミド;
4−{3−[7−(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]−ベンゾイルアミノ}−安息香酸;
4−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イルカルバモイル)安息香酸;
4−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−3−イルカルバモイル)安息香酸;
4−({1−[7−(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]−ピペリジン−3−カルボニル}−アミノ)−安息香酸;
N−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)−2−オキソインドリン−6−カルボキサミド;
4−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イルカルバモイル)−2−ヒドロキシ安息香酸;
4−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イルカルバモイル)−2−メトキシ安息香酸;
N−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)−1H−インダゾール−6−カルボキサミド;
N−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)ピラジン−2−カルボキサミド;
6−アミノ−N−{1−[7−(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]−ピロリジン−3−イル}−ニコチンアミド;
N−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキサミド;
3−[7−(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]−N−[4−(5−メルカプト−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−フェニル]−ベンズアミド;
4−(3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンズアミド)−2−メトキシ安息香酸;
3−[7−(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]−N−[4−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド;
3−[7−(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]−N−(1H−インダゾール−5−イル)−ベンズアミド;
3−[7−(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]−N−(1H−インダゾール−6−イル)−ベンズアミド;
4−[7−(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]−N−(2−ピリジン−4−イル−エチル)−ベンズアミド;
1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(2−(ピリジン−4−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)エチル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
4−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)エチル)ベンズアミド;
4−[7−(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]−N−[2−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−エチル]−ベンズアミド;
1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(2−(ピリジン−4−イル)エチル)ピペリジン−3−カルボキサミド;
メチル 3−(7−(3−(メチルスルホニル)フェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンゾアート;
3−[7−(3−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]−安息香酸;
3−{7−[3−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−フェニルアミノ]−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル}−安息香酸;
tert−ブチル 4−(3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンジルアミノ)ベンゾアート;
4−(3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンジルアミノ)安息香酸;
4−((E)−2−{3−[7−(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−2−フルオロ−ビニル)−安息香酸;
(E)−4−(3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)スチリル)安息香酸;
4−(3−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)フェネチル)安息香酸;
3−{7−[(1R,5S)−3−(8−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−フェニルアミノ]−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル}−安息香酸;
N−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−カルボキサミド;
(S)−N−(3−(2−メチルピロリジン−1−イル)フェニル)−5−(3−((ピペリジン−4−イルアミノ)メチル)フェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン;
N5−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)ピリジン−2,5−ジカルボキサミド;
メチル 5−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イルカルバモイル)ピコリナート;
5−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イルカルバモイル)ピコリン酸;
1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(2−オキソインドリン−5−イル)ピペリジン−3−カルボキサミド;
1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(1H−インダゾール−5−イル)ピペリジン−3−カルボキサミド;
5−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−3−カルボキサミド)ピコリン酸;
4−({1−[7−(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]−ピペリジン−3−カルボニル}−アミノ)−2−メトキシ−安息香酸;
1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(4−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)ピペリジン−3−カルボキサミド;
1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(1H−インダゾール−6−イル)ピペリジン−3−カルボキサミド;
1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(1−オキソイソインドリン−5−イル)ピペリジン−3−カルボキサミド;
4−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−3−カルボキサミド)−2−ヒドロキシ安息香酸;
1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(5−オキソピロリジン−3−イル)ピペリジン−3−カルボキサミド;
1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(ピラジン−2−イル)ピペリジン−3−カルボキサミド;
1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(1,3−ジオキソイソインドリン−5−イル)ピペリジン−3−カルボキサミド;
1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(4−(5−メルカプト−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル)ピペリジン−3−カルボキサミド;
1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(4−(5−メルカプト−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)ピペリジン−3−カルボキサミド;
3−{7−[3−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタ−6−イル)−フェニルアミノ]−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル}−安息香酸;
4−(1−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−カルボキサミド)安息香酸;
4−(1−(7−(5,6−ジメトキシピリジン−2−イルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イルカルバモイル)安息香酸;
メチル 3−(7−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンゾアート;
3−[7−(3−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]−安息香酸;
3−[7−(3,4,5−トリメトキシ−フェニルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]−ベンズアミド;
1−(7−(3−((S)−2−メチルピロリジン−1−イル)フェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−3−オール;
4−{7−[3−メトキシ−5−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−フェニルアミノ]−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル}−ベンズアミド;
(S)−5−(6−メトキシピリジン−3−イル)−N−(3−(2−メチルピロリジン−1−イル)フェニル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−アミン;
4−{7−[3−((S)−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−フェニルアミノ]−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル}−ベンズアミド;
3−[7−(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]−N−[4−(2,4−ジオキソ−チアゾリジン−5−イル)−フェニル]−ベンズアミド;
4−[7−(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]−ベンズアミド;
(S)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−4−(7−(3−(2−メチルピロリジン−1−イル)フェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンズアミド;
4−(7−(3,4−ジメトキシフェニルアミノ)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ベンズアミド;
{3−[7−(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]−フェニル}−メタノール;及び
3−[7−(3,4−ジメトキシ−フェニルアミノ)−チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]−ベンズアミド
からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。 - 少なくとも一種の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈液と混合した、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 化学療法もしくは抗増殖性薬剤、抗炎症性薬剤、免疫調節もしくは免疫抑制剤、神経栄養因子、循環器疾患を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤及び免疫不全症障害を処置するための薬剤から選択される追加的な治療薬をさらに含む、請求項13記載の医薬組成物。
- Syk関連障害の処置に有用な医薬の製造のための、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物の使用。
- リウマチ性関節炎の処置における使用のための、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物。
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