JP2006508107A - Jakおよび他のプロテインキナーゼのインヒビターとして有用な化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、35 U.S.C.119(e)に基づいて、米国仮特許出願第60/424,043号(これは、2002年11月5日に出願され、「Compositions Useful as Inhibitors of Jak and Other Protein Kinases」の表題であり、その全内容は、本明細書中で参考として援用されている)に対して優先権を主張している。
本発明は、プロテインキナーゼのインヒビターとして有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物および種々の障害を治療する際に該組成物を使用する方法を提供する。
新しい治療剤の探索は、近年、疾患に関連する酵素および他の生物分子の構造のよりよい理解によって、非常に助けられている。多くの研究の対象となってきた酵素の1つの重要な分類は、プロテインキナーゼである。
現在、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な組成物は、JAK、JNK、GSK、SYK、およびCDKプロテインキナーゼのインヒビターとして有効であることが見出された。ある実施態様では、これらの化合物は、JAK−3、JNK−3、GSK−3、SYK、およびCDK−2プロテインキナーゼのインヒビターとして有効である。これらの化合物は、一般式I、またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体を有する:
I.本発明の化合物の概要
本発明は、式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する:
R1は、Q−Ar1であり、
ここで、Qは、結合またはC1〜2アルキリデン鎖であり、ここで、Qの一つのメチレン単位は、必要に応じて、O、NR、NRCO、NRCONR、NRCO2、CO、CO2、CONR、OCONR、SO2、SO2NR、NRSO2、NRSO2NR、COCO、またはCOCH2COで置換されている;
Ar1は、5〜7員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または8〜12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系であり、この単環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択され、そしてこの二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される;ここで、Ar1は、必要に応じて、Z−RZのq個の独立の出現例で置換されている;ここで、qは、0〜5であり、Zは、結合であるか、またはC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、Zの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、独立してCO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S、またはNRで置換されている;そしてRZの各出現例は、独立して、R’、ハロゲン、NO2、CN、OR’、SR’、N(R’)2、NR’COR’、NR’CON(R’)2、NR’CO2R’、COR’、CO2R’、OCOR’、CON(R’)2、OCON(R’)2、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2、NR’SO2R’、NR’SO2N(R’)2、COCOR’、またはCOCH2COR’から選択されている;
Rの各出現例は、独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜C6脂肪族である;そして、R’の各出現例は、独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜C6脂肪族基、3員〜8員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または8〜12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系であり、この単環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択され、そしてこの二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される;または、RおよびR’、Rの2個の出現例、もしくはR’の2個の出現例は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換された3員〜12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または3〜12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環を形成し、この単環もしくはこの二環式環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される;
Z1は、NまたはCHである;
Z7は、NまたはC−URYである;
TおよびUは、それぞれ独立して、結合または飽和もしくは不飽和のC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、この鎖の2個までのメチレン単位は、必要に応じて、独立して、CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S、またはNRで置換されている;
RXおよびRYは、それぞれ独立して、ハロゲン、CN、NO2、またはR’である;
Z2、Z5およびZ6は、それぞれ独立して、NまたはCHであるが、ただしZ2、Z5およびZ6のうちの2個以下がNである;
Z3は、CR3である;
Z4は、CR4である;
ここで、R3またはR4のうちの一方は、RUであり、R3またはR4のうちの他方は、RV1であり、ここで:RUは、(CH2)tCN、(CH2)tNO2、(CH2)tN(R)2、(CH2)tNRC(O)R、(CH2)tCON(R)2、(CH2)tCOOR、(CH2)tSO2N(R)2、(CH2)tNRSO2R、(CH2)tNRCON(R)2、(CH2)tNRSO2N(R)2、(CH2)tCOCOR、(CH2)tAr2であり、ここで、tは0、1、または2であり、Ar2は、必要に応じて置換された5〜7員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環であり、この単環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される;そして、RV1は、OR’である。
a)Z1がNであり、そしてZ7がCHである場合には、R1は、2個または3個のOR’の出現例で置換されただけのフェニルではない;
b)Z1がNであり、Z7がCHであり;そして環Bがフェニルである場合には、R1は、メタ位で、ニトロ、フッ素で置換された低級アルコキシ、または−NRCOOR’、NRCON(R’)2、NRCSOR’、もしくはNRCSN(R’)2で置換されたフェニルではない;そして
c)Z1がNであり、Z7がCHであり、そして環Bが、ハロゲン、シアノ、カルバモイル、COOR、COR、SO2N(R)2、N(R)2、OR、もしくはフッ素で置換された低級アルキルの一つ以上の出現例で置換されたピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニルである場合には、R1は、メタ位で、ハロゲン、シアノ、カルバモイル、COOR、COR、SO2N(R)2、N(R)2、OR、またはフッ素で置換された低級アルキルで置換されたフェニルではない。
本発明の化合物としては、上で一般的に記述したものが挙げられ、さらに、本明細書中で開示した分類、下位分類および種により例示される。本明細書中で使用する場合には、そうではないと明記しない限り、以下の定義が適用される。本発明の目的のために、化学元素は、the Periodic Table of the Elements,CAS版,Handbook of Chemistry and Physics,第75版に従って同定される。さらに、有機化学の一般的な原理は、「Organic Chemistry」、Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999および「March’s Advanced Organic Chemistry」、第5版:Smith,M.B.およびMarch,J.編集,John Wiley & Sons,New York:2001で記述されており、それらの全内容は、本明細書中で参考として援用されている。
特定の代表的な実施態様では、Z1はNであり、そして一般式IIのアミノピリジンが提供される:
i)R1が、フェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピリジル、モルホリノ、ピペラジニルまたはピペリジニルから選択される必要に応じて置換された基から選択される化合物;
ii)R1が、フェニル、シクロヘキシル、またはピリジルから選択される必要に応じて置換された基である化合物;
iii)R1が、必要に応じて置換されたフェニルである化合物;
iv)Ar1が、5個までのZRZの出現例で置換されており、ZRZ基が、ハロゲン、R’、CN、NO2、−N(R)(R’)、−OR’、−SR’、−S(O)2N(R)(R’)、CO(C1〜4アルキル)、−NRSO2R’、COO(C1〜4アルキル)から選択される化合物;
v)qが、1であり、ZRZが、F、Cl、Br、COO(C1〜4アルキル)、C1〜4アルキル、CN、NO2、−NH2、−OH、C1〜4アルコキシ、−S(O)2NH2、または必要に応じて置換されたベンジルオキシ基、フェニルオキシ基、もしくはフェニル基である化合物;
vi)qが、1であり、ZRZが、メタ位またはパラ位にあり、そしてZRZが、F、Cl、Br、ベンジルオキシ、フェニル、フェニルオキシ、COO(C1〜4アルキル)、−NH2、−OH、C1〜4アルコキシ、または−S(O)2NH2である化合物;
vii)TRXおよびURYが、水素、ハロゲン、NO2、CN、OR、SRもしくはN(R)2、または必要に応じてオキソ、OR、SR、N(R)2、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1〜4脂肪族から選択される化合物;
viii)TRX基およびURY基が、水素、Me、OH、OMeまたはN(R)2から選択される化合物;
ix)TRXおよびURYが、それぞれ、水素である化合物;
x)Z2およびZ6が、それぞれ、CHである化合物;
xi)tが、0である化合物;
xii)tが、1である化合物;ならびに
xiii)Ar2が、必要に応じて置換されたテトラゾール基、トリアゾール基、オキサゾール基、チアゾール基、チアジアゾール基、オキサジアゾール基またはピリジル基である化合物。
a.qが0、1、または2であり、ZRZが、ハロゲン、R’、CN、NO2、−N(R)(R’)、−OR’、−SR’、−S(O)2N(R)(R’)、CO(C1〜4アルキル)、−NRSO2R’、COO(C1〜4アルキル)である化合物;
b.tが、0である化合物;
c.Rが、必要に応じて置換されたC1〜6アルキルまたは水素である化合物;および
d.R’が、必要に応じて置換されたC1〜6アルキルまたは水素である化合物。
(薬学的に受容可能な組成物)
上述のように、本発明は、プロテインキナーゼのインヒビターである化合物を提供し、本発明の化合物は、以下を含む(これらに限定されないが)疾患、障害および状態を処置するのに有用である:増殖性障害、心臓障害、神経変性障害、精神病的障害、自己免疫性障害、臓器移植に関連した状態、炎症障害、免疫学的に媒介された障害、ウイルス性疾患または骨障害。好ましい実施態様では、これらの化合物は、以下を処置するのに有用である:アレルギー、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、AIDS関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症(AML、ルーゲーリック病)、多発性硬化症(MS)、統合失調症、心筋細胞肥大、再灌流/虚血(例えば、発作)、脱毛、癌、肝腫大、循環器病(心肥大を含む)、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、炎症、高血圧症、狭心症、脳血管収縮、末梢循環障害、早産、動脈硬化症、血管攣縮(大脳の血管攣縮、冠血管血管攣縮)、網膜症、***機能障害(ED)、AIDS、骨粗鬆症、クローン病および大腸炎、神経突起成長、およびレイノー病。好ましい実施態様では、この疾患、状態または障害は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、***機能障害(ED)、再灌流/虚血(例えば、発作)または血管攣縮(大脳血管攣縮および冠血管血管攣縮)である。
さらに別の局面では、増殖性障害、心臓障害、神経変性障害、精神病的障害、自己免疫性障害、臓器移植に関連した状態、炎症障害、免疫障害、免疫学的に媒介された障害、ウイルス性疾患または骨障害を処置またはその重症度を軽くする方法が提供され、この方法は、それが必要な被験体に、有効量の、化合物、または化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。本発明のある実施態様では、上記化合物または薬学的に受容可能な組成物の「有効量」とは、増殖性障害、心臓障害、神経変性障害、精神病的障害、自己免疫性障害、臓器移植に関連した状態、炎症障害、免疫障害、免疫学的に媒介された障害、ウイルス性疾患または骨障害を処置またはその症状を軽減するのに有効な量である。これらの化合物および組成物は、本発明の方法に従って、増殖性障害、心臓障害、神経変性障害、自己免疫性障害、臓器移植に関連した状態、炎症障害、免疫障害、免疫学的に媒介された障害、ウイルス性疾患または骨障害を処置するかその重症度を軽くするのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して、投与され得る。必要な正確な量は、被験体の種、年齢および一般的な健康状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与様式などに依存して、被験体ごとに変わる。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にし投薬を均一にするために、単位剤形で処方される。本明細書中で使用する「単位剤形」との表現は、処置される患者に適当な物理的に別個の単位の薬剤を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の一日の総使用量は、適切な医学的判断の範囲内で、担当医により決定されることが分かる。任意の特定の患者または生物体に特定の有効用量レベルは、種々の要因に依存しており、これらには、処置されようとする障害およびその障害の重症度;使用する特定の化合物の活性;使用する特定の組成物;患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および常食;使用する特定の化合物の投与時間、投与経路および排出速度;処置の持続時間;使用する特定の化合物と併用または同時使用する薬剤;および医学分野で周知の類似の要因が挙げられる。本明細書中で使用する「患者」との用語は、動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトを意味する。
手順A:グアニジンを合成する一般的な手順
置換アニリン(20mmol、2当量)およびシアナミド(10mmol、1当量)をトルエン(5ml)およびトリフリック酸(1ml)に吸収させた。その反応物を封止し、そして磁気攪拌しつつ、一晩にわたって、85℃まで加熱した。この反応を水(10ml)でクエンチした。相分離し、その水相を2N水酸化ナトリウム(10ml)で塩基性にした。この塩基性水相をトルエンで洗浄し、次いで、塩化メチレン(3×)で抽出して、濃縮すると、所望のグアニジンが得られた。
チューブに、シアナミド(10mmol、1当量)および置換アニリン(11mmol、1.1当量)を入れた。これに、ジオキサン(あるいは、エチレングリコールジメチルエーテル(DME)が使用できる)10mlを加え、その混合物を温めて、溶解を達成した。その均一溶液に、ジオキサン中の4N塩酸(3ml、12mmol、1.2当量)を加えた。このチューブを封止し、そして磁気攪拌しつつ、一晩にわたって、60℃まで加熱した。その反応を乾燥状態まで濃縮し、2N NaOHで塩基性にし、そして塩化メチレン(2×)で抽出した。それらの有機物を濃縮して、所望のグアニジンを得た。
置換アニリン(20mmol)およびシアナミド(20mmol)を、温めつつ、ジオキサン(25ml)に溶解させた。これに、注射器を経由して、ジオキサン中の4N塩酸(5ml、20mmol)を滴下させた。その反応物を、3日間にわたって、還流状態まで加熱し、乾燥状態まで濃縮し、そしてエタノールに溶解した。これに、2N水酸化ナトリウム(10ml、20mmol)を加えると、嵩張った沈殿物が得られた。その固形物を濾過し、そしてエーテル/エタノールで洗浄し、次いで、真空中で乾燥して、1当量の塩化ナトリウムと共に、所望のグアニジンを得た。
化合物6−アセチル−2H−1,4−ベンゾキサジン−3(4H)−オン(10mmol)を過剰のN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールに吸収し、そして一晩にわたって、80℃まで加熱した。その反応物を乾燥状態まで濃縮し、そして精製することなく使用した。
化合物6−アセチル−2H−1,4−ベンゾキサジン−3(4H)−オン(10mmol)およびアルキル化剤(5.4mmol、1.1当量)を、粉末化炭酸カリウム(36mmol、過剰)と共に、ジメチルホルムアミド(10ml)に吸収させた。その反応物を、1.5〜24時間にわたって、約110℃まで加熱した。この反応を水でクエンチし、そしてエーテル(2×)で抽出した。それらの有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗製物を得た。この粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、そしてエーテルまたは酢酸エチルで溶出させた。
適当なアセトフェノンをニートのN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(あるいは、共溶媒として、トルエンが使用され得る)に吸収し、そして1〜3日間にわたって、95℃まで加熱した。あるいは、トルエンを加えて、溶解を促進した。次いで、その反応物を油状物に濃縮した。この生成物は、場合によっては、酢酸エチルまたは酢酸エチル/ヘキサンから結晶化した。結晶化しない場合には、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、酢酸エチル/ヘキサン〜純粋な酢酸エチルで溶出する)で精製した。
適当なアセトフェノン(20mmol)をトルエン(あるいは、溶媒として、N,N−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランが使用され得る)100mlに溶解させ、そしてtert−ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン(Bredereck試薬、35mmol、1.75当量)で処理した。その反応物を、一晩にわたって、還流状態まで加熱した。あるいは、その粗製物は、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、酢酸エチル/ヘキサンまたはアセトン/ヘキサンで溶出する)で精製され得る。
このエンアミノン(200μmol)およびグアニジン(300μmol〜500μmol、1.5〜2.5当量)をアセトニトリル(200μL〜500μL)に溶解した。その反応物を封止し、そして一晩にわたって、約80℃まで加熱した。この反応物を酢酸エチルおよび水で抽出した。これらの有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして粗製物に濃縮した。この粗製物を、酢酸エチル、酢酸エチル/ヘキサン、エーテルまたはエーテル/ヘキサンのいずれかから再結晶した。再結晶しない場合には、この粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、酢酸エチル/ヘキサンまたは酢酸エチルで溶出する)で精製した。
このエンアミノン(200μmol)およびグアニジン(300μmol〜500μmol、1.5〜2.5当量)を約1mlのジメチルホルムアミド(あるいは、DMSO)に溶解した。その反応物を封止し、そして一晩にわたって、約120℃まで加熱した。この生成物は、酢酸エチルおよび1N塩酸を加えることによって沈殿させ得るか、または逆相HPLC(これは、C18カラムを使用し、そしてアセトニトリル/水(0.1%トリフルオロ酢酸v/vを使う)の勾配で溶出する)で精製し得るかのいずれかである。
粉末化炭酸カリウム(1当量または過剰)を加えたこと以外は、手順Jによる。
このエンアミノン(400μmol)およびグアニジン(400μmol、1当量)を無水エタノール(2mL)中に溶解させた。その反応物を封止し、7日までの間加熱した。その得られた生成物を、濾過し得るか、またはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し得る(酢酸エチル/ヘキサン、酢酸エチル、もしくはアセトンで溶出し得る)。あるいは、0.1%TFAを伴なうアセトニトリル/水の勾配を利用するC18での逆相HPLCを用い得る。
管中で、そのニトロベンゼン(100〜200μmmol)を、DMF(3mL)中に溶解した。これに、メタノール(1ml)、鉄粉(200mg〜300mg、過剰)、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(0.25〜0.5mL)を添加した。その管を封止し、96℃まで、終夜加熱した。その反応物を冷却し、濾過し、そして濃縮し、粗生成物を得た。その生成物を、1%トリエチルアミンを伴なう酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲル、または0.1%TFAを伴なうアセトニトリル/水で溶出するC18での逆相HPLCにより精製した。
そのカルボン酸(100〜200μmol)を、EDC(110〜400μmol、1.1〜2当量)、HOBT(40〜200μmol、0.4〜1当量)、DMF(1〜3ml)およびN−メチルモルホリン(250〜500μl)とともに、管中に入れた。この混合物に、所望のアミンまたはアミン塩酸塩(300〜600μmol、3〜6当量)を添加した。この反応物を封止し、そして122℃まで終夜加熱した。その反応物を乾燥状態まで濃縮し、酢酸エチル/水で抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮し、粗生成物を得た。その生成物を、酢酸エチル/ヘキサン、酢酸エチル、またはアセトンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
そのエステル(100〜200μmmol)を、DMF(1〜3ml)中に溶解した。これに、1N水酸化ナトリウム(2〜5当量)を添加した。その反応物を、完結するまで数時間、50℃まで加熱した。その反応物を1N 塩酸(2〜5当量)でクエンチした。その得られた生成物を、濾過し、そして温めながら真空中で乾燥した。
化合物を、G.R.Brownら,Bioorg.Med.Chem.Lett.2000,第10巻,575−579頁によって記載された方法によって、以下の様式で、JAK3を阻害する能力についてスクリーニングした。4℃においてポリ(Glu、Ala、Tyr)6:3:1を用いて予めコーティングして、リン酸緩衝化生理食塩水0.05%およびTween(PBST)で洗浄したMaxisorbプレート中に、2μM ATP、5mM MgCl2、およびDMSO中の化合物溶液を添加した。JAK酵素を用いて反応を開始し、そしてプレートを30℃にて60分間インキュベートした。次いで、このプレートをPBSTで洗浄し、100μL HRP結合体化4G10抗体を添加し、そしてこのプレートを30℃にて90分間インキュベートした。このプレートをPBSTで再度洗浄し、100μL TMB溶液を添加し、そしてこのプレートを30℃にてさらに30分間インキュベートした。硫酸(100μLの1M)を添加して反応を停止させ、そしてこのプレートを450nmにおいて読み取って、Ki値を決定するための分析のための光学密度を得た。
化合物を、標準的な共役酵素アッセイ(Foxら、(1998)Protein Sci 7,2249)を用いて、CDK−2/サイクリンAを阻害するそれらの能力についてスクリーニングした。反応を、100mM HEPES pH7.5、10mM MgCl2、25mM NaCl、1mM DTTおよび1.5% DMSO中で実施した。このアッセイにおける最終基質濃度は、100μM ATP(Sigma Chemicals)および100μMペプチド(American Peptide,Sunnyvale,CA)であった。アッセイを、30℃および25nM CDK−2/サイクリンAにおいて実施した。共役酵素系の成分の最終濃度は、2.5mMホスホエノールピルビン酸、350μM NADH、30μg/mlピルビン酸キナーゼおよび10μg/ml乳酸デヒドロゲナーゼであった。
化合物を、分光光度滴定共役−酵素アッセイによってJNK3の阻害についてアッセイした。このアッセイでは、固定した濃度の活性化JNK3(10nM)を、10mM MgCl2、2.5mMホスホエノールピルビン酸、200μM NADH、150μg/mLピルビン酸キナーゼ、50μg/mL乳酸デヒドロゲナーゼ、および200μM EGFレセプターペプチドを含む0.1M HEPES緩衝液(pH7.5)を含む緩衝液中で、DMSO中に溶解した種々の濃度の潜在的インヒビターとともに30℃にて10分間インキュベートした。反応を、10μM ATPの添加によって開始し、そしてアッセイプレートを分光光度計のアッセイプレート区画中に挿入し、これを30℃にて維持した。340nmでの吸光度の減少を、時間の関数としてモニタリングした。インヒビター濃度の関数としての速度のデータを、競合阻害反応速度モデルに適合させて、Kiを決定した。
化合物を、標準的な共役酵素アッセイ(Foxら(1998)Protein Sci 7,2249)を使用して、Sykを阻害する能力についてスクリーニングした。反応を、100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、1mM DTTおよび1.5% DMSO中で行った。アッセイにおける最終基質濃度は、200μM ATP(Sigma Chemical Co.)および4μM ポリGly−Tyrペプチド(Sigma Chemical Co.)であった。アッセイを、30℃、200nMのSykにて行った。結合酵素系の成分の最終濃度は、2.5mM ホスホエノールピルビン酸、300μM NADH、30μg/mlピルビン酸キナーゼおよび10μg/ml乳酸デヒドロゲナーゼであった。
化合物を、標準的な共役酵素系(Foxら(1998)Protein Sci 7,2249)を使用して、GSK3−β(AA 1−420)を阻害する能力についてスクリーニングした。反応を、100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、300μM NADH、1mM DTTおよび1.5% DMSOを含む溶液中で行った。アッセイにおける最終基質濃度は、10μM ATP(Sigma Chemicals,St Louis、MO)および300μM ペプチド(American Peptide,Sunnyvale,CA)であった。反応を、30℃、60nMのGSK−3βにて行った。結合酵素系の成分の最終濃度は、2.5mM ホスホエノールピルビン酸、300μM NADH、30μg/ml ピルビン酸キナーゼおよび10μg/ml 乳酸デヒドロゲナーゼであった。
Claims (24)
- 式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩:
R1は、Q−Ar1であり、
ここで、Qは、結合またはC1〜2アルキリデン鎖であり、ここで、Qの一つのメチレン単位は、必要に応じて、O、NR、NRCO、NRCONR、NRCO2、CO、CO2、CONR、OCONR、SO2、SO2NR、NRSO2、NRSO2NR、COCO、またはCOCH2COで置換されている;
Ar1は、5〜7員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または8〜12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系であり、該単環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される;ここで、Ar1は、必要に応じて、Z−RZのq個の独立の出現例で置換されている;ここで、qは、0〜5であり、Zは、結合であるか、またはC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、Zの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、独立してCO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、SまたはNRで置換されている;そしてRZの各出現例は、独立して、R’、ハロゲン、NO2、CN、OR’、SR’、N(R’)2、NR’COR’、NR’CON(R’)2、NR’CO2R’、COR’、CO2R’、OCOR’、CON(R’)2、OCON(R’)2、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2、NR’SO2R’、NR’SO2N(R’)2、COCOR’、またはCOCH2COR’から選択されている;
Rの各出現例は、独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜C6脂肪族である;そして、R’の各出現例は、独立して、水素または必要に応じて置換されたC1〜C6脂肪族基、3員〜8員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または8〜12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系であり、該単環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される;または、RおよびR’、Rの2個の出現例、もしくはR’の2個の出現例は、それらが結合する原子と一緒になって、3員〜12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または3〜12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環を形成し、該単環もしくは該二環式環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される;
Z1は、NまたはCHである;
Z7は、NまたはC−URYである;
TおよびUは、それぞれ独立して、結合または飽和もしくは不飽和のC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位は、必要に応じて、独立して、CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S、またはNRで置換されている;
RXおよびRYは、それぞれ独立して、ハロゲン、CN、NO2、またはR’である;
Z2、Z5およびZ6は、それぞれ独立して、NまたはCHであるが、ただしZ2、Z5およびZ6のうちの2個以下がNである;
Z3は、CR3である;
Z4は、CR4である;
ここで、R3またはR4のうちの一方は、RUであり、R3またはR4のうちの他方は、RV1であり、ここで:RUは、(CH2)tCN、(CH2)tNO2、(CH2)tN(R)2、(CH2)tNRC(O)R、(CH2)tCON(R)2、(CH2)tCOOR、(CH2)tSO2N(R)2、(CH2)tNRSO2R、(CH2)tNRCON(R)2、(CH2)tNRSO2N(R)2、(CH2)tCOCOR、(CH2)tAr2であり、ここで、tは0、1、または2であり、Ar2は、必要に応じて置換された5〜7員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環であり、該単環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素または硫黄から選択される;そして、RV1は、OR’である、
化合物。 - R1が、必要に応じて置換されたフェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピリジル、ナフチル、モルホリノ、ピペラジニルまたはピペリジニル環である、請求項1に記載の化合物。
- R1が、フェニル、シクロヘキシル、またはピリジルから選択される必要に応じて置換された基である、請求項1に記載の化合物。
- R1が、必要に応じて置換されたフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- ZRZの各独立の出現例が、ハロゲン、R’、CN、NO2、−N(R)(R’)、−OR’、−SR’、−S(O)2N(R)(R’)、CO(C1〜4アルキル)、NRSO2R、COO(C1〜4アルキル)である、請求項1に記載の化合物。
- qが、1または2であり、ZRZの各独立の出現例が、F、Cl、Br、COO(C1〜4アルキル)、C1〜4アルキル、CN、NO2、−NH2、−OH、C1〜4アルコキシ、−S(O)2NH2、または必要に応じて置換されたベンジルオキシ基、フェニルオキシ基、もしくはフェニル基である、請求項1に記載の化合物。
- TRXおよびURYが、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、NO2、CN、OR、SR、もしくはN(R)2、または必要に応じてオキソ、OR、SR、N(R)2、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1〜4脂肪族である、請求項1に記載の化合物。
- TRX基およびURY基が、それぞれ独立して、水素、Me、OH、OMeまたはN(R)2である、請求項1に記載の化合物。
- (T)mRXおよび(U)nRYが、それぞれ、水素である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項13に記載の化合物であって、ここで化合物変数が、以下の群のうちの一つ以上、またはすべてから選択される:
i)R1は、フェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピリジル、モルホリノ、ピペラジニルまたはピペリジニルから選択される必要に応じて置換された基から選択される;
ii)R1は、フェニル、シクロヘキシル、またはピリジルから選択される必要に応じて置換された基である;
iii)R1は、必要に応じて置換されたフェニルである;
iv)Ar1は、5個までのZRZの出現例で置換されており、ZRZ基は、ハロゲン、R’、CN、NO2、−N(R)(R’)、−OR’、−SR’、−S(O)2N(R)(R’)、CO(C1〜4アルキル)、NRSO2R’、COO(C1〜4アルキル)から選択される;
v)qは、1であり、ZRZは、F、Cl、Br、COO(C1〜4アルキル)、C1〜4アルキル、CN、NO2、−NH2、−OH、C1〜4アルコキシ、−S(O)2NH2、または必要に応じて置換されたベンジルオキシ基、フェニルオキシ基、もしくはフェニル基である;
vi)qは、1であり、ZRZは、メタ位またはパラ位にあり、そしてZRZは、F、Cl、Br、ベンジルオキシ、フェニル、フェニルオキシ、COO(C1〜4アルキル)、−NH2、−OH、C1〜4アルコキシ、または−S(O)2NH2である;
vii)TRXおよびURYは、水素、ハロゲン、NO2、CN、OR、SRもしくはN(R)2、または必要に応じてオキソ、OR、SR、N(R)2、ハロゲン、NO2もしくはCNで置換されたC1〜4脂肪族から選択される;
viii)TRX基およびURY基は、水素、Me、OH、OMeまたはN(R)2から選択される;
ix)TRXおよびURYは、それぞれ、水素である;
x)Z2およびZ6は、それぞれ、CHである;
xi)tは、0である;
xii)tは、1である;ならびに
xiii)Ar2は、必要に応じて置換されたテトラゾール基、トリアゾール基、オキサゾール基、チアゾール基、チアジアゾール基、オキサジアゾール基またはピリジル基である、
化合物。 - 請求項16に記載の化合物であって、ここで:
a.qは0、1、または2であり、ZRZは、ハロゲン、R’、CN、NO2、−N(R)(R’)、−OR’、−SR’、−S(O)2N(R)(R’)、CO(C1〜4アルキル)、NRSO2R’、COO(C1〜4アルキル)である;
b.tは、0である;
c.Rは、必要に応じて置換されたC1〜6アルキルまたは水素である;そして
d.R’は、必要に応じて置換されたC1〜6アルキルまたは水素である、
化合物。 - 請求項1に記載の化合物と、薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルとを含有する、薬学的組成物。
- さらに、追加治療薬を含有し、該追加治療薬が、化学療法薬または抗増殖薬、アルツハイマー病治療薬、パーキンソン病治療薬、多発性硬化症(MS)治療薬、喘息治療薬、統合失調症治療薬、抗炎症薬、免疫調節薬または免疫抑制薬、神経栄養性因子、循環器病治療薬、破壊的骨障害治療薬、肝疾患治療薬、血液疾患治療薬、または免疫不全障害治療薬から選択される、請求項25に記載の組成物。
- (a)患者;または
(b)生物学的試料におけるJAK−3キナーゼ活性、JNK−3キナーゼ活性、CDK−2キナーゼ活性、SYKキナーゼ活性、GSK−3キナーゼ活性を阻害する方法であって、請求項1に記載の化合物または請求項19に記載の組成物を該患者に投与するかまたは該生物学的試料と接触させる工程を包含する、方法。 - 免疫応答、自己免疫疾患、神経変性障害、固形悪性腫瘍または血液悪性腫瘍から選択される疾患または障害を処置するかその重症度を軽くする方法であって、それを必要とする被験体に、請求項1に記載の化合物または請求項24に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
- 前記疾患または障害が、アレルギー性またはI型過感受性反応、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、慢性関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、家族性筋萎縮性側索硬化症(FALS)、白血病またはリンパ腫から選択される、請求項22に記載の方法。
- 前記患者に、追加治療薬を投与する追加工程を包含し、該追加治療薬が、化学療法薬または抗増殖薬、アルツハイマー病治療薬、パーキンソン病治療薬、多発性硬化症(MS)治療薬、喘息治療薬、統合失調症治療薬、抗炎症薬、免疫調節薬または免疫抑制薬、神経栄養性因子、循環器病治療薬、破壊的骨障害治療薬、肝疾患治療薬、血液疾患治療薬、または免疫不全障害治療薬から選択され、ここで、
該追加治療薬が、治療する疾患に適切であり、そして
該追加治療薬が、単一剤形として、前記組成物と共に投与されるか、または複数剤形の一部として、該組成物とは別々に投与される、請求項22に記載の方法。
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Cited By (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006522143A (ja) * | 2003-04-04 | 2006-09-28 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | プロテインキナーゼ阻害剤としての新規化合物および組成物 |
WO2009107391A1 (ja) * | 2008-02-27 | 2009-09-03 | 武田薬品工業株式会社 | 6員芳香環含有化合物 |
JP2009532355A (ja) * | 2006-03-31 | 2009-09-10 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 新規化合物 |
JP2010520892A (ja) * | 2007-03-12 | 2010-06-17 | サイトピア・リサーチ・ピーティーワイ・リミテッド | フェニルアミノピリミジン化合物およびその使用 |
JP2010538076A (ja) * | 2007-09-04 | 2010-12-09 | ザ スクリプス リサーチ インスティチュート | タンパク質キナーゼ阻害剤としての置換されたピリミジニル−アミン |
JP2011512361A (ja) * | 2008-02-15 | 2011-04-21 | ライジェル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | ピリミジン−2−アミン化合物およびjakキナーゼの阻害剤としてのその使用 |
JP2013507449A (ja) * | 2009-10-12 | 2013-03-04 | ミレクシス, インコーポレイテッド | TBK1および/またはIKKεの阻害剤としてのアミノ−ピリミジン化合物 |
JP2014507417A (ja) * | 2011-01-28 | 2014-03-27 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 置換ピリジニル−ピリミジン及び医薬としてのその使用 |
US8809359B2 (en) | 2012-06-29 | 2014-08-19 | Ym Biosciences Australia Pty Ltd | Phenyl amino pyrimidine bicyclic compounds and uses thereof |
JP2017511329A (ja) * | 2014-04-02 | 2017-04-20 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | ビアリールキナーゼ阻害剤 |
USRE48285E1 (en) | 2014-06-12 | 2020-10-27 | Sierra Oncology, Inc. | N-(cyanomethyl)-4-(2-(4-morpholinophenylamino)pyrimidin-4-yl)benzamide |
Families Citing this family (54)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI329105B (en) | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
DK1534286T3 (da) | 2002-07-29 | 2010-04-26 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Fremgangsmåder til behandling eller forebyggelse af autoimmune sygdomme med 2,4-pyrimidindiamin-forbindelser |
JP4741948B2 (ja) * | 2002-08-14 | 2011-08-10 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | プロテインキナーゼインヒビターおよびそれらの使用 |
AU2003286876A1 (en) * | 2002-11-01 | 2004-06-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions useful as inhibitors of jak and other protein kinases |
EP1648875A1 (en) | 2003-07-30 | 2006-04-26 | Cyclacel Limited | 2-aminophenyl-4-phenylpyrimidines as kinase inhibitors |
CN1849318B (zh) | 2003-07-30 | 2011-10-12 | 里格尔药品股份有限公司 | 用2,4-嘧啶二胺化合物预防和治疗自体免疫疾病的方法 |
ATE497949T1 (de) | 2003-12-03 | 2011-02-15 | Ym Biosciences Australia Pty | Tubulininhibitoren |
AU2005281735A1 (en) * | 2004-09-10 | 2006-03-16 | Nycomed Gmbh | Ciclesonide and syk inhibitor combination and methods of use thereof |
EP1799652A1 (en) * | 2004-10-13 | 2007-06-27 | Wyeth | N-benzenesulfonyl substituted anilino-pyrimidine analogs |
CN101115761B (zh) | 2005-01-19 | 2012-07-18 | 里格尔药品股份有限公司 | 2,4-嘧啶二胺化合物的前药及其应用 |
KR100917511B1 (ko) | 2005-02-28 | 2009-09-16 | 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 | Syk 저해 활성을 갖는 신규한 아미노피리딘 화합물 |
US7491732B2 (en) | 2005-06-08 | 2009-02-17 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway |
US20070203161A1 (en) | 2006-02-24 | 2007-08-30 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
CA2640398A1 (en) | 2006-01-30 | 2007-08-09 | Exelixis, Inc. | 4-aryl-2-amino-pyrimidines or 4-aryl-2-aminoalkyl-pyrimidines as jak-2 modulators and pharmaceutical compositions containing them |
WO2007098507A2 (en) | 2006-02-24 | 2007-08-30 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
CN101460491A (zh) * | 2006-04-12 | 2009-06-17 | 惠氏公司 | 苯胺基嘧啶苯基和苯并噻吩类似物 |
JP2009544592A (ja) * | 2006-07-21 | 2009-12-17 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | Jakキナーゼ阻害剤としての2,4−ジ(アリールアミノ)−ピリミジン−5−カルボキサミド化合物 |
ATE497496T1 (de) | 2006-10-19 | 2011-02-15 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyridimediamon-derivate als hemmer von jak- kinasen zur behandlung von autoimmunerkrankungen |
US20080153822A1 (en) * | 2006-11-30 | 2008-06-26 | Martin Augustin | Methods of treating pain |
RU2009126418A (ru) * | 2006-12-11 | 2011-01-20 | Новартис АГ (CH) | Способ профилактики или лечения ишемии миокарда |
AU2016200866B2 (en) * | 2007-03-12 | 2017-06-22 | Glaxosmithkline Llc | Phenyl amino pyrimidine compounds and uses thereof |
AU2013201306B2 (en) * | 2007-03-12 | 2015-11-12 | Glaxosmithkline Llc | Phenyl Amino Pyrimidine Compounds and Uses Thereof |
GB0805477D0 (en) * | 2008-03-26 | 2008-04-30 | Univ Nottingham | Pyrimidines triazines and their use as pharmaceutical agents |
US8138339B2 (en) | 2008-04-16 | 2012-03-20 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of protein kinases |
BRPI0910921B1 (pt) | 2008-04-16 | 2022-06-21 | Portola Pharmaceuticals, Inc | Inibidores de proteína syk quinase, composição farmacêutica, kit e usos dos referidos inibidores |
CA2723185A1 (en) | 2008-04-22 | 2009-10-29 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of protein kinases |
ES2607851T3 (es) | 2008-05-15 | 2017-04-04 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Objetivos novedosos para la regulación de la angiogénesis |
US8735417B2 (en) | 2009-12-17 | 2014-05-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aminopyrimidines as Syk inhibitors |
MX2012007402A (es) | 2009-12-23 | 2012-08-23 | Takeda Pharmaceutical | Pirrolidinonas heteroaromaticas fusionadas como inhibidores de tirosina cinasa esplenica (syk). |
US9102625B2 (en) | 2010-11-01 | 2015-08-11 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Nicotinamides as JAK kinase modulators |
WO2012066065A1 (en) * | 2010-11-17 | 2012-05-24 | Novartis Ag | Phenyl-heteroaryl amine compounds and their uses |
US20130324530A1 (en) * | 2010-11-17 | 2013-12-05 | Novartis Ag | 3-(aminoaryl)-pyridine compounds |
US9145391B2 (en) | 2011-05-10 | 2015-09-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bipyridylaminopyridines as Syk inhibitors |
WO2012177714A1 (en) | 2011-06-22 | 2012-12-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Substituted 6-aza-isoindolin-1-one derivatives |
US8877760B2 (en) | 2011-11-23 | 2014-11-04 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Substituted pyrazine-2-carboxamide kinase inhibitors |
JP6128133B2 (ja) | 2012-01-23 | 2017-05-17 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Igf−1r/ir阻害剤としての5,8−ジヒドロ−6h−ピラゾロ[3,4−h]キナゾリン |
WO2013175415A1 (en) * | 2012-05-23 | 2013-11-28 | Piramal Enterprises Limited | Substituted pyrimidine compounds and uses thereof |
WO2014013014A1 (en) | 2012-07-18 | 2014-01-23 | Fundació Privada Centre De Regulació Genòmica (Crg) | Jak inhibitors for activation of epidermal stem cell populations |
WO2014031438A2 (en) | 2012-08-20 | 2014-02-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | SUBSTITUTED PHENYL SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS |
EP2903970A4 (en) | 2012-10-08 | 2016-11-30 | Portola Pharm Inc | SUBSTITUTED PYRIMIDINYL KINASE INHIBITORS |
ES2765730T3 (es) | 2015-10-01 | 2020-06-10 | Bristol Myers Squibb Co | Inhibidores de biaril cinasa |
JP6864674B2 (ja) | 2015-10-01 | 2021-04-28 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | ビアリールキナーゼ阻害剤 |
WO2018041989A1 (en) | 2016-09-02 | 2018-03-08 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for diagnosing and treating refractory celiac disease type 2 |
JP2022526713A (ja) | 2019-03-21 | 2022-05-26 | オンクセオ | がんの処置のための、キナーゼ阻害剤と組み合わせたDbait分子 |
US20220177978A1 (en) | 2019-04-02 | 2022-06-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods of predicting and preventing cancer in patients having premalignant lesions |
EP3955920A1 (en) | 2019-04-16 | 2022-02-23 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Use of jak inhibitors for the treatment of painful conditions involving nav1.7 channels |
CN114761006A (zh) | 2019-11-08 | 2022-07-15 | Inserm(法国国家健康医学研究院) | 对激酶抑制剂产生耐药性的癌症的治疗方法 |
WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
CN113549018B (zh) * | 2020-04-24 | 2024-02-27 | 中国药科大学 | 蛋白激酶抑制剂及其衍生物,制备方法、药物组合物和应用 |
CN115403516B (zh) * | 2021-08-03 | 2024-01-26 | 河南省儿童医院郑州儿童医院 | 含3,4,5-三取代基苯环的芳杂环化合物、药物组合物及其制备方法和应用 |
CN115703760A (zh) * | 2021-08-11 | 2023-02-17 | 山东大学 | 2,4-二取代嘧啶类细胞周期蛋白依赖性激酶酶抑制剂及其制备方法和应用 |
WO2023150197A1 (en) * | 2022-02-03 | 2023-08-10 | Nexys Therapeutics, Inc. | Aryl hydrocarbon receptor agonists and uses thereof |
WO2023222565A1 (en) | 2022-05-16 | 2023-11-23 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Methods for assessing the exhaustion of hematopoietic stems cells induced by chronic inflammation |
WO2024051702A1 (zh) * | 2022-09-05 | 2024-03-14 | 浙江同源康医药股份有限公司 | 用作cdk4激酶抑制剂的化合物及其应用 |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0006712A1 (en) * | 1978-06-23 | 1980-01-09 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Heterocyclic derivatives of (4-aryloxymethyl-1.3-dioxolan-2-yl) methyl-1H-imidazoles and -1H-1.2.4-triazoles, their preparation and the derivatives for use as fungicides and bactericides |
JPS60246377A (ja) * | 1984-05-12 | 1985-12-06 | フアイソンズ・ピーエルシー | 新規な複素環化合物を含有する組成物 |
WO1997019065A1 (en) * | 1995-11-20 | 1997-05-29 | Celltech Therapeutics Limited | Substituted 2-anilinopyrimidines useful as protein kinase inhibitors |
WO2002046171A2 (en) * | 2000-12-06 | 2002-06-13 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Anilinopyrimidine derivatives as ikk inhibitors and compositions and methods related thereto |
WO2002046170A2 (en) * | 2000-12-06 | 2002-06-13 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Anilinopyrimidine derivatives as jnk pathway inhibitors and compositions and methods related thereto |
WO2002079197A1 (en) * | 2001-03-29 | 2002-10-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases |
WO2002079193A1 (en) * | 2001-03-29 | 2002-10-10 | Cyclacel Limited | Inhibitors of cyclin dependent kinases as anti-cancer agent |
JP2006512314A (ja) * | 2002-11-01 | 2006-04-13 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Jakインヒビターおよび他のプロテインキナーゼインヒビターとしての組成物の使用 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2262137T3 (es) | 1993-10-01 | 2006-11-16 | Novartis Ag | Derivados de pirimidinamina farmacologicamente activos y procedimientos para su preparacion. |
PT672041E (pt) | 1993-10-01 | 2002-04-29 | Novartis Ag | Derivados da piridina farmacologicamente activos e processos para a sua preparacao |
CA2148931A1 (en) | 1993-10-01 | 1995-04-13 | Jurg Zimmermann | Pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof |
ATE274510T1 (de) | 1998-06-19 | 2004-09-15 | Chiron Corp | Glycogen synthase kinase 3 inhibitoren |
GB9924862D0 (en) | 1999-10-20 | 1999-12-22 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
JP2004514656A (ja) * | 2000-09-06 | 2004-05-20 | カイロン コーポレイション | グリコゲンシンターゼキナーゼ3のインヒビター |
CA2422380C (en) | 2000-09-15 | 2009-03-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
WO2003030909A1 (en) | 2001-09-25 | 2003-04-17 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer |
-
2003
- 2003-11-05 JP JP2004550489A patent/JP2006508107A/ja active Pending
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2010
- 2010-06-18 JP JP2010139840A patent/JP2010195838A/ja active Pending
- 2010-11-19 AU AU2010246324A patent/AU2010246324B2/en not_active Ceased
Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0006712A1 (en) * | 1978-06-23 | 1980-01-09 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Heterocyclic derivatives of (4-aryloxymethyl-1.3-dioxolan-2-yl) methyl-1H-imidazoles and -1H-1.2.4-triazoles, their preparation and the derivatives for use as fungicides and bactericides |
JPS5511579A (en) * | 1978-06-23 | 1980-01-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Azole derivatives and microbicide |
JPS60246377A (ja) * | 1984-05-12 | 1985-12-06 | フアイソンズ・ピーエルシー | 新規な複素環化合物を含有する組成物 |
WO1997019065A1 (en) * | 1995-11-20 | 1997-05-29 | Celltech Therapeutics Limited | Substituted 2-anilinopyrimidines useful as protein kinase inhibitors |
WO2002046171A2 (en) * | 2000-12-06 | 2002-06-13 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Anilinopyrimidine derivatives as ikk inhibitors and compositions and methods related thereto |
WO2002046170A2 (en) * | 2000-12-06 | 2002-06-13 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Anilinopyrimidine derivatives as jnk pathway inhibitors and compositions and methods related thereto |
WO2002079197A1 (en) * | 2001-03-29 | 2002-10-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases |
WO2002079193A1 (en) * | 2001-03-29 | 2002-10-10 | Cyclacel Limited | Inhibitors of cyclin dependent kinases as anti-cancer agent |
JP2006512314A (ja) * | 2002-11-01 | 2006-04-13 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Jakインヒビターおよび他のプロテインキナーゼインヒビターとしての組成物の使用 |
Cited By (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006522143A (ja) * | 2003-04-04 | 2006-09-28 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | プロテインキナーゼ阻害剤としての新規化合物および組成物 |
JP2009532355A (ja) * | 2006-03-31 | 2009-09-10 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 新規化合物 |
JP2014114311A (ja) * | 2007-03-12 | 2014-06-26 | Ym Biosciences Australia Pty Ltd | フェニルアミノピリミジン化合物およびその使用 |
JP2016175934A (ja) * | 2007-03-12 | 2016-10-06 | ワイエム・バイオサイエンシズ・オーストラリア・ピーティーワイ・リミテッド | フェニルアミノピリミジン化合物およびその使用 |
JP2010520892A (ja) * | 2007-03-12 | 2010-06-17 | サイトピア・リサーチ・ピーティーワイ・リミテッド | フェニルアミノピリミジン化合物およびその使用 |
US9238628B2 (en) | 2007-03-12 | 2016-01-19 | YM Biosicences Australia PTY LTD | Phenyl amino pyrimidine compounds and uses thereof |
US9233934B2 (en) | 2007-03-12 | 2016-01-12 | Ym Biosciences Australia Pty Ltd | Phenyl amino pyrimidine compounds and uses thereof |
JP2015145386A (ja) * | 2007-03-12 | 2015-08-13 | ワイエム・バイオサイエンシズ・オーストラリア・ピーティーワイ・リミテッド | フェニルアミノピリミジン化合物およびその使用 |
JP2015007102A (ja) * | 2007-09-04 | 2015-01-15 | ザ スクリプス リサーチ インスティテュート | タンパク質キナーゼ阻害剤としての置換されたピリミジニル−アミン |
US9018205B2 (en) | 2007-09-04 | 2015-04-28 | The Scripps Research Institute | Substituted pyrimidinyl-amines as protein kinase inhibitors |
JP2010538076A (ja) * | 2007-09-04 | 2010-12-09 | ザ スクリプス リサーチ インスティチュート | タンパク質キナーゼ阻害剤としての置換されたピリミジニル−アミン |
JP2015061846A (ja) * | 2008-02-15 | 2015-04-02 | ライジェル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | ピリミジン−2−アミン化合物およびjakキナーゼの阻害剤としてのその使用 |
JP2011512361A (ja) * | 2008-02-15 | 2011-04-21 | ライジェル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | ピリミジン−2−アミン化合物およびjakキナーゼの阻害剤としてのその使用 |
WO2009107391A1 (ja) * | 2008-02-27 | 2009-09-03 | 武田薬品工業株式会社 | 6員芳香環含有化合物 |
JP2013507449A (ja) * | 2009-10-12 | 2013-03-04 | ミレクシス, インコーポレイテッド | TBK1および/またはIKKεの阻害剤としてのアミノ−ピリミジン化合物 |
JP2014507417A (ja) * | 2011-01-28 | 2014-03-27 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 置換ピリジニル−ピリミジン及び医薬としてのその使用 |
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