JP2009533327A - 増殖性疾患を処置するためのc−METキナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、c−METの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明は、本発明の化合物を含んで成る医薬的に許容される組成物、および種々の疾患の治療における該組成物の使用法も提供する。
散乱因子としても公知の肝細胞成長因子(HGF)は、有糸***誘発および細胞運動性を誘導することによって、形質転換および腫瘍発生を増強する多機能成長因子である。さらに、HGFは、種々のシグナル伝達経路によって細胞運動性および浸潤を刺激することによって、転移を促進する。細胞作用を生じるために、HGFはその受容体、c−MET、受容体チロシンキナーゼに結合しなければならない。c−MET[50キロダルトン(kDa)α−サブユニットおよび145kDa α−サブユニットから成る広く発現されるヘテロダイマータンパク質(非特許文献1)]は、ヒト癌のかなりのパーセンテージにおいて過剰発現され、原発腫瘍間の移行および転移中に増幅される。c−MET過剰発現が関与している種々の癌は、胃腺癌、腎臓癌、小細胞肺癌、結腸直腸癌、前立腺癌、脳癌、肝臓癌、膵臓癌および乳癌を包含するが、それらに限定されない。c−METは、アテローム性動脈硬化症および肺線維症にも関与している。従って、c−METタンパク質キナーゼ受容体の阻害剤として有用な化合物を開発することが極めて必要とされている。
Maggioraら、J.Cell Physiol.,173:183−186,1997
本発明の化合物、および医薬的に許容されるその組成物は、c−METの阻害剤として有効であることが見出された。従って、本発明は、下記の式で示される化合物、または医薬的に許容されるその塩に関する:
定義および一般用語
本明細書において使用されるように、他に指定されない限り、以下の定義が適用される。本発明のために、化学元素は、元素の周期律表、CASバージョン、およびHandbook Of Chemistry And Physics、第75版、1994に従って同定される。さらに、有機化学の一般原理が、「Organic Chemistry」、Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999、および「March’s Advanced Organic Chemistry」、第5版、Smith,M.B.およびMarch,J.編、John Wiley & Sons,New York:2001に記載されており、それらの全ての内容は参照により本明細書に組み入れられる。
a)同じ原子に結合している、独立して存在する2個のRO(またはR+、または本明細書において同様に定義される他の任意の可変部分)が、その原子と一緒になって、環、例えばN(RO)2を形成し、この場合、両方のROが窒素原子と一緒になって、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イルまたはモルホリン−4−イル基を形成する;
b)異なる原子に結合している、独立して存在する2個のRO(またはR+、または本明細書において同様に定義される他の任意の可変部分)が、それらの両原子と一緒になって環を形成し、例えば、フェニル基が2個のOROで置換されている場合、
第一の態様において、本発明は下記の式で示される化合物、または医薬的に許容されるその塩を特徴とする:
各RBは、独立して、ハロゲン、RB1、−CN、−CO2RB1、−OC(O)RB1、−OC(O)N(RB1)、−NO2、−N(RB1)2、−NC(O)RB1、−N(RB1)C(O)N(RB1)2、−SRB1、−S(O)2RB1、−S(O)2N(RB1)2または−S(O)RB1から選択され、ここで、各RB1は、独立して、水素またはC1−4脂肪族基であるか、または2個のRB1が、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のJRで任意に置換された3〜6員炭素環を形成するか、またはN、OまたはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有し、炭素上で0〜2個のJRによって任意に置換され、各置換可能環窒素原子上でJNによって任意に置換された3〜6員のヘテロシクリルを形成し;
Qは、C6−10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであり、ここで、各Qは、5個までのJQによって任意に置換され;
Uは、NまたはCR1であり;
Vは、NまたはCR2であり;
U1は、O、NR5またはSであり;
V1は、O、NR6またはSであり;
R1は、水素、ハロゲン、−CN、−NH2、−OH、C1−2ハロアルキルであるか、または−NH(C1−4脂肪族基)、−N(C1−4脂肪族基)2、C3−4シクロアルキル、−(C1−2脂肪族基)−(C3−4シクロアルキル)、またはC1−4脂肪族基から選択され、それらはそれぞれ2個までのJRによって任意に置換され;
R2は、水素、ハロゲン、−CN、−NH2、−NH(C1−4脂肪族基)、−N(C1−4脂肪族基)2、C1−2ハロアルキル、C3−4シクロアルキル、またはC1−4脂肪族基であり;
R3は、ハロゲンまたはRAであり、ここで、RAは、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、5〜12員ヘテロシクリル、またはC3−8脂環式基であり、それらはそれぞれ0〜3個のJMで任意に置換され;
R4は、水素、−CN、C1−4脂肪族基、ハロゲンまたはC1−2ハロアルキルであり;
R5、R6およびR7はそれぞれ、独立に、水素またはJNであり;
各JMは、下記から独立して選択され:ハロゲン、−NO2、−CN、C1−4脂肪族基、C1−2ハロアルキル、−(CH2)0−2CH(R’)2、−OH、−OR’、−(CR’’’2)qNH2、−(CR’’’2)qNHR’、−(CR’’’2)qN(R’)2、−(CR’’’2)qNHS(O)2R’、−(CR’’’2)qNHC(O)R’、−(CR’’’2)qNHC(O)OR’、−(CR’’’2)qNHC(O)NH2、−(CR’’’2)qNHC(O)NHR’、−(CR’’’2)qNHC(O)N(R’)2、−(CR’’’2)qNHC(NH)NH2、−(CR’’’2)qNHC(NH)NHR’、−(CR’’’2)qNHC(NR)N(R’)2、−(CR’’’2)qNHS(O)2NH2、−(CR’’’2)qNHS(O)2NHR’、−(CR’’’2)qNHS(O)2N(R’)2、−SH、−SR’、−(CR’’’2)qCO2H、−(CR’’’2)qCO2R’、−C(O)H、−(CR’’’2)qC(O)R’、−(CR’’’2)q−C(O)−(CH2)0−2CH(R’)2、−(CR’’’2)q−C(O)−(CH2)0−2NHCH(R’)2、−(CR’’’2)q−C(O)−(CH2)0−2NR’CH(R’)2、−(CR’’’2)q−C(O)NH2、−(CR’’’2)q−C(O)NHR’、−(CR’’’2)q−C(O)N(R’)2、−(CR’’’2)q−C(O)N(OH)R’、−(CR’’’2)q−C(O)N(OR’)R’、−(CR’’’2)q−C(O)N(OR’)H、−(CR’’’2)q−C(O)N(OH)H、−(CR’’’2)q−C(=NOH)R’、−(CR’’’2)q−C(=NOR’)H、−(CR’’’2)q−C(NOR’)R’、−(CR’’’2)q−S(O)2R’、−(CR’’’2)q−S(O)2OH、−(CR’’’2)q−S(O)2OR’、−(CR’’’2)q−S(O)2NH2、−(CR’’’2)q−S(O)2NHR’、−(CR’’’2)q−S(O)2N(R’)2、−(CR’’’2)q−S(O)R’、−(CR’’’2)q−C(=NR’)−NH2、−(CR’’’2)q−C(=NR’)−NHR’、−(CR’’’2)q−C(=NR’)−N(R’)2、−(CR’’’2)q−C(=NH)−NH2、−(CR’’’2)q−C(=NH)−NHR’、−(CR’’’2)q−C(=NH)−N(R’)2、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、5〜10員ヘテロシクリル、またはC3−8脂環式基;ここで、qは0〜4から選択され;または、2個のJMが、それらが結合している1個または複数の原子と一緒になって、3〜6員の脂環式またはヘテロシクリル環を形成し;ここで、該脂環式基またはヘテロシクリルは、それぞれ3個までのJNまたはJRで任意に置換され;
各JNは、独立して、下記から選択され:−(CR’’’2)q’C1−4脂肪族基、−(CR’’’2)q’C3−6シクロアルキル、−(CR’’’2)q’フェニル、−(CR’’’2)q’C(O)C1−4脂肪族基、−(CR’’’2)q’C(O)C1−2ハロアルキル、−C(O)O(C1−4アルキル)、−(CR’’’2)q’C(O)NH2、−(CR’’’2)q’C(O)NH(C1−4脂肪族基)、−(CR’’’2)q’C(O)N(C1−4脂肪族基)2、または−S(O)2C1−4脂肪族基;ここで、q’は0〜2であり、各脂肪族基または脂環式基は、2個までのJRで任意に置換され;
各JQは、独立して、下記から選択され:ハロゲン、−NO2、−CN、C1−4脂肪族基、C1−4ハロアルキル、−OH、−OR’’、−NH2、−NHR’’、−N(R’’)2、−SH、−SR’’、−CO2H、−CO2R’’、−C(O)H、−C(O)R’’、−C(O)NH2、−C(O)NHR’’、−C(O)N(R’’)2、−C(O)N(OH)R’’、−C(O)N(OR’’)R’’、−C(O)N(OR’’)H、−C(O)N(OH)H、−C(NOH)R’’、−C(NOR’’)H、−C(NOR’’)R’’、−S(O)2R’’、−S(O)2OH、−S(O)2OR’’、−S(O)2NH2、−S(O)2NHR’’、−S(O)2N(R’’)2、−S(O)R’’、−C(=NR’)−NH2、−C(=NR’)−NHR’、−C(=NR’)−N(R’)2、−C(=NH)−NH2、−C(=NH)−NHR’’、−C(=NH)−N(R’’)2、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、5〜10員ヘテロシクリル、またはC3−8脂環式基;
各JRは、独立して、下記から選択され:ハロゲン、−NO2、−CN、C1−4脂肪族基、C1−4ハロアルキル、C3−4シクロアルキル、−OH、−NH2、−O(C1−4脂肪族基)、−N(C1−4脂肪族基)2、または−NH(C1−4脂肪族基);
各R’は、独立して、非置換C1−6脂肪族基から選択されるか;または、2個のR’基が、それらが結合している原子と一緒になって、それぞれ2個までのJRによって任意に置換された3〜6員の脂環式基またはヘテロシクリルを形成し;
各R’’は、独立して、非置換C1−6脂肪族基から選択されるか;または、2個のR’’基が、それらが結合している原子と一緒になって、2個までのJRによって任意に置換された3〜6員ヘテロシクリルを形成し;
各R’’’は、独立して、水素またはC1−4脂肪族基から選択されるか;または、R’’’基およびR’基が、それらが結合している原子と一緒になって、それぞれ2個までのJRによって任意に置換された3〜6員の脂環式基またはヘテロシクリルを形成する]。
Z1は、NまたはCR4であり;
Z2は、NまたはCHであり;
環Dは、以下に示す5員環の1つから選択され:
R3は、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、5〜10員ヘテロシクリル、またはC3−8脂環式基であり、それらはそれぞれ0〜3個のJMで任意に置換され;
各JQは、独立して、下記から選択され:ハロゲン、−NO2、−CN、C1−4脂肪族基、C1−4ハロアルキル、−OH、−OR’’、−NH2、−NHR’’、−N(R’’)2、−SH、−SR’’、−CO2H、−CO2R’’、−C(O)H、−C(O)R’’、−C(O)NH2、−C(O)NHR’’、−C(O)N(R’’)2、−C(O)N(OH)R’’、−C(O)N(OR’’)R’’、−C(O)N(OR’’)H、−C(O)N(OH)H、−C(NOH)R’’、−C(NOR’’)H、−C(NOR’’)R’’、−S(O)2R’’、−S(O)2OH、−S(O)2OR’’、−S(O)2NH2、−S(O)2NHR’’、−S(O)2N(R’’)2、−S(O)R’’、−C(=NR’)−NH2、−C(=NR’)−NHR’、−C(=NR’)−N(R’)2、−C(=NH)−NH2、−C(=NH)−NHR’’、−C(=NH)−N(R’’)2、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、5〜10員ヘテロシクリル、またはC3−8脂環式基;
各JRは、独立して、下記から選択され:ハロゲン、−NO2、−CN、C1−4脂肪族基、C1−4ハロアルキル、C3−4シクロアルキル、−OH、−NH2、−O(C1−2脂肪族基)、−N(C1−2脂肪族基)2、または−NH(C1−2脂肪族基);
各JLは、独立して、下記から選択され:ハロゲン、−NO2、−CN、C1−4脂肪族基、C1−4ハロアルキル、−OH、−NH2、−O(C1−2脂肪族基)、−N(C1−2脂肪族基)2、または−NH(C1−2脂肪族基);
各JMは、独立して、下記から選択され:ハロゲン、−NO2、−CN、C1−4脂肪族基、C1−2ハロアルキル、−OH、−OR’、−(CR’’’2)qNH2、−(CR’’’2)qNHR’、−(CR’’’2)qN(R’)2、−(CR’’’2)qNS(O)2R’、−(CR’’’2)qNHC(O)R’、−(CR’’’2)qNHC(O)OR’、−(CR’’’2)qNHC(O)NH2、−(CR’’’2)qNHC(O)NHR’、−(CR’’’2)qNHC(O)N(R’)2、−(CR’’’2)qNHS(O)2NH2、−(CR’’’2)qNHS(O)2NHR’、−(CR’’’2)qNHS(O)2N(R’)2、−SH、−SR’、−CO2H、−CO2R’、−C(O)H、−C(O)R’、−C(O)NH2、−C(O)NHR’、−C(O)N(R’)2、−C(O)N(OH)R’、−C(O)N(OR’)R’、−C(O)N(OR’)H、−C(O)N(OH)H、−C(=NOH)R’、−C(=NOR’)H、−C(NOR’)R’、−S(O)2R’、−S(O)2OH、−S(O)2OR’、−S(O)2NH2、−S(O)2NHR’、−S(O)2N(R’)2、−S(O)R’、−C(=NR’)−NH2、−C(=NR’)−NHR’、−C(=NR’)−N(R’)2、−C(=NH)−NH2、−C(=NH)−NHR’、−C(=NH)−N(R’)2、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、5〜10員ヘテロシクリル、またはC3−8脂環式基;ここで、qは0〜4から選択され;
各R’は、独立して、非置換C1−6脂肪族基から選択されるか;または、2個のR’基が、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のJRによって任意に置換された3〜6員ヘテロシクリルを形成し;
各R’’は、独立して、非置換C1−6脂肪族基から選択されるか;または、2個のR’’基が、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のJRによって任意に置換された3〜6員ヘテロシクリルを形成し;
各R’’’は、独立して、水素またはC1−4脂肪族基から選択される。
他の態様において、本発明は、本明細書に記載するいずれかの式または種類の化合物を含んで成る医薬組成物を提供する。更なる実施形態において、本発明は、表1、2、3、4または5に記載の化合物を含んで成る医薬組成物を提供する。更なる実施形態において、組成物は、付加的治療薬をさらに含んで成る。
本発明の化合物および組成物の使用
1つの実施形態によれば、本発明は、本発明化合物または該化合物を含んで成る組成物に生体試料を接触させる工程を含んで成る、生体試料におけるc−METタンパク質キナーゼ活性を阻害する方法に関する。本明細書において使用される「生体試料」という用語は、生体外試料を意味し、下記の試料を包含するがそれらに限定されない:培養細胞またはその抽出物;哺乳動物から得た生検材料またはその抽出物;および血液、唾液、尿、便、***、涙、または他の体液またはその抽出物。生体試料におけるキナーゼ活性の阻害は、当業者に公知の種々の目的に有用である。そのような目的の例は、生体試料の保存および生物学的検定であるが、それらに限定されない。1つの実施形態において、生体試料においてキナーゼ活性を阻害する方法は、非治療的方法に限定される。
本発明化合物の製造
以下の定義は、本明細書において使用される用語および略語を記述するものである。
Ala:アラニン
ATP:アデノシン三燐酸
Boc:t−ブトキシルカルボニル
BSA:ウシ血清アルブミン
CDI:カルボニルジイミダゾール
DCM:ジクロロメタン
DIEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMA:ジメチルアセトアミド
DMF:ジメチルホルムアミド
DMSO:メチルスルホキシド
DTT:ジチオトレイトール、
EDC:1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロリド
ES−MS:エレクトロスプレー質量分析
Et2O:エチルエーテル
EtOAc:酢酸エチル
EtOH:エチルアルコール
HBTU:O−(ベンゾトリアゾル−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HEPES:4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
HOBT:ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
J:いくつか構造において、「J」は、沃素原子を表すために使用される。
ローソン試薬:2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジスルフィド
LC−MS:液体クロマトグラフィー−質量分析
LiHMDS:リチウムヘキサメチルジシラジド
Me:メチル
MeOH:メタノール
NBS:N−ブロモスクシンイミド
NMP:N−メチルピロリジン
PdCl2(dppf):1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
Ph:フェニル
PyBOP:ベンゾトリアゾル−1−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
RT:室温
tBu:第三級ブチル
TCA:トリクロロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオ酢酸
TsOH:p−トルエンスルホン酸
本明細書において使用される他の略号、記号および慣例は、現代の科学文献において使用されるものと一致する。例えば、参照により全体が本明細書に組み入れられるJanet S.Doddら、The ACS Style Guide:A Manual for Authors and Editors、第2版、Washington,D.C.:American Chemical Society,1997参照。
一般合成手順
一般に、本発明化合物は、本明細書に記載されている方法、または類似化合物の製造に関して当業者に公知の方法によって製造しうる。以下の非限定的なスキームおよび実施例は、本発明をさらに例示するために示される。選択された本発明化合物の物理化学的特性が、表6〜10に示されている。
スキーム1
スキーム2
(実施例1)
3−アミノ−N−(2,3−ジフルオロフェニル)ピラジン−2−カルボキサミド
3−アミノ−N−(2,3−ジフルオロフェニル)−N’−アミノピラジン−2−カルボキサミジン
3−(4−(2,3−ジフルオロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イル)ピラジン−2−アミン
5−ブロモ−3−(4−(2,3−ジフルオロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イル)ピラジン−2−アミン(化合物I−A−1)
2−(tert−ブチルアミノ)−N−(2,3−ジフルオロフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド
N−tert−ブチル−3−(1−(2,3−ジフルオロフェニル)−1H−テトラゾル−5−イル)ピリジン−2−アミン
3−(1−(2,3−ジフルオロフェニル)−1H−テトラゾル−5−イル)ピリジン−2−アミン
5−ブロモ−3−(1−(2,3−ジフルオロフェニル)−1H−テトラゾル−5−イル)ピリジン−2−アミン(化合物I−A−61)
5−(3−アミノピラジン−2−イル)−4−(2,3−ジフルオロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−オール
5−(3−アミノ−6−ブロモピラジン−2−イル)−4−(2,3−ジフルオロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−オール(化合物I−A−14)
350mg、69%)。LC−MS m/e=369/370.7(M+H)。同じ手順を使用して、5−(3−アミノ−6−ブロモピラジン−2−イル)−4−(2,3−ジクロロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−オール、5−(3−アミノ−6−ブロモピラジン−2−イル)−4−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−オール、5−(2−アミノ−5−ブロモピリジン−3−イル)−4−(2,3−ジフルオロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−オール、5−(2−アミノ−5−ブロモピリジン−3−イル)−4−(2,3−ジクロロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−オール、および5−(2−アミノ−5−ブロモピリジン−3−イル)−4−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−オールを、それぞれ、5−(3−アミノピラジン−2−イル)−4−(2,3−ジクロロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−オール、5−(3−アミノピラジン−2−イル)−4−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−オール、5−(2−アミノピリジン−3−イル)−4−(2,3−ジフルオロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−オール、5−(2−アミノピリジン−3−イル)−4−(2,3−ジクロロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−オール、および5−(2−アミノピリジン−3−イル)−4−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−オールから生成することができる。
5−ブロモ−3−(4−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イル)ピリジン−2−アミン(化合物I−A−437)
5−ブロモ−2−クロロ−N−(2,3−ジクロロフェニル)ピリジン−3−カルボキサミド
5−ブロモ−2−クロロ−3−(1−(2,3−ジクロロフェニル)−1H−イミダゾル−2−イル)ピリジン
5 N−(4−メトキシベンジル)−5−ブロモ−3−(1−(2,3−ジクロロフェニル)−1H−イミダゾル−2−イル)ピリジン−2−アミン
N−(4−メトキシベンジル)−5−ブロモ−3−(5−(2,3−ジクロロフェニル)−2−メチルオキサゾル−4−イル)ピリジン−2−アミン
5−ブロモ−3−(5−(2,3−ジクロロフェニル)−1,2,3−チアジアゾル−4−イル)ピリジン−2−アミン(化合物I−C−2)
5−ブロモ−3−(5−(2,3−ジフルオロフェニル)−1H−テトラゾル−1−イル)ピリジン−2−アミン
1−(5−ブロモ−2−クロロピリジン−3−イル)−2−(2,3−ジクロロフェニル)−3−(ジメチルアミノ)プロパ−2−エン−1−オン
5−ブロモ−2−クロロ−3−(4−(2,3−ジクロロフェニル)−1−シクロヘキシル−1H−ピラゾル−3−イル)ピリジンおよび5−ブロモ−2−クロロ−3−(4−(2,3−ジクロロフェニル)−1−シクロヘキシル−1H−ピラゾル−5−イル)ピリジン
N−(4−メトキシベンジル)−5−ブロモ−3−(4−(2,3−ジクロロフェニル)−1−シクロヘキシル−1H−ピラゾル−3−イル)ピリジン−2−アミンおよびN−(4−メトキシベンジル)−5−ブロモ−3−(4−(2,3−ジクロロフェニル)−1−シクロヘキシル−1H−ピラゾル−5−イル)ピリジン−2−アミン
5−ブロモ−3−(1−(2,3−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−アミン
5−ブロモ−3−(5−(2,3−ジクロロフェニル)チアゾール−4−イル)ピリジン−2−アミン(化合物I−C−7)
3−(5−(2,3−ジクロロフェニル)チアゾール−4−イル)−5−(ピリジン−3−イル)ピリジン−2−アミン(化合物I−C−8)
tert−ブチル 2−ブロモ−4,5−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−6(7H)−カルボキシレート
tert−ブチル 4−(5−ブロモチアゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル 2−ブロモ−4,5,7,8−テトラヒドロフロ[3,2−d]アゼピン−6−カルボキシレート
エチル 2−ブロモ−4,5,7,8−テトラヒドロチエノ[3,2−d]アゼピン−6−カルボキシレート
tert−ブチル 3−(4−ヨード−1H−ピラゾル−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート
エンド−およびエキソ−3−(4−ヨード−ピラゾル−1−イル)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸、tert−ブチルエステル
tert−ブチル 4−(5−ブロモチオフェン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル 2−ブロモ−6,7−ジヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレート
4−ヨード−1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾール
3−ブロモ−1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−ピロール
1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)−4−メチルピペラジン
tert−ブチル 3,4−ジヒドロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2H−アゼピン−1(7H)−カルボキシレート
3−(1−(2,3−ジフルオロフェニル)−1H−テトラゾル−5−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン
3−(1−(2,3−ジフルオロフェニル)−1H−テトラゾル−5−イル)−5−(4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−アミン(化合物I−A−492)
3−(1−(2,3−ジフルオロフェニル)−1H−テトラゾル−5−イル)−5−(5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−d]アゼピン−2−イル)ピリジン−2−アミン(化合物I−A−430)
tert−ブチル 3−(6−アミノ−5−(1−(2,3−ジフルオロフェニル)−1H−テトラゾル−5−イル)ピリジン−3−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−エン−8−カルボキシレート
1−((E)−5−(6−アミノ−5−(1−(2,3−ジフルオロフェニル)−1H−テトラゾル−5−イル)ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−アゼピン−1(7H)−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノン
3−(1−(2,3−ジフルオロフェニル)−1H−テトラゾル−5−イル)−5−(2−(ピペリジン−4−イル)チアゾール−5−イル)ピリジン−2−アミン(化合物I−A−549)
3−(1−(2,3−ジフルオロフェニル)−1H−テトラゾル−5−イル)−5−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピリジン−2−アミン(化合物I−A−62)
3−(1−(2,3−ジフルオロフェニル)−1H−テトラゾル−5−イル)−5−(1−(ピペリジン−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル)ピリジン−2−アミン(化合物I−A−483)
(実施例44)
c−METの阻害についてのKi測定
標準ラジオメトリックアッセイを使用して、c−METキナーゼ活性を阻害する能力について、本発明化合物をスクリーニングした。簡単に言えば、このキナーゼアッセイにおいて、33P−ATPにおける末端33P−ホスフェートの、基質polyE4Yへの移動を調べる。アッセイは、96穴皿において、各穴につき最終量100μLで、1.0nMのc−Met、100mMのHEPES(pH7.5)、10mMのMgCl2、25mMのNaCl、0.01%のBSA、1mMのDTT、0.5mg/mLのpolyE4Y、および35μMのATPを含有して行われた。従って、本発明の化合物をDMSOに溶解させて、10mMの初期原液を作成した。次に、DMSOでの系列希釈を行って、アッセイ用の最終溶液を得た。DMSOまたはDMSO中の阻害剤の1.5μLアリコートを、各穴に添加した。反応を、33P−ATPおよびpolyE4Y(Sigmaから入手)の添加によって開始させた。20分後、4mM ATPを含有する50μLの30%トリクロロ酢酸(TCA)で反応を停止させた。反応混合物を、0.66mm GFフィルタープレート(Corning)に移し、5% TCAで3回洗浄した。50μLのUltimate Gold(商標)高性能シンチラント(Packard Bioscience)を添加した後に、試料を、Packard TopCount NXT Microplate Scintillation and Luminescence Counter(Packard BioScience)でカウントした。データを競合密着結合阻害(competitive tight−binding inhibition)の動態モデルに適合させるために、Microsoft Excel Solverマクロを使用して、Ki値を算出した。
0
Claims (63)
- 式:
[式中:
Z1は、NまたはCR4であり;
Z2は、NまたはCHであり;
環Dは、下記の環から選択され:
各RBは、独立して、ハロゲン、RB1、−CN、−CO2RB1、−OC(O)RB1、−OC(O)N(RB1)、−NO2、−N(RB1)2、−NC(O)RB1、−N(RB1)C(O)N(RB1)2、−SRB1、−S(O)2RB1、−S(O)2N(RB1)2または−S(O)RB1から選択され、ここで、各RB1は、独立して、水素またはC1−4脂肪族基であるか、または2個のRB1が、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のJRで任意に置換された3〜6員炭素環を形成するか、またはN、OまたはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有し、炭素上で0〜2個のJRによって任意に置換され、各置換可能環窒素原子上でJNによって任意に置換された3〜6員のヘテロシクリルを形成し;
Qは、C6−10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであり、ここで、各Qは、5個までのJQによって任意に置換され;
Uは、NまたはCR1であり;
Vは、NまたはCR2であり;
U1は、O、NR5またはSであり;
V1は、O、NR6またはSであり;
R1は、水素、ハロゲン、−CN、−NH2、−OH、C1−2ハロアルキルであるか、または−NH(C1−4脂肪族基)、−N(C1−4脂肪族基)2、C3−4シクロアルキル、−(C1−2脂肪族基)−(C3−4シクロアルキル)、またはC1−4脂肪族基から選択され、それらはそれぞれ2個までのJRによって任意に置換され;
R2は、水素、ハロゲン、−CN、−NH2、−NH(C1−4脂肪族基)、−N(C1−4脂肪族基)2、C1−2ハロアルキル、C3−4シクロアルキル、またはC1−4脂肪族基であり;
R3は、ハロゲンまたはRAであり、ここで、RAは、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、5〜12員ヘテロシクリル、またはC3−8脂環式基であり、それらはそれぞれ0〜3個のJMで任意に置換され;
R4は、水素、−CN、C1−4脂肪族基、ハロゲンまたはC1−2ハロアルキルであり;
R5、R6およびR7はそれぞれ、独立して、水素またはJNであり;
各JMは、下記から独立して選択され:ハロゲン、−NO2、−CN、C1−4脂肪族基、C1−2ハロアルキル、−(CH2)0−2CH(R’)2、−OH、−OR’、−(CR’’’2)qNH2、−(CR’’’2)qNHR’、−(CR’’’2)qN(R’)2、−(CR’’’2)qNHS(O)2R’、−(CR’’’2)qNHC(O)R’、−(CR’’’2)qNHC(O)OR’、−(CR’’’2)qNHC(O)NH2、−(CR’’’2)qNHC(O)NHR’、−(CR’’’2)qNHC(O)N(R’)2、−(CR’’’2)qNHC(NH)NH2、−(CR’’’2)qNHC(NH)NHR’、−(CR’’’2)qNHC(NR)N(R’)2、−(CR’’’2)qNHS(O)2NH2、−(CR’’’2)qNHS(O)2NHR’、−(CR’’’2)qNHS(O)2N(R’)2、−SH、−SR’、−(CR’’’2)qCO2H、−(CR’’’2)qCO2R’、−C(O)H、−(CR’’’2)qC(O)R’、−(CR’’’2)q−C(O)−(CH2)0−2CH(R’)2、−(CR’’’2)q−C(O)−(CH2)0−2NHCH(R’)2、−(CR’’’2)q−C(O)−(CH2)0−2NR’CH(R’)2、−(CR’’’2)q−C(O)NH2、−(CR’’’2)q−C(O)NHR’、−(CR’’’2)q−C(O)N(R’)2、−(CR’’’2)q−C(O)N(OH)R’、−(CR’’’2)q−C(O)N(OR’)R’、−(CR’’’2)q−C(O)N(OR’)H、−(CR’’’2)q−C(O)N(OH)H、−(CR’’’2)q−C(=NOH)R’、−(CR’’’2)q−C(=NOR’)H、−(CR’’’2)q−C(NOR’)R’、−(CR’’’2)q−S(O)2R’、−(CR’’’2)q−S(O)2OH、−(CR’’’2)q−S(O)2OR’、−(CR’’’2)q−S(O)2NH2、−(CR’’’2)q−S(O)2NHR’、−(CR’’’2)q−S(O)2N(R’)2、−(CR’’’2)q−S(O)R’、−(CR’’’2)q−C(=NR’)−NH2、−(CR’’’2)q−C(=NR’)−NHR’、−(CR’’’2)q−C(=NR’)−N(R’)2、−(CR’’’2)q−C(=NH)−NH2、−(CR’’’2)q−C(=NH)−NHR’、−(CR’’’2)q−C(=NH)−N(R’)2,C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、5〜10員ヘテロシクリル、またはC3−8脂環式基;ここで、qは0〜4から選択され;または、2個のJMが、それらが結合している1個または複数の原子と一緒になって、3〜6員の脂環式またはヘテロシクリル環を形成し;ここで、該脂環式基またはヘテロシクリルは、それぞれ3個までのJNまたはJRで任意に置換され;
各JNは、独立して、下記から選択され:−(CR’’’2)q’C1−4脂肪族基、−(CR’’’2)q’C3−6シクロアルキル、−(CR’’’2)q’フェニル、−(CR’’’2)q’C(O)C1−4脂肪族基、−(CR’’’2)q’C(O)C1−2ハロアルキル、−C(O)O(C1−4アルキル)、−(CR’’’2)q’C(O)NH2、−(CR’’’2)q’C(O)NH(C1−4脂肪族基)、−(CR’’’2)q’C(O)N(C1−4脂肪族基)2、または−S(O)2C1−4脂肪族基;ここで、q’は0〜2であり、各脂肪族基または脂環式基は、2個までのJRで任意に置換され;
各JQは、独立して、下記から選択され:ハロゲン、−NO2、−CN、C1−4脂肪族基、C1−4ハロアルキル、−OH、−OR”、−NH2、−NHR”、−N(R”)2、−SH、−SR”、−CO2H、−CO2R”、−C(O)H、−C(O)R”、−C(O)NH2、−C(O)NHR”、−C(O)N(R”)2、−C(O)N(OH)R”、−C(O)N(OR”)R”、−C(O)N(OR”)H、−C(O)N(OH)H、−C(NOH)R”、−C(NOR”)H、−C(NOR”)R”、−S(O)2R”、−S(O)2OH、−S(O)2OR”、−S(O)2NH2、−S(O)2NHR”、−S(O)2N(R”)2、−S(O)R”、−C(=NR’)−NH2、−C(=NR’)−NHR’、−C(=NR’)−N(R’)2、−C(=NH)−NH2、−C(=NH)−NHR”、−C(=NH)−N(R”)2,C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、5〜10員ヘテロシクリル、またはC3−8脂環式基;
各JRは、独立して、下記から選択され:ハロゲン、−NO2、−CN、C1−4脂肪族基、C1−4ハロアルキル、C3−4シクロアルキル、−OH、−NH2、−O(C1−4脂肪族基)、−N(C1−4脂肪族基)2、または−NH(C1−4脂肪族基);
各R’は、独立して、非置換C1−6脂肪族基から選択されるか;または、2個のR’基が、それらが結合している原子と一緒になって、それぞれ2個までのJRによって任意に置換された3〜6員の脂環式基またはヘテロシクリルを形成し;
各R’’は、独立して、非置換C1−6脂肪族基から選択されるか;または、2個のR’’基が、それらが結合している原子と一緒になって、2個までのJRによって任意に置換された3〜6員ヘテロシクリルを形成し;および
各R’’’は、独立して、水素またはC1−4脂肪族基から選択されるか;または、R’’’基およびR’基が、それらが結合している原子と一緒になって、それぞれ2個までのJRによって任意に置換された3〜6員の脂環式基またはヘテロシクリルを形成する]。 - 下記のように定義される、請求項1に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩:
Z1は、NまたはCR4であり;
Z2は、NまたはCHであり;
環Dは、以下に示す5員環の1つから選択され:
R3は、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、5〜10員ヘテロシクリル、またはC3−8脂環式基であり、それらはそれぞれ0〜3個のJMで任意に置換され;
各JQは、独立して、下記から選択され:ハロゲン、−NO2、−CN、C1−4脂肪族基、C1−4ハロアルキル、−OH、−OR”、−NH2、−NHR”、−N(R”)2、−SH、−SR”、−CO2H、−CO2R”、−C(O)H、−C(O)R”、−C(O)NH2、−C(O)NHR”、−C(O)N(R”)2、−C(O)N(OH)R”、−C(O)N(OR”)R”、−C(O)N(OR”)H、−C(O)N(OH)H、−C(NOH)R”、−C(NOR”)H、−C(NOR”)R”、−S(O)2R”、−S(O)2OH、−S(O)2OR”、−S(O)2NH2、−S(O)2NHR”、−S(O)2N(R”)2、−S(O)R”、−C(=NR’)−NH2、−C(=NR’)−NHR’、−C(=NR’)−N(R’)2、−C(=NH)−NH2、−C(=NH)−NHR”、−C(=NH)−N(R”)2、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、5〜10員ヘテロシクリル、またはC3−8脂環式基;
各JRは、独立して、下記から選択され:ハロゲン、−NO2、−CN、C1−4脂肪族基、C1−4ハロアルキル、C3−4シクロアルキル、−OH、−NH2、−O(C1−2脂肪族基)、−N(C1−2脂肪族基)2、または−NH(C1−2脂肪族基);
各JMは、独立して、下記から選択され:ハロゲン、−NO2、−CN、C1−4脂肪族基、C1−2ハロアルキル、−OH、−OR’、−(CR’’’2)qNH2、−(CR’’’2)qNHR’、−(CR’’’2)qN(R’)2、−(CR’’’2)qNS(O)2R’、−(CR’’’2)qNHC(O)R’、−(CR’’’2)qNHC(O)OR’、−(CR’’’2)qNHC(O)NH2、−(CR’’’2)qNHC(O)NHR’、−(CR’’’2)qNHC(O)N(R’)2、−(CR’’’2)qNHS(O)2NH2、−(CR’’’2)qNHS(O)2NHR’、−(CR’’’2)qNHS(O)2N(R’)2、−SH、−SR’、−CO2H、−CO2R’、−C(O)H、−C(O)R’、−C(O)NH2、−C(O)NHR’、−C(O)N(R’)2、−C(O)N(OH)R’、−C(O)N(OR’)R’、−C(O)N(OR’)H、−C(O)N(OH)H、−C(=NOH)R’、−C(=NOR’)H、−C(NOR’)R’、−S(O)2R’、−S(O)2OH、−S(O)2OR’、−S(O)2NH2、−S(O)2NHR’、−S(O)2N(R’)2、−S(O)R’、−C(=NR’)−NH2、−C(=NR’)−NHR’、−C(=NR’)−N(R’)2、−C(=NH)−NH2、−C(=NH)−NHR’、−C(=NH)−N(R’)2,C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、5〜10員ヘテロシクリル、またはC3−8脂環式基;ここで、qは0〜4から選択され;
各R’は、独立して、非置換C1−6脂肪族基から選択されるか;または、2個のR’基が、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のJRによって任意に置換された3〜6員ヘテロシクリルを形成し;
各R’’は、独立して、非置換C1−6脂肪族基から選択されるか;または、2個のR’’基が、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のJRによって任意に置換された3〜6員ヘテロシクリルを形成し;および
各R’’’は、独立して、水素またはC1−4脂肪族基から選択される。 - R4が水素である、請求項16または17に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
- 各JQが、独立して、フルオロまたはクロロである、請求項20に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
- R3が、C6−10アリール、C3−8脂環式基、またはN、OまたはSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する単環式または二環式5〜10員ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、該アリール、脂環式基、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルが、3個までのJMで任意に置換されている、請求項1に記載の化合物。
- RAが、3個までのJMで任意に置換されたフェニルである、請求項1に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
- RAが、3個までのJMで任意に置換された5〜6員ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
- RAが、ピリジル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、フラニル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリルから選択され、それらが、それぞれ3個までのJMで任意に置換されている、請求項25に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
- RAが、下記から選択される、請求項26に記載の化合物:1位においてJMで置換された1H−ピラゾル−4−イル、5位においてJMで置換されたチオフェン−2−イル、5位においてJMで置換されたチオフェン−3−イル、5位においてJMで置換されたフラン−2−イル、5位においてJMで置換されたフラン−3−イル、1位においてJMで置換された1H−ピロール−3−イル、1位においてJMで置換された1H−1,2,3−トリアゾル−4−イル、または2位においてJMで置換されたチアゾール−5−イル。
- JMが、フェニル、5〜8員ヘテロアリール、5〜10員ヘテロシクリル、またはC3−8脂環式基から選択される、請求項23〜27のいずれか1項に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
- JMが、5〜10員ヘテロシクリルから選択される、請求項28に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
- JMが、1または2個の窒素原子を有する5〜10員ヘテロシクリルである、請求項29に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
- JMが、任意に置換されたピペリジン、ピペラジンまたはピロリジンである、請求項30に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
- JMが、1または2個の窒素原子を有する任意に置換されたビシクロオクタンまたはビシクロノナンである、請求項30に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
- 環Eが、チエニル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、フラニルまたはオキサゾリルから選択される、請求項33に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
- XMがSである、請求項35に記載の化合物。
- RAが、下記から選択される5〜7員ヘテロシクリルである、請求項23に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩:
- JMが、下記から選択される、請求項23〜38のいずれか1項に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩:ハロゲン、−NO2、−CN、C1−4脂肪族基、C1−2ハロアルキル、−OH、−OR’、−(CR’’’2)qNH2、−(CR’’’2)qNHR’、−(CR’’’2)qN(R’)2、−(CR’’’2)qNS(O)2R’、−(CR’’’2)qNHC(O)R’、−(CR’’’2)qNHC(O)OR’、−(CR’’’2)qNHC(O)NH2、−(CR’’’2)qNHC(O)NHR’、−(CR’’’2)qNHC(O)N(R’)2、−(CR’’’2)qNHS(O)2NH2、−(CR’’’2)qNHS(O)2NHR’、−(CR’’’2)qNHS(O)2N(R’)2、−SH、−SR’、−CO2H、−CO2R’、−C(O)H、−C(O)R’、−C(O)NH2、−C(O)NHR’、−C(O)N(R’)2、−C(O)N(OH)R’、−C(O)N(OR’)R’、−C(O)N(OR’)H、−C(O)N(OH)H、−C(=NOH)R’、−C(=NOR’)H、−C(NOR’)R’、−S(O)2R’、−S(O)2OR’、−S(O)2NH2、−S(O)2NHR’、−S(O)2N(R’)2、−S(O)R’、−C(=NR’)−NH2、−C(=NR’)−NHR’、−C(=NR’)−N(R’)2、−C(=NH)−NH2、−C(=NH)−NHR’、または−C(=NH)−N(R’)2。
- JMが、下記から選択される、請求項39に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩:ハロゲン、−NO2、−CN、C1−4脂肪族基、C1−2ハロアルキル、−OH、−OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)2、−SH、−SR’、−CO2H、−CO2R’、−C(O)H、−C(O)R’、−C(O)NH2、−C(O)NHR’、−C(O)N(R’)2、−C(O)N(OH)H、−C(O)N(OH)R’、−C(O)N(OR’)H、−C(O)N(OR’)R’、−C(NOH)H、−C(NOR’)H、−C(NOH)R’、−C(NOR’)R’、−S(O)2R’、−S(O)3R’、−S(O)2NH2、−S(O)2NHR’、−S(O)2N(R’)2、−S(O)R’、−C(=NR’)−NH2、−C(=NR’)−NHR’、−C(=NR’)−N(R’)2、−C(=NH)−NH2、−C(=NH)−NHR’、または−C(=NH)−N(R’)2。
- JMが、下記から選択される、請求項40に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩:ハロゲン、NO2、CN、C1−4脂肪族基、C1−2ハロアルキル、−OH、−OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)2、−SHまたは−SR’。
- JMが、下記から選択される、請求項39に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩:−(CR’’’2)qNH2、−(CR’’’2)qNHR’、−(CR’’’2)qN(R’)2、−(CR’’’2)qNS(O)2R’、−(CR’’’2)qNHC(O)R’、−(CR’’’2)qNHC(O)OR’、−(CR’’’2)qNHC(O)NH2、−(CR’’’2)qNHC(O)NHR’、−(CR’’’2)qNHC(O)N(R’)2、−(CR’’’2)qNHS(O)2NH2、−(CR’’’2)qNHS(O)2NHR’、または−(CR’’’2)qNHS(O)2N(R’)2。
- qが1または2である、請求項43に記載の化合物。
- JMが、環Aに隣接する環位置で置換されていない、請求項23〜44のいずれか1項に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
- R3がハロゲンである、請求項1に記載の化合物。
- R1、R2、R4、R5、R6、JM、JN、JQ、JR、R’、R’’またはR’’’の前記C1−4またはC1−6脂肪族基が、2個以上の非水素原子を有する、請求項1〜17、19〜20、23〜27、または33〜44のいずれか1項に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
- 有効量の請求項1〜17、19、23〜27、33〜38、46、または48〜52のいずれか1項に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩、および医薬的に許容される担体、佐剤または賦形剤を含んで成る組成物。
- 前記化合物が、c−METタンパク質キナーゼ活性を検出可能に阻害するのに充分な量である、請求項53に記載の組成物。
- 下記の薬剤をさらに含んで成る、請求項53に記載の組成物:化学療法薬または抗増殖薬、抗炎症薬、アテローム性動脈硬化症の治療薬、肺線維症の治療薬、免疫調節または免疫抑制薬、神経栄養因子、心臓血管疾患の治療薬、臓器移植に関連した症状の治療薬、アレルギー性疾患の治療薬、破壊性骨疾患の治療薬、肝臓疾患の治療薬、抗ウイルス薬、血液障害の治療薬、糖尿病の治療薬、または免疫不全症の治療薬。
- 患者における増殖性疾患を治療するかまたはその重症度を軽減するための、請求項1〜17、19、23〜27、33〜38、46、または48〜52のいずれか1項に記載の化合物または該化合物を含んで成る医薬組成物の使用。
- 患者における増殖性疾患を治療するかまたはその重症度を軽減する薬剤の製造における、請求項1〜17、19、23〜27、33〜38、46、または48〜52のいずれか1項に記載の化合物または該化合物を含んで成る医薬組成物の使用。
- 前記増殖性疾患が癌である、請求項56に記載の使用。
- 前記癌が転移性である、請求項58に記載の使用。
- 前記疾患が、グリア芽細胞腫;胃癌;または、結腸癌、乳癌、前立腺癌、脳癌、肝臓癌、膵臓癌または肺癌から選択される癌である、請求項56に記載の使用。
- 前記疾患が胃癌である、請求項56に記載の使用。
- 前記疾患が、アテローム性動脈硬化症または肺線維症である、請求項56に記載の使用。
- 生体試料におけるインビトロでのc−METタンパク質キナーゼ活性の阻害の使用であって、請求項1〜17、19、23〜27、33〜38、46、または48〜52のいずれか1項に記載の化合物または該化合物を含んで成る医薬組成物に、該生体試料を接触させることを含んで成る使用。
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