MXPA04008894A - Derivados de bencimidazol n3 alquilados como inhibidores de mek. - Google Patents

Derivados de bencimidazol n3 alquilados como inhibidores de mek.

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Abstract

Se describen compuestos de la formula I(ver formula I),y sales y profarmacos farmaceuticamente aceptables de los mismos,en donde W, t, R1, R2, R7, R9, R10, R11 y R12 son como se definen en la especificacion.Tales compuestos son inhibidores de MEK y utiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, tales como cancer e inflamacion, en mamiferos. Tambien se describe un metodo de uso de tales compuestos en el tratamiento de enfermedades hiperpoliferativas en mamiferos, y composiciones farmaceuticas que contienen tales compuestos.

Description

DERIVADOS DE BENCIMIDAZOL N3 ALQUILADOS COMO INHIBIDORES DE MEK ANTECEDENTES DE LA INVENCION Campo de la Invención Esta invención se relaciona a una serie de derivados de (lH-Benzoimidazol-5-il) - ( 4 -yodo-fenil ) -amina alquilados que son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, tal como cáncer e inflamación, en mamíferos. Esta invención también se relaciona a un método para utilizar tales compuestos en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas en mamíferos, especialmente humanos, y a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos. Breve Descripción de la Técnica Relacionada La señalización de la célula a través de receptores de factor de crecimiento y proteína quinasas es un regulador importante del crecimiento, proliferación y diferenciación de la célula.' En el crecimiento de la célula normal, los factores de crecimiento, a través de la activación del receptor (es decir, PDGF o EGF y otros) , activan las rutas de MAP quinasa . Una de las rutas de MAP quinasa más importante y más bien entendida involucrada en el crecimiento de la célula normal y no controlada es la ruta de Ras/Raf quinasa. Ras enlazado a GTP activo resulta en la activación y la fosforilación indirecta de Raf quinasa. Raf luego fosforila MEK1 y 2 en dos residuos de serina (S218 y S222 para MEK1 y S222 y S226 para MEK2) (Ahn y colaboradores, Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431) . MEK activada luego fosforila sus únicos sustratos conocidos, las MAP quinasas, ERK1 y 2. La fosforilación de ERK mediante MEK ocurre en Y204 y T202 para ERK1 y Y185 y T183 para ERK2 (Ahn y colaboradores, Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431) . ERK fosforilada se dimeriza y luego se translocaliza al núcleo donde se acumula (Khokhlatchev y colaboradores, Cell 1998, 93, 605-615) . En el núcleo, ERK está involucrada en varias funciones celulares importantes, incluyendo pero no limitadas al transporte nuclear, transducción de señal, reparación de DNA, ensamble y translocalización de nucleosoma, y procesamiento y traducción de mRNA (Ahn y colaboradores, Molecular Cell 2000, 6, 1343-1354). En conjunto, el tratamiento de las células con factores de crecimiento conduce a la activación de ERK1 y 2 que resulta ' en la proliferación y, -en algunos casos, la diferenciación (Lewis y colaboradores, Adv, Cáncer Res. 1998, 74, 49-139) . En enfermedades proliferativas , las mutaciones genéticas y/o la sobreexpresión de los receptores del factor de crecimiento, las proteínas de señalización corriente abajo o las proteínas quinasas involucradas en la ruta de ERK quinasa conducen a la proliferación celular no controlada y, eventualmente, la formación de tumor. Por ejemplo, algunos cánceres contienen mutaciones que resultan en la activación continua de esta ruta debido a la producción continua de factores de crecimiento. Otras mutaciones pueden conducir a defectos en la desactivación del complejo Ras enlazado a GTP , activado, nuevamente dando por resultado la activación de la ruta de MAP quinasa. Las formas oncogénicas, mutadas de Ras se encuentran en 50% de cáncer de colón y >90% de cáncer pancreático, asi como muchos otros tipos de cánceres (Kohl y colaboradores, Science 1993, 260, 1834-1837) . Recientemente, las mutaciones bRaf se han identificado en más de 60% del melanoma maligno (Davies, H. y colaboradores, Nature 2002, 417, .949-954) . Estas mutaciones en bRaf resultan en una cascada de MAP quinasa constitutivamente activa. Los estudios de muestras de tumor primario y lineas de células también- han mostrado activación constitutiva o sobreact ivación de la ruta de MAP quinasa en cánceres . de páncreas, colon, pulmón, ovario y riñon (Hoshino, R. y colaboradores, Oncogene 1999, 18, 813- 822) . Por consiguiente, existe una fuerte correlación entre los cánceres y una ruta de MAP quinasa sobreactiva que resulta de las mutaciones genéticas. Como la activación constitutiva o la sobreactivación de la cascada de MAP quinasa desempeña una función de pivote en la proliferación y diferenciación celular, la inhibición de esta ruta se cree que es beneficiosa en las enfermedades hiperproliferatxvas . MEK es un punto clave en esta ruta ya que está corriente abajo de Ras y Raf. Adicionalmente, es un objetivo terapéutico atractivo debido a que los únicos sustratos conocidos para la fosforilación de MEK son las MAP quinasas, ERK1 y 2. La inhibición de MEK se ha mostrado que tiene beneficio terapéutico potencial en varios estudios. Por ejemplo, los inhibidores de MEK de molécula pequeña se han mostrado que inhiben el crecimiento del tumor humano en xenoinjertos de ratón desnudo, (Sebolt-Leopold y colaboradores, Nature-Medicine 1999, 5 (7), 810-816; Trachet y colaboradores, AACR Abril 6-10, 2002, Póster #5426; Tecle, H. IBC 2a International Conference of Protein Kinases, Septiembre 9-10, 2002), bloquean la alodinia estática en animales (WO 01/05390 publicada el 25 de Enero del 2001) e inhiben el crecimiento de las células de leucemia mieloide aguda (Milella y colaboradores, J Clin Invest 2001, 108 (6), 851-859). Los inhibidores de MEK de molécula pequeña han sido descritos. Por lo menos trece solicitudes de patente han aparecido en los últimos años: US 5,525,625 presentada el 24 de Enero de 1995; WO 98/43960 publicada el 8 de Octubre de 1998; WO 99/01421 publicada el 14 de Enero de 1999; WO 99/01426 publicada el 14 de Enero de 1999; WO 00/41505 publicada el 20 de Julio del 2000; WO 00/42002 publicada el 20 de Julio del 2000; WO 00/42003 publicada el 20 de Julio del 2000; WO 00/41994 publicada el 20 de Julio del 2000; WO 00/42022 publicada el 20 de Julio del 2000; WO 00/42029 publicada el 20 de Julio del 2000; WO 00/68201 publicada el 16 de Noviembre del 2000; WO 01/68619 publicada el 20 de Septiembre del 2001; y WO 02/06213 publicada el 24 de Enero del 2002. BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Esta invención proporciona compuestos de (1H-Benzoimidazol-5-il) - (4-yodo-fenil ) -amina alquilados de la fórmula I, y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas . Específicamente, la presente invención se relaciona a compuestos de la fórmula I que actúan como inhibidores de MEK. También se · proporcionan formulaciones que contienen compuestos de la fórmula I y métodos de uso de los compuestos para tratar un paciente en necesidad del mismo. Además, se describen procesos para preparar los compuestos inhibidores de la fórmula I. Por consiguiente, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I: y sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos en donde: R1, R2, R9 y R10 son independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -OR3, -C(0)R3, -C(0)OR3, NR4C(0)OR6, -OC(0)R3, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR C (0) NR3R4, -NR5C (NCN ) NR3R4 , -NR3R4 y alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C10, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10, -S (0) j (alquilo de Ci-C6) , -S (0) -¡ (CR4R5) m- arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclil- alquilo, -O (CR4R5) m-arilo, -NR4 (CR4R5) m-arilo, -0 (CR4R5) ra-heteroarilo, -NR4 (CR R5) m-heteroarilo, -0(CR4R5)ra-heterociclilo y -NR4 (CR4R5) m- heterociclilo, donde cada porción de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituida con uno a cinco grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi , trifluorometoxi, azido, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)0R3, -0C(0)R3, -NR4C(0)OR6, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, -NR5C (0) NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; s seleccionado de hidrógeno, trifluorometilo, y alquilo de C1 -C10 , alquenilo de C2-Ci0 , alquinilo de C2 _ (-i0 r cicloalquilo de C3-C10 , cicloalquilalquilo de C3-C10 , arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, donde cada porción de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituida con uno a cinco grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'S02R"", -S02NR'R", -C(0)R', -C(0)OR', -OC(0)R', -NR'C(0)OR" " , -NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -SR" " , -S(0) R"", · -S02R' , -NR'R", -NR'C (O)NR" R" ' , -NR' C (NCN) NR" R' " , -OR' , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R' ' y R' ' ' independientemente son seleccionados de hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo y arilalquilo; ' es seleccionado de alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo y arilalquilo; o Cualquiera de dos de R' , R' ' , R' ' ' o R' ' ' ' pueden ser tomados conjuntamente con el átomo al cual están unidos para formar un anillo carbociclico, heteroarilo o heterocíclico, de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi , azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; o R3 y R4 pueden ser tomados conjuntamente con el átomo al cual están unidos para formar un anillo carbociclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR' S02R" " , -S02NR'R", -C(0)R', -C(0)OR', -OC(0)R', -NR' C (O) OR" " , -NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -S02R' ' " , -NR' R" , -NR'C(0)NR"R" ' , -NR'C(NCN)NR"R" ' , -OR' , arilo, heteroarilo, arilalquilo., heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; o R4 y R5 independientemente representan hidrógeno o alquilo de R4 y R5 pueden ser tomados conjuntamente con el átomo al cual están unidos para formar un anillo carbociclico, heteroarilo o heterociclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi trifluorometoxi, azido, -NR' S02R" " > -S02NR'R" -C(0)R"", -C(0)OR', -OC(0)R', -NR'C(0)OR" -NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -S02R" " , -NR' R' ' -NR'C(0)NR"R" ' , -NR'C(NCN)NR"R" ' , -OR' , ari.lo heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo heterociclilo y heterociclilalquilo; seleccionado de trifluorometilo; y alquilo de Ci-C10, cicloalquilo de C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, donde cada porción de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituida con uno a cinco grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR' S02R' ' ' ' , -S02NR'R'', -C(0)R', -C(0)OR', -OC(0)R', -NR' C (O) OR" " , -NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -S02R" " , -NR' R' , -NR'C(0)NR"R" ' , -NR' C (NCN) NR' ' R" ' , -OR' , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; s seleccionado de hidrógeno; y alquilo de C1-C10 , alquenilo de C2-Cio , alquinilo de C2 -Cio , cicloalquilo de C3-C10 , cicloalquilalquilo de C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo, donde cada porción de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituida con uno a cinco grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi , trifluorometoxi, azido, - R S02R6, -S02NR3R4, -C(0)R3,. -C(0)OR3, -OC(0)R3, -NR4C (O) OR6, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -S02R6, -NR3R4 , -NR5C (O) NR3R4 , -NR5C (NCN) NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; seleccionado de heteroarilo, heterociclilo, -C(0)OR3, -C(0)NR4OR3, -C(0)R4OR3, -C (O) (cicloalquilo de C3-C10 ) , -C (0) (alquilo de C 1-C10 ) , -C (0) (arilo) , -C (0) (heteroarilo) y -C (0) (heterociclilo) , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos independientemente seleccionados de -NR3R4, 0R3, -R2, y alquilo de C1-C10 , alquenilo de C2-C10 y alquinilo de C2-C10, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados de -NR3R4 y -0R3; m es O, 1, 2, 3, 4 ó 5; y j es 1 ó 2. DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los compuestos novedosos comprendidos por la presente invención son aquellos descritos por la fórmula general I expuesta en lo anterior, y las sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. La presente invención también proporciona compuestos de la fórmula I en la cual R7 es alquilo de C1-C10/ cicloalquilo de C3-C7 o cicloalquilalquilo de C3-C7, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 - 3 grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi , trifluorometoxi, azido, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)OR3, -OC(0)R3, -S02R3, -NRC(0)OR6, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R , -NR5C(0)NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -0R3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclil-alquilo. La presente invención también proporciona compuestos de la fórmula I, en donde R9 es hidrógeno o halógeno, y R10 es hidrógeno. La presente invención también proporciona compuestos de la fórmula I, en donde W es -C(0)OR3 o -C (0) NR4OR3. La presente invención también proporciona compuestos de la fórmula II: en donde W, R1, R7, R9 y R10 son como se definen en lo anterior para la fórmula I . La presente invención también proporciona compuestos de la fórmula II, en la cual R7 es alquilo de Ci-Cio, cicloalquilo de C3-C7 o cicloalquilalquilo de C3-C7, cada uno de los cuales puede...estar opcionalmente sustituido con 1-3 grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NRS02R6, -S02NRR4, -C(0)R3, -C(0)0R3, -0C(0)R3, -S02R3, -NR4C(0)OR6, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -0R3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclil-alquilo . La presente invención también proporciona compuestos de la fórmula II, en donde R9 es hidrógeno o halógeno, y R10 es hidrógeno.
La presente invención también proporciona compuestos de la fórmula II, en donde W es -C(0)OR3 o -C (0) NR4OR3. La presente invención también proporciona compuestos de la fórmula III: li¬ en donde R1, R2, R7 y R9 son como se definen en lo anterior para la fórmula I, y A es -0R3 o -NR4C(0)R3, en donde R3 y R4 son como.se definen en lo anterior para la fórmula I. La presente invención también proporciona compuestos de la fórmula III, en la cual R7 es alquilo de 1-C10, cicloalquilo de C3-C7 o cicloalquilalquilo de C3-C7, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 - 3 grupos independientemente seleccionados de ' oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)OR3, -OC(0)R3, -S02R3, -NR4C(0)OR6, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, -NR5C (O) NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo,' heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclil-alquilo. La presente invención también proporciona compuestos de la fórmula III, en donde R9 es hidrógeno o halógeno . La presente . invención también proporciona compuestos de la fórmula III, en donde R3 es hidrógeno o alquilo inferior cuando A es -0R3, y R4 es hidrógeno, cuando A es -NR4C(0)R3. La presente invención también proporciona compuestos de la fórmula Illa: Uta en donde R1, R2, R7 y R9 son como se definen en. lo anterior para la fórmula I, y A es -OR3 o -NR4C (O) R3, en donde R3 y R4 son como se definen en lo anterior para la fórmula I . La presente invención también proporciona compuestos de la fórmula Illa, en la cual R7 es alquilo' de Ci-Cio, cicloalquilo de C3-C7 o cicloalquilalquilo de C3-C7, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 - 3 grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciario, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NRS02R6, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)OR3, -0C(0)R3, -S02R3, -NR4C(0)OR6, -NRC(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, -NR5C (O) NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclil-alquilo . La presente invención también proporciona compuestos de la fórmula Illa, en donde R9 es hidrógeno o halógeno. La presente invención también proporciona compuestos de la fórmula Illa, en donde R3 es hidrógeno o alquilo inferior cuando A es -0R3; y R4 es hidrógeno, cuando A es -NR4C(0)R3. Excepto como se define expresamente de otra manera, la siguiente definición de términos se emplea por toda esta especificación. Por "alquilo de Ci-Cio", "alquilo" y "alquilo inferior" en la presente invención se dan a entender grupos alquilo de cadena recta o ramificada que tienen de 1-10 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, 2-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 3-metilpentilo, heptilo, octilo y similares. Los radicales alquilo preferidos son alquilo de Ci-6- Los radicales alquilo más preferidos son alquilo de C1-3. Por "alquenilo de C2-Ci0", "alquenilo inferior" y "alquenilo" se dan a entender radicales hidrocarburos de cadena recta y ramificada que tienen de 2-10 átomos de carbono y por lo menos un doble enlace e incluye etenilo, propenilo, l-but-3-enilo, l-pent-3-enilo, l-hex-5-enilo y similares. Más preferidos son los alquenilos inferiores que tienen 3-5 átomos de carbono. Por "alquinilo de C2-Ci0", "alquinilo inferior" y "alquinilo" se dan a entender radicales hidrocarburos de cadena recta y ramificada que tienen de 2-10 átomos de carbono y por lo menos un triple enlace e incluye etinilo, propinilo, butinilo, pentin-2-ilo y similares. Más preferidos son los alquinilos que tienen 3-5 átomos de carbono. Por el término "halógeno" en la presente invención se propone flúor, bromo, cloro y yodo. Por "arilo" se da a entender un grupo carbociclico aromático que tiene un solo anillo (por ejemplo fenilo) , múltiples anillos (por ejemplo, bifenilo) , o múltiples anillos condensados en los cuales por lo menos uno es aromático (por ejemplo, 1, 2, 3, -tetrahidronaftilo, naftilo) , que está opcionalmente mono-, di- o trisustituido con, por ejemplo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo, arilo, heteroarilo e hidroxi. Por "heteroarilo" se da a entender uno o más sistemas de anillo aromáticos de anillos de 5, 6 o 7 miembros que incluyen sistemas de anillo fusionado (por lo menos uno de los cuales es aromático) de 5-10 átomos que contienen por lo menos uno y hasta cuatro, heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno o azufre. Ejemplos de grupos heteroarilo son piridinilo, imidazol, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, ' benzofuraniio, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo . Las porciones espiro también están incluidas dentro del alcance de esta definición. Los grupos heteroarilo están opcionalmente mono-, di-, o trisustituidos con, por ejemplo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo, arilo, heteroarilo e hidroxi. Como se utiliza en la presente, el término "carbociclo" , "carbociclilo" , "cicloalquilo" o "ciclalquilo de C3-C10" se refiere a radicales carbociclicos saturados que tienen de tres a diez átomos de carbono. El cicloalquilo puede ser un sistema fusionado monociclico o policiclico y puede ser fusionado a un anillo aromático. Ejemplos de tales radicales incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los grupos cicloalquilo en la presente están no sustituidos o, como es especificado, sustituidos en una o más posiciones sustituibles, con varios grupos. Por ejemplo, tales grupo cicloalquilo pueden ser opcionalmente sustituidos con, por ejemplo, alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, monoalquil (C].-C6) amino, dialquil (Ci-C6) amino, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, haloalquilo de C1-C6, haloalcoxi de Ci-Cs, aminoalquilo de Ci-Ce, monoalquil (C1-C6) aminoalquilo de C1-C6 o dialquil (CX-CÓ) aminoalquilo de C1-C6. Por "heterociclo" o "heterociclilo" se propone uno o más sistemas de anillo carbociclico de anillos de 5, 6 o 7 miembros que incluyen sistemas de anillo fusionado de 4-10 átomos que contienen por lo menos uno y hasta cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, Oxigeno o azufre, y con la condición de que el anillo del grupo no contenga dos átomos de O o S adyacentes. Un sistema fusionado puede ser un heterociclo fusionado a un grupo aromático. Los heterociclos preferidos incluyen, pero no están limitados a, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetra-hidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetra-hidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, homopiperaziniló, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indoli-nilo, 2H-piranilo, 4E-piranilo, dioxanilo, 1, 3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilimidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo [3.1.0] hexanilo, 3-azabiciclo- [4.1.0] heptanilo, azabiciclo [2.2.2 ] hexanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo . Porciones espiro también son incluidas dentro del alcance de esta definición. Los grupos anteriores, como se derivan de los grupos listados en lo anterior, pueden ser C-unidos o N-unidos donde tal modo sea posible. Por ejemplo, un- grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-l-ilo (N-unido) o pirrol-3-ilo (C-unido) . Además, un grupo derivado . de imidazol puede ser imidazol-l-ilo (N-unido) o imidazol-3-ilo (C-unido) . Un ejemplo de un grupo heterocíclico en donde 2 átomos de carbono del anillo son sustituidos con porciones oxo (=0) es 1 , 1-dioxo-tiomorfolinilo . Los grupos heterociclo en la presente están no sustituidos o, como es especificado, sustituidos en una o más posiciones sustituibles con varios grupos. Por ejemplo, tales grupo heterociclo pueden ser opcionalmente sustituidos con, por ejemplo, alquilo de C1-C6, alcoxi de Ci-C6, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, monoalquil (Ci-C6> amino, dialquil (Ci-C6) amino, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, haloalquilo de Ci-C6, haloalcoxi de C1-C6, aminoalquilo de C1-C6, monoalquil (??-?ß) aminoalquilo de Ci-C6 o dialquil (Ci-Cs) aminoalquilo de Ci-C6. El término "arilalquilo" significa una porción alquilo (como se define en lo anterior) sustituida con una o más porciones de arilo (también como se define en lo anterior) . Los radicales arilalquilo más preferidos son aril-alquilos de C1-C3. Ejemplos incluyen bencilo, feniletilo y similares. El término "heteroarilalquilo" significa una porción alquilo (como se define en lo anterior) sustituida con una porción de heteroarilo (también definido en lo anterior) . Los radicales heteroarilalquilo más preferidos son heteroaril-alquilos de C1-C3 de 5 o 6 miembros. Ejemplos incluyen oxazolilmetilo, piridiletilo y similares. El término "heterociclilalquilo" significa una porción alquilo (como se define en lo anterior) sustituida con una porción de heterociclilo (también definido en lo anterior) . Los radicales heterociclilalquilo más preferidos son heterociclil-alquilos de C1-C3 de 5 o 6 miembros. Ejemplos incluyen tetrahidropiranilmetilo . El término "cicloaquilalquilo" significa una porción alquilo (como se define en lo anterior) sustituida con una. porción de cicloalquilo (también definida en lo anterior) . Los radicales heterociclilo más preferidos ' son cicloalquil-alquilos de C1-C3 de 5 o 6 miembros. Ejemplos incluyen ciclopropilmetilo . El término "Me" significa metilo, "Et" significa etilo, "Bu" significa butilo y "Ac" significa acetilo. La frase "sal (es) farmacéuticamente aceptable ( s) ", como se utiliza en la presente, a menos que se indique de 2l' otra manera, incluye sales de grupos acidicos y básicos que pueden estar presentes en los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de sales con varios ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ácidos que pueden ser usados para preparar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de tales compuestos básicos de la presente invención, son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables, tales como las sales acetato, bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, borato, bromuro, calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, dihidroclorito, edisliato, estolato, esilato, etilsuccinato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamine, bromhidrato, clorhidrato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilsulfonato, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato, pamoato (embonato) , palimitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiyoduro y valerato. Puesto que un solo compuesto de la presente invención puede incluir uno o más porciones acidicas o básicas, los compuestos de la presente invención pueden incluir mono, di o tri-sales en un solo compuesto.
En el caso de una porción acidica en un compuesto de la presente invención, una sal se puede formar mediante el tratamiento con un compuesto de la presente invención con un compuesto básico, particularmente una base inorgánica. Las sales inorgánicas preferidas son agüellas formadas con metales alcalinos y alcalinotérreos tales como litio, sodio, potasio, bario y calcio. Las sales de base orgánica preferidas incluyen, por ejemplo, amonio, dibencilamonio, bencilamonio, 2-hidroxietilamonio, bis (2-hidroxietil) amonio, feniletilbencilamina, dibencil-etilendiamina y sales similares. Otras sales dé porciones acidicas pueden incluir, por ejemplo, aquellas sales formadas con procaina, quinina y N-metilglusoamina, más sales formadas con aminoácidos básicos tales como glicina, ornitina, histidina, fenilglicina, lisina y arginina. Una sal especialmente preferida es una sal de sodio o de potasio de un compuesto de la presente invención. Con respecto a las porciones básicas, una sal se forma mediante el tratamiento de un compuesto de la presente invención con un compuesto acidico, particularmente un ácido inorgánico. Las sales inorgánicas preferidas de este tipo pueden incluir, por ejemplo, el clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, fosfórico o sales similares. Las sales orgánicas preferidas de este tipo, pueden incluir, por ejemplo, sales formadas -con ácido fórmico, acético, succínico, cítrico, láctico, maleico, fumárico, palmítico, cólico, pamoico, múcico, D-glutámico, D-canfórico, glutárico, glicólico, itálico, tartárico, laúrico, esteárico, saliciclico, metanosulfónico, becensulfónico, paratoluensulfónico, sórbico, púrico, benzoico, cinámico y ácidos orgánicos similares. Una sal especialmente preferida de este tipo es una sal de clorhidrato o sulfato de un compuesto de la presente invención. En los compuestos de la presente invención, donde los términos tales como (CR4R5)m o (CR4R5)y son utilizados, R4 y R5 pueden variar con cada iteración de m o t arriba de 1. Por ejemplo, donde m o t es 2, los términos (CR4R5)m o (CRR5)t pueden ser iguales a -CH2CH2- o -CH (CH3) C (CH2CH3) (CH2CH2CH3) - o cualquier número de porciones similares que caen dentro del alcance de las definiciones de R4 y R5. Ciertos compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos y por lo tanto existen en formas enantioméricas diferentes. Todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos de la presente invención, y mezclas de los mismos, se consideran que están dentro del alcance de la invención. Con respecto a los compuestos de la presente invención, la invención incluye el uso de un racemato, una o más formas enantioméricas, una o más formas diatereoméricas o mezclas de los mismos. Los compuestos de la presente invención también pueden existir como tautómeros. Esta invención se relaciona al uso de todos los tautómeros de tal clase y mezclas de los mismos. La presente invención también incluye compuestos isotópicamente marcados, que son idénticos a aquellos mencionados en la presente invención, pero por el hecho de que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa usualmente encontrada en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden ser incorporados en los compuestos de la invención incluyen isótopos . de nitrógeno, carbono, nitrógeno, oxigeno, fósforo, azufre, flúor y cloruro, tales como 2H, 3H, 13C, 1 C, 15N, 180, I70, 31P, 32P, 35S, 18F y 36C1, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, profármacos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos o de los profármacos que contienen los isótopos mencionados en lo anterior y/u otros isótopos de otros átomos, están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos isotópicamente marcados de la presente invención, por ejemplo aquellos en los cuales los isótopos radioactivos tales como 3H y 1C son incorporados, son útiles en ensayos de distribución de tejido de sustrato y/o de fármaco. Los isótopos tritiados, es decir, 3H y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad . Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, pueden dar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de mayor estabilidad metabólica, por ejemplo periodo de vida medio in vivo incrementado o requerimientos de dosificación reducida y, por consiguiente, pueden ser preferidos en algunas circunstancias. El compuesto isotópicamente marcado de la presente invención y los profármacos del mismo, generalmente se pueden preparar al llevar a cabo procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos y en las Preparaciones enseguida, al sustituir un reactivo isotópicamente marcado fácilmente disponible para un reactivo no isotópicamente marcado. Esta invención también comprende composiciones farmacéuticas y métodos para tratar desórdenes proliferativos, o crecimiento de célula anormal, al administrar profármacos de compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención que tienen grupos libres de amino, amido, hidroxi o ácido carboxílico pueden ser convertidos en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en donde un residuo de aminoácido, o una cadena de polipéptido de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) residuos de aminoácido, es covalentemente unida a través de un enlace de amida o éster a un grupo libre de amino, hidroxi o ácido carboxílico de compuestos de la presente invención. Los residuos de aminoácido incluyen pero no están limitados a los 20 aminoácidos que surgen de manera natural comúnmente designados por los símbolos de tres letras y también incluyen 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gama-aminobutirico, cirtulina, homocisteina, homoserina, ornitina y metionina sulfona. Tipos adicionales de profármacos también están comprendidos. Por ejemplo, los grupos libres de carboxilo pueden ser derivados como amidas o ésteres de alquilo. Los grupos hidroxi libres pueden ser derivados usando grupos, que incluyen pero no limitados a, hemisuccinatos , ésteres de fosfato, dimetilaminoacetatos, y fosforiloximetiicxicarbonilos , como es resumido en Advanced Drug Delivery Reviews 1996, 19, 115. Los profármacos de carbamato de grupos hidroxi amino también son incluidos, como son profármacos de carbonato, ésteres de sulfonato y ésteres de sulfato de grupos hidroxi. La derivación de los grupos hidroxi como éteres (aciloxi ) metílicos y (aciloxi) etílicos , en donde el grupo acilo puede ser un éster alquílico, opcionalmente sustituidos con grupos que incluyen pero no limitados a, funcionalidades de éter, amina y ácido carboxílico, o donde el grupo acilo es un éster de aminoácido como es descrito en lo anterior, también están comprendidos. Los profármacos, de este tipo se describen en J. Med. Chem, 1996, 39, 10. Las aminas libres también pueden ser derivadas como amidas, sulfonamidas o fosfonamidas . Todas estas porciones de profármaco pueden incorporar grupos incluyendo, pero no limitadas a, funcionalidades de éter, amina y ácido carboxílico . Se va a entender que en casos donde dos o más radicales se utilizan en sucesión para definir un sustituyente unido a una estructura, el primer radical mencionado se considera que es terminal y el último radical mencionado se considera que está unido a la estructura en cuestión. Asi, por ejemplo, el radical arilalquilo está unido a la estructura en cuestión por el grupo alquilo. La invención también se- relaciona a una composición farmacéutica para el tratamiento de un desorden hiperproliferativo en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o hidrato del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, la composición farmacéutica es para el tratamiento del cáncer tal como el cáncer de cerebro, pulmón, célula escamosa, vejiga, gástrico, pancreático, de pecho, cabeza, cuello, renal, riñon, ovario, próstata, colorrectal, esofágico, testicular, ginecológico o tiroides. En otra modalidad, la composición farmacéutica es para el tratamiento de un desorden hiperproliferativo no canceroso tal como la hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, psoriasis), restenosis o próstata (por ejemplo, hipertrofia protática benigna (BPH) ) . La invención también se relaciona a una composición farmacéutica para el tratamiento de pancreatitis o enfermedad del riñon (incluyendo la glomerunefritis proliferativa y la enfermedad renal inducida por diabetes) o dolor en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o hidrato del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. La invención también se relaciona a una composición farmacéutica para la prevención de la implantación de blastocito en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o hidrato del mismos y un portador farmacéuticamente aceptable . La invención también se relaciona a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad relacionada con la vasculogénesis o angiogénesis en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o hidrato del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, la composición farmacéutica es para tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de angiogénesis tumoral, enfermedad inflamatoria crónica tal como artritis reumatoide, enfermedad de intestino inflamatorio, ateroesclerosis, enfermedades de la piel tales como psoriasis, eczema y escleroderma, diabetes, retinopatia diabética, retinopatía de prematurez, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cáncer de ovario, pecho, pulmón, pancreático, próstata, colon y epidermoide. La invención también se relaciona a un método para tratar un desorden hiperproliferativo en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o hidrato del mismo. En una modalidad, el método se relaciona al tratamiento de cáncer tal como el cáncer de cerebro, pulmón, célula escamosa, vejiga, gástrico, pancreático, pecho, cabeza, cuello, renal, riñon, ovario, próstata, colorrectal, esofágico, testicular, ginecológico o tiroides. En otra modalidad, el método se relaciona al tratamiento de un desorden hiperproliferativo no canceroso tal como la hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, psoriasis), restenosis o próstata (por ejemplo, hipertrofia protática benigna (BPH) ) . La invención también se relaciona a un método para el tratamiento de un desorden hiperproliferativo en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de. un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o hidrato del mismo, en combinación con un agente antitumoral, seleccionado del grupo que consiste de inhibidores mitóticos, agentes de alquilación, anti- metabolitos, antibióticos de intercalación, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, inhibidores de enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anti-hormonas , inhibidores de angiogénesis y anti-andrógenos . La invención también- se relaciona a un método para tratar la pancreatitis o la enfermedad del riñon o dolor en un mamífero, que comprende administrar, al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o hidrato del mismo. La invención también se relaciona a un método para prevenir la implantación de biastocito en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente ¦ invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o hidrato del mismo. La invención también se relaciona a un método para tratar enfermedades relacionadas con la vasculogénesis o angiogénesis en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o hidrato del mismo. En una modalidad, el método es para tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de angiogénesis tumoral, enfermedad inflamatoria crónica tal como artritis reumatoide, ateroesclerosis, enfermedad de intestino inflamatorio, enfermedades de la piel tales como psoriasis, eczema y escleroderma, diabetes, retinopatia diabética, retinopatia de calidad prematura, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cáncer de ovario, pecho, pulmón, pancreático, próstata, colon' y epidermoide. Los pacientes que pueden ser tratados con los compuestos de la presente invención, o sales farmacéuticamente aceptables, profármacos e hidratos de los compuestos, de acuerdo con los métodos de esta invención incluyen, por ejemplo, pacientes que se han diagnosticado por tener psoriasis, restenosis, aterosclerosis, BPH, cáncer de pulmón, cáncer del hueso, CMML, cáncer pancreático, cáncer de la piel, cáncer de la cabeza y cuello, melanoma cutáneo o infraocular, cáncer uterino, cáncer ovárico, cáncer rectal, cáncer ' de la región anal, cáncer del estómago, cáncer del colon, cáncer de pecho, tumores ginecológicos, testiculares (por ejemplo, sarcomas uterinos, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma de la cerviz, carcinoma de la vagina o carcinoma de la vulva) , enfermedad de Hodgkin, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino (por ejemplo, cáncer de las glándulas tiroides, paratiroides o adrenal) , sarcomas de tejidos blandos, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, tumores sólidos de la infancia, linfomas linfociticos, cáncer de la vejiga, cáncer del riñon o la uretra (por ejemplo, carcinoma de la célula renal, carcinoma de la pelvis renal) , o neoplasmos del sistema nervioso central (por ejemplo, linfoma de · CNS primario, tumores de axis espinal, gliomas del tallo del cerebro o adenomas de la pituitaria) . Esta invención también se relaciona a' una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento de la célula anormal en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato o profármaco del mismo, en combinación con una cantidad de un agente quimioterapéutico, en donde las cantidades del compuesto, la sal, solvato, profármaco y el agente terapéutico son conjuntamente efectivas en inhibir el crecimiento de la célula anormal. Muchos agentes quimioterapéuticos son actualmente conocidos en la técnica. En una modalidad, el agente quimioterapéutico se selecciona del grupo que consiste de inhibidores mitóticos, agentes de alquilación, anti-metabolitos, antibióticos de intercalación, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anti-hormonas , inhibidores de angiogénesis y anti-andrógenos . Esta invención además se relaciona a un método para inhibir el crecimiento de la célula anormal en un mamífero o para tratar un desorden hiperproliferativo, este método que comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato o profármaco del mismo, en combinación con la terapia de radiación, en donde las cantidades del compuesto, sal, solvato o profármaco, está en combinación con la terapia de radiación efectiva en inhibir el crecimiento de la célula anormal o para tratar el desorden hiperproliferativo en el mamífero. Las técnicas para administrar la terapia de radiación son conocidas en el arte, y estas técnicas se pueden usar en la terapia de combinación descrita en la presente. La administración del compuesto de la invención en esta terapia de combinación puede ser determinada como es descrito en la presente. Se cree que los compuestos de la presente invención pueden hacer las células anormales más sensibles al tratamiento con la radiación para propósitos de exterminar y/o inhibir el crecimiento de tales células. Por consiguiente, esta invención además se relaciona a un método para sensibilizar células anormales en un mamífero al tratamiento con la radiación, que comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto de la presente invención o sai farmacéuticamente aceptable o solvato o profármaco del mismo, esta cantidad que es efectiva en sensibilizar las células anormales al tratamiento con radiación. La cantidad del compuesto, sal o solvato en este método puede ser determinada de acuerdo con los medios para averiguar cantidades efectivas de tales compuestos descritos en la presente. La invención también se relaciona a un método de, y a una composición farmacéutica de, inhibición de crecimiento celular en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de la presente invención, o sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, un profármaco del mismo, o un derivado isotópicamente marcado del mismo, y una cantidad de una o más sustancias seleccionadas de agentes de anti-angiogénesis , inhibidores de transducción de señal y agentes antiproliferativos . Los agentes de anti-angiogénesis , tal como los inhibidores de MMP-2 (matriz-metaloproteinasa 2), inhibidores de MMP-9 (matriz-metaloproteinasa 9) e inhibidores de COX-II (ciclooxigenasa II), se pueden utilizar en conjunción con un compuesto de la presente. invención y composiciones farmacéuticas descritas en la presente. Ejemplos de inhibidores de COX-II útiles incluyen CELEBREX"11 (alecoxib) , valdecoxib y rofecoxib. Ejemplos de inhibidores de matriz metaloproteinasa útiles son descritos en WO 96/33172 (publicada el 24 de Octubre de 1996), WO 96/27583 (publicada el 7 de Marzo de 1996), solicitud de patente europea No. 97304971.1 (presentada el 8 de Julio de 1997), solicitud de patente europea No. 99308617.2 (presentada el 29 de Octubre de 1999), WO 98/07697 (publicada el 26 de Febrero de 1998), WO 98/03516 (publicada el 29 de Enero de 1998), WO 98/34918 (publicada el 13 de Agosto de 1998), WO 98/34915 (publicada el 13 de Agosto de 1998), WO 98/33768 (publicada el 6 de Agosto de 1998), WO 98/30566 (publicada el 16 de Julio de 1998), publicación de patente europea 606,046 (publicada el 13 de Julio de 1994), publicación de patente europea 931,788 (publicada el 28 de Julio de 1999) , WO 90/05719 (publicada el 31 de Mayo de 1990), WO 99/52910 (presentada el 21 de Octubre de 1999), WO 99/52889 (publicada el 21 de Octubre de 1999), WO 99/29667 (publicada el 17 de Junio de 1999), Solicitud Internacional de PCT No. PCT/IB98/01113 (presentada el 21 de Julio de 1998), solicitud de patente europea No. 99302232.1 (presentada el 25 de Marzo de 1999) , solicitud de patente británica No. 9912961.1 (presentada el 3 de Junio de 1999), solicitud provisional norteamericana No. 60/148,464 (presentada el 12 de Agosto de 1999) , patente norteamericana 5,863,949 (expedida el 26 de Enero de 1999), patente norteamericana 5,861,510 (expedida el 9 de Enero de 1999) y publicación de patente europea 780,386 (publicada el 25 de Junio de 1997), todas las cuales son incorporadas en la presente en sus totalidades por referencia. Los inhibidores de MMP-2 y MMP-9 preferidos son aquellos que tienen poca o nada de actividad de inhibición de MP-1. Más preferidos son aquellos que selectivamente inhiben MMP-2 y/o MMP-9 con relación a las otras matiz-metaloproteinasas (es decir, MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 y MMP-13) . Algunos ejemplos específicos de inhibidores de MMP útiles en la presente invención son AG-3340, RO 32-3555 y RS 13-0830. Los términos "crecimiento de la célula anormal" y "desorden hiperproliferativo" se usan- intercambiablemente en esta solicitud. "Crecimiento de la célula anormal", como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra manera, se refiere al crecimiento de la célula que es independiente de los mecanismos reguladores normales (por ejemplo, pérdida de la inhibición de contacto). Esto incluye, por ejemplo, el crecimiento anormal de: (1) células de tumor (tumores) que proliferan al expresar una tirosina quinasa mutada o la sobreexpresión de una tirosina quinasa de receptor; (2) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las cuales ocurre la activación de tirosina quinasa aberrante; (3) cualquiera de los tumores que proliferan mediante la tirosina quinasas de receptor; (4) cualquiera de los tumores que proliferan mediante la activación de serina/treonina quinasa aberrante; y (5) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las cuales ocurre la activación de serina/treonina quinasa aberrante. El término "para tratar", como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra manera, significa revertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el desorden o condición al cual tal término aplica, o uno o más síntomas de tal desorden o condición. El término "tratamiento", como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra manera, se refiere al acto de tratar como "para tratar", que se define inmediatamente en lo anterior. Compuestos representativos de la presente invención, que están comprendidos por la presente invención, incluyen, pero no están limitados a los compuestos de los ejemplos y sus sales de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos. Los ejemplos presentados después se proponen para ilustrar modalidades particulares de la invención, y no se proponen para limitar, el alcance de la especificación o las reivindicaciones de ninguna manera.
?? Los métodos sintéticos generales que pueden ser referidos para la preparación de algunos de los compuestos de la presente invención se proporcionan en la solicitud publicada de PCT número O 00/42022 (publicada el 20 de Julio del 2000) . La solicitud de patente anterior se incorpora en la presente por referencia en su totalidad. Los ejemplos presentados después se proponen para ilustrar las modalidades particulares de la invención y no se proponen para limitar el alcance de la especificación o de las reivindicaciones de ninguna manera. Una ilustración de la preparación de los compuestos de la presente invención se muestra en los Esquemas 1-3. El Esquema 1 ilustra la síntesis de compuestos de la presente invención. En la etapa 1, el ácido es nitrado usando condiciones estándares de preferencia ácido nítrico humeante en H2S04. En la etapa 2, la anilina se prepara mediante el desplazamiento de fluoruro con NH4OH a temperatura ambiente en agua seguido por la acidificación cuidadosa con ácido mineral concentrado a un pH de casi 0. En la etapa 3, el éster se prepara mediante métodos estándares que incluyen, pero no limitados a la Esterificación de Fisher (MeOH, H2S04) , y la reacción con TMSCHN2 en solventes orgánicos adecuados similares a PhMe/MeOH o THF/MeOH. En la etapa 4, el derivado de dianilino se prepara mediante calentamiento (60 a 200°C) del éster con un exceso de la anilina pura apropiada o en un solvente orgánico similar a xilenos. Por ejemplo, cuando R1 = Me y R2 = H el método preferido es la agitación del éster con 10 equivalentes de anilina en xilenos a reflujo hasta que se completa la reacción. En la etapa 5, el nitro areno se reduce para producir la diamina mediante condiciones de reducción estándares, incluyendo pero no limitados a H2, y Pd/C o Pd(OH)2/C o Níquel de Raney en un solvente orgánico similar a EtOH o THF, Fe en AcOH, Zn en AcOH o Zn, NHC1 (acuoso) en MeOH. En la etapa 6, la diamina es ciclizada mediante calentamiento con ácido fórmico puro o acetato de formamidina en un solvente apropiado similar a EtOH. Alternativamente, cuando Ri o R2 no es igual a halo, el nitro areno puede ser convertido directamente al bencimidazol en la etapa 7 mediante el calentamiento en ácido fórmico con Pd(OH)2/C u otra fuente de paladio similar a Pd/C. En la etapa 8, el yoduro se incorpora mediante métodos estándares, incluyendo pero no limitados a NIS y pTsOH en cosolventes orgánicos similares a THF y MeOH o dicloroyodato de benciltrimetilamonio y ZnCl2 en AcOH. En la etapa 9, el bencimidazol se · alquila para dar una mezcla casi igual de productos NI y N3 que son separables mediante técnicas estándares, incluyendo, por ejemplo, la cromatografía y la trituración. La alquilación se realiza mediante el uso de un agente de alquilación similar a un haluro de alquilo y base similar a NaH, o K2CO3 en un solvénte orgánico adecuado similar a DMF o THF a temperaturas que varían de 0 a 80 °C. R7 puede ser además purificado por varios métodos sintéticos conocidos en la técnica, como es ejemplificado después. En la etapa 10, el éster se hidroliza mediante métodos de saponificación estándares. El ácido luego se convierte al hidroxamato deseado en la etapa 11 mediante procedimientos de acoplamiento estándares incluyendo pero no limitados a EDCI, HOBt o PyBOP y la hidroxilamina apropiada en solventes orgánicos adecuados similares a DMF, THF o cloruro de metileno . En el Esquema 2, se ilustra la preparación de derivados de N3 alquil amino bencimidazol . En la etapa 1, el alqueno terminal del hidroxamato de bencimidazol N3 alquilado es dihidroxilado usando un oxidante similar a Os04 en un solvente adecuado o KMnO, o I2, AgOAc, AcOH, agua. El diol luego se oxida adicionalmente en la etapa 2 mediante NaI04 o Pb(OAc) 4 en una mezcla bifásica adecuada para dar el aldehido. Alternativamente (etapa 3), el alqueno puede ser convertido directamente al aldehido mediante métodos estándares que incluyen, pero no limitados a ozono/Me2S, NalC /OsC o KMn04. En la etapa 4, la amina se prepara mediante aminación reductora usando métodos estándares tales como Na (CN) BH?, Na(OAc)3BH, NMe4BH(OAc)3 con o sin AcOH en un solvente adecuado tal como cloruro de metileno, acetonitrilo o THF. La aminación de reducción preferible es tratar el aldehido con amina, ?ß? ?? (OAc) 3 y ácido acético en MeCN a temperatura ambiente. El Esquema 3 ilustra la preparación de los ¦ compuestos de la presente invención donde es heterociclico . En la etapa 1, el éster metílico se convierte a la hidrazida mediante agitación con hidrazina en un solvente adecuado similar a EtOH a temperaturas, de 50 a 100°C. El derivado heterociclico deseado luego se prepara mediante ciclización con el reactivo apropiado. Para oxadiazol 18, la hidrazina se trata con un ortoformiato similar a ortoformiato de trietilo, y un catalizador ácido similar . a pTsOH en un solvente orgánico adecuado similar a EtOH a temperaturas elevadas (50 - 100°C) . Para el hidroxi oxadiazol 19, la hidrazida puede ser ciclizada con fosgeno o un equivalente de fosgeno similar a trifosgeno o carbonil diimidazol en un solvente orgánico adecuado similar a tolueno a temperaturas que varían de 50 a 120°C. El mercapto oxadiazol 20 puede ser preparado mediante la' reacción con disulfuro de carbono, y una base similar a KOH en un solvente orgánico adecuado similar a EtOH a temperaturas elevadas (50 - 100°C) . El amino oxadiazol 21 se puede hacer mediante la reacción con BrCN y una base similar a NaHCÜ3, en un sistema de solvente bifásico similar a dioxano y agua a temperatura ambiente . Finalmente, el amino oxadiazol sustituido 22 puede ser preparado al primero hacer reaccionar la hidrazida con un isotiocianato apropiado en un solvente orgánico adecuado similar a DMF o THF a temperaturas que varían de 25 a 100°C. El intermediario puede ser aislado o puede ser ciclizado directamente con el tratamiento de EDCI u otra carbodiimida en un solvente orgánico adecuado similar a THF o DMF a temperaturas que varían de la temperatura ambiente a 80°C. Los compuestos de la presente invención pueden tener átomos de carbono asimétricos. Mezclas diastereoméricas se pueden separar en sus diastereómeros individuales en la base de sus diferencias químicas, físicas por métodos conocidos para aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, mediante la cromatografía o cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden separar al convertir la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica mediante la reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, alcohol) , al separar los diastereómeros y al convertir (por ejemplo, hidrolizar) los diastereómeros individuales a los enantiómeros puros correspondientes. Todos los isómeros de tal clase, incluyendo mezclas diastereoméricas y enantiómeros puros se consideran como parte de la invención. La actividad de los compuestos de la presente invención se puede determinar mediante el siguiente procedimiento. MEKI constitutivamente activa, N-terminal 6 His-marcada (2-393) se expresa en E. coli y la proteina se purifica mediante métodos convencionales (Ahn y colaboradores, Science, 1994, 265, 966-970). La actividad de MEK1 se estima al medir la incorporación de y-33P-fosfato a partir de ?-33?-??? sobre ERK2 N-terminal His marcada, que se expresa en E. coli y se purifica mediante métodos convencionales, en la presencia de MEK1. El ensayo se lleva a cabo en una placa de polipropileno de 96 cavidades. La mezcla de incubación (100 pL) comprende Hepes 25 m , pH 7.4, MgCl2 10 mM, ß-glicerolfosfato 5 mM, Na-ortovanadato 100 M, DTT 5 mM, MEK1 5 nM y ERK2 1 pM. Los inhibidores se suspenden en DMSO, y todas las reacciones, incluyendo los controles se realizan a una concentración final de DMSO al 1%. Las reacciones, se inician mediante la adición de ATP 10 pM (con 0.5 pCi de y-3 P-ATP/cavidad) y se incuban a temperatura ambiente durante 45 minutos. Un volumen igual de TGA al 25% se adiciona para detener la reacción y precipitar las proteínas. Las proteínas precipitadas se atrapan sobre placas de filtro de fibra de vidrio B, y el exceso de ATP marcado se lava usando un colector Tomtec MACH III. Las placas se dejan secar con aire .antes de adicionar 30 pL/cavidad de Packard Microscint 20, y las placas se cuentan usando un Packard TopCount. En este ensayo, los compuestos de la invención mostraron una IC50 de menos de 50 micromolar. Los siguientes compuestos ejemplifican tal actividad. Compuesto # lia 11b 11c lid lie llf ng llh 111 Hj La administración de los compuestos de la presente invención (después en la presente el (los) "compuesto (s ) activo (s)") se puede efectuar mediante cualquier método que permita el suministro de los compuestos al sitio de acción. Estos métodos incluyen rutas orales, rutas intraduodenales, inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión) , tópica y administración rectal. La cantidad del compuesto activo administrado será dependiente del sujeto que es tratado, la gravedad del desorden o condición, la proporción de administración, la disposición del compuesto y · la discreción del médico que prescribe. Sin embargo, una dosificación efectiva está en el intervalo de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg por kg de peso del cuerpo por dia, de preferencia aproximadamente 1 a aproximadamente 35 mg/kg/día, en dosis individuales o divididas. Para un humano de 70 kg, esta cantidad sería de aproximadamente 0.05 a 7 g'/día, de preferencia de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 2,5 g/día. En algunos casos, los niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado en lo anterior, puede ser más que adecuados, mientras que en otros casos todavía dosis más grandes pueden ser empleadas sin ocasionar ningún efecto secundario nocivo, con la condición de que tales dosis más grandes sean primero divididas en varias dosis pequeñas para la administración por todo el día. El compuesto activo se puede aplicar como una terapia única o puede involucrar una o más de otras sustancias anti-tumorales, por ejemplo aquellas seleccionadas de, por ejemplo, inhibidores mitóticos, por ejemplo vinblastina; agentes de alquilación, por ejemplo cis-platin, carboplatin y ciclofosfamida; anti-metabolitos , por ejemplo 5-fluorouracilo, citosina arabinósido e hidroxiurea, o por ejemplo, uno de los anti-metabolitos preferidos descritos en la solicitud de patente europea No. 239362 tal como ácido N- ( 5- [N- ( 3, -dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil) -N-metilamino] -2-tenoil) -L-glutámico; inhibidores del factor de crecimiento; inhibidores del ciclo celular; antibióticos de intercalación, por ejemplo adriamicina y bleomicina; enzimas, por ejemplo, interferona y anti-hormonas, por ejemplo anti-estrógenos tal como NolvadexTM (tamoxifen) o, por ejemplo anti-andrógenos tal como CasodexTM ( 4 ' -ciano-3- ( 4 -fluorofenilsulfonil ) -2-hidroxi-2-metil-3' - (trifluorometil ) -propionanilida) . Tal tratamiento conjunto se puede lograr por medio de la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. La composición farmacéutica puede estar, por ejemplo, en una forma adecuada para la administración oral como una tableta, cápsula, pildora, polvo, formulaciones de liberación sostenida, solución, suspensión, para inyección parenteral como una solución, suspensión o emulsión estéril, para la administración tópica como un ungüento ó crema o para administración rectal como un supositorio. La composición farmacéutica puede estar en formas de dosificación unitarias adecuadas para la administración individual de dosificaciones precisas. La composición farmacéutica incluirá un portador o excipiente farmacéutico convencional y un compuesto de acuerdo con la invención como un ingrediente activo. Además, puede incluir otros agentes medicinales o farmacéuticos, portadores, adyuvantes, etc. Las formas de administración parenteral ejemplares incluyen soluciones o suspensiones de compuestos activos en soluciones acuosas estériles, por ejemplo, soluciones de propilenglicol o dextrosa acuosas. Tales formas de dosificación pueden ser reguladas o amortiguadas adecuadamente, si es deseado. Los portadores farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o rellenadores inertes, agua y varios solventes orgánicos. Las composiciones farmacéuticas pueden contener, ¦ si se desea, ingredientes adicionales tales como saborizantes, aglutinantes, excipientes y similares. Asi, para la administración oral,- las tabletas que contienen varios excipientes, tal como ácido cítrico se pueden emplear junto con varios desintegrantes tales como almidón, ácido algínico y ciertos silicatos complejos y con agentes aglutinantes tales como sacarosa, gelatina y acacia. Adicionalmente, los agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio y talco frecuentemente son útiles para propósitos de formación de tabletas. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear en cápsulas de gelatina rellenadas, blandas y duras. Los materiales preferidos, por lo tanto, incluyen lactosa o lactina y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas o elíxires para la administración oral, el compuesto activo en la misma puede ser combinado con varios agentes edulcorantes o saborizantes, materias colorantes o tintes y, sí se desea, agentes de emulsificación o agentes de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina o combinaciones de los mismos. Los métodos para preparar varias composiciones farmacéuticas con una cantidad específica de compuesto activo son conocidos, o serán evidentes para aquellos expertos en esta técnica. Por ejemplo, ver Remington' s Pharmaceutical Sciences, ack Publishing Company, Ester, Pa., 15a Edición (1975). Los ejemplos y las preparaciones proporcionadas enseguida, además ilustran y ejemplifican los compuestos de la presente invención y métodos de preparación de tales compuestos. Se va a entender que el alcance de la presente invención no está limitado de ninguna manera por el alcance de los siguientes ejemplos y preparaciones. En los siguientes ejemplos las moléculas con un solo centro quiral, a menos que se mencione de otra manera, existen como una mezcla racémica. Aquellas moléculas con dos o más centros quirales, a menos que se mencione de otra manera, existen como una mezcla racémica de diastereómeros . Los enantiómeros individuales/diastereómeros se pueden obtener por métodos conocidos para aquellos expertos en la técnica. Las descripciones en esta solicitud de todos los artículos y referencias, incluyéndose las patentes, son incorporadas en la presente por referencia. La invención además es ilustrada por los siguientes ejemplos, que no van a ser considerados como limitativos de la invención en el alcance o espíritu de los procedimientos específicos descritos en estos. Los materiales de '-partida y varios intermediarios pueden ser obtenidos a partir de fuentes comerciales, preparados de compuestos orgánicos comercialmente disponibles o preparados usando métodos sintéticos bien conocidos. Ejemplos representativos de métodos para preparar intermediarios de la invención se exponen enseguida. Ejemplos Ejemplo 1 Acido 7-flúoro-6- (4-yodo-2-metll-fenllamino) -3- et±l-3H-benzoi idazol-5-carboxílico ciclopropilmetoxi-axalda (lia) Etapa A: Acido 2,3, 4-trifluoro-5-nitro-benzoico Un matraz de fondo redondo, de tres cuellos, de 3 litros, se carga con 125 mi de H2S04. Ácido nítrico humeante se adiciona (8.4 mi, 199 mmol) y la mezcla se agita suavemente. Ácido 2, 3, 4-trifluorobenzoico (25 g, 142 mmol) se adiciona en porciones de 5 g durante 90 minutos. La solución amarilla pardusca oscura se agita durante 60 min, tiempo en el cual se completa la reacción. La mezcla de reacción se vacia en 1 litro de una mezcla de hieloragua y se extrae con éter dietilico (3 x 600 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secan (MgS04) y se concentran bajo presión reducida para dar un sólido . amarillo . El sólido se suspende en hexanos y se agita durante 30 min, tiempo después del cual se filtra para dar 29 g (92%) del producto deseado limpio como un sólido amarillento. Etapa B: Acido 4-amino-2, 3-difluoro-5-nitro-benzoico Una solución de hidróxido de amonio (~30% en agua) (35 mi, 271 mmol) se adiciona a una solución de ácido 2,3,4-trifluoro-5-nitro-benzoico (15 g, 67.8 mmol) en 30 mi de agua a 0°C con agitación. En la terminación de la adición de hidróxido de amonio, la mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente con agitación. Después de 2.5 h, la mezcla de reacción se enfria a 0°C y HC1 concentrado se adiciona cuidadosamente hasta que el pH de la mezcla de reacción es casi 0. La mezcla de reacción se diluye con agua (30 mi) y se extrae con éter dietilico (3-.--X 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se secan (MgSC y se concentran bajo presión reducida para dar 14 g (95%) .del producto deseado puro. Etapa C: Ester metílico de ácido 4-amino-2, 3-difluoro-5-ni tro-benzoico Una solución 2 M de TMS diazometano en hexanos (6.88 mi, 13.75 mmol) se adiciona a una suspensión de ácido 4-amino-2 , 3-difluoro-5-nitro-benzoico (2.00 g, 9.17 mmol) en 25 mi de THF : MeOH 4:1 a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. En la terminación de la adición, la mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente. Después de 0.5 h, el exceso de TMS diazometano se destruye mediante la adición cuidadosa de ácido acético. La reacción luego se concentra bajo presión reducida y se seca in vacuo para dar 1.95 g (92%) del producto deseado puro. Etapa D: Ester metílico de ácido 4-amino-3-fluoro-5-nitro-2-o-tolilamíno-benzoico Ester metílico de ácido 4-amino-2 , 3-difluoro-5-nitro-benzoico (12.0 g, 51.7 mmol) se suspende en xilenos (60 mi) y orto-toluidina se adiciona (55.2 mi, 517 mmol) . La mezcla de reacción se calienta a reflujo con agitación bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 36 h, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con éter dietílico y se lava con una solución de HC1 acuoso al 10%. Los lavados acuosos se extraen con éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se concentran bajo presión reducida. El residuo se disuelve en cloruro de metileno y se filtra a través de gel de sílice en un embudo fritado, enjuagando con cloruro de metileno. Tres fracciones son recuperadas. La primera (2 litros) está casi limpia. La segunda (1 litro) y la tercera (1 litro) de las fracciones están solo parcialmente puras . La primera fracción se concentra bajo presión reducida y se tritura con éter dietílico para dar 11.2 g (68%) del producto deseado limpio como un sólido amarillo brillante. Etapa E: Ester metílico de ácido 7-flu ro-6-o-tolilamino-lH-benzoimidazol-5-carboxílico Ester metílico de ácido 4-amino-3-f luoro-5-nitro-2-o-tolilamino-benzoico (1.57 g, 4.92 mmol), ácido fórmico (25 mi, 26.5 mmol) y Pd(OH)2 al 20%/C (1.57 g, 2.95 mmol) en 25 mi de EtOH se calientan con agitación a 95°C. Después de 16 h, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y 0.5 g de Pd(OH)2 al 20%/C y 10 mi de ácido fórmico se adicionan. La mezcla de reacción se calienta a 95°C con agitación. Después de 16 h, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se filtra a través de Celite enjuagando con EtOH. El filtrado se concentra bajo presión reducida hasta que el producto deseado precipita. El producto deseado se colecta por filtración. El filtrado se concentra nuevamente hasta que más producto deseado precipita. El producto se. colecta por filtración. Se repite la concentración con EtOH, para la precipitación del producto varias veces. Se recuperan 1.09 g (74%) del producto deseado puro . Etapa F: Ester metílico de ácido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino) -lH-benzoimidazol-5-carboxílico Ester metílico de ácido 7-fluoro-6-o-tolilamino-líí-benzoimidazol-5-carboxílico (1.47 g, 4.92 mmol) se suspende en una mezcla de THF : MeOH 1:1 (44 mi) y se enfria a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Una solución de NIS (1.66 g, 7.39 mmol) en THF (2 mi) se adiciona seguido por una solución de MeOH (2 mi) de TsOH'H20 (1.87 g, 9.84 mmol). Después de 30 min, la mezcla de reacción se calienta a 0°C y 1 mi de cloruro de metileno se adiciona. La reacción se deja calentar lentamente a temperatura ambiente con agitación durante- 16 h. La mezcla de reacción se detiene mediante la adición de una solución de Na2S20 al 10%. La mezcla de reacción se diluye con agua y acetato de etilo y las capas se separan. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na2S04) y se concentran bajo presión reducida. El sólido recuperado se tritura con MeOH para dar 1.45 g (69%) del producto deseado puro. Etapa G: Ester metílico de ácido 7-fluoro-6- (4-yodo-2-metil-fenilamino) -3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico Éster metílico de ácido 7-fluoro-6- (4-yodo-2-metil-fenilamino) -lH-benzoimidazol-5-carboxílico (100 mg, 0.235 mmol) se suspende en DMF .(2.5 mi) y se enfría a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. NaH (95%) (6 mg, 0.238 mmol) se adiciona. Después de 10 min, Mel (15 µ?, 0.238 mmol) se adiciona. Después de 45 min, la mezcla de reacción se calienta a rt . Después de 1.5 h, la mezcla de reacción se detiene con agua y se diluye con acetato de etilo y salmuera.
Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan (Na2S04) y se concentran bajo presión reducida. La mezcla de producto crudo se purifica mediante FCC (cloruro de metileno : acetato de etilo 10:1) para dar 36 mg (36%) del producto metil N3 deseado y 43 mg (43%) del producto metil NI. Etapa H: Acido 7-fluoro-6- (4-yodo-2-metil-f nilamino) -3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico Ester metílico de ácido 7-fluoro-6- ( 4-yodo-2-metil-fenilamino) -3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (34 mg, 0.077 mmol) se suspende en THF : MeOH 1:1 (2 mi) y NaOH al 20% (500 µ?) se adiciona. Después de 16 h, la mezcla de reacción se enfría a 0°C y una solución de HC1 1 M se adiciona gota a gota hasta que el pH es 1 a 2. la reacción se diluye con acetato de etilo y agua y las capas se separan. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca (MgS04) y se concentra bajo presión reducida para dar 33 mg (100%) del producto deseado como un sólido blanco. Etapa I: Acido 7-fluoro-6- (4-yodo-2-metil-f'enilamino) -3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico ciclopropilmetoxi-amida Ácido 7-fluoro-6- ( 4-yodo-2-metil-fenilamino) -3-metil-3fí-benzoimidazol-5-carboxílico (30 mg, 0.071 mmol) se suspende en DMF (1 mi) y HOBt (11 mg, 0.085 mmol) seguido por trietilamina (22 µ?, 0.162 mmol) se adiciona. Clorhidrato de ciclopropil metil hidroxilamina (10 mg, 0.085 mmol) (WO 0042022) se adiciona seguido por EDCI (18 mg, 0.092 mmol). Después de 16 h, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y agua y las capas se separan. La capa orgánica se lava con NH^Cl saturado, salmuera, NaHC03 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se seca (MgS04) y se concentra bajo presión reducida. La mezcla de reacción cruda se purifica mediante FCC eluida con cloruro metileno : MeOH 20:1 para dar 21 mg (61%) del producto deseado puro (lia) como un sólido de color beige: MS APCI ( + ) m/z 495 (M+l) detectado; MS APCI (-) m/z 493 (M-l) detectado; LH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.62 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 7.43 (d, 1H) , 7.25 (dd, 1H) , 6.12 (dd, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.58 (d, 2H) , 2.23 (s, 3H) , 1.01 (m, 1H) , 0.47 (m, 2H) , 0.19 (m, 2H) ; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) d -133.71 (s). Ejemplo 2 Acido 6- (2-cloro-4-yodo-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico ciclopropllmetoxi-amida (11b) Etapa A: Ester metílico de ácido 4-amino~3-fluoro-5-nitro-2-fenilamino-benzoico Ester metílico de ácido 4-amino-2, 3-difluoro-5-nitro-benzoico (23148 g, 101.1 mmol) se suspende en xilenos (125 mL) y anilina (92 mL, 1011 mmol) se adiciona. La mezcla se agita a 125°C durante 16 horas bajo N2. La mezcla de reacción se enfria a temperatura ambiente y los sólidos precipitan fuera de la solución. Los sólidos se colectan por filtración y se lavan con xilenos y luego con éter dietilico. Se recuperan 22.22 g (72.78 mmol) de sólido amarillo que es el producto deseado puro. El filtrado se concentra bajo presión reducida, se disuelve en cloruro de metileno y se lava a través de un tapón de gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno. Las fracciones deseadas se concentran bajo presión reducida para, dar un sólido café que se tritura con éter dietilico para dar 5.47 g (17.91 mmol) de sólido amarillo que es el producto deseado puro. El rendimiento del producto combinado es de 27..69 g (90%); MS APCI {-)m/z 304 (M-l) detectado. Etapa B: Ester metílico de ácido 7-fluoro-6-f nilamino-3H-benzoimidazol-5-carboxílico Ester metílico de ácido 4-amino-3-fluoro-5-nitro-2-fenilamino-benzoico (16.70 g, 54.71 mmol), ácido fórmico (250 mL, 6.63 mmol) y Pd(OH)2 al 20%/C (9.00 g, 16.91 mmol) en etanol (125 mL) se agitan a 40°C durante dos horas bajo N2 y luego a 95°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se filtra a través de Celite enjuagando con acetato de etilo. El filtrado se concentra bajo presión reducida para dar un sólido amarillo. El sólido se tritura con éter dietilico para dar 13.47 g (86%) del producto deseado como un sólido de color canela: MS APCI ( + ) m/z 286 (M+l) detectado; MS APCI (-) m/z 284 (M-l) detectado . Etapa C: Ester metílico de ácido 1'-fluoro-6- (4-yodo-fenilamino) -3H-benzoimidazol-5-carboxílico Ester metílico de ácido 7-fluoro-6-fenilamino-3H-benzoimidazol-5-carboxí'lico (1.47 g, 4.91 mmol) se suspende en THF: MeOH 1:1 (40 mi) y se enfría a -78°C. Monohidrato de pTsOH (1.5 g 7.4 mmol) se adiciona, seguido' 5 min después por NIS (1.2 g, 5.2 mmol). Después de 15 min, la mezcla de reacción se calienta a 0°C y luego se calienta lentamente a rt durante 16 h. La mezcla de reacción se detiene mediante la adición de NaHS03 al 10%. Después de 30 min, la mezcla de reacción se vacía en un embudo de separación y las capas se separan. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2SC> ) y se concentran bajo presión reducida. El residuo se tritura con cloruro de metileno para dar 1.47 g (69%) del producto deseado puro como un sólido rojizo: LC/MS ESI (+) m/z 412 (M+l) detectado. Etapa D: Ester metílico de ácido 6- (2-cloro-4-yodo-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxílico Ester metílico de ácido 7-fluoro-6- ( 4-yodo-fenilamino) -3H-benzoimidazol-5-carboxílico (1.4 g, 3.5 mmol) se disuelve en DMF (60 mi) y NCS (470 mg, 3.51 mmol) se adiciona. La mezcla de reacción se agita 144 h a rt, y luego se calienta a 60°C. Después de 40 h a 60°C, la mezcla de reacción se enfria a rt y se detiene con NaHS03 al 10% y se diluye con éter dietilico. Las capas se separan y la capa orgánica se lava con agua, se seca (Na2S04) y se concentra bajo presión reducida para dar 1.24 g (80%) del producto deseado como un sólido café: XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.50 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H), 7.78 (d, 1H) , 7.42 (dd, 1H) , 6.1 (bs, 1H) , 3.82 (s, 3H) . Etapa E: Ester metílico de ácido 6- (2-cloro-4-yodo-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico Ester metílico de ácido 6- ( 2-cloro-4-yodo-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxí lico (205 mg, 0.46 mmol) se disuelve en DMF (3 mi) y K2C03 se adiciona (76 mg, 0.55 mmol) seguido por Mel (36' µ?, 0.58 mmol) . Después de 2 h, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida a casi sequedad. El residuo se disuelve en acetato de etilo y se lava con NaHC03 saturado y salmuera, se seca (Na2S04) y se concentra bajo presión reducida. La purificación mediante FCC eluida con cloruro de metileno : MeCN 9:1 proporciona 35 mg (17%) del producto deseado: lH NMR (400 MHz, MeOH-d4) d 8.38 (s, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 7.67 (d, 1H) , 7.39 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H) , 3.98 (s, 3H) , 3.93 (s, 3H) ; 19F NMR (376 MHz, MeOH-d4) d -133.8 (s) .
Etapa F: Acido 6- (2-cloro-4-yodo-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico ciclopropilmetoxi-amida Ester metílico de ácido 6- (2-cloro-4-yodo-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico se realiza como es descrito en el Ejemplo 1 para dar ácido 6- (2-cloro-4-yodo-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico ciclopropilmetoxi-amida (11b) : XH N R (400 MHz, acetona-d6) d 8.24 (s, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.68 (d, 1H) , 7.45 (dd, IH) , 6.41 (dd, 1H) , 4.01 (s, 3H) , 3.75 (m, 2H) , 1.09 (m, 1H) , 0.51 (m, 2H) , 0.23 (m, 2H) . Ejemplo 3 Acido 6- (2-cloxo-A-yodo-±enilamino) -7-flúoro-3- (2-metoxi-etil) -3H-benzoimidazol-5-carboxílico ciclopropilmetoxi-amida (11b) Ácido 6- (2-cloro-4-yodo-fenilamino) -7-fluoro-3- (2-metoxi-etil) -3H-benzoimidazol-5-carboxílico ciclopropilmetoxi-amida (11c) se prepara a partir del éster metílico de ácido 6- (2-cloro-4-yodo-fenilamino) -7-fluoro-3H^benzoimida-zol-5-carboxílico y l-bromo-2-metoxi-etano y se realiza como es descrito previamente: XH NMR (400 MHz, MeOH-d4) d 8.32 (s, 1H) , 7.72 (s, 1H), 7.63 (m, 1H) , 7.33 (dd, 1H) , 6.27 (m, 1H) , 4.50 (t, 2H.) , 3.77 (t, 2H) , 3.61 (dd, 2H) , 3.37 (s, 3H) , 1.06 (m, 1H), 0.51 (m, 2H) , 0.22 (m, 2H) ; 19F NMR (376 MHz , MeOH-d4) d - 134.91 (s) . Ejemplo 4 Acido 3- (4-cloro-butll) -6- (2~cloro-4-yodo-fenilamino) - 7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-ca.rboxilico ciclopropilmetoxi-amida (lld) Ácido 3- (4-cloro-butil) -6- ( 2-cloro- -yodo-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxiliGO ciclopropilmetoxi-amida (lld) se prepara a partir del éster metílico de ácido 6- (2-cloro-4-yodo-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimida-zol-5-carboxílico y l-bromo-4-cloro-butano y se realiza como es descrito previamente: MS APCI (-) m/z 589, 591, 593 (M-, patrón de Cl) detectado. Ejemplo 5 Acido 6- (2-cloro-4-yodo-fenilamino) -7-fl oro-3 (4-morfolin-4-il-butil) -3H-benzoimidazol-5-ca.rboxilico ciclopropilmetoxi- amida (lie) Ácido 3- (4-cloro-butil) -6- (2-cloro-4-yodo-fenil-amino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxilico ciclopropilme-toxi-amida (lid) (45 mg, 0.076 mmol) se disuelve en DMF (0.5 mi) en un reactor de tubo a presión y Nal (19 mg, 0.12 mmol) se adiciona seguido por morfolina (22 µ?, 9.25 mmol) . La mezcla de reacción se purga con nitrógéno, se sella y se calienta a 65°C con agitación durante 16 h. la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo, se diluye con acetato de etilo. Las sustancias orgánicas s lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S04) y se concentran bajo presión reducida. La purificación mediante FCC eluida con CH3CN:MeOH 95:5 proporciona 36 mg (66%) del producto deseado (lie) como un sólido: S APCI (-) m/z 640, 642 ( -, patrón de Cl) detectado; lti NMR (400 MHz, MeOH-d4) d 8.37 (s, 1H), 7.71 (s, 1H) , 7.'63 (m, 1H) , 7.33 (dd, 1H) , 6.27 (m, 1H) , 4.38 (t, 2H) , 3.65 (m, 6H) , 2.41 (m, 6H) , 1.96 (m, 2H) , 1.56 (m, 2H), 1.05 (m, 1H) , 0.50 (m, 2H) , 0.22 (m, 2H) . Ejemplo 6 Acido 6- (2-cloro-4-yodo-fenilami.no) -7-flúoro-3[4- (3-bidroxi-azetidin-l-il) -butil] -3H-benzoimidazol-5-carboxilico cícloproplimetoxl-amida, (llf) Ácido 6- (2-cloro-4-yodo-fenilamino) -7-fluoro-3- [4- ( 3-hidroxi-azetidin-l-il ) -butil] -3H-benzoimidazol-5-carboxi-lico ciclopropilmetoxi-amida (llf) se prepara como es descrito en lo anterior usando tosilato de azetidin-3-ol y carbonato de potasio: S APCI {-} m/z 626, 628 (M-, patrón de Cl) detectado; LH NMR (400 MHz, MeOH-d4) d 8.34 (s, 1H) , 7.72 (s, 1H), 7.63 (m, 1H) , 7.34 (dd, 1H) , 6.27 (m, 1H) , 4.34 (m, 3?), · 3.61 (m, 3H) , 3.38· (m, 2H) , 2.86 (m, 2H) , 2.54 (m, 2H), 1.95 (m, 2H) , 1.41 (m, 1H) , 1.06 (m, 1H) , 0.51 (m, 2H) , 0.22 (m, 2H) ; 19F NMR (376 MHz, MeOH-d4) d -133.38 (s) Ejemplo 7 Acido 6- (2-cloro-4-yodo-fenlla lno) - 7-£luoro-3- (4-morfol±n-4-il-butil) -3H-benzoimidazol-5-ca?box±lico (2-hidroxl-etoxi) -sm-iria (llg) Etapa A: Acido 3- (4-cloro-butil) -6- (2-cloro-4-yodo-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (2-viniloxi-etoxi) -amida Ácido 3- (4-cloro-butil) -6- (2-cloro-4-yodo-fenil-amino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (70 mg, 0.134 mmol) se suspendió en DMF (1 mi) bajo nitrógeno y trietil amina (44 µ?, 0.32 mmol) se adiciona seguido por HOBT (25 mg, 0.16 mmol) . Después de 5 min, O- (2-viniloxi-etil ) -hidroxilamina ( O 0206213) (17 mg, 0.16 mmol) se adiciona seguido por EDCI (31 mg, 0.16 mmol) . Después de 16 h, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo : THF 1:1. Las sustancias orgánicas se lavan con NaHCÜ3 saturado, NH4C1 y salmuera, y se secan (Na2S04) y se concentran bajo presión reducida.- La purificación mediante trituración con cloruro de metileno proporciona 80 mg (98%) deí producto deseado: MS APCI {-)m/z 605, 607, 609 (M-, patrón de Cl) detectado. Etapa B: Acido 6- (2-cloro-4-yodo-fenilamino) -7-fluoro-3- (4-morfolin-4-il-butil) -3H-benzoimidazol-5-carboxílico (2-viniloxi-etoxi) -amida Acido 6- (2-cloro-4-yodo-fenilamino) -7-fluoro-3- (4-morfolin-4-il-butil) -3H-benzoimidazol-5-carboxílico (2-viniloxi-etoxi) -amida se prepara a partir del ácido 3-(4-cloro-butil) -6- (2-cloro-4-yodo-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimida-zol-5-carboxilico (2-viniloxi-etoxi) -amida como es descrito previamente: MS . APCI (-) m/z, 656, 658 (M-, patrón de Cl) detectado. Etapa C: Acido 6- (2-cloro-4-yodo-fenilamino) -7-fluoro-3- (4-morfolin-4-il-butil) -3H-benzoimidazol-5~ carboxílico (2-hidroxi-etoxi) -amida Acido 6- (2-cloro-4-yodo-fenilamino) -7-fluoro-3- (4-morfolin-4-il-butil) -3H-benzoimidazol-5-carboxilico (2-vinil-oxi-etoxi) -amida (24 mg, 0.036 mmol) se suspende en THF (1 mi) y una solución de HC1 1.0 N (0.18 mi, 0.182 mmol) se adiciona. Después de 16 h, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se neutraliza con una solución de NaHCC>3 saturada. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgS04 y se concentra bajo presión reducida. La mezcla de reacción cruda se purifica mediante FCC eluida con MeOH al 10%:DCM para dar 12 mg (52%) del producto deseado puro (llg) como un sólido blanco: MS APCI (-) m/z 630, 632, (M-, patrón de Cl) detectado: XH NMR (400 MHz, MeOH-d4) d 8.39 (s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.63 (m, 1H) , 7.33 (dd, 1H) , 6.26 (m, 1H) , 4.38 (t, 2H) , 3.92 (t, 2H) , 3.66 (m, 6H) , 2.41 (m, 6H) , 1.97 (m, 2H) , 1.56 (m, 2H) ; 19F NMR (376 MHz, MeOH-d4) d -135.94 (s) . Ejemplo 8 Acido 6- (2-cloz-o-A-yodo-fenLlami.no) - 7-fluoro-3- (2-metanosul-fonil-etil) -3H-benzoimidazol-5-caxboxxlico ciclopropilmetoxi-amida, (llh) Etapa A: Ester metílico de ácido 6- (2-cloro-4-yodo-fenilamino) -7-fluoro-3- (2-metanosulfonil-etil) -3H-benzoimidazol -5-carboxilico Ester metílico de ácido 6- (2-cloro-4-yodo-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (220 mg, 0.494 mmol) se disuelve en THF: DMF 1:1 (2 mi) bajo nitrógeno y K2C03 (69 mg, 0.499 mmol) se adiciona seguido por metil vinil sulfona (51 µ?, 0.592 mmol). Después de 16 h, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo se disuelve en acetato de etilo. Las sustancias orgánicas se lavan con NaHCC>3 saturado y salmuera, y se secan (Na2S04) y se concentran bajo presión reducida. La purificación mediante FCC eluida con cloruro de metileno : MeCN 1:1 proporciona 122 mg (45%) del producto deseado como un sólido blanquecino. Etapa B: Acido 6- (2-cloro-4-yodo-fenilamino) -7-fluoro-3- (2-metanosulfonil-étil) -3H-benzoimidazol-5-carboxílico cielopropilmetoxi -amida La hidrólisis y el acoplamiento como se describen previamente proporcionan el producto deseado (llh) : MS APCI (-) m/z 605, 607 (M-, patrón de Cl) detectado; ? NMR (400 MHz, acetona-d6) d 10.95 (bs, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 8.21 (bs, 1H), 7.92 (s, 1H) , 7.70 (d, 1H) , 7.46 (dd, 1H) , 6.44 (m, 1H), 4.93 (t, 2H) , 3.85 (t, 2H) , 3.75 (dd, 2H) , 2.98 (s, 3H), 1.09 (m, 1H), 0.44 (m, 2H), ' 0.24 (m, 2H) ; 19F NMR (376 MHz, acetona-d6) d -132.31 (s) .
Ejemplo 9 Los siguientes compuestos se preparan de manera similar utilizando el aceptor de Michael apropiado e hidroxi lamina .
Acido 6- (2-cloxo-4-yodo-fenilamino) -7-fluoro-3- (2-metano-sulfonil-etil) -3R-benzoimidf\zol-5-carboxllico (2-hidroxi -etoxi) -amida (lli) : MS APCI (-)m/z 595, 597 (M-, patrón de Cl) detectado; XH NMR (400 MHz, MeOH-d4) d 8.39 (s, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 7.64 (d, 1H) , 7.34 (dd, 1H) , 6.28 (m, 1H) , 4.87 (t, 2H), 3.93 (m, 2H) , 3.79 (t, 2H) , 3.67 (m, 2H) , 2.98 (s, 3H) ; 19F NMR (376 MHz, MeOH-d4) d -134.00 (s) .
Acido 6- (2-cloro-4-yodo-£enilamino) -7-flúoro-3- (2-piridin-2-il-etil) -3H-benzoimidazol-5-caj:boxílico ciclopr pilmetoxi-amida (11j) : MS APCI ( +) m/z 606, 608 (M+, patrón de Cl) detectado; MS APCI (-) m/z 604, 606 ( -, patrón de Cl) detectado; 1R NMR (400 MHz, MeOH-d4) d 8.47 (d, 1H) , 8.13 (s, 1H), 7.65 (dt, 1H), 7.62 (m, 2H) , 7.35 (dd, 1H) , 7.26 (dd, 2H), 7.20 (d, 1H) , 6.25 (dd, 1H) , 4.75 (t, 2H) , 3.62 (d, 2H), 3.39. (t, 2H) , 1.09 (m, 1H) , 0.51 (m, 2H) , 0.25 (m, 2H) ; 19F NMR (376 MHz, MeOH-d ) d -134.62 (s). La invención y la manera y el proceso de fabricación y uso de ésta, ahora se describen en tales términos completos, claros, concisos y exactos para permitir a cualquier persona en la técnica a la cual esta pertenece, hacer y usar la misma. Se va a entender que lo anterior describe modalidades preferidas de la presente invención y que se pueden hacer modificaciones de la misma sin apartarse del espíritu o alcance de la presente invención como se expone en las reivindicaciones. Para particularmente indicar y distintamente reivindicar la materia sujeto considerada como invención, las siguientes reivindicaciones concluyen esta especificación.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula y sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: R1, R2, R9 y R10 son independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi , azido, -OR3, -C(0)R3, -C(0)OR3, NR4'C(0)OR6, -OC(0)R3, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -NR"C(0)RJ, -C(0)NR3R4, -NR3R4 y alquilo de Ci-Cio, alquenilo de C2-Cio, alquinilo de C2- 10, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10, -S(0)j (alquilo de Ci-C6) , -S (O) j (CR4R5) M- arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclil- alquilo, -O (CR4R5) m-arilo, -NR4 (CR4R5) m-arilo, -O (CR4R5) ra-heteroarilo, -NR4 (CR4R5) m-heteroarilo, heterociclilo, donde cada porción de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituida con uno a cinco grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4S02 6, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)OR3, -OC(0)R3, -NRC(0)OR6, -NR C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, -NR5C (0)NR3R4, -NR5C (NCN) NR R4, -0R3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclil- alquilo; seleccionado de hidrógeno, trifluorometilo, y lquilo de C1-C10, alquenilo de C2-Cio, alquinilo de C2-C10, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclil- alquilo, donde cada porción de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituida con uno a cinco grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'S02R"", -S02NR'R", -C(0)R', -C(0)OR', -OC(0)R' , -NR'C(0)OR" " , -NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -SR"", -S(0)R"", -SO2R', -NR' R' ' , -NR'C(0)NR"R" ' , -NR'C(NCN)NR"R" ' , -OR' , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R' , R' ' y R' ' ' independientemente son seleccionados de hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo y arilalquilo; R' ' ' ' es seleccionado de alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo y arilalquilo; o cualquiera de dos de R' , R' ' , R' ' ' o R' ' ' ' pueden ser tomados conjuntamente con el átomo al cual están unidos para formar un anillo carbociclico, heteroarilo o heterociclico, de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados de " halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; o R3 y R4 pueden ser tomados conjuntamente con el átomo al cüal están unidos para formar un anillo carbociclico, heteroarilo o heterociclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR' S02R' ' ' ' , . -S02NR'R'', -C(0)R', -C(0)OR', -OC(0)R', -NR' C (O) OR" " , -NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -S02R" " , -NR' R" , -NR'C(0)NR"R" ' , -NR'C{NCN)NR"R" ' , -OR' , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; o y R5 independientemente representan hidrógeno o alquilo de Ci-Ce o y R5 pueden ser tomados conjuntamente con el átomo al cual están unidos para formar un anillo carbocíclico, heteroarilo o heterociclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'S02R"", -S02NR'R'', -C(0)R"", -C(0)OR' , -OC(0)R', -NR'C(0)OR", -NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -S02R" " , -NR' R" , -NR'C(0)NR'~'R" ' , -NR'C (NCN) NR" R' " , -OR' , .arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; es seleccionado de trifluorometilo; y alquilo de Ci-Cio, cicloalquilo de C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, donde cada porción de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituida con uno a cinco grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi trifluorometoxi, azido, -NR' S02R" " , -S02NR' R' ' -C(0) R', -C(0)OR', -OC(0)R', -NR' C (0) OR' " ' -NR'C(0)R", -C(0)NR'R'', -S02R" " , -NR' R' -NR'C (0)NR"R" ' , -NR'C(NCN)NR"R" ' , -OR' , arilo heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo heterociclilo y heter-ociclilalquilo; seleccionado de hidrógeno; y lquilo de C1 -C10 , alquenilo de C2-C10 , alquinilo de C2-Cio, cicloalquilo de C3-C10 cicloalquilalquilo de C3-C10 , arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclil- alquilo, donde cada porción de alquilo, alquenilo, alquinilo, . cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituida con uno a cinco grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi , azido, -NRS02R6/ -S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)0R3, -0C(0)R3, -NR4C(0)OR6, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -S02R6, -NR3R4, -NR5C (O) NR3R4 , -NR5C (NCN) NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; es seleccionado de heteroarilo, heterociclilo, -C(0)OR3, -C(0)NR3R4, -C(0)NROR3, -C (O) R4OR3, -C (0) (cicloalquilo de C3-C10) , -C(0) (alquilo de . d-C10) , -C (0) (arilo) , -C (0) (heteroarilo) y -C (0) (heterociclilo) , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos independientemente seleccionados de NR3R4, -0R3 r y alquilo de Ci-C10, alquenilo de C2-C10 y alquinilo de C2-C10, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados de -NR3R4 y -0R3; m es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 y j es 1 ó 2. 2. Un compuesto de la fórmula y sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: R1, R9 y R10 son independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -0R3, -C(0)R3, -C(0)0R3, NR4C(0)OR6, -OC(0)R3, -NR4S02R6, -S02NR3R4, NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR5C (O) NR3R4, -NR5C (NC j NR3R4, NR3R4 y lqüilo de Ci-C10, alquenilo de C2-C10/ alquinilo de C2-C10, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10, -S (0) j (alquilo de Ci-C6) , -S (O) j (CR4R5) m- arilo, ariio arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclil- alquilo, -0 (CR R5) m-arilor -NR4 (CR4R5) m-arilo, -0 (CR4R5)m-heteroarilo, -NR4 (CR4R5) m-heteroarilo, -0(CR4R5)m-heterociclilo y -NR4 (CR4R5) m- heterociclilo, donde cada porción de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituida con uno a cinco grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi , trifluorometoxi, azido, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)0R3, -0C(0)R3, -NRC (O) OR6, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, -NR5C (0) NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, . heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclil- alquilo; seleccionado de .hidrógeno, trifluorometilo, y lquilo de Ci-C10, alquenilo de C2-Ci0, alquinilo de C2-C10, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, donde cada porción de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituida con uno a cinco grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, tr fluorometilo difiuorometoxi , trifluorometoxi , azido -NR' S02 " " , -S02NR'R", -C(0)R', -C(0)OR' -OC(0)R', -NR'C(0)OR" ' ' , -NR'C(0)R", -C (O) NR' R" -SR" " , -S(0)R"", -S02R' , -NR'R" -NR'C(0)NR"R" ' , -NR'C(NCN)NR"R" ' , -OR' , arilo heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo heterociclilo y heterociclilalquilo; R' , R' ' y R' ' ' independientemente son seleccionados de hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo y arilalquilo; R' ' ' ' es seleccionado de alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo y arilalquilo; o cualquiera de dos de R' , R' ' , R' ' ' o R' ' ' ' pueden ser tomados conjuntamente con el átomo al cual están unidos para formar un anillo carbociclico, heteroarilo o heterociclico, de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi , trifluorometoxi , azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; o R3 y R4 pueden ser tomados con untamente con el átomo al cual están unidos para formar un anillo carbociclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados . de halógeno, 'ciano,' nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR' S02R' ' ' ' , -S02NR' R' ' , -C(0)R', -C(0)0R', . -OC(0)R', -NR' C (O) OR' " ' , -NR'C(0)R", - -C(0)NR'R", -S02R" " , -NR' R' ' , -NR'C(0)NR"R" ' , -NR'C (NCN) NR" R" ' , -OR' , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; o R4 y R5 independientemente representan hidrógeno o alquilo de Ci-C6; o R4 y R5 pueden ser tomados conjuntamente con el átomo al cual están unidos para formar un anillo carbociclico, heteroarilo o heterocíclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi , trifluorometoxi, azido, -NR' S02R' ' " , -S02NR'R'', -C(0) ', -C(0)OR', -OC(0)R', -NR' C (O) 0R" " , -NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -S02R" " , -NR' R" , -NR'C(0)NR"R" ' , -NR'C (NCN) NR"R' ' ' , -OR' , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; seleccionado de trifluorometilo ; y alquilo de Ci-C10, cicloalquilo de C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, donde cada porción de alquilo, cicloalquilo, arilo-, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituida con uno a cinco grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR' S02R' ' ' ' , -S02NR'R'', -C(0)R', -C(0)0R', -0C(0)R', -NR' C (0) OR" " , -NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -S02R" " , -NR' R' , -NR'C (0)NR"R' " , -NR'C (NCN) NR"R" ' , -OR' , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; seleccionado de hidrógeno; y alquilo de C1.-C10, alquenilo de C2-Ci0, alquinilo de C2-Cio, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclil- alquilo, donde cada porción de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituida con uno a cinco grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NRS02R6, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)OR3, -OC(0)R3, -NRC(0)OR6, - R4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -S02R6, -NR3R4 , -NR5C (0) NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -0R3, arilo, heteroarilo, arila 1. quilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo seleccionado de heteroarilo, heterociclilo, -C(0)OR3, -C(0)NR3R4, -C(0)NR4OR3, -C(0) R4OR3, -C (O) (cicloalquilo de C3-C10 ) , -C(0) (alquilo de C1-C10 ) , -C (O) ( arilo) , -C(0) (heteroarilo) y -C(0) (heterociclilo), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos independientemente seleccionados de -NR3R4, -0R3, -R2, y alquilo de Ci-Cio, alquenilo de C2-C10 y alquinilo de C2 -C10 , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados de -NR3R4 y -OR3; O, 1, 2, 3, 4 ó 5; y 1 ó 2. 3. Un compuesto de la fórmula y sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: R1, R2 y R9 son independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi , trifluorometoxi, azido, -OR3, -C(0)R3, -C(0)OR3, NR4C(0)OR6, -OC(0)R3, -NR4S02R6, -S02NR3R4, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR5C (0) NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -NR3R4 y alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-Cio, alquinilo de C2-Cio, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10, -S (0) j (alquilo de Ci'-C6) , -S (0) j (CR4R5) m- arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclil- alquilo, -O (CR4R5) m-arilo, -NR4 (CR4R5)m-arilo, -0(CR4R5)m-heteroarilo, . -NR4 (CR4R5) m-heteroarilo, -0(CR4R5)m-heterociclilo y -NR4 (CR R5) m- heterociclilo, donde cada porción de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituida con uno a cinco grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, .trifluorometilo, difluorometoxi , trifluorometoxi, azido, -NR4S02R6, -S02NR3R -C(0) R3, -C(0) OR3, -OC(0) R3, -NR4C(0)'OR6, -NR C(0) R3, -C(0) NR3R4, -NR3R4, -NR5C (0) NR3R4 , -NR5C (NCN) NR3R4, -0R3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclil- alquilo; seleccionado de hidrógeno, trifluorometilo, y lquilo de Ci-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C10, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclil- alquilo, donde cada porción de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituida con uno a cinco grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi , trifluorometoxi, azido, -NR'S02R" " , -S02NR'R" , -C(0) R' , -C(0)0R', -0C(0) R' , -NR'C(0)0R" " , -NR'C(0) R" , -C(0) NR' R" , -SR' , -S(0) R" " , -SO2R" " , -NR' R" , -NR'C (0)NR" R" ' , -NR'C(NCN)NR" R' " , -0R' , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R' , R' ' y R' ' ' independientemente son seleccionados de hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo y arilalquilo; R' ' ' ' es seleccionado de alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo y arilalquilo; o cualquiera de dos de R' , R' ' , R' ' ' o R' ' ' ' pueden ser tomados conjuntamente con el átomo al cual están unidos para formar un anillo carbociclico, heteroarilo o heterociclico, de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi , trifluorometoxi, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; o R3 y R4 pueden ser tomados conjuntamente con el átomo al cual están unidos para formar un anillo carbociclico, heteroarilo o heterociclicó de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR' S02R' ' ' ' , -S02NR' R' ' , -C(0)R', -C(0)OR', -OC(0)R', -NR' C (O) OR" ' ' , -NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -S02R" " , -NR' R' ' , -N ' C (O) NR' ' " ' , -NR' C (NCN) NR' ' R' ' ' , -OR' , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; o R4 y R5 independientemente representan hidrógeno o. alquilo de Ci-C6; o R4 y R5 pueden ser tomados conjuntamente con el átomo al cual están unidos para formar un anillo carbociclico, heteroarilo o heterociclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi trifluorometoxi, azido, -NR' S02R" " , -S02NR'R' ' -C(0)R', -C(0)OR', -OC(0)R', -NR'C(0)0R"" -NR'C(0)R", -C(0)NR'R", -S02R' " ' , -NR' R' ' -NR'C(0)NR" R' " , -NR' C (NC ) NR" R' " , -OR' , arilo heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo heterociclilo y heterociclilalquilo; R6 es seleccionado de trifluorometilo; y alquilo de Ci-Cio, cicloalquilo de C3-Ci0, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, donde cada porción de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituida con uno a cinco grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi , trifluorometoxi, azido, -NR' S02R' ' ' ' , -S02NR' R' ' , -C(0)R' , -C(0)OR', -OC(0)R', -NR' C (O) OR" ' ' , -N 'C(0)R", -C(0)NR'R", -S02R" " , -NR' R' , -NR'C (O)NR" R" ' , -NR'C(NCN)NR"R' " , -OR' , arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; seleccionado de hidrógeno; y alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10, alquinilo de C2-C10, cicloalquilo de C3-C10, cicloalquilalquilo de C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo, donde cada porción de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituida con uno a cinco grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4S02R6, -C(0)R3, -C(0)OR3, -OC(0)R3, -NR4C(0)OR6, -NRC(0)R3, -C(0)NR3R4, -S02R6, -NR3R4, -NR5C (0) NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; seleccionado de -C(0)OR3 o -C(0)NR4OR3; j es 1 ó 2. 4 Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque tiene la fórmula 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque es alquilo de Ci-C10, cicloalquilo de C3-C-7, cicloalquilalquilo de C3-C7, heterocicloalquilo de C3-C7 o heterocicloalquilalquilo de C3-C7, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi , trifluorometoxi, azido, -NRS02R6, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)OR3, -OC(0)R3, -S02R3, -NRC(0)OR6, -NR4C(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, -NR5C (O) NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; es hidrógeno o halógeno; y R es alquilo inferior o halógeno. 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R9 es fluoro. I . Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R1 es metilo o cloro. 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque A es -C(0)NR4OR3. 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R7 es alquilo de Ci-C10, cicloalquilo ~ de' C3-C7, cicloalquilalquilo de C3-C7, heterocicloalquilo de C3-C7 o heterocicloalquilalquilo de C3-C7, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NRS02R6, -S02NR3R4, -C(0)R3, -C(0)OR3, -OC(0)R3, -S02R6, -NR4C(0)OR5, -NRC(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, -NR5C (0) NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -0R3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R9 es hidrógeno o halógeno; R10 es hidrógeno; y W es -C(0)0R3 o -C(0)NR4OR3. 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque es -C(O)NR40R3. II. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R7 es alquilo de C1-C10, cicloalquilo de C3-C , cicloalquilalquilo de C3-C7, heterocicloalquilo de C3-C7 o heterocicloalquilalquilo de C3-C7, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 grupos independientemente seleccionados de oxo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4S02R6, -SO-¿NR3R4, -C(0)R3, -C(0)OR3, -OC(0)R3, -S02R6, -NRC(0)OR6, -NR4C (O) R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4 , -NR5C (0) NR3R4, -NR5C (NCN) NR3R4, -0R3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R.9 es hidrógeno o halógeno; R10 es hidrógeno y W es -C(0)0R3 o -C(0)NR4OR3. 12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque W es -C (0) NR4OR3. 13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de ácido 7-fluoro-6- ( 4-yodo-2-metil-fenilamino) -3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico ciclopropilmetoxi-amida; ácido 6- (2-cloro-4-yodo-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico ciclopropilmetoxi-amida; ácido 6- (2-cloro-4-yodo-fenilamino) -7-fluoro-3- (2-metoxi-etil) -3H-benzoimidazol-5-carboxilico ciclopropilmetoxi-amida; ácido 3- ( 4-cloro-butil) -6- (2-cloro-4-yodo-fenilamino) -7- fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxilico ciclopropilmetoxi- amida; ácido 6- (2-cloro-4-yodo-fenilamino) -7-fluoro-3- ( 4-morfolin-4-• il-butil) -3H-benzoimidazol-5-carboxilico ciclopropilmetoxi- amida; ácido 6- ( 2 -cloro- -yodo- fenilamino) -7-fluoro-3- [4- {3-hidroxi- azetidin-l-il ) -butil] -3H-benzoimidazol-5-carboxilico ciclopropilmetoxi-amida ; ácido 6- ( 2 -cloro-4 -yodo-fenilamino) -7-fluoro-3-( 4 -morfolin-4- il-butil) -3H-benzoimidazol-5-carboxilico (2-hidroxi-etoxi) - amida; ácido - 6- (2-cloro-4-yodo-fenilamino) -7-fluoro-3- ( 2-metanosul- fonil-etil) -3H-benzoimidazol-5-carboxilico ciclopropilmetoxi- amida; ácido ' 6- (2-cloro-4-yodo-fenilamino) -7-fluoro-3- ( 2-metanosul- fonil-etil) -3H-benzoimidazol-5-carboxilico (2-hidroxi-etoxi) - amida; y ácido 6- (2-cloro-4-yodo-fenilamino).-7-fluoro-3- (2-piridin-2- il-etil) -3H-benzoimidazol-5-carboxilico ciclopropilmetoxi- amida. 14. Una composición, caracterizada porque comprende un compuesto de la reivindicación . 1 y un portador farmacéuticamente aceptable. 15. Una composición, caracterizada porque comprende un compuesto de la reivindicación 13 y un portador farmacéuticamente aceptable. 16. Un método para inhibir la actividad de EK en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 al mamífero. 17. Un método para el tratamiento de cáncer en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 al mamífero.
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