BR112019019588A2 - composto, composição farmacêutica, método para tratar uma doença autoimune, composição farmacêutica para prevenir ou tratar cânceres, tumores, doenças inflamatórias, doenças autoimunes ou doença imunologicamente mediada, e método para tratar uma doença autoimune, cânceres, tumores, doenças inflamatórias ou doenças imunologicamente mediadas - Google Patents
composto, composição farmacêutica, método para tratar uma doença autoimune, composição farmacêutica para prevenir ou tratar cânceres, tumores, doenças inflamatórias, doenças autoimunes ou doença imunologicamente mediada, e método para tratar uma doença autoimune, cânceres, tumores, doenças inflamatórias ou doenças imunologicamente mediadas Download PDFInfo
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Abstract
trata-se de inibidores de tirosina quinase de bruton (btk) que têm a seguinte fórmula (i): (i).
Description
COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO PARA TRATAR UMA DOENÇA AUTOIMUNE, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA PREVENIR OU TRATAR CÂNCERES, TUMORES, DOENÇAS INFLAMATÓRIAS, DOENÇAS AUTOIMUNES OU DOENÇA IMUNOLOGICAMENTE MEDIADA, E MÉTODO PARA TRATAR UMA DOENÇA AUTOIMUNE, CÂNCERES, TUMORES, DOENÇAS INFLAMATÓRIAS OU DOENÇAS IMUNOLOGICAMENTE MEDIADAS [001] Este pedido reivindica a prioridade do beneficio do Pedido Provisório n° U.S. 62/474.686, depositado em 22 de março de 2017, o qual é incorporado a titulo de referência, com todos os propósitos, como se completamente apresentado no presente documento.
CAMPO DA INVENÇÃO [002] São descritos no presente documento inibidores de tirosina quinase de Bruton, métodos para produzir tais inibidores, e composições farmacêuticas que contêm tais inibidores.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [003] A tirosina quinase de Bruton (Btk) tem uma função importante em transdução de sinal em células B e é um fator que contribui para a sobrevivência, diferenciação, proliferação, e ativação de células B. Há atualmente uma necessidade por métodos para tratar doenças em que células B ou mastócitos participam. Btk também é conhecido por participar em ativação de mastócito e nas funções fisiológicas de plaquetas. Portanto, os inibidores de Btk são eficazes para o tratamento de doenças nas quais as células B ou mastócitos participam, por exemplo, doenças alérgicas, doenças autoimunes, doenças inflamatórias, doenças tromboembólicas, e cânceres.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
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2/128 [004]
Os inibidores de
Btk descritos no presente documento têm a seguinte Fórmula
Na
Fórmula é N ou CR1; B
D, e G são, cada um independentemente, N ou C-H, desde que apenas um ou dois de A,
B, D e G possam se rN; R1 é hidrogênio, amino, OH, CN, NHOH ou
X-E
CONH2; R2 é ^^”3
[005] -X-E é um dos seguintes: (1) X é O, OCRaRb,
CRaRbO, S(O), S(O)2, CRaRb, NRC(C=O), C=ONRC ou uma ligação; e E é um hidrogênio, uma arila ou uma heteroarila substituída por um a três substituintes r5; ou um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 7 membros, um anel de arila saturado ou parcialmente insaturado bicíclico de 8 a 10 membros , um anel de heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros que tem 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros que tem 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, a anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado bicíclico de 7 a 10 membros que tem 1 a 5 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel de heteroarila bicíclico de 8 a 10 membros que tem 1 a 5 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; ou (2) -X-E é hidrogênio,
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3/128 halogênio, -0Ra, -0 (CH2) i-ãRa, -CN, -NO2; R^ e r5 são, cada um, independentemente, selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidróxi, ciano, OCF3, OCF2H, Ci-g alquila, opcionalmente substituída por um a cinco átomos de flúor, C3-6 cicloalquila, opcionalmente substituída por um a cinco átomos de flúor, Ci-4alcóxi, opcionalmente substituído por um a cinco átomos de flúor, C1-4 alquiltio, opcionalmente substituído por um a cinco átomos de flúor, C1-4 alquilsulfonila, opcionalmente substituída por um a cinco átomos de flúor, carbóxi, C1-4 alquiloxicarbonila e C1-4 alquilcarbonila; Ra e Rb são, cada um, independentemente, hidrogênio, flúor ou C1-3 alquila, opcionalmente substituída por um a cinco átomos de flúor; Rc é hidrogênio ou C1-3 alquila, opcionalmente substituída por um a cinco átomos de flúor; e r3 é um grupo que tem uma ligação dupla. Observar que, na Fórmula (I), B pode ser N ou C-H, e não representa o elemento boro; D pode ser N ou C-H, e não representa deutério.
[006] É adicionalmente descrito um isômero do mesmo, um tautômero do mesmo, um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[007] Em um aspecto, na Fórmula (I), E é selecionado a partir de arila, heteroarila, carbociclila, heterociclila, em que qualquer um é opcionalmente substituído por um a três substituintes r5.
[008] Em um aspecto, na Fórmula (I), R^ é selecionado a partir do grupo que consiste em:
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4/128
R* R8 Rs [009] Y é C (=0) , OC(=O), NHC (=0) , S=O, S(=O)2, ou NHS(=O)2; e R6, R7, R8 são, cada um, independentemente, hidrogênio, halogênio, CN, C1-4 alquila, C]_-6 alcoxialquila, Ci-8 alquilaminoalquila, ou C1-4 alquilf enila; ou r/ e R^ tomados juntos formam uma ligação.
[010] Em um aspecto, na Fórmula (I), R^ é selecionado a partir do grupo que consiste em:
[Oil] Y é C (=0) , 0C(=0), NHC(=O),S=O, S(=0)2, ou
NHS(=O)2; R6, R7, R8 são, cada um, independentemente,
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5/128 hidrogênio, halogênio, CN, C1-4 alquila, C]_-6 alcoxialquila,
Ci-8 alquilaminoalquila, ou C1-4 alquilfenila; e RT e R^ são opcionalmente tomados juntos para formar uma ligação.
[012] Em um aspecto, na Fórmula (I), R^ é selecionado a partir do grupo que consiste em:
[013] Em um aspecto, na Fórmula (I), A é CR1, e um de B, D, e G é N.
[014] Em um aspecto, na Fórmula (I), A é CR1, B é N, e D e G são C-H.
[015] Em um aspecto, o composto de Fórmula (I) é selecionado a partir do grupo que consiste em (R)—l—(3—(l—(4— (2-fluoro-3-metóxifenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)piperidin-l-il)prop-2-en-l-ona; (R,E)-2-(3-(1-(4-(2fluoro-3-metóxi fenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)piperidina-l-carbonil)-4,4-dimetilpent-2-enenitrila; (R)2-(3-(1-(4-(2-fluoro-3-metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5a]pirazin-3-il)piperidin-l-il)-2-oxoacetamida; (S)-1- (2-(1(6-fenoxipiridin-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidinPetição 870190093989, de 19/09/2019, pág. 13/319
6/128
1- il)prop-2-en-l-ona; (S)-1-(2-(1-(4-(2-fluoroto- met ox if enoxi )fenil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3il)piperidin-1-il)but-2-in-l-ona; (S)-1- (2-(1-(4-(2-fluorotomet ox if enoxi )fenil)imidazo[l,5-a]pirazin-3-il)piperidin-lil)prop-2-en-l-ona; (S)-1- (2 - (1- (4-(3fluorofenoxi)fenil)imidazo[l,5-a]pirazin-3-il)pirrolldin-1il)but-2-in-l-ona; (3)-1-(2-(1-(4-(4metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolldin-1il)prop-2-en-l-ona; (S)-1-(2-(1-(4-(mtoliloxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolldin-1il)prop-2-en-l-ona; (S)-1- (2 - (1- (4 - (3fluorofenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolldin-1il)prop-2-en-l-ona; (S)-1- (2 - (1- (4-(2,3dimetilfenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidin-1il)prop-2-en-l-ona; (S)-1-(2-(1-(2-cloro-4fenoxifenil)imidazo[l,5-a]pirazin-3-il)pirrolldin-1-il)prop-
2- en-l-ona; (S)-1-(2-(1-(2-cloro-4-fenoxifenil)imidazo[1,5-
a]pirazin-3-il)pirrolldin-1-il)but-2-in-l-ona; (S)-1- (2 - (1(6-fenoxipiridin-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidin-
1-il)but-2-in-l-ona; (3)-1-(2-(1-(4-(3- metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolldin-1il)prop-2-en-l-ona; (S) -1-(2-(1-(4-(3-cloro-2fluorofenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolldin-1il)but-2-in-l-ona; (S)-1-(2-(1-(4-(mtoliloxi)fenil)imidazo[l,5-a]pirazin-3-il)pirrolldin-1il)but-2-in-l-ona; (3)-1-(2-(1-(4-(4metoxifenoxi)fenil)imidazo[l,5-a]pirazin-3-il)pirrolldin-1il)but-2-in-l-ona; (3)-1-(2-(1-(4-(2,3difluorofenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolldin-1il)prop-2-en-l-ona; (S)-1-(2-(1-(4-(3-metoxi-2Petição 870190093989, de 19/09/2019, pág. 14/319
7/128 metilfenoxi)fenil)imidazo[l,5-a]pirazin-3-il)pirrolldin-1il)but-2-in-l-ona; (S)-1- (2 - (1- (4-(3-cloro-2fluorofenoxi)fenil)imidazo[l,5-a]pirazin-3-il)pirrolldin-1il)prop-2-en-l-ona; (S)-1- (2 - (1- (4-(2metoxifenoxi)fenil)imidazo[l,5-a]pirazin-3-il)pirrolldin-1il)prop-2-en-l-ona; (S)-1- (2 - (1- (4-(2metoxifenoxi)fenil)imidazo[l,5-a]pirazin-3-il)pirrolldin-1il)but-2-in-l-ona; (S)-1-(2-(1-(4-(2-fluoro-3metoxifenoxi)fenil)imidazo[l,5-a]pirazin-3-il)piperidin-lil)but-2-in-l-ona; (S)-1- (2 - (1- (3-cloro-4fenoxifenil)imidazo[l,5-a]pirazin-3-il)pirrolldin-1-il)prop-
2- en-l-ona; (S)-1-(2-(1-(4-(2-fluoro-3-metoxifenoxi)fenil)-8- metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1-il)prop-2-en-lona; (S)-1-(2-(1-(4-(3-clorofenoxi)fenil)imidazo[1,5a]pirazin-3-il)pirrolldin-1-il)prop-2-en-l-ona; (S)-1- (2 - (1(4-(3-metoxi-2-metilfenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolldin-1-il)prop-2-en-l-ona; (S)-1- (2-(1-(4-(2-fluoro-
3- metoxifenoxi) fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolldin-
1-il)prop-2-en-l-ona; (S,E)-2-(2-(1-(4-(2-fluoro-3- metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolldina-1carbonil)-4,4-dimetilpent-2-enenitrila; (S)-3- (1benzilpirrolidin-2-il)-1-(4-(2-fluoro-3metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazina; (S)-2 - (2 - (1- (4-(2fluoro-3-metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolldin-1-il)-2-oxoacetamida; (S)-1- (2 - (1- (4-(2-fluoro-
3-metoxifenoxi)fenil)imidazo[l,5-a]pirazin-3-il)pirrolldin-1il)but-2-in-l-ona(S)-1-(2-(1-(4-((2,3difluorobenzil) oxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolldin-1-il)prop-2-en-l-ona; (S)-1- (2 - (1- (4-( (2- fluorofenoxi)metil)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3Petição 870190093989, de 19/09/2019, pág. 15/319
8/128 il)pirrolldin-1-il)prop-2-en-l-ona; (S)—1— (2 — (1— (4 — ( (2,3difluorobenzil) oxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolldin-1-il)but-2-in-l-ona; (S)-1- (2 - (1-(4-( (4fluorofenoxi) metil)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolldin-1-il)but-2-in-l-ona; (S)—1— (2 — (1— (4 — ( (2,3 — difluorofenoxi)metil)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolldin-1-il)prop-2-en-l-ona; (S)—1— (2 — (1—(4—((2,3 — difluorofenoxi)metil)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolldin-1-il)but-2-in-l-ona; (S)—1— (2 — (1— (4 — ( (3,4 — difluorofenoxi)metil)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolldin-1-il)prop-2-en-l-ona; (S)—1— (2 — (1— (4—((3,4 — difluorofenoxi)metil)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolldin-1-il)but-2-in-l-ona; (S)—1— (2 — (1— (4 — ( (3,4 — difluorobenzil) oxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolldin-1-il)prop-2-en-l-ona; (S)—1— (2 — (1— (4—((3,4 — difluorobenzil) oxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolldin-1-il)but-2-in-l-ona; (S)-1- (2 - (1- (4-( (3fluorobenzil) oxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolldin-
1-il)prop-2-en-l-ona; (S)-1- (2 - (1- (4 - ( (2,6- difluorobenzil) oxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolldin-1-il)prop-2-en-l-ona; (S)-1- (2 - (1-(4-((2,6difluorobenzil) oxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolldin-1-il)but-2-in-l-ona; (S)-1- (2 - (1- (4-( (3fluorobenzil) oxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolldin1-il)but-2-in-l-ona; (S)-4-(3-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-2il)imidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-N-(2-fluoro-3metoxifenil) benzamida; (S)-4 - (3-(l-acriloilpirrolidin-2il)imidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-N-(2-fluoro-3metoxifenil) benzamida; (S)-4-(3-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-2il)imidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-N-(piridin-2-il)benzamida;
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9/128 (6R)-6-(1-(4-(2-fluoro-3-metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5a]pirazin-3-il)hexa-hidroindolizin-3(2H)-ona; 7- (1- (4 - (2fluoro-3-metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-2metilocta-hidro-lH-pirido[1,2-c]pirimidin-l-ona; (S)-1- (2-(1(4-(2-fluoro-3-metoxifenoxi)fenil)-8-hidroxi-imidazo[1,δη ]pirazin-3-il) pir roll din- 1-il) but-2-in-1-ona; (S)-1- (2-(1(4-(2-fluoro-3-metoxifenoxi)fenil)-8-hidroxi-imidazo[1,5a]pirazin-3-il)pirrolldin-1-il)prop-2-en-l-ona; (S)-3- (1acriloilpirrolidin-2-il)-1-(4-(2-fluoro-3metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxamida (S) -
3-(1-(but-2-inoil)pirrolldin-2-il)-1-(4-(2-fluoro-3metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxamida; (S) -
1- (2 - (1- (4-(3-isopropoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolldin-1-il)but-2-in-1-ona; (S)-1-(2-(8-metil-1-(4-(mtoliloxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1- il)prop-2-en-l-ona; (S)-1-(2-(8-metil-1-(4-(mtoliloxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1-il)but-
2- in-l-ona; (S)-1- (2- (1- (4- (3-cloro-2-fluorofenoxi)fenil)-8- metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1-il)prop-2-en-lona; (S)-1-(2-(1-(4-(3-cloro-2-fluorofenoxi)fenil)-8metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1-il)but-2-in-1ona; (S)-1-(2-(1-(5-fenoxipiridin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-
3- il)pirrolldin-1-il)but-2-in-1-ona; (S)-1- (2 - (1-(4-(3- fluorofenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1il)prop-2-en-l-ona; (S)-1- (2-(1- (4-(3fluorofenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1il) but-2-in-1-ona; (S)-1- (2 - (1- (4-(3-cloro-2fluorofenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1il) but-2-in-1-ona; (S)-1-(2-(1-(4-(3-metoxifenoxi)fenil)-8metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1-il)prop-2-en-lPetição 870190093989, de 19/09/2019, pág. 17/319
10/128 ona; (S)-1- (2- (1-(4-(3-metoxifenoxi)fenil) -8metilimidazo[l,5-a]pirazin-3-il)piperidin-l-il)but-2-in-1ona; (S)-1-(2-(1-(4-(m-toliloxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin3-il)piperidin-l-il)prop-2-en-l-ona; (S)-1-(2-(1-(4-(mtoliloxi)fenil)imidazo[l,5-a]pirazin-3-il)piperidin-l-il)but-
2- in-l-ona; (R)-1-(3-(1-(4-(3-metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5-
a]pirazin-3-il)piperidin-l-il)but-2-in-1-ona; (R)-1-(3-(1-(4(3-fluorofenoxi)fenil)imidazo[l,5-a]pirazin-3-il)piperidin-l11) but-2-in-1-ona; (S)-1-(2-(1-(3-cloro-4fenoxifenil)imidazo[l,5-a]pirazin-3-il)pirrolidin-l-il)but-2in-l-ona; (S)-1-(2-(1-(4-(3-fluorofenoxi)fenil)-8metilimidazo[l,5-a]pirazin-3-il)piperidin-l-il)prop-2-en-lona; (S)-1-(2-(1-(4-(3-fluorofenoxi)fenil)-8metilimidazo[l,5-a]pirazin-3-il)piperidin-l-il)but-2-in-1ona; (S)-1-(2-(1-(4-(2-fluoro-3-metoxifenoxi)fenil)-8metilimidazo[l,5-a]pirazin-3-il)pirrolidin-l-il)but-2-in-1ona; (S)-1-(2-(1-(4-(3-metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5a]pirazin-3-il)piperidin-l-il)prop-2-en-l-ona; (S)-1- (2-(1(4 - (3-metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)piperidin-l-il)but-2-in-1-ona; (S)-1- (2 - (1- (4-(2,3difluorofenoxi)fenil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3il)piperidin-l-il)but-2-in-1-ona; (S)-1- (2 - (1-(4-(2-fluoro-3metoxifenoxi)fenil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolidin-l-il)prop-2-en-l-ona; (S)-1- (2-(1-(4-(2-fluoro-
3- metoxifenoxi)fenil)-5-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolidin-l-il)prop-2-en-l-ona; (S)-1-(2-(1-(4-(2-fluoro3-metoxifenoxi)fenil)-5-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolidin-l-il)but-2-in-1-ona; (S)-1-(2-(1-(4-(2-fluoro3-metoxifenoxi)fenil)-5,8-dimetilimidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolidin-l-il)prop-2-en-l-ona; (S)-1- (2 - (1- (4 - (2-fluoro-
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3-metoxifenoxi)fenil)-5,8-dimetilimidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolldin-1-il)but-2-in-l-ona; (S)-3- (1acriloilpiperidin-2-il)-1-(4-(2-fluoro-3metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxilato de metila; (S)-3-(1-(but-2-inoil)piperidin-2-il)-1-(4-(2-fluoro3-metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxilato de metila; (R)-1-(3-(1-(4-(2-fluoro-3metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolldin-111)prop-2-en-l-ona; (R)-1-(3-(1-(4-(2-fluoro-3metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolldin-111)but-2-in-l-ona; (R)-1-(3-(1-(4-(2-fluoro-3metoxifenoxi)fenil)-5-metilimidazo[1,5-a]pirazin-311)piper!din-1-il)prop-2-en-l-ona; (R)-1-(3-(1-(4-(2-fluoro3-metoxifenoxi)fenil)-5-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3il)piper!din-1-il)but-2-in-l-ona; (R)-1-(3-(1-(4-(2-fluoro-3metoxifenoxi)fenil)-5-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolldin-1-il)prop-2-en-l-ona; (R)-1-(3-(1-(4-(2-fluoro3-metoxifenoxi)fenil)-5-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolldin-1-il)but-2-in-l-ona; (R)-1-(3-(1-(4-(2-fluoro3-metoxifenoxi)fenil)-5,8-dimetilimidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolldin-1-il)prop-2-en-l-ona; (R)-1-(3-(1-(4-(2-fluoro3-metoxifenoxi)fenil)-5,8-dimetilimidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolldin-1-il)but-2-in-l-ona; (R)-1-(3-(1-(4-(2-fluoro3-metoxifenoxi)fenil)-5,8-dimetilimidazo[1,5-a]pirazin-3il)piper!din-1-il)prop-2-en-l-ona; (R)-1-(3-(1-(4-(2-fluoro3-metoxifenoxi)fenil)-5,8-dimetilimidazo[1,5-a]pirazin-3il)piper!din-1-il)but-2-in-l-ona; (S)-1-(2-(1-(4-(2-fluoro-3metoxifenoxi)fenil)-5-metilimidazo [1,5-a]pirazin-3il)piper!din-1-il)prop-2-en-l-ona; (S)-1-(2-(1-(4-(2-fluoro3-metoxifenoxi)fenil)-5-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3
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12/128 il)piperidin-l-il)but-2-in-1-ona; (S)-1-(2-(1-(4-(2-fluoro-3metoxifenoxi)fenil)-5,8-dimetilimidazo[1,5-a]pirazin-3il)piperidin-l-il)prop-2-en-l-ona; (S)-1-(2-(1-(4-(2-fluoro3-metoxifenoxi)fenil)-5,8-dimetilimidazo[1,5-a]pirazin-3il)piperidin-l-il)but-2-in-l-ona; (S)-1-(2-(1-(4-(2-fluoro-3metoxifenoxi)fenil)-5-metoxi-imidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolldin-1-il)prop-2-en-l-ona; (S)-1-(2-(1-(4-(2-fluoro3-metoxifenoxi)fenil) -6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolldin-1-il)prop-2-en-l-ona; (S)-1- (2-(1-(4-(2-fluoro3-metoxifenoxi)fenil)-5-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolldin-1-il)prop-2-en-l-ona; (R)-1-(3-(1-(4-(2-fluoro3-metoxifenoxi)fenil)-5-metoxi-imidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolldin-1-il)prop-2-en-l-ona; (R)-1-(3-(1-(4-(2-fluoro3-metoxifenoxi)fenil)-5-metoxi-imidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolldin-1-il)but-2-in-l-ona; (S)-1- (2 - ( 8-ciclopropil-l(4-(2-fluoro-3-metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)piperidin-1-il)but-2-in-l-ona; (R,E)-2-(3-(1-(4-(2-fluoro3-metoxifenoxi)fenil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolidina-l-carbonil)-4,4-dimetilpent-2-enenitrila; (R)-
1-(3-(5-(2-(dimetilamino)etoxi)-1-(4-(2-fluoro-3- metoxifenoxi) fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolldin-1il)prop-2-en-l-ona; (R)-1-(3-(5-(2-(dimetilamino) etoxi)-1(4-(2-fluoro-3-metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolldin-1-il)but-2-in-l-ona; (R)-1-(3-(1-(4-(2-fluoro3-metoxifenoxi)fenil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolldin-1-il)etan-l-ona; (R)-1-(3-(1-(4-(2-fluoro-3metoxifenoxi)fenil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolldin-1-il)but-2-in-l-ona; (R)-1-(3-(5-etoxi-l-(4-(2fluoro-3-metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolldin-1-il)but-2-in-l-ona; (R)-1-(3-(5-etoxi-l-(4-(2Petição 870190093989, de 19/09/2019, pág. 20/319
13/128 fluoro-3-metoxifenoxi) fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolldin-1-il)prop-2-en-l-ona; (R)-1-(3-(1-(4-(2-fluoro3-metoxifenoxi)fenil) -5-propoxi-imidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolldin-1-il)prop-2-en-l-ona; (R)-1-(3-(1-(4-(2-fluoro3-metoxifenoxi)fenil) -5-propoxi-imidazo[1,5-a]pirazin-311)pirrolldin-1-il)but-2-in-l-ona; (R)-1-(3-(5-butoxi-l-(4(2-fluoro-3-metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-311)pirrolldin-1-il)but-2-in-l-ona; 1-((3R)-3-(1-(4-(2-fluoro3-metoxifenoxi)fenil)-5-( (tetra-hidrofuran-3-il) oxi)imidazo [l,5-a]pirazin-3-il)pirrolldin-1-il)prop-2-en-l-ona; 1-((3R)3-(1-(4-(2-fluoro-3-metoxifenoxi)fenil)-5-((tetra-hidrofuran3-11) oxi)imidazo[l,5-a]pirazin-3-11)pirrolldin-1-il)but-2-in-
1-ona; (R)-1-(3-(5-ciclobutoxi-l-(4-(2-fluoro-3- metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-11)pirrolldin-111)prop-2-en-l-ona; (R)-1-(3-(5-ciclobutoxi-l-(4-(2-fluoro-3metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-11)pirrolldin-111)but-2-in-l-ona; (R)-3-(1-benziipirrolldin-3-11)-5-butoxi-
1- (4-(2-fluoro-3-metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazina; (R)-1-(3-(1-(4-(2-fluoro-3-metoxifenoxi)fenil)-5-(2metoxietoxi)imidazo[l,5-a]pirazin-3-11)pirrolldin-1-il)but-2in-l-ona; (R)-1-(3-(1-(4-(2-fluoro-3-metoxifenoxi)fenil)-5(2-metoxietoxi)imidazo[1,5-a]pirazin-3-11)pirrolldin-1-
11)prop-2-en-l-ona; (R,E)-4-(ciclopropil(metil)amino)-1-(3(1-(4-(2-fluoro-3-metoxifenoxi)fenil)-8-metilimidazo[1,5a]pirazin-3-11)pirrolldin-1-il)but-2-en-l-ona; (R)-1-(3-(8etil-1-(4-(2-fluoro-3-metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5a]pirazin-3-11)pirrolldin-1-il)prop-2-en-l-ona; (R)-1-(3-(8etil-1-(4-(2-fluoro-3-metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5a]pirazin-3-11)pirrolldin-1-il)but-2-in-l-ona; (R)-3-(1-(but-
2- ino11)pirrolldin-3-11)-1-(4-(2-fluoro-3-
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14/128 metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxamida; (R)-
1- (3-(1-(4-(2-fluoro-3-metoxifenoxi)fenil)-8- propilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolldin-1-il)prop-2-en-lona; (R)-1-(3-(1-(4-(2-fluoro-3-metoxifenoxi)fenil)-8propilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolldin-1-il)but-2-in-1ona; (R)-1-(3-(1-(4-(2-fluoro-3-metoxifenoxi)fenil)-8isopropilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolldin-1-il)prop-2en-l-ona; (R)-1-(3-(1-(4-(2-fluoro-3-metoxifenoxi)fenil)-8isopropilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolldin-1-il)but-2-in-
1-ona; (R)-1-(3-(1-(4-(2-fluoro-3-metoxifenoxi)fenil)-8- hidroxi-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolldin-1-il)prop-2-en-
1- ona; (R)-1-(3-(1-(4-(2-fluoro-3-metoxifenoxi)fenil) -5- isopropoxi-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolldin-1-il)prop-2en-l-ona; (R)-1-(3-(1-(4-(2-fluoro-3-metoxifenoxi)fenil)-5isopropoxi-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolldin-1-il)but-2in-l-ona; (R)-1-(3-(1-(4-(2-fluoro-3-metoxifenoxi)fenil)-8metoxi-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolldin-1-il)but-2-in-1ona; (R)-1-(3-(8-etoxi-l-(4-(2-fluoro-3metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolldin-1il)but-2-in-l-ona; acetato de (R)-(3-(l-(but-2inoil)pirrolldin-3-il)-1-(4-(2-fluoro-3metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-8-il)metila; (R)-1(3-(1-(4-(2-fluoro-3-metoxifenoxi)fenil)-8(hidroximetil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolldin-1-il)but-
2- in-l-ona; (R)-1-(3-(1-(4-(2-fluoro-3-metoxifenoxi)fenil)-8(fluorometil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolldin-1-il)but-
2-in-l-ona; (S)-1-(2-(1-(4-(2-fluoro-3-metoxifenoxi)fenil)-8(trifluorometil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1- il)prop-2-en-l-ona; (S)-1-(2-(1-(4-(2-fluoro-3metoxifenoxi)fenil)-8-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]pirazinPetição 870190093989, de 19/09/2019, pág. 22/319
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3-il)piperidin-l-il)but-2-in-1-ona; (S)-1-(2-(1-(4-(2-fluoro-
3-metoxifenoxi)fenil)-8-(hidroximetil)imidazo[1,5-a]pirazin-
3-il)pirrolldin-1-il)but-2-in-l-ona; (S)-1- (2 - (1- (4-( (3- fluorobenzil) oxi)fenil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3il)piperidin-1-il)prop-2-en-l-ona; (S)-1- (2 - (1- (4-( (3fluorobenzil) oxi)fenil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3il)piperidin-1-il)but-2-in-l-ona; (S)-1- (2 - (1- (4-( (3clorobenzil) oxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidin1-il)prop-2-en-l-ona; (S)-1- (2 - (1- (4- ( (3clorobenzil) oxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidin1-il)but-2-in-l-ona; (3)-1-(2-(1-(4(fenoximetil)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolldin-1il)prop-2-en-l-ona; (S)-1- (2 - (1-(4(fenoximetil)fenil)imidazo[l,5-a]pirazin-3-il)pirrolldin-1il)but-2-in-l-ona; (3)-1-(2-(1-(4-((3fluorofenoxi)metil)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolldin-1-il)prop-2-en-l-ona; (S)-1- (2 - (1- (4-( (2fluorofenoxi)metil)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolidin-l-il)but-2-in-l-ona ; (8) —1— (2— (1— (4— ( (3— fluorofenoxi)metil)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolidin-l-il)but-2-in-l-ona; (S)—1— (2 — (1— (4—((3,4difluorofenoxi)metil)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)piperidin-1-il)prop-2-en-l-ona; (S)—1— (2 — (1— (4 — ( (3,4difluorofenoxi)metil)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)piperidin-l-il)but-2-in-l-ona ; (S) —1— (2— (1— (4— ( (3,4— difluorofenoxi)metil)fenil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3il)piperidin-l-il)prop-2-en-l-ona; (S)—1— (2 — (1— (4—((3,4 — difluorofenoxi)metil)fenil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3il)piperidin-l-il)but-2-in-l-ona; (S)-1- (2 - (1- (4-( (3fluorobenzil) oxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidinPetição 870190093989, de 19/09/2019, pág. 23/319
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1-il)prop-2-en-l-ona; (S)-1-(2-(1-(4-((3fluorobenzil) oxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-
1- il)but-2-in-l-ona; (3)-1-(2-(1-(4-((2,3- difluorobenzil) oxi)fenil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-311)piper!din-1-11)prop-2-en-l-ona; (3)-1-(2-(1-(4-( (2,3 — difluorobenzil) oxi)fenil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3il)piper!din-1-il)but-2-in-l-ona; (S)-1- (2 - (1- (4-( (3fluorofenoxi)metil)fenil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3il)piper!din-1-il)prop-2-en-l-ona; (S)-1- (2 - (1- (4- ( (3fluorofenoxi)metil)fenil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3il)piper!din-1-il)but-2-in-l-ona; (8)-1-(2-(1-(4-( (2,3 — difluorofenoxi)metil)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)piper!din-1-il)prop-2-en-l-ona; (S)—1— (2 — (1— (4 — ( (2,3 — difluorofenoxi)metil)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)piper!din-1-il)but-2-in-l-ona; (S)-1- (2 - (1- (4 - ( (2-fluoro3-metoxifenoxi)metil)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolldin-1-il)but-2-in-l-ona; (S)-1- (2 - (1- (4 - ( (2-fluoro3-metoxifenoxi)metil)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolldin-1-il)prop-2-en-l-ona; (S)-1-(2-(8-met!1-1-(3((3-(trifluorometil) benzil) oxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)piper!din-1-il)prop-2-en-l-ona; (S)-1-(2-(8-met!1-1-(3((3-(trifluorometil) benzil) oxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)piper!din-1-il)but-2-in-l-ona; (R)-4-(3-(1-(but-2inoil)piperidin-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-N-(piridin-
2- il) benzamida; (S)-4-(3-(l-acriloilpiperidin-2- il)imidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-N-(piridin-2-il)benzamida;
(S)-4 - (3- (1-(but-2-inoil)piperidin-2-il)imidazo[1,5 — a]pirazin-l-il)-N-(piridin-2-il)benzamida; (S)-4 - (3-(1acriloilpiperidin-2-il)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-N(piridin-2-il)benzamida; (S)-4-(3-(1-(but-2-inoil)piperidinPetição 870190093989, de 19/09/2019, pág. 24/319
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2- il)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-N-(piridin-2-
11) benzamida; (S)-4-(3-(1-acriloiipirrolldin-2-il)-5metilimidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-N-(piridin-2-il)benzamida;
(S)-4 - (3-(1-(but-2-inoil)pirrolldin-2-il)-5-metilimidazo[1,5a]pirazin-l-il)-N-(piridin-2-il)benzamida; (S)-4 - (3- (1acriloiipirrolldin-2-il)-5,8-dimetilimidazo[1,5-a]pirazin-111)-N-(piridin-2-il)benzamida; (S)-4 - (3- (1-(but-2ino11)pirrolldin-2-il)-5,8-dimetilimidazo[1,5-a]pirazin-l11)-N-(piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(3-(1acriloilpirrolidin-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-l-il) -N(piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(3-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-
3- 11)imidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-N-(piridin-2-il)benzamida;
(R)-4-(3-(l-acriloilpiperidin-3-il)-5-metilimidazo[1,5a]pirazin-l-il)-N-(piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(3-(1-(but-
2-inoil)piperidin-3-il)-5-metilimidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-N(piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(3-(1-acriloiipirrolldin-3-
11)-5-metilimidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-N-(piridin-211)benzamida; (R)-4-(3-(1-(but-2-inoil)pirrolldin-3-il)-5metilimidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-N-(piridin-2-il)benzamida;
(R) -4-(3-(l-acriloilpirrolidin-3-il)-5,8-dimetilimidazo[1,5a]pirazin-l-il)-N-(piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(3-(1-(but-
2- ino11)pirrolldin-3-il)-5,8-dimetilimidazo[1,5-a]pirazin-111)-N-(piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(3-(1-acriloiipiperidin-
3- 11)-5,8-dimetilimidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-N-(piridin-2-
11)benzamida; (R)-4-(3-(1-(but-2-inoil) piper!din-3-il)-5,8dimetilimidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-N-(piridin-2-il)benzamida;
(S) -4- (3- (l-acriloilpiperidin-2-il)-5-metilimidazo[1,5a]pirazin-l-il)-N-(piridin-2-il)benzamida; (S)-4-(3-(1-(but2-inoil)piper!din-2-il)-5-metilimidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-N(piridin-2-il)benzamida; (S)-4-(3-(1-acriloiipiperidin-2-il)Petição 870190093989, de 19/09/2019, pág. 25/319
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5,8-dimetilimidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-N-(piridin-2il) benzamida; (S)-4-(3-(1-(but-2-inoil)piperidin-2-il)-5,8dimetilimidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-N-(piridin-2-il)benzamida; (S)-4- (3- (l-acriloilpirrolidin-2-il)-8ciclopropilimidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-N-(piridin-2il) benzamida; (S)-4-(3-(l-acriloilpiperidin-2-il)-8ciclopropilimidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-N-(piridin-2il) benzamida; (S)-4-(3-(1-(but-2-inoil)piperidin-2-il)-8ciclopropilimidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-N-(piridin-2il) benzamida; (R)-4-(3-(1-(but-2-inoil)pirrolldin-3-il)-5etoxi-imidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-N-(piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(3-(l-acriloilpirrolidin-3-il)-5-etoxi-imidazo[1,5a]pirazin-l-il)-N-(piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(3-(1acriloiipirrolldin-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(3-(1-(but-2inoil)pirrolldin-3-il)-5-etoxi-imidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-N(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(3-(1acriloiipirrolldin-3-il)-5-etoxi-imidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-
3-fluoro-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; (R)-4(3-(1-(but-2-inoil)pirrolldin-3-il)-5-etoxi-imidazo[1,5a]pirazin-l-il)-3-fluoro-N-(4-(trifluorometil)piridin-2il)benzamida; (S)-4-(3-(l-acriloilpiperidin-2-il)-8- (trifluorometil)imidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-N-(piridin-2il)benzamida; (S)-4-(3-(1-(but-2-inoil)piperidin-2-il)-8(trifluorometil)imidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-N-(piridin-2il)benzamida; (S)-4-(3-(l-acriloilpiperidin-2-il)-8(trifluorometil)imidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; (S)-4 - (3-(1-(but-2inoil)piperidin-2-il)-8-(trifluorometil)imidazo[1,5a]pirazin-l-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida;
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19/128 (S)-4-(3-(1-(but-2-inoil)pirrolldin-2-il)-5-etoxiimidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-N-(4-(trifluoromet11) piridin-211) benzamida; (S)-4-(3-(1-acriloiipirrolldin-2-il)-5-etoxiimidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-N-(4-(trifluoromet11) piridin-211) benzamida; (R)-4-(3-(1-(but-2-inoil)pirrolldin-3-11)-5etoxi-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-N-(piridin-211) benzamida; (R)-4-(3-(1-acriloiipirrolldin-3-11)-5-etoxi-8metilimidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-N-(piridin-2-il)benzamida;
(S)-4 - (3- (1-(but-2-inoil)pirrolldin-2-il)-8(hidroximetil)imidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-N-(piridin-211) benzamida; (S)-4-(3-(1-(but-2-inoil)pirrolldin-2-il)-8(hidroximetil)imidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-3-fluoro-N-(4(trifluoromet11)piridin-2-il)benzamida; (S)-4- ( 8(fluorometil)-3-(1-(prop-1-in-1-11)pirrolidin-211)imidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-N-(4-(trifluoromet11)piridin2-11) benzamida; (S)-4-(8-(hidroximet11)-3-(1-(prop-l-in-111)pirrolldin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-N-(4(trifluoromet11)piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(3-(1-(but-2ino11)pirrolldin-3-11)imidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-N-(4(trifluoromet11)piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(3-(1-(but-2ino11)pirrolldin-3-11)imidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-3-fluoro-N(4-(trifluoromet11)piridin-2-il)benzamida; (S)-N,N-dimet11-2(1- (4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil)-8(trifluoromet11)imidazo[1,5-a]pirazin-3-11)piper!dina-1carboxamida; e (S)-N,N-dimetil-2-(8-(trifluorometil)-1-(4((4-(trifluorometil)piridin-2-il)carbamoil)fenil)imidazo[1,5a]pirazin-3-il)piperidina-1-carboxamida.
[016] Em outro aspecto, é descrita no presente documento uma composição farmacêutica que inclui uma
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20/128 quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (I), e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[017] Em outro aspecto, é descrito no presente documento um método para tratar uma doença autoimune que inclui administrar a um indivíduo que necessita do mesmo uma composição que contém uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (I).
[018] Em outro aspecto, no método para tratar uma doença autoimune, a composição é administrada em combinação com um agente terapêutico selecionad a partir do grupo que consiste em: fármacos anticâncer, fármacos esteroides, metotrexatos, leflunomidas, agentes anti-TNFa, inibidores de calcineurina, fármacos anti-histamínicos e uma mistura dos mesmos.
[019] Em outro aspecto, é descrita no presente documento uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar cânceres, tumores, doenças inflamatórias, doenças autoimunes, ou doença imunologicamente mediada incluindo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (I), e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[020] Em outro aspecto, é descrito no presente documento um método para tratar uma doença autoimune, cânceres, tumores, doenças inflamatórias, ou doenças imunologicamente mediadas incluindo administrar a um indivíduo que necessita do mesmo uma composição que contém uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (I) e outros agentes terapêuticos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [021] Os métodos descritos no presente documento incluem administrar a um indivíduo em necessidade uma
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21/128 composição que contém uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos de inibidor de Btk descritos no presente documento.
[022] Pró-fármaco significa qualquer composto que libera um fármaco parental ativo de acordo com a Fórmula I ín vivo quando tal pró-fármaco é administrado a um indivíduo mamífero. Os pró-fármacos de um composto de Fórmula I são preparados modificando-se grupos funcionais presentes no composto de Fórmula I de tal maneira que as modificações possam ser clivadas in vivo para liberar o composto parental. Os prófármacos podem ser preparados modificando-se grupos funcionais presentes nos compostos de tal maneira que as modificações sejam clivadas, em manipulação de rotina ou ín vivo, aos compostos parentais.
[023] Tautômeros significam compostos produzidos pelo fenômeno em que um próton de um átomo de uma molécula se desloca para outro átomo. Os tautômeros também se referem a um de dois ou mais isômeros estruturais que existem em equilíbrio e são prontamente convertidos de uma forma isomérica para outra. Uma pessoa de habilidade comum na técnica reconhecería que outras disposições de átomo de anel tautomérico são possíveis. Todas as tais formas isoméricas destes compostos são expressamente incluídas na presente revelação.
[024] Isômeros significam compostos que têm fórmulas moleculares idênticas, mas diferem na natureza ou sequência de ligação de seus átomos ou na disposição de seus átomos no espaço. Os isômeros que diferem na disposição de seus átomos no espaço são denominados stereoisômeros. Os estereoisômeros que não são imagens espelhadas um do outro são denominados diasterômeros, e aqueles que são imagens
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22/128 espelhadas não suobreponiveis um do outro são denominados enantiômeros. Quando um composto tem um centro assimétrico, por exemplo, é ligado a quatro grupos diferentes, um par de enantiômeros é possível. Um composto quiral pode existir como enantiômero individual ou como uma mistura do mesmo. A menos que indicado de outro modo, a descrição é destinada a incluir estereoisômeros individuais, assim como misturas.
[025] Certos compostos da presente revelação podem existir em formas não solvatadas, assim como formas solvatadas, incluindo formas hidratadas. Os solvatos se referem a um complexo formado pela combinação de moléculas de solvente com o composto de Fórmula I. O solvente pode ser um composto orgânico, um composto inorgânico, ou uma mistura dos mesmos.
[026] Os sais farmaceuticamente aceitáveis representam aqueles sais que são, dentro do escopo de bom senso médico, adequados para uso em contato para os tecidos de seres humanos e animais inferiores sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica e semelhantes, e são comensuráveis com uma razão de benefício/risco razoável. Os mesmos podem ser obtidos durante o isolamento final e a purificação dos compostos da invenção, ou separadamente reagindo-se a função de base livre com um ácido mineral adequado, como ácido clorídrico, ácido fosfórico, ou ácido sulfúrico, ou com um ácido orgânico, como, por exemplo, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido maleico, ácido malônico, ácido fumárico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido propiônico, ácido acético, ácido metanossulfônico e semelhantes. A função de ácido pode
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23/128 ser reagida com uma base orgânica ou mineral, como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de lítio.
[027] Quantidade terapeuticamente eficaz significa uma quantidade de composto ou uma composição da presente invenção eficaz na inibição de tirosina quinase de Bruton e, assim, produzindo o efeito terapêutico desejável.
[028] Conforme usado no presente documento, o termo alquila se refere a uma cadeia linear ou ramificada monovalente, radical de hidrocarboneto alifático saturado que tem vários átomos de carbono na faixa especificada. Por exemplo, Ci-e alquila se refere a qualquer um dos isômeros de hexil alquila e pentil alquila, assim como n-, iso-, see- e t-butila, n- e iso-propila, etila e metila. Alquila também inclui radicais de hidrocarboneto alifático saturado, em que um ou mais hidrogênios são substituídos por deutério, por exemplo, CD3.
[029] O termo alquila ramificada se refere a um grupo alquila, conforme definido acima, exceto por os grupos alquila de cadeia linear na faixa especificada serem excluídos. Conforme definido no presente documento, a alquila ramificada inclui grupos alquila em que a alquila é ligada ao restante do composto por meio de um carbono secundário ou terciário. Por exemplo, isopropila é um grupo alquila ramificado.
[030] O termo cicloalquila se refere a qualquer anel monocíclico de um alcano que tem vários átomos de carbono na faixa especificada. Por exemplo, Cs-ecicloalquila se refere à ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila, e ciclohexila.
[031] O termo halogênio se refere a flúor, cloro, bromo e iodo (alternativamente denominados como fluoro, cloro, bromo, e iodo) .
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24/128 [032] O termo haloalquila se refere a um grupo alquila, conforme definido acima no qual um ou mais dos átomos de hidrogênio foram substituídos por um halogênio (isto é, F, Cl, Br e/ou I) . Por exemplo, Ci-e haloalquila se refere a um grupo alquila Ci a Ce linear ou ramificado, conforme definido acima com um ou mais substituintes de halogênio. O termo fluoroalquila tem um significado análogo exceto por os substituintes de halogênio serem restritos a fluoro. As fluoroalquilas adequadas incluem a série (CH2)o-4CF3.
[033] O termo C(O) ou CO se refere a carbonila. Os termos S(0)2or SO2 se referem a sulfonila. O termo S(O) ou SO se refere a sulfinila.
[034] O termo arila se refere a fenila, naftila, tetra-hidronaftila, idenila, di-hidroindenila e semelhantes. Uma arila de interesse particular é fenila.
[035] O termo heteroarila se refere a (i) um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros que contém de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, ou (ii) é um anel heterobiciclico selecionado a partir de quinolinila, isoquinolinila, e quinoxalinila. Os anéis heteroaromáticos de 5 e 6 membros incluem, por exemplo, piridila (também denominado piridinila), pirrolila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, triazinila, tienila, furanila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, iso-oxazolila, oxadiazolila, oxatriazolila, tiazolila, isotiazolila e tiadiazolila. Uma classe de heteroarilas de interesse consiste em (i) anéis heteroaromáticos de 5 e 6 membros que contêm de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, e (ii) anéis heterobiciclicos selecionados a partir de
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25/128 quinolinila, isoquinolinila, e quinoxalinila. Heteroarilas de interesse particular são pirrolila, imidazolila, piridila, pirazinila, quinolinila (ou quinolila), isoquinolinila (ou isoquinolila), e quinoxalinila.
[036] Os exemplos de anéis heterociclicos saturados de 4 a 7 membros no escopo desta invenção incluem, por exemplo, azetidinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, pirrolidinila, imidazolidinila, piperazinila, tetra-hidrofuranila, tetrahidrotienila, pirazolidinila, hexa-hidropirimidinila, tiazinanila, tiazepanila, azepanila, diazepanila, tetrahidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, e dioxanila. Exemplos de anéis heterocíclicos insaturados de 4 a 7 membros no escopo desta invenção incluem anéis heterocíclicos monoinsaturados correspondentes aos anéis heterocíclicos saturados listados na sentença anterior em que uma ligação simples é substituída por uma ligação dupla (por exemplo, uma ligação simples carbonocarbono é substituída por uma ligação dupla carbono-carbono).
[037] É entendido que os anéis específicos listados acima não são uma limitação dos anéis que podem ser usados na presente invenção. Estes anéis são meramente representativos.
[038] Os métodos sintéticos para preparar os compostos da presente invenção são ilustrados nos Esquemas, Métodos e Exemplos seguintes. Os materiais iniciais são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com procedimentos conhecidos na técnica ou conforme descrito no presente documento. Os compostos da invenção são ilustrados por meio dos exemplos específicos mostrados abaixo.
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Entretanto, estes exemplos específicos não devem ser interpretados como formando o único gênero que é considerado como a invenção. Estes exemplos ilustram detalhes adicionais para a preparação dos compostos da presente invenção. Aquele sversados na técnica observarão prontamente que variações conhecidas nas condições e processos podem ser usadas para preparar tais compostos.
[039]
Fórmula (I) [040]
Na Fórmula (I)
A, B, G, R2, e R3 são definidos acima na seção de Sumário da Invenção. O compostos de inibidor de Btk de Fórmula (I) podem ser preparados por métodos bem conhecidos na técnica de química orgânica. O material inicial usado para a síntese destes compostos pode ser sintetizado ou obtido a partir de fontes comerciais, como, mas sem limitação, companhias químicas da China ou SigmaAldrich Chemical Co. (St. Louis, Mo.) na China. Os compostos descritos no presente documento, e outros compostos relacionados que têm substituintes diferentes são opcionalmente sintetizados com o uso de técnicas e materiais, como descrito, por exemplo, em Março, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4a edição, (Wiley 1992); Carey e Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4a Edição, Volumes A e B (Plenum 2000, 2001); Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1 a 17 (John Wiley e Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1 a 5 e Suplementares (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1 a 40 (John
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Wiley e Sons, 1991); e Larock' s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Outros métodos para a síntese de compostos descritos no presente documento podem ser encontrados na Publicaçaõ de Pedido internacional n° WO 2013/010868 Al, Liu, J. et al. ACS Medicinal Chemlsty Letters 10 (2016) 198 a 203. As definições de termos de química usados neste pedido podem ser encontradas nessa referência (se não definido de outro modo no presente documento) . Como um guia, os seguintes métodos sintéticos podem ser utilizados.
[041] Durante as sequências sintéticas, pode ser necessário e/ou desejável proteger grupos sensíveis ou reativos de quaisquer moléculas referidas. Isso é alcançado por meio de grupos de proteção convencionais, como aqueles descritos em T.W Greene e P.G.M. Wutts Protective groups in Organic Synthesis 3a Edição, John Wiley e Sons, 1999. Os grupos protetores são opcionalmente removidos em um estágio subsequente conveniente com o uso de métodos bem conhecidos na técnica. Os produtos das reações são opcionalmente isolados e purificados. Se desejável, com o uso de técnicas convencionais, mas sem limitação, filtração, cristalização por destilação, cromatografia e semelhantes. Tais materiais são opcionalmente caracterizados com o uso de meios convencionais, incluindo constante física e dados de espectros.
[042] Os compostos descritos no presente documento podem possuir um ou mais estereocentros e cada centro pode existir na configuração R ou S. Os compostos apresentados no presente documento incluem todas as formas diastereoméricas, enantioméricas, e formas epiméricas, assim como as misturas apropriadas dos mesmos.
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28/128 [043] Os compostos de inibidor de Btk de Fórmula I podem ser, por exemplo, derivados de imidazo[1,5-a]pirazina. Especificamente, os compostos de inibidor de Btk de Fórmula I podem ser, por exemplo, compostos G, em que R1-R2 têm os significados anteriormente definidos. Um exemplo não limitante de uma abordagem sintética em direção à preparação de compostos G pode ser preparada pela rota sintética geral mostrada no Esquema I e Esquema II.
[044] Esquema I
A B € S
diferente (B) pode ser obtida por hidrogenação de nitrila aromática, e, então, pode ser reagida com um aminoácido apropriadamente protegido por amina em um solvente, como DMF, THE ou DCM na presença de uma base, como TEA, DIPEA, DMAP e com reagentes de acoplamento diferentes, como PyBOP, TBTU, EDCI ou HATU para formar o intermediário C. A ciclização C pode usar os reagentes de condensação, como PCI3, sob condições de aquecimento para fornecer o intermediário chave D, a
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29/128 bromação subsequente pode ser alcançada com o uso de bomo ou N-bromosuccinimida em um solvente como DCM ou DMF em temperatura apropriada para obter compostos de E, então, reagir com ácido borônico apropriado ou éster de pinacol, em que FG é um grupo funcional (por exemplo, éster, anilinas protegidas, fenóis protegidos, brometo), os quais são, então, derivados por reação de acoplamento de catalisador de metal com o uso de ácido fenilborônico apropriadamente substituído (ésteres borônicos correspondentes também podem ser usados) proporcionam diretamente os compostos desejáveis G. Em um procedimento típico, uma mistura de intermediários F, um catalisador de cobre (por exemplo, Cu(0Ac)2), base (por exemplo, TEA, DIPEA ou semelhantes) e um ácido aril borônico ou éster aril borônico em um solvente adequado, como DCM, ou tolueno para formar compostos G (FG é convertido em grupos definidos por XAr). Finalmente, Cbz desprotegido com os compostos H germa a amina não protegida que reage com cargas úteis R-2 com significados anteriormente definidos, compostos fornecidos de composto H.
[046] Esquema II
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[047] Com referência ao Esquema II, os compostos P podem ser obtidos a partir de outro substrato, e a química é similar ao Esquema I, Os derivados de metila L podem ser preparados com o uso de trimetilboroxina na presença de um sistema catalisador de paládio adequado e solvente, então, os intermediários chave M foram obtidos por bromação regiosseletiva ou iodação com Br2/l2 ou NBS/NIS, os quais são, então, derivados por reação de acoplamento de catalisador de metal com o uso de ácido fenilborônico apropriadamente substituído (ésteres borônicos correspondentes também podem ser usados) proporciona um intermediário chave N ou proporciona diretamente os compostos desejáveis O. A transformação de O a P é sintetizada de maneira similar, conforme mostrado antes no Esquema I.
[048] Alternativamente, o composto G (ou O) pode ser obtido a partir de compostos F (ou N), em que FG é um grupo funcional (por exemplo, éster, anilinas protegidas, fenóis
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31/128 protegidos, bromo) que podem ser facilmente convertidos em grupos definidos para XAr. Os exemplos não limitantes de grupos funcionais adequados em compostos F são éter de benzila, dibenzil amina, ou éster metilico, os quais podem ser tratados com base ou Pd/C/H2 para formar os intermediários chave F-la,
F-2a, F-3a (ou N-la, N-2a, N-3a) , então, formar compostos correspondentes G-l, G-2, G-3, G-4 ( ou 0-1, 0-2, 0-3, 0-4) no
Esquema III.
[049] Esquema III
F-3 FG = N(Bn)2 F-3a
G-3
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F-4 FG = Br G-4 [050] As reações de desproteção para os grupos protetores de composto G no Esquema IV são conhecidas e podem ser executadas pelos métodos descritos abaixo. Os exemplos aqui são (a) reação de desproteção sob condições ácidas ou básicas para grupo de proteção Boc ou Fmoc e (b) reações de desproteção com base em hidrogenólise para benzila ou grupo de proteção Cbz. Após a desproteção com estas condições, acoplamento com, mas sem limitação, um cloreto ácido, como, mas sem limitação, cloreto de ariloila, completa a síntese para fornecer o composto G-b.
[051] Esquema IV
Esquema IV
compostos identificados de modo isotópico da presente invenção que são idênticos àqueles declarados no presente documento,
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33/128 mas para o fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que tem uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número usualmente encontrado na natureza. Os exemplos de isótopos que podem ser incorporados a compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, como 2H, 3H,13C, 14C, 15N, 170, 180, 31P, 32P, 35S,18F, e 36C1, respectivamente.
[053] Certos compostos identificados de modo isotópico de Fórmula I (por exemplo, aqueles identificados com 3H e 14C) são úteis em ensaios de distribuição de tecido de composto e/ou substrato. Os isótopos tritiados e de carbono 14 são particularmente preferenciais para facilidade de preparação e detectabilidade. Adicionalmente, a substituição com isótopos mais pesadas, como deutério pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de estabilidade metabólica maior (por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou necessidades de dosagem reduzidas) e, então, podem ser preferenciais em algumas circunstâncias. Os compostos isotopicamente identificados de Fórmula I podem ser geralmente preparados por procedimentos análogos àqueles revelados nos esquemas e/ou nos exemplos abaixo no presente documento, por substituição e reagente isotopicamente identificado apropriado para um reagente não isotopicamente identificado.
[054] Condições experimentais gerais: A cromatografia de camada fina preparativa (PTLC) foi realizada em placas de 20 x 20 cm (gel de silica de 500 microns de espessura). A cromatografia de gel de silica foi realizada em um sistema de cromatografia flash Biotage Horizon. Os espectros de RMN de 4H foram registrados em um espectrômetro Bruker Ascend TM 400 em 400 MHz a 24,85 °C (298 °K) , e os deslocamentos
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34/128 químicos são dados em partes por milhão (ppm) referenciados ao sinal de próton residual dos solventes deuterados: CHCI3 a δ = 7,26 ppm e CH3OH ou CH3OD a δ = 3,30 ppm. Os espectros de LCMS foram tomados em um espectrômetro Agilent Technologies 1260 Infinity ou 6120 Quadrupole. A fase móvel para a LC foi acetontrila (A) e água (B) com 0,01% de ácido fórmico, e o gradiente de eluente foi de 5 a 95% de A em 6,0 min, 60 a 95% de A em 5,0 min, 80 a 100% de A em 5,0 min e 85 a 100% de A em 10 min com o uso de uma coluna capilar SBC18 50 mm><4,6 mmx 2,7 pm. Os espectros de massa (MS) foram medidos por espectroscopia de massa iônica por eletroaspersão (ESI) . Todas as temperaturas estão em graus Celsius, a menos que observado de outro modo.
[055] Condições de espectrometria de massa de HPLC analítica:
[056] LC1: Coluna: SB-C18 50 mm*4,6 mmx 2,7 pm; Temperatura: 50 °C; Eluente: 5:95 v/v de acetonitrila/água + 0,01% de ácido fórmico em 6 min; Taxa de Fluxo: 1,5 mL/min, Injeção de 5 pL; Detecção: PDA, 200 a 600 nm; MS: faixa de massa 150 a 750 amu; ionização de eletroaspersão de íon positivo.
[057] LC2: Coluna: SB-C18 50 mmx4,6 mmx 2,7 pm; Temperatura: 50 °C; Eluente: 5:95 a 95:5 v/v de acetonitrila/água + 0,05% de TEA sobre 3,00 min; Taxa de Fluxo: 1,5 mL/min, Injeção de 5pL; Detecção: PDA, 200 a 600 nm; MS: faixa de massa 150 a 750 amu; ionização de eletroaspersão de íon positivo.
[058] LC3: Coluna: SB-C18 50 mmx4,6 mmx 2,7 pm; Temperatura: 50 °C; Eluente: 10:90 a 98:2 v/v de acetonitrila/água + 0,05% de TEA sobre 3,75 min; Taxa de Fluxo: 1,0 mL/min, Injeção de 10 pL; Detecção: PDA, 200 a 600 nm;
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MS: faixa de massa 150 a 750 amu; ionização de eletroaspersão de ion positivo.
Lista de Abreviações:
[059] AcOH = ácido acético; Aik = alquila; Ar = arila; Boc = tert-butiloxicarbonila; bs = singleto único; CH2CI2 = diclorometano; d = dupleto; dd = dupleto de dupletos; DBU = 1,8-diazabiciclo-[5,4,0]undec-7-eno; DCM = diclorometano; DEAD = azodicarboxilato de dietila; DMF =N,Ndimetilformamida; DMSO = dimetil sulfóxido; EA = acetato de etila; ESI = ionização de eletroaspersão; Et = etila; EtOAc = acetato de etila; EtOH = álcool etilico; h = horas; HOAc = ácido acético; LiOH = hidróxido de litio; m = multipleto; Me = metila; MeCN = acetonitrila; MeOH = álcool metilico; MgSO4 = sulfato de magnésio; min = minutos; MS = espectroscopia de massa; NaCl = cloreto de sódio; NaOH = hidróxido de sódio; Na2SO4 = sulfato de sódio; RMN = espectroscopia de ressonância magnética nuclear; PE = éter de petróleo; PG = grupo de proteção; Ph = fenila; rt = temperatura ambiente; s = singleto; t = tripleto; TFA = ácido trifluoroacético; THE = tetrahidrofurano; Ts = p-toluenossulfonila (tosila).
[060] Os compostos da presente invenção podem ser preparados seguindo os métodos gerais abaixo. Em certas modalidades, são fornecidos no presente documento os métodos para produzir os compostos de inibidor de tirosina quinase descritos no presente documento. Em certas modalidades, os compostos descritos no presente documento são sintetizados com o uso dos esquemas sintéticos seguintes. Em outras modalidades, os compostos são sintetizados com o uso de metodologias análogas àquelas descritas abaixo pelo uso de materiais
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36/128 iniciais alternativos apropriados. Todos os intermediários chave foram preparados de acordo com os métodos a seguir.
[061] Exemplo 1 [062] (R)-1-(3-(1-(4-(2-fluoro-3metoxifenoxi)fenil)imidazo[l,5-a]pirazin-3-il)piperidin-lil)prop-2-en-l-ona (7):
Esquema 1:
[063] Etapa 1: Pirazin-2-ilinetanainina (1) [064] Pirazina-2-carbonitrila (19 g, 180 mmol) foi dissolvida em 1,4-dioxano (280 mL) , e, então, níquel Raney
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37/128 (1,9 g) foi adicionado. A mistura de reação foi reagida em atmosfera de hidrogênio a 60 °C por 48 horas. A mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto de titulo (1) (19 g,
98,9%) como um óleo marrom.
[065] A RMN (400 MHz, DMSO-de ): δ 871 (s, 1H), 8,54-8,53 (m, 2H) , 8,48 (d, J=2,4Hz, 1H) , 3,86 (s, 2H) , 1,97 d, 2H) .
[066] Etapa 2: 3-((pirazin-2ilmetil)carbamoil)piperidina-1-carboxilato de (R)-benzila (2) [067] A uma solução de pirazin-2-ilmetanamina (1, 5,0 g, 45,8 mmol), ácido (R)-l((benziloxi)carbonil)piperidina-3-carboxílico (12,6 g, 48,18 mmol) e HATU (20,8 g, 54,96 mmol) em diclorometano (334 mL) foi adicionado TEA (25,4 mL, 183,2 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0 °C por lhe outras 3 h à temperatura ambiente. A mistura foi lavada subsequentemente com solução de HC1 0,1 M, 5% de NaHCCh, água e salmoura. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro e concentrada in vacuo. A purificação por cromatografia de coluna flash em gel de silica (D/M=100:1—25:1) gerou 2 (14,5 g, 89,5%).
[068] A RMN (400 MHz, CDC13) : δ 8,58 (s, 1H) , 8,49 (s, 1H) , 7,36-7,28 (m, 5H) , 5,17-5,12 (m, 2H) , 4,60 (s, 1H) , 4,01-3,93 (m, 2H) , 3,26-3,21 (m, 2H) , 2,41-2,39 (m, 1H) , 1,95-1,79 (m, 4H).
[069] Etapa 3: (R) -benzil-3-(imidazo [1,5a]pirazin-3-il)piperidina-1-carboxilato (3) [070] Uma mistura de 3-((pirazin-2ilmetil)carbamoil)piperidina-l-carboxilato de (R)-benzila (2, 3,0 g, 8,47 mmol) e POCI3 (4,2 mL) em benzeno (15 mL) foi
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38/128 submetida ao refluxo por 2 h. A reação foi bruscamente arrefecida pela adição da água, e a mistura foi tornada básica com NaHCOs saturado. A mesma foi extraída com (DCM, 20 mL x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com Na2SO4 e evaporadas in vacuo. A purificação por cromatografia de coluna flash em gel de silica (D/M=100:l— 50:1) gerou 3 (0,4 g, 12,5%) .
[071] 4Η RMN (400 MHz, CDC13) : δ 8,84 (s, 1H) , 7,65 (s, 1H), 7,30-7,26 (m, 1H), 7,25-7,19 (m, 6H), 5,22 (s, 2H) , 5,14-5,08 (m, 2H) , 4,36-4,21 (m, 2H) , 3, 05-2,86 (m, 3H) , 2,18-2,10 (m, 2H), 1,96-1,90 (m,1H), 1,83-1,80 (m, 1H). LCMS: m/z = 337 [M+H] + [072] Etapa 4: 3-(1-bromoimídazo[1r5-a]pirazin3-íl)píperídína-1-carboxilato de (R)-benzíla (4) [073] A uma solução de 3-(imidazo[1,5-a]pirazin3-il)piperidina-l-carboxilato de (R)-benzíla (3, 0,35 g, 1,04 mmol) em THF (6 mL) a 0 °C, foi adicionado NBS (0,18 g, 1,04 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. A reação foi bruscamente arrefecida pela adição de água, e a mistura foi tornada básica com NaHCOs saturado. A mistura foi extraída com (DCM, 20 mL x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com Na2SO4 e evaporadas ín vacuo. A purificação por cromatografia de coluna flash em gel de silica (D/M=100:1—50:1) gerou 4 (0,28 g, 63,8%).
[074] 4Η RMN (400 MHz, CDCI3) : δ 8,76 (s, 1H) , 7,66-7,49 (m, 1H), 7,41-7,39 (m, 6H), 7,25-7,19 (m, 6H), 5,145,06 (m, 2H) , 4,32-4,19 (m, 2H) , 3,04-2,84 (m, 3H) , 2,18-2,10 (m, 2H) , 1, 96-1,90 (m, 1H) , 1,83-1, 80 (m, 1H) . LCMS: m/z = 416,417 [M+H]+.
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39/128 [075] Etapa 5: 3- (1- (4- (2-fluoro-3metoxifenoxi)feníl)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il) piperidina-1 carboxilato de (R)-benzila (5) [076] Uma solução de 3-(1-bromoimidazo[1,5a]pirazin-3-il)piperidina-l-carboxilato de (R)-benzila (4, 0,20 g, 0,48 mmol), ácido (4-(2-fluoro-3metoxifenoxi)fenil)borônico (0,16 g, 0,62 mmol), Pd(dppf)CÍ2 (35 mg, 0, 048 mmol) , e K2CO3 (0,13 g, 0,96 mmol) em dioxeno/H20 ( = 5/1, 6 mL) foi aquecida até o refluxo por 5 h sob atmosfera de nitrogênio. Água (10 mL) foi adicionada, e a mistura foi extraída com EA (20 mL x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com Na2SO4 e evaporadas in vacuo. A purificação por cromatografia de coluna flash em gel de silica (D/M=50:l) gerou 5 (0,21 g, 80,7%).
[077] !H RMN (400 MHz, CDCI3 ): δ 9,07 (s, 1H),
7,76 (d, J= 8Hz, 2H) , 7,41-7,39 (m, 6H) , 7,03 (d, J= 8Hz, 2H) , 6, 96-6, 92 (m, 1H) , 6, 74-6, 70 (m, 1H) , 6, 63-6, 60 (m, 1H) , 5,14-5,06 (m, 2H), 4,32-4,19 (m, 2H), 3,04-2,84 (m, 3H), 2,182,10 (m, 2H), 1,96-1,90 (m,1H), 1,83-1,80 (m, 1H). LCMS: m/z = 553,1 [M+H]+.
[078] Etapa 6: (R) -1- (4- (2-fluoro-3metoxifenoxi) feníl) -3-(piperidin-3-il)imidazo[1,5-a]pirazina (6) [079] Uma solução de 3-(1-(4-(2-fluoro-3metoxifenoxi)-feníl)imidazo[l,5-a]pirazin-3-il [piperidina-lcarboxilato de (R)-benzila (5, 0,2 g, 0,36 mmol) em 33% de HBr (em AcOH, 5 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. Água foi adicionada, e a mistura foi extraída com EA (20 mL). A fase aquosa foi neutralizada com o uso de NH3.H2O, e, então, a mistura foi extraída com DCM (10 mL x 3) . As camadas orgânicas
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40/128 combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com Na2SO4 e evaporadas in vacuo geraram 6 (0,15 g, 99,3%) . LCMS: m/z = 419 [M+H]+.
[080] Etapa 7: (R) -1- (3-(1- (4-(2-fluoro-3metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1il)prop-2-en-l-ona (7) [081] Uma solução de cloreto de acriloila (3,5 mg, 0, 036 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionada a uma solução agitada de (R)-1-(4-(2-fluoro-3-metoxifenoxi)fenil)-3(piperidin-3-il)imidazo[1,5-a]pirazina (6, 15 mg, 0,036 mmol), e TEA (0,1 mL) em DCM (5 mL) a 0°C. A mistura de reação foi agitada por 1 h, e vertida em salmoura. A mesma foi extraída com DCM. A camada orgânica foi secada com Na2SO4 e evaporada
in vacuo. | . A purificação por | TLC (D/M=20:l) gerou | 7 | (7 mg, | |
41,4%, 2 | etapas). [082] !H RMN (400 MHz, CDCI3 ) : δ | 9,16 | (s | , 1H) , | |
7,85 (d, | J = 8Hz, 2H), 7,54 | (s, 1H), 7,11 (d, | J = | 8Hz | , 2H) , |
7,03-7,01 | (m, 1H) , 6,75-6,72 | (m, 1H) , 6,71-6,68 | (m,2H), | 6, 39- |
6,28 (m, 1H) , 5,71-5,69 (m, 1H) , 4,91-4,88 (m, 1H) , 4,70-4,68 (m, 0,5 H) , 4,22-4,20 (m, 0,5 H) , 4,12-4,09 (m, 1H) , 3,93 (s, 3H), 3,28-3,18 (m, 2H), 2,97-2,91 (m, 1H), 2,34-2,28 (m, 2H), 2,02- 1,93 (m, 2H). LCMS: m/z = 553,1 [M+H]+.
[083] Exemplo 2 [084] (R,E)-2-(3-(1-(4-(2-fluoro-3metoxifenoxi)fenil)imidazo[l,5-a]pirazin-3-il)piperidina-lcarbonil)-4,4-dimetilpent-2-enenitrila (9)
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ο
Esquema 2:
[085] Etapa 1: (R)-3-(3-(1-(4-(2-fluoro-3metoxifenóxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1il)-3-oxopropanenitrila (8) [086] A uma solução de (R)-1-(4-(2-fluoro-3metoxifenóxi)fenil)-3-(piperidin-3-il)imidazo[1,5-a]pirazina (6, 50 mg,0,11 mmol), ácido 2-cianoacético (14,5 mg, 0,17 mmol) e HATU (68 mg, 0,17 mmol) em diclorometano (4 mL) foi adicionado TEA (44,4 mg, 0,44 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro e concentrada in vacuo. A purificação por TLC (D/M=20:l) gerou 8 (20 mg, 37,7%). LCMS: m/z = 486 [M+H] + .
[087] Etapa 2: (R,E) -2-(3-(1-(4-(2-fluoro-3metoxifenóxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidina-1carbonil)-4,4-dimetilpent-2-enenitrila (9) [088] Uma solução de (R)-3-(3-(1-(4-(2-fluoro-3metoxifenóxi)fenil)imidazo[l,5-a]pirazin-3-il)piperidin-l
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42/128 il)-3-oxopropanenitrila (6, 10 mg, 0,02 mmol) e pivalaldeido (0,17mL) em ácido acético (2mL) foi agitado a 80 °C por 6 h.
Água foi adicionada, e a mistura foi extraída com EA (10 mL x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com Na2SO4 e evaporadas in vacuo. A purificação por TLC (D/M=20:l) gerou 9 (2,5 mg, 22,7%) . LCMS: m/z = 554 [M+H] + .
[089] Exemplo 3 [090] (R)-2-(3-(1-(4-(2-fluoro-3metoxifenoxi)fenil)imidazo[l,5-a]pirazin-3-il)piperidin-lil)-2-oxoacetamida (11)
[092] Etapa 1: 2- (3- (1- (4- (2-fluoro-3metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1il) -2-oxoacetato de (R)-metila (1):
[093] À solução de (S)-1-(4-(2-fluoro-3metoxifenoxi)fenil)-3-(piperidin-3-il)imidazo[1,5-a]pirazina
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43/128 (bruto, 0,12 mmol 1,0 eq) em DCM (5,0 mL) foi adicionada trietilamina (24 mg, 0,024 mmol). Então, 2-cloro-2-oxoacetato de metila (18 mg, 0,12 mmol, 1,2 eq) foi adicionado por gotejamento sob banho-maria a frio e a mistura foi agitada por 1 h. A mistura foi bruscamente arrefecida com MeOH e a mistura foi evaporada até a secura para gerar o produto bruto. LCMS: m/z = 505 [M+H]+.
[094] Etapa 2: (R) -2-(3-(1-(4-(2-fluoro-3metoxifenóxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1il) -2-oxoacetamida (2):
[095] O composto 1 (10 mg, 0,02 mmol) foi dissolvido em NHs/MeOH (7 M, 5,0 mL) e agitado à temperatura ambiente por 2 h. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por prep-TLC para proporcionar o produto intitulado (8,3 mg, 80 %) .
[096 | ] !H RMN ( | 400 | MHz, CDCI3) : δ | 9, 08 ( | s, | 1H) , | |
7, | 98-7,97 (m, | 1H), 7,77-7,75 | (m, | 2H), 7,51-7,49 | (m, 1H) | , 7 | , 06- |
6, | 93 (m, 4H), | 6,74-6,60 (m, | 2H) | , 5,84 (s, 1H), | 4,77-4 | , 75 | (m, |
1H | ), 4,45-4,42 | (m, 1H), 3,85 | (s, | 3H), 3,36-3,27 | (m, 2H) | , 2 | , 88- |
2, | 79 (m, 1H), | 2,22-2,16 (m, | 2H) , | 1,96-1,92 (m, | 1H), 1, | 69- | 1, 60 |
(m, 1H). LCMS: m/z = 490 [M+H]+.
[097] Exemplo 4 [098] (S)-1-(2-(1-(6-fenoxipiridin-3il)imidazo[l,5-a]pirazin-3-il)pirrolidin-l-il)prop-2-en-l-ona (4)
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[100] Etapa 1: 2-fenoxi-5-(4f4f5f5-tetrametil1,3,2-díoxaborolan-2-íl)pírídína (1) :
[101] A suspensão de SM (1,4 g, 5,6 mmol,), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,7 g, 6,7 mmol), PdC12 (dppf) (245 mg, 0,3 mmol), e acetato de potássio (1,6 g, 16,8 mmol) em DMF (20 mL) foi agitada a 80°C por 20 h. A mistura foi, então, resfriada à temperatura ambiente, diluída com água e extraída com EA. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, e secadas com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de silica (PE) para proporcionar o produto desejável (414 mg, rendimento de 25%) .
[102] Etapa 2: (S) -benzil-2- (1- (5- fenoxípírídín-2-íl)ímídazo[1,5-a]pírazín-3-íl)pírrolídína-1carboxilato (2):
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45/128 [103] A mistura de 1 (111 mg, 0,38 mmol), 2-(1bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-benzila (100 mg, 0,25 mmol), PdCÍ2(dppf) (15 mg), e carbonato de potássio (69mg, 0,50 mmol) em DMF (10 mL) foi agitado a 80°C por 21 h. A mistura foi, então, resfriada à temperatura ambiente, água diluída e extraída com EA. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, e secadas com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de silica (PE/EA=10:l a 6:1) para gerar o produto desejável (74 mg, rendimento de 60%).
[104] | !H RMN | (400 MHz, CDCI3 | ) : δ | 9,05 (d, J = | |||
41,2 | Hz, | 1H) , | 8, 69 | (d, J = | 21,6 Hz, 1H) , | 8,28 | -8,17 (m, 1H), |
7, 66 | (dd, | J = | 12,0, | 7,6 Hz, | 1H), 7,57-7,53 | (m, | 1H), 7,50-7,38 |
(m, | 4H) , | 7,25- | 7, 15 | (m, 4H) , | 7,15-7,09 (m, | 1H) , | 7,05-7,00 (m, |
1H) , | 6, 88 | (d, | J = | 6,4 Hz, | 1H), 5,35-5,20 | (s, | 1H) , 5,18-4,96 |
(m, | 2H) , | 3, 83- | -3,59 | (m, 2H) | , 2,68-2,4 (m, | 2H) , | 2,15-2,00 (m, |
2H) . | LCMS | : m/ z | = 492 [M+H]+ |
[105] Etapa 3: (S) -1- (4- (piridin-3- oxi) fenil) -3- (pirrolidin-2-il) imidazo [ 1,5-a]pirazina (3) :
[106] Uma mistura de 2 (68 mg, 0,14 mmol, 1,0 eq) em DCM (2,0 mL) e 33% HBr/ácido acético (2,0 mL) foi agitada à temperatura ambiente (20°C) por 0,5 h. A mesma foi, então, diluída com água, e extraída com DCM. O pH de fase aquosa foi ajustado a 8 com hidróxido de amônio. A mistura foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, e secadas com Na2SO4. A solução foi filtrada e o solvente foi removido por evaporação rotatória para gerar 3 bruto (36 mg) . LCMS: m/z = 358 [M+H]+·
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46/128 [107]
Etapa (S) -1-(2-(1-(4-(plrldln-3iloxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidin-1-il)prop2-en-l-ona (4):
[108]
A uma solução de 3 (18 mg, 0,05 mmol) e
TEA (0,05 mL) em DCM (20 mL) , foi adicionado cloreto de acriloila (5,0 mg, 0,05 mmol). A mistura foi agitada a 10 °C por 10 min, e, então, a mistura solução foi bruscamente arrefecida com metanol (2,0 mL). O resíduo foi purificado com prep-TLC para gerar 4 (8,3 mg, 40%).
[109]
X RMN (400 MHz, CDC13) : δ 9,09 (s, 1H) ,
8,71 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 8,35 (d, J= 4,0 Hz, 1H), 8,20 (dd, J= 8,4, 2,4 Hz, 1H) , 7,59 (d, J= 4,8 Hz, 1H) , 7,42 (t, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,24-7,15 (m, 3H) , 7,02 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 6,45 (dd, J= 16,4, 10,0 Hz, 1H) , 6,32 (dd, J= 16,8, 2,0 Hz, 1H) , 5,68 (dd, J= 10,0, 1,6 Hz, 1H) , 5,53 (dd, J= 8,0, 3,2 Hz, 1H), 3,95-3,84 (m, 1H), 3,75 (t, J= 8,5 Hz, 1H), 2,88-2,73 (m, 1H), 2,61-2,44 (m, 1H), 2,42-2,24 (m, 1H), 2,19 (dd, J= 7,2, 4,8 Hz, 1H). LCMS: m/z = 412 [M+H]+.
[110]
Exemplo 5 [111] (3)-1-(2-(1-(4- (2-fluoro-3 metoxifenoxi)fenil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3il)piperidin-l-il)but-2-in-1-ona (5)
[112]
Esquema 5:
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6 [113] Etapa 1 : (S) -2-(8-metlllmldazo [1,5-
a ] pirazin- | -3-il | )piperidina-l-carboxilato de benzila | (2) : | ||
[114; | ] Uma mistura de 1 | (22 0 mg, 0,59 | mmol, | 1, 0 | |
eq) , TMB | (148 | mg, 1,19 mmol, 2 eq) , | Pd(PPh3)4 (68 | mg, 0, | 059 |
mmo1, 0,1 | eq) , | e carbonato de potássio | (164 mg, 1, 19 | mmol, | 2,0 |
eq) em DMF (5 mL) foi agitado a 90°C de um dia para o outro. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com EA. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura. A solução foi secada com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de silica (DCM/MeOH=200:1-50:1) para gerar o produto desejável 2 (145 mg, rendimento = 70%). LCMS: m/z = 351 [M+H]+.
[115] Etapa 2: (S) - -2- (l-bromo-8metílímídazo[1,5-a]plrazln-3-11) piper1 dl na-1-carboxilato de Benzlla (3) :
[116] A uma solução de 3 (145 mg, 0,41 mmol, 1,0 eq) em THE (2,5 mL) a 0 °C, foi adicionado NBS (74 mg, 0,41 mmol, 1 eq). A mistura foi agitada a 25 °C por 2 h. A mistura foi diluída com água e a mistura foi extraída com EA. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com bicarbonato de
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48/128 sódio, água e salmoura. A fase orgânica foi secada com Na2SO4, e filtrada. 0 solvente foi removido por evaporação giratória. 0 resíduo foi purificado com cromatografia de coluna de gel de silica (DCM/MeOH=100:1 - 50:1) para gerar 3 (110 mg, rendimento de 63 %) .
[117] !Η RMN (400 MHz, CDC13) : δ 7,84 (s, 1H) , 7,36 (s, 5H) , 5,76 (s, 1H) , 5,19 (s, 2H) , 4,12 (dd, J= 13,4, 6,6 Hz, 1H) , 3,99 (d, J= 12,7 Hz, 1H) , 2,89 (s, 3H) , 2,73 (t, J= 12,9 Hz, 1H) , 2,46 (d, J= 12,5 Hz, 1H) , 2,35 (d, J= 12,9 Hz, 1H), 2,05 (s, 1H), 1,97 (d, J= 12,9 Hz, 1H), 1,79 (d, J = 12,7 Hz, 1H) , 1,71 (d, J= 12,6 Hz, 1H) , 1,54 (d, J= 12,7 Hz, 1H). LCMS: m/z = 429 [M+H]+.
[118] Etapa 3: (S) - -2- (1- (4- (2-fluoro-3- metoxifenoxi)fenil)-8-metilimidazo[1r5-a]pirazin-3il)piperidina-1-carboxilato de benzila (4):
[119] Uma mistura de 3 (110 mg, 0,26 mmol, 1,0 eq) , ácido (4-(2-fluoro-3-metoxifenoxi)fenil)borônico (101 mg, 0,39 mmol, 1,5 eq) , PdCl2 (dppf) (19 mg, 0, 026 mmol, 0,1 eq) , e carbonato de potássio (72 mg, 0,52 mmol, 2,0 eq) in dioxano (10,0 mL) e água (2,0 mL) foi aquecida até o refluxo de um dia para o outro. Permitiu-se que a mistura resfriasse à temperatura ambiente. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com EA. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura. A fase orgânica foi secada com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de silica (DCM/MeOH=100:1) para gerar o produto desejável 4 (105 mg, rendimento de 71,4%) .
[120] !Η RMN (400 MHz, CDCI3) : δ 7,83 (s, 1H) , 7,51 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,37 (s, 5H), 7,05 (t, J= 11,0 Hz, 3H) , 6,81 (t, J= 7,5 Hz, 1H) , 6,72 (t, J= 7,3 Hz, 1H) , 5,85
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(S, | 1H), 5,22 | (s, | 2H) , | 4,12 (q, J = 7,0 | Hz, 3H) , 4,01 (d, | J = |
12,5 | Hz, 1H), | 3, 93 | (s, | 3H) , 2,80 (t, J -- | = 12,5 Hz, 1H), 2, | 66 - |
2,35 | (m, 5H) , | 2,01 | (d, | J = 27,9 Hz, 5H), | 1,79 (d, J = 12,5 | Hz, |
2H) , | 1,70 (d, | J = | 12, | 4 Hz, 1H) , 1,56 | (d, J = 12,2 Hz, | 1H) . |
LCMS: m/z = 567 [M+H]+.
[121] Etapa 4: (S) -1- (4- (2-fluoro-3- metoxifenoxi)fenil)-8-metil-3-(piperidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazina (5):
[122] Uma solução de 4 (105 mg, 0,19 mmol, 1,0 eq) em HBr/ácido acético (2,0 mL) foi agitada à temperatura ambiente (22 °C) por 2 h. A solução foi diluída com água, e o pH foi ajustado a 7 com hidróxido de sódio 2,0 Μ. A mistura foi extraída com DCM, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura. A solução foi secada com Na2SO4, filtrada e concentrada para gerar 5 bruto (82 mg, rendimento de 100 %). LCMS: m/z = 433 [M+H]+.
[123] Etapa 5:(S)-l-(2-(l-(4-(2-fluoro-3- metoxifenoxi)fenil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3il)piperidin-1 -il) but-2-in-l -ona (6) :
[124] A uma solução de 5 (25 mg, 0,06 mmol, 1,0 eq) e TEA (9 mg, 0,09 mmol, 1,5 eq) em DCM (2,0 mL) , foram adicionados ácido but-2-inoico (5 mg, 0,06 mmol, 1,0 eq) e HATU (27 mg , 0,07 mmol, 1,2 eq) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente (25 °C) por 1 h, e, então, a solução de mistura foi diluída com água. A mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura. A mesma foi secada com Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado com prep-TLC para gerar 6 (5 mg, rendimento de 16,7%) .
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50/128 [125] 41 RMN
7,49 (t, J = 22,0 Hz, 3H), J = 7,3 Hz, 1H) , 6, 73 (t, Hz, 1H), 4,21 (d, J = 11,1 = 13,1 Hz, 1H) , 2,68 (dd,
3H) , 1,96 (d, J = 13,8 Hz, 1H) , (400 MHz,
7, 06
J =
Hz,
J =
CDC13) : δ 7,94 (s, 1H) , (t, J = 11,5 Hz, 4H), 6,81 (t, 7,1 Hz, 1H) , 6, 24 (d, J = 3,9 1H) , 3,94 (s, 3H) , 3,02 (t, J 30,6, 12,2 Hz, 2H) , 2,02 (s, 1,83 (d, J = 11,0 Hz, 2H) ,
1,72 - 1,54 (m, 3H). LCMS: m/z = 499 [M+H]+.
[126] Exemplo 6 [127] (3)-1-(2-(1-(4- (2-fluoro-3- metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-11)piper!din-111)prop-2-en-l-ona (6)
[128] Esquema 6:
§ E [129] Etapa 1: (S) -benzil -2-(((3-cloropirazin2-il)metil)carbamoil)piperidina-1-carboxilato (1):
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51/128 [130]
A uma mistura de cloridrato de (3cloropirazin-2-il) metanamina (3,9 g, 21,8 mmol, leq) e ácido (S)-1-( (benziloxi)carbonil)piperidina-2-carboxílico (5,73 g, 21,8 mmol, 1,0 eq) em DCM (50 mL), foi adicionado TEA (12,1 mL, 87,2 mmol, 4,0 eq). A mistura de reação foi resfriada a 0 °C. Após 10 min, HATU (9,94 g, 26,2 mmol, 1,2 eq) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada a 0 °C por 1 h e, então, à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi lavada subsequentemente com solução de HC1 0,1 M, 5% NaHCOs, água e salmoura. A mesma foi secada com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de silica (DCM/MeOH=200:150:1) para proporcionar o produto desejável 1 (7,13 g, rendimento de 84,4 %). LCMS: m/z = 389 [M+H]+.
[131]
Etapa (S)-benzil
-2-(8cloroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidina-1-carboxilato (2):
[132]
A uma solução de composto 1 (1,0 g, 2,58 mmol, 1,0 eq) em DCM (6 mL), foi adicionada 2-fluoropiridina (276 mg, 2,84 mmol, 1,1 eq), seguida por adição de TÍ2O (874 mg, 3,1 mmol) por gotejamento. A mistura de reação foi agitada a 35°C de um dia para o outro. A mistura de reação foi vertida a H2O, e a mistura foi extraída com EA. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura. A solução foi secada com Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de silica (DCM/MeCH=100:1 - 50:1) para gerar o produto desejável 2 (556 mg, rendimento de 59 %).
[133] !Η RMN (4 00 MHz
CDCI3) : δ 7,93 (s
1H)
7,79 (s, 1H) , 7,36 (s, 5H) , 7,19 (s, 1H) , 5,82 (s, 1H) , 5,19 (s, 2H), 4,01 (d, J= 13,1 Hz, 1H), 2,70 (t, J= 12,8 Hz, 1H),
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2,42 (dd, J= 30,5, 13,2 Hz, 2H), 2,01 (dd, J= 23,4, 9,9 Hz, 1H), 1,83 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 1,76 - 1,44 (m, 3H). LCMS: m/z = 371 [M+HJ+.
[134] Etapa 3: (S) -benzil -2- (imidazo [1,5a]pirazin-3-il)piperidina-1-carboxilato (3):
[135] A uma mistura de composto 2 (129 mg, 0,25mmol, 1,0 eq), trifenilfosfina (18 mg, 0,07 mmol, 0,2 eq), Pd(OAc)2 (8 mg, 0,035 mmol, 0,1 eq), e carbonato de potássio (72 mg, 0,52 mmol, 2,0 eq) foi adicionado álcool n-butílico (5 mL) . A mistura de reação foi agitada sob refluxo por 1 h, e, então, permitiu-se que resfriasse à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e concentrada. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com EA. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura. A solução foi secada com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de silica (DCM/MeOH=200:1-50:1) para gerar o produto 3 (87 mg, rendimento = 75%).
[136] | 4Η RMN (4 00 MHz, | CDC13) : δ 8,93 | (s, | 1H) , | |
7,97 | (s, 1H), 7,75 | (s, 1H) , 7,37 (s, | 5H), 5,85 (s, | 1H) , | 5,20 |
(s, | 2H), 4,01 (d, J | = 13,0 Hz, 1H), 2 | ,70 (t, J = 12,3 | Hz, | 1H) , |
2,44 | (dd, J = 33,6, | 13,3 Hz, 2H), 1, | 98 (d, J = 13,0 | Hz, | 1H) , |
1, 83 | (d, J = 12,9 H | z, 1H) , 1,71 (d, | J = 12,4 Hz, 1H | ), 1, | 64 - |
1,48 | (m, 1H). LCMS: | m/z = 337 [M+H]+. |
[137] Etapa 4: (S) -benzil -2-(1bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidina-1-carboxilato (4):
[138] A | uma solução | de composto 3 | (69 | mg, 0,2 | |
mmol, | 1,0 eq) em THE | (1,5 mL), foi | adicionado NBS | (36 | mg, 0,2 |
mmol, | 1 eq) a 0 °C. A | mistura foi | agitada a 25 °C | por | 1 h, e, |
então, a mistura foi diluída com água. A mesma foi extraída com EA. A camada orgânica foi lavada com bicarbonate de sódio,
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53/128 água e salmoura. A solução foi secada com Na2SO4, filtrada e concentrada. 0 resíduo foi purificado com cromatografia de coluna de gel de silica (DCM/MeOH=100:1 - 50:1) para gerar 4 (60 mg, rendimento de 75 %).
[139] A RMN (400 MHz, CDC13) : δ 8,85 (s, 1H) , 7,92 (s, 1H) , 7,36 (s, 5H) , 5,80 (s, 1H) , 5,19 (s, 2H) , 4,00 (d, J= 13,4 Hz, 1H) , 2,72 (dd, J= 18,9, 7,5 Hz, 1H) , 2,41 (dd, J= 41,3, 13,3 Hz, 2H) , 2,09 - 1, 87 (m, 1H) , 1,76 (dd, J = 36,0, 13,0 Hz, 3H) , 1,55 (dd, J = 25,9, 12,9 Hz, 1H) . LCMS: m/z = 415 [M+H] + .
[140] Etapa 5: (S) -benzil -2- (1- (4- (2-fluoro-3metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidina-1carboxilato (5):
[141] Uma mistura de 4 (60 mg, 0,15 mmol, 1,0 eq), ácido (4-(2-fluoro-3-metoxifenoxi)fenil)borônico (57 mg, 0,22 mmol, 1,5 eq), PdCÍ2(dppf) (11 mg, 0,015 mmol, 0,1 eq), e carbonato de potássio (40 mg, 0,29 mmol, 2,0 eq) em dioxano (5,0 mL) e água (1,0 mL) foi agitada sob refluxo de um dia para o outro. Permitiu-se que a mistura resfriasse à temperatura ambiente. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com EA. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura. A solução foi secada com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de silica (DCM/MeOH=100:1) para gerar o produto desejável 5 (66 mg, rendimento de 82,5%).
[142] A RMN (400 MHz, CDCI3) : δ 9,17 (s, 1H) , 7,90 (d, J= 7,1 Hz, 3H) , 7,37 (s, 5H) , 7,12 (d, J= 7,1 Hz, 2H) , 7,03 (t, J= 8,2 Hz, 1H) , 6,80 (t, J= 7,4 Hz, 1H) , 6,71 (t, J= 6,9 Hz, 1H) , 5,84 (s, 1H) , 5,20 (s, 2H) , 4,12 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,02 (d, J= 12,7 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,83 (t,
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J = 13,0 Hz, 1H) , 2,61 (s, 1H) , 2,42 (d, J = 12,5 Hz, 1H) , 2,02 (d, J= 17,3 Hz, 2H), 1,82 (d, J= 12,5 Hz, 1H), 1,73 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 1,58 (d, J= 12,0 Hz, 1H) . LCMS: m/z = 553 [M+H]+.
[143] Etapa 6: (S) -1-(4-(2-fluoro-3- metoxi f enoxi) fenil)-3- (piperidin-2-il) imidazo [1,5-a]pirazina (6) :
[144] O composto 5 (66 mg, 0,12 mmol, 1,0 eq) foi misturado com HBr/ácido acético (2,0 mL), e a mistura fol agitada à temperatura ambiente (22 °C) por 2 h. Água foi adicionada e o pH de solução foi ajustado a 7 com hidróxido de sódio 2,0 Μ. A mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura. A solução foi secada com Na2SO4, filtrada e concentrada para gerar o produto desejável 6 (50 mg, rendimento de 100 %). LCMS: m/z = 419 [M+H]+.
[145] Etapa 7: (S) -1-(2-(1-(4-(2-fluoro-3- metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1il)prop-2-en-l-ona (7):
[146] A uma solução de composto 6 (25 mg, 0,06 mmol, 1,0 eq) e TEA (9 mg, 0,09 mmol, 1,5 eq) em DCM (2,0 mL), foi adicionado cloreto de acriloila (6 mg, 0,06 mmol, 1 eq). A mistura foi agitada a 15 °C por 20 min. A mistura foi diluída com água e extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura. A solução foi secada com Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado com prep-TLC para gerar o produto desejável 7 (6 mg, rendimento 21,4%) .
[147] 1H RMN (400 MHz, CDC13) : δ 9,19 (s, 1H) ,
8,10 (s, 1H) , 7,91 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,50 (s, 1H) , 7,12 (d,
J = 7,8 Hz, 2H) , 7,03 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 6,81 (t, J = 7,4
Hz, 1H) , 6,72 (d, J = 6,7 Hz, 1H) , 6,67 - 6,51 (m, 1H) , 6,38
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(d, | J = 16,0 Hz, 2H) , 5, 77 | (d, J = 10,4 | Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), |
3,78 | (d, J = 13,0 Hz, 1H), | 3,09 (t, J = | 12,8 Hz, 1H), 2,81 (s, |
1H) , | 2,47 (d, J = 12,9 Hz | , 1H) , 2,02 | (s, 1H) , 1,84 (d, J = |
12,1 | Hz, 2H), 1,76-1,50 | (m, 3H). LCMS | : m/z =473 [M+H]+. |
[148] Os Exemplos 7 a 34 foram preparados seguindo os procedimentos descritos acima a partir dos Exemplos 1 a 6:
Registro | Estrutura | MS (cald.) [M+H] + / MS (constatado) | nome |
7 | Q J | 441,16/ 441,2 | (S)-1-(2- (1- (4(3- fluorofenoxi)feni I) imidazo[1,5a]pirazin-3il)pirrolidin-l- II) but-2-in-1-ona |
8 | <? J | 453,18/ 453,2 | (S)-1-(2- (1- (4(3- metoxifenoxi)feni I) imidazo[1,5a]pirazin-3il)pirrolidin-l- II) but-2-in-1-ona |
9 | r g o | 441,18/ 441,2 | (S)-1-(2- (1- (4(4- metoxifenoxi)feni I) imidazo[1,5a]pirazin-3il)pirrolidin-l- II) prop-2-en-lona |
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10 | o-Q O Oy· o | 425,19/ 425, 2 | (S)-1-(2- (1- (4(m- toliloxi)fenil)im idazo[1,5- a]pirazin-3il)pirrolidin-lil)prop-2-en-lona |
11 | Ó Cm* o | 429,16/ 429, 2 | (S)-1-(2- (1- (4(3- fluorofenoxi)feni 1)imidazo[1,5a]pirazin-3il)pirrolidin-lil)prop-2-en-lona |
12 | o' CO' o | 439,21/ 439, 2 | (S)-1-(2- (1- (4(2,3dimetilfenoxi)fen ii)imidazo[1,5a]pirazin-3il)pirrolidin-lil)prop-2-en-lona |
13 | o-O o ___ JCI OaN θ | 445,14/ 445, 1 | (S)-1-(2- (1- (2cloro-4fenoxifenil)imida zo [1,5-a]pirazin3-il)pirrolidin1-il)prop-2-en-lona |
14 | 0 - J. °f£z J3 0 | 457,14/ 457,1 | (S)-1-(2- (1- (2cloro-4fenoxifenil)imida zo [1,5-a]pirazin3-il)pirrolidin1-il) but-2-in-1ona |
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15 | 0¾. r o | 424,17/ 424,2 | (S) -1- (2-(1-(6fenoxipiridin-311)imidazo[1,5a]pirazin-3il)pirrolidin-lil) but-2-in-1-ona |
16 | A r b o \ | 441,18/ 441,2 | (S)-1-(2- (1- (4(3- metoxifenoxi)feni 1)imidazo[1,5a]pirazin-3il)pirrolidin-lil)prop-2-en-lona |
17 | r y | 475,13/ 475, 1 | (S)-1-(2- (1- (4- (3-cloro-2- fluorofenoxi)feni 1)imidazo[1,5a]pirazin-3il)pirrolidin-lil) but-2-in-1-ona |
18 | r | 437,19/ 437,2 | (S)-1-(2- (1- (4- (m- toliloxi)fenil)im idazo[1,5- a]pirazin-3il)pirrolidin-l- il) but-2-in-1-ona |
19 | b 4 0 | 453,18/ 453,2 | (S)-1-(2- (1- (4(4- metoxifenoxi)feni 1)imidazo[1,5a]pirazin-3il)pirrolidin-lil) but-2-in-1-ona |
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20 | f f W o | 447,16/ 447,2 | (S)-1-(2- (1- (4(2,3- difluorofenoxi) fe nil)imidazo[1,5a]pirazin-3il)pirrolldin-1il)prop-2-en-l- ona |
21 | Q- ./ | 467,20/ 467,2 | (S)-1-(2- (1- (4- (3-metoxi-2- metilfenoxi)fenil )imidazo[1,5- a]pirazin-3- il)pirrolldin-1- il) but-2-in-1-ona |
22 | o A o-í Άι° | 463,13/ 463, 1 | (S)-1-(2- (1- (4- (3-cloro-2- fluorofenoxi)feni 1)imidazo[1,5— a]pirazin-3il)pirrolldin-1il)prop-2-en-lona |
23 | ô ÍYVo r Ab | 441,18/ 441,2 | (S)-1-(2- (1- (4(2- metoxifenoxi)feni 1)imidazo[1,5— a]pirazin-3il)pirrolldin-1il)prop-2-en-lona |
24 | Y r A) | 453,18/ 453,2 | (S)-1-(2- (1- (4(2- metoxifenoxi)feni 1)imidazo[1,5— a]pirazin-3il)pirrolldin-1il) but-2-in-1-ona |
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25 | d J | 485,19/ 485, 2 | (S)-1-(2- (1- (4- (2 — fluoro-3metoxifenoxi)feni I) imidazo[1,5a]pirazin-3- II) piperidin-1- 11) but-2-in-1-ona |
26 | Cm* o | 445,14/ 445, 1 | (S)-1-(2-(1- (3cloro-4fenoxifenil)imida zo [1,5-a]pirazin3-11)pirrolldin1-11)prop-2-en-lona |
27 | Ó F όγν Λ-ν | 487,21/ 487,2 | (S)-1-(2- (1- (4- (2 — fluoro-3metoxifenoxi)feni I) -8- metilimidazo[1,5a]pirazin-3- II) piperidin-1- 11)prop-2-en-lona |
28 | A r b çÇ | 445,14/ 445, 1 | (S)-1-(2- (1- (4(3- clorofenoxi)fenil )imidazo[1,5a]pirazin-3il)pirrolidin-l- 11)prop-2-en-lona |
29 | Ó Oy* 0 | 455,20/ 455, 2 | (S)-1-(2- (1- (4- (3-metoxi-2metilfenoxi)fenil )imidazo[1,5a]pirazin-3il)pirrolidin-l- 11)prop-2-en-lona |
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30 | Λ, Γ Δ ο \ | 459,18/ 459, 2 | (S)-1-(2- (1- (4- (2 — fluoro-3metoxifenoxi)feni I) imidazo[1,5— a]pirazin-3il)pirrolldin-1- II) prop-2-en-lona |
31 | ρΔΔ Ó F Ογ θ ίΛ | 540,23/ 540,2 | (S,E)-2- (2- (1-(4(2 — fluoro-3- metoxifenoxi)feni 1)imidazo[1,5— a]pirazin-3il)pirrolidina-lcarbonil)-4,4dimetilpent-2enenitrila |
32 | ό '°' Ογ σΌ | 495,21/ 495, 2 | (S)-3- (1- benzilpirrolidin2-il)-1- (4- (2fluoro-3- metoxifenoxi)feni 1)imidazo[1,5— a]pirazina |
33 | vBll. °=\ V | 476,17/ 476, 2 | (S)-2-(2- (1- (4(2 — fluoro-3metoxifenoxi)feni 1)imidazo[1,5— a]pirazin-3il)pirrolldin-1il)-2oxoacetamida |
34 | L / '°/j | 471,18/ 471,2 | (S)-1-(2- (1- (4- (2 — fluoro-3metoxifenoxi)feni 1)imidazo[1,5— a]pirazin-3il)pirrolldin-1il)but-2-in-l-ona |
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35 | θΌ A f ° OH Yo 0 A | 487,17/ 487,2 | (S)-1-(2- (1- (4- (2 — fluoro-3metoxifenoxi)feni I) -8-hidroxiimidazo[1,5a]pirazin-3il)pirrolidin-l- II) but-2-in-1-ona |
36 | oX} rS f ° OH yto NôdN θ x | 475,17/ 475, 2 | (S)-1-(2- (1- (4- (2 — fluoro-3metoxifenoxi)feni I) -8-hidroxiimidazo[1,5a]pirazin-3il)pirrolidin-l- II) prop-2-en-lona |
37 | Λν F H2N^O <í/ Μγ 0 x | 502,18/ 502,2 | (3)-3-(1acriloilpirrolidi n-2-il)-1-(4-(2fluoro-3- metoxifenoxi)feni 1)imidazo[1,5a]pirazina-8carboxamida |
38 | Ç- J CM X | 514,18/ 514,2 | (S)-3-(1-(but-2inoil)pirrolidin2-il)-1- (4- (2fluoro-3- metoxifenoxi)feni 1)imidazo[1,5a]pirazina-8carboxamida |
39 | cAÀ r | 481,22/ 481,2 | (S)-1-(2- (1- (4(3- isopropoxifenoxi) fenil)imidazo[1,5 -a]pirazin-3il)pirrolidin-l11) but-2-in-1-ona |
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40 | O AA / N | 453,22/ 453,2 | (S) -1- (2-(8metil-1-(4-(mtoliloxi)fenil)im idazo[1,5— a]pirazin-3il)piperidin-1il)prop-2-en-lona |
41 | o-Q O | 465,22/ 465, 2 | (S) -1- (2-(8metil-1-(4-(mtoliloxi)fenil)im idazo[1,5— a]pirazin-3il)piperidin-1il) but-2-in-1-ona |
42 | °A} ÓF WV / N | 491,16/ 491,2 | (S)-1-(2- (1- (4- (3-cloro-2- fluorofenoxi)feni 1) -8- metilimidazo[1,5a]pirazin-3- il)piperidin-1il)prop-2-en-l- ona |
43 | °-O ÓF | 503,16/ 503,2 | (S)-1-(2- (1- (4- (3-cloro-2- fluorofenoxi)feni 1) -8- metilimidazo[1,5a]pirazin-3- il)piperidin-1- il) but-2-in-1-ona |
44 | Λχ Γ ò | 424,17/ 424,2 | (S)-1- (2-(1- (5fenoxipiridin-2il)imidazo[1,5a]pirazin-3il)pirrolldin-1il) but-2-in-1-ona |
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45 | A ζ ò | 443,18/ 443,2 | (S)-1-(2- (1- (4(3- fluorofenoxi)feni 1)imidazo[1,5a]pirazin-3il)piperidin-1il)prop-2-en-l- ona |
46 | O=Q F | 455,18/ 455, 2 | (S)-1-(2- (1- (4(3- fluorofenoxi)feni 1)imidazo[1,5a]pirazin-3il)piperidin-1il) but-2-in-1-ona |
47 | °-O ÓF Oy % | 489,14/ 489, 1 | (S)-1-(2- (1- (4- (3-cloro-2fluorofenoxi)feni 1)imidazo[1,5a]pirazin-3il)piperidin-1il) but-2-in-1-ona |
48 | o=n Ó ° / N | 469,22/ 469, 2 | (S)-1-(2- (1- (4(3- metoxifenoxi)feni 1) -8- metilimidazo[1,5a]pirazin-3il)piperidin-1il)prop-2-en-lona |
49 | oJQ Ó ' /Jnz^===? | 481,22/ 481,2 | (S)-1-(2- (1- (4- (3- metoxifenoxi)feni 1) -8- metilimidazo[1,5a]pirazin-3- il)piperidin-1- il) but-2-in-1-ona |
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50 | ο ok, / Ν | 439,21/ 439, 2 | (S)-1-(2- (1- (4(m- toliloxi)fenil)im idazo[1,5- a]pirazin-3- il)piperidin-1- il)prop-2-en-lona |
51 | ογ ο | 451,21/ 451,2 | (S)-1-(2- (1- (4(m- toliloxi)fenil)im idazo[1,5a]pirazin-3il)piperidin-1- il) but-2-in-1-ona |
52 | χο ο<5 ο Ογ // 0 | 467,20/ 467,2 | (R)-1-(3-(1-(4(3- metoxifenoxi)feni 1)imidazo[1,5a]pirazin-3il)piperidin-1il) but-2-in-1-ona |
53 | F ο<5 ο Ογ ο-/ 0 | 455,18/ 455, 2 | (R)-1-(3-(1-(4(3- fluorofenoxi)feni 1)imidazo[1,5a]pirazin-3il)piperidin-1il) but-2-in-1-ona |
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54 | Ο Οα ο 8^ | 457,14/ 457,1 | (S)-1-(2-(1- (3cloro-4fenoxifenil)imida ζο[1,5-a]pirazin3-il)pirrolidinl-il ) but-2-in-1ona |
55 | ο-Ο ό F / Ν | 457,20/ 457,2 | (S)-1-(2- (1- (4(3- fluorofenoxi)feni 1)-8- metilimidazo[1,5a]pirazin-3il)piperidin-lil ) prop-2-en-lona |
56 | o-Q Ó | 469,20/ 469, 2 | (S)-1-(2- (1- (4- (3- fluorofenoxi)feni 1)-8- metilimidazo[1,5a]pirazin-3- il)piperidin-l- il ) but-2-in-l-ona |
57 | Λ, Γ Φ | 485,19/ 485, 2 | (S)-1-(2- (1- (4- (2 — fluoro-3- metoxifenoxi)feni 1)-8- metilimidazo[1,5a]pirazin-3- il)pirrolidin-l- il ) but-2-in-l-ona |
58 | OzQ /==4 ο Μ 1 / Ν | 455,20/ 455, 2 | (S)-1-(2- (1- (4(3- metoxifenoxi)feni 1)imidazo[1,5— a]pirazin-3il)piperidin-lil ) prop-2-en-lona |
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59 | A 1 | 467,20/ 467,2 | (S)-1-(2- (1- (4(3- metoxifenoxi)feni 1)imidazo[1,5a]pirazin-3il)piperidin-1il) but-2-in-1-ona |
60 | ζ5 f F | 487,19/ 487,2 | (S)-1-(2- (1- (4(2,3- difluorofenoxi)fe nil)-8- metilimidazo[1,5a]pirazin-3- il)piperidin-1- il) but-2-in-1-ona |
61 | Cr Γ Y o \ | 473,19/ 473,2 | (S)-1-(2- (1- (4- (2 — fluoro-3metoxifenoxi)feni 1) -8metilimidazo[1,5a]pirazin-3- il)pirrolldin-1il)prop-2-en-lona |
62 | \ o d- s ’OC° | 473,19/ 473,2 | (S)-1-(2- (1- (4- (2 — fluoro-3metoxifenoxi)feni 1) -5- metilimidazo[1,5a]pirazin-3il)pirrolldin-1il)prop-2-en-lona |
63 | \ o ’°V | 485,19/ 485, 2 | (S)-1-(2- (1- (4- (2 — fluoro-3- metoxifenoxi)feni 1) -5- metilimidazo[1,5a]pirazin-3- il)pirrolldin-1- il) but-2-in-1-ona |
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64 | \ o α o 'W | 487,21/ 487,2 | (S)-1-(2- (1- (4- (2 — fluoro-3metoxifenoxi)feni 1)-5,8dimetilimidazo[1, 5-a]pirazin-3il)pirrolldin-1il)prop-2-en-lona |
65 | ó F A | 499,21/ 499, 2 | (S)-1-(2- (1- (4(2 — fluoro-3metoxifenoxi)feni 1)-5,8dimetilimidazo[1, 5-a]pirazin-3il)pirrolldin-1il) but-2-in-1-ona |
66 | pA) ΓΑ F oA | 531,20/ 531,2 | (3)-3-(1acriloilpiperidin -2-il)-1-(4-(2fluoro-3- metoxifenoxi)feni 1)imidazo[1,5— a]pirazina-8carboxilato de metila |
67 | zo oA F | 543,20/ 543,2 | (S)-3-(1-(but-2inoil) piperidin2-il)-1- (4- (2fluoro-3metoxifenoxi)feni 1)imidazo[1,5— a]pirazina-8carboxilato de metila |
68 | oYY ó F Ογ 0 | 459,18/ 459, 2 | (R)-1-(3-(1-(4- (2 — fluoro-3metoxifenoxi)feni 1)imidazo[1,5a]pirazin-3il)pirrolldin-1il)prop-2-en-lona |
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69 | ó F Ογ 0 | 471,18/ 471,2 | (R)-1-(3-(1-(4- (2 — fluoro-3metoxifenoxi)feni 1)imidazo[1,5— a]pirazin-3il)pirrolidin-1il) but-2-in-1-ona |
70 | Ó ' A 0 | 487,21/ 487,2 | (R)-1-(3-(1-(4- (2 — fluoro-3metoxifenoxi)feni 1) -5- metilimidazo[1,5a]pirazin-3il)piperidin-1il)prop-2-en-lona |
71 | ó F </ o | 499,21/ 499, 2 | (R)-1-(3-(1-(4- (2 — fluoro-3metoxifenoxi)feni 1) -5- metilimidazo[1,5— a]pirazin-3- il)piperidin-1- il) but-2-in-1-ona |
72 | 473,19/ 473,2 | (R)-1-(3-(1-(4- (2 — fluoro-3metoxifenoxi)feni 1) -5- metilimidazo[1,5— a]pirazin-3il)pirrolidin-1il)prop-2-en-lona |
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73 | A zA/o Λ te | 485,19/ 485, 2 | (R)-1-(3-(1-(4- (2 — fluoro-3- metoxifenoxi)feni 1)-5- metilimidazo[1,5a]pirazin-3- il)pirrolldin-1il)but-2-in-l-ona |
74 | ό F Α 0 | 487,20/ 487,2 | (R)-1-(3-(1-(4- (2 — fluoro-3metoxifenoxi)feni 1)-5,8dimetilimidazo[1, 5-a]pirazin-3il)pirrolldin-1il)prop-2-en-lona |
75 | Α γ γ | 499,20/ 499, 2 | (R)-1-(3-(1-(4- (2 — fluoro-3metoxifenoxi)feni 1)-5,8dimetilimidazo[1, 5-a]pirazin-3il)pirrolldin-1il)but-2-in-l-ona |
76 | °ΥΓ} Ó F /0 α ο | 501,20/ 501,2 | (R)-1-(3-(1-(4- (2 — fluoro-3metoxifenoxi)feni 1)-5,8dimetilimidazo[1, 5-a]pirazin-3il)piperidin-1il)prop-2-en-lona |
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77 | Ο | 413,20/ 413,2 | (R)-1-(3-(1-(4- (2 — fluoro-3metoxifenoxi)feni 1)-5,8dimetilimidazo[1, 5-a]pirazin-3il)piperidin-1il) but-2-in-1-ona |
78 | ó F | 487,20/ 487,2 | (S)-1-(2- (1- (4- (2 — fluoro-3metoxifenoxi)feni 1) -5- metilimidazo[1,δη] pirazin-3- il)piperidin-1- il)prop-2-en-lona |
79 | ó A | 499,20/ 499, 2 | (S)-1-(2- (1- (4- (2 — fluoro-3metoxifenoxi)feni 1) -5- metilimidazo[1,5a]pirazin-3- il)piperidin-1- il) but-2-in-1-ona |
80 | °4T} ó F /0 % | 501,20/ 501,2 | (S)-1-(2- (1- (4- (2 — fluoro-3metoxifenoxi)feni 1)-5,8dimetilimidazo[1, 5-a]pirazin-3il)piperidin-1il)prop-2-en-lona |
81 | Ó F /0 A | 513,20/ 513,2 | (S)-1-(2- (1- (4(2 — fluoro-3metoxifenoxi)feni 1)-5,8dimetilimidazo[1, 5-a]pirazin-3il)piperidin-1il) but-2-in-1-ona |
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82 | Ó F /0 Ço· o /O Λν'^' | 489,20/ 489, 2 | (S)-1-(2- (1- (4- (2 — fluoro-3metoxifenoxi)feni I) -5-metoxiimidazo[1,5a]pirazin-3il)pirrolidin-l- II) prop-2-en-lona |
83 | H CxíA t° A o \ | 473,20/ 473,2 | (S)-1-(2- (1- (4- (2 — fluoro-3metoxifenoxi)feni I) -6- metilimidazo[1,5a]pirazin-3il)pirrolidin-l- II) prop-2-en-lona |
84 | ÍJ Z KAo o \ | 473,20/ 473,2 | (S)-1-(2- (1- (4- (2 — fluoro-3metoxifenoxi)feni I) -5- metilimidazo[1,5a]pirazin-3il)pirrolidin-l- II) prop-2-en-lona |
85 | o \ | 489,19/ 489, 2 | (R)-1-(3-(1-(4- (2 — fluoro-3metoxifenoxi)feni I) -5-metoxiimidazo[1,5a]pirazin-3il)pirrolidin-l- II) prop-2-en-l- ona |
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86 | o JTJ ó F ÇC o | 501,19/ 501,2 | (R)-1-(3-(1-(4- (2 — fluoro-3metoxifenoxi)feni I) -5-metoxiimidazo[1,5a]pirazin-3il)pirrolidin-l- II) but-2-in-1-ona |
87 | ojrz V ó F Ογ | 425,22/ 425, 2 | (S) -1- (2-(8ciclopropil-1-(4(2 — fluoro-3metoxifenoxi)feni 1)imidazo[1,5a]pirazin-3il)piperidin-1il) but-2-in-1-ona |
88 | Λ. o=/ Jg A> \_ o /V \ | 554,25/ 554,2 | (R,E)-2-(3-(1-(4(2 — fluoro-3- metoxifenoxi)feni 1) -8- metilimidazo[1,5a]pirazin-3il)pirrolidina-lcarbonil)-4,4dimetilpent-2enenitrila |
89 | \ o a c z— / | 546,24/ 546, 2 | (R)-1-(3-(5- (2(dimetilamino)eto xi)-1- (4- (2fluoro-3- metoxifenoxi)feni 1)imidazo[1,5a]pirazin-3il)pirrolidin-lil)prop-2-en-lona |
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90 | /0<) óF ,ο Y lí 1 o | 558,24/ 558,2 | (R)-1-(3-(5- (2(dimetilamino)eto xi)-1- (4- (2fluoro-3- metoxifenoxi)feni I) imidazo[1,5a]pirazin-3il)pirrolidin-l- II) but-2-in-1-ona |
91 | \ o yy | 461,19/ 461,2 | (R)-1-(3-(1-(4- (2 — fluoro-3- metoxifenoxi)feni I) -8- metilimidazo[1,5a]pirazin-3il)pirrolidin-l- II) etan-l-ona |
92 | ó F o | 485,19/ 485, 2 | (R)-1-(3-(1-(4- (2 — fluoro-3- metoxifenoxi)feni I) -8- metilimidazo[1,5a]pirazin-3il)pirrolidin-l- II) but-2-in-1-ona |
93 | ó F r° o | 515,20/ 515, 2 | (R) -1-(3-(5etoxi-1-(4- (2fluoro-3metoxifenoxi)feni I) imidazo[1,5a]pirazin-3il)pirrolidin-l- II) but-2-in-1-ona |
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94 | o \ | 503,20/ 503,2 | (R) -1- (3- (5etoxi-1-(4-(2fluoro-3metoxifenoxi)feni I) imidazo[1,5a]pirazin-3il)pirrolidin-l- II) prop-2-en-lona |
95 | \ o | 517,22/ 517,2 | (R)-1-(3-(1-(4- (2 — fluoro-3metoxifenoxi)feni I) -5-propoxiimidazo[1,5a]pirazin-3il)pirrolidin-l- II) prop-2-en-lona |
96 | pYk. ÓF ,o 71 0 | 529,22/ 529, 2 | (R)-1-(3-(1-(4- (2 — fluoro-3metoxifenoxi)feni I) -5-propoxiimidazo[1,5a]pirazin-3il)pirrolidin-l- II) but-2-in-1-ona |
97 | ó F Όγ Γ | 543,23/ 543,2 | (R) -1-(3-(5butoxi-1- (4- (2fluoro-3metoxifenoxi)feni I) imidazo[1,5a]pirazin-3il)pirrolidin-l- II) but-2-in-1-ona |
98 | o-ÇY Ó F nÇm \ T \^NX .. ° O | 545,21/ 545, 2 | 1-((3R)-3-(1-(4(2 — fluoro-3metoxifenoxi)feni I) -5-( (tetrahidrofuran-3- II) oxi)imidazo[1, 5-a]pirazin-3il)pirrolidin-l11)prop-2-en-lona |
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99 | a k à | 557,21/ 557,2 | 1-((3R)-3-(1-(4(2 — fluoro-3metoxifenoxi)feni I) -5-( (tetrahidrofuran-3- II) oxi)imidazo[1, 5-a]pirazin-3il)pirrolidin-l11) but-2-in-1-ona |
100 | ÍYzZVAo o \ | 529,22/ 529, 2 | (R) -1- (3- (5ciclobutoxi-1-(4(2 — fluoro-3metoxifenoxi)feni I) imidazo[1,5a]pirazin-3il)pirrolidin-l- II) prop-2-en-lona |
101 | o -CJ Ó F NÇy Γ~~Ρ° Lj 0 | 541,22/ 541,2 | (R) -1-(3-(5ciclobutoxi-1- (4(2 — fluoro-3metoxifenoxi)feni I) imidazo[1,5a]pirazin-3il)pirrolidin-l- II) but-2-in-1-ona |
102 | Ó F ° Ao | 567,27/ 567,2 | (R)-3-(1- benzilpirrolidin3-11)-5-butoxi-l(4-(2-fluoro-3- metoxifenoxi)feni 1)imidazo[1,5a]pirazina |
103 | α t °fAjj 7° | 545,21/ 545, 2 | (R)-1-(3-(1-(4- (2 — fluoro-3metoxifenoxi)feni 1)-5-(2metoxietoxi)imida zo [1,5-a]pirazin3-11)pirrolldin1-11) but-2-in-1ona |
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104 | Ó F ° Όγ <1 0 | 533,21/ 533,2 | (R)-1-(3-(1-(4- (2 — fluoro-3metoxifenoxi)feni 1)-5- (2metoxietoxi)imida zo [1,5-a]pirazin3-11)pirrolldin1-11)prop-2-en-lona |
105 | Ο-'ζΓ^ Ó F O. A Π 0 | | 556,26/ 556, 2 | (R,E)-4- (ciclopropil(meti 1)amino)-1-(3-(1(4-(2-fluoro-3metoxifenoxi)feni I) -8- metilimidazo[1,δη] pirazin-3il)pirrolidin-l- II) but-2-en-l-ona |
106 | rw κΛο J ub o \ | 487,21/ 487,2 | (R)-1-(3-(8-etil1-(4-(2-fluoro-3metoxifenoxi)feni I) imidazo[1,5a]pirazin-3il)pirrolidin-l- II) prop-2-en-lona |
107 | > ó F Nòí 0 | 499,21/ 499, 2 | (R)-1-(3-(8-etil1-(4-(2-fluoro-3metoxifenoxi)feni I) imidazo[1,5— a]pirazin-3il)pirrolidin-l- II) but-2-in-1-ona |
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108 | CM X | 514,18/ 514,2 | (R)-3-(1-(but-2inoil)pirrolidin3-11)-1- (4-(2fluoro-3- metoxifenoxi)feni 1)imidazo[1,5a]pirazina-8carboxamida |
109 | U Ζ%λο o \ | 501,22/ 501,2 | (R)-1-(3-(1-(4- (2 — fluoro-3metoxifenoxi)feni I) -8- prop11imidazo[1,5 -a]pirazin-3il)pirrolidin-l- II) prop-2-en-l- ona |
110 | k ó F ζΰ* VN^çY” o | 513,22/ 513,2 | (R)-1-(3-(1-(4- (2 — fluoro-3- metoxifenoxi)feni I) -8- prop11imidazo[1,5 -a]pirazin-3il)pirrolidin-l- II) but-2-in-1-ona |
111 | \ o yTr7 | 501,22/ 501,2 | (R)-1-(3-(1-(4- (2 — fluoro-3metoxifenoxi)feni I) -8- isopropilimidazo[ 1,5-a]pirazin-3il)pirrolidin-l- II) prop-2-en-l- ona |
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112 | CH ÍA ZY/O Λ A | 513,22/ 513,2 | (R)-1-(3-(1-(4- (2 — fluoro-3metoxifenoxi)feni 1) -8- isopropilimidazo[ 1,5-a]pirazin-3il)pirrolidin-1il) but-2-in-1-ona |
113 | O=/ yA O \ | 475,17/ 475, 2 | (R)-1-(3-(1-(4- (2 — fluoro-3metoxifenoxi)feni 1)-8-hidroxiimidazo[1,5— a]pirazin-3il)pirrolidin-1il)prop-2-en-lona |
114 | \ O A Uy | 517,22/ 517,2 | (R)-1-(3-(1-(4- (2 — fluoro-3metoxifenoxi)feni 1)-5-isopropoxiimidazo[1,5a]pirazin-3il)pirrolidin-1il)prop-2-en-lona |
115 | oAY Ó F Ύ° (\ 1 o | 429,22/ 429, 2 | (R)-1-(3-(1-(4- (2 — fluoro-3metoxifenoxi)feni 1)-5-isopropoxiimidazo[1,5— a]pirazin-3il)pirrolidin-1il) but-2-in-1-ona |
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116 | rS f °' 0 ód VN^A” 0 | 501,19/ 501,2 | (R)-1-(3-(1-(4- (2 — fluoro-3metoxifenoxi)feni 1)-8-metoxiimidazo[1,5a]pirazin-3il)pirrolidin-lil) but-2-in-1-ona |
117 | jrS f O yX Nóó o | 415,20/ 415, 2 | (R)-1-(3-(8etoxi-1-(4-(2fluoro-3metoxifenoxi)feni 1)imidazo[1,5a]pirazin-3il)pirrolidin-lil) but-2-in-1-ona |
118 | X óf Nud o | 543,20/ 543,2 | acetato de (R)—(3— (1-(but-2- inoil)pirrolidin3-il)-1- (4-(2fluoro-3- metoxifenoxi)feni I) imidazo[1,5a]pirazin-8- II) metila |
119 | ζν z KAo °Y Λ Ά \ o \ | 501,19/ 501,2 | (R)-1-(3-(1-(4- (2 — fluoro-3metoxifenoxi)feni 1) -8- (hidroximetil)imi dazo[1,δ- η] pirazin-3il)pirrolidin-lil) but-2-in-1-ona |
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120 | F Ó F 0 | 503,18/ 503,2 | (R)-1-(3-(1-(4- (2 — fluoro-3metoxifenoxi)feni I) -8- (fluorometil)imid azo[1,δ- η] pirazin-3- II) pirrolldin-1- 11) but-2-in-1-ona |
121 | A ζ A o \ | 541,18/ 541,2 | (S)-1-(2- (1- (4- (2 — fluoro-3metoxifenoxi)feni I) -8- (trifluorometil)1 midazo[1,5- a]pirazin-3- II) piperidin-1- 11)prop-2-en-l- ona |
122 | rS f ÇF3 0/ AN | 553,18/ 553,2 | (S)-1-(2- (1- (4- (2 — fluoro-3metoxifenoxi)feni I) -8- (trifluorometil)1 midazo[1,5a]pirazin-3- II) piperidin-1- 11) but-2-in-1-ona |
123 | h° Y in A o A | 501,19/ 501,2 | (S)-1-(2- (1- (4- (2 — fluoro-3metoxifenoxi)feni I) -8- (hidroximetil)imi dazo[1,5- a]pirazin-3- II) pirrolldin-1- 11) but-2-in-1-ona |
[149] Exemplo 124 [150] (S)-1-(2-(1-(4-((2,3- difluorobenzil) oxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-311)pirrolldin-1-11)prop-2-en-l-ona (12 4 )
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8?
Di fluorobenzil) oxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-l,32 dioxaborolano (1):
[153] Uma mistura de 4-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (440 mg, 2 mmol, 1,0 eq), 1(bromometil)-2,3-difluorobenzeno (414 mg, 2 mmol, 1,0 eq) e carbonato de césio (975 mg, 3 mmol, 1,5 eq) em acetonitrila (15,0 mL) foi agitada a rt por 5 h. A solução foi concentrada, e água foi adicionada. A mistura foi extraída com EA. A camada orgânica foi lavada com bicarbonate de sódio, água e salmoura. A solução foi secada com Na2SO4, filtrada e concentrada para gerar o produto bruto 1 (835 mg).
[154] Etapa 2: (S) -benzil -2-(1-(4-((2,3difluorobenzil)oxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3- il)pirrolidina-1-carboxilato (3):
[155] Uma mistura de 1 (100 mg, 0,25 mmol, 1,0 eq), 2 (130 mg, 0,375 mmol, 1,5 eq), PdCl2(dppf) (18 mg, 0,025 mmol, 0,1 eq), e carbonato de potássio (69 mg, 0,5 mmol, 2,0 eq) em dioxano (5,0 mL) e água (1,0 mL) foi agitada sob refluxo
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82/128 de um dia para o outro. Permitiu-se que a mistura resfriasse à temperatura ambiente. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com EA. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura. A solução foi secada com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de silica (DCM/MeOH=100:1) para proporcionar o
produto desejável 3 | (100 mg | , rendimento | de | 74,1%). | |
[156] | !H RMN | (400 MHz, CDCI3 | ) : δ 9,08 ( | d, J = | |
33,8 Hz, 1H) , 7,83 ( | s, 2H), | 7,60 - 7,39 | (m, | 2H) , 7,32 ( | s, 4H), |
7,10 (s, 6H) , 6,89 | (s, 1H), | 5,45 - 4,71 | (m, 6H) , 3,92 | - 3,51 | |
(m, 2H), 2,78 - 2,22 | (m, 3H) | , 2,11 (d, J | = | 36,8 Hz, 1H) | . LCMS: |
m/z = 541 [M+H]+. | |||||
[157] | Etapa | 3: (S) -l-(4 | -((2,3- |
Difluorobenzil)oxi)fenil)-3-(pirrolidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazina (4):
[158] Uma solução de 3 (100 mg, 0,19 mmol, 1,0 eq) em DCM (2,0 mL) foi misturada com 33% de HBr/ácido acético (2 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente (22 °C) por 2 h. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com DCM. O pH de fase aquosa foi ajustado para 8 com hidróxido de sódio 2,0 Μ. A mistura foi extraída com DCM, e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura. A solução foi secada com Na2SO4, filtrada e concentrada para gerar 4 (58 mg, rendimento de 75,2%). LCMS: m/z = 407 [M+H]+.
[159] Etapa 4:(5)-1-(2-(1-(4-((2,3difluorobenzil)oxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolidin-1 -il)prop-2-en-l -ona (5) :
)160] | A | uma solução | de 4 (29 | mg, | 0, 07 | mmol, | 1, 0 | |
eq) e TEA | (14 mg, | 0, | 14 mmo 1, 2, | 0 eq) em | DCM | (2, 0 | mL) , | foi |
adicionado | cloreto | de | acriloila i | [6,3 mg, 0 | , 07 | mmol, | 1, 0 | eq) . |
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A mistura foi agitada a 15 °C por 20 min. A mistura foi diluida com água e extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura. A mesma foi secada com Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado com prep-TLC para gerar 5 (23,0 mg, rendimento de 71,9%).
[161] | !H RMN (400 MHz, CDC13) : δ 9,11 | (s, | 1H) , | ||
8,33 | (d, J = 4,2 | Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, | 2H) , | 7,55 | (d, |
J = | 4,9 Hz, 1H) , | 7,30 (d, J = 6,9 Hz, 1H) , 7, | 21 - | 7, 00 | (m, |
4H) , | 6,45 (dd, J | = 16,8, 10,2 Hz, 1H) , 6,39- | 6, 24 | (m, | 1H) , |
5, 68 | (d, J = 10,1 | Hz, 1H), 5,61- 5,43 (m, 1H), | 5,21 | (s, | 2H) , |
3, 90 | (dd, J = 13, | 3, 8,9 Hz, 1H) , 3,74 (dd, J = | 17, 0, | 7,9 | Hz, |
1H) , | 2,84 (dd, J | = 19,4, 8, 0 Hz, 1H) , 2,56 (d | , J = | 4,5 | Hz, |
1H) , LCMS | 2,31 (td, J = 16,2, 8,1 Hz, 1H) , 2,26 : m/z = 461 [M+H]+. [162] Exemplo 125 [163] (S)-1-(2-(1-(4-( (2- | 2,08 | (m, | 1H) . |
fluorofenoxi)metil)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolidin-l-il)prop-2-en-l-ona (125)
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84/128 [165] Etapa 1: 2-(4-((2- fluorofenoxi)metil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2dioxaborolano (1):
[166] A suspensão de 2-(4-(bromometil)fenil)4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano (1,0 g, 3,37 mmol, 1,0 eq), 2-fluorofenol (415 mg, 3,70 mmol, 1,1 eq) e carbonato de césio (1,43 g, 4,38 mmol, 1,3 eq) em acetonitrila (20 mL) fol agitada à rt por 5 h. A mistura foi misturada com água (50 mL) e extraída com EA. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com bicarbonate de sódio, água, e salmoura. A solução foi secada com Na2SO4, filtrada e concentrada para gerar produto bruto 1 (1,3 g) , o qual foi usado na próxima reação sem purificação adicional.
[167] !H RMN (400 MHz, CDC13) : δ 7,81 (d, J=l,2. Hz, 2H) , 7,43 (d, J= 7,2 Hz, 2H) , 7,11-7,06 (m, 1H) , 6,996,88 (m, 3H) , 5,16 (s, 2H) , 1,34 (s, 12H) .
[168] Etapa 2: 2-(1-(4-((2- fluorofenoxi)metil)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-benzila (2):
[169] Uma mistura de composto 1 (148 mg, 0,45 mmol, 1,5 eq), 2-(1-bromoimidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolidina-l-carboxilato de (S)-benzila (120 mg, 0,30 mmol, 1,0 eq) , PdCl2 (dppf) (22 mg), e carbonato de potássio (83 mg, 0,60 mmol, 2,0 eq) em dioxano (10 mL) e água (2,0 mL) foi agitada sob refluxo por 3 h. Permitiu-se que a mistura resfriasse à temperatura ambiente. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com EA. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura. A solução foi secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de
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85/128 silica (PE/EA=2:1 a 1:2) para proporcionar o produto desejável 2 (110 mg, rendimento de 72%).
[170] !Η RMN (400 MHz, CDC13) : δ 9,18-9,09 (m, 1H) , 8,25 (s, 0,5H), 7,91 (s, 2H) , 7, 66-7,46 (m, 4H) , 7,337,26 (m, 3H) , 7,25-7,02 (m, 4H) , 6, 98-6, 90 (m, 2H) , 5,33-5,21 (m, 3H), 5,20-4,81 (m, 2H), 3,78-3,67 (m, 2H), 2,54-2,35 (m, 3H) , 2,08-2, 07 (m, 1H) . LCMS: m/z = 509 [M+H]+.
[171] Etapa 3: (5)-1-(4-((2- fl uorofenoxi) metil) fenil )-3- (pirrolidin-2-il) imidazo [1,5a]pirazina (3):
[172] Uma solução de composto 2 (107 mg, 0,20 mmol, 1,0 eg) em DCM (2,0 mL) foi misturada com 33% de HBr/ácido acético (2,0 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente (22 °C) por 1 h. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com DCM. A pH da fase aquosa foi ajustado para 8 com hidróxido de amônio. A mistura foi extraída com DCM, e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura. A solução foi secada com Na2SO4, filtrada e concentrada para gerar 3 (65 mg), que foi usada na próxima reação sem purificação adicional. LCMS: m/z = 375 [M+H]+.
[173] Etapa 4: (5)-1-(2-(1-(4-((2- fluorofenoxi)metil)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolidin-1 -il)prop-2-en-l -ona (4) :
[174] A uma solução de composto 3 (32 mg, 0,084 mmol, 1,0 eq) e TEA (0,02 mL) em DCM (5,0 mL), foi adicionado cloreto de acriloila (7,6 mg, 0,084 mmol, 1,0 eq). A mistura foi agitada a 15 °C por 30 min. A mistura foi bruscamente arrefecida com metanol (2,0 mL) e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi purificado com prep-TLC para gerar 4 (10,4 mg, rendimento de 28%) .
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86/128 [175] A RMN (400 MHz, CDC13) : δ 9,17 (s, 1H) , 8,36 (d, J= 4,0 Hz, 1H) , 7,90 (d, J= 8,0 Hz, 2H) , 7,59-7,53 (m, 3H) , 7,12-7,01 (m, 3H) , 6, 90-6, 62 (m, 1H) , 6, 48-6, 42 (m, 1H) , 6, 33-6, 29 (m, 1H) , 5, 69-5, 66 (m, 1H) , 5, 56-5, 53 (m, 1H) , 5,20 (s, 2H) , 3, 90-3, 88 (m, 1H) , 3,74-3,72 (m, 1H) , 2,91-2,82 (m, 1H) , 2,64-2,58 (m, 1H) , 2,38-2,25 (m, 1H) , 2,20-2,16 (m, 1H). LCMS: m/z = 429 [M+H]+.
[176] Os Exemplos 126 a 163 foram preparados seguindo procedimentos descritos acima para os Exemplos 124 e
125:
Registro | estrutura | MS (cald.) [M+H]+ / MS (constatado) | nome |
126 | cA, ΐΥΝ Υ-Νγ O | 443,18/ 443,2 | (S)-1- (2-(1(4- ( (4- fluorofenoxi) metil)fenil)1 midazo[1,5a]pirazin-311)pirrolidin -1-il)prop-2en-l-ona |
127 | /Yj fy i W F Qa o | 473,17/ 473,2 | (S)-1-(2-(1(4- ( (2,3- difluorobenzi I) oxi)fenil)1 midazo[1,5a]pirazin-3- II) pirrolidin -1-il)but-2in-l-ona |
128 | Y 0 | 455,18/ 455, 2 | (S)-1- (2-(1(4- ( (4- fluorofenoxi) metil)fenil)1 midazo[1,5a]pirazin-311)pirrolidin -1-il)but-2in-l-ona |
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87/128
129 | 461,17/ 461,2 | (S)-1- (2-(1(4- ( (2,3- difluorofenox I) metil)fenil )imidazo[1,5— a]pirazin-3- II) pirrolidin -1-11)prop-2en-l-ona | |
130 | z xk >° o / ÇL | 473,17/ 473,2 | (S)-1- (2-(1(4- ( (2,3- difluorofenox I) metil)fenil )imidazo[1,5— a]pirazin-3- II) pirrolidin -1-11)but-2in-l-ona |
131 | A m Χ,νΑ 0 | 461,17/ 461,2 | (S)-1- (2-(1(4- ( (3,4- difluorofenox I) metil)fenil )imidazo[1,5— a]pirazin-3- II) pirrolidin -1-11)prop-2en-l-ona |
132 | A Y» XnA 0 | 473,17/ 473,2 | (S)-1- (2-(1(4- ( (3,4- difluorofenox I) metil)fenil )imidazo[1,5— a]pirazin-3- II) pirrolidin -1-11)but-2in-l-ona |
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133 | F 0 o Ογ o | 461,17/ 461,2 | (S)-1- (2-(1(4- ( (3,4- difluorobenzi 1)oxi)fenil)i midazo[1,5— a]pirazin-3il)pirrolidin -1-il)prop-2en-l-ona |
134 | Λ.. r v | 473,17/ 473,2 | (S)-1- (2-(1(4- ( (3,4- difluorobenzi 1)oxi)fenil)i midazo[1,5— a]pirazin-3il)pirrolidin -1-il)but-2in-l-ona |
135 | A θ | 443,18/ 443,2 | (S)-1- (2-(1(4- ( (3- fluorobenzil) oxi)fenil)imi dazo[1,δη] pirazin-3il)pirrolidin -1-il)prop-2en-l-ona |
136 | f Va 1F o-^ O od o | 461,17/ 461,2 | (S)-1- (2-(1(4-((2,6- difluorobenzi 1)oxi)fenil)i midazo[1,5— a]pirazin-3il)pirrolidin -1-il)prop-2en-l-ona |
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137 | o-J o ° | 473,17/ 473,2 | (S)-1- (2-(1(4-((2,6- difluorobenzi I) oxi)fenil)1 midazo[1,5a]pirazin-3- II) pirrolidin -1-11)but-2in-l-ona |
138 | JÁ ° / | 455,18/ 455, 2 | (S)-1- (2-(1(4- ( (3- fluorobenzil) oxi)fenil)imi dazo[1,5a]pirazin-311)pirrolidin -1-11)but-2in-l-ona |
139 | / N | 471,21/ 471,2 | (S)-1- (2-(1- (4- ( (3- fluorobenzil) oxi)fenil)-8metilimidazo[ 1,5- a]pirazin-3il)piperidin1-il)prop-2en-l-ona |
140 | . 1' | 483,21/ 483,2 | (S)-1- (2-(1- (4- ( (3- fluorobenzil) oxi)fenil)-8metilimidazo[ 1,5- a]pirazin-3il)piperidin1-il)but-2in-l-ona |
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141 | ΥΊΩ Γν τ ΥΥ α Ογ* 0 χ | 459,15/ 459, 2 | (S)-1- (2-(1(4- ( (3clorobenzil)ο χί)fenil)imid azo[1,5a]pirazin-3il)pirrolidin -1-il)prop-2en-l-ona |
142 | /Ό ΓΛ τ γ==/ CI Υμ ο | 471,15/ 471,2 | (S)-1- (2-(1(4- ( (3clorobenzil)o xi)fenil)imid azo[1,δη] pirazin-3il)pirrolidin -1-il)but-2in-l-ona |
143 | ο CAZAA >° ο ο | 425,19/ 425, 2 | (S)-1- (2-(1- (4- (fenoximetil) fenil)imidazo [1,5- a]pirazin-3il)pirrolidin -1-il)prop-2en-l-ona |
144 | ρ θ Ου ο Ι,χ | 437,19/ 437,2 | (S)-1- (2-(1- (4- (fenoximetil) fenil)imidazo [1,5- a]pirazin-3il)pirrolidin -1-il)but-2in-l-ona |
145 | ο ζαλ >° ο ο | 443,18/ 443,2 | (S)-1- (2-(1(4- ( (3- fluorofenoxi) metil)fenil)i midazo[1,5— a]pirazin-3il)pirrolidin -1-il)prop-2en-l-ona |
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146 | y YiW o | 455,18/ 455, 2 | (S)-1- (2-(1(4- ( (2fluorofenoxi) metil)fenil)1 midazo[1,5a]pirazin-311)pirrolidin -1-il)but-2in-l-ona |
147 | yp Yy o | 455,18/ 455, 2 | (S)-1- (2-(1(4- ( (3fluorofenoxi) metil)fenil)1 midazo[1,5a]pirazin-311)pirrolidin -1-il)but-2in-l-ona |
148 | y· | 475,19/ 475, 2 | (S)-1- (2-(1(4- ( (3,4- difluorofenox I) metil)fenil )imidazo[1,5a]pirazin-3- II) piperidin1-11)prop-2en-l-ona |
149 | y* O ' | 487,19/ 487,2 | (S)-1- (2-(1(4- ( (3,4- difluorofenox I) metil)fenil )imidazo[1,5a]pirazin-3- II) piperidin1-11)but-2in-l-ona |
150 | éF' | 489,20/ 489, 2 | (S)-1- (2-(1- (4- ( (3,4- difluorofenox I) metil)fenil ) -8- metilimidazo[ 1,5- a]pirazin-3- II) piperidin- |
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1-il)prop-2en-l-ona | |||
151 | Μ o | 501,20/ 501,2 | (S)-1- (2-(1- (4- ( (3,4- difluorofenox i)metil)fenil ) -8- metilimidazo[ 1,5- a]pirazin-3il)piperidinl-il ) but-2in-l-ona |
152 | M / N | 457,20/ 457,2 | (S)-1- (2-(1(4- ( (3- fluorobenzil) oxi)fenil)imi dazo[1,5a]pirazin-3il)piperidinl-il ) prop-2en-l-ona |
153 | MA °« | 469,20/ 469, 2 | (S)-1- (2-(1(4- ( (3- fluorobenzil) oxi)fenil)imi dazo[1,5a]pirazin-3il)piperidinl-il ) but-2in-l-ona |
154 | jCO fy 'r 1 3===^ F W v A~N | 489,20/ 489, 2 | (S)-1- (2-(1(4- ( (2,3- difluorobenzi 1)oxi)fenil)8metilimidazo[ 1, δ- η] pirazin-3il)piperidinl-il ) prop-2en-l-ona |
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155 | jOO Γγ Ar 1 F | 501,20/ 501,2 | (S)-1- (2-(1(4- ( (2,3- difluorobenzi I) oxi)fenil)- 8- metilimidazo[ 1,5- a]pirazin-3- II) piperidin1-11)but-2in-l-ona |
156 | <°\ A ZVF | 471,21/ 471,2 | (S)-1- (2-(1(4- ( (3fluorofenoxi) metil)fenil)8metilimidazo[ 1, δη] pirazin-311)piperidin1-11)prop-2en-l-ona |
157 | b j JÁ | 483,21/ 483,2 | (S)-1- (2-(1(4- ( (3fluorofenoxi) metil)fenil)8metilimidazo[ 1,5- a]pirazin-311)piperidin1-11)but-2in-l-ona |
158 | A’ /A | 475,19/ 475, 2 | (S)-1- (2-(1(4- ( (2,3- difluorofenox I) metil)fenil )imidazo[1,5a]pirazin-3- II) piperidin1-11)prop-2en-l-ona |
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159 | ο | 487,19/ 487,2 | (S)-1- (2-(1(4- ( (2,3- difluorofenox 1)metil)feníl )imidazo[1,5a]pirazin-3il)piperidin1-il)but-2in-l-ona |
160 | cr ζγλ >° ο / γ | 485,19/ 485, 2 | (S)-1- (2-(1(4- ( (2fluoro-3metoxifenoxi) metil)feníl)i midazo[1,5— a]pirazin-3il)pirrolidin -1-il)but-2in-l-ona |
161 | ο Υ ç£ | 473,19/ 473,2 | (S)-1- (2-(1(4- ( (2fluoro-3metoxifenoxi) metil)feníl)i midazo[1,5a]pirazin-3il)pirrolidin -1-il)prop-2en-l-ona |
162 | rQ VS-0 cf3 óJv < N | 521,21/ 521,2 | (S)-1- (2-(8metil-1-(3- ( (3- (trifluoromet il) benzil) oxi )feníl)imidaz o[1,5- a] pirazin-3il)piperidin1-il)prop-2en-l-ona |
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(S)-1- (2-(8metil-1-(3( (3(trifluoromet ii) benzil) oxi )fenil)imidaz o[1,5a] pirazin-3il)piperidin1-il)but-2in-l-ona [177] Exemplo 164 [178] (S)—4—(3—(1—(but-2-inoil)pirrolidin-2il)imidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-N-(2-fluoro-3metoxifenil)benzamida (164)
[179] Esquema 9:
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96/128 [180] Etapa 1: Cloreto de 4-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoila (1) :
[181] A uma solução de ácido 4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoico (1,0 g, 4,03 mmol, 1,0 eq) e 2 gotas de DMF em DCM (20 mL) , foi adicionado cloreto de oxalila (1,0 mL, 10,08 mmol, 2,5 eq) lentamente por 40 min. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 h. A solução foi concentrada para gerar o produto desejável 1 (1,2 g), que foi usado na próxima reação sem purificação adicional.
[182] Etapa 2: N- (2-fluoro-3-metoxifenil)-4(4,4,5,5-tetrametil-l,3-dioxolan-2-il)benzamida (2):
[183] A uma solução de composto 1(697 mg, 2,61 mmol, 1,0 eq) em CH3CN (10,0 mL) , foi adicionado 2-fluoro-3metoxianilina (406 mg, 2,88 mmol, 1,1 eq) em CH3CN (10,0 mL). A mistura foi agitada a rt por 14 h. O volume de mistura de reação foi reduzido em 1/3, e 3% de solução de ácido cítrico (50 mL) foram adicionados. A mistura foi extraída com DCM, e a camada orgânica foi lavada com 3% de solução de ácido cítrico e salmoura. A solução foi secada com Na2SO4, filtrada e concentrada para gerar o produto desejável 2 como um sólido branco (0,93 g, rendimento 61,8 %), o qual foi usado na próxima reação sem purificação adicional.
[184] Etapa 3: (S) -benzil-2-(1-(4-((2-fluoro-3metoxifenil)carbamoil)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3- il)pirrolidina-1-carboxilato (4):
[185] | Uma mistura | de composto 2 (352 | mg, | 0, 95 | ||
mmo1, 2,0 | eq) , | composto 3 (190 mg, | 0,475 mmo 1, | 1, 0 | eq) , | |
Pd[PPh3]4 ( | 4 0 mg) | , e carbonato de | césio | (361 mg, 0,95 | mmol | , 2,0 |
eq) em dioxano (7,0 mL) e água (1,0 mL) foi agitada sob refluxo por 5 h. Permitiu-se que a mistura resfriasse à temperatura
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97/128 ambiente, e água foi adicionada. A mesma foi extraída com EA. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura. A solução foi secada com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de silica (DCM/MeOH=100:1) para gerar o produto desejável 4 (340 mg). LCMS: m/z = 566 [M+H]+.
[186] Etapa 4: (S) -N- (2-fluoro-3-metoxifenil) -
4- (3- (pirrolidin-2-il) imidazo [1,5-a]pirazin-1 -il) benzamida (5) :
[187] Uma solução de composto 4 (340 mg) em DCM (10,0 mL) foi misturada com 33% de HBr/ácido acético (2,0 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente (20 °C) por 2 h. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com DCM. O pH da fase aquosa foi ajustado a 8 com hidróxido de sódio 2,0 M. A mistura foi extraída com DCM, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura. A solução foi secada com Na2SO4, filtrada e concentrada para gerar o produto desejável 5 (140 mg, rendimento de 68,4 %).
[188] to RMN (400 MHz, CDC13) : δ 9,27 (s, 1H) , 8,16-8,02 (m, 7H) , 7,57 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 7,15-7,10 (m, 1H) , 6, 80-6, 76 (m, 1H) , 4, 69-4, 65 (m, 1H) , 3,93 (s, 3H) , 3,243,22 (m, 1H), 3,10-3,07 (m, 1H), 2,32-2,27 (m, 2H), 2,04-1,96 (m, 2H). LCMS: m/z = 432 [M+H]+.
[189] Etapa 5: (S) -4- (3- (1- (but-2- inoil)pirrolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N- (2fluoro-3-metoxifenil)benzamida (6):
[190] A uma solução de composto 5 (20 mg, 0,046 mmol, 1,0 eq) e TEA (14 mg, 0,139 mmol, 3,0 eq) em DCM (4,0 mL), foram adicionado ácido but-2-inoico (3,9 mg, 0,046 mmol, 1,0 eq) e HATU (17,6 mg , 0,046 mmol, 1,0 eq). A mistura foi
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98/128 agitada a 15 °C por 40 min. A mistura foi diluída com água e foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura. A solução foi secada com Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado com prep-TLC para gerar o produto desejável 6 (11 mg, rendimento 47,7%) .
[191] A | RMN ( | [400 MHz, CDC13) : δ | 9,23 (s, 1H) , | ||
8,37 | (d, | J = 4,8 Hz, | 1H) , | 8,15 (s, 1H), 8,10- | 7,99 (m, 5H) , |
7, 61 | (d, | J = 4,8 Hz, | 1H) , | 7,14-7,10 (m, 1H), | 6, 80-6, 76 (m, |
1H) , | 5, 51 | -5,49 (m, 1H) | , 3, 92 | (s, 3H), 3,90- 3,86 | (m, 2H), 2,75- |
2, 66 | (m, | 2H), 2,39-2, | 34 (m, | 1H), 2,17-2,14 (m, | 1H) , 1,98 (s, |
2,5H) | , 1, | 64 (s, 0,5H) | . LCMS: | : m/z = 498 [M+H]+. |
[192] Os Exemplos 165 e 215 foram preparados após o procedimento descrito para o Exemplo 164:
Registro | Estrutura | MS (cald.) [M+H]+ / MS (constatado) | nome |
165 | ô t° A 0 | 486,19/ 486, 2 | (S)-4- (3- (1acriloilpirrol idin-2- il)imidazo[1,5 -a]pirazin-1il)-N-(2fluoro-3metoxifenil) be nzamida |
166 | 0 )=O | 451,18/ 451,2 | (S)-4- (3- (1(but-2inoil)pirrolid in-2- il)imidazo [1,5 -a]pirazin-1il)-N(piridin-2il)benzamida |
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167 | \=N Οκ ' y-NH 0 | 465,20/ 465, 2 | (R)-4- (3-(1(but-2- inoil)piperidi n-3- 11)imidazo [1,5 -a]pirazin-1il)-N(piridin-2il)benzamida |
168 | (Π \^N Οχ ' y-NH Ο λ-ν | 453,20/ 453,2 | (S)-4- (3- (1acriloilpiperi din-2- il)imidazo[1,5 -a]pirazin-1il)-N(piridin-2il)benzamida |
169 | \=N Οχ ' y-NH o Ογθ. | 465,20/ 465, 2 | (S)-4- (3- (1(but-2- inoil)piperidi n-2- il)imidazo [1,5 -a]pirazin-1il)-N(piridin-2il)benzamida |
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170 | \=N θχ ' γ-NH Ο Λ~ν | 467,21/ 467,2 | (S)-4- (3- (1acriloilpiperi din-2-il)-8metilimidazo[1 ,5-a]pirazin1-11)-Ν(piridin-211)benzamida |
171 | \=Ν Οχ ' ·\-ΝΗ Ο Αν | 479,21/ 479, 2 | (S)-4- (3- (1(but-2- inoil)piperidi n-2-il)-8metilimidazo[1 ,5-a]pirazin1-11)-N(piridin-211)benzamida |
172 | \=Ν θχ ' y-NH ο | 453,20/ 453,2 | (S)-4- (3- (1acriloilpirrol idin-2-il)-5metilimidazo[1 ,5-a]pirazin1-11)-N(piridin-211)benzamida |
173 | σι J | 465,20/ 465, 2 | (S)-4- (3- (1(but-2inoil)pirrolid in-2-il)-5metilimidazo[1 ,5-a]pirazin1-11)-N(piridin-211)benzamida |
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101/128
174 | 467,21/ 467,2 | (S)-4- (3- (1acriloilpirrol idin-2-il)- 5, 8- dimetilimidazo [1,5- a]pirazin-1- 11)-N(piridin-211)benzamida | |
175 | ΓΛ y=N o. ' y—nh o % | 479,21/ 479, 2 | (S)-4- (3- (1(but-2inoil)pirrolid in-2-il)-5,8dimetilimidazo [1,5- a]pirazin-111)-N(piridin-211)benzamida |
176 | \^N Οχ ‘ y-NH ó 0 | 439,18/ 439, 2 | (R)-4- (3-(1acriloilpirrol idin-3- 11)imidazo[1,5 -a]pirazin-111)-N- (piridin-211)benzamida |
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102/128
177 | \=N Οχ ' γ-ΝΗ Ο NOy 0 | 451,18/ 451,2 | (R)-4- (3-(1(but-2inoil)pirrolid in-3- 11)imidazo [1,5 -a]pirazin-111)-N(piridin-2- 11)benzamida |
178 | Vn θκ ' y-NH 0 | 467,21/ 467,2 | (R)-4- (3-(1acriloilpiperi din-3-il)-5metilimidazo[1 ,5-a]pirazin1-11)-N(piridin-211)benzamida |
179 | \=N Οχ ' y-NH 4/ 0 | 479,21/ 479, 2 | (R)-4- (3-(1(but-2inoil) piperidi n-3-il)-5metilimidazo[1 ,5-a]pirazin1-11)-N(piridin-211)benzamida |
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103/128
180 | Vn y-nh o Vn o | 453,20/ 453,2 | (R)-4- (3-(1acriloilpirrol idin-3-il)-5metilimidazo[1 ,5-a]pirazin1-11)-N(piridin-211)benzamida |
181 | ry \=N °y-NH o A 0 | 465,20/ 465, 2 | (R)-4- (3-(1(but-2inoil)pirrolid in-3-il)-5metilimidazo[1 ,5-a]pirazin1-11)-N(piridin-211)benzamida |
182 | Cy V r | 467,20/ 467,2 | (R)-4- (3-(1acriloilpirrol idin-3-il)- 5, 8- dimetilimidazo [1,5- a]pirazin-1il)-N(piridin-2il)benzamida |
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104/128
183 | \=N °y-NH o 0 | 479,20/ 479, 2 | (R)-4- (3-(1(but-2inoil)pirrolid in-3-il)-5,8dimetilimidazo [1,5- a]pirazin-111)-N(piridin-211)benzamida |
184 | oA 1 \\ \ II | 481,20/ 481,2 | (R)-4- (3-(1acriloilpiperi din-3-il)-5,8dimetilimidazo [1,5- a]pirazin-111)-N(piridin-2- 11)benzamida |
185 | A \=N 0. ' y-NH C/ 0 | 493,20/ 493,2 | (R)-4- (3-(1(but-2inoil) piperidi n-3-il)-5,8dimetilimidazo [1,5- a]pirazin-1il)-N(piridin-2il)benzamida |
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186 | íA \^N o, / y-NH O | 467,20/ 467,2 | (S)-4- (3- (1acriloilpiperi din-2-il)-5metilimidazo[1 ,5-a]pirazin1-11)-N(piridin-211)benzamida |
187 | \=N ox / yNH A | 479,20/ 479, 2 | (S)-4- (3- (1(but-2inoil) piperidi n-2-il)-5metilimidazo[1 ,5-a]pirazin1-11)-N(piridin-211)benzamida |
188 | Vn 0K / y-NH o vy | 481,20/ 481,2 | (S)-4- (3- (1acriloilpiperi din-2-il)-5,8dimetilimidazo [1,5- a]pirazin-111)-N(piridin-2- 11)benzamida |
189 | 0. . | 493,20/ 493,2 | (S)-4- (3- (1(but-2inoil) piperidi n-2-il)-5,8dimetilimidazo [1,5- a]pirazin-111)-N(piridin-211)benzamida |
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106/128
190 | Vn y-NH ν Ο Om 0 x | 479,21/ 479, 2 | (S)-4- (3- (1acriloilpirrol idin-2-il)-8ciclopropilimi dazo[1,5a]pirazin-111)-N(piridin-211)benzamida |
191 | Οχ H C'Nx_ vó-O όίγ Λ-Ν | 493,23/ 493,2 | (S)-4- (3- (1acriloilpiperi din-2-il)-8ciclopropilimi dazo[1,5a]pirazin-1il)-N(piridin-2il)benzamida |
192 | φ Γ (f | 505,23/ 505, 2 | (S)-4- (3- (1(but-2inoil) piperidi n-2-il)-8ciclopropilimi dazo[1,5a]pirazin-1il)-N(piridin-2il)benzamida |
193 | \=N θχ > y-NH o NÇQ r° o | 495,21/ 495, 2 | (R)-4- (3-(1(but-2inoil)pirrolid in-3-il)-5etoxiimidazo[1,5a]pirazin-1il)-N(piridin-2il)benzamida |
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107/128
194 | /JÁ Az JJj °=< /> 1 '' J // | 483,21/ 483,2 | (R)-4- (3-(1acriloilpirrol idin-3-il)-5etoxiimidazo[1,5a]pirazin-111)-N(piridin-211)benzamida |
195 | F YYJ-f O 0 | 507,17/ 507,2 | (R)-4- (3-(1acriloilpirrol idin-3- 11)imidazo[1,5 -a]pirazin-111)-N-(4- (trifluorometi I) piridin-2- II) benzamida |
196 | A \ \ A° Ο0Ύ.Ζ UV | 563,19/ 563,2 | (R)-4- (3-(1(but-2inoil)pirrolid in-3-il)-5etoxiimidazo[1,5a]pirazin-111)-N-(4- (trifluorometi I) piridin-2- II) benzamida |
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197 | F Y/ f ΟγΝΗ Ço* r° 0 | 569,18/ 569, 2 | (R)-4- (3-(1acriloilpirrol idin-3-il)-5etoxiimidazo[1,5a]pirazin-111)-3-fluoroN- (4- (trifluorometi 1)piridin-2il)benzamida |
198 | X \ /=o | 581,18/ 581,2 | (R)-4- (3-(1(but-2inoil)pirrolid in-3-il)-5etoxiimidazo[1,5a]pirazin-1il)-3-fluoroN- (4- (trifluorometi 1)piridin-2il)benzamida |
199 | f Vo L * Ό | 521,18/ 521,2 | (S)-4- (3- (1acriloilpiperi din-2-il)-8(trifluorometi 1)imidazo[1,5a]pirazin-1il)-N(piridin-2il)benzamida |
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109/128
200 | A \=N 0. ' -y-NH A Çf3 50 | 533,18/ 533,2 | (S)-4- (3- (1(but-2inoil) piperidi n-2-il)-8- (trifluorometi 1)imidazo[1,5a]pirazin-1il)-N(piridin-2il)benzamida |
201 | A ; L * Ό | 589,17/ 589, 2 | (S)-4- (3- (1acriloilpiperi din-2-il)-8(trifluorometi 1)imidazo[1,5a]pirazin-1il)-N-(4- (trifluorometi 1)piridin-2il)benzamida |
202 | A | 601,17/ 601,2 | (S)-4- (3- (1(but-2inoil) piperidi n-2-il)-8- (trifluorometi 1)imidazo[1,5a]pirazin-1il)-N-(4- (trifluorometi 1)piridin-2il)benzamida |
203 | F °^NH ó Çjy o L° | 563,19/ 563,2 | (S)-4- (3- (1(but-2inoil)pirrolid in-2-il)-5etoxiimidazo[1,5a]pirazin-1il)-N-(4- (trifluorometi |
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1)piridin-2il)benzamida | |||
204 | F Ó Ά· | 551,19/ 551,2 | (S)-4- (3- (1acriloilpirrol idin-2-il)-5etoxiimidazo[1,5— a]pirazin-1il)-N-(4- (trifluorometi 1)piridin-2il)benzamida |
205 | \=N ox / y-NH o Νφφ OEt /1 V,n 0 | 509,22/ 509, 2 | (R)-4- (3-(1(but-2inoil)pirrolid in-3-il)-5etoxi-8metilimidazo[1 ,5-a]pirazin1-il)-N(piridin-2il)benzamida |
206 | Π- ~Z. o—d — m / °y 2/+ /> 1 v \ // | 497,22/ 497,2 | (R)-4- (3-(1acriloilpirrol idin-3-il)-5etoxi-8metilimidazo[1 ,5-a]pirazin1-il)-N(piridin-2il)benzamida |
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111/128
207 | cHU T | 481,19/ 481,2 | (S)-4- (3- (1(but-2inoil)pirrolid in-2-il)-8(hidroximetil) imidazo[1,5a]pirazin-111)-N(piridin-211)benzamida |
208 | X\^CF3 0. < ^NH HO Ç) | 567,17/ 567,2 | (S)-4- (3- (1(but-2inoil)pirrolid in-2-il)-8(hidroximetil) imidazo[1,5a]pirazin-111)-3-fluoroN- (4- (trifluorometi I) piridin-2- II) benzamida |
209 | ο. η γ-N F F A F A | 523,18/ 523,2 | (S)-4- (8- (fluorometil)3-(1-(prop-1in-1- 11)pirrolidin- 2- 11)imidazo [1,5 -a]pirazin-1- 11)-N-(4- (trifluorometi I) piridin-2- II) benzamida |
210 | Ox H V-N. F J ry<F # \ \ _-/ F HO í' / Ax | 521,18/ 521,2 | (S)-4-(8(hidroximetil) -3- (1-(prop-1in-1- 11)pirrolidin2- 11)imidazo [1,5 -a]pirazin-111)-N-(4- (trifluorometi |
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I) piridin-2- II) benzamida | |||
211 | C\ H V-N F 0 | 519,17/ 519, 2 | (R)-4- (3-(1(but-2inoil)pirrolid in-3- 11)imidazo [1,5 -a]pirazin-111)-N-(4- (trifluorometi I) piridin-2- II) benzamida |
212 | Ox H %-n F J Yyv A / N\Yr F 0 | 537,16/ 537,2 | (R)-4- (3-(1(but-2inoil)pirrolid in-3- 11)imidazo [1,5 -a]pirazin-111)-3-fluoroN- (4- (trifluorometi I) piridin-2- II) benzamida |
[193] Exemplo 213 [194] (6R)-6-(1-(4-(2-fluoro-3metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)hexa hidroindolizin-3(2H)-ona (213)
[195] Esquema 10:
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[196] Etapa 1: 6- ((3-cloropirazin-2-
11) glicil) hexa-hidroindolizin-3 (2H) -ona (1) :
[197] Uma mistura de SM (1,4 g, bruto, 7, 8 mmol) , cloridrato de (3-cloropirazin-2-il)metanamina (1,4 g, 7,8 mmol), HATU (2,7 mg, 7,8 mmol) e TEA (3,2 mg, 31,2 mmol) em DCM (30 mL) foi agitada a 25°C de um dia para o outro. A mistura foi bruscamente arrefecida com Η2Ο (60 mL) e foi extraída com DCM (25 mL X 3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para gerar um produto bruto. O produto bruto foi purificado por prep-TLC para gerar 1 (1,3 g, 50%). LCMS: m/z = 309 [M+H]+.
[198] Etapa 2: 6- (8-cloroimidazo[1,5-a]pirazin3-11) hexa-hidroindolizin-3 (2H) -ona (2) :
[199] A uma solução de composto 1 (700 mg, 2,3 mmol) em acetonitrila (15 ml) e 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona (777 mg, 6,8 mmol) a 0 °C, POCI3 (1,4 g, 9,1 mmol) foi adicionado por gotejamento enquanto a temperatura permaneceu em torno de 15 °C. Então, a mistura de reação foi submetida ao
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114/128 ref luxo a 80 °C de um dia para o outro. O solvente foi removido e a água (150 mL) foi adicionada. O pH de camada aquosa foi ajustado a 8 a 9 e a mistura foi extraída com acetato de etila (40 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com sulfato de sódio, e filtradas. O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi purificado com o uso de prep-TLC para gerar 2 (130 mg, 20 %). LCMS: m/z = 291 [M+H]+.
[200] Etapa 3: 6-(imidazo[1,5-a]pirazin-3il) hexa-hidroindolizin-3 (2H) -ona (3) :
[201] A mistura de 1 (93 mg, 0,32 mmol), trifenilfosfina (13 mg, 0,05 mmol), Pd(OAc)2 (7 mg, 0,03 mmol) e carbonato de potássio (88 mg, 0,64 mmol) em n-butanol (5,0 mL) foi agitado a 130 °C por 2 h sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por prepTLC para gerar 3 (50 mg, 61 %).
[202] !H RMN (400 MHz, CDCI3) : δ 8,94 (s, 1H) , 7,76 (d, J= 4,0 Hz, 2H) , 7,54 (d, J= 3,6 Hz, 1H) , 4,38 (d, J= 12,0 Hz, 1H), 3,67-3,59 (m, 1H), 3,14-2,96 (m, 2H), 2,47 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 2,35-2,27 (m, 1H) , 2,23-2,15 (m, 2H) , 2,14-2,07 (m, 2H) , 1,77-1, 64 (m, 1H) , 1,50-1,35 (m, 1H) , 1,ΙΟΙ,21 (m, 1H). LCMS: m/z = 257 [M+H]+.
[203] Etapa 4: 6- (8-Bromoimidazo[1,5-a]pirazin3-il) hexa-hidroindolizin-3 (2H) -ona (4) :
[204] A uma solução de 3 (45 mg, 0,176 mmol) em THF (10,0 mL) foi adicionado NBS (31 mg, 0,176 mmol) . A solução foi agitada a rt por 2 h. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi purificado por prep-TLC para gerar 4 (46 mg, 78 [205] !H RMN (400 MHz, CDCI3) : δ 8,87 (s, 1H) , 7,69 (d, J= 4,0 Hz, 1H) , 7,60 (d, J= 3,6 Hz, 1H) , 4,46-4,29
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115/128 (m, 1H) , 3,65-3,52 (m, 1H) , 3, 08-2,93 (m, 2H) , 2,47 (t, J = 8,0 Hz, 2H) , 2,36-2,27 (m, 1H), 2,20-2,13 (m, 2H), 2,12-2,06 (s, 1H) , 1,75-1, 65 (m, 1H) , 1,52-1,33 (m, 1H) . LCMS: m/z = 334/336 [M+H]+.
[206] Etapa 5: 6- (1- (4- (2-fluoro-3- metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il) hexahidroindolizin-3 (2H) -ona (5) :
[207] Uma mistura de 4 (40 mg, 0, 12 mmol, ) , ácido (4-(2-fluoro-3-metoxifenoxi)fenil)borônico (63 mg, 0,24 mmol,), PdCÍ2 (dppf) (9 mg), e carbonato de potássio (33 mg,
0,012 mmol,) em dioxano (5,0 mL) e água (1,0 mL) foi agitado sob refluxo por 3 h. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por prep-TLC para gerar 5 (29 mg, 51 %) .
[208] Y RMN (400 MHz, CDC13) : δ 9,16 (s, 1H) , 7,84 (d, J= 8,4 Hz, 2H) , 7,68 (d, J= 4,0 Hz, 1H) , 7,54 (s, 1H) , 7,12 (d, J= 8,4 Hz, 2H) , 7,03 (t, J= 7,6, 2,0 Hz, 1H) , 6, 84-6, 76 (m, 1H) , 6, 73-6, 67 (m, 1H) , 4,49-4,38 (m, 1H) , 3,94 (s, 3H) , 3,70-3, 60 (m, 1H) , 3,61-3,05 (m, 2H) , 2,48 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,37-2,26 (m, 1H), 2,25-2,19 (m, Hz, 2H), 2,142,08 (m, 1H), 1,76-1,67 (m, 1H), 1,50-1,39 (m, 1H). LCMS: m/z = 473 [M+H]+.
[209] Exemplo 214 [210] 7-(1-(4-(2-fluoro-3- metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-2-metiloctahidro-lH-pirido[1,2-c]pirimidin-l-ona (214)
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116/128
[211] Esquema 11
[212] Etapa 1: 6-vinilnicotinato de metila (1):
[213] A uma solução de 6-bromonicotinato de metila (10 g, 46,5 mmol) em i-PrOH (100 mL) foram adicionados viniltrifluoroborato de potássio (12,4 g, 93 mmol), EtsN (14,1 g, 140 mmol), e Pd(dppf)CI2-DCM (1,1 g). A mistura foi agitada a 100 °C por 2 h sob nitrogênio. A reação foi monitorada completamente por TLC. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica eluída com PE/EA = 15/1 para gerar 6-vinilnicotinato de metila (7,2 g, 95%) .
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117/128 [214] Y RMN (400 MHz, CDC13) : δ 9,15 (d, J = 1,56 Hz, 1 Η), 8,23 (dd, J= 8,22, 2,35 Hz, 1 H) , 7,39 (d, J = 8,22 Hz, 1 H) , 6,85 (dd, J= 17,41, 10,76 Hz, 1 H) , 6,36 (d, J= 20,0 Hz, 1 H) , 5,55 (d, J= 12,0 Hz, 1 H) , 3,94 (s, 3 H) .
[215] Etapa 2: 6- (2- ( (2,4- dimetoxibenzil) amino)etil)nicotinato de metila (2):
[216] A uma solução de 6-vinilnicotinato de metila 1 (2,0 g, 12,3 mmol) em MeOH (15 mL) foram adicionados (2,4-dimetoxifenil)metanamina (4,08 g, 24,5 mmol) e AcOH (15 mL) . A mistura foi aquecida até 0 refluxo de um dia para 0 outro. A mistura foi concentrada, basificada com aq. NaHCOs e extraída com EA. A camada orgânica foi secada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica eluído com PE/EA = 3/1 para gerar 6-(2-((2,4dimetoxibenzil) amino)etil)nicotinato de metila 2 (2,6 g, 64
[217] | !H RMN ( | 400 MHz, CDC13) : δ | 9,11 (d, J = | |
1,56 | Hz, 1 H), | 8, 18 (dd, J = | =8,22, 2,35 Hz, 1 | H) , 7,26 (d, J |
= θ, | 22 Hz, 1 H) | , 7,09 (dd, J | = 17,41, 10,76 Hz, | 1 H), 6,41 (m, |
2 H) | , 3,94 (s, | 3 H), 3,78 (s | , 3 H) , 3,76 (s, 3 | H), 3,74 (s, 2 |
H) , | 3,05-3,00 ( | m, 4 H). LCMS | : m/z = 331 [M+H]+. | |
[218] | Etapa | 3: | 6- (2-( (2,4- |
dimetoxibenzil) amino)etil)piperidina-3-carboxilato de metila (3) :
[219] A uma solução de composto 2 (2,5 g, 7,6 mmol) em AcOH (40 mL) foi adicionado NaBHsCN (1,9 g, 30,3 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 h, e, então, aquecida a 70 °C de um dia para o outro. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em MeOH. A solução foi alcalificada com a solução de NaHCOs. O solvente foi
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118/128 removido e a mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de silica eluído com DCM/MeOH = 20/1 para gerar 6-(2-((2,4dimetoxibenzil) amino)etil)piperidina-3-carboxilato de metila (1,2 g). LCMS: m/z = 337 [M+H]+.
[220] Etapa 4: 2- (2,4-dimetoxibenzil)-1-oxoocta-hidro-lH-pirido[1,2-c]pirimidina-7-carboxilato de metila (4) :
[221] A uma solução de composto 3 (1,5 g, bruto, 1,0 eq) em THF (20 mL) foi adicionado GDI (1,45 g, 2,0 eq) . A mistura de reação foi agitada a 70 °C de um dia para o outro, e, então, permitiu-se que resfriasse à temperatura ambiente. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com EA. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura. A solução foi secada com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de silica (DCM/MeOH=100:1) para proporcionar o produto desejável (400 mg, rendimento de 25%).
[222] 6, 46-6, 44 (m, 2H) , | A RMN (400 MHz, CDC13: 4,80 (d, J = 12,8 Hz, | ih: | δ 7,19 (m, 1, 4,55-4,41 | 1H) , (m, |
2H), 3,79 (s, 6H), | 3,67 (s, 3H), 3,21-3,18 | (m | , 3H), 2,64- | 2,58 |
(m, 1H), 2,49-2,43 | (m, 1H), 2,12-2,00 (m, | 2H | ), 1,96-1,70 | (m, |
2H) , 1, 68-1, 66 (m, | 1H) , 1,58-1,57 (m, 1H) | LCMS: m/z = | 363 |
[M+H]+.
[223] Etapa 5: Ácido 2-metil-l-oxo-octa-hidroIH-pirido [ 1,2-c]pirimidina-7-carboxílico (5) :
[224] Uma solução de composto 4 (400 mg, 1,06 mmol) em TEA (5,0 mL) foi agitada a 90 °C por 2 h. O solvente foi removido e o resíduo foi suspenso em THF seco (20 mL) ,
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119/128 seguido por adição de NaH (220 mg, 5,5 mmol) em um banho-maria a frio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 min e, então, Mel (776 mg, 5,5 mmol) foi adicionado por gotejamento. A reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e bruscamente arrefecida com água. O pH de uma mistura foi ajustado a 2 com ácido clorídrico concentrado e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura. A solução foi secada com Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto 5 (160 mg) foi usado para a próxima etapa sem purificação.
[225] !H RMN (400 MHz, CDC13) : δ 8,04 (1, 2H) , 4,70-4, 67 (m, 1H) , 3,25-3,19 (m, 3H) , 2,91 (s, 3H) , 2,63-2,61 (m, 1H) , 2,44-2,42 (m, 1H) , 2,16-2,08 (m, 3H) , 1,79-1,76 (m, 2H) , 1,62-1,51 (m, 1H) , 1,35-1,26 (m, 1H) . LCMS: m/z = 213 [M+H]+.
[226] Etapa 6: N- ((3-cloropirazin-2-il)metil) 2-metil-1-oxo-octa-hídro-lH-pírido[1r2-c]pírímídína-7carboxamida (6):
[227] Uma mistura de composto 5 (270 mg, 1,28 mmol), cloridrato de (3-cloropirazin-2-il)metanamina (277 mg, 1,54 mmol), HATU (632 mg, 1,66 mmol) e TEA (518 mg, 5,12 mmol) em DCM (13 mL) foi agitada a 25°C de um dia para o outro. A mistura foi bruscamente arrefecida com H2O (40 mL) e extraída com DCM (15 mL X 3) . As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificada por prep-TLC para gerar 6 (130 mg, 30 [228] A RMN (400 MHz, CDCI3) : δ 8,45 (s, 1H) , 8,32 (s, 1H), 7,06 (s, 2H), 4,74-4,69 (m, 3H), 3,23-3,22 (m,
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3H), 2,93 (s, 3H), 2,74-2,71 (m, 1H), 2,53-2,40 (m, 1H), 2,132,02 (m, 2H) , 1,81-1,77 (m, 2H) . LCMS: m/z = 338 [M+H]+.
[229] Etapa 7: 7-(8-cloroimidazo[1,5-a]pirazin3-11) -2-metilocta-hidro-lH-pirido [ 1,2-c]pirimidin-l -ona (7) :
[230] A uma solução de composto 6 (130 mg, 0,38 mmol), e 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona (130 mg, 1,14 mmol) em acetonitrila (10 ml) a 0°C, POCI3 (236 mg, 1,54 mmol) foi adicionado por gotejamento enquanto a temperatura permaneceu em torno de 5°C. A mistura de reação foi submetida ao refluxo a 80 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada e água (15 mL) foi adicionada. O pH de camada aquosa foi ajustado a 8 a 9 e a mistura foi extraída com acetato de etila (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com sulfato de sódio, e filtradas. O solvente foi removido. O resíduo foi purificado com o uso de prep-TLC para gerar 7 (60 mg, 49 %).
[231] 1HRMN (400 MHz, CDCI3) : δ 7,87 (d, J = 4, 8 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,34 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 4,76-4,75 (m, 1H) , 3,46-3,42 (m, 1H) , 3,39-3,30 (m, 2H) , 3,14-3,10 (m, 1H) , 2,97 (s, 3H), 2,74-2,68 (m, 1H), 2,24-2,20 (m, 3H), 1,95-1,91 (m, 1H), 1,88-1,83 (m, 1H), 1,57-1,52 (m, 1H). LCMS: m/z = 320 [M+H]+.
[232] EtapaS: 7-(imidazo [ 1,5-a]pirazin-3-il)-2metilocta-hidro-lH-pirido [1,2-c]pirimidin-l-ona (8) :
[233] Uma mistura de composto 7 (60 mg, 0,19 mmol), trifenilfosfina (10 mg, 0,04 mmol), Pd(OAc)2 (4,2 mg, 0,02 mmol) e carbonato de potássio (39 mg, 0,29 mmol) em nbutanol (5,0 mL) foi agitada a 130 °C por 2 horas sob atmosfera de N2. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por prep-TLC para gerar 8 (20 mg, 37 %).
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121/128 [234] !Η RMN (400 MHz, CDC13) : δ 8,92 (s, 1H) , 7,87 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,52 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 4,79-4,78 (m, 1H), 3,42-3,40 (m, 1H), 3,39-3,27 (m, 2H), 3,13-3,09 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,74-2,71 (m, 1H), 2,22-2,20 (m, 3H) , 1,95-1,91 (m, 1H) , 1, 88-1,83 (m, 1H) , 1,57-1,52 (m, 1H). LCMS: m/z = 286 [M+H]+.
[235] Etapa 9: 7- (1-bromolmldazo[1,5-a]pirazin3-11) -2-metllocta-hldro-lH-plrldo [ 1 r2-c]plrlmldln-1 -ona (9) :
[236] A uma solução de composto 8 (20 mg, 0,063 mmol, 1,0 eq) em THF (5,0 mL) , foi adicionado NBS (11 mg, 0,063 mmol, 1,0 eq) . A solução foi agitada a rt por 30 min. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por prep-TLC para gerar 9 (12 mg, 52 %) .
[237] !H RMN (400 MHz, CDCI3) : δ 8,84 (s, 1H) , 7,83 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 7,56 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 4,74-4,71 (m, 1H) , 3,48-3,47 (m, 1H) , 3,39-3,27 (m, 2H) , 3,13-3,09 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,75 (s, 1H), 2,69-2,66 (m, 1H), 2,25-2,19 (m, 3H) , 1, 93-1, 87 (m, 3H) , 1,57-1,52 (m, 1H) . LCMS: m/z = 363/365 [M+H]+.
[238] Etapa 10: 7-(1-(4-(2-fluoro-3- metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-2-metiloctahidro-lH-pirido[1,2-c]pirimidin-l-ona (10):
[239] Uma mistura de composto 9 (15 mg, 0,04 mmol, 1,0 eq), ácido (4-(2-fluoro-3metoxifenoxi)fenil)borônico (16 mg, 0,062 mmol, 1,5 eq), PdCÍ2 (dppf) (3,0 mg), e carbonato de potássio (11 mg, 0,0,08 mmol, 2,0 eq) em dioxano (5,0 mL) e água (0,5 mL) foi agitada sob refluxo por 2 h. A mistura foi concentrada e 0 residue foi purificado por prep-TLC para gerar 10 (6,0 mg, 30 %) .
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122/128 [240] !Η RMN (400 MHz, CDC13) : δ 9,14 (s, 1H) ,
7,86-7,81 (m, 3H), 7,52-750 (m, 2H), 7,12-7,10 (m, 2H), 7,027,00 (m, 1H) , 6,81-6,77 (m, 1H) , 6,70-6, 67 (m, 1H) , 4,81-4,78 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,41-3,40 (m, 1H), 3,30-3,27 (m, 2H), 3,12-3,09 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,82-2,79 (m, 1H), 2,28-2,19 (m, 2H), 1,93-1,87 (m, 2H), 1,57-1,52 (m, 1H). LCMS: m/z = 502 [M+H]+.
[241] Os Exemplos 215 e 216 foram preparados seguindo o procedimento descrito para os Exemplos 213 e 214:
Registro | Estrutura | MS (cald.) [M+H]+ / MS (constatado) | nome |
215 | ^z 1 « J \ z^z | 538,21/ 538,2 | (S)-N,Ndimetil-2-(1(4-(piridin-2ilcarbamoil)fe nil)-8- (trifluorometi 1)imidazo[1,5a]pirazin-3il)piperidina1-carboxamida |
216 | F3C_ o OK ' X—NH ÇF3 W / V /N í N\ ξ | 606,20/ 606, 2 | (S)-N,Ndimetil-2-(8(trifluorometi 1)-1- (4- ( (4(trifluorometi 1)piridin-2il)carbamoil)f enil)imidazo[1 ,5-a]pirazin3- il)piperidina1-carboxamida |
[242] Ensaio c | e quinase de Btk e outros ensaios |
de quinase
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123/128 [243] A atividade de quinase de Btk foi determinada com o uso de uma metodologia de fluorescência resolvida em tempo homogênea (HTRF). As medições foram realizadas em um volume de reação de 15pL com o uso de placas de ensaio de 384 poços. A enzima de quinase, inibidor, ATP e substrato de peptideo ΙμΜ foram incubados em um tampão de reação composto de Hepes 50mM (pH 7,0), NaN3 0,02%, BSA 0,01%, ortocanadato 0,lmM. Após uma hora, a reação de quinase foi bruscamente arrefecida pela adição de anticorpo identificado com Εμ e XL-665 em tampão de detecção 1 x que contém EDTA 60 mM (Cisbio), e permitiu-se que a mistura fosse incubada por uma hora. 0 sinal de HTRF foi medido em um leitor de placa de múltiplos modos (Envision® Multilabel Reader, Perkin Elmer) com um comprimento de onda de excitação (Àex) de 330 nm e comprimentos de onda de detecção (ÀEm) de 615 e 665 nm. A atividade foi determinada pela razão da fluorescência a 665nm até aquela a 615nm. Para cada composto, a atividade de enzima conforme medida em várias concentrações de composto, as reações de controle negativo foram realizadas na ausência de inibidor em duas replicatas e oito controles sem enzima foram usados para determinar níveis de fluorescência de linha de base. ICsos foram obtidos de acordo com a equação:
[244] Y=100/(1+10Λ((LogIC50-X)*Coeficiente de
Hill)).
[245] Para ensaio de BTK, [ATP] = 80 μΜ, BTK = 3,4 nM.
[246] Para ensaio de LYN, [ATP] = 20 μΜ , LYN = 0,12 η M. Para ensaio de LCK, [ATP] = 20 μΜ, LCK =0,2 nM. Para ensaio de BLK, [ATP] = 20μΜ, BLK = 0,6 η M.
[247] Exemplo 217
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124/128 [248] A Tabela a seguir mostra a atividade de compostos selecionados desta invenção no ensaio de inibição de BTK. Os números de composto correspondem aos números de composto nas Tabelas anteriores. Os compostos que têm uma atividade designada como A forneceram uma TC 50 < 10 nM; Os compostos gue têm uma atividade designada como B forneceram uma TC so 10 a 100 nM; Os compostos que têm uma atividade designada como C forneceram uma IC50 100 a 1.000 nM; Os compostos gue têm uma atividade designada como D forneceram uma IC50 1.000 a 10.000 nM; Os compostos que têm uma atividade designada como E forneceram uma IC50 10.000 nM.
Dados de Inibição de BTK | |||||||
Compo sto N° | Inibi ção de BTK | Compo sto N° | Inibiç ão de BTK | Compos to N° | Inibi ção de BTK | Compo sto N° | Inibiç ão de BTK |
1 | A | 2 | B | 3 | D | 4 | C |
5 | B | 6 | A | 7 | B | 8 | C |
9 | B | 10 | B | 11 | B | 12 | B |
13 | B | 14 | D | 15 | E | 16 | A |
17 | C | 18 | C | 19 | C | 20 | A |
21 | C | 22 | A | 23 | B | 24 | D |
25 | B | 26 | B | 27 | A | 28 | A |
29 | A | 30 | A | 31 | C | 32 | D |
33 | D | 34 | B | 35 | D | 36 | B |
37 | D | 38 | E | 39 | C | 40 | A |
41 | B | 42 | B | 43 | B | 44 | C |
45 | B | 46 | C | 47 | C | 48 | A |
49 | B | 50 | B | 51 | C | 52 | C |
53 | C | 54 | C | 55 | A | 56 | B |
57 | B | 58 | B | 59 | C | 60 | B |
61 | A | 62 | A | 63 | C | 64 | A |
65 | B | 66 | D | 67 | D | 68 | A |
69 | A | 70 | B | 71 | C | 72 | B |
73 | B | 74 | A | 75 | B | 76 | B |
77 | C | 78 | B | 79 | C | 80 | B |
81 | C | 82 | A | 83 | B | 84 | A |
85 | A | 86 | A | 87 | E | 88 | B |
89 | A | 90 | B | 91 | C | 92 | A |
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Dados de Inibição de BTK | |||||||
Compo sto N° | Inibi ção de BTK | Compo sto N° | Inibiç ão de BTK | Compos to N° | Inibi ção de BTK | Compo sto N° | Inibiç ão de BTK |
93 | A | 94 | A | 95 | A | 96 | A |
97 | A | 98 | A | 99 | B | 100 | A |
101 | B | 102 | E | 103 | B | 104 | A |
105 | A | 106 | A | 107 | B | 108 | E |
109 | C | 110 | D | 111 | D | 112 | E |
113 | C | 114 | B | 115 | C | 116 | E |
117 | E | 118 | C | 119 | B | 120 | B |
121 | D | 122 | E | 123 | C | 124 | B |
125 | B | 126 | B | 127 | D | 128 | D |
129 | C | 130 | D | 131 | C | 132 | D |
133 | C | 134 | D | 135 | B | 136 | B |
137 | D | 138 | D | 139 | B | 140 | C |
141 | B | 142 | D | 143 | B | 144 | D |
145 | B | 146 | D | 147 | D | 148 | C |
149 | D | 150 | B | 151 | C | 152 | C |
153 | D | 154 | B | 155 | C | 156 | B |
157 | C | 158 | C | 159 | D | 160 | D |
161 | B | 162 | D | 163 | D | 164 | D |
165 | C | 166 | D | 167 | D | 168 | B |
169 | C | 170 | A | 171 | B | 172 | B |
173 | D | 174 | A | 175 | C | 176 | B |
177 | C | 178 | C | 179 | D | 180 | C |
181 | D | 182 | B | 183 | C | 184 | A |
185 | C | 186 | C | 187 | D | 188 | B |
189 | C | 190 | E | 191 | E | 192 | E |
193 | C | 194 | A | 195 | B | 196 | C |
197 | A | 198 | B | 199 | E | 200 | E |
201 | D | 202 | E | 203 | C | 204 | A |
205 | B | 206 | A | 207 | C | 208 | C |
209 | C | 210 | C | 211 | B | 212 | B |
213 | C | 214 | C | 215 | E | 216 | E |
[249] Exemplo 218 [250] A Tabela a seguir mostra a atividade de compostos selecionados desta invenção no ensaio de inibição de
BTK, TEC, BLK, LYN, LCK. Os números de composto correspondem aos números de composto nas Tabelas anteriores. Os compostos que têm uma atividade designada como A forneceram uma TC 50
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126/128 < 10 nM; Os compostos que têm uma atividade designada como B forneceram uma IC 50 10 a 100 nM; Os compostos que têm uma atividade designada como C forneceram uma IC50 100 a 1.000 nM; Os compostos que têm uma atividade designada como D forneceram uma IC50 1.000 a 10.000 nM; Os compostos que têm uma atividade designada como E forneceram uma IC50 10.000 nM; N/A é não disponível.
[251] Tabela 2
Composto | BTK 1050 | TEC 1050 | LYN 1050 | LCK 1050 | EGFR 1050 | ITK 1050 |
1 | A | C | E | E | C | D |
5 | B | C | E | E | C | E |
16 | A | C | E | E | D | D |
20 | A | C | E | E | D | D |
27 | A | C | E | E | C | D |
30 | A | C | E | E | D | D |
136 | B | C | E | E | D | D |
[252] Ensaio de Fluxo de Cálcio [253] Os ensaios à base de fluorescência de fluxo de cálcio foram realizados em leitor de placa de imaginologia fluorimétrica aFDSS7000EX (Hamamatsu Photonics) de acordo com as instruções do fabricante. Os compostos a serem ensaiados foram dissolvidos em DMSO, diluídos em concentrações apropriadas em tampão Ca2+ na faixa de 0 a 10 μΜ (a um fator de diluição de 0,1), adicionados 5 μΐ (6 X ) em cada poço (a concentração de DMSO final foi 0,1% em cada poço) . Então, 12,5 pL 2X de solução de carregamento de corante (Fluo-4 NW Calcium Assay Kits, Invitrogen) foram adicionados por poço de uma placa de 384 poços. Após isso, as células Ramos de crescimento ativamente (ATCC) em meio RPM1640 suplementado com 10% de FBS (Invitrogen) foram lavadas e transferidas novamente para placa em tampão de ensaio (de Fluo-4 NW Calcium Assay Kits, Invitrogen) a aproximadamente 6,4><106/ml (80.000 células/12,5
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127/128 pL em placas de 384 poços). As placas foram incubadas a 37°C por 30 minutos, então, à temperatura ambiente por 30 minutos adicionais. As placas estão, agora, prontas para serem usadas em um experimento. Imediatamente após a transferência e um registro de 10 s de fluorescência de linha de base, as células tratadas de composto foram estimuladas com um anticorpo de IgM anti-humana de cabra (10pg/ml; Jackson Immuno Research) e lidas em um FDSS por 240 segundos. A diferença entre o sinal e aquele em linha de base, designada unidade de fluorescência relativa ajustada, foi calculada usando-se um modelo Excel personalizado (Microsoft, Redmond, WA) para determinar influxo de cálcio induzido por IgM e sua inibição por compostos. A tabela abaixo mostra o resultado. Os compostos que têm uma atividade designada como A forneceram uma IC 50 < 10 nM; Os compostos que têm uma atividade designada como B forneceram uma IC so 10 a 100 nM; Os compostos que têm uma atividade designada como C forneceram uma IC50 100 a 1.000 nM;.
[254] Tabela 3
Composto | Fluxo (nM) | de | Ca | Ramos |
Exemplo 1 | N/A | |||
Exemplo 30 | N/A |
[255] Ocupação de Btk em ensaios celulares [256] Para identificação PCI-33380 de células B humanas, 106 células Jeko-1 foram pré-incubadas com composto por 1,5 h antes da identificação. Então, as células foram tratadas com PCI-33380 a 5 μΜ por 1 h. Lavadas, lisadas em tampão Ripa que contém agente de redução de amostra, e analisadas por SDS/PAGE e varredura de gel fluorescente com o uso de um digitalizador Typhoon 9500 (GE Healthcare) (Ex, 532 nm; Em,555 nm). O gel foi, então, manchado e os níveis de Btk
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128/128 total detectados por Western blot padrão com anticorpo de Btk (CST) .
[257] Usando-se o derivado etiquetado fluorescentemente PCI-33380, foi constatado que 100 nM de Composto 1 e 30, 50 nM de Composto 6 ,25 nM de Composto 27, 25 nM de composto 206 foram suficientes para ocupar completamente o sitio ativo de Btk em células Jeko-1 de linhagens celulares de linfoma de célula de manto humano em cultura.
[258] Ocupação de Btk ín vivo [259] Para análise de ocupação de Btk em camundongos Babc/L após dosagem oral de compostos após 4 horas. Isolar células mononucleares sanguíneas periféricas (PBMCs) com kit de separação de sangue periférico de camundongo (Hao Yang Biological Manufacture CO., LTD, Tianjin) foram coletados de camundongos Babc/L (1 ml de sangue de dois camundongos). Os baços foram processados para esplenócitos seguido por incubação de 5 min em tampão de lise de glóbulos vermelhos (de kit de separação de sangue periférico de camundongo). PBMCs ou esplenócitos foram, então, identificados por PCI-33380 e lisados analisados por varredura de gel fluorescente conforme descrito em ensaios celulares. Os Compostos 1 e 30 foram alcançados em ocupação completa a 5 mg/kg de dose oral única em todos os camundongos Babc/L. Os Compostos 5 e 27 foram alcançados em ocupação completa a 10 mg/kg de dose oral única em todos os camundongos Babc/L.
Claims (20)
- REIVINDICAÇÕES1. COMPOSTO de fórmula (I) que tem a seguinte estrutura:(D caracterizado por:A ser N ou CR1;B, G, e D serem, cada um, independentemente, N ou CH, desde que apenas um ou dois de A, B, G, e D possam ser N;Ri é hidrogênio, amino, OH, CN, NHOH ou CONH2;-X-E é um dos seguintes:(1) X é O, OCRaRb, CRaRbO, S (O) , S(O)2, CRaRb, NRC(C=O), C=ONRC ou uma ligação; e E é um hidrogênio, um arila ou a heteroarila substituída por um a três substituintes r5; ou a anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 7 membros, um anel de arila saturado ou parcialmente insaturado bicíclico de 8 a 10 membros, um anel de heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros que tem 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros que tem 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, aPetição 870190093989, de 19/09/2019, pág. 137/319
- 2/20 anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado bicíclico de 7 a 10 membros que tem 1 a 5 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel de heteroarila bicíclico de 8 a 10 membros que tem 1 a 5 heteroátomos independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; ou (2) -X-E é hidrogênio, halogênio, -ORa, -O (CH2) i-áRa, -CN, -NO2;R4 e R5 são, cada um, independentemente, selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, hidróxi, ciano, OCF3, OCF2H, Ci-6 alquila, opcionalmente substituída por um a cinco átomos de flúor, C36 cicloalquila, opcionalmente substituída por um a cinco átomos de flúor, Ci-4alcóxi, opcionalmente substituído por um a cinco átomos de flúor, C1-4 alquiltio, opcionalmente substituído por um a cinco átomos de flúor, C1-4 alquilsulfonila, opcionalmente substituída por um a cinco átomos de flúor, carbóxi, C1-4 alquiloxicarbonila e C1-4 alquilcarbonila;Ra e Rb são, cada um, independentemente, hidrogênio, flúor ou Ci-3 alquila, opcionalmente substituída por um a cinco átomos de flúor;Rc é hidrogênio ou C1-3 alquila, opcionalmente substituída por um a cinco átomos de flúor; e r3 é um grupo que tem uma ligação dupla, um isômero do mesmo, um tautômero do mesmo, um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um prófármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por E ser selecionado a partir de arila,Petição 870190093989, de 19/09/2019, pág. 138/319
- 3/20 heteroarila, carbociclila, heterociclila, em que qualquer um é opcionalmente substituído por um a três substituintes R.5.3. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por r3 ser selecionado a partir do grupo que consiste em:Y é C (=0) , 0C(=0), NHC (=0) , S=0, S(=0)2 ou NHS(=O)2; eR6, R7, R8 são, cada um, independentemente, hidrogênio, halogênio, CN, C1-4 alquila, C]_-6 alcoxialquila, Ci-θ alquilaminoalquila ou C1-4 alquilf enila; ou r7 e r3 tomados juntos formam uma ligação.
- 4. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por r3 ser selecionado a partir do grupo que consiste em:Petição 870190093989, de 19/09/2019, pág. 139/3194/20Y é C (=0) , OC(=O), NHC(=O),S=O, S(=O)2, ou NHS(=O)2;R6, R7, R8 são, cada um, independentemente, hidrogênio, halogênio, CN, C1-4 alquila, C]_-6 alcoxialquila, Ci-8 alquilaminoalquila ou C1-4 alquilfenila; eR7 e R8 são opcionalmente tomados juntos para formar uma ligação.
- 6. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por A ser CR1, e um de B, G, e D é N.
- 7. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por A ser CR1, B ser N, e G e D serem C-H.
- 8. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, sendo que o composto é caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em (R)-1-(3-(1-(4-(2-fluoro-3metoxifenoxi)fenil)imidazo[l,5-a]pirazin-3-il)piperidin-l11)prop-2-en-l-ona; (R,E)-2-(3-(1-(4-(2-fluoro-3metoxifenoxi)fenil)imidazo[l,5-a]pirazin-3-il)piperidina-lcarbonil)-4,4-dimetilpent-2-enenitrila; (R)-2-(3-(1-(4-(2fluoro-3-metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)piperidin-l-il)-2-oxoacetamida; (S)-1- (2 - (1-(6fenoxipiridin-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-3-11)pirrolldin-111)prop-2-en-l-ona; (S)-1-(2-(1-(4-(2-fluoro-3metoxifenoxi)fenil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3il)piperidin-l-il)but-2-in-1-ona; (S)-1-(2-(1-(4-(2-fluoro-3metoxifenoxi)fenil)imidazo[l,5-a]pirazin-3-il)piperidin-lPetição 870190093989, de 19/09/2019, pág. 141/3196/20 il)prop-2-en-l-ona; (S)-1-(2 - (1- (4 - (3fluorofenoxi)fenil)imidazo[l,5-a]pirazin-3-il)pirrolldin-1il)but-2-in-l-ona; (3)-1-(2-(1-(4-(4metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolldin-1il)prop-2-en-l-ona; (S)-1-(2-(1-(4-(mtoliloxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolldin-1il)prop-2-en-l-ona; (S)-1- (2 - (1- (4-(3fluorofenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolldin-1il)prop-2-en-l-ona; (S)-1-(2-(1-(4-(2,3-dimetilfenoxi)fenil) imidazo[l,5-a]pirazin-3-il)pirrolldin-1-il)prop-2-en-l-ona; (S)-1- (2 - (1-(2-cloro-4-fenoxifenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolidin-1-il)prop-2-en-l-ona; (S)-1- (2 - (1- (2-cloro-4fenoxifenil)imidazo[l,5-a]pirazin-3-il)pirrolldin-1-il)but-2in-l-ona; (S)-1-(2-(1-(6-fenoxipiridin-3-il)imidazo[1,5a]pirazin-3-il)pirrolldin-1-il)but-2-in-l-ona; (S)-1- (2-(1(4 - (3-metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolidin-1-il)prop-2-en-l-ona; (S)-1- (2 - (1- (4 - (3-cloro2-fluorofenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolldin-1il)but-2-in-l-ona; (S)-1-(2-(1-(4-(mtoliloxi)fenil)imidazo[l,5-a]pirazin-3-il)pirrolldin-1il)but-2-in-l-ona; (3)-1-(2-(1-(4-(4metoxifenoxi)fenil)imidazo[l,5-a]pirazin-3-il)pirrolldin-1il)but-2-in-l-ona; (3)-1-(2-(1-(4-(2,3difluorofenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolldin-1il)prop-2-en-l-ona; (S)-1-(2-(1-(4-(3-metoxi-2metilfenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolldin-1il)but-2-in-l-ona; (S)-1- (2 - (1- (4 - (3-cloro-2fluorofenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolldin-1il)prop-2-en-l-ona; (S)-1- (2 - (1- (4-(2metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolldin-1Petição 870190093989, de 19/09/2019, pág. 142/3197/20 il)prop-2-en-l-ona; (S)-1- (2 - (1- (4-(2metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolldin-1il)but-2-in-l-ona; (S)-1-(2-(1-(4-(2-fluoro-3metoxifenoxi)fenil)imidazo[l,5-a]pirazin-3-il)piperidin-lil)but-2-in-l-ona; (S)-1- (2 - (1-(3-cloro-4fenoxifenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolldin-1-il)prop-2- en-l-ona; (S)-1-(2-(1-(4-(2-fluoro-3-metoxifenoxi)fenil)-8- metilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1-il)prop-2-en-lona; (S)-1-(2-(1-(4-(3-clorofenoxi)fenil)imidazo[1,5a]pirazin-3-il)pirrolldin-1-il)prop-2-en-l-ona; (S)-1- (2 - (1(4-(3-metoxi-2-metilfenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolldin-1-il)prop-2-en-l-ona; (S)-1- (2-(1-(4-(2-fluoro-3- metoxifenoxi) fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolldin-1-il)prop-2-en-l-ona; (S,E)-2 - (2-(1-(4-(2-fluoro-3- metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolldina-1carbonil)-4,4-dimetilpent-2-enenitrila; (S)-3-(1benzilpirrolidin-2-il)-1-(4-(2-fluoro-3metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazina; (S)-2 - (2 - (1- (4-(2fluoro-3-metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolldin-1-il)-2-oxoacetamida; (S)-1- (2 - (1-(4-(2-fluoro3-metoxifenoxi)fenil)imidazo[l,5-a]pirazin-3-il)pirrolldin-1il)but-2-in-l-ona(S)-1-(2-(1-(4-((2,3difluorobenzil) oxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolldin-1-il)prop-2-en-l-ona; (S)-1- (2 - (1- (4-( (2fluorofenoxi)metil)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolldin-1-il)prop-2-en-l-ona; (S)—1— (2 — (1—(4—((2,3 — difluorobenzil) oxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolldin-1-il)but-2-in-l-ona; (S)-1- (2 - (1- (4-( (4fluorofenoxi) metil)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolldin-1-il)but-2-in-l-ona; (S)—1—(2—(1— (4 — ( (2,3 —Petição 870190093989, de 19/09/2019, pág. 143/3198/20 difluorofenoxi)metil)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolidin-1-il)prop-2-en-l-ona; (S)—1— (2 — (1— (4 — ( (2,3difluorofenoxi)metil)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolidin-1-il)but-2-in-l-ona; (S)—1— (2 — (1—(4—((3,4 — difluorofenoxi)metil)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolidin-1-il)prop-2-en-l-ona; (S)—1— (2 — (1— (4—((3,4 — difluorofenoxi)metil)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolidin-1-il)but-2-in-l-ona; (S)—1— (2 — (1— (4 — ( (3,4 — difluorobenzil) oxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolidin-1-il)prop-2-en-l-ona; (S)—1— (2 — (1—(4—((3,4 — difluorobenzil) oxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolidin-1-il)but-2-in-l-ona; (S)-1- (2 - (1- (4-( (3fluorobenzil) oxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolldin-1-il)prop-2-en-l-ona; (S)-1- (2-(1-(4-((2,6- difluorobenzil) oxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolidin-1-il)prop-2-en-l-ona; (S)-1- (2 - (1- (4 - ( (2,6difluorobenzil) oxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolidin-1-il)but-2-in-l-ona; (S)-1- (2 - (1-(4-( (3fluorobenzil) oxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolldin1-il)but-2-in-l-ona; (S)-4-(3-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-2il)imidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-N-(2-fluoro-3metoxifenil)benzamida; (S)-4-(3-(1-acriloiipirrolldin-2il)imidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-N-(2-fluoro-3metoxifenil)benzamida; (S)-4-(3-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-2il)imidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-N-(piridin-2-il)benzamida;(6R)-6-(1-(4-(2-fluoro-3-metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5a]pirazin-3-il)hexa-hidroindolizin-3(2H)-ona; 7- (1- (4-(2fluoro-3-metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-2metilocta-hidro-lH-pirido[1,2-c]pirimidin-l-ona; (S)-1- (2-(1(4-(2-fluoro-3-metoxifenoxi)fenil)-8-hidroxi-imidazo[1,5Petição 870190093989, de 19/09/2019, pág. 144/319
- 9/20a]pirazin-3-il)pirrolidin-l-il)but-2-in-1-ona; (S)-1- (2 - (1(4-(2-fluoro-3-metoxifenoxi)fenil)-8-hidroxi-imidazo[1,δη ]pirazin- 3-il) pir roll din- 1-il) prop-2-en-l-ona; (S)-3-(1acriloilpirrolidin-2-il)-1-(4-(2-fluoro-3metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxamida (S) 3-(1-(but-2-inoil)pirrolldin-2-il)-1-(4-(2-fluoro-3metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxamida; (S) -1- (2-(1-(4-(3-isopropoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolldin-1-il)but-2-in-l-ona; (S)-1-(2-(8-meti1-1-(4-(mtoliloxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1- il)prop-2-en-l-ona; (S)-1-(2-(8-meti1-1-(4-(mtoliloxi)fenil)imidazo[l,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1-il)but-2- in-l-ona; (S)-1- (2-(1-(4-(3-cloro-2-fluorofenoxi)fenil)-8- metilimidazo[l,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1-il)prop-2-en-lona; (S)-1-(2-(1-(4-(3-cloro-2-fluorofenoxi)fenil)-8metilimidazo[l,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1-il)but-2-in-1ona; (S)-1-(2-(1-(5-fenoxipiridin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-3- il)pirrolldin-1-il)but-2-in-l-ona; (S)-1- (2 - (1- (4-(3- fluorofenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1il)prop-2-en-l-ona; (S)-1- (2 - (1- (4-(3fluorofenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1il)but-2-in-l-ona; (S)-1-(2-(1-(4-(3-cloro-2fluorofenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1il)but-2-in-l-ona; (S)-1-(2-(1-(4-(3-metoxifenoxi)fenil)-8metilimidazo[l,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1-il)prop-2-en-lona; (S)-1-(2-(1-(4-(3-metoxifenoxi)fenil)-8metilimidazo[l,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1-il)but-2-in-1ona; (S)-1-(2-(1-(4-(m-toliloxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin3-il)piperidin-1-il)prop-2-en-l-ona; (S)-1-(2-(1-(4-(mtoliloxi)fenil)imidazo[l,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1-il)butPetição 870190093989, de 19/09/2019, pág. 145/319
- 10/202- in-l-ona; (R)-1-(3-(1-(4-(3-metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1-il)but-2-in-l-ona; (R)-1-(3-(1-(4(3-fluorofenoxi)fenil)imidazo[l,5-a]pirazin-3-il)piperidin-lil) but-2-in-l-ona; (S)-1- (2 - (1- (3-cloro-4fenoxifenil)imidazo[l,5-a]pirazin-3-il)pirrolldin-1-il)but-2in-l-ona; (S)-1-(2-(1-(4-(3-fluorofenoxi)fenil)-8metilimidazo[l,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1-il)prop-2-en-lona; (S)-1-(2-(1-(4-(3-fluorofenoxi)fenil)-8metilimidazo[l,5-a]pirazin-3-il)piperidin-1-il)but-2-in-lona; (S)-1- (2- (1-(4-(2-fluoro-3-metoxifenoxi)fenil) -8metilimidazo[l,5-a]pirazin-3-il)pirrolldin-1-il)but-2-in-lona; (S)-1-(2-(1-(4-(3-metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5a]pirazin-3-il)piperidin-1-il)prop-2-en-l-ona; (S)-1- (2-(1(4-(3-metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)piperidin-1-il)but-2-in-l-ona; (S)-1- (2 - (1- (4-(2,3difluorofenoxi)fenil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3il)piperidin-1-il)but-2-in-l-ona; (S)-1-(2-(1-(4-(2-fluoro-3metoxifenoxi)fenil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolldin-1-il)prop-2-en-l-ona; (S)-1- (2 - (1- (4-(2-fluoro-3- metoxifenoxi)fenil)-5-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3- il)pirrolldin-1-il)prop-2-en-l-ona; (S)-1- (2-(1-(4-(2-fluoro3-metoxifenoxi)fenil)-5-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolldin-1-il)but-2-in-l-ona; (S)-1-(2-(1-(4-(2-fluoro3-metoxifenoxi)fenil)-5,8-dimetilimidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolldin-1-il)prop-2-en-l-ona; (S)-1- (2 - (1- (4-(2-fluoro3-metoxifenoxi)fenil)-5,8-dimetilimidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolldin-1-il)but-2-in-l-ona; (S)-3- (1acriloilpiperidin-2-il)-1-(4-(2-fluoro-3metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxilato de metila; (S)-3-(1-(but-2-inoil)piperidin-2-il)-1-(4-(2-fluoroPetição 870190093989, de 19/09/2019, pág. 146/319
- 11/203-metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxilato de metila; (R)-1-(3-(1-(4-(2-fluoro-3metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolldin-1il)prop-2-en-l-ona; (R)-1-(3-(1-(4-(2-fluoro-3metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolldin-1il)but-2-in-l-ona; (R)-1-(3-(1-(4-(2-fluoro-3metoxifenoxi)fenil)-5-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3il)piperidin-l-il)prop-2-en-l-ona; (R)-1-(3-(1-(4-(2-fluoro3-metoxifenoxi)fenil)-5-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3il)piperidin-l-il)but-2-in-l-ona; (R)-1-(3-(1-(4-(2-fluoro-3metoxifenoxi)fenil)-5-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolldin-1-il)prop-2-en-l-ona; (R)-1-(3-(1-(4-(2-fluoro3-metoxifenoxi)fenil)-5-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolldin-1-il)but-2-in-l-ona; (R)-1-(3-(1-(4-(2-fluoro3-metoxifenoxi)fenil)-5,8-dimetilimidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolldin-1-il)prop-2-en-l-ona; (R)-1-(3-(1-(4-(2-fluoro3-metoxifenoxi)fenil)-5,8-dimetilimidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolldin-1-il)but-2-in-l-ona; (R)-1-(3-(1-(4-(2-fluoro3-metoxifenoxi)fenil)-5,8-dimetilimidazo[1,5-a]pirazin-3il)piperidin-1-il)prop-2-en-l-ona; (R)-1-(3-(1-(4-(2-fluoro3-metoxifenoxi)fenil)-5,8-dimetilimidazo[1,5-a]pirazin-3il)piperidin-1-il)but-2-in-l-ona; (S)-1-(2-(1-(4-(2-fluoro-3metoxifenoxi)fenil)-5-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3il)piperidin-1-il)prop-2-en-l-ona; (S)-1- (2 - (1-(4-(2-fluoro3-metoxifenoxi)fenil)-5-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3il)piperidin-1-il)but-2-in-l-ona; (S)-1-(2-(1-(4-(2-fluoro-3metoxifenoxi)fenil)-5,8-dimetilimidazo[1,5-a]pirazin-3il)piperidin-1-il)prop-2-en-l-ona; (S)-1- (2 - (1- (4 - (2-fluoro3-metoxifenoxi)fenil)-5,8-dimetilimidazo[1,5-a]pirazin-3il)piperidin-1-il)but-2-in-l-ona; (S)-1-(2-(1-(4-(2-fluoro-3Petição 870190093989, de 19/09/2019, pág. 147/319
- 12/20 metoxifenoxi)fenil)-5-metoxi-imidazo[1,5-a]pirazin-311[pirrolidin-1-il)prop-2-en-l-ona; (S)-1- (2 - (1- (4 - (2-fluoro3-metoxifenoxi)fenil) -6-metilimidazo[1,5-a]pirazin-311[pirrolidin-1-il)prop-2-en-l-ona; (S)-1-(2-(1-(4-(2-fluoro3-metoxifenoxi)fenil)-5-metilimidazo[1,5-a]pirazin-311[pirrolidin-1-il)prop-2-en-l-ona; (R)-1-(3-(1-(4-(2-fluoro3-metoxifenoxi)fenil)-5-metoxi-imidazo[1,5-a]pirazin-311[pirrolidin-1-il)prop-2-en-l-ona; (R)-1-(3-(1-(4-(2-fluoro3-metoxifenoxi)fenil)-5-metoxi-imidazo[1,5-a]pirazin-311[pirrolidin-1-il)but-2-in-1-ona; (S)-1-(2-(8-ciclopropil-l(4-(2-fluoro-3-metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-311[piper!din-1-il)but-2-in-1-ona; (R,E)-2-(3-(1-(4-(2-fluoro3-metoxifenoxi)fenil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3il) pirrolidina-1-carbon!1)-4,4-dimetilpent-2-enenitrila; (R)-1-(3-(5-(2-(dimetilamino)etoxi)-1-(4-(2-fluoro-3- metoxifenoxi) fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolldin-1il)prop-2-en-l-ona; (R)-1-(3-(5-(2-(dimetilamino) etoxi)-1(4-(2-fluoro-3-metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolidin-1-il)but-2-in-1-ona; (R)-1-(3-(1-(4-(2-fluoro3-metoxifenoxi)fenil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolidin-1-il)etan-l-ona; (R)-1-(3-(1-(4-(2-fluoro-3metoxifenoxi)fenil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolldin-1-il)but-2-in-1-ona; (R)-1-(3-(5-etoxi-l-(4-(2fluoro-3-metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolldin-1-il)but-2-in-1-ona; (R)-1-(3-(5-etoxi-l-(4-(2fluoro-3-metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolidin-1-il)prop-2-en-l-ona; (R)-1-(3-(1-(4-(2-fluoro3-metoxifenoxi)fenil) -5-propoxi-imidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolidin-1-il)prop-2-en-l-ona; (R)-1-(3-(1-(4-(2-fluoro3-metoxifenoxi)fenil) -5-propoxi-imidazo[1,5-a]pirazin-3Petição 870190093989, de 19/09/2019, pág. 148/319
- 13/20 il)pirrolidin-l-il)but-2-in-1-ona; (R)-1-(3-(5-butoxi-l-(4(2-fluoro-3-metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolidin-l-il)but-2-in-l-ona; 1-((3R)-3-(1-(4-(2-fluoro3-metoxifenoxi)fenil)-5-((tetra-hidrofuran-3il) oxi)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidin-l-il)prop-2-en-1-ona; 1-((3R)-3-(1-(4-(2-fluoro-3-metoxifenoxi)fenil)-5( (tetra-hidrofuran-3-il) oxi)imidazo[1,5-a]pirazin-3- il)pirrolidin-l-il)but-2-in-l-ona; (R)-1-(3-(5-ciclobutoxi-l(4-(2-fluoro-3-metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolidin-l-il)prop-2-en-l-ona; (R)-1-(3-(5-ciclobutoxi-1- (4 - (2-fluoro-3-metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolidin-l-il)but-2-in-l-ona; (R)-3-(1-benzilpirrolidin3-il)-5-butoxi-l-(4-(2-fluoro-3- metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazina; (R)-1-(3-(1-(4-(2fluoro-3-metoxifenoxi)fenil)-5-(2-metoxietoxi)imidazo[1,5a]pirazin-3-il)pirrolidin-l-il)but-2-in-l-ona; (R)-1-(3-(1(4-(2-fluoro-3-metoxifenoxi)fenil)-5-(2metoxietoxi)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidin-l-il)prop-2- en-l-ona; (R,E)-4-(ciclopropil(metil)amino)-1-(3-(1-(4-(2fluoro-3-metoxifenoxi)fenil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolidin-l-il)but-2-en-l-ona; (R)-1-(3-(8-etil-l-(4-(2fluoro-3-metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3- il)pirrolidin-l-il)prop-2-en-l-ona; (R)-1-(3-(8-etil-l-(4-(2fluoro-3-metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolidin-l-il)but-2-in-l-ona; (R)-3-(1-(but-2inoil)pirrolldin-3-il)-1-(4-(2-fluoro-3metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazina-8-carboxamida; (R)-1- (3- (1-(4-(2-fluoro-3-metoxifenoxi)fenil)-8propilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolldin-1-il)prop-2-en-lona; (R)-1-(3-(1-(4-(2-fluoro-3-metoxifenoxi)fenil)-8-Petição 870190093989, de 19/09/2019, pág. 149/319
- 14/20 propilimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolldin-1-il)but-2-in-1ona; (R)-1-(3-(1-(4-(2-fluoro-3-metoxifenoxi)fenil)-8isopropilimidazo[l,5-a]pirazin-3-11)pirrolldin-1-11)prop-2en-l-ona; (R)-1-(3-(1-(4-(2-fluoro-3-metoxifenoxi)fenil)-8isopropilimidazo[l,5-a]pirazin-3-il)pirrolldin-1-il)but-2-in-1-ona; (R)-1-(3-(1-(4-(2-fluoro-3-metoxifenoxi)fenil)-8- hidroxi-imidazo[l,5-a]pirazin-3-11)pirrolldin-1-il)prop-2-en-1- ona; (R)-1-(3-(1-(4-(2-fluoro-3-metoxifenoxi)fenil) -5-1sopropox1-imidazo[l,5-a]pirazin-3-11)pirrolldin-1-il)prop-2en-l-ona; (R)-1-(3-(1-(4-(2-fluoro-3-metoxifenoxi)fenil)-51sopropox1-imidazo[l,5-a]pirazin-3-11)pirrolldin-1-il)but-2in-l-ona; (R)-1-(3-(1-(4-(2-fluoro-3-metoxifenoxi)fenil)-8metoxi-imidazo[l,5-a]pirazin-3-11)pirrolldin-1-il)but-2-in-1ona; (R)-1-(3-(8-etoxi-l-(4-(2-fluoro-3metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-11)pirrolldin-111)but-2-in-l-ona; acetato de (R)- (3-(1-(but-2ino11)pirrolldin-3-11)-1-(4-(2-fluoro-3metoxifenoxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-8-il)metila; (R)-1(3- (1- (4- (2-fluoro-3-metoxifenoxi)fenil)-8(hidroximetil)imidazo[l,5-a]pirazin-3-11)pirrolldin-1-il)but-2- in-l-ona; (R)-1-(3-(1-(4-(2-fluoro-3-metoxifenoxi)fenil)-8(fluorometil)imidazo[l,5-a]pirazin-3-11)pirrolldin-1-il)but-2- in-l-ona; (S)-1-(2-(1-(4-(2-fluoro-3-metoxifenoxi)fenil)-8(trifluoromet11)imidazo[1,5-a]pirazin-3-11)piper!din-1-11)prop-2-en-l-ona; (S)-1-(2-(1-(4-(2-fluoro-3metoxifenoxi)fenil)-8-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]pirazin-3- il)piperidin-1-il)but-2-in-l-ona; (S)-1- (2 - (1-(4-(2-fluoro-3-metoxifenoxi)fenil)-8-(hidroximetil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolldin-1-il)but-2-in-l-ona; (S)-1- (2 - (1- (4-( (3- fluorobenzil) oxi)fenil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3Petição 870190093989, de 19/09/2019, pág. 150/319
- 15/2011)piper!din-1-il)prop-2-en-l-ona; (S)-1- (2 - (1- (4- ( (3fluorobenzil) oxi)fenil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3il)piperidin-1-il)but-2-in-l-ona; (S)-1- (2 - (1- (4-( (3clorobenzil) oxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidin1-il)prop-2-en-l-ona; (S)-1- (2 - (1- (4-( (3clorobenzil) oxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolidin1-il)but-2-in-l-ona; (3)-1-(2-(1-(4(fenoximetil)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)pirrolldin-1il)prop-2-en-l-ona; (S)-1- (2 - (1- (4(fenoximetil)fenil)imidazo[l,5-a]pirazin-3-il)pirrolldin-1il)but-2-in-l-ona; (3)-1-(2-(1-(4-((3fluorofenoxi)metil)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolidin-1-il)prop-2-en-l-ona; (S)-1- (2 - (1-(4-( (2fluorofenoxi)metil)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolidin-l-il)but-2-in-l-ona ; (8) —1— (2— (1— (4— ( (3— fluorofenoxi)metil)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolidin-1-il)but-2-in-l-ona; (S)—1— (2 — (1— (4 — ( (3,4difluorofenoxi)metil)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)piperidin-1-il)prop-2-en-l-ona; (S)—1— (2 — (1— (4—((3,4 — difluorofenoxi)metil)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)piperidin-l-il)but-2-in-l-ona ; (S) —1— (2— (1— (4— ( (3,4— difluorofenoxi)metil)fenil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3il)piperidin-l-il)prop-2-en-l-ona; (S)—1— (2 — (1— (4 — ( (3,4 — difluorofenoxi)metil)fenil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3il)piperidin-l-il)but-2-in-l-ona; (S)-1- (2 - (1- (4-( (3fluorobenzil) oxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidinl-il) prop-2-en-l-ona; (S)-1- (2 - (1- (4-( (3fluorobenzil) oxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)piperidinl-il )but-2-in-l-ona; (8)-1-(2-(1-(4-((2,3difluorobenzil) oxi)fenil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3Petição 870190093989, de 19/09/2019, pág. 151/319
- 16/2011)piper!din-1-11)prop-2-en-l-ona; (S)—1— (2 — (1— (4—((2,3difluorobenzil) oxi)fenil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3il)piperidin-l-il)but-2-in-l-ona; (S)-1- (2 - (1- (4- ( (3fluorofenoxi)metil)fenil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3il)piperidin-l-il)prop-2-en-l-ona; (S)-1- (2 - (1- (4-( (3fluorofenoxi)metil)fenil)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-3il)piperidin-l-il)but-2-in-l-ona; (S)—1— (2 — (1— (4 — ( (2,3 — difluorofenoxi)metil) fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)piperidin-l-il)prop-2-en-l-ona; (S)—1— (2 — (1— (4—((2,3 — difluorofenoxi)metil)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)piperidin-l-il)but-2-in-l-ona; (S) -1-(2-(1-(4-( (2-fluoro3-metoxifenoxi)metil)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolidin-1-il)but-2-in-l-ona; (S)-1- (2 - (1- (4 - ( (2-fluoro3-metoxifenoxi)metil) fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)pirrolidin-1-il)prop-2-en-l-ona; (S)-1-(2-(8-metil-1-(3((3-(trifluorometil) benzil) oxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)piperidin-1-il)prop-2-en-l-ona; (S)-1-(2-(8-metil-1-(3((3-(trifluorometil) benzil) oxi)fenil)imidazo[1,5-a]pirazin-3il)piperidin-1-il)but-2-in-l-ona; (R)-4-(3-(1-(but-2inoil)piperidin-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-N-(piridin-2-il)benzamida; (S)-4-(3-(l-acriloilpiperidin-2- il)imidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-N-(piridin-2-il)benzamida; (S)-4-(3-(1-(but-2-inoil)piperidin-2-il)imidazo[1,5a]pirazin-l-il)-N-(piridin-2-il)benzamida; (S)-4 - (3- (1acriloilpiperidin-2-il)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-N(piridin-2-il)benzamida; (S)-4-(3-(1-(but-2-inoil)piperidin-2-il)-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-N-(piridin-2il)benzamida; (S)-4-(3-(l-acriloilpirrolidin-2-il)-5- metilimidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-N-(piridin-2-il)benzamida;(S)-4 - (3-(1-(but-2-inoil)pirrolldin-2-il)-5-metilimidazo[1,5 —Petição 870190093989, de 19/09/2019, pág. 152/319
- 17/20a]pirazin-l-il)-N-(piridin-2-11)benzamida; (S)-4 - (3-(1acriloilpirrolidin-2-il)-5,8-dimetilimidazo[1,5-a]pirazin-1il)-N-(piridin-2-il)benzamida; (S)-4 - (3- (1- (but-2inoil)pirrolidin-2-il)-5,8-dimetilimidazo[1,5-a]pirazin-lil)-N-(piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(3-(1acriloilpirrolidin-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-N(piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(3-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-N-(piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(3-(l-acriloilpiperidin-3-il)-5-metilimidazo[1,5a]pirazin-l-il)-N-(piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(3-(1-(but-2-inoil)piperidin-3-il)-5-metilimidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-N(piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(3-(l-acriloilpirrolidin-3- il)-5-metilimidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-N-(piridin-2il)benzamida; (R)-4-(3-(1-(but-2-inoil)pirrolldin-3-il)-5metilimidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-N-(piridin-2-il)benzamida;(R) -4-(3-(l-acriloilpirrolidin-3-il)-5,8-dimetilimidazo[1,5a]pirazin-l-il)-N-(piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(3-(1-(but-2- inoil)pirrolldin-3-il)-5,8-dimetilimidazo[1,5-a]pirazin-1il)-N-(piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(3-(1-acriloilpiperidin-3- il)-5,8-dimetilimidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-N-(piridin-2- il)benzamida; (R)-4-(3-(1-(but-2-inoil)piperidin-3-il)-5,8dimetilimidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-N-(piridin-2-il)benzamida;(S) -4-(3-(l-acriloilpiperidin-2-il)-5-metilimidazo[1,5a]pirazin-l-il)-N-(piridin-2-il)benzamida; (S)-4-(3-(1-(but2-inoil)piperidin-2-il)-5-metilimidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-N(piridin-2-il)benzamida; (S)-4-(3-(l-acriloilpiperidin-2-il)5,8-dimetilimidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-N-(piridin-2il)benzamida; (S)-4-(3-(1-(but-2-inoil)piperidin-2-il)-5,8dimetilimidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-N-(piridin-2-il)benzamida; (S)-4- (3- (l-acriloilpirrolidin-2-il)-8Petição 870190093989, de 19/09/2019, pág. 153/319
- 18/20 ciclopropilimidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-N-(piridin-2il)benzamida; (S)-4-(3-(1-acriloiIpiperidin-2-il)-8ciclopropilimidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-N-(piridin-2il)benzamida; (S)-4-(3-(1-(but-2-inoil)piperidin-2-il)-8ciclopropilimidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-N-(piridin-2il)benzamida; (R)-4-(3-(1-(but-2-inoil)pirrolldin-3-11)-5etoxi-imidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-N-(piridin-2-il)benzamida;(R) -4-(3-(l-acriloilpirrolidin-3-il)-5-etoxi-imidazo[1,5a]pirazin-l-il)-N-(piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(3-(1acriloiipirrolldin-3-11)imidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(3-(1-(but-2ino11)pirrolldin-3-11)-5-etoxi-imidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-N(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(3-(1acriloiipirrolldin-3-11)-5-etoxi-imidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-3-fluoro-N-(4-(trifluoromet11)piridin-2-il)benzamida; (R)-4(3-(1-(but-2-inoil)pirrolldin-3-11)-5-etoxi-imidazo[1,5a]pirazin-l-il)-3-fluoro-N-(4-(trifluoromet11)piridin-2-11)benzamida; (S)-4-(3-(1-acriloiipiperidin-2-il)-8(trifluorometil)imidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-N-(piridin-211)benzamida; (S)-4-(3-(1-(but-2-inoil) piper!din-2-il)-8(trifluorometil)imidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-N-(piridin-2il)benzamida; (S)-4-(3-(1-acriloiipiperidin-2-il)-8(trifluorometil)imidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; (S)-4-(3-(1-(but-2inoil)piperidin-2-il)-8-(trifluorometil)imidazo[1,5a]pirazin-l-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida;(S) -4 - (3-(1-(but-2-inoil)pirrolldin-2-il)-5-etoxiimidazo [1,5-a]pirazin-l-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2il)benzamida; (S)-4-(3-(1-acriloiipirrolldin-2-il)-5-etoxiimidazo [1,5-a]pirazin-l-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-2Petição 870190093989, de 19/09/2019, pág. 154/319
- 19/2011)benzamida; (R)-4-(3-(1-(but-2-inoil)pirrolldin-3-il)-5etoxi-8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-N-(piridin-2il)benzamida; (R)-4-(3-(1-acriloil pirrolidin-3-il)-5-etoxi8-metilimidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-N-(piridin-2-il)benzamida;(S)-4 - (3- (1-(but-2-inoil)pirrolldin-2-il)-8(hidroximetil)imidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-N-(piridin-2il)benzamida; (S)-4-(3-(1-(but-2-inoil)pirrolldin-2-il)-8(hidroximetil)imidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-3-fluoro-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; (S)-4- ( 8(fluorometil)-3-(1-(prop-1-in-1-il)pirrolidin-2il)imidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin2-il)benzamida; (S)-4-(8-(hidroximetil)-3-(1-(prop-l-in-1il)pirrolldin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-l-il) -N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(3-(1-(but-2inoil)pirrolldin-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-N-(4(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; (R)-4-(3-(1-(but-2inoil)pirrolldin-3-il)imidazo[1,5-a]pirazin-l-il)-3-fluoro-N(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida; (S)-N,N-dimeti1-2(1- (4-(piridin-2-ilcarbamoil)fenil) -8(trifluorometil)imidazo[l,5-a]pirazin-3-il)piperidina-lcarboxamida; e (S)-N,N-dimetil-2-(8-(trifluorometil)-1-(4((4-(trifluorometil)piridin-2-il)carbamoil)fenil)imidazo[1,5a]pirazin-3-il)piperidina-1-carboxamida.9. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.10. MÉTODO PARA TRATAR UMA DOENÇA AUTOIMUNE, caracterizado por compreender administrar a um indivíduo que necessita do mesmo uma composição que contém uma quantidadePetição 870190093989, de 19/09/2019, pág. 155/319
- 20/20 terapeuticamente eficaz do composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8.11. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pela composição ser administrada em combinação com um agente terapêutico selecionado a partir do grupo que consiste em: fármacos anticâncer, fármacos esteroides, metotrexatos, leflunomidas, agentes anti-TNFa, inibidores de calcineurina, fármacos anti-histaminicos e uma mistura dos mesmos.12. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA PREVENIR OU TRATAR CÂNCERES, TUMORES, DOENÇAS INFLAMATÓRIAS, DOENÇAS AUTOIMUNES OU DOENÇA IMUNOLOGICAMENTE MEDIADA, caracterizada por compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.13. MÉTODO PARA TRATAR UMA DOENÇA AUTOIMUNE, CÂNCERES, TUMORES, DOENÇAS INFLAMATÓRIAS OU DOENÇAS IMUNOLOGICAMENTE MEDIADAS, caracterizado por compreender administrar a um indivíduo que necessita do mesmo uma composição que contém a quantidade terapeuticamente eficaz do composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, e outros agentes terapêuticos.
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