TW201446745A - Ｅｒｋ抑制劑及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明提供化合物，其組合物及其使用方法。

Description

ERK抑制劑及其用途 相關申請案的交叉參考
本申請案主張2013年3月14日申請之美國臨時申請案第61/785,126號及2013年2月8日申請之美國臨時申請案第61/762,408號的優先權，該等申請案各自以全文引用的方式併入本文中。
本發明係關於適用作ERK激酶(例如ERK1及ERK2激酶中之一或兩者)之抑制劑的化合物。本發明亦提供包含本發明化合物之醫藥學上可接受之組合物以及使用該等組合物治療各種病症的方法。
近年來，藉由更好地瞭解與疾病相關之酶及其他生物分子之結構，已對尋求新穎治療劑提供了極大的幫助。已成為廣泛研究主題的一類重要的酶為蛋白激酶。
蛋白激酶構成負責控制細胞內多種信號轉導過程之結構上相關之酶的大家族。蛋白激酶由於其結構及催化功能保守而被認為是由共同祖先基因進化而來。幾乎所有的激酶均含有類似的具有250-300個胺基酸的催化結構域。該等激酶可根據其磷酸化受質而分類成各家族(例如蛋白質-酪胺酸、蛋白質-絲胺酸/蘇胺酸、脂質等)。
腫瘤生長、進展以及轉移所涉及之過程係由在癌細胞中活化之信號傳導路徑介導。ERK路徑藉由轉播來自結合配體之細胞表面酪胺酸激酶受體(諸如erbB家族、PDGF、FGF以及VEGF受體酪胺酸激酶) 之細胞外信號而在調節哺乳動物細胞生長中起著重要作用。ERK路徑之活化係經由以Ras之活化開始的磷酸化事件級聯。Ras之活化引起Raf(一種絲胺酸-蘇胺酸激酶)之募集及活化。活化的Raf接著磷酸化並活化MEK1/2，後者接著磷酸化並活化ERK1及ERK2中之一或兩者。ERK1及ERK2中之一或兩者在活化時磷酸化若干參與包括細胞骨架改變及轉錄活化在內之眾多細胞事件的下游標靶。ERK/MAPK路徑為對於細胞增殖而言最重要的路徑之一，且咸信ERK/MAPK路徑經常在許多腫瘤中活化。處於ERK1及ERK2中之一或兩者上游之Ras基因在包括結腸直腸腫瘤、黑色素瘤、***腫瘤及胰腺腫瘤在內之若干癌症中突變。在許多人類腫瘤中，高Ras活性伴隨有升高的ERK活性。此外，BRAF(Raf家族之一種絲胺酸-蘇胺酸激酶)之突變與增加的激酶活性有關。已在黑色素瘤(60%)、甲狀腺癌(超過40%)及結腸直腸癌中鑑別出BRAF突變。
許多疾病與由如上所述之蛋白激酶介導的事件所引發的異常細胞反應有關。因此，仍需要找到適用作治療劑之蛋白激酶抑制劑。
現已發現本發明化合物及其醫藥學上可接受之組合物有效地作為ERK1及ERK2中之一或兩者的抑制劑。此類化合物具有通式I：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中就上式而言，環A、環B、R1、R2、R3、Ry、W、m及p各自係如本文實施例中所定義及描述。在某些 實施例中，R1為彈頭基(warhead group)。
本發明化合物及其醫藥學上可接受之組合物適用於治療與由蛋白激酶介導的事件所引發之異常細胞反應有關的多種疾病、病症或病狀。此類疾病、病症或病狀包括本文所述者。
本發明所提供之化合物亦適用於研究生物學及病理學現象中之激酶；研究由此類激酶介導之細胞內信號轉導路徑；以及比較評估新穎激酶抑制劑。
圖1提供ERK1之胺基酸序列SEQ ID NO.1。
圖2提供ERK2之胺基酸序列SEQ ID NO.3。
1.本發明化合物之概述：
在某些實施例中，本發明提供ERK1及ERK2中之一或兩者之不可逆抑制劑及其結合物。在一些實施例中，此類化合物包括本文所述各式之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各變數係如本文中所定義及描述。
2.化合物及定義：
本發明化合物包括上文所概述之化合物且由本文所揭示之類別、子類及種類進一步加以說明。除非另有指示，否則如本文所用之以下定義應適用。就本發明而言，化學元素係根據元素週期表(the Periodic Table of the Elements)，CAS版，化學與物理手冊(Handbook of Chemistry and Physics)，第75版來確定。此外，有機化學之一般原理描述於以下文獻中：「Organic Chemistry」,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito：1999及「March's Advanced Organic Chemistry」，第5版，Smith,M.B.及March,J.編，John Wiley & Sons,New York：2001，該等文獻之全部內容以引用的方式併入本 文中。
如本文所用之術語「脂族」或「脂族基」意謂完全飽和或含有一或多個不飽和單元之直鏈(亦即無分支鏈)或分支鏈、經取代或未經取代之烴鏈，或完全飽和或含有一或多個不飽和單元但不為芳族之單環烴或雙環烴(本文中亦稱為「碳環」、「環脂族」或「環烷基」)，其具有與分子其餘部分之單一連接點。除非另有說明，否則脂族基含有1-6個脂族碳原子。在一些實施例中，脂族基含有1-5個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基含有1-4個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基含有1-3個脂族碳原子，且在其他實施例中，脂族基含有1-2個脂族碳原子。在一些實施例中，「碳環」(或「環脂族」或「環烷基」)係指完全飽和或含有一或多個不飽和單元但非芳族之單環C3-C8烴，其具有與分子其餘部分之單一連接點。合適脂族基包括(但不限於)直鏈或分支鏈、經取代或未經取代之烷基、烯基、炔基及其雜合物，諸如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。
如本文所用之術語「橋式雙環」係指具有至少一個橋之任何飽和或部分不飽和雙環系統，亦即碳環或雜環。如IUPAC所定義，「橋」為連接兩個橋頭之無分支原子鏈或原子或價鍵，其中「橋頭」為鍵結至三個或三個以上骨架原子(不包括氫)之環系統之任何骨架原子。在一些實施例中，橋式雙環基團具有7-12個環成員及0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子。此類橋式雙環基團為此項技術中所熟知的，且包括下文所闡述之彼等基團，其中各基團在任何可取代碳原子或氮原子處連接至分子之其餘部分。除非另有說明，否則橋式雙環基團視情況經一或多個如針對脂族基所闡述之取代基取代。或者或另外，橋式雙環基團之任何可取代氮視情況經取代。例示性橋式雙環包括：
術語「低碳烷基」係指C1-4直鏈或分支鏈烷基。例示性低碳烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基以及第三丁基。
術語「低碳鹵烷基」係指經一或多個鹵素原子取代之C1-4直鏈或分支鏈烷基。
術語「雜原子」意謂氧、硫、氮、磷或矽中之一或多者(包括氮、硫、磷或矽之任何氧化形式；任何鹼性氮之季銨化形式；或雜環之可取代氮，例如N(如3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯啶基中)或NR+(如N上經取代之吡咯啶基中))。
如本文所用之術語「不飽和」意謂具有一或多個不飽和單元之部分。
如本文所用之術語「二價C1-8(或C1-6)飽和或不飽和直鏈或分支鏈烴鏈」係指如本文中所定義為直鏈或分支鏈之二價伸烷基、伸烯基及伸炔基鏈。
術語「伸烷基」係指二價烷基。「伸烷基鏈」為聚亞甲基基團，即-(CH2)n-，其中n為正整數，較佳為1至6、1至4、1至3、1至2、或2 至3。經取代之伸烷基鏈為一或多個亞甲基氫原子經取代基置換的聚亞甲基基團。適合的取代基包括以下針對經取代之脂族基所描述之取代基。
術語「伸烯基」係指二價烯基。經取代之伸烯基鏈為含有至少一個雙鍵並且一或多個氫原子經取代基置換的聚亞甲基基團。適合的取代基包括以下針對經取代之脂族基所描述之取代基。
如本文所用之術語「環丙烯基」係指具有以下結構之二價環丙基：
術語「鹵素」意謂F、Cl、Br或I。
單獨使用或如「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳氧基烷基」中作為較大部分之一部分使用的術語「芳基」係指總共具有5至14個環成員之單環或雙環系統，其中該系統中之至少一個環為芳環且其中該系統中之每個環皆含有3至7個環成員。術語「芳基」可與術語「芳環」互換使用。在本發明之某些實施例中，「芳基」係指芳環系統且例示性基團包括苯基、聯苯、萘基、蒽基及其類似基團，其可具有一或多個取代基。如本文中所用之術語「芳基」之範疇內亦包括芳環與一或多個非芳環稠合之基團，諸如二氫茚基、鄰苯二甲醯亞胺基、萘二甲醯亞胺基、菲啶基或四氫萘基及其類似基團。
單獨使用或作為例如「雜芳烷基」或「雜芳烷氧基」之較大部分的一部分使用之術語「雜芳基」及「雜芳」係指具有5至10個環原子，較佳5、6或9個環原子；環陣列中共用6、10或14個π電子；且除碳原子外，亦具有1至5個雜原子的基團。術語「雜原子」係指氮、氧或硫且包括氮或硫之任何氧化形式及鹼性氮之任何季銨化形式。例示性雜芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑 基、吡啶基、噻嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、啶基及喋啶基。如本文所用之術語「雜芳基」及「雜芳」亦包括雜芳環與一或多個芳環、環脂族環或雜環稠合之基團，其中連接基團或連接點在雜芳環上。例示性基團包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。雜芳基可為單環或雙環的。術語「雜芳基」可與術語「雜芳環」、「雜芳基」或「雜芳族」互換使用，該等術語中之任一者均包括視情況經取代之環。術語「雜芳烷基」係指經雜芳基取代之烷基，其中烷基及雜芳基部分獨立地視情況經取代。
如本文所用之術語「雜環」與「雜環基」可互換使用，且係指飽和或部分不飽和且除碳原子外亦具有一或多個、較佳1至4個如上所定義之雜原子的穩定5至7員單環或7-10員雙環雜環部分。在提及雜環之環原子使用時，術語「氮」包括經取代之氮。舉例而言，在具有0-3個選自氧、硫或氮之雜原子的飽和或部分不飽和環中，氮可為N(如3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯啶基中)或+NR(如N上經取代之吡咯啶基中)。
雜環可在產生穩定結構之任何雜原子或碳原子處連接至其側基，且任何環原子可視情況經取代。此類飽和或部分不飽和雜環基之實例包括(但不限於)四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、噁唑啶基、哌嗪基、二噁烷基、二氧雜環戊烷基、二氮呯基、噁氮呯基、噻氮呯基、嗎啉基及啶基。術語「雜環」、「雜環基」及「雜環部分」在本文中可互換使用，且亦包括雜環與一或多個芳環、雜芳環或環脂族環 稠合之基團，例如吲哚啉基、3H-吲哚基、烷基、啡啶基或四氫喹啉基，其中連接基團或連接點在雜環上。雜環基可為單環或雙環的。術語「雜環基烷基」係指經雜環基取代之烷基，其中烷基及雜環基部分獨立地視情況經取代。
如本文所用之術語「部分不飽和」係指包括至少一個雙鍵或參鍵之環部分。術語「部分不飽和」意欲涵蓋具有多個不飽和位點之環，但不意欲包括如本文所定義之芳基或雜芳基部分。
如本文所述，本發明化合物可含有「視情況經取代」之部分。一般而言，術語「經取代」無論前面是否存在術語「視情況」均意謂指定部分之一或多個氫經適合的取代基置換。「經取代」應用於結構 中明示或暗示的一或多個氫(例如，係指至少；且 係指至少或。除非另有指示，否則「視情況經取代」之基團可在該基團之每一可取代位置上具有取代基，且當任何指定結構中之一個以上位置可經一個以上選自特定群之取代基取代時，每一位置上之取代基可相同或不同。本發明所預想之取代基組合較佳為使得形成穩定或化學上可行之化合物的彼等取代基組合。如本文所用之術語「穩定」係指化合物在經受允許其產生、偵測及在某些實施例中允許其回收、純化以及用於達成本文中所揭示之一或多個目的之條件時實質上不發生改變。
「視情況經取代」之基團之可取代碳原子上之適合的單價取代基獨立地為鹵素；-(CH2)0-4R￮；-(CH2)0-4OR￮；-O(CH2)0-4R￮；-O-(CH2)0-4C(O)OR￮；-(CH2)0-4CH(OR￮)2；-(CH2)0-4SR￮；-(CH2)0-4Ph，其可經R￮取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可經R￮取代；-CH=CHPh，其 可經R￮取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其可經R￮取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(R￮)2；-(CH2)0-4N(R￮)C(O)R￮；-N(R￮)C(S)R￮；-(CH2)0-4N(R￮)C(O)NR￮ 2；-N(R￮)C(S)NR￮ 2；-(CH2)0-4N(R￮)C(O)OR￮；-N(R￮)N(R￮)C(O)R￮；-N(R￮)N(R￮)C(O)NR￮ 2；-N(R￮)N(R￮)C(O)OR￮；-(CH2)0-4C(O)R￮；-C(S)R￮；-(CH2)0-4C(O)OR￮；-(CH2)0-4C(O)SR￮；-(CH2)0-4C(O)OSiR￮ 3；-(CH2)0-4OC(O)R￮；-OC(O)(CH2)0-4SR-；SC(S)SR￮；-(CH2)0-4SC(O)R￮；-(CH2)0-4C(O)NR￮ 2；-C(S)NR￮ 2；-C(S)SR￮；-SC(S)SR￮；-(CH2)0-4OC(O)NR￮ 2；-C(O)N(OR￮)R￮；-C(O)C(O)R￮；-C(O)CH2C(O)R￮；-C(NOR￮)R￮；-(CH2)0-4SSR￮；-(CH2)0-4S(O)2R￮；-(CH2)0-4S(O)2OR￮；-(CH2)0-4OS(O)2R￮；-S(O)2NR￮ 2；-(CH2)0-4S(O)R￮；-N(R￮)S(O)2NR￮ 2；-N(R￮)S(O)2R￮；-N(OR￮)R￮；-C(NH)NR￮ 2；-P(O)2R￮；-P(O)R￮ 2；-OP(O)R￮ 2；-OP(O)(OR￮)2；SiR￮ 3；-(C1-4直鏈或分支鏈伸烷基)O-N(R￮)2；或-(C1-4直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)O-N(R￮)2，其中各R￮可如下所定義經取代且獨立地為氫、C1-6脂族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-6員雜芳環)，或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳基環，或者，儘管作出以上定義，但兩個獨立存在之R￮連同***其間之原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環，其可如下所定義經取代。
R￮(或由兩個獨立存在之R￮連同***其間之原子一起形成的環)上之適合的單價取代基獨立地為鹵素、-(CH2)0-2R●、-(鹵基R●)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR●、-(CH2)0-2CH(OR●)2；-O(鹵基R●)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R●、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR●、-(CH2)0-2SR●、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR●、-(CH2)0-2NR● 2、-NO2、-SiR● 3、-OSiR● 3、-C(O)SR●、-(C1-4直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)OR●或- SSR●，其中各R●未經取代或在前面有「鹵基」之情況下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地選自C1-4脂族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。R￮之飽和碳原子上之適合的二價取代基包括=O及=S。
「視情況經取代」之基團的飽和碳原子上之適合的二價取代基包括以下：=O(「側氧基」)、=S、=NNR* 2、=NNHC(O)R*、=NNHC(O)OR*、=NNHS(O)2R*、=NR*、=NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，其中各獨立存在之R*係選自氫、可如下所定義經取代之C1-6脂族基，或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。結合至「視情況經取代」之基團的相鄰可取代碳之適合的二價取代基包括：-O(CR* 2)2-3O-，其中各獨立存在之R*係選自氫、可如下所定義經取代之C1-6脂族基，或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。
R*之脂族基上之適合的取代基包括鹵素、-R●、-(鹵基R●)、-OH、-OR●、-O(鹵基R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2或-NO2，其中各R●未經取代或在前面有「鹵基」之情況下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地為C1-4脂族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。
「視情況經取代」之基團的可取代氮上之適合的取代基包括-R†、-NR† 2、-C(O)R†、-C(O)OR†、-C(O)C(O)R†、-C(O)CH2C(O)R†、-S(O)2R†、-S(O)2NR† 2、-C(S)NR† 2、-C(NH)NR† 2或-N(R†)S(O)2R†；其中各R†獨立地為氫、可如下所定義經取代之C1-6脂族基、未經取代之-OPh，或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環，或者，儘管作出以上定義，但兩個獨 立存在之R†連同***其間之原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環。
R†之脂族基上之適合的取代基獨立地為鹵素、-R●、-(鹵基R●)、-OH、-OR●、-O(鹵基R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2或-NO2，其中各R●未經取代或在前面有「鹵基」之情況下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地為C1-4脂族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。
如本文所用之術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理醫學判斷之範疇內適合與人類及較低等動物之組織接觸使用而無不當毒性、刺激、過敏反應及其類似情況且與合理的益處/風險比相匹配之彼等鹽。醫藥學上可接受之鹽為此項技術中熟知的。舉例而言，S.M.Berge等人在以引用的方式併入本文中之J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中詳細描述醫藥學上可接受之鹽。本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽包括衍生自適合的無機及有機酸及鹼之鹽。醫藥學上可接受之無毒酸加成鹽之實例為胺基與以下酸形成之鹽：無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸，或有機酸，諸如乙酸、乙二酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸；或藉由使用此項技術中使用的諸如離子交換之其他方法形成之鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二 酸鹽、丙二酸酯、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、乙二酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似物。
源自適當鹼之鹽包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及N+(C1-4烷基)4鹽。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及其類似物。適當時，其他醫藥學上可接受之鹽包括使用諸如以下相對離子形成之無毒銨、四級銨及胺陽離子：鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根。
除非另有說明，否則本文所述之結構亦意欲包括該結構之所有異構(例如，對映異構、非對映異構及幾何異構(或構形異構))形式；例如各不對稱中心之R及S構型，Z及E雙鍵異構體及Z及E構形異構體。因此，本發明化合物之單一立體化學異構體以及對映異構、非對映異構及幾何異構(或構形異構)混合物係在本發明之範疇內。除非另有說明，否則本發明化合物之所有互變異構形式均在本發明之範疇內。此外，除非另有說明，否則本文所述之結構亦意欲包括僅在一或多個同位素富集原子之存在方面不同之化合物。舉例而言，具有本發明結構但其中氫經氘或氚置換或碳經13C或14C富集碳置換之化合物係在本發明之範疇內。此類化合物適用作例如分析工具、生物學分析中之探針或本發明之治療劑。在某些實施例中，所提供化合物之彈頭部分R1包含一或多個氘原子。
如本文所用之術語「不可逆」或「不可逆抑制劑」係指能夠以實質上不可逆的方式與激酶共價鍵結之抑制劑(即化合物)。亦即，可逆抑制劑能夠與激酶結合(但一般不會與之形成共價鍵)，且因此可與該激酶分離，而不可逆抑制劑一旦已形成共價鍵即將保持實質上與激 酶結合。不可逆抑制劑通常顯示時間相關性，藉此抑製程度隨抑制劑與酶接觸的時間而增加。在某些實施例中，不可逆抑制劑一旦已形成共價鍵即將保持實質上與激酶結合，且將在比蛋白質壽命長之時間段內保持結合。
一般技術者已知確定化合物是否充當不可逆抑制劑之方法。此類方法包括(但不限於)化合物對激酶之抑制概況的酶動力學分析；對在抑制劑化合物存在下修飾的蛋白質藥物標靶使用質譜分析；間斷暴露(亦稱為「沖洗(washout)」)實驗；及使用標記，例如放射性標記之抑制劑，以顯示酶之共價修飾；以及熟習此項技術者已知之其他方法。
一般技術者應認識到，某些反應性官能基可充當「彈頭」。如本文所用之術語「彈頭」或「彈頭基」係指存在於本發明化合物上之官能基，其中此官能基能夠與存在於靶蛋白之結合袋中之胺基酸殘基(諸如半胱胺酸、離胺酸、組胺酸或其他能夠經共價修飾之殘基)共價結合，從而不可逆地抑制該蛋白質。應瞭解，如本文所定義及描述之-L-Y基團提供此類彈頭基用於共價且不可逆地抑制蛋白質。在某些情況下，使用「原彈頭基(pro-warhead group)」來替代彈頭基。此種原彈頭基在活體內或在活體外轉化為彈頭基。
如本文所用之術語「抑制劑」定義為以可量測之親和力結合及/或抑制激酶之化合物。在某些實施例中，抑制劑之IC50及/或結合常數小於約50μM，小於約1μM，小於約500nM，小於約100nM，小於約10nM或小於約1nM。
如本文所用之術語「可量測之親和力」及「可量測地抑制」意謂在包含本發明化合物或其組合物及激酶之樣品與包含激酶但不存在該化合物或其組合物之相當樣品之間激酶活性的可量測之變化。
本發明所預想之取代基及變數之組合僅為使得形成穩定化合物 的組合。如本文所用之術語「穩定」係指具有足以允許製造之穩定性及維持化合物之完整性持續足以適用於本文中所詳述之目的(例如治療性或預防性投與個體)的化合物。
本文中變數之任何定義中列舉化學基團清單包括彼變數作為任何單一基團或所列基團之組合的定義。本文中針對變數列舉實施例包括彼實施例作為任何單一實施例或與任何其他實施例或其部分組合。
3.例示性實施例之描述：
如本文所述，本發明提供ERK1及ERK2激酶中之一或兩者之不可逆抑制劑。本發明化合物包含如本文所述指定為R1之彈頭基。不希望受任何特定理論之束縛，咸信此類R1基團(即彈頭基)特別適於與ERK1及ERK2激酶中之一或兩者之結合域中的關鍵半胱胺酸殘基共價結合。一般技術者應瞭解，ERK1及ERK2激酶中之一或兩者及其突變體之結合域中具有半胱胺酸殘基。不希望受任何特定理論之束縛，咸信彈頭基接近相關半胱胺酸會促進該彈頭基對該半胱胺酸之共價修飾。
相關半胱胺酸殘基亦可藉由鑑別標靶之胺基酸序列中包括該相關半胱胺酸之部分來加以描述。因此，在某些實施例中，ERK1之Cys183之特徵在於Cys183為嵌入ERK1之胺基酸序列中之半胱胺酸。圖1提供ERK1之胺基酸序列SEQ ID NO.1。Cys183為更清楚地提供於以下縮寫胺基酸序列中，其中半胱胺酸183以粗體突出顯示以作強調：SEQ ID NO.2：NLLINTTCDL KIC(183)DFGLARI。
ERK2之Cys166之特徵在於Cys166為嵌入ERK2之胺基酸序列中之半胱胺酸。圖2提供ERK2之胺基酸序列SEQ ID NO.3。Cys166更清楚地提供於以下縮寫胺基酸序列中，其中半胱胺酸166以粗體突出顯示以作強調： SEQ ID NO.4：KPSNLLLNTT CDLKIC(166)DFGL。
在一些實施例中，本發明化合物包括彈頭基，其特徵在於所提供之化合物共價修飾ERK1之Cys 183或ERK2之Cys166中之一或多者。
在某些實施例中，本發明化合物包括彈頭基，其特徵在於所提供之化合物與ERK1之Cys183或ERK2之Cys166之標靶結合從而不可逆地抑制該激酶。
因此，在一些實施例中，R1彈頭基之特徵在於如下文所定義及描述之-L-Y部分能夠與半胱胺酸殘基共價結合從而不可逆地抑制該酶。在一些實施例中，半胱胺酸殘基為ERK1之Cys183。在一些實施例中，半胱胺酸殘基為ERK2之Cys166。在一些實施例中，其為ERK1之Cys183及ERK2之Cys166兩者。一般技術者應認識到，多種如本文中所定義之彈頭基適於此種共價鍵結。此類R1基團包括(但不限於)本文所描述者及下文所描繪者。
根據一個態樣，本發明提供一種式I化合物，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：環A為選自以下之視情況經取代之基團：3-8員飽和或部分不飽和碳環、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-7員雜環、具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環、視情況為橋式的7-10員雙環飽和、部分不飽和或芳基環、具有1-5個獨立 地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的7-10員雙環飽和或部分不飽和雜環；或 環A係選自 R1為彈頭基，其中當環A為單環時，R1係連接至與連接W處鄰接的原子；各R2獨立地為氫、視情況經取代之C1-6脂族基、鹵素或-OR；環B(a)為選自以下之視情況經取代之基團：苯基、3-7員飽和或部分不飽和碳環、具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環、7-12員雙環飽和、部分不飽和或芳基環、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的7-12員雙環飽和或部分不飽和雜環，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-12員雙環雜芳基環；或(b)不存在且(R3)m係連接至-NH-；各R3係獨立地選自-R、-Cy、鹵素、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2NR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)-OR、-C(O)C(O)R、-P(O)(R)2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；或同一碳原子上之兩個R3基團一起形成-C(O)-、-C(S)-或-C(N-R)-；各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、苯基、3-8員飽和或部分不飽和碳環、具有1-2個獨立地選自氮、 氧或硫之雜原子的4-7員雜環，或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；同一氮上之兩個R基團連同其所連接之氮原子一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧或硫之其他雜原子的4-7員雜環，或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之其他雜原子的4-7員雜芳基環；Cy為具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之5-6員單環雜芳基環，或具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和雜環；Ry為氫、視情況經取代之C1-6脂族基、鹵素、鹵烷基、-CN、-C(O)R'、-C(O)N(R')2、-C(=N-R")R'或-N(R')2；各R'獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；R"為氫或-OR；W為-O-、-NH-、-S-、-CH2-或-C(O)-；及m及p各自獨立地為0-4；其中：(a)當Ry為Cl且環B為對位經嗎啉取代之苯基時，R1不為 (b)當Ry為Cl且環B為經甲氧基二取代之苯基時，R1不為 (c)當Ry為Cl且環B為具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子 的7-12員雙環飽和或部分不飽和雜環時，R1不為；或(d)當Ry為F且環B為經甲氧基三取代之苯基時，R1不為
根據一個態樣，本發明提供一種式I'化合物，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：環A為選自以下之視情況經取代之基團：苯基、3-8員飽和或部分不飽和碳環、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-7員雜環、具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環、視情況為橋式的7-10員雙環飽和、部分不飽和或芳基環、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的7-10員雙環飽和或部分不飽和雜環；或環A係選自 R1為彈頭基，其中當環A為單環時，R1係連接至與連接W處鄰接的原子；各R2獨立地為氫、視情況經取代之C1-6脂族基、-CN、鹵素、-OR或-L1-Rx；L1為C1-6飽和直鏈或分支鏈烴鏈，其中L1之一或兩個亞甲基單元 視情況且獨立地經-Hy-、-N(Rz)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-或-SO2-、-N(Rz)C(O)-、-C(O)N(Rz)-、-N(Rz)SO2-或-SO2N(Rz)-置換；-Hy-為具有1-2個氮之二價飽和6員雜環；各Rz獨立地為氫或C1-6烷基；Rx為具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-8員飽和、部分不飽和或雜芳環，其中Rx視情況經1-3個選自以下之基團取代：C1-6烷基、-C(O)Rz、-C(O)CH2ORz、-C(O)ORz、-OC(O)C1-6烷基、-C(O)N(Rz)2、-ORz、-SRz、-SO2Rz、-N(Rz)2、-N(Rz)C(O)Rz、-N(Rz)S(O)2C1-6烷基或-SO2N(Rz)2；環B(a)為選自以下之視情況經取代之基團：苯基、3-7員飽和或部分不飽和碳環、具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環、7-12員雙環飽和、部分不飽和或芳基環、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的7-12員雙環飽和或部分不飽和雜環，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-12員雙環雜芳基環；或(b)不存在且(R3)m係連接至-NH-；各R3係獨立地選自-R、-Cy、鹵素、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2NR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)-OR、-C(O)C(O)R、-P(O)(R)2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；或同一碳原子上之兩個R3基團一起形成-C(O)-、-C(S)-或-C(N-R)-；各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、苯基、3-8員飽和或部分不飽和碳環、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-7員雜環，或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之 雜原子的5-6員單環雜芳基環；或同一氮上之兩個R基團連同其所連接之氮原子一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧或硫之其他雜原子的4-7員雜環，或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之其他雜原子的4-7員雜芳基環；Cy為具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之5-6員單環雜芳基環，或具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和雜環；Ry為氫、視情況經取代之C1-6脂族基、鹵素、鹵烷基、-CN、-OR、-C(O)R'、-C(O)N(R')2、-C(=N-R")R'或-N(R')2；各R'獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；R"為氫或-OR；W為-O-、-NH-、-S-、-CH2-或-C(O)-；及m及p各自獨立地為0-4；其中：(a)當Ry為Cl且環B為對位經嗎啉取代之苯基時，R1不為 (b)當Ry為Cl且環B為經甲氧基二取代之苯基時，R1不為 (c)當Ry為Cl且環B為具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子 的7-12員雙環飽和或部分不飽和雜環時，R1不為；或(d)當Ry為F且環B為經甲氧基三取代之苯基時，R1不為
在某些實施例中，環A為選自以下之視情況經取代之基團：苯 基、3-8員飽和或部分不飽和碳環、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-7員雜環、具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；或環A係選自
在某些實施例中，環A為苯基。
在某些實施例中，環A為視情況經取代之3-8員飽和或部分不飽和碳環、視情況經取代之具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-7員雜環、具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之5-6員單環雜芳基環、視情況為橋式的7-10員雙環飽和、部分不飽和或芳基環、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基環，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的7-10員雙環飽和或部分不飽和雜環。
在一些實施例中，環A為選自以下之視情況經取代之基團：苯基、3-8員飽和或部分不飽和單環碳環、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-7員單環雜環、具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環，或環A係選自
如上所定義，R1為彈頭基。在一些實施例中，R1係連接至與連接W處鄰接的原子。
在各種實施例中，環A為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、金剛烷基、環辛基、[3.3.0]雙環辛基、[4.3.0]雙環壬基、[4.4.0]雙環癸基、[2.2.2]雙環辛基、茀基、苯基、萘基、二氫茚基、四氫萘基、吖啶基、氮基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并***基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、烷基、烯基、啉基、十氫喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2,3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基(indolenyl)、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、異吲哚啉基、異吲哚烯基、異苯并呋喃基、異烷基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑啶基、噁唑基、噁唑啶基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、啡噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喏啉基、啶基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、 噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、1,2,5-***基、1,3,4-***基或基。
在某些實施例中，環A為
在某些實施例中，環A為
在某些實施例中，環A為
在一些實施例中，環A為具有1-2個獨立地選自氮、氧、硫或-P(O)R-之雜原子的4至7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，環A為具有-P(O)R-環部分之4-7員飽和或部分不飽和雜環。具有- P(O)R-環部分之例示性環A基團為
在一些實施例中，環A為
在某些實施例中，各R2獨立地為氫。
在某些實施例中，各R2獨立地為視情況經取代之C1-6脂族基、鹵素或-OR。
在某些實施例中，各R2獨立地為視情況經取代之甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、第三丁基、直鏈或分支鏈戊基，或直鏈或分支鏈己基。
在某些實施例中，各R2獨立地為F、Cl、Br或I。
在某些實施例中，各R2獨立地為-OMe、-OEt、-O-i-Pr、-O-t- Bu、或
在某些實施例中，各R2獨立地為氫、F、Cl、Me、CF3或OMe。
在某些實施例中，環B為苯基。
如上文針對式I'所定義，在一些實施例中，L1為C1-6飽和直鏈或分支鏈烴鏈，其中L1之一或兩個亞甲基單元視情況且獨立地經-Hy-、- N(Rz)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-或-SO2-、-N(Rz)C(O)-、-C(O)N(Rz)-、-N(Rz)SO2-或-SO2N(Rz)-置換；其中-Hy-為具有1-2個氮之二價飽和6員雜環；各Rz獨立地為氫或C1-6烷基；且Rx為具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-8員飽和、部分不飽和或雜芳環，其中Rx視情況經1-3個選自以下之基團取代：C1-6烷基、-C(O)Rz、-C(O)CH2ORz、-C(O)ORz、-OC(O)C1-6烷基、-C(O)N(Rz)2、-ORz、-SRz、-SO2Rz、-N(Rz)2、-N(Rz)C(O)Rz、-N(Rz)S(O)2C1-6烷基或-SO2N(Rz)2。
在一些實施例中，R2為-CN。在一些實施例中，R2為-L1-Rx，其中L1為-CH2-哌嗪-4-基-、-CH2-、-C(O)-或-O-CH2C(O)-。在一些實施例中，Rx為哌嗪-4-基或噠嗪基。例示性R2基團陳述於下表3中。
在某些實施例中，環B為選自以下之視情況經取代之基團：苯基、3-7員飽和或部分不飽和碳環、具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環、7-12員雙環飽和、部分不飽和或芳基環、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的7-12員雙環飽和或部分不飽和雜環，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-12員雙環雜芳基環。
在各種實施例中，環B為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、金剛烷基、環辛基、[3.3.0]雙環辛基、[4.3.0]雙環壬基、[4.4.0]雙環癸基、[2.2.2]雙環辛基、茀基、苯基、萘基、二氫茚基、四氫萘基、吖啶基、氮基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并***基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、烷基、烯基、啉基、十氫喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2,3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋呫基、咪 唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、異吲哚啉基、異吲哚烯基、異苯并呋喃基、異烷基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑啶基、噁唑基、噁唑啶基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、啡噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喏啉基、啶基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、1,2,5-***基、1,3,4-***基或基。
在某些實施例中，環B係選自：
在某些實施例中，環B不存在且(R3)m係連接至-NH。
如上文所定義，各R3係獨立地選自-R、-Cy、鹵素、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2NR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)-OR、-C(O)C(O)R、-P(O)(R)2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；或同一碳原子上之兩個R3基團一起形成-C(O)-、-C(S)-或-C(N-R)-。
在某些實施例中，各R3獨立地為氫。
在某些實施例中，各R3獨立地為-R。在其他實施例中，一個R3為-Cy。
在某些實施例中，各R3獨立地為視情況經取代之C1-6脂族基。
在某些實施例中，各R3獨立地為視情況經取代之3-8員飽和或部分不飽和碳環、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-7員雜環，或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環。
在某些實施例中，各R3獨立地為鹵素、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2。
在某些實施例中，各R3獨立地為鹵素、-OR、-CN、-SO2R、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2。
在某些實施例中，各R3獨立地為-Me、-Et、-t-Bu、-CH2OH、-CF3、-(CH2)3NHBoc、-(CH2)3NH2、-CN、-F、-Cl、-Br、-OH、- OMe、-OEt、-OCH2CH2OMe、-NHCH2CH2OMe、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CCH、-NH(Me)或-P(O)(Me)2。
在某些實施例中，各R3獨立地為
在某些實施例中，各R3獨立地為
在某些實施例中，各R3獨立地為選自以下之視情況經取代之環： 環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、金剛烷基、環辛基、[3.3.0]雙環辛基、[4.3.0]雙環壬基、[4.4.0]雙環癸基、[2.2.2]雙環辛基、茀基、苯基、萘基、二氫茚基、四氫萘基、吖啶基、氮基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并***基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、烷基、烯基、啉基、十氫喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2,3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、異吲哚啉基、異吲哚烯基、異苯并呋喃基、異烷基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑啶基、噁唑基、噁唑啶基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、啡噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喏啉基、啶基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、1,2,5-***基、1,3,4-***基或基。
在某些實施例中，各R3獨立地為選自以下之視情況經取代之環：哌嗪基、哌啶基、嘌呤基、哌喃基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡 咯啶基、吡咯啉基或氮雜環丁烷基。在一些實施例中，R3為視情況經取代之嗎啉基或硫代嗎啉基。在某些實施例中，該環經Me、Et、OH、C(O)NH2或C(O)Me取代。在某些實施例中，該環經C(O)Me取代。
在某些實施例中，各R3獨立地為
在某些實施例中，各R3獨立地為-Me、-OMe、- NHCH2CH2OMe、或
在一些實施例中，各R3係獨立地選自下表3中所描述者。
在某些實施例中，Ry為氫、視情況經取代之C1-6脂族基、鹵素、-Cl、-CF3、-CN、-C(O)R'、-C(O)N(R')2、-C(=N-R")R'或-N(R')2；其中各R'獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；且R"為氫或-OR。在某些實施例中，各R'獨立地為氫、Me或Et。
在某些實施例中，Ry為氫。
在某些實施例中，Ry為-Me、-Cl、-F、-CF3、-CN、-C(O)Me、- C(O)NH2、-C(O)NH(Me)、-C(O)NH(Et)、-C(=N-OH)Me、-C(=N-OMe)Me或-NH2。
在一些實施例中，Ry為鹵脂族基。在某些實施例中，Ry為-CF3。
在某些實施例中，Ry為鹵素。在某些實施例中，Ry為-Cl。
在一些實施例中，Ry係選自下表3中所描述者。
在某些實施例中，W為NH。在某些實施例中，W為O。
在某些實施例中，R'獨立地為氫、Me或Et。
在各種實施例中，本發明提供一種式I化合物，其中環A、環B、R1、R2、R3、Ry、W、m及p各自係如上文所定義且如上文及本文實施例、類別及子類中以單獨或組合形式描述。
在各種實施例中，本發明提供一種式I-a化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ry、環A、環B、R1、R2、R3、m及p各自係如上文所定義且如上文及本文實施例、類別及子類中以單獨或組合形式描述。
在各種實施例中，本發明提供一種式I-b化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ry、環B、R1、R2、R3、m及p各 自係如上文所定義且如上文及本文實施例、類別及子類中以單獨或組合形式描述。
在各種實施例中，本發明提供一種式I-c化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ry、環B、R1、R2、R3、m及p各自係如上文所定義且如上文及本文實施例、類別及子類中以單獨或組合形式描述。
在各種實施例中，本發明提供一種式I-d化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ry、環B、R1、R2、R3、m及p各自係如上文所定義且如上文及本文實施例、類別及子類中以單獨或組合形式描述。
在各種實施例中，本發明提供一種式I-e化合物： I-e
或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ry、環B、R1、R2、R3、m及p各自係如上文所定義且如上文及本文實施例、類別及子類中以單獨或組合形式描述。
在各種實施例中，本發明提供一種式I-f化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ry、環A、環B、R1、R2、R3、m及p各自係如上文所定義且如上文及本文實施例、類別及子類中以單獨或組合形式描述。
在各種實施例中，本發明提供一種式I-g化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ry、環B、R1、R2、R3、m及p各自係如上文所定義且如上文及本文實施例、類別及子類中以單獨或組合形式描述。
在各種實施例中，本發明提供一種式I-h化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ry、環B、R1、R2、R3、m及p各自係如上文所定義且如上文及本文實施例、類別及子類中以單獨或組合形式描述。
在各種實施例中，本發明提供一種式I-j化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ry、環B、R1、R2、R3、m及p各自係如上文所定義且如上文及本文實施例、類別及子類中以單獨或組合形式描述。
在各種實施例中，本發明提供一種式I-k化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ry、環B、R1、R2、R3、m及p各自係如上文所定義且如上文及本文實施例、類別及子類中以單獨或組 合形式描述。
在各種實施例中，本發明提供一種選自式I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-j及I-k之化合物，其中Ry為鹵脂族基。在各種實施例中，本發明提供一種選自式I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-j及I-k之化合物，其中Ry為-CF3。在各種實施例中，本發明提供一種式I'化合物，其中Ry為鹵脂族基。在各種實施例中，本發明提供一種式I'化合物，其中Ry為-CF3。
在各種實施例中，本發明提供一種選自式I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-j及I-k之化合物，其中Ry為鹵素。在各種實施例中，本發明提供一種選自式I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-j及I-k之化合物，其中Ry為-Cl。在各種實施例中，本發明提供一種式I'化合物，其中Ry為鹵素。在各種實施例中，本發明提供一種式I'化合物，其中Ry為-Cl。
在各種實施例中，本發明提供一種式II化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、環B、R1、R2、R3、m及p各自係如上文所定義且如上文及本文實施例、類別及子類中以單獨或組合形式描述。
在各種實施例中，本發明提供一種式II-a、II-b、II-c或II-d中任一者之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B、R1、R2、R3、m及p各自係如上文所定義且如上文及本文實施例、類別及子類中以單獨或組合形式描述。
根據另一實施例，本發明提供一種式III化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、環B、R1、R2、R3、m及p各自係如上文所定義且如上文及本文實施例、類別及子類中以單獨或組合形式描述。
根據另一實施例，本發明提供一種式III-a、III-b、III-c或III-d中任一者之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B、R1、R2、R3、m及p各自係如上文所定義且如上文及本文實施例、類別及子類中以單獨或組合形式描述。
根據另一實施例，本發明提供一種式IV化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B、R1、R2、R3、R'、m及p各自係如上文所定義且如上文及本文實施例、類別及子類中以單獨或組合形式描述。
根據另一實施例，本發明提供一種式IV-a、IV-b、IV-c或IV-d中任一者之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B、R1、R2、R3、R'、m及p各自係如上文所定義且如上文及本文實施例、類別及子類中以單獨或組合形式描述。
根據另一實施例，本發明提供一種式V化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、環B、R1、R2、R3、m及p各自係如上文所定義且如上文及本文實施例、類別及子類中以單獨或組合形式描述。
根據另一實施例，本發明提供一種式V-a、V-b、V-c或V-d中任一者之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B、R1、R2、R3、m及p各自係如上文所定義且如上文及本文實施例、類別及子類中以單獨或組合形式描述。
根據另一實施例，本發明提供一種式VI化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、環B、R1、R2、R3、m及p各自係如上文所定義且如上文及本文實施例、類別及子類中以單獨或組合形式描述。
根據另一實施例，本發明提供一種式VI-a、VI-b、VI-c或VI-d中任一者之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B、R1、R2、R3、m及p各自係如上文所定義且如上文及本文實施例、類別及子類中以單獨或組合形式描述。
根據另一實施例，本發明提供一種式VII化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、環B、R1、R2、R3、R'、m及p各自係如上文所定義且如上文及本文實施例、類別及子類中以單獨或組合形式描述。
根據另一實施例，本發明提供一種式VII-a、VII-b、VII-c或VII-d中任一者之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環B、R1、R2、R3、R'、m及p各自係如上文所定義且如上文及本文實施例、類別及子類中以單獨或組合形式描述。
在某些實施例中，本發明提供一種式I、II、III、IV、V、VI或VII中任一者之化合物，其中環B為苯基。在其他實施例中，本發明提供一種式I、II、III、IV、V、VI或VII中任一者之化合物，其中環B為吡啶基。在其他實施例中，本發明提供一種式I、II、III、IV、V、VI或VII中任一者之化合物，其中環B為哌啶基。在其他實施例中，本發明提供一種式I、II、III、IV、V、VI或VII中任一者之化合物，其中環B為環己基。
在某些實施例中，本發明提供一種式I'化合物，其中環B為苯基。在其他實施例中，本發明提供一種式I'化合物，其中環B為吡啶基。在其他實施例中，本發明提供一種式I'化合物，其中環B為哌啶基。在其他實施例中，本發明提供一種式I'化合物，其中環B為環己基。
在一些實施例中，本發明提供一種式VIII化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、R1、R2、R3、Ry、m及p各自係如上文所定義且如上文及本文實施例、類別及子類中以單獨或組合形式描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式VIII化合物，其中Ry為鹵脂族基。在某些實施例中，本發明提供一種式VIII化合物，其中Ry為-CF3。
在一些實施例中，本發明提供一種式VIII化合物，其中Ry為鹵素。在某些實施例中，本發明提供一種式VIII化合物，其中Ry為-Cl。
在某些實施例中，本發明提供一種式VIII化合物，其中至少一個R3為-OMe。
在一些實施例中，本發明提供一種式VIII-a、VIII-b、VIII-c或VIII-d中任一者之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1、R2、R3、Ry、m及p各自係如上文所定義且如上文及本文實施例、類別及子類中以單獨或組合形式描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式VIII-a、VIII-b、VIII-c或VIII-d中任一者之化合物，其中Ry為鹵脂族基。在某些實施例中，本發明提供一種式VIII化合物，其中Ry為-CF3。
在一些實施例中，本發明提供一種式VIII-a、VIII-b、VIII-c或VIII-d中任一者之化合物，其中Ry為鹵素。在某些實施例中，本發明提供一種式VIII化合物，其中Ry為-Cl。
在某些實施例中，本發明提供一種式VIII-a、VIII-b、VIII-c或VIII-d中任一者之化合物，其中至少一個R3為-OMe。
如上文所一般性定義，式I、I'、II、III、IV、V、VI、VII或VIII中任一者之R1基團為彈頭基。在某些實施例中，R1為-L-Y，其中：L為共價鍵或二價C1-8飽和或不飽和直鏈或分支鏈烴鏈，其中L之 一、兩或三個亞甲基單元視情況且獨立地經伸環丙基、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-或-C(=N2)-置換；Y為氫，視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6脂族基，或具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-10員單環或雙環飽和、部分不飽和或芳基環，且其中該環經1-4個Re基團取代；及各Re係獨立地選自-Q-Z、側氧基、NO2、鹵素、CN、適合的離去基，或視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6脂族基，其中：Q為共價鍵或二價C1-6飽和或不飽和直鏈或分支鏈烴鏈，其中Q之一或兩個亞甲基單元視情況且獨立地經-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-或-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-置換；及Z為氫或視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6脂族基。
在某些實施例中，L為共價鍵。
在某些實施例中，L為二價C1-8飽和或不飽和直鏈或分支鏈烴鏈。在某些實施例中，L為-CH2-。
在某些實施例中，L為共價鍵、-CH2-、-NH-、-CH2NH-、-NHCH2-、-NHC(O)-、-NHC(O)CH2OC(O)-、-CH2NHC(O)-、-NHSO2-、-NHSO2CH2-、-NHC(O)CH2OC(O)-或-SO2NH-。
在某些實施例中，L為二價C1-8烴鏈，其中L之至少一個亞甲基單元經-C(O)-置換。在某些實施例中，L為二價C1-8烴鏈，其中L之至少兩個亞甲基單元經-C(O)-置換。在一些實施例中，L為-C(O)CH2CH2C(O)-、-C(O)CH2NHC(O)-、-C(O)CH2NHC(O)CH2CH2C(O)-或-C(O)CH2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)-。
在某些實施例中，L為二價C1-8烴鏈，其中L之至少一個亞甲基單元經-S(O)2-置換。在某些實施例中，L為二價C1-8烴鏈，其中L之至少一個亞甲基單元經-S(O)2-置換且L之至少一個亞甲基單元經-C(O)-置換。在某些實施例中，L為二價C1-8烴鏈，其中L之至少一個亞甲基單元經-S(O)2-置換且L之至少兩個亞甲基單元經-C(O)-置換。在一些實施例中，L為-S(O)2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)-或-S(O)2CH2CH2NHC(O)-。
在一些實施例中，L為二價C2-8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵且L之一或兩個其他亞甲基單元視情況且獨立地經-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、-C(O)O-、伸環丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置換。
在某些實施例中，L為二價C2-8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵且L之至少一個亞甲基單元經-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-或-C(O)O-置換，且L之一或兩個其他亞甲基單元視情況且獨立地經伸環丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置換。
在一些實施例中，L為二價C2-8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵且L之至少一個亞甲基單元經-C(O)-置換，且L之一或兩個其他亞甲基單元視情況且獨立地經伸環丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置換。
如上所述，在某些實施例中，L為二價C2-8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵。一般技術者將認識到此種雙鍵可存在於烴鏈主鏈內或可在主鏈之外且因此形成亞烷基。舉例而言，此種具有亞烷基分支鏈之L基團包括-CH2C(=CH2)CH2-。因此，在一些實施例中，L為二價C2-8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L具有至少一個亞烷基雙鍵。例示性L基團包括-NHC(O)C(=CH2)CH2-。
在某些實施例中，L為二價C2-8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵且L之至少一個亞甲基單元經-C(O)-置換。在某些實施例中，L為-C(O)CH=CH(CH3)-、-C(O)CH=CHCH2NH(CH3)-、-C(O)CH=CH(CH3)-、-C(O)CH=CH-、-CH2C(O)CH=CH-、-CH2C(O)CH=CH(CH3)-、-CH2CH2C(O)CH=CH-、-CH2CH2C(O)CH=CHCH2-、-CH2CH2C(O)CH=CHCH2NH(CH3)-或-CH2CH2C(O)CH=CH(CH3)-或-CH(CH3)OC(O)CH=CH-。
在某些實施例中，L為二價C2-8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵且L之至少一個亞甲基單元經-OC(O)-置換。
在一些實施例中，L為二價C2-8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵且L之至少一個亞甲基單元經-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-或-C(O)O-置換，且L之一或兩個其他亞甲基單元視情況且獨立地經伸環丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置換。在一些實施例中，L為-CH2OC(O)CH=CHCH2-、-CH2-OC(O)CH=CH-或-CH(CH=CH2)OC(O)CH=CH-。
在某些實施例中，L為-NRC(O)CH=CH-、-NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NRC(O)CH=CHCH2O-、-CH2NRC(O)CH=CH-、-NRSO2CH=CH-、-NRSO2CH=CHCH2-、-NRC(O)(C=N2)C(O)-、-NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NRC(O)CH=CHCH2O-、-NRC(O)C(=CH2)CH2-、-CH2NRC(O)-、-CH2CH2NRC(O)-或-CH2NRC(O)伸環丙基-，其中各R獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基。
在某些實施例中，L為-NHC(O)CH=CH-、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NHC(O)CH=CHCH2O-、-CH2NHC(O)CH=CH-、-NHSO2CH=CH-、-NHSO2CH=CHCH2-、-NHC(O)(C=N2)C(O)-、-NHC(O)C(=CH2)CH2-、-CH2NHC(O)-、- CH2CH2NHC(O)-或-CH2NHC(O)伸環丙基-。
在一些實施例中，L為二價C2-8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L具有至少一個參鍵。在某些實施例中，L為二價C2-8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L具有至少一個參鍵且L之一或兩個其他亞甲基單元視情況且獨立地經-NRC(O)-、-C(O)NR-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-O-、-N(R)-或-C(O)-置換。在一些實施例中，L具有至少一個參鍵且L之至少一個亞甲基單元經-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)-、-C(O)O-或-OC(O)-或-O-置換。
例示性L基團包括-C≡C-、-C≡CCH2N(異丙基)-、-NHC(O)C≡CCH2CH2-、-CH2-C≡C-CH2-、-C≡CCH2O-、-CH2C(O)C≡C-、-C(O)C≡C-或-CH2OC(=O)C≡C-。
在一些實施例中，L為二價C2-8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L具有至少一個亞烷基雙鍵且L之至少一個亞甲基單元經-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-或-C(O)O-置換，且L之一或兩個其他亞甲基單元視情況且獨立地經伸環丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置換。
在某些實施例中，L為二價C2-8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L之一個亞甲基單元經伸環丙基置換且L之一或兩個其他亞甲基單元獨立地經-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-置換。例示性L基團包括-NHC(O)-伸環丙基-SO2-及-NHC(O)-伸環丙基-。
如上文所一般性定義，Y為氫，視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6脂族基，或具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-10員單環或雙環飽和、部分不飽和或芳基環，且其中該環經1-4個Re基團取代，各Re係獨立地選自-Q-Z、側氧基、NO2、鹵素、CN、適合的離去基或C1-6脂族基，其中Q為共價鍵或二價C1-6飽和或不飽和直鏈或分支鏈烴鏈，其中Q之一或兩個亞甲基單元視情況且獨立地經- N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-或-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-置換；且Z為氫或視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6脂族基。
在某些實施例中，Y為氫。
在某些實施例中，Y為視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6脂族基。在一些實施例中，Y為視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C2-6烯基。在其他實施例中，Y為視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C2-6炔基。在一些實施例中，Y為C2-6烯基。在其他實施例中，Y為C2-4炔基。在某些實施例中，Y為氫或視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6脂族基。
在其他實施例中，Y為經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6烷基。此類Y基團包括-CH2F、-CH2Cl、-CH2CN及-CH2NO2。
在某些實施例中，Y為具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的飽和3-6員單環，其中Y經1-4個Re基團取代，其中各Re係如上文所定義且如本文中所描述。
在某些實施例中，Y為具有1個選自氧或氮之雜原子的飽和3-4員雜環，其中該環經1-2個Re基團取代，其中各Re係如上文所定義且如本文中所描述。例示性此類環為環氧環及氧雜環丁烷環，其中各環經1-2個Re基團取代，其中各Re係如上文所定義且如本文中所描述。
在其他實施例中，Y為具有1-2個選自氧或氮之雜原子的飽和5-6員雜環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中各Re係如上文所定義且如本文中所描述。此類環包括哌啶及吡咯啶，其中各環經1-4個Re基團取代，其中各Re係如上文所定義且如本文中所描述。在某些實施例 中，Y為或，其中各R、Q、Z及Re係如 上文所定義且如本文中所描述。在某些實施例中，Y為哌嗪。
在一些實施例中，Y為飽和3-6員碳環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中各Re係如上文所定義且如本文中所描述。在某些實施例中，Y為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其中各環經1-4個Re基團取代，其中各Re係如上文所定義且如本文中所描述。在某些實施例 中，Y為，其中Re係如上文所定義且如本文中所描述。在某些實施例中，Y為視情況經鹵素、CN或NO2取代之環丙基。在某些實施例中，Y為經鹵素、CN或NO2取代之環丙基。
在某些實施例中，Y為具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的部分不飽和3-6員單環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中各Re係如上文所定義且如本文中所描述。
在一些實施例中，Y為部分不飽和3-6員碳環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中各Re係如上文所定義且如本文中所描述。在一些實施例中，Y為環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基或環己烯基，其中各環經1-4個Re基團取代，其中各Re係如上文所定義且如本文中所描述。 在某些實施例中，Y為，其中各Re係如上文所定義且如本文中所描述。
在某些實施例中，Y為具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的部分不飽和4-6員雜環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中各Re係如上文所定義且如本文中所描述。在某些實施例中，Y係選自：
其中各R及Re係如上文所定義且如本文中所描述。
在某些實施例中，Y為具有0-2個氮之6員芳環，其中該環經1-4個 Re基團取代，其中各Re基團係如上文所定義且如本文中所描述。在某些實施例中，Y為苯基、吡啶基或嘧啶基，其中各環經1-4個Re基團取代，其中各Re係如上文所定義且如本文中所描述。在某些實施例中，Y為苯基、吡啶基或嘧啶基，其中各環經1-4個Re基團取代，其中各Re為-Q-Z，其中Q為具有至少一個雙鍵的二價C2-6直鏈或分支鏈烴鏈，其中Q之一或兩個亞甲基單元視情況且獨立地經-NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-S-、-O-、-C(O)-、-SO-或-SO2-置換。在一些實施例中，-Q-Z為-NHC(O)CH=CH2或-C(O)CH=CH2。在某些實施例中，各Re係獨立地選自-NHC(O)CH=CH2、-C(O)CH=CH2、-CH2CH=CH2、-C≡CH、-C(O)OCH2Cl、-C(O)OCH2F、-C(O)OCH2CN、-C(O)CH2Cl、-C(O)CH2F或-C(O)CH2CN。
在一些實施例中，Y係選自：
其中各Re係如上文所定義且如本文中所描述。在一些實施例中，Y係選自：
其中各Re為-Q-Z，其中Q為具有至少一個雙鍵的二價C2-6直鏈或分支鏈烴鏈，其中Q之一或兩個亞甲基單元視情況且獨立地經-NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-S-、-O-、-C(O)-、-SO-或-SO2-置換。在一些實施例中，-Q-Z為-NHC(O)CH=CH2或-C(O)CH=CH2。在某些實施例中，各Re係獨立地選自-NHC(O)CH=CH2、-C(O)CH=CH2、-CH2CH=CH2、-C≡CH、-C(O)OCH2Cl、-C(O)OCH2F、-C(O)OCH2CN、-C(O)CH2Cl、-C(O)CH2F或-C(O)CH2CN。
在其他實施例中，Y為具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原 子的5員雜芳基環，其中該環經1-3個Re基團取代，其中各Re基團係如上文所定義且如本文中所描述。在一些實施例中，Y為具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員部分不飽和或芳基環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中各Re基團係如上文所定義且如本文中所描述。例示性此類環為異噁唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、***、噻唑及噁二唑，其中各環經1-3個Re基團取代，其中各Re基團係如上文所定義且如本文中所描述。在某些實施例中，Y係選自：
其中各R及Re係如上文所定義且如本文中所描述。
在某些實施例中，Y為具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環飽和、部分不飽和或芳基環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中Re係如上文所定義且如本文中所描述。根據另一態樣，Y為具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的9-10員雙環飽和、部分不飽和或芳基環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中Re係如上文所定義且如本文中所描述。例示性此類雙環包括2,3-二氫苯并[d]異噻唑，其中該環經1-4個Re基團取代，其中Re係如上文所定義且如本文中所描述。
如上文所一般性定義，各Re基團係獨立地選自-Q-Z、側氧基、NO2、鹵素、CN、適合的離去基或視情況經側氧基、鹵素、NO2或 CN取代之C1-6脂族基，其中Q為共價鍵或二價C1-6飽和或不飽和直鏈或分支鏈烴鏈，其中Q之一或兩個亞甲基單元視情況且獨立地經-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-或-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-置換；且Z為氫或視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6脂族基。
在某些實施例中，Re為視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6脂族基。在其他實施例中，Re為側氧基、NO2、鹵素或CN。
在一些實施例中，Re為-Q-Z，其中Q為共價鍵且Z為氫(即，Re為氫)。在其他實施例中，Re為-Q-Z，其中Q為二價C1-6飽和或不飽和直鏈或分支鏈烴鏈，其中Q之一或兩個亞甲基單元視情況且獨立地經-NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-S-、-O-、-C(O)-、-SO-或-SO2-置換。在其他實施例中，Q為具有至少一個雙鍵的二價C2-6直鏈或分支鏈烴鏈，其中Q之一或兩個亞甲基單元視情況且獨立地經-NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-S-、-O-、-C(O)-、-SO-或-SO2-置換。在某些實施例中，Re基團之Z部分為氫。在一些實施例中，-Q-Z為-NHC(O)CH=CH2或-C(O)CH=CH2。
在某些實施例中，各Re係獨立地選自側氧基、NO2、CN、氟、氯、-NHC(O)CH=CH2、-C(O)CH=CH2、-CH2CH=CH2、-C≡CH、-C(O)OCH2Cl、-C(O)OCH2F、-C(O)OCH2CN、-C(O)CH2Cl、-C(O)CH2F、-C(O)CH2CN或-CH2C(O)CH3。
在某些實施例中，Re為適合的離去基，即易發生親核置換之基團。「適合的離去基」為易於經所要之引入化學部分(諸如相關半胱胺酸之硫氫基部分)置換的化學基團。適合的離去基為此項技術中所熟知的，例如，參見「Advanced Organic Chemistry」,Jerry March，第5版，第351-357頁，John Wiley and Sons,N.Y。此類離去基包括(但不限於)鹵素、烷氧基、磺醯氧基、視情況經取代之烷基磺醯氧基、視情 況經取代之烯基磺醯氧基、視情況經取代之芳基磺醯氧基、醯氧基及重氮基部分。適合的離去基之實例包括氯、碘、溴、氟、乙醯氧基、甲烷磺醯氧基(甲磺醯氧基)、甲苯磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基、硝基-苯基磺醯氧基(硝苯磺醯氧基)及溴-苯基磺醯氧基(溴苯磺醯氧基)。
在某些實施例中，-L-Y之以下實施例及組合適用：(a)L為二價C2-8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵且L之一或兩個其他亞甲基單元視情況且獨立地經-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、伸環丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置換；且Y為氫或視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6脂族基；或(b)L為二價C2-8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵且L之至少一個亞甲基單元經-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-或-C(O)O-置換，且L之一或兩個其他亞甲基單元視情況且獨立地經伸環丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置換；且Y為氫或視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6脂族基；或(c)L為二價C2-8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵且L之至少一個亞甲基單元經-C(O)-置換，且L之一或兩個其他亞甲基單元視情況且獨立地經伸環丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置換；且Y為氫或視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6脂族基；或(d)L為二價C2-8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵且L之至少一個亞甲基單元經-C(O)-置換；且Y為氫或視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6脂族基；或(e)L為二價C2-8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵且L之至少一個亞甲基單元經-C(O)-置換；且Y為氫或視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6脂族基；或 (f)L為-NRC(O)CH=CH-、-NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NRC(O)CH=CHCH2O-、-CH2NRC(O)CH=CH-、-NRSO2CH=CH-、-NRSO2CH=CHCH2-、-NRC(O)(C=N2)-、-NRC(O)(C=N2)C(O)-、-NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NRSO2CH=CH-、-NRSO2CH=CHCH2-、-NRC(O)CH=CHCH2O-、-NRC(O)C(=CH2)CH2-、-CH2NRC(O)-、-CH2NRC(O)CH=CH-、-CH2CH2NRC(O)-或-CH2NRC(O)伸環丙基-；其中R為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；且Y為氫或視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6脂族基；或(g)L為-NHC(O)CH=CH-、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NHC(O)CH=CHCH2O-、-CH2NHC(O)CH=CH-、-NHSO2CH=CH-、-NHSO2CH=CHCH2-、-NHC(O)(C=N2)-、-NHC(O)(C=N2)C(O)-、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NHSO2CH=CH-、-NHSO2CH=CHCH2-、-NHC(O)CH=CHCH2O-、-NHC(O)C(=CH2)CH2-、-CH2NHC(O)-、-CH2NHC(O)CH=CH-、-CH2CH2NHC(O)-或-CH2NHC(O)伸環丙基-；且Y為氫或視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6脂族基；或(h)L為二價C2-8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L具有至少一個亞烷基雙鍵且L之至少一個亞甲基單元經-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-或-C(O)O-置換，且L之一或兩個其他亞甲基單元視情況且獨立地經伸環丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置換；且Y為氫或視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6脂族基；或(i)L為二價C2-8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L具有至少一個參鍵且L之一或兩個其他亞甲基單元視情況且獨立地經-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-或-C(O)O-置換；且Y為氫或視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6脂族基；或 (j)L為-C≡C-、-C≡CCH2N(異丙基)-、-NHC(O)C≡CCH2CH2-、-CH2-C≡C-CH2-、-C≡CCH2O-、-CH2C(O)C≡C-、-C(O)C≡C-或-CH2OC(=O)C≡C-；且Y為氫或視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6脂族基；或(k)L為二價C2-8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L之一個亞甲基單元經伸環丙基置換且L之一或兩個其他亞甲基單元獨立地經-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-或-C(O)O-置換；且Y為氫或視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6脂族基；或(l)L為共價鍵且Y係選自：(i)經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6烷基；(ii)視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C2-6烯基；或(iii)視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C2-6炔基；或(iv)具有1個選自氧或氮之雜原子的飽和3-4員雜環，其中該環經1-2個Re基團取代，其中各Re係如上文所定義且如本文中所描述；或(v)具有1-2個選自氧或氮之雜原子的飽和5-6員雜環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中各Re係如上文所定義且如本文中所描述；或 (vi)或，其中各R、Q、Z及Re係如上文所定義且如本文中所描述；或(vii)飽和3-6員碳環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中各Re係如上文所定義且如本文中所描述；或(viii)具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的部分不飽和3-6員單環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中各Re係如上文所定義且 如本文中所描述；或(ix)部分不飽和3-6員碳環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中各Re係如上文所定義且如本文中所描述；或(x)，其中各Re係如上文所定義且如本文中所描述；或(xi)具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的部分不飽和4-6員雜環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中各Re係如上文所定義且如本文中所描述；或 (xii)或
其中各R及Re係如上文所定義且如本文中所描述；或(xiii)具有0-2個氮之6員芳環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中各Re基團係如上文所定義且如本文中所描述；或 (xiv)
其中各Re係如上文所定義且如本文中所描述；或(xv)具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基環，其中該環經1-3個Re基團取代，其中各Re基團係如上文所定義且如本文中所描述；或 (xvi)
其中各R及Re係如上文所定義且如本文中所描述；或(xvii)具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環飽和、部分不飽和或芳基環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中Re係如上文所定義且如本文中所描述；(m)L為-C(O)-且Y係選自：(i)經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6烷基；或(ii)視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C2-6烯基；或(iii)視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C2-6炔基；或(iv)具有1個選自氧或氮之雜原子的飽和3-4員雜環，其中該環經1-2個Re基團取代，其中各Re係如上文所定義且如本文中所描述；或(v)具有1-2個選自氧或氮之雜原子的飽和5-6員雜環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中各Re係如上文所定義且如本文中所描述；或 (vi)或，其中各R、Q、Z及Re係如上文所定義且如本文中所描述；或(vii)飽和3-6員碳環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中各Re係如上文所定義且如本文中所描述；或 (viii)具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的部分不飽和3-6員單環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中各Re係如上文所定義且如本文中所描述；或(ix)部分不飽和3-6員碳環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中各Re係如上文所定義且如本文中所描述；或(x)，其中各Re係如上文所定義且如本文中所描述；或(xi)具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的部分不飽和4-6員雜環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中各Re係如上文所定義且如本文中所描述；或 (xii)或
其中各R及Re係如上文所定義且如本文中所描述；或(xiii)具有0-2個氮之6員芳環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中各Re基團係如上文所定義且如本文中所描述；或(xiv)其中各Re係如上文所定義且如本文中所描述；或(xv)具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基環，其中該環經1-3個Re基團取代，其中各Re基團係如上文所定義且如本文中所描述；或 (xvi)
其中各R及Re係如上文所定義且如本文中所描述；或(xvii)具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環飽和、部分不飽和或芳基環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中Re係如上文所定義且如本文中所描述；(n)L為-N(R)C(O)-且Y係選自：(i)經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6烷基；或(ii)視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C2-6烯基；或(iii)視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C2-6炔基；或(iv)具有1個選自氧或氮之雜原子的飽和3-4員雜環，其中該環經1-2個Re基團取代，其中各Re係如上文所定義且如本文中所描述；或(v)具有1-2個選自氧或氮之雜原子的飽和5-6員雜環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中各Re係如上文所定義且如本文中所描述；或 (vi)或，其中各R、Q、Z及Re係如上文所定義且如本文中所描述；或(vii)飽和3-6員碳環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中各Re係如上文所定義且如本文中所描述；或 (viii)具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的部分不飽和3-6員單環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中各Re係如上文所定義且如本文中所描述；或(ix)部分不飽和3-6員碳環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中各Re係如上文所定義且如本文中所描述；或(x)，其中各Re係如上文所定義且如本文中所描述；或(xi)具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的部分不飽和4-6員雜環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中各Re係如上文所定義且如本文中所描述；或 (xii)或
其中各R及Re係如上文所定義且如本文中所描述；或(xiii)具有0-2個氮之6員芳環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中各Re基團係如上文所定義且如本文中所描述；或 (xiv)
其中各Re係如上文所定義且如本文中所描述；或(xv)具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基環，其中該環經1-3個Re基團取代，其中各Re基團係如上文所定義且如本文中所描述；或 (xvi)
其中各R及Re係如上文所定義且如本文中所描述；或(xvii)具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環飽和、部分不飽和或芳基環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中Re係如上文所定義且如本文中所描述；(o)L為二價C1-8飽和或不飽和直鏈或分支鏈烴鏈；且Y係選自：(i)經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6烷基；(ii)視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C2-6烯基；或(iii)視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C2-6炔基；或(iv)具有1個選自氧或氮之雜原子的飽和3-4員雜環，其中該環經1-2個Re基團取代，其中各Re係如上文所定義且如本文中所描述；或(v)具有1-2個選自氧或氮之雜原子的飽和5-6員雜環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中各Re係如上文所定義且如本文中所描述；或 (vi)或，其中各R、Q、Z及Re係如上文所定義且如本文中所描述；或(vii)飽和3-6員碳環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中各Re係如上文所定義且如本文中所描述；或 (viii)具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的部分不飽和3-6員單環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中各Re係如上文所定義且如本文中所描述；或(ix)部分不飽和3-6員碳環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中各Re係如上文所定義且如本文中所描述；或 (x)，其中各Re係如上文所定義且如本文中所描述；或(xi)具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的部分不飽和4-6員雜環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中各Re係如上文所定義且如本文中所描述；或 (xii)或
其中各R及Re係如上文所定義且如本文中所描述；或(xiii)具有0-2個氮之6員芳環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中各Re基團係如上文所定義且如本文中所描述；或 (xiv)
其中各Re係如上文所定義且如本文中所描述；或(xv)具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基環，其中該環經1-3個Re基團取代，其中各Re基團係如上文所定義且如本文中所描述；或 (xvi)
其中各R及Re係如上文所定義且如本文中所描述；或(xvii)具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環飽和、部分不飽和或芳基環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中Re係如上文所定義且如本文中所描述；(p)L為共價鍵、-CH2-、-NH-、-C(O)-、-CH2NH-、-NHCH2-、-NHC(O)-、-NHC(O)CH2OC(O)-、-CH2NHC(O)-、-NHSO2-、-NHSO2CH2-、-NHC(O)CH2OC(O)-或-SO2NH-；且Y係選自：(i)經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6烷基；或(ii)視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C2-6烯基；或(iii)視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C2-6炔基；或(iv)具有1個選自氧或氮之雜原子的飽和3-4員雜環，其中該環經1-2個Re基團取代，其中各Re係如上文所定義且如本文中所描述；或(v)具有1-2個選自氧或氮之雜原子的飽和5-6員雜環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中各Re係如上文所定義且如本文中所描述；或 (vi)或，其中各R、Q、Z及Re係如上文所定義且如本文中所描述；或 (vii)飽和3-6員碳環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中各Re係如上文所定義且如本文中所描述；或(viii)具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的部分不飽和3-6員單環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中各Re係如上文所定義且如本文中所描述；或(ix)部分不飽和3-6員碳環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中各Re係如上文所定義且如本文中所描述；或(x)，其中各Re係如上文所定義且如本文中所描述；或(xi)具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的部分不飽和4-6員雜環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中各Re係如上文所定義且如本文中所描述；或 (xii)或
其中各R及Re係如上文所定義且如本文中所描述；或(xiii)具有0-2個氮之6員芳環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中各Re基團係如上文所定義且如本文中所描述；或 (xiv)
其中各Re係如上文所定義且如本文中所描述；或(xv)具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基環，其中該環經1-3個Re基團取代，其中各Re基團係如上文所定義且如本文中所描述；或 (xvi)
其中各R及Re係如上文所定義且如本文中所描述；或(xvii)具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環飽和、部分不飽和或芳基環，其中該環經1-4個Re基團取代，其中Re係如上文所定義且如本文中所描述。
(q)L為二價C2-8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L之兩或三個亞甲基單元視情況且獨立地經-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、-C(O)O-、伸環丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置換；且Y為氫或視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6脂族基。
(r)L-Y為「原彈頭基」，其在活體外或活體內轉化成不可逆彈頭基。
在某些實施例中，L-Y為，其中LG為一般技術者所 瞭解之離去基。在某些實施例中，L-Y為或，其中R係如上文所定義且如本文中所描述。在某些實施例中，「原彈頭基」根據以下轉化成彈頭基(例如丙烯醯胺基)：
此類「原彈頭基」適用於任何α,β不飽和系統，例如
在某些實施例中，R1為-L-Y，其中：L為共價鍵或二價C1-8飽和或不飽和直鏈或分支鏈烴鏈，其中L之一、兩或三個亞甲基單元視情況且獨立地經-N(R)C(O)-、-N(R)SO2-、-O-、-C(O)-或-SO2-置換；及Y為氫或視情況經側氧基、鹵素、N(R)2、NO2或CN取代之C1-6脂族基。
在某些實施例中，R1基團、-L-Y之Y基團係選自下表1中所陳述者，其中各波形線指示與分子之其餘部分的連接點。
表1. 例示性Y基團
其中各Re獨立地為適合的離去基、NO2、CN或側氧基。
在某些實施例中，R1為-C≡CH、-C≡CCH2NH(異丙基)、- NHC(O)C≡CCH2CH3、-CH2-C≡C-CH3、-C≡CCH2OH、-CH2C(O)C≡CH、-C(O)C≡CH或-CH2OC(=O)C≡CH。在一些實施例中，R1係選自-NHC(O)CH=CH2、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2或-CH2NHC(O)CH=CH2。
在一些實施例中，R1長度為6-12個原子。在某些實施例中，R1長度為6-9個原子。在某些實施例中，R1長度為10-12個原子。在某些實施例中，R1長度為至少8個原子。
在某些實施例中，R1為-C(O)CH2CH2C(O)CH=C(CH3)2、-C(O)CH2CH2C(O)CH=CH(環丙基)、-C(O)CH2CH2C(O)CH=CHCH3、-C(O)CH2CH2C(O)CH=CHCH2CH3或-C(O)CH2CH2C(O)C(=CH2)CH3。在某些實施例中，R1為-C(O)CH2NHC(O)CH=CH2、-C(O)CH2NHC(O)CH2CH2C(O)CH=CHCH3或-C(O)CH2NHC(O)CH2CH2C(O)C(=CH2)CH3。在某些實施例中，R1為-S(O)2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)CH=C(CH3)2、-S(O)2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)CH=CHCH3或-S(O)2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)CH=CH2。在某些實施例中，R1為-C(O)(CH2)3NHC(O)CH2CH2C(O)CH=CHCH3或-C(O)(CH2)3NHC(O)CH2CH2C(O)CH=CH2。
在某些實施例中，R1係選自下表2中所陳述者，其中各波形線指示與分子之其餘部分的連接點。
其中各Re獨立地為適合的離去基、NO2、CN或側氧基。
在某些實施例中，R1係選自：
在某些實施例中，R1係選自：
在某些實施例中，R1係選自
在某些實施例中，R1係選自：
在一些實施例中，R1係選自下表3中所描述者。
在某些實施例中，本發明提供一種選自由下表3中所陳述者組成之群的化合物。
表3. 例示性式I化合物
在一些實施例中，本發明提供一種下表3中所陳述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明所涵蓋之其他化合物係選自下表4中所陳述者：表4：其他例示性化合物
本發明化合物可與諸如抗體或其他生物載體之生物分子連接。在某些實施例中，本發明提供一種結合物，其包含具有半胱胺酸殘基Cys183(ERK1)及/或Cys166(ERK2)之ERK1及ERK2激酶中之一或兩者，其中該Cys183及/或Cys166以共價方式且不可逆地與抑制劑結合，以便維持對該激酶的抑制。ERK2之Cys166與ERK1之Cys183為相同位置的胺基酸。因此，以下關於ERK1之Cys183之論述亦適用於ERK2之Cys166(且反之亦然)。
在某些實施例中，本發明提供一種式A結合物：Cys183-修飾基團-抑制劑部分A
其中：Cys183為ERK1之Cys183； 修飾基團為由彈頭基與ERK1激酶之Cys183的共價結合所產生的二價基團；彈頭基為能夠與Cys183共價結合的官能基；及抑制劑部分為在ERK1激酶之ATP結合位點中結合之部分。
在某些實施例中，結合物A之抑制劑部分具有式I-i ：
其中波形鍵指示經由修飾基團與結合物A之Cys183的連接點，其中當環A為5員或6員環時，波形鍵係連接至與連接W處鄰接的原子；且其中式I-i 之環A、環B、R2、R3、Ry、W、m及p係如上文針對式I所定義且係如本文實施例中所定義及描述。在一些實施例中，式I-i 之環A、環B、R2、R3、Ry、W、m及p各自係如上文針對式I'所定義且係如本文實施例中所定義及描述。
在某些實施例中，結合物A之抑制劑部分具有式I-a-i ：
其中波形鍵指示經由修飾基團與結合物A之Cys183的連接點，其中當環A為5員或6員環時，波形鍵係連接至與連接NH處鄰接的原子；且其中式I-a-i 之環A、環B、R2、R3、Ry、m及p係如上文針對式I-a所定義且係如本文實施例中所定義及描述。
在某些實施例中，結合物A之抑制劑部分為式I-b-i、I-c-i、I-d-i 及I-e-i 中之任一者：
其中各波形鍵指示經由修飾基團與結合物A之Cys183的連接點，其中式I-b-i、I-c-i、I-d-i 及I-e-i 之環B、R2、R3、Ry、m及p係如上文針對式I-b、I-c、I-d及I-e所定義且係如本文實施例中所定義及描述。
在某些實施例中，結合物A之抑制劑部分具有式I-f-i ：
其中波形鍵指示經由修飾基團與結合物A之Cys183的連接點，其中當環A為5員或6員環時，波形鍵係連接至與連接O處鄰接的原子；且其中式I-f-i 之環A、環B、R2、R3、Ry、m及p係如上文針對式I-f所定義且係如本文實施例中所定義及描述。
在某些實施例中，結合物A之抑制劑部分為式I-g-i、I-h-i、I-j-i 及I-k-i 中之任一者：
其中各波形鍵指示經由修飾基團與結合物A之Cys183的連接點，其中式I-g-i、I-h-i、I-j-i 及I-k-i 之環B、R2、R3、Ry、m及p係如上文針對式I-g、I-h、I-j及I-k所定義且係如本文實施例中所定義及描述。
在某些實施例中，結合物A之抑制劑部分具有式II-i ：
其中波形鍵指示經由修飾基團與結合物A之Cys183的連接點，其中當環A為5員或6員環時，波形鍵係連接至與連接NH處鄰接的原子；且其中式II-i 之環A、環B、R2、R3、m及p係如上文針對式II所定義且係如本文實施例中所定義及描述。
在某些實施例中，結合物A之抑制劑部分具有式III-i ：
其中波形鍵指示經由修飾基團與結合物A之Cys183的連接點，其中當環A為5員或6員環時，波形鍵係連接至與連接NH處鄰接的原子；且其中式III-i 之環A、環B、R2、R3、m及p係如上文針對式III所定義且係如本文實施例中所定義及描述。
在某些實施例中，結合物A之抑制劑部分具有式IV-i ：
其中波形鍵指示經由修飾基團與結合物A之Cys183的連接點，其中當環A為5員或6員環時，波形鍵係連接至與連接NH處鄰接的原子；且其中式IV-i 之環A、環B、R2、R3、R'、m及p係如上文針對式IV所定義且係如本文實施例中所定義及描述。
在某些實施例中，結合物A之抑制劑部分具有式V-i ：
其中波形鍵指示經由修飾基團與結合物A之Cys183的連接點，其 中當環A為5員或6員環時，波形鍵係連接至與連接O處鄰接的原子；且其中式V-i 之環A、環B、R2、R3、m及p係如上文針對式V所定義且係如本文實施例中所定義及描述。
在某些實施例中，結合物A之抑制劑部分具有式VI-i ：
其中波形鍵指示經由修飾基團與結合物A之Cys183的連接點，其中當環A為5員或6員環時，波形鍵係連接至與連接O處鄰接的原子；且其中式VI-i 之環A、環B、R2、R3、m及p係如上文針對式VI所定義且係如本文實施例中所定義及描述。
在某些實施例中，結合物A之抑制劑部分具有式VII-i ：
其中波形鍵指示經由修飾基團與結合物A之Cys183的連接點，其中當環A為5員或6員環時，波形鍵係連接至與連接O處鄰接的原子；且其中式VII-i 之環A、環B、R2、R3、R'、m及p係如上文針對式VII所定義且係如本文實施例中所定義及描述。
在某些實施例中，結合物A之抑制劑部分具有式VIII-i ：
其中波形鍵指示經由修飾基團與結合物A之Cys183的連接點，其中當環A為5員或6員環時，波形鍵係連接至與連接NH處鄰接的原子；且其中式VIII-i 之環A、環B、R2、R3、Ry、m及p係如上文針對式VIII所定義且係如本文實施例中所定義及描述。
在某些實施例中，本發明提供一種式B結合物：Cys166-修飾基團-抑制劑部分B
其中：Cys166為ERK2之Cys166；修飾基團為由彈頭基與ERK2激酶之Cys166的共價結合所產生的二價基團；彈頭基為能夠與Cys166共價結合的官能基；及抑制劑部分為在ERK2激酶之ATP結合位點中結合之部分。
在某些實施例中，結合物B之抑制劑部分具有式I-i ：
其中波形鍵指示經由修飾基團與結合物B之Cys166的連接點，其 中當環A為5員或6員環時，波形鍵係連接至與連接W處鄰接的原子；且其中式I-i 之環A、環B、R2、R3、Ry、W、m及p係如上文針對式I所定義且係如本文實施例中所定義及描述。在一些實施例中，式I-i 之環A、環B、R2、R3、Ry、W、m及p各自係如上文針對式I'所定義且係如本文實施例中所定義及描述。
在某些實施例中，結合物B之抑制劑部分具有式I-a-i ：
其中波形鍵指示經由修飾基團與結合物B之Cys166的連接點，其中當環A為5員或6員環時，波形鍵係連接至與連接NH處鄰接的原子；且其中式I-a-i 之環A、環B、R2、R3、Ry、m及p係如上文針對式I-a所定義且係如本文實施例中所定義及描述。
在某些實施例中，結合物B之抑制劑部分為式I-b-i、I-c-i、I-d-i 及I-e-i 中之任一者：
其中各波形鍵指示經由修飾基團與結合物B之Cys166的連接點，其中式I-b-i、I-c-i、I-d-i 及I-e-i 之環B、R2、R3、Ry、m及p係如上文針對式I-b、I-c、I-d及I-e所定義且係如本文實施例中所定義及描述。
在某些實施例中，結合物B之抑制劑部分具有式I-f-i ：
其中波形鍵指示經由修飾基團與結合物B之Cys166的連接點，其中當環A為5員或6員環時，波形鍵係連接至與連接O處鄰接的原子；且其中式I-f-i 之環A、環B、R2、R3、Ry、m及p係如上文針對式I-f所定義且係如本文實施例中所定義及描述。
在某些實施例中，結合物B之抑制劑部分為式I-g-i、I-h-i、I-j-i 及I-k-i 中之任一者：
其中各波形鍵指示經由修飾基團與結合物B之Cys166的連接點，其中式I-g-i、I-h-i、I-j-i 及I-k-i 之環B、R2、R3、Ry、m及p係如上文針對式I-g、I-h、I-j及I-k所定義且係如本文實施例中所定義及描述。
在某些實施例中，結合物B之抑制劑部分具有式II-i ：
其中波形鍵指示經由修飾基團與結合物B之Cys166的連接點，其中當環A為5員或6員環時，波形鍵係連接至與連接NH處鄰接的原子；且其中式II-i 之環A、環B、R2、R3、m及p係如上文針對式II所定義且係如本文實施例中所定義及描述。
在某些實施例中，結合物B之抑制劑部分具有式III-i ：
其中波形鍵指示經由修飾基團與結合物B之Cys166的連接點，其中當環A為5員或6員環時，波形鍵係連接至與連接NH處鄰接的原子；且其中式III-i 之環A、環B、R2、R3、m及p係如上文針對式III所定義且係如本文實施例中所定義及描述。
在某些實施例中，結合物B之抑制劑部分具有式IV-i ：
其中波形鍵指示經由修飾基團與結合物B之Cys166的連接點，其中當環A為5員或6員環時，波形鍵係連接至與連接NH處鄰接的原子；且其中式IV-i 之環A、環B、R2、R3、R'、m及p係如上文針對式IV所定義且係如本文實施例中所定義及描述。
在某些實施例中，結合物B之抑制劑部分具有式V-i ：
其中波形鍵指示經由修飾基團與結合物B之Cys166的連接點，其 中當環A為5員或6員環時，波形鍵係連接至與連接O處鄰接的原子；且其中式V-i 之環A、環B、R2、R3、m及p係如上文針對式V所定義且係如本文實施例中所定義及描述。
在某些實施例中，結合物B之抑制劑部分具有式VI-i ：
其中波形鍵指示經由修飾基團與結合物B之Cys166的連接點，其中當環A為5員或6員環時，波形鍵係連接至與連接O處鄰接的原子；且其中式VI-i 之環A、環B、R2、R3、m及p係如上文針對式VI所定義且係如本文實施例中所定義及描述。
在某些實施例中，結合物B之抑制劑部分具有式VII-i ：
其中波形鍵指示經由修飾基團與結合物B之Cys166的連接點，其中當環A為5員或6員環時，波形鍵係連接至與連接O處鄰接的原子；且其中式VII-i 之環A、環B、R2、R3、R'、m及p係如上文針對式VII所定義且係如本文實施例中所定義及描述。
在某些實施例中，結合物B之抑制劑部分具有式VIII-i ：
其中波形鍵指示經由修飾基團與結合物B之Cys166的連接點，其中當環A為5員或6員環時，波形鍵係連接至與連接NH處鄰接的原子；且其中式VIII-i 之環A、R2、R3、Ry、m及p係如上文針對式VIII所定義且係如本文實施例中所定義及描述。
在某些實施例中，本發明提供一種以下各式中任一者之結合物：
其中就以上各式而言，Cys183、Cys166、修飾基團、環A、環B、R2、R3、Ry、W、m及p各自係如本文實施例中針對式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-j、I-l、II、III、IV、V、VI、VII及VIII所定義及描述。在一些實施例中，就以上各式而言，環A、環B、R2、R3、Ry、W、m及p各自係如本文實施例中針對式I'所定義及描述。在一些實施例中，當環A為5員或6員環時，修飾基團係連接至與連接W、N或O處鄰接的原子。
在其他實施例中，上述任一結合物之修飾基團部分係選自下表5中所陳述者。例示性修飾基團進一步包括由表1或表2中所見之彈頭部分與本文所述激酶之半胱胺酸的共價結合所產生的任何二價基團。應瞭解以下例示性修飾基團係展示為與CysX之巰基結合。
4.用途、調配及投藥 醫藥學上可接受之組合物
根據另一實施例，本發明提供一種組合物，其包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之衍生物及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。在某些實施例中，本發明組合物中化合物之量為使得其有效地顯著抑制生物樣品中或患者中ERK1及ERK2中之一或兩者或其突變體的量。在某些實施例中，本發明組合物經調配用於投與需要此類組合物之患者。在一些實施例中，本發明組合物經調配用於經口投與患者。
如本文中使用之術語「患者」意謂動物，較佳為哺乳動物，且最佳為人類。
術語「醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑」係指不破壞與其一起調配之化合物的藥理學活性之無毒載劑、佐劑或媒劑。可用於本發明組合物中之醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑包括(但不限於)離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；血清蛋白，諸如人血清白蛋白；緩衝物質，諸如磷酸鹽；甘胺酸；山梨酸；山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物；水；鹽或電解質，諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽；膠狀二氧化矽；三矽酸鎂；聚乙烯吡咯啶酮；纖維素基物質；聚乙二醇；羧甲基纖維素鈉；聚丙烯酸酯；蠟；聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物；聚乙二醇及羊毛脂。
「醫藥學上可接受之衍生物」意謂在投與接受者後能夠直接或間接地提供本發明化合物或其具有抑制活性之代謝物或殘餘物的本發明化合物之任何無毒鹽、酯、酯鹽或其他衍生物。
如本文所用之術語「其具有抑制活性之代謝物或殘餘物」意謂其代謝物或殘餘物亦為ERK1及ERK2中之一或兩者或其突變體之抑制劑。
本發明組合物可經口、非經腸、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頰、經***或經由植入儲集器投與。本文所使用之術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、 鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸液技術。該等組合物較佳經口、腹膜內或靜脈內投與。本發明組合物之無菌可注射形式可為水性或油質懸浮液。此等懸浮液可根據此項技術中已知之技術使用適合的分散或濕潤劑及懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈於1,3-丁二醇中之溶液的形式。可採用之可接受媒劑及溶劑有水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發性油習用作溶劑或懸浮介質。
出於此目的，可採用任何溫和不揮發性油，包括合成的單或二甘油酯。諸如油酸之脂肪酸及其甘油酯衍生物如天然醫藥學上可接受之油(諸如橄欖油或蓖麻油，尤其呈聚氧乙基化型式)般適用於可注射製劑中。此等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如羧甲基纖維素或類似分散劑，其通常用於調配醫藥學上可接受之劑型，包括乳液及懸浮液。其他通常使用之界面活性劑(諸如吐溫(Tweens)、司盤(Spans))及其他通常用於製造醫藥學上可接受之固體、液體或其他劑型之乳化劑或生物可用性增強劑亦可用於調配之目的。
本發明之醫藥學上可接受之組合物可以任何經口可接受之劑型經口投與，該劑型包括(但不限於)膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。在供經口使用之錠劑的情況下，通常使用之載劑包括乳糖及玉米澱粉。亦通常添加諸如硬脂酸鎂之潤滑劑。對於以膠囊形式經口投藥，適用之稀釋劑包括乳糖及乾燥玉米澱粉。當需要水性懸浮液用於經口使用時，將活性成份與乳化劑及懸浮劑組合。若需要，則亦可添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。
或者，本發明之醫藥學上可接受之組合物可以用於直腸投藥之栓劑形式投與。此等栓劑可藉由將藥劑與適當非刺激性賦形劑混合來 製備，該賦形劑在室溫下為固體，但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中熔融以釋放藥物。此類材料包括可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。
本發明之醫藥學上可接受之組合物亦可局部投與，尤其當治療目標包括藉由局部施用容易到達之區域或器官(包括眼、皮膚或下腸道之疾病)時。對於此等區域或器官中之每一者，製備適合的局部調配物較容易。
針對下腸道之局部施用可以直腸栓劑調配物(參見上文)或以適當灌腸劑調配物實現。亦可使用局部經皮貼片。
對於局部施用，所提供之醫藥學上可接受之組合物可調配於含有活性組分懸浮或溶解於一或多種載劑中之適合的軟膏中。用於局部投與本發明化合物之載劑包括(但不限於)礦物油、液體石蠟脂、白石蠟脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟及水。或者，所提供之醫藥學上可接受之組合物可調配於含有活性組分懸浮或溶解於一或多種醫藥學上可接受之載劑中之適合的洗劑或乳膏中。適合的載劑包括(但不限於)礦物油、單硬脂酸脫水山梨糖醇酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇及水。
對於眼科使用，所提供之醫藥學上可接受之組合物可在存在或不存在諸如氯苄烷銨(benzylalkonium chloride)之防腐劑下調配為於pH值經調節之等張無菌生理鹽水中之微米尺寸化懸浮液或較佳調配為於pH值經調節之等張無菌生理鹽水中之溶液。或者，對於眼科使用，醫藥學上可接受之組合物可調配於諸如石蠟脂之軟膏中。
本發明之醫藥學上可接受之組合物亦可藉由鼻氣霧劑或吸入投與。此類組合物係根據醫藥調配技術中所熟知之技術製備，且可採用苯甲醇或其他適合的防腐劑、增強生物可用性之吸收促進劑、碳氟化合物及/或其他習知增溶或分散劑而製備為於生理鹽水中之溶液。
最佳地，本發明之醫藥學上可接受之組合物經調配用於經口投 與。此類調配物可與食物一起或不與食物一起投與。在一些實施例中，本發明之醫藥學上可接受之組合物不與食物一起投與。在其他實施例中，本發明之醫藥學上可接受之組合物係與食物一起投與。
可與載劑材料組合以產生單一劑型組合物的本發明化合物之量將視所治療宿主、特定投藥模式而變化。較佳地，所提供之組合物應經調配以使得可向接受此等組合物之患者投與劑量為0.01-100毫克/公斤體重/日之抑制劑。
亦應瞭解，針對任何特定患者之特定劑量及治療方案將取決於多種因素，包括所採用特定化合物之活性、年齡、體重、整體健康狀況、性別、飲食、投藥時間、***速率、藥物組合及治療醫師之判斷以及所治療特定疾病之嚴重程度。組合物中本發明化合物之量亦將取決於組合物中之特定化合物。
化合物及醫藥學上可接受之組合物的用途
本文所描述之化合物及組合物一般適用於抑制一或多種酶之激酶活性。
受本文中所描述之化合物及組合物抑制且本文中所描述之方法適用於針對的激酶之實例包括ERK1及ERK2中之一或兩者或其突變體。
在本發明中用作ERK1及ERK2激酶中之一或兩者或其突變體之抑制劑的化合物之活性可在活體外、在活體內或在細胞株中進行分析。活體外分析包括測定對活化ERK1及ERK2激酶中之一或兩者或其突變體之磷酸化活性及/或後續功能性結果或ATP酶活性的抑制作用的分析。替代性活體外分析定量測試化合物與ERK1及ERK2中之一或兩者結合的能力。測試化合物結合可藉由先對測試化合物進行放射性標記隨後進行結合，分離化合物/ERK1複合物及化合物/ERK2複合物中之一或兩者且測定所結合之放射性標記的量來量測。或者，測試化合物 結合可藉由進行競爭性實驗來測定，在該競爭性實驗中，將測試化合物與跟已知放射性配體結合之ERK1及ERK2激酶中之一或兩者一起培育。對在本發明中用作ERK1及ERK2中之一或兩者或其突變體之抑制劑的化合物進行分析之詳細條件亦在以下實例中加以陳述。
不希望受任何特定理論之束縛，咸信所提供之包含彈頭部分之化合物與本文中任一式中之R1部分改為非彈頭基或完全不存在(即，為氫)的相應化合物相比在抑制ERK1及ERK2中之一或兩者或其突變體方面更有效。舉例而言，本文中任一式之化合物與本文中任一式中之R1部分改為非彈頭部分或不存在的相應化合物相比在抑制ERK1及ERK2中之一或兩者或其突變體方面更有效。
所提供之包含如上文所揭示之彈頭部分的化合物與本文中任一式中之R1部分改為非彈頭部分或不存在的相應化合物相比在針對ERK1及ERK2中之一或兩者或其突變體之IC50方面更有效。此類比較效能可藉由標準時間相關性分析方法(諸如在以下實例部分中所詳細描述者)來測定。在某些實施例中，本文中任一式之化合物與本文中任一式中之R1部分改為非彈頭部分或不存在的相應化合物相比顯著更有效。在一些實施例中，本文中任一式之化合物與本文中任一式中之R1部分改為非彈頭部分或不存在的相應化合物相比顯著更有效，其中此類效能係在約1分鐘、約2分鐘、約5分鐘、約10分鐘、約20分鐘、約30分鐘、約1小時、約2小時、約3小時、約4小時、約8小時、約12小時、約16小時、約24小時或約48小時之後觀測。在一些實施例中，本文中任一式之化合物之效能為本文中任一式中之R1部分改為非彈頭部分或不存在的相應化合物效能的約1.5倍、約2倍、約5倍、約10倍、約20倍、約25倍、約50倍、約100倍或甚至約1000倍中之任一者。
ERK1及ERK2激酶
如上文所一般性描述，本發明化合物適用作ERK蛋白激酶抑制劑。ERK為RAS-RAF-MEK-ERK MAPK路徑中之關鍵組分之一。作為下游標靶，咸信ERK抑制劑能夠克服由K-RAS及B-RAF突變產生之抗藥性，以及RAF及MEK抑制劑所產生之毒性。激酶選擇性係經由使選擇性Cys在本發明之共價抑制劑與ATP結合袋中之獨特胺基酸之間的相互作用組合中靜默來達成。靶向選擇性Cys提供與可逆抑制劑相比延長之ERK活性靜默藥效學，以及可能較低之癌症治療劑量。
在一個實施例中，本發明之化合物及組合物為ERK1及ERK2蛋白激酶中之一或兩者之抑制劑，因此，不希望受任何特定理論之束縛，該等化合物及組合物特別適用於治療或減輕疾病、病狀或病症之嚴重程度，其中該疾病、病狀或病症涉及ERK1及ERK2蛋白激酶中之一或兩者之活化。當特定疾病、病狀或病症涉及ERK1及ERK2蛋白激酶中之一或兩者之活化時，該疾病、病狀或病症亦可稱為「由ERK1及ERK2中之一或兩者介導之疾病、病症或病狀」，或者稱為「ERK1或ERK2介導之疾病」、病狀或疾病症狀。因此，在另一態樣中，本發明提供一種治療或減輕疾病、病狀或病症之嚴重程度，其中該疾病、病狀或病症涉及ERK1及ERK2蛋白激酶中之一或兩者之活化。
在本發明中用作ERK1及ERK2蛋白激酶中之一或兩者之抑制劑的化合物之活性可在活體外、在活體內或在細胞株中進行分析。活體外分析包括測定對活化ERK1及ERK2蛋白激酶中之一或兩者之磷酸化活性或ATP酶活性的抑制作用的分析。替代性活體外分析定量測試化合物與ERK1及ERK2蛋白激酶中之一或兩者結合的能力。測試化合物結合可藉由先對測試化合物進行放射性標記隨後進行結合，分離測試化合物/ERK1複合物及測試化合物/ERK2複合物中之一或兩者且測定所結合之放射性標記的量來量測。或者，測試化合物結合可藉由進行競爭性實驗來測定，在該競爭性實驗中，將新穎測試化合物與跟已知放 射性配體結合之ERK1及ERK2蛋白激酶中之一或兩者一起培育。對在本發明中用作ERK1及ERK2中之一或兩者或其突變體之抑制劑的化合物進行分析之詳細條件亦在以下實例中加以陳述。
如本文所使用之術語「顯著抑制」意謂在包含該組合物及ERK1及ERK2蛋白激酶中之一或兩者之樣品與包含ERK1及ERK2蛋白激酶中之一或兩者但不存在該組合物之相當樣品之間ERK1及ERK2蛋白激酶中之一或兩者之活性的顯著變化。此類蛋白激酶活性量測為一般技術者所知且包括下文所陳述之彼等方法。
根據另一實施例，本發明係關於一種抑制患者中ERK1及ERK2蛋白激酶中之一或兩者之活性的方法，其包括向該患者投與本發明化合物或包含該化合物之組合物的步驟。
由本發明化合物治療之疾病、病症或病狀包括癌症、自體免疫病症、神經退化性或神經病症、肝病、心臟病症、精神***症或骨相關病症，且在本文中稱為ERK1及/或ERK2介導之疾病、病症或病狀。
具體而言，本發明係關於一種治療或減輕選自以下之疾病、病症或病狀之嚴重程度的方法：癌症、中風、糖尿病、肝腫大、心血管疾病(包括心臟肥大)、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、囊腫性纖維化、病毒性疾病、自體免疫疾病、動脈粥樣硬化、再狹窄、牛皮癬、過敏性病症(包括哮喘)、炎症、神經病症及激素相關疾病，其中該方法包括向有需要之患者投與本發明組合物。在某些實施例中，癌症為MAPK介導之癌症。
在某些實施例中，由ERK1及ERK2中之一或兩者介導之疾病、病症或病狀包括(但不限於)癌症、中風、糖尿病、肝腫大、心血管疾病(包括心臟肥大)、阿茲海默氏症、囊腫性纖維化、病毒性疾病、自體免疫疾病、動脈粥樣硬化、再狹窄、牛皮癬、過敏性病症(包括哮 喘)、炎症、神經病症及激素相關疾病。在一些實施例中，ERK1及/或ERK2介導之疾病、病症或病狀為選自以下之癌症：乳癌、卵巢癌、子宮頸癌、***癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食管癌、喉癌、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、胃癌、皮膚癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮樣癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺瘤、胰臟癌、腺癌、甲狀腺癌、濾泡癌、未分化癌、乳頭狀癌、精原細胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌及膽道癌、腎癌、骨髓病症、淋巴病症、霍奇金氏病(Hodgkin's)、毛細胞癌、口腔及咽(口部)癌、唇癌、舌癌、口癌、咽癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、腦及中樞神經系統癌症及白血病。在一些實施例中，白血病為急性白血病。在某些實施例中，白血病為急性骨髓白血病。在一些實施例中，白血病為急性白血病。在某些實施例中，白血病為急性淋巴母細胞白血病。根據另一實施例，本發明係關於一種治療選自以下之癌症之方法：乳癌、卵巢癌、子宮頸癌、***癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食管癌、喉癌、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、胃癌、皮膚癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮樣癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺瘤、胰臟癌、腺癌、甲狀腺癌、濾泡癌、未分化癌、乳頭狀癌、精原細胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌及膽道癌、腎癌、骨髓病症、淋巴病症、霍奇金氏病、毛細胞癌、口腔及咽(口部)癌、唇癌、舌癌、口癌、咽癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、腦及中樞神經系統癌症及白血病。在一些實施例中，本發明係關於一種治療CNS腫瘤之方法。在某些實施例中，CNS腫瘤為神經膠母細胞瘤或多形性膠質母細胞瘤(GBM)。在一些實施例中，本發明係關於一種治療胃及食道腫瘤及癌症之方法。
在一些實施例中，ERK1及/或ERK2介導之疾病、病症或病狀為選自癌瘤、淋巴瘤、母細胞瘤、肉瘤及白血病之癌症。在一些實施例 中，肉瘤為軟組織肉瘤。在一些實施例中，淋巴瘤為非霍奇金氏淋巴瘤。此類癌症之更特定實例包括腺癌；腺瘤；腎上腺皮質癌；膀胱癌；骨癌；腦癌；乳癌；口腔癌；子宮頸癌；結腸癌；結腸直腸癌；子宮內膜癌或子宮癌；表皮樣癌；食管癌；眼癌；濾泡癌；膽囊癌；胃腸道癌；泌尿生殖道癌；神經膠母細胞瘤；毛細胞癌；各種類型之頭頸部癌；肝癌；肝細胞癌；霍奇金氏病；角化棘皮瘤；腎癌；大細胞癌；大腸癌；喉癌；肝癌；肺癌、諸如肺腺癌、小細胞肺癌、肺鱗狀細胞癌、非小細胞肺癌；黑色素瘤及非黑色素瘤皮膚癌；淋巴病症；脊髓增生性病症，諸如真性紅血球增多症、原發性血小板增多症、慢性特發性骨髓纖維化、伴隨骨髓纖維化之骨髓細胞化生、慢性骨髓白血病(CML)、慢性骨髓單核細胞性白血病、慢性嗜伊紅血球白血病、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、嗜伊紅白血球增多症候群、系統性肥大細胞病、非典型CML，或青少年骨髓單核細胞性白血病；多發性骨髓瘤；神經母細胞瘤；卵巢癌；乳頭狀癌；胰腺癌；腹膜癌；***癌，包括良性***肥大；直腸癌；唾液腺癌；肉瘤；精原細胞瘤；鱗狀細胞癌；小細胞癌；小腸癌；胃癌；睾丸癌；甲狀腺癌；未分化癌症；及外陰癌。在特定實施例中，所治療之癌症為黑色素瘤、乳癌、結腸癌或胰腺癌。
在某些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：黑色素瘤、胰腺癌、甲狀腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、卵巢癌及白血病。在一些實施例中，白血病為急性白血病。在某些實施例中，白血病為急性骨髓白血病。在一些實施例中，白血病為急性白血病。在某些實施例中，白血病為急性淋巴母細胞白血病。
在某些實施例中，本發明提供一種克服針對Raf及Mek抑制劑之抗藥性的方法，其包括向該患者投與ERK1及ERK2中之一或兩者之抑制劑化合物的步驟。
如本文所用之術語「臨床抗藥性」係指由於藥物標靶發生突變所導致的藥物標靶對藥物治療之敏感性喪失。
如本文所用之術語「抗性」係指編碼靶蛋白之野生型核酸序列及/或該標靶之蛋白質序列發生變化，該等變化降低或消除了抑制劑對靶蛋白的抑制作用。
如本文所用之術語「治療」係指逆轉、減輕、延遲如本文中所述之疾病或病症或其一或多種症狀之發作，或抑制其進展。在一些實施例中，在已出現一或多種症狀後施以治療。在其他實施例中，在不存在症狀下施以治療。舉例而言，在症狀發作之前對易感個體施以治療(例如根據症狀史和/或根據遺傳或其他敏感因素)。在症狀消除後亦繼續治療，例如以預防或延遲其復發。
根據本發明方法之化合物及組合物係使用有效治療或減輕以上所提供的病症之嚴重程度的任何量及任何投藥途徑投與。所需要之確切量將隨個體之不同而變化，此取決於個體之物種、年齡及一般狀況、感染之嚴重程度、特定藥劑、其投藥模式及其類似因素。本發明化合物較佳調配為單位劑型以便於投藥及劑量均一。如本文所用之表述「劑量單位形式」係指適於待治療患者之藥劑的實體上離散單位。然而，應瞭解，本發明之化合物及組合物之每日總用量將由主治醫師在正確醫學判斷範疇內來決定。針對任何特定患者或生物體之特定有效劑量水準將取決於各種因素，包括所治療之病症及病症之嚴重程度；所採用之特定化合物之活性；所採用之特定組合物；患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；所採用之特定化合物之投藥時間、投藥途徑及***速率；治療持續時間；與所採用之特定化合物組合使用或同時使用之藥物；及醫學技術中熟知之類似因素。
本發明之醫藥學上可接受之組合物可經口、經直腸、非經腸、腦池內、***內、腹膜內、局部(如由粉末、軟膏或滴劑)、經頰、作 為經口或經鼻噴霧或其類似物向人類及其他動物投與，此取決於所治療感染之嚴重程度。在某些實施例中，本發明化合物可以每日每公斤個體體重約0.01毫克至約50毫克且較佳每公斤個體體重約1毫克至約25毫克，每日一或多次經口或非經腸投與，以獲得所要治療作用。
用於經口投與之液體劑型包括(但不限於)醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物外，液體劑型可含有此項技術中通常使用之惰性稀釋劑，例如，水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(尤其棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯，及其混合物。除惰性稀釋劑之外，經口組合物亦可包括諸如濕潤劑、乳化及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑之佐劑。
可根據已知技術使用適合的分散或潤濕劑及懸浮劑製備可注射製劑，例如無菌可注射水性或油質懸浮液。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如呈於1,3-丁二醇中之溶液的形式。可採用之可接受媒劑及溶劑有水、林格氏溶液(U.S.P.)及等張氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發性油習用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和不揮發性油，包括合成的單或二甘油酯。此外，在注射劑的製備中使用脂肪酸，例如油酸。
可注射調配物可例如藉由經由細菌截留過濾器過濾或藉由併入滅菌劑來滅菌，呈可在使用前溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中之無菌固體組合物形式。
為了延長本發明化合物之作用，常需要減緩自皮下或肌肉內注射劑之化合物吸收。此可藉由使用具有不良水溶性之結晶或非晶形物 質之液體懸浮液來達成。化合物之吸收速率則取決於溶解速率，溶解速率又可取決於晶體尺寸及結晶形式。或者，藉由將化合物溶解或懸浮於油性媒劑中來延遲非經腸投與之化合物的吸收。藉由形成化合物於可生物降解之聚合物(諸如聚丙交酯-聚乙交酯)中之微囊基質來製備可注射儲槽形式。取決於化合物與聚合物之比率及所採用之特定聚合物之性質，可控制化合物之釋放速率。其他可生物降解之聚合物的實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。亦藉由將化合物覆埋於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備儲槽式可注射調配物。
用於經直腸或經***投與之組合物較佳為栓劑，其可藉由將本發明化合物與適合的非刺激性賦形劑或載劑(諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)混合來製備，該等賦形劑或載劑在環境溫度下為固體但在體溫下為液體且因此在直腸或***腔中熔融並釋放活性化合物。
用於經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、粉末及顆粒。在此類固體劑型中，活性化合物可與以下各者混合：至少一種惰性醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，及/或a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸，b)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及***膠，c)保濕劑，諸如甘油，d)崩解劑，諸如瓊脂-瓊脂，碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉，e)阻溶劑，諸如石蠟，f)吸收促進劑，諸如四級銨化合物，g)潤濕劑，諸如鯨蠟醇及甘油單硬脂酸酯，h)吸收劑，例如高嶺土及膨潤土，及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固態聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。
類似類型之固體組合物亦可用作軟填充及硬填充明膠膠囊中之填充劑，該等膠囊使用諸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚 乙二醇及其類似物之賦形劑。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型可製備成具有包衣及外殼，諸如腸溶衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。其可視情況含有遮光劑且亦可具有使其僅或優先在腸道之某一部分視情況以延遲方式釋放活性成分之組成。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。類似類型之固體組合物亦可用作軟填充及硬填充明膠膠囊中之填充劑，該等膠囊使用諸如乳糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑。
活性化合物亦可與一或多種上述賦形劑一起存在於微膠囊中。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型可製備成具有包衣及外殼，諸如腸溶衣、控制釋放包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。在此類固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑(諸如蔗糖、乳糖或澱粉)混合。在通常實踐中，此類劑型亦可包含除惰性稀釋劑外的其他物質，例如製錠潤滑劑以及其他製錠助劑，諸如硬脂酸鎂及微晶纖維素。在膠囊、錠劑以及丸劑之情況下，該等劑型亦可包含緩衝劑。其可視情況含有遮光劑且亦可具有使其僅或優先在腸道之某一部分視情況以延遲方式釋放活性成分之組成。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。
用於局部或經皮投與之本發明化合物之劑型包括軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、粉末、溶液、噴霧、吸入劑或貼片。在無菌條件下，將活性組分與醫藥學上可接受之載劑及任何所需之防腐劑或緩衝劑按要求混合。眼用調配物、滴耳劑及滴眼劑亦涵蓋在本發明之範疇內。此外，本發明亦涵蓋經皮貼片之用途，該等經皮貼片具有向身體可控地傳遞化合物之額外優點。此類劑型可藉由將化合物溶解或分配於恰當介質中來製備。亦可使用吸收促進劑來增加化合物跨過皮膚之通量。可藉由提供速率控制膜或藉由將化合物分散在聚合物基質或凝膠中來控制速率。
根據一個實施例，本發明係關於一種抑制生物樣品中之蛋白激酶活性的方法，其包括使該生物樣品與本發明化合物或包含該化合物之組合物接觸的步驟。
根據另一實施例，本發明係關於一種抑制生物樣品中之ERK1及ERK2激酶中之一或兩者或其突變體之活性的方法，其包括使該生物樣品與本發明化合物或包含該化合物之組合物接觸的步驟。在某些實施例中，本發明係關於一種不可逆地抑制生物樣品中之ERK1及ERK2激酶中之一或兩者或其突變體之活性的方法，其包括使該生物樣品與本發明化合物或包含該化合物之組合物接觸的步驟。
如本文所用之術語「生物樣品」包括(但不限於)細胞培養物或其提取物；自哺乳動物獲得之活組織檢查材料或其提取物；及血液、唾液、尿液、糞便、***、眼淚或其他體液或其提取物。
抑制生物樣品中之ERK1及ERK2中之一或兩者或其突變體之活性適用於熟習此項技術者已知之各種目的。此類目的之實例包括(但不限於)輸血、器官移植、生物樣本儲存及生物學分析。
本發明之另一實施例係關於一種抑制患者中之蛋白激酶活性的方法，其包括向該患者投與本發明化合物或包含該化合物之組合物的步驟。
根據另一實施例，本發明係關於一種抑制患者中之ERK1及ERK2激酶中之一或兩者或其突變體之活性的方法，其包括向該患者投與本發明化合物或包含該化合物之組合物的步驟。根據某些實施例，本發明係關於一種抑制患者中之ERK1及ERK2激酶中之一或兩者或其突變體之活性的方法，其包括向該患者投與本發明化合物或包含該化合物之組合物的步驟。在某些實施例中，該活性藉由共價修飾ERK1之Cys 183而經不可逆地抑制。在某些實施例中，該活性藉由共價修飾ERK2之Cys 166而經不可逆地抑制。在某些實施例中，該活性藉由共價修 飾ERK1之Cys 183及ERK2之Cys 166而經不可逆地抑制。在其他實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者由ERK1及ERK2激酶中之一或兩者或其突變體介導之疾病、病症或病狀的方法，其包括向該患者投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之組合物的步驟。此類病症在本文中詳細描述。
5.探針化合物
在某些態樣中，本發明化合物經繫鏈至可偵測部分以形成探針化合物。在一個態樣中，本發明之探針化合物包含本文中所述之任一式之不可逆蛋白激酶抑制劑、可偵測部分及將該抑制劑連接至該可偵測部分之繫鏈部分。
在一些實施例中，本發明之此類探針化合物包含所提供之本文中所述之任一式之化合物由二價繫鏈部分-TP-繫鏈至可偵測部分RP。在某些實施例中，所提供之探針化合物係選自以下各式中之任一者：
其中就以上各式而言，環A、環B、R1、R2、R3、Ry、W、m及p係如本文實施例中所定義及描述，TP為二價繫鏈部分；且RP為可偵測部分。在一些實施例中，當環A為5員或6員環時，R1係連接至與連接W、N或O處鄰接的原子。
在一些實施例中，RP為選自一級標記或二級標記之可偵測部分。在某些實施例中，RP為選自螢光標記(例如螢光染料或螢光團)、質量標籤、化學發光基團、發色團、電子緻密基團或能量轉移劑之可偵測部分。
如本文所用之術語「可偵測部分」與術語「標記」及「報導子」可互換地使用且係指能夠被偵測之任何部分，例如一級標記及二級標記。可偵測部分之存在可使用用於定量(以絕對量、近似量或相對量)所研究系統中可偵測部分之方法來量測。在一些實施例中，此類方法為一般技術者熟知，且包括定量報導部分(例如標記、染料、光交聯劑、細胞毒性化合物、藥物、親和標記、光親和標記、反應性化合物、抗體或抗體片段、生物材料、奈米粒子、自旋標記、螢光團、含有金屬之部分、放射性部分、量子點、新穎官能基、與其他分子共價或非共價相互作用之基團、光隔離部分(photocaged moiety)、光化輻射可激發部分、配體、光可異構化部分、生物素、生物素類似物(例如生物素亞碸)、併有重原子之部分、化學可裂解基團、光可裂解基團、氧化還原活性劑、同位素標記部分、生物物理探針、磷光基團、化學發光基團、電子緻密基團、磁性基團、嵌入基團、發色團、能量轉移劑、生物活性劑、可偵測標記及以上各者之任意組合)之任何方法。
諸如放射性同位素(例如氚、32P、33P、35S、14C、123I、124I、125I或131I)、作為穩定同位素之質量標籤(例如13C、2H、17O、18O、15N、19F及127I)、正電子發射同位素(例如11C、18F、13N、124I及15O)及螢光標記之一級標記為可在不作進一步修飾下進行偵測之信號產生報導基團。藉由方法來分析可偵測部分。例示性方法為螢光、正電子發射斷層攝影法、SPECT醫學成像、化學發光、電子自旋共振、紫外光/可見光吸收光譜技術、質譜分析、核磁共振、磁共振、流動式細胞測量術、自動放射照相術、閃爍計數、磷成像及電化學方法。
如本文所用之術語「二級標記」係指需要存在第二中間物來產生可偵測信號之部分，諸如生物素及各種蛋白抗原。對於生物素，第二中間物包括抗生蛋白鏈菌素-酶結合物。對於抗原標記，第二中間 物包括抗體-酶結合物。一些螢光基團充當二級標記係由於其在非輻射螢光共振能量轉移(FRET)過程中將能量轉移至另一基團，且第二基團產生偵測信號。
如本文所用之術語「螢光標記」、「螢光染料」及「螢光團」係指吸收指定激發波長下之光能且發射不同波長下之光能的部分。螢光標記之實例包括(但不限於)：Alexa Fluor染料(Alexa Fluor 350、Alexa Fluor 488、Alexa Fluor 532、Alexa Fluor 546、Alexa Fluor 568、Alexa Fluor 594、Alexa Fluor 633、Alexa Fluor 660及Alexa Fluor 680)、AMCA、AMCA-S、BODIPY染料(BODIPY FL、BODIPY R6G、BODIPY TMR、BODIPY TR、BODIPY 493/503、BODIPY 530/550、BODIPY 558/568、BODIPY 564/570、BODIPY 576/589、BODIPY 581/591、BODIPY 630/650、BODIPY 650/665)、羧基若丹明6G、羧基-X-若丹明(ROX)、級聯藍(Cascade Blue)、級聯黃、香豆素343、花青染料(Cy3、Cy5、Cy3.5、Cy5.5)、丹磺醯染料、Dapoxyl、二烷基胺基香豆素、4',5'-二氯-2',7'-二甲氧基-螢光素、DM-NERF、伊紅、紅螢素、螢光素、FAM、羥基香豆素、IR染料(IRD40、IRD 700、IRD 800)、JOE、麗絲胺羅丹明(Lissamine rhodamine)B、海藍(Marina Blue)、甲氧基香豆素、萘螢光素、俄勒岡綠(Oregon Green)488、俄勒岡綠500、俄勒岡綠514、太平洋藍、PyMPO、芘、若丹明B、若丹明6G、若丹明綠、若丹明紅、對甲胺基酚綠、2',4,5',7-四溴碸-螢光素、四甲基若丹明(TMR)、羧基四甲基若丹明(TAMRA)、德克薩斯紅(Texas Red)、得克薩斯紅-X、5(6)-羧基螢光素、2,7-二氯螢光素、N,N-雙(2,4,6-三甲基苯基)-3,4：9,10-苝雙(二甲醯亞胺、HPTS、乙基伊紅、DY-490XLMegaStokes、DY-485XLMegaStokes、阿第倫達克綠(Adirondack Green)520、ATTO 465、ATTO 488、ATTO 495、YOYO-1,5-FAM、BCECF、二氯螢光素、若丹明110、若丹明123、 YO-PRO-1、SYTOX綠、鈉綠、SYBR綠I、Alexa Fluor 500、FITC、Fluo-3、Fluo-4、氟-祖母綠、YoYo-1 ssDNA、YoYo-1 dsDNA、YoYo-1、SYTO RNASelect、迪佛薩綠(Diversa Green)-FP、爵根綠(Dragon Green)、伊娃綠(EvaGreen)、湖水綠(Surf Green)EX、譜綠(Spectrum Green)、NeuroTrace 500525、NBD-X、MitoTracker綠FM、LysoTracker綠DND-26、CBQCA、PA-GFP(活化後)、WEGFP(活化後)、FlASH-CCXXCC、單體阿佐美綠(Azami Green monomeric)、阿佐美綠、綠色螢光蛋白(GFP)、EGFP(Campbell Tsien 2003)、EGFP(Patterson 2001)、楓綠(Kaede Green)、7-苯甲胺基-4-硝基苯并-2-噁-1,3-二唑、Bexl、小紅莓、盧米奧綠(Lumio Green)及SuperGlo GFP。
如本文所用之術語「質量標籤」係指使用質譜分析(MS)偵測技術能夠根據質量獨特地偵測到之任何部分。質量標籤之實例包括電泳釋放標籤，例如N-[3-[4'-[(對甲氧基四氟苯甲基)氧基]苯基]-3-甲基甘油酮基]異哌啶甲酸、4'-[2,3,5,6-四氟-4-(五氟苯氧基)]甲基苯乙酮及其衍生物。此等質量標籤之合成及效用描述於美國專利4,650,750、4,709,016、5,360,8191、5,516,931、5,602,273、5,604,104、5,610,020及5,650,270中。質量標籤之其他實例包括(但不限於)核苷酸、雙脫氧核苷酸、長度及鹼基組成變化之寡核苷酸、寡肽、寡醣及長度及單體組成變化的其他合成聚合物。質量在適當範圍內(100-2000道爾頓(Dalton))之大批中性及帶電荷的有機分子(生物分子或合成化合物)亦用作質量標籤。穩定同位素(例如13C、2H、17O、18O及15N)亦可用作質量標籤。
如本文所用之術語「化學發光基團」係指在不加熱下由於發生化學反應而發光之基團。舉例而言，魯米諾(luminol)(5-胺基-2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮)與如過氧化氫(H2O2)之氧化劑在鹼及金屬催化劑存在下反應，得到激發態產物(3-胺基鄰苯二甲酸酯，3-APA)。
如本文所用之術語「發色團」係指吸收可見波長、紫外波長或紅外波長之光的分子。
如本文所用之術語「染料」係指含有發色團之可溶性著色物質。
如本文所用之術語「電子緻密基團」係指當用電子束照射時散射電子之基團。此類基團包括(但不限於)鉬酸銨、次硝酸鉍、碘化鎘、碳醯肼、氯化鐵六水合物、六亞甲基四胺、無水三氯化銦、硝酸鑭、乙酸鉛三水合物、檸檬酸鉛三水合物、硝酸鉛、過碘酸、磷鉬酸、磷鎢酸、鐵氰化鉀、亞鐵氰化鉀、釕紅、硝酸銀、蛋白銀(Ag檢定：8.0-8.5%)「強」、四苯基卟吩銀(S-TPPS)、氯金酸鈉、鎢酸鈉、硝酸鉈、胺基硫脲(TSC)、乙酸鈾醯、硝酸鈾醯及硫酸釩醯。
如本文所用之術語「能量轉移劑」係指貢獻出能量或接受來自另一分子之能量的分子。僅舉例而言，螢光共振能量轉移(FRET)為偶極-偶極偶合過程，藉由此過程，螢光供體分子之激發態能量以非輻射方式轉移至未激發受體分子，接著該受體分子在較長波長下以螢光形式發射所貢獻之能量。
如本文所用之術語「併有重原子之部分」係指併有通常比碳重之原子離子的基團。在一些實施例中，此類離子或原子包括(但不限於)矽、鎢、金、鉛及鈾。
如本文所用之術語「光親和標記」係指一種標記，其具有在曝光後與該標記之親和力所針對之分子形成鍵的基團。
如本文所用之術語「光隔離部分」係指在某些波長下光照後共價或非共價地結合其他離子或分子之基團。
如本文所用之術語「光可異構化部分」係指在光照後自一種異構形式變成另一種異構形式的基團。
如本文所用之術語「放射性部分」係指核自發地放出核輻射， 諸如α、β或γ粒子之基團；其中α粒子為氦核，β粒子為電子，且γ粒子為高能量光子。
如本文所用之術語「自旋標記」係指含有顯示不成對電子自旋之原子或原子團(亦即穩定順磁性基團)的分子，在一些實施例中，藉由電子自旋共振譜技術偵測，且在其他實施例中連接於另一分子。此類自旋標記分子包括(但不限於)硝醯基及氮氧化物，且在一些實施例中，為單自旋標記或雙自旋標記。
如本文所用之術語「量子點」係指膠狀半導體奈米晶體，在一些實施例中，在近紅外區中偵測到且具有極高量子產率(亦即在適度光照後極其明亮)。
一般技術者將認識到，可偵測部分係經由適合的取代基連接於所提供之化合物。如本文所用之術語「適合的取代基」係指能夠共價連接於可偵測部分之部分。此類部分為一般技術者所熟知且包括含有例如羧酸酯基部分、胺基部分、硫氫基部分或羥基部分(略舉數例)的基團。應瞭解此類部分係直接連接於所提供之化合物或經由諸如二價飽和或不飽和烴鏈之繫鏈部分連接於所提供之化合物。
在一些實施例中，可偵測部分係經由點擊化學(click chemistry)連接於所提供之化合物。在一些實施例中，此類部分係經由疊氮化物與炔烴視情況在銅催化劑存在下進行1,3-環加成來連接。使用點擊化學之方法在此項技術中已知且包括Rostovtsev等人，Angew.Chem.Int.Ed.2002,41,2596-99及Sun等人，Bioconjugate Chem.,2006,17,52-57所述者。在一些實施例中，提供預備點擊抑制劑部分(click ready inhibitor moiety)且使其與預備點擊-T-Rt部分反應。如本文所用之「預備點擊」係指含有疊氮化物或炔烴用於點擊化學反應之部分。在一些實施例中，預備點擊抑制劑部分包含疊氮化物。在某些實施例中，預備點擊-T-Rt部分包含應變環辛炔以便用於無銅點擊化學反應(例如， 使用Baskin等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2007,104,16793-16797中所述的方法)。
在一些實施例中，可偵測部分Rp係選自標記、染料、光交聯劑、細胞毒性化合物、藥物、親和標記、光親和標記、反應性化合物、抗體或抗體片段、生物材料、奈米粒子、自旋標記、螢光團、含有金屬之部分、放射性部分、量子點、新穎官能基、與其他分子共價或非共價相互作用之基團、光隔離部分、光化輻射可激發部分、配體、光可異構化部分、生物素、生物素類似物(例如生物素亞碸)、併有重原子之部分、化學可裂解基團、光可裂解基團、氧化還原活性劑、同位素標記部分、生物物理探針、磷光基團、化學發光基團、電子緻密基團、磁性基團、嵌入基團、發色團、能量轉移劑、生物活性劑、可偵測標記或其組合。
在一些實施例中，RP為生物素或其類似物。在某些實施例中，RP為生物素。在某些其他實施例中，RP為生物素亞碸。
在另一實施例中，RP為螢光團。在另一實施例中，螢光團係選自Alexa Fluor染料(Alexa Fluor 350、Alexa Fluor 488、Alexa Fluor 532、Alexa Fluor 546、Alexa Fluor 568、Alexa Fluor 594、Alexa Fluor 633、Alexa Fluor 660及Alexa Fluor 680)、AMCA、AMCA-S、BODIPY染料(BODIPY FL、BODIPY R6G、BODIPY TMR、BODIPY TR、BODIPY 493/503、BODIPY 530/550、BODIPY 558/568、BODIPY 564/570、BODIPY 576/589、BODIPY 581/591、BODIPY 630/650、BODIPY 650/665)、羧基若丹明6G、羧基-X-若丹明(ROX)、級聯藍、級聯黃、香豆素343、花青染料(Cy3、Cy5、Cy3.5、Cy5.5)、丹磺醯染料、Dapoxyl、二烷基胺基香豆素、4',5'-二氯-2',7'-二甲氧基-螢光素、DM-NERF、伊紅、紅螢素、螢光素、FAM、羥基香豆素、IR染料(IRD40、IRD 700、IRD 800)、JOE、麗絲 胺羅丹明B、海藍、甲氧基香豆素、萘螢光素、俄勒岡綠488、俄勒岡綠500、俄勒岡綠514、太平洋藍、PyMPO、芘、若丹明B、若丹明6G、若丹明綠、若丹明紅、對甲胺基酚綠、2',4,5',7-四溴碸-螢光素、四甲基若丹明(TMR)、羧基四甲基若丹明(TAMRA)、德克薩斯紅(Texas Red)、得克薩斯紅-X、5(6)-羧基螢光素、2,7-二氯螢光素、N,N-雙(2,4,6-三甲基苯基)-3,4：9,10-苝雙(二甲醯亞胺、HPTS、乙基伊紅、DY-490XL MegaStokes、DY-485XL MegaStokes、阿第倫達克綠520、ATTO 465、ATTO 488、ATTO 495、YOYO-1,5-FAM、BCECF、二氯螢光素、若丹明110、若丹明123、YO-PRO-1、SYTOX綠、鈉綠、SYBR綠I、Alexa Fluor 500、FITC、Fluo-3、Fluo-4、氟-祖母綠、YoYo-1 ssDNA、YoYo-1 dsDNA、YoYo-1、SYTO RNASelect、迪佛薩綠-FP、爵根綠、伊娃綠、湖水綠EX、譜綠、NeuroTrace 500525、NBD-X、MitoTracker綠FM、LysoTracker綠DND-26、CBQCA、PA-GFP(活化後)、WEGFP(活化後)、FlASH-CCXXCC、單體阿佐美綠、阿佐美綠、綠色螢光蛋白(GFP)、EGFP(Campbell Tsien 2003)、EGFP(Patterson 2001)、楓綠、7-苯甲胺基-4-硝基苯并-2-噁-1,3-二唑、Bexl、小紅莓、盧米奧綠或SuperGlo GFP。
如上文所一般性描述，所提供之探針化合物包含繫鏈部分-TP-，其將不可逆抑制劑連接於可偵測部分。如本文所用之術語「繫鏈」或「繫鏈部分」係指任何二價化學間隔基。例示性繫鏈為共價鍵、聚合物、水溶性聚合物、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環烷基烷基、視情況經取代之雜環烷基烯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環烷基烯基烷基、視情況經取代之醯胺部分、醚部分、酮部分、酯部分、視情況經取代之胺基甲酸酯部分、視情況經取代之腙部分、視 情況經取代之肼部分、視情況經取代之肟部分、二硫化物部分、視情況經取代之亞胺部分、視情況經取代之磺醯胺部分、碸部分、亞碸部分、硫醚部分或其任何組合。
在一些實施例中，繫鏈部分-TP-係選自共價鍵、聚合物、水溶性聚合物、視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基烷基、視情況經取代之雜環烷基烯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜烷基烯基烷基。在一些實施例中，繫鏈部分為視情況經取代之雜環。在其他實施例中，雜環係選自氮丙啶、環氧乙烷、環硫化物、氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、吡咯啉、四氫呋喃、四氫噻吩、吡咯啶、吡唑、吡咯、咪唑、***、四唑、噁唑、異噁唑、環氧乙烯、噻唑、異噻唑、二硫雜環戊烷、呋喃、噻吩、哌啶、四氫哌喃、噻、吡啶、哌喃、硫代哌喃、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、噁嗪、噻嗪、二噻烷及二噁烷。在一些實施例中，雜環為哌嗪。在其他實施例中，繫鏈部分視情況經鹵素、-CN、-OH、-NO2、烷基、S(O)及S(O)2取代。在其他實施例中，水溶性聚合物為PEG基團。
在其他實施例中，繫鏈部分在可偵測部分與蛋白激酶抑制劑部分之間提供足夠的空間隔離。在其他實施例中，繫鏈部分為穩定的。在另一實施例中，繫鏈部分實質上不影響可偵測部分之反應。在其他實施例中，繫鏈部分向探針化合物提供化學穩定性。在其他實施例中，繫鏈部分向探針化合物提供足夠溶解性。
在一些實施例中，繫鏈部分-TP-(諸如水溶性聚合物)在一末端與所提供之不可逆抑制劑偶合且在另一末端與可偵測部分Rt偶合。在其他實施例中，水溶性聚合物係經由所提供之不可逆抑制劑之官能基或取代基偶合。在其他實施例中，水溶性聚合物係經由報導部分之官能 基或取代基偶合。
在一些實施例中，用於繫鏈部分-TP-中之親水性聚合物之實例包括(但不限於)：聚烷基醚及其烷氧基封端類似物(例如聚氧乙二醇、聚氧乙烯/丙二醇，及其甲氧基或乙氧基封端類似物、聚氧乙二醇，後者亦稱為聚乙二醇或PEG)；聚乙烯吡咯啶酮；聚乙烯烷基醚；聚噁唑啉、聚烷基噁唑啉及聚羥基烷基噁唑啉；聚丙烯醯胺、聚烷基丙烯醯胺及聚羥基烷基丙烯醯胺(例如聚羥丙基甲基丙烯醯胺及其衍生物)；聚羥基烷基丙烯酸酯；聚唾液酸及其類似物、親水性肽序列；多醣及其衍生物，包括聚葡萄糖及聚葡萄糖衍生物，例如羧甲基聚葡萄糖、硫酸聚葡萄糖、胺基聚葡萄糖；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素、羥烷基纖維素；甲殼素及其衍生物，例如殼聚糖、丁二醯殼聚糖、羧甲基甲殼素、羧甲基殼聚糖；玻尿酸及其衍生物；澱粉；海藻酸鹽；硫酸軟骨素；白蛋白；普魯蘭(pullulan)及羧甲基普魯蘭；聚胺基酸及其衍生物，例如聚麩胺酸、聚離胺酸、聚天冬胺酸、聚天冬醯胺；順丁烯二酸酐共聚物，諸如苯乙烯順丁烯二酸酐共聚物、二乙烯基乙基醚順丁烯二酸酐共聚物；聚乙烯醇；其共聚物、其三元共聚物、其混合物；以及上述各者之衍生物。在其他實施例中，水溶性聚合物為任何結構形式。例示性形式為線性、叉狀或分枝的。在其他實施例中，多官能聚合物衍生物包括(但不限於)具有兩個末端之線性聚合物，其中各末端鍵結至相同或不同之官能基。
在一些實施例中，水聚合物包含聚(乙二醇)部分。在其他實施例中，該聚合物之分子量具有寬泛範圍。例示性範圍在約100Da與約100,000Da或100,000Da以上之間。在其他實施例中，聚合物之分子量在約100Da與約100,000Da之間、為約100,000Da、約95,000Da、約90,000Da、約85,000Da、約80,000Da、約75,000Da、約70,000Da、約65,000Da、約60,000Da、約55,000Da、約50,000Da、約 45,000Da、約40,000Da、約35,000Da、30,000Da、約25,000Da、約20,000Da、約15,000Da、約10,000Da、約9,000Da、約8,000Da、約7,000Da、約6,000Da、約5,000Da、約4,000Da、約3,000Da、約2,000Da、約1,000Da、約900Da、約800Da、約700Da、約600Da、約500Da、約400Da、約300Da、約200Da及約100Da。在一些實施例中，聚合物之分子量在約100Da與50,000Da之間。在一些實施例中，聚合物之分子量在約100Da與40,000Da之間。在一些實施例中，聚合物之分子量在約1,000Da與40,000Da之間。在一些實施例中，聚合物之分子量在約5,000Da與40,000Da之間。在一些實施例中，聚合物之分子量在約10,000Da與40,000Da之間。在一些實施例中，聚(乙二醇)分子為分枝聚合物。在其他實施例中，分枝鏈PEG之分子量在約1,000Da與約100,000Da之間。例示性範圍為約100,000Da、約95,000Da、約90,000Da、約85,000Da、約80,000Da、約75,000Da、約70,000Da、約65,000Da、約60,000Da、約55,000Da、約50,000Da、約45,000Da、約40,000Da、約35,000Da、約30,000Da、約25,000Da、約20,000Da、約15,000Da、約10,000Da、約9,000Da、約8,000Da、約7,000Da、約6,000Da、約5,000Da、約4,000Da、約3,000Da、約2,000Da及約1,000Da。在一些實施例中，分枝鏈PEG之分子量在約1,000Da與約50,000Da之間。在一些實施例中，分枝鏈PEG之分子量在約1,000Da與約40,000Da之間。在一些實施例中，分枝鏈PEG之分子量在約5,000Da與約40,000Da之間。在一些實施例中，分枝鏈PEG之分子量在約5,000Da與約20,000Da之間。實質上水溶性主鏈之以上清單絕非詳盡的且僅為說明性的，且在一些實施例中，具有上述品質之聚合物材料適用於本文所述之方法及組合物中。
一般技術者應瞭解何時將-TP-RP連接於本文中各式之化合物。
在某些實施例中，繫鏈部分-TP-具有以下結構之一：
在一些實施例中，繫鏈部分-TP-具有以下結構：
在其他實施例中，繫鏈部分-TP-具有以下結構：
在某些其他實施例中，繫鏈部分-TP-具有以下結構：
在其他實施例中，繫鏈部分-TP-具有以下結構：
在一些實施例中，繫鏈部分-TP-具有以下結構：
在一些實施例中，-TP-RP具有以下結構：
在其他實施例中，-TP-RP具有以下結構：
在某些實施例中，-TP-RP具有以下結構：
在一些實施例中，探針化合物係衍生自本文所述的任何化合物。
在某些實施例中，探針化合物具有以下結構之一：
應瞭解，許多-TP-RP試劑可購得。舉例而言，大量生物素標記試劑可得自例如Thermo Scientific，具有不同繫鏈長度。此類試劑包括NHS-PEG4-生物素及NHS-PEG12-生物素。
在一些實施例中，與上文所例示之結構類似之探針結構係使用如本文所述之預備點擊抑制劑部分及預備點擊-TP-RP部分製備。
在一些實施例中，所提供之探針化合物共價修飾蛋白激酶之磷酸化構形。在一個態樣中，蛋白激酶之磷酸化構形為蛋白激酶之活性或非活性形式。在某些實施例中，蛋白激酶之磷酸化構形為該激酶之活性形式。在某些實施例中，探針化合物可滲透細胞。
在一些實施例中，本發明提供一種測定患者中所提供之不可逆 抑制劑(即，本文中所呈現之任一式之化合物)對蛋白激酶之佔有率的方法，其包括提供自投與至少一個劑量之該不可逆抑制劑之化合物的患者獲得之一或多種組織、細胞類型或其溶解產物，使該組織、細胞類型或其溶解產物與探針化合物接觸以共價修飾該溶解產物中存在之至少一種蛋白激酶，及量測該蛋白激酶經探針化合物共價修飾之量以確定該化合物對該蛋白激酶之佔有率，與該探針化合物對該蛋白激酶之佔有率相比較。在某些實施例中，該方法進一步包括調節本文中呈現各式之化合物之劑量的步驟以提高蛋白激酶之佔有率。在某些其他實施例中，本發明進一步包括調節本文中所呈現各式之化合物之劑量的步驟以蛋白激酶之佔有率。
如本文所用之術語「佔有率」或「佔有」係指所提供之共價抑制劑化合物對蛋白激酶之修飾程度。一般技術者應瞭解，需要儘可能投與最低劑量以實現對蛋白激酶之所需有效佔有率。
在一些實施例中，待修飾之蛋白激酶為ERK1及ERK2中之一或兩者。
在一些實施例中，探針化合物包含正測定佔有率之不可逆抑制劑。
在一些實施例中，本發明提供一種評定哺乳動物中所提供之不可逆抑制劑之功效的方法，其包括向該哺乳動物投與所提供之不可逆抑制劑，向自該哺乳動物分離之組織或細胞或其溶解產物投與所提供之探針化合物，量測該探針化合物之可偵測部分之活性，及將可偵測部分之活性與標準相比較。
在其他實施例中，本發明提供一種評定哺乳動物中所提供之不可逆抑制劑之藥效學的方法，其包括向該哺乳動物投與所提供之不可逆抑制劑，向自哺乳動物分離之一或多種細胞類型或其溶解產物投與本文中所呈現之探針化合物，及在投與抑制劑後之不同時間點量測探 針化合物之可偵測部分之活性。
在其他實施例中，本發明提供一種活體外標記蛋白激酶之方法，其包括使該蛋白激酶與本文所述之探針化合物接觸。在一個實施例中，接觸步驟包括將蛋白激酶與本文中所呈現之探針化合物一起培育。
在某些實施例中，本發明提供一種活體外標記蛋白激酶之方法，其包括使一或多種表現該蛋白激酶之細胞或組織或其溶解產物與本文所述之探針化合物接觸。
在某些其他實施例中，本發明提供一種偵測經標記之蛋白激酶之方法，其包括藉由電泳來分離蛋白質，該等蛋白質包含經本文所述之探針化合物標記的蛋白激酶，及由螢光來偵測探針化合物。
在一些實施例中，本發明提供一種在活體外評定所提供之不可逆抑制劑之藥效學的方法，其包括將所提供之不可逆抑制劑與標靶蛋白激酶一起培育，向標靶蛋白激酶中添加本文所呈現之探針化合物，及測定經探針化合物修飾之標靶之量。
在某些實施例中，探針化合物藉由與抗生物素蛋白、抗生蛋白鏈菌素、中性抗生物素蛋白或生物素連接蛋白(captavidin)結合而進行偵測。
在一些實施例中，探針藉由西方墨點法來偵測。在其他實施例中，探針藉由ELISA來偵測。在某些實施例中，探針藉由流動式細胞測量術來偵測。
在其他實施例中，本發明提供一種用不可逆抑制劑探測激酶組的方法，其包括將一或多種細胞類型或其溶解產物與經生物素標記之探針化合物一起培育以產生經生物素部分修飾之蛋白質，消化該等蛋白質，用抗生物素蛋白或其類似物捕捉，及進行多維LC-MS-MS以鑑別探針化合物所修飾之蛋白激酶及該激酶之加成位點。
在某些實施例中，本發明提供一種量測細胞中蛋白質合成之方法，其包括將細胞與靶蛋白之不可逆抑制劑一起培育，在特定時間點形成細胞之溶解產物，及用本發明探針化合物培育該等細胞溶解產物以量測長時間內游離蛋白之出現。
在其他實施例中，本發明提供一種確定哺乳動物給藥時程以使標靶蛋白激酶之佔有率達到最大的方法，其包括分析自投與本文中所呈現之任一式之所提供之不可逆抑制劑的哺乳動物，自該哺乳動物分離之一或多種細胞類型或其溶解產物(來源於例如脾細胞、周邊B細胞、全血、淋巴結、腸組織或其他組織)，其中該分析步驟包括使該一或多種組織、細胞類型或其溶解產物與所提供之探針化合物接觸及量測經該探針化合物共價修飾之蛋白激酶的量。
示例
如以下實例中所描繪，在某些例示性實施例中，根據以下一般程序製備化合物。應瞭解，儘管一般方法描述某些本發明化合物之合成，但以下一般方法及一般技術者已知之其他方法可用於本文所述之所有化合物及此等化合物中之每一者的子類及種類。
對映異構增濃之本發明化合物係使用對掌性起始物質以對映異構增濃形式製備，或在與外消旋起始物質反應之後使用對掌性層析法分離。對於製備為外消旋或非對映異構體混合物之化合物，單一異構體可藉由採用對掌性起始物質或進行對掌性層析法而以光學純形式製備。
以下實例中所利用之化合物編號對應於上文所提供之各表中所陳述之化合物編號。
製備某些中間物之一般方法
以下流程IA描繪製備供製備式I化合物用之某些中間物的一般方法，其中環A為苯基且R2及p係如本文中所定義及描述。步驟1，可用 丙烯醯氯(或適於引入丙烯醯基部分之其他試劑)處理中間物i以形成中間物ii。如步驟2所描繪，接著可藉由用適合的酸處理ii來移除BOC保護基以形成常見的中間物iii。一般技術者將認識到所描繪之BOC保護基可經其他適合的胺保護基置換接著經由此項技術已知之適合的脫除保護基方法移除。
以下流程IB描繪製備供製備式I化合物用之某些中間物的替代性一般方法，其中環A為苯基且R2及p係如本文中所定義及描述。步驟1，可用丙烯醯氯(或適於引入丙烯醯基部分之其他試劑)處理中間物iv以形成中間物v。步驟2，接著可使中間物v之硝基部分還原成胺以形成常見的中間物iii。一般技術者將認識到該還原步驟可以多種方式實現，包括用Zn/NH4Cl處理中間物v以形成常見的中間物iii。
使用方法A首先在5-CF3-2,4-二氯嘧啶之C-2位置引入脂環胺，接著在C-4位置引入帶彈頭之中間物。以下實例1中描繪一般合成方法。
實例1
(S)-N-(2-(2-(1-乙醯基哌啶-3-基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺：標題化合物係根據如下所述之步驟及中間物製備。
步驟1：(S)-3-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物1)
向2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(5g，23mmol)於二氯乙烷：第三丁醇(50mL，1：1)中之溶液中添加乾燥氯化鋅(3.7g，27mmol)及三乙胺(2.52g，25mmol)，且在室溫下攪拌混合物1h(pH值應不大於7)。向此混合物中添加(S)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(4.9g，25mmol)且繼續在室溫下攪拌16h。TLC顯示形成主要化合物(0.2 Rf)及次要的其他 異構體(0.25 Rf)以及約10%起始物質存於15% EtOAc：己烷溶劑系統中。蒸發溶劑，且粗物質用冰冷水(50mL)稀釋且在室溫下攪拌5min以得到淺黃色膠狀物質。將淺黃色膠狀粗物質(6g)溶於60mL己烷中且在室溫下攪拌10min以得到固體，立即將該固體過濾以得到純的所要化合物(5g，57%)。MS m/z：381.1(ES+,M+H)。
步驟2：(S)-3-(4-(2-丙烯醯胺基苯基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物2)
向(S)-3-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.5g，9.21mmol)於0.04M PTSA之1,4-二噁烷溶液(50mL)中之溶液中添加N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺(2.79g，10.13mmol，TFA鹽)，且在室溫下攪拌混合物16h。TLC顯示起始物質耗盡。(TLC系統：5%甲醇/二氯甲烷，R f =0.3)。蒸發1,4-二噁烷，且粗物質用水(2×30mL)稀釋，用乙酸乙酯(50mL)萃取，且用飽和碳酸氫鈉溶液(2×20mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮成粗物質(4.7g)，該粗物質藉由矽膠管柱層析使用1% MeOH/DCM作為溶離劑純化以獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(3g，64%)。MS m/z：507.3(ES+,M+H)。
步驟3：(S)-N-(2-(2-(哌啶-3-基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺(中間物3)
在0℃下歷時10min向(S)-3-(4-(2-丙烯醯胺基苯基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(3g)於DCM(30mL)中之溶液中添加三氟乙酸(5mL)且在室溫下攪拌2h。TLC顯示起始物質耗盡。(TLC系統：15%甲醇/二氯甲烷，R f =0.2)。濃縮反應混合物，且粗物質與DCM(3×20mL)共蒸餾且用***(2×10mL)洗滌以獲得呈灰白色固體狀之(S)-N-(2-(2-(哌啶-3-基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺。(3g，97%)。MS：m/z=407.1(ES+,M+H)。
步驟4：(S)-N-(2-(2-(1-乙醯基哌啶-3-基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺
在0℃下向中間物3(1.5g，2.88mmol)於DCM(15mL)中之溶液中添加三乙胺(0.291g，8.653mmol)及乙醯氯(0.216g，2.884mmol)，且在室溫下攪拌混合物30min。TLC顯示起始物質耗盡。(TLC系統：5%甲醇/二氯甲烷，R f =0.4)。[或者，使用乙酸酐來替代乙醯氯以得到標題化合物]。反應混合物用水(2×30mL)稀釋，且用DCM(2×30mL)萃取。有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮以得到粗化合物(1.1g)，該粗化合物藉由製備型HPLC純化以獲得所要化合物(430mg，35%)。MS m/z：449.6(ES+,M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO- d 6 )δ 1.21-1.27(m,1H),1.38-1.67(m,2H),1.67-1.70(t,1H),1.83-1.89(br s,1H),1.94-1.96(d,1H,J=8.01Hz),2.01(s,1H),2.64-2.68(m,1H),2.86-2.96(m,1H),3.49-3.59(m,1H),3.62-3.96(m,1H),3.96-4.14(m,1H),5.78-5.80(d,1H,J=10.1Hz),6.27-6.31(d,1H,J=16.9Hz),6.40-6.50(dd,1H),7.18-7.29(m,3H),7.42-7.48(m,1H),7.7-7.8(m,1H),8.14-8.24(m,1H),8.20(s,2H),10.30(s,1H)。
實例2
反-N-(2-((2-((4-羥基環己基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺：化合物I-1係以類似於實例1之方式，用反-4-胺基環己醇替代(S)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯來製備。MS m/z：422.2(ES+,M+H)。1H NMR(DMSO-d 6 )δ 1.01-1.07(m,2H),1.15-1.22(m,4H),1.74(br s,4H),4.47-4.48(d,1H),5.78-5.81(d,1H,J=10.1Hz),6.27-6.32(d,1H,J=17Hz),6.42-6.46(dd,1H,J=6.8Hz及J=17Hz),7.20-7.27(m,3H),7.36-7.38(d,1H,J=7.1Hz),7.74-7.76(m,1H),8.11(s,2H),10.31(s,1H)。
實例3
外消旋-順-3-((4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2- 基)胺基)環己烷甲醯胺：化合物I-2係以類似於實例1之方式，用順-3-胺基環己烷甲醯胺替代(S)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯來製備。MS m/z 449.2(ES+,M+H)。1H NMR(DMSO-d 6 )δ 1.0-1.3(m,5H),1.50-1.78(m,4H),2.0(t,1H),3.40(s,1H),5.77-5.81(m,1H),6.28-6.32(m,1H),6.42-6.49(m,1H),6.62-6.65(d,1H,J=11.8Hz),7.13-7.23(m,2H),7.25-7.29(m,2H),7.47-7.49(d,1H,J=7.78Hz),7.74-7.46(d,1H,J=7.82Hz),8.12(s,1H),10.3(s,1H)。
實例4
外消旋-順-3-((4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-N-甲氧基環己烷甲醯胺：化合物I-3係以類似於實例1之方式，用順-3-胺基-N-甲氧基環己烷甲醯胺替代(S)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯來製備。MS m/z：479.4(ES+,M+H)。1H NMR(CD3OD)δ 1.31-1.43(m,5H),1.71-1.74(d,1H,J=9Hz),1.82-2.05(m,4H),3.38(m,1H),3.63(s,3H),3.86-3.88(m,1H),5.82-5.84(d,1H,J=8Hz),6.39-6.46(m,2H),7.28-7.39(m,3H),7.73-7.74(d,1H,J=6.98Hz),8.08(s,1H)。
實例5
外消旋-順-3-((4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-N-(2-羥基乙氧基)環己烷甲醯胺：化合物I-4係以類似於實例1之方式，用順-3-胺基-N-(2-羥基乙氧基)環己烷甲醯胺替代(S)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯來製備。MS m/z：509.2(ES+,M+H)。1H NMR(CD3OD)δ 1.20-1.23(m,1H),1.31-1.44(m,4H),1.41-1.44(m,1H),1.73-1.75(m,2H),1.91-1.96(m,4H),1.96-2.0(m,1H),3.79-3.82(m,2H),3.88-3.98(m,2H),5.82-7.83(d,1H,J=7.8Hz),6.43-6.46(m,2H),7.28-7.39(m,3H),7.73-7.74(m,1H),8.08(s,1H)。
實例6
外消旋-順-3-((4-((2-丙烯醯胺基-4-氟苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)環己烷甲醯胺：化合物I-5係以類似於實例1之方式，用順-3-胺基環己烷甲醯胺替代(S)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯，且用N-(2-胺基-5-氟苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z：467.5(ES+,M+H)。1HNMR(DMSO-d 6 )δ 1.08-1.14(m,1H),1.16-1.23(m,2H),1.23-1.29(m,2H),1.66-1.74(m,4H),1.97-2.01(m,1H),5.78-5.82(dd,1H,J=1.6,11.8Hz),6.25-6.31(d,1H,J=6.6,15Hz),6.42-6.49(dd,1H,J=10,16.8Hz),6.62-6.64(d,1H,J=10.3Hz),7.08-7.16(m,2H),7.26-7.29(dd,1H,J=2.8,10Hz),7.45-7.47(d,1H,J=7.7Hz),7.61-7.67(m,1H),8.0(s,1H),10.20(s,1H)。
實例7
外消旋-(E)-3-((4-((2-(丁-2-烯醯胺基)-4-氟苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-順-環己烷甲醯胺：化合物I-6係以類似於實例1之方式，用順-3-胺基環己烷甲醯胺替代(S)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯，且用(E)-N-(2-胺基-5-氟苯基)丁-2-烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z：481.4(ES+,M+H)。1H NMR(DMSO-d 6 )δ 0.98-1.18(m,3H),1.23-1.32(m,2H),1.65-1.74(m,4H),1.85-1.87(d,3H,J=6.6Hz),2.01-2.11(m,1H),6.12-6.16(d,1H,J=15.4Hz),6.62-6.64(d,1H,J=11.Hz),6.83-6.87(m,1H),7.05-7.16(m,3H),7.22-7.24(m,1H),7.44-7.46(d,1H,J=7.7Hz),7.62-7.65(m,1H),8.11(s,1H),9.99(s,1H)。
實例8
(1S,3R)-3-((4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)環己烷甲醯胺：化合物I-7係以類似於實例1之方式，用(1S,3R)-3-胺基環己烷甲醯胺替代(S)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯來製備。MS m/z：449.2(ES+,M+H)。
實例9
N-(5-氟-2-((2-((順-4-氟環己基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺：化合物I-8係以類似於實例1之方式，用順-4-氟環己胺替代(S)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯，且用N-(2-胺基-5-氟苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z：442.5(ES+,M+H)。1H NMR(DMSO-d 6 )δ 1.3-1.6(m,6H),1.82-1.85(br s,2H),4.67(s,0.5H),4.79(s,0.5H),5.79-5.81(dd,J=1.5,10.2Hz,1H),6.28(d,J=17.1Hz,1H),6.42-6.49(dd,J=10.1,17.0Hz,1H),7.02-7.11(m,1H),7.29-7.31(dd,J=7.13,9.75Hz,1H),7.47(d,J=7.1Hz,1H),7.62-7.65(m,1H),8.08(s,1H),8.12(s,1H),10.15(br s,1H)。
實例10
(S)-N-(2-((2-((1-甲醯基哌啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺：化合物I-9係以類似於實例1之方式，在醯胺鍵形成中用甲酸、HATU及DIPEA替代乙醯氯來製備。MS m/z：435.5(ES+,M+H)。1H NMR(DMSO-d 6 )δ 1.21-1.28(m,2H),1.42-1.54(m,1H),1.60-1.75(m,1H),1.79-1.9(m,1H),2.63-2.66(m,1H),2.71-3(m,1H),3.45-3.62(m,1H),3.81-4(m,1H),5.79(d,J=11.0Hz,1H),6.29(d,J=17.0Hz,1H),6.41-6.48(dd,J=10.1,16.9Hz,1H),7.18-7.34 (m,3H),7.54-7.58(m,1H),7.68-7.7(m,1H),8.01-8.04(m,1H),8.15-8.22(m,2H),10.26-10.32(m,1H)。
實例11
N-(2-((2-((1-甲醯基哌啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺：化合物I-11係以類似於實例1之方式，用4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯替代(S)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯，且在最終醯胺鍵形成步驟中用甲酸、HATU及DIPEA替代乙醯氯來製備。MS m/z：435.4(ES+,M+H)。1H NMR(DMSO-d 6 )δ 1.14-1.17(m,1H),1.21-1.22(m,1H),1.27-1.34(m,1H),1.73-1.79(m,2H),2.9(t,J=13.9Hz,1H),3.56(m,1H),3.62-3.65(d,J=12.8Hz,1H),4.08(d,J=12.7Hz,1H),5.8(d,J=10.0Hz,1H),6.3(d,J=16.9Hz,1H),6.42-6.49(dd,J=10.0,16.9Hz,1H),7.22(d,J=6.8Hz,1H),7.29(d,J=7.2Hz,2H),7.58(d,J=6.8Hz,1H),7.67-7.74(dd,J=7.8,21.4Hz,1H),7.94(s,1H),8.15-8.21(m,2H),10.27(d,J=14.5Hz,1H)。
實例12
N-(2-((2-((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺：化合物I-12係以類似於實例1之方式，用4-胺基哌 啶-1-甲酸第三丁酯替代(S)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯來製備。MS m/z：449.5(ES+,M+H)。1H NMR(DMSO-d 6 )δ 1.1-1.4(m,2H),1.69-1.77(m,2H),1.95(s,3H),2.40-2.43(m,1H),2.88(t,J=12.0Hz,1H),3.5(br s,1H),3.75(d,J=12.8Hz,1H),4.25(t,J=13.8Hz,1H),5.8(d,J=10.1Hz,1H),6.3(d,J=17Hz,1H),6.42-6.49(dd,J=10.1,16.9Hz,1H),7.2-7.3(m,1H),7.26-7.29(m,2H),7.53(d,J=6.7Hz,1H),7.68-7.74(dd,J=7.7,19.4Hz,1H),8.14-8.2(m,2H),10.26(d,J=16.8Hz,1H)。旋轉異構體之混合物。
實例13
N-(2-((2-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺：化合物I-13係以類似於實例1之方式，用4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯替代(S)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯且用MsCl替代乙醯氯來製備。MS m/z：485.5(ES+,M+H)。1H NMR(DMSO-d6)δ 1.41-1.5(m,2H),1.81-1.89(m,2H),2.59-2.66(m,1H),2.59-2.66(m,1H),2.78-2.83(m,1H),2.85(s,3H),3.5(d,J=11.5Hz,2H),5.8(d,J=9.7Hz,1H),6.3(d,J=16.7Hz,1H),6.42-6.48(m,1H),7.2-7.24(m,1H),7.29-7.33(m,2H),7.54(d,J=6.5Hz,1H),7.67-7.75(dd,J=8.2,20.5Hz,1H),8.15-8.2(m,2H),10.29(d,J=13Hz,1H)。旋轉異構體之混合物。
實例14
外消旋-3-((4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-順-環己烷甲酸：化合物I-14係以類似於實例1之方式，用順-3-胺基環己烷甲酸第三丁酯替代(S)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯且最終用含50% TFA之DCM對第三丁酯脫除保護基來製備。MS m/z：450.2(ES+,M+H)。1H NMR(DMSO-d 6 )δ 1.10-1.22(m,5H),1.68-1.77(m,3H),1.95-2.00(m,2H),5.78-7.80(d,1H,J=10Hz),6.26-6.31(dd,1H,J=5.9,16.5Hz),6.42-6.49(dd,1H,J=9.8,16.7Hz),7.15-7.25(m,3H),7.48-7.50(d,1H,J=7Hz),7.72-7.75(m,1H),8.11(s,1H),10.28(s,1H)。
實例15
(S)-N-(2-((2-((1-(2-羥基乙醯基)哌啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺：化合物I-15係以類似於實例1之方式，用ClCOCH2OAc替代乙醯氯隨後用LiOH水溶液進行水解來製備。MS m/z：465.2(ES+,M+H)。1H NMR(DMSO-d 6 )δ 1.24-1.45(br s,1H),1.45-1.67(br s,1H),1.67-1.70(d,1H,J=13.3Hz),1.80-1.83(d,1H,J=11.45Hz),2.78-2.89(m,2H),3.45-3.51(m,2H),3.65-3.75(m,1H),4.04-4.08(d,2H,J=10.0Hz),4.44-4.48(d,1H,J=16.4Hz),5.78-5.80 (d,1H,J=10.2Hz),6.27-6.32(d,1H,J=16.7Hz),6.41-6.48(dd,1H,J=10.1,16.0Hz),7.20-7.27(m,3H),7.54(br s,1H),7.68-7.04(m,1H),8.16-8.23(m,2H),10.28(s,1H)。
實例16
4-((4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-反-環己烷甲醯胺：化合物I-16係以類似於實例1之方式，用反-4-胺基環己烷甲醯胺替代(S)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯來製備。MS m/z：449.2(ES+,M+H)。1H NMR(DMSO-d 6 )δ 1.13-1.22(m,4H),1.30-1.4(m,1H),1.69-1.71(d,2H,J=9.8Hz),1.81-1.83(d,2H,J=10.4Hz),1.94-2.0(m,1H),5.78-7.81(d,1H,J=10.1Hz),6.26-6.32(dd,1H,J=7.2,16.9Hz),6.43-6.49(dd,1H,J=10.1,16.8Hz),6.63(br s,1H),7.15(br s,1H),7.21-7.28(m,3H),7.38-7.40(d,1H,J=7.6Hz),7.74-7.77(m,1H),8.11(s,1H),10.28(s,1H)。
實例17
(S)-3-((4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸甲酯：化合物I-17係以類似於實例1之方式，用ClCOOCH3替代乙醯氯來製備。MS m/z：465.2(ES+,M+H)。
實例18
(S)-3-((4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲醯胺：化合物I-18係以類似於實例1之方式，用TMSNCO替代乙醯氯來製備。MS m/z：450.2(ES+,M+H)。
實例19
(S)-N-(2-((2-((1-乙醯基哌啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺：化合物I-19係以類似於實例1之方式，用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z：463.5(ES+,M+H)。1H NMR(DMSO-d 6 )δ 1.22(br s,1H),1.42(br s,2H),1.67-1.79(m,1H),1.84(br s,1H),1.92-2.01(m,1H),2.31(s,3H),2.5-2.8(m,1H),2.8-3.04(m,1H),3.49(s,3H),3.96-4.13(m,1H),5.76-5.79(dd,J=1.4,10.2Hz,1H),6.28(d,J=16.8Hz,1H),6.4-6.47(dd,J=10.2,16.9Hz,1H),6.97-7.08(m,2H),7.40-7.68(m,2H),7.91-8.23(m,2H),10.26(br s,1H)。
實例20
(S)-N-(2-((2-((1-(2-羥基乙醯基)哌啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺：化合物I-20係以類似於實例1之方式，用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，且用ClCOCH2OAc替代乙醯氯隨後用LiOH水溶液進行水解來製備。MS m/z：479.5(ES+,M+H)。1H NMR(DMSO-d 6 )δ 1.47(m,1H),1.67(m,1H),1.83-1.86(m,2H),2.31(s,3H),2.81(m,1H),3.42-3.44(m,2H),3.63-3.67(m,2H),4.01-4.08(m,2H),4.24(br s,1H),4.45(br s,1H),5.76-5.79(d,J=10.0Hz,1H),6.26-6.30(d,J=16.9Hz,1H),6.40-6.47(dd,J=10.0,17.0Hz,1H),7.02(s,1H),7.07-7.09(d,J=7.0Hz,1H),7.90-8.29(m,2H),8.13-8.22(m,2H),10.27(s,1H)。
實例21
(S)-N-(2-((2-((1-乙醯基哌啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)-3-氯丙醯胺：化合物I-21係以類似於實例1之方式，用N-(2-胺基苯基)-3-氯丙醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z：485.6(ES+,M+H)。1H NMR(CD3OD)δ 1.59(m,1H),1.63-1.64(m,2H),1.77(m,1H),1.97(m,1H),2.13(s,2H),2.80-2.90(m,3H),3.32-3.34(m,1H),3.65(m,2H),3.85-3.88(m,3H),4.88(br s,1H), 7.34-7.41(m,3H),7.62-7.66(t,J=8.4Hz,1H),8.28-8.30(d,J=6.0Hz,1H)。
實例22
(S)-3-氯-N-(2-((2-((1-(2-羥基乙醯基)哌啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙醯胺：化合物I-22係以類似於實例1之方式，用N-(2-胺基苯基)-3-氯丙醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，且用ClCOCH2OAc替代乙醯氯隨後用LiOH水溶液進行水解來製備。MS m/z：501.5(ES+,M+H)。1H NMR(CD3OD)δ 1.47(m,1H),1.60-1.67(m,1H),1.76(m,1H),1.85-2.0(m,1H),2.89(br s,2H),2.95-3.10(m,1H),3.40-3.57(m,2H),3.69(br s,1H),3.87(t,J=5.2Hz,4H),4.25(s,1H),7.30-7.47(m,3H),7.62(d,J=5.8Hz,1H),8.29(s,1H)。
實例23
N-(2-((2-((4-側氧基環己基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺：化合物I-23係以類似於實例1之方式，用4-胺基環己酮替代(S)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯來製備。MS m/z 420.2(ES+,M+H)。1H NMR(DMSO-d 6 )δ 1.62-1.66(m,2H),1.95-2.09(m,2H),2.21-2.32(m,3H),2.48-2.49(m,1H),3.77(m,1H),5.80(d,J=10.3Hz, 1H),6.30(d,J=16.6Hz,1H),6.42-6.49(dd,J=10.2,17.1Hz,1H),7.19-7.29(m,4H),7.60(d,J=6.5Hz,1H),7.65-7.79(m,1H),8.10-8.25(m,2H),10.28(d,J=16Hz,1H)。旋轉異構體之混合物。
實例24
N-((1S,2S)-2-((2-(((S)-1-乙醯基哌啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)環戊基)丙烯醯胺：化合物I-24係以類似於實例1之方式，用N-((1S,2S)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z：441.2(ES+,M+H)。
實例25
外消旋-3-((2-(((S)-1-乙醯基哌啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-順-胺基)-N-氰基雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-甲醯胺：化合物I-25係以類似於實例1之方式，用順-3-胺基-N-氰基雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-甲醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z：464.1(ES+,M+H)。
實例26
(S)-N-氰基-2-((2-((1-(2-羥基乙醯基)哌啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯甲醯胺：化合物I-26係以類似於實例1之方式，用2-胺基-N-氰基苯甲醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，且用ClCOCH2OAc替代乙醯氯隨後用LiOH水溶液進行水解來製備。MS m/z：464.5(ES+,M+H)。1H NMR(DMSO-d 6 )δ 1.42-1.58(m,2H),1.74-176(m,1H),1.89-2.06(m,1H),2.85-2.95(m,2H),3.75-4.08(m,3H),4.08(s,2H),4.47(br s,1H),7.29(br s,1H),7.39(br s,1H),7.60(d,J=7.5Hz,1H),7.72(d,J=6Hz,1H),7.88(br s,1H),7.96(d,J=7.7Hz,1H),8.36(br s,1H),12.38(br s,1H)。
實例27
外消旋-N-(2-((2-(((R)-1-(2-羥基乙醯基)哌啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-反-環己基)丙烯醯胺：化合物I-27係以類似於實例1之方式，用N-反-2-胺基環己基丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，且用ClCOCH2OAc替代乙醯氯隨後用LiOH水溶液進行水解來製備。MS m/z：471.6(ES+,M+H)。1H NMR(DMSO-d 6 )δ 1.12-1.37(m,4H),1.40-1.59(m,2H),1.60-1.78(m,3H),1.80-1.89(m,1H),1.91-1.98 (m,1H),2.12-2.19(m,1H),2.70-2.82(m,1H),2.83-3.0(m,1H),3.52-3.61(m,1H),3.63-3.72(m,1H),3.75-3.95(m,2H),3.95-4.19(m,2H),4.2-4.6(m,2H),5.52-5.58(m,1H),6.0-6.5(m,2H),6.37(d,J=32.1Hz,1H),7.11-7.47(m,1H),7.95-8.18(m,2H)。非對映異構體之混合物。
實例28
(S)-3-((4-((2-丙烯醯胺基-4-甲基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯：化合物I-28係以類似於實例1之方式，用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z：519.5(ES-,M-H)。1H NMR(DMSO-d 6 )δ 1.22-1.27(m,3H),1.35(s,9H),1.66-1.7(m,2H),2.27(s,3H),2.27-2.29(m,1H),3.36(br s,1H),3.51-3.90(m,2H),5.78(d,J=10.0Hz,1H),6.26-6.31(d,J=16.8Hz,1H),6.4-6.47(dd,J=10.1,16.8Hz,1H),7.05-7.09(m,2H),7.42-7.52(m,1H),6.63(d,J=6.3Hz,1H),7.95-8.19(m,2H),10.20(d,J=33.1Hz,1H)。旋轉異構體之混合物
實例29
(S)-N-(2-((2-((1-(2-羥基乙醯基)哌啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丁-2-炔醯胺：化合物I-29係以類似於實例1之方 式，用N-(2-胺基苯基)丁-2-炔醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，且用ClCOCH2OAc替代乙醯氯，接著用LiOH水溶液進行水解來製備。MS m/z：477.5(ES+,M+H)。1H NMR(DMSO-d 6 )δ 1.22(m,1H),1.67-1.74(m,1H),1.79-1.85(m,1H),2.03(s,3H),2.70-2.95(m,2H),3.38(m,2H),3.60-3.86(m,2H),4.04-4.11(m,2H),4.45-4.49(m,1H),7.18-7.30(m,3H),7.56(br s,1H),7.67(m,1H),7.76(d,J=6.7Hz,1H),7.89(br s,1H),8.18(s,1H),8.24(d,J=13.4Hz,1H),10.66(br s,1H)。
實例30
(S)-N-(2-((2-((1-乙醯基哌啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)-2-氯乙醯胺：化合物I-30係以類似於實例1之方式，用N-(2-胺基苯基)-2-氯乙醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z：471.0(ES+,M+H)。
實例31
(S)-2-氯-N-(2-((2-((1-(2-氯乙醯基)哌啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)乙醯胺：化合物I-31係以類似於實例1之方式，用N-(2-胺基苯基)-2-氯乙醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，且用ClCOCH2Cl替代乙醯氯來製備。MS m/z：505.1(ES+,M+H)。
實例32
N-((1R,2R)-2-((2-(((S)-1-(2-羥基乙醯基)哌啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)環己基)丙烯醯胺：化合物I-32係以類似於實例1之方式，用N-((1R,2R)-2-胺基環己基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，且用ClCOCH2OAc替代乙醯氯，接著用LiOH水溶液進行水解來製備。MS m/z：471.6(ES+,M+H)。
實例33
N-((1R,2R)-2-((2-(((S)-1-(2-羥基乙醯基)哌啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)環己基)丁-2-炔醯胺：化合物I-33係以類似於實例1之方式，用N-((1R,2R)-2-胺基環己基)丁-2-炔醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，且用ClCOCH2OAc替代乙醯氯，接著用LiOH水溶液進行水解來製備。MS m/z：483.2(ES+,M+H)。
實例34
N-((1R,2R)-2-((2-(((S)-1-(2-羥基乙醯基)哌啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)環己基)丙炔醯胺：化合物I-34係以類似於實例1之方式，用N-((1R,2R)-2-胺基環己基)丙炔醯胺替代N-((1R,2R)-2-胺基環己基)丁-2-炔醯胺，且用ClCOCH2OAc替代乙醯氯，接著用LiOH水溶液進行水解來製備。MS m/z：469.2(ES+,M+H)。
實例35
2-氯-N-((1R,2R)-2-((2-(((S)-1-(2-羥基乙醯基)哌啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)環己基)乙醯胺：化合物I-35係以類似於實例1之方式，用N-((1R,2R)-2-胺基環己基)-2-氯乙醯胺替代N-((1R,2R)-2-胺基環己基)丁-2-炔醯胺，且用ClCOCH2OAc替代乙醯氯，接著用LiOH水溶液進行水解來製備。MS m/z：493.1(ES+,M+H)。
實例36
N-((1R,2R)-2-((2-(((S)-1-(2-羥基乙醯基)哌啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)環己基)乙烯磺醯胺：化合物I-36係以類似於實例1之方式，用N-((1R,2R)-2-胺基環己基)乙烯磺醯胺替代N-((1R,2R)-2-胺基環己基)丁-2-炔醯胺，且用ClCOCH2OAc替代乙醯氯，接著用LiOH水溶液進行水解來製備。MS m/z：507.2(ES+,M+H)。
實例37
(S)-N-(2-((2-((1-(2-羥基乙醯基)哌啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-4-甲基苯基)丙烯醯胺：化合物I-37係以類似於實例1之方式，用N-(2-胺基-4-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，且用ClCOCH2OAc替代乙醯氯，接著用LiOH水溶液進行水解來製備。MS m/z：478.1(ES+,M+H)。1H NMR(DMSO-d 6 )δ 1.22(m,1H),1.40-1.55(m,1H),1.70(m,1H),1.84(m,1H),2.26(s,3H),2.72-2.88(m,1H),2.95(m,1H),3.35-3.45(m,1H),3.54(m,1H),3.64-3.70(m,1H),3.83-3.96(m,1H),4.04(br s,1H),4.25-4,39(m,1H),5.75(d,J=10.1Hz,1H),6.26-6.30(dd,J=8.4,16.2Hz,1H),6.39-6.46(dd,J=10.3,16.2Hz,1H),6.98-7.04(m,1H),7.09-7.20(m,1H),7.45-7.65(m,1H),8.16-8.23(m,2H),10.27(d,J=21.4Hz,1H)。旋轉異構體之混合物。
實例38
N-(5-甲基-2-((2-((4-側氧基環己基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺：化合物I-38係以類似於實例1之方式，用4-胺基環己酮替代(S)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯，且用N-(2-胺基-5-甲基 苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z：434.5(ES+,M+H)。1H NMR(DMSO-d 6 )δ 1.64(br s,2H)1.99(br s,3H),2.20(s,3H),2.29(br s,3H),3.77(s,1H),5.78(d,J=10.1Hz,1H),6.28(d,J=17Hz,1H),6.41-6.47(dd,J=10.1,16.8Hz,1H),7.08(br s,2H),7.53-7.57(m,1H),7.63-7.65(m,1H),8.13(br s,1H),8.20(br s,1H),10.2(br s,1H)。
實例39
N-(4-甲基-2-((2-((4-側氧基環己基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺：化合物I-39係以類似於實例1之方式，用4-胺基環己酮替代(S)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯，且用N-(2-胺基-4-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z：434.6(ES+,M+H)。1H NMR(CD3OD)δ 1.69-1.79(m,2H),2.15(br s,2H),2.33-2.39(br s,4H),2.41(s,3H),3.95(br s,1H),5.79-5.82(dd,J=2.4,9.2Hz,1H),6.37-6.44(m,2H),7.09-7.12(dd,J=1.1,6.7Hz,1H),7.21-7.27(dd,J=8,17Hz,1H),7.54(s,1H),8.12(s,1H)。
實例40
N-(2-((2-((4-側氧基環己基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙-1-烯-2-磺醯胺：化合物I-40係以類似於實例1之方式，用4-胺基環己酮替代(S)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯，且用N-(2-胺基苯基)丙-1-烯-2-磺醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z：470.5(ES+,M+H)。1H NMR(DMSO-d 6 )δ 1.66-1.73(m,2H),2.04(s,3H),2.06(br s,2H),2.22-2.32(br s,4H),3.84(br s,1H),5.61(s,1H),5.67(s,1H),7.08-7.13(m,2H),7.29-7.21(m,1H),7.73(d,J=6Hz,1H),7.98(d,J=8Hz,1H),8.16-8.24(m,1H),8.31(s,1H),9.48(d,J=14.0Hz,1H)。旋轉異構體之混合物。
實例41
(S)-N-(5-甲基-2-((2-((1-丙醯基哌啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺：化合物I-41係以類似於實例1之方式，用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，且在最終醯胺鍵形成步驟中用CH3CH2CO2H、HATU及DIPEA替代乙醯氯來製備。MS m/z：477.2(ES+,M+H)。
實例42
(S)-N-(2-((2-((1-(2-胺基乙醯基)哌啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧 啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺：化合物I-42係以類似於實例1之方式，用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，在最終醯胺鍵形成步驟中用N-Boc-甘胺酸、HATU及DIPEA替代乙醯氯，接著用TFA脫除Boc保護基來製備。MS m/z：478.3(ES+,M+H)。
實例43
(S)-N-(2-((2-((1-(2-氟乙醯基)哌啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺：化合物I-43係以類似於實例1之方式，用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，且在最終醯胺鍵形成步驟中用2-氟乙酸、HATU及DIPEA替代乙醯氯來製備。MS m/z：481.4(ES+,M+H)。
實例44
(S)-N-(2-((2-((1-苯甲醯基哌啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺：化合物I-44係以類似於實例1之方式，用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，且在最終醯胺鍵形成步驟中用苯甲酸、HATU及DIPEA替代乙醯氯來製備。MS m/z：525.2(ES+,M+H)。
實例45
(S)-N-(2-(((2-((1-(2-羥基乙醯基)哌啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)甲基)苯基)丙烯醯胺：化合物I-45係以類似於實例1之方式，用N-(2-(胺基甲基)苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，且用ClCOCH2OAc替代乙醯氯，接著用LiOH水溶液進行水解來製備。MS m/z：479.3(ES+,M+H)。1H NMR(DMSO-d 6 )δ 1.22(m,1H),1.32-1.34(m,2H),1.45(m,1H),1.67-1.89(m,2H),2.87(m,2H),3.34-3.39(m,1H),3.63(m,1H),3.99-4.06(m,2H),4.41-4.50(m,1H),4.56-4.59(m,1H),5.74(d,J=9.2Hz,1H),6.24(d,J=16.2Hz,1H),6.52-6.59(m,1H),7.08-7.36(m,5H),7.43-7.51(m,1H),8.01-8.12(m,1H),9.55(d,J=33Hz,1H)。旋轉異構體之混合物
實例46
(S)-N-(2-((2-((1-(2-羥基乙醯基)哌啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙-1-烯-2-磺醯胺：化合物I-46係以類似於實例1之方式，用N-(2-胺基苯基)丙-1-烯-2-磺醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，且用ClCOCH2OAc替代乙醯氯，接著用LiOH水溶液進行水解來製備。MS m/z：515.5(ES+,M+H)。1H NMR(DMSO-d 6 )δ 1.48(m,1H), 1.69(m,1H),1.83-1.89(m,1H),2.04(s,3H),2.87-2.95(m,2H),3.42-3.51(m,2H),3.66-3.77(m,2H),4.07-4.12(m,2H),4.30(s,1H),5.62(s,1H),5.68(s,1H),7.13-7.19(m,2H),7.24-7.30(m,1H),7.81(s,1H),7.90-8.29(m,1H),8.33(s,1H),8.55-8.59(m,1H),9.47(d,J=8.3Hz,1H)。旋轉異構體之混合物。
實例47
(S)-N-(2-((2-((1-(2-羥基乙醯基)哌啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙-1-烯-2-磺醯胺：化合物I-47係以類似於實例1之方式，用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙-1-烯-2-磺醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，且用ClCOCH2OAc替代乙醯氯，接著用LiOH水溶液進行水解來製備。MS m/z：529.5(ES+,M+H)。1H NMR(DMSO-d 6 )δ 1.47(m,1H),1.69(m,1H),1.86-1.89(m,1H),2.02(s,3H),2.25(s,3H),2.83-2.93(m,2H),3.51(m,2H),3.65-3.77(m,2H),4.05-4.08(m,2H),4.45(s,1H),5.65(s,1H),5.89(s,1H),6.92(m,2H),7.80(s,1H),7.90-8.29(m,1H),8.08-8.29(m,2H),9.38(d,J=22.0Hz,1H)。旋轉異構體之混合物。
實例48
(S,E)-N-(5-氟-2-((2-((1-(2-羥基乙醯基)哌啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙-1-烯-1-磺醯胺：化合物I-48係以類似於實例1之方式，用(E)-N-(2-胺基-5-氟苯基)丙-1-烯-1-磺醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，且用ClCOCH2OAc替代乙醯氯，接著用LiOH水溶液進行水解來製備。MS m/z：575.2(ES+,M+H)。
實例49
(S)-N-(2-((2-((1-(2-側氧基丙醯基)哌啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺：化合物I-49係以類似於實例1之方式，在最終醯胺形成步驟中用CH3COCOOH、HATU及DIPEA替代乙醯氯來製備。MS m/z：477.1(ES+,M+H)。
實例50
N-(2-((2-(((S)-1-((S)-2,3-二羥基丙醯基)哌啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺：化合物I-50係以類似於實例1之方式，在最終醯胺形成步驟中用(S)-2,3-二羥基丙酸、HATU及DIPEA替代乙醯氯來製備。MS m/z：495.2(ES+,M+H)。
實例51
N-(2-((2-(((S)-1-((R)-2,3-二羥基丙醯基)哌啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺：化合物I-51係以類似於實例1之方式，在最終醯胺形成步驟中用(R)-2,3-二羥基丙酸、HATU及DIPEA替代乙醯氯來製備。MS m/z：495.2(ES+,M+H)。
實例52
(S)-N-(2-((2-((1-(2-側氧基乙醯基)哌啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺：化合物I-52係以類似於實例1之方式，用(R)-2,3-二羥基丙酸替代乙酸，接著用NaIO4進行氧化裂解來製備。MS m/z：463.1(ES+,M+H)。
實例53
N-(5-甲基-2-((2-((4-側氧基環己基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙-1-烯-2-磺醯胺：化合物I-53係以類似於實例1之方式， 用4-胺基環己酮替代(S)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯，且用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙-1-烯-2-磺醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z：484.2(ES+,M+H)。1HNMR(DMSO-d 6 )δ 1.65(m,2H),2.02(s,6H),2.25(br s,7H),3.84(br s,1H),5.62(s,1H),5.66(s,1H),6.92(s,1H),7.11(d,J=8Hz,1H),7.69(d,J=6Hz,1H),7.81(d,J=8Hz,1H),8.22-8.29(m,2H),9.40(s,1H)。
實例54
(S)-N-(5-氟-2-((2-((1-(2-羥基乙醯基)哌啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙-1-烯-2-磺醯胺：化合物I-54係以類似於實例1之方式，用N-(2-胺基-5-氟苯基)丙-1-烯-2-磺醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，且用ClCOCH2OAc及LiOH替代乙醯氯，接著用LiOH水溶液進行水解來製備。MS m/z：533.5(ES+,M+H)。1H NMR：(DMSO-d 6 )δ 1.46(m,1H),1.68(m,1H),1.89(m,1H),2.03(s,3H),2.88-2.90(m,2H),3.30(m,1H),3.64(m,1H),3.64-3.76(m,2H),4.06-4.09(m,2H),4.46(s,1H),5.65(s,1H),5.69(s,1H),6.94-7.12(m,2H),7.61(d,J=7.1Hz,1H),7.90-8.29(br s,1H),8.21-8.29(m,2H),9.6(s,1H)。
實例55
(S)-N-(2-((2-((1-乙醯基哌啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)-2-氟丙烯醯胺：化合物I-55係以類似於實例1之方式，用N-(2-胺基苯基)-2-氟丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z：467.1(ES+,M+H)。
實例56
(S)-N-(2-((2-((1-乙醯基吡咯啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺：化合物I-56係以類似於實例1之方式，用(S)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯替代(S)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯來製備。MS m/z：435.1(ES+,M+H)。
實例57
(S)-N-(2-((2-((1-(2-羥基乙醯基)吡咯啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺：化合物I-57係以類似於實例1之方式，用(S)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯替代(S)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯，且用ClCOCH2OAc替代乙醯氯，接著且用LiOH水溶液進行水解來製備。MS m/z：451.1(ES+,M+H)。
實例58
(S)-N-(2-((2-((1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺：化合物I-58係以類似於實例1之方式，用(S)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯替代(S)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯，且用MsCl替代乙醯氯來製備。MS m/z：471.1(ES+,M+H)。
實例59
(S)-3-((4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸甲酯：化合物I-59係以類似於實例1之方式，用(S)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯替代(S)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯，且用ClCOOCH3替代乙醯氯來製備。MS m/z：451.1(ES+,M+H)。
實例60
(R)-N-(2-((2-((1-乙醯基吡咯啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺：化合物I-60係以類似於實例1之方式，用(R)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯替代(S)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯來 製備。MS m/z：435.2(ES+,M+H)。
實例61
(R)-3-((4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)吡咯啶-1-甲酸甲酯：化合物I-61係以類似於實例1之方式，用(R)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯替代(S)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯，且用ClCOOCH3替代乙醯氯來製備。MS m/z：435.2(ES+,M+H)。
實例62
(R)-N-(2-((2-((1-(2-羥基乙醯基)吡咯啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺：化合物I-62係以類似於實例1之方式，用(R)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯替代(S)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯，且用ClCOCH2OAc替代乙醯氯，接著且用LiOH水溶液進行水解來製備。MS m/z：451.1(ES+,M+H)。
實例63
(S)-N-(2-((2-((1-(2-羥基乙醯基)哌啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)丙烯醯胺：化合物I-64係以類似於實例1之方式，用N-(2-胺基-5-甲氧基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，且用ClCOCH2OAc替代乙醯氯，接著且用LiOH水溶液進行水解來製備。MS m/z：495.2(ES+,M+H)。
實例64
(S)-N-(5-甲基-2-((5-(三氟甲基)-2-((1-(乙烯基磺醯基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺：化合物I-277係以類似於實例1之方式，用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，且用2-氯乙烷磺醯氯替代乙醯氯來製備。MS m/z：511.1(ES+,M+H)。
實例65
(R)-N-(5-甲基-2-((5-(三氟甲基)-2-((1-(乙烯基磺醯基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺：化合物I-278係以類似於實例1之方式，用(R)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯替代(S)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯，用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基) 丙烯醯胺，且用2-氯乙烷磺醯氯替代乙醯氯來製備。MS m/z：511.1(ES+,M+H)。
實例66
(S)-N-(5-甲基-2-((5-(三氟甲基)-2-((1-(乙烯基磺醯基)吡咯啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺：化合物I-279係以類似於實例1之方式，用(S)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯替代(S)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯，用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，且用2-氯乙烷磺醯氯替代乙醯氯來製備。MS m/z：497.1(ES+,M+H)。
實例67
(R)-N-(5-甲基-2-((5-(三氟甲基)-2-((1-(乙烯基磺醯基)吡咯啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺：化合物I-280係以類似於實例1之方式，用(R)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯替代(S)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯，用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，且用2-氯乙烷磺醯氯替代乙醯氯來製備。MS m/z：497.1(ES+,M+H)。
方法B首先在嘧啶系統之C-4位置上引入苯胺，接著在嘧啶C-2位 置上偶合第二苯胺或脂族胺基。下文描述一般反應序列。
實例68
3-(4-(2-丙烯醯胺基苯基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲基苯甲醯胺：標題化合物係根據下文所述之步驟及中間物製備。
步驟1：N-(2-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺(中間物1)
在室溫下向N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺(3.6g，22.2mmol)於二甲基乙醯胺(25mL)中之經攪拌溶液中添加碳酸鉀(6.34g，46.0mmol)，且攪拌混合物15min。向此反應混合物中添加2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶(4.8g，22.2mmol)，且在60℃下繼續攪拌1h。TLC顯示起始物質耗盡且形成兩種異構體(TLC系統：30%乙酸乙酯/己烷)。反應混合物用水(2×50mL)稀釋且用EtOAc(2×100mL)萃取。有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮以得到粗物質(7g)。此粗物質藉由矽膠管柱層析使用20%乙酸 乙酯/己烷來純化，隨後藉由製備型HPLC純化以得到呈白色固體狀之所要中間物1(1.1g，14%)。MS：m/z 343.1(ES+,M+H)。
步驟2：酸催化偶合方法：3-(4-(2-丙烯醯胺基苯基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲基苯甲醯胺
向中間物1(1g，2.923mmol)於0.04M PTSA之1,4-二噁烷溶液(20mL)中之溶液中添加3-胺基-4-甲基苯甲醯胺(526mg，3.5076mmol)，且在95℃下攪拌混合物16h。TLC顯示起始物質耗盡。(TLC系統：10%甲醇/DCM，(R f )：0.6)。反應混合物直接吸收於矽膠上且藉由管柱層析使用4%甲醇/DCM作為溶離劑來純化。所得灰白色固體在DCM：EtOAc：***(10mL：10mL：30mL)之混合物中攪拌10min，接著過濾且在真空下乾燥以獲得596mg所要化合物(44%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 2.15(s,3H),5.78-5.81(dd,1H,J=1.9,10.0Hz),6.26-6.31(dd,1H,J=2.0,17.0Hz),6.40-6.46(dd,1H,J=10.0,16.9Hz),7.02-7.09(m,2H),7.13-7.15(d,1H,J=7.5Hz),7.19-7.21(dd,1H,J=7.9Hz),7.32(br s,1H),7.57-7.59(dd,1H,J=1.6,7.6Hz),7.66-7.68(d,1H,J=8Hz),7.88-7.91(d,2H,J=11.4Hz),8.21(s,1H),8.27(s,1H),9.12(br s,1H)10.3(s,1H)。MS：m/z 457.3(ES+,M+H)。
步驟2：Pd催化偶合方法：3-(4-(2-丙烯醯胺基苯基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲基苯甲醯胺：或者，步驟2如下進行：向3-胺基-4-甲基苯甲醯胺(20mg，0.13mmol)、中間物1(34mg，0.10mmol)及Na2CO3(44mg，0.40mmol)於1mL經脫氣之第三戊醇中之溶 液中添加參-二苯甲基胺基二鈀(5.0mg，5.5μmol)及Dave Phos(7.5mg)。將混合物脫氣且再用氬氣淨化，接著在100℃下加熱1h。LC-MS證實反應完成。EtOAc/水處理之後，殘餘物藉由矽膠管柱層析使用庚烷/EtOAc梯度系統純化，得到淺白色固體23mg(50%)。MS：m/z 457.3(ES+,M+H)。
實例69
5-((4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)菸鹼醯胺：化合物I-63係以類似於實例68之方式，用5-胺基菸鹼醯胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z：444.1(ES+,M+H)。
實例70
N-(2-((2-((2-甲氧基-4-(N-嗎啉基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺：化合物I-65係以類似於實例68之方式，用2-甲氧基-4-(N-嗎啉基)苯胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備：MS m/z 515.3(ES+,M+H)。
實例71
N-(2-((2-((4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺：化合物I-66係以類似於實例68之方式，用1-(4-(4-胺基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備：MS m/z 556.2(ES+,M+H)。1H NMR(DMSO-d 6 )δ 2.04(s,3H),3.03-3.05(m,2H),3.09-3.11(m,2H),3.55-3.58(m,4H),3.75(s,3H),5.77-5.80(dd,1H,J=1.8,10.0Hz),6.26-6.31(m,2H),6.41-6.47(dd,1H,J=10.0,16.8Hz),6.60(d,1H,J=2.4Hz),7.21-7.28(m,3H),7.36-7.38(dd,1H,J=8.5Hz),7.67-7.68(d,1H,J=6Hz),8.16(s,1H),8.21-8.23(d,2H,J=9.7Hz),10.28(s,1H)。
實例72
3-((4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-N,4-二甲氧基苯甲醯胺. 化合物I-67係以類似於實例68之方式，用3-胺基-N,4-二甲氧基苯甲醯胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備：MS m/z 503.2(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 3.69(s,3H),3.79(s,3H),5.77-5.80(dd,1H,J=1.9,10Hz),6.26-6.31(dd,1H,J=1.9,17.0Hz),6.40-6.47(dd,1H,J=2.0,17.0Hz),7.05-7.11(m,3H),7.17-7.19(d,1H,J=7.33Hz),7.50-7.52(dd,1H,J=1.9,7.5Hz),7.65-7.67(d,1H, J=7.5Hz),7.93(s,1H),8.27-8.30(d,2H,J=14.6Hz),8.60(s,1H),10.3(s,1H),11.51(s,1H)。
實例73
3-((4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-N-甲氧基-4-甲基苯甲醯胺. 化合物I-69係以類似於實例68之方式，用3-胺基-N-甲氧基-4-甲基苯甲醯胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備：MS m/z 487.4(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 2.16(s,3H),3.70(s,3H),5.78-7.81(dd,1H,J=1.9,10.0Hz),6.26-6.31(dd,1H,J=1.9,16.9Hz),6.40-6.47(dd,1H,J=10,16.9Hz),7.0(br s,1H),7.08-7.10(d,1H,J=7.0Hz),7.14-7.16(d,1H,J=7.0Hz),7.22-7.24(d,1H,J=8.0Hz),7.44-7.47(dd,1H,J=1.6,7.8Hz),7.62-7.64(d,1H,J=8Hz),7.75(s,1H),8.23(s,1H),8.28(s,1H),9.14(s,1H)10.3(s,1H),11.65(s,1H)。
實例74
3-((4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基苯甲醯胺. 化合物I-70係以類似於實例68之方式，用3-胺基-4-甲氧基苯甲醯胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備：MS m/z 473.3(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 3.78(s,3H),5.77-5.80(dd,1H, J=1.9,10.0Hz),6.26-6.31(dd,1H,J=2.0,17.0Hz),6.40-6.47(dd,1H,J=10.017.0Hz),7.03-7.05(d,1H,J=8.7Hz),7.09-7.12(m,2H),7.16-7.18(m,2H),7.67-7.70(m,2H),7.76(s,1H),8.02(s,1H),8.24(s,1H),8.29(s,1H),8.62(br s,1H),10.29(s,1H)。
實例75
3-((4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-4-氰基苯甲醯胺. 化合物I-71係以類似於實例68之方式，用3-胺基-4-氰基苯甲醯胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備：MS m/z 468.1(ES+,M+H)；1H NMR(DMSO-d 6 )δ 5.78-5.81(dd,1H,J=1.9,10.0Hz),6.27-6.32(dd,1H,J=2.0,16.0Hz),6.40-6.47(dd,1H,J=10.0,16.9Hz),7.07-7.15(m,2H),7.18-7.20(dd,1H,J=1.5,7.8Hz),7.62-7.66(m,2H),7.70-7.72(dd,1H,J=1.5,7.8Hz),7.81-7.83(d,1H,J=8Hz),7.96(s,1H),8.14(br s,1H),8.35-8.38(d,2H,J=9Hz),9.88(s,1H),10.32(s,1H)。
實例76
3-((4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-4-氰基-N-甲氧基苯甲醯胺. 化合物I-72係以類似於實例68之方式，用3-胺基-4-氰基-N-甲氧基苯甲醯胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備： MS m/z 498.2(ES+,M+H)；1HNMR(CD3OD)δ 3.83(s,3H),5.81-5.84(dd,1H,J=3.2,8.59Hz),6.38-6.49(m,2H),7.16-7.29(m,3H),7.55-7.57(d,1H,J=8.8Hz),7.58-7.60(d,1H,J=7.8Hz),7.70-7.72(d,1H,J=8Hz),8.01(d,1H,J=1.36Hz),8.32(s,1H)。
實例77
3-((4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-N-(2-羥基乙氧基)-4-甲基苯甲醯胺. 化合物I-73係以類似於實例68之方式，用3-胺基-N-(2-羥基乙氧基)-4-甲基苯甲醯胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備：MS m/z 517.2(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 2.16(s,3H),3.60(q,2H,J=10.3,16.9Hz),3.90-3.93(t,2H,J=5.6Hz),4.75(t,1H,J=5.7Hz),5.78-5.81(dd,1H,J=2.0,10.0Hz),6.26-6.31(dd,1H,J=2.0,17.0Hz),6.40-6.50(dd,1H,J=10.1,17.0Hz),6.99(br s,1H),7.06-7.10(t,1H,J=7.8,14.5Hz),7.14-7.16(d,1H,J=7.8Hz),7.22-7.24(d,1H,J=8Hz),7.46-7.49(dd,1H,J=1.6,7.9Hz),7.62-7.64(d,1H,J=8.2Hz),7.77(s,1H),8.23(s,1H),8.28(s,1H),9.15(s,1H)10.3(s,1H),11.68(s,1H)。
實例78
3-((4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-N-(2-羥基乙氧基)-4-甲氧基苯甲醯胺. 化合物I-74係以類似於實例68之方式，用3-胺基-N-(2-羥基乙氧基)-4-甲氧基苯甲醯胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備：MS m/z 533.2(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 3.58-3.59(d,2H,J=4.8Hz),3.80(s,3H),3.90-3.91(m,2H),4.75(m,1H),5.77-7.80(dd,1H,J=1.9,10.0Hz),6.21-6.31(dd,1H,J=1.9,J=17.0Hz),6.40-6.47(dd,1H,J=10.0,17.0Hz),7.07-7.19(m,4H),7.52-7.55(d,1H,J=2.0,8.5Hz),7.65-7.67(d,1H,J=8.4Hz),7.95(s,1H),8.27(s,1H),8.30(s,1H),8.61(s,1H),10.3(s,1H),11.55(s,1H)。
實例79
3-((4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-4-氰基-N-(2-羥基乙氧基)苯甲醯胺. 化合物I-75係以類似於實例68之方式，用3-胺基-4-氰基-N-(2-羥基乙氧基)苯甲醯胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備：MS m/z 528.2(ES+,M+H)；1HNMR(CD3OD)δ 3.79-3.81(t,2H,J=4.7,9.1Hz),4.10(m,2H),5.81-5.84(dd,1H,J=3.2,8.6Hz),6.38-6.49(m,2H),7.15-7.25(m,2H),7.28-7.30(d,1H,J=6.6Hz),7.55-7.60(m,2H),7.70-7.72(d,1H,J=8Hz),8.0(s,1H),8.32(s,1H)。
實例80
5-((4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-2-氟-4-甲基苯甲醯胺. 化合物I-76係以類似於實例68之方式，用5-胺基-2-氟-4-甲基苯甲醯胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備：MS m/z 475.1(ES+,M+H)。
實例81
N-(2-((2-((4-氟-5-(羥基甲基)-2-甲基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-77係以類似於實例68之方式，用(5-胺基-2-氟-4-甲基苯基)甲醇替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備：MS m/z 462.2(ES+,M+H)。
實例82
3-((4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-4- 甲基苯甲酸：化合物I-78係以類似於實例68之方式，用3-胺基-4-甲基苯甲酸替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備：MS m/z 458.4(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 2.16(s,3H),5.77-5.80(dd,1H,J=1.9,10.0Hz),6.26-6.31(dd,1H,J=1.9,17Hz),6.40-6.47(dd,1H,J=10,17Hz),7.08(br s,1H),7.10-7.16(t,1H,J=7Hz),7.24-7.26(d,1H,J=7.9Hz),7.60-7.62(dd,2H,J=1.5,7.8Hz),7.86(s,1H),8.21(s,1H),8.28(s,1H),9.13(s,1H),10.28(s,1H),12.81(s,1H)。
實例83
3-((4-((2-丙烯醯胺基-4-甲基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基苯甲醯胺. 化合物I-79係以類似於實例68之方式，用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z 471.2(ES+,M+H)。
實例84
5-((4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-2-氟-N,4-二甲基苯甲醯胺. 化合物I-80係以類似於實例68之方式，用5- 胺基-2-氟-N,4-二甲基苯甲醯胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z 489.2(ES+,M+H)。
實例85
5-((4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-2-氟-N-(2-羥基乙基)-4-甲基苯甲醯胺. 化合物I-81係以類似於實例68之方式，用5-胺基-2-氟-N-(2-羥基乙基)-4-甲基苯甲醯胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z 519.1(ES+,M+H)。
實例86
N-(2-((2-(第三丁基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-82係以類似於實例68之方式，用2-甲基丙-2-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備：MS m/z 380.2(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 1.10-1.31(s,9H),5.77-5.80(dd,1H,J=1.9,10Hz),6.26-6.31(dd,1H,J=1.8,16.8Hz),6.41-6.48(dd,1H,J=10,17Hz),7.02(br s,1H),7.24-7.29(m,3H),7.56(br s,1H),8.02(br s,1H),8.10(br s,1H),10.28(s,1H)。
實例87
2-((4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)異菸鹼醯胺. 化合物I-83係以類似於實例68之方式，用2-胺基異菸鹼醯胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z 443.3(ES+,M+H)。
實例88
N-(2-((2-((5-乙醯基-2-甲基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺. 化合物I-84係以類似於實例68之方式，用1-(3-胺基-4-甲基苯基)乙酮替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備：MS m/z 470.5(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 2.21(s,6H),2.38(m,3H),5.76-5.79(dd,J=1.9,10.0Hz,1H),6.25-6.30(dd,J=1.9,16.9Hz,1H),6.39-6.46(dd,J=10.0,16.9Hz,1H),6.71(br s,1H),6.99(s,1H),7.29(d,J=7.9Hz,1H),7.38(d,J=7.4Hz,1H),7.61(d,J=1.6Hz,1H),7.84(d,J=1.4Hz,1H),8.12(s,1H),8.26(s,1H),9.11(s,1H),10.21(s,1H)。
實例89
N-(2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-85係以類似於實例68之方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z 443.3(ES+,M+H)。
實例90
N-(2-((2-((5-甲氧基吡啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-86係以類似於實例68之方式，用5-甲氧基吡啶-3-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z 431.1(ES+,M+H)。
實例91
3-((4-((4-氟-2-(1-甲基乙烯基磺醯胺基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基苯甲醯胺. 化合物I-87係以類似於實例68之方式，用N-(2-胺基-5-氟苯基)丙-1-烯-2-磺醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備：MS m/z 525.4(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 1.99(s,3H),2.16(s,3H),5.62(s,1H),5.68(s,1H),6.85(d,J=9.3Hz,2H),7.23(d,J=7.9Hz,1H),7.31(s,1H),7.61(d,J=7.7Hz,1H),7.69- 7.73(dd,J=6.5,8.7Hz,1H),7.81(s,1H),7.89(s,1H),8.20(s,1H),8.34(s,1H),9.24(s,1H),9.59(s,1H)。
實例92
N-(2-((2-((2-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)丙烯醯胺. 化合物I-88係以類似於實例68之方式，用2-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基吡啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-甲氧基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z 573.1(ES+,M+H)。
實例93
N-(2-((2-((2-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺. 化合物I-89係以類似於實例68之方式，用2-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-甲氧基吡啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z 557.1(ES+,M+H)。
實例94
N-(2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺. 化合物I-90係以類似於實例68之方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z 459.2(ES+,M+H)。1HNMR(DMSO-d 6 )δ 2.10(s,3H),2.32(s,3H),3.75(s,3H),5.78(dd,1H,J=2.0,10.0Hz),6.28(dd,1H,J=2.0,16.8Hz),6.45(dd,1H,J=10.6,16.8Hz),7.09(brt,3H,J=8.0Hz),7.50(d,1H,J=8.4Hz),7.79(s,1H),8.36(s,2H),8.72(s,1H),10.25(s,1H)。
實例95
N-(2-((2-((2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-6-甲氧基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)丙烯醯胺. 化合物I-91係以類似於實例68之方式，用1-(4-(4-胺基-6-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-甲氧基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z 587.2(ES+,M+H)。
實例96
N-(2-((2-((2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-6-甲氧基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)丙烯醯胺. 化合物I-92係以類似於實例68之方式，用1-(4-(4-胺基-6-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z 557.3(ES+,M+H)。
實例97
N-(2-((2-((2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-6-甲氧基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺. 化合物I-93係以類似於實例68之方式，用1-(4-(4-胺基-6-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z 571.3(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 2.02(s,3H),2.33(s,3H),3.12(br s,2H),3.46(br s,4H),3.74(s,3H),5.78(dd,1H,J=2.0,10.0Hz),6.28(30,1H,J=2.0,16.8Hz),6.45(m,3H),7.10(d,1H,J=8.4Hz),7.15(s,1H),7.50(d,1H,J=8.4Hz),8.36(d,2H,J=9.6Hz),9.70(s,1H),10.30(s,1H)
實例98
N-(2-((2-((2-甲氧基-6-(N-嗎啉基)吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺. 化合物I-94係以類似於實例68之方式，用2-甲氧基-6-(N-嗎啉基)吡啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z 530.2(ES+,M+H)。
實例99
N-(2-((2-((2,6-二甲氧基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-95係以類似於實例68之方式，用2,6-二甲氧基吡啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z 461.1(ES+,M+H)。
實例100
N-(2-((2-((2,6-二甲氧基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-96係以類似於實例68之方式，用2,6-二甲氧基吡啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z 475.1(ES+,M+H)。
實例101
N-(2-((2-((2-甲氧基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-281係以類似於實例68之方式，用2-甲氧基-6-(吡咯啶-1-基)吡啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z 500.7(ES+,M+H)。
實例102
N-(2-((2-((2-甲氧基-6-(哌啶-1-基)吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-282係以類似於實例68之方式，用2-甲氧基-6-(哌啶-1-基)吡啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z 514.2(ES+,M+H)。
實例103
N-(2-((2-((2-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-283係以類似於實例68之方式，用2-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z 505.2(ES+,M+H)。
實例104
N-(5-甲氧基-2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-284係以類似於實例68之方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-甲氧基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z 475.3(ES+,M+H)。
實例105
N-(2-((2-((5-氟-2-甲基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-285係以類似於實例68之方式，用5-氟-2-甲基苯胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z 432.2(ES+,M+H)。
實例106
N-(2-((2-((2-甲氧基-6-((2-甲氧基乙基)胺基)吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-286係以類似於實例68之方式，用6-甲氧基-N2-(2-甲氧基乙基)吡啶-2,4-二胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z 504.2(ES+,M+H)。
實例107
N-(2-((2-((2-氟吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-287係以類似於實例68之方式，用2-氟吡啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z 419.1(ES+,M+H)。
實例108
N-(2-((2-((2-氟吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺. 化合物I-288係以類似於實例68之方式，用2-氟吡啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z 479.6(ES+,M+H)。
實例109
N-(5-氯-2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-289係以類似於實例68之方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-氯苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z 593.2(ES+,M+H)。
實例110
I-290
N-(2-((2-((2-甲氧基-6-(4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-290係以類似於實例68之方式，用4-(4-胺基-6-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，接著用TFA脫除保護基且與MsCl反應來製備。MS m/z 514.2(ES+,M+H)。
實例111
N-(2-((2-((2-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))-6-甲氧基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-291係以類似於實例68之方式，用4-(4-胺基-6-甲氧基吡啶-2-基)硫代嗎啉1,1-二氧化物替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z 595.1(ES+,M+H)。
實例112
N-(2-((2-((2-((順-4-羥基環己基)胺基)-6-甲氧基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-292係以類似於實例68之方式，用順-4-((4-胺基-6-甲氧基吡啶-2-基)胺基)環己醇替代 3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z 544.2(ES+,M+H)。
實例113
N-(2-((2-(噠嗪-4-基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-293係以類似於實例68之方式，用噠嗪-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z 404.2(ES+,M+H)。
實例114
N-(2-((2-((2-甲氧基-6-((2-甲氧基乙基)胺基)吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺. 化合物I-294係以類似於實例68之方式，用6-甲氧基-N2-(2-甲氧基乙基)吡啶-2,4-二胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z 518.2(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 2.48(s,3H),3.25(s,3H),3.65(s,3H),5.78(dd,1H,J=2.0,10.0Hz),5.82(br s,1H),6.10(br s,1H),6.25(s,1H),6.28(dd,1H,J=2.0,16.8Hz),6.45(dd,1H,J=10.6,16.8Hz),7.14(s,1H),7.50(d,1H,J=8.4Hz),8.30(d,1H,J=8.0Hz),8.33(s,1H),9.62(s,1H),10.25(s,1H)。
實例115
N-(2-((2-((2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺. 化合物I-295係以類似於實例68之方式，用2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z 459.2(ES+,M+H)。鹽酸鹽。1H NMR(DMSO-d6)δ 2.22(s,3H),2.34(s,3H),3.75(s,3H),5.78(dd,1H,J=2.0,10.0Hz),6.28(dd,1H,J=2.0,16.8Hz),6.45(dd,1H,J=10.6,16.8Hz),7.05(s,1H),7.16(d,1H,J=8.4Hz),7.26(s,1H),7.47(d,1H,J=8.4Hz),8.50(s,1H),8.62(s,1H),10.34(s,1H),10.69(br s,1H)。
不同於方法B，方法C首先在CF3-嘧啶之C4位置上引入經Boc保護之苯胺，接著在鹼性條件下在C2位置上偶合第二苯胺或胺。在脫除Boc保護基之後，經由與丙烯酸或丙烯醯氯形成醯胺鍵來實現最終丙烯醯化。下文描述一般合成途徑。
實例116
3-(4-(2-丙烯醯胺基苯基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲基苯甲醯胺：標題化合物係根據下文所述之步驟及中間物製備。
步驟-1. (2-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(中間物1)：此中間物係根據實例2中之步驟-1，使用(2-胺基苯基)胺基甲酸第三丁酯與5-CF3-2,4-二氯嘧啶反應來合成。
所要異構體(中間物1)： 1HNMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.20(s,1H),8.98(s,1H),8.58(s,1H),7.49(d,1H,J=7.6Hz),7.37(d,1H,J= 7.6Hz),7.18-7.28(m,2H),1.44(s,9H)。LC-MS：m/z 389.3(ES+,M+H)。
非所要異構體：1HNMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.80(s,1H),8.68(s,1H),8.52(s,1H),7.60(d,1H,J=7.6Hz),7.42(d,1H,J=7.6Hz),7.18(t,1H,J=7.2Hz),7.10(t,1H,J=7.2Hz),1.44(s,9H)。LC-MS：m/z 389.3(ES+,M+H)。
步驟-2. (2-((2-((5-胺甲醯基-2-甲基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(中間物2)：此中間物係根據實例2中之步驟-2，使用3-胺基-4-甲基苯甲醯胺與來自步驟-1之所要中間物1反應來合成。LC-MS：m/z=503.2(ES+,M+H)
步驟-3. 3-((4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基苯甲醯胺
向中間物2(70mg，0.133mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1mL)且在室溫下攪拌反應混合物2h。TLC顯示起始物質耗盡。濃縮之後，所得殘餘物預備用於下一步驟。LC-MS：m/z=403.1(ES+,M+H)
在-78℃下向以上獲得之脫除Boc之中間物於(1：1)二氯甲烷：四氫呋喃(5mL)中之溶液中添加丙烯醯氯(11.9mg，0.132mmol)。攪拌2h 之後，TLC顯示起始物質耗盡。反應混合物用冰冷水(15mL)淬滅且用氯仿(3×10mL)萃取。分離有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。粗化合物藉由製備型TLC純化以獲得呈白色固體狀之標題化合物(10mg，13%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.15(s,3H),5.78-5.81(dd,1H,J=1.9Hz及J=10.0Hz),6.26-6.31(dd,1H,J=2.05Hz及J=16.97Hz),6.40-6.46(dd,1H,J=10Hz及J=16.9Hz),7.02-7.09(m,2H),7.13-7.15(d,1H,J=7.5Hz),7.19-7.21(dd,1H,J=7.9Hz),7.32(br s,1H),7.57-7.59(dd,1H,J=1.6Hz及J=7.6Hz),7.66-7.68(d,1H,J=8Hz),7.88-7.91(d,2H,J=11.38Hz),8.21(s,1H),8.27(s,1H),9.12(br s,1H)10.3(s,1H)。MS m/z：m/z 457.3(ES+)。
實例117
N-(2-((2-((5-乙醯基-2-甲基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙-1-烯-2-磺醯胺. 化合物I-97係以類似於實例116之方式，用1-(3-胺基-4-甲基苯基)乙酮替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，接著用TFA脫除保護基，且與丙-1-烯-2-磺醯氯反應來製備。MS m/z 506.4(ES+,M+H),1H NMR(DMSO-d6)δ 2.05(s,3H),2.23(s,3H),2.44(s,3H),5.56(s,1H),5.68(s,1H),6.87(br s,1H),7.01(d,J=3.6Hz,2H),7.35(d,J=8.1Hz,1H),7.68(d,J=1.69Hz,1H),7.8(br s,1H),7.85(d,J=1.51Hz,1H),8.32(s,1H),8.37(s,1H),9.35(s,1H),9.45(s,1H)。
實例118
N-(2-((2-((5-乙醯基-2-甲基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙-1-烯-2-磺醯胺. 化合物I-98係以類似於實例116之方式，用1-(3-胺基-4-甲基苯基)乙酮替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用(2-胺基-5-甲基苯基)胺基甲酸第三丁酯替代(2-胺基苯基)胺基甲酸第三丁酯，接著用TFA脫除保護基，且與2-氯乙基磺醯氯反應來製備。MS m/z 520.4(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 2.02(s,3H),2.17(s,3H),2.22(s,3H),2.42(s,3H),5.57(s,1H),5.66(s,1H),6.71(br s,1H),6.81(s,1H),7.35(d,J=7.9Hz,1H),7.55(br s,1H),7.65(dd,J=1.6,7.8Hz,1H),7.83(d,J=1.5Hz,1H),8.24(s,1H),8.34(s,1H),9.27(s,1H),9.35(s,1H)。
實例119
N-(2-((2-((5-乙醯基-2-甲基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-氟苯基)丙-1-烯-2-磺醯胺. 化合物I-98係以類似於實例116之方式，用1-(3-胺基-4-甲基苯基)乙酮替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用(2-胺基-5-氟苯基)胺基甲酸第三丁酯替代(2-胺基苯基)胺基甲酸第三 丁酯，接著用TFA脫除保護基，且與2-氯乙基磺醯氯反應來製備：MS m/z 524.4(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 1.97(s,3H),2.19(s,3H),2.42(s,3H),5.67(d,J=10.84Hz,2H),6.8(br s,1H),6.89(d,J=7.7Hz,1H),7.31(d,J=7.95Hz,1H),7.55(br s,1H),7.66(dd,J=1.67,7.87Hz,1H),7.77(d,J=1.37Hz,1H),8.22(s,1H),8.34(s,1H),9.22(s,1H),9.54(s,1H)。
開發出方法D來製備在嘧啶系統之C-2位置具有脂族胺的5-氯-2,4-二胺基-嘧啶類似物。此方法使用硫代醚及亞碸中間物，且在最終階段使用各種丙烯醯胺環系統。下文描述此方法之一般實踐。
實例120
外消旋-順-3-(4-(2-丙烯醯胺基苯基胺基)-5-氯嘧啶-2-基胺基)環己烷甲醯胺：標題化合物係根據如下所述之步驟及中間物製備。
步驟1：2,5-二氯-4-(甲基硫基)嘧啶(中間物1)
在0℃下向2,4,5-三氯嘧啶(5g，27.32mmol)於THF：水(1：1，40mL)中之溶液中添加硫代甲醇鈉(2.15g，30.01mmol)，且在室溫下攪拌混合物4h。TLC顯示起始物質耗盡且形成略帶極性之點(TLC系統：於碘中炭化(charred)之己烷)。濃縮反應混合物，添加水(20mL)，且產物用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮以得到呈白色固體狀之所要化合物(5g，94.8%)。MS m/z：195.2(ES+,M+H)。
步驟2：外消旋-順-3-(5-氯-4-(甲基硫基)嘧啶-2-基胺基)環己烷甲醯胺(中間物2)
在室溫下向中間物1(2g，10.36mmol)於異丙醇(10mL)中之溶液中添加DIPEA(4.01g，31.08mmol)及順-3-胺基環己烷甲醯胺(2.2g，15.45mmol)，且在密封管中加熱至100℃持續48h。TLC顯示起始物質耗盡且形成極性點(TLC系統：10%乙酸乙酯/己烷，(R f )：0.1)。在冷卻至室溫之後，濃縮混合物，添加水(30mL)，且將沈澱之產物過濾，用戊烷(20mL)洗滌，且乾燥以得到呈白色固體狀之順-3-(5-氯-4-(甲基硫基)嘧啶-2-基胺基)環己烷甲醯胺(2.2g，70.9%)。MS m/z：301.1(ES+,M+H)。
步驟3：外消旋-順-3-(5-氯-4-(甲基亞磺醯基)嘧啶-2-基胺基)環己烷甲醯胺(中間物3)
向中間物2(1.9g，6.33mmol)於二氯甲烷：乙腈(700mL)中之攪拌溶液中添加m-CPBA(1.19g，6.96mmol)且在室溫下攪拌1h。TLC 顯示起始物質耗盡且形成極性點(TLC系統：10%甲醇/氯仿，(R f )：0.4)。濃縮反應混合物，用二氯甲烷(30mL)稀釋，且用飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)及水(15mL)稀釋。有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。粗化合物藉由矽膠管柱層析用1至1.5%甲醇/氯仿作為溶離劑來純化以得到呈無色膠質固體狀之中間物3。(1.4g，70%).MS m/z：317.1(ES+,M+H)。
步驟4：外消旋-順-3-(4-(2-丙烯醯胺基苯基胺基)-5-氯嘧啶-2-基胺基)環己烷甲醯胺
向中間物3(1.4g，4.43mmol)於0.04M PTSA/1,4-二噁烷(12mL，0.106mmol)中之溶液中添加N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺(1.72g，6.64mmol)，且在70℃下攪拌反應混合物1h。反應完成(TLC系統：5%甲醇/氯仿，(R f )：0.5)之後，濃縮反應混合物且用水(30mL)稀釋，且過濾沈澱，用飽和碳酸氫鈉溶液(15mL)洗滌，且乾燥以得到呈白色固體狀之所要化合物。(1.1g，59.7%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 1.21-1.26(m,3H),1.26-1.32(m,2H),1.67-1.69(m,2H),1.76-1.79(m,2H),2.05(m,1H),5.79(d,1H J=11.4Hz),6.28-6.32(d,1H J=16.9Hz),6.46-6.52(dd,1H J=10.2Hz及17Hz),6.64(br s,1H),7.14(br s,1H),7.22-7.27(m,2H),7.43(d,1H J=7.4Hz),7.74(d,1H J=7.8Hz),8.01(s,1H),8.86(br s,1H),10.15(s,1H)。MS m/z：415.2(ES+,M+H)。
實例121
N-(2-((5-氯-2-((反-(4-甲氧基環己基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-100係以類似於實例120之方式，用反-4-甲氧基環己胺替代順-3-胺基環己烷甲醯胺來製備：MS m/z 402.2(ES+,M+H)。
實例122
N-(2-((5-氯-2-((反-(4-羥基環己基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-101係以類似於實例120之方式，用反-4-羥基環己胺替代順-3-胺基環己烷甲醯胺來製備：MS m/z 388.2(ES+,M+H)1H NMR(DMSO-d6)δ 1.12-1.22(m,4H),1.76-1.78(m,4H),2.29(br s,1H),4.46(br s,1H),5.78-5.80(dd,J=1.6,10.1Hz,1H),6.30(d,1H,J=17.0Hz),6.45-6.52(dd,J=10.1,16.9Hz,1H),7.15-7.24(m,2H),7.35-7.37(d,1H,J=7.7Hz),7.81(s,1H),7.91(s,1H),8.27(s,1H),8.30(s,1H),10.16(s,1H)。
實例123
外消旋-3-((4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-氯嘧啶-2-基)胺基)-N-(2-羥基乙氧基)-順-環己烷甲醯胺. 化合物I-103係以類似於實例120之方式，用順-3-胺基-N-(2-羥基乙氧基)環己烷甲醯胺替代順-3-胺基環己烷甲醯胺來製備：MS m/z 475.1(ES+,M+H)；1HNMR(CD3OD)δ 1.31-1.42(m,6H),1.74(d,J=9.8Hz,2H),1.85(d,J=12.0Hz,1H),1.96(d,J=9.8Hz,1H),3.57(br s,1H),3.65-3.69(m,2H),3.89-3.92(m,2H),5.80-5.83(dd,J=2.3,9.7Hz,1H),6.37-6.47(m,2H),7.23-7.27(dt,J=1.5,7.6Hz,1H),7.30-7.34(dt,J=1.5,7.4Hz,1H),7.45(d,J=7.1Hz,1H),7.79(d,J=6.9Hz,1H),7.85(s,1H)。
實例124
N-(2-((5-氯-2-(反-(4-羥基環己基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)-N-甲基丙烯醯胺. 化合物I-104係以類似於實例120之方式，用反-4-胺基環己醇替代順-3-胺基環己烷甲醯胺，且用N-(2-胺基苯基)-N-甲基丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備：MS m/z 402.2(ES+,M+H)；1HNMR(CD3OD)δ 1.27-1.35(m,4H),1.94-1.99(m,4H),3.33(br s,2H),3.55(br s,2H),5.53-5.56(dd,J=2.3Hz,J=10.1Hz,1H),6.18-6.23(m,1H),6.23-6.28(dd,J=2.2Hz,16.7Hz,1H),7.32(br s, 2H),7.47-7.49(br s,2H),7.87(br s,1H),8.05(br s,1H)。
實例125
外消旋-順-3-((5-氯-4-((2-(N-甲基丙烯醯胺基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)環己烷甲醯胺. 化合物I-105係以類似於實例120之方式，用N-(2-胺基苯基)-N-甲基丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備：MS m/z 429.2(ES+,M+H)；1HNMR(CD3OD)δ 1.35-1.43(m,2H),1.82-1.89(m,3H),1.90-1.98(m,1H),2.03-2.10(m,1H),2.31(br s,1H),3.33(s,3H),3.62-3.74(m,1H),3.75-3.76(m,1H),5.54-5.57(dd,J=2.9Hz,9.4Hz,1H),6.18(br s,1H),6.23-6.27(dd,J=2.2Hz,16.8Hz,1H),7.31(s,1H),7.32(d,J=1.8Hz),7.46-7.49(m,1H),7.87(s,1H),8.0(br s,1H)。
實例126
外消旋-順-3-((5-氯-4-((2-(N-甲基丙烯醯胺基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-N-甲氧基環己烷甲醯胺. 化合物I-106係以類似於實例120之方式，用順-3-胺基-N-甲氧基環己烷甲醯胺替代順-3-胺基環己烷甲醯胺，且用N-(2-胺基苯基)-N-甲基丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯 胺來製備：MS m/z 459.2(ES+,M+H)；1HNMR(CD3OD)δ 1.73-1.85(m,1H),1.83-1.93(m,1H),1.94(m,1H),1.95-1.96(m,3H),1.98-2.04(m,2H),2.08-2.14(m,1H),3.33(s,3H),3.63-3.67(m,1H),3.68(s,3H),5.54-5.57(dd,J=2.3Hz,9.8Hz,1H),6.16-6.27(m,2H),7.30-7.34(m,2H),7.45-7.49(m,1H),7.87(s,1H),7.99(br s,1H)。
實例127
N-(2-((5-氯-2-(環己基胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-107係以類似於實例120之方式，用環己胺替代順-3-胺基環己烷甲醯胺來製備：MS m/z 372.2(ES+,M+H)。
實例128
N-(2-((5-氯-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-108係以類似於實例120之方式，用四氫-2H-哌喃-4-胺替代順-3-胺基環己烷甲醯胺來製備：MS m/z 374.2(ES+,M+H)。
實例129
N-(2-((2-(順-(4-羥基環己基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-109係以類似於實例120之方式，用順-4-胺基環己醇替代順-3-胺基環己烷甲醯胺來製備。MS m/z 422.1(ES+,M+H)。
實例130
N-(2-((2-(順-(4-氟環己基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-110係以類似於實例120之方式，用順-4-氟環己胺替代順-3-胺基環己烷甲醯胺來製備。MS m/z 424.4(ES+,M+H)。
實例131
N-(2-((2-(反-(4-氟環己基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-111係以類似於實例120之方式，用反-4-氟環己 胺替代順-3-胺基環己烷甲醯胺來製備。MS：m/z 424.1(ES+,M+H)。
實例132
外消旋-順-3-((4-((2-丙烯醯胺基-4-氟苯基)胺基)-5-氯嘧啶-2-基)胺基)環己烷甲醯胺. 化合物I-112係以類似於實例120之方式，用N-(2-胺基-5-氟苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z 433.2(ES+,M+H)。
實例133
外消旋-順-(E)-3-((4-((2-(丁-2-烯醯胺基)-4-氟苯基)胺基)-5-氯嘧啶-2-基)胺基)環己烷甲醯胺. 化合物I-113係以類似於實例120之方式，用(E)-N-(2-胺基-5-氟苯基)丁-2-烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備：MS m/z 447.5(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 1.1-1.27(m,4H),1.6-1.82(m,4H),1.84-1.86(dd,J=1.5,6.9Hz,3H),2.09(br s,1H),3.6(br s,1H),6.17-6.21(dd,J=1.6,15.3Hz,1H),6.61(br s,1H),6.81-6.88(m,2H),7-7.05(m,1H),7.13(br s,1H),7.42(d,J=10.4Hz,1H),7.61(br s,1H),7.89(s,1H),8.24(br s,1H),9.8(br s,1H)。
實例134
外消旋-順-3-((5-氯-4-((4-氟-2-甲基丙烯醯胺基苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)環己烷甲醯胺. 化合物I-114係以類似於實例120之方式，用N-(2-胺基-5-氟苯基)甲基丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備：MS m/z 447.5(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 1.14-1.36(m,4H),1.66-1.78(m,4H),1.9(s,3H),2.1(br s,1H),3.63(br s,1H),5.53(s,1H),5.82(s,1H),6.62(s,1H),6.8-6.9(m,1H),7.08(t,J=7.6Hz,1H),7.14(s,1H),7.38(d,J=7.8Hz,1H),7.62-7.71(m,1H),7.92(br s,1H),8.16-8.23(m,1H),9.5-9.7(m,1H)。
實例135
(S)-N-(2-((2-((1-乙醯基哌啶-3-基)胺基)-5-氯嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-115係以類似於實例120之方式，用(S)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯替代順-3-胺基環己烷甲醯胺，接著用TFA脫除保護基，隨後與乙酸酐形成醯胺來製備：MS m/z 415.1(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 1.22-1.27(m,2H),1.32-1.6(m,2H),1.6-1.9(m,3H),1.99(s,2H),2.6(m,2H),2.7-3.0(m,1H),3.6-3.63(d,1H,J=13.4Hz),3.94-3.98(d,1H,J=12.1Hz),5.7-5.8(d,1H,J=10Hz),6.28-6.32(d,1H,J=17Hz),6.45-6.52(dd,1H,J=10.2,17Hz),7.16-7.37(m,2H),7.4(d,1H J=8.8Hz),7.72-7.74(d,1H,J=7.2Hz),7.95-7.97(d,1H,J=9.7Hz),8.30(br s,1H),10.15(br s,1H)。
實例136
N-(2-((2-((1-乙醯基哌啶-4-基)胺基)-5-氯嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-116係以類似於實例120之方式，用4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯替代順-3-胺基環己烷甲醯胺，接著用TFA脫除保護基，隨後與乙酸酐形成醯胺來製備。MS m/z 415.2(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 1.12-1.38(m,3H),1.70-1.84(m,2H),1.96(s,3H),2.99(br s,1H),3.58(br s,1H),3.75(m,1H),4.24(d,J=13.2Hz,1H),5.78-5.81(dd,J=1.6,10.2Hz,1H),6.3(d,J=17.1Hz,1H),6.45-6.52(dd,J=10.2,17.2Hz,1H),6.95(br s,1H),7.18(t,J=7.5Hz,1H),7.25(t,J=7.5Hz,1H),7.39(d,J=7.5Hz,1H),7.77(d,J=7.5Hz,1H),7.93(s,1H),8.28(br s,1H),10.1(br s,1H)。
實例137
N-(2-((5-氯-2-((1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-117係以類似於實例120之方式，用4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯替代順-3-胺基環己烷甲醯胺，接著用TFA脫除Boc 保護基，隨後與甲基磺醯氯反應來製備。MS m/z 451.1(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 1.20-1.27(m,1H),1.37-1.50(m,2H),1.84-1.86(d,J=10.0Hz,2H),2.72(br s,2H),2.84(s,3H),3.49(d,J=12.1Hz,2H),5.78-5.81(dd,J=1.9,10.0Hz,1H),6.27-6.32(dd,J=1.8,17.0Hz,1H),6.45-6.52(dd,J=10.1,17.0Hz,1H),6.95(br s,1H),7.18(t,J=7.5Hz,1H),7.27(t,J=7.6Hz,1H),7.38-7.39(d,J=6.8Hz,1H),7.75-7.77(d,J=7.7Hz,1H),7.95(s,1H),8.3(s,1H),10.14(s,1H)。
實例138
(1R,3S)-3-((4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)環己烷甲醯胺. 化合物I-118係以類似於實例1之方式，用(1R,3S)-3-胺基環己烷甲醯胺替代順-3-胺基環己烷甲醯胺來製備。MS m/z 449.2(ES+,M+H)。
實例139
(1S,3R)-3-((4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-氯嘧啶-2-基)胺基)環己烷甲醯胺. 化合物I-119係以類似於實例120之方式，用(1S,3R)-3-胺基環己烷甲醯胺替代順-3-胺基環己烷甲醯胺來製備。MS m/z 415.1(ES+,M+H)。
實例140
(1R,3S)-3-((4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-氯嘧啶-2-基)胺基)環己烷甲醯胺. 化合物I-120係以類似於實例120之方式，用(1R,3S)-3-胺基環己烷甲醯胺替代順-3-胺基環己烷甲醯胺來製備。MS m/z 415.1(ES+,M+H)。
實例141
外消旋-順-N-(2-((5-氯-2-((3-(羥基甲基)環己基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-121係以類似於實例120之方式，用順-3-胺基環己基甲醇替代順-3-胺基環己烷甲醯胺來製備：MS m/z 402.5(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 0.72-0.84(m,2H),1.08-1.1(m,1H),1.18-1.28(m,3H),1.62-1.70(m,2H),1.77-1.80(d,1H,J=11Hz),1.86-1.89(d,1H,J=11.9Hz),3.19-3.20(br s,2H),4.36(s,1H),5.78-5.81(d,1H,J=10.22Hz),6.28-6.32(d,1H,J=16.8Hz),6.45-6.52(dd,1H,J=10,17Hz),7.14-7.18(m,1H),7.22-7.26(m,1H),7.33-7.35(m,1H),7.83(br s,1H),7.91(s,1H),8.24(br s,1H),10.18(s,1H)。
實例142
(S)-N-(2-((5-氯-2-((1-甲醯基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-122係以類似於實例120之方式，用(S)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯替代順-3-胺基環己烷甲醯胺，接著用TFA脫除Boc保護基，隨後與甲酸、HATU及DIPEA於DMA中反應來製備。MS m/z 401.1(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 1.18-1.22(m,2H),1.27-1.3(m,1H),1.47-1.5(m,1H),1.6-1.80(m,1H),1.86-1.89(m,1H),1.90-1.95(m,1H),3.49-3.51(m,1H),3.62(d,J=13.3Hz,1H),5.78-5.81(dd,J=1.7,10.1Hz,1H),6.3(d,J=16.9Hz,1H),6.45-6.52(dd,J=10.2,17.0Hz,1H),7.0(br s,1H),7.15-7.24(m,2H),7.37-7.39(m,1H),7.75-7.77(m,1H),7.97(d,J=17.3Hz,1H),8.33(br s,1H),10.15(br s,1H)。
實例143
(S)-N-(2-((5-氯-2-((1-(2-羥基乙醯基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-123係以類似於實例120之方式，用(S)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯替代順-3-胺基環己烷甲醯胺，接著用TFA脫除Boc保護基，隨後與ClCOCH2OAc反應且用LiOH水溶液進行水解來製備。MS m/z 461.1(ES+,M+H)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.49-1.63(m,2H),1.77-1.80(m,1H),1.95-2.05(m,2H),2.94-3.15(m,2H),3.49-3.54(m,1H),3.65-3.72(m,1H),3.91-3.95(m,1H),4.24(s,1H),5.81-5.84(dd,1H,J=2.2,9.6Hz),6.38-6.50(m,2H),7.21-7.33(m,2H),7.37-7.44(dd,1H,J=7.7,22.1Hz),7.74-7.76(m,1H),7.84-7.91(m,1H)。
實例144
N-(2-((5-氯-2-((1-甲醯基哌啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-124係以類似於實例120之方式，用4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯替代順-3-胺基環己烷甲醯胺，接著用TFA脫除Boc保護基，隨後與甲酸、HATU及DIPEA於DMA中反應來製備。MS m/z 401.2(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 1.16-1.32(m,3H),1.80(t,J=12.3Hz,2H),2.59(br s,1H),2.98(br s,1H),3.63(d,J=13.6Hz,1H),4.06(d,J=13.2Hz,1H),5.77-5.80(dd,J=1.6,10.1Hz,1H),6.27-6.32(dd,J=1.3,16.9Hz,1H),6.45-6.52(dd,J=10.1,16.9Hz,1H),6.9(br s,1H),7.17(t,J=7.0Hz,1H),7.25(t,J=7.0Hz,1H),7.38(d,J=7.8Hz,1H),7.76(d,J=7.6Hz,1H),7.94(s,2H),8.3(s,1H),10.1(s,1H)。
實例145
(S)-N-(2-((5-氯-2-((1-(甲基磺醯基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-125係以類似於實例120之方式，用(S)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯替代順-3-胺基環己烷甲醯胺，接著用TFA脫除Boc保護基，隨後與反應MsCl來製備。MS m/z 451.1(ES+,M+H)
實例146
(S)-N-(2-((5-氯-2-(哌啶-3-基胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-126係以類似於實例120之方式，用(S)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯替代順-3-胺基環己烷甲醯胺，接著用TFA脫除Boc保護基來製備。MS m/z 373.1(ES+,M+H)
實例147
N-(2-((5-氯-2-((4,4-二氟環己基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-127係以類似於實例120之方式，用4,4-二氟環己胺替代順-3-胺基環己烷甲醯胺來製備：MS m/z 408.2(ES+,M+H)；1HNMR(CD3OD)δ 1.31-1.39(m,1H),1.52-1.55(m,2H),1.60-1.75(m,2H),1.93-1.96(m,2H),2.01-2.04(m,2H),5.80-5.83(dd,1H,J=2.2,9.6Hz),6.38-6.47(m,2H),7.24-7.33(m,2H),7.45-7.47(m,1H),7.77-7.79(m,1H),7.87(s,1H)。
實例148
(R)-N-(2-((2-((1-乙醯基哌啶-3-基)胺基)-5-氯嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-128係以類似於實例120之方式，用(R)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯替代順-3-胺基環己烷甲醯胺，接著用TFA脫除Boc保護基，隨後與反應乙酸酐來製備。MS m/z 415.2(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 1.10-1.18(m,1H)),1.75-1.89(m,1H),1.30-1.52(m,2H),1.60-1.73(m,1H),1.80-1.82(m,1H),1.89-1.99(m,1H),2.72-3.0(m,2H),3.61(br s 1H),3.64(br s 1H),3.96(d,J=11.7Hz,1H),5.79(d,J=10.0Hz,1H),6.29(d,J=17.0Hz,1H),6.45-6.52(dd,J=10.1,17.0Hz,1H),6.8-7.0(m,1H),7.12-7.28(m,2H),7.29-7.40(m,1H),7.70-7.90(m,1H),7.95(d,J=10.6Hz,1H),8.32(br s,1H),10.25(br s,1H)。
實例149
反-4-((4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-氯嘧啶-2-基)胺基)-環己烷甲醯胺. 化合物I-129係以類似於實例120之方式，用反-4-胺基環己烷甲醯胺替代順-3-胺基環己烷甲醯胺來製備。MS m/z 415.2(ES+, M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 1.14-1.22(m,2H),1.22-1.26(m,2H),1.26-1.34(m,2H),1.70-1.73(d,2H,J=12.3Hz),1.84-1.87(d,2H,J=9.7Hz),1.95-2.01(m,1H),5.78-5.81(d,1H,J=10.2Hz),6.28-6.32(d,1H,J=16.4Hz),6.45-6.52(dd,1H,J=10.2,J=17Hz),6.62(br s,1H),7.15-7.24(m,3H),7.34-7.36(d,1H,J=7.4Hz),7.8(br s,1H),7.9(br s,1H),8.25(br s,1H),10.2(br s,1H)。
實例150
化合物I-130係以類似於實例162之方式，用N-(2-胺基苯基)-3-乙氧基丙醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS：m/z 469.2(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 1.03(t,J=7.0Hz,3H),2.15(s,3H),2.56(t,J=6.3Hz,2H),3.38-3.4(dd,J=7,2.2.0Hz,2H),3.62-3.65(t,J=6.2Hz,2H),7.0-7.07(m,2H),7.14-7.19(m,2H),7.26(br s,1H),7.51-7.54(dd,J=1.59,7.7Hz,1H),7.71-7.73(d,J=9.5Hz,1H),7.86(br s,1H),7.91(d,J=1.2Hz,1H),8.05(s,1H),8.34(s,1H),8.61(s,1H),9.9(s,1H)。
實例151
(S)-N-(2-((5-氯-2-((1-丙醯基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-131係以類似於實例120之方式，用(S)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯替代順-3-胺基環己烷甲醯胺，接著用TFA脫除Boc保護基，且與ClCOCH2CH3反應來製備：MS m/z 429.5(ES+,M+H)；1HNMR(CD3OD)δ 0.83-1.0(m,2H),1.14(t,J=7.5Hz,1H),1.38-1.42(m,2H),1.45-1.68(m,2H),1.7-1.84(m,1H),1.93-2.20(m,1H),2.35(q,J=2.5Hz,1H),2.90-3.03(m,1H),3.62-3.80(m,2H),4.0-4.21(m,1H),5.81-5.84(dd,J=2.1,9.7Hz,1H),6.38-6.48(m,2H),7.22-7.31(m,2H),7.42-7.45(dd,J=1.4,7.7Hz,1H),7.76-7.78(dd,J=1.2,7.7Hz,1H),7.89(d,J=15.8Hz,1H)。旋轉異構體之混合物。
實例152
(S)-3-((4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯：化合物I-132係以類似於實例120之方式，用(S)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯替代順-3-胺基環己烷甲醯胺來製備：MS m/z 507.5(ES+,M+H)
實例153
外消旋-3-((4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-氯嘧啶-2-基)胺基)-順- 環己烷甲酸：化合物I-133係以類似於實例120之方式，用順-3-胺基環己烷甲酸第三丁酯替代順-3-胺基環己烷甲醯胺，接著用TFA脫除保護基來製備。MS m/z 416.5(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 1.1-1.16(m,4H),1.69-1.89(m,4H),2.02-2.05(d,1H,J=11.6Hz),2.99(br s,1H),5.78-5.80(d,1H,J=20.2Hz),6.28-6.32(d,1H,J=16.5Hz),6.46-6.53(dd,1H,J=10.3,17.1Hz),6.7(br s,1H),7.14-7.18(m,1H),7.22-7.25(t,1H,J=7.7Hz),7.34-7.36(d,1H,J=7.4Hz),7.79-7.82(br s,1H),7.92(s,1H),8.2(br s,1H),10.2(br s,1H),12.0(br s,1H)。
實例154
N-(2-((5-氯-2-(((S)-1-((R)-2-羥基丙醯基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-134係以類似於實例120之方式，用(S)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯替代順-3-胺基環己烷甲醯胺，接著用TFA脫除Boc保護基，且與(R)-2-羥基丙酸、HATU及DIPEA於DMA中形成醯胺來製備。MS m/z 445.2(ES+,M+H)。
實例155
(S)-N-(2-((5-氯-2-((1-(2-羥基-2-甲基丙醯基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-135係以類似於實例120之方式，用(S)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯替代順-3-胺基環己烷甲醯胺，接著用TFA脫除Boc保護基，且與2-羥基-2-甲基丙酸、HATU及DIPEA於DMA中形成醯胺來製備。MS m/z 459.2(ES+,M+H)。
實例156
(S)-N-(2-((5-氯-2-((1-(環丙烷羰基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-136係以類似於實例120之方式，用(S)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯替代順-3-胺基環己烷甲醯胺，接著用TFA脫除Boc保護基，且與環丙烷甲酸、HATU及DIPEA於DMA中形成醯胺來製備。MS m/z 441.2(ES+,M+H)。
實例157
(S)-N-(2-((5-氯-2-((1-異丁醯基哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-137係以類似於實例120之方式，用(S)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯替代順-3-胺基環己烷甲醯胺，接著用TFA脫 除Boc保護基，且與異丁酸、HATU及DIPEA於DMA中形成醯胺來製備。MS m/z 443.1(ES+,M+H)。
實例158
N-(2-((5-氯-2-(((S)-1-((S)-2-羥基丙醯基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-138係以類似於實例120之方式，用(S)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯替代順-3-胺基環己烷甲醯胺，接著用TFA脫除Boc保護基，且與(S)-2-羥基丙酸、HATU及DIPEA於DMA中形成醯胺來製備。MS m/z 445.1(ES+,M+H)。
實例159
(S)-N-(2-((2-((1-乙醯基哌啶-3-基)胺基)-5-氯嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺. 化合物I-139係以類似於實例120之方式，用(S)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯替代順-3-胺基環己烷甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，接著用TFA脫除Boc保護基，接著與乙酸酐形成醯胺來製備。MS m/z 429.6(ES+,M+H；)1HNMR(DMSO-d 6 )δ 1.29(m,1H),1.47-1.50(m,2H),1.61-1.64 (m,1H),1.80(br s,1H),1.99(br s,1H),2.30(s,3H),2.75(br s,1H),2.84-2.89(dd,J=9.2,13.2Hz,1H),3.12(br s,1H),3.49(s,3H),5.76-5.79(dd,J=1.8,10Hz,1H),6.26-6.31(dd,J=1.8,16.9Hz,1H),6.44-6.51(dd,J=10.1,17Hz,1H),7.03-7.05(d,J=8.2Hz,1H),7.27-7.37(d,J=19.3Hz,1H),7.48-7.50(d,J=8.1Hz,1H),7.82(br s,1H),8.12(s,1H),9.38(br s,1H),10.04(s,1H)。
實例160
(S)-N-(2-((5-氯-2-((1-(2-羥基乙醯基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺. 化合物I-140係以類似於實例120之方式，用(S)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯替代順-3-胺基環己烷甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，接著用TFA脫除Boc保護基，接著與ClCOCH2OAc形成醯胺，且最終用LiOH水溶液進行水解來製備。MS m/z 445.6(ES+,M+H)；1H NMR(DMSO-d 6 )δ 1.22(m,2H),1.67(m,1H),1.82(m,1H),1.97(s,1H),2.28(s,3H),2.83(m,2H),3.50(m,2H),3.99(br s,1H),4.02-4.06(m,1H),4.45(br s,1H),5.76-5.79(d,J=10.0Hz,1H),6.26-6.30(d,J=15.5Hz,1H),6.44-6.50(dd,J=10.0,16.8Hz,1H),6.86(br s,1H),7.03(d,J=7.9Hz,1H),7.18(s,1H),7.58(d,J=7.3Hz,1H),7.93(d,J=8.4Hz,1H),8.21(br s,1H),10.07(s,1H)。
實例161
外消旋-N-(2-((5-氯-2-(((R)-1-(2-羥基乙醯基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-反-環己基)丙烯醯胺. 化合物I-141係以類似於實例120之方式，用(S)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯替代順-3-胺基環己烷甲醯胺，且用N-反-(2-胺基環己基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，接著用TFA脫除Boc保護基，接著與ClCOCH2OAc反應，且最終用LiOH水溶液進行水解來製備。MS m/z 437.1(ES+,M+H)。
類似於方法B及C，方法E係用於首先在2,4,5-三氯嘧啶之C-4位置上引入含有丙烯醯胺或經Boc保護之環系統，隨後在C-5位置上引入第二苯胺。下文描述此方法之一般實踐。
實例162
3-(4-(2-丙烯醯胺基苯基胺基)-5-氯嘧啶-2-基胺基)-4-甲基苯甲醯 胺：標題化合物係根據如下所述之步驟及中間物製備。
步驟1：N-(2-(2,5-二氯嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺(中間物1)
向N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺(TFA鹽)(10g，38.6mmol)於N-甲基吡咯啶酮(30mL)中之溶液中添加DIPEA(12.6g，98.36mmol)及2,4,5-三氯嘧啶(9.5g，49.18mmol)，且在室溫下攪拌混合物16h。TLC顯示起始物質耗盡(TLC系統：50%乙酸乙酯/己烷，(R f )：0.5)。反應混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，且水(3×50mL)洗滌。分離有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮以獲得粗化合物(11g)。MS m/z：309.1(ES+,M+1)。
步驟2：酸催化偶合條件
3-(4-(2-丙烯醯胺基苯基胺基)-5-氯嘧啶-2-基胺基)-4-甲基苯甲醯胺. 將中間物1(1g，3.24mmol)及3-胺基-4-甲基苯甲醯胺(584mg，3.89mmol)於0.08M PTSA之1,4-二噁烷溶液中之溶液加熱至90℃持續48h。TLC顯示起始物質耗盡(TLC系統：10%甲醇/DCM，(R f )：0.5)。濃縮反應混合物，用水淬滅，且將沈澱之固體過濾並在真空下乾燥。粗固體藉由矽膠管柱層析藉由使用3%甲醇/DCM作為溶離劑來純化。經純化之固體進一步用***濕磨，過濾且在真空下乾燥以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(430mg，31%)。1HNMR(400MHz,D6-DMSO)δ 2.17(s,3H),5.78-5.81(dd,1H J=1.8,10.1Hz),6.28-6.32(dd, 1H J=1.8,17Hz),6.43-6.50(dd,1H J=10.1,17Hz),7.04-7.08(m,2H),7.18-7.24(m,2H),7.27(br s,1H),7.52-7.54(dd,1H J=1.7,7.9Hz),7.73-7.76(m,1H),7.87(br s,1H),7.92(d,1H),8.03(s,1H),8.39(s,1H),8.62(s,1H),10.19(s,1H)。MS m/z：423.5(ES+,M+H)。
步驟-2--鈀催化偶合條件
3-(4-(2-丙烯醯胺基苯基胺基)-5-氯嘧啶-2-基胺基)-4-甲基苯甲醯胺.或者，化合物I-319亦在類似Pd偶合條件下用N-(2-(2,5-二氯嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺替代N-(2-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺來合成。MS m/z：423.5(ES+,M+H)。
實例163
N-(2-(5-氯-2-(4-(N-乙基乙醯胺基)-2-(三氟甲基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺. 向來自實例162之中間物1(100mg，0.3246mmol)於四氫呋喃(5mL)中之攪拌溶液中添加N-(4-胺基-3-(三氟甲基)苯基)-N-乙基乙醯胺(80mg，0.3246mmol)及碳酸銫(316mg，0.9738mmol)且脫氣10min。向反應混合物中添加乙酸鈀(38mg，0.1623mmol)及xanthphos(36.8mg，0.0973mmol)，且再脫氣另外5min。混合物用微波在80℃下照射20min。TLC顯示起始物質耗盡(TLC系統：10%甲醇/氯仿，(R f )：0.5)。反應物用水(15mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。分離有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。粗化合物藉由 製備型HPLC純化以獲得呈黃色固體狀之標題化合物。(30mg，17%)。1HNMR(DMSO-d 6 )δ 0.98(m,3H),1.70(m,3H),1.85(s,1H),3.63(m,2H),5.77-5.80(dd,1H J=1.8Hz及10.2Hz),6.26-6.31(dd,1H J=1.8,17Hz),6.44-6.51(dd,1H J=10.2,17Hz),7.09-7.17(m,2H),7.32-7.35(dd,1H J=1.7,7.5Hz),7.48(d,1H J=7.1Hz),7.55(s,1H),7.63(d,1H J=8.2Hz),7.72(d,1H J=8.2Hz),8.08(s,1H),8.49(s,1H),10.12(s,1H)。MS m/z：519.5(ES+,M+H)。
實例164
(3-(N-(4-((4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-氯嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)乙醯胺基)丙基)胺基甲酸第三丁酯：向3-(N-(4-胺基-3-甲氧基苯基)乙醯胺基)丙基胺基甲酸第三丁酯(109mg，0.324mmol)、來自實例162之中間物1(100mg，0.324mmol)、二苯膦基-N,N-二甲基胺(56mg，0.1428mmol)於第三戊醇(5mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鈉(245mg，1.948mmol)，且將混合物脫氣20min。向此混合物中添加參-二苯甲基胺基二鈀(41mg，0.045mmol)催化劑，且再將混合物脫氣10min。將溫度升高至90℃，且攪拌混合物2h。TLC顯示起始物質耗盡(TLC系統：5%甲醇/氯仿，(R f )：0.5)。反應物用水(15mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。分離有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。粗化合物藉由製備型HPLC純化以獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。(10mg，53%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 1.34(s,9H), 1.45-1.51(m,2H),1.71(s,3H),2.90(q,2H J=6.4Hz),3.56(t,2H J=7.3Hz),3.82(s,3H),5.76-5.79(dd,1H J=1.8,10.2Hz),6.27-6.31(dd,1H J=1.8,17Hz),6.45-6.52(dd,1H J=10.2,17Hz),6.61(d,1H J=7.7Hz),6.72(m,1H),6.91(s,1H),7.22-7.31(m,2H),7.44(d,1H J=6.8Hz),7.68(d,1H J=6.8Hz),7.79(s,1H),7.88(s,1H),8.11(s,1H),8.58(s,1H),10.13(s,1H)。MS m/z：608.1(ES-,M-H)。
實例165
N-(2-((5-氯-2-((2-(二氟甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺：化合物I-142係以類似於實例162之方式，用4-(4-胺基-3-(二氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，接著用TFA脫除保護基來製備。MS m/z：516.2(ES+,M+H)。
實例166
N-(2-((5-氰基-2-((2-甲氧基-4-(N-嗎啉基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺：化合物I-143係以類似於實例162之方式，使用2,4-二氯-5-氰基嘧啶作為起始物質，且用2-甲氧基-4-(N-嗎啉基)苯胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z：472.2(ES+,M+H)。
實例167
N-(2-((5-胺基-2-((2-甲氧基-4-(N-嗎啉基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺：化合物I-144係以類似於實例162之方式，使用2,4-二氯-5-胺基嘧啶作為起始物質，且用2-甲氧基-4-(N-嗎啉基)苯胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS：m/z 462.3(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 3.00(t,J=4.6Hz,4H),3.72(t,J=4.6Hz,4H),3.78(s,3H),4.1(br s,2H),5.70-5.74(dd,J=1.7,10.1Hz,1H),6.19-6.24(dd,J=1.9,17.0Hz,1H),6.27-6.30(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),6.43-6.49(dd,J=10.1,16.9Hz,1H),6.57(d,J=2.4Hz,1H),6.91(s,1H),7.12-7.14(dt,J=1.5,7.6Hz,1H),7.19-7.24(dt,J=1.5,7.6Hz,1H),7.57(t,J=7.6Hz,1H),7.61(s,1H),7.74(d,J=6.9Hz,1H),7.88(d,J=8.7Hz,1H),7.95(br s,1H),9.79(s,1H)。
實例168
N-(2-((5-氯-2-((6-甲氧基-1-(2-(N-嗎啉基)乙基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-7-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺：化合物I-145係以類似於實例162之方式，用7-胺基-6-甲氧基-1-(2-(N-嗎 啉基)乙基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備：MS m/z：590.8(ES+,M+H)；1HNMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 2.06(br s,3H),2.29(br s,3H),2.31(m,3H),2.87(br s,2H),3.34(m,4H),3,64(s,3H),4.27(br s,1H),5.76-5.79(dd,1H J=1.8Hz及10.2Hz),6.26-6.31(dd,1H J=1.8,17Hz),6.45-6.52(dd,1H J=10.2,17Hz),6.94(d,1H J=8.9Hz),7.20-7.30(m,3H),7.45(d,1H J=7.6Hz),7.72-7.79(m,2H),7.95(s,1H),8.11(s,1H),8.60(s,1H),10.18(s,1H)。
實例169
N-(2-((5-氯-2-((6-甲氧基-1-(3-(N-嗎啉基)丙基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-7-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺：化合物I-146係以類似於實例162之方式，用7-胺基-6-甲氧基-1-(3-(N-嗎啉基)丙基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備：MS m/z：606.3(ES+,M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 1.54(br s,2H),2.09(br s,1H),2.15(br s,2H),2.17-2.21(t,3H J=7Hz),2.31(br s,4H),2.90(br s,1H),3.50(t,4H J=4.6Hz),3.64(s,1H),5.76-5.79(dd,1H J=1.8,10.2Hz),6.27-6.31(dd,1H J=1.9,17Hz),6.45-6.52(dd,1H J=10.2,17Hz),6.91(d,1H J=8.8Hz),7.20-7.32(m,3H),7.42-7.44(dd,1H J=1.6,7.6Hz),7.73(m,2H),8.0(s,1H),8.11(s,1H),8.58(s,1H),10.12(s,1H)。
實例170
(3-(7-((4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-氯嘧啶-2-基)胺基)-6-甲氧基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-1-基)丙基)胺基甲酸第三丁酯：化合物I-147係以類似於實例162之方式，用(3-(7-胺基-6-甲氧基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-1-基)丙基)胺基甲酸第三丁酯替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備：MS m/z：636.3(ES+,M+H)；1HNMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 0.84(t,2H J=7.1Hz),1.08(t,1H),1.21(br s,2H),1.22(m,2H),1.34(s,9H),1.5(m,3H),1.73(m,2H),2.09(br s,3H),2.76(s,1H),2.84-2.86(m,2H),3.65(s,3H),3.95(br s,1H),5.77-5.79(d,1H J=10.2Hz),6.27-6.31(d,1H J=16.6Hz),6.45-6.49(dd,1H J=10.2,16.7Hz),6.74(m,1H),6.87(d,1H J=8.9Hz),7.23-7.27(m,2H),7.43(d,1H J=7.4Hz),7.71-7.77(m,3H),7.98(s,1H),8.11(s,1H),8.58(s,1H),10.13(s,1H)。
實例171
N-(2-((2-((1-(3-胺基丙基)-6-甲氧基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-7-基)胺基)-5-氯嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺：化合物I-148係以類似於實例162之方式，用(3-(7-胺基-6-甲氧基-2-側氧基- 2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-1-基)丙基)胺基甲酸第三丁酯替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，接著用TFA脫除Boc保護基來製備。MS m/z：536.3(ES+,M+H)。
實例172
N-(2-((2-((4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)胺基)-5-氯嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺：化合物I-149係以類似於實例162之方式，用1-(4-(4-胺基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備：MS m/z：522.2(ES+,M+H)；1HNMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 1.2(s,1H),2.03(s,3H),3.02-3.03(m,2H),3.07-3.09(m,2H),3.54-3.58(q,4H J=4.6Hz),3.76(s,3H),5.77-5.80(dd,1H J=1.9,10.2Hz),6.27-6.33(m,2H),6.45-6.51(dd,1H J=10.2,17Hz),6.60(d,1H J=2.5Hz),7.19-7.27(m,2H),7.37-7.39(dd,1H J=1.8,7.7Hz),7.55(d,1H J=8.7Hz),7.65(s,1H),7.72-7.24(dd,1H J=1.6,7.8Hz),8.03(s,1H),8.44(s,1H),10.16(s,1H)。
實例173
N-(2-((2-((4-乙醯胺基-2-(三氟甲基)苯基)胺基)-5-氯嘧啶-4-基)胺 基)苯基)丙烯醯胺：化合物I-150係以類似於實例162之方式，用N-(4-胺基-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z：491.2(ES+,M+H)。
實例174
4-(4-((4-((2-丙烯醯胺基-4-甲氧基苯基)胺基)-5-氯嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯：化合物I-151係以類似於實例162之方式，用N-(2-胺基-5-甲氧基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，且用4-(4-胺基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS：m/z 610.2(ES+,M+H)。
實例175
N-(2-((2-((4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)胺基)-5-氯嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)丙烯醯胺：化合物I-152係以類似於實例162之方式，用N-(2-胺基-5-甲氧基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，且用1-(4-(4-胺基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS：m/z 552.2(ES+,M+H)。
實例176
N-(2-((2-((4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺：化合物I-153係以類似於實例162之方式，使用2,4-二氯-5-氟嘧啶作為起始物質，且用1-(4-(4-胺基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS：m/z 506.2(ES+,M+H)。
實例177
N-(2-((2-((4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺：化合物I-154係以類似於實例162之方式，使用2,4-二氯-嘧啶作為起始物質，且用1-(4-(4-胺基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS：m/z 488.3(ES+,M+H)。
實例178
I-155
N-(2-((5-氯-2-((4-(N-乙基乙醯胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺：化合物I-155係以類似於實例162之方式，用N-(4-胺基-3-甲氧基苯基)-N-乙基乙醯胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z：481.3(ES+,M+H)；1HNMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 0.98(t,3H J=7.1Hz),1.71(s,3H),3.58(q,2H J=7.1Hz),3.81(s,3H),5.76-5.79(dd,1H J=1.9,10.2Hz),6.26-6.31(dd,1H J=1.9,17Hz),6.45-6.51(dd,1H J=10.2,17Hz),6.59-6.62(dd,1H J=1.7,8.4Hz),6.89(d,1H J=1.9Hz),7.21-7.30(m,2H),7.43-7.45(dd,1H J=1.6,7.8Hz),7.67-7.69(dd,1H J=1.4,7.8Hz),7.80(s,1H),7.86(d,1H),8.11(s,1H),8.58(s,1H),10.13(s,1H)。
實例179
4-(4-((4-((2-丙烯醯胺基-4-甲氧基苯基)胺基)-5-氯嘧啶-2-基)胺基)-3-氰基苯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯：化合物I-155係以類似於實例162之方式，用N-(2-胺基-5-甲氧基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，且用4-(4-胺基-3-氰基苯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸第三丁酯替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z：619.2(ES+,M+H)。
實例180
N-(2-((5-氯-2-((2-氰基-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)丙烯醯胺：化合物I-157係以類似於實例162之方式，用N-(2-胺基-5-甲氧基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，且用2-胺基-5-(1H-咪唑-1-基)苯甲腈替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z：487.1(ES+,M+H)。
實例181
(S)-N-(2-((5-氯-2-((4-(2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)丙烯醯胺：化合物I-158係以類似於實例162之方式，用N-(2-胺基-5-甲氧基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，且用(S)-(1-(4-胺基-3-(三氟甲基)苯基)吡咯啶-2-基)甲醇替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z：563.2(ES+,M+H)。
實例182
(S)-N-(2-((5-氯-2-((4-(2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)丙烯醯胺：化合物I-159係以類似於實例162之方式，用N-(2-胺基-5-甲氧基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，且用(S)-(1-(4-胺基-3-甲氧基苯基)吡咯啶-2-基)甲醇替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z：525.2(ES+,M+H)。
實例183
(S)-N-(2-((5-氯-2-((2-氰基-4-(2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺：化合物I-160係以類似於實例162之方式，用(S)-2-胺基-5-(2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)苯甲腈替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z：491.1(ES+,M+H)。
實例184
N-(2-((5-氯-2-((2-氰基-4-(哌嗪-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)丙烯醯胺：化合物I-161係以類似於實例162之方式，用N-(2-胺基-5-甲氧基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，且用4-(4-胺基-3-氰基苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，接著用TFA脫除Boc保護基來製備。MS m/z：506.1(ES+,M+H)。
實例185
N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)丙烯醯胺：化合物I-162係以類似於實例162之方式，用N-(2-胺基-5-甲氧基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，且用4-(4-胺基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，接著用TFA脫除Boc保護基來製備。MS m/z：510.2(ES+,M+H)。
實例186
(S)-N-(2-((5-氯-2-((2-氰基-4-(2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)丙烯醯胺：化合物I-163係以類似於實例162之方式，用N-(2-胺基-5-甲氧基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，且用(S)-2-胺基-5-(2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)苯甲腈替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z：520.2(ES+,M+H)。
實例187
N-(2-((5-氯-2-((2-氰基-4-(N-乙基乙醯胺基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)丙烯醯胺：化合物I-164係以類似於實例162之方式，用N-(2-胺基-5-甲氧基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，且用N-(4-胺基-3-氰基苯基)-N-乙基乙醯胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z：506.1(ES+,M+H)。
實例188
(S)-N-(2-((5-氯-2-((2-氰基-4-(3-羥基吡咯啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)丙烯醯胺：化合物I-165係以類似於實例162之方式，用N-(2-胺基-5-甲氧基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，且用(S)-2-胺基-5-(3-羥基吡咯啶-1-基)苯甲腈替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z：506.1(ES+,M+H)。
實例189
N-(2-((5-氯-2-((1-乙基-2-側氧基吲哚啉-5-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)丙烯醯胺：化合物I-166係以類似於實例162之方式，用N-(2-胺基-5-甲氧基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，且用5-胺基-1-乙基吲哚啉-2-酮替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z：479.1(ES+,M+H)。
實例190
I-167
N-(2-((2-((4-(N-(3-胺基丙基)乙醯胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)-5-氯嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺：化合物I-167係以類似於實例162之方式，用(3-(N-(4-胺基-3-甲氧基苯基)乙醯胺基)丙基)胺基甲酸第三丁酯替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，接著用TFA脫除Boc保護基來製備。MS m/z：510.2(ES+,M+H)。
實例191
N-(2-((2-((4-(N-(2-胺基乙基)乙醯胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)-5-氯嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺：化合物I-168係以類似於實例162之方式，用(2-(N-(4-胺基-3-甲氧基苯基)乙醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，接著用TFA脫除Boc保護基來製備。MS m/z：496.2(ES+,M+H)。
實例192
(3-(N-(4-((4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-氯嘧啶-2-基)胺基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺基)丙基)胺基甲酸第三丁酯：化合物I-169係以類似於實例162之方式，用(3-(N-(4-胺基-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺基) 丙基)胺基甲酸第三丁酯替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z：648.4(ES+,M+H)；1HNMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 1.35(s,9H),1.47(m,2H),1.69(m,3H),2.88-2.93(q,2H,J=6.3Hz),3.59(t,2H,J=7.1Hz),5.77-5.78(dd,1H,J=1.8,10.2Hz),6.27-6.31(dd,1H,J=1.8,17Hz),6.44-6.51(dd,1H,J=10.2,17Hz),6.75(br s,1H),7.107-7.18(m,2H),7.33(d,1H,J=6.3Hz),7.49(d,1H,J=6.7Hz),7.57(s,1H),7.63(d,1H,J=7.1Hz),7.74(d,1H,J=7.8Hz),8.08(s,1H),8.43(s,1H),8.53(s,1H),10.13(s,1H)。
實例193
(2-(N-(4-((4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-氯嘧啶-2-基)胺基)-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯：化合物I-170係以類似於實例162之方式，用(2-(N-(4-胺基-3-(三氟甲基)苯基)乙醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z：634.2(ES+,M+H)；1HNMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 1.32(s,9H),1.67(br s,3H),302(m,2H),3.61(s,2H),5.79(dd,1H,J=1.7,10.1Hz),6.27-6.31(dd,1H,J=1.7,16.9Hz),6.44-6.51(dd,1H,J=10.1,16.9Hz),6.88(br s,1H),7.10-7.19(m,2H),7.33(d,1H,J=7.2Hz),7.54(d,1H,J=7.8Hz),7.65(d,1H,J=7.9Hz),7.74(d,1H,J=7.6Hz),8.08(s,1H),8.40(s,1H),8.53(s,1H),10.13(s,1H)。
實例194
(R)-N-(2-((5-氯-2-((2-氰基-4-(2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺：化合物I-171係以類似於實例162之方式，用(R)-2-胺基-5-(2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)苯甲腈替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z：490.2(ES+,M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 1.88-2.03(m,4H),3.10-3.16(m,1H),3.25-3.30(m,1H),3.43-3.48(m,2H),3.85-3.86(m,1H),5.78-5.81(dd,1H,J=1.6,10.2Hz),6.29-6.34(dd,1H,J=1.8,17Hz),6.49-6.56(dd,1H,J=10.2,17Hz),7.22(d,1H,J=9.1Hz),7.34-7.43(m,4H),7.61-7.64(dd,1H,J=1.5Hz及7.7Hz),7.72-7.74(dd,1H,J=1.3,7.9Hz),9.33(s,1H)(TFA鹽)。
實例195
(S)-N-(2-((5-氯-2-((2-氰基-4-(2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺：化合物I-172係以類似於實例162之方式，用(S)-2-胺基-5-(2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)苯甲腈替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z：490.2(ES+,M+H)。
實例196
(2-(N-(4-((4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-氯嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)乙醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯：化合物I-174係以類似於實例162之方式，用(2-(N-(4-胺基-3-甲氧基苯基)乙醯胺基)乙基)胺基甲酸第三丁酯替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z：596.3(ES+,M+H)；1HNMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 1.32(s,9H),1.71(s,3H),3.02(m,2H),3.58(t,2H J=6.4Hz),3.82(s,3H),5.76-5.79(dd,1H,J=1.9,10.2Hz),6.27-6.32(dd,1H,J=1.9,17Hz),6.45-6.52(dd,1H,J=10.2,17Hz),6.67(d,1H J=8.5Hz),6.80(m,1H),6.99(s,1H),7.22-7.32(m,2H),7.43(d,1H,J=7.9Hz),7.69(d,1H,J=6.7Hz),7.76(s,1H),7.87(d,1H,J=8.3Hz),8.11(s,1H),8.58(s,1H),10.16(s,1H)。
實例197
N-(2-((5-氯-2-((4-(N-乙基乙醯胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)丙烯醯胺：化合物I-175係以類似於實例162之方式，用N-(4-胺基-3-甲氧基苯基)-N-乙基乙醯胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-甲氧基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z：511.2(ES+,M+H)；1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 )δ 0.84(t,2H),0.98(t,3H,J=7.19Hz),1.22-1.26(m,3H),1.70(s,3H),3.57(q,2H,J=7.2Hz),3.75(s,3H),3.81(s,3H),5.74-5.77(dd,1H,J=1.8,10.2Hz),6.24-6.29(dd,1H,J=1.8,17.0Hz),6.44-6.51(dd,1H,J=10.2,17.0Hz),6.57(d,1H,J=8.7Hz),6.85-6.87(m,2H),7.17(d,1H,J=2.8Hz),7.46(d,1H,J=8.8Hz),7.69(s,1H),7.85(d,1H,J=8.3Hz),8.05(s,1H),8.43(s,1H),9.95(s,1H)。
實例198
N-(2-((5-氯-2-((4-(N-乙基乙醯胺基)-2-(三氟甲基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)丙烯醯胺：化合物I-176係以類似於實例162之方式，用N-(4-胺基-3-(三氟甲基)苯基)-N-乙基乙醯胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-甲氧基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z：549.2(ES+,M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 0.97(br s,3H),1.68(br s,3H),3.63(m,2H),3.71(s,3H),5.75-5.78(dd,1H J=1.8,10.2Hz),6.24-6.29(dd,1H J=1.8,17Hz),6.44-6.50(dd,1H J=10.2,17Hz),6.74-6.77(dd,1H J=2.9,9Hz),7.04(d,1 H,J=2.7Hz),7.42-7.46(m,2H),7.53(br s,1H),7.73(d,1H,J=8Hz),8.04(s,1H),8.29(s,1H),8.38(s,1H),9.95(s,1H)。
實例199
(S)-1-(4-((4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-氯嘧啶-2-基)胺基)-3-氰基苯基)吡咯啶-2-甲醯胺：化合物I-177係以類似於實例162之方式，用(S)-1-(4-胺基-3-氰基苯基)吡咯啶-2-甲醯胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z：503.2(ES+,M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 1.93-2.0(m,3H),2.19-2.24(m,1H),3.19-3.24(m,1H),3.51-3.55(m,1H),3.92-3.95(m,1H),5.77-5.80(dd,1H,J=1.9,10.1Hz),6.28-6.32(dd,1H,J=1.9,17Hz),6.45-6.52(dd,1H,J=10.2,17.1Hz),6.66-6.68(m,2H),7.09(br s,1H),7.14-7.17(m,2H),7.23(d,1H,J=9.4Hz),7.31-7.33(m,1H),7.43(br s,1H),7.72-7.75(m,1H),8.01(s,1H),8.40(s,1H),8.88(s,1H),10.16(s,1H)。
實例200
(S)-1-(4-((4-((2-丙烯醯胺基-4-甲氧基苯基)胺基)-5-氯嘧啶-2-基)胺基)-3-氰基苯基)吡咯啶-2-甲醯胺：化合物I-178係以類似於實例162之方式，用(S)-1-(4-胺基-3-氰基苯基)吡咯啶-2-甲醯胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-甲氧基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z：533.2(ES+,M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 1.96(q,3H,J=5.75Hz),2.18-2.20(m,1H),3.20(m,1H),3.52(m,1H),3.74(s,3H),3.93(d,1H J=7.7Hz),3.76-3.79(dd,1H,J=1.7,10.1Hz),6.26-6.31(dd,1H,J=1.8,16.9Hz),6.45-6.51(dd,1H,J=10.1,16.9Hz),6.65(m,2H),6.76-6.78(dd,1H J=2.7,8.9Hz),7.03(br s,1H),7.19-7.23(m,1H),7.42(br s,1H),7.51(d,1H J=9.0Hz),7.96(s,1H),8.26(s,1H),8.78(s,1H),10.01(s,1H)。
實例201
(R)-1-(4-((4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-氯嘧啶-2-基)胺基)-3-氰基苯基)吡咯啶-2-甲醯胺：化合物I-179係以類似於實例162之方式，用(R)-1-(4-胺基-3-氰基苯基)吡咯啶-2-甲醯胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z：503.2(ES+,M+H)；1HNMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 1.94-2.0(m,3H),2.19-2.24(m,1H),3.51-3.55(m,1H),3.92-3.95(m,1H),5.77-5.80(dd,1H,J=1.9,10.2Hz),6.28-6.32(dd,1H J=1.9,17Hz),6.45-6.52(dd,1H,J=10.2,17.1Hz),6.66-6.68(m,2H),7.09(br s,1H),7.14-7.17(m,2H),7.23(d,1H,J=9.4Hz),7.31-7.33(m,1H),7.42(br s,1H),7.72-7.75(m,1H),8.01(s,1H),8.4(s,1H),8.88(s,1H),9.14(s,1H),10.16(s,1H)。
實例202
(R)-1-(4-((4-((2-丙烯醯胺基-4-甲氧基苯基)胺基)-5-氯嘧啶-2-基)胺基)-3-氰基苯基)吡咯啶-2-甲醯胺：化合物I-180係以類似於實例162之方式，用(R)-1-(4-胺基-3-氰基苯基)吡咯啶-2-甲醯胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-甲氧基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z：520.2(ES+,M+H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 1.89-2.02(m,3H),2.22(m,1H),3.29(q,1H,J=7.5Hz),3.60-3.64(m,1H),3.80(s,3H),4.12(d,1H,J=8.4Hz),5.78-.581(dd,1H,J=1.8,10.1Hz),6.28-6.33(dd,1H,J=1.9,17Hz),6.49-6.56(dd,1H J=10.2,17Hz),6.90-6.94(m,2H),7.33-7.36(m,2H),7.41-7.46(m,2H),9.30(s,1H),9.9(s,1H)(TFA鹽)。
實例203
(R)-N-(2-((5-氯-2-((2-氰基-4-(2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)丙烯醯胺：化合物I-181係以類似於實例162之方式，用(R)-2-胺基-5-(2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)苯甲腈替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-甲氧基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z：520.2(ES+,M+H)； 1HNMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 1.83-1.98(m,5H),2.97-3.03(m,1H),3.15-3.21(m,1H),3.34-3.38(m,1H),3.41-3.46(m,1H),3.62-3.67(m,1H),3.73(s,3H),4.76(t,1H,J=6.1Hz),5.76-5.79(dd,1H,J=1.9,10.2Hz),6.26-6.30(dd,1H,J=1.9,17Hz),6.44-6.51(dd,1H,J=10.1,17Hz),6.73-6.83(m,3H),7.0(d,1H,J=2.7Hz),7.18(d,1H,J=8.8Hz),7.52(d,1H,J=8.9Hz),7.96(s,1H),8.25(s,1H),8.77(s,1H),10.01(s,1H)。
實例204
N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺：化合物I-182係以類似於實例162之方式，用2-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z：470.2(ES+,M+H)。
實例205
乙酸2-((4-((4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-氯嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)胺基)-2-側氧基乙酯：化合物I-183係以類似於實例162之方式，用(4-胺基-3-甲氧基苯基)胺基甲酸第三丁酯替代3-胺基-4-甲基 苯甲醯胺，接著用TFA脫除Boc保護基，且與ClCOCH2OAc反應來製備。MS m/z：511.1(ES+,M+H)。
實例206
(4-((4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-氯嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)胺基甲酸甲酯：化合物I-184係以類似於實例162之方式，用(4-胺基-3-甲氧基苯基)胺基甲酸第三丁酯替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，接著用TFA脫除Boc保護基，且與氯甲酸甲酯反應來製備。MS m/z：469.0(ES+,M+H)。
實例207
N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(甲基磺醯胺基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺：化合物I-185係以類似於實例162之方式，用(4-胺基-3-甲氧基苯基)胺基甲酸第三丁酯替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，接著用TFA脫除Boc保護基，且與MsCl反應來製備。MS m/z：489.1(ES+,M+H)。
實例208
N-(2-((5-氯-2-((4-(2-羥基乙醯胺基)-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺：化合物I-186係以類似於實例162之方式，用(4-胺基-3-甲氧基苯基)胺基甲酸第三丁酯替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，接著用TFA脫除Boc保護基，且與ClCOCH2OAc反應且用LiOH水溶液進行水解來製備。MS m/z：469.0(ES+,M+H)。
實例209
3-((4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-氯嘧啶-2-基)胺基)-N,4-二甲氧基苯甲醯胺：化合物I-187係以類似於實例162之方式，用3-胺基-N,4-二甲氧基苯甲醯胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z：469.1(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 3.68(s,3H),3.81(s,3H),5.77-5.80(dd,J=1.8,10.1Hz,1H),6.27-6.32(dd,J=1.8,17Hz,1H),6.44-6.50(dd,J=10.1,16.9Hz,1H),7.04(d,J=8.6Hz,1H),7.11-7.18(m,2H),7.29(d,J=2.2Hz,1H),7.40-7.42(dd,J=2.1,8.5Hz,1H),7.73-7.75(dd,J=2.2,7.7Hz,1H),7.96(s,1H),8.16(d,J=1.6Hz,1H),8.52(s,1H),10.18(s,1H),11.47(s,1H)。
實例210
外消旋-反-3-((4-((2-丙烯醯胺基環己基)胺基)-5-氯嘧啶-2-基)胺基)-N-甲氧基-4-甲基苯甲醯胺：化合物I-188係以類似於實例162之方式，用3-胺基-N-甲氧基-4-甲基苯甲醯胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用反-N-(2-胺基環己基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z：459.2(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 1.04-1.28(m,4H),1.54-1.63(m,2H),1.81(m,1H),2.04(m,1H),2.25(s,3H),3.58-3.68(m,1H),3.67(s,3H),3.80-3.85(m,1H),5.51-5.54(dd,J=2.6,9.6Hz,1H),6.01-6.14(m,2H),6.64(d,J=6.8Hz,1H),7.23(d,J=7.9Hz,2H),7.35-7.38(dd,J=1.6,7.8Hz,1H),7.84(s,1H),7.99(d,J=1.4Hz,1H),8.0(d,J=8.1Hz,1H),8.42(s,1H),11.60(s,1H)。
實例211
3-((4-((2-(丙烯醯胺基甲基)苯基)胺基)-5-氯嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基苯甲醯胺：化合物I-189係以類似於實例162之方式，用N-(2-胺基苯甲基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS：m/z：437.1(ES+,M+H)。
實例212
3-((4-(((1R,2R)-2-丙烯醯胺基環己基)胺基)-5-氯嘧啶-2-基)胺基)-N-甲氧基-4-甲基苯甲醯胺：化合物I-190係以類似於實例162之方式，用3-胺基-N-甲氧基-4-甲基苯甲醯胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-((1R,2R)-2-胺基環己基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z：459.2(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 1.04-1.1(m,1H),1.20-1.28(m,6H),1.54-1.63(m,2H),1.82(d,1H J=9.2Hz),2.24(s,3H),3.58-3.63(m,1H),3.67(s,3H),3.77-3.85(m,1H),5.51-5.54(dd,1H J=2.6,9.6Hz),6.0-6.05(dd,1H J=2.6,17.1Hz),6.08-6.14(dd,1H J=10.7,17.1Hz),6.64(d,1H J=7.8Hz),7.23(d,1H J=7.9Hz),7.35-7.38(dd,1.7,7.8Hz),7.84(s,1H),7.99(d,1H J=7.9Hz),8.03(s,1H),8.42(s,1H),11.6(s,1H)。
實例213
3-((4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-氯嘧啶-2-基)胺基)-N-甲氧基-4-甲基苯甲醯胺：化合物I-191係以類似於實例162之方式，用3-胺基-N-甲氧基-4-甲基苯甲醯胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z：453.2(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 2.17(s,3H),3.69(s, 3H),5.78-5.81(dd,J=1.8,10.0Hz,1H),6.27-6.32(dd,J=1.9,17.0Hz,1H),6.43-6.50(dd,J=10.1,17.0Hz,1H),7.01-7.10(m,2H),7.20-7.25(dt,J=1.4,7.8Hz,1H),7.39-7.41(dd,J=1.6,7.8Hz,1H),7.70-7.72(dd,J=1.4,7.8Hz,1H),7.81(d,J=1.5Hz,1H),8.06(s,1H),8.43(s,1H),8.65(s,1H),10.20(s,1H),11.63(s,1H)。
實例214
3-((4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-氯嘧啶-2-基)胺基)-4-氰基苯甲醯胺：化合物I-192係以類似於實例162之方式，用3-胺基-4-氰基苯甲醯胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z：434.1(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 5.78-5.81(dd,1H,J=1.9,10.2Hz),6.28-6.33(dd,1H,J=1.9,17Hz),6.44-6.51(dd,1H,J=10.2,17Hz),7.10-7.13(m,2H),7.27-7.31(m,1H),7.63-7.66(m,2H),7.69-7.01(m,1H),7.79(d,1H,J=8.1Hz),8.0(d,1H,J=1.4Hz),8.11-8.13(m,2H),8.57(s,1H),10.2(s,1H)。
實例215
3-((4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-氯嘧啶-2-基)胺基)-4-乙基苯 甲醯胺：化合物I-193係以類似於實例162之方式，用3-胺基-4-乙基苯甲醯胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z：437.1(ES+,M+H)。
實例216
3-((4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-氯嘧啶-2-基)胺基)-N-(2-羥基乙氧基)-4-甲氧基苯甲醯胺：化合物I-194係以類似於實例162之方式，用3-胺基-N-(2-羥基乙氧基)-4-甲氧基苯甲醯胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z：499.4(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 3.58(q,J=5.3Hz,2H),3.89(t,J=5.1Hz,2H),4.76(t,J=5.7Hz,1H),5.77-5.80(dd,J=1.8,10.0Hz,1H),6.27-6.32(dd,J=1.8,16.9Hz,1H),6.44-6.50(dd,J=10.0,16.9Hz,1H),7.04(d,J=8.6Hz,1H),7.13-7.17(m,2H),7.29-7.31(dd,J=1.9,6.7Hz,1H),7.42-7.45(dd,J=2.2,8.8Hz,1H),7.72-7.75(dd,J=2.6,7.7Hz,1H),7.97(s,1H),8.12(s,1H),8.17(d,J=1.7Hz,1H),8.53(s,1H),10.19(s,1H),11.51(s,1H)。
實例217
3-((4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-氯嘧啶-2-基)胺基)-4-氰基-N-甲氧基苯甲醯胺：化合物I-195係以類似於實例162之方式，用3-胺基-4-氰基-N-甲氧基苯甲醯胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備：MS m/z：464.1(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 3.70(s,3H),5.78-5.81(dd,1H,J=1.8,10Hz),6.28-6.33(dd,1H,J=1.8,16.97Hz),6.45-6.51(dd,1H,J=10,J=17Hz),7.08-7.15(m,2H),7.30-7.32(dd,1H,J=1.9,J=7.7Hz),7.50-7.52(dd,1H,J=1.3,8Hz),7.67-7.69(dd,1H,J=1.68,7Hz),7.80-7.82(d,1H,J=8Hz),7.88(s,1H),8.14(s,1H),8.60(s,1H),9.48(s,1H),10.21(s,1H),11.91(s,1H)。
實例218
3-((5-氯-4-((2-(N-甲基丙烯醯胺基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-4-氰基苯甲醯胺：化合物I-196係以類似於實例162之方式，用N-(2-胺基苯基)-N-甲基丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z：448.1(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ.3.07(s,3H),5.31-5.36(dd,J=2.4,10.0Hz,1H),5.80-5.87(dd,J=10.0,16.7Hz,1H),5.98-6.02(dd,J=2.4,16.7Hz,1H),7.20(d,J=1.4Hz,1H),7.23-7.27(m,1H),7.41-7.16(m,1H),7.58-7.63(m,3H),7.73(d,J=8.0Hz,1H),7.91(d,J=1.0Hz,1H),8.07(s,1H),8.10(s,1H),8.51(s,1H),9.34(s,1H)。
實例219
3-((5-氯-4-((2-(N-甲基丙烯醯胺基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-4-氰基-N-甲氧基苯甲醯胺：化合物I-197係以類似於實例162之方式，用3-胺基-4-氰基-N-甲氧基苯甲醯胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基苯基)-N-甲基丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z：479.2(ES+,M+H)；1HNMR(CD3OD)δ.3.21(s,3H),3.83(s,3H),5.42-5.45(dd,J=1.9,10.3Hz,1H),5.97-6.04(dd,J=10.2,16.8Hz,1H),6.15-6.20(dd,J=1.8,16.8Hz,1H),7.24(d,J=7.8Hz,1H),7.34(t,J=7.4Hz,1H),7.41-7.16(dd,J=6.6,13.4Hz,2H),7.68-7.71(dd,J=2.5,7.8Hz,2H),8.09(s,1H),8.13(s,1H)。
實例220
3-((4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-氯嘧啶-2-基)胺基)-N-(2-羥基乙氧基)-4-甲基苯甲醯胺：化合物I-198係以類似於實例162之方式，用3-胺基-N-(2-羥基乙氧基)-4-甲基苯甲醯胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z：483.2(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 2.31(s,3H),3.58(t,J=5.0Hz,2H),3.90(t,J=5.0Hz,2H),4.80(br s,1H),5.78-5.81(dd,J=1.8,10.0Hz,1H),6.27-6.32(dd,J=1.8,16.9Hz, 1H),6.43-6.50(dd,J=10.0,17.0Hz,1H),7.00-7.09(m,2H),7.20-7.25(m,2H),7.41-7.43(dd,J=1.5,7.8Hz,1H),7.70-7.72(dd,J=1.4,7.8Hz,1H),7.82(d,J=1.4Hz,1H),8.05(s,1H),8.43(s,1H),8.66(s,1H),10.22(s,1H)。
實例221
3-((4-(((1S,2R)-2-丙烯醯胺基環己基)胺基)-5-氯嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基苯甲醯胺：化合物I-199係以類似於實例162之方式，用N-((1R,2S)-2-胺基環己基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z：429.2(ES+,M+H)。
實例222
3-((4-(((1R,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)胺基)-5-氯嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基苯甲醯胺：化合物I-200係以類似於實例162之方式，用N-((1S,2R)-2-胺基環己基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z：429.2(ES+,M+H)。
實例223
3-((4-(((1S,2S)-2-丙烯醯胺基環己基)胺基)-5-氯嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基苯甲醯胺：化合物I-201係以類似於實例162之方式，用N-((1S,2S)-2-胺基環己基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z：429.2(ES+,M+H)。
實例224
3-((4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-氯嘧啶-2-基)胺基)-4-氰基-N-(2-羥基乙氧基)苯甲醯胺：化合物I-202係以類似於實例162之方式，用3-胺基-4-氰基-N-(2-羥基乙氧基)苯甲醯胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z：492.1(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 3.6(m,2H),3.91-3.92(m,2H),4.72(br s,1H),5.78-5.81(dd,J=1.7,10.2Hz,1H),6.28-6.33(dd,J=1.8,16.9Hz,1H),6.45-6.51(dd,J=10.2,17.0Hz,1H),7.08-7.15(m,2H),7.30-7.32(dd,J=1.9,7.3Hz,1H),7.52-7.54(dd,J=1.4,8.1Hz,1H),7.67-7.70(dd,J=1.8,7.3Hz,1H),7.80(d,J=8.0Hz,1H),8.14(s,1H),8.59(s,1H),9.47(s,1H),10.20(s,1H),10.94(s,1H)。
實例225
外消旋-順-3-((4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-氯嘧啶-2-基)胺基)-N-甲氧基-環己烷甲醯胺：化合物I-203係以類似於實例120之方式，用外消旋順-3-胺基-N-甲氧基環己烷甲醯胺替代順-3-胺基環己烷甲醯胺來製備。MS m/z：445.2(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 0.8-1.11(m,2H),1.19-1.27(m,2H),1.27-1.31(m,1H),1.57(m,1H),1.71-1.89(m,3H),1.95(br s,1H),3.52(s,3H),5.79(d,J=10.6Hz,1H),6.30(d,J=16.3Hz,1H),6.45-6.51(dd,J=10.1,16.5Hz,1H),7.17(t,J=6.4Hz,1H),7.25(t,J=7.4Hz,1H),7.36(d,J=7.7Hz,1H),7.79(br s,1H),7.91(s,1H),8.25(br s,1H),10.16(s,1H),10.91(s,1H)。
實例226
3-((5-氯-4-((2-(N-甲基丙烯醯胺基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-4-氰基-N-(2-羥基乙氧基)苯甲醯胺：化合物I-204係以類似於實例162之方式，用3-胺基-4-氰基-N-(2-羥基乙氧基)苯甲醯胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基苯基)-N-甲基丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z：506.2(ES+,M+H),1HNMR(DMSO-d 6 )δ 3.03(s,3H),3.58-3.60(m,2H),3.89-3.91(t,J=4.25Hz,2H),4.71-4.74 (t,J=5.58Hz,1H),5.32-5.35(dd,J=2.7Hz,10.2Hz,1H),5.81-5.87(dd,J=10.2Hz,1H),5.98-6.02(dd,J=2.3Hz,10.3Hz,1H),7.19-7.23(m,2H),7.30-7.34(m,1H),7.48-7.50(m,1H),7.59-7.61(d,J=7.6Hz,1H),7.73-7.75(d,J=8Hz,1H),7.83(s,1H),8.10(s,1H),8.57(s,1H),9.37(s,1H),11.89(s,1H)。
實例227
N-(2-((5-氯-2-((2-甲基-5-胺磺醯基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺：化合物I-202係以類似於實例162之方式，用3-胺基-4-甲基苯磺醯胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z：459.1(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 2.18(s,3H),5.78-7.81(dd,1H,J=1.8,10Hz),6.27-6.31(dd,1H,J=1.9,17Hz),6.44-6.51(dd,1H,J=10,17Hz),7.09-7.14(m,1H),7.16-7.18(m,1H),7.20(s,2H),7.24-34(m,2H),7.46-7.48(dd,1H,J=1.9,7.9Hz),7.70(d,1H,J=1.3Hz),7.72(d,1H,J=1.3Hz),7.79(d,1H,J=1.8Hz),8.04(s,1H),8.44(s,1H),8.70(s,1H),10.18(s,1H)。
實例228
3-((4-((2-丙烯醯胺基-4-氟苯基)胺基)-5-氯嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基苯甲醯胺：化合物I-206係以類似於實例162之方式，用N-(2-胺基-5-氟苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z：441.1(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 2.15(s,3H),5.78-5.81(dd,1H,J=1.6,10Hz),6.26-6.31(dd,1H,J=1.7,17Hz),6.44-6.50(dd,1H,J=10,17Hz),6.82-6.87(m,1H),7.14-7.19(d,1H,J=7.9Hz),7.27-7.29(d,2H,J=7.3Hz),7.50-7.52(d,1H,J=7.8Hz),7.62-7.64(m,1H),7.87-7.89(d,2H,J=7Hz),8.03(s,1H),8.32(s,1H),8.58(s,1H),10.08(s,1H)。
實例229
3-(4-(2-丙烯醯胺基-4-氟苯基胺基)-5-氯嘧啶-2-基胺基)-4-氰基苯甲醯胺：化合物I-207係根據下文所述之步驟製備。向N-(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-5-氟苯基)丙烯醯胺(200mg，0.613mmol)(其係以類似於實例162之步驟1的方法使用N-(2-胺基-5-氟苯基)丙烯醯胺及2,4,5-三氯嘧啶製備)於第三戊醇(5mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鈉水溶液(96mg，0.905mmol)、3-胺基-4-氰基苯甲醯胺(100mg，0.324mmol)及二苯膦基-N,N-二甲基胺(125mg，0.919mmol)。將混合物脫氣20min。向此混合物中添加Pd2(dba)3(625mg，0.733mmol)及Davephos(96mg，0.244mmol)，且再脫氣10min。將反應混合物加 熱至90℃持續2h。TLC顯示起始物質耗盡。粗混合物相繼藉由矽膠管柱層析及製備型HPLC純化以得到30mg標題化合物。MS m/z：452.1(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 5.77-5.80(dd,1H J=2.0Hz及10.2Hz),6.26-6.31(dd,1H J=1.9Hz及17Hz),6.46-6.52(dd,1H J=10.2,17Hz),6.90-6.95(dt,3.0,8.4Hz),7.38-7.41(dd,1H J=3.0,10.4Hz),7.56-7.64(m,3H),7.78(d,1H J=8.1Hz),7.96(d,1H J=1.2Hz),8.10-8.12(m,2H),8.5(s,1H),9.4(s,1H),10.02(s,1H)。MS m/z：452.1(ES+,M+H)。
實例230
3-((4-((2-丙烯醯胺基-4-氟苯基)胺基)-5-氯嘧啶-2-基)胺基)-4-甲氧基苯甲醯胺：化合物I-208係以類似於實例162之方式，用3-胺基-4-甲氧基苯甲醯胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-氟苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z：457.3(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 3.8(s,3H),5.77-5.80(dd,1H,J=1.9,J=10Hz),6.26-6.31(dd,1H,J=2,18Hz),6.44-6.51(dd,1H,J=10,17Hz),6.93-7.02(m,2H),7.18(s,1H),7.32-7.36(dd,1H,J=2,10Hz),7.53-7.56(dd,1H,J=2.2,18Hz),7.63-7.67(m,1H),7.84(s,1H),7.89(s,1H),8.20(d,1H,J=1.8Hz),8.42(s,1H),10.07(s,1H)。
實例231
N-(2-((5-氯-2-((4-氟-2-甲基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺：化合物I-209係以類似於實例162之方式，用4-氟-2-甲基苯胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z：398.4(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 2.13(s,3H),5.77-5.80(dd,1H,J=1.8,10.1Hz),6.27-6.33(dd,1H,J=1.8,14Hz),6.44-6.51(dd,1H,J=10,16.9Hz),6.86-6.91(dt,1H,J=10,16.9Hz),6.96-7.00(dd,1H,J=2.9,9.7Hz),7.12-7.18(m,2H),7.31-7.36(m,2H),7.67-7.69(m,1H),8.01(s,1H),8.38(s,1H),8.45(s,1H),10.15(s,1H)。
實例232
N-(2-((5-氯-2-((4-氟-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺：化合物I-210係以類似於實例162之方式，用4-氟-2-甲氧基苯胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z：414.1(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 3.78(s,3H),5.76-5.79(dd,1H,J=1.9,10Hz),6.27-6.31(dd,1H,J=1.8,17Hz),6.44-6.56(m,2H),6.88-6.91(dd,1H,J=2.7,10.8Hz),7.20-7.28(m,2H),7.40-7.42(dd,1H,J=1.6,7.3Hz),7.66-7.68(dd,1H,J=1.8,7.6Hz),7.78(s,1H),8.07(s,1H),8.52(s, 1H),10.15(s,1H)。
實例233
N-(2-((5-氯-2-((2-氰基-4-氟苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺：化合物I-211係以類似於實例162之方式，用2-胺基-5-氟苯甲腈替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z：409.1(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 5.77-5.80(dd,1H,J=1.8,10.1Hz)),6.28-6.32(dd,1H,J=1.8,17Hz),6.45-6.52(dd,1H,J=10,17Hz),7.15-7.23(m,2H),7.36-7.48(dd,1H,J=1.2,7Hz),7.42-7.47(m,1H),7.52-7.55(m,1H),7.65-7.71(m,1H),8.09(s,1H),8.55(s,1H),9.24(s,1H),10.15(s,1H)。
實例234
N-(2-((5-氯-2-((4-氟-2-甲基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-氟苯基)丙烯醯胺：化合物I-212係以類似於實例162之方式，用3-胺基-4-甲氧基苯甲醯胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-氟苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z：416.4(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 2.11(s,3H),5.77-5.80(dd,1H,J=1.4, 10.2Hz),6.26-6.30(dd,1H,J=1.8,17Hz),6.47-6.53(dd,1H,J=10,17Hz),6.83-6.88(m,1H),6.94-7.02(m,2H),7.28-7.32(m,1H),7.43-7.47(dd,1H,J=2.9,10.5Hz),7.52-7.56(m,1H),8.0(s,1H),8.33(s,1H),8.39(s,1H),9.97(s,1H)。
實例235
N-(2-((5-氯-2-((4-氟-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-氟苯基)丙烯醯胺：化合物I-213係以類似於實例162之方式，用4-氟-2-甲氧基苯胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-氟苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z：432.4(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 3.78(s,3H),5.75-5.78(dd,1H,J=1.9,10.2Hz),6.24-6.29(dd,1H,J=1.9,17Hz),6.47-6.54(m,2H),6.87-6.90(dd,1H,J=2.8,10.8Hz),7.05-7.09(m,1H),7.53-7.58(m,2H),7.64-7.69(m,2H),8.05(s,1H),8.49(s,1H),9.96(s,1H)。
實例236
5-((4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-氯嘧啶-2-基)胺基)-2-氟-4-甲基苯甲醯胺：化合物I-214係以類似於實例162之方式，用5-胺基-2-氟 -4-甲基苯甲醯胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z：441.0(ES+,M+H)。
實例237
3-((4-(((1S,2S)-2-丙烯醯胺基環戊基)胺基)-5-氯嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基苯甲醯胺：化合物I-215係以類似於實例162之方式，用N-((1S,2S)-2-胺基環戊基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z：415.1(ES+,M+H)。
實例238
3-((5-氯-4-((2-(3-甲基丁-2-烯醯基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基苯甲醯胺：化合物I-216係以類似於實例162之方式，用1-(2-胺基苯基)-3-甲基丁-2-烯-1-酮替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z：436.1(ES+,M+H)。
實例239
I-217
3-((5-氯-4-((2-甲基丙烯醯胺基苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基苯甲醯胺：化合物I-217係以類似於實例162之方式，用N-(2-胺基苯基)甲基丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z：437.1(ES+,M+H)。
實例240
(E)-3-((5-氯-4-((2-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺基)苯基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基苯甲醯胺：化合物I-218係以類似於實例162之方式，用(E)-N-(2-胺基苯基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z：480.2(ES+,M+H)。
實例241
(E)-3-((4-((2-(丁-2-烯醯胺基)苯基)胺基)-5-氯嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基苯甲醯胺：化合物I-219係以類似於實例162之方式，用(E)-N-(2-胺基苯基)丁-2-烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z：437.1(ES+,M+H)。
實例242
3-((4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-氯嘧啶-2-基)胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺：化合物I-220係以類似於實例162之方式，用3-胺基-4-(三氟甲基)苯甲醯胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z：477.4(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 5.78-5.81(dd,J=1.9,10.1Hz,1H),6.27-6.32(dd,J=1.9,17.0Hz,1H),6.43-6.50(dd,J=10.1,17.0Hz,1H),6.79-7.01(dd,J=1.4,8.0Hz,1H),7.04-7.08(dt,J=1.4,7.5Hz,1H),7.23-7.25(dd,J=1.2,7.8Hz,1H),7.64(t,J=7.9Hz,2H),7.71-7.73(d,J=8.3Hz,1H),7.81-7.83(d,J=8.4Hz,1H),8.08(s,1H),8.13(s,1H),8.16(s,1H),8.47(s,1H),8.67(s,1H),10.19(s,1H)。
實例243
N-(2-((5-氯-2-((2-氰基-4-氟苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-氟苯基)丙烯醯胺：化合物I-221係以類似於實例162之方式，用2-胺基-5-氟苯甲腈替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-氟苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z：427.4(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 5.78-5.84(dd,1H J=2.2,9.6Hz),6.35-6.45(m,2H), 6.98-7.03(dt,1H J=3.0,7.9Hz),7.22-7.27(dt,1H J=3.0,8.1Hz),7.39-7.42(dd,1H J=3.0,8.0Hz),7.46-7.50(dd,1H J=2.9,10.1Hz),7.52-7.56(dd,1H J=5.9,9.0Hz),7.66-7.70(dd,1H J=4.9,9.2Hz),8.03(s,1H)。
實例244
1-(2-((5-氯-2-((4-氟-2-甲基苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)-3-甲基丁-2-烯-1-酮：化合物I-222係以類似於實例162之方式，用4-氟-2-甲基苯胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用1-(2-羥基苯基)-3-甲基丁-2-烯-1-酮替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z：412.1(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 1.81(s,3H),1.89(s,3H),2.04(s,3H),6.37(s,1H),6.77(br t,1H),6.92-6.95(dd,1H,J=2.7,9.7Hz),7.06-7.09(m,1H),7.30-7.32(d,1H,J=8Hz),7.36-7.39(m,1H),7.57-7.59(m,1H),7.61-7.66(m,1H),8.29(s,1H),8.84(s,1H)。
實例245
3-((5-氯-4-(2-(3-甲基丁-2-烯醯基)苯氧基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基苯甲醯胺：化合物I-223係以類似於實例162之方式，用1-(2-羥基苯 基)-3-甲基丁-2-烯-1-酮替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z：437.4(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 1.81(s,3H),1.92(s,3H),2.08(s,3H),6.35(br s,1H),7.15-7.17(d,1H,J=8.0Hz),7.22(br s,1H),7.31-7.35(m,2H),7.51-7.60(m,3H),7.65(d,1H,J=1.5Hz),7.76(br s,1H),8.30(s,1H),8.98(s,1H)。
實例246
3-(4-(2-丙烯醯胺基苯基胺基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲基苯甲醯胺：化合物I-224係以類似於實例162之方法E所述之方式，使用2,4-二氯-5-甲基嘧啶作為起始物質來製備。m/z 403.5(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 1.97(s,3H,Me),2.17(s,3H),5.78-5.81(dd,1H J=1.8,10.1Hz),6.28-6.32(dd,1H J=1.8,17Hz),6.43-6.50(dd,1H J=10.1,17Hz),7.04-7.08(m,2H),7.16(d,1H,J=8.0Hz),7.27(br s,1H),7.29(m,1H),7.48(dd,1H J=1.7,7.9Hz),7.80(m,2H),7.83(br s,1H),7.92(s,1H),7.97(s,1H),8.62(s,1H),10.11(s,1H),10.94(s,1H)。
實例247
3-((4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-氯嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基苯甲酸：化合物I-225係以類似於實例162之方式，用3-胺基-4-甲基苯甲 酸第三丁酯替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且最終用TFA裂解第三丁酯來製備。MS m/z：424.4(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 2.2(s,3H),5.77-5.8(dd,J=1.9,10Hz,1H),6.27-6.32(dd,J=1.9,17Hz,1H),6.44-6.5(dd,J=10.1,17Hz,1H),7.01-7.11(m,2H),7.25(t,J=7.6Hz,2H),7.56-7.58(dd,J=1.7,7.9Hz,1H),7.69-7.71(dd,J=1.2,8Hz,1H),7.93(d,J=1.5Hz,1H),8.05(s,1H),8.42(s,1H),8.64(s,1H),10.2(s,1H),12.8(s,1H)。
實例248
外消旋-反-3-((4-((2-丙烯醯胺基環己基)胺基)-5-氯嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基苯甲醯胺：化合物I-226係以類似於實例162之方式，用反-N-(2-胺基環己基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z：429.2(ES+,M+H)。
實例249
5-((4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-氯嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基-2-(3-丙炔醯胺基丙氧基)苯甲醯胺：化合物I-227係以類似於實例162之方式，用(3-(4-胺基-2-胺甲醯基-5-甲基苯氧基)丙基)胺基甲酸第三丁 酯替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，接著用TFA脫除Boc保護基，且與丙酸、HATU、DIPEA於DMA中形成醯胺來製備。MS m/z：548.2(ES+,M+H)。
實例250
5-((4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-氯嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲醯胺：化合物I-228係以類似於實例162之方式，用5-胺基-4-甲基-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲醯胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z：477.1(ES+,M+H)。
實例251
3-((4-((2-丙烯醯胺基-4-甲基苯基)胺基)-5-氯嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基苯甲醯胺：化合物I-229係以類似於實例162之方式，用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z：437.1(ES+,M+H)。
實例252
N-(2-((5-氯-2-((2-氯吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺：化合物I-230係以類似於實例162之方式，用2-氯吡啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z：415.1(ES+,M+H)。
實例253
5-((4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-氯嘧啶-2-基)胺基)-2-氟-N,4-二甲基苯甲醯胺：化合物I-231係以類似於實例162之方式，用5-胺基-2-氟-4-甲基苯甲酸第三丁酯替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，接著用TFA對t-Bu酯脫除保護基，隨後與甲胺在HATU及DIPEA存在下偶合來製備。MS m/z：455.1(ES+,M+H)。
實例254
5-((4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-氯嘧啶-2-基)胺基)-2-氟-N-(2- 羥基乙基)-4-甲基苯甲醯胺：化合物I-232係以類似於實例162之方式，用5-胺基-2-氟-4-甲基苯甲酸第三丁酯替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，接著用TFA對t-Bu酯脫除保護基，隨後與2-胺基乙醇在HATU及DIPEA存在下偶合來製備。MS m/z：485.1(ES+,M+H)。
實例255
5-((4-((2-丙烯醯胺基-4-甲基苯基)胺基)-5-氯嘧啶-2-基)胺基)-2-氟-N,4-二甲基苯甲醯胺：化合物I-233係以類似於實例162之方式，用5-胺基-2-氟-4-甲基苯甲酸第三丁酯替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，接著用TFA對t-Bu酯脫除保護基，隨後與甲胺在HATU及DIPEA存在下偶合來製備。MS m/z：469.1(ES+,M+H)。
實例256
5-((4-((2-丙烯醯胺基-4-甲基苯基)胺基)-5-氯嘧啶-2-基)胺基)-2-氟-N-(2-羥基乙基)-4-甲基苯甲醯胺：化合物I-234係以類似於實例162之方式，用5-胺基-2-氟-4-甲基苯甲酸第三丁酯替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，接著用TFA對t-Bu酯脫除保護基，隨後與2-胺基乙醇在HATU 及DIPEA存在下偶合來製備。MS m/z：499.1(ES+,M+H)。
實例257
N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺：化合物I-235係以類似於實例162之方式，用2-甲氧基吡啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z：411.0(ES+,M+H)。
實例258
N-(2-((5-氯-2-((3-甲基吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺：化合物I-236係以類似於實例162之方式，用3-甲基吡啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z：395.1(ES+,M+H)。
實例259
3-((4-((2-丙烯醯胺基-4-甲氧基苯基)胺基)-5-氯嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基苯甲醯胺：化合物I-237係以類似於實例162之方式，用N-(2-胺基-5-甲氧基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z：444.4(ES+,M+H)。
實例260
2-((4-((2-丙烯醯胺基-4-甲基苯基)胺基)-5-氯嘧啶-2-基)胺基)異菸鹼醯胺：化合物I-238係以類似於實例162之方式，用2-胺基異菸鹼醯胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z：424.1(ES+,M+H)。
實例261
N-(2-((2-((5-乙醯基-2-甲基苯基)胺基)-5-氯嘧啶-4-基)胺基)-5-甲 基苯基)丙烯醯胺：化合物I-239係以類似於實例162之方式，用1-(3-胺基-4-甲基苯基)乙酮替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z：436.2(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 2.22(s,6H),2.38(m,3H),5.76-5.79(dd,J=1.7,10.1Hz,1H),6.25-6.30(dd,J=1.7,17Hz,1H),6.42-6.48(dd,J=10.2,17.0Hz,1H),7.12(t,J=8.1Hz,2H),7.45(d,J=8.2Hz,1H),7.47(d,J=8.2Hz,1H),7.56-7.59(dd,J=1.7,7.9Hz,1H),7.92(d,J=1.4Hz,1H),8.04(s,1H),8.38(s,1H),8.61(s,1H),10.11(s,1H)。
實例262
N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺：化合物I-240係以類似於實例162之方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z：411.0(ES+,M+H)。
實例263
N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺：化合物I-241係以類似於實例162之方式，用2- 甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z：425.1(ES+,M+H)。
實例264
N-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)丙烯醯胺：化合物I-242係以類似於實例162之方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-甲氧基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z：441.0(ES+,M+H)。
實例265
N-(2-((2-((5-乙醯基-2-甲基苯基)胺基)-5-氯嘧啶-4-基)胺基)-5-氟苯基)丙-1-烯-2-磺醯胺：化合物I-243係以類似於實例162之方式，用1-(3-胺基-4-甲基苯基)乙酮替代3-胺基-4-氰基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-氟苯基)丙-1-烯-2-磺醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z：490.1(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 1.96(s,3H),2.20(s,3H),2.38(m,3H),5.65(s,1H),5.68(s,1H),6.80(t,J=2.9Hz, 1H),6.94-6.97(dd,J=3.6,9.8Hz,1H),7.29(d,J=7.9Hz,1H),7.59-7.61(m,2H),7.83(d,J=1.6Hz,1H),8.10(s,1H),8.30(s,1H),8.71(s,1H),9.68(s,1H)。
實例266
N-(2-((5-氯-2-((2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺：化合物I-244係以類似於實例162之方式，用2-氯-6-甲氧基吡啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z：446.1(ES+,M+H)。
實例267
N-(2-((5-氯-2-((2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)丙烯醯胺：化合物I-245係以類似於實例162之方式，用2-氯-6-甲氧基吡啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-甲氧基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z：462.1(ES+,M+H)。
實例268
N-(2-((5-氯-2-((2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺：化合物I-246係以類似於實例162之方式，用2-氯-6-甲氧基吡啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z：431.0(ES+,M+H)。
實例269
N-(5-氯-2-((5-氯-2-((2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺：化合物I-247係以類似於實例162之方式，用2-氯-6-甲氧基吡啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-氯苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z：465.0(ES+,M+H)。
實例270
N-(5-氯-2-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基) 胺基)苯基)丙烯醯胺：化合物I-248係以類似於實例162之方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-氯苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z：445.1(ES+,M+H)。
實例271
N-(2-((2-((2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-6-甲氧基吡啶-4-基)胺基)-5-氯嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺：化合物I-296係以類似於實例162之方式，用1-(4-(4-胺基-6-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z=537.2(ES+,M+H)。
實例272
N-(2-((2-((2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-6-甲氧基吡啶-4-基)胺基)-5-氯嘧啶-4-基)胺基)-5-甲氧基苯基)丙烯醯胺：化合物I-297係以類似於實例162之方式，用1-(4-(4-胺基-6-甲氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-甲氧基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z=553.8(ES+,M+H)。
實例273
N-(3-((2-((4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)胺基)-5-氯嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺：化合物I-298係以類似於實例162之方式，用1-(4-(4-胺基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(3-胺基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z=523.2(ES+,M+H)。
方法F以2,4-二氯嘧啶-5-碳醯氯與各種胺反應起始以構築C5取代，接著遵循方法E中之化學反應完成所有最終目標。
實例274
4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-2-((2-甲氧基-4-(N-嗎啉基)苯基)胺基)嘧啶-5-甲醯胺：標題化合物係根據下文所述之步驟及中間物製備。
步驟-1. 製備2,4-二氯-N-甲基嘧啶-5-甲醯胺(2)：
在-78℃下向含甲胺(2M)之THF(2.4mL，4.70mmol)於DCM(50mL)中之溶液中緩慢添加TEA(963mg，9.50mmol)及2,4-二氯嘧啶-5-碳醯氯(1g，4.70mmol)持續1h。TLC顯示起始物質耗盡(TLC系統：10%乙酸乙酯/己烷，(R f )：0.3)。反應混合物用DCM(50mL)稀釋，用水(2×30mL)及飽和NaHCO3溶液洗滌。分離有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。粗化合物藉由管柱層析使用矽膠(100-200目)用5%乙酸乙酯/己烷純化以獲得呈白色固體狀之2,4-二氯-N-甲基嘧啶-5-甲醯胺。產率：(400mg，33%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 8.98(s,1H),6.50(br s,1H),3.07(d,3H,J=4.8Hz)。
步驟-2. 製備4-(2-丙烯醯胺基苯基胺基)-2-氯-N-甲基嘧啶-5-甲醯胺
向2,4-二氯-N-甲基嘧啶-5-甲醯胺(400mg，1.95mmol)於NMP(1mL)中之溶液中添加N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺(316mg，1.951mmol)及DIPEA(503mg，3.902mmol)且在120℃下加熱1h。TLC顯示起始物質耗盡(TLC系統：5%甲醇/DCM，(R f )：0.3)。反應混合物用水(30mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。分離有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。粗化合物藉由管柱層析使用矽膠(100-200目)用2%甲醇/DCM純化以獲得呈灰白色固體狀之4-(2-丙烯醯胺基苯基胺基)-2-氯-N-甲基嘧 啶-5-甲醯胺。產率：(180mg，28%)。MS：m/z 332.1(ES+,M+H)。
步驟3. 製備4-(2-丙烯醯胺基苯基胺基)-2-(2-甲氧基-4-(N-嗎啉基)苯基胺基)-N-甲基嘧啶-5-甲醯胺：
向4-(2-丙烯醯胺基苯基胺基)-2-氯-N-甲基嘧啶-5-甲醯胺(40mg，0.12mmol)於0.08M p-TSA/1,4-二噁烷(5mL)中之溶液中添加2-甲氧基-4-(N-嗎啉基)苯胺(25.13mg，0.12mmol)且在100℃下加熱1h。TLC顯示起始物質耗盡(TLC系統：5%甲醇/DCM，(R f )：0.3)。蒸發出1,4-二噁烷，且殘餘物用乙酸乙酯(15mL)稀釋且用水(2×5mL)洗滌。分離有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。粗化合物藉由管柱層析使用矽膠(100-200目)用2%甲醇/DCM純化以獲得呈灰白色固體狀之4-(2-丙烯醯胺基苯基胺基)-2-(2-甲氧基-4-(N-嗎啉基)苯基胺基)-N-甲基嘧啶-5-甲醯胺。產率：(8mg，13%)。MS：m/z 504.3(ES+,M+H)。
實例275
4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-2-((2-甲氧基-4-(N-嗎啉基)苯基)胺基)嘧啶-5-甲醯胺：化合物I-249係以類似於實例274之方式，在步驟-1中用氫氧化氨替代甲胺來製備。MS：m/z 490.4(ES+)。
實例276
4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-N-乙基-2-((2-甲氧基-4-(N-嗎啉基)苯基)胺基)嘧啶-5-甲醯胺：化合物I-251係以類似於實例274之方式，在步驟-1中用乙胺替代甲胺來製備：MS m/z 518.3(ES+,M+H)。
實例277
4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-2-((6-甲氧基-1-(2-(N-嗎啉基)乙基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-7-基)胺基)嘧啶-5-甲醯胺：化合物I-252係以類似於實例274之方式，用氫氧化氨替代甲胺，且用7-胺基-6-甲氧基-1-(2-(N-嗎啉基)乙基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮替代2-甲氧基-4-(N-嗎啉基)苯胺來製備。MS m/z 601.3(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 1.46(m,1H),1.68(m,1H),1.89(m,1H),2.03(s,3H),2.88-2.90(m,2H),3.30(m,1H),3.64(m,1H),3.64-3.76(m,2H),4.06-4.09(m,2H),4.46(s,1H),5.65(s,1H),5.69(s,1H),6.94-7.12(m,2H),7.61(d,J=7.1Hz,1H),7.90-8.29(br s,1H),8.21-8.29(m,2H),9.6(s,1H)。
實例278
4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-2-((6-甲氧基-1-(3-(N-嗎啉基)丙基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-7-基)胺基)嘧啶-5-甲醯胺：化合物I-253係以類似於實例274之方式，用氫氧化氨替代甲胺，且用7-胺基-6-甲氧基-1-(3-(N-嗎啉基)丙基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮替代2-甲氧基-4-(N-嗎啉基)苯胺來製備。MS m/z 615.4(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 1.22-1.26(m,3H),1.59(br s,3H),2.2(m,10H),3.49(br s,4H),3.67(s,3H),5.68-5.71(dd,J=2.0,10.0Hz,1H),6.16-6.21(dd,J=2.0,17.1Hz,1H),6.39-6.46(dd,J=10.3,17.1Hz,1H),7.03(t,J=6.2Hz,1H),7.07(m,2H),7.30(d,J=7.6Hz,1H),7.41(br s,1H),7.68(d,J=8.8Hz,1H),7.93(br s,1H),8.17(d,J=8.0Hz,1H),8.65(d,J=5.0Hz,1H),8.68(s,1H),9.68(s,1H),11.44(s,1H)。
實例279
4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-2-((2-甲氧基-4-(3-(N-嗎啉基)丙氧基)苯基)胺基)嘧啶-5-甲醯胺：化合物I-254係以類似於實例274之方式，用氫氧化氨替代甲胺，且用2-甲氧基-4-(3-(N-嗎啉基)丙氧基)苯 胺替代2-甲氧基-4-(N-嗎啉基)苯胺來製備。MS m/z 546.3(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 1.88(m,2H),2.37(br s,4H),2.44(d,J=7.2Hz,2H),3.57(t,J=4.5Hz,4H),3.74(s,3H),4.03(t,6.2Hz,2H),5.68-5.71(dd,J=1.6,10.3Hz,1H),6.16-6.21(dd,J=1.9,17.0Hz,1H),6.39-6.47(m,2H),6.62(d,J=2.6Hz,1H),6.97-7.04(m,2H),7.25(d,J=7.69Hz,1H),7.45(d,J=8.3Hz,1H),7.80(br s,1H),8.19(br s,1H),8.35(s,1H),8.59(s,1H),9.67(s,1H),11.45(s,1H)。
實例280
外消旋-反-4-((2-丙烯醯胺基環己基)胺基)-2-((5-胺甲醯基-2-甲基苯基)胺基)嘧啶-5-甲醯胺. 化合物I-255係以類似於實例274之方式，用氫氧化氨替代甲胺，用3-胺基-4-甲基苯甲醯胺替代2-甲氧基-4-(N-嗎啉基)苯胺，且用反-N-(2-胺基環己基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z 438.2(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 1.23(m,4H),1.16(m,2H),1.58(d,J=10.2Hz,2H),1.80(d,J=12.3Hz,1H),2.01(d,J=9.8Hz,1H),2.28(s,3H),5.43-5.46(dd,J=3.3,8.9Hz,1H),5.94(m,2H),6.90(br s,1H),7.24(d,J=8.1Hz,1H),7.33(s,1H),7.53-7.56(dd,J=1.7,7.8Hz,1H),7.87(t,J=8.3Hz,2H),8.18(s,1H),8.43(s,1H),8.72(s,1H),9.02(d,J=7.5Hz,1H)。
實例281
外消旋-反-4-((2-丙烯醯胺基環己基)胺基)-2-((5-(甲氧基胺甲醯基)-2-甲基苯基)胺基)嘧啶-5-甲醯胺. 化合物I-256係以類似於實例274之方式，用氫氧化氨替代甲胺，用3-胺基-N-甲氧基-4-甲基苯甲醯胺替代2-甲氧基-4-(N-嗎啉基)苯胺，且用反-N-(2-胺基環己基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z 468.2(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 1.08-1.14(m,4H),1.22(m,2H),1.57(d,J=10.0Hz,2H),1.81(d,J=11.5Hz,1H),2.04(d,J=10.0Hz,1H),2.28(s,3H),3.64(s,3H),5.44-5.47(dd,J=3.6,8.6Hz,1H),5.94(m,2H),6.90(br s,1H),7.26(d,J=7.9Hz,1H),7.39-7.42(dd,J=1.4,7.8Hz,1H),7.68(br s,1H),7.81(d,J=7.7Hz,1H),8.05(s,1H),8.43(s,1H),8.76(s,1H),9.02-9.04(d,J=6.7Hz,1H),11.63(s,1H)。
實例282
外消旋-反-4-((2-丙烯醯胺基環己基)胺基)-2-((5-((2-羥基乙氧基)胺甲醯基)-2-甲基苯基)胺基)嘧啶-5-甲醯胺. 化合物I-257係以類似於實例274之方式，用氫氧化氨替代甲胺，用3-胺基-N-(2-羥基乙氧基)-4-甲氧基苯甲醯胺替代2-甲氧基-4-(N-嗎啉基)苯胺，且用反-N-2-(胺 基環己基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z 498.2(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 1.08-1.25(m,4H),1.57(d,J=8.8Hz,2H),1.80(br s,1H),1.86(br s,2H),2.05(d,J=12.0Hz,2H),2.31(s,3H),3.57(t,J=5.0Hz,2H),3.59(m,3H),3.88(t,J=5.0Hz,2H),5.44-5.47(dd,J=3.5,8.9Hz,1H),5.95(m,2H),6.90(br s,1H),7.26(d,J=7.9Hz,1H),7.42-7.44(dd,J=1.6,7.7Hz,1H),7.68(br s,1H),7.82(d,J=7.5Hz,1H),8.04(s,1H),8.43(s,1H),8.76(s,1H),9.02(d,J=6.9Hz,1H)。
方法G描述在經彈頭基取代之芳環與嘧啶核之間具有醚鍵之最終目標的合成。以下展現化學反應序列及條件。
實例283
N-(2-((2-((4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)胺基)-5-氯嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯醯胺. 標題化合物係根據下文所述之步驟及中間物製備。
步驟-1. 製備2,5-二氯-4-(2-硝基苯氧基)嘧啶：
向2,4,5-三氯嘧啶(1.3g，7.19mmol)於NMP(3mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA(1.85g，14.3mmol)及2-硝基苯酚(1g，7.19mmol)且在100℃下加熱1h。TLC顯示起始物質耗盡(TLC系統：20%乙酸乙酯/己烷，(R f )：0.3)。將反應混合物傾入碎冰(50mL)中。將所獲得之固體過濾，用水(50mL)洗滌，且乾燥以獲得呈灰白色固體狀之2,5-二氯-4-(2-硝基苯氧基)嘧啶。(產率：1.7g，85%)。1H NMR(400MHz,D6-DMSO)δ 8.98(s,1H),8.25(d,1H),7.92(t,1H),7.70(m,2H)。
步驟-2. 製備1-(4-(4-(5-氯-4-(2-硝基苯氧基)嘧啶-2-基胺基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮
向2,5-二氯-4-(2-硝基苯氧基)嘧啶(300mg，1.052mmol)於0.08M p-PTSA/1,4-二噁烷(10mL)中之攪拌溶液中添加1-(4-(4-胺基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮(262mg，1.052mmol)，且將混合物加熱至100℃持續16h。TLC顯示起始物質耗盡(TLC系統：5%甲醇/氯仿，(R f )：0.4)。在減壓下蒸發出1,4-二噁烷，且殘餘物用乙酸乙酯(35mL)稀釋，且殘餘物相繼用水(10mL)及飽和NaHCO3溶液(10mL)洗滌。分離有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。粗化合物藉由管柱層析使用矽膠(100-200目)用3%甲醇/氯仿純化以獲得呈灰色固體狀之1-(4-(4-(5-氯-4-(2-硝基苯氧基)嘧啶-2-基胺基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮。(產率：140mg，26.6%)。MS：m/z 308.4(ES+,M+H)。
步驟-3. 製備1-(4-(4-(4-(2-胺基苯氧基)-5-氯嘧啶-2-基胺基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮：
向1-(4-(4-(5-氯-4-(2-硝基苯氧基)嘧啶-2-基胺基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮(140mg，0.28mmol)於1,4-二噁烷：水(10mL：4mL)中之攪拌溶液中添加鋅粉(81mg，1.4mmol)及氯化銨(74mg，1.4mmol)，且在室溫下攪拌混合物30min。TLC顯示起始物質耗盡(TLC系統：5%甲醇/氯仿，(R f )：0.3)。將反應混合物過濾，濃縮，用水(20mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。分離有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。粗化合物用正戊烷洗滌以獲得呈淺黃色固體狀之1-(4-(4-(4-(2-胺基苯氧基)-5-氯嘧啶-2-基胺基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮。(產率：90mg，68.7%)。1HNMR(DMSO-d 6 )δ 8.30(s,1H),7.90(s,1H),7.35(d,1H),7.00(m,2H),6.80(d,1H),6.58(m,2H),6.20(br s,1H),4.90(br s,2H),3.75(s,3H),3.55(m,4H),3.05(m,2H),2.95(m,2H),2.02(s,3H)。
步驟-4. 製備N-(2-(2-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基胺基)-5-氯嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯醯胺：
向1-(4-(4-(4-(2-胺基苯氧基)-5-氯嘧啶-2-基胺基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮(75mg，0.16mmol)於DCM(5mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA(42mg，0.33mmol)及丙烯醯氯(15mg，0.165mmol)，且在-78℃下攪拌混合物15min。TLC顯示起始物質耗盡(TLC系統．10%甲醇/氯仿，(R f )：0.2)。反應混合物用水(15mL)淬滅且用DCM(2×10mL)萃取。分離有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。粗化合物藉由製備型 HPLC純化以獲得呈黃色固體狀之N-(2-(2-(4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基胺基)-5-氯嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯醯胺。(產率：28mg，33.7%)。MS：m/z 523.2(ES+,M+H)。1HNMR(DMSO-d 6 )δ 9.54(s,1H),8.33(s,1H),8.01(s,1H),7.99(br s,1H),7.25(m,4H),6.56(s,1H),6.50(d,1H,J=10.4Hz),6.22(br s,1H),6.127(s,1H),5.70(dd,1H,J=2.0,10.4Hz),3.73(s,3H),3.57(m,4H),3.06(br t,2),3.00(br t,2H),2.03(s,3H)。
實例284
2-((4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)胺基)-4-(2-丙烯醯胺基苯氧基)嘧啶-5-甲醯胺：化合物I-258係以類似於實例283之方式，使用2,4-二氯嘧啶-5-甲醯胺作為嘧啶來製備：MS m/z 532.2(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 2.05(s,3H),3.12(t,J=4.9Hz,2H),3.18(t,J=4.9Hz,2H),3.60(d,J=4.9Hz,4H),3.75(s,3H),6.14(dd,J=1.4,10.2Hz,1H),6.41-6.48(dd,J=10.2,17.3Hz,1H),6.50-6.58(m,2H),6.68(d,J=2.2Hz,1H),7.01(d,J=5.8Hz,1H),7.15(d,J=9.3Hz,1H),7.38(d,J=8.0Hz,1H),7.93(br s,1H),8.52(br s,1H),8.60(s,1H),11.75(s,1H)。
實例285
N-(2-((2-((4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯醯胺：化合物I-260係以類似於實例283之方式，使用2,4-二氯-5-氟嘧啶作為嘧啶來製備：MS m/z 507.3(ES+,M+H)。
實例286
N-(2-((2-((4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯醯胺：化合物I-261係以類似於實例283之方式，使用2,4-二氯嘧啶作為嘧啶來製備。MS m/z 489.3(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 2.02(s,3H),3.00(t,J=4.8Hz,2H),3.06(t,J=4.8Hz,2H),3.55(d,J=4.8Hz,4H),3.76(s,3H),5.65-5.68(dd,J=1.8,10.2Hz,1H),6.15-6.20(dd,J=1.9,17.0Hz,1H),6.26-6.31(m,2H),6.50-6.56(dd,J=10.1,17.0Hz,1H),6.59(d,J=2.4Hz,1H),7.19-7.22(m,2H),7.25(m,1H),7.44(d,J=8.6Hz,1H),7.81(s,1H),8.03(d,J=7.9Hz,1H),8.24(d,J=5.5Hz,1H),9.60(s,1H)。
實例287
(R)-4-(2-丙烯醯胺基-4-甲氧基苯氧基)-2-((4-(2-胺甲醯基吡咯啶-1-基)-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-5-甲醯胺：化合物I-262係以類似於實例283之方式，使用2,4-二氯嘧啶-5-甲醯胺作為嘧啶，用4-甲氧基-2-硝基苯酚替代2-硝基苯酚，且用(R)-1-(4-胺基-3-甲氧基苯基)吡咯啶-2-甲醯胺替代1-(4-(4-胺基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮來製備。MS m/z 548.2(ES+,M+H)。
實例288
(R)-4-(2-丙烯醯胺基苯氧基)-2-((4-(2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-5-甲醯胺：化合物I-263係以類似於實例283之方式，用(R)-(1-(4-胺基-3-甲氧基苯基)吡咯啶-2-基)甲醇替代1-(4-(4-胺基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮來製備。MS m/z 505.2(ES+,M+H)。
實例289
(R)-4-(2-丙烯醯胺基-4-甲氧基苯氧基)-2-((4-(2-(羥基甲基)吡咯啶-1-基)-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-5-甲醯胺：化合物I-264係以類似於實例283之方式，使用2,4-二氯嘧啶-5-甲醯胺作為嘧啶，用4-甲氧基-2-硝基苯酚替代2-硝基苯酚，且用(R)-(1-(4-胺基-3-甲氧基苯基)吡咯啶-2-基)甲醇替代1-(4-(4-胺基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮來製備。MS m/z 535.2(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 1.85-2.05(m,3H),3.05(q,J=8.2Hz,1H),3.15-3.21(m,1H),3.15-3.21(m,1H),3.39(t,J=8.0Hz,1H),3.51-3.58(m,1H),3.65-3.69(m,1H),3.73(s,3H),4.75(t,J=5.3Hz,1H),6.11-6.16(m,2H),6.24(d,J=2.3Hz,1H),6.39-6.46(dd,J=10.2,17.3Hz,1H),6.52-6.56(m,2H),7.05(d,J=8.8Hz,1H),7.24(d,J=8.6Hz,1H),7.33(br s,1H),7.88(br s,1H),8.03(br s,1H),8.39(s,1H),8.58(s,1H),11.8(s,1H)。
實例290
(S)-4-(2-丙烯醯胺基-4-甲氧基苯氧基)-2-((4-(2-胺甲醯基吡咯啶-1-基)-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-5-甲醯胺：化合物I-265係以類似於實例283之方式，使用2,4-二氯嘧啶-5-甲醯胺作為嘧啶，用4-甲氧基-2-硝基苯酚替代2-硝基苯酚，且用(S)-1-(4-胺基-3-甲氧基苯基)吡咯啶-2-甲醯胺替代1-(4-(4-胺基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮來製備：MS m/z 548.4(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 2.01-2.03(m,1H),2.18-2.23(m,1H),3.21-3.24(m,1H),3.50-3.53(m,1H),3.56-3.60(m,2H),3.72(s,3H),3.89-3.91(m,1H),6.02-6.05(dd,J=2.4,8.6Hz,1H), 6.11-6.14(dd,J=1.5,10.1Hz,1H),6.17(d,J=2.4Hz,1H),6.39-6.46(dd,J=10.1,17.3Hz,1H),6.51-6.56(m,2H),7.03-7.06(m,2H),7.28(d,J=8.6Hz,1H),7.32(br s,2H),7.88(br s,1H),8.06(br s,1H),8.39(s,1H),8.57(br s,1H),11.79(s,1H)。
實例291
(R)-4-(2-丙烯醯胺基苯氧基)-2-((4-(2-胺甲醯基吡咯啶-1-基)-2-甲氧基苯基)胺基)嘧啶-5-甲醯胺：化合物I-266係以類似於實例283之方式，使用2,4-二氯嘧啶-5-甲醯胺作為嘧啶，且用(R)-1-(4-胺基-3-甲氧基苯基)吡咯啶-2-甲醯胺替代1-(4-(4-胺基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮來製備。MS m/z 518.2(ES+,M+H)；1HNMR(CDCl3)δ 2.03-2.08(m,2H),2.27-2.33(m,2H),3.22-3.29(m,1H),3.63-3.68(m,1H),3.84(s,3H),4.00(m,1H),5.39(br s,1H),5.60(br s,2H),6.01-6.03(dd,J=1.0,10.4Hz,1H),6.19(d,J=2.4Hz,1H),6.22-6.25(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),6.39-6.48(m,2H),6.63-6.68(m,2H),7.12(d,J=8.8Hz,1H),7.38(br s,1H),8.05(br s,2H),8.07(br s,1H),8.34(s,1H),11.14(br s,1H)。
實例292
4-(2-丙烯醯胺基苯氧基)-2-(第三丁基胺基)嘧啶-5-甲醯胺：化合物I-267係以類似於實例283之方式，使用2,4-二氯嘧啶-5-甲醯胺作為嘧啶，且用第三丁胺替代1-(4-(4-胺基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮來製備。MS m/z 356.2(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 1.38(s,9H),6.13-6.16(dd,J=1.1,10.3Hz,1H),6.40-6.58(m,2H),7.05(br s,2H),7.17-7.25(m,2H),7.81(br s,1H),8.56(br s,1H),11.68(s,1H)。
實例293
外消旋-反-4-((2-丙烯醯胺基環己基)氧基)-2-((5-胺甲醯基-2-甲基苯基)胺基)嘧啶-5-甲醯胺. 化合物I-267係以類似於實例283之方式，使用來製備。2,4-二氯嘧啶-5-甲醯胺作為嘧啶，用反-2-(羥基環己基)胺基甲酸第三丁酯替代2-硝基苯酚，且用3-胺基-4-甲基苯甲醯胺替代1-(4-(4-胺基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮：MS m/z 439.3(ES+,M+H)。
實例294
外消旋-反-4-((2-丙烯醯胺基環己基)氧基)-2-((5-(甲氧基胺甲醯基)-2-甲基苯基)胺基)嘧啶-5-甲醯胺. 化合物I-269係以類似於實例283之方式，使用2,4-二氯嘧啶-5-甲醯胺作為嘧啶，用反-2-羥基環己基) 胺基甲酸第三丁酯替代2-硝基苯酚，且用3-胺基-N-甲氧基-4-甲基苯甲醯胺替代1-(4-(4-胺基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮，接著使用TFA脫除Boc保護基，且與丙烯醯氯形成醯胺來製備。MS m/z 469.2(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 1.04-1.28(m,4H),1.60(d,J=8.6Hz,2H),1.81(br s,1H),1.86(br s,2H),2.10-2.20(br s,1H),2.26(s,3H),3.68(s,3H),4.01-4.07(m,1H),4.70(br s,1H),5.52-5.55(dd,J=3.2,9.1Hz,1H),6.01-6.14(m,2H),7.08(s,1H),7.31(d,J=8.0Hz,2H),7.47-7.50(dd,J=1.6,7.8Hz,1H),7.90(s,1H),8.11(d,J=8.8Hz,1H),8.63(s,1H),9.38(s,1H),11.64(s,1H)。
實例295
外消旋-反-3-((4-((2-丙烯醯胺基環己基)氧基)-5-氯嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基苯甲醯胺. 化合物I-270係以類似於實例283之方式，用反-2-(羥基環己基)胺基甲酸第三丁酯替代2-硝基苯酚，且用3-胺基-4-甲基苯甲醯胺替代1-(4-(4-胺基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮，接著使用TFA脫除Boc保護基，且與形成醯胺丙烯醯氯來製備。MS m/z 430.1(ES+,M+H)。
實例296
2-((5-胺甲醯基-2-甲基苯基)胺基)-4-(2-(3-甲基丁-2-烯醯基)苯氧基)嘧啶-5-甲醯胺：化合物I-271係以類似於實例283之方式，使用2,4-二氯嘧啶-5-甲醯胺作為嘧啶，用2-羥基-N-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺替代2-硝基苯酚，且用3-胺基-4-甲基苯甲醯胺替代1-(4-(4-胺基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮，接著與氯化(2-甲基丙-1-烯-1-基)鎂反應來製備。MS m/z 446.2(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 1.78(s,3H),1.88(s,3H),2.06(s,3H),6.4(br s,1H),7.16(d,J=7.5Hz,1H),7.2(s,1H),7.3-7.32(m,1H),7.36(d,J=7.6Hz,2H),7.53(d,J=8.5Hz,3H),7.59(d,J=8.4Hz,1H),7.62(s,1H),7.77(s,1H),8.68(s,1H),9.28(s,1H)。
實例297
2-((4-氟-2-甲基苯基)胺基)-4-(2-(3-甲基丁-2-烯醯基)苯氧基)嘧啶-5-甲醯胺：化合物I-272係以類似於實例283之方式，使用2,4-二氯嘧啶-5-甲醯胺作為嘧啶，用2-羥基-N-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺替代2-硝基苯酚，且用4-氟-2-甲基苯胺替代1-(4-(4-胺基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮，接著與氯化(2-甲基丙-1-烯-1-基)鎂反應來製備。MS m/z 421.4(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 1.78(s,3H),1.85(s,3H),2.05(s,3H),6.44(s,1H),6.75(br s,1H),6.93(d,J=7.6Hz,1H),7.05-7.09(m,1H),7.36-7.38(m,3H),7.55-7.60(m,2H),7.65-7.67(dd,J=1.5Hz,7.6Hz,1H),8.69(s,1H),9.14(s,1H)。
實例298
N-(2-(5-乙醯基-2-(2-甲氧基-4-(N-嗎啉基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺：標題化合物係根據下文所述之步驟及中間物製備。
步驟-1. 製備2-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基胺基)苯基胺基甲酸第三丁酯：
向2-胺基苯基胺基甲酸第三丁酯(2g，9.6mol)於NMP(15mL)中之溶液中添加DIPEA(3.1g，24mmol)及5-溴-2,4-二氯嘧啶(2.78g，14.4mmol)且加熱至120℃持續1h。TLC顯示起始物質耗盡(TLC系統：5%甲醇/DCM，(R f )：0.6)。反應混合物用水(50mL)稀釋。將所獲得之固體過濾，用水(35mL)洗滌且乾燥以獲得呈淺黃色固體狀之2-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基胺基)苯基胺基甲酸第三丁酯。產率：(2.2g，62%)。MS：m/z 399.1(ES+,M+H)。
步驟-2. 製備2-(2-氯-5-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺基)苯基胺基甲酸第三丁酯：
向2-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基胺基)苯基胺基甲酸第三丁酯(1.4g，3.5mmol)於無水DMF(15mL)中之溶液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(2.5g，7mmol)且脫氣20min。向反應混合物中添加PdCl2(PPh3)2(122mg，0.1mmol)且再脫氣另外5min。將溫度升高至100℃，且攪拌混合物4h。TLC顯示起始物質耗盡(TLC系統：30%乙酸乙酯/己烷，(R f )：0.4)。反應混合物用水(60mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×35mL)萃取。分離有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。粗化合物藉由管柱層析使用矽膠(100-200目)用10%乙酸乙酯/己烷純化以獲得呈淺黃色固體狀之2-(2-氯-5-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺基)苯基胺基甲酸第三丁酯。產率：(500mg，38%)。MS：m/z 391.1(ES+,M+H)。
步驟-3. 製備2-(5-乙醯基-2-(2-甲氧基-4-(N-嗎啉基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基胺基甲酸第三丁酯
向2-(2-氯-5-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基胺基)苯基胺基甲酸第三丁酯(350mg，0.897mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之溶液中添加乙酸(54mg，0.897mmol)及TFA(9mg，0.0897mmol)且加熱至80℃持續1h。冷卻反應混合物；添加2-甲氧基-4-(N-嗎啉基)苯胺(186mg，0.897mmol)且在100℃下攪拌4h。TLC顯示起始物質耗盡(TLC系統：30%乙酸乙酯/己烷，(R f )：0.3)。在減壓下蒸發反應混合物。粗化合物藉由管柱層析使用矽膠(100-200目)用20%乙酸乙酯/己烷純化以獲得呈黃色固體狀之2-(5-乙醯基-2-(2-甲氧基-4-(N-嗎啉基)苯基胺基)嘧啶-4- 基胺基)苯基胺基甲酸第三丁酯。產率：(250mg，52%)。MS：m/z 535.3(ES+,M+H)。
步驟-4. 製備1-(4-(2-胺基苯基胺基)-2-(2-甲氧基-4-(N-嗎啉基)苯基胺基)嘧啶-5-基)乙酮(4)：
在0℃下向2-(5-乙醯基-2-(2-甲氧基-4-(N-嗎啉基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基胺基甲酸第三丁酯(100mg)於DCM(5mL)中之溶液中添加TFA(1mL)，且在室溫下攪拌混合物1h。TLC顯示起始物質耗盡(TLC系統：5%甲醇/DCM，(R f )：0.5)。在減壓下移除TFA之後，殘餘物用***濕磨以得到85mg呈黃色固體狀之所要化合物(產率：98%)。MS：m/z 435.2(ES+)。
步驟-5. 製備N-(2-(5-乙醯基-2-(2-甲氧基-4-(N-嗎啉基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺：
在-20℃下向1-(4-(2-胺基苯基胺基)-2-(2-甲氧基-4-(N-嗎啉基)苯基胺基)嘧啶-5-基)乙酮(100mg，0.23mmol)於DCM(10mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA(55mg，0.46mmol)及丙烯醯氯(20.7mg，0.23mmol)，且攪拌混合物30min。TLC顯示起始物質耗盡(TLC系統：5%甲醇/DCM，(R f )：0.5)。反應混合物用DCM(20mL)稀釋且用水(2×10mL)洗滌。分離有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。粗化合物藉由管柱層析使用矽膠(100-200目)用3%甲醇/DCM純化以獲得呈淺黃色固體狀之N-(2-(5-乙醯基-2-(2-甲氧基-4-(N-嗎啉基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯 基)丙烯醯胺。產率：(30mg，26%)。MS：m/z 489.2(ES+)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 11.25(s,1H),9.76(s,1H),8.77(s,1H),8.73(s,1H),8.10(br s,1H),7.35(d,1H,J=8.4Hz),7.25(br s,1H),.06(br t,2H),6.65(s,1H),6.45(m,2H),6.20(dd,1H,J=2.0,17.2Hz),5.74(dd,1H,J=8.0Hz),3.72(m,7H),3.12(m,4H,3.24(br s,3H)。
實例299
(E)-N-(2-((2-((2-甲氧基-4-(N-嗎啉基)苯基)胺基)-5-(1-(甲氧基亞胺基)乙基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 此化合物係經由以下中間物合成：
(E)-2-(2-(2-甲氧基-4-(N-嗎啉基)苯基胺基)-5-(1-(甲氧基亞胺基)乙基)嘧啶-4-基胺基)苯基胺基甲酸第三丁酯. 向2-(5-乙醯基-2-(2-甲氧基-4-(N-嗎啉基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基胺基甲酸第三丁酯(實例298中之中間物3)(100mg，0.18mmol)於乙醇(5mL)中之溶液中添加鹽酸甲氧胺(55mg，0.79mmol)、DIPEA(46mg，0.36mmol)及吡啶(0.5mL)且加熱至100℃持續16h。TLC顯示起始物質耗盡(TLC系統：5%甲醇/DCM，(R f )：0.3)。在減壓下蒸發乙醇，且殘餘物用水(10mL)稀釋，過濾且乾燥以獲得呈白色固體狀之(E)-2-(2-(2-甲氧基-4-(N-嗎啉基)苯基胺基)-5-(1-(甲氧基亞胺基)乙基)嘧啶-4-基胺基)苯基 胺基甲酸第三丁酯。產率：(70mg，66%)。MS：m/z 564.3(ES+,M+H)。
(E)-N-(2-(2-(2-甲氧基-4-(N-嗎啉基)苯基胺基)-5-(1-(甲氧基亞胺基)乙基)嘧啶-4-基胺基)苯基)丙烯醯胺：標題化合物係以類似於實例283之步驟4中所述之方式使用TFA脫除Boc保護基接著與丙烯醯氯反應來製備。MS：m/z 518.4(ES+,M+H)。
實例300
(E)-N-(2-((5-(1-(羥基亞胺基)乙基)-2-((2-甲氧基-4-(N-嗎啉基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 此化合物係經由以下中間物合成：
(E)-2-(5-(1-(羥基亞胺基)乙基)-2-(2-甲氧基-4-(N-嗎啉基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯基胺基甲酸第三丁酯. 此中間物係以類似於實例299中實例298之中間物3之方式，使用鹽酸羥胺替代鹽酸甲氧胺來製備。MS：m/z 550.4(ES+)。
(E)-N-(2-((5-(1-(羥基亞胺基)乙基)-2-((2-甲氧基-4-(N-嗎啉基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 標題化合物係以類似於實例283之步驟4中所述之方式使用TFA脫除Boc保護基接著與丙烯醯氯反應來製備。MS：m/z 504.3(ES+,M+H)。
實例301
(S)-3-(二甲基胺基)-N-(2-((2-((1-(2-羥基乙醯基)哌啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙醯胺：化合物I-276係以類似於實例1之方式，用N-(2-胺基苯基)-3-(二甲基胺基)丙醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS：m/z 510.2(ES+,M+H)；1HNMR(CD3OD)δ 1.47(br s,1H),1.62-2.0(m,4H),2.96(s,6H),3.04(br s,2H),3.14(br s,1H),3.51(t,J=7.0Hz,4H),3.65-3.80(m,2H),3.90(br s,1H),7.27-7.43(m,2H),7.50-7.65(m,2H),8.38(s,1H)。
實例302-共價探針
N 1 -(3-(4-((4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-氯嘧啶-2-基)胺基)-2-胺甲醯基-5-甲基苯氧基)丙基)-N 5 -(15-側氧基-19-((3aS,4S,6aR)-2-側氧基六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-4,7,10-三氧雜-14-氮雜十九烷基)戊二醯胺. 標題化合物係根據如下所述之步驟及中間物製備。
步驟-1：(3-(2-胺甲醯基-5-甲基-4-硝基苯氧基)丙基)胺基甲酸第三丁酯
向氫化鈉(200mg，60%於礦物油中，5mmol)於4mL無水THF中之懸浮液中添加含(3-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯(100mg，0.57mmol)之1mL無水THF。在室溫下攪拌5min之後，一次性添加2-氟-4-甲基-5-硝基苯甲醯胺(100mg，0.50mmol)。再攪拌所得混合物30min；且LC-MS顯示反應完成。反應物用冰水淬滅，且最終產物用EtOAc萃取，用NH4Cl水溶液洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥。濃縮之 後，獲得133mg呈白色固體狀之所要產物，產率為75%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 8.88(s,1H),6.83(s,1H),4.25(t,2H,J=6.8Hz),3.33(br t,2H),2.65(s,3H,Me),2.05(m,2H),1.39(s,9H)。MS：m/z 254.1(ES+,M+H-Boc)。
(3-(4-胺基-2-胺甲醯基-5-甲基苯氧基)丙基)胺基甲酸第三丁酯
將以上獲得之硝基中間物溶解於MeOH中，且在室溫下在氫氣下與30mg 10% Pd/C一起攪拌1h。過濾之後，以定量產率獲得呈紅色固體狀之所要苯胺。MS：m/z 224.1(ES+,M+H-Boc)。
步驟2. (3-(4-((4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-氯嘧啶-2-基)胺基)-2-胺甲醯基-5-甲基苯氧基)丙基)胺基甲酸第三丁酯
向在氬氣下之N-(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺(15mg，49μmol)、(3-(4-胺基-2-胺甲醯基-5-甲基苯氧基)丙基)胺基甲酸第三丁酯(22mg，68μmol)及碳酸鈉(25mg，23μmol)於1mL戊醇中之混合物中添加Pd2(dba)3(9.6mg)及DavePhos(15mg)。所得混合物在100℃下加熱2h。過濾之後，藉由製備型HPLC純化產物，得到18mg白色粉末(62%)。MS：m/z 596.2(ES+,M+H)。
步驟3. N 1 -(3-(4-((4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-氯嘧啶-2-基)胺基)-2-胺甲醯基-5-甲基苯氧基)丙基)-N 5 -(15-側氧基-19-((3aS,4S,6aR)-2-側氧基六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-4,7,10-三氧雜-14-氮雜十九烷基)戊二醯胺
向含由先前步驟獲得之NBoc中間物(18mg)的1mL二氯甲烷中添加1mL三氟乙酸。攪拌15min之後，在減壓下完全移除溶劑，得到脫除Boc之中間物。MS：m/z 496.3(M+H)。
將脫除Boc之中間物再溶解於1mL乙腈及1mL DMA中，接著添加100μL N,N-二異丙基乙胺、30mg 20-原子生物素酸及40mg HATU。在室溫下攪拌10min之後，LC-MS顯示反應完成。對反應混合物進行製備型HPLC純化，得到呈白色粉末狀之所要生物素鍵聯化合物17.4mg。MS：m/z 1038.3(ES+,M+H)。
化合物I-300
5-(4-((4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)-5-側氧基-N-(15-側氧基-19-((3aS,4S,6aR)-2-側氧基六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-4,7,10-三氧雜-14-氮雜十九烷基)戊醯胺. 化合物I-300係以類似於化合物I-299之方式，使用I-116作為起始物質，接著與酸偶合以得到標題化合物。MS m/z 915.3(ES+,M+H)。
化合物I-301
N 1 -(4-((4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-氯嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)-N 5 -(15-側氧基-19-((3aR,4R,6aS)-2-側氧基六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-4,7,10-三氧雜-14-氮雜十九烷基)戊二醯胺. 化合物I-301係以類似於化合物I-299之方式，使用I-183作為起始物質，接著與酸偶合以得到標題化合物。MS m/z 953.3(ES+,M+H)。
化合物I-302
N 1 -(3-(4-((4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-氯嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯氧基)丙基)-N 5 -(15-側氧基-19-((3aR,4R,6aS)-2-側氧基六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-4,7,10-三氧雜-14-氮雜十九烷基)戊二醯胺.化合物I-302係以類似於化合物I-299之方式，用4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯替代2-氟-4-甲基-5-硝基苯甲醯胺來製備。MS m/z 1011.3(ES+,M+H)。
化合物I-303
5-((S)-3-((4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-氯嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)-5-側氧基-N-(15-側氧基-19-((3aS,4S,6aR)-2-側氧基六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-4,7,10-三氧雜-14-氮雜十九烷基)戊醯胺. 化合物I-303係類似於化合物I-299，經由在HATU、DIPEA存在下於DMA中I-126與市售20-原子生物素酸之間形成醯胺來製備。MS m/z 915.3(ES+,M+H)。
化合物I-304
N 1 -(3-((4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-氯嘧啶-2-基)胺基)-5-胺甲醯基苯基)-N 5 -(15-側氧基-19-((3aS,4S,6aR)-2-側氧基六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-4,7,10-三氧雜-14-氮雜十九烷基)戊二醯胺. 化合物I-304係以類似於化合物I-299之方式，經由在HATU、DIPEA存在下於DMA中3-((4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-氯嘧啶-2-基)胺基)-5-胺基苯甲醯胺與市售20-原子生物素酸之間形成醯胺來製備。MS m/z 967.1 (ES+,M+H)。
化合物I-305
5-((4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-氯嘧啶-2-基)胺基)-2-(3-(丁-2-炔醯胺基)丙氧基)-4-甲基苯甲醯胺. 化合物I-305係以類似於實例162之方式，用(3-(4-胺基-2-胺甲醯基-5-甲基苯氧基)丙基)胺基甲酸第三丁酯替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，接著用TFA脫除Boc保護基，且與丁-2-炔酸、HATU、DIPEA於DMA中形成醯胺來製備。MS m/z 562.2(ES+,M+H)。
化合物I-306
5-(4-(4-((4-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-氯嘧啶-2-基)胺基)-3-(二氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)-5-側氧基-N-(15-側氧基-19-((3aS,4S,6aR)-2-側氧基六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-4,7,10-三氧雜-14-氮雜十九烷基)戊醯胺. 化合物I-306係以類似於化合物I-299之方式，使用I-142作為起始物質，接著與市售之20-原子生物素酸(biotin acid)在HATU、DIPEA存在下於DMA中偶合來製備。MS m/z 1170.3(ES+,M+H)。
實例303 化合物I-307
(S)-2-((2-((1-(2-羥基乙醯基)哌啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯甲醯胺：標題化合物係以類似於化合物I-15之方式，使用2-胺基苯胺作為起始物質來製備。MS：m/z 439.2(ES+,M+H)；(CD3OD)δ 1.42(m,1H),1.50-170(m,2H),1.84-1.88(m,1H),2.0-2.09(m,1H),2.98-3.13(m,2H),3.59-3.69(m,1H),3.88-4.09(m,1H),4.11-4.12(m,1H),4.27(s,2H),7.13(t,J=7.8Hz,1H),7.51(t,J=7.4Hz,1H),7.73-7.75(m,1H),8.26(br s,1H),8.69(m,1H)。
化合物I-308
(1S,2S,3R,4R)-3-((2-(((S)-1-乙醯基哌啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-甲醯胺：標題化合物係如實例1中所述，藉由用(1S,2S,3R,4R)-3-胺基雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-甲醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z：439.1(ES+,M+H)。
化合物I-309
(1R,2R,3S,4S)-3-((2-(((S)-1-乙醯基哌啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-甲醯胺：標題化合物係如實例1中所述，藉由用(1R,2R,3S,4S)-3-胺基雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-甲醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z：439.1(ES+,M+H)。
化合物I-310
(S)-2-羥基-1-(3-((4-((2-(異丙基磺醯基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)乙酮：標題化合物係如實例1中所述，藉由用2-(異丙基磺醯基)苯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z：502.1(ES+,M+H)。
化合物I-311
(S)-N-(2-((5-氯-2-((1-(2-羥基乙醯基)哌啶-3-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙醯胺. 標題化合物係藉由I-123之鈀介導氫化來製備。MS m/z：433.2(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 2.16(s,3H),5.77-5.80(dd,1H,J=1.9Hz及J=10Hz),6.26-6.31(dd,1H,J=1.9,17Hz),6.40- 6.47(dd,1H,J=10,17Hz),7.08(br s,1H),7.10-7.1615(t,1H,J=7,16Hz),7.24-7.26(d,1H,J=7.9Hz),7.60-7.62(dd,2H,J=1.5,7.8Hz),7.86(s,1H),8.21(s,1H),8.28(s,1H),9.13(s,1H),10.28(s,1H),12.81(s,1H)
化合物I-312
N 4 -(2-胺基苯基)-N 2 -(2-甲氧基-4-(N-嗎啉基)苯基)嘧啶-2,4,5-三胺：標題化合物係以類似於實例162之方式，使用(2-胺基苯基)胺基甲酸第三丁酯作為起始物質，且用2-甲氧基-4-(N-嗎啉基)苯胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且最終用TFA脫除Boc保護基來製備。MS m/z：408.2(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 3.01(t,J=4.5Hz,4H),3.72(t,J=4.5Hz,4H),3.77(s,3H),4.50(br s,2H),4.92(br s,2H),6.24-6.27(dd,J=2.3,8.8Hz,1H),6.57-6.60(m,2H),6.62(d,J=1.2Hz,1H),6.78(dd,J=1.1,7.9Hz,1H),6.98(t,J=7.5Hz,1H),7.20(d,J=7.8Hz,1H),7.39(s,1H),7.70(s,1H),8.15(s,1H)。
化合物I-313
1-(4-((2-胺基苯基)胺基)-2-((2-甲氧基-4-(N-嗎啉基)苯基)胺基)嘧啶-5-基)乙酮：化合物I-313係以類似於I-273之方式，用(2-胺基苯基) 胺基甲酸第三丁酯作為起始物質，且最終用TFA脫除Boc保護基來製備。MS m/z：435.3(ES+,M+H)；1HNMR(CDCl3)δ 2.54(s,3H),3.08(t,J=4.5Hz,4H),3.85(br s,2H),3.86-3.87(m,7H),6.19(br s,1H),6.45(d,J=2.0Hz,1H),6.82(d,J=1.2Hz,1H),6.85(d,J=7.6Hz,1H),7.14(t,J=7.4Hz,1H),7.39(d,J=7.6Hz,1H),7.78(br s,1H),8.01(br s,1H),8.67(s,1H),10.77(s,1H)。
化合物I-314
N-(2-((2-((1-(3-胺基丙基)-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-7-基)胺基)-5-氯嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙醯胺：化合物I-148(20mg)在4mL甲醇中在氫氣下在5mg10%鈀/木炭存在下氫化。在室溫下攪拌30min之後，濾出催化劑，且在移除溶劑之後獲得所要產物。MS m/z：508.2(ES+,M+H)。
化合物I-315
N-(2-((5-氯-2-((1-乙基-6-甲氧基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呯-7-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙醯胺：化合物I-315係以類似於實例162之方式，用7-胺基-6-甲氧基-1-(乙基)-4,5-二氫-1H-苯并[b]氮呯-2(3H)-酮替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備，其接著在4mL 甲醇中在氫氣下在5mg 10%鈀/木炭存在下氫化。在室溫下攪拌30min之後，濾出催化劑，且在移除溶劑之後獲得所要產物。MS m/z：509.1(ES+,M+H)。
化合物I-316
N-(2-((5-氯-2-((2-氰基-4-(N-乙基乙醯胺基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙醯胺：化合物I-316係以類似於實例162之方式，用N-(4-胺基-3-氰基苯基)-N-乙基乙醯胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備，其在4mL甲醇中在氫氣下在5mg 10%鈀/木炭存在下氫化。在室溫下攪拌30min之後，濾出催化劑，且在移除溶劑之後獲得所要產物。MS m/z：478.3(ES+,M+H)。
化合物I-317
(S)-N-(2-((2-((1-乙醯基哌啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙醯胺：化合物I-317係藉由化合物I-10之鈀催化氫化來製備。MS m/z：451.1(ES+,M+H)。
化合物I-318
(S)-N-(2-((2-((1-(2-羥基乙醯基)哌啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙醯胺. 化合物I-318係藉由化合物I-15之鈀催化氫化來製備。MS：m/z 467.1(ES+,M+H)。
實例304
N-(2-((2-((2-(甲基胺基)吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-321係以類似於實例68之方式，用N2-甲基吡啶-2,4-二胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z 430.1(ES+,M+H)。
實例305
N-(5-氟-2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-322係以類似於實例68之方式，用N-(2-胺基-5-氟苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺， 且用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z 463.5(ES+,M+H)。
實例306
N-(2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-323係以類似於實例68之方式，用N-(2-胺基-5-(三氟甲基)苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，且用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z 513.2(ES+,M+H)。
實例307
N-(2-((2-((2-甲氧基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-324係以類似於實例68之方式，用2-甲氧基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z 529.6(ES+,M+H)。
實例308
N-(2-((2-((2-甲氧基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺. 化合物I-325係以類似於實例68之方式，用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，且用2-甲氧基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z 543.2(ES+,M+H)。
實例309
N-(2-((2-((2-((順-4-羥基環己基)胺基)-6-甲氧基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺. 化合物I-326係以類似於實例68之方式，用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，且用順-4-((4-胺基-6-甲氧基吡啶-2-基)胺基)環己醇替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z 558.2(ES+,M+H)。
實例310
N-(2-((2-((2-((反-4-羥基-4-甲基環己基)胺基)-6-甲氧基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺. 化合物I-327係以類似於實例68之方式，用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，且用反-4-((4-胺基-6-甲氧基吡啶-2-基)胺基)-1-甲基環己醇替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z 572.3(ES+,M+H)。
實例311
N-(2-((2-((2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-6-甲氧基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺. 化合物I-328係以類似於實例68之方式，用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，且用1-(4-胺基-6-甲氧基吡啶-2-基)氮雜環丁-3-醇替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z 516.2(ES+,M+H)。
實例312
N-(2-((2-((2-(氮雜環丁烷-1-基)-6-甲氧基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺. 化合物I-329係以類似於實例68之方式，用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯 基)丙烯醯胺，且用2-(氮雜環丁烷-1-基)-6-甲氧基吡啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z 500.1(ES+,M+H)。
實例313
N-(2-((2-((3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-330係以類似於實例68之方式，用3-甲基-1H-吡唑-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z 404.1(ES+,M+H)。
實例314
N-(2-((2-((6-氯噠嗪-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺. 化合物I-331係以類似於實例68之方式，用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，且用6-氯噠嗪-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z 450.1(ES+,M+H)。
實例315
N-(2-((2-((2-(4-羥基哌啶-1-基)-6-甲氧基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺. 化合物I-332係以類似於實例68之方式，用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，且用1-(4-胺基-6-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-4-醇替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z 544.3(ES+,M+H)。
實例316
N-(2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)乙烯磺醯胺. 化合物I-333係以類似於實例116之方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用(2-胺基苯基)胺基甲酸第三丁酯替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，接著用TFA脫除保護基，且與2-氯乙基磺醯氯反應來製備。MS m/z 495.5(ES+,M+H)。
實例317
N-(5-甲氧基-2-((2-((2-甲氧基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-334係以類似於實例68之方式，用N-(2-胺基-5-甲氧基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，且用2-甲氧基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z 557.4(ES+,M+H)。
實例318
N-(2-((2-((6-甲氧基噠嗪-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺. 化合物I-335係以類似於實例68之方式，用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，且用6-甲氧基噠嗪-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z 446.1(ES+,M+H)。
實例319
I-336
N-(2-((2-((2-甲氧基-6-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺. 化合物I-336係以類似於實例68之方式，用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，且用6-甲氧基-N2-(2-甲氧基乙基)-N2-甲基吡啶-2,4-二胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z 532.3(ES+,M+H)。
實例320
N-(2-((2-((2-(環丙基胺基)-6-甲氧基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺. 化合物I-337係以類似於實例68之方式，用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，且用N2-環丙基-6-甲氧基吡啶-2,4-二胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z 500.2(ES+,M+H)。
實例321
N-(2-((2-((3,5-二甲氧基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-338係以類似於實例68之方式，用3,5-二甲氧 基苯胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z 460.5(ES+,M+H)。
實例322
N-(2-((2-((3,5-二甲氧基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺. 化合物I-339係以類似於實例68之方式，用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，且用3,5-二甲氧基苯胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z 474.2(ES+,M+H)。
實例323
N-(2-((2-((5-甲氧基-2-甲基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-338係以類似於實例68之方式，用5-甲氧基-2-甲基苯胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z 444.2(ES+,M+H)。
實例324
N-(2-((2-((5-甲氧基-2-甲基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺. 化合物I-341係以類似於實例68之方式，用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，且用5-甲氧基-2-甲基苯胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z 458.2(ES+,M+H)。
實例325
N-(2-((2-((2-(環丙基(甲基)胺基)-6-甲氧基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺. 化合物I-342係以類似於實例68之方式，用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，且用N2-環丙基-6-甲氧基-N2-甲基吡啶-2,4-二胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z 514.3(ES+,M+H)。
實例326
I-343
N-(2-((2-((2-(二甲基磷醯基)-5-甲基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺. 化合物I-343係以類似於實例68之方式，用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，且用氧化(4-胺基-5-甲基吡啶-2-基)二甲基膦替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z 505.3(ES+,M+H)。
實例327
N-(2-((2-((5-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺. 化合物I-344係以類似於實例68之方式，用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，且用5-氯-2-甲氧基嘧啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z 480.2(ES+,M+H)。
實例328
N-(2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙炔醯胺. 化合物I-345係以類似於實例116之方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用 (2-胺基苯基)胺基甲酸第三丁酯替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，接著用TFA脫除保護基，且與丙炔酸在HATU及DIPEA存在下進行醯胺偶合來製備。MS m/z 457.2(ES+,M+H)。
實例329
N-(2-((2-((5-氰基-2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺. 化合物I-346係以類似於實例68之方式，用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，且用4-胺基-2-甲氧基嘧啶-5-甲腈替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z 471.2(ES+,M+H)。
實例330
N-(2-((2-((2-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺. 化合物I-347係以類似於實例68之方式，用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，且用2-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z 460.3(ES+,M+H)。
實例331
N-(2-((2-((6-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺. 化合物I-348係以類似於實例68之方式，用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，且用6-甲氧基嘧啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z 446.1(ES+,M+H)。
實例332
N-(2-((2-((2,5-二甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺. 化合物I-349係以類似於實例68之方式，用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，且用2,5-二甲氧基嘧啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z 476.1(ES+,M+H)。
實例333
N-(2-((2-((6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺. 化合物I-350係以類似於實例68之方式，用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，且用6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z 459.2(ES+,M+H)。
實例334
N-(2-((2-((5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺. 化合物I-351係以類似於實例68之方式，用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，且用5-氯-2-甲氧基吡啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z 479.1(ES+,M+H)。
實例335
N-(2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙醯胺. 化合物I-352係藉由化合物I-90之鈀催化氫化來製備。MS：m/z 469.1(ES+,M+H)。
實例336
N 4 -(2-胺基-4-甲基苯基)-N 2 -(2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺：標題化合物係以類似於實例116之方式，用(2-胺基-5-甲基苯基)胺基甲酸第三丁酯替代(2-胺基-5-甲基苯基)胺基甲酸第三丁酯，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，接著用TFA脫除Boc保護基來製備。MS m/z：405.2(ES+,M+H)；1HNMR(DMSO-d 6 )δ 8.45(s,1H),8.32(br s,2H),7.74(s,1H),7.12(s,1H),6.86(d,1H,J=8.0Hz),6.39(d,1H,J=8.0Hz),4.60(s,2H),3.70(s,3H),2.70(s,3H),2.59(s,3H)。
實例337
N-(2-((2-((4-甲氧基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺. 化合物I-354係以類似於實例68之方式，用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，且用4-甲氧基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z 514.1(ES+,M+H)。
實例338
N-(2-((2-((2-甲氧基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺. 化合物I-355係以類似於實例68之方式，用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，且用2-甲氧基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z 514.1(ES+,M+H)。
實例339
N-(2-((2-((5-氟-4-甲氧基嘧啶-2-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺. 化合物I-356係以類似於實例68之方式，用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，且用5-氟-4-甲氧基嘧啶-2-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z 464.1(ES+,M+H)。
實例340
I-357
N-(2-((2-((5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺. 化合物I-357係以類似於實例68之方式，用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，且用5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z 464.1(ES+,M+H)。
實例341
N-(2-((2-((2-乙氧基-5-甲基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺. 化合物I-358係以類似於實例68之方式，用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，且用2-乙氧基-5-甲基吡啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z 473.5(ES+,M+H)。
實例342
N-(2-((2-((2-(2-甲氧基乙氧基)-5-甲基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺. 化合物I-359係以類似於實例68之方式，用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基) 丙烯醯胺，且用2-(2-甲氧基乙氧基)-5-甲基吡啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z 503.2(ES+,M+H)。
實例343
N-(2-((2-((3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺. 化合物I-360係以類似於實例68之方式，用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，且用3-氯-6-甲氧基吡啶-2-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z 479.2(ES+,M+H)。
實例344
N-(2-((2-((2-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺. 化合物I-361係以類似於實例68之方式，用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，且用2-氯-5-甲氧基吡啶-3-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z 479.1(ES+,M+H)。
實例345
5-((4-((2-丙烯醯胺基-4-甲基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-4-甲基-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲醯胺. 化合物I-362係以類似於實例68之方式，用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，且用5-胺基-4-甲基-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲醯胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z 491.1(ES+,M+H)。
實例346
N-(2-((2-((5-氯-2-羥基嘧啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺. 在40℃下用BBr3於二氯甲烷中之1M溶液(4當量)處理50mg I-344 16h。蒸發溶劑之後，殘餘物用含DBU(10當量)之二氯甲烷處理3h。對反應混合物進行水性處理且所萃取之產物藉由製備型HPLC純化，得到10mg白色粉末I-363。MS m/z 466.1(ES+,M+H)。
實例347
N-(2-((2-((2-羥基-5-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺. 化合物I-364係以類似於實例346之方式，用起始物質I-347替代I-344來製備。MS m/z 446.1(ES+,M+H)。
實例348
N-(2-((2-((2-羥基-5-甲基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺. 化合物I-365係以類似於實例346之方式，用起始物質I-90替代I-344來製備。MS m/z 445.2(ES+,M+H)。
實例349
N-(4-氟-2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺. 化合物I-366係以類似於實例68之方式，用N-(2-胺基-4-氟-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基) 丙烯醯胺，且用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z 477.2(ES+,M+H)。
實例350
N-(2-氟-6-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-3-甲基苯基)丙烯醯胺. 化合物I-367係以類似於實例68之方式，用N-(6-胺基-2-氟-3-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，且用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺來製備。MS m/z 477.1(ES+,M+H)。
實例351
外消旋-N-(5-甲基-2-((2-((6-側氧基哌啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺：化合物I-368係以類似於實例1之方式，用外消旋-5-胺基哌啶-2-酮替代(S)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯，且用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS m/z：435.2(ES+,M+H)。
實例352
N-(2-((2-((2-異丙氧基-5-甲基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺. 化合物I-369係以類似於實例68之方式，用2-異丙氧基-5-甲基吡啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS：m/z 487.1(ES+,M+H)。1HNMR(DMSO-d 6 )δ 1.27(d,J=6.1Hz,6H),2.27(s,3H),5.15(br s,1H),6.54(br s,1H),6.84(br s,3H),7.11(br s,2H),7.74(br s,2H),8.19(br s,2H),8.30(br s,1H),9.58(s,1H)。
實例353
N-(5-甲基-2-((2-((4-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-370係以類似於實例68之方式，用5-胺基-4-甲基吡啶-2(1H)-酮替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS：m/z 445.2(ES+,M+H)。1HNMR(DMSO-d 6 )δ 1.92(s,3H),2.26(s,3H),5.78(d,J=9.9Hz,1H),6.14(s,1H),6.28(d,J=17.2Hz,1H),6.39-6.46(dd,J=10.1,16.6Hz,1H),6.96-7.08(m,2H), 7.19(s,1H),7.45-7.54(m,1H),8.11(s,1H),8.20(s,1H),8.69-8.71(m,1H),10.21(s,1H),11.29(s,1H)。
實例354
N-(2-((2-((4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺. 化合物I-371係以類似於實例68之方式，用4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS：m/z 477.2(ES+,M+H)。1HNMR(DMSO-d 6 )δ 2.29(s,3H),3.84(s,6H),5.78(d,J=10.2Hz,1H),6.28(d,J=16.0Hz,1H),6.39-6.46(dd,J=9.7,16.5Hz,1H),7.04(s,2H),7.94(d,J=8.6Hz,1H),8.48(s,1H),8.55(s,1H),10.24(s,1H),10.65(s,1H)。
實例355
N-(2-((2-((3,6-二甲氧基噠嗪-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺. 化合物I-372係以類似於實例68之方式，用3,6-二甲氧基噠嗪-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS： m/z 476.2(ES+,M+H)。1HNMR(DMSO-d 6 )δ 2.38(s,3H),3.86(s,3H),3.97(s,3H),5.76-5.79(dd,J=1.8,10.0Hz,1H),6.25-6.30(dd,J=1.9,17.0Hz,1H),6.39-6.46(dd,J=10.0,17.0Hz,1H),7.15(d,J=8.2Hz,1H),7.19(s,1H),7.32(s,1H),7.46(d,J=8.1Hz,1H),8.33(s,1H),8.45(s,1H),8.55(s,1H),10.22(s,1H)。
實例356
N-(5-甲基-2-((2-((2-甲基-5-(1H-1,2,4-***-3-基)苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-373係以類似於實例68之方式，用2-甲基-5-(1H-1,2,4-***-3-基)苯胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS：m/z 495.2(ES+,M+H)。1HNMR(DMSO-d 6 )δ 2.09(s,3H),2.16(s,3H),5.76-5.79(dd,J=1.8,10.0Hz,1H),6.24-6.29(dd,J=1.9,17.0Hz,1H),6.38-6.45(dd,J=10.0,16.9Hz,1H),6.91(s,1H),7.23-7.25(m,1H),7.47(br s,1H),7.68(br s,1H),7.95(br s,1H),8.03(br s,1H),8.12(br s,1H),8.26(s,1H),8.61(br s,1H),9.07-9.13(m,1H),10.19(s,1H),14.05(s,0.50H),14.25(s,0.35H)。
實例357
I-374
N-(2-((2-((5-氯-2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-4-氟-5-甲基苯基)丙烯醯胺. 化合物I-374係以類似於實例68之方式，用5-氯-2-甲氧基嘧啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-4-氟-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS：m/z 498.1(ES+,M+H)。1HNMR(DMSO-d 6 )δ 2.19(s,3H),3.81(s,3H),5.80(d,J=10.3Hz,1H),6.29(d,J=17.0Hz,1H),6.38-6.45(dd,J=10.0,17.0Hz,1H),7.11(d,J=7.8Hz,1H),7.56(d,J=11.4Hz,1H),8.47(s,1H),8.49(s,2H),10.24(d,J=4.0Hz,2H)。
實例358
N-(2-((2-(苯并[d]噁唑-5-基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺. 化合物I-375係以類似於實例68之方式，用苯并[d]噁唑-5-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS：m/z 455.1(ES+,M+H)。
實例359
N-(2-((2-((2-(2-羥基乙氧基)-5-甲基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺. 化合物I-376係以類似於實例68之方式，用2-((4-胺基-5-甲基吡啶-2-基)氧基)乙醇替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS：m/z 489.2(ES+,M+H)。1HNMR(DMSO-d 6 )δ 2.10(s,3H),2.31(s,3H),3.71(t,J=5.2Hz,2H),4.17(t,J=5.3Hz,2H),4.80(br s,1H),5.77-5.80(dd,J=1.8,10.0Hz,1H),6.26-6.31(dd,J=1.8,16.9Hz,1H),6.40-6.47(dd,J=10.1,17.0Hz,1H),7.06(s,1H),7.18(d,J=10.3Hz,2H),7.56(d,J=8.2Hz,1H),7.78(s,1H),8.37(s,2H),8.70(s,1H),10.26(s,1H)。9.07-9.13(m,1H),10.19(s,1H),14.05(s,0.50H),14.25(s,0.35H)。
實例360
N-(4-氟-2-((2-((2-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺. 化合物I-377係以類似於實例68之方式，用2-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-4-氟-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS：m/z 478.2(ES+,M+H)。1HNMR(DMSO-d 6 )δ 2.00(s,3H),2.18(s,3H),3.78(s,3H),5.79(d,J=10.0Hz,1H),6.28(dd,J=1.8,17.2Hz,1H),6.41(dd,J=10.1,17.0Hz,1H),7.10(d,J=8.0Hz,1H),7.59(d,J=11.3Hz,1H),8.22(s,1H),8.38(s,1H),8.43(s,1H),9.88(s,1H),10.21(s,1H)。
實例361
N-(2-((2-((5-(1H-咪唑-4-基)-2-甲基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺. 化合物I-378係以類似於實例68之方式，用5-(1H-咪唑-4-基)-2-甲基苯胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS：m/z 494.2(ES+,M+H)。1HNMR(DMSO-d 6 )δ 2.10(s,6H),5.75-5.78(dd,J=1.9,12.0Hz,1H),6.24-6.29(dd,J=1.7,16.9Hz,1H),6.38-6.45(dd,J=10.0,17.0Hz,1H),6.90(br s,1H),7.10(d,J=7.8Hz,1H),7.13-7.15(m,0.27H),7.29-7.33(m,0.46H),7.47(d,J=7.8Hz,1H),7.54-7.55(m,2H),7.70(d,J=9.5Hz,2H),8.08(s,1H),8.23(s,1H),8.97(br s,1H),10.19(s,1H),12.10(s,0.62H),12.42(s,0.17H)。
實例362
N-(5-甲基-2-((2-(喹啉-4-基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-379係以類似於實例68之方式，用喹啉-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代 N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS：m/z 465.1(ES+,M+H)。
實例363
N-(2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-380係以類似於實例68之方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS：m/z 555.3(ES-,M-H)。1HNMR(DMSO-d 6 )δ 2.08(s,3H),2.16(s,3H),2.37(m,8H),3.44(s,2H),3.76(s,3H),5.79(d,J=8.5Hz,1H),6.29(d,J=15.5Hz,1H),6.41(d,J=9.6Hz,1H),7.07-7.19(m,3H),7.61(d,J=6.9Hz,1H),7.79(br s,1H),8.37(s,1H),8.41(s,1H),8.79(br s,1H),10.32(br s,1H)。
實例364
N-(5-((4-乙醯基哌嗪-1-基)甲基)-2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-381係以類似於實例68之方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺替代3-胺基-4- 甲基苯甲醯胺，且用4-(3-丙烯醯胺基-4-胺基苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。在用TFA脫除Boc保護基之後，所得胺用乙醯氯醯化以得到所要化合物I-381。MS：m/z 585.2(ES+,M+H)。1HNMR(DMSO-d 6 )δ 1.97(s,3H),2.09(s,3H),2.31(m,2H),2.37(m,2H),3.41(m,4H),3.49(m,2H),3.77(s,3H),5.79(d,J=10.4Hz,1H),6.29(d,J=16.6Hz,1H),6.42(dd,J=10.0,17.7Hz,1H),7.10(s,1H),7.19(d,J=8.8Hz,1H),7.22(s,1H),7.62(d,J=8.1Hz,1H),7.79(s,1H),8.37(s,1H),8.42(s,1H),8.81(s,1H),10.33(s,1H)。
實例365
N-(5-((4-乙醯基哌嗪-1-基)甲基)-2-((2-((2-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-382係以類似於實例68之方式，用2-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用4-(3-丙烯醯胺基-4-胺基苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。在用TFA脫除Boc保護基之後，所得胺用乙醯氯醯化以得到所要化合物I-382。MS：m/z 586.3(ES+,M+H)。1HNMR(DMSO-d 6 )δ 1.97(s,3H),1.98(s,3H),2.27(m,2H),2.35(m,2H),3.40-3.44(m,6H),3.83(s,3H),5.80(d,J=11.4Hz,1H),6.27-6.31(dd,J=1.7,17.0Hz,1H),6.40-6.46(dd,J=10.2,17.0Hz,1H),7.04(d,J=8.1Hz,1H),7.14(s,1H),7.76(d,J=8.3Hz,1H),8.19(s,1H),8.41(s,1H),8.48(s,1H),9.81(s,1H),10.32(s,1H)。
實例366
N-(2-((2-((2-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-((4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-383係以類似於實例365之方式，在最終步驟中用甲烷磺醯氯替代乙醯氯來製備。MS：m/z 622.2(ES+,M+H)。1HNMR(DMSO-d 6 )δ 1.98(s,3H),2.49(m,4H),2.87(s,3H),3.10(m,4H),3.48(s,2H),3.83(s,3H),5.78-5.81(dd,J=1.6,10.0Hz,1H),6.27-6.31(dd,J=1.8,17.0Hz,1H),6.40-6.47(dd,J=10.2,17.2Hz,1H),7.03-7.05(dd,J=1.4,8.2Hz,1H),7.15(s,1H),7.76(d,J=8.3Hz,1H),8.19(s,1H),8.41(s,1H),8.48(s,1H),9.81(s,1H),10.35(s,1H)。
實例367
N-(2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-((4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-384係以類似於實例364之方式，在最終步驟中用甲烷磺醯氯替代乙醯氯來製備。MS：m/z 621.3(ES+,M+H)。1HNMR(DMSO-d 6 )δ 2.09(s,3H),2.49(m,4H),2.86(s,3H),3.10(m,4H),3.52(s,2H),3.77(s,3H), 5.79(d,J=9.7Hz,1H),6.27-6.31(dd,J=1.6,16.9Hz,1H),6.40-6.47(dd,J=10.0,17.2Hz,1H),7.10(s,1H),7.19-7.22(m,2H),7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.79(s,1H),8.37(s,1H),8.41(s,1H),8.80(s,1H),10.32(s,1H)。
實例368
N-(5-((4-(2-羥基乙醯基)哌嗪-1-基)甲基)-2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-385係以類似於實例364之方式，用乙酸2-氯-2-側氧基乙酯替代乙醯氯，接著在最終步驟中用LiOH水溶液進行鹼性水解來製備。MS：m/z 601.2(ES+,M+H)。1HNMR(DMSO-d 6 )δ 2.09(s,3H),2.34-2.36(m,4H),3.34(m,2H),3.48(m,4H),3.77(s,3H),4.06(d,J=5.4Hz,2H),4.52(t,J=5.5Hz,1H),5.79(d,J=9.8Hz,1H),6.31(d,J=16.9Hz,1H),6.41(d,J=9.6Hz,1H),7.11(s,1H),7.20(m,2H),7.62(br s,1H),7.79(s,1H),8.36(br s,1H),8.42(br s,1H),8.81(br s,1H),10.33(s,1H)。
實例369
N-(5-((4-(2-羥基乙醯基)哌嗪-1-基)甲基)-2-((2-((2-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-386係以類似於實例365之方式，用乙酸2-氯-2-側氧基乙酯替代乙醯氯，接著在最終步驟中用LiOH水溶液進行鹼性水解來製備。MS：m/z 602.2(ES+,M+H)。1HNMR(DMSO-d 6 )δ 1.98(s,3H),2.31-2.34(m,4H),3.45(m,6H),3.83(s,3H),4.06(d,J=5.3Hz,2H),4.51(t,J=5.5Hz,1H),5.80(d,J=10.7Hz,1H),6.29(d,J=16.7Hz,1H),6.39-6.46(dd,J=9.9,16.8Hz,1H),7.04(d,J=7.8Hz,1H),7.14(s,1H),7.76(d,J=8.3Hz,1H),8.19(s,1H),8.41(s,1H),8.48(s,1H),9.81(s,1H),10.32(s,1H)。
實例370
N-(5-(2-胺基-2-側氧基乙氧基)-2-((2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-387係以類似於實例1之方式，用四氫-2H-哌喃-4-胺替代(S)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯，且用N-(2-胺基-5-(2-胺基-2-側氧基乙氧基)苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS：m/z 481.2(ES+,M+H)。1HNMR(DMSO-d 6 )δ 1.32-1.47(m,2H),1.65-1.67(m,2H),3.15-3.20(m,2H),3.27(m,1H),3.80(d,J=10.6Hz,2H),4.43(s,2H),5.79(d,J=9.6Hz,1H),6.26-6.31(dd,J=10.2,16.9Hz,1H),6.41-6.48(dd,J=9.9,16.9Hz,1H),6.85-6.88(dd,J=2.7,8.9Hz,1H),6.93(d,J=2.6Hz,1H),7.38(s,1H),7.46-7.57(m,2H),7.63(m,1H),8.15-8.25(m, 2H),10.17-10.24(m,1H)。
實例371
N-(2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-((4-甲基吡啶醯基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-388係以類似於實例364之方式，在最終步驟中用吡啶甲酸/HATU/DIPEA替代乙醯氯來製備。MS：m/z 646.5(ES-,M-H)。1HNMR(DMSO-d 6 )δ 2.27(s,3H),3.32-3.33(m,8H),3.82(s,3H),4.43(s,2H),5.81-5.84(dd,J=2.6,9.2Hz,1H),6.36-6.41(dd,J=2.6,17.0Hz,1H),6.41-6.48(dd,J=9.2,17.0Hz,1H),7.48-7.50(dd,J=2.0,8.3Hz,1H),7.55-7.57(m,1H),7.67(d,J=1.9Hz,1H),7.74-7.78(m,2H),7.89(s,1H),7.91(br s,1H),7.99-8.03(dt,J=1.6,7.8Hz,1H),8.53(s,1H),8.64(d,J=4.6Hz,1H)。
實例372
N-(2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-((4-菸鹼醯基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-389係以類似於實例364之方式，在最終步驟中用菸鹼酸/HATU/DIPEA替 代乙醯氯來製備。MS：m/z 646.4(ES-,M-H)。1HNMR(DMSO-d 6 )δ 2.08(s,3H),2.44(m,4H),3.49(m,2H),3.51(s,2H),3.64-3.65(m,2H),3.75(s,3H),5.78-5.81(dd,J=1.7,10.0Hz,1H),6.27-6.31(dd,J=1.8,16.9Hz,1H),6.40-6.46(dd,J=9.9,17.0Hz,1H),7.09(s,1H),7.19(d,J=8.3Hz,1H),7.22(s,1H),7.45-7.48(dd,J=4.9,7.8Hz,1H),7.62(d,J=8.2Hz,1H),7.76(s,1H),7.80-7.83(m,1H),8.37(s,1H),8.42(s,1H),8.59(d,J=2.0Hz,1H),8.63-8.64(dd,J=1.5,4.8Hz,1H),8.82(s,1H),10.34(s,1H)。
實例373
N-(2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-((4-(吡嗪-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-390係以類似於實例364之方式，在最終步驟中用吡嗪-2-甲酸/HATU/DIPEA替代乙醯氯來製備。MS：m/z 649.2(ES+,M+H)。1HNMR(DMSO-d 6 )δ 2.08(s,3H),2.42(br s,2H),2.49(s,2H),3.42(br s,2H),3.52(s,2H),3.67(br s,2H),3.76(s,3H),5.80(d,J=10.0Hz,1H),6.30(d,J=17.0Hz,1H),6.40-6.47(dd,J=10.1,16.9Hz,1H),7.10(s,1H),7.20(d,J=8.2Hz,1H),7.23(s,1H),7.62(d,J=8.1Hz,1H),7.77(s,1H),8.37(s,1H),8.42(s,1H),8.66(br s,1H),8.73(d,J=2.4Hz,1H),8.81(s,1H),8.83(s,1H),10.34(s,1H)。
實例374
N-(2-((2-((2-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-((4-甲基吡啶醯基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-391係以類似於實例365之方式，在最終步驟中用吡啶甲酸/HATU/DIPEA替代乙醯氯來製備。MS：m/z 647.2(ES-,M-H)。1HNMR(DMSO-d 6 )δ 1.97(s,3H),2.34(m,2H),2.42(m,2H),3.39(m,2H),3.46(s,2H),3.65(m,2H),3.81(s,3H),5.77-5.80(dd,J=1.6,10.0Hz,1H),6.26-6.30(dd,J=1.8,17.0Hz,1H),6.38-6.45(dd,J=10.0,16.9Hz,1H),7.02(d,J=8.3Hz,1H),7.20(br s,1H),7.44-7.47(m,1H),7.55(d,J=7.8Hz,1H),7.78(d,J=8.3Hz,1H),7.88-7.93(m,1H),8.16(s,1H),8.37(s,1H),8.57(d,J=4.4Hz,1H),10.32(br s,1H)。
實例375
N-(2-((2-((2-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-((4-菸鹼醯基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-392係以類似於實例365之方式，在最終步驟中用菸鹼酸/HATU/DIPEA替代乙醯氯來製備。MS：m/z 649.2(ES+,M+H)。1HNMR(DMSO-d 6 )δ 1.97(s,3H),2.36-2.41(m,4H),3.30(m,2H),3.47(s,2H),3.64(br s,2H),3.81(s,3H),5.78-5.80(d,J=9.5Hz,1H),6.27-6.31(d,J=17.2Hz,1H),6.39-6.46(dd,J=10.0,17.0Hz,1H),7.04(d,J=8.7Hz,1H),7.15(s,1H),7.45-7.48(dd,J=4.8,7.6Hz,1H),7.76(d,J=8.3Hz,1H),7.82(d,J=7.8Hz,1H),8.16(s,1H),8.41(s,1H),8.48(s,1H),8.59(s,1H),8.64(d,J=3.7Hz,1H),9.81(s,1H),10.32(s,1H)。
實例376
N-(2-((2-((2-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-((4-(吡嗪-2-羰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-393係以類似於實例365之方式，在最終步驟中用吡嗪-2-甲酸/HATU/DIPEA替代乙醯氯來製備。MS：m/z 648.5(ES-,M-H)。1HNMR(DMSO-d 6 )δ 2.00(s,3H),3.18(m,4H),3.34-3.39(m,2H),3.84(s,3H),4.33(s,2H),5.83(d,J=9.1Hz,1H),6.31(d,J=16.5Hz,1H),6.44-6.48(dd,J=10.2,16.4Hz,1H),7.21(d,J=8.9Hz,1H),7.40(s,1H),7.98(d,J=8.4Hz,1H),8.20(s,1H),8.47(s,1H),8.53(s,1H),8.69(s,1H),8.78(s,1H),8.89(s,1H),9.90(br s,1H),10.42(s,1H)。
實例377
N-(2-((2-((2-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-394係以類似於實例68之方式，用2-甲氧基-5-甲基嘧啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS：m/z 558.2(ES+,M+H)。1HNMR(DMSO-d 6 )δ 1.97(s,3H),2.16(s,3H),2.35(m,8H),3.40(s,2H),3.83(s,3H),5.79(d,J=9.2Hz,1H),6.29(d,J=16.6Hz,1H),6.40-6.46(m,1H),7.02(d,J=7.6Hz,1H),7.12(s,1H),7.75(d,J=8.3Hz,1H),8.18(s,1H),8.40(s,1H),8.48(s,1H),9.80(s,1H),10.33(s,1H)。
實例378
N-(4-(2-胺基-2-側氧基乙氧基)-2-((2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-395係以類似於實例1之方式，用四氫-2H-哌喃-4-胺替代(S)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯，且用N-(2-胺基-4-(2-胺基-2-側氧基乙氧基)苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS：m/z 481.2(ES+,M+H)。 1HNMR(DMSO-d 6 )δ 1.38-1.50(m,2H),1.69-1.72(m,2H),3.17(t,J=11.4Hz,2H),3.61-3.83(m,3H),3.75-3.83(m,2H),4.43(d,J=16.0Hz,2H),5.77(d,J=10.0Hz,1H),6.27(d,J=16.9Hz,1H),6.38-6.45(dd,J=10.1,16.9Hz,1H),6.82(d,J=8.6Hz,1H),7.16(d,J=8.7Hz,1H),7.38(s,1H),7.41(s,1H),7.49(br s,1H),7.57(d,J=7.0Hz,1H),8.15(s,1H),8.21(s,1H),10.18(s,1H)。
實例379
N-(5-(2-胺基乙氧基)-2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-396係以類似於實例68之方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，用(2-(3-丙烯醯胺基-4-胺基苯氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺，且在最後步驟中最終用TFA脫除Boc保護基來製備。MS：m/z 504.2(ES+,M+H)。1HNMR(DMSO-d 6 )δ 2.10(s,3H),3.21(t,J=5.1Hz,2H),3.75(s,3H),4.12(t,J=4.9Hz,2H),5.77-5.80(dd,J=1.8,10.0Hz,1H),6.25-6.30(dd,J=1.9,17.0Hz,1H),6.40-6.47(dd,J=10.0,16.9Hz,1H),6.85-6.88(dd,J=2.8,8.8Hz,1H),6.99(d,J=2.8Hz,1H),7.11(s,1H),7.52(d,J=8.8Hz,1H),7.78(s,1H),8.28(br s,1H),8.36(s,1H),8.71(s,1H),10.15(s,1H)。
實例380
N-(4-氰基-5-甲基-2-((2-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-397係以類似於實例1之方式，用四氫-2H-哌喃-4-胺替代(S)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯，且用N-(2-胺基-4-氰基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS：m/z 447.2(ES+,M+H)。1HNMR(DMSO-d 6 ,D2O交換)δ 1.38-1.43(m,2H),1.62-.165(m,2H),2.43(s,3H),3.17-3.23(m,2H),3.49(m,1H),3.77-3.82(m,2H),5.84(d,J=9.6Hz,1H),6.29(d,J=17.0Hz,1H),6.38-6.45(dd,J=10.1,17.1Hz,1H),7.38(s,1H),8.09(s,1H),8.12(s,1H)。(基於更新之D2O值)
實例381
N-(5-(2-胺基-2-側氧基乙氧基)-2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-398係以類似於實例68之方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-(2-胺基-2-側氧基乙氧基)苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS：m/z 518.2(ES+,M+H)。1HNMR(DMSO-d 6 )δ 2.10(s,3H),3.74(s,3H),4.42(s,2H), 5.78(d,J=10.3Hz,1H),6.28(d,J=17.5Hz,1H),6.44(dd,J=10.0,16.9Hz,1H),6.85(d,J=7.1Hz,1H),6.92(br s,1H),7.09(s,1H),7.41(br s,1H),7.50(d,J=8.7Hz,1H),7.54(br s,1H),7.78(s,1H),8.26(s,1H),8.35(s,1H),8.69(s,1H),10.26(s,1H)。
實例382
N-(2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-((N-嗎啉基)甲基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-399係以類似於實例68之方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-((N-嗎啉基)甲基)苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS：m/z 544.2(ES+,M+H)。
實例383
N-(5-(3-胺基-3-側氧基丙基)-2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-400係以類似於實例68之方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-(3-胺基-3-側氧基丙基)苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS：m/z 516.2(ES+,M+H)。 1HNMR(DMSO-d 6 )δ 2.10(s,3H),2.36(t,J=7.8Hz,2H),2.81(t,J=7.5Hz,2H),3.76(s,3H),5.79(d,J=10.0Hz,1H),6.29(d,J=17.0Hz,1H),6.40-6.47(dd,J=10.3,16.8Hz,1H),6.76(br s,1H),7.11(m,3H),7.30(br s,1H),7.56(d,J=7.6Hz,1H),7.80(s,1H),8.36(s,2H),8.74(s,1H),10.31(s,1H)。
實例384
N-(2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-羰基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-401係以類似於實例68之方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-(4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-羰基)苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS：m/z 635.1(ES+,M+H)。1HNMR(DMSO-d 6 )δ 2.09(s,3H),2.91(s,3H),3.17(m,4H),3.58(m,4H),3.72(s,3H),5.82(dd,J=1.9,11.9Hz,1H),6.31(dd,J=1.8,17.0Hz,1H),6.45(dd,J=10.2,17.0Hz,1H),7.09(s,1H),7.30(d,J=8.2Hz,1H),7.39(d,J=1.7Hz,1H),7.76(d,J=8.3Hz,1H),7.81(s,1H),8.41(s,1H),8.50(s,1H),8.90(s,1H),10.37(s,1H)。
實例385
N-(5-(4-(2-羥基乙醯基)哌嗪-1-羰基)-2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-402係以類似於實例68之方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-(4-(2-羥基乙醯基)哌嗪-1-羰基)苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS：m/z 615.3(ES+,M+H)。
實例386
N-(2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-側氧基-2-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-403係以類似於實例68之方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-(2-側氧基-2-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS：m/z 664.8(ES+,M+H)。
實例387
N-(5-(2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙氧基)-2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺.化合物I-404係以類似於實例68之方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(5-(2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙氧基)-2-胺基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS：m/z 628.7(ES+,M+H)。
實例388
N-(2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(2-(4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)-2-側氧基乙氧基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-405係以類似於實例68之方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-(2-(4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)-2-側氧基乙氧基)苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS：m/z 664.5(ES+,M+H)。
實例389
N-(2-((2-((2,5-二甲氧基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺. 化合物I-406係以類似於實例68之方式，用2,5-二甲氧基吡啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS：m/z 475.2(ES+,M+H)。1HNMR(DMSO-d 6 )δ 2.36(s,3H),3.72(s,3H),3.83(s,3H),5.76-5.79(dd,J=1.9,10.0Hz,1H),6.26-6.31(dd,J=2.0,17.0Hz,1H),6.40-6.47(dd,J=10.1,17.0Hz,1H),7.14-7.16(m,2H),7.29(s,1H),7.49(d,J=8.0Hz,1H),7.70(s,1H),8.02(s,1H),8.40(s,1H),8.47(s,1H),10.25(s,1H)。
實例390
N-(2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲氧基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-407係以類似於實例68之方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-(三氟甲氧基)苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS：m/z 528.7(ES+,M+H)。
實例391
N-(2-((2-((5-乙基-2-甲氧基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺. 化合物I-408係以類似於實例68之方式，用5-乙基-2-甲氧基吡啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS：m/z 473.2(ES+,M+H)。1HNMR(DMSO-d 6 )δ 1.04(t,J=7.5Hz,3H),2.32(s,3H),2.57-2.69(m,2H),3.76(s,3H),5.76-5.79(dd,J=1.9,10.0Hz,1H),6.26-6.30(dd,J=1.8,17.0Hz,1H),6.39-6.46(dd,J=10.2,17.1Hz,1H),7.07-7.08(m,3H),7.51(d,J=8.6Hz,1H),7.80(s,1H),8.35(s,2H),8.75(s,1H),10.24(br s,1H)。
實例392
(R)-N-(5-((1-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基)氧基)-2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-409係以類似於實例68之方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用(R)-4-(2-(3-丙烯醯胺基-4-胺基苯氧基)丙醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。在用TFA脫除Boc保護基之後，所得胺用乙醯氯醯化 以得到所要化合物I-409。MS：m/z 643.3(ES+,M+H)。1HNMR(DMSO-d6)δ 1.45(d,J=6.4Hz,3H),1.99(s,3H),2.08(s,3H),3.45-3.59(m,8H),3.75(s,3H),5.18-5.21(m,1H),5.76-5.79(dd,J=1.5,10.1Hz,1H),6.24-6.28(dd,J=1.6,16.9Hz,1H),6.39-6.46(dd,J=10.0,17.0Hz,1H),6.78-6.79(m,1H),6.89(s,1H),7.10(s,1H),7.48(d,J=9.0Hz,1H),7.79(s,1H),8.24(s,1H),8.35(s,1H),8.72(s,1H),10.13(br s,1H)。
實例393
(R)-N-(2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-((1-(4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基)氧基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-410係以類似於實例68之方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用(R)-4-(2-(3-丙烯醯胺基-4-胺基苯氧基)丙醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。在用TFA脫除Boc保護基之後，所得胺用甲烷磺醯氯醯化以得到所要化合物I-410。MS：m/z 679.2(ES+,M+H)。1HNMR(DMSO-d6)δ 1.46(d,J=6.5Hz,3H),2.08(s,3H),2.85(s,3H),3.08(m,4H),3.54-3.64(m,4H),3.75(s,3H),5.17-5.22(m,1H),5.75-5.78(dd,J=1.9,10.0Hz,1H),6.26(d,J=15.4Hz,1H),6.40-6.46(dd,J=9.9,16.9Hz,1H),6.77-6.80(dd,J=2.2,8.9Hz,1H),6.90(s,1H),7.09(s,1H),7.48(d,J=8.7Hz,1H),7.79(s,1H),8.24(s,1H),8.35(s,1H),8.73(s,1H),10.13(s,1H)。
實例394
N-(2-((5-甲氧基-2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-6-(噻唑-2-基甲氧基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-411係以類似於實例68之方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-6-(噻唑-2-基甲氧基)苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS：m/z 520.2(ES+,M+H)。1HNMR(DMSO-d 6 )δ 2.14(s,3H),3.79(s,3H),3.88(s,3H),5.42(s,2H),5.79(d,J=10.8Hz,1H),6.29(d,J=17.1Hz,1H),6.52-6.56(dd,J=10.1,17.2Hz,1H),6.88(d,J=8.3Hz,1H),7.16(t,J=8.3Hz,1H),7.54(br s,1H),7.67(d,J=8.3Hz,1H),7.71(s,1H),7.76(t,J=1.7Hz,1H),7.81-7.82(m,1H),7.86(br s,1H),7.90(s,1H),7.92(s,1H),9.61(s,1H)。
實例395
(S)-N-(5-((1-胺基-1-側氧基丙-2-基)氧基)-2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合 物I-412係以類似於實例68之方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用(S)-N-(2-胺基-5-((1-胺基-1-側氧基丙-2-基)氧基)苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS：m/z 532.2(ES+,M+H)。1HNMR(DMSO-d 6 )δ 1.46(d,J=6.6Hz,3H),2.09(s,3H),3.76(s,3H),4.54-4.59(m,1H),5.76-5.79(dd,J=1.9,10.1Hz,1H),6.25-6.30(dd,J=1.9,17.0Hz,1H),6.39-6.46(dd,J=10.0,16.9Hz,1H),6.80-6.83(dd,J=2.9,8.9Hz,1H),6.86(d,J=2.8Hz,1H),7.11(s,1H),7.26(br s,1H),7.48(br s,1H),7.51(d,J=8.8Hz,1H),7.79(s,1H),8.24(s,1H),8.35(s,1H),8.71(s,1H),10.23(s,1H)。
實例396
(R)-N-(5-((1-胺基-1-側氧基丙-2-基)氧基)-2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-413係以類似於實例68之方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用(R)-N-(2-胺基-5-((1-胺基-1-側氧基丙-2-基)氧基)苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS：m/z 530.2(ES-,M-H)。1HNMR(DMSO-d 6 )δ 1.46(d,J=6.7Hz,3H),2.09(s,3H),3.76(s,3H),4.54-4.59(m,1H),5.76-5.79(dd,J=1.8,10.2Hz,1H),6.25-6.30(dd,J=1.9,16.9Hz,1H),6.39-6.46(dd,J=10.0,17.0Hz,1H),6.80-6.83(dd,J=2.8,8.9Hz,1H),6.86(d,J=2.9Hz,1H),7.11(s,1H),7.26(br s,1H),7.48(br s,1H),7.51(d,J=8.8 Hz,1H),7.79(s,1H),8.24(s,1H),8.35(s,1H),8.70(s,1H),10.22(s,1H)。
實例397
N-(5-((1-胺基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)氧基)-2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-414係以類似於實例68之方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-((1-胺基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)氧基)苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS：m/z 546.2(ES+,M+H)。1HNMR(DMSO-d 6 )δ 1.43(s,6H),2.09(s,3H),3.77(s,3H),5.77-5.80(dd,J=1.3,11.8Hz,1H),6.26-6.30(dd,J=1.9,16.9Hz,1H),6.38-6.45(dd,J=9.9,17.2Hz,1H),6.80-6.83(m,2H),7.12(s,1H),7.25(s,1H),7.47(s,1H),7.54(d,J=8.5Hz,1H),7.80(s,1H),8.28(s,1H),8.35(s,1H),8.75(s,1H),10.25(s,1H)。
實例398
N-(5-(2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙氧基)-2-((2-((2,5-二甲氧 基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-415係以類似於實例68之方式，用2,5-二甲氧基吡啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(5-(2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-2-側氧基乙氧基)-2-胺基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS：m/z 644.6(ES+,M+H)。
實例399
N-(5-(2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)乙氧基)-2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-416係以類似於實例68之方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(5-(2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)乙氧基)-2-胺基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS：m/z 614.8(ES+,M+H)。
實例400
N-(5-甲基-2-((2-((氧雜環丁烷-3-基甲基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-417係以類似於實例1之方式，用氧雜環丁烷-3-基甲胺替代(S)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯，且用N- (2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS：m/z 407.8(ES+,M+H)。
實例401
5-((4-((2-丙烯醯胺基-4-甲基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯. 化合物I-418係以類似於實例68之方式，用5-胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS：m/z 475.7(ES+,M+H)。
實例402
N-(5-甲基-2-((2-((1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-419係以類似於實例68之方式，用甲基1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS：m/z 485.8(ES+,M+H)。
實例403
N-(5-甲基-2-((2-(氧雜環丁烷-3-基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-420係以類似於實例1之方式，用氧雜環丁烷-3-胺替代(S)-3-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯，且用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS：m/z 394.2(ES+,M+H)。
實例404
(S)-N-(5-((4-乙醯基-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-421係以類似於實例68之方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用(S)-N-(5-((4-乙醯基-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-胺基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS：m/z 598.7(ES+,M+H)。
實例405
(R)-N-(5-((4-乙醯基-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-422係以類似於實例68之方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用(R)-N-(5-((4-乙醯基-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-胺基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS：m/z 598.7(ES+,M+H)。
實例406
5-((4-((2-丙烯醯胺基-4-甲基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺. 化合物I-423係以類似於實例68之方式，用5-胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS：m/z 461.7(ES+,M+H)。
實例407
I-424
5-((4-((2-丙烯醯胺基-4-甲基苯基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-N,1-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺. 化合物I-424係以類似於實例68之方式，用5-胺基-N,1-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS：m/z 461.7(ES+,M+H)。
實例408
(S)-N-(5-((1-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基)氧基)-2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-425係以類似於實例68之方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用(S)-4-(2-(3-丙烯醯胺基-4-胺基苯氧基)丙醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。在用TFA脫除Boc保護基之後，所得胺用乙醯氯醯化以得到所要化合物I-425。MS：m/z 643.4(ES+,M+H)。1HNMR(DMSO-d 6 )δ 1.45(d,J=6.5Hz,3H),1.99(s,3H),2.08(s,3H),3.41(m,8H),3.75(s,3H),5.19(m,1H),5.76-5.79(dd,J=1.5,10.0Hz,1H),6.24-6.28(dd,J=1.5,16.9Hz,1H),6.39-6.46(dd,J=10.0,16.8Hz,1H),6.79(m,1H),6.89(s,1H),7.10(s,1H),7.46-7.48(m,1H),7.79(s,1H),8.24(s,1H),8.35(s,1H),8.72(s,1H),10.12(br s,1H)。
實例409
(S)-N-(2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-((1-(4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基)氧基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-426係以類似於實例68之方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用(S)-4-(2-(3-丙烯醯胺基-4-胺基苯氧基)丙醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。在用TFA脫除Boc保護基之後，所得胺與甲烷磺醯氯反應以得到所要化合物I-426。MS：m/z 677.2(ES-,M-H)。1HNMR(DMSO-d 6 )δ 1.46(d,J=6.4Hz,3H),2.08(s,3H),2.85(s,3H),3.07(m,4H),3.59-3.64(m,4H),3.75(s,3H),5.20(m,1H),5.75-5.78(dd,J=1.7,10.0Hz,1H),6.24-6.28(dd,J=1.6,16.9Hz,1H),6.39-6.46(dd,J=10.1,17.0Hz,1H),6.77-6.80(dd,J=2.8,8.8Hz,1H),6.90(d,J=2.6Hz,1H),7.09(s,1H),7.48(d,J=8.9Hz,1H),7.79(s,1H),8.24(s,1H),8.35(s,1H),8.73(s,1H),10.11(s,1H)。
實例410
N-(2-((2-((2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4- 基)胺基)-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)苯基)丙烯醯胺. 化合物I-427係以類似於實例68之方式，用2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS：m/z 553.2(ES+,M+H)。1HNMR(DMSO-d 6 )δ 2.12(s,3H),2.71(d,J=7.7Hz,2H),2.81(d,J=7.2Hz,2H),3.71(s,3H),3.73(s,3H),5.78(d,J=9.4Hz,1H),6.28(d,J=16.4Hz,1H),6.40-6.46(m,1H),7.12-7.23(m,4H),7.43(s,1H),7.56(d,J=7.8Hz,1H),7.82(s,1H),8.39(s,1H),8.43(s,1H),8.85(s,1H),10.29(s,1H)。
實例411
N-(2-((2-((5-(羥基甲基)-2-甲氧基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺. 化合物I-428係以類似於實例68之方式，用(4-胺基-6-甲氧基吡啶-3-基)甲醇替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS：m/z 473.1(ES-,M-H)。1HNMR(DMSO-d 6 )δ 2.35(s,3H),3.76(s,3H),4.51(d,J=4.8Hz,2H),5.70(t,J=4.9Hz,1H),5.77-5.80(dd,J=9.9,1.7Hz,1H),6.27-6.31(dd,J=1.7,16.9Hz,1H),6.40-6.47(dd,J=9.9,16.8Hz,1H),7.13-7.14(m,2H),7.29(s,1H),7.50(d,J=8.7Hz,1H),7.82(s,1H),8.38(s,1H),8.44(s,1H),9.06(s,1H),10.27(s,1H)。
實例412
N-(2-((2-((5-(氟甲基)-2-甲氧基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺. 化合物I-429係藉由I-428與DAST在二氯甲烷中氟化來製備。MS：m/z 477.2(ES+,M+H)。1HNMR(DMSO-d 6 )δ 2.34(s,3H),3.80(s,3H),5.45(s,1H),5.57(s,1H),5.76-5.79(dd,J=1.7,10.1Hz,1H),6.26-6.31(dd,J=1.9,16.9Hz,1H),6.40-6.46(dd,J=10.0,16.9Hz,1H),7.09(s,1H),7.12(s,1H),7.24(s,1H),7.49(d,J=8.0Hz,1H),8.02(d,J=3.3Hz,1H),8.40(s,1H),8.43(s,1H),8.84(s,1H),10.25(s,1H)。
實例413
N-(2-((2-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺. 化合物I-430係以類似於實例68之方式，用3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-5-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS：m/z 448.2(ES+,M+H)。1HNMR(DMSO-d 6 )δ 2.30(s,3H),3.42(s,3H),3.64(s,3H),4.51(d,J=4.8Hz,2H),5.41(s,1H), 5.77-5.80(dd,J=10,2.0Hz,1H),6.27-6.31(dd,J=2.0,16.8Hz,1H),6.40-6.47(dd,J=10,16.8Hz,1H),7.05(d,J=7.8Hz,1H),7.11(s,1H),7.47(d,J=8.0Hz,1H),8.25(s,1H),8.30(s,1H),9.5(br s,1H),10.2(br s,1H)。
實例414
N-(2-((2-((5-(二氟甲基)-2-甲氧基吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺. 化合物I-431係以類似於實例68之方式，用5-(二氟甲基)-2-甲氧基吡啶-4-胺替代3-胺基-4-甲基苯甲醯胺，且用N-(2-胺基-5-甲基苯基)丙烯醯胺替代N-(2-胺基苯基)丙烯醯胺來製備。MS：m/z 494.8(ES+,M+H)。
實例415
下文描述用以量測所提供之化合物作為ERK 1及ERK 2中之一或兩者之選擇性抑制劑的生物活性之活體外分析。
蛋白質質量修飾分析
將來自Millipore之完整蛋白：Erk1(目錄號14-439)與相對於蛋白質10倍過量的測試化合物一起在室溫下培育60min。用15μL 0.2% TFA稀釋所得混合物之4μL等分試樣，接著使用芥子酸作為脫附基質(10mg/ml於0.1% TFA：丙酮(50：50，v/v)中)，經微量C4吸管尖直接移至MALDI標靶上。將對照樣品中靶蛋白之質心質量與跟化合物一起之靶蛋白之質心質量相比較。經處理蛋白與未經處理蛋白相比之質心質量變化除以化合物之分子量。此數值對應於1小時培育後經修飾蛋 白之百分比。此分析產生之結果報導於表A之「ERK1質量修飾(%)」行下。
對於評定針對MEK1活化ERK1之效能的奧尼亞(Omnia)分析方案：
以下方案描述用於量測化合物針對活化ERK1酶之效能的連續讀取激酶分析。該分析平台之機理由供應商(Invitrogen,Carlsbad,CA)在其網站上最充分地描述，URL如下：invitrogen.com/site/us/en/home.html.。
簡言之，在由以下組成之1×激酶反應緩衝液中製備來自Millipore(Billerica,MA)之ERK1酶(14-439-K)之1.25×儲備液、5×ATP(AS001A)及ST17-Sox結合肽受質(KNZ1171C)：20mM Tris(pH 7.5)、5mM MgCl2、1mM EGTA、5mM β-甘油磷酸酯、5%甘油(10×儲備液，KB002A)及0.2mM DTT。將10μL ATP/ST17-sox肽受質混合物與0.5μL體積之100% DMSO組合，且於Corning(#3574)384孔白色非結合表面微量滴定盤(Corning,NY)中在100% DMSO中製備連續稀釋之化合物。藉由添加40μL ERK1溶液來起始激酶反應，且在來自BioTek(Winooski,VT)之Synergy盤讀取器中於λex360/λem485下每71秒進行監測，持續30-240分鐘。在各分析結束時，檢查來自各孔之進度曲線的線性反應動力學及擬合統計數據(R2、95%信賴區間、絕對平方和)。由相對螢光單位對時間(分鐘或秒)之曲線圖之斜率確定各反應之起始速度(0分鐘至約30+分鐘)，接著繪製對抵制劑濃度的曲線圖，以由來自GraphPad軟體(San Diego,CA)之GraphPad Prism中的log[抑制劑]對反應的可變斜率模型估算表觀IC50。
[最佳化方案中所用之[試劑]：[ERK1]=4nM、[ATP]=50μM、[ST17-Sox]=10μM(ATP表觀KM 48μM)
此分析之結果顯示對ERK活性之抑製程度，其為對ERK活性之抑 制作用的直接量測。此分析產生之結果報導於表A之「ERK1奧尼亞WT ATP KM IC50 (nM)」行下。
pRSK MSD分析
以下方案描述用以量測ERK1/2在測試化合物存在或不存在下使受質p90RSK磷酸化之激酶活性的分析。此實驗係使用Mesoscale Discovery盤進行。分析前一天，分離HT29細胞且將其於完全生長培養基中以50,000個細胞/孔塗於盤中。在使細胞黏著之後，移除培養基且更換為含有0.1% FBS之培養基且培育隔夜。空白MSD盤(Mesoscale Discovery，目錄號L15XA3)用25μL/孔RSK捕捉抗體(BD Biosciences，目錄號610226)塗佈且在4℃下培育隔夜，接著用150μL 3% BSA溶液阻斷。次日，移除細胞培養盤中之培養基且更換為100μL含有測試化合物之培養基且在37℃下培育120分鐘。移除培養基且更換為55μL/孔含有蛋白酶抑制劑(Roche Biosciences，目錄號11836170001)及磷酸酶抑制劑(Sigma-Aldrich，目錄號P-0044及P-5726)之溶解緩衝液，接著在4℃下培育30分鐘。將50μL溶解產物轉移至經阻斷之MSD盤中，接著在室溫下在恆定震盪下培育2小時。盤用MSD洗滌緩衝液(Mesoscale Discovery，目錄號R617TX)洗滌3次且添加25μL/孔稀釋於含1% BSA之MSD洗滌緩衝液中之磷酸-RSK(pRSK)偵測抗體(Cell Signaling Technology，目錄號9335)以及帶磺酸基標籤之偵測抗體(Mesoscale Discovery，目錄號R32AB-1)。此混合物在室溫下在恆定震盪下培育1小時。將盤洗滌3次，且添加150μL 1×MSD讀取緩衝液，接著於MSD盤讀取器中進行信號偵測。於GraphPad軟體中在可變斜率下進行曲線擬合分析以基於產生100% pRSK信號之DMSO對照(未經處理)及由製造商提供作為陽性對照之參照化合物所產生之最大抑制作用產生EC50。此分析產生之顯示EC50(即，測試化合物使RSK之磷酸化受到50%抑制之濃度)的結果報 導於表A之「ERK1/ERK2 PRSK MSD HT29 EC 50 (nM)」行下。
量測經生物素標記之共價探針之Erk佔有率
此實驗量測本發明化合物對ERK1/ERK2標靶之佔有率。此實驗係使用Mesoscale Discovery測試套組(目錄號N45107B)進行。分析前一天，分離細胞且於200μL生長培養基中以50,000個細胞/孔添加至平底96孔盤中。次日，棄去培養基，添加100μL含有測試化合物之培養基，且將盤在37℃下培育120分鐘。盤用PBS沖洗一次，且添加50μL含有測試化合物之溶解緩衝液。盤在4℃下培育30分鐘，且將30μL溶解產物轉移至一盤中以捕捉總Erk及磷酸-Erk。經生物素標記之探針I-299於溶解緩衝液中稀釋且添加至各孔中以得到0.2μM之最終濃度。盤在室溫下在恆定震盪下培育2小時。盤用MSD洗滌緩衝液洗滌3次。為了偵測經生物素標記之探針結合，添加25μL/孔1μg/ml帶標籤之抗生蛋白鏈菌素(Mesoscale Discovery，目錄號R32AD-1)，接著在震盪下培育60分鐘。將盤洗滌3次，添加150μL MSD讀取緩衝液(Mesoscale Discovery，目錄號R61TX)且於MSD製造之盤讀取器中讀取盤。藉由將由經處理之細胞產生之化學發光讀數與未經處理之對照(其定義為100%探針結合或0%測試化合物佔有率)之化學發光讀數相比較來計算測試化合物對Erk之佔有率百分比。未經測試化合物處理之樣品中共價探針信號的量除以ERK信號的量表示最大探針信號(MPS)。在共價探針之前經測試化合物處理之樣品中，探針信號與ERK信號之比率(測試探針信號，TPS)的減少程度為阻斷共價探針結合之測試化合物的標靶佔有率。MPS與TPS之間的差除以MPS得到測試化合物之標靶佔有率。此比率因此表示為佔有率百分比。此分析產生之結果提供於下表A之「佔有率EC 50 (nM)HT-29」行下。
量測測試化合物之作用持續時間
此實例顯示本發明化合物之延長活性。分析前一天，分離細胞 且以50,000個細胞/孔於200μL生長培養基中添加至平底96孔盤中。次日，棄去培養基，添加100μL含有測試化合物之培養基，且將盤在37℃下培育120分鐘。棄去培養基，且細胞用PBS沖洗3次接著添加200μL新鮮的生長培養基。將盤返回至37℃培育箱中，且在0.25、0.5、1、2、4、6、8及18或24小時之後使用MSD溶解緩衝液製備各別細胞溶解產物。此後，如上文在標題為pRSK MSD分析之部分中所描述量測pRSK。數據呈現於表A之標題為「6小時p-RSK抑制作用(%)」之行下。
量測對癌細胞增殖(HT-29/結腸直腸腺癌)之抑制作用
以下方案使用HT-29細胞株，該細胞株為結腸直腸腺癌之一種模型。分離HT-29細胞且於100μL生長培養基中向平底96孔盤之每孔中添加3000個細胞。以5,000nM起始，於無血清RPM1640中製備兩倍測試化合物溶液。接著，跨過該盤自孔1至孔11進行3倍連續稀釋。盤上一列中之最後一個孔，即孔12留作未經處理之對照。接著將100μL化合物轉移至孔中，因此培養基之總體積為200μL/孔。將盤返回至37℃培育箱中，且培養細胞72小時。為了量測72小時後之細胞增殖，棄去盤中之培養基，添加50μL/孔新鮮的培養基，且添加50μL CellTiterGlo溶液(Promega目錄號G7573)。盤用深色蓋子覆蓋且培育10分鐘。向盤底部施加白色密封帶，且於發光盤讀取器中讀取盤。為了計算GI50(HT29之增殖受到50%抑制)，藉由以下方法建立標準曲線以量測在某些細胞密度下之發光。於50μL培養基中使用2倍連續稀釋產生50,000-390個細胞/孔範圍內之8個細胞密度。每孔添加50μL CellTiterGlo，且在10min之後於發光盤讀取器中讀取盤。將讀數對細胞數目繪製曲線圖以產生標準曲線及曲線擬合之方程式。使用曲線擬合方程式將經化合物處理之樣品的發光讀數轉化為細胞數目。接著計算抑制百分比，使用未經處理之對照作為100%生長。接著藉由 GraphPad Prism計算GI50。因此，此分析提供實現50%細胞生長抑制作用之劑量且此數據示於表A之標題為「HT-29 GI 50 (nM)」之行中。
量測對癌細胞增殖(HCT116/結腸直腸癌)之抑制作用
以下方案使用HCT116細胞株，該細胞株為結腸直腸癌之一種模型。分離HCT116細胞且於100μL生長培養基中向平底96孔盤之每孔中添加3000個細胞。以5,000nM起始，於無血清RPM1640中製備兩倍測試化合物溶液。接著，跨過該盤自孔1至孔11進行3倍連續稀釋。盤上一列中之最後一個孔，即孔12留作未經處理之對照。接著將100μL化合物轉移至孔中，因此培養基之總體積為200μL/孔。將盤返回至37℃培育箱中，且培養細胞72小時。為了量測72小時後之細胞增殖，棄去盤中之培養基，添加50μL/孔新鮮的培養基，且添加50μL CellTiterGlo溶液(Promega目錄號G7573)。盤用深色蓋子覆蓋且培育10分鐘。向盤底部施加白色密封帶，且於發光盤讀取器中讀取盤。為了計算GI50(生長受到50%抑制之濃度)，藉由以下方法建立標準曲線以量測在特定細胞密度下之發光：於50μL培養基中使用2倍連續稀釋產生50,000-390個細胞/孔範圍內之8個細胞密度。每孔添加50μL CellTiterGlo，且在10min之後於發光盤讀取器中讀取盤。將讀數對細胞數目繪製曲線圖以產生標準曲線及曲線擬合之方程式。使用曲線擬合方程式將經化合物處理之樣品的發光讀數轉化為細胞數目。接著計算抑制百分比，使用未經處理之對照作為100%生長。接著藉由GraphPad Prism計算GI50。因此，此分析提供實現50%細胞生長抑制作用之劑量且此數據示於表A之標題為「HCT116 GI 50 (nM)」之行中。
量測對癌細胞增殖(A375/惡性黑色素瘤)之抑制作用
以下方案使用A375細胞株，該細胞株為惡性黑色素瘤之一種模型。分離A375細胞且於100μL生長培養基中向平底96孔盤之每孔中添 加3000個細胞。以5,000nM起始，於無血清DMEM中製備兩倍測試化合物溶液。接著，跨過該盤自孔1至孔11進行3倍連續稀釋。盤上一列中之最後一個孔，即孔12留作未經處理之對照。接著將100μL化合物轉移至孔中，因此培養基之總體積為200μL/孔。將盤返回至37℃培育箱中，且培養細胞72小時。為了量測72小時後之細胞增殖，棄去盤中之培養基，添加50μL/孔新鮮的培養基，且添加50μL CellTiterGlo溶液(Promega目錄號G7573)。盤用深色蓋子覆蓋且培育10分鐘。向盤底部施加白色密封帶，且於發光盤讀取器中讀取盤。為了計算GI50(生長受到50%抑制之濃度)，藉由以下方法建立標準曲線以量測在特定細胞密度下之發光：於50μL培養基中使用2倍連續稀釋產生50,000-390個細胞/孔範圍內之8個細胞密度。每孔添加50μL CellTiterGlo，且在10min之後於發光盤讀取器中讀取盤。將讀數對細胞數目繪製曲線圖以產生標準曲線及曲線擬合之方程式。使用曲線擬合方程式將經化合物處理之樣品的發光讀數轉化為細胞數目。接著計算抑制百分比，使用未經處理之對照作為100%生長。接著藉由GraphPad Prism計算GI50。因此，此分析提供實現50%細胞生長抑制作用之劑量且此數據示於表A之標題為「A375 GI 50 (nM)」之行中。
實例416 藉由MSD ELISA(A375)偵測總RSK及磷酸-RSK
以下方案描述用以量測ERK1/2在測試化合物存在或不存在下使受質p90RSK磷酸化之激酶活性的分析。
細胞處理
使A375細胞於DMEM/10% FBS中生長。在分析前24小時，將50,000個細胞/孔塗於96孔平底盤中。一旦細胞附著於盤，即將培養基更換為100μL DMEM/0.1% FBS。於培育箱中在37℃下培養細胞隔夜。
化合物稀釋
於DMSO中製備10mM化合物儲備溶液。接著於DMSO中製備1000×稀釋液。接著將1μL DMSO溶液轉移至深孔盤中之1ml DMEM/0.1%FBS中。棄去細胞培養盤培養基，接著添加100μL含有化合物之培養基。製備物在37℃下培育2小時。
如下所述製備細胞溶解產物。
pRSK或總RSK MSD分析 第1天
MSD盤：空白MSD盤用30μL捕捉抗體(BD 610226)以於PBS中1μg/mL之最終濃度塗佈。pRSK及總RSK MSD分析使用相同濃度之相同捕捉抗體。抗體儲備液濃度為250μg/mL。一旦抗體溶液添加至MSD盤中，即輕拍盤之側面以確定其經完全塗佈(目測檢查)。接著將其覆蓋且置於水平表面上4℃下隔夜。
第2天
阻斷MSD盤：移除塗佈抗體且於盤洗滌器上於MSD洗滌緩衝液中洗滌盤。輕拍出最後一點洗滌溶液且加入150μL/孔含3% BSA之MSD洗滌緩衝液。將製備物置於震盪器上於室溫下至少1小時。
添加樣品：自經化合物處理之細胞移除培養基且更換為55μL/孔含有蛋白酶及磷酸酶I及II抑制劑之MSD細胞溶解緩衝液。製備物於冷室中於震盪器上培育30-45min。於盤洗滌器上洗滌經阻斷之MSD盤，輕拍出最後一點洗滌溶液，接著以孔-孔轉移方式添加50μL(55μL之中)細胞溶解產物。將製備物覆蓋且於震盪器上於室溫下培育2小時。移除溶解產物，於盤洗滌器上洗滌3次，且輕拍出最後一點洗滌緩衝液且更換為25μL/孔偵測抗體(下文所述)。
偵測抗體：對於pRSK偵測，如下製備21μg/mL pRSK抗體儲備液：1μg/mL pRSK Ser380抗體(Cell Signaling Technology，目錄號9335)+1：750帶磺酸基標籤之抗兔抗體(Mesoscale Discovery，目錄號R32AB-1)於含1% BSA之MSD洗滌緩衝液中。
對於總RSK偵測，如下製備200μg/mL總RSK抗體儲備液：1μg/mL總RSK(Santa Cruz sc-231G)抗體+1：750帶磺酸基標籤之抗山羊抗體(來自MSD，R32AG-1)於含1% BSA之MSD洗滌緩衝液中。
盤在室溫下於震盪器上培育1小時，接著洗滌3次。輕拍出最後一點洗滌緩衝液。添加150μL/孔1×MSD讀取緩衝液接著分析該盤。於Graph Pad軟體中在可變斜率下進行曲線擬合分析以基於產生100% pRSK信號之DMSO對照(未經處理)及由製造商提供作為陽性對照之參照化合物所產生之最大抑制作用產生EC50。此分析產生之顯示EC50(即，測試化合物使RSK之磷酸化受到50%抑制之濃度)的結果報導於表A之「ERK1/ERK2 PRSK MSD A375 EC 50. (nM)」行下。
實例417 藉由MSD ELISA(HCT116)偵測總RSK及磷酸-RSK
以下方案描述用以量測ERK1/2在測試化合物存在或不存在下使受質p90RSK磷酸化之激酶活性的分析。
細胞處理
使HCT116細胞於RPMI/10% FBS中生長。在分析之前，將50,000個細胞/孔塗於96孔平底盤中。於培育箱中在37℃下培養細胞隔夜。
化合物稀釋
化合物儲備液為10mM於DMSO中。於DMSO中製備1000×稀釋液。將1μL DMSO溶液轉移至深孔盤中之1ml RPMI/10%FBS中。棄去細胞培養盤中之培養基，接著添加100μL含有化合物之培養基。製備物在37℃下培育2小時。
下文描述細胞溶解產物之製備。
pRSK或總RSK MSD分析 第1天
MSD盤：空白MSD盤用30μL捕捉抗體(BD 610226)以於PBS中1μg/mL之最終濃度塗佈。pRSK及總RSK MSD分析使用相同濃度之相同捕捉抗體。抗體儲備液濃度為250μg/mL。一旦抗體溶液添加至MSD盤中，即輕拍盤之側面以確定其經完全塗佈(目測檢查)。接著將其覆蓋且置於水平表面上4℃下隔夜。
第2天
阻斷MSD盤：移除塗佈抗體且於盤洗滌器上於MSD洗滌緩衝液中洗滌盤。輕拍出最後一點洗滌溶液且加入150μL/孔含3% BSA(MSD阻斷劑A)之MSD洗滌緩衝液。將製備物置於震盪器上於室溫下至少1小時。
添加樣品：自經化合物處理之細胞移除培養基且更換為55μL/孔含有蛋白酶及磷酸酶I及II抑制劑之MSD細胞溶解緩衝液。製備物於冷室中於震盪器上培育30-45min。於盤洗滌器上洗滌經阻斷之MSD盤，且輕拍出最後一點洗滌溶液。緊接著以孔-孔轉移方式添加50μL(55μL之中)細胞溶解產物。將製備物涵蓋且於震盪器上於室溫下培育2小時。接著移除溶解產物且於盤洗滌器上洗滌3次。接著輕拍出最後一點洗滌緩衝液且更換為25μL/孔偵測抗體(下文所述)。
偵測抗體：對於pRSK偵測，如下製備21μg/mL pRSK抗體儲備液：1μg/mL pRSK Ser380抗體(Cell Signaling Technology，目錄號9335)+1：750帶磺酸基標籤之抗兔抗體(來自MSD，R32AB-1)於含1% BSA之MSD洗滌緩衝液中。
對於總RSK偵測，如下製備200μg/mL總RSK抗體儲備液：1μg/mL總RSK(Santa Cruz sc-231G)抗體+1：750帶磺酸基標籤之抗山羊 抗體(來自MSD，R32AG-1)於含1% BSA之MSD洗滌緩衝液中。
盤在室溫下於震盪器上培育1小時，接著洗滌3次。輕拍出最後一點洗滌緩衝液。緊接著，添加150μL/孔1×MSD讀取緩衝液且藉由MSD讀取器分析該盤。於Graph Pad軟體中在可變斜率下進行曲線擬合分析以基於產生100% pRSK信號之DMSO對照(未經處理)及由製造商提供作為陽性對照之參照化合物所產生之最大抑制作用產生EC50。此分析產生之顯示EC50(即，測試化合物使RSK之磷酸化受到50%抑制之濃度)的結果報導於表A之「ERK1/ERK2 PRSK MSD HCT116 EC 50 (nM)」行下。
實例418
表A顯示所選擇之化合物於各種分析中之數據。表A中之化合物編號對應於上表3中之化合物編號。活性指定為「A」之化合物提供EC50/IC50/GI50 100nM；活性指定為「B」之化合物提供101-500nM之EC50/IC50/GI50；活性指定為「C」之化合物提供501-999nM之EC50/IC50/GI50；活性指定為「D」之化合物提供1000nM之EC50/IC50/GI50。
活性指定為「E」之化合物提供70%之質量修飾；活性指定為「F」之化合物提供31-69%之質量修飾；活性指定為「G」之化合物提供30%之質量修飾。
關於6小時p-RSK抑制作用，活性指定為「E」之化合物提供70%之p-RSK抑制百分比；活性指定為「F」之化合物提供31-69%之p-RSK抑制百分比；活性指定為「G」之化合物提供30%之p-RSK抑制百分比。
儘管已描述本發明之多個實施例，但顯然可變更基本實例以提供利用本發明之化合物及方法的其他實施例。因此，應瞭解本發明之範疇應由隨附申請專利範圍界定，而非由藉助於實例說明之特定實施例界定。
<110> 美商西建阿維拉米斯研究公司 娜迪亞 海克 牛德强 羅素 C 彼得 喬立新 賈斯溫德 辛格 朱振東
<120> ERK抑制劑及其用途
<130> 2007878-0397
<140> PCT/US2014/015256
<141> 2014-02-07
<150> US 61/762,408
<151> 2013-02-08
<150> US 61/785,126
<151> 2013-03-14
<160> 4
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 379
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1
<210> 2
<211> 20
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> 代表ERK1之Cys 183
<400> 2
<210> 3
<211> 360
<212> PRT
<213> 智人
<400> 3
<210> 4
<211> 20
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> 代表ERK2之Cys 166
<400> 4

Claims (56)

  1. 一種式I化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：環A為選自以下之視情況經取代之基團：苯基、3-8員飽和或部分不飽和單環碳環、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-7員單環雜環、具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環，或環A係選自 R1為彈頭基，其中R1係連接至與連接W處鄰接的原子；各R2獨立地為氫、視情況經取代之C1-6脂族基、鹵素或-OR；環B(a)為選自以下之視情況經取代之基團：苯基、3-7員飽和或部分不飽和碳環、具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環、具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環、7-12員雙環飽和、部分不飽和或芳基環、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的7-12 員雙環飽和或部分不飽和雜環，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-12員雙環雜芳基環；或(b)不存在且(R3)m係連接至-NH-；各R3係獨立地選自-R、-Cy、鹵素、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2NR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)-OR、-C(O)C(O)R、-P(O)(R)2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；或同一碳原子上之兩個R3基團一起形成-C(O)-、-C(S)-或-C(N-R)-；各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、苯基、3-8員飽和或部分不飽和碳環、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-7員雜環，或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；或同一氮上之兩個R基團連同其所連接之氮原子一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧或硫之其他雜原子的4-7員雜環，或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之其他雜原子的4-7員雜芳基環；Cy為具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之5-6員單環雜芳基環，或具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和雜環；Ry為氫、視情況經取代之C1-6脂族基、鹵素、鹵烷基、-CN、-C(O)R'、-C(O)N(R')2、-C(=N-R")R'或-N(R')2；各R'獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；R"為氫或-OR；W為-O-、-NH-、-S-、-CH2-或-C(O)-；及m及p各自獨立地為0-4；其中： (a)當Ry為Cl且環B為對位經嗎啉取代之苯基時，R1不為 (b)當Ry為Cl且環B為經甲氧基二取代之苯基時，R1不為 (c)當Ry為Cl且環B為具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原 子的7-12員雙環飽和或部分不飽和雜環時，R1不為 (d)當Ry為F且環B為經甲氧基三取代之苯基時，R1不為
  2. 如請求項1之化合物，其中環A為
  3. 如請求項1之化合物，其中環A為
  4. 如請求項1之化合物，其中各R2獨立地為氫、F、Cl、Me、CF3或OMe。
  5. 如請求項1之化合物，其中環B係選自：
  6. 如請求項5之化合物，其中各R3獨立地為視情況經取代之C1-6脂族基。
  7. 如請求項5之化合物，其中一個R3為-Cy。
  8. 如請求項5之化合物，其中各R3獨立地為鹵素、-OR、-SR、-CN、-NO2、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2。
  9. 如請求項5之化合物，其中各R3獨立地為-Me、-Et、-t-Bu、-CH2OH、、-CF3、-(CH2)3NHBoc、-(CH2)3NH2、-CN、-F、-Cl、-Br、-OH、-OMe、-OEt、-OCH2CH2OMe、-NHCH2CH2OMe、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CCH、-NH(Me)或-P(O)(Me)2。
  10. 如請求項5之化合物，其中R3為選自以下之視情況經取代之環：哌嗪基、哌啶基、嘌呤基、哌喃基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、嗎啉基或硫代嗎啉基或氮雜環丁烷基。
  11. 如請求項10之化合物，其中該環經Me、Et、OH、C(O)NH2或C(O)Me取代。
  12. 如請求項5之化合物，其中各R3獨立地為
  13. 如請求項5之化合物，其中各R3獨立地為-Me、-OMe、-NHCH2CH2OMe、或
  14. 如請求項1之化合物，其中W為NH。
  15. 如請求項1之化合物，其中W為O。
  16. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-j或I-k： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  17. 如請求項1至16中任一項之化合物，其中Ry為鹵脂族基。
  18. 如請求項17之化合物，其中Ry為-CF3。
  19. 如請求項1至16中任一項之化合物，其中Ry為鹵素。
  20. 如請求項19之化合物，其中Ry為-Cl。
  21. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式VIII： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  22. 如請求項21之化合物，其中該化合物具有式VIII-a、VIII-b、VIII-c或VIII-d中之任一者： 或其醫藥學上可接受之鹽
  23. 如請求項21或22之化合物，其中Ry為鹵脂族基。
  24. 如請求項23之化合物，其中Ry為-CF3。
  25. 如請求項21或22之化合物，其中Ry為鹵素。
  26. 如請求項23之化合物，其中Ry為-Cl。
  27. 如請求項21及22中任一項之化合物，其中至少一個R3為-OMe。
  28. 如請求項1之化合物，其中R1為-L-Y，其中：L為二價C2-8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵且L之一或兩個其他亞甲基單元視情況且獨立地經-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、-C(O)O-、伸環丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置換；Y為氫、視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6脂族基，或具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-10員單環或雙環飽和、部分不飽和或芳基環，且其中該環經1-4個Re基團取代；及 各Re係獨立地選自-Q-Z、側氧基、NO2、鹵素、CN、適合的離去基，或視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6脂族基，其中：Q為共價鍵或二價C1-6飽和或不飽和直鏈或分支鏈烴鏈，其中Q之一或兩個亞甲基單元視情況且獨立地經-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-或-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-置換；及Z為氫或視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6脂族基。
  29. 如請求項28之化合物，其中：L為二價C2-8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵且L之至少一個亞甲基單元經-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-或-C(O)O-置換，且L之一或兩個其他亞甲基單元視情況且獨立地經伸環丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置換；及Y為氫或視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6脂族基。
  30. 如請求項29之化合物，其中L為二價C2-8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵且L之至少一個亞甲基單元經-C(O)-置換，且L之一或兩個其他亞甲基單元視情況且獨立地經伸環丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置換。
  31. 如請求項30之化合物，其中L為二價C2-8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵且L之至少一個亞甲基單元經-OC(O)-置換。
  32. 如請求項29之化合物，其中L為-NRC(O)CH=CH-、-NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NRC(O)CH=CHCH2O-、- CH2NRC(O)CH=CH-、-NRSO2CH=CH-、-NRSO2CH=CHCH2-、-NRC(O)(C=N2)-、-NRC(O)(C=N2)C(O)-、-NRC(O)C(=CH2)CH2-、-CH2NRC(O)-、-CH2CH2NRC(O)-或-CH2NRC(O)伸環丙基-；其中R為H或視情況經取代之C1-6脂族基；且Y為氫或視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6脂族基。
  33. 如請求項32之化合物，其中L為-NHC(O)CH=CH-、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NHC(O)CH=CHCH2O-、-CH2NHC(O)CH=CH-、-NHSO2CH=CH-、-NHSO2CH=CHCH2-、-NHC(O)(C=N2)-、-NHC(O)(C=N2)C(O)-或-NHC(O)C(=CH2)CH2-、-CH2NHC(O)-、-CH2CH2NHC(O)-或-CH2NHC(O)伸環丙基-。
  34. 如請求項29之化合物，其中L為二價C2-8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L具有至少一個亞烷基雙鍵且L之至少一個亞甲基單元經-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-或-C(O)O-置換，且L之一或兩個其他亞甲基單元視情況且獨立地經伸環丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置換。
  35. 如請求項1之化合物，其中R1為-L-Y，其中：L為二價C2-8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L具有至少一個參鍵且L之一或兩個其他亞甲基單元視情況且獨立地經-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-或-C(O)O-置換；Y為氫、視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6脂族基，或具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-10員單環或雙環飽和、部分不飽和或芳基環，且其中該環經1-4個Re基團取代；及各Re係獨立地選自-Q-Z、側氧基、NO2、鹵素、CN、適合的離去基，或視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6脂族 基，其中：Q為共價鍵或二價C1-6飽和或不飽和直鏈或分支鏈烴鏈，其中Q之一或兩個亞甲基單元視情況且獨立地經-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-或-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-置換；及Z為氫或視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6脂族基。
  36. 如請求項35之化合物，其中Y為氫或視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6脂族基。
  37. 如請求項36之化合物，其中L為-C≡C-、-C≡CCH2N(異丙基)-、-NHC(O)C≡CCH2CH2-、-CH2-C≡C-CH2-、-C≡CCH2O-、-CH2C(O)C≡C-、-C(O)C≡C-或-CH2OC(=O)C≡C-。
  38. 如請求項1之化合物，其中R1為-L-Y，其中：L為二價C2-8直鏈或分支鏈烴鏈，其中L之一個亞甲基單元經伸環丙基置換且L之一或兩個其他亞甲基單元獨立地經-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-或-C(O)O-置換；Y為氫、視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6脂族基，或具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-10員單環或雙環飽和、部分不飽和或芳基環，且其中該環經1-4個Re基團取代；及各Re係獨立地選自-Q-Z、側氧基、NO2、鹵素、CN、適合的離去基，或視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6脂族基，其中：Q為共價鍵或二價C1-6飽和或不飽和直鏈或分支鏈烴鏈，其中Q之一或兩個亞甲基單元視情況且獨立地經-N(R)-、-S-、- O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-或-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-置換；及Z為氫或視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6脂族基。
  39. 如請求項1之化合物，其中R1為-L-Y，其中：L為共價鍵、-C(O)-、-N(R)C(O)-或二價C1-8飽和或不飽和直鏈或分支鏈烴鏈；及Y係選自以下(i)至(xvii)：(i)經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6烷基；(ii)視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C2-6烯基；或(iii)視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C2-6炔基；或(iv)具有1個選自氧或氮之雜原子的飽和3-4員雜環，其中該環經1-2個Re基團取代；或(v)具有1-2個選自氧或氮之雜原子的飽和5-6員雜環，其中該環經1-4個Re基團取代；或 (vi)或；或(vii)飽和3-6員碳環，其中該環經1-4個Re基團取代；或(viii)具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的部分不飽和3-6員單環，其中該環經1-4個Re基團取代；或(ix)部分不飽和3-6員碳環，其中該環經1-4個Re基團取代；(x)；或(xi)具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的部分不飽和4-6員雜環，其中該環經1-4個Re基團取代；或 (xii)或；或(xiii)具有0-2個氮之6員芳環，其中該環經1-4個Re基團取代；或(xiv)其中各Re係如上文所定義且如本文中所描述；或(xv)具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員雜芳基環，其中該環經1-3個Re基團取代；或(xvi) (xvii)具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員雙環飽和、部分不飽和或芳基環，其中該環經1-4個Re基團取代；其中：各R基團獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-7員雜環，或具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；各Re係獨立地選自-Q-Z、側氧基、NO2、鹵素、CN、適合的 離去基，或視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6脂族基，其中：Q為共價鍵或二價C1-6飽和或不飽和直鏈或分支鏈烴鏈，其中Q之一或兩個亞甲基單元視情況且獨立地經-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-或-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-或-SO2N(R)-置換；及Z為氫或視情況經側氧基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6脂族基。
  40. 如請求項39之化合物，其中L為共價鍵、-CH2-、-NH-、-C(O)-、-CH2NH-、-NHCH2-、-NHC(O)-、-NHC(O)CH2OC(O)-、-CH2NHC(O)-、-NHSO2-、-NHSO2CH2-、-NHC(O)CH2OC(O)-或-SO2NH-。
  41. 如請求項40之化合物，其中L為共價鍵。
  42. 如請求項39、40及41中任一項之化合物，其中Y係選自： 其中各Re係獨立地選自鹵素。
  43. 如請求項1之化合物，其中R1係選自： 其中各Re獨立地為適合的離去基、NO2、CN或側氧基。
  44. 如請求項1之化合物，其中R1係選自：
  45. 一種化合物，其係選自表3中所描述者。
  46. 一種組合物，其包含如請求項1之化合物及醫藥學上可接受之佐劑、載劑或媒劑。
  47. 一種抑制生物樣品中ERK1及ERK2中之一或兩者或其突變體之活性的活體外方法，其包括向該患者投與如請求項1之化合物或使該生物樣品與如請求項1之化合物接觸的步驟。
  48. 如請求項47之方法，其中該ERK1及ERK2中之一或兩者或其突變體之活性經不可逆地抑制。
  49. 如請求項48之方法，其中該ERK1及ERK2中之一或兩者或其突變體之活性藉由共價修飾ERK1之Cys 183而經不可逆地抑制。
  50. 如請求項48之方法，其中該ERK1及ERK2中之一或兩者或其突變體之活性藉由共價修飾ERK2之Cys 166而經不可逆地抑制。
  51. 如請求項48之方法，其中該ERK1及ERK2中之一或兩者或其突變體之活性藉由共價修飾ERK1之Cys 183及ERK2之Cys 166而經不可逆地抑制。
  52. 一種如請求項1之化合物之用途，其係用於製造供治療由ERK1及ERK2中之一或兩者介導之疾病、病症或病狀用的藥劑。
  53. 一種如請求項1之ERK1及ERK2中之一或兩者之抑制劑化合物的用途，其係用於製造供克服對Raf及Mek抑制劑之抗藥性用的藥劑。
  54. 如請求項52之用途，其中該疾病、病症或病狀為癌症、腫瘤或贅生性病症。
  55. 如請求項52之用途，其中該疾病、病症或病狀為選自以下之癌瘤：乳癌、神經膠母細胞瘤、肺癌、頭頸部癌、結腸直腸癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、鱗狀細胞癌、唾液腺癌、卵巢癌、黑色素瘤或胰臟癌。
  56. 一種如請求項1之化合物之用途，其係用於製造供抑制患者中ERK1及ERK2中之一或兩者或其突變體之活性用的藥劑。
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WO (1) WO2014124230A2 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105130907A (zh) * 2015-07-29 2015-12-09 沈阳药科大学 嘧啶类化合物及其用途

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3812387A1 (en) 2011-07-21 2021-04-28 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
EA201591051A1 (ru) 2013-02-08 2016-06-30 Селджен Авиломикс Рисерч, Инк. Ингибиторы erk и варианты их применения
KR102295740B1 (ko) 2013-03-14 2021-09-01 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 카텝신 c의 억제제로서 치환된 2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실산(벤질-시아노-메틸)-아미드
TWI627174B (zh) 2013-03-14 2018-06-21 比利時商健生藥品公司 Ｐ２ｘ７調控劑
TWI599567B (zh) 2013-03-14 2017-09-21 健生藥品公司 Ｐ２ｘ７調節劑
US9446064B2 (en) 2013-03-14 2016-09-20 Epizyme, Inc. Combination therapy for treating cancer
EP2970205B1 (en) * 2013-03-14 2019-05-08 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Jak2 and alk2 inhibitors and methods for their use
ES2654288T3 (es) 2013-03-14 2018-02-13 Janssen Pharmaceutica, N.V. Moduladores de P2X7
EP2970304B1 (en) 2013-03-14 2018-08-15 Janssen Pharmaceutica NV P2x7 modulators
WO2015025197A1 (en) 2013-08-22 2015-02-26 Jubilant Biosys Limited Substituted pyrimidine compounds, compositions and medicinal applications thereof
RU2703301C2 (ru) 2013-10-21 2019-10-16 Мерк Патент Гмбх Соединения гетероарила в качестве ингибиторов btk и их применение
US9382246B2 (en) 2013-12-05 2016-07-05 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
JP6483707B2 (ja) 2013-12-20 2019-03-13 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー 置換されたジアミノピリミジル化合物、それらの組成物、及びそれらによる治療方法
TW201613864A (en) 2014-02-20 2016-04-16 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
ES2741785T3 (es) 2014-08-13 2020-02-12 Celgene Car Llc Formas y composiciones de un inhibidor de ERK
EP3180010A4 (en) * 2014-08-13 2018-06-20 Epizyme, Inc. Combination therapy for treating cancer
PE20170438A1 (es) 2014-09-12 2017-04-28 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores espirociclicos de catepsina c
AU2015315687B2 (en) 2014-09-12 2019-07-11 Janssen Pharmaceutica Nv P2X7 modulators
EP3226861A2 (en) * 2014-12-05 2017-10-11 Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) Compounds for treating cystic fibrosis
WO2016100452A2 (en) * 2014-12-17 2016-06-23 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
CN104860890B (zh) * 2015-04-29 2018-03-13 上海泓博智源医药股份有限公司 T790m突变型egfr的抑制剂及其在制备抗肿瘤药物中的应用
WO2016187028A1 (en) * 2015-05-15 2016-11-24 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds, synthesis thereof, and intermediates thereto
US9938257B2 (en) 2015-09-11 2018-04-10 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
AU2016341520C1 (en) 2015-10-21 2021-07-22 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzolactam compounds as protein kinase inhibitors
CN105646371B (zh) * 2016-01-19 2019-10-01 浙江大学 含异羟肟酸片段的2,4-二芳胺基嘧啶类衍生物及制备和应用
CN105968056A (zh) * 2016-05-28 2016-09-28 大连医科大学 二芳基嘧啶类化合物，组合物及用途
ES2940911T3 (es) 2016-06-27 2023-05-12 Rigel Pharmaceuticals Inc Compuestos de 2,4-diamino-pirimidina y su uso como inhibidores de IRAK4
SG10202012466PA (en) 2016-07-13 2021-01-28 Syros Pharmaceuticals Inc Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
CN106349224A (zh) * 2016-08-03 2017-01-25 山东大学 一种含有4‑氨基‑(1h)‑吡唑结构的jak激酶抑制剂及其制备方法和应用
US10499500B2 (en) * 2016-11-04 2019-12-03 Flex Ltd. Circuit board with embedded metal pallet and a method of fabricating the circuit board
GB201706327D0 (en) 2017-04-20 2017-06-07 Otsuka Pharma Co Ltd A pharmaceutical compound
WO2018195450A1 (en) 2017-04-21 2018-10-25 Epizyme, Inc. Combination therapies with ehmt2 inhibitors
CN107271672B (zh) * 2017-06-21 2019-01-01 首都医科大学附属北京友谊医院 外泌体p-ERK在制备结直肠癌诊断产品中的应用
JP7117029B2 (ja) * 2017-09-21 2022-08-12 北京賽特明強医薬科技有限公司 ２－置換ピラゾールアミノ－４－置換アミノ－５－ピリミジンホルムアミド系化合物、組成物およびその使用
CN111343988A (zh) * 2017-10-17 2020-06-26 Epizyme股份有限公司 作为ehmt2抑制剂的胺取代的杂环化合物及其衍生物
WO2019143730A1 (en) * 2018-01-16 2019-07-25 Syros Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
WO2019143719A1 (en) 2018-01-16 2019-07-25 Syros Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
BR112020020246A8 (pt) 2018-04-05 2022-10-18 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Inibidores de cinase axl e uso dos mesmos
CA3095580A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Pim kinase inhibitors for treatment of myeloproliferative neoplasms and fibrosis associated with cancer
CN112512597A (zh) 2018-07-26 2021-03-16 大日本住友制药肿瘤公司 用于治疗与acvr1表达异常相关的疾病的方法以及用于此的acvr1抑制剂
MX2021003737A (es) 2018-09-28 2021-05-14 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de monoacilglicerol lipasa.
CA3111309A1 (en) 2018-09-28 2020-04-02 Janssen Pharmaceutica Nv Monoacylglycerol lipase modulators
KR20210118812A (ko) 2018-11-01 2021-10-01 사이로스 파마수티컬스, 인크. 시클린-의존성 키나제 7 (cdk7)의 억제제
TW202038957A (zh) 2018-12-21 2020-11-01 日商第一三共股份有限公司 抗體-藥物結合物與激酶抑制劑之組合
US20220055992A1 (en) * 2018-12-21 2022-02-24 Saltigo Gmbh Process for preparing 2-alkoxy-4-amino-5-methyl-pyridines and/or 2-alkoxy-4-alkylamino-5-methyl-pyridines
CA3127502A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
US20220227781A1 (en) * 2019-06-20 2022-07-21 Oncobix Co., Ltd. Pyrimidine derivative inhibiting growth of cancer cell and medicinal use thereof
WO2020257385A1 (en) * 2019-06-20 2020-12-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Small molecule inhibitors of src tyrosine kinase
JP2022539208A (ja) 2019-07-03 2022-09-07 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド チロシンキナーゼ非受容体１（ｔｎｋ１）阻害剤およびその使用
WO2021064569A1 (en) 2019-09-30 2021-04-08 Janssen Pharmaceutica Nv Radiolabelled mgl pet ligands
KR20220157999A (ko) 2020-03-26 2022-11-29 얀센 파마슈티카 엔.브이. 모노아실글리세롤 리파아제 조절제
EP4237418A1 (en) * 2020-10-30 2023-09-06 Blueprint Medicines Corporation Pyrimidine compounds, compositions, and medicinal applications thereof
EP4237088A1 (en) * 2020-10-30 2023-09-06 Blueprint Medicines Corporation Pyrimidine compounds, compositions, and medicinal applications thereof
WO2022191664A1 (ko) * 2021-03-11 2022-09-15 주식회사 온코빅스 암세포 성장 억제 효과를 나타내는 신규한 피리미딘 유도체
US20220378711A1 (en) * 2021-05-11 2022-12-01 United States Government As Represented By The Department Of Veterans Affairs PH-Responsive Nanoparticles for Treating Cancer

Family Cites Families (211)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1062357A (en) 1965-03-23 1967-03-22 Pfizer & Co C Quinazolone derivatives
US4337341A (en) 1976-11-02 1982-06-29 Eli Lilly And Company 4a-Aryl-octahydro-1H-2-pyrindines
GB8608335D0 (en) 1986-04-04 1986-05-08 Pfizer Ltd Pharmaceutically acceptable salts
JPH0741461A (ja) 1993-05-27 1995-02-10 Eisai Co Ltd スルホン酸エステル誘導体
DE69630214T2 (de) 1995-03-10 2004-07-15 Berlex Laboratories, Inc., Richmond Benzamidin-derivate, deren herstellung und deren verwendung als anti-koagulantien
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CH691000A5 (de) 1996-03-12 2001-03-30 Ciba Sc Holding Ag Faserreaktive UV-Absorber mit einem Triazinyl- oder Pyrimidinylrest,, ihre Herstellung und Verwendung.
GB9619284D0 (en) 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9622363D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6432963B1 (en) 1997-12-15 2002-08-13 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine-5-carboxamide derivatives
US6303652B1 (en) 1998-08-21 2001-10-16 Hughes Institute BTK inhibitors and methods for their identification and use
EP1107957B1 (en) 1998-08-29 2006-10-18 AstraZeneca AB Pyrimidine compounds
DE69942727D1 (de) 1998-11-09 2010-10-14 Biogen Idec Inc Chimärer anti-CD20 Antikörper, Rituxan, zur Verwendung in der Behandlung der chronischen lymphatischen Leukemie
AP1683A (en) 1998-11-10 2006-11-29 Janssen Pharmaceutica Nv HIV replication inhibiting pyrimidines.
US6262088B1 (en) 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
US6127376A (en) 1998-12-04 2000-10-03 Berlex Laboratories, Inc. Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6495558B1 (en) 1999-01-22 2002-12-17 Amgen Inc. Kinase inhibitors
CA2362401A1 (en) 1999-02-04 2000-08-10 Paul Fleming G-protein coupled heptahelical receptor binding compounds and methods of use thereof
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
EP1194415B1 (en) 1999-06-29 2003-08-20 Egis Gyogyszergyar Rt. Novel piperazinylalkylthiopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, and a process for their preparation
DE60043397D1 (de) 1999-12-28 2010-01-07 Pharmacopeia Inc Cytokine, insbesondere tnf-alpha, hemmer
AU3704101A (en) 2000-02-17 2001-08-27 Amgen Inc Kinase inhibitors
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
CA2407754C (en) 2000-05-08 2009-09-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Prodrugs of hiv replication inhibiting pyrimidines
CA2406562C (en) 2000-05-08 2009-09-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Hiv replication inhibiting pyrimidines and triazines
CA2417500C (en) 2000-07-28 2008-11-18 Georgetown University Medical Center Erbb-2 selective small molecule kinase inhibitors
US6908906B2 (en) 2001-02-09 2005-06-21 Sankyo Company, Limited Crystalline forms of pyrimidine nucleoside derivative
MY130778A (en) 2001-02-09 2007-07-31 Vertex Pharma Heterocyclic inhibitiors of erk2 and uses thereof
US6881737B2 (en) 2001-04-11 2005-04-19 Amgen Inc. Substituted triazinyl acrylamide derivatives and methods of use
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
US6939874B2 (en) 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
WO2003030909A1 (en) 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
EP1448556A1 (en) 2001-11-01 2004-08-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3beta inhibitors (gsk3 inhibitors)
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US7459455B2 (en) 2002-02-08 2008-12-02 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds
US7288547B2 (en) 2002-03-11 2007-10-30 Schering Ag CDK-inhibitory 2-heteroaryl-pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
WO2003081210A2 (en) 2002-03-21 2003-10-02 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Identification of kinase inhibitors
US20040002395A1 (en) 2002-06-27 2004-01-01 Poynor Raymond L. Bridge weight for metal wood golf club
DK1534286T3 (da) 2002-07-29 2010-04-26 Rigel Pharmaceuticals Inc Fremgangsmåder til behandling eller forebyggelse af autoimmune sygdomme med 2,4-pyrimidindiamin-forbindelser
CA2439440A1 (en) 2002-09-05 2004-03-05 Emory University Treatment of tuberous sclerosis associated neoplasms
AU2002951853A0 (en) 2002-10-04 2002-10-24 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Crystal structure of erbb2 and uses thereof
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
PL227577B1 (pl) 2003-02-07 2017-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Zastosowanie pochodnych pirymidyny do wytwarzania leku do zapobiegania zakażeniu wirusem HIV oraz kompozycja farmaceutyczna
WO2004074244A2 (en) 2003-02-20 2004-09-02 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
US20050014753A1 (en) 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US20050043233A1 (en) 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
US7504396B2 (en) 2003-06-24 2009-03-17 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
CN1849318B (zh) 2003-07-30 2011-10-12 里格尔药品股份有限公司 用2,4-嘧啶二胺化合物预防和治疗自体免疫疾病的方法
ES2365223T3 (es) 2003-08-07 2011-09-26 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos 2,4-pirimidindiamínicos y usos como agentes antiproliferativos.
SG145749A1 (en) 2003-08-15 2008-09-29 Novartis Ag 2, 4-pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
GB0321710D0 (en) 2003-09-16 2003-10-15 Novartis Ag Organic compounds
US20070105839A1 (en) 2003-09-18 2007-05-10 Patricia Imbach 2, 4-Di (phenylamino) pyrimidines useful in the treatment of proliferative disorders
JP2007514775A (ja) 2003-12-19 2007-06-07 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド １−（２，４−ピリミジンジアミノ）−２−シクロペンタンカルボキサイミド合成中間体の立体異性体および立体異性体混合物
CA2548376A1 (en) 2003-12-31 2005-07-21 Pfizer Products Inc. Solid compositions of low-solubility drugs and poloxamers
EP1704145B1 (en) 2004-01-12 2012-06-13 YM BioSciences Australia Pty Ltd Selective kinase inhibitors
US7432377B2 (en) 2004-01-16 2008-10-07 Wyeth Quinoline intermediates of receptor tyrosine kinase inhibitors and the synthesis thereof
US20080261977A1 (en) 2004-02-23 2008-10-23 Andrew John Eatherton Pyrimidine Derivatives as Cannabinoid Receptor Modulators
EP1735268B1 (en) 2004-03-15 2012-02-15 Eli Lilly And Company Opioid receptor antagonists
WO2005105988A2 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystal structure of human jak3 kinase domain complex and binding pockets thereof
CA2566531A1 (en) 2004-05-18 2005-12-15 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl substituted pyrimidinediamine compounds and their uses
EP1598343A1 (de) 2004-05-19 2005-11-23 Boehringer Ingelheim International GmbH 2-Arylaminopyrimidine als PLK Inhibitoren
AU2005250484B2 (en) 2004-06-04 2011-08-11 Genentech, Inc. EGFR mutations
US7879853B2 (en) 2004-06-28 2011-02-01 Bayer Schering Pharma Ag 4,6-disubstituted pyrimidines and their use as protein kinase inhibitors
US7521457B2 (en) 2004-08-20 2009-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines as PLK inhibitors
GB0419161D0 (en) 2004-08-27 2004-09-29 Novartis Ag Organic compounds
EP1789968A4 (en) 2004-09-14 2012-05-16 Lg Electronics Inc RECORDING MEDIUM, METHOD AND APPARATUS FOR RECORDING AND REPRODUCING DATA ON THIS MEDIUM
EP1796673A2 (en) 2004-09-23 2007-06-20 Reddy US Therapeutics, Inc. Novel pyrimidine compounds, process for their preparation and compositions containing them
JP5162245B2 (ja) 2004-09-30 2013-03-13 テイボテク・フアーマシユーチカルズ Ｈｉｖ阻害性５−炭素環または複素環置換ピリミジン
WO2006038001A1 (en) 2004-10-06 2006-04-13 Celltech R & D Limited Aminopyrimidine derivatives as jnk inhibitors
EP1799652A1 (en) 2004-10-13 2007-06-27 Wyeth N-benzenesulfonyl substituted anilino-pyrimidine analogs
WO2006045066A2 (en) 2004-10-20 2006-04-27 Proteolix, Inc. Labeled compounds for proteasome inhibition
US8153640B2 (en) 2004-10-29 2012-04-10 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. HIV inhibiting bicyclic pyrimdine derivatives
US7919487B2 (en) 2004-11-10 2011-04-05 Synta Pharmaceuticals Corporation Heteroaryl compounds
GB2420559B (en) 2004-11-15 2008-08-06 Rigel Pharmaceuticals Inc Stereoisomerically enriched 3-aminocarbonyl bicycloheptene pyrimidinediamine compounds and their uses
US7557207B2 (en) 2004-11-24 2009-07-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
JP5208516B2 (ja) 2004-12-30 2013-06-12 エグゼリクシス， インコーポレイテッド キナーゼモジュレーターとしてのピリミジン誘導体および使用方法
AU2006204724A1 (en) 2005-01-14 2006-07-20 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Cinnamide and hydrocinnamide derivatives with raf-kinase inhibitory activity
CN101115761B (zh) 2005-01-19 2012-07-18 里格尔药品股份有限公司 2,4-嘧啶二胺化合物的前药及其应用
CN101193905B (zh) 2005-02-11 2014-06-25 纪念斯隆-凯特林癌症中心 用于检测抗药egfr突变体的方法和组合物
CA2600531A1 (en) 2005-03-16 2006-09-28 Targegen, Inc. Pyrimidine compounds and methods of use
DE102005016634A1 (de) 2005-04-12 2006-10-19 Merck Patent Gmbh Neuartige Aza-Hetercyclen als Kinase-Inhibitoren
CA2604551A1 (en) 2005-05-03 2007-03-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Jak kinase inhibitors and their uses
WO2006124874A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Inhibitors of b-raf kinase
WO2006128129A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating cancer
US20070032493A1 (en) 2005-05-26 2007-02-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating B cell regulated autoimmune disorders
WO2006129100A1 (en) 2005-06-03 2006-12-07 Glaxo Group Limited Novel compounds
US7491732B2 (en) 2005-06-08 2009-02-17 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
US8101625B2 (en) 2005-10-21 2012-01-24 Exelixis, Inc. Pyrimidinones as Casein Kinase II (CK2) modulators
US8133900B2 (en) 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
NZ592990A (en) 2005-11-01 2013-01-25 Targegen Inc Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8604042B2 (en) 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
AU2006311910A1 (en) 2005-11-03 2007-05-18 Irm Llc Protein kinase inhibitors
US7713987B2 (en) 2005-12-06 2010-05-11 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-2,4-diamines and their uses
US20080318989A1 (en) 2005-12-19 2008-12-25 Burdick Daniel J Pyrimidine Kinase Inhibitors
TW200736232A (en) 2006-01-26 2007-10-01 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
CA2640398A1 (en) 2006-01-30 2007-08-09 Exelixis, Inc. 4-aryl-2-amino-pyrimidines or 4-aryl-2-aminoalkyl-pyrimidines as jak-2 modulators and pharmaceutical compositions containing them
PL1984357T3 (pl) 2006-02-17 2014-03-31 Rigel Pharmaceuticals Inc Związki 2,4-pirymidynodiaminy do leczenia lub zapobiegania chorób autoimmunologicznych
WO2007098507A2 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
CA2645958C (en) 2006-03-30 2014-11-04 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv inhibiting 5-amido substituted pyrimidines
CN101410394B (zh) 2006-03-30 2012-02-08 泰博特克药品有限公司 抑制人免疫缺陷病毒的5-(羟基亚甲基和氨基亚甲基)取代的嘧啶
GB0608386D0 (en) 2006-04-27 2006-06-07 Senexis Ltd Compounds
US7560588B2 (en) 2006-04-27 2009-07-14 Intezyne Technologies, Inc. Poly(ethylene glycol) containing chemically disparate endgroups
US7540908B2 (en) 2006-05-12 2009-06-02 Seiko Epson Corporation Ink composition, ink cartridge, recording method, and recorded product
US7553357B2 (en) 2006-05-12 2009-06-30 Iko Epson Corporation Ink composition, ink cartridge, recording method, and recorded product
US7540909B2 (en) 2006-05-12 2009-06-02 Seiko Epson Corporation Ink composition, ink cartridge, recording method, and recorded product
CA2858520A1 (en) 2006-05-18 2007-11-29 Pharmacyclics Inc. Intracellular kinase inhibitors
DE102006027156A1 (de) 2006-06-08 2007-12-13 Bayer Schering Pharma Ag Sulfimide als Proteinkinaseinhibitoren
US8222256B2 (en) 2006-07-05 2012-07-17 Exelixis, Inc. Methods of using IGFIR and ABL kinase modulators
JP2009544592A (ja) 2006-07-21 2009-12-17 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｊａｋキナーゼ阻害剤としての２，４−ジ（アリールアミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド化合物
DE102006041382A1 (de) 2006-08-29 2008-03-20 Bayer Schering Pharma Ag Carbamoyl-Sulfoximide als Proteinkinaseinhibitoren
HUE031334T2 (hu) 2006-09-22 2017-07-28 Pharmacyclics Llc Bruton-tirozinkináz inhibitorok
ATE497496T1 (de) 2006-10-19 2011-02-15 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyridimediamon-derivate als hemmer von jak- kinasen zur behandlung von autoimmunerkrankungen
CN101563338A (zh) * 2006-10-23 2009-10-21 武田药品工业株式会社 Mapk/erk激酶抑制剂
US8987233B2 (en) 2006-11-03 2015-03-24 Pharmacyclics, Inc. Bruton's tyrosine kinase activity probe and method of using
EP2420505A1 (en) 2006-11-21 2012-02-22 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrug salts of 2, 4- pyrimidinediamine compounds and their uses
US8039479B2 (en) * 2006-12-08 2011-10-18 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
BRPI0720264B1 (pt) 2006-12-08 2022-03-03 Novartis Ag Compostos e composições como inibidores de proteína cinase
CN101563327A (zh) 2006-12-19 2009-10-21 健泰科生物技术公司 嘧啶类激酶抑制剂
EP1939185A1 (de) 2006-12-20 2008-07-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neuartige Hetaryl-Phenylendiamin-Pyrimidine als Proteinkinaseinhibitoren zur Behandlung von Krebs
US20100144706A1 (en) * 2006-12-22 2010-06-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
JP5185283B2 (ja) 2006-12-29 2013-04-17 テイボテク・フアーマシユーチカルズ Ｈｉｖ阻害６−置換ピリミジン
CN106045965A (zh) 2006-12-29 2016-10-26 爱尔兰詹森科学公司 抑制hiv的5,6‑取代的嘧啶类化合物
AR065015A1 (es) 2007-01-26 2009-05-13 Smithkline Beecham Corp Derivados de antranilamida, composiciones farmaceuticas que los contienen, y usos para el tratamiento del cancer
ES2702362T3 (es) 2007-01-31 2019-02-28 Ym Biosciences Australia Pty Compuestos a base de tiopirimidina y usos de los mismos
JP4221470B2 (ja) 2007-02-01 2009-02-12 トヨタ自動車株式会社 電動車両制御装置及び電動車両制御方法
DE102007010801A1 (de) 2007-03-02 2008-09-04 Bayer Cropscience Ag Diaminopyrimidine als Fungizide
AU2008229147A1 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
MX2009010047A (es) 2007-03-20 2009-12-04 Smithkline Beecham Corp Compuestos quimicos.
WO2008118822A1 (en) 2007-03-23 2008-10-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
US7834024B2 (en) 2007-03-26 2010-11-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
US20120101114A1 (en) 2007-03-28 2012-04-26 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US20120065201A1 (en) 2007-03-28 2012-03-15 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
EP1990342A1 (en) 2007-05-10 2008-11-12 AEterna Zentaris GmbH Pyridopyrazine Derivatives, Process of Manufacturing and Uses thereof
WO2008147831A1 (en) 2007-05-23 2008-12-04 Smithkline Beecham Corporation Anthranilamides
WO2008151183A1 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Avila Therapeutics, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
KR20100049068A (ko) 2007-07-17 2010-05-11 리겔 파마슈티칼스, 인크. Ｐｋｃ 억제제로서의 시클릭 아민 치환된 피리미딘디아민
JP5588865B2 (ja) 2007-07-31 2014-09-10 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ヒトｃｄ２０に対するヒト抗体及びその使用方法
WO2009017838A2 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Exelixis, Inc. Combinations of jak-2 inhibitors and other agents
AU2008296545B2 (en) 2007-08-28 2011-09-29 Irm Llc 2 -biphenylamino-4 -aminopyrimidine derivatives as kinase inhibitors
WO2009032694A1 (en) 2007-08-28 2009-03-12 Dana Farber Cancer Institute Amino substituted pyrimidine, pyrollopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives useful as kinase inhibitors and in treating proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
WO2009029682A1 (en) 2007-08-28 2009-03-05 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy with syk kinase inhibitor
TWI552752B (zh) 2007-10-19 2016-10-11 賽基艾維洛米斯研究股份有限公司 雜芳基化合物及其用途
US7989465B2 (en) 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US20110028405A1 (en) 2007-12-20 2011-02-03 Richard John Harrison Sulfamides as zap-70 inhibitors
JP5586482B2 (ja) 2008-02-22 2014-09-10 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド アテローム性動脈硬化症の治療のための２，４−ピリミジンジアミンの使用
US20110098288A1 (en) 2008-03-11 2011-04-28 Jeremy Major Sulfonamides as zap-70 inhibitors
US8205348B2 (en) 2008-03-19 2012-06-26 Zashiki-Warashi Manufacturing Inc. Tile spacer and holder therefor
CL2009000600A1 (es) 2008-03-20 2010-05-07 Bayer Cropscience Ag Uso de compuestos de diaminopirimidina como agentes fitosanitarios; compuestos de diaminopirimidina; su procedimiento de preparacion; agente que los contiene; procedimiento para la preparacion de dicho agente; y procedimiento para combatir plagas de animales y/u hongos dañinos patogenos de plantas.
WO2009127642A2 (en) 2008-04-15 2009-10-22 Cellzome Limited Use of lrrk2 inhibitors for neurodegenerative diseases
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
ES2597441T3 (es) 2008-04-16 2017-01-18 Portola Pharmaceuticals, Inc. 2,6-diamino-pirimidin-5-il-carboxamidas como inhibidores de las syk o JAK quinasas
SG165655A1 (en) 2008-04-16 2010-11-29 Portola Pharm Inc 2, 6-diamino- pyrimidin- 5-yl-carboxamides as syk or JAK kinases inhibitors
US8871753B2 (en) 2008-04-24 2014-10-28 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
ES2645689T3 (es) * 2008-05-21 2017-12-07 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Derivados de fósforo como inhibidores de quinasas
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
RU2536584C2 (ru) 2008-06-27 2014-12-27 Авила Терапьютикс, Инк. Гетероарильные соединения и их применение
EP3311818A3 (en) 2008-07-16 2018-07-18 Pharmacyclics, LLC Inhibitors of bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors
TWI409265B (zh) 2008-08-20 2013-09-21 Merck Sharp & Dohme 經取代之吡啶及嘧啶衍生物及彼等於治療病毒感染之用途
US20110245284A1 (en) 2008-09-03 2011-10-06 Bayer Cropscience Ag Alkoxy- and Alkylthio-Substituted Anilinopyrimidines
US20110245156A1 (en) 2008-12-09 2011-10-06 Cytokine Pharmasciences, Inc. Novel antiviral compounds, compositions, and methods of use
EP2387586B1 (en) 2009-01-15 2014-12-17 F. Hoffmann-La Roche AG Antibodies against human epo receptor
US20110071158A1 (en) * 2009-03-18 2011-03-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh New compounds
CA2757671A1 (en) 2009-04-03 2010-10-07 Cellzome Ag Methods for the identification of kinase interacting molecules and for the purification of kinase proteins
KR101705158B1 (ko) 2009-05-05 2017-02-09 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. Ｅｇｆｒ 억제제 및 질환 치료방법
PL3009428T3 (pl) 2009-05-08 2018-07-31 Astellas Pharma Inc. Diaminoheterocykliczny związek karboksyamidowy
TW201100441A (en) 2009-06-01 2011-01-01 Osi Pharm Inc Amino pyrimidine anticancer compounds
CA2763717A1 (en) * 2009-06-10 2010-12-16 Cellzome Limited Pyrimidine derivatives as zap-70 inhibitors
WO2010146132A1 (en) 2009-06-18 2010-12-23 Cellzome Limited Sulfonamides and sulfamides as zap-70 inhibitors
EP2475648A1 (en) 2009-09-11 2012-07-18 Cellzome Limited Ortho substituted pyrimidine compounds as jak inhibitors
US7718662B1 (en) 2009-10-12 2010-05-18 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US20110207736A1 (en) 2009-12-23 2011-08-25 Gatekeeper Pharmaceuticals, Inc. Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith
WO2011140338A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Gatekeeper Pharmaceuticals, Inc. Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith
CN107898791A (zh) 2010-06-03 2018-04-13 药品循环有限责任公司 布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂的应用
US20120071497A1 (en) 2010-06-03 2012-03-22 Pharmacyclics, Inc. Methods of treating abc-dlbcl using inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2011153553A2 (en) 2010-06-04 2011-12-08 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for kinase inhibition
US8563568B2 (en) 2010-08-10 2013-10-22 Celgene Avilomics Research, Inc. Besylate salt of a BTK inhibitor
JP5956999B2 (ja) 2010-11-01 2016-07-27 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびその使用
US20130317029A1 (en) 2010-11-01 2013-11-28 Portola Pharmaceuticals, Inc. Oxypyrimidines as syk modulators
CN103269704B (zh) 2010-11-01 2018-07-06 西建卡尔有限责任公司 杂环化合物和其用途
ES2665013T3 (es) 2010-11-10 2018-04-24 Celgene Car Llc Inhibidores de EGFR selectivos de mutante y usos de los mismos
US20140031325A1 (en) 2010-12-06 2014-01-30 Celgene Corporation Combination therapy with lenalidomide and a cdk inhibitor for treating multiple myeloma
CN102558149A (zh) 2010-12-29 2012-07-11 中国医学科学院药物研究所 嘧啶衍生物、及其制法和药物组合物与用途
CN102093421B (zh) 2011-01-28 2014-07-02 北京康辰药业有限公司 一种含磷取代基的喹啉类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用
EP2694486B1 (en) 2011-04-01 2018-01-10 University of Utah Research Foundation Substituted n-(3-(pyrimidin-4-yl)phenyl)acrylamide analogs as tyrosine receptor kinase btk inhibitors
KR101884010B1 (ko) 2011-05-04 2018-07-31 어리어드 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Egfr-유도된 암의 세포 증식을 억제하는 화합물
KR102052670B1 (ko) 2011-05-17 2019-12-06 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 키나아제 저해제
BR112014009276A8 (pt) 2011-10-19 2017-06-20 Pharmacyclics Inc uso de inibidores de tirosina quinase de bruton (btk)
EP2770830A4 (en) 2011-10-28 2015-05-27 Celgene Avilomics Res Inc METHODS OF TREATING A DISEASE OR DISEASE ASSOCIATED WITH TYROSINE KINASE BTK (BRUTON'S TYROSINE KINASE)
CN103159742B (zh) 2011-12-16 2015-08-12 北京韩美药品有限公司 5-氯嘧啶类化合物及其作为egfr酪氨酸激酶抑制剂的应用
MX356753B (es) 2012-03-15 2018-06-12 Celgene Avilomics Res Inc Formas solidas de un inhibidor de cinasa del receptor del factor de crecimiento epidermico.
RS57901B1 (sr) 2012-03-15 2019-01-31 Celgene Car Llc Soli inhibitora kinaze receptora epidermalnog faktora rasta
US9133134B2 (en) 2012-05-16 2015-09-15 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
KR101446742B1 (ko) 2012-08-10 2014-10-01 한국화학연구원 Ｎ2,ｎ4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US20150216865A1 (en) 2012-09-04 2015-08-06 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a bruton's tyrosine kinase disease or disorder
CN103664878A (zh) 2012-09-12 2014-03-26 山东亨利医药科技有限责任公司 杂芳环及其衍生物类酪氨酸激酶抑制剂
US9717731B2 (en) 2012-11-02 2017-08-01 Pharmacyclics Llc TEC family kinase inhibitor adjuvant therapy
IN2015DN04175A (zh) 2012-11-07 2015-10-16 Novartis Ag
US20140140991A1 (en) 2012-11-20 2014-05-22 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with bruton's tyrosine kinase
TW201427668A (zh) 2012-11-20 2014-07-16 Celgene Avilomics Res Inc 治療和布魯頓（ｂｒｕｔｏｎ’ｓ）酪胺酸激酶相關之疾病或失調的方法
EP2922827A4 (en) 2012-11-20 2016-06-08 Celgene Avilomics Res Inc METHOD FOR THE TREATMENT OF A DISEASE OR DISEASE RELATED TO BRUTON TYROSINE KINASE
US20140142128A1 (en) 2012-11-20 2014-05-22 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with bruton's tyrosine kinase
TW201427666A (zh) 2012-11-20 2014-07-16 Celgene Avilomics Res Inc 治療和布魯頓（ｂｒｕｔｏｎ’ｓ）酪胺酸激酶相關之疾病或失調的方法
WO2014100748A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
EA201591051A1 (ru) * 2013-02-08 2016-06-30 Селджен Авиломикс Рисерч, Инк. Ингибиторы erk и варианты их применения
WO2015017812A1 (en) 2013-08-02 2015-02-05 Pharmacyclics, Inc. Methods for the treatment of solid tumors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105130907A (zh) * 2015-07-29 2015-12-09 沈阳药科大学 嘧啶类化合物及其用途

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