CN103664878A - 杂芳环及其衍生物类酪氨酸激酶抑制剂 - Google Patents

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CN103664878A CN201210337340.4A CN201210337340A CN103664878A CN 103664878 A CN103664878 A CN 103664878A CN 201210337340 A CN201210337340 A CN 201210337340A CN 103664878 A CN103664878 A CN 103664878A
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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(Ⅰ)所示的杂芳环及其衍生物类酪氨酸激酶抑制剂、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中X、Z、W、R1、R2、R3、L1、L2、a、b、c、d、e、p、q、A和B如说明书中所定义。本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂，以及这些化合物在制备治疗B细胞相关的血癌(例如B细胞慢性淋巴细胞癌、非霍奇金淋巴瘤)，以及自身免疫性疾病(例如类风湿性关节炎、***性红斑狼疮等)中起着重要作用。

Description

杂芳环及其衍生物类酪氨酸激酶抑制剂
1、技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及杂芳环及其衍生物类酪氨酸激酶抑制剂、其药学上可接受的盐或其立体异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂，以及这些化合物在制备治疗B细胞相关的血癌(例如B细胞慢性淋巴细胞癌、非霍奇金淋巴瘤)，以及自身免疫性疾病(例如类风湿性关节炎、***性红斑狼疮等)中起着重要作用。 
2、背景技术
蛋白质激酶组成人类酶的最大家族之一，并且通过添加磷酸基团到蛋白质上来调节许多不同的信号传导过程(T Hunter,Cell 1987 50:823-829)。特别地，酪氨酸激酶磷酸化蛋白质在酪氨酸残基的酚部分。酪氨酸激酶家族包括控制细胞生长、迁移和分化的成员。异常的激酶活性已经涉及许多人类疾病，包括癌症、自身免疫疾病和炎性疾病。由于蛋白质激酶属于细胞信号传导的关键调节剂，它们提供用小分子激酶抑制剂来调节细胞功能的目标，并且因此成为了良好的药物设计靶标。除了激酶介导的疾病过程的治疗，激酶活性的选择性和有效抑制剂还可用于研究细胞信号传导过程和鉴定其它具有治疗意义的细胞靶标。 
关于B细胞在自身免疫和/或炎性疾病的发病机制中的关键作用存在良好的证据。消耗B细胞的基于蛋白质的治疗剂如Rituxan针对自身抗体导致的炎性疾病如类风湿性关节炎是有效的(Rastetter等，Annu Rev Med 2004 55:477)。因此，在B细胞活化中发挥作用的蛋白质激酶的抑制剂应该是对于B细胞介导的疾病病理如自身抗体生成有用的治疗剂。 
通过B细胞受体(BCR)的信号传导控制一系列B细胞应答，包括增殖和分化到成熟的抗体生成细胞。BCR是B细胞活性的关键调节点并且异常的信号传导可以导致失调的B细胞增殖和病原性自身抗体的形成，其导致多种自身免疫疾病和/或炎性疾病。布鲁顿(Bruton’s)酪氨酸蛋白激酶(Btk)是在BCR的膜近端和紧接下游的非BCR相关的激酶。Btk的缺乏已经显示阻断BCR信号传导，并且因此Btk的抑制可以是阻断B细胞介导的疾病过程的有效治疗方法。 
Btk是酪氨酸激酶Tec家族的成员，并且显示是早期B细胞形成以及成熟B细胞活化和存活的关键调节剂(Khan等，Immunity 19953:283;Ellmeier等，J.Exp.Med.2000 192:1611)。人的Btk突变导致病症X连锁丙球蛋白缺乏血症(XLA)(Lindvall等Immunol.Rev.2005 203:200)。这些患者是免疫受损的，并且显示受损的B细胞成熟，降低的免疫球蛋白和外周B细胞水平，减少的不依赖T细胞的免疫应答以及在BCR刺激后的减弱的钙动用。 
关于Btk在自身免疫疾病和炎性疾病中的作用的证据已经由Btk-缺陷型小鼠模型提供。在***性红斑狼疮(SLE)的临床前鼠模型中，Btk缺陷型小鼠显示疾病进展的显著改善。此外，Btk-缺陷型小鼠对胶原诱导的关节炎具有抗性(Jansson和Holmdahl Clin.Exp.Immunol.199394:459)。已经证明选择性Btk抑制剂在小鼠关节炎模型中的剂量依赖性功效(Z.Pan等，Chem.Med Chem.2007 2:58)。 
Btk还由除了B细胞之外可能涉及疾病过程的细胞表达。例如Btk由肥大细胞表达并且Btk缺陷型骨髓来源的肥大细胞显示受损的抗原诱导的脱粒(Iwaki等J.Biol.Chem.2005280:40261)。这显示Btk可以用于治疗病理性肥大细胞反应如***反应和哮喘。此外，其中缺乏Btk活性的来自XLA患者的单核细胞显示在刺激后减少的TNFα生成(Horwood等J Exp Med 2003197:1603)。因此，TNFα介导的炎症可以由小分子Btk抑制剂调节。此外，已经报道的Btk在细胞凋亡中发挥作用(IsIam和Smith Immunol.Rev.2000178:49)，并且因此Btk抑制剂对于治疗某些B细胞淋巴瘤和白血病将是有效的(Feldhahn等J.Exp.Med.2005 201:1837)。 
2006年上市的Dasatinib是多靶点抑制剂，对Btk具有较强抑制作用，用于治疗慢性骨髓性白血病；此外处于临床II期研究的PCI-32765也是多靶点抑制剂，对Btk抑制作用为不可逆性，用于治疗淋巴瘤、白血病及自身免疫疾病。 
Figure BDA00002130352600021
目前尚未有选择性Btk抑制剂上市，研究最快的药物是AVL-292（结构尚未公布），处于临床I期研究，不可逆的选择性抑制Btk，用于治疗白血病及自身免疫疾病。 
本发明以开发同时具有优良的抗肿瘤作用以及自身免疫疾病治疗作用的药物为目标，发现了高选择性的Btk抑制剂。 
3、发明内容
本发明以开发同时具有优良的抗肿瘤作用以及自身免疫疾病治疗作用的药物为目标，发现了高选择性的杂芳环及其衍生物类酪氨酸激酶抑制剂。 
具体技术方案如下，提供了下述通式（I）所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体： 
Figure BDA00002130352600031
其中，X、Z和W分别独立的表示C-Ra或N， 
且X为C-Ra时，Z和W不同时为N， 
Ra表示氢原子，卤素原子，-CN，-CF3，C1-4烷基，C1-4烷氧基，氨基或-OH； 
环A和环B分别独立的表示苯基，3-7元环烷基，含有N、O、S杂原子的3-7元杂环烷基，4-7元杂芳基或6-10元二环结构； 
L1和L2分别独立的表示共价键，-NH-，-N(C1-3烷基)-，-O-，-S(O)m-，-N(C1-3烷基)C(O)-，-C(O)N(C1-3烷基)-，-N(C1-3烷基)S(O)2-或-S(O)2N(C1-3烷基)-； 
a表示共价键，未被取代或被C1-4烷基取代的亚氨基； 
b表示-CO-或-SO2-； 
c表示未被取代或被一或两个甲基或经三氟甲基取代的1,3-亚丙二烯基、1,1-或1,2-亚乙烯基，亚乙炔基，或者未被取代或被一至四个甲基或经三氟甲基取代的1,3-丁二烯-1,4-亚基； 
d表示共价键或C1-6亚烷基； 
e表示氢原子，C1-4烷氧基，氨基，3-7元环烷基，6-10元二环结构，C1-4烷基氨基或二-（C1-4烷基）氨基，其中烷基部分可相同或不同； 
R1和R3分别独立的表示氢原子，卤素原子，氰基，硝基，C2-4烯基，C2-4炔基或-L3-R4， 
L3表示共价键，-NH-，-N(C1-3烷基)-，-O-，-O-C1-3亚烷基-，-S-C1-3亚烷基-，-S(O)m-，-C(O)-，-NHC(O)-，-N(C1-3烷基)C(O)-，-C(O)NH-，-C(O)N(C1-3烷基)-，-NHS(O)2-，-N(C1-3烷基)S(O)2-，-S(O)2NH-，-S(O)2N(C1-3烷基)-，-OC(O)-或-C(O)O-， 
R4表示氢原子，C1-4烷基，-N(C1-3烷基)2，-NHC(O)O-(C1-4烷基)，-OH，-O(C1-4烷基)，-S(O)2(C1-3烷基)，3-7元环烷基，苯基或5-6元杂芳基； 
R2表示-L4-R5， 
L4表示共价键，-NH-，-N(C1-3烷基)-，-O-，-C(O)-，-C(O)NH-，-O-C1-3亚烷基-，-S-C1-3亚烷基-或-S(O)m-， 
R5表示氢原子，卤素原子，-CN，-CF3，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4烷基，氨基，-NH(C1-3烷基)，-N(C1-3烷基)2，-OH，-O(C1-3烷基)，3-7元环烷基，苯基或5-6元杂芳基； 
所述C1-4烷基部分、环烷基、杂芳基可以进一步被一至四个Q1取代， 
Q1表示卤素原子、C1-3烷基、氨基、C1-3烷基氨基、二-（C1-3烷基）氨基、羟基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧羰基、氨基甲酰基、C1-3烷基氨基甲酰基、二-（C1-3烷基）氨基甲酰基或3-6元 环烷基，其中Q1可以相同或不同； 
所述环烷基、二环结构上碳原子可以被1-4个相同或不同的N、NH、N(C1-3烷基)、O、S(O)m、C(O)替换； 
所述杂芳基含有1-4个杂原子，分别独立的选自N、O或S； 
m表示0，1或2； 
p和q分别独立的表示0，1，2，3或4。 
优选为： 
其中，X、Z和W分别独立的表示C-Ra或N， 
且X为C-Ra时，Z和W不同时为N， 
Ra表示氢原子，卤素原子，-CF3，甲基，甲氧基，氨基或-OH； 
环A和环B分别独立的表示苯基，5-6元环烷基，含有N、O、S杂原子的5-6元杂环烷基，5-6元杂芳基或8-10元二环结构； 
L1和L2分别独立的表示共价键，-NH-，-N(CH3)-，-O-，-S(O)m-，-N(CH3)C(O)-，-C(O)N(CH3)-，-N(CH3)S(O)2-或-S(O)2N(CH3)-； 
a表示共价键，未被取代或被CH3取代的亚氨基； 
b表示-CO-或-SO2-； 
c表示未被取代或被一或两个甲基取代的1,2-亚乙烯基或亚乙炔基； 
d表示共价键或亚甲基； 
e表示氢原子，甲氧基，氨基，哌啶基，吗啉基，6-9元螺环结构，6-8元并环结构，6-8元桥环结构，甲基氨基或二-（甲基）氨基； 
R1和R3分别独立的表示氢原子，卤素原子，硝基或-L3-R4， 
L3表示共价键，-NH-，-N(C1-3烷基)-，-O-，-O-C1-3亚烷基-，-S-C1-3亚烷基-，-S(O)m-，-C(O)-，-NHC(O)-，-C(O)NH-，-NHS(O)2-，-S(O)2NH-，-OC(O)-或-C(O)O-， 
R4表示氢原子，C1-4烷基，-N(C1-3烷基)2，-NHC(O)O-(C1-4烷基)，-OH，-O(C1-4烷基)，-S(O)2(C1-3烷基)，5-6元环烷基，苯基或5-6元杂芳基； 
R2表示-L4-R5， 
L4表示共价键，-NH-，-N(C1-3烷基)-，-O-，-C(O)-，-C(O)NH-，-O-C1-3亚烷基-，-S-C1-3亚烷基-或-S(O)m-， 
R5表示氢原子，卤素原子，-CF3，C1-4烷基，氨基，-NH(C1-3烷基)，-N(C1-3烷基)2，-OH，-O(C1-3烷基)，-C(O)(C1-3烷基)或4-7元环烷基； 
所述C1-4烷基部分、环烷基、杂芳基、螺环结构、并环结构、桥环结构可以进一步被一至 四个Q1取代， 
Q1表示卤素原子、C1-3烷基、氨基、C1-3烷基氨基、二-（C1-3烷基）氨基、羟基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧羰基、氨基甲酰基、C1-3烷基氨基甲酰基、二-（C1-3烷基）氨基甲酰基或5-6元环烷基，其中Q1可以相同或不同； 
所述环烷基、二环结构上碳原子可以被1-4个相同或不同的N、NH、N(C1-3烷基)、O、S(O)m、C(O)替换； 
所述杂芳基、螺环结构、并环结构、桥环结构含有1-4个杂原子，分别独立的选自N、O或S； 
m表示0，1或2； 
p和q分别独立的表示0，1，2，3或4。 
优选为： 
其中，X、Z和W分别独立的表示CH或N， 
且X为CH时，Z和W不同时为N； 
环A和环B分别独立的表示苯基，含有N杂原子的5-6元环烷基或5-6元杂芳基； 
L1和L2分别独立的表示-NH-，-O-或-S(O)m-； 
a表示共价键或亚氨基； 
b表示-CO-； 
c表示1,2-亚乙烯基； 
d表示共价键或亚甲基； 
e表示氢原子，哌啶基，吗啉基， 或二-（甲基）氨基； 
R1表示氢原子，卤素原子，未被取代或被一至四个卤素原子取代的甲基、甲氧基，甲基氨基或二-（甲基）氨基； 
R3表示氢原子，卤素原子或-L3-R4， 
L3表示共价键，-NH-，-N(C1-3烷基)-，-O-，-O-C1-3亚烷基-，-S-C1-3亚烷基，-S(O)m-，-C(O)-，-NHC(O)-，-C(O)NH-，-OC(O)-或-C(O)O-， 
R4表示氢原子，甲基，乙基，-N(C1-3烷基)2，-NHC(O)O-C3H7，-O(CH3)，-O(CH2CH3)，-O(C(CH3)3)，-S(O)2-C3H7，环戊烷基，环己烷基，吡咯烷基，四氢呋喃基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基，苯基，吡咯基，咪唑基，噻唑基，恶唑基，噻二唑基，吡啶基或嘧啶基； 
R2表示氢原子，氟原子，氯原子，-CF3，甲基，乙基，异丙基，氨基，甲基氨基，乙基 氨基，二-（甲基）氨基，-OH，甲氧基，乙氧基，甲酰基，乙酰基，氨基甲酰基，甲基硫基，乙基硫基，甲基磺酰基，氨基磺酰基，环丁烷基，环丁烷氧基，环戊烷基，环己烷基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，吡咯烷酮基，四氢咪唑基，四氢恶唑基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，吡唑基，咪唑基，三氮唑基，吡啶基或嘧啶基， 
所述甲基氨基、乙基氨基、二-（甲基）氨基、甲基硫基、乙基硫基、甲基磺酰基、氨基磺酰基以进一步被一至两个相同或不同的甲氧基、吡咯烷基、四氢咪唑基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基取代， 
所述环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、苯基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、恶唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢咪唑基、四氢恶唑基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基可以进一步被一至两个相同或不同的Q1取代， 
Q1表示卤素原子、甲基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、羟基、甲氧基、甲氧羰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基或二-（甲基）氨基甲酰基； 
m表示0，1或2； 
p和q分别独立的表示0，1或2。 
优选为： 
其中，X、Z和W分别独立的表示CH或N， 
且X为CH时，Z和W不同时为N； 
环A和环B分别独立的表示苯基，吡啶基或哌啶基； 
L1和L2分别独立的表示-NH-或-O-； 
a表示共价键或亚氨基； 
b表示-CO-； 
c表示1,2-亚乙烯基； 
d表示共价键或亚甲基； 
e表示氢原子，哌啶基，吗啉基， 
Figure BDA00002130352600061
或二-（甲基）氨基； 
R1表示氢原子，氟原子，氯原子，三氟甲基，甲氧基或三氟甲氧基； 
R3表示氢原子，氟原子，氯原子或-L3-R4， 
L3表示共价键，-NH-，-N(C3H7)-，-O-，-O-CH2CH2-或-S(O)m-， 
R4表示氢原子，甲基，乙基，-NHC(O)O-C3H7，-O(CH3)，-O(C(CH3)3)，-S(O)2-C3H7，苯基，吡咯基，咪唑基，噻唑基，恶唑基，噻二唑基或吡啶基， 
所述苯基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、恶唑基、噻二唑基、吡啶基可以进一步被一至两 个相同或不同的Q1取代， 
Q1表示氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基或二-（甲基）氨基甲酰基； 
R2表示氢原子，氟原子，-CF3，甲基，氨基，甲基氨基，-OH，甲氧基，乙酰基，氨基甲酰基，未被取代或被甲氧基取代的乙基氨基，未被取代或被甲氧基、哌啶基、吗啉基取代的乙基硫基，二-（甲基）氨基，甲基硫基，甲基磺酰基，氨基磺酰基，环丁烷基，环己烷基，氮杂环丁烷基，哌啶基，哌嗪基或吗啉基， 
所述环丁烷基、环己烷基、氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基可以进一步被一至两个相同或不同的甲基、氨基、羟基或甲氧基取代； 
m表示0，1或2； 
p和q分别独立的表示0或1。 
进一步优选为： 
其中，X、Z和W分别独立的表示CH或N， 
且X为CH时，Z和W不同时为N； 
环A和环B分别独立的表示苯基； 
L1和L2分别独立的表示-NH-； 
a表示亚氨基； 
b表示-CO-； 
c表示1,2-亚乙烯基； 
d表示共价键； 
e表示氢原子； 
R1表示氢原子； 
R3表示-L3-R4，L3表示O或-O-CH2CH2-，R4表示-O(CH3)或吡啶基， 
所述吡啶基可以进一步被一至两个相同或不同的Q1取代，Q1表示氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基或二-（甲基）氨基甲酰基； 
R2表示氢原子，氟原子，-CF3，甲基，氨基，甲基氨基，-OH，甲氧基，未被取代或被甲氧基取代的乙基氨基，未被取代或被甲氧基、吗啉基取代的乙基硫基，二-（甲基）氨基，甲基硫基，甲基磺酰基，氨基磺酰基，环丁烷基，哌啶基，哌嗪基或吗啉基， 
所述环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基可以进一步被一至两个相同或不同的甲基、氨基、羟基或甲氧基取代； 
p表示0； 
q表示1。 
发明详述 
本发明所述的“C1-6烷基”是指含有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，其中包括“C1-4烷基”、“C1-3烷基”等，其实例包括但不限于例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1,1-二甲基乙基等。术语“C1-4烷基”、“C1-3烷基”指上述实例中的含有1至4个、1至3个碳原子的具体实例。 
本发明所述的“C1-6亚烷基”是指含有1-6个碳原子的直链或支链的烷基去掉一个氢原子后的结构，其中包括“C1-4亚烷基”、“C1-3亚烷基”等，其实例包括但不限于例如亚甲基（-CH2-）、亚乙基（-CH2CH2-）、亚丙基（-CH2CH2CH2-）、亚丁基（-CH2CH2CH2CH2-）等。术语“C1-4亚烷基”、“C1-3亚烷基”指上述实例中的含有1至4个、1至3个碳原子的具体实例。 
本发明所述的“C2-4烯基”是指含有双键的碳原子数为2-4的直链或支链烯基；其实例包括但不限于例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基。 
本发明所述的“C2-4炔基”是指含有叁键的碳原子数为2-4的直链或支链的炔基；其实例包括但不限于例如乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基等。 
本发明所述的“C1-4烷氧基”、“C1-4烷氨基”、“二(C1-4烷基)氨基”、“C1-4烷氧基羰基”、“C1-4烷基硫基”、“C1-4烷基磺酰基”、“C1-4烷基亚磺酰基”、“C1-4烷基氨基磺酰基”、“C1-4烷基氨基亚磺酰基”，分别是指“C1-4烷基-O-”基团、“C1-4烷基-NH-”基团、“(C1-4烷基)2N-”基团、“C1-4烷基-O-C(O)-”基团、“C1-4烷基-S-”基团、“C1-4烷基-SO2-”基团、“C1-4烷基-SO-”基团、“C1-4烷基-SO2-NH-”、“C1-4烷基-SO-NH-”基团，其中“C1-4烷基”如前文所定义。 
本发明所述“C1-6烷氧基”指术语“C1-6烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基等。优选C1-4烷氧基，更优选C1-3烷氧基。术语“C1-4烷氧基”、“C1-3烷氧基”指术语“C1-4烷基”、“C1-3烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团。 
本发明所述“C1-6烷基酰胺基”是指“C1-6烷基”通过酰胺基与其他结构相连接的基团。 
本发明所述的“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子等。 
本发明所述的“3-7元环烷基”是指环原子全部为碳原子，去除一个氢原子衍生的环状烷基基团，其中包括例如“3-6元环烷基”、“4-6元环烷基”“5-7元环烷基”、“5-6元环烷基”，其实例包括但不限于：环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基等。 
本发明所述的“3-7元杂环烷基”是指含有一至多个杂原子的3-7元环状基团，所述“杂原子”是指氮原子、氧原子、硫原子等。优选3-6元杂环基，更优选5-6元杂环基。具体实例包括但不仅限于2,5-二氢噻吩基、4,5-二氢吡唑基、3,4-二氢-2H-吡喃基、5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪 基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二硫杂环己烷基、吗啉基、哌嗪基等。 
“4-7元杂芳基”是指含有4-7个环原子（其中至少含有一个杂原子）构成的芳香性基团，包括“5-7元杂芳基”“5-6元杂芳基”，其具体实例包括但不限于例如呋喃、吡咯、噻吩、咪唑、恶唑、异恶唑、噻唑、吡啶、吡嗪，嘧啶、哒嗪等。 
“6-10元二环结构”是指含有6-10个环原子构成的二环基团（可以不含有或者含有一个及一个以上的杂原子），包括“7-10元二环结构”、“8-10元二环结构”、“6-9元螺环结构”、“6-8元并环结构”、“6-8元桥环结构”等。其具体实例包括但不限于二环[3.1.0]己烷基、二环[4.1.0]庚烷基、二环[2.2.0]己烷基、二环[3.2.0]庚烷基、二环[4.2.0]辛烷基、八氢并环戊二烯基、八氢-1H-茚基、十氢化萘基、十四氢菲基、双环[3.1.0]己-2-烯基、双环[4.1.0]庚-3-烯基、双环[3.2.0]庚-3-烯基、双环[4.2.0]辛-3-烯基、1,2,3,3a-四氢并环戊二烯基、2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-茚基、1,2,3,4,4a,5,6,8a-八氢化萘基、1,2,4a,5,6,8a-六氢化萘基、1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氢菲基、环丁烷并四氢吡咯基、环戊烷并四氢吡咯基、氮杂环丁烷并咪唑烷基、3-氧杂双环并[3.1.0]己烷基、六氢呋喃[3,4-b][1,4]二恶英基、六氢-2H-环戊烷并[b][1,4]二恶英基、 
Figure BDA00002130352600091
Figure BDA00002130352600092
Figure BDA00002130352600093
以及芳香性的二环结构，包括但不限于苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、 吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并***基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、酚嗪基、喋啶基、嘌呤基、萘啶基、1,3-二氢苯并呋喃基、苯并[d][1.3]二氧杂环戊烯基、异吲哚啉基、色满基、1,2,3,4-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、5,6-二氢咪唑[1.2-a]吡嗪-7(8H)-基、5,6-二氢-1,7-萘啶-7(8H)-基、5H-吡咯[3.4-b]吡啶-6(7H)-基、7,8-二氢吡啶[4.3-d]嘧啶-6(5H)-基、2,3,6,7-四氢-1H-吡唑[4.3-c]吡啶-5(4H)-基、6,7-二氢噻唑[5.4-c]吡啶-5(4H)-基等。 
术语“7-10元二环结构”、“8-10元二环结构”指上述实例中的含有7至10个、8至10个碳原子的具体实例。 
本发明所述“6-9元螺环基”是指一类至少有两个环共享一个原子形成的6-9元稠环结构。其具体实施例包括但不仅限于：螺[3.3]庚烷基、螺[3.4]辛烷基、螺[3.5]壬烷基、螺[4.4]壬烷基、螺[3.4]辛-6-烯基、螺[3.5]壬-6-烯基、螺[4.4]壬-6-烯基、螺[4.4]壬-2,7-二烯基、2-氧杂螺[3.3]庚烷基、6-氧杂螺[2.5]辛烷基、4-氧杂-7-胺基螺[2.5]辛烷基、2-胺基螺[3.3]庚烷基、2-氧杂-6-胺基螺[3.3]庚烷基、2-胺基螺[3.4]辛烷基、6-氧杂-2-胺基螺[3.4]辛烷基、2-氧杂-6-胺基螺[3.4]辛烷基、2-氧杂螺[3.4]辛烷基、5-氧杂螺[3.5]壬烷基、7-胺基螺[3.5]壬烷基、2-胺基螺[4.4]壬烷基、2-氧杂-7-胺基螺[4.4]壬烷基、2-氧杂螺[4.4]壬烷基、1,7-二氧杂螺[4.4]壬烷基、1,4,7-三氧杂螺[4.4]壬烷基、6-胺基螺[3.4]辛-7-烯基、2-氧杂-6-胺基螺[3.4]辛-7-烯基、7-胺基螺[3.5]壬-5-烯基、2-胺基螺[4.4]壬-7-烯基等。 
本发明所述“6-8元并环结构”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的6-8元环状基团，其具体实施例包括但不仅限于：二环[3.1.0]己烷基、二环[4.1.0]庚烷基、二环[2.2.0]己烷基、二环[3.2.0]庚烷基、二环[4.2.0]辛烷基、双环[3.1.0]己-2-烯基、双环[4.1.0]庚-3-烯基、双环[3.2.0]庚-3-烯基、双环[4.2.0]辛-3-烯基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并恶唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并***基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩并[2,3-b]噻吩基、噻吩并[3,2-b]噻吩基、苯并[b]噻吩基、苯并[b]噻唑基、环丁烷并四氢吡咯基、环戊烷并四氢吡咯基、氮杂环丁烷并咪唑烷基、3-氧杂双环并[3.1.0]己烷基、六氢呋喃[3,4-b][1,4]二恶英基、六氢-2H-环戊烷并[b][1,4]二恶英基等。 
本发明所述“6-8元桥环结构”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个不相邻的原子所形成的6-8元环状基团，其具体实施例包括但不仅限于： 
Figure BDA00002130352600101
Figure BDA00002130352600111
Figure BDA00002130352600112
等。 
特别优选的化合物包括： 
Figure BDA00002130352600113
本发明上述化合物可以采用下述流程中描述的方法和/或本领域普通技术人员已知的其它技术来合成，但不仅限于以下方法。 
为方便起见，本发明使用众所周知的缩写代表多种化学化合物，包括但不限于 
DMF：N，N-二甲基甲酰胺；THF：四氢呋喃；DIEA：N，N-二异丙基乙胺等。 
反应路线： 
Figure BDA00002130352600114
反应步骤： 
步骤1中间体1的制备 
将5-溴尿嘧啶(1当量)与原料1(至少5当量)混合，无溶剂，或者加入少量极性溶剂（水，乙醇，正丁醇等）加热(100-150度)搅拌反应数小时至5-溴尿嘧啶消失。冷却，析出固体，过滤，得中间体1。当原料1为硫醇时，需在反应时加入等当量碱(如氢氧化钠)。 
步骤2中间体2的制备 
将中间体1(1当量)与溶剂量三氯氧磷(至少10当量)混合，加入约两当量N，N-二甲基苯胺，加热(90-110度)搅拌反应数小时至中间体1消失。冷却，倒入冰水中，析出固体，过滤，干燥，得中间体2。或者浓缩反应体系，柱层析，得中间体2。 
步骤3中间体3的制备 
方法1：将中间体2(1当量)与原料2(1.1-1.3当量)混合，加入适当溶剂(如四氢呋喃，正丁醇等)，加热(80-120度)搅拌反应数小时至中间体2消失。冷却，浓缩反应体系，柱层析，得中间体3。 
方法2：采用Buchwald–Hartwig偶联。将中间体2(1当量)与原料2(1-1.3当量)混合，加入适当溶剂(通常为甲苯，二氧六环等)，催化量的钯催化剂(通常为Pd2(dba)3,Pd(OAc)2)，催化量的配体(通常为Xantphos,BINAP)，碱(Cs2CO3,NaOtBu)(1.1-1.5当量)，充分置换惰性气体(如氮气，氩气)，加热(70-120度)搅拌反应数小时至中间体2消失。冷却，浓缩反应体系，柱层析，得中间体3。 
步骤4中间体4的制备 
方法1：将中间体3(1当量)与原料3(1-1.3当量)混合，加入适当溶剂(如叔丁醇，叔戊醇等)，加入碱(如DIEA，1-1.5当量)，或者催化量的酸(如乙酸，三氟乙酸等)，加热(80-120度)，或者微波下加热(80-120度)搅拌反应数小时至中间体3消失。冷却，浓缩反应体系，柱层析，得中间体4。 
方法2：采用Buchwald-Hartwig偶联。操作同步骤3的方法2，只需将原料2换成原料3。 
步骤5中间体5的制备 
将中间体4(1当量)溶于二氯甲烷，加入溶剂量三氟乙酸，或者通入盐酸气，室温或冷却下搅拌反应至中间体4消失。浓缩，得中间体5，直接用于下步反应。 
步骤6式（I）化合物的制备 
将中间体5(1当量)溶于适当的溶剂(如THF，二氯甲烷，丙酮，DMF，或者为混合溶剂)，加入2-3当量的碱(如DIEA)，冷却下(-20度到-10度)，缓慢滴入原料4(0.9-1.1当量)搅拌反应至中间体5消失。淬灭反应，浓缩，柱层析或者中低压制备液相纯化得式I化合物。 
反应路线中的X、Z、W、R1、R2、R3、L1、L2、a、b、c、d、e、p、q、A和B如前文所述。 
临床上，本发明式（Ⅰ）化合物、其立体异构体可以以游离的形式或其药学上可接受的盐的形式使用。本发明式（Ⅰ）化合物显碱性，可以与无机酸或有机酸形成酸式盐。如盐酸盐、氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐、碳酸盐、硝酸盐、磷酸盐、亚磷酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、苯甲酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、草酸盐、葡萄糖酸盐、羟基乙酸盐、羟乙磺酸、乳酸盐、乳糖酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、琥珀酸盐、对甲苯磺酸盐、甘氨酸盐、三甲基甘氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐等。 
本发明式（Ⅰ）化合物化合物或其药学上可接受的盐由于存在不对称碳原子，可以以一种旋光异构体形式存在，因此，本发明还包括这些旋光异构体及其混合物。 
本发明式（Ⅰ）化合物化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体可以与一种或多种药用载体组成药物组合物。所述药物组合物可以制成临床上使用的常规制剂，可以口服或肠胃外给药等方式施用于需要这种治疗的患者。如片剂、颗粒、胶囊、粉末、注射剂、吸入剂、舌下给药制剂、糖浆、凝胶、油膏、栓剂、洗剂、鼻腔滴剂、喷雾剂、透皮制剂等。这些制剂可以通过常规方法，添加药用载体如赋形剂、黏合剂、增湿剂、崩解剂、增稠剂等制备而成。 
本发明式（Ⅰ）化合物化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体具有较好的BTK激酶抑制作用，是较好具有优良的抗肿瘤作用以及自身免疫疾病治疗作用的药物。同时本发明式（Ⅰ）化合物化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备治疗B细胞相关的血癌（例如B细胞慢性淋巴细胞癌、非霍奇金淋巴瘤），以及自身免疫性疾病（例如类风湿性关节炎、***性红斑狼疮等）中起着重要作用。 
本发明式（Ⅰ）化合物化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体是一种激酶抑制剂，特别是Btk抑制剂。这些抑制剂可以用于治疗哺乳动物中的一种或多种响应激酶抑制的疾病，包括响应Btk抑制和/或B细胞增殖的抑制的疾病。不希望束缚于任何特定的理论，相信本发明化合物与Btk的相互作用导致Btk活性的抑制，并因此得到这些化合物药学应用。因此，本发明包括用于治疗具有响应Btk活性的抑制和/或抑制B细胞增殖的疾病的哺乳动物，例如人的方法，该方法包括：向具有这样的疾病的哺乳动物给药有效量的至少一种在本文中提供的化学实体。可以在实验上例如通过测定化合物的血液浓度，或理论上通过计算生物利用度，确定有效浓度。除了Btk之外，还可能受到影响的其它激酶包括但不限于，其它酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶。 
激酶在控制基本细胞过程如增殖、分化和死亡（细胞凋亡）的信号传导路径方面起着显著的作用。异常的激酶活性已经暗示于各种疾病中，所述的疾病包括多种癌症、自身免疫和/或炎性疾病和急性炎性反应。激酶在关键细胞信号传导路径中的多面性作用提供识别靶向激酶和信号传导路径的新药物的显著机会。 
一个实施方案包括治疗具有自身免疫和/或炎性疾病或响应Btk活性和/或B细胞增殖的抑制的急性炎性反应的患者的方法。 
使用根据本发明的化合物和组合物可以影响的自身免疫和/或炎性疾病包括但不限于：银屑病，***反应，局限性肠炎，肠易激综合征，舍格伦病，组织移植物排斥反应和移植器官的超急性排斥反应，哮喘，***性红斑狼疮（和相关的肾小球肾炎），皮肌炎，多发性硬化，硬皮病，血管炎（ANCA-相关的和其它的血管炎），自身免疫溶血性和血小板减少性症状，古德帕斯综合征（和相关的肾小球肾炎和肺出血），动脉粥样硬化，类风湿性关节炎，慢性的特发性血小板减少性紫癜（ITP），艾迪生病，帕金森病，阿尔茨海默病，糖尿病，脓毒性休克和重症肌无力。 
本文中包括的是治疗方法，其中将本文中提供的至少一种化学实体与抗炎药组合给药。抗炎药包括但不限于：NSAID，非特异性和COX-2特异性环氧合酶酶抑制剂，金化合物，皮质类固醇类，甲氨蝶呤，肿瘤坏死因子受体（TNF）受体拮抗剂，免疫抑制剂和甲氨蝶呤。 
NSAID的实例包括但不限于，布洛芬，氟比洛芬，萘普生和萘普生钠，双氯芬酸，双氯芬酸钠和米索前列醇的组合，舒林酸，苯曙丙酸，二氟尼柳，吡罗昔康，吲哚美辛，依托度酸，非诺洛芬钙，酮洛芬，萘丁美酮钠，柳氮磺吡啶，托美丁钠和羟氯喹。NSAID的实例还包括COX-2特异性抑制剂如塞来考昔，伐地考昔，芦米考昔和/或艾托考昔。 
在一些实施方案中，抗炎药是水杨酸酯或盐。水杨酸酯或盐包括但不限于乙酰基水杨酸或阿斯匹林，水杨酸钠以及水杨酸胆碱和水杨酸镁。 
抗炎药还可以是皮质类固醇类。例如，皮质类固醇类可以是可的松，***，甲泼尼龙，***龙，***龙磷酸钠，或***。 
在另外的实施方案中，抗炎药是金化合物如金硫丁二钠或金诺芬。 
本发明还包括其中抗炎药是代谢抑制剂如二氢叶酸还原酶抑制剂如甲氨蝶呤或二氢乳清酸盐脱氢酶抑制剂如来氟米特的实施方案。 
本发明的其它实施方案涉及其中至少一种抗炎化合物是抗单克隆抗体（如依库珠单抗或培克珠单抗），TNF拮抗剂如依那西普（entanercept）或英利昔单抗的组合，所述英利昔单抗是一种抗TNFα单克隆抗体。 
本发明的其它的实施方案涉及其中至少一种活性药是免疫抑制剂化合物如选自甲氨蝶 呤，来氟米特，环胞素，他克莫司，硫唑嘌呤和吗替麦考酚酯中的免疫抑制剂化合物的组合。 
表达Btk的B细胞和B细胞前体已经暗示于B细胞恶性的病理学中，B细胞恶性包括但不限于B细胞淋巴瘤，淋巴瘤（包括霍奇金和非霍奇金淋巴瘤），毛细胞淋巴瘤，多发性骨髓瘤，慢性的和急性的髓细胞源性白血病和慢性的和急性的淋巴细胞白血病。 
已经表明Btk是在B-系淋巴样细胞中Fas/APO-1(CD-95)死亡诱导信号传导复合物(DISC)的抑制剂。白血病/淋巴瘤细胞的命运可能在于由DISC活化的半胱天冬蛋白酶的反向前细胞凋亡作用和包括Btk和/或其底物的上游抗细胞凋亡调节机理之间的平衡(Vassilev等，J.Biol.Chem.1998,274,1646-1656)。 
还发现Btk抑制剂可以用作化学敏化剂，因此可以用于与其它化学治疗药组合，所述的化学治疗药特别是诱导细胞凋亡的药，如抗肿瘤剂、免疫抑制剂等。可以与化学敏化抑制剂组合使用的其它化学治疗药的实例包括但不仅限于拓扑异构酶I抑制剂（喜树碱或托泊替康），拓扑异构酶II抑制剂（如道诺霉素和依托泊苷），烷化剂（如环磷酰胺，美法仑和BCNU），微管蛋白导向的药剂（如泰素和长春碱）和生物制剂（例如抗体如抗CD20抗体，IDEC8，免疫毒素和细胞因子）。 
Btk活性已经与一些表达由部分染色体9和22的易位导致的bcr-abl融合基因的白血病相关。这种异常通常在慢性髓细胞源性白血病中观察到。Btk本质上由bcr-abl激酶磷酸化，这引发在bcr-abl细胞中防止细胞凋亡的下游生存信号(N.Feldhahn等，J.Exp.Med.2005,201(11),1837-1852)。 
本发明化合物与最接近的现有技术相比，具有以下优点： 
（1）本发明式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐具有较好的BTK激酶抑制作用并且副作用小； 
（2）本发明式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐显示出良好的生物稳定性，作用更持久，生物利用度高； 
（3）本发明化合物制备工艺简单，药品纯度高、质量稳定，易于进行大规模工业生产。 
以下通过药理实验进一步阐述本发明化合物有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。 
试验例本发明化合物的药理活性试验
Ⅰ本发明化合物的体外抗布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)活性测定
供试品： 
本发明化合物：自制，其化学名称和结构式与制备方法见各化合物的制备实施例。
实验方法： 
下述实验中缩写所代表的含义如下： 
ATP：三磷酸腺苷；BTK：布鲁顿酪氨酸激酶；mg：毫克；mL：毫升；μg：微克； 
μl：微升；mM：毫摩尔每升；EDTA：乙二胺四乙酸；DMSO：二甲基亚砜； 
SD：标准差。 
1.试验材料 
BTK：购自Carna,Cat.No.08-080；ATP：购自Sigma,Cat.No.A7699-1G，CAS No.987-65-5；DMSO：购自Sigma,Cat.No.D2650,Lot.No.474382；EDTA：购自Sigma,Cat.No.E5134,CAS No.60-00-4；96孔板：购自Corning,Cat.No.3365,Lot.No.22008026；384孔板：购自Corning,Cat.No.3573,Lot.No.12608008。 
2.试验用试剂配制 
①1x Kinase base buffer（50mM HEPES,pH 7.5，0.0015%Brij-35，10mM MgCl2，2mM DTT）； 
②终止液（100mM HEPES,pH 7.5，0.015%Brij-35，0.2%Coating Reagent#3，50mM EDTA）； 
③50倍化合物溶液（采用100%DMSO将化合物溶解配制试验设定最高浓度50倍的溶液作为储备液）。 
3.酶反应 
①将50倍的化合物溶液用100%DMSO进行一系列的3倍稀释，共10个浓度梯度，再用1x kinase buffer将每个浓度的溶液稀释10倍作为试验用化合物浓度，5μL/孔。 
②配制2.5×enzyme solution：将酶加入1×kinase base buffer； 
③配制2.5x peptide solution：将FAM-labeled peptide和ATP加入1×kinase base buffer中； 
④向已经含有5μL化合物溶液的384孔板中加入10μL 2.5×enzyme solution； 
⑤在室温条件下孵育10min； 
⑥每孔中加入10μL2.5×peptide solution 
4.反应终止 
28℃孵育适当时间后，每孔中加入25μL终止液来终止反应。 
5.数据读取 
终止液终止反应后，Caliper读取数据。 
6.曲线拟合得出IC50
计算抑制率（%）=（最大转换率-化合物转换率）/（最大转换率-最小转换率）×100 
采用GraphPad 5.0软件进行曲线拟合，拟合方程为Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))，得出IC50值。 
实验结果：如下: 
表1本发明化合物的体外抗布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)活性 
Figure BDA00002130352600171
其中，+++代表IC50（nM）<50nM;++代表IC50（nM）<500nM。 
实验结论： 
由表可见，本发明化合物1对BTK激酶有好的抑制活性。 
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。 
实施例14-(4-(6-(3-丙烯酰胺基苯胺基)吡嗪-2-基氨基)苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物1)的制备
Figure BDA00002130352600172
(1)3-(6-氯吡嗪-2-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯的制备 
Figure BDA00002130352600173
称取2,6-二氯吡嗪（3.0g，20mmol），3-氨基苯基氨基甲酸叔丁酯（4.165g，20mmol），三(二亚苄基丙酮)二钯（0.183g，0.2mmol），1,1′-联萘-2,2′-双二苯膦（0.436g，0.7mmol），叔丁醇钾（4.49g，40mmol），加入50mL甲苯作溶剂，90℃下氮气保护避光反应4小时，停止反应后，冷却，直接量取1/2的反应液直接投下一步反应。 
(2)3-(6-(4-(2-(甲氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯胺基)吡嗪-2-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁 酯的制备 
Figure BDA00002130352600181
量取上一步1/2的反应液，在反应液中加入4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺（2.43g，10mmol），三(二亚苄基丙酮)二钯（91.5mg，0.1mmol），1,1′-联萘-2,2′-双二苯膦（140mg，0.225mmol），叔丁醇钾（2.24g，20mmol），90℃下氮气保护避光反应6小时，停止反应后冷却至室温，减压浓缩拌样，过硅胶柱，洗脱剂用乙酸乙酯，得黄色固体1.87g，收率为35.4%。 
(3)4-(4-(6-(3-氨基苯胺基)吡嗪-2-基氨基)苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备 
Figure BDA00002130352600182
称取3-(6-(4-(2-(甲氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯胺基)吡嗪-2-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯（1.055g，2.0mmol），加入5mL二氯甲烷，5mL三氟醋酸，冰水浴下搅拌一小时，LC-MS显示反应结束，旋干得粘稠油状物，直接投下一步反应。 
（4）4-(4-(6-(3-丙烯酰胺基苯胺基)吡嗪-2-基氨基)苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备 
Figure BDA00002130352600183
干燥的反应器中，加入上步得到的4-(4-(6-(3-氨基苯胺基)吡嗪-2-基氨基)苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，四氢呋喃20mL，-10℃下加入DIEA（2.1mL，12mmol），反应液呈碱性，保持此温度滴加丙烯酰氯（199mg，2.2mmol），滴加完毕后反应2小时，停止反应后，直接拌样，过硅胶柱，用小极性冲下大部分杂质，用乙酸乙酯冲下产物和小部分杂质，得棕黄色粗品，过反相制备柱纯化得白色产物115mg，两步收率为11.9%。 
分子式：C26H23N7O3分子量：481.19质谱(m/e)：481.8(M). 
1H-NMR(d6-DMSO,400MHz)δppm：10.50(1H,s),9.36(1H,s),9.22(1H,s),8.77(1H,d),8.48(1H,d),7.83(1H,s),7.74(2H,d),7.58(2H,d),7.39(1H,d),7.35(1H,d),7.24-7.14(2H,m),7.12(1H,dd),7.05(2H,d),6.34(1H,dd),6.14(1H,d),5.56(1H,d),2.77(3H,d). 
实施例24-(4-(6-(3-丙烯酰胺基苯胺基)吡啶-2-基氨基)苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物2)的制备
Figure BDA00002130352600191
（1）3-(6-溴吡啶-2-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯的制备 
Figure BDA00002130352600192
称取2,6-二溴吡啶(3.0g，12.7mmol)，3-氨基苯基氨基甲酸叔丁酯(3.17g，15.2mmol)，醋酸钯(57mg，0.25mmol)，1,1′-联萘-2,2′-双二苯膦(0.16g，0.26mmol)，碳酸钾(6.0g，43.4mmol)，加入20mL甲苯作溶剂，116°C微波反应0.5小时，停止反应后，浓缩，硅胶柱层析(石油醚—石油醚:乙酸乙酯=5:1)得到黄色固体1.9g，收率41.1%。 
（2）3-(6-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯胺基)吡啶-2-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯的制备 
称取3-(6-溴吡啶-2-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯(1.9g,5.22mmol)，4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(1.27g，5.22mmol），三(二亚苄基丙酮)二钯(48mg，0.052mmol)，1,1′-联萘-2,2′-双二苯膦(113mg，0.181mmol)，叔丁醇钾(1.16g，10.3mmol)，90°C下氮气保护避光反应6小时，停止反应，减压浓缩，硅胶柱层析(石油醚→石油醚:乙酸乙酯=3:1)得到类白色固体2.1g，收率为76.4%。 
（3）4-(4-(6-(3-氨基苯胺基)吡啶-2-基氨基)苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备 
称取3-(6-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯胺基)吡啶-2-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯(1.0g,1.9mmol)，加入5mL二氯甲烷，5mL三氟醋酸，冰水浴下搅拌1小时，LC-MS 显示反应结束，旋干得粘稠状产物，直接投下一步反应。 
（4）4-(4-(6-(3-丙烯酰胺基苯胺基)吡啶-2-基氨基)苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备 
Figure BDA00002130352600201
干燥的反应器中，加入上一步的4-(4-(6-(3-氨基苯胺基)吡啶-2-基氨基)苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，四氢呋喃10mL，-10°C下加入DIEA(0.49g，3.8mmol)，反应液呈碱性，保持此温度滴加丙烯酰氯(190mg，2.1mmol)，滴加完毕后反应2小时，停止反应后，浓缩，硅胶柱层析梯度洗脱(石油醚～石油醚:乙酸乙酯=1:5)得棕红色固体0.50g，两步收率为54.7%。 
分子式：C27H24N6O3分子量：480.19质谱(m/e)：480.8(M). 
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δppm：8.38(1H,d),8.13-8.04(3H,m),7.65(1H,d),7.34-7.28(3H,m),7.25-7.14(2H,m),7.00(2H,dd),6.94(2H,d),6.88(1H,br s),6.81(1H,br s),6.40(1H,d),6.30-6.18(3H,m),5.66(1H,d),3.02(3H,d). 
实施例34-(4-(4-(3-丙烯酰胺基苯胺基)-5-(二甲胺基)嘧啶-2-基氨基)苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物3)的制备
Figure BDA00002130352600202
（1）4-(4-(4-溴吡啶-2-基氨基)苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备 
称取醋酸钯(14mg,0.062mmol)和Xantphos(0.244g,0.422mmol)加入到10mL 1,4-二氧六环中，冰浴下依次加入2,4-二溴吡啶(0.50g,2.11mmol)，4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(0.513g,2.11mmol)和叔丁醇钾(0.356g,3.17mmol)，氮气保护，升温至100°C反应6小时，冷却，浓缩，硅胶柱层析梯度洗脱(石油醚～石油醚：乙酸乙酯=1:1)得类白色固体0.42g，收 率49.8%。 
（2）3-(2-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯胺基)吡啶-4-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯的制备 
Figure BDA00002130352600211
称取4-(4-(4-溴吡啶-2-基氨基)苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(0.42g,1.05mmol)和3-氨基苯基氨基甲酸叔丁酯(0.219g,1.05mmol)混合于20mL乙醇中，加入0.1M的HCl水溶液10.5mL，升温至90°C反应72小时，冷却，浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷—二氯甲烷：甲醇=20:1)得到黄色固体0.21g，收率38%。 
（3）4-(4-(4-(3-氨基苯胺基)吡啶-2-基氨基)苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备 
Figure BDA00002130352600212
称取3-(2-(4-(2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧基)苯胺基)吡啶-4-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯(0.21g,0.399mmol)，加入5mL二氯甲烷，冰水浴下加入5mL三氟醋酸，升至室温搅拌1小时，浓缩，直接投下一步反应。 
（4）4-(4-(4-(3-丙烯酰胺基苯胺基)吡啶-2-基氨基)苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备 
向上一步得到的粗品加入5mL二氯甲烷，-10°C下加入DIEA(78mg，0.6mmol)，保持此温度滴加丙烯酰氯(36mg，0.4mmol)，滴加完毕后反应0.5小时，停止反应后，浓缩，制备色谱纯化(甲醇：水=60%)得类白色固体40mg，两步收率为20.9%。 
分子式：C27H24N6O3分子量：480.19质谱(m/e)：480.6(M). 
1H-NMR(d6-DMSO,400MHz)δppm：10.25(1H,s),9.55-9.08(2H,br s),8.77(1H,q),8.50(1H,d),7.81(1H,d),7.73(1H,s),7.66-7.55(2H,m),7.39(1H,d),7.31(2H,d),7.20-7.10(3H,m),6.97-6.89(1H,m),6.52-6.39(3H,m),6.24(1H,dd),5.74(1H,dd),2.77(3H,d). 
参考上述制备方法，还可以制备以下化合物： 
Figure BDA00002130352600214

Claims (10)

1.通式（Ⅰ）所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
Figure FDA00002130352500011
其中，X、Z和W分别独立的表示C-Ra或N，
且X为C-Ra时，Z和W不同时为N，
Ra表示氢原子，卤素原子，-CN，-CF3，C1-4烷基，C1-4烷氧基，氨基或-OH；
环A和环B分别独立的表示苯基，3-7元环烷基，含有N、O、S杂原子的3-7元杂环烷基，4-7元杂芳基或6-10元二环结构；
L1和L2分别独立的表示共价键，-NH-，-N(C1-3烷基)-，-O-，-S(O)m-，-N(C1-3烷基)C(O)-，-C(O)N(C1-3烷基)-，-N(C1-3烷基)S(O)2-或-S(O)2N(C1-3烷基)-；
a表示共价键，未被取代或被C1-4烷基取代的亚氨基；
b表示-CO-或-SO2-；
c表示未被取代或被一或两个甲基或经三氟甲基取代的1,3-亚丙二烯基、1,1-或1,2-亚乙烯基，亚乙炔基，或者未被取代或被一至四个甲基或经三氟甲基取代的1,3-丁二烯-1,4-亚基；
d表示共价键或C1-6亚烷基；
e表示氢原子，C1-4烷氧基，氨基，3-7元环烷基，6-10元二环结构，C1-4烷基氨基或二-（C1-4烷基）氨基，其中烷基部分可相同或不同；
R1和R3分别独立的表示氢原子，卤素原子，氰基，硝基，C2-4烯基，C2-4炔基或-L3-R4，
L3表示共价键，-NH-，-N(C1-3烷基)-，-O-，-O-C1-3亚烷基-，-S-C1-3亚烷基-，-S(O)m-，-C(O)-，-NHC(O)-，-N(C1-3烷基)C(O)-，-C(O)NH-，-C(O)N(C1-3烷基)-，-NHS(O)2-，-N(C1-3烷基)S(O)2-，-S(O)2NH-，-S(O)2N(C1-3烷基)-，-OC(O)-或-C(O)O-，
R4表示氢原子，C1-4烷基，-N(C1-3烷基)2，-NHC(O)O-(C1-4烷基)，-OH，-O(C1-4烷基)，-S(O)2(C1-3烷基)，3-7元环烷基，苯基或5-6元杂芳基；
R2表示-L4-R5，
L4表示共价键，-NH-，-N(C1-3烷基)-，-O-，-C(O)-，-C(O)NH-，-O-C1-3亚烷基-，-S-C1-3亚烷基-或-S(O)m-，
R5表示氢原子，卤素原子，-CN，-CF3，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4烷基，氨基，-NH(C1-3烷基)，-N(C1-3烷基)2，-OH，-O(C1-3烷基)，3-7元环烷基，苯基或5-6元杂芳基；
所述C1-4烷基部分、环烷基、杂芳基可以进一步被一至四个Q1取代，
Q1表示卤素原子、C1-3烷基、氨基、C1-3烷基氨基、二-（C1-3烷基）氨基、羟基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧羰基、氨基甲酰基、C1-3烷基氨基甲酰基、二-（C1-3烷基）氨基甲酰基或3-6元环烷基，其中Q1可以相同或不同；
所述环烷基、二环结构上碳原子可以被1-4个相同或不同的N、NH、N(C1-3烷基)、O、S(O)m、C(O)替换；
所述杂芳基含有1-4个杂原子，分别独立的选自N、O或S；
m表示0，1或2；
p和q分别独立的表示0，1，2，3或4。
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中，X、Z和W分别独立的表示C-Ra或N，
且X为C-Ra时，Z和W不同时为N，
Ra表示氢原子，卤素原子，-CF3，甲基，甲氧基，氨基或-OH；
环A和环B分别独立的表示苯基，5-6元环烷基，含有N、O、S杂原子的5-6元杂环烷基，5-6元杂芳基或8-10元二环结构；
L1和L2分别独立的表示共价键，-NH-，-N(CH3)-，-O-，-S(O)m-，-N(CH3)C(O)-，-C(O)N(CH3)-，-N(CH3)S(O)2-或-S(O)2N(CH3)-；
a表示共价键，未被取代或被CH3取代的亚氨基；
b表示-CO-或-SO2-；
c表示未被取代或被一或两个甲基取代的1,2-亚乙烯基或亚乙炔基；
d表示共价键或亚甲基；
e表示氢原子，甲氧基，氨基，哌啶基，吗啉基，6-9元螺环结构，6-8元并环结构，6-8元桥环结构，甲基氨基或二-（甲基）氨基；
R1和R3分别独立的表示氢原子，卤素原子，硝基或-L3-R4，
L3表示共价键，-NH-，-N(C1-3烷基)-，-O-，-O-C1-3亚烷基-，-S-C1-3亚烷基-，-S(O)m-，-C(O)-，-NHC(O)-，-C(O)NH-，-NHS(O)2-，-S(O)2NH-，-OC(O)-或-C(O)O-，
R4表示氢原子，C1-4烷基，-N(C1-3烷基)2，-NHC(O)O-(C1-4烷基)，-OH，-O(C1-4烷基)，-S(O)2(C1-3烷基)，5-6元环烷基，苯基或5-6元杂芳基；
R2表示-L4-R5，
L4表示共价键，-NH-，-N(C1-3烷基)-，-O-，-C(O)-，-C(O)NH-，-O-C1-3亚烷基-，-S-C1-3亚烷基-或-S(O)m-，
R5表示氢原子，卤素原子，-CF3，C1-4烷基，氨基，-NH(C1-3烷基)，-N(C1-3烷基)2，-OH，-O(C1-3烷基)，-C(O)(C1-3烷基)或4-7元环烷基；
所述C1-4烷基部分、环烷基、杂芳基、螺环结构、并环结构、桥环结构可以进一步被一至四个Q1取代，
Q1表示卤素原子、C1-3烷基、氨基、C1-3烷基氨基、二-（C1-3烷基）氨基、羟基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧羰基、氨基甲酰基、C1-3烷基氨基甲酰基、二-（C1-3烷基）氨基甲酰基或5-6元环烷基，其中Q1可以相同或不同；
所述环烷基、二环结构上碳原子可以被1-4个相同或不同的N、NH、N(C1-3烷基)、O、S(O)m、C(O)替换；
所述杂芳基、螺环结构、并环结构、桥环结构含有1-4个杂原子，分别独立的选自N、O或S；
m表示0，1或2；
p和q分别独立的表示0，1，2，3或4。
3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中，X、Z和W分别独立的表示CH或N，
且X为CH时，Z和W不同时为N；
环A和环B分别独立的表示苯基，含有N杂原子的5-6元环烷基或5-6元杂芳基；
L1和L2分别独立的表示-NH-，-O-或-S(O)m-；
a表示共价键或亚氨基；
b表示-CO-；
c表示1,2-亚乙烯基；
d表示共价键或亚甲基；
e表示氢原子，哌啶基，吗啉基，
Figure FDA00002130352500031
或二-（甲基）氨基；
R1表示氢原子，卤素原子，未被取代或被一至四个卤素原子取代的甲基、甲氧基，甲基氨基或二-（甲基）氨基；
R3表示氢原子，卤素原子或-L3-R4，
L3表示共价键，-NH-，-N(C1-3烷基)-，-O-，-O-C1-3亚烷基-，-S-C1-3亚烷基，-S(O)m-，-C(O)-，-NHC(O)-，-C(O)NH-，-OC(O)-或-C(O)O-，
R4表示氢原子，甲基，乙基，-N(C1-3烷基)2，-NHC(O)O-C3H7，-O(CH3)，-O(CH2CH3)，-O(C(CH3)3)，-S(O)2-C3H7，环戊烷基，环己烷基，吡咯烷基，四氢呋喃基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基，苯基，吡咯基，咪唑基，噻唑基，恶唑基，噻二唑基，吡啶基或嘧啶基；
R2表示氢原子，氟原子，氯原子，-CF3，甲基，乙基，异丙基，氨基，甲基氨基，乙基氨基，二-（甲基）氨基，-OH，甲氧基，乙氧基，甲酰基，乙酰基，氨基甲酰基，甲基硫基，乙基硫基，甲基磺酰基，氨基磺酰基，环丁烷基，环丁烷氧基，环戊烷基，环己烷基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，吡咯烷酮基，四氢咪唑基，四氢恶唑基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，吡唑基，咪唑基，三氮唑基，吡啶基或嘧啶基，
所述甲基氨基、乙基氨基、二-（甲基）氨基、甲基硫基、乙基硫基、甲基磺酰基、氨基磺酰基以进一步被一至两个相同或不同的甲氧基、吡咯烷基、四氢咪唑基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基取代，
所述环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、苯基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、恶唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢咪唑基、四氢恶唑基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基可以进一步被一至两个相同或不同的Q1取代，
Q1表示卤素原子、甲基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、羟基、甲氧基、甲氧羰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基或二-（甲基）氨基甲酰基；
m表示0，1或2；
p和q分别独立的表示0，1或2。
4.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中，X、Z和W分别独立的表示CH或N，
且X为CH时，Z和W不同时为N；
环A和环B分别独立的表示苯基，吡啶基或哌啶基；
L1和L2分别独立的表示-NH-或-O-；
a表示共价键或亚氨基；
b表示-CO-；
c表示1,2-亚乙烯基；
d表示共价键或亚甲基；
e表示氢原子，哌啶基，吗啉基，
Figure FDA00002130352500041
或二-（甲基）氨基；
R1表示氢原子，氟原子，氯原子，三氟甲基，甲氧基或三氟甲氧基；
R3表示氢原子，氟原子，氯原子或-L3-R4，
L3表示共价键，-NH-，-N(C3H7)-，-O-，-O-CH2CH2-或-S(O)m-，
R4表示氢原子，甲基，乙基，-NHC(O)O-C3H7，-O(CH3)，-O(C(CH3)3)，-S(O)2-C3H7，苯基，吡咯基，咪唑基，噻唑基，恶唑基，噻二唑基或吡啶基，
所述苯基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、恶唑基、噻二唑基、吡啶基可以进一步被一至两个相同或不同的Q1取代，
Q1表示氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基或二-（甲基）氨基甲酰基；
R2表示氢原子，氟原子，-CF3，甲基，氨基，甲基氨基，-OH，甲氧基，乙酰基，氨基甲酰基，未被取代或被甲氧基取代的乙基氨基，未被取代或被甲氧基、哌啶基、吗啉基取代的乙基硫基，二-（甲基）氨基，甲基硫基，甲基磺酰基，氨基磺酰基，环丁烷基，环己烷基，氮杂环丁烷基，哌啶基，哌嗪基或吗啉基，
所述环丁烷基、环己烷基、氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基可以进一步被一至两个相同或不同的甲基、氨基、羟基或甲氧基取代；
m表示0，1或2；
p和q分别独立的表示0或1。
5.如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中，X、Z和W分别独立的表示CH或N，
且X为CH时，Z和W不同时为N；
环A和环B分别独立的表示苯基；
L1和L2分别独立的表示-NH-；
a表示亚氨基；
b表示-CO-；
c表示1,2-亚乙烯基；
d表示共价键；
e表示氢原子；
R1表示氢原子；
R3表示-L3-R4，L3表示O或-O-CH2CH2-，R4表示-O(CH3)或吡啶基，
所述吡啶基可以进一步被一至两个相同或不同的Q1取代，Q1表示氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基或二-（甲基）氨基甲酰基；
R2表示氢原子，氟原子，-CF3，甲基，氨基，甲基氨基，-OH，甲氧基，未被取代或被甲氧基取代的乙基氨基，未被取代或被甲氧基、吗啉基取代的乙基硫基，二-（甲基）氨基，甲基硫基，甲基磺酰基，氨基磺酰基，环丁烷基，哌啶基，哌嗪基或吗啉基，
所述环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基可以进一步被一至两个相同或不同的甲基、氨基、羟基或甲氧基取代；
p表示0；
q表示1。
6.如权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中化合物选自：
Figure FDA00002130352500061
7.含有权利要求1～6任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的制备方法，其特征在于，将式（Ⅲ）所示化合物与式（IV）所示化合物反应制备得到式（Ⅱ）所示化合物的制备方法，
Figure FDA00002130352500062
其中X、Z、W、环A、环B、L1、L2、R1、R2、R3、p和q如权利要求1所定义。
8.药物组合物，含有权利要求1～6任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，还包含选自抗肿瘤剂、免疫抑制剂和/或抗炎药的第二治疗剂。
9.含有权利要求1～6任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体和一种或多种药用载体的药物制剂，为药学上可接受的任一剂型。
10.如权利要求1～6任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备用于预防和/或治疗B细胞相关的血癌、炎性和/或自身免疫性疾病。
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