KR102295740B1 - 카텝신 c의 억제제로서 치환된 2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실산(벤질-시아노-메틸)-아미드 - Google Patents

카텝신 c의 억제제로서 치환된 2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실산(벤질-시아노-메틸)-아미드 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 1의 2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실산(벤질-시아노-메틸)-아미드 및 카텝신 C의 억제제로서의 이의 용도, 이를 포함하는 약제학적 조성물, 및 디펩티딜 펩티다제 I 활성과 연관된 질환, 예를 들면, 호흡기 질환의 치료 및/또는 예방용 제제로서 이를 사용하는 방법에 관한 것이다.
화학식 1

Description

카텝신 C의 억제제로서 치환된 2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실산(벤질-시아노-메틸)-아미드{SUBSTITUTED 2-AZA-BICYCLO[2.2.1]HEPTANE-3-CARBOXYLIC ACID (BENZYL-CYANO-METHYL)-AMIDES INHIBITORS OF CATHEPSIN C}
발명의 분야
본 발명은 화학식 1의 치환된 2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실산(벤질-시아노-메틸)-아미드 및 카텝신 C의 억제제로서의 이의 용도, 이를 포함하는 약제학적 조성물, 및 이를 디펩티딜 펩티다제 I 활성과 연관된 질환, 예를 들면, 호흡기 질환의 치료 및/또는 예방용 제제로서 사용하는 방법에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112015088754631-pct00001
배경 정보
ㆍ WO2004110988은 일련의 질환의 치료를 위한 디펩티딜-펩티다제 I(DPPI) 억제제로서 펩티딜 니트릴 억제제를 개시한다.
ㆍ WO2009074829 및 WO2010142985는 또한 천식, COPD 또는 알레르기 비염의 치료를 위한 디펩티딜 펩티다제 I(DPPI) 억제제로서 펩티딜 니트릴 억제제를 개시한다.
발명의 요지
디펩티딜 아미노펩티다제 I(DPPI 또는 카텝신 C; EC3.4.141)은, 단백질 기질의 아미노 말단으로부터 디펩타이드를 제거할 수 있는 리소좀-시스테인 프로테아제이다. DPPI는 먼저 구트만(Gutman) 및 프루톤(Fruton)에 의해 1948년에 발견되었다[참조: J. Biol. Chem 174: 851-858, 1948]. 사람 효소의 cDNA는 1995년에 기술되었다[참조: Paris et al.; FEBS Lett 369: 326-330, 1995]. DPPI 단백질은 중쇄, 경쇄, 및 여전히 활성 효소와 관련되는 프로펩타이드로 이루어지는 성숙한 단백질가수분해 활성 효소에 대해 처리된다[참조: Wolters et al.; J. Biol. Chem. 273: 15514-15520, 1998]. 다른 시스테인 카텝신(예: B, H, K, L 및 S)이 단량체인 반면, DPPI는 4개의 동일한 서브유닛을 갖는 200-kD 사량체이고, 이들 각각은 3개의 상이한 폴리펩타이드 쇄로 이루어진다. DPPI는 폐, 신장, 간 및 비장에서 가장 높은 수준으로 다수의 조직에서 본질적으로 발현된다[참조: Kominami et al.; Biol. Chem. Hoppe Seyler 373: 367-373, 1992]. 조혈 세포로부터의 세린 프로테아제의 활성에서의 이의 역할과 일관되게, DPPI는 또한 호중구, 세포독성 림프구, 자연 킬러 세포, 폐포 대식세포 및 비만 세포에서 비교적 높게 발현된다. DPPI 결핍 마우스로부터의 최근 데이터는, 리소좀 단백질 분해에서 중요한 효소인 것 이외에도, DPPI가 또한 세포독성 T 림프구 및 자연 킬러 세포[그란자임 A 및 B; 참조: Pham et al.; Proc. Nat. Acad. Sci 96: 8627-8632, 1999], 비만 세포[키마제 및 트립타제; 참조: Wolter et al.; J Biol. Chem. 276: 18551-18556, 2001], 및 호중구[카텝신 G, 엘라스타제 및 프로테이나제 3; 참조: Adkison et al.; J Clin. Invest. 109: 363.371, 2002]에서 과립 세린 프로테아제의 활성에 주요한 효소로서 기능한다는 것을 시사한다. 한번 활성화되면, 이들 프로테아제는 다양한 세포외 매트릭스 성분을 열화시킬 수 있고, 이는 조직 손상 및 만성 염증을 야기할 수 있다.
따라서, 카텝신 C의 억제제는 잠재적으로 호중구-지배된 염증 질환, 예를 들면, 만성폐쇄성 폐질환(COPD), 폐기종, 천식, 다발성 경화증, 및 낭포성 섬유증의 치료에 대한 유용한 치료제일 수 있다[참조: Guay et al.; Curr. Topics Med. Chem. 10: 708-716, 2010; Laine and Busch Petersen; Expert Opin. Ther. Patents 20: 497-506, 2010]. 류머티스 관절염은 또한 또다른 만성 염증 질환이고, 여기서, DPPI가 역할은 하는 것으로 나타난다. 호중구는 관절 염증 부위에 동원되고, 카텝신 G, 엘라스타제 및 프로테이나제 3을 방출하고, 프로테아제는 류머티스 관절염 관련된 연골 파괴에 원인이 되는 것으로 고려된다. 사실상, DPPI 결핍 마우스는 II형 콜라겐에 대항하는 모노클로날 항체의 수동 전달에 의해 유도된 급성 관절염에 대해 보호되었다[참조: Adkison et al.; J Clin. Invest. 109: 363.371, 2002].
특정한 염증촉진성 세린 프로테아제를 활성화시키는 DPPI의 역할을 고려하면, 이의 활성을 억제하여 이에 따라 다운스트림 세린 프로테아제 활성을 억제하는 화합물을 제조하는 것이 바람직한 것 같다. 놀랍게도, 본 발명의 바이사이클릭 화합물이 강력한 카텝신 C 활성, 다른 카텝신, 예를 들면, 카텝신 K에 대항하는 높은 선택도, 및 일반적으로 목적하는 약동학적 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
발명의 상세한 설명
화학식 1의 화합물 또는 이의 염.
Figure 112015088754631-pct00002
상기 화학식 1에서,
R1은 H, C1-6-알킬-, 할로겐, HO-, C1-6-알킬-O-, H2N-, C1 -6-알킬-HN- 및 (C1 -6-알킬)2N-, C1 -6-알킬-C(O)HN-으로부터 독립적으로 선택되거나;
2개의 R1은 함께 C1-4-알킬렌이고;
R2는 다음으로부터 선택되고:
ㆍ R2.1;
ㆍ 아릴-; 상기 아릴-은 R2.1로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 잔기로 임의로 치환되고; 하나의 R2.3으로 임의로 치환되고;
ㆍ C5-10-헤테로아릴-; 상기 C5-10-헤테로아릴-은 S, S(O), S(O)2, O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, 여기서, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 상기 환의 질소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 상기 환의 탄소 원자는 하나의 R2.3으로 임의로 치환되고; 상기 환의 질소 원자는 하나의 R2.4로 임의로 치환되고;
ㆍ C5-10-헤테로사이클릴-; 상기 C5-10-헤테로사이클릴-은 S, S(O), S(O)2, O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, 여기서, 상기 환은 완전히 또는 부분적으로 포화되고, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2 또는 3 또는 4개의 R2.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 여기서, 상기 환의 질소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 상기 환의 탄소 원자는 하나의 R2.3 또는 하나의 R2.5로 임의로 치환되고; 상기 환의 질소 원자는 하나의 R2.4로 임의로 치환되거나,
ㆍ R2 및 R4는, 상기 페닐 환의 2개의 인접한 탄소 원자와 함께, S, S(O), S(O)2, O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 상기 환의 질소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고;
R2.1은 H, 할로겐, NC-, O=, HO-, H-A-, H-A-C1-6-알킬렌-, R2.1.1-A-, C1-6-알킬-A-, C3-8-사이클로알킬-A-, C1-6-할로알킬-A-, R2.1.1-C1-6-알킬렌-A-, C1-6-알킬-A-C1-6-알킬렌-, C3-8-사이클로알킬-A-C1-6-알킬렌-, C1-6-할로알킬-A-C1-6-알킬렌-, R2.1.1-C1-6-알킬렌-A-C1-6-알킬렌-, R2.1.1-A-C1-6-알킬렌-, HO-C1-6-알킬렌-A-, HO-C1-6-알킬렌-A-C1-6-알킬렌-, C1-6-알킬-O-C1-6-알킬렌-A- 및 C1-6-알킬-O-C1-6-알킬렌-A-C1-6-알킬렌-으로부터 독립적으로 선택되고;
R2 .1.1은 다음으로부터 독립적으로 선택되고:
ㆍ 아릴-; 상기 아릴-은 1, 2 또는 3개의 R2.1.1.1로 서로 독립적으로 임의로 치환되고;
ㆍ C5-10-헤테로아릴-; 상기 C5-10-헤테로아릴-은 S, S(O), S(O)2, O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, 여기서, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1.1.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 여기서, 상기 환의 질소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1.1.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고;
ㆍ C5-10-헤테로사이클릴-; 상기 C5-10-헤테로사이클릴-은 S, S(O), S(O)2, O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, 여기서, 상기 환은 완전히 또는 부분적으로 포화되고, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2 또는 3 또는 4개의 R2.1.1.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 여기서, 상기 환의 질소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1.1.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고;
R2.1.1.1은 할로겐, HO-, O=, C1-6-알킬-, C1-6-알킬-O-, C1-6-할로알킬-, C1-6-할로알킬-O- 및 C3-8-사이클로알킬-로부터 독립적으로 선택되고;
R2.1.1.2는 O=, C1-6-알킬-, C1-6-할로알킬-; C3-8-사이클로알킬-, C1-6-알킬-O-C1-6-알킬-, H(O)C-, C1-6-알킬-(O)C-, 테트라하이드로푸라닐메틸- 및 테트라하이드로피라닐메틸-로부터 독립적으로 선택되고;
R2.2는 H-A-C1-6-알킬렌-, C3-8-사이클로알킬-, C1-6-알킬-A-C1-6-알킬렌-, C3-8-사이클로알킬-A-C1-6-알킬렌-, C1-6-할로알킬-A-C1-6-알킬렌-, R2.1.1-A-C1-6-알킬렌-, C1-6-알킬-S(O)2-, C1-6-알킬-C(O)- 및 R2.1.1-A-로부터 독립적으로 선택되고;
R2.3 및 R4는 함께, -O-, -S-, -N(R2.3.1)-, -C(O)N(R2.3.1)-, -N(R2.3.1)C(O)-, -S(O)2N(R2.3.1)-, -N(R2.3.1)S(O)2-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, R2.3, R2.3, -C(R2.3.2)=C(R2.3.2)-, -C=N-, -N=C-, -C(R2.3.2)2-O-, -O-C(R2.3.2)2-, -C(R2.3.2)2N(R2.3.1)-, -N(R2.3.1)C(R2.3.2)2- 및 -C1-4-알킬렌-으로부터 선택되고;
R2 .3.1은 H, C1-6-알킬-, C1-6-할로알킬-; C3-8-사이클로알킬-, HO-C1-4-알킬렌-, (C1-4-알킬)-O-C1-4-알킬렌-, H2N-C1-4-알킬렌-, (C1-4-알킬)HN-C1-4-알킬렌- 및, (C1-4-알킬)2N-C1-4-알킬렌-으로부터 독립적으로 선택되고;
R2.3.2는 H, C1-6-알킬-, C1-6-할로알킬-; C3-8-사이클로알킬-, HO-C1-4-알킬렌-, (C1-4-알킬)-O-C1-4-알킬렌-, H2N-C1-4-알킬렌-, (C1-4-알킬)HN-C1-4-알킬렌- 및 (C1-4-알킬)2N-C1-4-알킬렌-으로부터 독립적으로 선택되고;
R2.4 및 R4는 함께, -N(R2.4.1)-, -C(O)N(R2.4.1)-, -N(R2.4.1)C(O)-, -S(O)2N(R2.4.1)-, -N(R2.4.1)S(O)2-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(R2.4.2)=C(R2.4.2)-, -C=N-, -N=C-, -C(R2.4.2)2N(R2 .4.1)-, -N(R2.4.1)C(R2.4.2)2- 및 -C1-4-알킬렌-으로부터 선택되고;
R2.4.1은 H, C1-6-알킬-, C1-6-할로알킬-; C3-8-사이클로알킬-, HO-C1-4-알킬렌-, (C1-4-알킬)-O-C1-4-알킬렌-, H2N-C1 -4-알킬렌-, (C1-4-알킬)HN-C1-4-알킬렌-, (C1-4-알킬)2N-C1-4-알킬렌-으로부터 독립적으로 선택되고;
R2 .4.2는 H, C1-6-알킬-, C1-6-할로알킬-; C3-8-사이클로알킬-, HO-C1-4-알킬렌-, (C1-4-알킬)-O-C1-4-알킬렌-, H2N-C1-4-알킬렌-, (C1-4-알킬)HN-C1-4-알킬렌- 및 (C1-4-알킬)2N-C1-4-알킬렌-으로부터 독립적으로 선택되고;
R2.5 및 R4는 함께, -C(R2.5.1)=, =C(R2.5.1)- 및 -N=으로부터 선택되고;
R2.5.1은 H, C1-6-알킬-, C1-6-할로알킬-; C3-8-사이클로알킬-, HO-C1-4-알킬렌-, (C1-4-알킬)-O-C1-4-알킬렌-, H2N-C1-4-알킬렌-, (C1-4-알킬)HN-C1-4-알킬렌- 및 (C1-4-알킬)2N-C1-4-알킬렌-으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 H 또는 F이고;
R4는 F, Cl, 페닐-H2C-O-, HO-, C1-6-알킬-, C1-6-할로알킬-, C3-8-사이클로알킬-, C1-6-알킬-O-, C1-6-할로알킬-O-, C1-6-알킬-HN-, (C1-6-알킬)2-HN-, C1-6-알킬-HN-C1-4-알킬렌- 및 (C1-6-알킬)2-HN-C1-4-알킬렌-으로부터 독립적으로 선택되고;
A는 결합이거나, -O-, -S-, -N(R5)-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -S(O)2N(R5)-, -N(R5)S(O)2-, -S(O)(=NR5)-N(R5)-, -N(R5)(NR5=)-S(O)-, -S(=NR5)2-N(R5)-, -N(R5)(NR5=)2S-, -C(R5)=C(R5)-, -C≡C-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(=NR5)-, -S(O)(=NR5)-, -S(=NR5)2-, -(R5)(O)S=N-, -(R5N=)(O)S- 및 -N=(O)(R5)S-로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 H, C1-6-알킬 및 NC-로부터 독립적으로 선택된다.
바람직한 양태
R1은 R1.a이고, R1.a는 H, C1-4-알킬-, F 및 HO-로부터 독립적으로 선택되는, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R1은 R1.b이고, R1.b는 H인, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R1은 R1.c이고, 2개의 R1.c는 함께, -CH2-인, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R2는 R2.a이고, R2.a는 R2.1인, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R2는 R2.b이고, R2.b는 R2.1.a인, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R2는 R2. c이고, R2.c는 아릴-이고; 상기 아릴-은 R2.1로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 잔기로 임의로 치환되고; 하나의 R2.3으로 임의로 치환되는, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R2는 R2 .d이고, R2.d는 페닐이고; 상기 페닐은 R2.1로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 잔기로 임의로 치환되고; 하나의 R2.3으로 임의로 치환되는, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R2는 R2.d이고, R2.d는 페닐이고; 상기 페닐은 R2.1로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 잔기로 임의로 치환되고,
R2.1은 R2.1.a이고, R2.1.a는 H, 할로겐, NC-, O=, HO-, H-A-, H-A-C1-4-알킬렌-, R2.1.1-A-, C1-4-알킬-A-, C3-6-사이클로알킬-A-, C1-4-할로알킬-A-, R2.1.1-C1-4-알킬렌-A-, C1-4-알킬-A-C1-4-알킬렌-, C3-6-사이클로알킬-A-C1-4-알킬렌-, C1-4-할로알킬-A-C1-4-알킬렌-, R2.1.1-C1-4-알킬렌-A-C1-4-알킬렌-, R2.1.1-A-C1-4-알킬렌-, HO-C1-4-알킬렌-A-, HO-C1-4-알킬렌-A-C1-4-알킬렌-, C1-4-알킬-O-C1-4-알킬렌-A- 및 C1-4-알킬-O-C1-4-알킬렌-A-C1-4-알킬렌-으로부터 선택되고;
R2.1.1은 R2.1.1.a이고, R2.1.1.a는 다음으로부터 선택되고:
ㆍ 아릴-; 상기 아릴-은 R2.1.1.1로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 잔기로 서로 독립적으로 임의로 치환되고;
ㆍ C5-10-헤테로아릴-; 상기 C5-10-헤테로아릴-은 S, S(O), S(O)2, O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, 여기서, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1.1.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 여기서, 상기 환의 질소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1.1.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고;
ㆍ C5-10-헤테로사이클릴-; 상기 C5-10-헤테로사이클릴-은 S, S(O), S(O)2, O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, 상기 환은 완전히 또는 부분적으로 포화되고, 여기서, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1.1.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 여기서, 상기 환의 질소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1.1.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고;
R2.1.1.1은 할로겐, HO-, O=, C1 -4-알킬-, C1-4-알킬-O-, C1-4-할로알킬-, C1-4-할로알킬-O- 및 C3-6-사이클로알킬-로부터 독립적으로 선택되고;
R2.1.1.2는 O=, C1-4-알킬-, C1-4-할로알킬-; C3-6-사이클로알킬-, C1-4-알킬-O-C1-4-알킬-, H(O)C-, C1-4-알킬-(O)C-, 테트라하이드로푸라닐메틸- 및 테트라하이드로피라닐메틸로부터 독립적으로 선택되는, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R2는 R2 .g이고, R2.g는
Figure 112015088754631-pct00003
로부터 선택되고,
여기서, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 상기 환의 가능하게 이용가능한 질소 원자는 R2.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고;
R2.1은 R2.1.a이고, R2.1.a는 H, 할로겐, NC-, O=, HO-, H-A-, H-A-C1-4-알킬렌-, R2.1.1-A-, C1-4-알킬-A-, C3-6-사이클로알킬-A-, C1-4-할로알킬-A-, R2.1.1-C1-4-알킬렌-A-, C1-4-알킬-A-C1-4-알킬렌-, C3-6-사이클로알킬-A-C1-4-알킬렌-, C1-4-할로알킬-A-C1-4-알킬렌-, R2.1.1-C1-4-알킬렌-A-C1-4-알킬렌-, R2.1.1-A-C1-4-알킬렌-, HO-C1-4-알킬렌-A-, HO-C1-4-알킬렌-A-C1-4-알킬렌-, C1-4-알킬-O-C1-4-알킬렌-A- 및 C1-4-알킬-O-C1-4-알킬렌-A-C1-4-알킬렌-으로부터 선택되고;
R2.1.1은 R2.1.1.a이고, R2.1.1.a는 다음으로부터 선택되고:
ㆍ 아릴-; 상기 아릴-은 R2.1.1.1로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 잔기로 서로 독립적으로 임의로 치환되고;
ㆍ C5-10-헤테로아릴-; 상기 C5-10-헤테로아릴-은 S, S(O), S(O)2, O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, 여기서, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1.1.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 여기서, 상기 환의 질소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1.1.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고;
ㆍ C5-10-헤테로사이클릴-; 상기 C5-10-헤테로사이클릴-은 S, S(O), S(O)2, O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, 상기 환은 완전히 또는 부분적으로 포화되고, 여기서, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1.1.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 여기서, 상기 환의 질소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1.1.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고;
R2 .1.1.1은 할로겐, HO-, O=, C1-4-알킬-, C1-4-알킬-O-, C1-4-할로알킬-, C1-4-할로알킬-O- 및 C3-6-사이클로알킬-로부터 독립적으로 선택되고;
R2.1.1.2는 O=, C1-4-알킬-, C1-4-할로알킬-; C3-6-사이클로알킬-, C1-4-알킬-O-C1-4-알킬-, H(O)C-, C1-4-알킬-(O)C-, 테트라하이드로푸라닐메틸- 및 테트라하이드로피라닐메틸로부터 독립적으로 선택되고;
R2.2는 R2.2.a이고, R2.2.a는 H-A-C1-4-알킬렌-, C3-6-사이클로알킬-, C1-4-알킬-A-C1-4-알킬렌-, C3-6-사이클로알킬-A-C1-4-알킬렌-, C1-4-할로알킬-A-C1-4-알킬렌-, R2.1.1-A-C1-4-알킬렌-, C1-4-알킬-S(O)2- 및 C1-4-알킬-C(O)-, R2.1.1-A-로부터 독립적으로 선택되는, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R2는 R2 .e이고, R2.e는 C5 또는 6-헤테로아릴-이고, 상기 C5 또는 6-헤테로아릴-은 S, S(O), S(O)2, O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, 여기서, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 상기 환의 질소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 상기 환의 탄소 원자는 하나의 R2.3으로 임의로 치환되고; 상기 환의 질소 원자는 하나의 R2.4로 임의로 치환되는, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R2는 R2 .f이고, R2.f는 바이사이클릭 C7 -10-헤테로아릴-이고, 상기 바이사이클릭 C7-10-헤테로아릴-은 각각 S, S(O), S(O)2, O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, 여기서, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 상기 환의 질소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 상기 환의 탄소 원자는 하나의 R2.3으로 임의로 치환되고; 상기 환의 질소 원자는 하나의 R2.4로 임의로 치환되는, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R2는 R2.g이고, R2.g는
Figure 112015088754631-pct00004
로부터 선택되고,
여기서, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 상기 환의 가능하게 이용가능한 질소 원자는 R2.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 상기 환의 탄소 원자는 하나의 R2.3으로 임의로 치환되고; 상기 환의 질소 원자는 하나의 R2.4로 임의로 치환된다.
R2는 R2 .h이고, R2.h는 피라졸, 티오펜 및 푸란으로부터 선택되고, 여기서, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 상기 환의 가능하게 이용가능한 질소 원자는 R2.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 상기 환의 탄소 원자는 하나의 R2.3으로 임의로 치환되고; 상기 환의 질소 원자는 하나의 R2.4로 임의로 치환되는, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R2는 R2 .i이고, R2.i는 C6-헤테로사이클릴- 및 C7-10-헤테로사이클릴-로부터 선택되고, 상기 C6-헤테로사이클릴- 및 C7-10-헤테로사이클릴-은 각각 S, O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, 상기 환은 완전히 또는 부분적으로 포화되고, 여기서, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 상기 환의 질소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 상기 환의 탄소 원자는 하나의 R2.3 또는 하나의 R2.5로 임의로 치환되고; 상기 환의 질소 원자는 하나의 R2.4로 임의로 치환되는, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R2는 R2 .j이고, R2.j는
Figure 112015088754631-pct00005
로부터 선택되고,
여기서, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 상기 환의 가능하게 이용가능한 질소 원자는 R2.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 상기 환의 탄소 원자는 하나의 R2.3 또는 하나의 R2.5로 임의로 치환되고; 상기 환의 질소 원자는 하나의 R2.4로 임의로 치환되는, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R2는 R2 .j이고, R2.j는
Figure 112015088754631-pct00006
로부터 선택되고,
여기서, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 상기 환의 가능하게 이용가능한 질소 원자는 R2.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고;
R2.1은 R2.1.a이고, R2.1.a는 H, 할로겐, NC-, O=, HO-, H-A-, H-A-C1-4-알킬렌-, R2.1.1-A-, C1-4-알킬-A-, C3-6-사이클로알킬-A-, C1-4-할로알킬-A-, R2.1.1-C1-4-알킬렌-A-, C1-4-알킬-A-C1-4-알킬렌-, C3-6-사이클로알킬-A-C1-4-알킬렌-, C1-4-할로알킬-A-C1-4-알킬렌-, R2.1.1-C1-4-알킬렌-A-C1-4-알킬렌-, R2.1.1-A-C1-4-알킬렌-, HO-C1-4-알킬렌-A-, HO-C1-4-알킬렌-A-C1-4-알킬렌-, C1-4-알킬-O-C1-4-알킬렌-A- 및 C1-4-알킬-O-C1-4-알킬렌-A-C1-4-알킬렌-으로부터 선택되고;
R2.1.1은 R2.1.1.a이고, R2.1.1.a는 다음으로부터 선택되고:
ㆍ 아릴-; 상기 아릴-은 R2.1.1.1로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 잔기로 서로 독립적으로 임의로 치환되고;
ㆍ C5-10-헤테로아릴-; 상기 C5-10-헤테로아릴-은 S, S(O), S(O)2, O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, 여기서, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1.1.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 여기서, 상기 환의 질소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1.1.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고;
ㆍ C5-10-헤테로사이클릴-; 상기 C5-10-헤테로사이클릴-은 S, S(O), S(O)2, O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, 상기 환은 완전히 또는 부분적으로 포화되고, 여기서, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1.1.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 여기서, 상기 환의 질소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1.1.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고;
R2.1.1.1은 할로겐, HO-, O=, C1-4-알킬-, C1-4-알킬-O-, C1-4-할로알킬-, C1-4-할로알킬-O- 및 C3-6-사이클로알킬-로부터 독립적으로 선택되고;
R2.1.1.2는 O=, C1-4-알킬-, C1-4-할로알킬-; C3-6-사이클로알킬-, C1-4-알킬-O-C1-4-알킬-, H(O)C-, C1-4-알킬-(O)C-, 테트라하이드로푸라닐메틸- 및 테트라하이드로피라닐메틸로부터 독립적으로 선택되고;
R2.2는 R2.2.a이고, R2.2.a는 H-A-C1-4-알킬렌-, C3-6-사이클로알킬-, C1-4-알킬-A-C1-4-알킬렌-, C3-6-사이클로알킬-A-C1-4-알킬렌-, C1-4-할로알킬-A-C1-4-알킬렌-, R2.1.1-A-C1-4-알킬렌-, C1-4-알킬-S(O)2- 및 C1-4-알킬-C(O)-, R2.1.1-A-로부터 독립적으로 선택되는, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R2는 R2 .k이고, R2.k는
Figure 112015088754631-pct00007
로부터 선택되고,
여기서, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 상기 환의 가능하게 이용가능한 질소 원자는 R2.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 상기 환의 탄소 원자는 하나의 R2.3 또는 하나의 R2.5로 임의로 치환되고; 상기 환의 질소 원자는 하나의 R2.4로 임의로 치환되는, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R2는 R2 .l이고, R2.l은
Figure 112015088754631-pct00008
로부터 선택되고,
여기서, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2, 3 또는 4개의 R2.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 상기 환의 가능하게 이용가능한 질소 원자는 R2.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 상기 환의 탄소 원자는 하나의 R2.3 또는 하나의 R2.5로 임의로 치환되고; 상기 환의 질소 원자는 하나의 R2.4로 임의로 치환되는, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R2는 R2.m이고, R2.m은, R4 및 상기 페닐 환의 2개의 인접한 탄소 원자와 함께, S, S(O), S(O)2, O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴, 바람직하게는 피라졸, 나프텐이고, 여기서, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고, 여기서, 상기 환의 가능하게 이용가능한 질소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되는, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R2는 R2.n이고, R2.n은 아릴-, 피라졸, 티오펜 및 푸란으로부터 선택되고; 여기서, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2, 3 또는 4개의 R2.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 상기 환의 가능하게 이용가능한 질소 원자는 R2.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 상기 환의 탄소 원자는 하나의 R2.3으로 임의로 치환되고; 상기 환의 질소 원자는 하나의 R2.4로 임의로 치환되거나; R2.n은
Figure 112015088754631-pct00009
로부터 선택되고,
여기서, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2, 3 또는 4개의 R2.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 상기 환의 가능하게 이용가능한 질소 원자는 R2.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 상기 환의 탄소 원자는 하나의 R2.3 또는 하나의 R2.5로 임의로 치환되고; 상기 환의 질소 원자는 하나의 R2.4로 임의로 치환되는, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R2는 R2 .o이고, R2.o는 아릴-, 피라졸, 티오펜 및 푸란으로부터 선택되고; 여기서, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2, 3 또는 4개의 R2.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 상기 환의 가능하게 이용가능한 질소 원자는 R2.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 상기 환의 탄소 원자는 하나의 R2.3으로 임의로 치환되고; 상기 환의 질소 원자는 하나의 R2.4로 임의로 치환되는, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R2는 R2 .p이고, R2.p는
Figure 112015088754631-pct00010
로부터 선택되고,
여기서, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2, 3 또는 4개의 R2.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 상기 환의 가능하게 이용가능한 질소 원자는 R2.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 상기 환의 탄소 원자는 하나의 R2.3 또는 하나의 R2.5로 임의로 치환되고; 상기 환의 질소 원자는 하나의 R2.4로 임의로 치환되는, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R2는 R2 .q이고, R2.q는 치환체 (a1) 내지 (q1)로부터 선택되고:
Figure 112015088754631-pct00011
Figure 112015088754631-pct00012
여기서, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2, 3 또는 4개의 R2 .1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 상기 환의 가능하게 이용가능한 질소 원자는 R2 .2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되는, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
특히 바람직한 R2.q는 치환체 (a1) 또는 (c1)이고, 여기서,
상기 환의 탄소 원자는 1, 2, 3 또는 4개의 R2.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 상기 환의 가능하게 이용가능한 질소 원자는 R2.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환된다.
특히 바람직한 R2.q는 그룹(a1) 내지 (q1)로부터 선택되는 치환체를 나타내고, 여기서, 상기 환의 탄소 원자는 =O, Me, MeSO2-, Me-피페라지닐-SO2-, 모르폴리닐, -CN 및 F로부터 선택되는 그룹으로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고, 상기 환의 가능하게 이용가능한 질소 원자는 Me2N-CH2-CH2-, F2CH-CH2-, -CH3 및 테트라하이드로푸라닐로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환된다.
R2는 R2 .s이고, R2.s는 페닐-R2.3이고,
여기서, 상기 페닐 환은 1 또는 2개의 잔기 R2.1로 임의로 치환되고,
R2.1은 R2.1.a이고, R2.1.a는 H, 할로겐, NC-, O=, HO-, H-A-, H-A-C1-4-알킬렌-, R2.1.1-A-, C1-4-알킬-A-, C3-6-사이클로알킬-A-, C1-4-할로알킬-A-, R2.1.1-C1-4-알킬렌-A-, C1-4-알킬-A-C1-4-알킬렌-, C3-6-사이클로알킬-A-C1-4-알킬렌-, C1-4-할로알킬-A-C1-4-알킬렌-, R2.1.1-C1-4-알킬렌-A-C1-4-알킬렌-, R2.1.1-A-C1-4-알킬렌-, HO-C1-4-알킬렌-A-, HO-C1-4-알킬렌-A-C1-4-알킬렌-, C1-4-알킬-O-C1-4-알킬렌-A- 및 C1-4-알킬-O-C1-4-알킬렌-A-C1-4-알킬렌-으로부터 선택되고;
R2.1.1은 R2.1.1.a이고, R2.1.1.a는 다음으로부터 선택되고:
ㆍ 아릴-; 상기 아릴-은 R2.1.1.1로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 잔기로 서로 독립적으로 임의로 치환되고;
ㆍ C5-10-헤테로아릴-; 상기 C5-10-헤테로아릴-은 S, S(O), S(O)2, O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, 여기서, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1.1.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 여기서, 상기 환의 질소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1.1.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고;
ㆍ C5-10-헤테로사이클릴-; 상기 C5-10-헤테로사이클릴-은 S, S(O), S(O)2, O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, 상기 환은 완전히 또는 부분적으로 포화되고, 여기서, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1.1.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 여기서, 상기 환의 질소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1.1.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고;
R2.1.1.1은 할로겐, HO-, O=, C1-4-알킬-, C1-4-알킬-O-, C1-4-할로알킬-, C1-4-할로알킬-O- 및 C3-6-사이클로알킬-로부터 독립적으로 선택되고;
R2.1.1.2는 O=, C1-4-알킬-, C1-4-할로알킬-; C3-6-사이클로알킬-, C1-4-알킬-O-C1-4-알킬-, H(O)C-, C1-4-알킬-(O)C-, 테트라하이드로푸라닐메틸- 및 테트라하이드로피라닐메틸로부터 독립적으로 선택되고,
R2.s 및 R4는 함께, 그룹(r1)을 나타내고,
Figure 112015088754631-pct00013
여기서, 상기 N-원자는 -R2 .2로 임의로 치환되고, 여기서,
R2.2는 H-A-C1-6-알킬렌-, C3-8-사이클로알킬-, C1-6-알킬-A-C1-6-알킬렌-, C3-8-사이클로알킬-A-C1-6-알킬렌-, C1-6-할로알킬-A-C1-6-알킬렌-, R2.1.1-A-C1-6-알킬렌-, C1-6-알킬-S(O)2-, C1-6-알킬-C(O)- 및 R2.1.1-A-로부터 독립적으로 선택되는, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R2는 R2 .s이고, R2 .s는 페닐-R2.3이고,
여기서, 상기 페닐 환은 F 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되고,
R2.s 및 R4는 함께, 그룹(r1)을 나타내고,
Figure 112015088754631-pct00014
여기서, 상기 N-원자는 -CH3로 임의로 치환되는, 상기 화학식 1의 화합물이 특히 바람직하다.
R1은 H이고,
R3은 H 또는 F, 바람직하게는 F이고,
R2는 R2.s이고, R2.s는 페닐-R2.3이고,
여기서, 상기 페닐 환은 F 및 -CN으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되고,
R2.s 및 R4는 함께, 그룹(r1)을 나타내고, 여기서, 상기 N-원자는 -CH3로 임의로 치환되는, 상기 화학식 1의 화합물이 특히 바람직하다.
R2.s 및 R4는 함께, 상기 페닐 환의 메타 및 파라 위치에서 상기한 바와 같이 임의로 치환되는 그룹(r1)을 나타내는, 상기 화학식 1의 화합물이 특히 바람직하다.
R2는 R2 .r이고, R2.r은 치환체 (a2) 내지 (w2)로부터 선택되거나,
R2는, R4와 함께, (a3) 내지 (e3)으로부터 선택되는 그룹을 나타내는, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
Figure 112015088754631-pct00015
Figure 112015088754631-pct00016
특히 바람직한 R2.r은 치환체 (a2) 또는 (c2)이다.
특히 바람직한 R2는 치환된 페닐-R2.3이고, 여기서, R2는, R4와 함께, (a3), (b3), (c3), (d3) 및 (e3)으로부터 선택되는 그룹을 나타낸다.
R2.1은 R2.1.a이고, R2.1.a는 H, 할로겐, NC-, O=, HO-, H-A-, H-A-C1-4-알킬렌-, R2.1.1-A-, C1-4-알킬-A-, C3-6-사이클로알킬-A-, C1-4-할로알킬-A-, R2.1.1-C1-4-알킬렌-A-, C1-4-알킬-A-C1-4-알킬렌-, C3-6-사이클로알킬-A-C1-4-알킬렌-, C1-4-할로알킬-A-C1-4-알킬렌-, R2.1.1-C1-4-알킬렌-A-C1-4-알킬렌-, R2.1.1-A-C1-4-알킬렌-, HO-C1-4-알킬렌-A-, HO-C1-4-알킬렌-A-C1-4-알킬렌-, C1-4-알킬-O-C1-4-알킬렌-A- 및 C1-4-알킬-O-C1-4-알킬렌-A-C1-4-알킬렌-으로부터 선택되는, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R2.1.1은 R2.1.1.a이고, R2.1.1.a는 다음으로부터 선택되고:
ㆍ 아릴-; 상기 아릴-은 R2.1.1.1로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 잔기로 서로 독립적으로 임의로 치환되고;
ㆍ C5-10-헤테로아릴-; 상기 C5-10-헤테로아릴-은 S, S(O), S(O)2, O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, 여기서, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1.1.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 여기서, 상기 환의 질소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1.1.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고;
ㆍ C5-10-헤테로사이클릴-; 상기 C5-10-헤테로사이클릴-은 S, S(O), S(O)2, O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, 상기 환은 완전히 또는 부분적으로 포화되고, 여기서, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1.1.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 여기서, 상기 환의 질소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1.1.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고;
R2.1.1.1은 할로겐, HO-, O=, C1-4-알킬-, C1-4-알킬-O-, C1-4-할로알킬-, C1-4-할로알킬-O- 및 C3-6-사이클로알킬-로부터 독립적으로 선택되고;
R2.1.1.2는 O=, C1-4-알킬-, C1-4-할로알킬-; C3-6-사이클로알킬-, C1-4-알킬-O-C1-4-알킬-, H(O)C-, C1-4-알킬-(O)C-, 테트라하이드로푸라닐메틸- 및 테트라하이드로피라닐메틸로부터 독립적으로 선택되는, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R2.1.1은 R2.1.1.b이고, R2 .1.1.b는 페닐이거나,
Figure 112015088754631-pct00017
로부터 선택되고,
여기서, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1.1.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고, 여기서, 상기 환의 가능하게 이용가능한 질소 원자는 R2.1.1.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고;
R2.1.1.1은 할로겐, HO-, O=, C1-4-알킬-, C1-4-알킬-O-, C1-4-할로알킬-, C1-4-할로알킬-O- 및 C3-6-사이클로알킬-로부터 독립적으로 선택되고;
R2.1.1.2는 O=, C1-4-알킬-, C1-4-할로알킬-; C3-6-사이클로알킬-, C1-4-알킬-O-C1-4-알킬-, H(O)C-, C1-4-알킬-(O)C-, 테트라하이드로푸라닐메틸- 및 테트라하이드로피라닐메틸로부터 독립적으로 선택되는, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R2.1.1은 R2.1.1.c이고, R2 .1.1.c는 페닐이거나,
Figure 112015088754631-pct00018
로부터 선택되고,
여기서, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1.1.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고, 여기서, 상기 환의 가능하게 이용가능한 질소 원자는 R2.1.1.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고;
R2.1.1.1은 F, Cl, Me, MeO- 및 사이클로프로필-로부터 독립적으로 선택되고;
R2.1.1.2는 Me, 테트라하이드로푸라닐메틸- 및 테트라하이드로피라닐메틸로부터 독립적으로 선택되는, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R2 .1.2는 R2.1.2.a이고, R2 .1.2.a는 H, NC-, C1-4-알킬-, C1-4-할로알킬-, C3-6-사이클로알킬-, HO-C1-4-알킬렌- 및 (C1-4-알킬)-O-C1-4-알킬렌-으로부터 선택되는, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R2 .1.2는 R2.1.2.b이고, R2 .1.2.b는 H, C1 -4-알킬-, 및 C3 -6-사이클로알킬-로부터 선택되는, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R2.2는 R2.2.a이고, R2.2.a는 H-A-C1-4-알킬렌-, C3-6-사이클로알킬-, C1-4-알킬-A-C1-4-알킬렌-, C3-6-사이클로알킬-A-C1-4-알킬렌-, C1-4-할로알킬-A-C1-4-알킬렌-, R2.1.1-A-C1-4-알킬렌-, C1-4-알킬-S(O)2- 및 C1-4-알킬-C(O)-, R2.1.1-A-로부터 독립적으로 선택되는, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R2.2는 R2 .2.b이고, R2 .2.b는, R4와 함께, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(R2.1.2)=C(R2.1.2)- 및 -C1-4-알킬렌-으로부터 선택되는, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R2.3은, R4와 함께, 그룹 R2 .3.a이고, R2 .3.a는 -O-, -S-, -N(R2.3.1)-, -C(O)N(R2.3.1)-, -N(R2.3.1)C(O)-, -S(O)2N(R2.3.1)-, -N(R2.3.1)S(O)2-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(R2.3.2)=C(R2.3.2)-, -C=N-, -N=C-, -C(R2.3.2)2-O-, -O-C(R2.3.2)2-, -C(R2.3.2)2N(R2.3.1)-, -N(R2.3.1)C(R2.3.2)2- 및 -C1-4-알킬렌-으로부터 선택되고;
R2.3.1은 H, C1 -4-알킬-, C1-4-할로알킬-, C3 -6-사이클로알킬-, HO-C1-4-알킬렌-, (C1-4-알킬)-O-C1-4-알킬렌-, H2N-C1-4-알킬렌-, (C1-4-알킬)HN-C1-4-알킬렌- 및 (C1-4-알킬)2N-C1-4-알킬렌-으로부터 독립적으로 선택되고;
R2.3.2는 H, C1-4-알킬-, C1-4-할로알킬-, C3-6-사이클로알킬-, HO-C1-4-알킬렌-, (C1-4-알킬)-O-C1-4-알킬렌-, H2N-C1-4-알킬렌-, (C1-4-알킬)HN-C1-4-알킬렌- 및 (C1-4-알킬)2N-C1-4-알킬렌-으로부터 독립적으로 선택되는, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R2.4는, R4와 함께, 그룹 R2.4.a이고, R2.4.a는 -N(R2.4.1)-, -C(O)N(R2.4.1)-, -N(R2.4.1)C(O)-, -S(O)2N(R2.4.1)-, -N(R2.4.1)S(O)2-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(R2.4.2)=C(R2.4.2)-, -C=N-, -N=C-, -C(R2.4.2)2N(R2.4.1)-, -N(R2.4.1)C(R2.4.2)2- 및 -C1-4-알킬렌-으로부터 선택되고;
R2.4.1은 H, C1-4-알킬-, C1-4-할로알킬-, C3-6-사이클로알킬-, HO-C1-4-알킬렌-, (C1-4-알킬)-O-C1-4-알킬렌-, H2N-C1-4-알킬렌-, (C1-4-알킬)HN-C1-4-알킬렌- 및 (C1-4-알킬)2N-C1-4-알킬렌-으로부터 독립적으로 선택되고;
R2.4.2는 H, C1-4-알킬-, C1-4-할로알킬-, C3-6-사이클로알킬-, HO-C1-4-알킬렌-, (C1-4-알킬)-O-C1-4-알킬렌-, H2N-C1-4-알킬렌-, (C1-4-알킬)HN-C1-4-알킬렌-, (C1-4-알킬)2N-C1-4-알킬렌-으로부터 독립적으로 선택되는, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R2 .5는, R4와 함께, 그룹 R2.5.a이고, R2.5.a는 -C(R2.5.1)=, =C(R2.5.1)- 및 -N=으로부터 선택되고;
R2.5.1은 H, C1-4-알킬-, C1-4-할로알킬-, C3-6-사이클로알킬-, HO-C1-4-알킬렌-, (C1-4-알킬)-O-C1-4-알킬렌-, H2N-C1-4-알킬렌-, (C1-4-알킬)HN-C1-4-알킬렌- 및 (C1-4-알킬)2N-C1-4-알킬렌-으로부터 독립적으로 선택되는, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R2는 R2.m이고, R2.m은, R4 및 상기 페닐 환의 2개의 인접한 탄소 원자와 함께, S, S(O), S(O)2, O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고, 여기서, 상기 환의 가능하게 이용가능한 질소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고;
R2.1은 R2.1.a이고, R2.1.a는 H, 할로겐, NC-, O=, HO-, H-A-, H-A-C1-4-알킬렌-, R2.1.1-A-, C1-4-알킬-A-, C3-6-사이클로알킬-A-, C1-4-할로알킬-A-, R2.1.1-C1-4-알킬렌-A-, C1-4-알킬-A-C1-4-알킬렌-, C3-6-사이클로알킬-A-C1-4-알킬렌-, C1-4-할로알킬-A-C1-4-알킬렌-, R2.1.1-C1-4-알킬렌-A-C1-4-알킬렌-, R2.1.1-A-C1-4-알킬렌-, HO-C1-4-알킬렌-A-, HO-C1-4-알킬렌-A-C1-4-알킬렌-, C1-4-알킬-O-C1-4-알킬렌-A- 및 C1-4-알킬-O-C1-4-알킬렌-A-C1-4-알킬렌-으로부터 선택되고;
R2.1.1은 R2.1.1.a이고, R2.1.1.a는 다음으로부터 선택되고:
ㆍ 아릴-; 상기 아릴-은 R2.1.1.1로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 잔기로 서로 독립적으로 임의로 치환되고;
ㆍ C5-10-헤테로아릴-; 상기 C5-10-헤테로아릴-은 S, S(O), S(O)2, O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, 여기서, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1.1.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 여기서, 상기 환의 질소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1.1.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고;
ㆍ C5-10-헤테로사이클릴-; 상기 C5-10-헤테로사이클릴-은 S, S(O), S(O)2, O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, 상기 환은 완전히 또는 부분적으로 포화되고, 여기서, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1.1.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 여기서, 상기 환의 질소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1.1.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고;
R2.1.1.1은 할로겐, HO-, O=, C1-4-알킬-, C1-4-알킬-O-, C1-4-할로알킬-, C1-4-할로알킬-O- 및 C3-6-사이클로알킬-로부터 독립적으로 선택되고;
R2.1.1.2는 O=, C1-4-알킬-, C1-4-할로알킬-; C3-6-사이클로알킬-, C1-4-알킬-O-C1-4-알킬-, H(O)C-, C1-4-알킬-(O)C-, 테트라하이드로푸라닐메틸- 및 테트라하이드로피라닐메틸로부터 독립적으로 선택되고;
R2.2는 R2.2.a이고, R2.2.a는 H-A-C1-4-알킬렌-, C3-6-사이클로알킬-, C1-4-알킬-A-C1-4-알킬렌-, C3-6-사이클로알킬-A-C1-4-알킬렌-, C1-4-할로알킬-A-C1-4-알킬렌-, R2.1.1-A-C1-4-알킬렌-, C1-4-알킬-S(O)2- 및 C1-4-알킬-C(O)-, R2.1.1-A-로부터 독립적으로 선택되는, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R2는 R2.n이고, R2.n은 아릴-, 피라졸, 티오펜 및 푸란으로부터 선택되고; 여기서, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2, 3 또는 4개의 R2.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 상기 환의 가능하게 이용가능한 질소 원자는 R2.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 상기 환의 탄소 원자는 하나의 R2.3으로 임의로 치환되고; 상기 환의 질소 원자는 하나의 R2.4로 임의로 치환되거나; R2.n은
Figure 112015088754631-pct00019
로부터 선택되고,
여기서, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2, 3 또는 4개의 R2.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 상기 환의 가능하게 이용가능한 질소 원자는 R2.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 상기 환의 탄소 원자는 하나의 R2.3 또는 하나의 R2.5로 임의로 치환되고; 상기 환의 질소 원자는 하나의 R2.4로 임의로 치환되고;
R2.1은 R2.1.a이고, R2.1.a는 H, 할로겐, NC-, O=, HO-, H-A-, H-A-C1-4-알킬렌-, R2.1.1-A-, C1-4-알킬-A-, C3-6-사이클로알킬-A-, C1-4-할로알킬-A-, R2.1.1-C1-4-알킬렌-A-, C1-4-알킬-A-C1-4-알킬렌-, C3-6-사이클로알킬-A-C1-4-알킬렌-, C1-4-할로알킬-A-C1-4-알킬렌-, R2.1.1-C1-4-알킬렌-A-C1-4-알킬렌-, R2.1.1-A-C1-4-알킬렌-, HO-C1-4-알킬렌-A-, HO-C1-4-알킬렌-A-C1-4-알킬렌-, C1-4-알킬-O-C1-4-알킬렌-A- 및 C1-4-알킬-O-C1-4-알킬렌-A-C1-4-알킬렌-으로부터 선택되고;
R2.1.1은 R2.1.1.a이고, R2.1.1.a는 다음으로부터 선택되고:
ㆍ 아릴-; 상기 아릴-은 R2.1.1.1로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 잔기로 서로 독립적으로 임의로 치환되고;
ㆍ C5-10-헤테로아릴-; 상기 C5-10-헤테로아릴-은 S, S(O), S(O)2, O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, 여기서, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1.1.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 여기서, 상기 환의 질소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1.1.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고;
ㆍ C5-10-헤테로사이클릴-; 상기 C5-10-헤테로사이클릴-은 S, S(O), S(O)2, O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, 상기 환은 완전히 또는 부분적으로 포화되고, 여기서, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1.1.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 여기서, 상기 환의 질소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1.1.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고;
R2.1.1.1은 할로겐, HO-, O=, C1-4-알킬-, C1-4-알킬-O-, C1-4-할로알킬-, C1-4-할로알킬-O- 및 C3-6-사이클로알킬-로부터 독립적으로 선택되고;
R2.1.1.2는 O=, C1-4-알킬-, C1-4-할로알킬-; C3-6-사이클로알킬-, C1-4-알킬-O-C1-4-알킬-, H(O)C-, C1-4-알킬-(O)C-, 테트라하이드로푸라닐메틸- 및 테트라하이드로피라닐메틸로부터 독립적으로 선택되고;
R2.2는 R2.2.a이고, R2.2.a는 H-A-C1-4-알킬렌-, C3-6-사이클로알킬-, C1-4-알킬-A-C1-4-알킬렌-, C3-6-사이클로알킬-A-C1-4-알킬렌-, C1-4-할로알킬-A-C1-4-알킬렌-, R2.1.1-A-C1-4-알킬렌-, C1-4-알킬-S(O)2- 및 C1-4-알킬-C(O)-, R2.1.1-A-로부터 독립적으로 선택되고;
R2.3은, R4와 함께, 그룹 R2.3.a이고, R2.3.a는 -O-, -S-, -N(R2.3.1)-, -C(O)N(R2.3.1)-, -N(R2.3.1)C(O)-, -S(O)2N(R2.3.1)-, -N(R2.3.1)S(O)2-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(R2.3.2)=C(R2.3.2)-, -C=N-, -N=C-, -C(R2.3.2)2-O-, -O-C(R2.3.2)2-, -C(R2.3.2)2N(R2.3.1)-, -N(R2.3.1)C(R2.3.2)2- 및 -C1-4-알킬렌-으로부터 선택되고;
R2.3.1은 H, C1-4-알킬-, C1-4-할로알킬-, C3-6-사이클로알킬-, HO-C1-4-알킬렌-, (C1-4-알킬)-O-C1-4-알킬렌-, H2N-C1-4-알킬렌-, (C1-4-알킬)HN-C1-4-알킬렌- 및 (C1-4-알킬)2N-C1-4-알킬렌-으로부터 독립적으로 선택되고;
R2.3.2는 H, C1-4-알킬-, C1-4-할로알킬-, C3-6-사이클로알킬-, HO-C1-4-알킬렌-, (C1-4-알킬)-O-C1-4-알킬렌-, H2N-C1-4-알킬렌-, (C1-4-알킬)HN-C1-4-알킬렌- 및 (C1-4-알킬)2N-C1-4-알킬렌-으로부터 독립적으로 선택되고;
R2.4는, R4와 함께, 그룹 R2.4.a이고, R2.4.a는 -N(R2.4.1)-, -C(O)N(R2.4.1)-, -N(R2.4.1)C(O)-, -S(O)2N(R2.4.1)-, -N(R2.4.1)S(O)2-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(R2.4.2)=C(R2.4.2)-, -C=N-, -N=C-, -C(R2.4.2)2N(R2.4.1)-, -N(R2.4.1)C(R2.4.2)2- 및 -C1-4-알킬렌-으로부터 선택되고;
R2 .4.1은 H, C1-4-알킬-, C1-4-할로알킬-, C3-6-사이클로알킬-, HO-C1-4-알킬렌-, (C1-4-알킬)-O-C1-4-알킬렌-, H2N-C1-4-알킬렌-, (C1-4-알킬)HN-C1-4-알킬렌- 및 (C1-4-알킬)2N-C1-4-알킬렌-으로부터 독립적으로 선택되고;
R2.4.2는 H, C1-4-알킬-, C1-4-할로알킬-, C3-6-사이클로알킬-, HO-C1-4-알킬렌-, (C1-4-알킬)-O-C1-4-알킬렌-, H2N-C1-4-알킬렌-, (C1-4-알킬)HN-C1-4-알킬렌- 및 (C1-4-알킬)2N-C1-4-알킬렌-으로부터 독립적으로 선택되고;
R2.5는, R4와 함께, 그룹 R2.5.a이고, R2.5.a는 -C(R2.5.1)=, =C(R2.5.1)- 및 -N=으로부터 선택되고;
R2.5.1은 H, C1-4-알킬-, C1-4-할로알킬-, C3-6-사이클로알킬-, HO-C1-4-알킬렌-, (C1-4-알킬)-O-C1-4-알킬렌-, H2N-C1-4-알킬렌-, (C1-4-알킬)HN-C1-4-알킬렌- 및 (C1-4-알킬)2N-C1-4-알킬렌-으로부터 독립적으로 선택되는, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R1은 R1.b이고, R1.b는 H이거나; 2개의 R1은 함께 -CH2-이고;
R2는 다음으로부터 선택되고:
ㆍ R2.1;
ㆍ 페닐-; 상기 페닐-은 R2.1로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되고; 하나의 R2.3으로 임의로 치환되고;
ㆍ C5-헤테로아릴-; 상기 C5-헤테로아릴-은 S, O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 2 또는 3개를 포함하고, 여기서, 상기 환의 탄소 원자는 하나의 R2.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 여기서, 상기 환의 질소 원자는 하나의 R2.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고;
ㆍ 모노사이클릭 C6-헤테로사이클릴; 상기 모노사이클릭 C6-헤테로사이클릴은 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하고, 여기서, 상기 환은 완전히 또는 부분적으로 포화되고, 여기서, 상기 환의 탄소 원자는 하나의 R2.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 여기서, 상기 환의 질소 원자는 하나의 R2.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고;
ㆍ 바이사이클릭 C9 또는 10-헤테로사이클릴-; 상기 바이사이클릭 C9 또는 10-헤테로사이클릴-은 S(O)2, O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, 여기서, 상기 환은 완전히 또는 부분적으로 포화되고, 여기서, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 상기 환의 질소 원자는 하나의 R2.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고;
R2 .1은 할로겐, NC-, O=, H-A-, H-A-C1-4-알킬렌-, R2.1.1-A-, C1-4-알킬-A-, C3-6-사이클로알킬-A-, R2 .1.1-C1 -4-알킬렌-A-, C1-4-알킬-A-C1-4-알킬렌-, 및 HO-C1-4-알킬렌-A-C1-4-알킬렌-으로부터 독립적으로 선택되고;
R2 .1.1은 다음으로부터 독립적으로 선택되고
ㆍ 페닐-; 및
ㆍ C5 또는 6-헤테로사이클릴-; 상기 C5 또는 6-헤테로사이클릴-은 O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고, 여기서, 상기 환은 완전히 또는 부분적으로 포화되고, 여기서, 상기 환의 질소 원자는 하나의 C1-4-알킬-로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고;
R2.2는 H-A-C1-4-알킬렌-, C3-6-사이클로알킬-, C1-4-알킬-A-C1-4-알킬렌-, R2 .1.1-A-C1 -4-알킬렌- 및 C1-4-알킬-C(O)-로부터 독립적으로 선택되고;
R2.3 및 R4는 함께, -N(R2 .3.1)-, -C(O)N(R2.3.2)- 및 -N(R2 .3.1)C(O)-로부터 선택되는 그룹이고;
R2.3.1은 H 및 H3C-로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 H 또는 F이고;
R4는 R4.b이고, R4.b는 F이고;
A는 결합이거나, -O-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -S(O)2N(R5)-, -N(R5)S(O)2-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -S(O)2- 및 -N=(O)(R5)S-로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 H 및 C1-4-알킬-로부터 독립적으로 선택되는, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 염이 바람직하다.
R2는 다음으로부터 선택되는, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
[표 1]
R2 - R2, R2 .1, R2 .1.1, R2 .2, R2.3, R2 .4 및 R2 .5에 대한 본 발명의 양태(존재하는 경우):
Figure 112015088754631-pct00020
Figure 112015088754631-pct00021
표 1의 R2를 더 잘 이해하기 위해, 본 발명의 실시예(E#) 21의 양태는, 또한 그룹 R2로 볼 수 있고, 여기서,
R2는 R2 .e이고, R2.e는 C5 또는 6-헤테로아릴-이고, 상기 C5 또는 6-헤테로아릴-은 S, S(O), S(O)2, O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, 여기서, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 상기 환의 질소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고;
R2.1은 R2.1.a이고, R2.1.a는 H, 할로겐, NC-, O=, HO-, H-A-, H-A-C1-4-알킬렌-, R2.1.1-A-, C1-4-알킬-A-, C3-6-사이클로알킬-A-, C1-4-할로알킬-A-, R2.1.1-C1-4-알킬렌-A-, C1-4-알킬-A-C1-4-알킬렌-, C3-6-사이클로알킬-A-C1-4-알킬렌-, C1-4-할로알킬-A-C1-4-알킬렌-, R2.1.1-C1-4-알킬렌-A-C1-4-알킬렌-, R2.1.1-A-C1-4-알킬렌-, HO-C1-4-알킬렌-A-, HO-C1-4-알킬렌-A-C1-4-알킬렌-, C1-4-알킬-O-C1-4-알킬렌-A- 및 C1-4-알킬-O-C1-4-알킬렌-A-C1-4-알킬렌-으로부터 선택되고;
R2.1.1은 R2.1.1.c이고, R2.1.1.c는 페닐이거나,
Figure 112015088754631-pct00022
로부터 선택되고,
여기서, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1.1.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고, 여기서, 상기 환의 가능하게 이용가능한 질소 원자는 R2.1.1.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고;
R2.1.1.1은 F, Cl, Me, MeO- 및 사이클로프로필-로부터 독립적으로 선택되고;
R2.1.1.2는 Me, 테트라하이드로푸라닐메틸- 및 테트라하이드로피라닐메틸로부터 독립적으로 선택되고;
R2.2는 R2.2.a이고, R2.2.a는 H-A-C1-4-알킬렌-, C3-6-사이클로알킬-, C1-4-알킬-A-C1-4-알킬렌-, C3-6-사이클로알킬-A-C1-4-알킬렌-, C1-4-할로알킬-A-C1-4-알킬렌-, R2.1.1-A-C1-4-알킬렌-, C1-4-알킬-S(O)2-, C1-4-알킬-C(O)-, R2 .1.1-A-로부터 독립적으로 선택된다.
R3은 R3.a이고, R3.a는 H인, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R3은 R3 .b이고, R3.b는 F인, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R4는 R4 .a이고, R4.a는 F, Cl, 페닐-H2C-O-, HO-, C1-4-알킬-, C1-4-할로알킬-, C3-6-사이클로알킬-, C1-4-알킬-O- 및 C1-4-할로알킬-O-로부터 선택되는, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R4는 R4.b이고, R4.b는 F이고; 바람직하게는 오르토 위치인, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
A는 Aa이고, Aa는 결합이거나, -O-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -S(O)2N(R5)-, -N(R5)S(O)2-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -S(O)2-, -(R5)(O)S=N-, -(R5N=)(O)S- 및 -N=(O)(R5)S-로부터 독립적으로 선택되고, R5는 R5 .a이고, R5.a는 H, C1-4-알킬- 및 NC-로부터 독립적으로 선택되는, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R1은 H, C1 -4-알킬-, 할로겐, HO-, C1-4-알킬-O-, H2N-, C1-6-알킬-HN-, (C1-6-알킬)2N- 및 C1-6-알킬-C(O)HN-으로부터 독립적으로 선택되거나;
2개의 R1은 함께 C1-4-알킬렌이고;
R2는 표 1의 R2의 예 - 본 발명의 양태; 바람직하게는 실시예(E#) 7 내지 51, 바람직하게는 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 또는 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 또는 40, 41, 42,43,44, 45, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51로부터 선택되는 그룹 중 하나로부터 선택되고;
R3은 H 또는 F이고;
R4는 F, Cl, 페닐-H2C-O-, HO-, C1-6-알킬-, C1-6-할로알킬-, C3-8-사이클로알킬-, C1-6-알킬-O-, C1-6-할로알킬-O-, C1-6-알킬-HN-, (C1-6-알킬)2-HN-, C1-6-알킬-HN-C1-4-알킬렌- 및 (C1-6-알킬)2-HN-C1-4-알킬렌-으로부터 독립적으로 선택되고;
A는 결합이거나, -O-, -S-, -N(R5)-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -S(O)2N(R5)-, -N(R5)S(O)2-, -S(O)(=NR5)-N(R5)-, -N(R5)(NR5=)-S(O)-, -S(=NR5)2-N(R5)-, -N(R5)(NR5=)2S-, -C(R5)=C(R5)-, -C≡C-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -S(O)-, S(O)2-, -S(=NR5)-, -S(O)(=NR5)-, -S(=NR5)2-, -(R5)(O)S=N-, -(R5N=)(O)S- 및 -N=(O)(R5)S-로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 H, C1-6-알킬- 및 NC-로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 염이 바람직하다.
R1은 R1.a이고, R1.a는 H, C1-4-알킬-, F 및 HO-로부터 독립적으로 선택되거나,
2개의 R1은 함께 C1-4-알킬렌이고;
R2는 표 1의 R2의 예 - 본 발명의 양태; 바람직하게는 실시예(E#) 7 내지 51, 바람직하게는 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 또는 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 또는 40, 41, 42,43,44, 45, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51로부터 선택되는 그룹 중 하나로부터 선택되고;
R3은 H 또는 F이고;
R4는 R4.a이고, R4.a는 F, Cl, 페닐-H2C-O-, HO-, C1-4-알킬-, C1-4-할로알킬-, C3-6-사이클로알킬-, C1-4-알킬-O- 및 C1-4-할로알킬-O-이고;
A는 결합이거나, -O-, -S-, -N(R5)-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -S(O)2N(R5)-, -N(R5)S(O)2-, -S(O)(=NR5)-N(R5)-, -N(R5)(NR5=)-S(O)-, -S(=NR5)2-N(R5)-, -N(R5)(NR5=)2S-, -C(R5)=C(R5)-, -C≡C-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -S(O)-, S(O)2-, -S(=NR5)-, -S(O)(=NR5)-, -S(=NR5)2-, -(R5)(O)S=N-, -(R5N=)(O)S- 및 -N=(O)(R5)S-로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 H, C1-6-알킬- 및 NC-로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 염이 바람직하다.
R1은 R1.a이고, R1.a는 H, C1-4-알킬-, F 및 HO-로부터 독립적으로 선택되거나,
2개의 R1은 함께 C1-4-알킬렌이고;
R2는 표 1의 R2의 예 - 본 발명의 양태; 바람직하게는 실시예(E#) 7 내지 51, 바람직하게는 13, 14, 15, 16, 17, 18 또는 25, 26, 27, 28, 29, 30, 34, 35, 36, 37, 38, 39 또는 43, 44 ,45, 46, 47 및 48로부터 선택되는 그룹 중 하나로부터 선택되고;
R3은 H 또는 F이고;
R4는 R4.a이고, R4.a는 F, Cl, 페닐-H2C-O-, HO-, C1-4-알킬-, C1-4-할로알킬-, C3-6-사이클로알킬-, C1-4-알킬-O- 및 C1-4-할로알킬-O-로부터 선택되고;
A는 Aa이고, Aa는 결합이거나, -O-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -S(O)2N(R5)-, -N(R5)S(O)2-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, S(O)2-, -(R5)(O)S=N-, -(R5N=)(O)S- 및 -N=(O)(R5)S-로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 R5.a이고, R5.a는 H, C1-4-알킬- 및 NC-로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 염이 바람직하다.
R1은 R1.b이고, R1.b는 H이거나; 2개의 R1은 함께 -CH2-이고;
R2는 표 1의 R2의 예 - 본 발명의 양태; 바람직하게는 실시예(E#) 7 내지 51, 바람직하게는 13, 14, 15, 16, 17, 18 또는 25, 26, 27, 28, 29, 30, 34, 35, 36, 37, 38, 39 또는 43, 44 ,45, 46, 47 및 48로부터 선택되는 그룹 중 하나로부터 선택되고;
R3은 H 또는 F이고;
R4는 R4.b이고, R4.b는 F이고;
A는 Aa이고, Aa는 결합이거나, -O-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -S(O)2N(R5)-, -N(R5)S(O)2-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, S(O)2-, -(R5)(O)S=N-, -(R5N=)(O)S- 및 -N=(O)(R5)S-로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 R5.a이고, R5.a는 H, C1-4-알킬- 및 NC-로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 염이 바람직하다.
R1은 R1.b이고, R1.b는 H이거나; 2개의 R1은 함께 -CH2-이고;
R2는 표 1의 R2의 예 - 본 발명의 양태; 바람직하게는 실시예(E#) 7 내지 51, 바람직하게는 13, 14, 15, 16, 17, 18 또는 25, 26, 27, 28, 29, 30, 34, 35, 36, 37, 38, 39 또는 43, 44 ,45, 46, 47 및 48로부터 선택되는 그룹 중 하나로부터 선택되고;
R3은 H 또는 F이고;
R4는 R4.b이고, R4.b는 F이고;
A는 Aa이고, Aa는 결합이거나, -O-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -S(O)2N(R5)-, -N(R5)S(O)2-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, S(O)2-, -(R5)(O)S=N-, -(R5N=)(O)S- 및 -N=(O)(R5)S-로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 R5.a이고, R5.a는 H, C1-4-알킬- 및 NC-로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 염이 바람직하다.
R1은 R1.b이고, R1.b는 H이거나; 2개의 R1은 함께 -CH2-이고;
R2는 다음으로부터 선택되고:
ㆍ R2.1;
ㆍ 페닐-; 상기 페닐-은 R2.1로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 잔기로 임의로 치환되고; 하나의 R2.3으로 임의로 치환되고;
ㆍ C5-헤테로아릴-; 상기 C5-헤테로아릴-은 S, O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 2 또는 3개를 포함하고, 여기서, 상기 환의 탄소 원자는 하나의 R2.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 여기서, 상기 환의 질소 원자는 하나의 R2.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고;
ㆍ 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 모노사이클릭 C6-헤테로사이클릴, 여기서, 상기 환은 완전히 또는 부분적으로 포화되고, 여기서, 상기 환의 탄소 원자는 하나의 R2.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 여기서, 상기 환의 질소 원자는 하나의 R2.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고;
ㆍ 바이사이클릭 C9 또는 10-헤테로사이클릴-; 상기 바이사이클릭 C9 또는 10-헤테로사이클릴-은 S(O)2, O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, 여기서, 상기 환은 완전히 또는 부분적으로 포화되고, 여기서, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 상기 환의 질소 원자는 하나의 R2.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고;
R2.1은 할로겐, NC-, O=, H-A-, H-A-C1-4-알킬렌-, R2.1.1-A-, C1-4-알킬-A-, C3-6-사이클로알킬-A-, R2.1.1-C1-4-알킬렌-A-, C1-4-알킬-A-C1-4-알킬렌-, HO-C1-4-알킬렌-A-C1-4-알킬렌-; 바람직하게는 F, NC-, O=, H-A-, H-A-CH2-, R2 .1.1-A-, H3C-A-, H3C-CH2-A-, 사이클로프로필-A-, R2 .1.1-CH2-CH2-A-, R2 .1.1-CH2-A-, H3C-A-CH2-CH2- 및 HO-C4-알킬렌-A-CH2-로부터 독립적으로 선택되고;
R2.1.1은 다음으로부터 독립적으로 선택되고:
ㆍ 페닐-; 및
ㆍ C5 또는 6-헤테로사이클릴-; 상기 C5 또는 6-헤테로사이클릴-은 O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고, 여기서, 상기 환은 완전히 또는 부분적으로 포화되고, 여기서, 상기 환의 질소 원자는 하나의 C1-4-알킬-; 바람직하게는 H3C-로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고;
R2.2는 H-A-C1-4-알킬렌-, C3-6-사이클로알킬-, C1-4-알킬-A-C1-4-알킬렌-, R2.1.1-A-C1-4-알킬렌-, C1-4-알킬-C(O)-; 바람직하게는 H-A-CH2-, H-A-CH2-CH2-, 사이클로프로필-, H3C-A-CH2-CH2-, R2.1.1-A-CH2- 및 H3C-C(O)-로부터 독립적으로 선택되고;
R2.3 및 R4는 함께, -N(R2 .3.1)-, -C(O)N(R2.3.2)- 또는 -N(R2.3.1)C(O)-로부터 선택되는 그룹이고;
R2.3.1은 H 및 H3C-로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 H 또는 F이고;
R4는 R4.b이고, R4.b는 F이고;
A는 결합이거나, -O-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -S(O)2N(R5)-, -N(R5)S(O)2-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -S(O)2- 및 -N=(O)(R5)S-로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 H 또는 C1-4-알킬-로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 염이 바람직하다.
R3은 R3.a이고, R3.a는 H이고,
R4는 R4.b이고, R4.b는 F인, 상기 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
R3은 H이고,
R4는 F이고,
R2는 R2.q이고, R2.q는 치환체 (a1) 내지 (q1)로부터 선택되는, 상기 화학식 1의 화합물이 특히 바람직하다.
R3은 F이고,
R2 및 R4는 함께, (r1) 내지 (t1)로부터 선택되는 그룹을 나타내는, 상기 화학식 1의 화합물이 특히 바람직하다.
바람직하게는 (a1) 내지 (q1) 또는 (r1) 내지 (t1)은 =O, Me, MeSO2-, Me-피페라지닐-SO2-, 모르폴리닐, 푸라닐, Me2N-CH2-CH2-, F2CH-CH2-, -CN 및 F로부터 선택되는 치환체에 의해 독립적으로 치환된다.
상기 화합물은 실시예 2, 3, 6, 16, 43, 155,193, 249, 250, 254, 283, 284, 322, 323, 324, 325, 326, 328, 329, 330, 331, 333, 342, 343, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358 및 359로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
상기 화합물은 실시예 322, 323, 324, 325 및 326으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
화학식 1'의 에난티오머적으로 순수한 형태의 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
화학식 1'
Figure 112015088754631-pct00023
상기 화학식 1'에서,
R1, R2, R3 및 R4는 상기한 의미를 갖는다.
사용되는 용어 및 정의
본원에 구체적으로 정의되지 않은 용어는 개시 및 문맥에 비추어 당해 기술 분야의 숙련가에 의해 제공될 수 있는 의미를 제공해야 한다. 그러나, 명세서에 사용된 바와 같이, 반대로 기재되지 않는 한, 하기 용어는 지시된 의미를 갖고, 하기 관례에 따른다.
하기 정의된 그룹, 라디칼, 또는 모이어티(moieties)에서, 탄소 원자의 수는 종종 그룹에 선행하여 기재되고, 예를 들면, C1 -6-알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹 또는 라디칼을 의미한다.
일반적으로, HO, H2N, S(O), S(O)2, NC(시아노), HOOC, F3C 등과 같은 단일 그룹에서, 당해 기술 분야의 숙련가들은 그룹 자체의 자유 원자가로부터 분자에 대한 라디칼 부착 지점(들)을 이해할 수 있다. 2개 또는 그 이상의 하위그룹을 포함하는 조합된 그룹의 경우, 마지막 명명된 하위그룹은 라디칼 부착 지점이고, 예를 들면, 치환체 "아릴 C1 -4-알킬-"은 C1-4-알킬 그룹에 결합된 아릴 그룹을 의미하고, 이의 후자는 코어(core)에 또는 치환체가 부착된 그룹에 결합된다.
대안적으로 "*"는 화학적 독립체(chemical entity) 내에서 결합 위치, 즉, 부착 지점을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 화학명 형태로 및 화학식으로서 도시되는 경우, 불일치가 있는 경우, 화학식이 우선되어야 한다. 별표는 정의된 코어 분자에 연결된 결합을 나타내기 위해 하위 화학식에서 사용될 수 있다.
다수의 하기 용어는 화학식 또는 그룹의 정의에서 반복하여 사용될 수 있고, 각각의 경우, 서로 독립적으로 상기 제공된 의미 중 하나를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은, 지정된 원자 상 임의의 하나 이상의 수소가 지시된 그룹으로부터 선택된 것으로 대체되는 것을 의미하고, 단, 지정된 원자의 정상 원자가를 넘지않고, 치환은 안정한 화합물을 야기한다.
본원에 사용된 표현 "예방(prevention)", "예방(prophylaxis)", "예방적 치료(prophylactic treatment)" 또는 "예방적 치료(preventive treatment)"는 동의어이고, 특히 상기 상태 또는 상응하는 병력에 대해 상승된 위험을 갖는, 예를 들면, 대사 장애, 예를 들면, 당뇨병 또는 비만 또는 본원에 언급된 또다른 장애가 발병할 위험이 상승된 환자에서, 본원에 상기 언급된 상태를 발병할 위험이 감소된다는 뜻으로 이해되어야 한다. 따라서, 본원에 사용된 표현 "질환의 예방"은 질환의 임상적 개시 전에 질환이 발병할 위험이 있는 개인을 관리하고 보호함을 의미한다. 예방의 목적은 질환, 상태 또는 장애의 발병을 퇴치하는 것이고, 증상 또는 합병증의 개시를 예방 또는 지연시키기 위해 그리고 관련 질환, 상태 또는 장애의 발병을 예방 또는 지연시키기 위해 활성 화합물을 투여함을 포함한다. 예방적 치료의 성공은, 예방적 치료가 없는 동일한 환자 집단과 비교하여, 이러한 상태에 걸릴 위험에 처한 환자 집단 내에서 상기 상태의 감소된 발생 정도에 의해 통계적으로 반영된다.
표현 "치료" 또는 "요법"은 상기 조건 중 하나 이상이 현성(manifest), 급성 또는 만성 형태로 이미 발병된 환자의 치료학적 치료를 의미하고, 상태 및 이의 중증도에 좌우되어 가능할 수 있을 정도까지, 특정 징후의 증상의 완화를 위한 증상 치료 또는 상태를 역전시키거나 부분적으로 역전시키거나 징후의 진행을 지연시키기 위한 원인 치료를 포함한다. 따라서, 본원에 사용된 표현 "질환의 치료"는 질환, 상태 또는 장애가 발병된 환자의 관리 및 보호를 의미한다. 치료의 목적은 질환, 상태 또는 장애를 퇴치하기 위한 것이다. 치료는 질환, 상태 또는 장애를 제거하거나 제어하기 위한 뿐만 아니라 질환, 상태 또는 장애에 관련된 증상 또는 합병증을 경감시키기 위한 활성 화합물의 투여를 포함한다.
달리 구체적으로 지시하지 않는 한, 명세서 및 첨부된 청구범위에 걸쳐서, 제공된 화학식 또는 화학명은 호변이성체 및 모든 입체, 광학 및 기하 이성체(예: 에난티오머, 부분입체이성체, E/Z 이성체 등) 및 이의 라세미체 뿐만 아니라 상이한 비율의 개별적인 에난티오머의 혼합물, 부분입체이성체의 혼합물, 또는 임의의 상기한 형태의 혼합물(여기서, 이러한 이성체 및 에난티오머가 존재한다)을, 뿐만 아니라 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 용매화물(예를 들면, 유리 화합물의 용매화물을 포함하는 수화물 또는 화합물의 염의 용매화물)을 포함하는 염을 포함해야 한다.
본원에 사용된 용어 "프로드럭"은 (i) 대사가 체내에서 진행되어, 사용가능한 또는 활성 형태로 전환된 후 이의 효과를 발휘하는 약물의 비활성 형태, 또는 (ii) 자체로 활성이 아니지만 약리학적 활성 대사물질을 발생시키는 물질(즉, 비활성 전구체)을 언급한다.
용어 "프로드럭" 또는 "프로드럭 유도체"는 이의 약리학적 효과(들)를 나타내기 전에 적어도 약간의 생체내변환을 겪는 모 화합물 또는 활성 약물 물질의 공유결합된 유도체, 캐리어 또는 전구체이다. 이러한 프로드럭은 대사적으로 개열가능하거나 그렇지 않으면 전환가능한 그룹이고, 생체내에서 신속하게 변환되어, 예를 들면, 혈액에서의 가수분해에 의해 또는 티오에테르 그룹의 경우에서와 같이 산화를 통한 활성화에 의해 모 화합물을 수득한다. 가장 일반적인 프로드럭은 모 화합물의 에스테르 및 아미드 유사체를 포함한다. 프로드럭은 개선된 화학적 안정성, 개선된 환자 허용성 및 순응성, 개선된 생물이용가능성, 연장된 작용 기간, 개선된 기관 선택도, 개선된 제형화(예: 증가된 수용해성), 및/또는 감소된 부작용(예: 독성)의 목적으로 제형화된다. 일반적으로, 프로드럭은 자체로 약하거나(weak) 비생물학적 활성을 갖지만, 일반적 조건하에 안정하다. 프로드럭은 당해 기술 분야에 공지된 문헌에 기재된 방법을 사용하는 모 화합물로부터 용이하게 제조될 수 있고[참조: A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard Larsen and H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991, particularly Chapter 5: "Design and Applications of Prodrugs"; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widder et al. (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985, particularly pp. 309-396; Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995, particularly Vol. 1 and pp. 172 178 and pp. 949-982; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975; Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987], 이들 각각은 이의 전문이 참조로서 본원에 포함된다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 프로드럭"은 건전한 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하위동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비에 적합하고, 이의 의도된 용도를 위해 효과적인 본 발명의 화합물의 프로드럭 뿐만 아니라 가능한 경우 쯔비터이온성 형태를 의미한다.
구절 "약제학적으로 허용되는"은 건전한 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 사람 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 용량형을 언급하기 위해 본원에 사용된다.
본원에 사용된 "약제학적으로 허용되는 염"은 개시된 화합물의 유도체를 언급하고, 여기서, 모 화합물은 이의 산 또는 염기 염을 제조하기 위해 개질된다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 염기성 잔기의 무기 또는 유기산 염, 예를 들면, 아민; 산성 잔기의 알킬리성 또는 유기 염, 예를 들면, 카복실산 등을 포함한다. 예를 들면, 이러한 염은 암모니아, L-아르기닌, 베타인, 베네타민, 벤자틴, 칼슘 하이드록사이드, 콜린, 데아놀, 디에탄올아민(2, 2'-이미노비스(에탄올)), 디에틸아민, 2-(디에틸아미노)-에탄올, 2-아미노에탄올, 에틸렌디아민, N-에틸-글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, 리신, 마그네슘 하이드록사이드, 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린, 피페라진, 칼륨 하이드록사이드, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 수산화나트륨, 트리에탄올아민(2,2',2"-니트릴로트리스(에탄올)), 트로메타민, 아연 하이드록사이드, 아세트산, 2.2-디클로로-아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 2,5-디하이드록시벤조산, 4-아세트아미도 벤조산, (+)-캄포르산, (+)-캄포르-10-설폰산, 탄소산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 데카노산, 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시-에탄설폰산, 에틸렌디아민테트라아세트산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, D-글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로포스포르산, 글리신, 글리콜산, 헥산산, 히푸르산, 하이드로브롬산, 염산, 이소부티르산, DL-락트산, 락토비온산, 라우르산, 리신, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, DL-만델산, 메탄설폰산, 갈락타르산, 나프탈렌-1, 5-디설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 니트르산, 옥탄산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산(엠본산), 인산, 프로피온산, (-)-L-피로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세박산, 스테아르산, 석신산, 황산, 탄산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산 및 운데실렌산으로부터의 염을 포함한다. 추가로 약제학적으로 허용되는 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연 등과 같은 금속으로부터의 양이온과 함께 형성될 수 있다. 또한 문헌을 참조한다[참조: Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19].
본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 종래의 화학적 방법으로 염기성 또는 산성 모이어티를 포함하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태와 충분한 양의 적합한 염기 또는 산을, 물에서 또는 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴, 또는 이의 혼합물과 같은 유기 희석제에서 반응시켜 제조할 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 화합물(예를 들면, 트리플루오로 아세테이트 염)을 정제 또는 단리하는데 유용한 상기 언급된 것 이외의 산의 염은 본 발명의 부분을 포함한다.
용어 할로겐은 일반적으로 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.
용어 "C1 -n-알킬"(여기서, n은 2, 3, 4, 5 또는 6으로부터 선택되는 정수이다)은, 단독으로 또는 또다른 라디칼과 조합하여, 1 내지 n개의 C 원자를 갖는 아사이클릭(acyclic), 포화된, 분지된 또는 선형 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들면, 용어 C1- 5-알킬은 라디칼 H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- 및 H3C-CH2-CH(CH2CH3)-을 포함한다.
용어 "C1 -n-알킬렌"(여기서, n은 2, 3, 4, 5 또는 6로부터 선택되는 정수, 바람직하게는 4 또는 6이다)은, 단독으로 또는 또다른 라디칼과 조합하여, 1 내지 n개의 탄소 원자를 갖는 아사이클릭, 선형 또는 분지쇄 이가 알킬 라디칼을 나타낸다. 예를 들면, 용어 C1-4-알킬렌은 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -C(CH3)2-, -CH(CH2CH3)-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH2-C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -CH2-CH(CH2CH3)-, -CH(CH2CH3)-CH2-, -CH(CH2CH2CH3)-, -CH(CH(CH3))2- 및 -C(CH3)(CH2CH3)-을 포함한다.
용어 "C3- n-사이클로알킬"(여기서, n은 4, 5, 6, 7 또는 8, 바람직하게는 4, 5 또는 6으로부터 선택되는 정수이다)은, 단독으로 또는 또다른 라디칼과 조합하여 3 내지 8개의 C 원자를 갖는 사이클릭, 포화된, 비분지된 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들면, 용어 C3 -8-사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸을 포함한다.
"알킬", "알킬렌" 또는 "사이클로알킬" 그룹(포화된 또는 불포화된)에 부가된 용어 "할로"는 하나 이상의 수소 원자가 불소, 염소 또는 브롬 중에서 선택되는 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 및 염소, 특히 바람직하게는 불소로 대체된 알킬 또는 사이클로알킬 그룹이다. 이의 예는 H2FC-, HF2C-, F3C-를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은, 단독으로 또는 또다른 라디칼과 조합하여, 6개의 탄소 원자를 포함하는 카보사이클릭 방향족 모노사이클릭 그룹을 나타내고, 이는 제2의 5 또는 6원, 카보사이클릭 그룹에 추가로 융합될 수 있고, 방향족, 포화된 또는 불포화될 수 있다. 아릴은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 페닐, 인다닐, 인데닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 테트라하이드로나프틸 및 디하이드로나프틸을 포함한다.
용어 "C5-10 헤테로사이클릴"은 포화된 또는 불포화된 모노- 또는 폴리사이클릭 환 시스템을 의미하고, 이는 N, O 또는 S(O)r(여기서, r = 0, 1 또는 2)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 방향족 환 시스템을 포함하고, 5 내지 10개의 환 원자로 이루어지고, 여기서, 헤테로원자 중 어느 것도 방향족 환의 일부가 아니다. 용어 "헤테로사이클릴"은 모든 가능한 이성체 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 용어 "헤테로사이클릴"은, 적합한 원자가가 유지되는 한, 각각의 형태가 공유(단일 또는 이중) 결합을 통해 임의의 원자에 부착될 수 있는 라디칼로서 묘사되지 않는 하기 예시적인 구조를 포함한다:
Figure 112015088754631-pct00024
Figure 112015088754631-pct00025
용어 "C5 -10 헤테로아릴"은 모노- 또는 폴리사이클릭-환 시스템을 의미하고, 이는 N, O 또는 S(O)r로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자(여기서, r = 0, 1 또는 2)를 포함하고, 5 내지 10개의 환 원자로 이루어지고, 여기서, 헤테로원자 중 적어도 하나는 방향족 환의 일부이다. 용어 "헤테로아릴"은 모든 가능한 이성체 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 용어 "헤테로아릴"은, 적합한 원자가가 유지되는 한, 각각의 형태가 공유 결합을 통해 임의의 원자에 부착될 수 있는 라디칼로서 묘사되지 않는 하기 예시적인 구조를 포함한다:
Figure 112015088754631-pct00026
제조
일반적 합성 방법
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 모든 방법에서, 달리 명시되지 않는 한, 하기 화학식에서의 R1, R2 및 n은 본원에 기재된 상기 본 발명의 화학식 I에서의 R1, R2 및 n의 의미를 가져야 한다.
최적의 반응 조건 및 반응 시간은 사용되는 특정한 반응물에 따라 좌우되어 변할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 용매, 온도, 압력, 및 다른 반응 조건은 당해 기술 분야의 일반적인 숙련가에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 특정한 절차는 합성 실시예 섹션에 제공된다. 통상적으로, 반응 진행은 박층 크로마토그래피(TLC) 또는 LC-MS로 모니터링될 수 있고, 목적하는 경우, 중간체 및 생성물은 실리카 겔 상 크로마토그래피, HPLC 및/또는 재결정화에 의해 정제될 수 있다. 다음 실시예는 예시적이고, 당해 기술 분야의 숙련가에 의해 인지되는 바와 같이, 특정한 시약 또는 조건은 개별적인 화합물에 대해 과도한 실험 없이 필요에 따라 변화될 수 있다. 사용되는 출발 물질 및 중간체는, 하기 방법에서, 시판되거나, 당해 기술 분야의 숙련가에 의해 시판되는 물질로부터 용이하게 제조된다.
화학식 V, VII 및 IX의 화합물은 반응식 1에 개요된 방법에 의해 제조될 수 있다:
반응식 1
Figure 112015088754631-pct00027
반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 II의 화합물(여기서, PG는 보호 그룹(예: 3급-부톡시카보닐)을 나타낸다)은, 아미드의 형성을 위한 표준 문헌 절차를 사용하여, 예를 들면, 염기, 예를 들면, N-메틸-모르폴린 또는 N-에틸-모르폴린 및 활성화제, 예를 들면, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-메트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU) 또는 O-(벤조트리아졸-1-일)- N,N,N',N'-메트라메틸우로늄테트라플루오로보레이트(TBTU)의 존재하에 수성 암모니아 용액과 반응시킬 수 있다. 반응을 편리하게 적합한 용매, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드에서 수행한다. 당해 기술 분야에 공지된 표준 펩타이드 커플링 반응[참조: 예를 들면 M. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag]이 이들 합성에 사용될 수 있다.
화학식 III 또는 화학식 IX의 화합물에서 화학식 IV 또는 VII의 상응하는 니트릴로의 전환에서와 같이 아미드의 탈수는 탈수제, 예를 들면, (메톡시카보닐설파모일)트리에틸 암모늄 하이드록사이드의 사용에 의해, 적합한 용매, 예를 들면, 디클로로메탄(DCM)에서 수행될 수 있다.
예를 들면, 염기, 예를 들면, N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA) 및 활성화제, 예를 들면, HATU 또는 TBTU의 존재하에 아미드의 형성을 위한 표준 문헌 절차를 사용하여, 적합한 용매에서 화학식 VI의 산을 화학식 V 또는 VIII의 아민과 반응시켜, 화학식 VII 또는 IX의 화합물을 제공한다. 당해 기술 분야에 공지된 표준 펩타이드 커플링 반응[참조: 예를 들면 M. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag]이 이들 합성에 사용될 수 있다.
관능성 그룹의 보호 및 탈보호는 문헌[참조: 'Protective Groups in Organic Synthesis', T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience]에 기재되어 있다. 예를 들면, 3급-부톡시카보닐의 탈보호를 위해, 산, 예를 들면, 포름산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔설폰산 또는 HCl을 적합한 용매, 예를 들면, 물, DCM 또는 디옥산 중에서 사용할 수 있다. 3급-부톡시카보닐을 탈보호하는 또다른 방법은 아세토니트릴, DMF 또는 DCM과 같은 적합한 용매 중에서 트리메틸요오도실란 또는 트리메틸클로로실란을 요오드화나트륨과 배합한 반응이다.
반응식 2
Figure 112015088754631-pct00028
반응식 1 및 반응식 2에 도시한 반응 순서 동안, 하이드록시 그룹(X=OH )은 트리플루오로메탄설포닐 그룹(X=OTf)으로 임의의 수준에서 전환될 수 있다. 특히, X=OH를 갖는 화합물 IX는, 유기 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, 모르폴린, 피페리딘, DIPEA의 존재하에 적합한 무수 용매, 예를 들면, DCM 중에서 N,N-비스-(트리플루오로메탄설포닐) 아닐린, 또는 트리플루오로메탄설포닐 클로라이드 또는 무수물과의 반응에 의해 적합한 트리플레이트(X=OTf)로 변형된다.
반응식 2에 나타낸 바와 같이, 화학식 VII 또는 IX의 화합물(여기서, X는 I,Br, Cl 또는 OTf이다)의 (전이) 금속 촉매된 반응은, 화학식 X 또는 XI의 화합물을 제공한다. 예를 들면, 적합한 용매, 예를 들면, 아세토니트릴 중에서, 적합한 촉매, 예를 들면, 1,1-비스(디-3급-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 및 적합한 염기, 예를 들면, K2CO3의 존재하에 보론산 또는 상응하는 보론산 에스테르와 반응시켜 화학식 X 또는 XI의 화합물을 제공한다. 대안적으로, 적합한 촉매, 예를 들면, 비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐클로라이드의 존재하에, 적합한 용매, 예를 들면, 디메틸포름아미드(DMF) 중에서, 및 목적하는 경우, 첨가제, 예를 들면, 테트라에틸암모늄 클로라이드의 존재하에 화학식 VII 또는 IX의 화합물(여기서, X는 I, Br, Cl 또는 OTf이다)을 트리부틸(비닐)주석 시약과 반응시켜 화학식 X 또는 XI의 화합물을 제공한다. 또한, 화학식 VII 또는 IX의 화합물(여기서, X는 I 또는 Br이다)의 반응은, 적합한 촉매, 예를 들면, Cu(I)I 및 적합한 염기, 예를 들면, 탄산세슘 및 적합한 촉진제, 예를 들면, L-프롤린의 존재하에 아민과 반응시켜 화학식 X 또는 XI의 화합물을 제공할 수 있다.
반대의 방식으로, 화학식 VII 또는 IX의 화합물(X: I, Br, Cl, OTf)은 상응하는 보론산 유도체 VIIa 또는 IXa(여기서, R은 독립적으로 H 또는 저급 알킬일 수 있고, 잔기 R은 환을 형성할 수 있다)로 전환될 수 있다. 예를 들면, 적합한 촉매, 예를 들면, 1,1-비스(디-3급-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 및 적합한 염기, 예를 들면, 칼륨 아세테이트 또는 나트륨, 칼륨 또는 탄산세슘 또는 포스페이트의 존재하에, 적합한 용매, 예를 들면, 디옥산, 디메틸포름아미드(DMF), 또는 디클로로메탄(DCM) 중에서 VII 또는 IX를 비스-피나콜라토-디보론과 반응시켜 각각 보론산 에스테르 VIIa 또는 IXa를 수득할 수 있다. 이들을 상기와 유사하게 적합한 방향족 할라이드와 반응시켜 화학식 X 또는 XI의 목적하는 커플링 생성물을 수득할 수 있다.
추가로, 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 적합한 촉매, 예를 들면, 구리(II)설페이트 오수화물 및 적합한 환원제, 예를 들면, L-아스코르브산의 존재하에 적합한 용매, 예를 들면, 디메틸 설폭사이드(DMSO)/물 중에서 화학식 VII 또는 IX의 화합물(여기서, X는 N3이다)을 알킨과 반응시켜 화학식 X 또는 XI의 화합물을 제공한다.
당해 기술 분야에 공지된 방법에 의해 및 하기 실시예에 나타낸 화학식 X, XI 및 I의 화합물의 추가의 변형은, 본 발명의 추가의 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있다.
화학식 XI의 아미드의 화학식 X의 상응하는 니트릴로의 탈수는 탈수제, 예를 들면, (메톡시카보닐설파모일)트리에틸 암모늄 하이드록사이드를 사용하여, 적합한 용매, 예를 들면, DCM 중에서 수행될 수 있다.
반응식 3
Figure 112015088754631-pct00029
반응식 3에 나타낸 바와 같이, 화학식 IV의 화합물(여기서, X는 I, Br, Cl 또는 OTf이다)을 (전이) 금속 촉매된 반응으로, 화학식 XII의 화합물을 제공한다. 예를 들면, 적합한 용매, 예를 들면, 아세토니트릴 중에서, 적합한 촉매, 예를 들면, 1,1-비스(디-3급-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 및 적합한 염기, 예를 들면, K2CO3의 존재하에 보론산 또는 상응하는 보론산 에스테르와 반응시켜 화학식 XII의 화합물을 제공한다.
예를 들면, 염기, 예를 들면, DIPEA, 및 활성화제, 예를 들면, HATU 또는 TBTU의 존재하에 아미드의 형성을 위해 표준 문헌 절차를 사용하는 화학식 VI의 산은, 적합한 용매 중에서 화학식 XII의 아민과 반응시킬 수 있다. 당해 기술 분야에 공지된 표준 펩타이드 커플링 반응[참조: 예를 들면, M. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag]은 이들 합성에서 사용될 수 있다. 관능성 그룹의 탈보호는 문헌[참조: 'Protective Groups in Organic Synthesis', T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience]에 기재되어 있다. 예를 들면, 3급-부톡시카보닐의 탈보호를 위해, 산, 예를 들면, 포름산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산 또는 HCl을 적합한 용매, 예를 들면, 물, DCM 또는 디옥산 중에서 사용할 수 있고, 조 아미드 커플링 생성물에서 수행되어 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다. 3급-부톡시카보닐을 탈보호하는 또다른 방법은 아세토니트릴, DMF 또는 DCM과 같은 적합한 용매 중에서 트리메틸요오도실란 또는 트리메틸클로로실란을 요오드화나트륨과 배합한 반응이다.
반응식 4
Figure 112015088754631-pct00030
반응식 4에 나타낸 바와 같이, 화학식 XIII의 아미노 니트릴 유도체를 화학식 XIV의 화합물의 알킬화를 통해 화학식 V의 치환된 아미노 니트릴로 전환시킬 수 있고, 이어서, 아미노 그룹을 탈보호한다. 알킬화 단계 동안, 적합한 염기를 적합한 용매 중에서, 벤질화 제제 XV를 사용하여 Cl, Br, 또는 설포네이트와 같은 적합한 이탈 그룹와 함께 사용한다. 특히 물 및 DCM 중에서 상 이동 조건하에 벤질트리메틸암모늄 클로라이드를 사용하여, 예를 들면, 문헌[참조: Naidu et al, WO2011/46873]에 기재된 바와 같이 염기로서 수산화나트륨을 사용하는 것이 유용하다. 보호 그룹은 산성 조건, 예를 들면, 수성 HCl하에 디옥산 중에서 제거된다. 아미노 니트릴 V를 반응식 1에 도시된 바와 같이 추가로 처리한다.
반응식 5
Figure 112015088754631-pct00031
반응식 5에 나타낸 바와 같이, 니트릴 그룹이 여전히 안정한 조건하에 화학식 XV의 니트로 화합물을 촉매적 수소화에 의해 화학식 XVI의 아닐린으로 환원시킬 수 있다. 물, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴 또는 에틸 아세테이트와 같은 적합한 용매 중 나트륨 디티오나이트, SnCl2 또는 철과 같은 시약이 더 적합하다.
2-할로-벤조산, 특히 2-요오도-벤조산을, 아미드의 형성을 위한 표준 문헌 절차를 사용하여, 예를 들면, 염기, 예를 들면, N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA) 및 활성화제, 예를 들면, HATU 또는 TBTU의 존재하에, 적합한 용매에서 화학식 XVI의 아민과 반응시켜, 화학식 XVII의 화합물을 제공한다. 당해 기술 분야에 공지된 표준 펩타이드 커플링 반응[참조: 예를 들면, M. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag]이 이들 합성에 사용될 수 있다.
화학식 XVII에서와 같은 벤조성 아미드 그룹을 산 불안정성 그룹에 의해, 특히 알콕시메틸 또는 실릴알콕시메틸 그룹에 의해, 예를 들면, 문헌[참조: 'Protective Groups in Organic Synthesis', T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience]에 언급된 바와 같이 보호할 수 있다. 강염기, 예를 들면, NaH에 의해 DMF, THF 또는 디옥산과 같은 불활성 용매에서 아미드 양성자를 제거한 후, 알킬화제로서 2-트리메틸실릴에톡시메틸클로라이드를 사용하는 것이 특히 유용하다. 생성물은 화학식 XVIII의 화합물이다.
화학식 XVIII과 같은 화합물의 환화는 Pd(PPh3)4(테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)과 같은 팔라듐 촉매 및 칼륨 아세테이트 또는 나트륨, 칼륨 또는 탄산세슘 또는 포스페이트, 특히 탄산나트륨과 같은 염기의 도움으로 적합한 용매, 예를 들면, DMF에서, 바람직하게는 승온하에 수행될 수 있다. 이로서 화학식 XIXa 및 XIXb의 화합물의 형성을 야기하고, 이를 분리하거나 추가로 혼합물로서 처리할 수 있다.
XIXa 또는 XIXb 또는 이의 혼합물과 같은 화합물을 산성 매질에서 탈보호할 수 있다. 관능성 그룹의 탈보호는 문헌[참조: 'Protective Groups in Organic Synthesis', T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience]에 기재되어 있다. 예를 들면, 산, 예를 들면, 포름산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산 또는 HCl은 적합한 용매, 예를 들면, 물, DCM 또는 디옥산 중에 사용될 수 있고, 조 아미드 커플링 생성물에서 수행되어 화학식 XXa 및 XXb의 화합물을 제공할 수 있다. 먼저 3급-부톡시카보닐을 탈보호하기 위한 또다른 방법은 아세토니트릴, DMF 또는 DCM과 같은 적합한 용매 중에서 트리메틸요오도실란 또는 트리메틸클로로실란과 요오드화나트륨을 배합한 반응이다. 그 후, 트리메틸실릴메톡시메틸 그룹이 상기 언급된 산성 매질에서 제거될 수 있고, 특히 포름산으로 다시 화학식 XXa 및 XXb의 화합물을 유도한다.
합성 실시예
다음은 일반적 합성 반응식, 실시예, 및 당해 기술 분야에 공지된 방법으로 제조될 수 있는 대표적인 본 발명의 화합물이다. 출발 물질 및 중간체는 시판되거나, AATPHARM, ABCR, ACROS, ACTIVATE, ALDRICH, ALFA, ALLICHEM, ANICHEM, ANISYN, ANISYN Inc., APAC, APOLLO, APOLLO-INTER, ARKPHARM, ARKPHARMINC, ASIBA PHARMATECH, ATOMOLE, BACHEM, BEPHARM, BIOFOCUS, BIOGENE, BORON-MOL, BOROPHARM, CHEMBRIDGE, CHEMCOLLECT, CHEMFUTURE, CHEMGENX, CHEMIMPEX, CHESS, COMBI-BLOCKS, COMBI-PHOS, DLCHIRAL, EGA, E-MERCK, EMKA-CHEMIE, ENAMINE, EPSILON, FLROCHEM, FLUKA, FOCUS, FRONTIER, ISOCHEM, JW PHARMLAB, KINGSTONCHEM, LANCASTER, MANCHESTER, MANCHESTER ORGANICS, MAYBRIDGE, MAYBR-INT, MERCACHEM, MERCK, MILESTONE, MOLBRIDGE, NETCHEM, OAKWOOD, PHARMABRIDGE, PLATTE, RIEDEL DE HAEN, SMALL-MOL, SPECS, SPECTRA GROUP LIMITED, INC, SYNCHEM OHG, SYNCHEM-INC, SYNCOM, TCI, VIJAYA PHARMA, WAKO, WUXIAPPTEC의 카탈로그로부터 구입하거나, 문헌에 따라 또는 하기 "출발 물질/반응물(educt)의 합성"에 기재된 바와 같이 합성된다.
하기 화합물을 위한 "액체 크로마토그래피-질량 분광계(LCMS) 체류 시간 및 관찰된 m/z 데이터는 하기 방법 중 하나에 의해 수득된다:
Figure 112015088754631-pct00032
Figure 112015088754631-pct00033
Figure 112015088754631-pct00034
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Figure 112015088754631-pct00038
Figure 112015088754631-pct00039
Figure 112015088754631-pct00040
Figure 112015088754631-pct00041
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Figure 112015088754631-pct00044
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Figure 112015088754631-pct00048
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Figure 112015088754631-pct00050
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Figure 112015088754631-pct00052
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Figure 112015088754631-pct00067
Figure 112015088754631-pct00068
Figure 112015088754631-pct00069
입체이성체의 혼합물을 하기 키랄 SFC 방법 중 하나에 의해 분취 스케일에서 분리될 수 있다. 2x는 연이어 교환된 2개의 컬럼을 기술한다.
방법: 키랄 SFC A
컬럼: 2x Daicel Chiralpak AD-H 5μm 20x250mm
용리액: 85% scCO2, 15% 메탄올 0.2% 디에틸아민
유속: 55mL/min
온도: 40℃
역압: 120bar
파장: 254nm
농도: 메탄올 중 52mg/ml
주입 용적: 300μl
장치-기술: Thar MultiGram II
방법: 키랄 SFC B
컬럼: 2x Chiralcel OJ-H 5μm, 20x250mm
용리액: 90% scCO2, 10% 이소프로판올 0.2% 디에틸아민
유속: 60mL/min
온도: 40℃
역압: 150 bar
파장: 254nm
농도: 메탄올 중 50mg/ml
주입 용적: 200μl
장치-기술: Jasco Rockclaw 150
방법: 키랄 SFC C
컬럼: 2xDaicel Chiralpak AD-H 5μm, 10x250mm
용리액: 85% scCO2, 15% 메탄올 0.2% 디에틸아민
유속: 10mL/min
온도: 40℃
역압: 120 bar
파장: 254nm
농도: 메탄올 중 15mg/ml
주입 용적: 100μl
장치-기술: Thar MiniGram
방법: 키랄 SFC D
컬럼: 1x Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 20x250mm
용리액: 60% scCO2, 40% 메탄올 0,2% 디에틸아민
유속: 60mL/min
온도: 40℃
역압: 120 bar
파장: 254 nm
농도: 메탄올 중 50mg/ml
주입 용적: 400μl
장치-기술: Thar MultiGram II
방법: 키랄 SFC E
컬럼: 2x Daicel Chiralpak AS-H 5 μm, 20x250mm
용리액: 70% CO2, 30% 에탄올 0,2% 디에틸아민
유속: 55mL/min
온도: 40℃
역압: 120 bar
파장: 254 nm
농도: 메탄올 중 100mg/ml
주입 용적: 200μl
장치-기술: Thar MultiGram II
방법: 키랄 SFC F
컬럼: Daicel Chiralpak IC 5μm, 20x250mm
용리액: 85% scCO2, 15% 에탄올
유속: 60mL/min
온도: 40℃
역압: 150 bar
파장: 254 nm
농도: 메탄올 중 35mg/ml
주입 용적: 500μl
장치-기술: Sepiatec Prep SFC 100
방법: 키랄 SFC G
컬럼: Chiralpak AY-10μm, 50x300mm
용리액: CO2에 대해 A, 및 에탄올: n-헵탄 = 1:1에 대해 B
구배: B 10%
유속: 170mL/min
온도: 38℃
역압: 100 bar
파장: 220 nm
농도: 에탄올 중 300mg/ml
주입 용적: 주입당 4mL
주기 시간: 3.5 min
장치-기술: Thar 200 분취용 SFC
합성 방법:
방법 A
(1S,2S,4R)-N-[(1S)-1-시아노-2-[2-플루오로-4-(2-메틸이소인돌린-5-일)페닐]에틸]-3-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미드(실시예 1)의 합성
Figure 112015088754631-pct00070
Figure 112015088754631-pct00071
단계 1: 중간체 I-1.1의 합성
R1(20.0g, 55mmol)을 DCM(400mL)에 현탁시키고, DCM에 용해시킨 R2의 용액(26.4g, 111mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 12시간 동안 아르곤 분위기하에 교반한다. 반응 혼합물을 물로 세척한다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 플래쉬 크로마토그래피(용매 혼합물 사이클로헥산/에틸 아세테이트 = 70/30을 사용함)로 여과하고, 농축하여 I-1.1을 수득한다. 수율 97% m/z 287/343 [M+H]+, rt 1.29 min, LC-MS 방법 X012_S01.
표 2에 기재된 하기 중간체를 적합한 중간체로부터 유사한 방식으로 합성한다:
Figure 112015088754631-pct00072
단계 2: 중간체 I-1.2의 합성
무수 디옥산(60mL) 중 I-1.1(5.80g, 17mmol)에 R3(5.20g, 20mmol) 및 칼륨 아세테이트(4.98g, 51mmol)를 첨가한다. 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(PdCl2(dppf))(1.38g, 1.7mmol)을 혼합물에 첨가하고, 2시간 동안 80℃로 가열한다. DCM을 첨가하고, 혼합물을 여과한다. 여과물을 물로 희석하고, DCM로 추출한다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 = 8/2)로 정제하고, 농축한다. 수율 97% m/z 291/335/391 [M+H]+, rt 1.36 min, LC-MS 방법 V012_S01.
단계 3: 중간체 I-1.3의 합성
I-1.2(1.22g, 5mmol) 및 R4(2.30g, 5.9mmol)를 아세토니트릴(25mL)에 용해시킨다. Na2CO3-용액(2mol/L, 4.9mL) 및 1,1'-비스(디-3급-부틸포스피노)페로센-팔라듐 디클로라이드(319mg, 0.49mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반한다. 조 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 반 포화된 염수로 세척한다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 잔여물을 역상 HPLC로 정제한다. 수율 59%, m/z = 396 [M+H]+, rt 0.96 min, LC-MS 방법 V012_S01.
표 3에 나타낸 하기 중간체를 적합한 중간체로부터 유사한 방식으로 합성한다:
Figure 112015088754631-pct00073
단계 4: 중간체 I-1.4의 합성
I-1.3(1.15g, 2.91mmol)을 아세토니트릴에 용해시킨다. 1.39g p-톨루엔설폰산 일수화물을 첨가하고, 48시간 동안 교반한다. 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화된 NaHCO3-용액으로 세척한다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 수율 78%. m/z 296 [M+H]+, rt 1.03 min, LC-MS 방법 V011_S01.
표 4에 나타낸 하기 중간체를 적합한 중간체로부터 유사한 방식으로 합성한다:
Figure 112015088754631-pct00074
단계 5: 중간체 I-1.5의 합성
DMF(1.5mL) 중 R5(Aldrich로부터 구입하거나, 문헌[참조: Tararov et al, Tetrahedron Asymmetry 13 (2002), 25-28]에서와 유사하게 합성함)(98mg, 0.4mmol)에 디이소프로필에틸아민(0.18mL, 1.0mmol) 및 HATU(154mg, 0.4mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반한다. 이어서, 중간체 I-1.4(100mg, 0.3mmol)를 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반한다. DCM을 첨가하고, 혼합물을 포화된 Na2CO3 용액으로 세척한다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 잔류물을 농축한다. 이어서, 잔여물을 역상 HPLC로 정제한다. 수율 68%, m/z 419/463/518 [M+H]+, rt 1.29 min, LC-MS 방법 V011_S01.
표 5에 나타낸 하기 중간체를 적합한 중간체로부터 유사한 방식으로 합성한다:
Figure 112015088754631-pct00075
단계 6: 실시예 1의 합성
아세토니트릴 중 I-1.5(120mg, 0.23mmol)에, p-톨루엔설폰산 일수화물(110mg, 0.58mmol)을 첨가하고, 3일 동안 교반한다. 반응 용액을 역상 HPLC로 정제한다. 수율 47%, m/z 419 [M+H]+, rt 1.16 min, LC-MS 방법 V011_S01.
방법 A1
(1S,2S,4R)-N-[(1S)-1-시아노-2-[2-플루오로-4-(1-메틸-2-옥소-인돌린-6-일)페닐]에틸]-3-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미드(실시예 2)의 합성
Figure 112015088754631-pct00076
단계 1: 중간체 I-2.1의 합성
DCM(300mL) 중 R5(7.59g, 31mmol)에 디이소프로필에틸아민(4.8mL, 28mmol) 및 HATU(11.5g, 30mmol)를 첨가하고, 25분 동안 교반한다. 이어서, R6(10.4g, 28mmol) 및 디이소프로필에틸아민(7.2mL, 42mmol)을 첨가하고, 3시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물, 0.5 M HCl 및 수성 NaHCO3 용액(10%)으로 세척한다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(용매 혼합물 DCM/ 메탄올 = 95/5를 사용함)로 정제한다. 수율 >95%, m/z 484 [M+H]+, rt 1.18 min, LC-MS 방법 V011_S01.
표 6에 나타낸 하기 중간체를 적합한 중간체로부터 유사한 방식으로 합성한다:
Figure 112015088754631-pct00077
단계 2: 중간체 I-2.2의 합성
DCM(130mL) 중 I-2.1(12.7g, 26mmol)에 R2(12.5g, 52mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물, 0.1 M HCl 및 수성 NaHCO3 용액(5%)으로 세척한다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고, 농축한다. 잔류물을 DCM 및 아세토니트릴로부터 재결정화한다. 수율 64% m/z 466 [M+H]+, rt 1.30 min, LC-MS 방법 V011_S01.
표 7에 나타낸 하기 중간체를 적합한 중간체로부터 유사한 방식으로 합성한다:
Figure 112015088754631-pct00078
중간체 I-2.2.2의 합성
3급-부틸 (1S,2S,4R)-2-[[(1S)-2-아미노-1-[[2,3-디플루오로-4-트리플루오로메틸설포닐 옥시)페닐]메틸]-2-옥소-에틸]카바모일]-3-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실레이트의 합성
Figure 112015088754631-pct00079
페놀 I-2.1.3을 상응하는 트리플루오로메탄설포네이트 I-2.2.2로 전환시키고: I.2.1.3(200mg, 0.46mmol)을 무수 DCM(1.5mL)에 용해시킨다. 트리에틸아민(95μL, 0.69mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. 이어서, R18(179mg, 0.50mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 90분 동안 교반하고, 추가로 12시간 동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 역상 HPLC로 정제한다. 수율 85%, m/z 472 [M+H-BOC]+, rt 0.97 min, LC-MS 방법 Z011_S03.
단계 3: 중간체 I-2.3의 합성
아세토니트릴(100mL) 중 I-2.2(5.00g, 10mmol)에 R7(3.07g, 11mmol)을 첨가한다. 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, 1,1-비스(디-3급-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드(0.70g, 1.1mmol) 및 수성 탄산나트륨 용액(2mol/L, 1.07mL)을 첨가하고, 혼합물을 70℃로 3,5시간 동안 가열한다. 에틸 아세테이트 및 물을 반응 혼합물에 첨가한다. 유기 층을 수성 NaHCO3 용액(5%) 및 물로 세척한다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고, 농축한다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제한다. 수율 41% m/z 533 [M+H]+, rt 1.25 min, LC-MS 방법 V011_S01.
표 8에 나타낸 하기 중간체를 적합한 중간체로부터 유사한 방식으로 합성한다((R,S) =니트릴 그룹에 인접한 탄소에서 입체이성체의 1:1 혼합물):
Figure 112015088754631-pct00080
Figure 112015088754631-pct00081
Figure 112015088754631-pct00082
Figure 112015088754631-pct00083
Figure 112015088754631-pct00084
Figure 112015088754631-pct00085
Figure 112015088754631-pct00086
Figure 112015088754631-pct00087
Figure 112015088754631-pct00088
Figure 112015088754631-pct00089
Figure 112015088754631-pct00090
Figure 112015088754631-pct00091
Figure 112015088754631-pct00092
Figure 112015088754631-pct00093
Figure 112015088754631-pct00094
Figure 112015088754631-pct00095
Figure 112015088754631-pct00096
Figure 112015088754631-pct00097
Figure 112015088754631-pct00098
중간체 I-2.3.17 및 I-2.3.29의 합성 동안 브로마이드(I-2.2)를 상응하는 디옥사보롤란 화합물로 전환시킨다. 방향족 브로마이드와의 커플링을 중간체 I-1.3의 합성(방법 A)과 유사하게 수행한다.
중간체 I-2.3.43을, BOC 그룹을 제거하기 전에(단계 4), 수소화를 통해 추가로 처리한다
Figure 112015088754631-pct00099
메탄올(10mL) 중 I-2.3.43(90mg, 0.19mmol)에 Pd/C(10%, 20mg)를 첨가한다. 반응 혼합물을 수소하에(50 psi) 3시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 농축한다. 조 생성물을 단계 4에서와 같이 수행한다. 수율 >95%
유사하게는 표 9에 나타낸 하기 중간체를 제조한다.
Figure 112015088754631-pct00100
중간체 I-2.3.74-78 및 I-2.3.43.2를 방법 A1의 단계 2와 유사하게 상응하는 니트릴로 전환시켜 하기 표 10의 화합물을 수득한다.
Figure 112015088754631-pct00101
중간체 I-2.3.7을, (단계 4에서) BOC 그룹을 제거하기 전에, 적합한 할로겐화물 또는 산 클로라이드와 합한다.
Figure 112015088754631-pct00102
DMF(1.5mL) 중 I-2.3.7(45mg, 0.10mmol) 및 R17(19μL, 0.20mmol)에 탄산칼륨(42mg, 0.30mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 12시간 동안 80℃로 가열한다. 혼합물을 역상 HPLC로 직접적으로 정제한다. 수율 65%, m/z 526 [M+H]+, rt 0.71 min, LC-MS 방법 X018_S01.
표 11에 나타낸 하기 중간체를 적합한 중간체로부터 유사한 방식으로 합성한다:
Figure 112015088754631-pct00103
Figure 112015088754631-pct00104
Figure 112015088754631-pct00105
I-2.3.7.11에 대한 반응 조건은 상이하다: 피리딘 및 디클로르메탄을 탄산칼륨 및 DMF 대신에 사용한다.
중간체 I-2.3.7.4를 방법 키랄 SFC B에 따라서 분리하여 표 11.1에 나타낸 하기 중간체를 수득한다.
[표 11.1]
Figure 112015088754631-pct00106
단계 4: 실시예 2의 합성
아세토니트릴(50mL) 중 I-2.3(2.35g, 4.4mmol)에 요오드화나트륨(1.98g, 13mmol) 및 클로로트리메틸실란(1.44g, 13mmol)을 첨가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이어서, 메탄올을 첨가하고, 추가로 30분 동안 교반하고, 이어서, 농축시킨다. 잔여물을 역상 HPLC로 정제한다. 수율 47%, m/z 433 [M+H]+, rt 0.59 min, LC-MS 방법 X011_S01.
방법 A2.1
(1S,2S,4R)-N-[(1S)-1-시아노-2-[2-플루오로-4-(1-옥소-3H-이소벤조푸란-5-일)페닐]에틸]-3-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미드(실시예 3)의 합성
Figure 112015088754631-pct00107
단계 1: 중간체 I-3.1의 합성
디옥산(5mL) 중 I-2.1(1.00g, 2.1mmol)에 R3(0.58g, 2.3mmol)을 첨가한다. 혼합물을 아르곤으로 퍼징한다. 디클로로메탄과의 착물로서 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(34mg, 0.04mmol) 및 칼륨 아세테이트(0.39g, 3.9mmol)를 첨가한다. 혼합물을 12시간 동안 100℃로 가열한다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 디에틸 에테르로 추출한다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 수율 74% m/z 532 [M+H]+
표 12a에 나타낸 하기 중간체를 적합한 중간체로부터 유사한 방식으로 합성한다:
[표 12a]
Figure 112015088754631-pct00108
중간체 I-3.1.2, I-3.1.4 및 I-3.1.5의 합성 동안, R3 대신에 5,5,5',5'-메트라메틸-[2,2']비[[1,3,2]디옥사보리나닐]을 사용한다.
중간체 I-3.1 I-3.1.2 및 I-3.1.4의 합성 동안, 또한 상응하는 보론산은 표 12b에서 나타낸 바와 같이 단리된다. 보론산 에스테르 또는 보론산은 다음 단계를 위해 사용된다.
[표 12b]
Figure 112015088754631-pct00109
단계 2: 중간체 I-3.2의 합성
아세토니트릴(4mL) 중 I-3.1(295mg, 0.66mmol, 보론산(I-3.1.6)으로서)에 수성 Na2CO3-용액(2 M, 663μL)을 첨가한다. 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, R8(154mg, 0.72mmol) 및 디클로로메탄과의 착물로서 [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센]디클로로팔라듐(II)(80mg, 0.10mmol)을 첨가한다. 반응을 70℃에서 4시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 여과한다. 여과물을 물 및 수성 Na2CO3 용액(10%)으로 세척한다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고, 농축한다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM/ 메탄올 = 97/3)로 정제한다. 수율 53%.
표 13에 나타낸 하기 중간체를 적합한 중간체로부터 유사한 방식으로 합성한다((R,S) =니트릴 그룹에 인접한 탄소에서 입체이성체의 1:1 혼합물):
Figure 112015088754631-pct00110
Figure 112015088754631-pct00111
Figure 112015088754631-pct00112
Figure 112015088754631-pct00113
Figure 112015088754631-pct00114
Figure 112015088754631-pct00115
Figure 112015088754631-pct00116
Figure 112015088754631-pct00117
Figure 112015088754631-pct00118
Figure 112015088754631-pct00119
Figure 112015088754631-pct00120
Figure 112015088754631-pct00121
Figure 112015088754631-pct00122
Figure 112015088754631-pct00123
중간체 I-3.2.64를 방법 키랄 SFC A에 따라 분리하여 표 13.1에 나타낸 하기 중간체를 수득한다.
[표 13.1]
Figure 112015088754631-pct00124
중간체 I-3.2.74 , I-3.2.75, I-3.2.81, I-3.2.82, I-3.2.89, I-3.2.90, I-3.2.113을, BOC 그룹을 제거하기 전에(단계 4), 수소화를 통해 추가로 처리한다.
Figure 112015088754631-pct00125
메탄올(10mL) 중 I-3.2.74(210mg, 0.33mmol)에 Pd/C(10%, 90mg)를 첨가한다. 반응 혼합물을 50℃에서 수소하에(50 psi) 6시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 농축한다. 조 생성물을 단계 4에서와 같이 수행한다. 수율 85%, m/z 531 [M+H]+, rt 0.48 min, LC-MS 방법 X012_S02.
유사하게는 표 17에 나타낸 하기 중간체를 제조한다.
Figure 112015088754631-pct00126
Figure 112015088754631-pct00127
Figure 112015088754631-pct00128
중간체 I-3.2.91은 하기 방식으로 추가로 처리한다:
Figure 112015088754631-pct00129
ACN(3mL) 중 I-3.2.91(200mg, 0.28mmol)에 p-톨루엔 설폰산 일수화물(79.67mg, 0.42mmol)을 첨가하고, 실온에서 2.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 TEA로 희석시키고, 여과하고, 역상 HPLC로 정제한다.
수율 68%
중간체 I-3.2.125, I-3.2.126 , I-3.2.129 및 I-3.2.131을, BOC 그룹을 제거하기 전에(단계 4), 환원적 아민화를 통해 추가로 처리한다
Figure 112015088754631-pct00130
디클로르메탄 중 I-3.2.125(130mg, 0.266mmol)를 3-옥소테트라하이드로푸란(27.49mg, 0.319mmol) 및 빙초산(15.22μL, 0.266mmol)에 첨가하고, 45분 동안 실온에서 교반한다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(83.1mg, 0.372mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다.
반응 혼합물을 디클로르메탄 및 포화 NaHCO3로 희석시킨다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 농축한다. 조 생성물을 다음 단계를 위해 추가 정제 없이 사용한다.
수율 99%, m/z 559 [M+H]+, rt 0.44 min, LC-MS 방법 X018_S02.
유사하게는 표 18에 나타낸 하기 중간체를 제조한다.
Figure 112015088754631-pct00131
Figure 112015088754631-pct00132
I-3.2.133 및 I-3.2.135에 대한 반응 시간은 실온에서 30분이고, I-3.2.134는 실온에서 2시간이고, I-3.2.136에 대해 실온에서 1시간이다.
중간체 I-3.2.136을 탈보호하고(실시예 359 참조), 수소화를 통해 추가로 처리하여 실시예 358을 수득한다:
Figure 112015088754631-pct00133
메탄올(3mL) 중 실시예 359(20mg, 0.047mmol)에 Pd/C(10%, 5mg)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 수소하에(50 psi) 10분 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 농축한다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 실시예 358을 수득한다. 수율 35%, m/z 425 [M+H]+, rt 0.715 min, LC-MS 방법 Z012_S04.
중간체 I-3.2.127을, BOC 그룹을 제거하기 전에(단계 4), 알킬화를 통해 추가로 처리한다.
Figure 112015088754631-pct00134
DMF(2mL) 중 I-3.2.127(71mg, 0.15mmol)에 2-브로모에틸 메틸 에테르(29.53μL, 0.31mmol) 및 탄산칼륨(41.36, 0.266mmol)을 첨가하고, 밤새 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 디클로르메탄 및 물로 희석시킨다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 농축한다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제한다.
수율 40%, m/z 533 [M+H]+, rt 1.05 min, LC-MS 방법 V011_S01.
단계 3: 중간체 I-3.3의 합성
DCM(12mL) 중 I-3.2(187mg, 0.35mmol)에 R2(182mg, 0.77mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 농축하고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 0.1M HCl 및 물로 추출한다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고, 농축한다. 수율 86%.
표 19에 나타낸 하기 중간체를 적합한 중간체로부터 유사한 방식으로 합성한다:
Figure 112015088754631-pct00135
Figure 112015088754631-pct00136
Figure 112015088754631-pct00137
Figure 112015088754631-pct00138
단계 4: 실시예 3의 합성
아세토니트릴 중 I-3.3(155mg, 0.30mmol)에, 요오드화나트륨(134mg, 0.89mmol) 및 클로로트리메틸실란(114μL, 0.89mmol)을 첨가한다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 이어서, 메탄올을 첨가하고, 추가로 30분 동안 교반하고, 이어서, 농축시킨다. 잔여물을 역상 HPLC로 정제한다. 수율 62%, m/z 420 [M+H]+, rt 0.41 min, LC-MS 방법 X016_S01.
방법 A2.2
(1S,2S,4R)-N-[(1S)-1-시아노-2-[2-플루오로-4-(4-페닐피페라진-1-일)페닐]에틸]-3-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미드(실시예 32)의 합성
Figure 112015088754631-pct00139
단계 1: 중간체 I-3.2.4의 합성
DCM(6mL) 중 I-3.1.2(150mg, 0.30mmol)에, 트리에틸아민(85μL, 0.61mmol), R112(55.22mg, 0.34mmol) 및 구리(II)아세테이트(85mg, 0.47mmol)를 첨가한다. 혼합물을 72시간 동안 실온에서 교반한다. 메탄올 중 7M 암모늄 용액을 첨가하고, 혼합물을 농축한다. 잔류물을 아세토니트릴에 용해시키고, 여과한다. 생성물을 역상 HPLC로 정제한다. 수율 54%, m/z 548 [M+H]+, rt 1.37 min, LC-MS 방법 V011_S01.
표 14에 나타낸 하기 중간체를 적합한 중간체로부터 유사한 방식으로 합성한다.
Figure 112015088754631-pct00140
Figure 112015088754631-pct00141
Figure 112015088754631-pct00142
Figure 112015088754631-pct00143
Figure 112015088754631-pct00144
Figure 112015088754631-pct00145
Figure 112015088754631-pct00146
Figure 112015088754631-pct00147
Figure 112015088754631-pct00148
Figure 112015088754631-pct00149
중간체 I-3.2.117 및 I-3.2.118의 합성에 대해, 반응물 I-3.1.2에 MeOH 중 적합한 아민과 함께 0.14eq 구리(I)옥사이드를 첨가한다(표 15에 나타냄).
Figure 112015088754631-pct00150
Figure 112015088754631-pct00151
I-3.2.119의 합성을 하기 방식으로 진행한다: I-3.2.118(785mg, 1.49mmol)을 THF에 용해시킨다. LiOH(1.5 eq.)를 수성 용액을 첨가하고, 실온에서 9시간 동안 교반한다. 생성물 혼합물을 1 M HCl를 사용하여 pH 5로 산성화시키고, HPLC-MS로 정제한다. 수율: 61 %.
중간체 I-3.2.120의 합성을 위한 아미드 커플링을 하기 방식으로 진행한다:
I-3.2.119(40mg, 0.08mmol), HATU(33.6mg, 0.088mmol) 및 DIPEA(55.3μL, 0.322mmol)를 DMF에 용해시킨다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한다. 디메틸아민(120.6μL, 0.241mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 생성물 혼합물을 HPLC-MS로 분리한다.
분획을 합하고, 동결-건조한다. 수율:85%.
표 16에 기재된 하기 중간체를 적합한 중간체로부터 유사한 방식으로 합성한다
Figure 112015088754631-pct00152
I-3.2.94 및 I-3.2.95에 대한 반응 조건은 상이하다: 피리딘을 TEA 대신에 사용한다.
반응 조건은 80℃, 밤새이다.
I-3.2.111에 대한 반응 조건은 상이하다: 2eq의 N-메틸모르폴린 N-옥사이드를 반응물에 첨가한다.
단계 2: 실시예 32의 합성
아세토니트릴 중 I-3.2.4(82mg, 0.15mmol)에, p-톨루엔설폰산 일수화물(95mg, 0.50mmol)을 첨가하고, 밤새 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 암모늄 용액으로 염기성화시킨다. 0.5mL 물 및 1mL ACN을 첨가한다. 침전물을 여과하고, ACN으로 세척하고, 건조한다. 조 생성물을 수성 탄산수소나트륨 용액으로 분쇄하고, 흡입에 의해 여과하고, 건조한다. 수율 31%, m/z 448 [M+H]+, rt 1.28 min, LC-MS 방법 V011_S01.
방법 A3
(1S,2S,4R)-N-[(1S)-1-시아노-2-[2-플루오로-4-(3-메틸설포닐페닐)페닐]에틸]-3-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미드(실시예 4)의 합성
Figure 112015088754631-pct00153
단계 1: 중간체 I-4.1의 합성
아세토니트릴(250mL) 중 I-1.1(5.00g, 14mmol)에 p-톨루엔설폰산 일수화물(3.05g, 16mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3일 동안 교반한다. 침전물을 여과하고, 용액을 아세토니트릴로 세척한다. 잔류물을 수성 NaHCO3 용액(2%)으로 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고, 농축한다. 수율 78%, m/z 243/245 [M+H]+, rt 0.76 min, LC-MS 방법 V018_S01.
추가의 중간체는 하기 설명에 속한다.
2-아미노-3-(4-브로모-2-플루오로-페닐)프로판니트릴의 합성
Figure 112015088754631-pct00154
단계 1.1: 중간체 I-4.0의 합성(중간체 I-7.1의 합성과 비교)
DCM(130mL) 중 R19(28.1g, 104mmol) 및 R20(21.0g, 95mmol)에 벤질트리메틸-암모늄 클로라이드(1.77g, 9.5mmol)를 첨가한다. 강한 교반하에, 물(8mL) 및 수성 NaOH 용액(19mol/L, 9mL)을 첨가한다(발열 반응). 반응 혼합물을 12시간 동안 교반한다. 물을 첨가하고, 생성물을 DCM로 추출한다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고, 농축한다. 조 생성물을 단계 2에서 사용한다. 수율 >95%, rt 1.56 min, LC-MS 방법 V003_003.
표 20에 나타낸 하기 중간체를 적합한 중간체로부터 유사한 방식으로 합성한다((R,S) =니트릴 그룹에 인접한 탄소에서 입체이성체의 1:1 혼합물):
Figure 112015088754631-pct00155
단계 1.2: 중간체 I-4.1.1의 합성(중간체 I-7.2의 합성과 비교)
디옥산(400mL) 중 I-4.0(40.8g, 100mmol)에 디옥산 중 염화수소 용액(4mol/L, 27.5mL, 9.5mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반한다. 수성 염산(1mol/L, 100mL)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반한다. 반응을 농축하고, 잔류물을 아세토니트릴로 교반하고, 침전물을 여과한다. 수율 49%, m/z 243 [M+H]+, rt 0.42 min, LC-MS 방법 X001_004.
표 21에 나타낸 하기 중간체를 적합한 중간체로부터 유사한 방식으로 합성한다((R,S) =니트릴 그룹에 인접한 탄소에서 입체이성체의 1:1 혼합물):
Figure 112015088754631-pct00156
단계 2: 중간체 I-2.2의 합성
무수 DCM(150mL) 중 R5(2.82g, 11mmol)에 디이소프로필에틸아민(5.8mL, 33mmol) 및 HATU(5.1g, 13mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반한다. 이어서, DCM(50mL) 중 I-4.1(2.75g, 11mmol)의 용액을 첨가하고, 12시간 동안 교반한다. 혼합물을 물, 수성 K2CO3 용액(5%) 및 1 M HCl로 세척한다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고, 농축한다. 수율 68%, m/z 466/468 [M+H]+, rt 1.25 min, LC-MS 방법 V011_S01.
표 22에 나타낸 하기 중간체를 적합한 중간체로부터 유사한 방식으로 합성한다: ((R,S) =니트릴 그룹에 인접한 탄소에서 입체이성체의 1:1 혼합물)
Figure 112015088754631-pct00157
단계 3: 중간체 I-4.3의 합성
아세토니트릴(7.5mL) 중 I-2.2(300mg, 0.64mmol)에 R9(142mg, 0.71mmol)를 첨가한다. 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, 1,1-비스(디-3급-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드(42mg, 0.10mmol) 및 수성 탄산나트륨 용액(2mol/L, 0.64mL)을 첨가하고, 2.5시간 동안 70℃로 가열한다. 에틸 아세테이트 및 물을 반응 혼합물에 첨가한다. 유기 층을 수성 NaHCO3 용액(5%) 및 물로 세척한다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고, 농축한다. 수율 원료 생성물 >95% m/z 442 [M+H]+, rt 0.93 min, LC-MS 방법 Z018_S04.
표 23에 나타낸 하기 중간체를 적합한 중간체로부터 유사한 방식으로 합성한다((R,S) =니트릴 그룹에 인접한 탄소에서 입체이성체의 1:1 혼합물):
Figure 112015088754631-pct00158
Figure 112015088754631-pct00159
Figure 112015088754631-pct00160
Figure 112015088754631-pct00161
Figure 112015088754631-pct00162
Figure 112015088754631-pct00163
Figure 112015088754631-pct00164
I-4.3.28에 대한 반응 조건은 상이하다: 아르곤 분위기하에 디옥산(10mL) 중 I-2.2(250mg, 0.54mmol), 탄산칼륨(150mg, 1.07mmol), 요오드화구리(I)(10mg, 0.05mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민(25μL, 0.23mmol) 및 4-메틸-피페라진-2-온(75mg, 0.66mmol)을 8일 동안 80℃로 가열한다. 반응 혼합물을 여과하고, 용액을 농축한다. 잔여물을 역상 HPLC로 정제한다. 수율 30%, m/z 500 [M+H]+, rt 0.98 min, LC-MS 방법 V011_S01.
I-4.3.30의 합성 하기 방식으로 진행한다: I-4.3.29(509mg, 0.94mmol)를 디옥산에 용해시킨다. 수성 용액으로서 LiOH(1.5 eq.)를 상기 용액으로 적가하고, 실온에서 8시간 동안 교반한다. 생성물 혼합물을 DCM로 추출한다. 유기 층을 물로 2회 추출한다. 수성 층을 1 M HCl을 사용하여 pH 4로 산성화하고, 용매를 진공에서 제거하여 조 생성물을 수득하고, 이를 HPLC-MS(Gilson, 질량 유량 120mL/min, 10 μM, 200 g Xbridge RP18, ACN/물/NH3)로 정제한다. 수율: 44 %.
중간체 I-4.3.19를 BBr3으로 추가로 처리하여 실시예 120을 수득한다:
Figure 112015088754631-pct00165
DCM(50mL) 중 I-4.3.19(600mg, 0.97mmol)를 -5℃에서 교반한다. 이어서, 삼브롬화붕소 용액(DCM 중 1 mol/L, 2.90mL)을 적가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 90분 동안 교반하고, 이어서, 실온에서 추가로 12시간 동안 교반한다. 혼합물을 다시 -5℃로 냉각시키고, 진한 암모니아 용액으로 켄칭한다. 혼합물을 농축시키고, 역상 HPLC로 정제한다. 수율 5%, m/z 429 [M+H]+, rt 0.81 min, LC-MS 방법 V018_S04.
추가의 단계: I-4.3.32를 수득하기 위한 아미드 커플링
중간체 I-4.3.32의 합성을 위한 아미드 커플링을 하기 방식으로 진행한다: I-4.3.30(35mg, 0.068mmol), TBTU(45mg, 0.14mmol) 및 N-메틸모르폴린(75μL, 0.68mmol)을 DMF에 용해시킨다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한다. 디옥산 중 0.5 M 암모니아(2mL, 1mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 생성물 혼합물을 HPLC-MS(Waters, 30x100 mm, 10 μM, sunfire RP18, ACN/물/TFA)로 분리한다. 분획을 합하고, 동결-건조한다. 수율:59%.
표 24.1에 나타낸 하기 아미드 중간체를 적합한 중간체로부터 유사한 방식으로 합성한다:
[표 24.1]
Figure 112015088754631-pct00166
Figure 112015088754631-pct00167
Figure 112015088754631-pct00168
Figure 112015088754631-pct00169
Figure 112015088754631-pct00170
Figure 112015088754631-pct00171
Figure 112015088754631-pct00172
I-4.3.63을 위한 반응 조건은 상이하다: I-2.3.82(100mg, 0.197mmol), HATU(82.4mg, 0.217mmol) 및 DIPEA(68μL,2eq)를 DMF에 용해시킨다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 암모늄 클로라이드(63.2mg, 1.182mmol) 및 DIPEA(204μL,6eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 생성물 혼합물을 HPLC-MS(Waters, 30x100 mm, 10 μM, xBridge RP18, ACN/물/TFA)로 분리한다. 분획을 합하고, 동결-건조한다. 수율:27%.
I-4.3.65 및 I-4.3.66을 위한 반응 조건은 상이하다: DCM을 용매로서 DMF 대신에 사용한다.
단계 4: 실시예 4의 합성
I-4.3(348mg, 0.64mmol)을 포름산 중에서 10분 동안 40℃에서 교반한다. 반응 용액을 DMF로 희석시키고, 역상 HPLC로 직접 정제한다. 수율 86%, m/z 442 [M+H]+, rt 0.65 min, LC-MS 방법 Z018_S04.
방법 A4
(1S,2S,4R)-N-[(1S)-1-시아노-2-[2-플루오로-4-[4-(1H-인돌-5-일)트리아졸-1-일]페닐]에틸]-3-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미드(실시예 5)의 합성
Figure 112015088754631-pct00173
단계 1: 중간체 I-5.1의 합성
I-2.1(2.26g, 4.7mmol), 나트륨 아지드(0.61g, 9.3mmol), 트랜스-(1R,2R)-N,N'-비스메틸-1,2-사이클로헥산 디아민(147μL, 0.93mmol), 구리(I)요오다이드(89mg, 0.47mmol) 및 L-아스코르브산 나트륨 염(92mg, 0.47mmol)을 에탄올/물 = 7/3(60mL)에 용해시킨다. 혼합물을 1.5시간 동안 100℃로 가열한다. 물 및 DCM을 반응 혼합물에 첨가한다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 농축한다. 잔여물을 역상 HPLC로 정제한다. 수율 85% m/z 447 [M+H]+, rt 0.91 min, LC-MS 방법 Z018_S04.
단계 2: 중간체 I-5.2의 합성
무수 DCM(30mL) 중 I-5.1(1.76g, 3.9mmol)에 R2(2.35g, 9.9mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 11시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 0.5M HCl 및 물로 추출한다. 유기 층을 반 포화된 Na2CO3 용액, 물 및 염수로 추출한다. 잔여물을 역상 HPLC로 정제한다. 수율 54% m/z 329 [M+H]+, rt 0.96 min, LC-MS 방법 Z018_S04.
단계 3: 실시예 5의 합성
DMSO(1.3mL) 중 R10(28mg, 0.20mmol)에 I-5.2(43mg, 0.10mmol)를 첨가한다. 이어서, 구리(II) 설페이트 오수화물(2.2mg, 0.01mmol), L-아스코르브산 나트륨 염(11mg, 0.05mmol) 및 100μL 물을 첨가한다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 DMF로 희석시키고, 역상 HPLC로 직접 정제한다. 성취된 물질을 포름산에 용해시키고, 40℃에서 10분 동안 교반하고, 반응 혼합물을 다시 역상 HPLC로 정제한다. 수율 34% m/z 470 [M+H]+, rt 0.70 min, LC-MS 방법 Z018_S04.
방법 A5
(1S,2S,4R)-N-[(1S)-1-시아노-2-[2-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]에틸]-3-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미드(실시예 6)의 합성
Figure 112015088754631-pct00174
단계 1: 중간체 I-6.1의 합성
DCM(4mL) 중 I-3.1(90mg, 0.20mmol)에, 트리에틸아민(60μL, 0.43mmol), R11(23μL, 0.21mmol) 및 구리(II)아세테이트(55mg, 0.30mmol)를 첨가한다. 혼합물을 12시간 동안 교반한다. 메탄올 중 7M 암모늄 용액을 첨가하고, 혼합물을 농축한다. 잔류물을 아세토니트릴에 용해시키고, 여과한다. 생성물을 역상 HPLC로 정제한다. 수율 32%, m/z 504 [M+H]+, rt 1.00 min, LC-MS 방법 V011_S01.
표 24.2에 나타낸 하기 중간체를 적합한 중간체로부터 유사한 방식으로 합성한다:
[표 24.2]
Figure 112015088754631-pct00175
단계 2: 중간체 I-6.2의 합성
DCM(1mL) 중 I-6.1(40mg, 0.08mmol)에 R2(35mg, 0.15mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 역상 HPLC로 정제한다. 수율 67%, m/z 486 [M+H]+, rt 1.12 min, LC-MS 방법 V011_S01.
단계 3: 실시예 6의 합성
아세토니트릴 중 I-6.2(25mg, 0.05mmol)에, p-톨루엔설폰산 일수화물(35mg, 0.18mmol)을 첨가하고, 12시간 동안 교반한다. 생성물을 역상 HPLC로 정제한다. 수율 86%, m/z 386 [M+H]+, rt 0.98 min, LC-MS 방법 V011_S01.
방법 B
(1S,2S,4R)-N-[2-[4-(1-아세틸-5-메틸-피라졸-3-일)-2-플루오로-페닐]-1-시아노-에틸]-3-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미드(실시예 7)의 합성
Figure 112015088754631-pct00176
단계 1: 중간체 I-7.1의 합성
R12(340mg, 1.54mmol), R13(480mg, 1.54mmol), 벤질트리메틸암모늄 클로라이드(29mg, 0.15mmol) 및 DCM(10mL)을 함께 준비한다. 교반하에 물(250μL) 및 수산화나트륨 용액(19mol/L, 146μL)을 첨가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 반 포화된 염수 및 DCM을 첨가한다. 유기 층을 농축시키고, 역상 HPLC로 정제한다. 수율 22%. m/z 451 [M+H]+, rt 1.48 min, LC-MS 방법 V011_S01.
표 25에 기재된 하기 중간체를 적합한 중간체로부터 유사한 방식으로 합성한다((R,S) =니트릴 그룹에 인접한 탄소에서 입체이성체의 1:1 혼합물):
Figure 112015088754631-pct00177
Figure 112015088754631-pct00178
단계 2: 중간체 I-7.2의 합성
디옥산(6mL) 중 I-7.1(155mg, 0.34mmol)에 수성 HCl(1mol/L, 361μL)을 첨가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 135μL 수성 HCl(1 M)을 첨가하고, 추가로 30분 동안 교반한다. 생성물을 역상 HPLC로 정제한다. 수율 >95%. m/z 287 [M+H]+, rt 1.01 min, LC-MS 방법 V011_S01.
표 26에 나타낸 하기 중간체를 적합한 중간체로부터 유사한 방식으로 합성한다((R,S) =니트릴 그룹에 인접한 탄소에서 입체이성체의 1:1 혼합물):
Figure 112015088754631-pct00179
Figure 112015088754631-pct00180
단계 3: 중간체 I-7.3의 합성
DMF(1.5mL) 중 R5(50mg, 0.21mmol)에 HATU(87mg, 0.23mmol) 및 디이소프로필에틸아민(143μL, 0.83mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반한다. 이어서, 중간체 I-7.2(87mg, 0.22mmol)를 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반한다. 반응 용액을 역상 HPLC로 정제한다. 수율 81%, m/z 510/454/410 [M+H]+, rt 1.28 min, LC-MS 방법 V011_S01.
표 27에 나타낸 하기 중간체를 적합한 중간체로부터 유사한 방식으로 합성한다((R,S) =니트릴 그룹에 인접한 탄소에서 입체이성체의 1:1 혼합물):
Figure 112015088754631-pct00181
Figure 112015088754631-pct00182
중간체 I-7.3.7을 하기 표 28의 화합물을 제공하기 위해 방법 "키랄 SFC F"에 따라 분리한다.
Figure 112015088754631-pct00183
단계 4: 실시예 7의 합성
아세토니트릴(1mL) 중 I-7.3(40mg, 0.08mmol)에 요오드화나트륨(14mg, 0.09mmol) 및 클로로트리메틸실란(12μL, 0.09mmol)을 첨가한다. 혼합물을 20분 동안 교반한다. 생성물을 역상 HPLC로 정제한다. 수율 39%, m/z 410 [M+H]+, rt 0.96 min, LC-MS 방법 V018_S01
실시예 58에 대해 I-7.3을 포름산에서 50℃에서 10분 동안 압력 용기에서 교반한다.
방법 C
(1S,2S,4R)-N-[1-시아노-2-(1H-인다졸-5-일)에틸]-3-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미드(실시예 8)의 합성
Figure 112015088754631-pct00184
단계 1: 중간체 I-8.1의 합성
DMF(3mL) 중 R5(102mg, 0.42mmol)에 디이소프로필에틸아민(296μL, 1.70mmol) 및 TBTU(136mg, 0.23mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반한다. 이어서, R14(135mg, 0.42mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반한다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 농축한다. 수율 70%.
표 29에 기재된 하기 중간체를 유사한 방식으로 적합한 중간체로부터 합성한다((R,S) = 아미드 그룹에 인접한 탄소에서 입체이성체의 1:1 혼합물):
Figure 112015088754631-pct00185
I-8.1.3 및 I-8.1.4에 대한 반응 조건은 상이하다: HATU는 TBTU 대신에 사용된다.
단계 2: 중간체 I-8.2의 합성
DCM(1mL) 중 I-8.1(126mg, 0.29mmol)에 R2(155mg, 0.65mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시킨다. 수율 100% m/z 310/354/410 [M+H]+, rt 1.02 min, LC-MS 방법 V012_S01.
표 30에 나타낸 하기 중간체를 적합한 중간체로부터 유사한 방식으로 합성한다((R,S) =니트릴 그룹에 인접한 탄소에서 입체이성체의 1:1 혼합물):
Figure 112015088754631-pct00186
단계 3: 실시예 8의 합성
아세토니트릴(7mL) 중 I-8.1(120mg, 0.29mmol)에 요오드화나트륨(132mg, 0.88mmol) 및 클로로트리메틸실란(106μL, 0.88mmol)을 첨가한다. 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 이어서, 메탄올(7mL)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하고, 이어서, 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 농축한다. 생성물을 역상 HPLC로 정제한다. 수율 19%, m/z 310 [M+H]+, rt 0.86 min, LC-MS 방법 V011_S01.
방법 D
(1S,2S,4R)-N-[1-시아노-2-(6-옥소-5H-페난트리딘-8-일)에틸]-3-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미드(실시예 9)의 합성
Figure 112015088754631-pct00187
단계 1: 중간체 I-9.1의 합성
아세토니트릴(5mL) 중 I-7.3.1(200mg, 0.39mmol) 및 R16(65mg, 0.47mmol)을 아르곤으로 퍼징한다. 1,1-비스(디-3급-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드(26mg, 0.04mmol) 및 수성 탄산나트륨 용액(2mol/L, 395μL)을 첨가하고, 70℃로 3시간 동안 가열하고, DCM 및 물을 반응 혼합물에 첨가한다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고, 농축한다. 생성물을 역상 HPLC로 정제한다. 수율 50% m/z 487 [M+H]+, rt 0.60 min, LC-MS 방법 X012_S01.
단계 2: 실시예 9의 합성
아세토니트릴(5mL) 중 I-9.4(115mg, 0.24mmol)에 요오드화나트륨(106mg, 0.71mmol) 및 클로로트리메틸실란(90μL, 0.71mmol)을 첨가한다. 혼합물을 90분 동안 교반하고, 생성물을 역상 HPLC로 정제한다. 수율 32%, m/z 387 [M+H]+, rt 0.39 min, LC-MS 방법 X012_S01.
중간체 I-9.1.1의 합성
I-9.1(100mg, 0.2mmol) 및 MeI(14.2μL, 0.23mmol)를 2mL DMF에 용해시키고, NaH(9.04mg, 0.23mmol, 파라핀 오일 중 60% 현탁액으로서)를 첨가한다. 12시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 메탄올로 희석시키고, 여과하고, HPLC로 정제한다. 생성물 분획을 동결-건조시켜 42mg(41%) I-9.1.1을 수득하고, m/z 501 [M+H]+, rt 0.65 min, LC-MS 방법 X012_S01.
실시예 206에 대한 Boc 탈보호를 실시예 9의 합성과 유사하게 수행한다.
방법 D1
(1S,2S,4R)-N-[2-(3-클로로-5-메틸-6-옥소-페난트리딘-8-일)-1-시아노-에틸]-3-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미드(실시예 305)의 합성
Figure 112015088754631-pct00188
단계 1: 중간체 I-18.1의 합성
무수 디옥산(50mL) 중 I-7.3.1(4.0g, 7.9mmol)에 R3(2.93g, 11.5mmol) 및 칼륨 아세테이트(2.27g, 23.2mmol)를 첨가한다. 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로르메탄 착물(PdCl2(dppf))(0.66g, 0.81mmol)을 혼합물에 첨가하고, 70℃로 밤새 가열하고, 반응 혼합물을 DCM 및 물로 희석시킨다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 농축한다. 잔여물을 역상 HPLC로 정제한다. 수율 71% m/z 554 [M+H]+, rt 0.74 min, LC-MS 방법 X011_S03.
표 31에 나타낸 하기 중간체를 적합한 중간체로부터 유사한 방식으로 합성한다((R,S) =니트릴 그룹에 인접한 탄소에서 입체이성체의 1:1 혼합물):
Figure 112015088754631-pct00189
단계 2: 중간체 I-18.2의 합성
무수 ACN(5mL) 중 I-18.1(150 mg, 0.27mmol)로 (5-클로로-2-요오도페닐)메탄아민(72.498mg, 0.27mmol)을 첨가하고, 아르곤으로 퍼징한다. 1,1-비스(디-3급-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드(17.66mg, 0.027mmol) 및 물 중 탄산나트륨의 용액 2mol/L(0.271mL, 0.54mmol)를 첨가하고, 아르곤으로 다시 퍼징하고, 70℃로 6시간 동안 가열하고, 반응 혼합물을 DCM 및 물로 희석한다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 농축한다. 조 잔류물을 다음 단계를 위해 추가 정제 없이 사용한다. 수율 93% m/z 536[M+H]+, rt 0.71 min, LC-MS 방법 X012_S01.
표 32에 나타낸 하기 중간체를 적합한 중간체로부터 유사한 방식으로 합성한다((R,S) =니트릴 그룹에 인접한 탄소에서 입체이성체의 1:1 혼합물):
Figure 112015088754631-pct00190
Figure 112015088754631-pct00191
Figure 112015088754631-pct00192
Figure 112015088754631-pct00193
Figure 112015088754631-pct00194
Figure 112015088754631-pct00195
단계 3: 실시예 305의 합성
THF(3mL) 중 I-18.2(270mg, 0.25mmol)에 메탄설폰산(81.87μL, 1.26mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 역상 HPLC로 정제한다. 수율 14% m/z 435 [M+H]+, rt 0.48 min, LC-MS 방법 X012_S01.
방법 E
(1S,2S,4R)-N-[1-시아노-2-(6-옥소-5H-페난트리딘-3-일)에틸]-3-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미드 및 (1S,2S,4R)-N-[1-시아노-2-(6-옥소-5H-페난트리딘-1-일)에틸]-3-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미드(실시예 123 및 128)의 합성
Figure 112015088754631-pct00196
단계 1: 중간체 I-10.1의 합성
에틸 아세테이트(100mL) 중 I-7.3.2(6.0g, 14.5mmol)에 주석(II)클로라이드 이수화물(16.3g, 72.4mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반한다. 혼합물을 탄산칼륨 및 수성 수산화나트륨 용액으로 염기성으로 조정한다. 유기 층을 분리하고, MgSO4에서 건조시키고, 농축한다. 잔여물을 역상 HPLC로 정제한다. 수율 32% m/z 385 [M+H]+, rt 0.42 min, LC-MS 방법 X012_S01.
단계 2: 중간체 I-10.2의 합성
DCM(20mL) 중 R23(0.70g, 2.81mmol)에 디이소프로필에틸아민(1.20mL, 7.02mmol) 및 HATU(1.09g, 2.81mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 7분 동안 교반한다. 이어서, 중간체 I-10.1(0.90g, 2.34mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 12시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 = 70/30)로 정제한다. 수율 90% m/z 615 [M+H]+, rt 0.66 min, LC-MS 방법 X012_S01.
표 33에 기재된 하기 중간체를 적합한 중간체로부터 유사한 방식으로 합성한다((R,S) =니트릴 그룹에 인접한 탄소에서 입체이성체의 1:1 혼합물):
Figure 112015088754631-pct00197
단계 3: 중간체 I-10.3의 합성
DMF(20mL) 중 I-10.2(800mg, 1.30mmol)에 수소화나트륨(58mg, 1.43mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반한다. 이어서, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸클로라이드(0.25mL, 1.43mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반한다. 물 및 DCM을 혼합물에 첨가하고, 유기 층을 농축한다. 잔여물을 역상 HPLC로 정제한다. 수율 26% m/z 745 [M+H]+, rt 0.85 min, LC-MS 방법 X012_S01.
표 34에 기재된 하기 중간체를 적합한 중간체로부터 유사한 방식으로 합성한다:
Figure 112015088754631-pct00198
단계 4: 중간체 I-10.4의 합성
무수 DMF(10mL) 중 I-10.3(200mg, 0.27mmol)에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(16mg, 0.01mmol) 및 탄산나트륨(58mg, 0.55mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 5시간 동안 150℃로 가열한다. 물 및 에틸 아세테이트를 혼합물에 첨가한다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고, 농축한다. 잔여물을 역상 HPLC로 정제한다. 수율 34% m/z 617 [M+H]+, rt 0.84 min, LC-MS 방법 X012_S01.
이러한 환 고리화 동안, 둘 다의 이성체가 수득되지만; 첫번째로 마지막 단계에서 역상 HPLC로 이들을 분리할 수 있다(단계 6 참조).
표 35에 기재된 하기 중간체를 적합한 중간체로부터 유사한 방식으로 합성한다:
Figure 112015088754631-pct00199
단계 5: 중간체 I-10.5의 합성
아세토니트릴(5mL) 중 I-10.4(57mg, 0.09mmol)에 요오드화나트륨(42mg, 0.28mmol) 및 클로로트리메틸실란(35μL, 0.28mmol)을 첨가한다. 혼합물을 90분 동안 교반한다. 이어서, 메탄올(5mL)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 15분 동안 교반한다. 혼합물을 농축시키고, DCM 및 물을 잔류물에 첨가한다. 유기 층을 분리하고, MgSO4에서 건조시키고, 다시 농축한다. 조 생성물을 단계 6에서와 같이 수행한다. 수율 >95%, m/z 517 [M+H]+, rt 0.62 min, LC-MS 방법 X012_S01.
단계 6: 실시예 123 및 128의 합성
I-10.5(48mg, 0.09mmol)를 포름산 48시간 동안 교반한다. 혼합물을 역상 HPLC로 정제한다. 둘 다의 이성체를 분리할 수 있다:
이성체 1 = 실시예 123: 수율 3%, m/z 387 [M+H]+, rt 0.38 min, LC-MS 방법 X012_S01, 이성체 2 = 실시예 128: 수율 6%, m/z 387 [M+H]+, rt 0.35 min, LC-MS 방법 X012_S01.
방법 W
(1S,2S,4R)-N-[(1S)-1-시아노-2-[2-플루오로-4-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]페닐]에틸]-3-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미드(실시예 319)의 합성
Figure 112015088754631-pct00200
단계 1: 중간체 I-19.1의 합성
무수 톨루엔 중 I-2.2(300 mg, 0.64mmol)를 아르곤으로 퍼징한다. 4-하이드록시-1-메틸피페리딘(148.18mg, 1.29mmol), 알릴팔라듐 클로라이드 이량체(5.88mg, 0.016mmol), 2-(디-t-부틸포스피노)-3-메톡시-6-메틸-2'-4'-6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐(18.09mg, 0.039mmol), 탄산세슘(314.4mg, 0.965mmol) 및 분자체(4A)를 첨가하고, 아르곤으로 다시 퍼징한다. 반응 혼합물을 90℃에서 21시간 동안 교반한다. 그 뒤에, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 농축한다. 조 잔류물을 역상 HPLC로 정제하고, 동결 건조한다. 수율 16%.
단계 2: 실시예 319의 합성
(방법 A2, 단계 4 참조)
아세토니트릴(6mL) 중 I-19.1(50 mg, 0.1mmol)로 요오드화나트륨(45mg, 0.3mmol) 및 클로로트리메틸실란(38.1μL, 0.3mmol)을 첨가한다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 이어서, 메탄올을 첨가하고, 추가로 30분 동안 교반하고, 이어서, 농축시킨다. 잔여물을 역상 HPLC로 정제한다. 수율 34%, m/z 401 [M+H]+, rt 0.31 min, LC-MS 방법 X012_S02.
방법 W1
(1S,2S,4R)-N-[(1S)-1-시아노-2-[4-[3-(디메틸아미노)-1-피페리딜]-2-플루오로-페닐]에틸]-3-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미드(실시예 344)의 합성
Figure 112015088754631-pct00201
단계 1: 중간체 I-20.1의 합성
무수 디옥산(8mL) 중 I-2.2(300mg, 0.64mmol)에 3-디메틸아미노-피페리딘(164.96mg, 1.29mmol) 및 탄산세슘(846.87mg, 2.57mmol)을 첨가한다. 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II)(95.05mg, 0.13mmol)을 첨가하고, 90℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축한다. 잔류물을 디클로르메탄 및 물로 희석시킨다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 농축한다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제한다. 수율 12%.
단계 2: 실시예 344의 합성
(방법 A5, 단계 3 참조)
아세토니트릴(8mL) 중 I-20.1(53mg, 0.1mmol)에 p-톨루엔설폰산 일수화물(68.70mg, 0.36mmol)을 첨가하고, 실온에서 6시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축하고, 메탄올로 희석시키고, 역상 HPLC로 정제한다. 수율 28%, m/z 414 [M+H]+, rt 0.74 min, LC-MS 방법 004_CA05.
방법 Z
(1S,2S,4R)-N-[1-시아노-2-(3-플루오로페난트리딘-8-일)에틸]-3-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미드(실시예 315)의 합성
Figure 112015088754631-pct00202
단계 1: 중간체 I-21.1의 합성
무수 THF(1mL) 중 I_18.1(1.5g, 2.7mmol)에 아르곤 분위기하에 리튬 보르하이드라이드(59mg, 2.7mmol)를 첨가한다. 혼합물을 밤새 50℃로 가열한다. 반응 혼합물을 조심스럽게 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 농축한다. 조 잔류물을 실리카 겔 패드(사이클로헥산/에틸 아세테이트 1:2)를 통해 여과한다. 수율 37% .
단계 2: 중간체 I-21.2의 합성
무수 ACN(5mL) 중 I-21.1(260 mg, 0.495mmol)에 5-플루오로-2-요오도-아닐린(117.28mg, 0.495mmol), 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드(36.21mg, 0.049mmol) 및 물 중 탄산나트륨의 용액 2mol/L(0.742mL, 1.48mmol)을 첨가하고, 아르곤으로 퍼징하고, 1시간 동안 80℃로 가열한다. 반응 혼합물을 DCM 및 물로 희석한다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 농축한다. 조 잔류물을 역상 HPLC로 정제한다. 수율 41% , m/z 509[M+H]+, rt 0.66 min, LC-MS 방법 X011_S03.
표 36에 기재된 하기 중간체를 적합한 중간체로부터 유사한 방식으로 합성한다((R,S) =니트릴 그룹에 인접한 탄소에서 입체이성체의 1:1 혼합물):
Figure 112015088754631-pct00203
단계 3: 중간체 I-21.3의 합성
DCM 중 I-21.2(103mg, 0.2mmol)에 망간(IV)옥사이드(153.65mg, 8.73mmol)를 냉각하에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 1시간 동안 50℃에서 교반한다. 또다른 망간(IV)옥사이드(50mg, 2.84mmol)를 첨가하고, 추가로 2시간 동안 50℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 셀룰로스의 패드를 통해 여과하고, 진공에서 농축한다. 잔여물을 역상 HPLC로 정제한다.
수율 27%.
표 37에 기재된 하기 중간체를 적합한 중간체로부터 유사한 방식으로 합성한다((R,S) =니트릴 그룹에 인접한 탄소에서 입체이성체의 1:1 혼합물):
Figure 112015088754631-pct00204
단계 4: 실시예 315의 합성
아세토니트릴 중 I-21.3(26.4mg, 0.054mmol)에, p-톨루엔설폰산 일수화물(35.98mg, 0.189mmol)을 첨가하고, 5시간 동안 교반한다. 반응 용액을 역상 HPLC로 정제한다. 수율 60%, m/z 389 [M+H]+, rt 0.37min, LC-MS 방법 X12_S01.
출발 물질/ 반응물의 합성
3급-부틸 N-[(1S)-2-아미노-1-[(4-브로모-2-플루오로-페닐)메틸]-2-옥소-에틸]카바메이트(R1)의 합성
Figure 112015088754631-pct00205
단계 1: 중간체 I-11.1의 합성
테트라하이드로푸란(무수)(600mL) 중 R24(212g, 1151mmol)를 -78℃로 냉각시킨다. 이어서, n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M, 552mL, 1381mmol)을 적가하고, 온도를 -78℃ 아래로 유지한다. 30분 후 테트라하이드로푸란(무수)(120mL) 중 R25(324g, 1209mmol)를 적가한다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 3회로 추출한다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(헵탄/ 에틸 아세테이트 = 80/20)로 정제한다. 수율 60%.
단계 2: 중간체 I-11.2의 합성
아세토니트릴(600mL) 중 I-11.1(104g, 265mmol)에 수성 0.2 M HCl(2788mL, 558mmol)을 첨가한다.
혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 수성 층의 포화 NaHCO3-용액을 사용하여 pH를 약 8로 조절한다. 이어서, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 농축한다. 수율 80%.
단계 3: 중간체 I-11.3의 합성
수성 3 M HCl(3mol/L, 1000mL) 중 I-11.2(62.4g, 211mmol)를 60℃에서 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 냉각시키고, pH를 수성 6 M NaOH를 사용하여 약 7로 조절한다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 물로 3회 세척하고, 진공 오븐에서 40℃에서 12시간 동안 건조한다. 수율 74%.
단계 4: 중간체 I-11.4의 합성
1,4-디옥산(2.2 L) 중 I-11.3(151g, 546mmol)에 수성 2 M 탄산나트륨(301mL) 및 디-3급-부틸 디카보네이트(138g, 147mL)를 첨가한다. 혼합물을 4시간 동안 교반한다. 이어서, 물을 첨가하고, pH를 시트르산으로 약 4 내지 5로 조절한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 농축한다. 잔류물을 헵탄 중에서 15분 동안 교반하고, 생성물을 여과한다. 수율 87%.
단계 5: R1의 합성
무수 DMF(1200mL) 중 I-11.4(181g, 476mmol)에 N-메틸모르폴린(72g, 713mmol) 및 TBTU(153g, 476mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수성 35% 암모늄 클로라이드 용액(47mL, 856mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 물을 첨가하고, 형성된 생성물을 여과하고, 물로 3회 세척한다. 생성물을 진공 오븐에서 40℃에서 72시간 동안 건조한다. 수율 64%.
표 38에 기재된 하기 중간체를 적합한 중간체로부터 유사한 방식으로 합성한다:
Figure 112015088754631-pct00206
(1S,2S,4R)-3-[(3급-부톡시)카보닐]-3-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트(R5)의 합성
화합물은 시판되거나, 문헌[참조: Tararov et al, Tetrahedron Asymmetry 13 (2002), 25-28]과 유사하게 합성될 수 있다.
Figure 112015088754631-pct00207
단계 1: R5C의 합성
디에틸 에테르(300ml) 중, 시판되는 용액으로부터 톨루엔에서 새롭게 증류된(50mbar에서, 55℃) R5A(44.9g, 0.44 mol)의 용액을 -10℃로 냉각시키고, 이어서, R5B(53g, 440mmol)를 적가하고, 온도를 0℃ 아래로 유지한다. 첨가를 완료한 후, MgSO4*H20(91g, 660mmol)를 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 여과하고, 용액 상을 진공에서 농축하고, 잔기를 감압하에 증류하여 R5C를 수득한다(47g, m/z 206 [M+H]+, rt 1.29 min, LC-MS 방법 V003_003). 생성물을 추가 정제 없이 사용한다.
단계 2: DMF(150ml) 및 120μl 물 중 R5C(47g; 229mmol) 및 R5D(30g; 458mmol)(디사이클로펜타디엔으로부터 새롭게 증류됨)의 용액을, TFA(18 ml; 234mmol)를 적가하기 전에, 0℃로 냉각시킨다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 이어서, 1200ml 물 중 40g NaHCO3의 용액에 첨가하고, 디에틸 에테르로 추출한다. 유기 층을 분리하고, 이어서, 수성 NaHCO3 및 물로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카 상 컬럼 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 = 9:1)로 후처리하여 R5E를 수득한다(수율 52% m/z 272 [M+H]+, rt 0.42 min, LC-MS 방법 X001_004)
단계 3: 에탄올(250ml) 중 R5E(24.8g, 91mmol)의 용액에, 라네이-니켈을 첨가하고(2.5 g), 50 psi에서 수소 분위기하에서 실온에서 반응시킨다. 촉매를 여과하고, 용액을 진공에서 농축하고, 잔기를 실리카 상 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 9:1)로 후처리한다. 유기 용매를 증발시킨 후, 수득한 생성물을 디에틸 에테르에 재용해시키고, 디옥산 중 HCl의 용액으로 분쇄하고, 진공에서 농축하고, 200ml 에탄올에 재용해시키고, 진공에서 농축시켜 R5F를 수득한다:(수율 78% m/z 274 [M+H]+, rt 0.42 min, LC-MS 방법 X001_004).
단계 4: 에탄올(250ml) 중 R5F(22g, 71mmol)의 용액에, 10% Pd/C를 첨가하고(2.5 g), 15 bar에서 수소 분위기하에서 실온에서 반응시킨다. 촉매를 여과하고, 용액을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 디이소프로필에테르로 세척하여 R5G를 수득한다. (수율 98% m/z 170 [M+H]+, rt 0.48 min, LC-MS 방법 V001_007).
단계 5: 트리에틸아민(24.6ml), THF(150ml) 및 물(2ml)의 용액 중 R5G에, R5I(15.9 g; 73mmol)를 첨가하고, 수득한 혼합물을 40시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서, 진공에서 농축시킨다. 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고, 연속적으로 물, 1-n-산성 산 및 물로 추출하고, 이후에 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 R5I를 수득한다. (수율 95% m/z 270 [M+H]+, rt 1.33 min, LC-MS 방법 V003_003).
단계 6: R5I(16.9 g; 63mmol)의 아세톤(152ml), 물(50ml) 및 수산화리튬(3g, 126mmol) 중 혼합물을 밤새 실온에서 교반한다. 물(100ml)을 첨가하고, 진공에서 용적을 감소시키고, 0℃로 냉각시키고, 이어서, 1N 수성 HCl을 첨가하여 pH 2 내지 3로 산성화시키고, 이어서, 즉시 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축한다. 잔류물에, 디클로로메탄(100ml) 및 사이클로헥산(100ml)을 첨가하고, 진공에서 용적을 반으로 감소시키고, 혼합물을 15℃에서 온화하게 한다. 침전물을 여과하고, 사이클로헥산을 세척하여 R5를 수득한다(수율 66%, m/z 242 [M+H]+).
(2S)-2-아미노-3-(4-브로모-2-플루오로-페닐)프로판아미드(R6)의 합성
Figure 112015088754631-pct00208
DCM(70mL) 중 R1(10.0g, 27.7mmol)에 TFA(25mL, 162.0mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 12시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 DCM에 용해시키고, 디이소프로필에테르를 첨가한다. 생성물을 침전시키고, 흡입에 의해 여과하고, 디이소프로필에테르로 세척한다. 수율 >95% m/z 261 [M+H]+, rt 0.67 min, LC-MS 방법 V018_S01.
표 38.1에 기재된 하기 중간체를 적합한 중간체로부터 유사한 방식으로 합성한다:
[표 38.1]
Figure 112015088754631-pct00209
R6.1에 대해 반응 시간은 2시간이다. 반응 혼합물을 농축한 후, 조 잔류물을 동결-건조시키고, 다음 단계를 위해 추가 정제 없이 사용한다.
2-아미노-3-(1H-인다졸-5-일)프로판아미드(R14)의 합성
Figure 112015088754631-pct00210
단계 1: 중간체 I-8.3의 합성
THF(5mL) 중 1,1,3,3,-메트라메틸구아니딘(0.44mL, 3.51mmol)을 -70℃로 냉각시킨다. 반응물 R22(1.00g, 3.36mmol)를 5mL THF에 용해시키고, 첨가한다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이후에, R15(0.49g, 3.36mmol)를 - 또한 5mL THF에 용해시켜, - 적가한다. 냉각을 제거하고, 혼합물을 주위 온도로 가온한다. 반응 혼합물을 12시간 동안 80℃로 가열한다. 잔여 반응 때문에, 메트라메틸구아니딘 및 R22를 2회 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 추가로 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축한다. 에틸 아세테이트 및 물을 잔류물에 첨가한다. 1 M 황산을 첨가하고, 유기 층을 분리하고, MgSO4에서 건조시키고, 농축한다. 수율 87%, m/z 318 [M+H]+, rt 0.97 min, LC-MS 방법 V011_S01.
표 39에 기재된 하기 중간체를 적합한 중간체로부터 유사한 방식으로 합성한다:
Figure 112015088754631-pct00211
단계 2: 중간체 I-8.4의 합성
메탄올(30mL) 중 I-8.3(925mg, 2.91mmol)에 Pd/C(10%, 130mg)를 첨가한다. 반응 혼합물을 수소하에(3 bar) 16시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축한다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고, 생성물을 흡입에 의해 여과한다.
수율 88%, m/z 320 [M+H]+, rt 0.99 min, LC-MS 방법 V011_S01.
표 40에 기재된 하기 중간체를 적합한 중간체로부터 유사한 방식으로 합성한다:
Figure 112015088754631-pct00212
단계 3: 중간체 I-8.5의 합성
메탄올(15mL) 중 I-8.4(820mg, 2.57mmol)에 수산화나트륨 용액(2.5mL, 1mol/L)을 첨가한다. 반응 혼합물을 40℃로 2시간 동안 가열한다. 혼합물을 부분적으로 농축하고, 1 M HCl을 중화를 위해 첨가한다. 침전물을 흡입하여 여과하고, 메탄올에 용해시키고, 재빨리 농축한다. 수율 65%, m/z 306 [M+H]+, rt 0.57 min, LC-MS 방법 V011_S01.
표 41에 기재된 하기 중간체를 적합한 중간체로부터 유사한 방식으로 합성한다:
Figure 112015088754631-pct00213
단계 4: 중간체 I-8.6의 합성
DMF(5mL) 중 I-8.5(400mg, 1.31mmol)에 디이소프로필에틸아민(502μL, 2.88mmol) 및 TBTU(421mg, 1.31mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반한다. 이어서, 수성 30% 암모니아 용액(545μL, 9.61mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 12시간 동안 교반한다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 염수 및 포화된 NaHCO3 용액으로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 농축한다. 수율 55%, m/z 305 [M+H]+, rt 0.75 min, LC-MS 방법 V011_S01.
표 42에 기재된 하기 중간체를 적합한 중간체로부터 유사한 방식으로 합성한다:
Figure 112015088754631-pct00214
I-8.6.2에 대해, N-메틸모르폴린을 디이소프로필에틸아민(R1의 합성과 유사하게) 대신에 사용한다.
단계 5: R14의 합성
DCM(3mL) 중 I-8.6(130mg, 0.43mmol)에 TFA(358μL, 0.47mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 12시간 동안 30℃로 가열한다. 이어서, 반응 혼합물을 농축한다. 수율 >95%.
표 43에 기재된 하기 중간체를 적합한 중간체로부터 유사한 방식으로 합성한다:
Figure 112015088754631-pct00215
5-브로모-2-메틸-이소인돌린(R4)의 합성
Figure 112015088754631-pct00216
메탄올(100mL) 및 물(10mL) 중 R26(1.85g, 7.9mmol)의 혼합물의 pH를 아세트산을 사용하여 약 5로 조절한다. 이어서, 37% 포르말린 용액(1.28mL, 15.8mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반한다. 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.74g, 11.8mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 12시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 수성 1 M NaOH 용액을 잔류물에 첨가한다. 유기 층을 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 농축한다. 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 에테르성 HCl을 적가한다. 수득한 침전물을 여과한다. 수율 62% m/z 212/214 [M+H]+, rt 0.65 min, LC-MS 방법 V012_S01.
1-(4-브로모-벤젠설포닐)-4--메틸-피페라진(R34)의 합성
Figure 112015088754631-pct00217
R33(800mg, 3.1mmol)을 DCM에 용해시키고, N-메틸-피페라진(313mg, 3.1mmol)을 첨가하고, 12시간 동안 교반한다. 2mL 1N HCl을 첨가한 후, 교반하에 상을 분리하고, 유기 상을 MgSO4에서 건조시키고, 여과 후 진공하에 증발시킨다. 수율:84 % m/z 319 (M+H)+.
표 44에 나타낸 하기 중간체를 적합한 중간체로부터 유사한 방식으로 합성한다:
Figure 112015088754631-pct00218
R34.4 및 R34.5에 대해 추가의 2eq.의 DIPEA를 반응 혼합물에 첨가한다.
시약 R37의 합성
Figure 112015088754631-pct00219
단계 1: R36의 합성
R35(200μL, 1.448mmol)를 10mL 메탄올에 용해시킨다. 시안아미드(79.112mg, 1.882mmol), 칼륨 3급-부톡사이드(194.9mg, 1.737mmol) 및 N-브로모석신이미드(386.282mg, 2.171mmol)를 첨가하고, 1시간 동안 실온에서 교반한다. 생성물을 분취용 HPLC(Waters 30x100 mm, 10 μm, sunfire RP18, 아세토니트릴/물/TFA)로 정제한다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 동결건조한다. 수율 87%, m/z 244 [M+H]+, rt 0.62 min, LC-MS 방법 Z018_S04.
유사하게는 표 45에 나타낸 하기 시약을 제조한다:
Figure 112015088754631-pct00220
단계 2: R37의 합성
R36(335mg, 1.378mmol)을 3mL 에탄올에 용해시킨다. 탄산칼륨(571.315mg, 4.134mmol) 및 3-클로로퍼벤조산(356.696mg, 2.067mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 DMF에 용해시킨다. 생성물을 분취용 HPLC(Waters 30x100 mm, 10 μm, sunfire RP18, 아세토니트릴/물/TFA)로 정제한다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 동결건조한다. 수율 71%, m/z 260 [M+H]+, rt 0.68 min, LC-MS 방법 Z018_S04.
유사하게는 표 46에 나타낸 하기 시약을 제조한다:
Figure 112015088754631-pct00221
1-[3-[4-(브로모메틸)-3-플루오로-페닐]-5-메틸-피라졸-1-일]에타논(R13)의 합성
Figure 112015088754631-pct00222
단계 1: 중간체 I-13.1의 합성
무수 THF(300mL) 중 칼륨 3급-부틸레이트(7.4g, 65.6mmol)에 크라운 에테르 18-6(12.2g, 46.0mmol)에 첨가한다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, R28(5.0g, 32.9mmol)을 첨가하고, 15분 동안 실온에서 교반한다. 이어서, 아세트산 메틸 에스테르(5.2mL 65.7mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제한다(사이클로헥산 / 에틸 아세테이트 = 95:5). 수율 79%, m/z 195 [M+H]+, rt 0.66 min, LC-MS 방법 V011_S01.
단계 2: 중간체 I-13.2의 합성
I-13.1(5.1g, 26.1mmol)에 THF 중 1 M 하이드라진 용액(78.2mL, 78.2mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 12시간 동안 80℃로 가열한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제한다(사이클로헥산 / 에틸 아세테이트 = 70:30). 수율 90%, m/z 191 [M+H]+, rt 1.01 min, LC-MS 방법 V011_S01.
단계 3: 중간체 I-13.3의 합성
I-13.2(1.00g, 5.3mmol) 및 아세트산 무수물(5.00mL, 53.0mmol)을 12시간 동안 교반한다. 물 및 메탄올을 반응 혼합물에 첨가하고, 침전물을 흡입에 의해 여과하고, 진공에서 건조시킨다. 수율 87%, m/z 233 [M+H]+, rt 1.31 min, LC-MS 방법 V011_S01.
단계 4: R13의 합성
DCM(25mL) 중 I-13.3(0.95g, 4.1mmol)에 N-브로모 석신이미드(0.80g, 4.5mmol) 및 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴)(50mg)을 첨가한다. 반응 혼합물을 12시간 동안 Hg 램프로 조사하에 환류시킨다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제한다(사이클로헥산 / DCM = 75:25). 수율 39%, m/z 311 [M+H]+, rt 1.43 min, LC-MS 방법 V018_S01.
6-브로모-2-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온(R32)의 합성
Figure 112015088754631-pct00223
DMF(3mL) 중 R31(500mg, 2.2mmol)을 0℃로 냉각시킨다. 아르곤 분위기하에 NaH(60%, 121mg, 3.0mmol)를 첨가하고, 20분 동안 교반한다. 이어서, 메틸 요오다이드(0.275mL, 4.4mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 1시간 동안 0℃에서 교반한다. 냉수를 반응 혼합물에 첨가하고, 침전물을 흡입에 의해 여과하고, 50℃에서 진공 오븐에서 12시간 동안 건조한다. 수율 73%, m/z 240/242 [M+H]+, rt 0.89 min, LC-MS 방법 V012_S01.
3급-부틸 2-(브로모메틸)-9H-카바졸-9-카복실레이트(I-7.1.3의 합성을 위한 R13.1)의 합성
Figure 112015088754631-pct00224
단계 1: 중간체 I-15.1의 합성
2,2-디메틸-1-프로판올(5mL) 중 3-메틸-디페닐아민 R38(1.0g, 5.5mmol), K2CO3(75mg, 0.55mmol) 및 팔라듐 아세테이트(37mg, 0.16mmol)를 110℃에서 14시간 동안 교반한다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기 층을 진공에서 농축하고, 잔기를 메탄올/디클로로메탄으로 분쇄하고, 진공에서 건조시키고, 다음 단계로 직접 사용된다. 수율 29%, m/z 182 [M+H]+, rt 0.67 min, LC-MS 방법 X012_S01.
단계 2: 중간체 I-15.2의 합성
디클로로메탄(10ml) 중 I-15.1(285mg, 1.6mmol), 디-3급-부틸 디카보네이트(412mg, 1.9mmol) 및 DMAP(50mg, 0.41mmol)를 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 추출하고, 유기 층을 분리하고, 진공에서 농축하고, 다음 단계로 직접 사용된다. 수율 86%, m/z 282 [M+H]+, rt 0.89 min, LC-MS 방법 X012_S01.
단계 3: 중간체 R13.1의 합성
테트라클로로메탄(5mL) 중 I-15.2(380mg, 1.4mmol), N-브로모석신이미드(289mg, 1.6mmol), AIBN(20mg, 0.12mmol)을 16시간 동안 환류로 가열한다. 물 및 디클로로메탄을 반응 혼합물에 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 농축한다. 잔류물을 메탄올로 분쇄하고, 다음 단계에서 직접 사용한다. 수율 41%, m/z 360 [M+H]+, rt 0.67 min, LC-MS 방법 V011_S01.
3급-부틸 3-(클로로메틸)-9H-카바졸-9-카복실레이트(I-7.1.6의 합성을 위한 R13.2)의 합성
Figure 112015088754631-pct00225
단계 1: 중간체 I-16.1의 합성
메탄올(20mL) 중 9H-카바졸-3-카복실산 R39(500mg, 2.4mmol)을 0℃로 냉각시킨다. 티오닐클로라이드(206 ml, 2.8mmol)를 교반된 혼합물로 이 온도에서 적가한다. 이어서, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 형성된 침전물을 여과하고, 진공에서 건조시키고, 다음 단계로 직접 사용된다. 수율 53%, m/z 226 [M+H]+, rt 0.59 min, LC-MS 방법 X012_S01.
단계 2: 중간체 I-16.2의 합성
디클로로메탄(10ml) 중 I-16.1(280mg, 1.2mmol), 디-3급-부틸 디카보네이트(326mg, 1.5mmol) 및 DMAP(50mg, 0.41mmol)를 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 추출하고, 유기 층을 분리하고, 진공에서 농축하고, 다음 단계로 직접 사용된다. 수율 99%, m/z 326 [M+H]+, rt 0.84 min, LC-MS 방법 X012_S01.
단계 3: 중간체 I-16.3의 합성
I-16.2(400mg, 1.2mmol) 및 붕소하이드라이드-테트라하이드로푸란 반응물(THF 중 1,2ml 1M, 1.2mmol)를 THF(5ml)에 용해시킨다. HPLC가 반응의 완료를 나타낼 때까지, LiBH4를 반복하여 소분획으로 50℃에서 첨가한다. 물 및 디클로로메탄을 반응 혼합물에 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 농축하고, HPLC를 통해 정제한다. 수율 40%, m/z 280 [M-H2O+H]+, rt 0.70 min, LC-MS 방법 X012_S01.
단계 4: 중간체 R13.2의 합성
I-16.3(145mg, 0.5mmol) 및 DIPEA(171μL, 1.0mmol)를 디클로로메탄(10ml)에 용해시키고, -10℃로 냉각시킨다. 디클로로메탄(1ml) 중 메탄설포닐클로라이드(46μL, 0.6mmol)를 적가한다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반한다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 진공에서 농축시켜 R13.2를 수득하고, 이를 다음 단계로 직접 사용된다. 수율 73%, rt 0.87 min, LC-MS 방법 X012_S01.
2-(클로로메틸)-9,10-디하이드로페난트렌(I-7.1.4의 합성을 위한 R13.3)의 합성
Figure 112015088754631-pct00226
단계 1: 중간체 I-17.1의 합성
2-아세틸-9,10-디하이드로-페난트렌 R40(1.0g, 4.5mmol)을 물(20ml) 중 브롬(924.7μL, 18mmol) 및 KOH(3.3g, 58.5mmol)의 용액에 0℃에서 첨가한다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 16시간 동안 55℃로 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 추출한다. 수성 상을 분리하고, 1 M HCl 수성을 사용하여 산성화시키고, 침전된 생성물을 여과하고, 진공에서 50℃에서 건조한다. 수율 92%, m/z 225 [M+H]+, rt 0.62 min, LC-MS 방법 X012_S01.
단계 2: 중간체 I-17.2의 합성
I-17.1(930mg, 4.2mmol)을 THF(10ml)에 용해시키고, CDI(874mg, 5.4mmol)를 소분획으로 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 50℃에서 교반한다. 혼합물을 냉수 중 나트륨 보로하이드라이드(470mg, 12.4mmol)에 서서히 첨가하여, 온도를 10℃ 아래로 유지되게 한다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 디클로로메탄/물로 추출한다. 유기 층을 분리하고, 진공에서 농축하고, 잔여 조 생성물 HPLC를 통해 정제한다. 수율 53%, m/z 210 [M]+, 193 [M-H2O]+, rt 0.61 min, LC-MS 방법 X012_S01.
단계 3: 중간체 R13.3의 합성
I-17.2(460mg, 2.2mmol), DIPEA(766μL, 4.4mmol)를 디클로로메탄(10ml)에 용해시키고, -10℃로 냉각시킨다. 디클로로메탄(1ml) 중 메탄설포닐클로라이드(207μL, 2.6mmol)를 적가한다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반한다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 진공에서 농축하고, 잔여 조 생성물을 HPLC를 통해 정제한다. 수율 67%, m/z 228 [M]+, rt 0.79 min, LC-MS 방법 X012_S01.
6-아자-트리사이클로[3.2.1.0*2,4*]옥탄-6,7-디카복실산 6-3급-부틸에스테르(R6.2)의 합성
Figure 112015088754631-pct00227
단계 1: 중간체 R29.2의 합성
디사이클로펜타-1,3-디엔을 크랙킹하고, 42℃ 및 1013 mbar에서 증류하여 사이클로펜타-1,3-디엔을 수득한다.
에틸 2-옥소아세테이트를 또한 톨루엔 중 시판되는 용액으로부터 새롭게 증류한다. 추정 농도는 50%이다.
톨루엔(100mL) 중 N-boc-이미노-(트리페닐)포스포란(11.32g, 30.00mmol)에 에틸 2-옥소아세테이트(15mL, 60.00mmol) 및 사이클로펜타-1,3-디엔(5mL, 60.00mmol)을 첨가하고, 밤새 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 잔류물을 실리카 겔(사이클로헥산/에틸 아세테이트 7:3) 상에서 정제한다. 수율 16%
R29.2.는 분취용 키랄 크로마토그래피를 통해 R29.1 및 R29.2(table 46.1)의 이러한 혼합물로부터 방법 키랄 SFC G를 사용하여 수득할 수 있다.
[표 46.1]
Figure 112015088754631-pct00228
단계 2: 중간체 I-14.1의 합성
디에틸 에테르(100mL) 중 R29.2(5.00g, 18.7mmol)에 팔라듐(II) 아세테이트(0.42g, 1.87mmol)를 첨가한다. 교반하에, 디에틸 에테르 중 디아조메탄 용액(62mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반한다. 잔여 디아조메탄을 없애기 위해, 실리카 겔 및 3mL 아세트산을 첨가한다. 이어서, 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하고, 여과한다. 용액을 농축시키고, DCM, 물 및 염수로 추출한다. 수율 98%, m/z 226 [M+H-t부틸]+, rt 0.64 min, LC-MS 방법 X012_S01.
단계 3: R6.2의 합성
디옥산(60mL) 중 I-14.1(5.40g, 19.2mmol)에 수성 4 M NaOH(20mL, 80mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 3시간 동안 50℃로 가열한다. 혼합물을 DCM으로 2회 추출하고, 이어서, 물 층을 2 M HCl로 중화하고, DCM으로 3회 추출한다. 합한 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고, 농축한다. 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 증발시키고, 생성물을 결정화시킨다. 수율 88%, m/z 198 [M+H-t부틸]+, rt 0.48 min, LC-MS 방법 X012_S01.
1-메틸-6-(4, 4, 5, 5-메트라메틸-[1, 3, 2]디옥사보롤란-2-일)-1, 3-디하이드로-인돌-2-온(R7)의 합성
Figure 112015088754631-pct00229
단계 1: 중간체 I-12.1의 합성
아세토니트릴(750mL) 중 R27(25.0g, 111mmol)에 MeI(15mL, 241mmol) 및 K2CO3(60.0g, 434mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축한다. 물 및 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가한다. 유기 층을 물로 2회 추출하고, MgSO4에서 건조시키고, 농축한다. 수율 56%, m/z 240/242 [M+H]+, rt 0.48 min, LC-MS 방법 X001_004.
표 47에 나타낸 하기 중간체를 적합한 중간체로부터 유사한 방식으로 합성한다:
Figure 112015088754631-pct00230
Figure 112015088754631-pct00231
I-12.1.1, I-12.1.2, I-12.1.3, I-12.1.5, I-12.1.7 및 I-12.1.8에 대해, 수소화나트륨 및 DMF은 탄산칼륨 및 ACN 대신에 사용된다.
I-12.1.3, I-12.1.7 및 I-12.1.8에 대해, 반응 온도는 실온이다.
I-12.1.4에 대해, DMF가 사용된다.
I-12.1.6에 대해, 반응 조건은 상이하다: 1,1-디플루오로-2-트리플루오로메탄설포닐-에탄은 알킬화 시약으로서 용매로서 트리에틸아민 중에 실온에서 사용된다.
단계 2: 중간체 I-12.2의 합성
I-12.1(15.0g, 63mmol) 및 하이드라진 하이드레이트(30mL, 618mmol)를 72시간 동안 125℃로 가열한다. 냉각된 반응 혼합물에 DCM을 첨가하고, 물 및 1 M HCl로 추출한다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고, 농축한다. 결정화된 잔기는 DCM에 용해시키고, 메탄올을 첨가하고, DCM을 진공에서 제거한다. 결정화된 생성물을 흡입에 의해 여과하고, 냉 메탄올로 세척한다. 수율 63%, m/z 226/228 [M+H]+, rt 1.16 min, LC-MS 방법 V001_003.
표 48에 나타낸 하기 중간체를 적합한 중간체로부터 유사한 방식으로 합성한다:
Figure 112015088754631-pct00232
단계 3: 중간체 R7의 합성
무수 디옥산(400mL) 중 I-12.2(32.0g, 142mmol)에 R3(54.4g, 241mmol) 및 칼륨 아세테이트(41.6g, 424mmol)를 첨가한다. 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, 착물로서 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)을 디클로로메탄(11.2g, 14mmol)과 함께 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 90℃로 가열한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석시키고, 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 농축한다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제한다(사이클로헥산 / EA = 70:30). 수율 72%, m/z 274 [M+H]+, rt 0.67 min, LC-MS 방법 V011_S01.
표 49에 나타낸 하기 중간체를 적합한 중간체로부터 유사한 방식으로 합성한다:
Figure 112015088754631-pct00233
Figure 112015088754631-pct00234
보론산 에스테르 R7.6의 합성:
2g(10.3mmol) 4-(4,4,5,5-메트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 및 2.9mL(20.6mmol) 4-(요오도메틸)-테트라하이드로-2H-피란을 200mL DMF에 용해시키고, 4.274g(30.9mmol) K2CO3를 첨가한다. 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 진탕시킨다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공에서 약 60mL로 농축시킨다. 생성물을 HPLC-MS(Gilson, 질량 유량 120mL/min, 10 μm, 200g Sunfire RP18, ACN/물/TFA)를 사용하여 분리한다. 생성물 분획을 합하고, 동결-건조시켜 115mg 생성물(3.8 %) R7.6을 수득한다.
보론산 에스테르 R7.8의 합성
4-(4,4,5,5-메트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(1g, 4.56mmol) 및 피리딘(10mL)을 빙욕으로 냉각시킨다. 메탄설포닐 클로라이드(0.933mL, 12.01mmol)를 디클로르메탄(10mL)에 용해시키고, 서서히 적가한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 되게 하고, 농축한다. 잔류물을 디클로르메탄 및 물로 희석시킨다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 농축한다. 조 생성물을 추가 정제 없이 사용한다. 수율: > 95%
보론산 에스테르 R7.9의 합성
질소 분위기하에 나트륨하이드라이드(50%)(0.218g, 4.54mmol) 및 DMF(3mL)에 4-(4,4,5,5-메트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.5g, 2.5mmol)을 첨가하고, 30분 동안 실온에서 교반한다. N-(2-클로로에틸)아세트아미드(0.775mL, 7.52mmol)를 첨가하고, 90℃에서 밤새 교반한다. 반응이 없어서, N-(2-클로로에틸)아세트아미드(0.26mL) 및 구리(I)요오다이드(25mg, 0.13mmol)를 첨가하고, 90℃에서 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 메탄올로 희석시키고, 티올 카트리지를 통해 여과하고, 농축한다. 조 생성물을 추가 정제 없이 사용한다. 수율: 100%
모든 다른 보론산 유도체 R9 및 R16 및 알킨 R10을 구입하거나, 문헌에 공지된 절차에 의해 제조한다.
3급-부틸 (1S,2S,4R)-2-(1-메톡시카보닐비닐카바모일)-3-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실레이트(R41)의 합성
Figure 112015088754631-pct00235
단계 1: 중간체 I-22.1의 합성
DMF(5mL) 중 R5(500mg, 2.07mmol)에 HATU(866.72mg, 2.28mmol) 및 DIPEA(1.43mL, 8.29mmol)를 첨가하고, 실온에서 15분 동안 교반한다. 반응 혼합물에 메틸 2-아미노-3-하이드록시-프로파노에이트 하이드로클로라이드(354.64mg, 2.28mmol)를 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 ACN 및 물로 희석시키고, 역상 HPLC로 정제한다.
수율 79%, m/z 343 [M+H]+, rt 0.44 min, LC-MS 방법 X011_S03.
단계 2: R41의 합성
I-22.1(100mg, 0.29mmol)을 디클로르메탄(2mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨다. 4-디메틸아미노 피리딘(1.78mg, 0.015mmol), TEA (65.13μL, 0.47mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(29.59μL, 0.38mmol)를 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 탄산나트륨 용액으로 희석시킨다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 농축한다. 조 잔류물을 역상 HPLC로 정제한다.
수율 27%, m/z 324 [M+H]+, rt 0.63 min, LC-MS 방법 X011_S03.
메틸 (E)-2-(벤질옥시카보닐아미노)-3-[4-(1,4-디메틸-4-피페리딜)-2-플루오로-페닐]프로프-2-에노에이트(R42)의 합성
Figure 112015088754631-pct00236
단계 1: 중간체 I-23.1의 합성
1-플루오로-2-메톡시-벤젠(25mL, 222.79mmol) 및 1,4-디메틸피페리딘-4-올(7g, 54.18mmol)에 트리플루오로메탄설폰산(50mL, 565.04mmol)을 빙 욕 냉각하에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 빙수로 붓고, PE로 추출한다. 수성 상에 고체 탄산나트륨을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 건조시키고, 농축한다. 조 생성물을 디이소프로필에테르로 분쇄하고, 침전물을 여과한다. 수율 82%, m/z 238 [M+H]+, rt 0.39 min, LC-MS 방법 X018_S02.
단계 2: 중간체 I-23.2의 합성
디클로르메탄(150mL) 중 I-23.1(16.9g, 43.63mmol)에 디클로르메탄 중 삼브롬화붕소 1M(44mL, 44mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 디클로르메탄 및 10% K2CO3-용액으로 희석시킨다. 수득한 침전물을 여과한다. 수성 층을 반복하여 디클로르메탄로 추출하고, 실온에서 정치시 형성된 침전물을 여과하고, 디클로르메탄으로 세척한다. 디클로로메탄 상을 농축시키고, 역상 HPLC로 정제하고, 동결 건조한다. 단리된 침전물 및 상응하는 HPLC 분획을 합하여 목적하는 생성물을 수득한다.
수율 18%, m/z 224 [M+H]+, rt 0.61 min, LC-MS 방법 V011_S01.
단계 3: 중간체 I-23.3의 합성
무수 디클로르메탄(40mL) 중 I-23.2(1.4g, 6.27mmol)에 트리에틸아민(1.8mL, 12.985mmol)을 첨가하고, -20℃로 냉각시킨다. 트리플루오로메탄설폰산 무수물(1.1mL, 6.538mmol)를 적가하고, -10℃에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 디클로르메탄으로 희석시키고, K2CO3-용액 및 염수로 세척한다. 유기 층을 건조시키고, 농축한다. 조 생성물을 다음 단계를 위해 추가 정제 없이 사용한다. 수율 98%, m/z 356 [M+H]+, rt 1.30 min, LC-MS 방법 V011_S01.
단계 4: R42의 합성
2-벤질옥시카보닐아미노-아크릴산메틸에스테르(2.274g, 9.67mmol), 비스(디벤질리덴아세톤) 팔라듐(0)(295mg, 0.32mmol), (2-비페닐릴)디-3급-부틸포스핀(345mg, 1.156mmol) 및 리튬 클로라이드(710mg, 16.73mmol)를 아르곤으로 퍼징한다. I-23.3(2.29g, 6.44mmol)을 DMF(15mL)에 용해시키고, 트리에틸아민을 첨가하고, 80℃에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고, 이어서, 디클로르메탄로 희석시키고, 5% K2CO3-용액으로 세척한다. 유기 층을 건조시키고, 농축한다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제한다.
수율 33%, m/z 441 [M+H]+, rt 1.23 min, LC-MS 방법 V011_S01.
표 50에 기재된 하기 중간체를 적합한 중간체 R41 및 R91로부터 유사한 방식으로 합성한다:
Figure 112015088754631-pct00237
(2S)-2-아미노-3-(4-벤질옥시-2-플루오로-페닐)프로판아미드 하이드로클로라이드(R47)의 합성
Figure 112015088754631-pct00238
단계 1: 중간체 I-24.1의 합성
Me-THF(50mL) 중 R22(22.58g, 75.97mmol)를 -10℃로 냉각시키고, 1,1,3,3-메트라메틸구아니딘(9.55mL, 75.97mmol)을 첨가하고, 30분 동안 교반한다. 100mL Me-THF에 용해시킨 4-벤질옥시-2-플루오로-벤즈알데히드(15.9g, 69.06mmol)를 적가하고, 3시간 동안 -10℃ 내지 0℃에서 교반한다. 냉각을 제거하고, 혼합물을 주위 온도로 가온한다.
반응 혼합물을 300mL Me-THF로 희석시키고, 물로 추출하고, 유기 층을 활성탄으로 처리하고, MgSO4에서 건조시키고, 농축한다.
조 생성물을 사이클로헥산으로 재결정화시키고, 여과한다.
수율 97%, m/z 402 [M+H]+, rt 0.80 min, LC-MS 방법 X018_S01.
표 50.1에 기재된 하기 중간체를 적합한 중간체로부터 유사한 방식으로 합성한다:
[표 50.1]
Figure 112015088754631-pct00239
단계 2: 중간체 I-24.2의 합성
메탄올(60mL) 중 I-24.1(2.8g, 6.98mmol) 및 (+)-1,2-비스((2s,5s)-2,5-디에틸포스폴라노)벤젠(사이클로옥타디엔)로듐(I) 트리플루오로메탄설포네이트(250mg, 0.346mmol)를 수소하에(50 psi) 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축한다. 수율 100%, m/z 404 [M+H]+, rt 1.40 min, LC-MS 방법 V001_S01.
표 51에 나타낸 하기 중간체를 적합한 중간체로부터 유사한 방식으로 합성한다:
Figure 112015088754631-pct00240
단계 3: 중간체 I-24.3의 합성
I-24.2(2.95g, 6.95mmol)를 무수 메탄올(15mL)에 용해시킨다. 염화칼슘(812mg, 7.32mmol) 및 메탄올 중 암모니아 7N(15mL, 10.5mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물(45mL)로 희석시키고, 침전물을 여과하고, 물로 세척한다.
수율 90%, m/z 389 [M+H]+, rt 0.65 min, LC-MS 방법 X011_S03.
표 52에 기재된 하기 중간체를 적합한 중간체로부터 유사한 방식으로 합성한다:
Figure 112015088754631-pct00241
중간체 I-24.3.1은 역상 HPLC로 정제한다.
단계 4: R47의 합성
디클로르메탄(20mL) 중 I-24.3(2.42g, 6.23mmol)에 디옥산 중 HCl 4mol/L(7.79mL, 31.15mmol)을 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 TBME로 희석시키고, 침전물을 여과하고, TBME로 세척한다.
수율 95%, m/z 289 [M+H]+, rt 0.50 min, LC-MS 방법 X011_S03.
표 52.1에 기재된 하기 중간체를 적합한 중간체로부터 유사한 방식으로 합성한다:
[표 52.1]
Figure 112015088754631-pct00242
(2S)-2-아미노-3-[4-(1,4-디메틸-4-피페리딜)-2-플루오로-페닐]프로판아미드 R49의 합성
Figure 112015088754631-pct00243
메탄올(60mL) 중 I-24.3.1(625mg, 1.46mmol) 및 Pd/C 10%(150mg)를 수소하에(50psi) 실온에서 3.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축한다.
수율 99%, m/z 294 [M+H]+, rt 0.80 min, LC-MS 방법 V011_S01.
(1-에틸-3,6-디하이드로-2H-피리딘-4-일) 트리플루오로메탄설포네이트(R51)의 합성
Figure 112015088754631-pct00244
반응을 아르곤 분위기하에서 수행한다.
무수 THF(25mL) 중 디이소프로필아민(5.289mL, 38mmol)을 -50℃로 냉각시킨다. 헥산 중 N-부틸리튬 2.5M(13.786mL, 34.47mmol)을 적가하고, 45분 동안 교반하고, 이어서, 용액을 0℃로 가온되게 하고, -50℃로 다시 냉각시킨다. 30mL THF에 용해시킨 1-에틸-4-피페리돈(4g, 31.45mmol)을 적가하고, 30분 동안 교반한다. 30mL THF에 용해시킨 R18(11.797g, 33.02mmol)을 적가한다. 냉각을 제거하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한다.
반응 혼합물을 50mL 톨루엔으로 희석시킨다. 유기 층을 1N 수산화나트륨, 반포화된 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제한다.
수율 15%, m/z 260 [M+H]+, rt 0.30 min, LC-MS 방법 X012_S01.
표 53에 나타낸 하기 중간체를 적합한 중간체로부터 유사한 방식으로 합성한다:
Figure 112015088754631-pct00245
Figure 112015088754631-pct00246
중간체 R51.2, R51.3, R51.4 및 R51.6에 대해 반응 조건은 상이하다: 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 사용하고, 반응을 -78℃에서 수행한다. 조 생성물을 다음 단계를 위해 추가 정제 없이 사용한다.
중간체 R51.4를 실리카 겔 상에 정제한다.
중간체 R51.5에 대해 반응 조건은 상이하다: 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 사용하고, 반응을 -50℃에서 수행한다. 조 생성물을 실리카 겔 상에 정제한다.
(5-에틸-1-이소부틸-피라졸-3-일) 트리플루오로메탄설포네이트(R54)의 합성
Figure 112015088754631-pct00247
단계 1: 중간체 I-25.1의 합성
에틸 펜트-2-이노에이트(300μL, 2mmol), 이소부틸하이드라진 하이드레이트(240μL, 2mmol), 메탄올(1mL) 및 물(1mL)을 함께 마이크로파에서 140℃에서 15분 동안 교반한다.
조 생성물을 다음 단계를 위해 추가 정제 없이 사용한다.
단계 2: 합성 R54
중간체 I-25.1(380mg, 2mmol)을 무수 디클로르메탄(10mL)에 용해시키고, DIPEA(1.2mL, 6.94mmol)를 첨가하고, 0℃로 냉각시킨다. 디클로르메탄에 용해시킨 트리플루오로메틸설포닐 트리플루오로메탄설포네이트(375μL, 2.26mmol)를 적가하고, 45분 동안 교반한다. 또다른 트리플루오로메틸설포닐 트리플루오로메탄설포네이트(188μL, 1.13mmol)를 첨가하고, 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 NaHCO3-용액(5%)으로 추출한다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에 정제한다.
수율 21%, m/z 301 [M+H]+, rt 0.86 min, LC-MS 방법 X018_S02.
1-브로모-3-메틸설포닐-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠(R57)의 합성
Figure 112015088754631-pct00248
단계 1: 중간체 I--26.1의 합성
3-브로모-5-메틸설파닐-페놀(5g, 22.82mmol)을 디클로르메탄(100mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨다. 3-클로로퍼벤조산(10.23g, 45.64mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 디클로르메탄 및 물로 희석시킨다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 농축한다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하고, 동결 건조한다.
수율 55%, m/z 251/253 [M+H]+, rt 0.47 min, LC-MS 방법 X018_S01.
단계 2: 합성 R57
DMF 중 I-26.1(150mg, 0.597mmol) 및 탄산칼륨(206.41mg, 1.49mmol)에 1,1,1-트리플루오로-2-요오도-에탄(147.196μL, 1.493mmol)을 첨가하고, 3일 동안 85℃에서 교반한다.
반응 혼합물을 물로 희석시키고, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조한다. 수율 52%, m/z 350/352 [M+H]+, rt 1.16 min, LC-MS 방법 V011_S01.
표 54에 나타낸 하기 중간체를 적합한 중간체로부터 유사한 방식으로 합성한다:
Figure 112015088754631-pct00249
상기 표에서 2개의 중간체를 역상 HPLC로 정제한다.
4-브로모-N1-메틸-벤젠-1,2-디아민(R58)의 합성
Figure 112015088754631-pct00250
단계 1: 중간체 I-36.1의 합성
DMF(200mL) 중 4-브로모-2-니트로-아닐린(10g, 46.08mmol)에 탄산칼륨(15g, 108.53mmol) 및 분획으로 메틸아민 하이드로클로라이드(3.11g, 46.08mmol)를 첨가하고, 밤새 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축한다. 조 생성물을 DIPE로 분쇄하고, 여과하고, 건조한다. 수율 86%
단계 2: R58의 합성
에틸 아세테이트 중 I-36.1(5.27g, 22.81mmol)에 탄소 상 백금(550mg)에 첨가하고, 수소하에(5 bar) 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축한다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계를 위해 사용한다.
수율 96%
5-브로모-N,1-디메틸-벤즈이미다졸-2-아민(R60)의 합성
Figure 112015088754631-pct00251
단계 1: 중간체 I-27.1의 합성
THF(70mL) 중 4-브로모-1-n-메틸벤젠-1,2-디아민(4.42g, 21.98mmol), N,N'-카보닐-디-(1,2,3-트리아졸(4.178g, 24.18mmol), 및 TEA(9.184mL, 65.95mmol)를 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 환류하에 밤새 가열한다. 반응 혼합물을 농축하고, 물로 분쇄하고, 여과하고, 건조한다. 잔류물을 다시 DIPE로 분쇄하고, 여과한다.
수율 88%
단계 2: 중간체 I-27.2의 합성
I-27.1(4.41g, 19.42mmol) 및 포스포르옥시브로마이드(27.84g, 97.11mmol)를 100℃에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수로 희석시킨다. 침전물을 여과하고, DIPE로 분쇄한다.
수율 89%
단계 3: R60의 합성
I-27.2(200mg, 0.69mmol) 및 메탄올 중 메틸아민 2mol/L(2mL, 4mmol)을 80℃에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 역상 HPLC로 정제한다.
수율 63%, m/z 240/242 [M+H]+, rt 0.48 min, LC-MS 방법 X011_S03.
(7R,8aR)-7-메톡시-1,2,3,4,6,7,8,8a-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진(R63)의 합성
Figure 112015088754631-pct00252
단계 1: 중간체 I-28.1의 합성
DMF(15mL) 중 2-(3급-부톡시카보닐아미노)아세트산(1.5g, 8.56mmol) 및 HATU(3.58g, 9.42mmol)에 DIPEA(5.89mL, 34.25mmol)를 첨가하고, 15분 동안 교반하고, 메틸 (2R,4R)-4-메톡시피롤리딘-2-카복실레이트 하이드로클로라이드(1.675g, 8.56mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 디클로르메탄 및 NaHCO3-용액으로 희석시킨다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축한다. 조 잔류물을 역상 HPLC로 정제한다.
수율 74%, m/z 317 [M+H]+, rt 0.47 min, LC-MS 방법 X018_S01.
단계 2: 중간체 I-28.2의 합성
I-28.1(2g, 6.32mmol), 디옥산 중 염산 4mol/L(10mL, 40mmol) 및 디옥산(30mL)을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 다음 단계를 위해 직접 사용하고,
단계 3: 중간체 I-28.3의 합성
이전 단계로부터의 반응 혼합물에 8의 pH 값에 도달할 때까지 TEA를 첨가한다. 침전물을 여과하고, 모액을 농축하여 목적하는 생성물을 단리한다.
수율 97%, m/z 185 [M+H]+, rt 0.18 min, LC-MS 방법 V011_S01.
단계 4: R63의 합성
THF(8mL) 중 THF 중 리튬알루미늄 하이드라이드 1mol/L(12.215mL, 12.215mmol)에 THF(4mL) 중 I-28.3(900mg, 4.886mmol)의 용액을 적가하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 냉각하에 반응 혼합물을 수성 수산화나트륨(1mol/L)에 붓고, THF(30ml)로 희석시킨다. 침전물을 여과하고, 모액을 농축한다. 잔류물을 메탄올로 희석시키고, 수초 동안 50℃에서 교반한다. 침전물을 여과하고, 모액을 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 아미노 단계 실리카 겔 상에서 정제한다.
수율 36%
3,4,4a,5,6,7,8,8a-옥타하이드로-2H-2,6-나프티리딘-1-온(R65)의 합성
Figure 112015088754631-pct00253
5,6,7,8-테트라하이드로-2H-2,6-나프티리딘-1-온 하이드로클로라이드(250mg, 1.339mmol), 백금 옥사이드(100mg) 및 빙초산(10mL)을 수소하에(5bar) 실온에서 24시간 동안 교반한다.
반응 혼합물을 여과하고, 농축한다. 조 생성물을 아미노 단계 실리카 겔 상에서 정제한다.
수율 71%.
4-브로모-2-이소프로필-1-메틸설피닐-벤젠(R67)의 합성
Figure 112015088754631-pct00254
1-이소프로필-2-메틸설파닐-벤젠(400mg, 2.41mmol)을 디클로르메탄(4mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨다. 브롬(123.21μL, 2.41mmol)을 첨가하고, 실온에서 3일 동안 교반한다.
반응 혼합물을 농축시키고, 역상 HPLC로 정제한다.
수율 53%, m/z 261/263 [M+H]+, rt 1.06 min, LC-MS 방법 V011_S01.
(3-브로모페닐)이미노-디메틸-옥소-설판(R70)의 합성
Figure 112015088754631-pct00255
1-브로모-3-요오도-벤젠(250μL, 1.96mmol), (메틸설폰이미도일) 메탄(219.188mg, 2.353mmol), 탄산세슘(894.466mg, 2.745mmol) 및 디옥산(12mL)을 아르곤으로 퍼징한다. (5-디페닐포스파닐-9,9-디메틸-크산텐-4-일)-디페닐-포스판(85.098, 0.147mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(44.89mg, 0.049mmol)을 첨가하고, 아르곤으로 다시 퍼징하고, 105℃에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 역상 HPLC로 정제한다.
수율 94%, m/z 249 [M+H]+, rt 0.74 min, LC-MS 방법 Z018_S04.
표 55에 기재된 하기 중간체를 적합한 중간체로부터 유사한 방식으로 합성한다:
Figure 112015088754631-pct00256
2-(4-아미노-3-브로모-페닐)-N-메틸-아세트아미드(R71)의 합성
Figure 112015088754631-pct00257
메탄올(50mL) 및 디클로르메탄(100mL) 중 2-(4-아미노-3-브로모-페닐)아세트산(5g, 21.73mmol)에 -5℃에서 디에틸 에테르 중 트리메틸실릴디아조메탄 2mol/L(31.51mL, 63.03mmol)를 30분의 기간 동안 적가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 농축한다. 조 생성물을 추가 정제 없이 사용한다.
수율 95%, m/z 244/246 [M+H]+, rt 0.48 min, LC-MS 방법 X011_S03.
2-(4-아미노-3-브로모-페닐)-N-메틸-아세트아미드; 2,2,2-트리플루오로아세트산(R72)의 합성
Figure 112015088754631-pct00258
단계 1: 중간체 I-29.1의 합성
4-아미노-3-브로모페닐아세트산 메틸 에스테르(22g, 81.12mmol), 디-t-부틸-디카보네이트(20.13g, 92.22mmol), 4-디메틸아미노피리딘(991.02mg, 8.11mmol) 및 디클로르메탄(300mL)을 실온에서 밤새 함께 교반한다. 반응 혼합물을 KHSO4-용액(10%), NaHCO3-용액 및 염수로 추출한다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에 정제한다.
수율 8%, m/z 344/346 [M+H]+, rt 1.34 min, LC-MS 방법 V011_S01.
단계 2: 중간체 I-29.2의 합성
디옥산(50mL) 중 I-29.1(4g, 11.62mmol)에 수산화리튬(400mg, 13.95mmol)의 물(5mL) 중 용액을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반한다. 침전물을 흡입하여 여과하고, 건조한다.
수율 91%, m/z 274/276 [M+H-이소부텐]+, rt 0.29 min, LC-MS 방법 X011_S03.
단계 3: 중간체 I-29.3의 합성
DMF(2mL) 중 I-29.2(150mg, 0.45mmol)에 TBTU(175.04mg, 0.55mmol)를 첨가하고, 7분 후, THF 중 메틸아민 2mol/L(0.9 ml, 1.82mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 역상 HPLC로 정제한다.
수율 35%, m/z n.d. [M+H]+, rt 0.55 min, LC-MS 방법 X011_S03.
단계 4: R72의 합성
디클로르메탄(2mL) 중 I-29.3(97mg, 0.28mmol)에 트리플루오르아세트산(0.5mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축한다.
수율 99%, m/z 243/245 [M+H]+, rt 0.26 min, LC-MS 방법 X012_S01.
4-아미노-3-플루오로-5-요오도-벤즈아미드(R74)의 합성
Figure 112015088754631-pct00259
단계 1: 중간체 I-30.1의 합성
2-플루오로-6-요오도-4-(메톡시카보닐)아닐린(30g, 0.1 mol), 에탄올(300mL) 및 NaOH 20%(30mL)를 함께 환류하에 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, KHSO4-용액(1 mol/L)으로 산성화한다. 침전물을 여과하고, 에탄올로 재결정화한다.
수율 86%
단계 2: R74의 합성
DMF(200mL) 중 I-30.1(26g, 0.092 mol)에 1,1'-카보닐디이미다졸(17.8g, 0.11 mol) 및 탄산암모늄(48g, 0.5 mol)을 첨가하고, 50℃에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물로 희석시킨다. 침전물을 여과하고, 에탄올로 재결정화한다.
수율 83%
4-아미노-3-플루오로-5-요오도-벤조니트릴(R74.1)의 합성
Figure 112015088754631-pct00260
디클로르메탄(50mL) 중 R74(2g, 7.14mmol)에 R2(3.4g, 14.28mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물로 추출하고, 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 농축한다. 조 잔류물을 실리카 겔 패드(용리액 (에틸 아세테이트/사이클로헥산 3:7)를 통해 여과한다.
수율 53%, m/z 263 [M+H]+, rt 0.47 min, LC-MS 방법 X012_S01.
3-테트라하이드로푸란-3-일-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 (R77)의 합성
Figure 112015088754631-pct00261
단계 1: 중간체 I-31.1의 합성
THF(5mL) 중 3급-부틸 3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트 하이드로클로라이드(300mg, 1.21mmol)에 테트라하이드로푸란-3-온(114.21mg, 1.33mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(349.78mg, 1.57mmol)를 첨가하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 나트륨 아세테이트(148.40mg, 1.81mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 수성 탄산수소나트륨 용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 농축한다. 조 잔류물을 역상 HPLC로 정제한다.
수율 61%, m/z 283 [M+H]+, rt 0.61 min, LC-MS 방법 V011_S01.
표 56에 나타낸 하기 중간체를 적합한 중간체로부터 유사한 방식으로 합성한다:
Figure 112015088754631-pct00262
I-31.1.1에 대해 나트륨 시아노보르하이드라이드 및 메탄올을 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 및 THF 대신에 사용한다.
단계 2: R77의 합성
I-31.1(206mg, 0.73mmol) 및 에테르 중 염산 1mol/L(5mL)을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고, 디클로르메탄/ 메탄올 7/3로 희석시키고, 아미노 단계 실리카 겔 상에서 여과한다.
수율 99%, m/z 183 [M+H]+, rt 0.28 min, LC-MS 방법 V011_S01.
표 56.1에 나타낸 하기 중간체를 적합한 중간체로부터 유사한 방식으로 합성한다:
[표 56.1]
Figure 112015088754631-pct00263
R77.1에 대해 p-톨루엔설폰산 일수화물을 탈보호를 위해 사용한다.
3급-부틸 4-(5-브로모-2-옥소-인돌린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(R79)의 합성
Figure 112015088754631-pct00264
단계 1: 중간체 I-38.1의 합성
디클로르메탄(5mL) 중 1,3-디하이드로-1-(피페리딘-4-일)-(2H)-인돌-2-온(200mg, 0.93mmol)에 TEA(0.129mL, 0.93mmol) 및 디-t-부틸-디카보네이트(201.82mg, 0.93mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 물로 희석하고, 탄산수소나트륨 용액 및 디클로르메탄으로 추출한다. 유기 층을 건조시키고, 농축한다.
수율 >95%, m/z 261 [M+H-3급-부틸]+, rt 1.055 min, LC-MS 방법 Z020_S01.
단계 2: R79의 합성
ACN 중 3급-부틸 4-(2-옥소인돌린-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(100mg, 0.32mmol)를 -10℃로 냉각시키고, N-브로모석신이미드(56.47mg, 0.32mmol)를 첨가하고, -10℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 디클로르메탄 및 물로 희석시킨다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 농축한다. 조 생성물을 다음 단계를 위해 추가 정제 없이 사용한다. 수율 99%, m/z 395 [M+H]+, rt 1.126 min, LC-MS 방법 Z020_S01.
2-아미노-N-사이클로프로필-3-요오도-벤즈아미드(R82)의 합성
Figure 112015088754631-pct00265
R82의 합성
DMF(1mL) 중 2-아미노-3-요오도-벤조산(200mg, 0.76mmol)에 TBTU(244.15mg, 0.76mmol) 및 DIPEA(245.69μL, 1.52mmol)를 첨가하고, 실온에서 7분 동안 교반한다. 사이클로프로필아민(52.69μL, 0.76mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 침전물을 여과하고, 건조한다.
수율 89%, m/z 303 [M+H]+, rt 0.49 min, LC-MS 방법 X012_S01.
6-브로모-1-(1-메틸-4-피페리딜)인돌린-2-온(R85)의 합성
Figure 112015088754631-pct00266
단계 1: 중간체 I-32.1의 합성
질소 분위기하에 DMSO(30mL) 중 수소화나트륨 60%(1.536g, 38.4mmol)에 디-3급-부틸말로네이트( 8.61mL, 38.4mmol)를 적가한다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하고, 10℃으로 냉각시키고, DMSO(25mL) 중 2,5-디브로모니트로벤젠(4.93g, 17.55mmol)의 용액을 적가한다. 첨가 후, 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 다시 교반한다.
반응 혼합물을 암모늄클로라이드 용액으로 붓고, pH를 나트륨 수소설페이트로 pH 7로 조절한다. 물 및 에틸아세테이트/사이클로헥산 1/1의 혼합물을 첨가한다. 수성 층을 이러한 혼합물로 추출한다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축한다. 조 생성물을 다음 단계를 위해 추가 정제 없이 사용한다.
수율 45%, m/z 414/416 [M+H]+, rt 1.215 min, LC-MS 방법 Z011_S03.
단계 2: 중간체 I-32.2의 합성
에탄올 중 I-32.1(1g, 2.4mmol)에 탄소 상 백금(50mg)을 첨가하고, 수소하에(50psi) 실온에서 67시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축한다. 조 잔류물을 역상 HPLC로 정제한다.
수율 34%, m/z 274/276 [M+H]+, rt 1.156 min, LC-MS 방법 Z011_S03.
단계 3: 중간체 I-32.3의 합성
디클로르메탄(2mL) 중 I-32.2(316.66mg, 0.81mmol) 및 빙초산(73.88mL, 1.22mmol)에 Boc-4-피페리돈(210.41mg, 1.06mmol), 티탄(IV)이소프로폭사이드(346.17mg, 1.22mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(258.14mg, 1.22mmol)를 첨가하고, 50℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온에서 3일 동안 교반한다. 반응 혼합물을 디클로르메탄 및 물로 희석시킨다. 유기 층을 분리하고, 농축한다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제한다.
수율 27%, m/z 569/571 [M+H]+, rt 1.049 min, LC-MS 방법 Z011_U03.
단계 4: 중간체 I-32.4의 합성
톨루엔(1mL) 중 I-32.3(125.3mg, 0.2mmol)에 4-에틸-벤젠설폰산(163.9mg, 0.9mmol)을 첨가하고, 140℃에서 마이크로파 조사로 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 수산화나트륨 1mol/L 및 디클로르메탄으로 희석시키고, 다시 농축한다. 조 생성물을 다음 단계를 위해 추가 정제 없이 사용한다.
수율 92%, m/z 295/7 [M+H]+, rt 0.867 min, LC-MS 방법 Z011_S03.
단계 5: R85의 합성
메탄올(1mL) 중 I-32.4(60mg, 0.20mmol)에 물 중 포름알데히드(37%)(75.67μL, 1.02mmol) 및 빙초산(17.44μL, 0.31mmol)을 첨가하고, 실온에서 75분 동안 교반하고, 그후에, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(107.70mg, 0.51mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다.
반응 혼합물을 수산화나트륨 1mol/L 및 디클로르메탄으로 희석시킨다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축한다. 조 생성물을 다음 단계를 위해 추가 정제 없이 사용한다.
수율 52%, m/z 309/311 [M+H]+, rt 0.912 min, LC-MS 방법 Z011_S03.
6-브로모-N-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-아민(R88)의 합성
Figure 112015088754631-pct00267
단계 1: 중간체 I-33.1의 합성
디클로르메탄(10mL) 중 4-브로모벤젠-1,2-디아민(0.5g, 3mmol) 및 DIPEA(0.55mL, 3mmol)에 메틸이미노(티옥소)메탄(0.2g, 3mmol)을 첨가하고, 50℃에서 4시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 수성 아세트산(1%), 수성 탄산나트륨(10%) 및 염수로 추출한다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에 정제한다.
수율 69%, m/z 260/262 [M+H]+, rt 0.45 min, LC-MS 방법 X018_S02.
단계 2: R88의 합성
ACN(2.5mL) 중 I-33.1(130mg, 0.50mmol)에 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(디메틸아미노) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP 시약)(330mg, 0.50mmol) 및 DBU(150μL, 1.00mmol)를 첨가하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 역상 HPLC로 정제한다.
수율 51%
4-(6-브로모-5-플루오로-테트랄린-2-일)모르폴린(R91)의 합성
Figure 112015088754631-pct00268
디클로르메탄 중 6-브로모-5-플루오로-테트랄린-2-온(1g, 4.11mmol) 및 모르폴린(0.36mL, 4.11mmol)에 빙초산(0.52mL, 9.05mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 빙 욕으로 냉각시키고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.74g, 8.23mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 모르폴린(0.2mL)을 첨가하고, 다시 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 탄산칼륨 용액(20%)으로 염기성화시키고, 15분 동안 교반한다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 디클로르메탄으로 2회 세척한다. 유기 층을 건조시키고, 농축한다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제한다.
수율 57%, m/z 314/316 [M+H]+, rt 0.68 min, LC-MS 방법 X011_S03.
표 57에 기재된 하기 중간체를 적합한 중간체로부터 유사한 방식으로 합성한다:
Figure 112015088754631-pct00269
1-테트라하이드로푸란-3-일피페리딘-4-온(R91.2)의 합성
Figure 112015088754631-pct00270
디클로르메탄(5mL) 중 R91.1 1-테트라하이드로푸란-3-일피페리딘-4-올(200mg, 1.17mmol)에 데스-마르틴 페리오딘(595mg, 1.40mmol)을 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 ALOX/N를 통해 여과하고, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 1:3으로 세척한다. 여과물을 농축한다.
수율 51%
(4aS,7aR)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로피롤로[3,4-b][1,4]옥사진(R93)의 합성
Figure 112015088754631-pct00271
단계 1: 중간체 I-34.1의 합성
메탄올(3mL) 중 3급-부틸 (4aS,7aR)-3,4,4a,5,7,7a-헥사하이드로-2H-피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6-카복실레이트(200mg, 0.88mmol)에 물 중 포름알데히드(37%)(26.44mg, 0.33mmol) 및 빙초산(79.71mg, 1.31mmol)을 첨가하고, 실온에서 for 75분 동안 교반하고, 그후에, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(464.19mg, 2.19mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다.
물 중 추가의 포름알데히드(37%)(26.44mg, 0.33mmol)을 첨가하고, 50℃ 온수 욕에서 10분 동안 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(464.19mg, 2.19mmol)를 첨가하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 수성 탄산수소나트륨 용액 및 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 수성 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축한다. 수율 79
표 58에 나타낸 하기 중간체를 적합한 중간체로부터 유사한 방식으로 합성한다:
Figure 112015088754631-pct00272
단계 2: R93의 합성
디클로르메탄(3mL) 중 I-34.1(167mg, 0.69mmol)에 p-톨루엔설폰산 일수화물(655.48mg, 3.45mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 수산화나트륨 1mol/L로 추출한다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 농축한다. 적은 수율로 인해, 수성 층을 나트륨 클로라이드로 포화시키고, 디클로르메탄으로 추출한다.
수성 층을 농축시키고, 디클로르메탄으로 다시 추출한다. 모든 유기 층을 합하고, 건조시키고, 농축한다. 수율 76%
표 59에 나타낸 하기 중간체를 적합한 중간체로부터 유사한 방식으로 합성한다:
Figure 112015088754631-pct00273
1-브로모-4-(브로모메틸)-2,5-디플루오로-벤젠(R99)의 합성
Figure 112015088754631-pct00274
테트라클로로메탄 중 R98(31.4g, 15.17mmol), N-브로모석신이미드(32.4g, 1.6mmol), AIBN(4.98g, 30.34mmol)을 90℃에서 밤새 가열하고, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 추출하고, 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 조 생성물을 고진공 증류(비점 95℃ 내지 98℃, 140℃의 오일 욕(oil bath) 온도까지) 정제한다.
수율 67%
표 60에 기재된 하기 중간체를 적합한 중간체로부터 유사한 방식으로 합성한다:
Figure 112015088754631-pct00275
R99.1의 경우 반응 온도는 80℃이다. 후처리를 위해 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 침전물을 여과하고, 모액을 수성 염산(1mol/L) 및 수성 수산화나트륨(1mol/L)으로 추출하고, 건조시키고, 농축한다. 조 생성물을 추가 정제 없이 사용한다.
2-벤질옥시-4-브로모-1-(클로로메틸)벤젠(R100)의 합성
Figure 112015088754631-pct00276
단계 1: 중간체 I-35.1의 합성
아세토니트릴(50mL) 중 메틸 4-브로모-2-하이드록시-벤조에이트(4.3g, 18.61mmol)에 브로모메틸벤젠(2.23mL, 19.54mmol) 및 탄산칼륨(3.86g, 27.92mmol)을 첨가하고, 4시간 동안 환류에서 교반하고, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 분리하고, MgSO4에서 건조시키고, 농축한다. 조 잔류물을 실리카 겔(용리액: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 95:5) 상에서 정제한다. 수율 75%
단계 2: 중간체 I-35.2의 합성
I-35.1(4.5g, 14.01mmol)을 THF(50mL)에 용해시키고, THF 중 리튬 알루미늄 하이드라이드의 용액(8.41mL, 8.41mmol)을 5℃ 내지 10℃에서 적가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 냉각하에 교반하고, 1.5시간 동안 실온에서 교반한다. 그후에, 혼합물을 냉각시키고, 30mL 수성 하이드로클로르산(1mol/L)으로 가수분해하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 농축한다. 조 잔류물을 다음 단계를 위해 추가 정제 없이 사용한다. 수율 94%
단계 3: R100의 합성
디클로르메탄(40mL) 중 I-35.2(3.85g, 13.13mmol)에 트리에틸아민(2.21mL, 15.76mmol)을 첨가하고, 0℃ 내지 -2℃로 냉각시킨다. 디클로르메탄(3mL)에 용해시킨 메탄설포닐 클로라이드(1.12mL, 14.45mmol)를 적가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 2℃ 내지 5℃에서 교반하고, 밤새 실온에서 교반하고, 디클로르메탄 및 물로 희석시킨다. 유기 층을 1mol/L 염산, 물로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 농축한다. 조 잔류물을 다음 단계를 위해 추가 정제 없이 사용한다. 수율 74%
3급-부틸 N-(4-아미노-3-브로모-페닐)카바메이트(R104)의 합성
Figure 112015088754631-pct00277
에틸 아세테이트(20mL) 중 3급-부틸 N-(3-브로모-4-니트로-페닐)카바메이트(1g, 3.15mmol)에 주석(II) 클로라이드 이수화물(3.56g, 15.77mmol)을 첨가하고, 밤새 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 탄산칼륨/수산화나트륨으로 염기성화시킨다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 농축한다. 조 생성물을 다음 단계를 위해 추가 정제 없이 사용한다.
수율 83%, m/z 287/289[M+H]+, rt 0.58 min, LC-MS 방법 X011_S03.
표 61에 기재된 하기 중간체를 적합한 중간체로부터 유사한 방식으로 합성한다:
Figure 112015088754631-pct00278
3,4,6,7,9,9a-헥사하이드로-1H-피리도[2,1-c][1,4]옥사진-8-온(R106)의 합성
Figure 112015088754631-pct00279
단계 1: 중간체 I-37.1의 합성
메탄올(25mL) 중 메틸 2-모르폴린-3-일아세테이트 하이드로클로라이드(1g, 5.11mmol)에 TEA(0.785mL, 5.63mmol) 및 아크릴산 메틸 에스테르(0.465mL, 5.16mmol)를 첨가하고, 밤새 실온에서 교반한다. 다시 아크릴산 메틸 에스테르(0.465mL, 5.16mmol)를 첨가하고, 3일 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔(용리액: 에틸 아세테이트) 상에서 정제한다.
수율 93%, m/z 246[M+H]+, rt 0.77 min, LC-MS 방법 V011_S01.
단계 2: 중간체 I-37.2의 합성
아르곤 분위기하에 I-37.1(1.09g, 4.44mmol)을 THF(40mL)에 용해시키고, -70℃로 냉각시킨다. 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 1mol/L(9mL, 9mmol)를 적가하고, 4시간 동안 -70℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 염산 1mol/L(15mL)으로 켄칭한다. 그후에, 고체 탄산나트륨(1 g)을 첨가한다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 합하고, 건조시키고, 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔(용리액: 에틸 아세테이트) 상에서 정제한다. 수율 68%
단계 3: R106의 합성
I-37.2(0.63g, 2.96mmol) 및 염산 4mol/L(15mL)를 100℃에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 동결-건조한다. 조 생성물을 아미노 단계 실리카 겔(용리액: 디클로르메탄/메탄올) 상에서 여과한다. 수율 82%
5-브로모-2-메틸설포닐-페놀(R109)의 합성
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DMF(15mL) 중 4-브로모-2-플루오로-1-메틸설포닐-벤젠(2g, 7.9mmol)에 2-메탄설포닐-에탄올(1.47g, 11.85mmol)을 첨가한다. 수소화나트륨(948.16mg, 23.71mmol)을 0℃에서 분획으로 첨가한다. 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고, 냉각된 수성 염산으로 적가한다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 조 잔류물을 역상 HPLC로 정제한다. 수율 86%, m/z 251/253[M+H]+, rt 0.42 min, LC-MS 방법 X018_S01.
실시예
(rt = 체류 시간) 탈보호 방법: TSA(톨루엔 설폰산, 실시예 1 참조), SI(트리메틸실릴 요오다이드, 실시예 2 또는 3 참조), FA(포름산, 실시예 4 또는 7 참조), TFA(트리플루오로아세트산). 니트릴 그룹에 인접한 탄소 원자에서 입체 화학이 주어진다: 입체 결합은 S-이성체를 의미하고, 비-입체 결합은 입체이성체의 1:1 혼합물을 의미한다.
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실시예의 분석적 데이터
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입체이성체의 혼합물을 나타내는 실시예는 분석적 및 분취용 키랄 크로마토그래피를 통해 단일 입체이성체로 검출되고, 분리될 수 있다. 이러한 방법을 위한 실시예의 예는 표 64에 제공된다.
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약리학적 데이터
본 발명의 다른 특성 및 이점은 본 발명의 원리를 예의 방법으로 나타낸 하기의 보다 상세한 예시로부터 명백해질 것이다.
사람 DPPI(카텝신 C)의 억제
물질: 마이크로티터 플레이트(Optiplate 384 F)를 PerkinElmer(Prod.No. 6007270)로부터 구입하였다. 기질 Gly Arg AMC를 Biotrend(Prod. No.808756 Custom 펩타이드)로부터 구입하였다. 소 혈청 알부민(BSA; Prod.No. A3059) 및 디티오트레이톨(DTT; Prod.No D0632)을 Sigma로부터 구입하였다. TagZyme 완충액을 Riedel de Haen(Prod. No. 04269)로부터 구입하고, NaCl을 Merck(Prod. No. 1.06404.1000)로부터 구입하고, 모르폴리노에탄 설폰산(MES)을 Serva(Prod. No. 29834)로부터 구입하였다. DPP1 억제제 Gly Phe DMK를 MP Biomedicals(Prod. No.03DK00625)로부터 구입하였다. 재조합 사람 DPPI를 Prozymex로부터 구입하였다. 모든 다른 물질은 가장 높은 등급으로 시판되었다.
하기 완충액을 사용하였다: MES 완충액: 25 mM MES, 50 mM NaCl, 5 mM DTT, pH 6.0로 조정됨, 0.1% BSA을 포함함; TAGZyme 완충액: 20 mM NaH2PO4, 150 mM NaCl HCl로 pH 6.0로 조정됨.
검정 조건: 재조합 사람 DPPI를 TAGZyme 완충액으로 1 U/ml(각각 38.1 μg/ml)로 희석하고, 이어서, 시스테아민 수용액( 2mM)으로 1:2 비로 혼합하여 활성화시키고, 5분 동안 실온에서 항온배양하였다.
아쿠아 비데스트(aqua bidest)(4% DMSO 함유, 최종 DMSO 농도 1%) 중 5uL 시험 화합물(최종 농도 0.1 nM 내지 100 μM)을 MES 완충액 중 10μL의 DPPI(최종 농도 0.0125 ng/μL)와 혼합하고, 10분 동안 항온배양하였다. 이어서, MES 완충액 중 5μL의 기질(최종 농도 50 μM)을 첨가하였다. 이어서, 마이크로티터 플레이트를 실온에서 30분 동안 항온배양하였다. 이어서, 반응을 MES 완충액 중 10μL의 Gly Phe DMK(최종 농도 1 μM)를 첨가하여 중지시켰다. 웰에서 형광성을 Molecular Devices SpectraMax M5 형광성 판독기(Ex 360 nm, Em 460 nm) 또는 Envision 형광성 판독기(Ex 355 nm, Em 460 nm)를 사용하여 측정하였다.
각각의 검정 마이크로티터 플레이트는 비억제된 효소 활성(100% Ctl; 높은 값)에 대한 참조로서 비히클 대조군을 갖는 웰(비데스트 중 1% DMSO + 0.075% BSA) 및 배경 형광성(0% Ctl; 낮은 값)에 대한 대조군으로서 억제제를 갖는 웰(Gly Phe DMK, 비데스트 중 + 1% DMSO + 0.075%BSA, 최종 농도 1μM)을 포함하였다.
데이터의 분석을 하기 화학식을 사용하여 배경 형광성을 뺀 후 비히클 대조군의 형광성과 비교하여 시험 화합물의 존재하에 형광성 퍼센트를 계산하여 수행하였다:
(RFU(샘플) RFU(배경))*100/(RFU(대조군) RFU(배경))
이러한 계산으로부터의 데이터를 각각 DPPI의 억제에 대한 IC50 값을 생성하는데 사용하였다.
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시험 화합물로 항온배양한 후 U937 시토졸 용해물 제조에서 호중구 엘라스타제 활성의 측정
물질:
Optiplate 384F를 PerkinElmer(Prod. No. #6007270)로부터 구입하였다. 24 웰 Nunclon 세포 배양 플레이트(No. 142475) 및 96 웰 플레이트(No. 267245)를 Nunc로부터 구입하였다. 디메틸설폭시드(DMSO)를 Sigma(Prod.No. D8418)로부터 구입하였다. Nonidet-P40(NP40)을 USBiological(Prod.No. N3500)로부터 구입하였다.
호중구 엘라스타제에 대해 특이적인 기질을 Bachem(MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC; Prod.No. I-1270)로부터 구입하였다.
사람 호중구 엘라스타제는 Calbiochem(Prod.No. 324681)으로부터 구입하였다.
완충액:
트리스-완충액 (100mM Tris; 1M NaCL; pH 7.5)
트리스-완충액 + HSA 0.1%; 사람 혈청 알부민, 제조원: Calbiochem(Cat#. 126658)
세린-프로테아제 완충액 (20mM Tris; 100mM NaCL; pH 7.5) + 0.1%HSA
세린 프로테아제 용해 완충액: 20mM 트리스-HCL; 100mM NaCl pH 7.5; + 0.2% Nonidet-P40;
PBS: 포스페이트 완충된 염수, Ca 및 Mg 비함유, 제조원: Gibco 세포 배양:
U937, 제조원: ECACC(Cat.No. 85011440), 37℃ 및 5% CO2에서 현탁액 중에 배양됨.
세포 밀도: 0.2-1 Mio. 세포/ml.
매질: 10% FCS를 갖는 RPMI1640 GlutaMAX(No. 61870), 제조원: Gibco
세포 시딩 및 처리:
100% DMSO 중 화합물을 10% DMSO를 갖는 매질(-FCS)에 희석시키고, 추가로 계획된 실험에 따라 희석시켰다.
20μL의 화합물 용액을 24 웰 플레이트의 각각의 웰에 이동시키고, 1'105 세포/ml를 포함하는 2ml 세포 현탁액/웰로 희석시켰다(DMSO의 최종 농도 = 0.1%). 화합물 희석 인자 = 100
화합물(7개 이하의 농도)을 DMSO 0.1% 대조군에 대해 3 웰로 삼중으로 시험하고, 48시간 동안 매질 변화 없이 37℃, 5% CO2 및 95% 상대 습도에서 항온배양하였다.
세포 수확 및 세포 용해물:
세포 현탁액을 2,2ml 에펜도르프(Eppendorf) 컵 중에 이동시킨다. 세포를 매질로부터 원심분리에 의해 분리하고(400 X g; 5min ; RT); 상청액을 폐기한다. 1ml PBS에 재현탁시키고; 원심분리하고(400 X g; 5min ; RT); 세포를 PBS로 2회 세척한다. 100μl 세린 용해 완충액(빙냉)을 세포 펠릿에 첨가하고; 펠릿을 재현탁시키고, 15분 동안 얼음 위에 보관한다. 데브리스를 원심분리로 15000 X g에서 10분 동안 4℃에서 제거한다. 80 내지 100μl 용해물 상청액을 96웰 플레이트에 이동시키고, 즉시 -80℃에서 보관한다.
호중구 엘라스타제 활성 검정:
냉동된 용해물을 37℃에서 10분 동안 해동시키고, 얼음 위에 보관하였다. 단백질 함량을 브래드포드(Bradford) 단백질 검정으로 측정하였다. 용해물을 세린 프로테아제 완충액 + HSA 중 0.2 내지 0.5mg/ml 단백질로 희석시켰다.
표준: NE(트리스-완충액 중 100μg/ml 스톡 용액; -80℃에서 보관)를 트리스-완충액 + HSA를 750 ng/ml로 희석하고, 1:2로 표준 곡선으로 추가로 연속하여 희석한다.
완충액, 블랭크, 표준 및 용해물 샘플을 384 웰 플레이트로 이동시켰다.
피펫팅 계획
블랭크: 5μl 트리스-완충액 + 10μl 트리스-완충액+HSA + 5μl 기질
표준: 5μl 트리스-완충액 + 10μl NE (diff.conc.) + 5μl 기질
용해물: 5μl 트리스-완충액 + 10μl 용해물 + 5μl 기질
형광성(Ex360nm/Em 460nm)의 증가를 30분 동안 Molecular Device Spectramax M5 형광성 판독기로 측정한다. 운동학적 감소(Kinetic Reduction)(Vmax 유닛/sec); 4 vmax 포인트. 호중구 엘라스타제의 양(ng/ml)은 표준 곡선 및 Spectramax 소프트웨어를 사용하여 계산하다. 결과를 ng/mg 용해물 단백질로 엑셀 포뮬라 함수를 사용하여 내삽한다. 화합물-처리된 용해물 샘플에서 억제 퍼센트를 DMSO-처리된 대조군-샘플에 대해 계산하다(100-(화합물-샘플*100)/대조군-샘플)
시험 화합물을 0% 내지 100% 사이의 호중구 엘라스타제의 억제 값을 제공할 수 있다. IC50을 Graphpad Prism을 사용하여 계산한다; 비선형 피팅(fitting)(log(억제제) 대(vs.) 반응 -- 변수 기울기). IC50 값은 (DMSO-처리된 대조군에 대해) 50%의 호중구 엘라스타제 활성 감소를 야기하는 시험 화합물의 농도로서 내삽된다.
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사람 카텝신 K의 억제
물질: 마이크로티터플레이트(Optiplate 384 F)를 PerkinElmer(Prod.No. 6007270)로부터 구입하였다. 기질 Z Gly Pro Arg AMC를 Biomol(Prod. No. P 142)로부터 구입하였다. L-시스테인(Prod.No. 168149)을 Sigma로부터 구입하였다. 나트륨 아세테이트를 Merck(Prod. No. 6268.0250)로부터 구입하였다, EDTA는 Fluka(Prod. No. 03680)로부터 구입하였다. 억제제 E-64는 Sigma(Prod. No. E3132)로부터 구입하였다. 재조합 사람 카텝신 K 프로효소는 Biomol(Prod.No. SE 367)로부터 구입하였다. 모든 다른 물질은 가장 높은 등급으로 시판되었다.
하기 완충액을 사용하였다: 활성 완충액: 32.5 mM 나트륨 아세테이트, HCl로 pH 3.5로 조절됨; 검정 완충액: 150 mM 나트륨 아세테이트, 4mM EDTA, 20 mM L-시스테인, HCl로 pH 5.5로 조절됨.
검정 조건: 프로효소를 활성화시키기 위해, 5μL 프로카텝신 K를 1ul 활성 완충액으로 혼합하고, 실온에서 30분 동안 항온배양하였다.
아쿠아 비데스트(4% DMSO 함유, 최종 DMSO 농도 1%) 중 5μL 시험 화합물(최종 농도 0.1 nM 내지 100 μM)을 검정 완충액(최종 농도 2 ng/μL) 중 10 uL의 카텝신 K와 혼합하고, 10분 동안 항온배양하였다. 이어서, 검정 완충액(최종 농도 12.5 μM) 중 5μL의 기질을 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 60분 동안 항온배양하였다. 이어서, 반응을 검정 완충액(최종 농도 1 μM) 중 10μL의 E64를 첨가하여 중지시켰다. 웰에서 형광성을 Molecular Devices SpectraMax M5 형광성 판독기(Ex 360 nm, Em 460 nm)를 사용하여 측정하였다.
각각의 검정 마이크로티터 플레이트를 비억제된 효소 활성(100% Ctl; 높은 값)에 대한 참조로서 비히클 대조군(비데스트 중 1% DMSO)을 갖는 웰 및 배경 형광성(0% Ctl; 낮은 값)에 대한 대조군으로서 억제제를 갖는 웰(비데스트 중 E64 + 1% DMSO, 최종 농도 1 μM)을 포함하였다. 데이터의 분석을 배경 형광성을 뺀 후 비히클 대조군의 형광성과 비교하여 시험 화합물의 존재하에 형광성 퍼센트를 계산하여 수행하였다:
(RFU(샘플) RFU(배경))*100/(RFU(대조군) RFU(배경))
이러한 계산으로부터의 데이터를 각각 카텝신 K의 억제에 대한 IC50 값을 생성하는데 사용하였다.
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사람 간마이크로솜을 사용한 대사 안정성의 측정
시험 화합물의 대사 분해를 37℃에서 풀링된(pooled) 사람 간 마이크로솜으로 검정한다. 시점 당 100μL의 최종 항온배양 용적은 TRIS 완충액 pH 7.6(0.1 M), 염화마그네슘(5 mM), 마이크로솜 단백질(1 mg/ml) 및 1 μM의 최종 농도에서의 시험 화합물을 포함한다. 37℃에서 단시간 예비항온배양 기간 후, 반응을 베타-니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트, 환원된 형태(NADPH, 1 mM)를 첨가하여 개시하고, 상이한 시점 후 분취량을 아세토니트릴로 이동시켜 종료시켰다. 추가로, NADPH-비의존성 분해를 NADPH 없이 항온배양에서 모니터링하고, 마지막 시점에서 종료시켰다. NADPH 비의존적 항온배양 후 잔여 시험 화합물[%]을 파라미터 c(대조군)(대사 안정성)로 나타낸다. 켄칭된 항온배양물을 원심분리(10'000g, 5 min)로 펠릿화한다. 상청액의 분취량을 모 화합물의 양에 대해 LC-MS/MS로 검정한다.
반감기(t1/2 시험관내)를 농도-시간 프로파일의 반로그 플롯의 기울기로 측정한다. 고유 청소율(CL_INTRINSIC)을 항온배양에서 단백질의 양을 고려하여 계산한다:
CL_INTRINSIC [μl/min/mg 단백질] = (ln 2 / (반감기 [min] * 단백질 함량 [mg/ml])) *1'000.
상기한 대사 안정성 검정에서 선택된 화합물의 반감기(t1/2 시험관내) 값을 하기 표에 기재한다.
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Figure 112015088754631-pct00385
병용물
화학식 I의 화합물은 자체로 또는 본 발명에 따른 화학식 I의 다른 활성 물질과 병용하여 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 임의로 또한 다른 약리학적 활성 물질과 병용될 수 있다. 다른 약리학적 활성 물질은, ß2-아드레날린수용체-작용제(단기 및 장기 작용), 항콜린제(단기 및 장기 작용), 소염성 스테로이드(경구 및 국소 코르티코스테로이드), 크로모글리케이트, 메틸크산틴, 해리된 글루코코르티코이드미메틱, PDE3 억제제, PDE4-억제제, PDE7-억제제, LTD4-길항제, EGFR-억제제, 도파민 작용제, PAF 길항제, 리폭신 A4 유도체, FPRL1 조절제, LTB4-수용체(BLT1, BLT2) 길항제, 히스타민 H1 수용체 길항제, 히스타민 H4 수용체 길항제, 이중 히스타민 H1/H3 수용체 길항제, PI3 키나제 억제제; 예를 들면, LYN, LCK, SYK, ZAP-70, FYN, BTK 또는 ITK로서의 비-수용체 티로신 키나제의 억제제; 예를 들면, p38, ERK1, ERK2, JNK1, JNK2, JNK3 또는 SAP로서의 MAP 키나제의 억제제; 예를 들면, IKK2 키나제 억제제, iNOS 억제제, MRP4 억제제로서의 NF-κB 신호전달 경로의 억제제; 예를 들면, 5-리폭시게나제(5-LO) 억제제, cPLA2 억제제, 류코트리엔 A4 하이드롤라제 억제제 또는 FLAP 억제제로서의 류코트리엔 생합성 억제제, 비스테로이드성 소염성 제제(NSAIDs), CRTH2 길항제, DP1-수용체 조절제, 트롬복산 수용체 길항제, CCR3 길항제, CCR4 길항제, CCR1 길항제, CCR5 길항제, CCR6 길항제, CCR7 길항제, CCR8 길항제, CCR9 길항제, CCR30 길항제, CXCR3 길항제, CXCR4 길항제, CXCR2 길항제, CXCR1 길항제, CXCR5 길항제, CXCR6 길항제, CX3CR3 길항제, 뉴로키닌(NK1, NK2) 길항제, 스핑고신 1 포스페이트 수용체 조절제, 스핑고신 1 포스페이트 리아제 억제제, 예를 들면, A2a 작용제로서의 아데노신 수용체 조절제, 예를 들면, P2X7 억제제로서의 퓨린 작동성 수용체의 조절제, 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 활성화제, 브라디키닌(BK1, BK2) 길항제, TACE 억제제, PPAR 감마 조절제, Rho-키나제 억제제, 인터류킨 1-베타 전환 효소(ICE) 억제제, 톨-유사 수용체(TLR) 조절제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, VLA-4 길항제, ICAM-1 억제제, SHIP 작용제, GABAa 수용체 길항제, ENaC-억제제, 프로스타신-억제제, 마트립타제-억제제, 멜라노코르틴 수용체(MC1R, MC2R, MC3R, MC4R, MC5R) 조절제, CGRP 길항제, 엔도텔린 길항제, TNFα 길항제, 안티-TNF 항체, 안티-GM-CSF 항체, 안티-CD46 항체, 안티-IL-1 항체, 안티-IL-2 항체, 안티-IL-4 항체, 안티-IL-5 항체, 안티-IL-13 항체, 안티-IL-4/IL-13 항체, 안티-TSLP 항체, 안티-OX40 항체, 점액조절제(mucoregulators), 면역치료학적 제제, 기도의 팽윤에 대항하는 화합물, 기침에 대항하는 화합물, VEGF 억제제, NE-억제제, MMP9 억제제, MMP12 억제제, 그러나 또한 2 또는 3개의 활성 물질의 병용물을 포함한다.
베타미메틱, 항콜린제, 코르티코스테로이드, PDE4-억제제, LTD4-길항제, EGFR-억제제, CRTH2-억제제, 5-LO-억제제, 히스타민 수용체 길항제 및 SYK-억제제, NE-억제제, MMP9 억제제, MMP12 억제제, 그러나 또한 2 또는 3개의 활성 물질의 병용물이 바람직하다:
ㆍ코르티코스테로이드, PDE4-억제제, CRTH2-억제제 또는 LTD4-길항제를 갖는 베타미메틱,
ㆍ베타미메틱, 코르티코스테로이드, PDE4-억제제, CRTH2-억제제 또는 LTD4-길항제를 갖는 항콜린제,
ㆍPDE4-억제제, CRTH2-억제제 또는 LTD4-길항제를 갖는 코르티코스테로이드,
ㆍCRTH2-억제제 또는 LTD4-길항제를 갖는 PDE4-억제제,
ㆍLTD4-길항제를 갖는 CRTH2-억제제.
징후
본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약제로서, 특히 디펩티딜 펩티다제 I 활성의 억제제로서 활성을 갖고, 이에 따라, 하기한 것의 치료에 사용될 수 있다:
1. 호흡기 관: 다음을 포함하는 기도의 폐색성 질환: 기관지, 알레르기, 내인성, 외인성, 운동-유도, 약물-유도(아스피린 및 NSAID-유도를 포함함) 및 먼지-유도 천식, 간헐적 및 지속적 둘 다 및 모든 중증, 및 다른 요인의 기도 과민감성 천식; 만성폐쇄성 폐질환(COPD); 감염 및 호산구 기관지염을 포함하는 기관지염; 폐기종; 알파1 항트립신 결핍증, 기관지 확장증; 낭포성 섬유증; 유육종증; 농부 폐 및 관련 질환; 과민성폐렴; 잠복 섬유성 폐포염, 특발성 간질성 폐렴, 결핵 및 아스페르길루스증 및 기타 진균 감염을 포함하는 섬유증 합병 항-신생물 요법 및 만성 감염을 포함하는 폐 섬유증; 폐 이식의 합병증; 폐 혈관계의 혈관염성 및 혈전성 장애, 다발혈관염(베게너육아종증) 및 폐고혈압; 기도의 염증 및 분비 상태와 관련된 만성 기침, 및 의원성 기침의 치료를 포함하는 진해 활성; 약물성 비염, 및 혈관운동성 비염을 포함하는 급성 및 만성 비염; 비염 식욕부진(건초열)을 포함하는 사계절 및 계절성 알레르기 비염; 코 폴립증; 감기, 및 호흡기 융합체 바이러스, 인플루엔자, 코로나바이러스(SARS를 포함함) 및 아데노바이러스에 의한 감염을 포함하는 급성 바이러스 감염;
2. 피부: 건선, 아토피 피부염, 접촉 피부염 또는 다른 습진성 피부병, 및 지연-유형 과민 반응; 식물피부염 및 광피부염; 지루성 피부염, 포진 피부염, 편평태선, 경화위축성 태선, 괴저화농피부증, 피부 유육종, 원반모양홍반루푸스, 천포창, 유사천포창, 수포성 표피 박리증, 두드러기, 혈관부종, 혈관염(vasculitides), 중독홍반, 피부 호산구증가증, 원형 탈모, 남성형대머리, 스위트(Sweet) 증후군, 웨버 크리스찬 증후군, 다형홍반; 봉와직염, 감염성 및 비-감염성 둘 다; 지방층염; 피부 림프종, 비흑색종 피부 암 및 다른 형성이상 병소; 고정 약물 발진을 포함하는 약물 유도된 장애;
3. 눈: 안검염; 사계절 및 봄철 알레르기 결막염을 포함하는 결막염; 홍채염; 전방 및 후방 포도막염; 맥락막염; 자가면역, 망막에 영향을 미치는 퇴행 또는 염증 장애; 교감 안염을 포함하는 안염; 유육종증; 바이러스, 진균, 및 박테리아를 포함하는 감염;
4. 비뇨생식: 사이질 및 사구체신염을 포함하는 신장염; 신 증후군; 급성 및 만성 (사이질) 방광염 및 휴너(Hunner) 궤양을 포함하는 방광염; 급성 및 만성 요도염, 전립선염, 부고환염, 난소염 및 자궁관염; 외음질염; 페이로니(Peyronie) 질환; 발기 부전(남성 및 여성 둘 다);
5. 동종이식 거부: 급성 및 만성, 예를 들면, 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 또는 각막의 이식 후 또는 수혈 후; 또는 만성 이식편대숙주 질환;
6. 류머티스 관절염, 과민성 대장 증후군, 전신 홍반성 루프스, 다발성 경화증, 하시모토 갑상선염, 그레이브 질환, 애디슨 질환, 진성 당뇨병, 특발성 혈소판감소자반, 호산구성 근막염, 고(hyper)-IgE 증후군, 항인지질 증후군 및 사자리(Sazary) 증후군을 포함하는 기타 자가면역 및 알레르기 장애;
7. 종양학: 전립선, 유방, 폐, 난소, 췌장, 장 및 결장, 위, 피부 및 뇌 종양 및 골수에 영향을 주는 악성종양(백혈병을 포함함) 및 림프증식성 시스템, 예를 들면, 호지킨 및 비-호지킨 림프종을 포함하는 일반적인 암의 치료; 전이성 질환 및 종양 재발, 및 부신생물 증후군의 예방 및 치료를 포함함; 및,
8. 감염 질환: 바이러스 질환, 예를 들면, 생식기 사마귀, 보통 사마귀, 발바닥 사마귀, B형 간염, C형 간염, 단순 헤르페스 바이러스, 전염물렁종, 마마, 사람 면역결핍 바이러스(HIV), 사람 유두종 바이러스(HPV), 사이토메갈로바이러스(CMV), 수두대상포진 바이러스(VZV), 리노바이러스, 아데노바이러스, 코로나바이러스, 인플루엔자, 파라 인플루엔자; 박테리아 질환, 예를 들면, 결핵 및 미코박테륨 아비움(mycobacterium avium), 나병; 기타 감염 질환, 예를 들면, 진균 질환, 클라미디아, 칸디다, 아스페르길루스, 효모균성 뇌막염, 뉴모사이스티스 카르니(Pneumocystis carnii), 크립토스포리듐증, 히스토플라스마증, 톡소포자충증, 파동편모충 감염 및 리슈만편모충증.
9. 통증: 카텝신 C-결핍 마우스로부터의 최신 문헌 데이터는 통증 감각에서 카텝신 C의 조절 역할을 지적한다. 따라서, 카텝신 C의 억제제는 또한 다양한 형태의 만성 통증, 예를 들면, 염증 또는 신경병증 통증의 임상 현장에서 유용할 수 있다.
상기한 질환 및 조건의 치료를 위해, 치료학적으로 유효한 용량은 일반적으로 본 발명의 화합물의 용량당 약 0.01mg 내지 약 100 mg/체중 kg의 범위일 수 있다; 바람직하게는, 용량당 약 0.1mg 내지 약 20 mg/체중 kg. 예를 들면, 70 kg 사람에게 투여하기 위해, 용량 범위는 본 발명의 화합물의 용량당 약 0.7mg 내지 약 7000mg, 바람직하게는 용량당 약 7.0mg 내지 약 1400mg일 수 있다. 일반적인 용량 최적화의 어느 정도는 최적 투약 수준 및 패턴을 결정하기 위해 요구될 수 있다. 활성 성분은 1일 1 내지 6회 투여될 수 있다.
실제의 약제학적 유효량 또는 치료학적 용량은 물론 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 인자, 예를 들면, 환자의 연령 및 체중, 투여 경로 및 질환의 중증도에 좌우될 수 있다. 몇몇의 경우, 활성 성분은 용량으로 및 환자의 고유한 상태에 기초하여 약제학적 유효량을 전달하는 방식으로 투여될 수 있다.

Claims (19)

  1. 화학식 1의 화합물 또는 이의 염.
    화학식 1
    Figure 112021000349126-pct00386

    상기 화학식 1에서,
    R1은 H, C1-6-알킬-, 할로겐, HO-, C1-6-알킬-O-, H2N-, C1-6-알킬-HN-, (C1-6-알킬)2N- 및 C1-6-알킬-C(O)HN-으로부터 독립적으로 선택되거나;
    2개의 R1은 함께 C1-4-알킬렌이고;
    R2는 다음으로부터 선택되고:
    ㆍ R2.1;
    ㆍ 아릴-; 상기 아릴-은 R2.1로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 잔기로 임의로 치환되고; 하나의 R2.3으로 임의로 치환되고;
    ㆍ C5-10-헤테로아릴-; 상기 C5-10-헤테로아릴-은 S, S(O), S(O)2, O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, 여기서, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 상기 환의 질소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 상기 환의 탄소 원자는 하나의 R2.3으로 임의로 치환되고; 상기 환의 질소 원자는 하나의 R2.4로 임의로 치환되고;
    ㆍ C5-10-헤테로사이클릴-; 상기 C5-10-헤테로사이클릴-은 S, S(O), S(O)2, O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, 여기서, 상기 환은 완전히 또는 부분적으로 포화되고, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2 또는 3 또는 4개의 R2.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 여기서, 상기 환의 질소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 상기 환의 탄소 원자는 하나의 R2.3 또는 하나의 R2.5로 임의로 치환되고; 상기 환의 질소 원자는 하나의 R2.4로 임의로 치환되거나,
    ㆍ R2 및 R4는, 상기 페닐 환의 2개의 인접한 탄소 원자와 함께, S, S(O), S(O)2, O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 아릴이고, 여기서, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 상기 환의 질소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고;
    R2.1은 H, 할로겐, NC-, O=, HO-, H-A-, H-A-C1-6-알킬렌-, R2.1.1-A-, C1-6-알킬-A-, C3-8-사이클로알킬-A-, C1-6-할로알킬-A-, R2.1.1-C1-6-알킬렌-A-, C1-6-알킬-A-C1-6-알킬렌-, C3-8-사이클로알킬-A-C1-6-알킬렌-, C1-6-할로알킬-A-C1-6-알킬렌-, R2.1.1-C1-6-알킬렌-A-C1-6-알킬렌-, R2.1.1-A-C1-6-알킬렌-, HO-C1-6-알킬렌-A-, HO-C1-6-알킬렌-A-C1-6-알킬렌-, C1-6-알킬-O-C1-6-알킬렌-A- 및 C1-6-알킬-O-C1-6-알킬렌-A-C1-6-알킬렌-으로부터 독립적으로 선택되고;
    R2.1.1은 다음으로부터 독립적으로 선택되고:
    ㆍ 아릴-; 상기 아릴-은 1, 2 또는 3개의 R2.1.1.1로 서로 독립적으로 임의로 치환되고;
    ㆍ C5-10-헤테로아릴-; 상기 C5-10-헤테로아릴-은 S, S(O), S(O)2, O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, 여기서, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1.1.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 여기서, 상기 환의 질소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1.1.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고;
    ㆍ C5-10-헤테로사이클릴-; 상기 C5-10-헤테로사이클릴-은 S, S(O), S(O)2, O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, 여기서, 상기 환은 완전히 또는 부분적으로 포화되고, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2 또는 3 또는 4개의 R2.1.1.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 여기서, 상기 환의 질소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1.1.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고;
    R2.1.1.1은 할로겐, HO-, O=, C1-6-알킬-, C1-6-알킬-O-, C1-6-할로알킬-, C1-6-할로알킬-O- 및 C3-8-사이클로알킬-로부터 독립적으로 선택되고;
    R2.1.1.2는 O=, C1-6-알킬-, C1-6-할로알킬-; C3-8-사이클로알킬-, C1-6-알킬-O-C1-6-알킬-, H(O)C-, C1-6-알킬-(O)C-, 테트라하이드로푸라닐메틸- 및 테트라하이드로피라닐메틸-로부터 독립적으로 선택되고;
    R2.2는 H-A-C1-6-알킬렌-, C3-8-사이클로알킬-, C1-6-알킬-A-C1-6-알킬렌-, C3-8-사이클로알킬-A-C1-6-알킬렌-, C1-6-할로알킬-A-C1-6-알킬렌-, R2.1.1-A-C1-6-알킬렌-, C1-6-알킬-S(O)2-, C1-6-알킬-C(O)- 및 R2.1.1-A-로부터 독립적으로 선택되고;
    R2.3이, R4와 함께, 그룹 R2.3.a이고, R2.3.a가 -O-, -S-, -N(R2.3.1)-, -C(O)N(R2.3.1)-, -N(R2.3.1)C(O)-, -S(O)2N(R2.3.1)-, -N(R2.3.1)S(O)2-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(R2.3.2)=C(R2.3.2)-, -C=N-, -N=C-, -C(R2.3.2)2-O-, -O-C(R2.3.2)2-, -C(R2.3.2)2N(R2.3.1)-, -N(R2.3.1)C(R2.3.2)2- 및 -C1-4-알킬렌-으로부터 선택되고;
    R2.3.1은 H, C1-6-알킬-, C1-6-할로알킬-; C3-8-사이클로알킬-, HO-C1-4-알킬렌-, (C1-4-알킬)-O-C1-4-알킬렌-, H2N-C1-4-알킬렌-, (C1-4-알킬)HN-C1-4-알킬렌- 및 (C1-4-알킬)2N-C1-4-알킬렌-으로부터 독립적으로 선택되고;
    R2.3.2는 H, C1-6-알킬-, C1-6-할로알킬-; C3-8-사이클로알킬-, HO-C1-4-알킬렌-, (C1-4-알킬)-O-C1-4-알킬렌-, H2N-C1-4-알킬렌-, (C1-4-알킬)HN-C1-4-알킬렌- 및 (C1-4-알킬)2N-C1-4-알킬렌-으로부터 독립적으로 선택되고;
    R2.4가, R4와 함께, 그룹 R2.4.a이고, R2.4.a가 -N(R2.4.1)-, -C(O)N(R2.4.1)-, -N(R2.4.1)C(O)-, -S(O)2N(R2.4.1)-, -N(R2.4.1)S(O)2-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(R2.4.2)=C(R2.4.2)-, -C=N-, -N=C-, -C(R2.4.2)2N(R2.4.1)-, -N(R2.4.1)C(R2.4.2)2- 및 -C1-4-알킬렌-으로부터 선택되고;
    R2.4.1은 H, C1-6-알킬-, C1-6-할로알킬-; C3-8-사이클로알킬-, HO-C1-4-알킬렌-, (C1-4-알킬)-O-C1-4-알킬렌-, H2N-C1-4-알킬렌-, (C1-4-알킬)HN-C1-4-알킬렌- 및 (C1-4-알킬)2N-C1-4-알킬렌-으로부터 독립적으로 선택되고;
    R2.4.2는 H, C1-6-알킬-, C1-6-할로알킬-; C3-8-사이클로알킬-, HO-C1-4-알킬렌-, (C1-4-알킬)-O-C1-4-알킬렌-, H2N-C1-4-알킬렌-, (C1-4-알킬)HN-C1-4-알킬렌- 및 (C1-4-알킬)2N-C1-4-알킬렌-으로부터 독립적으로 선택되고;
    R2.5가, R4와 함께, 그룹 R2.5.a이고, R2.5.a가 -C(R2.5.1)=, =C(R2.5.1)- 및 -N=으로부터 선택되고;
    R2.5.1은 H, C1-6-알킬-, C1-6-할로알킬-; C3-8-사이클로알킬-, HO-C1-4-알킬렌-, (C1-4-알킬)-O-C1-4-알킬렌-, H2N-C1-4-알킬렌-, (C1-4-알킬)HN-C1-4-알킬렌- 및 (C1-4-알킬)2N-C1-4-알킬렌-으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3은 H 또는 F이고;
    R4는 F, Cl, 페닐-H2C-O-, HO-, C1-6-알킬-, C1-6-할로알킬-, C3-8-사이클로알킬-, C1-6-알킬-O-, C1-6-할로알킬-O-, C1-6-알킬-HN-, (C1-6-알킬)2-HN-, C1-6-알킬-HN-C1-4-알킬렌- 및 (C1-6-알킬)2-HN-C1-4-알킬렌-으로부터 독립적으로 선택되고;
    A는 결합이거나, -O-, -S-, -N(R5)-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -S(O)2N(R5)-, -N(R5)S(O)2-, -S(O)(=NR5)-N(R5)-, -N(R5)(NR5=)S(O)-, -S(=NR5)2-N(R5)-, -N(R5)(NR5=)2S-, -C(R5)=C(R5)-, -C≡C-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(=NR5)-, -S(O)(=NR5)-, -S(=NR5)2-, -(R5)(O)S=N-, -(R5N=)(O)S- 및 -N=(O)(R5)S-로부터 독립적으로 선택되고;
    R5는 H, C1-6-알킬- 및 NC-로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 R1.a이고, R1.a가 H, C1-4-알킬-, F 및 HO-로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 1의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4가 R4.a이고, R4.a가 F, Cl, 페닐-H2C-O-, HO-, C1-4-알킬-, C1-4-할로알킬-, C3-6-사이클로알킬-, C1-4-알킬-O- 및 C1-4-할로알킬-O-인, 화학식 1의 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4가 R4.b이고, R4.b가 F인, 화학식 1의 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, A가 Aa이고, Aa가 결합이거나, -O-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -S(O)2N(R5)-, -N(R5)S(O)2-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -S(O)2-, -(R5)(O)S=N-, -(R5N=)(O)S- 및 -N=(O)(R5)S-로부터 독립적으로 선택되고, R5가 R5.a이고, R5.a가 H, C1-4-알킬- 및 NC-로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 1의 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 R2.1이고,
    R2.1이 R2.1.a이고, R2.1.a가 H, 할로겐, NC-, O=, HO-, H-A-, H-A-C1-4-알킬렌-, R2.1.1-A-, C1-4-알킬-A-, C3-6-사이클로알킬-A-, C1-4-할로알킬-A-, R2.1.1-C1-4-알킬렌-A-, C1-4-알킬-A-C1-4-알킬렌-, C3-6-사이클로알킬-A-C1-4-알킬렌-, C1-4-할로알킬-A-C1-4-알킬렌-, R2.1.1-C1-4-알킬렌-A-C1-4-알킬렌-, R2.1.1-A-C1-4-알킬렌-, HO-C1-4-알킬렌-A-, HO-C1-4-알킬렌-A-C1-4-알킬렌-, C1-4-알킬-O-C1-4-알킬렌-A- 및 C1-4-알킬-O-C1-4-알킬렌-A-C1-4-알킬렌-으로부터 선택되고;
    R2.1.1이 R2.1.1.a이고, R2.1.1.a가 다음으로부터 선택되고:
    ㆍ 아릴-; 상기 아릴-은 R2.1.1.1로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 잔기로 서로 독립적으로 임의로 치환되고;
    ㆍ C5-10-헤테로아릴-; 상기 C5-10-헤테로아릴-은 S, S(O), S(O)2, O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, 여기서, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1.1.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 여기서, 상기 환의 질소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1.1.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고;
    ㆍ C5-10-헤테로사이클릴-; 상기 C5-10-헤테로사이클릴-은 S, S(O), S(O)2, O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, 상기 환은 완전히 또는 부분적으로 포화되고, 여기서, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1.1.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 여기서, 상기 환의 질소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1.1.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고;
    R2.1.1.1이 할로겐, HO-, O=, C1-4-알킬-, C1-4-알킬-O-, C1-4-할로알킬-, C1-4-할로알킬-O- 및 C3-6-사이클로알킬-로부터 독립적으로 선택되고;
    R2.1.1.2가 O=, C1-4-알킬-, C1-4-할로알킬-; C3-6-사이클로알킬-, C1-4-알킬-O-C1-4-알킬-, H(O)C-, C1-4-알킬-(O)C-, 테트라하이드로푸라닐메틸- 및 테트라하이드로피라닐메틸로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 1의 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 R2.d이고, R2.d가 R2.1로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 잔기로 임의로 치환되는 페닐이고;
    R2.1이 R2.1.a이고, R2.1.a가 H, 할로겐, NC-, O=, HO-, H-A-, H-A-C1-4-알킬렌-, R2.1.1-A-, C1-4-알킬-A-, C3-6-사이클로알킬-A-, C1-4-할로알킬-A-, R2.1.1-C1-4-알킬렌-A-, C1-4-알킬-A-C1-4-알킬렌-, C3-6-사이클로알킬-A-C1-4-알킬렌-, C1-4-할로알킬-A-C1-4-알킬렌-, R2.1.1-C1-4-알킬렌-A-C1-4-알킬렌-, R2.1.1-A-C1-4-알킬렌-, HO-C1-4-알킬렌-A-, HO-C1-4-알킬렌-A-C1-4-알킬렌-, C1-4-알킬-O-C1-4-알킬렌-A- 및 C1-4-알킬-O-C1-4-알킬렌-A-C1-4-알킬렌-으로부터 선택되고;
    R2.1.1이 R2.1.1.a이고, R2.1.1.a가 다음으로부터 선택되고:
    ㆍ 아릴-; 상기 아릴-은 R2.1.1.1로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 잔기로 서로 독립적으로 임의로 치환되고;
    ㆍ C5-10-헤테로아릴-; 상기 C5-10-헤테로아릴-은 S, S(O), S(O)2, O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, 여기서, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1.1.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 여기서, 상기 환의 질소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1.1.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고;
    ㆍ C5-10-헤테로사이클릴-; 상기 C5-10-헤테로사이클릴-은 S, S(O), S(O)2, O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, 상기 환은 완전히 또는 부분적으로 포화되고, 여기서, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1.1.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 여기서, 상기 환의 질소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1.1.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고;
    R2.1.1.1이 할로겐, HO-, O=, C1-4-알킬-, C1-4-알킬-O-, C1-4-할로알킬-, C1-4-할로알킬-O- 및 C3-6-사이클로알킬-로부터 독립적으로 선택되고;
    R2.1.1.2가 O=, C1-4-알킬-, C1-4-할로알킬-; C3-6-사이클로알킬-, C1-4-알킬-O-C1-4-알킬-, H(O)C-, C1-4-알킬-(O)C-, 테트라하이드로푸라닐메틸- 및 테트라하이드로피라닐메틸로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 1의 화합물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 R2.g이고, R2.g가
    Figure 112021000349126-pct00387

    로부터 선택되고,
    여기서, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 상기 환의 가능하게 이용가능한 질소 원자는 R2.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고;
    R2.1이 R2.1.a이고, R2.1.a가 H, 할로겐, NC-, O=, HO-, H-A-, H-A-C1-4-알킬렌-, R2.1.1-A-, C1-4-알킬-A-, C3-6-사이클로알킬-A-, C1-4-할로알킬-A-, R2.1.1-C1-4-알킬렌-A-, C1-4-알킬-A-C1-4-알킬렌-, C3-6-사이클로알킬-A-C1-4-알킬렌-, C1-4-할로알킬-A-C1-4-알킬렌-, R2.1.1-C1-4-알킬렌-A-C1-4-알킬렌-, R2.1.1-A-C1-4-알킬렌-, HO-C1-4-알킬렌-A-, HO-C1-4-알킬렌-A-C1-4-알킬렌-, C1-4-알킬-O-C1-4-알킬렌-A- 및 C1-4-알킬-O-C1-4-알킬렌-A-C1-4-알킬렌-으로부터 선택되고;
    R2.1.1이 R2.1.1.a이고, R2.1.1.a가 다음으로부터 선택되고:
    ㆍ 아릴-; 상기 아릴-은 R2.1.1.1로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 잔기로 서로 독립적으로 임의로 치환되고;
    ㆍ C5-10-헤테로아릴-; 상기 C5-10-헤테로아릴-은 S, S(O), S(O)2, O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, 여기서, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1.1.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 여기서, 상기 환의 질소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1.1.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고;
    ㆍ C5-10-헤테로사이클릴-; 상기 C5-10-헤테로사이클릴-은 S, S(O), S(O)2, O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, 상기 환은 완전히 또는 부분적으로 포화되고, 여기서, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1.1.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 여기서, 상기 환의 질소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1.1.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고;
    R2.1.1.1이 할로겐, HO-, O=, C1-4-알킬-, C1-4-알킬-O-, C1-4-할로알킬-, C1-4-할로알킬-O- 및 C3-6-사이클로알킬-로부터 독립적으로 선택되고;
    R2.1.1.2가 O=, C1-4-알킬-, C1-4-할로알킬-; C3-6-사이클로알킬-, C1-4-알킬-O-C1-4-알킬-, H(O)C-, C1-4-알킬-(O)C-, 테트라하이드로푸라닐메틸- 및 테트라하이드로피라닐메틸로부터 독립적으로 선택되고;
    R2.2가 R2.2.a이고, R2.2.a가 H-A-C1-4-알킬렌-, C3-6-사이클로알킬-, C1-4-알킬-A-C1-4-알킬렌-, C3-6-사이클로알킬-A-C1-4-알킬렌-, C1-4-할로알킬-A-C1-4-알킬렌-, R2.1.1-A-C1-4-알킬렌-, C1-4-알킬-S(O)2-, C1-4-알킬-C(O)- 및 R2.1.1-A-로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 1의 화합물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 R2.j이고, R2.j가
    Figure 112019025235168-pct00388

    로부터 선택되고,
    여기서, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 상기 환의 가능하게 이용가능한 질소 원자는 R2.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고;
    R2.1이 R2.1.a이고, R2.1.a가 H, 할로겐, NC-, O=, HO-, H-A-, H-A-C1-4-알킬렌-, R2.1.1-A-, C1-4-알킬-A-, C3-6-사이클로알킬-A-, C1-4-할로알킬-A-, R2.1.1-C1-4-알킬렌-A-, C1-4-알킬-A-C1-4-알킬렌-, C3-6-사이클로알킬-A-C1-4-알킬렌-, C1-4-할로알킬-A-C1-4-알킬렌-, R2.1.1-C1-4-알킬렌-A-C1-4-알킬렌-, R2.1.1-A-C1-4-알킬렌-, HO-C1-4-알킬렌-A-, HO-C1-4-알킬렌-A-C1-4-알킬렌-, C1-4-알킬-O-C1-4-알킬렌-A- 및 C1-4-알킬-O-C1-4-알킬렌-A-C1-4-알킬렌-으로부터 선택되고;
    R2.1.1이 R2.1.1.a이고, R2.1.1.a가 다음으로부터 선택되고:
    ㆍ 아릴-; 상기 아릴-은 R2.1.1.1로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 잔기로 서로 독립적으로 임의로 치환되고;
    ㆍ C5-10-헤테로아릴-; 상기 C5-10-헤테로아릴-은 S, S(O), S(O)2, O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, 여기서, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1.1.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 여기서, 상기 환의 질소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1.1.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고;
    ㆍ C5-10-헤테로사이클릴-; 상기 C5-10-헤테로사이클릴-은 S, S(O), S(O)2, O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, 상기 환은 완전히 또는 부분적으로 포화되고, 여기서, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1.1.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 여기서, 상기 환의 질소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1.1.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고;
    R2.1.1.1이 할로겐, HO-, O=, C1-4-알킬-, C1-4-알킬-O-, C1-4-할로알킬-, C1-4-할로알킬-O- 및 C3-6-사이클로알킬-로부터 독립적으로 선택되고;
    R2.1.1.2가 O=, C1-4-알킬-, C1-4-할로알킬-; C3-6-사이클로알킬-, C1-4-알킬-O-C1-4-알킬-, H(O)C-, C1-4-알킬-(O)C-, 테트라하이드로푸라닐메틸- 및 테트라하이드로피라닐메틸로부터 독립적으로 선택되고;
    R2.2가 R2.2.a이고, R2.2.a가 H-A-C1-4-알킬렌-, C3-6-사이클로알킬-, C1-4-알킬-A-C1-4-알킬렌-, C3-6-사이클로알킬-A-C1-4-알킬렌-, C1-4-할로알킬-A-C1-4-알킬렌-, R2.1.1-A-C1-4-알킬렌-, C1-4-알킬-S(O)2-, C1-4-알킬-C(O)- 및 R2.1.1-A-로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 1의 화합물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 R2.m이고, R2.m이, R4 및 상기 페닐 환의 2개의 인접한 탄소 원자와 함께, S, S(O), S(O)2, O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 아릴이고, 여기서, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고, 여기서, 상기 환의 가능하게 이용가능한 질소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고;
    R2.1이 R2.1.a이고, R2.1.a가 H, 할로겐, NC-, O=, HO-, H-A-, H-A-C1-4-알킬렌-, R2.1.1-A-, C1-4-알킬-A-, C3-6-사이클로알킬-A-, C1-4-할로알킬-A-, R2.1.1-C1-4-알킬렌-A-, C1-4-알킬-A-C1-4-알킬렌-, C3-6-사이클로알킬-A-C1-4-알킬렌-, C1-4-할로알킬-A-C1-4-알킬렌-, R2.1.1-C1-4-알킬렌-A-C1-4-알킬렌-, R2.1.1-A-C1-4-알킬렌-, HO-C1-4-알킬렌-A-, HO-C1-4-알킬렌-A-C1-4-알킬렌-, C1-4-알킬-O-C1-4-알킬렌-A- 및 C1-4-알킬-O-C1-4-알킬렌-A-C1-4-알킬렌-으로부터 선택되고;
    R2.1.1이 R2.1.1.a이고, R2.1.1.a가 다음으로부터 선택되고:
    ㆍ 아릴-; 상기 아릴-은 R2.1.1.1로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 잔기로 서로 독립적으로 임의로 치환되고;
    ㆍ C5-10-헤테로아릴-; 상기 C5-10-헤테로아릴-은 S, S(O), S(O)2, O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, 여기서, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1.1.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 여기서, 상기 환의 질소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1.1.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고;
    ㆍ C5-10-헤테로사이클릴-; 상기 C5-10-헤테로사이클릴-은 S, S(O), S(O)2, O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, 상기 환은 완전히 또는 부분적으로 포화되고, 여기서, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1.1.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 여기서, 상기 환의 질소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1.1.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고;
    R2.1.1.1이 할로겐, HO-, O=, C1-4-알킬-, C1-4-알킬-O-, C1-4-할로알킬-, C1-4-할로알킬-O- 및 C3-6-사이클로알킬-로부터 독립적으로 선택되고;
    R2.1.1.2가 O=, C1-4-알킬-, C1-4-할로알킬-; C3-6-사이클로알킬-, C1-4-알킬-O-C1-4-알킬-, H(O)C-, C1-4-알킬-(O)C-, 테트라하이드로푸라닐메틸- 및 테트라하이드로피라닐메틸로부터 독립적으로 선택되고;
    R2.2가 R2.2.a이고, R2.2.a가 H-A-C1-4-알킬렌-, C3-6-사이클로알킬-, C1-4-알킬-A-C1-4-알킬렌-, C3-6-사이클로알킬-A-C1-4-알킬렌-, C1-4-할로알킬-A-C1-4-알킬렌-, R2.1.1-A-C1-4-알킬렌-, C1-4-알킬-S(O)2-, C1-4-알킬-C(O)- 및 R2.1.1-A-로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 1의 화합물.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 R2.n이고, R2.n이 아릴-, 피라졸, 티오펜 및 푸란으로부터 선택되고; 여기서, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2, 3 또는 4개의 R2.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 상기 환의 가능하게 이용가능한 질소 원자는 R2.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 상기 환의 탄소 원자는 하나의 R2.3으로 임의로 치환되고; 상기 환의 질소 원자는 하나의 R2.4로 임의로 치환되거나; R2.n은
    Figure 112019025235168-pct00389

    로부터 선택되고,
    여기서, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2, 3 또는 4개의 R2.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 상기 환의 가능하게 이용가능한 질소 원자는 R2.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 상기 환의 탄소 원자는 하나의 R2.3 또는 하나의 R2.5로 임의로 치환되고; 상기 환의 질소 원자는 하나의 R2.4로 임의로 치환되고;
    R2.1이 R2.1.a이고, R2.1.a가 H, 할로겐, NC-, O=, HO-, H-A-, H-A-C1-4-알킬렌-, R2.1.1-A-, C1-4-알킬-A-, C3-6-사이클로알킬-A-, C1-4-할로알킬-A-, R2.1.1-C1-4-알킬렌-A-, C1-4-알킬-A-C1-4-알킬렌-, C3-6-사이클로알킬-A-C1-4-알킬렌-, C1-4-할로알킬-A-C1-4-알킬렌-, R2.1.1-C1-4-알킬렌-A-C1-4-알킬렌-, R2.1.1-A-C1-4-알킬렌-, HO-C1-4-알킬렌-A-, HO-C1-4-알킬렌-A-C1-4-알킬렌-, C1-4-알킬-O-C1-4-알킬렌-A- 및 C1-4-알킬-O-C1-4-알킬렌-A-C1-4-알킬렌-으로부터 선택되고;
    R2.1.1이 R2.1.1.a이고, R2.1.1.a가 다음으로부터 선택되고:
    ㆍ 아릴-; 상기 아릴-은 R2.1.1.1로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 잔기로 서로 독립적으로 임의로 치환되고;
    ㆍ C5-10-헤테로아릴-; 상기 C5-10-헤테로아릴-은 S, S(O), S(O)2, O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, 여기서, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1.1.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 여기서, 상기 환의 질소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1.1.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고;
    ㆍ C5-10-헤테로사이클릴-; 상기 C5-10-헤테로사이클릴-은 S, S(O), S(O)2, O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, 상기 환은 완전히 또는 부분적으로 포화되고, 여기서, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1.1.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 여기서, 상기 환의 질소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1.1.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고;
    R2.1.1.1이 할로겐, HO-, O=, C1-4-알킬-, C1-4-알킬-O-, C1-4-할로알킬-, C1-4-할로알킬-O- 및 C3-6-사이클로알킬-로부터 독립적으로 선택되고;
    R2.1.1.2가 O=, C1-4-알킬-, C1-4-할로알킬-; C3-6-사이클로알킬-, C1-4-알킬-O-C1-4-알킬-, H(O)C-, C1-4-알킬-(O)C-, 테트라하이드로푸라닐메틸- 및 테트라하이드로피라닐메틸로부터 독립적으로 선택되고;
    R2.2가 R2.2.a이고, R2.2.a가 H-A-C1-4-알킬렌-, C3-6-사이클로알킬-, C1-4-알킬-A-C1-4-알킬렌-, C3-6-사이클로알킬-A-C1-4-알킬렌-, C1-4-할로알킬-A-C1-4-알킬렌-, R2.1.1-A-C1-4-알킬렌-, C1-4-알킬-S(O)2-, C1-4-알킬-C(O)- 및 R2.1.1-A-로부터 독립적으로 선택되고;
    R2.3이, R4와 함께, 그룹 R2.3.a이고, R2.3.a가 -O-, -S-, -N(R2.3.1)-, -C(O)N(R2.3.1)-, -N(R2.3.1)C(O)-, -S(O)2N(R2.3.1)-, -N(R2.3.1)S(O)2-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(R2.3.2)=C(R2.3.2)-, -C=N-, -N=C-, -C(R2.3.2)2-O-, -O-C(R2.3.2)2-, -C(R2.3.2)2N(R2.3.1)-, -N(R2.3.1)C(R2.3.2)2- 및 -C1-4-알킬렌-으로부터 선택되고;
    R2.3.1이 H, C1-4-알킬-, C1-4-할로알킬-, C3-6-사이클로알킬-, HO-C1-4-알킬렌-, (C1-4-알킬)-O-C1-4-알킬렌-, H2N-C1-4-알킬렌-, (C1-4-알킬)HN-C1-4-알킬렌- 및 (C1-4-알킬)2N-C1-4-알킬렌-으로부터 독립적으로 선택되고;
    R2.3.2가 H, C1-4-알킬-, C1-4-할로알킬-, C3-6-사이클로알킬-, HO-C1-4-알킬렌-, (C1-4-알킬)-O-C1-4-알킬렌-, H2N-C1-4-알킬렌-, (C1-4-알킬)HN-C1-4-알킬렌- 및 (C1-4-알킬)2N-C1-4-알킬렌-으로부터 독립적으로 선택되고;
    R2.4가, R4와 함께, 그룹 R2.4.a이고, R2.4.a가 -N(R2.4.1)-, -C(O)N(R2.4.1)-, -N(R2.4.1)C(O)-, -S(O)2N(R2.4.1)-, -N(R2.4.1)S(O)2-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(R2.4.2)=C(R2.4.2)-, -C=N-, -N=C-, -C(R2.4.2)2N(R2.4.1)-, -N(R2.4.1)C(R2.4.2)2- 및 -C1-4-알킬렌-으로부터 선택되고;
    R2.4.1이 H, C1-4-알킬-, C1-4-할로알킬-, C3-6-사이클로알킬-, HO-C1-4-알킬렌-, (C1-4-알킬)-O-C1-4-알킬렌-, H2N-C1-4-알킬렌-, (C1-4-알킬)HN-C1-4-알킬렌- 및 (C1-4-알킬)2N-C1-4-알킬렌-으로부터 독립적으로 선택되고;
    R2.4.2가 H, C1-4-알킬-, C1-4-할로알킬-, C3-6-사이클로알킬-, HO-C1-4-알킬렌-, (C1-4-알킬)-O-C1-4-알킬렌-, H2N-C1-4-알킬렌-, (C1-4-알킬)HN-C1-4-알킬렌- 및 (C1-4-알킬)2N-C1-4-알킬렌-으로부터 독립적으로 선택되고;
    R2.5가, R4와 함께, 그룹 R2.5.a이고, R2.5.a가 -C(R2.5.1)=, =C(R2.5.1)- 및 -N=으로부터 선택되고;
    R2.5.1이 H, C1-4-알킬-, C1-4-할로알킬-, C3-6-사이클로알킬-, HO-C1-4-알킬렌-, (C1-4-알킬)-O-C1-4-알킬렌-, H2N-C1-4-알킬렌-, (C1-4-알킬)HN-C1-4-알킬렌- 및 (C1-4-알킬)2N-C1-4-알킬렌-으로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 1의 화합물.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 R1.b이고, R1.b가 H이고;
    R2가 R2.q이고, R2.q가 치환체 (a1) 내지 (q1) 중에서 선택되고:
    Figure 112019025235168-pct00390

    여기서, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2, 3 또는 4개의 R2.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 상기 환의 가능하게 이용가능한 질소 원자는 R2.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 염.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R2가 R2.s이고, R2.s가 페닐-R2.3이고,
    여기서, 상기 페닐 환은 1 또는 2개의 잔기 R2.1로 임의로 치환되고,
    R2.1은 R2.1.a이고, R2.1.a는 H, 할로겐, NC-, O=, HO-, H-A-, H-A-C1-4-알킬렌-, R2.1.1-A-, C1-4-알킬-A-, C3-6-사이클로알킬-A-, C1-4-할로알킬-A-, R2.1.1-C1-4-알킬렌-A-, C1-4-알킬-A-C1-4-알킬렌-, C3-6-사이클로알킬-A-C1-4-알킬렌-, C1-4-할로알킬-A-C1-4-알킬렌-, R2.1.1-C1-4-알킬렌-A-C1-4-알킬렌-, R2.1.1-A-C1-4-알킬렌-, HO-C1-4-알킬렌-A-, HO-C1-4-알킬렌-A-C1-4-알킬렌-, C1-4-알킬-O-C1-4-알킬렌-A- 및 C1-4-알킬-O-C1-4-알킬렌-A-C1-4-알킬렌-으로부터 선택되고;
    R2.1.1은 R2.1.1.a이고, R2.1.1.a는 다음으로부터 선택되고:
    ㆍ 아릴-; 상기 아릴-은 R2.1.1.1로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 잔기로 서로 독립적으로 임의로 치환되고;
    ㆍ C5-10-헤테로아릴-; 상기 C5-10-헤테로아릴-은 S, S(O), S(O)2, O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, 여기서, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1.1.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 여기서, 상기 환의 질소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1.1.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고;
    ㆍ C5-10-헤테로사이클릴-; 상기 C5-10-헤테로사이클릴-은 S, S(O), S(O)2, O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고, 상기 환은 완전히 또는 부분적으로 포화되고, 여기서, 상기 환의 탄소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1.1.1로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고; 여기서, 상기 환의 질소 원자는 1, 2 또는 3개의 R2.1.1.2로 임의로 그리고 서로 독립적으로 치환되고;
    R2.1.1.1은 할로겐, HO-, O=, C1-4-알킬-, C1-4-알킬-O-, C1-4-할로알킬-, C1-4-할로알킬-O- 및 C3-6-사이클로알킬-로부터 독립적으로 선택되고;
    R2.1.1.2는 O=, C1-4-알킬-, C1-4-할로알킬-; C3-6-사이클로알킬-, C1-4-알킬-O-C1-4-알킬-, H(O)C-, C1-4-알킬-(O)C-, 테트라하이드로푸라닐메틸- 및 테트라하이드로피라닐메틸로부터 독립적으로 선택되고.
    R2.s 및 R4는 함께, 그룹(r1)을 나타내고,
    Figure 112019025235168-pct00391

    여기서, 상기 N-원자는 -R2.2로 임의로 치환되고,
    R2.2는 H-A-C1-6-알킬렌-, C3-8-사이클로알킬-, C1-6-알킬-A-C1-6-알킬렌-, C3-8-사이클로알킬-A-C1-6-알킬렌-, C1-6-할로알킬-A-C1-6-알킬렌-, R2.1.1-A-C1-6-알킬렌-, C1-6-알킬-S(O)2-, C1-6-알킬-C(O)- 및 R2.1.1-A-로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 염.
  14. 화학식 1'의 화합물.
    화학식 1'
    Figure 112019025235168-pct00392

    상기 화학식 1'에서,
    R1, R2, R3 및 R4는 제1항 또는 제2항의 의미를 갖는다.
  15. 제1항 또는 제2항에 따른 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적 활성 염을 포함하는, 천식, 알레르기 질환, 위장관 염증 질환, 호산구 질환, 만성폐쇄성 폐질환, 병원성 미생물에 의한 감염, 류머티스 관절염 또는 죽상동맥경화증의 치료용 약제학적 조성물.
  16. 치료학적 또는 예방학적 유효량의 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 1의 화합물을 포함하는, 호흡기 질환, 피부 질환, 눈 질환, 비뇨생식기 질환, 동종이식 거부, 자가면역 질환, 종양 및 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, DPPI 활성 억제제가 치료학적 이익을 갖는 질환의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
  17. 제15항에 있어서, 베타미메틱, 항콜린제, 코르티코스테로이드, PDE4-억제제, LTD4-길항제, EGFR-억제제, CRTH2-억제제, 5-LO-억제제, 히스타민 수용체 길항제, CCR9 길항제, SYK-억제제, NE-억제제, MMP9 억제제, 및 MMP12 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 활성 화합물, 또는 2 또는 3개의 상기 활성 화합물들의 병용물을 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
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