ES2940911T3 - Compuestos de 2,4-diamino-pirimidina y su uso como inhibidores de IRAK4 - Google Patents

Compuestos de 2,4-diamino-pirimidina y su uso como inhibidores de IRAK4 Download PDF

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Abstract

Los compuestos dentro del alcance de la presente invención tienen una Fórmula 1 o una de sus sales o productos, donde el anillo A se selecciona de cicloalifático; el anillo B es arilo; R1 se selecciona de alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C10), halo, arilo y heteroarilo; y R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo (C1-C6). Los compuestos descritos pueden tener un IRAK4 IC50 de 0,003 μΜ a 3,7 μΜ; un TAK1 IC50 de 0,008 μΜ a 132 μΜ; y/o una selectividad de IRAK4/TAK1 de 1 a 450. Los compuestos particulares pueden tener una selectividad de IRAK4/TAK1 de 100 a 500. Las composiciones descritas pueden formularse como composiciones farmacéuticas. También se describe un método para usar los compuestos y/o composiciones. El método puede comprender administrar a un sujeto una cantidad efectiva de un compuesto dentro del alcance de la presente invención, (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de 2,4-diamino-pirimidina y su uso como inhibidores de IRAK4
CAMPO
Esta divulgación se refiere a compuestos de 2,4-diamino-pirimidina, particularmente a compuestos de 5-aril-2,4-diamino-pirimidina, y realizaciones de un método para preparar los compuestos. Los compuestos pueden utilizarse como un medicamento tal como para inhibir la quinasa asociada al receptor de interleuquina (IRAK) y para tratar enfermedades y afecciones relacionadas con IRAK.
ANTECEDENTES
Las quinasas asociadas al receptor de interleuquina-1 (IRAKs) son mediadores importantes de los procesos de señalización, tales como los receptores tipo toll (TLR, por sus siglas en inglés) y los procesos de señalización del receptor de interleuquina-1 (IL-1R). Las IRAKs se han implicado en la modulación de las redes de señalización que controlan la inflamación, la apoptosis y la diferenciación celular. Se han identificado cuatro genes IRAK en el genoma humano (IRAK1, IRAK2, IRAK3 e IRAK4), y estudios han revelado papeles biológicos distintos y no redundantes. Se ha demostrado que IRAK1 e IRAK4 exhiben actividad quinasa.
El documento WO 2006/055561 describe estereoisómeros y mezclas estereoisoméricas de compuestos de 3-aminocarbonil-biciclohepteno-2,4-pirimidinadiamina que tienen actividad antiproliferativa.
El documento WO 2014/124230 describe compuestos que se dice que son útiles como inhibidores de las quinasas ERK y composiciones de los mismos.
El documento WO 2008/045978 describe derivados de pirimidinadiamina sustituidos con pinano que se dice que son útiles para inhibir la actividad del receptor proteína tirosina quinasa Axl.
SUMARIO
La invención es como se define en las reivindicaciones. Por consiguiente, la invención proporciona un compuesto que tiene una Fórmula 1'
Figure imgf000002_0001
anillo B es
Figure imgf000002_0002
R1 se selecciona de alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C10), halo, arilo y heteroarilo; y
R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo (C1-C6).
La invención también proporciona un compuesto que es (1S,2S,3R,4R)-3-((5-(3-cianofenil)-2-((3-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carbonitrilo.
La Fórmula 1' está completamente dentro del alcance de la Fórmula 1 descrita en esta memoria.
La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define arriba y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona, además, un compuesto como se define arriba, o una composición como se define arriba, para uso como un medicamento.
La siguiente divulgación describe realizaciones adicionales de compuestos y composiciones que no se reivindican, pero que se incluyen para fines de referencia.
Además, la siguiente divulgación describe métodos (incluyendo métodos de tratamiento del cuerpo animal mediante terapia). Debe entenderse que los métodos de tratamiento que están excluidos de la patentabilidad en virtud del Artículo 53(c) EPC se describen con fines de referencia, y no se reivindican.
Por lo tanto, determinados compuestos descritos en esta memoria tienen una Fórmula 1
Figure imgf000003_0001
o una sal o profármaco del mismo. Con referencia a la Fórmula 1, anillo A se selecciona de cicloalifáticos, tales como cicloalquilo (C6-C12), cicloalquenilo (C6-C12), bicicloalquilo (C6-C12) y bicicloalquenilo (C6-C12); Anillo B se selecciona de arilo y heteroarilo; R1 se selecciona de alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C10), halo, arilo y heteroarilo, lo más típicamente arilo y heteroarilo; y R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo (C1-C6), particularmente metilo.
Para realizaciones particulares, el anillo A se seleccionó de
Figure imgf000003_0002
Determinadas realizaciones descritas se refieren a compuestos que comprenden anillos A sustituidos, particularmente anillos de cicloalquilo (C6-C12), cicloalquenilo (C6-C12), bicicloalquilo (C6-C12) o bicicloalquenilo (C6-C12), incluso más particularmente anillos de cicloalquilo (C6-C12), cicloalquenilo (C6-C12), bicicloalquilo (C6-C12) o bicicloalquenilo (C6-C12) sustituidos con carboxamida tal como un anillo A seleccionado de
Figure imgf000003_0003
El anillo B también puede ser un anillo sustituido, tal como un anillo mono-, di- o tri-sustituido, particularmente un anillo de fenilo mono-, di- o tri-sustituido. Determinadas realizaciones se refieren a compuestos que comprenden un anillo B sustituido con una amida (C1-10), una cicloamida (C3-C10), un grupo alquilo (C1-C10) tal como metilo, un grupo alcoxilo (C1-C10), un grupo cicloalcoxilo (C3-C10), un halógeno, tal como fluoro, un grupo cicloalquilo (C3-C10) o un grupo heterocicloalquilo (C3-C10).
Para determinadas realizaciones descritas, R1 es metilo, ciclopropilo, fluoro, fenilo, piridilo o furanilo, particularmente fenilo, fenilo sustituido, piridilo, piridilo sustituido, furanilo o furanilo sustituido, tal como halofenilo, halopiridilo, cianofenilo o cianopiridilo. Para realizaciones particulares, R1 es CH3,
Figure imgf000004_0001
Compuestos descritos en esta memoria también pueden satisfacer una o más de las fórmulas que se muestran más adelante, en las que el anillo A, el anillo B, R1, R2 y R3 son apropiados para cada una de fórmulas de este tipo tal como se indicó anteriormente con respecto a la Fórmula 1.
Figure imgf000004_0002
Figure imgf000005_0001
Con referencia a las Fórmulas 4-6, R4 se selecciona de alquilo (C1-C6), particularmente metilo, ciano, halo, particularmente fluoro, e hidrógeno.
Compuestos de la presente divulgación tienen una CI50 de IRAK4 de 0,003 pM a 3,7 pM; una CI50 de TAK1 de 0,008 pM a 132 pM; y una selectividad de IRAK4/TAK1 de 1 a 450. Compuestos particulares son pirimidinadiaminas sustituidas con arilo en posición 5 que tienen una selectividad de IRAK4/TAK1 de 100 a 500, más particularmente pirimidinadiaminas sustituidas con halofenilo que tienen una selectividad de IRAK4/TAK1 mayor que 400 o pirimidinadiaminas sustituidas con cianofenilo que tienen una selectividad de IRAK4/TAK1 mayor que 150.
También se describen composiciones que comprenden compuestos dentro del alcance de la presente invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Composiciones de este tipo también pueden incluir al menos un agente terapéutico adicional.
Una realización descrita del método para utilizar los compuestos comprende inhibir una proteína, particularmente una proteína IRAK y/o TAK, particularmente IRAK 1, IRAK4, TAK1 y combinaciones de las mismas, que comprende poner en contacto la proteína, ya sea ex vivo, in vivo o in vitro, con una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en esta memoria. El método puede comprender administrar a un sujeto una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en esta memoria, en particular administrar un compuesto a un sujeto para inhibir selectivamente al menos una de IRAK 1 e IRAK4 sobre TAK1, como se describe. Pirimidinadiaminas sustituidas con 5-arilo tienen típicamente una selectividad de IRAK4/TAK1 de 100 a 500. Pirimidinadiaminas sustituidas con halofenilo descritas, por ejemplo, tienen una selectividad de IRAK4/TAK1 mayor que 400, y pirimidinadiaminas sustituidas con cianofenilo tienen una selectividad de IRAK4/TAK1 mayor que 150.
DIBUJOS
La FIG. 1 es un diagrama esquemático que ilustra la justificación de un ensayo primario basado en células que comprende bloquear IL-23 mediante la inhibición de IRAK1/4.
La FIG. 2 es un diagrama esquemático que ilustra un ensayo basado en células para la selectividad de TAK1, en que TAK1 es común a la señalización tanto de IL1R como de TNFR, e IRAK1/4 no lo son.
La FIG. 3 es una estructura cristalina de IRAK4 que ilustra la unión de un compuesto ejemplar de acuerdo con la presente invención.
La FIG. 4 es una estructura cristalina de TAK1 que ilustra la unión de un compuesto ejemplar de acuerdo con la presente invención.
Las FIGS. 5 y 5A se refieren a un modelo de ratón agudo que ilustra la inhibición de IL-6 inducida por IL-1 p, así como los resultados obtenidos utilizando determinados compuestos ejemplares de acuerdo con la presente invención.
La FIG. 6 es un diagrama esquemático que ilustra el uso de un inhibidor de IRAK para inhibir una ruta de transcripción de genes proinflamatorios.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
I. Definiciones
Las siguientes explicaciones de términos, expresiones y métodos se proporcionan para describir mejor la presente divulgación y para guiar a los expertos ordinarios en la técnica en la práctica de la presente divulgación. Las formas singulares "un", "una" y "el", "la" se refieren a uno o más de uno, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. El término "o" se refiere a un solo elemento de elementos alternativos establecidos o una combinación de dos o más elementos, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Tal como se utiliza en esta memoria, "comprende" significa "incluye". Por lo tanto, "que comprende A o B" significa "que incluye A, B o A y B", sin excluir elementos adicionales.
A menos que se indique lo contrario, todos los números que expresan cantidades de componentes, pesos moleculares, porcentajes, temperaturas, tiempos, etcétera, tal como se utilizan en la memoria descriptiva o las reivindicaciones, deben entenderse modificados por el término "aproximadamente". Por consiguiente, a menos que se indique lo contrario, implícita o explícitamente, los parámetros numéricos recogidos son aproximaciones que pueden depender de las propiedades deseadas que se buscan y/o los límites de detección en condiciones/métodos de ensayo estándares. Cuando se distinguen directa y explícitamente las realizaciones de la técnica anterior discutida, los números de realización no son aproximados a menos que se recite la palabra "aproximadamente".
A menos que se explique de otro modo, todos los términos y expresiones técnicos y científicos utilizados en esta memoria tienen el mismo significado que comúnmente entienden los expertos en la técnica a la que pertenece esta divulgación. Aunque se pueden utilizar métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en esta memoria en la práctica o ensayo de la presente divulgación, más adelante se describen métodos y materiales adecuados. Los materiales, métodos y ejemplos son solo ilustrativos y no pretenden ser limitativos.
Cuando se representan o describen estructuras químicas, a menos que se indique explícitamente lo contrario, se supone que todos los carbonos incluyen hidrógeno, de modo que cada uno de los carbonos se ajusta a una valencia de cuatro. Por ejemplo, en la estructura del lado izquierdo del siguiente esquema hay nueve átomos de hidrógeno implicados. Los nueve átomos de hidrógeno se representan en la estructura de la derecha.
Figure imgf000006_0001
A veces, un átomo particular en una estructura se describe en una fórmula textual como si tuviera hidrógeno o átomos de hidrógeno, por ejemplo -CH2CH2-. Una persona experta ordinaria en la técnica entenderá que las técnicas descriptivas antes mencionadas son comunes en las técnicas químicas para proporcionar brevedad y simplicidad a la descripción de estructuras orgánicas.
Una persona experta ordinaria en la técnica apreciará que las definiciones pueden combinarse para describir adicionalmente un compuesto particular. Por ejemplo, hidroxialifático se refiere a un grupo alifático sustituido con un grupo hidroxi (-OH), y haloalquilarilo se refiere a un grupo arilo sustituido con un grupo alquilo, en que el grupo alquilo también está sustituido con un halógeno.
Determinadas fórmulas descritas pueden incluir uno o más grupos "flotantes" para indicar el posicionamiento variable del grupo R tal como, por ejemplo, con las fórmulas
Figure imgf000006_0002
A menos que se especifique lo contrario, los grupos "flotantes" se pueden unir a cualquier átomo del sistema de anillos reemplazando un hidrógeno representado, implícito o expresamente definido en el sistema de anillos, siempre que de la unión resulte un compuesto químicamente estable.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "sustitu ido" se refiere a todos los modificadores subsiguientes en un término o expresión, por ejemplo, en la expresión "arilalquilo C1-8 sustituido", la sustitución puede producirse en la porción "alquilo C1-8", la porción "arilo" o ambas porciones del grupo arilalquilo C1-8. También a modo de ejemplo, alquilo incluye grupos cicloalquilo sustituidos.
"Sustituido", cuando se utiliza para modificar un grupo o resto específico, significa que al menos uno, y quizás dos o más átomos de hidrógeno del grupo o resto especificado están reemplazados independientemente por un sustituyente o un grupo sustituyente, definiéndose el sustituyente ejemplar más adelante. Un grupo, resto o sustituyente puede estar sustituido o no sustituido, a menos que el contexto indique lo contrario o que se defina expresamente como "no sustituido" o "sustituido". Por consiguiente, cualquiera de los grupos especificados en esta memoria puede estar sustituido o no sustituido. En realizaciones particulares, el sustituyente puede definirse expresamente o no como sustituido, pero todavía se contempla que esté opcionalmente sustituido. Por ejemplo, un sustituyente "alquilo" puede estar no sustituido o sustituido, pero un "alquilo no sustituido" puede no estar sustituido.
"Sustituyentes" o "grupos sustituyentes" para sustituir uno o más átomos de hidrógeno en átomos de carbono saturados en el grupo o resto especificado son, a menos que se especifique lo contrario, -R60, halo, =O, -OR70, -SR70, -N(R80)2, haloalquilo, perhaloalquilo, -CN, -NO2, =N2, -N3, -SO2R70, -SO3-M+, -SO3R70, -OSO2R70, -OSO3-M+, -OSO3R70, -P(O)(O-)2(M+)2, -P(O)(O-)2M2+, -P(O)(OR70)O-M+, -P(O)(OR70)2, -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -CO2, M+, -CO2R70, -C(S)OR70, -C(O)N(R80)2, -C(NR70)(R80)2, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OCO2-M+, -OCO2R70, -OC(S)OR70, -NR70 C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70CO2-M+, -NR70CO2R70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)N(R80)2, -NR70C(NR70)R70 y -NR70c (n R70)N(R80)2, en que R60 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 OH; cada uno de los R70 es, independientemente para cada aparición, hidrógeno o R60 ; cada uno de los R80 es, independientemente para cada aparición, R70 o, alternativamente, dos grupos R80, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heteroaliciclilo de 3 a 7 miembros que incluye opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos iguales o diferentes adicionales, seleccionados de O, N y S, de los cuales N tiene opcionalmente sustitución H o alquilo C1-C3; y cada uno de los M+ es un contraión con una única carga neta positiva. Cada uno de los M+ es, independientemente para cada aparición, por ejemplo, un ion de metal alcalino, tal como K+, Na+, Li+; un ion amonio tal como N(R60)4 ; un ion de aminoácido protonado, tal como un ion de lisina o un ion de arginina; o un ion de metal alcalinotérreo, como [Ca2+]0,5, [Mg2+]0,5 o [Ba2+]0,5 (un subíndice "0.5" significa, por ejemplo, que uno de los contraiones para iones alcalinotérreos divalentes de este tipo pueden ser una forma ionizada de un compuesto descrito en esta memoria y el otro, un contraión típico, tal como cloruro, o dos compuestos ionizados pueden servir como contraiones para iones alcalinotérreos divalentes de este tipo, o un compuesto doblemente ionizado puede servir como contraión para iones alcalinotérreos divalentes de este tipo). Como ejemplos específicos, -N(R80)2 incluye -NH2, -NH-alquilo, -NH-pirrolidin-3-ilo, N-pirrolidinilo, W-piperazinilo, 4W-metil-piperazin-1-ilo, W-morfolinilo y similares. Cualesquiera dos átomos de hidrógeno en un solo carbono se pueden reemplazar por =O, =NR70, =N-OR70, =N2 o =S.
Grupos sustituyentes para reemplazar átomos de hidrógeno en átomos de carbono insaturados en grupos que contienen carbonos insaturados son, a menos que se especifique lo contrario, -R60, halo, -O-M+, -OR70, -SR70, -S-M+, -N(R80)2, perhaloalquilo, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -N3, -SO2R70, -SO3-M+, -SO3R70, -OSO2R70, -OSO3 M+, -OSO3 R70, -PO3-2(M+)2 , -PO3-2M2+, -P(O)(OR70)O-M+, -P(O)(OR70)2 , -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -CO2-M+, -CO2 R70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)N(R80)2 , -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OCO2-M+, -OCO2 R70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70CO2-M+, -NR70CO2R70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)N(R80)2, -NR70C(NR70)R70 y -NR70C(NR70)N(R80)2, en que R60, R70, R80 y M+ son como se definen previamente, con la condición de que en el caso de alqueno o alquino sustituido, los sustituyentes no sean -O-M+, -OR70, -SR70 o -S-M+.
Grupos sustituyentes para reemplazar átomos de hidrógeno en átomos de nitrógeno en grupos que contienen tales átomos de nitrógeno son, a menos que se especifique lo contrario, -R60, -O-M+, -OR70, -SR70, -S-M+, -N(R80)2, perhaloalquilo, -CN, -NO, -NO2, -S(O)2R70, -SO3-M+, -SO3R70, -OS(O)2R70, -OSO3-M+, -OSO3R70, -P O32-(M+)2, -PO32 , M2+, -P(O)(OR70)O-M+, -P(O)(OR70)(OR70), -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -CO2R70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)NR80R80, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OCO2 R70, -OC(S) OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70CO2 R70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)N(R80)2, -NR70C(N R70)R70 y -NR70C(NR70)N(R80)2, en que R60, R70, R80 y M+ son como se definieron previamente.
En una realización, un grupo que está sustituido tiene 1 sustituyente, 2 sustituyentes, 3 sustituyentes o 4 sustituyentes.
Adicionalmente, en realizaciones en las que un grupo o resto está sustituido con un sustituyente sustituido, el anidamiento de sustituyentes sustituidos de este tipo se limita a tres, evitando así la formación de polímeros. Por lo tanto, en un grupo o resto que comprende un primer grupo que es un sustituyente en un segundo grupo que es a su vez un sustituyente en un tercer grupo, que está unido a la estructura original, el primer grupo (más externo) solo puede estar sustituido con sustituyentes no sustituidos. Por ejemplo, en un grupo que comprende -(aril-1 )-(aril-2)-(aril-3), el aril-3 solo puede estar sustituido con sustituyentes que no estén sustituidos.
Cualquier grupo o resto definido en esta memoria se puede conectar a cualquier otra parte de una estructura divulgada, tal como una estructura principal o central, como entendería una persona ordinaria en la técnica, por ejemplo, al considerar las reglas de valencia, la comparación con especies ejemplares y/o considerando la funcionalidad, a menos que la conectividad del grupo o resto con la otra parte de la estructura se establezca expresamente o esté implícita en el contexto.
"A c ilo " se refiere al grupo -C(O)R, en que R es H, alifático, heteroalifático, heterocíclico o arilo. Restos acilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, -C(O)H, -C(O)alquilo, - C(O)alquilo C1-C6, -C(O)haloalquil C1-C6-C(O)cicloalquilo, -C(O)alquenilo, -C(O)cicloalquenilo, - C(O)arilo, -C(O)heteroarilo o -C(O)heterociclilo. Ejemplos específicos incluyen -C(O)H, -C(O)Me, - C(O)Et o -C(O)ciclopropilo.
"A lifá tico" se refiere a un grupo o resto sustancialmente hidrocarbonado, que incluye grupos alquilo, alquenilo, alquin ilo , versiones cíclicas de los mismos, tales como cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo, y, además, incluye disposiciones de cadena lineal y ramificada y puenteadas, y todos los estereoisómeros e isómeros de posición igualmente. A menos que se establezca expresamente lo contrario, un grupo alifático contiene de uno a veinticinco átomos de carbono; por ejemplo, de uno a quince, de uno a diez, de uno a seis, o de uno a cuatro átomos de carbono. "A lifá tico inferior" se refiere a un grupo alifático que contiene de uno a diez átomos de carbono, tal como de uno a seis, o de uno a cuatro átomos de carbono. Un grupo alifático puede estar sustituido o no sustituido, a menos que se le aluda expresamente como un "alifático no sustituido" o un "alifático sustituido". Un grupo alifático puede estar sustituido con uno o más sustituyentes (hasta dos sustituyentes por cada carbono de metileno en una cadena alifática, 0 hasta un sustituyente por cada carbono de un doble enlace -C=C- en una cadena alifática, o hasta un sustituyente para un carbono de un grupo metino terminal). Sustituyentes ejemplares incluyen, pero no se limitan a alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilamino, alquiltio, acilo, aldehído, amida, amino, aminoalquilo, arilo, arilalquilo, carboxilo, carboxamida, ciano, cicloalquilo, dialquilamino, halo, haloalifático, heteroalifático, heteroarilo, heterocicloalifático, hidroxilo, oxo, sulfonamida, sulfhidrilo, tioalcoxi, fosfato u otra funcionalidad.
"A lcoxi" se refiere al grupo -OR, en que R es un grupo alquilo sustituido o no sustituido. En determinados ejemplos R es un grupo alquilo C1-6. Metoxi (-OCH3) y etoxi (-OCH2CH3) son grupos alcoxi ejemplares. En un alcoxi sustituido, R es alquilo sustituido, ejemplos del cual útiles en los compuestos descritos en esta memoria incluyen grupos haloalcoxi, tales como -OCF2H.
"A lcoxia lquilo" se refiere al grupo -alquil-OR, en que R es un grupo alquilo sustituido o no sustituido. -CH2CH2-O-CH2CH3 es un grupo alcoxialquilo ejemplar.
"A lqu ilo" se refiere a un grupo hidrocarbilo alifático saturado que tiene de 1 a 25 átomos de carbono, típicamente de 1 a 10 átomos de carbono tal como de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo C1-C6). Un resto alquilo puede estar sustituido o no sustituido. Este término incluye, a modo de ejemplo, grupos hidrocarbilo lineales y ramificados, tales como metilo (CH3), etilo (-CH2CH3), n-propilo (-CH2CH2CH3), isopropilo (-CH(CH3)2), n-butilo (-CH2CH2CH2CH3), isobutilo (-CH2CH2(CH3)2), sec.-butilo (-CH(CH3)(CH2CH3), t-butilo (-C(CH3)3), n-pentilo (-CH2CH2CH2CH2CH3) y neopentilo (-CH2C(CH3)3).
"Am ino" se refiere al grupo -NH2, -NHR o -NRR, en donde cada uno de los R se selecciona independientemente de H, alifático, heteroalifático, arilo o heterocíclico, o dos grupos R junto con el nitrógeno unido a ellos forman un anillo heterocíclico. Ejemplos de anillos heterocíclicos de este tipo incluyen aquellos en donde dos grupos R junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo -(CH2)2-5- opcionalmente interrumpido por uno o dos grupos heteroátomo, tales como -O- o -N(Rg) tal como en los grupos
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en donde Rg es R70, -C(O)R70, -C(O)OR60 o -C(O)N(R8V
"Am ida" se refiere al grupo -N(H)acilo o -C(O)amino.
"A rilo " o "arom ático" se refiere a un grupo aromático de, a menos que se especifique lo contrario, 5 a 15 átomos en el anillo que tienen un solo anillo (p. ej., fenilo) o múltiples anillos condensados en los que al menos un anillo es aromático (p. ej., naftilo). Para grupos que tienen múltiples anillos, al menos uno de los cuales es aromático y el otro no, a grupos de este tipo se les alude como "arilo" siempre que el punto de unión al resto del compuesto sea a través de un átomo de una porción aromática del grupo arilo. Los grupos arilo pueden ser monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos o tetracíclicos. A menos que se indique lo contrario, un grupo arilo puede estar sustituido o no sustituido.
"A ra lifático" se refiere a un grupo arilo unido al parental a través de un resto alifático. Aralifático incluye grupos aralquilo o arilalquilo tales como bencilo y feniletilo.
"Carboxamida" se refiere a -C(O)NR2, en donde los grupos R pueden ser iguales o diferentes, y generalmente son hidrógeno, alifático, tales como alquilo y/o arilo. En realizaciones particulares, carboxamida se refiere a -C(O)NH2.
"Carboxilo," "carboxi" o "carboxilato" se refiere a -CO2H, -C(O)O- o sales de los mismos.
"Éster carboxílico" o "éster carboxi" se refiere al grupo -C(O)OR, en que R es alifático, heteroalifático, cíclico y heterocíclico, incluyendo arilo y heteroarilo.
"C iano" se refiere al grupo -CN.
"C icloalifá tico" se refiere a un grupo alifático cíclico que tiene un solo anillo (p. ej., ciclohexilo) o anillos múltiples, tal como en un sistema condensado, puenteado o espirocíclico, al menos uno de los cuales es alifático, con la condición de que el punto de unión sea a través de un átomo de una región alifática del grupo cicloalifático. Cicloalifático incluye sistemas saturados e insaturados, incluyendo cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo.
Un grupo cicloalifático puede estar no sustituido o sustituido, a menos que se especifique lo contrario. Grupos cicloalifáticos ejemplares incluyen, pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo o biciclo[2.2.1]heptenilo.
"Halo," "haluro" o "halógeno" se refiere a fluoro, cloro, bromo o yodo.
"Haloalquilo" se refiere a un resto alquilo sustituido con uno o más halógenos. Un resto haloalquilo ejemplar es CF3.
"Heteroalifático" se refiere a un compuesto o grupo alifático que tiene al menos un heteroátomo, es decir, uno o más átomos de carbono han sido reemplazados por un átomo que tiene al menos un par de electrones, típicamente nitrógeno, oxígeno, fósforo, silicio o azufre. Compuestos o grupos heteroalifáticos pueden estar sustituidos o no sustituidos, ramificados o no ramificados, acíclicos o cíclicos tal como un grupo heteroaliciclilo, quiral o aquiral, y pueden incluir grupos heterociclo, heterociclilo, heterocicloalifático o heterocíclico.
"Heteroarilo" se refiere a un grupo arilo en el que uno o más átomos de carbono, tales como los grupos metino (-CH=) o vinileno (-CH=CH-), han sido reemplazados por heteroátomos trivalentes o divalentes, respectivamente, de tal manera que para mantener la aromaticidad, tal como lo determina el sistema continuo de electrones n deslocalizados característico del grupo aromático, y el número de electrones n fuera del plano correspondientes a la regla de Hückel (4n 2).
"Heterocicloalquilo" y "heterociclila lqu ilo" se refieren a un resto heterociclilo unido a la estructura parental a través de un resto alquilo, por ejemplo, (tetrahidropiran-4-il)metilo, (piridin-4-il)metilo, morfolinoetilo o piperazin-1-iletilo.
"Heterociclilo," "heterociclo" y "heterociclo" se refieren a sistemas de anillos aromáticos y no aromáticos, y más específicamente se refieren a un resto de anillo estable de tres a quince miembros que comprende átomos de carbono y al menos uno tal como de uno a cinco heteroátomos. A menos que se indique lo contrario, un grupo heterociclilo puede estar sustituido o no sustituido. El resto heterociclilo puede ser un resto monocíclico o puede comprender múltiples anillos tal como en un sistema de anillo bicíclico o tricíclico, con la condición de que al menos uno de los anillos contenga un heteroátomo. Un resto de múltiples anillos puede incluir sistemas de anillos condensados o puenteados, así como sistemas espirocíclicos; y los átomos de nitrógeno, fósforo, carbono, silicio o azufre en el resto heterociclilo pueden oxidarse opcionalmente a varios estados de oxidación. Por conveniencia, los nitrógenos, en particular, pero no exclusivamente, los definidos como nitrógenos aromáticos anulares, incluyen su correspondiente forma de N-óxido, aunque no se definen explícitamente como tales en un ejemplo particular. Por lo tanto, para un compuesto que tiene, por ejemplo, un anillo de piridilo; el piridil-N-óxido correspondiente se incluye como otro compuesto de la divulgación, a menos que el contexto lo excluya expresamente. Además, los átomos de nitrógeno anulares pueden estar opcionalmente cuaternizados. Heterociclo incluye restos heteroarilo y restos heteroaliciclilo o heterocicloalifático que son anillos heterociclilo que están parcial o totalmente saturados. Por lo tanto, un término tal como "heterociclilalquilo" incluye heteroaliciclilalquilos y heteroarilalquilos. Ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, pero no se limitan a azetidinilo, oxetanilo, acridinilo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, carbazoilo, cinnolinilo, dioxolanilo, indolizinilo, naftiridinilo, perhidroazepinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrazoilo, tetrahidroisoquinolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, pirrolilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, triazolilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, quinuclidinilo, isotiazolidinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, quinolilo, isoquinolilo, decahidroisoquinolilo, bencimidazolilo, tiadiazolilo, benzopiranilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, furilo, diazabicicloheptano, diazapano, diazepina, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tienilo, benzotienilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfóxido, tiamorfolinil sulfona, dioxafosfolanilo y oxadiazolilo.
"H idroxilo" se refiere al grupo -OH.
"N itro" se refiere al grupo -NO2.
"Fosfato" se refiere al grupo -O-P(O)(OR')2, en que cada uno de los -OR' es independientemente -OH, -O-alifático, tal como -O-alquilo, -O-arilo u -O-aralquilo , o -OR' es -O-M+, en que M+ es un contraión con una sola carga positiva. Cada uno de los M+ puede ser un ion alcalino, tal como K+, Na+, Li+; un ion amonio, tal como N(R")4 , en que R" es H, alifático, heterociclilo o arilo; o un ion alcalinotérreo, tal como [Ca2+]0,5, [Mg2+]0,5 o [Ba2+]0.5. Fosfato de alquilo se refiere al grupo -alquil-fosfato tal como, por ejemplo, -CH2PP(O)(OH)2, o una sal del mismo tal como -CH2OP(O)(O-Na+)2.
"Fosfonato" se refiere al grupo -P(O)(OR')2, en que cada uno de los -OR' es independientemente -OH, -O-alifático, tal como -O-alquilo, -O-arilo u -O-aralquilo, o en que -OR' es -O-M+, y M+ es un contraión con una sola carga positiva. Cada uno de los M+ puede ser un ion de metal alcalino, tal como K+, Na+, Li+; un ion amonio, tal como N(R")4 , en que R" es H, alifático, heterociclilo o arilo; o un ion de metal alcalinotérreo, tal como [Ca2+]0,5, [Mg2+]0,5 o [Ba2+]0.5. Fosfonato de alquilo se refiere al grupo -alquil-fosfonato tal como, por ejemplo, -CH2P(O)(OH)2 o -CH2P(O)(O-Na+)2.
"Paciente" o "Sujeto" se refiere a mamíferos y otros animales, particularmente seres humanos. Por lo tanto, los métodos descritos son aplicables tanto a la terapia humana como a aplicaciones veterinarias
"Excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sustancia, distinta del ingrediente activo, que se incluye en una formulación del ingrediente activo. Tal como se utiliza en esta memoria, un excipiente puede incorporarse en partículas de una composición farmacéutica, o puede mezclarse físicamente con partículas de una composición farmacéutica. Un excipiente se puede utilizar, por ejemplo, para diluir un agente activo y/o para modificar propiedades de una composición farmacéutica. Excipientes pueden incluir, pero no se limitan a antiadherentes, aglutinantes, recubrimientos, recubrimientos entéricos, desintegrantes, aromatizantes, edulcorantes, colorantes, lubricantes, deslizantes, absorbentes, conservantes, adyuvantes, soportes o vehículos. Los excipientes pueden ser almidones y almidones modificados, celulosa y derivados de celulosa, sacáridos y sus derivados, tales como disacáridos, polisacáridos y alcoholes de azúcar, proteínas, polímeros sintéticos, polímeros reticulados, antioxidantes, aminoácidos o conservantes. Excipientes ejemplares incluyen, pero no se limitan a estearato de magnesio, ácido esteárico, estearina vegetal, sacarosa, lactosa, almidones, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, xilitol, sorbitol, maltitol, gelatina, polivinilpirrolidona (PVP), polietilenglicol (PEG), tocoferol succinato de polietilenglicol 1000 (también conocido como vitamina E TPGS o TPGS), carboximetil celulosa, dipalmitoil fosfatidil colina (DPPC), vitamina A, vitamina E, vitamina C, palmitato de retinilo, selenio, cisteína, metionina, ácido cítrico, citrato de sodio, metilparabeno, propilparabeno, azúcar, sílice, talco, carbonato de magnesio, glicolato de almidón de sodio, tartrazina, aspartamo, cloruro de benzalconio, aceite de sésamo, galato de propilo, metabisulfito de sodio o lanolina.
Un "adyuvante" es un excipiente que modifica el efecto de otros agentes, típicamente el ingrediente activo. Los adyuvantes son a menudo agentes farmacológicos y/o inmunológicos. Un adyuvante puede modificar el efecto de un ingrediente activo aumentando una respuesta inmune. Un adyuvante también puede actuar como agente estabilizador para una formulación. Adyuvantes ejemplares incluyen, pero no se limitan a hidróxido de aluminio, alumbre, fosfato de aluminio, bacterias muertas, escualeno, detergentes, citoquinas, aceite de parafina y adyuvantes combinados, tales como adyuvante completo de Freund o adyuvante incompleto de Freund.
"Soporte farmacéuticamente aceptable" se refiere a un excipiente que es un soporte o vehículo, tal como un auxiliar de suspensión, un auxiliar de solubilización o un auxiliar de aerosolización. Soportes farmacéuticamente aceptables son convencionales. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, The University of the Sciences in Philadelphia, Editor, Lippincott, Williams, & Wilkins, Philadelphia, PA, 21a Edición (2005), describe composiciones y formulaciones adecuadas para la administración farmacéutica de una o más composiciones terapéuticas y agentes farmacéuticos adicionales.
En general, la naturaleza del soporte dependerá del modo particular de administración que se emplee. Por ejemplo, las formulaciones parenterales comprenden habitualmente fluidos inyectables que incluyen fluidos farmacéutica y fisiológicamente aceptables, tales como agua, solución salina fisiológica, soluciones salinas equilibradas, dextrosa acuosa, glicerol o similares como vehículo. En algunos ejemplos, el soporte farmacéuticamente aceptable puede ser estéril para ser adecuado para la administración a un sujeto (por ejemplo, mediante inyección parenteral, intramuscular o subcutánea). Además de los soportes biológicamente neutros, las composiciones farmacéuticas a administrar pueden contener cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas, tales como agentes humectantes o emulsionantes, conservantes y agentes tamponadores del pH y similares, por ejemplo, acetato de sodio o monolaurato de sorbitán.
"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto que se derivan de una diversidad de contraiones orgánicos e inorgánicos como sabrá una persona de experiencia ordinaria en la técnica e incluyen, a modo de ejemplo únicamente, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio y similares; y cuando la molécula contiene una funcionalidad básica, sales de ácidos orgánicos o inorgánicos, tales como hidrocloruro, hidrobromuro, tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalato y similares. Las "sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables" son un subconjunto de "sales farmacéuticamente aceptables" que conservan la eficacia biológica de las bases libres mientras se forman por participantes ácidos. En particular, los compuestos descritos forman sales con una diversidad de ácidos farmacéuticamente aceptables, incluyendo, sin limitación, ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, así como ácidos orgánicos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido bencenosulfónico, ácido isetiónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido xinafoico y similares. Las "sales por adición de bases farmacéuticamente aceptables" son un subconjunto de "sales farmacéuticamente aceptables" que se derivan de bases inorgánicas, tales como sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Sales ejemplares son las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Sales derivadas de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas que se producen de forma natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico de carácter básico, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, tris(hidroximetil)aminometano (Tris), etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, W-etilpiperidina, resinas de poliamina y similares. Bases orgánicas ejemplares son isopropilamina, dietilamina, tris(hidroximetil)aminometano (Tris), etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína. (Véase, por ejemplo, S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977; 66:1-19.) En realizaciones descritas en particular, el compuesto de 2,4-diamino-pirimidina descrito puede ser un formiato o una sal de sodio.
"Cantidad eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto o composición suficiente para lograr un resultado deseado particular, tal como inhibir una proteína o enzima, particularmente una enzima IRAK o TAK; para provocar una respuesta biológica o médica deseada en un tejido, sistema, sujeto o paciente; para tratar un trastorno o enfermedad específico; para mejorar o erradicar uno o más de sus síntomas; y/o para prevenir la aparición de la enfermedad o el trastorno. La cantidad de un compuesto que constituye una “cantidad eficaz” puede variar dependiendo del compuesto, del resultado deseado, del estado de la enfermedad y de su gravedad, la edad del paciente a tratar y similares.
"Profárm aco" se refiere a compuestos que se transforman in vivo para producir un compuesto biológicamente activo, particularmente el compuesto parental, por ejemplo, por hidrólisis en el intestino o conversión enzimática. Ejemplos comunes de restos de profármacos incluyen, pero no se limitan a formas de éster y amida de un compuesto que tiene una forma activa que porta un resto de ácido carboxílico. Ejemplos de ésteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a ésteres de grupos fosfato y ácidos carboxílicos, tales como ésteres alifáticos, particularmente ésteres alquílicos (por ejemplo, ésteres alquílicos C1-6). Otros restos de profármaco incluyen ésteres de fosfato, tales como -CH2-OP(O)(OR')2 o una sal del mismo, en donde R' es H o alquilo C1-6. Ésteres aceptables también incluyen ésteres de cicloalquilo y ésteres de arilalquilo tales como, pero no limitados a bencilo. Ejemplos de amidas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a amidas primarias y amidas de alquilo secundarias y terciarias (por ejemplo, con entre aproximadamente uno y aproximadamente seis carbonos). Amidas y Ésteres de realizaciones ejemplares descritas de los compuestos descritos en esta memoria se pueden preparar de acuerdo con métodos convencionales. Una discusión a fondo de profármacos se proporciona en T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 de la Serie de Simposios A.C.S. y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press (1987).
"Solvato" se refiere a un complejo formado por la combinación de moléculas de disolvente con moléculas o iones del soluto. El disolvente puede ser un compuesto orgánico, un compuesto inorgánico o una mezcla de ambos. Algunos ejemplos de disolventes incluyen, pero no se limitan a metanol, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido y agua. Los compuestos descritos en esta memoria pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas cuando se combinan con disolventes, farmacéuticamente aceptables o no, tales como agua, etanol y similares. Formas solvatadas de los compuestos descritos en esta memoria están dentro del alcance de las realizaciones descritas en esta memoria.
"Sulfonamida" se refiere al grupo o resto -SO2amino o -N(Rc)sulfonilo, en que Rc es H, alifático, heteroalifático, cíclico y heterocíclico, incluyendo arilo y heteroarilo.
"Sulfanilo" se refiere al grupo o -SH, -S-alifático, -S-heteroalifático, -S-cíclico, -S-heterociclilo, incluyendo -S-arilo y -S-heteroarilo.
"S ulfin ilo " se refiere al grupo o resto -S(O)H, -S(O)alifático, -S(O)heteroalifático, -S(O)cíclico, -S(O)heterociclilo, incluyendo -S(O)arilo y -S(O)heteroarilo.
"S ulfonilo" se refiere al grupo: -SO2H, -SO2alifático, -SO2heteroalifático, -SO2cíclico, -SO2heterociclilo, incluyendo -So2arilo y -SO2heteroarilo.
"Tratar" o "tra tam iento", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere al tratamiento de una enfermedad o afección de interés en un paciente o sujeto, en particular un ser humano que padece la enfermedad o afección de interés, e incluye, a modo de ejemplo, y sin limitación:
(i) prevenir que la enfermedad o afección se produzca en un paciente o sujeto, en particular, cuando dicho paciente o sujeto está predispuesto a la afección pero aún no se le ha diagnosticado que la tenga;
(ii) inhibir la enfermedad o afección, por ejemplo, deteniendo o ralentizando su desarrollo;
(iii) aliviar la enfermedad o afección, por ejemplo, provocando la regresión de la enfermedad o afección o un síntoma de la misma; o
(iv) estabilizar la enfermedad o afección.
Tal como se utiliza en esta memoria, los términos "enfermedad" y "afección" se pueden utilizar indistintamente o pueden ser diferentes en el sentido de que la enfermedad o afección particular puede no tener un agente causante conocido (por lo que aún no se ha determinado la etiología) y, por lo tanto, todavía no se reconoce como una enfermedad, sino solo como una afección o un síndrome indeseable, en que los médicos han identificado un conjunto más o menos específico de síntomas.
Las definiciones anteriores y las siguientes fórmulas generales no pretenden incluir patrones de sustitución inadmisibles (p. ej., metilo sustituido con 5 grupos fluoro). Patrones de sustitución inadmisibles de este tipo son fácilmente reconocidos por una persona con experiencia ordinaria en la técnica.
Cualquiera de los grupos a los que se hace referencia en esta memoria puede estar opcionalmente sustituido con al menos uno, posiblemente dos o más sustituyentes como se define en esta memoria. Es decir, un grupo sustituido tiene al menos uno, posiblemente dos o más, hidrógenos sustituibles reemplazados por un sustituyente o sustituyentes como se definen en esta memoria, a menos que el contexto indique lo contrario o una fórmula estructural particular impida la sustitución.
Un experto ordinario en la técnica apreciará que los compuestos pueden exhibir los fenómenos de tautomerismo, isomería conformacional, isomería geométrica y/o isomería óptica. Por ejemplo, determinados compuestos descritos pueden incluir uno o más centros quirales y/o dobles enlaces y, como consecuencia, pueden existir como estereoisómeros, como isómeros de doble enlace (es decir, isómeros geométricos), enantiómeros, diastereómeros y mezclas de los mismos tales como mezclas racémicas. Como otro ejemplo, determinados compuestos descritos pueden existir en varias formas tautoméricas, incluyendo la forma enol, la forma ceto y mezclas de las mismas. Dado que los diversos nombres de compuestos, fórmulas y dibujos de compuestos dentro de la memoria descriptiva y las reivindicaciones pueden representar solo una de las posibles formas tautoméricas, isoméricas conformacionales, isoméricas ópticas o isoméricas geométricas, se entendería que los compuestos descritos abarcan cualesquiera formas tautomérica, isomérica conformacional, isomérica óptica y/o isomérica geométrica de los compuestos descritos en esta memoria, así como mezclas de estas diversas formas isoméricas diferentes. En casos de rotación limitada, p. ej., alrededor del enlace amida o entre dos anillos unidos directamente, tales como los anillos 2,4-diamino-pirimidina y piridilo, también son posibles atropisómeros y también se incluyen específicamente en los compuestos de la invención.
En cualquier realización, cualquiera o todos los hidrógenos presentes en el compuesto, o en un grupo o resto particular dentro del compuesto, pueden ser reemplazados por un deuterio o un tritio. Así, una enumeración de alquilo incluye alquilo deuterado, en que desde uno hasta el número máximo de hidrógenos presentes pueden ser reemplazados por deuterio. Por ejemplo, etilo puede ser C2H5 o C2H5, en que de 1 a 5 hidrógenos están reemplazados por deuterio.
II. Información de Antecedentes
La quinasa IRAK4 desempeña un papel importante en la vía de señalización de IL-1 b/TLR y es uno de los receptores clave que regulan la respuesta inmunitaria innata, que está asociada con diversos trastornos inflamatorios y de proliferación celular. A partir de la selección de HTS y mediante la optimización hit-to-lead, determinados compuestos de 2,4-diamino-pirimidina, incluyendo 5-aril-2,4-diamino-pirimidinas, se han identificado como potentes inhibidores de IRAK4. Se obtuvo la estructura co-cristalina de IRAK4 con una molécula conductora temprana y se utilizó para guiar el análisis SAR y el diseño de nuevos compuestos. Esta serie de compuestos también exhibe una alta selectividad sobre la quinasa TAK1, cuya inhibición podría provocar toxicidad hepática y sobre-inmunosupresión. Se han evaluado compuestos ejemplares de acuerdo con la presente invención en un modelo de ratón con IL-1 b aguda para demostrar la eficacia.
III. Compuestos con actividad IRAK y Composiciones que Comprenden Compuestos con actividad IRAK
A. Fórmulas de Compuestos
Los compuestos de acuerdo con esta divulgación pueden tener una primera Fórmula 1, que figura a continuación.
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Con referencia a la Fórmula 1, anillo A es cicloalifático, tal como cicloalquilo (C6-C12), cicloalquenilo (C6-C12), bicicloalquilo (C6-C12), bicicloalquenilo (C6-C12) y versiones sustituidas de los mismos, particularmente versiones sustituidas con carboxamida, tales como anillos de cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo y bicicloalquenilo (C6-C12) sustituidos con (-CONH2). En realizaciones particulares, anillo A es un sistema de anillo bicíclico puenteado. Anillo B se selecciona de arilo, incluyendo arilo no sustituido y arilo sustituido, particularmente fenilo y fenilo mono-, di- o trisustituido. Sustituyentes arilo ejemplares se seleccionan de amida (C1-10), cicloamida (C3-C10), alquilo (C1-C10), particularmente metilo, alcoxilo (C1-C10), cicloalcoxilo (C3-C10), halo (F, Cl, Br, I y particularmente F), cicloalquilo (C3-C10) y heterocicloalquilo (C3-C10). R1 se selecciona de alquilo (C1 -C10) tal como metilo; cicloalquilo (C3-C10) tal como ciclopropilo; halo (F, Cl, Br, I y particularmente F); arilo tal como fenilo, o fenilo sustituido tal como halofenilo (p. ej., fluorofenilo) y cianofenilo; heteroarilo, tal como piridilo y furanilo; heteroarilo sustituido tal como halopiridilo (p. ej., fluoropiridilo). R2 y R3 se seleccionan de hidrógeno y alquilo (C1-C6).
Compuestos de acuerdo con esta divulgación pueden tener una Fórmula 2, que figura a continuación.
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Con referencia a la Fórmula 2, el anillo A y R1, R2 y R3 son como se indicó anteriormente con respecto a la Fórmula 1. Compuestos de acuerdo con esta divulgación pueden tener una Fórmula 3, que figura a continuación.
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Con referencia a la Fórmula 3, el anillo B y R1, R2 y R3 son como se indicó anteriormente con respecto a la Fórmula 1. Compuestos particulares de acuerdo con la Fórmula 3 tenían la siguiente estereoquímica.
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Ejemplos particulares de compuestos de acuerdo con la Fórmula 1 tenían R1 como arilo o heteroarilo tal como fenilo, p. ej., Fórmula 4
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y furanilo, p. ej., Fórmula 6
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En otras realizaciones, el compuesto puede tener una fórmula seleccionada de
Figure imgf000014_0002
Con referencia a las Fórmulas 4 - 15, R4 se selecciona independientemente de alquilo (C1-C6) tal como metilo, ciano y halo (F, Br, Cl e I, particularmente F); n es igual al número de posibles posiciones de sustitución en un anillo particular, generalmente 1, 2 o 3, y si n es 0, una persona de experiencia ordinaria en la técnica entenderá que el compuesto incluye el número apropiado de átomos de hidrógeno; R5 puede ser CN o carboxamida, incluyendo compuestos particulares (-C(O)NH2); R6 se selecciona de amida (C1-10), cicloamida (C3-C10), alquilo (C1-C10), particularmente metilo, alcoxilo (C1-C10), cicloalcoxilo (C3-C10), halo (F, Cl, Br, I y particularmente F), cicloalquilo (C3-C10) o heterocicloalquilo (C3-C10); p es 0, 1,2 o 3, preferiblemente 1 o 2; y una línea discontinua indica un enlace opcional, p. ej.,
puede ser un enlace sencillo o doble, y --- indica que el enlace puede estar presente o no.
R1 también puede ser alquilo (C1-C10) (Fórmulas 16-19), tal como metilo, o cicloalquilo (C3-C10) (Fórmulas 20-23), tal como ciclopropilo.
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Con respecto a las Fórmulas 16-23, anillo A, anillo B, R2, R3, R5, R6 y p son como se definió arriba para las Fórmulas 1-15.
En determinadas realizaciones, el compuesto puede tener una fórmula seleccionada de
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Con respecto a las Fórmulas 24-26, anillo B, R1, R2, R3, R5, R6 y p son como se definió arriba para las Fórmulas 1-15. En cualquiera de las realizaciones anteriores, anillos A particulares incluyen
Figure imgf000016_0002
Anillos A sustituidos con carboxamida particulares incluyen
Figure imgf000016_0003
Compuestos ejemplares particulares dentro del alcance de la presente invención incluyen
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y
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anillos A.
Anillos B particulares incluyen
Figure imgf000016_0006
Sustituyentes R1 particulares incluyen CH3
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y versiones sustituidas de los mismos, tales como
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En cualesquiera realizaciones, R6 puede ser una amida, particularmente puede estar en la posición 3 del anillo de fenilo.
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y p es 1. La amida
Especies ejemplares que satisfacen una o más de las Fórmulas 1-26 se proporcionan a continuación en la Tabla 1. Con referencia a la Tabla 1, las celdas de la tabla en las que no se presenta información no se analizaron; A = < 100 nM; B < 250 nM; C < 1 pM; y D > 1 pM.
Compuestos 1-3 que no caen dentro del alcance de las reivindicaciones modificadas se incluyen como ejemplos de referencia.
Tabla 1
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B. Síntesis de Compuestos
Los compuestos descritos se pueden preparar mediante cualquier método adecuado, siendo ilustrado a continuación un método ejemplar por los Esquemas 1 y 2, Ejemplos 1-3, y como entenderá una persona con experiencia ordinaria en la técnica de la síntesis orgánica. El Esquema 1 ilustra un enfoque de síntesis general.
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Con referencia al Esquema 1, la amina primaria o secundaria 2 se hizo reaccionar con 2,4-dicloro-5-bromo-pirimidina 4 para formar pirimidinamina 6 que tiene la regioquímica apropiada por sustitución nucleófila aromática. A continuación, la pirimidinamina 6 se hizo reaccionar con una amina primaria o secundaria 8 para formar la pirimidinadiamina 10, que nuevamente tenía la regioquímica apropiada, mediante sustitución nucleófila aromática. Las aminas 2 y 8 son aminas primarias o secundarias. Por consiguiente, R se selecciona de hidrógeno, arilo, alifático, cicloalifático, heteroarilo y cicloheteroarilo. R es típicamente hidrógeno o alquilo (C1-C10), particularmente metilo. Condiciones de reacción típicas para la formación de pirimidinamina 6 son NaHCO3 en ligero exceso tal como 1,1-1,5 equivalentes, en un disolvente adecuado tal como un alcohol alquílico, generalmente a una temperatura superior a la temperatura ambiente. En realizaciones particulares, las condiciones de reacción fueron 1,3 equivalentes de NaHCO3 en isopropanol a 60 °C. Condiciones típicas para la formación de pirimidinadiamina 10 fueron ácido trifluoroacético (TFA) en exceso, tal como 2-3 equivalentes de TFA, en un disolvente adecuado, tal como un alcohol alquílico, de nuevo generalmente a una temperatura superior a la temperatura ambiente. En determinadas realizaciones, las condiciones de reacción fueron 2,5 equivalentes de TFA en isopropanol a 90 °C.
La pirimidinadiamina 14 sustituida en posición 5 se formó mediante una reacción de microondas con un reactivo de ácido borónico y paladio apropiado, en presencia de un exceso de Na2CO3 y un disolvente adecuado. La formación de pirimidinadiamina 14 sustituida en posición 5 se logró en determinadas realizaciones utilizando 3 equivalentes de Na2CO32 M en dioxano a 150 °C durante 30 minutos.
El Esquema 2 proporciona un esquema de síntesis más específico con referencia a compuestos particulares y estereoquímica para preparar determinados compuestos ejemplares como se describe en esta memoria.
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En una primera realización particular con referencia al Esquema 2, en que R2 es piridinilo, una solución de dimetil éter-EtOH-H2O (7:3:2, 3 mL) de (1S,2S,3R,4R)-3-((5-bromo-2-((4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxamida (51,3 mg, 0,1 mmol), ácido piridin-3-ilborónico (18,4 mg, 0,15 mmol), Pd(PPh3)4 (11,6 mg, 0,01 mmol) y solución acuosa 2 M de Na2CO3 (0,15 mL, 0,3 mmol) se calentó en microondas a 150 °C durante 30 minutos. El sólido se eliminó por filtración y se lavó con MeOH. El filtrado se recogió, el disolvente se eliminó al vacío y el producto se purificó mediante HPLC de fase inversa. La base libre se obtuvo haciendo pasar una solución de MeOH-producto a través de una columna PL-HCO3.
En una segunda realización particular, en que R2 es ciclopropilo, una suspensión en tolueno/H2O (2 mL/0,1 mL) de (1S,2S,3R,4R)-3-((5-bromo-2-((3-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxamida (0,08 mmol, 39,8 mg), éster MIDA del ácido ciclopropilborónico (0,12 mmol, 23,6 mg), Pd(OAc)2 (0,008 mmol, 1,8 mg), triciclohexilfosfina (0,016 mmol, 4,5 mg) y fosfato de potasio (0,24 mmol, 51 mg) se calentó a 120 °C. Después de 5 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se eliminó por filtración. El producto se purificó por RP-HPLC. A continuación, la sal de TFA del producto se convirtió en base libre haciendo pasar una solución de MeOH de la sal a través de una columna de PL-HCO3.
IV. Datos Biológicos para Compuestos Ejemplares
La quinasa IRAK4 desempeña un papel importante en la vía de señalización de IL-1b/TLR y es uno de los receptores clave que regulan la respuesta inmunitaria innata, que está asociada con diversos trastornos inflamatorios y de proliferación celular. A partir de la selección de HTS y mediante la optimización hit-to-lead, compuestos dentro del alcance de la presente divulgación, determinadas 2,4-diamino-pirimidinas, particularmente 5-aril-2,4-diaminopirimidinas, se han identificado como potentes inhibidores de IRAK4. Se obtuvo una estructura co-cristalina de IRAK4 con una molécula conductora temprana y se utilizó para guiar el análisis SAR y el diseño de nuevos compuestos. Esta serie de compuestos también exhibe una alta selectividad para IRAK4 sobre la quinasa TAK1, cuya inhibición podría provocar toxicidad hepática y sobre-inmunosupresión. La selectividad de TAK1 se ha demostrado utilizando diferentes tamaños y tipos de sustituyentes en la posición 5 del anillo de pirimidina. Determinados compuestos representativos se evaluaron en un modelo de ratón con IL-1b aguda y demostraron su eficacia. Los datos de la CI50 para determinados compuestos ejemplares se proporcionan a continuación en la Tabla 2.
Tabla 2
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La Tabla 3 proporciona datos que ilustran los efectos de los sustituyentes en la posición 4 de la pirimidina.
Tabla 3
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La Tabla 4 proporciona datos de ensayos basados en células para determinados compuestos ejemplares de acuerdo con la presente invención.
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Estos resultados establecen que los compuestos ejemplares descritos dentro del alcance de la presente invención son potentes inhibidores de IRAK4 y TAK1 y, además, que los compuestos tienen una selectividad sustancial por IRAK4 en relación con TAK1. Por ejemplo, estos resultados establecen que la CI50 para IRAK4 para compuestos ejemplares dentro del alcance de la presente invención fue de 0,003 pM a 3,7 pM. La CI50 para TAK1 fue de 0,008 pM a 132 pM.
La selectividad de IRAK4 con respecto a TAK1 (IRAK4/TAK1) también es una consideración importante. Para determinados compuestos ejemplares dentro del alcance de la presente invención, la selectividad de IRAK4/TAK1 fue de 1 a 450, más generalmente de 5 a 435. En determinadas realizaciones, la selectividad de IRAK4/TAK1 para las pirimdinadiaminas sustituidas con arilo en la posición 5 fue sustancialmente mayor que la de compuestos sustituidos con alquilo o cicloalquilo. Por ejemplo, las pirimidinadiaminas sustituidas con fluorofenilo tenían una selectividad de IRAK4/TAK1 mayor que 400, teniendo el compuesto 10 una selectividad de 434. Pirimidinadiaminas sustituidas con cianofenilo también tenían selectividades de IRAK4/TAK1 significativas superiores a 150, teniendo el compuesto 14 una selectividad de 170.
V. Combinaciones de Agentes Terapéuticos
Los compuestos de 2,4-diamino-pirimidina descritos de la presente invención se pueden utilizar solos, en combinación entre sí, o como un complemento o en combinación con otras terapias establecidas. En otro aspecto, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en combinación con otros agentes terapéuticos útiles para el trastorno o la afección que se esté tratando. Estos compuestos pueden administrarse simultáneamente, secuencialmente en cualquier orden, por la misma vía de administración o por una vía diferente.
En algunas realizaciones, el segundo agente terapéutico es un analgésico, un antibiótico, un anticoagulante, un anticuerpo, un agente antiinflamatorio, un inmunosupresor, un agonista de guanilato ciclasa-C, un secretagogo intestinal, un antiviral, anticancerígeno, antifúngico o un combinación de los mismos. El agente antiinflamatorio puede ser un esteroide o un agente antiinflamatorio no esteroide. En determinadas realizaciones, el agente antiinflamatorio no esteroide se selecciona de aminosalicilatos, inhibidores de la ciclooxigenasa, diclofenaco, etodolaco, famotidina, fenoprofeno, flurbiprofeno, ketoprofeno, ketorolaco, ibuprofeno, indometacina, meclofenamato, ácido mefenámico, meloxicam, nambumetona, naproxeno, oxaprozina, piroxicam, salsalato, sulindac, tolmetina o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el inmunosupresor es mercaptopurina, un corticosteroide, un agente alquilante, un inhibidor de calcineurina, un inhibidor de inosina monofosfato deshidrogenasa, globulina antilinfocítica, globulina antitimcítica, un anticuerpo anti-células T o una combinación de los mismos. En una realización, el anticuerpo es infliximab.
En algunas realizaciones, los presentes compuestos pueden utilizarse con otros agentes anticancerígenos o citotóxicos. Diversas clases de compuestos anticancerígenos y antineoplásicos incluyen, pero no se limitan a agentes alquilantes, antimetabolitos, inhibidores de BCL-2, alquiloides de vinca, taxanos, antibióticos, enzimas, citoquinas, complejos de coordinación de platino, inhibidores de proteasoma, ureas sustituidas, inhibidores de quinasa, hormonas y antagonistas de hormonas, y agentes hipometilantes, por ejemplo inhibidores de DNMT, tales como azacitidina y decitabina. Ejemplos de agentes alquilantes incluyen, sin limitación, meclorotamina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán, clorambucilo, etileniminas, metilmelaminas, sulfonatos de alquilo (p. ej., busulfano) y carmustina. Antimetabolitos ejemplares incluyen, a modo de ejemplo y no de limitación, metotrexato análogo del ácido fólico; fluorouracilo análogo de pirimidina, arabinósido de citosina; análogos de purina mercaptopurina, tioguanina y azatioprina. Alquiloides de vinca ejemplares incluyen, a modo de ejemplo y no de limitación, vinblastina, vincristina, paclitaxel y colchicina. Ejemplos de antibióticos incluyen, a modo de ejemplo y no de limitación, actinomicina D, daunorrubicina y bleomicina. Una enzima ejemplar eficaz como un agente antineoplásico incluye L-asparaginasa. Compuestos de coordinación ejemplares incluyen, a modo de ejemplo y no de limitación, cisplatino y carboplatino. Hormonas y compuestos relacionados con hormonas ejemplares incluyen, a modo de ejemplo y no de limitación, adrenocorticosteroides prednisona y dexametasona; inhibidores de la aromatasa amino glutetimida, formestano y anastrozol; compuestos de progestina caproato de hidroxiprogesterona, medroxiprogesterona; y el compuesto antiestrógeno tamoxifeno.
Estos y otros compuestos anticancerígenos útiles se describen en Merck Index, 13a Ed. (O'Neil M. J. et al., ed.) Merck Publishing Group (2001) y Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12a Edición, Brunton L.L. ed., Capítulos 60-63, McGraw Hill, (2011).
Entre los anticuerpos CTLA 4 que se pueden utilizar en combinación con los inhibidores actualmente descritos se encuentra ipilimumab, comercializado como YERVOY® por Bristol-Myers Squibb.
Otros agentes quimioterapéuticos para combinación incluyen agentes de inmunooncología tales como inhibidores de la vía del punto de control, por ejemplo, inhibidores de PD-1, tales como nivolumab y lambrolizumab, e inhibidores de PD-L1, tales como pembrolizumab, MEDI-4736 y MPDL3280A/RG7446. Los inhibidores de puntos de control adicionales para la combinación con los compuestos descritos aquí incluyen agentes Anti-LAG-3, tales como BMS-986016 (MDX-1408).
Otros agentes quimioterapéuticos para la combinación con los inhibidores descritos en esta mmeoria incluyen agentes anti-SLAMF7 tal como el anticuerpo monoclonal humanizado elotuzumab (BMS-901608; comercializado como EMPLICITI™), agentes anti-KIR tal como el anticuerpo monoclonal anti-KIR lirilumab (BMS-986015) y agentes anti-CD 137 tal como el anticuerpo monoclonal completamente humano urelumab (BMS-663513).
Compuestos antiproliferativos adicionales útiles en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen, a modo de ejemplo y no de limitación, anticuerpos dirigidos contra receptores del factor de crecimiento (p. ej., anti-Her2); y citoquinas tales como interferón-a e interferón-y, interleuquina-2 y GM-CSF.
Agentes quimioterapéuticos adicionales útiles en combinación con los presentes compuestos de 2,4-diaminopirimidina descritos incluyen inhibidores de proteasoma, tales como bortezomib, carfilzomib, marizomib y similares.
Ejemplos de inhibidores de quinasa que son útiles en combinación con los compuestos descritos en esta memoria, particularmente en el tratamiento de tumores malignos, incluyen inhibidores de Btk tales como ibrutinib, inhibidores de CDK tales como palbociclib, inhibidores de EGFR, tales como afatinib, erlotinib, gefitinib, lapatinib, osimertinib y vandetinib, inhibidores de Mek, tales como trametinib, inhibidores de Raf, tales como dabrafenib, sorafenib y vemurafenib, inhibidores de VEGFR, tales como axitinib, lenvatinib, nintedanib, pazopanib, inhibidores de BCR-Abl, tales como bosutinib, dasatinib, imatinib y nilotinib, inhibidores de Syk, tales como fostamatinib, e inhibidores de JAK tal como ruxolitinib. En otras realizaciones, el segundo agente terapéutico se puede seleccionar de cualquiera de los siguientes:
Analgésicos - morfina, fentanilo, hidromorfona, oxicodona, codeína, acetaminofeno, hidrocodona, buprenorfina, tramadol, venlafaxina, flupirtina, meperidina, pentazocina, dextromoramida, dipipanona;
antibióticos-aminoglicósidos (p. ej., amikacina, gentamicina, kanamicina, neomicina, netilmicina, tobramicina y paromicina), carbapenémicos (p. ej., ertapenem, doripenem, imipenem, cilastatina y meropenem), cefalosporinas (p. ej., cefadroxilo, cefazolina, cefalotina, cefalexina, cefaclor, cefamandol, cefoxitina, cefprozil, cefuroxima, cefixima, cefdinir, cefditoren, cefoperazona, cefotaxima, cefpodoxima, ceftazidima, ceftibuten, ceftizoxima, ceftriaxona, cefepima y cefobiprol), glicopéptidos (p. ej., teicoplanina, vancomicina y telavancina), lincosamidas (p. ej., clindamicina e incomisina), lipopéptidos (p. ej., daptomicina), macrólidos (azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, roxitromicina, troleandomicina, telitromicina y espectinomicina), monobactámicos (p. ej., aztreonam), nitrofuranos (p. ej., furazolidona y nitrofurantoína), penicilinas (p. ej., amoxicilina, ampicilina, azlocilina, carbenicilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, mezlocilina, meticilina, nafcilina, oxacilina, penicilina G, penicilina V, piperacilina, temocilina y ticarcilina), combinaciones de penicilina (p. ej., amoxicilina/clavulanato, ampicilina/sulbactam, piperacilina/tazobactam y ticarcilina/clavulanato), polipéptidos (p. ej., bacitracina, colistina y polimixina B), quinolonas (p. ej., ciprofloxacina, enoxacina, gatifloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, moxifloxacina, ácido nalidíxico, norfloxacina, ofloxacina, trovafloxacina, grepafloxacina, esparfloxacina y temafloxacina), sulfonamidas (p. ej., mafenida, sulfonamidocrisoidina, sulfacetamida, sulfadiazina, sulfadiazina de plata, sulfametizol, sulfametoxazol, sulfanilimida, sulfasalazina, sulfisoxazol, trimetoprim y trimetoprim-sulfametoxazol), tetraciclinas (p. ej., demeclociclina, doxiciclina, minociclina, oxitetraciclina y tetraciclina), compuestos antimicobacterianos (p. ej., clofazimina, dapsona, capreomicina, cicloserina, etambutol, etionamida, isoniazida, pirazinamida, rifampicina (rifampina), rifabutina, rifapentina y estreptomicina) y otros, tales como arsfenamina, cloranfenicol, fosfomicina, ácido fusídico, linezolid, metronidazol, mupirocina, platensimicina, quinuprisina/dalfopristina, rifaximina, tiamfenicol, tigeciclina y timidazol;
anticuerpos - anticuerpos anti-TNF-a, p. ej., infliximab (Remicade™), adalimumab, golimumab, certolizumab; anticuerpos anti-células B, p. ej., rituximab; anticuerpos anti-IL-6, p. ej., tocilizumab; anticuerpos anti-IL-1, p. ej., anakinra; anticuerpos anti-PD-1 y/o anti-PD-L1, p. ej., nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, BMS-936559, MPDL3280A, AMP-224, MEDI4736; ixekizumab, brodalumab, ofatumumab, sirukumab, clenoliximab, clazakiumab, fezakinumab, fletikumab, mavrilimumab, ocrelizumab, sarilumab, secukinumab, toralizumab, zanolimumab;
anticoagulantes - warfarina (Coumadin™), acenocumarol, fenprocumona, atromentina, fenindiona, heparina, fondaparinux, idraparinux, rivaroxabán, apixabán, hirudina, lepirudina, bivalirudina, argatrobam, dabigatrán, ximelagatrán, batroxobina, hementina
agentes antiinflamatorios - esteroides, p. ej., budesonida, agentes antiinflamatorios no esteroides, p. ej., aminosalicilatos (p. ej., sulfasalazina, mesalamina, olsalazina y balsalazida), inhibidores de la ciclooxigenasa (inhibidores de la COX-2, tales como rofecoxib, celecoxib), diclofenaco, etodolaco, famotidina, fenoprofeno, flurbiprofeno, ketoprofeno, ketorolaco, ibuprofeno, indometacina, meclofenamato, ácido mefenámico, meloxicam, nambumetona, naproxeno, oxaprozina, piroxicam, salsalato, sulindaco, tolmetina;
inmunosupresores - mercaptopurina, corticosteroides, tales como dexametasona, hidrocortisona, prednisona, metilprednisolona y prednisolona, agentes alquilantes tales como ciclofosfamida, inhibidores de la calcineurina, tales como ciclosporina, sirolimus y tacrolimus, inhibidores de la inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), tales como micofenolato, micofenolato mofetil y azatioprina, y agentes diseñados para suprimir la inmunidad celular al tiempo que dejan intacta la respuesta inmunológica humoral del receptor, incluyendo diversos anticuerpos (por ejemplo, globulina antilinfocítica (ALG), globulina antitimocítica (ATG), anticuerpos monoclonales anti-células T (OKT3)) e irradiación. Azatioprina está disponible actualmente de Salix Pharmaceuticals, Inc. bajo el nombre de marca Azasan; mercaptopurina está disponible actualmente de Gate Pharmaceuticals, Inc. bajo el nombre de marca Purinethol; prednisona y prednisolona están actualmente disponibles de Roxane Laboratories, Inc.; metilprednisolona está disponible actualmente de Pfizer; sirolimus (rapamicina) está actualmente disponible de Wyeth-Ayerst bajo el nombre de marca Rapamune; tacrolimus está actualmente disponible de Fujisawa bajo el nombre de marca Prograf; ciclosporina está actualmente disponible de Novartis bajo el nombre de marca Sandimmune y Abbott bajo el nombre de marca Gengraf; inhibidores de la IMPDH, tales como micofenolato de mofetilo y ácido micofenólico, están actualmente disponibles de Roche bajo el nombre de marca Cellcept y Novartis bajo el nombre de marca Myfortic; azatioprina está actualmente disponible de Glaxo Smith Kline bajo el nombre de marca Imuran; y los anticuerpos están actualmente disponibles de Ortho Biotech bajo el nombre de marca Orthoclone, Novartis bajo el nombre de marca Simulect (basiliximab) y Roche bajo el nombre de marca Zenapax (daclizumab); y
agonistas del receptor de guanilato ciclasa-C o secretagogos intestinales - por ejemplo, linaclotida, vendida bajo el nombre Linzess.
Estos diversos agentes se pueden utilizar de acuerdo con sus dosis estándares o comunes, como se especifica en la información de prescripción que acompaña a las formas comercialmente disponibles de los fármacos (véase también la información de prescripción en la edición de 2006 de The Physician's Desk Reference).
VI. Composiciones que Comprenden Compuestos Descritos
Los compuestos descritos pueden utilizarse solos, en cualquier combinación y en combinación con, o como complemento de, al menos un segundo agente terapéutico, y además los compuestos de 2,4-diamino-pirimidina descritos y el al menos un segundo agente terapéutico, pueden utilizarse en combinación con cualquier aditivo adecuado útil para formar composiciones para la administración a un sujeto. Los aditivos se pueden incluir en composiciones farmacéuticas para una diversidad de propósitos tales como diluir una composición para administrarla a un sujeto, facilitar el procesamiento de la formulación, proporcionar propiedades materiales ventajosas a la formulación, facilitar la dispersión desde un dispositivo de administración, estabilizar la formulación (p. ej., antioxidantes o tampones), para proporcionar un sabor o consistencia agradable o apetecible a la formulación, o similares. Aditivos típicos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación: excipientes farmacéuticamente aceptables; soportes farmacéuticamente aceptables; y/o adyuvantes tales como mono-, di- y poli-sacáridos, alcoholes de azúcar y otros polioles, tales como lactosa, glucosa, rafinosa, melecitosa, lactitol, maltitol, trehalosa, sacarosa, manitol, almidón o combinaciones de los mismos; tensioactivos, tales como sorbitoles, difosfatidilcolina y lecitina; agentes conferidores de consistencia; tampones, tales como tampones fosfato y citrato; antiadherentes tales como estearato de magnesio; aglutinantes tales como sacáridos (incluyendo disacáridos, tales como sacarosa y lactosa), polisacáridos (tales como almidones, celulosa, celulosa microcristalina, éteres de celulosa (como hidroxipropil celulosa), gelatina, polímeros sintéticos (tales como polivinilpirrolidona, polialquilenglicoles); revestimientos (tales como éteres de celulosa, incluyendo hidroxipropilmetilcelulosa, goma laca, zeína de proteína de maíz y gelatina); auxiliares de liberación (tales como revestimientos entéricos); desintegrantes (tales como crospovidona, carboximetilcelulosa sódica reticulada y glicolato de almidón sódico); cargas (tales como fosfato de calcio dibásico, grasas y aceites vegetales, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, sorbitol, carbonato de calcio y estearato de magnesio); sabores y edulcorantes (tales como menta, cereza, anís, melocotón, albaricoque o regaliz, frambuesa y vainilla ; lubricantes (tales como minerales, ejemplificados por talco o sílice, grasas, ejemplificados por estearina vegetal, estearato de magnesio o ácido esteárico); conservantes (tales como antioxidantes ejemplificados por vitamina A, vitamina E, vitamina C, palmitato de retinilo y selenio, aminoácidos, ejemplificados por cisteína y metionina, ácido cítrico y citrato de sodio, parabenos, ejemplificados por metilparabeno y propilparabeno); colorantes; auxiliares de compresión; agentes emulsionantes; agentes de encapsulación; gomas; agentes de granulación; y combinaciones de los mismos.
VII. Métodos de Uso
A. Enfermedades/Trastornos
Los compuestos de 2,4-diamino-pirimidina descritos, así como combinaciones y/o composiciones de los mismos, pueden utilizarse para mejorar, tratar o prevenir una diversidad de enfermedades y/o trastornos. En realizaciones particulares, el compuesto de 2,4-diamino-pirimidina descrito, combinaciones de los compuestos de 2,4-diaminopirimidina descritos o composiciones de los mismos, pueden utilizarse para tratar o prevenir enfermedades autoinmunes, trastornos inflamatorios, enfermedades cardiovasculares, trastornos nerviosos, trastornos neurodegenerativos, trastornos alérgicos, asma, pancreatitis, insuficiencia multiorgánica, enfermedades renales, agregación plaquetaria, cáncer, trasplante, motilidad espermática, deficiencia de eritrocitos, rechazo de injertos, lesiones pulmonares, enfermedades respiratorias, afecciones isquémicas e infecciones bacterianas y virales.
En algunas realizaciones, el compuesto de 2,4-diamino-pirimidina descrito, combinaciones de los compuestos de 2,4-diamino-pirimidina descritos o composiciones de los mismos pueden utilizarse para tratar o prevenir enfermedades alérgicas, esclerosis lateral amiotrófica (ALS, por sus siglas en inglés), lupus eritematoso, artritis reumatoide, diabetes mellitus tipo I, enfermedad inflamatoria del intestino, cirrosis biliar, uveítis, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, penfigoide ampolloso, sarcoidosis, psoriasis, miositis autoinmune, granulomatosis de Wegener, ictiosis, oftalmopatía de Graves o asma.
El compuesto de 2,4-diamino-pirimidina descrito, combinaciones de los compuestos de 2,4-diamino-pirimidina descritos o composiciones de los mismos, también pueden ser útiles para mejorar, tratar o prevenir trastornos de la regulación inmunitaria relacionados con la médula ósea o el rechazo de trasplante de órganos o la enfermedad de injerto contra huésped. Ejemplos de trastornos reguladores inflamatorios e inmunitarios que pueden tratarse con los presentes compuestos incluyen, pero no se limitan a trasplante de órganos o tejidos, enfermedades de injerto contra huésped provocadas por el trasplante, síndromes autoinmunes, incluyendo artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, esclerosis sistémica, miastenia grave, diabetes tipo I, uveítis, uveítis posterior, encefalomielitis alérgica, glomerulonefritis, enfermedades autoinmunes posinfecciosas, incluyendo fiebre reumática y glomerulonefritis posinfecciosa, enfermedades inflamatorias e hiperproliferativas de la piel, psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis por contacto, dermatitis eccematosa, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, penfigoide ampolloso, epidermólisis ampollosa, urticaria, angioedemas, vasculitis, eritema, eosinofilia cutánea, lupus eritematoso, acné, alopecia areata, queratoconjuntivitis, conjuntivitis vernal, uveítis asociada a la enfermedad de Behcet, queratitis, queratitis herpética, córnea cónica, distrofia epitelial de la córnea, leucoma corneal, pénfigo ocular, úlcera de Mooren, escleritis, oftalmopatía de Graves, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, sarcoidosis, alergia al polen, enfermedad obstructiva reversible de las vías respiratorias, asma bronquial, asma alérgica, asma intrínseca, asma extrínseca, asma por polvo, asma crónica o inveterada, asma tardía e hiperreactividad de las vías respiratorias, bronquitis, úlceras gástricas, daño vascular provocado por enfermedades isquémicas y trombosis, enfermedades isquémicas del intestino, enfermedades inflamatorias del intestino, enterocolitis necrosante, lesiones intestinales asociadas a quemaduras térmicas, enfermedades celíacas, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, migraña, rinitis, eczema, nefritis intersticial, síndrome de Goodpasture, síndrome urémico hemolítico, nefropatía diabética, miositis múltiple, síndrome de Guillain-Barré, enfermedad de Meniere, polineuritis, neuritis múltiple, mononeuritis, radiculopatía, hipertiroidismo, enfermedad de Basedow, aplasia pura de glóbulos rojos, anemia aplásica, anemia hipoplásica, púrpura trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica autoinmune, agranulocitosis, anemia perniciosa, anemia megaloblástica, aneritroplasia, osteoporosis, sarcoidosis, pulmón fibroide, neumonía intersticial idiopática, dermatomiositis, leucodermia vulgar, ictiosis vulgar, sensibilidad fotoalérgica, linfoma cutáneo de células T, leucemia linfocítica crónica, arteriosclerosis, aterosclerosis, síndrome de aortitis, poliarteritis nodosa, miocardosis, esclerodermia, granuloma de Wegener, síndrome de Sjogren, adiposis, fascitis eosinofílica, lesiones de las encías, periodonto, hueso alveolar, sustancia ósea dentaria, glomerulonefritis, alopecia de patrón masculino o alopecia senilis al prevenir la depilación o proporcionar la germinación del cabello y/o fomentar la generación del cabello y el crecimiento del cabello, distrofia muscular, pioderma y síndrome de Sezary, enfermedad de Addison, lesión por isquemia-reperfusión de órganos que se produce tras preservación, trasplante o enfermedad isquémica, choque de endotoxinas, colitis pseudomembranosa, colitis provocada por fármacos o radiación, insuficiencia renal aguda isquémica, insuficiencia renal crónica, toxinosis provocada por oxígeno pulmonar o fármacos, cáncer de pulmón, enfisema pulmonar, cataratas, siderosis, retinitis pigmentosa, degeneración macular senil, cicatrización vítrea, quemadura alcalina de la córnea, dermatitis eritema multiforme, dermatitis ampollosa IgA lineal y dermatitis del cemento, gingivitis, periodontitis, sepsis, pancreatitis, enfermedades provocadas por la contaminación medioambiental, envejecimiento, carcinogénesis, metástasis de carcinoma y hipobaropatía, enfermedad provocada por liberación de histamina o leucotrieno-C4, enfermedad de Behcet, hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante, resección hepática parcial, necrosis hepática aguda, necrosis provocada por toxinas, hepatitis viral, choque o anoxia, hepatitis por virus B, hepatitis no A/no B, cirrosis, hepatopatía alcohólica, incluyendo cirrosis alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica (NASH, por sus siglas en inglés), insuficiencia hepática, insuficiencia hepática fulminante, insuficiencia hepática de aparición tardía, insuficiencia hepática "aguda sobre crónica", aumento del efecto quimioterapéutico, infección por citomegalovirus, infección por HCMV, SIDA, cáncer, demencia senil, enfermedad de Parkinson, trauma o infección bacteriana crónica.
En determinadas realizaciones, los presentes compuestos son útiles para tratar el dolor nervioso, incluyendo el dolor neuropático y el dolor inducido por inflamación.
En determinadas realizaciones, el compuesto de 2,4-diamino-pirimidina descrito, combinaciones de los compuestos de 2,4-diamino-pirimidina descritos o composiciones de los mismos, son útiles para tratar y/o prevenir la artritis reumatoide, la artritis psoriásica, la osteoartritis, el lupus sistémico eritematoso, nefritis lúpica, espondilitis anquilosante, osteoporosis, esclerosis sistémica, esclerosis múltiple, psoriasis, en particular psoriasis pustulosa, diabetes tipo I, diabetes tipo II, enfermedad inflamatoria del intestino (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), hiperinmunoglobulinemia d y síndrome de fiebre periódica, síndromes periódicos asociados a criopirina, síndrome de Schnitzler, artritis idiopática juvenil sistémica, enfermedad de Still del adulto, gota, brotes de gota, pseudogota, síndrome de sapho, enfermedad de Castleman, sepsis, apoplejía, aterosclerosis, enfermedad celíaca, DIRA (siglas inglesas de deficiencia del antagonista del receptor Il-1), enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson.
Enfermedades proliferativas que pueden ser tratadas por el compuesto de 2,4-diamino-pirimidina descrito, combinaciones de los compuestos de 2,4-diamino-pirimidina descritos o composiciones de los mismos incluyen tumores benignos o malignos, tumores sólidos, carcinoma de cerebro, tumores de riñón, hígado, glándula suprarrenal, vejiga, mama, estómago, gástricos, de ovarios, colon, recto, próstata, páncreas, pulmón, vagina, cuello uterino, testículos, tracto genitourinario, esófago, laringe, piel, hueso o tiroides, sarcoma, glioblastomas, neuroblastomas, mieloma múltiple, cáncer gastrointestinal, especialmente carcinoma de colon o adenoma colorrectal, un tumor del cuello y la cabeza, una hiperproliferación epidérmica, psoriasis, hiperplasia prostática, una neoplasia, una neoplasia de carácter epitelial, adenoma, adenocarcinoma, queratoacantoma, carcinoma epidermoide, carcinoma de células grandes, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, linfomas, Hodgkin y No-Hodgkin, carcinoma mamario, carcinoma folicular, carcinoma indiferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, trastornos impulsados por IL-1, un trastorno impulsado por MyD88 (tal como el linfoma difuso de células B grandes ABC (DLBCL, por sus siglas en inglés), macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma de Hodgkin, linfoma cutáneo primario de células T o leucemia linfocítica crónica), mieloma múltiple latente o indolente, o neoplasias hematológicas (incluyendo leucemia, leucemia mieloide aguda (AML, por sus siglas en inglés), DLBCL, ABC DLBCL, leucemia linfocítica crónica (CLL, por sus siglas en inglés), linfoma linfocítico crónico, linfoma de efusión primaria, linfoma/leucemia de Burkitt, leucemia linfocítica aguda, leucemia prolinfocítica de células B, linfoma linfoplasmacítico, síndromes mielodisplásicos (MDS, por sus siglas en inglés), mielofibrosis, policitemia vera, sarcoma de Kaposi, macroglobulinemia de Waldenstrom (WM, por sus siglas en inglés), linfoma de la zona marginal esplénica, mieloma múltiple, plasmacitoma, linfoma intravascular de células B grandes). En particular, los compuestos descritos en esta memoria son útiles en el tratamiento de tumores malignos resistentes a fármacos, tales como aquellos resistentes a inhibidores de JAK, tumores malignos resistentes a ibrutinib, incluyendo tumores malignos hematológicos resistentes a ibrutinib, tales como CLL resistente a ibrutinib y macroglobulinemia de Waldenstrom resistente a ibrutinib.
Ejemplos de trastornos alérgicos que pueden tratarse utilizando el compuesto de 2,4-diamino-pirimidina descrito, combinaciones de los compuestos de 2,4-diamino-pirimidina descritos o composiciones de los mismos incluyen, pero no se limitan a asma (p. ej., asma atópica, asma alérgica, asma bronquial atópica mediada por IgE, asma no atópica, asma bronquial, asma no alérgica, asma esencial, asma verdadera, asma intrínseca provocada por alteraciones fisiopatológicas, asma esencial de causa desconocida o no aparente, asma enfisematosa, asma inducida por el ejercicio, asma inducida por emociones, asma extrínseca provocada por factores medioambientales, asma inducida por aire frío, asma ocupacional, asma infecciosa provocada por o asociada con una infección bacteriana, fúngica, protozoaria o viral, asma incipiente, síndrome del niño sibilante, bronquiolitis, asma con tos variante o asma inducida por fármacos), aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA), rinitis alérgica, rinitis alérgica perenne, rinitis perenne, rinitis vasomotora, goteo posnasal, sinusitis purulenta o no purulenta, sinusitis aguda o crónica y sinusitis etmoidal, frontal, maxilar o esfenoidal.
Como otro ejemplo, la artritis reumatoide (RA, por sus siglas en inglés) resulta típicamente en hinchazón, dolor, pérdida de movimiento y sensibilidad en las articulaciones objetivo en todo el cuerpo. La RA se caracteriza por inflamación crónica de la membrana sinovial densamente poblada de linfocitos. La membrana sinovial, que típicamente tiene una capa de células de espesor, se vuelve intensamente celular y adopta una forma similar al tejido linfoide, incluyendo células dendríticas, células T, B y NK, macrófagos y grupos de células plasmáticas. Este proceso, así como una plétora de mecanismos inmunopatológicos, incluyendo la formación de complejos antígeno-inmunoglobulina, resultan finalmente en la destrucción de la integridad de la articulación, lo que resulta en deformidad, pérdida permanente de la función y/o erosión ósea en la articulación o cerca de ella. El compuesto de 2,4-diamino-pirimidina descrito, combinaciones de los compuestos de 2,4-diamino-pirimidina descritos o composiciones de los mismos pueden utilizarse para tratar, mejorar o prevenir cualquiera, varios o todos estos síntomas de la RA. Por lo tanto, en el contexto de la RA, se considera que los compuestos proporcionan un beneficio terapéutico cuando se logra una reducción o mejora de cualquiera de los síntomas comúnmente asociados con la RA, independientemente de si el tratamiento resulta en un tratamiento concomitante de la RA subyacente y/o en una reducción en la cantidad de factor reumatoide circulante ("RF", por sus siglas en inglés).
El American College of Rheumatology (ACR, por sus siglas en inglés) ha desarrollado criterios para definir la mejoría y la remisión clínica en la RA. Una vez alcanzado dicho parámetro, el ACR20 (criterio ACR para una mejora clínica del 20 %), requiere una mejora del 20 % en el recuento de articulaciones sensibles e inflamadas, así como una mejora del 20 % en 3 de los siguientes 5 parámetros: evaluación global del paciente, evaluación global del médico, evaluación del paciente, evaluación del dolor por parte del paciente, grado de discapacidad y nivel de reaccionante de fase aguda. Estos criterios se han ampliado para una mejora del 50 % y el 70 % en ACR50 y ACR70, respectivamente. Otros criterios incluyen los criterios de Paulu y la progresión radiográfica (p. ej., puntuación de Sharp).
En algunas realizaciones, el beneficio terapéutico en pacientes que padecen RA se logra cuando el paciente presenta un ACR20. En realizaciones específicas, se pueden lograr mejoras ACR de ACRC50 o incluso ACR70.
B. Formulaciones y Administración
Composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos activos de la invención pueden fabricarse por medio de procedimientos convencionales de mezcladura, disolución, granulación, fabricación de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, atrapamiento o liofilización. Las composiciones se pueden formular de manera convencional utilizando uno o más excipientes, diluyentes, soportes, adyuvantes o auxiliares fisiológicamente aceptables para proporcionar preparaciones que se pueden utilizar farmacéuticamente.
El compuesto activo o profármaco puede formularse en las composiciones farmacéuticas per se, o en forma de un hidrato, solvato, N-óxido o sal farmacéuticamente aceptable. Típicamente, sales de este tipo son más solubles en soluciones acuosas que los correspondientes ácidos y bases libres, pero también se pueden formar sales que tienen una menor solubilidad que los correspondientes ácidos y bases libres.
Composiciones farmacéuticas de la invención pueden adoptar una forma adecuada para virtualmente cualquier modo de administración, incluyendo, por ejemplo, tópica, ocular, oral, bucal, sistémica, nasal, inyección, tal como i.v. o i.p., transdérmica, rectal, vaginal, etc., o una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación.
Para la administración tópica, el (los) compuesto(s) activo(s), hidrato, solvato, N-óxido o sales o profármaco(s) farmacéuticamente aceptable(s) pueden formularse como soluciones, geles, ungüentos, cremas, suspensiones, etc., como son bien conocidos en la técnica.
Las formulaciones sistémicas incluyen aquellas diseñadas para administración por inyección, p. ej., inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intratecal o intraperitoneal, así como aquellas diseñadas para administración transdérmica, transmucosal, oral o pulmonar.
Preparados inyectables útiles incluyen suspensiones, soluciones o emulsiones estériles del o de los compuestos activos en vehículos acuosos u oleosos. Las composiciones también pueden contener agentes de formulación, tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, p. ej., en ampollas o en recipientes multidosis, y pueden contener conservantes añadidos.
Alternativamente, la formulación inyectable se puede proporcionar en forma de polvo para reconstitución con un vehículo adecuado, incluyendo, pero no limitado a agua estéril apirógena, tampón, solución de dextrosa, etc., antes de su uso. Con este fin, el o los compuestos activos pueden secarse mediante cualquier técnica conocida en la técnica, tal como liofilización, y reconstituirse antes de su uso.
Para la administración transmucosa, se utilizan en la formulación penetrantes apropiados para la barrera a atravesar. Penetrantes de este tipo son conocidos en la técnica.
Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden adoptar la forma de, por ejemplo, pastillas, comprimidos o cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como: agentes aglutinantes (p. ej., almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (p. ej., lactosa, celulosa microcristalina o hidrogenofosfato de calcio); lubricantes (p. ej., estearato de magnesio, talco o sílice); desintegrantes (p. ej., almidón de patata o glicolato de almidón sódico); y/o agentes humectantes (p. ej., laurilsulfato de sodio). Los comprimidos se pueden recubrir mediante métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, con azúcares, películas o recubrimientos entéricos.
Las preparaciones líquidas para administración oral pueden adoptar la forma de, por ejemplo, elixires, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Preparaciones líquidas de este tipo se pueden preparar por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como: agentes de suspensión (p. ej., jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (p. ej., lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (p. ej., aceite de almendras, ésteres aceitosos, alcohol etílico, cremophore™ o aceites vegetales fraccionados); y conservantes (p. ej., p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico). Los preparados también pueden contener sales tampón, conservantes, aromatizantes, colorantes y edulcorantes, según convenga.
Preparaciones para administración oral pueden formularse adecuadamente para dar una liberación controlada del compuesto activo o profármaco, como es bien conocido.
Para la administración bucal, las composiciones pueden adoptar la forma de comprimidos o pastillas formuladas de manera convencional
Para las vías de administración rectal y vaginal, el o los compuestos activos pueden formularse como soluciones (para enemas de retención), supositorios o ungüentos que contienen bases de supositorios convencionales, tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Para la administración nasal o la administración por inhalación o insuflación, el (los) compuesto(s) activo(s), hidrato, solvato, N-óxido, sales o profármaco(s) farmacéuticamente aceptables pueden suministrarse convenientemente en forma de un aerosol desde envases presurizados o un nebulizador con el uso de un propulsor adecuado, p. ej., diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, fluorocarbonos, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. Cápsulas y cartuchos para uso en un inhalador o insuflador (por ejemplo, cápsulas y cartuchos compuestos de gelatina) se pueden formular para que contengan una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón
Un ejemplo específico de una formulación de suspensión acuosa adecuada para la administración nasal utilizando dispositivos de pulverización nasal comercialmente disponibles incluye los siguientes ingredientes: compuesto activo o profármaco (0,5 20 mg/ml); cloruro de benzalconio (0,1 0,2 mg/mL); polisorbato 80 (TWEEN® 80; 0,5 5 mg/ml); carboximetilcelulosa sódica o celulosa microcristalina (1 15 mg/ml); feniletanol (1,4 mg/ml); y dextrosa (2050 mg/ml). El pH de la suspensión final se puede ajustar en el intervalo de aproximadamente pH 5 a pH 7, siendo típico un pH de aproximadamente pH 5,5.
Otro ejemplo específico de una suspensión acuosa adecuada para la administración de los compuestos por inhalación contiene 20 mg/mL de compuesto o profármaco, 1 % (v/v) de polisorbato 80 (TWEEN® 80), citrato 50 mM y/o cloruro sódico al 0,9 %.
Para la administración ocular, el (los) compuesto(s) activo(s) o profármaco(s) puede(n) formularse como una solución, emulsión, suspensión, etc. adecuada para administración en el ojo. En la técnica se conocen una diversidad de vehículos adecuados para administrar compuestos al ojo. Ejemplos específicos no limitantes se describen en las Pat. de EE.UU. N°s 6.261.547; 6.197.934; 6.056.950; 5.800.807; 5.776.445; 5.698.219; 5.521.222; 5.403.841; 5.077.033; 4.882.150; y 4.738.851.
Para el suministro prolongado, el (los) compuesto(s) activo(s) o profármaco(s) se pueden formular como una preparación de depósito para la administración por implantación o inyección intramuscular. El ingrediente activo puede formularse con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (p. ej., como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados escasamente solubles, p. ej., como una sal escasamente soluble. Alternativamente, se pueden utilizar sistemas de administración transdérmicos fabricados como un disco o parche adhesivo que libera lentamente el o los compuestos activos para la absorción percutánea. Con este fin, pueden utilizarse potenciadores de la permeación para facilitar la penetración transdérmica del o de los compuestos activos. Parches transdérmicos adecuados se describen, por ejemplo, en las Pat. de EE.UU. N°s. 5.352.456; 5.336.168; 5.290.561; 5.254.346; 5.164.189; 5.163.899; 5.088.977; 5.087.240; 5.008.110; y 4.921.475.
Alternativamente, se pueden emplear otros sistemas de administración farmacéutica. Los liposomas y las emulsiones son ejemplos bien conocidos de vehículos de administración que se pueden utilizar para administrar compuesto o compuestos activos o profármaco(s). También se pueden emplear determinados disolventes orgánicos tal como dimetilsulfóxido (DMSO), aunque habitualmente a costa de una mayor toxicidad.
Las composiciones farmacéuticas pueden, si se desea, presentarse en un envase o dispositivo dispensador que puede contener una o más formas de dosificación unitaria que contienen el o los compuestos activos. El envase puede comprender, por ejemplo, una lámina metálica o de plástico tal como un envase blister. El envase o dispositivo dispensador puede ir acompañado de instrucciones de administración.
C. Dosificaciones
El compuesto de 2,4-diamino-pirimidina descrito o combinaciones de los compuestos de 2,4-diamino-pirimidina descritos se utilizarán generalmente en una cantidad eficaz para lograr el resultado deseado, por ejemplo, en una cantidad eficaz para tratar o prevenir una afección particular. El (los) compuesto(s) de 2,4-diamino-pirimidina descrito(s), o composiciones de los mismos, pueden administrarse terapéuticamente para lograr un beneficio terapéutico o profilácticamente para lograr un beneficio profiláctico. Beneficio terapéutico significa la erradicación o mejora del trastorno subyacente que se está tratando y/o la erradicación o mejora de uno o más de los síntomas asociados con el trastorno subyacente de manera que el paciente informa de una mejora en la sensación o afección, a pesar de que el paciente aún puede estar afectado con el trastorno subyacente. Por ejemplo, la administración de un compuesto a un paciente que padece una alergia proporciona un beneficio terapéutico no solo cuando se erradica o mejora la respuesta alérgica subyacente, sino también cuando el paciente informa de una disminución en la gravedad o duración de los síntomas asociados con la alergia después de exposición al alérgeno. Como otro ejemplo, el beneficio terapéutico en el contexto del asma incluye una mejora en la respiración después del inicio de un ataque de asma o una reducción en la frecuencia o gravedad de los episodios de asma. El beneficio terapéutico también incluye detener o ralentizar la progresión de la enfermedad, independientemente de si se logra una mejoría.
Como es conocido por los expertos ordinarios en la técnica, la dosificación preferida de compuestos de 2,4-diaminopirimidina descritos también dependerá de diversos factores, incluyendo la edad, el peso, el estado de salud general y la gravedad de la afección del paciente o sujeto que esté siendo tratado. También puede ser necesario adaptar la dosis al sexo del individuo y/o la capacidad pulmonar del individuo, cuando se administra por inhalación. La dosificación también se puede adaptar a personas que padecen más de una afección o aquellas personas que tienen afecciones adicionales que afectan a la capacidad pulmonar y a la capacidad de respirar normalmente, por ejemplo, enfisema, bronquitis, neumonía e infecciones respiratorias. La dosificación y la frecuencia de administración del (de los) compuesto(s) de 2,4-diamino-pirimidina descritos o de composiciones de los mismos también dependerán de si el (los) compuesto(s) de 2,4-diamino-pirimidina descrito(s) están formulados para el tratamiento de episodios agudos de una afección o para el tratamiento profiláctico de un trastorno. Una persona con conocimientos ordinarios en la técnica podrá determinar la dosis óptima para un individuo en particular.
Para la administración profiláctica, el compuesto de 2,4-diamino-pirimidina descrito, combinaciones de los compuestos de 2,4-diamino-pirimidina descritos o composiciones de los mismos pueden administrarse a un paciente o sujeto en riesgo de desarrollar una de las afecciones descritas anteriormente. Por ejemplo, si se desconoce si un paciente o sujeto es alérgico a un fármaco en particular, se puede administrar el compuesto de 2,4-diamino-pirimidina descrito, combinaciones de los compuestos de 2,4-diamino-pirimidina descritos o composiciones de los mismos antes de la administración del fármaco para evitar o mejorar una respuesta alérgica al fármaco. Alternativamente, se puede utilizar la administración profiláctica para evitar o mejorar la aparición de síntomas en un paciente diagnosticado con el trastorno subyacente. Por ejemplo, uno o más compuesto(s) de 2,4-diamino-pirimidina descrito(s), o una composición del (de los) mismo(s), pueden administrarse a un alérgico antes de la exposición esperada al alérgeno. Un compuesto de 2,4-diamino-pirimidina descrito, combinaciones de los compuestos de 2,4-diamino-pirimidina descritos, o composiciones de los mismos, también pueden administrarse profilácticamente a individuos sanos que están expuestos repetidamente a agentes conocidos por una de las enfermedades arriba descritas para prevenir la aparición del trastorno. Por ejemplo, un compuesto de 2,4-diamino-pirimidina descrito, combinaciones de los compuestos de 2,4-diamino-pirimidina descritos, o composiciones de los mismos, también pueden a un individuo sano que está expuesto repetidamente a un alérgeno que se sabe que induce alergias, tal como látex, en un esfuerzo para prevenir que el individuo desarrolle una alergia. Alternativamente, un compuesto de 2,4-diamino-pirimidina descrito, combinaciones de los compuestos de 2,4-diamino-pirimidina descritos o composiciones de los mismos, pueden administrarse a un paciente que padece asma antes de participar en actividades que desencadenan ataques de asma para disminuir la gravedad de, o evitar por completo, un episodio asmático.
Las dosificaciones eficaces se pueden estimar inicialmente a partir de ensayos in vitro. Por ejemplo, se puede formular una dosificación inicial para uso en sujetos para lograr una concentración de compuesto activo en sangre o suero circulante que esté en o por encima de una CI50 o CE50 del compuesto particular medido en un ensayo in vitro. Las dosificaciones se pueden calcular para lograr concentraciones circulantes en sangre o suero de este tipo, teniendo en cuenta la biodisponibilidad del compuesto particular. Fingl & Woodbury, "General Principles," En: The Pharmaceutical Basis of Therapeutics de Goodman y Gilman, Capítulo 1, páginas 1 -46, Pergamon Press, y las referencias citadas allí, proporcionan una guía adicional sobre las dosificaciones eficaces.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos tienen una CE50 mayor que 0 a 20 pM, tal como mayor que 0 a 10 pM, mayor que 0 a 5 pM, mayor que 0 a 1 pM, mayor que 0 a 0,5 pM o mayor que 0 a 0,1 pM.
Las dosificaciones iniciales también se pueden estimar a partir de datos in vivo tal como modelos animales. Modelos animales útiles para testar la eficacia de compuestos para tratar o prevenir las diversas enfermedades arriba descritas son bien conocidos en la técnica. Modelos animales adecuados de hipersensibilidad o reacciones alérgicas se describen en Foster, (1995) Allergy 50 (21 Supl): 6-9, discusión 34-38 y Tumas et al., (2001), J. Allergy Clin. Immunol.
107(6):1025-1033. Se describen modelos animales adecuados de rinitis alérgica en Szelenyi et al., (2000), Arzneimittelforschung 50(11):1037-42; Kawaguchi et al., (1994), Clin. Exp. Allergy 24(3):238-244 y Sugimoto et al., (2000), Immunopharmacology 48(1 ):1 -7. Personas de experiencia ordinaria en la técnica pueden adaptar dicha información para determinar las dosificaciones adecuadas para la administración humana.
Las cantidades de dosificación de los compuestos de 2,4-diamino-pirimidina descritos estarán típicamente en el intervalo de aproximadamente más de 0 mg/kg/día, tal como 0,0001 mg/kg/día o 0,001 mg/kg/día o 0,01 mg/kg /día, hasta al menos aproximadamente 100 mg/kg/día. Más típicamente, la dosificación (o cantidad eficaz) puede variar de aproximadamente 0,0025 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg administrados al menos una vez al día, tal como de 0,01 mg/kg a aproximadamente 0,5 mg/kg o de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 0,15 mg/kg. La dosificación diaria total varía típicamente de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg o a aproximadamente 20 mg/kg al día, tal como de 0,5 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg al día o de aproximadamente 0,7 mg/kg al día a aproximadamente 2,5 mg/kg/día. Las cantidades de dosificación pueden ser mayores o menores dependiendo, entre otros factores, de la actividad del compuesto de 2,4-diamino-pirimidina descrito, de su biodisponibilidad, del modo de administración y de diversos factores arriba discutidos.
La cantidad de dosificación y el intervalo de dosificación se pueden ajustar para que los individuos proporcionen niveles plasmáticos del compuesto de 2,4-diamino-pirimidina descrito que sean suficientes para mantener el efecto terapéutico o profiláctico. Por ejemplo, los compuestos se pueden administrar una vez al día, múltiples veces al día, una vez a la semana, múltiples veces a la semana (p. ej., cada dos días), una vez al mes, múltiples veces al mes o una vez al año, dependiendo, entre otras cosas, del modo de administración, de la indicación específica que se esté tratando y del criterio del médico que prescribe. Las personas de una experiencia ordinaria en la técnica serán capaces de optimizar las dosificaciones locales eficaces sin una experimentación excesiva.
Composiciones que comprenden uno o más de los compuestos de 2,4-diamino-pirimidina descritos comprenden típicamente desde más de 0 hasta 99 % del compuesto o compuestos de 2,4-diamino-pirimidina descrito(s) y/u otro agente terapéutico por porcentaje en peso total. Más típicamente, composiciones que comprenden uno o más de los compuestos de 2,4-diamino-pirimidina descritos comprenden de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 por ciento en peso total del compuesto de 2,4-diamino-pirimidina descrito y otro agente terapéutico, y de aproximadamente 80 a aproximadamente aproximadamente 99 por ciento en peso de un aditivo farmacéuticamente aceptable.
Preferiblemente, el compuesto de 2,4-diamino-pirimidina descrito, combinaciones de los compuestos de 2,4-diaminopirimidina descritos o composiciones de los mismos proporcionarán un beneficio terapéutico o profiláctico sin provocar una toxicidad sustancial. La toxicidad del compuesto de 2,4-diamino-pirimidina descrito puede determinarse utilizando procedimientos farmacéuticos estándares. La relación de dosis entre el efecto tóxico y el terapéutico (o profiláctico) es el índice terapéutico. Se prefieren compuestos de 2,4-diamino-pirimidina descritos que exhiban altos índices terapéuticos.
VIII. Ensayos Biológicos
Ensayos bioquímicos de IRAK4 y TAK1: la actividad quinasa se midió mediante el ensayo de quinasa ADP-Glo (Promega).
Ensayos de IL-23: células THP1 o células dendríticas (DC, por sus siglas en inglés) derivadas de monocitos primarios humanos se cebaron durante la noche con IFNg. Después de preincubación de una hora con el compuesto, las células se estimularon durante la noche con LPS. La IL-23 liberada en el medio se cuantificó mediante ELISA.
Ensayos de IL-6 e IL-8: Se preincubaron células endoteliales de la vena umbilical humana (Huvec) con el compuesto durante 1 hora y luego se estimularon durante la noche con IL1b o TNFa. IL-6 e IL-8 se liberaron en el medio y se cuantificó mediante ELISA.
Se ha desarrollado una serie de compuestos de 2,4-diamino-pirimidina descritos como potentes inhibidores de IRAK4, con buena selectividad sobre la quinasa TAK1. Estructuras co-cristalinas de compuesto 11 tanto con IRAK4 como con TAK1, y se obtuvieron valiosos conocimientos para diseñar inhibidores selectivos de IRAK4. Se han identificado restos que son responsables de la potencia en el objetivo y los factores clave que conducen a una alta selectividad. IX. Ejemplos y ejemplos de referencia
En los casos en los que los siguientes ejemplos se refieran a compuestos que no están dentro del alcance de las reivindicaciones, se entenderá que esos ejemplos son ejemplos de referencia, incluidos solo con fines de referencia. Ejemplo 1
Figure imgf000033_0001
Las condiciones para esta reacción fueron NaHCO3 (1,3 equivalentes), en alcohol isopropílico, a 60 °C.
Ejemplo 2
Figure imgf000033_0002
Las condiciones para esta reacción fueron ácido trifluoroacético (2,5 equivalentes), en alcohol isopropílico, a una temperatura de 90 °C.
Ejemplo 3
Figure imgf000033_0003
Las condiciones para esta reacción fueron R-B(OR')2, Pd(PPH3)4, Na2CO3 (acuoso 2 M, 3 equivalentes), en dioxano, microondas, a 150 °C, 30 minutos.
Ejemplo 4
Figure imgf000034_0001
(1S,2S,3R,4R)-3-((5-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-((4-(2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)etox¡)fen¡l)am¡no)pir¡m¡d¡n-4-il)amino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxamida
Una solución de DME-EtOH-H2O (7:3:2, 3 mL) de (1S,2S,3R,4R)-3-((5-bromo-2-((4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxamida (51,3 mg, 0,1 mmol), ácido piridin-3-ilborónico (18,4 mg, 0,15 mmol), Pd(PPh3)4 (11,6 mg, 0,01 mmol) y solución acuosa 2 M de Na2COa (0,15 mL, 0,3 mmol) se calentó en microondas a 150 °C durante 30 minutos. El sólido se eliminó por filtración a través de una corta almohadilla de celite y se lavó con MeOH. El filtrado se recogió, el disolvente se eliminó al vacío y el producto se purificó por HPLC de fase inversa, luego se convirtió en base libre al hacer pasar una solución de MeOH-producto a través de una columna de PL-HCO3, lavando con MeOH. Se recogió el filtrado y el disolvente se eliminó al vacío. Compuesto (1S,2S,3R,4R)-3-((5-(piridin-3-il)-2-((4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxamida se obtuvo en forma de un sólido blanco: 19,5 mg (38 % de rendimiento): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 9,11 (s, 1H), 8,59 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,81 (ddd, J = 7,9, 2,0, 2,0 Hz, 1H), 7,73 - 7,69 (m, 3H), 7,48 (dd, J = 7,9, 5,5 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,91 - 6,87 (m, 2H), 6,38 - 6,34 (m, 2H), 4,21 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H), 4,07 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,89 (s, 1H), 2,88 (s, 1H), 2,80 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,58 - 2,53 (m, solapado con DMSO, 4H), 2,48 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 1,77 - 1,68 (m, 4H), 1,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H); LRMS (M+H) m/z 512,44.
Ejemplo 5
Figure imgf000034_0002
(2S,3R)-3-((2-((3-fluoro-4-(4-(metil sulfon¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)fen¡l)amino)-5-(p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-il)amino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxamida.
Ejemplo 6
Figure imgf000034_0003
(1S,2S,3R,4R)-3-((5-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-((3-(p¡rrolid¡na-1-carbon¡l)fen¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-il)amino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxamida
Escala de 0,1 mmol, DME-EtOH-H2O (7:3:2, 3 mL) como disolvente, con ácido piridin-3-ilborónico, 22 mg, 44 % de rendimiento.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 59,46 (s, 1H), 8,61 (a d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,59 (a d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,08 (s a, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,86 - 7,82 (m, 2H), 7,73 (s a, 1H), 7,54 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 7,9, 3,2 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 7,9 Hz, 1H), 7,21 (s a, 1H), 7,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 5,8, 2,8 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 5,8, 2,8 Hz, 1H), 4,21 (dd, J = 7,7, 7,7 Hz, 1H), 3,49 (dd, J = 6,7, 6,7 Hz, 2H), 3,41 (dd, J = 6,7, 6,7 Hz, 2H), 2,87 (s, 1H), 2,83 (s, 1H), 2,48 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 1,93 - 1,82 (m, 4H), 1,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H); LRMS (M+H) m/z 496,42.
Ejemplo 7
Figure imgf000035_0001
(1S,2S,3R,4R)-3-((5-met¡l-2-((3-(p¡rrol¡d¡na-1-carbon¡l)fen¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)b¡c¡clo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxamida
Escala de 0,1 mmol, con (3-aminofenil)(pirrolidin-1-il)metanona, 26,6 mg, 61 % de rendimiento.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 59,11 (s, 1H), 8,07 - 8,05 (m, 1H), 7,81 - 7,74 (m, 3H), 7,33 - 7,26 (m, 2H), 7,20 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 5,7, 2,8 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 5,7, 2,8 Hz, 1H), 4,16 (dd, J = 9,0, 6,9 Hz, 1H), 3,51 - 3,46 (m, parcialmente solapado con H2O, 4H), 2,89 (s, 1H), 2,80 (s, 1H), 2,58 - 2,53 (m, 4H, solapado con DMSO), 2,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 1,90 (s, 3H), 1,90 - 1,82 (m, 4H), 1,43 (d, J = 8,6 Hz, 1 H); LRMS (M+H) m/z 433,36.
Ejemplo 8
Figure imgf000035_0002
(1S,2S,3R,4R)-3-((5-c¡cloprop¡l-2-((3-(p¡rrol¡d¡na-1-carbon¡l)fen¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)b¡c¡clo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxam¡da
Una suspensión en tolueno/H2O (2 mL/0,1 mL) de (1S,2S,3R,4R)-3-((5-bromo-2-((3-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxamida (0,08 mmol, 39,8 mg), éster MIDA del ácido ciclopropilborónico (0,12 mmol, 23,6 mg), Pd(OAc)2 (0,008 mmol, 1,8 mg), triciclohexilfosfina (0,016 mmol, 4,5 mg) y fosfato de potasio (0,24 mmol, 51 mg) se calentó a 120 °C. Después de 5 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se eliminó por filtración a través de una almohadilla de celite y se lavó con MeOH. Se recogió el filtrado y el disolvente se eliminó al vacío. El producto se purificó mediante RP-HPLC, sal de TFA del producto se convirtió luego en base libre haciendo pasar una solución de MeOH de la sal a través de una columna de PL-HCO3, lavando con MeOH. Se recogió el filtrado y el disolvente se eliminó al vacío. Compuesto (1S,2S,3R,4R)-3-((5-ciclopropil-2-((3-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxamida se obtuvo en forma de un sólido amarillo claro: 4,5 mg (12 % de rendimiento):
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 9,16 (s, 1H), 8,08 (s a, 1H), 7,80 - 7,77 (m, 2H), 7,71 (s a, 1H), 7,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,23 (s a, 1H), 6,97 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,37 (dd, J = 5,9, 2,9 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 5,6, 2,9 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 8,2, 8,2 Hz, 1H), 3,41 - 3,46 (m, parcialmente solapado con H2O, 4H), 2,90 (s, 1H), 2,80 (s, 1H), 2,58 - 2,53 (m, 4H, solapado con DMSO), 2,20 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 1,92 - 1,79 (m, 4H), 1,44 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 1,40 - 1,31 (m, 1H), 0,86 - 0,83 (m, 2H), 0,53 - 0,43 (m, 2H); LRMS (M+H) m/z 459,53.
Ejemplo 9
Figure imgf000035_0003
(1S,2S,3R,4R)-3-((5-(furan-3-¡l)-2-((3-(p¡rrol¡d¡na-1-carbon¡l)fen¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)b¡c¡clo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxam¡da
Escala de 0,1 mmol, DME-EtOH-H2O (7:3:2, 3 mL) como disolvente, con ácido furan-3-ilborónico, 21,7 mg, 45 % de rendimiento.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 9,39 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,05 (s a, 1H), 7,91 (s a, 1H), 7,85 - 7,81 (m, 3H), 7,37 -7,31 (m, 2H), 7,20 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,82 (s a, 1H), 6,36 (dd, J = 5,8, 2,9 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 5,8, 2,9 Hz, 1H), 4,30 (a dd, J = 9,0, 9,0Hz, 1H), 3,49 (dd, J = 6,7, 6,7 Hz, 2H), 3,40 (dd, J = 6,7, 6,7 Hz" 2H), 2,87 (s, 1H), 2,80 (s, 1H), 2,55 - 2,53 (1H, solapado con DMSO), 2,11 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 1,98 - 1,76 (m, 4H), 1,43 (d, J = 8,9 Hz, 1H); LRMS (M+H) m/z 485,49.
Ejemplo 10
Figure imgf000036_0001
(1S,2S,3R,4R)-3-((5-fen¡l-2-((3-(p¡rrol¡d¡na-1-carbon¡l)fen¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)b¡c¡clo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxamida
Escala de 0,1 mmol, DME-EtOH-H2O (7:3:2, 3 mL) como disolvente, con ácido fenilborónico, 12,7 mg, 26 % de rendimiento.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 59,38 (s, 1H), 8,07 (s a, 1H), 7,87 - 7,84 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,51 - 7,30 (m, 7H), 7,17 (s, 1H), 7,03 (d, J = 7,7 Nz, 1H), 6,34 (dd, J = 5,7, 2,8 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 5,7, 2,8 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 3,49 (dd, J = 6,7, 6,7 Hz, 2H), 3,41 (dd, J = 6,7, 6,7 Hz, 2H), 2,82 (s a, 2H), 2,48 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 1,93 - 1,82 (m, 4H), 1,40 (d, J = 8,7 Hz, 1H); LRMS (M+H) m/z 495,51.
Ejemplo 11
Figure imgf000036_0002
(1S,2S,3R,4R)-3-((5-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-((3-(p¡rrol¡d¡na-1-carbon¡l)fen¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)b¡c¡clo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxam¡da
Escala de 0,1 mmol, DME-EtOH-H2O (7:3:2, 3 mL) como disolvente, con ácido piridin-3-ilborónico, 22 mg, 44 % de rendimiento.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 59,46 (s, 1H), 8,61 (a d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,59 (a d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,08 (s a, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,86 - 7,82 (m, 2H), 7,73 (s a, 1H), 7,54 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 7,9, 3,2 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 7,9 Hz, 1H), 7,21 (s a, 1H), 7,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 5,8, 2,8 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 5,8, 2,8 Hz, 1H), 4,21 (dd, J = 7,7, 7,7 Hz, 1H), 3,49 (dd, J = 6,7, 6,7 Hz, 2H), 3,41 (dd, J = 6,7, 6,7 Hz, 2H), 2,87 (s, 1H), 2,83 (s, 1H), 2,48 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 1,93 - 1,82 (m, 4H), 1,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H); LRMS (M+H) m/z 496,42.
Ejemplo 12
Figure imgf000036_0003
(1S,2S,3R,4R)-3-((5-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-2-((3-(p¡rrol¡d¡na-1-carbon¡l)fen¡l)am¡no)p¡r¡m¡din-4-il)amino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxamida
Escala de 0,1 mmol, DME-EtOH-H2O (7:3:2, 3 mL) como disolvente, con ácido piridin-4-ilborónico, 24,8 mg, 39 % de rendimiento.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 59,54 (s, 1H), 8,65 - 8,62 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,64 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,46 - 7,44 (m, 2H), 7,36 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,06 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 5,7, 2,8 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 5,7, 2,8 Hz, 1H), 4,23 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1H), 3,49 (dd, J = 6,5, 6,5 Hz, 2H), 3,41 (dd, J = 6,5, 6,5 Hz, 2H), 2,86 (s a, 2H), 2,50 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 1,92 - 1,83 (m, 4H), 1,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H); LRMS (M+H) m/z 496,49.
Ejemplo 13
Figure imgf000037_0001
(1S,2S,3R,4R)-3-((5-(2-fluorofen¡l)-2-((3-(p¡rrolid¡na-1-carbon¡l)fen¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-il)amino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxamida
Escala de 0,1 mmol, DME-EtOH-H2O (7:3:2, 3 mL) como disolvente, con ácido (2-fluorofenil)borónico, 23,9 mg, 47 % de rendimiento.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 59,44 (s, 1H), 8,08 (s a, 1H), 7,87 - 7,84 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,51 - 7,29 (m, 6H), 7,14 (s, 1H), 7,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 5,7, 2,8 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 5,7, 2,8 Hz, 1H), 4,15 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 3,51 - 3,35 (m, parcialmente solapado con H2O, 4H), 2,85 (s, 1H), 2,80 (s, 1H), 2,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,01 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 1,92 - 1,82 (m, 4H), 1,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H); LRMS (M+H) m/z 513,39.
Ejemplo 14
Figure imgf000037_0002
(1S,2S,3R,4R)-3-((5-(3-fluorofen¡l)-2-((3-(p¡rrolid¡na-1-carbon¡l)fen¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-il)amino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxamida
Escala de 0,1 mmol, DME-EtOH-H2O (7:3:2, 3 mL) como disolvente, con ácido (3-fluorofenil)borónico, 26 mg, 51 % de rendimiento.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 59,37 (s, 1H), 8,01 (s a, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,79 (d, a J = 8,3 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,50 - 7,42 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H), 7,21 - 7,12 (m, 4H), 6,98 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,29 (dd, J = 5,7, 2,8 Hz, 1H), 6,21 (dd, J = 5,7, 2,8 Hz, 1H), 4,16 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 3,43 (dd, J = 6,6, 6,6 Hz, 2H), 3,37 - 3,30 (m, parcialmente solapado con H2O, 2H), 2,80 (s, 1H), 2,77 (s, 1H), 2,42 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 1,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 1,87 - 1,77 (m, 4H), 1,35 (d, J = 8,6 Hz, 1H); LRMS (M+H) m/z 513,48.
Ejemplo 15
Figure imgf000038_0001
(1S,2S,3R,4R)-3-((5-(4-fluorofen¡l)-2-((3-(p¡rrol¡d¡na-1-carbon¡l)fen¡l)am¡no)pir¡m¡d¡n-4-il)amino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxamida
Escala de 0,1 mmol, DME-EtOH-H2O (7:3:2, 3 mL) como disolvente, con ácido (4-fluorofenil)borónico, 23,3 mg, 45 % de rendimiento.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 59,39 (s, 1H), 8,08 (s a, 1H), 7,86 - 7,83 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,46 - 7,41 (m, 2H), 7,37 - 7,28 (m, 4H), 7,19 (s, 1H), 7,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 5,6, 2,8 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 5,6, 2,8 Hz, 1H), 4,21 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1H), 3,49 (dd, J = 6,6, 6,7 Hz, 2H), 3,40 (dd, J = 6,7, 6,7 Hz, 2H), 2,84 (s, 1H), 2,82 (s, 1H), 2,48 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 1,92 - 1,82 (m, 4H), 1,40 (d, J = 8,7 Hz, 1H); LRMS (M+H) m/z 513,34. Ejemplo 16
Figure imgf000038_0002
(1S,2S,3R,4R)-3-((5-(3-c¡anofen¡l)-2-((3-(p¡rrolid¡na-1-carbon¡l)fen¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-il)amino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxamida
Escala de 0,4 mmol, 1,4-dioxano como disolvente, con ácido (3-cianofenil)borónico, 131,3 mg, 63 % de rendimiento.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 59,48 (s, 1H), 8,08 (s a, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,88 - 7,83 (m, 3H), 7,77 - - 7,75 (m, 2H), 7,69 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,65 - 7,61 (m, 1H), 7,36 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H), 7,16 (s a, 1H), 7,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 5,8, 2,9 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 5,8, 2,9 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 3,49 (dd, J = 6,5, 6,5 Hz, 2H), 3,42 - 3,36 (m, parcialmente solapado con H2O, 2H), 2,89 (s, 1H), 2,84 (s, 1H), 2,48 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 1,93 - 1,82 (m, 4H), 1,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H); LRMS (M+H) m/z 520,45.
Ejemplo 17
Figure imgf000038_0003
(1S,2S,3R,4R)-3-((5-(4-c¡anofen¡l)-2-((3-(p¡rrolid¡na-1-carbon¡l)fen¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-il)amino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxamida
Escala de 0,4 mmol, 1,4-dioxano como disolvente, con ácido (4-cianofenil)borónico, 75,4 mg, 36 % de rendimiento.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 59,52 (s, 1H), 8,08 (s a, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,05 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 5,7, 2,8 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 5,7, 2,8 Hz, 1H), 4,20 (dd, J = 7,7, 7,7 Hz, 1H), 3,49 (dd, J = 6,5, 6,5 Hz, 2H), 3,42 - 3,38 (m, parcialmente solapado con H2O, 2H), 2,87 (s, 1H), 2,83 (s, 1H), 2,49 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,02 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 1,92 - 1,82 (m, 4H), 1,41 (d, J = 8,6 Hz, 1H); LRMS (M+H) m/z 520,44.
Ejemplo 18
Figure imgf000039_0001
(1S,2S,3R,4R)-3-((5-(5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-2-((3-(p¡rrol¡d¡na-1-carbon¡l)fen¡l)am¡no)pir¡m¡d¡n-4-il)amino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxamida
Escala de 0,065 mmol, DME-EtOH-H2O (7:3:2, 3 mL) como disolvente, con ácido (5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)borónico, 14 mg, 42 % de rendimiento.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 9,52 (s, 1H), 8,59 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,51 (dd, J = 1,7, 1,7 Hz, 1H), 8,09 (s a, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,86 - 7,76 (m, 4H), 7,36 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,05 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 5,6, 2,8 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 5,6, 2,8 Hz, 1H), 4,17 (dd, J = 7,7, 7,7 Hz, 1H), 3,49 (dd, J = 6,5, 6,5 Hz, 2H), 3,42 - 3,36 (m, parcialmente solapado con H2O, 2H), 2,89 (s, 1H), 2,84 (s, 1H), 2,48 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 2,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 1,92 - 1,82 (m, 4H), 1,41 (d, J = 8,7 Hz, 1H); LRMS (M+H) m/z 514,34.
Ejemplo 19
Figure imgf000039_0002
(1S,2S,3R,4R)-3-((5-(2-fluorop¡r¡d¡n-4-¡l)-2-((3-(p¡rrolid¡na-1-carbon¡l)fen¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-il)amino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxamida
Escala de 0,065 mmol, DME-EtOH-H2O (7:3:2, 3 mL) como disolvente, con ácido (2-fluoropiridin-4-il)borónico, 6 mg, 18 % de rendimiento.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 9,60 (s, 1H), 8,30 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,09 - 8,07 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,86 - 7,78 (m, 3H), 7,43 (ddd, J = 5,4, 1,6, 1,6 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 7,9, 7,9z Hz, 1H), 7,27 - 7,25 (m, 2H), 7,07 (a d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 5,5, 2,8 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 5,5, 2,8 Hz, 1H), 4,20 (dd, J = 7,1,7,1 Hz, 1H), 3,49 (dd, J = 6,6, 6,6 Hz, 2H), 3,43 - 3,36 (m, parcialmente solapado con H2O, 2H), 2,89 (s, 1H), 2,86 (s, 1H), 2,52 - 2,49 (m, parcialmente solapado con DMSO, 2H), 2,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 1,93 - 1,83 (m, 4H), 1,43 (d, J = 9,0 Hz, 1H); LRMS (M+H) m/z 514,38.
Ejemplo 20
Figure imgf000039_0003
(1S,2R)-2-((5-(3-cianofen¡l)-2-((3-(p¡rrol¡d¡na-1-carbon¡l)fen¡l)amino )pirim¡d¡n -4-¡l)amino)ciclohexano-1-carboxam¡da.
Ejemplo 21
Figure imgf000040_0001
(1S,2S,3R,4R)-3-((5-(3-c¡anofen¡l)-2-((3-(p¡rrol¡d¡na-1-carbon¡l)fen¡l)amino)p¡r¡m¡d¡n-4-il)amino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carbonitrilo
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 59,44 (s, 1H), 8,01 (s a, 1H), 7,93 - 7,91 (m, 2H), 7,86 (ddd, J = 7,6, 1,5, 1,5 Hz, 1H), 7,83 - 7,77 (m, 2H), 7,69 (dd, J = 7,7, 7,7 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H), 7,06 (a d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 5,7, 3,1 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 5,7, 2,7 Hz, 1H), 4,21 - 4,17 (m, 1H), 3,52 - 3,48 (m, 2H), 3,42 - 3,29 (m, solapado con H2O, 3H), 3,23 (s, 1H), 3,03 (s, 1H), 1,95 - 1,79 (m, 4H), 1,70 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 1,56 (d, J = 9,1 Hz, 1H); LRMS (M+H) m/z 502,55.
Ejemplo 22
Compuesto intermedio:
Figure imgf000040_0002
(1S,2S,3R,4R)-3-((5-bromo--2-cloropir¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)b¡c¡clo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxam¡da
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 58,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,38 (dd, J = 5,7, 2,8 Hz, 1H), 6,33 (dd, J = 5,7, 2,8 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 6,7, 6,7 Hz, 1H), 2,92 (s, 1H), 2,77 (s, 1H), 2,55 - 2,53 (m, solapado con DMSO, 1H), 2,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 1,44 (d, J = 9,1 Hz, 1H); LRMS (M+H) m/z 344,97.
1H RMN (300 MHz, Cloroformo-d) 58,09 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 5,7, 3,0 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = Hz, 1H), 5,60 (s, 1H), 5,38 (s, 1H), 4,34 (ddd, J = 8,4, 8,4, 1,6 Hz, 1H), 3,05 (s, 1H), 2,84 (s, 1H), 2,48 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 1H), 2,21 (ddd, J = 9,4, 1,6, 1,6 Hz, 1H), 1,62 (ddd, J = 9,4, 1..6, 1,6 Hz, 1H); LRMS (M+H) m/z 345,03.
Ejemplo 23
Figure imgf000040_0003
(1S,2S,3R,4R)-3-((5-bromo-2-((4-(2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)etox¡)fen¡l)amino)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)b¡c¡clo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxam¡da
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 59,14 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,82 (s a, 1H), 7,74 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,30 (s, 1H), 6,89 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,39 (dd, J = 5,6, 2,8 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 5,7, 2,9 Hz, 1H), 4,13 - 4,06 (m, 3H), 2,91 (s, 1H), 2,88 - 2,83 (m, 2H), 2,82 (s, 1H), 2,65 - 2,55 (m, parcialmente solapado con DMSO, 5H), 2,13 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 1,76 - 1,72 (m, 4H), 1,44 (d, J = 8,6 Hz, 1H); LRMS (M+H) m/z 515,10.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene una fórmula 1 ’
Figure imgf000042_0001
o una sal del mismo, en donde:
anillo A se selecciona de
Figure imgf000042_0002
R1 se selecciona de alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C10), halo, arilo y heteroarilo; y
R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo (C1-C6).
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde anillo A es
Figure imgf000042_0003
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde R1 es arilo no sustituido o sustituido, o heteroarilo no sustituido o sustituido.
4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R1 es CH3,
Figure imgf000042_0004
5. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-4, en donde R2 y R3 son independientemente hidrógeno o alquilo (C1-C6).
6. Un compuesto, que es (1S,2S,3R,4R)-3-((5-(3-cianofenil)-2-((3-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carbonitrilo.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene una CI50 de IRAK4 de 0,003 pM a 3,7 pM.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene una CI50 de TAK1 de 0,008 pM a 132 pM.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene una selectividad de IRAK4/TAK1 de 1 a 450.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende una pirimidinadiamina sustituida con arilo en posición 5 que tiene una selectividad de IRAK4/TAK1 de 100 a 500.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende una pirimidinadiamina sustituida con halofenilo en posición 5 que tiene una selectividad de IRAK4/TAK1 mayor que 400.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende una pirimidinadiamina sustituida con cianofenilo en posición 5 que tiene una selectividad de IRAK4/TAK1 mayor que 150.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es:
(1S,2S,3R,4R)-3-((5-(piridin-3-il)-2-((3-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxamida;
(1S,2S,3R,4R)-3-((5-metil-2-((3-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxamida;
(1S,2S,3R,4R)-3-((5-ciclopropil-2-((3-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxamida;
(1S,2S,3R,4R)-3-((5-(furan-3-il)-2-((3-(pirrolidina-1 -carbonil)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxamida;
(1S,2S,3R,4R)-3-((5-fenil-2-((3-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxamida;
(1S,2S,3R,4R)-3-((5-(piridin-4-il)-2-((3-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxamida;
(1S,2S,3R,4R)-3-((5-(2-fluorofenil)-2-((3-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxamida;
(1S,2S,3R,4R)-3-((5-(3-fluorofenil)-2-((3-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxamida;
(1S,2S,3R,4R)-3-((5-(4-fluorofenil)-2-((3-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxamida;
(1S,2S,3R,4R)-3-((5-(3-cianofenil)-2-((3-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxamida;
(1S,2S,3R,4R)-3-((5-(4-cianofenil)-2-((3-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxamida;
(1S,2S,3R,4R)-3-((5-(5-fluoropiridin-3-il)-2-((3-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxamida;
(1 S,2S,3R,4R)-3-((5-(2-fluoropiridin-4-il)-2-((3-(pirrolidina-1 -carbonil)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxamida;
(1 S,2R)-2-((5-(3-cianofenil)-2-((3-(pirrolidina-1 -carbonil)fenil)amino )pirimidin-4-il)amino)ciclohexano-1 -carboxamida; (1S,2S,3R,4R)-3-((5-bromo-2-((3-(pirrolidina-1-carbonil)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxamida.
14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
15. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o la composición de la reivindicación 14, para uso como un medicamento.
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