TWI599567B - Ｐ２ｘ７調節劑 - Google Patents

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TWI599567B TW103108579A TW103108579A TWI599567B TW I599567 B TWI599567 B TW I599567B TW 103108579 A TW103108579 A TW 103108579A TW 103108579 A TW103108579 A TW 103108579A TW I599567 B TWI599567 B TW I599567B
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克斯塔 契洛凡
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梁志明
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傑森 瑞奇
布拉德 沙維爾
阿基諾拉 索由德約翰
布萊斯 史提尼
戴溫 史瓦森
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Description

P2X7調節劑 相關申請案之交互引用
本申請案主張美國專利申請案第61/786,530號(於2013年3月14日提出申請)之優先權。
本發明係關於具有P2X7調節特性之化合物、包含這些化合物之醫藥組成物、用於製備這些化合物之化學方法，以及其在治療與動物中(尤其是在人類中)之P2X7受體活性相關聯的疾病之用途。
P2X7受體為一配體閘控離子通道並且存在於各式細胞型上，已知大部分這些細胞型涉及發炎及/或免疫過程，具體而言為末梢中之巨噬細胞與單核白血球以及主要在CNS的神經膠細胞(小神經膠質細胞與星狀神經膠細胞) 中。(Duan and Neary,Glia 2006,54,738-746；Skaper et al.,FASEB J 2009,24,337-345；Surprenant and North,Annu.Rev.Physiol.2009,71,333-359)。以細胞外核苷酸(尤其是三磷酸腺苷)活化P2X7受體會導致前炎性細胞介素IL-1β與IL-18的釋出(Muller,et.Al.Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.2011,44,456-464),giant cell formation(macrophages/microglial cells),degranulation(mast cells)and L-selectin shedding(lymphocytes)(Ferrari et al.,J.Immunol.2006,176,3877-3883；Surprenant and North,Annu.Rev.Physiol.2009,71,333-359)。P2X7受體亦位於抗原呈現細胞(角質細胞、唾腺腺泡細胞(腮腺細胞))、肝細胞、紅血球、紅白血病細胞(erythroleukaemic cell)、單核白血球、纖維母細胞、骨髓細胞、神經元與腎環間膜細胞(renal mesangial cell)上。
P2X7在神經系統中的重要性主要來自於使用P2X7剔除小鼠的實驗。這些小鼠展示了P2X7在疼痛發展與維持中的角色，因為這些小鼠受到保護，免於發展佐劑誘發之發炎性疼痛及部分神經結紮誘發之神經性疼痛(Chessell et al.,Pain 2005,114,386-396)。此外P2X7剔除小鼠亦展現一抗憂鬱表型，此係基於其在強迫游泳及尾吊測試中顯示出不動性降低(Basso et al.,Behav.Brain Res.2009,198,83-90.)。此外，P2X7路徑係連結至促炎性細胞介素(IL-1β) 之釋出，其已與人類之情感性疾患的突發連結(Dantzer,Immunol.Allergy Clin.North Am.2009,29,247-264；Capuron and Miller,Pharmacol.Ther.2011,130,226-238)。此外，在阿茲海默症的鼠類模型中，P2X7在類澱粉蛋白溶菌斑有調升現象，也指示這個目標在此類病理學扮演角色(Parvathenani et al.,J.Biol.Chem.2003,278,13309-13317)。
鑒於P2X7之臨床重要性，對於新治療劑的開發而言，辨識出可調節P2X7受體功能之化合物是具吸引力的途徑。此類化合物係提供於本說明書中。
本發明係關於分別由本說明書中隨附之申請專利範圍的獨立項及附屬項所界定之一般及較佳實施例，其以引用方式併入本說明書中。本發明的一個態樣關於式(I)化合物： 其中 R1為(a)苯基，其選擇地經零至四個獨立選自由鹵基、C1-C4烷基、烷氧基、全鹵烷基與全鹵烷氧基所組成之群組的基團取代；或(b)雜芳基，其獨立選自由下列所組成之群組： 以及 其中Rk係獨立選自由H、鹵基、C1-C3烷基、羥基、全鹵烷基與烷氧基所組成之群組；Rj係獨立選自H或C1-C3烷基，其中C1-C3烷基為選擇地經一至三個鹵基取代基、一個OH取代基或一個烷氧基取代基取代；以及n為0-3之整數；X為N或CR2；R2為H、全鹵烷基或C1-C3低碳烷基；R3為H、全鹵烷基、C1-C4烷基、烷基烷氧基(alkalkoxy)、CH2Ri、-C(O)Re或苯基，其中該苯基為選擇地經零到兩個獨立選 自由鹵基、C1-C3烷基、烷氧基、全鹵烷基與全鹵烷氧基所組成之群組的基團取代；Ri為OH、NC3H6、N(C1-C3烷基)2或鹵基；Re為OH、OC1-C3烷基、N(C1-C3烷基)2、或NC3H6；R4與R5獨立為H或C1-C3烷基；R8為苯基或吡啶基，其選擇地經零至四個Rm取代基取代，其中Rm係獨立選自由鹵基、C1-C3烷基、羥基、烷氧基、全鹵烷基與全鹵烷氧基所組成之群組；或R8係獨立選自由下列所組成之群組：以及以及式(I)化合物之醫藥上可接受鹽類。
本發明的另一個態樣關於式(Ia)化合物： 其中：R1為(a)苯基，其選擇地經零至四個選自下列的基團取代： 鹵基、C1-C4烷基、烷氧基、全鹵烷基與全鹵烷氧基；或(b)雜芳基，其選自由下列所組成之群組： 以及其中Rk係選自：H、鹵基、C1-C3烷基或烷氧基；Rj係選自H、選擇地經鹵基、OH或烷氧基取代之C1-C3烷基；以及n為0-3之整數；X為N或CR2；R2為H、全鹵烷基或C1-C3低碳烷基；R3為H、全鹵烷基、C1-C4烷基、烷基烷氧基、CH2Ri、-C(O)Re或苯基，其選擇地經零至兩個選自由下列所組成之群組的基團取代：鹵基、C1-C3烷基、烷氧基、全鹵烷基與全鹵烷氧基；Ri為OH、OC1-C3烷基、NC3H6、N(C1-C3烷基)2或鹵基；Re為OH、OC1-C3烷基、N(C1-C3烷基)2、NC3H6；R4與R5獨立為H或C1-C3烷基； R8為苯基或吡啶基，其選擇地經零至四個Rm取代基取代，其中Rm係選自由下列所組成之群組：鹵基、C1-C3烷基、烷氧基、全鹵烷基與全鹵烷氧基；或R8係選自由下列所組成之群組：以及以及式(Ia)化合物之醫藥上可接受鹽類。
本發明的另一個態樣關於式(IIa與IIb)化合物： 其中：R3、R4與R6獨立為H或C1-C3烷基；R8為苯基或吡啶基，其選擇地經零至三個Rm取代基取代，其中Rm係獨立選自由下列所組成之群組：鹵基、C1-C3烷基與全鹵烷基；R7為(a)苯基，選擇地經零至兩個獨立選自由鹵基與C1-C3烷基所組成之群組的基團取代：或 (b)雜芳基，其獨立選自由下列所組成之群組： 以及其中Rk為鹵基或C1-C3烷基；Rj為H或C1-C3烷基；其中C1-C3烷基為選擇地經一個鹵基取代基或一個烷氧基取代基取代；以及n為0-3之整數；以及式(IIa與IIb)化合物之醫藥上可接受鹽類。
所提供之進一步實施例為式(I、Ia、IIa與IIb)化合物之醫藥上可接受鹽類、式(I、Ia、IIa與IIb)化合物之醫藥上可接受前體藥物與式(I、Ia、IIa與IIb)化合物之醫藥上活性代謝物。
在某些實施例中，式(I、Ia、IIa與IIb)化合物為選自在以下實施方式中所描述或例示之物種的化合物。
在一進一步態樣中，本發明關於用於治療一由P2X7受體活性媒介之疾病、失調或病況的醫藥組成物，其包含一有效量的至少一種選自下列的化合物：式(I、Ia、IIa與IIb)化合物、式(I、Ia、IIa與IIb)化合物之醫藥上可接受鹽 類、式(I、Ia、IIa與IIb)化合物之醫藥上可接受前體藥物與式(I、Ia、IIa與IIb)化合物之醫藥上活性代謝物。
依據本發明之醫藥組成物可進一步包含一或多種醫藥上可接受賦形劑。
在另一個態樣，本發明之化學實施例可作為P2X7受體調節劑使用。因此，本發明關於一種用於調節P2X7受體活性之方法，包括當此受體係於一對象中時，該方法包含使P2X7受體暴露於一有效量的至少一種選自下列的化合物：式(I、Ia、IIa與IIb)化合物、式(I、Ia、IIa與IIb)化合物之醫藥上可接受鹽類、式(I、Ia、IIa與IIb)化合物之醫藥上可接受前體藥物與式(I、Ia、IIa與IIb)化合物之醫藥上活性代謝物。
在另一個態樣中，本發明係關於一種用於治療一罹患有或經診斷患有一由P2X7受體活性媒介之疾病、失調或病況的對象之方法，其包含投予需要此治療之對象一有效量的至少一種選自下列的化合物：式(I、Ia、IIa與IIb)化合物、式(I、Ia、IIa與IIb)化合物之醫藥上可接受鹽類、式(I、Ia、IIa與IIb)化合物之醫藥上可接受前體藥物與式(I、Ia、IIa與IIb)化合物之醫藥上活性代謝物。治療方法之額外實施例係於實施方式中提出。
在另一態樣中，則為在代謝研究(較佳為利用14C)、反應動力學研究(利用例如2H或3H)、偵測或造影技術[例如正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子發射電腦斷層掃描攝影術(SPECT)](包括藥品或受質組織分布檢定)或者在患者的放射性治療中研究同位素標記化合物之方法。例如，一18F或11C標記化合物可為用於PET或SPECT研究之特別較佳者。
本發明之一目的為克服或改善傳統方法及/或先前技術之至少一個不利條件或對其提供一有用之替代方案。
本發明之額外實施例、特點與優勢將會經由以下實施方式並透過本發明之實施而清楚易見。
本發明之額外實施例包括製造下列之方法：式(I、Ia、IIa與IIb)化合物、式(I、Ia、IIa與IIb)化合物之醫藥上可接受鹽類、式(I、Ia、IIa與IIb)化合物之醫藥上可接受前體藥物與式(I、Ia、IIa與IIb)化合物之醫藥上活性代謝物。
圖1. (R)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮(實例158與344)之粉末X射線繞射圖型
圖2. (S)-(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮(實例228)之粉末X射線繞射圖型
一種式(I)化合物： 其中R1為(a)苯基，其選擇地經零至四個獨立選自由鹵基、C1-C4烷基、烷氧基、全鹵烷基與全鹵烷氧基所組成之群組的基團取代；或(b)雜芳基，其獨立選自由下列所組成之群組： 以及其中Rk係獨立選自由H、鹵基、C1-C3烷基、羥基、全鹵烷基與烷氧基所組成之群組；Rj係獨立選自H或C1-C3烷基，其中C1-C3烷基為選擇地經一至三個鹵基取代基、一個OH取代基或一個烷氧基取代基取代；以及n為0-3之整數；X為N或CR2；R2為H、全鹵烷基或C1-C3低碳烷基；R3為H、全鹵烷基、C1-C4烷基、烷基烷氧基、CH2Ri、-C(O)Re或苯基，其中該苯基為選擇地經零到兩個獨立選自由鹵基、C1-C3烷基、烷氧基、全鹵烷基與全鹵烷氧基所組成之群組的基團取代；Ri為OH、NC3H6、N(C1-C3烷基)2或鹵基；Re為OH、OC1-C3烷基、N(C1-C3烷基)2、或NC3H6；R4與R5獨立為H或C1-C3烷基； R8為苯基或吡啶基，其選擇地經零至四個Rm取代基取代，其中Rm係獨立選自由鹵基、C1-C3烷基、羥基、烷氧基、全鹵烷基與全鹵烷氧基所組成之群組；或R8係獨立選自由下列所組成之群組：以及以及式(I)化合物之醫藥上可接受鹽類。
本發明的另一個態樣關於式(Ia)化合物： 其中：R1為(a)苯基，其選擇地經零至四個獨立選自由下列所組成之群組的基團取代：鹵基、C1-C4烷基、烷氧基、全鹵烷基與全鹵烷氧基；以及(b)雜芳基，其選自由下列所組成之群組： 以及
其中Rk係選自：H、鹵基、C1-C3烷基或烷氧基；Rj係選自H、C1-C3烷基；其中C1-C3烷基為選擇地經鹵基、OH或烷氧基取代；以及n為0-3之整數；X為N或CR2；R2為H、全鹵烷基或C1-C3低碳烷基；R3為H、全鹵烷基、C1-C4烷基、烷基烷氧基、CH2Ri、-C(O)Re或苯基；其中苯基為選擇地經零至兩個選自由下列所組成之群組的基團取代：鹵基、C1-C3烷基、烷氧基、全鹵烷基與全鹵烷氧基；Ri為OH、OC1-C3烷基、NC3H6、N(C1-C3烷基)2或鹵基；Re為OH、OC1-C3烷基、N(C1-C3烷基)2、NC3H6；R4與R5獨立為H或C1-C3烷基；以及R8為苯基或吡啶基，其選擇地經零至四個Rm取代基取代，其中Rm係選自由下列所組成之群組：鹵基、C1-C3烷基、烷氧基、全鹵烷基與全鹵烷氧基；或R8係選自由下列所組成之群組： 以及；以及式(Ia)化合物之醫藥上可接受鹽類。
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中R1為苯基，其選擇地經零至四個選自下列的基團取代：鹵基、C1-C3烷基、烷氧基、全鹵烷基或全鹵烷氧基。
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中R1為苯基，其選擇地經一至三個選自下列的基團取代：鹵基、C1-C3烷基、烷氧基、全鹵烷基或全鹵烷氧基。
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中R1為苯基，其選擇地經一至兩個選自下列的基團取代：鹵基或全鹵烷基。
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中R1為雜芳基，其選自由下列所組成之群組： 以及
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中R1為雜芳基，其選自由下列所組成之群組：以及
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中R1為雜芳基，其選自由下列所組成之群組：以及
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中R1為：
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中R1為
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中R1為
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中R1為：
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中R1為：
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中R1為：
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中R1為：
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中R1為：
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中X為N。
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中X為CR2。
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中X為CR2且R2為H、全鹵烷基或C1-C3低碳烷基。
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中X為CR2且R2為H或C1-C3低碳烷基。
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中X為CR2且R2為H。
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中R3為苯基，其選擇地經鹵基、C1-C3烷基、烷氧基、全鹵烷基或全鹵烷氧基取代。
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中R3為苯基，其選擇地經鹵基、C1-C3烷基、烷氧基或全鹵烷基取代。
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中R3為苯基，其選擇地經鹵基取代。
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中R3為H、全鹵烷基或C1-C4烷基。
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中R3為H或C1-C4烷基。
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中R3為H。
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中R3為C1-C4烷基。
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中R3為C1-C3烷基。
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中R3為C1-C2烷基。
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中R3為CH3。
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中R4與R5為H。
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中R4與R5為C1-C3烷基。
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中R4為H且R5為C1-C3烷基。
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中R4為C1-C3烷基且R5為H。
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中R4與R5為CH3。
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中R4為H且R5為CH3。
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中R4為CH3且R5為H。
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中R8為選擇地經零至四個Rm取代基取代的苯基，其中Rm係選自由下列所組成之群組：鹵基、C1-C3烷基、烷氧基、全鹵烷基與全鹵烷氧基。
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中R8為選擇地經兩至四個Rm取代基取代的苯基，其中Rm 係選自由下列所組成之群組：鹵基、C1-C3烷基、烷氧基、全鹵烷基與全鹵烷氧基。
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中R8為苯基且Rm係選自由下列所組成之群組：鹵基、C1-C3烷基與全鹵烷基。
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中R8為苯基且位於鄰位之Rm為鹵基而位於間位之Rm為全鹵烷基。
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中R8為苯基且位於鄰位之Rm為Cl而位於間位之Rm為CF3。
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中X為N，R3為CH3，R4與R5為H，R8為苯基，位於鄰位之Rm為Cl，位於間位之Rm為CF3且R1為：
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中X為N，R3為CH3，R4與R5為H，R8為苯基，位於鄰位之Rm為Cl，位於間位之Rm為CF3且R1為：
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中X為N，R3為CH3，R4與R5為H，R8為苯基，位於鄰位之Rm為Cl，位於間位之Rm為CF3且R1為：
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中X為N，R3為CH3，R4與R5為H，R8為苯基，位於鄰位之Rm為Cl，位於間位之Rm為CF3且R1為：
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中X為CR2，R3為CH3，R2、R4與R5為H，R8為苯基，位於鄰位之Rm為Cl，位於間位之Rm為CF3且R1為：
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中X為N，R3與R4為H，R5為CH3，R8為苯基，位於鄰位之Rm為Cl，位於間位之Rm為CF3且R1為：
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中X為N，R3與R4為H，R5為CH3，R8為4-吡啶基，位於鄰位之Rm為Cl，位於間位之Rm為CF3且R1為：
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中R1為雜芳基，其獨立選自由下列所組成之群組： 以及
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中R1為雜芳基，其獨立選自由下列所組成之群組：以及
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中R1為雜芳基，其獨立選自由下列所組成之群組：以及
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中R1為
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中R1為
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中R8為苯基。
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中R8為苯基，位於鄰位之Rm為Cl，且位於間位之Rm為CF3。
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中R8為吡啶基，其選擇地經零至四個Rm取代基取代，其中Rm係獨立選自由鹵基、C1-C3烷基、羥基、烷氧基、全鹵烷基與全鹵烷氧基所組成之群組。
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中R8為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，其選擇地經一至三個Rm取代基取代，其中Rm係獨立選自由鹵基、C1-C3烷基、全鹵烷基與全鹵烷氧基所組成之群組。
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中R8為4-吡啶基，其選擇地經一至三個Rm取代基取代，其中Rm係獨立選自由下列所組成之群組：鹵基、全鹵烷基與全鹵烷氧基。
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中X為N。
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中X為CR2且R2為H。
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中R3為CH3。
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中R4與R5為CH3。
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中R4為H且R5為CH3。
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中R4為CH3且R5為H。
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中X為N，R3為CH3，R4與R5為H，R8為苯基，位於鄰位之Rm為Cl，位於間位之Rm為CF3且R1為：
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中X為N，R3為CH3，R4與R5為H，R8為苯基，位於鄰位之Rm為Cl，位於間位之Rm為CF3且R1為：
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中X為N，R3為CH3，R4與R5為H，R8為苯基，位於鄰位之Rm為Cl，位於間位之Rm為CF3且R1為：
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中X為N，R3為CH3，R4與R5為H，R8為苯基，位於鄰位之Rm為Cl，位於間位之Rm為CF3且R1為：
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中X為CR2，R3為CH3，R4與R5為H，R8為苯基，位於鄰位之Rm為Cl，位於間位之Rm為CF3且R1為：
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中X為N，R3與R5為H，R4為CH3，R8為苯基，位於鄰位之Rm為F，位於間位之Rm為CF3且R1為：
本發明之一額外實施例為一式(I)或式(Ia)化合物，其中X為N，R3與R5為H，R4為CH3，R8為4-吡啶基，位於鄰位之Rm為F，位於間位之Rm為CF3且R1為：
本發明的另一個態樣為式IIa或IIb化合物： 其中：R3、R4與R6獨立為H或C1-C3烷基；R8為苯基或吡啶基，其選擇地經零至三個Rm取代基取代，其中Rm係獨立選自由下列所組成之群組：鹵基、C1-C3烷基與全鹵烷基；R7為(a)苯基，其選擇地經零至兩個獨立選自由鹵基與C1-C3烷基所組成之群組的基團取代：或(b)雜芳基，其獨立選自由下列所組成之群組： 以及其中Rk為鹵基或C1-C3烷基；Rj為H或C1-C3烷基；其中C1-C3烷基為選擇地經一個鹵基取代基或一個烷氧基取代基取代；以及n為0-3之整數；以及式(IIa與IIb)化合物之醫藥上可接受鹽類。
本發明之一額外實施例為式IIa與式IIb化合物，其中R8為選擇地經兩至四個Rm取代基取代的苯基，其中Rm係選自由下列所組成之群組：鹵基、C1-C3烷基、烷氧基、全鹵烷基與全鹵烷氧基。
本發明之一額外實施例為式IIa與式IIb化合物，其中R8為苯基且Rm係選自由下列所組成之群組：鹵基、C1-C3烷基與全鹵烷基。
本發明之一額外實施例為式IIa與式IIb化合物，其中R8為苯基，位於鄰位之Rm為鹵基而位於間位之Rm為全鹵烷基。
本發明之一額外實施例為式IIa與式IIb化合物，其中R8為苯基，位於鄰位之Rm為Cl而位於間位之Rm為CF3鹵烷基。
本發明之一額外實施例為式IIa與式IIb化合物，其中R3為H且R4為CH3。
本發明之一額外實施例為式IIa與式IIb化合物，其中R3為CH3且R4為H。
本發明之一額外實施例為式IIa與式IIb化合物，其中R7為(a)苯基，其選擇地經零至兩個選自下列的基團取代：鹵基或C1-C3烷基，本發明之一額外實施例為式IIa與式IIb化合物，其中R7為雜芳基，其選自由下列所組成之群組： 以及
本發明之一額外實施例為式IIa與式IIb化合物其中：R3、R4與R6獨立為H或C1-C3烷基； R8為苯基或吡啶基，其選擇地經零至三個Rm取代基取代，其中Rm係獨立選自由下列所組成之群組：鹵基、C1-C3烷基與全鹵烷基；R7為(a)苯基，其選擇地經零至兩個獨立選自由鹵基與C1-C3烷基所組成之群組的基團取代：或(b)雜芳基，其獨立選自由下列所組成之群組： 以及其中Rk為鹵基或C1-C3烷基；Rj為H或C1-C3烷基；其中C1-C3烷基為選擇地經一個鹵基取代基或一個烷氧基取代基取代；以及n為0-3之整數；以及式(IIa與IIb)化合物之醫藥上可接受鹽類。
本發明之一額外實施例為式IIa與式IIb化合物，其中R8為苯基，其選擇地經兩至三個獨立選自由鹵基、C1-C3烷基與全鹵烷基所組成之群組的Rm取代基取代。
本發明之一額外實施例為式IIa與式IIb化合物，其中R8為苯基，其選擇地經兩至三個獨立選自由鹵基與全鹵烷基所組成之群組的Rm取代基取代。
本發明之一額外實施例為式IIa與式IIb化合物，其中R8為經兩個Rm基團取代之苯基，其中位於鄰位之Rm為鹵基而位於間位之Rm為全鹵烷基。
本發明之一額外實施例為式IIa與式IIb化合物，其中R8為經兩個Rm基團取代之苯基，其中位於鄰位之Rm為Cl而位於間位之Rm為CF3。
本發明之一額外實施例為式IIa與式IIb化合物，其中R3為H且R4為CH3。
本發明之一額外實施例為式IIa與式IIb化合物，其中R3為CH3且R4為H。
本發明之一額外實施例為式IIa與式IIb化合物，其中R7為苯基，其選擇地經零至兩個為獨立選自由鹵基與C1-C3烷基所組成之群組的基團取代。
本發明之一額外實施例為式IIa與式IIb化合物，其中R7為雜芳基，其獨立選自由下列所組成之群組： 以及
本發明之一額外實施例為一選自由表1中所呈現者所組成之群組的化合物：表1式(I、Ia、IIa或IIb)化合物
(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-苯基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(1-苯基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(1-(1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(3,5-二氟苯基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(3-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(3-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(3-(吡-2-基)-6,7-二氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-苯基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-苯基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-乙基-1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-異丙基-1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4-氟苯基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4-氟苯基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(3-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；5-(2-氯-3-(三氟甲基)苯甲醯)-1-(吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲酸乙酯；5-(2,3-二氯苯甲醯基)-1-(吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲酸乙酯；5-(2-氯-3-(三氟甲基)苯甲醯)-1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲酸乙酯； 5-(2,3-二氯苯甲醯基)-1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲酸乙酯；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-吡-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲酸乙酯；5-[(2,3-二氯苯基)羰基]-1-吡-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲酸乙酯；(5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)甲醇；1-(5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-N,N-二甲基甲胺；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-(氟甲基)-1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲酸；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-N,N-二甲基-1-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲醯胺；4-(四氫氮唉-1-基羰基)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；(5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)甲基2-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸酯； (2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(2-甲基-1-苯基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-苯基-2-(三氟甲基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(4S*)-5-{[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；(4R*)-5-{[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；(4S*)-5-{[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；(4R*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；(4S*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；(4R*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(4-氟苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶； (4S*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(4-氟苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-苯基-4,5-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；5-[(2,2-二氟-1,3-苯并二唑-4-基)羰基]-1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；5-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基羰基)-1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；5-[(2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)羰基]-1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4,4-二甲基-1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-吡-2-基-4,5-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-乙基-1-吡-2-基-4,5-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-吡-2-基-4,5-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶； 5-{[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-苯基-2-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；5-[(2,3-二氯苯基)羰基]-1-苯基-2-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(1H-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；5-[(2,3-二氯苯基)羰基]-1-(1H-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-[(2,3-二氯苯基)羰基]-1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(5-氟嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-嘧啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；{[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-嘧啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶； 5-[(2,3-二氯苯基)羰基]-1-嘧啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(1H-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-吡-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-[(2,3-二氯苯基)羰基]-1-吡-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-吡-2-基-4,5-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-吡-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(4R*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-吡-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(4S*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-吡-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-苯基-1-吡-2-基-4,5-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶； 5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-苯基-1-吡-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-嘧啶-2-基-4,5-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-嘧啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(4-氟苯基)-4-甲基-4,5-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(3-氟吡啶-2-基)-4-甲基-4,5-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(4-氟苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(3-氟吡啶-2-基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-(1H-吡唑-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-(1H-吡唑-3-基)-4,5-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶； (4S*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-嘧啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(4R*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-嘧啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-吡-2-基-4,5-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-吡啶-2-基-4,5-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-吡-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-2-甲基-3-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶；6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-TFA鹽；6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶；6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(5-氟吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶；6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-吡啶-3-基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶； 6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-吡-2-基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶；6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-嘧啶-2-基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(3-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；6-[(2,3-二氯苯基)羰基]-3-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；6-[(2,3-二氯苯基)羰基]-1-甲基-3-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶及6-[(2,3-二氯苯基)羰基]-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶(1：1)；6-[(2,3-二氯苯基)羰基]-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶；6-[(2,3-二氯苯基)羰基]-1-甲基-3-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；6-[(2,3-二氯吡啶-4-基)羰基]-3-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(4-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶； 6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-2-甲基-3-吡啶-3-基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶；6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-甲基-3-吡啶-3-基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；6-[(2,3-二氯苯基)羰基]-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶；6-[(2,3-二氯苯基)羰基]-2-甲基-3-吡啶-3-基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶；6-[(2,3-二氯苯基)羰基]-2-甲基-3-吡啶-3-基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶；6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-2-甲基-3-嘧啶-5-基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶；6-[(2,3-二氯苯基)羰基]-3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶；6-[(2,3-二氯苯基)羰基]-3-吡啶-4-基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶； 5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-6-甲基-1-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(2-氯-4-氟苯基)(1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-(S*)-6-甲基-1-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-(R*)-6-甲基-1-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-[(2,3-二氯苯基)羰基]-6-甲基-1-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-[(2,3-二氯-4-氟苯基)羰基]-6-甲基-1-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(1-(2-甲氧苯基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(2-甲氧苯基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(2-(2-氟乙氧基)苯基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(4-氯-2-氟苯基)(1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2,3-二氯-4-氟苯基)(1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4-氟吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(3,4-二氟-2-甲基苯基)(1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并-[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(6-氟吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(6-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2,3-二氯-4-氟苯基)(4-甲基-1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2,3-二氯-4-氟苯基)(4-甲基-1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2,3-二氯-4-氟苯基)(4-甲基-1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2,3-二氯-4-氟苯基)(4-甲基-1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2,3-二氯-4-氟苯基)(4-甲基-1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2,3-二氯-4-氟苯基)(4-甲基-1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(6-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(6-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4-甲氧基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4-甲氧基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4-甲氧基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(6-甲基-1-(1H-吡唑-3-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；(S*)-(4-氯-2-氟苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (S)-(4-氯-2-氟苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(1-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(6R*)-5-[(2,3-二氯苯基)羰基]-1-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶； (6S*)-5-[(2,3-二氯苯基)羰基]-1-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(6R*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(6S*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；5-[(2,3-二氯苯基)羰基]-1-(4-氟吡啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(2,3-二氯苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(嘧啶-5-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(1-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(4-甲基-1-(6-甲基吡-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(2-乙基-4-甲基-1-苯基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(3-甲基-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲酮；(R*)-(4-甲基-1-(嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(6-甲基-1-(1H-吡唑-3-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2,3-二氯苯基)(4-甲基-1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2,3-二氯苯基)(4-甲基-1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(6R*)-5-[(2,3-二氯苯基)羰基]-1-(4-氟吡啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶； (6S*)-5-[(2,3-二氯苯基)羰基]-1-(4-氟吡啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(S*)-(4-甲基-1-(嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；(6R*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(4-氟吡啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(6S*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(4-氟吡啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(6R*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(6S*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-[(2,3-二氯苯基)羰基]-1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(6R*)-5-[(2,3-二氯苯基)羰基]-1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(6S*)-5-[(2,3-二氯苯基)羰基]-1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶； 1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-5-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(6R*)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-5-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(6S*)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-5-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-6-甲基-1-吡-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(6-甲基-1-(1H-吡唑-3-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(6R*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-6-甲基-1-吡-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(6S*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-6-甲基-1-吡-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-[(2,3-二氯-4-氟苯基)羰基]-1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(6R*)-5-[(2,3-二氯-4-氟苯基)羰基]-1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(6S*)-5-[(2,3-二氯-4-氟苯基)羰基]-1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶； 5-[(2,4-二氯-3-氟苯基)羰基]-1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(6R*)-5-[(2,4-二氯-3-氟苯基)羰基]-1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(6S*)-5-[(2,4-二氯-3-氟苯基)羰基]-1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(6R)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-{[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(6S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-{[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(6R*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-6-甲基-1-嘧啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(6S*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-6-甲基-1-嘧啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(3-(5-氟嘧啶-2-基)-7-甲基-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(3-(5-氟嘧啶-2-基)-7-甲基-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(4-甲基-1-(4-甲基嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(1-(4,6-二甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(4-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(4R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)((4R)-4-甲基-1-(6-甲基-1,6-二氫嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (4R)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(4-甲基嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(嘧啶-5-基)-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4-氟苯基)-4,7-二甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(5-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4,6-二甲基-1-苯基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4,7-二甲基-1-苯基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(1-(4-氟苯基)-4,6-二甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4-氟苯基)-4,6-二甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(7-甲基-1-苯基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(7-甲基-1-苯基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4-氟苯基)-7-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(1-(4-氟苯基)-7-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(唑-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(6-甲基吡-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(4-甲基嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(3-乙基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(5-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-4-氟苯基)(1-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2,4-二氯苯基)(1-(嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(3-乙氧基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(3-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2,3-二氯-4-氟苯基)(1-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(1-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮； (2-氟苯基)(1-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(4-(三級丁基)苯基)(1-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1,5-二甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(5-甲基-3-(1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2,4-二氯苯基)(5-甲基-3-(1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(4-甲基嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(4-氯-2-氟苯基)(1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (4-氯-2-氟苯基)(4-甲基-1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(4-氯-2-氟苯基)(4-甲基-1-(嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)(1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2,4-二氯苯基)(1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(4-甲基-1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；(2,4-二氯苯基)(4-甲基-1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(4-氯-2-氟苯基)(1-(嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)(1-(嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(4-甲基-1-(嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；(2,4-二氯苯基)(4-甲基-1-(嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (2-氯-3-(三氟甲基)苯基)((4R,6R)-1-(4-氟苯基)-4,6-二甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)((4S,6S)-1-(4-氟苯基)-4,6-二甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；2-氯-3-(三氟甲基)苯基)((4S,6R)-1-(4-氟苯基)-4,6-二甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)((4R,6S)-1-(4-氟苯基)-4,6-二甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(6-甲基-1-苯基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-3-苯基-6,7-二氫-3H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(6-甲基-1-苯基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(3-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(3-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(3-丙氧基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4-乙基嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(1-(3-乙基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(3-(三氟甲基)苯基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)((4R,6R)-4,6-二甲基-1-(1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)((4S,6R)-4,6-二甲基-1-(1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4,6-二甲基-1-(1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4,6-二甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(5-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(3-(5-氟嘧啶-2-基)-7-甲基-2-((2-(三甲基矽)乙氧基)甲基)-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(S)-(1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(3-(三氟甲基)苯基)甲酮；(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S)-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(7-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)((4S,6R)-4,6-二甲基-1-(1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)((4R,6S)-4,6-二甲基-1-(1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (1-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；(2,4-二氯苯基)(1-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(3-乙氧基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(3-乙氧基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)((4S,6S)-4,6-二甲基-1-(1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)((4R,6R)-4,6-二甲基-1-(1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (3-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮；(2-氯-4-氟苯基)(3-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2,6-二氯苯基)(3-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2-氯-6-氟苯基)(3-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(3-(4-氟苯基)-2-甲基-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(2-甲基-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(2-甲基-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(2-甲基-3-(嘧啶-5-基)-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(3-(嘧啶-5-基)-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(2-甲基-1-苯基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (2,3-二氯苯基)(2-乙基-1-苯基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(嘧啶-5-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(嘧啶-5-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(4-甲基-1-(5-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(4-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)(4-甲基-1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(4-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(4-甲基-1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(4-甲基-1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；及 (2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
(R*)-(6-甲基-1-(1H-吡唑-3-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；(S*)-(6-甲基-1-(1H-吡唑-3-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；(R*)-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(6-甲基-1-(1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(6-甲基-1-(1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(6-甲基-1-(1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(6-甲基-1-(1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (R*)-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(3-(三氟甲氧基)苯基)甲酮；(R*)-(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(3-(三氟甲氧基)苯基)甲酮；(S*)-(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(3-(三氟甲氧基)苯基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(1-(1H-咪唑-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(2,3-二氯苯基)甲酮； (2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(3-氯-2-甲基苯基)(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2,3-二氯苯基)(4-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2,3-二氯苯基)(4-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2,3-二氯苯基)(4-甲基-1-(4-甲基嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2,3-二氯苯基)(4-甲基-1-(4-甲基嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(1-(1H-咪唑-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；(R*)-(2,3-二氯苯基)(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (S*)-(2,3-二氯苯基)(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(6-甲基嘧啶-4-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(4-甲基-1-(6-甲基嘧啶-4-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(2-甲基嘧啶-4-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(4-甲基-1-(2-甲基嘧啶-4-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(2-甲基嘧啶-4-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(4-甲基-1-(2-甲基嘧啶-4-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(6-甲基嘧啶-4-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(4-甲基-1-(6-甲基嘧啶-4-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (S)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S)-(1-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲酮；(S)-(1-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲酮；(S)-(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S)-(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(1-異丙基-1H-吡唑-3-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(1-異丙基-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S)-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(1-(1-異丙基-1H-吡唑-3-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (S)-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(1-(1-異丙基-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S)-(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(1-異丙基-1H-吡唑-3-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S)-(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(1-異丙基-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S)-(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(1-異丙基-1H-吡唑-3-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S)-(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(1-異丙基-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(6-甲基-1-(噻吩-3-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(噻吩-3-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(6-甲基-1-(1H-吡唑-3-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(4-甲基-1-(1H-吡唑-3-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(6-甲基-1-(1H-吡唑-3-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (S*)-(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(4-甲基-1-(1H-吡唑-3-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S)-(1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(2-羥基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；(S)-(2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S)-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-羥基嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S)-(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(5-羥基嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(3-(5-氟吡啶-2-基)-7-甲基-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(7-甲基-3-(嘧啶-2-基)-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(7-甲基-3-(吡啶-2-基)-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(7-甲基-3-(吡-2-基)-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(3-(4-氟苯基)-7-甲基-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮； (2,3-二氯苯基)(3-(4-氟苯基)-7-甲基-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(7-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(7-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；及(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(7-甲基-3-(吡-2-基)-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮。
本發明之一額外實施例為一選自由表1A中所呈現者之群組的化合物。
表1A式(I、Ia、IIa或IIb)化合物
(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-苯基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(1-苯基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (1-(1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(3,5-二氟苯基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(3-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(3-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(3-(吡-2-基)-6,7-二氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-苯基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-苯基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-乙基-1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-異丙基-1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4-氟苯基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4-氟苯基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(3-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；5-(2-氯-3-(三氟甲基)苯甲醯)-1-(吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲酸乙酯； 5-(2,3-二氯苯甲醯基)-1-(吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲酸乙酯；5-(2-氯-3-(三氟甲基)苯甲醯)-1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲酸乙酯；5-(2,3-二氯苯甲醯基)-1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲酸乙酯；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-吡-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲酸乙酯；5-[(2,3-二氯苯基)羰基]-1-吡-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲酸乙酯；(5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)甲醇；1-(5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-N,N-二甲基甲胺；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-(氟甲基)-1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲酸；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-N,N-二甲基-1-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲醯胺； 4-(四氫氮唉-1-基羰基)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；(5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)甲基2-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸酯；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(2-甲基-1-苯基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-苯基-2-(三氟甲基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(4S*)-5-{[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；(4R*)-5-{[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；(4S*)-5-{[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；(4R*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶； (4S*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；(4R*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(4-氟苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；(4S*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(4-氟苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-苯基-4,5-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；5-[(2,2-二氟-1,3-苯并二唑-4-基)羰基]-1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；5-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基羰基)-1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；5-[(2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)羰基]-1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4,4-二甲基-1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-吡-2-基-4,5-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶； 5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-乙基-1-吡-2-基-4,5-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-吡-2-基-4,5-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-苯基-2-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；5-[(2,3-二氯苯基)羰基]-1-苯基-2-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(1H-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；5-[(2,3-二氯苯基)羰基]-1-(1H-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-[(2,3-二氯苯基)羰基]-1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(5-氟嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶； 5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-嘧啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；{[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-嘧啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-[(2,3-二氯苯基)羰基]-1-嘧啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(1H-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-吡-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-[(2,3-二氯苯基)羰基]-1-吡-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-吡-2-基-4,5-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-吡-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(4R*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-吡-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶； (4S*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-吡-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-苯基-1-吡-2-基-4,5-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-苯基-1-吡-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-嘧啶-2-基-4,5-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-嘧啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(4-氟苯基)-4-甲基-4,5-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(3-氟吡啶-2-基)-4-甲基-4,5-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(4-氟苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(3-氟吡啶-2-基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶； 5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-(1H-吡唑-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-(1H-吡唑-3-基)-4,5-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(4S*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-嘧啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(4R*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-嘧啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-吡-2-基-4,5-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-吡啶-2-基-4,5-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-吡-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-2-甲基-3-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶；6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-TFA鹽；6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶； 6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(5-氟吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶；6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-吡啶-3-基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶；6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-吡-2-基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶；6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-嘧啶-2-基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(3-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；6-[(2,3-二氯苯基)羰基]-3-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；6-[(2,3-二氯苯基)羰基]-1-甲基-3-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶以及6-[(2,3-二氯苯基)羰基]-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶(1：1)；6-[(2,3-二氯苯基)羰基]-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶；6-[(2,3-二氯苯基)羰基]-1-甲基-3-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶； 6-[(2,3-二氯吡啶-4-基)羰基]-3-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(4-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶；6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-2-甲基-3-吡啶-3-基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶；6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-甲基-3-吡啶-3-基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；6-[(2,3-二氯苯基)羰基]-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶；6-[(2,3-二氯苯基)羰基]-2-甲基-3-吡啶-3-基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶；6-[(2,3-二氯苯基)羰基]-2-甲基-3-吡啶-3-基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶；6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-2-甲基-3-嘧啶-5-基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶； 6-[(2,3-二氯苯基)羰基]-3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶；6-[(2,3-二氯苯基)羰基]-3-吡啶-4-基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-6-甲基-1-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(2-氯-4-氟苯基)(1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-(S*)-6-甲基-1-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-(R*)-6-甲基-1-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-[(2,3-二氯苯基)羰基]-6-甲基-1-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-[(2,3-二氯-4-氟苯基)羰基]-6-甲基-1-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(1-(2-甲氧苯基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(2-甲氧苯基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(2-(2-氟乙氧基)苯基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(4-氯-2-氟苯基)(1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2,3-二氯-4-氟苯基)(1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4-氟吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(3,4-二氟-2-甲基苯基)(1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并-[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(6-氟吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(6-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2,3-二氯-4-氟苯基)(4-甲基-1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2,3-二氯-4-氟苯基)(4-甲基-1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2,3-二氯-4-氟苯基)(4-甲基-1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2,3-二氯-4-氟苯基)(4-甲基-1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2,3-二氯-4-氟苯基)(4-甲基-1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (S*)-(2,3-二氯-4-氟苯基)(4-甲基-1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(6-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(6-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4-甲氧基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4-甲氧基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4-甲氧基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (6-甲基-1-(1H-吡唑-3-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；(S*)-(4-氯-2-氟苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S)-(4-氯-2-氟苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(1-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (S*)-(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(6R*)-5-[(2,3-二氯苯基)羰基]-1-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(6S*)-5-[(2,3-二氯苯基)羰基]-1-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(6R*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(6S*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；5-[(2,3-二氯苯基)羰基]-1-(4-氟吡啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶； (2,3-二氯苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(嘧啶-5-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(1-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(4-甲基-1-(6-甲基吡-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(2-乙基-4-甲基-1-苯基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(3-甲基-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲酮；(R*)-(4-甲基-1-(嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(6-甲基-1-(1H-吡唑-3-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2,3-二氯苯基)(4-甲基-1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2,3-二氯苯基)(4-甲基-1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(6R*)-5-[(2,3-二氯苯基)羰基]-1-(4-氟吡啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(6S*)-5-[(2,3-二氯苯基)羰基]-1-(4-氟吡啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(S*)-(4-甲基-1-(嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；(6R*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(4-氟吡啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(6S*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(4-氟吡啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(6R*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(6S*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-[(2,3-二氯苯基)羰基]-1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶； (6R*)-5-[(2,3-二氯苯基)羰基]-1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(6S*)-5-[(2,3-二氯苯基)羰基]-1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-5-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(6R*)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-5-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(6S*)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-5-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-6-甲基-1-吡-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(6-甲基-1-(1H-吡唑-3-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(6R*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-6-甲基-1-吡-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(6S*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-6-甲基-1-吡-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-[(2,3-二氯-4-氟苯基)羰基]-1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶； (6R*)-5-[(2,3-二氯-4-氟苯基)羰基]-1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(6S*)-5-[(2,3-二氯-4-氟苯基)羰基]-1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-[(2,4-二氯-3-氟苯基)羰基]-1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(6R*)-5-[(2,4-二氯-3-氟苯基)羰基]-1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(6S*)-5-[(2,4-二氯-3-氟苯基)羰基]-1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(6R)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-{[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(6S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-{[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(6R*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-6-甲基-1-嘧啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(6S*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-6-甲基-1-嘧啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(3-(5-氟嘧啶-2-基)-7-甲基-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮； (S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(3-(5-氟嘧啶-2-基)-7-甲基-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(4-甲基-1-(4-甲基嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(1-(4,6-二甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(4-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (4R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)((4R)-4-甲基-1-(6-甲基-1,6-二氫嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(4R)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(4-甲基嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(嘧啶-5-基)-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4-氟苯基)-4,7-二甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(5-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4,6-二甲基-1-苯基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4,7-二甲基-1-苯基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(1-(4-氟苯基)-4,6-二甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4-氟苯基)-4,6-二甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(7-甲基-1-苯基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(7-甲基-1-苯基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4-氟苯基)-7-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(1-(4-氟苯基)-7-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(唑-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(6-甲基吡-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(4-甲基嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(3-乙基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(5-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-4-氟苯基)(1-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2,4-二氯苯基)(1-(嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(3-乙氧基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(3-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2,3-二氯-4-氟苯基)(1-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(1-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；(2-氟苯基)(1-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(4-(三級丁基)苯基)(1-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1,5-二甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(5-甲基-3-(1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2,4-二氯苯基)(5-甲基-3-(1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(4-甲基嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (4-氯-2-氟苯基)(1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(4-氯-2-氟苯基)(4-甲基-1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(4-氯-2-氟苯基)(4-甲基-1-(嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)(1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2,4-二氯苯基)(1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(4-甲基-1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；(2,4-二氯苯基)(4-甲基-1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(4-氯-2-氟苯基)(1-(嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)(1-(嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (4-甲基-1-(嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；(2,4-二氯苯基)(4-甲基-1-(嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)((4R,6R)-1-(4-氟苯基)-4,6-二甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)((4S,6S)-1-(4-氟苯基)-4,6-二甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；2-氯-3-(三氟甲基)苯基)((4S,6R)-1-(4-氟苯基)-4,6-二甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)((4R,6S)-1-(4-氟苯基)-4,6-二甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(6-甲基-1-苯基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-3-苯基-6,7-二氫-3H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(6-甲基-1-苯基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(3-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(3-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(3-丙氧基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4-乙基嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(1-(3-乙基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(3-(三氟甲基)苯基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)((4R,6R)-4,6-二甲基-1-(1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)((4S,6R)-4,6-二甲基-1-(1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4,6-二甲基-1-(1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4,6-二甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(5-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(3-(5-氟嘧啶-2-基)-7-甲基-2-((2-(三甲基矽)乙氧基)甲基)-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(S)-(1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(3-(三氟甲基)苯基)甲酮；(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S)-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(7-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)((4S,6R)-4,6-二甲基-1-(1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)((4R,6S)-4,6-二甲基-1-(1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(1-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；(2,4-二氯苯基)(1-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(3-乙氧基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(3-乙氧基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)((4S,6S)-4,6-二甲基-1-(1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)((4R,6R)-4,6-二甲基-1-(1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(3-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮；(2-氯-4-氟苯基)(3-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2,6-二氯苯基)(3-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2-氯-6-氟苯基)(3-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(3-(4-氟苯基)-2-甲基-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(2-甲基-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(2-甲基-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(2-甲基-3-(嘧啶-5-基)-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(3-(嘧啶-5-基)-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮； (2,3-二氯苯基)(2-甲基-1-苯基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(2-乙基-1-苯基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(嘧啶-5-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(嘧啶-5-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(4-甲基-1-(5-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(4-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)(4-甲基-1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(4-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(4-甲基-1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (R*)-(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(4-甲基-1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；以及(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
本發明之一額外實施例為一選自由表1B中所呈現者之群組的化合物。
表1B選出的式(I、Ia、IIa或IIb)化合物
(R*)-(6-甲基-1-(1H-吡唑-3-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；(S*)-(6-甲基-1-(1H-吡唑-3-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；(R*)-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(6-甲基-1-(1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(6-甲基-1-(1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(6-甲基-1-(1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(6-甲基-1-(1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (2-氯-5-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (R*)-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (S*)-(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(3-(三氟甲氧基)苯基)甲酮；(R*)-(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(3-(三氟甲氧基)苯基)甲酮；(S*)-(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(3-(三氟甲氧基)苯基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(1-(1H-咪唑-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(2,3-二氯苯基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(3-氯-2-甲基苯基)(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2,3-二氯苯基)(4-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2,3-二氯苯基)(4-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2,3-二氯苯基)(4-甲基-1-(4-甲基嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (S*)-(2,3-二氯苯基)(4-甲基-1-(4-甲基嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(1-(1H-咪唑-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；(R*)-(2,3-二氯苯基)(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2,3-二氯苯基)(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(6-甲基嘧啶-4-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(4-甲基-1-(6-甲基嘧啶-4-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(2-甲基嘧啶-4-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(4-甲基-1-(2-甲基嘧啶-4-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(2-甲基嘧啶-4-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(4-甲基-1-(2-甲基嘧啶-4-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(6-甲基嘧啶-4-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(4-甲基-1-(6-甲基嘧啶-4-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S)-(1-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲酮；(S)-(1-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲酮；(S)-(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S)-(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (S)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(1-異丙基-1H-吡唑-3-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(1-異丙基-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S)-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(1-(1-異丙基-1H-吡唑-3-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S)-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(1-(1-異丙基-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S)-(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(1-異丙基-1H-吡唑-3-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S)-(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(1-異丙基-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S)-(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(1-異丙基-1H-吡唑-3-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S)-(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(1-異丙基-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(6-甲基-1-(噻吩-3-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(噻吩-3-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (S*)-(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(6-甲基-1-(1H-吡唑-3-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(4-甲基-1-(1H-吡唑-3-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(6-甲基-1-(1H-吡唑-3-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(4-甲基-1-(1H-吡唑-3-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S)-(1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(2-羥基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；(S)-(2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S)-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-羥基嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S)-(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(5-羥基嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(3-(5-氟吡啶-2-基)-7-甲基-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(7-甲基-3-(嘧啶-2-基)-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮； (2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(7-甲基-3-(吡啶-2-基)-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮； (2,3-二氯苯基)(7-甲基-3-(吡-2-基)-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(3-(4-氟苯基)-7-甲基-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(3-(4-氟苯基)-7-甲基-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(7-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(7-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；以及(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(7-甲基-3-(吡-2-基)-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮。
本發明之一額外實施例為一選自由表1C中所呈現者之群組的化合物。
表1C選出的式(IIa或IIb)化合物
6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-2-甲基-3-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶； 6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-TFA鹽；6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶；6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(5-氟吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶；6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-吡啶-3-基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶；6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-吡-2-基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶；6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-嘧啶-2-基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(3-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；6-[(2,3-二氯苯基)羰基]-3-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；6-[(2,3-二氯苯基)羰基]-1-甲基-3-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；6-[(2,3-二氯苯基)羰基]-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶(1：1)； 6-[(2,3-二氯苯基)羰基]-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶；6-[(2,3-二氯苯基)羰基]-1-甲基-3-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；6-[(2,3-二氯吡啶-4-基)羰基]-3-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(4-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶；6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-2-甲基-3-吡啶-3-基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶；6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-甲基-3-吡啶-3-基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；6-[(2,3-二氯苯基)羰基]-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶；6-[(2,3-二氯苯基)羰基]-2-甲基-3-吡啶-3-基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶； 6-[(2,3-二氯苯基)羰基]-2-甲基-3-吡啶-3-基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶；6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-2-甲基-3-嘧啶-5-基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶；6-[(2,3-二氯苯基)羰基]-3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶；6-[(2,3-二氯苯基)羰基]-3-吡啶-4-基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶；(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(3-(5-氟嘧啶-2-基)-7-甲基-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(3-(5-氟嘧啶-2-基)-7-甲基-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1,5-二甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(5-甲基-3-(1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2,4-二氯苯基)(5-甲基-3-(1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮； (2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(3-(5-氟嘧啶-2-基)-7-甲基-2-((2-(三甲基矽)乙氧基)甲基)-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(7-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2-氯-4-氟苯基)(3-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2,6-二氯苯基)(3-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2-氯-6-氟苯基)(3-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(3-(4-氟苯基)-2-甲基-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(2-甲基-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(2-甲基-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(2-甲基-3-(嘧啶-5-基)-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮； (2,3-二氯苯基)(3-(嘧啶-5-基)-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(3-(5-氟吡啶-2-基)-7-甲基-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(7-甲基-3-(嘧啶-2-基)-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(7-甲基-3-(吡啶-2-基)-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(7-甲基-3-(吡-2-基)-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(3-(4-氟苯基)-7-甲基-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(3-(4-氟苯基)-7-甲基-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(7-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(7-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；以及(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(7-甲基-3-(吡-2-基)-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮。
本發明之一額外實施例為一醫藥組成物，其包含：(a)一有效量的至少一種選自式I化合物的化合物： 其中R1為(a)苯基，其選擇地經零至四個獨立選自由鹵基、C1-C4烷基、烷氧基、全鹵烷基與全鹵烷氧基所組成之群組的基團取代；或(b)雜芳基，其獨立選自由下列所組成之群組： 以及其中Rk係獨立選自由H、鹵基、C1-C3烷基、羥基、全鹵烷基與烷氧基所組成之群組； Rj係獨立選自H或C1-C3烷基，其中C1-C3烷基為選擇地經一至三個鹵基取代基、一個OH取代基或一個烷氧基取代基取代；以及n為0-3之整數；X為N或CR2；R2為H、全鹵烷基或C1-C3低碳烷基；R3為H、全鹵烷基、C1-C4烷基、烷基烷氧基、CH2Ri、-C(O)Re或苯基，其中該苯基為選擇地經零到兩個獨立選自由鹵基、C1-C3烷基、烷氧基、全鹵烷基與全鹵烷氧基所組成之群組的基團取代；Ri為OH、NC3H6、N(C1-C3烷基)2或鹵基；Re為OH、OC1-C3烷基、N(C1-C3烷基)2、或NC3H6；R4與R5獨立為H或C1-C3烷基；R8為苯基或吡啶基，其選擇地經零至四個Rm取代基取代，其中Rm係獨立選自由鹵基、C1-C3烷基、羥基、烷氧基、全鹵烷基與全鹵烷氧基所組成之群組；或R8係獨立選自由下列所組成之群組：以及 以及式(I)化合物之醫藥上可接受鹽類；以及(b)至少一種醫藥上可接受賦形劑。
本發明之一額外實施例為一醫藥組成物，其包含：(a)一有效量的至少一種選自式Ia化合物的化合物： 其中；R1為(a)苯基，其選擇地經零至四個獨立選自由下列所組成之群組的基團取代：鹵基、C1-C4烷基、烷氧基、全鹵烷基與全鹵烷氧基；以及(b)雜芳基，其選自由下列所組成之群組： 以及
其中Rk係選自由下列所組成之群組：H、鹵基、C1-C3烷基與烷氧基； Rj係選自由下列所組成之群組：H、選擇地經鹵基、OH與烷氧基取代之C1-C3烷基；以及n為0-3之整數；X為N或CR2；R2為H、全鹵烷基或C1-C3低碳烷基；R3為H、全鹵烷基、C1-C4烷基、烷基烷氧基、CH2Ri、-C(O)Re或苯基，其選擇地經零至兩個選自下列的基團取代：鹵基、C1-C3烷基、烷氧基、全鹵烷基與全鹵烷氧基；Ri為OH、OC1-C3烷基、NC3H6、N(C1-C3烷基)2或鹵基；Re為OH、OC1-C3烷基、N(C1-C3烷基)2、NC3H6；R4與R5獨立為H或C1-C3烷基；以及R8為苯基或吡啶基，其選擇地經零至四個Rm取代基取代，其中Rm係選自由下列所組成之群組：鹵基、C1-C3烷基、烷氧基、全鹵烷基與全鹵烷氧基；或R8係選自由下列所組成之群組： 以及；以及式(Ia)化合物之醫藥上可接受鹽類；以及 (b)至少一種醫藥上可接受賦形劑。
本發明之一額外實施例為一醫藥組成物，其包含：(a)一有效量的至少一種選自式(IIa與IIb)化合物的化合物： 其中：R3、R4與R6獨立為H或C1-C3烷基；R8為苯基或吡啶基，其選擇地經零至三個Rm取代基取代，其中Rm係獨立選自由下列所組成之群組：鹵基、C1-C3烷基與全鹵烷基；R7為(a)苯基，選擇地經零至兩個獨立選自由鹵基與C1-C3烷基所組成之群組的基團取代：或(b)雜芳基，其獨立選自由下列所組成之群組： 以及其中Rk為鹵基或C1-C3烷基； Rj為H或C1-C3烷基；其中C1-C3烷基為選擇地經一個鹵基取代基或一個烷氧基取代基取代；以及n為0-3之整數；以及式(IIa與IIb)化合物之醫藥上可接受鹽類；以及(b)至少一種醫藥上可接受賦形劑。
本發明之一額外實施例為一醫藥組成物，其包含一有效量的至少一種表1、1A與1B中之化合物以及至少一種醫藥上可接受賦形劑。
本發明之一額外實施例為一種用於治療一罹患有或經診斷患有一由P2X7受體活性媒介之疾病、失調或病況的對象之方法，其包含投予需要此治療之對象一有效量的至少一種選自式(I)化合物的化合物： 其中R1為(a)苯基，其選擇地經零至四個獨立選自由鹵基、C1-C4烷基、烷氧基、全鹵烷基與全鹵烷氧基所組成之群組的基團取代；或 (b)雜芳基，其獨立選自由下列所組成之群組： 以及其中Rk係獨立選自由H、鹵基、C1-C3烷基、羥基、全鹵烷基與烷氧基所組成之群組；Rj係獨立選自H或C1-C3烷基，其中C1-C3烷基為選擇地經一至三個鹵基取代基、一個OH取代基或一個烷氧基取代基取代；以及n為0-3之整數；X為N或CR2；R2為H、全鹵烷基或C1-C3低碳烷基；R3為H、全鹵烷基、C1-C4烷基、烷基烷氧基、CH2Ri、-C(O)Re或苯基，其中該苯基為選擇地經零到兩個獨立選自由鹵基、C1-C3烷基、烷氧基、全鹵烷基與全鹵烷氧基所組成之群組的基團取代；Ri為OH、NC3H6、N(C1-C3烷基)2或鹵基； Re為OH、OC1-C3烷基、N(C1-C3烷基)2、或NC3H6；R4與R5獨立為H或C1-C3烷基；R8為苯基或吡啶基，其選擇地經零至四個Rm取代基取代，其中Rm係獨立選自由鹵基、C1-C3烷基、羥基、烷氧基、全鹵烷基與全鹵烷氧基所組成之群組；或R8係獨立選自由下列所組成之群組：以及以及式(I)化合物之醫藥上可接受鹽類。
本發明之一額外實施例為一種用於治療一罹患有或經診斷患有一由P2X7受體活性媒介之疾病、失調或病況的對象之方法，其包含投予需要此治療之對象一有效量的至少一種選自式(Ia)化合物的化合物： 其中： R1為(a)苯基，其選擇地經零至四個獨立選自由下列所組成之群組的基團取代：鹵基、C1-C4烷基、烷氧基、全鹵烷基與全鹵烷氧基；以及(b)雜芳基，其選自由下列所組成之群組： 以及
其中Rk係選自由下列所組成之群組：H、鹵基、C1-C3烷基與烷氧基；Rj係選自由下列所組成之群組：H、選擇地經鹵基、OH與烷氧基取代之C1-C3烷基；以及n為0-3；X為N或CR2；R2為H、全鹵烷基或C1-C3低碳烷基；R3為H、全鹵烷基、C1-C4烷基、烷基烷氧基、CH2Ri、-C(O)Re或苯基，其選擇地經零至兩個選自由下列所組成之群組的基團取代：鹵基、C1-C3烷基、烷氧基、全鹵烷基與全鹵烷氧基；Ri為OH、OC1-C3烷基、NC3H6、N(C1-C3烷基)2或鹵基； Re為OH、OC1-C3烷基、N(C1-C3烷基)2、或NC3H6；R4與R5獨立為H或C1-C3烷基；以及R8為苯基或吡啶基，其選擇地經零至四個Rm取代基取代，其中Rm係選自由下列所組成之群組：鹵基、C1-C3烷基、烷氧基、全鹵烷基與全鹵烷氧基；或R8係選自由下列所組成之群組以及；以及式(Ia)化合物之醫藥上可接受鹽類
本發明之一額外實施例為一種用於治療一罹患有或經診斷患有一由P2X7受體活性媒介之疾病、失調或病況的對象之方法，其包含投予需要此治療之對象一有效量的至少一種選自式(IIa與IIb)化合物的化合物： 其中：R3、R4與R6獨立為H或C1-C3烷基； R8為苯基或吡啶基，其選擇地經零至三個Rm取代基取代，其中Rm係獨立選自由下列所組成之群組：鹵基、C1-C3烷基與全鹵烷基；R7為(a)苯基，選擇地經零至兩個獨立選自由鹵基與C1-C3烷基所組成之群組的基團取代：或(b)雜芳基，其獨立選自由下列所組成之群組： 以及其中Rk為鹵基或C1-C3烷基；Rj為H或C1-C3烷基；其中C1-C3烷基為選擇地經一個鹵基取代基或一個烷氧基取代基取代；以及n為0-3之整數；以及式(IIa與IIb)化合物之醫藥上可接受鹽類。
在本發明方法之較佳實施例中，該疾病、失調或病況係選自：自體免疫與發炎系統之疾病如：類風濕性關節炎、骨關節炎、牛皮癬、敗血性休克、過敏性皮膚炎、氣喘、過敏性氣喘、輕到重度氣喘、類固醇抗藥型氣喘、特發性肺纖維化、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺部疾病與呼吸道過度反應(airway hyper-responsiveness)；神經與神經免疫系統之疾病如神經性病變疼痛之急性與慢性疼痛狀態、發炎性疼痛、自發性疼痛(類鴉片誘發之疼痛、糖尿病神經病變、帶狀皰疹後神經痛、下背痛、化療誘發之神經性病變疼痛、肌纖維痛)(Romagnoli,R,et.al.,Expert Opin.Ther.Targets,2008,12(5),647-661)與涉及或不涉及CNS神經發炎之疾病如情感性疾患(重度憂鬱症、嚴重憂鬱疾患、治療抗性憂鬱症、雙極性失調、焦慮性憂鬱症、焦慮)(Friedle,SA,et.al.,Recent Patents on CNS Drug Discovery,2010,5,35-45,Romagnoli,R,et.al.,Expert Opin.Ther.Targets,2008,12(5),647-661)、認知、睡眠失調、多發性硬化症(Sharp AJ,et.al.,J Neuroinflammation.2008 Aug 8；5：33,Oyanguren-Desez O,et.al.,Cell Calcium.2011 Nov；50(5)：468-72,Grygorowicz T,et.al.,Neurochem Int.2010 Dec；57(7)：823-9),epileptic seizures(Engel T,et.al.,FASEB J.2012 Apr；26(4)：1616-28,Kim JE,et.al.Neurol Res.2009 Nov；31(9)：982-8,Avignone E,et.al.,J Neurosci.2008 Sep 10；28(37)：9133-44)、帕金森氏症(Marcellino D,et.al.,J Neural Transm.2010 Jun；117(6)：681-7)、精神***症、阿茲海默症(Diaz-Hernandez JI,et.al.,Neurobiol Aging.2012 Aug；33(8)：1816-28,Delarasse C,J Biol Chem.2011 Jan 28；286(4)：2596-606,Sanz JM,et.al.,J Immunol.2009 Apr 1；182(7)：4378-85)、亨汀頓氏舞蹈症(Díaz-Hernández M,et.Al., FASEB J.2009 Jun；23(6)：1893-906)、自閉症、脊髓損傷以及大腦缺血/腦部外傷(Chu K,et.al.,J Neuroinflammation.2012 Apr 18；9：69,Arbeloa J,et.al,Neurobiol Dis.2012 Mar；45(3)：954-61)。
P2X7拮抗作用亦可能在數種壓力相關疾患中為有利者。此外，P2X7介入可能在下列中為有利者：心血管疾病、代謝疾病、胃腸疾病與泌尿生殖系統疾病如多尿症(Arterioscler Thromb Vasc Biol.2004 Jul；24(7)：1240-5,J Cell Physiol.2013 Jan；228(1)：120-9)、血栓(Furlan-Freguia C,et.al.,J Clin Invest.2011 Jul；121(7)：2932-44)、大腸急躁症、克隆氏病、缺血性心臟病、高血壓(Ji X,et.al.,Am J Physiol Renal Physiol.2012 Oct；303(8)：F1207-15)、心肌梗塞及下尿路功能障礙如失禁。P2X7拮抗作用亦可能對於骨骼疾患(即骨質疏鬆症/骨質石化症)帶來一種新穎的治療策略，並且亦可能調節外分泌腺的分泌功能。亦有假說認為阻斷P2X7亦可能對於青光眼、間質性膀胱炎(Martins JP,et.al.,Br J Pharmacol.2012 Jan；165(1)：183-96)與下尿路症狀為有利者(Br J Pharmacol.2012 Jan；165(1)：183-96),IBD/IBS(J Immunol.2011 Aug 1；187(3)：1467-74.Epub 2011 Jun 22)、睡眠、RA/OA、咳嗽/COPD/氣喘、心血管疾病、GN、輸尿管障礙、糖尿病、高血壓、敗血症、局部缺血、縮性脊髓側索硬化症、卻格司氏病(Chaga's Disease)、衣原體、神經胚細胞瘤、結核病、多囊性腎疾與偏頭痛。
本發明之一額外實施例為一種用於治療一罹患有或經診斷患有一由P2X7受體活性媒介之疾病、失調或病況的對象之方法，其中該疾病、失調或病況係選自由下列所組成之群組：類風濕性關節炎、骨關節炎、牛皮癬、敗血性休克、過敏性皮膚炎、氣喘、過敏性氣喘、輕到重度氣喘、類固醇抗藥型氣喘、特發性肺纖維化、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺部疾病與呼吸道過度反應；神經與神經免疫系統之疾病如神經性病變疼痛之急性與慢性疼痛狀態、發炎性疼痛、自發性疼痛(類鴉片誘發之疼痛、糖尿病神經病變、帶狀皰疹後神經痛、下背痛、化療誘發之神經性病變疼痛、肌纖維痛)；涉及或不涉及中樞神經系統神經發炎之疾病如情感性疾患(重度憂鬱症、嚴重憂鬱疾患、治療抗性憂鬱症、雙極性失調、焦慮性憂鬱症、焦慮)、認知、睡眠失調、多發性硬化症、癲癇發作、帕金森氏症、精神***症、阿茲海默症、亨汀頓氏舞蹈症、自閉症、脊髓損傷與大腦缺血/腦部外傷、壓力相關疾患；心血管、代謝、胃腸與泌尿生殖系統疾病如多尿症、糖尿病、血栓、大腸急躁症、克隆氏病、缺血性心臟病、局部缺血、高血壓、心血管疾病、心肌梗塞與下尿路功能障礙如失禁、下尿路症候群、多囊性腎疾、腎小球性腎炎、骨骼疾患(即骨質疏鬆症/骨質石化症)；以及青光眼、間質性膀胱炎、咳嗽、輸尿管障 礙、敗血症、縮性脊髓側索硬化症、卻格司氏病、衣原體、神經胚細胞瘤、結核病與偏頭痛。
本發明之一額外實施例為一種用於治療一罹患有或經診斷患有一由P2X7受體活性媒介之疾病、失調或病況的對象之方法，其中該疾病、失調或病況係治療抗性憂鬱症。
本發明之額外實施例、特點與優勢將會經由以下實施方式並透過本發明之實施而清楚易見。
本發明可藉由參照下列說明(包括下列用語彙編與推斷例)來更完整瞭解。為了簡潔起見，本說明書中所引用之文獻揭示(包括專利)皆以引用方式併入本文中。
如本說明書中所用者，用語「包括」、「含有」與「包含」皆以其開放性、非限定的理解方式來使用。
用語「烷基」係指一在鏈中具有1至12個碳原子之直鏈或支鏈烷基基團。烷基基團之例子包括甲基(Me，其在結構上亦可以「/」符號來繪示)、乙基(Et)、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基(tBu)、戊基、異戊基、三級戊基、己基、異己基，以及按照該項技術領域中之一般技藝與本說明書中提供之教示所會認為等效於前述例子之任一者的基團。用語「C1-C3烷基」如此處所用者係指一在鏈中具有1至3個碳原子之 直鏈或支鏈烷基基團。如此處所用之用語「C1-C4烷基」係指一在鏈中具有1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基基團。
用語「烷氧基」包括一具有末端氧之直鏈或支鏈烷基基團，該末端氧將該烷基基團連結至該分子之其餘部分。烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、三級丁氧基、戊氧基等。
用語「烷基烷氧基」係指烷基-O-烷基基團，其中烷基係定義如上。此類基團包括亞甲基甲氧基(-CH2OCH3)與亞乙基甲氧基(-CH2CH2OCH3)。
用語「羥基」係指-OH基團。
用語「環烷基」係指每碳環具有3至6個環原子的飽和碳環。環烷基基團之說明性例子包括下列實體(形式為經適當鍵結之分子部分(moiety))：
用語「C3-C4環烷基」如此處所用者係指具有3至4個環原子之飽和碳環。
「雜環烷基」係指飽和且每環結構具有4至6個環原子之單環環結構，其環原子係選自碳原子與一個氮原子。說明性實體(形式為經適當鍵結之分子部分)包括：
用語「芳基」係指每環具有6個原子之單環、芳族碳環(具有全為碳之環原子的環結構)。(芳基基團中之碳原子為sp2混成。)
用語「苯基」代表下列分子部分：
用語「雜芳基」係指每雜環具有3至9個環原子之單環或稠合雙環雜環(具有選自碳原子與至多四個雜原子(選自氮、氧與硫)之環原子的環結構)。雜芳基基團之說明性例子包括下列實體(形式為經適當鍵結之分子部分)： 所屬技術領域中具有通常知識者將會認知到，以上所列出或繪出之雜芳基、環烷基、芳基與雜環烷基基團的物種皆 非詳盡無遺，並且亦可選取屬於這些定義用語之範圍內的額外物種。
用語「氰基」係指基團-CN。
用語「鹵基」代表氯基、氟基、溴基或碘基。
用語「全鹵烷基」係指鏈中具有1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基基團並且選擇地以鹵素取代氫原子。全鹵烷基基團之例子包括三氟甲基(CF3)、二氟甲基(CF2H)、單氟甲基(CH2F)、五氟乙基(CF2CF3)、四氟乙基(CHFCF3)、單氟乙基(CH2CH2F)、三氟乙基(CH2CF3)、四氟三氟甲基乙基(-CF(CF3)2)與鑒於該項技術領域中之通常知識及本說明書中提供之教示所會認為等效於前述例子之任一者的基團。
用語「全鹵烷氧基」係指鏈中具有1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基基團並且選擇地以鹵素取代氫原子。全鹵烷氧基基團之例子包括三氟甲氧基(OCF3)、二氟甲氧基(OCF2H)、單氟甲氧基(OCH2F)、單氟乙氧基(OCH2CH2F)、五氟乙氧基(OCF2CF3)、四氟乙氧基(OCHFCF3)、三氟乙氧基(OCH2CF3)、四氟三氟甲基乙氧基(-OCF(CF3)2)、與鑒於該項技術領域中之通常知識及本說明書中提供之教示所會認為等效於前述例子之任一者的基團。
用語「經取代」意指所指定基團或分子部分帶有一或多個取代基。用語「未經取代」意指所指定基團未帶有取代基。 用語「選擇地經取代」意指所指定基團為未經取代或經一或多個取代基取代。若使用用語「經取代」來描述一結構系統，則其取代係意指發生在系統上之任何原子價容許位置。在所指定分子部分或基團未明示註明為選擇地經取代或經任何指定之取代基取代的情況下，吾人會瞭解到此一分子部分或基團意欲為未經取代。
用語「對」、「間」與「鄰」之意義如該項技術領域中所理解者。因此，例如一完全經取代之苯基基團會同時在相鄰於該苯環之接附點的兩個「鄰」(o)位、兩個「間」(m)位與在該接附點之另一邊的一個「對」(p)位上有取代基。為了進一步釐清取代基在該苯環上的位置，該2個不同鄰位將指派為鄰與鄰’，而該2個不同間位則指派為間與間’，如以下所繪示者。
在提及一吡啶基基團上之取代基時，用語「對」、「間」與「鄰」係指一取代基相對於該吡啶基環之擺放位置。例如以下結構係描述4-吡啶基並且其X取代基位於鄰位而其Y取代基位於間位：
為提供更簡潔之說明，本說明書中所給出的一些數量表示方式並未使用用語「約」來加以修飾。吾人會瞭解到，無論是否明示使用用語「約」，本說明書中所給定的每一個數量皆意欲指實際給定之值，並且其亦意欲指此給定值之近似值(基於該項技術領域中之通常知識所會合理推論者)，包括因此給定值之實驗及/或測量條件而來的等效值與近似值。每當將產率給定為一百分比時，此產率係指該產率所針對給定之實體質量相對於相同實體在特定化學計量條件下所能獲得之最大數量。給定為百分比之濃度係指質量比例，除非另有指明。
用語「經緩衝」溶液或「緩衝」溶液根據其標準意義而在本說明書中可互換使用。經緩衝溶液是用來控制一介質之pH，並且其選擇、使用與功能皆為該項技術領域中具有通常知識者所習知者。例如，請參見G.D.Considine,ed.,Van Nostrand’s Encyclopedia of Chemistry,p.261,5th ed.(2005)，其中描述了緩衝溶液與緩衝成分之濃度與該緩衝液pH之關聯。例如，一經緩衝液係藉由將MgSO4與NaHCO3以10：1w/w比例加至一溶液中而獲得，以將該溶液之pH維持在約7.5。
任何本說明書中所給出之化學式皆意欲代表具有該結構式所繪示結構之化合物以及某些變化型或形式。特定而言，任何本說明書中所給出化學式之化合物皆可具有不對稱中心並因而存在為不同之鏡像異構形式。該通式化合物之所有光學異構物與上述者之混合物皆視為屬於該化學式之範圍內。因此，任何本說明書中所給出化學式皆意欲代表一外消旋物、一或多種鏡像異構形式、一或多種非鏡像異構物形式、一或多種阻轉異構形式與上述者之混合物。此外，某些結構存在為幾何異構物(即順式與反式異構物)、互變異構物或阻轉異構物。
吾人亦會理解到，若多種化合物具有相同分子式但其原子之鍵結性質或順序不同或其原子在空間中之排列不同，即稱為「異構物」。若多種異構物其原子在空間中之排列不同即稱為「立體異構物」。
若立體異構物非為彼此之鏡像即稱為「非鏡像異構物」，若彼此之鏡像非為可疊合者即稱為「鏡像異構物」。當一化合物具有一不對稱中心，例如其鍵結至四個不同基團，即可能有一對鏡像異構物。一鏡像異構物可藉由其不對稱中心之絕對組態來特徵化，並且係以嵌及普洛(Cahn and Prelog)之R-及S-序列法則來描述，或者以該分子旋轉偏光平面之方式來描述，並且指定為右旋或左旋(即分別指定為(+)或(-)異構物)。一掌性化合物可 存在為個別鏡像異構物或為一其混合物。一含有等比例之鏡像異構物的混合物係稱為一「外消旋混合物」。
「互變異構物」係指一特定化合物結構之可互換形式的化合物，並且其在氫原子及電子之置換上有所變化。因此，兩個結構可透過π電子及一原子(通常為H)之移動而處於平衡。例如，烯醇及酮為互變異構物，因為其會藉由用酸或鹼處理而迅速互相轉換。互變異構現象之另一個例子為苯基硝基甲烷之酸形式(aci-form)及硝形式(nitro-form)，其同樣會藉由用酸或鹼處理而形成。
互變異構形式可相關於獲得一感興趣化合物之最佳化學反應性及生物活性。
本發明化合物亦可存在為「旋轉異構物」，亦即構形異構物，其會在導致不同構形之旋轉受到阻礙時發生，此阻礙從而導致需要克服一旋轉能量障壁以從一種構形異構物轉換為另一種。
本發明化合物可具有一或多個不對稱中心；此類化合物可因而製造為個別(R)-或(S)-立體異構物或者為上述者之混合物。
除非另有指明，本說明書及申請專利範圍中之一特 定化合物的描述或命名係意欲同時包括其個別鏡像異構物及混合 物、外消旋或另外者。用於判定立體化學及分離立體異構物之方法在該項技術領域係為熟知者。
某些實例含有繪示為一絕對鏡像異構物之化學結構，但意欲指示具有未知組態之鏡像異構物純質材料。在名稱中使用(R*)或(S*)來指示該對應立體中心之絕對立體化學為未知者。因此，一指派有(R*)之化合物係指一具有(R)或(S)其中一者之絕對組態的鏡像異構物純質化合物。在絕對立體化學已經確認的情況下，結構會使用(R)與(S)來命名。
使用符號與來代表本說明書中所示之化學結構中有相同的空間排列。同樣地，使用符號與來代表本說明書中所示之化學結構中有相同的空間排列。
此外，任何本說明書中所給出之化學式皆意欲亦指此些化合物之水合物、溶劑合物及多形體與上述者之混合物，即使此類形式並未明示列出。某些式(I、Ia、IIa與IIb)化合物或式(I、Ia、IIa與IIb)化合物之醫藥上可接受鹽類可獲得為溶劑合物。溶劑合物包括形成自本發明化合物與一或多種溶液之交互作用或絡合作用者，無論是以溶液形式或作為固體或結晶形式。在一些實施例中，溶劑為水則溶劑合物為水合物。此外，式(I、Ia、IIa與IIb)化合物或式(I、Ia、IIa與IIb)化合物之醫藥上可接受鹽類的某些結晶形式可獲得為共晶體。在本發明之某些實施例中，式(I、Ia、 IIa與IIb)化合物係以結晶形式獲得。在其他實施例中，式(I、Ia、IIa與IIb)化合物之結晶形式在自然中為立方。在其他實施例中，式(I、Ia、IIa與IIb)化合物之醫藥上可接受鹽類係以一結晶形式獲得。在尚有其他實施例中，式(I、Ia、IIa與IIb)化合物係以數種多形體形式之其中一者來獲得，獲得為多種結晶形式之混合物、獲得為一多形體形式或獲得為一非晶形式。在其他實施例中，式(I、Ia、IIa與IIb)化合物於溶液中會在一或多種結晶形式及/或多形體形式間轉換。
在本說明書中指稱一化合物代表指稱下列任何一者：(a)此化合物之實際所述形式，以及(b)此合物於介質中之任何形式，該介質係在命名時被考量會在其中者。例如，在本說明書中指稱一化合物如R-COOH，即涵括指稱例如下列任一者：R-COOH(s)、R-COOH(sol)與R-COO- (sol)。在此例子中，R-COOH(s)係指其固體化合物，因為其例如可在一錠劑中或一些其他固體醫藥組成物或製劑中；R-COOH(sol)係指該化合物在一溶劑中之未解離形式；而R-COO- (sol)係指該化合物在一溶劑中之解離形式，例如該化合物在一水性環境中之解離形式，無論此解離形式衍生自R-COOH、自一其鹽或自任何其他一經解離在該被考量之介質中會產生R-COO-的實體。在另一例子中，一表示法如「使一實體暴露於式R-COOH化合物」，係指使此實體暴露於該化合物R-COOH存在於此暴露 發生之介質中的一或多種形式。在尚有另一例子中，一表示法如「使一實體與一式R-COOH化合物反應」，係指使(a)此實體存在於此反應發生之介質中的一或多種化學相關形式，與(b)該化合物R-COOH存在於此反應發生之介質中的一或多種化學相關形式反應。在這方面，如果此實體例如為在一水性環境中，吾人會瞭解到該化合物R-COOH係在此相同介質中，並因而使該實體暴露於多種物種中如R-COOH(aq)及/或R-COO- (aq)，其中下標「(aq)」依據其在化學及生化領域中之常規意義而代表水性。在這些命名例子中已選用的是一羧酸官能基；然而，此選用並非意欲作為一限制而其僅為一例證。吾人會瞭解到，可針對其他官能基來提供類似例子，包括但不限於羥基、鹼性氮員如胺類中者，以及任何其他會依據習知方式在含有該化合物之介質中進行交互作用或轉換的基團。此類交互作用與轉換包括但不限於解離、締合、互變異構、溶劑解(包括水解)、溶劑合(包括水合)、質子化與去質子化。本說明書中在這方面並未提供進一步例子，因為在給定介質中之這些交互作用與轉換皆為該項技術領域中具有通常知識者所習知者。
在另一例子中，一兩性離子化合物係藉由指稱一習知會形成一兩性離子之化合物而涵括於本說明書中，即使並未以其兩性離子形式將其明示命名。用語如兩性離子及其同義詞兩性 離子化合物皆為標準之IUPAC認可名稱，而這些名稱皆為熟知者且為標準已定義科學名稱組之一部分。在這方面，兩性離子名稱係由Chemical Entities of Biological Interest(ChEBI)之分子實體詞典指定為CHEBI：27369之名稱識別。如一般熟知者，一兩性離子或兩性離子化合物為一中性化合物，其具有相反符號的形式單位電荷。有時會以用語「內鹽」來指稱這些化合物。其他來源會將這些化合物指稱「雙極離子」，即使後者用語仍被其他來源認為是一錯誤用語。以下作為一具體例子，甘胺酸(胺基酸甘胺酸)具有式H2NCH2COOH，並且其在一些介質(在此情況下為在中性介質中)會以兩性離子+H3NCH2COO-的形式存在。兩性離子、兩性離子化合物、內鹽與雙極離子(在這些用語之習知且已充份建立意義中)皆屬於本發明之範疇中，如在任何情況下為該項技術領域中具有通常知識者所會如此理解者。因為不需要命名會為該項技術領域中具有通常知識者所認知的每一個實施例，本說明書中並未明示給出與本發明化合物相關聯之兩性離子化合物的結構。然而，它們屬於本發明實施例的一部分。本說明書中在這方面並未提供進一步例子，因為這些在給定介質中之會導致一給定化合物之各種形式的交互作用與轉換皆為該項技術領域中具有通常知識者所習知者。
本說明書中所給出的任何化學式亦意欲代表該等化合物之未標記形式與同位素標記形式。同位素標記化合物具有本說明書中給出之化學式所描述的結構，除了一或多個原子係以具有選定原子質量或質量數的原子來置換。可結合至本發明化合物中之同位素例子包括下列者之同位素：氫、碳、氮、氧、磷、氟與氯，分別例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl、125I。此類同位素標記化合物可使用於代謝研究(較佳為利用14C)、反應動力學研究(利用例如2H或3H)、偵測或造影技術[例如正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子發射電腦斷層掃描攝影術(SPECT)](包括藥品或受質組織分布檢定)或者在患者的放射性治療中。特定而言，一18F或11C標記化合物可為用於PET或SPECT研究之特別較佳者。進一步，以較重同位素如氘(即2H)取代可提供某些治療利益，這些利益來自更高的代謝穩定性，例如增長體內半生期或降低劑量需求。本發明之同位素標記化合物及其前體藥物通常可藉由以下方式而製備，即以一迅速可得之同位素標記試劑取代一非同位素標記試劑來進行以下所述之方案或實例與製備中的程序。
在提及本說明書中所給出之任何化學式時，自一指定變項之可能物種的清單中選擇一特定分子部分，並不意欲要將出現於其他地方之該變項界定為相同物種選擇。換言之，若一變 項出現超過一次，則自一指定清單中的物種選擇係獨立於式中其他地方之相同變項的物種選擇，除非另有述明。
依據前述關於指派與命名法的解讀考量，吾人會瞭解到本說明書對於一集合之明示指稱意味著(若為化學上有意義且除非另有指明)對於此集合之實施例的獨立指稱，以及對於該明示指稱集合之子集的每一個可能實施例的指稱。
本發明亦包括式(I、Ia、IIa與IIb)化合物之醫藥上可接受鹽類，較佳為上述者及本說明書中所例示之具體化合物的醫藥上可接受鹽類，以及使用此鹽類的治療方法。
用語「醫藥上可接受」意指由一聯邦或州政府之管制機關或美國以外之其他國家中的對應機關所核准或核可者，或者列名於美國藥典或其他一般認可之藥典中者，其可用於動物且更特定為人類中。
一「醫藥上可接受鹽」係意欲指由式(I、Ia、IIa與IIb)所代表之化合物的一自由酸或鹼之鹽，並且其為無毒性、生物可耐受或其他生物上適用於投予該對象。其應具備其親體化合物之所欲藥理活性。一般請參見G.S.Paulekuhn,et al.,“Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database”,J.Med.Chem.,2007,50：6665-72,S.M.Berge,et al.,“Pharmaceutical Salts”,J Pharm Sci.,1977,66：1-19及Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selection,and Use, Stahl與Wermuth,Eds.,Wiley-VCH and VHCA,Zurich,2002。醫藥上可接受鹽類之例子為醫藥上有效且適用於接觸患者組識而不會有過度毒性、刺激性或過敏性反應者。一式(I、IIa或IIb)化合物可具備一充分酸基、一充分鹼基或者兩種類型之官能基，並因而會與多種無機或有機鹼以及無機及有機酸反應，以形成一醫藥上可接受鹽。
醫藥上可接受鹽類之例子包括硫酸鹽類、焦硫酸鹽類、硫酸氫鹽類、亞硫酸鹽類、亞硫酸氫鹽類、磷酸鹽類、單氫磷酸鹽類、磷酸二氫鹽類、偏磷酸鹽類、焦磷酸鹽類、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽類、丙酸鹽類、癸酸鹽類、辛酸鹽類、丙烯酸酯、甲酸鹽類、異丁酸鹽類、己酸鹽類、庚酸鹽類、丙炔酸鹽類、草酸鹽類、丙二酸鹽類、琥珀酸鹽類、辛二酸鹽類、癸二酸鹽類、反丁烯二酸鹽類、順丁烯二酸鹽類、丁-1,4-二酸鹽類、己-1,6-二酸鹽類、苯甲酸鹽類、氯苯甲酸鹽類、甲基苯甲酸鹽類、二硝基苯甲酸鹽類、羥基苯甲酸鹽類、甲氧基苯甲酸鹽類、酞酸鹽類、磺酸鹽類、甲苯磺酸鹽類、苯基乙酸鹽類、苯基丙酸鹽類、苯基丁酸鹽類、檸檬酸鹽類、乳酸鹽類、γ-羥基丁酸鹽類、羥乙酸鹽類、酒石酸鹽類、甲磺酸鹽類、丙磺酸鹽類、萘-1-磺酸鹽類、萘-2-磺酸鹽類與苦杏仁酸鹽類。
當式(I、Ia、IIa與IIb)化合物含有一鹼性氮時，所欲之醫藥上可接受鹽可藉由該項技術領域中之任何適合可用方法來製備，例如用一無機酸處理其自由鹼，該無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸與類似者，或者用一有機酸處理，該有機酸諸如乙酸、苯基乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗壞血酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、羥基乙磺酸、琥珀酸、戊酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羥基乙酸、柳酸、油酸、棕櫚酸、月桂酸、一哌喃糖苷酸(如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸)、一α羥酸(如苦杏仁酸、檸檬酸或酒石酸)、一胺基酸(如天冬胺酸、戊二酸或麩胺酸)、一芳族酸(如苯甲酸、2-乙醯氧苯甲酸、萘甲酸或桂皮酸)、磺酸(如月桂基磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸)、多種酸(如本說明書中給出作為例子者)之任何相容混合物，以及根據此技術中之一般技能程度所認為是等效物或可接受取代物者的任何其他酸與上述者之混合物。
本發明可藉由參照下列說明(包括下列用語彙編與推斷例)來更完整瞭解。為了簡潔起見，本說明書中所引用之文獻揭示(包括專利)皆以引用方式併入本文中。
如本說明書中所用者，用語「包括」、「含有」與「包含」皆以其開放性、非限定的理解方式來使用。
為一酸(諸如一羧酸或磺酸)，所欲之醫藥上可接受鹽可藉由任何合適方法來製備，例如用一無機或有機鹼處理其自由酸，該無機或有機鹼諸如一胺(一級、二級或三級)、一鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、多種鹼(如本說明書中給出作為例子者)之任何相容混合物，以及根據此技術中之一般技能程度所認為是等效物或可接受取代物者的任何其他鹼與其混合物。合適鹽類之說明性例子包括衍生自胺基酸(諸如N-甲基-D-還原葡糖胺、離胺酸、膽鹼、甘胺酸與精胺酸)的有機鹽類、氨、碳酸鹽類、碳酸氫鹽類、一級、二級與三級胺類及環狀胺類(諸如胺丁三醇、苄胺類、吡咯啶類、哌啶、嗎福林與哌)以及衍生自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁與鋰的無機鹽類。
本發明亦關於式(I、Ia、IIa與IIb)化合物之醫藥上可接受前體藥物，以及利用此醫藥上可接受前體藥物的治療方法。用語「前體藥物」意指一指定化合物之一前體，其在投予一對象後會體內產生該化合物，此係經由一化學或生理過程如溶劑解或酶斷裂，或者在生理條件下(例如一處於生理pH下之前體藥物會轉化為式(I、IIa或IIb)化合物)。一「醫藥上可接受前體藥物」係為一無毒性、生物可耐受或以其他方式生物上適用於投予該對象之前體藥物。選擇與製備合適前體藥物衍生物的說明性程序例如係描述於“Design of Prodrugs”,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985。
例示性前體藥物包括具有一胺基酸殘基的化合物，或者具有一帶兩或多個(例如兩個、三個或四個)胺基酸殘基之多肽鏈的化合物，這些殘基透過一醯胺或酯鍵共價接合至一式(I、IIa或IIb)化合物的一自由胺基、羥基或羧酸基團。胺基酸殘基的例子包括二十個天然出現胺基酸(通常以三字母符號指定)以及4-羥基脯胺酸、羥基離胺酸、得莫胺酸、異得莫胺酸、3-甲基組胺酸、新纈草胺酸、β-丙胺酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸升半胱胺酸、高絲胺酸、鳥胺酸與甲硫胺酸碸。
其他種類之前體藥物例如可藉由將式(I、Ia、IIa與IIb)結構之自由羧基基團衍生化為醯胺或烷酯而製造。醯胺之例子包括衍生自氨、一級C1-6烷胺與二級二(C1-6烷基)胺者。二級胺包括5或6員雜環烷環或雜芳環分子部分。醯胺之例子包括衍生自氨、C1-3烷基一級胺與二(C1-2烷基胺者。本發明之酯的例子包括C1-7烷基、C5-7環烷基、苯基與苯基(C1-6烷基)酯。較佳酯包括甲酯。前體藥物亦可藉由使用包括半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲胺基乙酸酯與磷氧甲基氧羰基之基團來衍生化自由羥基基團，接著使用如下列文獻中所概述者之下列程序來製備：Fleisher et al.,Adv.Drug Delivery Rev.1996,19,115-130。羥基與胺基基團之胺基甲酸酯衍生物亦可產生前體藥物。羥基基團之碳酸酯衍生物、磺酸酯與硫酸酯亦可提供前體藥物。羥基基團衍生化為(醯氧基)甲基與(醯氧 基)乙基醚類(其中該醯基基團可為一烷基酯，其選擇地經一或多種醚、胺或羧酸官能性取代，或者其中該醯基基團為一如上所述之胺基酸酯)亦可用來產出前體藥物。此類前體藥物可如下列文獻中所述者來製備：Robinson et al.,J Med Chem. 1996,39(1),10-18。自由胺類亦可衍生化為醯胺類、磺醯胺類或磷醯胺類。所有這些前體藥物分子部分可結合多種基團，包括醚、胺與羧酸官能性。
本發明亦涉及式(I、Ia、IIa與IIb)化合物之醫藥活性代謝物，其亦可使用於本發明之方法中。一「醫藥活性代謝物」意指一式(I、IIa或IIb)化合物或上述者之鹽在體內代謝的一醫藥活性產物。一化合物之前體藥物與活性代謝物可使用該項技術領域中習知或可用之常規技術來投予。例如，請參見Bertolini,et al.,J Med Chem.1997,40,2011-2016；Shan,et al.,J Pharm Sci.1997,86(7),765-767；Bagshawe,Drug Dev Res.1995,34,220-230；Bodor,Adv Drug Res.1984,13,224-331；Bundgaard,Design of Prodrugs(Elsevier Press,1985)；及Larsen,Design and Application of Prodrugs,Drug Design and Development(Krogsgaard-Larsen,et al.,eds.,Harwood Academic Publishers,1991)。
本發明式(I、Ia、IIa與IIb)化合物與其醫藥上可接受鹽類、醫藥上可接受前體藥物及醫藥活性代謝物皆可在本發明方法中作為P2X7受體之調節劑使用。作為此類調節劑，該等化合物 可作為拮抗劑、促效劑或反向促效劑。用語「調節劑」同時包括抑制劑與活化劑，其中「抑制劑」係指會減低、阻止、非活化、減敏或調降P2X7受體表現或活性之化合物，而「活化劑」為會提高、活化、促進、增敏或調升P2X7受體表現或活性之化合物。
用語「治療」如本說明書中所用者，係意欲指為了透過P2X7受體活性之調節來使一治療或預防效益發生的目的，而將本發明一之活性劑或組成物投予一對象。治療包括透過P2X7受體活性之調節來反轉、緩解、緩和、抑制一疾病、失調或病況或此疾病、失調或病況之一或多種症狀的進程或減輕上述者之嚴重性或防止上述者。用語「對象」係指一需要此治療之哺乳動物患者，諸如一人類。
因此，本發明關於使用本說明書中所述化合物來治療經診斷患有或罹患有一由P2X7受體活性媒介之疾病、失調或病況的對象之方法，諸如：類風濕性關節炎、骨關節炎、牛皮癬、敗血性休克、過敏性皮膚炎、氣喘、過敏性氣喘、輕到重度氣喘、類固醇抗藥型氣喘、特發性肺纖維化、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)與呼吸道過度反應；神經與神經免疫系統之疾病如神經性病變疼痛之急性與慢性疼痛狀態、發炎性疼痛、自發性疼痛(類鴉片誘發之疼痛、糖尿病神經病變、帶狀皰疹後神經痛、下背痛、化療誘發之神經性病變疼痛、肌纖維痛)；涉及或不涉 及CNS神經發炎之疾病如情感性疾患(重度憂鬱症、嚴重憂鬱疾患、治療抗性憂鬱症、雙極性失調、焦慮性憂鬱症、焦慮)、認知、睡眠失調、多發性硬化症、癲癇發作、帕金森氏症、精神***症、阿茲海默症、亨汀頓氏舞蹈症、自閉症、脊髓損傷與大腦缺血/腦部外傷、壓力相關疾患；心血管、代謝、胃腸與泌尿生殖系統疾病如多尿症、糖尿病、血栓、大腸急躁症、IBD、克隆氏病、缺血性心臟病、局部缺血、高血壓、心血管疾病、心肌梗塞與下尿路功能障礙如失禁、下尿路症候群、多囊性腎疾、腎小球性腎炎、(GN)；骨骼疾患，即骨質疏鬆症/骨質石化症；以及青光眼、間質性膀胱炎、咳嗽、輸尿管障礙、敗血症、縮性脊髓側索硬化症、卻格司氏病、衣原體、神經胚細胞瘤、結核病與偏頭痛。
在依據本發明之治療方法中，一有效量的一依據本發明之藥劑係投予一罹患有或經診斷患有此一疾病、失調或病況之對象。一「有效量」意指一量或劑量，其足以大體上帶來所欲治療或預防效益於需要此針對所指定疾病、失調或病況之治療的患者中。本發明化合物之有效量或劑量可藉由常規方法來確定，例如模型、劑量遞增研究或臨床試驗，以及藉由將例行因素納入考量來確定，例如投予或藥物遞輸模式或途徑、該化合物之藥物動力學、該疾病、失調或病況之嚴重性及進程、該對象之先前或進行中療法、該對象之健康狀態及對藥物之反應與治療醫師之判 斷。劑量之例子為在每日每kg對象體重約0.001至約200mg化合物的範圍，較佳為約0.05至100mg/kg/日，或約1至35mg/kg/日，以單次或分次投劑單位(例如BID、TID、QID)。針對70-kg人類，合適劑量之說明性範圍為約0.05至約7g/日，或約0.2至約2.5g/日。
一旦患者之疾病、失調或病況有所改善，即可調整劑量以進行預防性或維持性治療。例如，投予之劑量或頻率(或兩者皆是)可隨症狀變化而有所不同，並且降低至能維持所欲治療或預防效果之水準。當然，若症狀已減輕至適當程度，治療可停止。然而，患者可能會需要以任何症狀復發為長期基準來進行間歇性治療。
此外，本發明之活性劑可與額外活性成分組合使用於治療以上病況。該等額外活性成分可與表1、1A或1B之一活性劑分開共投予，或者與此一劑內含於一依據本發明之醫藥組成物中。在一例示性實施例中，額外活性成分為已知或已發現對於治療由P2X7活性媒介之病況、失調或疾病為有效者，諸如另一種P2X7調節劑，或者一對於對抗與該特定病況、失調或疾病相關聯之另一目標具有活性的化合物。該組合可用來提高效力(例如藉由將一強化一依據本發明活性劑之效力或有效性的化合物內含於 該組合中)、降低一或多種副作用或減少一依據本發明活性劑之所需劑量。
本發明活性劑會單獨使用或與一或多種額外活性成分組合使用，以配製本發明之醫藥組成物。一本發明醫藥組成物包含：(a)一有效量的至少一種依據本發明活性劑；以及(b)一醫藥上可接受賦形劑。
一「醫藥上可接受賦形劑」係指一無毒性、生物可耐受物質，並且其生物上合適於投予一對象(例如一惰性物質)、添加至一藥理組成物或以其他方式作為一媒劑、載劑或稀釋劑使用以便利一劑之投予，以及與其相容者。賦形劑之例子包括碳酸鈣、磷酸鈣、各式糖類及各種澱粉、纖維素衍生物、明膠、植物油與聚乙二醇。
該等醫藥組成物(含有該等活性劑之一或多種劑量單位)之遞輸形式可使用合適醫藥賦形劑及熟悉該項技術領域者習知或成為可用之調製技術來製備。該些組成物可藉由一合適遞輸途徑於本發明之方法中投予，例如經口、非經腸、直腸、局部或經眼途徑或藉由吸入。
其製劑可為下列形式：片劑、膠囊、藥包、糖衣錠、粉劑、粒劑、潤喉片、重組用粉劑、液體製劑或栓劑。較佳的是，該些組成物係配製用於靜脈內輸液、局部投予或經口投予。
針對經口投予，本發明化合物可提供為片劑或膠囊之形式，或者作為一溶液、乳液或懸浮液。如果要製備經口組成物，該些化合物可經配製以產生下列劑量：例如每日約0.05至約100mg/kg，或每日約0.05至約35mg/kg，或每日約0.1至約10mg/kg。例如，每日約5mg至5g之總每日劑量可藉由每日投劑一次、兩次、三次或四次來達成。
經口片劑可包括一與醫藥上可接受賦形劑混合之依據本發明化合物，賦形劑例如惰性稀釋劑、崩散劑、黏結劑、潤滑劑、甜味劑、風味劑、著色劑及防腐劑。合適惰性填充劑包括碳酸鈣及碳酸鈉、磷酸鈣及磷酸鈉、乳糖、澱粉、糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露醇、山梨糖醇與類似者。例示性液體經口賦形劑包括乙醇、甘油、水與類似者。澱粉、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、澱粉羥乙酸鈉、微晶纖維素及藻酸皆為合適之崩散劑。黏結劑可包括澱粉及明膠。潤滑劑(若存在)可為硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。若有需要，該等片劑可塗覆有一材料如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，以延緩胃腸道中之吸收，或者可塗覆有一腸溶膜。
用於經口投予之膠囊包括硬質及軟質明膠膠囊。若要製備硬質明膠膠囊，本發明化合物可與一固體、半固體或液體稀釋劑混合。軟質明膠膠囊可藉由混合本發明化合物與下列者來 製備：水、一油如花生油或橄欖油、液體石蠟、短鏈脂肪酸之單與二甘油酯的一混合物、聚乙二醇400或丙二醇。
用於經口投予之液體可為懸浮液、溶液、乳液或糖漿之形式或者可經凍乾，或存在為一用於在使用前與水或其他合適媒劑重組之乾產物。此類液體組成物選擇地可含有：醫藥上可接受賦形劑，例如懸浮劑(例如山梨糖醇、甲基纖維素、藻酸鈉、明膠、羥基乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠與類似者)；非水性媒劑，例如油(例如杏仁油或分餾椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐劑(例如對羥苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)；潤濕劑如卵磷脂；以及若有需要，風味或著色劑。
本發明之活性劑亦可藉由非經口途徑來投予。例如，該些組成物可經配製以作為一用於直腸投予之栓劑。針對非經腸(包括靜脈內、肌肉內、腹膜內或皮下途徑)使用，本發明化合物可提供於無菌水溶液或懸浮液中、經緩衝至適當pH及等滲性或於非經腸可接受油中。合適水性媒劑包括林格氏溶液及等滲氯化鈉。此類形式將會存在為單位劑量形式如安瓿或拋棄式注射裝置、為多次劑量形式如小瓶(可由其抽取出適當劑量)，或者為固體形式或預濃縮物(可用來製備一可注射製劑)。說明性輸液劑量可在約1至1000μg/kg/分鐘的化合物(與一醫藥載劑摻合)之範圍，輸液期間可在數分鐘至數日之範圍。
針對局部投予，該等化合物可與一醫藥載劑混合，濃度為約0.1%至約10%的藥物對媒劑。另一種投予本發明化合物之模式可利用一貼劑來影響經皮遞輸。
本發明化合物或可在本發明方法中藉由吸入來投予，其吸入可經由經鼻或經口途徑，例如於亦含有一合適載劑之噴霧製劑中。
實例
可用於本發明方法中之例示性化合物，現將以參照以下用於其一般性製備之說明性合成方案及隨後之具體實例的方式來說明。技藝人士將會認知到，若要獲得本說明書中之各式化合物，起始材料可經適當選擇，以使最終所欲取代基將會被攜帶經過該反應方案(視情況有或無保護)以產出所欲產物。或者，必要或理想者可能是利用(在該最終所欲取代基之處)一可被攜帶經過該反應方案之合適基團，然後視情況將其用該所欲取代基來置換。除非另有指定，其變項係如以上參照式(I、IIa與IIb)所定義者。反應可在溶劑之熔點與回流溫度間執行，並且較佳為在0℃與溶劑回流溫度間。反應可利用傳統加熱或微波加熱來加熱。反應亦可在密封壓力容器中在超過正常溶劑回流溫度下進行。
基團PG代表一保護基。熟習該項技術者將會選擇相容所欲之反應的適當保護基。該保護基團可在一便利的後續階段中利用該項技術習知的方法來去除。或者，必要者可能是利用(在該最終所欲取代基之處)一可被攜帶經過該反應方案之合適基團，然後視情況將其用該所欲取代基來置換。此類化合物、前驅物或前體藥物亦屬於本發明之範疇。較佳保護基之例子包括：胺基甲酸酯、苄基與經取代苄基基團。尤為較佳的保護基為：三級丁氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、α-氯乙氧基羰基、苄基、4-硝苄基與二苯甲基。
雜環IA係透過用芳基鹵化物IIA偶合來轉化為化合物IIIA，此係使用氧化銅、8-羥基喹啉酮或4,7二甲氧基[1,10]-啡啉、CsCO3在一溶劑如DMSO或丁腈中進行。此反應係在110℃下加熱整夜或在微波反應器中在140℃下加熱1小時。
化合物IIIA係藉由下列方式來轉化為胺IVA(其中PG=H)，即初始用一烷化劑如溴化苄基在一溶劑如DCM或DMF中處理，接著用一還原劑如NaBH4在一溶劑如MeOH、EtOH或異丙醇中還原。最終用氯乙基氯甲酸處理而提供胺IVA(其中PG=H)。
化合物IIIA亦可藉由下列方式來轉化為化合物VA，即初始用醯氯VIA(其中Q=Cl)在一溶劑如DCM或DMF中處理。後續用一格任亞試劑如R3MgBr或R4MgBr處理，接著用氫氣與一金屬催化劑如Pd/C或Pt/C還原而提供VA。然而如果未執行此最終還原，則會獲得部分還原的化合物，即4,5-二氫-[4,5,c]吡啶(化合物未顯示)。
化合物IIIA亦藉由下列方式來轉化為化合物IVA，即在70bar及1mL/min下使一IIIA溶液通過H-Cube氫化裝置上的PtO2催化筒。
化合物IVA(其中PG=H)係藉由下列方式來轉化為化合物VA，即用化合物VIA(其中Q=OH)並使用醯胺偶合條件如HATU、DIPEA在一溶劑如DCM或DMF中處理。
該項技術領域中具有通常知識者亦會瞭解到，當R1為一3-吡唑并或一5-吡唑并基團時，該N1氮可為未經取代、經取代或可為經一保護基保護。此氮可經歷標準條件以將其自上述狀態之其中一者轉化為另一者。
或者IIIA(例如方案2中所示之IIIA-1)係透過一系列步驟來製備，開始為將Pd(OAc)2加至BINAP(在甲苯中)，接著將下列試劑加入：一氯-硝基吡啶(VIIA)、一胺基化合物如一胺基吡啶(R1-NH2)與一鹼如K2CO3、NaH或NaOtBu(在一溶劑如甲苯、THF或DMSO中)。在密封容器中在110℃下加熱約2小時以提供化合物VIIIA。
使用氫氣與一金屬催化劑如10% Pd/C之催化氫化條件在一溶劑如MeOH或EtOH中還原VIIIA以提供二胺化合物IXA。 或者此反應係使用Zn(在HOAC中)或使用Pd/C組合(在一溶劑如NH3中)在MeOH中進行。***IIIA-1接著藉由在100℃下用三級丁基亞硝酸鹽或異戊亞硝酸鹽處理二胺IXA(在THF與HOAc中)歷時90分鐘來形成。
透過類似於方案I中所示者的一系列步驟，將化合物XA轉化為類似物XIA。
化合物XIIIA係藉由下列方式來製備，即用一還原劑如NaBH4處理一化合物XIIA、組織胺與苯甲醛之混合物(在一溶劑如MeOH或EtOH中)，以提供N-苄基-2-(1H-咪唑-5-基)乙胺(化合物未顯示)。在0℃下於此化合物(在水中)中加入KOH接著加入乙醛。在80℃下經過六小時後接著用酸處理，即分離出化合物XIIIA(PG=Bn)。三氟甲基衍生物XIVA亦製備自化合物XIIA。於化合物XIIA在一溶劑如水的溶液中在約0℃溫度下加入一鹼如KOH連同三氟乙醛。在約80℃溫度下加熱約6小時並酸化後，即會分離出化合物XIVA。
化合物XVA係製備自3-側氧哌啶-1,4-二甲酸1-三級丁酯4-乙酯(1-tert-butyl 4-ethyl 3-oxopiperidine-1,4-dicarboxylate)，此係在其中加入甲基肼(在EtOH中)而製備。加熱至約80℃整夜接著用二異丙基乙胺及N-苯基三氟甲磺酸(在DCM中)處理而提供化合物XVA(其中PG=BOC)。接著此化合物係藉由加入適當硼酸品納可酯、碳酸銫、氯化銅、乙酸鈀與1,1'雙(二苯膦)二茂鐵(在DMF中)來轉化為化合物XVIA。接著化合物XVIA係透過如方案1中所述之氮保護基(PG)標準移除與偶合至化合物VIA來轉化為吡唑化合物XVIIA。
化合物XVIIIA係如方案1中所述製備自市售4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶與化合物VIA。接著此化合物一經用N-碘琥珀醯亞胺(在DMF中)處理即轉化為碘化合物XIXA。接著此吡唑一經用3,4-二氫哌喃與對甲苯磺酸處理經保護即成為其THP醚而受保護。該等THP醚在此處係表示為一化合物XXA(位向異構物之混合物)，並且使用方案5中針對XVA轉化為 XVIA所述者之相同條件，接著使用TFA(在DCM中)進行THP去保護而轉換為化合物XXIA。
化合物XXIIA(其中T=Br)係經由下列方式來製備，即使2-溴酚與一鹼如NaH在一溶劑如THF中反應，接著用1-溴-2-氟乙烷處理。接著此化合物係藉由下列方式來轉化為2-(2-氟乙氧基)苯胺(即T=NH2之化合物XXIIA)，即用二苯基酮亞胺、NaOtBu、BINAP、Pd2(dba)3在一溶劑如甲苯在120 C下處理其溴化合物XXIIA(T=Br)約3小時。接著此化合物使用類似於方案2中針對VIIA轉化為VIIIA所述者之條件來轉化為化合物XXIIIA(其中U=NO2)。後續XXIIIA(其中U=NO2)係如方案2針對VIIIA轉化為IXA所述者來轉化為XXIIIA(其中U=NH2)。
化合物XXIVA係於一鹼如TEA存在下與在一溶劑如THF中，製備自丁-2-炔-2-胺與化合物VIA(其中Q為Cl)之反應。或者化合物VIA(其中Q為OH)係利用方案I中針對化合物IVA(其中PG為H)轉化為化合物VA所述之條件來使用。
化合物XXVA係藉由下列方式來製備，即使化合物XXIVA、一疊氮來源如2-疊氮基-5-氟嘧啶、四唑并[1,5-a]嘧啶、疊氮苯、一疊氮烷、一芳族疊氮化物、一雜芳族疊氮化物、一烷化劑(XXIVaa，其中P代表烯烴之取代)與具體實例如烯丙基溴、烯丙基碘、(E)-1-溴丁-2-烯、3-溴-2-甲基丙-1-烯、1-溴-3-甲基丁-2-烯、(E)-(3-溴丙-1-烯-1-基)苯、2-(溴甲基)丙烯酸乙酯或3-溴環己-1-烯、一鹼如Cs2CO3、TEA或漢尼氏鹼(Hunig’s base)、一銅(I)鹽如(CuOTf)2、CuI或CuBr(以化學當量或次當量來使用)反應， 此係在介於-78℃與rt之溫度下在一溶劑如THF、DCM、2-Me-THF、CH3CN、EtOAc或DMF中進行。
化合物XXVIA係經由下列方式來製備，即在一溶劑如MeOH、CH2Cl2或THF中在約-78℃溫度下臭氧分解化合物XXVA，接著用一還原劑如NaBH4、Pd/C及H2、Zn/H2O、硼烷-THF與硼烷-吡啶還原。
化合物XXVIIA係藉由用一劑如一磺醯氯(如甲苯磺醯氯或甲磺醯氯)處理而將化合物XXVIA之羥基基團轉化為一脫離基(指名為LG)來製備，此係在一有機溶劑如THF、DCM、2-Me-THF、CH3CN、EtOAc或DMF中於一鹼如TEA、漢尼氏鹼或吡啶存在下利用一醯化催化劑如二甲基胺吡啶來進行。
接著化合物XXVIIA一經用一鹼如NaH處理即轉化為化合物VA，此係在一溶劑如THF中利用加熱至約60℃溫度歷時約3小時來進行。
在獲得以下實例所述之化合物及對應分析數據時，係依照下列實驗及分析規程，除非另有指明。
除非另有說明，反應混合物係在室溫(rt)下在一氮氣氛中磁性攪拌。若將溶液「乾燥」，通常將其以一乾燥劑(如Na2SO4或MgSO4)乾燥。若將混合物、溶液及萃取物「濃縮」，典型將其在一旋轉蒸發器上於減壓下濃縮。微波照射條件下的反應係於 Biotage Initiator或CEM Discover儀器上進行。H-cube上之氫化係藉由在15至100bar壓力與1至30ml/min流率下使含反應物之溶劑通過H-Cube氫化裝置上之催化筒來執行。
正相矽膠管柱層析法(sgc)係在矽膠(SiO2)上使用預填充卡式管柱來執行，此係用2M NH3/MeOH(CH2Cl2中)來溶析除非另有指明。
製備型逆相高效液相層析法(HPLC)係使用Xterra Prep RP18(5μm，30×100mm或50×150mm)管柱於Agilent HPLC上執行，並且梯度為10至99%乙腈/水(20mM NH4OH)經過12至18min，而流率為30或80mL/min，除非另有指明。
製備型超臨界流體高效液相層析法(SFC)係在JASCO製備型SFC系統、APS 1010系統(來自Berger instruments)或SFC-PICLAB-PREP 200(PIC SOLUTION,Avignon,France)上執行。這些分離係在100-150bar下利用範圍在40-60mL/min的流率進行。所用之管柱係加熱至35-40℃。
質譜(MS)係在Agilent系列1100 MSD上使用電灑游離(ESI)以正模式獲得，除非另有指明。質量之計算值(calcd.)符合正確質量。
核磁共振(NMR)光譜係於Bruker型號DRX光譜計上獲得。以下1H NMR數據之格式為：相對於四甲基矽烷參考物以 低磁場ppm表示之化學位移(多重態，偶合常數J以Hz表示，積分值)。
化學名稱係使用ChemDraw Ultra 6.0.2.(CambridgeSoft Corp.,Cambridge,MA)或ACD/Name Version 9(Advanced Chemistry Development,Toronto,Ontario,Canada)來產生。
本說明書中所用之縮寫或字首語包括下列：
中間物1：1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶。
使5-氮苯并咪唑(1.00g,8.40mmol)、2-溴-5-氟吡啶(1.48g,8.40mmol)、氧化銅(I)(0.13g,0.84mmol)、8-羥基喹啉(0.24 g,1.68mmol)與Cs2CO3(5.47g,16.8mmol)在DMSO(4mL)溶液在微波裝置中在140℃下照射1小時。將反應物用H2O(100mL)稀釋然後用EtOAc萃取(75mL×3)。將有機層合併、乾燥(Na2SO4)然後濃縮。層析所得殘餘物(SiO2；MeOH(NH3)：DCM)以提供標題化合物(0.45g,25%)。MS(ESI)：C11H7FN4之計算質量為214.07；m/z發現為215.1[M+H]+。
中間物2：1-苯基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶。
中間物2之製備方式類似於中間物1，但以2-溴苯取代2-溴-5-氟吡啶。MS(ESI)：C12H9N3之計算質量為197.07；m/z發現為198.1[M+H]+。
中間物3：1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶。
中間物3之製備方式類似於中間物1，但以2-溴吡啶取代2-溴-5-氟吡啶。MS(ESI)：C11H8N4之計算質量為196.07；m/z發現為197.1[M+H]+。
中間物4：1-(吡-2-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶。
中間物4之製備方式類似於中間物1，但以2-溴吡取代2-溴-5-氟吡啶。MS(ESI)：C10H7N5之計算質量為198.07；m/z發現為199.1[M+H]+。
中間物5：1-(嘧啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶。
中間物5之製備方式類似於中間物1，但以2-溴嘧啶取代2-溴-5-氟吡啶。MS(ESI)：C10H7N5之計算質量為198.07；m/z發現為199.1[M+H]+。
中間物6：1-(5-氟嘧啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶。
中間物6之製備方式類似於中間物1，但以2-溴-5-氟嘧啶取代2-溴-5-氟吡啶。MS(ESI)：C10H6FN5之計算質量為215.06；m/z發現為216.1[M+H]+。
中間物7：1-(4-氟苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶。
中間物7之製備方式類似於中間物1，但以1-溴-4-氟苯取代2-溴-5-氟吡啶。MS(ESI)：C12H8FN3之計算質量為213.07；m/z發現為214.1[M+H]+。
中間物8：1-(3-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶。
中間物8之製備方式類似於中間物1，但以2-溴-3-氟吡啶取代2-溴-5-氟吡啶。MS(ESI)：C11H7FN4之計算質量為214.07；m/z發現為215.1[M+H]+。
中間物9：1-(3,5-二氟苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶。
中間物9之製備方式類似於中間物1，但以溴-3,5-二氟苯取代2-溴-5-氟吡啶。MS(ESI)：C11H7FN3之計算質量為231.06；m/z發現為232.1[M+H]+。
中間物10：3-(吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶。
中間物10之製備方式類似於中間物1，但以2-溴吡啶取代2-溴-5-氟吡啶。MS(ESI)：C11H8N4之計算質量為196.07；m/z發現為197.1[M+H]+。
中間物11：5-苄基-4-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶。
步驟A. N-苄基-2-(1H-咪唑-5-基)乙胺。將組織胺(自由鹼)(1.00g,9.0mmol)與苯甲醛(0.91mL,9.0mmol)在MeOH(25mL)中之溶液在rt下攪拌30min。於此溶液中緩慢加入NaBH4(0.21g,5.4mmol)。讓反應攪拌3h、用最少量的H2O淬熄然後濃縮。將殘餘物溶於EtOH中然後通過Celite©過濾。將溶劑濃縮以提供標題產物(1.50g,83%)。MS(ESI)：C12H15N3之計算質量為201.1；m/z發現為202.2[M+H]+。
步驟B. 5-苄基-4-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶。將N-苄基-2-(1H-咪唑-5-基)乙胺(0.20g,1.0mmol)在H2O(5mL)中之懸浮液在冰浴中冷卻。於此懸浮液中加入固體KOH(85%)(0.112g,2.0mmol)接著加入乙醛(0.11mL,2.0mmol)。讓反應回溫至rt然後加熱至80℃。在6h後，將反應物冷卻至rt、使用6N HCl酸化然後濃縮。將所得殘餘物溶於熱EtOH中然後通過Celite©過 濾。將溶劑蒸發以提供呈HCl鹽之標題產物。接著將此鹽用3N NaOH處理然後用EtOAc萃取(50mL×3)。將有機層合併、乾燥(Na2SO4)然後濃縮。層析所得殘餘物(SiO2；MeOH(NH3)：DCM)以提供標題化合物(0.09g,40%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.47(s,1H),7.37(t,J=9.2Hz,2H),7.32(t,J=7.5Hz,2H),7.28-7.23(m,1H),3.94(d,J=13.6Hz,1H),3.81-3.68(m,1H),3.59(t,J=19.1Hz,1H),3.12-2.99(m,1H),2.74-2.47(m,3H),1.44(d,J=6.5Hz,3H)。MS(ESI)：C14H17N3之計算質量為227.1；m/z發現為228.2[M+H]+。
中間物12：2-氯-3-(三氟甲基)苯甲醯氯。
於2-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸(15g,67mmol)與催化DMF(0.06mL,0.67mmol)(在DCM(150mL)中)中逐滴加入草醯氯(6.8mL,80mmol)。讓反應物攪拌(激烈鼓泡)4h然後濃縮為油狀固體，其在高度真空下整夜乾燥後變成固體。
中間物13：2-氟-3-(三氟甲基)苯甲醯氯。
中間物13之製備方式類似於中間物12，但以2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸取代2-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸。
中間物14：2,3-二氯苯甲醯氯。
中間物14之製備方式類似於中間物12，但以2,3-二氯苯甲酸取代2-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸。
實例1. (2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮。
步驟A. 5-苄基-1-(吡啶-2-基)-4 5 6 7-四氫-1H-咪唑并[4 5-c]吡啶。
於中間物3(0.20g,1.02mmol)在DCM(25mL)中之溶液中加入溴化苄基(0.12g,1.02mmol)。讓反應攪拌4h接著濃縮。將所得固體溶於MeOH(10mL)然後將NaBH4(0.05g,1.4mmol)緩慢加入。在5h後，將反應物用少量水淬熄然後濃縮。層析所得殘餘物(SiO2；MeOH(NH3)：DCM)以提供標題化合物(0.20mg,68%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.76-8.66(m,1H),8.55-8.39(m,2H),8.14-8.03(m,1H),7.32(ddt,J=22.0,11.6,7.5Hz,6H),3.89(s,1H),3.78(d,J=5.4Hz,2H),3.63(s,1H),2.99(t,J=5.5Hz,1H),2.83(tt,J=26.6,5.6Hz,3H)。MS(ESI)：C18H18N4之計算質量為290.2；m/z發現為291.2[M+H]+。
步驟B. 1-(吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶。
於5-苄基-1-(吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(0.13g,0.45mmol)在DCE(5mL)中之溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯(0.10mL,0.90mmoL)。讓反應物攪拌15min接著在回流下加熱4h。讓反應物冷卻、濃縮、溶於MeOH中然後再度在60℃下加熱1h。將反應物濃縮然後將產物未經進一步純化即使用於下一個步驟中(0.075g,83%)。MS(ESI)：C11H12N4之計算質量為200.1；m/z發現為201.2[M+H]+。
步驟C. (2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑 并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮。
將1-(吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(0.050g,0.25mmol)、2-氯-3-三氟甲基苯甲酸(0.056g,0.25mmol)、HATU(0.10g,0.26mmol)與DIPEA(0.09mL,0.50mmol)(在DMF(2mL)中)攪拌30min。將反應物用EtOAc(15mL)稀釋然後用H2O洗滌(3×10mL)。將有機層合併、乾燥(Na2SO4)然後濃縮。層析所得殘餘物(SiO2；MeOH(NH3)：DCM)以提供標題化合物(22mg,22%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.52(dd,J=4.9,1.8Hz,1H),8.02(d,J=18.1Hz,1H),7.92-7.71(m,2H),7.58-7.40(m,2H),7.37-7.28(m,2H),5.12-4.78(m,1H),4.51-4.19(m,2H),3.97(ddd,J=13.4,12.7,9.9Hz,1H),3.61-3.45(m,1H),3.27-2.82(m,2H)。MS(ESI)：C19H14ClF3N4O之計算質量為406.1；m/z發現為407.1[M+H]+。
實例2 (2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-苯基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮。
實例2之製備方式係類似於實例1，但以中間物2取代步驟A中的中間物3。
MS(ESI)：C20H15ClF3N3O之計算質量為405.1；m/z發現為406.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.79-7.74(m,1H),7.68(s,0.4H),7.60(s,0.6H),7.56-7.39(m,5H),7.34-7.28(m,2H),4.99-4.90(m,1H),4.45-4.27(m,2H),3.93(ddd,J=12.8,7.2,5.2Hz,1H),3.60-3.45(m,1H),2.76-2.55(m,1H)。
實例3 (2,3-二氯苯基)(1-苯基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮。
實例3之製備方式係類似於實例1，但以2,3-二氯苯甲酸取代步驟C中的2-氯-3-三氟甲基苯甲酸，並以中間物2取代步驟A中的中間物3。
MS(ESI)：C19H14Cl2N3O之計算質量為371.1；m/z發現為372.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.67(s,0.4H),7.60(s,0.6H),7.56-7.39(m,4H),7.33-7.20(m,4H),4.96-4.90 (m,1H),4.46-4.20(m,2H),4.03-3.92(m,1H),3.60-3.43(m,1H)，2.67(ddd,J=20.9,15.5,6.8Hz,1H)。
實例4 (2,3-二氯苯基)(1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮。
實例4之製備方式係類似於實例1，但以2,3-二氯苯甲酸取代步驟C的2-氯-3-三氟甲基苯甲酸。MS(ESI)：C18H14Cl2N4O之計算質量為406.1；m/z發現為407.1[M+H]+。
實例5 (1-(1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)甲酮。
實例5之製備方式係類似於實例1，但以1-(1H-吡唑-5-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶取代實例1步驟A中的中間物3。
MS(ESI)：C17H13ClF3N5O之計算質量為395.0；m/z發現為396.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.98-11.66(m,1H),7.91(s,1H),7.81(s,1H),7.76(ddd,J=7.8,3.8,1.7Hz,1H),7.62-7.55(m,1H),7.55-7.41(m,3H),6.28(dd,J=9.6,2.5Hz,1H),5.09-4.78(m,1H),4.46-4.24(m,2H),4.03(ddd,J=12.7,6.9,5.3Hz,1H),3.62-3.50(m,1H),3.17-3.02(m,2H),2.98-2.76(m,1H)。
實例6 (2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮。
實例6之製備方式係類似於實例1，但以中間物4取代步驟A中的中間物3。MS(ESI)：C18H13ClF3N5O之計算質量為407.1；m/z發現為408.2[M+H]+。
實例7 (2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(3,5-二氟苯基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮。
實例7之製備方式係類似於實例1，但以中間物9取代步驟A中的中間物3。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.83-7.75(m,1H),7.52-7.46(m,4H),6.96-6.90(m,2H),4.885.07-4.71(m,3H),3.583.59-3.57(m,3H)。MS(ESI)：C20H13ClF5N3O之計算質量為441.07；m/z發現為442.2[M+H]+。
實例8 (2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(3-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮。
實例8之製備方式係類似於實例1，但以中間物10取代步驟A中的中間物3。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.54(dd,J=4.8,1.0Hz,1H),8.04-7.74(m,3H),7.53-7.26(m,4H),5.53-5.01(m,2H),3.67-3.48(m,2H),3.00-2.61(m,2H)。MS(ESI)：C19H14ClF3N4O之計算質量為406.08；m/z發現為407.1[M+H]+。
實例9 (2,3-二氯苯基)(3-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮。
實例9之製備方式係類似於實例1，但以2,3-二氯苯甲酸取代步驟C中的2-氯-3-三氟甲基苯甲酸。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.59-8.49(m,1H),8.05-7.84(m,2H),7.57-7.18(m,5H),5.41-5.05(m,2H),3.67-3.53(m,2H),2.99-2.64(m,2H)。MS(ESI)：C18H14Cl2N4O之計算質量為372.05；m/z發現為373.1[M+H]+。
實例10 (2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(3-(吡-2-基)-6,7-二氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮。
實例10之製備方式係類似於實例1，但以中間物10取代步驟A中的中間物3。
MS(ESI)：C18H13ClF3N5O之計算質量為407.1；m/z發現為408.2[M+H]+。
實例11 (2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮。
步驟A. (2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮。
於中間物1(0.70g,3.27mmol)在THF(20mL)中之溶液中逐滴加入中間物12(0.87g,3.60mmol)。讓反應物攪拌1h接著冷卻至-78℃。於冷卻後之溶液中加入3M MeMgBr(在Et2O(1.31mL,3.92mmoL)中)然後讓反應物回到室溫。接著將混合物用1N NaOH(50mL)淬熄然後用EtOAc萃取(3×30mL)。將有機層合併、乾燥(Na2SO4)然後濃縮。層析所得殘餘物(SiO2；MeOH(NH3)：DCM)以提供標題化合物(770mg,54%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.43-8.34(m,1H),7.92-7.73(m,2H),7.70-7.33(m,4H),6.08(dtd,J=19.7,11.7,8.0Hz,3H),1.54(t,J=7.0Hz,3H)。 MS(ESI)：C20H13ClF4N4O之計算質量為436.07；m/z發現為437.1[M+H]+。
步驟B. (2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮。
於(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮(0.80g,1.83mmol)在除氣EtOH(25mL)中之溶液中加入10%鈀碳(0.20g,0.19mmol)。將反應物置於氫氣氛中然後讓其攪拌48h。將反應物用DCM稀釋然後通過Celite ©墊過濾。將溶劑濃縮然後層析所得殘餘物(SiO2；MeOH(NH3)：DCM)以提供標題化合物(500mg,62%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.45-8.30(m,1H),7.94(dd,J=18.2,10.7Hz,1H),7.76(d,J=5.7Hz,1H),7.67-7.43(m,3H),7.43-7.30(m,1H),5.81(dd,J=13.3,6.7Hz,1H),5.07(d,J=5.6Hz,1H),4.52(d,J=6.7Hz,1H),3.61-3.31(m,1H),3.08-2.69(m,1H),1.63-145(m,3H)。MS(ESI)：C20H15ClF4N4O之計算質量為438.08；m/z發現為439.1[M+H]+。
實例12 (2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-苯基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮。
實例12之製備方式類似於實例11，但以中間物2取代步驟A的中間物1。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.76(dd,J=5.1,2.0Hz,1H),7.65(d,J=15.1Hz,1H),7.59-7.39(m,5H),7.35-7.28(m,2H),5.83(dd,J=13.5,6.7Hz,1H),5.07(dd,J=12.3,10.6Hz,1H),4.19-3.99(m,1H),3.61-2.93(m,1H),2.75-2.35(m,1H),1.99-1.90(m,3H)。MS(ESI)：C21H17ClF3N3O之計算質量為419.08；m/z發現為420.1[M+H]+。
實例13 (2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-苯基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮。
實例13之製備方式類似於實例11，但以中間物4取代步驟A的中間物1。
MS(ESI)：C19H15ClF3N5O之計算質量為421.1；m/z發現為422.1[M+H]+。
實例14 (2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮。
實例14之製備方式類似於實例11，但以中間物13取代步驟A的中間物12。MS(ESI)：C19H15F4N5O之計算質量為405.12；m/z發現為406.1[M+H]+。
實例15. (2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-乙基-1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮。
實例15之製備方式類似於實例11，但以EtMgBr取代MeMgBr並以中間物4取代步驟A中的中間物1。MS(ESI)：C20H17ClF3N5O之計算質量為435.11；m/z發現為436.1[M+H]+。
實例16. (2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-異丙基-1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮。
實例16之製備方式類似於實例11，但以iPrMgBr取代MeMgBr並以中間物14取代步驟A中的中間物1。MS(ESI)：C21H19ClF3N5O之計算質量為449.11；m/z發現為450.1[M+H]+。
實例17. (2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮。
實例17之製備方式類似於實例11，但以中間物3取代步驟A的中間物1。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.58-8.44(m,1H),7.99(dt,J=10.8,8.7Hz,1H),7.93-7.80(m,1H),7.80-7.72(m,1H),7.59-7.43(m,2H),7.41-7.24(m,2H),5.91-5.72(m,1H),5.20-4.58(m,1H),3.63-3.29(m,1H),3.29-2.76(m,2H),1.74-1.60(m,3H)。MS(ESI)：C20H16ClF3N4O之計算質量為420.1；m/z發現為421.1[M+H]+。
實例18 (2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4-氟苯基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮。
實例18之製備方式類似於實例11，但以中間物7取代步驟A的中間物1。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.79-7.73(m,1H),7.62(d,J=1.3Hz,1H),7.58-7.35(m,2H),7.33-7.25(m,2H),7.25-7.15(m,2H),5.94-5.47(m,1H),5.07-4.59(m,1H),4.10-3.73(m,1H),3.59-2.81(m,1H),2.74-2.23(m,1H),1.69-1.50(m,3H)。MS(ESI)：C21H16ClF4N3O之計算質量為437.1；m/z發現為438.1[M+H]+。
實例19. (2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮。
實例19之製備方式類似於實例11，但以中間物3取代中間物1並以中間物13取代步驟A中的中間物12。1H NMR(500MH,CDCl3)δ 8.53(dd,J=12.7,11.7Hz,1H),8.03-7.99(m,1H),7.92-7.80(m,1H),7.70-7.60(m,2H),7.40-7.27(m,3H),5.78(s,1H),5.10-4.56(m,1H),3.75-3.31(m,1H),3.31-2.76(m,2H),1.83-1.38(m,3H)。MS(ESI)：C20H16F4N4O之計算質量為404.13；m/z發現為405.2[M+H]+。
實例20. (2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4-氟苯基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮。
實例20之製備方式類似於實例11中所述者，但以中間物7取代中間物1並以中間物13取代步驟A中的中間物12。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.70-7.66(m,1H),7.60-7.55(m,2H),7.39-7.25(m,3H),7.25-7.14(m,2H),5.73(br s,1H),5.16-4.53(m,1H),3.48(d,J=7.7Hz,1H),2.99-2.89(m,1H),2.67-2.09(m,1H),1.65-1.50(m,3H)。MS(ESI)：C21H16F5N3O之計算質量為421.12；m/z發現為422.2[M+H]+。
實例21. (2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(3-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮。
實例21之製備方式類似於實例11中所述者，但以中間物8取代步驟A中的中間物1。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.43-8.28(m,1H),7.96-7.92(m,1H),7.81-7.61(m,2H),7.59-7.29(m,3H),5.82(dt,J=12.9,6.5Hz,1H),5.06(dd,J=13.5,6.7Hz,1H),4.76-4.37(m,1H),3.63-2.62(m,2H),1.86-1.55(m,3H)。MS(ESI)：C20H15ClF4N4O之計算質量為438.09；m/z發現為439.2[M+H]+。
實例22. (2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮。
實例22之製備方式類似於實例11中所述者，但以中間物6取代步驟A中的中間物1。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.61-8.38(m,3H),7.82-7.70(m,1H),7.58-7.32(m,2H),5.90-5.60(m,1H),5.19-4.54(m,1H),3.66-2.82(m,3H),1.81-1.29(m,3H)。MS(ESI)：C19H14ClF4N5O之計算質量為439.12；m/z發現為440.2[M+H]+。
實例23. (2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮。
實例23之製備方式類似於實例11中所述者，但以中間物5取代步驟A中的中間物1。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.75-8.49(m,3H),7.76(dt,J=9.6,4.8Hz,1H),7.59-7.42(m,2H),7.21(ddd,J=17.7,8.0,4.8Hz,1H),5.91-5.67(m,1H),5.16-4.55(m,1H),3.60-2.87(m,3H),1.72-1.56(m,3H)。MS(ESI)：C19H15ClF3N5O之計算質量為421.09；m/z發現為422.2[M+H]+。
實例24. 5-(2-氯-3-(三氟甲基)苯甲醯)-1-(吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲酸乙酯。
步驟A. 6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4,5(4H)-二甲酸5-三級丁酯4-乙酯。於4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲酸乙酯二鹽酸鹽(1.00g,3.73mmol)與Et3N(1.04mL,7.46mmol)在DCM(100mL)中之溶液加入二碳酸二(三級丁酯)(0.90g,4.11mmol)。讓反應物攪拌4h然後濃縮。層析所得殘餘物(SiO2；MeOH(NH3)：DCM)以提供標題化合物(0.80mg,72%)。MS(ESI)：C14H21N3O4之計算質量為295.2；m/z發現為296.2[M+H]+。
步驟B. 1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4,5(4H)-二甲酸5-三級丁酯4-乙酯。將6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4,5(4H)-二甲酸5-三級丁酯4-乙酯(0.50g,1.69mmol)、2-溴-吡啶(0.27g,1.69mmol)、氧化銅(I)(0.03g,0.17mmol)、8-羥基喹啉(0.05g,0.34mmol)與Cs2CO3(1.10g,3.39mmol)在DMSO(2mL)中之溶液在微波裝置中在140℃下照射1小時。將反應物用H2O(100mL)稀釋然後用EtOAc萃取(75mL×3)。將有機層合併、乾燥(Na2SO4)然後濃縮。層析所得殘餘物(SiO2；MeOH(NH3)：DCM)以提供標題化合物(0.25g,40%)。MS(ESI)：C19H24N4O4之計算質量為372.2；m/z發現為273.2[M+H-BOC]+。
步驟C. 1-(吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲酸乙酯。於1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4,5(4H)-二甲酸5-三級丁酯4-乙酯(0.20g,0.54mmol)在DCM(25mL)中之溶液中加入1N HCl(在***(1.08mL,1.08mmol)中)。讓反應物攪拌14h然後濃縮以提供呈HCl鹽之所欲產物(0.12g,72%)。MS(ESI)：C14H16N4O2之計算質量為272.1；m/z發現為273.2[M+H]+。
步驟D. 5-(2-氯-3-(三氟甲基)苯甲醯)-1-(吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲酸乙基酯。將1-(吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲酸乙酯鹽酸鹽 (0.050g,0.18mmol)、2-氯-3-三氟甲基苯甲酸(0.045g,0.20mmol)、HATU(0.077g,0.20mmol)與DIPEA(0.035mL,0.20mmol)在DMF(2mL)中之混合物攪拌30min。將反應物用EtOAc(15mL)稀釋然後用H2O洗滌(3×10mL)。將有機層合併、乾燥(Na2SO4)然後濃縮。層析所得殘餘物(SiO2；MeOH(NH3)：DCM)以提供標題化合物(26mg,30%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.58-8.45(m,1H),8.10-7.98(m,1H),7.94-7.82(m,1H),7.82-7.72(m,1H),7.63(dd,J=7.6,1.3Hz,1H),7.55-7.28(m,3H),6.23(dd,J=12.3,6.3Hz,1H),5.25-5.00(m,1H),4.48-4.06(m,2H),4.01-3.60(m,3H),3.50-2.85(m,3H)。MS(ESI)：C22H18ClF3N4O3之計算質量為478.1；m/z發現為479.2[M+H]+。
實例25. 5-(2,3-二氯苯甲醯基)-1-(吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲酸乙酯。
實例25之製備方式類似於實例24中所述者，但以2,3-二氯苯甲酸取代步驟D中的2-氯-3-三氟甲基苯甲酸。1H NMR (500MHz,CDCl3)δ 8.58-8.46(m,1H),8.03-7.82(m,3H),7.61-7.43(m,1H),7.43-7.18(m,3H),6.24-6.12(m,1H),5.23-4.99(m,1H),4.44-4.03(m,1H),4.00-3.67(m,2H),3.51-3.00(m,2H)1.35-1.25(m,3H)。MS(ESI)：C21H18Cl2N4O之計算質量為444.1；m/z發現為445.2[M+H]+。
實例26. 5-(2-氯-3-(三氟甲基)苯甲醯)-1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲酸乙酯。
實例26之製備方式類似於實例24中所述者，但以溴苯取代步驟B中的2-溴-吡啶。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.77(t,J=7.4Hz,1H),7.70(s,1H),7.62(dd,J=11.1,3.1Hz,1H),7.57-7.38(m,4H),7.37-7.27(m,2H),6.23(s,1H),5.26-4.97(m,1H),4.50-3.38(m,2H),3.10-2.90(m,1H),2.77-2.42(m,2H),1.38(ddd,J=18.6,13.6,6.4Hz,3H)。MS(ESI)：C23H19ClF3N3O3之計算質量為477.1；m/z發現為478.2[M+H]+。
實例27. 5-(2,3-二氯苯甲醯基)-1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并 [4,5-c]吡啶-4-甲酸乙酯。
實例27之製備方式類似於實例24中所述者，但以溴苯取代步驟B中的2-溴-吡啶並以2,3-二氯苯甲酸取代步驟D中的2-氯-3-三氟甲基苯甲酸。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.68-7.63(m,1H),7.56-7.38(m,4H),7.38-7.24(m,4H),5.37-4.99(m,1H),4.47-3.60(m,3H),3.07-2.41(m,2H),2.11-1.13(m,4H)。MS(ESI)：C22H19Cl2N3O3之計算質量為443.1；m/z發現為444.1[M+H]+。
實例28：5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-吡-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲酸乙酯。
實例28之製備方式係類似於實例24，但以2-溴吡取代步驟B中的2-溴-吡啶。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.83-8.42(m,2H),8.24-8.00(m,1H),7.84-7.36(m,3H),6.49-6.17(m,1H),4.48-3.47(m,4H),3.52-2.66(m,2H),1.86-1.13(m,4H)。MS(ESI)：C21H17ClF3N5O3之計算質量為479.1；m/z發現為480.1[M+H]+。
實例29. 5-[(2,3-二氯苯基)羰基]-1-吡-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲酸乙酯。
實例29之製備方式類似於實例24中所述者，但以2-溴吡取代步驟B中的2-溴-吡啶並以2,3-二氯苯甲酸取代步驟D中的2-氯-3-三氟甲基苯甲酸。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.84-8.42(m,2H),8.18-8.02(m,1H),7.84-7.39(m,3H),6.44-6.16(m,1H),4.51-3.60(m,4H),3.55-2.69(m,2H),1.89-1.18(m,4H)。MS(ESI)：C20H17Cl2N5O3之計算質量為445.1；m/z發現為446.1[M+H]+。
實例30. (5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)甲醇。
在-78℃下於實例26(0.10g,0.21mmol)在THF(10mL)中之溶液中加入硼氫化鋰(0.02g,1.08mmol)。在14h後將反應物用1N NaOH淬熄然後用DCM萃取(3×25mL)。將有機層合併、乾燥(Na2SO4)然後濃縮。層析所得殘餘物(SiO2；MeOH(NH3)：DCM)以提供標題化合物(0.07g,76%)。MS(ESI)：C21H17ClF3N3O2之計算質量為435.1；m/z發現為436.1[M+H]+。
實例31. 1-(5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-N,N-二甲基甲胺。
步驟A. (5-(2-氯-3-(三氟甲基)苯甲醯)-1-(吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氯磺酸甲酯。將(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-(羥甲基)-1-(吡啶-2-基)-6 7-二氫-1H-咪唑并[4 5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮-0 10g 0 23mmol)、甲基磺醯氯(0 27mg 0 23mmol)與E N(0 32mL 0 23mmol)在DCM(10mL)中之溶液攪拌1h將反應物用H2O稀釋然後用DCM萃取(3×10mL)。將有機層合併、乾燥(Na2SO4)然後濃縮。層析所得殘餘物(SiO2；MeOH(NH3)：DCM)以提供標題化合物(0.04g,30%)。MS(ESI)：C21H18ClF3N4O4S之計算質量為514.1；m/z發現為515.1[M+H]+。
步驟B. 1-(5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-N,N-二甲基甲胺。將(5-(2-氯-3-(三氟甲基)苯甲醯)-1-(吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氯磺酸甲酯(0.05g,0.097mmol)、二甲胺鹽酸鹽(0.016g,0.19mmol)與Na2CO3(0.021g,0.19mmol)在CH3CN中之溶液在微波中在100℃下照射1h。讓反應物冷卻至然後濃縮。層析所得殘餘物(SiO2；MeOH(NH3)：DCM)以提供標題化合物(0.02g,44%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.54-8.51(m,1H),8.10-7.62(m,4H),7.58-7.28(m,3H),5.30(s,1H),4.00-3.42(m,2H),3.35-2.77(m,2H),2.77-2.40(m,2H),2.09-2.03(m,6 H)。MS(ESI)：C22H21ClF3N5O之計算質量為463.1；m/z發現為464.2[M+H]+。
實例32. (2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-(氟甲基)-1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮。
MS(ESI)：C20H15ClF4N4O之計算質量為438.09；m/z發現為439.1[M+H]+。
實例33. 5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲酸。
將實例24(0.10g,0.21mmol)與KOH(0.012g,0.21mmol)在EtOH(5mL)中之溶液在80℃下加熱。在4h後，將反應物濃縮以提供呈鉀鹽之標題產物(0.07g,70%)。MS(ESI)：C20H14ClF3N4O3之計算質量為450.07；m/z發現為451.1[M+H]+。
實例34. 5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-N,N-二甲基-1-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲醯胺。
將5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲酸(0.05g,0.10mmol)、二甲胺鹽酸鹽(0.01g,0.10mmol)、HATU(0.04g,0.11mmol)與DIPEA(0.05mL,0.26mmol)在DMF(2mL)中之溶液攪拌30min。將反應物用EtOAc(15mL)稀釋然後用H2O洗滌(3×10mL)。將有機層合併、乾燥(Na2SO4)然後濃縮。層析所得殘餘物(SiO2；MeOH(NH3)：DCM)以提供標題化合物(26mg,53%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.60-8.35(m,1H),8.09-7.69(m,3H),7.65-7.27(m,4H),6.64-6.46(m,1H),4.17(tt,J=19.0,5.6Hz,1H),3.72-3.53(m,3H),3.33-2.85(m,6H)。MS(ESI)：C22H19ClF3N5O2之計算質量為477.12；m/z發現為478.1[M+H]+。
實例35. 4-(四氫氮唉-1-基羰基)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶。
實例35之製備方式類似於實例34，但以四氫氮唉鹽酸鹽取代二甲胺鹽酸鹽。MS(ESI)：C23H19ClF3N5O2之計算質量為489.118；m/z發現為490.2[M+H]+。
中間物233. (1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)甲醇。
步驟A. 1-苯基-6 7-二氫-1H-咪唑并[4 5-c]吡啶-4 5(4H)-二甲酸5-三級丁酯4-乙酯。將6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4,5(4H)-二甲酸5-三級丁酯4-乙酯(0.65g,2.20mmol)、碘苯(0.45g,2.20mmol)、氧化銅(I)(0.03g,0.22mmol)、8-羥基喹啉(0.06g,0.44mmol)與Cs2CO3(1.40g,4.40mmol)在DMSO(2mL)中之溶液在微波裝置中在140℃下照射1小時。將反應物用H2O(100mL)稀釋然後用EtOAc萃取(75mL×3)。將有機層合併、乾燥(Na2SO4) 然後濃縮。層析所得殘餘物(SiO2；MeOH(NH3)：DCM)以提供標題化合物(0.41g,50%)。MS(ESI)：C20H25N3O4之計算質量為371.2；m/z發現為272.2[M+H-BOC]+。
步驟B. 1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲酸乙酯。於1-苯基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4,5(4H)-二甲酸5-三級丁酯4-乙酯(0.40g,1.07mmol)在DCM(25mL)中之溶液中加入1N HCl(在***(1.2mL,1.20mmol)中)。讓反應物攪拌14h然後濃縮以提供呈HCl鹽之所欲產物(0.320g,96%)。MS(ESI)：C15H17N3O2之計算質量為271.13；m/z發現為272.2[M+H]+。
步驟C. (1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)甲醇。於1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲酸乙酯(0.10g,0.37mmol)在THF(10mL)中之溶液中在-78℃下加入LiAlH4(1M在THF中)(1.1mL,1.10mmol)。在14h後將反應物用1N NaOH、洛瑟耳鹽(Rochelle’s salt)淬熄然後用DCM萃取(3×25mL)。將有機層結合，乾燥(以Na2SO4)並濃縮。層析所得殘餘物(SiO2；MeOH(NH3)：DCM)以提供標題化合物(0.06g,71%)。MS(ESI)：C13H15N3O之計算質量為229.12；m/z發現為230.1[M+H]+。
中間物504. 1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4,5(4H)-二甲酸5-三級丁酯4-乙酯。
中間物504之製備方式類似於中間物233，但取代步驟A中的2-溴吡啶。MS(ESI)：C19H24N4O4之計算質量為372.18；m/z發現為373.2[M+H]+。
實例36. (5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)甲基2-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸酯。
將中間物233(0.050g,0.22mmol)、2-氯-3-三氟甲基苯甲酸(0.054g,0.24mmol)、HATU(0.091g,0.24mmol)與DIPEA(0.04mL,0.24mmol)在DMF(2mL)中之溶液攪拌30min。將反應物用EtOAc(15mL)稀釋然後用H2O洗滌(3×10mL)。將有機層合 併、乾燥(Na2SO4)然後濃縮。層析所得殘餘物(SiO2；MeOH(NH3)：DCM)以提供標題化合物(30mg,21%)。MS(ESI)：C29H19Cl2F6N3O3之計算質量為641.07；m/z發現為642.1[M+H]+。
實例37. (2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(2-甲基-1-苯基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮。
步驟1：2-甲基-1-苯基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶
於N 4-苯吡啶-3,4-二胺(8.08g,43.7mmol)與對甲苯磺酸(0.379g,2.2mmol)之溶液中加入鄰甲酸三甲酯(83mL,655mmol)。將溶液加熱至80℃歷時4h，之後將其冷卻至rt然後濃縮。快速層析(1：1石油醚：乙酸乙酯)而提供呈淺黃色固體之產物(4.7g,75%)。
步驟2：2-甲基-1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶
於2-甲基-1-苯基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(1.05g,5mmol)在CH2Cl2(5mL)中之溶液中加入溴化苄基(3.0mL,25mmol)。將溶液在rt下攪拌4h，之後將其濃縮至乾。將殘餘物溶於MeOH(10mL)中然後將20% Pd(OH)2/C(0.24g)加入於其中。將反應物在氫氣氛中在rt下攪拌3h。將混合物過濾然後將濾液在減壓下濃縮為白色固體(0.60g,56%經過2個步驟)。
步驟3：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(2-甲基-1-苯基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮。
於2-甲基-1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(114mg,0.51mmol)、2-氯-3-三氟甲基甲酸(90mg,0.42mmol)與HATU(319mg,0.84mmol)在DCM(15mL)中之溶液中加入 NEt3(0.16mL,1.26mmol)。將混合物在rt下攪拌整夜，之後將反應物在減壓下濃縮並以鹼性HPLC純化以提供呈白色固體之產物(100mg,55%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.03-7.89(m,1H),7.80-7.54(m,7H),5.06-4.27(m,2H),4.14-3.38(m,2H),2.63-2.32(m,5H)。MS(ESI)：C21H17ClF3N3O之計算質量為419.10；m/z發現為420.0[M+H]+。
實例38. (2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-苯基-2-(三氟甲基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮。
步驟A：1-苯基-2-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶1-苯基-2-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶。標題化合物之製備方式類似於實例61步驟2，但以1-苯基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶取代1-苯基-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶。
步驟B：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-苯基-2-(三氟甲基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮之製備方式類似於實例65，並且使用1-苯基-2-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并 [4,5-c]吡啶。.MS(ESI)：C21H14ClF6N3O之計算質量為473.1；m/z發現為474.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.59-7.40(ddd,J=3.8,2.6,1.1Hz,3H),7.32-7.27(dd,J=6.7,3.0Hz,2H),4.02-3.90(t,J=1.6Hz,2H),3.18-3.06(t,J=5.7Hz,2H),2.46-2.30(ddt,J=7.0,5.6,1.3Hz,2H)。
實例39. 5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶。
步驟A. 4-(三氟甲基)-4 5 6 7-四氫-1H-咪唑并[4 5-c]吡啶鹽酸鹽。將組織胺二氯化氫(1.0g,5.3mmol)在H2O(20mL)中之懸浮液在冰浴中冷卻。於此懸浮液中加入固體KOH(85%)(0.9g,16mmol)接著加入三氟乙醛水合物(0.5g,5.3mmol)。讓反應回溫至rt然後加熱至80℃。在6h後，將反應物冷卻至rt、使用6N HCl酸化然後濃縮。將所得殘餘物溶於熱EtOH中然後通過Celite©過濾。將溶劑蒸發以提供呈HCl鹽之產物。將此產物藉由溶於極少量水中並裝載於二氧化矽(SiO2；MeOH(NH3)：DCM)上純化以提供標題化合物(0.6g,45%)。
步驟B. (2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-(三氟甲基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮。將4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶鹽酸鹽(0.10g,0.44mmol)、2-氯-3-三氟甲基苯甲酸(0.10g,0.44mmol)、HATU(0.18g,0.48mmol)與DIPEA(0.19mL,1.1mmol)在DMF(2mL)中之溶液中攪拌30min。將反應物用EtOAc(15mL)稀釋然後用H2O洗滌(3×10mL)。將有機層合併、乾燥(Na2SO4)然後濃縮。層析所得殘餘物(SiO2；MeOH(NH3)：DCM)以提供標題化合物(0.06g,34%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.02-7.94(m,1H),7.80-7.58(m,1H),7.51-7.39(m,1H),6.60-6.50(m,1H),4.42(q,J=7.6Hz,1H),2.95(s,4H)。MS(ESI)：C15H10ClF6N3O之計算質量為397.042；m/z發現為398.1[M+H]+。
實例40. (R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮。
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例11而獲得為單鏡像異構物，此係使用CHIRALCEL OD-H(5μm,250×20mm)來執行並且動相為70% CO2、30% EtOH。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC而確認，此係使用CHIRALCEL OD-H(250×4.6mm)並且動相為70% CO2、30% EtOH經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，2.29min滯留時間)。MS(ESI)：C20H15ClF4N4O之計算質量為438.1；m/z發現為439.3[M+H]+。
實例41. (4S*)-5-{[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶。
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例11而獲得為單鏡像異構物，此係使用CHIRALCEL OD-H(5μm,250×20mm)來執行並且動相為70% CO2、30% EtOH。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC而確認，此係使用CHIRALCEL OD-H(250×4.6mm)並且動相為70% CO2、30% EtOH經過7分鐘。(100% 單鏡像異構物，2.81min滯留時間)。MS(ESI)：C20H15ClF4N4O之計算質量為438.1；m/z發現為439.3[M+H]+。
實例42. (4R*)-5-{[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶。
實例42之製備方式類似於實例40，但使用實例19作為起始材料。藉由LC Gilson製備型系統來純化-靜相Lux 5um Amylose-2,30mm×250mm；動相20% EtOH+0.2% TEA、80%己烷。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.60-8.45(m,1H),7.99(t,J=17.2Hz,1H),7.91-7.79(m,1H),7.75-7.46(m,2H),7.42-7.28(m,3H),5.79(s,1H),5.09-4.59(m,1H),3.73-3.37(m,1H),3.37-2.84(m,2H),1.85-1.44(m,3H)。MS(ESI)：C20H16F4N4O之計算質量為404.1；m/z發現為405.2[M+H]+。
實例43. (4S*)-5-{[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶。
實例43之製備方式類似於實例40，但使用實例19作為起始材料。藉由LC Gilson製備型系統純化-靜相Lux 5um Amylose-2,30mm×250mm；動相20% EtOH+0.2% TEA、80%己烷。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.59-8.46(m,1H),8.03-7.99(m,1H),7.93-7.81(m,1H),7.74-7.48(m,2H),7.42-7.28(m,3H),5.78(s,1H),5.14-4.53(m,1H),3.76-3.34(m,1H),3.31-2.82(m,2H),1.68-1.33(m,3H)。MS(ESI)：C20H16F4N4O之計算質量為404.126；m/z發現為405.2[M+H]+。
實例44. (4R*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶。
實例44之製備方式類似於實例40，但使用實例17作為起始材料。藉由SFC JASCO製備型系統純化-靜相Chiralpak OD 5um，21mm×250mm；動相10% IPA+0.2% IPamine、90% CO2。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.59-8.45(m,1H),8.04-7.98(m,1H),7.88-7.84(m,1H),7.76(dd,J=6.3,4.7Hz,1H),7.58-7.28(m,4H),5.86-5.79(m,1H),4.58(d,J=6.5Hz,1H),4.12-3.92(m,1H),3.34-2.80(m,2H),1.69-1.44(m,3H)。(ESI)：C20H16ClF3N4O之計算質量為420.10；m/z發現為421.1[M+H]+。
實例45. (4S*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶。
實例45之製備方式類似於實例40，但使用實例17作為起始材料。藉由SFC JASCO製備型系統純化-靜相Chiralpak OD 5um，21mm×250mm；動相10% IPA+0.2% IPamine、90% CO2。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.59-8.45(m,1H),8.03-7.98(m 1H),7.91-7.81(m,1H),7.81-7.72(m,1H),7.59-7.28(m,4H),5.90-5.74(m,1H),5.07(dd,J=11.3,4.4Hz,1H),4.78-4.45(m,1H),4.03(dt,J=12.2,6.1Hz,1H),3.62-2.79(m,4H)。MS(ESI)：C20H16ClF3N4O之計算質量為420.10；m/z發現為421.1[M+H]+。
實例46. (4R*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(4-氟苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶。
實例46之製備方式類似於實例40，但使用實例18作為起始材料。藉由LC Gilson製備型系統純化-靜相Chiralpak AD-H 5um，21mm×250mm；動相10% EtOH+0.2% TEA、90%己烷。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.76(dd,J=5.1,3.2Hz,1H),7.62(s,1H),7.58-7.36(m,2H),7.33-7.24(m,2H),7.24-7.14(m,2H),5.89-5.78(m,1H),5.07(dt,J=12.3,6.0Hz,1H),4.77-4.39(m,1H),3.62-2.86(m,1H),2.77-2.28(m,1H),1.80-1.10(m,3H)。MS(ESI)：C21H16ClF4N3O之計算質量為437.10；m/z發現為438.1[M+H]+。
實例47. (4S)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(4-氟苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶。
實例47之製備方式類似於實例40，但使用實例18作為起始材料。藉由LC Gilson製備型系統純化-靜相Chiralpak AD-H 5um，21mm×250mm；動相10% EtOH+0.2% TEA、90%己烷。MS(ESI)：C21H16ClF4N3O之計算質量為437.10；m/z發現為438.1[M+H]+。
實例48：5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶。
標題化合物之製備方式類似於實例1、步驟C，但以4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶取代1-(吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶。MS(ESI)：C14H11ClF3N3O之計算質量為329.0；m/z發現為330.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.79-7.73(m,1H),7.57(s,0.5H),7.53-7.39(m,2.5H),5.02-4.71 (m,1H),4.39-4.19(m,1.5H),3.99(dt,J=12.6,6.0Hz,0.5H),3.60-3.47(m,1H),2.84(td,J=5.3,2.6Hz,1H),2.77-2.58(m,1H)。
實例49：5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-苯基-4,5-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶。 步驟A：1-苯基-4,5-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶。
將中間物2(196mg,1.00mmol)在AcOH(25ml)中之溶液通過Pt2O催化筒(在H-Cube氫化裝置上)，此係在80bar壓力與1ml/min流率下在100℃下進行。使反應物迴流通過該裝置5h。將粗反應混合物濃縮然後在16g SiO2管柱上純化(利用0-10% NH3/MeOH CH2Cl2)以提供所欲化合物(35mg,17%)。MS(ESI)：C12H11N3之計算質量為197.1；m/z發現為198.2[M+H]+。
步驟B：5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-苯基-4,5-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶。
於實例49、步驟A之產物(5.5mg,0.028mmol)在DCM(3mL)中之溶液中加入TEA(11μL,0.084mmol)、2-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸(7mg,0.031mmol)與HATU(13mg,0.033mmol)。將反應在室溫下攪拌整夜。將粗反應混合物濃縮然後在4g SiO2管柱上純化(利用0-3% NH3/MeOH CH2Cl2)以提供所欲化合物(9.9mg,87%)。MS(ESI)：C20H13ClF3N3O之計算質量為403.1；m/z發現為404.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.06(s,1H),8.09(m 1H),7.94-7.84(m,1H),7.76-7.53(m,2H),7.53-7.39(m,2H),7.39-7.22(m,4H),6.96-6.86(m,1H),6.73(s,1H),5.95(q,J=7.0Hz,1H),5.54(s,1H),3.22(q,J=7.3Hz,2H),1.37(t,J=7.3Hz,3H)。
實例50：5-[(2,2-二氟-1,3-苯并二唑-4-基)羰基]-1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶。 步驟A：1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶。
將中間物2(111mg,0.569mmol)在AcOH(15ml)中之溶液通過催化筒Rh/C(在H-Cube氫化裝置上)，此係在80bar壓力與1ml/min流率下在100℃下進行。使反應物迴流通過該裝置2h。將粗反應混合物濃縮然後在12g SiO2管柱上純化(利用0-10% NH3/MeOH CH2Cl2)以提供所欲化合物(90mg,80%)。MS(ESI)：C12H13N3之計算質量為199.3；m/z發現為200.2[M+H]+。
步驟B：5-[(2,2-二氟-1,3-苯并二唑-4-基)羰基]-1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶。
於實例50、步驟A之產物(28mg,0.141mmol)與TEA(23μL,0.169mmol)在CHCl3(1mL)中之溶液(冷卻至0℃)中加入2,2-二氟-1,3-苯并二唑-4-氯化羰(34mg,0.155mmol)。將反應物回溫至室溫然後攪拌整夜。將粗反應混合物在12g SiO2管柱上 純化(利用0-4% NH3/MeOH CH2Cl2)以提供所欲化合物(43mg,80%)。MS(ESI)：C20H15F2N3O3之計算質量為383.1；m/z發現為384.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.71-7.39(m,4H),7.36-7.09(m,5H),4.88(s,1H),4.58(t,J=1.6Hz,2H),4.08(t,J=5.9Hz,2H),3.66(t,J=5.6Hz,1H),2.86-2.74(m,3H)。
實例51：5-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基羰基)-1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶。
標題化合物之製備方式類似於實例50，但以2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-氯化羰取代2,2-二氟-1,3-苯并二唑-4-氯化羰。MS(ESI)：C21H19N3O2之計算質量為345.1；m/z發現為346.3[M+H]+。
實例52：5-[(2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)羰基]-1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶。
標題化合物之製備方式類似於實例50，但以2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-氯化羰取代2,2-二氟-1,3-苯并二唑-4-氯化羰。MS(ESI)：C23H23N3O2之計算質量為373.2；m/z發現為374.3[M+H]+。
實例53：5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4,4-二甲基-1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶。 步驟A：4,4-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶。
將組織胺(500mg,4.5mmol)與丙酮(3.3mL,45mmol)在AcOH(3mL)中之溶液在100℃下加熱整夜。將粗反應混合物濃縮然後在16g SiO2管柱上純化(利用0-80% NH3/MeOHCH2Cl2)以提供所欲化合物(543mg,80%)。MS(ESI)：C8H13N3之計算質量為151.1；m/z發現為152.2[M+H]+。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 7.44(s,1H),3.16(t,J=5.7Hz,2H),2.61(t,J=5.7Hz,2H),1.43(s,6H)。
步驟B：4,4-二甲基-1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶
標題化合物之製備方式類似於中間物15、步驟1，但以實例53、步驟A之產物取代1H-[1,2,3]-***-[4,5-C]-吡啶。MS(ESI)：CH17N3之計算質量為227.1；m/z發現為228.1[M+H]+。
步驟C：5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4,4-二甲基-1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；
於實例53、步驟B之產物(59mg,0.26mmol)在DCM(2mL)中之溶液中加入中間物12(63mg,0.26mmol)與K2CO3(89mg,0.65mmol)。將所得懸浮液在室溫下攪拌2h。將粗反應混合 物過濾然後濃縮接著在12g SiO2管柱上純化(使用0-4% NH3/MeOH CH2Cl2)以提供所欲化合物(55mg,48%)。MS(ESI)：C22H19ClF3N3O之計算質量為433.1；m/z發現為434.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.72(dd,J=7.8,1.4Hz,1H),7.67(s,1H),7.54-7.37(m,5H),7.30(dd,J=5.3,3.3Hz,2H),3.53-3.38(m,2H),2.72-2.54(m,2H),2.01(d,J=6.3Hz,6H)。
實例54：5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-吡-2-基-4,5-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶。
標題化合物之製備方式類似於實例11，但以中間物4取代1-吡-2-基-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶。MS(ESI)：C18H11ClF3N5O之計算質量為405.1；m/z發現為406.1[M+H]+。
實例55：5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-乙基-1-吡-2-基-4,5-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶。
標題化合物之製備方式類似於實例11，但以中間物4取代1-吡-2-基-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶，並以EtMgBr取代MeMgBr。MS(ESI)：C20H15ClF3N5O之計算質量為433.1；m/z發現為434.2[M+H]+。
實例56：5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-吡-2-基-4,5-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶。
標題化合物之製備方式類似於實例11，但以中間物4取代1-吡-2-基-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶。MS(ESI)：C19H13ClF3N5O之計算質量為419.1；m/z發現為420.0[M+H]+。
實例57：5-{[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-苯基-2-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶。
MS(ESI)：C21H14F7N3O之計算質量為457.1；m/z發現為458.1[M+H]+。
實例58：5-[(2,3-二氯苯基)羰基]-1-苯基-2-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶。
MS(ESI)：C20H14Cl2F3N3O之計算質量為439.0；m/z發現為440.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 17.62-7.44(m,3H),7.37-7.17(m,3H),5.04-4.83(m,1H),4.49-4.26(m,1H),4.22(dt,J=13.1,5.5Hz,1H),3.99(dt,J=13.2,6.0Hz,1H),3.61-3.44(m,1H),2.59(td,J=6.0,1.6Hz,1H),2.54-2.42(m,1H),2.42-2.29(m,1H)
實例59：5-{[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(1H-吡唑-5- 基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶。
實例59之製備方式類似於實例5。MS(ESI)：C17H13F4N5O之計算質量為379.1；m/z發現為380.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.74(s,1H),7.91(s,1H),7.81(s,1H),7.75-7.56(m,3H),7.34(dt,J=10.9,7.8Hz,1H),6.30(d,J=2.4Hz,1H),4.90(s,1H),4.48(s,2H),3.83(s,1H),3.63(s,1H),3.20(q,J=7.3Hz,1H),3.06(s,1H),2.90(s,1H),1.34(t,J=7.3Hz,1H)。
實例60：5-[(2,3-二氯苯基)羰基]-1-(1H-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶。
實例60之製備方式類似於實例5。MS(ESI)：C16H13Cl2N5O之計算質量為361.0；m/z發現為362.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 12.18-11.79(m,1H),7.98-7.85(s, 0.4H),7.88-7.76(s,0.6H),7.62-7.53(m,1H),7.54-7.47(ddd,J=7.9,3.6,1.7Hz,1H),7.33-7.17(m,3H),6.32-6.23(dd,J=10.6,2.4Hz,1H),5.05-4.78(ddt,J=68.4,16.2,1.7Hz,1H),4.47-4.28(m,1H),4.28-4.20(m,1H),4.13-4.02(dt,J=12.5,5.9Hz,1H),3.60-3.49(td,J=6.2,5.6,3.8Hz,1H),3.15-2.99(dt,J=7.5,4.1Hz,1H),2.97-2.73(m,1H)。
實例61：5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶。 步驟1中間物15：1-苯基-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶。
將1H-[1,2,3]-***-[4,5-C]-吡啶(200mg,1.7mmol)、碘苯(407mg,2.0mmol)、Cs2CO3、(1.08g,3.3mmol)、氧化銅(I)(17mg,0.12mmol)、4,7-二甲氧基-[1,10]-啡啉(84mg,0.35mmol)、PEG 400(0.3ml)之溶液合併於丁腈(3ml)中然後加熱至110℃整夜。將反應物用CHCl3稀釋、通過Celite©過濾接著濃縮然後在16g SiO2上純化(利用0-3.5% NH3/MeOH in CH2Cl2)以提供52mg(16%)的1-苯基-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶。MS(ESI)：C11H8N4之計算質量為196.1；m/z發現為197.1[M+H]+。1H NMR δ(400MHz, CDCl3)δ 9.58(s,1H),8.66(d,J=5.8Hz,1H),7.83-7.75(m,2H),7.72-7.62(m,3H),7.62-7.52(m,1H)。
步驟2中間物16：1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶。
將1-苯基-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶(61mg,0.31mmol)在MeOH(15ml)中之溶液通過PtO2催化筒(在H-Cube氫化裝置上)，此係在70bar壓力與1ml/min流率下進行。將反應物濃縮然後將粗反應混合物在12g SiO2管柱上純化(使用0-8% NH3/MeOH CH2Cl2)以提供35mg(56%)的1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶。MS(ESI)：C11H12N4之計算質量為200.2；m/z發現為201.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.99(dt,J=8.0,1.1Hz,2H),7.61-7.50(m,2H),7.48-7.41(m,2H),7.33-7.27(m,1H),4.14-4.07(m,2H),3.20(t,J=5.9Hz,2H),2.88(t,J=5.9Hz,2H)。
步驟3實例61：5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶。
將1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶(17mg,0.085mmol)與2-chloro-3-(三氟甲基)苯甲酸(21mg,0.093mmol)在DCM(8mL)中之溶液用Et3N(35μL,0.25mmol)處理接著用HATU(38mg,0.1mmol)處理。將反應物攪拌整夜，接著濃縮至最小體積然後在16g SiO2上純化(使用0-3.5% NH3在MeOH/CH2Cl2中)以提供32mg(91%)的5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶。MS(ESI)：C19H14ClF3N4O之計算質量為406.1；m/z發現為407.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.84-7.75(m,1H),7.62-7.43(m,7H),5.11(q,J=16.5Hz,1H),4.64-4.45(m,1H),4.32(dt,J=13.2,5.4Hz,0.5H),4.05-3.95(m,0.5H),3.65-3.48(m,1H),3.04(t,J=5.9Hz,1H),3.01-2.76(m,1H)。
實例62：5-[(2,3-二氯苯基)羰基]-1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶。
將1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶(17mg,0.085mmol)與2,3-二氯苯甲酸(18mg,0.093mmol)在DCM(8ml)中之溶液用Et3N(35μL,0.25mmol)處理接著用HATU(38mg,0.1mmol)處理。將反應物攪拌整夜，接著濃縮至最小體積然後在16g SiO2上純化(使用0-3.5% NH3在MeOH/CH2Cl2中)以提供24mg(75%)的5-[(2,3-二氯苯基)羰基]-1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶。MS(ESI)：C18H14Cl2N4O之計算質量為372.0；m/z發現為373.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.63-7.42(m,5H),7.38-7.17(m,2H),5.23-4.88(m,1H),4.54(q,J=15.7Hz,1H),4.23(dt,J=13.2,5.5Hz,1.0H),4.10-4.00(m,1.0H),3.65-3.48(m,1H),3.03(t,J=5.7Hz,1H),3.00-2.74(m,1H)。
實例63：5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶。 步驟1中間物17：N-(3-硝吡啶-4-基)吡啶-2-胺。
將Pd(OAc)2(9.5mg,0.042mmol)與BINAP(26mg,0.042mmol)合併於甲苯(1ml)中然後在rt下攪拌10分鐘。接著將此混合物加至含有4-氯-3-硝吡啶(172mg 1.0mmol)、2-胺吡啶(100mg,1.0mmol)與K2CO3(160mg,1.2mmol)(在甲苯(2ml)中)之密封容器中。將反應物加熱至110℃歷時2h。在反應物仍熱時將其過濾然後將濾餅用EtOAc洗滌。將合併之濾液濃縮然後在16g SiO2上純化(使用0-40% EtOAc/己烷)。MS(ESI)：C10H8N4O2之計算質量為216.0；m/z發現為217.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.39(s,1H),9.35(s,1H),8.81(d,J=6.2Hz,1H),8.50(d,J=6.1Hz,1H),8.44(dd,J=5.0,1.2Hz,1H),7.74(ddd,J=8.2,7.4,1.9Hz,1H),7.09(ddd,J=7.4,5.0,0.9Hz,1H),7.02(t,J=7.8Hz,1H)。
步驟2中間物18：N-4-吡啶-2-基吡啶-3,4-二胺。
將N-(3-硝吡啶-4-基)吡啶-2-胺(195mg,0.9mmol)在EtOH(15ml)中之溶液用10% Pd/C(10mg)處理接著置於H2氣氛中然後攪拌4h。將反應物通過Celite©過濾然後濃縮為淺黃色固體。MS(ESI)：C10H10N4之計算質量為186.1；m/z發現為187.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.28(ddd,J=5.0,1.9,0.9Hz,1H),8.15(s,1H),8.06(d,J=5.4Hz,1H),7.58(ddd,J=8.3,7.3,1.9Hz,1H),7.54(d,J=5.4Hz,1H),6.90-6.81(m,2H),6.58(s,1H),3.52(s,2H)。
步驟3中間物19：1-吡啶-2-基-1H-[1,2,3]-***[4,5-c]吡啶。
將N-4-吡啶-2-基吡啶-3,4-二胺(100mg,0.54mmol)(在THF(5ml)與HOAc(0.034ml,0.59mmol)中)用亞硝酸三級丁酯(0.11ml,0.81mmol)處理然後加熱至100℃歷時90min。將反應物冷卻至23℃然後固體沉澱。將反應混合物回溫以溶解固體、過濾然後將濾液部分濃縮。固體會分離出來(55mg,52%)接著將濾液濃縮以提供額外獲集的產物(57mg,54%)。MS(ESI)：C10H7N5之計算質量為197.1；m/z發現為198.1[M+H]+。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 9.55(d,J=1.0Hz,1H),8.70(d,J=5.8Hz,1H),8.65(ddd,J=4.9,1.8,0.8Hz,1H),8.55(dd,J=5.8,1.2Hz,1H),8.33(dt,J=8.3,0.9Hz,1H),8.00(ddd,J=8.3,7.5,1.9Hz,1H),7.39(ddd,J=7.4,4.9,1.0Hz,1H)。
步驟4中間物20：1-(吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶。
將1-吡啶-2-基-1H-[1,2,3]-***并[4,5-c]吡啶(23mg,0.12mmol)(在HOAc(14mL)中)氫化，此係在50bar下使用Rh/C作為催化劑在H-cube裝置上進行並且流率為1ml/min，然後將其迴流並使產物再循環2hr。將反應物濃縮接著在12g SiO2上部分純化(使用0-10% NH3 MeOH/CH2Cl2)。未經進一步純化即使用於下一個步驟中。MS(ESI)：C10H11N5之計算質量為201.2；m/z發現為202.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.49(ddd,J=4.9,2.0,0.9Hz,1H),8.18-8.10(m,1H),7.90(ddd,J=8.3,7.4,1.9Hz,1H),7.36-7.27(m,1H),4.12(t,J=1.4Hz,2H),3.31-3.12(m,4H)。
步驟5實例63：5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶。
將1-(吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶(13mg,0.065mmol)在THF(1mL)中之溶液用2-氯-3-(三氟甲基)苯甲醯氯(19mg,0.078mmol)處理接著用Et3N(0.013mL,0.097mmol)處理。在5min後將反應物用CH2Cl2稀釋然後將有機部分用NaHCO3洗滌。接著將有機部分以Na2SO4乾燥、濃縮然後在4g SiO2上純化以產出20mg(75%)的：5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶。MS(ESI)：C18H13ClF3N5O之計算質量為407.1；m/z發現為408.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.49(dddd,J=32.1,4.9,1.8,0.8Hz,1H),8.17(ddt,J=17.3,8.3,1.0Hz,1H),7.93(ddt,J=8.4,7.5,1.7Hz,1H),7.79(ddd,J=6.6,4.4,2.2Hz,1H),7.57-7.42(m,2H),7.35(dddd,J=12.3,7.5,4.9,1.0Hz,1H),5.25-4.96(m,1H),4.35(dt,J=13.3,5.4Hz,1H),4.11-3.95(m,1H),3.61-3.53(m,1H),3.51-3.44(m,1H),3.36(s,1H)。
中間物21-30之製備方式類似於中間物17，但以適當芳基或雜芳基胺取代N-(3-硝吡啶-4-基)吡啶-2-胺並以適當鹵基-硝基吡啶取代中間物17之合成中的4-氯-3-硝吡啶。
中間物21：N-(3-硝吡啶-4-基)吡-2-胺。
MS(ESI)：C9H7N5O2之計算質量為217.1；m/z發現為218.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.57(s,1H),9.40(s,1H),8.84(d,J=6.1Hz,1H),8.59(d,J=6.1Hz,1H),8.45(d,J=1.3Hz,1H),8.38-8.30(m,2H)。
中間物22：N-(4-氟苯基)-3-硝吡啶-4-胺。
MS(ESI)：C11H8FN3O2之計算質量為233.0；m/z發現為M/Z=234.1[M+H]+，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：9.79(s,1H),9.08(s,1H),8.22(d,J=6.1Hz,1H),7.50-7.23(m,4H),6.77(d,J=6.1Hz,1H)。
中間物23：3-硝基-N-苯吡啶-4-胺。
MS(ESI)：C11H9N3O2之計算質量為215.1；m/z發現為M/Z=216.1[M+H]+，1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.66(s,1H),9.26(s,1H),8.23(d,J=6.1Hz,1H),7.48(t,J=7.6Hz,2H),7.34(t,J=7.4Hz,1H),7.28(d,J=7.7Hz,2H),6.93(d,J=6.2Hz,1H)。
中間物24：N-(3-硝吡啶-4-基)吡啶-3-胺。
MS(ESI)：C10H8N4O2之計算質量為216.1；m/z發現為M/Z=217.1[M+H]+，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.87(s, 1H),9.11(s,1H),8.58(d,J=2.5Hz,1H),8.51(dd,J=4.7,1.3Hz,1H),8.26(d,J=6.1Hz,1H),7.82(d,J=8.4Hz,1H),7.50(dd,J=8.1,4.7Hz,1H),6.86(d,J=6.1Hz,1H)
中間物25：3-氟-N-(3-硝吡啶-4-基)吡啶-2-胺。
MS(ESI)：C10H7FN4O2之計算質量為234.1；m/z發現為M/Z=235.1[M+H]+，1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 10.78(s,1H),9.40(s,1H),9.09(d,J=6.1Hz,1H),8.57(d,J=6.2Hz,1H),8.22(d,J=4.4Hz,1H),7.51(t,J=9.2Hz,1H),7.10(dd,J=8.1,3.6Hz,1H)。
中間物26：3-硝基-N-1H-吡唑-5-基吡啶-4-胺。
MS(ESI)：C8H7N5O2之計算質量為205.1；m/z發現為M/Z=206.1[M+H]+，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.74(s, 1H),9.88(s,1H),9.10(s,1H),8.37-8.35(m,1H),7.80(d,J=6.3Hz,2H),6.31(s,1H)。
中間物27：N-(3-硝吡啶-4-基)嘧啶-2-胺。
MS(ESI)：C9H7N5O2之計算質量為217.1；m/z發現為M/Z=218.1[M+H]+，1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.65-9.62(m,2H),8.84(d,J=4.9Hz,2H),8.73-8.67(m,1H),7.39(t,J=4.9Hz,1H)。
中間物28：N-(2-氯-6-甲基-3-硝吡啶-4-基)-5-氟嘧啶-2-胺。
MS(ESI)：C10H72ClFN5O之計算質量為283.1；m/z發現為M/Z=284.1[M+H]+，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.47(s,1H),8.69(s,2H),7.83(s,1H),2.46(s,3H)。
中間物29：5-氟-N-(3-硝吡啶-4-基)嘧啶-2-胺。
MS(ESI)：C9H6FN5O2之計算質量為235.1；m/z發現為236.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.84-10.79(s,1H),9.44-9.35(s,1H),9.00-8.92(d,J=6.1Hz,1H),8.65-8.58(dd,J=6.1,0.7Hz,1H),8.55-8.47(s,2H)。
中間物30：5-氟-N-(2-甲基-3-硝吡啶-4-基)吡啶-2-胺。
MS(ESI)：C11H9FN4O2之計算質量為248.071；m/z發現為249.1[M+H]+。
中間物32-39之製備方式類似於中間物18，但以中間物21-30取代中間物18之合成中的N-(3-硝吡啶-4-基)吡啶-2-胺。
中間物32：N-4-吡-2-基吡啶-3,4-二胺。
MS(ESI)：C9H9N5之計算質量為187.1；m/z發現為188.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.27(d,J=1.4Hz,1H),8.20(t,J=2.1Hz,2H),8.13(d,J=5.4Hz,1H),8.11(d,J=2.7Hz,1H),7.73(d,J=5.4Hz,1H),6.75(s,1H)。
中間物33：N-4-吡啶-3-基吡啶-3,4-二胺。
MS(ESI)：C10H10N4之計算質量為186.1；m/z發現為M/Z=187.1[M+H]+，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.34(d,J=2.5Hz,1H),8.11(dd,J=4.6,1.2Hz,1H),7.92(s,1H),7.71(s,1H),7.65(d,J=5.3Hz,1H),7.45-7.41(m,1H),7.27(dd,J=8.2,4.6Hz,1H),6.90(d,J=5.3Hz,1H),4.94(s,2H)。
中間物34：N-4-(4-氟苯基)吡啶-3,4-二胺。
MS(ESI)：C11H10FN3之計算質量為203.1；m/z發現為M/Z=204.1[M+H]+，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.85(s,1H),7.60(d,J=5.3Hz,1H),7.44(s,1H),7.19-7.05(m,4H),6.78(d,J=5.3Hz,1H),4.83(s,2H)。
中間物35：N-4-(3-氟吡啶-2-基)吡啶-3,4-二胺。
MS(ESI)：C10H9FN4之計算質量為204.1；m/z發現為M/Z=205.2[M+H]+，1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.08-7.96(m,2H),7.83(q,J=5.5Hz,2H),7.49(ddd,J=11.2,8.0,1.4Hz,1H),6.89(ddd,J=8.3,4.9,3.6Hz,1H)。
中間物36：N-4-1H-吡唑-5-基吡啶-3,4-二胺。
MS(ESI)：C8H9N5之計算質量為175.1；m/z發現為M/Z=176.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 12.41(s,1H),8.63(s,1H),7.81-7.63(m,4H),6.10(s,1H),5.45(s,2H)。
中間物37：N-4-嘧啶-2-基吡啶-3,4-二胺。
MS(ESI)：C9H9N5之計算質量為187.1；m/z發現為M/Z=188.2[M+H]+，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.76(s,1H),8.50(d,J=4.8Hz,2H),7.96(s,1H),7.85(d,J=5.4Hz,1H),7.73(d,J=5.3Hz,1H),6.90(t,J=4.8Hz,1H),5.15(s,2H)。
中間物38：N-4-(5-氟嘧啶-2-基)吡啶-3,4-二胺。
MS(ESI)：C9H8FN5之計算質量為205.1；m/z發現為206.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.37(d,J=0.6Hz,2H),8.21-8.12(m,2H),8.01(d,J=5.5Hz,1H),7.40(s,1H),3.43-3.38(s,2H)。
中間物39：N-4-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲基吡啶-3,4-二胺。
MS(ESI)：C11H11FN4之計算質量為218.1；m/z發現為219.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.96(d,J=5.4Hz,1H),7.38-7.24(m,3H),6.80-6.72(m,1H),6.48(s,1H),3.54-3.47(m,2H),2.49(s,3H)。
中間物40-47之製備方式類似於中間物19，但以中間物32-39取代中間物19之合成中的N-4-吡啶-2-基吡啶-3,4-二胺。
中間物40：1-吡-2-基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶。
MS(ESI)：C9H6N6之計算質量為198.1；m/z發現為199.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.70(d,J=1.2Hz,1H),9.59(d,J=1.1Hz,1H),8.75(d,J=5.8Hz,1H),8.71(d,J=2.5Hz,1H),8.62(dd,J=2.6,1.5Hz,1H),8.45(dd,J=5.8,1.2Hz,1H)。
中間物41：1-吡啶-3-基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶。
MS(ESI)：C10H7N5之計算質量為197.1；m/z發現為M/Z=198.1[M+H]+，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.61(s,1H),9.14(d,J=1.9Hz,1H),8.80(d,J=4.7Hz,1H),8.68(d,J=5.9Hz,1H),8.43-8.31(m,1H),8.06(d,J=5.9Hz,1H),7.75(dd,J=8.2,4.8Hz,1H)。
中間物42：1-(4-氟苯基)-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶。
.MS(ESI)：C11H7FN4之計算質量為214.1；m/z發現為M/Z=215.1[M+H]+，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：9.60(s,1H),8.66(d,J=5.9Hz,1H),7.98(d,J=4.8Hz,1H),7.95(d,J=4.9Hz,2H),7.56(t,J=8.8Hz,2H)。
中間物43：1-(3-氟吡啶-2-基)-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶。
.MS(ESI)：C10H6FN5之計算質量為215.1；m/z發現為M/Z=216.1[M+H]+，1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.50(d,J=1.1Hz,1H),8.63(d,J=5.9Hz,1H),8.54(dd,J=3.6,1.1Hz,1H),8.13(dd,J=5.9,1.0Hz,1H),8.10-7.99(m,1H),7.70-7.64(m,1H)。
中間物44：1-嘧啶-2-基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶。
MS(ESI)：C9H6N6之計算質量為198.1；m/z發現為M/Z=199.1[M+H]+，1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 10.10(s,1H),9.17-9.07(m,3H),8.92(d,J=6.7Hz,1H),7.74(t,J=4.9Hz,1H)。
中間物45：1-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶。
MS(ESI)：C11H8FN5之計算質量為229.1；m/z發現為M/Z=230.2[M+H]+，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.48(s,1H),8.59(d,J=4.6Hz,1H),8.29-8.17(m,1H),7.89(s,1H),7.81-7.72(m,1H),2.67(s,3H)。
中間物46：1-(5-氟嘧啶-2-基)-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶。
MS(ESI)：C9H5FN6之計算質量為216.1；m/z發現為217.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.59(d,J=1.2Hz,1H),8.85(s,2H),8.78(d,J=5.8Hz,1H),8.42(dd,J=5.8,1.2Hz,1H)。
中間物47：1-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶。
MS(ESI)：C11H8FN5之計算質量為229.1；m/z發現為230.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.56(d,J=5.9Hz,1H),8.49(dd,J=3.0,0.6Hz,1H),8.34(ddd,J=9.1,3.8,0.7Hz,1H),8.27(dd,J=5.9,0.8Hz,1H),7.73(ddd,J=9.0,7.4,2.9Hz,1H),3.10(s,3H)。
中間物48：1-(1H-吡唑-5-基)-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶。
MS(ESI)：C8H6N6之計算質量為186.1；m/z發現為M/Z=187.1[M+H]+，1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 13.42(s,1H),9.57(s,1H),8.67(d,J=5.8Hz,1H),8.12(d,J=5.8Hz,1H),8.06(d,J=2.0Hz,1H),6.88(d,J=1.8Hz,1H)。
中間物49：3-(1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-1-基)-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯。
將1-(1H-吡唑-5-基)-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶(1.3g,7.0mmol)在DCM(40ml)中之溶液用二碳酸二(三級丁酯)(1.7g,7.7mmol)處理然後攪拌整夜。將反應混合物濃縮然後在40g SiO2上純化(使用0-70% EtOAc/己烷)。MS(ESI)：C13H14N6O2之計算質量為286.2；m/z發現為287.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.55(d,J=1.2Hz,1H),8.74(d,J=5.8Hz,1H),8.32(dd,J=5.8,1.2Hz,1H),8.24(d,J=2.9Hz,1H),7.10(d,J=2.9Hz,1H),1.72(s,9H)。
中間物50：1-嘧啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶。
標題化合物之製備方式類似於中間物20，但以中間物44取代1-吡啶-2-基-1H-[1,2,3]-***并[4,5-c]吡啶並以PtO2取代Rh/C。MS(ESI)：C9H10N6之計算質量為202.2；m/z發現為203.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 9.17(s,2H),9.04(d,J=4.9Hz,2H),7.72(t,J=4.9Hz,1H),4.46(t,J=1.3Hz,2H),3.49(t,J=6.0Hz,2H),3.38(s,2H)。
中間物51：1-(5-氟嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]-***并[4,5-c]吡啶。-
標題化合物之製備方式類似於中間物20，但以中間物46取代1-吡啶-2-基-1H-[1,2,3]-***并[4,5-c]吡啶並以PtO2取代 Rh/C。MS(ESI)：C9H9N6之計算質量為220.2；m/z發現為221.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.73(s,2H),4.13(t,J=1.4Hz,2H),3.23-3.11(m,2H)。
中間物52：1-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶。
標題化合物之製備方式類似於中間物20，但以中間物47取代1-吡啶-2-基-1H-[1,2,3]-***并[4,5-c]吡啶。MS(ESI)：C11H12FN5之計算質量為233.2；m/z發現為234.1[M+H]+。
實例64：5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(5-氟嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶。
標題化合物之製備方式類似於實例63、步驟5，但以中間物51取代1-(吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶。MS(ESI)：C17H11ClF4N6O之計算質量為426.1；m/z發現為427.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.74(d,J=15.8Hz,2H),7.84-7.75(m,1H),7.57-7.43(m,2H),5.20-5.02(m,1H),4.64-4.42(m,1H),4.36-4.26(m,0.5H),4.14-4.02(m,0.5H),3.67-3.13(m,3H)。
實例65：5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-嘧啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶。
將1-嘧啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶(97mg,0.48mmol)、2-氯-3-(三氟甲基)-苯甲酸(118mg,0.53mmol)與Et3N(0.1ml,0.72mmol)在DMF(2.5ml)中之溶液用HATU(219mg,0.58mmol)處理然後攪拌3h。接著將反應混合物濃縮然後在矽膠上純化(使用0-4% NH3 MeOH/CH2Cl2，接著50-100% EA/己烷)。MS(ESI)：C17H12ClF3N6O之計算質量為408.1； m/z發現為409.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.94-8.88(d,J=4.8Hz,1H),8.88-8.82(d,J=4.8Hz,1H),7.84-7.72(m,1H),7.59-7.46(m,2H),7.47-7.39(dt,J=11.5,4.8Hz,1H),5.24-5.01(m,1H),4.65-4.46(m,1H),4.38-4.26(dt,J=13.4,5.5Hz,0.5H),4.13-4.00(ddd,J=13.4,6.9,5.4Hz,0.5H),3.68-3.50(m,1H),3.50-3.43(dt,J=6.9,4.8Hz,1H),3.43-3.16(m,1H)。
實例66：5-{[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-嘧啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶。
標題化合物之製備方式類似於實例65，但以2-氟-3-(三氟甲基)-苯甲酸取代2-氯-3-(三氟甲基)-苯甲酸。MS(ESI)：C17H12F4N6O之計算質量為392.1；m/z發現為393.1[M+H]+。
實例67：5-[(2,3-二氯苯基)羰基]-1-嘧啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶。
標題化合物之製備方式類似於實例65，但以2,3二氯苯甲酸取代2-氯-3-(三氟甲基)-苯甲酸。MS(ESI)：C16H12Cl2N6O之計算質量為374.0；m/z發現為375.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.88(dd,J=15.2,4.8Hz,1H),7.54(ddd,J=8.0,5.7,1.6Hz,1H),7.42(dt,J=10.9,4.8Hz,1H),7.36-7.17(m,3H),5.20-5.01(m,1H),4.63-4.44(m,1H),4.27-4.03(m,1H),3.68-3.51(m,1H),3.50-3.12(m,1H),3.42-3.16(m,1H)。
實例68：5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(1H-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶。 步驟A：1-(1H-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶
標題化合物之製備方式類似於中間物20，但以中間物48取代1-吡啶-2-基-1H-[1,2,3]-***并[4,5-c]吡啶並以PtO2取代 Rh/C。MS(ESI)：C8H10N6之計算質量為190.1；m/z發現為191.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.79(d,J=2.5Hz,1H),6.67(d,J=2.5Hz,1H),3.98(t,J=1.2Hz,2H),3.15-2.96(m,4H)。
步驟B：5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(1H-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶。
標題化合物之製備方式類似於實例65，但以實例68、步驟A之產物取代1-嘧啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶。MS(ESI)：C16H12ClF3N6O之計算質量為396.1；m/z發現為397.1[M+H]+。
實例69：5-{[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-吡-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶。 步驟A：1-(吡-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶
標題化合物之製備方式類似於中間物20，但以中間物40取代1-吡啶-2-基-1H-[1,2,3]-***并[4,5-c]吡啶並以PtO2取代Rh/C。MS(ESI)：C9H10N6之計算質量為202.1；m/z發現為203.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.50(d,J=1.4Hz,1H),8.62(d,J=2.5Hz,1H),8.47(dd,J=2.6,1.5Hz,1H),4.13(d,J=1.4Hz,2H),3.24-3.13(m,4H)。
步驟B：5-{[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-吡-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶。
標題化合物之製備方式類似於實例65，但以實例69、步驟A之產物取代1-嘧啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶，並以2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸取代2-氯-3-(三氟甲基)-苯甲酸且以DCM取代DMF。MS(ESI)：C17H12F4N6O之計算質量為392.1；m/z發現為393.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.52(dd,J=15.7,1.4Hz,1H),8.66(dd,J=7.3,2.5Hz,1H),8.52-8.45(m,1H),7.80-7.71(m,1H),7.72-7.58(m,1H),7.38(dt, J=14.9,7.7Hz,1H),5.09(s,1H),4.67(s,1H),3.67(s,1H),3.43(t,J=5.8Hz,1H),3.33(s,1H),1.88-1.71(s,1H)。
實例70：5-[(2,3-二氯苯基)羰基]-1-吡-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶。
標題化合物之製備方式類似於實例65，但以2,3-二氯苯甲酸取代2-氯-3-(三氟甲基)-苯甲酸。MS(ESI)：C16H12Cl2N6O之計算質量為374.0；m/z發現為375.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.52(ddd,J=11.3,1.4,0.5Hz,1H),8.66(ddd,J=10.9,2.6,0.5Hz,1H),8.52-8.41(m,1H),7.55(ddd,J=8.0,3.1,1.5Hz,1H),7.38-7.17(m,2H),5.19-5.01(m,1H),4.64-4.40(m,1H),4.28-4.00(m,1H),3.69-3.50(m,1H),3.43(d,J=1.5Hz,1H)。
實例71：5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶。
標題化合物之製備方式類似於實例63、步驟5，但以中間物52取代1-(吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶且以DCM取代THF。MS(ESI)：C19H14ClF4N5O之計算質量為439.1；m/z發現為440.1[M+H]+。
實例72：5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-吡-2-基-4,5-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶。
將1-吡-2-基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶(100mg,0.5mmol)在THF(2.5mL)中之懸浮液用2-氯-3-(三氟甲基)苯甲醯氯(135mg,0.56mmol)處理然後將反應物在23℃下攪拌10min。將反應物冷卻至-50℃然後用MeMgBr(3.0M溶液在Et2O中，0.18mL,0.56mmol)處理，並且將反應物緩慢回溫至23℃經過30分鐘。將飽和NaHCO3溶液加至反應混合物中，其接著用EtOAc萃取然後 在16g SiO2上純化(使用0-50%乙酸乙酯/己烷)以提供174mg(82%)的5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-吡-2-基-4,5-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶。MS(ESI)：C18H12ClF3N6O之計算質量為420.1；m/z發現為421.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.64-9.45(t,J=1.8Hz,1H),8.75-8.58(d,J=2.6Hz,1H),8.51-8.38(ddd,J=6.8,2.6,1.5Hz,1H),7.95-7.78(dt,J=4.5,1.8Hz,1H),7.70-7.38(m,2H),6.69-6.54(m,1H),6.44-6.22(m,2H),1.70-1.50(m,4H)。
實例73：5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-吡-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶。
將5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-吡-2-基-4,5-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶(150mg,0.36mmol)在MeOH(3.0mL)與HF(1.0mL)中之懸浮液用10% Pd/C(30mg)處理、置於H2氣氛中然後攪拌整夜。將反應物通過Celite©過濾然後在12g SiO2上純化(使用0-70% EA/DCM)。MS(ESI)：C18H14ClF3N6O之計算質量為422.1；m/z發現為423.1[M+H]+。
實例74：(4R*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-吡-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶。
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例73而獲得為單鏡像異構物，此係使用CHIRALPAK AD-H(5μm,250×20mm)來執行，動相為75% CO2、25% EtOH。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC來確認，此係使用CHIRALPAK AD-H(250×4.6mm)來進行，並且動相為70% CO2、30% EtOH(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，2.57min滯留時間)。MS(ESI)：C18H14ClF3N6O之計算質量為422.1；m/z發現為423.1[M+H]+。
實例75：(4S*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-吡-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶。
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例73而獲得為單鏡像異構物，此係使用CHIRALPAK AD-H(5μm,250×20mm)來執行，動相為75% CO2、25% EtOH。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC來確認，此係使用CHIRALPAK AD-H(250×4.6mm)來進行，並且動相為70% CO2、30% EtOH(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，3.30min滯留時間)。MS(ESI)：C18H14ClF3N6O之計算質量為422.1；m/z發現為423.1[M+H]+。
實例76-88之製備方式係類似於實例72& 73，但以適當格任亞試劑取代MeMgBr。
實例76：5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-苯基-1-吡-2-基-4,5-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶。
標題化合物之製備方式類似於實例72，但以PhMgBr取代MeMgBr。MS(ESI)：C23H14ClF3N6O之計算質量為482.1；m/z發現為483.1[M+H]+。
實例77：5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-苯基-1-吡-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶。
標題化合物之製備方式類似於實例73，但以實例76取代5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-吡-2-基-4,5-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶。MS(ESI)：C23H16ClF3N6O之計算質量為484.1；m/z發現為485.2[M+H]+。
實例78：5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶。
標題化合物係作為用來產生實例77而進行之反應的副產物而獲得。MS(ESI)：C19H14ClF3N4O之計算質量為406.1；m/z發現為407.1[M+H]+。
實例79：5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-嘧啶-2-基-4,5-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶。
標題化合物之製備方式類似於實例72，但以中間物44取代1-吡-2-基-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶。MS(ESI)：C18H12ClF3N6O之計算質量為420.1；m/z發現為421.1[M+H]+。
實例80：5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-嘧啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶。
標題化合物之製備方式類似於實例73，但以實例79取代5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-吡-2-基-4,5-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶。MS(ESI)：C18H14ClF3N6O之計算質量為422.1；m/z發現為423.1[M+H]+。
實例81：5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(4-氟苯基)-4-甲基-4,5-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶。
標題化合物之製備方式類似於實例72，但以中間物42取代1-吡-2-基-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶。MS(ESI)：C20H13ClF4N4O之計算質量為436.1；m/z發現為437.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.83(ddd,J=7.3,4.6,1.6Hz,1H),7.69-7.41(m,3H),7.32-7.19(m,3H),6.39-6.20(m,2H),5.79-5.70(m,1H),1.67-1.54(m,3H)。
實例82：5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(3-氟吡啶-2-基)-4-甲基-4,5-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶。
標題化合物之製備方式類似於實例72，但以中間物43取代1-吡-2-基-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶。MS(ESI)：C19H12ClF4N5O之計算質量為437.1；m/z發現為438.1[M+H]+。
實例83：5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(4-氟苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶。
標題化合物之製備方式類似於實例73，但以實例81取代5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-吡-2-基-4,5-二 氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶。MS(ESI)：C20H15ClF4N4O之計算質量為438.1；m/z發現為439.1[M+H]+。
實例84：5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(3-氟吡啶-2-基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶。
標題化合物之製備方式類似於實例73，但以實例82取代5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-吡-2-基-4,5-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶。MS(ESI)：C19H14ClF4N5O之計算質量為439.0；m/z發現為440.1[M+H]+。
實例85：5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-(1H-吡唑-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶。
將中間物232(480mg,0.94mmol)在甲酸(4.0ml)中之溶液用6.0N HCl(0.31ml,1.9mmol)處理然後攪拌16h。下列程序執行三次：將MeOH加入然後旋轉蒸發為粗反應混合物以提供所欲產物。將鏡像異構物藉由掌性SFC在(CHIRALPAK AD-H 5μm 250×20mm)上分離。動相(70% CO2,30% EtOH)以提供實例133與134。MS(ESI)：C22H22ClF3N6O3之計算質量為410.09；m/z發現為411.1[M+H]+。MS(ESI)：C17H14ClF3N6O之計算質量為410.1；m/z發現為411.1[M+H]+。
實例86：5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-(1H-吡唑-3-基)-4,5-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶。
標題化合物之製備方式類似於實例61步驟3。MS(ESI)：C17H12ClF3N6O之計算質量為408.1；m/z發現為409.1[M+H]+。
實例87：(4S*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-嘧啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶。
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例80而獲得為單鏡像異構物，此係使用CHIRALPAK AD-H(5μm,250×20mm)來執行，動相為70% CO2、30% EtOH。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC而確認，此係使用CHIRALPAK AD(250×4.6mm)並且動相為70% CO2、30% EtOH(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，2.85min滯留時間)。MS(ESI)：C18H14ClF3N6O之計算質量為422.1；m/z發現為422.8[M+H]+。
實例88：(4R*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-嘧啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶。
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例80而獲得為單鏡像異構物，此係使用CHIRALPAK AD-H(5μm,250×20mm)來執行，動相為70% CO2、30% EtOH。其鏡像異 構物純度係藉由分析SFC而確認，此係使用CHIRALPAK AD(250×4.6mm)並且動相為70% CO2、30% EtOH(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，3.57min滯留時間)。MS(ESI)：C18H14ClF3N6O之計算質量為422.1；m/z發現為422.8[M+H]+。
實例89：5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-吡-2-基-4,5-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶。
將1-吡-2-基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶(中間物40)(50mg,0.25mmol)在THF(2.0mL)中之溶液用2-氯-3-(三氟甲基)苯甲醯氯(67mg,0.28mmol)處理然後攪拌5分鐘。將反應物用漢斯酯(Hantzsch Ester)(269mg,1.0mmol)處理然後在密封管加熱至80℃歷時90min。將反應物濃縮然後在16g SiO2上純化(使用0-50% EtOAc/己烷)以產出87mg(85%產率)。MS(ESI)：C17H10ClF3N6O之計算質量為406.1；m/z發現為407.1[M+H]+。
實例90：5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-吡啶-2-基-4,5-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶。
標題化合物之製備方式類似於實例89，但以中間物19取代中間物40。MS(ESI)：C18H11ClF3N5O之計算質量為405.1；m/z發現為406.1[M+H]+。
實例91：5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-吡-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶。
標題化合物之製備方式類似於實例73，但以實例89取代5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-吡-2-基-4,5-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶。MS(ESI)：C17H12ClF3N6O之計算質量為408.1；m/z發現為409.1[M+H]+。
實例92：6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-2-甲基-3-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶。
中間物53：2-甲基-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-甲酸三級丁酯
步驟A 2-甲基-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-甲酸三級丁酯。於3-側氧哌啶-1,4-二甲酸1-丁三級酯4-乙酯(5.0g,18.4mmol)在乙醇(10mL)中之溶液中加入甲肼(1.07mL,20.3mmol)。讓溶液在80℃下在氮氣氛中攪拌整夜。將反應物冷卻至rt然後在真空中濃縮。將殘餘物溶於40mL CH2Cl2中然後將二異丙基乙胺(3.5mL,20.3mmol)與N-苯基三氟甲磺酸(7.32g,20.3mmol)加入。讓溶液攪拌整夜。將反應物濃縮然後將殘餘物藉由層析法在矽膠上純化(0-30%乙酸乙酯/己烷)以提供呈無色油液之所欲產物(4.67g,79%)。MS(ESI)：C13H18F3N3O5S之計算質量為385.1；m/z發現為386.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 4.53-4.45(m,2H),3.77(s,2H),3.69(s,1H),3.66-3.57(m,2H),2.60-2.54(m,2H),1.49(s,3H),1.48(s,6H)。
中間物54：2-甲基-3-(吡啶-2-基)-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-甲酸三級丁酯。
步驟B：2-甲基-3-(吡啶-2-基)-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-甲酸三級丁酯。於2-甲基-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-甲酸三級丁酯(1.0g,2.60mmol)在DMF(25mL)中之溶液中加入吡啶-2-硼酸品納可酯(1.33g,6.49mmol)、碳酸銫(3.42g,10.38mmol)、氯化銅(257mg,0.259mmol)、乙酸鈀(29mg,0.130mmol)與1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵(145mg,0.259mmol)。將反應物在100℃下在N2氣氛中攪拌整夜。將反應物倒入冰水中然後用CH2Cl2萃取三次。將合併之有機層以無水MgSO4乾燥、過濾然後蒸發。在矽膠上層析(0-100%乙酸乙酯/己烷)而提供所欲產物(145mg,17%)。MS(ESI)：C17H22N4O2之計算質量為314.2；m/z發現為315.2[M+H]+。1H NMR(500MHz, CDCl3)δ 8.73-8.70(m,0.5H),7.80-7.76(m,0.5H),7.40-7.35(m,2H),7.31-7.24(m,1H),4.66-4.44(m,2H),4.07(s,2H),3.84(s,1H),3.70-3.56(m,2H),2.73-2.55(m,2H),1.54-1.42(m,9H)。
步驟C：6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-2-甲基-3-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶。於2-甲基-3-(吡啶-2-基)-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-甲酸三級丁酯(135mg,0.429mmol)在CH2Cl2(5mL)中之溶液中加入4M HCl(在二烷(0.43mL,1.72mmol)中)。讓反應物在rt下攪拌1h，接著將1mL MeOH加入然後將反應物攪拌整夜。將反應物濃縮為黃色膠。將其與2-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸(155mg,0.690mmol)、BOP(305mg,0.690mmol)及三乙胺(0.37mL,2.65mmol)合併。在rt下攪拌整夜後，將反應物過濾然後藉由HPLC(Agilent製備型系統，Waters XBridge C18 5μm 50×100mm管柱，5-99% MeOH/20nM NH4OH在80mL/min下經過18min)純化。將所欲產物分離為白色固體(56mg,31%)。MS(ESI)：C20H16ClF3N4O之計算質量為420.1；m/z發現為421.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.75-8.69(m,1H),7.85-7.72(m,2H),7.54-7.34(m,3H),7.31-7.25(m,1H), 5.09(d,J=16.6Hz,0.5H),4.90(d,J=16.6Hz,0.5H),4.46(d,J=15.8Hz,0.5H),4.36(d,J=15.8Hz,0.5H),4.24(dt,J=12.8,5.4Hz,0.5H),4.10(s,1H),4.04(s,2H),3.92-3.87(m,0.5H),3.52-3.41(m,1H),2.94-2.82(m,1H),2.80-2.61(m,1H)。
實例93：6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-TFA鹽。
於含有6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-2-甲基-3-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶(17mg,0.040mmol)之小瓶中加入氯化吡啶(215mg,1.86mmol)。將小瓶用N2沖洗然後加熱至170℃歷時30min。於反應物中加入EtOAc與1M NaOH。將層分離然後將水層用EtOAc萃取三次。將合併之有機層在真空中濃縮然後將殘餘物藉由酸性HPLC純化。將產物分離為橘色油液(8mg,38%)。MS(ESI)：C19H14ClF3N4O之計算質量為406.1；m/z發現為407.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ 8.70-8.66(m,1H),8.41-8.34(m,1H),8.05(dd,J=13.1,8.2Hz,1H),7.93(td,J=7.7,1.8Hz,1H),7.79-7.61(m,3H),5.10-5.06(m,0.7H),4.97 -4.93(m,0.7H),4.48(s,0.7H),4.32-2.27(m,0.3H),4.04-3.97(m,0.3H),3,66-3.54(m,1.3H),3.14-3.09(m,0.7H),3.04-2.88(m,1.3H)。
實例94：6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶。
中間物55：6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶。
步驟A：6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶。於4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(1.01g,5.15mmol)在DMF(17mL)中之溶液中加入2-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸(2.31g,10.30mmol)、漢尼氏鹼(3.55mL,20.60mmol)與HATU(2.31g,10.30mmol)。讓溶液在rt下攪拌30min接著倒入 冰水(300mL)中。將所得固體藉由抽取過濾來收集然後讓其風乾。將固體藉由層析法在矽膠上純化(0-100%乙酸乙酯/己烷)。將產物流份濃縮為白色固體，將其溶於乙醇(20mL)與1M NaOH(20mL)中然後在80℃下攪拌1h。將水(50mL)與CH2Cl2(50mL)加入。將層分離然後將水層用CH2Cl2萃取兩次。將有機層合併、以無水MgSO4乾燥、過濾然後濃縮為一油液(1.37g,81%)。MS(ESI)：C14H11ClF3N3O之計算質量為329.1；m/z發現為330.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.79-7.73(m,1H),7.52-7.41(m,2H),7.37(br s,1H),5.11(d,J=16.6Hz,0.5H),4.85(d,J=16.6Hz,0.5H),4.46(d,J=15.9Hz,0.5H),4.36(d,J=15.9Hz,0.5H),4.22-4.18(m,0.5H),3.94-3.88(m,0.5H),3.49-3.44(m,1H),2.85-2.80(m,1H),2.75-2.65(m,1H),2.62-2.54(m,1H)。
中間物56：6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-碘-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶。
步驟B：6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-碘-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶。於6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(63mg,0.191mmol)在 DMF(1mL)中之溶液中加入N-碘琥珀醯亞胺(47mg,0.210mmol)。讓反應物在rt下攪拌2h接著倒入冰水(10mL)中。將產物用EtOAc萃取三次。將有機層合併、以無水MgSO4乾燥、過濾然後濃縮。在矽膠上層析(0-50%乙酸乙酯/己烷)而提供所欲產物(48mg,55%)。MS(ESI)：C14H10ClF3IN3O之計算質量為454.95；m/z發現為455.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.27(br s,1H),7.81-7.74(m,1H),7.52-7.43(m,2H),5.13(d,J=16.7Hz,0.6H),4.82(d,J=16.7Hz,0.6H),4.47(d,J=16.0Hz,0.4H),4.37(d,J=16.0Hz,0.4H),4.27-4.19(m,0.4H),3.95-3.85(m,0.4H),3.45-3.50(m,1.2H),2.62-2.66(m,0.8H),2.51(m,0.6H),2.46-2.37(m,0.6H)。
中間物57：6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
步驟C：6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶/6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-碘-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶。
於6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-碘-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(40mg,0.09mmol)在二氯乙烷(1mL)中之溶液中加入3,4-二氫哌喃(24mL,0.26mmol)與對甲苯磺酸(2mg,0.009mmol)。在rt下攪拌4h後，將反應物用CH2Cl2稀釋然後用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機層以無水MgSO4乾燥、過濾然後濃縮。在矽膠上層析(0-50%乙酸乙酯/己烷)而提供呈位向異構物之混合物的所欲產物(45mg,95%)。MS(ESI)：C19H18ClF3IN3O2之計算質量為539.0；m/z發現為540.0[M+H]+。
實例94：6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶。
於6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(位向異構物之混合物)(81mg,0.15mmol)在DMF(1mL)中之溶液中加入5-氟吡啶-2-硼酸品納可酯(84mg,0.38mmol)、碳酸銫(198mg,0.600mmol)、氯化銅(15mg,0.15mmol)、乙酸鈀(2mg,0.008mmol)與 1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵(8mg,0.150mmol)。將反應物在85℃下在N2氣氛中攪拌整夜。將反應物用水與碳酸鈉水溶液(5%)稀釋然後用EtOAc萃取三次。將有機層合併、以無水MgSO4乾燥、過濾然後濃縮。將殘餘物藉由HPLC(Agilent製備型系統，Waters XBridge,C18,5μm，30×100mm管柱，5-99% MeOH/20nM NH4OH在30mL/min下經過18min)純化。將產品流份在真空中濃縮接著溶於CH2Cl2(1mL)中。(THP去保護)於溶液中，將三乙矽烷(0.011mL,0.0737mmol)與TFA(0.236mL,0.059mmol)加入。將反應物在rt下攪拌1h接著在真空中濃縮。在矽膠上層析(0-100%乙酸乙酯/己烷)而提供呈無色油液的所欲產物(4mg,6%)。MS(ESI)：C19H13ClF4N4O之計算質量為424.1；m/z發現為425.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.50-8.47(m,1H),7.81-7.74(m,1H),7.56-7.42(m,4H),5.13(d,J=16.5Hz,0.5H),4.93(d,J=16.5Hz,0.5H),4.51(d,J=15.8Hz,0.5H),4.40(d,J=15.9Hz,0.5H),4.34-4.25(m,0.5H),4.07-3.98(m,0.5H),3.61-3.49(m,1H),3.08-3.03(m,1H),3.01-2.94(m,0.5H),2.88-2.78(m,0.5H)。
實例95：6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(5-氟吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶。
於6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(90mg,0.167mmol)在1,4-二烷(1mL)中之溶液中加入5-氟吡啶-3-硼酸(70mg,0.50mmol)、磷酸鉀(106mg,0.50mmol)、[1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(18mg,0.025mmol)與1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵(6mg,0.010mmol)。將反應物在100℃下在N2氣氛中攪拌整夜。將反應物通過Celite©過濾然後將Celite©用EtOAc洗滌。將溶劑濃縮然後將殘餘物藉由HPLC(Agilent製備型系統，Waters XBridge,C18,5μm，30×100mm管柱，5-99% MeOH/20mM NH4OH在30mL/min下經過18min)純化，接著進行如實例94中所述之THP去保護以提供所欲產物(30mg,42%)。MS(ESI)：C19H13ClF4N4O之計算質量為424.1；m/z發現為425.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.73-8.64(d,J=6.1Hz,1H),8.48-8.39(m,1H),7.83-7.74(m,1H),7.72-7.60(m,1H),7.56-7.44(m,2H),5.15(d,J=16.6Hz,0.7H),4.88(d,J=16.6Hz,0.7H),4.50(d,J=15.9Hz,0.3H),4.39(d,J=15.9Hz,0.3H),4.25(dt,J=12.8,5.5Hz,0.3H),4.04-3.95 (m,0.3H),3.54(t,J=5.7Hz,1.4H),2.99(t,J=5.7Hz,0.7H),2.92-2.73(m,1.3H)。
實例96：6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-吡啶-3-基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶。
此化合物之製備方式類似於實例95。MS(ESI)：C19H14ClF3N4O之計算質量為406.1；m/z發現為407.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.87-8.83(m,1H),8.64-8.57(m,1H),7.94-7.84(m,1H),7.82-7.75(m,1H),7.56-7.34(m,3H),5.15(d,J=16.6Hz,0.6H),4.89(d,J=16.6Hz,0.6H),4.51(d,J=15.9Hz,0.4H),4.40(d,J=15.9Hz,0.4H),4.27(dt,J=13.0,5.4Hz,0.4H),4.01-3.91(m,0.4H),3.53(t,J=5.8Hz,1.2H),2.98(t,J=5.8Hz,0.8H),2.91-2.71(m,1.2H)。
實例97：6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-吡-2-基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶。
於6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-碘-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(中間物57)(47mg,0.103mmol)在1,4-二烷(1mL)中之溶液中加入2-三丁錫烷基吡(0.041mL,0.124mmol)、氯化鋰(4mg,0.103mmol)與肆(三苯基膦)鈀(0)(119mg,0.103mmol)。讓反應物在110℃下攪拌整夜並在微波反應器中在170℃下攪拌額外3h。將反應物用水與EtOAc稀釋然後將50%氟化鉀(在Celite©(1g)上)加入。在攪拌1h後，將溶液過濾然後將濾液中之層分離。將有機層在真空中濃縮然後將殘餘物藉由HPLC(Agilent製備型系統，Waters XBridge,C18,5μm，30×100mm管柱，5-99% MeOH/20mM NH4OH在30mL/min下經過18min)純化以提供所欲產物(3mg,8%)。MS(ESI)：C18H13ClF3N5O之計算質量為407.1；m/z發現為408.1[M+H]+．1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.88(br s,1H),8.60-8.50(m,2H),7.82-7.75(m,1H),7.57-7.41(m,3H),5.20-5.13(m,0.5H),4.95-4.87(m,0.5H),4.52(d,J=15.7Hz,0.5H),4.41(d,J=15.8Hz,0.5H),4.34-4.27(m,0.5H),4.10-3.97(m,0.5H),3.60-3.53(m,1H),3.16-3.12(m,1H),2.98(m,1H)。
實例98：6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-嘧啶-2-基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶
此化合物之製備方式類似於實例97，但以碘化銅取代氯化鋰。MS(ESI)：C18H13ClF3N5O之計算質量為407.08；m/z發現為408.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 11.13(br s,1H),8.76(dd,J=14.9,4.9Hz,2H),7.77(dd,J=11.3,8.1Hz,1H),7.57-7.41(m,2H),7.22-7.17(m,1H),5.19(d,J=16.4Hz,0.5H),4.90(d,J=15.7Hz,0.5H),4.51(d,J=15.7Hz,0.5H),4.41(d,J=15.8Hz,0.5H),4.32-4.22(m,0.5H),4.01-3.94(m,0.5H),3.57-3.46(m,1H),3.32-3.09(m,1.5H),3.04-2.92(m,0.5H)。
中間物58：3-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
步驟A：3-側氧-2,3,4,5-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-甲酸三 級丁酯。
經由注射器於3-側氧哌啶-1,4-二甲酸1-三級丁酯4-乙酯(5.0g,18.43mmol)在乙醇(10mL)中之溶液中加入肼單水合物(1.04g,20.27mmol)。將所得溶液加熱至80℃然後攪拌整夜。在攪拌整夜後有白色沉澱物形成。將反應物冷卻至rt然後將溶劑自反應混合物傾析出，將固體在真空下乾燥以提供所欲產物(3.8g,86%)。MS(ESI)：C11H17N3O3之計算質量為239.2；m/z發現為240.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ 4.40(s,2H),3.67-3.54(m,2H),2.40(t,J=5.6Hz,2H),1.48(s,9H)。
步驟B：3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-甲酸三級丁酯。
將3-側氧-2,3,4,5-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-甲酸三級丁酯(3.8g,15.88mmol)溶於60mL的CH2Cl2中然後將二異丙基乙胺(6.0mL,34.93mmol)與N-苯基三氟甲磺酸(6.3g,17.46mmol)加入。讓溶液在rt下攪拌2小時。將反應物濃縮然後將殘餘物藉由層析法在矽膠上純化(0-30%乙酸乙酯/己烷)以提供所欲產物(2.38g,40%)。MS(ESI)：C12H16F3N3O5S之計算質量為371.3；m/z發現為372.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 4.56(s,2H),3.66(s,2H),2.59(t,J=5.5Hz,2H),1.48(d,J=10.8Hz,9H)。
步驟C：3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1-((2-(三甲基矽)乙氧基)甲基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-甲酸三級丁酯。
將3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-甲酸三級丁酯(2.09g,5.63mmol)溶於THF(30mL)中，然後將NaH(60%)(292.64mg,7.32mmol)加入。讓所得溶液攪拌1小時。接著將2-(三甲基矽)氯乙氧甲烷(1.32mL,7.32mmol)加入然後將反應混合物在rt下攪拌整夜。接著將反應物冷卻至0℃然後用NH4Cl淬熄。一經淬熄即有白色沉澱物形成，然後加入水將其再溶解。將反應混合物用EtOAc萃取、乾燥然後濃縮。將殘餘物藉由層析法在矽膠上純化(0-20%乙酸乙酯/己烷)以提供所欲產物(590mg,21%)。產物不具UV活性但在KMnO4中會染色。MS(ESI)：C18H30F3N3O6SSi之計算質量為501.6；m/z發現為502.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 5.30(s,2H),4.59(s,2H),3.70-3.62(m,2H),3.60-3.52(m,2H),2.60(t,J=5.2Hz,2H),1.51(s,9H),0.94-0.87(m,11H)。
步驟D：3-苯基-1-((2-(三甲基矽)乙氧基)甲基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-甲酸三級丁酯。
於3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1-((2-(三甲基矽)乙氧基)甲基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-甲酸三級丁酯 (440mg,0.88mmol)在1,4-二烷(9mL)中之溶液中加入苯硼酸(331mg,2.63mmol)、磷酸鉀(559mg,2.63mmol)、1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵-二氯鈀(II)(32mg,0.05mmol)與1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵(10mg,0.02mmol)。將反應物160℃下在微波反應器中攪拌1小時。將反應物冷卻至rt然後通過Celite©過濾並用乙酸乙酯潤洗。將合併之有機層以無水MgSO4乾燥、過濾然後濃縮。將殘餘物經由層析法在矽膠上純化(0-25%乙酸乙酯/己烷)以提供所欲產物(298mg,79%)。MS(ESI)：C23H35N3O3Si之計算質量為429.7；m/z發現為430.2[M+H]+。
步驟E：3-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶。
將3-苯基-1-((2-(三甲基矽)乙氧基)甲基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-甲酸三級丁酯(298mg,0.69mmol)溶於DCM(8mL)中(含TFA(0.5mL,6.98mmol))然後讓其在N2壓力下在rt下攪拌整夜。將溶劑移除然後將殘餘物分配在2M Na2CO3與DCM間，接著用DCM萃取三次。將合併之有機層以Na2SO4乾燥然後濃縮。將所得產物依照原樣用於下一個合成步驟。
中間物59：3-(4-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶HCl與3-(4-氟苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶 HCl。
於2-甲基-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-甲酸三級丁酯與3-甲基-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-甲酸三級丁酯(1.0g,2.60mmol)在1,4-二烷(9mL)之1：1混合物中加入4-氟苯硼酸(1.09g,7.79mmol)、磷酸鉀(1.65g,7.79mmol)、1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵-二氯鈀(II)(287mg,0.4mmol)與1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵(87mg,0.15mmol)。將反應物160℃下在微波反應器中攪拌1小時。將反應物冷卻至rt然後通過Celite©過濾並用乙酸乙酯潤洗。將合併之有機層以無水MgSO4乾燥、過濾然後濃縮。將殘餘物經由層析法在矽膠上純化(0-50%乙酸乙酯/己烷)以提供呈位向異構物之混合物的所欲產物(520mg,60%)。接著將產物用4M HCl(在二烷中)轉化為類似HCl鹽。MS(ESI)：C18H22FN3O2之計算質量為331.4；m/z發現為332.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.35-7.25(m,2H),7.23-7.12(m,2H),4.57(s,2H),3.79(s,3H),3.64(s,2H),2.54(s,2H),1.50(d,J=9.9Hz,9H)。
中間物60：2-甲基-3-(吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶HCl與1-甲基-3-(吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶HCl。
製備方式類似於針對中間物59所述者，但使用吡啶-3-硼酸以提供呈位向異構物之混合物的所欲產物(417mg,98%)，經由層析法在矽膠上純化(0-30%乙酸乙酯/己烷)。接著將產物用4M HCl(在二烷中)轉化為類似HCl鹽。MS(ESI)：C17H22N4O2之計算質量314.4；m/z發現為315.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.66(dd,J=4.8,1.7Hz,1H),8.63(dd,J=2.2,0.7Hz,1H),7.70-7.62(m,1H),7.47-7.39(m,1H),4.63-4.53(m,2H),3.85-3.80(m,3H),3.70-3.65(m,2H),2.71-2.65(m,2H),1.52-1.48(m,9H)。
中間物61：2-甲基-3-(嘧啶-5-基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶HCl與1-甲基-3-(嘧啶-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶HCl。
製備方式類似於針對中間物59所述者，但使用嘧啶-5-硼酸以提供呈位向異構物之混合物的所欲產物(407mg,99%)，其經由層析法在矽膠上純化(0-30% 2M NH3/甲醇在DCM中)。接著將產物用4M HCl(在二烷中)轉化為類似HCl鹽。MS(ESI)：C16H21N5O2之計算質量為315.4；m/z發現為316.2[M+H]+。
實例99：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(3-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮。
於中間物58(433mg,1.38mmol)在DCM(5mL)中之溶液中加入2-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸(310.3mg,1.38mmol)、三乙胺(1.15mL,8.29mmol)與BOP(611.03mg,1.38mmol)。讓溶液攪拌整夜。用水稀釋後，接著將混合物用DCM萃取三次。將合併之有機層以Na2SO4乾燥然後濃縮。將所得殘餘物藉由鹼性HPLC(0-99%乙腈)純化(356mg,56%)。MS(ESI)：C20H15ClF3N3O之計算 質量為405.81；m/z發現為406.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.76(ddd,J=12.1,7.8,1.4Hz,1H),7.56-7.33(m,7H),5.17-4.97(m,1H),4.52-4.33(m,1H),4.28(dt,J=12.9,5.4Hz,1H),3.99-3.83(m,1H),3.54-3.41(m,1H),2.97(t,J=5.8Hz,1H),2.79-2.68(m,1H)。
實例100：6-[(2,3-二氯苯基)羰基]-3-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶。
製備方式類似於實例99中所述者，但以2,3-二氯苯甲酸取代2-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸以提供所欲產物。MS(ESI)：C19H15Cl2N3O之計算質量為372.26；m/z發現為373.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.59-7.55-7.20(m,8H),5.17-4.86(m,1H),4.55-4.34(m,1H),4.26-3.89(m,1H),3.56-3.45(m,1H),3.03-2.93(m,1H),2.91-2.68(m,2H)。
實例101：6-[(2,3-二氯苯基)羰基]-1-甲基-3-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-[(2,3-二氯苯基)羰基]-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7- 四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶(1：1)。
於6-[(2,3-二氯苯基)羰基]-3-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(35mg,0.09mmol)在DMF(0.5mL)中之溶液中加入NaH(60%)(5mg,0.1mmol)。讓反應物在rt下攪拌1hr接著將碘甲烷(0.005mL,0.09mmol)加入。讓反應混合物攪拌2小時。在水性分離純化操作後，將所得混合物用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層乾燥然後濃縮成黃色殘餘物，其經由鹼性HPLC(0-99%乙腈/水(NH4OH))純化以提供所欲產物(924mg,33%)。MS(ESI)：C20H17C12N3O之計算質量為386.28；m/z發現為387.2[M+H]+。
實例102：6-[(2,3-二氯苯基)羰基]-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶。
所欲產物係獲得自實例101之SFC分離。MS(ESI)：C20H17Cl2N3O之計算質量為386.28；m/z發現為387.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.52-7.20(m,8H),5.14-4.76(m,1H),4.57-4.19(m,1H),4.19-3.86(m,1H),3.84-2.78(m,3H),3.46-3.40(m,1H),2.72(t,J=5.8Hz,1H),2.65-2.46(m,1H)。
實例103：6-[(2,3-二氯苯基)羰基]-1-甲基-3-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶。
所欲產物係獲得自實例101之SFC分離。MS(ESI)：C20H17Cl2N3O之計算質量為386.28；m/z發現為387.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.70-7.62(m,2H),7.58-7.52(m,1H),7.45-7.36(m,2H),7.35-7.27(m,2H),7.27-7.21(m,1H),5.03(d,J=16.4Hz,1H),4.80(d,J=16.4Hz,1H),3.76(s,3H),3.51-3.45(m,2H),2.89-2.81(m,1H),2.79-2.70(m,1H)。
實例104：6-[(2,3-二氯吡啶-4-基)羰基]-3-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶。
製備方式類似於實例99中所述者，但使用2,3-二氯吡啶-4-甲酸以提供所欲產物。MS(ESI)：C18H14Cl2N4O之計算質量為373.24；m/z發現為374.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.38(dd,J=18.2,4.8Hz,1H),7.52-7.36(m,5H),7.24-7.19(m,1H),5.01-4.95(m,1H),4.46-4.37(m,1H),4.23-3.90(m,1H),3.57-3.39(m,1H),2.97(t,J=5.8Hz,1H),2.91-2.72(m,1H)。
實例105：6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(4-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶。
於中間物59(200mg,0.74mmol)在DCM(5mL)中之溶液中加入2-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸(167mg,0.74mmol)、三乙胺(0.62mL,4.48mmol)與BOP(611.03mg,1.38mmol)。讓溶液攪拌 整夜。接著使反應物進行水性分離純化操作然後用DCM萃取三次。將合併之有機層以Na2SO4乾燥然後濃縮。將所得之位向異構物混合物藉由鹼性HPLC(0-99%乙腈)純化接著SFC純化以獲得所欲產物(31mg,9%)MS(ESI)：C21H16ClF4N3O之計算質量為437.83；m/z發現為438.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.75(d,J=7.8Hz,1H),7.53-7.48(m,1H),7.45(dd,J=14.5,7.3Hz,1H),7.35-7.27(m,2H),7.22-7.13(m,2H),5.01-4.95(m,1H),4.45-4.38(m,1H),4.27-3.84(m,1H),3.78(m,3H),3.50-3.37(m,1H),2.74-2.66(m,1H),2.62-2.43(m,1H)。
實例106：6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶。
所欲產物(2.6mg,1%)係經由實例105之SFC分離而獲得。MS(ESI)：C21H16ClF4N3O之計算質量為437.83；m/z發現為438.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.80(dd,J=7.3,2.0Hz,1H),7.64-7.59(m,2H),7.55-7.46(m,2H),7.13-7.04(m, 2H),5.06(d,J=16.4Hz,1H),4.80(d,J=16.4Hz,1H),3.87(s,3H),3.48(t,J=5.7Hz,2H),2.95-2.67(m,2H)。
實例107：6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-2-甲基-3-吡啶-3-基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶。
製備方式類似於實例105，但使用中間物60。將所得之位向異構物混合物藉由鹼性HPLC(0-99%乙腈)純化接著SFC純化以獲得所欲產物(60.4mg,24%)MS(ESI)：C20H16ClF3N4O之計算質量為420.82；m/z發現為421.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.78-8.54(m,2H),7.75(t,J=11.2Hz,1H),7.68(dd,J=9.5,7.9Hz,1H),7.51(d,J=7.6Hz,1H),7.45(dt,J=14.6,7.4Hz,2H),5.02-4.96(m,1H),4.44-4.37(m,1H),4.26-3.88(m,1H),3.86-3.80(m,3H),3.49-3.41(m,1H),2.77-2.70(m,1H),2.66-2.46(m,1H)。
實例108：6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-甲基-3-吡啶-3-基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶。
所欲產物(33.6mg,13%)係經由實例107之SFC分離而獲得。MS(ESI)：C20H16ClF3N4O之計算質量為420.82；m/z發現為421.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.93-8.87(m,1H),8.55(dd,J=11.6,4.4Hz,1H),8.01(dt,J=8.0,1.9Hz,1H),7.80(dt,J=9.2,4.5Hz,1H),7.56-7.48(m,2H),7.38-7.30(m,1H),5.09(d,J=16.5Hz,1H),4.80(d,J=16.5Hz,1H),3.90(s,3H),3.53-3.48(m,2H),3.03-2.67(m,2H)。
實例109：6-[(2,3-二氯苯基)羰基]-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶。
製備方式類似於實例99中所述者，但以2,3-二氯苯甲酸取代2-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸，並以中間物59取代中間物58 以提供所欲產物。MS(ESI)：C20H16Cl2FN3O之計算質量為404.27；m/z發現為405.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.68-7.59(m,2H),7.55(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.31(td,J=7.8,2.4Hz,1H),7.25-7.22(m,1H),7.13-7.05(m,2H),5.01(d,J=16.4Hz,1H),4.80(d,J=16.5Hz,1H),3.86(s,3H),3.48(t,J=5.7Hz,2H),2.96-2.66(m,2H)。
實例110：6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶。
於含有6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(4-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶(50mg,0.11mmol)之小瓶中加入氯化吡啶(270mg,2.30mmol)。將小瓶用N2沖洗然後在微波反應器中加熱至170℃歷時30min。於反應物中加入EtOAc與1M NaOH。將層分離然後將水層用EtOAc萃取三次。將合併之有機層在真空中濃縮然後將殘餘物藉由HPLC(Gilson製備型系統，inertsil ODS-3,C18,3μm 30×100mm管柱在45℃下，梯 度為5-70% MeCN/水含0.05% TFA經過7min，流率為80mL/min)純化。將產物分離為橘色油液(9mg,19%)MS(ESI)：C20H14ClF4N3O之計算質量為423.8；m/z發現為424.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.82-7.69(m,1H),7.58-7.38(m,4H),7.18-7.13(m,2H),5.01(m,1H),4.48-4.39(m,1H),4.30-3.87(m,1H),3.60-3.40(m,1H),2.94(t,J=5.8Hz,1H),2.86-2.65(m,1H)。
實例111：6-[(2,3-二氯苯基)羰基]-2-甲基-3-吡啶-3-基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶。
製備方式類似於實例107中所述者，但使用2,3-二氯苯甲酸以提供所欲產物(52.6mg 22%)。(MS(ESI)：C19H16Cl2N4O之計算質量為387.27；m/z發現為388.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.67(ddd,J=11.6,4.8,1.5Hz,1H),8.63(dd,J=11.8,1.8Hz,1H),7.67(ddt,J=9.6,8.0,1.9Hz,1H),7.51(dt,J=7.9,1.6Hz,1H),7.44(ddd,J=12.8,7.8,4.9Hz,1H),7.29(dd,J=11.0,4.4Hz,1H),7.24(t,J=7.6Hz,1H),5.14-4.82(m,1H),4.58-4.20(m, 1H),4.17-3.90(m,1H),3.88-3.79(m,3H),3.52-3.39(m,1H),2.73(t,J=5.8Hz,1H),2.66-2.46(m,1H)。
實例112：6-[(2,3-二氯苯基)羰基]-2-甲基-3-吡啶-3-基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶。
製備方式類似於實例107中所述者，但使用2,3-二氯苯甲酸以提供所欲產物(31.2mg 13%)(經由SFC分離)。MS(ESI)：C19H16Cl2N4O之計算質量為387.27；m/z發現為388.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.88(s,1H),8.54(s,1H),8.02(d,J=8.0Hz,1H),7.58-7.53(m,1H),7.37-7.29(m,2H),7.26-7.22(m,1H),5.05(d,J=16.5Hz,1H),4.81(d,J=16.5Hz,1H),3.89(s,3H),3.55-3.49(m,3H),2.99-2.70(m,2H)。
實例113：6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-2-甲基-3-嘧啶-5-基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶。
步驟A：6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-2-甲基-3-嘧啶-5-基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶。製備方式類似於實例105，但使用中間物61。將所得殘餘物藉由鹼性HPLC(0-99%乙腈)純化接著經由SFC純化以獲得所欲產物。MS(ESI)：C19H15ClF3N5O之計算質量為421.81；m/z發現為422.2[M+H]+。
實例114：6-[(2,3-二氯苯基)羰基]-3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶。
製備方式類似於實例110，但使用6-[(2,3-二氯苯基)羰基]-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶以提供所欲產物(22.1mg 10%)MS(ESI)：C19H14Cl2FN3O之計算質量為390.25；m/z發現為391.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.59-7.42(m,3H),7.33-7.21(m,2H),7.18-7.08(m,2H),5.15-4.77(m,1H),4.58-4.33(m 1H),4.27-3.88(m,1H),3.57-3.42(m,1H),2.92(t,J=5.8Hz,1H),2.86-2.64(m,1H)。
實例115：6-[(2,3-二氯苯基)羰基]-3-吡啶-4-基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶。
製備方式類似於實例110，但使用6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-甲基-3-吡啶-3-基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶以提供所欲產物(52.6mg 22%)MS(ESI)：C18H14Cl2N4O之計算質量為373.24；m/z發現為374.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.67(dd,J=21.7,5.3Hz,2H),7.59-7.45(m,2H),7.35-7.19(m,3H),5.18-4.80(m,1H),4.62-4.27(m 1H),4.23-3.96(m,1H),3.60-3.49(m,1H),3.05-2.98(m,1H),2.95-2.75(m,1H)。
實例116：5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-6-甲基-1-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶
中間物62：N-(2-氯-6-甲基-3-硝吡啶-4-基)吡啶-2-胺
步驟A：N-(2-氯-6-甲基-3-硝吡啶-4-基)吡啶-2-胺.於2-胺吡啶(361mg,3.72mmol)在THF(30mL)中之溶液中加入60%氫化鈉(164mg,4.09mmol)。在rt下攪拌2h後，將2,4-二氯-6-甲基-3-硝吡啶(864mg,4.09mmol)加入。在攪拌3.5h後在rt下將額外飽和NH4Cl溶液(30mL)加入。將有機層分離然後將水層用CH2Cl2萃取兩次。將合併之有機層以無水MgSO4乾燥、過濾然後濃縮。在矽膠上層析(0-30%乙酸乙酯/己烷)而提供所欲產物(366mg,37%)。MS(ESI)：C11H9ClN4O2之計算質量為264.04；m/z發現為265.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.51(br s,1H),8.39(ddd,J=5.0,1.9,0.7,1H),8.32(s,1H),7.71(ddd,J=8.2,7.4,1.9,1H),7.07(ddd,J=7.4,5.0,0.9,1H),6.93(dt,J=8.2,0.8,1H),2.53(s,3H)。
中間物62b：6-甲基-N4-(吡啶-2-基)吡啶-3,4-二胺。
步驟B：6-甲基-N4-(吡啶-2-基)吡啶-3,4-二胺。於N-(2-氯-6-甲基-3-硝吡啶-4-1)吡啶-2-胺(860mg,3.25mmol)在甲醇(30mL)中之溶液中加入鋅粉(2.12g,32.49mmol)與乙酸(0.93mL,16.25mmol)。將反應物加熱以回流然後攪拌2h，之後將4M HCl(在二烷中)加入(4.0mL,16.0mmol)。在回流下攪拌整夜後，將鋅濾除然後將濾液濃縮。將殘餘物溶於CH2Cl2(100mL)與IPA(10mL)然後將5% Na2CO3(aq)加入直到獲得pH 11。將有機層分離。將固體NaCl加至水層以使其飽和，接著將其用20% IPA/CH2Cl2萃取三次。將有機層合併、以無水MgSO4乾燥、過濾然後濃縮為一油液(550mg,85%)。MS(ESI)：C11H12N4之計算質量為200.11；m/z發現為201.1[M+H]+。
中間物63：6-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶。
步驟C：6-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶。於6-甲基-N4-(吡啶-2-基)吡啶-3,4-二胺(550mg,2.7mmol)在THF(30mL)中之溶液中加入乙酸(0.17mL,6.49mmol)與亞硝酸三級丁酯(0.54mL,4.12mmol)。接著將反應物加熱以回流然後攪拌整夜。將反應物濃縮然後將殘餘物藉由層析法在矽膠上純化(0-10%[2M NH3在MeOH中]/CH2Cl2)以提供呈黃色膠之所欲產物(408mg,70%)。MS(ESI)：C11H9N5之計算質量為211.09；m/z發現為212.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 9.44(d,J=0.9,1H),8.67-8.62(m,1H),8.37(s,1H),8.31-8.23m,1H),8.01-7.96(m,1H),7.41-7.35(m,1H),2.80(s,3H)。
中間物64：6-甲基-1-(吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶。
步驟D：6-甲基-1-(吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶。將6-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶(530mg,1.932mmol)在乙酸(100mL)中之溶液通過Rh/C筒(使用HCube®氫化裝置)，此係在90bar、90℃與1mL/min下進行。將乙酸濃縮然後於殘餘物中加入1N NaOH直到獲得pH 12。將水層用20% IPA/CH2Cl2萃取三次。將有機層合併、以無水MgSO4乾燥、過濾然後濃縮為淺棕色固體(243mg,58%)。MS(ESI)：C11H13N5之計算質量為215.12；m/z發現為216.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,MeOD)δ 8.57(ddd,J=4.9,1.8,0.9Hz,1H),8.11-8.03(m,2H),7.47(ddd,J=7.2,4.9,1.2Hz,1H),4.13-3.97(m,2H),3.35-3.40(m,1H),3.09-3.02(m,1H),2.86-2.79(m,1H),1.34(d,J=6.4Hz,3H)。
步驟E：5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-6-甲基-1-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶
步驟E係以6-甲基-1-(吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶來進行，並且使用實例65中所述之條件。MS(ESI)：C19H15ClF3N5O之計算質量為421.09；m/z發現為422.1[M+H]+。
實例117：(2-氯-4-氟苯基)(1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]*** 并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例61，但以中間物20取代1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶並以2-氯-4-氟苯甲酸取代2,3-二氯苯甲酸。MS(ESI)：C17H13ClFN5O之計算質量為357.1；m/z發現為358.0[M+H]+。
實例118：5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-(S*)-6-甲基-1-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶
實例118與實例119係藉由使用(Chiralcel OD-H管柱)來分離實例116之鏡像異構物而製備。MS(ESI)：C19H15ClF3N5O之計算質量為421.09；m/z發現為422.1[M+H]+。
實例119：5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-(R*)-6-甲基-1-吡啶-2- 基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶
實例118與實例119係藉由使用(Chiralcel OD-H管柱)來分離實例117之鏡像異構物而製備。MS(ESI)：C19H15ClF3N5O之計算質量為421.09；m/z發現為422.1[M+H]+
實例120：5-[(2,3-二氯苯基)羰基]-6-甲基-1-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶
實例120係製備自6-甲基-1-(吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶與2,3二氯苯甲酸，並且使用實例65中所述之條件。MS(ESI)：C18H15Cl2N5O之計算質量為387.07；m/z發現為388.1[M+H]+。
實例121：5-[(2,3-二氯-4-氟苯基)羰基]-6-甲基-1-吡啶-2-基-4,5,6,7- 四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶
實例121係製備自6-甲基-1-(吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶與2,3-二氯-4-氟苯甲酸，並且使用實例65中所述之條件。MS(ESI)：C18H14Cl2FN5O之計算質量為405.06；m/z發現為406.1[M+H]+。
實例122：5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶
實例122係經由針對實例116所述之途徑來製備，並且起始自2-胺基-3-氟吡啶而非2-胺吡啶(在步驟A中)。後續步驟之進行方式類似於步驟B-D中所述者。MS(ESI)：C19H14ClF4N5O之計算質量為439.08；m/z發現為440.1[M+H]+。
實例123：(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例61，但以中間物20取代1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶並以2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸取代2-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸。MS(ESI)：C18H13F4N5O之計算質量為391.1；m/z發現為392.1[M+H]+。
實例124：(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(1-(2-甲氧苯基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例61，但以2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸取代2-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸。依循用來獲得中間物20之程序來得到起始材料，其中在步驟1中以中間物17 鄰甲氧苯胺取代2-胺吡啶。MS(ESI)：C20H16F4N4O2之計算質量為420.1；m/z發現為421.2[M+H]+。
實例125：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(2-甲氧苯基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例61。依照用來獲得中間物20之程序來得到起始材料，其中在步驟1中以中間物17鄰甲氧苯胺取代2-胺吡啶。MS(ESI)：C20H16ClF3N4O2之計算質量為436.1；m/z發現為437.1[M+H]+。
實例126：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(2-(2-氟乙氧基)苯基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮 步驟1：1-溴-2-(2-氟乙氧基)苯。
於2-溴酚(1.0g,5.8mmol)在THF(20mL)中之溶液中加入NaH(60%)(462mg,11.6mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌10min接著將1-溴-2-氟乙烷(1.5g,11.6mmol)加入，然後將混合物在微波反應器中在130℃下照射40min。將粗混合物用H2O淬熄，然後將水層用EtOAc萃取。將合併之有機層乾燥(Na2SO4)、過濾然後濃縮。將殘餘物藉由層析法在矽膠上純化(0-20%DCM在己烷中)以提供呈無色油液之所欲化合物(800mg,63%)。
步驟2：2-(2-氟乙氧基)苯胺
於實例126、步驟1之產物(800mg,3.65,mmol)在去氧甲苯(15mL)中之溶液中加入NaOtBu(498mg,5.2mmol)、BINAP(364mg,0.58mmol)Pd2(dba)3(217mg,0.24mmol)與二苯基酮亞胺(0.8mL,4.7mmol)。將反應混合物在120℃下加熱3h。接著將粗混合物用DCM洗滌然後將水層用飽和NaHCO3轉為鹼性。將水層用DCM萃取然後將合併之有機萃取物乾燥(Na2SO4)、過濾然後濃縮。將殘餘物藉由層析法在矽膠上純化(0-5% MeOH在DCM中)以提供標題化合物(566mg,90%)。MS(ESI)：C8H10FNO之計算質量為155.1；m/z發現為156.1[M+H]+。
步驟3：N-(2-(2-氟乙氧基)苯基)-3-硝吡啶-4-胺
標題化合物之製備方式類似於中間物17、步驟1，但以實例126、步驟2之產物取代2-胺吡啶。MS(ESI)：C13H12FN3O3之計算質量為277.1；m/z發現為278.2[M+H]+。
步驟4：N4-(2-(2-氟乙氧基)苯基)吡啶-3,4-二胺
標題化合物之製備方式類似於中間物18、步驟2，但以實例126、步驟3之產物取代N-(3-硝吡啶-4-基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C13H14FN3O之計算質量為247.1；m/z發現為248.1[M+H]+。
步驟5：1-(2-(2-氟乙氧基)苯基)-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶
標題化合物之製備方式類似於中間物19、步驟3，但以實例126、步驟4之產物取代N-4-吡啶-2-基吡啶-3,4-二胺。MS(ESI)：C13H11FN4O之計算質量為258.1；m/z發現為259.2[M+H]+。
步驟6：1-(2-(2-氟乙氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶
標題化合物之製備方式類似於實例20、步驟4，但以實例126、步驟5之產物取代1-吡啶-2-基-1H-[1,2,3]-***并[4,5-c]吡啶。MS(ESI)：C13H15FN4O之計算質量為262.1；m/z發現為263.2[M+H]+。
步驟7：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(2-甲氧苯基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例61，但以實例126、步驟6之產物取代1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶。MS(ESI)：C21H17ClF4N4O2之計算質量為468.1；m/z發現為469.2[M+H]+。
實例127：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
步驟1：N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-硝吡啶-4-胺。
標題化合物之製備方式類似於中間物17、步驟1，但以1-甲基-1H-吡唑-3-胺取代2-胺吡啶。MS(ESI)：C9H9N5O2之計算質量為219.1；m/z發現為220.2[M+H]+。
步驟2：N4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3,4-二胺
標題化合物之製備方式類似於中間物18、步驟2，但以實例127、步驟1之產物取代N-(3-硝吡啶-4-基)吡啶-2-胺。MS(ESI)：C9H11N5之計算質量為189.1；m/z發現為190.2[M+H]+。
步驟3：1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶
標題化合物之製備方式類似於中間物19、步驟3，但以實例127、步驟2之產物取代N-4-吡啶-2-基吡啶-3,4-二胺。MS(ESI)：C9H8N6之計算質量為200.1；m/z發現為201.2[M+H]+。
步驟4：1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶
標題化合物之製備方式類似於實例20、步驟4，但以實例127、步驟3之產物取代1-吡啶-2-基-1H-[1,2,3]-***并[4,5-c]吡啶。MS(ESI)：C9H12N6之計算質量為204.1.1；m/z發現為205.2[M+H]+。
步驟5：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例61，但以實例126、步驟4之產物取代1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡 啶。MS(ESI)：C17H14ClF3N6O之計算質量為410.1；m/z發現為411.2[M+H]+。
實例128：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例127，但以1-甲基-1H-吡唑-5-基胺取代實例127、步驟1中之1-甲基-1H-吡唑-3-胺。MS(ESI)：C17H14ClF3N6O之計算質量為410.1；m/z發現為411.2[M+H]+。
實例129：(4-氯-2-氟苯基)(1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例61，但以中間物20取代1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶並以4-氯-2-氟苯甲酸取代2,3-二氯苯甲酸。MS(ESI)：C17H13ClFN5O之計算質量為357.1；m/z發現為358.2[M+H]+。
實例130：(2,3-二氯-4-氟苯基)(1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例61，但以中間物20取代1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶並以2,3-二氯-4-氟苯甲酸取代2,3-二氯苯甲酸。MS(ESI)：C17H12Cl2FN5O之計算質量為391.0；m/z發現為392.2[M+H]+。
實例131：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4-氟吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例127，但以4-氟吡啶-2-胺取代實例127、步驟1中之1-甲基-1H-吡唑-3-胺。MS(ESI)：C18H12ClF4N5O之計算質量為425.1；m/z發現為426.2[M+H]+。
實例132：(3,4-二氟-2-甲基苯基)(1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并-[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例61，但以中間物20取代1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶並以3,4-二氟-2-甲基苯甲酸取代2,3-二氯苯甲酸。MS(ESI)：C18H15F2N5O之計算質量為355.1；m/z發現為356.2[M+H]+。
實例133：(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(1H-吡唑-5- 基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
實例85係藉由掌性SFC在(Chiralpak AD-H 5μm 250×20mm)上純化，並且使用的動相為70% CO2與30% EtOH以獲得呈單鏡像異構物(絕對組態未知)之標題化合物。MS(ESI)：C17H14ClF3N6O之計算質量為410.09；m/z發現為411.1[M+H]+。
實例134：(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
實例85係藉由掌性SFC在(Chiralpak AD-H 5μm 250×20mm)上純化，並且使用的動相為70% CO2與30% EtOH以獲得呈單鏡像異構物(絕對組態未知)之標題化合物。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC來確認，此係使用CHIRALPAK AD-H(250×4.6mm)來進行，並且動相為70% CO2、30% EtOH(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，1.99min滯留時間)。MS(ESI)：C17H14ClF3N6O之計算質量為410.09；m/z發現為411.1[M+H]+。
實例135：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(6-氟吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例127，但以6-氟吡啶-2-胺取代實例127、步驟1中之1-甲基-1H-吡唑-3-胺。MS(ESI)：C18H12ClF4N5O之計算質量為425.1；m/z發現為426.1[M+H]+。
實例136：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例127，但以2-胺基-4-甲氧吡啶取代實例127、步驟1中之1-甲基-1H-吡唑-3-胺。
實例137：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(6-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮 步驟1：1-(6-氟吡啶-2-基)-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶
標題化合物之製備方式類似於中間物19(中間物17、步驟1-中間物19、步驟3)，但以6-氟吡啶-2-胺取代中間物17之合成中的2-胺吡啶。產物係未經純化即使用於以下步驟2。
步驟2：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(6-氟吡啶-2-基)-4-甲基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例72，但以實例126、步驟5之產物取代1-吡-2-基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶。MS (ESI)：C19H12ClF4N5O之計算質量為437.1；m/z發現為438.0[M+H]+。
步驟3：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(6-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例11、步驟A，但以實例137、步驟2步驟6之產物取代中間物2。MS(ESI)：C19H14ClF4N5O之計算質量為439.1；m/z發現為440.1[M+H]+。
實例138：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例137，但以4-氟吡啶-2-胺取代步驟1中之6-氟吡啶-2-胺。MS(ESI)：C19H14ClF4N5O之計算質量為439.1；m/z發現為440.1[M+H]+。
實例139：(2,3-二氯-4-氟苯基)(4-甲基-1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮 步驟1：2,3-二氯-4-氟苯甲醯氯。
標題化合物之製備方式類似於中間物12，但以2,3-二氯-4-氟苯甲酸取代2-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸。
步驟2：(2,3-二氯-4-氟苯基)(4-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例72，但以實例139、步驟1之產物取代2-氯-3-(三氟甲基)苯甲醯氯並以中間物19取代 1-吡-2-基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶。MS(ESI)：C18H12Cl2FN5O之計算質量為403.0；m/z發現為403.9[M+H]+。
步驟3：(2,3-二氯-4-氟苯基)(4-甲基-1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例11、步驟A，但以實例139、步驟2步驟6之產物取代中間物2。MS(ESI)：C18H14Cl2FN5O之計算質量為405.1；m/z發現為406.0[M+H]+。
實例140：(2,3-二氯-4-氟苯基)(4-甲基-1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮 步驟1：(2,3-二氯-4-氟苯基)(4-甲基-1-(吡-2-基)-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例72，但以實例139、步驟1之產物取代2-氯-3-(三氟甲基)苯甲醯氯。MS(ESI)：C17H11Cl6O2FN之計算質量為404.0；m/z發現為405.0[M+H]+。
步驟2：2,3-二氯-4-氟苯基)(4-甲基-1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
於實例140、步驟1之產物(350mg,0.864mmol)在TFA(2mL)中之溶液中加入三乙矽烷(0.35mL,2.16mmol)。將反應物密封然後在80℃下加熱2h。將反應物用CH2Cl2稀釋然後將有機部分用NaHCO3洗滌。接著將有機部分以Na2SO4乾燥、濃縮然後藉由層析法在矽膠上純化(以庚烷/EtOAc溶析)以提供標題化合物(140mg,40%)MS(ESI)：C17H13Cl2FN6O之計算質量為406.1；m/z發現為407.0[M+H]+。
實例141：(R*)-(2,3-二氯-4-氟苯基)(4-甲基-1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例139而獲得為單鏡像異構物，此係使用CHIRALPAK AD-H(5μm,250×20mm)來執行，並且動相為60% CO2、40% EtOH(含0.3% iPrNH2)。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC來確認，此係使用CHIRALPAK AD-H(250×4.6mm)來進行，並且動相為60% CO2、40% EtOH(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，3.13min滯留時間)。MS(ESI)：C18H14Cl2FN5O之計算質量為405.1；m/z發現為405.8[M+H]+。
實例142：(S*)-(2,3-二氯-4-氟苯基)(4-甲基-1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例139而獲得為單鏡像異構物，此係使用CHIRALPAK AD-H(5 μm,250×20mm)來執行，並且動相為60% CO2、40% EtOH(含0.3% iPrNH2)。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC來確認，此係使用CHIRALPAK AD-H(250×4.6mm)來進行，並且動相為60% CO2、40% EtOH(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，4.18min滯留時間)。MS(ESI)：C18H14Cl2FN5O之計算質量為405.1；m/z發現為405.6[M+H]+。
實例143：(R*)-(2,3-二氯-4-氟苯基)(4-甲基-1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例140而獲得為單鏡像異構物，此係使用CHIRALPAK AD-H(5μm,250×20mm)來執行，並且動相為60% CO2、40% EtOH(含0.3% iPrNH2)。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC來確認，此係使用CHIRALPAK AD-H(250×4.6mm)來進行，並且動相為60% CO2、40% EtOH(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，3.21min滯留時間)。MS(ESI)：C17H13Cl2FN6O之計算質量為406.1；m/z發現為406.8[M+H]+。
實例144：(S*)-(2,3-二氯-4-氟苯基)(4-甲基-1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮。
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例140而獲得為單鏡像異構物，此係使用CHIRALPAK AD-H(5μm,250×20mm)來執行，並且動相為60% CO2、40% EtOH(含0.3% iPrNH2)。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC來確認，此係使用CHIRALPAK AD-H(250×4.6mm)來進行，並且動相為60% CO2、40% EtOH(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，4.53min滯留時間)。MS(ESI)：C17H13Cl2FN6O之計算質量為406.1；m/z發現為406.6[M+H]+。
實例145：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例140。依照描述用來合成中間物19之途徑來得到起始材料，但以5-甲氧基-吡啶-2-基胺取代步驟1中之2-胺吡啶(中間物17)。MS(ESI)：C20H17ClF3N5O2之計算質量為451.1；m/z發現為452.1[M+H]+。
實例146：(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(6-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
實例137係藉由掌性SFC在(Chiralpak AD-H 5μm 250×20mm)上純化，並且使用的動相為80% CO2與20% EtOH(含0.3% iPrNH2)以獲得呈單鏡像異構物(絕對組態未知)之標題化合物。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC來確認，此係使用CHIRALPAK AD-H(250×4.6mm)來進行，並且動相為80% CO2、 20% EtOH(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，3.42min滯留時間)。[α]=+21.2°(c 0.52w/v%,DMF,)。MS(ESI)：C19H14ClF4N5O之計算質量為439.1；m/z發現為439.9[M+H]+。
實例147：(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(6-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮。
實例137係藉由掌性SFC在(Chiralpak AD-H 5μm 250×20mm)上純化，並且使用的動相為80% CO2與20% EtOH(含0.3% iPrNH2)以獲得呈單鏡像異構物(絕對組態未知)之標題化合物。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC來確認，此係使用CHIRALPAK AD-H(250×4.6mm)來進行，並且動相為80% CO2、20% EtOH(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，4.06min滯留時間)。[α]=-22.4(0.58w/v%,DMF)。MS(ESI)：C19H14ClF4N5O之計算質量為439.1；m/z發現為439.8[M+H]+。
實例148：(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4-氟吡啶-2-基)-4-甲基 -6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
實例138係藉由掌性SFC在(Chiralcel OD-H 5μm 250×20mm)上純化，並且使用的動相為80% CO2與20% EtOH(含0.3% iPrNH2)以獲得呈單鏡像異構物(絕對組態未知)之標題化合物。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC來確認，此係使用CHIRALCEL OD-H(250×4.6mm)來進行，並且動相為80% CO2、20% EtOH(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，3.43min滯留時間)。[α]=-23.2(0.56w/v%,DMF)。MS(ESI)：C19H14ClF4N5O之計算質量為439.1；m/z發現為439.9[M+H]+。
實例149：(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
實例138係藉由掌性SFC在(Chiralcel OD-H 5μm 250×20mm)上純化，並且使用的動相為80% CO2與20% EtOH(含0.3% iPrNH2)以獲得呈單鏡像異構物(絕對組態未知)之標題化合物。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC來確認，此係使用CHIRALCEL OD-H(250×4.6mm)來進行，並且動相為80% CO2、20% EtOH(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，4.48min滯留時間)。[α]=+23.1(0.53w/v%,DMF)。MS(ESI)：C19H14ClF4N5O之計算質量為439.1；m/z發現為439.9[M+H]+。
實例150：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4-甲氧基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例137，但以2-胺基-4-甲氧吡啶取代中間物17之合成中的2-胺吡啶。MS(ESI)：C20H17ClF3N5O2之計算質量為451.1；m/z發現為452.0[M+H]+。
實例151：(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4-甲氧基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例150而獲得為單鏡像異構物，此係使用CHIRALCEL OD-H(5μm,250×20mm)來執行並且動相為85% CO2、15% EtOH。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC來確認，此係使用CHIRALCEL OD-H(250×4.6mm)來進行，並且動相為80% CO2、20% EtOH(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，4.40min滯留時間)。MS(ESI)：C20H17ClF3N5O2之計算質量為451.1；m/z發現為451.8[M+H]+。
實例152：(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4-甲氧基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例150而獲得為單鏡像異構物，此係使用CHIRALCEL OD-H(5 μm,250×20mm)來執行並且動相為85% CO2、15% EtOH。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC來確認，此係使用CHIRALCEL OD-H(250×4.6mm)來進行，並且動相為80% CO2、20% EtOH(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，5.46min滯留時間)。[α]=+31.6(0.51w/v%,DMF)。MS(ESI)：C20H17ClF3N5O2之計算質量為451.1；m/z發現為451.9[M+H]+。
實例153：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
步驟A：5-氟-N-(2-甲基-3-硝吡啶-4-基)嘧啶-2-胺。將Pd(OAc)2(0.15g,0.68mmol)與BINAP(0.42g,0.68mmol)之溶液在甲苯(2ml)中在rt下攪拌10分鐘。接著將此混合物加至微波小瓶中，其含有4-氯-2-甲基-3-硝吡啶(3.00g,16.8mmol)、2-胺基-4-氟嘧啶(2.20g,18.5mmol)與K2CO3(2.6g,18.6mmol)(在甲苯(10ml)中)。將反應物在微波裝置中在110℃下照射1h。將反應物用DCM稀釋、通過Celite©過濾、洗滌然後濃縮。層析所得殘 餘物(SiO2；EtOAc：Hex)而提供所欲化合物(1.60g,38%)。MS(ESI)：C10H8ClFN5O2之計算質量為249.07；m/z發現為250.0[M+H]+。
步驟B：N-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲基吡啶-3,4-二胺。於5-氟-N-(2-甲基-3-硝吡啶-4-基)嘧啶-2-胺(4.0g,16.0mmol)在除氣EtOH(100mL)與AcOH(2mL)中之溶液中加入10% Pd/C(1.70g,1.61mmol)(在EtOH(10mL)中)。將反應物在大氣壓下置於氫氣球下然後讓其攪拌12h。將反應物通過Celite©過濾然後用DCM洗滌。將有機溶劑濃縮以提供標題化合物(3.10g,88%)。MS(ESI)：C10H10ClFN5之計算質量為219.09；m/z發現為220.1[M+H]+。
步驟C：1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶。將N-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲基吡啶-3,4-二胺(0.50g,2.28mmol)在THF(15mL)與HOAc(0.14mL,2.51mmol)中之溶液中用亞硝酸三級丁酯(0.45mL,3.42mmol)處理然後加熱至100℃歷時90min。將反應物濃縮、用1N NaHCO3稀釋然後用DCM萃取(50mL×3)。將有機層合併、乾燥(Na2SO4)然後濃縮。層析所得殘餘物(SiO2；EtOAc：Hex)而提供標題化合物(0.40g,77%)。MS(ESI)：C10H7FN6之計算質量為230.07；m/z發現為231.1[M+H]+。
步驟D：1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶。將1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(0.90g,3.91mmol)在AcOH(50mL)中之溶液通過 10% Pt/C催化筒(在H-Cube©氫化裝置上)，此係在60bar壓力、60℃溫度與1mL/min流率下進行。將反應物濃縮、用1N NaOH稀釋然後用DCM萃取(100mL×3)。將有機層合併、乾燥(Na2SO4)然後濃縮。層析所得殘餘物(SiO2；MeOH(NH3)：DCM)以提供標題化合物(0.47g,51%)。MS(ESI)：C10H11FN6之計算質量為234.10；m/z發現為235.0[M+H]+。
步驟E：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮。將1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(0.30g,1.28mmol)、2-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸(0.34g,1.54mmol)、HATU(0.38g,1.28mmol)與Et3N(0.18mL,1.28mmol)在DMF(5mL)中之溶液攪拌30min。將反應物用EtOAc(30mL)稀釋然後用H2O洗滌(3×20mL)。將有機層合併、乾燥(Na2SO4)然後濃縮。層析所得殘餘物(SiO2；MeOH(NH3)：DCM)以提供標題化合物(0.51g,90%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.80-8.43(m,2H),7.82-7.44(m,1H),7.27-7.15(m,2H),6.66-6.60(m,1H),5.95-4.92(m,1H),3.77-2.54(m,3H),1.74-1.53(m,3H)。MS(ESI)：C18H13ClF4N6O之計算質量為440.08；m/z發現為441.0[M+H]+。
實例154 (6-甲基-1-(1H-吡唑-3-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮
中間物A. 1-(1-苄基-1H-吡唑-5-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶
中間物A係使用實例209中所述之途徑來製備，並且起始自1-苄基-1H-吡唑-5-胺而非步驟A中之2-胺基吡。後續步驟之進行方式類似於步驟B-D中所述者。MS(ESI)：C16H18N6之計算質量為294.2 m/z發現為295.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.66-7.63(d,J=2.0Hz,1H),7.25-7.18(m,3H),7.00-6.94(m,2H),6.37-6.34(d,J=2.0Hz,1H),5.38-5.26(m,2H),4.16-3.90(m,2H),2.75-2.62(m,1H),2.05-1.94(m,1H),1.83-1.68(m,1H),1.40-1.04(m,3H)。
中間物B. 6-甲基-1-(1H-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶(鹽酸鹽)
於1-(1-苄基-1H-吡唑-5-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶在甲醇(800mg,2.72mmol)中之溶液中加入氯化鈀(II)(241mg,1.34mmol)與10% HCl(1mL)。將燒瓶排空之後置於H2氣氛中。在rt下攪拌30min後，將額外鈀氯化(II)物加入(250mg)。將反應物攪拌72h，將固體濾除然後將濾液在真空中濃縮以提供呈固體之標題中間物。MS(ESI)：C9H12N6之計算質量為204.1 m/z發現為205.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.56-13.26(br s,1H),9.98-9.64(m,1H),8.03-7.98(d,J=2.4Hz,2H),4.51-4.30(m,2H),3.75-3.61(m,1H),3.43-3.34(m,1H),3.03-2.90(m,1H),1.51-1.42(d,J=6.5Hz,3H)。
實例154 (6-甲基-1-(1H-吡唑-3-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮
實例154係製備自中間物B，並且使用實例65中所述之條件。MS(ESI)：C18H17F3N6O之計算質量為390.1；m/z發現為391.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.36-11.01(s,0.6H),10.55-10.26(s,0.4H),7.75-7.61(m,2H),7.46-7.24(m,2H),6.87-6.80(m,1H),5.93-5.69(m,1H),4.61-4.26(m,1.7H),4.19-4.07(m,0.3H),3.58-2.91(m,2H),2.57-2.18(m,3H),1.45-1.15(m,3H)。
實例155 (S*)-(4-氯-2-氟苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
MS(ESI)：C17H13ClF2N6O之計算質量為390.1；m/z發現為391.1[M+H]+。
實例156 (S)-(4-氯-2-氟苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
MS(ESI)：C17H13ClF2N6O之計算質量為390.1；m/z發現為391.1[M+H]+。
實例157：(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例153而獲得為單鏡像異構物，此係使用CHIRALPAK AD-H(5μm,250×20mm)來執行，並且動相為70% CO2、30% EtOH。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC而確認，此係使用CHIRALPAK AD(250×4.6mm)並且動相為75% CO2、25% EtOH(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，4.07min滯留時間)。MS(ESI)：C18H13ClF4N6O之計算質量為440.08；m/z發現為441.0[M+H]+。
實例158：(R)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮(此化合物之替代合成方式係示於實例344。)
標題化合物係藉由掌性SFC純化實例153而獲得為單鏡像異構物，此係使用CHIRALPAK AD-H(5μm,250×20mm)來執行，並且動相為70% CO2、30% EtOH。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC而確認，此係使用CHIRALPAK AD(250×4.6mm)並且動相為75% CO2、25% EtOH(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，4.77min滯留時間)。MS(ESI)：C18H13ClF4N6O之計算質量為440.08；m/z發現為441.0[M+H]+。
中間物C：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-4-甲基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮。
步驟B：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-4-甲基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮。在氮氣氛中在-78℃下將3.0M MeMgBr(在THF(0.89mL,2.66mmol)中)加至1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶(300mg,1.33mmol)在THF(33mL)中之混合物中。在5min後，將中間物12在THF(3mL)中之混合物緩慢逐滴加至反應混合物。在10min後，讓反應混合物緩慢回溫至室溫。在1h後，將反應混合物用飽和NH4Cl(aq)(20mL)淬熄。將水(15mL)加入，然後將混合物用EtOAc萃取(3×50mL)。將合併之有機物以MgSO4乾燥、過濾然後在真空下濃縮。將粗材料藉由層析法在SiO2上純化(用EtOAc/己烷溶析)以提供標題化合物。MS(ESI)：C21H17ClF3N5O之計算質量為447.11；m/z發現為448.10[M+H]+。
實例159 (2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
讓中間物C與氧化鉑(IV)在THF中之混合物在室溫下在氫氣氛(1atm，氣球)中攪拌。在16小時後，觀察到60%轉化率然後將反應混合物通過acrodisc注射器濾器過濾。將濾器用DMSO洗滌。將濾液濃縮、溶於最少量的MeOH：DMSO(1：1)混合物中然後藉由層析法在Prep Agilent系統上純化(使用XBridge C18 OBD 50×100mm管柱，以5至99%(0.05% NH4OH在H2O中)/ACN溶析經過17min)以提供標題化合物。MS(ESI)：C21H19ClF3N5O之計算質量為449.12；m/z發現為450.20[M+H]+．1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.25-8.06(m,1H),7.75(t,J=8.5Hz,1H),7.61-7.31(m,3H),6.05(dt,J=13.4,6.6Hz,0.6H),5.06(tt,J=9.9,5.4Hz,0.4H),4.92-4.72(m,0.4H),3.61-2.70(m,3.6H),2.46-2.26(m,6H),1.84-1.44(m,3H)。
中間物D (2,3-二氯苯基)(1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-4-甲基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於中間物C，但以中間物14取代中間物12。MS(ESI)：C20H17Cl2N5O之計算質量為413.08；m/z發現為414.10[M+H]+。
實例160 (2,3-二氯苯基)(1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
MS(ESI)：C20H19Cl2N5O之計算質量為415.1；m/z發現為416.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 18.33-8.08(m,1H),7.71-7.46(m,2H),7.40-6.98(m,2H),6.22-5.92(m,0.6H),5.13-5.02(m,0.4H),5.00-4.74(m,0.4H),3.69-2.70(m,3.6H),2.51-2.27(m,6H),1.86-1.43(m,3H)。
實例161：(2,3-二氯苯基)(1-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
實例161係製備自6-甲基-1-(3-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶，並且使用實例63步驟5中所述之條件，但以2,3-二氯苯甲醯氯取代2-氯-3-(三氟甲基)苯甲醯氯。6-甲基-1-(3-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶係使用實例116中所述之途徑來製造，並且起始自2-胺基-3-氟吡啶而非步驟A中之2-胺吡啶。後續步驟之進行方式類似於實例116步驟B-D中所述者。MS(ESI)：C18H14Cl2FN5O之計算質量為405.06；m/z發現為406.1[M+H]+。
實例162：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
中間物48 步驟1：1-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶。
於中間物48(50mg,0.269mmol)在DMF(1mL)中之溶液中加入1-溴-2-氟乙烷(41mg,0.322mmol)與Cs2CO3(263mg,0.806mmol)。將反應物在微波裝置中在120℃下照射10min。將所得混合物過濾、濃縮然後藉由層析法在矽膠上純化(以100% EtOAc溶析)以獲得標題化合物(62mg,88%)。MS(ESI)：C10H9FN6之計算質量為232.1；m/z發現為233.0[M+H]+。
步驟2：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例72，但以實例162、步驟1之產物取代1-吡-2-基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶。MS(ESI)：C19H15ClF4N6O之計算質量為454.1；m/z發現為455.1[M+H]+。
步驟3：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例73，但以實例162步驟2之產物取代5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-吡-2-基-4,5-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶。MS(ESI)：C19H17ClF4N6O之計算質量為456.1；m/z發現為457.0[M+H]+。
實例163：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之獲得方式類似於實例162、步驟2與3。使用描述用來獲得中間物19之途徑來得到起始材料，但以1-甲基 -1H-吡唑-3-胺取代中間物17、步驟1之合成中的2-胺吡啶。MS(ESI)：C18H16ClF3N6O之計算質量為424.1；m/z發現為425.1[M+H]+。
實例164 (S*)-(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
MS(ESI)：C17H12ClF4N7O之計算質量為441.1；m/z發現為442.1[M+H]+。
實例165：(6R*)-5-[(2,3-二氯苯基)羰基]-1-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例161而獲得為單鏡像異構物，此係使用CHIRALPAK IA(5μm,250×20mm)來執行，動相為65% CO2、35% iPrOH。其鏡像異構物 純度係藉由分析SFC而確認，此係使用CHIRALPAK AD(250×4.6mm)並且動相為70% CO2、30% iPrOH(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，4.72min滯留時間)。MS(ESI)：C18H14Cl2FN5O之計算質量為405.1；m/z發現為405.8[M+H]+。
實例166：(6S*)-5-[(2,3-二氯苯基)羰基]-1-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例161而獲得為單鏡像異構物，此係使用CHIRALPAK IA(5μm,250×20mm)來執行，動相為65% CO2、35% iPrOH。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC而確認，此係使用CHIRALPAK AD(250×4.6mm)並且動相為70% CO2、30% iPrOH(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(98%單鏡像異構物，5.55min滯留時間)。MS(ESI)：C18H14Cl2FN5O之計算質量為405.1；m/z發現為405.8[M+H]+。
實例167：(6R*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶。
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例122而獲得為單鏡像異構物，此係使用CHIRALPAK IA(5μm,250×20mm)來執行，動相為72% CO2、28% iPrOH。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC而確認，此係使用CHIRALPAK IA(250×4.6mm)並且動相為70% CO2、30% iPrOH(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，2.76min滯留時間)。MS(ESI)：C19H14ClF4N5O之計算質量為439.1；m/z發現為439.8[M+H]+。
實例168：(6S*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例122而獲得為單鏡像異構物，此係使用CHIRALPAK IA(5μm,250×20mm)來執行，動相為72% CO2、28% iPrOH。其鏡像異構物 純度係藉由分析SFC而確認，此係使用CHIRALPAK IA(250×4.6mm)並且動相為70% CO2、30% iPrOH(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(99%單鏡像異構物，3.18min滯留時間)。MS(ESI)：C19H14ClF4N5O之計算質量為439.1；m/z發現為439.8[M+H]+。
實例169：(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例163而獲得為單鏡像異構物，此係使用CHIRALPAK AD-H(5μm,250×20mm)來執行，動相為75% CO2、25% EtOH。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC而確認，此係使用CHIRALPAK AD(250×4.6mm)並且動相為75% CO2、25% iPrOH(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，2.80min滯留時間)；[α]=+13.7°(0.58w/v%,DMF)。MS(ESI)：C18H16ClF3N6O之計算質量為424.1；m/z發現為424.8[M+H]+。
實例170：(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑 -3-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例163而獲得為單鏡像異構物，此係使用CHIRALPAK AD-H(5μm,250×20mm)來執行，動相為75% CO2、25% EtOH。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC而確認，此係使用CHIRALPAK AD(250×4.6mm)並且動相為75% CO2、25% iPrOH(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，4.02min滯留時間)。[α]=-14.0°(0.59w/v%,DMF)。MS(ESI)：C18H16ClF3N6O之計算質量為424.1；m/z發現為424.8[M+H]+。
實例171：(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例162而獲得為單鏡像異構物，此係使用CHIRALPAK AD-H(5μm,250×20mm)來執行，動相為75% CO2、25% EtOH。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC而確認，此係使用CHIRALPAK AD(250×4.6mm)並且動相為75% CO2、25% iPrOH(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，2.64min滯留時間)。[α]=+11.7°(0.55w/v%,DMF)。MS(ESI)：C19H17ClF4N6O之計算質量為456.1；m/z發現為456.8[M+H]+。
實例172：(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例162而獲得為單鏡像異構物，此係使用CHIRALPAK AD-H(5μm,250×20mm)來執行，動相為75% CO2、25% EtOH。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC而確認，此係使用CHIRALPAK AD (250×4.6mm)並且動相為75% CO2、25% iPrOH(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，3.72min滯留時間)。[α]=-12.8°(0.58w/v%,DMF)。MS(ESI)：C19H17ClF4N6O之計算質量為456.1；m/z發現為456.8[M+H]+。
實例173：5-[(2,3-二氯苯基)羰基]-1-(4-氟吡啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶
標題化合物之製備方式類似於實例116。在中間物62、步驟A中，以4-氟-2-胺吡取代2-胺吡啶，以NaOtBu取代NaH並以DMSO取代THF。在中間物62b、步驟B中，使用Pd/C in NH3/MeOH取代乙酸中之鋅粉。在中間物63、步驟C中，以亞硝酸異戊酯取代亞硝酸三級丁酯。步驟E係使用針對實例63、步驟5所述之條件來進行，但以中間物14取代2-氯-3-(三氟甲基)苯甲醯氯。MS(ESI)：C18H14Cl2FN5O之計算質量為405.1；m/z發現為406.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.52-8.37(m,1H),7.99-7.89(m,1H),7.57-7.50(m,1H),7.37-7.04(m,3H),5.88- 5.57(m,1H),4.63-4.06(m,2H),3.60-3.20(m,2H),1.38-1.17(m,3H)。
實例174：(2,3-二氯苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
實例174之製備方式類似於實例153，但以2,3-二氯苯甲酸取代。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.81-8.68(m,1H),8.01(s,1H),7.57-7.50(m,1H),7.38-7.19(m,2H),6.16-5.91,5.18-4.73(m,1H),3.78-2.99(m,3H),1.78-1.62(m,3H)。[M+H]+。MS(ESI)：C17H13Cl2FN6O之計算質量為406.05；m/z發現為407.1
實例175：(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
實例175之製備方式類似於實例153，但以2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸取代2-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.91-8.61(m,1H),8.02(s,1H),7.88-7.31(m,2H),6.04(s,1H),5.21-4.85(m,1H),3.82-3.09(m,3H),1.87-1.47(m,3H)。MS(ESI)：C18H13F5N6O之計算質量為424.11；m/z發現為425.1[M+H]+。
實例176：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例173，但以2-氯-3-(三氟甲基)苯甲醯氯取代中間物14。MS(ESI)：C19H14ClF4N5O之計算質量為439.1；m/z發現為440.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.53-8.38(m,1H),8.00-7.89(m,1H),7.82-7.76(m, 1H),7.57-7.40(m,2H),7.14-7.04(m,1H),5.90-5.59(m,1H),4.68-4.02(m,2H),3.57-3.19(m,2H),1.41-1.16(m,3H)。
實例177：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(嘧啶-5-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
將(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(嘧啶-5-基)-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮(237mg,0.56mmol)在MeOH(12ml)中之溶液用甲酸銨(147mg,2.3mmol)與Pd/碳(10wt%,20mg)處理然後將反應物回流90min。將反應物通過celite過濾然後將濾餅用MeOH洗滌然後濃縮為粗固體，將其用CHCl3再懸浮然後過濾以移除無機鹽類，接著在40g SiO2上純化(使用0-60% EtOAc/己烷)以提供243mg(22%)的所欲產物。MS(ESI)：C18H14ClF3N6O之計算質量為422.09；m/z發現為423.1[M+H]+。將鏡像異構物藉由掌性SFC在(CHIRALPAK AD-H 5μm 250×20mm)上分離。動相(70% CO2,30% EtOH)。
中間物236：2-乙基-1-苯基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶
步驟1：3-硝基-N-苯吡啶-4-胺。於2-氯-3-硝吡啶(15.8g,100mmol)與苯胺(11.1g,120mmol)在二烷(150mL)中之混合物中加入K2CO3(39g,120mmol)。將反應物加熱以回流10h接著藉由矽膠層析法純化(使用石油醚/乙酸乙酯)以提供呈黃色固體之產物(20g,93%)。
步驟2：N 4-苯吡啶-3,4-二胺。於3-硝基-N-苯吡啶-4-胺(20g,93mmol)在MeOH(500mL)中之溶液中加入10% Pd/C。將反應物在氫氣氛中攪拌10h。將反應物過濾然後將濾液濃縮以提供產物(17.2g,100%)。
步驟3：2-乙基-1-苯基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶。將N 4-苯吡啶-3,4-二胺(8.0g,37.2mmol)、丙酸(2.7g,37.2mmol)與三氯一氧化磷(50mL)之混合物在回流下攪拌10h。將反應物藉由矽膠層析法純化(使用乙酸乙酯)以提供呈固體之產物(1.6g,19%)。
MS(ESI)：C14H13N3之計算質量為223.1；m/z發現為224.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.12(s,1H),8.38(d,J=5.8Hz,1H),7.71-7.57(m,5H),7.32(d,J=5.5Hz,1H),2.81(q,J=7.5Hz,2H),1.27(t,J=7.4Hz,3H)。
實例178(S*)-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
MS(ESI)：C18H13F5N6O之計算質量為424.1；m/z發現為425.1[M+H]+。
中間物E (2,3-二氯苯基)(1-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-4-甲基-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於中間物C，但以1-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶取代1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶並以中間物14取代中間物12。亦將反應混合物冷卻至-40℃而非-78℃。MS(ESI)：C19H16Cl2N6O之計算質量為414.08；m/z發現為415.10[M+H]+。
實例179 (2,3-二氯苯基)(1-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例159，但以(2,3-二氯苯基)(1-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-4-甲基-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮取代(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-4-甲基-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮。MS(ESI)：C19H18Cl2N6O之計算質量為416.1；m/z發現為417.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.58-7.48(m,1H),7.36-7.18(m,2H),7.14-6.97(m,1H),6.15-5.95(m,0.5H),5.20-5.06(m,0.5H),5.02-4.72(m,0.5H),3.78-2.92(m,3.5H),2.71-2.48(m,6H),1.81-1.32(m,3H)。
中間物F (2,3-二氯苯基)(4-甲基-1-(6-甲基吡-2-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於中間物C，但以1-(6-甲基吡-2-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶取代1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶並以中間物14取代中間物12。亦將反應混合物冷卻至-40℃而非-78℃。MS(ESI)：C18H14Cl2N6O之計算質量為400.06；m/z發現為401.10[M+H]+。
實例180 (2,3-二氯苯基)(4-甲基-1-(6-甲基吡-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例159，但以(2,3-二氯苯基)(4-甲基-1-(6-甲基吡-2-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮取代(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-4-甲基-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮並以EtOAc取代THF。MS(ESI)：C18H16Cl2N6O之計算質量為402.08；m/z發現為403.10[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 9.33-9.24(m,1H),8.55-8.45(m,1H),7.59-7.48(d,J=8.0Hz,1H),7.38-6.98(m,2H),6.13-5.86(m,0.6H),5.17-5.04(m,0.4H),5.03-4.75(m,0.4H),3.73-2.92(m,3.6H),2.69-2.45(m,3H),1.85-1.40(m,3H)。下列資料亦針對標題化合物而獲得：MS(ESI)：C18H16Cl2N6O之計 算質量為402.1；m/z發現為403.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 9.60-9.11(m,1H),8.88-8.37(m,1H),7.82-6.86(m,3H),6.34-5.86(m,0.6H),5.39-5.04(m,0.4H),5.03-4.60(m,0.4H),3.92-2.92(m,3.6H),2.78-2.45(m,3H),1.85-1.40(m,3H)。
實例181 (R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例179而獲得為單鏡像異構物，此係使用WHELK O1(S,S)(5μm 250×21.1mm)管柱來執行並且動相為50% CO2、50% MeOH。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC來確認，此係使用WHELK O1(S,S)(250×4.6mm)管柱並且動相為50% CO2、50% MeOH(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，3.94min滯留時間)。MS(ESI)：C20H18ClF3N6O之計算質量為450.12；m/z發現為451.10[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.81-7.75(m,1H),7.57-7.27(m,2H),7.14-7.06(m,1H),6.13-6.02(m,0.5H),5.17-5.07 (m,0.4H),4.92-4.72(m,0.4H),3.75-2.92(m,3.7H),2.68-2.50(m,6H),1.77-1.41(m,3H)。下列資料亦針對標題化合物而獲得：MS(ESI)：C20H18ClF3N6O之計算質量為450.1；m/z發現為451.1[M+H]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.83-7.73(m,1H),7.59-7.25(m,2H),7.17-7.03(m,1H),6.16-5.98(m,0.6H),5.21-5.05(m,0.4H),4.96-4.70(m,0.4H),3.73-2.89(m,3.6H),2.73-2.46(m,6H),1.79-1.44(m,3H)。
實例182 (S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例179而獲得為單鏡像異構物，此係使用WHELK O1(S,S)(5μm 250×21.1mm)管柱來執行並且動相為50% CO2、50% MeOH。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC來確認，此係使用WHELK O1(S,S)(250×4.6mm)管柱並且動相為50% CO2、50% MeOH(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，6.16min滯留時間)。MS(ESI)：C20H18ClF3N6O之計算質量為450.12；m/z發現為451.10 [M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.81-7.75(m,1H),7.57-7.27(m,2H),7.14-7.06(m,1H),6.13-6.02(m,0.5H),5.17-5.07(m,0.4H),4.92-4.72(m,0.4H),3.75-2.92(m,3.7H),2.68-2.50(m,6H),1.77-1.41(m,3H)。下列資料亦針對標題化合物而獲得：MS(ESI)：C20H18ClF3N6O之計算質量為450.1；m/z發現為451.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.83-7.73(m,1H),7.59-7.25(m,2H),7.17-7.03(m,1H),6.16-5.98(m,0.6H),5.21-5.05(m,0.4H),4.96-4.70(m,0.4H),3.73-2.89(m,3.6H),2.73-2.46(m,6H),1.79-1.44(m,3H)。
實例183 (R*)-(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例220、方法II、步驟1-2，而後進行類似於實例65中所述者之偶合反應，但以3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼酸取代2-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸並以漢尼氏鹼取代Et3N。MS(ESI)：C17H12ClF4N7O之計算質量為441.1；m/z發現為442.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.81-8.70(m, 2H),8.68-8.58(m,1H),7.70-7.51(m,1H),5.90-5.70(m,0.5H),5.65-5.55(m,0.5H),4.75-4.48(m,1H),4.43-4.34(m,0.5H),4.19-4.09(m,0.5H),3.78-3.16(m,2H),1.43-1.23(m,3H)。
實例184：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(2-乙基-4-甲基-1-苯基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例11，但以中間物236取代中間物1。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.77-7.67(m,1H),7.57-7.35(m,5H),7.27-7.17(m,2H),5.91-5.71(m,1H),532-5.28(s,1H),5.11-4.78(m,1H),4.74-4.39(m,1H),3.61-3.27(m,1H),3.27-3.05(m,1H),2.93-2.04(m,5H),1.30-1.08(m,3H)。MS(ESI)：C23H21ClF3N3O之計算質量為447.1；m/z發現為448.2[M+H]+。
實例185 (R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例299而獲得為單鏡像異構物，此係使用WHELK O1(S,S)(5μm 250×21.1mm)管柱來執行並且動相為50% CO2、50% MeOH。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC來確認，此係使用WHELK O1(S,S)(250×4.6mm)並且動相為50% CO2、50% MeOH(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，2.86min滯留時間)。MS(ESI)：C20H17ClF3N5O之計算質量為435.1；m/z發現為436.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.41-8.24(m,1H),8.03-7.91(m,1H),7.82-7.72(m,1H),7.61-7.29(m,2H),7.21-7.11(m,1H),6.18-5.90(m,0.6H),5.18-5.02(m,0.4H),4.96-4.66(m,0.4H),3.72-2.92(m,3.6H),2.50(s,3H),1.87-1.40(m,3H)。
實例186 (S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例299而獲得為單鏡像異構物，此係使用WHELK O1(S,S)(5μm 250×21.1mm)管柱來執行並且動相為50% CO2、50% MeOH。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC來確認，此係使用WHELK O1(S,S)(250×4.6mm)並且動相為50% CO2、50% MeOH(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。MS(ESI)：C20H17ClF3N5O之計算質量為435.1；m/z發現為436.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.41-8.24(m,1H),8.03-7.91(m,1H),7.82-7.72(m,1H),7.61-7.29(m,2H),7.21-7.11(m,1H),6.18-5.90(m,0.6H),5.18-5.02(m,0.4H),4.96-4.66(m,0.4H),3.72-2.92(m,3.6H),2.50(s,3H),1.87-1.40(m,3H)。
實例187 (S*)-(1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(3-甲基-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例220、方法II、步驟1-2，而後進行類似於實例65中所述者之偶合反應，但以3-甲基-2-(三氟甲基)異菸鹼酸取代2-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸並以漢尼 氏鹼取代Et3N。MS(ESI)：C18H15F4N7O之計算質量為421.1；m/z發現為422.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.81-8.71(m,2H),8.68-8.55(m,1H),7.40-7.19(m,1H),5.91-5.77(m,0.5H),5.71-5.60(m,0.5H),4.52-4.32(m,1.5H),4.11-3.99(m,0.5H),3.54-3.09(m,2H),2.57-2.20(m,3H),1.40-1.22(m,3H)。
實例188 (R*)-(4-甲基-1-(嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮
MS(ESI)：C19H17F3N6O之計算質量為402.1；m/z發現為403.2[M+H]+。
實例189 (2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(6-甲基-1-(1H-吡唑-3-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
實例189係製備自中間物B(實例154中所述者)並且使用實例65中所述之條件。MS(ESI)：C17H14F4N6O之計算質量為394.1；m/z發現為395.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 10.70-10.39(s,0.6H),10.29-9.98(s,0.4H),7.78-7.31(m,4H),6.90-6.80(m,1H),5.93-5.58(m,1H),4.73-4.16(m,2H),3.49-2.96(m,2H),1.44-1.10(m,3H)。
實例190 (R*)-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
MS(ESI)：C18H13F5N6O之計算質量為424.1；m/z發現為425.1[M+H]+。
實例191：(S*)-(2,3-二氯苯基)(4-甲基-1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
步驟1：(S*)-5-苄基-4-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶
(S*)-5-苄基-4-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例11而獲得為單鏡像異構物，此係使用CHIRALPAK IC(5μm,250×20mm)來執行並且動相為70% CO2、30%異丙醇(0.3% NEt3)。步驟2：(S*)-5-苄基-4-甲基-1-(吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶
標題化合物之製備方式類似於實例24、步驟B，但以來自實例191、步驟1之產物取代6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4,5(4H)-二甲酸5-三級丁酯4-乙酯。MS(ESI)：C19H2N4之計算質量為304.2；m/z發現為305.2[M+H]+。
步驟3：(S*)-4-甲基-1-(吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶
標題化合物之製備方式類似於實例153、步驟D，但以來自實例191、步驟2之產物取代1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶，以Pd/C取代Pt/C並以MeOH取代AcOH。MS(ESI)：C12H14N4之計算質量為214.1；m/z發現為215.1[M+H]+。
步驟4：(S*)-(2,3-二氯苯基)(4-甲基-1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例1、步驟C，但以來自實例191、步驟3之產物取代1-(吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶並以2,3二氯苯甲酸取代2-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸。MS(ESI)：C19H16Cl2N4O之計算質量為386.1；m/z發現為387.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.62-8.40(m,1H),8.13-7.96(m,1H),7.96-7.77(m,1H),7.57-7.42(m,2H),7.41-7.27 (m,2H),5.80(t,J=8.0Hz,1H),5.12-4.49(m,1H),3.69-2.85(m,4H),1.68-1.28(m,3H)。
實例192：(R*)-(2,3-二氯苯基)(4-甲基-1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例191，但以(R*)-5-苄基-4-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶取代步驟1中之(S*)-5-苄基-4-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.62-8.40(m,1H),8.13-7.96(m,1H),7.96-7.77(m,1H),7.57-7.42(m,2H),7.41-7.27(m,2H),5.90-5.71(t,J=8.0Hz,1H),5.12-4.49(m,1H),3.69-2.85(m,4H),1.68-1.28(m,3H)。MS(ESI)：C19H16Cl2N4O之計算質量為386.1；m/z發現為387.1[M+H]+。
實例193：(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例22而獲得為單鏡像異構物，此係使用CHIRALCEL OD-H(5μm,250×20mm)來執行並且動相為72% CO2、28% 1：1 EtOH：iPrOH。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC來確認，此係使用Whelk-ol(S,S)(250×4.6mm)並且動相為60% CO2、40% MeOH經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，2.98min滯留時間)。MS(ESI)：C19H14ClF4N5O之計算質量為439.1；m/z發現為439.8[M+H]+。
實例194：(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例22而獲得為單鏡像異構物，此係使用CHIRALCEL OD-H(5 μm,250×20mm)來執行並且動相為72% CO2、28% 1：1 EtOH：iPrOH。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC來確認，此係使用Whelk-ol(S,S)(250×4.6mm)並且動相為60% CO2、40% MeOH經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，4.03min滯留時間)。MS(ESI)：C19H14ClF4N5O之計算質量為439.1；m/z發現為439.8[M+H]+。
實例195：(6R*)-5-[(2,3-二氯苯基)羰基]-1-(4-氟吡啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例173而獲得為單鏡像異構物，此係使用CHIRALCEL OJ-H(5μm,250×20mm)來執行並且動相為80% CO2、20% iPrOH。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC而確認，此係使用Chiralcel(250×4.6mm)並且動相為80% CO2、20% iPrOH(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，4.17min滯留時間)。MS(ESI)：C18H14Cl2FN5O之計算質量為405.1；m/z發現為406.0[M+H]+。
實例196：(6S*)-5-[(2,3-二氯苯基)羰基]-1-(4-氟吡啶-2-基)-6-甲基 -4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例173而獲得為單鏡像異構物，此係使用CHIRALCEL OJ-H(5μm,250×20mm)來執行並且動相為80% CO2、20% iPrOH。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC而確認，此係使用Chiralcel(250×4.6mm)並且動相為80% CO2、20% iPrOH(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，5.35min滯留時間)。MS(ESI)：C18H14Cl2FN5O之計算質量為405.1；m/z發現為406.0[M+H]+。
實例197 (S*)-(4-甲基-1-(嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮
MS(ESI)：C19H17F3N6O之計算質量為402.1；m/z發現為403.2[M+H]+。
實例198：(6R*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(4-氟吡啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例176而獲得為單鏡像異構物，此係使用CHIRALPAK IA(5μm,250×20mm)來執行，動相為85% CO2、15% iPrOH。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC而確認，此係使用Chiralpak IA(250×4.6mm)並且動相為85% CO2、15% iPrOH(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，7.86min滯留時間)。MS(ESI)：C19H14ClF4N5O之計算質量為439.1；m/z發現為440.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.53-8.38(m,1H),8.00-7.89(m,1H),7.82-7.76(m,1H),7.57-7.40(m,2H),7.14-7.04(m,1H),5.90-5.59(m,1H),4.68-4.02(m,2H),3.57-3.19(m,2H),1.41-1.16(m,3H)。
實例199：(6S*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(4-氟吡啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例176而獲得為單鏡像異構物，此係使用CHIRALPAK IA(5μm,250×20mm)來執行，動相為85% CO2、15% iPrOH。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC而確認，此係使用Chiralpak IA(250×4.6mm)並且動相為85% CO2、15% iPrOH(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，8.55min滯留時間)。MS(ESI)：C19H14ClF4N5O之計算質量為439.1；m/z發現為440.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.53-8.38(m,1H),8.00-7.89(m,1H),7.82-7.76(m,1H),7.57-7.40(m,2H),7.14-7.04(m,1H),5.90-5.59(m,1H),4.68-4.02(m,2H),3.57-3.19(m,2H),1.41-1.16(m,3H)。
實例200：5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶
步驟1：N-(2-氯-6-甲基-3-硝吡啶-4-基)-5-氟嘧啶-2-胺
於5-氟嘧啶-2-胺(8.2g,72.1mmol)與氫化鈉(5.8g,144mmol)在THF(100mL)中之混合物中加入2,4-二氯-6-甲基-3-硝吡啶(15g,72.1mmol)。在攪拌10h後，將乙醇加入。矽膠層析法(5：1己烷：EtOAc)提供呈黃色固體之產物(12.8g,63%)。
步驟2：1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶
於N-(2-氯-6-甲基-3-硝吡啶-4-基)-5-氟嘧啶-2-胺(13g,45.8mmol)在乙醇(300mL)中之漿體中加入10% Pd/C(100mg)。將反應物在氫氣氛中攪拌10h，之後將反應物過濾然後將濾液濃縮。將殘餘物用乙醇(200mL)稀釋然後冷卻至0℃。將亞硝酸異戊酯(4.0g,34.0mmol)與HBF4(5.5g,34.0mmol)加入然後將反應物在0℃下攪拌30min接著在rt下攪拌10h。蒸發溶劑接著再結晶而提供呈白色固體之產物(3.2g,48%)。MS(ESI)：C10H7FN6之計算質量為230.07；m/z發現為231.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.44(s,1H),9.17(s,2H),8.14(s,1H),2.70(s,3H)。
步驟3：1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶
標題化合物之製備方式類似於實例50、步驟A，但以實例200、步驟1之產物取代中間物2。MS(ESI)：C10H11FN6之計算質量為234.1；m/z發現為235.1[M+H]+。
步驟4：(-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶
標題化合物之製備方式類似於實例63、步驟5，但以來自實例200、步驟2之產物取代1-(吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶並以DCM取代THF。MS(ESI)：C18H13ClF4N6O之計算質量為440.1；m/z發現為441.1[M+H]+。
實例201：(6R*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例200而獲得為單鏡像異構物，此係使用CHIRALPAK AD-H(5μm,250×20mm)來執行並且動相為70% CO2、30% 1：1 EtOH：iPrOH。 其鏡像異構物純度係藉由分析SFC來確認，此係使用Chiralpak AD-H(250×4.6mm)來進行，並且動相為70% CO2、15% iPrOH、15%EtOH(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，2.93min滯留時間)。MS(ESI)：C18H13ClF4N6O之計算質量為440.1；m/z發現為441.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.80-8.68(m,2H),7.86-7.73(m,1H),7.61-7.38(m,2H),5.92-5.60(m,1H),4.69-4.04(m,2H),3.56-3.06(m,2H),1.43-1.16(m,3H)。
實例202：(6S*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例200而獲得為單鏡像異構物，此係使用CHIRALPAK AD-H(5μm,250×20mm)來執行並且動相為70% CO2、30% 1：1 EtOH：iPrOH。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC來確認，此係使用Chiralpak AD-H(250×4.6mm)來進行，並且動相為70% CO2、15% iPrOH、15%EtOH(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(100%單鏡像異構物， 3.37min滯留時間)。MS(ESI)：C18H13ClF4N6O之計算質量為440.1；m/z發現為441.0[M+H]+。
實例203：5-[(2,3-二氯苯基)羰基]-1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶
標題化合物之製備方式類似於實例200，但以中間物14取代中間物12。MS(ESI)：C17H13Cl2FN6O之計算質量為406.1；m/z發現為407.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.78-8.70(m,2H),7.57-7.51(m,1H),7.41-7.10(m,2H),5.89-5.58(m,1H),4.63-4.07(m,2H),3.56-3.05(m,2H),1.39-1.16(m,3H)。
實例204：(6R*)-5-[(2,3-二氯苯基)羰基]-1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例203而獲得為單鏡像異構物，此係使用CHIRALPAK AD-H(5μm,250×20mm)來執行並且動相為60% CO2、40% 1：1 MeOH：iPrOH。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC來確認，此係使用Chiralpak AD-H(250×4.6mm)來進行，並且動相為60% CO2、20% iPrOH、20%EtOH(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，3.49min滯留時間)。MS(ESI)：C17H13Cl2FN6O之計算質量為406.05；m/z發現為406.9[M+H]+。
實例205：(6S*)-5-[(2,3-二氯苯基)羰基]-1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例203而獲得為單鏡像異構物，此係使用CHIRALPAK AD-H(5μm,250×20mm)來執行並且動相為60% CO2、40% 1：1 MeOH：iPrOH。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC來確認，此係使用Chiralpak AD-H(250×4.6mm)來進行，並且動相為60% CO2、20% iPrOH、20%EtOH(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，4.04min滯留時間)。MS(ESI)：C17H13Cl2FN6O之計算質量為406.05；m/z發現為407.0[M+H]+。
實例206：1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-5-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶 步驟1：2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲醯氯
標題化合物之製備方式類似於中間物12，但以2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酸取代2-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸。
步驟2：1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-5-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶
標題化合物之製備方式類似於實例200，但以實例206、步驟1之產物取代中間物12。MS(ESI)：C19H16F4N6O之計算質量為420.1；m/z發現為421.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.82-8.67(m,2H),7.77-7.64(m,1H),7.50-7.21(m,2H),5.94-5.62(m,1H),4.58-4.07(m,2H),3.55-3.03(m,2H),2.60-2.17(m,3H),1.43-1.16(m,3H)。
實例207：(6R*)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-5-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例206而獲得為單鏡像異構物，此係使用CHIRALPAK AD-H(5μm,250×20mm)來執行，並且動相為75% CO2、25% EtOH。其鏡 像異構物純度係藉由分析SFC來確認，此係使用CHIRALPAK AD-H(250×4.6mm)並且動相為75% CO2、25% EtOH(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，2.91min滯留時間)。MS(ESI)：C19H16F4N6O之計算質量為420.1；m/z發現為421.1[M+H]+。
實例208：(6S*)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-5-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例206而獲得為單鏡像異構物，此係使用CHIRALPAK AD-H(5μm,250×20mm)來執行，動相為75% CO2、25% EtOH。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC來確認，此係使用CHIRALPAK AD-H(250×4.6mm)來進行，並且動相為75% CO2、25% EtOH(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，3.30min滯留時間)。C19H16F4N6O之計算質量為420.1；m/z發現為421.1[M+H]+。
實例209：5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-6-甲基-1-吡-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶
中間物65：N-(2-氯-6-甲基-3-硝吡啶-4-基)吡-2-胺
步驟A：N-(2-氯-6-甲基-3-硝吡啶-4-基)吡-2-胺。於2-胺吡(0.900g,9.47mmol)在DMSO(40mL)中之溶液中加入三級丁氧鉀(2.13g,18.9mmol)接著加入2,4-二氯-6-甲基-3-硝吡啶(2.00g,9.47mmol)。在rt下攪拌30min後，將飽和NH4Cl溶液加入。將有機層分離然後將水層用CH2Cl2萃取三次。將合併之有機層以無水Na2SO4乾燥、過濾然後濃縮。在矽膠上層析(0-70%乙酸乙酯/己烷)而提供所欲產物(567mg,23%)。MS(ESI)：C10H8ClN5O2之計算質量為265.04；m/z發現為266.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.69-8.62(br s,1H),8.38-8.34(m,2H),8.34-8.29(m,2H),2.59-2.56(m,3H)。
中間物66：6-甲基-N4-(吡-2-基)吡啶-3,4-二胺。
步驟B：6-甲基-N4-(吡-2-基)吡啶-3,4-二胺。將N-(2-氯-6-甲基-3-硝吡啶-4-基)吡-2-胺(903mg,3.40mmol)在2M氨(在甲醇：THF(7：5,120mL)中)中之溶液以連續迴流通過20% Pd(OH)2筒(使用HCube®氫化裝置)整夜，此係在1bar、90℃與1mL/min下進行。將溶劑蒸發然後將殘餘物藉由層析法在矽膠上純化(0-10%[2M NH3在MeOH中]/CH2Cl2)以提供所欲產物(285mg,42%)。MS(ESI)：C10H11N5之計算質量為201.10；m/z發現為202.1[M+H]+。
中間物67：6-甲基-1-(吡-2-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶。
步驟C：6-甲基-1-(吡-2-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶。於6-甲基-N4-(吡-2-基)吡啶-3,4-二胺(520mg,2.58mmol) 在THF(30mL)中之溶液中加入乙酸(0.44mL,7.75mmol)與亞硝酸三級丁酯(0.51mL,3.88mmol)。將反應物加熱以回流。在30min後將反應物冷卻然後過濾。將濾液物濃縮然後將殘餘物藉由層析法在矽膠上純化(0-7%[2M NH3在MeOH中]/CH2Cl2)以提供呈黃色膠之所欲產物(127mg,25%)。MS(ESI)：C11H9N5之計算質量為212.08；m/z發現為213.1[M+H]+。
中間物68：6-甲基-1-(吡-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶。
步驟D：6-甲基-1-(吡-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶。於6-甲基-1-(吡-2-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶(245mg,1.15mmol)在甲酸(0.70mL,18.5mmol)中之溶液中逐滴加入三乙胺(1.28mL,9.24mmol)。將所得反應混合物加熱至140℃歷時24h。將反應物冷卻然後將1M NaOH加入直到其pH為7-9。將水層用CH2Cl2萃取三次。將有機層合併、以無水MgSO4乾燥、過濾然後濃縮。將殘餘物溶於3：1異丙醇/濃縮HCl(4mL)中然後在50℃攪拌16h。將反應物冷卻然後將1M NaOH加入直到達到pH 12。將水層用1：4異丙醇/CH2Cl2萃取三次。將有機層合併、以無水MgSO4乾燥、過濾然後濃縮為黃色固體(230mg,92%)。MS(ESI)：C10H12N6之計算質量為216.11；m/z發現為217.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 9.51-9.47(m,1H),8.64-8.60(m,1H),8.49-8.46(m,1H),4.26-4.08(m,2H),3.37-3.28(m,1H),3.14-3.04(m,1H),2.85-2.74(m,1H),2.23-2.02(br s,1H),1.36(d,J=6.3Hz,3H)。
實例209：5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-6-甲基-1-吡-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶
步驟E：5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-6-甲基-1-吡-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶。於6-甲基-1-(吡-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶(207mg,0.96mmol)在CH2Cl2(8mL)中之溶液中加入三乙胺(0.40mL,2.88mmol)接著加入2-氯-3-(三氟甲基)-苯甲酸(279mg,1.15mmol)。將所得混合物在rt下攪拌10min然後將5% Na2CO3加入。將水層用CH2Cl2萃取三次。將有機層合併、以無水MgSO4乾燥、過濾然後 濃縮。將殘餘物藉由製備型鹼性HPLC純化以提供呈白色固體之產物(200mg,57%)。MS(ESI)：C18H14ClF3N6O之計算質量為422.09；m/z發現為423.0[M+H]+。
中間物G：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮。
標題化合物之製備方式類似於中間物C，但以1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶取代1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶並且將反應混合物冷卻至-40℃而非-78℃。MS(ESI)：C20H15F3N5O之計算質量為433.09；m/z發現為434.10[M+H]+．
實例210 (2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(6-甲基-1-(1H-吡唑-3-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
實例210係製備自中間物B(實例154中所述者)，並且使用實例65中所述之條件。MS(ESI)：C17H14ClF3N6O之計算質量為410.1；m/z發現為411.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 10.99-10.68(s,0.6H),10.39-10.11(s,0.4H),7.83-7.39(m,4H),6.88-6.80(m,1H),5.94-5.65(m,1H),4.69-4.30(m,1.7H),4.15-4.03(m,0.3H),3.54-2.94(m,2H),1.44-1.15(m,3H)。
實例211：(6R*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-6-甲基-1-吡-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例209而獲得為單鏡像異構物，此係使用CHIRALPAK IA(5μm,250×20mm)來執行，動相為75% CO2、25% iPrOH。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC而確認，此係使用CHIRALPAK IA(250×4.6mm)並且動相為75% CO2、25% iPrOH(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，4.33min滯留時間)。MS(ESI)：C18H14ClF3N6O之計算質量為422.1；m/z發現為423.1[M+H]+。
實例212：(6S*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-6-甲基-1-吡-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例209而獲得為單鏡像異構物，此係使用CHIRALPAK IA(5μm,250×20mm)來執行，動相為75% CO2、25% iPrOH。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC而確認，此係使用CHIRALPAK IA(250×4.6mm)並且動相為75% CO2、25% iPrOH(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，4.92min滯留時間)。MS(ESI)：C18H14ClF3N6O之計算質量為422.1；m/z發現為423.1[M+H]+。
實例213：5-[(2,3-二氯-4-氟苯基)羰基]-1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶 步驟1：2,3-二氯-4-氟苯甲醯氯
標題化合物之製備方式類似於中間物12，但以2,3-二氯-4-氟苯甲酸取代2-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸。
步驟2：-[(2,3-二氯-4-氟苯基)羰基]-1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶
標題化合物之製備方式類似於實例200，但以實例213、步驟1之產物取代中間物12。MS(ESI)：C17H12Cl2N6O2F之計算質量為424.0；m/z發現為424.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.81-8.68(m,2H),7.35-7.10(m,2H),5.91-5.55(m,1H),4.69-4.05(m,2H),3.58-3.04(m,2H),1.41-1.14(m,3H)。
實例214：(6R*)-5-[(2,3-二氯-4-氟苯基)羰基]-1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例213而獲得為單鏡像異構物，此係使用CHIRALPAK AD-H(5μm,250×20mm)來執行，動相為60% CO2、40% MeOH。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC而確認，此係使用CHIRALPAK AD(250×4.6mm)並且動相為60% CO2、40% MeOH(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，3.36min滯留時間)。MS(ESI)：C17H12Cl2N6O2F之計算質量為424.0；m/z發現為425.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.78-8.69(m,2H),7.28-7.12(m,2H),5.87-5.56(m,1H),4.65-4.07(m,2H),3.54-3.06(m,2H),1.42-1.12(m,3H)。
實例215：(6S*)-5-[(2,3-二氯-4-氟苯基)羰基]-1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例213而獲得為單鏡像異構物，此係使用CHIRALPAK AD-H(5μm,250×20mm)來執行，動相為60% CO2、40% MeOH。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC而確認，此係使用CHIRALPAK AD(250×4.6mm)並且動相為60% CO2、40% MeOH(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，4.45min滯留時間)。MS(ESI)：C17H12Cl2N6O2F之計算質量為424.0；m/z發現為425.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.78-8.69(m,2H),7.28-7.12(m,2H),5.87-5.56(m,1H),4.65-4.07(m,2H),3.54-3.06(m,2H),1.42-1.12(m,3H)。
實例216：5-[(2,4-二氯-3-氟苯基)羰基]-1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶
標題化合物之製備方式類似於實例213，但以2,3-二氯-4-氟苯甲酸取代2,3-二氯-4-氟苯甲酸。MS(ESI)：C17H12Cl2N6O2F之計算質量為424.0；m/z發現為424.9[M+H]+。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.82-8.69(m,2H),7.53-7.34(m,1H),7.18-6.96(m,1H),5.89-5.55(m,1H),4.68-4.07(m,2H),3.58-3.05(m,2H),1.43-1.15(m,3H)。
實例217：(6R*)-5-[(2,4-二氯-3-氟苯基)羰基]-1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例216而獲得為單鏡像異構物，此係使用CHIRALPAK AD-H(5μm,250×20mm)來執行，動相為60% CO2、40% MeOH。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC而確認，此係使用CHIRALPAK AD(250×4.6mm)並且動相為60% CO2、40% MeOH(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，3.63min滯留時間)。MS(ESI)：C17H12Cl2N6O2F之計算質量為424.0；m/z發現為425.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.79-8.69(m,2H),7.52-7.33(m,1H),7.17-6.97(m,1H),5.91-5.56(m,1H),4.68-4.07(m,2H),3.57-3.05(m,2H),1.42-1.14(m,3H)。
實例218：(6S*)-5-[(2,4-二氯-3-氟苯基)羰基]-1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例216而獲得為單鏡像異構物，此係使用CHIRALPAK AD-H(5μm,250×20mm)來執行，動相為60% CO2、40% MeOH。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC而確認，此係使用CHIRALPAK AD(250×4.6mm)並且動相為60% CO2、40% MeOH(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，5.34min滯留時間)。MS(ESI)：C17H12Cl2N6O2F之計算質量為424.0；m/z發現為424.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.79-8.69(m,2H),7.52-7.33(m,1H),7.17-6.97(m,1H),5.91-5.56(m,1H),4.68-4.07(m,2H),3.57-3.05(m,2H),1.42-1.14(m,3H)。
實例219：(6R)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-{[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶
標題化合物之製備方式類似於實例213，但以2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸取代2,3-二氯-4-氟苯甲酸。外消旋物係藉由掌性SFC在(Chiralpak AD 5μm 250×20mm)上純化，並且使用的動相為80% CO2與20% EtOH以獲得標題化合物。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC而確認，此係使用CHIRALPAK AD(250×4.6mm)並且動相為80% CO2、20% EtOH(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，4.49min滯留時間)。絕對組態係藉由以SFC分析法共注入實例219與實例220之方法II合成的產物以獲得特異峰來決定。MS(ESI)：C18H13F5N6O之計算質量為424.1；m/z發現為424.8[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.79-8.68(m,2H),7.79-7.54(m,2H),7.46-7.30(m,1H),5.97-5.55(m,1H),4.77-4.19(m,2H),3.58-3.11(m,2H),1.43-1.14(m,3H)。
實例220：(6S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-{[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶
方法I：
標題化合物之製備方式類似於實例213，但以2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸取代2,3-二氯-4-氟苯甲酸。外消旋物係藉由掌性SFC在(Chiralpak AD 5μm 250×20mm)上純化，並且使用的動相為80% CO2與20% EtOH以獲得標題化合物。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC而確認，此係使用CHIRALPAK AD(250×4.6mm)並且動相為80% CO2、20% EtOH(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，5.43min滯留時間)。絕對組態係藉由以SFC分析法共注入來自實例220之方法I合成中的產物與方法II合成中的產物以獲得單一峰來決定。MS(ESI)：C18H13F5N6O之計算質量為424.1；m/z發現為424.8[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.79-8.68(m,2H),7.79-7.54(m,2H),7.46-7.30(m,1H),5.97-5.55(m,1H),4.77-4.19(m,2H),3.58-3.11(m,2H),1.43-1.14(m,3H)。
方法II： 步驟1：1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c] 吡啶-5(4H)-甲酸(S)-三級丁酯
1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-甲酸(S)-三級丁酯。於2-甲基-4-側氧哌啶-1-甲酸(S)-三級丁酯(2.76g,12.9mmol)在甲苯(100mL)中之溶液中在100℃下加入2-疊氮基-5-氟嘧啶(2.34g,16.8mmol)(以甲苯(15mL)中之溶液)接著加入吡咯啶(1.06mL,12.9mmol)。在rt下攪拌3h後，將反應物冷卻至0℃然後將CH2Cl2(100mL)加入接著加入NaHCO3(2.17g,25.9mmol)與mCPBA(4.47g,25.9mmol)。讓反應物回溫至rt經過30min接著加入1N NaOH(100mL)。將有機層分離然後將水層用CH2Cl2萃取兩次。將合併之有機層以無水MgSO4乾燥、過濾然後濃縮。在矽膠上層析(0-100%乙酸乙酯/己烷)而提供呈位向異構物之9：1混合物的所欲產物(9：1=1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-甲酸(S)-三級丁酯：1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-甲酸(S)-三級丁酯(2.85g,66%))。次要位向異構物係藉由SFC(Chiralpak IC 5μm 250*21mm，動相70% CO2、30% iPrOH)來分離出來以提供呈白色固體之產物。MS(ESI)：C15H19FN6O2之計算質量為334.16；m/z發現為335.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.73(s,2H),5.16(d,J=16.1Hz,1H),4.96(br s,1H),4.25(d,J=16.4Hz,1H),3.38-3.28(m,1H),3.19-3.10(m,1H),1.50(s,9H),1.16(d,J=7.0Hz,3H)。
步驟2：(S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-鹽酸鹽
(S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-鹽酸鹽。於1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-甲酸(S)-三級丁酯(0.711g,2.13mmol)在CH2Cl2(10mL)中之溶液中加入4M HCl(在二烷(2.66mL,10.6mmol)中)。在rt下攪拌整夜後，將反應物在真空中濃縮以提供呈淺黃色固體之所欲產物(0.580mg,100%)。MS(ESI)：C10H11FN6之計算質量為234.23；m/z發現為235.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.97-9.69(m,1H),9.15(s,2H),4.58-4.35 (m,2H),3.80-3.47(m,2H),3.21-3.03(m,1H),1.46(d,J=6.5Hz,3H)。
步驟3：(6S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-{[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶
於(S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]氯化吡啶(0.575g,2.12mmol)在CH2Cl2(10mL)中之溶液中加入三乙胺(1.18mL,8.50mmol)接著加入2-氟-3-(三氟甲基)苯甲醯氯(0.625g,2.76mmol)。在rt下攪拌30min後，將飽和NaHCO3(20mL)加入。將有機層分離然後將水層用CH2Cl2萃取兩次。將合併之有機層以無水MgSO4乾燥、過濾然後濃縮。在矽膠上層析(0-100%乙酸乙酯/己烷)而提供呈白色固體之所欲產物(0.837g,93%)。MS(ESI)：C18H13F5N6O之計算質量為424.11；m/z發現為425.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.75(s,2H),7.81-7.49(m,2H),7.46-7.30(m,1H),5.92-5.66(m,0.5H),5.68-5.55(m,0.5H),4.81-4.54(m,1H),4.37(d,J=16.9 Hz,0.5H),4.30-4.18(m,0.5H),3.58-3.40(m,0.8H),3.34-3.12(m,1.2H),1.43-1.12(m,3H)。
方法III：
(S)-1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲醯)-2-甲哌啶-4-酮：將(S)-2-甲哌啶-4-酮(TFA鹽)(45g,198mmol,1.0equiv.)懸浮於THF(800mL)中。將Et3N(82mL,594mmol,3.0equiv.)與2-氟-3-(三氟甲基)苯甲醯氯(44.9g,198mmol,1.0equiv.)依序加入。將反應溶液在室溫下攪拌1h。將沉澱之固體過濾然後用EtOAc洗滌。將濾液溶液濃縮然後將殘餘物再溶於EtOAc(500mL)中。將有機層用飽和NaHCO3水溶液、水、鹽水洗滌、以Na2SO4乾燥、濃縮以提供1(58g,190mmol,96%)，將其依照原樣使用。MS=304.1(正模式)。
(6S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-{[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶：在3L、三頸、圓底燒瓶(配備有機械式攪拌、迪安-斯塔克分離器(Dean-Stark trap)、回流冷凝器與內部溫度計)中，於(S)-1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲醯)-2-甲哌啶-4-酮(53g,174mmol,1.0equiv.)在甲苯(800mL)中之溶液中，將哌啶(20.7mL,210mmol,1.2equiv.)與2-疊氮基-5-氟嘧啶(29.2g,210mmol,1.2equiv.)依序加入。將反應混合物在回流溫度下加熱4小時接著冷卻至室溫。將NaHCO3 (29.4g,350mmol,2.0equiv.)與mCPBA(86g,349mmol,2.0equiv.)溶液(在EtOAC(~250mL)中)依序加入。在室溫下攪拌1小時後，將水與EtOAc加入。將有機層用1M Na2SO3、飽和NaHCO3水溶液與鹽水洗滌、以Na2SO4乾燥然後濃縮以提供(S)-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮與2之混合物(以10：1比例)。
將粗混合物自熱EtOAc(~150mL)中再結晶以提供(6S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-{[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶(38.5g)。將母液濃縮然後重複再結晶過程以提供另一次獲集的純(6S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-{[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶(6.0g)。
實例221：(6R*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-6-甲基-1-嘧啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶
標題化合物係使用實例209步驟A-E中所述之條件來製備，並且起始自2-胺嘧啶而非步驟A中之2-胺吡(中間物 65)。藉由SFC(CHIRALPAK AD-H 5μm 250×20mm，動相80% CO2/20% EtOH)來掌性分離步驟E之產物而提供標題化合物。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC而確認，此係使用CHIRALPAK AD(250×4.6mm)並且動相為80% CO2、20% EtOH(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，5.98min滯留時間)。MS(ESI)：C18H14ClF3N6O之計算質量為422.09；m/z發現為422.9[M+H]+。
實例222：(6S*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-6-甲基-1-嘧啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶
標題化合物係使用實例209步驟A-E中所述之條件來製備，並且起始自2-胺嘧啶而非步驟A中之2-胺吡(中間物65)。藉由SFC(CHIRALPAK AD-H 5μm 250×20mm，動相80% CO2/20% EtOH)來掌性分離步驟E之產物而提供標題化合物。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC而確認，此係使用CHIRALPAK AD(250×4.6mm)並且動相為80% CO2、20% EtOH(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，6.74min滯留時間)。MS(ESI)：C18H14ClF3N6O之計算質量為422.09；m/z發現為422.9[M+H]+。
中間物69：3-(吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶。
中間物69之製備方式類似於中間物1，但以2-溴嘧啶取代2-溴-氟吡啶。MS(ESI)：C11H8N4之計算質量為196.07；m/z發現為197.1[M+H]+。
實例223 (R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(3-(5-氟嘧啶-2-基)-7-甲基-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮
實例224 (S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(3-(5-氟嘧啶-2-基)-7-甲基-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮
中間物H (2,3-二氯苯基)(4-甲基-1-(4-甲基嘧啶-2-基)-1H-[1,2,3]三 唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於中間物C，但以1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶取代1-(4-甲基嘧啶-2-基)-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶並以中間物12取代中間物14。亦將反應混合物冷卻至-40℃而非-78℃。MS(ESI)：C18H14Cl2N6O之計算質量為400.06m/z發現為401.10[M+H]+。
實例225 (2,3-二氯苯基)(4-甲基-1-(4-甲基嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例159，但以(2,3-二氯苯基)(4-甲基-1-(4-甲基嘧啶-2-基)-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮取代(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-4-甲基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮。MS(ESI)：C18H16Cl2N6O之計算質量為402.08；m/z發現為403.10[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.74-8.63(m,1H),7.58- 7.48(m,1H),7.39-6.97(m,3H),6.16-5.98(m,0.6H),5.20-5.05(m,0.4H),5.02-4.74(m,0.4H),3.79-2.93(m,3.6H),2.75-2.57(m,3H),1.77-1.44(m,3H)。下列資料亦針對標題化合物而獲得：MS(ESI)：C18H16Cl2N6O之計算質量為402.1；m/z發現為403.1[M+H。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.82-8.57(m,1H),7.58-7.48(m,1H),7.39-6.97(m,3H),6.16-5.98(m,0.6H),5.20-5.05(m,0.4H),5.02-4.74(m,0.4H),3.79-2.93(m,3.6H),2.75-2.57(m,3H),1.77-1.44(m,3H)。
實例226 (R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例302而獲得為單鏡像異構物，此係使用CHIRALPAK AD-H(5μm 250×20mm)管柱來執行，並且動相為75% CO2、25% MeOH/iPrOH 50/50 v/v(含0.3% iPrNH2)。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC而確認，此係使用CHIRALPAK AD(250×4.6mm)並且動相為75% CO2、25% MeOH/iPrOH 50/50 v/v(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，2.73min滯留時間)。MS(ESI)： C20H17ClF3N5O之計算質量為435.11；m/z發現為436.10[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.97-7.88(m,1H),7.82-7.74(m,2H),7.58-7.29(m,2H),7.23-7.14(m,1H),6.12-5.99(m,0.6H),5.17-5.07(m,0.4H),4.90-4.72(m,0.4H),3.68-2.95(m,3.6H),2.63-2.46(m,3H),1.77-1.44(m,3H)。
實例227 (S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例302而獲得為單鏡像異構物，此係使用CHIRALPAK AD-H(5μm 250×20mm)管柱來執行，並且動相為75% CO2、25% MeOH/iPrOH 50/50 v/v(含0.3% iPrNH2)。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC而確認，此係使用CHIRALPAK AD(250×4.6mm)並且動相為75% CO2、25% MeOH/iPrOH 50/50 v/v(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，3.36min滯留時間)。MS(ESI)：C20H17ClF3N5O之計算質量為435.11；m/z發現為436.10[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.97-7.88(m,1H),7.82-7.74(m,2H),7.58-7.29(m,2H),7.23-7.14(m,1H),6.12-5.99(m,0.6H), 5.17-5.07(m,0.4H),4.90-4.72(m,0.4H),3.68-2.95(m,3.6H),2.63-2.46(m,3H),1.77-1.44(m,3H)。
實例228 (S)-(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備係如實例65中所述，但以實例220中之(S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-鹽酸鹽(如方法II合成之步驟2中間物來製備)取代1-嘧啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶，以3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼酸取代2-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸並以漢尼氏鹼(3.0equiv)取代Et3N。此化合物之粉末X射線繞射圖型係示於圖2。或者，標題化合物係使用下列程序來合成：
步驟1：(S)-1-(3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基)-2-甲哌啶-4-酮
(S)-1-(3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基)-2-甲哌啶-4-酮：將(S)-2-甲哌啶-4-酮(TFA鹽)(108g,478mmol,1.0equiv.)懸浮於DCM(1.4L)中。將Et3N(265mL,1.9mol,4.0equiv.)與3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯氯(119g,526mmol,1.1equiv.)依序加入。將反應溶液在室溫下攪拌1h。將沉澱之固體過濾然後用EtOAc洗滌。將濾液溶液濃縮然後將殘餘物再溶於EtOAc(500mL)中。將有機層用飽和NaHCO3水溶液、水、鹽水洗滌、以Na2SO4乾燥然後濃縮。將粗產物自EtOAc/己烷中研製以提供(S)-1-(3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基)-2-甲哌啶-4-酮(103g,368mmol,77%)，其未經進一步純化即使用。MS=305.1(正模式)。
步驟2：(S)-(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮與(S)-(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
在5L、三頸、圓底燒瓶(配備有機械式攪拌、迪安-斯塔克分離器(Dean-Stark trap)、回流冷凝器與內部溫度計)中，於以上步驟1中所製備之(S)-1-(3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基)-2-甲哌啶-4-酮(100g,328mmol,1.0equiv.)在甲苯(1.5L)中之溶液中，將對甲苯磺酸(0.62g,3.29mmol,0.01equiv.)、吡咯啶(33mL,394mmol,1.2equiv.)與2-疊氮基-5-氟嘧啶(59.4g,427mmol,1.3equiv.)依序加入。將反應混合物在回流溫度下加熱4小時接著冷卻至室溫。將NaHCO3(55.2g,657mmol,2.0equiv.)與mCPBA(162g,657mmol,2.0equiv.)溶液(在EtOAC(~250mL)中)依序加入。在室溫下攪拌2小時後，將水與EtOAc加入。將有機層依序用1M Na2SO3、飽和NaHCO3水溶液與鹽水洗滌、以Na2SO4乾燥然後濃縮。將粗產物經由管柱層析法純化以提供(S)-(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮與(S)-(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4- 基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮之混合物(以10：1比例)(97克)。
步驟3：(S)-(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
來自步驟2之混合物的HPLC純化係經由非掌性SFC(靜相：Chiralcel OD-H 5μm 250×30mm，動相：75% CO2、25% MeOH)來執行以提供純(S)-(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮(73克，172mmol,52%)。MS(ESI)：C17H12F5N7O之計算質量為425.1；m/z發現為426.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.84-8.69(m,2H),8.68-8.57(m,1H),7.71-7.49(m,1H),5.90-5.68(d,J=16.4Hz,0.5H),5.66-5.54(m,0.5H),4.76-4.58(d,J=15.8Hz,0.5H),4.58-4.48(m,0.5H),4.45-4.33(m,0.5H),4.20-4.09(m,0.5H),3.56-3.12(m,2H),1.48-1.18(m,3H)。
實例229 (S*)-(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備係如實例65中所述，但以(S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-鹽酸鹽(製備自實例220合成中之方法II的步驟1所獲得之次要異構物並且使用實例220中之步驟2、方法II中所述之條件)取代1-嘧啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶，以3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼酸取代2-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸並以漢尼氏鹼(3.0equiv)取代Et3N。MS(ESI)：C17H12F5N7O之計算質量為425.1；m/z發現為426.1[M+H]+。
實例230：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮。
實例230之製備方式類似於實例11，但以中間物51與步驟A中之過量MeMgBr取代。MS(ESI)：C19H15ClF4N6O之計算質量為454.09；m/z發現為455.1[M+H]+。
中間物231：3-(5-(2-氯-3-(三氟甲基)苯甲醯)-4-甲基-4,5-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-1-基)-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯
製造方式類似於實例11、步驟A之化合物，但以中間物49取代中間物1。MS(ESI)：C22H20ClF3N6O3之計算質量為508.88；m/z發現為509.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)；8.14(t,J=2.6Hz,1H),7.89-7.77(m,1H),7.68-7.40(m,2H),7.01-6.92(m,1H),6.59-6.47(m,1H),6.39-6.23(m,1H),4.12(q,J=7.1Hz,1H),1.73-1.55(m,12H)。
中間物232：3-(5-(2-氯-3-(三氟甲基)苯甲醯)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-1-基)-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯
將3-(5-(2-氯-3-(三氟甲基)苯甲醯)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-1-基)-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯(34mg,0.07mmol)在MeOH(92.5ml)中之溶液用Pd/碳(5wt%,14mg)處理然後置於1大氣壓的H2中並且將反應物攪拌16h。將反應物過濾然後濃縮並且將粗產物在16g SiO2上純化(使用0-40% EtOAc/己烷)。MS(ESI)：C22H22ClF3N6O3之計算質量為510.90；m/z發現為511.2[M+H]+。
中間物I (2,3-二氯苯基)(1-(4,6-二甲基吡啶-2-基)-4-甲基-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於中間物C，但以1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶取代1-(4,6-二甲基吡啶-2-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶並以中間物12取代中間物14。 亦將反應混合物冷卻至-40℃而非-78℃。MS(ESI)：C20H17Cl2N5O之計算質量為413.08；m/z發現為414.10[M+H]+。
實例231 (2,3-二氯苯基)(1-(4,6-二甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例C，但以(2,3-二氯苯基)(1-(4,6-二甲基吡啶-2-基)-4-甲基-IH-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮取代(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-4-甲基-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮。MS(ESI)：C20H19Cl2N5O之計算質量為415.1；m/z發現為416.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.81-7.67(m,1H),7.60-7.47(m,1H),7.38-7.19(m,2H),7.06-6.96(m,1H),6.11-5.96(m,0.6H),5.21-5.04(m,0.4H),4.98-4.70(m,0.4H),3.69-2.94(m,3.6H),2.59-2.39(m,6H),1.77-1.40(m,3H)。
實例232 (S*)-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
MS(ESI)：C18H13F5N6O之計算質量為424.1；m/z發現為425.1[M+H]+。
中間物J (2,3-二氯苯基)(4-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於中間物C，但以1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶取代1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶並以中間物14取代中間物12。亦將反應混合物冷卻至-40℃而非-78℃。MS(ESI)：C19H15Cl2N5O之計算質量為399.07；m/z發現為400.10[M+H]+。
實例233 (2,3-二氯苯基)(4-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例C，但以(2,3-二氯苯基)(4-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮取代(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-4-甲基-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮。MS(ESI)：C19H17Cl2N5O之計算質量為401.1；m/z發現為402.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.99-7.87(m,1H),7.85-7.71(m,1H),7.62-7.49(m,1H),7.39-6.99(m,3H),6.17-5.95(m,0.6H),5.17-5.04(m,0.4H),5.00-4.67(m,0.4H),3.79-2.94(m,3.6H),2.70-2.42(m,3H),1.83-1.41(m,3H)。
實例234：(4R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)((4R)-4-甲基-1-(6-甲基-1,6-二氫嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
將(4R*)-5-{[2-2hloro-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-嘧啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶(45mg,0.11mmol)在THF中之溶液冷卻至-30℃然後用2.0MeMgBr(在THF(0.04ml,0.12ml)中)處理，並且將反應物回溫至0℃然後用EtOAc稀釋並用水洗滌。將EtOAc溶液乾燥然後濃縮並在4g SiO2上純化(使用0-40% EtOAc/DCM)。MS(ESI)：C19H18ClF3N6O之計算質量為438.12；m/z發現為439.2[M+H]+。
實例235：(4R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(4-甲基嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
將(4R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)((4R)-4-甲基-1-(6-甲基-1,6-二氫嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮(41mg,0.9mmol)在DCM中之溶液用DDQ(50mg,0.21mmol)處理。在2min後，反應完成並且將粗反應物直接應用於12g SiO2管柱然後用0-4% NH3 MeOH/DCM溶析以提供所欲產物(24mg,59%)MS(ESI)：C19H16ClF3N6O之計算質量為436.10；m/z發現為437.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.71(dd,J =5.0,2.5Hz,0.5H),8.69-8.64(m,0.5H),7.81-7.73(m,1H),7.58-7.36(m,2H),7.31-7.27(m,0.3H),7.25-7.20(m,0.7H),6.13-6.02(m,0.5H),5.16-5.10(m,0.4H),4.92-4.85(m,0.1H),4.80-4.75(m,0.3H),3.67-3.11(m,3.3H),3.07-2.95(m,0.4H),2.68-2.67(m,1.3H),2.65(s,0.6H),2.63(s,1H),1.72(d,J=6.9Hz,0.9H),1.70(d,J=7.0Hz,0.6H),1.58(d,J=7.1Hz,0.5H),1.50(d,J=6.7Hz,0.9H)。
實例236：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(嘧啶-5-基)-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例72，但以5-胺嘧啶取代1-吡-2-基-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶之合成中的2-胺吡。MS(ESI)：C18H12ClF3N6O之計算質量為420.07；m/z發現為421.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.34(s,1H),9.16-9.02(m,2H),7.85(ddd,J=7.7,3.5,1.6Hz,1H),7.70-7.44(m,2H),6.43-6.30(m,2H),5.85-5.74(m,1H),1.66(d,J=1.8Hz,3H)。
中間物K：(2,3-二氯苯基)(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於中間物C，但以1-(4-甲基吡啶-2-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶取代1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶並以中間物14取代中間物12。亦將反應混合物冷卻至-40℃而非-78℃。MS(ESI)：C19H15Cl2N5O之計算質量為399.07；m/z發現為400.10[M+H]+。
實例237 (2,3-二氯苯基)(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例159，但以(2,3-二氯苯基)(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮取代(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-4-甲基-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮。MS(ESI)：C19H17Cl2N5O之計算質量為401.08；m/z發現為402.10[M+H]+。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.40-8.24(m,1H),8.01-7.93(m,1H),7.62-7.47(m,1H),7.40-6.98(m,3H),6.17-5.92(m,0.6H),5.15-5.04(m,0.4H),5.00-4.74(m,0.4H),3.68-2.95(m,3.6H),2.52-2.38(m,3H),1.75-1.41(m,3H)。下列資料亦針對標題化合物而獲得：MS(ESI)：C19H17Cl2N5O之計算質量為401.1；m/z發現為402.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.47-8.19(m,1H),8.05-7.88(m,1H),7.62-7.47(m,1H),7.40-6.98(m,3H),6.17-5.92(m,0.6H),5.15-5.04(m,0.4H),5.00-4.74(m,0.4H),3.75-2.92(m,3.6H),2.58-2.37(m,3H),1.82-1.39(m,3H)。
實例238：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4-氟苯基)-4,7-二甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮 步驟1：1-(4-氟苯基)-7-甲基-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶。
標題化合物之製備方式類似於中間物17、步驟1至中間物19、步驟3，但以4-氯-3-甲基-5-硝基-吡啶取代4-氯-3-硝吡啶並以4-氟苯胺取代取代中間物17、步驟1之合成中的2-胺吡 啶。MS(ESI)：C12H9FN4之計算質量為228.1；m/z發現為229.1[M+H]+。
步驟2：1-(1-(4-氟苯基)-4,7-二甲基-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(4-甲氧苯基)丙-2-醇。
標題化合物之製備方式類似於實例72，但以2-溴-4'-甲氧苯乙酮取代2-氯-3-(三氟甲基)苯甲醯氯。MS(ESI)：C23H25FN4O2之計算質量為408.2；m/z發現為409.18[M+H]+。
步驟3：1-(1-(4-氟苯基)-4,7-二甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)-2-(4-甲氧苯基)丙-2-醇。
於實例238、步驟2之產物(200mg,0.49mmol)在MeOH(2mL)中之溶液中加入Pd/C(52mg,0.049mmol)與甲酸銨(93mg,1.45mmol)。將反應容器密封然後在80℃下加熱16h。接著將反應混合物通過Celite過濾、濃縮然後在矽膠上純化(使用0-2% NH3 MeOH/CH2Cl2)以提供標題化合物(93mg,46%)。MS(ESI)：C23H27FN4O2之計算質量為410.2；m/z發現為411.20[M+H]+。
步驟4：1-(4-氟苯基)-4,7-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶。
將實例238、步驟3之產物(90mg,0.22mmol)溶於HCl在二烷(4M,2mL)之溶液中。將反應物在90℃下加熱16h。將溶劑在真空中移除以提供標題化合物(50mg,92%)。MS(ESI)：C13H15FN4之計算質量為246.10；m/z發現為247.16[M+H]+。
步驟5：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4-氟苯基)-4,7-二甲基-6,7-二氫 -1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例63、步驟5，但以實例238、步驟4之產物取代1-(吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶並以DIPEA取代TEA。MS(ESI)：C21H17ClF4N4O之計算質量為452.1；m/z發現為453.1[M+H]+。
實例239 (S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(5-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例301而獲得為單鏡像異構物，此係使用WHELK O1(S,S)(5μm 250×21.1mm)管柱來執行並且動相為60% CO2、40% MeOH。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC來確認，此係使用WHELK O1(S,S)(250×4.6mm)並且動相為60% CO2、40% MeOH(含0.3% iPrNH2) 經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，5.70min滯留時間)。在掌性SFC純化後，藉由層析法在SiO2上進行純化並且用EtOAc/己烷溶析。MS(ESI)：MS(ESI)：C20H17ClF3N5O之計算質量為435.1；m/z發現為435.7[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.41-8.16(m,1H),8.12-7.94(m,1H),7.85-7.64(m,2H),7.63-7.28(m,2H),6.16-5.96(m,0.6H),5.20-5.05(m,0.4H),4.93-4.68(m,0.4H),3.66-2.96(m,3.6H),2.59-2.28(m,3H),1.82-1.44(m,3H)。
實例240：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4,6-二甲基-1-苯基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮 步驟1：4,6-二甲基-1-苯基-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶。
標題化合物之製備方式類似於中間物17、步驟1至中間物19、步驟3。在中間物17、步驟1之合成中，將Pd(OAc)2與BINAP消除並且進行這些取代：以4-氯-2,6-二甲基-3-硝吡啶取代4-氯-3-硝吡啶，以苯胺取代2-胺吡啶，以NaH取代K2CO3並以THF取代甲苯，然後將反應在室溫下進行24h。MS(ESI)：C13H12N4之計算質量為224.1；m/z發現為225.1[M+H]+。
步驟2：4,6-二甲基-1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶
標題化合物之製備方式類似於中間物68、步驟D，但以實例240、步驟1之產物取代6-甲基-1-(吡-2-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶。MS(ESI)：C13H16N4之計算質量為228.1；m/z發現為229.1[M+H]+。
步驟3：2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4,6-二甲基-1-苯基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例63、步驟5，但以實例238、步驟4之產物取代1-(吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶。MS(ESI)：C21H18ClF3N4O之計算質量為434.1；m/z發現為435.1[M+H]+。
實例241：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4,7-二甲基-1-苯基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例238，但以苯胺取代步驟1中之4-氟苯胺，以乙醯氯取代步驟2中之2-溴-4'-甲氧苯乙酮並以HCl(12N)(在MeOH/H2O(3：1)中)取代步驟4中之HCl(4N在二烷中)(在MeOH中)。MS(ESI)：C21H18ClF3N4O之計算質量為434.1；m/z發現為435.1[M+H]+。
實例242：(2,3-二氯苯基)(1-(4-氟苯基)-4,6-二甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例240，但以4-氟苯胺取代實例240、步驟1之合成中的苯胺，並以2,3-二氯苯甲醯氯取代實例240、步驟3之合成中的2-氯-3-(三氟甲基)苯甲醯氯。MS(ESI)：C20H17Cl2FN4O之計算質量為418.1；m/z發現為419.0[M+H]+。
實例243：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4-氟苯基)-4,6-二甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例240，但以4-氟苯胺取代實例240、步驟1之合成中的苯胺。MS(ESI)：C21H17ClF4N4O之計算質量為452.1；m/z發現為453.2[M+H]+。
實例244：(2,3-二氯苯基)(7-甲基-1-苯基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮 步驟1：7-甲基-1-苯l基-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶。
標題化合物之製備方式類似於中間物17、步驟1至中間物19、步驟3，但以4-氯-3-甲基-5-硝基-吡啶取代4-氯-3-硝吡啶並以苯胺取代2-胺吡啶。MS(ESI)：C12H10N4之計算質量為210.1；m/z發現為225.1[M+H]+。
步驟2：7-甲基-1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶。
標題化合物之製備方式類似於中間物68、步驟D，但以實例244、步驟1之產物取代6-甲基-1-(吡-2-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶。MS(ESI)：C12H14N之計算質量為214.1；m/z發現為215.1[M+H]+。
步驟3：(2,3-二氯苯基)(7-甲基-1-苯基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例63、步驟5，但以實例244、步驟2之產物取代1-(吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶，以2,3-二氯苯甲醯氯取代2-氯-3-(三氟甲基)苯甲醯氯並以DIPEA取代TEA。MS(ESI)：C19H16Cl2N4O之計算質量為386.1；m/z發現為387.1[M+H]+。
實例245：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(7-甲基-1-苯基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例244，但以2-氯-3-(三氟甲基)苯甲醯氯取代最終步驟中的2,3-二氯苯甲醯氯。MS(ESI)：C20H16ClF3N4O之計算質量為420.1；m/z發現為421.2[M+H]+。
實例246：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4-氟苯基)-7-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例244，但以4-氟苯胺取代實例244、步驟1中的苯胺，並以2-氯-3-(三氟甲基)苯甲醯氯取代步驟3中的2,3-二氯苯甲醯氯。MS(ESI)：C20H15ClF4N4O之計算質量為438.1；m/z發現為439.1[M+H]+。
實例247：(2,3-二氯苯基)(1-(4-氟苯基)-7-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例244，但以4-氟苯胺取代實例244、步驟1中的苯胺。MS(ESI)：C19H15Cl2FN4O之計算質量為404.1；m/z發現為405.2[M+H]+。
實例248：(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之外消旋混合物的製備方式類似於實例162，但以2-溴乙基甲醚取代實例162、步驟2中之1-溴-2-氟乙烷。標題化合物係藉由掌性SFC純化外消旋混合物(Chiralpak AD-H 5μm 250×20mm)而獲得，使用的動相為80% CO2與20% EtOH以獲得標題化合物。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC而確認，此係使用CHIRALPAK AD(250×4.6mm)並且動相為80% CO2、20% EtOH(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，4.66min滯留時間)。MS(ESI)：C20H20ClF3N6O2之計算質量為468.1；m/z發現為469.1[M+H]+。
實例249：(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(1-(2-甲氧基乙基)-1H- 吡唑-3-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之外消旋混合物的製備方式類似於實例162，但以2-溴乙基甲醚取代實例162、步驟2中之1-溴-2-氟乙烷。標題化合物係藉由掌性SFC純化外消旋混合物(Chirapak AD-H 5μm 250×20mm)而獲得，使用的動相為80% CO2與20% EtOH以獲得標題化合物。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC而確認，此係使用CHIRALPAK AD(250×4.6mm)並且動相為80% CO2、20% EtOH(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，6.61min滯留時間)。MS(ESI)：C20H20ClF3N6O2之計算質量為468.1；m/z發現為469.1[M+H]+。
實例250：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(唑-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮 步驟1：2-(1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-1-基)唑。
標題化合物之製備方式類似於中間物17、步驟1至中間物19、步驟3。在中間物17、步驟1之合成中，將Pd(OAc)2與BINAP消除並且進行這些取代：以2-胺唑取代2-胺吡啶，以NaOtBu取代K2CO3並以三級異戊醇取代甲苯，反應在室溫下進行0.5h。MS(ESI)：C8H5N5O之計算質量為187.0；m/z發現為188.1[M+H]+。
步驟2：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(唑-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物係依照用來製備實例73之途徑來製備，但使用實例250、步驟1之產物作為起始材料。MS(ESI)：C17H13ClF3N5O2之計算質量為411.1；m/z發現為412.1[M+H]+。
實例251：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(6-甲基吡-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物係使用描述用來合成¼實例73之途徑而獲得。起始材料之獲得方式類似於中間物20、步驟4，但以2-胺基-6-甲基吡取代2-胺吡啶，以Xantphos取代BINAP，以Cs2CO3取代K2CO3並以二烷取代中間物17、步驟1之合成中的甲苯。MS(ESI)：C19H16ClF3N6O之計算質量為436.1；m/z發現為437.1[M+H]+。
實例252：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(4-甲基嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮 步驟1：1-(4-甲基嘧啶-2-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶。
標題化合物之製備方式類似於中間物17、步驟1至中間物19、步驟3。在中間物17、步驟1之合成中，進行這些取代：以4-甲基嘧啶-2-胺取代2-胺吡啶，以Cs2CO3取代K2CO3並以二烷取代甲苯，反應在室溫下進行0.5h。MS(ESI)：C10H8N6之計算質量為212.1；m/z發現為213.1[M+H]+。
步驟2：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(4-甲基嘧啶-2-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
於實例252、步驟1之產物(200mg,0.94mmol)在THF(30mL)中之懸浮液(冷卻至-78℃)中加入中間物12(251mg,1.04mmol)。接著將三甲矽基三氟甲磺酸(0.188mL,1.04mmol)加入然後將反應物在-78℃下攪拌30min。將所得混合物用MeMgBr(3.0M溶液在Et2O中，0.94mL,2.83mmol)處理然後攪拌1h。將反應物用NH4Cl淬熄然後用EtOAc萃取、以MgSO4乾燥然後濃縮。將殘餘物藉由層析法在矽膠上純化(0-5% MeOH/DCM)以提供所欲產物(66mg,16%)。MS(ESI)：C19H14ClF3N6O之計算質量為434.1；m/z發現為435.1[M+H]+。
步驟3：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(4-甲基嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例73，但以實例252步驟2之產物取代5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-吡-2-基-4,5-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶。MS(ESI)：C19H16ClF3N6O之計算質量為436.1；m/z發現為437.1[M+H]+。
實例253：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例252，但以4,6-二甲基嘧啶-2-胺取代步驟1中的4-甲基嘧啶-2-胺。MS(ESI)：C20H18ClF3N6O之計算質量為450.1；m/z發現為451.2[M+H]+。
實例254：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(3-乙基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例252，但以3-乙基吡啶-2-胺取代步驟1中的4-甲基嘧啶-2-胺並以三異丙矽基三氟甲磺酸取代步驟2中的三甲矽基三氟甲磺酸。MS(ESI)：C21H19ClF3N5O之計算質量為449.1；m/z發現為450.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.50-8.34(m,1H),7.89-7.68(m,2H),7.63-7.34(m,3H),6.18-6.04(m,0.5H),5.18-5.04(m,0.4H),5.00-4.71(m,0.4H),3.64-2.65(m,4.7H),1.76-1.68(m,2H),1.51(d,J=6.8Hz,1H),1.25-1.11(m,4H)。
中間物234：2-氯-4-氟苯甲醯氯
標題化合物之製備方式類似於中間物12，但以2-氯-4-氟苯甲酸取代2-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸。
實例255(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(5-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例301而獲得為單鏡像異構物，此係使用WHELK O1(S,S)(5μm 250×21.1mm)管柱來執行並且動相為60% CO2、40% MeOH。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC來確認，此係使用WHELK O1(S,S)(250×4.6mm)並且動相為60% CO2、40% MeOH(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，3.80min滯留時間)。在掌性SFC純化後，藉由層析法在SiO2上進行純化並且用EtOAc/己烷溶析。MS(ESI)：MS(ESI)：C20H17ClF3N5O之計算質量為435.1；m/z發現為435.7[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.41-8.16(m,1H),8.12-7.94(m,1H),7.85-7.64(m,2H),7.63-7.28(m,2H),6.16-5.96(m,0.6H),5.20-5.05(m,0.4H),4.93-4.68(m,0.4H),3.66-2.96(m,3.6H),2.59-2.28(m,3H),1.82-1.44(m,3H)。
實例256：(2-氯-4-氟苯基)(1-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例11，但以中間物234取代步驟A中的中間物12，並且將三異丙矽基三氟甲磺酸(1eq)加至步驟A。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.46-8.30(m,1H),8.13-7.87(m,1H),7.66-7.41(m,1H),7.40-7.00(m,4H),5.83-5.73(q,J=6.7Hz,1H),5.14-4.46(m,1H),3.66-3.24(m,1H),3.24-2.64(m,3H),1.72-1.51(m,3H)。MS(ESI)：C19H15ClF2N4O之計算質量為388.1；m/z發現為389.1[M+H]+。
中間物235：2,4-二氯苯甲醯氯
標題化合物之製備方式類似於中間物12，但以2,4-二氯苯甲酸取代2-氯-3-(三氟甲基)-苯甲酸。
實例257：(2,4-二氯苯基)(1-(嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例63、步驟5，但以中間物50取代1-(吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶並以中間物235取代2-氯-3-(三氟甲基)苯甲醯氯。MS(ESI)：C16H12Cl2N6O之計算質量為374.0；m/z發現為375.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.97-8.77(dd,J=13.6,4.8Hz,2H),7.63-7.10(m,6H),5.43-5.24(s,0.5H),5.24-4.90(m,1H),4.71-4.29(m,1H),4.33-3.94(m,1H),3.68-3.40(m,2H),3.39-3.12(m,1H)。
實例258：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(3-乙氧基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例252，但以3-乙氧基吡啶-2-胺取代步驟1中的4-甲基嘧啶-2-胺並以三異丙矽基三氟甲磺酸取代步驟2中的三甲矽基三氟甲磺酸。MS(ESI)：C21H19ClF3N5O2之計算質量為465.1；m/z發現為466.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.27-8.13(m,1H),7.82-7.68(m,1H),7.64-7.39(m,4H),6.24-6.01(m,0.5H),5.16-4.98(m,0.5H),4.96-4.71(m,0.5H),4.22-4.00(m,2H),3.64-3.45(m,0.7H),3.40-2.96(m,1.5H),2.82-2.59(m,1.3H),1.75-1.66(m,1.5H),1.59-1.47(m,1.5H),1.44-1.29(m,3H)。
實例259：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(3-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例252，但以3-甲基吡啶-2-胺取代步驟1中的4-甲基嘧啶-2-胺並以三異丙矽基三氟甲磺酸取代步驟2中的三甲矽基三氟甲磺酸。MS(ESI)：C20H17ClF3N5O之計算質量為435.1；m/z發現為436.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.49-8.28(m,1H),7.84-7.70(m,2H),7.59-7.40(m,2H),7.41-7.29(m,1H),6.16-6.01(m,0.6H),5.15-5.04(m,0.4H),4.95-4.72(m,0.4H),3.64-3.33(m,1.2H),3.29-2.81(m,2.4H),2.54-2.39(m,3H),1.78-1.67(m,2H),1.62-1.43(m,1H)。
實例260：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例252，但以3-甲氧吡啶-2-胺取代步驟1中的4-甲基嘧啶-2-胺並以三異丙矽基三氟甲磺酸取代步驟2中的三甲矽基三氟甲磺酸。MS(ESI)：C20H17ClF3N5O2之計算質量為451.1；m/z發現為436.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.28-8.12(m,1H),7.83-7.73(m,1H), 7.59-7.33(m,4H),6.22-5.99(m,0.5H),5.14-5.01(m,0.4H),4.96-4.74(m,0.4H),3.99-3.81(m,3H),3.61-3.31(m,1.1H),3.29-2.97(m,1.1H),2.84-2.59(m,1.5H),1.76-1.66(m,1.5H),1.60-1.44(m,1.5H)。
實例261：(2,3-二氯-4-氟苯基)(1-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例252，但以中間物1取代實例252、步驟1之產物(2,3-二氯-4-氟苯甲醯氯)取代中間物12並且排除步驟2中的三甲矽基三氟甲磺酸。MS(ESI)：C19H14Cl2N4O2F之計算質量為422.1；m/z發現為423.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.42-8.29(m,1H),8.00-7.89(m,1H),7.67-7.55(m,1H),7.37-7.30(m,1H),7.25-7.05(m,2H),5.87-5.40(m,1H),5.08-3.80(m,2H),3.71-2.69(m,3H),1.83-1.29(m,3H)
實例262：(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7- 二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例252，但以中間物1取代實例252、步驟1之產物(2-氟-3-(三氟甲基)苯甲醯氯)取代中間物12並且排除步驟2中的三甲矽基三氟甲磺酸。MS(ESI)：C20H15F5N4O之計算質量為422.1；m/z發現為423.2[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.43-8.32(m,1H),7.98-7.83(m,1H),7.74-7.54(m,3H),7.40-7.30(m,2H),5.87-5.48(m,1H),5.09-4.55(m,1H),4.41-3.57(m,1H),3.29-2.69(m,2H),2.16-1.35(m,3H)。
實例263：(1-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例252，但以中間物1取代實例252、步驟1之產物(2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲醯氯)取代中間物12並且排除步驟2中的三甲矽基三氟甲磺酸。MS(ESI)：C21H18F4N4O之計算質量為418.1；m/z發現為419.2[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.48-8.26(m,1H),8.07-7.77(m,1H),7.77-7.50(m,2H),7.50-7.32(m,3H),5.17-4.03(s,1H),3.74-2.66(m,3H),2.33-1.89(m,2H),1.63-1.09(m,5H)。
實例264：(2-氟苯基)(1-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮 步驟1：
MS(ESI)：C19Hl6F2N4O之計算質量為354.1；m/z發現為355.2[M+H]+。
實例265：(4-(三級丁基)苯基)(1-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例252，但以中間物1取代實例252、步驟1之產物，以4-(三級丁基)苯甲醯氯)取代中間物12並且排除步驟2中的三甲矽基三氟甲磺酸。MS(ESI)：C23H25FN4O之計算值為392.2；m/z發現為393.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.53-8.17(s,1H),8.07-7.78(s,1H),7.70-7.27(m,6H),5.05-4.58(s,1H),3.43-2.73(m,3H),1.67-1.46(s,4H),1.43-1.17(m,9H)。
實例266：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1,5-二甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.81-7.73(m,1H),7.54-7.39(m,1H),7.35(d,J=2.3Hz,1H),6.53(dd,J=2.3,1.7Hz,1H),5.61(ddd,J=21.5,16.8,1.2Hz,1H),4.21-4.10(m,1H),3.97 -3.85(m,5H),373(s,6H),2.89-2.71(m,1H),1.29(d,J=6.8Hz,2H),1.15(d,J=6.8Hz,1H)。MS(ESI)：C20H19ClF3N5O之計算質量為437.1；m/z發現為438.4[M+H]+。
寬例267：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(5-甲基-3-(1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.85-7.72(m,1H),7.71-7.62(m,1H),7.55-7.42(m,3H),6.58-6.34(m,1H),6.09-5.83(m,1H),5.59(d,J=6.6Hz,1H),4.30(d,J=8.9Hz,0.29H),4.04(s,2H),3.21(s,2H),2.89(s,0.36H),2.82-2.55(m,3H),1.35(dd,J=6.8,4.8Hz,3H)。MS(ESI)：C18H15ClF3N5O之計算質量為409.1；m/z發現為410.3[M+H]+。
實例268：(2,4-二氯苯基)(5-甲基-3-(1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.65(dd,J=7.8,2.4Hz,1H),7.50(dd,J=9.5,2.0Hz,1H),7.46-7.38(m,1.6H),7.38-7.28(m,1H),7.23(d,J=8.2Hz,1H),6.51(d,J=2.5Hz,0.5H),6.44(dd,J=8.9,2.4Hz,0.82H),6.05(dd,J=39.7,17.0Hz,1H),5.56(s,0.5H),4.41-4.21(m,1.5H),4.13-3.99(m,1H),3.22(dd,J=15.1,5.7Hz,1H),2.79-2.45(m,0.5H),1.38-1.25(m,3H)。MS(ESI)：C17H15Cl2N5O之計算質量為375.1；m/z發現為376.3[M+H]+。
實例269：(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(4-甲基嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
MS(ESI)：C19H16F4N6O之計算質量為420.1；m/z發現為421.1[M+H]+。
實例270：(S*)-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(嘧啶-2-基)-6,7- 二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
MS(ESI)：C18H14F4N6O之計算質量為406.1；m/z發現為407.1[M+H]+。
實例271：(R*)-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.88(dd,J=11.2,4.8Hz,2H),7.82-7.46(m,2H),7.47-7.29(m,2H),5.09(dd,J=13.0,5.2Hz,0.59H),4.92(d,J=6.7Hz,0.60H),3.73(t,J=7.4Hz,0.73H),3.60-3.04(m,3.46H),1.70(d,J=6.7Hz,1.82H),1.26(s,1.55H)。
MS(ESI)：C18H14F4N6O之計算質量為406.1；m/z發現為407.1[M+H]+。
實例272：(4-氯-2-氟苯基)(1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.52(d,J=16.3Hz,1H),8.65(dd,J=6.0,2.5Hz,1H),8.56-8.37(m,1H),7.39(dt,J=15.8,7.6Hz,1H),7.20(dd,J=9.3,1.9Hz,2H),5.06(s,1H),4.66(s,1H),3.66(s,1H),3.48-3.13(m,3H)。MS(ESI)：C16H12ClFN6O之計算質量為358.1；m/z發現為359.1[M+H]+。
實例273：(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.63-9.39(m,1H),8.73-8.60(m,1H),8.55-8.39(m,1H),7.81-7.31(m,3H),6.05(s, 1H),5.17-4.84(m,1H),3.74(d,J=11.4Hz,1H),3.60-3.03(m,3H),1.70(d,J=6.7Hz,2H)。MS(ESI)：C18H14F4N6O之計算質量為406.1；m/z發現為407.1[M+H]+。
實例274：(4-氯-2-氟苯基)(4-甲基-1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.59-9.45(m,1H),8.73-8.57(m,1H),8.53-8.39(m,1H),7.19(dd,J=9.2,1.9Hz,1H),6.02(d,J=7.1Hz,1H),4.95(d,J=7.0Hz,1H),3.78(d,J=11.4Hz,1H),3.54-3.28(m,2H),3.23(q,J=7.3Hz,2H),1.68(d,J=6.7Hz,3H)。MS(ESI)：C17H14ClFN6O之計算質量為372.1；m/z發現為373.1[M+H]+。
實例275：(4-氯-2-氟苯基)(4-甲基-1-(嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.87(dd,J=11.3,4.8Hz,2H),7.39(q,J=4.7Hz,1.66H),7.25-7.10(m,1.6H),6.02(d,J=7.5Hz,1H),5.15-4.90(m,1H),3.78(d,J=12.6Hz,1H),3.58-3.05(m,3H),1.68(d,J=6.8Hz,1.6H)。MS(ESI)：C17H14ClFN6O之計算質量為372.1；m/z發現為373.1[M+H]+。
實例276：(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)(1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.64-9.44(m,1H),8.66(ddd,J=11.5,2.5,0.5Hz,1H),8.46(ddd,J=33.8,2.5,1.4Hz,1H),7.79-7.62(m,1H),7.45-7.31(m,2H),5.41-5.18(m,0.70H),5.05-4.87(m,0.63H),4.50(d,J=1.4Hz,1.2H),4.38-3.96(m,1H),3.71-3.09(m,3H),2.41(dd,J=39.2,1.7Hz,3H)。MS(ESI)：C18H15F3N6O之計算質量為388.1；m/z發現為389.2[M+H]+。
實例277：(2,4-二氯苯基)(1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.69-9.38(m,1H),8.65(dd,J=9.1,2.5Hz,1H),8.46(ddd,J=29.7,2.6,1.5Hz,1H),7.57-7.43(m,1H),7.34(dd,J=8.4,1.9Hz,2H),5.24-4.91(m,1H),4.71-4.39(m,1H),4.37-3.96(m,1.3H),3.59(q,J=6.1Hz,1H),3.51-3.08(m,1.86H)。MS(ESI)：C16H12Cl2N6O之計算質量為374.1；m/z發現為375.1[M+H]+。
實例278：(4-甲基-1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.58-9.46(m,1H),8.74-8.58(m,1H),8.54-8.36(m,1H),7.77-7.65(m,1H),7.51-7.32(m,2H),6.19-6.03(m,0.71H),5.23-4.71(m,1.49H),3.75-2.94(m,3H),2.58-2.38(m,2H),2.21(d,J=1.8Hz,1H),1.79-1.63(m,1.66H),1.53-1.43(m,1.32H)。MS(ESI)：C19H17F3N6O之計算質量為402.1；m/z發現為403.2[M+H]+。
實例279：(2,4-二氯苯基)(4-甲基-1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.60-9.45(m,1H),8.72-8.59(m,0.81H),8.50(s,0.39H),8.41(dd,J=2.5,1.5Hz,0.44H),7.60-7.28(m,3H),6.06(d,J=6.8Hz,0.56H),5.14-4.80(m,1.23H),3.74-2.83(m,3.62H),1.77-1.64(m,1.36H)。MS(ESI)：C17H14Cl2N6O之計算質量為388.1；m/z發現為389.1[M+H]+。
實例280：(4-氯-2-氟苯基)(1-(嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.06-8.74(m,2H),7.57-7.30(m,2H),7.25-7.11(m,2.5H),5.47-4.95(m,.088H),4.66(s,1.31H),3.66(s,1H),3.51-3.19(m,2H)。MS(ESI)：C16H12ClFN6O之計算質量為358.1；m/z發現為359.1[M+H]+。
實例281：(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)(1-(嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮Duncan fix
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.03-8.78(m,2H),7.71(td,J=6.4,2.6Hz,1H),7.48-7.32(m,3H),5.29(d,J=16.6Hz,0.57H),4.97(d,J=16.4Hz,0.58H),4.50(d,J=1.1Hz,1H),4.37-4.21(m,0.48H),4.09(d,J=6.5Hz,0.63H),3.71-3.48(m,1H),3.45(d,J=5.1Hz,1H),3.22(s,0.88H),2.41(dd,J=41.9,1.7Hz,3H)。
MS(ESI)：C18H15F3N6O之計算質量為388.1；m/z發現為389.1[M+H]+。
實例282：(4-甲基-1-(嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.90(d,J=4.8Hz,1H),8.85(d,J=4.8Hz,1H),7.70(d,J=6.6Hz,1H),7.50-7.33(m,3H),6.19-6.04(m,0.5H),5.24-4.65(m,1.5H),3.77-2.96(m,2H),2.57-2.36(m,3H),2.20(d,J=1.8Hz,1H),1.77-1.65(m 1H),1.53-1.43(m,2H)。MS(ESI)：C19H17F3N6O之計算質量為402.1；m/z發現為403.2[M+H]+。
實例283：(2,4-二氯苯基)(4-甲基-1-(嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.96-8.79(m,2H),7.48(d,J=2.0Hz,1H),7.45-7.29(m,1H),6.06(q,J=6.8Hz,0.5H),5.11(dd,J=13.2,5.4Hz,0.5H),4.81(d,J=6.9Hz,0.5H),3.75-2.87(m,4H),1.77-1.64(m,1.5H),1.49(d,J=6.8Hz,0.5H)。MS(ESI)：C17H14Cl2N6O之計算質量為388.1；m/z發現為389.1[M+H]+。
實例284：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)((4R,6R)-1-(4-氟苯基)-4,6-二甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
MS(ESI)：C21H17ClF4N4O之計算質量為452.1；m/z發現為452.8[M+H]+。
實例285：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)((4S,6S)-1-(4-氟苯基)-4,6-二甲 基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
MS(ESI)：C21H17ClF4N4O之計算質量為452.1；m/z發現為452.8[M+H]+。
實例286：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)((4S,6R)-1-(4-氟苯基)-4,6-二甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
MS(ESI)：C21H17ClF4N4O之計算質量為452.1；m/z發現為452.8[M+H]+。
實例287：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)((4R,6S)-1-(4-氟苯基)-4,6-二甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
MS(ESI)：C21H17ClF4N4O之計算質量為452.1；m/z發現為452.8[M+H]+。
實例288：(S)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(6-甲基-1-苯基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
MS(ESI)：C20H16ClF3N4O之計算質量為420.1；m/z發現為421.0[M+H]+。
實例289：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-3-苯基-6,7-二氫-3H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
MS(ESI)：C20H16ClF3N4O之計算質量為420.1；m/z發現為421.0[M+H]+。
實例290：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(6-甲基-1-苯基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
MS(ESI)：C20H16ClF3N4O之計算質量為420.1；m/z發現為421.0[M+H]+。
實例291：(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(3-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
MS(ESI)：C20H17ClF3N5O之計算質量為435.1；m/z發現為436.0[M+H]+。
實例292：(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(3-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
MS(ESI)：C20H17ClF3N5O之計算質量為435.1；m/z發現為436.0[M+H]+。
實例293：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(3-丙氧基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
MS(ESI)：C22H2lClF3N5O2之計算質量為479.1；m/z發現為480.0[M+H]+。
實例294：(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4-乙基嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
MS(ESI)：C20H18ClF3N6O之計算質量為450.1；m/z發現為451.0[M+H]+。
實例295：(1-(3-乙基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(3-(三氟甲基)苯基)甲酮
MS(ESI)：C21H20F3N5O之計算質量為415.1；m/z發現為416.1[M+H]+。
實例296：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)((4R,6R)-4,6-二甲基-1-(1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
MS(ESI)：C18H16ClF3N6O之計算質量為424.1；m/z發現為[M+H]+。
實例297：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)((4S,6R)-4,6-二甲基-1-(1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
MS(ESI)：C18H16ClF3N6O之計算質量為424.1；m/z發現為425.1[M+H]+。
實例298：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4,6-二甲基-1-(1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
MS(ESI)：C18H16ClF3N6O之計算質量為424.1；m/z發現為425.2[M+H]+。
中間物L：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於中間物C，但以1-(4-甲基吡啶-2-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶取代1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶並且將反應混合物冷卻至-40℃而非-78℃。MS(ESI)：C20H15ClF3N5O之計算質量為433.09；m/z發現為434.10[M+H]+。
實例299：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例159，但以(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮取代(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-4-甲基-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮並以THF取代EtOAc。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.41-8.24(m, 1H),8.03-7.91(m,1H),7.82-7.72(m,1H),7.61-7.29(m,2H),7.21-7.11(m,1H),6.18-5.90(m,0.6H),5.18-5.02(m,0.4H),4.96-4.66(m,0.4H),3.72-2.92(m,3.6H),2.63-2.37(s,3H),1.87-1.40(m,3H)。MS(ESI)：C20H17ClF3N5O之計算質量為435.1；m/z發現為436.1[M+H]+。
中間物M：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4,6-二甲基吡啶-2-基)-4-甲基-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於中間物C，但以1-(4,6-二甲基吡啶-2-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶取代1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶並且將反應混合物冷卻至-40℃而非-78℃。MS(ESI)：C21H17ClF3N5O之計算質量為447.11；m/z發現為448.10[M+H]+。
實例300：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4,6-二甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例159，但以(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4,6-二甲基吡啶-2-基)-4-甲基-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮取代(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-4-甲基-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮並以EtOAc取代THF。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.84-7.69(m,2H),7.60-7.29(m,2H),7.09-6.93(m,1H),6.19-5.92(m,0.6H),5.25-5.01(m,0.4H),4.94-4.66(m,0.4H),3.68-2.93(m,3.6H),2.62-2.33(m,6H),1.81-1.42(m,3H)。MS(ESI)：C21H19ClF3N5O之計算質量為449.1；m/z發現為450.1[M+H]+。
中間物N：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於中間物C，但以1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶取代1-(3,5-二甲基吡啶 -2-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶並且將反應混合物冷卻至-40℃而非-78℃。MS(ESI)：C20H15ClF3N5O之計算質量為433.09；m/z發現為434.10[M+H]+。
實例301：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(5-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例159，但以(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮取代(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-4-甲基-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮並以EtOAc取代THF。將氧化鉑(IV)加入(以兩份0.2eq.的負載量，在16小時間隔)。標題化合物係藉由層析法在SiO2上純化(用EtOAc/己烷溶析)接著藉由層析法在Prep Agilent系統上純化(使用XBridge C18 OBD 50×100mm管柱，用5至99%(0.05% NH4OH在H2O中)/ACN溶析經過17min)以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.36-8.19(m,1H),8.10-7.95(m,1H),7.85-7.66(m,2H),7.61-7.29(m,2H),6.14-5.95(m,0.6H),5.19-5.05(m, 0.4H),4.93-4.69(m,0.4H),3.67-2.89(m,3.6H),2.54-2.26(d,J=10.0Hz,3H),1.82-1.41(m,3H)。MS(ESI)：C20H17ClF3N5O之計算質量為435.1；m/z發現為436.1[M+H]+。
中間物O：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮。
標題化合物之製備方式類似於中間物C，但以1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶取代1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶並且將反應混合物冷卻至-40℃而非-78℃。MS(ESI)：C20H15ClF3N5O之計算質量為433.09；m/z發現為434.10[M+H]+。
實例302：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例159，但以(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮取代(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-4-甲基-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮並以EtOAc取代THF。將標題化合物藉由層析法在SiO2上純化(用EtOAc/己烷溶析)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.00-7.88(m,1H),7.85-7.73(m,2H),7.61-7.29(m,2H),7.24-7.12(m,1H),6.16-5.95(m,0.6H),5.21-5.03(m,0.4H),4.95-4.67(m,0.4H),3.71-2.94(m,3.6H),2.70-2.39(m,3H),1.84-1.41(m,3H)。MS(ESI)：C20H17ClF3N5O之計算質量為435.1；m/z發現為436.1[M+H]+。
實例303：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(3-(5-氟嘧啶-2-基)-7-甲基-2-((2-(三甲基矽)乙氧基)甲基)-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.73-8.60(m,2H),7.75(td,J=7.2,6.8,1.7Hz,1H),7.60-7.28(m,2H),6.23-5.86(m,2H),5.08-4.56(m,1H),3.67-3.26(m,3H),3.26-2.61(m,2H), 1.70-1.41(m,4H),0.91-0.73(m,2H),-0.04--0.19(m,9H)。MS(ESI)：C24H32FN5OSi之計算質量為569.2；m/z發現為570.1[M+H]+。
實例304：(S)-(1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(3-(三氟甲基)苯基)甲酮
MS(ESI)：C18H14F4N6O之計算質量為406.1；m/z發現為407.2[M+H]+。
實例305：(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
MS(ESI)：C19H15ClF4N6O之計算質量為454.1；m/z發現為454.8[M+H]+。
實例306：(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
MS(ESI)：C19H15ClF4N6O之計算質量為454.1；m/z發現為454.8[M+H]+。
實例307：(S)-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
MS(ESI)：C18H13F5N6O之計算質量為424.1；m/z發現為425.1[M+H]+。
實例308：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(7-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫 -1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮
MS(ESI)：C16H12ClF6N3O之計算質量為411.1；m/z發現為412.0[M+H]+。
實例309：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)((4S,6R)-4,6-二甲基-1-(1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
MS(ESI)：C18H16ClF3N6O之計算質量為424.1；m/z發現為424.7[M+H]+。
實例310：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)((4R,6S)-4,6-二甲基-1-(1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
MS(ESI)：C18H16ClF3N6O之計算質量為424.1；m/z發現為424.7[M+H]+。
實例311：(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
MS(ESI)：C18H13F5N6O之計算質量為424.1；m/z發現為425.1[M+H]+。
實例312：(1-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.57(d,J=3.0Hz,0.35H),8.53(d,J=3.0Hz,0.65H),8.26(s,0.65H),8.19(s,0.35H),8.00(tdd,J=8.7,6.4,3.1Hz,1H),7.82-7.73(m,2H),7.60(d,J= 7.5Hz,0.65H),7.51(p,J=4.5Hz,1.35H),4.88(d,J=15.9Hz,0.65H),4.56(d,J=16.0Hz,0.65H),4.25-4.06(m,1H),3.89(dd,J=12.7,6.3Hz,0.3H),3.47-3.39(m,1.4H),3.03(t,J=5.8Hz,0.7H),2.88(d,J=6.9Hz,0.65H),2.79(d,J=16.1Hz,0.65H),2.35(d,J=1.9Hz,2H),2.27(q,J=1.7Hz,1H)。MS(ESI)：C20H16F4N4O之計算質量為404.1；m/z發現為405.1[M+H]+。
實例313：(2,4-二氯苯基)(1-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.57(d,J=2.9Hz,0.35H),8.53(d,J=3.1Hz,0.65H),8.26(d,J=4.9Hz,0.65H),8.19(d,J=3.0Hz,0.35H),8.04-7.96(m,1H),7.82-7.73(m,2H),7.58-7.42(m,2H),4.78(d,J=16.0Hz,0.5H),4.58(d,J=16.0Hz,0.5H),4.30(s,0.2H),4.18(d,J=1.9Hz,0.5H),4.07-3.87(m,0.6H),3.59-3.40(m,1.4H),3.01(s,0.8H),2.88(t,J=5.8Hz,1.5H)。MS(ESI)：C18H13Cl2FN4O之計算質量為390.1；m/z發現為391.0[M+H]+。
實例314：(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H- 咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.57(d,J=3.0Hz,0.35H),8.54(d,J=3.1Hz,0.65H),8.27(s,0.65H),8.20(s,0.35H),8.00(tt,J=8.3,3.1Hz,1H),7.95-7.89(m,1.3H),7.86(t,J=7.0Hz,0.7H),7.80(d,J=4.0Hz,0.65H),7.77(d,J=3.7Hz,0.35H),7.54(td,J=7.8,4.7Hz,1H),4.70(s,1H),4.30(s,0.65H),4.00(t,J=5.8Hz,0.65H),3.54(t,J=5.7Hz,1.3H),3.02(s,0.90H),2.91(s,1.10H)。MS(ESI)：C19H13F5N4O之計算質量為408.1；m/z發現為409.1[M+H]+。
實例315：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.57(d,J=3.1Hz,0.35H),8.53(d,J=3.0Hz,0.652H),8.27(s,0.65H),8.19(s,0.35H), 8.05-7.93(m,2H),7.84-7.72(m,2H),7.67(td,J=7.7,3.8Hz,1H),4.83(d,J=16.0Hz,0.65H),4.60(d,J=16.1Hz,0.35H),4.18(d,J=3.0Hz,0.7H),4.08-3.91(m,0.8H),3.45(q,J=5.9Hz,1.4H),3.04(d,J=6.2Hz,0.6H),2.94-2.82(m,1.2H)。MS(ESI)：C19H13ClF4N4O之計算質量為424.1；m/z發現為425.1[M+H]+。
實例316：(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(3-乙氧基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
MS(ESI)：C21H19ClF3N5O2之計算質量為465.1；m/z發現為465.8[M+H]+。
實例317：(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(3-乙氧基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
MS(ESI)：C21H19ClF3N5O2之計算質量為465.1；m/z發現為465.8[M+H]+。
實例318：(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
MS(ESI)：C19H18ClF3N6O2之計算質量為454.1；m/z發現為455.1[M+H]+。
實例319：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)((4S,6S)-4,6-二甲基-1-(1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
MS(ESI)：C18H16ClF3N6O之計算質量為424.1；m/z發現為425.1[M+H]+。
實例320：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)((4R,6R)-4,6-二甲基-1-(1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
MS(ESI)：C18H16ClF3N6O之計算質量為424.1；m/z發現為425.1[M+H]+。
實例321：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
MS(ESI)：C20H13ClF4N4O之計算質量為436.1；m/z發現為437.1[M+H]+。
實例322：(3-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮
MS(ESI)：C19H15F3N4O之計算質量為372.1；m/z發現為373.1[M+H]+。
實例323：(2-氯-4-氟苯基)(3-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮
MS(ESI)：C19H15ClFN3O之計算質量為355.1；m/z發現為356.1[M+H]+。
實例324：(2,6-二氯苯基)(3-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮
MS(ESI)：C19H15Cl2N3O之計算質量為371.1；m/z發現為372.1[M+H]+。
實例325：(2-氯-6-氟苯基)(3-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮
MS(ESI)：C19H15ClFN3O之計算質量為355.1；m/z發現為356.1[M+H]+。
實例326：(2,3-二氯苯基)(3-(4-氟苯基)-2-甲基-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮
MS(ESI)：C20H16Cl2FN3O之計算質量為403.1；m/z發現為404.1[M+H]+。
實例327：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(2-甲基-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮
MS(ESI)：C20H16ClF3N4O之計算質量為420.1；m/z發現為421.1[M+H]+。
實例328：(2,3-二氯苯基)(2-甲基-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮
MS(ESI)：C19H16Cl2N4O之計算質量為386.1；m/z發現為387.1[M+H]+。
實例329：(2,3-二氯苯基)(2-甲基-3-(嘧啶-5-基)-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮
MS(ESI)：C18H15Cl2N5O之計算質量為387.1；m/z發現為[M+H]+。
實例330：(2,3-二氯苯基)(3-(嘧啶-5-基)-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮
MS(ESI)：C17H13Cl2N5O之計算質量為373.0；m/z發現為374.1[M+H]+。
實例331：(2,3-二氯苯基)(2-甲基-1-苯基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
MS(ESI)：C20H17Cl2NO之計算質量為385.1；m/z發現為385.9m/z[M+H]+。
實例332 (2,3-二氯苯基)(2-乙基-1-苯基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
MS(ESI)：C21H19Cl2N3O之計算質量為399.1；m/z發現為400.0[M+H]+。
實例333 (S)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(嘧啶-5-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
MS(ESI)：C18H14ClF3N6O之計算質量為422.1；m/z發現為423.1[M+H]+。
實例334 (R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(嘧啶-5-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
MS(ESI)：C18H14ClF3N6O之計算質量為422.1 m/z發現為423.1[M+H]+。
中間物P：(2,3-二氯苯基)(4-甲基-1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於中間物C，但以1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶for 1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶並以中間物14取代中間物12。亦將反應混合物冷卻至-40℃而非-78℃。MS(ESI)：C19H15Cl2N5O之計算質量為399.07；m/z發現為400.10[M+H]+。
實例336 (2,3-二氯苯基)(4-甲基-1-(5-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例159，但以(2,3-二氯苯基)(4-甲基-1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮取代(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-4-甲基-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮並以EtOAc取代THF。MS(ESI)：C19H17Cl2N5O之計算質量為401.1；m/z發現為402.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38-8.19(m,1H),8.09-7.94(m,1H),7.79-7.64(m,1H),7.59-7.46(m,1H),7.42-6.98(m,2H),6.20-5.92(m,0.6H),5.17-5.04(m,0.4H),4.99-4.69 (m,0.4H),3.82-2.90(m,3.6H),2.57-2.24(m,3H),2.12-1.25(m,3H)。
實例337實例88之替代合成方式：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮 中間物501：N-(丁-3-炔-2-基)-2-氯-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
於丁-3-炔-2-胺．HCl鹽(10g,94.7mmol,1.0equiv.)在THF(150mL)中之懸浮液中，將Et3N(27.5mL,199mmol,2.1equiv.)與(2-氯-3-(三氟甲基)苯甲醯氯(23.1g,94.7mmol,1.0equiv.)在0℃下依序加入。接著將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將沉澱物濾除然後用THF洗滌。將濾液溶液濃縮然後再溶於EtOAc中。將EtOAc溶液用飽和NaHCO3與鹽水洗滌、以Na2SO4乾燥然後濃縮。將粗產物自EtOAc/己烷中研製而提供中間物501：(23g,83.8mmol,88%)，呈白色固體。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 7.82-7.75(dd,J=7.9,1.6Hz,1H),7.73-7.66(dd,J=7.7,1.6Hz,1H),7.48-7.41(dd,J=8.2,7.3Hz,1H),6.35-6.02(d,J=7.9Hz,1H),5.09-4.90(dqd,J=8.1,6.9,2.3Hz,1H),2.47-2.20(m,1H),1.58 -1.54(d,J=6.9Hz,3H)。13C NMR(151MHz,CDCl3)δ 164.7,137.9,132.5,129.4(q,J C-F =31.5Hz),129.1,129.0(q,J C-F =5.2Hz),127.1,122.5(q,J C-F =273.4Hz),83.2,71.2,37.8,22.1。HRMS-ESI(m/z)：[M+H]+ C12H10ClF3NO之計算值為276.0398；發現為276.0390。
中間物502：N-(1-(5-烯丙基-1-(嘧啶-2-基)-1H-1,2,3-***-4-基)乙基)-2-氯-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
方法1：於中間物501(138mg,0.5mmol,1.0equiv)、四唑并[1,5-a]嘧啶(67mg,0.55mmol,1.1equiv.)、烯丙基溴(73mg,0.6mmol,1.2equiv.)與Cs2CO3(0.49g,1.5mmol,3.0equiv.)在THF(2mL)中之懸浮液中，將CuI(48mg,0.25mmol,0.5equiv.)在室溫下在N2中一次性加入。接著將反應混合物在室溫下在N2中攪拌16小時。將Celite與EtOAc(5mL)加入然後將懸浮液攪拌20分鐘。將不溶固體濾除然後用EtOAc洗滌。將濾液溶液用鹽水洗滌、以Na2SO4乾燥然後濃縮。將粗產物藉由管柱層析法純化(使用EtOAc/己烷作為溶析液)以提供呈白色固體之化合物中間物502(146mg, 0.34mmol,67%產率)。亦將作為副產物之中間物503(30mg,0.075mmol,15%產率)與中間物237(2%產率)分離出來。
方法2：於化合物中間物501(138mg,0.5mmol,1.0equiv)、四唑并[1,5-a]嘧啶(67mg,0.55mmol,1.1equiv.)與漢尼氏鹼(0.3mL,1.75mmol,3.5equiv.)之懸浮液中，將(CuOTf)2．苯(150mg,0.6mmol,1.2equiv.)在室溫下在N2中一次性加入。在室溫下6小時後，HPLC分析指出中間物501完全消耗。將烯丙基溴(242mg,2.0mmol,4.0euqiv.)加入然後將反應溶液攪拌另外2小時。依循相同的分離/純化程序以提供中間物502(113mg,0.26mml,52%產率)以及中間物503(49mg,0.12mmol,25%產率)。
中間物502：N-(1-(5-烯丙基-1-(嘧啶-2-基)-1H-1,2,3-***-4-基)乙基)-2-氯-3-(三氟甲基)苯甲醯胺：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.95-8.85(d,J=4.8Hz,2H),7.78-7.72(dd,J=7.8,1.6Hz,1H),7.67-7.61(dd,J=7.7,1.6Hz,1H),7.46-7.43(s,1H),7.43-7.38(td,J=7.8,0.9Hz,1H),6.93-6.79(d,J=8.3Hz,1H),5.96-5.85(dddd,J=16.7,10.1,6.4,5.5Hz,1H),5.57-5.47(dq,J=8.3,6.8Hz,1H),5.08-4.92(m,2H),4.15-4.05(m,1H),4.04-3.95(m,1H),1.76-1.71(d,J=6.9Hz,3H)。13C NMR(151MHz,CDCl3)δ 165.1,159.1,155.7,146.8,138.3,133.2,132.6,132.2,129.3(q,J C-F =31.5Hz),129.3,128.7(q,J C-F =5.2Hz),126.9,122.5 (q,J C-F =273.4Hz),120.8,117.2,41.3,27.9,21.5。HRMS-ESI(m/z)：[M+H]+ C19H17ClF3N6O之計算質量為437.1099；發現為437.1088。
中間物503：2-氯-N-(1-(1-(嘧啶-2-基)-1H-1,2,3-***-4-基)乙基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.91-8.84(d,J=4.8Hz,2H),8.65-8.57(s,1H),7.81-7.74(dd,J=7.8,1.6Hz,1H),7.72-7.64(dd,J=7.7,1.6Hz,1H),7.51-7.38(m,2H),6.80-6.64(d,J=8.1Hz,1H),5.71-5.49(p,J=7.1Hz,1H),1.87-1.69(d,J=7.0Hz,3H)。13C NMR(151MHz,CDCl3)δ 165.3,159.3,154.4,149.0,138.2,132.4,129.3(q,J C-F =31.5Hz),129.2,128.7(q,J C-F =5.2Hz),127.0,122.5(q,J C-F =273.4Hz),120.8,120.1,42.5,21.1。HRMS-ESI(m/z)：[M+H]+ C16H13ClF3N6O之計算質量為397.0786；發現為397.0780。
中間物237：2-氯-N-(庚-6-烯-3-炔-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 7.81-7.72(dd,J=7.7, 1.7Hz,1H),7.70-7.60(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),7.52-7.37(t,J=7.8Hz,1H),6.37-6.21(d,J=8.2Hz,1H),5.86-5.72(ddt,J=17.1,10.2,5.2Hz,1H),5.37-5.27(m,1H),5.18-5.07(dq,J=10.8,1.9Hz,1H),5.06-4.92(ddt,J=8.4,4.5,2.3Hz,1H),3.13-2.76(dq,J=5.1,2.0Hz,2H),1.61-1.32(d,J=6.8Hz,3H)。13C NMR(151MHz,CDCl3)δ 164.6,138.2,132.4,132.1,129.3(q,J C-F =31.5Hz),129.1,128.8(q,J C-F =5.2Hz),127.0,122.5(q,J C-F =273.4Hz),116.2,81.9,80.0,38.3,22.9,22.5。HRMS-ESI(m/z)：[M+H]+ C15H14ClF3NO之計算質量為316.0711；發現為316.0726。
中間物238：2-氯-N-(1-(5-(3-甲基丁-2-en-1-基)-1-(嘧啶-2-基)-1H-1,2,3-***-4-基)乙基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺：依循以上針對中間物502所述之方法1，但以二甲基烯丙基溴取代烯丙基溴，標題化合物係以77%產率分離。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.94-8.87(d,J=4.8Hz,2H),7.77-7.70(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),7.67-7.61(dd,J=7.7,1.6Hz,1H),7.47-7.43(t,J=4.8Hz,1H),7.43-7.36(t,J=7.7Hz,1H),7.04-6.91(d,J=8.3Hz,1H),5.58-5.48(m,1H),5.10-5.02(m,1H),3.98-3.90(d,J=6.8Hz,2H), 1.76-1.72(s,3H),1.72-1.68(d,J=6.8Hz,3H),1.65-1.60(d,J=1.5Hz,3H)。13C NMR(151MHz,CDCl3)δ 165.0,159.0,155.8,146.1,138.4,134.7,134.3,132.2,129.3(q,J C-F =31.5Hz),129.3,128.7(q,J C-F =5.2Hz),126.9,122.5(q,J C-F =273.4Hz),120.7,118.8,41.4,25.5,23.1,21.6,18.1。HRMS-ESI(m/z)：[M+H]+ C21H21ClF3N6O之計算質量為465.1412；發現為465.1393。
中間物239：2-氯-N-(1-(5-(2-羥乙基)-1-(嘧啶-2-基)-1H-1,2,3-***-4-基)乙基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺：將O3流(產生自臭氧發生器)在-78℃下通過中間物238(200mg,0.43mmol,1.0equiv.)在MeOH(30mL)中之溶液，直到反應溶液之顏色變為藍色(~10min)。將NaBH4(49mg,1.3mmol,3.0equiv.)在-78℃下加入。將反應溶液回溫至室溫然後分配在EtOAc與鹽水間。將有機層分離、以Na2SO4乾燥然後濃縮。將粗產物藉由管柱層析法純化(使用EtOAc/己烷作為溶析液)以提供白色固體之標題化合物(140mg,0.30mmol,70%產率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.95-8.88(d,J=4.9Hz,2H),7.81-7.73(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),7.67-7.58(dd,J=7.7,1.6Hz,1H),7.50-7.44(t,J=4.9Hz,1H),7.43- 7.36(t,J=7.8Hz,1H),6.95-6.83(d,J=8.1Hz,1H),5.62-5.44(m,1H),4.06-3.89(m,2H),3.66-3.56(ddd,J=14.7,6.1,4.6Hz,1H),3.44-3.34(ddd,J=14.7,7.7,4.9Hz,1H),3.20-3.14(t,J=5.9Hz,1H),1.88-1.71(d,J=7.0Hz,3H)。13C NMR(151MHz,CDCl3)δ 165.5,159.0,155.5,147.4,138.3,133.1,132.2,129.2,129.1(q,J C-F =31.5Hz),128.5(q,J C-F =5.2Hz),126.8,122.5(q,J C-F =273.4Hz),120.7,61.1,41.4,27.3,20.7。HRMS-ESI(m/z)：[M+H]+ C18H17ClF3N6O2之計算質量為441.1048；發現為441.1038。
中間物240：於中間物239(100mg,0.22mmol,1.0equiv.)在THF(10mL)中之溶液中，將Et3N(37uL,0.27mmol,1.2equiv.)與MSCl(29mg,0.24mmol,1.1equiv.)依序加入。將反應溶液在室溫下攪拌16小時。將EtOAc與水加入。將有機層分離、以Na2SO4乾燥然後濃縮。粗產物(112mg,0.21mmol,95%產率)係未經進一步純化即使用於下一個反應中。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.97-8.88(d,J=4.8Hz,2H),7.80-7.72(dd,J=7.9,1.6Hz,1H),7.66-7.59(dd,J=7.7,1.6Hz,1H),7.50-7.45(t,J=4.8Hz,1H),7.44-7.36(t,J=7.8Hz,1H),6.86-6.77(d,J=8.3Hz,1H),5.60- 5.47(dd,J=8.3,7.0Hz,1H),4.66-4.57(ddd,J=7.5,6.0,3.9Hz,2H),3.92-3.79(m,1H),3.73-3.59(d,J=14.6Hz,1H),3.04-2.95(s,3H),1.83-1.72(d,J=7.0Hz,3H)。13C NMR(151MHz,CDCl3)δ 165.3,159.3,155.5,148.2,138.1,132.2,129.8,129.4(q,J C-F =31.5Hz),129.2,128.9(q,J C-F =5.2Hz),127.0,122.5(q,J C-F =273.4Hz),120.9,67.6,41.1,37.3,24.4,21.0。HRMS-ESI(m/z)：[M+H]+ C19H19ClF3N6O4S之計算質量為519.0824；發現為519.0805。
(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮：於中間物240(112mg,0.21mmol,1.0equiv.)在THF(20mL)中之溶液中，將NaH(60wt% in mineral oil,30mg,0.74mmol,3.5equiv.)一次性加入。將反應溶液在回流溫度下加熱3小時接著冷卻至室溫。將反應溶液分配在EtOAc與鹽水間。將有機層分離、以Na2SO4乾燥然後濃縮。將粗產物藉由管柱層析法純化以提供呈白色固體之(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮(68mg,0.16mmol,75%產率)。1H NMR(600MHz, MeOD)δ 8.97-8.86(m,2H),7.98-7.88(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),7.83-7.52(m,3H),[6.05-5.78(m),4.87-4.82(m),4.72-4.66(m),1H][5.04-4.98(m),3.94-2.86(m),4H],[1.72-1.66(m),1.59-1.48(m),3H]。13C NMR(151MHz,MeOD)δ 168.36,168.27,168.25,160.68,160.64,160.63,156.44,156.42,156.40,146.71,146.59,146.46,139.78,139.59,139.56,139.37,134.20,133.93,133.22,132.96,132.90,132.61,132.47,130.47,130.37,130.27,130.16,130.06,129.85,129.82,129.78,129.76,129.72,129.69,129.65,129.59,129.57,129.48,129.46,129.33,129.30,129.13,129.04,126.83,125.03,124.91,123.22,123.10,122.50,122.47,122.41,121.41,51.90,51.40,46.88,46.66,41.78,41.01,36.04,35.83,26.17,25.75,25.21,25.17,20.28,20.13,18.84,18.51。HRMS-ESI(m/z)：[M+H]+ C18H15ClF3N6O之計算質量為423.0942；發現為423.0937。
例子338至343係依照合成方案以及鑒於以上所提供之具體實例來製造。
實例338：(R*)-(3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
實例339：(R*)-(4-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
實例340：(R*)-(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
實例341：(R*)-(3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)(4-甲基-1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
實例342：(R*)-(4-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(4-甲基-1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
實例343：(R*)-(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(4-甲基-1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
實例344：(R)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮(此化合物之替代合成方式係示於實例158。) 中間物241：(R)-N-(丁-3-炔-2-基)-2-氯-5-氟-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
中間物241：(R)-N-(丁-3-炔-2-基)-2-氯-5-氟-3-(三氟甲基)苯甲醯胺：於(R)丁-3-炔-2-胺．HCl鹽(10g,94.7mmol,1.0equiv.)在THF(150mL)中之懸浮液中，將Et3N(27.5mL,199mmol,2.1equiv.)與(2-氯-3-(三氟甲基)苯甲醯氯(23.1g,94.7mmol,1.0equiv.)在0℃下依序加入。接著將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將沉澱物濾除然後用THF洗滌。將濾液溶液濃縮然後再溶於EtOAc中。將EtOAc溶液用飽和NaHCO3與鹽水洗滌、以Na2SO4乾燥然後濃縮。將粗產物自EtOAc/己烷研製而提供呈白色固體之標題化合物(23g,83.8mmol,88%)。中間物241之替代合成方法：將(R)-丁-3-炔-2-胺HCl(1.0eq.,40.2g,380.8mmol)懸浮於THF(350mL)接著在0℃下逐滴加入Et3N(2.1eq.,110.85mL,799.7mmol)。接著將2-氯-3-(三氟甲基)苯甲醯氯(1.0eq.,92.54g,380.8mmol)(在THF(350mL)中)在0℃下加入經過30分鐘然後將反應混合物在室溫下攪拌整夜。將反應混合物中之不溶固體濾除然後用EtOAc洗滌。將溶劑蒸發然後將殘餘物分配在EtOAc與NaHCO3水溶液間。將EtOAc層用鹽水洗滌、用Na2SO4乾燥然後濃縮。將粗產物自熱EtOAc/己烷中研製以提供91.5克的標題化合物(以87%產率，呈白色固體)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 7.82-7.75(dd,J=7.9,1.6Hz,1H),7.73-7.66(dd,J=7.7,1.6Hz,1H),7.48-7.41(dd,J=8.2,7.3Hz,1H),6.35-6.02(d,J=7.9Hz,1H),5.09-4.90(dqd,J=8.1,6.9,2.3Hz,1H),2.47-2.20(m,1H),1.58-1.54(d,J=6.9Hz,3H)。13C NMR(151MHz,CDCl3)δ 164.7,137.9,132.5,129.4(q,J C-F =31.5Hz),129.1,129.0(q,J C-F =5.2Hz),127.1,122.5(q,J C-F =273.4Hz),83.2,71.2,37.8,22.1。HRMS-ESI(m/z)：[M+H]+ C12H10ClF3NO之計算值為276.0398；發現為276.0390。
中間物242：(R)-N-(1-(5-烯丙基-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1H-1,2,3-***-4-基)乙基)-2-氯-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
於中間物241(41.93g,152.11mmol,1.0equiv)、2-疊氮基-5-氟嘧啶(25.43g,182.85mmol,1.2equiv.)、烯丙基溴(16.73mL,197.74mmol,1.3equiv.)與Cs2CO3(148.68g,456.33mmol,3.0equiv.)在2-甲基-四氫呋喃(1000mL)中之懸浮液中在室溫下在N2中一次性加入CuI(28.97g,152.11mmol,1.0equiv.)。將反應混合物在室溫下在N2(g)中激烈攪拌16小時。將Celite加至反 應混合物然後將不溶固體濾除。將固體再懸浮於EtOAc(500mL)中然後將固體再次濾除。將此濾液與先前濾液合併然後將其在減壓下濃縮為其體積之½。接著將此濾液用1N KOH(700mL)洗滌然後將EtOAc(300mL)加入。將有機層分離、以Na2SO4乾燥然後濃縮。將粗產物於4/1 EtOAc/TMBE 400mL/100mL中漿化48小時接著過濾以回收中間物242：(R)-N-(1-(5-烯丙基-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1H-1,2,3-***-4-基)乙基)-2-氯-3-(三氟甲基)苯甲醯胺，呈淺黃色固體。後續研製接著層析粗反應混合物而提供標題化合物。(56.5g,124.27mmol,82%)。MS-ESI(m/z)：[M+H]+ C19H15ClF4N6O之計算質量為454.81；發現為455.10。
中間物243：(R)-2-氯-N-(1-(1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-(2-羥乙基)-1H-1,2,3-***-4-基)乙基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺：
中間物243：(R)-2-氯-N-(1-(1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-(2-羥乙基)-1H-1,2,3-***-4-基)乙基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺：將臭氧(O3)流(產生自臭氧發生器)在-78℃下通過中間物242(8g,17.59 mmol,1.0equiv.)在MeOH(350mL)與CH2Cl2中之溶液，直到反應溶液之顏色變為藍色(~45min)。移除O3(g)然後在N2(g)鼓泡15分鐘。將NaBH4(2g,52.77mmol,3.0equiv.)在-78℃下緩慢加入然後攪拌30分鐘。將反應溶液藉由用冰與CH2Cl2淬熄而回溫至超過0℃。將有機層分離、以Na2SO4乾燥然後濃縮。將粗產物藉由管柱層析法純化(使用9/1 EtOAc/己烷作為溶析液)以提供標題化合物(中間物243：(R)-2-氯-N-(1-(1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-(2-羥乙基)-1H-1,2,3-***-4-基)乙基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺)(5.7g,12.42mmol,71%產率)，呈泡沫油液。MS-ESI(m/z)：[M+H]+ C18H15ClF4N6O2之計算質量為458.80；發現為459.10。
中間物243：替代程序：(R)-2-氯-N-(1-(1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-(2-羥乙基)-1H-1,2,3-***-4-基)乙基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺：將O3流(產生自臭氧發生器)在-65℃下通過中間物242(69.32g,152.41mmol,1.0equiv.)在MeOH(500mL)與THF(750mL)中之溶液，直到反應溶液之顏色變為淺黃色(~50min)。移除O3(g)然後在N2(g)鼓泡15分鐘。將NaBH4(4.16g,109.94mmol,0.72equiv.)分成三份在-60℃下緩慢加入然後攪拌30分鐘。將反應用0.5M磷酸鈉緩衝液pH 7.5(200mL)緩慢淬熄然後讓其回溫至室溫歷時60分鐘。將混合物中之無機固體濾除然後用CH2Cl2(250mL)洗滌。在室溫下將濾液濃縮為1/2體積接著用CH2Cl2洗滌(3×250ml)然 後萃取。將合併之有機層以Na2SO4乾燥、過濾然後濃縮以回收80克的粗油。將材料經由有塞矽膠(330g)純化(使用3/2 EtOAc/己烷)接著將溶析液提升為9/1 EtOAc/己烷。將產物分離然後在高度真空下乾燥整夜以提供標題化合物中間物243：(R)-2-氯-N-(1-(1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-(2-羥乙基)-1H-1,2,3-***-4-基)乙基-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(58.53g,127.57mmol,83.7%產率)，呈泡沫油液。MS-ESI(m/z)：[M+H]+ C18H15ClF4N6O2之計算質量為458.80；發現為459.10。
中間物244：(R)-2-(4-(1-(2-氯-3-(三氟甲基)苯甲醯胺基)乙基)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-1H-1,2,3-***-5-基)4-甲基苯磺酸乙酯：
中間物244：於中間物243(10g,21.80mmol,1.0equiv.)在CH2Cl2(80mL)中之溶液中加入TsCl(5.0g,26.16mmol,1.2equiv.)、DMAP(0.27g,2.18mmol,0.1equiv.)與三甲胺HCl(0.42g,4.36mmol,0.2eqiv.)。將Et3N(3.9mL,28.33mmol,1.3 equiv.)緩慢逐滴加入。將反應溶液在室溫下攪拌16小時接著用H2O淬熄。將有機層分離、以Na2SO4乾燥然後濃縮。
將粗產物藉由管柱層析法純化(使用3/2 EtOAc/己烷)以回收中間物244(12.90g,21.04mmol,96%產率)。
標題化合物之替代合成方式：於1升圓底燒瓶(內含磁性攪拌棒)中，將中間物243(1eq.,51.95g,113.23mmol)與DMAP(0.1eq.,1.38g,11.32mmol)、三甲胺HCl(0.2eq.,2.16g,22.65mmol)及磺醯Cl(1.3eq.,28.10g,147.39mmol)在CH2Cl2(360mL)中在室溫下合併。將TEA(1.4eq,22.40mL,161.15mmol)緩慢逐滴加至反應混合物經過12分鐘的期間。在TEA加入期間發生溫和放熱。在攪拌2小時後，將另外0.1當量的磺醯Cl(2.16g,11.32mmol)與TEA(1.58mL,11.32mmol)加入接著將反應物攪拌整夜。將混合物用H2O(275mL)淬熄然後將有機相萃取。將水層用CH2Cl2(2×75ml CH2Cl2)洗滌然後萃取。將合併之有機層用Na2SO4乾燥、過濾然後濃縮以回收70克的中間物244(呈暗色油液，以接近100%產率)。材料未經進一步純化即使用於下一個步驟中。MS-ESI(m/z)：[M+H]+ C25H21ClF4N6O4S之計算質量為612.99；發現為613.4。
實例344：(R)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮：
於中間物244(12.9g,21.04mmol,1.0equiv.)在THF(150mL)中之溶液中加入NaH(60wt%在礦物油中，4.5g,112.38mmol,5.3equiv.)。將反應溶液加熱至60℃歷時3小時接著冷卻至室溫。將反應物用冷H2O與EtOAc淬熄。將有機層分離、以Na2SO4乾燥然後濃縮。將粗產物藉由管柱層析法純化以提供實例344：(R)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮(6.70g,15.20mmol,72%產率)，呈白色固體。MS-ESI(m/z)：[M+H]+ C18H13ClF4N6O之計算質量為440.79；發現為440.90。CHN分析針對C18H13ClF4N6O之計算結果：49.04% C，2.98% H，19.05 N；發現為48.93% C，3.25% H，19.02 N。掌性HPLC分析：掌性Pak AD-H管柱，0.4mL/min，80% EtOH/20%己烷，主要異構物12.56min，次要異構物11.28min。
實例344之替代合成方式：於1頸、1升圓底燒瓶(內含磁性攪拌棒)中，將60% NaH(3.0eq.,14.0g.350.03mol)於THF(350mL)漿化然後加熱至60℃。亦將中間物244(1eq.,69.41g, 113.23mmol)稀釋於THF(125mL)中接著緩慢加至NaH混合物中經過15分鐘。加入期間發生溫和氣體散展。在反應於2-3小時內完成後，將混合物冷卻至室溫接著緩慢倒入至冷冰/水混合物(400mL)中(伴隨激烈攪拌)。接著將混合物用EtOAc(300mL)處理然後將有機層萃取。將水相用EtOAc洗滌(3×100mL)然後亦萃取。將合併之有機層以Na2SO4乾燥、過濾然後濃縮為暗泡沫狀固體。將粗產物稀釋然後在EtOH/TBME(150mL/50mL)中攪拌整夜以形成沉澱之固體。將固體濾出然後用9/1 TBME/EtOH洗滌以回收21.51克的淺棕色產物。將產物在EtOH(350mL)中回流直到溶解接著將熱H2O(175mL)加入。在攪拌整夜後有固體緩慢沉澱。將固體濾出然後在高度真空下在90℃下乾燥整夜以回收18.2克的產物。將濾液再次再結晶以回收另外1.9克的產物。將所有剩餘濾液合併然後經由ISCO管柱使用矽膠純化(使用1/1 EtOAc/己烷)接著將溶析液提升為4/1 EtOAc/己烷以回收7.3克的78%純產物。將材料於TBME(50mL)中漿化2小時接著過濾以回收5.1克的純產物。將固體在EtOH(80mL)中回流直到溶解接著將熱水(50mL)加入。讓沉澱之混合物攪拌整夜接著過濾然後用水洗滌以回收4.9克的無溶劑鏡像異構物純產物。分離出總共25克的合併(R)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮(以50%產率)。掌性Pak AD-H 管柱(250×4.6mm)，0.4mL/min，80%己烷/20% EtOH。R鏡像異構物之溶析係在15.46分鐘處。(參照S鏡像異構物溶析在12.60分鐘。)MS 441.0(M+H)。
實例345：(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
中間物245：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
於三頸圓底燒瓶(配備有機械式攪拌、內部熱電偶與添加漏斗)中，將1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(70g,326mmol)懸浮於THF(1.7L)中然後回溫至50℃以形成澄清溶液。將澄清溶液冷卻至-78℃然後有許多固體沉澱出來在N2中，將 MeMgBr(3.0mol/L在THF,109mL,326mmol)加入經過30min同時將內部溫度維持在<-70℃。在20min後，將中間物12(87g,359mmol)在THF(100mL)中之溶液加入經過30min並且將內部溫度維持在<-70℃。接著將剩下MeMgBr(3.0mol/L在THF中，130mL,390mmol)加入經過30min。將反應物在-78℃下攪拌1小時。將冷浴移除然後將反應溶液回溫至0℃。在使用冰/水浴下，將2mol/L HCl水溶液緩慢加入以淬熄反應同時將內部溫度維持在<5℃。接著將濃NH4Cl水溶液加入直到獲得明顯之相分離。將水層用EtOAc(300mL)萃取兩次。將有機層合併、以Na2SO4乾燥然後濃縮。將粗產物自熱EtOAc(250mL)/MTBE(500mL)再結晶。將沉澱之固體藉由過濾收集、用冷MTBE(500mL)洗滌以提供呈白色固體之中間物245(117g,82%)。MS-EI(m/z)：[M+H]+觀察到為：437.0.
實例11之替代合成方式：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮。
將中間物245(80g,183mmol)在50℃下溶於THF(450mL)、EtOH(600mL)、AcOH(80mL)之混合溶劑中。將溶液 倒至Pd/C(23g，10wt%無水鹼，1：1與水)。在Parr搖動器上在55℃、30PSI下執行氫化整夜。在反應完成後，將Pd/C在N2中濾除然後用EtOH洗滌。將濾液溶液濃縮然後再分配於EtOAc/飽和NaHCO3水溶液間。將EtOAc層用鹽水洗滌、以Na2SO4乾燥然後濃縮。將殘餘物自熱EtOAc(200mL)/TBME(400mL)中再結晶以提供白色、自由流動固體。自熱EtOAc(700mL)中再結晶而提供呈白色固體之純實例11(54.3g,124mmol,67%)。MS-EI(m/z)：[M+H]+觀察到為：439.0.
實例11之替代掌性分離：(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
實例11(54.3g)之掌性分離係在掌性SFC上執行(靜相：CHIRALCEL OD-H 5μm 250×20mm，動相：85% CO2、15% EtOH)。獲得26.7克的鏡像異構物純質化合物。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.45-8.29(m,H),7.99-7.86(m,H),7.81-7.70(m,1H),7.64-7.29(m,4H),5.87-5.75(m,0.7H),5.15-5.01(m,0.6H),4.71-4.58(m,0.3H),4.57-4.46(m,0.4H),3.61-3.46(m,1H), 3.44-3.33(m,0.3H),3.27-3.09(m,1.2H),3.00-2.72(m,1.5H),1.67-1.59(m,1.7H),1.51-1.46(d,J=6.8Hz,0.8H),1.44-1.39(d,J=6.9Hz,0.5H)。
實例345之替代合成方式：(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮於三頸圓底燒瓶(配備有機械式攪拌、內部熱電偶與添加漏斗)中，將1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(70g,326mmol)懸浮於THF(1.7L)中然後回溫至50℃以形成澄清溶液。將澄清溶液冷卻至-78℃然後有許多固體沉澱出來在N2中，將MeMgBr(3.0mol/L在THF中，109mL,326mmol)加入經過30min同時將內部溫度維持在<-70℃。在20min後，將2-氯-3-(三氟甲基)苯甲醯氯(87g,359mmol)在THF(100mL)中之溶液加入經過30min並且將內部溫度維持在<-70℃。接著將剩下MeMgBr(3.0mol/L在THF,130mL,390mmol)加入經過30 min。將反應物在-78℃攪拌1小時。將冷浴移除然後將反應溶液回溫至0℃。在使用冰/水浴下，將2mol/L HCl水溶液緩慢加入以淬熄反應同時將內部溫度維持在<5℃。接著將濃NH4Cl水溶液加入直到獲得清楚之相分離。將水層用EtOAc(300mL)萃取兩次。將有機層合併、以Na2SO4乾燥然後濃縮。將粗產物自熱EtOAc(250mL)/MTBE(500mL)再結晶。將沉澱之固體藉由過濾收集、用冷MTBE(500mL)洗滌以提供白色固體(117g,82%)。MS-EI(m/z)：[M+H]+觀察到為：437.0。
(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮：將(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮(80g,183mmol)溶於THF(450mL)、EtOH(600mL)、AcOH(80mL)之混合溶劑中(在50℃下)。將溶液倒至Pd/C(23g，10wt%無水鹼，1：1與水)。在Parr搖動器上在55℃、30PSI下執行氫化整夜。在反應完成後，將Pd/C在N2中濾除然後用EtOH洗滌。將濾液溶液濃縮然後再分配於EtOAc/飽和NaHCO3水溶液間。將EtOAc層用鹽水洗滌、以Na2SO4乾燥然後濃縮。將殘餘物自熱EtOAc(200mL)/TBME(400mL)中再結晶以提供白色、自由流動固體。自熱EtOAc(700mL)中再結晶而提供呈白色固體之純(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并 [4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮(54.3g,124mmol,67%)。MS-EI(m/z)：[M+H]+觀察到為：439.0。
(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮：
(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮(54.3g)之掌性分離係在掌性SFC上執行(靜相：CHIRALCEL OD-H 5μm 250×20mm，動相：85% CO2、15% EtOH)。獲得26.7克的(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.45-8.29(m,H),7.99-7.86(m,H),7.81-7.70(m,1H),7.64-7.29(m,4H),5.87-5.75(m,0.7H),5.15-5.01(m,0.6H),4.71-4.58(m,0.3H),4.57-4.46(m,0.4H),3.61-3.46(m,1H),3.44-3.33(m,0.3H),3.27-3.09(m,1.2H),3.00-2.72(m,1.5H),1.67-1.59(m,1.7H),1.51-1.46(d,J=6.8Hz,0.8H),1.44-1.39(d,J=6.9Hz,0.5H)。元素分析：理論值：C,54.74,H,3.45,N,12.77；觀察到為：C,54.58,H,3.58,N,12.70。
實例346與347係藉由分離實例154之鏡像異構物而製備，此係使用SFC(Chiralcel OD-H 5μm 250*20mm，動相80% CO2、20% EtOH/iPrOH 50/50 v/v之混合物(+0.3% iPrNH2))。
實例346 (R*)-(6-甲基-1-(1H-吡唑-3-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮
MS(ESI)：C18H17F3N6O之計算質量為390.1m/z發現為；391.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.36-11.01(s,0.6H),10.55-10.26(s,0.4H),7.75-7.61(m,2H),7.46-7.24(m,2H),6.87-6.80(m,1H),5.93-5.69(m,1H),4.61-4.26(m,1.7H),4.19-4.07(m,0.3H),3.58-2.91(m,2H),2.57-2.18(m,3H),1.45-1.15(m,3H)。
實例347 (S*)-(6-甲基-1-(1H-吡唑-3-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮
MS(ESI)：C18H17F3N6O之計算質量為390.1；m/z發現為：391.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.36-11.01(s,0.6H),10.55-10.26(s,0.4H),7.75-7.61(m,2H),7.46-7.24(m,2H),6.87-6.80(m,1H),5.93-5.69(m,1H),4.61-4.26(m,1.7H),4.19-4.07(m,0.3H),3.58-2.91(m,2H),2.57-2.18(m,3H),1.45-1.15(m,3H)。
實例348與349係藉由分離實例189之鏡像異構物而製備，此係使用SFC(Chiralpak AD-H 5μm 250*20mm，動相80% CO2、20% EtOH/iPrOH 50/50 v/v之混合物(+0.3% iPrNH2))。
實例348 (R*)-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(6-甲基-1-(1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
MS(ESI)：C17H14F4N6O之計算質量為394.1 m/z發現為；395.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 10.70-10.39(s,0.6H),10.29-9.98(s,0.4H),7.78-7.31(m,4H),6.90-6.80(m,1H),5.93-5.58(m,1H),4.73-4.16(m,2H),3.49-2.96(m,2H),1.44-1.10(m,3H)。
實例349 (S*)-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(6-甲基-1-(1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
MS(ESI)：C17H14F4N6O之計算質量為394.1m/z發現為；395.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 10.70-10.39(s,0.6H),10.29-9.98(s,0.4H),7.78-7.31(m,4H),6.90-6.80(m,1H),5.93-5.58(m,1H),4.73-4.16(m,2H),3.49-2.96(m,2H),1.44-1.10(m,3H)。
實例350與351係藉由分離實例210之鏡像異構物而製備，此係使用SFC(Chiralpak AD-H 5μm 250*20mm，動相80% CO2、20% EtOH/iPrOH 50/50 v/v之混合物(+0.3% iPrNH2))。
實例350 (R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(6-甲基-1-(1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
MS(ESI)：C17H14ClF3N6O之計算質量為410.1；m/z發現為：411.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 10.99-10.68(s,0.6H),10.39-10.11(s,0.4H),7.83-7.39(m,4H),6.88-6.80(m,1H),5.94-5.65(m,1H),4.69-4.30(m,1.7H),4.15-4.03(m,0.3H),3.54-2.94(m,2H),1.44-1.15(m,3H)。
實例351 (S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(6-甲基-1-(1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
MS(ESI)：C17H14ClF3N6O之計算質量為410.1；m/z發現為411.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 10.99-10.68(s,0.6H),10.39-10.11(s,0.4H),7.83-7.39(m,4H),6.88-6.80(m,1H),5.94-5.65(m,1H),4.69-4.30(m,1.7H),4.15-4.03(m,0.3H),3.54-2.94(m,2H),1.44-1.15(m,3H)。
中間物Q：1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-甲酸苯酯。
步驟A：1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-甲酸苯酯。在氮氣氛中在-78C下將3.0M MeMgBr(在Et2O(2.04mL,6.11mmol)中)加至1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶(700mg,3.05mmol)在THF中之混合物。在5分鐘後，將氯甲酸苯酯(0.58mL,4.58mmol)緩慢加至反應混合物(在-78C下)。讓反應混合物在-78C下攪拌另外10min然後讓其緩慢回溫至rt。在1h後，將反應混合物用飽和NH4Cl(aq)(30mL)淬熄。將水(15mL)加入，然後將混合物用EtOAc萃取(3×50mL)。將合併之有機物以MgSO4乾燥、過濾然後在真空下濃縮。將粗材料藉由層析法在SiO2上純化(用EtOAc/己烷溶析)以提供標題化合物。MS(ESI)：C19H16FN5O2之計算質量為365.13；m/z發現為366.10[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.26(s,1H),8.04(d,J=5.4Hz,1H),7.51-7.37(m,2H),7.31- 7.25(m,1H),7.23-7.15(m,3H),6.75-6.61(m,1H),6.08-5.87(m,1H),2.48-2.41(m,3H),1.68-1.37(m,3H)。
中間物R：1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-甲酸三級丁酯。
步驟B：1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-甲酸三級丁酯。在氮氣氛中在室溫下將KOtBu(332mg,2.96mmol)在THF(3mL)中之懸浮液加至1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-甲酸苯基酯(900mg,2.46mmol)在THF中之混合物。在1h後，將水(30mL)加至反應混合物。將混合物用EtOAc萃取(3×45mL)。將合併之有機層用NaOH 0.5N(1×150mL)洗滌、以MgSO4乾燥、過濾然後在真空下濃縮以提供標題產物。MS(ESI)：C17H20FN5O2之計算質量為345.16；m/z發現為346.00[M+H]+。
中間物S：1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3] ***并[4,5-c]吡啶。
步驟C：1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶。讓1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶(250mg,0.72mmol)與氧化鉑(IV)(65.7mg,0.29mmol)在MeOH(9mL)中之混合物在室溫下在氫氣氛中(1atm，氣球)攪拌。在16小時後，觀察到轉化完成然後將反應混合物通過acrodisc注射器濾器過濾。接著將粗材料溶於DCM(20mL)中。將反應混合物用氮氣吹淨然後在室溫下將TFA(2.31mL,30.2mmol)加至反應混合物。在完成後，將反應混合物用飽和NaHCO3(aq)(40mL)淬熄。將混合物用DCM萃取(3×50mL)。將有機物用合併、以MgSO4乾燥、過濾然後在真空下濃縮以提供標題產物。MS(ESI)：C12H14FN5之計算質量為247.12；m/z發現為248.00[M+H]+。
實例352：(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
將HATU(126.9mg,0.33mmol)在室溫下加至中間物S(75mg,0.30mmol)、2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸(68.1mg,0.30)與漢尼氏鹼(0.11mL,0.61mmol)在DMF(5mL)中之混合物。在完成後，將飽和NaHCO3(aq)(15mL)與DCM(15mL)加入。將混合物用DCM萃取(3×25mL)。將合併之有機物以MgSO4乾燥、過濾然後在真空下濃縮。標題產物係藉由層析法在Prep Agilent系統上純化(使用XBridge C18 OBD 50×100mm管柱，以5至99%(0.05% NH4OH在H2O中)/ACN溶析經過17min)。MS(ESI)：C20H16ClF4N5O之計算質量為453.10；m/z發現為453.90[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.28-8.14(m,1H),8.07-7.99(m,1H),7.69-7.37(m,3H),6.10-6.00(m,0.6H),5.16-5.04(m,0.4H),4.93-4.70(m,0.4H),3.65-2.95(m,3.6H),2.43(s,3H),1.77-1.43(m,3H)。
實例353 (R*)-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例352而獲得為單鏡像異構物，此係使用CHIRALPAK AD-H(5μm 250×20mm)管柱來執行，並且動相為80% CO2、20% MeOH/iPrOH 50/50 v/v。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC而確認，此係使用CHIRALPAK AD(250×4.6mm)並且動相為80% CO2、20% MeOH/iPrOH 50/50 v/v(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，3.59min滯留時間)。MS(ESI)：C20H16ClF4N5O之計算質量為453.10；m/z發現為453.90[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.28-8.14(m,1H),8.07-7.99(m,1H),7.69-7.37(m,3H),6.10-6.00(m,0.6H),5.16-5.04(m,0.4H),4.93-4.70(m,0.4H),3.65-2.95(m,3.6H),2.43(s,3H),1.77-1.43(m,3H)。
實例354 (S*)-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例352而獲得為單鏡像異構物，此係使用CHIRALPAK AD-H(5μm 250×20mm)管柱來執行，並且動相為80% CO2、20% MeOH/iPrOH 50/50 v/v。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC而確認，此係使用CHIRALPAK AD(250×4.6mm)並且動相為80% CO2、20% MeOH/iPrOH 50/50 v/v(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，4.35min滯留時間)。MS(ESI)：C20H16ClF4N5O之計算質量為453.10；m/z發現為453.90[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.28-8.14(m,1H),8.07-7.99(m,1H),7.69-7.37(m,3H),6.10-6.00(m,0.6H),5.16-5.04(m,0.4H),4.93-4.70(m,0.4H),3.65-2.95(m,3.6H),2.43(s,3H),1.77-1.43(m,3H)。
實例355 (3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例352，但以3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼酸取代2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸並以1-(4-甲基吡啶-2-基)-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶取代步驟A中的1-(5-氟 -4-甲基吡啶-2-基)-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶，並且用Pd/C 10%(0.05eq.)取代步驟C中的氧化鉑(IV)。MS(ESI)：C19H16F4N6O之計算質量為420.13；m/z發現為420.90[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.66-8.56(m,1H),8.38-8.26(m,1H),8.03-7.91(m,1H),7.64-7.45(m,1H),7.21-7.11(m,1H),6.01(q,J=6.7Hz,0.6H),5.09-5.00(m,0.4H),4.80(q,J=6.7Hz,0.4H),3.66-3.08(m,3.6H),2.48(s,3H),1.73-1.54(m,3H)。
實例356 (R*)-(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例355而獲得為單鏡像異構物，此係使用CHIRALCEL OD-H(5μm,250×20mm)管柱來執行，並且動相為70% CO2、30% iPrOH。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC來確認，此係使用CHIRALCEL OD-H(250×4.6mm)來進行，並且動相為70% CO2、30% iPrOH(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，2.87min滯留時間)。MS(ESI)：C19H16F4N6O之計算質量為420.13；m/z發現 為420.90[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.66-8.56(m,1H),8.38-8.26(m,1H),8.03-7.91(m,1H),7.64-7.45(m,1H),7.21-7.11(m,1H),6.01(q,J=6.7Hz,0.6H),5.09-5.00(m,0.4H),4.80(q,J=6.7Hz,0.4H),3.66-3.08(m,3.6H),2.48(s,3H),1.73-1.54(m,3H)。
實例357 (S*)-(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例355而獲得為單鏡像異構物，此係使用CHIRALCEL OD-H(5μm,250×20mm)管柱來執行，並且動相為70% CO2、30% iPrOH。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC來確認，此係使用CHIRALCEL OD-H(250×4.6mm)來進行，並且動相為70% CO2、30% iPrOH(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(99.53%單鏡像異構物，3.97min滯留時間)。MS(ESI)：C19H16F4N6O之計算質量為420.13；m/z發現為420.90[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.66-8.56(m,1H),8.38-8.26(m,1H),8.03-7.91(m,1H),7.64-7.45(m,1H), 7.21-7.11(m,1H),6.01(q,J=6.7Hz,0.6H),5.09-5.00(m,0.4H),4.80(q,J=6.7Hz,0.4H),3.66-3.08(m,3.6H),2.48(s,3H),1.73-1.54(m,3H)。
實例358 (3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例355，但以3-氯-2-(三氟甲基)異菸鹼酸取代3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼酸。MS(ESI)：C19H16ClF3N6O之計算質量為436.10；m/z發現為436.90[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.79-8.58(m,1H),8.40-8.24(m,1H),8.04-7.92(m,1H),7.55-7.12(m,2H),6.10-5.99(m,0.6H),5.14-5.04(m,0.4H),4.85-4.63(m,0.4H),3.62-2.99(m,3.6H),2.55-2.45(s,3H),1.77-1.48(m,3H)。
實例359 (R*)-(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例358而獲得為單鏡像異構物，此係使用CHIRALCEL OD-H(5μm,250×20mm)管柱來執行，並且動相為70% CO2、30% iPrOH。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC來確認，此係使用CHIRALCEL OD-H(250×4.6mm)來進行，並且動相為70% CO2、30% iPrOH(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，3.60min滯留時間)。MS(ESI)：C19H16ClF3N6O之計算質量為436.10；m/z發現為436.90[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.75-8.59(m,1H),8.39-8.26(m,1H),8.02-7.94(m,1H),7.54-7.12(m,2H),6.09-5.99(m,0.6H),5.14-5.04(m,0.4H),4.84-4.64(m,0.4H),3.62-3.00(m,3.6H),2.49(s,3H),1.79-1.48(m,3H)。
實例360 (S*)-(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例358而獲得為單鏡像異構物，此係使用CHIRALCEL OD-H(5μm,250×20mm)管柱來執行，並且動相為70% CO2、30% iPrOH。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC來確認，此係使用CHIRALCEL OD-H(250×4.6mm)來進行，並且動相為70% CO2、30% iPrOH(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，4.57min滯留時間)。MS(ESI)：C19H16ClF3N6O之計算質量為436.10；m/z發現為436.90[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.75-8.59(m,1H),8.39-8.26(m,1H),8.02-7.94(m,1H),7.54-7.12(m,2H),6.09-5.99(m,0.6H),5.14-5.04(m,0.4H),4.84-4.64(m,0.4H),3.62-3.00(m,3.6H),2.49(s,3H),1.79-1.48(m,3H)。
實例361 (3-氯-5-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例352，但以3-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸取代2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸。MS(ESI)：C20H16ClF4N5O之計算質量為453.10；m/z發現為453.90[M+H]+。 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.27-8.18(m,1H),8.09-7.97(m,1H),7.73-7.70(m,1H),7.64-7.56(m,2H),6.06-5.82(m,0.5H),5.19-4.76(m,0.8H),3.98-3.68(m,0.5H),3.62-3.02(m,3.2H),2.44(s,3H),1.79-1.48(m,3H)。
實例362 (R*)-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例361而獲得為單鏡像異構物，此係使用CHIRALPAK AD-H(5μm 250×20mm)管柱來執行，並且動相為80% CO2、20% MeOH/iPrOH 50/50 v/v。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC而確認，此係使用CHIRALPAK AD(250×4.6mm)並且動相為80% CO2、20% MeOH/iPrOH 50/50 v/v(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，3.13min滯留時間)。MS(ESI)：C20H16ClF4N5O之計算質量為453.10；m/z發現為453.90[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.27-8.18(m,1H),8.09-7.97(m,1H),7.73-7.70(m,1H),7.64-7.56(m,2H),6.06-5.82(m,0.5H),5.19-4.76(m, 0.8H),3.98-3.68(m,0.5H),3.62-3.02(m,3.2H),2.44(s,3H),1.79-1.48(m,3H)。
實例363 (S*)-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例361而獲得為單鏡像異構物，此係使用CHIRALPAK AD-H(5μm 250×20mm)管柱來執行，並且動相為80% CO2、20% MeOH/iPrOH 50/50 v/v。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC而確認，此係使用CHIRALPAK AD(250×4.6mm)並且動相為80% CO2、20% MeOH/iPrOH 50/50 v/v(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，4.05min滯留時間)。MS(ESI)：C20H16ClF4N5O之計算質量為453.10；m/z發現為453.90[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.27-8.18(m,1H),8.09-7.97(m,1H),7.73-7.70(m,1H),7.64-7.56(m,2H),6.06-5.82(m,0.5H),5.19-4.76(m,0.8H),3.98-3.68(m,0.5H),3.62-3.02(m,3.2H),2.44(s,3H),1.79-1.48(m,3H)。
實例364 (4-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例352，但以4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸取代2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸。MS(ESI)：C20H16ClF4N5O之計算質量為453.10；m/z發現為453.90[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.22(s,1H),8.11-7.96(m,1H),7.79(d,J=2.0Hz,1H),7.62-7.53(m,2H),6.07-5.80(m,0.4H),5.21-4.73(s,0.8H),4.07-3.66(m,0.4H),3.59-2.96(m,3.4H),2.49-2.35(m,3H),1.69-1.61(m,3H)。
實例365 (R*)-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例364而獲得為單鏡像異構物，此係使用CHIRALPAK AD-H(5μm 250×20mm)管柱來執行，並且動相為80% CO2、20% MeOH/iPrOH 50/50 v/v。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC而確認，此係使用CHIRALPAK AD(250×4.6mm)並且動相為75% CO2、25% MeOH/iPrOH 50/50 v/v(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，3.85min滯留時間)。MS(ESI)：C20H16ClF4N5O之計算質量為453.10；m/z發現為453.90[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.22(s,1H),8.11-7.96(m,1H),7.79(d,J=2.0Hz,1H),7.62-7.53(m,2H),6.07-5.80(m,0.4H),5.21-4.73(s,0.8H),4.07-3.66(m,0.4H),3.59-2.96(m,3.4H),2.49-2.35(m,3H),1.69-1.61(m,3H)。
實例366 (S*)-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例364而獲得為單鏡像異構物，此係使用CHIRALPAK AD-H(5 μm 250×20mm)管柱來執行，並且動相為80% CO2、20% MeOH/iPrOH 50/50 v/v。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC而確認，此係使用CHIRALPAK AD(250×4.6mm)並且動相為75% CO2、25% MeOH/iPrOH 50/50 v/v(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，4.63min滯留時間)。MS(ESI)：C20H16ClF4N5O之計算質量為453.10；m/z發現為453.90[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.22(s,1H),8.11-7.96(m,1H),7.79(d,J=2.0Hz,1H),7.62-7.53(m,2H),6.07-5.80(m,0.4H),5.21-4.73(s,0.8H),4.07-3.66(m,0.4H),3.59-2.96(m,3.4H),2.49-2.35(m,3H),1.69-1.61(m,3H)。
實例367 (3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例352，但以3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼酸取代2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸。MS(ESI)：C19H15F5N6O之計算質量為438.12；m/z發現為438.90[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.66-8.56(m,1H),8.28-8.15(m,1H), 8.08-7.97(m,1H),7.66-7.46(m,1H),6.01(q,J=6.6Hz,0.6H),5.08-5.00(m,0.4H),4.80(q,J=6.6Hz,0.4H),3.71-3.03(m,3.6H),2.52-2.38(m,3H),1.78-1.56(m,3H)。
實例368 (R*)-(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例367而獲得為單鏡像異構物，此係使用CHIRALCEL OD-H(5μm,250×20mm)管柱來執行，並且動相為70% CO2、30% iPrOH。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC來確認，此係使用CHIRALCEL OD-H管柱(250×4.6mm)來進行，並且動相為70% CO2、30% iPrOH(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，2.78min滯留時間)。MS(ESI)：C19H15F5N6O之計算質量為438.12；m/z發現為439.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.66-8.56(m,1H),8.28-8.15(m,1H),8.08-7.97(m,1H),7.66-7.46(m,1H),6.01(q,J=6.6Hz,0.6H),5.08-5.00(m,0.4H),4.80(q,J=6.6Hz, 0.4H),3.71-3.03(m,3.6H),2.52-2.38(m,3H),1.78-1.56(m,3H)。
實例369 (S*)-(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例367而獲得為單鏡像異構物，此係使用CHIRALCEL OD-H(5μm,250×20mm)管柱來執行，並且動相為70% CO2、30% iPrOH。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC來確認，此係使用CHIRALCEL OD-H管柱(250×4.6mm)來進行，並且動相為70% CO2、30% iPrOH(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，5.52min滯留時間)。MS(ESI)：C19H15F5N6O之計算質量為438.12；m/z發現為439.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.66-8.56(m,1H),8.28-8.15(m,1H),8.08-7.97(m,1H),7.66-7.46(m,1H),6.01(q,J=6.6Hz,0.6H),5.08-5.00(m,0.4H),4.80(q,J=6.6Hz,0.4H),3.71-3.03(m,3.6H),2.52-2.38(m,3H),1.78-1.56(m,3H)。
實例370 (3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例352，但以3-氯-2-(三氟甲基)異菸鹼酸取代2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸。MS(ESI)：C19H15ClF4N6O之計算質量為454.09；m/z發現為454.90[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.73-8.59(m,1H),8.26-8.15(m,1H),8.07-7.99(m,1H),7.52-7.26(m,1H),6.08-5.98(m,0.6H),5.12-5.04(m,0.4H),4.83-4.63(m,0.4H),3.60-2.97(m,3.6H),2.49-2.40(m,3H),1.76-1.48(m,3H)。
實例371 (R*)-(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例370而獲得為單鏡像異構物，此係使用CHIRALCEL OD-H(5μm,250×20mm)管柱來執行，並且動相為70% CO2、30% iPrOH。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC來確認，此係使用CHIRALCEL OD-H管柱(250×4.6mm)來進行，並且動相為70% CO2、30% iPrOH(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，3.38min滯留時間)。MS(ESI)：C19H15ClF4N6O之計算質量為454.09；m/z發現為454.90[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.73-8.59(m,1H),8.26-8.15(m,1H),8.07-7.99(m,1H),7.52-7.26(m,1H),6.08-5.98(m,0.6H),5.12-5.04(m,0.4H),4.83-4.63(m,0.4H),3.60-2.97(m,3.6H),2.49-2.40(m,3H),1.76-1.48(m,3H)。
實例372 (S*)-(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例370而獲得為單鏡像異構物，此係使用CHIRALCEL OD-H(5μm,250×20mm)管柱來執行，並且動相為70% CO2、30% iPrOH。 其鏡像異構物純度係藉由分析SFC來確認，此係使用CHIRALCEL OD-H管柱(250×4.6mm)來進行，並且動相為70% CO2、30% iPrOH(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(99.1%單鏡像異構物，5.24min滯留時間)。MS(ESI)：C19H15ClF4N6O之計算質量為454.09；m/z發現為454.90[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.73-8.59(m,1H),8.26-8.15(m,1H),8.07-7.99(m,1H),7.52-7.26(m,1H),6.08-5.98(m,0.6H),5.12-5.04(m,0.4H),4.83-4.63(m,0.4H),3.60-2.97(m,3.6H),2.49-2.40(m,3H),1.76-1.48(m,3H)。
實例373 (2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例355，但以2-氟-3-(三氟甲氧基)苯甲酸取代3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼酸。MS(ESI)：C20H17F4N5O2之計算質量為435.13；m/z發現為435.90[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.41-8.20(m,1H),8.05-7.89(m,1H),7.49-7.05(m,4H),6.10-5.94(m,0.6H),5.10-5.01(m,0.4H),4.95-4.86(m,0.4H),3.79-2.94(m,3.6H),2.48(s,3H),1.77-1.44(m,3H)。
實例374 (2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例352，但以2-氟-3-(三氟甲氧基)苯甲酸取代2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸。MS(ESI)：C20H16F5N5O2之計算質量為453.12；m/z發現為453.90[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.29-8.14(m,1H),8.09-7.97(m,1H),7.47-7.20(m,3H),6.09-5.95(m,0.6H),5.08-5.01(m,0.4H),4.93-4.86(m,0.4H),3.76-3.67(m,0.6H),3.54-2.99(m,3H),2.48-2.40(m,3H),1.72-1.50(m,3H)。
實例375 (4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(3-(三氟甲氧基)苯基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例159，但以1-(4-甲基吡啶-2-基)-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶取代1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶並以步驟A中之3-(三氟甲氧基)苯甲酸取代中間物12。將標題化合物藉由層析法在SiO2上純化(用EtOAc/己烷溶析)以提供標題化合物。MS(ESI)：C20H18F3N5O2之計算質量為417.14；m/z發現為417.95[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.41-8.22(m,1H),8.06-7.87(m,1H),7.55-7.07(m,5H),6.08-5.81(m,0.5H),5.19-4.74(m,0.8H),4.04-3.71(m,0.4H),3.57-2.97(m,3.3H),2.59-2.26(s,3H),1.82-1.40(s,3H)。
實例376 (R*)-(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(3-(三氟甲氧基)苯基)甲酮
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例375而獲得為單鏡像異構物，此係使用CHIRALPAK AD-H(5μm 250×20mm)管柱來執行，並且動相為80% CO2、20% MeOH/iPrOH 50/50 v/v。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC而確 認，此係使用CHIRALPAK AD(5μm,250×4.6mm)管柱並且動相為80% CO2、20% MeOH/iPrOH 50/50 v/v(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，3.48min滯留時間)。MS(ESI)：C20H18F3N5O2之計算質量為417.14；m/z發現為417.90[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.41-8.22(m,1H),8.06-7.87(m,1H),7.55-7.07(m,5H),6.08-5.81(m,0.5H),5.19-4.74(m,0.8H),4.04-3.71(m,0.4H),3.57-2.97(m,3.3H),2.59-2.26(s,3H),1.82-1.40(s,3H)。
實例377 (S*)-(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(3-(三氟甲氧基)苯基)甲酮
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例375而獲得為單鏡像異構物，此係使用CHIRALPAK AD-H(5μm 250×20mm)管柱來執行，並且動相為80% CO2、20% MeOH/iPrOH 50/50 v/v。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC而確認，此係使用CHIRALPAK AD(250×4.6mm)管柱並且動相為80% CO2、20% MeOH/iPrOH 50/50 v/v經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，4.08min滯留時間)。MS(ESI)：C20H18F3N5O2之計算質量為417.14；m/z發現為417.90[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.41-8.22(m,1H),8.06-7.87(m,1H),7.55-7.07(m,5H),6.08 -5.81(m,0.5H),5.19-4.74(m,0.8H),4.04-3.71(m,0.4H),3.57-2.97(m,3.3H),2.59-2.26(s,3H),1.82-1.40(s,3H)。
實例378 (2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例159，但以1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶取代步驟A的1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶。將標題化合物藉由層析法在SiO2上純化(用EtOAc/己烷溶析)接著在Prep Agilent系統上層析(使用XBridge C18 OBD 50×100mm管柱，用5至99%(0.05% NH4OH在H2O中)/ACN溶析經過17min)以提供標題化合物。MS(ESI)：C20H14ClF6N5O之計算質量為489.08；m/z發現為489.80[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.46-8.37(m,1H),8.17-8.09(m,1H),7.83-7.68(m,2H),7.59-7.28(m,2H),6.14-6.01(m,0.6H),5.19-5.10(m,0.3H),4.91-4.72(m,0.4H),3.71-2.98(m,3.7H),1.74-1.47(m,3H)。
實例379 (R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)基)甲酮
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例378而獲得為單鏡像異構物，此係使用WHELK O1(S,S)(5μm,250×21.1mm)管柱來執行並且動相為60% CO2、40% EtOH。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC來確認，此係使用WHELK O1(S,S)(250×4.6mm)並且動相為60% CO2、40% EtOH(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，3.39min滯留時間)。MS(ESI)：C20H14ClF6N5O之計算質量為489.08；m/z發現為489.80[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.46-8.37(m,1H),8.17-8.09(m,1H),7.83-7.68(m,2H),7.59-7.28(m,2H),6.14-6.01(m,0.6H),5.19-5.10(m,0.3H),4.91-4.72(m,0.4H),3.71-2.98(m,3.7H),1.74-1.47(m,3H)。
實例380 (S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例378而獲得為單鏡像異構物，此係使用WHELK O1(S,S)(5μm,250×21.1mm)管柱來執行並且動相為60% CO2、40% EtOH。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC來確認，此係使用WHELK O1(S,S)(250×4.6mm)並且動相為60% CO2、40% EtOH(含0.3% iPrNH2)經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，5.51min滯留時間)。MS(ESI)：C20H14ClF6N5O之計算質量為489.08；m/z發現為489.80[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.46-8.37(m,1H),8.17-8.09(m,1H),7.83-7.68(m,2H),7.59-7.28(m,2H),6.14-6.01(m,0.6H),5.19-5.10(m,0.3H),4.91-4.72(m,0.4H),3.71-2.98(m,3.7H),1.74-1.47(m,3H)。
實例381 (2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例159，但以步驟A中的1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶取代1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶。將標題化合物藉由層析法在SiO2上純化(用EtOAc/己烷溶析)。MS(ESI)：C20H16ClF4N5O之計算質量為453.10；m/z發現為454.10[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.27-8.13(m,1H),8.07-7.98(m,1H),7.81-7.75(m,1H),7.58-7.28(m,2H),6.10-6.01(m,0.6H),5.15-5.07(m,0.4H),4.89-4.70(m,0.4H),3.64-2.94(m,3.6H),2.47-2.37(m,3H),1.72-1.42(m,3H)。
實例382 (R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例381而獲得為單鏡像異構物，此係使用WHELK O1(S,S)(5μm,250×21.1mm)管柱來執行並且動相為65% CO2、35% MeOH。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC來確認，此係使用WHELK O1(S,S)(250×4.6mm)並且動相為50% CO2、50% MeOH經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，2.84min滯留時間)。MS(ESI)：C20H16ClF4N5O之計算質量為453.10；m/z發現為453.90[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.27-8.13(m,1H),8.07-7.98(m,1H),7.81-7.75(m,1H),7.58-7.28(m,2H),6.10-6.01(m,0.6H),5.15-5.07(m,0.4H),4.89-4.70(m,0.4H),3.64-2.94(m,3.6H),2.47-2.37(m,3H),1.72-1.42(m,3H)。
實例383 (S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例381而獲得為單鏡像異構物，此係使用WHELK O1(S,S)(5μm,250×21.1mm)管柱來執行並且動相為65% CO2、35% MeOH。其鏡 像異構物純度係藉由分析SFC來確認，此係使用WHELK O1(S,S)(250×4.6mm)並且動相為50% CO2、50% MeOH經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，3.85min滯留時間)。MS(ESI)：C20H16ClF4N5O之計算質量為453.10；m/z發現為453.90[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.27-8.13(m,1H),8.07-7.98(m,1H),7.81-7.75(m,1H),7.58-7.28(m,2H),6.10-6.01(m,0.6H),5.15-5.07(m,0.4H),4.89-4.70(m,0.4H),3.64-2.94(m,3.6H),2.47-2.37(m,3H),1.72-1.42(m,3H)。
中間物T：(1-(1-苄基-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(2,3-二氯苯基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於中間物159，但以1-(1-苄基-1H-咪唑-2-基)-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶取代1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶並以中間物14取代步驟A中的中間物12。標題化合物在萃取後並未進一步純化。MS(ESI)：C23H18Cl2N6O之計算質量為464.09；m/z發現為465.10[M+H]+。
實例384 (1-(1H-咪唑-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(2,3-二氯苯基)甲酮
讓中間物T(80mg,0.17mmol)與Pd(OH)2/C 20%(18.0mg,0.03mmol)在MeOH中之混合物在室溫下在氫氣中(氣球，1atm)攪拌。在完成後，將反應混合物通過acrodisc注射器濾器過濾。將濾液在真空下濃縮然後將標題化合物藉由層析法在SiO2上純化(用EtOAc/己烷溶析)，接著藉由層析法在Prep Agilent系統上純化(使用XBridge C18 OBD 50×100mm管柱，以5至99%(0.05% NH4OH在H2O中)/ACN溶析經過17min)以提供標題化合物。MS(ESI)：C16H14Cl2N6O之計算質量為376.06；m/z發現為377.10[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 10.15-9.91(m,1H),7.57-7.49(m,1H),7.38-6.98(m,4H),6.10-5.98(m,0.6H),5.18-5.11(m,0.4H),4.95-4.72(m,0.4H),3.71-2.91(m,3.6H),1.70-1.43(m,3H)。
實例385 (2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例159，但以1-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶取代1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶並以中間物13取代步驟A中的中間物12。標題化合物係藉由層析法在SiO2上純化(用EtOAc/己烷溶析)。MS(ESI)：C20H17F4N5O之計算質量為419.14；m/z發現為420.10[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.97-7.88(m,1H),7.83-7.76(m,1H),7.75-7.68(m,1H),7.68-7.48(m,1H),7.41-7.29(m,1H),7.22-7.12(m,1H),6.10-5.97(m,0.6H),5.11-5.01(m,J=13.2,5.3Hz,0.4H),4.95-4.85(m,0.4H),3.77-3.68(m,0.6H),3.61-2.95(m,3H),2.63-2.49(m,3H),1.76-1.48(m,3H)。
實例386 (R*)-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例385而獲得為單鏡像異構物，此係使用CHIRALAK AD-H(5μm,250×20mm)管柱來執行，並且動相為75% CO2、25% EtOH。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC而確認，此係使用CHIRALAK AD-H(250×4.6mm)並且動相為80% CO2、20% EtOH經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，2.74min滯留時間)。MS(ESI)：C20H17F4N5O之計算質量為419.14；m/z發現為420.10[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.97-7.88(m,1H),7.83-7.76(m,1H),7.75-7.68(m,1H),7.68-7.48(m,1H),7.41-7.29(m,1H),7.22-7.12(m,1H),6.10-5.97(m,0.6H),5.11-5.01(m,J=13.2,5.3Hz,0.4H),4.95-4.85(m,0.4H),3.77-3.68(m,0.6H),3.61-2.95(m,3H),2.63-2.49(m,3H),1.76-1.48(m,3H)。
實例387 (S*)-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例385而獲得為單鏡像異構物，此係使用CHIRALAK AD-H(5 μm,250×20mm)管柱來執行，並且動相為75% CO2、25% EtOH。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC而確認，此係使用CHIRALAK AD-H(250×4.6mm)並且動相為80% CO2、20% EtOH經過7分鐘。(100%單鏡像異構物，3.63min滯留時間)。MS(ESI)：C20H17F4N5O之計算質量為419.14；m/z發現為420.10[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.97-7.88(m,1H),7.83-7.76(m,1H),7.75-7.68(m,1H),7.68-7.48(m,1H),7.41-7.29(m,1H),7.22-7.12(m,1H),6.10-5.97(m,0.6H),5.11-5.01(m,J=13.2,5.3Hz,0.4H),4.95-4.85(m,0.4H),3.77-3.68(m,0.6H),3.61-2.95(m,3H),2.63-2.49(m,3H),1.76-1.48(m,3H)。
實例388 (3-氯-2-甲基苯基)(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例159，但以1-(4-甲基吡啶-2-基)-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶取代1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶並以3-氯-2-甲基苯甲醯氯取代步驟A中的中間物12。標題化合物係藉由層析法在SiO2上純化 (用EtOAc/己烷溶析)。MS(ESI)：C20H20ClN5O之計算質量為381.14；m/z發現為382.20[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.40-8.20(m,1H),8.01-7.87(m,1H),7.48-7.33(m,1H),7.30-6.85(m,3H),6.14-5.99(m,0.5H),5.17-4.96(m,0.5H),4.77(q,J=6.7Hz,0.3H),3.74-2.94(m,3.7H),2.55-2.06(m,6H),1.77-1.56(m,3H)。
實例389 (R*)-(2,3-二氯苯基)(4-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例233而獲得為單鏡像異構物，此係使用CHIRALAK AD(5μm,250×30mm)管柱來執行，並且動相為50% CO2、50% MeOH。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC而確認，此係使用CHIRALAK AD(250×4.6mm)管柱並且動相為60% CO2、40% EtOH(含0.3% iPrNH2經過7分鐘)。(100%單鏡像異構物，2.50min滯留時間)。MS(ESI)：C19H17Cl2N5O之計算質量為401.08；m/z發現為402.10[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.96-7.87(m,1H),7.82- 7.73(m,1H),7.56-7.49(m,1H),7.35-6.99(m,3H),6.10-5.98(m,0.6H),5.14-5.03(m,0.4H),4.98-4.73(m,0.4H),3.70-2.95(m,3.6H),2.62-2.46(m,3H),1.74-1.43(m,3H)。
實例390 (S*)-(2,3-二氯苯基)(4-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例233而獲得為單鏡像異構物，此係使用CHIRALAK AD(5μm,250×30mm)管柱來執行，並且動相為50% CO2、50% MeOH。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC而確認，此係使用CHIRALAK AD(250×4.6mm)管柱並且動相為60% CO2、40% EtOH(含0.3% iPrNH2經過7分鐘)。(100%單鏡像異構物，3.59min滯留時間)。MS(ESI)：C19H17Cl2N5O之計算質量為401.08；m/z發現為402.10[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.96-7.87(m,1H),7.82-7.73(m,1H),7.56-7.49(m,1H),7.35-6.99(m,3H),6.10-5.98(m,0.6H),5.14-5.03(m,0.4H),4.98-4.73(m,0.4H),3.70-2.95(m,3.6H),2.62-2.46(m,3H),1.74-1.43(m,3H)。
實例391 (R*)-(2,3-二氯苯基)(4-甲基-1-(4-甲基嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例225而獲得為單鏡像異構物，此係使用CHIRALAK AD-H(5μm,250×20mm)管柱來執行，並且動相為60% CO2、40% EtOH。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC而確認，此係使用CHIRALAK AD(250×4.6mm)管柱並且動相為60% CO2、40% EtOH(含0.3% iPrNH2經過7分鐘)。(100%單鏡像異構物，2.83min滯留時間)。MS(ESI)：C18H16Cl2N6O之計算質量為402.08；m/z發現為403.10[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.73-8.63(m,1H),7.56-7.49(m,1H),7.37-6.96(m,3H),6.14-5.99(m,0.5H),5.16-5.06(m,0.5H),5.00-4.74(m,0.5H),3.70-2.95(m,3.5H),2.70-2.59(m,3H),1.75-1.45(m,3H)。
實例392 (S*)-(2,3-二氯苯基)(4-甲基-1-(4-甲基嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例225而獲得為單鏡像異構物，此係使用CHIRALAK AD-H(5μm,250×20mm)管柱來執行，並且動相為60% CO2、40% EtOH。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC而確認，此係使用CHIRALAK AD(250×4.6mm)管柱並且動相為60% CO2、40% EtOH(含0.3% iPrNH2經過7分鐘)。(100%單鏡像異構物，3.79min滯留時間)。MS(ESI)：C18H16Cl2N6O之計算質量為402.08；m/z發現為403.10[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.73-8.63(m,1H),7.56-7.49(m,1H),7.37-6.96(m,3H),6.14-5.99(m,0.5H),5.16-5.06(m,0.5H),5.00-4.74(m,0.5H),3.70-2.95(m,3.5H),2.70-2.59(m,3H),1.75-1.45(m,3H)。
實例393 (1-(1H-咪唑-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)甲酮
標題化合物之製備方式類似於實例384，但以中間物14取代步驟A中的中間物12取代，並以Pd/C 10%(0.3eq.)取代Pd(OH)2/C 20%。在Parr搖動器上在室溫下在氫氣(30PSI)中進行氫化。標題化合物係藉由層析法在Prep Agilent系統上純化(使用XBridge C18 OBD 50×100mm管柱，以5至99%(0.05% NH4OH在H2O中)/ACN溶析經過17min)，接著藉由層析法在SiO2上純化(用EtOAc/己烷溶析)。MS(ESI)：C17H14ClF3N6O之計算質量為410.09；m/z發現為411.10[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 10.16-9.88(m,1H),7.82-7.75(m,1H),7.59-7.28(m,2H),7.13-7.02(m,2H),6.11-5.99(m,0.7H),5.19-5.12(m,0.3H),4.89-4.70(m,0.3H),3.68-3.11(m,3.3H),3.02-2.89(m,0.4H),1.73-1.45(m,3H)。
實例394 (R*)-(2,3-二氯苯基)(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例237而獲得為單鏡像異構物，此係使用CHIRALCEL OD-H(5 μm,250×20mm)管柱來執行，並且動相為70% CO2、30%/iPrOH 50/50 v EtOH/v(含0.3% iPrNH2)。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC來確認，此係使用CHIRALCEL OD(250×4.6mm)管柱並且動相為70% CO2、30% EtOH/iPrOH 50/50 v/v(含0.3% iPrNH2)。(100%單鏡像異構物，5.16min滯留時間)。MS(ESI)：C19H17Cl2N5O之計算質量為401.08；m/z發現為402.10[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.42-8.21(m,1H),8.01-7.93(m,1H),7.56-7.49(m,1H),7.37-7.00(m,3H),6.13-5.99(m,0.6H),5.15-5.04(m,0.4H),4.98-4.73(m,0.4H),3.67-2.96(m,3.6H),2.52-2.40(m,3H),1.80-1.42(m,3H)。
實例395 (S*)-(2,3-二氯苯基)(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例237而獲得為單鏡像異構物，此係使用CHIRALCEL OD-H(5μm,250×20mm)管柱來執,行，並且動相為70% CO2、30%/iPrOH 50/50 v EtOH/v(含0.3% iPrNH2)。其鏡像異構物純度係藉由分 析SFC來確認，此係使用CHIRALCEL OD(250×4.6mm)管柱並且動相為70% CO2、30% EtOH/iPrOH 50/50 v/v(含0.3% iPrNH2)。(100%單鏡像異構物，6.41min滯留時間)。MS(ESI)：C19H17Cl2N5O之計算質量為401.08；m/z發現為402.10[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.42-8.21(m,1H),8.01-7.93(m,1H),7.56-7.49(m,1H),7.37-7.00(m,3H),6.13-5.99(m,0.6H),5.15-5.04(m,0.4H),4.98-4.73(m,0.4H),3.67-2.96(m,3.6H),2.52-2.40(m,3H),1.80-1.42(m,3H)。
實例396 (2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(6-甲基嘧啶-4-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
MS(ESI)：C19H16F4N6O之計算質量為420.1；m/z發現為421.0[M+H]+。1H NMR(DMSO)δ 9.06(s,1H),8.11(s,1H),7.93(t,J=7.5Hz,1H),7.88(t,J=7.0Hz,1H),7.55(t,J=7.6Hz,1H),5.77(q,J=6.7Hz,1H),3.69-3.58(m,1H),3.55-3.44(m,1H),3.30-3.23(m,1H),3.20-2.98(m,1H),2.62(s,3H),1.57(d,J=6.7Hz,3H)。
實例397 (3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(4-甲基-1-(6-甲基嘧啶-4-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
MS(ESI)：C18H15F4N7O之計算質量為421.1；m/z發現為422.0[M+H]+。1H NMR(DMSO)δ 9.07(s,1H),8.72(d,J=4.6Hz,1H),8.12(s,1H),8.02(t,J=4.6Hz,1H),5.76(q,J=6.7Hz,1H),3.73(d,J=14.2Hz,1H),3.54-3.45(m,1H),3.31-3.24(m,1H),3.22-3.08(m,1H),2.62(s,3H),1.58(d,J=6.8Hz,3H)。
實例398 (2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(2-甲基嘧啶-4-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
MS(ESI)：C19H16ClF3N6O之計算質量為436.1；m/z發現為436.9[M+H]+。1H NMR(DMSO)δ 8.92(d,J=5.2Hz,1H),8.11-7.93(m,2H),7.93-7.75(m,1H),7.75-7.52(m,1H),5.89-5.70 (m,1H),3.64-3.42(m,2H),3.24-2.96(m,1H),2.64(s,3H),1.71-1.50(m,3H)。
實例399 (3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(4-甲基-1-(2-甲基嘧啶-4-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
MS(ESI)：C18H15ClF3N7O之計算質量為437.1；m/z發現為438.0[M+H]+。1H NMR(XXX MHz,DMSO)δ 8.92(d,J=5.2Hz,1H),8.81(d,J=4.5Hz,1H),7.99-7.91(m,2H),5.88-5.78(m,1H),3.65-3.41(m,2H),3.33-3.26(m,1H),3.24-3.03(m,1H),2.65(s,3H),1.62-1.56(m,3H)。
實例400 (2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(2-甲基嘧啶-4-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
MS(ESI)：C19H16F4N6O之計算質量為420.1；m/z發現為421.0[M+H]+。1H NMR(DMSO)δ 8.97-8.88(m,1H),7.98(d, J=5.5Hz,1H),7.96-7.91(m,1H),7.91-7.80(m,1H),7.55(t,J=7.9Hz,1H),5.81-5.74(m,1H),3.72-3.60(m,1H),3.56-3.45(m,1H),3.42-3.31(m,1H),3.24-2.95(m,2H),2.65(s,3H),1.56(d,J=6.6Hz,2H)。
實例401 (3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(4-甲基-1-(2-甲基嘧啶-4-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
MS(ESI)：C18H15F4N7O之計算質量為421.1；m/z發現為422.1[M+H]+。1H NMR(DMSO)δ 8.93(d,J=5.3Hz,1H),8.72(d,J=4.5Hz,1H),8.02(t,J=4.5Hz,1H),7.97(d,J=5.5Hz,1H),5.76(q,J=6.7Hz,1H),3.84-3.67(m,1H),3.58-3.47(m,1H),3.25-3.03(m,2H),2.66(s,3H),1.56(d,J=6.5Hz,3H)。
實例402 (2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(6-甲基嘧啶-4-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
MS(ESI)：C19H16ClF3N6O之計算質量為436.1；m/z發現為437.0[M+H]+。1H NMR(DMSO)δ 9.04(s,1H),8.10(s,1H),7.97(d,J=7.7Hz,1H),7.94-7.58(m,2H),5.87-5.84(m,1H),3.61-3.41(m,2H),3.28-2.99(m,2H),2.61(s,3H),1.57(d,J=6.7Hz,3H)。
實例403 (3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(4-甲基-1-(6-甲基嘧啶-4-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
MS(ESI)：C18H15ClF3N7O之計算質量為437.1；m/z發現為438.0[M+H]+。1H NMR(DMSO)δ 9.06(s,1H),8.81(d,J=5.0Hz,1H),8.12(s,1H),7.90(d,J=4.5Hz,1H),5.78(q,J=6.7Hz,1H),3.58-3.41(m,2H),3.27-3.20(m,1H),3.20-3.04(m,1H),2.61(s,3H),1.59(d,J=6.5Hz,3H)。
實例404：(S)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物係使用實例220、方法II中所述之條件來製備，並且在步驟1中使用3-疊氮基-1-乙基-1H-吡唑而非2-疊氮基-5-氟嘧啶，而且在步驟3中使用2-氯-3-(三氟甲基)苯甲醯氯而非2-氟-3-(三氟甲基)苯甲醯氯。化合物係藉由非掌性SFC來純化(靜相：CHIRALCEL OJ-H 5μm 250×20mm，動相：85% CO2、15% iPrOH)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.82-7.72(m,1H),7.57-7.38(m,3H),6.72-6.63(m,1H),5.86-5.61(m,1H),4.62-4.03(m,4H),3.42-2.91(m,2H),1.58-1.47(m,3H),1.37-1.16(m,3H)。MS(ESI)：C19H18ClF3N6O之計算質量為438.8；m/z發現為439.3[M+H]+。
實例405：(S)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物係使用實例404中所述之條件來製備，並且在步驟1中使用次要位向異構物而非主要位向異構物。化合物係藉由非掌性SFC來純化(靜相：CHIRALCEL OJ-H 5μm 250×20mm，動相：85% CO2、15% iPrOH)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.81-7.74(m,1H),7.56-7.28(m,3H),6.70-6.63(m,1H),6.11-5.06(m,1H),4.89-2.79(m,6H),1.75-1.44(m,6H)。MS(ESI)：C19H18ClF3N6O之計算質量為438.8；m/z發現為439.3[M+H]+。
實例406：(S)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物係使用實例220、方法II中所述之條件來製備，並且在步驟1中使用5-疊氮基-1-乙基-1H-吡唑而非2-疊氮基-5-氟嘧啶，而且在步驟3中使用2-氯-3-(三氟甲基)苯甲醯氯而非2-氟-3-(三氟甲基)苯甲醯氯。化合物係藉由非掌性SFC來純化(靜相：CHIRALCEL OJ-H 5μm 250×20mm，動相：88% CO2、12% iPrOH)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.83-7.76(m,1H),7.67 -7.60(m,1H),7.56-7.38(m,2H),6.38-6.27(m,1H),5.89-5.61(m,1H),4.63-4.05(m,4H),3.17-2.35(m,2H),1.44-1.36(m,3H),1.34-1.15(m,3H)。MS(ESI)：C19H18ClF3N6O之計算質量為438.8；m/z發現為439.3[M+H]+。
實例407：(S)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物係使用實例406中所述之條件來製備，並且在步驟1中使用次要位向異構物而非主要位向異構物。化合物係藉由非掌性SFC來純化(靜相：CHIRALCEL OJ-H 5μm 250×20mm，動相：88% CO2,12% iPrOH)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.84-7.75(m,1H),7.68-7.59(m,1H),7.58-7.31(m,2H),6.39-6.27(m,1H),6.13-5.09(m,1H),4.93-3.08(m,4H),2.99-2.44(m,2H),1.77-1.34(m,6H)。MS(ESI)：C19H18ClF3N6O之計算質量為438.8；m/z發現為439.3[M+H]+。
實例408：(S)-(1-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3] ***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲酮
標題化合物係使用實例220、方法II中所述之條件來製備，並且在步驟1中使用3-疊氮基-1-乙基-1H-吡唑而非2-疊氮基-5-氟嘧啶，而且在步驟3中使用3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼酸而非2-氟-3-(三氟甲基)苯甲醯氯。化合物係藉由非掌性SFC來純化(靜相：CHIRALPAK IC 5μm 250×20mm，動相：60% CO2,40% iPOH(0.3% iPrNH2))。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.68-8.53(m,1H),7.65-7.41(m,2H),6.73-6.60(m,1H),6.07-5.00(m,1H),4.82-2.89(m,6H),1.71-1.48(m,6H)。MS(ESI)：C18H17F4N7O之計算質量為423.8；m/z發現為424.1[M+H]+。
實例409：(S)-(1-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲酮
標題化合物係使用實例408中所述之條件來製備，並且在步驟1中使用次要位向異構物而非主要位向異構物。化合物係藉由非掌性SFC來純化(靜相：CHIRALPAK IC 5μm 250×20mm，動相：60% CO2,40% iPOH(0.3% iPrNH2))。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.65-8.57(m,1H),7.69-7.43(m,2H),6.73-6.65(m,1H),5.88-5.50(m,1H),4.73-4.05(m,4H),3.40-3.03(m,2H),1.57-1.24(m,6H)。MS(ESI)：C18H17F4N7O之計算質量為423.8；m/z發現為424.1[M+H]+。
實例410：(S)-(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物係使用實例220、方法II中所述之條件來製備，並且在步驟1中使用3-疊氮基-1-乙基-1H-吡唑而非2-疊氮基-5-氟嘧啶，而且在步驟3中使用3-氯-2-(三氟甲基)異菸鹼酸而非2-氟-3-(三氟甲基)苯甲醯氯。化合物係藉由非掌性SFC來純化(靜相：CHIRALPAK AD-H 5μm 250×20mm，動相：85% CO2、 15% MeOH)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.72-8.61(m,1H),7.51-7.35(m,2H),6.73-6.65(m,1H),5.85-5.57(m,1H),4.65-3.95(m,4H),3.43-2.97(m,2H),1.57-1.20(m,6H)。MS(ESI)：C18H17ClF3N7O之計算質量為439.8；m/z發現為440.1[M+H]+。
實例411：(S)-(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物係使用實例410中所述之條件來製備，並且在步驟1中使用次要位向異構物而非主要位向異構物。化合物係藉由非掌性SFC來純化(靜相：CHIRALPAK AD-H 5μm 250×20mm，動相：85% CO2、15% MeOH)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.74-8.59(m,1H),7.52-7.41(m,2H),6.72-6.64(m,1H),6.08-5.04(m,1H),4.83-2.84(m,6H),1.72-1.46(m,6H)。MS(ESI)：C18H17ClF3N7O之計算質量為439.8；m/z發現為440.1[M+H]+。
實例412：(S)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(1-異丙基-1H-吡唑-3- 基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物係使用實例220、方法II中所述之條件來製備，並且在步驟1中使用3-疊氮基-1-異丙基-1H-吡唑而非2-疊氮基-5-氟嘧啶，而且在步驟3中使用2-氯-3-(三氟甲基)苯甲醯氯而非2-氟-3-(三氟甲基)苯甲醯氯。化合物係藉由非掌性SFC來純化(靜相：CHIRALCEL OJ-H 5μm 250×20mm，動相：92% CO2、8% iPrOH)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.82-7.74(m,1H),7.56-7.39(m,3H),6.72-6.63(m,1H),5.86-5.60(m,1H),4.63-4.03(m,3H),3.44-2.94(m,2H),1.59-1.17(m,9H)。MS(ESI)：C20H20ClF3N6O之計算質量為452.8；m/z發現為453.1[M+H]+。
實例413：(S)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(1-異丙基-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物係使用實例412中所述之條件來製備，並且在步驟1中使用次要位向異構物而非主要位向異構物。化合物係藉由非掌性SFC來純化(靜相：CHIRALCEL OJ-H 5μm 250×20mm，動相：92% CO2、8% iPrOH)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.80-7.74(m,1H),7.57-7.28(m,3H),6.69-6.62(m,1H),6.12-5.08(m,1H),4.89-2.80(m,5H),1.74-1.44(m,9H)。MS(ESI)：C20H20ClF3N6O之計算質量為452.8；m/z發現為453.1[M+H]+。
實例414：(S)-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(1-(1-異丙基-1H-吡唑-3-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物係使用實例220、方法II中所述之條件來製備，並且在步驟1中使用3-疊氮基-1-異丙基-1H-吡唑而非2- 疊氮基-5-氟嘧啶。化合物係藉由非掌性SFC來純化(靜相：CHIRALPAK IC 5μm 250×20mm，動相：60% CO2,40% iPOH(0.3% iPrNH2))。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.76-7.29(m,4H),6.71-6.57(m,1H),6.08-5.00(m,1H),4.93-3.68(m,2H),3.64-2.78(m,3H),1.71-1.61(m,3H),1.59-1.46(m,6H)。MS(ESI)：C20H20F4N6O之計算質量為436.4；m/z發現為437.1[M+H]+。
實例415：(S)-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(1-(1-異丙基-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物係使用實例414中所述之條件來製備，並且在步驟1中使用次要位向異構物而非主要位向異構物。化合物係藉由非掌性SFC來純化(靜相：CHIRALPAK IC 5μm 250×20mm，動相：60% CO2,40% iPOH(0.3% iPrNH2))。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.76-7.30(m,4H),6.75-6.62(m,1H),5.90-5.53(m,1H),4.73-4.18(m,3H),3.43-2.98(m,2H),1.57-1.47(m,6H), 1.38-1.16(m,3H)。MS(ESI)：C20H20F4N6O之計算質量為436.4；m/z發現為437.1[M+H]+。
實例416：(S)-(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(1-異丙基-1H-吡唑-3-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物係使用實例220、方法II中所述之條件來製備，並且在步驟1中使用3-疊氮基-1-異丙基-1H-吡唑而非2-疊氮基-5-氟嘧啶，而且在步驟3中使用3-氯-2-(三氟甲基)異菸鹼酸而非2-氟-3-(三氟甲基)苯甲醯氯。化合物係藉由非掌性SFC來純化(靜相：CHIRALCEL OJ-H 5μm 250×20mm，動相：92% CO2、8% iPrOH)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.74-8.58(m,1H),7.53-7.35(m,2H),6.73-6.61(m,1H),5.84-5.54(m,1H),4.67-3.94(m,3H),3.46-2.98(m,2H),1.58-1.48(m,6H),1.39-1.22(m,3H)。MS(ESI)：C19H19ClF3N7O之計算質量為453.8；m/z發現為454.1[M+H]+。
實例417：(S)-(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(1-異丙基-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物係使用實例416中所述之條件來製備，並且在步驟1中使用次要位向異構物而非主要位向異構物。化合物係藉由非掌性SFC來純化(靜相：CHIRALCEL OJ-H 5μm 250×20mm，動相：92% CO2、8% iPrOH)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.76-8.55(m,1H),7.54-7.39(m,2H),6.71-6.62(m,1H),6.06-5.06(m,1H),4.84-2.84(m,5H),1.72-1.67(m,2H),1.60-1.48(m,7H)。MS(ESI)：C19H19ClF3N7O之計算質量為453.8；m/z發現為454.1[M+H]+。
實例418：(S)-(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(1-異丙基-1H-吡唑-3-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物係使用實例220、方法II中所述之條件來製備，並且在步驟1中使用3-疊氮基-1-異丙基-1H-吡唑而非2-疊氮基-5-氟嘧啶，而且在步驟3中使用3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼酸而非2-氟-3-(三氟甲基)苯甲醯氯。化合物係藉由非掌性SFC來純化(靜相：CHIRALPAK IC 5μm 250×20mm，動相：60% CO2,40% iPOH(0.3% iPrNH2))。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.67-8.54(m,1H),7.67-7.44(m,2H),6.72-6.61(m,1H),6.07-5.01(m,1H),4.85-3.61(m,2H),3.60-2.93(m,3H),1.71-1.66(m,2H),1.59-1.50(m,7H)。MS(ESI)：C19H19F4N7O之計算質量為437.4；m/z發現為438.1[M+H]+。
實例419：(S)-(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(1-異丙基-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物係使用實例418中所述之條件來製備，並且在步驟1中使用次要位向異構物而非主要位向異構物。化合物係藉由非掌性SFC來純化(靜相：CHIRALPAK IC 5μm 250×20mm，動相：60% CO2,40% iPOH(0.3% iPrNH2))。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.71-8.51(m,1H),7.67-7.43(m,2H),6.73-6.63(m,1H),5.86-5.50(m,1H),4.70-4.06(m,3H),3.44-3.02(m,2H),1.58-1.48(m,6H),1.39-1.23(m,3H)。MS(ESI)：C19H19F4N7O之計算質量為437.4；m/z發現為438.1[M+H]+。
實例420：(S)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(6-甲基-1-(噻吩-3-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物係使用實例220、方法II中所述之條件來製備，並且在步驟1中使用3-疊氮噻吩而非2-疊氮基-5-氟嘧啶， 而且在步驟3中使用2-氯-3-(三氟甲基)苯甲醯氯而非2-氟-3-(三氟甲基)苯甲醯氯。化合物係藉由非掌性SFC來純化(靜相：CHIRALCEL OJ-H 5μm 250×20mm，動相：80% CO2、20% iPrOH)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.83-7.75(m,1H),7.56-7.37(m,5H),5.87-5.63(m,1H),4.64-4.04(m,2H),3.38-2.58(m,2H),1.38-1.14(m,3H)。MS(ESI)：C18H14ClF3N4OS之計算質量為426.8；m/z發現為427.1[M+H]+。
實例421：(S)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(噻吩-3-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物係使用實例420中所述之條件來製備，並且在步驟1中使用次要位向異構物而非主要位向異構物。化合物係藉由非掌性SFC來純化(靜相：CHIRALCEL OJ-H 5μm 250×20mm，動相：80% CO2、20% iPrOH)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.81-7.76(m,1H),7.58-7.31(m,5H),6.12-5.10(m,1H),4.91-2.70(m,4H),1.73-1.47(m,3H)。MS(ESI)：C18H14ClF3N4OS之計算質量為426.8；m/z發現為427.1[M+H]+。
實例422：(S*)-(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(6-甲基-1-(1H-吡唑-3-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
於6-甲基-1-(1H-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶(製備方式類似於實例220、方法II)(0.125g,0.519mmol)在CH2Cl2(5mL)中之溶液中漢尼氏鹼(0.181mL,1.039mmol)，接著加入3-氯-2-(三氟甲基)異菸鹼酸(0.175g,0.779mmol)與HATU(0.236g,0.623mmol)。在rt下攪拌30min後，將飽和NaHCO3(20mL)加入。將有機層分離然後將水層用CH2Cl2萃取兩次。將合併之有機層以無水MgSO4乾燥、過濾然後濃縮。在矽膠上層析(0-100%乙酸乙酯/己烷)而提供呈白色固體之外消旋產物(0.07g,33%)。將鏡像異構物藉由掌性SFC分離(靜相：CHIRALPAK AD-H 5μm 250×20mm，動相：80% CO2、20% EtOH(0.3% iPrNH2))。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 10.80-10.03(s,1H),8.73-8.62(m,1H),7.72-7.62(m,1H),7.52-7.36(m,1H),6.89-6.79(m,1H),5.87-5.61(m,1H),4.67-3.95(m,2H),3.47- 2.99(m,2H),1.33-1.19(m,3H)。MS(ESI)：C16H13ClF3N7O之計算質量為411.7；m/z發現為411.9[M+H]+。
實例423：(S*)-(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(4-甲基-1-(1H-吡唑-3-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物係經由分離實例422中所述之外消旋混合物而獲得。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 10.38-10.02(s,1H),8.74-8.61(m,1H),7.72-7.63(m,1H),7.54-7.36(m,1H),6.88-6.80(m,1H),5.88-5.58(m,1H),4.68-3.95(m,2H),3.76-2.99(m,2H),1.33-1.20(m,3H)。MS(ESI)：C16H13ClF3N7O之計算質量為411.7；m/z發現為411.9[M+H]+。
實例424：(S*)-(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(6-甲基-1-(1H-吡唑-3-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物係使用實例422、方法中所述之條件來製備，並且使用3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼酸而非3-氯-2-(三氟甲基)異菸鹼酸。所得外消旋混合物係藉由掌性SFC來分離(靜相：CHIRALPAK AD-H 5μm 250×20mm，動相：80% CO2,20% EtOH(0.3% iPrNH2))。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.66-8.56(m,2H),7.71-7.51(m,3H),6.88-6.81(m,2H),5.86-5.53(m,2H),4.72-4.07(m,4H),3.44-2.99(m,3H),1.34-1.17(m,6H),10.61-9.82(m,1H)。MS(ESI)：C16H13F4N7O之計算質量為395.3；m/z發現為396.1[M+H]+。
實例425：(S*)-(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(4-甲基-1-(1H-吡唑-3-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物係經由分離實例424中所述之外消旋混合物而獲得。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 10.49-10.07(s,1H),8.67-8.56(m,1H),7.71-7.48(m,2H),6.89-6.79(m,1H),5.86-5.56(m,1H),4.70-4.08(m,2H),3.43-3.04(m,2H),1.34-1.20(m,3H)。MS(ESI)：C16H13F4N7O之計算質量為395.3；m/z發現為396.1[M+H]+。
實例426：(S)-(1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(2-羥基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮
於(S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶(製備方式類似於實例220、方法II)(0.2g,0.845mmol)在CH2Cl2(5mL)中之溶液中加入漢尼氏鹼(0.294mL,1.708mmol)，接著加入2-羥基-3-(三氟甲基)苯甲酸(0.194g,0.939mmol)與HATU(0.39g,1.025mmol)。在rt下攪拌30min後，將飽和NaHCO3(20mL)加入。將有機層分離然後將水層用CH2Cl2萃取兩次。將合併之有機層以無水MgSO4乾燥、過濾 然後濃縮。在矽膠上層析(0-100%乙酸乙酯/己烷)而提供呈白色固體之所欲產物(0.04g,13%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.75-8.74(s,2H),7.70-7.66(m,1H),7.53-7.50(dd,J=7.8,1.6Hz,1H),7.03-6.98(m,1H),5.31-5.15(m,2H),4.72-4.60(d,J=15.7Hz,1H),3.57-3.50(m,1H),3.29-3.23(m,1H),1.38-1.33(d,J=7.0Hz,3H)。MS(ESI)：C18H14F4N6O2之計算質量為422.3；m/z發現為423.1[M+H]+。
實例427：(S)-(2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物係使用實例426中所述之條件來製備，並且使用2-氟-3-(三氟甲氧基)苯甲酸而非2-羥基-3-(三氟甲基)苯甲酸。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.79-8.68(m,2H),7.47-7.22(m,3H),5.94-5.54(m,1H),4.73-4.16(m,2H),3.57-3.09(m,2H),1.41-1.12(m,3H)。MS(ESI)：C18H13F5N6O2之計算質量為440.3；m/z發現為441.2[M+H]+。
中間物U：(S)-(1-(5-(苄氧基)嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)甲酮
標題化合物係使用實例220、方法II中所述之條件來製備，並且在步驟1中使用2-疊氮基-5-(苄氧基)嘧啶而非2-疊氮基-5-氟嘧啶。
實例428：(S)-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-羥基嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
於中間物U(0.120g,0.237mmol)在乙醇(5mL)中之溶液中加入甲酸銨(0.07g,1.183mmol)接著加入10%鈀碳(0.251g,0.237mmol)。在回流下攪拌2小時後，將反應混合物冷卻至rt然 後通過celite墊過濾。將有機層濃縮然後經由層析法在矽膠上純化(0-100%乙酸乙酯/己烷)而提供呈白色固體之所欲產物(0.04g,13%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.64-7.30(m,5H),5.90-5.52(m,1H),4.75-4.12(m,2H),3.55-2.71(m,2H),1.44-1.09(m,3H)。MS(ESI)：C18H14F4N6O2之計算質量為422.3；m/z發現為423.1[M+H]+。
實例429：(S)-(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(5-羥基嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物係使用實例428中所述之條件來製備，並且使用3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼酸而非2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.66-8.54(m,1H),8.46-8.32(d,J=32.9Hz,2H),7.65-7.54(m,1H),5.75-5.49(m,1H),4.70-4.04(m,2H),3.44-3.09(m,2H),1.39-1.14(m,3H),6.78-5.95(m,1H)。MS(ESI)：C17H13F4N7O2之計算質量為423.3；m/z發現為424.1[M+H]+。
實例430：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(3-(5-氟吡啶-2-基)-7-甲基-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮。
實例431：(2,3-二氯苯基)(7-甲基-3-(嘧啶-2-基)-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮。
實例432：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(7-甲基-3-(吡啶-2-基)-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮。
實例433：(2,3-二氯苯基)(7-甲基-3-(吡-2-基)-4,5-二氫-2H-吡唑 并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮。
實例434：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(3-(4-氟苯基)-7-甲基-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮。
實例435：(2,3-二氯苯基)(3-(4-氟苯基)-7-甲基-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮。
實例436：(2,3-二氯苯基)(7-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮。
實例437：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(7-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮。
實例438：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(7-甲基-3-(吡-2-基)-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮。
實例439：(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(4-甲基嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮
標題化合物(絕對組態未知)係藉由掌性SFC純化實例252而獲得為單鏡像異構物，此係使用CHIRALPAK AD-H(5μm 250×20mm)管柱來執行，並且動相為75% CO2、25% EtOH/iPrOH 50/50 v/v(含0.3% iPrNH2)。其鏡像異構物純度係藉由分析SFC來確認，此係使用CHIRALPAK AD(250×4.6mm)管柱並且動相為75% CO2、25% EtOH/iPrOH 50/50 v/v(含0.3% iPrNH2)。(100%單鏡像異構物，4.30min滯留時間)。MS(ESI)：C19H16ClF3N6O之計算質量為436.10；m/z發現為437.20[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.73-8.62(m,1H),7.82-7.73(m,1H),7.59-7.19(m,3H),6.13-6.01(m,0.6H),5.17-5.07(m,0.4H),4.92-4.73(m,0.4H),3.69-2.94(m,3.6H),2.75-2.55(m,3H),1.77-1.46(m,3H)。
藥理實例
本發明化合物對於大鼠與人類P2X7受體之體外親和力，係在重組人類P2X7細胞與重組大鼠P2X7細胞中使用人類周邊血液單核細胞(PBMC)、人類全血檢定、Ca2+通量與放射性配 體結合檢定來測定。在表2與3中，當數據格留白時，意欲表示化合物未在檢定中測試。表2與3中所呈現之數據可能代表來自單一測定之值，或者在實驗進行超過一次時，該數據代表來自2-12次實驗間的平均值。
人類周邊血單核細胞(PBMC)與人類全血中之P2X7拮抗作用。
人類血液係使用血液捐贈計劃來收集。PBMC係使用Ficoll密度梯度技術而分離自血液。簡言之，血液係置於Ficoll溶液上然後在RT下以2000rpm離心20分鐘。將膚色血球層(介於紅血球與血漿間)以吸出法小心收集、用PBS洗滌然後以1500rpm再次離心15分鐘。將所得細胞沉澱物洗滌然後將其塗覆於96孔盤上以供實驗。針對人類全血實驗，將150μl的人類血液塗覆於96孔盤上。將脂多醣(LPS)(30ng/ml)加至各孔中然後培養1小時。接著將測試化合物加入然後培養30分鐘。接著將P2X7促效劑(2'(3')-O-(4-苯甲醯苯甲醯基)腺苷5'-三磷酸(Bz-ATP))加入，最終濃度為0.5mM(PBMC)或1mM(血液)。將細胞培養額外1.5小時。在此時，將上層液收集然後儲存以進行IL-1β檢定，此係使用製造商之酶聯免疫吸附試驗(ELISA,enzyme-linked immunosorbent assay)規程來進行。數據係表示為百分比控制，其中控制係定義為IL-1β在LPS+Bz-ATP樣本與僅LPS樣本中之釋出量的差值。數據係繪製為反應(%控制)對濃度之曲線以產生IC50 值。在2與3中，此數據係由PBMC 1μM(%控制)與PBMC 10μM(%控制)以及人類全血IC50(μM)來表示。數據係在Graphpad Prism 5上分析及製圖。針對分析，各濃度點係自三重複值平均而來，而其平均值係繪於Graphpad Prism上。接著會將各化合物之IC50上傳至3DX中。
重組人類P2X7細胞或重組大鼠P2X7細胞中之P2X7拮抗作用：(a)Ca2+通量與(b)放射性配體結合
(a)Ca2+通量：將表現重組人類或大鼠P2X7通道之1321N1細胞在HyQ DME/(HyClone/Dulbecco's Modified Eagle Medium)高葡萄糖液中培養，此液係補充有10%胎牛血清(FBS)與適當選擇標記。以25000細胞/孔(96孔透明底部黑壁式盤)之密度及100μl體積/孔來接種細胞。在實驗當天，將細胞盤用檢定緩衝液洗滌，其含有(單位為mM)：130NaCl、2KCl、1CaCl2、1MgCl2、10HEPES、5葡萄糖；pH 7.40與300mOs。在洗滌後，將細胞用Calcium-4染料(Molecular Device)加載然後在黑暗中培養60分鐘。測試化合物係在純DMSO中以250X之測試濃度準備。中間96孔化合物盤係藉由將1.2μL的化合物轉移至300μL的檢定緩衝液中而準備。在將化合物盤的50μL/孔轉移至細胞盤的100μL/孔時，進一步發生3X稀釋。細胞係用測試化合物與染料培養30分鐘。當細胞藉由加入50μL/孔的BzATP(最終濃度為250μM BzATP(人類與大鼠))而受到激發時，鈣染料螢光值係在FLIPR中監測。在加入促效劑後測量其螢光值變化180秒。尖峰螢光值係使用Origin 7軟體而繪製為BzATP濃度之函數，並且所得之IC50係示於表2與3中的FLIPR(人類)IC50(μM)與FLIPR(大鼠)IC50(μM)欄標題下。
(b)放射性配體結合：將人類或大鼠P2X7-1321N1細胞收集然後冷凍於-80℃下。在實驗當天，依據已發表之方法製作細胞膜製劑。總檢定體積為100μl：10μl化合物(10x)+(b)40μl示蹤劑(2.5x)+50μl膜(2x)。用於本檢定之示蹤劑為氚化A-804598。化合物可如下列文獻中所述者來製備。(Donnelly-Roberts,D.Neuropharmacology 2008,56(1),223-229.)化合物、示蹤劑與膜皆在4℃下培養1小時。本檢定係藉由過濾(GF/B濾器，用0.3% PEI預浸)來終止然後用洗滌緩衝液(Tris-HCl 50mM)來洗滌。結合檢定中所產生之IC50係針對示蹤劑濃度與親和力來收集以在測試化合物之親和力(Ki)下得到。其數據係呈現於表2與3之下列標題下：P2X7人類Ki(μM)與P2X7大鼠Ki(μM)。數據係在Graphpad Prism 5上分析及製圖。針對分析，各濃度點係自三重複值平均而來，而其平均值係繪於Graphpad Prism上。接著會將各化合物之Ki上傳至3DX中。
表2：式(I、Ia、IIa或IIb)化合物之P2X7活性
下列化合物係針對上述檢定進行額外之實驗次數並且其數據係提供於表3中。

Claims (44)

  1. 一種式(I)化合物： 其中R1為(a)苯基，其選擇地經零至四個獨立選自由鹵基、C1-C4烷基、烷氧基、全鹵烷基與全鹵烷氧基所組成之群組的基團取代；或(b)雜芳基，其獨立選自由下列所組成之群組： 以及其中Rk係獨立選自由H、鹵基、C1-C3烷基、羥基、全鹵烷基與烷氧基所組成之群組； Rj係獨立選自H或C1-C3烷基，其中C1-C3烷基為選擇地經一至三個鹵基取代基、一個OH取代基或一個烷氧基取代基取代；以及n為0-3之整數；X為N或CR2；R2為H、全鹵烷基或C1-C3低碳烷基；R3為H、全鹵烷基、C1-C4烷基、烷基烷氧基、CH2Ri、-C(O)Re或苯基，其中該苯基為選擇地經零到兩個獨立選自由鹵基、C1-C3烷基、烷氧基、全鹵烷基與全鹵烷氧基所組成之群組的基團取代；Ri為OH、NC3H6、N(C1-C3烷基)2或鹵基；Re為OH、OC1-C3烷基、N(C1-C3烷基)2、或NC3H6；R4與R5獨立為H或C1-C3烷基；R8為苯基或吡啶基，其選擇地經零至四個Rm取代基取代，其中Rm係獨立選自由鹵基、C1-C3烷基、羥基、烷氧基、全鹵烷基與全鹵烷氧基所組成之群組；或R8係獨立選自由下列所組成之群組：以及 以及式(I)化合物之醫藥上可接受鹽類。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為雜芳基，其獨立選自由下列所組成之群組： 以及
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為雜芳基，其獨立選自由下列所組成之群組：以及
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為雜芳基，其獨立選自由下列所組成之群組：以及
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R8為苯基。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R8為苯基，位於鄰位之Rm為Cl，且位於間位之Rm為CF3。
  9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R8為吡啶基，其選擇地經零至四個Rm取代基取代，其中Rm係獨立選自由鹵基、C1-C3烷基、羥基、烷氧基、全鹵烷基與全鹵烷氧基所組成之群組。
  10. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R8為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，其選擇地經一至三個Rm取代基取代，其中Rm係獨立選自由鹵基、C1-C3烷基、全鹵烷基與全鹵烷氧基所組成之群組。
  11. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R8為4-吡啶基，其選擇地經一至三個Rm取代基取代，其中Rm係獨立選自由下列所組成之群組：鹵基、全鹵烷基與全鹵烷氧基。
  12. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X為N。
  13. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X為CR2且R2為H。
  14. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3為CH3。
  15. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R4與R5為CH3。
  16. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R4為H且R5為CH3。
  17. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R4為CH3且R5為H。
  18. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X為N，R3為CH3，R4與R5為H，R8為苯基，位於鄰位之Rm為Cl，位於間位之Rm為CF3且R1為：
  19. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X為N，R3為CH3，R4與R5為H，R8為苯基，位於鄰位之Rm為Cl，位於間位之Rm為CF3且R1為：
  20. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X為N，R3為CH3，R4與R5為H，R8為苯基，位於鄰位之Rm為Cl，位於間位之Rm為CF3且R1為：
  21. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X為N，R3為CH3，R4與R5為H，R8為苯基，位於鄰位之Rm為Cl，位於間位之Rm為CF3且R1為：
  22. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X為CR2，R3為CH3，R4與R5為H，R8為苯基，位於鄰位之Rm為Cl，位於間位之Rm為CF3且R1為：
  23. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X為N，R3與R5為H，R4為CH3，R8為苯基，位於鄰位之Rm為F，位於間位之Rm為CF3且R1為：
  24. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X為N，R3與R5為H，R4為CH3，R8為4-吡啶基，位於鄰位之Rm為F，位於間位之Rm為CF3且R1為：
  25. 一種式IIa與IIb化合物： 其中：R3、R4與R6獨立為H或C1-C3烷基；R8為苯基或吡啶基，其選擇地經零至三個Rm取代基取代，其中Rm係獨立選自由下列所組成之群組：鹵基、C1-C3烷基與全鹵烷基；R7為(a)苯基，其選擇地經零至兩個獨立選自由鹵基與C1-C3烷基所組成之群組的基團取代：或(b)雜芳基，其獨立選自由下列所組成之群組： 以及其中Rk為鹵基或C1-C3烷基；Rj為H或C1-C3烷基；其中C1-C3烷基為選擇地經一個鹵基取代基或一個烷氧基取代基取代；以及n為0-3之整數；以及式(IIa與IIb)化合物之醫藥上可接受鹽類。
  26. 如申請專利範圍第25項之化合物，其中R8為苯基，其選擇地經兩至三個獨立選自由鹵基、C1-C3烷基與全鹵烷基所組成之群組的Rm取代基取代。
  27. 如申請專利範圍第25項之化合物，其中R8為苯基，其選擇地經兩至三個獨立選自由鹵基與全鹵烷基所組成之群組的Rm取代基取代。
  28. 如申請專利範圍第25項之化合物，其中R8為經兩個Rm基團取代之苯基，其中位於鄰位之Rm為鹵基而位於間位之Rm為全鹵烷基。
  29. 如申請專利範圍第25項之化合物，其中R8為經兩個Rm基團取代之苯基，其中位於鄰位之Rm為Cl而位於間位之Rm為CF3。
  30. 如申請專利範圍第25項之化合物，其中R3為H且R4為CH3。
  31. 如申請專利範圍第25項之化合物，其中R3為CH3且R4為H。
  32. 如申請專利範圍第25項之化合物，其中R7為苯基，其選擇地經零至兩個為獨立選自由鹵基與C1-C3烷基所組成之群組的基團取代。
  33. 如申請專利範圍第25項之化合物，其中R7為雜芳基，其獨立選自由下列所組成之群組： 以及
  34. 一種獨立選自由下列所組成之群組的化合物：(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-苯基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (2,3-二氯苯基)(1-苯基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(1-(1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(3,5-二氟苯基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(3-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(3-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(3-(吡-2-基)-6,7-二氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-苯基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-苯基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-乙基-1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-異丙基-1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4-氟苯基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4-氟苯基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(3-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；5-(2-氯-3-(三氟甲基)苯甲醯)-1-(吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲酸乙酯；5-(2,3-二氯苯甲醯基)-1-(吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲酸乙酯；5-(2-氯-3-(三氟甲基)苯甲醯)-1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲酸乙酯；5-(2,3-二氯苯甲醯基)-1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲酸乙酯；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-吡-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲酸乙酯；5-[(2,3-二氯苯基)羰基]-1-吡-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲酸乙酯；(5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)甲醇；1-(5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-N,N-二甲基甲胺；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-(氟甲基)-1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； 5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲酸；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-N,N-二甲基-1-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-甲醯胺；4-(四氫氮唉-1-基羰基)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；(5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)甲基2-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸酯；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(2-甲基-1-苯基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-苯基-2-(三氟甲基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(4S*)-5-{[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶； (4R*)-5-{[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；(4S*)-5-{[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；(4R*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；(4S*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；(4R*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(4-氟苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；(4S*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(4-氟苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-苯基-4,5-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；5-[(2,2-二氟-1,3-苯并二唑-4-基)羰基]-1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；5-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基羰基)-1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶； 5-[(2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)羰基]-1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4,4-二甲基-1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-吡-2-基-4,5-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-乙基-1-吡-2-基-4,5-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-吡-2-基-4,5-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-苯基-2-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；5-[(2,3-二氯苯基)羰基]-1-苯基-2-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(1H-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；5-[(2,3-二氯苯基)羰基]-1-(1H-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶； 5-[(2,3-二氯苯基)羰基]-1-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(5-氟嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-嘧啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；{[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-嘧啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-[(2,3-二氯苯基)羰基]-1-嘧啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(1H-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-吡-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-[(2,3-二氯苯基)羰基]-1-吡-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶； 5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-吡-2-基-4,5-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-吡-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(4R*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-吡-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(4S*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-吡-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-苯基-1-吡-2-基-4,5-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-苯基-1-吡-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-嘧啶-2-基-4,5-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-嘧啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(4-氟苯基)-4-甲基-4,5-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶； 5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(3-氟吡啶-2-基)-4-甲基-4,5-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(4-氟苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(3-氟吡啶-2-基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-(1H-吡唑-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-(1H-吡唑-3-基)-4,5-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(4S*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-嘧啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(4R*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-甲基-1-嘧啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-吡-2-基-4,5-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-吡啶-2-基-4,5-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-吡-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶； 6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-2-甲基-3-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶；6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-TFA鹽；6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶；6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(5-氟吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶；6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-吡啶-3-基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶；6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-吡-2-基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶；6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-嘧啶-2-基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(3-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；6-[(2,3-二氯苯基)羰基]-3-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶； 6-[(2,3-二氯苯基)羰基]-1-甲基-3-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶以及6-[(2,3-二氯苯基)羰基]-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶(1：1)；6-[(2,3-二氯苯基)羰基]-2-甲基-3-苯基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶；6-[(2,3-二氯苯基)羰基]-1-甲基-3-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；6-[(2,3-二氯吡啶-4-基)羰基]-3-苯基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(4-氟苯基)-2-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶；6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-2-甲基-3-吡啶-3-基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶；6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-甲基-3-吡啶-3-基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶；6-[(2,3-二氯苯基)羰基]-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶； 6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶；6-[(2,3-二氯苯基)羰基]-2-甲基-3-吡啶-3-基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶；6-[(2,3-二氯苯基)羰基]-2-甲基-3-吡啶-3-基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶；6-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-2-甲基-3-嘧啶-5-基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶；6-[(2,3-二氯苯基)羰基]-3-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶；6-[(2,3-二氯苯基)羰基]-3-吡啶-4-基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-6-甲基-1-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(2-氯-4-氟苯基)(1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-(S*)-6-甲基-1-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-(R*)-6-甲基-1-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶； 5-[(2,3-二氯苯基)羰基]-6-甲基-1-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-[(2,3-二氯-4-氟苯基)羰基]-6-甲基-1-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(1-(2-甲氧苯基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(2-甲氧苯基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(2-(2-氟乙氧基)苯基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(4-氯-2-氟苯基)(1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (2,3-二氯-4-氟苯基)(1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4-氟吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(3,4-二氟-2-甲基苯基)(1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并-[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(6-氟吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(6-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2,3-二氯-4-氟苯基)(4-甲基-1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (2,3-二氯-4-氟苯基)(4-甲基-1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2,3-二氯-4-氟苯基)(4-甲基-1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2,3-二氯-4-氟苯基)(4-甲基-1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2,3-二氯-4-氟苯基)(4-甲基-1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2,3-二氯-4-氟苯基)(4-甲基-1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(6-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(6-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4-甲氧基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4-甲氧基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4-甲氧基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(6-甲基-1-(1H-吡唑-3-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；(S*)-(4-氯-2-氟苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S)-(4-氯-2-氟苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(1-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(6R*)-5-[(2,3-二氯苯基)羰基]-1-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(6S*)-5-[(2,3-二氯苯基)羰基]-1-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(6R*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶； (6S*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；5-[(2,3-二氯苯基)羰基]-1-(4-氟吡啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(2,3-二氯苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(嘧啶-5-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(1-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(4-甲基-1-(6-甲基吡-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(2-乙基-4-甲基-1-苯基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(3-甲基-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲酮；(R*)-(4-甲基-1-(嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(6-甲基-1-(1H-吡唑-3-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2,3-二氯苯基)(4-甲基-1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2,3-二氯苯基)(4-甲基-1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(6R*)-5-[(2,3-二氯苯基)羰基]-1-(4-氟吡啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(6S*)-5-[(2,3-二氯苯基)羰基]-1-(4-氟吡啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(S*)-(4-甲基-1-(嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；(6R*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(4-氟吡啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(6S*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(4-氟吡啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(6R*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(6S*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶； 5-[(2,3-二氯苯基)羰基]-1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(6R*)-5-[(2,3-二氯苯基)羰基]-1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(6S*)-5-[(2,3-二氯苯基)羰基]-1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-5-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(6R*)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-5-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(6S*)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-5-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-6-甲基-1-吡-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(6-甲基-1-(1H-吡唑-3-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(6R*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-6-甲基-1-吡-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(6S*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-6-甲基-1-吡-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶； 5-[(2,3-二氯-4-氟苯基)羰基]-1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(6R*)-5-[(2,3-二氯-4-氟苯基)羰基]-1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(6S*)-5-[(2,3-二氯-4-氟苯基)羰基]-1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；5-[(2,4-二氯-3-氟苯基)羰基]-1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(6R*)-5-[(2,4-二氯-3-氟苯基)羰基]-1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(6S*)-5-[(2,4-二氯-3-氟苯基)羰基]-1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(6R)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-{[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(6S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)-5-{[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-6-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(6R*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-6-甲基-1-嘧啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶；(6S*)-5-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-6-甲基-1-嘧啶-2-基-4,5,6,7-四氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶； (R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(3-(5-氟嘧啶-2-基)-7-甲基-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(3-(5-氟嘧啶-2-基)-7-甲基-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(4-甲基-1-(4-甲基嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(1-(4,6-二甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (S*)-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(4-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(4R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)((4R)-4-甲基-1-(6-甲基-1,6-二氫嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(4R)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(4-甲基嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(嘧啶-5-基)-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4-氟苯基)-4,7-二甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(5-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4,6-二甲基-1-苯基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4,7-二甲基-1-苯基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(1-(4-氟苯基)-4,6-二甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4-氟苯基)-4,6-二甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(7-甲基-1-苯基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(7-甲基-1-苯基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4-氟苯基)-7-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(1-(4-氟苯基)-7-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(唑-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(6-甲基吡-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(4-甲基嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(3-乙基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(5-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-4-氟苯基)(1-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2,4-二氯苯基)(1-(嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(3-乙氧基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(3-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(3-甲氧基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2,3-二氯-4-氟苯基)(1-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(1-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；(2-氟苯基)(1-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(4-(三級丁基)苯基)(1-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1,5-二甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(5-甲基-3-(1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2,4-二氯苯基)(5-甲基-3-(1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(4-甲基嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (S*)-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(4-氯-2-氟苯基)(1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(4-氯-2-氟苯基)(4-甲基-1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(4-氯-2-氟苯基)(4-甲基-1-(嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)(1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2,4-二氯苯基)(1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(4-甲基-1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；(2,4-二氯苯基)(4-甲基-1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (4-氯-2-氟苯基)(1-(嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)(1-(嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(4-甲基-1-(嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；(2,4-二氯苯基)(4-甲基-1-(嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)((4R,6R)-1-(4-氟苯基)-4,6-二甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)((4S,6S)-1-(4-氟苯基)-4,6-二甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；2-氯-3-(三氟甲基)苯基)((4S,6R)-1-(4-氟苯基)-4,6-二甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)((4R,6S)-1-(4-氟苯基)-4,6-二甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(6-甲基-1-苯基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-3-苯基-6,7-二氫-3H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(6-甲基-1-苯基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(3-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(3-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(3-丙氧基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4-乙基嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(1-(3-乙基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(3-(三氟甲基)苯基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)((4R,6R)-4,6-二甲基-1-(1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)((4S,6R)-4,6-二甲基-1-(1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4,6-二甲基-1-(1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(4,6-二甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(5-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(3-(5-氟嘧啶-2-基)-7-甲基-2-((2-(三甲基矽)乙氧基)甲基)-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(S)-(1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(3-(三氟甲基)苯基)甲酮；(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (S)-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(7-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)((4S,6R)-4,6-二甲基-1-(1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)((4R,6S)-4,6-二甲基-1-(1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(1-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；(2,4-二氯苯基)(1-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(3-乙氧基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(3-乙氧基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(1-(2-羥乙基)-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)((4S,6S)-4,6-二甲基-1-(1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)((4R,6R)-4,6-二甲基-1-(1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(3-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮； (2-氯-4-氟苯基)(3-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2,6-二氯苯基)(3-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2-氯-6-氟苯基)(3-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(3-(4-氟苯基)-2-甲基-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(2-甲基-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(2-甲基-3-(吡啶-4-基)-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(2-甲基-3-(嘧啶-5-基)-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(3-(嘧啶-5-基)-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(2-甲基-1-苯基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(2-乙基-1-苯基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(嘧啶-5-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(嘧啶-5-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(4-甲基-1-(5-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(4-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(3-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)(4-甲基-1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(4-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)(4-甲基-1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (R*)-(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(4-甲基-1-(吡-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(6-甲基-1-(1H-吡唑-3-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；(S*)-(6-甲基-1-(1H-吡唑-3-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；(R*)-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(6-甲基-1-(1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(6-甲基-1-(1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(6-甲基-1-(1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(6-甲基-1-(1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (R*)-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (3-氯-5-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (R*)-(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(3-(三氟甲氧基)苯基)甲酮；(R*)-(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(3-(三氟甲氧基)苯基)甲酮；(S*)-(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(3-(三氟甲氧基)苯基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (S*)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(1-(1H-咪唑-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(2,3-二氯苯基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(3-氯-2-甲基苯基)(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2,3-二氯苯基)(4-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2,3-二氯苯基)(4-甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(R*)-(2,3-二氯苯基)(4-甲基-1-(4-甲基嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (S*)-(2,3-二氯苯基)(4-甲基-1-(4-甲基嘧啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(1-(1H-咪唑-2-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；(R*)-(2,3-二氯苯基)(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(2,3-二氯苯基)(4-甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(6-甲基嘧啶-4-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(4-甲基-1-(6-甲基嘧啶-4-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(2-甲基嘧啶-4-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(4-甲基-1-(2-甲基嘧啶-4-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(2-甲基嘧啶-4-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(4-甲基-1-(2-甲基嘧啶-4-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(6-甲基嘧啶-4-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(4-甲基-1-(6-甲基嘧啶-4-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S)-(1-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲酮； (S)-(1-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲酮；(S)-(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S)-(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(1-異丙基-1H-吡唑-3-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(1-(1-異丙基-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S)-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(1-(1-異丙基-1H-吡唑-3-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (S)-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(1-(1-異丙基-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S)-(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(1-異丙基-1H-吡唑-3-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S)-(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(1-異丙基-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S)-(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(1-異丙基-1H-吡唑-3-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S)-(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(1-異丙基-1H-吡唑-3-基)-4-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(6-甲基-1-(噻吩-3-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S)-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(4-甲基-1-(噻吩-3-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (S*)-(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(6-甲基-1-(1H-吡唑-3-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(3-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(4-甲基-1-(1H-吡唑-3-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(6-甲基-1-(1H-吡唑-3-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S*)-(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(4-甲基-1-(1H-吡唑-3-基)-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S)-(1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)(2-羥基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；(S)-(2-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)(1-(5-氟嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S)-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(1-(5-羥基嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(S)-(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(1-(5-羥基嘧啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(3-(5-氟吡啶-2-基)-7-甲基-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮； (2,3-二氯苯基)(7-甲基-3-(嘧啶-2-基)-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(7-甲基-3-(吡啶-2-基)-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(7-甲基-3-(吡-2-基)-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(3-(4-氟苯基)-7-甲基-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(3-(4-氟苯基)-7-甲基-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2,3-二氯苯基)(7-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(7-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮；以及(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)(7-甲基-3-(吡-2-基)-4,5-二氫-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲酮。
  35. 一種醫藥組成物，其包含：(a)一治療有效量的至少一種獨立選自式(I)化合物的化合物： 其中R1為(a)苯基，其選擇地經零至四個獨立選自由鹵基、C1-C4烷基、烷氧基、全鹵烷基與全鹵烷氧基所組成之群組的基團取代；或(b)雜芳基，其獨立選自由下列所組成之群組： 以及其中Rk係獨立選自由H、鹵基、C1-C3烷基、羥基、全鹵烷基與烷氧基所組成之群組；Rj係獨立選自H或C1-C3烷基，其中C1-C3烷基為選擇地經一至三個鹵基取代基、一個OH取代基或一個烷氧基取代基取代；以及n為0-3之整數； X為N或CR2；R2為H、全鹵烷基或C1-C3低碳烷基；R3為H、全鹵烷基、C1-C4烷基、烷基烷氧基、CH2Ri、-C(O)Re或苯基，其中該苯基為選擇地經零到兩個獨立選自由鹵基、C1-C3烷基、烷氧基、全鹵烷基與全鹵烷氧基所組成之群組的基團取代；Ri為OH、NC3H6、N(C1-C3烷基)2或鹵基；Re為OH、OC1-C3烷基、N(C1-C3烷基)2、或NC3H6：R4與R5獨立為H或C1-C3烷基；R8為苯基或吡啶基，其選擇地經零至四個Rm取代基取代，其中Rm係獨立選自由鹵基、C1-C3烷基、羥基、烷氧基、全鹵烷基與全鹵烷氧基所組成之群組；或R8係獨立選自由下列所組成之群組：以及以及式(I)化合物之醫藥上可接受鹽類；以及(b)至少一種醫藥上可接受賦形劑。
  36. 一種醫藥組成物，其包含： (a)一治療有效量的至少一種選自式(IIa與IIb)化合物的化合物： R3、R4與R6獨立為H或C1-C3烷基；R8為苯基或吡啶基，其選擇地經零至三個Rm取代基取代，其中Rm係獨立選自由下列所組成之群組：鹵基、C1-C3烷基與全鹵烷基；R7為(a)苯基，其選擇地經零至兩個獨立選自由鹵基與C1-C3烷基所組成之群組的基團取代：或(b)雜芳基，其獨立選自由下列所組成之群組： 以及其中Rk為鹵基或C1-C3烷基；Rj為H或C1-C3烷基；其中C1-C3烷基為選擇地經一個鹵基取代基或一個烷氧基取代基取代；並且 n為0-3之整數；以及式(IIa與IIb)化合物之醫藥上可接受鹽類；以及(b)至少一種醫藥上可接受賦形劑。
  37. 一種醫藥組成物，其包含一治療有效量的至少一種申請專利範圍第34項化合物與至少一種醫藥上可接受賦形劑。
  38. 一種至少一種選自式(I)化合物的化合物於製造藥物之用途，該藥物係用於治療罹患有或經診斷患有由P2X7受體活性媒介之疾病、失調或病況的對象， 其中R1為(a)苯基，其選擇地經零至四個獨立選自由鹵基、C1-C4烷基、烷氧基、全鹵烷基與全鹵烷氧基所組成之群組的基團取代；或(b)雜芳基，其獨立選自由下列所組成之群組： 以及其中Rk係獨立選自由H、鹵基、C1-C3烷基、羥基、全鹵烷基與烷氧基所組成之群組；Rj係獨立選自H或C1-C3烷基，其中C1-C3烷基為選擇地經一至三個鹵基取代基、一個OH取代基或一個烷氧基取代基取代；並且n為0-3之整數；X為N或CR2；R2為H、全鹵烷基或C1-C3低碳烷基；R3為H、全鹵烷基、C1-C4烷基、烷基烷氧基、CH2Ri、-C(O)Re或苯基，其中該苯基為選擇地經零到兩個獨立選自由鹵基、C1-C3烷基、烷氧基、全鹵烷基與全鹵烷氧基所組成之群組的基團取代；Ri為OH、NC3H6、N(C1-C3烷基)2或鹵基；Re為OH、OC1-C3烷基、N(C1-C3烷基)2、或NC3H6：R4與R5獨立為H或C1-C3烷基； R8為苯基或吡啶基，其選擇地經零至四個Rm取代基取代，其中Rm係獨立選自由鹵基、C1-C3烷基、羥基、烷氧基、全鹵烷基與全鹵烷氧基所組成之群組；或R8係獨立選自由下列所組成之群組：以及以及式(I)化合物之醫藥上可接受鹽類。
  39. 一種至少一種選自式(IIa與IIb)化合物的化合物於製造藥物之用途，該藥物係用於治療罹患有或經診斷患有由P2X7受體活性媒介之疾病、失調或病況的對象，其中 R3、R4與R6獨立為H或C1-C3烷基；R8為苯基或吡啶基，其選擇地經零至三個Rm取代基取代，其中Rm係獨立選自由下列所組成之群組：鹵基、C1-C3烷基與全鹵烷基； R7為(a)苯基，其選擇地經零至兩個獨立選自由鹵基與C1-C3烷基所組成之群組的基團取代：或(b)雜芳基，其獨立選自由下列所組成之群組： 以及其中Rk為鹵基或C1-C3烷基；Rj為H或C1-C3烷基；其中C1-C3烷基為選擇地經一個鹵基取代基或一個烷氧基取代基取代；並且n為0-3之整數；以及式(IIa與IIb)化合物之醫藥上可接受鹽類。
  40. 如申請專利範圍第38項之用途，其中該疾病、失調或病況係選自由下列所組成之群組：類風濕性關節炎、骨關節炎、牛皮癬、敗血性休克、過敏性皮膚炎、氣喘、過敏性氣喘、輕到重度氣喘、類固醇抗藥型氣喘、特發性肺纖維化、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺部疾病；呼吸道過度反應、神經與神經免疫系統之疾病、神經性病變疼痛之急性與慢性疼痛狀態、發炎性疼痛、自發性疼痛、類鴉片誘發之疼痛、糖尿病神經病變、帶狀皰疹後神經痛、下背痛、 化療誘發之神經性病變疼痛、肌纖維痛、涉及或不涉及中樞神經系統神經發炎之疾病、情感性疾患、重度憂鬱症、嚴重憂鬱疾患、治療抗性憂鬱症、雙極性失調、焦慮性憂鬱症、焦慮、認知、睡眠失調、多發性硬化症、癲癇發作、帕金森氏症、精神***症、阿茲海默症、亨汀頓氏舞蹈症、自閉症、脊髓損傷與大腦缺血/腦部外傷、壓力相關疾患、心血管、代謝、胃腸與泌尿生殖系統之疾病如多尿症、糖尿病、血栓、大腸急躁症、大腸激燥症、克隆氏病、缺血性心臟病、局部缺血、高血壓、心血管疾病、心肌梗塞與下尿路功能障礙如失禁、下尿路症候群、多囊性腎疾、腎小球性腎炎、骨骼疾患、骨質疏鬆症、骨質石化症與青光眼、間質性膀胱炎、咳嗽、輸尿管障礙、敗血症、縮性脊髓側索硬化症、卻格司氏病、衣原體、神經胚細胞瘤、結核病與偏頭痛。
  41. 如申請專利範圍第39項之用途，其中該疾病、失調或病況係選自由下列所組成之群組：類風濕性關節炎、骨關節炎、牛皮癬、敗血性休克、過敏性皮膚炎、氣喘、過敏性氣喘、輕到重度氣喘、類固醇抗藥型氣喘、特發性肺纖維化、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺部疾病；呼吸道過度反應、神經與神經免疫系統之疾病、神經性病變疼痛之急性與慢性疼痛狀態、發炎性疼痛、自發性疼痛、類鴉片 誘發之疼痛、糖尿病神經病變、帶狀皰疹後神經痛、下背痛、化療誘發之神經性病變疼痛、肌纖維痛、涉及或不涉及中樞神經系統神經發炎之疾病、情感性疾患、重度憂鬱症、嚴重憂鬱疾患、治療抗性憂鬱症、雙極性失調、焦慮性憂鬱症、焦慮、認知、睡眠失調、多發性硬化症、癲癇發作、帕金森氏症、精神***症、阿茲海默症、亨汀頓氏舞蹈症、自閉症、脊髓損傷與大腦缺血/腦部外傷、壓力相關疾患、心血管、代謝、胃腸與泌尿生殖系統之疾病如多尿症、糖尿病、血栓、大腸急躁症、大腸激燥症、克隆氏病、缺血性心臟病、局部缺血、高血壓、心血管疾病、心肌梗塞與下尿路功能障礙如失禁、下尿路症候群、多囊性腎疾、腎小球性腎炎、骨骼疾患、骨質疏鬆症、骨質石化症與青光眼、間質性膀胱炎、咳嗽、輸尿管障礙、敗血症、縮性脊髓側索硬化症、卻格司氏病、衣原體、神經胚細胞瘤、結核病與偏頭痛。
  42. 如申請專利範圍第38項之用途，其中該疾病、失調或病況為治療抗性憂鬱症。
  43. 如申請專利範圍第39項之用途，其中該疾病、失調或病況為治療抗性憂鬱症。
  44. 一種用於製備式(I)化合物的方法 其中R1為(a)苯基，其選擇地經零至四個獨立選自由鹵基、C1-C4烷基、烷氧基、全鹵烷基與全鹵烷氧基所組成之群組的基團取代；或(b)雜芳基，其獨立選自由下列所組成之群組： 以及其中Rk係獨立選自由H、鹵基、C1-C3烷基、羥基、全鹵烷基與烷氧基所組成之群組；Rj係獨立選自H或C1-C3烷基，其中C1-C3烷基為選擇地經一至三個鹵基取代基、一個OH取代基或一個烷氧基取代基取代；並且n為0-3之整數； X為N或CR2；R2為H、全鹵烷基或C1-C3低碳烷基；R3為H、全鹵烷基、C1-C4烷基、烷基烷氧基、CH2Ri、-C(O)Re或苯基，其中該苯基為選擇地經零到兩個獨立選自由鹵基、C1-C3烷基、烷氧基、全鹵烷基與全鹵烷氧基所組成之群組的基團取代；Ri為OH、NC3H6、N(C1-C3烷基)2或鹵基；Re為OH、OC1-C3烷基、N(C1-C3烷基)2、或NC3H6：R4與R5獨立為H或C1-C3烷基；R8為苯基或吡啶基，其選擇地經零至四個Rm取代基取代，其中Rm係獨立選自由鹵基、C1-C3烷基、羥基、烷氧基、全鹵烷基與全鹵烷氧基所組成之群組；或R8係獨立選自由下列所組成之群組：以及以及式(I)化合物之醫藥上可接受鹽類，其包含下列步驟：(a)使化合物XXIVA與疊氮來源、烷化劑、第一鹼與銅(I)鹽在第一有機溶劑中在約-78℃溫度下反應，以形成化合物XXVA； (b)使化合物XXVA與臭氧在第二有機溶劑(選自由下列所組成之群組：甲醇、二氯甲烷與四氫呋喃)中在約-78℃溫度下反應，接著用NaBH4處理反應混合物以形成化合物XXVIA； (c)使化合物XXVIA與磺醯氯在第三有機溶劑、第二鹼及醯化催化劑中反應，以形成化合物XXVIIA；以及 (d)使化合物XXVIIA在第四溶劑中與第三鹼在約60℃溫度下反應約3小時以形成式(I)化合物。
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