TWI627174B - Ｐ２ｘ７調控劑 - Google Patents

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TWI627174B
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Abstract

本發明係關於一種式(I)化合物： 其中：n係0至1的整數；當n係0時X係CH2，或者當n係1時X係CH2或氧；R1係苯基或吡啶基，其中該苯基或吡啶基係視情況經1至4個獨立選自鹵素及烷基之取代基取代；以及R2係苯基、吡啶基、吡基、嗒基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噻唑基或噻吩基，其中該苯基、吡啶基、吡基、嗒基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噻唑基或噻吩基係視情況經1至2個獨立選自由鹵素、烷基、羥基及烷氧基所組成群組之取代基取代。
本發明亦關於包含式(I)化合物的醫藥組合物。製造及使用式(I)化合物的方法亦包含在本發明之範疇內。

Description

P2X7調控劑 【相關申請案之交互引用】
本申請案主張2013年3月14日申請之美國專利申請案第61/785,558號的優先權。
本發明係關於具有P2X7調節特性的化合物、包含該些化合物之醫藥組合物、製備該些化合物之化學程序以及該些化合物在動物中(尤其是人類)治療與P2X7受體活性相關之疾病的用途。
P2X7受體係一配體閘控型離子通道且存在於各種不同的細胞類型上，主要為那些習知參與發炎及/或免疫過程的細胞類型，具體而言為周邊的巨噬細胞和單核細胞且主要為中樞神經系統的神經膠細胞(小神經膠質細胞及星狀細胞)。(Duan and Neary,Glia 2006,54,738-746；Skaper et al.,FASEB J 2009,24,337-345,Surprenant and North,Annu.Rev.Physiol.2009,71,333-359)。藉由胞外核苷酸(尤其是腺苷三磷酸)活化P2X7受體會導致促發炎細胞介素IL-1β及IL-18的釋放(Muller,et.al.Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.2011,44,456-464)、巨細胞的生成(巨噬細胞/小神經膠質細胞)、去顆粒作用(肥大細胞)及L-選擇素的脫落(淋巴球)(Ferrari et al.,J.Immunol.2006,176,3877-3883,Surprenant and North,Annu.Rev.Physiol.2009,71,333-359)。P2X7受體亦位在抗原呈現細胞(角質細胞、唾液腺腺泡細胞(腮腺細胞))、肝細胞、紅血球、红白血病细胞(erythroleukaemic cells)、單核球、纖維母細胞、骨髓細胞、神經元及腎膈細胞(renal mesangial cells)上。
P2X7在神經系統中的重要性主要源自使用P2X7基因剔除小鼠的實驗。這些小鼠證實P2X7在疼痛的發展和維持上扮演的角色，因為這些小鼠免於佐劑引起的發炎疼痛以及部分神經結紮引起的神經性病變疼痛的發展(Chessell et al.,Pain 2005,114,386-396)。除此之外，P2X7基因剔除小鼠也顯示出抗憂鬱的表型，其係根據在強迫游泳試驗及尾部懸吊試驗中靜止不動情況的減少(Basso et al.,Behav.Brain Res.2009,198,83-90)。此外，該P2X7路徑會連結至促發炎細胞介素IL-1β的釋放，而其已被發現與促發人類的情感疾患有所連結(Dantzer,Immunol.Allergy Clin.North Am.2009,29,247-264；Capuron and Miller,Pharmacol.Ther.2011,130,226-238)。此外，在阿茲海默症的鼠類模型中，P2X7在澱粉樣蛋白斑的周圍被往上調節(upregulate)，也表示了該標的在這樣的病理作用所扮演的角色(Parvathenani et al.,J.Bio.Chem.2003,278,13309-13317)。
鑑於P2X7的臨床重要性，鑑定有調節P2X7受體功能的化合物代表一種可進入新穎治療藥物開發的誘人途徑。該些化合物係提供於本文中。
本發明係關於一般實施例及較佳實施例，其分別由所附之獨立或附屬的權利請求項來界定，其皆併入本文中作為參考。本發明的一個態樣係關於式(I)化合物： 其中：n係0至1的整數； 當n係0時X係CH2，或者當n係1時X係CH2或氧；R1係苯基或吡啶基，其中該苯基或吡啶基係視情況經1至4個獨立選自鹵素及烷基之取代基取代；以及R2係苯基、吡啶基、吡基、嗒基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噻唑基或噻吩基，其中該苯基、吡啶基、吡基、嗒基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噻唑基或噻吩基係視情況經1至2個獨立選自由鹵素、烷基、羥基及烷氧基所組成群組之取代基取代。
本發明的另一個態樣係關於式(Ia)化合物： 其中：n係0至1的整數；當n係0時X係CH2，或者當n係1時X係CH2或氧；R1係苯基或吡啶基，其中該苯基或吡啶基係視情況經鹵素或烷基取代；以及R2係苯基、吡啶基、吡基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噻唑基或噻吩基，其中該苯基、吡啶基、吡基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噻唑基或噻吩基係視情況經鹵素、烷基、羥基或烷氧基取代。
進一步的實施例係提供一式(I)化合物之藥學上可接受的鹽類。應瞭解到式(I)化合物之鏡像異構物及非鏡像異構物以及彼等之藥學上可接受的鹽類亦被描述。
在某些實施例中，式(I)化合物係一選自下面的詳細敘述中所描述或例示之那些物種的化合物。
在一進一步的態樣中，本發明係關於包含有效量的至少一式(I)化合物或式(I)化合物之藥學上可接受的鹽類的醫藥組合物。本發明之醫藥組合物可更進一步包含一或多個藥學上可接受的賦形劑。
在另一態樣中，本發明之化學實施例可用作P2X7受體調節劑。因此，本發明係關於一種調節P2X7受體活性的方法，包括當該受體在一個體中時，包含將該P2X7受體暴露至一有效量的至少一式(I)化合物或式(I)化合物之藥學上可接受的鹽類。
在另一態樣中，本發明係關於一種治療患有或被診斷有由P2X7受體活性介導的疾病、失調或醫學病況的個體之方法，包含向需要該治療的個體投予一有效量的至少一式(I)化合物或式(I)化合物之藥學上可接受的鹽類。治療方法之額外實施例係在發明詳述中闡述。
在另一態樣中，研究同位素標記化合物在代謝研究(較佳地為帶有14C)、反應動力學研究(帶有例如2H或3H)、偵測或顯影技術(例如正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子放射電腦斷層攝影(SPECT))中之方法包括藥物或受質組織分佈檢定或對病患之放射線治療。例如，18F或11C標記的化合物可能特別適用於PET或SPECT研究。
本發明之一目的為克服或改善至少一個傳統方法及/或先前技術的缺點，或提供一可達成該目的之替代方法。
本發明之額外實施例包括製造式(I)化合物或式(I)化合物之藥學上可接受的鹽類的方法。
本發明之額外的實施例、特徵及優點將會由下列發明詳述及透過實踐本發明顯現。
一種式(I)化合物： 其中：n係0至1的整數；當n係0時X係CH2，或者當n係1時X係CH2或氧；R1係苯基或吡啶基，其中該苯基或吡啶基係視情況經1至4個獨立選自鹵素及烷基之取代基取代；以及R2係苯基、吡啶基、吡基、嗒基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噻唑基或噻吩基，其中該苯基、吡啶基、吡基、嗒基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噻唑基或噻吩基係視情況經1至2個獨立選自由鹵素、烷基、羥基及烷氧基所組成群組之取代基取代。
本發明的另一個態樣係關於式(Ia)化合物： 其中：n係0至1的整數；當n係0時X係CH2，或者當n係1時X係CH2或氧；R1係苯基或吡啶基，其中該苯基或吡啶基係視情況經鹵素或烷基取代；以及R2係苯基、吡啶基、吡基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噻唑基或噻吩基，其中該苯基、吡啶基、吡基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噻唑基或噻吩基係視情況經鹵素、烷基、羥基或烷氧基取代。
式(I)化合物之鏡像異構物及非鏡像異構物亦在本發明之範疇內。同樣在本發明範疇內的為式(I)化合物之藥學上可接受的鹽類以及式(I)化合物之鏡像異構物及非鏡像異構物之藥學上可接受的鹽類。
下面為式(I)化合物、式(I)化合物之藥學上可接受的鹽類以及式(I)化合物之鏡像異構物及非鏡像異構物之藥學上可接受的鹽類之各種不同的實施例：在較佳的實施例中，n係0且X係CH2。
在某些實施例中，n係1且X係CH2。在其他的實施例中，n係1且X係氧。
在某些實施例中，R1係苯基。
在其他的實施例中，R1係經鹵素或烷基取代之苯基。
在其他的實施例中，R1係經鹵素(例如)雙取代之苯基。
在其他的實施例中，R1係經烷基(例如甲基及三氟甲基)雙取代之苯基。
在其他的實施例中，R1係經鹵素及烷基(例如及三氟甲基)雙取代之苯基。
在其他的實施例中，R1係在鄰位經鹵素(例如)取代之苯基。
在其他的實施例中，R1係在間位經烷基(例如三氟甲基)取代之苯基。
在其他的實施例中，R1係在鄰位及對位經鹵素(例如)雙取代之苯基。
在其他的實施例中，R1係在鄰位及間位經烷基雙取代(例如在鄰位為甲基且在間位為三氟甲基)之苯基。
在其他的實施例中，R1係經鹵素三取代(例如兩個及一個氟)之苯基。
在其他的實施例中，R1係經鹵素在鄰位、間位及對位三取代(例如在鄰位及對位為兩個且在間位為一個氟，或在鄰位及間位為兩個且在對位為一個氟)之苯基。在較佳的實施例中，該鄰位及對位的取代與該間位的取代相鄰
在其他的實施例中，R1係經鹵素及烷基三取代之苯基。
在其他的實施例中，R1係經鹵素及烷基在鄰位、間位及對位三取代之苯基。在較佳的實施例中，該鄰位及對位的取代與該間位的取代相鄰
在某些實施例中，R1係吡啶基。
在其他的實施例中，R1係透過4-位碳原子連接之吡啶基。
在其他的實施例中，R1係經鹵素或烷基(例如或氟及三氟甲基或甲基)取代之吡啶基。
在其他的實施例中，R1係經鹵素及烷基(例如及三氟甲基或氟及三氟甲基)取代之吡啶基。
在其他的實施例中，R1係在間位及鄰位經烷基雙取代(例如在間位為三氟甲基且在鄰位為甲基)之吡啶基。在較佳的實施例中，該些烷基取代基係在苯環上彼此相鄰。
在其他的實施例中，R1係在間位經烷基且在鄰位經鹵素雙取代(例如在間位為三氟甲基且在鄰位為或氟)之吡啶基。在較佳的實施例中，該些烷基及鹵素取代基係彼此相鄰。
在某些實施例中，R2係苯基。
在某些實施例中，R2係經鹵素(例如或氟)取代之苯基。
在其他的實施例中，R2係在對位經鹵素取代(例如在對位為氟)之苯基。
在其他的實施例中，R2係吡啶基。
在其他的實施例中，R2係透過2-位碳原子連接之吡啶基。
在其他的實施例中，R2係透過3-位碳原子連接之吡啶基。
在其他的實施例中，R2係經烷基(例如甲基或三氟甲基)取代之吡啶基。
在其他的實施例中，R2係經鹵素(例如或氟)取代之吡啶基。
在其他的實施例中，R2係透過2-位碳原子連接且經鹵素(例如或氟)取代之吡啶基。
在其他的實施例中，R2係在5-位碳原子經鹵素取代(例如在5-位為或氟)之吡啶基。
在其他的實施例中，R2係經烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基)取代之吡啶基。
在其他的實施例中，R2係經烷基及鹵素雙取代之吡啶基。
在其他的實施例中，R2係在3-位碳原子經取代之吡啶基。
在其他的實施例中，R2係在3-位碳原子經鹵素(例如氟)取代之吡啶基。
在其他的實施例中，R2係在4-位碳原子經取代之吡啶基。
在其他的實施例中，R2係在4-位碳原子經烷基(例如甲基或三氟甲基)取代之吡啶基。
在其他的實施例中，R2係在4-位碳原子經烷氧基(例如甲氧基)取代之吡啶基。
在其他的實施例中，R2係在5-位碳原子經取代之吡啶基。
在其他的實施例中，R2係在5-位碳原子經鹵素取代之吡啶基。
在其他的實施例中，R2係在6-位碳原子經取代之吡啶基。
在其他的實施例中，R2係在6-位碳原子經烷基(例如甲基)取代之吡啶基。
在其他的實施例中，R2係在4-及5-位碳原子經鹵素及烷氧基(例如氟及甲氧基)雙取代之吡啶基。
在其他的實施例中，R2係在5-及6-位碳原子經烷基及鹵素(例如甲基及氟)雙取代之吡啶基。
在其他的實施例中，R2係吡基。
在其他的實施例中，R2係透過2-位碳原子連接之吡基。
在其他的實施例中，R2係吡咯基。
在其他的實施例中，R2係透過2-位碳原子連接之吡咯基。
在其他的實施例中，R2係嘧啶基。
在其他的實施例中，R2係透過2-位碳原子連接之嘧啶基。
在其他的實施例中，R2係經鹵素取代之嘧啶基。
在其他的實施例中，R2係在5-位碳原子經鹵素取代之嘧啶基
在其他的實施例中，R2係在5-位碳原子經氟取代之嘧啶基。
在其他的實施例中，R2係吡唑基。
在其他的實施例中，R2係透過2-位碳原子連接之吡唑基。
在其他的實施例中，R2係透過3-位碳原子連接之吡唑基。
在其他的實施例中，R2係透過5-位碳原子連接之吡唑基。
在其他的實施例中，R2係經烷基取代之吡唑基。
在其他的實施例中，R2係在3-位碳原子經烷基取代之吡唑基。
在其他的實施例中，R2係在3-位碳原子經甲基取代之吡唑基。
在其他的實施例中，R2係噻唑基。
在其他的實施例中，R2係透過2-位碳原子連接之噻唑基。
在其他的實施例中，R2係透過4-位碳原子連接之噻唑基。
在其他的實施例中，R2係透過5-位碳原子連接之噻唑基。
在其他的實施例中，R2係經烷基取代之噻唑基。
在其他的實施例中，R2係在2-位碳原子經烷基取代之噻唑基。
在其他的實施例中，R2係在4-位碳原子經烷基取代之噻唑基。
在其他的實施例中，R2係噻吩基。
在其他的實施例中，R2係透過2-位碳原子連接之噻吩基。
在其他的實施例中，R2係透過3-位碳原子連接之噻吩基。
在其他的實施例中，R2係在5-位碳原子經烷基取代之噻吩基。
在其他的實施例中，R2係在5-位碳原子經鹵基取代之噻唑基。
在某些實施例中，R1係苯基且R2係苯基。
在某些實施例中，R1係經鹵素取代之苯基且R2係經鹵素取代之苯基。
在某些實施例中，n係0，R1係經鹵素及烷基取代之苯基且R2係經鹵素取代之苯基。
在某些實施例中，R1係苯基及R2係吡啶基。
在其他的實施例中，R1係經烷基及鹵素取代之苯基且R2係吡啶基。
在其他的實施例中，R1係經烷基及鹵素取代之苯基且R2係經鹵素取代之吡啶基。
在其他的實施例中，n係0，R1係苯基且R2係吡啶基。
在其他的實施例中，n係0，R1係在相鄰的鄰位及間位經雙取代之苯基且R2係吡啶基。
在其他的實施例中，n係0，R1係在相鄰的鄰位及間位經雙取代之苯基且R2係經鹵素取代之吡啶基。
在某些實施例中，R1係苯基且R2係噻唑基。
在某些實施例中，R1係經一至三個鹵素及烷基取代之苯基且R2係視情況經取代之噻唑基。
在某些實施例中，R1係經一至三個鹵素及烷基取代之吡啶基且R2係視情況經取代之噻唑基。
在某些實施例中，R1係苯基且R2係嘧啶基。
在某些實施例中，R1係經一至三個鹵素及烷基取代之苯基且R2係視情況經取代之嘧啶基。
在某些實施例中，R1係經一至三個鹵素及烷基取代之吡啶基且R2係視情況經取代之嘧啶基。
在某些實施例中，R1係苯基且R2係吡基。
在某些實施例中，R1係經一至三個鹵素及烷基取代之苯基且R2係視情況經取代之吡基。
在某些實施例中，R1係經一至三個鹵素及烷基取代之吡啶基且R2係視情況經取代之吡基。
在某些實施例中，R1係苯基且R2係噻吩基。
在某些實施例中，R1係經一至三個鹵素及烷基取代之苯基且R2係視情況經取代之噻吩基。
在某些實施例中，R1係經一至三個鹵素及烷基取代之吡啶基且R2係視情況經取代之噻吩基。
在某些實施例中，R1係經1至3個獨立選自由鹵素及烷基所組成群組之取代基取代之苯基。
在某些實施例中，R1係經一個鹵素取代基及一個烷基取代基取代之苯基。
在某些實施例中，R1係經三個鹵素取代基取代之苯基。
在某些實施例中，R1係視情況經1至2個獨立選自由鹵素及烷基所組成群組之取代基取代之吡啶基。
在某些實施例中，R1係視情況經1至2個獨立選自由鹵素及烷基所組成群組之取代基取代之4-吡啶基。
在某些實施例中，R1係經一個氟取代基及一個三氟甲基取代基取代之4-吡啶基。
在某些實施例中，R1係經一個取代基及一個三氟甲基取代基取代之4-吡啶基。
在某些實施例中，R2係經一個鹵素取代基取代之苯基。
在某些實施例中，R2係經一個氟取代基取代之苯基。
在某些實施例中，R2係視情況經1至2個獨立選自由鹵素、烷基及烷氧基所組成群組之取代基取代之吡啶基。
在某些實施例中，R2係視情況經1至2個獨立選自由鹵素、烷基及烷氧基所組成群組之取代基取代之2-吡啶基。
在某些實施例中，R2係未經取代的2-吡啶基。
在某些實施例中，R2係經一個獨立選自由氟及所組成群組之取代基取代之吡啶基。
在某些實施例中，R2係經一個獨立選自由甲基或三氟甲基所組成群組之取代基取代之吡啶基。
在某些實施例中，R2係未經取代的吡基。
在某些實施例中，R2係視情況經一個鹵素取代基取代之嘧啶基。
在某些實施例中，R2係經一個獨立選自由氟及所組成群組之取代基取代之嘧啶基。
在某些實施例中，R2係未經取代的吡咯基。
在某些實施例中，R2係視情況經一個烷基取代基取代之吡唑基。
在某些實施例中，R2係經一個甲基取代基取代之吡唑基。
在某些實施例中，R2係視情況經一個烷基取代基取代之噻唑基。
在某些實施例中，R2係經一個甲基取代基取代之噻唑基。
在某些實施例中，R2係視情況經一個獨立選自由鹵素及烷基所組成群組之取代基取代之噻吩基。
在某些實施例中，R2係經一個獨立選自由氟及所組成群組之取代基取代之噻吩基。
在某些實施例中，R2係經一個甲基取代基取代之噻吩基。
本發明的一額外實施例為一選自由以下所組成群組之化合物：11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-嘧啶-2-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6S,10R)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-嘧啶-2-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因； (6R,10S)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-嘧啶-2-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6S,10R)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6R,10S)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(1,3-噻唑-4-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6S,10R)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(1,3-噻唑-4-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6R,10S)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(1,3-噻唑-4-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(5-氟吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6S,10R)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(5-氟吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6R,10S)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(5-氟吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-吡啶-3-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6S,10R)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-吡啶-3-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6R,10S)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-吡啶-3-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(5-氟嘧啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6S,10R)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(5-氟嘧啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因； (6R,10S)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(5-氟嘧啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；11-[(2,4-二苯基)羰基]-3-(5-氟嘧啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6S,10R)-11-[(2,4-二苯基)羰基]-3-(5-氟嘧啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6R,10S)-11-[(2,4-二苯基)羰基]-3-(5-氟嘧啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(6-甲基吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6S,10R)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(6-甲基吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6R,10S)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(6-甲基吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(4-甲氧基吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6S,10R)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(4-甲氧基吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6R,10S)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(4-甲氧基吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；3-(5-吡啶-2-基)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6S,10R)-3-(5-吡啶-2-基)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6R,10S)-3-(5-吡啶-2-基)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-吡啶-2-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6S,10R)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-吡啶-2-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因； (6R,10S)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-吡啶-2-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；11-{[3--2-(三氟甲基)吡啶-4-基]羰基}-3-噻吩-2-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6S,10R)-11-{[3--2-(三氟甲基)吡啶-4-基]羰基}-3-噻吩-2-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6R,10S)-11-{[3--2-(三氟甲基)吡啶-4-基]羰基}-3-噻吩-2-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；11-{[3--2-(三氟甲基)吡啶-4-基]羰基}-3-(5-甲基噻吩-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6S,10R)-11-{[3--2-(三氟甲基)吡啶-4-基]羰基}-3-(5-甲基噻吩-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6R,10S)-11-{[3--2-(三氟甲基)吡啶-4-基]羰基}-3-(5-甲基噻吩-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6S,9R)-10-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(4-氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯；(6S,9R)-10-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-吡啶-2-基-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯；(6S,9R)-10-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-吡-2-基-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯；(6S,9R)-10-{[2--4-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-吡啶-2-基-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯；(6S,9R)-10-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-吡啶-2-基-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯；(6S,9R)-10-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(5-氟吡啶-2-基)-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯；(6S,9R)-10-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-嘧啶-2-基-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯；(6S,9R)-10-[(2,3-二-4-氟苯基)羰基]-3-吡-2-基-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯； (6S,9R)-10-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-吡啶-3-基-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯；(6S,9R)-10-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(1,3-噻唑-4-基)-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯；(6S,9R)-10-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(5-氟嘧啶-2-基)-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯；(6S,9R)-10-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(3-甲基-1 H-吡唑-5-基)-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯；(6S,9R)-10-{[2--4-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(1,3-噻唑-4-基)-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯；(6S,9R)-10-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(1,3-噻唑-4-基)-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯；(6S,9R)-10-[(2,4-二-3-氟苯基)羰基]-3-(1,3-噻唑-4-基)-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯；(6S,9R)-3-(5-噻吩-2-基)-10-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯；(6S,9R)-10-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯；(6S,9R)-10-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(1,3-噻唑-5-基)-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯；(6S,9R)-10-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-噻吩-3-基-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯；(6S,9R)-10-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯；(6S,9R)-3-(5-噻吩-2-基)-10-{[3--2-(三氟甲基)吡啶-4-基]羰基}-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯；(6S,9R)-10-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-噻吩-2-基-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯；(6S,9R)-10-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(1 H-吡咯-2-基)-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯； (2--4-氟-3-(三氟甲基)苯基)(3-(吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因(azocin)-11-基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(3-(吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮；(3--2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(3-(吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮；((2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)(3-(吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮；(3-甲基-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(3-(吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮；(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(3-(吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮；(2,4-二-3-氟苯基)(3-(吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二-4-氟苯基)(3-(吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)(3-(3-氟吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)(3-(3,5-二氟吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮；((2--3-(三氟甲基)苯基)(3-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)(3-(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)(3-(4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)(3-(4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)(3-(4-羥基吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮； (2--3-(三氟甲基)苯基)(3-(4-乙氧基吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)(3-(4-異丙氧基吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)(3-(5-甲基吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)(3-(4-甲基吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)(3-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)(3-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)(3-(5-氟-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(吡-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因(oxazocin)-11-基)甲酮；(2,3-二-4-氟苯基)((6R,10S)-3-(吡-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(吡-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(吡-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)((6R,10S)-3-(吡-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二苯基)((6R,10S)-3-(吡-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(嘧啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二-4-氟苯基)((6R,10S)-3-(嘧啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮； (2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(嘧啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(嘧啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)((6R,10S)-3-(吡-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二苯基)((6R,10S)-3-(嘧啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(5-氟嘧啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二-4-氟苯基)((6R,10S)-3-(5-氟嘧啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；((6R,10S)-3-(5-氟嘧啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(5-氟嘧啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)((6R,10S)-3-(5-氟嘧啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二苯基)((6R,10S)-3-(5-氟嘧啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(5-氟吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二-4-氟苯基)((6R,10S)-3-(5-氟吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；((6R,10S)-3-(5-氟吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(5-氟吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)((6R,10S)-3-(5-氟吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮； (2,3-二苯基)((6R,10S)-3-(5-氟吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二-4-氟苯基)((6R,10S)-3-(4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；((6R,10S)-3-(4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)((6R,10S)-3-(4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二苯基)((6R,10S)-3-(4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二-4-氟苯基)((6R,10S)-3-(4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)((6R,10S)-3-(4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二苯基)((6R,10S)-3-(4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮； (2--3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二-4-氟苯基)((6R,10S)-3-(吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)((6R,10S)-3-(吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二苯基)((6R,10S)-3-(吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二-4-氟苯基)((6R,10S)-3-(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；((6R,10S)-3-(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)((6R,10S)-3-(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二苯基)((6R,10S)-3-(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；((6R,10S)-3-(1 H-吡唑-3-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(2--3-(三氟甲基)苯基)甲酮；((6R,10S)-3-(1 H-吡唑-3-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(2,3-二-4-氟苯基)甲酮； ((6R,10S)-3-(1 H-吡唑-3-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；((6R,10S)-3-(1 H-吡唑-3-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；((6R,10S)-3-(1 H-吡唑-3-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲酮；((6R,10S)-3-(1 H-吡唑-3-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(2,3-二苯基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(4-氟苯基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二-4-氟苯基)((6R,10S)-3-(4-氟苯基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；((6R,10S)-3-(4-氟苯基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(4-氟苯基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)((6R,10S)-3-(4-氟苯基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二苯基)((6R,10S)-3-(4-氟苯基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二-4-氟苯基)((6R,10S)-3-(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；((6R,10S)-3-(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮； (3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)((6R,10S)-3-(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二苯基)((6R,10S)-3-(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二-4-氟苯基)((6R,10S)-3-(4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；((6R,10S)-3-(4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；((6R,10S)-3-(4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；((6R,10S)-3-(4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲酮；(2,3-二苯基)((6R,10S)-3-(4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二-4-氟苯基)((6R,10S)-3-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；((6R,10S)-3-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；((6R,10S)-3-(4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲酮； (2,3-二苯基)((6R,10S)-3-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二-4-氟苯基)((6R,10S)-3-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)((6R,10S)-3-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二苯基)((6R,10S)-3-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二-4-氟苯基)((6R,10S)-3-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)((6R,10S)-3-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二苯基)((6R,10S)-3-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(3-氟吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮； (2,3-二-4-氟苯基)((6R,10S)-3-(3-氟吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；((6R,10S)-3-(3-氟吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(3-氟吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)((6R,10S)-3-(3-氟吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二苯基)((6R,10S)-3-(3-氟吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(噻唑-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二-4-氟苯基)((6R,10S)-3-(噻唑-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(噻唑-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(噻唑-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)((6R,10S)-3-(噻唑-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二苯基)((6R,10S)-3-(噻唑-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(噻唑-4-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二-4-氟苯基)((6R,10S)-3-(噻唑-4-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(噻唑-4-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(噻唑-4-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮； (3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)((6R,10S)-3-(噻唑-4-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二苯基)((6R,10S)-3-(噻唑-4-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(6R,10S)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6R,10S)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(4-甲基吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6R,10S)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-嗒-3-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6R,10S)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6R,10S)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-嘧啶-4-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6R,10S)-11-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]羰基}-3-吡啶-2-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6R,10S)-11-{[3--2-(三氟甲基)吡啶-4-基]羰基}-3-吡啶-2-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；6R,10S)-11-{[2--4-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-吡啶-2-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6R,10S)-11-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-吡啶-2-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6R,10S)-11-[(2,4-二-3-氟苯基)羰基]-3-吡啶-2-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；以及(6R,10S)-11-[(2,3-二-4-氟苯基)羰基]-3-吡啶-2-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因。
本發明之一額外實施例係一選自由那些呈列如下之化合物所組成群組之化合物：11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-嘧啶-2-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因； (6S,10R)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-嘧啶-2-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6R,10S)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-嘧啶-2-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6S,10R)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6R,10S)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(1,3-噻唑-4-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6S,10R)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(1,3-噻唑-4-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6R,10S)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(1,3-噻唑-4-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(5-氟吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6S,10R)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(5-氟吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6R,10S)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(5-氟吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-吡啶-3-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6S,10R)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-吡啶-3-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6R,10S)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-吡啶-3-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(5-氟嘧啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因； (6S,10R)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(5-氟嘧啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6R,10S)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(5-氟嘧啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；11-[(2,4-二苯基)羰基]-3-(5-氟嘧啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6S,10R)-11-[(2,4-二苯基)羰基]-3-(5-氟嘧啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6R,10S)-11-[(2,4-二苯基)羰基]-3-(5-氟嘧啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(6-甲基吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6S,10R)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(6-甲基吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6R,10S)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(6-甲基吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(4-甲氧基吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6S,10R)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(4-甲氧基吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6R,10S)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(4-甲氧基吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；3-(5-吡啶-2-基)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6S,10R)-3-(5-吡啶-2-基)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6R,10S)-3-(5-吡啶-2-基)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-吡啶-2-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因； (6S,10R)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-吡啶-2-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6R,10S)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-吡啶-2-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；11-{[3--2-(三氟甲基)吡啶-4-基]羰基}-3-噻吩-2-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6S,10R)-11-{[3--2-(三氟甲基)吡啶-4-基]羰基}-3-噻吩-2-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6R,10S)-11-{[3--2-(三氟甲基)吡啶-4-基]羰基}-3-噻吩-2-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；11-{[3--2-(三氟甲基)吡啶-4-基]羰基}-3-(5-甲基噻吩-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6S,10R)-11-{[3--2-(三氟甲基)吡啶-4-基]羰基}-3-(5-甲基噻吩-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6R,10S)-11-{[3--2-(三氟甲基)吡啶-4-基]羰基}-3-(5-甲基噻吩-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6S,9R)-10-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(4-氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯；(6S,9R)-10-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-吡啶-2-基-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯；(6S,9R)-10-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-吡-2-基-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯；(6S,9R)-10-{[2--4-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-吡啶-2-基-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯；(6S,9R)-10-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-吡啶-2-基-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯；(6S,9R)-10-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(5-氟吡啶-2-基)-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯；(6S,9R)-10-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-嘧啶-2-基-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯； (6S,9R)-10-[(2,3-二-4-氟苯基)羰基]-3-吡-2-基-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯；(6S,9R)-10-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-吡啶-3-基-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯；(6S,9R)-10-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(1,3-噻唑-4-基)-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯；(6S,9R)-10-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(5-氟嘧啶-2-基)-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯；(6S,9R)-10-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(3-甲基-1 H-吡唑-5-基)-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯；(6S,9R)-10-{[2--4-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(1,3-噻唑-4-基)-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯；(6S,9R)-10-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(1,3-噻唑-4-基)-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯；(6S,9R)-10-[(2,4-二-3-氟苯基)羰基]-3-(1,3-噻唑-4-基)-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯；(6S,9R)-3-(5-噻吩-2-基)-10-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯；(6S,9R)-10-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(2-甲基-1,3-噻唑-4-.基)-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯；(6S,9R)-10-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(1,3-噻唑-5-基)-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯；(6S,9R)-10-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-噻吩-3-基-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯；(6S,9R)-10-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯；(6S,9R)-3-(5-噻吩-2-基)-10-{[3--2-(三氟甲基)吡啶-4-基]羰基}-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯；(6S,9R)-10-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-噻吩-2-基-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯； (6S,9R)-10-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(1 H-吡咯-2-基)-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯；(2--4-氟-3-(三氟甲基)苯基)(3-(吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(3-(吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮；(3--2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(3-(吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮；((2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)(3-(吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮；(3-甲基-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(3-(吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮；(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(3-(吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮；(2,4-二-3-氟苯基)(3-(吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二-4-氟苯基)(3-(吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)(3-(3-氟吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)(3-(3,5-二氟吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮；((2--3-(三氟甲基)苯基)(3-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)(3-(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)(3-(4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)(3-(4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮； (2--3-(三氟甲基)苯基)(3-(4-羥基吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)(3-(4-乙氧基吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)(3-(4-異丙氧基吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)(3-(5-甲基吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)(3-(4-甲基吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)(3-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)(3-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)(3-(5-氟-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(吡-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二-4-氟苯基)((6R,10S)-3-(吡-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(吡-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(吡-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)((6R,10S)-3-(吡-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二苯基)((6R,10S)-3-(吡-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(嘧啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮； (2,3-二-4-氟苯基)((6R,10S)-3-(嘧啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(嘧啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(嘧啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)((6R,10S)-3-(吡-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二苯基)((6R,10S)-3-(嘧啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(5-氟嘧啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二-4-氟苯基)((6R,10S)-3-(5-氟嘧啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；((6R,10S)-3-(5-氟嘧啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(5-氟嘧啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)((6R,10S)-3-(5-氟嘧啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二苯基)((6R,10S)-3-(5-氟嘧啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(5-氟吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二-4-氟苯基)((6R,10S)-3-(5-氟吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；((6R,10S)-3-(5-氟吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(5-氟吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮； (3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)((6R,10S)-3-(5-氟吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二苯基)((6R,10S)-3-(5-氟吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二-4-氟苯基)((6R,10S)-3-(4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；((6R,10S)-3-(4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)((6R,10S)-3-(4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二苯基)((6R,10S)-3-(4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二-4-氟苯基)((6R,10S)-3-(4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)((6R,10S)-3-(4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮； (2,3-二苯基)((6R,10S)-3-(4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二-4-氟苯基)((6R,10S)-3-(吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)((6R,10S)-3-(吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二苯基)((6R,10S)-3-(吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二-4-氟苯基)((6R,10S)-3-(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；((6R,10S)-3-(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)((6R,10S)-3-(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二苯基)((6R,10S)-3-(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；((6R,10S)-3-(1 H-吡唑-3-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(2--3-(三氟甲基)苯基)甲酮； ((6R,10S)-3-(1 H-吡唑-3-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(2,3-二-4-氟苯基)甲酮；((6R,10S)-3-(1 H-吡唑-3-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；((6R,10S)-3-(1 H-吡啶-3-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；((6R,10S)-3-(1 H-吡唑-3-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲酮；((6R,10S)-3-(1 H-吡唑-3-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(2,3-二苯基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(4-氟苯基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二-4-氟苯基)((6R,10S)-3-(4-氟苯基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；((6R,10S)-3-(4-氟苯基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(4-氟苯基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)((6R,10S)-3-(4-氟苯基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二苯基)((6R,10S)-3-(4-氟苯基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二-4-氟苯基)((6R,10S)-3-(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；((6R,10S)-3-(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮； (3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)((6R,10S)-3-(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二苯基)((6R,10S)-3-(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二-4-氟苯基)((6R,10S)-3-(4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；((6R,10S)-3-(4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；((6R,10S)-3-(4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；((6R,10S)-3-(4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲酮；(2,3-二苯基)((6R,10S)-3-(4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二-4-氟苯基)((6R,10S)-3-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；((6R,10S)-3-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；((6R,10S)-3-(4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲酮； (2,3-二苯基)((6R,10S)-3-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二-4-氟苯基)((6R,10S)-3-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)((6R,10S)-3-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二苯基)((6R,10S)-3-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二-4-氟苯基)((6R,10S)-3-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)((6R,10S)-3-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二苯基)((6R,10S)-3-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(3-氟吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮； (2,3-二-4-氟苯基)((6R,10S)-3-(3-氟吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；((6R,10S)-3-(3-氟吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(3-氟吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)((6R,10S)-3-(3-氟吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二苯基)((6R,10S)-3-(3-氟吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(噻唑-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二-4-氟苯基)((6R,10S)-3-(噻唑-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(噻唑-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(噻唑-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)((6R,10S)-3-(噻唑-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二苯基)((6R,10S)-3-(噻唑-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(噻唑-4-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二-4-氟苯基)((6R,10S)-3-(噻唑-4-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(噻唑-4-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(噻唑-4-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮； (3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)((6R,10S)-3-(噻唑-4-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二苯基)((6R,10S)-3-(噻唑-4-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；本發明之一額外實施例係一選自由那些呈列如下之化合物所組成群組之化合物：(6R,10S)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6R,10S)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(4-甲基吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6R,10S)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-嗒-3-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6R,10S)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6R,10S)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-嘧啶-4-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6R,10S)-11-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]羰基}-3-吡啶-2-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6R,10S)-11-{[3--2-(三氟甲基)吡啶-4-基]羰基}-3-吡啶-2-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；6R,10S)-11-{[2--4-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-吡啶-2-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6R,10S)-11-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-吡啶-2-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6R,10S)-11-[(2,4-二-3-氟苯基)羰基]-3-吡啶-2-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；以及(6R,10S)-11-[(2,3-二-4-氟苯基)羰基]-3-吡啶-2-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因。
本發明之一額外實施例係一醫藥組合物，其包含：(a)一治療有效量的至少一種式(I)化合物： 其中：n係0至1的整數；當n係0時X係CH2，或者當n係1時X係CH2或氧；R1係苯基或吡啶基，其中該苯基或吡啶基係視情況經1至4個獨立選自鹵素及烷基之取代基取代；以及R2係苯基、吡啶基、吡基、嗒基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噻唑基或噻吩基，其中該苯基、吡啶基、吡基、嗒基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噻唑基或噻吩基係視情況經1至2個獨立選自由鹵素、烷基、羥基及烷氧基所組成群組之取代基取代，及該式(I)化合物之藥學上可接受的鹽類，以及該式(I)化合物之鏡像異構物和非鏡像異構物之藥學上可接受的鹽類；以及(b)至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
本發明之一額外實施例係一醫藥組合物，其包含：(a)一治療有效量的至少一種式(Ia)化合物： 其中：n係0至1的整數；當n係0時X係CH2，或者當n係1時X係CH2或氧；R1係苯基或吡啶基，其中該苯基或吡啶基係視情況經鹵素或烷基取代；以及R2係苯基、吡啶基、吡基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噻唑基或噻吩基，其中該苯基、吡啶基、吡基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噻唑基或噻吩基係視情況經鹵素、烷基、羥基或烷氧基取代；以及該式(Ia)化合物之藥學上可接受的鹽類，以及該式(Ia)化合物之鏡像異構物和非鏡像異構物之藥學上可接受的鹽類；以及(b)至少一藥學上可接受的賦形劑。
本發明之一額外實施例係一種治療患有或被診斷有P2X7受體活性所調介之疾病、失調或醫療病況的個體的方法，包含向需要該治療之個體施予有效量的至少一式(I)化合物： 其中：n係0至1的整數；當n係0時X係CH2，或者當n係1時X係CH2或氧；R1係苯基或吡啶基，其中該苯基或吡啶基係視情況經1至4個獨立選自鹵素及烷基之取代基取代；以及R2係苯基、吡啶基、吡基、嗒基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噻唑基或噻吩基，其中該苯基、吡啶基、吡基、嗒基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噻唑基或噻吩基係視情況經1至2個獨立選自由鹵素、 烷基、羥基及烷氧基所組成群組之取代基取代；及該式(I)化合物之藥學上可接受的鹽類，以及該式(I)化合物之鏡像異構物和非鏡像異構物之藥學上可接受的鹽類。
本發明之一額外實施例係一種治療患有或被診斷有P2X7受體活性所調介之疾病、失調或醫療病況的個體的方法，包含向需要該治療之個體施予有效量的至少一式(Ia)化合物： 其中：n係0至1的整數；當n係0時X係CH2，或者當n係1時X係CH2或氧；R1係苯基或吡啶基，其中該苯基或吡啶基係視情況經鹵素或烷基取代；以及R2係苯基、吡啶基、吡基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噻唑基或噻吩基，其中該苯基、吡啶基、吡基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噻唑基或噻吩基係視情況經鹵素、烷基、羥基或烷氧基取代；以及該式(I)化合物之藥學上可接受的鹽類，以及該式(I)化合物之鏡像異構物和非鏡像異構物之藥學上可接受的鹽類。
在本發明方法之較佳實施例中，該疾病、失調或醫療病況係選自：自體免疫及發炎系統疾病，如：類風濕性關節炎、骨關節炎、牛皮癬、敗血性休克、過敏性皮膚炎、氣喘、過敏性氣喘、輕度至重度氣喘、抗類固醇氣喘、特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis)、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺部疾病及呼吸道過度敏感(airway hyper-responsiveness)；神經和神經免疫系統疾病，如：神經性病變疼痛的急性和慢性疼痛狀態、 發炎性疼痛、自發性疼痛(類鴉片引起的疼痛、糖尿病神經病變、疱疹後神經痛、下背疼痛、化療引起的神經性病變疼痛、纖維肌痛)(Romagnoli,R,et.al.,Expert Opin.Ther.Targets,2008,12(5),647-661)以及涉及和未涉及中樞神經系統神經發炎的疾病，如：情感疾患(重度憂鬱、重鬱症、難治性憂鬱症、躁鬱症、焦慮性憂鬱、焦慮)(Friedle,SA,et.al.,Recent Patents on CNS Drug Discovery,2010,5,35-45,Romagnoli,R,et.al.,Expert Opin.Ther.Targets,2008,12(5),647-661)、認知、睡眠障礙、多發性硬化症(Sharp AJ,et.al.,J Neuroinflammation.2008 Aug 8；5：33,Oyanguren-Desez O,et.al.,Cell Calcium.2011 Nov；50(5)：468-72,Grygorowicz T,et.al.,Neurochem Int.2010 Dec；57(7)：823-9)、癲癇發作(Engel T,et.al.,FASEB J.2012 Apr；26(4)：1616-28,Kim JE,et.al.Neurol Res.2009 Nov；31(9)：982-8,Avignone E,et.al.,J Neurosci.2008 Sep 10；28(37)：9133-44)、帕金森病(Marcellino D,et.al.,J Neural Transm.2010 Jun；117(6)：681-7)、精神***症、阿茲海默症(Diaz-Hernandez JI,et.al.,Neurobiol Aging.2012 Aug；33(8)：1816-28,Delarasse C,J Biol Chem.2011 Jan 28；286(4)：2596-606,Sanz JM,et.al.,J Immunol.2009 Apr 1；182(7)：4378-85)、杭丁頓氏舞蹈症(Díaz-Hernández M,et.Al.,FASEB J.2009 Jun；23(6)：1893-906)、自閉症、脊髓損傷及腦缺血/腦外傷(Chu K,et.al.,J Neuroinflammation.2012 Apr 18；9：69,Arbeloa J,et.al,Neurobiol Dis.2012 Mar；45(3)：954-61)。
P2X7拮抗作用也可能對幾種與壓力有關的疾病有益。此外，干涉P2X7可能對以下疾病有益：心血管、代謝、胃腸道及泌尿生殖系統的疾病，如糖尿病(Arterioscler Thromb Vasc Biol.2004 Jul；24(7)：1240-5,J Cell Physiol.2013 Jan；228(1)：120-9)、血栓形成(Furlan-Freguia C,et.al.,J Clin Invest.2011 Jul；121(7)：2932-44)、大腸急躁症、克隆氏病、缺血性心臟病、高血壓(Ji X,et.al.,Am J Physiol Renal Physiol.2012 Oct；303(8)：F1207-15)、心肌梗塞及下尿路功能障礙(如失禁)。P2X7拮抗作用亦可作為一種針對骨骼疾病(即骨質疏鬆症/骨硬化症)的新穎治療策略且亦可調節外分泌腺的分泌功能。亦假設阻斷P2X7也可能對下列有益：青光眼、間質性膀胱炎(Martins JP,et.al.,Br J Pharmacol.2012 Jan；165(1)：183-96)及下尿路症候群(Br J Pharmacol.2012 Jan；165(1)：183-96)、 IBD/IBS(J Immunol.2011 Aug 1；187(3)：1467-74.Epub 2011 Jun 22)、睡眠、RA/OA、咳嗽/COPD/氣喘、心血管疾病、GN、輸尿管阻塞、糖尿病、高血壓、敗血症、局部缺血、肌萎縮性脊髓側索硬化症、南美錐蟲病、披衣菌屬、神經胚細胞瘤、結核病、多囊性腎病及偏頭痛。
本發明之一額外實施例係一種治療患有或被診斷有P2X7受體活性所調介之疾病、失調或醫療病況的個體的方法，其中該疾病、失調或醫療病況係選自由下列所組成之群組：類風濕性關節炎、骨關節炎、牛皮癬、敗血性休克、過敏性皮膚炎、氣喘、過敏性氣喘、輕度至重度氣喘、抗類固醇氣喘、特發性肺纖維化、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺部疾病及呼吸道過度敏感；神經和神經免疫系統疾病，如：神經性病變疼痛的急性和慢性疼痛狀態、發炎性疼痛、自發性疼痛(類鴉片引起的疼痛、糖尿病神經病變、疱疹後神經痛、下背疼痛、化療引起的神經性病變疼痛、纖維肌痛)；涉及和未涉及中樞神經系統神經發炎的疾病，如：情感疾患(重度憂鬱、重鬱症、難治性憂鬱症、躁鬱症、焦慮性憂鬱、焦慮)、認知、睡眠障礙、多發性硬化症、癲癇發作、帕金森病、精神***症、阿茲海默症、杭丁頓氏舞蹈症、自閉症、脊髓損傷及腦缺血/腦外傷、與壓力有關的疾病；心血管、代謝、胃腸道及泌尿生殖系統的疾病，如糖尿病、血栓形成、大腸急躁症、克隆氏病、缺血性心臟病、局部缺血、高血壓、心血管疾病、心肌梗塞及下尿路功能障礙(如失禁、下尿路症候群、多囊性腎病、腎小球性腎炎)；骨骼疾病(即骨質疏鬆症/骨硬化症)：及青光眼、間質性膀胱炎、咳嗽、輸尿管阻塞、敗血症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、南美錐蟲病、披衣菌屬、神經胚細胞瘤、結核病及偏頭痛。
本發明之一額外實施例係一種治療患有或被診斷有P2X7受體活性所調介之疾病、失調或醫療病況的個體的方法，其中該疾病、失調或醫療病況係難治性憂鬱症。
本發明之額外的實施例、特徵及優點將會由下列實施方式及本發明之實施顯現出來。
藉由參照下列描述可更為周全地領會本發明，包括下列術語彙編及總結的實例。為了簡便起見，本說明書引述之公開揭露文件(包括專利)在此併入本文中作為參考。
本文中所使用之術語「包括」、「含有」及「包含」在本文中為開放的、非限制性的意義。
術語「烷基」代表在鏈中具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。烷基的實例包括甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基(tBu)、戊基、異戊基、第三戊基、己基、異己基、及那些根據熟習該領域之技藝人士及本文所提供之教示，被認為係相等於上述實例中任一者之基團。本發明之烷基可被(例如)鹵素原子取代。一例示的取代基係氟。本發明較佳的經取代之烷基包括二鹵化或三鹵化烷基，如二氟甲基或三氟甲基。
術語「烷氧基」包括具有末端氧原子之直鏈或支鏈烷基且該末端氧原子係將該烷基連接到該分子的其餘部分。烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、三級丁氧基、戊氧基等等。本發明之烷氧基中的烷基可經(例如)鹵素原子取代(因此本發明之烷氧基係一鹵化烷氧基，如二氟甲氧基)。本發明之烷氧基中烷基的一例示取代基係氟。本發明之烷氧基中較佳的經取代之烷基包括二鹵化或三鹵化烷基，如二氟甲基或三氟甲基。
術語「鹵素」表示、氟、溴或碘。術語「鹵基」表示基、氟基、溴基或碘基。
術語「羥基」意指-OH基。
術語「苯基」表示下列部份： 本發明之苯基可視情況經(例如)一或多個鹵素及/或一或多個烷基取代。例示的取代基為氟、溴、、甲基、三氟甲基。本發明較佳的經取代之苯基係經一、二或三個鹵素取代，例如兩個、兩個氟或一個氟與兩個。本發明其他較佳的經取代之苯基係經一或兩個烷基取代，例如一個甲基與三氟甲基。本發明其他較佳的經取代之苯基係經一或兩個鹵素及一或兩個烷基取代，例如一個與一個三氟甲基、一個氟與一個三氟甲基、一個氟與一個甲基、或是兩個鹵素(如氟及)與一個三氟甲基。
術語「吡啶基」表示下列部份： 該吡啶基部份可透過2-、3-、4-、5-或6-位碳原子中任一者連接。
術語：4-吡啶基、3-吡啶基及2-吡啶基表示下列部份，其中該吡啶基的氮係表示為「一」位且連接位點係表示如下：
本發明之吡啶基可視情況經(例如)一或多個烷基、烷氧基、羥基及/或鹵素取代。本發明較佳的經取代之吡啶基係經一、二或三個鹵素取代，例如一個氟、一個、兩個、兩個氟、或是一個氟與兩個。本發明其他較佳的經取代之吡啶基係經一或兩個烷基取代，例如一個甲基、一個三氟甲基、或一個甲基與三氟甲基。本發明其他較佳的經取代之吡啶基係經一或兩個鹵素及一或兩個烷基取代，例如一個與一個三氟甲基、一個氟與一個三氟甲基、一個氟與一個甲基、或是兩個鹵素(如氟及)與一個三氟甲基。另一種較佳取代吡啶基之基團係一或兩個羥基。另一種較佳取代吡啶基之基團係一個甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基或丙氧基。另一種較佳取代吡啶基之基團係一個烷氧基及一個鹵素(例如一個甲氧基及一個氟)。
術語「嘧啶基」表示下列部份： 該嘧啶基部份可透過2-、4-、5-或6-位碳原子中任一者連接。在本發明之範疇內，本發明之「嘧啶基」可經一或多個鹵素取代，例如一個氟。
術語「吡基」表示下列部份： 該吡基部份可透過2-、3-、5-或6-位碳原子中任一者連接。
術語「嗒基」表示下列部份： 該嗒基部份可透過3-、4-、5-或6-位碳原子中任一者連接。
術語「吡唑基」表示下列部份： 該吡唑基部份可透過1-、2-、3-、4-或5-位碳原子中任一者連接。本發明之吡唑基可視情況經(例如)一或多個烷基(例如一個甲基)取代。
術語「吡咯基」表示下列部份： 該吡咯基部份可透過2-、3-、4-或5-位碳原子中任一者連接。
術語「噻唑基」表示下列部份：
該噻唑基部份可透過2-、4-或5-位碳原子中任一者連接。本發明之噻唑基可視情況經(例如)一或多個烷基(例如一個甲基)取代。
術語「噻吩基」表示下列部份： 該噻吩基部份可透過2-、3-、4-或5-位碳原子中任一者連接。本發明之噻吩基可視情況經(例如)一或多個烷基或鹵素基團取代，例如一個甲基或一個。
術語「對位」、「間位」及「鄰位」具有如在該技術領域中所理解之意義。因此，例如：一完全經取代之苯基，其在與該苯基之連接點相鄰的兩個「鄰位」(o)、兩個「間位」(m)及在該連接點對面的一個「對位」(p)上皆具有取代基。
當意指R1環上的取代基時，術語「視情況經取代」意指該R1環可能被1至4個取代基取代，且術語「經取代」意指該R1環被1至4個取代基取代。
當意指R2環上的取代基時，術語「視情況經取代」意指該R2環可能被1至2個取代基取代，且術語「經取代」意指該R2環被1至2個取代基取代。
為提供更簡明敘述，於此提供之一些量化表示，以術語「約」表示，以表示未受限。且可瞭解者為，無論是否明確使用術語「約」，任何 此處所給定之數值，除指實際給定數值，亦指該技術領域具通常技術之人，根據該給定數值可思及之約略值，其包含根據實驗與/或對於該數值之測量環境而得之當量或估計值。每當以百分比給定產量，該產量表示實體之質量，該產量之給定係關於在特定化學計量條件之下可得之相同實體的最大量。以百分比給定濃度，除非另有指明，其代表質量比率。
術語「有緩衝能力之(buffered)」溶液或「緩衝(buffer)」溶液，根據他們的標準含意在此可交互使用。有緩衝能力之溶液係用以控制培養基之pH值，且他們的選擇、使用及功能已為該技術領域具通常技術之人所習知。可參見例如G.D.Considine,ed.,Van Nostrand’s Encyclopedia of Chemistry,p.261,5th ed.(2005)，裡面描述緩衝溶液，以及緩衝液成分的濃度如何與緩衝液的pH相關。例如：藉由在溶液中加入10：1重量比之MgSO4及NaHCO3得到一緩衝溶液，以將該溶液之pH值維持在約7.5。
任何此處給定之化學式，意欲表示具有由該結構化學式描述之結構的化合物，及其某些變異或形式。特定而言，任何此處給定之化學式可具有不對稱中心，且因此以不同的鏡像異構物形式存在。通式化合物的所有光學異構物及其混合物，於此被認定屬於該化學式之範疇。因此，任何此處給定之化學式，意欲表示外消旋物、一個或多個鏡像異構物形式、一個或多個非鏡像之異構物形式、一個或多個構形異構物形式及其混合物。此外，某些結構可以幾何異構物(亦即：順向及反向異構物)互變異構物或構形異構物存在。
亦應當理解，具有相同分子式但其原子鍵結的狀態或順序或其原子在空間中的排列不同的化合物被稱作「異構物」。異構物中其原子在空間中排列不同者稱作「立體異構物」。
並非為彼此鏡像的立體異構物稱作「非鏡像異構物」，而那些彼此為不可重疊鏡像的立體異構物稱作「鏡像異構物」。例如，當一化合物具有一不對稱中心，其係鍵結至四個不同的基團，並且可能有一對鏡像異構物。鏡像異構物的特點為其不對稱中心的絕對組態，其係由坎(Cahn)及普利洛(Prelog)的R-及S-順序法則所描述，或其特點可為其中分子旋轉偏振光平面的方式並被標示為右旋或左旋(即分別為(+)或(-)-異構物)。 一掌性化合物可存在為單獨的鏡像異構物或彼等之混合物。含有相同比例鏡像異構物的混合物稱作「外消旋混合物」。
「互變異構物」意指為一特定化合物結構的可互換形式的化合物，其差異在於氫原子和電子的置換。因此，兩個結構可能透過π電子及一原子(通常為H)的移動而處於平衡狀態。例如，烯醇及酮為互變異構物，因為透過以酸或鹼處理會使彼等快速地相互轉換。另一個互變異構性的實例為苯基硝甲烷的酸-及硝基-形式，其係同樣透過以酸或鹼處理來形成。
互變異構形式可能與實現目標化合物的最佳化學反應性及生物活性有關。
本發明之化合物也可存在為「旋轉異構體」，亦即構形異構物，其係發生於當導致不同構形的旋轉被阻礙時，產生一需要克服的旋轉能量障壁，以從一個構形異構物轉換到另一個構形異構物。
本發明之化合物可能擁有一或多個不對稱中心；該些化合物可因此產生為個別的(R)-或(S)-立體異構物或為彼等之混合物。
除非另有說明，說明書及申請專利範圍中描述或指定之特定化合物係意欲包括個別的鏡像異構物及彼等之混合物、外消旋體或其他。用於測定立體化學及分離立體異構物的方法在本技術領域中為習知。
某些實例含有被描述為一絕對鏡像異構物的化學結構，但其係意欲表示具有未知組態的鏡像純物質(enatiopure material)。在這些情況下，(R*)或(S*)的命名係用來表示相對應的立體中心的絕對組態是未知的。因此，標示為(R*)的化合物意指一具有(R)或(S)絕對組態的鏡像純化合物。在絕對的立體化學已被確認的情況下，該結構會使用(R)及(S)命名。
符號及係用以表示本文所示之化學結構中相同的空間排列。相似地，符號及係用以表示本文所示之化學結構中相同的空間排列。
此外，任何本文給定之化學式也意欲表示該化合物之水合物、溶劑合物、多形體及彼等之混合物，即使該些形式並未被明確列出。某些式(I)化合物或式(I)化合物之藥學上可接受的鹽類可能成溶劑合物被取得。溶劑合物包括由本發明之化合物與一或多種溶劑的交互作用或複合作 用所形成之物，其不是在溶液中就是作為固體或晶形的形式。在一些實施例中，該溶劑係水，而該溶劑合物係水合物。此外，式(I)化合物或式(I)化合物之藥學上可接受的鹽類的某些晶形可以共晶體的形式得到。在本發明之某些實施例中，式(I)化合物係以晶形獲得。在其他的實施例中，式(I)化合物的天然晶形係立方體。在其他的實施例中，式(I)化合物之藥學上可接受的鹽類係以晶形獲得。在更其他的實施例中，獲得的式(I)化合物係數種多晶型形式之一，為一晶形混合物、一種多晶型形式或一種非晶質形式。在其他的實施例中，式(I)化合物在溶液中於一或多個晶形及/或多晶型形式之間轉換。
當本文引用化合物時代表引用下列之任一種：(a)該化合物實際被描述的形式，以及(b)該化合物在化合物被命名時所處於之介質中的任何形式。例如，本文引用的化合物如R-COOH係包含引用(例如)R-COOH(s)、R-COOH(sol)及R-COO- (sol)中之任一種。在此實例中，R-COOH(s)意指該固體化合物，因為其可以為(例如)片劑或一些其他的固體藥物組合物或製劑；R-COOH(sol)意指該化合物在溶劑中的未解離形式；及R-COO- (sol)意指該化合物在溶劑中的解離形式，例如該化合物在水性環境中的解離形式，無論該解離形式是否衍生自R-COOH、其鹽類或任何其他在被考慮的介質中解離後會產生R-COO-的實體。在另一實例中，如「曝露一實體至式R-COOH之化合物」這樣的表示係指將該實體曝露至存在於一介質中的化合物R-COOH之形式，其中該介質係曝露發生之所在。在又另一實例中，如「將一實體與式R-COOH之化合物反應」這樣的表示係指，將(a)存在於該反應發生所在之該實體之化學相關的形式，與(b)存在於該反應發生所在之介質中的化合物R-COOH之化學相關的形式反應。關於此點，如果該實體係例如在一水性環境中，應理解到該化合物R-COOH係在該相同介質中，且因此該實體係被曝露於如R-COOH(aq)及/或R-COO- (aq)之物種中，其中該下標「(aq)」代表化學及生化上傳統的「水溶液」之意義。在這些命名實例中選擇的是羧酸官能基；然而，該選擇並不意味限制而只是一種例示說明。應理解到類似的實例可用其他的官能基術語來提供，包括但不限於羥基、鹼性氮員，例如那些在胺類中者、及任何其他根據已知方法在含有該化合物之介質中會交互作用或轉變之基團。該交互作 用及轉變包括但不限於：解離、締合作用、互變異構現象、溶劑分解，包括：水解，溶劑合作用，包括：水合作用、質子化作用及去質子化作用。因為在一給定介質中的該些交互作用及轉變係為任何該領域中之一般技藝人士所習知，故本文未在這方面提供進一步的實例。
在另一實例中，本文包含一兩性離子化合物，其係意指一種習知會形成兩性離子之化合物，即使其並未被明確地命名為其兩性離子形式。術語如「兩性離子」及其同義字「兩性離子化合物」為IUPAC認可之標準命名，其係眾所周知且為科學名稱定義標準集的一部分。關於此點，該名稱兩性離子係在分子實體字典Chemical Entities of Biological Interest(ChEBI)中被指派一名稱編號為CHEBI：27369。如一般所熟知，兩性離子或兩性離子化合物係一種天然化合物，其具有電性相反之正規單位電荷。有些時候該些化合物係由術語「內鹽」指涉。其他指涉該些化合物的辭源如「偶極離子」，雖然後者術語因尚與其他辭源有關而被視為是一種誤稱。作為一特定實例，甘胺酸(aminoethanoic acid)(胺基酸甘胺酸)具有化學式H2NCH2COOH，且其在某些介質中(本案例為在中性介質中)的形式為兩性離子+H3NCH2COO-。那些該領域中熟習此技藝者無論如何都將能察知，該些術語：兩性離子、兩性離子化合物、內鹽及偶極離子之所被習知且公認的意義皆被包含在本發明之範疇內。因為並不需要列舉該領域中熟習此技藝者會認可之各個及每個實施例，本文中未明確給定與本發明之化合物有關之兩性離子化合物的結構。然而，他們為本發明之實施例的一部分。因為在給定之介質中，形成一給定化合物之各種形式的交互作用及轉變，係為任何該領域中熟習此技藝者所習知，故本文未就此點提供更進一步的實例。
本文中給定的任何化學式同時意欲表示該化合物經或未經同位素標記之形式。經同位素標記之化合物具有本文中給定之化學式所描述的結構，除了一或多個原子係由一個具有選定原子質量或質量數的的原子置換。可被納入本發明之化合物的同位素之實例包括：氫、碳、氮、氧、磷、氟及的同位素，分別例如：2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl、125I。該經同位素標記的化合物可用於代謝研究(較佳的是用14C)、反應動力學研究(利用例如2H或3H)、偵檢或影像技術(例 如正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子放射電腦斷層攝影(SPECT))，包括藥物或受質組織分佈檢定或對病患之放射性治療。特別是一種18F或11C標記的化合物特別適用於供PET或SPECT研究。此外，改用較重的同位素，例如氘(亦即：2H)，可因其較大的代謝穩定性而造就某些治療優勢，例如提高體內半生期或減少劑量需求。本發明之同位素標記化合物及其前藥一般可藉由執行在下述之方案中或實例及製備方法中所揭露之程序製備，藉由以容易取得的同位素標記試劑取代無同位素標記試劑。
當指涉任何本文中給定之化學式時，從特定變數之可能物種清單中做出的特定部份選擇，非意欲限定出現在別處之該變數之相同物種選擇。換句話說，當一變數出現次數多於一次時，除非特別指明，否則從一特定清單所做出的物種選擇與別處化學式中該相同變數的物種選擇是獨立的。
根據前述針對選派及命名的解釋性考量，其可被理解到本文明確提及的一集合，其在化學上有意義，並且除非另有指明，其暗示獨立提及該集合之實施例，並關於被明確指涉之該集合之子集合之各個及每個可能的實施例。
本發明亦包括式(I)化合物之藥學上可接受之鹽類，較佳係上述提及之那些鹽類和此處例示之具體化合物，和使用該些鹽類之治療方法。
術語「藥學上可接受的」意指由聯邦或州政府的監管機構或美國以外的相對應機構批准或核准的，或列於美國藥典(U.S.Pharmcopoeia)或其他普遍公認的用於動物(更具體而言為人類)的藥典中者。
一「藥學上可接受的鹽類」係用於表示呈游離酸或鹼型態之式(I)化合物的一種鹽，其為無毒性的、生物可耐受的或是生物學上適於投予至該個體者。其應具有所需的母體化合物的藥理活性。一般可見G.S.Paulekuhn,et al.,“Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database”,J.Med.Chem.,2007,50：6665-72；S.M.Berge,et al.,“Pharmaceutical Salts”,J Pharm Sci.,1977,66：1-19及Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selection,and Use,Stahl and Wermuth,Eds.,Wiley-VCH and VHCA,Zurich,2002。藥學上可接受 的鹽類的實例係為那些藥學上有效並適合用於與病患組織接觸且無異常毒性、刺激性或過敏性反應之鹽類。式(I)化合物可能擁有一足夠酸性的基團、一足夠鹼性的基團、或兩種類型之官能基，並因此可與許多的無機或有機鹼類以及無機及有機酸類反應而形成一種藥學上可接受的鹽。
藥學上可接受的鹽類的實例包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、化物、溴化物、碘化物、醋酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸酯、甲酸酯、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、栓酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁炔-1,4-二酸、己炔-1,6-二酸、苯甲酸、苯甲酸、苯甲酸甲酯、二硝基苯甲酸、羥苯甲酸、甲氧苯甲酸、苯二甲酸鹽、磺酸鹽、茬磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸、苯丁酸、檸檬酸、乳酸、γ-羥丁酸鹽、甘醇酸鹽、酒石酸鹽、甲烷磺酸鹽、丙烷磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽以及杏仁酸鹽。
當式(I)化合物含有一鹼性氮，該所欲的藥學上可接受的鹽類可由任何本發明所屬技術領域中可得之合適方法製備，例如，給予該游離鹼一無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磺胺酸、硝酸、硼酸、磷酸等等)，或給予一有機酸(例如醋酸、苯乙酸、丙酸、硬酯酸、乳酸、抗壞血酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、2-羥乙磺酸、琥珀酸、戊酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羥乙酸、水楊酸、油酸、棕櫚酸、月桂酸)、一呱喃醣苷酸(例如葡萄醛酸或半乳糖醛酸)、一α-羥酸(例如苦杏仁酸、檸檬酸或酒石酸)、一胺基酸(例如天門冬氨酸、戊二酸或麩胺酸)、一芳香酸(例如苯甲酸、2-乙醯氧苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸)、一磺酸(例如月桂基磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸)、任何相容的酸混合物(如那些本文中提供作為實例者)以及任何其他的根據該技術領域中一般水平的技藝被視為等同物或可接受的替代品之酸與彼等之混合物。
當式(I)化合物係一種酸，例如一種羧酸或磺酸，該所欲的藥學上可接受的鹽類可藉由任何適當的方法製備，例如，將該游離酸以下列處理：無機或有機鹼，例如胺(一級、二級或三級)、鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、鹼類的任何相容的混合物(如那些本文中提供作為實例者)以及任何其他的根據該技術領域中一般水平的技藝被視為等同物或可 接受的替代品之鹼與彼等之混合物。適合鹽類之示意實例包括得自胺基酸(例如N-甲基-D-還原葡糖胺、離胺酸、膽鹼、甘胺酸及精胺酸)、氨、碳酸鹽、重碳酸鹽、一級、二級和三級胺以及環胺(例如氨丁三醇、苄胺、吡咯啶、哌啶、嗎福啉及哌)之有機鹽類，以及得自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁及鋰之無機鹽類。
本發明亦關於式(I)化合物之藥學上可接受之前藥，以及使用該藥學上可接受的前藥的治療方法。術語「前藥」係指一種選定的化合物之前驅物，其在施予給一個體後可在生物體內經由化學的或生理的過程(例如溶劑分解或酵素斷裂)，或是在生理條件下，生成該化合物(例如，前藥在生理的pH下被轉變成該式(I)化合物)。一「藥學上可接受之前藥」係指一無毒、具生物耐受性或生物學上適合用於投予至該個體之前藥。選擇及製備合適前藥衍生物之程序說明已描述於例如「Design of Prodrugs」、ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985中。
例示性的前藥包括具有一胺基酸殘基或是一多肽鏈(有兩個以上(例如，兩個、三個或四個)胺基酸殘基)的化合物，胺基酸殘基係透過一醯胺鍵或酯鍵共價連接至式(I)化合物之游離胺基、羥基或羧酸基。胺基酸殘基實例包括二十個通常由三個字母符號表示之天然胺基酸，以及4-羥脯胺酸、羥離胺酸、賴胺酸、異賴胺酸、3-甲基組胺酸、正纈胺酸、β-丙胺酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸、同胱胺酸、類絲胺酸、鳥胺酸及甲硫胺酸碸。
另外的前藥類型可藉由如衍化式(I)結構之游離羧基成醯胺類或烷基酯類而產生。醯胺實例包括得自氨、一級C1-6烷胺及二級雙(C1-6烷基)胺之醯胺。二級醯胺包括5或6員雜環烷基或雜芳基環部份。醯胺實例包括得自氨、C1-3烷基一級胺及雙(C1-2烷基)胺之醯胺。本發明之酯類實例包括C1-7烷基、C5-7環烷基、苯基及苯基(C1-6烷基)酯。較佳的酯類包括甲酯。亦可藉由使用包括半琥珀酸鹽類、磷酸鹽酯類、二甲胺基乙酸酯類及磷醯氧基甲氧基羰基類之基團衍生游離羥基，根據那些在Fleisher et al.,Adv.Drug Delivery Rev. 1996,19,115-130中所述之程序來製備前藥。羥基及胺基的胺甲酸鹽衍生物亦可產生前藥。羥基之碳酸酯衍生物、磺酸酯及硫酸酯亦可提供前藥。自羥基衍生出的(醯氧基)甲基及(醯氧基)***亦可用來產生前藥，其中該醯基可為一視情況經一或多個***、胺或羧酸之功能部 份取代之烷基酯，或者該醯基可為一如上所述之胺基酸酯。該類型之前藥可如Robinson et al.,J Med Chem. 1996,39(1),10-18所述製備。游離胺也可衍生化為醯胺，磺醯胺或磷醯胺。所有該些前藥部份皆可與包括***、胺及羧酸之功能部份結合。
本發明亦關於式(I)化合物之藥學活性代謝物，其亦可被使用於本發明之方法中。「藥學活性代謝物」係指式(I)化合物或其鹽類在體內代謝後之具有藥理活性的產物。可使用在本發明所屬技術領域中習知或可得之常規技術來決定一化合物之前藥及活性代謝物。例如見Bertolini et al.,J Med Chem. 1997,40,2011-2016；Shan,et al.,J Pharm Sci.1997,86(7),765-767；Bagshawe,Drug Dev Res. 1995,34,220-230；Bodor,Adv Drug Res. 1984,13,224-331；Bundgaard,Design of Prodrugs(Elsevier Press,1985)；及Larsen,Design及Application of Prodrugs,Drug Design and Development(Krogsgaard-Larsen,et al.,eds.,Harwood Academic Publishers,1991)。
本發明之式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽類、藥學上可接受的前藥及藥學活性代謝物可於本發明之方法中用作為P2X7受體之調節劑。作為該種調節劑，該化合物可作用為拮抗劑、促效劑或逆促效劑。術語「調節劑」同時包括抑制劑及活化劑，其中「抑制劑」係指減少、預防、去活化、減敏或調降P2X7受體之表現或活性之化合物，且「活化劑」係指增加、活化、促進、致敏或調升P2X7受體之表現或活性之化合物。
本文中使用之術語「處理」或「治療」係意欲指將本發明之一活性劑或組合物投予至一個體以達到透過調節P2X7受體活性來影響治療性或預防性效益的目的。治療包括經由調節P2X7受體之活性以反轉、改善、減輕、抑制進展、減輕嚴重程度或預防一疾病、失調或病況，或一或多種該疾病、失調或病況的症狀。術語「個體」係指一需要該治療之哺乳類病患，例如人類。
因此，本發明係關於使用本文中所述之化合物以治療經診斷具有或患有由P2X7受體活性調介之一種疾病、失調或病況的個體的方法，該疾病、失調或病況如：類風濕性關節炎、骨關節炎、牛皮癬、敗血性休克、過敏性皮膚炎、氣喘、過敏性氣喘、輕度至重度氣喘、抗類固醇氣喘、特發性肺纖維化、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)及呼吸道過 度敏感；神經和神經免疫系統疾病，如：神經性病變疼痛的急性和慢性疼痛狀態、發炎性疼痛、自發性疼痛(類鴉片引起的疼痛、糖尿病神經病變、疱疹後神經痛、下背疼痛、化療引起的神經性病變疼痛、纖維肌痛)；涉及和未涉及中樞神經系統神經發炎的疾病，如：情感疾患(重度憂鬱、重鬱症、難治性憂鬱症、躁鬱症、焦慮性憂鬱、焦慮)、認知、睡眠障礙、多發性硬化症、癲癇發作、帕金森病、精神***症、阿茲海默症、杭丁頓氏舞蹈症、自閉症、脊髓損傷及腦缺血/腦外傷、與壓力有關的疾病；心血管、代謝、胃腸道及泌尿生殖系統的疾病，如糖尿病、血栓形成、大腸急躁症、IBD、克隆氏病、缺血性心臟病、局部缺血、高血壓、心血管疾病、心肌梗塞及下尿路功能障礙(如失禁、下尿路症候群、多囊性腎病、腎小球性腎炎(GN))；骨骼疾病(即骨質疏鬆症/骨硬化症)：及青光眼、間質性膀胱炎、咳嗽、輸尿管阻塞、敗血症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、南美錐蟲病、披衣菌屬、神經胚細胞瘤、結核病及偏頭痛。
在根據本發明之治療方法中，向一患有或被診斷有該疾病、失調或病況之個體投予根據本發明之一治療有效量的藥劑。術語「治療有效量」及「有效量」係指在需要針對指定疾病、失調或病況進行該治療之病患中一般足以帶來所欲治療性或預防性效益的量或劑量。本發明化合物之治療有效量及有效量或劑量可由例如模擬、劑量遞增研究或臨床試驗之常規方法確定，以及藉由考慮常規因素來確定，例如給藥或藥物投遞的模式或途徑、化合物之藥物動力學、疾病、失調或病況之嚴重度或進程、該個體之先前或正在進行之治療、該個體之健康狀況及對於藥物之反應，以及主治醫生的判斷。一劑量實例係介於每天每公斤個體體重自約0.001至約200毫克化合物之範圍，較佳約0.05至100毫克/公斤/天，或約1至35毫克/公斤/天，其劑量單位為單次或分次(例如BID、TID、QID)。對於一70公斤的人類，一合適劑量之例示範圍係每天約0.05至約7g，或每天約0.2至約2.5g。
一旦該病患之疾病、失調或病況改善，可調整該劑量以用於預防性或維持性治療。例如，可依據症狀之情況減少投藥之劑量或頻率(或者兩者都減少)至一該所欲治療性或預防性效果仍能維持之水平。當然， 若症狀緩解至一適當程度則可停止治療。然而，在任何症狀復發時病患可能需要長遠的間歇性治療。
另外，本發明之活性劑可與額外的活性劑結合使用來治療上述病況。該額外的活性劑可與式(I)化合物之活性劑分開地共同投予，或被包括於本發明之醫藥組合物之製劑中。在一例示性實施例中，額外的活性成份係那些習知或被發現對於由P2X7活性調介之疾病、失調或病況有治療效果的成份，例如另一個P2X7調節劑或對與特定疾病、失調或病況相關之另一標的具活性之化合物。該組合可能有助於增加功效(例如，藉由於該組合中包括一可增強本發明之活性劑之強度或效力之化合物)，減少一或多種副作用或減少本發明之活性劑之所需劑量。
本發明之活性劑係單獨使用或與一或多個額外的活性成份組合使用以配製本發明之醫藥組合物。本發明之醫藥組合物包含：(a)一有效量的至少一種根據本發明之活性劑；及(b)一藥學上可接受的賦形劑。
「藥學上可接受的賦形劑」係指一無毒、具生物耐受性或生物學上適合用於投予至一個體之物質，例如一被加入一醫藥組合物或作為一媒液、載體或稀釋劑以促進藥劑投予且與其相容之惰性物質。賦形劑之實例包括碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖類及各種類型的澱粉、纖維素衍生物、明膠、植物油及聚乙二醇。
含有一或多個劑量單位之活性劑之醫藥組合物的輸送形式可使用本發明所屬技術領域中具有通常知識者習知或可得之合適的藥用賦形劑和混合技術來製備。在本發明方法中該組合物可由一合適的輸送路徑投予，例如口服、非口服、直腸、局部或眼部途徑或通過吸入。
該製劑之形式可為片劑、膠囊、囊袋、糖衣錠、粉末、顆粒、錠劑、重構用散劑、液體製劑或栓劑。較佳地，該組合物係被製備為用於靜脈輸液、局部給予或口服。
針對口服，本發明之化合物可以片劑或膠囊之形式提供，或以一溶液、乳液或懸浮液之形式提供。為製備口服組合物，該化合物可被配製以產生一劑量，如每天約0.05至約100毫克/公斤，或者每天約0.05至約35毫克/公斤，或者每天約0.1至約10毫克/公斤。例如，一每天約5毫克至5克之每日總劑量可由每天投予一次、兩次、三次或四次來完成。
口服片劑可包括一與藥學上可接受的賦形劑(例如惰性稀釋劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、著色劑及保存劑)混合之本發明化合物。合適的惰性填料包括鈉和碳酸鈣、鈉和磷酸鈣、乳糖、澱粉、糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、己六醇、山梨醇等等。例示的液態口服賦形劑包括乙醇、甘油、水等等。澱粉、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、羧甲基澱粉鈉、微晶型纖維素及藻酸係合適的崩解劑。黏合劑可包括澱粉及明膠。若存有潤滑劑，其可為硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。如果需要，該片劑可塗附上一例如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯之材料以延遲在胃腸道的吸收，或者該片劑可塗附上一腸溶塗膜。
用於口服投藥之膠囊包括硬明膠膠囊及軟明膠膠囊。為製備硬明膠膠囊，本發明之化合物可與一固體、半固體或液體稀釋劑混合。藉由將本發明化合物與水、油(例如花生油或橄欖油)、液體石蠟、短鏈脂肪酸之單甘油酯及雙甘油酯之混合物、聚乙二醇400或丙二醇混合，可製備出軟明膠膠囊。
用於口服投藥之液體可以懸浮液、溶液、乳液或糖漿之形式存在，或可在使用前被凍乾或以乾產物存在以用於與水或其他合適的媒液重構。該液體組合物可視情況包含：藥學上可接受的賦形劑，例如懸浮劑(例如山梨糖醇、甲纖維素、海藻酸鈉、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠等等)；非水性媒液，例如油(例如杏仁油或分餾的椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐劑(例如對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯或山梨酸)；潤溼劑，例如卵磷脂；以及(若需要的話)調味劑或著色劑。
本發明之活性劑亦可由非口服途徑投予。例如，該組合物可針對直腸給藥而被配製為一栓劑。針對非口服的使用，包括靜脈內、肌內、腹膜內或皮下途徑，本發明化合物可被提供於一無菌水溶液或懸浮液中並被緩衝至一適當pH值及等滲性，或被提供於一腸胃外可接受的油中。合適的水性媒液包括林格氏溶液及等滲化鈉。這些形式將呈現為單位劑量形式(例如安瓿或一次性注射裝置)、多劑量形式(例如可抽取適當劑量之小玻璃瓶)或可被用來製備一注射用製劑之固體形式或預濃縮形式。例示性的輸液劑量範圍可為約1至1000μg/公斤/分鐘的化合物，其係與一藥學載體摻合從幾分鐘到數天之一段時間。
針對局部投藥，該化合物可與一藥學載體混合，藥物對媒液的濃度為約0.1%至約10%。另一投予本發明化合物之模式可利用貼片製劑來影響經皮傳遞。
本發明化合物於本發明之方法中另外亦可經由通過鼻腔或口腔途徑吸入，例如在噴霧製劑中亦含有一合適的載體。
實例
現在將參考說明性的合成方案來描述可用於本發明方法之例示性化合物，以說明其在下面的一般製備方法及後面的具體實例。該領域之熟習技藝者將能夠瞭解，為獲得本文之各種化合物，可適當地選擇起始材料，使得透過反應方案將會帶有最終所欲取代基(在有或沒有適當的保護下)以產生所欲產物。或者，在最終所欲取代基的位置可能需要或希望使用一合適基團，其可透過該反應方案攜帶並適當地以所欲取代基取代。除非另有指明，該變量係參考如上述式(I)之定義。反應可在介於熔點及溶劑之回流溫度間進行，較佳係介於0℃至溶劑之回流溫度間。可使用傳統加熱法或微波加熱來加熱反應。反應亦可在高於溶劑之正常回流溫度下於密封的壓力容器內進行。
將化合物IA與勞森試劑在一溶劑(如THF、二乙基醚或DCM)中反應，可將其轉換成化合物IIA。該反應可於室溫下進行，或於該溶劑之沸點(或接近該溶劑沸點之溫度)加熱整晚。
將化合物IIA在一溶劑(如DCM或DMF)中於室溫及40℃間的溫度下加入一烷化劑(如碘甲烷)反應1至48小時，可將其轉換成胺IIIA。
將化合物IVA在一溶劑(如酒精、DCM或DMF)中在接近室溫的溫度下加入水合肼反應1至25小時，可將其轉換成化合物VA。將化合物VIA在一催化劑(例如DMF)的存在下在一溶劑(例如DCM或DMF)中加入一適當的醯化劑(例如草醯)反應1至8小時，可將其轉換成化合物VIIA。接著將化合物VIIA在一溶劑(如酒精、DCM或DMF)中在接近室溫的溫度下加入水合肼反應1至12小時，也可將其轉換成化合物VA。此外，將化合物VIAB在一催化劑(例如DMF)的存在下在一溶劑(例如DCM或DMF)中加入一適當的醯化劑(例如草醯)反應1至8小時，可將其轉換成化合物VIIAB。若IVA、VIA或VIAB型化合物無法在市面購得，該領域中熟習此技藝者將瞭解到有許多方法可用來合成這些化合物。這些方法可能包括水解相對應的腈以得出VIA，接著酯化以得出IVA。反過來的話，與一適當的含鹵素化合物進行交叉耦合反應則可獲得該腈類。水解相對應的腈也可得出VIAB。或者，VIA或VIAB可直接形成自鹵素化合物，透過金屬鹵素交換然後以CO2終止反應。亦可藉由以一試劑(如KMnO4)氧化一適合的經甲基取代化合物來形成VIA或VIAB，接著 酯化VIA可形成IVA。藉由以一個或兩個步驟氧化一適當經取代的羥甲基化合物以得出VIA或VIAB，亦可形成這些化合物。
將化合物IIIA在一醇類溶劑(如甲醇)中加入化合物VA及一適當的鹼(如三級丁醇鉀)，可將其轉換成化合物VIIIA。該反應可在室溫至120℃的溫度下進行，歷時30分鐘至48小時。接著將化合物VIIIA在一溶劑(例如DCM、DCE或二烷)中加入一適當的酸(例如HCl或TFA，較佳為TFA)，可將其轉換成化合物IXA。該反應可在室溫至50℃的溫度下進行，歷時30分鐘至24小時。
接著在室溫至50℃的溫度下，將化合物IXA在一溶劑(例如DCM、DCE或二烷)中加入VIIAB及一適當的鹼(例如三乙胺或二異丙基乙胺)，反應30分鐘至24小時，可將其轉換成化合物XA。或者，使用化合物VIAB及使用醯胺耦合條件(例如HATU、DIPEA)，在一溶劑(例如DCM或DMF)中可將化合物IXA轉換成化合物XA。
在室溫至50℃的溫度下，將化合物XIA在一溶劑(例如THF或二烷)中加入XIIA及一適當的鹼(例如氫化鈉)反應30分鐘至24小時，可將其轉換成化合物XIIIA。接著使用適當的氧化劑(例如草醯及DMSO)，在一適當的溶劑(例如DCM、DCE或THF)中可將化合物XIIIA轉換成化合物XIVA。在室溫至60℃的溫度下，將化合物XIVA在一適當的溶劑(例如THF或二烷)中加入一酸(例如HCl或TFA)再加入一適當的還原劑(例如三乙醯氧硼氫鈉)反應30分鐘至24小時，可將其轉換成化合物XVA。在室溫至50℃的溫度下，將化合物XVA在一溶劑(例如DCM、DCE或THF)中與一用於保護一級胺的試劑(例如三氟乙酸乙酯)反應30分鐘至24小時，可將其轉換成化合物XVIA。接著在室溫附近的溫度下，將化合物XVIA在一適當的溶劑(例如與DCM或THF)中與(Boc)2O反應30分鐘至24小時，可將其轉換成化合物XVIIA。接著在室溫至70℃的溫度下，將化合物XVIIA在一適當的溶劑(例如醇類，較佳為甲醇或乙醇)中加入一適當的鹼(例如碳酸鉀)反應30分鐘至48小時，可將其轉 換成化合物XVIIIA。接著藉由方案1-3中所述之步驟，可將化合物XVIIIA轉換成XIXA。
除非另有指明，否則依循下列實驗及分析步驟，以獲得下列實例中所述的化合物及相對應的分析數據。
除非另有說明，反應混合物係在一氮大氣壓下於室溫(rt)磁性攪拌。當溶液被「乾燥」，其一般係經由一乾燥劑(例如Na2SO4或MgSO4)乾燥。當混合物、溶液及萃取物被「濃縮」，其通常係在一旋轉蒸發器上於減壓下濃縮。微波照射條件下的反應係在Biotage Initiator或CEM Discover儀器中執行。
在矽凝膠(SiO2)上進行正相矽凝膠管柱層析術(sgc)，使用預先包裝好的層析匣，以2M NH3/MeOH(於CH2Cl2中)洗提，除非另有說明。
在Gilson HPLC上進行製備型逆相高效液相層析術(HPLC)，管柱為Xterra Prep RP18(5μm,30×100mm)，梯度為10至99%的乙腈/水(20mM NH4OH)，經12至18分鐘，且流速為每分鐘30mL。
在JASCO製備型SFC系統、來自Berger儀器的APS 1010系統或SFC-PICLAB-PREP 200(PIC SOLUTION,Avignon,France)上進行製備型超臨界流體高效液相層析術(SFC)。在100-150巴(bar)之間進行分離，流速範圍為每分鐘40-60mL。將使用的管柱加熱至35-40℃。
除非另有說明，藉由將1M HCl(於二乙基醚中)加入至CH2Cl2游離鹼的溶液然後濃縮，可製備出所得到的為鹽酸鹽的化合物。
除非另有指明，在Agilent series 1100 MSD上利用正離子模式的電噴灑離子化(ESI)得到質譜(MS)。計算出的(calcd.)質量相對應於實際質量。
核磁共振(NMR)光譜係在Bruker model DRX光譜儀上得到。下面1H NMR數據的格式為：化學位移以ppm為單位，以四甲基矽烷為參考向低磁場(多重性，耦合常數J(以Hz為單位)，積分)。
化學名稱係利用ChemDraw Ultra 6.0.2(CambridgeSoft Corp.,Cambridge,MA)或ACD/Name Version 9(Advanced Chemistry Development,Toronto,Ontario,Canada)產生。
本文中使用之簡稱與縮寫字包括下列：
中間物A：2-側氧-3,9-二吖雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸三級丁酯。
2-側氧-3,9-二吖雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸三級丁酯係根據WO 2001042245中之程序製備。
中間物B：2-硫基-3,9-二吖雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸三級丁酯。
在2-側氧-3,9-二吖雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸三級丁酯(733mg,3.05mmol)於THF(10mL)中的溶液中加入勞森試劑(Lawesson’s reagent)(700mg,1.68mmol)。將該混合物於室溫下攪拌過夜並接著在真空中濃縮。將殘渣溶解於EtOAc中並以飽和的NaHCO3水溶液清洗3次。將合併的水層以EtOAc萃取數次，並將合併的有機層用Na2SO4乾燥、過濾並在真空下濃縮。將殘渣在SiO2上層析，以EtOAc/Hex洗提以得出呈無色泡沫狀的標題化合物(622mg,79%)。MS(ESI)：C12H20N2O2S計算之質量為256.12；m/z發現為257.1[M+H]+。1 HNMR(500MHz,CDCl3)：8.54-8.20(m,1 H),5.23-4.97(m,1 H),4.66-4.33(m,1 H),3.81-3.63(m,1 H),3.28-3.17(m,1 H),2.22-2.11(m,1 H),1.90-1.58(m,5 H),1.47(s,9 H)。
中間物C：(E/Z)-(9-(三級丁氧羰基)-3,9-二吖雙環[3.3.1]壬-2-亞基)(甲基)碘化硫鎓。
在中間物B(346mg,1.35mmol)於DCM(5mL)中的溶液中加入MeI(0.42mL,6.74mmol)。將該混合物在室溫下攪拌24小時並在真空下濃縮以得出呈橙色泡沫狀的標題化合物(540mg,100%)。MS(ESI)：C13H22N2O2S計算之質量為270.14；m/z發現為271.1[M+H]+。
中間物D：嘧啶-2-卡肼。
在嘧啶-2-羧酸甲酯(1.0g,7.2mmol)於EtOH(5.6mL)中的漿液中加入水合肼(0.72mL,14mmol)。該反應混合物變得均勻並且在5分鐘後形成一沈澱物。持續攪拌1小時。過濾該混合物，以額外的EtOH清洗收集到的固體以得出呈米色固體狀的所欲產物(720mg,72%)。MS(ESI)：C5H6N4O計算之質量為138.1；m/z發現為139.1[M+H]+。1 H NMR(500MHz,DMSO-d6)：10.06(s,1 H),8.92(d,J=4.9Hz,2 H),7.64(t,J=4.9Hz,1 H),4.64(s,2 H)。
中間物E：2--3-(三氟甲基)苯甲醯。
在2--3-(三氟甲基)苯甲酸(15g,67mmol)及催化劑DMF(0.06mL,0.67mmol)於DCM(150mL)中的懸浮液中滴加加入草醯(6.8mL,80mmol)。將該反應物攪拌(劇烈冒泡)4小時並濃縮至一油狀固體，其在高真空下乾燥整晚後變成固體。
中間物F：5-氟嘧啶-2-卡肼。
中間物F，步驟a：5-氟嘧啶-2-羧酸甲酯。在5-氟嘧啶-2-甲腈(513mg,4.17mmol)於MeOH(5mL)中的溶液中加入5mL的濃縮 HCl。於80℃攪拌該混合物2小時。使該溶液冷卻至室溫並接著加入小量的NaHCO3飽和水溶液及大量的NaHCO3固體。該溶液係用來保持一切均勻。當pH值達到6-7時，以10% EtOAc/DCM萃取該水層。將含有該酯的合併有機層用Na2SO4乾燥。將該水層以1N HCl酸化至pH 3-4並接著用10% EtOAc/DCM萃取以得出該酸。將酯層過濾、在真空下濃縮成一白色固體(460mg,71%)。MS(ESI)：C6H5FN2O2計算之質量為156.03；m/z發現為157.1[M+H]+。1 H NMR(500MHz,CDCl3)：8.80(s,2 H),4.07(s,3 H)。
中間物F，步驟b：5-氟嘧啶-2-卡肼。在中間物F步驟a的產物(456mg,2.92mmol)於EtOH(15mL)中的非均相混合物中加入水合肼(0.29mL,5.84mmol)。該固體開始溶進溶液中並接著應聲出現粘稠的白色沉澱物。攪拌1小時後完成該反應，在真空下將其濃縮成一白色固體(487mg,100%)。MS(ESI)：C5H5FN4O計算之質量為156.04；m/z發現為157.1[M+H]+。1 H NMR(500MHz,CDCl3)：8.95-8.79(m,1 H),8.73(s,2 H),4.26-4.07(m,2 H)。
中間物G：6-甲基甲吡啶醯肼(6-Methylpicolinohydrazide)。
用類似於製造中間物D的方法製造中間物G，但是以6-甲基吡啶羧酸甲酯替代嘧啶-2-羧酸甲酯，以得出呈白色固體狀的所欲化合物(493mg,99%)。MS(ESI)：C7H9N3O計算之質量為151.07；m/z發現為152.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：9.67(s,1 H),7.85(t,J=7.7Hz,1 H),7.82-7.72(m,1 H),7.42(dd,J=7.7,0.6Hz,1 H),4.59(s,2 H),2.56-2.51(m,3 H)。
中間物H：(1R,5S)-三級丁基2-側氧-3,8-二吖雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。
根據Tetrahedron,1992,48,4985中之步驟製備(1R,5S)-三級丁基2-側氧-3,8-二吖雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。
中間物I：(1R,5S)-三級丁基2-硫基-3,8-二吖雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯。
用類似於製造中間物B的方法製造中間物I，但是以中間物H取代中間物A，以得出呈白色固體狀的所欲化合物(742mg,91%)。MS(ESI)：C11H18N2O2S計算之質量為242.11；m/z發現為243.1[M+H]+。1 H NMR(500MHz,CDCl3)：7.64(s,1 H),4.89(s,1 H),4.51(s,1 H),3.79(s,1 H),3.10(dd,J=12.6,2.7,1 H),2.28-2.17(m,3 H),1.88-1.77(m,1 H),1.47(s,9 H)。
中間物J：(E/Z)-((1R,5S)-8-(三級丁氧羰基)-3,8-二吖雙環[3.2.1]辛-2-亞基)(甲基)碘化硫鎓。
用類似於製造中間物C的方法製造中間物J，但是以中間物I取代中間物B，以得出呈淺黃色泡沫狀的所欲化合物(258mg,100%)。MS(ESI)：C12H20N2O2S計算之質量為256.12；m/z發現為257.1[M+H]+。
實例1：11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-嘧啶-2-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因。
實例1，步驟a：三級丁基-3-(嘧啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-羧酸酯。在一圓底燒瓶中加入中間物C(180mg,0.451mmol)、中間物D(69mg,0.497mmol)及n-BuOH(2mL)。在該懸浮液中加入KOtBu(63mg,0.564mmol)。在室溫下30分鐘後，將該混合物於120℃加熱24小時。將該混合物在真空中濃縮，不再進一步純化而直接於下一步驟使用。MS(ESI)：C17H22N6O2計算之質量為342.18；m/z發現為343.1[M+H]+。
實例1，步驟b：3-(嘧啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因。在實例1步驟a的產物(157mg,0.459mmol)於DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(1mL)。將該混合物在室溫下攪拌2小時並接著在真空中濃縮。將殘渣在SiO2上層析，以2M NH3(於MeOH/DCM中)洗提以得出呈無色泡沫狀的標題化合物(68mg,61%)。MS(ESI)：C12H14N6計算之質量為242.13；m/z發現為243.1[M+H]+。1 H NMR(500MHz,CDCl3)：8.89(d,J=4.9Hz,2 H),7.34(t,J=4.9Hz,1 H),4.68-4.52(m,3 H),3.72-3.66(m,1 H),2.13-1.62(m,6 H),1.33-1.17(m,1 H)。
實例1，步驟c：11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-嘧啶-2-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因。在實例1步驟b的產物(65mg,0.266mmol)於DCM(3mL)中的溶液中加入中間物E(68mg,0.280mmol)接著再加入TEA(0.05mL,0.320mmol)。將該反應物於室溫下攪拌整夜，然後直接裝載到SiO2管柱上用IPA/EtOAc洗提以得出標題化合物(103mg,86%)。MS(ESI)：C20H16ClF3N6O計算之質量為 448.10；m/z發現為448.9[M+H]+。1 H NMR(500MHz,CDCl3)：8.95-8.86(m,2 H),7.83-7.76(m,1 H),7.61-7.34(m,3 H),6.49-5.44(m,1 H),5.09-3.98(m,3 H),2.24-1.75(m,5 H),1.46-1.32(m,1 H)。
實例2：(6S*,10R*)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-嘧啶-2-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因。
藉由將實例1進行手性SFC純化，使用CHIRALCEL OD-H(250×20mm)管柱，流動相為75% CO2，25% MeOH，可獲得為單一鏡像異構物的標題化合物(絕對組態未知)。該鏡像異構物的純度係藉由分析型SFC確認，使用CHIRALCEL OD-H(250×4.6mm)管柱，流動相為70% CO2，30% MeOH(含有0.3% iPrNH2)，歷時7分鐘。(100%的單一鏡像異構物，滯留時間為2.94分鐘)。MS(ESI)：C20H16ClF3N6O計算之質量為448.10；m/z發現為448.8[M+H]+。
實例3：(6R*,10S*)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-嘧啶-2-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因。
藉由將實例1進行手性SFC純化，使用CHIRALCEL OD-H(250×20mm)管柱，流動相為75% CO2，25% MeOH，可獲得為單一鏡像異構物的標題化合物(絕對組態未知)。該鏡像異構物的純度係藉由分析型 SFC確認，使用CHIRALCEL OD-H(250×4.6mm)管柱，流動相為70% CO2，30% MeOH(含有0.3% iPrNH2)，歷時7分鐘。(100%的單一鏡像異構物，滯留時間為3.66分鐘)。MS(ESI)：C20H16ClF3N6O計算之質量為448.10；m/z發現為448.8[M+H]+。
實例4：11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因。
標題化合物係以類似於實例1之方法製備，但用4-氟苯甲醯肼(4-fluorobenzohydrazide)取代中間物D。MS(ESI)：C22H17ClF4N4O計算之質量為464.10；m/z發現為464.9[M+H]+。1 H NMR(500MHz,CDCl3)：7.84-7.69(m,3 H),7.59-7.30(m,2 H),7.26-7.17(m,2 H),5.51-5.44(m,1 H),5.07-3.94(m,3 H),2.23-1.74(m,5 H),1.35-1.23(m,1 H)。
實例5：(6S*,10R*)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因。
藉由將實例4進行手性SFC純化，使用CHIRALPAK IA(250×20mm)管柱，流動相為70% CO2，30%的EtOH/iPrOH 50/50(v/v)混合 物，可獲得為單一鏡像異構物的標題化合物(絕對組態未知)。該鏡像異構物的純度係藉由分析型SFC確認，使用CHIRALPAK IA(250×4.6mm)管柱，流動相為70% CO2，15% EtOH，15% iPrOH(含有0.3% iPrNH2)，歷時7分鐘。(100%的單一鏡像異構物，滯留時間為3.05分鐘)。MS(ESI)：C22H17ClF4N4O計算之質量為464.10；m/z發現為464.9[M+H]+。
實例6：(6R*,10S*)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因。
藉由將實例4進行手性SFC純化，使用CHIRALPAK IA(250×20mm)管柱，流動相為70% CO2，30%的EtOH/iPrOH 50/50(v/v)混合物，可獲得為單一鏡像異構物的標題化合物(絕對組態未知)。該鏡像異構物的純度係藉由分析型SFC確認，使用CHIRALPAK IA(250×4.6mm)管柱，流動相為70% CO2，15% EtOH，15% iPrOH(含有0.3% iPrNH2)，歷時7分鐘。(98.8%的單一鏡像異構物，滯留時間為3.31分鐘)。MS(ESI)：C22H17ClF4N4O計算之質量為464.10；m/z發現為464.8[M+H]+。
實例7：11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(1,3-噻唑-4-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因。
標題化合物係以類似於實例1之方法製備，但以噻唑-4-羧酸醯肼取代中間物D。MS(ESI)：C19H15ClF3N5OS計算之質量為453.06；m/z發現為453.9[M+H]+。1 H NMR(500MHz,CDCl3)：8.95-8.84(m,1 H),8.31-8.25(m,1 H),7.82-7.77(m,1 H),7.60-7.39(m,2 H),6.44-5.44(m,1 H),5.04-3.97(m,3 H),2.23-1.73(m,5 H),1.47-1.32(m,1 H)。
實例8：(6S*,10R*)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(1,3-噻唑-4-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因。
藉由將實例7進行手性SFC純化，使用CHIRALCEL OD-H(250×20mm)管柱，流動相為75% CO2，25% MeOH，可獲得為單一鏡像異構物的標題化合物(絕對組態未知)。該鏡像異構物的純度係藉由分析型SFC確認，使用CHIRALCEL OD-H(250×4.6mm)管柱，流動相為70% CO2，25% MeOH(含有0.3% iPrNH2)，歷時7分鐘。(100%的單一鏡像異構物，滯留時間為5.10分鐘)。MS(ESI)：C19H15ClF3N5OS計算之質量為453.06；m/z發現為453.8[M+H]+。
實例9：(6R*,10S*)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(1,3-噻唑-4-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因。
藉由將實例7進行手性SFC純化，使用CHIRALCEL OD-H(250×20mm)管柱，流動相為75% CO2，25% MeOH，可獲得為單一鏡像異構物的標題化合物(絕對組態未知)。該鏡像異構物的純度係藉由分析型SFC確認，使用CHIRALCEL OD-H(250×4.6mm)管柱，流動相為70% CO2，25% MeOH(含有0.3% iPrNH2)，歷時7分鐘。(99.3%的單一鏡像異構物，滯留時間為6.00分鐘)。MS(ESI)：C19H15ClF3N5OS計算之質量為453.06；m/z發現為453.8[M+H]+。
實例10：11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(5-氟吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因。
標題化合物係以類似於實例1之方法製備，但以5-氟吡啶-2-羧酸醯肼取代中間物D。MS(ESI)：C21H16ClF4N5O計算之質量為465.10；m/z發現為466.1[M+H]+。
實例11：(6S*,10R*)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(5-氟吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因。
藉由將實例10進行手性SFC純化，使用CHIRALPAK AD-H(250×20mm)管柱，流動相為70% CO2，30%的EtOH/iPrOH 50/50(v/v)混合物，可獲得為單一鏡像異構物的標題化合物(絕對組態未知)。該鏡像異構物的純度係藉由分析型SFC確認，使用Chiralpak AD-H(250×4.6mm)管柱，流動相為70% CO2，15% EtOH，15% iPrOH(含有0.3% iPrNH2)，歷時7分鐘。(100%的單一鏡像異構物，滯留時間為3.50分鐘)。MS(ESI)：C21H16ClF4N5O計算之質量為465.10；m/z發現為465.8[M+H]+。
實例12：(6R*,10S*)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(5-氟吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因。
藉由將實例10進行手性SFC純化，使用CHIRALPAK AD-H(250×20mm)管柱，流動相為70% CO2，30%的EtOH/iPrOH 50/50(v/v)混合物，可獲得為單一鏡像異構物的標題化合物(絕對組態未知)。該鏡像異構物的純度係藉由分析型SFC確認，使用CHIRALPAK AD-H(250×4.6mm)管柱，流動相為70% CO2，15% EtOH，15% iPrOH(含有0.3% iPrNH2)，歷時7分鐘。(100%的單一鏡像異構物，滯留時間為4.30分鐘)。MS(ESI)：C21H16ClF4N5O計算之質量為465.10；m/z發現為465.8[M+H]+。
實例13：11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-吡啶-3-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因。
標題化合物係以類似於實例1之方法製備，但以菸鹼酸醯肼取代中間物D。MS(ESI)：C21H17ClF3N5O計算之質量為447.11；m/z發現為448.1[M+H]。
實例14：(6S*,10R*)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-吡啶-3-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因。
藉由將實例13進行手性SFC純化，使用CHIRALPAK AD-H(250×20mm)管柱，流動相為70% CO2，30%的EtOH/iPrOH 50/50(v/v)合物，可獲得為單一鏡像異構物的標題化合物(絕對組態未知)。該鏡像異構物的純度係藉由分析型SFC確認，使用CHIRALPAK AD-H(250×4.6mm)管柱，流動相為70% CO2，15% EtOH，15% iPrOH(含有0.3% iPrNH2)，歷時7分鐘。(100%的單一鏡像異構物，滯留時間為2.76分鐘)。MS(ESI)：C21H17ClF3N5O計算之質量為447.11；m/z發現為447.8[M+H]+。1 H NMR(500MHz,CDCl3)：9.06-8.90(m,1 H),8.82-8.72(m,1 H),8.18-8.12(m,1 H),7.86-7.79(m,1 H),7.61-7.31(m,3 H),6.48-5.46(m,1 H),5.10-3.99(m,3 H),2.26-1.72(m,5 H),1.39-1.19(m,1 H)。
實例15：(6R*,10S*)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-吡啶-3-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因。
藉由將實例13進行手性SFC純化，使用CHIRALPAK AD-H(250x20mm)管柱，流動相為70% CO2，30%的EtOH/iPrOH 50/50(v/v)合物，可獲得為單一鏡像異構物的標題化合物(絕對組態未知)。該鏡像異構物的純度係藉由分析型SFC確認，使用CHIRALPAK AD-H(250x4.6mm)管柱，流動相為70% CO2，15% EtOH，15% iPrOH(含有0.3% iPrNH2)，歷時7分鐘。(100%的單一鏡像異構物，滯留時間為3.79分鐘)。MS(ESI)：C21H17ClF3N5O計算之質量為447.11；m/z發現為447.8[M+H]+。
實例16：11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(5-氟嘧啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因。
標題化合物係以類似於實例1之方法製備，但用中間物F取代中間物D。MS(ESI)：C20H15ClF4N6O計算之質量為466.09；m/z發現為467.1[M+H]+。
實例17：(6S*,10R*)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(5-氟嘧啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因。
藉由將實例16進行手性SFC純化，使用CHIRALPAK AD-H(250×20mm)管柱，流動相為60% CO2，40%的EtOH/iPrOH 50/50(v/v)混合物，可獲得為單一鏡像異構物的標題化合物(絕對組態未知)。該鏡像異構物的純度係藉由分析型SFC確認，使用CHIRALPAK AD-H(250×4.6mm)管柱，流動相為60% CO2，20% EtOH，20% iPrOH(含有0.3% iPrNH2)，歷時7分鐘。(100%的單一鏡像異構物，滯留時間為2.41分鐘)。MS(ESI)：C20H15ClF4N6O計算之質量為466.09；m/z發現為466.8[M+H]+。
實例18：(6R*,10S*)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(5-氟嘧啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因。
藉由將實例16進行手性SFC純化，使用CHIRALPAK AD-H(250×20mm)管柱，流動相為60% CO2，40%的EtOH/iPrOH 50/50(v/v)混合物，可獲得為單一鏡像異構物的標題化合物(絕對組態未知)。該鏡像異構物的純度係藉由分析型SFC確認，使用CHIRALPAK AD-H(250×4.6mm)管柱，流動相為60% CO2，20% EtOH，20% iPrOH(含有0.3% iPrNH2)，歷時7分鐘。(100%的單一鏡像異構物，滯留時間為2.96分鐘)。MS(ESI)：C20H15ClF4N6O計算之質量為466.09；m/z發現為466.8[M+H]+。
實例19：11-[(2,4-二苯基)羰基]-3-(5-氟嘧啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因。
標題化合物係以類似於實例1之方法製備，但在實例1步驟a中以中間物F取代中間物D，並且在實例1步驟c中以2,4二苯甲醯取代中間物E。MS(ESI)：C19H15Cl2FN6O計算之質量為432.07；m/z發現為433.1[M+H]+。
實例20：(6S*,10R*)-11-[(2,4-二苯基)羰基]-3-(5-氟嘧啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因。
藉由將實例19進行手性SFC純化，使用CHIRALPAK AD-H(250×20mm)管柱，流動相為60% CO2，40%的EtOH/iPrOH 50/50(v/v)混合物(含有0.3% iPrNH2)，可獲得為單一鏡像異構物的標題化合物(絕對組態未知)。該鏡像異構物的純度係藉由分析型SFC確認，使用CHIRALPAK AD-H(250×4.6mm)管柱，流動相為60% CO2，20% EtOH，20% iPrOH(含有0.3% iPrNH2)，歷時7分鐘。(100%的單一鏡像異構物，滯留時間為3.70分鐘)。MS(ESI)：C19H15Cl2FN6O計算之質量為432.07；m/z發現為432.8[M+H]+。
實例21：(6R*,10S*)-11-[(2,4-二苯基)羰基]-3-(5-氟嘧啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因。
藉由將實例19進行手性SFC純化，使用CHIRALPAK AD-H(250×20mm)管柱，流動相為60% CO2，40%的EtOH/iPrOH 50/50(v/v)混合物(含有0.3% iPrNH2)，可獲得為單一鏡像異構物的標題化合物(絕對組態未知)。該鏡像異構物的純度係藉由分析型SFC確認，使用CHIRALPAK AD-H(250×4.6mm)管柱，流動相為60% CO2，20% EtOH，20% iPrOH(含有0.3% iPrNH2)，歷時7分鐘。(100%的單一鏡像異構物，滯留時間為5.39分鐘)。MS(ESI)：C19H15Cl2FN6O計算之質量為432.07；m/z發現為432.8[M+H]+。1 H NMR(400MHz,CDCl3)：8.83-8.71(m,2 H),7.55-7.28(m,2 H),7.22-6.99(m,1 H),6.46-5.42(m,1 H),5.12-4.03(m,3 H),2.25-1.74(m,5 H),1.43-1.24(m,1 H)。
實例22：11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(6-甲基吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因。
標題化合物係以類似於實例1之方法製備，但用中間物G取代中間物D。MS(ESI)：C22H19ClF3N5O計算之質量為461.12；m/z發現為462.1[M+H]+。
實例23：(6S*,10R*)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(6-甲基吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因。
藉由將實例22進行手性SFC純化，使用CHIRALPAK AD-H(250×20mm)管柱，流動相為75% CO2，25% iPrOH，可獲得為單一鏡像異構物的標題化合物(絕對組態未知)。該鏡像異構物的純度係藉由分析型SFC確認，使用CHIRALPAK AD-H(250×4.6mm)管柱，流動相為75% CO2，25% iPrOH(含有0.3% iPrNH2)，歷時7分鐘。(100%的單一鏡像異構物，滯留時間為3.95分鐘)。MS(ESI)：C22H19ClF3N5O計算之質量為461.12；m/z發現為461.8[M+H]+。1 H NMR(500MHz,CDCl3)：8.22-8.11(m,1 H),7.83-7.76(m,1 H),7.76-7.69(m,1 H),7.61-7.27(m,2 H),7.25-7.16(m,1 H),6.45-5.43(m,1 H),5.06-4.00(m,3 H),2.65-2.50(m,3 H),2.24-1.72(m,5 H),1.45-1.31(m,1 H)。
實例24：(6R*,10S*)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(6-甲基吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因。
藉由將實例22進行手性SFC純化，使用CHIRALPAK AD-H(250×20mm)管柱，流動相為75% CO2，25% iPrOH，可獲得為單一鏡像異構物的標題化合物(絕對組態未知)。該鏡像異構物的純度係藉由分析型SFC確認，使用CHIRALPAK AD-H(250×4.6mm)管柱，流動相為75% CO2，25% iPrOH(含有0.3% iPrNH2)，歷時7分鐘。(100%的單一鏡像異構物，滯留時間為4.87分鐘)。MS(ESI)：C22H19ClF3N5O計算之質量為461.12；m/z發現為461.8[M+H]+。
實例25：11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(4-甲氧基吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因。
標題化合物係以類似於實例1之方法製備，但以4-甲氧基吡啶-2-羧酸醯肼取代中間物D。MS(ESI)：C22H19ClF3N5O2計算之質量為477.12；m/z發現為478.1[M+H]+。
實例26：(6S*,10R*)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(4-甲氧基吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因。
藉由將實例25進行手性SFC純化，使用CHIRALCEL OD-H(250×20mm)管柱，流動相為80% CO2，20% MeOH，可獲得為單一鏡像異構物的標題化合物(絕對組態未知)。該鏡像異構物的純度係藉由分析型SFC確認，使用CHIRALCEL OD-H(250×4.6mm)管柱，流動相為75% CO2，25% MeOH(含有0.3% iPrNH2)，歷時7分鐘。(100%的單一鏡像異構物，滯留時間為3.30分鐘)。MS(ESI)：C22H19ClF3N5O2計算之質量為477.12；m/z發現為477.8[M+H]+。
實例27：(6R*,10S*)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(4-甲氧基吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因。
藉由將實例25進行手性SFC純化，使用CHIRALCEL OD-H(250×20mm)管柱，流動相為80% CO2，20% MeOH，可獲得為單一鏡像異構物的標題化合物(絕對組態未知)。該鏡像異構物的純度係藉由分析型SFC確認，使用CHIRALCEL OD-H(250×4.6mm)管柱，流動相為75% CO2，25% MeOH(含有0.3% iPrNH2)，歷時7分鐘。(98.9%的單一鏡像異構物，滯留時間為4.04分鐘)。MS(ESI)：C22H19ClF3N5O2計算之質量為477.12；m/z發現為477.8[M+H]+。1 H NMR(400MHz,CDCl3)：8.48-8.31(m,1 H),7.95-7.85(m,1 H),7.84-7.75(m,1 H),7.62-7.25(m,2 H),6.93-6.83(m,1 H),6.46-5.41(m,1 H),5.07-3.96(m,3 H),3.97-3.90(m,3 H),2.26-1.72(m,5 H),1.47-1.29(m,1 H)。
實例28：3-(5-吡啶-2-基)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因。
標題化合物係以類似於實例1之方法製備，但用5--2-吡啶卡肼取代中間物D。MS(ESI)：C21H16Cl2F3N5O計算之質量為481.07；m/z發現為482.1[M+H]+。
實例29：(6S*,10R*)-3-(5-吡啶-2-基)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因。
藉由將實例28進行手性SFC純化，使用CHIRALPAK AD-H(250×20mm)管柱，流動相為60% CO2，40% EtOH，可獲得為單一鏡像異構物的標題化合物(絕對組態未知)。該鏡像異構物的純度係藉由分析型SFC確認，使用CHIRALPAK AD-H(250×4.6mm)管柱，流動相為60% CO2，40% EtOH(含有0.3% iPrNH2)，歷時7分鐘。(100%的單一鏡像異構物，滯留時間為2.51分鐘)。MS(ESI)：C21H16Cl2F3N5O計算之質量為481.07；m/z發現為481.7[M+H]+。
實例30：(6R*,10S*)-3-(5-吡啶-2-基)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因。
藉由將實例28進行手性SFC純化，使用CHIRALPAK AD-H(250×20mm)管柱，流動相為60% CO2，40% EtOH，可獲得為單一鏡像異構物的標題化合物(絕對組態未知)。該鏡像異構物的純度係藉由分析型SFC確認，使用CHIRALPAK AD-H(250×4.6mm)管柱，流動相為60% CO2，40% EtOH(含有0.3% iPrNH2)，歷時7分鐘。(100%的單一鏡像異構物，滯留時間為3.59分鐘)。MS(ESI)：C21H16Cl2F3N5O計算之質量為481.07；m/z發現為481.7[M+H]+。
實例31：11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-吡啶-2-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因。
標題化合物係以類似於實例1之方法製備，但以2-吡啶甲醯肼(2-picolinyl hydrazide)取代中間物D。MS(ESI)：C21H17ClF3N5O計算之質量為447.11；m/z發現為448.1[M+H]+。
實例32：(6S*,10R*)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-吡啶-2-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因。
藉由將實例31進行手性SFC純化，使用CHIRALPAK AD-H(250×20mm)管柱，流動相為75% CO2，25% EtOH，可獲得為單一鏡像異構物的標題化合物(絕對組態未知)。該鏡像異構物的純度係藉由分析型SFC確認，使用CHIRALPAK AD-H(250×4.6mm)管柱，流動相為75% CO2，25% EtOH(含有0.3% iPrNH2)，歷時7分鐘。(100%的單一鏡像異構物，滯留時間為4.05分鐘)。MS(ESI)：C21H17ClF3N5O計算之質量為447.11；m/z發現為447.7[M+H]+。1 H NMR(500MHz,CDCl3)：8.69-8.55(m,1 H),8.42-8.32(m,1 H),7.88-7.77(m,2 H),7.60-7.27(m,3 H),6.45-5.43(m,1 H),5.06-3.98(m,3 H),2.23-1.96(m,3 H),1.92-1.73(m,2 H),1.47-1.32(m,1 H)。
實例33：(6R*,10S*)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-吡啶-2-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因。
藉由將實例31進行手性SFC純化，使用CHIRALPAK AD-H(250×20mm)管柱，流動相為75% CO2，25% EtOH，可獲得為單一鏡像異構物的標題化合物(絕對組態未知)。該鏡像異構物的純度係藉由分析型SFC確認，使用CHIRALPAK AD-H(250×4.6mm)管柱，流動相為75% CO2，25% EtOH(含有0.3% iPrNH2)，歷時7分鐘。(99.2%的單一鏡像異構物， 滯留時間為4.79分鐘)。MS(ESI)：C21H17ClF3N5O計算之質量為447.11；m/z發現為447.7[M+H]+。
實例34：11-{[3--2-(三氟甲基)吡啶-4-基]羰基}-3-噻吩-2-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因。
實例34，步驟a：3-(噻吩-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-羧酸三級丁酯。在一圓底燒瓶中加入中間物C(305mg,0.766mmol)、2-噻吩羧酸醯肼(122mg,0.843mmol)及EtOH(3mL)。在室溫下將該異質混合物攪拌60小時。在該懸浮液中加入KOtBu(107mg,0.958mmol)。在室溫下30分鐘後，將該混合物於100℃加熱15小時。將該混合物於真空下濃縮並在SiO2上層析，以EtOAc/Hex洗提以得出所欲的化合物(204mg,77%)。MS(ESI)：C17H22N4O2S計算之質量為346.15；m/z發現為347.2[M+H]+。1 H NMR(500MHz,CDCl3)：7.55-7.45(m,2 H),7.18(dd,J=5.1,3.7Hz,1 H),5.79-5.54(m,1 H),4.98-4.71(m,1 H),4.43-4.32(m,1 H),4.09(d,J=12.3Hz,1 H),2.05-1.88(m,3 H),1.80-1.65(m,2 H),1.48(s,9 H),1.30-1.18(m,1 H)。
實例34，步驟b：3-(噻吩-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因。在實例34步驟a的產物(201mg,0.582mmol)於DCM(3mL)中的溶液中加入TFA(1mL)。將該混合物在室溫下攪拌2小時並接著在真空中濃縮。將殘渣在SiO2上層析，以2M NH3(於MeOH/DCM中)洗提以得出呈無色泡沫狀的標題化合物(140mg,98%)。MS(ESI)：C12H14N4S計算之質量為246.09；m/z發現為247.1[M+H]+。1 H NMR(500MHz,CDCl3)：7.53(dd,J=3.7,1.1Hz,1 H),7.48(dd,J=5.1,1.1Hz,1 H),7.17(dd,J=5.1,3.7Hz,1 H),4.58(t,J=3.4Hz,1 H),4.36-4.29(m, 1 H),4.10(d,J=12.4Hz,1 H),3.76-3.70(m,1 H),2.08-1.95(m,3 H),1.75-1.63(m,2 H),1.29-1.16(m,1 H)。
實例34，步驟c：11-{[3--2-(三氟甲基)吡啶-4-基]羰基}-3-噻吩-2-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因。在實例34步驟b的產物(138mg,0.560mmol)於DCM(6mL)中的溶液中加入3--2-(三氟甲基)-4-吡啶甲酸(139mg,0.616mmol)接著再加入HOBt(53mg,0.392mmol)、EDCI(161mg,0.840mmol)及TEA(0.16mL,0.320mmol)。將該反應物於室溫下攪拌整夜，然後直接裝載到SiO2管柱上用EtOAc/Hex洗提以得出標題化合物(202mg,79%)。MS(ESI)：C19H15ClF3N5OS計算之質量為453.06；m/z發現為454.1[M+H]+。
實例35：(6S*,10R*)-11-{[3--2-(三氟甲基)吡啶-4-基]羰基}-3-噻吩-2-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因。
藉由將實例34進行手性SFC純化，使用CHIRALPAK AD-H(250×20mm)管柱，流動相為70% CO2，30% EtOH，可獲得為單一鏡像異構物的標題化合物(絕對組態未知)。該鏡像異構物的純度係藉由分析型SFC確認，使用CHIRALPAK AD-H(250×4.6mm)管柱，流動相為70% CO2，30% EtOH(含有0.3% iPrNH2)，歷時7分鐘。(100%的單一鏡像異構物，滯留時間為3.55分鐘)。MS(ESI)：C19H15ClF3N5OS計算之質量為453.06；m/z發現為453.7[M+H]+。
實例36：(6R*,10S*)-11-{[3--2-(三氟甲基)吡啶-4-基]羰基}-3-噻吩-2-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因。
藉由將實例34進行手性SFC純化，使用CHIRALPAK AD-H(250×20mm)管柱，流動相為70% CO2，30% EtOH，可獲得為單一鏡像異構物的標題化合物(絕對組態未知)。該鏡像異構物的純度係藉由分析型SFC確認，使用CHIRALPAK AD-H(250×4.6mm)管柱，流動相為70% CO2，30% EtOH(含有0.3% iPrNH2)，歷時7分鐘。(100%的單一鏡像異構物，滯留時間為4.44分鐘)。MS(ESI)：C19H15ClF3N5OS計算之質量為453.06；m/z發現為453.7[M+H]+。1 H NMR(500MHz,CDCl3)：8.75-8.60(m,1 H),7.59-7.45(m,3 H),7.24-7.12(m,1 H),5.53-5.46(m,1 H),4.95(s,1 H),4.60-4.47(m,1 H),4.31-3.98(m,1 H),2.24-1.77(m,5 H),1.44-1.29(m,1 H)。
實例37：11-{[3--2-(三氟甲基)吡啶-4-基]羰基}-3-(5-甲基噻吩-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因。
標題化合物係以類似於實例34之方法製備，但以5-甲基-2-噻吩羧酸醯肼取代2-噻吩羧酸醯肼。MS(ESI)：C20H17ClF3N5OS計算之質量為467.08；m/z發現為468.1[M+H]+。
實例38：(6S*,10R*)-11-{[3--2-(三氟甲基)吡啶-4-基]羰基}-3-(5-甲基噻吩-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因。
藉由將實例37進行手性SFC純化，使用CHIRALPAK AD-H(250×20mm)管柱，流動相為65% CO2，35% EtOH(含有0.3% iPrNH2)，可獲得為單一鏡像異構物的標題化合物(絕對組態未知)。該鏡像異構物的純度係藉由分析型SFC確認，使用CHIRALPAK AD-H(250×4.6mm)管柱，流動相為70% CO2，30% EtOH(含有0.3% iPrNH2)，歷時7分鐘。(100%的單一鏡像異構物，滯留時間為3.41分鐘)。MS(ESI)：C20H17ClF3N5OS計算之質量為467.08；m/z發現為467.7[M+H]+。
實例39：(6R*,10S*)-11-{[3--2-(三氟甲基)吡啶-4-基]羰基}-3-(5-甲基噻吩-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因。
藉由將實例37進行手性SFC純化，使用CHIRALPAK AD-H(250×20mm)管柱，流動相為65% CO2，35% EtOH(含有0.3% iPrNH2)，可獲得為單一鏡像異構物的標題化合物(絕對組態未知)。該鏡像異構物的純度係藉由分析型SFC確認，使用CHIRALPAK AD-H(250×4.6mm)管柱，流動相為70% CO2，30% EtOH(含有0.3% iPrNH2)，歷時7分鐘。(100%的單一鏡像異構物，滯留時間為4.99分鐘)。MS(ESI)：C20H17ClF3N5OS計算之質量為467.08；m/z發現為467.7[M+H]+。
實例40：(6S,9R)-10-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(4-氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯。
實例40，步驟a：(6S,9R)-三級丁基-3-(4-氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯-10-羧酸酯。在一圓底燒瓶中加入中間物I(120mg,0.494mmol)、4-氟苯甲醯肼(119mg,0.742mmol)及n-BuOH(2mL)。將該混合物於140℃加熱72小時並接著於真空中濃縮，不再進一步純化而直接於下一步驟使用。MS(ESI)：C18H21FN4O2計算之質量為344.16；m/z發現為345.2[M+H]+。
實例40，步驟b：(6S,9R)-3-(4-氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯。在實例40步驟a的產物(170mg,0.494mmol)於DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(2mL)。將該混合物在室溫下攪拌2小時並接著在真空中濃縮。將殘渣在SiO2上層析，以2M NH3(於MeOH/DCM中)洗提以得出呈白色固體狀的標題化合物(114mg,94%)。MS(ESI)：C13H13FN4計算之質量為244.11；m/z發現為245.1[M+H]+。1 H NMR(500MHz,CDCl3)：7.74-7.67(m,2 H),7.21-7.14(m,2 H),4.81-4.77(m,1 H),4.24-4.18(m,1 H),4.09-4.04(m,1 H),3.85-3.81(m,1 H),2.28-2.10(m,3 H),1.72-1.65(m,1 H)。
實例40，步驟c：(6S,9R)-10-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(4-氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯。在實例40步驟b的產物(111mg,0.453mmol)於DCM(3mL)中的溶液中加入中間物E(116mg,0.476mmol)接著再加入TEA(0.08mL,0.544mmol)。將該反應物於室溫下攪拌整夜，然後直接裝載到SiO2管柱上用EtOAc/Hex洗提以得出標題化合物(186mg,91%)。MS(ESI)：C21H15ClF4N4O 計算之質量為450.09；m/z發現為451.1[M+H]+。1 H NMR(500MHz,CDCl3)：7.86-7.29(m,5 H),7.26-7.14(m,2 H),5.43-5.32(m,1 H),5.02-4.92(m,1 H),4.71-4.55(m,1 H),4.07-3.79(m,1 H),2.60-2.18(m,3 H),1.92-1.77(m,1 H)。
實例41：(6S,9R)-10-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-吡啶-2-基-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯。
標題化合物係以類似於實例40之方法製備，但以2-吡啶甲醯肼取代4-氟苯甲醯肼。MS(ESI)：C20H15ClF3N5O計算之質量為433.09；m/z發現為434.1[M+H]+。1 H NMR(500MHz,CDCl3)：8.68-8.51(m,1 H),8.40-8.29(m,1 H),7.88-7.75(m,2 H),7.56-7.27(m,3 H),5.43-5.31(m,1 H),5.03-4.49(m,3 H),2.60-2.19(m,3 H),2.01-1.85(m,1 H)。
實例42：(6S,9R)-10-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-吡-2-基-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯。
標題化合物係以類似於實例40之方法製備，但以2-吡卡肼取代4-氟苯甲醯肼。MS(ESI)：C19H14ClF3N6O計算之質量為434.09；m/z發現為435.1[M+H]+。1 H NMR(500MHz,CDCl3)：9.67-9.53(m,1 H),8.69 -8.46(m,2 H),7.85-7.75(m,1 H),7.60-7.27(m,2 H),5.44-5.31(m,1 H),5.04-4.45(m,3 H),2.62-2.20(m,3 H),2.01-1.86(m,1 H)。
實例43：(6S,9R)-10-{[2--4-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-吡啶-2-基-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯。
實例43，步驟a：(6S,9R)-三級丁基3-(吡啶-2-基)-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯-10-羧酸酯。標題化合物係以類似於實例40步驟a之方法製備，但以2-吡啶甲醯肼取代4-氟苯甲醯肼。MS(ESI)：C17H21N5O2計算之質量為327.17；m/z發現為328.2[M+H]+。
實例43，步驟b：(6S,9R)-3-(吡啶-2-基)-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯。標題化合物係以類似於實例40步驟b之方法製備，但以實例43步驟a之產物取代實例40步驟a之產物。MS(ESI)：C12H13N5計算之質量為227.12；m/z發現為228.1[M+H]+。1 H NMR(500MHz,CDCl3)：8.61-8.56(m,1 H),8.31-8.24(m,1 H),7.82-7.75(m,1 H),7.33-7.27(m,1 H),4.86-4.78(m,1 H),4.56-4.45(m,2 H),4.13-4.04(m,1 H),2.32-2.12(m,3 H),1.82-1.73(m,1 H)。
實例43，步驟c：(6S,9R)-10-{[2--4-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-吡啶-2-基-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯。標題化合物係以類似於實例34步驟c之方法製備，但以實例43步驟b之產物取代實例34步驟b之產物，並以2--4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸取代3--2-(三氟甲基)-4-吡啶甲酸。MS(ESI)：C20H14ClF4N5O計算之質量為451.08；m/z發現為452.1[M+H]+。1 H NMR(500MHz,CDCl3)：8.67-8.52(m,1 H),8.39-8.29(m,1 H),7.89-7.78(m,1 H),7.55-7.28(m,2 H),7.25 -7.10(m,1 H),5.39-5.27(m,1 H),5.01-4.54(m,3 H),2.58-2.20(m,3 H),2.02-1.88(m,1 H)。
實例44：(6S,9R)-10-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-吡啶-2-基-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯。
標題化合物係以類似於實例43之方法製備，但以2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酸取代2--4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸。MS(ESI)：C21H18F3N5O計算之質量為413.15；m/z發現為414.2[M+H]+。1 H NMR(500MHz,CDCl3)d 8.68-8.53(m,1 H),8.41-8.31(m,1 H),7.88-7.81(m,1 H),7.75-7.67(m,1 H),7.45-7.29(m,3 H),6.22(s,0.2 H),5.44-5.31(m,0.8 H),5.02-4.92(m,0.8 H),4.86-4.79(m,0.8 H),4.79-4.72(m,0.8 H),4.61-4.54(m,0.2 H),4.39-4.32(m,0.2 H),4.21-4.13(m,0.2 H),2.69-1.79(m,7 H)。
實例45：(6S,9R)-10-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(5-氟吡啶-2-基)-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯。
標題化合物係以類似於實例40之方法製備，但以5-氟吡啶-2-羧酸醯肼取代4-氟苯甲醯肼。MS(ESI)：C20H14ClF4N5O計算之質量為451.08；m/z發現為452.1[M+H]+。1 H NMR(500MHz,CDCl3)：8.56-8.31 (m,2 H),7.84-7.74(m,1 H),7.60-7.28(m,3 H),6.24-6.18(m,0.25 H),5.43-5.31(m,0.75 H),5.03-4.16(m,3 H),2.60-2.19(m,3 H),2.01-1.85(m,1 H)。
實例46：(6S,9R)-10-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-嘧啶-2-基-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯。
標題化合物係以類似於實例40之方法製備，但以中間物D取代4-氟苯甲醯肼。MS(ESI)：C19H14ClF3N6O計算之質量為434.09；m/z發現為435.1[M+H]+。1 H NMR(500MHz,CDCl3)：8.93-8.83(m,2 H),7.84-7.76(m,1 H),7.58-7.27(m,3 H),6.28-6.20(m,0.2 H),5.45-5.32(m,0.8 H),5.01-4.18(m,3 H),2.60-2.22(m,3 H),2.01-1.84(m,1 H)。
實例47：(6S,9R)-10-[(2,3-二-4-氟苯基)羰基]-3-吡-2-基-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯。
標題化合物係以類似於實例43之方法製備，但以2-吡卡肼取代實例43步驟a中的2-吡啶甲醯肼，並以2,3-二-4-氟苯甲酸取代實例43步驟c中的2--4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸。MS(ESI)：C18H13Cl2FN6O計算之質量為418.05；m/z發現為419.1[M+H]+。1 H NMR(500MHz, CDCl3)：9.63-9.56(m,1 H),8.67-8.49(m,2 H),7.26-6.92(m,2 H),5.37-5.31(m,1 H),5.06-4.19(m,3 H),2.59-2.19(m,3 H),2.00-1.85(m,1 H)。
實例48：(6S,9R)-10-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-吡啶-3-基-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯。
標題化合物係以類似於實例40之方法製備，但以菸鹼酸醯肼取代4-氟苯甲醯肼。MS(ESI)：C20H15ClF3N5O計算之質量為433.09；m/z發現為434.1[M+H]+。1 H NMR(500MHz,CDCl3)：9.04-8.86(m,1 H),8.82-8.70(m,1 H),8.19-8.07(m,1 H),7.86-7.77(m,1 H),7.60-7.31(m,3 H),5.49-5.31(m,1 H),5.06-3.86(m,3 H),2.65-2.20(m,3 H),1.94-1.77(m,1 H)。
實例49：(6S,9R)-10-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(1,3-噻唑-4-基)-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯。
標題化合物係以類似於實例40之方法製備，但以噻唑-4-羧酸醯肼取代4-氟苯甲醯肼。MS(ESI)：C18H13ClF5OS3N計算之質量為439.05；m/z發現為440.0[M+H]+。1 H NMR(500MHz,CDCl3)：8.96-8.80(m,1 H), 8.29-8.23(m,1 H),7.83-7.76(m,1 H),7.55-7.27(m,2 H),5.42-5.31(m,1 H),4.99-4.16(m,3 H),2.59-2.19(m,3 H),2.01-1.85(m,1 H)。
實例50：(6S,9R)-10-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(5-氟嘧啶-2-基)-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯。
標題化合物係以類似於實例40之方法製備，但以中間物F取代4-氟苯甲醯肼。MS(ESI)：C19H13ClF4N6O計算之質量為452.08；m/z發現為453.1[M+H]+。1 H NMR(500MHz,CDCl3)：8.81-8.69(m,2 H),7.84-7.76(m,1 H),7.57-7.27(m,2 H),5.43-5.33(m,1 H),5.02-4.18(m,3 H),2.63-2.21(m,3 H),2.00-1.84(m,1 H)。
實例51：(6S,9R)-10-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(3-甲基-1 H-吡唑-5-基)-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯。
標題化合物係以類似於實例40之方法製備，但以3-甲基-1 H-吡唑-5-卡肼取代4-氟苯甲醯肼。MS(ESI)：C19H16ClF3N6O計算之質量為436.10；m/z發現為437.1[M+H]+。1 H NMR(500MHz,CDCl3)：7.82-7.75(m,1 H),7.56-7.27(m,2 H),6.77-6.71(m,1 H),5.44-5.32(m,1 H),5.00-4.90(m,1 H),4.75-4.08(m,2 H),2.59-2.18(m,6 H),2.01-1.83(m,1 H)。
實例52：(6S,9R)-10-{[2--4-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(1,3-噻唑-4-基)-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯。
標題化合物係以類似於實例43之方法製備，但以噻唑-4-羧酸醯肼取代實例43中的2-吡啶甲醯肼。MS(ESI)：C18H12ClF4N5OS計算之質量為457.04；m/z發現為458.0[M+H]+。1 H NMR(500MHz,CDCl3)：8.94-8.82(m,1 H),8.29-8.23(m,1 H),7.57-7.41(m,1 H),7.26-7.12(m,1 H),5.39-5.31(m,1 H),4.98-4.16(m,3 H),2.60-2.19(m,3 H),2.02-1.87(m,1 H)。
實例53：(6S,9R)-10-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(1,3-噻唑-4-基)-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯。
標題化合物係以類似於實例43之方法製備，但以噻唑-4-羧酸醯肼取代實例43步驟a中的2-吡啶甲醯肼，並以2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酸取代實例43步驟c中的2--4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸。MS(ESI)：C19H16F3N5OS計算之質量為419.10；m/z發現為420.1[M+H]+。1 H NMR(500MHz,CDCl3)：8.93-8.83(m,1 H),8.30-8.20(m,1 H),7.75-7.67(m,1 H),7.45-7.27(m,2 H),5.42-5.32(m,1 H),5.00-4.11(m,3 H),2.64-1.84(m,7 H)。
實例54：(6S,9R)-10-[(2,4-二-3-氟苯基)羰基]-3-(1,3-噻唑-4-基)-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯。
標題化合物係以類似於實例43之方法製備，但以噻唑-4-羧酸醯肼取代實例43步驟a中的2-吡啶甲醯肼，並以2,4-二-3-氟苯甲酸取代實例43步驟c中的2--4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸。MS(ESI)：C17H12Cl2FN5OS計算之質量為423.01：m/z發現為424.0[M+H]+。1 H NMR(500MHz,CDCl3)：8.92-8.81(m,1 H),8.28-8.23(m,1 H),7.46-7.32(m,1 H),7.13-6.89(m,1 H),5.36-5.31(m,1 H),5.02-4.19(m,3 H),2.56-2.18(m,3 H),1.99-1.86(m,1 H)。
實例55：(6S,9R)-3-(5-噻吩-2-基)-10-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯。
實例55，步驟a：(6S,9R)-3-(5-噻吩-2-基)-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯-10-羧酸三級丁酯。在一圓底燒瓶中加入中間物J(258mg,0.673mmol)、5--2-噻吩羧酸醯肼(133mg,0.740 mmol)及n-BuOH(3mL)。在室溫下將該異質混合物攪拌4小時。在該懸浮液中加入KOtBu(94mg,0.841mmol)。在室溫下30分鐘後，將該混合物於100℃加熱15小時。將該混合物於真空下濃縮並在SiO2上層析，以EtOAc/Hex洗提以得出所欲的化合物(218mg,88%)。MS(ESI)：C16H19ClN4O2S計算之質量為366.09；m/z發現為367.1[M+H]+。1 H NMR(500MHz,CDCl3)：7.20(d,J=4.0Hz,1 H),6.97(d,J=4.0Hz,1 H),5.51-5.40(m,1 H),4.85-4.72(m,1 H),4.45-4.30(m,1 H),3.94-3.86(m,1 H),2.44-2.35(m,1 H),2.31-2.22(m,1 H),2.17-2.09(m,1 H),1.78-1.70(m,1 H),1.44(s,9 H)。
實例55，步驟b：(6S,9R)-3-(5-噻吩-2-基)-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯。在實例55步驟a的產物(215mg,0.586mmol)於DCM(3mL)中的溶液中加入TFA(1mL)。將該混合物在室溫下攪拌2小時並接著在真空中濃縮。將殘渣在SiO2上層析，以2M NH3(於MeOH/DCM中)洗提以得出呈無色泡沫狀的標題化合物(127mg,81%)。MS(ESI)：C11H11ClN4S計算之質量為266.04；m/z發現為267.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)：7.16(d,J=4.0Hz,1 H),6.93(d,J=4.0Hz,1 H),4.76-4.72(m,1 H),4.22-4.16(m,1 H),4.11-4.06(m,1 H),3.92-3.87(m,1 H),2.30-2.09(m,3 H),1.74-1.66(m,2 H)。
實例55，步驟c：(6S,9R)-3-(5-噻吩-2-基)-10-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯。在實例55步驟b的產物(50mg,0.186mmol)於DCM(2mL)中的溶液中加入中間物E(47mg,0.195mmol)接著再加入TEA(0.03mL,0.223mmol)。將該反應物於室溫下攪拌整夜，然後直接裝載到SiO2管柱上用IPA/EtOAc洗提以得出標題化合物(82mg,93%)。MS(ESI)：C19H13Cl2F3N4OS計算之質量為472.01；m/z發現為473.0[M+H]+。1 H NMR(500MHz,CDCl3)：7.84-7.77(m,1 H),7.58-7.27(m,2 H),7.25-7.15(m,1 H),7.03-6.93(m,1 H),5.44-5.34(m,1 H),5.00-3.90(m,3 H),2.64-2.19(m,3 H),1.97-1.83(m,1 H)。
實例56：(6S,9R)-10-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯。
標題化合物係以類似於實例55之方法製備，但以2-甲基噻唑-4-羧酸醯肼取代5--2-噻吩羧酸醯肼。MS(ESI)：C19H15ClF3N5OS計算之質量為453.06；m/z發現為454.1[M+H]+。1 H NMR(500MHz,CDCl3)：8.04-7.98(m,1 H),7.83-7.76(m,1 H),7.56-7.27(m,2 H),5.40-4.15(m,4 H),2.81-2.67(m,3 H),2.59-2.17(m,3 H),2.01-1.85(m,1 H)。
實例57：(6S,9R)-10-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(1,3-噻唑-5-基)-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯。
標題化合物係以類似於實例55之方法製備，但以噻唑-5-羧酸醯肼取代5--2-噻吩羧酸醯肼。MS(ESI)：C18H13ClF3N5OS計算之質量為439.05；m/z發現為439.9[M+H]+。1 H NMR(500MHz,CDCl3)：8.99-8.90(m,1 H),8.31-8.13(m,1 H),7.86-7.77(m,1 H),7.57-7.28(m,2 H),5.47-3.95(m,4 H),2.65-2.21(m,3 H),1.99-1.84(m,1 H)。
實例58：(6S,9R)-10-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-噻吩-3-基-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯。
標題化合物係以類似於實例55之方法製備，但以3-噻吩羧酸醯肼取代5--2-噻吩羧酸醯肼。MS(ESI)：C19H14ClF3N4OS計算之質量為438.05；m/z發現為438.9[M+H]+。1 H NMR(500MHz,CDCl3)：7.84-7.28(m,6 H),5.46-5.31(m,1 H),5.02-4.91(m,1 H),4.74-4.55(m,1 H),4.26-3.87(m,1 H),2.61-2.19(m,3 H),1.95-1.81(m,1 H)。
實例59：(6S,9R)-10-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯。
標題化合物係以類似於實例55之方法製備，但以3-甲基噻唑-5-羧酸醯肼取代5--2-噻吩羧酸醯肼。MS(ESI)：C19H15ClF3N5OS計算之質量為453.06；m/z發現為453.9[M+H]+。1 H NMR(500MHz,CDCl3)：8.95-8.83(m,1 H),7.85-7.78(m,1 H),7.56-7.29(m,2 H),5.44-5.29(m,1 H),5.05-4.89(m,1 H),4.53-4.18(m,1 H),4.00-3.82(m,1 H),2.70(br s,3 H),2.61-2.21(m,3 H),1.95-1.80(m,1 H)。
實例60：(6S,9R)-3-(5-噻吩-2-基)-10-{[3--2-(三氟甲基)吡啶-4-基]羰基}-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯。
在(6S,9R)-3-(5-噻吩-2-基)-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯(實例55，步驟b)(35mg,0.132mmol)於DCM(2mL)中的溶液中加入3--2-(三氟甲基)-4-吡啶甲酸(30mg,0.132mmol)然後再加入HOBt(12mg,0.09mmol)、EDCI(38mg,0.197mmol)及TEA(0.04mL,0.263mmol)。將該反應物於室溫下攪拌整夜，然後直接裝載到SiO2管柱上用IPA/EtOAc洗提以得出標題化合物(53mg,85%)。MS(ESI)：C18H12Cl2F3N5OS計算之質量為473.01；m/z發現為473.8[M+H]+。1 H NMR(500MHz,CDCl3)：8.75-8.59(m,1 H),7.68-7.30(m,1 H),7.26-7.13(m,1 H),7.03-6.92(m,1 H),5.46-5.31(m,1 H),4.98-4.87(m,1 H),4.65-4.50(m,1 H),4.25-3.94(m,1 H),2.63-2.23(m,3 H),2.00-1.86(m,1 H)。
實例61：(6S,9R)-10-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-噻吩-2-基-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯。
標題化合物係以類似於實例55之方法製備，但以2-噻吩羧酸醯肼取代5--2-噻吩羧酸醯肼。MS(ESI)：C19H14ClF3N4OS計算之質量為438.05；m/z發現為438.9[M+H]+。1 H NMR(500MHz,CDCl3)：7.84-7.76(m,1 H),7.58-7.28(m,4 H),7.21-7.13(m,1 H),5.46-5.34(m,1 H),5.00-3.94(m,3 H),2.63-2.19(m,3 H),1.98-1.83(m,1 H)。
實例62：(6S,9R)-10-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(1 H-吡咯-2-基)-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯。
標題化合物係以類似於實例55之方法製備，但以吡咯-2-羧酸醯肼取代5--2-噻吩羧酸醯肼。MS(ESI)：C19H15ClF3N5O計算之質量為421.09；m/z發現為422.0[M+H]+。1 H NMR(500MHz,CDCl3)：11.05-10.57(m,1 H),7.84-7.74(m,1 H),7.59-7.27(m,2 H),7.08-7.02(m,1 H),6.57-6.13(m,2 H),5.47-3.80(m,4 H),2.62-2.14(m,3 H),2.00-1.81(m,1 H)。
實例63至192係根據上面所提供之合成方案及具體實例來產生。
實例63：(2--4-氟-3-(三氟甲基)苯基)(3-(吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮。
實例64：(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(3-(吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮。
實例65：(3--2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(3-(吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮。
實例66：((2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)(3-(吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮。
實例67：(3-甲基-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(3-(吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮。
實例68：(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(3-(吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮。
實例69：(2,4-二-3-氟苯基)(3-(吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮。
實例70：(2,3-二-4-氟苯基)(3-(吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮。
實例71：(2--3-(三氟甲基)苯基)(3-(3-氟吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮。
實例72：(2--3-(三氟甲基)苯基)(3-(3,5-二氟吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮。
實例73：((2--3-(三氟甲基)苯基)(3-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮。
實例74：(2--3-(三氟甲基)苯基)(3-(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮。
實例75：(2--3-(三氟甲基)苯基)(3-(4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮。
實例76：(2--3-(三氟甲基)苯基)(3-(4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮。
實例77：(2--3-(三氟甲基)苯基)(3-(4-羥基吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮。
實例78：(2--3-(三氟甲基)苯基)(3-(4-乙氧基吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮。
實例79：(2--3-(三氟甲基)苯基)(3-(4-異丙氧基吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮。
實例80：(2--3-(三氟甲基)苯基)(3-(5-甲基吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮。
實例81：(2--3-(三氟甲基)苯基)(3-(4-甲基吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮。
實例82：(2--3-(三氟甲基)苯基)(3-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮。
實例83：(2--3-(三氟甲基)苯基)(3-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮。
實例84：(2--3-(三氟甲基)苯基)(3-(5-氟-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮。
實例85：(2--3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(吡-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例86：(2,3-二-4-氟苯基)((6R,10S)-3-(吡-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例87：(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(吡-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例88：(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(吡-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例89：(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)((6R,10S)-3-(吡-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例90：(2,3-二苯基)((6R,10S)-3-(吡-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例91：(2--3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(嘧啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例92：(2,3-二-4-氟苯基)((6R,10S)-3-(嘧啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例93：(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(嘧啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例94：(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(嘧啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例95：(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)((6R,10S)-3-(吡-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例96：(2,3-二苯基)((6R,10S)-3-(嘧啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例97：(2--3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(5-氟嘧啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例98：(2,3-二-4-氟苯基)((6R,10S)-3-(5-氟嘧啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例99：((6R,10S)-3-(5-氟嘧啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮。
實例100：(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(5-氟嘧啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例101：(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)((6R,10S)-3-(5-氟嘧啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例102：(2,3-二苯基)((6R,10S)-3-(5-氟嘧啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例103：(2--3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(5-氟吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例104：(2,3-二-4-氟苯基)((6R,10S)-3-(5-氟吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例105：((6R,10S)-3-(5-氟吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮。
實例106：(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(5-氟吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例107：(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)((6R,10S)-3-(5-氟吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例108：(2,3-二苯基)((6R,10S)-3-(5-氟吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例109：(2--3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例110：(2,3-二-4-氟苯基)((6R,10S)-3-(4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例111：((6R,10S)-3-(4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮。
實例112：(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例113：(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)((6R,10S)-3-(4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例114：(2,3-二苯基)((6R,10S)-3-(4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例115：(2--3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例116：(2,3-二-4-氟苯基)((6R,10S)-3-(4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例117：(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例118：(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例119：(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)((6R,10S)-3-(4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例120：(2,3-二苯基)((6R,10S)-3-(4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例121：(2--3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例122：(2,3-二-4-氟苯基)((6R,10S)-3-(吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例123：(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例124：(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例125：(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)((6R,10S)-3-(吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例126：(2,3-二苯基)((6R,10S)-3-(吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例127：(2--3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例128：(2,3-二-4-氟苯基)((6R,10S)-3-(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例129：((6R,10S)-3-(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮。
實例130：(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例131：(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)((6R,10S)-3-(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例132：(2,3-二苯基)((6R,10S)-3-(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例133：((6R,10S)-3-(1 H-吡唑-3-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(2--3-(三氟甲基)苯基)甲酮。
實例134：((6R,10S)-3-(1 H-吡唑-3-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(2,3-二-4-氟苯基)甲酮。
實例135：((6R,10S)-3-(1 H-吡啶-3-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮。
實例136：((6R,10S)-3-(1 H-吡唑-3-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)甲酮。
實例137：((6R,10S)-3-(1 H-吡啶-3-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲酮。
實例138：((6R,10S)-3-(1 H-吡唑-3-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(2,3-二苯基)甲酮。
實例139：(2--3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(4-氟苯基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例140：(2,3-二-4-氟苯基)((6R,10S)-3-(4-氟苯基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例141：((6R,10S)-3-(4-氟苯基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮。
實例142：(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(4-氟苯基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例143：(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)((6R,10S)-3-(4-氟苯基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例144：(2,3-二苯基)((6R,10S)-3-(4-氟苯基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例145：(2--3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例146：(2,3-二-4-氟苯基)((6R,10S)-3-(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例147：((6R,10S)-3-(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮。
實例148：(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例149：(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)((6R,10S)-3-(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例150：(2,3-二苯基)((6R,10S)-3-(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例151：(2--3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例152：(2,3-二-4-氟苯基)((6R,10S)-3-(4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例153：((6R,10S)-3-(4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮。
實例154：((6R,10S)-3-(4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)甲酮。
實例155：((6R,10S)-3-(4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲酮。
實例156：(2,3-二苯基)((6R,10S)-3-(4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例157：(2-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例158：(2,3-二-4-氟苯基)((6R,10S)-3-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例159：((6R,10S)-3-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮。
實例160：(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例161：((6R,10S)-3-(4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲酮。
實例162：(2,3-二苯基)((6R,10S)-3-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例163：(2--3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例164：(2,3-二-4-氟苯基)((6R,10S)-3-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例165：(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例166：(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例167：(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)((6R,10S)-3-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例168：(2,3-二苯基)((6R,10S)-3-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例169：(2--3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例170：(2,3-二-4-氟苯基)((6R,10S)-3-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例171：(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例172：(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例173：(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)((6R,10S)-3-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例174：(2,3-二苯基)((6R,10S)-3-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例175：(2--3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(3-氟吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例176：(2,3-二-4-氟苯基)((6R,10S)-3-(3-氟吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例177：((6R,10S)-3-(3-氟吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮。
實例178：(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(3-氟吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例179：(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)((6R,10S)-3-(3-氟吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例18O0(2,3-二苯基)((6R,10S)-3-(3-氟吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例181：(2--3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(噻唑-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例182：(2,3-二-4-氟苯基)((6R,10S)-3-(噻唑-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例183：(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(噻唑-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例184：(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(噻唑-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例185：(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)((6R,10S)-3-(噻唑-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例186：(2,3-二苯基)((6R,10S)-3-(噻唑-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例187：(2--3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(噻唑-4-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例188：(2,3-二-4-氟苯基)((6R,10S)-3-(噻唑-4-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例189：(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(噻唑-4-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例190：(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(噻唑-4-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例191：(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)((6R,10S)-3-(噻唑-4-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
實例192：(2,3-二苯基)((6R,10S)-3-(噻唑-4-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮。
中間物K：(1S,5R)-2-側氧-3,9-二吖雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸三級丁酯。
藉由將中間物A進行手性SFC純化，使用CHIRALPAK AD-H(250×20mm)管柱，流動相為70% CO2，30% MeOH，可獲得為單一鏡像異構物的(1S,5R)-2-側氧-3,9-二吖雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸三級丁酯(絕對組態未知)。該鏡像異構物的純度係藉由分析型SFC確認，使用Chiralpak AD-H(250×4.6mm)管柱，流動相為70% CO2，30% MeOH(含有0.3% iPrNH2)，歷時7分鐘。(100%的單一鏡像異構物，滯留時間為3.14分鐘)。MS(ESI)：C12H20N2O3計算之質量為240.15；m/z發現為241.1[M+H]+。
中間物L：(1S,5R)-2-硫基-3,9-二吖雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸三級丁酯。
標題化合物係以類似於中間物B之方法製備，但以中間物K取代中間物A。MS(ESI)：C12H20N2O2S計算之質量為256.12；m/z發現為257.0[M+H]+。1 H NMR(500MHz,CDCl3)：8.53-8.25(m,1 H),5.22-4.97(m,1 H),4.63-4.35(m,1 H),3.28-3.17(m,1 H),2.21-2.12(m,1 H),1.91-1.62(m,5 H),1.47(s,9 H),3.81-3.65(m,1 H)。
中間物M：(E/Z)(1S,5R)-(9-(三級丁氧羰基)-3,9-二吖雙環[3.3.1]壬-2-亞基)(甲基)碘化硫鎓。
標題化合物係以類似於中間物C之方法製備，但以中間物L取代中間物B。MS(ESI)：C12H20N2O2S計算之質量為256.12；m/z發現為257.0[M+H]+。
中間物N：5-氟-6-甲基甲吡啶醯肼(5-fluoro-6-methylpicolinohydrazide)。
標題化合物係以類似於中間物F之方法製備，但以5-氟-6-甲基氰基吡啶取代5-氟嘧啶-2-甲腈。MS(ESI)：C7H8FN3O計算之質量為169.07；m/z發現為170.0[M+H]+。1 H NMR(500MHz,CDCl3)：8.86(s,1 H),8.02(dd,J=8.5,4.0Hz,1 H),7.44(t,J=8.6Hz,1 H),4.17-3.92(m,2 H),2.53(d,J=2.9Hz,3 H)。
中間物O：4-甲基甲吡啶醯肼(4-methylpicolinohydrazide)。
標題化合物係以類似於中間物D之方法製備，但以4-吡啶接酸甲酯取代嘧啶-2-羧酸甲酯。MS(ESI)：C7H9N3O計算之質量為151.07；m/z發現為152.1[M+H]+。1 H NMR(500MHz,CDCl3)：8.97(s,1 H),8.43-8.37(m,1 H),8.02-7.96(m,1 H),7.26-7.24(m,1 H),4.07(s,2 H),2.43(s,3 H)。
中間物P：嗒-3-卡肼。
標題化合物係以類似於中間物D之方法製備，但以嗒-3-羧酸甲酯取代嘧啶-2-羧酸甲酯。MS(ESI)：C5H6N4O計算之質量為138.1；m/z發現為139.1[M+H]+。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：10.45(s,1 H),9.39(dd,J=5.0,1.7Hz,1 H),8.17(dd,J=8.4,1.7Hz,1 H),7.91(dd,J=8.4,5.0Hz,1 H),4.71(s,2 H)。
中間物Q：4-(三氟甲基)甲吡啶醯肼。
標題化合物係以類似於中間物D之方法製備，但以4-(三氟甲基)吡啶羧酸甲酯取代嘧啶-2-羧酸甲酯。MS(ESI)：C7H6F3N3O計算之質 量為205.04；m/z發現為206.0[M+H]+。1 H NMR(400MHz,CDCl3)：8.96(s,1 H),8.79-8.73(m,1 H),8.45-8.37(m,1 H),7.72-7.64(m,1 H),4.12(d,J=4.6Hz,2 H)。
中間物R：嘧啶-4-卡肼。
標題化合物係以類似於中間物D之方法製備，但以嘧啶-4-羧酸乙酯取代嘧啶-2-羧酸甲酯。MS(ESI)：C5H6N4O計算之質量為138.1；m/z發現為139.1[M+H]+。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：10.31(s,1 H),9.27(d,J=1.3Hz,1 H),9.03(d,J=5.1Hz,1 H),7.97(dd,J=5.1,1.4Hz,1 H),4.72(s,2 H)。
實例193：(6R,10S)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因
標題化合物係以類似於實例1之方法製備，但在步驟a中以中間物M取代中間物C並以中間物N取代中間物D。MS(ESI)：C22H18ClF4N5O計算之質量為479.1；m/z發現為479.9[M+H]+。1 H NMR(500MHz,CDCl3)：8.27-8.18(m,1 H),7.82-7.77(m,1 H),7.60-7.27(m,3 H),6.44-5.44(m,1 H),5.04-4.01(m,3 H),2.63-2.48(m,3 H),2.23-1.73(m,5 H),1.45-1.31(m,1 H)。
實例194：(6R,10S)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(4-甲基吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因
標題化合物係以類似於實例1之方法製備，但在步驟a中以中間物M取代中間物C並以中間物O取代中間物D。MS(ESI)：C22H19ClF3N5O計算之質量為461.12；m/z發現為461.9[M+H]+。1 H NMR(500MHz,CDCl3)：8.55-8.39(m,1 H),8.25-8.16(m,1 H),7.83-7.76(m,1 H),7.60-7.27(m,2 H),7.22-7.12(m,1 H),6.46-5.41(m,1 H),5.07-3.95(m,3 H),2.48-2.40(m,3 H),2.22-2.05(m,2 H),2.03-1.72(m,3 H),1.46-1.33(m,1 H)。
實例195：(6R,10S)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-嗒-3-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因。
標題化合物係以類似於實例1之方法製備，但在步驟a中以中間物M取代中間物C並以中間物P取代中間物D。MS(ESI)：C20H16ClF3N6O計算之質量為448.10；m/z發現為448.9[M+H]+。1 H NMR(500MHz,CDCl3)：9.29-9.19(m,1 H),8.61-8.50(m,1 H),7.86-7.77(m,1 H),7.71-7.64(m,1 H),7.61-7.27(m,2 H),6.49-5.47(m,1 H),5.13-3.99(m,3 H),2.28-2.06(m,2 H),2.04-1.76(m,3 H),1.47-1.28(m,1 H)。
實例196：(6R,10S)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因。
標題化合物係以類似於實例1之方法製備，但在步驟a中以中間物M取代中間物C並以中間物Q取代中間物D。MS(ESI)：C22H16ClF6N5O計算之質量為515.09；m/z發現為515.8[M+H]+。1 H NMR(500MHz,CDCl3)：8.88-8.73(m,1 H),8.69-8.61(m,1 H),7.84-7.77(m,1 H),7.62-7.27(m,3 H),6.48-5.44(m,1 H),5.08-4.00(m,3 H),2.26-1.76(m,5 H),1.45-1.29(m,1 H)。
實例197：(6R,10S)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-嘧啶-4-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因。
標題化合物係以類似於實例1之方法製備，但在步驟a中以中間物M取代中間物C並以中間物R取代中間物D。MS(ESI)：C20H16ClF3N6O計算之質量為448.10；m/z發現為448.9[M+H]+。1 H NMR(500MHz,CDCl3)：9.34-9.19(m,1 H),8.94-8.86(m,1 H),8.38-8.29(m,1 H),7.85-7.78(m,1 H),7.61-7.27(m,2 H),6.48-5.45(m,1 H),5.09-4.00(m,3 H),2.26-1.76(m,5 H),1.43-1.28(m,1 H)。
實例198：(6R,10S)-11-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]羰基}-3-吡啶-2-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因。
實例198，步驟a：(6R,10S)-三級丁基3-(吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-羧酸酯。在一圓底燒瓶中加入中間物M(1.50g,3.766mmol)、2-吡啶甲醯肼(579mg,4.143mmol)及n-BuOH(15mL)。在該懸浮液中加入KOtBu(465mg,4.143mmol)。在室溫下30分鐘後，將該混合物於120℃加熱40小時。將混合物在真空中濃縮，不需進一步純化直接於下一步驟使用。
實例198，步驟b：(6R,10S)-3-(吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因。在實例198步驟a的產物(1.29g,3.766mmol)於MeOH(8mL)中的溶液中加入4M HCl(於二烷中(10mL))。將該混合物於室溫下攪拌過夜並接著在真空中濃縮。將殘渣在SiO2上層析，以2M NH3(於MeOH/DCM中)洗提以得出呈淺黃色固體狀的標題化合物(733mg,81%)。MS(ESI)：C13H15N5計算之質量為241.13；m/z發現為242.0[M+H]+。1 H NMR(500MHz,CDCl3)：8.65-8.60(m,1 H),8.38-8.31(m,1 H),7.85-7.79(m,1 H),7.35-7.29(m,1 H),4.69-4.51(m,3 H),3.68-3.62(m,1 H),2.09-1.96(m,4 H),1.84-1.78(m,1 H),1.70-1.62(m,1 H),1.33-1.21(m,1 H)。
實例198，步驟c：(6R,10S)-11-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]羰基}-3-吡啶-2-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因。在實例198步驟b的產物(135mg,0.560mmol)於DCM(6mL) 中的溶液中加入EDCI(161mg,0.839mmol)、HOBt(53mg,0.392mmol)、3-氟-2-三氟甲基異菸鹼酸(129mg,0.615mmol)然後再加入TEA(0.156mL,1.12mmol)。將該反應物於室溫下攪拌整夜，在真空中體積會減少一半，並接著直接裝載到SiO2管柱上用IPA/EtOAc/Hex洗提以得出標題化合物(219mg,91%)。MS(ESI)：C20H16F4N6O計算之質量為432.13；m/z發現為432.9[M+H]+。1 H NMR(400MHz,CDCl3)：8.70-8.56(m,2 H),8.42-8.32(m,1 H),7.90-7.82(m,1 H),7.67-7.45(m,1 H),7.41-7.32(m,1 H),6.41-5.37(m,1 H),5.11-4.04(m,3 H),2.24-1.77(m,5 H),1.50-1.35(m,1 H)。
實例199：(6R,10S)-11-{[3--2-(三氟甲基)吡啶-4-基]羰基}-3-吡啶-2-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因。
標題化合物係以類似於實例198之方法製備，但在步驟c中以3--2-(三氟甲基)異菸鹼酸取代3-氟-2-三氟甲基異菸鹼酸。MS(ESI)：C20H16ClF3N6O計算之質量為448.10；m/z發現為448.9[M+H]+。1 H NMR(500MHz,CDCl3)：8.75-8.55(m,2 H),8.41-8.33(m,1 H),7.89-7.83(m,1 H),7.55-7.23(m,2 H),6.43-5.40(m,1 H),5.01-3.92(m,3 H),2.26-2.00(m,3 H),1.94-1.76(m,2 H),1.50-1.33(m,1 H)。
實例200：(6R,10S)-11-{[2--4-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-吡啶-2-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因。
標題化合物係以類似於實例198之方法製備，但在步驟c中以2--4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸取代3-氟-2-三氟甲基異菸鹼酸。MS(ESI)：C21H16ClF4N5O計算之質量為465.09；m/z發現為465.9[M+H]+。1 H NMR(500MHz,CDCl3)：8.69-8.55(m,1 H),8.41-8.33(m,1 H),7.89-7.82(m,1 H),7.59-7.27(m,2 H),7.26-7.13(m,1 H),6.43-5.41(m,1 H),5.05-3.98(m,3 H),2.23-1.97(m,3 H),1.90-1.74(m,2 H),1.48-1.32(m,1 H)。
實例201：(6R,10S)-11-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-吡啶-2-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因。
標題化合物係以類似於實例198之方法製備，但在步驟c中以2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酸取代3-氟-2-三氟甲基-異菸鹼酸。MS(ESI)：C22H20F3N5O計算之質量為427.2；m/z發現為428.0[M+H]+。1 H NMR(500MHz,CDCl3)：8.70-8.56(m,1 H),8.42-8.34(m,1 H),7.90-7.67(m,2 H),7.50-7.27(m,3 H),6.48-5.45(m,1 H),5.13-4.00(m,3 H),2.71-1.83(m,8 H),1.47-1.32(m,1 H)。
實例202：(6R,10S)-11-[(2,4-二-3-氟苯基)羰基]-3-吡啶-2-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因。
標題化合物係以類似於實例198之方法製備，但在步驟c中以2,4-二-3-氟苯甲酸取代3-氟-2-三氟甲基異菸鹼酸。MS(ESI)：C20H16Cl2FN5O計算之質量為431.07；m/z發現為431.9[M+H]+。1 H NMR(500MHz,CDCl3)d 8.69-8.55(m,1 H),8.41-8.32(m,1 H),7.89-7.81(m,1 H),7.48-7.31(m,2 H),7.18-6.84(m,1 H),6.41-5.40(m,1 H),5.09-3.99(m,3 H),2.21-1.73(m,5 H),1.46-1.32(m,1 H)。
實例203：(6R,10S)-11-[(2,3-二-4-氟苯基)羰基]-3-吡啶-2-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因。
標題化合物係以類似於實例198之方法製備，但在步驟c中以2,3-二-4-氟苯甲酸取代3-氟-2-三氟甲基異菸鹼酸。MS(ESI)：C20H16Cl2FN5O計算之質量為431.07；m/z發現為431.9[M+H]+。1 H NMR(500MHz,CDCl3)：8.69-8.56(m,1 H),8.42-8.32(m,1 H),7.90-7.82(m,1 H),7.40-6.99(m,3 H),6.42-5.39(m,1 H),5.09-4.00(m,3 H),2.23-1.74(m,5 H),1.44-1.31(m,1 H)。
藥理學實例
本發明化合物在體外對大鼠及人類P2X7受體的親和力係使用一或多個下面的分析試驗來測定：人類周邊血液單核細胞(PBMC)，人類全血分析試驗，Ca2+流及在重組的人類P2X7細胞及重組的大鼠P2X7細胞中的放射性配體結合分析試驗。在表1及表2中，當數據格被標示NT或空白時，其係意欲意指該分析試驗中並未測試該化合物。表1及表2中呈現的數據可能代表單次測定值，或代表2-12次之間的平均值(當該實驗進行一次以上時)。
在人類周邊血液單核細胞(PBMC)及人類全血中的P2X7拮抗作用。
利用捐血計畫收集人類血液。使用Ficoll密度梯度技術從血液中分離出PBMC。簡言之，將血液加到Ficoll溶液上並在室溫下以2000rpm離心20分鐘。小心地吸出淡黃色層(介於紅血球細胞及血漿間)並收集，以PBS清洗並再次於1500rpm離心15分鐘。清洗所生成的細胞沉澱塊，將其塗於96孔培養盤上以用於實驗。至於人類全血實驗，將150ml的人類血液塗於96孔培養盤上。在每孔中加入脂多醣(LPS)(30ng/ml)並培養1小時。接著加入試驗化合物並培養30分鐘。接著加入P2X7促效劑「2'(3')-O-(4-苯甲醯基苯甲醯基)腺核苷5'-三磷酸鹽(Bz-ATP)]並使其最終濃度為0.5mM(PBMC中)或1mM(血液中)。額外再培養細胞1.5小時。時間到時，收集並儲存上清液以用於IL-1β分析試驗，使用製造商提供的流程進行酶聯免疫吸附檢定法(ELISA)。數據係以控制百分比來表示，其中控制係定義為LPS+Bz-ATP樣本及只有LPS的樣本中IL-1β釋放的差異。數據係繪製為反應(%控制)對上產生IC50值的濃度。在表1及表2中，該數據係以PBMC 10μM(%控制)及人類全血IC50(μM)來表示。以Graphpad Prism 5分析和繪製數據。為了用於分析，每個濃度點係平均自三次數值且該平均值係以Graphpad Prism繪製。
在重組的人類P2X7細胞或重組的大鼠P2X7細胞中的P2X7拮抗作用：(a)Ca2+流及(b)放射性配體結合
(a)Ca2+流：將表現該重組人類或大鼠P2X7通道的1321N1細胞培養於HyQ DME/(HyClone/Dulbecco's Modified Eagle培養基)，高葡萄糖，添加有10%胎牛血清(FBS)及適當的選擇標記物。以每孔25000個細胞的密度將細胞種進每孔中(96孔的透明底部黑壁培養盤)，每孔體積為100μl。在實驗那天，將細胞培養盤以含有：130 NaCl、2 KCl、1 CaCl2、1 MgCl2、10 HEPES、5葡萄糖(單位為mM)的試驗緩衝液(pH 7.40，300mOs)清洗。清洗後，將細胞染上鈣-4染料(Molecular Device)並在黑暗中培養60分鐘。準備250X試驗濃度的試驗化合物於純DMSO中。藉由將1.2μL化合物轉移至300μL的試驗緩衝液中以準備中間物96孔化合物培養盤。當將每孔50μL的化合物培養盤轉移至每孔100μL的細胞培養盤時，發生進一步的3X稀釋。將細胞與試驗化合物及染料培養30分鐘。當細胞被加入每孔50μL的BzATP(最終濃度為250μM BzATP(人類及大鼠))刺激時，於FLIPR中監測鈣染料螢光。加入該促效劑後180秒，測量螢光的改變。使用Origin 7軟體，以BZATP濃度的函數來繪製螢光峰值，所產生的IC50係顯示於表1及表2中欄標題FLIPR(人類)IC50(mM)及FLIPR(大鼠)IC50(mM)下。
(b)放射性配體結合：收集人類或大鼠P2X7-1321N1細胞並於-80℃冷凍。在實驗那天，依照標準公開方法製作細胞膜製備物。總試驗量為100μl：10μl化合物(10x)+(b)40μl追蹤劑(2.5x)+50μl膜(2x)。用於該分析試驗的追蹤劑係氚化的A-804598。該化合物可如文獻中所述製備(Donnelly-Roberts,D.Neuropharmacology 2008,56(1),223-229.)。將化合物、追蹤劑及膜於4℃培養1小時。以過濾(用0.3% PEI預先浸泡的GF/B過濾器)終止該試驗並用清洗緩衝液(Tris-HCl 50mM)清洗。在結合分析試驗中產生的IC50以追蹤劑濃度及追蹤劑親和力校正，以導出試驗化合物的親和力(Ki)。該數據係呈現於表1及表2中的下列欄標題下：P2X7人類Ki(mM)及P2X7大鼠Ki(mM)。以Graphpad Prism 5分析和繪製數據。為了用於分析，每個濃度點係平均自三次數值且該平均值係以Graphpad Prism繪製。
下列的化合物係以上述的分析試驗進行額外測試，且數據係提供於表2中。

Claims (37)

  1. 一種式I化合物，或其鏡像異構物或非鏡像異構物；或其藥學上可接受之鹽類；其中：n係0至1的整數；當n係0時X係CH2，或者當n係1時X係CH2或氧；R1係苯基或吡啶基，其中該苯基或吡啶基係視情況經1至4個獨立選自鹵素及烷基之取代基取代；以及R2係苯基、吡啶基、吡基、嗒基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噻唑基或噻吩基，其中該苯基、吡啶基、吡基、嗒基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噻唑基或噻吩基係視情況經1至2個獨立選自由鹵素、烷基、羥基及烷氧基所組成群組之取代基取代。
  2. 如請求項1所述之化合物，其中n係0。
  3. 如請求項1所述之化合物，其中n係1。
  4. 如請求項1至3中任一項所述之化合物，其中X係CH2。
  5. 如請求項1至3中任一項所述之化合物，其中X係氧。
  6. 如請求項1至3中任一項所述之化合物，其中R1係經1至3個獨立選自由鹵素及烷基所組成群組之取代基取代之苯基。
  7. 如請求項1至3中任一項所述之化合物，其中R1係經一個鹵素取代基及一個烷基取代基取代之苯基。
  8. 如請求項1至3中任一項所述之化合物，其中R1係經三個鹵素取代基取代之苯基。
  9. 如請求項1至3中任一項所述之化合物，其中R1係視情況經1至2個獨立選自由鹵素及烷基所組成群組之取代基取代之吡啶基。
  10. 如請求項1至3中任一項所述之化合物，其中R1係視情況經1至2個獨立選自由鹵素及烷基所組成群組之取代基取代之4-吡啶基。
  11. 如請求項1至3中任一項所述之化合物，其中R1係經一個氟基取代基及一個三氟甲基取代基取代之4-吡啶基。
  12. 如請求項1至3中任一項所述之化合物，其中R1係經一個基取代基及一個三氟甲基取代基取代之4-吡啶基。
  13. 如請求項1至3中任一項所述之化合物，其中R2係經一個鹵素取代基取代之苯基。
  14. 如請求項1至3中任一項所述之化合物，其中R2係經一個氟取代基取代之苯基。
  15. 如請求項1至3中任一項所述之化合物，其中R2係視情況經1至2個獨立選自由鹵素、烷基及烷氧基所組成群組之取代基取代之吡啶基。
  16. 如請求項1至3中任一項所述之化合物，其中R2係視情況經1至2個獨立選自由鹵素、烷基及烷氧基所組成群組之取代基取代之2-吡啶基。
  17. 如請求項1至3中任一項所述之化合物，其中R2係未經取代的2-吡啶基。
  18. 如請求項1至3中任一項所述之化合物，其中R2係經一個獨立選自由氟及所組成群組之取代基取代之吡啶基。
  19. 如請求項1至3中任一項所述之化合物，其中R2係經一個獨立選自由甲基或三氟甲基所組成群組之取代基取代之吡啶基。
  20. 如請求項1至3中任一項所述之化合物，其中R2係未經取代的吡基。
  21. 如請求項1至3中任一項所述之化合物，其中R2係視情況經一個鹵素取代基取代之嘧啶基。
  22. 如請求項1至3中任一項所述之化合物，其中R2係經一個獨立選自由氟及所組成群組之取代基取代之嘧啶基。
  23. 如請求項1至3中任一項所述之化合物，其中R2係未經取代的吡咯基。
  24. 如請求項1至3中任一項所述之化合物，其中R2係視情況經一個烷基取代基取代之吡唑基。
  25. 如請求項1至3中任一項所述之化合物，其中R2係經一個甲基取代基取代之吡唑基。
  26. 如請求項1至3中任一項所述之化合物，其中R2係視情況經一個烷基取代基取代之噻唑基。
  27. 如請求項1至3中任一項所述之化合物，其中R2係經一個甲基取代基取代之噻唑基。
  28. 如請求項1至3中任一項所述之化合物，其中R2係視情況經一個獨立選自由鹵素及烷基所組成群組之取代基取代之噻吩基。
  29. 如請求項1至3中任一項所述之化合物，其中R2係經一個獨立選自由氟及所組成群組之取代基取代之噻吩基。
  30. 如請求項1至3中任一項所述之化合物，其中R2係經一個甲基取代基取代之噻吩基。
  31. 一種化合物，其係選自於以下所組成之群組：11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-嘧啶-2-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6S,10R)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-嘧啶-2-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6R,10S)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-嘧啶-2-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6S,10R)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6R,10S)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(1,3-噻唑-4-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6S,10R)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(1,3-噻唑-4-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6R,10S)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(1,3-噻唑-4-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(5-氟吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6S,10R)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(5-氟吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6R,10S)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(5-氟吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-吡啶-3-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6S,10R)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-吡啶-3-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6R,10S)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-吡啶-3-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(5-氟嘧啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6S,10R)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(5-氟嘧啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6R,10S)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(5-氟嘧啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；11-[(2,4-二苯基)羰基]-3-(5-氟嘧啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6S,10R)-11-[(2,4-二苯基)羰基]-3-(5-氟嘧啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6R,10S)-11-[(2,4-二苯基)羰基]-3-(5-氟嘧啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(6-甲基吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6S,10R)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(6-甲基吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6R,10S)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(6-甲基吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(4-甲氧基吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6S,10R)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(4-甲氧基吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6R,10S)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(4-甲氧基吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；3-(5-吡啶-2-基)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6S,10R)-3-(5-吡啶-2-基)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6R,10S)-3-(5-吡啶-2-基)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-吡啶-2-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6S,10R)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-吡啶-2-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6R,10S)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-吡啶-2-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；11-{[3--2-(三氟甲基)吡啶-4-基]羰基}-3-噻吩-2-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6S,10R)-11-{[3--2-(三氟甲基)吡啶-4-基]羰基}-3-噻吩-2-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6R,10S)-11-{[3--2-(三氟甲基)吡啶-4-基]羰基}-3-噻吩-2-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；11-{[3--2-(三氟甲基)吡啶-4-基]羰基}-3-(5-甲基噻吩-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6S,10R)-11-{[3--2-(三氟甲基)吡啶-4-基]羰基}-3-(5-甲基噻吩-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6R,10S)-11-{[3--2-(三氟甲基)吡啶-4-基]羰基}-3-(5-甲基噻吩-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6S,9R)-10-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(4-氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯；(6S,9R)-10-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-吡啶-2-基-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯；(6S,9R)-10-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-吡-2-基-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯；(6S,9R)-10-{[2--4-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-吡啶-2-基-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯；(6S,9R)-10-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-吡啶-2-基-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯；(6S,9R)-10-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(5-氟吡啶-2-基)-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯；(6S,9R)-10-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-嘧啶-2-基-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯；(6S,9R)-10-[(2,3-二-4-氟苯基)羰基]-3-吡-2-基-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯；(6S,9R)-10-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-吡啶-3-基-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯；(6S,9R)-10-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(1,3-噻唑-4-基)-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯；(6S,9R)-10-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(5-氟嘧啶-2-基)-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯；(6S,9R)-10-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(3-甲基-1 H-吡唑-5-基)-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯；(6S,9R)-10-{[2--4-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(1,3-噻唑-4-基)-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯；(6S,9R)-10-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(1,3-噻唑-4-基)-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯；(6S,9R)-10-[(2,4-二-3-氟苯基)羰基]-3-(1,3-噻唑-4-基)-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯；(6S,9R)-3-(5-噻吩-2-基)-10-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯；(6S,9R)-10-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯；(6S,9R)-10-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(1,3-噻唑-5-基)-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯；(6S,9R)-10-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-噻吩-3-基-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯；(6S,9R)-10-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯；(6S,9R)-3-(5-噻吩-2-基)-10-{[3--2-(三氟甲基)吡啶-4-基]羰基}-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯；(6S,9R)-10-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-噻吩-2-基-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯；(6S,9R)-10-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(1 H-吡咯-2-基)-6,7,8,9-四氫-5 H-6,9-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖呯；(2--4-氟-3-(三氟甲基)苯基)(3-(吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)(3-(吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮；(3--2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(3-(吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮；((2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)(3-(吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮；(3-甲基-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(3-(吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮；(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)(3-(吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮；(2,4-二-3-氟苯基)(3-(吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二-4-氟苯基)(3-(吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)(3-(3-氟吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)(3-(3,5-二氟吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮；((2--3-(三氟甲基)苯基)(3-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)(3-(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)(3-(4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)(3-(4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)(3-(4-羥基吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)(3-(4-乙氧基吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)(3-(4-異丙氧基吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)(3-(5-甲基吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)(3-(4-甲基吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)(3-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)(3-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)(3-(5-氟-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(吡-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二-4-氟苯基)((6R,10S)-3-(吡-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(吡-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(吡-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)((6R,10S)-3-(吡-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二苯基)((6R,10S)-3-(吡-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(嘧啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二-4-氟苯基)((6R,10S)-3-(嘧啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(嘧啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(嘧啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)((6R,10S)-3-(吡-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二苯基)((6R,10S)-3-(嘧啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(5-氟嘧啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二-4-氟苯基)((6R,10S)-3-(5-氟嘧啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；((6R,10S)-3-(5-氟嘧啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(5-氟嘧啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)((6R,10S)-3-(5-氟嘧啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二苯基)((6R,10S)-3-(5-氟嘧啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(5-氟吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二-4-氟苯基)((6R,10S)-3-(5-氟吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；((6R,10S)-3-(5-氟吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(5-氟吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)((6R,10S)-3-(5-氟吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二苯基)((6R,10S)-3-(5-氟吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二-4-氟苯基)((6R,10S)-3-(4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；((6R,10S)-3-(4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)((6R,10S)-3-(4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二苯基)((6R,10S)-3-(4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二-4-氟苯基)((6R,10S)-3-(4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)((6R,10S)-3-(4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二苯基)((6R,10S)-3-(4-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二-4-氟苯基)((6R,10S)-3-(吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)((6R,10S)-3-(吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二苯基)((6R,10S)-3-(吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二-4-氟苯基)((6R,10S)-3-(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；((6R,10S)-3-(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)((6R,10S)-3-(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二苯基)((6R,10S)-3-(5-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；((6R,10S)-3-(1 H-吡唑-3-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(2--3-(三氟甲基)苯基)甲酮；((6R,10S)-3-(1 H-吡唑-3-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(2,3-二-4-氟苯基)甲酮；((6R,10S)-3-(1 H-吡唑-3-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；((6R,10S)-3-(1 H-吡唑-3-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；((6R,10S)-3-(1 H-吡唑-3-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲酮；((6R,10S)-3-(1 H-吡唑-3-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(2,3-二苯基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(4-氟苯基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二-4-氟苯基)((6R,10S)-3-(4-氟苯基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；((6R,10S)-3-(4-氟苯基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(4-氟苯基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)((6R,10S)-3-(4-氟苯基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二苯基)((6R,10S)-3-(4-氟苯基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二-4-氟苯基)((6R,10S)-3-(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；((6R,10S)-3-(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)((6R,10S)-3-(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二苯基)((6R,10S)-3-(3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二-4-氟苯基)((6R,10S)-3-(4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；((6R,10S)-3-(4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；((6R,10S)-3-(4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；((6R,10S)-3-(4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲酮；(2,3-二苯基)((6R,10S)-3-(4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二-4-氟苯基)((6R,10S)-3-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；((6R,10S)-3-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；((6R,10S)-3-(4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲酮；(2,3-二苯基)((6R,10S)-3-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二-4-氟苯基)((6R,10S)-3-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)((6R,10S)-3-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二苯基)((6R,10S)-3-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二-4-氟苯基)((6R,10S)-3-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)((6R,10S)-3-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二苯基)((6R,10S)-3-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(3-氟吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二-4-氟苯基)((6R,10S)-3-(3-氟吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；((6R,10S)-3-(3-氟吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(3-氟吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)((6R,10S)-3-(3-氟吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二苯基)((6R,10S)-3-(3-氟吡啶-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(噻唑-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二-4-氟苯基)((6R,10S)-3-(噻唑-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(噻唑-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(噻唑-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)((6R,10S)-3-(噻唑-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二苯基)((6R,10S)-3-(噻唑-2-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2--3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(噻唑-4-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二-4-氟苯基)((6R,10S)-3-(噻唑-4-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(噻唑-4-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)((6R,10S)-3-(噻唑-4-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)((6R,10S)-3-(噻唑-4-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(2,3-二苯基)((6R,10S)-3-(噻唑-4-基)-6,7,9,10-四氫-5 H-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[3,4-d][1,5]吖辛因-11-基)甲酮；(6R,10S)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6R,10S)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-(4-甲基吡啶-2-基)-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6R,10S)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-嗒-3-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6R,10S)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6R,10S)-11-{[2--3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-嘧啶-4-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6R,10S)-11-{[3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-基]羰基}-3-吡啶-2-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6R,10S)-11-{[3--2-(三氟甲基)吡啶-4-基]羰基}-3-吡啶-2-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；6R,10S)-11-{[2--4-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-吡啶-2-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6R,10S)-11-{[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-3-吡啶-2-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；(6R,10S)-11-[(2,4-二-3-氟苯基)羰基]-3-吡啶-2-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因；以及(6R,10S)-11-[(2,3-二-4-氟苯基)羰基]-3-吡啶-2-基-5,6,7,8,9,10-六氫-6,10-環亞胺基[1,2,4]***并[4,3-a]吖辛因。
  32. 一種醫藥組合物，包含一治療有效量的如請求項1至31中任一項之化合物及至少一藥學上可接受的賦形劑。
  33. 一種如請求項1至31項中任一項之化合物用於製備藥劑之用途，該藥劑用於治療患有或被診斷具有由P2X7受體活性調介之疾病、失調或醫學病況之個體。
  34. 如請求項33所述之用途，其中該由P2X7受體活性調介之疾病、失調或醫學病況係選自由下列所組成：類風濕性關節炎、骨關節炎、牛皮癬、敗血性休克、過敏性皮膚炎、氣喘、過敏性氣喘、輕度至重度氣喘、抗類固醇氣喘、特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis)、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺部疾病；呼吸道過度敏感、神經和神經免疫系統疾病、神經性病變疼痛的急性和慢性疼痛狀態、發炎性疼痛、自發性疼痛、類鴉片引起的疼痛、糖尿病神經病變、疱疹後神經痛、下背疼痛、化療引起的神經性病變疼痛、纖維肌痛、涉及和未涉及中樞神經系統神經發炎的疾病、情感疾患、重度憂鬱、重鬱症、難治性憂鬱症、躁鬱症、焦慮性憂鬱、焦慮、認知、睡眠障礙、多發性硬化症、癲癇發作、帕金森病、精神***症、阿茲海默症、杭丁頓氏舞蹈症、自閉症、脊髓損傷及腦缺血/腦外傷、與壓力有關的疾病、心血管、代謝、胃腸道及泌尿生殖系統的疾病、骨骼疾病、骨質疏鬆症、骨硬化症、青光眼、間質性膀胱炎、咳嗽、輸尿管阻塞、敗血症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、南美錐蟲病、披衣菌屬、神經胚細胞瘤、結核病及偏頭痛。
  35. 如請求項34所述之用途，其中該心血管、代謝、胃腸道及泌尿生殖系統的疾病係選自由下列所組成之群組：糖尿病、血栓形成、大腸急躁症、克隆氏病、缺血性心臟病、局部缺血、高血壓、心血管疾病、心肌梗塞及下尿路功能障礙。
  36. 如請求項35所述之用途，其中該下尿路功能障礙係選自下列所組成之群組：失禁、下尿路症候群、多囊性腎病及腎小球性腎炎。
  37. 如請求項33所述之用途，其中該疾病、失調或醫學病況係難治性憂鬱症。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI599567B (zh) 2013-03-14 2017-09-21 健生藥品公司 Ｐ２ｘ７調節劑
ES2666155T3 (es) 2013-03-14 2018-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de P2X7
JO3509B1 (ar) * 2013-03-14 2020-07-05 Janssen Pharmaceutica Nv معدلات p2x7
US9040534B2 (en) 2013-03-14 2015-05-26 Janssen Pharmaceutica Nv [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as P2X7 modulators
EA034015B1 (ru) * 2014-09-12 2019-12-19 Янссен Фармацевтика Нв Модуляторы р2х7
MX2017013678A (es) 2015-04-24 2018-03-15 Shionogi & Co Derivados heterociclicos de seis miembros y composicion farmaceutica que los comprende.
DK3344626T5 (da) * 2015-09-04 2021-09-06 Janssen Pharmaceutica Nv Terapeutiske forbindelser til smerte og syntese deraf
CN105596301A (zh) * 2016-01-29 2016-05-25 中国药科大学 一种以异喹啉为基本骨架的p2x7受体拮抗剂的纳米混悬剂及其制备方法
CN105503884B (zh) * 2016-02-17 2017-10-13 上海皓元生物医药科技有限公司 一种用于合成bet蛋白抑制剂的关键中间体的合成方法
JP7038460B2 (ja) * 2016-10-17 2022-03-18 塩野義製薬株式会社 二環性含窒素複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
KR20210069080A (ko) 2018-09-28 2021-06-10 얀센 파마슈티카 엔.브이. 모노아실글리세롤 리파아제 조절제
US20200102311A1 (en) 2018-09-28 2020-04-02 Janssen Pharmaceutica Nv Monoacylglycerol Lipase Modulators
MA55805A (fr) 2019-05-03 2022-03-09 Flagship Pioneering Innovations V Inc Métodes de modulation de l'activité immunitaire
AU2020358948A1 (en) 2019-09-30 2022-05-26 Janssen Pharmaceutica Nv Radiolabelled MGL PET ligands
CA3176946A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Monoacylglycerol lipase modulators

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010125102A1 (en) * 2009-04-29 2010-11-04 Glaxo Group Limited 5,6,7,8-TETRAHYDRO[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]PYRAZINE DERIVATIVES AS P2X7 MODULATORS

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US905687A (en) 1908-07-14 1908-12-01 Samuel W Evans Jr Folding umbrella and cane.
US4816463A (en) 1986-04-01 1989-03-28 Warner-Lambert Company Substituted diimidazo [1,5-a: 4',5'-d]pyridines having antihypertensive activity
US4812462A (en) 1986-04-01 1989-03-14 Warner-Lambert Company 4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-6-carboxylic acid analogs having antihypertensive activity
WO1992005784A1 (en) 1990-10-02 1992-04-16 Warner-Lambert Company 4,5,6,7-tetrahydro-1h-imidazo[4,5-c]pyridine derivatives and analogues as angiotensin ii receptor antagonists
US6818643B1 (en) 1999-12-08 2004-11-16 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic bicyclic diamides
AU2003244632A1 (en) 2002-07-25 2004-02-25 Pharmacia Italia S.P.A. Bicyclo-pyrazoles active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
GB0312609D0 (en) 2003-06-02 2003-07-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
AR045037A1 (es) 2003-07-10 2005-10-12 Aventis Pharma Sa Tetrahidro-1h-pirazolo [3,4-c] piridinas sustituidas, composiciones que las contienen y su utilizacion.
DE602005022320D1 (de) 2004-08-23 2010-08-26 Merck Sharp & Dohme Kondensierte triazolderivate als dipeptidylpeptidase-iv-hemmer zur behandlung bzw. prävention von diabetes
EP1844003A4 (en) 2005-01-27 2010-09-22 Astrazeneca Ab NEW BIAROMATIC COMPOUNDS AS INHIBITORS OF THE P2X7 RECEPTOR
US7297700B2 (en) 2005-03-24 2007-11-20 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
WO2006110516A1 (en) 2005-04-11 2006-10-19 Abbott Laboratories Acylhydrazide p2x7 antagonists and uses thereof
US7943617B2 (en) 2006-11-27 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Heterobicyclic compounds useful as kinase inhibitors
US8349858B2 (en) 2007-06-21 2013-01-08 Merck Sharp & Dohme Polycyclic guanine derivatives and use thereof
UA99729C2 (en) 2007-08-10 2012-09-25 Х. Луннбек А/С Heteroaryl amide analogues
FR2921342B1 (fr) 2007-09-20 2010-03-12 Airbus France Carenage aerodynamique arriere inferieur pour dispositif d'accrochage d'un moteur d'aeronef
ES2376092T3 (es) 2008-04-22 2012-03-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. Antagonistas de p2x7 sustituidos con quinolina o isoquinolina.
WO2010060854A1 (en) 2008-11-25 2010-06-03 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Bicyclic pyrazole and isoxazole derivatives as antitumor and antineurodegenerative agents
WO2010066629A2 (en) 2008-12-09 2010-06-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel azaindoles
GB0907515D0 (en) 2009-04-30 2009-06-10 Glaxo Group Ltd Compounds
US8871760B2 (en) 2009-09-21 2014-10-28 Roche Palo Alto Llc [1,2,4]triazolo[3,4-C][1,4]oxazines as P2X7 modulators
ES2627688T3 (es) 2010-04-02 2017-07-31 Ogeda Sa Novedosos compuestos antagonistas selectivos del receptor de NK-3, composición farmacéutica y métodos para uso en trastornos mediados por los receptores de NK-3
US20110252717A1 (en) 2010-04-16 2011-10-20 Graf Fernandez Rodrigo Foldable structures for a construction
WO2012040048A2 (en) 2010-09-21 2012-03-29 Schering Corporation Triazolopyrazinones as p2x7 receptor antagonists
IN2014MN02574A (zh) 2012-05-22 2015-07-24 Genentech Inc
US8859774B2 (en) 2012-05-25 2014-10-14 Corcept Therapeutics, Inc. Heteroaryl-ketone fused azadecalin glucocorticoid receptor modulators
JO3459B1 (ar) 2012-09-09 2020-07-05 H Lundbeck As تركيبات صيدلانية لعلاج مرض الزهايمر
EP3628662A1 (en) 2012-10-15 2020-04-01 Epizyme, Inc. Substituted benzene compounds
LT2909192T (lt) 2012-10-16 2017-07-10 Janssen Pharmaceutica Nv Su metilenu sujungti rop-gama-t chinolinilo moduliatoriai
SG10201703533VA (en) 2012-11-01 2017-06-29 Incyte Corp Tricyclic fused thiophene derivatives as jak inhibitors
US9796729B2 (en) 2012-11-23 2017-10-24 Glaxosmithkline Llc Compounds as diacylglycerol acyltransferase inhibitors
US9233974B2 (en) 2012-12-21 2016-01-12 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
BR112015014968A2 (pt) 2012-12-21 2017-07-11 Quanticel Pharmaceuticals Inc inibidores de histona-desmetilase
EP2935248B1 (en) 2012-12-21 2018-02-28 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
PE20151274A1 (es) 2013-02-08 2015-09-12 Celgene Avilomics Res Inc Inhibidores de erk y sus usos
WO2014138368A1 (en) 2013-03-06 2014-09-12 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazol-2-yl pyrimidine modulators of the histamine h4 receptor
NO335177B1 (no) 2013-03-06 2014-10-13 Cambi Technology As Fremgangsmåte og anordning for termisk biologisk nedbryting og avvanning av biomasse
HUE053431T2 (hu) 2013-03-14 2021-07-28 Boehringer Ingelheim Int Szubsztituált 2-aza-biciklo[2.2.1]heptán-3-karbonsav-(benzil-ciano-metil)-amidok, mint a katepszin-C inhibitorai
ES2666155T3 (es) 2013-03-14 2018-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de P2X7
US9242969B2 (en) 2013-03-14 2016-01-26 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
US9040534B2 (en) 2013-03-14 2015-05-26 Janssen Pharmaceutica Nv [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as P2X7 modulators
JO3383B1 (ar) 2013-03-14 2019-03-13 Lilly Co Eli مثبطات cdc7
JO3509B1 (ar) 2013-03-14 2020-07-05 Janssen Pharmaceutica Nv معدلات p2x7
SG11201506245QA (en) 2013-03-14 2015-09-29 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd 2,3-disubstituted 1 -acyl-4-amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives and their use as bromodomain inhibitors
JP6603649B2 (ja) 2013-03-14 2019-11-06 キュラデブ ファーマ プライベート リミテッド キヌレニン経路の阻害剤
TWI599567B (zh) 2013-03-14 2017-09-21 健生藥品公司 Ｐ２ｘ７調節劑
AU2014241079C1 (en) 2013-03-14 2017-07-06 Newlink Genetics Corporation Tricyclic compounds as inhibitors of immunosuppression mediated by tryptophan metabolization
ES2721018T3 (es) 2013-03-29 2019-07-26 Ogeda S A N-Acil-(3-sustituido)-(8-metil)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinas como antagonistas selectivos del receptor NK-3, composición farmacéutica, métodos para su uso en trastornos mediados por el receptor de NK-3
EA034015B1 (ru) 2014-09-12 2019-12-19 Янссен Фармацевтика Нв Модуляторы р2х7
AU2015315693B2 (en) 2014-09-12 2020-01-16 Janssen Pharmaceutica Nv P2X7 modulating n-acyl-triazolopyrazines

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010125102A1 (en) * 2009-04-29 2010-11-04 Glaxo Group Limited 5,6,7,8-TETRAHYDRO[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]PYRAZINE DERIVATIVES AS P2X7 MODULATORS

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Publication number Publication date
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US20170088550A1 (en) 2017-03-30
JP6294954B2 (ja) 2018-03-14
JO3509B1 (ar) 2020-07-05
US9102686B2 (en) 2015-08-11
US10053462B2 (en) 2018-08-21
EP2970287B1 (en) 2017-11-01

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