CN102093421B - 一种含磷取代基的喹啉类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一类如式(I)所示的含磷取代基的喹啉类化合物，同时还公开了该化合物的制备方法及应用和含所述含磷取代基的喹啉类化合物的药剂。这类化合物是蛋白激酶的抑制剂，可用于治疗因蛋白激酶活性异常所引起的疾病，例如肿瘤等。

Description

一种含磷取代基的喹啉类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用
技术领域
本发明涉及有机化学及药物化学领域，具体涉及含磷取代基的喹啉类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用。
背景技术
蛋白质激酶是一类磷酸转移酶，其作用是将ATP的γ-磷酸基转移到底物特定的氨基酸残基上，使蛋白质磷酸化，发挥其生理生化功能。蛋白激酶是一类重要的激酶，在信号转导中主要作用有两个方面：其一是通过磷酸化调节蛋白质的活性；其二是通过蛋白质的逐级磷酸化，使信号逐级放大，引起细胞反应。
蛋白激酶活性的异常不仅与肿瘤的增殖、凋亡、转移等与细胞内外的一系列信号传导通路中某个环节的异常密切相关，同时也是导致一系列其他与炎症或增殖反应有关的人类疾病，例如类风湿性关节炎、心血管和神经***疾病、哮喘、银屑病等的主要原因。目前已知有四百多种人类疾病与蛋白激酶直接或间接相关，这使得蛋白激酶成为继G-蛋白偶联受体之后的另一大类重要药物靶标。
蛋白激酶大家庭由500多个成员组成，通常可分为蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosinekinases or PTKs)及丝氨酸-苏氨酸激酶(serine-threonine kinases)两类。按照激酶在细胞中所处的位置，又可分为受体激酶(receptor kinases)及非受体激酶，又称细胞内激酶。受体激酶一般属酪氨酸激酶，也称酪氨酸受体激酶(receptor tyrosine kinases or RTKs)，这类受体激酶由细胞膜外部分、跨膜区及细胞质内部分组成，具有催化活性的激酶部分位于细胞质内。丝氨酸-苏氨酸激酶绝大多数位于细胞内，属非受体激酶或称细胞质激酶(cytosolic kinases)。
RTKs家族中的典型代表为生长因子受体(growth factor receptors)，至少存在19个亚家族，以下是几个主要的亚家族：
(a)HER家族酪氨酸受体激酶，包括EGFR(epithelial growth factor receptor)、HER2、HER3及HER4。EGFR为治疗非小细胞肺癌的合成小分子药
Figure BSA00000433160300011
及单克隆抗体
Figure BSA00000433160300012
的靶标。
(b)由胰岛素受体(insulin receptor or IR)、像胰岛素的生长因子I型受体(insulin-like growthfactor I receptor or IGF-1R)及与胰岛素受体相关的受体(insulin receptor-related receptor or IRR)组成。其中的IGF-1R是公认的抗癌靶标，但由于它与IR太相似，尤其是细胞内的激酶部分，其氨基酸序列为100％相同，抑制IGF-1R的活性，通常也会抑制IR的活性。有证据显示IR也是有效的抗癌靶标，但因为抑制IR有导致血糖升高的风险，IR抑制剂用于抗癌需要找到效益与安全风险的平衡。
(c)血小板源生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor or PDGFRs)家族，包括PDGFR-α、PDGFR-β、CSF1R、c-KIT及c-fms。其中c-KIT也是白血病治疗药物
Figure BSA00000433160300021
的分子靶标，用于治疗胃肠间质瘤。
(d)血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptors or VEGFRs)家族，包括FLT1(Fms-like tyrosine kinase 1或VEGFR1)、KDR(或VEGFR-2)及FLT4(或VEGFR3)。其中的成员为和
Figure BSA00000433160300023
的分子靶标。
(e)成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptors or FGFRs)家族，包括FGFR1、FGFR2、FGFR3及FGFR4及7个配体FGF1、FGF2、FGF3、FGF4、FGF5、FGF6及FGF7。其中的成员作为分子靶标的药物还在临床实验阶段。
(f)MET家族，包括c-Met或称人类肝细胞生长因子受体(human hepatocyte growth factorreceptor or hHGFR)及RON。其中c-Met在初始肿瘤的生长及转移中扮演重要的角色。其作为分子靶标的药物还处于临床实验阶段。
(g)RET家族，RET是GDNF家族成员的受体，存在RET51、RET43和RET9isoforms。其作为分子靶标的药物还处于临床实验阶段。
(h)Eph家族是酪氨酸受体激酶中最大的家族，由16个受体(EPHA1、EPHA2、EPHA3，EPHA4、EPHA5、EPHA6、EPHA7、EPHA8、EPHA9、EPHA10、EPHB1、EPHB2、EPHB3、EPHB4、EPHB5、EPHB6)和9个配体(EFNA1、EFNA2、EFNA3、EFNA4、EFNA5、EFNB1、EFNB2、EFNB3)组成。这些成员在动物的发育中起重要作用，有些成员在肿瘤中扮演角色。
非受体激酶不存在细胞膜外部分及跨膜区部分，整个激酶处于细胞浆中。现在已知至少有24种非受体激酶分为11个亚家族，它们是Src、Frk、Btk、CsK、Abl、Zap70、Fes、Fps、Fak、Jak及AcK亚家族。其中Src亚家族为最大，包括Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr、AUR1、AUR2及Yrk激酶。更详细的资料见Neet，K.；Hunter，T.Genes to Cells 1996，1，147-169及该文引用的文献。虽然有几个非受体激酶属酪氨酸激酶，但绝大多数非受体激酶属于丝氨酸-苏氨酸激酶。其中的几个成员是白血病治疗药物
Figure BSA00000433160300024
及
Figure BSA00000433160300025
的分子靶标。
如上所述，受体激酶及非受体激酶作为抗肿瘤靶标已经在临床上及实际应用中得到充分的证明，几个抗肿瘤药已经批准上市治疗病人。除了肿瘤治疗以外，抑制受体激酶及非受体激酶的异常活性还可用于治疗包括但不限于以下疾病：银屑病或称牛皮癣、肝硬化、糖尿病、涉及血管新生的疾病、涉及再狭窄的疾病、眼睛疾病、与年龄有关的黄斑退化、风湿性关节炎及别的炎症、免疫***疾病例如自免疫疾病、心血管疾病例如动脉粥样硬化、肾脏疾病等。因此继续研发这些激酶的抑制剂是非常必要的。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有蛋白激酶抑制活性的含磷取代基的喹啉类化合物及其制备方法。
本发明的另一个目的是提供上述含磷取代基的喹啉类化合物用于制备治疗蛋白激酶异常活性引起的疾病的药物的应用。
本发明还有一个目的是提供一种包含上述含磷取代基的喹啉类化合物的能够治疗因蛋白激酶活性异常所引起的疾病的药物组合物。
本发明的技术方案
一种含磷取代基的喹啉类化合物分子结构式如式(I)所示：
Figure BSA00000433160300031
式中，
Z为
Figure BSA00000433160300032
，V1和V2选自氢、卤素、-OCF3、-CF3、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-NMe2、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6杂脂环基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基或C3-6杂脂环氧基；
R和R’二者之一为含磷取代基Q，另一选自氢、甲氧基、甲氧基乙氧基或含磷取代基Q；
其中含磷取代基Q为
Figure BSA00000433160300033
A为O、NH、S(＝O)m或C1-6烷基或不存在A基团，且A中的氢可被G1取代；
L为C1-6烷基、C3-6环烷基、C6芳基、C5-6杂芳基或C3-6杂脂环基或不存在L基团，且L中的氢可被G2取代；
J为O、NH、S(＝O)m、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6芳基、C5-6杂芳基或C3-6杂脂环基或不存在J基团，且J中的氢可被G3取代；
X为-C(＝O)-、-S(O)m-、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6芳基、C5-6杂芳基或C3-6杂脂环基或不存在X基团，且X中的氢可被G4取代；
Y为C1-6烷基、C3-6环烷基、C6芳基、C5-6杂芳基或C3-6杂脂环基或不存在Y基团，且Y中的氢可被G5取代；
R1和R2独立选自-OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂脂环基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C6芳氧基、C5-6杂芳氧基或C3-6杂脂环氧基，且R1和R2中的氢可被G6取代，R1和R2还可与相连的磷原子一起形成C3-6杂脂环，所述C3-6杂脂环可另外包含O、N、S(＝O)m杂原子；
其中：
G1、G2、G3、G4、G5及G6独立地选自H、-CN、-CF3、-CO2H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂脂环基、R3O-、R3R4N-、R3S(＝O)m-、R3R4NS(＝O)m-、R5C(＝O)-、R3R4NC(＝O)-、R3OC(＝O)-、R5C(＝O)O-、R3R4NC(＝O)O-、R5C(＝O)NR3-、R3R4NC(＝O)NR6-、R3OC(＝O)NR6-、R3S(＝O)mNR6-、R3R4NS(＝O)mNR6-、R3R4NC(＝NR7)NR6-、R3R4NC(＝CHNO2)NR6-、R3R4NC(＝N-CN)NR6-、R3R4NC(-NR7)-、R3S(＝O)(＝NR7)NR6-或R3R4NS(＝O)(＝NR7)-；
R3、R4、R5、R6及R7独立地选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6芳基、C5-6杂芳基或C3-6杂脂环基，当R3和R4连接于同一氮原子上时，可与该氮原子一起形成一个C3-6杂脂环，这个C3-6杂脂环可另外包含O、N、S(＝O)m杂原子，且R3、R4、R5、R6及R7中的氢可被卤素、CN、C1-6烷基或C3-6环烷基取代；
m＝0-2。
一种含磷取代基的喹啉类化合物结构如式(Ia)所示：
Figure BSA00000433160300041
式中所述，
A为O、NH或S(＝O)m，且A中的氢可被G1取代；
L为C1-6烷基或C3-6环烷基，且L中的氢可被G2取代；
J为O、NH或S(＝O)m，且J中的氢可被G3取代；
Y为C1-6烷基或C3-6环烷基，且Y中的氢可被G5取代；
R1和R2独立选自-OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂脂环基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C6芳氧基、C5-6杂芳氧基或C3-6杂脂环氧基，且R1和R2中的氢可被G6取代；
m＝0-2。
一种含磷取代基的喹啉类化合物的结构如式(I b)所示：
Figure BSA00000433160300051
式中所述，
A为O、NH或S(＝O)m，且A中的氢可被G1取代；
L为C1-6烷基，且L中的氢可被G2取代；
J为C3-6环烷基或C3-6杂脂环基，且J中的氢可被G3取代；
X为-C(＝O)-或-S(O)m-或不存在X基团；
Y为C1-6烷基或C3-6环烷基，且Y中的氢可被G5取代；
R1和R2独立选自-OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂脂环基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C6芳氧基、C5-6杂芳氧基或C3-6杂脂环氧基，且R1和R2中的氢可被G6取代；
m＝0-2。
一种含磷取代基的喹啉类化合物的结构如式(Ic)所示：
式中所述，
A为O、NH或S(＝O)m，且A中的氢可被G1取代；
L为C1-6烷基或C3-6环烷基，且L中的氢可被G2取代；
J为O、NH或S(＝O)m，且J中的氢可被G3代替；
Y为C1-6烷基或C3-6环烷基，且Y中氢可被G5取代；
R1和R2独立选自-OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂脂环基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C6芳氧基、C5-6杂芳氧基或C3-6杂脂环氧基，且R1和R2中的氢可被G6取代；
m＝0-2。
一种含磷取代基的喹啉类化合物的结构如式(I d)所示：
式中所述，
A为O、NH或S(＝O)m，且A中的氢可被G1取代；
L为C1-6烷基，且L中的氢可被G2取代；
J为C3-6环烷基或C3-6杂脂环基，且J中的氢可被G3取代；
X为-C(＝O)-或-S(O)m-或不存在X基团；
Y为C1-6烷基或C3-6环烷基，且Y中的氢可被G5取代；
R1和R2独立选自-OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂脂环基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C6芳氧基、C5-6杂芳氧基或C3-6杂脂环氧基，且R1和R2中的氢可被G6取代；
m＝0-2。
一种含磷取代基的喹啉类化合物的结构如式(I e)所示：
Figure BSA00000433160300062
式中所述，
L为C1-6烷基或C3-6环烷基，且L中的氢可被G2取代；
Y为C1-6烷基或C3-6环烷基，且Y中的氢可被G5取代。
一种含磷取代基的喹啉类化合物的结构如式(I f)所示：
Figure BSA00000433160300071
式中所述，
Y为C1-6烷基或C3-6环烷基，且Y中的氢可被G5取代。
一种含磷取代基的喹啉类化合物选自下列化合物中的任意一个或任意几个：
N1-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷酰基甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N1-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷酰基甲基氨基)乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N1-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(甲基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N1-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(乙基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N1-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(正丙基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N1-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(异基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N1-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(甲基)氨基)乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N1-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(乙基)氨基)乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N1-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(正丙基)氨基)乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N1-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(异基)氨基)乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N1-[4-[[7-[3-(乙酰基(二乙氧基磷酰基甲基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N1-[4-[[7-[3-(甲酰基(二乙氧基磷酰基甲基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N1-[4-[[7-[3-(丙酰基(二乙氧基磷酰基甲基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N1-[4-[[7-[3-(异丙酰基(二乙氧基磷酰基甲基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N1-[4-[[7-[3-(环丙基甲酰基(二乙氧基磷酰基甲基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N1-[4-[[7-[3-(乙酰基(二乙氧基磷酰基甲基)氨基)乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N1-[4-[[7-[3-(甲酰基(二乙氧基磷酰基甲基)氨基)乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N1-[4-[[7-[3-(丙酰基(二乙氧基磷酰基甲基)氨基)乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N1-[4-[[7-[3-(异丙酰基(二乙氧基磷酰基甲基)氨基)乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N1-[4-[[7-[3-(环丙基甲酰基(二乙氧基磷酰基甲基)氨基)乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N1’-[4-[[7-[3-(氨基甲酰基(二乙氧基磷酰基甲基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N1’-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(乙基氨基甲酰基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N1’-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(甲基氨基甲酰基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N1’-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(N，N’-二甲基氨基甲酰基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N1’-[4-[[7-[3-(氨基甲酰基(二乙氧基磷酰基甲基)氨基)乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N1’-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(乙基氨基甲酰基)氨基)乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N1’-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(甲基氨基甲酰基)氨基)乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N1’-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(N，N’-二甲基氨基甲酰基)氨基)乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N1’-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(甲磺酰基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N1’-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(乙磺酰基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N1-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷酰基甲基氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N1-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷酰基甲基氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N1-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(甲基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N1-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(乙基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N1-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(正丙基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N1-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(异基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N1-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(甲基)氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N1-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(乙基)氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N1-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(正丙基)氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N1-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(异基)氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N1-[4-[[6-[3-(乙酰基(二乙氧基磷酰基甲基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N1-[4-[[6-[3-(甲酰基(二乙氧基磷酰基甲基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N1-[4-[[6-[3-(丙酰基(二乙氧基磷酰基甲基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N1-[4-[[6-[3-(异丙酰基(二乙氧基磷酰基甲基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N1-[4-[[6-[3-(环丙基甲酰基(二乙氧基磷酰基甲基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N1-[4-[[6-[3-(乙酰基(二乙氧基磷酰基甲基)氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N1-[4-[[6-[3-(甲酰基(二乙氧基磷酰基甲基)氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N1-[4-[[6-[3-(丙酰基(二乙氧基磷酰基甲基)氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N1-[4-[[6-[3-(异丙酰基(二乙氧基磷酰基甲基)氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N1-[4-[[6-[3-(环丙基甲酰基(二乙氧基磷酰基甲基)氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N1’-[4-[[6-[3-(氨基甲酰基(二乙氧基磷酰基甲基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N1’-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(乙基氨基甲酰基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N1’-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(甲基氨基甲酰基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N1’-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(N，N’-二甲基氨基甲酰基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N1’-[4-[[6-[3-(氨基甲酰基(二乙氧基磷酰基甲基)氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N1’-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(乙基氨基甲酰基)氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N1’-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(甲基氨基甲酰基)氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N1’-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(N，N’-二甲基氨基甲酰基)氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N1’-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(甲磺酰基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N1’-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(乙磺酰基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N1-[4-[[7-[[1-(二乙氧基磷酰基甲基)-4-哌啶基]甲氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N1-[4-[[7-[[1-(2-二乙氧基磷酰基乙酰基)-4-哌啶基]甲氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N1-[4-[[6-[[1-(二乙氧基磷酰基甲基)-4-哌啶基]甲氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N1-[4-[[6-[[1-(2-二乙氧基磷酰基乙酰基)-4-哌啶基]甲氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺。
一种含磷取代基的喹啉类化合物选自下列化合物中的任意一个或任意几个：
N1-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷酰基甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N1-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷酰基(N-甲基)甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N1-[4-[[7-[3-(乙酰基(二乙氧基磷酰基甲基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N1-[4-[[7-[[1-(2-二乙氧基磷酰基乙酰基)-4-哌啶基]甲氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N1-[4-[[7-[[1-(二乙氧基磷酰基甲基)-4-哌啶基]甲氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺。
一种含磷取代基的喹啉类化合物的消旋体或对映异构体。
一种含磷取代基的喹啉类化合物的制备方法，该方法由所示的步骤Scheme 1组成：
其中，
t＝0-4；
LG或GL代表有机化学中常见的离去基团；
PG代表有机化学中常见的保护基团；
RR1、RR11、RR12、RR2、RR3、RR4或RR5可以为H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6芳基、C5-6杂芳基或C3-6杂脂环基的任意一个，并且可以进一步被H、-CN、-CF3、-CO2H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6芳基、C5-6杂芳基、C3-6杂脂环基、R3O-、R3R4N-、R3S(＝O)m-、R3R4NS(＝O)m-、R5C(＝O)-、R3R4NC(＝O)-、R3OC(＝O)-、R5C(＝O)O-、R3R4NC(＝O)O-、R5C(＝O)NR3-、R3R4NC(＝O)NR6-、R3OC(＝O)NR6-、R3S(＝O)mNR6-、R3R4NS(＝O)mNR6-、R3R4NC(＝NR7)NR6-、R3R4NC(＝CHNO2)NR6-、R3R4NC(＝N-CN)NR6-、R3R4NC(＝NR7)-、R3S(＝O)(＝NR7)NR6-或R3R4NS(＝O)(＝NR7)基团取代，其中R3、R4、R5、R6及R7独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C6芳基、C5-6杂芳基或C3-6杂脂环基，当R3和R4连接于同一氮原子上时，可与该氮原子一起形成一个C3-6杂脂环，这个C3-6杂脂环可另外包含O、N、S(＝O)m杂原子，且R3、R4、R5、R6及R7中的氢可被卤素、CN、C1-6烷基或C3-6环烷基取代，m＝0-2。
一种含磷取代基的喹啉类化合物的制备方法，该方法由所示的步骤Scheme2组成：
Figure BSA00000433160300131
其中，
PP’可以是PG、H、PP中的任意一个，且PG通过脱保护变成H。
一种含磷取代基的喹啉类化合物的制备方法，该方法由所示的步骤Scheme3组成：
Figure BSA00000433160300132
一种含磷取代基的喹啉类化合物的制备方法，该方法由所示的步骤Scheme4组成：
Figure BSA00000433160300133
一种含磷取代基的喹啉类化合物的制备方法，该方法由所示的步骤Scheme5组成：
Figure BSA00000433160300141
一种含磷取代基的喹啉类化合物组成的药物组合物的应用，用于治疗因蛋白激酶异常活性所引起的疾病。
一种含磷取代基的喹啉类化合物组成的药物组合物的应用中的蛋白激酶为c-Met、KDR或VEGFR2、RET、PDGFR-β、c-KIT、Flt3、MEK5、DDR1、LOK、CSF1R、EPHA7、EPHA8、EPHB6、MKNK2、BLK、HIPK4、HCK、Flt4。
一种含磷取代基的喹啉类化合物组成的药物组合物的应用中的蛋白激酶为RON、ALK(或Anaplastic Lymphoma Kinase)、EGF1R、HER2、HER3、HER4、PDGFR-α、c-fms、FLT1、Src、Frk、Btk、CsK、Abl、Fes、Fps、Fak、AcK、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Hck、Fgr、Yrk、PDK1、TAK1、Tie-2、Tie-1、YSK4、TRKA、TRK B、TRK C、SLK、PKN2、PLK4、MST1R、MAP4K、DDR2。
一种含磷取代基的喹啉类化合物组成的药物组合物的应用中所治疗的疾病是银屑病、肝硬化、糖尿病、涉及血管新生的疾病、眼睛疾病、免疫***疾病、心血管疾病。
一种含磷取代基的喹啉类化合物组成的药物组合物的应用中所治疗的疾病是肿瘤，包括实体瘤和液体瘤。
一种含磷取代基的喹啉类化合物组成的药物组合物的应用中所治疗的疾病中肿瘤包括：肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、***区癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、输卵管癌、子宫内膜癌、***、***癌、***癌、何杰金病、食道癌、小肠癌、内分泌***癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、、软组织肉瘤、尿道癌、***癌、***癌、慢性或急性白血病、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾癌、中枢神经中枢***(CNS)赘生物、脊柱轴肿瘤、垂体腺瘤、胃肠间质肿瘤、结肠直肠癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肥大细胞增多症、胶质瘤、肉瘤、淋巴瘤或上述肿瘤的任意组合。
一种治疗因蛋白激酶异常活性所引起的疾病的药物，该药物包含上述任意一种化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂合物、前药，或上述任意一种化合物的消旋体、对映异构体或其在药学上可接受的盐、溶剂合物、前药。
上述药物还包含一种或一种以上药学上可接受的载体。
上述药物制剂形式如下：
(1)口服剂；(2)注射剂；(3)肛塞剂；(4)鼻孔吸入剂；(5)滴眼剂；(6)皮肤贴剂。
经过一系列的试验证明，本发明含磷取代基的喹啉类化合物具有如下有益效果(1)通过抑制激酶的筛选实验，可以看出本发明化合物对一系列蛋白激酶及其突变体均具有很强的抑制作用；(2)通过对动物的肿瘤抑制试验可以看到，该类含磷取代基的喹啉类化合物可以显著抑制肿瘤，且没有明显的毒性；(3)本发明所述的化合物可与其他抗肿瘤药物共同使用从而起到协同(synergistic)或加合(additive)效应；(4)本发明中的化合物可以与其他的肿瘤疗法，例如放射线疗法、介入疗法等一同使用。由此可见，本发明一种含磷取代基的喹啉类化合物可以作为一种有效治疗因蛋白激酶异常活性所引起的疾病的药物。
本发明所述化合物在治疗因蛋白激酶活性异常所引起的疾病中，所述的肾癌为肾上腺癌、肾细胞癌、肾盂癌；胶质瘤为脑干神经胶质瘤、神经内分泌胶质肿瘤、神经胶质瘤。
本发明所述化合物在治疗因蛋白激酶活性异常所引起的疾病中，除肿瘤外还可以为银屑病(或称牛皮癣)、肝硬化、糖尿病、涉及血管新生的疾病、涉及再狭窄的疾病、眼睛疾病例如AMD、风湿性关节炎及别的炎症、免疫***疾病例如自免疫疾病(例如爱滋病等)、心血管疾病例如动脉粥样硬化、肾脏疾病等。
由本发明所述化合物组成的药物组合物用于治疗哺乳动物，如人类病人，因蛋白激酶的异常活性引起的疾病。
本发明所述化合物(包括消旋体、对映异构体及别的立体异构体)或其在药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药通过制剂(formulation)过程，与适合的药学上可接受的载体及药学上常用的辅剂制备成利于给药的药物组合物。
本发明所述化合物组成的药物给药途径可以为：(1)、口服：例如片剂、胶囊等；(2)、注射：例如静脉注射、皮下注射、肌肉注射、眼球注射、腹腔注射等；(3)、肛塞：例如栓剂、凝胶剂等；(4)、鼻孔吸入：例如喷雾剂、气雾剂等；(5)滴眼剂；(6)皮肤贴剂。也可使用药物释放***，例如，脂质体(liposome)、缓释技术等，其中优先选用的方法为口服及注射，更优先选用的方法为口服。
本发明由所述化合物组成的药物组合物的各种剂型可以采用医药工业常用的方法制备。例如，混合、溶解、制粒、研磨、乳化、胶囊、糖衣、冷冻干燥、冷冻喷雾等。
本发明中的化合物在前述药物组合物中的含量范围为0.001-100％。该药物组合物施用于包括人在内的哺乳动物的有效剂量为每日每千克体重0.1-500毫克，优化的剂量为每日每千克体重使用1-100毫克。在这个有效剂量范围内，本发明中的化合物发挥其抑制蛋白激酶活性及治疗因异常蛋白激酶活性引起的疾病(例如癌症)的药理作用。
本发明药物的使用频率依所使用的化合物或其药物组合物及应用的疾病而有所变化，本发明中的药物组合物通常是每日给药1-6次，优化的给药频率为每日给药1-3次。
本发明所述药物的包装和保存和一般西药类似，例如固体剂型的药物可直接装入玻璃、塑料、纸质或金属瓶中，瓶内最好放入干燥剂等以保持药物的质量；液体剂型的药物一般装入玻璃、塑料或金属瓶或软管中；起雾剂型的药物一般装入耐压的附有减压阀等装置的金属或塑料容器中。
术语的定义
以下为本发明中所涉及的术语定义。在本发明中使用的可变基团，例如Ra、Rb、m等只适用于本小节(即“术语的定义”部分)。
根据本领域普通技术人员的公知常识，化学反应多数情况下需要在溶剂中进行，制备本发明的化合物常用的溶剂(solvent)包括但不限于水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、2-甲氧基乙醇、2，2，2-三氟乙醇、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、THF、二氧六环、DME、乙酸乙酯、***、甲基叔丁醚、己烷、环己烷、甲苯、乙腈、DMF、DMSO或这些溶剂中的两种或多种的混合物等；化学反应有些情况下需要在酸或碱存在的情况下发生，制备本发明的化合物常用的碱(Base)包括但不限于Et3N、Me3N、i-Pr2NEt、吡啶、DBU、DABCO、四甲基胍、NaOH、KOH、Cs2CO3、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KF、CsF、K3PO3、K2HPO4、KH2PO4、NaH、n-BuLi、s-BuLi、t-BuLi、NaN(SiMe3)2、LiN(SiMe3)2、KN(SiMe3)2或这些碱中的两种或多种的混合物等，常用的酸(Acid)包括但不限于HCO2H、AcOH、TFA(三氟醋酸)、HCl(盐酸)、H28O4、HNO3、H3PO4、p-TsOH、PhSO3H、CSA、MsOH等或Lewis酸ZnCl2、AlCl3、BF3.OEt2等；化学反应有些情况下需要在偶联试剂存在的情况下发生，制备本发明的化合物常用的偶联试剂(coupling reagent)包括但不限于DCC、EDC、HATU、TBTU、PyBOP、HCTU、BOP、DIC、HOBt、HOAt、CDI、DEPBT等；制备本发明的化合物有些步骤需要使用还原反应(reduction)及还原试剂(reducing reagents)，所述还原试剂包括但不限于H2+Pd/C、H2+Pd(OH)2、H2+PtO2、H2+Raney Ni、H2NNH2+Raney Ni、Mg+MeOH、Fe+AcOH、Fe+HCl、Zn+AcOH、Zn+HCl、Zn+NH4OAc、SnCl2、LiAlH4、NaBH4、NaBH3(CN)、NaB(OAc)3H、BH3等；制备本发明的化合物有些步骤需要脱保护基(deprotection)，当保护基是Boc时，常用的脱保护试剂包括但不限于HCl、TFA、H28O4等，当保护基是CBZ时，常用的脱保护试剂包括但不限于浓HCl、H2+Pd/C等，当保护基是Bn时，常用的脱保护试剂包括但不限于H2+Pd/C、H2+Pd(OH)2、H2+Pd/C+HCl等；制备本发明的化合物的反应通常在室温下进行，但有时需要降低至-78℃或加热至200℃；反应通常在前述的溶剂及温度及常规搅拌条件下进行，但有时需要在微波炉中进行；当使用的碱、试剂、催化剂对水或氧气敏感时，反应需在无水无氧条件下进行，在这种情况下，不能使用质子性溶剂。
“药学上可接受的盐”指本发明所述化合物与无机酸、有机酸、无机碱、有机碱通过化学反应形成的盐，这种盐保留本发明所述化合物的生物活性及有效性。所述的无机酸或有机酸可以为：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸、高氯酸、醋酸、柠檬酸、草酸、乳酸、苹果酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、取代的苯磺酸(例如，对甲基苯磺酸)、异烟酸、油酸、鞣酸、泛酸、抗坏血酸、丁二酸、马来酸、龙胆酸、富马酸、葡萄糖酸、糖醛酸、葡萄糖二酸或蔗糖酸、甲酸、苯甲酸、谷氨酸、双羟萘酸、山梨酸等；所述的无机碱或有机碱的可以为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铁、氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化铝、氢氧化镁、氢氧化锌、氨水、氢氧化有机季铵盐、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸钙、碳酸钡、碳酸镁、碳酸化有机季铵盐、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂、碳酸氢钙、碳酸氢钡、碳酸氢镁、碳酸氢化有机季铵盐等。
“溶剂合物”指本发明所述化合物与化学上常用的溶剂以共价键、氢键、离子键、范德华力、络合、包合等形成的稳定物质，所述的溶剂可以为：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、丙酮、乙腈、***、甲基叔丁醚等。
“水合物”指溶剂合物，其中的溶剂为水。
“前药”指通过化学合成或物理的方法将本发明中的化合物转化为另一种化合物，并将该化合物给予哺乳动物后，在动物体内被转化成本发明所述的化合物。利用“前药”方法通常是为了克服药物化合物本身不良或欠佳的物理化学性质或成药性。
“消旋体、对映异构体及别的立体异构体”指化合物具有相同的分子式及分子量，然而由于原子之间的不同键合方式及空间安排顺序而形成不同的化合物，这样的化合物叫异构体或称立体异构体。当这些立体异构体互为镜像关系，即看起来很像，却不能完全重合，就如左手与右手，这些化合物叫对映异构体。对映异构体的绝对构型通常用(R)-及(S)-或R-及S-来标示。具体确定对映异构体的绝对构型的规则见Chapter 4 of“Advanced Organic Chemistry，”4thedition(by J.March，John Wiley and Sons，New York，1992)。(R)-及(S)-对映异构体对偏振光具有相反的旋转作用，即左旋和右旋。当(R)-及(S)-对映异构体按1∶1的比例混合或存在时，该混合物对偏振光没有旋转作用，这时该混合物称为消旋体。
本发明所述化合物还可能存在互变异构体(tautomers)、旋转异构体(rotamers)、顺反异构体等，这些概念都可在J.March的“Advanced Organic Chemistry，”4th edition中找到并得到理解。只要这些异构体具有与本发明所述化合物相同的抑制蛋白激酶活性的作用，这些异构体也涵盖于本发明中。
本发明中的化合物被给予哺乳动物(例如人)后，据本领域的常识，很有可能在动物体内被不同的酶代谢成各种代谢产物，只要这些代谢产物具有与本发明所述化合物类似的抑制蛋白激酶活性的作用，这些代谢产物也涵盖于本发明中。
“药物组合物”指将本发明所述化合物中的一个、多个、药学上可接受的盐或溶剂合物或水合物或前药与别的化学成分(例如药学上可接受的载体)混合。药物组合物的目的是促进给动物给药的过程。上述的药物组合物中，除了包括药学上可接受的载体外，还可以包括在药(剂)学上常用的辅剂，例如：抗细菌剂、抗真菌剂、抗微生物剂、保质剂、调色剂、增溶剂、增稠剂、表面活性剂、络合剂、蛋白质、氨基酸、脂肪、糖类、维生素、矿物质、微量元素、甜味剂、色素、香精或它们的结合等。
“药学上可接受的载体”指药物组合物中的非活性成分，可以为：碳酸钙、磷酸钙、各种糖(例如乳糖、甘露醇等)、淀粉、环糊精、硬脂酸镁、纤维素、碳酸镁、丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物、凝胶、水、聚乙二醇、丙二醇、乙二醇、蓖麻油、氢化蓖麻油、多乙氧基氢化蓖麻油、芝麻油、玉米油、花生油等。
“烷基”指具有指定数目碳原子的直链或支链的饱和碳氢化合物基团，例如C1-12烷基指含最少1个，最多12个碳原子的直链或支链基团。C0烷基代表一个共价单键。本发明所述的烷基包括但不限于：甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、新戊基、2-甲基-1-己基等。烷基中的一个或全部氢原子可被下列基团取代：环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、巯基、氧基(oxo)、烷氧基、芳氧基、烷基巯基、芳基巯基、羰基、硫羰基、C-酰胺基、N-酰胺基、O-氨羰氧基、N-氨羰氧基、O-硫代氨羰氧基、N-硫代氨羰氧基、C-酯基、O-酯基及-NRaRb，其中，Ra及Rb分别选自：氢、烷基、环烷基、芳基、乙酰基、羰基、磺酰基、三氟甲磺酰基等，并且Ra及Rb连同氮原子可形成5-或6-元杂脂环。
“环烷基”或“环烷”指具有指定数目碳原子的单、双或多环的碳氢化合物基团，双环或多环时，可以以稠合(两个环或多个环共用两个相邻的碳原子)或螺合(两个环或多个环共用一个碳原子)的形式结合，例如C1-12环烷基指含最少1个，最多12个的单、双或多环的碳氢化合物基团。C0环烷基代表一个共价单键。环烷基中可以含有不饱和的双键或三键，但不具有完全共轭的π电子体系。本发明所述的环烷基包括但不限于：环丙基、环丁基、环己基、环戊烯基、环庚三烯基、金刚烷等(举例如表1)：
表1
Figure BSA00000433160300191
环烷基或环烷中的一个或全部氢原子可被下列基团取代：烷基、芳基、杂芳基、杂脂环、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、巯基、氧基(oxo)、烷氧基、芳氧基、烷基巯基、芳基巯基、羰基、硫羰基、C-酰胺基、N-酰胺基、O-氨羰氧基、N-氨羰氧基、O-硫代氨羰氧基、N-硫代氨羰氧基、C-酯基、O-酯基及-NRaRb，其中，Ra及Rb分别选自：氢、烷基、环烷基、芳基、乙酰基、羰基、磺酰基、三氟甲磺酰基等，并且Ra及Rb连同氮原子可形成5-或6-元杂脂环。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“烷氧基”指具有指定数目碳原子的烷基通过氧原子与其他基团相连。本发明中的烷氧基包括但不限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环戊氧基、环己氧基、异丙氧基、新戊氧基、2-甲基-1-己氧基等。
“环烷氧基”指具有指定数目碳原子的环烷基通过氧原子与其他基团相连。本发明中的环烷氧基包括但不限于：环丙烷氧基、环丁烷氧基、环己烷氧基等。
“芳基”指由6-12个碳原子组成的单环、双环或多环基团，其中至少有一个环具有完全共轭的π电子体系并符合N+2规则，即具有芳香性，但整个基团不必全部共轭。芳基也可以以亚芳基的形式出现，即芳基结构中与其他基团有两个或以上的连接点。本发明中的芳基包括但不限于：苯基、萘基、茚基、二氢化茚基、四氢化萘等。芳基中的一个或全部氢原子可被下列基团取代：烷基、环烷基、杂芳基、杂脂环、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、巯基、氧基(oxo)、烷氧基、芳氧基、烷基巯基、芳基巯基、羰基、硫羰基、C-酰胺基、N-酰胺基、O-氨羰氧基、N-氨羰氧基、O-硫代氨羰氧基、N-硫代氨羰氧基、C-酯基、O-酯基及-NRaRb，其中，Ra及Rb分别选自：氢、烷基、环烷基、芳基、乙酰基、羰基、磺酰基、三氟甲磺酰基等，并且Ra及Rb连同氮原子可形成5-或6-元杂脂环。
“杂芳基”指由5-12个除了氢原子以外的环原子组成的单环、双环或多环基团，其中至少一个原子为O、N或S(＝O)m(其中m＝0-2)，并且，其中至少有一个环具有完全共轭的π电子体系并符合N+2规则，即具有芳香性，但整个基团不必全部共轭，例如，C5杂芳基指的是由5个环原子构成的芳香环基团，其中至少一个环原子选自O、N或S(＝O)m(其中m＝0-2)。杂芳基也可以以亚杂芳基的形式出现，即杂芳基结构中与其他基团有两个或以上的连接点。本发明中的杂芳基包括但不限于：砒啶、砒碇酮、四氢砒碇酮、咪啶、吡嗪、哒嗪、咪唑、噻唑、噻吩、呋喃、吲哚、氮杂吲哚、苯并咪唑、吲哚啉、吲哚酮、喹咛等(举例如表2)：
表2
Figure BSA00000433160300201
杂芳基中的一个或全部氢原子可被下列基团取代：烷基、环烷基、芳基、杂脂环、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、巯基、氧基(oxo)、烷氧基、芳氧基、烷基巯基、芳基巯基、羰基、硫羰基、C-酰胺基、N-酰胺基、O-氨羰氧基、N-氨羰氧基、O-硫代氨羰氧基、N-硫代氨羰氧基、C-酯基、O-酯基及-NRaRb，其中，Ra及Rb分别选自氢、烷基、环烷基、芳基、乙酰基、羰基、磺酰基、三氟甲磺酰基等，并且Ra及Rb连同氮原子可形成5-或6-元杂脂环。
“杂脂环基或杂脂环”指由3至12个除了氢原子以外的环原子组成的单环、双环或多环烷基或烷，其中至少一个原子为O、N或S(＝O)m(其中m＝0-2)，例如，C6杂脂环基指的是由6个环原子构成的单环基团，其中至少一个环原子选自O、N或S(＝O)m(其中m＝0-2)。这种环中除单键外，还可含有双键或叁键，但这些双键或叁键不构成全部共轭的芳香结构。这些单环、双环或多环烷基或烷可以以稠环、桥环或螺环的形式存在。本发明中的杂脂环基或杂脂环包括但不限于：哌啶、吗啉、哌嗪、吡咯烷、吲哚啉、四氢吡啶、四氢呋喃、托品醇等(举例如表3)：
表3
Figure BSA00000433160300211
杂脂环基或杂脂环中的一个或全部氢原子可被下列基团取代：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、巯基、氧基(oxo)、烷氧基、芳氧基、烷基巯基、芳基巯基、羰基、硫羰基、C-酰胺基、N-酰胺基、O-氨羰氧基、N-氨羰氧基、O-硫代氨羰氧基、N-硫代氨羰氧基、C-酯基、O-酯基及-NRaRb，其中，Ra及Rb分别选自：氢、烷基、环烷基、芳基、乙酰基、羰基、磺酰基、三氟甲磺酰基等，并且Ra及Rb连同氮原子可形成5-或6-元杂脂环。
“芳氧基”指芳基通过氧原子与其他基团相连。本发明中的芳氧基包括但不限于：苯氧基、萘氧基等。
“杂芳氧基”指杂芳基通过氧原子与其他基团相连。本发明中的杂芳氧基包括但不限于：4-砒啶氧基、2-噻吩氧基等。
“氨基”指H2N-或其中氢原子被取代的H2N-，即RaHN-及RaRbN-。
“oxo”或“氧基”指＝O，即氧原子通过双键与碳或N、S、P等杂原子相连接。被氧基取代的例子包括但不限于表4中所示物质：
表4
Figure BSA00000433160300212
“羟基”指-OH。
“硝基”指-NO2。
“羧基”指-CO2H。
“巯基”指-SH。
“烷基巯基”指烷基-S-。
“芳基巯基”指芳基-S-。
“羰基”指-C(＝O)-。
“硫羰基”指-C(＝S)-。
“C-酰胺基”指-C(＝O)NRaRb。
“N-酰胺基”指C(＝O)NRa-。
“O-氨羰氧基”指-O-C(＝O)NRaRb。
“N-氨羰氧基”指O-C(＝O)NRa-。
“O-硫代氨羰氧基”指-O-C(＝S)NRaRb。
“N-硫代氨羰氧基”指O-C(＝S)NRa-。
“C-酯基”指-C(＝O)ORa。
“N-酯基”指C(＝O)O-。
“乙酰基”指CH3C(＝O)-。
“磺酰基”指-SO2Ra。
“三氟甲磺酰基”指CF3SO2-。
附图说明
图1为小鼠肿瘤实体对照图；
图2为小鼠肿瘤实验曲线对照；
图3为小鼠体重变化曲线图；
图4为本发明化合物分子结构式。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细说明，以便公众进一步理解本发明所述合物的制备方法及有益效果等，但对本发明的具体实施方式不具有限制作用。
下面是将在实施例中出现的英文缩写及相应的中文含义。如果实施例中出现没有列于此的缩写，则代表普遍接受的含义。
DMSO：二甲基亚砜
TMS：四甲基硅烷
DCM：二氯甲烷
CDCl3：氘代氯仿
CD3OD：氘代甲醇
DME：1，2-二甲氧基乙烷
THF：四氢呋喃
aq.：水溶液
TLC：薄层色谱
LC-MS：液相色谱-质谱联用
g：克
mg：毫克
mmol：毫摩尔
μM：微摩尔
μL：微升
nM：纳摩尔
M：摩尔浓度
N：当量浓度
m/z：质荷比
δ：化学位移
DMAP：4-二甲基氨基吡啶
DIPEA：二异丙基乙基胺
HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯
EDC.HCl：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。
一般实验条件：
核磁共振氢谱及碳谱于Varian INOVA 500NB或Varian 400MHz或Bruker 400MHz仪器上获得(氘代DMSO、氘代氯仿、氘代甲醇等为溶剂，TMS为内标)。质谱由液相色谱质谱联用仪获得(采用ESI或APCI离子源ZQ4000，美国Waters公司)。紫外光谱由日本日立公司的UV-3010紫外分光光度计测得。红外光谱使用NICOLET6700红外光谱分析仪(KBr压片)。高效液相色谱使用Waters 2695 ZORBAX高效液相色谱仪(Bx-C8 5μ150×4.6mm色谱柱)。熔点的测定使用Electrothermal数字式熔点仪IA9100，并且未校正。
起始原料、试剂及溶剂从下列供应商购买：Beta-Pharma，Shanghai；Shanghai PI Chemicals；AndaChem，Taiyuan；Shanghai FWD Chemicals；Sigma-Aldrich，Milwaukee，WI，USA；Acros，Morris Plains，NJ，USA；Frontier Scientific，Logan，Utah，USA；Alfa Aesar，Ward Hill，MA，USA等或利用文献报道的方法合成。除非特别指出，溶剂一般不经干燥，而直接使用供应商的产品或经过分子筛干燥。
下述为制备本发明所述化合物所需的各个中间体的制备方法：(包括中间体A、包括中间体B、包括中间体C、包括中间体D、包括中间体F、包括中间体G、包括中间体H、包括中间体I、包括中间体J、包括中间体K)
中间体A：4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基喹啉基-7-醇的制备方法：
Figure BSA00000433160300241
按照文献方法(WO2008/035209)制备。所得产物的鉴定结果是：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝11.74(s，br，1H)，8.76(d，J＝6.8Hz，1H)，8.47(dd，J＝2.8Hz，J＝10.4Hz，1H)，8.23(dd，J＝1.2Hz，J＝8.8Hz，1H)，7.81(m，1H)，7.65(s，1H)，7.49(s，1H)，7.04(d，J＝6.4Hz，1H)，3.94(s，3H)。
中间体B：4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-7-甲氧基喹啉基-6-醇的制备方法：
Figure BSA00000433160300242
按照文献方法(WO2003/033472和WO2004/039782)制备。所得产物的鉴定结果是：质谱m/z：331.12[M+H]。
中间体C：4-[[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-6-甲氧基-7-喹啉基]氧甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方法：
Figure BSA00000433160300243
按照文献方法(WO2008/076415)制备。所得产物的鉴定结果是：质谱m/z：498.21[M+H]。
中间体D：1-[(4-氟苯基)氨羰基]环丙烷甲酸的制备方法：
Figure BSA00000433160300251
按照文献方法(WO2005/030140)制备。所得产物的鉴定结果是：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝13.0(s，1H)，10.6(s，1H)，7.62-7.57(m，2H)，7.15-7.09(m，2H)，1.39(s，4H)。
中间体E：N-苄基-3-氯-N-(二乙氧基磷酰基甲基)丙-1-胺的制备方法：
Figure BSA00000433160300252
把1.6毫升的37％甲醛水溶液加入N-苄基-3-氯丙-1-胺盐酸盐(7.9g或35.9mmol)的二噁烷(60mL)悬浮液中，所得混合物轻微加热直到变成溶液。将该溶液冷却至室温，向其中加入3.2mL亚磷酸二乙酯，室温搅拌半个小时，然后在90-100℃下搅拌3小时，反应完成。减压除去溶剂，残余物用柱层析纯化(洗脱剂：1-4％MeOH in DCM)得到7.6克目标化合物(产率：63％)。所得产物的鉴定结果是：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.30-7.21(m，5H)，4.01-3.93(m，4H)，3.69(s，2H)，3.59(t，J＝6.8Hz，2H)，2.83(d，J＝10.0Hz，2H)，2.61(t，J＝6.8Hz，2H)，1.85-1.82(m，2H)，1.2(t，J＝7.2Hz，6H)。
中间体F：4-[[7-[3-(苄基(二乙氧基磷酰基甲基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯胺的制备方法：
Figure BSA00000433160300253
第一步：制备N-苄基-N-(二乙氧基磷酰基甲基)-3-[[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丙-1-胺：于中间体E(7.6g或22.8mmol)和中间体A(5.0g或15.2mmol)的DMF溶液(100mL)中加入碳酸钾(7.3g或53.2mmol)。将所得混合物于110℃条件下搅拌两个小时。反应混合物用500毫升乙酸乙酯稀释，过滤除去无机盐，滤液浓缩，残余物用柱层析纯化(洗脱剂：1-4％MeOH in DCM)得到3.6克标目标化合物(产率：38％)。所得产物的鉴定结果是：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.57(d，J＝5.2Hz，1H)，8.47(dd，J＝2.4，10.4Hz，1H)，8.21-8.18(m，1H)，7.63(t，J＝8.8Hz，1H)，7.41-7.18(m，8H)，6.78(d，J＝5.2Hz，1H)，4.17(t，J＝6.4Hz，2H)，4.04-3.96(m，4H)，3.86(s，3H)，3.78(s，2H)，2.91(d，J＝10.0Hz，2H)，2.73(t，J＝6.4Hz，2H)，2.00(t，J＝6.4Hz，2H)，1.24-1.19(m，6H)。
第二步：制备4-[[7-[3-(苄基(二乙氧基磷酰基甲基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯胺：将第一步得到的N-苄基-N-(二乙氧基磷酰基甲基)-3-[[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丙-1-胺(3.6g或28.7mmol)溶解于300毫升THF中，并加入5克雷尼镍，所得混合物于30℃和30psi氢气压力下搅拌两个小时。最后将反应混合物过滤，滤液减压浓缩得到2.9g目标化合物(产率：83％)。所得产物的鉴定结果是：质谱m/z：598.01[M+H]。
中间体G：4-[[6-[3-(苄基(二乙氧基磷酰基甲基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯胺的制备方法：
Figure BSA00000433160300261
从于中间体E和中间体B出发，按照制备中间体F同样的方法制备。所得产物的鉴定结果是：质谱m/z：598.08[M+H]。
中间体H：3-氯-N-(二乙氧基磷酰基甲基)-N-甲基丙-1-胺的制备方法：
Figure BSA00000433160300262
将0.8毫升的37％甲醛水溶液加入3-氯-N-甲基丙-1-胺(1.4g或1.3mmol)的二噁烷(30mL)悬浮液中，所得混合物轻微加热直到变成溶液。将溶液冷却至室温，加入1.6mL亚磷酸二乙酯，室温下搅拌半个小时，然后于90-100℃下搅拌3小时，反应完成。减压除去溶剂，残余物用柱层析纯化(洗脱剂：1-4％MeOH in DCM)得到2.3克目标化合物(产率：81％)。所得产物的鉴定结果是：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ＝4.17-4.10(m，4H)，3.74-3.53(m，4H)，3.28-3.08(m，2H)，2.80(s，3H)，2.25-2.09(m，2H)，1.29(t，J＝6.8Hz，6H)。
中间体I：4-[[7-[3-(二乙氧基磷酰基甲基(甲基))氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯胺的制备方法：
Figure BSA00000433160300271
第一步：制备N-(二乙氧基磷酰基甲基)-3-[[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]-N-甲基-丙-1-胺：于中间体H(2.0g或6.0mmol)和中间体A(2.3g或9.0mmol)的DMF溶液(45mL)中加入碳酸钾(2.9g或21.0mmol)。所得混合物于110℃搅拌两个小时。反应混合物用100毫升乙酸乙酯稀释，过滤除去无机盐，滤液浓缩，残余物用柱层析纯化(洗脱剂：1-5％MeOH in DCM)得到1.8克目标化合物(产率：55％)。所得产物的鉴定结果是：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.55(d，J＝5.2Hz，1H)，8.46(dd，J＝2.4，10.8Hz，1H)，8.22-8.15(m，1H)，7.62(t，J＝8.4Hz，1H)，7.43(d，J＝12.8Hz，2H)，6.76(d，J＝5.2Hz，1H)，4.20(t，J＝8.4Hz，2H)，4.01-3.95(m，4H)，3.91(s，3H)，2.82(d，J＝10.8Hz，2H)，2.64(t，J＝6.8Hz，2H)，2.34(s，3H)，1.96-1.93(m，3H)，1.21(t，J＝4.4Hz，6H)。
第二步：制备4-[[7-[3-(二乙氧基磷酰基甲基(甲基))氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯胺：将第一步得到的N-(二乙氧基磷酰基甲基)-3-[[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]-N-甲基-丙-1-胺(1.8g或3.3mmol)溶解于170毫升THF中，并加入5.5克雷尼镍，所得混合物于30℃和30psi氢气压力下搅拌两个小时。反应混合物过滤，滤液减压浓缩得到1.6g目标化合物(产率：97％)。所得产物的鉴定结果是：质谱m/z：522.10[M+H]。
中间体J：4-[[6-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(甲基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯胺的制备方法：
Figure BSA00000433160300272
从于中间体H和中间体B出发，按照制备中间体I同样的方法制备。所得产物的鉴定结果是：质谱m/z：522.12[M+H]。
中间体K：N1-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(4-哌啶基甲氧基)-4-喹啉基]氧基]苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺二盐酸盐的制备方法：
Figure BSA00000433160300281
第一步：制备4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基羰基]环丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯：中间体C(1.5g或3.0mmol)，中间体D(1.7g或7.6mmol)，DIPEA(1.55g或12.0mmol)，HATU(2.3g或6.0mmol)，DMAP(0.183g或1.5mmol)在DMF(60mL)中的混合物于30-40℃搅拌过夜。减压浓缩，残余物用柱层析纯化(洗脱剂：1-5％MeOH in DCM)得到1.9克目标化合物(产率：90％)。所得产物的鉴定结果是：质谱m/z：703.30[M+H]。
第二步：制备N1-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(4-哌啶基甲氧基)-4-喹啉基]氧基]苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺二盐酸盐：0℃下，于前一步所得到的4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基羰基]环丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.6g或2.3mmol)的EtOAc(40mL)溶液中加入HCl的饱和EtOAc溶液(40mL)，所得混合物于室温搅拌4小时。过滤收集沉淀，并用EtOAc洗得到1.0g目标化合物(产率：69％)。所得产物的鉴定结果是：质谱m/z：603.10[M+H]。
实施例1
本发明所述含磷取代基喹啉类化合物之一N1-[4-[[7-[3-(苄基(二乙氧基磷酰基甲基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺
Figure BSA00000433160300282
的制备：
将中间体F(3.3g或5.5mmol)，中间体D(3.1g或13.8mmol)，DIPEA(3.8g或22.1mmol)，HATU(4.2g或11.0mmol)，DMAP(0.337g或2.8mmol)溶解于DMF(150mL)中的混合物于30-40℃搅拌过夜。减压浓缩，残余物用柱层析纯化(洗脱剂：1-4％MeOH in DCM)得到3.0克本发明所述化合物(产率：68％)。所得产物的鉴定结果是：质谱m/z：803.10[M+H]。
实施例2
本发明所述含磷取代基喹啉类化合物之一N1-[4-[[6-[3-(苄基(二乙氧基磷酰基甲基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺
Figure BSA00000433160300291
的制备：
利用中间体G和中间体D，采取与实施例1同样的方法制备。所得产物的鉴定结果是：质谱m/z：803.13[M+H]。
实施例3
本发明所述含磷取代基喹啉类化合物之一N1-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷酰基甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺的制备：
实施例1中获得的N1-[4-[[7-[3-(苄基(二乙氧基磷酰基甲基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(1.0g或1.2mmol)溶解于EtOH/THF(1∶1，250mL)中，加入Pd(OH)2(1g)，所得混合物于45℃及50格psi氢气压力下搅拌18小时。过滤，滤液减压浓缩，残余物用柱层析纯化(洗脱剂：1-4％MeOH in DCM)得到0.368克本发明所述化合物(产率：43％)。所得产物的鉴定结果是：质谱m/z：713.20[M+H]。
实施例4
本发明所述含磷取代基喹啉类化合物之一N1-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷酰基甲基氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺
Figure BSA00000433160300293
的制备：
实施例2中获得的N1-[4-[[6-[3-(苄基(二乙氧基磷酰基甲基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺通过与实施例3相同的方法制备。所得产物的鉴定结果是：质谱m/z：713.21[M+H]。
实施例5
本发明所述含磷取代基喹啉类化合物之一N1-[4-[[7-[3-(乙酰基(二乙氧基磷酰基甲基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺
Figure BSA00000433160300301
的制备：
实施例3中获得的N1-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷酰基甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(1.0g或1.4mmol)和DIPEA(0.544g或4.2mmol)溶解于DCM(50mL)中，加入醋酸酐(0.428g或4.2mmol)，所得混合物于室温下搅拌2小时。反应混合物用DCM稀释，饱和食盐水洗，浓缩，残余物用柱层析纯化(洗脱剂：1-3％MeOH in DCM)得到0.856克本发明所述化合物(产率：81％)。所得产物的鉴定结果是：质谱m/z：755.18[M+H]。
实施例6
本发明所述含磷取代基喹啉类化合物之一N1-[4-[[6-[3-(乙酰基(二乙氧基磷酰基甲基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺
Figure BSA00000433160300302
的制备：
由实施例4中获得的N1-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷酰基甲基氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺按照实施例5相同的方法合成。所得产物的鉴定结果是：质谱m/z：755.18[M+H]。
实施例7
本发明所述含磷取代基喹啉类化合物之一N1-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(甲基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺
Figure BSA00000433160300311
的制备：
中间体I(0.8g或1.5mmol)，中间体D(0.856g或7.6mmol)，DIPEA(1.1mL或6.1mmol)，HATU(1.2g或3.1mmol)，DMAP(0.093g或0.8mmol)在DMF(60mL)中的混合物于30-40℃搅拌过夜。减压浓缩，残余物用柱层析纯化(洗脱剂：1-5％MeOH in DCM)得到0.352克本发明所述化合物(产率：31％)。所得产物的鉴定结果是：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.37(s，1H)，9.99(s，1H)，8.46(d，J＝5.2Hz，1H)，7.90(dd，J＝2.4，13.2Hz，1H)，7.64-7.60(m，2H)，7.64-7.60(m，2H)，7.51-7.49(m，2H)，7.16-7.11(m，2H)，6.41(t，J＝4.4Hz，1H)，4.19(t，J＝6.0Hz，1H)，4.04-3.96(m，4H)，3.93(s，3H)，2.90-2.81(m，2H)，2.71-2.61(m，2H)，2.06(s，3H)，1.98-1.90(m，2H)，1.46-1.42(m，4H)，1.21(t，J＝7.2Hz，6H)。
实施例8
本发明所述含磷取代基喹啉类化合物之一N1-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(甲基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺
Figure BSA00000433160300312
的制备：
利用中间体J和中间体D，采取与实施例7同样的方法制备。所得产物的鉴定结果是：质谱m/z：727.20[M+H]。
实施例9
本发明所述含磷取代基喹啉类化合物之一N1-[4-[[7-[[1-(2-二乙氧基磷酰基乙酰基)-4-哌啶基]甲氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺
Figure BSA00000433160300313
的制备：
中间体K(0.5g或0.8mmol)，2-二乙氧基磷酰基乙酸(0.307g或1.6mmol)，DIPEA(0.404g或3.1mmol)，HATU(0.597g或1.6mmol)在DMF(15mL)中的混合物于室温搅拌2小时。减压浓缩，残余物用柱层析纯化(洗脱剂：1-5％MeOH in DCM)得到0.237克本发明所述化合物(产率：39％)。所得产物的鉴定结果是：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.37(s，1H)，9.99(s，1H)，8.45(d，J＝5.2Hz，1H)，7.90(dd，J＝2.0，13.2Hz，1H)，7.64-7.60(m，2H)，7.50-7.48(m，2H)，7.42-7.37(m，2H)，7.16-7.11(m，2H)，6.40(dd，J＝1.2，5.2Hz，1H)，4.45-4.35(m，1H)，4.05-3.98(m，7H)，3.93(s，3H)，3.20-3.00(m，3H)，2.65-2.55(m，1H)，2.20-2.00(m，1H)，1.88-1.78(m，2H)，1.45-1.44(m，4H)，1.42-1.28(m，1H)，1.23(t，J＝6.8Hz，6H)，1.18-1.08(m，1H)。
实施例10
本发明所述含磷取代基喹啉类化合物之一N1-[4-[[7-[[1-(二乙氧基磷酰基甲基)-4-哌啶基]甲氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺
Figure BSA00000433160300321
的制备：
0.11毫升的37％甲醛水溶液加入中间体K(0.8g或1.3mmol)的二噁烷(10mL)悬浮液中，所得混合物轻微加热直到变成溶液。冷至室温，加入0.21mL亚磷酸二乙酯，室温搅拌半个小时，然后90-100℃搅拌3小时，反应完成。减压除去溶剂，残余物用柱层析纯化(洗脱剂：1-4％MeOEin DCM)得到0.354克本发明所述化合物(产率：35％)。所得产物的鉴定结果是：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.37(s，1H)，10.00(s，1H)，8.45(d，J＝5.2Hz，1H)，7.90(dd，J＝2.0，13.2Hz，1H)，7.64-7.60(m，2H)，7.51-7.49(m，2H)，7.42-7.36(m，2H)，7.16-7.11(m，2H)，6.39(d，J＝5.2Hz，1H)，4.05-3.97(m，6H)，3.93(s，3H)，3.06-3.03(m，2H)，2.76-2.74(m，2H)，2.15-2.09(m，2H)，1.88-1.74(m，3H)，1.45-1.33(m，6H)，1.24(t，J＝6.8Hz，6H)。
实施例11
本发明所述含磷取代基喹啉类化合物之一N1’-[4-[[7-[3-(氨基甲酰基(二乙氧基磷酰基甲基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺
Figure BSA00000433160300331
的制备：
实施例3中获得的N1-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷酰基甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(71.2mg或0.1mmol)溶解于DCM(5mL)中，然后加入Me3Si-NCO(23.0mg或0.20mmol)及二异丙基乙基胺(38.5mg或0.3mmol)，所得混合物室温搅拌16小时，减压抽干溶剂，粗产物用硅胶柱色谱(洗脱剂：1-4％MeOH in DCM)纯化得到57.5mg本发明所述化合物(产率：76％)。所得产物的鉴定结果是：质谱m/z：756.12[M+H]。
实施例12
本发明所述含磷取代基喹啉类化合物之一N1’-[4-[[6-[3-(氨基甲酰基(二乙氧基磷酰基甲基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺
Figure BSA00000433160300332
的制备：
使用实施例4中获得的N1-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷酰基甲基氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺按照实施例11相同的方法制备。所得产物的鉴定结果是：质谱m/z：756.18[M+H]。
实施例13
本发明所述含磷取代基喹啉类化合物之一N1’-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(乙基氨基甲酰基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺的制备：
实施例3中获得的N1-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷酰基甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(71.2mg或0.1mmol)溶解于DCM(5mL)中，然后加入EtNCO(14.2mg或0.20mmol)及二异丙基乙基胺(38.5mg或0.3mmol)，所得混合物室温搅拌16小时，减压抽干溶剂，粗产物用硅胶柱色谱(洗脱剂：1-4％MeOH in DCM)纯化得到64.3mg本发明所述化合物(产率：82％)。所得产物的鉴定结果是：质谱m/z：784.22[M+H]。
实施例14
本发明所述含磷取代基喹啉类化合物之一N1’-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(丙酰基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺
Figure BSA00000433160300341
的制备：
实施例3中获得的N1-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷酰基甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(71.2mg或0.1mmol)溶解于DCM(5mL)中，然后加入丙酸(14.8mg或0.20mmol)，EDC.HCl(38.4mg或0.2mmol)及二异丙基乙基胺(64.2mg或0.5mmol)，所得混合物室温搅拌16小时，减压抽干溶剂，粗产物用硅胶柱色谱(洗脱剂：1-4％MeOH in DCM)纯化得到50.7mg本发明所述化合物(产率：66％)。所得产物的鉴定结果是：质谱m/z：769.15[M+H]。
实施例15
本发明所述含磷取代基喹啉类化合物之一N1’-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(甲磺酰基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺的制备：
实施例3中获得的N1-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷酰基甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(71.2mg或0.1mmol)溶解于DCM(5mL)中，然后加入甲磺酰氯(22.9mg或0.20mmol)，EDC.HCl(38.4mg或0.2mmol)及二异丙基乙基胺(64.2mg或0.5mmol)，所得混合物室温搅拌16小时，减压抽干溶剂，粗产物用硅胶柱色谱(洗脱剂：1-4％MeOH in DCM)纯化得到44.3mg本发明所述化合物(产率：56％)。所得产物的鉴定结果是：质谱m/z：791.28[M+H]。
实施例16
抑制激酶的筛选实验：
本例为实施例10中制备的化合物N1-[4-[[7-[[1-(二乙氧基磷酰基甲基)-4-哌啶基]甲氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺在DiscoveRx公司(4215Sorrento Valley Blvd，San Diego，CA 92121)的KinomeScanTM(www.kinomescan.com)的体系中在1000nM化合物浓度的情况下对于96个激酶的抑制结果如表5所示：
该筛选技术的细节见Fabian，M.A.et al，Nat.，Biotechnol.2005，23，329和Karaman，M.W.et al，Nat.，Biotechnol.2008，26，127。从以上代表性的结果看，本发明中的化合物对包括c-Met、KDR或VEGFR2、RET、PDGFR-β、c-KIT、Flt3、MEK5、DDR1、LOK、CSF1R、EPHA7、EPHA8、EPHB6、MKNK2、BLK、HIPK4、HCK、Flt4等激酶及其突变体具有很强的抑制作用。
表5
Figure BSA00000433160300351
Figure BSA00000433160300361
Figure BSA00000433160300391
Figure BSA00000433160300401
Figure BSA00000433160300411
实施例17
对肿瘤细胞中激酶的抑制活性：本例为实施例10中制备的化合物N1-[4-[[7-[[1-(二乙氧基磷酰基甲基)-4-哌啶基]甲氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺在ProQinase GmbH公司(Breisacher Str.117，D-79106 Freiburg，Germany.www.proqinase.com)的肿瘤细胞中对以下激酶的抑制活性：c-KIT，c-MET，VEGFR2和PDGFR-β。具体步骤如下：
首先将本发明所述的化合物溶解于二甲基亚砜(DMSO)中，配制成10mM的原液，测试时按照表6所示浓度范围做系列稀释：
表6
Figure BSA00000433160300412
细胞培养
c-KIT激酶：在细胞中KIT激酶磷酸化的检测实验中，使用具有内源性高表达野生型c-KIT的人类急性巨核细胞白血病细胞株M07e。当这些细胞用人类干细胞因子(SCF)刺激时，引起KIT受体激酶的酪氨酸自磷酸化。M07e细胞接种于含20％胎牛血清和10ng/ml GM-CSF的RPMI的多孔细胞培养皿中。经过血清和生长因子饥饿过夜的细胞中加入化合物，在无血清的培养基中培养。
c-MET激酶：在细胞中c-MET激酶磷酸化的检测实验中，使用具有内源性高表达野生型c-MET(wild-type c-MET)的人类胃癌细胞株MKN45。这种c-MET的高表达引起不需要配体的持续性c-MET受体激酶的酪氨酸自磷酸化。MKN45细胞接种于含10％FCS的DMEM培养液的多孔细胞培养皿中。经过血清饥饿过夜的细胞中加入化合物，在无血清的培养基中培养。
VEGFR2激酶：在细胞中VEGFR2激酶磷酸化的检测实验中，使用具有内源性高表达血管内皮生长因子-R2(VEGFR2)的一个自发永生人类脐静脉内皮细胞克隆细胞株HUE。当这些细胞用人类血管内皮生长因子A(VEGF-A)刺激时，引起VEGFR2受体激酶的酪氨酸自磷酸化。HUE细胞接种于含10％FCS的内皮细胞生长培养基(ECGM)多孔细胞培养皿中。在含10％FCS的内皮细胞生长培养基(ECGM)中饥饿过夜后，细胞中加入化合物并在无血清的ECGM培养液中培养。
PDGFR-β激酶：在细胞中PDGFR-beta激酶磷酸化的检测实验中，使用具有内源性高表达野生型PDGFR-β(wild-type PDGFR-β)的小鼠胚胎成纤维细胞株NIH3T3。当这些细胞用小鼠血小板衍生生长因子BB(PDGF-BB)刺激时，引起PDGFR-beta受体激酶的酪氨酸自磷酸化。NIH3T3细胞接种于含10％FCS的DMEM培养液的多孔细胞培养皿中。经过血清饥饿过夜的细胞中加入化合物，在无血清的培养基中培养。
测试方法
经稀释过的本发明化合物原液样品按1∶100比例加入到细胞培养液中至最终DMSO的浓度为1％。在37℃培养90分钟后，按照表7刺激细胞(定量方法：夹心ELISA：底物磷酸化的定量使用96孔板的夹心ELISA方法，利用特定底物的捕获抗体和和反磷酸化酪氨酸的检测抗体。IC50值的测定采用GraphPad Prism 5.01版本软件处理)：
表7
测定结果
通过制定N1-[4-[[7-[[1-(二乙氧基磷酰基甲基)-4-哌啶基]甲氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺抑制细胞中c-KIT、c-MET、VEGFR2和PDGFR-β的滴定曲线，得出本发明化合物抑制上述三种激酶的IC50的值见表8：
表8
Figure BSA00000433160300422
“*”表示两次测试结果的平均值
由上述数据可看出，本发明所述的化合物对肿瘤细胞中的几种激酶，即c-Met，c-KIT，VEGFR2和PDGFR-β具有很强的抑制作用，其IC50值介于0.43-27nM之间。
实施例18
抗肿瘤实验：本例采用实施例3中制备的N1-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷酰基甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺于GTL-16人体胃癌细胞异种移植裸鼠动物模型中抗肿瘤实验的方法和结果如下：
实验材料
7～8周龄SPF级雌性BALB/c-nu/nu小鼠，体重16～20g，购自广东省实验动物中心，合格证编号：NO：0072659。GTL-16胃癌细胞购自上海生命科学研究院细胞资源中心。RPMI-1640细胞培养基、胎牛血清(FBS)及胰蛋白酶消化液来自Gibco公司。各种抗生素均购自Sigma公司。
实验方法
先进行GTL-16胃癌细胞的培养：GTL-16细胞株接种于含10％FBS、100U/ml青霉素、100U/ml链霉素的RPM I-1640培养液中，在37℃、5％CO2、100％湿度的二氧化碳孵育箱中培养，24h即进入对数生长期，接种后约48h细胞长满瓶底。然后将已长满培养瓶底80％的GTL-16细胞消化，1000r/min离心5min后，将细胞稀释至2×107/ml，按0.1ml/只接种于裸鼠右前腋皮下。接种肿瘤细胞后第12天，给荷瘤裸鼠称重、测量肿瘤大小并将肿瘤大小在40～160mm3范围的小鼠随机均匀分为溶剂组(Vehicle，0.2％甲磺酸水溶液)和实施例3中制备的化合物N1-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷酰基甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺的治疗组(溶解于0.2％甲磺酸水溶液中，浓度为5mg/mL)，每组8只小鼠；其后每天给裸鼠称重并按0.1mL/10g体重通过灌胃方法口服给药(50mg/kg qd via p.o)，每两天测量每只动物肿瘤的大小，14天后，将荷瘤小鼠颈椎脱臼处死，取出肿瘤并称重。抑瘤率(Tumor Growth Inhibition或TGI)计算方法：实验数据以mean+SD表示；抑瘤率(TGI)＝[(V溶剂组-V治疗组)÷V溶剂组]×100％。V溶剂组为溶剂组小鼠肿瘤体积；V治疗 组为治疗组小鼠肿瘤体积。
实验结果
实施例3所述本发明化合物治疗组对小鼠肿瘤的抑瘤作用：溶剂组和治疗组分别喂溶剂和药物溶液14天后，溶剂组和治疗组动物的肿瘤平均体积分别为377.1+244.5mm3(n＝7)和57.1±61.2(n＝8)；因此，治疗组的抑瘤率(TGI)为85％。与初始肿瘤体积相比，治疗组肿瘤有明显的缩小。肿瘤实体对照见附图1、实验曲线对照见附图2：
溶剂组和治疗组小鼠体重的变化见附图3：治疗14天后，实施例3中化合物治疗组小鼠的体重基本没有变化(＜5％)：
从上述抑瘤实验结果来看，本发明中的代表性化合物在异种移植裸鼠动物模型中显示出显著的肿瘤抑制作用，口服给药，50mg/kg，每天一次，14天后肿瘤抑制率达到85％。治疗组的动物体重基本没有减轻，这说明药物没有明显的毒性。
实施例19：
药物组成及制剂
片剂(毫克/片)
实施例1制备的化合物：100；    乳糖，Ph EUR：182.75；
羧甲基纤维素钠：12.0；        玉米淀粉浆(5w/v％)：2.25；
硬脂酸镁：3.0；
适用人群
适用于各种因蛋白激酶活性异常所引起的疾病人群。
实施例20：
药物组成及制剂
片剂(毫克/片)
实施例5制备的化合物：100，其它物质含量同实施例19；
适用人群
适用于各种因蛋白激酶活性异常所引起的疾病人群。
实施例21：
药物组成及制剂
片剂(毫克/片)
实施例1制备的化合物：50；      乳糖，Ph EUR：223.75；
羧甲基纤维素钠：6.0；          玉米淀粉：15.0；
聚乙烯吡咯烷酮(5w/v％)：2.25； 硬脂酸镁：3.0；
适用人群
适用于各种因蛋白激酶活性异常所引起的疾病人群。
实施例22：
药物组成及制剂
片剂(毫克/片)
实施例3制备的化合物：50，其它物质含量与实施例21相同；
适用人群
适用于各种因蛋白激酶活性异常所引起的疾病人群。
实施例23：
药物组成及制剂
片剂(毫克/片)
实施例7制备的化合物：1.0； 乳糖，Ph EUR：93.25；
羧甲基纤维素钠：4.0；      玉米淀粉浆(5w/v％)：0.75；
硬脂酸镁：76；
适用人群
适用于各种因蛋白激酶活性异常所引起的疾病人群。
实施例24：
药物组成及制剂
片剂(毫克/片)
实施例5制备的化合物：1.0，其它物质含量与实施例23相同；
适用人群
适用于各种因蛋白激酶活性异常所引起的疾病人群。
实施例25：
药物组成及制剂
胶囊(毫克/胶囊)
实施例7制备的化合物：10.0；  乳糖，Ph EUR：488.5；
镁：1.5；
适用人群
适用于各种因蛋白激酶活性异常所引起的疾病人群。
实施例26：
药物组成及制剂
胶囊(毫克/胶囊)
实施例2制备的化合物：10.0，其它物质含量与实施例25相同；
适用人群
适用于各种因蛋白激酶活性异常所引起的疾病人群。
实施例27：
药物组成及制剂
注射剂(50毫克/毫升)
实施例6制备的化合物：5％；  1M氢氧化钠溶液：15％；
0.1M盐酸溶液(调节pH＝7.6)； 聚乙二醇400：5％；
注射用水调节至100％；
适用人群
适用于各种因蛋白激酶活性异常所引起的疾病人群。
实施例28：
药物组成及制剂
注射剂(50毫克/毫升)
实施例12制备的化合物：5％，其它物质含量与实施例27相同，最后用注射用水调节至100％；
适用人群
适用于各种因蛋白激酶活性异常所引起的疾病人群。
实施例29：
药物组成及制剂
注射剂(10毫克/毫升)
实施例11制备的化合物：1％；  磷酸氢二钠BP：3.6％；
0.1M氢氧化钠溶液：15％；     注射用水调节至100％；
适用人群
适用于各种因蛋白激酶活性异常所引起的疾病人群。
实施例30：
药物组成及制剂
注射剂(10毫克/毫升)
实施例9制备的化合物：1％，其它物质含量与实施例29相同，注射用水调节至100％；
适用人群
适用于各种因蛋白激酶活性异常所引起的疾病人群。
实施例31：
药物组成及制剂
注射剂(1毫克/毫升)    (pH调节至6)
实施例6制备的化合物：0.1％；  磷酸氢二钠BP：2.26％；
柠檬酸：0.38％；              聚乙二醇400：3.5％；
注射用水调节至100％；
适用人群
适用于各种因蛋白激酶活性异常所引起的疾病人群。
实施例32：
药物组成及制剂
注射剂(1毫克/毫升)    (pH调节至6)
实施例10制备的化合物：0.1％，其它物质的含量与实施例31相同，最后用注射用水调节至100％；
适用人群
适用于各种因蛋白激酶活性异常所引起的疾病人群。
实施例33：
药物组成及制剂
气雾剂(毫克/毫升)
实施例1制备的化合物：10；    失水山梨醇油酸酯：13.5；
三氯氟甲烷：910.0；          二氯二氟甲烷：490.0；
适用人群
适用于各种因蛋白激酶活性异常所引起的疾病人群。
实施例34：
药物组成及制剂
气雾剂(毫克/毫升)
实施例3制备的化合物：10，其它物质含量与实施例33相同；
适用人群
适用于各种因蛋白激酶活性异常所引起的疾病人群。
实施例35：
药物组成及制剂
气雾剂(毫克/毫升)
实施例4制备的化合物：0.2；  失水山梨醇油酸酯：0.27；
三氯氟甲烷：70.0；          二氯二氟甲烷：280.0；
二氯四氟乙烷：1094.0；
适用人群
适用于各种因蛋白激酶活性异常所引起的疾病人群。
实施例36：
药物组成及制剂
气雾剂(毫克/毫升)
实施例7制备的化合物：0.2，其它物质含量与实施例35相同；
适用人群
适用于各种因蛋白激酶活性异常所引起的疾病人群。
实施例37：
药物组成及制剂
气雾剂(毫克/毫升)
实施例8制备的化合物：2.5；  失水山梨醇油酸酯：3.38；
三氯氟甲烷：67.5；          二氯二氟甲烷：1086.0；
二氯四氟乙烷：191.60；
适用人群
适用于各种因蛋白激酶活性异常所引起的疾病人群。
实施例38：
药物组成及制剂
气雾剂(毫克/毫升)
实施例11制备的化合物：2.5，其它物质含量与实施例37相同；
适用人群
适用于各种因蛋白激酶活性异常所引起的疾病人群。
实施例39：
药物组成及制剂
气雾剂(毫克/毫升)
实施例4制备的化合物：2.5；  大豆卵磷脂：2.7；
三氯氟甲烷：67.5；          二氯二氟甲烷：1086.0；
二氯四氟乙烷：191.60；
适用人群
适用于各种因蛋白激酶活性异常所引起的疾病人群。
实施例40：
药物组成及制剂
气雾剂(毫克/毫升)
实施例13制备的化合物：2.5，其它物质含量与实施例39相同；
适用人群
适用于各种因蛋白激酶活性异常所引起的疾病人群。
实施例41：
药物组成及制剂
软膏(/毫升)
实施例1制备的化合物：40毫克；  乙醇：300微升；
水：300微升；                  1-十二烷基氮杂环庚酮：50微升；
丙二醇：至1毫升；
适用人群
适用于各种因蛋白激酶活性异常所引起的疾病人群。
实施例42：
药物组成及制剂
软膏(/毫升)
实施例7制备的化合物：40毫克，其它物质含量与实施例41相同；
适用人群
适用于各种因蛋白激酶活性异常所引起的疾病人群。

Claims (23)

1.一种含磷取代基的喹啉类化合物，该化合物分子结构式如式(Ⅰ)所示：
Figure FDA0000502839430000011
式中，
Z为
Figure FDA0000502839430000012
V1和V2选自氢、卤素、-OCF3、-CF3、-CN、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3或-CH2CH3；
R为含磷取代基Q，R’选自氢、甲氧基、甲氧基乙氧基；
其中含磷取代基Q为
Figure FDA0000502839430000013
A为O、NH、S(＝O)m；
L为C1-6烷基，且L中的氢可被G2取代；
J为O、NH、S(＝O)m或C3-6杂脂环基或不存在J基团，且J中的氢可被G3取代；
X为C1-6烷基或不存在X基团，且X中的氢可被G4取代；
Y为单键；
R1和R2独立选自-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基，且R1和R2中的氢可被G6取代；
其中：
G2、G3、G4及G6独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基；
m＝0-2。
2.如权利要求1所述的一种含磷取代基的喹啉类化合物，其特征在于所述化合物的结构如式(Ⅰa)所示：
Figure FDA0000502839430000014
式中所述，
A为O、NH或S(＝O)m；
L为C1-6烷基，且L中的氢可被G2取代；
J为O、NH或S(＝O)m，且J中的氢可被G3取代；；
Y为单键；
R1和R2独立选自-OH、C1-6烷基或C1-6烷氧基，且R1和R2中的氢可被G6取代；
m＝0-2。
3.如权利要求1所述的一种含磷取代基的喹啉类化合物，其特征在于所述化合物的结构如式(Ⅰb)所示：
Figure FDA0000502839430000021
式中所述，
A为O、NH或S(＝O)m；
L为C1-6烷基，且L中的氢可被G2取代；
J为C3-6杂脂环基,且J中的氢可被G3取代；
不存在X基团；
Y为单键；
R1和R2独立选自-OH、C1-6烷基或C1-6烷氧基，且R1和R2中的氢可被G6取代；
m＝0-2。
4.如权利要求1所述的一种含磷取代基的喹啉类化合物，其特征在于所述化合物的结构如式(Ⅰc)所示：
Figure FDA0000502839430000022
式中所述，
A为O、NH或S(＝O)m；
L为C1-6烷基，且L中的氢可被G2取代；
J为O、NH或S(＝O)m，且J中的氢可被G3取代；
Y为单键；
R1和R2独立选自-OH、C1-6烷基或C1-6烷氧基，且R1和R2中的氢可被G6取代；
m＝0-2。
5.如权利要求1所述的一种含磷取代基的喹啉类化合物，其特征在于所述化合物的结构如式(Ⅰd)所示：
Figure FDA0000502839430000031
式中所述，
A为O、NH或S(＝O)m；
L为C1-6烷基，且L中的氢可被G2取代；
J为C3-6杂脂环基,且J中的氢可被G3取代；
不存在X基团；
Y为单键；
R1和R2独立选自-OH、C1-6烷基或C1-6烷氧基，且R1和R2中的氢可被G6取代；
m＝0-2。
6.如权利要求1所述的一种含磷取代基的喹啉类化合物，其特征在于所述化合物的结构如式(Ⅰe)所示：
Figure FDA0000502839430000032
式中所述，
L为C1-6烷基，且L中的氢可被G2取代；
Y为单键。
7.如权利要求1所述的一种含磷取代基的喹啉类化合物，其特征在于所述化合物的结构如式(Ⅰf)所示：
Figure FDA0000502839430000041
式中所述，
Y为单键。
8.一种含磷取代基的喹啉类化合物，其特征在于所述化合物选自下列化合物中的任意一个或任意几个：
N1-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷酰基甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N1-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷酰基甲基氨基)乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N1-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(甲基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N1-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(乙基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N1-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(正丙基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N1-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(乙基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N1-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(甲基)氨基)乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N1-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(乙基)氨基)乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N1-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(正丙基)氨基)乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N1-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(乙基)氨基)乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N1-[4-[[7-[3-(乙酰基(二乙氧基磷酰基甲基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N1-[4-[[7-[3-(甲酰基(二乙氧基磷酰基甲基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N1-[4-[[7-[3-(丙酰基(二乙氧基磷酰基甲基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N1-[4-[[7-[3-(异丙酰基(二乙氧基磷酰基甲基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N1-[4-[[7-[3-(环丙基甲酰基(二乙氧基磷酰基甲基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N1-[4-[[7-[3-(乙酰基(二乙氧基磷酰基甲基)氨基)乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N1-[4-[[7-[3-(甲酰基(二乙氧基磷酰基甲基)氨基)乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N1-[4-[[7-[3-(丙酰基(二乙氧基磷酰基甲基)氨基)乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N1-[4-[[7-[3-(异丙酰基(二乙氧基磷酰基甲基)氨基)乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N1-[4-[[7-[3-(环丙基甲酰基(二乙氧基磷酰基甲基)氨基)乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N1’-[4-[[7-[3-(氨基甲酰基(二乙氧基磷酰基甲基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N1’-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(乙基氨基甲酰基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N1’-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(甲基氨基甲酰基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N1’-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(N,N’-二甲基氨基甲酰基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N1’-[4-[[7-[3-(氨基甲酰基(二乙氧基磷酰基甲基)氨基)乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N1’-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(乙基氨基甲酰基)氨基)乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N1’-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(甲基氨基甲酰基)氨基)乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N1’-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(N,N’-二甲基氨基甲酰基)氨基)乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N1’-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(甲磺酰基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N1’-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(乙磺酰基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N1-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷酰基甲基氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N1-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷酰基甲基氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N1-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(甲基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N1-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(乙基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N1-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(正丙基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N1-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(乙基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N1-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(甲基)氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N1-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(乙基)氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N1-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(正丙基)氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N1-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(乙基)氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N1-[4-[[6-[3-(乙酰基(二乙氧基磷酰基甲基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N1-[4-[[6-[3-(甲酰基(二乙氧基磷酰基甲基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N1-[4-[[6-[3-(丙酰基(二乙氧基磷酰基甲基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N1-[4-[[6-[3-(异丙酰基(二乙氧基磷酰基甲基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N1-[4-[[6-[3-(环丙基甲酰基(二乙氧基磷酰基甲基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N1-[4-[[6-[3-(乙酰基(二乙氧基磷酰基甲基)氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N1-[4-[[6-[3-(甲酰基(二乙氧基磷酰基甲基)氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N1-[4-[[6-[3-(丙酰基(二乙氧基磷酰基甲基)氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N1-[4-[[6-[3-(异丙酰基(二乙氧基磷酰基甲基)氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N1-[4-[[6-[3-(环丙基甲酰基(二乙氧基磷酰基甲基)氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N1’-[4-[[6-[3-(氨基甲酰基(二乙氧基磷酰基甲基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N1’-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(乙基氨基甲酰基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N1’-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(甲基氨基甲酰基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N1’-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(N,N’-二甲基氨基甲酰基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N1’-[4-[[6-[3-(氨基甲酰基(二乙氧基磷酰基甲基)氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N1’-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(乙基氨基甲酰基)氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N1’-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(甲基氨基甲酰基)氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N1’-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(N,N’-二甲基氨基甲酰基)氨基)乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N1’-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(甲磺酰基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N1’-[4-[[6-[3-(二乙氧基磷酰基甲基)(乙磺酰基)氨基)丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N1-[4-[[7-[[1-(二乙氧基磷酰基甲基)-4-哌啶基]甲氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N1-[4-[[7-[[1-(2-二乙氧基磷酰基乙酰基)-4-哌啶基]甲氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N1-[4-[[6-[[1-(二乙氧基磷酰基甲基)-4-哌啶基]甲氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N1-[4-[[6-[[1-(2-二乙氧基磷酰基乙酰基)-4-哌啶基]甲氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺。
9.一种含磷取代基的喹啉类化合物，其特征在于所述化合物选自下列化合物中的任意一个或任意几个：
N1-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷酰基甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N1-[4-[[7-[3-(二乙氧基磷酰基(N-甲基)甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N1-[4-[[7-[3-(乙酰基(二乙氧基磷酰基甲基)氨基)丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N1-[4-[[7-[[1-(2-二乙氧基磷酰基乙酰基)-4-哌啶基]甲氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；
N1-[4-[[7-[[1-(二乙氧基磷酰基甲基)-4-哌啶基]甲氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N1’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺。
10.如权利要求1～9任意一项权利要求所述的任一种含磷取代基的喹啉类化合物的消旋体或对映异构体。
11.权利要求1～9任意一项权利要求所述的任一种含磷取代基的喹啉类化合物的制备方法，该方法由所示的步骤Scheme1组成：
其中，
t＝0-4；
LG或GL代表有机化学中常见的离去基团；
PG代表有机化学中常见的保护基团；
RR1、RR11、RR12、RR2、RR3、RR4或RR5可以为H、C1-6烷基、C3-6环烷基或C3-6杂脂环基的任意一个，并且可以进一步被H、-CN、-CF3、-CO2H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6杂脂环基、R3O-、R3R4N-、R3S(＝O)m-、R3R4NS(＝O)m-、R5C(＝O)-、R3R4NC(＝O)-、R3OC(＝O)-、R5C(＝O)O-、R3R4NC(＝O)O-、R5C(＝O)NR3-、R3R4NC(＝O)NR6-、R3OC(＝O)NR6-或R3S(＝O)mNR6-基团取代，其中R3、R4、R5及R6独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或C3-6杂脂环基，当R3和R4连接于同一氮原子上时，可与该氮原子一起形成一个C3-6杂脂环，这个C3-6杂脂环可另外包含O、N、S(＝O)m杂原子，且R3、R4、R5及R6中的氢可被卤素、CN、C1-6烷基或C3-6环烷基取代，m＝0-2。
12.权利要求1～9任意一项权利要求所述的任一种含磷取代基的喹啉类化合物的制备方法，该方法由所示的步骤Scheme2组成：
Figure FDA0000502839430000101
其中，
PP’可以是PG、H、PP中的任意一个，且PG通过脱保护变成H。
13.权利要求1～9任意一项权利要求所述的任一种含磷取代基的喹啉类化合物的制备方法，该方法由所示的步骤Scheme3组成：
Figure FDA0000502839430000102
14.权利要求1～9任意一项权利要求所述的任一种含磷取代基的喹啉类化合物的制备方法，该方法由所示的步骤Scheme4组成：
Figure FDA0000502839430000111
15.权利要求1～9任意一项权利要求所述的任一种含磷取代基的喹啉类化合物的制备方法，该方法由所示的步骤Scheme5组成：
Figure FDA0000502839430000112
16.权利要求1～9任意一项权利要求所述的任一种含磷取代基的喹啉类化合物在制备因蛋白激酶异常活性所引起的疾病的药物的应用，其特征在于所述的蛋白激酶为c-Met、KDR或VEGFR2、RET、PDGFR-β、c-KIT、Flt3、MEK5、DDR1、LOK、CSF1R、EPHA7、EPHA8、EPHB6、MKNK2、BLK、HIPK4、HCK、Flt4。
17.权利要求1～9任意一项权利要求所述的任一种含磷取代基的喹啉类化合物在制备因蛋白激酶异常活性所引起的疾病的药物的应用，其特征在于所述的蛋白激酶为RON、ALK(或Anaplastic Lymphoma Kinase)、EGF1R、HER2、HER3、HER4、PDGFR-α、c-fms、FLT1、Src、Frk、Btk、CsK、Abl、Fes、Fps、Fak、AcK、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Hck、Fgr、Yrk、PDK1、TAK1、Tie-2、Tie-1、YSK4、TRK A、TRK B、TRK C、SLK、PKN2、PLK4、MST1R、MAP4K、DDR2。
18.如权利要求16所述的应用，其特征在于所述的疾病是银屑病、肝硬化、糖尿病、涉及血管新生的疾病、眼睛疾病、免疫***疾病、心血管疾病。
19.如权利要求16所述的应用，其特征在于所述的疾病是肿瘤。
20.如权利要求19所述的应用，其特征在于所述的肿瘤是肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、***区癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、输卵管癌、子宫内膜癌、***、***癌、***癌、何杰金病、食道癌、小肠癌、内分泌***癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、、软组织肉瘤、尿道癌、***癌、***癌、慢性或急性白血病、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾癌、中枢神经中枢***(CNS)赘生物、脊柱轴肿瘤、垂体腺瘤、胃肠间质肿瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肥大细胞增多症、胶质瘤、肉瘤、淋巴瘤或上述肿瘤的任意组合。
21.一种治疗因蛋白激酶异常活性所引起的疾病的药物，其特征在于所述药物包含权利要求1～9任意一项中所述的任意一种化合物、所述化合物在药学上可接受的盐、所述化合物的对映异构体或所述化合物的对映异构体在药学上可接受的盐中的任意一种。
22.如权利要求21所述的药物，其特征在于所述药物还包含一种或一种以上药学上可接受的载体。
23.如权利要求21所述的药物，其特征在于所述药物的药物制剂形式如下：
(1)口服剂；(2)注射剂；(3)肛塞剂；(4)鼻孔吸入剂；(5)滴眼剂；(6)皮肤贴剂。
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