CN105646371B - 含异羟肟酸片段的2,4-二芳胺基嘧啶类衍生物及制备和应用 - Google Patents

含异羟肟酸片段的2,4-二芳胺基嘧啶类衍生物及制备和应用 Download PDF

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    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms

Abstract

本发明提供如式Ⅰ和式Ⅱ所示的含异羟肟酸片段的2,4‑二芳胺基嘧啶类衍生物，主要是以含羧基片段的2,4‑二芳胺基嘧啶为母核，通过与THP保护的羟胺一步缩合及相关的修饰得到目标化合物。实验证明，在细胞水平对与EGFR酪氨酸激酶活性相关的肿瘤细胞(对Gefitinib耐药的人肺腺癌细胞株H1975、过表达EGFR的人表皮癌细胞株A431)和对与HDAC组蛋白乙酰化酶活性相关的人***细胞株Hela、人口腔表皮样癌细胞株KB、人早幼粒急性白血病细胞株HL60、人肝癌细胞株HepG2、人结肠癌细胞株SW620等肿瘤细胞，具有显著的增殖抑制作用，可制备相应抗肿瘤细胞药物。结构通式如下：

Description

含异羟肟酸片段的2,4-二芳胺基嘧啶类衍生物及制备和应用
技术领域
本发明属于制药领域，涉及一种含异羟肟酸片段的2,4-二芳胺嘧啶衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
研究发现，在超过60％的恶性肿瘤中都存在一种或多种EGFR家族受体突变或者过表达。酪氨酸激酶在细胞的生长、增殖和凋亡过程中发挥重要调控作用。小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂与ATP竞争结合到EGFR胞内区磷酸化位点，抑制EGFR自磷酸过程并阻断下游信号通路，达到抑制肿瘤细胞的目的。包括吉非替尼在内的第一代可逆型EGFR抑制剂对非小细胞肺癌患者有较好的疗效，然而，临床使用中出现获得性耐药。因为第一代抑制剂对皮肤和肠道的野生型EGFR有较强的抑制作用，所以引发皮炎、腹泻等副作用，使接受治疗的患者生活质量下降。不可逆EGFR抑制剂靶向EGFR T790M的治疗策略取得一定的成果，以Afatinib为代表的第二代不可逆EGFR抑制剂可用于由第一代可逆型EGFR抑制剂吉非替尼引起的耐药患者治疗。但是第二代不可逆EGFR抑制剂在野生型EGFR与T790M突变型之间选择性不强，对野生型EGFR的强抑制作用引起引发皮炎、腹泻等副作用。AZD9291，商品名塔格瑞斯(Tagrisso或Osimertinib)，是阿斯利康公司(AstraZeneca)研发的第三代非可逆突变选择型EGFR抑制剂，对已有EGFR-TKI抗性和T790M突变的NSCLC患者有很好的治疗效果。WZ4002是最找报道的第三代非可逆突变选择型EGFR抑制剂，在野生型EGFR与突变型EGFR之间有很好的选择性。但是第三代非可逆突变选择型EGFR抑制剂也会引起EGFR新的C797S突变。如何解决耐药问题，已经成了EGFR抑制剂的研究热点。
组蛋白去乙酰化酶(Histone Deacetylase,HDAC)是一类广泛存在于真核生物细胞中的蛋白酶，组蛋白去乙酰化酶通过螯合锌离子形成活性中心，进而催化水解组蛋白赖氨酸残基上的乙酰胺，使组蛋白去乙酰化。在多种恶性肿瘤发生与发展的过程中都存在HDAC异常表达。近年来，研究发现抑制HDACs的活性，使HATs水平相对提高，可提高组蛋白去乙酰化水平，从而促进肿瘤细胞分化，达到抗肿瘤的目的。
HDAC抑制剂能够抑制组蛋白去乙酰化酶的酶活性，起到细胞周期阻滞、诱导肿瘤细胞分化或凋亡的目的。根据锌离子螯合基团的不同可将HDACs分为六类：短链脂肪类、羟肟酸类、环四肽类、苯甲酰胺类、硫醇及亲电子酮类及杂分子类。其中研究最广泛、活性较强的是羟肟酸类抑制剂。伏立诺他(SAHA)是第一个上市的HDAC抑制剂。现在很多临床研究趋向于将HDACIs与其他的抗肿瘤药物联用，以获得更好的治疗效果。其中，HDAC抑制剂SAHA与蛋白酶体抑制剂Bortezomib联合用药治疗胶质母细胞瘤、复发性淋巴瘤、多发性骨髓瘤等临床Ⅱ、Ⅲ期研究正在进行。近期的临床研究中也有将HDAC抑制剂与EGFR抑制剂联用，以期能够解决耐药问题，已有研究将HDAC抑制剂的药效片段异羟肟酸连接到EGFR抑制剂喹唑啉母核设计EGFR/HDAC多靶点药物，CUDC-101已经进入临床Ⅰ期研究阶段，该多靶点抑制剂对耐药细胞株的抑制效果比单一靶点的EGFR抑制剂好。EGFR/HDAC双靶点抑制剂有望成为一种有效的抗肿瘤药物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种含异羟肟酸片段的2,4-二芳胺嘧啶类衍生物，是一种与现有技术完全不同的嘧啶类衍生物，具有较佳的抗肿瘤活性，同时具有EGFR/HDAC抑制活性。
本发明提供的一种含异羟肟酸片段的2,4-二芳胺嘧啶类衍生物，结构通式如式Ⅰ所示：
其中：
R1为氢原子或氯原子；
R2为氢原子或甲氧基。
本发明提供的一种含异羟肟酸片段的2,4-二芳胺嘧啶类衍生物，结构通式如式Ⅱ所示：
其中：
X为醚键(-O-)、酰胺键哌嗪基或N,N’-二甲基乙二胺基
n为1～5；
R1为氢原子、氯原子或三氟甲基；
R2为氢原子、甲氧基、卤素和甲基。
本发明所述的化合物Ⅰ为如下任一化合物：
N1-(3-((2-((4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N4-羟基马来酰胺盐酸盐(化合物1)；
N1-(3-((2-((4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N4-羟基马来酰胺盐酸盐(化合物2)。
所述的化合物Ⅱ为如下任一化合物：
6-(4-(4-((4-((3-丙烯酰基-氨基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-苯基)哌嗪-1-基)-N-羟基乙酰胺盐酸盐(化合物3)；
6-(4-(4-((4-((3-丙烯酰基-氨基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-N-羟基乙酰胺盐酸盐(化合物4)；
N-(3-((5-氯-2-((4-(4-(2-(羟基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧代)苯基)丙烯酰胺盐酸盐(化合物5)；
N-(3-((5-氯-2-((3-(4-(2-(羟基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺盐酸盐(化合物6)；
6-(4-(4-((4-((3-丙烯酰基-氨基苯基)氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基)氨基)-苯基)哌嗪-1-基)-N-羟基乙酰胺盐酸盐(化合物7)；
6-(4-(4-((4-((3-丙烯酰基-氨基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-N-羟基丙酰胺盐酸盐(化合物8)；
4-(4-(4-((4-((3-乙酰基氨基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-N-羟基丁酰胺盐酸盐(化合物9)；
6-(4-(4-((4-((3-丙烯酰基-氨基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-N-羟基丁酰胺盐酸盐(化合物10)；
6-(4-(4-((4-((3-丙烯酰基-氨基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-N-羟基戊酰胺盐酸盐(化合物11)；
6-(4-(4-((4-((3-丙烯酰基-氨基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-N-羟基己酰胺盐酸盐(化合物12)；
6-(4-(4-((4-((3-丙烯酰基-氨基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2-氟苯基)哌嗪-1-基)-N-羟基己酰胺盐酸盐(化合物13)；
6-(4-(4-((4-((3-丙烯酰基-氨基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-氟苯基)哌嗪-1-基)-N-羟基丁酰胺盐酸盐(化合物14)；
6-(4-(4-((4-((3-丙烯酰基-氨基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2-氟苯基)哌嗪-1-基)-N-羟基丁酰胺盐酸盐(化合物15)；
6-(4-(4-((4-((3-丙烯酰基-氨基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-氟苯基)哌嗪-1-基)-N-羟基己酰胺盐酸盐(化合物16)；
6-(4-(4-((4-((3-丙烯酰基-氨基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-N-羟基己酰胺盐酸盐(化合物17)；
6-(4-(4-((4-((3-丙烯酰基-氨基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基苯基)哌嗪-1-基)-N-羟基己酰胺盐酸盐(化合物18)；
6-(4-(4-((4-((3-丙烯酰基-氨基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2-氯苯基)哌嗪-1-基)-N-羟基己酰胺盐酸盐(化合物19)；
N1-(4-((4-((3-丙烯酰基-氨基-苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)苯基)-N5-羟基戊二酰胺盐酸盐(化合物20)；
N1-(4-((4-((3-丙烯酰基-氨基-苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)苯基)-N8-羟基辛二酰胺盐酸盐(化合物21)；
N1-(4-((4-((3-丙烯酰基-氨基-苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-N5-羟基戊二酰胺盐酸盐(化合物22)；
4-(4-((4-((3-丙烯酰基-氨基-苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-N-羟基戊酰胺盐酸盐(化合物23)；
4-(4-((4-((3-丙烯酰基-氨基-苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-N-羟基己酰胺盐酸盐(化合物24)；
4-(3-((4-((3-丙烯酰基-氨基-苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-N-羟基丁酰胺盐酸盐(化合物25)；
4-(4-((4-((3-氨基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-N-羟基丁酰胺盐酸盐(化合物26)；
4-(4-((4-((3-丙烯酰基-氨基-苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-N-羟基丁酰胺盐酸盐(化合物27)；
6-(4-((4-((3-丙烯酰基-氨基-苯基)氨基)-5-氯-2-嘧啶基)氨基)-3-甲氧基-苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)乙酰胺(化合物28)；
4-((2-((4-((4-((3-丙烯酰基氨基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)苯基)(甲基)氨基乙基)(甲基)氨基)-N-羟基丁酰胺盐酸盐(化合物29)；
4-((2-((4-((4-((3-丙烯酰基氨基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)苯基)(甲基)氨基乙基)(甲基)氨基)-N-羟基己酰胺盐酸盐(化合物30)。
本发明的另一个目的是提供所述的化合物Ⅰ的制备方法，通过以下步骤实现：
以2,4-二氯嘧啶(化合物A)和叔丁基(3-氨基苯基)氨基甲酸酯为起始原料，低温条件下反应生成叔丁基(3-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)氨基甲酸酯(化合物B)，化合物B与各类取代的芳胺反应生成中间体化合物C，化合物C在酸性条件下脱掉保护基生成2-(4-(N4-乙酰基哌嗪基)-氨基苯基)-4-(3-氨基)氨基苯基)-3-氯嘧啶(化合物D)，化合物D与顺丁烯二酸酐在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)条件下反应生成中间体4-氧代-2-丁烯酸(化合物E)，中间体化合物E与THP保护的羟胺缩合生成化合物F，最后化合物F在酸性条件下脱掉保护基生成目标化合物Ⅰ，反应式如下：
试剂和反应条件：a)N,N-二异丙基乙胺，仲丁醇，0℃，1小时；b)仲丁醇，回流，5小时；c)三氟乙酸，二氯甲烷，室温，30分钟；d)N,N-二甲基甲酰胺，50℃，3小时；e)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，1-羟基苯并三氮唑，N,N-二甲基甲酰胺:二氯甲烷＝1:2，45℃，5小时；f)1M盐酸***溶液，0℃，30分钟至1小时；其中各取代基的定义均同前所述。
本发明的再一个目的是提供所述的化合物Ⅱ的制备方法，通过以下步骤实现：
以2,4-二氯嘧啶a和叔丁基(3-氨基苯基)氨基甲酸酯为起始原料，低温条件下反应生成叔丁基(3-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)氨基甲酸酯b，b与各类取代的芳胺反应生成中间体c，c在酸性条件下脱掉保护基生成2-(4-(4-((4-((3-氨基苯基)氨基)-2-嘧啶基)氨基)苯基))乙酸乙酯d，d与丙烯酰氯在低温条件下生成e，中间体e在碱性条件下水解生成f，中间体f与O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟基胺(THP)保护的羟胺缩合生成化合物g，最后g在酸性条件下脱掉保护基生成目标化合物Ⅱ，反应路线如下：
试剂和反应条件：1)仲丁醇，0℃，4小时；2)仲丁醇，回流，4小时；3)三氟乙酸(TFA)，二氯甲烷(DCM)，1小时；4)丙烯酰氯，二氯甲烷，-5℃至0℃，30分钟至1小时；5)四氢呋喃:水＝1:1，1小时；6)二氯甲烷:N,N-二甲基甲酰＝2:1，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，1-羟基苯并三氮唑，45℃，5小时；7)1M盐酸***溶液，0℃，30分钟至1小时；其中，各取代基的定义均同前所述。
本发明所涉及的原料与中间体，可直接购买或按照实施例部分提及的文献方法制备。
本发明制备方法中所述的式Ⅰ和式Ⅱ化合物，可用有机合成和药物化学领域或技术人员熟知的多种方法制备，可使用上面所描述的方法来制备本发明的化合物，可使用典型的或优选的工艺操作条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比和溶剂等等)，还可以使用其他工艺操作条件，除非另有说明。最佳反应条件可随所用的具体反应物或溶剂而变化，但这些条件应由本领域技术人员通过常规最佳化过程加以确定。通常，可使用上述的反应路线及工艺制备本发明化合物，但并不限于反应条件中的试剂和溶剂。
本发明的第四个目的是提供所述的一种含异羟肟酸片段的2,4-二芳胺嘧啶类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述肿瘤细胞是指过表达EGFR的人表皮癌细胞株A431、对Gefitinib耐药的人肺腺癌细胞株H1975、对与组蛋白乙酰化酶(HDAC)活性相关的肿瘤细胞(人***细胞株Hela、人口腔表皮样癌细胞株KB、人早幼粒急性白血病细胞株HL60、人肝癌细胞株HepG2、人结肠癌细胞株SW620)。其药效学实施例实验数据显示，其在细胞水平对与EGFR、HDAC活性相关的肿瘤细胞具有显著的增殖抑制作用，可制备相应的抗肿瘤药物。
本发明提供了一类全新的含异羟肟酸片段的2,4-二芳胺嘧啶类衍生物，其中的异羟肟酸片段可作为HDAC的锌离子螯合基团。其药效学实施例实验数据显示，在细胞水平对与EGFR相关的肿瘤细胞(过表达EGFR的人表皮癌细胞株A431、对Gefitinib耐药的人肺腺癌细胞株H1975)和对与组蛋白乙酰化酶(HDAC)活性相关的肿瘤细胞(人***细胞株Hela、人口腔表皮样癌细胞株KB、人早幼粒急性白血病细胞株HL60、人肝癌细胞株HepG2、人结肠癌细胞株SW620)具有显著的增殖抑制作用。特别是对耐药细胞株H1975有较好的抑制效果，可以为设计新型克服Gefitinib耐药的EGFR/HDAC双靶点抑制剂提供可能。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中，下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1N1-(3-((2-((4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N4-羟基马来酰胺盐酸盐
试剂和反应条件：a)N,N-二甲基甲酰胺，50℃，3小时；b)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，1-羟基苯并三氮唑，N,N-二甲基甲酰胺:二氯甲烷＝1:2，45℃，5小时；c)1M盐酸***溶液，0℃，30分钟至1小时。
步骤1：(Z)-4-((2((2-((4-(4-乙酰哌嗪基)-2-甲氧基)氨基)-5-氯嘧啶)氨基)苯基)氨基)-4-氧代-2-丁烯酸的制备
原料1：2-((2-甲氧基-4-(N4-乙酰基哌嗪基)-氨基苯基)-4-(3-氨基)氨基苯基)-5-氯嘧啶按照Nature,2009,462,1070-1074的方法制备。
将2-((2-甲氧基-4-(N4-乙酰基哌嗪基)-氨基苯基)-4-(3-氨基)氨基苯基)-5-氯嘧啶(1mmol)与顺丁烯二酸酐(1.2mmol)溶解于15mL二氯乙烷中，反应过夜，反应结束后，减压旋干，以丙酮重结晶可得棕色固体。
Brown solid；m.p.:120.5–120.9℃；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),9.53(s,1H),7.91–7.86(m,3H),7.68(s,1H),7.44(d,J＝8.6Hz,1H),7.28–6.91(m,4H),6.48(d,J＝12.1Hz,1H),6.35(d,J＝12.1Hz,1H),6.29–6.27(m,1H),6.13(s,1H),3.58–3.57(m,4H),3.10–3.04(m,4H),2.04(s,1H),1.23(s,3H).HRMS(ESI)calcd.for C27H29ClN7O5[M+H]+＝566.1913,found 566.1914。
步骤2：N1-(3-((2-((4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)马来酸二胺的制备
将2-((2-甲氧基-4-(N4-乙酰基哌嗪基)-氨基苯基)-4-(3-氨基)氨基苯基)-5-氯嘧啶(1mmol)和O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(1.2mmol)溶解到溶解于12mL二氯甲烷和4mLN,N-二甲基甲酰胺混合溶液中，向反应液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.32mmol)，1-羟基苯并三氮唑(1.32mmol)，置于40℃搅拌反应4小时，反应结束后，向反应液中加30mL水，用20mL二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相旋干，经柱层析纯化(流动相二氯甲烷：甲醇＝90:1)得黄色的固体。
Yellow solid；m.p.:150.2–150.9℃；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),7.80–7.66(m,3H),7.48(s,1H),7.40(d,J＝8.5Hz,1H),7.21–6.81(m,4H),6.58(d,J＝11.9Hz,1H),6.33(d,J＝11.9Hz,1H),6.27–6.24(m,1H),6.10(s,1H),4.08–3.87(m,2H),3.80–3.76(m,2H),3.75–3.71(m,2H),3.15(s,2H),3.09–2.96(m,4H),2.70–2.66(m,3H),1.88–1.79(m,4H),1.61–1.47(m,4H).HRMS(ESI)calcd.for C32H38ClN8O6[M+H]+＝566.2597,found 566.2597。
步骤3：N1-(3-((2-((4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N4-羟基马来酰胺盐酸盐的制备
将N1-(3-((2-((4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧苯基)氨基)-5-嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)马来酸二胺(1mmol)加入到25mL三口烧瓶中，并加入8mL的二氯乙烷。冰浴条件下滴入1M盐酸的***(3.4mL)溶液，低温反应1小时，反应完成后有固体析出，减压抽滤，得到黄色固体。
Brown solid；m.p.:217.9–218.3℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.60(s,3H),7.65(d,J＝8.5Hz,1H),7.50–7.44(m,2H),7.40(s,1H),7.31–7.18(m,4H),6.87(d,J＝12.1Hz,1H),6.72(d,J＝12.1Hz,1H),6.28(s,1H),3.82(s,3H),3.80(s,1H),3.72–3.64(m,4H),3.44(q,J＝7.0Hz,4H),2.08(s,3H),1.91(s,1H).HRMS(ESI)calcd.for C27H30ClN8O5[M+H]+＝581.2022,found 581.2025。
实施例2：N1-(3-((2-((4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N4-羟基马来酰胺盐酸盐
参照实施例1的方法，只是将步骤1中的(Z)-4-((2((2-((4-(4-乙酰哌嗪基)-2-甲氧基)氨基)-5-氯嘧啶)氨基)苯基)氨基)-4-氧代-2-丁烯酸换成(Z)-4-((2((2-((4-(4-乙酰哌嗪基)氨基)-5-氯嘧啶)氨基)苯基)氨基)-4-氧代-2-丁烯酸，将步骤2中的2-((2-甲氧基-4-(N4-乙酰基哌嗪基)-氨基苯基)-4-(3-氨基)氨基苯基)-5-氯嘧啶换成2-((4-(N4-乙酰基哌嗪基)-氨基苯基)-4-(3-氨基)氨基苯基)-5-氯嘧啶，将步骤3中的N1-(3-((2-((4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧苯基)氨基)-5-嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)马来酸二胺换成N1-(3-((2-((4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)马来酸二胺。
Brown solid；m.p.:220.6-221.1℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.08(s,3H),7.65(d,J＝8.5Hz,1H),7.50–7.44(m,2H),7.40(s,1H),7.31–7.18(m,4H),6.87(d,J＝11.8Hz,1H),6.72(d,J＝11.8Hz,1H),6.28(s,1H),3.80(s,1H),3.72–3.68(m,4H),3.44(q,J＝7.0Hz,4H),2.08(s,3H),1.91(s,1H).HRMS(ESI)calcd.for C26H28ClN8O4[M+H]+＝551.1917,found 551.1917。
实施例3：6-(4-(4-((4-((3-丙烯酰基-氨基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-苯基)哌嗪-1-基)-N-羟基乙酰胺盐酸盐
试剂和反应条件：1)仲丁醇，回流，4小时；3)三氟乙酸，二氯甲烷，1小时；4)丙烯酰氯，二氯甲烷，-5-0℃，30分钟至1小时；5)四氢呋喃:水＝1:1，1小时；6)二氯甲烷:N,N-二甲基甲酰＝2:1，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，1-羟基苯并三氮唑，45℃，5小时；7)1M盐酸***溶液，0℃，30分钟至1小时。
步骤1：2-((2-甲氧基-4-(N4-乙酰基哌嗪基)-氨基苯基)-4-(3-氨基)氨基苯基)-3-氯嘧啶的制备。
原料1：4-((2,5-二氯-4-嘧啶基)氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯按照Cancerdiacovery,2013,3,1404-1415的方法制备。
将4-((2,5-二氯-4-嘧啶基)氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.0mmol)和2-(4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯(1.0mmol)加入到50mL三口烧瓶中，并加入200微升1N稀盐酸和10mL的仲丁醇，加热回流，使混合物搅拌反应4小时。反应结束后冷却到室温，减压旋干。得到棕色固体。将得到的棕色固体(1.0mmol)加入到50mL三口烧瓶中，并加入10mL三氟乙酸，反应半小时。减压条件下尽量旋干三氟乙酸，得到棕色油状物。再在冰浴条件下往体系中滴加饱和碳酸氢钠中和剩余的三氟乙酸，用80mL乙酸乙酯共萃取三次，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥后，再减压旋干溶剂，得到黄色固体。
m.p.:214.5–214.8℃；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),7.96(s,1H),7.68–7.59(m,2H),6.88–6.85(m,2H),6.69(d,J＝7.9Hz,1H),6.59(d,J＝2.4Hz,1H),6.38(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.26(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),4.90(s,2H),3.73(s,3H),3.53–3.50(m,4H),3.07–2.96(m,4H),1.99(s,3H).HRMS(ESI)calcd.for C23H27ClN7O2[M+H]+＝468.1909,found 468.1912。
步骤2：2-(4-(4-((4-((3-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯的制备
将2-((2-甲氧基-4-(N4-乙酰基哌嗪基)-氨基苯基)-4-(3-氨基)氨基苯基)-3-氯嘧啶(1.0mmol)加入到25mL三口烧瓶中，并加入三乙胺(4.0mmol)和10mL的二氯甲烷，将反应瓶置于冰浴中，将内温控制在-5℃至-10℃。再缓慢加入丙烯酰氯(1.0mmol)，使混合物搅拌反应30分钟。反应结束后，向反应液中加20mL水，用20mL二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相旋干，得到黄色固体。
m.p.:214.5–214.8℃；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),7.96(s,1H),7.68–7.59(m,2H),6.88–6.85(m,2H),6.69(d,J＝7.9Hz,1H),6.59(d,J＝2.4Hz,1H),6.48(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.26(s,1H),6.20–6.13(m,3H),4.90(s,1H),3.73(s,3H),3.53–3.50(m,4H),3.07–2.96(m,4H),1.99(s,3H).HRMS(ESI)calcd.for C27H30ClN7O3[M+H]+＝536.2171,found536.2171。
步骤3：2-(4-(4-((4-((3-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸的制备
将2-(4-(4-((4-((3-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯(1.0mmol)和氢氧化锂(10mmol)加入到25mL三口烧瓶中，并加入8mL的四氢呋喃和8mL的水，反应1小时。反应完全后，用盐酸将反应体系PH调至7左右，析出淡黄色黄色固体。
Yellow solid；m.p.:216.3–216.9℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H)，8.07–7.94(m,2H),7.54(s,1H),7.35–7.29(m,2H),7.09(s,1H),6.54–6.21(m,3H),5.76–5.74(m,1H),5.29(s,1H),5.02(d,J＝24.5Hz,1H),4.06–3.87(m,2H),3.85–3.82(m,2H),3.67–3.64(m,2H),3.17(s,2H),3.14(dd,J＝12.9,8.5Hz,4H),2.73–2.67(m,3H).HRMS(ESI)calcd.for C25H27ClN7O3[M+H]+＝508.1858,found 508.1859。
步骤4：N-(3-((5-氯-2-((4-(4-(2-氧代-2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)氨基)乙氧酰基)-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-嘧啶基)氨基)苯基)丙烯酰胺的制备
将2-(4-(4-((4-((3-丙烯酰基-氨基-苯基)氨基)-5-氯-2-嘧啶基)氨基)-苯基)-1-哌嗪基)-乙酸(1mmol)和O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(1.2mmol)溶解到溶解于12mL二氯乙烷和4mL N,N-二甲基甲酰胺混合溶液中，向反应液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.32mmol)，1-羟基苯并三氮唑(1.32mmol)，置于40℃搅拌反应4小时。反应结束后，向反应液中加30mL水，用20mL二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相旋干，经柱层析纯化(流动相二氯甲烷：甲醇＝90:1)得黄色的固体。
Yellow solid；m.p.:230.1–230.4℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.49(s,1H),8.07–7.94(m,2H),7.54(s,1H),7.35–7.29(m,2H),7.09(s,1H),6.54–6.21(m,3H),5.76–5.73(m,1H),5.29(s,1H),5.02(d,J＝24.5Hz,H),4.06–3.87(m,2H),3.85–3.82(m,2H),3.67–3.65(m,2H),3.17(s,2H),3.14(dd,J＝12.9,8.5Hz,4H),1.89–1.78(m,4H),1.63(m,4H).HRMS(ESI)calcd.for C30H36ClN8O4[M+H]+＝607.2454,found 607.2455。
步骤5：6-(4-(4-((4-((3-丙烯酰基-氨基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-苯基)哌嗪-1-基)-N-羟基乙酰胺盐酸盐的制备。
将N-(3-((5-氯-2-((4-(4-(2-氧代-2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)氨基)乙氧酰基)-1-哌嗪基)苯基)氨基)-4-嘧啶基)氨基)苯基)丙烯酰胺(1mmol)加入到25mL三口烧瓶中，并加入8mL的二氯乙烷。冰浴条件下滴入1M盐酸的***(3.4mL)溶液，低温反应1小时。反应完成后有固体析出，减压抽滤，得到黄色固体。
Yellow solid；m.p.:218.3–218.8℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),10.28(d,J＝8.9Hz,1H),8.31(d,J＝35.0Hz,2H),7.23–7.03(m,9H),6.62(d,J＝16.6Hz,1H),6.25(d,J＝8.5Hz,1H),5.70(d,J＝8.5Hz,1H),3.20–3.07(m,4H),2.75–2.71(m,4H),2.16–1.93(m,4H),2.46(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C25H28ClN8O3[M+H]+＝523.1967,found 523.1967。
按照实施例1相同方法，采用不同原料，制备以下化合物。
实施例4：6-(4-(4-((4-((3-丙烯酰基-氨基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-N-羟基乙酰胺盐酸盐
Yellow solid；m.p.:170.8–171.3℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.14(s,1H),10.38(d,J＝8.9Hz,1H),8.31(d,J＝35.0Hz,2H),7.23–7.02(m,9H),6.62(d,J＝16.6Hz,1H),6.25(d,J＝8.7Hz,1H),5.73(d,J＝8.7Hz,1H),3.73(s,3H),3.20–3.07(m,4H),2.75–2.70(m,4H),2.16–1.93(m,4H),2.46(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C25H27ClN7O4[M+H]+＝524.1813,found524.1815。
实施例5：N-(3-((5-氯-2-((4-(4-(2-(羟基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧代)苯基)丙烯酰胺盐酸盐
其结构式为：
Yellow solid；m.p.:218.3–218.8℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),10.14(d,J＝8.9Hz,1H),8.35(d,J＝35.0Hz,2H),7.37–7.28(m,9H),6.78(d,J＝16.4Hz,1H),6.23(d,J＝8.7Hz,1H),5.75(d,J＝8.7Hz,1H),3.20–3.12(m,2H),2.75–2.70(m,4H),2.16–1.93(m,4H),2.46(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C25H27ClN7O4[M+H]+＝524.1808,found 524.1809。
实施例6：N-(3-((5-氯-2-((3-(4-(2-(羟基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺盐酸盐
其结构式为：
Yellow solid；m.p.:218.3–218.8℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),10.02(d,J＝8.9Hz,1H),8.37(d,J＝35.0Hz,2H),7.32–7.25(m,9H),6.76(d,J＝16.0Hz,1H),6.25(d,J＝9.5Hz,1H),5.70(d,J＝9.5Hz,1H),3.20–3.07(m,4H),2.75–2.71(m,4H),2.16–1.93(m,4H),2.46(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C25H28ClN8O3[M+H]+＝523.1967,found 523.1969。
实施例7：6-(4-(4-((4-((3-丙烯酰基-氨基苯基)氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基)氨基)-苯基)哌嗪-1-基)-N-羟基乙酰胺盐酸盐
其结构式为：
Yellow solid；m.p.:192.3–192.8℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),10.35(d,J＝8.9Hz,1H),8.31(d,J＝35.0Hz,2H),7.23–6.98(m,9H),6.62(d,J＝16.1Hz,1H),6.25(d,J＝9.5Hz,1H),5.73(d,J＝9.5Hz,1H),3.20–3.07(m,4H),2.70–2.67(m,4H),2.16–1.93(m,4H),2.49(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C26H28F3N8O3[M+H]+＝557.2231,found557.2233。
实施例8：6-(4-(4-((4-((3-丙烯酰基-氨基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-N-羟基丙酰胺盐酸盐
其结构式为：
Yellow solid；m.p.:187.8–188.2℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),10.68(s,1H),10.32(s,1H),7.99(t,J＝6.4Hz,3H),7.68(s,1H),7.34–7.30(m,3H),6.82–6.41(m,2H),6.30–6.17(d,J＝5.7Hz,1H),5.75(d,J＝5.7Hz,1H),3.79(s,3H),3.56–3.32(m,4H),3.08–3.02(m,4H),2.73(d,J＝4.9Hz,4H),2.65(s,1H),1.91(s,1H).HRMS(ESI)calcd.for C27H32ClN8O4[M+H]+＝567.2230,found 567.2234。
实施例9：4-(4-(4-((4-((3-乙酰基氨基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-N-羟基丁酰胺盐酸盐
其结构式为：
Brown solid；m.p.:239.2–240.1℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),10.47(d,J＝8.9Hz,1H),8.31(d,J＝35.0Hz,2H),7.23–7.18(m,9H),6.62(d,J＝16.6Hz,1H),6.25(d,J＝8.2Hz,1H),5.73(d,J＝8.2Hz,1H),3.20–3.07(m,4H),2.75–2.71(m,4H),2.16–1.93(m,4H),1.39–1.36(m,2H).HRMS(ESI)calcd.for C27H32ClN8O3[M+H]+＝551.2280,found 551.2283。
实施例10：6-(4-(4-((4-((3-丙烯酰基-氨基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-N-羟基丁酰胺盐酸盐
其结构式为：
Brown solid；m.p.:194.2–194.4℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),8.01(s,1H),7.84(s,2H),7.54(d,J＝14.4Hz,1H),7.40(d,J＝7.7Hz,1H),7.32(t,J＝8.0Hz,1H),7.25(s,1H),7.16(s,1H),7.05(d,J＝10.0Hz,1H),6.84(t,J＝9.0Hz,1H),6.46(d,J＝9.0Hz,1H),6.33–6.29(m,1H),5.78(d,J＝10.0Hz,1H),3.79(s,3H),3.69(s,4H),3.10(s,4H),2.34(t,J＝7.5Hz,2H),2.06(s,1H),1.69–1.60(m,2H),1.39–1.37(m,2H).HRMS(ESI)calcd.for C28H34ClN8O4[M+H]+＝581.2386,found 581.2388。
实施例11：6-(4-(4-((4-((3-丙烯酰基-氨基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-N-羟基戊酰胺盐酸盐
其结构式为：
Brown solid；m.p.:211.5–212.2℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),8.01(s,1H),7.84(s,2H),7.54(d,J＝14.4Hz,1H),7.40(d,J＝7.7Hz,1H),7.32(t,J＝8.0Hz,1H),7.25(s,1H),7.16(s,1H),7.05(d,J＝10.0Hz,1H),6.84(t,J＝9.0Hz,1H),6.46(d,J＝9.0Hz,1H),6.33–6.30(m,1H),5.78(d,J＝10.0Hz,1H),3.79(s,3H),3.69(s,4H),3.10(s,4H),2.73(s,2H),2.34(t,J＝7.5Hz,2H),2.06(s,1H),1.69–1.65(m,2H),1.50–1.46(m,2H).
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ163.8,161.0,139.8,137.5,132.6,132.4,129.1,127.3,123.9,123.1,118.2,107.5,107.4,100.8,100.8,56.4,56.3,54.3,51.6,45.8,19.0,17.2.HRMS(ESI)calcd.for C29H35ClFN8O3[M+H]+＝597.2499,found 597.2503。
实施例12：6-(4-(4-((4-((3-丙烯酰基-氨基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-N-羟基己酰胺盐酸盐
其结构式为：
Brown solid；m.p.:206.5–206.8℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.12(s,1H),9.01(s,1H),8.84(s,2H),7.54(d,J＝14.4Hz,1H),7.40(d,J＝7.7Hz,1H),7.32(t,J＝8.0Hz,1H),7.25(s,1H),7.16(s,1H),7.05(d,J＝10.0Hz,1H),6.84(t,J＝9.7Hz,1H),6.46(d,J＝9.7Hz,1H),6.33–6.30(m,1H),5.78(d,J＝10.0Hz,1H),3.79(s,3H),3.69(s,4H),3.10(s,4H),2.73(s,2H),2.34(t,J＝7.5Hz,2H),2.08(s,2H),2.06(s,1H),1.69–1.65(m,2H),1.39–1.35(m,2H).HRMS(ESI)calcd.for C29H35ClFN8O3[M+H]+＝597.2499,found597.2503。
实施例13：6-(4-(4-((4-((3-丙烯酰基-氨基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2-氟苯基)哌嗪-1-基)-N-羟基己酰胺盐酸盐
其结构式为：
Brown solid；m.p.:75.6–76.2℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),8.01(s,1H),7.84(s,2H),7.54(d,J＝14.4Hz,1H),7.40(d,J＝7.7Hz,1H),7.32(t,J＝8.0Hz,1H),7.25(s,1H),7.16(s,1H),7.05(d,J＝10.0Hz,1H),6.84(t,J＝8.7Hz,1H),6.46(d,J＝8.7Hz,1H),6.33–6.31(m,1H),5.78(d,J＝10.0Hz,1H),3.69(s,4H),3.10(s,4H),2.73(s,2H),2.34(t,J＝7.5Hz,2H),2.08(s,2H),2.06(s,1H),1.69–1.65(m,2H),1.57–1.54(m,2H).HRMS(ESI)calcd.for C29H35ClFN8O3[M+H]+＝597.2499,found 597.2503。
实施例14：6-(4-(4-((4-((3-丙烯酰基-氨基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-氟苯基)哌嗪-1-基)-N-羟基丁酰胺盐酸盐
其结构式为：
Yellow solid；m.p.:197.7–198.2℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),8.01(s,1H),7.74(s,2H),7.51(d,J＝14.4Hz,1H),7.47(d,J＝7.7Hz,1H),7.30(t,J＝8.0Hz,1H),7.25(s,1H),7.16(s,1H),7.09(d,J＝10.0Hz,1H),6.87(t,J＝9.0Hz,1H),6.43(d,J＝9.0Hz,1H),6.33–6.31(m,1H),5.78(d,J＝10.0Hz,1H),3.69(s,4H),3.10(s,4H),2.73(s,2H),2.34–2.32(m,2H),1.57–1.55(m,2H).HRMS(ESI)calcd.for C27H31ClFN8O3[M+H]+＝569.2192,found569.2192。
实施例15：6-(4-(4-((4-((3-丙烯酰基-氨基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2-氟苯基)哌嗪-1-基)-N-羟基丁酰胺盐酸盐
其结构式为：
Yellow solid；m.p.＞250℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),8.01(s,1H),7.74(s,2H),7.55(d,J＝14.4Hz,1H),7.40(d,J＝7.7Hz,1H),7.32(t,J＝8.0Hz,1H),7.25(s,1H),7.16(s,1H),7.05(d,J＝10.0Hz,1H),6.84(t,J＝9.0Hz,1H),6.46(d,J＝9.0Hz,1H),6.33–6.31(m,1H),5.78(d,J＝10.0Hz,1H),3.69(s,4H),3.10(s,4H),2.73(s,2H),2.34–2.30(m,2H),1.57–1.54(m,2H).HRMS(ESI)calcd.for C27H31ClFN8O3[M+H]+＝569.2192,found 569.2192。
实施例16：6-(4-(4-((4-((3-丙烯酰基-氨基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-氟苯基)哌嗪-1-基)-N-羟基己酰胺盐酸盐
其结构式为：
Yellow solid；m.p.:90.6–91.2℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),8.01(s,1H),7.84(s,2H),7.54(d,J＝14.4Hz,1H),7.40(d,J＝7.7Hz,1H),7.32(t,J＝8.0Hz,1H),7.28(s,1H),7.26(s,1H),7.05(d,J＝10.0Hz,1H),6.84(t,J＝9.7Hz,1H),6.46(d,J＝9.7Hz,1H),6.33–6.30(m,1H),5.78(d,J＝10.0Hz,1H),3.69(s,4H),3.10(s,4H),2.73(s,2H),2.34(t,J＝7.5Hz,2H),2.08(s,2H),2.06(s,1H),1.69–1.65(m,2H),1.57–1.53(m,2H).HRMS(ESI)calcd.for C29H35ClFN8O3[M+H]+＝597.2499,found 597.2503。
实施例17：6-(4-(4-((4-((3-丙烯酰基-氨基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-N-羟基己酰胺盐酸盐
其结构式为：
Yellow solid；m.p.:179.6–179.9℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),8.00(s,1H),7.84(s,2H),7.57–7.54(m,1H),7.40(d,J＝7.7Hz,1H),7.32(t,J＝8.0Hz,1H),7.28(s,1H),7.20(s,1H),7.05(d,J＝10.0Hz,1H),6.84(t,J＝8.0Hz,1H),6.46(d,J＝8.0Hz,1H),6.33–6.31(m,2H),5.78(d,J＝10.0Hz,1H),3.69(s,4H),3.10(s,4H),2.73(s,2H),2.34(t,J＝7.5Hz,2H),2.08(s,2H),2.06(s,1H),1.69–1.65(m,2H),1.57–1.55(m,2H).HRMS(ESI)calcd.for C29H35ClFN8O3[M+H]+＝597.2499,found 597.2503。
实施例18：6-(4-(4-((4-((3-丙烯酰基-氨基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基苯基)哌嗪-1-基)-N-羟基己酰胺盐酸盐
其结构式为：
Brown solid；m.p.:135.7-136.5℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,1H),8.31(s,1H),7.93(s,2H),7.56(d,J＝14.4Hz,1H),7.45(d,J＝7.7Hz,1H),7.32(t,J＝8.0Hz,1H),7.26(s,1H),7.16(s,1H),7.03(d,J＝10.0Hz,1H),6.87(t,J＝9.0Hz,1H),6.40(d,J＝9.0Hz,1H),6.33(m,1H),5.79(d,J＝10.0Hz,1H),3.70(s,4H),3.28(s,3H),3.10(s,4H),2.73(s,2H),2.34(t,J＝7.5Hz,2H),2.08(s,2H),2.06(s,1H),1.69–1.65(m,2H),1.37–1.33(m,2H).HRMS(ESI)calcd.for C30H38ClN8O3[M+H]+＝593.2750,found 593.2750。
实施例19：6-(4-(4-((4-((3-丙烯酰基-氨基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2-氯苯基)哌嗪-1-基)-N-羟基己酰胺盐酸盐
其结构式为：
Brown solid；m.p.:135.7-136.5℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H),8.31(s,1H),7.93(s,2H),7.90(d,J＝14.4Hz,1H),7.78(d,J＝7.7Hz,1H),7.32(t,J＝8.0Hz,1H),7.16(s,1H),7.10(s,1H),7.03(d,J＝10.0Hz,2H),6.87(t,J＝9.0Hz,1H),6.40(d,J＝9.0Hz,1H),6.33–6.31(m,1H),5.79(d,J＝10.0Hz,1H),3.70(s,4H),3.10(s,4H),2.73(s,2H),2.34(t,J＝7.5Hz,2H),2.08(s,2H),2.06(s,1H),1.69–1.65–1.63(m,2H),1.37–1.35(m,2H).HRMS(ESI)calcd.for C29H35Cl2N8O3[M+H]+＝613.2209,found 613.2210。
实施例20：N1-(4-((4-((3-丙烯酰基-氨基-苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)苯基)-N5-羟基戊二酰胺盐酸盐
其结构式为：
Brown solid；m.p.:113.4-114.1℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),10.01(d,J＝16.5Hz,2H),9.97(d,J＝9.2Hz,2H),8.38–8.35(m,2H),8.17–8.15(m,1H),7.59(d,J＝8.5Hz,2H),7.33–7.11(m,7H),6.75–6.70(m,1H),6.24(d,J＝3.8Hz,1H),5.78(d,J＝3.8Hz,1H),2.12–2.08(m,6H).HRMS(ESI)calcd.for C24H25ClN7O4[M+H]+＝510.1651,found 510.1655。
实施例21：N1-(4-((4-((3-丙烯酰基-氨基-苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)苯基)-N8-羟基辛二酰胺盐酸盐
其结构式为：
Brown solid；m.p.:97.6–98.0℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.51(s,1H),10.56(d,J＝16.8Hz,2H),9.98(d,J＝9.2Hz,2H),8.34–8.29(m,2H),8.07(d,J＝52.7Hz,1H),7.58(d,J＝8.3Hz,2H),7.33–7.01(m,7H),6.55–6.50(m,1H),6.24(d,J＝3.9Hz,1H),5.75(d,J＝3.9Hz,1H),3.30–3.14(m,2H),2.08–2.02(m,6H),1.53–1.44(m,2H),1.26(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C27H31ClN7O4[M+H]+＝552.2121,found 552.2124。
实施例22：N1-(4-((4-((3-丙烯酰基-氨基-苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-N5-羟基戊二酰胺盐酸盐
其结构式为：
Brown solid；m.p.:1153.9–154.4℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),9.58(d,J＝16.5Hz,2H),8.91(d,J＝9.2Hz,2H),8.54–8.50(m,2H),8.19–8.16(m,1H),7.60(d,J＝8.1Hz,2H),7.34–7.16(m,7H),6.75–6.55(m,1H),6.24(d,J＝3.9Hz,1H),5.78(d,J＝3.9Hz,1H),3.75(s,3H),2.33–218(m,6H).HRMS(ESI)calcd.for C25H27ClN7O5[M+H]+＝540.1757,found 540.1755。
实施例23：4-(4-((4-((3-丙烯酰基-氨基-苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-N-羟基戊酰胺盐酸盐
其结构式为：
White solid；m.p.:130.0–130.4℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),10.63(s,1H),10.46(s,1H),8.30–7.78(m,2H),7.49–7.24(m,4H),6.93(s,2H),6.71–6.36(m,2H),6.26(d,J＝2.3Hz,1H),5.81–5.71(d,J＝2.3Hz,1H),3.95–3.86(m,4H),3.38(q,J＝7.0Hz,1H),2.14(t,J＝7.4Hz,2H),2.00–1.84(m,2H),1.09(t,J＝7.0Hz,1H)。
13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ169.7,164.1,158.5,157.8,156.4,140.2,137.9,132.7,130.6,129.8,129.6,127.7,121.1,121.0,118.0,117.1,115.3,108.8,68.1,32.7,29.0,22.6.HRMS(ESI)calcd.for C23H25N6O4[M+H]+＝449.1932,found 449.1932。
实施例24：4-(4-((4-((3-丙烯酰基-氨基-苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-N-羟基己酰胺盐酸盐
其结构式为：
White solid；m.p.:146.5–146.9℃；1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.54(d,J＝11.9Hz,2H),10.21(s,1H),8.34(s,1H),8.03(s,1H),7.58(d,J＝6.5Hz,1H),7.32–7.22(m,4H),6.76(s,2H),6.55(dd,J＝16.9,10.2Hz,1H),6.26(dd,J＝16.9,1.7Hz,1H),5.76(dd,J＝10.2,1.8Hz,1H),3.88(s,2H),2.01(t,J＝6.9Hz,2H),1.74–1.48(m,4H).HRMS(ESI)calcd.for C24H26ClN6O4[M+H]+＝497.1699,found 497.1699。
实施例25：4-(3-((4-((3-丙烯酰基-氨基-苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-N-羟基丁酰胺盐酸盐
其结构式为：
White solid；m.p.:156.2–156.6℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.68(s,1H),10.22(s,1H),10.06(s,1H),8.33–7.58(m,2H),7.50–7.22(m,4H),6.90(s,2H),6.71–6.41(m,2H),6.26(d,J＝2.3Hz,1H),5.81–5.70(d,J＝2.3Hz,1H),3.95–3.86(m,4H),3.38(q,J＝7.0Hz,1H),2.14(t,J＝7.4Hz,2H),2.00–1.84(m,2H),1.09(t,J＝7.0Hz,1H).HRMS(ESI)calcd.for C23H25N6O4[M+H]+＝449.1932,found 449.1932。
实施例26：4-(4-((4-((3-丙烯酰基-氨基-苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-N-羟基丁酰胺盐酸盐
其结构式为：
White solid；m.p.:130.0-130.4℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),10.63(s,1H),10.46(s,1H),8.30–7.78(m,2H),7.49–7.24(m,4H),6.93(s,2H),6.71–6.36(m,2H),6.26(d,J＝2.3Hz,1H),5.81(d,J＝2.3Hz,1H),3.95–3.86(m,4H),3.38(q,J＝7.0Hz,1H),2.14(t,J＝7.4Hz,2H),2.00–1.84(m,2H),1.09(t,J＝7.0Hz,1H).HRMS(ESI)calcd.for C23H25N6O4[M+H]+＝483.1542,found 483.1542。
实施例27：4-(4-((4-((3-丙烯酰基-氨基-苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-N-羟基丁酰胺盐酸盐
其结构式为：
White solid；m.p.:130.0-130.4℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),10.63(s,1H),10.46(s,1H),8.30–7.78(m,1H),7.49–7.24(m,4H),6.93(s,2H),6.71–6.36(m,2H),6.26(d,J＝2.3Hz,1H),5.81(d,J＝2.3Hz,1H),3.95–3.89(m,4H),3.38(q,J＝7.0Hz,1H),2.14(t,J＝7.4Hz,2H),2.00–1.84(m,2H),1.09(t,J＝7.0Hz,1H).HRMS(ESI)calcd.for C23H25N6O4[M+H]+＝483.1542,found 483.1542。
实施例28：6-(4-((4-((3-丙烯酰基-氨基-苯基)氨基)-5-氯-2-嘧啶基)氨基)-3-甲氧基-苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)乙酰胺
其结构式为：
White solid；m.p.:145.3-145.9℃；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),10.01(s,1H),9.98(s,1H),8.30–7.73(m,2H),7.49–7.24(m,4H),6.89(s,2H),6.77–6.30(m,2H),6.27(d,J＝2.2Hz,1H),5.85(d,J＝2.2Hz,1H),3.92–3.83(m,4H),3.39(q,J＝7.0Hz,1H),2.15(t,J＝7.4Hz,2H),2.00–1.84(m,2H),1.19(t,J＝7.0Hz,1H).HRMS(ESI)calcd.for C23H25N6O4[M+H]+＝483.1542,found 483.1542。
实施例29：4-((2-((4-((4-((3-丙烯酰基氨基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)苯基)(甲基)氨基乙基)(甲基)氨基)-N-羟基丁酰胺盐酸盐
其结构式为：
Yellow solid；m.p.:110.5–112.1℃；1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.25(s,1H),8.79(s,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,4H),7.65(d,J＝8.3Hz,4H),7.49–7.46(m,4H),7.39–7.35(m,4H),6.25(d,J＝12.1Hz,1H),5.74(d,J＝12.1Hz,1H),3.58(d,J＝2.8Hz,2H),2.93(s,3H),2.44–2.23(m,2H),2.01(s,2H),1.79–1.61(m,3H),1.18(t,J＝7.1Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C27H34ClN8O3[M+H]+＝553.2442,found 553.2443。
实施例30：4-((2-((4-((4-((3-丙烯酰基氨基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)苯基)(甲基)氨基乙基)(甲基)氨基)-N-羟基己酰胺盐酸盐
其结构式为：
Yellow solid；m.p.:163.8-164.5℃；1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.15(s,1H),8.78(s,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,4H),7.65(d,J＝8.3Hz,4H),7.49–7.46(m,4H),7.39–7.35(m,4H),6.25(d,J＝12.0Hz,1H),5.74(d,J＝12.0Hz,1H),4.03(q,J＝7.1Hz,2H),3.58(d,J＝2.8Hz,2H),2.93(s,3H),2.75(t,J＝27.4Hz,4H),2.41–2.21(m,2H),1.99(s,2H),1.78–1.61(m,3H),1.18(t,J＝7.1Hz,2H).HRMS(ESI)calcd.for C29H38ClN8O3[M+H]+＝581.2755,found581.2755。
实施例31：化合物对A431、H1975、HeLa细胞增殖抑制活性测定
本例用于测定本发明化合物对于EGFR野生型高表达细胞株A431、T790M点突变细胞株H1975、人***细胞株Hela的增殖抑制活性，化合物对细胞增殖的抑制活性用半数抑制浓度IC50来表示。试验方案如下：EGFR野生型高表达细胞株A431、T790M点突变细胞株H1975细胞及人***细胞株Hela均购于ATCC，以适宜的细胞浓度(A431：20000个细胞/ml培养基；H1975：15000个细胞/ml培养基)将细胞接种于白色透明的96孔培养板上；之后将细胞放置于37℃，5％CO2的环境中进行培养，24小时后，向培养的细胞培养基中加入一系列浓度梯度的药物，一般选择10个浓度，之后将细胞放回原培养环境中继续培养48小时，之后按照CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay的方法，测定受试化合物对A431及H1975、HeLa细胞增殖的影响，并计算不同浓度的化合物对细胞增殖的抑制活性，CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay检测试剂购自Promega。之后对不同浓度的化合物下A431、H1975、HeLa细胞增殖抑制活性进行四参数拟合，本发明受试化合物的IC50数据见表1。
表1
实施例32：部分化合物对SW620、KB、HepG2、HL60细胞增殖抑制活性测定
本例用于测定本发明化合物对于人肝癌细胞株HepG2、人结肠癌细胞株SW620、人口腔表皮样癌细胞株KB、人早幼粒白血病细胞株HL60的增殖抑制活性，化合物对细胞增殖的抑制活性用半数抑制浓度IC50来表示。试验方案如实施例31。本发明部分受试化合物的IC50数据如下表2。
表2
结论：本发明化合物结构上具有新颖性，首次合成含异羟肟酸片段的2,4-二芳胺嘧啶类化合物。同时体外生物活性评价结果显示，本发明的化合物对过表达EGFR的人表皮癌细胞株A431、对Gefitinib耐药的人肺腺癌细胞株H1975及人***细胞株HeLa具有明显的抑制增殖活性，部分化合物与阳性WZ4002和SAHA相当。为设计新型克服Gefitinib耐药EGFR抑制剂提供了设计思路。

Claims (4)

1.一种如式Ⅱ所示的含异羟肟酸片段的2,4-二芳胺基嘧啶类衍生物，其结构通式为：
其中：
X为
n为1～5，
R1为氢、氯原子或三氟甲基，
R2为氢原子、甲氧基、卤素或甲基。
2.一种含异羟肟酸片段的2,4-二芳胺基嘧啶类衍生物的盐酸盐，其特征在于，选自如下任一化合物：
6-(4-(4-((4-((3-丙烯酰基-氨基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-苯基)哌嗪-1-基)-N-羟基乙酰胺盐酸盐(化合物3)；
N-(3-((5-氯-2-((4-(4-(2-(羟基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧代)苯基)丙烯酰胺盐酸盐(化合物5)；
N-(3-((5-氯-2-((3-(4-(2-(羟基氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺盐酸盐(化合物6)；
6-(4-(4-((4-((3-丙烯酰基-氨基苯基)氨基)-5-三氟甲基-嘧啶-2-基)氨基)-苯基)哌嗪-1-基)-N-羟基乙酰胺盐酸盐(化合物7)；
6-(4-(4-((4-((3-丙烯酰基-氨基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-N-羟基丙酰胺盐酸盐(化合物8)；
4-(4-(4-((4-((3-乙酰基氨基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-N-羟基丁酰胺盐酸盐(化合物9)；
6-(4-(4-((4-((3-丙烯酰基-氨基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-N-羟基丁酰胺盐酸盐(化合物10)；
6-(4-(4-((4-((3-丙烯酰基-氨基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-N-羟基戊酰胺盐酸盐(化合物11)；
6-(4-(4-((4-((3-丙烯酰基-氨基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-N-羟基己酰胺盐酸盐(化合物12)；
6-(4-(4-((4-((3-丙烯酰基-氨基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-氟苯基)哌嗪-1-基)-N-羟基丁酰胺盐酸盐(化合物14)；
6-(4-(4-((4-((3-丙烯酰基-氨基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2-氟苯基)哌嗪-1-基)-N-羟基丁酰胺盐酸盐(化合物15)；
6-(4-(4-((4-((3-丙烯酰基-氨基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-N-羟基己酰胺盐酸盐(化合物17)；
6-(4-(4-((4-((3-丙烯酰基-氨基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基苯基)哌嗪-1-基)-N-羟基己酰胺盐酸盐(化合物18)；
6-(4-(4-((4-((3-丙烯酰基-氨基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2-氯苯基)哌嗪-1-基)-N-羟基己酰胺盐酸盐(化合物19)；
N1-(4-((4-((3-丙烯酰基-氨基-苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)苯基)-N5-羟基戊二酰胺盐酸盐(化合物20)；
N1-(4-((4-((3-丙烯酰基-氨基-苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-N5-羟基戊二酰胺盐酸盐(化合物22)；
4-(4-((4-((3-丙烯酰基-氨基-苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-N-羟基戊酰胺盐酸盐(化合物23)；
4-(4-((4-((3-丙烯酰基-氨基-苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-N-羟基己酰胺盐酸盐(化合物24)；
4-(3-((4-((3-丙烯酰基-氨基-苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-N-羟基丁酰胺盐酸盐(化合物25)；
4-(4-((4-((3-丙烯酰基-氨基-苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-N-羟基丁酰胺盐酸盐(化合物26)；
4-(4-((4-((3-丙烯酰基-氨基-苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-N-羟基丁酰胺盐酸盐(化合物27)；
6-(4-((4-((3-丙烯酰基-氨基-苯基)氨基)-5-氯-2-嘧啶基)氨基)-3-甲氧基-苯氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)乙酰胺(化合物28)；
4-((2-((4-((4-((3-丙烯酰基氨基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)苯基)(甲基)氨基乙基)(甲基)氨基)-N-羟基丁酰胺盐酸盐(化合物29)；
4-((2-((4-((4-((3-丙烯酰基氨基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)苯基)(甲基)氨基乙基)(甲基)氨基)-N-羟基己酰胺盐酸盐(化合物30)。
3.根据权利要求1所述的式Ⅱ化合物的制备方法，其特征在于，通过以下步骤实现：
其中X、R1、R2和n的定义同权利要求1；
试剂和反应条件：1)仲丁醇，0℃，4小时；2)仲丁醇，回流，4小时；3)三氟乙酸，二氯甲烷，1小时；4)丙烯酰氯，二氯甲烷，-5-0℃，30分钟至1小时；5)四氢呋喃:水＝1:1，1小时；6)二氯甲烷:N,N-二甲基甲酰＝2:1，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，1-羟基苯并三氮唑，45℃，5小时；7)1M盐酸***溶液，0℃，30分钟至1小时。
4.根据权利要求1所述的式Ⅱ化合物在制备抗肿瘤细胞药物中的应用，其特征在于，所述肿瘤细胞是指过表达EGFR的人表皮癌细胞株A431、对Gefitinib耐药的人肺腺癌细胞株H1975、与HDAC组蛋白乙酰化酶活性相关的肿瘤细胞；其中所述的与HDAC组蛋白乙酰化酶活性相关的肿瘤细胞为人***细胞株HeLa、人口腔表皮样癌细胞株KB、人早幼粒急性白血病细胞株HL60、人肝癌细胞株HepG2、人结肠癌细胞株SW620。
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