CN106349224A - 一种含有4‑氨基‑(1h)‑吡唑结构的jak激酶抑制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

一种含有4‑氨基‑(1h)‑吡唑结构的jak激酶抑制剂及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN106349224A
CN106349224A CN201610630147.8A CN201610630147A CN106349224A CN 106349224 A CN106349224 A CN 106349224A CN 201610630147 A CN201610630147 A CN 201610630147A CN 106349224 A CN106349224 A CN 106349224A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkane
pyrazoles
pyrimidine
diamidogen
chlorphenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201610630147.8A
Other languages
English (en)
Inventor
张颖杰
徐文方
梁学武
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shandong University
Original Assignee
Shandong University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shandong University filed Critical Shandong University
Priority to CN201610630147.8A priority Critical patent/CN106349224A/zh
Publication of CN106349224A publication Critical patent/CN106349224A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明公开了含有4‑氨基‑(1H)‑吡唑的JAK激酶抑制剂及其制备方法和应用。所述化合物具有通式(Ⅰ)或(Ⅱ)所示的结构，本发明提供了该类化合物的具体制备方法以及在预防或治疗炎症、肿瘤、血液相关疾病的应用；所述的与炎症、肿瘤、血液相关疾病包括：银屑癣、风湿性关节炎、真性红细胞增多症、局限性脱发、原发性血小板增多症、溃疡性结肠炎、化生性骨髓纤维化、严重综合免疫缺陷症、各种白血病、各种实体瘤等。

Description

一种含有4-氨基-(1H)-吡唑结构的JAK激酶抑制剂及其制备 方法和应用
技术领域
本发明涉及一种含有4-氨基-(1H)-吡唑结构的JAK激酶抑制剂及其制备方法和应用,属于有机化合物合成与医药应用技术领域。
背景技术
JAK/STAT信号通路在自身免疫、血液生成、及肿瘤发生中起到了很重要的生理作用。JAK/STAT信号通路的异常将会诱发诸如免疫缺陷、炎症及肿瘤等疾病。某些肿瘤发生中伴有JAKs激酶的持续激活。JAK2亚型的失调常常被发现在骨质增生瘤及童年的T细胞急性淋巴细胞白血病的患者身上。恶性淋巴瘤及骨髓增生障碍等恶性血液病与JAK2亚型的突变相关。某些生长因子和细胞因子与其受体结合能够刺激JAKs使STAT3磷酸化。经相关文献报道STAT3靶标与肿瘤发生相关。持续激活的JAK/STAT3信号通路能够促进癌细胞的增殖和生长。因此作用JAK/STAT信号通路的抑制剂可以应用在抗肿瘤疾病中。
JAKs抑制剂被广泛应用于免疫缺陷、炎症及肿瘤等疾病的治疗中。迄今为止，用于肿瘤治疗的处于临床及上市的JAKs抑制剂如下结构式所示：
卢索替尼(Ruxolitinib)于2013年被FDA批准上市用于治疗骨髓纤维化瘤，这是一种罕见的骨髓瘤。此外，它还用于治疗转移性胰腺癌(临床三期)及多发性骨髓瘤、白血病、结肠癌(临床二期)。JAK2抑制剂AZD1480可以抑制STAT5信号通路从而治疗***癌。JAK2抑制剂TG101348可以阻断JAK/STAT信号通路从而抑制肿瘤细胞的生长及诱发其凋亡，现用于治疗骨髓纤维化。JAKs抑制剂Momelotinib和Pacritinib也研发用来治疗骨髓纤维化。此前我们合成了强效的JAK激酶抑制剂，此强效抑制剂现有技术并未公开。后期我们在此基础上进一步合成了一种含有4-氨基-(1H)-吡唑结构的JAK激酶抑制剂。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种含有4-氨基-(1H)-吡唑环骨架的JAK激酶抑制剂，本发明还提供了上述化合物的制备方法和用途。
本发明的技术方案为：
一、含有4-氨基-(1H)-吡唑环结构的JAK激酶抑制剂
本发明含有4-氨基-(1H)-吡唑环的JAK激酶抑制剂，其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，具有如下通式Ⅰ或Ⅱ所示的结构：
其中：
R1是氢、烷基、卤素、硝基或三氟甲基；
R2、R3、R4各自独立的选自卤素、氢、醚的取代基、烷烃或取代氨基；
n为0，1，2或3；
环为五元芳杂环、六元芳环或六元芳杂环。
优选的，R1是氢、C1-C6烷基、氟、氯或三氟甲基；R2、R3、R4各自独立的选自氢、氟、氯、甲基或甲氧基；n为0或1；环为吡咯环、吡唑环，苯环或喹啉环。
更为优选的，上述化合物是下列之一：
5-氯-N4-(4-氯苯基)-N2-(1H-吡唑-4-烷)嘧啶-2,4-二胺(3a)、
5-氯-N4-(4-苯基)-N2-(1H-吡唑-4-烷)嘧啶-2,4-二胺(3b)、
5-氯-N4-(4-氟苯基)-N2-(1H-吡唑-4-烷)嘧啶-2,4-二胺(3c)、
5-氯-N4-(4-甲氧基苯基)-N2-(1H-吡唑-4-烷)嘧啶-2,4-二胺(3d)、
5-氯-N4-(2-氯苯基)-N2-(1H-吡唑-4-烷)嘧啶-2,4-二胺(3e)、
5-氯-N4-(3-氯苯基)-N2-(1H-吡唑-4-烷)嘧啶-2,4-二胺(3f)、
N4-(4-氯苯基)-N2-(1H-吡唑-4-烷)嘧啶-2,4-二胺(3g)、
N4-(2-氯苯基)-N2-(1H-吡唑-4-烷)嘧啶-2,4-二胺(3h)、
2-((2-((1H-吡唑-4-烷)-氨基)嘧啶-4-烷)氨基)苯腈(3i)、
N4-(3-乙炔苯基)-N2-(1H-吡唑-4-烷)-氨基)嘧啶-2,4-二胺(3j)、
N4-(4-氯苯基)-5-氟-N2-(1H-吡唑-4-烷)嘧啶-2,4-二胺(3k)、
N4-苯基-5-氟-N2-(1H-吡唑-4-烷)嘧啶-2,4-二胺(3l)、
N4-(4-甲氧基苯基)-5-氟-N2-(1H-吡唑-4-烷)嘧啶-2,4-二胺(3m)、
N4-(4-氯苯基)-N2-(1H-吡唑-4-烷)喹唑啉-2,4-二胺(6a)、
N4-苯基-N2-(1H-吡唑-4-烷)喹唑啉-2,4-二胺(6b)、
N4-(4-甲氧基苯基)-N2-(1H-吡唑-4-烷)喹唑啉-2,4-二胺(6c)、
N4-(3-氯苯基)-N2-(1H-吡唑-4-烷)喹唑啉-2,4-二胺(6d)、
N4-(3-乙炔苯基)-N2-(1H-吡唑-4-烷)喹唑啉-2,4-二胺(6e)、
N4-(2-氯苄基)-N2-(1H-吡唑-4-烷)喹唑啉-2,4-二胺(6f)、
N4-(4-氯苯基)-N2-(1H-吡唑-4-烷)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(11a)、
N4-苯基-N2-(1H-吡唑-4-烷)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(11b)、
N4-(4-甲氧基苯基)-N2-(1H-吡唑-4-烷)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(11c)或
N4-(2-氯苄基)-N2-(1H-吡唑-4-烷)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(11d)。
二、含有4-氨基-(1H)-吡唑环结构的JAK激酶抑制剂的制备方法
本发明含有4-氨基-(1H)-吡唑环结构的JAK激酶抑制剂的制备方法，为下列方法之一：
(一)以5-取代-2,4-二氯嘧啶和取代的芳香胺为起始原料，经酸或碱条件下生成中间体化合物2，中间体化合物2与4-氨基吡唑的发生亲核取代即可得到终产物3；
反应式一如下：
其中，R1、R2、R3、R4如上述通式I中所述；
上述反应式中的试剂和条件：(a)，对于2a,2b,2d的合成，N,N-二异丙基乙胺,N,N-二甲基甲酰胺,室温，16h；对于2c的合成，碳酸钠，乙醇，室温，反应过夜；对于2e的合成，N,N-二异丙基乙胺，N-甲基吡咯酮,100℃,12h；对于2f,2g的合成，三乙胺，乙醇，50-80℃，反应过夜；对于2h的合成，HCl,H2O,室温，5天；对于2i,2l的合成,HCl,H2O,50℃，5h；对于2j的合成，N,N-二异丙基乙胺，异丙醇，60℃，反应过夜；对于2k,2m的合成，摩尔比H2O/CH3OH＝3:1,50℃,5h；(b),4-氨基吡唑,三氟乙酸，正丁醇,120℃,2-3h。
以化合物3a为例，具体制备步骤如下：
5-氯-N4-(4-氯苯基)-N2-(1H-吡唑-4-烷)嘧啶-2,4-二胺(3a)的制备方法，步骤如下：
(1)2,5-二氯-N-(4-氯苯基)嘧啶-4-胺(2a)的制备
在室温条件下，将2,4,5-三氯嘧啶0.65g和对氯苯胺0.5g溶于N,N-二甲基甲酰胺30mL中，向上述溶液中继续滴加N,N-二异丙基乙胺1.3g，混合溶液室温搅拌反应过夜；反应完成后，向反应液中加入乙酸乙酯150mL,有机相用水，柠檬酸水溶液，食盐水溶液各100mL洗涤三次；有机相用无水硫酸镁干燥过夜，抽滤，减压蒸除溶剂，得到粗产物；用石油醚：乙酸乙酯＝10:1体积比的硅胶柱层析纯化即可得到中间体2a；
(2)5-氯-N4-(4-氯苯基)-N2-(1H-吡唑-4-烷)嘧啶-2,4-二胺(3a)的制备
将中间体2a 0.3g及4-胺基吡唑0.18g溶于正丁醇，在溶液中加入2-3滴三氟乙酸，在微波150℃下反应2-3h，反应结束后，将溶剂用减压旋转蒸发仪蒸干即得到粗品；将得到的粗品通过柱纯化二氯甲烷：甲醇＝30:1体积比得到化合物3a。
(二)以2，4-二氯喹唑啉和取代的芳香胺为起始原料，以乙酸钠作碱条件下生成中间体化合物5，中间体化合物5与4-氨基吡唑的发生亲核取代即可得到终产物6；
反应式二如下：
其中，R2、R3、R4、n如上述通式Ⅱ中所述；
上述反应式中的试剂和条件：(a)，乙酸钠，四氢呋喃/水＝3:1(V/V)，室温，反应过夜；(b),4-氨基吡唑，正丁醇,120℃,1h。
以化合物6a为例，具体制备步骤如下：
N4-(4-氯苯基)-N2-(1H-吡唑-4-烷)喹唑啉-2,4-二胺(6a)的制备方法，步骤如下：
(1)2-氯-N-(4-氯苯基)喹唑啉-4-胺(5a)的制备
在冰浴条件下，将2,4-二氯喹唑啉0.50g与乙酸钠0.80g溶解在THF/水＝3：1(V/V)混合溶剂中,再缓慢向上述溶液中滴加对氯苯胺0.30g,混合溶液室温搅拌反应过夜；反应完成后，过滤掉不溶的乙酸钠，蒸干溶剂得到粗品；将得到的粗品通过柱纯化二氯甲烷：甲醇＝50:1体积比得到化合物5a；
(2)N4-(4-氯苯基)-N2-(1H-吡唑-4-烷)喹唑啉-2,4-二胺(6a)的制备
将中间体5a 0.30g溶解在正丁醇12mL中，向上述溶液加入4-胺基吡唑0.12g，在微波120℃下反应1h，反应结束后，将溶剂用减压旋转蒸发仪蒸干即得到粗品；将得到的粗品通过柱纯化二氯甲烷：甲醇＝20:1体积比得到化合物6a。
(三)以2,4-二氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶和取代的芳香胺为起始原料，首先用对甲基苯磺酰氯与2,4-二氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶反应从而保护N得到中间体8，中间体8与各种取代的芳香胺发生亲核取代反应得到中间体9，中间体9继续与4-氨基吡唑发生亲核取代反应得到关键中间体10,中间体10在强碱性条件下移除保护基即可得到目标产物11；
反应式三如下：
其中，R2、R3、R4、n如上述通式Ⅱ中所述；
上述反应式中的试剂和条件：(a),甲磺酰氯,三乙胺,4-二甲氨基吡啶,二氯甲烷，室温，5h；(b)N,N-二异丙基乙胺,正丁醇,100℃,反应过夜；(c)三氟乙酸,正丁醇,120℃,1h，微波反应；(d)碳酸铯,水:甲醇:二氧六环＝1:3:3(V/V/V),80℃,6h。
以化合物11a为例，具体制备步骤如下：
N4-(4-氯苯基)-N2-(1H-吡唑-4-烷)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(11a)的制备方法，步骤如下：
(1)2,4-二氯-7-对甲基苯磺酰基-7H-吡唑[2,3-d]嘧啶(8)的制备
在冰浴条件下，将2，4-二氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶1.0g溶解在二氯甲烷50mL中，向上述混合溶液缓慢加入对甲基苯磺酰氯1.06g、三乙胺1.08g、N,N-二甲基吡啶-4-胺0.019g，混合溶液室温搅拌5h，等反应完成后，向上述溶液中倒入150mL,有机相用水，柠檬酸水溶液，食盐水溶液各100mL洗涤三次；有机相用无水硫酸镁干燥过夜，抽滤，减压蒸除溶剂，得到粗产物，用石油醚重结晶即可得到白色纯品；
(2)2-氯-N-(4-氯苯基)-7-对甲基磺酰基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺(9a)的制备
将化合物8 0.5g溶解在正丁醇20mL，在上述溶液中加入对氯苯胺0.35g，N,N-二异丙基乙胺0.55g，混合溶液加热到100℃搅拌反应过夜；反应完成后，蒸干溶剂，用乙酸乙酯100mL溶解后有机相用水，柠檬酸水溶液，食盐水溶液各100mL洗涤三次；有机相用无水硫酸镁干燥过夜，抽滤，减压蒸除溶剂，即得到粗品；将得到的粗品通过柱纯化石油醚：乙酸乙酯＝10:1体积比得到化合物6a；
(3)N4-(4-氯苯基)-N2-(1H-吡唑-4-烷)-7-对甲基磺酰基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺(10a)的制备
将中间体9a 0.6g及4-胺基吡唑0.23g溶于正丁醇，在溶液中加入2-3滴三氟乙酸，在微波120℃下反应1h，反应结束后，将溶剂用减压旋转蒸发仪蒸干即得到粗品；将得到的粗品通过柱纯化二氯甲烷：甲醇＝100:1体积比得到化合物10a；
(4)N4-(4-氯苯基)-N2-(1H-吡唑-4-烷)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(11a)的制备
将10a 0.14g溶解在水(5mL)、甲醇(15mL)、二氧六环(15mL)混合体系中，向混合溶液加入碳酸铯0.9g，混合溶液加热到80℃搅拌反应6h；反应完成后，蒸干溶剂，用乙酸乙酯100mL溶解后有机相用水，柠檬酸水溶液，食盐水溶液各100mL洗涤三次；有机相用无水硫酸镁干燥过夜，抽滤，减压蒸除溶剂，即得到粗品；将得到的粗品通过柱纯化二氯甲烷：甲醇＝20:1体积比得到化合物11a。
本发明所述的室温为25-30℃。
本发明制备的目标化合物的结构式如下所示：
所述化合物的具体制备步骤在实施例中将加以详细说明。
本领域技术人员可以对上述步骤进行变动以提高收率，他们可据本领域的基本知识确定合成的路线，如选择反应物，溶剂和温度，可以通过使用各种常规保护基以避免副反应的发生从而提高收率。这些常规的保护方法可参见例如T.Greene,Protecting Groupsin Organic Synthesis.
发明详述
本文中所用的术语和定义含义如下：
“烷烃”是指指C1-C6的脂肪链，环丙烷，环丁烷，环戊烷、环己烷、环庚烷等。
“芳基”是指含有芳香族碳环的基团及环上带有取代基的取代芳基，优选的芳环含有6-10个碳原子。
HEL细胞为人类白血病癌细胞，MCF-7细胞为人类乳腺癌细胞，PC-3细胞为***癌细胞，K562为人类骨髓性白血病细胞，MOLT4细胞为人类淋巴瘤白血病细胞，这些细胞广泛应用于肿瘤研究、生物实验或者细胞培养，已经成为医学研究中非常重要的工具。
三、含有4-氨基-(1H)-吡唑环结构的JAK激酶抑制剂的应用
活性筛选实验显示本发明化合物具有良好的体外JAK1，JAK2，JAK3的抑制活性，因此，本发明还提供化合物在制备预防或治疗与炎症、肿瘤、血液相关疾病的药物中应用；所述的与炎症、肿瘤、血液相关疾病包括：银屑癣、风湿性关节炎、真性红细胞增多症、局限性脱发、原发性血小板增多症、溃疡性结肠炎、化生性骨髓纤维化、严重综合免疫缺陷症、各种白血病、各种实体瘤等。
一种预防或治疗与炎症、肿瘤、血液相关疾病的药物组合物，包含本发明所述的含4-氨基-(1H)-吡唑环结构的JAK激酶抑制剂或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
附图说明
图1是5μM本发明化合物对HEL细胞增殖作用抑制结果图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，但不限于此。
实施例1：化合物3a-3m的合成，以3a为例。
(1)2,5-二氯-N-(4-氯苯基)嘧啶-4-胺(2a)的制备
在室温条件下，将2,4,5-三氯嘧啶0.65g和对氯苯胺0.5g溶于N,N-二甲基甲酰胺30mL中，向上述溶液中继续滴加N,N-二异丙基乙胺1.3g，混合溶液室温搅拌反应过夜。反应完成后，向反应液中加入乙酸乙酯150mL,有机相用水，柠檬酸水溶液，食盐水溶液各100mL洗涤三次；有机相用无水硫酸镁干燥过夜，抽滤，减压蒸除溶剂，得到粗产物。用石油醚：乙酸乙酯＝10:1体积比的硅胶柱层析纯化即可得到中间体2a.为白色固体0.6g,收率：61％；ESI-MS,m/z＝274[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),8.41(s,1H),7.72–7.56(m,2H),7.51–7.39(m,2H).
(2)5-氯-N4-(4-氯苯基)-N2-(1H-吡唑-4-烷)嘧啶-2,4-二胺(3a)的制备
将中间体2a 0.3g及4-胺基吡唑0.18g溶于正丁醇，在溶液中加入2-3滴三氟乙酸，在微波150℃下反应2h，反应结束后，将溶剂用减压旋转蒸发仪蒸干即得到粗品；将得到的粗品通过柱纯化二氯甲烷：甲醇＝30:1体积比得到化合物3a，为白色固体0.15g,产率:42％；ESI-MS,m/z＝321[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.44(s,1H),9.19(s,1H),8.87(s,1H),8.11(s,1H),7.97–7.42(m,4H),7.39(s,1H),7.37(s,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ131.06,128.66,118.58.HRMS(AP-ESI)m/z calcd for C13H10Cl2N6[M+H]+321.0417,found 321.0441.m.p.246-248℃.
实施例2：化合物6a-f的合成，以6a为例。
(1)2-氯-N-(4-氯苯基)喹唑啉-4-胺(5a)的制备
在冰浴条件下，将2，4-二氯喹唑啉0.50g与乙酸钠0.80g溶解在THF/水(V/V 3：1)混合溶剂中,再缓慢向上述溶液中滴加对氯苯胺0.30g,混合溶液室温搅拌反应过夜。反应完成后，过滤掉不溶的乙酸钠，蒸干溶剂得到粗品；将得到的粗品通过柱纯化二氯甲烷：甲醇＝50:1体积比得到化合物5a，为白色固体0.47g,产率:70％；ESI-MS,m/z＝290[M+H]+.1H-NMR:10.26(s,1H),8.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.91(t,J＝7.6Hz,1H),7.85(d,J＝8.9Hz,2H),7.74(d,J＝8.3Hz,1H),7.68(t,J＝7.6Hz,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,2H).
(2)N4-(4-氯苯基)-N2-(1H-吡唑-4-烷)喹唑啉-2,4-二胺(6a)的制备
将中间体5a 0.30g溶解在正丁醇12mL中，向上述溶液加入4-胺基吡唑0.12g，在微波120℃下反应1h，反应结束后，将溶剂用减压旋转蒸发仪蒸干即得到粗品；将得到的粗品通过柱纯化二氯甲烷：甲醇＝20:1体积比得到化合物6a，为淡黄色固体0.07g,产率:21％；ESI-MS,m/z＝337[M+H]+.1H-NMR:12.66(s,1H),9.89(s,1H),9.39(s,1H),8.47(s,1H),8.04(s,2H),7.73(s,3H),7.56(d,J＝8.2Hz,1H),7.45(d,J＝8.7Hz,2H),7.34(s,1H).13C-NMR:128.8,124.2.HRMS(AP-ESI)m/z calcd for C17H13ClN6[M+H]+337.0963,found337.0970.M.p.240-242℃.
实施例3：化合物11a-d的合成，以11a为例.
(1)2,4-二氯-7-对甲基苯磺酰基-7H-吡唑[2,3-d]嘧啶(8)的制备
在冰浴条件下，将2，4-二氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶1.0g溶解在二氯甲烷50mL中，向上述混合溶液缓慢加入对甲基苯磺酰氯1.06g、三乙胺1.08g、N,N-二甲基吡啶-4-胺0.019g，混合溶液室温搅拌5h，等反应完成后，向上述溶液中倒入150mL,有机相用水，柠檬酸水溶液，食盐水溶液各100mL洗涤三次；有机相用无水硫酸镁干燥过夜，抽滤，减压蒸除溶剂，得到粗产物。用石油醚重结晶即可得到白色纯品1.6g。产率89％。ESI-MS,m/z＝342[M+H]+。1H-NMR:8.12(d,J＝4.1Hz,1H),8.03(d,J＝8.5Hz,2H),7.50(d,J＝8.3Hz,2H),6.98(d,J＝4.1Hz,1H),2.38(s,3H).
(2)2-氯-N-(4-氯苯基)-7-对甲基磺酰基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺(9a)的制备
将化合物8 0.5g溶解在正丁醇20mL，在上述溶液中加入对氯苯胺0.35g，N,N-二异丙基乙胺0.55g，混合溶液加热到100℃搅拌反应过夜。反应完成后，蒸干溶剂，用乙酸乙酯100mL溶解后有机相用水，柠檬酸水溶液，食盐水溶液各100mL洗涤三次；有机相用无水硫酸镁干燥过夜，抽滤，减压蒸除溶剂，即得到粗品；将得到的粗品通过柱纯化石油醚：乙酸乙酯＝10:1体积比得到化合物6a，为淡黄色固体0.42g,产率:67％；ESI-MS,m/z＝433[M+H]+.1H-NMR:10.11(s,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,2H),7.76–7.67(m,3H),7.47(dd,J＝14.3,8.6Hz,4H),7.05(d,J＝3.5Hz,1H),2.38(s,3H).
(3)N4-(4-氯苯基)-N2-(1H-吡唑-4-烷)-7-对甲基磺酰基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(10a)的制备
将中间体9a 0.6g及4-胺基吡唑0.23g溶于正丁醇，在溶液中加入2-3滴三氟乙酸，在微波120℃下反应1h，反应结束后，将溶剂用减压旋转蒸发仪蒸干即得到粗品；将得到的粗品通过柱纯化二氯甲烷：甲醇＝100:1体积比得到化合物10a，为灰白色固体0.16g,产率:25％；ESI-MS,m/z＝476[M+H]+.1H-NMR:12.48(s,1H),9.43(s,1H),9.27(s,1H),8.31(s,1H),7.93(s,4H),7.65(s,1H),7.43–7.30(m,5H),6.96(d,J＝14.0Hz,1H),2.32(s,3H).
(4)N4-(4-氯苯基)-N2-(1H-吡唑-4-烷)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(11a)的制备
将10a 0.14g溶解在水(5mL)、甲醇(15mL)、二氧六环(15mL)混合体系中，向混合溶液加入碳酸铯0.9g，混合溶液加热到80℃搅拌反应6h。反应完成后，蒸干溶剂，用乙酸乙酯100mL溶解后有机相用水，柠檬酸水溶液，食盐水溶液各100mL洗涤三次；有机相用无水硫酸镁干燥过夜，抽滤，减压蒸除溶剂，即得到粗品；；将得到的粗品通过柱纯化二氯甲烷：甲醇＝20:1体积比得到化合物11a，为淡黄色固体0.05g,产率:54％；ESI-MS,m/z＝326[M+H]+.1H-NMR:12.34(s,1H),11.08(s,1H),9.16(s,1H),8.63(s,1H),7.97(t,J＝11.4Hz,3H),7.56(s,1H),7.33(d,J＝8.8Hz,2H),6.99–6.74(m,1H),6.60(s,1H).13C-NMR:156.2,154.0,153.5,140.3,128.6,125.4,124.3,121.9,119.1,99.41,98.0.HRMS(AP-ESI)m/z calcdfor C15H12ClN7[M+H]+326.0915,found 326.0915.M.p.252-254℃.
实施例4：化合物的体外抑酶活性的测试实验
通过测定化合物对JAK底物磷酸化水平然后用检测方法进行检测。
表1化合物和阳性药十字孢碱对JAK1，JAK2，JAK3的体外抑酶活性
实验结论：化合物对JAK1，JAK2，JAK3均有一定的抑制作用，IC50值在纳摩尔范围，最好的是化合物3a,3e,3f。
实施例5：部分化合物抗癌细胞增殖实验MTT.
将浓度为3000-12000个/孔的细胞接种于96孔板，在37℃,5％CO2条件下培养4h后加入不同浓度的药物。后继续孵育2天。加MTT20μL,再孵育4h，用酶标仪测定吸光度。计算出抑制率。见表2和图1。
表2：部分化合物抗癌细胞增殖活性
实验结论：各化合物对HEL白血病癌细胞，MCF-7人类乳腺癌细胞，PC-3***癌细胞，K562人类骨髓性白血病细胞，MOLT4人类淋巴瘤白血病细胞等具有很强的抗增殖活性，表现为低微摩尔水平。特别是化合物11b对HEL和K562两株癌细胞表现出亚微摩尔水平。

Claims (9)

1.含有4-氨基-(1H)-吡唑环的JAK激酶抑制剂，其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，具有如下通式Ⅰ或Ⅱ所示的结构：
其中：
R1是氢、烷基、卤素、硝基或三氟甲基；
R2、R3、R4各自独立的选自卤素、氢、醚的取代基、烷烃或取代氨基；
n为0，1，2或3；
环为五元芳杂环、六元芳环或六元芳杂环。
2.如权利要求1所述的含有4-氨基-(1H)-吡唑环的JAK激酶抑制剂，其特征在于，R1是氢、C1-C6烷基、氟、氯或三氟甲基；R2、R3、R4各自独立的选自氢、氟、氯、甲基或甲氧基；n为0或1；环为吡咯环、吡唑环，苯环或喹啉环。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于为下列化合物之一：
5-氯-N4-(4-氯苯基)-N2-(1H-吡唑-4-烷)嘧啶-2,4-二胺(3a)、
5-氯-N4-(4-苯基)-N2-(1H-吡唑-4-烷)嘧啶-2,4-二胺(3b)、
5-氯-N4-(4-氟苯基)-N2-(1H-吡唑-4-烷)嘧啶-2,4-二胺(3c)、
5-氯-N4-(4-甲氧基苯基)-N2-(1H-吡唑-4-烷)嘧啶-2,4-二胺(3d)、
5-氯-N4-(2-氯苯基)-N2-(1H-吡唑-4-烷)嘧啶-2,4-二胺(3e)、
5-氯-N4-(3-氯苯基)-N2-(1H-吡唑-4-烷)嘧啶-2,4-二胺(3f)、
N4-(4-氯苯基)-N2-(1H-吡唑-4-烷)嘧啶-2,4-二胺(3g)、
N4-(2-氯苯基)-N2-(1H-吡唑-4-烷)嘧啶-2,4-二胺(3h)、
2-((2-((1H-吡唑-4-烷)-氨基)嘧啶-4-烷)氨基)苯腈(3i)、
N4-(3-乙炔苯基)-N2-(1H-吡唑-4-烷)-氨基)嘧啶-2,4-二胺(3j)、
N4-(4-氯苯基)-5-氟-N2-(1H-吡唑-4-烷)嘧啶-2,4-二胺(3k)、
N4-苯基-5-氟-N2-(1H-吡唑-4-烷)嘧啶-2,4-二胺(3l)、
N4-(4-甲氧基苯基)-5-氟-N2-(1H-吡唑-4-烷)嘧啶-2,4-二胺(3m)、
N4-(4-氯苯基)-N2-(1H-吡唑-4-烷)喹唑啉-2,4-二胺(6a)、
N4-苯基-N2-(1H-吡唑-4-烷)喹唑啉-2,4-二胺(6b)、
N4-(4-甲氧基苯基)-N2-(1H-吡唑-4-烷)喹唑啉-2,4-二胺(6c)、
N4-(3-氯苯基)-N2-(1H-吡唑-4-烷)喹唑啉-2,4-二胺(6d)、
N4-(3-乙炔苯基)-N2-(1H-吡唑-4-烷)喹唑啉-2,4-二胺(6e)、
N4-(2-氯苄基)-N2-(1H-吡唑-4-烷)喹唑啉-2,4-二胺(6f)、
N4-(4-氯苯基)-N2-(1H-吡唑-4-烷)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(11a)、
N4-苯基-N2-(1H-吡唑-4-烷)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(11b)、
N4-(4-甲氧基苯基)-N2-(1H-吡唑-4-烷)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(11c)或
N4-(2-氯苄基)-N2-(1H-吡唑-4-烷)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(11d)。
4.如权利要求1或2所述的化合物的制备方法，其特征在于，为下列方法之一：
(一)以5-取代-2,4-二氯嘧啶和取代的芳香胺为起始原料，经酸或碱条件下生成中间体化合物2，中间体化合物2与4-氨基吡唑的发生亲核取代即可得到终产物3；
反应式一如下：
其中，R1、R2、R3、R4如上述通式I中所述；
上述反应式中的试剂和条件：(a)，对于2a,2b,2d的合成，N,N-二异丙基乙胺,N,N-二甲基甲酰胺,室温，16h；对于2c的合成，碳酸钠，乙醇，室温，反应过夜；对于2e的合成，N,N-二异丙基乙胺，N-甲基吡咯酮,100℃,12h；对于2f,2g的合成，三乙胺，乙醇，50-80℃，反应过夜；对于2h的合成，HCl,H2O,室温，5天；对于2i,2l的合成,HCl,H2O,50℃，5h；对于2j的合成，N,N-二异丙基乙胺，异丙醇，60℃，反应过夜；对于2k,2m的合成，摩尔比H2O/CH3OH＝3:1,50℃,5h；(b),4-氨基吡唑,三氟乙酸，正丁醇,120℃,2-3h；
(二)以2,4-二氯喹唑啉和取代的芳香胺为起始原料，以乙酸钠作碱条件下生成中间体化合物5，中间体化合物5与4-氨基吡唑的发生亲核取代即可得到终产物6；
反应式二如下：
其中，R2、R3、R4、n如上述通式Ⅱ中所述；
上述反应式中的试剂和条件：(a)，乙酸钠，四氢呋喃/水＝3:1(V/V)，室温，反应过夜；(b),4-氨基吡唑，正丁醇,120℃,1h；
(三)以2,4-二氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶和取代的芳香胺为起始原料，首先用对甲基苯磺酰氯与2，4-二氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶反应从而保护N得到中间体8，中间体8与各种取代的芳香胺发生亲核取代反应得到中间体9，中间体9继续与4-氨基吡唑发生亲核取代反应得到关键中间体10,中间体10在强碱性条件下移除保护基即可得到目标产物11；
反应式三如下：
其中，R2、R3、R4、n如上述通式Ⅱ中所述；
上述反应式中的试剂和条件：(a),甲磺酰氯,三乙胺,4-二甲氨基吡啶,二氯甲烷，室温，5h；(b)N,N-二异丙基乙胺,正丁醇,100℃,反应过夜；(c)三氟乙酸,正丁醇,120℃，1h，微波反应；(d)碳酸铯,水:甲醇:二氧六环＝1:3:3(V/V/V),80℃,6h。
5.5-氯-N4-(4-氯苯基)-N2-(1H-吡唑-4-烷)嘧啶-2,4-二胺(3a)的制备方法，步骤如下：
(1)2,5-二氯-N-(4-氯苯基)嘧啶-4-胺(2a)的制备
在室温条件下，将2,4,5-三氯嘧啶0.65g和对氯苯胺0.5g溶于N,N-二甲基甲酰胺30mL中，向上述溶液中继续滴加N,N-二异丙基乙胺1.3g，混合溶液室温搅拌反应过夜；反应完成后，向反应液中加入乙酸乙酯150mL,有机相用水，柠檬酸水溶液，食盐水溶液各100mL洗涤三次；有机相用无水硫酸镁干燥过夜，抽滤，减压蒸除溶剂，得到粗产物；用石油醚：乙酸乙酯＝10:1体积比的硅胶柱层析纯化即可得到中间体2a；
(2)5-氯-N4-(4-氯苯基)-N2-(1H-吡唑-4-烷)嘧啶-2，4-二胺(3a)的制备
将中间体2a 0.3g及4-胺基吡唑0.18g溶于正丁醇，在溶液中加入2-3滴三氟乙酸，在微波150℃下反应2-3h，反应结束后，将溶剂用减压旋转蒸发仪蒸干即得到粗品；将得到的粗品通过柱纯化二氯甲烷：甲醇＝30:1体积比得到化合物3a。
6.N4-(4-氯苯基)-N2-(1H-吡唑-4-烷)喹唑啉-2,4-二胺(6a)的制备方法，步骤如下：
(1)2-氯-N-(4-氯苯基)喹唑啉-4-胺(5a)的制备
在冰浴条件下，将2，4-二氯喹唑啉0.50g与乙酸钠0.80g溶解在THF/水＝3：1(V/V)混合溶剂中,再缓慢向上述溶液中滴加对氯苯胺0.30g,混合溶液室温搅拌反应过夜；反应完成后，过滤掉不溶的乙酸钠，蒸干溶剂得到粗品；将得到的粗品通过柱纯化二氯甲烷：甲醇＝50:1体积比得到化合物5a；
(2)N4-(4-氯苯基)-N2-(1H-吡唑-4-烷)喹唑啉-2,4-二胺(6a)的制备
将中间体5a 0.30g溶解在正丁醇12mL中，向上述溶液加入4-胺基吡唑0.12g，在微波120℃下反应1h，反应结束后，将溶剂用减压旋转蒸发仪蒸干即得到粗品；将得到的粗品通过柱纯化二氯甲烷：甲醇＝20:1体积比得到化合物6a。
7.N4-(4-氯苯基)-N2-(1H-吡唑-4-烷)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(11a)的制备方法，步骤如下：
(1)2,4-二氯-7-对甲基苯磺酰基-7H-吡唑[2,3-d]嘧啶(8)的制备
在冰浴条件下，将2，4-二氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶1.0g溶解在二氯甲烷50mL中，向上述混合溶液缓慢加入对甲基苯磺酰氯1.06g、三乙胺1.08g、N,N-二甲基吡啶-4-胺0.019g，混合溶液室温搅拌5h，等反应完成后，向上述溶液中倒入150mL,有机相用水，柠檬酸水溶液，食盐水溶液各100mL洗涤三次；有机相用无水硫酸镁干燥过夜，抽滤，减压蒸除溶剂，得到粗产物，用石油醚重结晶即可得到白色纯品；
(2)2-氯-N-(4-氯苯基)-7-对甲基磺酰基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺(9a)的制备
将化合物8 0.5g溶解在正丁醇20mL，在上述溶液中加入对氯苯胺0.35g，N,N-二异丙基乙胺0.55g，混合溶液加热到100℃搅拌反应过夜；反应完成后，蒸干溶剂，用乙酸乙酯100mL溶解后有机相用水，柠檬酸水溶液，食盐水溶液各100mL洗涤三次；有机相用无水硫酸镁干燥过夜，抽滤，减压蒸除溶剂，即得到粗品；将得到的粗品通过柱纯化石油醚：乙酸乙酯＝10:1体积比得到化合物6a；
(3)N4-(4-氯苯基)-N2-(1H-吡唑-4-烷)-7-对甲基磺酰基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2，4-二胺(10a)的制备
将中间体9a 0.6g及4-胺基吡唑0.23g溶于正丁醇，在溶液中加入2-3滴三氟乙酸，在微波120℃下反应1h，反应结束后，将溶剂用减压旋转蒸发仪蒸干即得到粗品；将得到的粗品通过柱纯化二氯甲烷：甲醇＝100:1体积比得到化合物10a；
(4)N4-(4-氯苯基)-N2-(1H-吡唑-4-烷)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(11a)的制备
将10a 0.14g溶解在水5mL、甲醇15mL、二氧六环15mL混合体系中，向混合溶液加入碳酸铯0.9g，混合溶液加热到80℃搅拌反应6h；反应完成后，蒸干溶剂，用乙酸乙酯100mL溶解后有机相用水，柠檬酸水溶液，食盐水溶液各100mL洗涤三次；有机相用无水硫酸镁干燥过夜，抽滤，减压蒸除溶剂，即得到粗品；将得到的粗品通过柱纯化二氯甲烷：甲醇＝20:1体积比得到化合物11a。
8.如权利要求1、2或3所述的化合物在制备预防或治疗与炎症、肿瘤、血液相关疾病的药物中的应用；所述的与炎症、肿瘤、血液相关疾病包括：银屑癣、风湿性关节炎、真性红细胞增多症、局限性脱发、原发性血小板增多症、溃疡性结肠炎、化生性骨髓纤维化、严重综合免疫缺陷症、各种白血病、各种实体瘤。
9.一种预防或治疗与炎症、肿瘤、血液相关疾病的药物组合物，包含权利要求1、2或3所述的化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
CN201610630147.8A 2016-08-03 2016-08-03 一种含有4‑氨基‑(1h)‑吡唑结构的jak激酶抑制剂及其制备方法和应用 Pending CN106349224A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610630147.8A CN106349224A (zh) 2016-08-03 2016-08-03 一种含有4‑氨基‑(1h)‑吡唑结构的jak激酶抑制剂及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610630147.8A CN106349224A (zh) 2016-08-03 2016-08-03 一种含有4‑氨基‑(1h)‑吡唑结构的jak激酶抑制剂及其制备方法和应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN106349224A true CN106349224A (zh) 2017-01-25

Family

ID=57843548

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610630147.8A Pending CN106349224A (zh) 2016-08-03 2016-08-03 一种含有4‑氨基‑(1h)‑吡唑结构的jak激酶抑制剂及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106349224A (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020119819A1 (en) * 2018-12-14 2020-06-18 Lynk Pharmaceuticals Co. Ltd. Benzamides of pyrazolyl-amino-pyrimidinyl derivatives, and compositions and methods thereof
CN114604848A (zh) * 2022-03-17 2022-06-10 武汉工程大学 一种富氮石墨炔及其制备方法
CN115697323A (zh) * 2019-12-26 2023-02-03 开动疗法公司 用于治疗骨髓纤维化的化合物

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1832929A (zh) * 2003-08-15 2006-09-13 诺瓦提斯公司 用于治疗瘤形成疾病、炎症和免疫***疾病的2,4－嘧啶二胺
WO2008118822A1 (en) * 2007-03-23 2008-10-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
WO2010146133A1 (en) * 2009-06-18 2010-12-23 Cellzome Limited Heterocyclylaminopyrimidines as kinase inhibitors
CN102066338A (zh) * 2008-04-22 2011-05-18 波托拉医药品公司 蛋白激酶抑制剂
CN102227422A (zh) * 2008-09-30 2011-10-26 阿斯利康(瑞典)有限公司 杂环jak激酶抑制剂
CN102395576A (zh) * 2009-02-27 2012-03-28 埃姆比特生物科学公司 调控jak激酶的喹唑啉衍生物和其使用方法
WO2014040555A1 (zh) * 2012-09-12 2014-03-20 山东亨利医药科技有限责任公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的含氮杂芳环衍生物
CN105188371A (zh) * 2013-02-08 2015-12-23 西建阿维拉米斯研究公司 Erk抑制剂及其用途

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1832929A (zh) * 2003-08-15 2006-09-13 诺瓦提斯公司 用于治疗瘤形成疾病、炎症和免疫***疾病的2,4－嘧啶二胺
WO2008118822A1 (en) * 2007-03-23 2008-10-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
CN102066338A (zh) * 2008-04-22 2011-05-18 波托拉医药品公司 蛋白激酶抑制剂
CN102227422A (zh) * 2008-09-30 2011-10-26 阿斯利康(瑞典)有限公司 杂环jak激酶抑制剂
CN102395576A (zh) * 2009-02-27 2012-03-28 埃姆比特生物科学公司 调控jak激酶的喹唑啉衍生物和其使用方法
WO2010146133A1 (en) * 2009-06-18 2010-12-23 Cellzome Limited Heterocyclylaminopyrimidines as kinase inhibitors
WO2014040555A1 (zh) * 2012-09-12 2014-03-20 山东亨利医药科技有限责任公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的含氮杂芳环衍生物
CN105188371A (zh) * 2013-02-08 2015-12-23 西建阿维拉米斯研究公司 Erk抑制剂及其用途

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020119819A1 (en) * 2018-12-14 2020-06-18 Lynk Pharmaceuticals Co. Ltd. Benzamides of pyrazolyl-amino-pyrimidinyl derivatives, and compositions and methods thereof
CN113227074A (zh) * 2018-12-14 2021-08-06 凌科药业(杭州)有限公司 吡唑基-氨基-嘧啶基衍生物的苯甲酰胺及其组合物和方法
CN115697323A (zh) * 2019-12-26 2023-02-03 开动疗法公司 用于治疗骨髓纤维化的化合物
CN114604848A (zh) * 2022-03-17 2022-06-10 武汉工程大学 一种富氮石墨炔及其制备方法
CN114604848B (zh) * 2022-03-17 2023-03-21 武汉工程大学 一种富氮石墨炔及其制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105461695B (zh) 嘧啶或三嗪衍生物及其制备方法和用途
EP3173412B1 (en) 2,4-disubstituted 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivative, preparation method and medicinal use thereof
AU2008221278A1 (en) Pyrimidine-2,4-diamine derivatives and their use as JAK2 kinase inhibitors
CA2944610C (en) (5,6-dihydro)pyrimido[4,5-e]indolizines
Yin et al. Design, synthesis and biological evaluation of novel EGFR/HER2 dual inhibitors bearing a oxazolo [4, 5-g] quinazolin-2 (1H)-one scaffold
WO2018095398A1 (zh) 嘧啶并[5,4-b]吲嗪或嘧啶并[5,4-b]吡呤化合物、其制备方法及用途
Adel et al. Identification of new pyrrolo [2, 3-d] pyrimidines as potent VEGFR-2 tyrosine kinase inhibitors: Design, synthesis, biological evaluation and molecular modeling
CN108864057A (zh) 含有4-氨基吡唑结构的jak与hdac双靶点抑制剂及其制备方法和应用
Tu et al. Design, synthesis, and docking studies of afatinib analogs bearing cinnamamide moiety as potent EGFR inhibitors
CN102311395B (zh) 喹唑啉环取代的二苯脲类衍生物及其用途
Yin et al. Design, synthesis and biological activities of novel oxazolo [4, 5-g] quinazolin-2 (1H)-one derivatives as EGFR inhibitors
CN104803925A (zh) 一类以 fgfr 为靶点的 2,4,5-三取代嘧啶类化合物及其制备方法和用途
CN104341425A (zh) 氘代乙炔衍生物、其药物组合物及应用
EP1903045A1 (en) Pyrazolopyrimidine derivative
CN107602591A (zh) 一种Janus激酶3抑制剂
CN102786512A (zh) N-芳基不饱和稠环叔胺类化合物及其制备方法和抗肿瘤应用
CN107602590A (zh) 具有Janus激酶抑制活性的桥环化合物
CN102875570A (zh) 喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
CN106349224A (zh) 一种含有4‑氨基‑(1h)‑吡唑结构的jak激酶抑制剂及其制备方法和应用
CN102627614B (zh) 二喹唑啉二硒醚类化合物及制备方法和生物活性
CN103360382B (zh) 喹唑啉衍生物及其用途
Sivaiah et al. Synthesis, anticancer activity and molecular docking of new pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine derivatives as EGFR/HER2 dual kinase inhibitors
CN107383014B (zh) 一种1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物及其制备方法和应用
CN108329274A (zh) 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
CN115477639B (zh) 一种以fgfr1为靶点的多取代嘧啶类化合物及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20170125