TWI409265B - 經取代之吡啶及嘧啶衍生物及彼等於治療病毒感染之用途 - Google Patents

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Description

經取代之吡啶及嘧啶衍生物及彼等於治療病毒感染之用途
本發明係關於某些經取代之吡啶及嘧啶衍生物、包含其之組合物，及其用作HCV抑制劑且用於治療或預防病毒感染或病毒相關病症的方法。
本申請案主張2008年8月20日申請之美國臨時申請案第61/090,442號之優先權，該案以引用的方式併入本文中。
HCV為已作為主要病原體而牽涉於非A非B型肝炎(NANBH)中之(+)-有義單股RNA病毒。NANBH有別於其他類型之病毒誘發性肝病，諸如A型肝炎病毒(HAV)、B型肝炎病毒(HBV)、D型肝炎病毒(HDV)，以及其他形式之肝病，諸如酒精中毒及原發性膽汁性肝硬化症。
C型肝炎病毒為黃病毒(Flaviviridae )家族中肝炎病毒(hepacivirus )屬之成員。其為非A非B病毒型肝炎之主要病原體，且為輸血性肝炎之主要病因，且在世界範圍內之肝炎病例中佔相當大的比例。儘管急性HCV感染常常無症狀，但接近80%之病例轉變為慢性肝炎。約60%之患者產生具有多種臨床結果之肝病，該等臨床結果介於無症狀帶原狀態至慢性活動型肝炎及肝硬化(在約20%之患者中出現)之間，慢性活動型肝炎及肝硬化與肝細胞癌產生(在約1-5%之患者中出現)高度相關。世界衛生組織(World Health Organization)估計1.7億人受HCV慢性感染，據估計4百萬人居住在美國。
HCV已與肝硬化及肝細胞癌誘發有關。對罹患HCV感染之患者的預後仍然不足，此係因為HCV感染比其他形式之肝炎更難治療。當前資料表明，罹患硬化症之患者的四年存活率低於50%，且經診斷患有局部可切除肝細胞癌之患者的五年存活率低於30%。經診斷患有局部不可切除肝細胞癌之患者的境遇甚至更差，其五年存活率低於1%。
HCV為含有長度約9.5kd之單股正義RNA基因組的包膜RNA病毒。該RNA基因組含有具有341個核苷酸之5'-非轉譯區(5' NTR)、編碼具有3,010至3,040個胺基酸之單一多肽的大型開放閱讀框架(ORF)及可變長度為約230個核苷酸之3'-非轉譯區(3'-NTR)。HCV之胺基酸序列及基因組組織類似於黃病毒(flavivirus )及瘟病毒(pestivirus )，且因此HCV已被歸類為黃病毒家族之第三屬。
5' NTR(病毒基因組之最保守區域之一)含有內部核糖體進入位點(IRES)，該位點在引發病毒聚合蛋白轉譯方面起關鍵作用。單一長開放閱讀框架編碼一種聚合蛋白，其在轉譯時或轉譯後由細胞或病毒蛋白酶加工成結構性(核心、E1、E2及p7)及非結構性(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A及NS5B)病毒蛋白。3' NTR由三個相異區域組成：聚合蛋白終止密碼子之後的具有約38個核苷酸之可變區、具有交替胞苷取代之可變長度的多尿苷段(polyuridine tract)及恰於3'端的在各種HCV分離株中高度保守之98個核苷酸(nt)。依其他正股RNA病毒類推，據信3'-NTR在病毒RNA合成方面起重要作用。在該基因組內基因之次序為：NH2 -C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-COOH。
結構蛋白核心(C)、包膜蛋白1及(E1、E2)及p7區域之加工係由宿主信號肽酶介導。相比之下，非結構(NS)區之成熟係由兩種病毒酶來實現。HCV聚合蛋白首先經宿主信號肽酶裂解，產生結構蛋白C/E1、E1/E2、E2/p7及p7/NS2。金屬蛋白酶NS2-3蛋白酶隨後在NS2/NS3接合點處裂解。NS3/4A蛋白酶複合物(NS3為絲胺酸蛋白酶且NS4A充當NS3蛋白酶之輔因子)隨後負責加工所有剩餘裂解接合點。在NS3蛋白質中亦已鑑別RNA解螺旋酶及NTPase活性。三分之一的NS3蛋白質充當蛋白酶，且其餘三分之二的分子充當據信與HCV複製有關之解螺旋酶/ATPase。NS5A可經磷酸化且充當NS5B之推定輔因子。第四種病毒酶NS5B為膜相關RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp)且為負責病毒RNA基因組複製之關鍵組份。NS5B含有「GDD」序列基元，其在迄今所表徵之所有RdRp中高度保守。
據信HCV複製在膜相關複製複合物中發生。其中，基因組正股RNA轉錄成負股RNA，該負股RNA繼而可用作合成子代基因組正股之模板。至少兩種病毒酶似乎與此反應有關：NS3解螺旋酶/NTPase與NS5B RNA依賴性RNA聚合酶。儘管NS3在RNA複製中的作用不太明顯，但NS5B為負責合成子代RNA股之關鍵酶。使用重組桿狀病毒(baculovirus )在昆蟲細胞中表現NS5B且使用合成非病毒RNA作為受質，已鑑別兩種酶活性與之相關：引子依賴性RdRp活性與末端轉移酶(TNTase)活性。隨後經由使用HCV RNA基因組作為受質對此加以證實且進一步表徵。其他研究已顯示在大腸桿菌(Escherichia coli )中表現之C末端21個胺基酸截斷的NS5B亦對活體外RNA合成具有活性。在某些RNA模板上，已顯示NS5B經由重新引發機制來催化RNA合成，該機制已假定為活體內病毒複製模式。已發現具有單股3'末端之模板、尤其含有3'末端胞苷酸部分之模板有效引導重新合成。亦已有證據表明NS5B利用二核苷酸或三核苷酸作為短引子來引發複製。
已充分確立HCV之持續感染與慢性肝炎相關，且因此抑制HCV複製為預防肝細胞癌之可行策略。HCV感染之現有治療方法的功效不足且具有不利副作用，且當前正高度致力於發現適用於治療及預防HCV相關病症之HCV複製抑制劑。當前研究中之新方法包括開發預防性及治療性疫苗，鑑別具有改良之藥物動力學特徵的干擾素及發現設計用於抑制三種主要病毒蛋白(蛋白酶、解螺旋酶及聚合酶)之功能的藥劑。另外，正使用反義分子及催化性核糖核酸酶積極開拓HCV RNA基因組本身，特定言之IRES元素，作為抗病毒標靶。
HCV感染之特定療法包括α-干擾素單一療法及包含α-干擾素與病毒唑(ribavirin)之組合療法。已顯示此等療法在一些慢性HCV感染患者中有效。亦已提出使用反義寡核苷酸治療HCV感染具有游離膽汁酸(諸如熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid)及鵝去氧膽酸(chenodeoxycholic acid))及結合膽汁酸(諸如牛熊去氧膽酸(tauroursodeoxycholic acid))之用途。亦已提出亞磷羧基甲酸酯具有治療各種病毒感染(包括HCV)之潛力。然而，疫苗開發因高度病毒株異質性及逃避免疫(immune evasion)以及缺乏針對再感染之防護(即使使用相同接種體)而受阻。
開發針對特定病毒標靶之小分子抑制劑已成為抗HCV研究之主要焦點。NS3蛋白酶、NS3 RNA解螺旋酶及NS5B聚合酶之晶體結構之確立已提供重要結構認知，將幫助合理設計特定抑制劑。
RNA依賴性RNA聚合酶NS5B為小分子抑制劑之重要且具吸引力的標靶。對瘟病毒之研究已顯示，小分子化合物VP32947(3-[((2-二丙基胺基)乙基)硫基]-5H-1,2,4-三嗪并[5,6-b]吲哚)為瘟病毒複製之強力抑制劑，且很可能抑制NS5B酶，因為抗性病毒株中此基因發生突變。亦已觀測到(-)β-L-2',3'-二去氧-3'-硫胞苷5'-三磷酸(3TC；三磷酸拉米夫定(lamivudine triphosphate))及亞磷羧基乙酸抑制RdRp活性。
儘管集中致力於HCV及相關病毒感染的治療及預防，但在此項技術中仍需要適用於抑制病毒且治療病毒感染及病毒相關病症的具有理想或改良之物理化學特性的非肽小分子化合物。
本發明提供某些經取代之吡啶及嘧啶衍生物(本文中統稱作「本發明之化合物」)、包含該等化合物之組合物及其用作HCV抑制劑且用於治療病毒感染及其相關病症的方法。
在一實施例中，本發明之化合物具有式(I)所示之通式結構：
且包括該等化合物之互變異構體、異構體及酯，及該等化合物、互變異構體、異構體及酯之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及前藥，其中R、R1 、X、Y、Z、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R18 、R19 及n各經獨立地選擇且其中：R係選自烷基、芳基、雜芳基、環烷基、芳基稠合環烷基、雜芳基稠合環烷基、環烯基、芳基稠合環烯基、雜芳基稠合環烯基、雜環烷基、芳基稠合雜環烷基及雜芳基稠合雜環烷基，其中該烷基、該芳基、該雜芳基、該環烷基、該芳基稠合環烷基、該雜芳基稠合環烷基、該環烯基、該芳基稠合環烯基、該雜芳基稠合環烯基、該雜環烷基、該芳基稠合雜環烷基及該雜芳基稠合雜環烷基各未經取代或視情況獨立地經1至5個相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立地選自鹵基、-OH、-CN、側氧基、烷基、環烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基、雜鹵烷基、-烷基-OH、-O-烷基、-O-鹵烷基、-O-烷基-OH、芳基、-O-芳基、-S-芳基、-O-烷基-芳基、-S-烷基-芳基、雜芳基、雜芳基烷基-、-O-雜芳基、-S-雜芳基、-O-烷基-雜芳基、-S-烷基-雜芳基、雜環烷基、雜環烷基烷基-、-C(O)-烷基、-C(O)-鹵烷基、-C(O)-環烷基、-C(O)-雜環烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-C(O)O-鹵烷基、-C(O)O-環烷基、-C(O)O-雜環烷基、-OC(O)-烷基、-OC(O)-鹵烷基、-OC(O)-環烷基、-OC(O)-雜環烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NHR10 、-C(O)NR10 R11 、-OC(O)NH2 、-CO(O)NHR10 、-CO(O)NR10 R11 、-NH2 、-NHR10 、-NR10 R11 、-NO2 、-S(O)NHR10 、-S(O)NR10 R11 、-S(O)R10 、-S(O)2 NH2 、-S(O)2 NHR10 、-S(O)2 NR10 R11 、-S(O)2 R10 、經取代之芳基及經取代之雜芳基，其中該經取代之芳基及該經取代之雜芳基各獨立地含有1至3個可相同或不同之取代基，各取代基係獨立地選自鹵基、烷基、-O-烷基及-C(O)O烷基；X及Y各獨立地選自N及CH，其限制條件為X或Y中之至少一者為N；Z=H、鹵基、-OH、-SH、-CN、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、雜鹵烷基、-S-烷基、-O-烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、環烷基、芳基、雜芳基、-NH2 、-NHR12 及-NR12 R13 ；R1 係選自H、鹵基、烷基、鹵烷基、雜烷基、雜鹵烷基、雜芳基、-OH、-O-烷基、-O-芳基、-O-雜烷基、-O-雜芳基、-SH、-S-烷基、-S-芳基、-S-雜烷基、-S-雜芳基、-NH2 、-NHR14 、-NR14 R15 、-NO2 、-S(O)NHR10 、-S(O)NR10 R11 、-S(O)R10 、-S(O)2 NHR10 、-S(O)2 NR10 R11 及-S(O)2 R10 ；R2 (當R2 不與R9 連接時)係選自H及烷基；n=0、1或2；R3 係選自H、-烷基、-烯基、炔基、芳基、雜芳基及環烷基，其中該-烷基、該-烯基、該炔基、該芳基、該雜芳基及該環烷基各未經取代或視情況獨立地經1至3個可相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立地選自鹵基、-OH、烷基、-O-烷基、-O-烯基、-O-鹵烷基、-O-鹵烯基、-OC(O)-烷基、-OC(O)-烯基、-OC(O)-鹵烷基、-OC(O)-鹵烯基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-鹵烷基、-C(O)O-鹵烯基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基；R4 係選自H、-OH、鹵基、-烷基、-烯基、炔基、疊氮基、芳基、雜芳基、-O-烷基、-O-烯基、-OC(O)-烷基、-SH、-S-烷基、-NH2 、-NO2 、-NHR10 、-NR10 R11 、-C(O)OH、-C(O)OR10 、-C(O)NH2 、-C(O)NHR10 、-C(O)NR10 R11 、-S(O)NHR10 、-S(O)NR10 R11 、-S(O)R10 、-S(O)2 NHR10 、-S(O)2 NR10 R11 及-S(O)2 R10 ，其中該-烷基、該-烯基、該炔基、該芳基、該雜芳基、該-O-烷基、該-O-烯基、該-OC(O)-烷基及該-S-烷基各未經取代或視情況獨立地經1至3個可相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立地選自鹵基、-OH、烷基、鹵烷基、雜烷基、雜鹵烷基、-O-烷基、-O-烯基、-O-鹵烷基、-O-鹵烯基、-OC(O)-烷基、-OC(O)-烯基、-OC(O)-鹵烷基、-OC(O)-鹵烯基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-鹵烷基、-C(O)O-鹵烯基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基；R5 係選自H、-OH、鹵基、-烷基、-烯基、炔基、疊氮基、芳基、雜芳基、-O-烷基、-O-烯基、-OC(O)-烷基、-SH、-S-烷基、-NH2 、-NO2 、-NHR10 、-NR10 R11 、-C(O)OH、-C(O)OR10 、-C(O)NH2 、-C(O)NHR10 、-C(O)NR10 R11 、-S(O)NHR10 、-S(O)NR10 R11 、-S(O)R10 、-S(O)2 NHR10 、-S(O)2 NR10 R11 及-S(O)2 R10 ，其中該-烷基、該-烯基、該炔基、該芳基、該雜芳基、該-O-烷基、該-O-烯基、該-OC(O)-烷基及該-S-烷基各未經取代或視情況獨立地經1至3個可相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立地選自鹵基、-OH、烷基、鹵烷基、雜烷基、雜鹵烷基、-O-烷基、-O-烯基、-O-鹵烷基、-O-鹵烯基、-OC(O)-烷基、-OC(O)-烯基、-OC(O)-鹵烷基、-OC(O)-鹵烯基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-鹵烷基、-C(O)O-鹵烯基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基；或者，R4 及R5 與其所連接之碳原子一起形成含有0至3個選自O、N及S之螺環雜原子的3至7員飽和或部分不飽和螺環烷基環；R6 係選自H、-OH、鹵基、-烷基、-烯基、炔基、疊氮基、芳基、雜芳基、-O-烷基、-O-烯基、-OC(O)-烷基、-SH、-S-烷基、-NH2 、-NO2 、-NHR10 、-NR10 R11 、-C(O)OH、-C(O)OR10 、-C(O)NH2 、-C(O)NHR10 、-C(O)NR10 R11 、-S(O)NHR10 、-S(O)NR10 R11 、-S(O)R10 、-S(O)2 NHR10 、-S(O)2 NR10 R11 及-S(O)2 R10 ，其中該-烷基、該-烯基、該炔基、該芳基、該雜芳基、該-O-烷基、該-O-烯基、該-OC(O)-烷基及該-S-烷基各未經取代或視情況獨立地經1至3個可相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立地選自鹵基、-OH、烷基、鹵烷基、雜烷基、雜鹵烷基、-O-烷基、-O-烯基、-O-鹵烷基、-O-鹵烯基、-OC(O)-烷基、-OC(O)-烯基、-OC(O)-鹵烷基、-OC(O)-鹵烯基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-鹵烷基、-C(O)O-鹵烯基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基；或者，R5 與R6 一起形成雙鍵；R7 係選自H、-OH、鹵基、-烷基、-烯基、炔基、疊氮基、芳基、雜芳基、-O-烷基、-O-烯基、-OC(O)-烷基、-SH、-S-烷基、-NH2 、-NO2 、-NHR10 、-NR10 R11 、-C(O)OH、-C(O)OR10 、-C(O)NH2 、-C(O)NHR10 、-C(O)NR10 R11 、-S(O)NHR10 、-S(O)NR10 R11 、-S(O)R10 、-S(O)2 NHR10 、-S(O)2 NR10 R11 及-S(O)2 R10 ，其中該-烷基、該-烯基、該炔基、該芳基、該雜芳基、該-O-烷基、該-O-烯基、該-OC(O)-烷基及該-S-烷基各未經取代或視情況獨立地經1至3個可相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立地選自鹵基、-OH、烷基、鹵烷基、雜烷基、雜鹵烷基、-O-烷基、-O-烯基、-O-鹵烷基、-O-鹵烯基、-OC(O)-烷基、-OC(O)-烯基、-OC(O)-鹵烷基、-OC(O)-鹵烯基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-鹵烷基、-C(O)O-鹵烯基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基；或者，R6 及R7 與其所連接之碳原子一起形成含有0至3個選自O、N及S之螺環雜原子的3至7員飽和或部分不飽和螺環烷基環；R8 係選自H、-OH、鹵基、-烷基、-烯基、炔基、疊氮基、芳基、雜芳基、-O-烷基、-O-烯基、-OC(O)-烷基、-SH、-S-烷基、-NH2 、-NO2 、-NHR10 、-NR10 R11 、-C(O)OH、-C(O)OR10 、-C(O)NH2 、-C(O)NHR10 、-C(O)NR10 R11 、-S(O)NHR10 、-S(O)NR10 R11 、-S(O)R10 、-S(O)2 NHR10 、-S(O)2 NR10 R11 及-S(O)2 R10 ，其中該-烷基、該-烯基、該炔基、該芳基、該雜芳基、該-O-烷基、該-O-烯基、該-OC(O)-烷基及該-S-烷基各未經取代或視情況獨立地經1至5個可相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立地選自鹵基、-OH、烷基、鹵烷基、雜烷基、雜鹵烷基、-O-烷基、-O-環烷基、-O-烯基、-O-鹵烷基、-O-鹵烯基、-O(C)O-N(R10 )R11 、-O(C)O-NHR11 、-O(C)O-NH2 、-OC(O)-烷基、-OC(O)-烯基、-OC(O)-鹵烷基、-OC(O)-鹵烯基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-鹵烷基、-C(O)O-鹵烯基、-S(O)2 R10 、-SR10 、-S(O)2 NHR10 、-S(O)2 NR10 R11 、-CN、-NH2 、-NHR16 及-NR16 R17 、-N(R10 )S(O)2 R10 、-NHS(O)2 R10 、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基；R9 係選自H、-OH、鹵基、-烷基、-烯基、炔基、疊氮基、芳基、雜芳基、-O-烷基、-O-烯基、-OC(O)-烷基、-SH、-S-烷基、-NH2 、-NO2 、-NHR10 、-NR10 R11 、-C(O)OH、-C(O)OR10 、-C(O)NH2 、-C(O)NHR10 、-C(O)NR10 R11 、-S(O)NHR10 、-S(O)NR10 R11 、-S(O)R10 、-S(O)2 NHR10 、-S(O)2 NR10 R11 及-S(O)2 R10 ，其中該-烷基、該-烯基、該炔基、該芳基、該雜芳基、該-O-烷基、該-O-烯基、該-OC(O)-烷基及該-S-烷基各未經取代或視情況獨立地經1至5個可相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立地選自鹵基、-OH、烷基、鹵烷基、雜烷基、雜鹵烷基、-O-烷基、-O-環烷基、-O-烯基、-O-鹵烷基、-O-鹵烯基、-O(C)O-N(R10 )R11 、-O(C)O-NHR11 、-O(C)O-NH2 、-OC(O)-烷基、-OC(O)-烯基、-OC(O)-鹵烷基、-OC(O)-鹵烯基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-鹵烷基、-C(O)O-鹵烯基、-S(O)2 R10 、-SR10 、-S(O)2 NHR10 、-S(O)2 NR10 R11 、-CN、-NH2 、-NHR16 及-NR16 R17 、-N(R10 )S(O)2 R10 、-NHS(O)2 R10 、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基；或者，R8 及R9 與其所連接之碳原子一起形成含有0至3個選自O、N及S之螺環雜原子的3至7員飽和或部分不飽和螺環烷基環；各R18 (若存在)係選自H、-OH、鹵基、-烷基、-烯基、炔基、疊氮基、芳基、雜芳基、-O-烷基、-O-烯基、-OC(O)-烷基、-SH、-S-烷基、-NH2 、-NO2 、-NHR10 、-NR10 R11 、-C(O)OH、-C(O)OR10 、-C(O)NH2 、-C(O)NHR10 、-C(O)NR10 R11 、-S(O)NHR10 、-S(O)NR10 R11 、-S(O)R10 、-S(O)2 NHR10 、-S(O)2 NR10 R11 及-S(O)2 R10 ，其中該-烷基、該-烯基、該炔基、該芳基、該雜芳基、該-O-烷基、該-O-烯基、該-OC(O)-烷基及該-S-烷基各未經取代或視情況獨立地經1至3個可相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立地選自鹵基、-OH、烷基、鹵烷基、雜烷基、雜鹵烷基、-O-烷基、-O-烯基、-O-鹵烷基、-O-鹵烯基、-OC(O)-烷基、-OC(O)-烯基、-OC(O)-鹵烷基、-OC(O)-鹵烯基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-鹵烷基、-C(O)O-鹵烯基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基；各R19 (若存在)係選自H、-OH、鹵基、-烷基、-烯基、炔基、疊氮基、芳基、雜芳基、-O-烷基、-O-烯基、-OC(O)-烷基、-SH、-S-烷基、-NH2 、-NO2 、-NHR10 、-NR10 R11 、-C(O)OH、-C(O)OR10 、-C(O)NH2 、-C(O)NHR10 、-C(O)NR10 R11 、-S(O)NHR10 、-S(O)NR10 R11 、-S(O)R10 、-S(O)2 NHR10 、-S(O)2 NR10 R11 及-S(O)2 R10 ，其中該-烷基、該-烯基、該炔基、該芳基、該雜芳基、該-O-烷基、該-O-烯基、該-OC(O)-烷基及該-S-烷基各未經取代或視情況獨立地經1至3個可相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立地選自鹵基、-OH、烷基、鹵烷基、雜烷基、雜鹵烷基、-O-烷基、-O-烯基、-O-鹵烷基、-O-鹵烯基、-OC(O)-烷基、-OC(O)-烯基、-OC(O)-鹵烷基、-OC(O)-鹵烯基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-鹵烷基、-C(O)O-鹵烯基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基；或者，n為1，且R18 及R19 與其所連接之碳原子一起形成含有0至3個選自O、N及S之螺環雜原子的3至7員飽和或部分不飽和螺環烷基環；或者，R4 及R7 與其所連接之碳原子一起形成部分(1C) ：
其中R20 及R21 各獨立地選自H、烷基及雜烷基，且其中R5 及R6 如上所定義，其限制條件為若R4 與R7 形成部分(1C)，則R5 與R6 不一起形成雙鍵；或者，R4 及R7 與其所連接之碳原子一起形成部分(1D) ：
其中R5 及R6 如上所定義；或者，R4 及R7 與其所連接之碳原子一起形成部分(1E) ：
其中R5 及R6 如上所定義；各R10 係獨立地選自烷基、烯基、鹵烷基、雜烷基、雜鹵烷基、-S(O)2 -烷基、-烷基-OH、-C(O)O烷基、-C(O)烷基、-C(O)NH烷基、-C(O)N(烷基)2 、環烷基、雜環烷基、雜環烯基、芳基及雜芳基；各R11 係獨立地選自烷基、烯基、鹵烷基、雜烷基、雜鹵烷基、-S(O)2 -烷基、-烷基-OH、-C(O)O烷基、-C(O)烷基、-C(O)NH烷基、-C(O)N(烷基)2 、環烷基、雜環烷基、雜環烯基、芳基及雜芳基；或者，R10 及R11 與其所連接之氮一起鍵聯形成未經取代或經取代之4或6員雜環烷基；各R12 係獨立地選自烷基、烯基、鹵烷基、雜烷基、雜鹵烷基、-S(O)2 -烷基、-烷基-OH、-C(O)O烷基、-C(O)烷基、-C(O)NH烷基、-C(O)N(烷基)2 、環烷基、雜環烷基、雜環烯基、芳基及雜芳基；各R13 係獨立地選自烷基、烯基、鹵烷基、雜烷基、雜鹵烷基、-S(O)2 -烷基、-烷基-OH、-C(O)O烷基、-C(O)烷基、-C(O)NH烷基、-C(O)N(烷基)2 、環烷基、雜環烷基、雜環烯基、芳基及雜芳基；或者，R12 及R13 與其所連接之氮一起鍵聯形成未經取代或經取代之4至6員雜環烷基；各R14 係獨立地選自烷基、烷氧基、烯基、鹵烷基、雜烷基、雜鹵烷基、烷基胺基、烷硫基、雜烯基、鹵烯基、-S(O)2 -烷基、-烷基-OH、-烷基-O-醯基、-C(O)O烷基、-C(O)烷基、環烷基、環烷基-烷基-、雜環烷基、雜環烷基-烷基-、雜環烯基、雜環烯基-烷基-、芳基、芳基-烷基-、雜芳基及雜芳基-烷基-，其中各該烷基、各該烷氧基、各該烯基、各該鹵烷基、各該雜烷基、各該雜鹵烷基、各該烷基胺基、各該烷硫基、各該雜烯基、各該鹵烯基、各該-S(O)2 -烷基、各該-烷基-OH、各該-烷基-O-醯基、各該-C(O)O烷基、各該-C(O)烷基、各該環烷基、各該環烷基-烷基-、各該雜環烷基、各該雜環烷基-烷基-、各該雜環烯基、各該雜環烯基-烷基-、各該芳基、各該芳基-烷基-、各該雜芳基及各該雜芳基-烷基-係未經取代或視情況獨立地經1至5個可相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立地選自-OH、鹵基、-NH2 、-NHR10 、-NR10 R11 、-C(O)OH、-C(O)OR10 、-C(O)NH2 、-C(O)NHR10 、-C(O)NR10 R11 、-S(O)2 烷基、-S(O)2 芳基、烷基、烷氧基、鹵烷基、雜烷基、鹵烷氧基、雜芳基、雜鹵烷基、芳基、環烷基及雜環烷基；各R15 係獨立地選自烷基、烷氧基、烯基、鹵烷基、雜烷基、雜鹵烷基、烷基胺基、烷硫基、雜烯基、鹵烯基、-S(O)2 -烷基、-烷基-OH、-烷基-O-醯基、-C(O)O烷基、-C(O)烷基、環烷基、環烷基-烷基-、雜環烷基、雜環烷基-烷基-、雜環烯基、雜環烯基-烷基-、芳基、芳基-烷基-、雜芳基及雜芳基-烷基-，其中各該烷基、各該烷氧基、各該烯基、各該鹵烷基、各該雜烷基、各該雜鹵烷基、各該烷基胺基、各該烷硫基、各該雜烯基、各該鹵烯基、各該-S(O)2 -烷基、各該-烷基-OH、各該-烷基-O-醯基、各該-C(O)O烷基、各該-C(O)烷基、各該環烷基、各該環烷基-烷基-、各該雜環烷基、各該雜環烷基-烷基-、各該雜環烯基、各該雜環烯基-烷基-、各該芳基、各該芳基-烷基-、各該雜芳基及各該雜芳基-烷基-係未經取代或視情況獨立地經1至5個可相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立地選自-OH、鹵基、-NH2 、-NHR10 、-NR10 R11 、-C(O)OH、-C(O)OR10 、-C(O)NH2 、-C(O)NHR10 、-C(O)NR10 R11 、-S(O)2 烷基、-S(O)2 芳基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、雜芳基、雜烷基、雜鹵烷基、芳基、環烷基及雜環烷基；或者，R14 及R15 與其所連接之氮一起鍵聯形成未經取代或經取代之4至6員雜環烷基；各R16 係獨立地選自烷基、烯基、鹵烷基、雜烷基、雜鹵烷基、-S(O)2 -烷基、-烷基-OH、-C(O)O烷基、-C(O)烷基、-C(O)NH烷基、-C(O)N(烷基)2 、環烷基、雜環烷基、雜環烯基、芳基及雜芳基；且各R17 係獨立地選自烷基、烯基、鹵烷基、雜烷基、雜鹵烷基、-S(O)2 -烷基、-烷基-OH、-C(O)O烷基、-C(O)烷基、-C(O)NH烷基、-C(O)N(烷基)2 、環烷基、雜環烷基、雜環烯基、芳基及雜芳基；或者，R16 及R17 與其所連接之氮一起鍵聯形成未經取代或經取代之4或6員雜環烷基。
在另一實施例中，本發明提供組合物(包括醫藥組合物)，其包含一或多種本發明化合物(例如一種本發明化合物)或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。在一實施例中，該或該等本發明化合物以有效抑制有需要之患者之HCV及/或治療或預防有需要之患者之病毒感染或病毒相關病症的量存在於組合物中。
在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含一或多種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥以及一或多種其他治療劑，視情況進一步包含醫藥學上有效之載劑或稀釋劑。該等其他治療劑之非限制性實例包括一或多種以下任意者：HCV聚合酶抑制劑、HCV蛋白酶抑制劑、HCV複製酶抑制劑、核苷、干擾素及/或病毒唑(或左旋病毒唑(Levovirin)或偉拉咪定(Viramidine))。干擾素之非限制性實例包括PEG干擾素、PEG干擾素α結合物、α干擾素及聚乙二醇化干擾素。此等及其他實例為一般熟習此項技術者所知。
在另一實施例中，本發明提供一或多種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯及/或前藥單獨或與一或多種其他治療劑(諸如上述其他治療劑)組合用於抑制有需要之患者之HCV及/或用於治療或預防有需要之患者之病毒感染或病毒相關病症的用途。
在另一實施例中，本發明提供一種活體內、離體或活體外抑制HCV之方法，其包含使包含HCV之細胞群體與單獨或與一或多種其他治療劑(諸如上述其他治療劑)組合之有效量之至少一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥接觸。在一該類實施例中，本發明之化合物以純化學品之形式使用。在另一該類實施例中，本發明之化合物以醫藥學上可接受之組合物形式使用。
在另一實施例中，本發明提供一種治療或預防患者之病毒感染或病毒相關病症的方法，其包含向該患者單獨或與一或多種其他治療劑(諸如上述其他治療劑)組合投與有效量之至少一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥。在一該類實施例中，本發明之化合物以純化學品之形式使用。在另一該類實施例中，本發明之化合物以醫藥學上可接受之組合物形式使用。
本發明之詳情闡述於以下隨附[實施方式]中。本文描述說明性方法及物質，而類似於本文所述之任何方法及物質皆可用於本發明之實施或測試。本發明之其他特徵、目的及優點自[實施方式]及申請專利範圍將顯而易見。本說明書中所引用之所有專利及公開案皆以引用的方式併入本文中。
在一實施例中，本發明之化合物具有上述結構式(I)，且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥、互變異構體及異構體。
在一實施例中，在式(I)中，R3 、R5 、R6 及R8 各為H。
在一實施例中，在式(I)中，n為1；R2 、R3 、R5 、R6 、R8 、R18 及R19 各為H；R4 及R7 為OH；且R9 為烷基，其中該烷基未經取代或經1至5個可相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立地選自鹵基、-OH、烷基、鹵烷基、雜烷基、雜鹵烷基、-O-烷基、-O-環烷基、-O-烯基、-O-鹵烷基、-O-鹵烯基、-OC(O)-烷基、-OC(O)-烯基、-OC(O)-鹵烷基、-OC(O)-鹵烯基、-O(C)O-NHR10 、-O(C)O-N(R10 )R11 、-C(O)O-烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-鹵烷基、-C(O)O-鹵烯基、-S(O)2 R10 、-SR10 、-S(O)2 NHR10 、-S(O)2 NR10 R11 、-CN、-NH2 、-NHR16 及-NR16 R17 、-NHS(O)2 R10 、-N(R10 )S(O)2 R10 、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基。
在一實施例中，在式(I)中，n為1；R2 、R3 、R5 、R6 、R8 、R18 及R19 各為H；R4 及R7 為OH；且R9 為烷基，其中該烷基未經取代或經1至5個獨立地選自以下之基團取代：-OH、鹵基、-CN、-NH2 、-NHR16 、-NR16 R17 、-NHS(O)2 R10 、-N(R10 )S(O)2 R10 、-O烷基、-O環烷基、-O-烷基-環烷基、-OC(O)-烷基、-O(C)O-NHR10 、-O(C)O-N(R10 )R11 、-C(O)O-烷基、-S(O)2 R10 、-SR10 、-S(O)2 NHR10 及-S(O)2 NR10 R11 。
在一實施例中，在式(I)中，n為1；各R2 、R3 、R5 、R6 、R8 、R18 及R19 為H；R4 及R7 為OH；且R9 為甲基，其中該甲基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之基團取代：-OH、鹵基、烷基、-CN、-NH2 、-NHR16 、-NR16 R17 、-NHS(O)2 R10 、-N(R10 )S(O)2 R10 、-O烷基、-O環烷基、-O-烷基-環烷基、-OC(O)-烷基、-O(C)O-NHR10 、-O(C)O-N(R10 )R11 、-C(O)O-烷基、-S(O)2 R10 、-SR10 、-S(O)2 NHR10 及-S(O)2 NR10 R11 。
在一些實施例中，R9 為-烷基-NHS(O)2 R10 ，其中R10 係選自甲基、乙基及環丙基。
在一些實施例中，R9 係選自-烷基-N(CH3 )S(O)2 R10 及-烷基-N(CH2 CH3 )S(O)2 R10 ，其中R10 係選自甲基、乙基及環丙基。
在一些實施例中，R9 為-烷基-O(C)O-NHR10 ，其中R10 係選自甲基、乙基及環丙基。
在一些實施例中，R9 係選自-烷基-O(C)O-N(CH3 )R10 及-O(C)O-N(CH2 CH3 )R10 ，其中R10 係選自甲基、乙基及環丙基。
在一實施例中，在式(I)中，n為1；R2 、R3 、R5 、R6 、R8 、R18 及R19 各為H；R4 及R7 為OH；且R9 係選自-CH2 -O-烷基、-CH2 -OH、-CH3 、H、-CH2 -CH3 、-CH2 -OC(O)CF3 、-CH2 -NH2 、-CH2 -NHR16 及-CH2 -NR16 R17 。
在一實施例中，在式(I)中，R3 、R5 、R6 及R8 各為H，且R4 及R7 各為-OH。
在一實施例中，在式(I)中，R3 、R5 、R6 及R8 各為H；R4 及R7 各為-OH；且R9 為-O-烷基。
在一實施例中，在式(I)中，R3 、R5 、R6 及R8 各為H；R4 及R7 各為-OH；且R9 為-O-CH3 。
在一實施例中，在式(I)中，R3 、R5 、R6 及R8 各為H；R4 及R7 各為-OH；R9 為-O-CH3 ，且n為1。
在一實施例中，在式(I)中，R3 、R5 、R6 及R8 各為H；R4 及R7 各為-OH；R9 為-O-CH3 ，且n為2。
在一實施例中，本發明之化合物具有結構式(I.A)：
且包括該等化合物之互變異構體、異構體及酯，及該等化合物、互變異構體、異構體及酯之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及前藥，其中R、R1 、X、Y、Z、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R18 、R19 及n各經獨立地選擇且其中：R、R1 、R2 、X、Y、Z及n如式(I)所定義；R3 係選自H、-烷基、-烯基、炔基、芳基、雜芳基及環烷基，其中該-烷基、該-烯基、該炔基、該芳基、該雜芳基及該環烷基各未經取代或視情況獨立地經1至3個可相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立地選自鹵基、-OH、烷基、-O-烷基、-O-烯基、-O-鹵烷基、-O-鹵烯基、-OC(O)-烷基、-OC(O)-烯基、-OC(O)-鹵烷基、-OC(O)-鹵烯基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-鹵烷基、-C(O)O-鹵烯基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基；R4 係選自H、-OH、鹵基、-烷基、-烯基、炔基、疊氮基、芳基、雜芳基、-O-烷基、-O-烯基、-OC(O)-烷基、-SH、-S-烷基、-NH2 、-NH烷基及-N(烷基)2 ，其中該-烷基、該-烯基、該炔基、該芳基、該雜芳基、該-O-烷基、該-O-烯基、該-OC(O)-烷基及該-S-烷基各未經取代或視情況獨立地經1至3個可相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立地選自鹵基、-OH、烷基、-O-烷基、-O-烯基、-O-鹵烷基、-O-鹵烯基、-OC(O)-烷基、-OC(O)-烯基、-OC(O)-鹵烷基、-OC(O)-鹵烯基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-鹵烷基、-C(O)O-鹵烯基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基；R5 係選自H、-OH、鹵基、-烷基、-烯基、炔基、疊氮基、芳基、雜芳基、-O-烷基、-O-烯基、-OC(O)-烷基、-SH、-S-烷基、-NH2 、-NH烷基及-N(烷基)2 ，其中該-烷基、該-烯基、該炔基、該芳基、該雜芳基、該-O-烷基、該-O-烯基、該-OC(O)-烷基及該-S-烷基各未經取代或視情況獨立地經1至3個可相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立地選自鹵基、-OH、烷基、-O-烷基、-O-烯基、-O-鹵烷基、-O-鹵烯基、-OC(O)-烷基、-OC(O)-烯基、-OC(O)-鹵烷基、-OC(O)-鹵烯基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-鹵烷基、-C(O)O-鹵烯基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基；R6 係選自H、-OH、鹵基、-烷基、-烯基、炔基、疊氮基、芳基、雜芳基、-O-烷基、-O-烯基、-OC(O)-烷基、-SH、-S-烷基、-NH2 、-NH烷基及-N(烷基)2 ，其中該-烷基、該-烯基、該炔基、該芳基、該雜芳基、該-O-烷基、該-O-烯基、該-OC(O)-烷基及該-S-烷基各未經取代或視情況獨立地經1至3個可相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立地選自鹵基、-OH、烷基、-O-烷基、-O-烯基、-O-鹵烷基、-O-鹵烯基、-OC(O)-烷基、-OC(O)-烯基、-OC(O)-鹵烷基、-OC(O)-鹵烯基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-鹵烷基、-C(O)O-鹵烯基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基；R7 係選自H、-OH、鹵基、-烷基、-烯基、炔基、疊氮基、芳基、雜芳基、-O-烷基、-O-烯基、-OC(O)-烷基、-SH、-S-烷基、-NH2 、-NH烷基及-N(烷基)2 ，其中該-烷基、該-烯基、該炔基、該芳基、該雜芳基、該-O-烷基、該-O-烯基、該-OC(O)-烷基及該-S-烷基各未經取代或視情況獨立地經1至3個可相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立地選自鹵基、-OH、烷基、-O-烷基、-O-烯基、-O-鹵烷基、-O-鹵烯基、-OC(O)-烷基、-OC(O)-烯基、-OC(O)-鹵烷基、-OC(O)-鹵烯基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-鹵烷基、-C(O)O-鹵烯基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基；或者，R6 及R7 與其所連接之碳原子一起形成含有0至3個選自O、N及S之螺環雜原子的3至7員飽和或部分不飽和螺環烷基環；R8 係選自H、-OH、鹵基、-烷基、-烯基、炔基、疊氮基、芳基、雜芳基、-O-烷基、-O-烯基、-OC(O)-烷基、-SH、-S-烷基、-NH2 、-NH烷基及-N(烷基)2 ，其中該-烷基、該-烯基、該炔基、該芳基、該雜芳基、該-O-烷基、該-O-烯基、該-OC(O)-烷基及該-S-烷基各未經取代或視情況獨立地經1至5個可相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立地選自鹵基、-OH、-NH2 、-NHR16 、-NR16 R17 、-NHS(O)2 R10 、-N(R10 )S(O)2 R10 、烷基、-O-烷基、-S-烷基、-S(O)2 -烷基、-S(O)2 NH2 、-S(O)2 NH烷基、-S(O)2 N(烷基)2 、-O-烯基、-O-鹵烷基、-O-鹵烯基、-OC(O)-烷基、-O(C)O-NHR10 、-O(C)O-N(R10 )R11 、-OC(O)-烯基、-OC(O)-鹵烷基、-OC(O)-鹵烯基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-鹵烷基、-C(O)O-鹵烯基、-S(O)2 R10 、-SR10 、-S(O)2 NHR10 、-S(O)2 NR10 R11 、-CN、-NH2 、-NHR16 及-NR16 R17 、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基；R9 係選自H、-OH、鹵基、-烷基、-烯基、炔基、疊氮基、芳基、雜芳基、-O-烷基、-O-烯基、-OC(O)-烷基、-SH、-S-烷基、-NH2 、-NH烷基及-N(烷基)2 ，其中該-烷基、該-烯基、該炔基、該芳基、該雜芳基、該-O-烷基、該-O-烯基、該-OC(O)-烷基及該-S-烷基各未經取代或視情況獨立地經1至5個可相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立地選自鹵基、-OH、-NH2 、-NHR16 、-NR16 R17 、-NHS(O)2 R10 、-N(R10 )S(O)2 R10 、烷基、-O-烷基、-S-烷基、-S(O)2 -烷基、-S(O)2 NH2 、-S(O)2 NH烷基、-S(O)2 N(烷基)2 、-O-烯基、-O-鹵烷基、-O-鹵烯基、-OC(O)-烷基、-O(C)O-NHR10 、-O(C)O-N(R10 )R11 、-OC(O)-烯基、-OC(O)-鹵烷基、-OC(O)-鹵烯基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-鹵烷基、-C(O)O-鹵烯基、-S(O)2 R10 、-SR10 、-S(O)2 NHR10 、-S(O)2 NR10 R11 、-CN、-NH2 、-NHR16 及-NR16 R17 、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基；各R18 (若存在)係獨立地選自H、-OH、鹵基、-烷基、-烯基、炔基、疊氮基、芳基、雜芳基、-O-烷基、-O-烯基、-OC(O)-烷基、-SH、-S-烷基、-NH2 、-NH烷基及-N(烷基)2 ，其中該-烷基、該-烯基、該炔基、該芳基、該雜芳基、該-O-烷基、該-O-烯基、該-OC(O)-烷基及該-S-烷基各未經取代或視情況獨立地經1至3個可相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立地選自鹵基、-OH、烷基、-O-烷基、-O-烯基、-O-鹵烷基、-O-鹵烯基、-OC(O)-烷基、-OC(O)-烯基、-OC(O)-鹵烷基、-OC(O)-鹵烯基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-鹵烷基、-C(O)O-鹵烯基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基；各R19 (若存在)係獨立地選自H、-OH、鹵基、-烷基、-烯基、炔基、疊氮基、芳基、雜芳基、-O-烷基、-O-烯基、-OC(O)-烷基、-SH、-S-烷基、-NH2 、-NH烷基及-N(烷基)2 ，其中該-烷基、該-烯基、該炔基、該芳基、該雜芳基、該-O-烷基、該-O-烯基、該-OC(O)-烷基及該-S-烷基各未經取代或視情況獨立地經1至3個可相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立地選自鹵基、-OH、烷基、-O-烷基、-O-烯基、-O-鹵烷基、-O-鹵烯基、-OC(O)-烷基、-OC(O)-烯基、-OC(O)-鹵烷基、-OC(O)-鹵烯基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-鹵烷基、-C(O)O-鹵烯基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基；各R10 係獨立地選自烷基、烯基、鹵烷基、雜烷基、雜鹵烷基、-S(O)2 -烷基、-烷基-OH、-C(O)O烷基、-C(O)烷基、-C(O)NH烷基、-C(O)(烷基)2 、環烷基、雜環烷基、雜環烯基、芳基及雜芳基；各R11 係獨立地選自烷基、烯基、鹵烷基、雜烷基、雜鹵烷基、-S(O)2 -烷基、-烷基-OH、-C(O)O烷基、-C(O)烷基、-C(O)NH烷基、-C(O)(烷基)2 、環烷基、雜環烷基、雜環烯基、芳基及雜芳基；或者，R10 及R11 與其所連接之氮一起鍵聯形成未經取代或經取代之4或6員雜環烷基；各R12 係獨立地選自烷基、烯基、鹵烷基、雜烷基、雜鹵烷基、-S(O)2 -烷基、-烷基-OH、-C(O)O烷基、-C(O)烷基、環烷基、雜環烷基、雜環烯基、芳基及雜芳基；各R13 係獨立地選自烷基、烯基、鹵烷基、雜烷基、雜鹵烷基、-S(O)2 -烷基、-烷基-OH、-C(O)O烷基、-C(O)烷基、環烷基、雜環烷基、雜環烯基、芳基及雜芳基；或者，R12 及R13 與其所連接之氮一起鍵聯形成未經取代或經取代之4至6員雜環烷基；各R14 係獨立地選自烷基、烷氧基、烯基、鹵烷基、雜烷基、雜鹵烷基、烷基胺基、雜烯基、鹵烯基、-S(O)2 -烷基、-烷基-OH、-烷基-O-醯基、-C(O)O烷基、-C(O)烷基、環烷基、環烷基-烷基-、雜環烷基、雜環烷基-烷基-、雜環烯基、雜環烯基-烷基-、芳基、芳基-烷基-、雜芳基及雜芳基-烷基-，其中各該烷基、各該烷氧基、各該烯基、各該鹵烷基、各該雜烷基、各該雜鹵烷基、各該烷基胺基、各該雜烯基、各該鹵烯基、各該-S(O)2 -烷基、各該-烷基-OH、各該-烷基-O-醯基、各該-C(O)O烷基、各該-C(O)烷基、各該環烷基、各該環烷基-烷基-、各該雜環烷基、各該雜環烷基-烷基-、各該雜環烯基、各該雜環烯基-烷基-、各該芳基、各該芳基-烷基-、各該雜芳基及各該雜芳基-烷基-係未經取代或視情況獨立地經1至3個可相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立地選自鹵基、-OH、-NH2 、-NH烷基、-N(烷基)2 、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、雜芳基、雜烷基及雜鹵烷基；各R15 係獨立地選自烷基、烷氧基、烯基、鹵烷基、雜烷基、雜鹵烷基、烷基胺基、雜烯基、鹵烯基、-S(O)2 -烷基、-烷基-OH、-烷基-O-醯基、-C(O)O烷基、-C(O)烷基、環烷基、環烷基-烷基-、雜環烷基、雜環烷基-烷基-、雜環烯基、雜環烯基-烷基-、芳基、芳基-烷基-、雜芳基及雜芳基-烷基-，其中各該烷基、各該烷氧基、各該烯基、各該鹵烷基、各該雜烷基、各該雜鹵烷基、各該烷基胺基、各該雜烯基、各該鹵烯基、各該-S(O)2 -烷基、各該-烷基-OH、各該-烷基-O-醯基、各該-C(O)O烷基、各該-C(O)烷基、各該環烷基、各該環烷基-烷基-、各該雜環烷基、各該雜環烷基-烷基-、各該雜環烯基、各該雜環烯基-烷基-、各該芳基、各該芳基-烷基-、各該雜芳基及各該雜芳基-烷基-係未經取代或視情況獨立地經1至3個可相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立地選自鹵基、-OH、-NH2 、-NH烷基、-N(烷基)2 、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、雜芳基、雜烷基及雜鹵烷基；或者，R14 及R15 與其所連接之氮一起鍵聯形成未經取代或經取代之4至6員雜環烷基；各R16 係獨立地選自烷基、烯基、鹵烷基、雜烷基、雜鹵烷基、-S(O)2 -烷基、-烷基-OH、-C(O)O烷基、-C(O)烷基、環烷基、雜環烷基、雜環烯基、芳基及雜芳基；且各R17 係獨立地選自烷基、烯基、鹵烷基、雜烷基、雜鹵烷基、-S(O)2 -烷基、-烷基-OH、-C(O)O烷基、-C(O)烷基、環烷基、雜環烷基、雜環烯基、芳基及雜芳基；或者，R16 及R17 與其所連接之氮一起鍵聯形成未經取代或經取代之4或6員雜環烷基。
在一實施例中，本發明之化合物具有結構式(I.a)：
且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異構體，其中R、R1 、X、Y、Z、R2 、R4 、R5 、R7 及R9 各經獨立地選擇且如式(I)所定義。
在一實施例中，在式(I.a)中，n為1；R2 為H；R4 及R7 各獨立地選自H及OH；R5 係選自H、鹵基及烷基；且R9 為烷基，其中該烷基未經取代或經1至5個可相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立地選自鹵基、-OH、烷基、鹵烷基、雜烷基、雜鹵烷基、-O-烷基、-O-環烷基、-O-烯基、-O-鹵烷基、-O-鹵烯基、-OC(O)-烷基、-OC(O)-烯基、-OC(O)-鹵烷基、-OC(O)-鹵烯基、-O(C)O-NHR10 、-O(C)O-N(R10 )R11 、-C(O)O-烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-鹵烷基、-C(O)O-鹵烯基、-S(O)2 R10 、-SR10 、-S(O)2 NHR10 、-S(O)2 NR10 R11 、-CN、-NH2 、-NHR16 及-NR16 R17 、-NHS(O)2 R10 、-N(R10 )S(O)2 R10 、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基。
在一實施例中，在式(I.a)中，n為1；R2 為H；R4 及R7 各獨立地選自H及OH；R5 係選自H、鹵基及烷基；且R9 為烷基，其中該烷基未經取代或經1至5個獨立地選自以下之基團取代：-OH、鹵基、-CN、-NH2 、-NHR16 、-NR16 R17 、-NHS(O)2 R10 、-N(R10 )S(O)2 R10 、-O烷基、-O環烷基、-O-烷基-環烷基、-OC(O)-烷基、-O(C)O-NHR10 、-O(C)O-N(R10 )R11 、-C(O)O-烷基、-S(O)2 R10 、-SR10 、-S(O)2 NHR10 及-S(O)2 NR10 R11 。
在一實施例中，在式(I.a)中，n為1；R2 為H；R4 及R7 各獨立地選自H及OH；R5 係選自H、鹵基及烷基；且R9 為甲基，其中該甲基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之基團取代：-OH、鹵基、烷基、-CN、-NH2 、-NHR16 、-NR16 R17 、-NHS(O)2 R10 、-N(R10 )S(O)2 R10 、-O烷基、-O環烷基、-O-烷基-環烷基、-OC(O)-烷基、-O(C)O-NHR10 、-O(C)O-N(R10 )R11 、-C(O)O-烷基、-S(O)2 R10 、-SR10 、-S(O)2 NHR10 及-S(O)2 NR10 R11 。
在一些實施例中，在式(I.a)中，R9 為-烷基-NHS(O)2 R10 ，其中R10 係選自甲基、乙基及環丙基。
在一些實施例中，在式(I.a)中，R9 係選自-烷基-N(CH3 )S(O)2 R10 及-烷基-N(CH2 CH3 )S(O)2 R10 ，其中R10 係選自甲基、乙基及環丙基。
在一些實施例中，在式(I.a)中，R9 為-烷基-O(C)O-NHR10 ，其中R10 係選自甲基、乙基及環丙基。
在一些實施例中，在式(I.a)中，R9 係選自-烷基-O(C)O-N(CH3 )R10 及-烷基-O(C)O-N(CH2 CH3 )R10 ，其中R10 係選自甲基、乙基及環丙基。
在一實施例中，在式(I.a)中，n為1；R2 為H；R4 及R7 各獨立地選自H及OH；R5 係選自H、鹵基及烷基；且在一實施例中，在式(I.a)中，n為1；R2 為H；R4 及R7 各獨立地選自H及OH；R5 係選自H、鹵基及烷基；且R9 係選自H、-COOH、-C(O)O-烷基、-OC(O)-烷基、-C(O)O-芳基、-OC(O)-芳基、-C(O)O-烷基-芳基、-OC(O)-烷基-芳基、-C(O)O-烷基-雜芳基、-OC(O)-烷基-雜芳基、烷基、-O-烷基、雜烷基、鹵烷基、雜鹵烷基、-O-雜烷基、-O-鹵烷基、-O-雜鹵烷基、-烷基-OH、-烷基-OC(O)-烷基、-烷基-OC(O)-鹵烷基、-烷基-NH2 、-烷基-NHR16 及-烷基-NR16 R17 。
在一實施例中，在式(I.a)中，n為1；R2 為H；R4 及R7 各獨立地選自H及OH；R5 係選自H、鹵基及烷基；且R9 係選自H、-CH3 、-CH2 -CH3 、-CH2 -OH、-CH2 -O-烷基、-CH2 -OC(O)-烷基、-CH2 -OC(O)-鹵烷基、-CH2 -NH2 、-CH2 -NHR16 及-CH2 -NR16 R17 。
在一實施例中，在式(I.a)中，n為1，R2 為H，R5 為-CH3 ，且R9 係選自H、-CH3 、-CH2 -CH3 、-CH2 -OH、-CH2 -O-烷基、-CH2 -OC(O)CF3 、-CH2 -NH2 、-CH2 -NHR16 及-CH2 -NR16 R17 。
在一實施例中，在式(I.a)中，n為1；R2 為H；R4 及R7 各為-OH，R5 為-CH3 ，且R9 為H。
在一實施例中，在式(I.a)中，n為1；R2 為H；R4 及R7 各為-OH，R5 係選自H及-CH3 ，且R9 係選自H、-OH、鹵基、-烷基、-烯基、炔基、疊氮基、芳基、雜芳基、-O-烷基、-O-烯基、-OC(O)-烷基、-SH、-S-烷基、-NH2 、-NO2 、-NHR10 、-NR10 R11 、-C(O)OH、-C(O)OR10 、-C(O)NH2 、-C(O)NHR10 、-C(O)NR10 R11 、-S(O)NHR10 、-S(O)NR10 R11 、-S(O)R10 、-S(O)2 NHR10 、-S(O)2 NR10 R11 及-S(O)2 R10 ，其中該-烷基、該-烯基、該炔基、該芳基、該雜芳基、該-O-烷基、該-O-烯基、該-OC(O)-烷基及該-S-烷基各未經取代或視情況獨立地經1至3個可相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立地選自鹵基、-OH、烷基、鹵烷基、雜烷基、雜鹵烷基、-O-烷基、-O-烯基、-O-鹵烷基、-O-鹵烯基、-OC(O)-烷基、-OC(O)-烯基、-OC(O)-鹵烷基、-OC(O)-鹵烯基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-鹵烷基、-C(O)O-鹵烯基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基。
在一實施例中，在式(I.a)中，X為N，Y為N，n為1；R2 為H；R4 及R7 各為-OH，R5 係選自H及-CH3 ，且R9 係選自H、-烷基、-烷基-OH、-烷基-S(O)2 烷基、-烷基-S-烷基、鹵烷基、雜烷基、-烷基-CN、-烷基-NH2 、-烷基-NHR16 及-烷基-N(烷基)2 。在一該類實施例中，各該烷基係選自直鏈或分支鏈低碳數烷基。
在一實施例中，本發明之化合物具有結構式(I.a.1)：
且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異構體，其中R、R1 、X、Y、Z及R2 各經獨立地選擇且如式(I)所定義。
在一實施例中，本發明之化合物具有結構式(I.a.1.i)：
且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異構體，其中R、R1 、X、Y、Z及R2 各經獨立地選擇且如式(I)所定義。
在一實施例中，本發明之化合物具有結構式(I.a.2)：
且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異構體，其中R、R1 、X、Y、Z及R2 各經獨立地選擇且如式(I)所定義。
在一實施例中，本發明之化合物具有結構式(I.a.2.i)：
且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異構體，其中R、R1 、X、Y、Z及R2 各經獨立地選擇且如式(I)所定義。
在一實施例中，本發明之化合物具有結構式(I.a.3)：
且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異構體，其中R、R1 、X、Y、Z、R2 及n各經獨立地選擇且如式(I)所定義。
在一實施例中，本發明之化合物具有結構式(I.a.3.i)：
且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異構體，其中R、R1 、X、Y、Z及R2 各經獨立地選擇且如式(I)所定義。
在一實施例中，本發明之化合物具有結構式(I.a.4)：
且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異構體，其中R、R1 、X、Y、Z、R2 及n各經獨立地選擇且如式(I)所定義。
在一實施例中，本發明之化合物具有結構式(I.a.4.i)：
且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異構體，其中R、R1 、X、Y、Z及R2 各經獨立地選擇且如式(I)所定義。
在一實施例中，本發明之化合物具有結構式(I.a.5)：
且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異構體，其中R、R1 、X、Y、Z、R2 及n各經獨立地選擇且如式(I)所定義。
在一實施例中，本發明之化合物具有結構式(I.a.5.i)：
且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異構體，其中R、R1 、X、Y、Z及R2 各經獨立地選擇且如式(I)所定義。
在一實施例中，本發明之化合物具有結構式(I.a.6)：
且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異構體，其中R、R1 、X、Y、Z、R2 及n各經獨立地選擇且如式(I)所定義。
在一實施例中，本發明之化合物具有結構式(I.a.6.i)：
且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異構體，其中R、R1 、X、Y、Z及R2 各經獨立地選擇且如式(I)所定義。
在一實施例中，本發明之化合物具有結構式(I.a.7)：
且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異構體，其中R、R1 、X、Y、Z、R2 及n各經獨立地選擇且如式(I)所定義。
在一實施例中，本發明之化合物具有結構式(I.a.7.i)：
且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異構體，其中R、R1 、X、Y、Z及R2 各經獨立地選擇且如式(I)所定義。
在一實施例中，本發明之化合物具有結構式(I.a.8)：
且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異構體，其中R、R1 、X、Y、Z、R2 及n各經獨立地選擇且如式(I)所定義。
在一實施例中，本發明之化合物具有結構式(I.a.8.i)：
且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異構體，其中R、R1 、X、Y、Z及R2 各經獨立地選擇且如式(I)所定義。
在一實施例中，本發明之化合物具有結構式(I.a.9)：
且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異構體，其中R、R1 、X、Y、Z、R2 、n及R16 各經獨立地選擇且如式(I)所定義。
在一實施例中，本發明之化合物具有結構式(I.a.9.i)：
且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異構體，其中R、R1 、X、Y、Z、R2 及R16 各經獨立地選擇且如式(I)所定義。
在一實施例中，本發明之化合物具有結構式(I.a.10)：
且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異構體，其中R、R1 、X、Y、Z、R2 、n、R16 及R17 各經獨立地選擇且如式(I)所定義。
在一實施例中，本發明之化合物具有結構式(I.a.10.i)：
且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異構體，其中R、R1 、X、Y、Z、R2 、R16 及R17 各經獨立地選擇且如式(I)所定義。
在一實施例中，本發明之化合物具有結構式(I.a.10.j)：
且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異構體，其中R、R1 、X、Y、Z及R2 各經獨立地選擇且如式(I)所定義，且其中CB為選自由以下組成之群的部分：
其中各R10 係獨立地選自由甲基、乙基及環丙基組成之群。
在一實施例中，在式(I.a.10.j)中：X為N；Y為N；R2 為H；Z係選自由H、甲基及氯基組成之群；R為選自由以下組成之群的部分：
其中波形線表示R與分子其餘部分之連接點，且其中Ra 、Rb 、Rc 及Rd 各獨立地選自H、鹵基、-OH、-CN、烷基、環烷基、鹵烷基、-烷基-OH、雜烷基、雜鹵烷基、-O-烷基、-O-鹵烷基、-O-烷基-OH、芳基、-O-芳基、-S-芳基、-O-烷基-芳基、-S-烷基-芳基、雜芳基、-O-雜芳基、-S-雜芳基、-O-烷基-雜芳基、-S-烷基-雜芳基、雜環烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-鹵烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-OC(O)-烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NHR10 、-C(O)NR10 R11 、-C(O)ONH2 、-C(O)ONHR10 、-C(O)ONR10 R11 、-NH2 、-NHR10 、-NR10 R11 、-NO2 、經取代之芳基及經取代之雜芳基，其中該經取代之芳基及該經取代之雜芳基各獨立地含有1至3個可相同或不同之取代基，各取代基係獨立地選自鹵基、烷基、-O-烷基及-C(O)O烷基；且R1 如式(I)所定義，或者如本文所述之各個其他實施例所定義，或者如實例所定義。在一該類實施例中，R1 係選自由-NH2 、-NHR14 及-NR14 R15 組成之群。
在一實施例中，本發明之化合物具有結構式(I.B)：
且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異構體，其中R、R1 、X、Y、Z、R2 、R3 、R4 、R7 、R8 、R9 、R18 、R19 及n各經獨立地選擇且如式(I)所定義。
在一實施例中，本發明之化合物具有結構式(I.b)：
且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異構體，其中R、R1 、X、Y、Z、R2 及R9 各經獨立地選擇且如式(I)所定義。
在一實施例中，在式(I.b)中，R2 為H，且R9 係選自H、-CH3 、-CH2 -O-烷基、-CH2 -OH、-CH2 -OC(O)-烷基、-CH2 -OC(O)-鹵烷基、-CH2 -CH3 、-CH2 -NH2 、-CH2 -NHR16 及-CH2 -NR16 R17 。
在一實施例中，在式(I.b)中，R2 為H，且R9 係選自-CH2 -O-烷基及-CH2 -OH。
在一實施例中，本發明之化合物具有結構式(I.b.1)：
且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異構體，其中R、R1 、X、Y、Z及R2 各經獨立地選擇且如式(I)所定義。
在一實施例中，本發明之化合物具有結構式(I.b.1.i)：
且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異構體，其中R、R1 、X、Y、Z及R2 各經獨立地選擇且如式(I)所定義。
在一實施例中，本發明之化合物具有結構式(I.b.2)：
且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異構體，其中R、R1 、X、Y、Z、R2 及n各經獨立地選擇且如式(I)所定義。
在一實施例中，本發明之化合物具有式(I.b.2.i)：
且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異構體，其中R、R1 、X、Y、Z及R2 各經獨立地選擇且如式(I)所定義。
在一實施例中，本發明之化合物具有結構式(I.C)：
且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異構體，其中R、R1 、X、Y、Z、R2 、R3 、R5 、R6 、R8 、R9 、R18 、R19 、R20 、R21 及n各經獨立地選擇且如式(I)所定義，其限制條件為R5 與R6 不一起形成雙鍵。
在一實施例中，本發明之化合物具有結構式(I.c)：
且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異構體，其中R、R1 、X、Y、Z、R2 、R9 、R20 及R21 各經獨立地選擇且如式(I)所定義。
在一實施例中，在式(I.c)中，R2 為H；R9 係選自H、-CH3 、-CH2 -O-烷基、-CH2 -OH、-CH2 -OC(O)-烷基、-CH2 -OC(O)-鹵烷基、-CH2 -CH3 、-CH2 -NH2 、-CH2 -NHR16 及-CH2 -NR16 R17 ；且R20 及R21 各獨立地選自H及-CH3 。
在一實施例中，本發明之化合物具有結構式(I.c.1)：
且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異構體，其中R、R1 、X、Y、Z及R2 各經獨立地選擇且如式(I)所定義。
在一實施例中，本發明之化合物具有結構式(I.c.1.i)：
且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異構體，其中R、R1 、X、Y、Z及R2 各經獨立地選擇且如式(I)所定義。
在一實施例中，本發明之化合物具有結構式(I.c.2)：
且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異構體，其中R、R1 、X、Y、Z、R2 及n各經獨立地選擇且如式(I)所定義。
在一實施例中，本發明之化合物具有結構式(I.c.2.i)：
且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異構體，其中R、R1 、X、Y、Z及R2 各經獨立地選擇且如式(I)所定義。
在一實施例中，本發明之化合物具有結構式(I.D)：
且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異構體，其中R、R1 、X、Y、Z、R2 、R3 、R5 、R6 、R8 、R9 、R18 及R19 及n各經獨立地選擇且如式(I)所定義。
在一實施例中，本發明之化合物具有結構式(I.d)：
且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異構體，其中R、R1 、X、Y、Z、R2 、R9 及n各經獨立地選擇且如式(I)所定義。
在一實施例中，在式(I.d)中，n為1，且R9 係選自H、-CH3 、-CH2 -O-烷基、-CH2 -OH、-CH2 -OC(O)-烷基、-CH2 -OC(O)-鹵烷基、-CH2 -CH3 、-CH2 -NH2 、-CH2 -NHR16 及-CH2 -NR16 R17 。
在一實施例中，在式(I.d)中，n為1，且R9 係選自-CH2 -O-烷基及-CH2 -OH。
在一實施例中，本發明之化合物具有結構式(I.d.1)：
且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異構體，其中R、R1 、X、Y、Z及R2 各經獨立地選擇且如式(I)所定義。
在一實施例中，本發明之化合物具有結構式(I.d.1.i)：
且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異構體，其中R、R1 、X、Y、Z及R2 各經獨立地選擇且如式(I)所定義。
在一實施例中，本發明之化合物具有結構式(I.E)：
且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異構體，其中R、R1 、X、Y、Z、R2 、R3 、R5 、R6 、R8 、R9 、R18 及R19 及n各經獨立地選擇且如式(I)所定義。
在一實施例中，本發明之化合物具有結構式(II)：
且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異構體，其中R、R1 、X、Y、Z、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 及R8 各經獨立地選擇且如式(I)所定義。
在一實施例中，本發明之化合物具有結構式(II.A)：
且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異構體，其中R、R1 、X、Y及Z各經獨立地選擇，且其中R、R1 、X、Y及Z如式(I)所定義。
在一實施例中，在式(I)中，本發明之化合物具有結構式(II.a.1)：
且包括該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥或異構體，其中R、R1 、X、Y及Z各經獨立地選擇，且其中R、R1 、X、Y及Z如式(I)所定義。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，X為N，且Y為N。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)，(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，X為N，且Y為CH。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，X為CH，且Y為N。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，R係選自芳基、雜芳基、苯并稠合雜芳基、環烷基、環烯基、苯并稠合環烷基、苯并稠合環烯基、雜環烷基及苯并稠合雜環烷基，其中該烷基、該芳基、該雜芳基、該苯并稠合雜芳基、該環烷基、該環烯基、該雜環烷基、該雜環烯基及該苯并稠合雜環烷基各未經取代或視情況獨立地經1至3個相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立地選自鹵基、-OH、-CN、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基、雜鹵烷基、-烷基-OH、-O-烷基、-O-鹵烷基、-O-烷基-OH、芳基、-O-芳基、-S-芳基、-O-烷基-芳基、-S-烷基-芳基、雜芳基、-O-雜芳基、-S-雜芳基、-O-烷基-雜芳基、-S-烷基-雜芳基、雜環烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-鹵烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-OC(O)-烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NHR10 、-C(O)NR10 R11 、-C(O)ONH2 、-C(O)ONHR10 、-C(O)ONR10 R11 、-NH2 、-NHR10 、-NR10 R11 、-NO2 、經取代之芳基及經取代之雜芳基，其中該經取代之芳基及該經取代之雜芳基各獨立地含有1至3個可相同或不同之取代基，各取代基係獨立地選自鹵基、烷基、-O-烷基及-C(O)O烷基。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，R係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基及經取代或未經取代之苯并稠合雜芳基，該等取代基各獨立地選自由烷基及-O-烷基組成之群。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，R係選自未經取代之炔基、經取代之炔基、未經取代之芳基、經取代之芳基、未經取代之環烷基、經取代之環烷基、未經取代之苯并稠合環烷基、經取代之苯并稠合環烷基、未經取代之環烯基及經取代之環烯基，該等取代基(若存在)如式(I)所定義。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，R為未經取代之芳基。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，R為經取代之芳基。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，R為未經取代之環烷基。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，R為未經取代之苯并稠合環烷基。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，R為經取代之苯并稠合環烷基。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，R為經取代之環烷基。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，R為未經取代之環烯基。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，R為經取代之環烯基。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，R係選自未經取代之雜芳基、經取代之雜芳基、未經取代之苯并稠合雜芳基、經取代之苯并稠合雜芳基、未經取代之雜環烷基、經取代之雜環烷基、未經取代之苯并稠合雜環烷基、經取代之苯并稠合雜環烷基、未經取代之雜環烯基及經取代之雜環烯基，該等取代基(若存在)如式(I)所定義。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，R為未經取代之雜芳基。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，R為經取代之雜芳基。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，R為未經取代之苯并稠合雜芳基。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，R為經取代之苯并稠合雜芳基。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，R為未經取代之雜環烷基。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，R為經取代之雜環烷基。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.I)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，R為未經取代之苯并稠合雜環烷基。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，R為經取代之苯并稠合雜環烷基。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，R為未經取代之雜環烯基。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，R為經取代之雜環烯基。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，R為未經取代或經取代之單環芳基部分或未經取代或經取代之雜芳基部分。該未經取代或經取代之單環芳基部分或未經取代或經取代之雜芳基部分的非限制性實例包括：
其中波形線表示R與分子其餘部分之連接點，且其中Ra 、Rb 、Rc 、Rd 及Re 各獨立地選自H、鹵基、-OH、-CN、烷基、鹵烷基、-烷基-OH、雜烷基、雜鹵烷基、-O-烷基、-O-鹵烷基、-O-烷基-OH、芳基、-O-芳基、-S-芳基、-O-烷基-芳基、-S-烷基-芳基、雜芳基、-O-雜芳基、-S-雜芳基、-O-烷基-雜芳基、-S-烷基-雜芳基、雜環烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-鹵烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-OC(O)-烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NHR10 、-C(O)NR10 R11 、-C(O)ONH2 、-C(O)ONHR10 、-C(O)ONR10 R11 、-NH2 、-NHR10 、-NR10 R11 、-NO2 、經取代之芳基及經取代之雜芳基，其中該經取代之芳基及該經取代之雜芳基各獨立地含有1至3個可相同或不同之取代基，各取代基係獨立地選自鹵基、烷基、-O-烷基及-C(O)O烷基。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，R為未經取代或經取代之雙環雜芳基部分。該等未經取代或經取代之雙環雜芳基部分之非限制性實例包括：
其中波形線表示R與分子其餘部分之連接點，且其中Ra 、Rb 、Rc 、Rd 及Re 各獨立地選自H、鹵基、-OH、-CN、烷基、環烷基、鹵烷基、-烷基-OH、雜烷基、雜鹵烷基、-O-烷基、-O-鹵烷基、-O-烷基-OH、芳基、-O-芳基、-S-芳基、-O-烷基-芳基、-S-烷基-芳基、雜芳基、-O-雜芳基、-S-雜芳基、-O-烷基-雜芳基、-S-烷基-雜芳基、雜環烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-鹵烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-OC(O)-烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NHR10 、-C(O)NR10 R11 、-C(O)ONH2 、-C(O)ONHR10 、-C(O)ONR10 R11 、-NH2 、-NHR10 、-NR10 R11 、-NO2 、經取代之芳基及經取代之雜芳基，其中該經取代之芳基及該經取代之雜芳基各獨立地含有1至3個可相同或不同之取代基，各取代基係獨立地選自鹵基、烷基、-O-烷基及-C(O)O烷基。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，R為選自由以下組成之群的部分：
其中波形線表示R與分子其餘部分之連接點，且其中Ra 、Rb 、Rc 、Rd 及Re 各獨立地選自H、鹵基、-OH、-CN、烷基、環烷基、鹵烷基、-烷基-OH、雜烷基、雜鹵烷基、-O-烷基、-O-鹵烷基、-O-烷基-OH、芳基、-O-芳基、-S-芳基、-O-烷基-芳基、-S-烷基-芳基、雜芳基、-O-雜芳基、-S-雜芳基、-O-烷基-雜芳基、-S-烷基-雜芳基、雜環烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-鹵烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-OC(O)-烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NHR10 、-C(O)NR10 R11 、-C(O)ONH2 、-C(O)ONHR10 、-C(O)ONR10 R11 、-NH2 、-NHR10 、-NR10 R11 、-NO2 、經取代之芳基及經取代之雜芳基，其中該經取代之芳基及該經取代之雜芳基各獨立地含有1至3個可相同或不同之取代基，各取代基係獨立地選自鹵基、烷基、-O-烷基及-C(O)O烷基。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，R為選自由以下組成之群的部分：
其中波形線表示R與分子其餘部分之連接點，且其中Ra 、Rb 、Rc 、Rd 及Re 各獨立地選自H、鹵基、-OH、-CN、烷基、環烷基、鹵烷基、-烷基-OH、雜烷基、雜鹵烷基、-O-烷基、-O-鹵烷基、-O-烷基-OH、芳基、-O-芳基、-S-芳基、-O-烷基-芳基、-S-烷基-芳基、雜芳基、-O-雜芳基、-S-雜芳基、-O-烷基-雜芳基、-S-烷基-雜芳基、雜環烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-鹵烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-OC(O)-烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NHR10 、-C(O)NR10 R11 、-C(O)ONH2 、-C(O)ONHR10 、-C(O)ONR10 R11 、-NH2 、-NHR10 、-NR10 R11 、-NO2 、經取代之芳基及經取代之雜芳基，其中該經取代之芳基及該經取代之雜芳基各獨立地含有1至3個可相同或不同之取代基，各取代基係獨立地選自鹵基、烷基、-O-烷基及-C(O)O烷基。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，R為選自由以下組成之群的部分：
其中波形線表示R與分子其餘部分之連接點，且其中Ra 、Rb 、Rc 、Rd 及Re 各獨立地選自H、鹵基、-OH、-CN、烷基、環烷基、鹵烷基、-烷基-OH、雜烷基、雜鹵烷基、-O-烷基、-O-鹵烷基、-O-烷基-OH、芳基、-O-芳基、-S-芳基、-O-烷基-芳基、-S-烷基-芳基、雜芳基、-O-雜芳基、-S-雜芳基、-O-烷基-雜芳基、-S-烷基-雜芳基、雜環烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-鹵烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-OC(O)-烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NHR10 、-C(O)NR10 R11 、-C(O)ONH2 、-C(O)ONHR10 、-C(O)ONR10 R11 、-NH2 、-NHR10 、-NR10 R11 、-NO2 、經取代之芳基及經取代之雜芳基，其中該經取代之芳基及該經取代之雜芳基各獨立地含有1至3個可相同或不同之取代基，各取代基係獨立地選自鹵基、烷基、-O-烷基及-C(O)O烷基。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，R為選自由以下組成之群的部分：
其中波形線表示R與分子其餘部分之連接點，且其中：Ra係選自由H、甲基、乙基、正丙基、環丙基及環丁基組成之群；Rb係選自由甲基、乙基、正丙基、-O-甲基及-O-乙基組成之群；Rc係選自由H、甲基、乙基及環丙基組成之群；且Rd係選自由H、甲基及乙基組成之群。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，Z係選自由鹵基、烷基、鹵烷基、環烷基及-NH2 組成之群。當Z為環烷基時，Z之非限制性實例包括環丙基。當Z為鹵烷基時，Z之非限制性實例包括氟烷基(最多為全氟烷基)。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，Z係選自由鹵基、烷基及環烷基組成之群。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，Z係選自由H、烷基、鹵基及環丙基組成之群。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，Z係選自由H、甲基及氯基組成之群。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，Z為H。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，Z為鹵基。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，Z為-Cl。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，Z為-F。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，Z為-OH。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，Z為-SH。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，Z為-S烷基。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，Z為-S-CH3 。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，Z為-烷基。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，Z為-CH3 。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.I)中，Z為-CH2 CH3 。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，Z為-O烷基。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，Z為-OCH3 。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I. a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(1.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，Z為-鹵烷基。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.I)中，Z為-CF3 。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，Z為-CHF2 。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，Z為-CH2 F。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.I)中，Z為環烷基。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.I)、(I.d.I.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，Z為環丙基。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，Z為芳基。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，Z為苯基。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.I.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，Z為雜芳基。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，Z為2-噻吩基。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，Z為3-噻吩基。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，Z為2-噻唑基。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.I)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，Z為2-噁唑基。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，Z為2-嘧啶基。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，Z為2-吡啶基。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.I)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，Z為2-吡嗪基。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.I)中，Z為2-咪唑基。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，Z為-NH2 。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，Z為-NHR12 。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，Z為-NR12 R13 。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，Z係選自由Cl及甲基組成之群。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，R1 係選自由-NH2 、-NHR14 及-NR14 R15 組成之群：。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，R1 係選自由-NH2 及-NHR14 組成之群。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，R1 為H。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，R1 為鹵基。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，R1 為Cl。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，R1 為F。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.I.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，R1 為烷基。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，R1 為-CH3 。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，R1 為-CH2 CH3 。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.I.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，R1 為雜烷基。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，R1 為雜芳基。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，R1 為-OH。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，R1 為-O-烷基。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，R1 為-O-芳基。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，R1 為-O-雜烷基。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，R1 為-O-雜芳基。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.I)中，R1 為-SH。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，R1 為-S-烷基。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，R1 為-S-芳基。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，R1 為-S-雜烷基。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，R1 為-S-雜芳基。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(1.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，R1 為-NH2 。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.I)中，R1 為-NHR14 。當R1 為-NHR14 時，R1 之非限制性實例包括：
其中波形線表示R1 與分子其餘部分之連接點，且其中各Raa 係獨立地選自鹵烷基(其非限制性實例包括-CH2 F、-CHF2 、-CF3 等)，Rab 係選自OH、OAc及-O-烷基(其非限制性實例包括-O-Me、-O-Et、-O-n -Pr、-O-i -Pr、-O-n -Bu 、-O-i -Bu及-O-t -Bu)、-O-鹵烷基(其非限制性實例包括-O-CH2 F、-O-CHF2 及-O-CF3 )、-NH2 、-NH烷基及-N(烷基)2 。
當R1 為-NHR14 時，R1 之其他非限制性實例包括：
其中波形線表示R1 與分子其餘部分之連接點，且其中Raf 係選自H及乙醯基。應瞭解，亦涵蓋上述部分中所示之雜原子的位置異構體。該等位置異構體包括對稱位置異構體，諸如。
當R1 為-NHR14 時，R1 之其他非限制性實例包括：
其中波形線表示R1 與分子其餘部分之連接點，且其中Ra 、Rb 、Rc 、Rd 及Re 各獨立地選自H、鹵基、-OH、-CN、烷基、鹵烷基、-烷基-OH、雜烷基、雜鹵烷基、-O-烷基、-O-鹵烷基、-O-烷基-OH、芳基、-O-芳基、-S-芳基、-O-烷基-芳基、-S-烷基-芳基、雜芳基、-O-雜芳基、-S-雜芳基、-O-烷基-雜芳基、-S-烷基-雜芳基、雜環烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-鹵烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-OC(O)-烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NHR10 、-C(O)NR10 R11 、-C(O)ONH2 、-C(O)ONHR10 、-C(O)ONR10 R11 、-NH2 、-NHR10 、-NR10 R11 、-NO2 、經取代之芳基及經取代之雜芳基，其中該經取代之芳基及該經取代之雜芳基各獨立地含有1至3個可相同或不同之取代基，各取代基係獨立地選自鹵基、烷基、-O-烷基及-C(O)O烷基，且其中各Rad 及各Rae 係獨立地選自烷基及鹵烷基。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，R1 為-NR14 R15 。當R1 為-NR14 R15 時，R1 之非限制性實例包括：
其中波形線表示R1 與分子其餘部分之連接點，且其中各Raa 係獨立地選自鹵烷基(其非限制性實例包括-CH2 F、-CHF2 、-CF3 等)，Rab 係選自OH、OAc及-O-烷基(其非限制性實例包括-O-Me、-O-Et、-O-n -Pr、-O-i -Pr、-O-n -Bu、-O-i -Bu及-O-t -Bu)、-O-鹵烷基(其非限制性實例包括-O-CH2 F、-O-CHF2 及-O-CF3 )、-NH2 、-NH烷基及-N(烷基)2 。當R1 為-NR14 R15 時，R1 之其他非限制性實例包括：
其中波形線表示R1 與分子其餘部分之連接點，且其中Raf 係選自H及乙醯基。
當R1 為-NR14 R15 時，R1 之其他非限制性實例包括：
其中波形線表示R1 與分子其餘部分之連接點，且其中Ra 、Rb 、Rc 、Rd 及Re 各獨立地選自H、鹵基、-OH、-CN、烷基、鹵烷基、-烷基-OH、雜烷基、雜鹵烷基、-O-烷基、-O-鹵烷基、-O-烷基-OH、芳基、-O-芳基、-S-芳基、-O-烷基-芳基、-S-烷基-芳基、雜芳基、-O-雜芳基、-S-雜芳基、-O-烷基-雜芳基、-S-烷基-雜芳基、雜環烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-鹵烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-OC(O)-烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NHR10 、-C(O)NR10 R11 、-C(O)ONH2 、-C(O)ONHR10 、-C(O)ONR10 R11 、-NH2 、-NHR10 、-NR10 R11 、-NO2 、經取代之芳基及經取代之雜芳基，其中該經取代之芳基及該經取代之雜芳基各獨立地含有1至3個可相同或不同之取代基，各取代基係獨立地選自鹵基、烷基、-O-烷基及-C(O)O烷基，且其中各Rad 及各Rae 係獨立地選自烷基及鹵烷基。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，R1 為-NR14 R15 ，其中R14 及R15 與其所連接之氮一起鍵聯形成未經取代或經取代之4至6員雜環烷基。當R1 為-NR14 R15 且R14 及R15 如此鍵聯時，R1 之非限制性實例包括：，其中X係選自O、NH及NMe。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.I)中，Z為鹵基；R1 係選自-NH2 、-NHR14 及-NR14 R15 ；且R如技術方案1所定義。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，Z為雜芳基；R1 係選自-NH2 、-NHR14 及-NR14 R15 ；且R如技術方案1所定義。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，Z為H；R1 係選自-NH2 、-NHR14 及-NR14 R15 ；且R如技術方案1所定義。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，Z為烷基；R1 係選自-NH2 、-NHR14 及-NR14 R15 ；且R如技術方案1所定義。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，Z為鹵基；R1 係選自-NH2 、-NHR14 及-NR14 R15 ；且R為雜芳基。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，Z為雜芳基；R1 係選自-NH2 、-NHR14 及-NR14 R15 ；且R為雜芳基。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.I)中，Z為H；R1 係選自-NH2 、-NHR14 及-NR14 R15 ；且R為雜芳基。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，Z為烷基；R1 係選自-NH2 、-NHR14 及-NR14 R15 ；且R為雜芳基。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中，X及Y各為N；R係選自未經取代之芳基、經取代之芳基、未經取代之雜芳基及經取代之雜芳基，其中該等取代基(若存在)如式(I)所定義；Z係選自鹵基、-OH、-SH、烷基、-NH2 、-NHR12 及-NR12 R13 ；R1 係選自-NH2 、-NHR14 及-NR14 R15 ；且R2 係選自H及烷基。
在其他實施例中，在各式(I)、(I.A)、(I.a)、(I.a.1)、(I.a.1.i)、(I.a.2)、(I.a.2.i)、(I.a.3)、(I.a.3.i)、(I.a.4)、(I.a.4.i)、(I.a.5)、(I.a.5.i)、(I.a.6)、(I.a.6.i)、(I.a.7)、(I.a.7.i)、(I.a.8)、(I.a.8.i)、(I.a.10)、(I.a.10.i)、(I.a.10.j)、(I.B)、(I.b)、(I.b.1)、(I.b.1.i)、(I.b.2)、(I.b.2.i)、(I.C)、(I.c)、(I.c.1)、(I.c.1.i)、(I.c.2)、(I.c.2.i)、(I.D)、(I.d)、(I.d.1)、(I.d.1.i)、(I.E)、(II)、(II.A)及(II.A.1)中：X為N；Y為N；R係選自由以下組成之群：(a)選自由以下組成之群的未經取代或經取代之單環芳基部分或未經取代或經取代之雜芳基部分：
其中波形線表示R與分子其餘部分之連接點，且其中Ra 、Rb 、Rc 、Rd 及Re 各獨立地選自H、鹵基、-OH、-CN、烷基、鹵烷基、-烷基-OH、雜烷基、雜鹵烷基、-O-烷基、-O-鹵烷基、-O-烷基-OH、芳基、-O-芳基、-S-芳基、-O-烷基-芳基、-S-烷基-芳基、雜芳基、-O-雜芳基、-S-雜芳基、-O-烷基-雜芳基、-S-烷基-雜芳基、雜環烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-鹵烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-OC(O)-烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NHR10 、-C(O)NR10 R11 、-C(O)ONH2 、-C(O)ONHR10 、-C(O)ONR10 R11 、-NH2 、-NHR10 、-NR10 R11 、-NO2 、經取代之芳基及經取代之雜芳基，其中該經取代之芳基及該經取代之雜芳基各獨立地含有1至3個可相同或不同之取代基，各取代基係獨立地選自鹵基、烷基、-O-烷基及-C(O)O烷基，及(b)選自由以下組成之群的未經取代或經取代之雙環雜芳基部分：
其中波形線表示R與分子其餘部分之連接點，且其中Ra 、Rb 、Rc 、Rd 及Re 各獨立地選自H、鹵基、-OH、-CN、烷基、鹵烷基、-烷基-OH、雜烷基、雜鹵烷基、-O-烷基、-O-鹵烷基、-O-烷基-OH、芳基、-O-芳基、-S-芳基、-O-烷基-芳基、-S-烷基-芳基、雜芳基、-O-雜芳基、-S-雜芳基、-O-烷基-雜芳基、-S-烷基-雜芳基、雜環烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-鹵烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-OC(O)-烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NHR10 、-C(O)NR10 R11 、-C(O)ONH2 、-C(O)ONHR10 、-C(O)ONR10 R11 、-NH2 、-NHR10 、-NR10 R11 、-NO2 、經取代之芳基及經取代之雜芳基，其中該經取代之芳基及該經取代之雜芳基各獨立地含有1至3個可相同或不同之取代基，各取代基係獨立地選自鹵基、烷基、-O-烷基及-C(O)O烷基；R1 係選自由以下組成之群：(a)-NH2 ，
其中波形線表示R1 與分子其餘部分之連接點，且其中各Raa 係獨立地選自鹵烷基(其非限制性實例包括-CH2 F、-CHF2 、-CF3 等)，Rab 係選自OH、OAc及-O-烷基(其非限制性實例包括-O-Me、-O-Et、-O-n -Pr、-O-i -Pr、-O-n -Bu、-O-i -Bu及-O-t -Bu)、-O-鹵烷基(其非限制性實例包括-O-CH2 F、-O-CHF2 及-O-CF3 )、-NH2 、-NH烷基及-N(烷基)2 ，
其中波形線表示R1 與分子其餘部分之連接點，且其中Raf 係選自H及乙醯基，
其中波形線表示R1 與分子其餘部分之連接點，且其中Ra 、Rb 、Rc 、Rd 及Re 各獨立地選自H、鹵基、-OH、-CN、烷基、環烷基、鹵烷基、-烷基-OH、雜烷基、雜鹵烷基、-O-烷基、-O-鹵烷基、-O-烷基-OH、芳基、-O-芳基、-S-芳基、-O-烷基-芳基、-S-烷基-芳基、雜芳基、-O-雜芳基、-S-雜芳基、-O-烷基-雜芳基、-S-烷基-雜芳基、雜環烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-鹵烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-OC(O)-烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NHR10 、-C(O)NR10 R11 、-C(O)ONH2 、-C(O)ONHR10 、-C(O)ONR10 R11 、-NH2 、-NHR10 、-NR10 R11 、-NO2 、經取代之芳基及經取代之雜芳基，其中該經取代之芳基及該經取代之雜芳基各獨立地含有1至3個可相同或不同之取代基，各取代基係獨立地選自鹵基、烷基、-O-烷基及-C(O)O烷基，且其中各Rad 係獨立地選自烷基及鹵烷基，
其中波形線表示R1 與分子其餘部分之連接點，且其中各Raa 係獨立地選自鹵烷基(其非限制性實例包括-CH2 F、-CHF2 、-CF3 等)，Rab 係選自OH、OAc及-O-烷基(其非限制性實例包括-O-Me、-O-Et、-O-n -Pr、-O-i -Pr、-O-n -Bu、-O-i -Bu及-O-t -Bu)、-O-鹵烷基(其非限制性實例包括-O-CH2 F、-O-CHF2 及-O-CF3 )、-NH2 、-NH烷基及-N(烷基)2 ，
其中波形線表示R1 與分子其餘部分之連接點，且其中Raf 係選自H及乙醯基，
其中波形線表示R1 與分子其餘部分之連接點，且其中Ra 、Rb 、Rc 、Rd 及Re 各獨立地選自H、鹵基、-OH、-CN、烷基、鹵烷基、-烷基-OH、雜烷基、雜鹵烷基、-O-烷基、-O-鹵烷基、-O-烷基-OH、芳基、-O-芳基、-S-芳基、-O-烷基-芳基、-S-烷基-芳基、雜芳基、-O-雜芳基、-S-雜芳基、-O-烷基-雜芳基、-S-烷基-雜芳基、雜環烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-鹵烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-OC(O)-烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NHR10 、-C(O)NR10 R11 、-C(O)ONH2 、-C(O)ONHR10 、-C(O)ONR10 R11 、-NH2 、-NHR10 、-NR10 R11 、-NO2 、經取代之芳基及經取代之雜芳基，其中該經取代之芳基及該經取代之雜芳基各獨立地含有1至3個可相同或不同之取代基，各取代基係獨立地選自鹵基、烷基、-O-烷基及-C(O)O烷基，且其中各Rad 係獨立地選自烷基及鹵烷基，及(h)，其中X係選自O、NH及NMe；且Z係選自由以下組成之群：H、鹵基、-OH、-SH、-CN、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、雜鹵烷基、-S-烷基、-O-烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、環烷基、芳基、雜芳基、-NH2 、-NHR12 及-NR12 R13 。
在其他實施例中，本發明之化合物具有下表I中所示之結構式且包括互變異構體，及該等化合物及該等互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥、異構體及溶劑合物。
定義
本文所用之術語具有其一般含義且該等術語之含義在其每次出現時皆獨立。儘管如此且除非另作說明，否則以下定義適用於整篇說明書及申請專利範圍。化學名稱、通用名稱及化學結構可互換使用來描述同一結構。除非另作說明，否則此等定義皆適用，無論術語單獨使用抑或與其他術語組合使用。因此，「烷基」之定義適用於「烷基」以及「羥基烷基」、「鹵烷基」、芳基烷基-、烷基芳基-、「烷氧基」等之「烷基」部分。
「至少一種(個)」意謂一種(個)或一種(個)以上，例如1、2或3種(個)，或在另一實例中為1或2種(個)，或在另一實例中為1種(個)。
「一或多種(個)」意謂一種(個)或一種(個)以上，例如1、2或3種(個)，或在另一實例中為1或2種(個)，或在另一實例中為1種(個)。
「患者」包括人類與非人類動物。非人類動物包括研究動物、農畜及伴侶動物，諸如小鼠、靈長類動物、猴、大猿、乳牛、綿羊、馬、犬類(例如狗)及貓類(例如家貓)等。
「組合物」包括「醫藥組合物」及不適於醫藥用途但可能適於其他用途(諸如研究或其他用途)之其他組合物。
「醫藥組合物」(或「醫藥學上可接受之組合物」)意謂適於投與患者之組合物。該等組合物可含有純的本發明化合物或其混合物或其鹽、溶劑合物、前藥、異構體或互變異構體，或可含有一或多種醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。術語「醫藥組合物」亦意欲涵蓋包含一種以上(例如兩種)醫藥活性劑(諸如本發明之化合物及選自本文所述之其他藥劑之清單的其他藥劑)以及任何醫藥非活性賦形劑的整體組合物及個別劑量單位。整體組合物及各個別劑量單位可含有固定量之前述「一種以上醫藥活性劑」。整體組合物為尚未形成個別劑量單位之物質。說明性劑量單位為口服劑量單位，諸如錠劑、丸劑及其類似物。類似地，本文所述之藉由投與本發明之醫藥組合物來治療患者之方法亦意欲涵蓋投與前述整體組合物及個別劑量單位。
「鹵素」意謂氟、氯、溴或碘。較佳為氟、氯及溴。
「烷基」意謂可為直鏈或分支鏈且於鏈中包含約1個至約20個碳原子之脂族烴基。較佳之烷基於鏈中含有約1個至約12個碳原子。更佳之烷基於鏈中含有約1個至約6個碳原子。分支鏈意謂一或多個低碳數烷基(諸如甲基、乙基或丙基)與直鏈烷基鏈連接。「低碳數烷基」意謂於可為直鏈或分支鏈之鏈中具有約1個至約6個碳原子的基團。「烷基」可未經取代或視情況經一或多個可相同或不同之取代基取代，各取代基如本文所述或獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烷基、鹵烷基、螺環烷基、芳基、環烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、胺基、-NH(烷基)、-NH(環烷基)、-N(烷基)2 、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-環烷基、羧基及-C(O)O-烷基。適宜之烷基的非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基及第三丁基。
「鹵烷基」意謂烷基上之一或多個氫原子經上文所定義之鹵基置換的如上所定義之烷基。
「胺基烷基」意謂在一或多個可經取代之碳原子上經一或多個胺基取代之烷基。該等胺基之非限制性實例包括本文所述之胺基，諸如-NH2 、-NHR12 、-NR12 R13 、-NHR14 及-NHR15 。
「雜烷基」意謂一或多個碳原子(例如一個、兩個或三個碳原子，包括末端碳原子)經一或多個可相同或不同之雜原子置換的如上所定義之烷基部分，其中與分子其餘部分之連接點為該雜烷基之碳原子。適宜之該等雜原子包括O、S、S(O)、S(O)2 、-NH-、-N(烷基)-及-N(烷基)2 。非限制性實例包括醚、硫醚、胺、羥基甲基、3-羥基丙基、1,2-二羥基乙基、2-甲氧基乙基、2-胺基乙基、2-二甲基胺基乙基及其類似基團。其他非限制性實例包括-烷基-NH烷基及-烷基-N(烷基)2 。末端碳原子經雜原子置換之雜烷基的非限制性實例包括-烷基-NH2 。
「雜鹵烷基」意謂一或多個(例如一個、兩個或三個)碳原子(包括末端碳原子)經一或多個可相同或不同之雜原子置換的如上所定義之鹵烷基部分，其中與分子其餘部分之連接點為該雜鹵烷基之碳原子。
「烯基」意謂含有至少一個碳碳雙鍵且可為直鏈或分支鏈且於鏈中包含約2個至約15個碳原子的脂族烴基。較佳之烯基於鏈中具有約2個至約12個碳原子；且更佳於鏈中具有約2個至約6個碳原子。分支鏈意謂一或多個低碳數烷基(諸如甲基、乙基或丙基)與直鏈烯基鏈連接。「低碳數烯基」意謂於可為直鏈或分支鏈之鏈中具有約2個至約6個碳原子。「烯基」可未經取代或視情況經一或多個可相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立地選自由鹵基、烷基、芳基、環烷基、氰基、烷氧基及-S(烷基)組成之群。適宜之烯基的非限制性實例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基及癸烯基。
「伸烷基」意謂藉由自上文所定義之烷基移除一個氫原子而獲得之雙官能基。伸烷基之非限制性實例包括亞甲基、伸乙基及伸丙基。更一般而言，烷基、芳基、雜環烷基等上之字首「伸」表示二價部分，例如-CH2 CH2 -為伸乙基，且為對伸苯基。
「炔基」意謂含有至少一個碳碳參鍵且可為直鏈或分支鏈且於鏈中包含約2個至約15個碳原子的脂族烴基。較佳之炔基於鏈中具有約2個至約12個碳原子；且更佳於鏈中具有約2個至約4個碳原子。分支鏈意謂一或多個低碳數烷基(諸如甲基、乙基或丙基)與直鏈炔基鏈連接。「低碳數炔基」意謂於可為直鏈或分支鏈之鏈中具有約2個至約6個碳原子。適宜之炔基的非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基及3-甲基丁炔基。「炔基」可未經取代或視情況經一或多個可相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立地選自由烷基、芳基及環烷基組成之群。
「伸烯基」意謂藉由自上文所定義之烯基移除一個氫而獲得之雙官能基。伸烯基之非限制性實例包括-CH=CH-、-C(CH3 )=CH-及-CH=CHCH2 -。
「芳基」意謂包含約6個至約14個碳原子、較佳約6個至約10個碳原子之芳族單環或多環系統。芳基可視情況經一或多個可相同或不同且如本文所定義之「環系統取代基」取代。適宜之芳基的非限制性實例包括苯基及萘基。
「雜芳基」意謂包含約5個至約14個環原子、較佳約5個至約10個環原子之芳族單環或多環系統，其中一或多個環原子為單獨或組合形式之非碳元素，例如氮、氧或硫。較佳之雜芳基含有約5個至約6個環原子。「雜芳基」可視情況經一或多個可相同或不同且如本文所定義之「環系統取代基」取代。雜芳基根名之前的字首氮雜、氧雜(噁)或硫雜(噻)意謂至少一個氮、氧或硫原子分別以環原子形式存在。雜芳基之氮原子可視情況經氧化成相應N-氧化物。「雜芳基」亦可包括與如上所定義之芳基稠合的如上所定義之雜芳基。適宜之雜芳基的非限制性實例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代吡啶酮)、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋呫基、吡咯基、吡唑基、***基、1,2,4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喏啉基、酞嗪基、羥吲哚基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并呋呫基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吲哚并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、1,2,4-三嗪基、苯并噻唑基及其類似基團。術語「雜芳基」亦指代部分飽和雜芳基部分，諸如四氫異喹啉基、四氫喹啉基及其類似基團。
「環烷基」意謂包含約3個至約10個碳原子、較佳約5個至約10個碳原子之非芳族單環或多環系統。較佳之環烷基環含有約5個至約7個環原子。環烷基可視情況經一或多個可相同或不同且如本文所定義之「環系統取代基」取代。適宜之單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環戊基、環己基、環庚基及其類似基團。適宜之多環環烷基的非限制性實例包括1-十氫萘基、降基、金剛烷基及其類似基團。環烷基之其他非限制性實例包括以下：
「螺環烷基」意謂兩個與同一個碳原子連接之有效氫原子經置換形成環烷基的環烷基部分。
「環烯基」意謂包含約3個至約10個碳原子、較佳約5個至約10個碳原子且含有至少一個碳碳雙鍵的非芳族單環或多環系統。較佳之環烯基環含有約5個至約7個環原子。環烯基可視情況經一或多個可相同或不同且如上所定義之「環系統取代基」取代。適宜之單環環烯基的非限制性實例包括環戊烯基、環己烯基、環庚-1,3-二烯基及其類似基團。適宜之多環環烯基的非限制性實例為降烯基。
「雜環烷基」(或「雜環基」)意謂包含約3個至約10個環原子、較佳約5個至約10個環原子之非芳族飽和單環或多環系統，其中該環系統中之一或多個原子為單獨或組合形式之非碳元素，例如氮、氧或硫。環系統中不存在相鄰氧及/或硫原子。較佳之雜環基含有約5個至約6個環原子。雜環基根名之前的字首氮雜、氧雜(噁)或硫雜(噻)意謂至少一個氮、氧或硫原子分別以環原子形式存在。雜環基環中之任何-NH可以保護成諸如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基團及其類似基團之形式存在；該等保護亦視為本發明之一部分。雜環基可視情況經一或多個可相同或不同且如本文所定義之「環系統取代基」取代。雜環基之氮或硫原子可視情況經氧化成相應N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。因此，術語「氧化物」在本文所述之通式結構中之代號的定義中出現時係指相應N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。適宜之單環雜環基環的非限制性實例包括哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑啶基、1,4-二氧雜環己烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、內醯胺、內酯及其類似基團。「雜環基」亦包括=O置換同一碳原子上之兩個有效氫的環(亦即，雜環基包括環中具有羰基之環)。該等=O基團在本文中可稱作「側氧基」。此類部分之一實例為吡咯啶酮：
「雜環烯基」意謂包含約3個至約10個環原子、較佳約5個至約10個環原子之非芳族單環或多環系統，其中環系統中之一或多個原子為單獨或組合形式之非碳元素(例如氮、氧或硫原子)，且該環系統含有至少一個碳碳雙鍵或碳氮雙鍵。環系統中不存在相鄰氧及/或硫原子。較佳之雜環烯基環含有約5個至約6個環原子。雜環烯基根名之前的字首氮雜、氧雜(噁)或硫雜(噻)意謂至少一個氮、氧或硫原子分別以環原子形式存在。雜環烯基可視情況經一或多個環系統取代基取代，其中「環系統取代基」如上所定義。雜環烯基之氮或硫原子可視情況經氧化成相應N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。適宜之雜環烯基的非限制性實例包括1,2,3,4-四氫吡啶基、1,2-二氫吡啶基、1,4-二氫吡啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、1,4,5,6-四氫嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氫咪唑基、二氫噁唑基、二氫噁二唑基、二氫噻唑基、3,4-二氫-2H-哌喃基、二氫呋喃基、氟代二氫呋喃基、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烯基、二氫噻吩基、二氫硫代哌喃基及其類似基團。「雜環烯基」亦包括=O置換同一碳原子上之兩個有效氫的環(亦即，雜環基包括環中具有羰基之環)。該部分之實例為吡咯酮：
應注意，在本發明之含雜原子環系統中，與N、O或S相鄰之碳原子上不存在羥基，且與另一雜原子相鄰之碳上不存在N或S基團。因此，舉例而言，在以下環中：
不存在與標記為2及5之碳直接連接之-OH。
亦應注意，本發明化合物之互變異構形式亦預期處於本發明之範疇內。
「芳基環烷基」(或「芳基稠合環烷基」)意謂衍生自如本文所定義之稠合芳基及環烷基的基團。較佳之芳基環烷基為其中芳基為苯基(其可稱作「苯并稠合」)且環烷基由約5個至約6個環原子組成的芳基環烷基。芳基環烷基可視情況如本文所述經取代。適宜之芳基環烷基的非限制性實例包括二氫茚基(一種苯并稠合環烷基)及1,2,3,4-四氫萘基及其類似基團。與母體部分之鍵結係經由非芳族碳原子。
「芳基雜環烷基」(或「芳基稠合雜環烷基」)意謂衍生自如本文所定義之稠合芳基及雜環烷基的基團。較佳之芳基雜環烷基為其中芳基為苯基(其可稱作「苯并稠合」)且雜環烷基由約5個至約6個環原子組成的芳基雜環烷基。芳基雜環烷基可視情況經取代及/或含有如本文所述之氧化物或側氧基。適宜之芳基稠合雜環烷基的非限制性實例包括：
與母體部分之鍵結係經由非芳族碳原子。
亦應瞭解，術語「芳基稠合芳基」、「芳基稠合環烷基」、「芳基稠合環烯基」、「芳基稠合雜環烷基」、「芳基稠合雜環烯基」、「芳基稠合雜芳基」、「環烷基稠合芳基」、「環烷基稠合環烷基」、「環烷基稠合環烯基」、「環烷基稠合雜環烷基」、「環烷基稠合雜環烯基」、「環烷基稠合雜芳基、「環烯基稠合芳基」、「環烯基稠合環烷基」、「環烯基稠合環烯基」、「環烯基稠合雜環烷基」、「環烯基稠合雜環烯基」、「環烯基稠合雜芳基」、「雜環烷基稠合芳基」、「雜環烷基稠合環烷基」、「雜環烷基稠合環烯基」、「雜環烷基稠合雜環烷基」、「雜環烷基稠合雜環烯基」、「雜環烷基稠合雜芳基」、「雜環烯基稠合芳基」、「雜環烯基稠合環烷基」、「雜環烯基稠合環烯基」、「雜環烯基稠合雜環烷基」、「雜環烯基稠合雜環烯基」、「雜環烯基稠合雜芳基」、「雜芳基稠合芳基」、「雜芳基稠合環烷基」、「雜芳基稠合環烯基」、「雜芳基稠合雜環烷基」、「雜芳基稠合雜環烯基」及「雜芳基稠合雜芳基」係由如先前所述之基團芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基及雜芳基之組合類似地表示。任何該等基團可未經取代或在如本文所述之任何有效位置處經一或多個環系統取代基取代。
「芳烷基」或「芳基烷基」意謂芳基-烷基-基團，其中芳基及烷基如先前所述。較佳之芳烷基包含低碳數烷基。適宜之芳烷基的非限制性實例包括苯甲基、2-苯乙基及萘甲基。與母體部分之鍵結係經由烷基。該術語(及類似術語)可寫成「芳基烷基-」以指示與母體部分之連接點。
類似地，「雜芳基烷基」、「環烷基烷基」、「環烯基烷基」、「雜環烷基烷基」、「雜環烯基烷基」等意謂與母體部分經由烷基結合之如本文所述之雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基等。較佳之基團含有低碳數烷基。該等烷基可為直鏈或分支鏈，未經取代及/或如本文所述經取代。
類似地，「芳基稠合芳基烷基-」、芳基稠合環烷基烷基-等意謂與母體部分經由烷基鍵聯之芳基稠合芳基、芳基稠合環烷基等。較佳之基團含有低碳數烷基。該等烷基可為直鏈或分支鏈，未經取代及/或如本文所述經取代。
「烷基芳基」意謂烷基-芳基-基團，其中烷基及芳基如先前所述。較佳之烷基芳基包含低碳數烷基。適宜之烷基芳基的非限制性實例為甲苯基。與母體部分之鍵結係經由芳基。
「環烷基醚」意謂包含一個氧原子及2至7個碳原子之3至7員非芳族環。環碳原子可經取代，其限制條件為與環氧相鄰之取代基不包括鹵基或經由氧、氮或硫原子與環連接之取代基。
「環烷基烷基」意謂經由烷基部分(上文所定義)與母體核心鍵聯之如上所定義之環烷基部分。適宜之環烷基烷基的非限制性實例包括環己基甲基、金剛烷基甲基、金剛烷基丙基及其類似基團。
「環烯基烷基」意謂經由烷基部分(上文所定義)與母體核心鍵聯之如上所定義之環烯基部分。適宜之環烯基烷基的非限制性實例包括環戊烯基甲基、環己烯基甲基及其類似基團。
「雜芳基烷基」意謂經由烷基部分(上文所定義)與母體核心鍵聯之如上所定義之雜芳基部分。適宜之雜芳基烷基的非限制性實例包括2-吡啶基甲基、喹啉基甲基及其類似基團。
「雜環基烷基」(或「雜環烷基烷基」)意謂經由烷基部分(上文所定義)與母體核心鍵聯之如上所定義之雜環基部分。適宜之雜環基烷基的非限制性實例包括哌啶基甲基、哌嗪基甲基及其類似基團。
「雜環烯基烷基」意謂經由烷基部分(上文所定義)與母體核心鍵聯之如上所定義之雜環烯基部分。
「炔基烷基」意謂炔基-烷基-基團，其中炔基及烷基如先前所述。較佳之炔基烷基含有低碳數炔基及低碳數烷基。與母體部分之鍵結係經由烷基。適宜之炔基烷基的非限制性實例包括炔丙基甲基。
「雜芳烷基」意謂雜芳基-烷基-基團，其中雜芳基及烷基如先前所述。較佳之雜芳烷基含有低碳數烷基。適宜之芳烷基的非限制性實例包括吡啶基甲基及喹啉-3-基甲基。與母體部分之鍵結係經由烷基。
「羥基烷基」意謂HO-烷基-基團，其中烷基如先前所定義。較佳之羥基烷基含有低碳數烷基。適宜之羥基烷基的非限制性實例包括羥基甲基及2-羥基乙基。
「氰基烷基」意謂NC-烷基-基團，其中烷基如先前所定義。較佳之氰基烷基含有低碳數烷基。適宜之氰基烷基的非限制性實例包括氰基甲基及2-氰基乙基。
「醯基」意謂H-C(O)-、烷基-C(O)-或環烷基-C(O)-基團，其中各種基團如先前所述。與母體部分之鍵結係經由羰基。較佳之醯基含有低碳數烷基。適宜之醯基的非限制性實例包括甲醯基、乙醯基及丙醯基。
「芳醯基」意謂芳基-C(O)-基團，其中芳基如先前所述。與母體部分之鍵結係經由羰基。適宜之基團的非限制性實例包括苯甲醯基及1-萘甲醯基。
「雜芳醯基」意謂雜芳基-C(O)-基團，其中雜芳基如先前所述。與母體部分之鍵結係經由羰基。適宜之基團的非限制性實例包括吡啶甲醯基(pyridoyl)。
「烷氧基」意謂烷基-O-基團，其中烷基如先前所述。適宜之烷氧基的非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基及正丁氧基。與母體部分之鍵結係經由醚氧。
「烷氧基烷基」意謂衍生自如本文所定義之烷氧基及烷基之基團。與母體部分之鍵結係經由烷基。
「芳氧基」意謂芳基-O-基團，其中芳基如先前所述。適宜之芳氧基的非限制性實例包括苯氧基及萘氧基。與母體部分之鍵結係經由醚氧。
「芳烷氧基」(或「芳基烷氧基」)意謂芳烷基-O-基團(芳基烷基-O-基團)，其中芳烷基如先前所述。適宜之芳烷氧基的非限制性實例包括苯甲氧基及1-萘甲氧基或2-萘甲氧基。與母體部分之鍵結係經由醚氧。
「芳基烯基」意謂衍生自如本文所定義之芳基及烯基之基團。較佳之芳基烯基為其中芳基為苯基且烯基由約3個至約6個原子組成之芳基烯基。芳基烯基可視情況經一或多個取代基取代。與母體部分之鍵結係經由非芳族碳原子。
「芳基炔基」意謂衍生自如本文所定義之芳基及炔基之基團。較佳之芳基炔基為其中芳基為苯基且炔基由約3個至約6個原子組成之芳基炔基。芳基炔基可視情況經一或多個取代基取代。與母體部分之鍵結係經由非芳族碳原子。
「烷硫基」意謂烷基-S-基團，其中烷基如先前所述。適宜之烷硫基的非限制性實例包括甲硫基及乙硫基。與母體部分之鍵結係經由硫。
「芳硫基」意謂芳基-S-基團，其中芳基如先前所述。適宜之芳硫基的非限制性實例包括苯硫基及萘硫基。與母體部分之鍵結係經由硫。
「芳烷硫基」意謂芳烷基-S-基團，其中芳烷基如先前所述。適宜之芳烷硫基的非限制性實例為苯甲硫基。與母體部分之鍵結係經由硫。
「烷氧基羰基」意謂烷基-O-CO-基團。適宜之烷氧基羰基的非限制性實例包括甲氧基羰基及乙氧基羰基。與母體部分之鍵結係經由羰基。
「芳氧基羰基」意謂芳基-O-C(O)-基團。適宜之芳氧基羰基的非限制性實例包括苯氧基羰基及萘氧基羰基。與母體部分之鍵結係經由羰基。
「芳烷氧基羰基」意謂芳烷基-O-C(O)-基團。適宜之芳烷氧基羰基的非限制性實例為苯甲氧基羰基。與母體部分之鍵結係經由羰基。
「烷基磺醯基」意謂烷基-S(O2 )-基團。較佳之基團為其中烷基為低碳數烷基之基團。與母體部分之鍵結係經由磺醯基。
「芳基磺醯基」意謂芳基-S(O2 )-基團。與母體部分之鍵結係經由磺醯基。
「螺環烷基」意謂與母體部分在單一碳原子處連接之環烷基。母體部分為環烷基之螺環烷基的非限制性實例包括螺[2.5]辛烷、螺[2.4]庚烷等。鍵聯稠環系統之烷基部分(諸如雜芳基稠合雜芳基烷基-中之烷基部分)可視情況經如本文所述之螺環烷基或其他基團取代。非限制性螺環烷基包括螺環丙基、螺環丁基、螺環庚基及螺環己基。
術語「經取代」意謂指定原子上之一或多個氫經自指定群作出之選擇而置換，其限制條件為不超過現有情況下指定原子之正常原子價且該取代產生穩定化合物。取代基及/或代號之組合僅在該等組合產生穩定化合物時方可允許。「穩定化合物」或「穩定結構」意謂足夠穩固以在自反應混合物分離為適用純度且調配成有效治療劑後仍存在的化合物。
術語「視情況經取代」意謂視情況經指定基團或部分取代。
環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基稠合環烷基烷基-部分或其類似部分上之取代包括基團之任何環部分及/或烷基部分上之取代。
當代號在基團中出現一次以上(例如-N(R8 )2 中之R8 )或代號在本文所呈現之結構(諸如式(I))中出現一次以上時，該等代號可相同或不同。
關於化合物中之部分(例如取代基、基團或環)的數目，除非另作定義，否則短語「一或多個」及「至少一個」意謂可存在與化學上所允許一樣多的部分且該等部分之最大數目的確定充分處於熟習此項技術者之知識範圍內。對於包含「至少一種本發明化合物，例如式(I)化合物」之組合物及包含使用「至少一種本發明化合物，例如式(I)化合物」之方法，可同時投與一至三種、較佳一種本發明化合物，例如式(I)化合物。
本發明之化合物可含有一或多個具有一或多個環系統取代基之環。「環系統取代基」意謂與芳族或非芳族環系統連接之取代基，其例如置換環系統上之有效氫。環系統取代基可相同或不同，各取代基如本文所述或獨立地選自由以下組成之群：烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、烷基雜芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、醯基、芳醯基、鹵基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環烷基、雜環基、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-環烷基、-C(=N-CN)-NH2 、-C(=NH)-NH2 、-C(=NH)-NH(烷基)、Y1 Y2 N-、Y1 Y2 N-烷基-、Y1 Y2 NC(O)-、Y1 Y2 NSO2 -及-SO2 NY1 Y2 ，其中Y1 及Y2 可相同或不同且獨立地選自由氫、烷基、芳基、環烷基及芳烷基組成之群。「環系統取代基」亦可意謂同時置換環系統上兩個相鄰碳原子上之兩個有效氫(各碳上一個H)的單一部分。該等部分之實例為環，諸如雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基環。其他非限制性實例包括亞甲二氧基、伸乙二氧基、-C(CH3 )2 -及其形成諸如以下之部分的類似基團：
如本文所用之術語「組合物」意欲涵蓋包含指定量之指定成份的產品以及自指定量之指定成份的組合直接或間接產生之任何產品。
作為一鍵之線----一般指示可能異構體(例如含有(R)-及(S)-立體化學)之混合物或可能異構體中之任一者。舉例而言：
如本文所用之波形線指示與化合物其餘部分之連接點。舉例而言，以下結構中之各波形線：
指示與核心結構之連接點，如本文所述。
拉入環系統中之線，諸如：
指示指定線(鍵)可與任何可取代之環碳原子連接。
「側氧基」係定義為與環烷基、環烯基、雜環基、雜環烯基或本文所述之其他環中之環碳以雙鍵鍵結的氧原子，例如：
在本說明書中，若環系統中存在多個氧及/或硫原子，則該環系統中不可存在任何相鄰氧及/或硫。
應注意，本發明化合物之碳原子可經1至3個矽原子置換，只要滿足所有原子價需求即可。
如此項技術中所熟知，除非另作說明，否則自特定原子拉出之鍵(在該鍵之末端未繪出部分)指示經由彼鍵與該原子結合之甲基。舉例而言：
對於化合物而言，術語「經純化」、「呈經純化形式」或「呈經分離及經純化形式」係指該化合物在自合成過程(例如自反應混合物)或天然來源或其組合分離後的物理狀態。因此，對於化合物而言，術語「經純化」、「呈經純化形式」或「呈經分離及經純化形式」係指該化合物以可由本文所述或熟習此項技術者所熟知之標準分析技術表徵之足夠純度自本文所述或熟習此項技術者所熟知之純化過程(例如層析、再結晶及其類似過程)獲得後的物理狀態。
亦應注意，在本文之正文、流程、實例及表格中，假定具有不飽和原子價之任何碳(或其他原子或雜原子)具有足夠數目之氫原子來使原子價飽和。
當化合物之官能基稱作「經保護」時，此意謂該基團呈經修飾形式以在使該化合物進行反應時阻止經保護位點處之不當副反應。適宜之保護基將為一般熟習此項技術者所瞭解以及參考標準教科書(諸如T. W. Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis (1991),Wiley,New York)來瞭解。
如本文所用之術語「組合物」意欲涵蓋包含指定量之指定成份的產品以及自指定量之指定成份的組合直接或間接產生之任何產品。
本文中亦涵蓋本發明化合物之前藥及溶劑合物。T. Higuchi及V. Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987),A.C.S. Symposium Series,14 及Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987)Edward B. Roche編，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press中提供對前藥之論述。術語「前藥」意謂在活體內轉化以產生本發明之化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物的化合物(例如藥物前驅體)。該轉化可依多種機制(例如經由代謝或化學過程)發生，諸如經由在血液中水解。T. Higuchi及W. Stella,「Prodrugs as Novel Delivery Systems」,A.C.S. Symposium Series，第14卷及Bioreversible Carriers in Drug Design,Edward B. Roche編，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中提供對前藥用途之論述。
舉例而言，若本發明之化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物含有羧酸官能基，則前藥可包含用以下基團置換酸基之氫原子所形成之酯：諸如(C1 -C8 )烷基、(C2 -C12 )烷醯氧基甲基、具有4至9個碳原子之1-(烷醯氧基)乙基、具有5至10個碳原子之1-甲基-1-(烷醯氧基)-乙基、具有3至6個碳原子之烷氧基羰氧基甲基、具有4至7個碳原子之1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5至8個碳原子之1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3至9個碳原子之N-(烷氧基羰基)胺基甲基、具有4至10個碳原子之1-(N-(烷氧基羰基)胺基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸內酯基、γ-丁內酯-4-基、二-N,N-(C1 -C2 )烷基胺基(C2 -C3 )烷基(諸如β-二甲基胺基乙基)、胺甲醯基-(C1 -C2 )烷基、N,N-二(C1 -C2 )烷基胺甲醯基-(C1 -C2 )烷基及(N-哌啶基)-、(N-吡咯啶基)-或(N-嗎啉基)(C2 -C3 )烷基及其類似基團。
類似地，若本發明之化合物含有醇官能基，則前藥可藉由用以下基團置換醇基之氫原子來形成：諸如(C1 -C6 )烷醯氧基甲基、1-((C1 -C6 )烷醯氧基)乙基、1-甲基-1-((C1 -C6 )烷醯氧基)乙基、(C1 -C6 )烷氧基羰氧基甲基、N-(C1 -C6 )烷氧基羰基胺基甲基、丁二醯基、(C1 -C6 )烷醯基、α-胺基(C1 -C4 )烷基、芳基醯基及α-胺基醯基或α-胺基醯基-α-胺基醯基，其中各α-胺基醯基係獨立地選自天然產生之L-胺基酸、P(O)(OH)2 、-P(O)(O(C1 -C6 )烷基)2 或糖基(移除半縮醛形式之碳水化合物之羥基所產生的基團)，及其類似基團。
若本發明之化合物併有胺官能基，則前藥可藉由用以下基團置換胺基之氫原子來形成：諸如R-羰基、RO-羰基、NRR'-羰基，其中R及R'各獨立地為(C1 -C10 )烷基、(C3 -C7 )環烷基、苯甲基，或R-羰基為天然α-胺基醯基或天然α-胺基醯基；-C(OH)C(O)OY1 ，其中Y1 為H、(C1 -C6 )烷基或苯甲基；-C(OY2 )Y3 ，其中Y2 為(C1 -C4 )烷基，且Y3 為(C1 -C6 )烷基、羧基(C1 -C6 )烷基、胺基(C1 -C4 )烷基或單-N-(C1 -C6 )烷基胺基烷基或二-N,N-(C1 -C6 )烷基胺基烷基；-C(Y4 )Y5 ，其中Y4 為H或甲基，且Y5 為單-N-(C1 -C6 )烷基胺基(N-嗎啉基)或二-N,N-(C1 -C6 )烷基胺基(N-嗎啉基)；哌啶-1-基或吡咯啶-1-基；及其類似基團。
一或多種本發明化合物可以非溶劑化形式以及用醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及其類似物)溶劑化之形式存在，且預期本發明涵蓋溶劑化形式與非溶劑化形式。「溶劑合物」意謂本發明之化合物與一或多個溶劑分子物理締合。此物理締合涉及不同程度之離子鍵結及共價鍵結，包括氫鍵結。在某些情況下，例如當一或多個溶劑分子併入結晶固體之晶格中時，溶劑合物將能夠分離。「溶劑合物」包涵溶液相與可分離之溶劑合物。適宜之溶劑合物的非限制性實例包括乙醇化物、甲醇化物及其類似物。「水合物」為溶劑分子為H2 O之溶劑合物。
一或多種本發明化合物可視情況轉化為溶劑合物。溶劑合物之製備一般已知。因此，舉例而言，M. Caira等人，J. Pharmaceutical Sci. ,93(3) ,601-611(2004)描述抗真菌氟康唑(fluconazole)於乙酸乙酯以及水中之溶劑合物的製備。E. C. van Tonder等人，AAPS PharmSciTech .,5(1) ，第12節，(2004)及A. L. Bingham等人，Chem. Commun .,603-604(2001)描述溶劑合物、半溶劑合物、水合物及其類似物之類似製備。典型的非限制性方法包括在高於周圍溫度下將本發明化合物溶解於所要量之所要溶劑(有機溶劑或水或其混合物)中，且以足以形成晶體之速率冷卻溶液，隨後由標準方法分離晶體。分析技術(諸如IR光譜分析)顯示呈溶劑合物(或水合物)形式之晶體中溶劑(或水)的存在。
「有效量」或「治療有效量」意欲描述有效抑制上述疾病且由此產生所要治療、改善、抑制或預防作用的本發明化合物或組合物之量。
本發明之化合物可形成鹽，其亦處於本發明之範疇內。除非另作說明，否則在本文中提及本發明之化合物應理解為包括提及其鹽。如本文所用之術語「鹽」表示與無機酸及/或有機酸形成之酸性鹽以及與無機鹼及/或有機鹼形成之鹼性鹽。另外，當本發明之化合物含有鹼性部分(諸如(但不限於)吡啶或咪唑)與酸性部分(諸如(但不限於)羧酸)時，可形成兩性離子(「內鹽」)且其包括於如本文所用之術語「鹽」內。雖然其他鹽亦適用，但醫藥學上可接受(亦即，無毒、生理學上可接受)之鹽較佳。可例如藉由使本發明之化合物與一定量(諸如當量)之酸或鹼在一定介質(諸如鹽在其中沈澱之介質)中或在水性介質中反應，繼而凍乾來形成本發明化合物之鹽。
例示性酸加成鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽及其類似鹽。另外，一般視為適於自鹼性醫藥化合物形成醫藥學上適用之鹽的酸論述於以下文獻中：例如P. Stahl等人，Camille G.(編)Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties,Selection and Use. (2002)Zurich:Wiley-VCH；S. Berge等人，Journal of Pharmaceutical Sciences (1977)66(1) 1-19；P. Gould,International J. of Pharmaceutics (1986)33 201-217；Anderson等人，The Practice of Medicinal Chemistry (1996),Academic Press,New York；及The Orange Book (Food & Drug Administration,Washington,D.C.，在其網站上)。此等揭示內容以引入的方式併入本文中。
例示性鹼性鹽包括銨鹽；鹼金屬鹽，諸如鈉鹽、鋰鹽及鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣鹽及鎂鹽；與有機鹼(例如有機胺)之鹽，該等有機鹼為諸如二環己基胺、第三丁基胺；及與胺基酸之鹽，該等胺基酸為諸如精胺酸、離胺酸及其類似胺基酸。可用以下試劑使鹼性含氮基團四級化：諸如低碳數烷基鹵化物(例如甲基、乙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯及硫酸二丁酯)、長鏈鹵化物(例如癸基、月桂基及硬脂醯基氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基鹵化物(例如苯甲基溴及苯乙基溴)及其他試劑。
出於本發明之目的，所有該等酸鹽及鹼鹽皆意欲為處於本發明範疇內之醫藥學上可接受之鹽且所有酸鹽及鹼鹽皆視為等效於相應化合物之游離形式。
本發明化合物之醫藥學上可接受之酯包括以下群：(1)羥基酯化所獲得之羧酸酯，其中酯基之羧酸部分的非羰基部分係選自直鏈或分支鏈烷基(例如乙醯基、正丙基、第三丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苯甲基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如視情況經例如鹵素、C1-4 烷基或C1-4 烷氧基或胺基取代之苯基)；(2)磺酸酯，諸如烷基磺醯基或芳烷基磺醯基(例如甲烷磺醯基)；(3)胺基酸酯(例如L-纈胺醯基或L-異白胺醯基)；(4)膦酸酯；及(5)單磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯。磷酸酯可由例如C1-20 醇或其反應性衍生物或由2,3-二(C6-24 )醯基甘油進一步酯化。
本發明之化合物及其鹽、溶劑合物、酯及前藥可以其互變異構形式(例如醯胺或亞胺基醚之形式)存在。所有該等互變異構形式皆作為本發明之一部分涵蓋於本文中。
本發明之化合物可含有不對稱或對掌性中心，且因此以不同立體異構形式存在。預期本發明化合物之所有立體異構形式以及其混合物(包括外消旋混合物)形成本發明之一部分。另外，本發明涵蓋所有幾何異構體及位置異構體。舉例而言，若本發明之化合物併有雙鍵或稠環，則順式與反式以及混合物均涵蓋於本發明之範疇內。
非對映異構混合物可基於其個別非對映異構體之物理化學差異而由熟習此項技術者所熟知之方法(諸如藉由層析及/或分步結晶)分離為其個別非對映異構體。對映異構體可由以下步驟來分離：使對映異構混合物與適當光學活性化合物(例如對掌性助劑，諸如對掌性醇或莫舍氏酸氯化物(Mosher's acid chloride))反應將該對映異構混合物轉化為非對映異構混合物，分離非對映異構體，且將個別非對映異構體轉化(例如水解)為相應純對映異構體。又，一些本發明化合物可為滯轉異構體(例如經取代之聯芳基化合物)，且其視為本發明之一部分。對映異構體亦可藉由使用對掌性HPLC管柱來分離。
本發明之化合物亦可能以不同互變異構形式存在且所有該等形式皆涵蓋於本發明之範疇內。又，舉例而言，該等化合物之所有酮-烯醇及亞胺-烯胺形式皆包括於本發明中。
本發明化合物之所有立體異構體(例如幾何異構體、光學異構體及其類似物)(包括該等化合物之鹽、溶劑合物、酯及前藥以及前藥之鹽、溶劑合物及酯的立體異構體)，諸如因各種取代基上之不對稱碳而可能存在之立體異構體，包括對映異構形式(其甚至在無不對稱碳的情況下亦可能存在)、旋轉異構形式、滯轉異構體及非對映異構形式，皆涵蓋在本發明之範疇內，位置異構體(諸如4-吡啶基及3-吡啶基)亦如此。(舉例而言，若本發明之化合物併有雙鍵或稠環，則順式與反式以及混合物均涵蓋於本發明之範疇內。又，舉例而言，化合物之所有酮-烯醇及亞胺-烯胺形式皆包括於本發明中。)
本發明化合物之個別立體異構體可例如實質上不含其他異構體，或可例如以外消旋體形式混合或與所有其他立體異構體或其他所選立體異構體混合。本發明之對掌性中心可具有如IUPAC 1974 Recommendations所定義之S或R構型。術語「鹽」、「溶劑合物」、「酯」、「前藥」及其類似術語之使用欲同樣適用於本發明化合物之對映異構體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、位置異構體、外消旋體或前藥之鹽、溶劑合物、酯及前藥。
本發明亦涵蓋經同位素標記之本發明化合物，其除了一或多個原子經原子質量或質量數不同於自然界中通常所發現之原子質量或質量數的原子置換以外與本文所述之化合物相同。可併入本發明化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，分別諸如2 H、3 H、13 C、14 C、15 N、18 O、17 O、31 P、32 P、35 S、18 F及36 Cl。
某些經同位素標記之本發明化合物(例如經3 H及14 C標記之化合物)適用於化合物及/或受質組織分布分析法。氚(亦即3 H)及碳14(亦即14 C)同位素因其易於製備及可偵測性而尤其較佳。此外，經諸如氘(亦即2 H)之較重同位素取代可提供由較高代謝穩定性產生之某些治療優點(例如活體內半衰期增加或劑量需求減少)且因此在一些情況下可能較佳。經同位素標記之本發明化合物一般可藉由遵循類似於下文流程及/或實例中所揭示之程序，用適當經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。
本發明化合物及本發明化合物之鹽、溶劑合物、酯及前藥之多晶型意欲包括於本發明中。
向患者投與本發明化合物之適宜劑量可易於由熟習此項技術者，例如由主治醫師、藥劑師或其他熟練工作者確定，且可根據患者健康狀況、年齡、體重、投藥頻率、與其他活性成份一起使用及/或投與化合物之適應症而變。劑量可在每日每公斤體重0.001毫克至500毫克本發明化合物之範圍內。在一實施例中，劑量為每日每公斤體重約0.01毫克至約25毫克本發明化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在另一實施例中，單位劑量製劑中活性化合物之量可根據特定應用而在約1mg至約100mg、較佳約1mg至約50mg、更佳約1mg至約25mg內變化或調整。在另一實施例中，經口投藥之典型推薦日劑量方案可在約1毫克/日至約500毫克/日、較佳1毫克/日至200毫克/日之範圍內，分兩次至四次給藥。
如上所述，本發明化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽的投藥量及頻率將根據主治臨床醫師在考慮諸如患者年齡、病狀及體型以及治療中之症狀之嚴重性的因素下所作出之判斷來調整。
當與一或多種其他治療劑組合使用時，本發明之化合物可一起或依序投與。依序投與時，本發明之化合物可如熟習此項技術者或患者偏好所決定在該或該等其他治療劑之前或之後投與。
若調配成固定劑量，則該等組合產品採用處於本文所述劑量範圍內之本發明化合物及處於劑量範圍內之其他醫藥活性劑或療法。
因此，在一態樣中，本發明包括如下組合，其包含一定量之至少一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥及有效量之一或多種上述其他藥劑。
本發明化合物之藥理特性可由許多藥理學分析法來證實。某些分析法在本文獻中別處舉例說明。
為了自本發明所述之化合物製備醫藥組合物，醫藥學上可接受之惰性載劑可為固體或液體。固體形式製劑包括散劑、錠劑、可分散顆粒、膠囊、扁膠劑及栓劑。散劑及錠劑可包含約5%至約95%之活性成份。適宜之固體載劑在此項技術中已知，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖或乳糖。錠劑、散劑、扁膠劑及膠囊可呈適於經口投藥之固體劑型使用。醫藥學上可接受之載劑的實例及製備各種組合物之方法可見於A. Gennaro(編)，Remington's Pharmaceutical Sciences ，第18版，(1990),Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania中。
液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液。舉例而言，可提及供非經腸注射之水或水-丙二醇溶液或用於口服溶液、懸浮液及乳液時所添加之甜味劑及不透明劑。液體形式製劑亦可包括供鼻內投與之溶液。
適於吸入之氣溶膠製劑可包括溶液及呈粉末形式之固體，其可與諸如惰性壓縮氣體(例如氮氣)之醫藥學上可接受之載劑組合。
亦包括欲在臨用前轉化為供經口或非經腸投與之液體形式製劑的固體形式製劑。該等液體形式包括溶液、懸浮液及乳液。
本發明之化合物亦可經皮傳遞。經皮組合物可採用乳膏、洗劑、氣溶膠及/或乳液之形式且可包括在此項技術中針對此目的所習知之基質型或儲庫型經皮貼片中。
本發明之化合物亦可皮下傳遞。
在一實施例中，化合物係經口投與。
在一些實施例中，包含一或多種本發明化合物之醫藥製劑宜以單位劑型製備。在該等劑型中，製劑細分為適宜尺寸之單位劑量，該等單位劑量含有適當量之活性組份，例如有效達成所要目的之量。
製備實例
本發明之化合物可使用此項技術中已知之程序來製備。雖然以下反應流程展示典型程序，但熟習此項技術者應瞭解其他程序亦適宜。
技術、溶劑及試劑可由其以下縮寫來指代：
薄層層析：TLC
高效液相層析：HPLC
乙酸乙酯：AcOEt或EtOAc
甲醇：MeOH
***：Et2 O
四氫呋喃：THF
乙腈：MeCN
1,2-二甲氧基乙烷：DME
三氟乙酸：TFA
二甲基乙醯胺：DMA
二甲基甲醯胺：DMF
二甲亞碸：DMSO
三乙胺：Et3 N或TEA
第三丁氧基羰基：t-Boc或Boc
2-(三甲基矽烷基)乙氧基羰基：Teoc
核磁共振光譜分析：NMR
液相層析質譜分析：LCMS
高解析度質譜分析：HRMS
毫升：mL
毫莫耳：mmol
微升：μl
公克：g
毫克：mg
公分：cm
室溫(周圍溫度，約25℃)：rt
滯留時間：tR
N-溴代丁二醯亞胺：NBS
N-氯代丁二醯亞胺：NCS
溴化甲基鎂：MeMgBr
乙醯基丙酮酸鐵(III)：Fe(acac)3
二苯基磷醯基疊氮化物：DPPA
1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽：EDCl
二異丙基乙基胺：DIEA或i -Pr2 NEt或DIPEA
二異丙胺：i -Pr2 NH
2-(三甲基矽烷基)乙醇：TMSethanol
3-氯過氧苯甲酸：mCPBA
正丁基鋰：nBuLi
二異丙基胺基鋰：LDA
[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)：PdCl2 dppf
乙酸鈀(II)：Pd(OAc)2
甲烷磺醯氯：MeSO2 Cl
三苯基膦：TPP或Ph3 P
通用方法I：
其中X、Y、Z、R、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R18 、R19 及n皆為如本文所定義之代號。
實例5 (程序A-1)
向2-胺基-4,6-二氯嘧啶(1 ，X、Y=N，Z=Cl，5.0g，30.5mmol)於冰醋酸(120mL)中之經攪拌混合物中逐滴添加ICl(5.01mL，100mmol)於冰醋酸(120mL)中之溶液。5小時後，過濾混合物，且用冰醋酸洗滌所收集之固體，且隨後與甲苯(2×)一起共沸，得到2.78g呈白色固體狀之2 。7日後，濾液中可見更多固體，且因此再次將其過濾，用冰醋酸洗滌所收集之固體且與甲苯(2×)一起共沸，又得到4.22g2 ，其TLC及MS數據與第一批匹配。
MSm/z (M+H)+ 289.93(2 Cl圖案)；使2 (58.0g，0.20mol)、環戊胺糖(1R,2S,3R,4R)-2,3-二羥基-4-(羥基甲基)-1-胺基環戊烷鹽酸鹽2a (40.4g，0.22mol)於乙醇(800ml)及三乙胺(92ml，0.66mol)中之混合物回流18小時，在此期間發生完全溶解。濃縮且使殘餘物吸附至矽膠上之後，藉由以EtOAc/MeOH之梯度(97.5/2.5→95/5)溶離進行層析來純化粗物質。獲得呈白色固體狀之所要產物3 (X、Y=N，Z=Cl，R1 =NH2 ，R2 、R3 、R4 、R7 、R8 =H，R5 、R6 =OH，R9 =CH2 OH)(67g)。
MSm/z (M+H)+ 401.00(Cl圖案)；1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ6.61(s,2H,2H D2 O可交換),6.22(d,1H,J =7.7Hz,D2 O可交換),4.75(dd,1H,J =4.8,4.8Hz,D2 O可交換),4.60(d,1H,J =5.2Hz,D2 O可交換),4.41(d,1H,J=4.5Hz,D2 O可交換),4.30-4.18(m,1H;D2 O交換後衰減為4.22,dd,J =7.4,12.9Hz),3.77-3.70(m,2H),3.39(dd,2H,J =5.1,5.1Hz;D2 O交換後衰減為3.43,d,J =5.3Hz),2.24-2.14(m,1H),1.93-1.83(m,1H),1.15-1.06(m,1H)。
C16 H18 Cl2 N6 O3 之計算分析值：C,46.50;H,4.39;N,20.34。實驗值：C,46.25;H,4.26;N,20.09
實例5 ，(1R,2S,3R,5R )-3[(2-胺基-6-氯-5-苯基-4-嘧啶基)胺基]-5-羥基甲基)-1,2-環戊醇
向化合物3 (X、Y=N，Z=Cl，R1 =NH2 ，R2 、R3 、R4 、R7 、R8 =H，R5 、R6 =OH，R9 =CH2 OH，0.1g，0.25mmol)(在Ar下，於室溫下)及苯基酸(0.04g，0.3mmol)於無水DMF(5.0mL)中之經攪拌溶液中添加無水K2 CO3 (0.17g，1.25mmol)。5.0分鐘後，添加肆(三苯基膦)鈀(0)(0.014g，0.012mmol)。隨後用鋁箔覆蓋反應容器(RB燒瓶)且在90℃下攪拌24小時。隨後，冷卻反應混合物至室溫(22℃)，且在真空中移除溶劑，且隨後與MeOH一起共蒸發。藉由以94:6 CHCl3 /MeOH(V/V)(Fisher)溶離進行管柱層析來純化所獲得之棕色殘餘物，得到呈灰白色固體狀之純產物5 (結構4，通用方法I，R=苯基，X、Y=N，Z=Cl，R1 =NH2 ，R2 、R3 、R4 、R7 、R8 =H，R5 、R6 =OH，R9 =CH2 OH)(0.045g)。
通用方法II：
其中X、Y、Z、R、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R18 、R19 及n皆為如本文所定義之代號。
實例9 (程序A-2)
經10分鐘向3 (如先前所述來合成，X、Y=N，Z=Cl，R1 =NH2 ，R2 、R3 、R4 、R7 、R8 =H，R5 、R6 =OH，R9 =CH2 OH，5.0g，12.5mmol)於DMF(50ml)中之經脫氣溶液中逐滴添加(在避光下)三乙胺(7.0mL，50mmol)，繼而添加CuI(952mg，5.0mmol)且隨後添加肆(三苯基膦)鈀(2.9g，2.5mmol)。用Ar脫氣10分鐘後，添加TMS乙炔(5.3mL，37.5mmol)，繼而用橡膠隔片密封反應容器。隨後，在仍使密封燒瓶避光同時，在55℃下於油浴中加熱反應混合物18小時。濃縮後，過濾甲醇萃取物，且使濾液濃縮於二氧化矽上。矽膠層析(CHCl3 /MeOH之溶離梯度(95/5→90/10))得到2.62g含有三乙胺鹽之棕色泡沫。第二次層析(以EtOAc/MeOH 95/5溶離)得到2.55g呈紅棕色固體狀之3a (X、Y=N，Z=Cl，R1 =NH2 ，R2 、R3 、R4 、R7 、R8 =H，R5 、R6 =OH，R9 =CH2 OH)。(即使在第2次層析分離後，經TLC分析，所獲得之3a 仍含有雜質，其以此用於下一反應中。)
1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ6.94(s,2H),6.10(d,1H,J =7.7Hz),4.68-4.62(m,2H),4.45(d,1H,J =4.5Hz),4.27-4.17(m,1H),3.76-3.65(m,2H),3.40(dd,2H,J =5.1,5.1Hz),2.26-2.16(m,1H),1.93-1.83(m,1H),1.16-1.07(m,1H),0.23(s,3H)。
向3a (X、Y=N，Z=Cl，R1 =NH2 ，R2 、R3 、R4 、R7 、R8 =H，R5 、R6 =OH，R9 =CH2 OH)(4.17g，11.2mmol)於乙腈(100ml)中之溶液中添加二水合氟化四乙基銨(1.04g，5.62mmol)。2小時後，添加MeOH以溶解沈澱物質，且使所得溶液濃縮於矽膠上。矽膠層析(CHCl3 /MeOH之溶離梯度，95/5→92.5/7.5)，繼而以EtOAc/MeOH(95/5)溶離進行層析得以回收3.06g呈淡褐色固體狀之3b (X、Y=N，Z=Cl，R1 =NH2 ，R2 、R3 、R4 、R7 、R8 =H，R5 、R6 =OH，R9 =CH2 OH)。
1 H NMR ( DMSO - d 6 )： δ1.10(m,1H),1.89(m,1H),2.15(m,1H),3.38(t,J =5.1Hz,2H),3.73(m,2H),4.28(m,1H),4.40(d,1H,J =3.9Hz),4.58(d,1H,J =5.1Hz),4.71(t,1H,J =5.1Hz),6.58(d,1H,J =8.1Hz),6.87(s,2H)
MS m/z ( M+H) + ： 299.15(Cl圖案)；
實例9
向3b (150mg，0.50mmol)及1-鹵基、2-羥基或硫基-芳基化合物(例如4-碘-3-吡啶酚，261mg，1.5mmol)於DMF(5ml)中之經脫氣溶液中添加(在避光下)三乙胺(0.28ml，2.0mmol)，繼而添加CuI(38mg，0.2mmol)，且隨後添加肆(三苯基膦)鈀(116mg，0.1mmol)。用橡膠隔片密封反應容器後，在40℃下於油浴中加熱反應混合物18小時。濃縮後，過濾甲醇萃取物，且使用CHCl3 /MeOH之溶離梯度(95/5→90/10)對濾液進行層析。自MeOH中再結晶後回收呈黃色晶體狀之實例9 (X、Y=N，Z=Cl，R1 =NH2 ，R2 、R3 、R4 、R7 、R8 =H，R5 、R6 =OH，R9 =CH2 OH，24mg)。
C17 H18 ClN5 O4 ‧0.1MeOH‧1.1SiO2 之計算分析值：C,44.70;H,4.04;N,15.24。實驗值：C,44.72;H,4.20;N,15.24。
實例21
在室溫下於Ar下，向碳酸鉀(111g，0.80mol)於水(350ml)中之經攪拌溶液中添加3-羥基-2-甲基吡啶(21a ，25.6g，0.23mol)。在冰浴中冷卻後，添加碘(70.0g，0.28mol)，且使反應物升溫至室溫隔夜。添加飽和硫代硫酸鈉水溶液後，用濃鹽酸水溶液酸化反應混合物至pH 2，繼而用乙酸乙酯(3×)萃取。用水、飽和鹽水洗滌經合併之有機萃取物，用硫酸鈉乾燥，且隨後濃縮。回收55.5g粗產物，以EtOAc/己烷梯度(0/100→75/25)溶離對其進行矽膠層析。回收呈微黃色固體狀之21b (33.7g)。
向Ar下且於乾冰/丙酮浴中冷卻之21b (33.7g，0.143mol)於二氯甲烷(400ml)中之經攪拌混合物中添加氯甲基甲基醚(12.5ml，0.165mol)。15分鐘後，經30分鐘逐滴添加二異丙基乙基胺(37.4ml，0.215mol)。隨後使所得混合物緩慢升溫至室溫隔夜。用水(2×)、飽和鹽水洗滌反應溶液，用硫酸鈉乾燥，且濃縮。回收37.4g粗產物，以EtOAc/己烷梯度(0/100→90/10)溶離對其進行矽膠層析。回收呈淺色油狀之21c (36.0g)。
向21c (2.5g，8.96mmol)於絕對乙醇(25ml)中之溶液中添加乙醇鈉(3.8g，44.8mmol)，繼而進行超音波處理，得到橙色溶液。添加溴化銅(1)(262mg，1.79mmol)後，將所得混合物置於95℃下之預熱油浴中。4.5小時後，冷卻反應物至室溫，且隨後在用乙醇洗滌下經短矽藻土襯墊過濾。濃縮經合併之濾液，繼而用乙酸乙酯與水分溶。再用乙酸乙酯萃取經分離之水層。用飽和鹽水洗滌經合併之有機萃取物，乾燥(MgSO4 )，且濃縮。回收1.72g粗產物，以EtOAc/己烷梯度(0/100→90/10)溶離對其進行矽膠層析。回收呈微黃色油狀之21d (1.60g)。
在Ar下，向21d (1.20g，6.1mmol)之THF溶液中以保持反應溫度低於-70℃之速率逐滴添加1.6M nBuLi之己烷溶液(4.2ml，6.7mmol)。1小時後，再以保持反應溫度低於-70℃之速率逐滴添加碘(1.85g，7.3mmol)於THF(25ml)中之溶液。2小時後，添加稀氯化銨水溶液，且使反應物升溫至室溫。在乙酸乙酯與水之間分溶後，用飽和硫代硫酸鈉水溶液、水、飽和鹽水洗滌有機萃取物，用硫酸鈉乾燥，且濃縮。回收2.07g粗產物，隨後以EtOAc/己烷(25/75)溶離對其進行矽膠層析。回收呈微黃色油狀之21e (1.77g)，其含有(經NMR分析)10%起始物質。
向Ar下於冰/水浴中冷卻之21e (1.77g，5.48mmol)於二氯甲烷(50ml)中之溶液中添加三氟乙酸(10.2ml，137mmol)。在攪拌隔夜同時升溫至室溫後，用二氯甲烷稀釋溶液且用飽和碳酸氫鈉水溶液小心洗滌直至水層呈鹼性為止。用水、飽和鹽水洗滌有機萃取物，用硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈黃色固體狀之21f 2,4,6-三氯嘧啶(1.16g)，其以此使用。
以類似於124e 之方式自2,4,6-三氯嘧啶製備化合物21g 。
向21g (2.64g，5.75mmol)於二噁烷(50ml)中之經脫氣溶液中添加三乙胺(3.2ml，23mmol)，繼而添加CuI(219mg，1.15mmol)且隨後添加二氯雙(三苯基膦)鈀(404mg，0.575mmol)。用Ar脫氣10分鐘後，添加TMS乙炔(2.44mL，17.3mmol)，繼而用橡膠隔片密封反應容器。避光同時，在50℃下於油浴中加熱密封燒瓶20小時。濃縮於二氧化矽上之後，以CHCl3 /MeOH梯度(100/0→90/10)溶離對殘餘物進行矽膠層析。回收含有三乙胺鹽之產物。以EtOAc/MeOH(100/0→90/10)溶離進行矽膠層析後，回收1.71g呈紫色泡沫狀之21h 。
向21h (1.7g，3.96mmol)於乙腈(25ml)中之溶液中添加二水合氟化四乙基銨(367mg，1.98mmol)。攪拌隔夜後，使反應混合物濃縮於矽膠上且以CHCl3 /MeOH梯度(100/0→95/5)溶離進行矽膠層析。回收1.32g呈淡棕色結晶固體狀之21i 。
向21i (178mg，0.50mmol)及21f (167mg，0.60mmol)於DMF(5ml)中之經脫氣溶液中添加三乙胺(0.35ml，2.5mmol)，繼而添加CuI(19mg，0.1mmol)，且隨後添加肆(三苯基膦)鈀(58mg，0.05mmol)。密封後，在90℃下微波處理(300W)反應小瓶10分鐘。濃縮後，使甲醇萃取物濃縮於二氧化矽上，且以CHCl3 /MeOH梯度(100/0→90/10)溶離進行層析。回收236mg黃色固體，藉由使用水/MeCN(含有0.1% TFA)梯度進行逆相HPLC(Phenomenex Luna C-18管柱)來純化其。回收104mg呈黃色固體狀之21 。實例101 (程序A)：
將3 (先前所述，40mg，0.1mmol)、4-苯氧基苯基酸(63mg，0.3mmol)、碳酸鉀(69mg，0.5mmol)及(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯鈀(II)(16mg，0.02mmol)於二甲氧基乙烷(2ml)/水(1ml)中之混合物加熱至90℃，歷時1.5小時。冷卻反應混合物至室溫，過濾且濃縮。經由矽膠(50g預裝填筒)使用0/100至8/92 MeOH/氯仿純化深色殘餘物，得到101 (12mg)。
實例102 (程序B)：
向0.5-2ml容納攪拌棒之微波小瓶中添加中間物3 (先前所述，40mg，0.1mmol)、噻吩-2-酸(55mg，0.3mmol)、碳酸鉀(69mg，0.5mmol)及(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯鈀(II)(10mg，0.01mmol)及二甲氧基乙烷(1ml)/水(0.5ml)。將小瓶密封且在120℃下進行微波反應15分鐘。隨後在真空中移除溶劑，且將殘餘物溶解於氯仿/MeOH中且沖洗通過silicycle Si-碳酸鹽筒(2g)。用MeOH(約15ml)沖洗該筒且合併濾液且濃縮。藉由使用水/MeCN(含有0.1%甲酸)梯度進行逆相HPLC(Phenomenex Luna C-18管柱)來純化粗殘餘物，得到16mg102 。
實例105 (程序C)：
向0.5-2ml容納攪拌棒之微波小瓶中添加中間物3 (先前所述，60mg，0.15mmol)、三正丁基錫烷基苯并噻唑(128mg，0.3mmol)、碘化銅(12mg，0.06mmol)及二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(21mg，0.03mmol)、三乙胺(0.09ml，0.6mmol)及DMF(1.5ml)。將小瓶密封且在120℃下進行微波反應15分鐘。隨後在真空中移除溶劑，且將殘餘物溶解於MeOH(約15ml)中且沖洗通過silicycle Si-碳酸鹽筒(2g)。用MeOH(約15ml)沖洗該筒且合併濾液且濃縮。藉由使用水/MeCN(含有0.1%甲酸)梯度進行逆相HPLC(Phenomenex Luna C-18管柱)來純化粗殘餘物，得到18mg呈淺黃色固體狀之105 。
注意：可使用肆(三苯基膦)鈀(0)替代二氯雙(三苯基膦)鈀(II)作為催化劑，得到類似結果。
實例108 (程序D)：
向0.5-2ml容納攪拌棒之微波小瓶中添加中間物3b (先前所述，100mg，0.335mmol)、2-溴-4-三氟甲基酚(121mg，0.5mmol)、碘化銅(26mg，0.134mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(77mg，0.07mmol)、三乙胺(0.19ml，1.34mmol)及DMF(1.6ml)。將小瓶密封且在120℃下進行微波反應10分鐘。隨後在真空中移除溶劑，且將殘餘物溶解於MeOH(約15ml)中。濾除固體且使濾液沖洗通過silicycle Si-碳酸鹽筒(2g)。用MeOH(約5ml)沖洗該筒且合併濾液且濃縮。藉由使用水/MeCN(含有0.1%甲酸)梯度進行逆相HPLC(Phenomenex Luna C-18管柱)來純化粗殘餘物，得到41mg呈淺黃色固體狀之108 。
實例110 (程序E)：
步驟1 ：使用文獻所述之程序(Chem. Pharm. Bull.,1998 ,46(4),623-630)將化合物110a 轉化為化合物110b 。
步驟2 ：將由此獲得之化合物110b (765mg，5mmol)溶解於THF(10ml)中且冷卻至-78℃。經15-20分鐘逐滴添加BuLi(於己烷中之1.6M，3.15ml，5mmol)。維持反應溫度在-78℃下1小時，且隨後經15-20分鐘添加三正丁基錫烷基氯(1.63g，5mmol)於THF(5ml)中之溶液。使反應物經3小時升溫至-10℃。隨後在真空中濃縮反應混合物。將粗物質溶解於***(約20ml)中且過濾。濃縮濾液得到110c (2.16g)，其未經任何純化即使用。
步驟3 ：遵循上述程序(程序C)，用3 (0.15mmol)處理110c 。反應後，將殘餘物溶解於MeOH中且經0.2μM聚丙烯濾筒過濾。濃縮濾液且如上所述(參見程序A)使用逆相HPLC純化殘餘物，獲得37mg固體物質。用丙酮洗滌此固體數次(每次4-5ml)，得到23mg110 。
實例115 (程序F)：
步驟1 ：在0℃下，向3 (4.8g，12mmol)於丙酮中之漿料中添加2,2-二甲氧基丙烷(2.97ml，24mmol)，繼而添加甲烷磺酸(0.78ml，12mmol)。使反應混合物升溫至室溫，隔夜。隨後濃縮溶劑。向殘餘物中添加飽和碳酸氫鈉溶液(150ml)且用氯仿(2×100ml)萃取。合併有機層，用飽和碳酸氫鈉溶液(150ml)、鹽水(200ml)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮，得到114a (5.48g)，其未經任何純化即進一步使用。
步驟2 ：向5ml容納攪拌棒之微波小瓶中添加中間物114a (180mg，0.41mmol)、苯并噻唑衍生物114b (140mg，0.79mmol，114b 係如文獻Synthesis,2005 ,4, 600-604中所述來製備)、碘化銅(20mg，0.1mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(75mg，0.065mmol)、碳酸銫(650mg，2mmol)及DMF(4ml)。將小瓶密封且在100℃下進行微波反應30分鐘。隨後經0.2μM聚丙烯濾筒過濾反應混合物，且用EtOAc沖洗。向濾液中添加水(50ml)且用EtOAc(2×50ml)萃取。合併有機層，用水(50ml)、鹽水(50ml)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。經由矽膠(40g預裝填筒)使用10/90至70/30EtOAc/己烷純化殘餘物，得到呈固體狀之114 (26mg)。亦回收一定量之兩種起始物質(114a 與114b )。
步驟3 ：將以上所獲得之物質114 (26mg)溶解於MeOH(2ml)中且在室溫下用1N HCl水溶液(2ml)處理，隔夜。濃縮溶劑且在真空下乾燥殘餘物，得到115 (26mg，鹽酸鹽)。
實例120 及121 (程序G)：
步驟1 ：在室溫下，向於二噁烷(10ml)及1M碳酸鈉水溶液(15ml)中之碳糖(carbasugar)120a (與2a 相同，1g，5.45mmol)中添加Cbz-Cl(0.78ml，5.45mmol)。在室溫下攪拌5小時。隨後濃縮溶劑。向殘餘物中添加水(250ml)及二氯甲烷(150ml)。分離有機層且用EtOAc(150ml)萃取水層。將經合併之有機層濃縮至約一半體積且儲存於0℃下隔夜。濾出沈澱固體。濃縮濾液且將殘餘物與固體合併，得到120b (610mg)。
步驟2 ：在0℃下，向120b (590mg，2.1mmol)於丙酮(20ml)中之漿料中添加2,2-二甲氧基丙烷(0.52ml，4.2mmol)及甲烷磺酸(4滴)。使反應混合物升溫至室溫，隔夜。隨後濃縮溶劑。向殘餘物中添加飽和碳酸氫鈉溶液(75ml)且用EtOAc(75ml)萃取。分離有機層，用鹽水(50ml)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮，得到120c (680mg)，其未經任何純化即進一步使用。
步驟3 ：向120c (640mg，2mmol)於乙腈(20ml)中之溶液中添加碘甲烷(2.1ml，34mmol)及氧化銀(740mg，3.2mmol)。用鋁箔覆蓋反應燒瓶且回流隔夜。冷卻反應混合物至室溫，經矽藻土襯墊過濾且用EtOAc沖洗。濃縮經合併之濾液。經由矽膠(80g預裝填筒)使用10/90至60/40 EtOAc/己烷純化殘餘物，得到120d (380mg，白色固體)。
步驟4 ：向120d (370mg，1.12mmol)於MeOH(20ml)中之溶液中添加10%鈀/碳(催化量)且在室溫下氫化(使用填充有氫氣之氣球)混合物3小時。經矽藻土襯墊過濾反應混合物且濃縮濾液，得到120e (200mg)。
步驟5 ：向於乙醇(10ml)中之120e (190mg，1mmol)及120f (318mg，1mmol，如下文針於124d 所述自適當起始物質製備)中添加三乙胺(0.5ml，3.5mmol)且加熱至回流，隔夜。濃縮反應混合物且經由矽膠(40g預裝填筒)使用25/75至75/25二氯甲烷/己烷純化，得到120g (205mg)。
步驟6 ：向於二噁烷(7ml)中之120g (200mg，0.42mmol)中添加三正丁基錫烷基苯并噻唑(350mg，0.84mmol)於二噁烷(3ml)中之溶液。隨後添加肆(三苯基膦)鈀(0)(100mg，0.084mmol)、碘化銅(16mg，0.084mmol)及三乙胺(0.24ml，1.68mmol)，且加熱混合物至100℃歷時1小時。冷卻反應混合物至室溫，經0.2微米針筒過濾器過濾且濃縮。經由矽膠(40g預裝填筒)使用0/100至50/50 EtOAc/己烷純化殘餘物，得到呈固體狀且略微不純之120 (150mg)。用MeOH(3×5-10ml)洗滌此物質，得到純120 (100mg)。
步驟7 ：向於MeOH(6ml)中之120 (95mg，0.194mmol)中添加1N HCl水溶液(9ml)及二噁烷(9ml)，且在室溫下攪拌隔夜。濃縮混合物得到固體殘餘物，將其用***(2×10ml)洗滌。乾燥所得固體，得到呈鹽酸鹽形式之121 (75mg)。
實例124 (程序H)：
步驟1 ：在-15℃下，經1小時向於THF(25ml)中之三氯嘧啶124a (2.9ml，25mmol)中添加三氟乙胺(3.74ml，47.5mmol)於THF(25ml)中之溶液。使反應物經4小時升溫至10℃且儲存於8℃下約48小時。隨後添加水(150ml)，且用EtOAc(2×150ml)萃取。用鹽水(150ml)洗滌經合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。在室溫下於庚烷(100ml)中攪拌殘餘物(白色固體，約7g，124b 及124c )30分鐘。濾除固體，濃縮濾液且經由矽膠(120g預裝填筒)使用0/100至50/50 EtOAc/己烷純化，僅得到124b (1.04g，白色固體)。
步驟2： 在室溫下，經30分鐘向於乙酸(10ml)中之124b (1g，4.07mmol)中添加ICl(1.98g，12.2mmol)於乙酸(10ml)中之溶液。在室溫下攪拌混合物隔夜。再添加於乙酸(5ml)中之ICl(2×約2g)以使起始物質完全轉化。逐滴添加冰冷飽和碳酸氫鈉溶液(200ml)中止反應。隨後添加EtOAc(150ml)且攪拌混合物隔夜。分離有機層且用EtOAc(100ml)萃取水層。用飽和碳酸氫鈉(200ml)、10%亞硫酸氫鈉水溶液(2×200ml)、鹽水(150ml)洗滌經合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之124d (1.68g)。
步驟3： 用碳糖120a (4.40mmol)及三乙胺(2.2ml，15.54mmol)處理於EtOH(25ml)中之以上所獲得之中間物124d (1.65g，4.44mmol)。使混合物回流，隔夜。隨後蒸發溶劑，且用水洗滌殘餘物數次，得到呈固體狀之124e (1.88g)。
步驟4： 添加124e (482mg，1mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(231mg，0.2mmol)、碘化銅(38mg，0.2mmol)、三乙胺(0.56ml，4mmol)及三正丁基錫烷基苯并噻唑(848mg，2mmol)於二噁烷(20ml)中之混合物，且加熱混合物至100℃歷時1小時。冷卻反應混合物(室溫至50℃)，用EtOAc稀釋且經矽藻土襯墊過濾。濃縮濾液。用二氯甲烷/MeOH(最少量)洗滌固體殘餘物，且棄去濾液。隨後用1:1二氯甲烷/MeOH洗滌固體(數次)，且過濾。固體(258mg)基本上為產物124 (經質譜分析)。濃縮濾液且經由矽膠(50g預裝填筒)使用0/100至12/88 MeOH/二氯甲烷純化，得到黃色-棕色固體(42mg)，用冷丙酮(3×約2ml)洗滌該固體，又得到124 (21mg，淺黃色固體)。
實例125 (程序I)：
將124 (122mg，0.25mmol)、甲基酸(45mg，0.75mmol)、碳酸鉀(173mg)及二氯(雙-三苯基膦)鈀II(35mg，0.05mmol)於二噁烷(6ml)/水(3ml)中之混合物加熱至100-110℃，歷時2小時。蒸發溶劑且用水洗滌殘餘物。經由矽膠(50g預裝填筒)使用0/100至12/88 MeOH/二氯甲烷純化剩餘黑色殘餘物，得到呈灰白色固體狀之125 (31mg)。
(注意：可使用肆(三苯基膦)鈀(0)替代二氯(雙-三苯基膦)鈀II，得到類似結果。)
實例112 (程序J)：
向112a (253mg，1.1mmol)及112b (192mg，1.0mmol)之混合物中添加DMF(20ml)且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。隨後將混合物傾入冰/飽和碳酸氫鈉溶液(40ml)中。藉由過濾收集沈澱固體且用水洗滌。將固體溶解於DMF(10ml)中，且添加冰醋酸(10滴)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜且如上處理。將由此獲得之固體(223mg)溶解於二氯甲烷(10ml)中，且在室溫下用DDQ(138mg，0.6mmol)處理1小時。用氯仿(30ml)稀釋反應混合物且用飽和碳酸氫鈉溶液(50ml)洗滌。分離有機層且用EtOAc(50ml)萃取水層。合併有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮，得到112c ，其未經任何純化即進一步使用。
遵循上述程序(程序H，步驟3)，將112c (0.6mmol)轉化為所需產物112 。在室溫下，於THF(8ml)中用過量二碳酸二第三丁酯(440mg)、催化量之DMAP(10mg)處理由此獲得之粗物質112 ，隔夜。使用EtOAc(50ml)及鹽水(50ml)處理反應混合物。分離有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。使用矽膠(40g預裝填筒)以20/80至70/30 EtOAc/己烷純化殘餘物。此得到32mg含有2個t-boc基團之產物。在室溫下用於二噁烷(5ml)中之4M HCl使此物質去保護，隔夜。濃縮反應混合物，且使用矽膠(12g預裝填筒)以1/99至12/88 MeOH/氯仿純化殘餘物，得到6mg呈淡棕色固體狀之112 。
實例403 及404 (程序K)：
將二碳酸二第三丁酯(0.474g)添加至三醇(3 ；0.134g)及DMAP(0.08g)於THF(5ml)中之經攪拌混合物中，且在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜。使反應物在EtOAc與10% HCl水溶液之間分溶。分離有機相，用飽和NaHCO3 水溶液、水洗滌，乾燥(MgSO4 )。在減壓下移除揮發物，且藉由使用己烷：EtOAc(5:1)作為溶離劑進行矽膠管柱層析來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之所要五-Boc衍生物(403a ；0.226g)。
將三乙胺(0.124ml)添加至2-三丁基錫烷基苯并噻唑(0.200g)、碘化物(403a ；0.200g)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.032g)、碘化銅(I)(0.016g)於二噁烷(3ml)中之混合物中，且加熱所得反應混合物至100℃(油浴溫度)歷時1小時。冷卻後，添加EtOAc，且經矽藻土襯墊過濾懸浮液，且用EtOAc充分洗滌固體。用水洗滌濾液，乾燥(MgSO4 )且在減壓下移除揮發物。藉由使用己烷：EtOAc(5:1)作為溶離劑進行矽膠管柱層析來純化殘餘物，得到呈淡棕色固體狀之所要苯并噻唑(403b ；0.201g)。
將氫化鈉(0.008g於礦物油中之60%分散液)、碘甲烷(0.047g)依序添加至403b (0.200g)於無水THF(3ml)中之經攪拌溶液中。攪拌所得混合物2小時，且再添加一份氫化鈉(0.008g)及一份碘甲烷(0.047g)，且攪拌反應物隔夜。使反應混合物在EtOAc與水之間分溶，且添加AcOH(約1ml)。分離有機相，乾燥(MgSO4 )，且在減壓下移除揮發物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到403c (0.007g)： 1 H NMR (CDCl3 )δ1.43(s,9H),1.46(s,9H),1.49(s,9H),1.50-1.55(m,1H),1.56(s,9H),2.62-2.76(m,2H),3.40(s,3H),4.20(d,2H,J =5.3Hz ),4.60-4.66(m,1H),5.02-5.06(m,1H),5.23-5.27(m,1H),7.39-7.44(m,1H),7.47-7.52(m,1H),7.92(d,1H,J =8.0Hz ),8.09(d,1H,J =8.0Hz )及11.22(d,NH,J =5.8Hz )，MH+,822.28；及404a (0.038g)： 1 H NMR (CDCl3 )δ1.44(s,9H),1.46(s,9H),1.47-1.49(m,1H),1.48(s,9H),1.55(s,9H),2.12-2.22(m,1H),2.36-2.46(m,2H),2.58(s,3H),3.41(s,3H),4.01-4.11(m,2H),4.84-4.90(m,1H),5.02-5.11(m,2H),7.41-7.46(m,1H),7.50-7.55(m,1H),7.89(d,1H,J =8.1Hz )及8.10(d,1H,J =8.1Hz )，MH+,836.30。
將於***(2ml)中之2N HCl添加至403c (0.007g)中，且在室溫下攪拌混合物隔夜。在減壓下移除揮發物，得到403-鹽酸鹽 (0.006g)。
將於***(2ml)中之2N HCl添加至404a (0.038g)中，且在室溫下攪拌混合物隔夜。在減壓下移除揮發物，得到404-鹽酸鹽 (0.022g)。
實例308 (程序L)：
將二碳酸二第三丁酯(0.474g)添加至三醇(3b ；0.100g)及DMAP(0.08g)於THF(5ml)中之經攪拌混合物中，且在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜。使反應物在EtOAc與10% HCl水溶液之間分溶。分離有機相，用飽和NaHCO3 水溶液、水洗滌，乾燥(MgSO4 )。在減壓下移除揮發物，且藉由使用己烷：EtOAc(10:3)作為溶離劑進行矽膠管柱層析來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之所要五-Boc衍生物(308a ；0.210g)。
在耐壓瓶中將氨鼓入氯化銨(3.00g)及酮(308b ；6.20g)於乙醇(15ml)中之懸浮液中，歷時10分鐘。將該瓶密封且在200℃下於油浴中加熱隔夜。冷卻後，在減壓下移除揮發物，且使殘餘物在二氯甲烷與水之間分溶，且持續萃取隔夜。在減壓下移除揮發物，且藉由使用己烷：EtOAc(5:1)進行矽膠管柱層析來純化粗反應產物，得到呈棕色固體狀之所要吡啶酚(308c ；0.701g)。
在氮氣氛圍下，將氯甲基甲基醚(0.46ml)逐滴添加至308c (0.65g)、霍利格氏鹼(Hunigs base)(1.41ml)於無水二氯甲烷(10ml)中之經攪拌混合物中，同時在冰浴中冷卻。使所得混合物達到室溫，隔夜。添加固體碳酸氫鈉，且使懸浮液在二氯甲烷與水之間分溶。分離有機相，乾燥(MgSO4 )且在減壓下移除揮發物。藉由使用己烷：EtOAc(1:10)作為溶離劑進行矽膠管柱層析來純化殘餘物，得到呈黃色油狀之所要醚308d (0.59g)。
在-78℃於氮氣氛圍下，向醚(308d ；0.55g)於無水THF(10ml)中之溶液中添加正丁基鋰(1.5ml於己烷中之2.5M溶液)。在此溫度下攪拌所得混合物1小時，且添加碘(0.92g)於無水THF(5ml)中之溶液。再攪拌1小時後，添加1M NH4 Cl水溶液，且使懸浮液升溫至室溫，隨後在EtOAc與水之間分溶。分離有機相，用10%硫代硫酸鈉水溶液、水洗滌，乾燥(MgSO4 )且在減壓下移除揮發物。對固體進行矽膠管柱層析(己烷：EtOAc，1:10)，得到呈白色固體狀之所要碘化物308e (0.926g)。
在室溫下於氮氣氛圍下，向縮醛(308e ；0.900g)於二氯甲烷(8ml)中之溶液中添加TFA(2ml)。攪拌所得混合物隔夜，隨後在減壓下移除揮發物，得到呈淡棕色油狀之鹽308f (1.09g)。
向於二噁烷(3ml)中之乙炔基物質(308a ；0.114g)、碘化物(308f ；0.077g)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.040g)、碘化銅(I)(0.013g)中添加三乙胺(0.100ml)，且在氮氣氛圍下加熱所得混合物至100℃(油浴溫度)歷時1小時。冷卻後，添加EtOAc，且經矽藻土襯墊過濾混合物，且用EtOAc充分洗滌固體。用10% HCl水溶液、水洗滌經合併之濾液，乾燥(MgSO4 )且在減壓下移除揮發物。經由矽膠使用己烷：EtOAc(10:3)作為溶離劑來純化粗反應產物，得到呈白色固體狀之所要氮雜苯并呋喃(308g ；0.091g)。
向吡啶基呋喃(308g ；0.080g)中添加於二噁烷(3ml)中之4M HCl，且使所得溶液在室溫下靜置隔夜。在減壓下移除揮發物，得到三醇(308 )。
實例310 (程序M)：
在氮氣氛圍下，將氯甲基甲基醚(0.78ml)逐滴添加至310a (1.00g)、霍利格氏鹼(2.41ml)於無水二氯甲烷(30ml)中之經攪拌混合物中，同時在冰浴中冷卻。使所得混合物達到室溫，隔夜。添加固體碳酸氫鈉且使懸浮液在二氯甲烷與水之間分溶。分離有機相，乾燥(MgSO4 )，且在減壓下移除揮發物。藉由使用己烷：EtOAc(1:10)作為溶離劑進行矽膠管柱層析來純化殘餘物，得到呈黃色油狀之所要醚310b (0.44g)。
將MCPBA(0.515g 77%純物質)添加至於二氯甲烷(5ml)中之醚(310b；0.32g)及碳酸氫鈉(0.528g)中，同時在冰浴中冷卻，攪拌所得混合物1.5小時，且添加5%碳酸鈉水溶液，且使混合物在二氯甲烷與水之間分溶。分離有機相且再用二氯甲烷萃取水相。乾燥(MgSO4 )經合併之有機相，且在減壓下移除揮發物，得到N-氧化物(310c )，其未經純化即用於下一步驟中。
將乙酸酐(0.237ml)添加至N-氧化物(310c ；來自前一步驟之所有物質)、霍利格氏鹼(0.474ml)於二噁烷中之混合物中，且在氮氣氛圍下加熱所得混合物至回流，隔夜。冷卻後，使反應物在二氯甲烷與水之間分溶。分離有機相，乾燥(MgSO4 )，且在減壓下移除揮發物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之所要酯(310d ；0.340g)。
在室溫下，將碳酸鉀(0.050g)添加至酯(310d ；0.34g)於甲醇(5ml)中之溶液中，且攪拌所得混合物4小時。在減壓下移除揮發物，且使殘餘物在二氯甲烷與水之間分溶。分離有機相且再用二氯甲烷萃取水相。合併有機相，乾燥(MgSO4 )且濃縮。得到醇(310e ；0.229g)。
在氮氣氛圍下，將碘甲烷(0.101ml)逐滴添加至醇(310e ；0.229g)及氫化鈉(0.081g於礦物油中之60%分散液)於無水THF(5ml)中之經攪拌懸浮液中，同時在冰浴中冷卻，且使所得混合物經3日升溫至室溫。使反應混合物在二氯甲烷與水之間分溶。分離有機相，乾燥(MgSO4 )。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之所要醚(310f ；0.201g)。
使用如上文針對308d 轉化為308 所述之相同轉化系列，使用310f 製備310 。
實例312 (程序N)：
使3-羥基-2-甲基吡啶(21a ；3.64g)、10% NaOH水溶液(13ml)及40%福馬林(formalin)(3ml)於水(10ml)中之混合物回流2小時。再添加一份福馬林(3ml)，且再加熱所得混合物至回流歷時2小時。用乙酸酸化反應混合物，過濾且蒸發濾液至乾燥。藉由使用二氯甲烷：MeOH(20:1)作為溶離劑進行矽膠管柱層析來純化殘餘物，得到所要二醇(312b ；3.00g)。
向於無水THF(20ml)中之二醇(312b ；1.00g)及第三丁醇鉀(0.888g)中添加氯甲基甲基醚(0.65ml)，且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。在減壓下移除揮發物，且向殘餘物中添加二氯甲烷，繼而添加碳酸氫鈉。過濾懸浮液且在減壓下濃縮濾液。藉由使用二氯甲烷：MeOH(48:1)進行矽膠管柱層析來純化粗反應產物，得到所要縮醛(312c ；0.87g)。
將戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(0.76g)添加至醇(312c ；0.30g)之經攪拌溶液中且在室溫下攪拌所得混合物3小時。用EtOAc稀釋反應物，且用5%亞硫酸鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，乾燥(MgSO4 )，且在減壓下移除揮發物。粗醛(312d )未經純化即用於下一步驟中。
在室溫下於氮氣氛圍下，將KHMDS(6.6ml於甲苯中之0.5M溶液)添加至溴化乙基三苯基鏻(1.23g)於無水THF(10ml)中之懸浮液中。攪拌0.5小時後，冷卻橙色懸浮液至-78℃，隨後添加於無水THF(2ml)中之醛(312d ；來自前一步驟之所有物質)。使反應物在此溫度下維持0.5小時，且使其升溫至室溫且再攪拌0.5小時。使反應物在EtOAc與飽和碳酸氫鈉水溶液之間分溶。分離有機相，乾燥(MgSO4 )且濃縮。藉由使用EtOAC：己烷(1:20)進行矽膠管柱層析來純化殘餘物，得到烯烴(312e ；0.095g)。
將10% Pd/C添加至烯烴(312e ；0.095g)於乙醇(3ml)中之溶液中，且將黑色懸浮液置於氫氣氛圍(氣球)下隔夜。經矽藻土襯墊過濾反應物且用甲醇充分洗滌固體。在減壓下濃縮經合併之濾液。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到二烷基吡啶(312f ；0.071g)。
在氮氣氛圍下，將吡啶(312f ；0.064g)溶解於冷卻至-78℃之無水THF(1ml)中，且添加nBuLi之溶液(0.16ml於己烷中之2.5M溶液)且使所得反應混合物在此溫度下維持1小時。添加於無水THF(1ml)中之碘(0.108g)，且再攪拌反應物1小時，隨後添加1M氯化銨水溶液。升溫至室溫後，使混合物在EtOAc與10%硫代硫酸鈉水溶液之間分溶。分離有機相，用飽和碳酸氫鈉水溶液、水洗滌，乾燥(MgSO4 )且在減壓下移除揮發物。藉由使用EtOAC：己烷(1:10)作為溶離劑進行矽膠管柱層析來純化殘餘物，得到含有少量起始物質之碘化物(312g ；0.0806g)。
向於二氯甲烷(5ml)中之來自前一步驟之碘化物(312g ；0.080g)中添加TFA(1ml)，且使混合物在室溫下靜置隔夜。在減壓下移除揮發物，得到鹽(312h )。
在-20℃於氮氣氛圍下，將甲胺之溶液(57ml於THF中之2M溶液)逐滴添加至三氯嘧啶(124a ；10.00g)於THF(80ml)中之經攪拌溶液中，且使反應物在此溫度下維持0.5小時。在減壓下移除揮發物，且使殘餘物在二氯甲烷與10% NaOH水溶液之間分溶。分離有機相，用水洗滌，乾燥(MgSO4 )，且在減壓下濃縮。藉由使用EtOAc：己烷(1:20)作為溶離劑進行矽膠管柱層析來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之所要產物(312i ；4.05g)。此時棄置極性相對較大之異構體(312j )。
將一氯化碘(12.08g)溶解於乙酸中且逐滴添加至胺基嘧啶(312i ；4.00g)中，且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。添加EtOAc及飽和碳酸氫鈉水溶液。再添加過量碳酸氫鈉，且將混合物傾入10%硫代硫酸鈉水溶液及EtOAc之混合物中。分離有機相，用水洗滌，乾燥(MgSO4 )，且在減壓下濃縮。得到呈白色固體狀之所要碘嘧啶(312k ；5.97g)。
將三乙胺(1.61ml)添加至『碳糖鹽酸鹽』(120a ；0.606g)及嘧啶(312k ；1.00g)於乙醇(50ml)中之混合物中，且在氮氣氛圍下加熱所得混合物至回流隔夜。冷卻後，在減壓下移除揮發物，且藉由使用二氯甲烷：甲醇(20:1)作為溶離劑進行矽膠管柱層析來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之所要產物(3121 ；1.32g)。
向於無水THF(25ml)中之三醇(3121 ；0.56g)中添加二碳酸二第三丁酯(1.42g)，繼而添加DMAP(0.040g)。在室溫下於氮氣氛圍下攪拌所得混合物隔夜。使反應物在EtOAc與10% HCl水溶液之間分溶。分離有機相，用飽和碳酸氫鈉水溶液、水洗滌，乾燥(MgSO4 )且在減壓下移除揮發物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之三-Boc(312m ；0.79g)。
將碘化銅(1)(0.014g)、二氯雙(三苯基膦)鈀(11)(0.026g)依序添加至三-Boc(312m ；0.261g)、三乙胺(0.203ml)及三甲基矽烷基乙炔(0.152ml)於無水二噁烷(4ml)中之經攪拌混合物中，且在氮氣氛圍下加熱所得混合物至50℃，隔夜。冷卻後，再添加一份鈀催化劑(0.026g)、碘化銅(1)(0.014g)，且再加熱混合物1小時。在減壓下移除揮發物且添加EtOAc。經矽藻土襯墊過濾懸浮液且用EtOAc充分洗滌固體。用10% HCl水溶液、水洗滌經合併之濾液，乾燥(MgSO4 )且在減壓下移除揮發物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之所要乙炔基物質(312n ；0.0201g)。
向於乙腈(3ml)中之矽烷(312n ；0.181g)中添加氟化四乙基銨水合物，且在室溫下攪拌所得混合物2小時。在減壓下移除揮發物，且藉由使用EtOAC：己烷(15:85)進行矽膠管柱層析來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之所要產物(312o ；0.121g)。
將碘化銅(I)(0.013g)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.040g)依序添加至酚(312h ；衍生自上述312o 之所有物質)、三乙胺(0.113ml)及乙炔基物質(213o ；0.100g)於二噁烷(3ml)中之混合物中，且在氮氣氛圍下加熱所得混合物至100℃(油浴溫度)歷時1小時。冷卻後，添加EtOAc，且經矽藻土襯墊過濾懸浮液，且用EtOAc充分洗滌固體。用10% HCl水溶液、水洗滌經合併之濾液，乾燥(MgSO4 )且在減壓下移除揮發物。藉由使用EtOAc：己烷(1:5)作為溶離劑進行矽膠管柱層析來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之所要氮雜苯并呋喃(312p ；0.0623g)。
向三-Boc(312p ；0.060g)中添加4M HCl之二噁烷溶液，且使所得溶液在室溫下靜置隔夜。在減壓下移除揮發物，得到呈淡棕色固體狀之三醇(312 ；0.036g)。實例418 (程序O)：
將二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.018g)添加至氯化物(5 ；0.050g)、甲基酸(0.022g)及碳酸鉀(0.088g)於二噁烷(2ml)與水之混合物中之混合物中。在氮氣氛圍下加熱所得混合物至120℃，歷時2小時。冷卻後，添加甲醇，且經矽藻土襯墊過濾懸浮液，且用甲醇充分洗滌固體。在減壓下濃縮經合併之濾液。藉由使用二氯甲烷：甲醇(5:1)作為溶離劑進行矽膠板層析來純化殘餘物，得到所要烷基化產物(418 ；0.006g)。亦獲得一些不純物質，但此時不繼續研究。
中間物516d (程序P)：
步驟1：將化合物310e (合成描述於程序M中，1.4g，8.38mmol)溶解於二氯甲烷(20mL)中，且添加戴斯-馬丁高碘烷(3.9g，9.2mmol)。攪拌反應物2小時且隨後用水中止反應。用乙酸乙酯萃取水層。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層且在減壓下蒸發，得到醛516a (1.4g)，其未經純化即使用。
步驟2：將溴化甲基鏻(6.0g，16.76mmol)懸浮於THF(20mL)中且添加KHMDS於甲苯中之0.5M溶液(33mL，16.5mmol)。攪拌反應混合物20分鐘且隨後在冰浴中冷卻。逐滴添加於THF(10mL)中之來自步驟1之醛516a (1.4g，8.38mmol)，且攪拌反應物1小時，且隨後用水中止反應。用乙酸乙酯萃取水層。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層且在減壓下蒸發。藉由管柱層析(80%己烷/乙酸乙酯)純化所得殘餘物，得到所要烯烴516b (1.2g)。
步驟3：將來自步驟2之烯烴516b (1.2g，7.36mmol)溶解於甲醇(15mL)中。在惰性氛圍下添加10% Pd-C。用氫氣沖洗反應混合物且在氫氣氛圍(1atm)下攪拌12小時。經矽藻土過濾反應混合物且在減壓下移除溶劑，得到所要產物516c (1.0g)，其未經純化即使用。
步驟4：使用類似於程序L中所述之程序自516c 製備化合物516d 。
實例516 (程序Q)：
步驟1：如通用程序A2所述自124e 製備化合物516a 。
步驟2：使用通用程序A2(實例5 )中所述之化學法使化合物516a 與516d 反應，得到化合物516 。
程序R：
使用程序O中所述之化學法自化合物516 製備化合物517 。
實例321 (程序S)：
將N-碘代丁二醯亞胺(5.92g，26mmol)添加至嘧啶酮(321a ；5.00g，24mmol；Aldrich)於乙腈(50ml)中之經攪拌溶液中，且在氮氣氛圍下加熱所得混合物至回流歷時4小時。冷卻後，在減壓下移除揮發物。使殘餘物在乙酸乙酯與10%硫代硫酸鈉水溶液之間分溶。分離有機相，用水洗滌，乾燥(MgSO4 )且在減壓下移除揮發物，得到呈黃色固體狀之碘化物(321b ；5.56g)，其未經純化即使用。
將五氯化磷(3.61g)添加至碘嘧啶酮(321b ；5.30g)於***(18ml)中之溶液中。使混合物回流3小時，且在減壓下移除揮發物。將冰、二氯甲烷依序添加至殘餘物中。分離有機相，用水洗滌且乾燥(MgSO4 )。在減壓下移除溶劑，得到呈淡棕色固體狀之氯化物(321c ；4.96g)，其未經純化即使用。
將MCPBA(1.46g 77%純物質)及硫化物(321c ；1.0g)於二氯甲烷(15ml)中之混合物在0℃下攪拌30分鐘，且使其升溫至室溫隔夜。過濾反應混合物，且用10%碳酸鉀水溶液洗滌濾液，乾燥(MgSO4 )且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之所要碸(321d ；0.89g)。
在氮氣氛圍下，將戊胺(0.54ml，2當量)逐滴添加至碸(321d ；0.89g)於無水DMF(10ml)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。使反應物在EtOAc與水之間分溶。分離有機相，用水(×3)洗滌，乾燥(MgSO4 )且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到2-胺基嘧啶(321e ；0.181g)。
使嘧啶(321e ；0.1g)、碳糖(2a ；0.047g)及三乙胺(0.18ml)於乙醇(5ml)中之混合物回流隔夜。冷卻後，在減壓下移除揮發物，且藉由使用二氯甲烷：甲醇(20:1)作為溶離劑進行矽膠管柱層析來純化殘餘物，得到所要產物(321f ：0.055g)。
將三正丁基錫烷基苯并噻唑(186mg)、碘化物(321f ；55mg)、二氯雙(三苯基膦)鈀(11)(30mg)、碘化銅(1)(16mg)及三乙胺(0.12ml)於二噁烷(3ml)中之混合物加熱至100℃，歷時10小時。冷卻後，在減壓下移除揮發物，且藉由使用二氯甲烷：甲醇(20:1)作為溶離劑進行矽膠管柱層析來純化殘餘物，得到所要產物(321 ；11mg)。亦獲得大量不純產物，但此時不繼續研究。
實例324 (程序T)：
向嘧啶(324a ；522.3g)於DMSO(5L)中之溶液中依序添加碳酸鉀(535.6g)、碘甲烷(245ml)，同時維持反應溫度在22-25℃下(乾冰/丙酮浴)。添加完成時，在室溫下攪拌反應物隔夜。將冰(7L)及水(13L)添加至反應物中。0.5小時後，過濾混合物且用冷水、冷乙腈及冷***洗滌固體，得到甲基硫化物(324b ；95.7g)。
向濾液中添加50% HCl水溶液(300ml)，同時於乾冰/丙酮浴中冷卻。攪拌5分鐘後，收集白色固體。用冷水、乙腈及***洗滌後，再回收一份甲基硫化物(324b ；361.2g)。
將嘧啶酮(324b ；437g)、碘(852.6g)及氫氧化鈉(134.2g)於水(2L)中之混合物加熱至80℃，歷時15小時。冷卻後，用乙酸中和反應物，且收集固體，得到呈淡棕色固體狀之碘化物(324c ；656g)。其未經純化即用於下一步驟中。
將碘化物(324c ；500g)添加至***(1L)中，且加熱至回流歷時1小時。冷卻後，在減壓下移除揮發物。使所得固體在氯仿與冰之間分溶。添加碳酸鉀(至pH=7-8)。再用氯仿(總共8L)萃取水層。用2L 1N NaOH洗滌經合併之有機相。乾燥(MgSO4 )有機相且濃縮，得到呈黃色固體狀之氯化物(324d ；470g)。
向於二氯甲烷(50ml)中之硫化物(324d ；2.00g)中添加MCPBA(3.50g 77%純物質)，同時在冰浴中冷卻，且使所得反應物升溫至室溫隔夜。過濾反應物且用10% NaOH水溶液洗滌濾液。分離有機相，乾燥(MgSO4 )，且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之所要碸(324e ；2.06g)。其未經純化即使用。
在氮氣氛圍下，將碸(324e ；1.213g)、碳糖(2a ；0.736g)及三乙胺(1.12ml)於乙腈(25ml)中之混合物加熱至60℃，歷時4小時。冷卻後，在減壓下移除揮發物，且藉由使用二氯甲烷：甲醇(10:1)作為溶離劑進行矽膠管柱層析來純化殘餘物。得到所要加合物(324f ；0.968g)。
將三正丁基錫烷基苯并噻唑(191mg)、碘化物(324f ；100mg)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(32mg)、碘化銅(I)(17mg)及三乙胺(0.125ml)於二噁烷(3ml)中之混合物加熱至100℃，歷時2小時。冷卻後，經矽藻土襯墊過濾反應物，且在減壓下移除揮發物。藉由使用二氯甲烷：甲醇(10:1)作為溶離劑進行矽膠管柱層析來純化殘餘物，得到所要產物(324 ；17.6mg)。亦獲得大量不純產物，但此時不繼續研究。
實例328 及329 (程序U)：
將三乙胺(111.0g)添加至嘧啶(324d ；72.3g)及碳糖(2a ；40.0g)之混合物中，且加熱所得反應物至70℃隔夜。冷卻後，在減壓下移除揮發物，得到粗加合物(329a ；未經純化即使用)。
向粗三醇(329a ；上述)中添加丙酮(2L)，繼而添加2,2-二甲氧基丙烷(55ml)及甲烷磺酸(15ml)，同時在冰浴中冷卻。添加完成時，使反應物升溫至室溫隔夜。使反應混合物在EtOAc(4L)、水(1L)及鹽水(200ml)之間分溶。分離有機相，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之所要一級醇(329b ；78.2g)。
在氮氣氛圍下，將MCPBA(1.096g 77%純物質)添加至硫化物(329b ；0.932g)於二氯甲烷(15ml)中之溶液中，同時在冰浴中冷卻。使所得混合物升溫至室溫隔夜。過濾懸浮液，且用10%硫代硫酸鈉水溶液、10%碳酸鉀水溶液依序洗滌濾液，乾燥(MgSO4 )且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之所要碸(329c ；0.698g)。此物質未經純化即使用。
將三正丁基錫烷基苯并噻唑(1.23g)、碘化物(329c ；698mg)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(197mg)、碘化銅(I)(98mg)及三乙胺(0.763ml)於二噁烷(20ml)中之混合物加熱至100℃，歷時1小時。冷卻後，經矽藻土襯墊過濾反應物，且用EtOAc充分洗滌固體。用10% HCl水溶液、水洗滌濾液，乾燥(MgSO4 )且在減壓下移除揮發物。藉由使用二氯甲烷：甲醇(97:3)作為溶離劑進行矽膠管柱層析來純化殘餘物，得到呈淡棕色固體狀之所要產物(329d ；422mg)。
將2-噻吩甲胺(0.042ml)逐滴添加至碸(329d ；0.100g)於乙腈(3ml)中之溶液中，且在氮氣氛圍下加熱所得混合物至回流，隔夜。冷卻後，使反應混合物在EtOAc與10%HCl水溶液之間分溶。分離有機相，乾燥(MgSO4 )且在減壓下濃縮。濃縮後，收集呈黃色固體狀之2-胺基嘧啶(328 ；0.042g)。濾液中殘留大量產物，但此時不繼續研究。在大多數實例中，經由矽膠管柱層析純化並獲得所要產物。
將1N HCl水溶液(5ml)逐滴添加至二甲基縮醛(328 ；36mg)於二噁烷(5ml)及水(5ml)中之溶液中，且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。在減壓下移除揮發物，且用***洗滌固體。得到呈鹽酸鹽形式且呈淡棕色固體狀之所要三醇(329 ；27.6mg)。
實例332 及327 (程序V)：
將10% Pd/C(0.5g)添加至烯酮(327a ；1.0g；根據Helvetica Chimica Acta 1982，第65卷，第2570頁及專利US4,859,677中所述之程序來製備)於乙醇(10ml)中之溶液中，且將所得懸浮液置於氫氣氛圍下隔夜。經矽藻土襯墊過濾反應物且用乙醇充分洗滌固體。在減壓下濃縮濾液，得到酮(327b ；0.98g)，其未經純化即使用。
將硼氫化鈉(0.281g)添加至酮(327b；0.98g)於甲醇(50ml)中之經攪拌溶液中，同時在冰浴中冷卻。攪拌所得混合物1小時，且添加水。在減壓下移除大多數甲醇，且用二氯甲烷(×3)萃取剩餘殘餘物。乾燥(MgSO4 )經合併之有機相且濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之醇(327c ；0.895g)。
向醇(327c ；0.895g)於二氯甲烷(25ml)中之溶液中添加三乙胺(0.945ml)，繼而添加甲烷磺醯氯(0.42ml)，且攪拌所得混合物2小時。使反應物在二氯甲烷與稀鹽酸水溶液之間分溶。分離有機相，用水洗滌，乾燥(MgSO4 )且濃縮，得到粗中間物甲磺酸酯。將甲磺酸酯溶解於DMF(30ml)中，且添加疊氮化鈉(0.352g)，且在氮氣氛圍下加熱所得混合物至100℃隔夜。冷卻後，使反應混合物在EtOAc與水之間分溶。分離有機相，用水(×3)洗滌，乾燥(MgSO4 )且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到所要疊氮化物(327d ；0.48g)。 1 H NMR (CDCl3 )δ1.34-1.42(m,2H),1.49-1.64(m,8H),1.70-1.74(m,1H),1.76-1.83(m,1H),1.86-1.91(s,1H),1.98-2.05(m,1H),3.96(d,1H,J =4.6Hz ),4.38(dd,1H,J =5.5及1.2Hz )及4.70(app. t,1H,J =5.3Hz )。 13 C NMR (CDCl3 )δ23.58,23.99,25.15,27.65,30.64,33.28,35.86,66.69,79.66,83.97及110.90。
將10% Pd/C(0.25g)添加至疊氮化物(327d ；0.48g)於乙醇(5ml)中之溶液中，且將所得懸浮液置於氫氣氛圍下隔夜。經矽藻土襯墊過濾反應物且用乙醇充分洗滌固體。在減壓下濃縮濾液，得到胺(327e ；0.98g)，其未經純化即使用。
在氮氣氛圍下，將碸(324e ；0.89g)、胺(327e ；0.44g)及三乙胺(1.56ml)於乙腈(15ml)中之混合物加熱至回流，隔夜。冷卻後，使反應物在EtOAc與10% HCl水溶液之間分溶。分離有機相，乾燥(MgSO4 )，且在減壓下移除揮發物。藉由使用EtOAc：己烷(3:10)作為溶離劑進行矽膠管柱層析來純化殘餘物。得到所要加合物(327f ；0.968g)。
將三正丁基錫烷基苯并噻唑(0.816g)、碘化物(327f ；475mg)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(137mg)、碘化銅(I)(74mg)及三乙胺(0.55ml)於二噁烷(15ml)中之混合物加熱至100℃，歷時1小時。冷卻後，經矽藻土襯墊過濾反應物，且用EtOAc充分洗滌固體。用10% HCl水溶液、水洗滌濾液，乾燥(MgSO4 )且在減壓下移除揮發物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈淡棕色固體狀之所要產物(327g)。
將戊胺(0.22g)逐滴添加至碸(327g ；0.25g)於乙腈(5ml)中之溶液中，且在氮氣氛圍下加熱所得混合物至回流，隔夜。冷卻後，使反應混合物在EtOAc與10% HCl水溶液之間分溶。分離有機相，乾燥(MgSO4 )且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化粗反應混合物，得到呈白色固體狀之所要產物(332 ；0.196g)。
將於二噁烷(5ml)中之4N HCl逐滴添加至環己基縮醛(332 ；36mg)於二噁烷(3ml)及水(5ml)中之溶液中，且在室溫下攪拌所得混合物2小時。在減壓下移除揮發物。向殘餘物中添加甲醇，繼而添加三乙胺，且濃縮混合物至乾燥。藉由使用二氯甲烷：甲醇(97:3)作為溶離劑進行矽膠管柱層析來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之所要二醇(327 ；0.106g)。
實例335 (程序W)：
使用Journal of Medicinal Chemistry,1992，第35卷，第1787頁中所述之程序，將1.0g烯酮(327a )轉化為酮(335a ；0.502g)。
使用相同參考文獻，將0.50g酮(335a )轉化為醇(335b ；0.496g)。
使用程序U及V中所述之化學法，將醇(335b )轉化為二醇(335 )。
實例333 及338 (程序X)：
在氮氣氛圍下，將碸(324e ；0.60g)、外消旋胺(338a ；0.2g；Aldrich)及三乙胺(1.01ml)於乙腈(15ml)中之混合物加熱至回流，隔夜。冷卻後，使反應物在EtOAc與10% HCl水溶液之間分溶。分離有機相，乾燥(MgSO4 )，且在減壓下移除揮發物。藉由使用EtOAc：己烷(1:1)作為溶離劑進行矽膠管柱層析來純化殘餘物。得到呈白色固體狀之所要加合物(338b ；0.252g)。
將三正丁基錫烷基苯并噻唑(0.538g)、碘化物(338b ；252mg)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(91mg)、碘化銅(I)(48mg)及三乙胺(0.36ml)於二噁烷(10ml)中之混合物加熱至100℃，歷時1小時。冷卻後，經矽藻土襯墊過濾反應物，且用EtOAc充分洗滌固體。用10% HCl水溶液、水洗滌濾液，乾燥(MgSO4 )且在減壓下移除揮發物。將EtOAc添加至殘餘物中且收集呈淡棕色固體狀之所要苯并噻唑(338c ；0.152g)。
將2-噻吩甲胺(0.19ml)逐滴添加至碸(338c ；0.150g)於乙腈(12ml)中之溶液中，且在氮氣氛圍下加熱所得混合物至回流，隔夜。冷卻後，在減壓下濃縮反應混合物，自其收集呈白色固體狀之所要醇(333 )。用水洗滌此固體，得到0.154g。
向於二氯甲烷(3ml)中之醇(333 ；0.05g)中添加戴斯-馬丁高碘烷(0.049g)，且加熱所得混合物至70℃歷時6小時。再添加一份高碘烷(0.049g)，且再繼續加熱2小時。冷卻後，使反應混合物在EtOAc與10%硫代硫酸鈉水溶液之間分溶。分離有機相，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，乾燥(MgSO4 )且濃縮。藉由矽膠板層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之酮(338 ；0.004g)。
實例524 (程序Y)：
步驟1：將起始碘化物(329b ，500mg，1.1mmol)溶解於二氯甲烷(20mL)中，且添加77% m-CPBA(543mg，2.43mmol)。在室溫下攪拌反應物1小時且隨後用碳酸鉀水溶液中止反應。經硫酸鈉乾燥有機層且在減壓下濃縮，得到所要產物(540mg)。[M+H]=484.13。
步驟2：將化合物524a (540mg，1.1mmol)、TMS-乙炔(437mg，4.46mmol)、Pd(PPh3 )4 (254mg，0.22mmol)、CuI(80mg)、三乙胺(0.61mL，4.4mmol)溶解於二噁烷中且在60℃下攪拌2小時並在室溫下攪拌隔夜。用水中止反應，且用乙酸乙酯萃取產物。經硫酸鈉乾燥有機層且在減壓下濃縮。管柱層析(1:1己烷/乙酸乙酯)得到所要產物(410mg)。[M+H]=454.34。
步驟3：將化合物524b (400mg，0.88mmol)溶解於THF(15mL)中，且在冰浴中冷卻。將氟化四甲基銨(50mg)添加至反應物中且攪拌2小時。用水中止反應且用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層且在減壓下濃縮，得到所要產物(290mg)，其未經進一步純化即使用。[M+H]=382.29。
步驟4：將化合物524c (250mg，0.65mmol)、化合物516b (163mg，0.65mmol)、Pd(PPh3 )4 (150mg)、CuI(70mg)及三乙胺(0.36mL)溶解於二噁烷中且在80℃下攪拌2小時。用鹽水中止反應且用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥有機層且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(EtOAc→5% MeOH/EtOAc)純化殘餘物，得到所要產物(200mg)。[M+H]=503.3。
步驟5：將化合物524d (50mg，0.099mol)及新戊胺(0.2mL)溶解於乙腈(2mL)中，且在80℃下於耐壓瓶中攪拌隔夜。冷卻反應物至室溫且過濾固體，得到所要產物(50mg)。[M+H]=510.4。
步驟6：將化合物524e (50mg，0.093mmol)溶解於二噁烷(1mL)中之4M HCl、MeOH(3mL)及水(0.2mL)之混合物中。在室溫下攪拌反應物2小時，且隨後在減壓下移除所有溶劑。用二氯甲烷濕磨殘餘物，得到所要產物(35mg)。
[M+H]=470.4。
1 H NMR (DMSO-d 6 )0.9(s,9H),1.0-1.1(m,1H),1.2-1.3(m,3H),1.9-2.0(m,1H),2.0-2.2(m,1H),2.4(m,3H),3.0-3.2(m,2H),3.2-3.4(m,4H),3.6-3.8(m,2H),4.4-4.5(m,2H),7.4(s,1H),8.0(m,1H),8.15(m,1H),8.2(m,1H),9.3(s,1H)。
實例523 (程序Z)：
步驟1：以與U.S. 5077287(1991年12月31日)相同之方式進行自523a 形成523b 之反應。
步驟2：以與U.S. 5077287(1991年12月31日)相同之方式進行自523b 形成523c 之反應。
步驟3：將化合物523c (1.42g，8.8mmol)溶解於甲酸(15mL)中且回流隔夜。在減壓下移除溶劑且將殘餘物溶解於乙酸乙酯及1N NaOH溶液中。用乙酸乙酯萃取水層數次。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層且在減壓下濃縮，得到所要產物(1.0g)，其未經進一步純化即使用。[M+H]=137.25。
步驟4：對於合成523e 之實驗條件，參見程序F(步驟2)。
步驟5：將化合物523e (75mg，0.163mmol)溶解於二氯甲烷(6mL)中，且在冰浴中冷卻。添加77% m-CPBA(55mg，0.244mmol)且在相同溫度下攪拌反應物1小時，且隨後用碳酸鉀水溶液中止反應。經硫酸鈉乾燥有機層且在減壓下濃縮，得到所要產物(75mg)。[M+H]=476.2。
步驟6：將化合物523f (75mg，0.15mmol)溶解於乙腈(2mL)中，且添加環丙胺(0.1mL)。在80℃下攪拌反應物1小時且隨後冷卻至室溫。過濾固體，得到所要產物(55mg)。[M+H]=483.2。
步驟7：將化合物523g (53mg，0.109mmol)溶解於二噁烷(1mL)中之4M HCl、MeOH(3mL)及水(0.1mL)之混合物中，且在室溫下攪拌2小時。移除溶劑且用***濕磨殘餘物，得到所要產物(46mg)。[M+H]=443.2。
實例535 (程序Z1)：
步驟1：將化合物523d (670mg，4.9mmol)溶解於二氯甲烷(20mL)中，且添加m-CPBA(1.65g，7.38mmol)。攪拌反應物2小時且隨後用1M碳酸鉀溶液中止反應。經硫酸鈉乾燥有機層且濃縮，得到化合物535a (450mg)。[M+H]=153.2。
步驟2：將化合物535a (400mg，2.61mmol)溶解於***(5mL)中且回流2小時。在減壓下濃縮反應物，且隨後用飽和碳酸氫鈉溶液中止反應且用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層且濃縮，得到所要產物(180mg)。[M+H]=171.1。
步驟3：將化合物535b (180mg，1.05mmol)、甲基酸(200mg)、Pd(PPh3 )4 (100mg)及碳酸鉀(500mg)溶解於二噁烷(10mL)及水(3mL)中且在回流下攪拌4小時。用水中止反應且用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥有機層且濃縮。管柱層析(2:1乙酸乙酯/己烷)得到所要產物(70mg)。[M+H]=151.1。
步驟4：以與程序F(步驟2)相同之方式進行反應。[M+H]=474.4。
步驟5：以與程序U(步驟5)相同之方式進行反應。[M+H]=490.3。
步驟6：以與程序U(步驟6)相同之方式進行反應。[M+H]=515.5。
步驟7：以與程序U(步驟7)相同之方式進行反應。[M+H]=475.2。
實例542 (程序Z2)：
步驟1：將化合物523f (100mg，0.21mmol)、m-CPBA(100mg)及碳酸鉀(100mg)溶解於二氯甲烷(5mL)中且在室溫下攪拌2小時。用水中止反應且用二氯甲烷萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層且在減壓下濃縮，得到所要產物(100mg)。
步驟2：將化合物542a (100mg，0.2mmol)及新戊胺(0.2mL)溶解於乙腈(2mL)中，且在100℃下攪拌3小時。在減壓下移除溶劑且用***濕磨固體，得到所要產物(30mg)。
步驟3：以與程序U(步驟7)相同之方式進行反應。[M+H]=475.4。
實例248 及252 (程序Z3)：
步驟1：使用程序U步驟4(329b 至329c 之轉化)將化合物329b 轉化為252a 。
步驟2：使用程序Z步驟5將化合物252a 轉化為252b 。
步驟3：使用程序Z步驟6將化合物252b 轉化為248 (較長反應時間，4-16小時)。
步驟4：使用程序Z步驟7將化合物248 轉化為252 (較長反應時間，4-16小時)。
實例1015 (程序Z10)：
在0℃下，向於CH2 Cl2 /THF(50/25ml)中之起始物質(SM)1015a (如程序U製備，1g，2.0mmol)中添加戴斯-馬丁高碘烷(1.27g，3.0mmol)。在0℃-10℃下保持2小時。TLC(50/50 EtOAc/己烷)指示產物及起始物質。故再添加氧化劑(約650mg)且在彼溫度下再保持2小時。隨後儲存於冰箱(<5℃)中隔夜。隨後用10%硫代硫酸鈉溶液(50ml)/飽和碳酸氫鈉(50ml)中止反應。用CH2 Cl2 (100ml)稀釋。劇烈攪拌5分鐘。分離有機層且用10%硫代硫酸鈉溶液(50ml)/飽和碳酸氫鈉(50ml)、鹽水(100ml)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。藉由使用0/100至60/40 EtOAc/己烷進行急驟矽膠層析來純化粗物質，得到1015b ，wt=740mg(白色固體)。
在室溫下，向於二氯乙烷(5ml)中之1015b (140mg，0.276mmol)中添加嗎啉(0.025ml，0.276mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(77mg，0.359mmol)。在室溫下攪拌1.5小時。TLC(5/95 MeOH/CH2 Cl2 )指示反應完成。在冰浴中冷卻反應混合物，且逐滴添加飽和NaHCO3 中止反應。用CH2 Cl2 (50ml)稀釋，用飽和NaHCO3 溶液(50ml)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。藉由使用0/100至5/95 MeOH/CH2 Cl2 進行急驟矽膠層析來純化粗物質，得到1015c ，wt=83mg。
使用前述程序(Z3，最後一步)將1015c 轉化為產物1015 。
實例1019 (程序Z11)：
在0℃下，向於CH2 Cl2 (5ml)中之252a (100mg，0.22mmol)中添加DM高碘烷(112mg，0.26mmol，1.2當量)。在0℃-10℃下保持1小時。TLC(50/50 EtOAc/己烷)顯示反應完成。用10%硫代硫酸鈉溶液(25ml)/飽和碳酸氫鈉(25ml)中止反應。用EtOAc(50ml)稀釋。劇烈攪拌5分鐘。分離有機層且用10%硫代硫酸鈉溶液(25ml)/飽和碳酸氫鈉(25ml)、鹽水(50ml)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。藉由使用0/100至60/40 EtOAc/己烷進行急驟矽膠層析來純化粗物質，得到1019a ，Wt=81mg(白色固體)。
在室溫下，向於CH2 Cl2 (3ml)中之醛1019a (81mg，0.18mmol)中添加三氟化雙(2-甲氧基乙基)胺基硫(Deoxo-Fluor)(於THF中之50%，1ml)。在室溫下維持1小時至2日(直至經TLC分析反應完成為止)。隨後在劇烈攪拌下(逐滴)傾入冰冷飽和NaHCO3 (約25ml)中來中止反應。添加CH2 Cl2 (25ml)且攪拌10分鐘。隨後傾入分液漏斗中，且分離有機層。用CH2 Cl2 (25ml)萃取水層。乾燥(Na2 SO4 )經合併之有機層，過濾且濃縮。藉由使用0/100至50/50 EtOAc/己烷進行急驟矽膠層析來純化粗物質，得到1019b ，wt=31mg(白色固體)。
使用前述程序(Z3)將1019b 轉化為產物1019 。實例1057 (程序Z13)：
向三氟乙醇(0.03ml)於無水THF(3ml)中之溶液中添加氫化鈉(於油中之60%分散液，16mg)。在室溫下攪拌15分鐘。隨後添加252b (200mg)於無水THF(3ml)中之溶液。加熱至100℃且由TLC監控直至反應完成。添加過量飽和NH4 Cl溶液中止反應。將有機物萃取至EtOAc(50ml)中，用水(50ml)、鹽水(50ml)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。藉由使用EtOAc/己烷進行急驟矽膠層析來純化粗物質，得到1057a 。
使用前述程序(Z3，最後一步)將1057a 轉化為產物1057 。
(注意：反應物(rxn)必須加熱至45℃以完成去保護。)
實例1058 (程序Z14)：
將化合物124 (100mg)溶解於冰醋酸(10ml)及MeOH(10ml)中。添加一匙20% Pd(OH)2 /C(濕的)且使用帕爾震盪器(Parr shaker)在約40-50psi H2 下氫化，隔夜。隨後經矽藻土過濾，用MeOH沖洗且濃縮。如程序C所述，藉由逆相HPLC純化粗殘餘物，得到純1058 。
實例1104(程序Z-15)：
在氮氣氛圍下，將於DMF(15ml)中之氯甲基甲基醚(2.11ml)添加至吡啶酚(1104a ；4.86g，28mmol)於DMF(70ml)中之經冰浴冷卻溶液中。使所得混合物達到室溫隔夜。水性處理及矽膠管柱層析得到呈淺黃色油狀之所要甲氧基甲基醚(1104b ；3.86g)。MH+,218,220.17
在-78℃於在氮氣氛圍下，將氯化第三丁基鎂(Aldrich；27.5ml於***中之2.0M溶液)添加至氰化亞銅(1.232g，13.8mmol)於無水THF(60ml)中之經攪拌懸浮液中。0.5小時後，添加於THF(2ml)中之溴化物(1104b ；0.75g，3.4mmol)，且在2小時後，於-78℃下使所得反應混合物達到室溫，隔夜。添加飽和碳酸氫鈉水溶液，且使混合物在EtOAc與水之間分溶。分離有機相，乾燥(MgSO4 )且濃縮。藉由在矽膠上使用EtOAc：己烷(1:20)作為溶離劑進行矽膠管柱層析來純化殘餘物，得到呈無色油狀之所要烷基吡啶(1104c ；0.303g)。MH+,196.25。
在-78℃於氮氣氛圍下，將正丁基鋰(1.2ml於己烷中之1.6M溶液；Aldrich)逐滴添加至吡啶(1104c ；0.282g，1.46mmol)於無水THF(5ml)中之經攪拌溶液中。攪拌1小時後，添加於THF(1ml)中之碘(0.441g，1.7mmol)，且使溫度在-78℃下再維持2小時，隨後添加飽和NH4 Cl水溶液。水性處理且使用EtOAc-己烷(1:10)進行矽膠管柱層析，得到呈無色油狀之所要芳基碘化物(1104d ；0.332g)。MH+,322.17
在氮氣氛圍下，將TFA(1ml)添加至醚(1104d ；0.320g)於二氯甲烷(4ml)中之經攪拌溶液中，同時在冰浴中冷卻。添加完成時，在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在減壓下移除揮發物，且使殘餘物在EtOAc與飽和碳酸氫鈉水溶液之間分溶。分離水相且再用EtOAc萃取。乾燥(MgSO4 )經合併之有機相且濃縮，得到呈白色固體狀之所要吡啶酚(1104e ；0.252g)。MH+,278.17
使用程序Y中所述之程序，將1104e 轉化為1103 (MH+,538.3)及1104 (498.3)。
實例1120(程序Z16)：
在-78℃於氮氣氛圍下，將LDA(59ml於庚烷/THF/乙苯中之2.0M溶液)添加至乙酸乙酯(9.7ml，109mmol)於***(100ml)中之溶液中。攪拌0.5小時後，添加氟乙酸乙酯(10.5g，99mmol)，且使所得反應混合物達到室溫隔夜。使反應物在EtOAc與10% HCl水溶液之間分溶。水性處理得到殘餘物，將其藉由真空蒸餾純化，得到呈無色油狀之所要氟乙醯基乙酸酯(1120a ；4.26g)。
使氟乙醯基乙酸酯(1120a ；4.24g)、硫脲(2.3g)及2M NaOMe甲醇溶液(15ml)之混合物在室溫下靜置48小時。在減壓下移除揮發物，且將殘餘物溶解於水中。添加乙酸且保持混合物在室溫下隔夜。收集所要嘧啶(1120b ；1.26g)。母液中殘留大量產物，但此時不繼續研究。
將甲基碘(0.398g)逐滴添加至嘧啶(0.831g)及碳酸鉀(0.870g)之經攪拌混合物中，同時在冰浴中冷卻。使所得反應混合物達到室溫隔夜。添加水(40ml)且收集固體(1120c ；0.262g)。第二批物質沈澱但將其棄置。
將於乙腈中之甲基硫化物(1120c ；0.189g)、NIS(0.268g)加熱至回流，歷時2.5小時。在減壓下移除揮發物，且使殘餘物在EtOAc與10%硫代硫酸鈉水溶液之間分溶。分離有機相，用水洗滌，乾燥(MgSO4 )且濃縮，得到嘧啶基碘(1120d )，其未經純化即用於下一步驟中。
向來自前一步驟之粗產物(1120d )中添加磷醯氯(2ml)，且加熱混合物至回流歷時1小時。冷卻後，添加冰，且使混合物在二氯甲烷與水之間分溶。添加碳酸鉀使水相呈鹼性。分離有機相，乾燥(MgSO4 )且濃縮。使用EtOAc：己烷(1:20)進行矽膠管柱層析，得到氯嘧啶(1120e ；0.196g)。MH+,319.6
使用氯嘧啶(1120e )及通用方法U或(程序U)中所述之化學法，製備1120 及1121 。
實例1132(程序Z17)：
在室溫下，將(甲醯基亞甲基)三苯基磷烷(8.26g，1.05當量)添加至醛(1132a )之經攪拌溶液中，且攪拌所得混合物隔夜。在減壓下移除揮發物，且藉由使用EtOAc：己烷(1:5)作為溶離劑進行矽膠管柱層析來純化殘餘物，得到呈黃色油狀之所要不飽和醛(1132b ；2.11g)。
在氮氣氛圍下，將硝酸銨(36mg)添加至冰浴中之醛(1132b ；1.525g)及原三酸三甲酯(1.368g)於無水甲醇中之經攪拌溶液中。使所得混合物升溫至室溫隔夜，添加碳酸氫鈉且在減壓下移除揮發物。使殘餘物在EtOAc與飽和碳酸氫鈉水溶液之間分溶。分離有機相，用水洗滌，乾燥(MgSO4 )且在減壓下濃縮，得到呈橙色油狀之所要縮醛(1132c ；1.976g)，其未經純化即使用。
將AD-mix-□(6.30g)添加至於第三丁醇(22.5ml)及水(22.5ml)中之二甲基縮醛(1132c ；0.846g)中，繼而再添加一份(DHQD)2 PHAL(31.5mg)及一份鋨酸鉀(31.5mg)，且在室溫下攪拌所得混合物3小時，隨後添加亞硫酸鈉(6.8g)。水性處理得到粗內酯(1132d；0.692g)，其未經純化即使用。
在室溫下於氮氣氛圍下，將TBDMSOTf(1.54ml)逐滴添加至醇(1132d ；1.167g)及2,6-二甲基吡啶(2.13ml)於二氯甲烷(15ml)中之經攪拌溶液中。5小時後，添加5%檸檬酸水溶液。水性處理及矽膠管柱層析純化得到呈淺黃色油狀之所要矽烷基醚(1132e ；0.962g)。
將四氟硼酸鋰(0.199g)添加至縮醛(1132e ；0.585g)於水性(2%)乙腈(18ml)中之溶液中，且加熱所得混合物至100℃(油浴溫度)歷時12小時。冷卻後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液。水性處理得到所要醛(1132f ；0.376g)。
在室溫下於氮氣氛圍下，將TBDMSOTf(0.243ml)逐滴添加至二異丙基乙基胺(0.184ml)於二氯甲烷(4ml)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌混合物10分鐘，隨後添加於二氯甲烷(2ml)中之醛(1132f ；0.100g)。攪拌反應物隔夜，且添加飽和氯化銨水溶液。分離水相且再用二氯甲烷萃取。乾燥(MgSO4 )經合併之有機相且濃縮。藉由使用EtOAc：己烷(1:50)進行矽膠管柱層析來純化殘餘物，依序得到內酯(1132g ；0.033g)、異構體(1132h ；0.072g)。兩者均以無色油狀物形式獲得。
在氮氣氛圍下，將四硼氫化鋰之THF溶液(0.7ml，2.0M)添加至內酯(1132g ；0.100g)於THF(3ml)中之溶液中，同時在冰浴中冷卻，且在室溫下攪拌所得混合物6小時，隨後添加飽和氯化銨水溶液。使混合物在水與二氯甲烷之間分溶。分離水相且再用二氯甲烷(×2)萃取。乾燥(MgSO4 )經合併之有機相且濃縮，得到二醇(1132i ；0.071g)。
將DMAP(0.062g)添加至二醇(1132i ；0.062g)及TBDMSCl(0.028g)之經攪拌混合物中，且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。使反應混合物在二氯甲烷與10% HCl水溶液之間分溶。分離有機相，用飽和碳酸氫鈉水溶液、水洗滌，乾燥(MgSO4 )且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化粗反應產物，得到二級醇(1132j ；0.052g)。
在室溫下，將NaH(0.011g於礦物油中之60%分散液)、嘧啶(324d ；0.0425g)依序添加至醇(1132j ；0.046g)之THF溶液中，且攪拌所得混合物隔夜。再添加一份NaH(0.011g)及一份嘧啶(0.0425g)，且再攪拌反應物24小時。添加飽和氯化銨水溶液，且將有機物萃取至二氯甲烷中，乾燥(MgSO4 )且濃縮。藉由使用EtOAc：己烷(1:99)進行矽膠管柱層析來純化殘餘物，得到所要醚(1132k ；0.062g)，其含有少量雜質。
將MCPBA(0.034g 77%純物質)添加至硫化物(1132k ；0.062g)及碳酸氫鈉(0.069g)於二氯甲烷(3ml)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌混合物隔夜。再添加一份MCPBA(0.034g)，且再攪拌混合物24小時。使反應混合物在EtOAc與10%硫代硫酸鈉之間分溶。分離有機相，用10%碳酸鈉水溶液洗滌，乾燥(MgSO4 )且在減壓下濃縮。藉由使用EtOAC：己烷(1:20)進行矽膠管柱層析來純化殘餘物，得到所要碸(11321 )。
將三乙胺(0.022ml)添加至碘化物(11321 ；0.034g)、2-三丁基錫烷基苯并噻唑(0.037g)、碘化銅(I)(0.003g)及PdCl2 (PPh3 )2 (0.006g)於二噁烷(2ml)中之混合物中，且在氮氣氛圍下加熱反應混合物至100℃歷時1小時。冷卻後，再添加一份錫烷、一份碘化銅、一份鈀催化劑及一份三乙胺，且再加熱混合物1小時。冷卻後，使反應物在EtOAc與10% HCl水溶液之間分溶。分離有機相，用水洗滌，乾燥(MgSO4 )且在減壓下濃縮。藉由使用EtOAc-己烷(1:10)進行矽膠管柱層析來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之苯并噻唑(1132m ；0.012g)。
將環丙基甲基胺(0.050m1)添加至碸(1132m ；0.012g)之溶液中，且在氮氣氛圍下加熱混合物至110℃(油浴溫度)歷時4小時。在減壓下移除揮發物，得到所要胺(1132n )，其未經純化即用於下一步驟中。
向來自前一步驟之所有物質(1132n )中添加THF(1ml)、MeOH(1ml)及6N HCl水溶液(0.5ml)。使所得混合物在室溫下靜置2小時。在減壓下移除揮發物且用***洗滌固體，得到呈白色固體狀之三醇(1132 ，鹽酸鹽；0.0047g)。
實例1133(程序Z18)：
將三乙胺(0.082ml)添加至一級醇(1015a ；0.08g)、Boc-L-Val-OH(0.0423g)及BOP試劑(0.086g)於二氯甲烷(3ml)中之經攪拌混合物中，且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。使反應物在EtOAc與10% HCl水溶液之間分溶。分離有機相，用飽和碳酸氫鈉水溶液、水洗滌，乾燥且在減壓下移除揮發物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之所要酯(1133a ；0.046g)。
將於二噁烷(5ml)中之4M HCl逐滴添加至二甲基縮酮(1133a ；0.040g)於甲醇(3ml)及水(5ml)中之經攪拌溶液中，同時在冰浴中冷卻。攪拌所得混合物2.5小時，且添加固體碳酸氫鈉，水性處理及矽膠管柱層析得到呈白色固體狀之所要二醇(1133b ；0.0361g)。
向甲醇(3ml)與水(5ml)之混合物中之經保護胺基酸酯(1133b ；0.035g)中添加於二噁烷(5ml)中之4M HCl，同時在冰浴中冷卻。使所得混合物升溫至室溫隔夜。在氮氣流下移除揮發物，得到呈白色固體狀之所要鹽酸鹽(1133 ；0.0286g)。
實例1134(程序Z19)：
將氫化鈉(0.223g於礦物油中之60%分散液)添加至氯化物(如根據J. Med. Chem 1998，第41卷(22)，第4408-4420頁製備；1134a ；0.691g)及4-甲氧基苯甲基硫醇(0.860g)於無水THF(10ml)中之混合物中，且在室溫下攪拌所得混合物1小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液，且將有機物萃取至二氯甲烷(×3)中。乾燥(MgSO4 )經合併之有機相且在減壓下濃縮，得到呈淺黃色固體狀之所要硫化物(1134b ；1.019g)。
向硝基化合物(1134b ，1.06g)中添加乙醇(10ml)且添加10% Pd-C(0.50g)，且在氫氣氛圍(氣球)下攪拌所得懸浮液隔夜。經矽藻土襯墊過濾反應物且用甲醇充分洗滌固體。在減壓下濃縮濾液，得到所要胺(1134c )，其未經純化即用於下一步驟中。
將甲酸(10ml)添加至胺(1134c )中，且加熱(150℃；油浴溫度)所得混合物3小時。冷卻後，添加TFA(30ml)，且加熱(150℃；油浴溫度)混合物隔夜。冷卻後，在減壓下移除揮發物，且使殘餘物在二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉水溶液之間分溶。分離有機相，乾燥(MgSO4 )且濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到吡啶基噻唑(1134d ；0.201g)。
使用以上程序Z中所述之程序，將1134d 轉化為1134 。
實例1136(程序Z20)：
向環氧化物(根據J.A.C.S. 2005,127(51)，第18143-18149頁製備；1136a ；1.00g)之乙醇溶液中添加NaSMe(0.379g)，且在室溫下於氮氣氛圍下攪拌所得混合物隔夜。在減壓下移除揮發物，且使殘餘物在EtOAc與水之間分溶，分離有機相，乾燥(MgSO4 )且濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之二醇(1136b ；0.421g)。
將於二噁烷(5ml)中之4M HCl添加至胺基甲酸酯(1136b ；0.400g)中，且使混合物在室溫下靜置2小時。在減壓下移除揮發物，且添加乙醇(7ml)、嘧啶(324d ；0.535g)及三乙胺(1.04ml)，且加熱所得混合物至回流隔夜。冷卻後，在減壓下移除揮發物，且藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到所要加合物(1136c ；0.409g)。
將DMAP(0.011g)添加至二醇(1136c ；0.400g)、TBDMSCl(0.150g)及三乙胺(0.151ml)於二氯甲烷(10ml)中之混合物中，且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。使反應物在EtOAc與10% HCl水溶液之間分溶。分離有機相，用飽和碳酸氫鈉水溶液、水洗滌，乾燥(MgSO4 )且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到矽烷基醚(1136d ；0.362g)。
向二甲基硫化物(1136d ；0.195g)及碳酸氫鈉(0.295g)之二氯甲烷溶液中添加MCPBA(0.394g 77%純物質)，且在室溫下攪拌所得懸浮液隔夜。使反應物在EtOAc與10%硫代硫酸鈉之間分溶。分離有機相，乾燥(MgSO4 )且在減壓下濃縮，得到二碸(1136e ；0.184g)。
將PdCl2 (PPh3 )2 (0.0403g)、CuI(0.020g)依序添加至碘化物(1136e ；0.184g)、2-三丁基錫烷基苯并噻唑(0.252g)及三乙胺(0.156ml)於二噁烷(3ml)中之混合物中。加熱所得混合物至100℃歷時2小時。冷卻後，水性處理及矽膠管柱層析得到所要加合物(1136f ；0.096g)。
使用苯并噻唑(1136f )及通用程序Z17中所述之程序獲得1136 。
實例1211(程序Z21)：
在氮氣氛圍下，將碸(329d ；0.100g)及酚(1211a ；0.157g)於乙腈(5ml)中之混合物加熱至100℃(油浴溫度)，隔夜。冷卻後，在減壓下移除揮發物。藉由矽膠板層析純化殘餘物，得到所要醚(1211b ；0.045g)。
如程序U中對於328 至329 之轉化所進行之程序，將1211b 轉化為1211 。
實例1219(程序Z21)：
向甲酯(1218 )中添加於二噁烷及水(1:1)中之LiOH:H2 O(2當量)，且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。用乙酸酸化反應物且將有機物萃取至EtOAc中。分離有機相，乾燥(MgSO4 )且在減壓下移除揮發物，得到酸(1219a )。
如程序U中對於328 至329 之轉化所進行之程序，將1219a 轉化為1219 。
實例1223(程序Z22)：
使用L-脯胺醇而非碳糖，經由程序U產生1223 。
實例1227(程序Z23)：
使胺基醇(外消旋-1227a ；0.477g)、嘧啶(1227b ；1.00g)及三乙胺(1.54ml)於乙醇(20ml)中之混合物在氮氣氛圍下回流隔夜。在減壓下移除揮發物且藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到加合物(1227c )。
將三乙胺(0.292ml)添加至碘化物(1227c ；0.200g)、2-三丁基錫烷基苯并噻唑(0.444g)、碘化銅(0.040g)及PdCl2 (PPh3 )2 於二噁烷(20ml)中之混合物中，且在氮氣氛圍下加熱混合物至110℃歷時2小時。冷卻後，經矽藻土襯墊過濾混合物，且用EtOAc充分洗滌固體。濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到苯并噻唑(1227 ；0.090g)。
實例1238(程序Z24)：
在氮氣氛圍下，向酚(1238a ；2.00g)及霍利格氏鹼(2.2ml)於二氯甲烷(20ml)中之混合物中添加氯甲基甲基醚(1.29ml)，同時在冰浴中冷卻。使反應混合物達到室溫，隔夜。添加固體碳酸氫鈉，且使懸浮液在二氯甲烷與水之間分溶，分離有機相，乾燥(MgSO4 )且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到所要醚(1238b ；7.30g)。
將乙醇鈉(1.48g)添加至無水乙醇(30ml)中且在室溫下攪拌10分鐘，隨後添加碘化物(1238b ；1.22g)及溴化銅(I)(0.125g)。加熱所得混合物至90℃，歷時2.5小時。在減壓下移除溶劑且藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到所要加合物(1238c ；0.69g)。
在-78℃於氮氣氛圍下，將n-BuLi(2.9ml於己烷中之2.5M溶液)逐滴添加至MOM醚(1238c ；1.20g)之經攪拌溶液(THF；20ml)中。在此溫度下攪拌所得混合物1小時，隨後添加於THF(10ml)中之碘(1.70g)。再攪拌1小時後，添加1M氯化銨水溶液且使混合物升溫至室溫，隨後在EtOAc與10%硫代硫酸鈉水溶液之間分溶。分離有機相，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，乾燥(MgSO4 )且在減壓下移除揮發物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到所要碘化物(1238d ；1.763g)。
在氮氣氛圍下，將TFA(4ml)添加至縮醛(1238d ；1.60g)於二氯甲烷(16ml)中之溶液中，同時在冰浴中冷卻。在室溫下攪拌所得混合物隔夜，且在減壓下移除揮發物，且使殘餘物在二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉水溶液之間分溶。分離有機相，乾燥(MgSO4 )且在減壓下濃縮，得到所要吡啶酚(1238e ；1.292g)。
使用以上實例21 中所述之化學法將碘吡啶酚(1238e )轉化為1238 。
實例1240(程序Z25)：
使鹽酸鹽(1240a ；2.6mmol；如J.A.C.S.,2005,127(51)，第18143頁來製備)、嘧啶(324d ；0.937g)及三乙胺(1.81ml)於乙醇(10ml)中之混合物在氮氣氛圍下回流12小時。冷卻後，在減壓下移除揮發物且藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到所要加合物(1240b ；0.844g)。
使用以上程序T及U中所概述之化學法將二醇(1240b )轉化為1240 。
實例1244(程序Z26)：
在室溫下於氮氣氛圍下，將氘化鋰鋁(0.42g)逐份添加至甲醯胺(1244a ；1.63g)於THF(20ml)中之溶液中。添加10% NaOH水溶液，繼而添加水及二氯甲烷且經矽藻土襯墊過濾混合物。用THF及甲醇充分洗滌固體。濃縮濾液。添加甲苯(×3)且濃縮，得到胺(1244b )。
使用程序U中所述之化學法將胺(1244b )轉化為1244 。實例1251(程序Z27)：
使鹽酸鹽(1251a ；相對於324d 為1當量；如J.A.C.S.,2005,127(24)，第8846頁來製備)、嘧啶(324d ；0.288g)及三乙胺(0.61ml)於乙醇(8ml)中之混合物在氮氣氛圍下回流12小時。冷卻後，在減壓下移除揮發物，且藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到所要加合物(1251b ；0.200g)。
使用以上程序T及U中所概述之化學法將二醇(1251b )轉化為1251 。
實例1252(程序Z28)：
向於二氯甲烷(15ml)中之環氧化物(1136a ；1.00g)中添加(1S)-(+)-10-樟腦磺酸(0.101g，0.1當量)，且在室溫下攪拌所得混合物12小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液，且將有機物萃取至二氯甲烷(×3)中。乾燥(MgSO4 )經合併之有機相且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到二醇(1252a； 0.494g)。
將三乙胺(1.2ml)、DMAP(0.068g)依序添加至於THF(40ml)中之二醇(0.494g)中，且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。在減壓下移除揮發物且藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到所要加合物(1252b； 1.08g)。
將碳酸銫(0.17g)添加至於甲醇(25ml)中之噁唑啶酮(1252b； 1.08g)中，且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。添加飽和氯化銨水溶液，且將有機物萃取至二氯甲烷中。乾燥(MgSO4 )有機相且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到醇(1252c； 0.67g)。
用於二噁烷中之4M HCl將醇(1252c) 轉化為三醇(1252d) 且使用通用程序K中所概述之適當步驟進一步轉化為1252。
實例1301(程序Z29)：
使化合物201 (100mg，0.21mmol)與Zn(CN)2 (300mg)、Pd(PPh3 )4 (50mg)及NMP(2mL)組合。在100℃下攪拌反應物隔夜。將反應物傾入水中且過濾。用水及二氯甲烷洗滌固體。乾燥後，在MeOH(2mL)中攪拌固體且隨後過濾。濃縮甲醇，得到產物1301 (100mg)。[M+H]=457.3。
實例1302(程序Z30)：
將化合物1302a (100mg，0.197mmol)溶解於氫氧化銨(3mL)及二噁烷(3mL)中，且回流48小時。用水中止反應且用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層且濃縮，得到40mg經縮丙酮保護之物質，[M+H]=487.4。將此物質溶解於MeOH(3mL)、於二噁烷(1mL)中之4M HCl及水(0.1mL)中，且在室溫下攪拌3小時。濃縮反應物，得到所要產物1302 (40mg)。[M+H]=447.2。
實例1315(程序Z31)：
步驟1：對於自相應苯甲腈合成類似衍生物，參見Journal of Organic Chemistry, 2003, 68,7133。[M+H]=148.2。
步驟2：對於類似實驗，參見程序Z。
步驟3：對於類似實驗，參見程序Z。
實例1318(程序Z32)：
步驟1：將2M LDA溶液(17mL，35mmol)冷卻至-78℃，且逐滴添加於THF(20mL)中之異丁腈(1318a ，2.0g，30mmol)。在-78℃下攪拌反應物1小時且在0℃下攪拌1小時後，逐滴添加環丙基甲基溴(4.69g，35mmol)於THF(15mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得溶液隔夜，且隨後用飽和氯化銨中止反應且用***萃取。經硫酸鈉乾燥有機層且濃縮。藉由管柱層析(己烷→20% Et2 O/己烷)純化殘餘物，得到2.1g產物1318b 。
步驟2：將化合物1318b (900mg，7.31mmol)溶解於***(10mL)中且用氫化鋰鋁(300mg)處理。使混合物回流隔夜，且隨後用1N NaOH緩慢中止反應。過濾固體且用***洗滌。經硫酸鈉乾燥經合併之醚層且濃縮，得到所要產物1318c (700mg)。
步驟3：對於類似實驗，參見程序Z。
步驟4：對於類似實驗，參見程序Z。
實例1321(程序Z33)：
步驟1：將化合物536 (60mg，0.120mmol)溶解於丙酮(3mL)及碘甲烷(0.3mL)中。在80℃下攪拌溶液2小時。蒸發溶劑且產物未經純化即使用(約65mg)。[M+H]=513.5。將殘餘物溶解於THF(5mL)及水(5mL)中，且用硼氫化鈉(0.2g)處理。攪拌反應物隔夜，且隨後用飽和碳酸氫鈉中止反應且用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層且濃縮，得到1321a (60mg)。[M+H]=517.6。
步驟2：對於類似實驗，參見程序Z。
實例1327(程序Z34)：
使用程序U合成化合物328 。
步驟1：將化合物328 (370mg，0.707mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)及三乙胺(0.1mL)中，且冷卻至0℃。逐滴添加於二氯甲烷(1mL)中之甲烷磺醯氯(89mg，0.78mmol)，且在室溫下攪拌反應物1小時。用水處理反應物，且經硫酸鈉乾燥有機層且濃縮，得到所要產物1327a (380mg)。[M+H]=602.5。
步驟2：將化合物1327a (380mg，0.62mmol)溶解於DMF(5mL)中且用疊氮化鈉(500mg)處理。在90℃下攪拌反應物3小時，且隨後用水中止反應且用乙酸乙酯萃取。用水、鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到化合物1327b (350mg)。[M+H]=549.48。
步驟3：對於類似實驗，參見程序Z。
實例1328(程序Z35)：
步驟1：將化合物1327b (100mg，0.182mmol)溶解於THF(3mL)中，且用三苯基膦(95mg，0.36mmol)處理。攪拌反應物15分鐘，且隨後用氫氧化銨(0.5mL)處理且回流2小時。用水中止反應且用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層且濃縮。用於二噁烷(0.5mL)中之4M HCl處理殘餘物。過濾固體，得到所要產物1328a (75mg)。[M+H]=523.5。
步驟2：對於類似實驗，參見程序Z。
實例1330(程序Z36)：
步驟1：將化合物1328a (65mg，0.124mmol)溶解於二氯甲烷(5mL)中且用三乙胺(13mg，0.124mmol)及甲烷磺醯氯(15mg，0.124mmol)處理。在室溫下攪拌反應物2小時且隨後用水中止反應。經硫酸鈉乾燥有機層且濃縮。藉由管柱層析(1:1己烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯)純化殘餘物。分離45mg產物1330a 。[M+H]=601.5。
步驟2：對於類似實驗，參見程序Z。
實例1331(程序Z37)：
步驟1：將化合物1328a (65mg，0.124mmol)溶解於THF(5mL)及1M NaOH(3mL)中，且用乙酸酐(0.1mL)處理。2小時後，用水中止反應且用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層且濃縮。藉由管柱層析(乙酸乙酯)純化殘餘物，得到45mg化合物1331a 。[M+H]=565.5。
步驟2：對於類似實驗，參見程序Z。
實例1343(程序Z38)：
步驟1：將化合物523d (1.5g，10.94mmol)懸浮於二氯甲烷(50mL)中且添加77% mCPBA(3.77g，16.4mmol)。攪拌反應物2小時，且隨後移除溶劑。用二氯甲烷(2×)洗滌固體。用乙酸乙酯濕磨固體，得到700mg具有微量mCPBA雜質之潔淨產物1343a 。[M+H]=153.16。
步驟2：將化合物1343a (400mg，2.61mmol)溶解於氯仿(15mL)中且用EtI(2mL)及碳酸銀(1.0g，3.63mmol)在回流下處理。3小時後，過濾反應物且濃縮。藉由管柱層析(30%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到140mg化合物1343b 。
步驟3：使用類似於程序Z中所見之化學法自1343b 合成產物1343 。
實例1350(程序Z39)：
步驟1：使化合物120a (3.0g，16.39mmol)與鄰苯二甲酸酐(2.41g，16.39mmol)及DIEA(3.81mL，21.3mmol)組合且在140℃下攪拌5小時。冷卻至室溫後，使反應混合物在乙酸乙酯與1N HCl之間分溶。用鹽水使水層飽和且用乙酸乙酯萃取數次。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層且濃縮，得到2.5g化合物1350a 。[M+Na]=300.3
步驟2：使化合物1350a (2.0g，7.2mmol)與咪唑(1.53g，21.6mmol)組合，且溶解於DMF(15mL)中。逐滴添加1,3-二氯-1,1,3,3-四異丙基二矽氧烷(2.27g，7.2mmol)於DMF(5mL)中之溶液，且攪拌反應物12小時。用水中止反應且用乙酸乙酯萃取。用水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由管柱層析(4:1己烷/乙酸乙酯)純化殘餘物，得到3.0g產物1350b 。[M+H]=520.4
步驟3：將化合物1350b (2.2g，4.2mmol)溶解於DMF(15mL)中且冷卻至0℃。添加60% NaH(169mg，4.2mmol)，且在室溫下攪拌反應物20分鐘。此時添加碘甲烷(1mL)且攪拌反應物3小時，且隨後用水中止反應並用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層且濃縮。藉由管柱層析(5:1己烷/乙酸乙酯)純化殘餘物，得到1.5g產物1350c 。
步驟4：將化合物1350c (1.5g，2.8mmol)溶解於乙醇(10mL)及***(10mL)中且用肼(0.5mL)處理。在室溫下攪拌反應物隔夜，且隨後過濾。濃縮濾液且用1:1***/乙醇濕磨，得到1350d (1.1g)。[M+H]=404.4。
步驟5：以與程序U步驟1類似之方式進行反應。
[M+H]=668.32。
步驟6：以與程序Z步驟4類似之方式進行反應。
[M+H]=676.47。
步驟7：以與程序Z步驟5類似之方式進行反應。
[M+H]=692.4。
步驟8：以與程序Z步驟6類似之方式進行反應。
[M+H]=763.62。
步驟9：將化合物1350h (75mg，0.098mmol)溶解於THF(5mL)中且用TBAF(26mg，0.098mmol)處理。2小時後，用飽和氯化銨中止反應且用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層且濃縮。藉由管柱層析(10:1乙酸乙酯/甲醇)純化殘餘物，得到所要產物1350 (28mg)。[M+H]=521.37。
實例1367(程序Z40)：
步驟1：將化合物1350a (1.3g，4.6mmol)溶解於丙酮(30mL)中，且用2,2-二甲氧基丙烷(2mL)及甲烷磺酸(1mL)處理。5小時後，用水中止反應且用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層且濃縮。藉由管柱層析(1:1己烷/乙酸乙酯)純化殘餘物，得到1.2g化合物1367a 。[M+Na]=340.2
步驟3：將化合物1367a (1.2g，3.77mmol)溶解於二氯甲烷(40mL)及三乙胺(0.7mL，5mmol)中。冷卻反應物至0℃，且隨後逐滴添加於二氯甲烷(5mL)中之甲烷磺醯氯(517mg，4.5mmol)。攪拌隔夜後，用水中止反應。經硫酸鈉乾燥有機層且濃縮。藉由管柱層析(1:1己烷/乙酸乙酯)純化殘餘物，得到1.25g化合物1367b 。[M+Na]=418.21
步驟4：將化合物1367b (1.1g，2.7mmol)溶解於DMA(10mL)中且用甲硫醇鈉(290mg，4.15mmol)處理。攪拌反應物5小時，且隨後用水中止反應且用乙酸乙酯萃取。用水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到1.0g化合物1367c ，其未經純化即使用。
步驟5：將化合物1367c (1.0g，2.8mmol)溶解於二氯甲烷(20mL)中且用77% mCPBA(3.2g，14.4mmol)處理。攪拌隔夜後，用1M碳酸鉀中止反應且用二氯甲烷萃取。經硫酸鈉乾燥有機層且濃縮，得到化合物1367d (550mg)，其未經純化即使用。
步驟6：將化合物1367d (550mg，1.45mmol)懸浮於乙醇(10mL)中，且用單水合肼(0.5mL)處理。在70℃下攪拌30分鐘(以使反應物溶解)後，將溫度降至室溫，且攪拌反應物隔夜。過濾反應物且濃縮濾液，得到化合物1367e (330mg)。
[M+H]=250.18。
步驟7：以與程序U步驟1類似之方式進行反應。
[M+H]=514.14。
步驟8：以與程序F步驟2類似之方式進行反應。
[M+H]=522.20。
步驟9：以與程序Z步驟5類似之方式進行反應。
[M+H]=538.23。
步驟10：以與程序Z步驟6類似之方式進行反應。
[M+H]=573。
步驟11：使用類似於程序Z中所見之化學法自1367i 合成產物1367 。
實例1366(程序Z41)：
步驟1：將化合物1366a (429mg，3mmol)、鄰苯二甲醯亞胺鉀(613mg，3.3mmol)及Pd(PPh3 )4 (300mg)溶解於DMF(20mL)中，且在90℃下攪拌5小時，且隨後在室溫下攪拌隔夜。用水中止反應且用乙酸乙酯萃取。用水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由管柱層析(2:1己烷/乙酸乙酯→1:1己烷/乙酸乙酯)純化殘餘物，得到化合物1366b (400mg)。[M+H]=212.11。
步驟2：將化合物1366b (400mg，1.88mmol)溶解於THF(20mL)及水(2mL)中，且用NMO(448mg，3.76mmol)及四氧化鋨(50mg)處理。攪拌12小時後，用水中止反應且用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層且濃縮。用二氯甲烷濕磨殘餘物，得到300mg化合物1366c 。
步驟3：將化合物1366c (300mg，1.13mmol)溶解於丙酮(15mL)及2,2-二甲氧基丙烷(1mL)中，且用甲烷磺酸(0.4mL)處理。攪拌3小時後，用水中止反應且用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層且濃縮，得到化合物1366d (300mg)。[M+H]=304.22。
步驟4：將化合物1366d (300mg，0.98mmol)溶解於乙醇(5mL)中且用單水合肼(0.5mL)處理。在70℃下攪拌反應物2小時。冷卻至室溫後，過濾固體且濃縮濾液，得到170mg化合物1366e 。[M+H]=174.17。
步驟5：以與程序U步驟1類似之方式進行反應。
[M+H]=438.09。
步驟6：以與程序Z步驟4類似之方式進行反應。
[M+H]=445.20。
步驟7：以與程序Z步驟5類似之方式進行反應。
[M+H]=461.20。
步驟8：以與程序Z步驟6類似之方式進行反應。
[M+H]=496.11。
步驟9：以與程序Z步驟7類似之方式進行反應。
[M+H]=456。
實例1374(程序Z42)：
步驟1：將化合物535c (1.4g，9.27mmol)溶解於二氯甲烷(20mL)中且用77% mCPBA(2.48g，11.1mmol)處理。2小時後，用1M碳酸鉀中止反應且用二氯甲烷萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層且濃縮，得到1.2g化合物1374a 。
步驟2：將化合物1374a (1.2g，7.18mmol)溶解於乙酸酐(10ml)中，且在120℃下攪拌3小時。在減壓下移除乙酸酐，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。用水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由管柱層析(1:1己烷/乙酸乙酯)純化殘餘物，得到所要產物1374b (300mg)。亦回收600mg 6員重排產物。
步驟3：將化合物1374b (300mg，1.44mmol)溶解於甲醇(5mL)中之7M NH3 中，且在室溫下攪拌2小時。在減壓下移除溶劑。用***濕磨殘餘物，得到所要產物1374c (150mg)。[M+H]=167.13。
步驟4：將化合物1374c (150mg，0.89mmol)溶解於氯仿(15mL)中且用碳酸銀(0.5g)及碘乙烷(2mL)處理。在90℃下於密封小瓶中攪拌混合物。2小時後，經矽藻土過濾反應物，且用水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由管柱層析(1:1己烷/乙酸乙酯)純化殘餘物，得到化合物1374d (125mg)。[M+H]=195.11。
步驟5：使用程序Z之化學法自1374d 合成化合物1374 。
實例1383(程序Z43)：
步驟1：使化合物329a (4.12g，10mmol)與咪唑(2.6g，40mmol)組合，且溶解於DMF(40mL)中。逐滴添加於DMF(5mL)中之1,3-二氯-1,1,3,3-四異丙基二矽氧烷(3.3mL，10mmol)，且攪拌反應物隔夜。用水中止反應且用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層且濃縮。藉由管柱層析(10:1己烷/乙酸乙酯)純化殘餘物，得到化合物1383b (6.0g)。[M+H]=654.6。
步驟2：使用程序Z步驟4自1383b 合成化合物1383c 。[M+H]=662.46。
步驟3：將乙二醯氯(103mg，0.82mmol)溶解於二氯甲烷(5mL)中且冷卻至-78℃。逐滴添加於二氯甲烷(5mL)中之DMSO(127mg，1.36mmol)，且攪拌反應物10分鐘。將化合物1383c (454mg，0.68mmol)溶解於二氯甲烷(5mL)中，且逐滴添加至反應混合物中。15分鐘後，添加三乙胺(0.5mL)且使反應物緩慢升溫至室溫。2小時後，用飽和氯化銨中止反應且用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層且濃縮。藉由管柱層析(3:1己烷/乙酸乙酯→1:1己烷/乙酸乙酯)純化殘餘物，得到化合物1383d (350mg)。[M+H]=660。
步驟4：將化合物1383d (200mg，0.303mmol)溶解於THF(5mL)中且冷卻至-78℃。逐滴添加3M MeMgBr溶液(0.3mL，9mmol)，且在-78℃下攪拌反應物1小時且隨後緩慢升溫至-30℃。攪拌3-4小時後，用飽和氯化銨中止反應且用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層且濃縮。藉由管柱層析(3:1己烷/乙酸乙酯→1:1己烷/乙酸乙酯)純化殘餘物，得到化合物1383e (120mg)，且回收起始物質(60mg)。[M+H]=676.44。
步驟5：以與程序Z步驟5類似之方式進行反應。
[M+H]=692.46。
步驟6：以與程序Z步驟6類似之方式進行反應。
[M+H]=699.49。
步驟7：將化合物1383g (75mg，0.098mmol)溶解於THF(5mL)中且用TBAF(26mg，0.098mmol)處理。2小時後，用飽和氯化銨中止反應且用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層且濃縮。藉由管柱層析(10:1乙酸乙酯/甲醇)純化殘餘物，得到所要產物1383 (28mg)。[M+H]=457.30。
實例1396(程序Z44)：
步驟1：將化合物1396a (60mg，0.118mmol)懸浮於二氯甲烷(8mL)及三乙胺(0.041mL，0.295mmol)中，且超音波處理成溶液。冷卻至0℃後，逐滴添加於二氯甲烷(2mL)中之3-氯丙烷-1-磺醯氯(25mg，0.14mmol)。攪拌1小時後，用水中止反應且用二氯甲烷萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層且濃縮。藉由管柱層析(1:1己烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯)純化殘餘物，得到產物1396b (65mg)。[M+H]=649。
步驟2：將化合物1396b (65mg，0.1mmol)溶解於DMF(5mL)中，且用NaI(0.2g)及碳酸銫(0.5g)處理。在110℃下加熱混合物1小時，且隨後用水中止反應且用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由管柱層析(1:1己烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯)純化殘餘物，得到產物1396c (60mg)。[M+H]=613.37。
步驟3：以與程序Z步驟7類似之方式進行反應。
[M+H]=573.29。
實例1400(程序Z45)：
步驟1：將化合物1015a (350mg，0.687mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)中且冷卻至0℃。添加戴斯-馬丁高碘烷(437mg，1.03mmol)及一滴水，且攪拌反應物3小時，且隨後用硫代硫酸鈉溶液及飽和碳酸氫鈉中止反應。用二氯甲烷萃取混合物。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層且濃縮。藉由管柱層析(1:1己烷/乙酸乙酯)純化殘餘物，得到1015b (320mg)。
步驟2：將化合物1015b (150mg，0.295mmol)溶解於THF(5mL)中且用乙醇胺(72mg，1.18mmol)處理。攪拌溶液10分鐘，且隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.6g)，且攪拌反應物4小時。用水中止反應且用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層且濃縮，得到化合物1400c (160mg)。[M+H]=553。
步驟3：將化合物1400c (45mg，0.081mmol)溶解於碳酸二乙酯(1mL)中，且用三乙胺(0.1mL)及BOC2 O(18mg，0.081mmol)處理。在室溫下攪拌所有物質10分鐘且隨後在100℃下攪拌6小時。在減壓下移除溶劑且藉由管柱層析(1:1己烷/乙酸乙酯)純化殘餘物，得到化合物1400d (55mg)。[M+H]=653。
步驟4：將化合物1400d (55mg，0.08mmol)溶解於DMF(2mL)中且用60% NaH(15mg)處理。在100℃下攪拌混合物1小時，且隨後用水中止反應且用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層且濃縮。藉由管柱層析(2:1乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到1400e (25mg)。
步驟5：以與程序Z步驟7類似之方式進行反應。
[M+H]=539.33。
實例1402(程序Z46)：
步驟1：將化合物535b (200mg，1.17mmol)及Pd(PPh3 )4 (50mg)溶解於0.5M溴化環丙基鋅(4.6mL，2.33mmol)中，且在70℃下攪拌隔夜。用水中止反應且用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層且濃縮。藉由管柱層析(2:1己烷/乙酸乙酯)純化殘餘物，得到1402a (125mg)。[M+H]=177.11。
步驟2：對於類似實驗程序，參見程序Z1。
實例1398(程序Z47)：
步驟1：將化合物535d (200mg，0.42mmol)溶解於二氯甲烷(20mL)及2滴水中。在0℃下添加戴斯-馬丁高碘烷(356mg，0.84mmol)，且在0℃下攪拌溶液2小時且隨後於冰箱中攪拌隔夜。用硫代硫酸鈉溶液及飽和碳酸氫鈉中止反應。用二氯甲烷萃取混合物。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層且濃縮。藉由管柱層析(乙酸乙酯)純化殘餘物，得到1398b (130mg)。[M+H]=472.25。
步驟2：將化合物1398b (130mg，0.275mmol)溶解於THF(5mL)中且冷卻至0℃。逐滴添加於***中之3M MeMgBr溶液(0.91mL，2.75mmol)，且在0℃下攪拌溶液1小時，且隨後用飽和氯化銨中止反應。用乙酸乙酯萃取水層，且經硫酸鈉乾燥經合併之有機層且濃縮。藉由管柱層析(乙酸乙酯→10% MeOH)純化殘餘物，得到化合物1398c (100mg)。[M+H]=488。
步驟3：使用程序Z1之化學法自1398c 合成化合物1398 。
實例1392及1393(程序Z48)：
步驟1：將化合物1015a (350mg，0.687mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)中且冷卻至0℃。添加戴斯-馬丁高碘烷(437mg，1.03mmol)及一滴水，且在室溫下攪拌反應物3小時，且隨後用硫代硫酸鈉溶液及飽和碳酸氫鈉中止反應。用二氯甲烷萃取混合物。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層且濃縮。藉由管柱層析(1:1己烷/乙酸乙酯)純化殘餘物，得到呈差向異構體混合物形式之1392b (320mg)。
步驟2：將化合物1392b (70mg，0.13mmol)溶解於THF(5mL)中，且用2M乙胺(0.138mL，0.27mmol)處理。攪拌溶液10分鐘，且隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.4g)，且攪拌反應物4小時。用水中止反應且用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層且濃縮，得到化合物1392c (60mg)。
步驟3：將化合物1392c (60mg，0.11mmol)溶解於二氯甲烷(5mL)及三乙胺(0.1mL)中，且冷卻至0℃。逐滴添加於二氯甲烷(1mL)中之甲烷磺醯氯(13mg，0.11mmol)。1小時後，用水中止反應且用二氯甲烷萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到兩種產物，化合物1392d (30mg)及化合物1393a (30mg)。
步驟4：使用程序Z步驟7合成兩種化合物1392 及1393 。
實例1528(程序Z49)：
步驟1：於40.0ml THF中攪拌化合物1528a (2.54g，21.0393mmol)及1528b (4-(三氟甲氧基)苯甲醛，4.0g，21.0393mmol)，且用異丙醇鈦(14.95g，15.7ml，52.598mmoL)處理。在70℃下攪拌所有物質6小時，隨後在室溫下攪拌隔夜。用水稀釋反應物，隨後添加乙酸乙酯，且經矽藻土襯墊過濾，用乙酸乙酯沖洗。分離各層且再次用乙酸乙酯萃取水層。用水、鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到化合物1528c (4.85g)。[M+H]=294.16。
步驟2：將化合物1528c (4.85g，16.535mmol)溶解於無水THF(104ml)中且冷卻至-30℃至-40℃。經由加料漏斗(逐滴)添加3M(16.54mL)MeMgBr。在-30℃至-40℃下攪拌1至2小時。由TLC及MS監控反應，[M+H]=310.21。在-45℃至-50℃下極緩慢地添加150mL水來處理反應物，隨後添加150mL乙酸乙酯，攪拌且萃取2-3次，合併有機物，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮，獲得1528d (3.51g)。[M+H]=310.28。
步驟3：於無水甲醇(30ml)中且在室溫下於N2 下攪拌化合物1528d (3.51g，11.34463mmol)，隨後添加於1,4-二噁烷(9.75mL)中之4M HCl。在室溫下於N2 下攪拌反應物2-3小時。由TLC及MS監控反應，[M+H]=206.14。濃縮反應物至乾燥。獲得油性糊狀殘餘物。用***處理殘餘物，攪拌且形成白色固體。過濾混合物且用***沖洗白色固體。分離白色固體，在真空下乾燥。
得到化合物1528e (2.52g)。[M+H]=206.16。呈鹽酸鹽形式。
步驟4：在室溫下於N2 下，將化合物535e (620mg，1.2663mmol)溶解於1,4-二噁烷(3.5mL)中，隨後添加化合物1528e (612mg，2.533mmol)及三乙胺(0.961g，1.324ml，9.497mmol)。加熱反應混合物至120℃。由TLC及MS監控反應，[M+H]=631.40。濃縮反應物，得到粗產物。藉由管柱層析(己烷/乙酸乙酯→20%甲醇)純化，得到產物1528f (0.575g)。[M+H]=631.48。
步驟5：於甲醇(6.5ml)中攪拌化合物1528f (0.575g，0.9117mmol)，繼而添加於1,4-二噁烷(3.5ml)中之4M HCl及水(0.3mL)。在室溫下攪拌反應物2-4小時。由MS監控反應，[M+H]=591.41。濃縮反應物至乾燥，獲得糊漿。在真空下乾燥產物，獲得奶白色固體。得到呈鹽酸鹽形式之化合物1528 (0.62g)。LC MS[M+H]=591.2。
實例1538(程序Z50)：
使用程序Z34合成化合物1538a 。
步驟1：在120℃下於耐壓瓶中攪拌化合物1538a (50mg，0.0935mmol)及乙酸乙烯酯(1mL)隔夜。用水稀釋反應物且用乙酸乙酯萃取。用水、鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到化合物1538b (33mg)。[M+H]=560.59。
步驟2：使用程序Z步驟7自1538b 合成1538 。
實例1539(程序Z51)：
步驟1：使用程序Z49自1539a 及1539b 合成化合物1539c 。
步驟2：使化合物1539c (0.6g，2.687mmol)與二氟三苯基矽酸四丁基銨(2.176g，4.0305mmol)在火焰乾燥圓底燒瓶中組合並溶解，且於無水THF(13.3ml)中攪拌；且冷卻至-78℃，隨後經由加料漏斗(逐滴)添加於13.3ml無水THF中之TMS-CF3 (0.573g，0.595ml，4.0305mmoL)歷時10分鐘。隨後在0℃下攪拌2小時。在0℃下用飽和氯化銨使反應混合物中止反應；用乙酸乙酯萃取2-3次，合併有機物，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮，獲得粗產物。[M+H]=294.25。藉由管柱層析純化得到1539d (0.46g)。[M+H]=294.19。
步驟3：於無水甲醇(3ml)中且在室溫下於N2 下攪拌化合物1539d (0.46g，1.568mmol)，隨後添加於1,4-二噁烷(1.0mL)中之4M HCl。在室溫下於N2 下攪拌反應物2-3小時。由TLC及MS監控反應，[M+H]=190.14。濃縮反應物至乾燥。獲得油狀殘餘物。用乙酸乙酯(1ml)及***(5ml)處理殘餘物，攪拌且形成白色固體。過濾混合物且用***沖洗白色固體。分離白色固體，在真空下乾燥。得到呈鹽酸鹽形式之化合物1539e (0.3g)。[M+H]=206.16。
步驟4：在室溫下於N2 下，將化合物535e (50mg，0.102mmol)溶解於1,4-二噁烷(1.0mL)中，隨後添加化合物1539e (159mg，0.71mmol)及二異丙基乙基胺(0.132ml，1.02mmol)。加熱反應混合物至130℃。由TLC及MS監控反應，[M+H]=615.42。濃縮反應物，得到粗產物。藉由管柱層析(己烷/乙酸乙酯→45%甲醇)純化得到產物1539f (26.9mg)。[M+H]=631.48。
步驟5：於甲醇(3.0ml)中攪拌化合物1539f (23mg，0.0374mmol)，繼而添加於1,4-二噁烷(1ml)中之4M HCl及水(0.2mL)。在室溫下反應物攪拌2-4小時。由MS監控反應，[M+H]=575.39。濃縮反應物至乾燥。在真空下乾燥產物，獲得奶白色固體。得到呈鹽酸鹽形式之化合物1539 (0.24mg)。LCMS[M+H]=575.39。
實例1610(程序Z56)：
將酮(569mg，1610a )溶解於DCE(9mL)中，繼而添加苯甲胺(290μL)及硼氫化物(788mg)。在室溫下攪拌反應物45分鐘-MS指示反應完成，TLC亦如此。用50mL NaHCO3 中止反應且用3×50mL EtOAc萃取，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。獲得690mg1610b 。
將二酯1610b (來自以上步驟)溶解於THF(6mL)中，繼而在室溫下添加LiBH4 (2M/THF，1.2mL)。在室溫下攪拌反應物隔夜。經TLC及MS分析反應完成。用10mL NH4 Cl中止反應且在室溫下攪拌1小時。用20mL H2 O稀釋且用3×30mL EtOAc萃取且濃縮。急驟層析(1-10% MeOH/DCM)-分離96.2mg1610c (69%)。
將1610c (來自以上步驟)溶解於MeOH(3mL)中，且添加催化量之Pd(OH)2 。用H2 沖洗5次，且置於1atm H2 下且在室溫下攪拌隔夜。經MS分析反應完成。經矽藻土過濾且濃縮。獲得57.5mg1610d 。
324d 轉化為1610e 。如程序U來進行。
1610e 轉化為1610f 。如程序U來進行。
1610f 轉化為1610g 且隨後轉化為所需產物1610 。如程序Z來進行。
實例1616(程序Z57)：
步驟1：將起始物質1616a (4.8g)溶解於THF(100mL)中。添加NaSMe(2g)，繼而立即添加CuBr(220mg)，且將反應物自室溫加熱至60℃歷時5小時。用100mL NaHCO3 及100mL H2 O中止反應，且用3×100mL EtOAc萃取且濃縮。急驟層析(1-5% EtOAc/己烷至1-5% EtOAc/DCM)獲得3.06g所要1616b (61%)及998mg不合需要之區位異構體。
步驟2：將1616b (694mg)溶解於CH2 Cl2 (20mL)中，且冷卻至-78℃。經1分鐘逐滴添加DIBAL(1M/己烷，3.8mL)，且在-78℃下攪拌2小時，隨後升溫至室溫。15分鐘後，用30mL NH4 Cl中止反應且用30mL 3N HCl酸化。用3×40mL EtOAc萃取，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。急驟層析(5%至15%至20% EtOAc/己烷)得到459.8mg1616c (65%)。
步驟3：將胺基硫酚(100μL)添加至溶解於MeOH/DMF(5/0.5mL)中之醛1616c (156mg)中，繼而添加AcOH(100μL)，且攪拌隔夜。經MS及LCMS分析至噻唑啉之反應完成。將H2 O添加至反應物中且經玻璃粉過濾。用H2 O洗滌5次，隨後溶解於CDCl3 中，且添加262.2mg DDQ，且在室溫下攪拌。反應在10分鐘內完成。添加20mL 10% K2 CO3 ，且用2×40mL CHCl3 萃取，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到1616d 。
步驟4：將1616d (178mg)溶解於微波小瓶中之NMP(2mL)中，且添加碳糖120a (323mg)，繼而添加DBU(350μL)。在200℃下微波處理30分鐘。經MS分析反應完成。用40mL H2 O稀釋且用2×30mL EtOAc萃取且濃縮。溶解於DCM中，得到許多不溶物質。經燒結漏斗過濾-MS及NMR指示固體為潔淨產物。獲取濾液且濃縮。再溶解於DCM中且過濾。合併固體物質，得到94.1mg1616e (39%)。
步驟5及6：如程序Z將1616e 轉化為1616f 且進一步轉化為1616 。
實例1617(程序Z58)：
由Burgess,K.;Ye,C-Y.Synthesis 1996 ,1463之方法合成1617a 。
步驟1：如程序Z56氫化1617a ，得到1617b 。
步驟2：將1617b (538mg)溶解於CH2 Cl2 (3mL)中。添加NaHCO3 (660mg)，隨後添加戴斯-馬丁高碘烷(2g)且在室溫下攪拌。添加4mL(總共7mL)CH2 Cl2 且攪拌。45分鐘後，TLC指示反應完成。用5mL 1M Na2 S2 O3 中止反應，且攪拌直至有機層透明為止。用20mL H2 O稀釋且用3×30mL EtOAc萃取，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。獲得506.6mg1617c ，95%。
步驟3、4及5：如程序Z56。
步驟6：如程序Z將1617f 轉化為1617 。
實例1628(程序Z59)：
步驟1：將起始物質120c (630mg)溶解於DMF(13mL)中，隨後將異氰酸乙酯(170mg)、CuCl(160mg)依序添加至燒瓶中。在室溫下攪拌隔夜。添加80mg異氰酸酯及79.0mg CuCl。加熱至60℃。停止反應且經由急驟層析純化，得到69.8mg1628c 。
步驟4：將1628c (70mg)溶解於EtOH(5mL)中且添加一勺10% Pd/C。配備H2 氣球且沖洗5次，隨後在室溫下攪拌2小時。經MS分析反應完成。經矽藻土過濾且濃縮，得到46.0mg1628d 。
如程序U及Z將1628d 轉化為1628 。
實例1630(程序Z60)：
步驟1：將起始物質1367b (20mg)溶解於丙酮(300μL)中，且添加NaI(75mg)。在室溫下攪拌2小時。加熱至50℃。經TLC分析反應基本上完成。用1mL H2 O稀釋且用2×2mL EtOAc萃取，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。分離18.7mg1630b (88%粗產率)。
步驟2：將起始物質1630b (19mg)溶解於EtOH(1.5mL)中。添加Et3 N(15μL)，繼而添加一勺10% Pd/C。用H2 氣球氫化，沖洗5次，且攪拌隔夜。經矽藻土過濾且濃縮。分離18.4mg1630c 。如Z40及Z56將1630c 轉化為1630 。
實例1632(程序Z61)：
步驟1：將(COCl)2 (1mL)溶解於30mL DCM中，且冷卻至-78℃。逐滴添加DMSO(1.8mL)且攪拌10分鐘。添加於20mL DCM中之起始物質1350a (2.2g)。攪拌1小時。添加Et3 N且在室溫下攪拌。2小時後，用60mL H2 O中止反應且用250mL DCM稀釋。用H2 O(60mL)、NH4 Cl(2×60mL)、NaHCO3 (60mL)及鹽水(60mL)洗滌有機層。經MgSO4 乾燥有機層，過濾且濃縮。急驟層析(10-60% EtOAc/己烷)得到1.71g產物-NMR指示約1:1比率之差向異構醛。急驟層析(EtOAc/DCM/己烷)得到分離之異構體1632a 及1632b 。
步驟2：將起始物質1632a (100mg)溶解於THF中且冷卻至-78℃。逐滴添加MeMgBr(3M，110μL)，且在-78℃下攪拌1小時。經TLC分析反應完成。用5mL NH4 Cl中止反應且在室溫下攪拌。用25mL H2 O稀釋且用2×35mL EtOAc萃取，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。急驟層析(30-60% EtOAc/己烷)得到60.6mg非對映異構體1632c 之約1:1混合物(57%)。
剩餘步驟：如Z40將1632c 轉化為1632 。
實例1637(程序Z62)：
步 驟1：將起始物質1015b (48mg)溶解於THF(3mL)中且冷卻至-78℃。逐滴添加EtMgBr(3M，100μL)，且在-78℃下攪拌2小時。添加1當量EtMgBr。經TLC及MS分析反應近乎完成。2小時後，用5mL NH4 Cl中止反應且在室溫下攪拌。用25mL H2 O稀釋且用3×30mL EtOAc萃取，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。急驟層析(5-50% EtOAc/己烷)得到23.7mg1637a (44%)。
步驟2：如程序Z將1637a 轉化為1637 。
實例1636及1640(程序Z63)：
步驟1：將起始物質1640a (102mg，如程序Z62步驟1獲得)溶解於CH2 Cl2 (4mL)中。添加NaHCO3 (51mg)，隨後添加戴斯-馬丁高碘烷(164mg)且在室溫下攪拌4.5小時。TLC及MS指示反應完成。用5mL 10% Na2 S2 O3 中止反應，且攪拌直至有機層透明為止。用20mL H2 O稀釋且用3×30mL EtOAc萃取，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。獲得110.0mg1640b 。
步驟2：如程序Z62將1640b 轉化為1640c 。
剩餘步驟：如程序Z且進行修改將1640b 轉化為1636 且將1640c 轉化為1640 。
實例1643(程序Z64)：
步驟1：將起始物質329d (2.2g)溶解於CH2 Cl2 (40mL)中，冷卻至0℃，隨後添加戴斯-馬丁高碘烷(DMP，2.5g)且在室溫下攪拌3小時。添加2.5g DMP。30分鐘後，經TLC分析反應完成。用25mL 10% Na2 S2 O3 中止反應，且攪拌直至有機層透明為止。用100mL H2 O稀釋且用3×80mL EtOAc萃取，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到2.66g1643a 。
步驟2：將起始物質1643a (390mg)溶解於THF(20mL)中且冷卻至-78℃。逐滴添加MeMgBr(3M，1.7mL)，且在-78℃下攪拌2小時。用20mL NH4 Cl中止反應且在室溫下攪拌。用75mL H2 O稀釋且用3×50mL EtOAc萃取，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。急驟層析(20-40% EtOAc/己烷)得到1643b (102.3mg異構體1及151.2mg異構體2，在新產生之立體中心處)。
剩餘步驟：如程序Z(單一異構體1643c 及1643d 在亞碸之胺置換階段分離)。1643c 向下進行至1643 。
實例1653(程序Z66)：
步驟1：將咪唑(17μL)溶解於THF(2mL)中且冷卻至-78℃。添加n-BuLi(1.6M，130μL)，且攪拌15分鐘，隨後添加醛1015b (0.2mmol)。30分鐘後，向反應物中添加10當量咪唑/n-BuLi混合物(在室溫下預形成)。用10mL NH4 Cl中止反應，用50mL H2 O稀釋且用2×50mL EtOAc萃取。經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。急驟層析得到49.0mg1653a 。
步驟2：如程序Z將1653a 轉化為1653 。
實例1701(程序Z67)：
步驟1： 將2-甲基-環己-2-烯-1-酮(1701a )(4.0g，41.61mmol，4.08mL，d 0.979)於無水二氯甲烷(80mL)中之溶液緩慢添加(經30分鐘)至(R )-1-甲基-3,3-二苯基六氫吡咯并[1,2-c][1,3,2]噁氮硼雜環戊烯(科里氏Me-CBS(Corey's Me-CBS)，10mol%，4.2mL於甲苯中之1M溶液)及硼烷-二甲硫醚複合物(1.0當量，4.16mL)於二氯甲烷(20mL)中之經冰冷卻溶液中。添加完成後，再攪拌混合物15分鐘。小心且緩慢地添加甲醇(20mL)來中止反應。於旋轉蒸發器中濃縮混合物，且用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)稀釋殘餘物，將產物萃取至乙酸乙酯(4×100mL)中。用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)、飽和氯化銨水溶液(50mL)及鹽水(50mL)洗滌經合併之有機萃取物。經硫酸鎂乾燥有機層，過濾且於旋轉蒸發器中濃縮。於Redisep(120g)矽膠管柱上(梯度：於己烷中之0-50%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到呈無色油狀之產物1701b (2.7g，67%)。
步驟2： 在冰水浴中冷卻(R )-2-甲基環戊-2-烯醇(1701b )(300mg，3.056mmol)於30mL苯中之溶液，且用VO(acac)2 (5mol%，219mg)及第三丁基氫過氧化物(1.0當量，2.13mL於水中之70重量%)處理。攪拌反應混合物10分鐘，且添加第二份等量第三丁基氫過氧化物。在室溫下再攪拌反應物20分鐘。再次冷卻混合物，且添加第三份等量第三丁基氫過氧化物。在室溫下再攪拌反應物20分鐘，且TLC(於己烷中之30%乙酸乙酯)顯示完全轉化。用10%硫代硫酸鈉水溶液(50mL)處理混合物，且劇烈攪拌10分鐘。將產物萃取至乙酸乙酯(1×100mL，2×50mL)中。用鹽水洗滌經合併之萃取物，經硫酸鎂乾燥，過濾且於旋轉蒸發器中濃縮。於Redisep(120g)矽膠管柱上(於己烷中之0-70%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到呈無色油狀之產物1701c (1.0g，54%)。
步驟3： 向微波反應管中加入(1R ,2R ,5S )-1-甲基-6-氧雜雙環[3.1.0]己-2-醇(1701c )(90mg，0.788mmol)於1mL二噁烷中之溶液。添加濃氫氧化銨(2mL)且將管密封。在135℃下於微波中進行反應30分鐘。TLC(於己烷中之50%乙酸乙酯)顯示完全轉化。於旋轉蒸發器中濃縮混合物且將殘餘水與苯一起共蒸發，得到呈微黃色油狀之粗產物1701d (約99%，102mg)。
步驟4： 用2-(4-氯-6-甲基-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑(250mg，0.812mmol)及三乙胺(4.0當量，0.456mL，d 0.720)處理(1S ,2R ,5R )-5-胺基-1-甲基環戊-1,2-二醇(1701d )(1.1當量，117mg)於乙醇(8mL)中之溶液。在80℃下於油浴中加熱混合物20小時。LCMS顯示部分轉化(剩餘約20%起始物質)。於旋轉蒸發器中移除所有揮發物，且在真空下乾燥殘餘物。於Redisep(24g)矽膠管柱上(梯度：於二氯甲烷中之0-40%乙酸乙酯)純化粗產物，得到呈白色固體狀之產物1701e (214mg，60%)。
步驟5： 將(1S ,2R ,5R )-5-(5-(苯并[d]噻唑-2-基)-6-甲基-2-(甲硫基)-嘧啶-4-基胺基)-1-甲基環戊-1,2-二醇(1701e )(200mg，0.496mmol)於10mL二氯甲烷中之溶液置於冰水浴中，且用m-CPBA(1.3當量，148mg 75% m-CPBA)處理。攪拌反應混合物5分鐘，且TLC(於二氯甲烷中之30%乙酸乙酯)顯示起始物質完全消耗。用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)處理反應物，且將產物溶解於乙酸乙酯(50mL)中。分離各層，且用飽和硫代硫酸鈉水溶液(10mL)及鹽水(10mL)洗滌有機層。經硫酸鎂乾燥有機層，過濾且於旋轉蒸發器中濃縮，得到呈白色固體狀之粗產物1701f (207mg，100%)，其未經進一步純化即使用。LCMS顯示亞碸/碸產物之間以80:20分配。
步驟6： 將(1S ,2R ,5R )-5-(5-(苯并[d]噻唑-2-基)-6-甲基-2-(甲基亞磺醯基)嘧啶-4-基胺基)-1-甲基環戊-1,2-二醇(1701f )(0.248mmol，104mg)溶解於環丙基甲胺(2mL，沸點為83-85℃)中，且於密封管(油浴100℃)中加熱17小時。LCMS顯示完全轉化為產物。於旋轉蒸發器中移除揮發物，且將殘餘物溶解於DCM(5mL)中且於Redisep(24g)矽膠管柱上(梯度：於己烷中之0-60%乙酸乙酯)純化，得到呈白色固體狀之產物1701 (90mg，88%)。
實例1702(程序Z68)：
步驟1： 遵循程序Z67步驟6自1701f (104mg)及2,2,2-三氟乙胺合成得到1702 。以半製備型HPLC純化且以鹽酸鹽形式分離(60mg，51%)。
實例1703(程序Z69)：
步驟1： 遵循J. Org. Chem. 1999 ,64 ,1278-1284中所述之程序自噻吩-3-甲醛(1703a ，2.03g，Aldrich)合成中間物1703b (3.15g，81%)。
步驟2： 遵循Angew. Chem. Int. Ed. 2001 ,40 ,589-590中所述之程序自1703b (2.0g)合成中間物1703c (1.1g，42%)。
步驟3： 用於二噁烷(8mL)中之4M HCl處理(R )-2-甲基-N-((S)-2,2,2-三氟-1-(噻吩-3-基)乙基)丙烷-2-亞磺醯胺1703c (1.1g，3.85mmol)於40mL甲醇中之溶液。攪拌混合物10分鐘，且TLC(於己烷中之30%乙酸乙酯)顯示起始物質完全消耗。於旋轉蒸發器中移除所有揮發物，且用二氯甲烷將殘餘物處理成均質溶液。添加己烷(50mL)且於旋轉蒸發器中濃縮混合物至一半體積。向所得漿料中再添加己烷(50mL)，且再次濃縮混合物至一半體積。藉由過濾(惠特曼1號濾紙(whatman #1))回收固體，得到呈白色固體狀之產物1703d (780mg，95%)。
步驟4： 如程序U步驟5所述使用二噁烷作為溶劑自1703d 獲得1703e ，產率62%(110mg)，且藉由矽膠層析進行純化。
步驟5： 如程序U步驟6所述自1703e (90mg)獲得呈鹽酸鹽形式之1703 (80mg，97%)。
實例1901(程序Z70)：
在室溫下，用氰化四丁基銨(182mg，0.678mmol)處理亞碸252b (333mg，0.678mmol)於無水二氯甲烷(5ml)中之溶液4小時。蒸發溶劑，且於矽膠管柱上用0-80% EtOAc/己烷純化混合物，得到淡黃色固體1901 (243mg)。
實例1902(程序Z71)：
將腈化合物1901 (100mg，0.2285mmol)於四氫呋喃(2ml)及甲醇(2ml)中之溶液冷卻至0℃，且用碳酸鉀(47.3mg，0.3427mmol)及過氧化氫(0.7ml)處理，且使其升溫至室溫。攪拌反應物1小時。用70% EtOAc/己烷進行1號TLC顯示所有起始物質皆消耗。藉由蒸發移除THF且添加DCM。用50%硫代硫酸鈉/碳酸氫鈉溶液洗滌DCM。乾燥DCM層且蒸發，得到淺黃色固體1902 (94mg)。
實例1905(程序Z72)：
步驟A：於密封燒瓶中用氫氧化銨(2.5ml)處理亞碸252b (約500mg，1.053mmol)於四氫呋喃(10ml)中之溶液且加熱至50℃歷時5小時。移除溶劑，且於矽膠管柱上用0-70%丙酮/己烷純化粗物質，得到白色固體1905a (225mg)。
步驟B：用三乙胺(24.4μl，0.1753mmol)及甲磺醯氯(9.05μl，0.1169mmol)處理胺1905a (50mg，0.1169mmol)於氯仿(1.5ml)中之溶液，且在室溫下攪拌16小時。添加第二份等量試劑，且再攪拌反應物2小時。移除溶劑且於1000μm矽膠製備板上用50%丙酮/己烷溶離2次來純化產物，得到1905b (24mg)。
步驟C：使用程序F步驟3將化合物1905b 轉化為1905 鹽酸鹽。
實例1907(程序Z73)：
步驟A：在室溫下，用碳酸鉀(1.0mmol)處理亞碸252b (100mg，0.2107mmol)於甲醇(2ml)中之溶液72小時。藉由蒸發移除甲醇，添加乙酸乙酯，用水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾混合物且移除溶劑，得到粗產物。於矽膠管柱上用0-100%乙酸乙酯/己烷純化殘餘物，得到白色固體1907a (40mg)。
步驟B：使用程序F步驟3將化合物1907a 轉化為1907 鹽酸鹽。
實例1915(程序Z74)：
步驟A：用三乙胺(24.4μl，0.1753mmol)及乙醯氯(8.31μl，0.1169mmol)處理胺1905a (50mg，0.1169mmol)於氯仿(1.5ml)中之溶液，且在室溫下攪拌3小時。添加第二份等量試劑，且再攪拌反應物3小時。移除溶劑且於矽膠管柱上用0-100% EtOAc/己烷純化產物，得到白色固體1915a (31mg)。
步驟B：使用程序F步驟3將化合物1915a 轉化為1915 鹽酸鹽，隨後於C18逆相管柱上以10-70% THF/水/TFA溶離來純化得到1915 三氟乙酸鹽。
實例1916(程序Z75)：
步驟A：將腈化合物1901 (125mg，0.2857mmol)之溶液溶解於四氫呋喃(4.5ml)及甲醇(0.5ml)中，於冰浴中冷卻至0℃，且用氯化鈷(74.2mg，0.5714mmol)處理，隨後經30分鐘用硼氫化鈉(108mg，2.857mmol)逐份處理，且在0℃下攪拌1小時。藉由蒸發移除溶劑。將EtOAc添加至殘餘物中，且用飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌。乾燥EtOAc層且蒸發，得到粗物質1916a (71mg)。
步驟B：使用程序F步驟3將化合物1916a 轉化為粗物質1916 ，隨後於C18逆相管柱上以10-70% THF/水/TFA溶離來純化得到1916 三氟乙酸鹽(21mg)。
實例1917(程序Z76)：
步驟A：將甲烷磺醯胺(114.2mg，1.201mmol)於無水THF(1.5ml)中之溶液冷卻至0℃，且用整份NaH(48mg，於油中之60%)處理。使反應物升溫至室溫，隨後攪拌30分鐘。再次冷卻反應物至0℃，添加亞碸252b (57mg，0.1201mmol)，且再攪拌0.25小時，使其升溫至室溫，隨後攪拌16小時。用1N HCl使反應物呈酸性。添加EtOAc，隨後用飽和碳酸氫鈉、水(2×)、鹽水洗滌，且經由硫酸鈉過濾。移除溶劑且於矽膠管柱上用0-60% THF/己烷純化殘餘物，得到白色固體1917a (17mg)。
步驟B：使用程序F步驟3將化合物1917a 轉化為粗1917 鹽酸鹽，隨後於C18逆相管柱上以10-90%乙腈/水/TFA溶離來純化得到1917 三氟乙酸鹽(12mg)。
實例31(程序A-3)
根據J. Med. Chem .,2007 ,50 ,1146-57中之方法製備2-甲硫基-4-甲基-6-羥基嘧啶31a 。
根據Chem. Pharm. Bull .,1986 ,34 ,2719中之方法自31a 製備2-甲硫基-4-甲基-5-碘-6-羥基嘧啶31b 。
根據Chem. Pharm. Bull .,1986 ,34 ,2719中之方法自31b 製備2-甲硫基-4-甲基-5-碘-6-氯嘧啶31c 。
步驟1：向氯嘧啶(2-甲硫基-4-甲基-5-碘-6-氯嘧啶，51.6g，0.172mol)及環戊胺碳糖(34.6g，0.189mol)於EtOH中之經攪拌混合物中添加二異丙基乙基胺(100mL，0.566mol)。將所得混合物回流隔夜，在加熱約1小時後變成溶液。TLC顯示少量起始氯嘧啶存在後，再添加0.1當量環戊胺碳糖(3.46g)及二異丙基乙基胺(10mL)，且在加熱同時形成混合物。回流隔夜後，使反應物冷卻至室溫且靜置約2小時。過濾所得沈澱固體且收集，用EtOH洗滌，且在高真空下乾燥，得到呈灰白色固體狀之所要加合物，產率79%。以氯仿/甲醇(梯度：0-10% MeOH)溶離對濾液進行矽膠層析，又得到呈略微不純之固體產物形式的所要加合物31d (總產率基本上定量)。
步驟2：將碳糖加合物31d (約14.1g，35mmol)懸浮於丙酮(200mL)中，且添加二甲氧基丙烷(8.6mL，7.3g，70mmol)，繼而添加甲烷磺酸(2.3mL，3.4g，35mmol)。使反應物攪拌隔夜，隨時間變成溶液。濃縮反應混合物後，將殘餘物溶解於二氯甲烷中，且用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。以氯仿/甲醇(梯度：0-5%)溶離進行矽膠層析後，分離呈白色泡沫狀之所要產物31e (11.99g，產率75.7%)。
步驟3：使氬氣鼓泡通過經碳糖保護之31e (11.99g，26.5mmol)於無水二噁烷(175mL)中之經攪拌混合物，且隨後添加Et3 N(14.8mL，106mmol)，繼而添加CuI(1.01mg，5.3mmol)及(Ph3 P)2 PdCl2 (1.86g，2.65mmol)。用配備有出口針之橡膠隔片密封反應容器，且再繼續鼓入氬氣對容器除氧歷時約10分鐘，添加TMS乙炔(11.2mL，79.5mmol)，且將反應物密封且避光。隨後於50℃油浴上加熱反應物約20小時。在真空下濃縮反應混合物，且隨後用二氯甲烷與水分溶。用水洗滌有機萃取物，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。以氯仿/甲醇(梯度：0-2% MeOH)溶離對粗產物進行矽膠層析，得到呈顏色極深之泡沫狀或黏性玻璃狀之31f (10.47g，93.6%)。
步驟4：向在冰/水浴中冷卻之31f (1.0g，2.4mmol)於二氯甲烷(40mL)中之經攪拌溶液中以整份添加mCPBA(655mg，2.8mmol)。約1小時後，隨後添加飽和Na2 S2 O3 水溶液，且用二氯甲烷及水稀釋混合物。用水、飽和鹽水洗滌有機萃取物，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。以氯仿/甲醇(梯度：0-5% MeOH)溶離對殘餘物進行矽膠層析。分離呈非對映異構體混合物形式(經NMR分析)之亞碸31g (747mg，71.1%)。亦分離對應於31g 之少量(146mg)碸。
步驟5：在氬氣下，於攪拌下向亞碸31g (747mg，1.71mmol)於CH3 CN中之溶液中添加Et4 NF‧2H2 O(106mg，0.57mmol)。攪拌反應物隔夜，隨後以氯仿/甲醇(梯度：0-4%MeOH)溶離進行矽膠層析。分離呈淺色泡沫狀之產物31h (515mg，產率82.4%)。
步驟6：在使氬氣鼓泡通過31h (183mg，0.5mmol)及21f (167mg，0.6mmol)於DMF(3mL)中之溶液同時，添加Et3 N(0.35mL，2.5mmol)，繼而添加CuI(19mg，0.1mmol)。攪拌10分鐘後，添加(Ph3 P)4 Pd(58mg，0.05mmol)，且再鼓入氬氣約2分鐘後，將反應管加蓋，且在90℃下以300W微波處理10分鐘。隨後濃縮反應混合物，溶解於MeOH中且過濾。以氯仿/甲醇(梯度：0-5% MeOH)溶離對濾液進行矽膠層析。分離呈黃色泡沫狀之所要產物31i (232mg，產率89.8%)。
步驟7：向亞碸31i (100mg，0.194mmol)於乙腈(5mL)中之溶液中添加甲氧基乙基胺(0.17ml，1.94mmol)。使所得溶液回流隔夜。冷卻至室溫後，形成固體，藉由過濾分離，收集，用乙腈洗滌，且隨後在真空下乾燥。所得淺灰色固體為所要產物31j (42mg，產率41.2%)。
步驟8：向亞異丙基化物31j (40mg，0.076mmol)於MeOH(3mL)中之溶液中添加1N HCl水溶液，且攪拌隔夜。隨後過濾反應物且濃縮，得到呈黃色固體狀且呈鹽酸鹽形式之所要產物31 (48mg，產物含有0.5當量MeOH)。
實例48(程序A-4)：
將K2 CO3 水溶液(於350mL中之106.4g)冷卻至室溫後，添加化合物21A (24.0g，0.22mol)，且將所得溶液置於冰浴中且攪拌約25分鐘。隨後，以整份添加固體I2 (112.0g，0.44mol)，且在攪拌下使所得懸浮液升溫至室溫隔夜。隨後用濃硫代硫酸鈉溶液(約60mL)處理懸浮液，且隨後經由加料漏斗以避免結塊之速率逐滴添加濃鹽酸(約115ml)。(添加少量EtOAc以幫助分離所形成之任何塊。由pH試紙測定所得懸浮液之pH值約為2-3。)隨後用EtOAc(3×150mL)萃取所得混合物，且用鹽水(1×400mL)洗滌經合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮至乾燥。以於己烷中之0-25% EtOAc的分級梯度溶離進行急驟層析，得到化合物48B (於1:4 EtOAc/己烷中進行TLC，Rf 48B =約0.4)。
在室溫下於氬氣下，將3-戊醇(1.5mL，0.013mol)及4分子篩(約0.7g，經壓碎及活化)於THF(50mL)中之混合物攪拌約10分鐘。隨後經約5分鐘逐份添加NaH，且攪拌混合物直至H2 停止釋出為止(約5分鐘)。向此混合物中添加48B (2.5g，6.9mmol)，繼而添加CuBr(0.2g，0.0013mol)，且將混合物置於維持在85-90℃下之油浴中。2小時後，TLC顯示起始物質基本上消耗，且經矽藻土過濾混合物，且用最少量之CH2 Cl2 洗滌。隨後在真空中移除溶劑，且使殘餘物在EtOAc與約0.5M HCl(各15mL)之間分溶。分離有機層，且用硫代硫酸鈉(1×15mL)、鹽水(1×15mL)洗滌且濃縮至乾燥。隨後使殘餘物預吸附於矽膠(粗糙，約8.0g)上，且藉由以於己烷中之0-25% EtOAc的分級梯度溶離進行急驟層析來純化，得到化合物48C (1.5g)。
隨後使用48C 替代程序A-3中之21f ，且遵循相同的基本程序獲得目標物48 。
實例53(程序A-5)：
向53A (1.0g，4.66mmol)於二氯甲烷(30ml)中之溶液中以保持溫度<2℃之速率添加二乙基鋅溶液(5.4ml，1M己烷，5.36mmol)。添加完成後，以整份添加二碘甲烷(0.43ml，5.36mmol)於二氯甲烷(2.3ml)中之溶液。15分鐘後，以保持溫度<2℃之速率再添加一份二乙基鋅溶液(5.4ml，1M己烷，5.36mmol)，且隨後在15分鐘後，再以整份添加二碘甲烷(0.43ml，5.36mmol)於二氯甲烷(2.3ml)中之溶液。15分鐘後，使所得混合物升溫至室溫，且隨後在4小時後，用飽和氯化銨中止反應且用二氯甲烷及飽和氯化銨稀釋。分離各層後，再用二氯甲烷(3×)萃取水層，且用硫酸鈉乾燥經合併之有機萃取物且隨後濃縮。獲得呈微黃色結晶固體狀之化合物53B (1.02g)。
向53B (988mg，4.32mmol)及三苯基膦(2.84g，10.8mmol)於四氫呋喃(25ml)中之溶液中以保持溫度在-20℃與-18℃之間的速率添加偶氮二甲酸二異丙酯(1.70ml，8.65mmol)。添加完成後，逐滴添加二苯基磷醯基疊氮化物(0.93ml，4.32mmol)。隨後使所得混合物升溫至室溫且靜置隔夜。使反應物在***與飽和鹽水之間分溶，再用***(2×)萃取水層，且經硫酸鈉乾燥經合併之有機萃取物且濃縮。回收5.3g粗產物，以EtOAc/己烷(梯度0/100→10/90)溶離對其進行矽膠層析。獲得呈透明油狀之化合物53C (637mg)。
向53C (278mg，1.1mmol)及三苯基膦(360mg，1.37mmol)於四氫呋喃(5ml)中之經攪拌溶液中添加水(0.5ml)。3日後，濃縮所得混合物且與乙醇(3×)一起共蒸發。使含有53D 之粗反應混合物與氯嘧啶31C (413mg，1.38mmol)於乙醇中組合，且添加二異丙基乙基胺(0.72ml，3.75mmol)。隨後使所得混合物回流2日，且隨後濃縮且以二氯甲烷/甲醇之梯度(100/0，隨後梯度為100/0→98/2)溶離進行矽膠層析。獲得呈透明油狀之化合物53E (344mg)。
向經氬氣沖洗且含有53E (344mg，0.70mmol)之燒瓶中添加碘化銅(I)(33mg，0.17mmol)，繼而依序添加肆(三苯基膦)鈀(121mg，0.10mmol)、碳酸銫(1.14g，3.5mmol)、苯并噻唑(0.15ml，1.4mmol)及DMF(10ml)。用Ar脫氣10分鐘後，以橡膠隔片將燒瓶密封，且在100℃下之預熱油浴中加熱4小時。用乙酸乙酯稀釋後，在用乙酸乙酯洗滌下經矽藻土襯墊過濾混合物。用乙酸乙酯稀釋濾液，且用水(2×)及飽和鹽水洗滌經合併之有機萃取物，用硫酸鈉乾燥且濃縮。以氯仿/甲醇(100/0，隨後梯度為100/0→98/2)溶離進行矽膠層析後，回收呈微黃色固體狀之化合物53F (178mg)。
向硫化物53F (178mg，0.36mmol)於二氯甲烷(10ml)中之經冰水浴冷卻溶液中添加MCPBA(82mg，純度約75%，0.36mmol)。1小時後，再添加MCPBA(8mg)。隨後在數分鐘後用飽和硫代硫酸鈉中止反應。以二氯甲烷稀釋後，用硫代硫酸鈉溶液及飽和碳酸氫鈉洗滌所分離之經合併有機萃取物，隨後用硫酸鈉乾燥且濃縮。以氯仿/甲醇(100/0，隨後梯度為100/0→98/2)溶離對所得殘餘物進行矽膠層析。獲得呈微黃色固體狀之化合物53G (154mg)。
向含有亞碸53G (145mg，0.282mmol)之微波反應小瓶中添加三氟乙胺(3ml)。隨後在100℃下於微波中加熱密封小瓶2小時，接著在125℃下再加熱2小時。濃縮後，以氯仿/甲醇(100/0，隨後梯度為100/0→99/1)溶離對所得殘餘物進行矽膠層析。獲得呈微黃色固體狀之化合物53H (140mg)。
向53H (124mg，0.23mmol)於乙腈(5ml)及四氫呋喃(5ml)中之溶液中添加二水合氟化四乙基銨(42mg，0.23mmol)，且攪拌全部物質隔夜。隨後再添加42mg二水合氟化四乙基銨，且再持續攪拌24小時。濃縮後，以氯仿/甲醇(梯度100/0→94/4)溶離對殘餘物進行矽膠層析，得到呈淺色固體狀之游離鹼53 (66mg)。隨後將此固體懸浮於甲醇(20ml)中，且添加1N HCl(3ml)。濃縮且與甲醇(3×)一起共沸後，獲得呈白色固體狀之化合物53 (66mg)。
實例54：
亦基本上藉由以上程序A-5，使用所需羥基環戊胺54A (WO 077551，2008 )替代環戊胺53D 來製備化合物54 。
實例55(程序A-6)：
向55a (以類似於1383d 程序Z43之方式製備，94mg，0.13mmol)於吡啶(5ml)中之溶液中添加二乙基O-甲基羥胺鹽酸鹽(13mg，0.16mmol)。攪拌隔夜且濃縮後，將殘餘物用氯仿與飽和碳酸氫鈉水溶液分溶。經硫酸鈉乾燥有機萃取物且隨後濃縮。以EtOAc/己烷之梯度(0/100→20/80)溶離對殘餘物進行矽膠層析，得到呈固體狀之55b (86mg)。
向55b (85mg，0.115mmol)於乙腈(8ml)中之溶液中添加二水合氟化四乙基銨(21mg，0.115mmol)，且攪拌混合物隔夜。濃縮後，以氯仿/甲醇之梯度(100/0→95/5)溶離對殘餘物進行矽膠層析，得到呈淺色固體狀之55 (49mg)，其為肟異構體之混合物。
實例43(程序A-7)：
向[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)二氯化物(31mg，0.045mmol)及溴化鋰(780g，8.99mmol)於四氫呋喃(10ml)及1,3-二甲基-2-咪唑啶酮(10ml)中之溶液中添加溴化噻吩基鋅之溶液(9.0ml，0.5MTHF，4.5mmol)。隨後將21c (783mg，2.80mmol)於1,3-二甲基-2-咪唑啶酮(5ml)中之溶液經導管通入反應物中，繼而通入四氫呋喃(10ml)。3小時後，用***(50ml)稀釋混合物，且用1M乙二胺四乙酸三鈉鹽溶液洗滌，繼而用水及鹽水洗滌，隨後用硫酸鈉乾燥且濃縮。以EtOAc/己烷之梯度(0/100→15/85)溶離進行矽膠層析，得到包含3:1比率之21c:43a 的油狀物(637mg)。隨後，向[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)二氯化物(31mg，0.045mmol)及溴化鋰(780mg，8.99mmol)於四氫呋喃(10ml)及1,3-二甲基-2-咪唑啶酮(10ml)中之溶液中經導管通入上述21c:43a 混合物(664mg)於1,3-二甲基-2-咪唑啶酮(5ml)中之溶液，繼而通入四氫呋喃(10ml)。添加溴化噻吩基鋅之溶液(9.0ml，0.5M THF，4.5mmol)，且使此溶液回流隔夜。用***(50ml)稀釋後，用1M乙二胺四乙酸三鈉鹽溶液、水及鹽水洗滌混合物，且隨後經硫酸鈉乾燥且濃縮。以EtOAc/己烷之梯度(0/100→20/80)溶離進行矽膠層析，得到呈黃色油狀之43a (478mg)。
隨後遵循程序A-2及A-3之適當反應次序將43a 轉化為化合物43 。
在其他實施例中，本發明之化合物具有下表I中所示之結構式且包括互變異構體，及該等化合物及該等互變異構體之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥、異構體及溶劑合物。
分析法
基於細胞之HCV複製子分析法
為量測本發明化合物的基於細胞之抗HCV活性，在本發明化合物存在下將複製子細胞以每孔5000個細胞接種於96孔經膠原蛋白I塗布之Nunc板中。將多種濃度之本發明化合物(通常以10次連續2倍稀釋)添加至分析混合物中，化合物之起始濃度在25μM至1μM範圍內。分析培養基中，DMSO之最終濃度為0.5%，胎牛血清為10%。在第3日藉由添加1×細胞溶解緩衝液(Ambion目錄號8721)來收集細胞。使用即時PCR量測複製子RNA含量(Taqman分析法)。擴增子位於5B中。PCR引子為：5B.2F，ATGGACAGGCGCCCTGA；5B.2R，TTGATGGGCAGCTTGGTTTC；探針序列為經FAM標記之CACGCCATGCGCTGCGG。使用GAPDH RNA作為內源對照，且使用製造商(PE Applied Biosystem)推薦之引子及經VIC標記之探針以與NS5B相同之反應進行擴增(多重PCR)。使用以下方案在ABI PRISM 7900HT序列偵測系統上進行即時RT-PCR反應：48℃下歷時30分鐘，95℃下歷時10分鐘，95℃下進行40次循環歷時15秒，60℃下歷時1分鐘。繪製ΔCT值(CT5B -CTGAPDH )對測試化合物濃度之圖，且使用GraphPad PRISM軟體將其擬合成S形劑量反應模型。EC50 即定為在設定基線(projected baseline)上方達成ΔCT=1所必需之抑制劑濃度；EC90 即定為在基線上方達成ΔCT=3.2所必需之濃度。或者，為定量複製子RNA之絕對量，藉由在Taqman分析法中包括經連續稀釋之複製子RNA T7轉錄物來建立標準曲線。所有Taqman試劑皆來自PE Applied Biosystem。此類分析法程序詳述於例如Malcolm等人，Antimicrobial Agents and Chemotherapy 50:1013-1020(2006)中。
使用以上方法獲得所測試之本發明化合物的HCV複製子分析數據。表I中各化合物之EC90 計算值據報導處於以下範圍內：
「A」-小於或等於約0.5μM
「B」-大於約0.5μM至小於或等於約5.0μM
「C」-大於約5.0μM。
使用方法
在人類醫學及獸醫學中，本發明化合物適用於治療或預防患者之病毒感染或病毒相關病症。根據本發明，本發明化合物可向需要治療或預防病毒感染或病毒相關病症之患者投與。
因此，在一實施例中，本發明提供治療患者之病毒感染的方法，其包含向該患者投與有效量之至少一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥、異構體、互變異構體或溶劑合物。在另一實施例中，本發明提供治療患者之病毒相關病症的方法，其包含向該患者投與有效量之至少一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥、異構體、互變異構體或溶劑合物。
治療或預防病毒感染
本發明化合物可用於治療或預防病毒感染。在一實施例中，本發明化合物可用於抑制病毒複製。在一特定實施例中，本發明化合物可為HCV複製之抑制劑。因此，本發明化合物適用於治療病毒疾病及與病毒(諸如HCV聚合酶)活性相關之病症。
如本文所述之該等用途可在有需要之患者中實行，但亦涵蓋活體外及離體用途，諸如於診斷及研究情形下之用途。本文中提及本發明化合物之用途亦指代包含本發明化合物之組合物的用途。
可使用本發明方法治療或預防之病毒感染的實例包括(但不限於)A型肝炎感染、B型肝炎感染及C型肝炎感染。
在一實施例中，病毒感染為C型肝炎感染。
在一實施例中，C型肝炎感染為急性C型肝炎。在另一實施例中，C型肝炎感染為慢性C型肝炎。
本發明之組合物及組合可適用於治療罹患與任何HCV基因型相關之感染的患者。HCV類型及亞型在抗原性、病毒血症程度、所致疾病之嚴重性及對干擾素療法之反應方面可能不同，如Holland等人，Pathology ,30(2) :192-195(1998)中所述。Simmonds等人，J Gen Virol ,74(Pt11) :2391-2399(1993)中所述之命名法被廣泛使用且將分離株分類為六個主要基因型1至6，其具有兩種或兩種以上相關亞型，例如1a、1b。已提出其他基因型7-10及11，然而此分類所基於之系譜基礎已受質疑，且因此已將7型、8型、9型及11型分離株重新指定為6型，且將10型分離株重新指定為3型(參見Lamballerie等人，J Gen Virol ,78(Pt1) :45-51(1997))。主要基因型已定義為具有介於55%與72%之間(平均64.5%)的序列相似性，且類型內之亞型已定義為當在NS-5區域中測序時具有75%-86%(平均80%)之相似性(參見Simmonds等人，J Gen Virol ,75(Pt5) :1053-1061(1994))。
治療或預防病毒相關病症
本發明化合物可用於治療或預防病毒相關病症。因此。本發明化合物適用於治療與病毒活性相關之病症，諸如肝炎或肝硬化。病毒相關病症包括(但不限於)RNA依賴性聚合酶相關病症及與HCV感染相關之病症。
治療或預防RNA依賴性聚合酶相關病症
本發明化合物適用於治療或預防患者之RNA依賴性聚合酶(RdRp)相關病症。該等病症包括病毒感染，其中感染性病毒含有RdRp酶。
因此，在一實施例中，本發明提供一種治療患者之RNA依賴性聚合酶相關病症之方法，其包含向該患者投與有效量之至少一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥。
治療或預防與HCV感染相關之病症
本發明化合物亦可適用於治療或預防與HCV感染相關之病症。該等病症之實例包括(但不限於)硬化、門靜脈高血壓、腹水、骨疼痛、血管曲張、黃疸、肝性腦病、甲狀腺炎、遲發性皮膚紫質症、冷凝球蛋白血症、絲球體腎炎、乾燥症候群、血小板減少症、扁平苔癬及糖尿病。
因此，在一實施例中，本發明提供治療患者之HCV相關病症的方法，其中該方法包含向該患者投與治療有效量之至少一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥。
組合療法
在另一實施例中，治療或預防病毒感染之本發明方法可進一步包含投與一或多種其他治療劑。在一實施例中，該一或多種其他治療劑可為一或多種其他本發明化合物。在另一實施例中，該一或多種其他治療劑為除本發明化合物以外之藥劑。
在一實施例中，其他治療劑為抗病毒劑。抗病毒劑之非限制性實例如本文所述且包括例如干擾素。
在另一實施例中，其他治療劑為免疫調節劑，諸如免疫抑制劑。
因此，在一實施例中，本發明提供治療患者之病毒感染的方法，該方法包含向該患者投與：(i)至少一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥，及(ii)至少一種除本發明化合物以外之抗病毒劑，其中所投與之量一起有效地治療或預防病毒感染。
當向患者投與此類組合時，組合中之治療劑或包含治療劑之醫藥組合物可以任何次序投與，諸如依序、並行、一起、同時及以其類似方式投與。該組合療法中各種活性劑之量可為不同量(不同劑量)或相同量(相同劑量)。因此，出於非限制性說明之目的，本發明化合物及另一治療劑可以固定量(劑量)存在於單一劑量單位(例如膠囊、錠劑及其類似物)中。(含有固定量之兩種不同活性化合物的該單一劑量單位之市售實例為(購自Merck Schering-Plough Pharmaceuticals,Kenilworth,New Jersey))。
在一實施例中，在其他抗病毒劑發揮其預防性或治療性作用時投與至少一種本發明化合物，或在至少一種本發明化合物發揮其預防性或治療性作用時投與其他抗病毒劑。
在另一實施例中，至少一種本發明化合物及其他抗病毒劑係以該等藥劑以單一療法形式用於治療病毒感染時通常所用之劑量投與。
在另一實施例中，至少一種本發明化合物及其他抗病毒劑之投與劑量小於該等藥劑以單一療法形式用於治療病毒感染時通常所用之劑量。
在另一實施例中，至少一種本發明化合物及其他抗病毒劑起協同作用且其投與劑量小於該等藥劑以單一療法形式用於治療病毒感染時通常所用之劑量。
在一實施例中，至少一種本發明化合物及其他抗病毒劑存在於同一組合物中。在一實施例中，此組合物適於經口投與。在另一實施例中，此組合物適於靜脈內投與。
可使用本發明之組合治療方法治療或預防之病毒感染及病毒相關病症包括(但不限於)上文所列之彼等病症。
在一實施例中，病毒感染為HCV感染。
至少一種本發明化合物及其他抗病毒劑可起加和作用或協同作用。協同組合可允許使用較低劑量之一或多種藥劑及/或以較低頻率投與組合療法之一或多種藥劑。一或多種藥劑之較低劑量或較低頻率投藥可降低療法毒性，而不會降低療法功效。
在一實施例中，投與至少一種本發明化合物及其他抗病毒劑可抑制病毒感染對此等藥劑之抗性。
適用於本發明組合物及方法之其他治療劑之非限制性實例包括病毒(例如HCV)聚合酶抑制劑、病毒(例如HCV)蛋白酶抑制劑、干擾素、病毒複製抑制劑、反義藥劑、治療性疫苗、病毒蛋白酶抑制劑、病毒粒子產生抑制劑、免疫抑制劑、抗病毒抗體、CYP-450抑制劑、抗病毒加強劑及抗病毒增敏劑及適用於治療RNA依賴性聚合酶相關病症之任何藥劑。
在一實施例中，至少一種其他抗病毒劑為病毒聚合酶抑制劑。
在另一實施例中，至少一種其他抗病毒劑為HCV聚合酶抑制劑。
在一實施例中，至少一種其他抗病毒劑為病毒蛋白酶抑制劑。
在另一實施例中，至少一種其他抗病毒劑為HCV蛋白酶抑制劑。
在另一實施例中，至少一種其他抗病毒劑為干擾素。
在另一實施例中，至少一種其他抗病毒劑為病毒複製抑制劑。
在另一實施例中，至少一種其他抗病毒劑為反義藥劑。
在另一實施例中，至少一種其他抗病毒劑為治療性疫苗。
在另一實施例中，至少一種其他抗病毒劑為病毒粒子產生抑制劑。
在另一實施例中，至少一種其他抗病毒劑為抗體。
在另一實施例中，至少一種其他抗病毒劑包含蛋白酶抑制劑及聚合酶抑制劑。
在另一實施例中，至少一種其他抗病毒劑包含蛋白酶抑制劑及免疫抑制劑。
在另一實施例中，至少一種其他抗病毒劑包含聚合酶抑制劑及免疫抑制劑。
在另一實施例中，至少一種其他抗病毒劑包含蛋白酶抑制劑、聚合酶抑制劑及免疫抑制劑。
在另一實施例中，至少一種其他藥劑為病毒唑、左旋病毒唑或偉拉咪定。
在其他實施例中，本發明之醫藥組合物包含至少一種本發明化合物及CYP-450抑制劑。適宜之CYP-450抑制劑的非限制性實例包括利托那韋(ritonavir)。
在其他實施例中，本發明之醫藥組合物包含至少一種本發明化合物及干擾素。該干擾素之非限制性實例如本文所述且包括α干擾素、聚乙二醇化干擾素及其結合物。干擾素之其他非限制性實例包括PEG-intronTM 商標之聚乙二醇化干擾素、PegasysTM 商標之聚乙二醇化干擾素、InfergenTM 商標之干擾素及AlferonTM 商標之聚乙二醇化干擾素。
在其他實施例中，本發明之醫藥組合物包含至少一種本發明化合物及干擾素。進一步包含病毒唑、左旋病毒唑或偉拉咪定。
在其他實施例中，本發明之醫藥組合物包含至少一種本發明化合物及蛋白酶抑制劑。
在其他實施例中，本發明之醫藥組合物包含至少一種本發明化合物、蛋白酶抑制劑及干擾素。
在其他實施例中，本發明之醫藥組合物包含至少一種本發明化合物、蛋白酶抑制劑、干擾素及病毒唑。
在其他實施例中，本發明之醫藥組合物包含至少一種本發明化合物、聚合酶抑制劑及干擾素。
在其他實施例中，本發明之醫藥組合物包含至少一種本發明化合物、聚合酶抑制劑、干擾素及病毒唑。
在其他實施例中，本發明之醫藥組合物包含至少一種本發明化合物、蛋白酶抑制劑、聚合酶抑制劑及干擾素。
在其他實施例中，本發明之醫藥組合物包含至少一種本發明化合物、蛋白酶抑制劑、聚合酶抑制劑、干擾素及病毒唑。
適用於本發明方法及組合物之HCV聚合酶抑制劑包括(但不限於)VP-19744(Wyeth/ViroPharma)、HCV-796(Wyeth/ViroPharma)、NM-283(Idenix/Novartis)、R-1626(Roche)、MK-0608(Merck)、A848837(Abbott)、GSK-71185(Glaxo SmithKline)、XTL-2125(XTL Biopharmaceuticals)及Ni等人，Current Opinion in Drug Discovery and Development ,7(4) :446(2004)；Tan等人，Nature Reviews ,1 :867(2002)；及Beaulieu等人，Current Opinion in Investigational Drugs ,5 :838(2004)中所揭示之HCV聚合酶抑制劑。
適用於本發明方法及組合物之HCV聚合酶抑制劑的其他非限制性實例包括：MK00608、NM283、HCV796、R1626、A848837、GSK71185、R7128、VCH759、GS9190、VP19744及XTL2125。
適用於本發明方法及組合物之HCV聚合酶抑制劑及HCV蛋白酶抑制劑的其他非限制性實例包括：ANA598(Anadys Pharmaceuticals)、ABT-333(Abbott)、VCH-916(Virochem)、MK7009(Merck)、PF-00868554(Pfizer)、VX-500(Vertex)、GS9190(Gilead)、GSK625433(GlazoSmithKline)、ITMN-191(R-7227)(Intermune)、R7128(Pharmasset/Roche)、VCH-759(Virochem)、R1626(Roche)、TMC435350(Medivir/Tibotec)、SCH503034(保斯派韋(Boceprevir))(Schering)、SCH900518(Schering)及VX950(特拉派韋(telaprevir))(Vertex)。HCV聚合酶抑制劑之其他非限制性實例包括MK-3281(Merck)、PSI-7851(Pharmasset)、IDX184(Indenix)、ANA598(Anadys)、ABT-333(Abbott)、VCH-916(Vertex)、PF-0086554(Pfizer)、R7128(Pharmasset/Roche)、GS9190(Gilead)及VCH-759(Vertex)。
適用於本發明方法及組合物之藥劑的其他非限制性實例包括：SPC3649(LNA-antimiRTM-122)，microRNA，SantarisPharma；CF102、(A3AR促效劑)(CAN-FITE)；IMO-2125，TLR9促效劑，(Idera Pharmaceuticals)；PYN17，植物性治療藥物(Botanical)，(Phynova)；巴維昔單抗(Bavituximab)(原稱塔瓦辛(Tarvacin))，抗磷脂治療劑，(Peregrine)；A-831及/或A-832(各列為來自ArrowTherapeutics Ltd.之NS5A抑制劑)；BMS-790052(來自BMS之NS5A抑制劑)；NOV-205，免疫調節劑，(Novelos Therapeutics)；CTS-1027，消炎劑，(Conatus)；奧谷法利德二鈉(Oglufanide disodium)，免疫調節劑，(Implicit Bioscience)；阿利那(Alinia)(硝唑尼特(nitazoxanide))，噻唑啶類(Thiazolide)，(Romark Laboratories)；SCV-07，廣效免疫刺激劑，(SciClone)；MitoQ(米托醌(mitoquinone))，發炎/纖維化抑制劑，(Antipodean Pharmaceuticals)；DEBIO-025，親環素抑制劑(Cyclophilin inhibitor)，(Debio Pharm Group)；SCY-635，親環素抑制劑，(SCYNEXIS)；PF-03491390(原稱IDN-6556)，泛卡斯蛋白酶抑制劑(Pancaspase inhibitor)，(Pfizer Pharmaceuticals)；西瓦斯(Civacir)，HCV免疫球蛋白，NABI；MX-3253(塞高斯韋(celgosivir))，葡糖苷酶I抑制劑，(MIGENIX)；VGX-410C(米非司酮(Mifepristone))，IRES抑制劑，(VGX Pharmaceuticals)；偉拉咪定(他立韋林(Taribavirin))，核苷類似物，(Valeant Pharmaceuticals)；及(胸腺法新(thymalfasin)或胸腺素α1(thymosin alpha 1))，免疫調節劑，(SciClone/Sigma-Tau)。
適用於本發明方法及組合物之藥劑的其他非限制性實例包括：TLR促效劑(例如ANA773，Anadys Pharmaceuticals)、免疫調節劑(例如CYT107，Cytheris；奧谷法利德二鈉，Implicit Bioscience)、microRNA(例如SPC3649(LNA-antimiRTM -122，Santaris Pharma))、A3AR促效劑(例如CF102，CAN-FITE)、TLR9促效劑(例如Idera Pharmaceuticals)、抗磷脂治療劑(例如巴維昔單抗(原稱塔瓦辛)，Peregrine)、免疫調節劑(例如NOV-205，Novelos Therapeutics)、卡斯蛋白酶抑制劑(例如GS-9450，Gilead)、消炎劑(例如CTS-1027，Conatus)、噻唑啶類(例如阿利那(硝唑尼特)，Romark Laboratories)、廣效免疫刺激劑(例如SCV-07，SciClone)、發炎/纖維化抑制劑(例如MitoQ(米托醌)，Antipodean Pharmaceuticals)、親環素抑制劑(例如DEBIO-025，Debio Pharm Group)、泛卡斯蛋白酶抑制劑(例如PF-03491390(原稱IDN-6556)，Pfizer Pharmaceuticals)及核苷類似物(例如偉拉咪定(他立韋林)，Valeant Pharmaceuticals)。
適用於本發明方法及組合物之干擾素包括(但不限於)干擾素α-2a、干擾素α-2b、複合干擾素(interferon alfacon-1)及PEG-干擾素α結合物。「PEG-干擾素α結合物」為與PEG分子共價連接之干擾素α分子。說明性PEG-干擾素α結合物包括呈聚乙二醇化干擾素α-2a形式之干擾素α-2a(RoferonTM ，Hoffman La-Roche,Nutley,New Jersey)(例如以商標名PegasysTM 出售)、呈聚乙二醇化干擾素α-2b形式之干擾素α-2b(IntronTM ，來自Schering-Plough Corporation)(例如以商標名PEG-IntronTM 出售)、干擾素α-2c(Berofor AlphaTM ，Boehringer Ingelheim,Ingelheim,Germany)、干擾素α融合多肽或藉由測定天然產生之干擾素α的共同序列所定義之複合干擾素(InfergenTM ，Amgen,Thousand Oaks,California)。
適用於本發明方法及組合物之干擾素的其他實例包括(但不限於)：IL-29(PEG-干擾素λ)，長效干擾素，ZymoGenetics；口服干擾素α，口服干擾素，(Amarillo Biosciences)；口服白蛋白干擾素(Belerofon)(口服)，口服干擾素，(Nautilus Biotech)；BLX-883(羅特隆(Locteron))，長效干擾素，(Biolex Therapeutics/OctoPlus)；ω干擾素，干擾素，(Intarcia Therapeutics)；阿布干擾素(Albuferon)，長效干擾素(每隔兩週注射)，(Human Genome Sciences)；複合干擾素(幹複津(Infergen))，及干擾素(Interferon)(Three Rivers Pharma)。
適用於本發明方法及組合物之抗病毒抗體(抗體治療劑)包括(但不限於)對IL-10具特異性之抗體(諸如美國專利公開案第US2005/0101770號中所揭示之抗體-人類化12G8，一種針對人類IL-10之人類化單株抗體，含有編碼人類化12G8輕鏈及重鏈之核酸的質體分別以寄存編號PTA-5923及PTA-5922寄存於美國菌種保存中心(American Type Culture Collection，ATCC))及其類似物。適用於本發明方法及組合物之病毒蛋白酶抑制劑包括(但不限於)NS3絲胺酸蛋白酶抑制劑(包括(但不限於)美國專利第7,012,066號、第6,914,122號、第6,911,428號、第6,846,802號、第6,838,475號、第6,800,434號、第5,017,380號、第4,933,443號、第4,812,561號及第4,634,697號；及美國專利公開案第US 20020160962號、第US 20050176648號及第US 20050249702號中所揭示之NS3絲胺酸蛋白酶抑制劑)、HCV蛋白酶抑制劑(例如SCH503034(Schering-Plough)、VX-950(Vertex)、GS-9132(Gilead/Achillion)、ITMN-191(InterMune/Roche))及HIV蛋白酶抑制劑(例如安普那韋(amprenavir)、阿紮那韋(atazanavir)、夫沙那韋(fosemprenavir)、茚地那韋(indinavir)、洛匹那韋(lopinavir)、利托那韋(ritonavir)、奈非那韋(nelfinavir)、沙奎那韋(saquinavir)、替拉那韋(tipranavir)及TMC114)。
適用於本發明方法及組合物之病毒複製抑制劑包括(但不限於)NS3解螺旋酶抑制劑、NS5A抑制劑、病毒唑、偉拉咪定、A-831(Arrow Therapeutics)；反義藥劑或治療性疫苗。
在一實施例中，適用於本發明方法及組合物之病毒複製抑制劑包括(但不限於)NS3解螺旋酶抑制劑或NS5A抑制劑。
適用於本發明方法之蛋白酶抑制劑的實例包括(但不限於)HCV蛋白酶抑制劑及NS-3絲胺酸蛋白酶抑制劑。
NS-3絲胺酸蛋白酶抑制劑之實例包括(但不限於)SCH503034(保斯派韋)(Schering)、SCH900518(Schering)、特拉派韋(VX950)、ITMN-191、TMC435350、GS9132、MK7009及BILN2061。
適用於本發明方法之HCV蛋白酶抑制劑的實例包括(但不限於)Landro等人，Biochemistry ,36(31): 9340-9348(1997)；Ingallinella等人，Biochemistry ,37(25): 8906-8914(1998)；Llinbs-Brunet等人，Bioorg Med Chem Lett ,8(13):1713-1718(1998)；Martin等人，Biochemistry ,37(33) :11459-11468(1998)；Dimasi等人，J Virol ,71(10) :7461-7469(1997)；Martin等人，Protein Eng ,10(5) :607-614(1997)；Elzouki等人，J Hepat ,27(1) :42-48(1997)；Bio World Today ,9(217) :4(1998年11月10日)；及國際公開案第WO 98/14181號、第WO 98/17679號、第WO 98/17679號、第WO 98/22496號及第WO 99/07734號中所揭示之HCV蛋白酶抑制劑。蛋白酶抑制劑之其他非限制性實例包括ACH-1625(Achillion)、ABT-450(Abbott/Enanta)、BI201335(Boehringer Ingelheim Pharma)、VX-813(Vertex)、PHX1766(Phenomix)、VX-500(Vertex)、ITMN-191(R-7227)(InterMune)、MK7009(Merck)、BI 207127(Boerhinger Ingelheim)、SCH 503034(保斯派韋)(Schering)、SCH900518(Schering)、TMC435(Medivir/Tibotec)、特拉派韋(VX950)(Vertex)及XTL-2125(XTL Biopharmaceuticals)。
適用於本發明方法及組合物之其他治療劑的其他實例包括疫苗。抗病毒疫苗之非限制性實例包括：ChronVac-C，基於DNA之治療性疫苗，(Inovio/Tripep)；TG4040，治療性疫苗，(Transgene)；PeviPROTM，治療性疫苗，(Pevion Biotect)；HCV/MF59，疫苗，(Chiron/Novartis)；GI-5005，治療性疫苗，(Globe Immune)；IC41，治療性疫苗，(Intercell)；HCV/MF59(Chiron/Novartis)；GI-5005(Globe Immune)；及西瓦斯(NABI)。
適用於本發明方法及組合物之其他治療劑的其他實例包括抗癌劑。抗病毒性抗癌劑之非限制性實例包括：ZIO-101，抗肝癌劑(含砷化合物(Arsenic))，(Ziopharm Oncology)；GV1001(赫托萬(Heptovax))，抗肝癌劑，(Pharmexa)；PI-88，抗肝癌劑，(Progen Industries)；多吉美(Nexavar)(索拉非尼(sorafenib))，抗肝癌劑，(Onyx Pharmaceuticals)；及ThermoDox(小紅莓(doxorubicin))，抗肝癌劑，(Celsion)。病毒性抗癌劑之其他非限制性實例包括CF102(Can-Fite BioPharma)、ZIO-101(Ziopharm Oncology)、GV1001(赫托萬)(Pharmexa)、PI-88(Progen Industries)、ThermoDox(小紅莓)(Celsion)及多吉美(索拉非尼)(Onyx Pharmaceuticals)。
適用於本發明組合物及方法之其他治療劑的其他實例包括(但不限於)LevovirinTM (ICN Pharmaceuticals,Costa Mesa,California)、VP 50406TM (Viropharma,Incorporated,Exton,Pennsylvania)、ISIS 14803TM (ISIS Pharmaceuticals,Carlsbad,California)、HeptazymeTM (Ribozyme Pharmaceuticals,Boulder,Colorado)、VX-950TM (Vertex Pharmaceuticals,Cambridge,Massachusetts)、ThymosinTM (SciClone Pharmaceuticals,San Mateo,California)、MaxamineTM (Maxim Pharmaceuticals,San Diego,California)、NKB-122(JenKen Bioscience Inc.,North Carolina)、黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil)(Hoffman-LaRoche,Nutley,New Jersey)。
適用於本發明方法及組合物之其他治療劑的其他實例包括輔助治療劑，諸如血小板生成素受體拮抗劑(例如LGD-4665(Ligand Pharmaceuticals Inc.)及艾曲波帕(eltromobopag)(普諾馬塔(Promacta))(GlaxoSmithKline))。
適用於本發明組合物及方法之其他治療劑的其他實例包括(但不限於)：HCV/MF59、口服干擾素α、偉拉咪定、幹複津/複合干擾素、JBK-122、巴維昔單抗(塔瓦辛)、西瓦斯、阿布干擾素、IL-29(PEG-干擾素λ)、ω干擾素、(胸腺法新或胸腺素α1)、NOV-205、PF-03491390(原稱IDN-6556)、多吉美、ITMN-191、IC41、VX950(特拉派韋)、R1656、MX-3253(塞高斯韋)、SCH503034(保斯派韋)(Schering)、SCH900518(Schering)、口服白蛋白干擾素(口服)、VGX-410C、ThermoDox(小紅莓)、R7128、R1626、A-831、DEBIO-025、PeviPROTM、GV1001、PYN17、PI-88、TG4040、BLX-883(羅特隆)、ChronVac-R、MitoQ、GSK625433、SOV-07、IMO-2125、阿利那(硝唑尼特)、LGD-4665、Z10-101、CF102、VCH-759、VCH-916、奧谷法利德二鈉、VX-500、TMC435350、PF-00868554、GGI-5005(塔莫津(Tarmogen))、SPC3649(LNA-antimiRTM -122)、CTS-1027、ABT-333、艾曲波帕及ANA598。
適用於本發明組合物及方法之其他治療劑的其他實例包括(但不限於)輔助治療劑。非限制性實例包括：LGD-4665，血小板生成素受體促效劑，(Ligand Pharmaceuticals Inc.)；及艾曲波帕(普諾馬塔)，血小板生成素受體促效劑，(GlaxcoSmithKline)。
用於治療或預防病毒感染之本發明組合療法中所用之其他藥劑的劑量及給藥方案可由主治臨床醫師在考慮以下因素下確定：藥品說明書中之批准劑量及給藥方案；患者之年齡、性別及一般健康狀況；及病毒感染或相關疾病或病症之類型及嚴重性。當組合投與時，治療上文所列疾病或病狀之本發明化合物及其他藥劑可同時或依序投與(亦即，於同一組合物中或於相繼投與之獨立組合物中)。此在組合之組份以不同給藥時程給予(例如一種組份每日投與一次且另一種組份每六小時投與一次)時或在較佳醫藥組合物不同(例如一者為錠劑且一者為膠囊)時尤其適用。因此，包含獨立劑型之套組為有利的。
一般而言，當以組合療法投與時，至少一種本發明化合物及其他抗病毒劑之總日劑量可在約0.1至約2000毫克/日之範圍內，但視治療標靶、患者及投藥途徑而定將必然發生變化。在一實施例中，劑量為約10至約500毫克/日，以單次劑量或分2-4次劑量投與。在另一實施例中，劑量為約1至約200毫克/日，以單次劑量或分2-4次劑量投與。在另一實施例中，劑量為約1至約100毫克/日，以單次劑量或分2-4次劑量投與。在另一實施例中，劑量為約1至約50毫克/日，以單次劑量或分2-4次劑量投與。在另一實施例中，劑量為約1至約20毫克/日，以單次劑量或分2-4次劑量投與。在另一實施例中，劑量為約500至約1500毫克/日，以單次劑量或分2-4次劑量投與。在另一實施例中，劑量為約500至約1000毫克/日，以單次劑量或分2-4次劑量投與。在另一實施例中，劑量為約100至約500毫克/日，以單次劑量或分2-4次劑量投與。
在一實施例中，當其他治療劑為干擾素α2b INTRON-A(可購自Schering-Plough Corp.)時，此藥劑係藉由每週三次以3 MIU(12mcg)/0.5mL經皮下注射24週或48週(第一次治療)來投與。
在另一實施例中，當其他治療劑為聚乙二醇化干擾素α2b PEG-INTRON(可購自Schering-Plough Corp.)時，此藥劑係藉由每週以1.5mcg/kg(每週40至150mcg範圍內)經皮下注射至少24週來投與。
在另一實施例中，當其他治療劑為干擾素α2a ROFERON A(可購自Hoffmann-La Roche)時，此藥劑係藉由每週三次以3 MIU(11.1mcg/mL)經皮下或肌肉內注射至少48至52週，或者每週三次以6 MIU注射12週、繼而每週三次以3 MIU注射36週來投與。
在另一實施例中，當其他治療劑為聚乙二醇化干擾素α2a PEGASUS(可購自Hoffmann-La Roche)時，此藥劑係藉由每週一次以180mcg/1mL或180mcg/0.5mL經皮下注射至少24週來投與。
在另一實施例中，當其他治療劑為複合干擾素(interferon alphacon-1)INFERGEN(可購自Amgen)時，此藥劑係藉由每週三次以9mcg經皮下注射24週(第一次治療)來投與且每週三次以至多15mcg經皮下注射24週(非反應性或復發治療)來投與。
在另一實施例中，當其他治療劑為病毒唑(以病毒唑REBETOL購自Schering-Plough或以病毒唑COPEGUS購自Hoffmann-La Roche)時，此藥劑係以約600至約1400毫克/日之日劑量投與，歷時至少24週。
組合物及投藥
本發明化合物可作為純化學品或組合物(諸如醫藥組合物)之一部分來使用。舉例而言，當向患者投與時，本發明化合物可作為包含醫藥學上可接受之載劑或媒劑之組合物的組份來投與。本發明提供醫藥組合物，其包含有效量之至少一種本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑。在本發明之醫藥組合物及方法中，活性成份通常以與針對預期投藥形式適當選擇之適宜載劑物質混雜且按照習知醫藥規範來投與，該投藥形式亦即口服錠劑、膠囊(固體填充、半固體填充或液體填充膠囊)、復原用散劑、口服凝膠、酏劑、可分散顆粒、糖漿、懸浮液及其類似形式。舉例而言，對於以錠劑或膠囊形式經口投與而言，活性藥物組份可與任何口服無毒醫藥學上可接受之惰性載劑組合，該惰性載劑為諸如乳糖、澱粉、蔗糖、纖維素、硬脂酸鎂、磷酸氫鈣、硫酸鈣、滑石、甘露糖醇、乙醇(液體形式)及其類似物。固體形式製劑包括散劑、錠劑、可分散顆粒、膠囊、扁膠劑及栓劑。散劑及錠劑可包含約5%至約95%之本發明組合物。錠劑、粉末、扁膠劑及膠囊可以適於經口投與之固體劑型使用。
此外，需要或必要時，亦可將適宜之黏合劑、潤滑劑、崩解劑及著色劑併入混合物中。適宜之黏合劑包括澱粉、明膠、天然糖、玉米甜味劑、天然及合成膠(諸如***膠(acacia))、海藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇及蠟。對於在此等劑型中使用，可提及以下潤滑劑：硼酸、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及其類似物。崩解劑包括澱粉、甲基纖維素、瓜爾膠(guar gum)及其類似物。適當時，亦可包括甜味劑及調味劑及防腐劑。
液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液，且對於非經腸注射，可包括水或水-丙二醇溶液。
液體形式製劑亦可包括供鼻內投與之溶液。
適於吸入之氣溶膠製劑可包括溶液及呈粉末形式之固體，其可與諸如惰性壓縮氣體之醫藥學上可接受之載劑組合。
亦包括欲在臨用前轉化為供經口或非經腸投與之液體形式製劑的固體形式製劑。該等液體形式包括溶液、懸浮液及乳液。
為製備栓劑，首先使低熔點蠟(諸如脂肪酸甘油酯或可可脂之混合物)熔融，且藉由攪拌使活性成份均勻地分散於其中。隨後將熔融之均勻混合物傾入適當尺寸模具中，使其冷卻且進而凝固。
本發明化合物亦可經皮傳遞。經皮組合物可採用乳膏、洗劑、氣溶膠及/或乳液之形式且可包括於出於此目的在此項技術中所習知之基質型或儲庫型經皮貼片中。
另外，本發明之組合物可以持續釋放形式調配以提供任意一或多種組份或活性成份的控速釋放來優化治療作用(亦即，消炎活性及其類似治療作用)。適於持續釋放之劑型包括含有具不同崩解速率之層的分層錠劑或浸漬有活性組份且定形為錠劑形式或膠囊的受控釋放聚合物基質，該等錠劑形式或膠囊含有該等經浸漬或經囊封之多孔聚合物基質。
在一實施例中，一或多種本發明化合物呈適於經口投與之形式。
在另一實施例中，一或多種本發明化合物呈適於靜脈內投與之形式。
在另一實施例中，一或多種本發明化合物呈適於局部投與之形式。
在另一實施例中，一或多種本發明化合物呈適於舌下投與之形式。
在一實施例中，包含至少一種本發明化合物之醫藥製劑係以單位劑型調配。在該劑型中，製劑細分為含有適當量(例如有效達成所要目的之量)之活性組份的單位劑量。
組合物可分別根據習知混合、粒化或塗布方法來製備，且在一實施例中，以重量或體積計，本發明組合物可含有約0.1%至約99%之本發明化合物。在各個實施例中，以重量或體積計，本發明組合物在一實施例中可含有約1%至約70%或約5%至約60%之本發明化合物。
單位劑量製劑中本發明化合物之量可在約0.1mg至約2000mg之間變化或調整。在各個實施例中，該量為約1mg至約2000mg，100mg至約200mg，500mg至約2000mg，100mg至約1000mg及1mg至約500mg。
為方便起見，需要時，總日劑量可在日間分成數份且逐份投與。在一實施例中，日劑量以整份投與。在另一實施例中，總日劑量分兩次劑量經24小時投與。在另一實施例中，總日劑量分三次劑量經24小時投與。在另一實施例中，總日劑量分四次劑量經24小時投與。
本發明化合物之投藥量及頻率將根據主治臨床醫師在考慮諸如患者年齡、病狀及體型以及治療中之症狀之嚴重性的因素下所作出之判斷來確定。一般而言，本發明化合物之總日劑量可在約0.1至約2000毫克/日之範圍內，但視治療標靶、患者及投藥途徑而定將必然發生變化。在一實施例中，劑量為約1至約200毫克/日，以單次劑量或分2-4次劑量投與。在另一實施例中，劑量為約10至約2000毫克/日，以單次劑量或分2-4次劑量投與。在另一實施例中，劑量為約100至約2000毫克/日，以單次劑量或分2-4次劑量投與。在另一實施例中，劑量為約500至約2000毫克/日，以單次劑量或分2-4次劑量投與。
本發明之組合物可進一步包含一或多種選自上述治療劑之其他治療劑。因此，在一實施例中，本發明提供組合物，其包含：(i)至少一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥；(ii)一或多種非本發明化合物之其他治療劑；及(iii)醫藥學上可接受之載劑，其中組合物之量一起有效地治療病毒感染或病毒相關病症。
套組
在另一實施例中，本發明提供一種套組，其包含治療有效量之至少一種本發明化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、異構體、互變異構體或前藥及醫藥學上可接受之載劑、媒劑或稀釋劑。
在另一態樣中，本發明提供一種套組，其包含一定量之至少一種本發明化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、異構體、互變異構體或前藥及一定量之至少一種上文所列其他治療劑，其中該兩種或兩種以上成份之量產生所要治療作用。
本發明不欲受實例中所揭示且意欲作為本發明之數個態樣之說明的特定實施例所限制，且功能上等效之任何實施例皆在本發明之範疇內。實際上，除本文所示及所述以外，本發明之各種修改將為熟習此項技術者顯而易見且欲屬於隨附申請專利範圍之範疇內。
本文中已引用許多參考文獻。該等參考文獻之全部揭示內容係以引用的方式併入本文中。

Claims (21)

  1. 一種化合物，或該化合物之異構體或互變異構體，或該化合物、異構體或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，該化合物具有式(I)所示之通式結構： 其中R、R1 、X、Y、Z、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R18 、R19 及n各經獨立地選擇，且其中：R係選自芳基或雜芳基，其中該芳基及該雜芳基各未經取代或視情況獨立地經1至5個相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立地選自鹵基、-OH、-CN、側氧基、烷基、環烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基、雜鹵烷基、-烷基-OH、-O-烷基、-O-鹵烷基、-O-烷基-OH、芳基、-O-芳基、-S-芳基、-O-烷基-芳基、-S-烷基-芳基、雜芳基、雜芳基烷基-、-O-雜芳基、-S-雜芳基、-O-烷基-雜芳基、-S-烷基-雜芳基、雜環烷基、雜環烷基烷基- 、-C(O)-烷基、-C(O)-鹵烷基、-C(O)-環烷基、-C(O)-雜環烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-C(O)O-鹵烷基、-C(O)O-環烷基、-C(O)O-雜環烷基、-OC(O)-烷基、-OC(O)-鹵烷基、-OC(O)-環烷基、-OC(O)-雜環烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NHR10 、-C(O)NR10 R11 、-OC(O)NH2 、-CO(O)NHR10 、-CO(O)NR10 R11 、-NH2 、-NHR10 、-NR10 R11 、-NO2 、-S(O)NHR10 、-S(O)NR10 R11 、-S(O)R10 、-S(O)2 NH2 、-S(O)2 NHR10 、-S(O)2 NR10 R11 、-S(O)2 R10 、經取代之芳基及經取代之雜芳基，其中該經取代之芳基及該經取代之雜芳基各獨立地含有1至3個可相同或不同之取代基，各取代基係獨立地選自鹵基、烷基、-O-烷基及-C(O)O烷基；X及Y為N；Z為H、鹵基、-OH、-SH、-CN、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、雜鹵烷基、-S-烷基、-O-烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、環烷基、-NH2 、-NHR12 及-NR12 R13 ；R1 係選自H、鹵基、烷基、鹵烷基、雜烷基、雜鹵烷基、雜芳基、-OH、-O-烷基、-O-芳基、-O-雜烷基、-O-雜芳基、-SH、-S-烷基、-S-芳基、-S-雜烷基、-S-雜芳基、-NH2 、-NHR14 、-NR14 R15 、-NO2 、-S(O)NHR10 、-S(O)NR10 R11 、-S(O)R10 、-S(O)2 NHR10 、-S(O)2 NR10 R11 及-S(O)2 R10 ；R2 (當R2 不與R9 連接時)係選自H及烷基；n=0、1或2； R3 係H；R4 係選自H、-OH、鹵基、-烷基、-烯基、炔基、疊氮基、-O-烷基、-O-烯基、-OC(O)-烷基、-SH、-S-烷基、-NH2 、-NO2 、-NHR10 、-NR10 R11 、-C(O)OH、-C(O)OR10 、-C(O)NH2 、-C(O)NHR10 、-C(O)NR10 R11 、-S(O)NHR10 、-S(O)NR10 R11 、-S(O)R10 、-S(O)2 NHR10 、-S(O)2 NR10 R11 及-S(O)2 R10 ，其中該-烷基、該-烯基、該炔基、該芳基、該雜芳基、該-O-烷基、該-O-烯基、該-OC(O)-烷基及該-S-烷基各未經取代或視情況獨立地經1至3個可相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立地選自鹵基、-OH、烷基、鹵烷基、雜烷基、雜鹵烷基、-O-烷基、-O-烯基、-O-鹵烷基、-O-鹵烯基、-OC(O)-烷基、-OC(O)-烯基、-OC(O)-鹵烷基、-OC(O)-鹵烯基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-鹵烷基、-C(O)O-鹵烯基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基；R5 係選自H、-OH、鹵基、-烷基、-烯基、炔基、疊氮基、-O-烷基、-O-烯基、-OC(O)-烷基、-SH、-S-烷基、-NH2 、-NO2 、-NHR10 、-NR10 R11 、-C(O)OH、-C(O)OR10 、-C(O)NH2 、-C(O)NHR10 、-C(O)NR10 R11 、-S(O)NHR10 、-S(O)NR10 R11 、-S(O)R10 、-S(O)2 NHR10 、-S(O)2 NR10 R11 及-S(O)2 R10 ，其中該-烷基、該-烯基、該炔基、該芳基、該雜芳 基、該-O-烷基、該-O-烯基、該-OC(O)-烷基及該-S-烷基各未經取代或視情況獨立地經1至3個可相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立地選自鹵基、-OH、烷基、鹵烷基、雜烷基、雜鹵烷基、-O-烷基、-O-烯基、-O-鹵烷基、-O-鹵烯基、-OC(O)-烷基、-OC(O)-烯基、-OC(O)-鹵烷基、-OC(O)-鹵烯基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-鹵烷基、-C(O)O-鹵烯基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基；或者，R4 及R5 與其所連接之碳原子一起形成含有0至3個選自O、N及S之螺環雜原子的3至7員飽和或部分不飽和螺環烷基環；R6 係選自H、-OH、鹵基、-烷基、-烯基、炔基、疊氮基、-O-烷基、-O-烯基、-OC(O)-烷基、-SH、-S-烷基、-NH2 、-NO2 、-NHR10 、-NR10 R11 、-C(O)OH、-C(O)OR10 、-C(O)NH2 、-C(O)NHR10 、-C(O)NR10 R11 、-S(O)NHR10 、-S(O)NR10 R11 、-S(O)R10 、-S(O)2 NHR10 、-S(O)2 NR10 R11 及-S(O)2 R10 ，其中該-烷基、該-烯基、該炔基、該芳基、該雜芳基、該-O-烷基、該-O-烯基、該-OC(O)-烷基及該-S-烷基各未經取代或視情況獨立地經1至3個可相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立地選自鹵基、-OH、烷基、鹵烷基、雜烷基、雜鹵烷基、-O-烷基、-O-烯基、-O-鹵烷基、-O-鹵烯基、-OC(O)-烷 基、-OC(O)-烯基、-OC(O)-鹵烷基、-OC(O)-鹵烯基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-鹵烷基、-C(O)O-鹵烯基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基；或者，R5 與R6 一起形成雙鍵；R7 係選自H、-OH、鹵基、-烷基、-烯基、炔基、疊氮基、-O-烷基、-O-烯基、-OC(O)-烷基、-SH、-S-烷基、-NH2 、-NO2 、-NHR10 、-NR10 R11 、-C(O)OH、-C(O)OR10 、-C(O)NH2 、-C(O)NHR10 、-C(O)NR10 R11 、-S(O)NHR10 、-S(O)NR10 R11 、-S(O)R10 、-S(O)2 NHR10 、-S(O)2 NR10 R11 及-S(O)2 R10 ，其中該-烷基、該-烯基、該炔基、該芳基、該雜芳基、該-O-烷基、該-O-烯基、該-OC(O)-烷基及該-S-烷基各未經取代或視情況獨立地經1至3個可相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立地選自鹵基、-OH、烷基、鹵烷基、雜烷基、雜鹵烷基、-O-烷基、-O-烯基、-O-鹵烷基、-O-鹵烯基、-OC(O)-烷基、-OC(O)-烯基、-OC(O)-鹵烷基、-OC(O)-鹵烯基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-鹵烷基、-C(O)O-鹵烯基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基；或者，R6 及R7 與其所連接之碳原子一起形成含有0至3個選自O、N及S之螺環雜原子的3至7員飽和或部分不飽和螺環烷基環； R8 係選自H、-OH、鹵基、-烷基、-烯基、炔基、疊氮基、-O-烷基、-O-烯基、-OC(O)-烷基、-SH、-S-烷基、-NH2 、-NO2 、-NHR10 、-NR10 R11 、-C(O)OH、-C(O)OR10 、-C(O)NH2 、-C(O)NHR10 、-C(O)NR10 R11 、-S(O)NHR10 、-S(O)NR10 R11 、-S(O)R10 、-S(O)2 NHR10 、-S(O)2 NR10 R11 及-S(O)2 R10 ，其中該-烷基、該-烯基、該炔基、該芳基、該雜芳基、該-O-烷基、該-O-烯基、該-OC(O)-烷基及該-S-烷基各未經取代或視情況獨立地經1至5個可相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立地選自鹵基、-OH、烷基、鹵烷基、雜烷基、雜鹵烷基、-O-烷基、-O-環烷基、-O-烯基、-O-鹵烷基、-O-鹵烯基、-O(C)O-N(R10 )R11 、-O(C)O-NHR11 、-O(C)O-NH2 、-OC(O)-烷基、-OC(O)-烯基、-OC(O)-鹵烷基、-OC(O)-鹵烯基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-鹵烷基、-C(O)O-鹵烯基、-S(O)2 R10 、-SR10 、-S(O)2 NHR10 、-S(O)2 NR10 R11 、-CN、-NH2 、-NHR16 及-NR16 R17 、-N(R10 )S(O)2 R10 、-NHS(O)2 R10 、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基；R9 係選自H、-OH、鹵基、-烷基、-烯基、炔基、疊氮基、-O-烷基、-O-烯基、-OC(O)-烷基、-SH、-S-烷基、-NH2 、-NO2 、-NHR10 、-NR10 R11 、-C(O)OH、-C(O)OR10 、-C(O)NH2 、-C(O)NHR10 、-C(O)NR10 R11 、-S(O)NHR10 、-S(O)NR10 R11 、-S(O)R10 、-S(O)2 NHR10 、-S(O)2 NR10 R11 及-S(O)2 R10 ，其中該-烷基、該-烯基、該炔基、該芳基、該雜芳基、該-O-烷基、該-O-烯基、該-OC(O)-烷基及該-S-烷基各未經取代或視情況獨立地經1至5個可相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立地選自鹵基、-OH、烷基、鹵烷基、雜烷基、雜鹵烷基、-O-烷基、-O-環烷基、-O-烯基、-O-鹵烷基、-O-鹵烯基、-O(C)O-N(R10 )R11 、-O(C)O-NHR11 、-O(C)O-NH2 、-OC(O)-烷基、-OC(O)-烯基、-OC(O)-鹵烷基、-OC(O)-鹵烯基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-鹵烷基、-C(O)O-鹵烯基、-S(O)2 R10 、-SR10 、-S(O)2 NHR10 、-S(O)2 NR10 R11 、-CN、-NH2 、-NHR16 及-NR16 R17 、-N(R10 )S(O)2 R10 、-NHS(O)2 R10 、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基；或者，R8 及R9 與其所連接之碳原子一起形成含有0至3個選自O、N及S之螺環雜原子的3至7員飽和或部分不飽和螺環烷基環；各R18 (若存在)係H；各R19 (若存在)係H；或者，R4 及R7 與其所連接之碳原子一起形成部分(1C) ： 其中R20 及R21 各獨立地選自H、烷基及雜烷基，且其中R5 及R6 如上所定義，其限制條件為若R4 與R7 形成部分(1C)，則R5 與R6 不一起形成雙鍵；或者，R4 及R7 與其所連接之碳原子一起形成部分(1D) ： 其中R5 及R6 如上所定義；或者，R4 及R7 與其所連接之碳原子一起形成部分(1E) ： 其中R5 及R6 如上所定義；各R10 係獨立地選自烷基、烯基、鹵烷基、雜烷基、雜鹵烷基、-S(O)2 -烷基、-烷基-OH、-C(O)O烷基、-C(O)烷基、-C(O)NH烷基、-C(O)N(烷基)2 、環烷基、雜環烷基、雜環烯基、芳基及雜芳基；各R11 係獨立地選自烷基、烯基、鹵烷基、雜烷基、雜鹵烷基、-S(O)2 -烷基、-烷基-OH、-C(O)O烷基、-C(O)烷基、-C(O)NH烷基、-C(O)N(烷基)2 、環烷基、雜環烷基、雜環烯基、芳基及雜芳基；或者，R10 及R11 與其所連接之氮一起鍵聯形成未經取代或經取代之4或6員雜環烷基；各R12 係獨立地選自烷基、烯基、鹵烷基、雜烷基、雜鹵烷基、-S(O)2 -烷基、-烷基-OH、-C(O)O烷基、-C(O)烷基、-C(O)NH烷基、-C(O)N(烷基)2 、環烷基、雜環烷基、雜環烯基、芳基及雜芳基；各R13 係獨立地選自烷基、烯基、鹵烷基、雜烷基、雜鹵烷基、-S(O)2 -烷基、-烷基-OH、-C(O)O烷基、-C(O)烷基、-C(O)NH烷基、-C(O)N(烷基)2 、環烷基、雜環烷基、雜環烯基、芳基及雜芳基；或者，R12 及R13 與其所連接之氮一起鍵聯形成未經取代或經取代之4至6員雜環烷基；各R14 係獨立地選自烷基、烷氧基、烯基、鹵烷基、雜烷基、雜鹵烷基、烷基胺基、烷硫基、雜烯基、鹵烯基、-S(O)2 -烷基、-烷基-OH、-烷基-O-醯基、 -C(O)O烷基、-C(O)烷基、環烷基、環烷基-烷基-、雜環烷基、雜環烷基-烷基-、雜環烯基、雜環烯基-烷基-、芳基、芳基-烷基-、雜芳基及雜芳基-烷基-，其中各該烷基、各該烷氧基、各該烯基、各該鹵烷基、各該雜烷基、各該雜鹵烷基、各該烷基胺基、各該烷硫基、各該雜烯基、各該鹵烯基、各該-S(O)2 -烷基、各該-烷基-OH、各該-烷基-O-醯基、各該-C(O)O烷基、各該-C(O)烷基、各該環烷基、各該環烷基-烷基-、各該雜環烷基、各該雜環烷基-烷基-、各該雜環烯基、各該雜環烯基-烷基-、各該芳基、各該芳基-烷基-、各該雜芳基及各該雜芳基-烷基-係未經取代或視情況獨立地經1至5個可相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立地選自-OH、鹵基、-NH2 、-NHR10 、-NR10 R11 、-C(O)OH、-C(O)OR10 、-C(O)NH2 、-C(O)NHR10 、-C(O)NR10 R11 、-S(O)2 烷基、-S(O)2 芳基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、雜芳基、雜烷基、雜鹵烷基、芳基、環烷基及雜環烷基；各R15 係獨立地選自烷基、烷氧基、烯基、鹵烷基、雜烷基、雜鹵烷基、烷基胺基、烷硫基、雜烯基、鹵烯基、-S(O)2 -烷基、-烷基-OH、-烷基-O-醯基、-C(O)O烷基、-C(O)烷基、環烷基、環烷基-烷基-、雜環烷基、雜環烷基-烷基-、雜環烯基、雜環烯基-烷基-、芳基、芳基-烷基-、雜芳基及雜芳基-烷基-，其中各該烷基、各該烷氧基、各該烯基、各該鹵烷 基、各該雜烷基、各該雜鹵烷基、各該烷基胺基、各該烷硫基、各該雜烯基、各該鹵烯基、各該-S(O)2 -烷基、各該-烷基-OH、各該-烷基-O-醯基、各該-C(O)O烷基、各該-C(O)烷基、各該環烷基、各該環烷基-烷基-、各該雜環烷基、各該雜環烷基-烷基-、各該雜環烯基、各該雜環烯基-烷基-、各該芳基、各該芳基-烷基-、各該雜芳基及各該雜芳基-烷基-係未經取代或視情況獨立地經1至5個可相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立地選自-OH、鹵基、-NH2 、-NHR10 、-NR10 R11 、-C(O)OH、-C(O)OR10 、-C(O)NH2 、-C(O)NHR10 、-C(O)NR10 R11 、-S(O)2 烷基、-S(O)2 芳基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、雜芳基、雜烷基、雜鹵烷基、芳基、環烷基及雜環烷基；或者，R14 及R15 與其所連接之氮一起鍵聯形成未經取代或經取代之4至6員雜環烷基；各R16 係獨立地選自烷基、烯基、鹵烷基、雜烷基、雜鹵烷基、-S(O)2 -烷基、-烷基-OH、-C(O)O烷基、-C(O)烷基、-C(O)NH烷基、-C(O)N(烷基)2 、環烷基、雜環烷基、雜環烯基、芳基及雜芳基；且各R17 係獨立地選自烷基、烯基、鹵烷基、雜烷基、雜鹵烷基、-S(O)2 -烷基、-烷基-OH、-C(O)O烷基、-C(O)烷基、-C(O)NH烷基、-C(O)N(烷基)2 、環烷基、雜環烷基、雜環烯基、芳基及雜芳基；或者，R16 及R17 與其所連接之氮一起鍵聯形成未經 取代或經取代之4或6員雜環烷基；其中，若無特別定義：烷基或含於其他基團中之烷基部分，具有1至20個碳原子，其中雜烷基及雜鹵烷基之一或多個碳原子經一或多個相同或不同之雜原子置換，該雜原子係選自O、S、S(O)、S(O)2 、-NH-、-N(烷基)及-N(烷基)2 ；烯基及含於其他基團中之烯基部分，具有2至15個碳原子；炔基具有2至15個碳原子；環烷基具有3至10個碳原子；雜環烷基具有3至10個環原子，其中一或多個環原子經選自氮、氧及硫之非碳原子單獨或組合取代；環烯基具有3至10個碳原子；雜環烯基具有3至10個環原子，其中一或多個環原子經選自氮、氧及硫之非碳原子單獨或組合取代；芳基或含於其他基團之芳基部分，具有6至14個碳原子；雜芳或含於其他基團之雜芳基部分，具有5至14個環原子，其中一或多個環原子為選自氮、氧及硫之非碳原子單獨或組合取代。
  2. 如請求項1之化合物，或該化合物之異構體或互變異構體，或該化合物、異構體或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中：X及Y各為N； R係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基，該等取代基各獨立地選自由烷基、-O-烷基及環烷基組成之群；Z係選自鹵基、烷基、氟烷基、環丙基及-NH2 ；R1 係選自-NH2 、-NHR14 及-NR14 R15 ；且R2 係選自H。
  3. 如請求項1之化合物，或該化合物之異構體或互變異構體，或該化合物、異構體或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中：X為N；Y為N；R係選自由以下組成之群：(a)選自由以下組成之群的未經取代或經取代之單環芳基部分或未經取代或經取代之雜芳基部分： 其中波形線表示R與分子其餘部分之連接點，且其中Ra 、Rb 、Rc 、Rd 及Re 各獨立地選自H、鹵基、-OH、-CN、烷基、鹵烷基、-烷基-OH、雜烷基、雜鹵烷基、-O-烷基、-O-鹵烷基、-O-烷基-OH、芳基、-O-芳基、-S-芳基、-O-烷基-芳基、-S-烷基-芳基、雜芳基、-O-雜芳基、-S-雜芳基、-O-烷基-雜芳基、-S-烷基-雜芳基、雜環烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-鹵烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-OC(O)-烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NHR10 、-C(O)NR10 R11 、-C(O)ONH2 、-C(O)ONHR10 、-C(O)ONR10 R11 、-NH2 、-NHR10 、-NR10 R11 、-NO2 、經取代之芳基及經取代之雜芳基，其中該經取代之芳基及該經取代之雜芳基各獨立地含有1至3個可相同或不同之取代基，各取代基係獨立地選自鹵基、烷基、-O-烷基及-C(O)O烷基，及(b)選自由以下組成之群的未經取代或經取代之雙環雜芳基部分： 其中波形線表示R與分子其餘部分之連接點，且其中Ra 、Rb 、Rc 、Rd 及Re 各獨立地選自H、鹵基、-OH、-CN、烷基、環烷基、鹵烷基、-烷基-OH、雜烷基、雜鹵烷基、-O-烷基、-O-鹵烷基、-O-烷基-OH、芳基、-O-芳基、-S-芳基、-O-烷基-芳基、-S-烷基-芳基、雜芳基、-O-雜芳基、-S-雜芳基、-O-烷基-雜芳基、-S-烷基- 雜芳基、雜環烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-鹵烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-OC(O)-烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NHR10 、-C(O)NR10 R11 、-C(O)ONH2 、-C(O)ONHR10 、-C(O)ONR10 R11 、-NH2 、-NHR10 、-NR10 R11 、-NO2 、經取代之芳基及經取代之雜芳基，其中該經取代之芳基及該經取代之雜芳基各獨立地含有1至3個可相同或不同之取代基，各取代基係獨立地選自鹵基、烷基、-O-烷基及-C(O)O烷基；R1 係選自由以下組成之群：(a)-NH2 ， (b) 其中波形線表示R1 與分子其餘部分之連接點，且其中各Raa 係獨立地選自鹵烷基(其非限制性實例包括-CH2 F、-CHF2 、-CF3 等)，Rab 係選自OH、OAc及-O-烷基(其非限制性實例包括-O-Me、-O-Et、-O-n -Pr、-O-i -Pr、-O-n -Bu、-O-i -Bu及-O-t -Bu)、-O-鹵烷基(其非限制性實例包括-O-CH2 F、-O-CHF2 及-O-CF3 )、-NH2 、-NH烷基及-N(烷基)2 ，(c) 其中波形線表示R1 與分子其餘部分之連接點，且其中Raf 係選自H及乙醯基，(d) 其中波形線表示R1 與分子其餘部分之連接點，且其中Ra 、Rb 、Rc 、Rd 及Re 各獨立地選自H、鹵基、-OH、-CN、烷基、鹵烷基、-烷基-OH、雜烷基、雜鹵烷基、-O-烷基、-O-鹵烷基、-O-烷基-OH、芳基、-O-芳基、-S-芳基、-O-烷基-芳基、-S-烷基-芳基、雜芳基、-O-雜芳基、-S-雜芳基、-O-烷基-雜芳基、-S-烷基-雜芳基、雜環烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-鹵烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-OC(O)-烷基、-C(O)NH2 、 -C(O)NHR10 、-C(O)NR10 R11 、-C(O)ONH2 、-C(O)ONHR10 、-C(O)ONR10 R11 、-NH2 、-NHR10 、-NR10 R11 、-NO2 、經取代之芳基及經取代之雜芳基，其中該經取代之芳基及該經取代之雜芳基各獨立地含有1至3個可相同或不同之取代基，各取代基係獨立地選自鹵基、烷基、-O-烷基及-C(O)O烷基，且其中各Rad 及各Rae 係獨立地選自烷基及鹵烷基，(e) 其中波形線表示R1 與分子其餘部分之連接點，且其中各Raa 係獨立地選自鹵烷基(其非限制性實例包括-CH2 F、-CHF2 、-CF3 等)，Rab 係選自OH、OAc及-O-烷基(其非限 制性實例包括-O-Me、-O-Et、-O-n -Pr、-O-i -Pr、-O-n -Bu、-O-i -Bu及-O-t -Bu)、-O-鹵烷基(其非限制性實例包括-O-CH2 F、-O-CHF2 及-O-CF3 )、-NH2 、-NH烷基及-N(烷基)2 ，(f) 其中波形線表示R1 與分子其餘部分之連接點，且其中Raf 係選自H及乙醯基，(g) 其中波形線表示R1 與分子其餘部分之連接點，且其中Ra 、Rb 、Rc 、Rd 及Re 各獨立地選自H、鹵基、-OH、-CN、烷基、鹵烷基、-烷基-OH、雜烷基、雜鹵烷基、-O-烷基、-O-鹵烷基、-O-烷基-OH、芳基、-O-芳基、-S-芳基、-O-烷基-芳基、-S-烷基-芳基、雜芳基、-O-雜芳基、-S-雜芳基、-O-烷基-雜芳基、-S-烷基-雜芳基、雜環烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-鹵烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-OC(O)-烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NHR10 、-C(O)NR10 R11 、-C(O)ONH2 、-C(O)ONHR10 、-C(O)ONR10 R11 、-NH2 、-NHR10 、-NR10 R11 、-NO2 、經取代之芳基及經取代之雜芳基，其中該經取代之芳基及該經取代之雜芳基各獨立地含有1 至3個可相同或不同之取代基，各取代基係獨立地選自鹵基、烷基、-O-烷基及-C(O)O烷基，且其中各Rad 及各Rae 係獨立地選自烷基及鹵烷基，及(h)及，其中X係選自O、NH及NMe；且Z係選自由以下組成之群：H、鹵基、-OH、-SH、-CN、烷基、烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、雜鹵烷基、-S-烷基、-O-烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、環烷基、芳基、雜芳基、-NH2 、-NHR12 及-NR12 R13 。
  4. 如請求項1之化合物，或該化合物之異構體或互變異構體，或該化合物、異構體或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，該化合物具有式(I.a)所示之通式結構： 其中R、R1 、X、Y、Z、R2 、R4 、R5 、R7 及R9 各經獨立地選擇且如請求項1所定義。
  5. 如請求項4之化合物，或該化合物之異構體或互變異構體，或該化合物、異構體或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中： n為1；R2 為H；R4 及R7 各獨立地選自H及OH；R5 係選自H、鹵基及烷基；且R9 為烷基，其中該烷基未經取代或經1至5個可相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立地選自鹵基、-OH、烷基、鹵烷基、雜烷基、雜鹵烷基、-O-烷基、-O-環烷基、-O-烯基、-O-鹵烷基、-O-鹵烯基、-OC(O)-烷基、-OC(O)-烯基、-OC(O)-鹵烷基、-OC(O)-鹵烯基、-O(C)O-NHR10 、-O(C)O-N(R10 )R11 、-C(O)O-烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-鹵烷基、-C(O)O-鹵烯基、-S(O)2 R10 、-SR10 、-S(O)2 NHR10 、-S(O)2 NR10 R11 、-CN、-NH2 、-NHR16 及-NR16 R17 、-NHS(O)2 R10 、-N(R10 )S(O)2 R10 、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基及雜環烯基。
  6. 如請求項4之化合物，或該化合物之異構體或互變異構體，或該化合物、異構體或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中：n為1；R2 為H；R4 及R7 各為OH；R5 為H；且R9 為烷基，其中該烷基未經取代或經1至5個獨立地選自以下之基團取代：-OH、鹵基、-CN、-NH2 、 -NHR16 、-NR16 R17 、-NHS(O)2 R10 、-N(R10 )S(O)2 R10 、-O烷基、-O環烷基、-O-烷基-環烷基、-OC(O)-烷基、-O(C)O-NHR10 、-O(C)O-N(R10 )R11 、-C(O)O-烷基、-S(O)2 R10 、-SR10 、-S(O)2 NHR10 及-S(O)2 NR10 R11 。
  7. 如請求項4之化合物，或該化合物之異構體或互變異構體，或該化合物、異構體或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中：n為1，R2 為H，R4 及R7 各為OH；R5 為-CH3 ，且R9 為甲基，其中該甲基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之基團取代：-OH、鹵基、烷基、-CN、-NH2 、-NHR16 、-NR16 R17 、-NHS(O)2 R10 、-N(R10 )S(O)2 R10 、-O烷基、-O環烷基、-O-烷基-環烷基、-OC(O)-烷基、-O(C)O-NHR10 、-O(C)O-N(R10 )R11 、-C(O)O-烷基、-S(O)2 R10 、-SR10 、-S(O)2 NHR10 及-S(O)2 NR10 R11 。
  8. 如請求項4之化合物，或該化合物之異構體或互變異構體，或該化合物、異構體或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中：X及Y各為N；R係選自由以下組成之群：經取代或未經取代之芳基及經取代或未經取代之雜芳基；Z係選自H、鹵基、烷基、氟烷基、環丙基及-NH2 ； R1 係選自-NH2 、-NHR14 及-NR14 R15 ；且R2 係選自H。
  9. 如請求項1之化合物，或該化合物之異構體或互變異構體，或該化合物、異構體或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，該化合物具有式(I.a.10.j)所示之通式結構： 其中：CB為選自由以下組成之群的部分： 及，且其中各R10 係獨立地選自由甲基、乙基及環丙基組成之群。
  10. 如請求項9之化合物，或該化合物之異構體或互變異構體，或該化合物、異構體或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中：X為N；Y為N；R2 為H；且Z係選自由H、甲基及氯基組成之群；R為選自由以下組成之群的部分： 其中波形線表示R與分子其餘部分之連接點，且其中Ra 、Rb 、Rc 及Rd 各獨立地選自H、鹵基、-OH、-CN、烷基、環烷基、鹵烷基、-烷基-OH、雜烷基、雜鹵烷 基、-O-烷基、-O-鹵烷基、-O-烷基-OH、芳基、-O-芳基、-S-芳基、-O-烷基-芳基、-S-烷基-芳基、雜芳基、-O-雜芳基、-S-雜芳基、-O-烷基-雜芳基、-S-烷基-雜芳基、雜環烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-鹵烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-OC(O)-烷基、-C(O)NH2 、-C(O)NHR10 、-C(O)NR10 R11 、-C(O)ONH2 、-C(O)ONHR10 、-C(O)ONR10 R11 、-NH2 、-NHR10 、-NR10 R11 、-NO2 、經取代之芳基及經取代之雜芳基，其中該經取代之芳基及該經取代之雜芳基各獨立地含有1至3個可相同或不同之取代基，各取代基係獨立地選自鹵基、烷基、-O-烷基及-C(O)O烷基。
  11. 如請求項10之化合物，或該化合物之異構體或互變異構體，或該化合物、異構體或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，其中：R1 係選自由-NH2 、-NHR14 及-NR14 R15 組成之群。
  12. 如請求項1之化合物，或該化合物之異構體或互變異構體，或該化合物、異構體或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，該化合物具有式(I.C)所示之通式結構： 其中R、R1 、X、Y、Z、R2 、R3 、R5 、R6 、R8 、R9 、R18 、R19 、R20 、R21 及n各經獨立地選擇且如請求項1所定義，其限制條件為R5 與R6 不一起形成雙鍵。
  13. 如請求項1之化合物，或該化合物之異構體或互變異構體，或該化合物、異構體或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，該化合物具有式(I.D)所示之通式結構： 其中R、R1 、X、Y、Z、R2 、R3 、R5 、R6 、R8 、R9 、R18 及R19 及n各經獨立地選擇且如請求項1所定義。
  14. 如請求項1之化合物，或該化合物之異構體或互變異構體，或該化合物、異構體或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，該化合物具有式(I.E)所示之通式結構： 其中R、R1 、X、Y、Z、R2 、R3 、R5 、R6 、R8 、R9 、R18 及R19 及n各經獨立地選擇且如式(I)所定義。
  15. 一種化合物，或該化合物之異構體或互變異構體，或該化合物、異構體或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，該化合物具有式(II)所示之通式結構： 其中R、R1 、X、Y、Z、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 及R8 各經獨立地選擇且如請求項1所定義。
  16. 一種化合物，或該化合物之異構體或互變異構體，或該化合物、異構體或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，該化合物係選自由以下組成之群：
  17. 一種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項1至16中任一項之化合物，或該化合物之異構體或互變異構體，或該化合體、異構體或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。
  18. 如請求項17之醫藥組合物，其進一步包含至少一種選自由以下組成之群的其他治療劑：HCV聚合酶抑制劑、干擾素、病毒複製抑制劑、反義藥劑、治療性疫苗、病毒蛋白酶抑制劑、病毒粒子產生抑制劑、免疫抑制劑、抗病毒抗體、CYP-450抑制劑、抗病毒加強劑及抗病毒增敏劑。
  19. 一種至少一種如請求項1至16中任一項之化合物之用途，其係用於製備供治療病毒感染或病毒相關病症用之藥物。
  20. 如請求項19之用途，其中該病毒感染或病毒相關病症為HCV感染。
  21. 如請求項20之用途，其中該藥物係用於與至少一種適用於治療病毒感染或病毒相關病症之其他治療劑組合使用，其中該至少一種其他治療劑係選自由以下組成之群：HCV聚合酶抑制劑、干擾素、病毒複製抑制劑、反義藥劑、治療性疫苗、病毒蛋白酶抑制劑、病毒粒子產生抑制劑、免疫抑制劑、抗病毒抗體、CYP-450抑制劑、抗病毒加強劑及抗病毒增敏劑。
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