KR20220157999A - 모노아실글리세롤 리파아제 조절제 - Google Patents

모노아실글리세롤 리파아제 조절제 Download PDF

Info

Publication number
KR20220157999A
KR20220157999A KR1020227036055A KR20227036055A KR20220157999A KR 20220157999 A KR20220157999 A KR 20220157999A KR 1020227036055 A KR1020227036055 A KR 1020227036055A KR 20227036055 A KR20227036055 A KR 20227036055A KR 20220157999 A KR20220157999 A KR 20220157999A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
pyrazol
pyridin
pyrazolo
dimethyl
Prior art date
Application number
KR1020227036055A
Other languages
English (en)
Inventor
마이클 케이. 아메릭스
브라이언 엔고 라포르테자
수치트라 라불라
제이미 엠. 쉬퍼
브라이스 엠. 스텐
Original Assignee
얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 얀센 파마슈티카 엔.브이. filed Critical 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Publication of KR20220157999A publication Critical patent/KR20220157999A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Abstract

화학식 (I)의 융합 또는 가교 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 이의 제조 방법, 및 MGL 조절과 관련된 질환 상태, 장애 및 병태, 예컨대 통증, 정신의학적 장애, 신경학적 장애(주요우울장애, 치료 저항성 우울증, 불안형 우울증, 자폐 스펙트럼 장애, 아스퍼거 증후군, 양극성 장애를 포함하지만, 이에 한정되지 않음), 암 및 안구 병태와 관련된 것들을 치료하는 방법을 포함한 이의 사용 방법:
Figure pct00343

상기 식에서, R1a, R1b, R2, 및 R3는 본 명세서에 정의된다.

Description

모노아실글리세롤 리파아제 조절제
본 발명은 MGL 조절 특성을 갖는 특정한 아릴 피페리딘 화학물질, 이러한 화학물질을 포함하는 약제학적 조성물, 이러한 화학물질을 제조하기 위한 화학적 방법 및 대상체, 특히 인간에서의 MGL 수용체 활성과 관련된 질환, 장애 또는 병태의 치료에 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다.
대마(Cannabis Sativa) 및 Δ9-테트라하이드로칸나비놀의 유사체는 민간 요법 시대로부터 줄곧 치료 목적으로 사용되어 왔다. 내재성 칸나비노이드 시스템은 2개의 G-단백질 커플링된 수용체, 즉 칸나비노이드 수용체 유형 1(CB1)(문헌[Matsuda et al., Nature, 1990, 346, 561-4]) 및 칸나비노이드 수용체 유형 2(CB2)(문헌[Munro et al., Nature, 1993, 365, 61-5])로 구성된다. CB1 수용체는 뇌에서 발현된 가장 풍부한 G-단백질 커플링된 수용체 중 하나이다(문헌[Herkenam et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 1990, 87 (5), 1932-1936]). CB1은 또한 간, 위장관, 췌장, 지방 조직 및 골격근의 말초에서도 발현된다(문헌[Di Marzo et al., Curr Opin Lipidol, 2007, 18, 129-140). CB2는 주로 단핵구와 같은 면역 세포에서(문헌[Pacher et al., Amer J Physiol, 2008, 294, H1133-H1134]), 및 뇌에서(문헌[Benito et al., Brit J Pharmacol, 2008, 153, 277-285]), 골격에서(문헌[Cavuoto et al., Biochem Biophys Res Commun, 2007, 364, 105-110]) 및 심근에서(문헌[Hajrasouliha et al., Eur J Pharmacol, 2008, 579, 246-252])의 특정 상태(염증) 하에 발현된다.
1992년에, N-아라키도노일에탄올아민(AEA 또는 아난드아미드)은 칸나비노이드 수용체의 내인성 리간드인 것으로 밝혀졌다(문헌[Devane et al., Science, 1992, 258, 1946-9]). 이후, 2-아라키도노일글리세롤(2-AG)도 또한 칸나비노이드 수용체의 추가의 내인성 리간드인 것으로 확인되었다(문헌[Mechoulam et al., Biochem Pharmacol, 1995, 50, 83-90;]; 문헌[Sugiura et al., Biochem Biophys Res Commun, 1995, 215, 89-97]). 2-AG의 농도는 래트 뇌에서 아난드아미드의 농도보다 적어도 100배 더 높은 것으로 보고되었다(문헌[Buczynski and Parsons, Brit J Pharmacol, 2010, 160 (3), 423-42]). 따라서, 2-AG는 뇌의 내재성 칸나비노이드 시스템에서 아난드아미드보다 더 필수적인 생리적 역할을 할 수 있다(문헌[Sugiura et al., Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids., 2002, Feb-Mar, 66(2-3):173-92]). 내재성 칸나비노이드 2-AG는 CB1 및 CB2 수용체에 대한 완전 작용제인 반면에, 아난드아미드는 두 수용체 모두에 대한 부분적 작용제이다(문헌[Suguira et al., Prog Lipid Res, 2006, 45(5):405-46]). 많은 고전적 신경전달물질과는 달리, 내재성 칸나비노이드는 역행성 메커니즘을 통해 신호를 보낸다. 이들은 시냅스후 뉴런에서 요구에 따라 합성된 후, 시냅스전 칸나비노이드 수용체에 결합한 후에 빠르게 분해된다(문헌[Ahn et al., Chem Rev. 2008, 108(5):1687-707]). 모노아실글리세롤 리파아제(MGLL, 또한 MAG 리파아제 및 MGL로도 알려짐)는 중추 신경계(문헌[Mechoulam et al., Biochem Pharmacol, 1995, 50, 83-90]; 문헌[Sugiura et al., Biochem Biophys Res Commun, 1995, 215, 89-97]; 문헌[Long et al., Nat Chem Biol. 2009 Jan;5(1)37-44]; 문헌[Schlosburg et al, Nat Neurosci., 2010, Sep;13(9):1113-9]) 및 말초 조직(문헌(Long et al., Chem Biol., 2009 Jul 31;16(7)744-53])에서 2-AG를 아라키돈산과 글리세롤로 분해하는 세린 하이드롤라아제이다. 아난드아미드는 지방산 아미드 하이드롤라아제(FAAH)에 의해 가수분해된다(문헌[Piomelli, Nat Rev Neurosci, 2003, 4, 873-884]). MGL은 가용성 형태와 막 결합 형태 둘 모두로 존재한다(문헌[Dinh et al., Proc Natl Acad Sci U S A., 2002, Aug 6;99(16):10819-24]). 뇌에서 MGL은 시냅스전 뉴런(문헌[Straiker et al., Mol Pharmacol., 2009, Dec;76(6):1220-7]) 및 성상세포(문헌[Walter et al., J Neurosci., 2004, Sep 15;24(37):8068-74])에서 높은 CB1 수용체 밀도와 관련된 영역 내에 위치한다. 야생형 대조군에 비해, MGL 발현의 유전적 제거는 아난드아미드 농도에 영향을 주지 않으면서 뇌 2-AG 수준을 10배 증가시킨다(문헌[Schlosburg et al., Nat Neurosci., 2010, Sep;13(9):1113-9]).
따라서, MGL 조절은 칸나비노이드계를 촉진시키기 위한 흥미로운 전략을 제공한다. 이러한 접근법의 주된 이점은, 내재성 칸나비노이드가 활발하게 생성되는 뇌 영역만이 조절되어 외인성 CB1 작용제와 관련된 부작용을 최소화할 수 있을 것이라는 점이다. 동물에서 공유 결합 억제제에 의한 MGL의 약리학적 불활성화는 뇌 및 말초 조직에서 2-AG 함량을 증가시키고 CB1 및/또는 CB2 수용체에 의존하는 항통각, 불안완화 및 항염증 효과를 생성하는 것으로 밝혀졌다(문헌[Long et al., Nat Chem Biol., 2009, Jan, 5(1):37-44]; 문헌[Ghosh et al., Life Sci., 2013, Mar 19, 92(8-9):498-505]; 문헌[Bedse et al., Biol Psychiatry., 2017, Oct 1, 82(7):488-499]; 문헌[Bernal-Chico et al., Glia., 2015, Jan, 63(1):163-76]; 문헌[Patel et al. Neurosci Biobehav Rev., 2017, May, 76(Pt A):56-66]; 문헌[Betse et al., Transl Psychiatry., 2018, Apr 26, 8(1):92]). 2-AG 신호전달을 종결하는데 있어서의 MGL의 역할 이외에도, MGL 억제를 포함한 MGL 조절은 신경성 염증에 대한 CB1/2 비의존성 작용을 촉진시킨다(문헌[Nomura et al., Science., 2011, Nov 11;334(6057);809-13]). MGL 억제를 포함한 MGL 조절은 외상성 뇌 손상(문헌[Katz et al., J Neurotrauma., 2015, Mar 1;32(5):297-306]; 문헌[Zhang et al., J Cereb Blood Flow Metab., 2015, Mar 31;35(4):443-453]), 알츠하이머병을 포함한 신경 퇴행(문헌[Piro et al., Cell Rep., 2012, Jun 28, 1(6):617-23]; 문헌[Wenzel et al., Life Sci., 2018, Aug 15, 207:314-322]; 문헌[Chen et al., Cell Rep., 2012, Nov 29, 2(5):1329-39]), 파킨슨병(문헌[Nomura et al., Science, 2011, Nov 11, 334(6057), 809-13;]; 문헌[Pasquarelli et al., Neurochem Int., 2017, Nov, 110:14-24]), 근위축성 측삭 경화증(문헌[Pasquarelli et al., Neuropharmacology, 2017, Sep 15, 124:157-169]), 다발성 경화증(Hernadez-Torres et al., Angew Chem Int Ed Engl., 2014, Dec 8, 53(50):13765-70]; 문헌[Bernal-Chico et al., Glia., 2015, Jan, 63(1):163-76]), 헌팅턴병(문헌[Covey et al., Neuropsychopharmacology, 2018, 43, 2056―2063]), 뚜렛증후군 및 뇌전증중첩증(문헌[Terrone et al., Epilepsia., 2018, Jan, 59(1), 79-91]; 문헌[von Ruden et al., Neurobiol Dis., 2015, May;77:238-45])의 동물 모델에서의 전염증성 프로스타노이드 신호전달의 감소를 유도한다.
따라서, 칸나비노이드계를 촉진시키고, 염증유발성 캐스케이드를 감쇠시킴으로써, MGL 억제를 포함한 MGL 조절은 광범위한 복합 질환의 치료를 위한 강력한 치료법을 제공한다. 중요한 것은, 동물에서의 MGL 억제를 포함한 MGL 조절이 Δ9-테트라하이드로칸나비놀 및 다른 CB1 작용제로 관찰되는 모든 영역의 신경행동 작용을 일으키지 않는다는 것이다(문헌[Tuo et al., J Med Chem., 2017, Jan 12, 60(1), 4-46;]; 문헌[Mulvihill et al., Life Sci., 2013, Mar 19, 92(8-9), 492-7)]).
내재성 칸나비노이드 저활성(hypoactivity)은 우울증, 불안, 및 외상후 스트레스 장애의 치료에 대한 위험 인자이다. 수천년간 대마의 인간 사용과, 인간이 내재성 칸나비노이드 길항제인 리모나번트(rimonabant)로 치료를 받은 짧은 기간이 그 가설을 지지한다. 2-AG 수준이 주요 우울증을 갖는 개체에서 감소한다(문헌[Hill et al., Pharmacopsychiatry., 2008, Mar; 41(2): 48―53]; 문헌[Hill et al., Psychoneuroendocrinology., 2009, Sep; 34(8): 1257―1262.]). 낮은 순환 2-AG 수준은 우울증 이환율을 예측한다(문헌[Hauer et al., Rev Neurosci., 2012, 23(5-6):681-90]). 순환 2-AG 감소가 외상 후 스트레스 장애(PTSD) 환자에게서 발견되었다(문헌[Hill et al., Psychoneuroendocrinology, 2013, 38 (12), 2952-2961]). 만성 스트레스 요인에 노출된 건강한 지원자는 점진적으로 저하된 순환 2-AG 수준을 나타내었으며, 이는 긍정적인 감정의 측정에서의 감소 개시와 상관관계가 있었다(문헌[Yi et al., Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, 2016, 67 (3), 92-97]). CB1 수용체 역작용제/길항제인 리모나번트는 중증 우울증 및 자살 관념(suicidal ideation)의 높은 발생률로 인해 시장에서 철수되었다(문헌[Christensen et al., The Lancet, 2007, 370, 1706-1713]). 따라서, MGL 조절제는 기분 장애, 불안, PTSD, 자폐 스펙트럼 장애 및 아스퍼거 증후군의 치료에 유용하다(문헌[Folkes et al., J Clin Invest. 2020;130(4):1728-1742], 문헌[Jung et al., Nature Communications, 2012, 3, 1080]; 문헌[Wang et al., Mol Psychiatry, 2018 August, 23(8): 1798―1806]).
칸나비노이드 수용체 작용제는 통증, 경직, 구토, 및 식욕부진을 치료하는데 임상적으로 사용된다(문헌[Di Marzo, et al., Annu Rev Med., 2006, 57:553-74]; 문헌[Ligresti et al., Curr Opin Chem Biol., 2009, Jun;13(3):321-31]). 따라서, MGL 억제제를 포함한 MGL 조절제도 이러한 적응증에 잠재적으로 유용하다. MGL은 유독한 화학적, 염증성, 열적 및 신경병성 통증의 동물 모델에서 CB1-의존적 항통각 효과를 발휘한다(문헌[Guindon et al., Br J Pharmacol., 2011, Aug;163(7):1464-78]; 문헌[Kinsey et al., J Pharmacol Exp Ther., 2009, Sep;330(3):902-10]; 문헌[Long et al., Nat Chem Biol., 2009, Jan;5(1):37-44]). MGL 차단은 좌골 신경의 만성 수축 손상을 입은 마우스에서 기계적 그리고 아세톤 유도성 냉이질통을 감소시킨다(문헌[Kinsey et al., J Pharmacol Exp Ther., 2009, Sep;330(3):902-10]). MGL 억제는 내성 저하, 변비, 및 칸나비미메틱(cannabimimetic) 부작용을 수반하는 아편제 절약 이벤트(opiate-sparing event)를 일으킨다(문헌[Wilkerson et al., J Pharmacol Exp Ther., 2016, Apr;357(1):145-56]). MGL 차단은 염증성 장질환의 모델에서 예방 효과가 있다(문헌[Alhouayek et al., FASEB J., 2011, Aug;25(8):2711-21]). MGL 억제는 또한 화학요법 유도성 신경병증의 마우스 모델에서 파클리탁셀 유도성 침해수용성 거동 및 염증유발성 마커를 역전시킨다(문헌[Curry et al., J Pharmacol Exp Ther., 2018, Jul;366(1):169-18]). MGL 억제제는 또한 간질성 방광염과 같은 방광의 만성 염증성 질환의 치료에 잠재적으로 유용하다(문헌[Chinnadurai et al., Med Hypotheses 2019, Oct; 131: 109321]).
2-AG 가수분해의 억제는 항-증식 활성 및 전립선암 세포 침윤의 감소를 발휘한다(문헌[Nithipatikom et al., Cancer Res., 2004, Dec 15, 64(24):8826-30]; 문헌[Nithipatikom et al., Biochem Biophys Res Commun., 2005, Jul 15,332(4):1028-33]; 문헌[Nithipatikom et al., Prostaglandins Other Lipid Mediat., 2011, Feb, 94(1-2):34-43]). MGL은 침습성이 강한 인간 암 세포 및 원발성 종양에서 상향조절되며, 암의 악성도를 높이는 발암성 신호전달 지질의 합성을 위해 유리 지방산의 지방 분해 공급원을 제공하는 독특한 역할을 한다. 따라서, 매개된 내재성 칸나비노이드 신호전달에서의 MGL의 생리학적 역할을 넘어, 암에서의 MGL은 악성 인간 암 세포에서 종양 형성성(protumorigenic) 신호전달 지질의 합성을 위한 지방산 전구체 풀(pool)을 조절하는데 뚜렷한 역할을 한다.
MGL 차단은 뒤쥐(shrew)에서의 구토의 염화리튬 모델에서 구토 억제 및 메스꺼움 억제 효과를 나타낸다(문헌[Sticht et al., Br J Pharmacol., 2012, Apr, 165(8):2425-35]).
MGL 억제제를 포함한 MGL 조절제는 아편제의 약물 의존성을 조절하는데 유용할 수 있다. MGL 차단은 마우스에서 날록손-유발 모르핀 금단 증상의 강도를 감소시킨다. MGL 차단은 또한 모르핀 의존성 마우스에서 자발적 금단 징후를 약화시켰다(문헌[Ramesh et al., J Pharmacol Exp Ther., 2011, Oct, 339(1):173-85]).
MGL 조절제는 또한 안압 상승으로 인한 녹내장 및 질환 상태를 포함하지만 이에 한정되지 않는 안구 병태의 치료에 잠재적으로 유용하다(문헌[Miller et al., Pharmaceuticals, 2018, 11, 50]).
본 발명의 실시 형태는 화학물질, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 이들의 제조 및 정제 방법, 및 MGL 조절과 관련된 질환, 장애 또는 병태의 치료에서 이들을 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 추가의 실시 형태는 하나 이상의 본 발명의 화학물질을 사용하여 MGL 조절과 관련된 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상체를 치료하는 방법이다.
본 발명의 추가의 실시 형태, 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 본 발명의 실시를 통해 명백해질 것이다.
화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체가 본 명세서에 기재되어 있다:
Figure pct00001
(I)
상기 식에서,
R1a는 C1-4알킬이고;
R1b는 H이거나;
또는 R1a와 R1b는 함께 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-를 형성하고;
R2는 하기로부터 선택되고:
(a) 각각 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, OC1-4알킬, OC1-4할로알킬, N-연결된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬, 모노사이클릭 헤테로아릴, 및 C3-6사이클로알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되거나, 또는 2개의 인접한 고리 치환기가 이들이 부착된 탄소와 함께 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는, 페닐 또는 피리딜;
(b) 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, OC1-4알킬, OC1-4할로알킬, N-연결된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬, 모노사이클릭 헤테로아릴 및 C3-6사이클로알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴;
R3는 1H-C1-4알킬-피라졸릴, 1H-C1-4할로알킬-피라졸릴, 1H-피리딜-피라졸릴, 1H-(C3-6사이클로알킬)-피라졸릴 또는 1H-(C3-6사이클로알킬-메틸)-피라졸릴이며, 각각의 피라졸릴은 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, OC1-4알킬, 또는 OC1-4할로알킬로 선택적으로 치환되며;
단, R2가 각각 할로, C1-4알킬 또는 C1-4할로알킬로 선택적으로 치환된 페닐 또는 피리딜인 경우, (a) R1a와 R1b는 함께 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-를 형성하거나; 또는 (b) R3는 1H-C1-4알킬-피라졸-5-일 (
Figure pct00002
) 또는 1H-C1-4할로알킬-피라졸-5-일
(
Figure pct00003
)이 아니다.
일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체이다:
Figure pct00004
(I)
상기 식에서,
R1a는 C1-4알킬이고;
R1b는 H이거나;
또는 R1a와 R1b는 함께 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-를 형성하고;
R2는 하기로부터 선택되고:
(a)
Figure pct00005
또는
Figure pct00006
;
(b) 하기로부터 선택되는 5,6-융합된 또는 6,5-융합된 헤테로아릴:
Figure pct00007
Figure pct00008
및
Figure pct00009
;
(c) 하기로부터 선택되는 융합된 6,6-헤테로아릴:
Figure pct00010
; 및
(d)
Figure pct00011
;
R3는
Figure pct00012
Figure pct00013
및
Figure pct00014
로부터 선택되는 5원 헤테로아릴 고리이고;
여기서,
Ra는 H, 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, 및 OC1-4알킬로부터 선택되고;
Rb는 C1-4알킬, C1-4할로알킬, OC1-4알킬, OC1-4할로알킬,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
, 및
Figure pct00017
로부터 선택되고;
각각의 RC는 독립적으로 할로, C1-4알킬, 및 OC1-4알킬로부터 선택되고;
Rd는 H 또는 C1-4알킬이고;
각각의 Re는 독립적으로 할로, C1-4알킬, 또는 C1-4할로알킬이고;
각각의 Rf는 독립적으로 C1-4알킬, C1-4할로알킬, 및 OC1-4알킬로부터 선택되고;
Rg는 C1-4알킬, 또는 C1-4할로알킬이고;
Rh는 H, C1-4알킬, C1-4할로알킬, 및 사이클로알킬로부터 선택되고;
n은 0, 1 또는 2이고;
m은 0, 1 또는 2이다.
본 명세서에 사용되는 용어 "포함하여", "함유하는" 및 "포함하는"은 이들의 비제한적인 개방형 의미로 사용된다.
특정 사용 사례에서 구체적으로 한정되지 않는 한, 용어 "알킬"은 사슬의 탄소 원자수가 1 내지 8인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 알킬기의 예로는 메틸(Me), 에틸(Et), n-프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸(tBu), 펜틸, 아이소펜틸, tert-펜틸, 헥실, 아이소헥실, 및 본 기술분야에 있어서의 통상의 기술 및 본 명세서에 주어진 교시내용을 고려하여, 상술한 예 중 어느 하나와 동등한 것으로 간주되는 기를 들 수 있다. "C1-6알킬"은 사슬의 탄소 원자수가 1 내지 6인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. "C1-4알킬"은 사슬의 탄소 원자수가 1 내지 4인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다.
용어 "사이클로알킬"은 탄소 고리당 3 내지 12개의 고리 원자를 가진 포화 또는 부분 포화된, 모노사이클릭, 융합 폴리사이클릭 또는 스피로 폴리사이클릭 탄소 고리를 지칭한다. 사이클로알킬기의 예시적인 예는 적절히 결합된 모이어티 형태의 하기 실체를 포함한다:
Figure pct00018
.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 불소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
용어 "할로알킬"은, 수소를 할로겐으로 선택적으로 치환하는, 사슬의 탄소 원자수가 1 내지 6인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "C1-4할로알킬"은, 수소를 할로겐으로 선택적으로 치환하는, 사슬의 탄소 원자수가 1 내지 4인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. "할로알킬"기의 예에는 트라이플루오로메틸(CF3), 다이플루오로메틸(CF2H), 모노플루오로메틸(CH2F), 펜타플루오로에틸(CF2CF3), 테트라플루오로에틸(CHFCF3), 모노플루오로에틸(CH2CH2F), 트라이플루오로에틸(CH2CF3), 테트라플루오로트라이플루오로메틸에틸(CF(CF3)2) 및 본 기술분야의 통상의 기술 및 본 명세서에 주어진 교시내용을 고려하여, 상술한 예 중 어느 하나와 동등한 것으로 간주되는 기를 포함한다.
용어 "아릴"은 고리 당 6개의 원자를 갖는 모노사이클릭, 방향족 탄소 고리(모두 탄소인 고리 원자를 갖는 고리 구조)를 지칭한다(아릴기의 탄소 원자는 sp2 혼성화됨).
용어 "페닐"은 하기 모이어티를 나타낸다:
Figure pct00019
.
본 명세서에 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 14개의 고리 원자를 포함하는 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 고리계를 지칭하며, 여기서 고리 원자 중 1 내지 4개는 독립적으로 O, N 또는 S이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 일 실시 형태에서, 헤테로아릴기는 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는다. 다른 실시 형태에서, 헤테로아릴기는 모노사이클릭이며, 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 다른 실시 형태에서, 헤테로아릴기는 모노사이클릭이며, 5 또는 6개의 고리 원자 및 하나 이상의 질소 고리 원자를 갖는다. 헤테로아릴기는 고리 탄소 원자를 통해 결합되며, 헤테로아릴의 모든 질소 원자는 임의로 대응하는 N-옥사이드로 산화될 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 벤젠 고리에 융합된, 상기에 정의된 헤테로아릴기를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "5원 헤테로아릴"은 5개의 고리 원자를 갖는, 상기에 정의된 헤테로아릴기를 지칭한다. 예시적인 5원 헤테로아릴의 비제한적인 예로는
Figure pct00020
를 들 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "6원 헤테로아릴"은 6개의 고리 원자를 갖는, 상기에 정의된 헤테로아릴기를 지칭한다. 예시적인 6원 헤테로아릴의 비제한적인 예로는
Figure pct00021
를 들 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "5,6-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 6,5-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴"은 9개의 고리 원자를 갖는, 상기에 정의된 헤테로아릴기를 지칭한다. 예시적인 5,6-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 6,5-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴의 비제한적인 예로는 하기를 들 수 있다:
Figure pct00022
.
본 명세서에 사용되는 용어 "6,6-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴"은 9개의 고리 원자를 갖는, 상기에 정의된 헤테로아릴기를 지칭한다. 예시적인 6,6-융합된 바이사이클릭 헤테로아릴의 비제한적인 예로는
Figure pct00023
를 들 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "헤테로사이클로알킬"은 비방향족인 고리 시스템을 지칭하고, 고리 원자 중 1 내지 4개는 독립적으로 O, N 또는 S이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자로, 이는 또 다른 고리(방향족 또는 헤테로방향족)에 선택적으로 융합될 수 있다. 예시적인 헤테로사이클로알킬의 비제한적인 예로는
Figure pct00024
를 들 수 있다.
당업자는 상기에 열거되거나 예시된 헤테로아릴기, 헤테로사이클로알킬기, 사이클로알킬기 및 아릴기의 화학종이 완전히 망라되지 않으며, 이러한 정의된 용어의 범주 내에서 추가의 화학종이 또한 선택될 수 있음을 인식할 것이다.
용어 "치환된"은 특정 기 또는 모이어티가 하나 이상의 치환체를 갖는 것을 의미한다. 용어 "비치환된"은 특정 기가 치환체를 갖지 않는 것을 의미한다. 용어 "선택적으로 치환된"은 특정 기가 비치환되거나 하나 이상의 치환체로 치환되는 것을 의미한다. 용어 "치환된"이 구조 시스템을 설명하는 데 사용되는 경우, 상기 시스템 상의 임의의 원자가 허용 위치에서 치환이 일어나는 것을 의미한다.
용어 "가변 부착점"은 임의의 기가 구조 내의 하나 초과의 대체 위치에 부착될 수 있음을 의미한다. 부착은 항상 고리 원자 중 하나에서 수소 원자를 대체할 것이다. 다시 말하면, 결합의 모든 치환은 하기 실례에 도시된 바와 같이, 단일 다이어그램으로 표시된다.
Figure pct00025
당업자는 주어진 고리에 대해 하나 초과의 이러한 치환체가 존재하는 경우, 각 치환체의 결합은 모든 다른 치환체와 독립적이라는 것을 인식할 것이다. 상기에 열거되거나 예시된 기는 완전히 망라되어 있지 않다.
용어 "치환된"은 특정 기 또는 모이어티가 하나 이상의 치환체를 갖는 것을 의미한다. 용어 "비치환된"은 특정 기가 치환체를 갖지 않는 것을 의미한다. 용어 "선택적으로 치환된"은 특정 기가 비치환되거나 하나 이상의 치환체로 치환되는 것을 의미한다. 용어 "치환된"이 구조 시스템을 설명하는 데 사용되는 경우, 상기 시스템 상의 임의의 원자가 허용 위치에서 치환이 일어나는 것을 의미한다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 구조식뿐만 아니라, 특정 변이체 또는 형태로 나타낸 구조를 갖는 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 특히, 본 명세서에 주어진 임의의 화학식의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으므로, 다양한 거울상 이성질체로 존재할 수 있다. 일반식의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 입체 이성질체와, 이들의 혼합물이 이러한 식의 범주 내에 있는 것으로 여겨진다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며; 따라서, 이러한 화합물은 개별 (R)- 또는 (S)-입체 이성질체 또는 이들의 혼합물로서 생성될 수 있다. 따라서, 본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 라세미체(racemate), 하나 이상의 이의 거울상 이성질체, 하나 이상의 이의 부분입체 이성질체 및 이들의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다. 게다가, 본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 또한 그러한 화합물의 수화물, 용매화물 및 다형체 및 이들의 혼합물(이러한 형태가 명확히 열거되지 않더라도) 중 어느 하나를 나타내도록 의도된다.
입체중심에서 용어 "R"은 당업계에 정의되는 바와 같이 입체중심이 순전히 R-배치임을 표기하며; 마찬가지로, 용어 "S"는 입체중심이 순전히 S-배치임을 의미한다. 본 명세서에 사용되는 용어 "RS"는 R-배치와 S-배치의 혼합으로서 존재하는 입체중심을 지칭한다.
입체 결합 표기 없이 그려진 1개의 입체중심을 포함하는 화합물은 2개의 거울상 이성질체의 혼합물이다. 둘 모두 입체 결합 표기 없이 그려진 2개의 입체중심을 포함하는 화합물은 4개의 부분입체 이성질체의 혼합물이다. 둘 모두 "RS"로 표지되며 입체 결합 표기를 사용하여 그려진 2개의 입체중심을 갖는 화합물은 그려진 상대적 입체화학을 갖는 2성분 혼합물이다. 입체 결합 표기 없이 그려진 비표지 입체중심은 R-배치와 S-배치의 혼합물이다. 입체 결합 표기를 사용하여 그려진 비표지 입체중심의 경우, 절대 입체화학은 도시된 바와 같다.
본 명세서에서 화합물에 대한 언급은 (a) 이러한 화합물의 실제적으로 인용된 형태 및 (b) 이러한 화합물이 명명될 때 고려되는 매질 중의 상기 화합물의 임의의 형태 중 어느 하나에 대한 언급을 의미한다. 예를 들어, 본 명세서에서 R-COOH와 같은 화합물에 대한 언급은 예를 들어, R-COOH(s), R-COOH(sol) 및 R-COO-(sol) 중 어느 하나에 대한 언급을 포함한다. 본 예에서, R-COOH(s)는 예를 들어, 정제 또는 일부 다른 고체 약제학적 조성물 또는 제제로 될 수 있기 때문에, 고체 화합물을 지칭하며; R-COOH(sol)는 용매 중의 화합물의 해리되지 않은 형태를 말하고; R-COO-(sol)는 해리된 형태가 R-COOH로부터, 이의 염으로부터, 또는 고려되는 매질에서 해리 시에 R-COO-를 생성하는 임의의 다른 실체로부터 유도되든지 간에, 용매 중의 화합물의 해리된 형태, 예컨대 수성 환경에서의 화합물의 해리된 형태를 지칭한다. 다른 예에서, "실체를 화학식 R-COOH의 화합물에 노출시키는"과 같은 표현은 그러한 노출이 일어나는 매질 중에 존재하는 화합물 R-COOH의 형태 또는 형태들에 대한 그러한 실체의 노출을 지칭한다. 또 다른 예에서, "실체와 화학식 R-COOH의 화합물을 반응시키는"과 같은 표현은 (a) 그러한 반응이 일어나는 매질에 존재하는 그러한 실체의 화학적으로 관련된 형태 또는 형태들의 그러한 실체와, (b) 그러한 반응이 일어나는 매질에 존재하는 화합물 R-COOH의 화학적으로 관련된 형태 또는 형태들을 반응시키는 것을 지칭한다. 이와 관련하여, 그러한 실체가, 예를 들어 수성 환경 내에 있다면, 화합물 R-COOH가 그러한 동일한 매질 내에 있으며, 따라서 실체는 R-COOH(aq) 및/또는 R-COO-(aq)(여기서, 하첨자 "(aq)"는 화학 및 생화학에서의 그의 통상적인 의미에 따라 "수성(aqueous)"을 의미함)와 같은 화학종들에 노출되어 있는 것으로 이해된다. 카르복실산 작용기가 이들 명명법의 예로 선택되었으나; 이러한 선택은 단지 예시일뿐 제한하고자 의도된 것은 아니다. 하이드록실, 염기성 질소 구성원, 예컨대 아민의 그것, 및 화합물을 함유하는 매질에서 알려진 방법에 따라 상호작용하거나 변환하는 임의의 다른 기를 포함하나 이에 한정되지 않는 다른 작용기에 관하여 유사한 예가 제공될 수 있는 것으로 이해된다. 이러한 상호작용 및 변환은 해리, 결합, 호변 이성질 현상, 가수분해를 포함한 가용매 분해, 수화를 포함한 용매화, 양성자화 및 탈양성자화를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 이와 관련하여 추가의 어떤 예도 제공되지 않는데, 이는 주어진 매질에서의 상호작용과 변환이 당업자에게 알려져 있기 때문이다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 또한 화합물의 동위원소로 표지된 형태뿐만 아니라 비표지 형태를 나타내기 위한 것으로 의도된다. 동위원소로 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 농축 형태의 선택되는 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환되는 점을 제외하고는, 본 명세서에 주어진 화학식으로 나타낸 구조를 갖는다. 천연 존재비를 넘어서는 형태로 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 각각 2H(또는 화학 기호 D), 3H(또는 화학 기호 T), 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 및 125I를 들 수 있다. 그러한 동위원소로 표지된 화합물은 대사 연구(바람직하게는 14C를 사용함), 반응 속도론 연구(예를 들어, 2H 또는 3H를 사용함), 약물 또는 기질의 조직 분포 분석을 비롯한 검출 또는 이미징 기술[예를 들어, 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT)]이나, 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 11C 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 또한, 중수소(즉, 2H 또는 D)와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 필요 용량 감소와 같은, 보다 큰 대사 안정성으로 인한 특정 치료상 이점을 제공할 수 있다. 동위원소로 표지된 본 발명의 화합물은, 용이하게 입수가능한 동위원소로 표지된 시약으로 동위원소로 표지되지 않은 시약을 치환함으로써 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제법에 개시된 절차를 실행함으로써 일반적으로 제조될 수 있다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식을 언급할 때, 명시된 변수에 대하여 가능한 화학종의 목록으로부터 특정 부분을 선택하는 것은 어떤 다른 곳에서 나타나는 변수에 대하여 동일한 화학종의 선택을 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 달리 말하면, 변수가 한 번보다 많이 나타나는 경우, 명시된 목록으로부터의 화학종의 선택은 달리 명시되지 않는 한, 그 화학식의 어떤 다른 곳의 동일한 변수에 대한 화학종의 선택과 무관하다.
용어 "Cn-m알킬"은 직쇄이든 분지쇄이든 관계없이, 지방족 사슬을 지칭하며, m > n인 n ≤ N ≤ m을 충족시키는 사슬의 탄소 구성원의 총수는 N이다.
동일한 복수의 치환체가 다양한 기에 지정될 때, 이러한 기의 각각에 대한 특정 개별 치환체 지정은 나머지 기에 대한 특정 개별 치환체 지정에 대하여 독립적으로 이루어짐을 의미한다. 한정으로서가 아니라 예로서, 기 Q 및 R이 각각 H 또는 F일 수 있는 경우, Q에 대한 H 또는 F의 선택은 R에 대한 H 또는 F의 선택과 관계없이 이루어지므로, Q에 대한 지정의 선택은 달리 명시적으로 지시되지 않는 한, R에 대한 지정의 선택을 결정하거나 조건화하지 않으며, 그 반대의 경우도 마찬가지이다. 이와 관련하여 예시적인 청구범위의 인용은 "Q 및 R은 각각 독립적으로 H 또는 F이다", 또는 "Q 및 R은 각각 H 및 F로부터 독립적으로 선택된다"는 것으로 해석될 것이다.
달리 지시되지 않는 한, 본 발명의 명세서 및 청구범위에서의 특정 화합물의 설명 또는 명명은 개별 거울상 이성질체 및 이들의 혼합물, 이들의 라세미 혼합물 또는 다른 것들을 포함하고자 한다. 입체 이성질체의 입체화학 결정 및 분리 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.
다른 예에서는, 명백하게 쯔비터이온 형태로 명명되지 않더라도, 쯔비터이온을 형성하는 것으로 알려진 화합물을 지칭함에 의해 본 명세서에서는 쯔비터이온 화합물이 포함된다. 쯔비터이온, 쯔비터이온들, 및 그들의 동의어 쯔비터이온 화합물(들)과 같은 용어는 잘 알려져 있으며 규정된 과학 명칭의 표준 세트의 일부인 표준 IUPAC 승인 명칭이다. 이와 관련하여, 명칭 "쯔비터이온"은 분자 실체의 ChEBI(Chemical Entities of Biological Interest) 사전에 의해 식별명 CHEBI:27369로 지정되어 있다. 일반적으로 잘 알려진 바와 같이, 쯔비터이온 또는 쯔비터이온 화합물은 반대 부호의 형식 단위 전하를 갖는 중성 화합물이다. 이러한 화합물은 용어 "내염(inner salt)"으로 언급되기도 한다. 다른 문헌들은 이들 화합물을 "양쪽성 이온"으로 부르지만, 후자의 용어는 또 다른 문헌에서는 잘못된 명칭(misnomer)으로 간주된다. 구체적인 예로서, 아미노에탄산(아미노산 글리신)은 화학식 H2NCH2COOH를 가지며, 이것은 일부 매질에서(이 경우에는 중성 매질에서) 쯔비터이온 형태 +H3NCH2COO-로 존재한다. 쯔비터이온, 쯔비터이온 화합물, 내염 및 양쪽성 이온은, 이들 용어의 공지되고 잘 확립된 의미에서, 어떠한 경우에도 당업자에 의해 그렇게 인정되는 바와 같이, 본 발명의 범주 내에 있다. 당업자에 의해 인식될 각각의 그리고 모든 실시 형태를 명명할 필요가 없으므로, 본 발명의 화합물과 관련되는 쯔비터이온 화합물의 어떤 구조도 본 명세서에서 명시적으로 주어지지 않는다. 그러나, 이들은 본 발명의 실시 형태의 일부이다. 주어진 화합물의 다양한 형태를 유도하는 주어진 매질에서의 상호작용 및 변환이 당업자에게 공지되어 있기 때문에, 이와 관련하여 더 이상의 예는 본 명세서에 제공되지 않는다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식을 언급할 때, 명시된 변수에 대하여 가능한 화학종의 목록으로부터 특정 모이어티를 선택하는 것은 어떤 다른 곳에서 나타나는 변수에 대하여 동일한 화학종의 선택을 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 달리 말하면, 변수가 한 번보다 많이 나타나는 경우, 명시된 목록으로부터의 화학종의 선택은 달리 명시되지 않는 한, 그 화학식의 어떤 다른 곳의 동일한 변수에 대한 화학종의 선택과 무관하다.
치환체 용어에 대한 첫 번째 예로서, 치환체 S1 예가 S1 및 S2 중 하나이고, 치환체 S2 예가 S3 및 S4 중 하나인 경우, 이들 지정은 S1 예가 S1이고, S2 예가 S3인 선택; S1 예가 S1이고, S2 예가 S4인 선택; S1 예가 S2이고, S2 예가 S3인 선택; S1 예가 S2이고, S2 예가 S4인 선택; 및 이러한 선택 중 각각의 하나의 등가물에 따라 주어진 본 발명의 실시 형태를 나타낸다. 따라서, 더 짧은 용어 "S1 예는 S1 및 S2 중 하나이고, S2 예는 S3 및 S4 중 하나임"이 간결함을 위해 본 명세서에서 사용되지만 제한을 위한 것은 아니다. 일반적인 용어로 언급된 치환체 용어에 관한 상술한 첫 번째 예는 본 명세서에 기재된 다양한 치환체 지정을 설명하기 위한 것이다.
또한, 임의의 구성원 또는 치환체에 대해 하나 초과의 지정이 주어지는 경우, 본 발명의 실시 형태는 독립적으로 취해진 열거된 지정 및 이의 등가물로부터 형성될 수 있는 다양한 그룹을 포함한다. 치환체 용어에 대한 두 번째 예로서, 치환체 S예가 S1, S2 및 S3 중 하나인 것으로 본 명세서에 기재된 경우, 이러한 목록은 S예가 S1이고; S예가 S2이고; S예가 S3이고; S예가 S1 및 S2 중 하나이고; S예가 S1 및 S3 중 하나이고; S예가 S2 및 S3 중 하나이고; S예가 S1, S2 및 S3 중 하나이고; S예가 이러한 선택의 각각의 임의의 등가물인 본 발명의 실시 형태를 나타낸다. 따라서, 더 짧은 용어 "S예는 S1, S2 및 S3 중 하나임"이 간결함을 위해 본 명세서에서 사용되지만 제한을 위한 것은 아니다. 일반적인 용어로 언급된 치환체 용어에 대한 상술한 두 번째 예는 본 명세서에 기재된 다양한 치환체 지정을 설명하기 위한 것이다.
j>i인 "Ci-Cj" 또는 "Ci-j" 명칭은 본 명세서에서 치환기의 부류에 적용되는 경우, i 및 j를 포함하여 i 내지 j의 탄소 구성원의 수의 모든 하나하나가 독립적으로 실현되는 본 발명의 실시 형태를 나타내고자 한다. 예로서, 용어 "C1-C3"은 독립적으로, 1개의 탄소 구성원(C1)을 갖는 실시 형태, 2개의 탄소 구성원(C2)을 갖는 실시 형태 및 3개의 탄소 구성원(C3)을 갖는 실시 형태를 나타낸다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은 비독성이거나, 생물학적으로 용인되거나, 그 밖에 대상체에 투여하기에 생물학적으로 적합한 화학식 (I)로 나타내는 화합물의 산 또는 염기의 염을 의미하는 것으로 의도된다. 일반적으로 문헌[S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19], 및 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002]을 참조한다. 바람직한 약제학적으로 허용가능한 염은 약리학적으로 효과적이며 과다한 독성, 자극 또는 알레르기 반응 없이 환자의 조직과 접촉하기에 적합한 것들이다.
화학식 (I)의 화합물은 충분히 산성인 기, 충분히 염기성인 기 또는 두 종 모두의 작용기를 보유할 수 있으며, 따라서 다수의 무기 또는 유기 염기와 무기 및 유기 산과 반응하여 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 염의 예에는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐-포스페이트, 다이하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 아이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 다이니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 자일렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄-설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 및 만델레이트가 포함된다.
화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 염기성 질소를 함유할 수 있으므로, 원하는 약제학적으로 허용가능한 염은 당업계에서 이용가능한 임의의 적합한 방법에 의해, 예를 들어 유리 염기를 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 붕산, 인산 등으로 처리하거나, 유기 산, 예컨대 아세트산, 페닐아세트산, 프로피온산, 스테아르산, 락트산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 이세티온산, 석신산, 발레르산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 올레산, 팔미트산, 라우르산, 피라노시딜산(pyranosidyl acid), 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-하이드록시산, 예컨대 만델산, 시트르산, 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족산, 예컨대 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 나프토산, 또는 신남산, 설폰산, 예컨대 라우릴설폰산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 본 명세서에 예로서 주어진 것들과 같은 산의 임의의 상용성 혼합물, 및 등가물로서 간주되는 임의의 다른 산 및 이들의 혼합물로 처리함으로써 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 카르복실산 모이어티를 함유할 수 있으며, 원하는 약제학적으로 허용가능한 염은 임의의 적합한 방법에 의해, 예를 들어 유리 산을 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민(1차, 2차, 또는 3차), 알칼리 금속 하이드록사이드, 알칼리 토금속 하이드록사이드, 본 명세서에 예로서 주어진 것들과 같은 염기의 임의의 상용성 혼합물, 및 당업계의 통상의 기술 수준을 고려하여, 등가물 또는 허용되는 대체물로서 간주되는 임의의 다른 염기 및 이들의 혼합물로 처리함으로써 제조될 수 있다. 적절한 염의 예시적인 예로는 아미노산, 예컨대 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 탄산염, 중탄산염, 1차, 2차, 및 3차 아민, 및 환상 아민, 예컨대 벤질아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, N-메틸-글루카민 및 트로메타민으로부터 유도되는 유기 염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유도되는 무기 염을 들 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용가능한 그들의 염을 포함하는 본 발명의 화합물은, 단독으로든 조합으로든(집합적으로, "활성 제제" 또는 "활성 제제들"), 본 발명의 방법에서 MGL 조절제로서 유용하다. MGL을 조절하기 위한 이러한 방법은 본 발명의 하나 이상의 화학물질의 치료적 유효량의 사용을 포함한다.
일부 실시 형태에서, MGL 조절제는 억제제이며, 본 명세서에 기재된 것과 같은 MGL 수용체 활성과 관련된 질환, 장애 또는 병태로 진단받거나 이를 앓고 있는 대상체에 사용된다. 증상 또는 질환 상태는 "질환, 장애 또는 병태"의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
따라서, 본 발명은 MGL 수용체 활성과 관련된 질환, 장애 또는 병태로 진단받거나 이를 앓고 있는 대상체를 치료하기 위해 본 명세서에 기재된 활성 제제를 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "치료하다" 또는 "치료하는"은 MGL 수용체 활성의 조절을 통해 치료적 또는 예방적 효과를 일으킬 목적으로 대상체에 본 발명의 활성 제제 또는 조성물을 투여하는 것을 말하는 것으로 의도된다. 치료는 MGL 조절과 관련된 질환, 장애 또는 병태, 또는 이러한 질환, 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상을 회복시키거나, 개선시키거나, 완화시키거나, 이의 진행을 억제하거나, 이의 중증도를 경감시키거나, 예방하는 것을 포함한다. 용어 "대상체"는 그러한 치료를 필요로 하는 포유류 환자, 예컨대 인간을 지칭한다.
용어 "조성물"은 치료적 유효량의 특정 성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라, 특정량의 특정 성분들의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 지칭한다.
용어 "MGL 억제제"는 MGL과 상호작용하여 이의 촉매 활성을 실질적으로 감소시키거나 제거함으로써, 이의 기질(들)의 농도를 증가시키는 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 용어 "MGL 조절된"은 MGL 효소의 억제에 의해 영향을 받는 병태를 포함하여, MGL 효소의 조절에 의해 영향을 받는 병태를 지칭하는데 사용된다. 본 발명은 통증(염증성 통증 포함) 및 또한 정신의학적 장애, 신경학적 장애, 암 및 안구 병태와 관련된 질환, 병태 또는 장애의 치료, 개선 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에 MGL 조절제의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 통증(염증성 통증 포함)과 관련된 질환, 병태 또는 장애, 및 또한 정신의학적 장애, 신경학적 장애, 암 및 안구 병태를 치료, 개선 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
용어 "조절제"는 저해제 및 활성화제 둘 다를 포함하며, 여기서 "저해제"는 MGL 발현 또는 활성을 감소시키거나, 저지하거나, 불활성화하거나, 탈감작시키거나, 하향 조절하는 화합물을 말하고, "활성화제"는 MGL 발현 또는 활성을 증가시키거나, 활성화시키거나, 촉진시키거나, 감작시키거나, 상향 조절하는 화합물이다.
달리 나타내지 않으면, 본 명세서에 사용되는 용어 "영향을 주는" 또는 "영향을 받는"(MGL의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 병태 또는 장애를 지칭하는 경우에)은 상기 질환, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상 또는 징후의 빈도 및/또는 중증도의 감소를 포함하고/하거나 상기 질환, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상 또는 징후의 발현의 예방, 또는 상기 질환, 병태 또는 장애의 발현을 포함한다.
본 발명에 따른 치료 방법에서는, 이러한 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상체에 본 발명에 따른 하나 이상의 활성 제제의 치료적 유효량을 투여한다. "치료적 유효량"은 통상 지정된 질환, 장애 또는 병태의 치료를 필요로 하는 환자에 있어서의 원하는 치료적 또는 예방적 효과를 가져오기에 충분한 양 또는 용량을 의미한다. 모델링, 용량 증량 연구, 또는 임상 시험과 같은 일상적 방법에 의해, 그리고 일상적 인자, 예를 들어, 약물 전달 또는 투여의 방식 또는 경로, 제제의 약물동태학, 질환, 장애, 또는 병태의 중증도 및 진행, 대상체의 이전 또는 현행 요법, 대상체의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단을 고려함으로써, 본 발명의 활성 제제의 유효량 또는 용량을 확인할 수 있다. 70-㎏ 인간의 경우, 적절한 투여량에 대한 예시적인 범위는 단회 또는 다회 투여 단위(예를 들어, BID, TID, QID 또는 양상에 따라 요구되는 대로)로 약 1 내지 1000 mg/일이다.
환자의 질환, 장애 또는 병태의 개선이 일어났다면, 용량은 예방적 치료 또는 유지 치료를 위해 조절될 수 있다. 예를 들어, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 이들 둘 모두는 증상의 함수로서, 원하는 치료적 또는 예방적 효과가 유지되는 수준까지 감소될 수 있다. 물론, 증상이 적절한 수준으로 경감되었다면, 치료는 중단될 수 있다. 그러나, 대상체는 증상의 재발 시에 장기적으로 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 하기 논의된 병태의 치료에서 단독으로, 본 발명의 다른 화합물 중 하나 이상과 조합하여, 또는 추가의 활성 성분과 조합하여 사용하기 위한 것으로 예상된다. 추가의 활성 성분은 본 발명의 하나 이상의 화합물과 함께, 본 발명의 활성 제제와 함께 별도로 병용-투여되거나, 본 발명에 따른 약제학적 조성물에 그러한 제제와 함께 포함될 수 있다. 예시적인 실시 형태에서, 추가의 활성 성분은 MGL 조절과 관련된 병태, 장애 또는 질환의 치료에 효과적인 것으로 알려지거나 발견된 것들, 예컨대 특정 병태, 장애 또는 질환과 관련된 다른 표적에 대해 활성인 다른 MGL 억제제 또는 화합물이다. 병용은 효능을 증가시키거나(예를 들어, 본 발명의 제제의 효능 또는 유효성을 높이는 화합물을 배합물에 포함시킴으로써), 하나 이상의 부작용을 감소시키거나, 본 발명의 활성 제제의 필요 용량을 감소시키는 작용을 할 수 있다.
표적의 억제를 언급할 때, "유효량"은 MGL 조절에 영향을 주기에 충분한 양을 의미한다.
본 발명의 활성 제제는 본 발명의 약제학적 조성물을 제형화하기 위해 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 활성 성분과 조합하여 사용하기 위한 것으로 예상된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명에 따른 하나 이상의 활성 제제의 치료적 유효량을 포함한다.
약제학적 조성물에 일반적으로 사용되는 약제학적으로 허용가능한 부형제는 비독성이면서 생물학적 내약성을 나타내며, 그 밖에 대상체에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 물질, 예컨대 약리학적 조성물에 첨가되거나, 아니면 제제의 투여를 촉진시키도록 비히클, 담체, 또는 희석제로서 사용되고 이것과 상용성인 불활성 물질이다. 그러한 부형제의 예에는 탄산칼슘, 인산칼슘, 각종 당 및 전분 종류, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물유 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
활성 제제의 하나 이상의 투여량 단위를 함유하는 약제학적 조성물의 전달 형태는 당업자에게 이용가능하게 되어 있거나 알려져 있는 배합 기법 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 사용하여 제조될 수 있다. 조성물은 적절한 전달 경로, 예를 들어 경구, 비경구, 직장, 국소, 또는 안구 경로에 의해, 또는 흡입에 의해 본 발명의 방법에서 투여될 수 있다.
제제는 정제, 캡슐, 샤세(sachet), 당의정, 분제, 과립, 로젠지(lozenge), 재구성용 분제, 액체 제제, 또는 좌제의 형태일 수 있다. 조성물은 정맥내 주입, 국소 투여, 또는 경구 투여와 같은 복수의 투여 경로 중 어느 하나를 위해 제형화될 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 경구 투여용으로 제형화될 수 있다.
경구 투여의 경우, 본 발명의 활성 제제는 정제 또는 캡슐의 형태로, 또는 용액, 에멀젼, 또는 현탁액으로서 제공될 수 있다. 경구 조성물을 제조하기 위하여, 예를 들어, 70-㎏ 인간의 경우, 적합한 투여량에 대한 예시적인 범위가 단일 또는 다중 투여 단위로 약 1 내지 1000 mg/일인 투여량을 산출하도록 활성 제제를 제형화할 수 있다.
경구용 정제는 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제와 같은, 상용성인 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합된 활성 성분(들)을 포함할 수 있다. 적합한 불활성 충전제는 탄산나트륨 및 탄산칼슘, 인산나트륨 및 인산칼슘, 락토스, 전분, 당, 글루코스, 메틸셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 소르비톨 등을 포함한다. 예시적인 액체 경구 부형제에는 에탄올, 글리세롤, 물 등이 포함된다. 전분, 폴리비닐-피롤리돈(PVP), 전분글리콜산나트륨, 미세결정질 셀룰로스, 및 알긴산은 예시적인 붕해제이다. 결합제는 전분 및 젤라틴을 포함할 수 있다. 윤활제는, 존재하는 경우, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 필요에 따라, 정제는 위장관에서의 흡수를 지연시키도록 모노스테아르산글리세릴 또는 다이스테아르산글리세릴과 같은 물질로 코팅되거나, 장용 코팅으로 코팅될 수 있다.
경구 투여용 캡슐은 경질 및 연질 젤라틴 또는 (하이드록시프로필)메틸 셀룰로스 캡슐을 포함한다. 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위하여, 활성 성분(들)은 고체, 반고체, 또는 액체 희석제와 혼합될 수 있다. 경구 투여용 액체는 현탁액, 용액, 에멀젼 또는 시럽의 형태일 수 있거나, 사용 전에 물이나 다른 적합한 비히클과의 재구성을 위한 건조 제품으로서 동결 건조되거나 제공될 수 있다. 이러한 액체 조성물은 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 현탁화제(예를 들어, 소르비톨, 메틸 셀룰로스, 알긴산나트륨, 젤라틴, 하이드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 겔 등); 비수성 비히클, 예를 들어 오일(예를 들어, 아몬드 오일 또는 분별된 코코넛 오일), 프로필렌 글리콜, 에틸 알코올, 또는 물; 방부제(예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산); 습윤제, 예를 들어 레시틴; 및, 필요에 따라, 향미제 또는 착색제를 임의로 함유할 수 있다.
본 발명의 활성 제제는 또한 비경구 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 좌제, 관장제, 또는 포말로서 직장 투여용으로 제형화될 수 있다. 정맥내, 근육내, 복강내, 또는 피하 경로를 비롯한 비경구적 사용의 경우, 본 발명의 제제는 적절한 pH 및 등장성이 되도록 완충된, 멸균 수용액 또는 현탁액이나, 비경구용으로 허용되는 오일로 제공될 수 있다. 적합한 수성 비히클은 링거액 및 등장 식염수를 포함한다. 그러한 형태는 앰풀 또는 일회용 주사 기구와 같은 단위-용량 형태로, 적절한 용량을 꺼낼 수 있는 바이알과 같은 다회-용량 형태로, 또는 주사가능한 제형을 제조하는 데 사용될 수 있는 고체 형태나 예비-농축물(pre-concentrate)로 제공될 수 있다. 예시적인 주입 용량은 수 분 내지 수 일 범위의 기간에 걸쳐 약제학적 담체와 혼합되는 제제 약 1 내지 1000 ㎍/㎏/분의 범위이다.
국소 투여의 경우, 제제는 비히클에 대해 약 0.01% 내지 약 20%, 바람직하게는 0.1% 내지 10%의 약물의 농도로 약제학적 담체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 제제를 투여하는 다른 방식은 경피 전달을 달성하기 위한 패치 제형을 이용할 수 있다.
본 발명의 방법에서는, 예를 들어 적합한 담체를 또한 함유하는 분무 제형으로, 코 또는 경구 경로를 통한 흡입에 의해 활성 제제를 대안적으로 투여할 수 있다.
추가의 실시 형태에서, 본 발명은 MGL 조절과 관련된 질환, 장애 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에 활성 제제의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, MGL 조절과 관련된 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.
화학식 (I)의 화합물은 MGL의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 병태 또는 장애를 치료, 개선 및/또는 예방하는 방법에 유용하다. 이러한 방법은 이러한 치료, 개선 및/또는 예방을 필요로 하는 동물, 포유동물 및 인간을 포함한 대상체에 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
특히, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체는 통증, 정신의학적 장애, 신경학적 장애, 암 및 안구 병태를 유발하는 질환, 병태 또는 장애를 치료, 개선 및/또는 예방하는데 유용하다. 보다 특히, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체는 본 명세서에 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물 또는 입체 이성질체의 치료적 유효량을 염증성 통증, 주요우울장애, 치료 저항성 우울증, 불안형 우울증 또는 양극성 장애를 치료, 개선 및/또는 예방하는 것을 필요로 하는 대상체에 투여함으로써, 염증성 통증, 주요우울장애, 치료 저항성 우울증, 불안형 우울증 또는 양극성 장애를 치료, 개선 및/또는 예방하는데 유용하다.
1) 통증
염증성 통증의 예에는 염증성 장질환, 내장통, 편두통, 수술후 통증, 골관절염, 류머티스성 관절염, 등 통증, 요통, 관절통, 복통, 흉통, 분만통, 근골격계 질환, 피부 질환, 치통, 발열(pyresis), 화상, 일광화상, 뱀 교상, 독사 교상, 거미 교상, 곤충 자상, 신경인성 방광, 간질성 방광염, 요로감염, 비염, 접촉성 피부염/과민증, 가려움, 습진, 인두염, 점막염, 장염, 과민성 장 증후군, 담낭염, 췌장염, 유방절제술후 통증 증후군, 생리통, 자궁내막증, 신체적 외상으로 인한 통증, 두통, 부비동 두통, 긴장성 두통 또는 지주막염을 비롯한 질환, 병태, 장애 또는 통증 상태로 인한 통증이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
염증성 통증의 한 유형은 염증성 통각과민 / 과민증이다. 염증성 통각과민의 예에는 염증, 골관절염, 류머티스성 관절염, 등 통증, 관절통, 복통, 근골격계 질환, 피부 질환, 수술 후 통증, 두통, 치통, 화상, 일광화상, 곤충 자상, 신경인성 방광, 요실금, 간질성 방광염, 요로감염, 기침, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 비염, 접촉피부염/과민증 및/또는 피부 알러지, 가려움, 습진, 인두염, 장염, 과민성 장 증후군, 크론병(Crohn's Disease)을 포함한 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 양성 전립성 비대증 및 비과민증(nasal hypersensitivity)을 비롯한 질환, 병태, 장애 또는 통증 상태가 포함된다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 내장 과민성이 증가된 염증성 내장성 통각과민의 치료를 필요로 하는 대상체에 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물 또는 입체 이성질체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하고/하거나, 이러한 단계로 이루어지고/이루어지거나, 본질적으로 이러한 단계로 이루어지는, 상기 염증성 내장성 통각과민을 치료, 개선 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 추가의 실시 형태에서, 본 발명은 열적, 기계적 및/또는 화학적 자극에 대한 과민성이 존재하는 염증성 체성 통각과민(inflammatory somatic hyperalgesia)의 치료를 필요로 하는 대상체에 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물 또는 입체 이성질체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 염증성 체성 통각과민을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 신경병성 통증을 치료, 개선 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 신경병성 통증의 예에는 암, 신경학적 장애, 척추 및 말초 신경 수술, 뇌종양, 외상성 뇌손상(TBI), 척수 손상, 만성 통증 증후군, 섬유근육통, 만성 피로 증후군, 루푸스, 사르코이드증, 말초 신경병증, 양측성 말초 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 중추성 통증, 척수 손상과 관련된 신경병증, 뇌졸중, 근위축성 측삭경화증(ALS), 파킨슨병, 다발성 경화증, 좌골 신경염, 악관절 신경통, 말초 신경염, 다발성 신경염, 절단 통증(stump pain), 환지통, 골절(bony fracture), 경구 신경병성 통증, 샤르코 통증(Charcot's pain), 복합부위 통증 증후군 I 및 II(CRPS I/II), 신경근병증, 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 지각이상성 대퇴신경통, 구강 작열감 증후군, 시신경염, 열병후 신경염(postfebrile neuritis), 이동성 신경염, 분절성 신경염, 곰바울트 신경염(곰바울트 신경염), 신경세포염, 경추상완 신경통, 두개신경통, 슬상신경통, 설인신경통, 편두통성 신경통, 특발성 신경통, 늑간 신경통, 유방 신경통, 모르톤 신경통(Morton's neuralgia), 코섬모체 신경통, 후두 신경통, 대상포진후 신경통, 작열통, 적색 신경통, 슬루더 신경통(Sluder's neuralgia), 접형구개 신경통, 안와상 신경통, 삼차 신경통, 외음부통, 비디언 신경통(vidian neuralgia) 또는 화학요법에 의한 신경병증을 비롯한 질환, 병태, 장애 또는 통증 상태로 인한 통증이 포함된다.
신경병성 통증의 한 유형은 신경병증성 냉이질통이며, 이는 냉각 자극에 대한 과민성이 존재하는 신경병증 관련 이질통 상태의 존재를 특징으로 할 수 있다. 신경병증성 냉이질통의 예에는 신경병성 통증(신경통), 척추 및 말초 신경 수술 또는 외상으로 인한 통증, 외상성 뇌손상(TBI), 삼차 신경통, 대상포진후 신경통, 작열통, 말초 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 중추성 통증, 뇌졸중, 말초 신경염, 다발성 신경염, 복합부위 통증 증후군 I 및 II(CRPS I/II) 및 신경근병증을 비롯한 질환, 병태, 장애 또는 통증 상태로 인한 이질통이 포함된다.
추가의 실시 형태에서, 본 발명은 냉각 자극에 대한 과민성이 존재하는 신경병증성 냉이질통의 치료를 필요로 하는 대상체에 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물 또는 입체 이성질체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 신경병증성 냉이질통을 치료, 개선 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
2) 정신의학적 장애
정신의학적 장애의 예에는 사회 불안, 외상 후 스트레스 장애, 공포증, 사회 공포증, 특수 공포증, 공황 장애, 강박 신경증, 급성 스트레스 장애, 분리 불안 장애 및 범불안 장애와 같은 불안과, 주요 우울증, 양극성 장애, 계절성 정동장애, 산후 우울증, 조울증 및 양극성 우울증과 같은 우울증이 포함되지만 이에 한정되지 않으며, 본 발명에 따라 치료될 수 있는 기분장애 및 기분정동장애는 양극성 장애 I형 우울증, 경조증, 조증 및 혼합 형태; 양극성 장애 II형; 단일 우울증 삽화 또는 재발성 주요우울장애, 경도우울장애, 치료 저항성 우울증, 불안형 우울증, 양극성 장애, 산후발병 우울장애(depressive disorder with postpartum onset), 정신병 증상을 동반한 우울장애(depressive disorders with psychotic symptom)와 같은 우울장애; 순환기질, 기분변조, 정상기분와 같은 지속성 기분장애; 월경전 불쾌감 장애; 정신병; 및 자폐 스펙트럼 장애, 및 아스퍼거 증후군과 같은 발달 장애.
3) 신경학적 장애
신경학적 장애의 예에는 떨림, 운동장애, 근육긴장이상, 경직, 뚜렛 증후군; 시신경척수염, 파킨슨병; 알츠하이머병; 노인성 치매; 헌팅턴병; 간질/발작성 질환 및 수면장애가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
4) 암
암의 예에는 양성 피부 종양, 전립선 종양, 난소 종양 및 뇌종양(교모세포종, 수질상피종, 수모세포종, 신경모세포종, 배아 기원 종양, 성상세포종, 성상모세포종, 상의세포종, 희소돌기아교세포종, 신경상피종, 골단 종양(epiphyseal tumor), 상의모세포종, 악성 수막종, 육종증, 악성 흑색종, 신경초종)이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
5) 안구 병태
안구 병태의 예에는 망막 신경절 세포 및 신경망막 세포의 고안압증, 녹내장, 변성 및 아폽토시스가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 다른 실시 형태는 본 발명의 화합물로부터 선택되는 하나 이상의 화합물의 치료적 유효량에 MGL 수용체를 노출시키는 단계를 포함하는, MGL 수용체 활성을 조절하는 방법(이러한 수용체가 대상체에 존재하는 경우를 포함함)을 제공한다.
화학식 (I)의 일부 실시 형태에서, R1a는 CH3이고 R1b는 H이다. 일부 실시 형태에서, R1a와 R1b는 함께 -CH2CH2-를 형성한다. 일부 실시 형태에서, R1a와 R1b는 함께 -CH2CH2CH2-를 형성한다.
일부 실시 형태에서, R2는
Figure pct00026
이며, 여기서 Ra는 H, Cl, F, C1-4알킬 또는 C1-4할로알킬이고; Rb는 C1-4알킬, C1-4할로알킬, OC1-4알킬, 또는 OC1-4할로알킬이다. 일부 실시 형태에서, R2는
Figure pct00027
이며, 여기서 Ra는 Cl, F, 또는 C1-4알킬이고; Rb는
Figure pct00028
,
Figure pct00029
, 또는
Figure pct00030
이다. 일부 실시 형태에서, R2는 하기이다:
Figure pct00031
일부 실시 형태에서, R1a는 CH3이고 R2는
Figure pct00032
이며, 여기서 Ra는 Cl, 또는 F이고, Rb는 OC1-4알킬이다. 일부 실시 형태에서, R2는
Figure pct00033
이다.
일부 실시 형태에서, R2는
Figure pct00034
이다.
일부 실시 형태에서, R2는
Figure pct00035
또는
Figure pct00036
이며;
여기서 각각의 Rc는 독립적으로 F, CH3, 및 OCH3로부터 선택되고;
n 및m은 각각 독립적으로 0 또는 1이다.
일부 실시 형태에서, R2는 하기이다:
Figure pct00037
일부 실시 형태에서, R1a는 C1-4알킬이고 R2는
Figure pct00038
이다. 일부 실시 형태에서, R1a와 R1b는 함께 -CH2CH2CH2-를 형성하고; R2는
Figure pct00039
이다.
일부 실시 형태에서, R2는, 각각 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, OC1-4알킬, OC1-4할로알킬, N-연결된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬, 모노사이클릭 헤테로아릴, 및 C3-6사이클로알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되거나, 또는 2개의 인접한 고리 치환기가 이들이 부착된 탄소와 함께 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는, 페닐 또는 피리딜이다. 일부 실시 형태에서, R2는, 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, OC1-4알킬, OC1-4할로알킬, N-연결된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬, 모노사이클릭 헤테로아릴 및 C3-6사이클로알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, R2는, 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, OC1-4알킬, 및 OC1-4할로알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, R2는, 할로 및 C1-4알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴이다.
일부 실시 형태에서, R3는
Figure pct00040
이다.
일부 실시 형태에서, R3는
Figure pct00041
이다. 일부 실시 형태에서, R3는
Figure pct00042
이다. 일부 실시 형태에서, R3는
Figure pct00043
이다.
일부 실시 형태에서, R3는 1H-C1-4할로알킬-피라졸릴, 1H-피리딜-피라졸릴, 1H-(C3-6사이클로알킬)-피라졸릴 또는 1H-(C3-6사이클로알킬-메틸)-피라졸릴이며, 각각의 피라졸릴은 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, OC1-4알킬, 또는 OC1-4할로알킬로 선택적으로 치환된다. 일부 실시 형태에서, R3는 1H-C1-4알킬-피라졸릴, 1H-C1-4할로알킬-피라졸릴, 1H-피리딜-피라졸릴, 1H-(C3-6사이클로알킬)-피라졸릴 또는 1H-(C3-6사이클로알킬-메틸)-피라졸릴이며, 각각의 피라졸릴은 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, OC1-4알킬, 또는 OC1-4할로알킬로 선택적으로 치환되고; 및 R1a와 R1b는 함께 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-를 형성한다. 일부 실시 형태에서, R3는 1H-C1-4알킬-피라졸릴 또는 1H-C1-4할로알킬-피라졸릴이며, 각각의 피라졸릴은 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, OC1-4알킬, 또는 OC1-4할로알킬로 치환된다. 일부 실시 형태에서, R3는 1H-피리딜-피라졸릴, 1H-(C3-6사이클로알킬)-피라졸릴 또는 1H-(C3-6사이클로알킬-메틸)-피라졸릴이며, 각각의 피라졸릴은 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, OC1-4알킬, 또는 OC1-4할로알킬로 선택적으로 치환된다. 일부 실시 형태에서, R3는 1H-피라졸-3-일, 1H-피라졸-4-일, 또는 1H-피라졸-5-일이며, 각각은 본 명세서에 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된다. 일부 실시 형태에서, R3는 1H-피라졸-3-일 또는 1H-피라졸-4-일이며, 각각은 본 명세서에 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
일부 실시 형태에서, n은 1 또는 2이다. 일부 실시 형태에서, m은 1 또는 2이다. 일부 실시 형태에서, m 및 n은 각각 1이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 하기 표 1에 나타낸 화합물이다.
[표 1]
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체.
본 발명의 추가의 실시 형태는 하기 표 2에 나타낸 화합물이다.
[표 2]
Figure pct00049
Figure pct00050
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체.
본 발명의 추가의 실시 형태는 하기 표 3에 나타낸 화합물이다.
[표 3]
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체.
본 발명의 추가의 실시 형태는 하기 표 4에 나타낸 화합물이다.
[표 4]
Figure pct00055
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체.
본 발명의 추가의 실시 형태는 하기로부터 선택된 화합물이다:
Figure pct00056
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체.
본 발명의 추가의 실시 형태는 화학식 (IA)를 갖는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체 이성질체이다:
Figure pct00057
(IA)
상기 식에서,
R2는 하기로부터 선택되고:
(a)
Figure pct00058
;
(b) 하기로부터 선택되는 5,6-융합된 또는 6,5-융합된 헤테로아릴:
Figure pct00059
Figure pct00060
;
(c) 하기로부터 선택되는 융합된 6,6-헤테로아릴:
Figure pct00061
; 및
(d)
Figure pct00062
;
R3는
Figure pct00063
Figure pct00064
로부터 선택되는 5원 헤테로아릴 고리이고;
여기서,
Ra는 H, Cl, F, C1-4알킬, 및 C1-4할로알킬로부터 선택되고;
Rb는 C1-4알킬, C1-4할로알킬, OC1-4알킬,
Figure pct00065
로부터 선택되고;
각각의 RC는 독립적으로 할로, C1-4알킬, 및 OCH3로부터 선택되고;
Rd는 H 또는 CH3이고;
각각의 Re는 독립적으로 F, C1-4알킬, 또는 C1-4할로알킬이고;
각각의 Rf는 독립적으로 C1-4알킬, C1-4할로알킬, 및 OCH3로부터 선택되고;
Rg는 C1-4알킬 또는 C1-4할로알킬이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
m은 0, 1 또는 2이다.
화학식 (IA)의 일부 실시 형태에서, R3는
Figure pct00066
이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 화학식 (IB)를 갖는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체 이성질체이다:
Figure pct00067
(IB)
상기 식에서,
n은 1 또는 2이고;
R2는 하기로부터 선택되고:
(a)
Figure pct00068
;
(b)
Figure pct00069
, 또는
Figure pct00070
;
(c)
Figure pct00071
, 또는
Figure pct00072
; 및
(d)
Figure pct00073
; 및
R3는
Figure pct00074
이고
여기서
Ra는 H, 할로, 또는 C1-4알킬이고;
Rb는 C1-4알킬 또는 OC1-4알킬이다.
화학식 (IB)의 일부 실시 형태에서, n은 2이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 화학식 (I), 화학식 (IA), 및 화학식 (IB) 또는 이들의 조합으로부터 선택된 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는
(A) 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 치료적 유효량; 및
(B) 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 (a) 표 1의 화합물: (b) 표 2의 화합물, (c) 표 3의 화합물, 및 (d) 표 4의 화합물 그리고 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체, 이러한 화합물의 약제학적으로 허용가능한 전구약물, 및 이러한 화합물의 약제학적으로 활성인 대사산물로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 치료적 유효량; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 화학식 (IA)의 화합물, 및 화학식 (IA)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물, 화학식 (IA)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 전구약물, 및 화학식 (IA)의 약제학적으로 활성인 대사산물로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 치료적 유효량; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 화학식 (IB)의 화합물, 및 화학식 (IB)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물, 화학식 (IB)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 전구약물, 및 화학식 (IB)의 약제학적으로 활성인 대사산물로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 치료적 유효량; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
화학식 (I)(및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB))의 화합물의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체도 본 발명의 범위 내에 있다. 화학식 (I)(및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB))의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물도 본 발명의 범위 내에 있다. 화학식 (I)(및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB))의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 전구약물 및 화학식 (I)(및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB))의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사산물도 본 발명의 범주 내에 있다.
화학식 (I)(및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB))의 화합물의 동위원소 변이체, 예를 들어 화학식 (I)의 중수소화 화합물도 본 발명의 범위 내에 있다. 화학식 (I)(및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB))의 화합물의 동위원소 변이체의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드 또는 용매화물도 본 발명의 범위 내에 있다. 화학식 (I)(및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB))의 화합물의 동위원소 변이체의 약제학적으로 허용가능한 전구약물 및 화학식 (I)(및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB))의 화합물의 동위원소 변이체의 약제학적으로 활성인 대사산물 또한 본 발명의 범주 내에 있다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 MGL 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에 화학식 (I)(및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB))의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물, 및 입체 이성질체 그리고 화학식 (I)(및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB))의 화합물의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 화학식 (I)(및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB))의 화합물의 동위원소 변이체 및 모든 상술한 것들의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, MGL 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상체를 치료하는 방법이다.
또한, 약제의 제조에서의 화학식 (I), 화학식 (IA) 또는 화학식 (IB)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물 또는 입체 이성질체의 용도가 본 명세서에 기재된다. 일부 실시 형태에서, 약제는 MGL 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 병태의 치료를 위한 것이다. 또한, MGL 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 화학식 (I), 화학식 (IA) 또는 화학식 (IB)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물 또는 입체 이성질체가 본 명세서에 기재된다.
이제부터, 본 발명의 방법에 유용한 예시적인 화합물은 이의 일반적인 제조를 위한 하기 예시적인 합성 반응식 및 후술하는 구체적인 실시예를 참조하여 설명될 것이다. 당해 기술분야의 숙련가는 본 명세서의 각종 화합물을 얻기 위해, 적절하게 보호되거나 보호되지 않고서 최종적으로 원하는 치환체를 반응식을 통해 이동시켜, 원하는 생성물을 얻도록 출발 물질이 적절히 선택될 수 있음을 인지할 것이다. 대안적으로, 최종적으로 원하는 치환체 대신에, 반응식을 통해 가질 수 있으며, 필요에 따라 원하는 치환체로 치환될 수 있는 적절한 기를 사용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 달리 명시되지 않으면, 변수는 화학식 (I)에 대하여 상기에 정의된 바와 같다. 반응은 용매의 융점과 환류 온도 사이에서, 바람직하게는 0℃와 용매의 환류 온도 사이에서 행해질 수 있다. 반응은 통상적인 가열 또는 마이크로파 가열을 사용하여 가열될 수 있다. 반응은 또한 용매의 통상적인 환류 온도를 초과하여 밀폐된 압력 용기에서 행해질 수 있다.
본 명세서에서 사용된 약어 및 두문자어는 하기 표 5를 포함한다.
[표 5]
Figure pct00075
Figure pct00076
제조예
이제부터, 본 발명의 방법에 유용한 예시적인 화합물은 이의 일반적인 제조를 위한 하기 예시적인 합성 반응식 및 후술하는 구체적인 실시예를 참조하여 설명될 것이다.
반응식 1
Figure pct00077
반응식 1에 따르면, Re가 F이고, m이 0 또는 1이고, Rd가 H 또는 C1-4알킬이고, X가 CH 또는 N인 화학식 (IIIa) 또는 화학식 (IIIb)의 화합물을, 요오도메탄, 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설포네이트 등과 같은 적합한 시약; NaH, 탄산칼륨 등과 같은 적합한 염기를 사용하여; DMF 등과 같은 적합한 용매 중에; 0℃ 또는 실온과 같은 적합한 온도에서 알킬화하여, Rg가 C1-4알킬 또는 C1-4할로알킬인 화학식 (IVa) 또는 화학식 (IVb)의 화합물을 제공한다. 메틸 에스테르의 가수분해를, NaOH, LiOH, (CH3)3SiOK 등과 같은 적합한 염기를 사용하여; THF와 같은 적합한 용매 중에; 60℃의 적합한 온도에서 24시간 동안; 당업자에게 공지된 조건을 이용하여 달성하여, M이 칼륨, Na, 또는 Li, 바람직하게는 칼륨인 화학식 (Va) 또는 화학식 (Vb)의 화합물을 제공한다.
반응식 2
Figure pct00078
반응식 2에 따르면, 상업적으로 입수가능하거나 합성적으로 접근가능한 메틸 3-브로모-2-클로로벤조에이트와 Josiphos SL-J009-1 PD G3 등과 같은 팔라듐 전촉매; 탄산세슘 등과 같은 염기; 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 등과 같은 아민을, DME와 같은 적합한 용매 중에, 70℃의 온도에서, 1시간 동안 반응시켜, 메틸 2-클로로-3-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)벤조에이트를 제공한다. 앞서 기재된 조건을 이용하여 메틸 2-클로로-3-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)벤조에이트의 메틸 에스테르의 가수분해에 의해 M이 칼륨인 화학식 (VI)의 화합물을 제공한다.
반응식 3
Figure pct00079
반응식 3에 따르면, 화학식 (VII)의 화합물을 에틸 L-알라니네이트 하이드로클로라이드로부터 2단계로 제조한다. 제1 단계에서, 에틸 L-알라니네이트 하이드로클로라이드를, 요오드화칼륨; 이염기성 인산칼륨과 같은 적합한 염기를 이용하여 에틸 4-브로모부타노에이트와 알킬화한다. 제2 단계에서, 확립된 방법을 이용하는 BOC 보호에 의해 화학식 (VII)의 화합물을 제공한다. PG가 BOC인 화학식 (VII)의 화합물을 Dieckmann 축합 조건 하에서, LiHMDS 또는 칼륨 tert-부톡사이드와 같은 적합한 염기를 사용하여; 테트라하이드로푸란 등과 같은 적합한 용매 중에; ±40℃ 내지 20℃의 온도에서 고리화하여, 화학식 (VIII)의 케토-에스테르 화합물을 제공한다.
반응식 4
Figure pct00080
반응식 4에 따르면, (1S,8S)-(+)-트랜스-8-[(R)-페닐에틸아미노)사이클로옥트-4-에놀 및 (1R,8R)-(-)-트랜스-8-[(R)-페닐에틸아미노]사이클로옥트-4-에놀을 문헌["Synthesis and Pharmacological Characterization of Nicotinic Acetylcholine Receptor Properties of (+)- and (-)-Pyrido-[3,4-b]homotropanes ", Journal of Medicinal Chemistry, 49(11), 3244-3250; 2006]에 기재된 방법에 따라 제조한다.
(1S,8S,Z)-8-(((R)-1-페닐에틸)아미노)사이클로옥트-4-엔-1-올을 2단계로 (1S,2S,5R)-9-((R)-1-페닐에틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-2-올로 전환시킨다. 제1 단계에서, (1S,8S,Z)-8-(((R)-1-페닐에틸)아미노)사이클로옥트-4-엔-1-올과 염화수은(II)을 다이에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 다이옥산, 물 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에, 실온에서, 12 내지 24시간 동안 반응시켜, 알케닐 부분에 수은 염화물 착물을 제공한다. 제2 단계에서, 상기 언급된 수은 염화물 착물의 환원을, 약 0℃의 온도에서, 3M 수산화나트륨, 및 나트륨 보로하이드라이드와 같은 환원제와의 반응에 의해 달성하여, 고리화된 (1S,2S,5R)-9-((R)-1-페닐에틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-2-올 생성물을 제공한다.
키랄 (R)-메틸벤질을 당업자에게 공지된 수소화 조건을 이용하여 그리고 확립된 방법론을 이용하여 탈보호한다. 예를 들어, Pd/C 등과 같은 촉매의 존재 하에, MeOH 등과 같은 적합한 용매 중에 H2를 이용하여 (1S,2S,5R)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-2-올을 제공한다.
(1S,2S,5R)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-2-올을 tert-부틸옥시카르보닐(BOC)과 같은 카바메이트 보호기로 보호한다. 예를 들어, (1S,2S,5R)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-2-올과 BOC-무수물을 실온에서 약 4 내지 7시간 동안 반응시켜, PG가 BOC인 화학식 (IX)의 화합물을 제공한다.
화학식 (IX)의 화합물을 Swern (Moffott-Swern) 산화와 같은 산화 조건 하에 화학식 (X)의 화합물로 전환한다. 예를 들어, 화학식 (IX)의 화합물을 DCM 등과 같은 적합한 용매 중에 DMSO, 염화옥살릴, 트라이에틸아민으로 처리하여, 화학식 (X)의 화합물을 제공한다. 바람직한 방법에서, 반응을 처음에 -78℃에서 실행한 후, 실온으로 가온시키고, 밤새 교반한다.
화학식 (X)의 화합물을 약 -78℃의 온도에서 약 30분 동안 THF 등과 같은 적합한 용매 중에 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드(LiHMDS/LHMDS) 등과 같은 강염기로 처리하여 화합물 (XI)로 전환시킨다. 얻어진 리튬 에놀레이트를 약 -78℃의 온도에서 1 내지 3시간 동안 메틸 또는 에틸 시아노포르메이트에 의해 트랩하여, PG가 BOC인 화학식 (XI)의 β-케토 에스테르 화합물을 얻는다.
반응식 5
Figure pct00081
반응식 5에 따르면, R1a가 CH3이거나 또는 R1a와 R1b는 함께 -CH2CH2CH2-이고, PG가 BOC(tert-부틸옥시카르보닐)인 상업적으로 입수가능하거나 합성적으로 접근가능한 화학식 (XII)의 화합물(화학식 (VIII) 및 화학식 (XI)의 화합물을 포함함)을; AcOH 중에서 메틸 하이드라진과 약 80℃의 온도에서 반응시켜, 화학식 (XIII)의 화합물을 제공한다. 대안적으로, PG가 BOC(tert-부틸옥시카르보닐)인 상업적으로 입수가능하거나 합성적으로 접근가능한 화학식 (XII)의 화합물을 80 내지 110℃의 온도에서 톨루엔 또는 에탄올과 같은 적합한 용매 중에 DIEA와 같은 적합한 염기와 함께 메틸 하이드라진과 반응시켜, 화학식 (XIII)의 화합물을 제공한다.
트라이플루오로메탄설포닐(triflate)과 같은 설포네이트계 이탈기를 사용한 화학식 (XIII)의 화합물의 유도체화를, DCM 등과 같은 적합한 용매 중에 트라이플루오로메탄설폰산 무수물(Tf2O)과 같은 트라이플레이트화제(triflating agent); 트라이에틸아민(TEA), 피리딘, N-에틸다이아이소프로필아민(DIEA, DIPEA) 등과 같은 염기와의 반응에 의해 달성한다. DCM 등과 같은 적합한 용매 중에 N-페닐비스(트라이플루오로메탄설폰이미드)(Tf2NPh)와 같은 더 온화한 트라이플레이트화제; TEA, DIEA 등과 같은 염기가 더 나은 선택성을 위해 사용되어, 화학식 (XIV)의 화합물을 제공한다.
반응식 6
Figure pct00082
반응식 6에 따르면, PG가 BOC인 화학식 (XVI)의 화합물을 문헌[J. Org. Chem. 2002,67,3479-3486]에 기재된 방식으로 제조한다. 화학식 (XV)의 케토-에스테르 화합물을 약 100℃의 온도에서 톨루엔 등과 같은 불활성 용매 중에 상업적으로 입수가능하거나 합성적으로 접근가능한 메틸하이드라진과 반응시켜, PG가 Boc인 화학식 (XVI)의 화합물을 제공한다.
트라이플루오로메탄설포닐(triflate)과 같은 설포네이트계 이탈기를 사용한 화학식 (XVI)의 화합물의 유도체화를 DCM 등과 같은 적합한 용매 중에 트라이플루오로메탄설폰산 무수물(Tf2O)과 같은 트라이플레이트화제, 트라이에틸아민 (TEA), 피리딘 등과 같은 염기와 반응시켜 달성한다. DCM 등과 같은 적합한 용매 중에 N-페닐비스(트라이플루오로메탄설폰이미드)(TF2NPh)와 같은 더 온화한 트라이플레이트화제, TEA, DIEA 등과 같은 염기가 더 나은 선택성을 위해 사용되어, R1a와 R1b가 함께 -CH2CH2-를 형성하고 PG가 BOC인 화학식 (XIV)의 화합물을 제공한다. 단일 거울상 이성질체를 키랄 SFC 정제에 의해 단리하였다.
반응식 7
Figure pct00083
반응식 7에 따르면, R1a가 CH3이거나 R1a와 R1b가 함께 -CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2-를 형성하고, PG가 BOC인 화학식 (XIV)의 화합물을 헤테로아릴 보론산 또는 보로네이트 에스테르와의 금속 매개된 교차 커플링 반응으로 반응시켜, PG가 BOC인 화학식 (XVII)의 화합물을 제공한다. 예를 들어, 화학식 (XIV)의 화합물을 적절하게 치환된 상업적으로 입수가능하거나 합성적으로 접근가능한 5원 헤테로아릴 보론산, 보로네이트 에스테르 등과, [1,1'-비스(다이-tert-부틸포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(PdCl)2(dtbpf)), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(Pd(PPh)3)4), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(PdCl2(dppf)), 팔라듐(II)비스(트라이페닐포스핀)다이클로라이드(Pd(PPh3)2Cl2), XPhos-Pd-G2 전촉매(클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)) 등과 같은 팔라듐 촉매, K3PO4, 수성 Na2CO3, Na2CO3, Cs2CO3 등과 같은 염기의 존재 하에, 1,2-다이메톡시에탄,1,4-다이옥산, DMF, 물 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에, 60 내지 180℃ 범위의 온도에서 마이크로파 또는 통상적인 가열을 사용하여, 약 30분 내지 16시간 동안 반응시켜, 화학식 (XVII)의 화합물을 제공한다.
화학식 (XVII)의 화합물 상 BOC 보호기의 절단은 당업자에게 공지되어 있는 절차에 따라 그리고 확립된 방법론을 활용하여 달성된다. 예를 들어, TFA/CH2Cl2, HCl/다이옥산 등과 같은 산성 조건 하에서, 화학식 (XVIII)의 화합물을 제공한다.
반응식 8
Figure pct00084
반응식 8에 따르면, 화학식 (I)의 화합물을, 당업자에게 공지된 아미드 결합 형성 기법, 예컨대 앞서 기재된 적합하게 치환된 상업적으로 입수가능하거나 합성적으로 접근가능한 화학식 (XIX)의 아릴 또는 헤테로아릴 카르복실산을 이용한 커플링 반응을 이용하여, 또는 TEA(트라이에틸아민) 등과 같은 염기를 이용하여, DCM, THF, EtOAc 등과 같은 적합한 용매 중에서, 적합하게 치환된 화학식 (XX)의 아릴 또는 헤테로아릴 산 염화물의 반응에 의해 제조한다. 예를 들어, 당업자에게 익히 공지되어 있는 커플링 반응과 같은 통상적인 아미드 결합 형성 기법(HATU(1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트), BOP(벤조트라이아졸-1-일옥시-트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트), 또는 산을 산염화물로 전환)을 이용한다. 예를 들어, 화학식 (XVIII)의 화합물을 청구항 1에 정의된 바와 같이 R3이 적절하게 치환된 5원 헤테로아릴 고리인 상업적으로 입수가능하거나 합성적으로 접근가능한(상기 반응식에 따름) 화학식 (XIX)의 카르복실산과 반응시키며, 여기서 산은 적절한 활성화 시약, 예를 들어 카르보다이이미드, 예컨대 N,N'-다이사이클로헥실카르보다이이미드(DCC) 또는 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보다이이미드(EDC, EDAC 또는 EDCI)에 의해 선택적으로는 하이드록시벤조트라이아졸(HOBt) 및/또는 촉매, 예컨대 4-다이메틸아미노피리딘(DMAP); 할로트리스아미노포스포늄 염, 예컨대 (벤조트라이아졸-1-일옥시)트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), 또는 브로모트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBroP®); 적합한 피리디늄 염, 예컨대 2-클로로-1-메틸 피리디늄 클로라이드; 또는 다른 적합한 커플링제, 예컨대 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트라이아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스포리난-2,4,6-트라이옥사이드(T3P®) 등의 존재 하에 활성화된다. 약 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서, 선택적으로 3차 아민, 예컨대 N-메틸모르폴린, N-에틸다이아이소프로필아민(DIEA, DIPEA), 또는 트라이에틸아민(TEA)의 존재 하에서, 적합한 용매, 예컨대 DCM, THF, DMF 등 중에서 커플링 반응을 수행하여, 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
반응식 9
Figure pct00085
반응식 9에 따르면, 앞서 기재된 방법에 따라 화학식 (XIV)의 화합물 상의 BOC 보호기를 절단하여 하기 화학식 (XXI)의 화합물을 제공한다. R2가 적절하게 치환된 퀴놀린인 화학식 (XXII)의 화합물을 앞서 기재된 바와 같이 통상적인 아미드 결합 형성 기법에 의해 제조하여 화학식 (XXII)의 화합물을 제공한다. R2가 적절하게 치환된 퀴놀린인 화학식 (XXII)의 화합물을 앞서 기재된 바와 같이 금속 매개된 교차 커플링 반응으로 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 예를 들어, 화학식 (XXII)의 화합물을 적절하게 치환된 상업적으로 입수가능하거나 합성적으로 접근가능한 헤테로아릴 보론산, 보로네이트 에스테르 등과, [1,1'-비스(다이-tert-부틸포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(PdCl)2(dtbpf)), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(Pd(PPh)3)4), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(PdCl2(dppf)), 팔라듐(II)비스(트라이페닐포스핀)다이클로라이드(Pd(PPh3)2Cl2), XPhos-Pd-G2 전촉매(클로로(2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)) 등과 같은 팔라듐 촉매, K3PO4, 수성 Na2CO3, Na2CO3, Cs2CO3 등과 같은 염기의 존재 하에, 1,2-다이메톡시에탄,1,4-다이옥산, DMF, 물 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서, 60 내지 180℃ 범위의 온도에서 마이크로파 또는 통상적인 가열을 사용하여, 약 30분 내지 16시간 동안 반응시켜, 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
반응식 10
Figure pct00086
반응식 10에 따르면, 7-브로모티아졸로[4,5-c]피리딘을 상업적으로 입수가능하거나 합성적으로 접근가능한 3-브로모-4-클로로-5-니트로피리딘으로부터 3단계로 제조할 수 있다. 예를 들어, MeOH 등과 같은 적합한 용매 중에, 25℃의 온도에서 약 16시간 동안 3-브로모-4-클로로-5-니트로피리딘을 소듐 하이드로설파이드로 친핵성 방향족 치환함으로써 3-브로모-5-니트로피리딘-4 -티올을 제공할 수 있다. 3-브로모-5-니트로피리딘-4-티올을 염화제1주석 및 염산을 사용하여, 물 등과 같은 적합한 용매 중에 25℃의 온도에서 약 3시간 동안 환원시켜 3-아미노-5-브로모피리딘-4-티올을 제공할 수 있다. 3-아미노-5-브로모피리딘-4-티올과 포름산을, 100℃의 온도에서 약 1시간 동안 축합시켜 7-브로모티아졸로[4,5-c]피리딘을 제공할 수 있다.
반응식 11
Figure pct00087
반응식 11에 따르면, Hal이 Cl 또는 Br이고 X가 CH 또는 N이며 여기서 오직 하나의 X가 N일 수 있는 화학식 (XXIII)의 화합물은, n -부틸리튬과 같은 적합한 염기를 사용하여 리튬-할로겐 교환을 거칠 수 있으며, 드라이 아이스와 같은 이산화탄소의 적합한 공급원과, 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매 중에; -78 내지 25℃ 범위의 온도에서; 약 2 내지 24시간 동안 반응시켜, 화학식 (XXV)의 화합물을 제공한다.
대안적인 방법에서, 화학식 (XXIII)의 화합물은 금속 매개 시안화를 거쳐, X가 CH 또는 N이며 여기서 단지 하나의 X가 N일 수 있는 화학식 (XXIV)의 화합물을 제공할 수 있다. 예를 들어, 화학식 (XXIII)의 화합물과 시안화아연을, 아연 및 트리스(다이벤질리덴)다이팔라듐(0)(Pd2(dba)3), 트라이플루오로아세트산 팔라듐(II) 염(Pd(TFA)2), 비스(트라이-tert-부틸포스핀)팔라듐(0)(Pd(t-Bu3P)2 등과 같은 팔라듐 촉매의 존재 하에; 1.1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(DPPF), (바이나프틸)P(t-Bu)2 등과 같은 리간드 첨가에 의해 또는 첨가 없이; N,N-다이메틸포름아미드, N,N-다이메틸아세트아미드 등과 같은 적합한 용매 중에; 90 내지 120℃ 범위의 온도에서; 마이크로파 또는 통상적인 가열을 사용하여; 약 30분 내지 16시간 동안 반응시켜, 화학식 (XXIV)의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 (XXIV)의 화합물 상의 니트릴기의 가수분해를, 당업자에게 공지된 조건을 이용하여 LiOH, NaOH 등과 같은 적합한 염기를 사용하여; 테트라하이드로푸란 또는 테트라하이드로푸란/물의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에; 25 내지 100℃ 범위의 온도에서, 약 16시간 동안 달성하여, 화학식 (XXV)의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 12
Figure pct00088
반응식 12에 따르면, 화학식 (XXVIa) 및 화학식 (XXVIb)의 화합물을 당업자에게 공지된 조건(McDonald, A, et al, US 9,611,252) 하에, Rc가 F 또는 CH3이고, Rd가 메틸이고, n이 0, 또는 1인 상업적으로 입수가능하거나 합성적으로 접근가능한 화학식 (IIIc)의 치환된 메틸 4-아미노벤조에이트를 (E)-부트-2-에날과, 2,3,5,6-테트라클로로사이클로헥사-2,5-다이엔-1,4-다이온과 같은 적합한 산화제의 존재 하에; 6N HCl과 같은 적합한 용매 중에; 100℃의 온도에서, 약 10분 동안 축합시켜 제조한다. 메틸 에스테르의 가수분해를, 당업자에게 공지된 조건을 이용하여, NaOH, LiOH, (CH3)3SiOK 등과 같은 적합한 염기를 사용하여; 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매 중에; 60℃의 온도에서 24시간 동안 달성하여; M이 칼륨, Na 또는 Li인 화학식 (XXVIIa) 및 화학식 (XXVIIb)의 화합물을 제공한다.
반응식 13
Figure pct00089
반응식 13에 따르면, 6-브로모-2,4-다이메틸퀴놀린을, 당업자에게 공지된 조건(Lindsley, C. W., et al, PCT 특허 공개번호 WO 2018112312) 하에, 상업적으로 입수가능한 6-브로모-2-메틸퀴놀린을 에틸 2-메르캅토프로파노에이트와, Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6 등과 같은 이리듐 촉매; 및 p-톨루엔설폰산 등과 같은 적합한 산의 존재 하에; 다이메틸설폭사이드 및 메탄올과 같은 적합한 용매 혼합물 중에 반응시킴으로써 제조한다. 화학식 (XXVIII)의 화합물을 6-브로모-2,4-다이메틸퀴놀린으로부터 2단계로 제조한다. 예를 들어, 6-브로모-2,4-다이메틸퀴놀린을 팔라듐(II) 아세테이트 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(PdCl2(dppf)) 등과 같은 팔라듐 촉매의 적합한 조합을 사용하여; 메탄올 등과 같은 적합한 용매 중에; 일산화탄소의 분위기 하에서, 팔라듐-촉매화된 카보닐화하고, 이어서, 얻어진 메틸 에스테르를 상기 나타낸 바와 같은 조건을 사용하여 가수분해하여, M이 K, Na, 또는 Li인 화학식 (XXVIII)의 화합물을 제공한다.
반응식 14
Figure pct00090
반응식 14에 따르면, 메틸 2-메틸-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트를, 상업적으로 입수가능한 4-아미노벤조산과 에틸 3-옥소부타노에이트 및 아세트산을 톨루엔 등과 같은 적합한 용매 중에; 120℃의 온도에서 16시간 동안 반응시킴으로써 제조하고, 얻어진 고체를 다이페닐 에테르와 같은 용매 중에 240℃에서 3시간 동안 추가로 환류시키고; 이어서 메탄올 등과 같은 적합한 용매 중에 황산으로 에스테르화하여, 상응하는 메틸 에스테르를 제공한다.
화학식 (XXIX)의 화합물을, 메틸 2-메틸-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트와 옥시염화인을 촉매량의 DMF의 존재 하에 THF 등과 같은 적합한 용매 중에; 60℃에서 6시간 동안 가열함으로써 2단계로 제조한다. 메틸 에스테르의 가수분해를, 당업자에게 공지된 조건을 이용하여, 나트륨 메탄올레이트 등과 같은 적합한 염기를 사용하여; 메탄올과 같은 적합한 용매 중에; 60℃의 온도에서 16시간 동안 달성하여, 화학식 (XXIX)의 화합물을 제공한다.
반응식 15
Figure pct00091
반응식 15에 따르면, 7-메톡시-2-메틸퀴놀린-5-카르복실산을, 상업적으로 입수가능하거나 합성적으로 접근가능한 3-아미노-5-메톡시벤조산과 불포화 알데하이드, 예컨대 (E)-부트-2-에날을, 6N HCl과 같은 적합한 용매를 사용하여, 100℃의 온도에서 약 1시간 동안 축합시킴으로써 제조할 수 있다.
반응식 16
Figure pct00092
반응식 16에 따르면, 3-플루오로-8-메톡시퀴놀린을, 상업적으로 입수가능하거나 합성적으로 접근가능한 3-플루오로퀴놀린-8-올을 요오도메탄 등과 같은 적합한 알킬화제; 탄산칼륨 등과 같은 적합한 염기와, N,N-다이메틸포름아미드 등과 같은 적합한 용매 중에; 0 내지 25℃와 같은 적합한 온도 범위에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 3-플루오로-8-메톡시퀴놀린-4-카르복실산을, 3-플루오로-8-메톡시퀴놀린을 문헌[Shi, G., et al, Tetrahedron Vol. 50, No. 4. 1129-1134,1994]에 기재된 방식으로 칼륨 tert-부톡사이드에 의해 활성화된, 리튬 다이아이소프로필아미드와 같은 적합한 염기를 사용하여; 테트라하이드로푸란 등과 같은 적합한 용매 중에; -75℃의 온도에서, 약 20분 동안 메틸화하고; 이어서 드라이 아이스와 같은 이산화탄소의 적합한 공급원으로 켄칭함으로써 제조할 수 있다.
반응식 17
Figure pct00093
반응식 17에 따르면, 화학식 (XXXI)의 화합물을, Ra가 F 또는 CH3인 상업적으로 입수가능하거나 합성적으로 접근가능한 화학식 (XXX)의 벤질 알코올과 요오드메탄 등과 같은 적합한 알킬화제를, 탄산칼륨 등과 같은 적합한 염기를 사용하여; N,N-다이메틸포름아미드 등과 같은 적합한 용매 중에; 0 내지 25℃와 같은 적합한 온도 범위에서 반응시키고; 이어서, 상기 나타낸 바와 같은 조건을 사용하여 메틸 에스테르를 가수분해함으로써, M이 K, Na, 또는 Li인 화학식 (XXXI)의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 18
Figure pct00094
반응식 18에 따르면, 상업적으로 입수가능한 3-(트라이메틸실릴)프로피온알데하이드를 N-요오도석신이미드 등과 같은 할로겐화 시약으로; 불화은의 존재 하에; 아세토니트릴 등과 같은 적합한 용매 중에 처리하여, 3-요오도프로피올알데하이드를 수득할 수 있다. 상업적으로 입수가능한 5-플루오로-2-하이드라지네일피리미딘을 문헌[Le Fouler, V., et al, J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 15901-15909]에 기재된 바와 같이 3-요오도프로피올알데하이드와 축합시켜 (E)-5-플루오로-2-(2-(3-요오도프로프-2-인-1-일리덴)하이드라지네일)피리미딘을 제공할 수 있다. 이후, 이민 중간체에 대해 트라이플루오로아세트산 무수물 등과 같은 N-아세틸화제를 사용하여 분자내 hetero-Diels-Alder 고리첨가를 3-펜탄온의 존재 하에; 테트라하이드로푸란 등과 같은 적합한 용매 중에; 약 25℃의 온도에서 수행하여, 5-플루오로-4-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 수득할 수 있다. 5-플루오로-4-요오도-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 요오드메탄 등과 같은 적합한 시약; 탄산칼륨 등과 같은 적합한 염기를 사용하여; DMF 등과 같은 적합한 용매 중에; 0℃ 또는 실온과 같은 적합한 온도에서 알킬화하여 5-플루오로-4-요오도-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 제공할 수 있다. 5-플루오로-4-요오도-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 팔라듐(II) 아세테이트 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(PdCl2(dppf)) 등과 같은 팔라듐 촉매의 적합한 조합을 사용하여; 메탄올 등과 같은 적합한 용매 중에; 일산화탄소의 분위기 하에서, 팔라듐-촉매화된 카보닐화하고, 이어서, 얻어진 메틸 에스테르를 상기 나타낸 바와 같은 조건을 사용하여 가수분해하여, M이 K, Na 또는 Li인 화학식 (XXXII)의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 19
Figure pct00095
반응식 19에 따르면, 3-메틸-5-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산을, 3-요오도-5-메틸벤조산과 1H-1,2,3-트라이아졸을 탄산세슘과 같은 염기, CuI와 같은 구리 촉매, 트랜스-N,N'-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민과 같은 리간드를 활용하여, DMF와 같은 적합한 용매 중에, 100 내지 140℃ 범위의 온도에서, 마이크로파 조사 하에서 반응시킴으로써 제조한다.
반응식 20
Figure pct00096
반응식 20에 따르면, Rh가 CH3인 상업적으로 입수가능하거나 합성적으로 접근가능한 화학식 (XXXIII)의 아닐린을 실온에서 아세트산 중의 소듐 티오시아네이트 및 브롬으로 처리하여 상응하는 화학식 (XXXIV)의 2-아미노벤조[d]티아졸을 제공하였다(Xu, Xiaodong, PCT 특허공개번호 WO 2018085148). 화학식 (XXXIV)의 화합물의 탈아민화를, 소듐 니트라이트 또는 아이소아밀 니트라이트의 존재 하에, -4℃ 내지 25℃와 같은 적합한 온도 범위에서 문헌[Ismail, A., Sharp, E., and Chedeke, R., et al, J. Org. Chem., Vol. 45, No. 11, 1980, 2243-2246]에 기재된 바와 같이 인산으로 처리하여 달성한다. 상기 나타낸 바와 같은 조건을 사용하여 메틸 에스테르를 후속 가수분해하여 Rb가 CH3이고 M이 K, Na 또는 Li인 화학식 (XXXV)의 화합물을 제공한다.
반응식 21
Figure pct00097
반응식 21에 따르면, 4-메틸-2-(트라이플루오로메톡시)벤조산을, 4-브로모-2-(트라이플루오로메톡시)벤조산과 트라이메틸보록신을 앞서 기재된 바와 같은 스즈키 교차-커플링 조건을 사용하여 반응시킴으로써 제조한다.
화학식 (I)의 화합물은 당업자에게 알려진 방법을 사용하여 이의 상응하는 염으로 전환될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 아민을 Et2O, CH2Cl2, THF, MeOH, 클로로포름 또는 아이소프로판올과 같은 용매 중에 트라이플루오로아세트산, HCl 또는 시트르산으로 처리하여, 상응하는 염 형태를 제공한다. 대안적으로, 트라이플루오로아세트산 또는 포름산 염은 역상 HPLC 정제 조건의 결과로서 얻어진다. 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염의 결정 형태는 극성 용매(극성 용매의 혼합물 및 극성 용매의 수성 혼합물을 포함함) 또는 비극성 용매(비극성 용매의 혼합물을 포함함)로 재결정하여, 결정 형태로 얻어질 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 경우, 이는 그에 따라 거울상 이성질체로서 존재할 수 있다. 화합물이 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 경우에, 이는 추가로 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 그러한 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
전술된 반응식에 따라 제조된 화합물은 형태 특이적 합성 또는 분해에 의해 단일 거울상 이성질체와 같은 단일 형태로서 얻어질 수 있다. 상기 반응식에 따라 제조된 화합물은 대안적으로 다양한 형태의 혼합물, 예컨대 라세미(1:1) 또는 비라세미(1:1이 아님) 혼합물로서 얻어질 수 있다. 거울상 이성질체의 라세미 및 비라세미 혼합물이 얻어지는 경우, 단일 거울상 이성질체는 당업자에게 알려진 통상적인 분리 방법, 예를 들어 키랄 크로마토그래피, 재결정, 부분입체 이성질체 염 형성, 부분입체 이성질체 부가물로의 유도체화, 생체내 변환(biotransformation) 또는 효소 변환을 이용하여 분리될 수 있다. 위치 이성질체 또는 부분입체 이성질체 혼합물이 얻어지는 경우, 적용가능한 경우, 단일 이성질체는 통상적인 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 결정화를 이용하여 분리될 수 있다.
하기 구체적인 실시예는 본 발명 및 다양한 바람직한 실시 형태를 더욱 더 설명하기 위해 제공된다.
실시예
하기 실시예에 기재된 화합물 및 상응하는 분석 데이터를 얻는 데 있어서, 달리 지시되지 않는 한, 하기 실험 및 분석 프로토콜을 따랐다.
달리 언급되지 않는 한, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온(rt)에서 자석 교반하였다. 용액을 "건조시키는" 경우에는, 이를 일반적으로 건조제, 예컨대 Na2SO4 또는 MgSO4로 건조시켰다. 혼합물, 용액 및 추출물을 "농축시키는" 경우에는, 이를 전형적으로 감압 하에서 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 마이크로파 조사 조건 하에서의 반응을 Biotage Initiator 또는 CEM(Microwave Reactor) Discover 기기에서 수행하였다.
연속류 조건 하에 수행되는 반응의 경우, "LTF-VS 혼합기를 통해 유동시켰다"는 것은, 달리 지시되지 않는 한, 1/16" PTFE 튜빙을 통해 LTF-VS 혼합기(Little Things Factory GmbH(http://www.ltf-gmbh.com))에 직렬 연결된 Chemyx Fusion 100 Touch Syringe Pump의 사용을 지칭한다.
순상 실리카 겔 크로마토그래피(FCC)를 미리 충전된 카트리지를 사용하여 실리카 겔(SiO2) 상에서 수행하였다.
분취용 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP HPLC)를 다음 중 하나에서 수행하였다:
방법 A. Xterra Prep RP18 컬럼(5 μM, 30 × 100 또는 50 × 150mm) 또는 XBridge C18 OBD 컬럼(5 μM, 30 × 100, 50 × 100, 또는 50 × 150mm)을 갖는 Agilent HPLC, 20mM NH4OH 중의 5% ACN의 이동상을 2분 동안 유지하고, 그 후 15분에 걸쳐 5-99% ACN의 구배를 갖고, 그 후 5분 동안 99% ACN으로 유지하였음, 유량은 40 또는 80 mL/분임.
또는
방법 B. Inertsil ODS-3 컬럼(3 μm, 30 × 100mm, T = 45℃)을 갖는 Shimadzu LC-8A Series HPLC, H2O 중의 5% ACN(둘 다 0.05% TFA를 포함함)의 이동상을 1분 동안 유지하고, 그 후 6분에 걸쳐 5-99% ACN의 구배를 갖고, 그 후 3분 동안 99% ACN으로 유지하였음, 유량은 80 mL/분임.
또는
방법 C. XBridge C18 OBD 컬럼(5 μm, 50 × 100mm)을 갖는 Shimadzu LC-8A Series HPLC, H2O 중의 5% ACN(둘 다 0.05% TFA를 포함함)의 이동상을 1분 동안 유지하고, 그 후 14분에 걸쳐 5-99% ACN의 구배를 갖고, 그 후 10분 동안 99% ACN으로 유지하였음, 유량은 80 mL/분임.
또는
방법 D. XBridge C18 컬럼(5μm, 100 × 50mm)을 갖는 Gilson HPLC, 10분 걸쳐 20 mM NH4OH 중의 5-99% ACN의 이동상을 갖고, 그 후 2분 동안 99% ACN으로 유지하였음, 유량은 80 mL/분임.
또는
방법 E. XBridge C18 OBD 컬럼(5 μM, 30 × 100, 또는 50 × 100mm)을 갖는 ACCQ Prep HPLC, H2O 중의 5% ACN(둘 다 0.05% TFA를 포함함)의 이동상을 1분 동안 유지하고, 그 후 12분에 걸쳐 5-95% ACN의 구배를 갖고, 그 후 2분 동안 95% ACN으로 유지하였음, 유량은 80 mL/분임.
또는
방법 F. Xterra Prep RP18 컬럼(5 μM, 30 × 100 또는 50 × 150mm) 또는 XBridge C18 OBD 컬럼(5 μM, 30 × 100, 50 × 100, 또는 50 × 150mm)을 갖는 Agilent HPLC, H2O 중의 5% ACN(둘 다 0.05% TFA를 포함함)의 이동상을 2분 동안 유지하고, 그 후 15분에 걸쳐 5-99% ACN의 구배를 갖고, 그 후 5분 동안 99% ACN으로 유지하였음, 유량은 40 또는 80 mL/분임.
또는
방법 G. Boston Uni C18 150 × 40 mm × 5 μm 컬럼(용리액: 0.05% HCl을 포함하는 1%에서 31%(v/v) ACN 및 H2O))
분취용 초임계 유체 고성능 액체 크로마토그래피(SFC)를 Jasco 분취용 SFC 시스템, Berger instruments로부터의 APS 1010 시스템, 또는 SFC-PICLAB-PREP 200(PIC SOLUTION, Avignon, France) 중 하나에서 수행하였다. 40 내지 60 mL/분 범위의 유량으로 100 내지 150 bar에서 분리를 실시하였다. 컬럼은 35 내지 40℃로 가열되었다.
질량 스펙트럼(MS)은, 달리 지시되지 않으면, 포지티브 모드에서 전기분무 이온화(ESI)를 사용하여 Agilent 시리즈 1100 MSD 상에서 획득하였다. 질량 계산치(calcd.)는 정확한 질량에 상당한다.
핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼은 Bruker 모델 DRX 분광계 상에서 획득하였다. 다중도에 대한 정의는 다음과 같다: s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, m = 다중선, br = 브로드, dd = 이중 이중선, dt = 이중 삼중선, td = 삼중 이중선. 교환가능한 양성자를 포함하는 화합물의 경우, 상기 양성자는 NMR 스펙트럼을 실행하는 데 사용되는 용매의 선택 및 용액 중의 화합물의 농도에 따라 NMR 스펙트럼 상에서 가시적일 수도 비가시적일 수도 있음을 이해할 것이다.
화학명은 ChemDraw Ultra 17.1(CambridgeSoft Corp., Cambridge, MA) 또는 OEMetaChem V1.4.0.4(Open Eye)를 사용하여 생성하였다.
R* 또는 S*로 지정된 화합물은 절대 배치가 결정되지 않은 순수한 거울상 이성질체 화합물이다.
중간체 1: 칼륨 2-클로로-3-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)벤조에이트.
Figure pct00098
단계 A: 메틸 2-클로로-3-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)벤조에이트. 1,2-다이메톡시에탄(5.0 mL) 중의 메틸 3-브로모-2-클로로벤조에이트(150 mg, 0.6 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄(66 mg, 0.67 mmol), 탄산세슘(587 mg, 1.8 mmol) 및 Josiphos SL-J009-1 PD G3(56 mg, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 70℃로 가열하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2(10 mL)에 녹이고, H2O(2 × 5.0 mL), 염수(1 × 10 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2; 0―50% 헥산-EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(88.1 mg, 55%). MS (ESI): C13H14ClNO3에 대한 질량 계산치, 267.1; m/z 실측치, 268.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.25 (dd, J = 8.2, 7.6 ㎐, 1H), 7.03 (dd, J = 7.5, 1.5 ㎐, 1H), 6.75 (dd, J = 8.2, 1.5 ㎐, 1H), 4.71 (s, 4H), 4.19 (s, 4H), 3.82 (s, 3H).
단계 B: 칼륨 2-클로로-3-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)벤조에이트. THF(4.0 mL) 중의 메틸 2-클로로-3-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)벤조에이트(85 mg, 0.32 mmol)의 용액에 칼륨 트라이메틸실란올레이트(41 mg, 0.32 mmol)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 5시간 동안 60℃로 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 여과하고, THF로 세정하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 취하였다. MS (ESI): C12H11ClKNO3에 대한 질량 계산치, 291.0; m/z 실측치, 254.1 [M―K+2+H]+.
중간체 2: 칼륨 1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실레이트.
Figure pct00099
단계 A: 메틸 1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실레이트. DMF(4.0 mL) 중의 메틸 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실레이트(200 mg, 1.1 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 수소화나트륨(광유 중 60%, 68 mg, 1.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 1시간 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이어서 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설포네이트(0.25 mL, 1.7 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 또다른 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 물로 켄칭시키고, EtOAc(2 x)로 희석하고, 합한 유기물을 염수(4 x)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 취하였다. MS (ESI): C11H9F3N2O2에 대한 질량 계산치, 258.1; m/z 실측치, 259.1 [M+H]+.
단계 B: 칼륨 1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실레이트. 표제 화합물을, 메틸 2-클로로-3-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)벤조에이트 대신에 메틸 1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실레이트를 사용하여 중간체 1, 단계 B와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C10H7KF3N2O2에 대한 질량 계산치, 282.0; m/z 실측치, 245.1 [M―K+2+H]+.
중간체 3: 칼륨 4,6-다이플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트.
Figure pct00100
표제 화합물을, 메틸 2-클로로-3-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)벤조에이트 대신에 에틸 4,6-다이플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트를 사용하여 중간체 1, 단계 B와 유사한 방식으로 제조하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 가열하였다. MS (ESI): C8H3F2KN2O2에 대한 질량 계산치, 235.9; m/z 실측치, 199.1 [M―K+2+H]+.
중간체 4: 리튬 5,7-다이플루오로퀴놀린-3-카르복실레이트
Figure pct00101
THF(2.5 mL) 중의 에틸 5,7-다이플루오로퀴놀린-3-카르복실레이트(75 mg, 0.32 mmol)의 용액에 물(1.5 mL) 중의 수산화리튬(15.0 mg, 0.63 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 추가로 취하였다(정량적 수율). MS (ESI): C10H4F2LiNO2에 대한 질량 계산치, 215.0 m/z 실측치, 210.1 [M―Li+2+H]+.
중간체 5: 칼륨 2-메틸-2H-인다졸-4-카르복실레이트.
Figure pct00102
표제 화합물을, 메틸 2-클로로-3-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)벤조에이트 대신에 메틸 2-메틸-2H-인다졸-4-카르복실레이트를 사용하여 중간체 1, 단계 B와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C9H7KN2O2에 대한 질량 계산치, 214.0; m/z 실측치, 177.1 [M―K+2+H]+.
중간체 6: 리튬 4,6-다이플루오로-1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실레이트.
Figure pct00103
단계 A: 메틸 4,6-다이플루오로-1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실레이트. 표제 화합물을, 메틸 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실레이트 대신에 4,6-다이플루오로-1H-인다졸-3-카르복실산을 사용하고 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설포네이트 대신에 요오도메탄을 사용하여 중간체 2, 단계 A와 유사한 방식으로 제조하였다. MS(ESI): C10H8F2N2O2에 대한 질량 계산치, 226.1; m/z 실측치, 226.9 [M+H]+.
단계 B: 리튬 4,6-다이플루오로-1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실레이트. THF(2.5 mL) 중의 메틸 4,6-다이플루오로-1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실레이트(100 mg, 0.44 mmol)의 용액에 물(1.5 mL) 중의 수산화리튬(21.0 mg, 0.88 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 추가로 취하였다(정량적 수율). MS (ESI): C9H5F2LiN2O2에 대한 질량 계산치, 218.05; m/z 실측치, 213.0 [M―Li+2+H]+.
중간체 7: 칼륨 2-메틸-1,6-나프티리딘-5-카르복실레이트
Figure pct00104
표제 화합물을, 메틸 2-클로로-3-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)벤조에이트 대신에 에틸 2-메틸-1,6-나프티리딘-5-카르복실레이트를 사용하여 중간체 1, 단계 B와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C10H7KN2O2에 대한 질량 계산치, 226.0; m/z 실측치, 189.1 [M―K+2+H]+.
중간체 8: 5-플루오로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산.
Figure pct00105
단계 A: 메틸 5-플루오로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실레이트. 요오도메탄(0.22 mL, 3.5 mmol)을 DMF(4.8 mL) 중의 5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산(250 mg, 1.4 mmol) 및 탄산칼륨(575 mg, 4.2 mmol)의 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 16시간 후에, 중탄산나트륨 포화 수용액(20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3 × 30 mL)를 사용하여 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(85 mg, 29%). MS (ESI): C10H9FN2O2에 대한 질량 계산치, 208.1; m/z 실측치, 209.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.40 ― 8.38 (m, 1H), 7.81 (d, J = 3.4 ㎐, 1H), 6.77 (d, J = 3.4 ㎐, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.86 (s, 3H).
단계 B: 5-플루오로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산. THF(3 mL) 중의 메틸 5-플루오로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실레이트(85 mg, 0.4 mmol) 및 수산화리튬(수중 4N, 0.51 mL, 2.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 정제(방법 F)에 의해 표제 화합물을 수득하였다(94 mg, 79%). MS (ESI): C9H7FN2O2에 대한 질량 계산치, 194.1; m/z 실측치, 195.1 [M+H]+.
중간체 9: 1,5-다이메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸.
Figure pct00106
표제 화합물을, 메틸 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실레이트 대신에 5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸을 사용하고 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설포네이트 대신에 요오도메탄을 사용하여 중간체 2, 단계 A와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C12H18BF3N2O2에 대한 질량 계산치, 290.1; m/z 실측치, 291.1 [M+H]+.
중간체 10: (S)-tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐) 옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c] 피리딘-6-카르복실레이트.
Figure pct00107
단계 A: 에틸 ( S )-4-((1-에톡시-1-옥소프로판-2-일) 아미노)부타노에이트. 50L 반응기에 DMF(21 L, 6 V), 에틸 L-알라니네이트 하이드로클로라이드(6.13 ㎏, 2.0 eq. 90% w/w), K2HPO4(10.94 ㎏, 3.5 eq.) 및 KI(2.98 ㎏, 1.0 eq.)를 연속하여 20 내지 30℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 50 내지 55℃로 가온시키고, 이 온도에서 30분 동안 유지하였다. 이어서, 다이메틸포름아미드(DMF)(7 L, 2 V) 중의 에틸 4-브로모부타노에이트(3.50 ㎏, 1.0 eq.)의 용액을 온도를 50 내지 55℃로 유지하면서 1시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 50 내지 55℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 20 내지 30℃로 냉각시키고, 다른 반응기로 옮긴 다음, 물(87.5 L, 25 V)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 tert-부틸 메틸 에테르(MTBE)(17.5 L × 4)로 추출하였다. 유기상을 수집하고, 염수(17.5 L)로 세정하였다. 유기상을 다른 2개 배치로부터의 유기상(1.00 ㎏ 배치 및 2.50 ㎏ 배치)과 합쳤다. 이어서, 용액을 40 내지 45℃에서 진공 하에 농축시켜 6.8 ㎏의 표제 화합물을 담황색 오일로서 82.2%의 수율로 수득하였다(Q-NMR에 의한 검정 94% w/w). MS (ESI): C11H21NO4에 대한 질량 계산치, 231.1; m/z 실측치, 232.1 [M+H]+.
단계 B: 에틸 (S)-4-((tert-부톡시카르보닐)(1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)아미노)부타노에이트. 20L 반응기에 미정제 에틸 (S)-4-((1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)아미노)부타노에이트(3.5 ㎏, 1.0 eq.), 테트라하이드로푸란(THF)(10 L, 3 V), 및 다이-tert-부틸 다이카르보네이트(3.5 ㎏, 1.05 eq.)를 20 내지 30℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 55 내지 60℃로 가온시키고, 이 온도에서 3시간 동안 유지하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 40 내지 45℃에서 진공 하에 농축시켜 순도 87.2%(GC) 및 99.1% ee로 5624 g의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. 얻어진 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 C: 1-(tert-부틸) 4-에틸 (2S)-2-메틸-3-옥소피페리딘-1,4-다이카르복실레이트. 10L 4구 플라스크에 미정제 에틸(S)-4-((tert-부톡시카르보닐)(1-에톡시-1-옥소프로판-2-일)아미노)부타노에이트(450 g, 87% 순도, 1.9 mol, 1.0 eq.) 및 THF(2.25 L, 5 V)를 20 내지 30℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -40℃ 내지 -30℃로 냉각시킨 후, 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드(LiHMDS)(THF 중의 1M, 2.9 L, 2.9 mol, 1.5 eq.)를 온도를 -40℃ 내지 -30℃로 유지하면서 적가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 10 내지 20℃로 가온시키고, 이 온도에서 1시간 동안 유지하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 다른 2개의 배치와 합친 다음, 수성 시트르산(2250 mL H2O 중의 408.6 g, 2.9 mol, 1.5 eq.)에 부었다. 상 분리 후, 수성층을 MTBE(12 L, 10 V)로 재추출하고, 합한 유기층을 순차적으로 염수(9 L × 2)로 세정하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 이어서 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 에서 20/1)로 정제하여 표제 화합물 (1100 g)을 2단계에 걸쳐 70%의 수율로 99% 순도로 수득하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 4.26 ― 4.10 (m, 2H), 2.79 (s, 1H), 2.34 ― 2.14 (m, 2H), 1.47 (d, J = 27.0 ㎐, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.36 (s, 1H), 1.29 (d, J = 6.9 ㎐, 3H), 1.23 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
단계 D: tert-부틸 (7S)-2,7-다이메틸-3-옥소-2,3,3a,4,5,7-헥사하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트. 10L 4구 플라스크에 메틸하이드라진 설페이트(360 g, 2.5 mol, 1.5 eq.), EtOH(5 L, 10.6 V) 및 DIEA(399 mL, 2.4 mol, 1.45 eq.)를 20 내지 30℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 30분에 걸쳐 75 내지 80℃로 가온시켰다. 이어서, EtOH(500 mL) 중의 1-(tert-부틸) 4-에틸 (2S)-2-메틸-3-옥소피페리딘-1,4-다이카르복실레이트(495 g 미정제, 검정 중량 470 g, 1.6 mol, 1.0 eq.)의 용액을 온도를 75 내지 80℃로 유지하면서 20분에 걸쳐 적가하였다. 얻어진 혼합물을 75 내지 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 다른 470g 배치로부터의 잔류물과 합쳤다. 합한 잔류물에 DCM(8 L, 8.5 V), H2O(2 L, 2.7 V) 및 염수(2.5 L, 2.7 V)로 희석하였다. 상 분리 후, 수성층을 DCM(2 L × 2)으로 재추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 이어서 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI): C13H21N3O3에 대한 질량 계산치, 267.2; m/z 실측치, 268.1 [M+H]+.
단계 E: (S)-tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(트라이플루오로메틸설포닐옥시)-4,5-다이하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6(7H)-카르복실레이트. 10L 4구 플라스크에 tert-부틸 (7S)-2,7-다이메틸-3-옥소-2,3,3a,4,5,7-헥사하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트(940g, 3.3 mol, 1.0 eq.), DCM(6 L, 6.4 V) 및 DIEA(550 mL, 3.3 mol, 1.0 eq.)를 20 내지 30℃에서 첨가하였다. 혼합물을 10 내지 20℃로 냉각시킨 후, N-(5-클로로-2-피리딜)비스(트라이플루오로메탄-설폰이미드)(902 g, 2.3 mol, 0.7 eq.)를 온도를 10 내지 20℃로 유지하면서 배치식으로 첨가하였다. 추가의 N-(5-클로로-2-피리딜)비스(트라이플루오로메탄설폰이미드)(232 g, 0.6 mol, 0.18 eq.)를 첨가하였다. 밤새 교반 후, HPLC는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0에서 8/1)로 정제하여 1106 g의 표제 화합물을 99%의 순도로 수득하였다(2단계에 걸친 수율 84%). 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 5.19 (br, 1H), 4.30 (br, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.99-2.85 (m, 1H), 2.59-2.52 (m, 1H), 1.48 (s, 10H), 1.41 (d, J = 6.4 ㎐, 3H).
중간체 11: tert -부틸 (5R,9S)-2-메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-카르복실레이트.
Figure pct00108
단계 A: (4Z)-9-옥사바이사이클로[6.1.0]논-4-엔. 테트라하이드로푸란(175 mL) 중의 1,5-사이클로옥타다이엔(125 g, 116 mmol)의 용액에 클로로포름(1.75 L) 중의 3-클로로퍼옥시벤조산(mCPBA)(55%, 300 g, 956 mmol)의 용액을 적가하고, 반응물을 실온에서 42시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20% 아황산수소나트륨(4 × 1 L), 포화 중탄산나트륨(4 × 1 L) 및 염수(2 × 1 L)로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다 혼합물을 진공 하에 증류시켜(2 mm Hg에서 bp = 40℃) 표제 화합물(74.2 g, 51% 수율)을 무색 액체로서 수득하였다. MS (ESI): C8H12O에 대한 질량 계산치, 124.1; m/z 실측치, 123.0 [M―H]―.
단계 B: (1S,8S,Z)-8-(((R)-1-페닐에틸)아미노)사이클로옥트-4-엔-1-올. 증류된 테트라하이드로푸란(200 mL) 중의 이테르븀(III) 트라이플루오로메탄설포네이트 수화물(12.5 g, 20.2 mmol)의 용액에 증류된 테트라하이드로푸란(300 mL) 중의 (R)-(+)-α-메틸벤질 아민(77 mL, 604 mmol, 0.95 g/mL) 및 1,2-에폭시-5-사이클로옥텐(50 g, 403 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃에서 48시간 동안 교반하고, 물(500 mL)에 붓고, 휘발물질을 증발시켰다. 수성층을 다이클로로메탄(3 × 500 mL)으로 추출하고, 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물(120 g, 미정제)을 황색 오일로서 수득하였다. 반응을 99 g 스케일(798 mmol)로 반복하였다. 두 반응으로부터 얻어진 생성물을 합치고, 2개의 배치에서 하이드로클로라이드 염으로 전환시켰다. 20 g의 얻어진 잔류물에 염화수소(다이에틸 에테르 중의 3.88 M, 82 mL, 318 mmol)를 첨가하였다. 침전물을 수집하고, 첫번째 작물(3.34 g, 11.8 mmol, 14%)을 백색 결정질 고체로서 단리하였다. 에틸 아세테이트(560 mL) 중의 나머지 미정제 생성물(280 g, 114 mmol)에 염화수소(다이에틸 에테르 중의 3.88 M, 560 mL, 2173 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 침전물을 수집하였다. 고체를 물로 포화된 에틸 아세테이트(5.6 L)에 현탁시키고, 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전물을 수집하고, 두번째 작물(78 g, 277 mmol, 24% 수율)을 백색 결정질 고체로서 단리하였다. MS (ESI): C16H23NO에 대한 질량 계산치, 245.2; m/z 실측치, m/z = 246.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.46 - 7.18 (m, 6H), 4.33 - 4.09 (m, 2H), 3.88 (br. s., 4H), 3.42 (s, 1H), 3.02 - 2.82 (m, 1H), 2.05 - 1.85 (m, 2H), 1.79 - 1.60 (m, 2H), 1.50 (d, J = 6.8 ㎐, 2H), 1.38 - 1.27 (m, 2H).
단계 C: (1S,2S,5R)-9-((R)-1-페닐에틸)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-2-올. 테트라하이드로푸란(750 mL) 및 물(320 mL) 중의 염화수은(II)(104 g, 383 mmol)의 용액에 테트라하이드로푸란(350 mL) 및 수산화나트륨(3 M, 116 mL, 348 mmol) 중의 (1S,8S,Z)-8-[[(1R)-1-페닐에틸]아미노]사이클로옥트-4-엔-1-올(98.0 g, 348 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1일 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 0℃에서 수산화나트륨(3 M, 280 mL, 840 mmol) 및 수산화나트륨(3 M, 70 mL, 210 mmol) 중의 수소화붕소나트륨(13.0 g, 344 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1일 동안 교반하여 표제 화합물(98g)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS: 58%, t R=2.019 분, MS (ESI): C16H23NO에 대한 질량 계산치, 245.2; m/z 실측치, 246.1 [M+H]+.
단계 D: tert-부틸 (1S,2S,5R)-2-하이드록시-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트. 메탄올(2.5 L) 중의 (1R,2S,5R)-9-[(1R)-1-페닐에틸]-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-4-올(98.0 g, 미정제) 및 10% 탄소 상 팔라듐(42.5 g)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 수소 하에 교반하였다. 반응 혼합물에 다이-tert-부틸 다이카르보네이트(175 g, 802 mmol) 및 트라이에틸아민(56 mL, 402 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고; Celite®를 메탄올(2 × 500 mL)로 세정하였다. 합한 여과액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 용리하면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 헵탄:에틸 아세테이트(100:0 → 3:1)로 용리하면서 구배 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물의 첫번째 작물(43.4 g, 180 mmol, 44% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 4.94 ― 4.87 (m, 1H), 4.08 ― 3.87 (m, 2H), 3.66 ― 3.53 (m, 1H), 1.96 ― 1.31 (m, 10H), 1.39 (s, 9H).
단계 E: tert -부틸 (1 R ,5 R )-2-옥소-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트. 다이클로로메탄(560 mL) 중의 옥살릴 클로라이드(12.9 mL, 152 mmol)의 용액에 다이메틸 설폭사이드(21.5 mL, 303 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물에 다이클로로메탄(140 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S,5R)-2-하이드록시-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트(24.5 g, 102 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 트라이에틸아민(TEA)(85 mL, 61 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하게 두고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(3 × 300 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 헵탄:에틸 아세테이트(4:1)로 용리하면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(19.5 g, 82 mmol, 80% 수율)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
Figure pct00109
+116.0° (c 0.110, MeOH). MS (ESI): C13H21NO3에 대한 질량 계산치, 239.2; m/z 실측치, 262.1 [M+Na]+.
단계 F: 9-(tert-부틸) 3-에틸 (1S,5R)-2-옥소-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3,9-다이카르복실레이트. 증류된 테트라하이드로푸란(180 mL) 중의 tert-부틸 (1R,5R)-2-옥소-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-9-카르복실레이트(8.2 g, 34.3 mmol)의 용액에 -78℃에서 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드(LiHMDS)(테트라하이드로푸란 중의 1M, 41.2 mL, 41.2 mmol)를 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 증류된 테트라하이드로푸란(20 mL) 중의 에틸 시아노포르메이트(4.4 mL, 44.5 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄(200 mL)으로 켄칭시켰다. 수성층을 다이클로로메탄(2 × 200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2 × 150 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 헵탄:에틸 아세테이트(4:1)로 용리하면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(5.5 g, 18 mmol, 51% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00110
―45.0° (c 0.185, MeOH). MS (ESI): C16H25NO5에 대한 질량 계산치, 311.2; m/z 실측치, 256.1 [M+2H―tBu]+. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.83 (s, 1H), 4.52 ― 4.37 (m, 1H), 4.36 ― 4.25 (m, 1H), 4.20 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 2.66 ― 2.49 (m, 1H), 2.09 (d, J = 16.5 ㎐, 1H), 1.76 ― 1.45 (m, 6H), 1.39 (s, 9H), 1.24 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
단계 G: tert-부틸 (5R,9S)-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5,6,7,8,9-옥타하이드로-1H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-카르복실레이트. 아세트산(AcOH)(260 mL) 중의 9-(tert-부틸) 3-에틸 (1S,5R)-2-옥소-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3,9-다이카르복실레이트(20.4 g, 65.5 mmol)의 혼합물에 메틸하이드라진(5.2 mL, 99.3 mmol, 0.88 g/mL)을 첨가하고, 반응물을 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트:메탄올(10:1)로 용리하면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(15.4 g, 52.5 mmol, 80% 수율). MS (ESI): C15H23N3O3에 대한 질량 계산치, 293.2; m/z 실측치, 294.2 [M+H]+.
단계 H: tert-부틸 (5R,9S)-2-메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-카르복실레이트. 다이클로로메탄(300 mL) 중의 tert-부틸 (5R,9S)-2-메틸-3-옥소-2,3,4,5,6,7,8,9-옥타하이드로-1H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-카르복실레이트(20.0 g, 68.2 mmol)의 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(13 mL, 75.1 mmol), 및 N-페닐-비스(트라이플루오로메탄설폰이미드)(26.8 g, 75.0 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨(2 × 200 mL), 10% 칼륨 바이설페이트(2 × 200 mL) 및 염수(1 × 200 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 헵탄:에틸 아세테이트(6:1 → 4:1)로 용리하면서 구배 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100 mL)에 용해시키고, 증발시켰다. 덜 순수한 분획물을 합치고, 증발시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄(100 mL)에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨(3 × 150 mL)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성물을 조합하여 표제 화합물(16.4 g, 39 mmol, 56% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C16H22F3N3O5S에 대한 질량 계산치, 425.1; m/z 실측치, 370.1 [M+2H-tbutyl] +. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 5.06 (d, J = 18.9 ㎐, 1H), 4.48 (d, J = 31.6 ㎐, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.84 (dd, J = 16.3, 7.4 ㎐, 1H), 2.44 (d, J = 16.3 ㎐, 1H), 1.78 ― 1.61 (m, 3H), 1.59 ― 1.41 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.27 ― 1.16 (m, 1H). 광학 회전:
Figure pct00111
+10.0° (c 0.15, MeOH).
중간체 12: tert- 부틸 (5R,8S)-2-메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-카르복실레이트.
Figure pct00112
단계 A: 에틸 5-포르밀-1H-피롤-2-카르복실레이트. 다이클로로에탄(DCE)(250 mL) 및 POCl3(18.7 mL, 201 mmol)의 냉각된(0℃) 용액을 N,N-다이메틸포름아미드(DMF)(17.7 mL, 230 mmol)로 서서히 충전하고, 이 현탁액을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCE(50 mL)에 용해된 에틸 1H-피롤-2-카르복실레이트(20 g, 144 mmol)로 충전하고, 밤새 실온으로 가온하면서 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 완료된 반응을 0℃로 냉각시키고, NaOAc 삼수화물(~43g)의 50 mL 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 75℃로 30분 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 수성층을 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE, TBME)로 추출하고, 수성 NaHCO3, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정제(FCC, 0-10% EtOAc/Hex로 용리함)에 의해 표제 화합물을 수득하였다(18.1 g, 75%). MS (ESI): C8H9NO3에 대한 질량 계산치, 167.1; m/z 실측치, 168.1 [M+H]+.
단계 B: 에틸 (E)-5-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1H-피롤-2-카르복실레이트. THF(200mL) 중의 NaH(8.7 g, 217 mmol)의 냉각된(0℃) 용액을 트라이에틸포스포노 아세테이트(61.7 g, 234 mmol)로 충전하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 에틸 5-포르밀-1H-피롤-2-카르복실레이트(27.9 g, 167 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NH4Cl(200 mL)로 켄칭시키고, Et2O(x3)로 추출하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 물질을 10% EtOAc/Hex로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다(39.5 g, 99.8%). MS (ESI): C12H15NO4에 대한 질량 계산치, 237.1; m/z 실측치, 238.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.93 (s, 1H), 7.56 (d, J = 16.0 ㎐, 1H), 6.98 ― 6.81 (m, 1H), 6.63 ― 6.43 (m, 1H), 6.32 (d, J = 16.0 ㎐, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 ㎐, 3H), 1.32 (t, J = 7.2 ㎐, 3H).
단계 C: 에틸 5-(3-에톡시-3-옥소프로필)피롤리딘-2-카르복실레이트. 플라스크에 에틸 (E)-5-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1H-피롤-2-카르복실레이트(39.5 g, 167 mmol mmol) 알루미나 상의 로듐(27.4 g, 13.3 mmol)을 첨가하고, 이것을 아세트산(80 mL)에 현탁시키고, 배기시키고, N2로 다시 충전시켰다. 이어서 플라스크를 H2 블래더에 장착시키고, 배기시키고, H2로 2회 다시 충전시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 Celite®에 통과시키고, DCM으로 세정하고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 물(400 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 DCM(x3)으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 수성 NaHCO3, 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 생성물을 엷은 색의 오일로서 수득하였다(38.6 g, 95%). MS (ESI): C12H21NO4에 대한 질량 계산치, 243.1; m/z 실측치, 244.1 [M+H]+.
단계 D: 1-(tert-부틸) 2-에틸 5-(3-에톡시-3-옥소프로필)피롤리딘-1,2-다이카르복실레이트. DCM(317 mL) 중의 에틸 5-(3-에톡시-3-옥소프로필)피롤리딘-2-카르복실레이트(38.6 g, 158 mmol) 및 Boc-무수물(다이-tert-부틸 데카르보네이트)(38 g, 175 mmol)의 용액을 TEA(44.1 mL, 317 mmol)로 서서히 충전하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(200 mL)으로 희석하고, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(54.8 g, 100.6%). MS (ESI): C17H29NO6에 대한 질량 계산치, 343.2; m/z 실측치, 244.1 [M+2H―CO2tBu]+.
단계 E: 8-(tert-부틸) 3-에틸 2-옥소-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3,8-다이카르복실레이트. THF(1.3 L) 및 KOtBu(21.5 g, 191 mmol) 중의 1-(tert-부틸) 2-에틸 5-(3-에톡시-3-옥소프로필)피롤리딘-1,2-다이카르복실레이트(54.8 g, 160 mmol)의 용액을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 DCM(800 mL) 중에 재현탁시키고, 포화 NH4Cl로 세정하였다. 수성층을 EtOAc(x2)로 재추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 정제(FCC, SiO2, 0-10% EtOAc/hex로 용리함)에 의해 표제 화합물을 수득하였다(37.8 g, 79.7%). MS (ESI): C15H23NO5에 대한 질량 계산치, 297.2; m/z 실측치, 242.1 [M+2H―tBu]+.
단계 F: 라세미 - tert -부틸 2- 메틸 -3-옥소-1,2,3,4,5,6,7,8- 옥타하이드로 -5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-카르복실레이트. 톨루엔(33 mL) 중의 8-(tert-부틸) 3-에틸 2-옥소-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3,8-다이카르복실레이트(1.76 g, 5.9 mmol)의 용액을 메틸하이드라진(467 mL)으로 충전하였다. 얻어진 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 정제(FCC, SiO2, 0-10% MeOH/DCM으로 용리함)에 의해 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C14H21N3O3에 대한 질량 계산치, 279.2; m/z 실측치, 280.2 [M+H]+.
단계 G: tert-부틸 (5R,8S)-2-메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-카르복실레이트 및 tert-부틸 (5S,8R)-2-메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-카르복실레이트. DCM(152 mL) 중의 라세미-tert-부틸 2-메틸-3-옥소-1,2,3,4,5,6,7,8-옥타하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-카르복실레이트(9.48 g, 34 mmol)의 용액에 N-페닐-비스(트라이플루오로메탄설폰이미드)(13.5 g, 37 mmol)에 이어서 DIEA(6.4 mL, 37 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 완료된 반응을 감압 하에 농축시켰다. 정제(FCC, SiO2, 0-20% EtOAc/Hex로 용리함)에 의해 화합물의 표제 라세미 혼합물을 수득하였다(11.2 g, 80%). MS (ESI): C15H20F3N3O5S에 대한 질량 계산치, 411.1; m/z 실측치, 356.0 [M+2H-t부틸]+.
단일 거울상 이성질체를 라세미-tert-부틸 2-메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-카르복실레이트를 고정상: Chiralpak IC 5μm 250*30mm, 이동상: 93% CO2, 7% iPrOH를 사용하여 키랄 SFC 정제에 의해 단리하여, tert-부틸 (5R,8S)-2-메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-카르복실레이트(단일 거울상 이성질체; 1.05분 체류 시간)를 수득하였다. MS (ESI): C15H20F3N3O5S에 대한 질량 계산치, 411.1; m/z 실측치, 356.0 [M+2H―t-부틸]+.
중간체 13: (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘.
Figure pct00113
단계 A: tert-부틸 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트. 1,4-다이옥산(4.0 mL) 중의 (S)-tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐) 옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c] 피리딘-6-카르복실레이트(중간체 10, 500 mg, 1.25 mmol)의 용액에 (1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)보론산(291 mg, 1.5 mmol), 수성 탄산나트륨(2 M, 1.0 mL, 2.74 mmol) 및 XPhos-Pd-G2(49.3 mg, 0.06 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 90℃로 가열하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(EtOAc)(10 mL)에 녹이고, 물(2 × 5.0 mL), 염수(1 × 10 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2; 0―40% 헥산-EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다(390 mg, 0.50 mmol, 77%). MS (ESI): C18H24F3N5O2에 대한 질량 계산치, 399.2; m/z 실측치, 344.1 [M+2H―tBu]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.08 (d, J = 0.8 ㎐, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.22 ― 4.04 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.05 ― 2.83 (m, 1H), 2.50 ― 2.41 (m, 1H), 2.37 ― 2.22 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.37 (d, J = 6.7 ㎐, 3H).
단계 B: (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘. 다이클로로메탄(2 mL) 중의 tert-부틸 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-카르복실레이트(385 mg, 0.96 mmol)의 혼합물에 0℃에서 트라이플루오로아세트산(TFA)(2 mL, 26.1 mmol, 1.49 g/mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄(25 mL)으로 농축시키고, 진공 중에서 농축시키고, 공정을 3회 추가 반복하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 취하였다. MS (ESI): C13H16F3N5에 대한 질량 계산치, 299.2; m/z 실측치, 300.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, 메탄올-d4) δ 6.86 (s, 1H), 4.61 (q, J = 6.7 ㎐, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.67 ― 3.60 (m, 1H), 3.41 ― 3.33 (m, 1H), 2.88 ― 2.67 (m, 2H), 1.70 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
중간체 14: ( S )-2,7- 다이메틸 -3-(1- 메틸 -5-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 ㆍ 트라이플루오로아세트산 염.
Figure pct00114
표제 화합물을, 단계 A에서 (1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)보론산 대신에 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸을 사용하여 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘(중간체 13)과 유사한 방식으로 제조하였다. 얻어진 혼합물을 추가 정제 없이 TFA 염으로서 수행하였다. MS (ESI): C13H16F3N5에 대한 질량 계산치, 299.2; m/z 실측치, 300.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 6.71 (s, 1H), 4.16 (q, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.05 (d, J = 4.8 ㎐, 6H), 3.64 ― 3.24 (m, 1H), 3.07 ― 2.97 (m, 2H), 2.83 ― 2.63 (m, 2H), 1.55 (d, J = 6.6 ㎐, 3H).
중간체 15: (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘.
Figure pct00115
표제 화합물을 단계 A에서 (1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)보론산 대신에 (1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)보론산을 사용하여 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘(중간체 13)과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C13H16F3N5에 대한 질량 계산치, 299.2; m/z 실측치, 300.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 7.45 (s, 1H), 4.08 (d, J = 1.0 ㎐, 3H), 4.04 (q, J = 6.6 ㎐, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.28 ― 3.20 (m, 1H), 2.95 ― 2.86 (m, 1H), 2.51 ― 2.41 (m, 1H), 2.36 ― 2.27 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.6 ㎐, 3H).
중간체 16: (S)-3-(1,4-다이메틸-1H-피라졸-5-일)-2,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘.
Figure pct00116
표제 화합물을 단계 A에서 (1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)보론산 대신에 1,4-다이메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용하여 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘(중간체 13)과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C13H19N5에 대한 질량 계산치, 245.2; m/z 실측치, 246.1 [M+H]+.
중간체 17: (S)-3-(1,5-다이메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘.
Figure pct00117
표제 화합물을 단계 A에서 (1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)보론산 대신에 1,5-다이메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(중간체 9)을 사용하여 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘(중간체 13)과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C14H18F3N5에 대한 질량 계산치, 313.15; m/z 실측치, 314.1 [M+H]+.
중간체 18: (S)-3-(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘.
Figure pct00118
표제 화합물을 단계 A에서 (1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)보론산 대신에 3-메톡시-1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용하여 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘(중간체 13)과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C13H19N5O에 대한 질량 계산치, 261.2; m/z 실측치, 262.3 [M+H]+.
중간체 19: (S)-2,7- 다이메틸 -3-(1- 메틸 -3-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 ㆍ HCl 염.
Figure pct00119
표제 화합물을 단계 A에서 (1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)보론산 대신에 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸을 사용하고, 단계 B에서 TFA 대신에 HCl을 사용하여 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘(중간체 13)과 유사한 방식으로 제조하였다. EtOH를 단계 B에서의 DCM 대신에 사용하였다. MS (ESI): C13H16F3N5에 대한 질량 계산치, 299.1; m/z 실측치, 300.1 [M+H]+.
중간체 20: (5R,9S)-2-메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸.
Figure pct00120
표제 화합물을 단계 A에서 (S)-tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐) 옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c] 피리딘-6-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 (5R,9S)-2-메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-카르복실레이트 (중간체 11)를 사용하여 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘(중간체 13)과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C15H18F3N5에 대한 질량 계산치, 325.2; m/z 실측치, 326.2 [M+H]+.
중간체 21: (5R,9S)-2-메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸.
Figure pct00121
표제 화합물을 단계 A에서 (S)-tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐) 옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c] 피리딘-6-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 (5R,9S)-2-메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-카르복실레이트(중간체 11)를 사용하고, (1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)보론산 대신에 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸을 사용하여 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘(중간체 13)과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C15H18F3N5에 대한 질량 계산치, 325.2; m/z 실측치, 326.1 [M+H]+.
중간체 22: (5R,9S)-3-(1-에틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸.
Figure pct00122
표제 화합물을 단계 A에서 (S)-tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐) 옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c] 피리딘-6-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 (5R,9S)-2-메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-카르복실레이트(중간체 11)를 사용하고, (1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)보론산 대신에 (1-에틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)보론산을 사용하여 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘(중간체 13)과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C16H20F3N5에 대한 질량 계산치, 339.2; m/z 실측치, 340.3 [M+H]+.
중간체 23: (5R,9S)-3-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-일)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸.
Figure pct00123
표제 화합물을 단계 A에서 (S)-tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐) 옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c] 피리딘-6-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 (5R,9S)-2-메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-카르복실레이트(중간체 11)를 사용하고, (1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)보론산 대신에 (1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-일)보론산을 사용하여 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘(중간체 13)과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C15H21N5에 대한 질량 계산치, 271.2; m/z 실측치, 272.1 [M+H]+.
중간체 24: (5R,8S)-2-메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸.
Figure pct00124
표제 화합물을 (S)-tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐) 옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c] 피리딘-6-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 (5R,8S)-2-메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-카르복실레이트(중간체 12)를 사용하여 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘(중간체 13)과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C14H16F3N5에 대한 질량 계산치, 311.1; m/z 실측치, 312.2 [M+H]+.
중간체 25: (S)-2,7-다이메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트.
Figure pct00125
단계 A: (S)-2,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트. CH2Cl2(15 mL) 중의 (S)-tert-부틸 2,7-다이메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐) 옥시)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c] 피리딘-6-카르복실레이트(중간체 10, 2.0 g, 5.0 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(7.4 mL, 19.4 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 녹이고, 포화 수성 NaHCO3을 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 1분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc에 이어서 20% iPrOH/CHCl3로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다.
단계 B: (S)-2,7-다이메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트. CH2Cl2(50 mL) 중의 (S)-2,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트(1.5 g, 5.0 mmol)의 용액에 퀴놀린-6-카르복실산(1.30 g, 7.51 mmol) 및 DIPEA(2.59 mL, 15.0 mmol)에 이어서 프로필포스폰산 무수물(EtOAc 중의 50 wt%, 4.3 mL, 15.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 H2O로 켄칭시켰다. 혼합물을 1 내지 2분 동안 격렬하게 교반한 후, 층을 분리하고, 유기층을 조심스럽게 포화 수성 NaHCO3로 세정하였다(주의: 가스 형성). 합한 수성 층을 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, 추가 거품발생이 관찰되지 않을 때까지 1 내지 2분 동안 격렬하게 교반하고, 이어서 CH2Cl2로 추출하였다. 2개의 유기 용액을 합치고, 염수로 1회 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 CH2Cl2/헥산의 혼합물에 녹이고, 얻어진 침전물을 진공 여과를 통해 수집하고, 헥산으로 세정하여, 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다(1.38 g). 여과액을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 중의 0―20% MeOH) 로 정제하여 두번째 배치의 표제 화합물을 수득하였다(0.52g). 조합된 83% 수율. MS (ESI): C19H17F3N4O4S에 대한 질량 계산치, 454.1; m/z 실측치, 455.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.99 (dd, J = 4.2, 1.7 ㎐, 1H), 8.19 (dd, J = 15.2, 8.6 ㎐, 2H), 7.92 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.73 (dd, J = 8.6, 1.9 ㎐, 1H), 7.48 (dd, J = 8.3, 4.2 ㎐, 1H), 5.82 (br s, 0.51H), 4.91 (br s, 0.70H), 3.78 (s, 3.74H), 3.27 (br s, 1H), 2.94 ― 2.44 (m, 2H), 1.58 (s, 3H).
중간체 26: 3-메틸-5-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산.
Figure pct00126
N,N-다이메틸포름아미드(2.2 mL) 중의 3-요오도-5-메틸벤조산(200 mg, 0.76 mmol)의 혼합물에 1H-1,2,3-트라이아졸(199 μL, 3.44 mmol), 탄산세슘(423 mg, 1.30 mmol), 트랜스-N,N'-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(20 μL, 0.13 mmol) 및 요오드화구리(I)(15 mg, 78.8 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 140℃에서 60분 동안 마이크로파 조사 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고, Celite®를 에틸 아세테이트(2 × 5 mL)로 세정하였다. 합한 여과액을 물(1 × 5 mL)로 추출하였다. 수성층을 1 M 염산을 이용해 pH 3으로 산성화하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(2 × 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(51 mg, 32% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다. MS (ESI): C9H6FN3O2에 대한 질량 계산치, 203.1; m/z 실측치, 204.1 [M+H]+.
중간체 27: 5-플루오로-2-메틸퀴놀린-6-카르복실산.
Figure pct00127
4-아미노-2-플루오로벤조산(2.0 g, 13.0 mmol) 및 진한 HCl(수중 6M, 25.0 mL, 150 mmol)의 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 (E)-부트-2-에날(2.1 g, 30.0 mmol)을 90℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(20 mL ×3)로 추출하였다. 수성상을 감압 하에 농축 건조시키고, 얻어진 잔류물을 분취용 HPLC(방법 G)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(120 mg, 4.1% 수율). MS (ESI): C11H8FNO2에 대한 질량 계산치, 205.1; m/z 실측치, 205.9 [M+H] +. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.91 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 8.32 ― 8.24 (m, 1H), 8.13 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.88 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 2.91 (s, 3H).
중간체 28: 7-플루오로-2-메틸퀴놀린-6-카르복실산.
Figure pct00128
표제 화합물을 중간체 27과 유사한 방식으로 제조하였다. DAICEL CHIRALPAK AD-H 상에서의 SFC에 의한 정제(250 mm × 30 mm × 5 um (등용매 용리: EtOH(0.1%의 25% 수성 NH3 함유): 초임계 CO2, 25%: 75%에서 25%: 75% (v/v)). MS (ESI): C11H8FNO2에 대한 질량 계산치, 205.1; m/z 실측치, 205.8 [M+H] +. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.36 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 7.61 (d, J = 11.9 ㎐, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 2.66 (s, 3H).
중간체 29: 2,5-다이메틸퀴놀린-6-카르복실산.
Figure pct00129
표제 화합물을 4-아미노-2-플루오로벤조산 대신에 4-아미노-2-메틸벤조산을 사용하여 중간체 27과 유사한 방식으로 제조하였다. 얻어진 이성질체 혼합물을 DAICEL CHIRALPAK AD-H 상에서의 SFC(250 mm × 30 mm × 5 um (등용매 용리: EtOH (0.1%의 25% 수성 NH3 함유): 초임계 CO2, 25%: 75%에서 25%: 75% (v/v))로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물 및 2,7-다이메틸퀴놀린-6-카르복실산(중간체 30)을 수득하였다. MS (ESI): C12H11NO2에 대한 질량 계산치, 201.2; m/z 실측치, 202.2 [M+H] +. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.53 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.67 (s, 3H).
중간체 30: 2,7-다이메틸퀴놀린-6-카르복실산.
Figure pct00130
표제 화합물을 중간체 29에 기재된 혼합물로부터 제2 생성물로서 단리하였다. MS (ESI): C12H11NO2에 대한 질량 계산치, 201.2; m/z 실측치, 202.2 [M+H] +. 1H NMR (400 ㎒, DMSO- d 6) δ 13.00 (br. s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.65 (s, 3H).
중간체 31: 2,4-다이메틸퀴놀린-6-카르복실산.
Figure pct00131
단계 A: 6-브로모-2,4-다이메틸퀴놀린. DMSO(10 mL) 및 MeOH(20 mL) 중의 6-브로모-2-메틸퀴놀린(555 mg, 2.5 mmol), 에틸 2-메르캅토프로파노에이트(65 μL, 0.5 mmol) 및 4-메틸벤젠설폰산(950 mg, 5.5 mmol)의 혼합물에 Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6 촉매(28 mg, 0.031 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 추가 5분 동안 질소로 탈기시키고, 이어서 실온에서 청색 LED로 조사하였다. 36시간 후, 1N NaOH(10.0 mL) 및 DCM(100.0 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 염수(30 mL ×3)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2; 0―20% 헥산-EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(500 mg, 82%). MS (ESI): C11H10BrN에 대한 질량 계산치, 235.0; m/z 실측치, 236.1 [M+H] +. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.07 (d, J=2.0 ㎐, 1H), 7.87 (d, J=9.0 ㎐, 1H), 7.72 (dd, J=2.2, 8.8 ㎐, 1H), 7.14 (s, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.62 (s, 3H).
단계 B: 메틸 2,4-다이메틸퀴놀린-6-카르복실레이트. DMF(6.0 mL) 및 MeOH(6.0 mL) 중의 6-브로모-2,4-다이메틸퀴놀린(250 mg, 1.06 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(482 mg, 4.8 mmol), Pd(dppf)Cl2(155 mg, 0.21 mmol) 및 Pd(OAc)2(24 mg, 0.11 mmol)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 CO로 포화시키고, 이어서 80℃로 12시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(150 mL ×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2; 0―20% 헥산-EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(200 mg, 84%). MS (ESI): C13H13NO2에 대한 질량 계산치, 215.1; m/z 실측치, 216.1 [M+H] +.
단계 C: 2,4-다이메틸퀴놀린-6-카르복실산. THF(4.0 mL) 중의 메틸 2,4-다이메틸퀴놀린-6-카르복실레이트(200 mg, 0.93 mmol)의 용액에 물(4.0 mL) 중의 수산화리튬(110 mg, 4.6 mmol)의 용액을 적가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 2M HCl 용액을 얻어진 반응물에 첨가하여 pH = 3-4로 조정하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(3× 50 mL)으로 추출하고, 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C12H11NO2에 대한 질량 계산치, 201.1; m/z 실측치, 202.2 [M+H] +.
중간체 32: 4-메톡시-2-메틸퀴놀린-6-카르복실산.
Figure pct00132
단계 A: 2-메틸-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-6-카르복실산. 톨루엔(50.0 mL) 중의 4-아미노벤조산(3.5 g, 25.5 mmol) 및 아세트산(731 μL, 12.8 mmol)의 용액에 에틸 3-옥소부타노에이트(5.0 g, 38.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과하고, 톨루엔(20 mL)으로 세정하고, 감압 하에 건조시켰다. 이어서, 얻어진 고체를 옥시다이벤젠(50.0 mL)에 현탁시키고, 반응물을 240℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 현탁액을 여과하고, 톨루엔(20.0 mL)으로 세정하여 표제 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(1.8 g, 17.3%). MS (ESI): C11H9NO3에 대한 질량 계산치, 203.1; m/z 실측치, 203.8 [M+H] +. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.78 - 12.63 (m, 1H), 11.82 (br s, 1H), 8.64 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.10 (dd, J = 2.0, 8.8 ㎐, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 5.98 (s, 1H), 2.35 (s, 3H).
단계 B: 메틸 2-메틸-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트. 메탄올(20.0 mL) 중의 2-메틸-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-6-카르복실산(1.8 g, 8.8 mmol)의 용액에 진한 황산(2.0 mL)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 얻어진 반응 혼합물을 빙수(20.0 mL)에 붓고, 이어서 1M NaOH로 pH=5로 조정하였다. 메탄올을 감압 하에 제거하고, 수성층을 에틸 아세테이트(20 mL ×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2; 0―50% 헥산-EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(650 mg, 33%). MS (ESI): C12H11NO3에 대한 질량 계산치, 217.0; m/z 실측치, 217.8 [M+H] +. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 12.13 - 11.64 (m, 1H), 8.65 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.11 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 5.99 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
단계 C: 메틸 4-클로로-2-메틸퀴놀린-6-카르복실레이트. 옥시염화인(750 mg, 4.9 mmol)을 메틸 2-메틸-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴놀린-6-카르복실레이트(650 mg, 3.0 mmol) 및 THF (10.0 mL)의 혼합물에 촉매량의 DMF(100 μL)의 존재 하에 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 60℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물(10.0 mL)에 붓고, 4M 수성 NaOH로 pH=7―8로 조정하고, 감압 하에 농축시켜 THF를 제거하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 물(3mL ×3)로 세정하여 표제 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(600 mg, 82%). MS (ESI): C12H10ClNO2에 대한 질량 계산치, 235.0; m/z 실측치, 235.8 [M+H] +. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.74 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 8.09 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.83 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.69 (s, 3H).
단계 D: 4-메톡시-2-메틸퀴놀린-6-카르복실산. 메탄올(2.0 mL) 중의 메틸 4-클로로-2-메틸퀴놀린-6-카르복실레이트(200 mg, 0.85 mmol)의 용액에 나트륨 메톡사이드(92 mg, 1.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 60℃로 가열하여 4-메톡시-2-메틸퀴놀린-6-카르복실산 및 4-클로로-2-메틸퀴놀린-6-카르복실산의 혼합물을 제공하였다. HPLC(방법: Boston Green ODS 150*30mm*5um 컬럼(용리액: 0.225% HCOOH를 포함하는 10%에서 40%(v/v) CH3CN 및 H2O))로 정제하여 표제 화합물, 4-메톡시-2-메틸퀴놀린-6-카르복실산을 황색 고체로서 수득하였다(20 mg, 10.3% 수율). MS (ESI): C12H11NO3에 대한 질량 계산치, 217.1; m/z 실측치, 217.9 [M+H] +. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.72 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.17 (dd, J = 2.3, 9.0 ㎐, 1H), 7.84 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 6.13 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.49 (s, 3H).
중간체 33: 4-메틸-2-(트라이플루오로메톡시) 벤조산.
Figure pct00133
다이옥산:물(15:3 mL) 중의 4-브로모-2-(트라이플루오로메톡시)벤조산(1 g, 3.5 mmol)의 용액에 2,4,6-트라이메틸-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이보리난(880 mg, 7.0 mmol), 탄산세슘(3.4 g, 10.53 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(260 mg, 0.35 mmol)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 5분 동안 질소로 퍼징하고, 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 얻어진 반응 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(5 mL ×4)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, HPLC(방법: Boston Uni C18 150 × 40 mm × 5 μm 컬럼 (용리액: 0.225% FA를 포함하는 33%에서 63%(v/v) CH3CN 및 H2O))로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(100 mg, 13% 수율). MS (ESI): C9H7F3O3에 대한 질량 계산치, 220.1; m/z 실측치, 220.9 [M+H] +. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 13.24 (br s, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.30 (s, 1H), 2.40 (s, 3H).
중간체 34: 7-메틸벤조[d]티아졸-6-카르복실산.
Figure pct00134
단계 A: 메틸 2-아미노-7-메틸벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트 및
메틸 2-아미노-5-메틸벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트. 메틸 4-아미노-2-메틸벤조에이트(1 g, 6.0 mmol), 나트륨 티오시아네이트(1.75 g, 21.6 mmol) 및 아세트산(15.0 mL)의 빙냉 용액(0℃)에 아세트산(1.0 mL) 중의 브롬(0.3 mL, 6.0 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 현탁액을 Celite® 패드를 통해 여과하고, 여과액을 물(20 mL)로 희석하였다. 혼합물을 pH=4까지 1M NaOH로 켄칭시켜 침전물을 수득하였다. 침전물을 여과하고, MeOH(5 mL ×2)로 세정하였다. 얻어진 생성물 혼합물을 DAICEL CHIRALPAK AD-H 상에서의 SFC(250 mm × 30 mm × 10 um(등용매 용리: EtOH (0.1%의 25% 수성 NH3 함유): 초임계 CO2, 30%: 70%에서 30%: 70% (v/v))로 정제하여 2개의 표제 생성물을 수득하였다:
메틸 2-아미노-7-메틸벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트(220 mg, 16%); MS (ESI): C10H10N2O2S에 대한 질량 계산치, 222.2; m/z 실측치, 222.8 [M+H] +. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.87 (s, 2H), 7.77 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.22 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.61 (s, 3H).
메틸 2-아미노-5-메틸벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트(220 mg, 16%); MS (ESI): C10H10N2O2S에 대한 질량 계산치, 222.2; m/z 실측치, 222.8 [M+H] +. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.18 (s, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.22 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.54 - 2.54 (m, 3H).
단계 B: 메틸 7-메틸벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트. THF(5 mL) 중의 메틸 2-아미노-7-메틸벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트(200 mg, 0.9 mmol)의 용액에 아이소펜틸 니트라이트(232 mg, 2.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 14시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켜 표제 생성물을 갈색 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI): C10H9NO2S에 대한 질량 계산치, 207.1; m/z 실측치, 207.8 [M+H] +.
단계 C: 7-메틸벤조[d]티아졸-6-카르복실산. 다이옥산:물(1:1, 5 mL) 중의 메틸 7-메틸벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트(180 mg, 0.87 mmol)의 용액에수산화리튬 일수화물(180 mg, 4.3 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트(10 mL ×3)로 추출하였다. 수성상을 pH=4.0까지 3M HCl로 켄칭시키고, 이어서 에틸 아세테이트(10 mL ×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(170 mg). MS (ESI): C9H7NO2S에 대한 질량 계산치, 193.0; m/z 실측치, 193.8 [M+H] +.
중간체 35: 5-메틸벤조[d]티아졸-6-카르복실산.
Figure pct00135
표제 화합물을 메틸 2-아미노-7-메틸벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트 대신에 메틸 2-아미노-5-메틸벤조[d]티아졸-6-카르복실레이트(중간체 34, 단계 A)를 사용하여 중간체 34, 단계 B 및 단계 C와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C9H7NO2S에 대한 질량 계산치, 193.0; m/z 실측치, 193.8 [M+H] +.
중간체 36: 5-메틸벤조[d]티아졸-6-카르복실산.
Figure pct00136
표제 화합물을 메틸 4-아미노-2-메틸벤조에이트 대신에 단계 A에서 메틸 4-아미노-3-메틸벤조에이트를 사용하여 중간체 34와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C9H7NO2S에 대한 질량 계산치, 193.0; m/z 실측치, 193.8 [M+H] +.
실시예 1: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(2-메틸퀴놀린-5-일)메탄온.
Figure pct00137
CH2Cl2(2.0 mL) 중의 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘(중간체 13, 25 mg, 83.5 μmol)의 용액에 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산(17.2 mg, 0.092 mmol), HATU(41.3 mg, 0.11 mmol), 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(43.2 μL, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반 후, 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 분취용 HPLC(방법 A)로 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다(13 mg, 33% 수율). MS (ESI): C24H23F3N6O에 대한 질량 계산치, 468.2; m/z 실측치, 469.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.12 ― 7.71 (m, 3H), 7.66 ― 7.29 (m, 2H), 7.10 (d, J = 16.6 ㎐, 1H), 5.96 ― 5.68 (m, 1H), 4.92 ― 4.27 (m, 1H), 3.89 ― 3.59 (m, 6H), 2.74 ― 2.58 (m, 4H), 2.31 ― 2.13 (m, 2H), 1.67 ― 1.30 (m, 3H).
실시예 2: (S)-(3-(1,4-다이메틸-1H-피라졸-5-일)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(3-메톡시-2-메틸페닐)메탄온.
Figure pct00138
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-3-(1,4-다이메틸-1H-피라졸-5-일)-2,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘(중간체 16)을 사용하고, 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 3-메톡시-2-메틸벤조산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C22H27N5O2에 대한 질량 계산치, 393.2; m/z 실측치, 394.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.49 ― 7.36 (m, 1H), 7.36 ― 7.18 (m, 1H), 7.10 ― 6.95 (m, 1H), 6.91 ― 6.70 (m, 1H), 5.77 ― 5.52 (m, 1H), 4.76 ― 4.32 (m, 1H), 3.86 ― 3.78 (m, 3H), 3.65 ― 3.49 (m, 6H), 3.28 ― 3.12 (m, 1H), 2.42 ― 1.96 (m, 4H), 1.92 ― 1.75 (m, 4H), 1.54 ― 1.31 (m, 3H).
실시예 3: (S)-(3-(1,5-다이메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(3-메톡시-2-메틸페닐)메탄온.
Figure pct00139
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-3-(1,5-다이메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘(중간체 17)을 사용하고, 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 3-메톡시-2-메틸벤조산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C23H26F3N5O2에 대한 질량 계산치, 461.2; m/z 실측치, 462.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.25 ― 7.13 (m, 1H), 6.90 ― 6.63 (m, 2H), 6.09 ― 5.78 (m, 1H), 5.06 ― 4.81 (m, 1H), 4.72 ― 4.64 (m, 1H), 3.91 (d, J = 13.1 ㎐, 3H), 3.88 ― 3.78 (m, 3H), 3.63 ― 3.45 (m, 4H), 3.29 ― 2.96 (m, 1H), 2.75 ― 2.37 (m, 1H), 2.29 ― 2.20 (m, 1H), 2.06 ― 1.97 (m, 1H), 1.92 (s, 1H), 1.62 (dd, J = 8.5, 6.7 ㎐, 3H), 1.46 ― 0.99 (m, 2H).
실시예 4: (S)-(2-클로로-3-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)페닐)(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
Figure pct00140
표제 화합물을 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 칼륨 2-클로로-3-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)벤조에이트(중간체 1)를 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C25H26ClF3N6O2에 대한 질량 계산치, 534.2; m/z 실측치, 535.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.36 ― 7.04 (m, 2H), 6.86 ― 6.48 (m, 2H), 5.63 (td, J = 7.1, 3.3 ㎐, 1H), 4.80 ― 4.64 (m, 4H), 4.30 ― 4.10 (m, 4H), 3.85 ― 3.62 (m, 6H), 3.29 ― 2.95 (m, 2H), 2.47 ― 2.16 (m, 2H), 1.52 ― 1.22 (m, 3H).
실시예 5: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(4-플루오로-1H-인돌-3-일)메탄온.
Figure pct00141
표제 화합물을 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 4-플루오로-1H-인돌-3-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C22H20F4N6O에 대한 질량 계산치, 460.2; m/z 실측치, 461.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.75 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.21 ― 7.04 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 11.0, 7.8 ㎐, 1H), 5.92 ― 5.26 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.20 ― 3.15 (m, 1H), 2.63 ― 2.54 (m, 2H), 2.44 ― 2.18 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 6: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-메틸-1H-인다졸-3-일)메탄온.
Figure pct00142
표제 화합물을 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C22H22F3N7O에 대한 질량 계산치, 457.2; m/z 실측치, 458.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.96 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.47 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.25 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 5.92 ― 5.47 (m, 1H), 4.85 ― 4.61 (m, 1H), 4.18 ― 4.09 (m, 3H), 3.76 ― 3.62 (m, 4H), 2.78 ― 2.56 (m, 4H), 1.74 ― 1.66 (m, 2H), 1.51 ― 1.43 (m, 3H).
실시예 7: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(4-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)메탄온.
Figure pct00143
표제 화합물을 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 4-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C22H22F3N7O에 대한 질량 계산치, 457.2; m/z 실측치, 458.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 7.87 (s, 1H), 7.57 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.42 (dd, J = 9.0, 6.9 ㎐, 1H), 6.96 ― 6.84 (m, 2H), 5.83 ― 5.59 (m, 1H), 4.30 ― 4.10 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.77 ― 3.66 (m, 3H), 3.60 ― 3.48 (m, 1H), 2.90 ― 2.74 (m, 1H), 2.68 ― 2.41 (m, 4H), 1.64 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 8: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄온.
Figure pct00144
표제 화합물을 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 리튬 5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트를 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C22H22F3N7O에 대한 질량 계산치, 457.2; m/z 실측치, 458.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.65 ― 8.53 (m, 1H), 8.36 ― 8.04 (m, 1H), 7.17 ― 7.03 (m, 2H), 7.00 ― 6.82 (m, 1H), 5.81 ― 5.54 (m, 1H), 5.08 ― 4.40 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.75 ― 3.63 (m, 3H), 3.29 ― 3.09 (m, 1H), 2.84 ― 2.56 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.49 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 9: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(2-메틸퀴놀린-4-일)메탄온.
Figure pct00145
표제 화합물을 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 2-메틸퀴놀린-4-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C24H23F3N6O에 대한 질량 계산치, 468.2; m/z 실측치, 469.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.08 ― 7.92 (m, 1H), 7.82 ― 7.38 (m, 4H), 7.19 ― 7.01 (m, 1H), 5.93 ― 5.60 (m, 1H), 4.97 ― 4.44 (m, 1H), 3.87 ― 3.55 (m, 6H), 3.24 ― 3.14 (m, 1H), 2.75 ― 2.66 (m, 3H), 2.66 ― 2.54 (m, 1H), 2.36 ― 2.13 (m, 1H), 1.66 ― 1.39 (m, 3H).
실시예 10: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(6-플루오로-2-메틸퀴놀린-4-일)메탄온.
Figure pct00146
표제 화합물을 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 6-플루오로-2-메틸퀴놀린-4-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C24H22F4N6O에 대한 질량 계산치, 486.2; m/z 실측치, 487.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.13 ― 7.95 (m, 1H), 7.77 ― 7.55 (m, 1H), 7.55 ― 7.26 (m, 2H), 7.22 ― 7.02 (m, 1H), 5.93 ― 5.69 (m, 1H), 4.96 ― 4.27 (m, 1H), 3.86 ― 3.57 (m, 6H), 3.25 ― 3.08 (m, 1H), 2.96 ― 2.56 (m, 4H), 2.29 ― 2.17 (m, 1H), 1.69 ― 1.39 (m, 3H).
실시예 11: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(4-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)메탄온.
Figure pct00147
표제 화합물을 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에4-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C21H19F4N7O에 대한 질량 계산치, 461.2; m/z 실측치, 462.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.69 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 10.7, 7.7 ㎐, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.05 ― 6.92 (m, 1H), 5.86 ― 5.44 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.17 (s, 2H), 2.71 ― 2.55 (m, 1H), 2.32 (d, J = 15.0 ㎐, 1H), 1.48 (d, J = 6.7 ㎐, 3H).
실시예 12: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)메탄온.
Figure pct00148
표제 화합물을 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 칼륨 1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실레이트(중간체 2)를 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C23H21F6N7O에 대한 질량 계산치, 525.2; m/z 실측치, 526.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.41 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.76 ― 7.61 (m, 1H), 7.21 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.17 ― 7.04 (m, 1H), 6.58 ― 6.36 (m, 1H), 5.81 ― 5.69 (m, 1H), 5.36 ― 5.15 (m, 2H), 4.86 ― 4.51 (m, 1H), 3.86 ― 3.58 (m, 6H), 3.52 ― 3.38 (m, 1H), 2.87 ― 2.55 (m, 1H), 2.45 ― 2.17 (m, 1H), 1.64 ― 1.29 (m, 3H).
실시예 13: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(2-메틸퀴놀린-3-일)메탄온.
Figure pct00149
표제 화합물을 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 2-메틸퀴놀린-3-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C24H23F3N6O에 대한 질량 계산치, 468.2; m/z 실측치, 469.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.29 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.7 ㎐, 2H), 7.87 ― 7.73 (m, 1H), 7.68 ― 7.53 (m, 1H), 7.11 (d, J = 17.8 ㎐, 1H), 5.81 ― 5.60 (m, 1H), 4.85 ― 4.47 (m, 1H), 3.09 ― 3.02 (m, 1H), 3.85 ― 3.77 (m, 3H), 3.75 ― 3.64 (m, 3H), 3.44 ― 3.36 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.34 ― 2.19 (m, 1H), 1.56 (d, J = 6.7 ㎐, 3H).
실시예 14: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(8-메톡시퀴놀린-5-일)메탄온.
Figure pct00150
표제 화합물을 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 8-메톡시퀴놀린-5-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C24H23F3N6O2에 대한 질량 계산치, 484.2; m/z 실측치, 485.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.91 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.72 ― 7.45 (m, 2H), 7.34 ― 7.01 (m, 2H), 5.89 ― 5.60 (m, 1H), 4.99 ― 4.69 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.87 ― 3.61 (m, 6H), 3.51 ― 3.36 (m, 1H), 2.76 ― 2.60 (m, 1H), 2.24 (d, J = 16.7 ㎐, 1H), 1.73 ― 1.38 (m, 3H).
실시예 15: (S)-(1,6-다이메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
Figure pct00151
표제 화합물을 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에1,6-다이메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C22H23F3N8O에 대한 질량 계산치, 472.2; m/z 실측치, 473.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.11 ― 7.78 (m, 1H), 7.23 ― 7.01 (m, 2H), 5.85 ― 5.53 (m, 1H), 4.89 ― 4.52 (m, 1H), 4.11 ― 3.95 (m, 3H), 3.90 ― 3.59 (m, 6H), 3.56 ― 3.43 (m, 1H), 3.18 ― 3.09 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.36 ― 2.18 (m, 1H), 1.68 ― 1.33 (m, 3H).
실시예 16: (S)-(3-(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
Figure pct00152
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-3-(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘(중간체 18)을 사용하고, 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 퀴놀린-6-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C23H24N6O2에 대한 질량 계산치, 416.2; m/z 실측치, 417.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.97 (dd, J = 4.2, 1.7 ㎐, 1H), 8.53 ― 8.40 (m, 1H), 8.15 ― 8.03 (m, 2H), 7.84 ― 7.72 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 8.3, 4.2 ㎐, 1H), 5.68 ― 5.43 (m, 1H), 4.78 ― 4.55 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.76 ― 3.67 (m, 6H), 3.22 ― 3.10 (m, 1H), 2.69 ― 2.57 (m, 1H), 2.41 ― 2.26(m, 1H), 1.48 (s, 3H).
실시예 17: (S)-(4,6-다이플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
Figure pct00153
표제 화합물을 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 칼륨 4,6-다이플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트(중간체 3)를 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C21H18F5N7O에 대한 질량 계산치, 479.2; m/z 실측치, 480.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.22 ― 9.06 (m, 1H), 8.43 ― 8.24 (m, 1H), 7.74 ― 7.58 (m, 1H), 7.20 ― 6.95 (m, 1H), 5.74 ― 5.42 (m, 1H), 4.38 ― 4.10 (m, 1H), 3.82 ― 3.76 (m, 3H), 3.74 ― 3.60 (m, 3H), 3.23 ― 2.73 (m, 1H), 2.74 ― 2.58 (m, 1H), 2.42 ― 2.25 (m, 1H), 1.60 ― 1.40 (m, 3H).
실시예 18: (S)-(5,7-다이플루오로퀴놀린-3-일)(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
Figure pct00154
표제 화합물을 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 리튬 5,7-다이플루오로퀴놀린-3-카르복실레이트(중간체 4)를 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C23H19F5N6O에 대한 질량 계산치, 490.15; m/z 실측치, 491.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.14 ― 9.00 (m, 1H), 8.66 ― 8.48 (m, 1H), 7.90 ― 7.60 (m, 2H), 7.16 ― 7.05 (m, 1H), 5.77 ― 5.57 (m, 1H), 4.75 (d, J = 75.1 ㎐, 1H), 3.90 ― 3.78 (m, 3H), 3.77 ― 3.64 (m, 3H), 2.82 ― 2.58 (m, 2H), 2.32 (d, J = 14.6 ㎐, 1H), 1.66 ― 1.31 (m, 3H).
실시예 19: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(4-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)메탄온.
Figure pct00155
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘(중간체 14)을 사용하고, 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 4-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C21H19F4N7O에 대한 질량 계산치, 461.2; m/z 실측치, 462.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.70 (dd, J = 6.9, 1.4 ㎐, 1H), 8.27 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 7.33 ― 7.14 (m, 2H), 7.09 ― 6.96 (m, 1H), 5.77 ― 5.46 (m, 1H), 4.95 ― 4.51 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.24 ― 3.11 (m, 1H), 2.82 ― 2.72 (m, 1H), 2.68 ― 2.55 (m, 1H), 1.51 ― 1.39 (m, 3H).
실시예 20: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(2-메톡시퀴놀린-4-일)메탄온.
Figure pct00156
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘(중간체 14)을 사용하고, 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 2-메톡시퀴놀린-4-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C24H23F3N6O2에 대한 질량 계산치, 484.2; m/z 실측치, 485.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.92 ― 7.79 (m, 1H), 7.79 ― 7.32 (m, 3H), 7.32 ― 6.95 (m, 2H), 5.83 ― 5.65 (m, 1H), 5.05 ― 4.27 (m, 1H), 4.12 ― 3.84 (m, 9H), 3.48 ― 3.37 (m, 1H), 3.30 ― 3.10 (m, 1H), 3.03 ― 2.63 (m, 1H), 1.71 ― 1.32 (m, 3H).
실시예 21: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(7-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-4-일)메탄온.
Figure pct00157
표제 화합물을 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 7-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-4-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C22H21F4N7O에 대한 질량 계산치, 475.2; m/z 실측치, 476.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.01 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 12.0, 7.8 ㎐, 1H), 7.22 ― 7.06 (m, 2H), 5.84 ― 5.54 (m, 1H), 4.92 ― 4.44 (m, 1H), 4.28 ― 4.13 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.18 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 2.61 (d, J = 54.6 ㎐, 1H), 2.41 ― 2.18 (m, 1H), 1.53 (s, 3H).
실시예 22: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(5-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메탄온.
Figure pct00158
표제 화합물을 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 5-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C22H21F4N7O에 대한 질량 계산치, 475.2; m/z 실측치, 476.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.86 ― 7.62 (m, 2H), 7.47 ― 7.33 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.26 ― 5.62 (m, 1H), 5.12 ― 4.63 (m, 1H), 4.13 (d, J = 15.4 ㎐, 3H), 3.85 ― 3.77 (m, 3H), 3.74 ― 3.63 (m, 3H), 3.20 ― 3.11 (m, 1H), 2.78 ― 2.64 (m, 1H), 2.46 ― 2.35 (m, 1H), 1.57 (d, J = 27.2 ㎐, 3H).
실시예 23: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(2-메틸-2H-인다졸-4-일)메탄온.
Figure pct00159
표제 화합물을 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 칼륨 2-메틸-2H-인다졸-4-카르복실레이트(중간체 5)를 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C22H22F3N7O에 대한 질량 계산치, 457.2; m/z 실측치, 458.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.33 (s, 1H), 7.75 ― 7.64 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 8.7, 6.7 ㎐, 1H), 7.17 ― 7.04 (m, 2H), 5.86 ― 5.50 (m, 1H), 4.96 ― 4.47 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.77 ― 3.65 (m, 3H), 2.69 ― 2.53 (m, 1H), 2.64 ― 2.55 (m, 1H), 2.42 ― 2.24 (m, 1H), 1.53 (s, 3H).
실시예 24: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(7-플루오로-2-메틸퀴놀린-3-일)메탄온.
Figure pct00160
표제 화합물을 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 7-플루오로-2-메틸퀴놀린-3-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C24H22F4N6O에 대한 질량 계산치, 486.2; m/z 실측치, 487.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.35 (s, 1H), 8.18 ― 8.00 (m, 1H), 7.73 (dd, J = 10.5, 2.6 ㎐, 1H), 7.64 ― 7.47 (m, 1H), 7.18 ― 6.98 (m, 1H), 5.90 ― 5.56 (m, 1H), 4.85 ― 4.38 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.67 (s, 1H), 3.29 (s, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.34 ― 2.19 (m, 1H), 1.66 ― 1.47 (m, 3H).
실시예 25: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(2,6-다이메틸퀴놀린-4-일)메탄온.
Figure pct00161
표제 화합물을 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 2,6-다이메틸퀴놀린-4-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C25H25F3N6O에 대한 질량 계산치, 482.2; m/z 실측치, 483.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.90 (dd, J = 8.7, 4.1 ㎐, 1H), 7.69 ― 7.20 (m, 3H), 7.17 ― 7.02 (m, 1H), 5.93 ― 5.74 (m, 1H), 4.88 ― 4.28 (m, 1H), 3.87 ― 3.60 (m, 6H), 3.27 ― 3.14 (m, 1H), 3.04 ― 2.72 (m, 1H), 2.73 ― 2.63 (m, 4H), 2.42 (s, 1H), 2.35 ― 2.14 (m, 2H), 1.69 ― 1.39 (m, 3H).
실시예 26: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(6-메톡시-2-메틸퀴놀린-4-일)메탄온.
Figure pct00162
표제 화합물을 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 6-메톡시-2-메틸퀴놀린-4-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C25H25F3N6O2에 대한 질량 계산치, 498.2; m/z 실측치, 499.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.92 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.54 ― 7.26 (m, 2H), 7.13 ― 6.87 (m, 2H), 5.98 ― 5.68 (m, 1H), 4.97 ― 4.30 (m, 1H), 3.85 ― 3.73 (m, 6H), 3.72 ― 3.43 (m, 3H), 3.21 ― 3.14 (m, 1H), 2.71 ― 2.59 (m, 3H), 2.60 ― 2.55 (m, 1H), 2.24 (d, J = 14.5 ㎐, 1H), 1.72 ― 1.35 (m, 3H).
실시예 27: (S)-(4,6-다이플루오로-1-메틸-1H-인다졸-3-일)(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
Figure pct00163
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘(중간체 15)을 사용하고, 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 리튬 4,6-다이플루오로-1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실레이트(중간체 6)를 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C22H20F5N7O에 대한 질량 계산치, 494.2; m/z 실측치, 495.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.90 ― 7.79 (m, 1H), 7.55 (t, J = 9.3, 2.7 ㎐, 1H), 7.15 ― 6.97 (m, 1H), 5.65 (q, J = 6.7 ㎐, 1H), 5.10 ― 4.61 (m, 1H), 4.13 ― 4.01 (m, 6H), 3.92 ― 3.83 (m, 1H), 3.61 (d, J = 28.2 ㎐, 3H), 3.18 ― 3.02 (m, 1H), 2.33 ― 2.13 (m, 1H), 1.47 (dd, J = 24.0, 6.7 ㎐, 3H).
실시예 28: (S)-(4,6-다이플루오로-1H-인다졸-3-일)(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
Figure pct00164
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘(중간체 15)을 사용하고, 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 4,6-다이플루오로-1H-인다졸-3-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C21H18F5N7O에 대한 질량 계산치, 479.2; m/z 실측치, 480.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.85 (d, J = 5.4 ㎐, 1H), 7.30 (dd, J = 9.1, 2.1 ㎐, 1H), 7.11 ― 6.91 (m, 1H), 5.65 (q, J = 6.6 ㎐, 1H), 4.87 (dd, J = 127.6, 9.1 ㎐, 1H), 4.11 ― 4.02 (m, 3H), 3.95 ― 3.80 (m, 1H), 3.67 ― 3.52 (m, 3H), 3.20 ― 2.96 (m, 2H), 2.45 ― 2.16 (m, 1H), 1.48 (dd, J = 19.5, 6.7 ㎐, 3H).
실시예 29: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(2-(트라이플루오로메틸)페닐)메탄온.
Figure pct00165
표제 화합물을 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 2-(트라이플루오로메틸)벤조산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C21H19F6N5O에 대한 질량 계산치, 471.2; m/z 실측치, 472.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.87 ― 7.46 (m, 4H), 7.18 ― 6.94 (m, 1H), 5.76 ― 5.42 (m, 1H), 4.66 ― 4.30 (m, 1H), 3.84 ― 3.60 (m, 6H), 3.27 ― 3.17 (m, 1H), 2.65 ― 2.52 (m, 1H), 2.37 ― 2.16 (m, 1H), 1.56 ― 1.34 (m, 3H).
실시예 30: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(2-플루오로-4-메틸페닐)메탄온.
Figure pct00166
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘(중간체 15)을 사용하고, 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 2-플루오로-4-메틸벤조산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C21H21F4N5O에 대한 질량 계산치, 435.2; m/z 실측치, 436.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.84 (d, J = 10.7 ㎐, 1H), 7.36 ― 7.02 (m, 3H), 5.58 (q, J = 6.7 ㎐, 1H), 4.74 ― 4.50 (m, 1H), 4.10 ― 4.02 (m, 3H), 3.68 ― 3.53 (m, 3H), 3.49 (dd, J = 13.9, 5.0 ㎐, 1H), 3.25 ― 2.97 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.26 ― 2.18 (m, 1H), 1.54 ― 1.30 (m, 3H).
실시예 31: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-메틸-1H-인다졸-7-일)메탄온.
Figure pct00167
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘(중간체 15)을 사용하고, 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 1-메틸-1H-인다졸-7-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C22H22F3N7O에 대한 질량 계산치, 457.2; m/z 실측치, 458.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.21 ― 8.09 (m, 1H), 7.99 ― 7.76 (m, 2H), 7.44 ― 7.15 (m, 2H), 5.92 ― 5.50 (m, 1H), 4.86 ― 4.38 (m, 1H), 4.12 ― 3.78 (m, 6H), 3.65 (s, 3H), 3.54 ― 3.43 (m, 1H), 2.43 ― 2.03 (m, 2H), 1.49 (dd, J = 47.5, 6.7 ㎐, 3H).
실시예 32: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)메탄온.
Figure pct00168
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘(중간체 15)을 사용하고, 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C21H21F3N8O에 대한 질량 계산치, 458.2; m/z 실측치, 459.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.66 (d, J = 4.7 ㎐, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.88 ― 7.77 (m, 1H), 7.25 (d, J = 4.6 ㎐, 1H), 5.73 ― 5.59 (m, 1H), 4.82 ― 4.45 (m, 1H), 4.15 ― 3.98 (m, 6H), 3.68 ― 3.51 (m, 3H), 3.50 ― 3.38 (m, 1H), 2.44 ― 2.28 (m, 1H), 2.23 ― 2.08 (m, 1H), 1.60 ― 1.30 (m, 3H).
실시예 33: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(2,8-다이메틸퀴놀린-6-일)메탄온.
Figure pct00169
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘(중간체 15)을 사용하고, 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 2,8-다이메틸퀴놀린-6-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C25H25F3N6O에 대한 질량 계산치, 482.2; m/z 실측치, 483.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.31 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.93 ― 7.76 (m, 2H), 7.64 ― 7.38 (m, 2H), 5.74 ― 5.44 (m, 1H), 4.85 ― 4.53 (m, 1H), 4.10 ― 3.99 (m, 3H), 3.75 ― 3.54 (m, 3H), 3.18 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 2.76 ― 2.68 (m, 6H), 2.55 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 2.37 ― 2.17 (m, 1H), 1.50 (d, J = 6.7 ㎐, 3H).
실시예 34: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(6-플루오로-2-메틸퀴놀린-4-일)메탄온.
Figure pct00170
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘(중간체 15)을 사용하고, 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 6-플루오로-2-메틸퀴놀린-4-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C24H22F4N6O에 대한 질량 계산치, 486.2; m/z 실측치, 487.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.08 (s, 1H), 7.84 (d, J = 24.8 ㎐, 1H), 7.65 (d, J = 61.9 ㎐, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.37 ― 7.14 (m, 1H), 5.88 ― 5.58 (m, 1H), 4.87 ― 4.27 (m, 1H), 4.11 ― 3.98 (m, 3H), 3.71 ― 3.54 (m, 4H), 2.71 ― 2.62 (m, 3H), 2.47 ― 2.04 (m, 2H), 1.69 ― 1.34 (m, 3H).
실시예 35: (S)-(2-클로로-3-메톡시페닐)(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
Figure pct00171
표제 화합물을 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 2-클로로-3-메톡시벤조산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C21H21ClF3N5O2에 대한 질량 계산치, 467.1; m/z 실측치, 468.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 7.37 ― 7.21 (m, 0.9H), 7.00 ― 6.86 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 7.6, 1.3 ㎐, 0.1H), 6.63 ― 6.56 (m, 1H), 5.99 ― 5.89 (m, 0.60H), 5.03 ― 4.65 (m, 0.73H), 3.97 ― 3.88 (m, 3H), 3.84 ― 3.67 (m, 6H), 3.60 ― 3.50 (m, 0.70H), 3.41 ― 3.20 (m, 0.69H), 3.15 ― 2.98 (m, 0.43H), 2.87 ― 2.68 (m, 0.66H), 2.48 ― 2.36 (m, 0.80H), 2.26 ― 2.16 (m, 0.62H), 1.66 ― 1.60 (m, 1.83H), 1.51 ― 1.39 (m, 1.38H).
실시예 36: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(3-메톡시-2-메틸페닐)메탄온.
Figure pct00172
표제 화합물을 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 3-메톡시-2-메틸벤조산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C22H24F3N5O2에 대한 질량 계산치, 447.2; m/z 실측치, 448.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 7.26 ― 7.13 (m, 1H), 6.88 ― 6.75 (m, 2H), 6.67 ― 6.57 (m, 1H), 6.01 ― 5.93 (m, 0.57H), 5.04 ― 4.91 (m, 0.52H), 4.70 (q, J = 6.8 ㎐, 0.26H), 3.89 ― 3.54 (m, 10H), 3.27 ― 3.01 (m, 1H), 2.79 ― 2.69 (m, 0.41H), 2.50 ― 2.39 (m, 1H), 2.27 ― 2.13 (m, 2.85H), 1.97 (s, 0.84H), 1.66 ― 1.60 (m, 1.70H), 1.46 ― 1.35 (m, 1.30H).
실시예 37: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(5-플루오로-2-(1H-피라졸-1-일)페닐)메탄온.
Figure pct00173
표제 화합물을 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 5-플루오로-2-(1H-피라졸-1-일)벤조산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C23H21F4N7O에 대한 질량 계산치, 487.2; m/z 실측치, 488.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 7.85 ― 7.46 (m, 3H), 7.26 ― 7.08 (m, 2H), 6.62 ― 6.17 (m, 2H), 5.79 ― 5.72 (m, 0.81H), 4.86 ― 4.64 (m, 0.59H), 3.82 ― 3.64 (m, 7H), 3.56 ― 3.42 (m, 0.83H), 3.16 ― 2.90 (m, 1H), 2.53 ― 2.35 (m, 0.79H), 2.29 ― 2.17 (m, 0.71H), 1.96 ― 1.90 (m, 0.33H), 1.52 ― 1.34 (m, 2.34H).
실시예 38: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(3-메톡시페닐)메탄온.
Figure pct00174
표제 화합물을 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 3-메톡시벤조산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C21H22F3N5O2에 대한 질량 계산치, 433.2; m/z 실측치, 434.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 7.33 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.00 ― 6.94 (m, 3H), 6.59 (d, J = 0.6 ㎐, 1H), 5.86 (br s, 0.37H), 5.09 ― 4.76 (m, 0.58H), 3.84 ― 3.80 (m, 7H), 3.72 (br s, 3H), 3.34 ― 3.00 (m, 1H), 2.81 ― 2.47 (m, 1H), 2.34 (br s, 1H), 1.59 (br s, 3H).
실시예 39: (S)-(3-클로로-5-메톡시페닐)(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
Figure pct00175
표제 화합물을 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 3-클로로-5-메톡시벤조산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C21H21ClF3N5O2에 대한 질량 계산치, 467.1; m/z 실측치, 468.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 6.99 ― 6.94 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.83 (s, 0.40H), 5.03 ― 4.73 (m, 0.63H), 3.86 ― 3.65 (m, 10H), 3.38 ― 3.01 (m, 1H), 2.81 ― 2.47 (m, 1H), 2.35 (s, 1H), 1.56 (s, 3H).
실시예 40: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(4-메톡시-2-메틸페닐)메탄온.
Figure pct00176
표제 화합물을 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 4-메톡시-2-메틸벤조산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C22H24F3N5O2에 대한 질량 계산치, 447.2; m/z 실측치, 448.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 7.22 ― 7.06 (m, 1H), 6.80 ― 6.69 (m, 2H), 6.63 ― 6.56 (m, 1H), 5.94 (br s, 0.54H), 5.01 ― 4.66 (m, 0.60H), 3.85 ― 3.56 (m, 10H), 3.28 ― 2.98 (m, 1H), 2.79 ― 2.66 (m, 0.36H), 2.50 ― 2.06 (m, 4.77H), 1.61 (d, J = 6.8 ㎐, 1.53H), 1.41 (br s, 1.41H).
실시예 41: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(2-메톡시-4-메틸페닐)메탄온.
Figure pct00177
표제 화합물을 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 2-메톡시-4-메틸벤조산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C22H24F3N5O2에 대한 질량 계산치, 447.2; m/z 실측치, 448.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 7.19 ― 6.96 (m, 1H), 6.88 ― 6.66 (m, 2H), 6.62 ― 6.53 (m, 1H), 5.93 (q, J = 6.7 ㎐, 0.60H), 5.03 ― 4.73 (m, 0.67H), 3.90 ― 3.54 (m, 10H), 3.31 ― 2.95 (m, 0.90H), 2.79 ― 2.60 (m, 0.65H), 2.44 ― 2.33 (m, 4H), 2.25 ― 2.15 (m, 0.62H), 1.63 ― 1.58 (m, 1.68H), 1.50 ― 1.36 (m, 1.29H).
실시예 42: (S)-(2-클로로-4-메톡시페닐)(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
Figure pct00178
표제 화합물을 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 2-클로로-4-메톡시벤조산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C21H21ClF3N5O2에 대한 질량 계산치, 467.1; m/z 실측치, 468.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 7.30 ― 7.18 (m, 1H), 7.09 ― 6.78 (m, 2H), 6.62 ― 6.57 (m, 1H), 5.97 ― 5.90 (m, 0.61H), 5.00 ― 4.70 (m, 0.71H), 3.87 ― 3.68 (m, 9.86H), 3.63 ― 3.54 (m, 0.63H), 3.42 ― 2.97 (m, 0.90H), 2.80 ― 2.68 (m, 0.60H), 2.46 ― 2.35 (m, 0.77H), 2.27 ― 2.20 (m, 0.62H), 1.65 ― 1.59 (m, 1.83H), 1.43 ― 1.39 (m, 0.81H).
실시예 43: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(3,4-다이메틸페닐)메탄온.
Figure pct00179
표제 화합물을 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 3,4-다이메틸벤조산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C22H24F3N5O에 대한 질량 계산치, 431.2; m/z 실측치, 432.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 7.20 (s, 1H), 7.18 ― 7.12 (m, 2H), 6.61 ― 6.58 (m, 1H), 5.85 (br s, 0.23H), 5.15 ― 4.70 (m, 0.24H), 4.01 ― 3.61 (m, 7H), 3.37 ― 2.99 (m, 0.58H), 2.83 ― 2.51 (m, 0.65H), 2.39 ― 2.22 (m, 7.79H), 1.57 (br s, 3H).
실시예 44: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(아이소퀴놀린-1-일)메탄온.
Figure pct00180
표제 화합물을 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 아이소퀴놀린-1-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C23H21F3N6O에 대한 질량 계산치, 454.2; m/z 실측치, 455.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.56 ― 8.50 (m, 1H), 8.07 ― 7.98 (m, 1H), 7.91 ― 7.86 (m, 1H), 7.77 ― 7.68 (m, 2H), 7.66 ― 7.56 (m, 1H), 6.63 ― 6.55 (m, 1H), 6.09 (q, J = 6.8 ㎐, 0.62H), 5.18 ― 5.11 (m, 0.36H), 4.81 (q, J = 6.7 ㎐, 0.35H), 3.85 ― 3.73 (m, 4.87H), 3.65 (s, 1H), 3.53 ― 3.45 (m, 0.63H), 3.33 ― 3.15 (m, 1H), 2.92 ― 2.64 (m, 1H), 2.55 ― 2.47 (m, 0.34H), 2.21 ― 2.14 (m, 0.64H), 1.75 (d, J = 6.8 ㎐, 1.88H), 1.46 (d, J = 6.8 ㎐, 1.04H).
실시예 45: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-메틸-1H-인돌-4-일)메탄온.
Figure pct00181
표제 화합물을 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 1-메틸-1H-인돌-4-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C23H23F3N6O에 대한 질량 계산치, 456.2; m/z 실측치, 457.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.38 (dd, J = 8.3, 1.0 ㎐, 1H), 7.28 ― 7.22 (m, 1H), 7.15 ― 7.06 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.43 (br s, 1H), 6.04 (br s, 0.51H), 5.07 (br s, J = 44.6 ㎐, 0.60H), 3.91 ― 3.61 (m, 10H), 3.22 (br s, 1H), 2.90 ― 2.07 (m, 2H), 1.76 ― 1.38 (m, 3H).
실시예 46: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)메탄온.
Figure pct00182
표제 화합물을 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C23H23F3N6O에 대한 질량 계산치, 457.2; m/z 실측치, 458.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.29 ― 7.20 (m, 1H), 7.05 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 6.66 ― 6.57 (m, 1H), 6.48 ― 6.32 (m, 1H), 6.05 ― 5.96 (m, 0.54H), 5.07 ― 4.86 (m, 0.75H), 3.92 (s, 3H), 3.87 ― 3.62 (m, 7H), 3.34 ― 3.06 (m, 1H), 2.88 ― 2.16 (m, 2H), 1.68 (d, J = 6.7 ㎐, 2H), 1.43 (br s, 1H).
실시예 47: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(5-플루오로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)메탄온.
Figure pct00183
표제 화합물을 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 5-플루오로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산(중간체 8)을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C22H21F4N7O에 대한 질량 계산치, 475.2; m/z 실측치, 476.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.60 (d, J = 19.2 ㎐, 1H), 6.46 ― 5.98 (m, 1H), 5.10 ― 4.78 (m, 0.74H), 3.96 ― 3.60 (m, 10H), 3.47 ― 3.09 (m, 1H), 2.86 ― 2.65 (m, 0.71H), 2.54 ― 2.15 (m, 1.27H), 1.69 (d, J = 6.7 ㎐, 2H), 1.52 ― 1.33 (m, 1H).
실시예 48: (S)-(2-클로로-3-메톡시페닐)(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
Figure pct00184
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘(중간체 14)을 사용하고, 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 2-클로로-3-메톡시벤조산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C21H21ClF3N5O2에 대한 질량 계산치, 467.1; m/z 실측치, 468.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 7.35 ― 7.17 (m, 1.20H), 7.00 ― 6.87 (m, 1.80H), 6.78 ― 6.64 (m, 1H), 5.96 ― 5.85 (m, 0.55H), 5.06 ― 4.96 (m, 0.39H), 4.86 ― 4.78 (m, 0.11H), 4.69 ― 4.62 (m, 0.24H), 4.10 ― 4.00 (m, 6H), 3.96 ― 3.88 (m, 3H), 3.61 ― 3.50 (m, 0.56H), 3.42 ― 3.22 (m, 0.54H), 3.18 ― 3.02 (m, 0.37H), 2.97 ― 2.85 (m, 0.61H), 2.74 ― 2.46 (m, 1.35H), 1.67 ― 1.58 (m, 1.80H), 1.48 (d, J = 6.8 ㎐, 0.45H), 1.39 (d, J = 6.7 ㎐, 0.81H).
실시예 49: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)메탄온.
Figure pct00185
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘(중간체 14)을 사용하고, 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C22H22F3N7O에 대한 질량 계산치, 457.2; m/z 실측치, 458.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.39 (s, 1H), 7.29 ― 7.14 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.71 (d, J = 55.2 ㎐, 1H), 6.39 (d, J = 81.9 ㎐, 1H), 5.98 (d, J = 7.0 ㎐, 0.52H), 5.10 ― 4.81 (m, 0.68H), 4.14 ― 3.87 (m, 9.56H), 3.67 (d, J = 13.5 ㎐, 0.56H), 3.36 ― 3.11 (m, 1H), 3.03 ― 2.44 (m, 2H), 1.66 (d, J = 6.8 ㎐, 1.75H), 1.40 (d, J = 6.7 ㎐, 1.22H).
실시예 50: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(3-메틸-5-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)메탄온.
Figure pct00186
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘(중간체 14)을 사용하고, 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 3-메틸-5-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산(중간체 26)을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C23H23F3N8O에 대한 질량 계산치, 484.2; m/z 실측치, 485.3 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.00 ― 7.95 (m, 2H), 7.81 (s, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.86 (br s, 0.4H), 5.06 ― 4.83 (m, 0.69H), 4.13 ― 3.97 (m, 6.56H), 3.91 ― 3.83 (m, 0.39H), 3.41 ― 3.08 (m, 0.83H), 3.00 ― 2.55 (m, 2H), 2.47 (s, 3.32H), 1.60 (s, 3H).
실시예 51: (S)-(2-클로로-3-메톡시페닐)(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
Figure pct00187
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘(중간체 15)을 사용하고, 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 2-클로로-3-메톡시벤조산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C21H21ClF3N5O2에 대한 질량 계산치, 467.1; m/z 실측치, 468.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.50 ― 7.44 (m, 1H), 7.33 ― 7.20 (m, 1H), 6.97 ― 6.86 (m, 1H), 5.95 ― 5.86 (m, 0.58H), 4.99 ― 4.90 (m, 0.46H), 4.81 (q, J = 6.7 ㎐, 0.15H), 4.65 (q, J = 6.8 ㎐, 0.30H), 4.11 ― 4.06 (m, 3H), 3.96 ― 3.88 (m, 3H), 3.70 ― 3.61 (m, 3H), 3.56 ― 3.44 (m, 0.59H), 3.38 ― 3.30 (m, 0.37H), 3.27 ― 3.18 (m, 0.18H), 3.14 ― 2.97 (m, 0.41H), 2.78 ― 2.63 (m, 0.61H), 2.42 ― 2.31 (m, 0.84H), 2.21 ― 2.15 (m, 0.57H), 1.67 ― 1.58 (m, 2.27H), 1.48 (d, J = 6.8 ㎐, 0.45H), 1.40 (d, J = 6.8 ㎐, 0.87H).
실시예 52: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)메탄온.
Figure pct00188
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘(중간체 15)을 사용하고, 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C22H22F3N7O에 대한 질량 계산치, 457.2; m/z 실측치, 458.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.52 ― 7.43 (m, 1H), 7.25 ― 7.18 (m, 1H), 7.04 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 6.47 ― 6.24 (m, 1H), 6.03 ― 5.92 (m, 0.69H), 5.04 ― 4.81 (m, 1.16H), 4.13 ― 4.05 (m, 2.36), 3.91 (s, 3H), 3.73 ― 3.57 (m, 3.45H), 3.33 ― 3.06 (m, 1.29), 2.83 ― 2.67 (m, 0.49), 2.50 ― 2.38 (m, 1.13H), 2.23 ― 2.12 (m, 0.62H), 1.67 (d, J = 6.8 ㎐, 1.8H), 1.57 (s, 3.80H), 1.40 (d, J = 6.8 ㎐, 1.15H).
실시예 53: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(3-메틸-5-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)메탄온.
Figure pct00189
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘(중간체 15)을 사용하고, 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 3-메틸-5-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조산(중간체 26)을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C23H23F3N8O에 대한 질량 계산치, 484.2; m/z 실측치, 485.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.00 ― 7.93 (m, 2H), 7.81 (s, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.84 (br s, 0.50H), 5.05 ― 4.76 (m, 1H), 4.09 (s, 3.H), 3.88 ― 3.56 (m, 4H), 3.39 ― 3.03 (m, 1H), 2.78 ― 2.52 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.42 ― 2.21 (m, 1H), 1.60 (br s, 3H).
실시예 54: ( S )-크로만-8-일(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
Figure pct00190
표제 화합물을 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 크로만-8-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. DMF를 DCM 대신에 사용하였다. MS (ESI): C23H24F3N5O2에 대한 질량 계산치, 459.2; m/z 실측치, 460.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.12 ― 6.99 (m, 1.78H), 6.95 ― 6.77 (m, 1.21H), 6.62 ― 6.55 (m, 0.96H), 5.93 (p, J = 7.0 ㎐, 0.59H), 5.02 ― 4.78 (m, 0.87H), 4.30 ― 3.61 (m, 8.88H), 3.35 ― 3.15 (m, 0.65H), 3.11 ― 2.94 (m, 0.47H), 2.88 ― 2.62 (m, 2.78H), 2.47 ― 2.31 (m, 0.73H), 2.28 ― 2.15 (m, 0.62H), 2.12 ― 1.85 (m, 2.09H), 1.69 ― 1.34 (m, 3H).
실시예 55: ( S )-크로만-7-일(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
Figure pct00191
표제 화합물을 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 크로만-7-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. DMF를 DCM 대신에 사용하였다. MS (ESI): C23H24F3N5O2에 대한 질량 계산치, 459.2; m/z 실측치, 460.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.13 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.84 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.54 (s, 0.65H), 4.92 ― 4.42 (m, 0.34H), 4.20 ― 4.10 (m, 2H), 3.83 ― 3.59 (m, 7H), 3.26 ― 2.98 (m, 1H), 2.77 (t, J = 6.4 ㎐, 2H), 2.64 ― 2.56 (m, 1H), 2.38 ― 2.22 (m, 1H), 1.98 ― 1.88 (m, 2H), 1.53 ― 1.36 (m, 3H).
실시예 56: ( S )-벤조[d]티아졸-6-일(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
Figure pct00192
표제 화합물을 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 벤조[d]티아졸-6-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. DMF를 DCM 대신에 사용하였다. MS (ESI): C21H19F3N6OS에 대한 질량 계산치, 460.1; m/z 실측치, 461.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.10 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.90 (br s, 0.43H), 5.18 ― 4.69 (m, 0.74H), 4.00 ― 3.55 (m, 6.75H), 3.44 ― 3.04 (m, 1H), 2.89 ― 2.23 (m, 2H), 1.80 ― 1.41 (m, 3H).
실시예 57: ( S )-벤조[d]티아졸-7-일(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
Figure pct00193
표제 화합물을 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 벤조[d]티아졸-7-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. DMF를 DCM 대신에 사용하였다. MS (ESI): C21H19F3N6OS에 대한 질량 계산치, 460.1; m/z 실측치, 461.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.07 (s, 1H), 8.25 ― 8.19 (m, 1H), 7.61 ― 7.48 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.99 ― 5.21 (m, 0.69H), 4.73 ― 3.59 (m, 7.2H), 3.37 ― 3.20 (m, 1H), 2.81 ― 2.60 (m, 1H), 2.45 ― 2.31 (m, 1H), 1.74 ― 1.59 (m, 3H).
실시예 58: ( S )-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(2-메틸벤조[d]티아졸-6-일)메탄온.
Figure pct00194
표제 화합물을 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 2-메틸벤조[d]티아졸-6-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. DMF를 DCM 대신에 사용하였다. MS (ESI): C22H21F3N6OS에 대한 질량 계산치, 474.1; m/z 실측치, 475.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.95 ― 7.92 (m, 1H), 7.52 ― 7.47 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.05 ― 5.68 (m, 0.48H), 5.25 ― 4.63 (m, 0.83H), 4.05 ― 3.59 (m, 6.82H), 3.44 ― 3.05 (m, 1H), 2.93 ― 2.52 (m, 4H), 2.47 ― 2.26 (m, 1H), 1.71 ― 1.50 (m, 3H).
실시예 59: ( S )-벤조[d]티아졸-6-일(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
Figure pct00195
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘(중간체 15)을 사용하고, 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 벤조[d]티아졸-6-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. DMF를 DCM 대신에 사용하였다. MS (ESI): C21H19F3N6OS에 대한 질량 계산치, 460.1; m/z 실측치, 461.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.08 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.08 ― 8.05 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 8.4, 1.6 ㎐, 1H), 7.48 (s, 1H), 5.86 (br s, 0.46H), 5.16 ― 4.65 (m, 0.86H), 4.10 (s, 3H), 3.90 ― 3.51 (m, 3.44H), 3.41 ― 3.02 (m, 1H), 2.82 ― 2.47 (m, 1H), 2.44 ― 2.19 (m, 1H), 1.69 ― 1.52 (m, 3H).
실시예 60: ( S )-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(2-메톡시-3-메틸피리딘-4-일)메탄온.
Figure pct00196
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘(중간체 15)을 사용하고, 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 2-메톡시-3-메틸아이소니코틴산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. DMF를 DCM 대신에 사용하였다. MS (ESI): C21H23F3N6O2에 대한 질량 계산치, 448.2; m/z 실측치, 449.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.11 ― 7.96 (m, 1H), 7.51 ― 7.42 (m, 1H), 6.81 ― 6.55 (m, 1H), 5.94 ― 5.85 (m, 1H), 4.95 ― 4.87 (m, 0.45H), 4.84 ― 4.77 (m, 0.12H), 4.62 (q, J = 6.7 ㎐, 0.30H), 4.12 ― 4.04 (m, 3H), 4.01 ― 3.91 (m, 3H), 3.72 ― 3.59 (m, 3H), 3.56 ― 3.44 (m, 0.59H), 3.30 ― 3.20 (m, 0.55H), 3.04 (td, J = 12.7, 4.0 ㎐, 0.44H), 2.71 ― 2.59 (m, 0.44H), 2.46 ― 2.32 (m, 1H), 2.25 ― 2.09 (m, 2.65H), 1.93 (s, 1H), 1.65 ― 1.35 (m, 3H).
실시예 61: ( S )-크로만-7-일(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
Figure pct00197
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 ㆍ HCl 염(중간체 19)을 사용하고, 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 크로만-7-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. DMF를 DCM 대신에 사용하였다. MS (ESI): C23H24F3N5O2에 대한 질량 계산치, 459.2; m/z 실측치, 460.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.44 ― 7.42 (m, 1H), 7.07 ― 7.02 (m, 1H), 6.89 ― 6.84 (m, 1H), 6.82 ― 6.80 (m, 1H), 5.79 (s, 0.48H), 5.11 ― 4.65 (m, 1H), 4.23 ― 4.14 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.92 ― 3.74 (m, 0.52H), 3.63 (s, 3H), 3.30 ― 2.95 (m, 1H), 2.79 (t, J = 6.4 ㎐, 2H), 2.71 ― 2.43 (m, 1H), 2.38 ― 2.17 (m, 1H), 2.04 ― 1.97 (m, 2H), 1.64 ― 1.44 (m, 3H).
실시예 62: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
Figure pct00198
마이크로파 바이알을 (S)-2,7-다이메틸-6-(퀴놀린-6-카르보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트(중간체 25, 15 mg, 33 μmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(8.2 mg, 39.6 μmol), XPhos-Pd-G2 전촉매(1.3 mg, 1.65 μmol), 포화 수성 Na2CO3(0.11 mL), 및 1,4-다이옥산(0.45 mL)으로 충전하였다. 헤드 공간을 진공 하에서 배기시키고, N2(×3)로 재충전하고, 이어서 반응물을 마이크로파 반응기에서 110℃에서 30분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 DCM 및 H2O로 희석하고, 층을 분리하고, 수성상을 DCM(×2)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(방법 A)로 정제하여 백색 포말을 수득하였다(7.3 mg, 57% 수율). MS (ESI): C22H22N6O에 대한 질량 계산치, 386.2; m/z 실측치, 387.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.98 (dd, J = 4.2, 1.8 ㎐, 1H), 8.23 ― 8.13 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 8.6, 1.9 ㎐, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.49 ― 7.44 (m, 2H), 5.89 (br s, 0.35H), 5.06 ― 4.83 (m, 0.74H), 4.04 ― 3.72 (m, 7H), 3.43 ― 3.10 (m, 1H), 2.97 ― 2.66 (m, 1H), 2.62 ― 2.39 (m, 1H), 1.61 (br s, J = 20.6 ㎐, 3H).
실시예 63: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
Figure pct00199
표제 화합물을 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸을 사용하여 실시예 62 와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C23H21F3N6O에 대한 질량 계산치, 454.2; m/z 실측치, 455.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3) δ 8.98 (dd, J = 4.2, 1.7 ㎐, 1H), 8.25 ― 8.12 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.46 (dd, J = 8.3, 4.2 ㎐, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.89 (br s, 0.42H), 4.95 (br s, 0.66H), 4.12 ― 3.78 (m, 7H), 3.45 ― 3.10 (m, 1H), 3.05 ― 2.53 (m, 2H), 1.58 (br s, 3H).
실시예 64: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
Figure pct00200
표제 화합물을 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸을 사용하여 실시예 62와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C22H19F3N6O에 대한 질량 계산치, 440.2; m/z 실측치, 441.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3, 500 ㎒): δ 9.00 (d, J =4.0 ㎐, 1H), 8.21 (d, J =8.1 ㎐, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.93 (d, J =7.2 ㎐, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.76 (d, J =8.6 ㎐, 1H), 7.49 (dd, J =8.2, 4.1 ㎐, 1H), 6.01 ― 5.79 (m, 1H), 5.05 ― 4.85 (m, 1H), 3.97 ― 3.73 (m, 3H), 3.37 ― 3.17 (m, 1H), 3.01 ― 2.80 (m, 1H), 2.58 ― 2.38 (m, 1H), 1.64 (s, 3H).
실시예 65: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
Figure pct00201
표제 화합물을 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸을 사용하여 실시예 62와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C23H21F3N6O에 대한 질량 계산치, 454.2; m/z 실측치, 455.2 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d 6, 500 ㎒): δ 8.91 (d, J =3.3 ㎐, 1H), 8.36 (d, J =8.1 ㎐, 1H), 8.07 (d, J =8.6 ㎐, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.74 (d, J =8.5 ㎐, 1H), 7.52 (dd, J =8.2, 4.2 ㎐, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.73 ― 5.58 (m, 1H), 4.90 ― 4.62 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.36 ― 3.24 (m, 1H), 2.81 ― 2.72 (m, 1H), 2.40 ― 2.27 (m, 1H), 1.56 (d, J =5.9 ㎐, 3H).
실시예 66: (S)-(3-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
Figure pct00202
표제 화합물을 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 1-에틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용하여 실시예 62와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C23H24N6O에 대한 질량 계산치, 400.2; m/z 실측치, 401.2 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d 6, 500 ㎒): δ 8.91 (d, J = 3.8 ㎐, 1H), 8.36 (d, J =8.1 ㎐, 1H), 8.07 (d, J =8.6 ㎐, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.76 ― 7.66 (m, 2H), 7.52 (dd, J =8.2, 4.1 ㎐, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.68 ― 5.49 (m, 1H), 4.22 (q, J =7.3, 7.3, 7.2 ㎐, 2H), 4.09 ― 3.73 (m, 4H), 3.38 ― 3.16 (m, 1H), 2.90 ― 2.81 (m, 1H), 2.68 ― 2.54 (m, 1H), 1.53 (d, J =5.8 ㎐, 3H), 1.49 (t, J =7.3, 7.3 ㎐, 3H).
실시예 67: (S)-(3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
Figure pct00203
표제 화합물을 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 1-(다이플루오로메틸)-3-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1h-피라졸을 사용하여 실시예 62와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C22H20F2N6O에 대한 질량 계산치, 422.2; m/z 실측치, 423.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.98 ― 8.92 (m, 1H), 8.20 ― 8.10 (m, 2H), 7.92 ― 7.84 (m, 2H), 7.76 ― 7.69 (m, 1H), 7.48 ― 7.42 (m, 1H), 7.23 (t, J = 60.6, 60.6 ㎐, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.90 ― 4.88 (m, 1H), 4.14 ― 3.98 (m, 3H), 3.98 ― 3.67 (m, 1H), 3.41 ― 3.11 (m, 1H), 3.06 ― 2.79 (m, 1H), 2.77 ― 2.58 (m, 1H), 1.63 ― 1.42 (m, 3H).
실시예 68: (S)-(3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-5-일)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
Figure pct00204
표제 화합물을 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 1-사이클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용하여 실시예 62와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C24H24N6O에 대한 질량 계산치, 412.2; m/z 실측치, 413.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, MeOD) δ 8.96 ― 8.92 (m, 1H), 8.48 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.15 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.87 ― 7.79 (m, 1H), 7.66 ― 7.60 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.47 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 5.91 ― 5.73 (m, 1H), 3.97 ― 3.78 (m, 1H), 3.78 ― 3.59 (m, 3H), 3.55 ― 3.49 (m, 1H), 3.49 ― 3.36 (m, 1H), 2.84 ― 2.71 (m, 1H), 2.59 ― 2.37 (m, 1H), 1.70 ― 1.55 (m, 3H), 1.09 ― 1.01 (m, 1H), 1.01 ― 0.91 (m, 3H).
실시예 69: (S)-(3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
Figure pct00205
표제 화합물을 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 1-(다이플루오로메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1h-피라졸을 사용하여 실시예 62와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C22H20F2N6O에 대한 질량 계산치, 422.2; m/z 실측치, 423.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.01 ― 8.95 (m, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.51 ― 8.44 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.13 ― 8.08 (m, 2H), 8.05 ― 7.74 (m, 2H), 7.65 ― 7.57 (m, 1H), 5.68 ― 4.66 (m, 1H), 3.98 ― 3.79 (m, 3H), 3.79 ― 3.61 (m, 1H), 3.32 ― 3.04 (m, 1H), 2.92 ― 2.80 (m, 1H), 2.49 ― 2.36 (m, 1H), 1.57 ― 1.41 (m, 3H).
실시예 70: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
Figure pct00206
표제 화합물을 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피리딘을 사용하여 실시예 62와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C26H23N7O에 대한 질량 계산치, 449.2; m/z 실측치, 450.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.97 ― 8.93 (m, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.52 ― 8.46 (m, 2H), 8.17 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 8.13 ― 8.07 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.04 ― 7.96 (m, 2H), 7.90 ― 7.82 (m, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.36 (t, 1H), 5.91 ― 5.68 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.89 ― 3.83 (m, 1H), 3.53 ― 3.38 (m, 1H), 3.00 ― 2.89 (m, 1H), 2.66 ― 2.53 (m, 1H), 1.67 ― 1.56 (m, 3H).
실시예 71: (S)-(3-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
Figure pct00207
표제 화합물을 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 1-(사이클로프로필메틸)-5-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1h-피라졸을 사용하여 실시예 62와 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C25H26N6O에 대한 질량 계산치, 426.2; m/z 실측치, 427.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD) δ 8.97 ― 8.92 (m, 1H), 8.48 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.16 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.91 ― 7.80 (m, 1H), 7.67 ― 7.60 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.01 ― 5.63 (m, 1H), 4.00 ― 3.92 (m, 1H), 3.92 ― 3.77 (m, 2H), 3.77 ― 3.57 (m, 3H), 3.50 ― 3.34 (m, 1H), 2.82 ― 2.64 (m, 1H), 2.56 ― 2.27 (m, 1H), 1.70 ― 1.54 (m, 3H), 1.11 ― 1.03 (m, 1H), 0.56 ― 0.45 (m, 2H), 0.29 ― 0.10 (m, 1H), 0.10 ― 0.02 (m, 1H).
실시예 72: ((5R,9S)-3-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-일)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(2-플루오로-4-메틸페닐)메탄온.
Figure pct00208
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (5R,9S)-3-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-일)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸(중간체 23)을 사용하고, 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 2-플루오로-4-메틸벤조산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C23H26FN5O에 대한 질량 계산치, 407.2; m/z 실측치, 408.1[M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.36 ― 6.99 (m, 3H), 6.36 ― 5.62 (m, 2H), 5.11 ― 4.50 (m, 1H), 4.13 ― 3.81 (m, 1H), 3.76 ― 3.48 (m, 6H), 2.94 ― 2.58 (m, 1H), 2.35 (d, J = 9.6 ㎐, 3H), 2.20 (d, J = 5.8 ㎐, 3H), 1.90 ― 1.28 (m, 6H).
실시예 73: ((5R,9S)-3-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-일)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(3-메톡시-2-메틸페닐)메탄온.
Figure pct00209
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (5R,9S)-3-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-일)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸(중간체 23)을 사용하고, 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 3-메톡시-2-메틸벤조산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C24H29N5O2에 대한 질량 계산치, 419.2; m/z 실측치, 420.1[M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.35 ― 7.15 (m, 1H), 7.07 ― 6.40 (m, 2H), 6.33 ― 6.19 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.54 ― 4.39 (m, 1H), 3.86 ― 3.77 (m, 3H), 3.74 ― 3.51 (m, 6H), 2.98 ― 2.83 (m, 1H), 2.72 ― 2.53 (m, 1H), 2.44 ― 2.26 (m, 1H), 2.23 ― 2.10 (m, 5H), 1.80 ― 1.34 (m, 6H).
실시예 74: (3-메톡시-2-메틸페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
Figure pct00210
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸(중간체 20)을 사용하고, 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 3-메톡시-2-메틸벤조산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C24H26F3N5O2에 대한 질량 계산치, 473.2; m/z 실측치, 474.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.32 ― 7.14 (m, 1H), 7.14 ― 7.05 (m, 1H), 7.06 ― 6.94 (m, 1H), 6.90 ― 6.41 (m, 1H), 5.96 ― 5.74 (m, 1H), 5.22 ― 4.92 (m, 1H), 4.60 ― 4.36 (m, 1H), 3.89 ― 3.78 (m, 4H), 3.76 ― 3.67 (m, 3H), 3.63 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 3.08 ― 2.79 (m, 1H), 2.48 ― 2.26 (m, 1H), 2.23 ― 2.06 (m, 2H), 1.95 ― 1.31 (m, 7H).
실시예 75: 크로만-7-일((5R,9S)-2-메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
Figure pct00211
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸(중간체 20)을 사용하고, 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 크로만-7-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C25H26F3N5O2에 대한 질량 계산치, 485.2; m/z 실측치, 486.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO- d 6) δ 7.19 ― 7.03 (m, 2H), 6.85 ― 6.61 (m, 2H), 4.91 (d, J = 34.2 ㎐, 1H), 4.22 ― 3.99 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.66 (d, J = 23.5 ㎐, 3H), 2.96 ― 2.69 (m, 3H), 2.39 (dd, J = 33.7, 16.4 ㎐, 1H), 2.00 ― 1.88 (m, 2H), 1.87 ― 1.30 (m, 6H).
실시예 76: ((5R,9S)-2-메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(m-톨릴)메탄온.
Figure pct00212
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸(중간체 20)을 사용하고, 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 3-메틸벤조산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C23H24F3N5O에 대한 질량 계산치, 443.2; m/z 실측치, 444.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.43 ― 7.02 (m, 5H), 5.80 ― 5.56 (m, 1H), 5.04 ― 4.73 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.72 ― 3.49 (m, 3H), 3.00 ― 2.69 (m, 1H), 2.39 ― 2.30 (m, 4H), 1.98 ― 1.30 (m, 6H).
실시예 77: (3-메톡시-5-메틸페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
Figure pct00213
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸(중간체 20)을 사용하고, 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 3-메톡시-5-메틸벤조산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C24H26F3N5O2에 대한 질량 계산치, 473.2; m/z 실측치, 474.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.16 ― 7.06 (m, 1H), 6.94 ― 6.63 (m, 3H), 5.78 ― 5.62 (m, 1H), 5.08 ― 4.78 (m, 1H), 3.83 ― 3.72 (m, 6H), 3.72 ― 3.56 (m, 3H), 2.99 ― 2.67 (m, 1H), 2.39 ― 2.25 (m, 4H), 1.96 ― 1.34 (m, 6H).
실시예 78: ((5R,9S)-3-(1-에틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(m-톨릴)메탄온.
Figure pct00214
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (5R,9S)-3-(1-에틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸(중간체 22)을 사용하고, 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 3-메틸벤조산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C24H26F3N5O에 대한 질량 계산치, 457.2; m/z 실측치, 458.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.45 ― 6.98 (m, 5H), 5.83 ― 5.59 (m, 1H), 5.08 ― 4.76 (m, 1H), 4.07 ― 3.99 (m, 2H), 3.72 ― 3.56 (m, 3H), 2.97 ― 2.67 (m, 1H), 2.45 ― 2.26 (m, 4H), 2.02 ― 1.38 (m, 6H), 1.35 ― 1.26 (m, 3H).
실시예 79: (3-메톡시-2-메틸페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
Figure pct00215
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸(중간체 21)을 사용하고, 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 3-메톡시-2-메틸벤조산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C24H26F3N5O2에 대한 질량 계산치, 473.2; m/z 실측치, 474.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.33 ― 7.09 (m, 2H), 7.04 ― 6.33 (m, 2H), 5.84 ― 5.58 (m, 1H), 5.26 ― 5.00 (m, 1H), 4.53 ― 4.37 (m, 1H), 4.10 ― 3.99 (m, 4H), 3.95 ― 3.74 (m, 4H), 3.23 ― 3.07 (m, 1H), 2.97 ― 2.79 (m, 1H), 2.77 ― 2.52 (m, 1H), 2.21 ― 2.08 (m, 1H), 1.90 ― 1.29 (m, 7H).
실시예 80: ((5R,9S)-2-메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
Figure pct00216
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸(중간체 20)을 사용하고, 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 퀴놀린-6-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C25H23F3N6O에 대한 질량 계산치, 480.2; m/z 실측치, 481.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.04 ― 8.86 (m, 1H), 8.48 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.19 ― 8.01 (m, 2H), 7.84 ― 7.67 (m, 1H), 7.70 ― 7.48 (m, 1H), 7.20 ― 7.05 (m, 1H), 5.91 ― 5.59 (m, 1H), 4.21 ― 4.00 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.67 (d, J = 51.1 ㎐, 3H), 3.02 ― 2.80 (m, 1H), 2.37 (d, J = 16.4 ㎐, 1H), 2.10 ― 1.33 (m, 6H).
실시예 81: (5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
Figure pct00217
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸(중간체 20)을 사용하고, 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C22H20F4N8O에 대한 질량 계산치, 488.2; m/z 실측치, 489.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.60 (s, 1H), 8.25 ― 8.05 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.66 ― 5.83 (m, 1H), 5.72 ― 5.08 (m, 1H), 3.84 ― 3.76 (m, 3H), 3.72 ― 3.59 (m, 3H), 3.09 ― 2.79 (m, 2H), 2.12 ― 1.41 (m, 7H).
실시예 82: (2-메틸-1,6-나프티리딘-5-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
Figure pct00218
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸(중간체 20)을 사용하고, 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 칼륨 2-메틸-1,6-나프티리딘-5-카르복실레이트(중간체 7)를 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C25H24F3N7O에 대한 질량 계산치, 495.2; m/z 실측치, 496.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.76 ― 8.61 (m, 1H), 8.18 (dd, J = 18.9, 8.6 ㎐, 1H), 7.90 (dd, J = 12.6, 5.9 ㎐, 1H), 7.62 ― 7.52 (m, 1H), 7.13 (d, J = 11.4 ㎐, 1H), 6.04 ― 5.83 (m, 1H), 5.30 ― 5.15 (m, 0.5H), 4.52 ― 4.40 (m, 0.5H), 3.80 (d, J = 15.9 ㎐, 3H), 3.72 (d, J = 1.2 ㎐, 3H), 3.63 ― 3.52 (m, 1H), 2.78 ― 2.63 (m, 4H), 2.06 ― 1.39 (m, 6H).
실시예 83: (5-플루오로퀴놀린-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
Figure pct00219
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸(중간체 20)을 사용하고, 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 5-플루오로퀴놀린-3-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C25H22F4N6O에 대한 질량 계산치, 498.2; m/z 실측치, 499.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.06 ― 8.87 (m, 1H), 8.57 ― 8.34 (m, 1H), 8.00 ― 7.80 (m, 2H), 7.55 (q, J = 8.6 ㎐, 1H), 7.13 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 5.86 ― 5.73 (m, 1H), 4.31 ― 4.08 (m, 1H), 3.85 ― 3.76 (m, 3H), 3.74 ― 3.59 (m, 3H), 3.05 ― 2.81 (m, 1H), 2.36 (d, J = 16.4 ㎐, 1H), 2.10 ― 1.35 (m, 6H).
실시예 84: 벤조[d]이속사졸-3-일((5R,9S)-2-메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
Figure pct00220
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸(중간체 20)을 사용하고, 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 벤조[d]이속사졸-3-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C23H21F3N6O2에 대한 질량 계산치, 470.2; m/z 실측치, 471.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.99 ― 7.70 (m, 2H), 7.61 ― 7.35 (m, 1H), 7.27 ― 7.00 (m, 1H), 5.97 ― 5.41 (m, 1H), 5.24 ― 4.58 (m, 1H), 3.88 ― 3.61 (m, 7H), 2.95 (d, J = 64.1 ㎐, 2H), 2.11 ― 1.09 (m, 6H).
실시예 85: (1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
Figure pct00221
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸(중간체 20)을 사용하고, 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C23H23F3N8O에 대한 질량 계산치, 484.2; m/z 실측치, 485.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.73 ― 8.57 (m, 1H), 8.48 ― 8.29 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 7.8, 4.8 ㎐, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.53 ― 5.63 (m, 1H), 5.52 ― 5.04 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 23.0, 1.9 ㎐, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 19.9, 1.9 ㎐, 3H), 3.50 ― 3.42 (m, 1H), 3.05 ― 2.88 (m, 1H), 2.13 ― 1.42 (m, 6H).
실시예 86: (5-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
Figure pct00222
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸(중간체 20)을 사용하고, 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 5-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C24H23F4N7O에 대한 질량 계산치, 501.2; m/z 실측치, 502.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.90 ― 7.75 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 9.1, 2.5 ㎐, 1H), 7.47 ― 7.31 (m, 1H), 7.19 ― 6.99 (m, 1H), 6.46 ― 5.80 (m, 1H), 5.56 ― 5.07 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 23.4, 2.0 ㎐, 3H), 3.85 ― 3.75 (m, 3H), 3.67 (dd, J = 21.6, 2.0 ㎐, 3H), 3.06 ― 2.84 (m, 1H), 2.06 ― 1.39 (m, 7H).
실시예 87: ((5R,9S)-2-메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴놀린-6-일)메탄온.
Figure pct00223
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸(중간체 21)을 사용하고, 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 퀴놀린-6-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C25H23F3N6O에 대한 질량 계산치, 480.2; m/z 실측치, 481.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.05 ― 8.91 (m, 1H), 8.48 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 8.16 ― 8.01 (m, 2H), 7.82 ― 7.53 (m, 2H), 7.25 (d, J = 13.9 ㎐, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.13 ― 4.74 (m, 1H), 4.09 ― 3.89 (m, 6H), 3.20 ― 2.99 (m, 1H), 2.68 (dd, J = 49.5, 16.6 ㎐, 1H), 2.04 ― 1.35 (m, 6H).
실시예 88: (6-플루오로-2-메틸퀴놀린-4-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온.
Figure pct00224
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (5R,9S)-2-메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸(중간체 21)을 사용하고, 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 6-플루오로-2-메틸퀴놀린-4-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C26H24F4N6O에 대한 질량 계산치, 512.2; m/z 실측치, 513.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.07 (d, J = 5.7 ㎐, 1H), 7.83 ― 7.47 (m, 2H), 7.41 ― 6.77 (m, 2H), 5.96 ― 5.75 (m, 1H), 4.46 ― 4.33 (m, 1H), 4.10 ― 3.74 (m, 7H), 3.14 ― 2.96 (m, 1H), 2.73 ― 2.61 (m, 3H), 2.09 ― 1.35 (m, 6H).
실시예 89: (3-메톡시-2-메틸페닐)((5R,8S)-2-메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온.
Figure pct00225
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (5R,8S)-2-메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸(중간체 24)을 사용하고, 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 3-메톡시-2-메틸벤조산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C23H24F3N5O2에 대한 질량 계산치, 459.2; m/z 실측치, 460.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 7.37 ― 7.13 (m, 1H), 7.17 ― 6.92 (m, 2H), 6.92 ― 6.63 (m, 1H), 5.59 ― 5.45 (m, 1H), 5.01 ― 4.86 (m, 1H), 4.47 ― 4.28 (m, 1H), 3.99 ― 3.85 (m, 1H), 3.85 ― 3.56 (m, 8H), 3.29 ― 2.94 (m, 1H), 2.67 ― 2.53 (m, 1H), 2.36 ― 1.57 (m, 6H).
실시예 96 내지 109, 111, 114 내지 116, 119, 124 내지 131, 136 내지 138은 기술된 바와 같은 방법에 따라 제조될 수 있는 예측 화합물이다:
실시예 90: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(5-플루오로-2-메틸퀴놀린-6-일)메탄온.
Figure pct00226
표제 화합물을 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 5-플루오로-2-메틸퀴놀린-6-카르복실산(중간체 27)을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C24H22F4N6O에 대한 질량 계산치, 486.2; m/z 실측치, 487.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.95 ― 7.86 (m, 1H), 7.68 ― 7.57 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 6.64 ― 6.59 (m, 1H), 6.02 ― 5.94 (m, 0.66H), 5.01 (dd, J = 5.0, 13.1 ㎐,0.41H), 4.91 (q, J = 6.6 ㎐, 0.41H), 3.85 ― 3.81 (m, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.75 ― 3.72 (m, 0.54H), 3.70 (s, 1H), 3.47 ― 3.33 (m, 0.70 H), 3.21 ― 3.10 (m, 0.42H), 2.85 ― 2.82 (m, 0.24H), 2.81 ― 2.79 (m, 3H), 2.78 ― 2.75 (m, 0.43H), 2.46 (dd, J = 3.1, 15.7 ㎐, 0.49H), 2.35 ― 2.26 (m, 0.73H), 1.67 (d, J =6.5 ㎐, 2H), 1.51 (d, J = 6.3 ㎐, 1H).
실시예 91: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(7-플루오로-2-메틸퀴놀린-6-일)메탄온.
Figure pct00227
표제 화합물을 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 7-플루오로-2-메틸퀴놀린-6-카르복실산(중간체 28)을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C24H22F4N6O에 대한 질량 계산치, 486.2; m/z 실측치, 487.2 [M+H] +. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.10 ― 8.02 (m, 1H), 7.90 ― 7.78 (m, 1H), 7.72 (d, J = 10.7 ㎐, 1H), 7.32 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 6.64 ― 6.58 (m, 1H), 6.02 ― 5.91 (m, 0.64H), 5.00 (dd, J = 5.1, 13.1 ㎐, 0.35H), 4.87 (q, J = 6.8 ㎐, 0.35H), 3.85 ― 3.80 (m, 3H), 3.78 ― 3.69 (m, 3H), 3.69 ― 3.65 (m, 0.63H), 3.47 ― 3.31 (m, 0.64H), 3.20 ― 3.09 (m, 0.37H), 2.84 ― 2.78 (m, 1H), 2.78 - 2.75 (m, 3H), 2.46 (dd, J = 2.8, 15.4 ㎐, 0.48H), 2.35 ― 2.24 (m, 0.62H), 1.67 (d, J = 6.7 ㎐, 2H), 1.55 - 1.44 (m, 1H).
실시예 92: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(2,5-다이메틸퀴놀린-6-일)메탄온.
Figure pct00228
표제 화합물을 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 2,5-다이메틸퀴놀린-6-카르복실산(중간체 29)을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C25H25F3N6O에 대한 질량 계산치, 482.2; m/z 실측치, 483.3 [M+H] +. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.39 - 8.13 (m, 1H), 8.02 - 7.86 (m, 1H), 7.62 - 7.43 (m, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 1H), 6.67 - 6.55 (m, 1H), 6.09 - 5.98 (m, 0.5H), 5.08 - 5.04 (m, 0.2H), 4.93 - 4.65 (m, 0.3H), 3.88 - 3.76 (m, 3H), 3.76 - 3.67 (m, 3H), 3.59 - 3.54 (m, 0.2H), 3.33 - 3.23 (m, 0.5H), 3.14 - 3.08 (m, 0.3H), 2.86 - 2.74 (m, 3H), 2.72 - 2.60(m, 2H), 2.55 - 2.48 (m, 0.4H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.32 - 2.12 (m, 0.6H), 1.70 - 1.52(m, 2H), 1.45 - 1.35 (m, 1H), 1.33 - 1.19 (m, 2H).
실시예 93: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(2,7-다이메틸퀴놀린-6-일)메탄온.
Figure pct00229
표제 화합물을 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 2,7-다이메틸퀴놀린-6-카르복실산(중간체 30)을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C25H25F3N6O에 대한 질량 계산치, 482.2; m/z 실측치, 483.3 [M+H] +. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.08 ― 7.95 (m, 1H), 7.95 ― 7.79 (m, 1H), 7.76 ― 7.41(m, 1H), 7.33 ― 7.27 (m, 1H), 6.61 (d, J = 14.9 ㎐, 1H), 6.08 ― 5.98 (m, 0.5H), 5.10 ― 4.97 (m, 0.5H), 4.71 ― 4.63 (m, 0.3H), 3.81 (s, 3H), 3.76 ― 3.68 (m, 3H), 3.68 ― 3.48(m, 0.7H), 3.36 ― 3.04 (m, 1H), 2.78 ― 2.70 (m, 3H), 2.62 ― 2.42 (m, 3H), 2.35 ― 2.19(m, 1H), 1.68 ― 1.66 (m, 1H), 1.48 ― 1.43 (m, 1H), 1.28 ― 1.20 (m, 2H).
실시예 94: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(2,4-다이메틸퀴놀린-6-일)메탄온. #78625872
Figure pct00230
표제 화합물을 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 2,4-다이메틸퀴놀린-6-카르복실산(중간체 31)을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C25H25F3N6O에 대한 질량 계산치, 482.2; m/z 실측치, 483.2 [M+H]+.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.13 - 8.02 (m, 2H), 7.85 - 7.57 (m, 1H), 7.21 (s, 1H),6.61 (s, 1H), 6.15 - 5.72 (m, 0.5H), 5.26 - 4.68 (m, 1H), 3.98 - 3.84 (m, 0.5H), 3.83(s, 3H), 3.74 (br .s., 3H), 3.47 - 3.05 (m, 1H), 2.94 - 2.73 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.69(s, 3H), 2.50 - 2.25 (m, 1H), 1.86 - 1.65 (m, 3H).
실시예 95: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(4-메톡시-2-메틸퀴놀린-6-일)메탄온.
Figure pct00231
표제 화합물을 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 4-메톡시-2-메틸퀴놀린-6-카르복실산(중간체 32)을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C25H25F3N6O2에 대한 질량 계산치, 498.2; m/z 실측치, 499.2 [M+H] +. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.58 (d, J =8.7 ㎐, 1H),6.61 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.04 ― 5.75 (m, 0.5H), 5.03 ― 4.84 (m, 0.5H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.76 ― 3.59 (m, 4H), 3.49 ― 3.17 (m, 1H), 2.81 ― 2.69 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.40 ― 2.29 (m, 1H), 1.62 ― 1.56 (m, 3H).
실시예 96: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(4-플루오로-2-메틸퀴놀린-6-일)메탄온.
Figure pct00232
표제 화합물을 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 4-플루오로-2-메틸퀴놀린-6-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조할 수 있다. MS (ESI): C24H22F4N6O에 대한 질량 계산치, 486.2.
실시예 97: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(2-메톡시퀴놀린-6-일)메탄온.
Figure pct00233
표제 화합물을 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 2-메톡시퀴놀린-6-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조할 수 있다. MS (ESI): C24H23F3N6O2에 대한 질량 계산치, 484.2.
실시예 98: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(7-메톡시-2-메틸퀴놀린-5-일)메탄온.
Figure pct00234
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘(중간체 14)을 사용하고, 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 7-메톡시-2-메틸퀴놀린-5-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조할 수 있다. MS (ESI): C25H25F3N6O2에 대한 질량 계산치, 498.2.
실시예 99: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(3-플루오로-8-메톡시퀴놀린-4-일)메탄온.
Figure pct00235
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘(중간체 14)을 사용하고, 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 3-플루오로-8-메톡시퀴놀린-4-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조할 수 있다. MS (ESI): C24H22F4N6O2에 대한 질량 계산치, 502.2.
실시예 100: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(3-플루오로-8-메틸퀴놀린-4-일)메탄온.
Figure pct00236
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘(중간체 14)을 사용하고, 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 3-플루오로-8-메틸퀴놀린-4-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조할 수 있다. MS (ESI): C24H22F4N6O에 대한 질량 계산치, 486.2.
실시예 101: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(8-플루오로아이소퀴놀린-4-일)메탄온.
Figure pct00237
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘(중간체 14)을 사용하고, 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 8-플루오로아이소퀴놀린-4-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조할 수 있다. MS (ESI): C23H20F4N6O에 대한 질량 계산치, 472.2.
실시예 102: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(6-플루오로-2-메톡시퀴놀린-4-일)메탄온.
Figure pct00238
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘(중간체 14)을 사용하고, 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 6-플루오로-2-메톡시퀴놀린-4-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조할 수 있다. MS (ESI): C24H22F4N6O에 대한 질량 계산치, 502.2.
실시예 103: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(5-플루오로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)메탄온.
Figure pct00239
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘(중간체 14)을 사용하고, 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 5-플루오로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조할 수 있다. MS (ESI): C21H20F4N8O에 대한 질량 계산치, 502.2.
실시예 104: (S)-(6-(다이플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
Figure pct00240
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘(중간체 14)을 사용하고, 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 6-(다이플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조할 수 있다. MS (ESI): C22H21F5N8O에 대한 질량 계산치, 508.2.
실시예 105: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)메탄온.
Figure pct00241
표제 화합물을 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조할 수 있다. MS (ESI): C21H21F3N8O에 대한 질량 계산치, 458.2.
실시예 106: (S)-(1,6-다이메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
Figure pct00242
표제 화합물을 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 1,6-다이메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조할 수 있다. MS (ESI): C22H23F3N8O에 대한 질량 계산치, 472.2.
실시예 107: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)메탄온.
Figure pct00243
표제 화합물을 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 1-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조할 수 있다. MS (ESI): C21H21F3N8O에 대한 질량 계산치, 458.2.
실시예 108: (S)-(1,6-다이메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
Figure pct00244
표제 화합물을 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 1,6-다이메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조할 수 있다. MS (ESI): C22H23F3N8O에 대한 질량 계산치, 472.2.
실시예 109: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(4-메톡시-2-(트라이플루오로메톡시)페닐)메탄온.
Figure pct00245
표제 화합물을 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 4-메톡시-2-(트라이플루오로메톡시)벤조산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조할 수 있다. MS (ESI): C22H21F6N5O에 대한 질량 계산치, 517.2.
실시예 110: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(4-메틸-2-(트라이플루오로메톡시)페닐)메탄온.
Figure pct00246
표제 화합물을 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 4-메틸-2-(트라이플루오로메톡시)벤조산(중간체 33)을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C22H21F6N5O2에 대한 질량 계산치, 501.2; m/z 실측치, 502.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.38 ― 7.28 (m, 1H), 7.22 ― 7.07 (m, 2H), 6.62 ― 6.58 (m, 1H), 5.98 ― 5.86 (m, 0.64H), 4.99 ― 4.90 (m, 0.42H), 4.82 ― 4.71 (m, 0.41H), 3.82 ― 3.77 (m, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.70 (s, 1H), 3.63 ― 3.55 (m, 0.66H), 3.38 ― 3.23 (m, 0.67H), 3.13 ― 3.00 (m, 0.39H), 2.78 ― 2.65 (m, 0.64H), 2.49 ― 2.44 (m, 0.32H), 2.42 (s, 3H), 2.40 - 2.36 (m, 0.30H), 2.25 (dd, J = 2.5, 15.6 ㎐, 0.67H), 1.61 ― 1.59 (m, 2H), 1.51 ― 1.42 (m, 1H).
실시예 111: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(2-메틸-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)메탄온.
Figure pct00247
표제 화합물을 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 2-메틸-3-(트라이플루오로메톡시)벤조산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조할 수 있다. MS (ESI): C22H21F6N5O2에 대한 질량 계산치, 501.2.
실시예 112: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(2-플루오로-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)메탄온.
Figure pct00248
표제 화합물을 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 2-플루오로-3-(트라이플루오로메톡시)벤조산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C21H18F7N5O2에 대한 질량 계산치, 505.1; m/z 실측치, 506.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.43 ― 7.29 (m, 2H), 7.27 ― 7.21 (m, 1H), 6.63 ― 6.59 (m, 1H), 5.97 ― 5.84 (m, 0.65H), 5.00 ― 4.87 (m, 0.40H), 4.83 ― 4.73 (m, 0.40H), 3.84 ― 3.79 (m, 3H), 3.78 ― 3.70 (m, 3H), 3.66 ― 3.57 (m, 0.65H), 3.47 ― 3.31 (m, 0.61H), 3.18 ― 3.06 (m, 0.40H), 2.80 ― 2.69 (m, 0.59H), 2.48 ― 2.40 (m, 0.51H), 2.36 ― 2.24 (m, 0.82H), 2.04 ― 1.98 (m, 0.22H), 1.66 ― 1.48 (m, 3H).
실시예 113: (S)-(2-클로로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
Figure pct00249
표제 화합물을 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 2-클로로-4-(트라이플루오로메톡시)벤조산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C21H18ClF6N5O2에 대한 질량 계산치, 521.1; m/z 실측치, 522.1 [M+H] +. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.44 ― 7.28 (m, 2H), 7.24 ― 7.15 (m, 1H), 6.64 ― 6.58 (m, 1H), 5.98 ― 5.89 (m, 0.63H), 5.02 ― 4.93 (m, 0.43H), 4.83 ― 4.64 (m, 0.43H), 3.84 ― 3.79 (m, 3H), 3.77 ― 3.71 (m, 3H), 3.58 ― 3.46 (m, 0.68H), 3.46 ― 3.37 (m, 0.41H), 3.34 ― 3.24 (m, 0.24H), 3.18 ― 3.00 (m, 0.48H), 2.82 ― 2.69 (m, 0.72H), 2.49 ― 2.37 (m, 0.87H), 2.33 ― 2.23 (m, 0.72H), 1.67 ― 1.62 (m, 2H), 1.47 ― 1.41 (m, 1H).
실시예 114: (S)-(4,6-다이플루오로-1-메틸-1H-인다졸-3-일)(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
Figure pct00250
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘(중간체 14)을 사용하고, 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 리튬 4,6-다이플루오로-1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실레이트(중간체 6)를 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조할 수 있다. MS (ESI): C22H20F5N7O에 대한 질량 계산치, 494.2.
실시예 115: (S)-(4,6-다이플루오로-1H-인다졸-3-일)(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
Figure pct00251
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘(중간체 14)을 사용하고, 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 4,6-다이플루오로-1H-인다졸-3-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조할 수 있다. MS (ESI): C21H18F5N7O에 대한 질량 계산치, 479.15
실시예 116: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(2-플루오로-4-메틸페닐)메탄온.
Figure pct00252
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘(중간체 14)을 사용하고, 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 2-플루오로-4-메틸벤조산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조할 수 있다. MS (ESI): C21H21F4N5O에 대한 질량 계산치, 435.2.
실시예 117: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-메틸-1H-인다졸-7-일)메탄온.
Figure pct00253
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘(중간체 14)을 사용하고, 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 1-메틸-1H-인다졸-7-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C22H22F3N7O에 대한 질량 계산치, 457.2; m/z 실측치, 458.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.20 ― 8.09 (m, 1H), 7.94 ― 7.83 (m, 1H), 7.50 ― 7.13 (m, 3H), 5.84 ― 5.57 (m, 1H), 4.95 ― 4.70 (m, 1H), 4.06 (d, J = 9.4 ㎐, 3H), 4.02 ― 3.81 (m, 6H), 3.72 ― 3.65 (m, 1H), 3.56 ― 3.45 (m, 1H), 2.79 (d, J = 15.7 ㎐, 1H), 1.63 ― 1.39 (m, 3H).
실시예 118: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)메탄온.
Figure pct00254
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘(중간체 14)을 사용하고, 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C21H21F3N8O에 대한 질량 계산치, 458.2; m/z 실측치, 459.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.73 ― 8.60 (m, 1H), 8.20 ― 7.90 (m, 1H), 7.22 (d, J = 41.2 ㎐, 2H), 5.83 ― 5.52 (m, 1H), 4.87 ― 4.48 (m, 1H), 4.13 ― 4.08 (m, 3H), 4.08 ― 3.86 (m, 6H), 3.53 ― 3.43 (m, 1H), 2.93 ― 2.61 (m, 2H), 1.62 ― 1.32 (m, 3H).
실시예 119: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(2,8-다이메틸퀴놀린-6-일)메탄온.
Figure pct00255
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘(중간체 14)을 사용하고, 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 2,8-다이메틸퀴놀린-6-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조할 수 있다. MS (ESI): C25H25F3N6O에 대한 질량 계산치, 482.2.
실시예 120: ( S )-벤조[d]티아졸-6-일(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온.
Figure pct00256
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘(중간체 14)을 사용하고, 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 벤조[d]티아졸-6-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. DMF를 DCM 대신에 사용하였다. MS (ESI): C21H19F3N6OS에 대한 질량 계산치, 460.1; m/z 실측치, 461.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 9.08 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.61 ― 7.55 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.86 (br s, 0.46H), 5.15 ― 5.74 (m, 0.88H), 4.19 ― 3.73 (m, 6.73H), 3.43 ― 3.08 (m, 1H), 3.01 ― 2.52 (m, 2H), 1.74 ― 1.43 (m, 3H).
실시예 121: ( S )-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(2-메톡시-3-메틸피리딘-4-일)메탄온.
Figure pct00257
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘(중간체 14)을 사용하고, 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 2-메톡시-3-메틸아이소니코틴산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. DMF를 DCM 대신에 사용하였다. MS (ESI): C21H23F3N6O2에 대한 질량 계산치, 448.2; m/z 실측치, 449.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 8.11 ― 7.95 (m, 1H), 6.81 ― 6.54 (m, 2H), 5.94 ― 5.86 (m, 0.56H), 4.98 (dd, J = 13.1, 5.4 ㎐, 0.46H), 4.84 ― 4.77 (m, 0.14H), 4.62 (q, J = 6.7 ㎐, 0.32H), 4.09 ― 3.93 (m, 9H), 3.62 ― 3.49 (m, 0.56H), 3.34 ― 3.24 (m, 0.57H), 3.13 ― 3.03 (m, 0.45H), 2.93 ― 2.81 (m, 0.47H), 2.76 ― 2.49 (m, 1.63H), 2.24 ― 1.91 (m, 3H), 1.57 (s, 3H).
실시예 122: ( S )-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(티아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)메탄온.
Figure pct00258
표제 화합물을 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 티아졸로[4,5-c] 피리딘-6-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C20H18F3N7OS에 대한 질량 계산치, 461.1; m/z 실측치, 462.1 [M+H] +. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.42 ― 9.35 (m, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.42 ― 8.35 (m, 1H), 6.61 ― 6.56 (m, 1H), 5.91 ― 5.83 (m, 0.59H), 5.46 ― 5.39 (m, 0.43H),4.94 ― 4.86 (m, 0.41H), 4.22 ― 4.14 (m, 0.63H), 3.84 ― 3.78 (m, 3H), 3.76 ― 3.65 (m, 3H), 3.36 ― 3.27 (m, 0.62H), 3.22 ― 3.11 (m, 0.44H), 3.01 ― 2.91 (m, 0.67H), 2.84 ― 2.73 (m, 0.50H), 2.46 ― 2.39 (m, 0.50H), 2.35 ― 2.26 (m, 0.72H), 1.38 ― 1.21 (m, 3H).
실시예 123: ( S )-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)메탄온.
Figure pct00259
표제 화합물을 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 티아졸로[4,5-b] 피리딘-6-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C20H18F3N7OS에 대한 질량 계산치, 461.1; m/z 실측치, 462.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.81 (s, 1H), 8.84 ― 8.82 (m, 1H), 8.82 ― 8.79 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.62 (br s, 1H), 5.06 ― 4.38 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.70 ― 3.65 (m, 1H), 2.84 ― 2.69 (m, 1H), 2.41 ― 2.27 (m, 1H), 1.53 (d, J = 6.4 ㎐, 3H).
실시예 124: ( S )-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)메탄온.
Figure pct00260
표제 화합물을 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 티아졸로[4,5-b]피리딘-7-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조할 수 있다. MS (ESI): C20H18F3N7OS에 대한 질량 계산치, 461.1.
실시예 125: ( S )-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(티아졸로[4,5-c]피리딘-7-일)메탄온.
Figure pct00261
표제 화합물을 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 티아졸로[4,5-c]피리딘-7-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조할 수 있다. MS (ESI): C20H18F3N7OS에 대한 질량 계산치, 461.1.
실시예 126: ( S )-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)메탄온.
Figure pct00262
표제 화합물을 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 티아졸로[5,4-c]피리딘-4-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조할 수 있다. MS (ESI): C20H18F3N7OS에 대한 질량 계산치, 461.1.
실시예 127: ( S )-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(티아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)메탄온.
Figure pct00263
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘(중간체 14)을 사용하고, 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 티아졸로[4,5-c]피리딘-6-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조할 수 있다. MS (ESI): C20H18F3N7OS에 대한 질량 계산치, 461.1.
실시예 128: ( S )-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)메탄온.
Figure pct00264
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘(중간체 14)을 사용하고, 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 티아졸로[4,5-b]피리딘-6-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조할 수 있다. MS (ESI): C20H18F3N7OS에 대한 질량 계산치, 461.1.
실시예 129: ( S )-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)메탄온.
Figure pct00265
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘(중간체 14)을 사용하고, 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 티아졸로[4,5-b]피리딘-7-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조할 수 있다. MS (ESI): C20H18F3N7OS에 대한 질량 계산치, 461.1.
실시예 130: ( S )-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(티아졸로[4,5-c]피리딘-7-일)메탄온.
Figure pct00266
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘(중간체 14)을 사용하고, 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 티아졸로[4,5-c]피리딘-7-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조할 수 있다. MS (ESI): C20H18F3N7OS에 대한 질량 계산치, 461.1.
실시예 131: ( S )-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)메탄온.
Figure pct00267
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘(중간체 14)을 사용하고, 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 티아졸로[5,4-c]피리딘-4-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조할 수 있다. MS (ESI): C20H18F3N7OS에 대한 질량 계산치, 461.1.
실시예 132: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(6-플루오로-2-메틸퀴놀린-4-일)메탄온.
Figure pct00268
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘(중간체 14)을 사용하고, 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 6-플루오로-2-메틸퀴놀린-4-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조한다. MS (ESI): C24H22F4N6O에 대한 질량 계산치, 486.2; m/z 실측치, 487.2 [M+H] +. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6) δ 8.08 (s, 1H), 7.78 ― 7.43 (m, 2H), 7.39 ― 7.02 (m, 2H), 5.87 ― 5.55 (m, 1H), 4.76 (d, J = 93.2 ㎐, 2H), 4.17 ― 3.76 (m, 6H), 3.18 (d, J = 4.5 ㎐, 1H), 2.88 ― 2.62 (m, 3H), 2.50 ― 2.47 (m, 1H), 1.80 ― 1.16 (m, 3H).
실시예 133: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(7-메틸벤조[d]티아졸-6-일)메탄온.
Figure pct00269
표제 화합물을 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 7-메틸벤조[d]티아졸-6-카르복실산(중간체 34)을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C22H21F3N6OS에 대한 질량 계산치, 474.1; m/z 실측치, 475.3 [M+H] +. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.07 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.38 (s, 1H),6.61 (s, 1H), 6.05 ― 5.75 (m, 0.52H), 5.14 ― 4.97 (m, 0.41H), 4.95 ― 4.77 (m, 0.41H), 3.98 ― 3.86 (m, 0.47H), 3.83 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.40 ― 3.07 (m, 1H), 2.83 (s, 3H),2.78 ― 2.54 (m, 1H), 2.44 ― 2.29 (m, 1H), 1.62 (s, 3H).
실시예 134: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(5-메틸벤조[d]티아졸-6-일)메탄온.
Figure pct00270
표제 화합물을 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 5-메틸벤조[d]티아졸-6-카르복실산(중간체 35)을 사용하고, HATU 대신에 HOBt 및 EDCI를 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C22H21F3N6OS에 대한 질량 계산치, 474.1; m/z 실측치, 475.2 [M+H] +. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.05 (s, 1H), 8.09 ― 7.96 (m, 1H), 7.90 ― 7.67 (m, 1H), 6.64 ― 6.58 (m, 1H), 6.06 ― 5.96 (m, 0.65H), 5.09 ― 4.92 (m, 0.57H), 4.71 ― 4.62(m, 0.28H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.70 (s, 1H), 3.55 (dd, J = 4.5, 13.4 ㎐, 0.52H), 3.36 ― 3.25 (m, 0.68H), 3.15 ― 3.05 (m, 0.43H), 2.82 ― 2.70 (m, 0.47H), 2.57 (s, 0.32H), 2.51 ― 2.43 (m, 3H), 2.29 (s, 0.79H), 2.27 ― 2.20 (m, 0.69H), 1.67 (d, J = 6.7 ㎐, 2H), 1.45 (d, J =5.8 ㎐, 1H).
실시예 135: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(4-메틸벤조[d]티아졸-6-일)메탄온.
Figure pct00271
표제 화합물을 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 4-메틸벤조[d]티아졸-6-카르복실산(중간체 36)을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ESI): C22H21F3N6OS에 대한 질량 계산치, 474.1; m/z 실측치, 475.3 [M+H] +. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.07 (s, 1H), 8.11 ― 7.97 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.3 ㎐, 0.23H), 7.37 (d, J = 8.3 ㎐, 0.61H), 6.65 ― 6.58 (m, 1H), 6.07 ― 5.96 (m, 0.62H), 5.10 ― 4.89 (m, 0.60H), 4.75 ― 4.65 (m, 0.28H), 3.86 ― 3.79 (m, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.69 (s, 1H), 3.58 (dd, J = 4.5,13.6 ㎐, 0.37H), 3.34 ― 3.25 (m, 0.63H), 3.12 (dt, J = 3.9, 12.7 ㎐, 0.44H), 2.83 ― 2.72 (m, 0.43H), 2.70 ― 2.64 (m, 0.33H), 2.63 ― 2.55 (m, 2H), 2.54 ― 2.47 (m, 0.66H), 2.42 (s, 1H), 2.24 (dd, J = 2.4, 15.4 ㎐, 0.65H), 1.68 (d, J = 6.8 ㎐, 2H), 1.47 (d, J = 6.3 ㎐, 1H).
실시예 136: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(7-메틸벤조[d]티아졸-6-일)메탄온.
Figure pct00272
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘(중간체 14)을 사용하고, 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 7-메틸벤조[d]티아졸-6-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조할 수 있다. MS (ESI): C22H21F3N6OS에 대한 질량 계산치, 474.1.
실시예 137: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(5-메틸벤조[d]티아졸-6-일)메탄온.
Figure pct00273
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘(중간체 14)을 사용하고, 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 5-메틸벤조[d]티아졸-6-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조할 수 있다. MS (ESI): C22H21F3N6OS에 대한 질량 계산치, 474.1.
실시예 138: (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(4-메틸벤조[d]티아졸-6-일)메탄온.
Figure pct00274
표제 화합물을 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘 대신에 (S)-2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘(중간체 14)을 사용하고, 2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 대신에 4-메틸벤조[d]티아졸-6-카르복실산을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 제조할 수 있다. MS (ESI): C22H21F3N6OS에 대한 질량 계산치, 474.1.
생물학적 데이터
MGL의 시험관내 활성을 측정하기 위해 사용된 검정은 문헌[Wilson et al., 2003 (A high-throughput-compatible assay for determining the activity of fatty acid amide hydrolase. Wilson SJ, Lovenberg TW, Barbier AJ. Anal Biochem. 2003 Jul 15; 318(2): 270-5.)]에 기재된 또 다른 세린 하이드롤라아제(FAAH)에 대해 사용된 검정으로부터 조정된다. 검정은 시험 화합물과 HeLa 세포로부터의 내인성 발현된 MGL의 조합, [글리세롤1,3-3H]-올레일 글리세롤의 첨가, 1시간 동안 배양, 이후 활성화된 탄소 필터를 통과하게 되는 절단된 [1,3-3H]-글리세롤의 양 측정으로 이루어진다. 탄소 필터를 통과하는, 분리되고 삼중수소화된 글리세롤의 양은 특정 웰/시험 조건에서 MGL 효소의 활성에 비례한다.
이러한 검정에 대한 표준 조건은 1시간 동안 시험 화합물 및 HeLa 세포로부터의 인간 MGL과 300 nM [글리세롤1,3-3H]-올레일 글리세롤을 조합하고, 이후 반응은 활성탄을 통해 여과되고, 삼중수소는 통과하는 흐름 내에서 측정된다. 스크리닝 모드에서 시험 화합물 농도는 10 μM인 한편, IC50 검정에서 최고 화합물 농도는 경험적으로 결정된다. MGL은 HeLa 세포/세포 균질현탁액에서 주된 하이드롤라아제이다.
[표 6]
Figure pct00275
Figure pct00276
Figure pct00277
Figure pct00278
Figure pct00279
Figure pct00280
Figure pct00281

Claims (35)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물 또는 입체 이성질체:
    [화학식 (I)]
    Figure pct00282

    상기 식에서,
    R1a는 C1-4알킬이고;
    R1b는 H이거나;
    또는 R1a와 R1b는 함께 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-를 형성하고;
    R2는 하기로부터 선택되고:
    (a) 각각 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, OC1-4알킬, OC1-4할로알킬, N-연결된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬, 모노사이클릭 헤테로아릴, 및 C3-6사이클로알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되거나, 또는 2개의 인접한 고리 치환기가 이들이 부착된 탄소와 함께 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하는, 페닐 또는 피리딜;
    (b) 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, OC1-4알킬, OC1-4할로알킬, N-연결된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬, 모노사이클릭 헤테로아릴 및 C3-6사이클로알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 바이사이클릭 헤테로아릴;
    R3는 1H-C1-4알킬-피라졸릴, 1H-C1-4할로알킬-피라졸릴, 1H-피리딜-피라졸릴, 1H-(C3-6사이클로알킬)-피라졸릴 또는 1H-(C3-6사이클로알킬-메틸)-피라졸릴이며, 각각의 피라졸릴은 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, OC1-4알킬, 또는 OC1-4할로알킬로 선택적으로 치환되며;
    단, R2가 각각 할로, C1-4알킬 또는 C1-4할로알킬로 선택적으로 치환된 페닐 또는 피리딜인 경우, (a) R1a와 R1b는 함께 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-를 형성하거나; 또는 (b) R3는 1H-C1-4알킬-피라졸-5-일(
    Figure pct00283
    ) 또는 1H-C1-4할로알킬-피라졸-5-일(
    Figure pct00284
    )이 아니다.
  2. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물 또는 입체 이성질체:
    [화학식 (I)]
    Figure pct00285

    상기 식에서,
    R1a는 C1-4알킬이고;
    R1b는 H이거나;
    또는 R1a와 R1b는 함께 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-를 형성하고;
    R2는 하기로부터 선택되고:
    (a)
    Figure pct00286
    또는
    Figure pct00287
    ;
    (b) 하기로부터 선택되는 5,6-융합된 또는 6,5-융합된 헤테로아릴:
    Figure pct00288

    Figure pct00289
    및
    Figure pct00290
    ;
    (c) 하기로부터 선택되는 융합된 6,6-헤테로아릴:
    Figure pct00291
    ; 및
    (d)
    Figure pct00292
    ;
    R3는
    Figure pct00293
    Figure pct00294
    로부터 선택되는 5원 헤테로아릴 고리이고;
    여기서,
    Ra는 H, 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, 및 OC1-4알킬로부터 선택되고;
    Rb는 C1-4알킬, C1-4할로알킬, OC1-4알킬, OC1-4할로알킬,
    Figure pct00295
    로부터 선택되고;
    각각의 RC는 독립적으로 할로, C1-4알킬, 및 OC1-4알킬로부터 선택되고;
    Rd는 H 또는 C1-4알킬이고;
    각각의 Re는 독립적으로 할로, C1-4알킬, 또는 C1-4할로알킬이고;
    각각의 Rf는 독립적으로 C1-4알킬, C1-4할로알킬, 및 OC1-4알킬로부터 선택되고;
    Rg는 C1-4알킬, 또는 C1-4할로알킬이고;
    Rh는 H, C1-4알킬, C1-4할로알킬, 및 사이클로알킬로부터 선택되고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    m은 0, 1 또는 2이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1a는 CH3이고 R1b는 H인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1a와 R1b는 함께 -CH2CH2-를 형성하는 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1a와 R1b는 함께 -CH2CH2CH2-를 형성하는 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2는
    Figure pct00296
    이고, 여기서 Ra는 H, Cl, F, C1-4알킬 또는 C1-4할로알킬이고; Rb는 C1-4알킬, C1-4할로알킬, OC1-4알킬, 또는 OC1-4할로알킬인 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2는
    Figure pct00297
    이고, 여기서 Ra는 Cl, F, 또는 C1-4알킬이고; Rb는
    Figure pct00298
    인 화합물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2는
    Figure pct00299

    Figure pct00300
    또는
    Figure pct00301
    인 화합물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1a는 CH3이고 R2는
    Figure pct00302
    이고, 여기서 Ra는 Cl 또는 F이고, Rb는 OC1-4알킬인 화합물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2는
    Figure pct00303
    또는
    Figure pct00304
    인 화합물.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2는
    Figure pct00305

    Figure pct00306
    , 또는
    Figure pct00307
    인 화합물.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2는
    Figure pct00308
    또는
    Figure pct00309
    이며;
    여기서, 각각의 Rc는 독립적으로 F, CH3, 및 OCH3로부터 선택되고;
    m 및 n은 각각 독립적으로 0 또는 1인 화합물.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2는
    Figure pct00310

    Figure pct00311
    , 또는
    Figure pct00312
    인 화합물.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1a는 C1-4알킬이고, R2는
    Figure pct00313
    인 화합물.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1a와 R1b는 함께 -CH2CH2CH2-를 형성하고; R2는
    Figure pct00314
    인 화합물.
  16. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3는
    Figure pct00315

    Figure pct00316
    인 화합물.
  17. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3는
    Figure pct00317
    인 화합물.
  18. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3는
    Figure pct00318
    인 화합물.
  19. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3는
    Figure pct00319
    , 또는
    Figure pct00320
    인 화합물.
  20. 제2항에 있어서, m은 1 또는 2인 화합물.
  21. 제2항에 있어서, n은 1 또는 2인 화합물.
  22. 제2항에 있어서, m 및 n은 각각 1인 화합물.
  23. 하기로부터 선택되는 화합물:
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(2-메틸퀴놀린-5-일)메탄온;
    (S)-(3-(1,4-다이메틸-1H-피라졸-5-일)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(3-메톡시-2-메틸페닐)메탄온;
    (S)-(3-(1,5-다이메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(3-메톡시-2-메틸페닐)메탄온;
    (S)-(2-클로로-3-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)페닐)(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(4-플루오로-1H-인돌-3-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-메틸-1H-인다졸-3-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(4-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(2-메틸퀴놀린-4-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(6-플루오로-2-메틸퀴놀린-4-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(4-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(2-메틸퀴놀린-3-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(8-메톡시퀴놀린-5-일)메탄온;
    (S)-(1,6-다이메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
    (S)-(3-(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
    (S)-(4,6-다이플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
    (S)-(5,7-다이플루오로퀴놀린-3-일)(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(4-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(2-메톡시퀴놀린-4-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(7-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-4-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(5-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-3-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(2-메틸-2H-인다졸-4-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(7-플루오로-2-메틸퀴놀린-3-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(2,6-다이메틸퀴놀린-4-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(6-메톡시-2-메틸퀴놀린-4-일)메탄온;
    (S)-(4,6-다이플루오로-1-메틸-1H-인다졸-3-일)(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
    (S)-(4,6-다이플루오로-1H-인다졸-3-일)(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(2-(트라이플루오로메틸)페닐)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(2-플루오로-4-메틸페닐)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-메틸-1H-인다졸-7-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(2,8-다이메틸퀴놀린-6-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(6-플루오로-2-메틸퀴놀린-4-일)메탄온;
    (S)-(2-클로로-3-메톡시페닐)(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(3-메톡시-2-메틸페닐)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(5-플루오로-2-(1H-피라졸-1-일)페닐)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(3-메톡시페닐)메탄온;
    (S)-(3-클로로-5-메톡시페닐)(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(4-메톡시-2-메틸페닐)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(2-메톡시-4-메틸페닐)메탄온;
    (S)-(2-클로로-4-메톡시페닐)(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(3,4-다이메틸페닐)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(아이소퀴놀린-1-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-메틸-1H-인돌-4-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(5-플루오로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)메탄온;
    (S)-(2-클로로-3-메톡시페닐)(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(3-메틸-5-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)메탄온;
    (S)-(2-클로로-3-메톡시페닐)(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(3-메틸-5-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)메탄온;
    (S)-크로만-8-일(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
    (S)-크로만-7-일(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
    (S)-벤조[d]티아졸-6-일(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
    (S)-벤조[d]티아졸-7-일(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(2-메틸벤조[d]티아졸-6-일)메탄온;
    (S)-벤조[d]티아졸-6-일(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(2-메톡시-3-메틸피리딘-4-일)메탄온;
    (S)-크로만-7-일(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
    (S)-(3-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
    (S)-(3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
    (S)-(3-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-5-일)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
    (S)-(3-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
    (S)-(3-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,7-다이메틸-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
    ((5R,9S)-3-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-일)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(2-플루오로-4-메틸페닐)메탄온;
    ((5R,9S)-3-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-일)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(3-메톡시-2-메틸페닐)메탄온;
    (3-메톡시-2-메틸페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
    크로만-7-일((5R,9S)-2-메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
    ((5R,9S)-2-메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(m-톨릴)메탄온;
    (3-메톡시-5-메틸페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
    ((5R,9S)-3-(1-에틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2-메틸-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(m-톨릴)메탄온;
    (3-메톡시-2-메틸페닐)((5R,9S)-2-메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
    ((5R,9S)-2-메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
    (5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
    (2-메틸-1,6-나프티리딘-5-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
    (5-플루오로퀴놀린-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
    벤조[d]이속사졸3-일((5R,9S)-2-메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
    (1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
    (5-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-3-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
    ((5R,9S)-2-메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)(퀴놀린-6-일)메탄온;
    (6-플루오로-2-메틸퀴놀린-4-일)((5R,9S)-2-메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-4,5,6,7,8,9-헥사하이드로-2H-5,9-에피미노사이클로옥타[c]피라졸-10-일)메탄온;
    (3-메톡시-2-메틸페닐)((5R,8S)-2-메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,6,7,8-헥사하이드로-5,8-에피미노사이클로헵타[c]피라졸-9-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(5-플루오로-2-메틸퀴놀린-6-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(7-플루오로-2-메틸퀴놀린-6-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(2,5-다이메틸퀴놀린-6-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(2,7-다이메틸퀴놀린-6-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(2,4-다이메틸퀴놀린-6-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(4-메톡시-2-메틸퀴놀린-6-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(4-메틸-2-(트라이플루오로메톡시)페닐)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(2-플루오로-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)메탄온;
    (S)-(2-클로로-4-(트라이플루오로메톡시)페닐)(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)메탄온;
    (S)-벤조[d]티아졸-6-일(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(2-메톡시-3-메틸피리딘-4-일)메탄온; 및
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(티아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(6-플루오로-2-메틸퀴놀린-4-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(7-메틸벤조[d]티아졸-6-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(5-메틸벤조[d]티아졸-6-일)메탄온; 및
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(4-메틸벤조[d]티아졸-6-일)메탄온;
    및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체.
  24. 하기로부터 선택되는 화합물:
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(4-플루오로-2-메틸퀴놀린-6-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(2-메톡시퀴놀린-6-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(7-메톡시-2-메틸퀴놀린-5-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(3-플루오로-8-메톡시퀴놀린-4-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(3-플루오로-8-메틸퀴놀린-4-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(8-플루오로아이소퀴놀린-4-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(6-플루오로-2-메톡시퀴놀린-4-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(5-플루오로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)메탄온;
    (S)-(6-(다이플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)메탄온;
    (S)-(1,6-다이메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일)(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(1-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)메탄온;
    (S)-(1,6-다이메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(4-메톡시-2-(트라이플루오로메톡시)페닐)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(2-메틸-3-(트라이플루오로메톡시)페닐)메탄온;
    (S)-(4,6-다이플루오로-1-메틸-1H-인다졸-3-일)(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
    (S)-(4,6-다이플루오로-1H-인다졸-3-일)(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(2-플루오로-4-메틸페닐)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(2,8-다이메틸퀴놀린-6-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(티아졸로[4,5-c]피리딘-7-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(티아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(티아졸로[4,5-b]피리딘-7-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(티아졸로[4,5-c]피리딘-7-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(7-메틸벤조[d]티아졸-6-일)메탄온;
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(5-메틸벤조[d]티아졸-6-일)메탄온; 및
    (S)-(2,7-다이메틸-3-(1-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2,4,5,7-테트라하이드로-6H-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)(4-메틸벤조[d]티아졸-6-일)메탄온;
    및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체.
  25. 하기로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00321
    및
    Figure pct00322
    ;
    및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체.
  26. 제1항에 있어서, 화학식 (IA)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물 또는 입체 이성질체:
    [화학식 (IA)]
    Figure pct00323

    상기 식에서,
    R2는 하기로부터 선택되고:
    (a)
    Figure pct00324
    또는
    Figure pct00325
    ;
    (b) 하기로부터 선택되는 5,6-융합된 또는 6,5-융합된 헤테로아릴:
    Figure pct00326

    Figure pct00327
    , 및
    Figure pct00328
    ;
    (c) 하기로부터 선택되는 융합된 6,6-헤테로아릴:
    Figure pct00329
    ; 및
    (d)
    Figure pct00330
    ;
    R3는
    Figure pct00331
    Figure pct00332
    로부터 선택되는 5원 헤테로아릴 고리이고;
    여기서,
    Ra는 H, Cl, F, C1-4알킬, 및 C1-4할로알킬로부터 선택되고;
    Rb는 C1-4알킬, C1-4할로알킬, OC1-4알킬,
    Figure pct00333
    로부터 선택되고;
    각각의 RC는 독립적으로 할로, C1-4알킬, 및 OCH3로부터 선택되고;
    Rd는 H 또는 CH3이고;
    각각의 Re는 독립적으로 F, C1-4알킬, 또는 C1-4할로알킬이고;
    각각의 Rf는 독립적으로 C1-4알킬, C1-4할로알킬, 및 OCH3로부터 선택되고;
    Rg는 C1-4알킬 또는 C1-4할로알킬이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    m은 0, 1 또는 2이다.
  27. 제26항에 있어서, R3는
    Figure pct00334
    인 화합물.
  28. 제1항에 있어서, 화학식 (IB)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위체, N-옥사이드, 용매화물 또는 입체 이성질체:
    [화학식 (IB)]
    Figure pct00335

    상기 식에서,
    n은 1 또는 2이고;
    R2는 하기로부터 선택되고:
    (b)
    Figure pct00336
    ;
    (e)
    Figure pct00337
    또는
    Figure pct00338
    ;
    (f)
    Figure pct00339
    , 또는
    Figure pct00340
    ; 및
    (g)
    Figure pct00341
    ,
    R3는
    Figure pct00342
    이고,
    여기서,
    Ra는 H, 할로, 또는 C1-4알킬이고;
    Rb는 C1-4알킬 또는 OC1-4알킬이다.
  29. 제28항에 있어서, n은 2인 화합물.
  30. (A) 제1항, 제2항 또는 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항에 기재된 하나 이상의 화합물의 치료적 유효량; 및
    (B) 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  31. 제30항에 있어서, 화합물은 제23항에 기재된 화합물인 약제학적 조성물.
  32. MGL 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에 제1항, 제2항 또는 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항에 기재된 하나 이상의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, MGL 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상체를 치료하는 방법.
  33. 제32항에 있어서, MGL 수용체 매개 질환, 장애 또는 병태는 통증, 정신의학적 병태, 신경학적 병태, 암 및 안구 병태로부터 선택되는 방법.
  34. 제32항에 있어서, MGL 수용체 매개 질환, 장애 또는 병태는 주요우울장애, 치료 저항성 우울증, 불안형 우울증, 자폐 스펙트럼 장애, 아스퍼거 증후군 및 양극성 장애로부터 선택되는 방법.
  35. 제32항에 있어서, MGL 수용체 매개 질환, 장애 또는 병태는 염증성 통증인 방법.
KR1020227036055A 2020-03-26 2021-03-25 모노아실글리세롤 리파아제 조절제 KR20220157999A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063000329P 2020-03-26 2020-03-26
US63/000,329 2020-03-26
PCT/EP2021/057764 WO2021191359A1 (en) 2020-03-26 2021-03-25 Monoacylglycerol lipase modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20220157999A true KR20220157999A (ko) 2022-11-29

Family

ID=75302565

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227036055A KR20220157999A (ko) 2020-03-26 2021-03-25 모노아실글리세롤 리파아제 조절제

Country Status (10)

Country Link
US (1) US11891387B2 (ko)
EP (1) EP4126860A1 (ko)
JP (1) JP2023518511A (ko)
KR (1) KR20220157999A (ko)
CN (1) CN115335378A (ko)
AU (1) AU2021241879A1 (ko)
BR (1) BR112022019077A2 (ko)
CA (1) CA3176946A1 (ko)
MX (1) MX2022011902A (ko)
WO (1) WO2021191359A1 (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20200102311A1 (en) 2018-09-28 2020-04-02 Janssen Pharmaceutica Nv Monoacylglycerol Lipase Modulators
KR20210069080A (ko) 2018-09-28 2021-06-10 얀센 파마슈티카 엔.브이. 모노아실글리세롤 리파아제 조절제
AU2020358948A1 (en) 2019-09-30 2022-05-26 Janssen Pharmaceutica Nv Radiolabelled MGL PET ligands
CA3176946A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Monoacylglycerol lipase modulators

Family Cites Families (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4812462A (en) 1986-04-01 1989-03-14 Warner-Lambert Company 4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-6-carboxylic acid analogs having antihypertensive activity
US4816463A (en) 1986-04-01 1989-03-28 Warner-Lambert Company Substituted diimidazo [1,5-a: 4',5'-d]pyridines having antihypertensive activity
WO1992005784A1 (en) 1990-10-02 1992-04-16 Warner-Lambert Company 4,5,6,7-tetrahydro-1h-imidazo[4,5-c]pyridine derivatives and analogues as angiotensin ii receptor antagonists
BR0312913A (pt) 2002-07-25 2005-07-12 Pharmacia Italia Spa Ativo de biciclo-pirazóis como inibidores de cinase, processo para sua preparação e composições farmacêuticas compreendendo o mesmo
AU2003244632A1 (en) 2002-07-25 2004-02-25 Pharmacia Italia S.P.A. Bicyclo-pyrazoles active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
GB0312609D0 (en) 2003-06-02 2003-07-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
FR2857363B1 (fr) 2003-07-10 2007-09-07 Aventis Pharma Sa 4,5,6,7-tetrahydro-1h-pyrazolo[3,4-c] pyridines substituees compositions les contenant et utilisation
AR045037A1 (es) 2003-07-10 2005-10-12 Aventis Pharma Sa Tetrahidro-1h-pirazolo [3,4-c] piridinas sustituidas, composiciones que las contienen y su utilizacion.
DE602005022320D1 (de) 2004-08-23 2010-08-26 Merck Sharp & Dohme Kondensierte triazolderivate als dipeptidylpeptidase-iv-hemmer zur behandlung bzw. prävention von diabetes
EP1844003A4 (en) 2005-01-27 2010-09-22 Astrazeneca Ab NEW BIAROMATIC COMPOUNDS AS INHIBITORS OF THE P2X7 RECEPTOR
US7297700B2 (en) 2005-03-24 2007-11-20 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
WO2006110516A1 (en) 2005-04-11 2006-10-19 Abbott Laboratories Acylhydrazide p2x7 antagonists and uses thereof
US7943617B2 (en) 2006-11-27 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Heterobicyclic compounds useful as kinase inhibitors
US8349858B2 (en) 2007-06-21 2013-01-08 Merck Sharp & Dohme Polycyclic guanine derivatives and use thereof
UA99729C2 (en) 2007-08-10 2012-09-25 Х. Луннбек А/С Heteroaryl amide analogues
FR2921342B1 (fr) 2007-09-20 2010-03-12 Airbus France Carenage aerodynamique arriere inferieur pour dispositif d'accrochage d'un moteur d'aeronef
EP2090576A1 (en) 2008-02-01 2009-08-19 Merz Pharma GmbH & Co.KGaA 6-halo-pyrazolo[1,5-a]pyridines, a process for their preparation and their use as metabotropic glutamate receptor (mGluR) modulators
ES2376092T3 (es) 2008-04-22 2012-03-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. Antagonistas de p2x7 sustituidos con quinolina o isoquinolina.
WO2010060854A1 (en) 2008-11-25 2010-06-03 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Bicyclic pyrazole and isoxazole derivatives as antitumor and antineurodegenerative agents
WO2010066629A2 (en) 2008-12-09 2010-06-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel azaindoles
ES2590987T3 (es) 2009-04-29 2016-11-24 Glaxo Group Limited Derivados de 5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina como moduladores de P2X7
GB0907515D0 (en) 2009-04-30 2009-06-10 Glaxo Group Ltd Compounds
US8871760B2 (en) 2009-09-21 2014-10-28 Roche Palo Alto Llc [1,2,4]triazolo[3,4-C][1,4]oxazines as P2X7 modulators
WO2011050202A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv Fused heterocyclic compounds as orexin receptor modulators
WO2011103715A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Task channel antagonists
ES2627688T3 (es) 2010-04-02 2017-07-31 Ogeda Sa Novedosos compuestos antagonistas selectivos del receptor de NK-3, composición farmacéutica y métodos para uso en trastornos mediados por los receptores de NK-3
US20110252717A1 (en) 2010-04-16 2011-10-20 Graf Fernandez Rodrigo Foldable structures for a construction
WO2012040048A2 (en) 2010-09-21 2012-03-29 Schering Corporation Triazolopyrazinones as p2x7 receptor antagonists
US9586962B2 (en) 2011-04-20 2017-03-07 Janssen Pharmaceutica Nv Disubstituted octahydropyrrolo [3,4-C] pyrroles as orexin receptor modulators
US9273947B2 (en) 2012-02-07 2016-03-01 Lg Innotek Co., Ltd. Sensing magnet apparatus for motor
US9056874B2 (en) 2012-05-04 2015-06-16 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof
IN2014MN02574A (ko) 2012-05-22 2015-07-24 Genentech Inc
US8859774B2 (en) 2012-05-25 2014-10-14 Corcept Therapeutics, Inc. Heteroaryl-ketone fused azadecalin glucocorticoid receptor modulators
JO3459B1 (ar) 2012-09-09 2020-07-05 H Lundbeck As تركيبات صيدلانية لعلاج مرض الزهايمر
EP3628662A1 (en) 2012-10-15 2020-04-01 Epizyme, Inc. Substituted benzene compounds
LT2909192T (lt) 2012-10-16 2017-07-10 Janssen Pharmaceutica Nv Su metilenu sujungti rop-gama-t chinolinilo moduliatoriai
SG10201703533VA (en) 2012-11-01 2017-06-29 Incyte Corp Tricyclic fused thiophene derivatives as jak inhibitors
US9796729B2 (en) 2012-11-23 2017-10-24 Glaxosmithkline Llc Compounds as diacylglycerol acyltransferase inhibitors
BR112015014968A2 (pt) 2012-12-21 2017-07-11 Quanticel Pharmaceuticals Inc inibidores de histona-desmetilase
US9233974B2 (en) 2012-12-21 2016-01-12 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
EP2935248B1 (en) 2012-12-21 2018-02-28 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
PE20151274A1 (es) 2013-02-08 2015-09-12 Celgene Avilomics Res Inc Inhibidores de erk y sus usos
WO2014138368A1 (en) 2013-03-06 2014-09-12 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazol-2-yl pyrimidine modulators of the histamine h4 receptor
NO335177B1 (no) 2013-03-06 2014-10-13 Cambi Technology As Fremgangsmåte og anordning for termisk biologisk nedbryting og avvanning av biomasse
JO3383B1 (ar) 2013-03-14 2019-03-13 Lilly Co Eli مثبطات cdc7
US9040534B2 (en) 2013-03-14 2015-05-26 Janssen Pharmaceutica Nv [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as P2X7 modulators
JP6603649B2 (ja) 2013-03-14 2019-11-06 キュラデブ ファーマ プライベート リミテッド キヌレニン経路の阻害剤
AU2014241079C1 (en) 2013-03-14 2017-07-06 Newlink Genetics Corporation Tricyclic compounds as inhibitors of immunosuppression mediated by tryptophan metabolization
TWI599567B (zh) 2013-03-14 2017-09-21 健生藥品公司 Ｐ２ｘ７調節劑
US9242969B2 (en) 2013-03-14 2016-01-26 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
SG11201506245QA (en) 2013-03-14 2015-09-29 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd 2,3-disubstituted 1 -acyl-4-amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives and their use as bromodomain inhibitors
JO3509B1 (ar) 2013-03-14 2020-07-05 Janssen Pharmaceutica Nv معدلات p2x7
ES2666155T3 (es) 2013-03-14 2018-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de P2X7
HUE053431T2 (hu) 2013-03-14 2021-07-28 Boehringer Ingelheim Int Szubsztituált 2-aza-biciklo[2.2.1]heptán-3-karbonsav-(benzil-ciano-metil)-amidok, mint a katepszin-C inhibitorai
ES2721018T3 (es) 2013-03-29 2019-07-26 Ogeda S A N-Acil-(3-sustituido)-(8-metil)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinas como antagonistas selectivos del receptor NK-3, composición farmacéutica, métodos para su uso en trastornos mediados por el receptor de NK-3
WO2015025026A1 (en) 2013-08-22 2015-02-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Alkynyl alcohols and methods of use
US9611252B2 (en) 2013-12-30 2017-04-04 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
CA2960791C (en) 2014-09-11 2023-03-14 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 2-azabicycles and their use as orexin receptor modulators
AU2015315693B2 (en) 2014-09-12 2020-01-16 Janssen Pharmaceutica Nv P2X7 modulating n-acyl-triazolopyrazines
EA034015B1 (ru) 2014-09-12 2019-12-19 Янссен Фармацевтика Нв Модуляторы р2х7
US10385057B2 (en) * 2015-11-20 2019-08-20 Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. Pyrazole compounds and methods of making and using same
CN108017636A (zh) 2016-11-04 2018-05-11 合帕吉恩治疗公司 作为fxr调节剂的含氮杂环化合物
JP7016471B2 (ja) 2016-12-16 2022-02-07 ヴァンダービルト ユニヴァーシティ ムスカリン性アセチルコリンレセプターｍ４のポジティブアロステリック調節因子
US20200102311A1 (en) 2018-09-28 2020-04-02 Janssen Pharmaceutica Nv Monoacylglycerol Lipase Modulators
KR20210069080A (ko) 2018-09-28 2021-06-10 얀센 파마슈티카 엔.브이. 모노아실글리세롤 리파아제 조절제
CN112272670B (zh) 2019-04-16 2023-12-12 上海翰森生物医药科技有限公司 含二并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
AU2020358948A1 (en) 2019-09-30 2022-05-26 Janssen Pharmaceutica Nv Radiolabelled MGL PET ligands
CA3176946A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Monoacylglycerol lipase modulators

Also Published As

Publication number Publication date
US11891387B2 (en) 2024-02-06
US20220372030A1 (en) 2022-11-24
CA3176946A1 (en) 2021-09-30
CN115335378A (zh) 2022-11-11
WO2021191359A1 (en) 2021-09-30
AU2021241879A1 (en) 2022-09-29
JP2023518511A (ja) 2023-05-01
MX2022011902A (es) 2023-01-04
EP4126860A1 (en) 2023-02-08
BR112022019077A2 (pt) 2022-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11891387B2 (en) Monoacylglycerol lipase modulators
ES2898698T3 (es) Salicilamidas de espiroheptanos y compuestos relacionados como inhibidores de cinasa Rho (ROCK)
KR101687082B1 (ko) 폐동맥 고혈압의 치료를 위한 비시클릭 헤테로사이클 유도체
JP6294953B2 (ja) Ｐ２ｘ７調節物質
US11820766B2 (en) Monoacylglycerol lipase modulators
MX2013000537A (es) Compuestos heterociclicos agonistas del receptor ip.
JP6908623B2 (ja) テトラヒドロイソキノリン誘導体
KR20220020915A (ko) GluN2B 수용체 조절제로서의 피라진 카르바메이트 및 이들의 용도
JP7413368B2 (ja) モノアシルグリセロールリパーゼ調節因子
KR20220024403A (ko) 치환된 피라졸로-피라진 및 이들의 glun2b 수용체 조절제로서의 용도
KR20220158060A (ko) 모노아실글리세롤 리파아제 조절제로서의 아릴 피페리딘
KR20220158008A (ko) 모노아실글리세롤 리파아제 조절제로서의 아자스피로사이클
ES2776359T3 (es) Quinazolin-thf-aminas halogenadas como inhibidores de PDE1
ES2896938T3 (es) Inhibidores de GSK-3
US11802111B2 (en) Cyclobutyl amide monoacylglycerol lipase modulators
TWI439271B (zh) 四氫咪唑並〔１，５－ａ〕吡類衍生物，其製備方法及其在醫藥上的應用
RU2797323C2 (ru) Модуляторы моноацилглицеринлипазы
ES2771151T3 (es) Derivados de piperidina como inhibidor de señalización wnt
NZ621436B2 (en) Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination