SK283963B6 - Deriváty arylsulfonylaminohydroxamovej kyseliny, farmaceutický prostriedok, spôsob inhibície matričných metaloproteináz alebo produkcie faktora nekrózy nádorov - Google Patents

Deriváty arylsulfonylaminohydroxamovej kyseliny, farmaceutický prostriedok, spôsob inhibície matričných metaloproteináz alebo produkcie faktora nekrózy nádorov Download PDF

Info

Publication number
SK283963B6
SK283963B6 SK1012-99A SK101299A SK283963B6 SK 283963 B6 SK283963 B6 SK 283963B6 SK 101299 A SK101299 A SK 101299A SK 283963 B6 SK283963 B6 SK 283963B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
aryl
carbon atoms
heteroaryl
alkyl
moiety
Prior art date
Application number
SK1012-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK101299A3 (en
Inventor
Ralph Pelton Robinson Jr.
Kim Francis Mcclure
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of SK101299A3 publication Critical patent/SK101299A3/sk
Publication of SK283963B6 publication Critical patent/SK283963B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/20—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Abstract

Opisujú sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré sú inhibítormi matričných metaloproteináz alebo produkcie faktora nekrózy nádorov a sú užitočné pri liečbe stavov zvolených zo súboru zahŕňajúceho artritídy, rakovinu, ulcerácie tkanív, restenózu, periodontálnu chorobu, epidermolysis bullosa, skleritídu a iné choroby charakterizované aktivitou matričnej metaloproteinázy, ako tiež AIDS, sepsu, septický šok a iné choroby zahŕňajúce produkciu TNF. Okrem toho je tieto zlúčeniny možné používať pri kombinančnej terapii spolu so štandardnými nesteroidnými protizápalovými liečivami (NSAID) a analgetikami na liečbu artritídy a ďalej v kombinácii s cytotoxickými liečivami, ako je adriamycín, daunomycín, cis-platina, etoposid, taxol, taxoter, a alkaloidmi, ako je vinkristín, pri liečbe rakoviny.ŕ

Description

(D
Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov arylsulfonylaminohydroxámovej kyseliny, ktoré sú inhibítormi matričných metaloproteináz alebo produkcie faktora nekrózy nádorov (ďalej „TNF“), a samy osebe sú užitočné pri liečbe stavu zvoleného zo súboru zahŕňajúceho artritídu, rakovinu, ulcerácie tkanív, restenózu, periodontálnu chorobu, epidermolysis bullosa, skleritídu a iné choroby charakterizované aktivitou matričnej metaloproteinázy, ako tiež AIDS, sepsu, septický šok a iné choroby zahŕňajúce produkciu TNF. Okrem toho je zlúčeniny podľa vynálezu možné používať pri kombinačnej terapii spolu so štandardnými nesteroidnými protizápalovými liečivami (NSAID) a analgetikami na liečbu artritídy a ďalej v kombinácii s cytotoxickými liečivami, ako je adriamycín, daunomycín, cis-platina, etoposid, taxol, taxoter a alkaloidy, ako je vinkristin, pri liečbe rakoviny.
Vynález sa tiež týka týchto zlúčenín na použitie ako liečivá na liečbu uvedených chorôb pri cicavcoch, najmä ľudí a farmaceutických prostriedkov na báze týchto zlúčenín.
Doterajší stav techniky
Existuje rad enzýmov, ktoré spôsobujú rozklad štruktúrnych proteínov a ktoré sú štruktúrne príbuzné metaloproteázam. Metaloproteázy degradujúce matricu, ako je želatináza, stromelyzín a kolagenáza, sa podieľajú na degradácii tkanivovej matrice (napríklad na zrúcaní kolagénu) a sú uvádzané do súvislosti s mnohými patologickými stavmi, ktoré zahŕňajú abnormálny metabolizmus spojivového tkaniva a základnej membránovej matrice, ako je artritída (napríklad osteoartritída a reumatoidná artritída), ulcerácia tkaniva (napríklad komeálna, epidermálna a gastrická ulcerácia), abnormálne hojenie rán, periodontálna choroba, choroba kostí (napríklad Pagctova choroba a ostcoporóza), metastázy alebo invázia nádorov, ako tiež infekcia HIV (J. Leuk. Biol. 52(2): 244 až 248, 1992).
O faktore nekrózy nádorov je známe, že sa podieľa na mnohých infekčných a autoimunitných chorobách (W. Fiers, FEBS Letters, 1991, 285, 199). Okrem toho sa ukázalo, že TNE je prvotný mediátor zápalovej odpovede pozorovanej pri sepse a septickom šoku (C. E. Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopathology, 1992 62 SI 1).
Podstata vy nálezu
Predmetom vynálezu sú deriváty arylsulfonylaminohydroxámovej kyseliny všeobecného vzorca (I) 0 R1u n iH
HO·—--C--C--Na kde
R1 a R2 predstavuje každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinu, trifluórmetylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl(difluórmetylén)skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl(difluórmetylénalkyl)skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 2 až 9 atóma mi uhlíka, arylalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo
R1 a R2 brané dohromady, môžu tvoriť cykloalkylový kruh s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylový kruh s 3 až 6 atómami uhlíka anelovaný k benzoskupine alebo skupinu všeobecného vzorca
kde n a m predstavuje každý nezávisle číslo 1 alebo 2; a
X predstavuje skupinu CF2, síru, kyslík alebo skupinu NR3, kde R3 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, arylalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfonylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka alebo acylskupinu; a
Q predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupínu so 6 až 10 atómami uhlíka, aryloxyarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, arylarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, arylarylalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových časti a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylheteroarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, aryloxyhctcroarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, heteroarylheteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v každej z hcteroarylových časti, heteroarylarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, alkyl-arylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, alkoxyarylskupinu s I až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, arylalkoxyarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, arylalkoxyalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroaryloxyarylskupinu s 2 až 9 atómami v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, alkylheteroarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, alkoxyheteroarylskupinu s I až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, arylalkoxyheteroarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroaryloxyheteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v každej z hcteroarylových častí, aryloxyalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroaryloxyalkylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a I až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, alkylheteroaryloxyarylskupinu s I až 6 v alkylovej, 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, alkylaryloxyheteroaryl
SK 283963 Β6 skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej, 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, alkoxyaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, alkoxyheteroaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej, 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti alebo alkoxyaryloxyheteroarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej, 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, pričom každá z arylskupín je prípadne substituovaná fluórom, chlórom, brómom, alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo perfluóralkylskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka;
a ich farmaceutický vhodné soli.
Pod pojmom „alkyl“, ako sa používa v tomto texte, sa rozumie, pokiaľ to nie je uvedené inak, nasýtené jednoväzné; uhlovodíkové zvyšky s reťazcom priamym, rozvetveným alebo cyklickým, alebo ich kombinácie.
Pod pojmom „alkoxy“, ako sa používa v tomto texte, sa rozumejú skupiny vzorca O-alkyl, kde alkyl má uvedený význam.
Pod pojmom „aryl“, ako sa používa v tomto texte, sa rozumejú, pokiaľ to nie je uvedené inak, organické zvyšky odvodené od aromatických uhľovodíkov odstránením jedného atómu vodíka. Ako príklady arylskupín je možné uviesť fenylskupinu alebo naftylskupinu, prípadne substituovanú jedným až tromi substituentmi zvolenými zo súboru skladajúceho sa z fluóru, chlóru, trifluórmetylskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, aryloxyskupiny so 6 až 10 atómami uhlíka, trifluórmetoxyskupiny, difluórmetoxyskupiny a alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka.
Pod pojmom „heteroaryl“, ako sa používa v tomto texte, pokiaľ to nie je uvedené inak, sa rozumejú organické zvyšky odvodené od aromatických heterocyklických zlúčenín odstránením jedného atómu vodíka. Ako príklady heteroarylskupín je možné uviesť, pyridyl-, furyl-, pyroyl-, tienyl-, izotiazolyl-, imidazolyl-, benzimidazolyl-, tetrazolyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyl-, chinolyl-, izochinolyl-, benzofuryl-, izobenzofuryl-, benzotienyl-, pyrazolyl-, indolyl-, izoindolyl-, purinyl-, karbazolyl-, izoxazolyl-, tiazolyl-, oxazolyl-, benztiazolyl- alebo benzoxazolylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná 1 až 2 substituentmi zvolenými zo súboru skladajúceho sa z fluóru, chlóru, trifluórmetylskupiny, alkoxyskupiny so 1 až 6 atómami uhlíka, aryloxyskupiny so 6 až 10 atómami uhlíka, trifluórmetoxy-skupiny, difluórmetoxyskupiny a alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka.
Pod pojmom „acyl“, ako sa používa v tomto texte, sa rozumejú, pokiaľ to nie je uvedené inak, zvyšky všeobecného vzorca RCO, kde R predstavuje alkylskupinu, alkoxyskupinu, arylskupinu, arylalkylskupinu alebo arylalkyloxyskupinu, pričom „alkyl“ a „aryl“ má význam uvedený skôr.
Pod pojmom „acyloxy“ sa rozumie O-acylskupina, pričom „acyl“ má uvedený význam.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu obsahovať centrá chirality, a preto sa môžu vyskytovať v rôznych enantiomerických formách. Do rozsahu tohto vynálezu spadajú všetky optické izoméry a stereoizoméry zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich zmesi.
Prednosť majú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 a R2, brané dohromady, tvoria cykloalkylový kruh s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylový kruh s 3 až 6 atómami uhlíka anelovaný k benzoskupine alebo skupinu všeobecného vzorca
kde m a n predstavuje každý nezávisle číslo 1 alebo 2; X predstavuje skupinu CF2, síru, kyslík alebo skupinu NR3, kde R3 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, arylalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfonylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka alebo acylskupinu.
Ďalšími prednostnými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 a R2, brané dohromady, tvoria cykloalkylový kruh s 3 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylový kruh s 3 až 6 atómami uhlíka anelovaný k benzoskupine.
Ďalšími prednostnými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Q predstavuje arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, arylarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, aryloxyarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, aryloxyheteroarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroarylskupinu s až 9 atómami uhlíka, heteroarylheteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v každej z heteroarylových častí, arylheteroarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroarylarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti alebo heteroaryloxyarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti.
Ďalšími prednostnými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Q predstavuje aryloxyarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí.
Ďalej sa venuje prednosť zlúčeninám všeobecného vzorca (1), kde R1 a R2 predstavuje každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
Väčšia prednosť sa venuje zlúčeninám všeobecného vzorca (1), kde R1 a R2, brané dohromady, tvoria cykloalkylový kruh s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylový kruh s až 6 atómami uhlíka anelovaný k benzoskupine alebo skupinu všeobecného vzorca
kde m a n predstavuje každý nezávisle číslo 1 alebo 2; X predstavuje skupinu CF2, síru, kyslík alebo skupinu NR3, kde R3 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, arylalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfonylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka alebo acylskupinu; a Q predstavuje arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, arylarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, aryloxyarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, aryloxyheteroarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, heteroarylheteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v každej z heteroarylových častí, arylheteroarylskupmu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroarylarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti alebo heteroaryloxyarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti.
Väčšia prednosť sa venuje zlúčeninám všeobecného vzorca (1), kde R1 a R2, brané dohromady, tvoria cykloalkylový kruh s 3 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylový kruh s 3 až 6 atómami uhlíka anelovaný k benzoskupine, a Q predstavuje arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, arylarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, aryloxyarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, aryloxyheteroarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, heteroarylheteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v každej z heteroarylových časti, arylheteroarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroarylarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti alebo heteroaryloxyarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti.
Väčšia prednosť sa venuje zlúčeninám všeobecného vzorca (I), kde R1 a R2 predstavujú každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a Q predstavuje arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, arylarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, aryloxyarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, aryloxyheteroarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, heteroarylheteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v každej z heteroarylových časti, arylheteroarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroarylarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti alebo heteroaryloxyarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti.
Väčšia prednosť sa venuje zlúčeninám všeobecného vzorca (I), kde R1 a R2 predstavujú každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a Q predstavuje aryloxyarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí.
Ako konkrétne prednostné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné uviesť: hydroxyamid 3-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]azetidin-3-karboxylovej kyseliny;
hydroxyamid 4-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylatnino]piperidín-4-karboxylovej kyseliny;
hydroxyamid 1 -[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]cyklopropán-1-karboxylovej kyseliny;
hydroxyamid 1 -[4-(4-chlórfenoxy)benzénsulfonylamino]cyklopropán-1-karboxylovej kyseliny;
hydroxyamid 1 -[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]cyklobután-1-karboxylovej kyseliny;
hydroxyamid l-[4-(4-chlórfenoxy)benzénsulfonylamino]cyklobután-l-karboxylovej kyseliny;
hydroxyamid 1 -[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]cyklopentán-1-karboxylovej kyseliny;
hydroxyamid 1 -[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]cyklohexán-1-karboxylovej kyseliny;
2-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]-N-hydroxy-2-metylpropiónamid;
2-[4-(4-chlórfenoxy)benzénsulfonylamino]-N-hydroxy-2-metylpropiónamid;
N-hydroxy-2-metyl-2-(5-pyridin-2-yltiofén-2-sulfonylaminojpropiónamid;
hydroxyamid 1 -(5-pyridin-2-yltiofén-2-sulfonylamino)cyklopentán-1-karboxylovej kyseliny;
hydroxyamid 1 -(4'-fluórbifenyl-4-sulfonylamino)cyklopropán-1-karboxylovej kyseliny:
hydroxyamid l-(4-fluórbifenyl-4-sulfonylamino)cyklobután-1-karboxylovej kyseliny;
hydroxyamid 1 -(4'-fluórbifenyl-4-sulfonylamino)cyklopentán-1-karboxylovej kyseliny;
hydroxyamid 2-(4-metoxybensénsulfonylamino)indán-2-karboxylovej kyseliny a hydroxyamid 2-[4-(4-fluórfenoxy)bensénsulfonylamino]indán-2-karboxylovej kyseliny.
Predmetom vynálezu je ďalej tiež farmaceutický prostriedok a) na liečenie stavu zvoleného zo súboru skladajúceho sa z artritídy, rakoviny, vo forme synergickej kombinácie s cytotoxickými protirakovinovými činidlami, ulcerácie tkanív, degenerácie makuly, restenózy, periodontálnej choroby, epidermolysis bullosa, skleritidy, v kombinácii so štandardnými nesteroidnými protizápalovými liečivami a analgetikami, a iných chorôb charakterizovaných aktivitou matričnej mctaloprotcinázy, ako tiež AIDS, sepsy, septického šoku a iných chorôb zahŕňajúcich produkciu faktora nekrózy nádorov (TNF) alebo b) na inhibíciu matričných metaloproteináz alebo produkcie faktora nekrózy nádorov (TNF) pri cicavcoch, vrátane človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický vhodnú soľ v množstve, ktoré je účinné na také liečenie alebo inhibíciu a farmaceutický vhodný nosič.
Predmetom vynálezu sú ďalej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický vhodné soli na použitie ako liečivá na inhibíciu (a) matričných metaloproteináz alebo (b) produkcie faktora nekrózy nádorov (TNF) pri cicavcoch, vrátane človeka.
Ďalej sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický vhodné soli na použitie ako liečivá na liečbu stavov zvolených zo súboru skladajúceho sa z artritídy, rakoviny, ulcerácie tkanív, degenerácie makuly, restenózy, periodontálnej choroby, epidermolysis bullosa, skleritidy, pričom zlúčenina všeobecného vzorca (I) môže byť použitá v kombinácii so štandardnými nesteroidnými protizápalovými liečivami a analgetikami alebo v kombinácii s cytotoxickými protirakovinovými činidlami, a iných chorôb charakterizovaných aktivitou matričnej metaloproteinázy, ako tiež AIDS, sepsy, septického šoku a iných chorôb zahŕňajúcich produkciu faktora nekrózy nádorov (TNF), pri cicavcoch, vrátane človeka, pri ktorom sa takému cicavcovi podáva zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický vhodná soľ v množstve účinnom na liečbu takého stavu.
Výroba zlúčenín podľa vynálezu je ilustrovaná v nasledujúcich reakčných schémach. Pokiaľ to nie je uvedené inak, majú symboly R1, R2 a Q v týchto reakčných schémach a pripojenej diskusii uvedený význam.
Preparatívna
V1 R1 R
III
I IV
Pri reakcii 1 podľa preparatívnej schémy A sa aminokyselina všeobecného vzorca (III) nechá reagovať s benzylalkoholom a kyselinou všeobecného vzorca (HX), kde X prednostne predstavuje 4-toluénsulfonátovú skupinu, v inertnom rozpúšťadle, ako benzéne alebo toluéne (toluéne prednostne) za vzniku zodpovedajúcej benzylester-soli s kyselinou. Táto ester-soľ zodpovedá všeobecnému vzorcu (V). Reakcia sa zvyčajne uskutočňuje počas asi 1 hodiny až asi 24 hodín pri teplote varu použitého rozpúšťadla. Voda vzniknutá počas reakcie sa zvyčajne zhromažďuje v Dean-Starkovom odlučovači.
Pri reakcii 2 podľa preparatívnej schémy A sa zlúčenina všeobecného vzorca (V) premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (VI) tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (V) nechá reagovať s reaktívnym funkčným derivátom sulfónovej kyseliny (QSO2OH), ako sulfonylchloridom (QSO2C1), v prítomnosti bázy, ako hydroxidu sodného alebo trietylamínu, v rozpúšťadle, ako metylénchloride, tetrahydrofuráne, dioxáne, vode alebo acetonitrile, prednostne v zmesi dioxánu a vody. Reakčná zmes sa mieša pri teplote od asi 0 do asi 50 °C, prednostne pri teplote miestnosti, počas asi 10 minút až asi 2 dní, prednostne počas asi 60 minút.
Pri reakcii 3 podľa preparatívnej schémy A sa medziprodukt všeobecného vzorca (VI) hydrogenolyzuje za vzniku medziproduktu všeobecného vzorca (II). Táto reakcia sa vykonáva v rozpúšťadle, ako etanole, pod atmosférou vodíka (prednostne za tlaku 0,3 MPa) v prítomnosti katalyzátora, ako 10 % paládia na aktívnom uhlí. Reakčná zmes sa zvyčajne mieša pri teplote miestnosti počas asi 30 minút až asi 24 hodín, prednostne počas asi 1,5 hodiny.
Pri reakcii 1 podľa schémy 1 sa aminokyselinová zlúčenina všeobecného vzorca (III) premení na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (II) tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (III) nechá reagovať s reaktívnym funkčným derivátom kyseliny sulfónovej všeobecného vzorca (QSO2OH), kde Q má uvedený význam, ako sulfonylchloridom (QSO2C1), v prítomnosti bázy, ako hydroxidu sodného alebo trietylamínu, v polárnom rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne, dioxáne, vode alebo acetonitrile, prednostne v zmesi dioxánu a vody. Reakčná zmes sa mieša pri teplote od asi 0 do asi 50 °C, prednostne pri teplote miestnosti, počas asi 10 minút až asi 2 dní, prednostne počas asi 60 minút.
Pri reakcii 2 podľa schémy 1 sa karboxylová kyselina všeobecného vzorca (II) premení na zlúčeninu hydroxámovej kyseliny všeobecného vzorca (I) tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (II) nechá reagovať s l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidom a 1-hydroxybenztriazolom v polárnom rozpúšťadle, ako N,N-di-metylformamide a po asi 15 minútach až asi 1 hodine, prednostne po asi 30 minútach sa k reakčnej zmesi pridá hydroxylamín. Hydroxylamín sa prednostne generuje in situ zo svojej solnej formy, ako hydrochloridu hydroxylamínu, v prítomnosti bázy, ako je trietylamín. Alternatívne sa môže namiesto hydroxylamínu alebo soli hydroxylamínu použiť chránený derivát hydroxylamínu alebo jeho soľné formy, v ktorom je hydroxylová skupina chránená vytvorením terc-butyl-, benzyl-, alyl- alebo 2-trimetylsilyletyléteru. Odštiepenie chrániacej skupiny hydroxyskupiny sa vykoná hydrogenolýzou v prípade benzylovej chrániacej skupiny, pri ktorej je prednostným katalyzátorom 5 % paládium na sírane bámatom, alebo - v prípade terc-butylovej chrániacej skupiny - pôsobením silnej kyseliny, ako je kyselina trifluóroctová. Alylovú chrániacu skupinu je možné odstrániť pôsobením tributylstanihydridu a kyseliny octovej v prítomnosti chloridu bis(trifenyl-fosfín)paladnatého, ako katalyzátora. 2-Trimetylsilyletyléter sa môže štiepiť reakciou so silnou kyselinou, ako je kyselina trifluóroctová alebo so zdrojom fluoridu, ako s éterátom fluoridu boritého. Reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (II) s hydroxylamínom alebo soľou hydroxylamínu alebo chráneným derivátom hydroxylamínu alebo soľou chráneného derivátu hydroxylamínu je rovnako možné vykonávať v prítomnosti (benztriazol-l-yloxy)tris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfátu a bázy, ako trietylamínu, v inertnom rozpúšťadle, ako metylénchloride. Reakčná zmes sa mieša pri teplote od asi 0 do asi 50 °C, prednostne pri teplote miestnosti, počas asi 1 hodiny až asi 3 dní, prednostne počas asi 1 dňa. Zlúčenina všeobecného vzorca (II) sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (I) prednostne mení tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (II) nechá reagovať s hydrochloridom O-benzylhydroxylaminu v prítomnosti (benztriazol-l-yloxy)tris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfátu a trietylamínu pri použití metylénchloridu, ako rozpúšťadla. Následné odstránenie chrániacej O-benzylovej skupiny za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa vykonáva hydrogenolýzou za tlaku vodíka 0,3 MPa pri teplote miestnosti pri použití 5 % paládia na sírane bámatom, ako katalyzátora. Prednostným rozpúšťadlom je metanol. Reakčný čas môže byť v rozmedzí od asi 1 hodiny do asi 5 hodín a prednostne je 3,5 hodiny.
V určitých prípadoch sa venuje prednosť príprave zlúčeniny všeobecného vzorca (I) reakciou hydroxylamínu alebo jeho soli, alebo chráneného derivátu hydroxylamínu, alebo jeho soli, s aktivovaným esterom všeobecného vzorca (IV), ako je to znázornené v reakcii 3 podľa schémy 1. Táto reakcia sa vykonáva v inertnom rozpúšťadle, ako Ν,Ν-dimetylformamide, pri teplote v rozmedzí od asi teploty miestnosti do asi 80 °C, prednostne pri asi 50 “C, počas asi 1 hodiny až asi 2 dní. Pokiaľ sa použije chránený derivát hydroxylamínu alebo soli chráneného derivátu hydroxylamínu, chrániaca skupina sa odstraňuje opísaným spôsobom. Aktivovaný ester všeobecného vzorca (IV) sa získa tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (II) nechá reagovať s (benztriazol-l-yloxy)tris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfátom a bázou, ako trietylamínom, v inertnom rozpúšťadle, ako metylénchloride (reakcia 4 podľa schémy 1). Reakčná zmes sa mieša pri teplote od asi do asi 50 °C, prednostne pri teplote miestnosti, počas asi 1 hodiny až asi 3 dní, prednostne počas I dňa.
Farmaceutický vhodné soli kyslých zlúčenín podľa vynálezu sú soli utvorené s bázami, t. j. soli s katiónmi, ako sú katióny alkalických kovov a kovov alkalických zemín, ako je sodík, lítium, draslík, vápnik, horčík, ďalej tiež soli amónia, ako amóniové, trimetylamóniové, dietylamóniové a tris(hydroxymetyl)metylamóniové soli.
Pokiaľ je súčasťou štruktúry zlúčenín podľa vynálezu tiež bázická skupina, ako napríklad pyridylskupina, sú tiež možné adičné soli s kyselinami, ako s minerálnymi kyselinami, organickými karboxylovými kyselinami a organickými sulfónovými kyselinami, napríklad s kyselinou chlorovodíkovou, metánsulfónovou a maleínovou.
Schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický vhodných solí (tieto látky sú v tomto opise súhrnne označované názvom „zlúčeniny podľa vynálezu“) inhibovať matričné metaloproteinázy alebo produkciu faktoru nekrózy nádorov (TNF), a teda účinnosť zlúčenín podľa vynálezu pri liečbe chorôb, ktoré sú charakteristické uplatňovaním matričnej metaloproteinázy alebo produkciou faktoru nekrózy nádorov, je demonštrovaná v nasledujúcich in vitro skúšobných postupoch.
Biologické skúšky
Inhibícia humánnej kolagenázy (MMP-1)
Ľudská rekombinantná kolagenáza sa aktivuje trypsínom pri pomere 10 pg trypsínu na 100 pg kolagenázy. Trypsín a kolagenáza sa inkubujú pri teplote miestnosti 10 minút a potom sa k inkubačnej zmesi pridá päťnásobný nadbytok (50 pg/10 pg trypsínu) sójového inhibítoru trypsínu.
Pri použití dimetylsulfoxidu sa vyrobia rezervné roztoky inhibitorov s 10 mM koncentráciou a potom sa vykoná ich riedenie podľa nasledujúcej schémy:
lOmM -> 120μΜ -> 12μΜ -> 1,2μΜ -> 0,12μΜ
Vždy 25 μΙ roztoku s každou koncentráciou sa potom pridá (3 opakovania) do príslušných jamiek 96-jamkovej misky microfluor. Konečná koncentrácia inhibítoru po pridaní enzýmu a substrátu je znížená v pomere 1 : 4. V jamkách Dl až D6 sú umiestnené pozitívne kontrolné vzorky (enzým, ale žiadny inhibítor) a v jamkách D7 až Dl 2 sú umiestnené slepé pokusy (žiadny enzým, žiadny inhibítor).
Kolagenáza sa zriedi na koncentráciu 400 ng/ml a do príslušných jamiek misky microfluor sa pridá vždy 25 μΐ zriedeného prípravku. Konečná koncentrácia kolagenázy pri tejto skúške je 100 ng/ml.
Substrát (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) sa vyrobí ako 5 mM rezervný roztok v dimetylsulfoxide a potom zriedi skúškovým tlmivým roztokom na 20 μΜ koncentráciu. Skúška sa začne prídavkom 50 μΙ substrátu do jamky misky microfluor, čim sa dosiahne 10 μΜ koncová koncentrácia.
V čase 0 a potom v 20-minútových intervaloch sa odčítajú hodnoty fluorescencie (excitácia 360 nm a emisia 460 nm). Skúška sa vykonáva pri teplote miestností, pričom jej obvyklé trvanie je 3 hodiny.
Tak pre slepé pokusy, ako pre pokusy zahŕňajúce vzorky s kolagenázou sa potom vynesie do grafu závislosť fluorescencie od času (údaje z troch opakovaní sa priemerujú). Na stanovenie hodnôt 1C5U sa zvolí časový bod, ktorý poskytuje dobrý signál (slepý pokus) a ktorý sa nachádza v lineárnej časti krivky (zvyčajne okolo asi 120 minút). Hodnota v čase 0 sa používa v prípade všetkých koncentrácií všetkých zlúčenín ako referenčná hodnota, ktorá sa odčíta od údajov v čase 120 minút. Údaje sa vynášajú do grafu ako koncentrácia inhibítora proti percentuálnemu potlačeniu (podiel fluorescencie inhibítora a fluorescencie samotnej kolagenázy vynásobený číslom 100). Hodnoty IC50 sa určia z koncentrácie inhibítora, ktorá poskytuje signál predstavujúci 50 % potlačenie.
Pokiaľ sú uvedené hodnoty IC50 nižšie ako 0,03 μΜ, potom sa inhibitory skúšajú v koncentráciách 0,3 μΜ, 0,03 μΜ, 0,003 μΜ a 0,0003 μΜ.
Inhibícia želatinázy (MMP-2)
Inhibícia aktivity želatinázy sa vykonáva pri použití substrátu Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Mc)-His-Ala-Lys-(NMA)-NH2 (10 μΜ) za rovnakých podmienok, aké sú opísané v súvislosti so skúškou inhibicie ľudskej kolagenázy (MMP-1).
Zelatináza (72 kD) sa aktivuje 1 mM ΑΡΜΑ (p-aminofcnylmcrkuriacctát) 15 hodín pri 4 °C a potom sa zriedi na koncovú skúškovú koncentráciu 100 ng/ml. Inhibitory sa zriedia rovnakým spôsobom ako pri skúške inhibicie ľudskej kolagenázy (MMP-1), takže sa dosiahnu koncové skúškové koncentrácie 30 μΜ, 3 μΜ, 0,3 μΜ a 0,03 μΜ. Každá koncentrácia sa skúša s tromi opakovaniami. Fluorescencia (excitácia 360 nm, emisia 460 nm) sa odčíta v čase 0 a potom v 20-minútových intervaloch počas 4 hodín.
Hodnoty IC5() sa stanovia tak, ako pri skúške inhibicie ľudskej kolagenázy (MMP-1). Pokiaľ sa uvádza koncentrácia IC5t, nižšia ako 0,03 μΜ, skúšajú sa inhibitory pri konečnej koncentrácii 0,3 μΜ, 0,03 μΜ, 0,003 μΜ a 0,0003 μΜ.
Inhibícia aktivity stromelyzínu (MMP-3)
Skúška inhibicie aktivity stromelyzínu predstavuje modifikovanú spektrofotometrickú skúšku, ktorou opísali Weingarten a Feder (Weingarten H. a Feder J., Spectrophotometric Assay for Vertebrate Collagenase, Anál. Biochem., 147, 437 až 440 (1985)). Hydrolýza tiopeptolidového substrátu [Ac-Pro-Leu-Gly-SCH[CH2CH(CH3)2]CO-Leu-Gly-OC2H5] poskytuje merkaptánový fragment, ktorý jc možné monitorovať v prítomnosti Ellmanovho činidla.
Ľudský rekombinantný prostromelyzín sa aktivuje trypsínom pri pomere 1 μΐ trypsínového rezervného roztoku s koncentráciou 10 mg/ml na 26 pg stromelyzínu. Trypsín a stromelyzín sa inkubujú pri teplote 37 °C počas 15 minút a potom sa na inkubačnú zmes pôsobí počas 10 minút pri 37 °C 10 pl sójového inhibitora trypsínu s koncentráciou 10 mg/ml, s cieľom eliminovať trypsínovú aktivitu.
Skúšky sa vykonávajú v celkovom objeme skúškového tlmivého roztoku (200 mM chlorid sodný, 50 mM MES a 10 mM chlorid vápenatý, pH 6,0) 250 μΐ v 96-jamkových mikrotitračných miskách. Aktivovaný stromelyzín sa zriedi skúškovým tlmivým roztokom na koncentráciu 25 pg/ml. Ellmanove činidlo (3-karboxy-4-nitrofenyldisulfid) sa vyrobí ako IM rezervný roztok v dimetylformamide a potom
SK 283963 Β6 zriedi na 5 mM koncentráciu skúškovým tlmivým roztokom. Do každej jamky sa takto získaný zriedený roztok pridá v množstve 50 μΐ, takže koncová koncentrácia je 1 mM.
Pri použití dimetylsulfoxidu sa vyrobia rezervné roztoky inhibítorov s 10 mM koncentráciou a potom sa vykoná ich sériové riedenie skúškovým tlmivým roztokom tak, aby sa pri prídavku 50 μΐ príslušného zriedeného roztoku do vhodnej jamky dosiahla konečná koncentrácia 3 μΜ, 0,3 μΜ, 0,003 μΜ a 0,0003 μΜ. Pri všetkých podmienkach sa skúšky uskutočňujú vždy s tromi opakovaniami.
Dimetylsulfoxidový rezervný roztok pcptidového substrátu s koncentráciou 300 mM so skúškovým tlmivým roztokom sa zriedi na 15 mM koncentráciu. Skúška sa začne prídavkom 50 μΐ takto získaného zriedeného roztoku do každej jamky (dosiahnutá koncová koncentrácia substrátu je teda 3 mM). Jamky so slepými pokusmi obsahujú peptidový substrát a Ellmanove činidlo bez enzýmu. Tvorba produktu sa monitoruje pri 405 nm pri použití zariadenia Molecular Deviccs UVmax Plate Reader.
Hodnoty IC50 sa stanovia rovnakým spôsobom ako pri skúške inhibície kolagenázy.
Inhibícia MMP-13
Ľudský rekombinantný MMP-13 sa aktivuje 2 mM ΑΡΜΑ (p-aminofenylmerkuriacetát) počas 1,5 hodiny pri 37 °C a potom sa zriedi skúškovým tlmivým roztokom (50 mM Tris, pH 7,5, 200 mM chlorid sodný, 5 mM chlorid vápenatý, 20 μΜ chlorid zinočnatý, 0,02 % povrchovo aktívna látka Brij) na koncentráciu 400 ng/ml. Do každej jamky v 96-jamkovej miske microfluor sa pridá 25 μΐ zriedeného enzýmu. V jamke sa enzým pri skúške ešte zriedi v pomere 1 : 4 prídavkom inhibítora a substrátu, takže jeho konečná koncentrácia pri skúške je 100 mg/ml.
Vyrobia sa dimetylsulfoxidové rezervné roztoky inhibítorov s koncentráciou 10 mM, ktoré sa potom zriedia skúškovým tlmivým roztokom pri použití systému riedenia inhibítora, ktorý je uvedený v skúške inhibície ľudskej kolagenázy (MMP-1). Do jamiek misky microfluor sa pridá vždy 25 μΐ roztoku s každou koncentráciou (3 opakovania). Konečná koncentrácia pri skúške jc 30 μΜ, 3 μΜ, 0,3 μΜ a 0,03 μΜ.
Substrát (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) sa spracuje tak, ako pri skúške inhibície ľudskej kolagenázy (MMP-1) a do každej jamky sa pridá vždy 50 μΐ vzniknutého roztoku, čim sa dosiahne koncová skúšková koncentrácia 10 μΜ. Fluorescencia (excitácia 30 nm, emisia 450 nm) sa odčíta v čase 0 a potom každých 5 minút počas 1 hodiny.
Pozitívne kontrolné vzorky obsahujú enzým a substrát bez inhibítora, zatiaľ čo slepé vzorky obsahujú samotný substrát.
Hodnoty IC50 sa stanovia rovnakým spôsobom ako pri skúške inhibície ľudskej kolagenázy (MMP-1). Pokiaľ sú uvedené hodnoty IC50 nižšie ako 0,03 μΜ, potom sa inhibítory skúšajú v konečných koncentráciách 0,3 μΜ, 0,03 μΜ, 0,003 μΜ a 0,0003 μΜ.
Inhibícia produkcie TNF
Schopnosť zlúčenín podľa vynálezu a ich farmaceutický vhodných soli inhibovať produkciu TNF, a teda ich použiteľnosť na liečbu chorôb, pri ktorých dochádza k produkcii TNF, je demonštrovaná nasledujúcou skúškou in vitro.
Z anti-koagulovanej ľudskej krvi sa izolujú ľudské jednojadrové bunky pri použití jednostupňového separačného postupu Ficoll-hypaque. Jednojadrové bunky sa tri-krát premyjú v Hanksovom vyváženom soľnom roztoku (HBSS) s dvojmocnými katiónmi a resuspendujú na hustotu 2 x 105/ml v HBSS s obsahom 1 % BSA. Diferenciálne počty stanovené pri použití analyzátora Abbott Celí Dyn 3500 ukazujú, že v týchto prípravkoch monocyty tvoria 17 až 24 % celkového počtu buniek.
Do 96-jamkových misiek s plochým dnom (Costar) sa umiestni vždy 180 μΙ vzniknutej suspenzie buniek. Prídavkom skúšanej zlúčeniny a LPS (koncová koncentrácia 100 ng/ml) sa objem v každej jamke upraví na hodnotu 200 μΐ. Skúšky sa za všetkých podmienok vykonávajú s tromi opakovaniami. Po štvorhodinovej inkubácii pri 37 °C v inkubátore so zvlhčenou atmosférou obsahujúcou oxid uhličitý sa misky vyberú a uskutoční sa centrifugácia (10 minút pri asi 250 x g). Supematanty sa oddelia a analyzujú na TNF-α pri použití súpravy R&D ELISA.
Na podávanie cicavcom, vrátane človeka, s cieľom inhibície matričných metaloproteináz alebo produkcie faktora nekrózy nádorov (TNF) sa môžu použiť rôzne konvenčné spôsoby, ako napríklad orálne, parenterálne a topické podávanie. Zvyčajne sa bude účinná zlúčenina podávať orálne alebo parenterálne v dávke v rozmedzí od asi 0,1 do asi 25 mg/kg telesnej hmotnosti liečeného subjektu za deň, pričom prednostná denná dávka bude ležať približne v rozmedzí od 0,3 do 5 mg/kg. V závislosti od stavu liečeného subjektu bude nutne dochádzať k určitým variáciám dávkovania. Vhodnú dávku pre individuálneho pacienta Stanovi v každom prípade ošetrujúci lekár.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné podávať v podobe širokej palety rôznych dávkovacích foriem, v ktorých budú terapeuticky účinné zlúčeniny podľa vynálezu prítomné v koncentrácii v rozmedzí od asi 5,0 do asi 70 % hmotnostných.
Na orálne podávanie je možné použiť tablety obsahujúce rôzne excipienty, ako je mikrokryštalická celulóza, citrát sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycín spolu s rôznymi rozvoľňovadlami, ako je škrob (prednostne kukuričný, zemiakový alebo tapiokový škrob), kyselina algínová a určité komplexné kremičitany a tiež granulačnými spojivami, ako je polyvinylpyrolidón, sacharóza, želatína a živica. Často sú na tabletovanie tiež veľmi užitočné lubrikačné činidlá, ako je stearan horečnatý, laurylsulfát sodný a mastenec. Pevné zmesi podobného typu je tiež možné použiť ako náplne pre želatínové tobolky; ako prednostné látky je v tejto súvislosti možné uviesť tiež laktózu a vysokomolekulárne polyetylénglykoly. Keď sa majú na orálne podávanie použiť vodné suspenzie a/alebo elixíry, mieša sa účinná prísada s rôznymi sladidlami alebo látkami zlepšujúcimi chuť, pigmentmi alebo farbivami a keď je to potrebné, emulgátormi a/alebo suspenznými činidlami, ako tiež s takými riedidlami, ako je voda, etanol, propylénglykol, glycerol a ich rôzne zmesi. V prípade podávania zvieratám sú tieto látky výhodne zahrnuté do krmív pre zvieratá alebo vody na pitie v koncentrácii 5 až 5000 ppm, prednostne 25 až 500 ppm.
Na parenterálne podávanie, napr. intramuskuláme, intraperitoneálne, subkutánne a intravenózne podávanie, sa zvyčajne používajú sterilné injekčné roztoky účinných prísad. Pritom sa môžu použiť roztoky terapeuticky účinnej zlúčeniny podľa vynálezu buď v sezamovom, alebo arašidovom oleji, alebo tiež vo vodnom propylénglykole. Hodnota pH vodných roztokov by mala byť, pokiaľ je to potrebné, vhodným spôsobom nastavená a upravená, prednostne na hodnotu vyššiu ako 8 a kvapalné riedidlo by malo byť najskôr izotonizované. Také vodné roztoky sú vhodné na podávanie vo forme intravenóznych injekcií. Olejové roztoky sú vhodné na intraartikulárne, intramuskulárne a subkutánne injekčné podávanie. Všetky tieto roztoky sa vyrábajú za sterilných podmienok v súlade so štandardnými farmaceutickými technológiami, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe. V prípade podávania zvieratám môžu byť tieto zlúčeniny podávané intramuskulárne alebo subkutánne, pričom úroveň dennej dávky leží v rozmedzí od asi 0,1 do asi 50 mg/kg, výhodne od 0,2 do 10 mg/kg, a je možné ju podávať vo forme jedinej alebo až troch čiastkových dávok.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Preparatívny postup A 4-(4-Fluórfcnoxy)benzénsulfonylchlorid
Chlórsulfónová kyselina (26 ml, 0,392 mol) sa za mechanického miešania prikvapká k ľadom chladenému 4-fluórfenoxybenzénu (36,9 g, 0,196 mmol). Po dokončení prídavku sa reakčná zmes 4 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom naleje do ľadovej vody. Produkt, 4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylchlorid (18,6 g, 33 %), sa zhromaždí filtráciou a vysuší na vzduchu.
Preparatívny postup B 4-(3-Metylbutoxy)benzénsulfonát sodný
Roztok 4-hydroxybenzénsulfonovej kyseliny (10,0 g,
43.1 mmol) a hydroxidu sodného (3,3 g, 83 mmol) vo vode (40 ml) sa zmieša s roztokom 1 -jód-3-metylbutánu (11,3 ml, 86,4 mmol) v izopropylalkohole (60 ml). Výsledná zmes sa 2 dni zahrieva k spätnému toku, potom sa z nej pri zníženom tlaku odparí izopropylalkohol. Titulná zlúčenina (10,0 g, 87 %) sa zhromaždí filtráciou za premývania izopropylalkoholom.
Preparatívny postup C 4-(3-Metylbutoxy)benzénsulfonylchlorid
Zmes 4-(3-mctylbutoxy)benzénsulfonátu (2,5 g, 9,4 mmol), tionylchloridu (10 ml) a 5 kvapiek N,N-dimetylformamidu sa 5 hodín zahrieva k spätnému toku, ochladí a odparí sa z nej prebytok tionylchloridu. Zvyšok sa vyberie do etylacetátu, Etylacetátový roztok sa ochladí v ľadovom kúpeli a pridá sa k nemu voda. Organická fáza sa oddelí, premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí sa z nej rozpúšťadlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (2,34 g, 95 %).
Preparatívny postup D 4-(2-Cyklopentyletoxy)benzénsulfonát sodný
Roztok 4-hydroxybenzénsulfónovej kyseliny (6,5 g,
28.2 mmol) a hydroxidu sodného (2,2 g, 55 mmol) vo vode (15 mi) sa zmieša s roztokom 2-(brómetyl)cyklopentánu (15,0 g, 84,7 mmol) v izopropylalkohole (40 ml). Výsledná zmes sa 2 dni zahrieva k spätnému toku, potom sa z nej pri zníženom tlaku odparí izopropylalkohol. Zlúčenina uvedená v nadpise (4,7 g, 57 %) sa zhromaždí filtráciou za premývania izopropylalkoholom.
Preparatívny postup E 4-(3-Metylbutoxy)benzénsulfonylchlorid
Zmes 4-(2-cyklopentyletoxy)benzénsulfonátu sodného (2,5 g, 8,6 mmol), tionylchloridu (15 ml) a niekoľkých kvapiek Ν,Ν-dimetylformamidu sa 5 hodín zahrieva k spätnému toku, ochladí a odparí sa z nej prebytok tionylchloridu. Zvyšok sa vyberie do etylacetátu. Etylacetátový roztok sa ochladí v ľadovom kúpeli a pridá sa k nemu voda. Organická fáza sa oddelí, premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí sa z nej rozpúšťadlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (2,24 g, 90 %).
Preparatívny postup F 4'-Fluórbifenylsulfunylchlorid
Chlórsulfónová kyselina (8,7 ml, 0,13 mmol) sa za miešania v ľadovom kúpeli prikvapká k 4-fluórbifenylu (10,2 g, 59 mmol). V miešaní za chladenia ľadom sa pokračuje počas 0,5 hodiny, potom sa reakčná zmes naleje na ľad. Výsledná biela zrazenina sa zhromaždí filtráciou a rozpustí v chloroforme. Chloroformový roztok sa premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje na biely pevný zvyšok. Požadovaný produkt, 4'-fluórbifenylsulfonylchlorid (4,3 g, 27 %), sa od nežiaduceho vedľajšieho produktu, 4'-fluórbifenylsulfónovej kyseliny, oddelí tak, že sa 4'-fluórbifenylsulfónová kyselina nechá vykryštalizovať z etylacetátu a 4'-fluórbifenylsulfonylchlorid sa nechá vykryštalizovať z hexánu.
Preparatívny postup G 4-(4-Fluórbenzyloxy)bcnzénsulfonát
K roztoku 4-hydroxybenzénsulfónovej kyseliny (5,13 g, 22,1 mmol) v IM vodnom roztoku hydroxidu sodného (23 ml) sa pridá roztok 4-fluórbenzylbromidu (3,3 ml, 26,5 mmol) v etanole (20 ml). Výsledná zmes sa 2 dni zahrieva k spätnému toku, ochladí a nechá stáť, pričom sa z nej vylúči biela pevná látka. Vylúčený produkt, 4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonát sodný (4,95 g, 74 %) sa zhromaždí filtráciou za premývania etylacetátom a dietyléterom.
Preparatívny postup H 4-(4-Fluórbenzyloxy)benzénsulfonylchlorid
K suspenzii 4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonátu (0,5 g, 1,64 mmol) v metylénchloride (5 ml) sa pridá chlorid fosforečný (275 mg, 1,31 mmol). Výsledná zmes sa 7 hodín zahrieva k spätnému toku, ochladí v ľadovom kúpeli a rozloží vodou (15 ml). Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a skoncentruje. Získa sa 4-(4-fluórbenzyloxy) benzénsulfonylchlorid vo forme bielej pevnej látky (130 mg, 26 %).
Preparatívny postup I 4-(4-Chlórfenoxy)benzénsulfonylchlorid
Chlórsulfónová kyselina (9,7 ml, 0,147 mmol) sa pri teplote miestnosti za miešania prikvapká k 4-chlórfenoxybcnzcnu (12,6 ml, 73,4 mmol). Po dokončení prídavku sa vzniknutá zmes 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a potom naleje do ľadovej vody. Pevná látka sa zhromaždí filtráciou, vysuší na vzduchu a prekryštalizuje z petroléteru a etylacetátu. Získa sa 4-(4-chlórfenoxy)benzénsulfonylchlorid (7,43 g, 33 %).
Príklad 1
Hydroxyamid l-(4-metoxybenzénsulfonylamino)cyklopentán-1-karboxylovej kyseliny (A) K roztoku 1-aminocyklopentán-l -karboxylovej kyseliny (6,0 g, 46,5 mmol) a trietylamínu (14 ml, 100 mmol) v dioxáne (90 ml) a vode (90 ml) sa pridá 4-metoxy benzénsulfonylchlorid (10,6 g, 51,3 mmol). Výsledná zmes sa 4 hodiny mieša pri teplote miestnosti, okyslí vodným IM roztokom kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje dvakrát etylacetátom. Spojené etylacetátové extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Zlatohnedý pevný zvyšok sa trituruje s chloroformom, čím sa získa l-(4-metoxybenzénsulfonylamino)cyklopentán-l-karboxylová kyselina vo forme bielej pevnej látky (5,42 g, 39 %).
(E3) K roztoku l-(4-metoxybenzénsulfonylamino)cyklopentán-1-karboxylovej kyseliny (4,65 g, 15,2 mmol) a trietylamínu (2,5 ml, 17,9 mmol) v metylénchloride (120 ml) sa pridá (benzotriazol-1-yloxy)tris(dimetylamino)-fosfóniumhexafluórfosfát (7,4 g, 16,3 mmol). Výsledná zmes sa 2,5 dňa mieša pri teplote miestnosti a odparí sa z nej rozpúšťadlo. Zvyšok sa vyberie do etylacetátu. Etylacetátový roztok sa premyje postupne 0,5 M vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí sa z nej rozpúšťadlo. Získa sa benzotriazol-1-ylester l-(4-metoxybenzénsulfonylaminojcyklopentánkarboxylovej kyseliny vo forme žltej pevnej látky. Táto látka sa rozpusti v
N, N-dimetylformamide (120 ml). K vzniknutému roztoku sa pridá diizopropyletylamín (5,3 ml, 30 mmol) a hydrochlorid O-benzylhydroxylamínu (3,2 g, 20 mmol). Výsledná zmes sa 20 hodín zahrieva v olejovom kúpeli, potom sa z nej odparí rozpúšťadlo. K zvyšku sa pridá etylacetát, vzniknutá zmes sa prefiltruje, čím sa zhromaždí biela pevná látka. Filtrát sa premyje postupne 0,5 M vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej , vodným nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokom chloridu sodného a odparí sa z nej rozpúšťadlo. Pevný zvyšok sa spojí s bielou pevnou látkou izolovanou filtráciou a trituruje s etylacetátom. Získa sa benzyloxyamid l-(4-metoxybenzénsulfonylamino)cyklopentán-1 -karboxylovej kyseliny vo forme bielej pevnej látky (2,92 g, 47 %).
(C) Roztok benzyloxyamidu 1 -(4-metoxybenzénsulfonylamino)cyklopentán-l-karboxylovej kyseliny (1,50 g, 3,71 mmol) v metanole (200 ml) sa zmieša s 5 % paládiom na sírane bámatom (0,75 g). Vzniknutá zmes sa 3,5 hodiny hydrogenuje v Parrovom zariadení za tlaku 0,3 MPa, potom sa z nej filtráciou cez nylonový filter s veľkosťou oka
O, 45 pm odstráni katalyzátor. Filtrát sa skoncentruje, čím sa získa hydroxyamid 1 -(4-metoxybenzénsulfonylamino)cyklopentán-1-karboxylovej kyseliny vo forme bielej pevnej látky (1,13 g, 97 %). MS: 313 (M-l).
Zlúčeniny z príkladov 2 až 8 sa pripravia podobným postupom, aký je opísaný v príklade 1, pri použití uvedených reakčných činidiel.
Príklad 2
Hydroxyamid 1 -(4-metoxybenzénsulfonylamino)cyklohexán-1-karboxylovej kyseliny
1-Aminocyklohexán-l-karboxylová kyselina; 4-metoxybenzénsulfonylchiorid. MS: 327 (M-l)
Príklad 3
Hydroxyamid 1 -[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]cyklopentán-1-karboxylovej kyseliny l-Aminocyklopentán-1-karboxylová kyselina; 4-(4-fluórfenoxyjbenzénsulfonylchlorid. MS: 393 (M-l). Analýza pre C18H19FN2O5S.0,25H2O: vyrátané: C 54,19, H 4,93, N 7,02, zistené: C 54,20, H 5,13, N 7,08
Príklad 4
Hydroxyamid 1 -[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]cyklohexán-1 -karboxylovej kyseliny
1-Aminocyklohexán-l -karboxylová kyselina; 4-(4-fluórfenoxyjbenzénsulfonylchlorid. Prekryštalizovanie z chloroformu. Teplota topenia 174 °C, MS: 407 (M-l)
Príklad 5
Hydroxyamid l-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]cyklopropán-1-karboxylovej kyseliny
1-Aminocyklopropán-l-karboxylová kyselina; 4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylchlorid. Teplota topenia 184 °C. MS: 365 (M-l). Analýza pre CI6H15FN2O5S: vyrátané: C 52,45, H 4,13, N 7,65, zistené: C 52,20, H 4,34, N 7,44
Príklad 6
Hydroxyamid 1 -(4 '-fluórbifenyl-4-sulfonylamino)cyklopentán-1-karboxylovej kyseliny l-Aminocyklopentán-1-karboxylová kyselina; 4'-fluórbifenylsulfonylchlorid. Prekryštalizovanie z chloroformu. Teplota topenia 159 °C, MS: 377 (M-l)
Príklad 7
Hydroxyamid 1 -[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]cyklobután-1-karboxylovej kyseliny
1-Aminocyklobután-l -karboxylová kyselina, 4-(fluórfenoxyjbenzénsulfonylchlorid. MS: 379 (M-l)
Príklad 8
Hydroxyamid 1 -[4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonylamino]-cyklopropánkarboxylovej kyseliny
1-Aminocyklopropán-l-karboxylová kyselina; 4-(4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonylchlorid. MS: 379 (M-l)
Príklad 9 N-Hydroxy-2-(4-metoxybenzénsulfonylamino)-2-metylpropiónamid (A) Roztok hydrochloridu benzylesteru 2-amino-2-metylpropiónovej kyseliny (12,0 g, 52,2 mmol) a 4-metoxybenzénsulfonylchloridu (11,9 g, 57,6 mmol) v dioxáne (100 ml) a vode (100 ml) sa chladí v ľadovom kúpeli a pridá sa k nemu trietylamín (18,2 ml, 0,13 mmol). Potom sa ľadový kúpeľ odstaví a reakčná zmes sa 2 dni mieša pri teplote miestnosti, potom sa z nej pri zníženom tlaku odstránia rozpúšťadlá. Zvyšok sa vyberie do etylacetátu a vody. Vodná vrstva sa oddelí a extrahuje dvakrát etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodným nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, 1 M vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a vodným roztokom chloridu sodného. Po vysušení síranom sodným a odparení rozpúšťadla sa získa žltý olej (19,3 g). Časť tohto zvyšku (10 g) sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 3 : 7, ako elučného činidla. Po prekryštalizovaní zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa benzylester 2-(4-metoxybenzénsulfonylamino)-2-metylpropiónovej kyseliny vo forme bielej pevnej látky (6,59 g, 67 %).
(B) Roztok benzylesteru 2-(4-metoxybenzénsulfonylamino)-2-metylpropiónovej kyseliny (1,5 g, 4,13 mmol) v etanole (80 ml) sa zmieša s 10 % paládiom na uhlíku (0,17 g), Vzniknutá zmes sa 1,5 hodiny hydrogenuje v Parrovom zariadení za tlaku 0,3 MPa, potom sa nechá prejsť cez nylonový filter s veľkosťou oka 0,45 pm, čím sa odstráni katalyzátor. Filtrát sa skoncentruje a získa sa 2-(4-metoxybcnzénsulfonylamino )-2-metylpropiónová kyselina vo forme bielej pevnej látky (1,09 g, 96 %).
(C) Roztok 2-(4-metoxybenzénsulfonylamino)-2-metylpropiónové kyseliny (1,08 g, 3,95 mmol) v metylénchloride (120 ml) sa ochladí v ľadovom kúpeli a postupne sa k nemu pridá trietylamín (2,2 ml, 15,8 mmol), (benzo triazol-l-yloxy)tris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfát (2,6 g, 5,88 mmol) a hydrochlorid O-benzylhydroxylamínu (0,95 g, 5,95 mmol). Výsledná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti a odparí sa z nej rozpúšťadlo. Zvyšok sa vyberie do etylacetátu. Etylacetátový roztok sa premyje postupne 1 M vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a odparí sa z nej rozpúšťadlo. Olejovitý zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a hexánov v pomere 1 : 2, ako elučného činidla. Získa sa požadovaný produkt N-benzyloxy-2-(4-metoxybenzénsulfonylamino)-2-metylpropiónamid (1,41 g, 95%).
(D) Roztok N-benzyloxy-2-(4-metoxybenzénsulfonylamino)-2-metylpropiónamidu (1,40 g, 3,70 mmol) v metanole (80 ml) sa zmieša s 5 % paládiom na sírane bárnatom (0,75 g). Vzniknutá zmes sa 1,5 hodiny hydrogenuje v Parrovom zariadení za tlaku 0,3 MPa, potom sa z nej filtráciou cez nylonový filter s veľkosťou oka 0,45 pm odstráni katalyzátor. Filtrát sa skoncentruje, čím sa získa N-hydroxy-2-(4-metoxybenzénsulfonylamino)-2-metylpropiónamid vo forme bielej pevnej látky (1,06 g, 100 %) s teplotou topenia 122 až 125 °C. MS: 289 (M+l), Analýza pre CjiHijNjOsS: vyrátané: C 45,82, H 5,59, N 9,72, zistené: C 45,88, H 5,60, N 9,69.
Zlúčeniny z príkladu 10 až 12 sa pripravia podobným postupom, aký je opísaný v príklade 9, pri použití uvedených reakčných činidiel.
Príklad 10 2-[4-(4-Fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]-N-hydroxy-2-metylpropiónamid
Hydrochlorid benzylesteru 2-amino-2-metylpropiónovej kyseliny; 4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylchlorid.
Teplota topenia 133 až 134 °C. MS: 369 (M+l). Analýza pre C|6H17FN2O5S: vyrátané: C 52,17, H 4,65, N 7,60. zistené: C 52,21, H 4,83, N 7,80.
Príklad 11 N-Hydroxy-2-metyl-2-[4-(3-metylbutoxy)benzénsulfonylaminopropiónamid
Hydrochlorid benzylesteru 2-amino-2-metylpropiónovej kyseliny; 4-(3-metylbuto.xy)benzénsulfonylchlorid. Prekryštalizovanie zo zmesi etylacetátu a hexánu. Teplota topenia 126,5 až 128 °C. MS: 343 (M-l). Analýza pre CI5H24N2O5S: vyrátané: C 52,31, H 7,02, N 8,13, zistené: C 52,30, H 7,07, N 8,16.
Príklad 12
2-[4-(2-Cyklopentyletoxy)benzénsulfonylamino]-N-hydroxy-2-metylpropiónamid
Hydrochlorid benzylesteru 2-amino-2-metylpropiónovej kyseliny; 4-(2-cyklopentyletoxy)benzénsulfonylchlorid. Prekryštalizovanie zo zmesi etylacetátu a hexánu. Teplota topenia 126 až 127 °C. MS: 369 (M-l). Analýza pre C]7H26N2O5S: vyrátané: C 55,12, H 7,07, N 7,56, zistené: C 55,46, H 7,09, N 7,38.
Príklad 13 N-Hydroxy-2-metyl-2-(5-pyridin-2-yltiofén-2-sulfonylamino)propiónamid (A) K roztoku 2-amino-2-mctylpropiónovcj kyseliny (2,0 g, 19,4 mmol) v 1 M vodnom roztoku hydroxidu sodného (45 ml) a dioxánu (45 ml) sa pridá 5-pyridin-2-yltiofén-2-sulfonylchlorid (8,41 g, 32,4 mmol). Výsledná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nej ďalší IM vodný roztok hydroxidu sodného (45 ml). Reakčná zmes sa potom extrahuje etylacetátom. Organické extrakty sa odložia. Vodná vrstva sa okyslí 1 M roztokom kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje etylacetátom. Etylacetátové frakcie sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú. Získa sa 2-metyl-2-(5-pyridin-2-yltiofén-2-sulfonylamino)propiónová kyselina vo forme bielej pevnej látky (2,18 g, 34 %).
(B) K roztoku 2-metyl-2-(5-pyridin-2-yltiofén-2-sulfonylaminojpropiónovej kyseliny (1,60 g, 4,91 mmol) v metylénchloride (160 ml) sa pridá trietylamín (2,3 ml, 16,5 mmol), (benzotriazol-l-yloxy)tris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfát (2,4 g, 5,41 mmol) a hydrochlorid O-(2-trimetylsilyletyl)hydroxylamínu (92 g, 5,41 mmol). Výsledná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom sa z nej odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa vyberie do etylacetátu. Etylacetátový roztok sa premyje vodou, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí sa z nej rozpúšťadlo. Penový zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a hexánov v pomere 3 : 2, ako elučného činidla, čím sa izoluje požadovaný produkt, 2-metyl-2-(5-pyridin-2-yltiofén-2-sulfonylamino)-N-(2-trimetylsilyletoxy)propiónamid (220 mg, 10 %) vo forme bielej pevnej látky.
(C) 2-Metyl-2-(5-pyridin-2-yltiofén-2-sulfonylamino)-N-(2-triemtylsilanyletoxy)propiónamid (80 mg, 0,18 mmol) sa rozpustí v trifluóroctovej kyseline. Výsledný roztok sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom sa z nej pri zníženom tlaku odparí trifluóroctová kyselina. Zvyšok sa predestiluje s metanolom. Získa sa N-hydroxy-2-metyl-2-(5-pyridin-2-yltiofén-2-sulfonylamino)propiónamid vo forme žltého oleja (60 mg, 97 %), ktorý sa nechá vykryštalizovať z etanolu. Teplota topenia: 165 až 166 °C. MS: 342 (M+l).
Zlúčeniny z. príkladov 14 a 15 sa pripravia podobným postupom, aký je opísaný v príklade 13, pri použití uvedených reakčných činidiel.
Príklad 14
Hydroxyamid 1 -(5-pyridin-2-yltiofén-2-sulfonylamino)cyklopentán-1-karboxylovej kyseliny
1-Aminocyklopentán-l-karboxylová kyselina; 5-pyridin-2-yltiofén-2-sulfonylchlorid. MS: 368 (M+l)
Príklad 15
Hydroxyamid 1 -[4-(4-chlórfenoxy)benzénsulfonylamino]cyklopropán-1-karboxylovej kyseliny
1-Aminocyklopropán-l -karboxylová kyselina; 4-(4-chlórfenoxyjbenzénsulfonylchlorid. MS: 381 (M-l)

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty arylsulfonylaminohydroxámovej kyseliny všeobecného vzorca (I)
    HO
    NI
    H (I).
    kde
    R1 a R2 predstavuje každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinu, trifluórmetylalkyl skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl(difluórmetylén)skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl(difluórmetylénalkyl)skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, aryískupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, arylalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo
    R1 a R2 spolu môžu tvoriť cykloalkylový kruh s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylový kruh s 3 až 6 atómami uhlíka anelovaný k benzoskupine alebo skupinu všeobecného vzorca kde n a m predstavuje každý nezávisle číslo 1 alebo 2; a
    X predstavuje skupinu CF2, síru, kyslík alebo skupinu NR3, kde R3 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aryískupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, arylalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfonylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka alebo acylskupinu; a
    Q predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, aryloxyarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových časti, arylarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, arylarylalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylheteroarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, aryloxyheteroarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, heteroarylheteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v každej z heteroarylových častí, heteroarylarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, alkylarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, alkoxyarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, arylalkoxyarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, arylalkoxyalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroaryloxyarylskupinu s 2 až 9 atómami v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, alkylheteroarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, alkoxyheteroarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, arylalkoxyheteroarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroaryloxyheteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v každej z heteroarylových častí, aryloxyalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroaryloxyalkylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, alkylheteroaryloxyarylskupinu s 1 až 6 v alkylovej, 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, alkylaryloxyheteroarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej, 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, aikoxyaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, alkoxyhetcroaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej, 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti alebo alkoxyaryloxyheteroarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej, 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, pričom každá z arylskupín jc prípadne substituovaná fluórom, chlórom, brómom, alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo perfluóralkylskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka;
    a ich farmaceutický vhodné soli.
  2. 2. Deriváty arylsulfonylaminohydroxámovej kyseliny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde R1 a R2 spolu tvoria cykloalkylový kruh s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylový kruh s 3 až 6 atómami uhlíka anelovaný k benzoskupíne alebo skupinu všeobecného vzorca kde m a n predstavuje každý nezávisle číslo 1 alebo 2; X predstavuje skupinu CF2, síru, kyslík alebo skupinu NR3, kde R3 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aryískupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, arylalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfonylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka alebo acylskupinu.
  3. 3. Deriváty arylsulfonylaminohydroxámovej kyseliny všeobecného vzorca (1) podľa nároku 2, kde R1 a R2 spolu tvoria cykloalkylový kruh s 3 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylový kruh s 3 až 6 atómami uhlíka anelovaný k benzoskupine.
  4. 4. Deriváty arylsulfonylaminohydroxámovej kyseliny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde Q predstavuje aryískupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, arylarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, aryloxyarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, aryloxyheteroarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, heteroarylheteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v každej z heteroarylových častí, arylheteroarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroarylarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti alebo heteroaryloxyarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti.
  5. 5. Deriváty arylsulfonylaminohydroxámovej kyseliny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 4, kde Q predstavuje aryloxyarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí.
  6. 6. Deriváty arylsulfonylaminohydroxámovej kyseliny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde R1 a R1 predstavuje každý nezávisle alkylskupinu s I až 6 atómami uhlíka.
  7. 7. Deriváty arylsulfonylaminohydroxámovej kyseliny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde R1 a R2 spolu tvoria cykloalkylový kruh s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylový kruh s 3 až 6 atómami uhlíka anelovaný k benzoskupine alebo skupinu všeobecného vzorca kde m a n predstavuje každý nezávisle číslo I alebo 2; X predstavuje skupinu CF2, síru, kyslík alebo skupinu NR3, kde R3 predstavuje vodík, alkylskupinu s I až 6 atómami uhlíka, arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, arylalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfonylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka alebo acylskupinu; a Q predstavuje arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, arylarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, aryloxyarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, aryloxyheteroarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroaryiskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, heteroarylheteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v každej z heteroarylových častí, arylheteroarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroarylaryl skupín u s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti alebo heteroaryloxyarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti.
  8. 8. Deriváty arylsulfonylaminohydroxámovej kyseliny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde R1 a R2 spolu tvoria cykloalkylový kruh s 3 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylový kruh s 3 až 6 atómami uhlíka anelovaný k benzoskupine; a Q predstavuje arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, arylarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, aryloxyarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, aryloxyheteroarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroaryiskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, heteroarylheteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v každej z heteroarylových častí, arylheteroarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroarylarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti alebo heteroaryloxyarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti.
  9. 9. Deriváty arylsulfonylaminohydroxámovej kyseliny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde R' a R2 predstavujú každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a Q predstavuje arylskupinu so 6 až 10 atómami uh líka, arylarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, aryloxyarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, aryloxyheteroarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroaryiskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, heteroarylheteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v každej z heteroarylových častí, arylheteroarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroarylarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti alebo heteroaryloxyarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti.
  10. 10. Deriváty arylsulfonylaminohydroxámovej kyseliny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde R’ a R2 predstavujú každý nezávisle alkylskupinu s l až 6 atómami uhlíka; a Q predstavuje aryloxyarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí.
  11. 11. Derivát arylsulfonylaminohydroxámovej kyseliny podľa nároku 1, ktorým jc hydroxyarnid 3-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]azetidín-3-karboxylovej kyseliny;
    hydroxyamid 4-[4-(4-fluórfenoxy)ben7énsulfonylamino]piperidín-4-karboxylovej kyseliny;
    hydroxyamid 1 -[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]cyklopropán-1-karboxylovej kyseliny;
    hydroxyamid l -[4-(4-chlórfenoxy)benzénsulfonylamino]cyklopropán-1-karboxylovej kyseliny;
    hydroxyamid 1 -[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]cykIobután-1-karboxylovej kyseliny;
    hydroxyamid 1 -[4-(4-chlórfenoxy)benzénsulfonylamino]cyklobután-1-karboxylovej kyseliny;
    hydroxyamid 1 -[4-(4-fluórfenoxy)bcnzénsulfonylamino]cyklopentán-l-karboxylovej kyseliny;
    hydroxyamid 1 -[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonyIamino]cyklohexán-1-karboxylovej kyseliny;
    2-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]-N-hydroxy-2-metylpropiónamid;
    2-[4-(4-chlórfenoxy)benzénsulfonylamino]-N-hydroxy-2-metylpropiónamid;
    N-hydroxy-2-metyl-2-(5-pyridin-2-yltiofén-2-suIfonylamino)-propiónamid;
    hydroxyamid 1 -(5-pyridin-2-yltíofén-2-sulfonylamino)cyklopentán-1-karboxylovej kyseliny;
    hydroxyamid l-(4'-fluórbifenyl-4-sulfonylamino)cyklopropán-1 -karboxylovej kyseliny;
    hydroxyamid 1 -(4'-fluórbifenyl-4-sulfonylamino)cyklobután-1-karboxylovej kyseliny;
    hydroxyamid l-(4'-fluórbifenyl-4-sulfonylamino)cyklopentán-1-karboxylovej kyseliny;
    hydroxyamid 2-(4-metoxybenzénsulfonylamino)indan-2-karboxylovej kyseliny a hydroxyamid 2-[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonylamino]indán-2-karboxylovej kyseliny.
  12. 12. Farmaceutický prostriedok a) na liečenie stavu zvoleného zo súboru skladajúceho sa z artritídy, rakoviny, ulcerácie tkanív, degenerácie makuly, restenózy, periodonálnej choroby, epidermolysis bullosa, skleritídy, v kombinácii so štandardnými nesteroidnými protizápalovými liečivami a analgetikami a v kombinácii s cytotoxickými protirakovinovými činidlami, a iných chorôb charakterizovaných aktivitou matričnej metaloproteinázy, ako tiež AIDS, sepsy, septického šoku a iných chorôb zahŕňajúcich produkciu faktora nekrózy nádorov (TNF) alebo b) na inhibiciu matričných mctaloprotcináz alebo produkcie faktora nekrózy nádorov (TNF) pri cicavcoch, vrátane človeka, vyznačujúci sa tým, že obsahuje derivát
    SK 283963 Β6 arylsulfonylaminohydroxámovej kyseliny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ v množstve, ktoré je účinné na také liečenie alebo inhibíciu a farmaceutický vhodný nosič.
  13. 13. Deriváty arylsulfonylaminohydroxámovej kyseliny všeobecného vzorca (1) podľa nároku 1 alebo ich farmaceutický vhodné soli na použitie ako liečivá na inhibiciu (a) matričných metaloproteináz alebo (b) produkcie faktora nekrózy nádorov (TNF) pri cicavcoch, vrátane človeka.
  14. 14. Deriváty arylsulfonylaminohydroxámovej kyseliny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo ich farmaceutický vhodné soli na použitie ako liečivá na liečenie stavov zvolených so súboru skladajúceho sa z artritídy, rakoviny, ulcerácie tkanív, degenerácie makuly, restenózy, periodontálnej choroby, epidermolysis bullosa, skleritidy, pričom zlúčenina všeobecného vzorca (I) môže byť použitá v kombinácii so štandardnými nesteroidnými protizápalovými liečivami a analgetikami alebo v kombinácii s cytotoxickými protirakovinovými činidlami, a iných chorôb charakterizovaných aktivitou matričnej metaloproteinázy, ako tiež AIDS, sepsy, septického šoku a iných chorôb zahŕňajúcich produkciu faktora nekrózy nádorov (TNF), pri cicavcoch, vrátane človeka.
    Koniec dokumentu
SK1012-99A 1997-02-03 1998-01-12 Deriváty arylsulfonylaminohydroxamovej kyseliny, farmaceutický prostriedok, spôsob inhibície matričných metaloproteináz alebo produkcie faktora nekrózy nádorov SK283963B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3685797P 1997-02-03 1997-02-03
PCT/IB1998/000023 WO1998033768A1 (en) 1997-02-03 1998-01-12 Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK101299A3 SK101299A3 (en) 2002-04-04
SK283963B6 true SK283963B6 (sk) 2004-06-08

Family

ID=21891041

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1012-99A SK283963B6 (sk) 1997-02-03 1998-01-12 Deriváty arylsulfonylaminohydroxamovej kyseliny, farmaceutický prostriedok, spôsob inhibície matričných metaloproteináz alebo produkcie faktora nekrózy nádorov

Country Status (43)

Country Link
US (1) US6303636B1 (sk)
EP (1) EP0977733B1 (sk)
JP (1) JP3765584B2 (sk)
KR (1) KR100317146B1 (sk)
CN (1) CN1113862C (sk)
AP (1) AP826A (sk)
AR (1) AR011101A1 (sk)
AT (1) ATE248812T1 (sk)
AU (1) AU721748B2 (sk)
BG (1) BG64308B1 (sk)
BR (1) BR9807815A (sk)
CA (1) CA2279276C (sk)
CO (1) CO4920234A1 (sk)
DE (1) DE69817801T2 (sk)
DK (1) DK0977733T3 (sk)
DZ (1) DZ2410A1 (sk)
EA (1) EA002594B1 (sk)
ES (1) ES2202796T3 (sk)
GT (1) GT199800025A (sk)
HK (1) HK1026203A1 (sk)
HN (1) HN1998000011A (sk)
HR (1) HRP980058B1 (sk)
HU (1) HUP0000852A2 (sk)
ID (1) ID22799A (sk)
IL (2) IL131042A (sk)
IS (1) IS1950B (sk)
MA (1) MA26471A1 (sk)
MY (1) MY121754A (sk)
NO (1) NO313631B1 (sk)
NZ (1) NZ336840A (sk)
OA (1) OA11081A (sk)
PA (1) PA8445801A1 (sk)
PE (1) PE57799A1 (sk)
PL (1) PL335027A1 (sk)
PT (1) PT977733E (sk)
SK (1) SK283963B6 (sk)
TN (1) TNSN98019A1 (sk)
TR (1) TR199901849T2 (sk)
TW (1) TW509668B (sk)
UA (1) UA63935C2 (sk)
UY (1) UY24866A1 (sk)
WO (1) WO1998033768A1 (sk)
ZA (1) ZA98823B (sk)

Families Citing this family (292)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU746877B2 (en) * 1997-07-31 2002-05-02 Procter & Gamble Company, The Acyclic metalloprotease inhibitors
PA8469301A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimientos para la preparacion de acidos hidroxamicos.
GT199900044A (es) * 1998-04-10 2000-09-14 Procedimientos para preparar haluros de fenoxifenilsulfonilo.
PA8469601A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimiento para alquilar sulfonamidas impedidas estericamente
UA59453C2 (uk) * 1998-08-12 2003-09-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні гідроксипіпеколат гідроксамової кислоти як інгібітори матричних металопротеїназ
US6762178B2 (en) 1999-01-27 2004-07-13 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6200996B1 (en) 1999-01-27 2001-03-13 American Cyanamid Company Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6225311B1 (en) 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
US6313123B1 (en) 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
US6277885B1 (en) 1999-01-27 2001-08-21 American Cyanamid Company Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6326516B1 (en) 1999-01-27 2001-12-04 American Cyanamid Company Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
EP1147085B1 (en) 1999-01-27 2005-11-16 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors / tnf-alpha converting enzyme (tace) inhibitors
JP2002538136A (ja) 1999-03-03 2002-11-12 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー アルケニルおよびアルキニル含有メタロプロテアーゼ阻害剤
US6566381B1 (en) 1999-03-03 2003-05-20 The Procter & Gamble Company Hetero-substituted metalloprotease inhibitors
WO2000058280A1 (fr) * 1999-03-26 2000-10-05 Shionogi & Co., Ltd. Derives de sulfonamide carbocyclique
DE60003863T2 (de) 1999-03-31 2004-04-22 Pfizer Products Inc., Groton Dioxocyclopentylhydroxamsäure
DE60006523T2 (de) 1999-05-28 2004-08-12 Pfizer Products Inc., Groton `3-(arylsulfonylamino)-tetrahydropyran-3-carbonsäure hydroxamide
HN2000000052A (es) * 1999-05-28 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Hidroxiamidas de acidos 3- (arilsulfonilamino)- tetrahidrofuran-3-carboxilicos.
GB9918684D0 (en) * 1999-08-09 1999-10-13 Novartis Ag Organic compounds
IL138686A0 (en) * 1999-10-01 2001-10-31 Pfizer Prod Inc α- SULFONYLAMINO HYDROXAMIC ACID INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES FOR THE TREATMENT OF PERIPHERAL OR CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
US7141607B1 (en) 2000-03-10 2006-11-28 Insite Vision Incorporated Methods and compositions for treating and inhibiting retinal neovascularization
WO2001070691A1 (en) 2000-03-21 2001-09-27 The Procter & Gamble Company Heterocyclic side chain containing, n-substituted metalloprotease inhibitors
IL151124A0 (en) * 2000-03-21 2003-04-10 Procter & Gamble Heterocyclic side chain containing metalloprotease inhibitors
AU2001245862A1 (en) 2000-03-21 2001-10-03 The Procter & Gamble Company Difluorobutyric acid metalloprotease inhibitors
AU2001290131B2 (en) * 2000-09-29 2007-11-15 Topotarget Uk Limited Carbamic acid compounds comprising a sulfonamide linkage as HDAC inhibitors
EP1348443A4 (en) * 2000-12-08 2005-07-06 Takeda Pharmaceutical COMBINED MEDICINES
CA2433800C (en) 2001-01-05 2016-09-13 Pfizer Inc. Antibodies to insulin-like growth factor i receptor
GB0103303D0 (en) 2001-02-09 2001-03-28 Novartis Ag Organic compounds
WO2003000194A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
JP2005507937A (ja) 2001-11-01 2005-03-24 ワイス・ホールディングズ・コーポレイション マトリックスメタロプロテイナーゼおよびｔａｃｅ阻害剤としてのアレンアリールスルホンアミドヒドロキサム酸
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
AU2002361096A1 (en) * 2001-12-27 2003-07-15 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Hydroxamic acid derivative and mmp inhibitor containing the same as active ingredient
CA2472578A1 (en) * 2002-01-24 2003-07-31 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Anti-cancer combination and use thereof
DE10206404A1 (de) * 2002-02-14 2003-08-28 Gruenenthal Gmbh Synthese von substituierten Sulfonylaminen
BR0308162A (pt) 2002-03-01 2004-12-07 Pfizer Derivados de indolil-uréia de tienopiridinas úteis como agentes antiangiogênicos e métodos para o seu uso
PL401637A1 (pl) 2002-03-13 2013-05-27 Array Biopharma Inc. N3 alkilowane pochodne benzimidazolu jako inhibitory MEK
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
PL377713A1 (pl) 2002-12-19 2006-02-06 Pfizer Inc. Związki 2-(1H-indazol-6-iloamino)benzamidowe jako inhibitory kinaz białkowych użyteczne w leczeniu chorób oczu
AU2003304456A1 (en) 2002-12-23 2005-03-16 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid tace and matrix metalloproteinase inhibitors
JP2006517216A (ja) * 2003-02-11 2006-07-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 抗コリン作用剤とｔａｃｅ阻害剤に基づく新規な医薬組成物
AP2114A (en) 2003-02-26 2010-03-04 Sugen Inc Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
ATE412655T1 (de) 2003-08-29 2008-11-15 Pfizer Als neue antiangiogene mittel geeignete thienopyridinphenylacetamide und derivate davon
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
WO2005051302A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Array Biopharma Inc. Bicyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
DE602004028150D1 (de) * 2003-11-26 2010-08-26 Pfizer Prod Inc Aminopyrazolderivate als gsk-3-inhibitoren
ITFI20040174A1 (it) * 2004-08-03 2004-11-03 Protera S R L Derivati arilsolfonammidici dell'acido idrossammico ad azione inibitoria di metalloproteinasi
DK1786785T3 (da) 2004-08-26 2010-05-31 Pfizer Enantiomerisk rene aminoheteroaryl-forbindelser som proteinkinasehæmmere
MY146381A (en) 2004-12-22 2012-08-15 Amgen Inc Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
KR20080019236A (ko) 2005-05-18 2008-03-03 어레이 바이오파마 인크. Ｍｅｋ의 헤테로시클릭 억제제 및 그의 사용 방법
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
AU2006292278B2 (en) 2005-09-20 2012-03-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
KR20080104347A (ko) * 2006-03-29 2008-12-02 노파르티스 아게 선택적 히드록사메이트-기재 ｍｍｐ 억제제
WO2007121269A2 (en) 2006-04-11 2007-10-25 Ardea Biosciences, Inc. N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors
ATE483463T1 (de) 2006-04-18 2010-10-15 Ardea Biosciences Inc Pyridonsulfonamide und pyridonsulfamide als mek- hemmer
JP2010513263A (ja) 2006-12-15 2010-04-30 ファイザー・プロダクツ・インク ベンズイミダゾール誘導体
JP5491199B2 (ja) 2007-01-19 2014-05-14 アルデア バイオサイエンシズ，インコーポレイティド Ｍｅｋのインヒビター
WO2008129380A1 (en) 2007-04-18 2008-10-30 Pfizer Products Inc. Sulfonyl amide derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US8530463B2 (en) 2007-05-07 2013-09-10 Hale Biopharma Ventures Llc Multimodal particulate formulations
TWI446905B (zh) * 2007-06-05 2014-08-01 Sanofi Aventis 經取代之苯甲醯基胺基－氫茚－２－羧酸及相關化合物
CA2694646C (en) 2007-07-30 2017-09-05 Ardea Biosciences, Inc. Combinations of mek inhibitors and raf kinase inhibitors and uses thereof
CN101945870B (zh) 2007-12-19 2012-10-03 健泰科生物技术公司 5-苯氨基咪唑并吡啶和使用方法
CN101945875B (zh) 2007-12-21 2013-04-24 健泰科生物技术公司 氮杂吲嗪及其使用方法
EP3613743B1 (en) 2008-01-04 2022-03-16 Intellikine, LLC Processes for the preparation of 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine derivatives
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
US8637542B2 (en) 2008-03-14 2014-01-28 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
CA2756690C (en) 2008-03-28 2016-08-16 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
CN102124009B (zh) 2008-07-08 2014-07-23 因特利凯公司 激酶抑制剂及其使用方法
US8476410B2 (en) 2008-10-16 2013-07-02 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Fully human antibodies to high molecular weight-melanoma associated antigen and uses thereof
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
JP5977522B2 (ja) 2009-02-05 2016-08-24 イミュノジェン・インコーポレーテッド 新規ベンゾジアゼピン誘導体
AU2010210986A1 (en) 2009-02-09 2011-08-25 Supergen, Inc. Pyrrolopyrimidinyl Axl kinase inhibitors
EP2400985A2 (en) 2009-02-25 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination of an either an anti-igf-1r antibody or an igf binding protein and a small molecule igf-1r kinase inhibitor
EP2400990A2 (en) 2009-02-26 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo
TW201035088A (en) 2009-02-27 2010-10-01 Supergen Inc Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
EP2401614A1 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US8465912B2 (en) 2009-02-27 2013-06-18 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
CA2756566A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Dihydropyridin sulfonamides as mek inhibitors
CA2760791C (en) 2009-05-07 2017-06-20 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US20120128670A1 (en) 2009-07-31 2012-05-24 OSI Pharmaceuticals, LLC mTOR INHIBITOR AND ANGIOGENESIS INHIBITOR COMBINATION THERAPY
EP2467141B1 (en) 2009-08-17 2018-10-31 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2011027249A2 (en) 2009-09-01 2011-03-10 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
WO2011047055A2 (en) 2009-10-13 2011-04-21 Allostem Therapeutics Llc Novel mek inhibitors, useful in the treatment of diseases
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
EA027123B1 (ru) 2009-11-05 2017-06-30 Ризен Фармасьютикалз С.А. Ингибиторы киназы pi3k
JP5841072B2 (ja) 2010-02-10 2016-01-06 イミュノジェン・インコーポレーテッド Ｃｄ２０抗体およびその使用
ES2753748T3 (es) 2010-02-12 2020-04-14 Pfizer Sales y polimorfos de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino}metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona
CA2783656A1 (en) 2010-03-03 2011-09-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
EP2542893A2 (en) 2010-03-03 2013-01-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
EP2571878B1 (en) 2010-05-17 2018-10-17 Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridine compounds as modulators of protein kinases
US8604032B2 (en) 2010-05-21 2013-12-10 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
CN103068851B (zh) 2010-06-16 2015-03-11 高等教育联邦***-匹兹堡大学 内质蛋白的抗体及其用途
FR2962649A1 (fr) 2010-07-19 2012-01-20 Conservatoire Nat Arts Et Metiers Traitement d'une pathologie liee a un effet excessif du tnf par un compose de benzene sulfonamide
WO2012052948A1 (en) 2010-10-20 2012-04-26 Pfizer Inc. Pyridine- 2- derivatives as smoothened receptor modulators
WO2012064973A2 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
TWI674262B (zh) 2011-01-10 2019-10-11 美商英菲尼提製藥股份有限公司 製備異喹啉酮之方法及異喹啉酮之固體形式
US20140037642A1 (en) 2011-02-02 2014-02-06 Amgen Inc. Methods and compositions relating to inhibition of igf-1r
SG10201601046QA (en) 2011-02-15 2016-03-30 Immunogen Inc Cytotoxic benzodiazepine derivatives
US20120214830A1 (en) 2011-02-22 2012-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
EP2678016B1 (en) 2011-02-23 2016-08-10 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
US9150644B2 (en) 2011-04-12 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II
DK2699598T3 (en) 2011-04-19 2019-04-23 Pfizer COMBINATIONS OF ANTI-4-1BB ANTIBODIES AND ADCC-INducing ANTIBODIES FOR TREATMENT OF CANCER
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
CN107337659A (zh) 2011-05-04 2017-11-10 理森制药股份公司 作为蛋白激酶调节剂的新颖化合物
EP3415139B8 (en) 2011-06-14 2022-05-18 Neurelis, Inc. Administration of benzodiazepine
KR20140063605A (ko) 2011-07-19 2014-05-27 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 헤테로사이클릭 화합물 및 그의 용도
AU2012284088B2 (en) 2011-07-19 2015-10-08 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3812387A1 (en) 2011-07-21 2021-04-28 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
RU2014111823A (ru) 2011-08-29 2015-10-10 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Гетероциклические соединения и их применения
CA2847540C (en) 2011-09-22 2016-05-17 Pfizer Inc. Pyrrolopyrimidine and purine derivatives
WO2013049332A1 (en) 2011-09-29 2013-04-04 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
EP3275902A1 (en) 2011-10-04 2018-01-31 IGEM Therapeutics Limited Ige anti-hmw-maa antibody
AU2012335247A1 (en) 2011-11-08 2014-05-29 Pfizer Inc. Methods of treating inflammatory disorders using anti-M-CSF antibodies
EP2817004B1 (en) 2012-02-22 2018-04-11 The Regents of The University of Colorado, A Body Corporate Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof
US9452215B2 (en) 2012-02-22 2016-09-27 The Regents Of The University Of Colorado Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof
AP3908A (en) 2012-03-30 2016-11-24 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel 3,5-disubstituted-3H-imidazo[4,5-B]pyridine and 3,5-disubstituted-3H-[1,2,3]triazolo [4,5-B] pyridine compounds as modulators of C-met protein kinases
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2859017B1 (en) 2012-06-08 2019-02-20 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
US9732161B2 (en) 2012-06-26 2017-08-15 Sutro Biopharma, Inc. Modified Fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use
WO2014031566A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
KR102182800B1 (ko) 2012-08-31 2020-11-25 서트로 바이오파마, 인크. 아지도 기를 포함하는 변형된 아미노산
EP2909181B1 (en) 2012-10-16 2017-08-09 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 modulators and methods for their use
NZ744567A (en) 2012-11-01 2020-03-27 Infinity Pharmaceuticals Inc Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
US9901647B2 (en) 2013-02-28 2018-02-27 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
EP2961434A2 (en) 2013-02-28 2016-01-06 ImmunoGen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
EP2970205B1 (en) 2013-03-14 2019-05-08 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Jak2 and alk2 inhibitors and methods for their use
TW201524952A (zh) 2013-03-15 2015-07-01 Araxes Pharma Llc Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之共價抑制劑
NZ629037A (en) 2013-03-15 2017-04-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
US9745319B2 (en) 2013-03-15 2017-08-29 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the GTPase K-Ras G12C
UY35464A (es) 2013-03-15 2014-10-31 Araxes Pharma Llc Inhibidores covalentes de kras g12c.
CN105246482A (zh) 2013-03-15 2016-01-13 因特利凯有限责任公司 激酶抑制剂的组合及其用途
RU2019134551A (ru) 2013-05-30 2019-11-22 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Лечение злокачественных опухолей с использованием модуляторов изоформ pi3-киназы
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
US9764039B2 (en) 2013-07-10 2017-09-19 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
PT3052096T (pt) 2013-10-03 2018-04-04 Kura Oncology Inc Inibidores de erk e métodos de utilização
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
HUE057734T2 (hu) 2013-10-04 2022-06-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterociklusos vegyületek és alkalmazásuk
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
JP6559123B2 (ja) 2013-10-10 2019-08-14 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓｇ１２ｃの阻害剤
US9840493B2 (en) 2013-10-11 2017-12-12 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
US20160244452A1 (en) 2013-10-21 2016-08-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
MX2016014143A (es) 2014-04-30 2017-02-15 Pfizer Derivados de diheterociclo enlazado a cicloalquilo.
CA2949793C (en) 2014-06-19 2024-02-27 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds for kinase inhibition
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
CN106999578B (zh) 2014-07-31 2022-03-04 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) 针对epha4的人类单克隆抗体和其用途
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
WO2016049568A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of ras
ES2826443T3 (es) 2014-09-25 2021-05-18 Araxes Pharma Llc Inhibidores de proteínas mutantes KRAS G12C
JP6621477B2 (ja) 2014-12-18 2019-12-18 ファイザー・インク ピリミジンおよびトリアジン誘導体ならびにａｘｌ阻害薬としてのそれらの使用
TW201702232A (zh) 2015-04-10 2017-01-16 亞瑞克西斯製藥公司 經取代之喹唑啉化合物及其使用方法
CA2982360A1 (en) 2015-04-15 2016-10-20 Liansheng Li Fused-tricyclic inhibitors of kras and methods of use thereof
KR20180018507A (ko) 2015-04-20 2018-02-21 톨레로 파마수티컬스, 인크. 미토콘드리아 프로파일링에 의한 알보시딥에 대한 반응 예측
WO2016178876A2 (en) 2015-05-01 2016-11-10 Cocrystal Pharma, Inc. Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
MX2017014645A (es) 2015-05-18 2018-01-23 Tolero Pharmaceuticals Inc Profarmacos de alvocidib que tienen una biodisponibilidad aumentada.
AR104020A1 (es) 2015-06-04 2017-06-21 Kura Oncology Inc Métodos y composiciones para inhibir la interacción de menina con proteínas mill
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
WO2017024073A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies for treatment of cancer
US10975071B2 (en) 2015-09-28 2021-04-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356339A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058805A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058768A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10875842B2 (en) 2015-09-28 2020-12-29 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058728A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058792A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017070256A2 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Araxes Pharma Llc Method for screening inhibitors of ras
TW201726656A (zh) 2015-11-16 2017-08-01 亞瑞克西斯製藥公司 包含經取代雜環基團之２－經取代喹唑啉化合物及其使用方法
KR20180100125A (ko) 2015-12-03 2018-09-07 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. Mtap 널 암을 치료하기 위한 mat2a 억제제
WO2017100546A1 (en) 2015-12-09 2017-06-15 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
KR20180104106A (ko) 2016-01-27 2018-09-19 서트로 바이오파마, 인크. anti-CD74 항체 접합체, anti-CD74 항체 접합체를 포함하는 조성물 및 anti-CD74 항체 접합체의 이용 방법
ES2695533T3 (es) 2016-02-01 2019-01-08 Galderma Res & Dev Compuestos de bencenosulfonamida, método para su síntesis y uso de los mismos en medicina y cosméticos
RS64261B1 (sr) 2016-03-16 2023-07-31 Kura Oncology Inc Supstituisani derivati tieno[2,3-d]pirimidina kao inhibitori menin-mll i načini upotrebe
BR112018068702A2 (pt) 2016-03-16 2019-01-15 Kura Oncology Inc inibidores bicíclicos em ponte de menin-mll e métodos de uso
WO2017172979A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
JP2019516700A (ja) 2016-05-12 2019-06-20 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ａｓｈ１ｌ阻害剤及びそれを用いた治療方法
WO2017201302A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 The University Of Chicago Btk mutation and ibrutinib resistance
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
AU2017321973A1 (en) 2016-09-02 2019-03-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating B cell disorders
WO2018064510A1 (en) 2016-09-29 2018-04-05 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2018068017A1 (en) 2016-10-07 2018-04-12 Araxes Pharma Llc Heterocyclic compounds as inhibitors of ras and methods of use thereof
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
CN110234659A (zh) 2016-12-19 2019-09-13 特雷罗药物股份有限公司 用于敏感性分析的分析肽和方法
MA47107B1 (fr) 2016-12-22 2021-11-30 Amgen Inc Dérivés de benzisothiazole, isothiazolo[3,4-b]pyridine, quinazoline, phthalazine, pyrido[2,3-d]pyridazine et pyrido[2,3-d]pyrimidine en tant qu'inhibiteurs de kras g12c pour le traitement de cancer du poumon, du pancréas ou de l'intestin
CN110461872B (zh) 2017-01-26 2023-09-26 再鼎医药(上海)有限公司 Cd47抗原结合单元及其用途
JP7327802B2 (ja) 2017-01-26 2023-08-16 アラクセス ファーマ エルエルシー 縮合ヘテロ－ヘテロ二環式化合物およびその使用方法
US11274093B2 (en) 2017-01-26 2022-03-15 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
US20200385364A1 (en) 2017-01-26 2020-12-10 Araxes Pharma Llc Fused n-heterocyclic compounds and methods of use thereof
EP3573964A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
EP3573970A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
US11279689B2 (en) 2017-01-26 2022-03-22 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1 yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as KRAS G12C modulators for treating cancer
US11944627B2 (en) 2017-03-24 2024-04-02 Kura Oncology, Inc. Methods for treating hematological malignancies and Ewing's sarcoma
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
BR112019024674A2 (pt) 2017-05-25 2020-06-16 Araxes Pharma Llc Inibidores covalentes da kras
EP3630747A1 (en) 2017-05-25 2020-04-08 Araxes Pharma LLC Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras
JP2020521741A (ja) 2017-05-25 2020-07-27 アラクセス ファーマ エルエルシー がんの処置のための化合物およびその使用の方法
US11542248B2 (en) 2017-06-08 2023-01-03 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins
EP3658588A1 (en) 2017-07-26 2020-06-03 Sutro Biopharma, Inc. Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma
IL272512B (en) 2017-09-08 2022-07-01 Amgen Inc kras g12c inhibitors and methods of using them
US11497756B2 (en) 2017-09-12 2022-11-15 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib
EP3684814A1 (en) 2017-09-18 2020-07-29 Sutro Biopharma, Inc. Anti-folate receptor alpha antibody conjugates and their uses
TW201920170A (zh) 2017-09-20 2019-06-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 經取代之menin-mll 抑制劑及使用方法
US20200237766A1 (en) 2017-10-13 2020-07-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 activators in combination with reactive oxygen species for treatment of cancer
JP7424637B2 (ja) 2017-11-10 2024-01-30 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ａｓｈ１ｌ分解剤及びそれを用いた治療方法
JP7414282B2 (ja) 2017-12-07 2024-01-16 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ｎｓｄファミリー阻害物質及びそれによる治療の方法
BR112020020246A8 (pt) 2018-04-05 2022-10-18 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Inibidores de cinase axl e uso dos mesmos
CA3098574A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
MX2020011582A (es) 2018-05-04 2020-11-24 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y metodos para su uso.
US10988485B2 (en) 2018-05-10 2021-04-27 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
ES2938987T3 (es) 2018-06-01 2023-04-18 Amgen Inc Inhibidores de KRAS G12c y métodos de uso de los mismos
CN112533581A (zh) 2018-06-07 2021-03-19 密歇根大学董事会 Prc1抑制剂及用其进行治疗的方法
US20190375749A1 (en) 2018-06-11 2019-12-12 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
US11285156B2 (en) 2018-06-12 2022-03-29 Amgen Inc. Substituted piperazines as KRAS G12C inhibitors
CN112512597A (zh) 2018-07-26 2021-03-16 大日本住友制药肿瘤公司 用于治疗与acvr1表达异常相关的疾病的方法以及用于此的acvr1抑制剂
WO2020028706A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Araxes Pharma Llc Heterocyclic spiro compounds and methods of use thereof for the treatment of cancer
EP3852811A1 (en) 2018-09-17 2021-07-28 Sutro Biopharma, Inc. Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates
CN113207291A (zh) 2018-10-24 2021-08-03 亚瑞克西斯制药公司 2-(2-丙烯酰基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-6-(1h-吲唑-4-基)苄腈衍生物及相关化合物作为用于抑制肿瘤转移的g12c突变kras蛋白的抑制剂
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
WO2020106640A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
MX2021005924A (es) 2018-11-29 2021-06-30 Araxes Pharma Llc Compuestos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento del cancer.
CA3119807A1 (en) 2018-12-04 2020-06-11 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Cdk9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer
CA3123871A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2020132651A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
EP3898592A1 (en) 2018-12-20 2021-10-27 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
MX2021007158A (es) 2018-12-20 2021-08-16 Amgen Inc Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a.
CA3127502A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
WO2020180768A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
KR20210146288A (ko) 2019-03-01 2021-12-03 레볼루션 메디슨즈, 인크. 이환식 헤테로사이클릴 화합물 및 이의 용도
JP2022525149A (ja) 2019-03-20 2022-05-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病（ａｍｌ）の処置
KR20210141621A (ko) 2019-03-22 2021-11-23 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. Pkm2 조정제를 포함하는 조성물 및 그를 사용한 치료 방법
WO2020227105A1 (en) 2019-05-03 2020-11-12 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
BR112021023277A2 (pt) 2019-05-21 2022-01-04 Amgen Inc Formas em estado sólido
JP2022539208A (ja) 2019-07-03 2022-09-07 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド チロシンキナーゼ非受容体１（ｔｎｋ１）阻害剤およびその使用
AU2020324406A1 (en) 2019-08-02 2022-03-17 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
JP2022542394A (ja) 2019-08-02 2022-10-03 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
CA3146693A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
AU2020325115A1 (en) 2019-08-02 2022-03-17 Amgen Inc. Pyridine derivatives as KIF18A inhibitors
WO2021067215A1 (en) 2019-09-30 2021-04-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Piperidine compounds as menin inhibitors
MX2022004656A (es) 2019-10-24 2022-05-25 Amgen Inc Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer.
WO2021086833A1 (en) 2019-10-28 2021-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
CN115551500A (zh) 2019-10-31 2022-12-30 大鹏药品工业株式会社 4-氨基丁-2-烯酰胺衍生物及其盐
CN114867735A (zh) 2019-11-04 2022-08-05 锐新医药公司 Ras抑制剂
AU2020379734A1 (en) 2019-11-04 2022-05-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202132315A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ras 抑制劑
CN114901662A (zh) 2019-11-08 2022-08-12 锐新医药公司 双环杂芳基化合物及其用途
AR120456A1 (es) 2019-11-14 2022-02-16 Amgen Inc Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras
US20230192681A1 (en) 2019-11-14 2023-06-22 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
CN114980976A (zh) 2019-11-27 2022-08-30 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
CA3163703A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 Steve Kelsey Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
WO2021178597A1 (en) 2020-03-03 2021-09-10 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
WO2021207310A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
TW202204333A (zh) 2020-04-08 2022-02-01 美商阿吉歐斯製藥公司 Menin抑制劑及治療癌症之使用方法
WO2021215544A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
US20230181536A1 (en) 2020-04-24 2023-06-15 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
CN115916194A (zh) 2020-06-18 2023-04-04 锐新医药公司 用于延迟、预防和治疗针对ras抑制剂的获得性抗性的方法
CA3185209A1 (en) 2020-07-10 2021-01-27 Alyssa WINKLER Gas41 inhibitors and methods of use thereof
JP7373664B2 (ja) 2020-07-15 2023-11-02 大鵬薬品工業株式会社 腫瘍の治療に使用されるピリミジン化合物を含む組み合わせ
CN116209438A (zh) 2020-09-03 2023-06-02 锐新医药公司 使用sos1抑制剂治疗具有shp2突变的恶性疾病
CN116457358A (zh) 2020-09-15 2023-07-18 锐新医药公司 作为ras抑制剂以治疗癌症的吲哚衍生物
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
TW202241885A (zh) 2020-12-22 2022-11-01 大陸商上海齊魯銳格醫藥研發有限公司 Ｓｏｓ１抑制劑及其用途
KR20230170039A (ko) 2021-04-13 2023-12-18 뉴베일런트, 아이엔씨. Egfr 돌연변이를 지니는 암을 치료하기 위한 아미노-치환된 헤테로사이클
KR20240004659A (ko) 2021-04-30 2024-01-11 셀진 코포레이션 감마 세크레타제 억제제(gsi)와 병용하여 항-bcma 항체-약물 접합체(adc)를 사용하는 병용 요법
TW202309052A (zh) 2021-05-05 2023-03-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
IL308195A (en) 2021-05-05 2024-01-01 Revolution Medicines Inc RAS inhibitors for cancer treatment
EP4347041A1 (en) 2021-05-28 2024-04-10 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Small molecule inhibitors of kras mutated proteins
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023056589A1 (en) 2021-10-08 2023-04-13 Servier Pharmaceuticals Llc Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023211812A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Nested Therapeutics, Inc. Heterocyclic derivatives as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
US20240058465A1 (en) 2022-06-30 2024-02-22 Sutro Biopharma, Inc. Anti-ror1 antibody conjugates, compositions comprising anti ror1 antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibody conjugates
WO2024010925A2 (en) 2022-07-08 2024-01-11 Nested Therapeutics, Inc. Mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5506242A (en) 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
ATE212619T1 (de) * 1996-10-22 2002-02-15 Upjohn Co Alpha-amino sulfonyl hydroxamsäure als matrix metalloproteinase inhibitoren
ES2190115T3 (es) * 1997-11-12 2003-07-16 Darwin Discovery Ltd Derivados de acido hidroxamico y carboxilico con actividad inhibidora de mmp y tnf.
IL127496A0 (en) * 1997-12-19 1999-10-28 Pfizer Prod Inc The use of MMP inhibitors for the treatment of ocular angiogenesis
ES2220004T3 (es) * 1998-04-10 2004-12-01 Pfizer Products Inc. Derivados del acido ciclobutil-ariloxiarilsulfonilaminohidroxamico.
PA8469501A1 (es) * 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico

Also Published As

Publication number Publication date
ES2202796T3 (es) 2004-04-01
PA8445801A1 (es) 2000-05-24
HN1998000011A (es) 1999-02-09
ATE248812T1 (de) 2003-09-15
TW509668B (en) 2002-11-11
AU8191798A (en) 1998-08-25
BG64308B1 (bg) 2004-09-30
AP9801191A0 (en) 1998-03-31
IL131042A (en) 2004-07-25
UA63935C2 (uk) 2004-02-16
CN1113862C (zh) 2003-07-09
JP3765584B2 (ja) 2006-04-12
EA199900604A1 (ru) 2000-04-24
BR9807815A (pt) 2000-03-08
HRP980058B1 (en) 2002-04-30
IS5129A (is) 1999-07-23
DE69817801D1 (en) 2003-10-09
US6303636B1 (en) 2001-10-16
OA11081A (en) 2002-03-14
ZA98823B (en) 1999-08-02
CA2279276A1 (en) 1998-08-06
CO4920234A1 (es) 2000-05-29
SK101299A3 (en) 2002-04-04
EA002594B1 (ru) 2002-06-27
MA26471A1 (fr) 2004-12-20
JP2000508350A (ja) 2000-07-04
DE69817801T2 (de) 2004-03-11
MY121754A (en) 2006-02-28
EP0977733A1 (en) 2000-02-09
IS1950B (is) 2004-10-13
HK1026203A1 (en) 2000-12-08
EP0977733B1 (en) 2003-09-03
AR011101A1 (es) 2000-08-02
DZ2410A1 (fr) 2003-01-04
NO993730D0 (no) 1999-08-02
PL335027A1 (en) 2000-03-27
NZ336840A (en) 2001-01-26
CA2279276C (en) 2005-09-13
UY24866A1 (es) 2000-09-29
PE57799A1 (es) 1999-06-11
DK0977733T3 (da) 2003-11-24
KR20000070721A (ko) 2000-11-25
AU721748B2 (en) 2000-07-13
IL131042A0 (en) 2001-01-28
AP826A (en) 2000-04-28
WO1998033768A1 (en) 1998-08-06
NO993730L (no) 1999-10-01
HUP0000852A2 (hu) 2001-05-28
TR199901849T2 (xx) 2000-02-21
BG103616A (en) 2000-02-29
ID22799A (id) 1999-12-09
KR100317146B1 (ko) 2001-12-22
NO313631B1 (no) 2002-11-04
CN1249743A (zh) 2000-04-05
PT977733E (pt) 2003-12-31
TNSN98019A1 (fr) 2005-03-15
HRP980058A2 (en) 1998-12-31
GT199800025A (es) 1999-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK283963B6 (sk) Deriváty arylsulfonylaminohydroxamovej kyseliny, farmaceutický prostriedok, spôsob inhibície matričných metaloproteináz alebo produkcie faktora nekrózy nádorov
EP0950059B1 (en) Cyclic sulfone derivatives
JP3448275B2 (ja) アリールオキシアリールスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体
JP3710489B2 (ja) アリールスルホニルヒドロキサム酸誘導体
SK284154B6 (sk) Hydroxamidy (4-sulfonylamino)tetrahydropyrán-4-karboxylových kyselín, farmaceutické kompozície a ich použitie
HRP980062A2 (en) N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives
SK21499A3 (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
JPH10507466A (ja) Ｍｍｐおよびｔｎｆ抑制剤としてのアリールスルホニルヒドロキサム酸誘導体
EP0818442A2 (en) Cyclic sulphone derivatives as inhibitors of metalloproteinases and of the production of tumour necrosis factor
US20020006920A1 (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US5854275A (en) Cyclic imide derivatives
CZ267699A3 (cs) Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení
US5883131A (en) Cyclic sulfone derivatives
MXPA99007143A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
MXPA97005331A (es) Derivados ciclicos de sulfona
MXPA99007315A (en) N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases
MXPA99006301A (en) Cyclic sulfone derivatives
CZ58999A3 (cs) Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení
CZ9902833A3 (cs) Deriváty arylsulfonylhydroxamových kyselin, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení