CN112533581A - Prc1抑制剂及用其进行治疗的方法 - Google Patents

Prc1抑制剂及用其进行治疗的方法 Download PDF

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Abstract

本文提供了多梳蛋白抑制复合物1(PRC1)活性的小分子抑制剂及其用于治疗疾病的使用方法，所述疾病包括白血病和其他癌症以及依赖于PRC1的活性的其他疾病。

Description

PRC1抑制剂及用其进行治疗的方法
技术领域
本文提供了多梳蛋白抑制复合物1(PRC1)活性的小分子抑制剂及其用于治疗疾病的使用方法，所述疾病包括白血病和其他癌症、癌症干细胞以及依赖于PRC1的活性的其他疾病。
背景技术
新兴证据表明，急性白血病的复发是由白血病干细胞(LSC)的活性引起的(参考文献1-3；以引用的方式整体并入本文)。白血病干细胞或白血病起始细胞代表罕见的能够自我更新、增殖和分化为恶性胚细胞的细胞群。与祖细胞或胚细胞相比时，LSC对化学疗法的抵抗力强得多(参考文献1，2；以引用的方式整体并入本文)，并且迫切需要靶向LSC的新型药理剂。多梳抑制复合物1(PRC1)在干细胞活性的调节中起关键作用。通过阻断RING1B-BMI1 E3连接酶来抑制PRC1活性的化合物具有选择性靶向白血病干细胞以及一般的癌症干细胞的潜力。
发明内容
本文提供了多梳蛋白抑制复合物1(PRC1)活性的小分子抑制剂及其用于治疗疾病的使用方法，所述疾病包括白血病和其他癌症以及依赖于PRC1的活性的其他疾病。
在一些实施方案中，本文的PRC1抑制剂包含取代的吡咯、呋喃或噻吩环。在一些实施方案中，本文的PRC1抑制剂包含式(I)：
Figure BDA0002931525490000021
其中R1为芳族环、杂芳族环、取代的芳族环或取代的杂芳族环；其中R2为脂族基团(例如，取代或未取代的直链或支链脂族链等)、环烷基或取代的环烷基；其中R3为芳族环、杂芳族环、取代的芳族环或取代的杂芳族环；其中R4为羧酸(例如，COOH、CH2COOH等)、醇、四唑、酯、酰胺、磺酰胺、砜、膦酸酯、杂环等或羧酸生物电子等排体；其中X为NH、NR5、O或S；并且其中R5当存在时为直链或支链烷基(例如CH3)、(CH2)1-6-COOH、(CH2)1-6-OH、NH2、环烷基、取代的环烷基、酰胺。在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4为表A的化合物中描绘的任何对应取代基。
在一些实施方案中，本文的PRC1抑制剂包含取代的吡咯、呋喃或噻吩环。在一些实施方案中，本文的PRC1抑制剂包含式(II)：
Figure BDA0002931525490000022
其中R2为脂族基团(例如，取代或未取代的直链或支链脂族链(例如，异丙基、异丁基等))、卤代烷基(例如，单氟取代的直链或支链烷基、二氟取代的直链或支链烷基、三氟取代的直链或支链烷基等)、环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基等)或取代的环烷基；其中R4为羧酸(例如，COOH、(CH2)1-5COOH等)、醇(例如，–OH、(CH2)1-6OH等)、四唑、酯、酰胺、-(CH2)1-5C(O)NH2、磺酰胺、-(CH2)0-5SO2NH2、-(CH2)0-5SO2CH3、-NHSO2NH2、砜、膦酸酯、杂环等或羧酸生物电子等排体；其中X为NH、NR5、O或S；其中R5当存在时为直链或支链烷基(例如CH3)、(CH2)1-6-COOH、(CH2)1-6-CONH2、(CH2)1-6-SO2NH2、(CH2)1-6-OH、NH2、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、酰胺；其中A、A′、E和E′独立地选自环烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基环(例如，表1的环、苯环等)，所述环连接以形成任何合适的双环***(AA′和EE′)，诸如表2的双环***，任何合适的三环通过将表1的环(或苯环)与表2的双环组合而制成；其中RA1-5、RA′1-5、RE1-5和RE′1-5可不存在或存在，可位于双环***上的任何位置，可同时存在于多于一个位置，并且当存在时选自C1-C8烷基(例如，甲基、乙基、丙基等)、C1-C8支链烷基(例如，异丙基、异丁基等)、取代的烷基、卤代烷基(例如，氟取代的烷基、-CF3等)、C1-C8烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基等)、-OCF3、-OH、-(CH2)1-6OH、醚(例如–(CH2)1-5O(CH2)1- 5CH3等)、-OR6、-(CH2)1-6OR6、酰胺(例如-(CH2)0-6CONH2)、取代的酰胺(例如-(CH2)0-5NHCOR6(例如化合物176-180)、-(CH2)0-5CONHR6(例如化合物198-200))、-NH2、取代的胺(-NHR6)、-(CH2)1-6NHR6、-(CH2)0-6SR6、羧基(例如-(CH2)0-6COOH)、磺酰胺(例如-(CH2)0-6SO2NH2)、取代的磺酰胺(例如-(CH2)0-6SO2NHR6)、-(CH2)0-6SO2CH3、-(CH2)0-6SO2CH2R6、-NHSO2NH2、-NHSO2NHR6、-NHSO2CH2R6、砜、膦酸酯、-SH、-CN、卤素、杂烷基、取代的杂烷基、芳基、杂芳基(例如，四唑、***、异噁唑、噻二唑、吡唑、噻吩等)或表1的任何合适的环；其中R6当存在时为C1-C8烷基(例如，甲基、乙基、丙基等)、C1-C8支链烷基(例如异丙基、异丁基等)、炔烃、烯烃、取代的烷基、卤代烷基(例如，氟取代的烷基、-CF3等)、C1-C8烷氧基、-(CH2)1-6OH、醚(例如–(CH2)1-5O(CH2)1-5CH3等)、酰胺(例如-(CH2)1-6CONH2)、胺、取代的胺、杂烷基、取代或未取代的C3-C8饱和非芳族环、C3-C8杂环饱和环、芳基(例如苯基)、杂芳基(例如，四唑、***、异噁唑、噻二唑、吡唑、噻吩、吡啶、吲哚等)或表1的任何合适的环等。
在一些实施方案中，本文的PRC1抑制剂包含取代的吡咯、呋喃或噻吩环。在一些实施方案中，本文的PRC1抑制剂包含式(III)：
Figure BDA0002931525490000041
其中R2为脂族基团(例如，取代或未取代的直链或支链脂族链(例如，异丙基、异丁基等))、卤代烷基(例如，单氟取代的直链或支链烷基、二氟取代的直链或支链烷基、三氟取代的直链或支链烷基等)、环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基等)或取代的环烷基；其中R4为羧酸(例如，COOH、(CH2)1-5COOH等)、醇(例如，–OH、(CH2)1-6OH等)、四唑、酯、酰胺、-(CH2)1-5C(O)NH2、磺酰胺、-(CH2)0-5SO2NH2、-(CH2)0-5SO2CH3、-NHSO2NH2、砜、膦酸酯、杂环等或羧酸生物电子等排体；其中X为NH、NR5、O或S；其中R5当存在时为直链或支链烷基(例如CH3)、(CH2)1-6-COOH、(CH2)1-6-CONH2、(CH2)1-6-SO2NH2、(CH2)1-6-OH、NH2、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、酰胺；其中RA1-3、RA′1-3、RE1-3和RE′1-3可不存在或存在，可位于双环***上的任何位置，可同时存在于多于一个位置，并且当存在时选自C1-C8烷基(例如，甲基、乙基、丙基等)、C1-C8支链烷基(例如，异丙基、异丁基等)、取代的烷基、卤代烷基(例如，氟取代的烷基、-CF3等)、C1-C8烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基等)、-OCF3、-OH、-(CH2)1- 6OH、醚(例如–(CH2)1-5O(CH2)1-5CH3等)、-OR6、-(CH2)1-6OR6、酰胺(例如-(CH2)0-6CONH2)、取代的酰胺(例如-(CH2)0-5NHCOR6(例如化合物176-180)、-(CH2)0-5CONHR6(例如化合物198-200))、-NH2、取代的胺(-NHR6)、-(CH2)1-6NHR6、-(CH2)0-6SR6、羧基(例如-(CH2)0-6COOH)、磺酰胺(例如-(CH2)0-6SO2NH2)、取代的磺酰胺(例如-(CH2)0-6SO2NHR6)、-(CH2)0-6SO2CH3、-(CH2)0- 6SO2CH2R6、-NHSO2NH2、-NHSO2NHR6、-NHSO2CH3、-NHSO2CH2R6、砜、膦酸酯、-SH、-CN、卤素、杂烷基、取代的杂烷基、芳基、杂芳基(例如，四唑、***、异噁唑、噻二唑、吡唑、噻吩等)或表1的任何合适的环；其中R6当存在时为C1-C8烷基(例如，甲基、乙基、丙基等)、C1-C8支链烷基(例如异丙基、异丁基等)、炔烃、烯烃、取代的烷基、卤代烷基(例如，氟取代的烷基、-CF3等)、C1-C8烷氧基、-(CH2)1-6OH、醚(例如–(CH2)1-5O(CH2)1-5CH3等)、酰胺(例如-(CH2)1-6CONH2)、胺、取代的胺、杂烷基、取代或未取代的C3-C8饱和非芳族环、C3-C8杂环饱和环、芳基(例如苯基)、杂芳基(例如，四唑、***、异噁唑、噻二唑、吡唑、噻吩、吡啶、吲哚等)或表1的任何合适的环等；其中A1-3和E1-3独立地选自CH2、CH、NH、N、O和S(例如，其中A1-3和/或E1-3各自中的两个独立地为CH2或CH且一个为NH、N、O或S；其中A1-3和/或E1-3各自中的一个独立地为CH2或CH且两个为NH、N、O或S；等)，其中E4选自CH或N。在一些实施方案中，A和E环***的5元部分为芳族的(例如，包含一个或多个导致环的芳香性的双键)。在一些实施方案中，A和E环***的5元部分独立地选自饱和5元环或芳族5元环。
在一些实施方案中，R1包含芳族环(或环***(例如，吲哚、苯基、吡啶、嘌呤等))。在一些实施方案中，R1包含选自由以下组成的组的芳族环：呋喃、吡咯、噻吩、咪唑、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑、苯、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、1,2,3-三嗪、1,2,4-三嗪、1,3,5-三嗪、苯并呋喃、异苯并呋喃、吲哚、异吲哚、苯并噻吩、苯并咪唑、嘌呤、吲唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、萘、蒽、喹啉、异喹啉、喹喔啉、吖啶、喹唑啉、噌啉、酞嗪等。
在一些实施方案中，R1的芳族环在芳族环上的任何合适的位置连接至具有式(I)的核心环(例如，呋喃、吡咯或噻吩)。在一些实施方案中，R1的芳族环直接连接(例如，通过单个共价键)至具有式(I)的核心环(例如，呋喃、吡咯或噻吩)。在一些实施方案中，R1的芳族环通过接头部分连接至具有式(I)的核心环(例如，呋喃、吡咯或噻吩)。合适的接头包括0-3个线性连接的C、S、O和/或N成员，其中接头的任何C或N成员可任选地被任何合适的取代基取代，所述取代基诸如CH3、CH2CH3、CH＝CH2、OH、CH2OH、OCH3、NH2、CH2NH2、NHCH3、NO2、SH、CH2SH、SCH3、Cl、Br、F、I、CH2Cl、CH2Br、CH2F、CH2I、CF3、CF2H、CFH2、CBr3、CCl3、CI3、CH2CF3、CH2CF2H、CH2CFH2、CH2CBr3、CH2CCl3、CH2CI3、CN、COOH、CH2COOH、CONH2、CH2CONH2及其组合。在一些实施方案中，R1包含取代的芳族环。前述R1芳族环中的任一个可在一个或多个位置(例如，2个、3个、4个、5个、6个或更多个，这取决于环或环***的大小)被取代。在一些实施方案中，R1芳族环的取代基选自由以下组成的组：CH3、(CH2)1-6CH3、CH＝CH2、CH＝CHCH3、CH2CH＝CH2、OH、(CH2)1-4OH、OCH3、OCH2CH3、CH2OCH3、NH2、(CH2)1-4NH2、NHCH2CH3、NHCH3、NO2、CH2NHCH3、(CH2)1-4NH(CH2)1-4CH3、(CH2)1-4O(CH2)1-4CH3、(CH2)1-4S(CH2)1-4CH3、SH、(CH2)1-4SH、SCH3、CH2SCH3、Cl、Br、F、I、(CH2)1-2Cl、(CH2)1-2Br、(CH2)1-2F、(CH2)1-2I、CF3、CF2H、CFH2、CBr3、CCl3、CI3、CH2CF3、CH2CF2H、CH2CFH2、CH2CBr3、CH2CCl3、CH2CI3、CN、COOH、(CH2)1-4COOH、CONH2、(CH2)1-4CONH2、(CH2)1-4X(CH3)、(CH2)1-4X(CH2)1-4CH3(其中X＝O、NH、S)、四唑、***、异噁唑、噻二唑、吡唑、噻吩、吡啶、吲哚、磺酰胺(例如-(CH2)0-6SO2NH2)、取代的磺酰胺、-(CH2)0- 6SO2CH3、-NHSO2NH2、-NHSO2CH3、砜、膦酸酯、-(CH2)0-6CONH2、取代的酰胺-(CH2)0-5NHCOR6、取代的胺(-NHR6)、-(CH2)1-6NHR6、-(CH2)0-6SR6、羧基(例如-(CH2)0-6COOH)、磺酰胺(例如-(CH2)0- 6SO2NH2)、取代的磺酰胺、-(CH2)0-6SO2CH3、-NHSO2NH2、-NHSO2CH3、砜、膦酸酯及其组合；其中R6当存在时为C1-C8烷基(例如，甲基、乙基、丙基等)、C1-C8支链烷基(例如，异丙基、异丁基等)、炔烃、烯烃、取代的烷基、卤代烷基(例如氟取代的烷基、-CF3等)、C1-C8烷氧基、-(CH2)1-6OH、醚(例如–(CH2)1-5O(CH2)1-5CH3等)、酰胺(例如-(CH2)1-6CONH2)、胺、取代的胺、杂烷基、取代或未取代的C3-C8饱和非芳族环、C3-C8杂环饱和环、芳基(例如苯基)、杂芳基(例如四唑、***、异噁唑、噻二唑、吡唑、噻吩、吡啶、吲哚等)或表1的任何合适的环等。
在一些实施方案中，R1芳族环包含两个或更多个选自由以下组成的组的取代基：CH3、(CH2)1-2CH3、CH＝CH2、CH＝CHCH3、CH2CH＝CH2、OH、(CH2)1-4OH、OCH3、OCH2CH3、CH2OCH3、NH2、(CH2)1-4NH2、NHCH2CH3、NHCH3、NO2、CH2NHCH3、(CH2)1-4NH(CH2)1-4CH3、(CH2)1-4O(CH2)1-4CH3、(CH2)1-4S(CH2)1-4CH3、SH、(CH2)1-4SH、SCH3、CH2SCH3、Cl、Br、F、I、(CH2)1-2Cl、(CH2)1-2Br、(CH2)1-2F、(CH2)1-2I、CF3、CF2H、CFH2、CBr3、CCl3、CI3、CH2CF3、CH2CF2H、CH2CFH2、CH2CBr3、CH2CCl3、CH2CI3、CN、COOH、(CH2)1-4COOH、CONH2、(CH2)1-4CONH2、(CH2)1-4X(CH3)(CH2)1-4X(CH2)1-4CH3(其中X＝O、NH、S)、四唑、***、异噁唑、噻二唑、吡唑、噻吩、吡啶、吲哚、磺酰胺(例如-(CH2)0-6SO2NH2)、取代的磺酰胺、-(CH2)0-6SO2CH3、-NHSO2NH2、-NHSO2CH3、砜、膦酸酯、-(CH2)0-6CONH2、取代的酰胺-(CH2)0-5NHCOR6、取代的胺(-NHR6)、-(CH2)1-6NHR6、-(CH2)0-6SR6、羧基(例如-(CH2)0-6COOH)、磺酰胺(例如-(CH2)0-6SO2NH2)、取代的磺酰胺、-(CH2)0-6SO2CH3、-NHSO2NH2、-NHSO2CH3、砜、膦酸酯及其组合；其中R6当存在时为C1-C8烷基(例如甲基、乙基、丙基等)、C1-C8支链烷基(例如异丙基、异丁基等)、炔烃、烯烃、取代的烷基、卤代烷基(例如氟取代的烷基、-CF3等)、C1-C8烷氧基、-(CH2)1-6OH、醚(例如–(CH2)1-5O(CH2)1-5CH3等)、酰胺(例如-(CH2)1-6CONH2)、胺、取代的胺、杂烷基、取代或未取代的C3-C8饱和非芳族环、C3-C8杂环饱和环、芳基(例如苯基)、杂芳基(例如四唑、***、异噁唑、噻二唑、吡唑、噻吩、吡啶、吲哚等)或表1的任何合适的环等。在其他实施方案中，R1芳族环的取代基选自由以下组成的组：烷基1-15、烯基1-6、炔基1-6、(CH2)0-6C(S)NH2、(CH2)0-6C(O)NH2、O、S、NH、(CH2)0-6C(O)NH(CH2)1-6、(CH2)0-6NHC(O)(CH2)1-6、烷基磺酰基、磺酰胺、烷基磺酰胺、(CH2)0-6C(S)NH(CH2)1-6、(CH2)0-6O(CH2)1-6、(CH2)0-6OH、(CH2)0-6S(CH2)1-6、(CH2)0-6SH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6、(CH2)0-6N(CH2)1-6(CH2)1-6、(CH2)0-6NH2、(CH2)0-6SO2(CH2)1-6、(CH2)0-6NHSO2(CH2)1-6、(CH2)0-6SO2NH2、卤素(例如，F、Cl、Br或I)、卤代烷基(例如，(CH2)0-6CH2F、(CH2)0-3CHF(CH2)0-2CH3或具有Br、Cl或I的类似物)、二卤代烷基(例如，(CH2)0-6CF2H、(CH2)0-3CF2(CH2)0-2CH3或具有Br、Cl或I的类似物)、三卤代烷基(例如，(CH2)0-6CF3或具有Br、Cl或I的类似物)、在沿其长度的两个或更多个位置处具有1-3个卤素的烷基、(CH2)1-4SP(Ph)2＝S、(CH2)0-6NH(CH2)1-5OH、(CH2)0-6NH(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6NH(CH2)1-5SH、(CH2)0-6O(CH2)1-5OH、(CH2)0-6O(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6O(CH2)1-5SH、(CH2)0-6S(CH2)1-5OH、(CH2)0-6S(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6S(CH2)1-5SH、(CH2)0-6O(CH2)1-6NH(CH2)1- 5OH、(CH2)0-6O(CH2)1-6NH(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6O(CH2)1-6NH(CH2)1-5SH、(CH2)0-6O(CH2)1-6O(CH2)1-5OH、(CH2)0-6O(CH2)1-6O(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6O(CH2)1-6O(CH2)1-5SH、(CH2)0-6O(CH2)1-6S(CH2)1-5OH、(CH2)0-6O(CH2)1-6S(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6O(CH2)1-6S(CH2)1-5SH、(CH2)0-6S(CH2)1-6NH(CH2)1-5OH、(CH2)0-6S(CH2)1-6NH(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6S(CH2)1-6NH(CH2)1-5SH、(CH2)0-6S(CH2)1- 6O(CH2)1-5OH、(CH2)0-6S(CH2)1-6O(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6S(CH2)1-6O(CH2)1-5SH、(CH2)0-6S(CH2)1-6S(CH2)1-5OH、(CH2)0-6S(CH2)1-6S(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6S(CH2)1-6S(CH2)1-5SH、(CH2)0-6NH(CH2)1- 6NH(CH2)1-5OH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6NH(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6NH(CH2)1-6NH(CH2)1-5SH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6O(CH2)1-5OH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6O(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6NH(CH2)1-6O(CH2)1-5SH、(CH2)0- 6NH(CH2)1-6S(CH2)1-5OH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6S(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6NH(CH2)1-6S(CH2)1-5SH、(CH2)0-3C(O)O(CH2)0-3、(CH2)0-3C(S)O(CH2)0-3、(CH2)0-3C(O)S(CH2)0-3、(CH2)0-3C(S)S(CH2)0-3、(CH2)0-3C(O)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3C(S)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(O)(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(S)(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(O)(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(S)(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(O)(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(S)(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(O)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(S)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(O)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(S)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(O)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(S)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(O)O(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(S)O(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(O)O(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(S)O(CH2)0-3、(CH2)0- 3SC(O)O(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(S)O(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(O)S(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(S)S(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(O)S(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(S)S(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(O)S(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(S)S(CH2)0-3和(CH2O)1-6。
在一些实施方案中，R2为脂族基团(例如，取代或未取代的直链或支链脂族链等)、环烷基或取代的环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基等)、卤代烷基(例如，单氟取代的直链或支链烷基、二氟取代的直链或支链烷基、三氟取代的直链或支链烷基等)。在一些实施方案中，R2为包含1-20个连接的碳原子(例如，通过单键、双键和/或三键连接)和必需的H(或D)原子的任何合适的组合的脂族基团。在一些实施方案中，R2包含选自以下的脂族基团：甲烷、乙炔、乙烯、乙烷、丙炔、丙烯、丙烷、异丙烷、1,2-丁二烯、1-丁炔、1-丁烯、丁烷、异丁烷、环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烯、正戊烷、环庚烷、甲基环己烷、立方烷、壬烷、双环戊二烯、水芹烯(phellandrene)、α-萜品烯、柠檬烯、十一烷、角鲨烯、聚乙烯等。
在一些实施方案中，R2包含直链或支链脂族链。在一些实施方案中，R2包含有包含1-20个连接的碳原子(例如，通过单键、双键和/或三键连接)和必需的H(或D)原子的任何合适的组合的直链或支链脂族链。示例性R2脂族链包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和更长(例如，戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等)直链和/或支链(例如，单支链、多支链)脂族链。在一些实施方案中，R2脂族链包含一个或多个卤素(例如，CL、Br、I或F代替H)或含有卤素的基团(例如，一卤代的、二卤代的、三卤代的)；合适的含有卤素的基团包括：Cl、Br、F、I、CH2Cl、CH2Br、CH2F、CH2I、CHCl2、CHBr2、CHF2、CHI2、CCl3、CBr3、CF3和CI3，其可构成R2脂族链或连接到其任何碳位置。
在一些实施方案中，R2包含环烷基基团。在一些实施方案中，R2包含选自以下的环烷基基团：环丙烷、环丙烯、环丁烷、环丁烯、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己烯和更大的环烷基环(例如，戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等)，其为饱和的或包含一个或多个双键或三键。在一些实施方案中，R2包含脂族环***(例如，两个或更多个稠合的脂族环(例如，二环戊二烯))。在一些实施方案中，R2的环烷基或取代的环烷基在芳族环上的任何合适的位置连接至核心环(例如，呋喃、吡咯或噻吩)。在一些实施方案中，R2的脂族环直接连接(例如，通过单个共价键)至核心环(例如，呋喃、吡咯或噻吩)。在一些实施方案中，R2的脂族环通过接头部分连接至核心环(例如，呋喃、吡咯或噻吩)。合适的接头包括0-3个线性连接的C、S、O和/或N成员，其中接头的任何C或N成员可任选地被任何合适的取代基取代，所述取代基诸如CH3、CH2CH3、CH＝CH2、OH、CH2OH、OCH3、NH2、CH2NH2、NHCH3、NO2、SH、CH2SH、SCH3、Cl、Br、F、I、CH2Cl、CH2Br、CH2F、CH2I、CF3、CF2H、CFH2、CBr3、CCl3、CI3、CH2CF3、CH2CF2H、CH2CFH2、CH2CBr3、CH2CCl3、CH2CI3、CN、COOH、CH2COOH、CONH2、CH2CONH2及其组合。
在一些实施方案中，R2包含取代的脂族环。前述R2脂族环中的任一个可在一个或多个位置(例如，2个、3个、4个、5个、6个或更多个，这取决于环或环***的大小)被取代。在一些实施方案中，R2脂族环的取代基选自由以下组成的组：CH3、(CH2)1-2CH3、CH＝CH2、CH＝CHCH3、CH2CH＝CH2、OH、(CH2)1-2OH、OCH3、OCH2CH3、CH2OCH3、NH2、(CH2)1-2NH2、NHCH2CH3、NHCH3、NO2、CH2NHCH3、SH、(CH2)1-2SH、SCH3、CH2SCH3、Cl、Br、F、I、(CH2)1-2Cl、(CH2)1-2Br、(CH2)1-2F、(CH2)1-2I、CF3、CBr3、CCl3、CI3、CH2CF3、CH2CBr3、CH2CCl3、CH2CI3、CN及其组合。在一些实施方案中，R2脂族环包含两个或更多个选自由以下组成的组的取代基：CH3、(CH2)1-2CH3、CH＝CH2、CH＝CHCH3、CH2CH＝CH2、OH、(CH2)1-2OH、OCH3、OCH2CH3、CH2OCH3、NH2、(CH2)1-2NH2、NHCH2CH3、NHCH3、NO2、CH2NHCH3、SH、(CH2)1-2SH、SCH3、CH2SCH3、Cl、Br、F、I、(CH2)1-2Cl、(CH2)1-2Br、(CH2)1-2F、(CH2)1-2I、CF3、CBr3、CCl3、CI3、CH2CF3、CH2CBr3、CH2CCl3、CH2CI3、CN及其组合。
在一些实施方案中，R1芳族环包含两个或更多个选自由以下组成的组的取代基：CH3、(CH2)1-2CH3、CH＝CH2、CH＝CHCH3、CH2CH＝CH2、OH、(CH2)1-4OH、OCH3、OCH2CH3、CH2OCH3、NH2、(CH2)1-4NH2、NHCH2CH3、NHCH3、NO2、CH2NHCH3、(CH2)1-4NH(CH2)1-4CH3、(CH2)1-4O(CH2)1-4CH3、(CH2)1-4S(CH2)1-4CH3、SH、(CH2)1-4SH、SCH3、CH2SCH3、Cl、Br、F、I、(CH2)1-2Cl、(CH2)1-2Br、(CH2)1-2F、(CH2)1-2I、CF3、CF2H、CFH2、CBr3、CCl3、CI3、CH2CF3、CH2CF2H、CH2CFH2、CH2CBr3、CH2CCl3、CH2CI3、CN、COOH、(CH2)1-4COOH、CONH2、(CH2)1-4CONH2、(CH2)1-4X(CH3)(CH2)1-4X(CH2)1-4CH3(其中X＝O、NH、S)、四唑、***、异噁唑、噻二唑、吡唑、噻吩、吡啶、吲哚、磺酰胺(例如-(CH2)0-6SO2NH2)、取代的磺酰胺、-(CH2)0-6SO2CH3、-NHSO2NH2、-NHSO2CH3、砜、膦酸酯、-(CH2)0-6CONH2、取代的酰胺-(CH2)0-5NHCOR6、取代的胺(-NHR6)、-(CH2)1-6NHR6、-(CH2)0-6SR6、羧基(例如-(CH2)0-6COOH)、磺酰胺(例如-(CH2)0-6SO2NH2)、取代的磺酰胺、-(CH2)0-6SO2CH3、-NHSO2NH2、-NHSO2CH3、砜、膦酸酯及其组合；其中R6当存在时为C1-C8烷基(例如甲基、乙基、丙基等)、C1-C8支链烷基(例如异丙基、异丁基等)、炔烃、烯烃、取代的烷基、卤代烷基(例如氟取代的烷基、-CF3等)、C1-C8烷氧基、-(CH2)1-6OH、醚(例如–(CH2)1-5O(CH2)1-5CH3等)、酰胺(例如-(CH2)1-6CONH2)、胺、取代的胺、杂烷基、取代或未取代的C3-C8饱和非芳族环、C3-C8杂环饱和环、芳基(例如苯基)、杂芳基(例如四唑、***、异噁唑、噻二唑、吡唑、噻吩、吡啶、吲哚等)等。在其他实施方案中，R1芳族环的取代基选自由以下组成的组：烷基1-15、烯基1-6、炔基1-6、(CH2)0-6C(S)NH2、(CH2)0-6C(O)NH2、O、S、NH、(CH2)0-6C(O)NH(CH2)1-6、(CH2)0-6NHC(O)(CH2)1-6、烷基磺酰基、磺酰胺、烷基磺酰胺、(CH2)0-6C(S)NH(CH2)1-6、(CH2)0-6O(CH2)1-6、(CH2)0-6OH、(CH2)0-6S(CH2)1-6、(CH2)0-6SH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6、(CH2)0-6N(CH2)1-6(CH2)1-6、(CH2)0-6NH2、(CH2)0-6SO2(CH2)1-6、(CH2)0-6NHSO2(CH2)1-6、(CH2)0-6SO2NH2、卤素(例如，F、Cl、Br或I)、卤代烷基(例如，(CH2)0-6CH2F、(CH2)0-3CHF(CH2)0-2CH3或具有Br、Cl或I的类似物)、二卤代烷基(例如，(CH2)0-6CF2H、(CH2)0-3CF2(CH2)0-2CH3或具有Br、Cl或I的类似物)、三卤代烷基(例如，(CH2)0-6CF3或具有Br、Cl或I的类似物)、在沿其长度的两个或更多个位置处具有1-3个卤素的烷基、(CH2)1-4SP(Ph)2＝S、(CH2)0-6NH(CH2)1-5OH、(CH2)0-6NH(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6NH(CH2)1- 5SH、(CH2)0-6O(CH2)1-5OH、(CH2)0-6O(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6O(CH2)1-5SH、(CH2)0-6S(CH2)1-5OH、(CH2)0-6S(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6S(CH2)1-5SH、(CH2)0-6O(CH2)1-6NH(CH2)1-5OH、(CH2)0-6O(CH2)1- 6NH(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6O(CH2)1-6NH(CH2)1-5SH、(CH2)0-6O(CH2)1-6O(CH2)1-5OH、(CH2)0-6O(CH2)1-6O(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6O(CH2)1-6O(CH2)1-5SH、(CH2)0-6O(CH2)1-6S(CH2)1-5OH、(CH2)0-6O(CH2)1-6S(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6O(CH2)1-6S(CH2)1-5SH、(CH2)0-6S(CH2)1-6NH(CH2)1-5OH、(CH2)0-6S(CH2)1-6NH(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6S(CH2)1-6NH(CH2)1-5SH、(CH2)0-6S(CH2)1-6O(CH2)1-5OH、(CH2)0- 6S(CH2)1-6O(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6S(CH2)1-6O(CH2)1-5SH、(CH2)0-6S(CH2)1-6S(CH2)1-5OH、(CH2)0-6S(CH2)1-6S(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6S(CH2)1-6S(CH2)1-5SH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6NH(CH2)1-5OH、(CH2)0- 6NH(CH2)1-6NH(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6NH(CH2)1-6NH(CH2)1-5SH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6O(CH2)1-5OH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6O(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6NH(CH2)1-6O(CH2)1-5SH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6S(CH2)1- 5OH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6S(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6NH(CH2)1-6S(CH2)1-5SH、(CH2)0-3C(O)O(CH2)0-3、(CH2)0-3C(S)O(CH2)0-3、(CH2)0-3C(O)S(CH2)0-3、(CH2)0-3C(S)S(CH2)0-3、(CH2)0-3C(O)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3C(S)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(O)(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(S)(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(O)(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(S)(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(O)(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(S)(CH2)0-3、(CH2)0- 3NHC(O)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(S)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(O)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(S)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(O)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(S)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(O)O(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(S)O(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(O)O(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(S)O(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(O)O(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(S)O(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(O)S(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(S)S(CH2)0-3、(CH2)0- 3OC(O)S(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(S)S(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(O)S(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(S)S(CH2)0-3和(CH2O)1-6。
在一些实施方案中，R3的芳族环在芳族环上的任何合适的位置连接至具有式(I)的核心环(例如，呋喃、吡咯或噻吩)。在一些实施方案中，R3的芳族环直接连接(例如，通过单个共价键)至具有式(I)的核心环(例如，呋喃、吡咯或噻吩)。在一些实施方案中，R3中的芳族环通过接头部分连接至具有式(I)的核心环(例如，呋喃、吡咯或噻吩)。合适的接头包括0-3个线性连接的C、S、O和/或N成员，其中接头的任何C或N成员可任选地被任何合适的取代基取代，所述取代基诸如CH3、CH2CH3、CH＝CH2、OH、CH2OH、OCH3、NH2、CH2NH2、NHCH3、NO2、SH、CH2SH、SCH3、Cl、Br、F、I、CH2Cl、CH2Br、CH2F、CH2I、CF3、CF2H、CFH2、CBr3、CCl3、CI3、CH2CF3、CH2CF2H、CH2CFH2、CH2CBr3、CH2CCl3、CH2CI3、CN、COOH、CH2COOH、CONH2、CH2CONH2及其组合。在一些实施方案中，R3包含取代的芳族环。前述R3芳族环中的任一个可在一个或多个位置(例如，2个、3个、4个、5个、6个或更多个，这取决于环或环***的大小)被取代。在一些实施方案中，R3芳族环的取代基选自由以下组成的组：CH3、(CH2)1-4CH3、CH＝CH2、CH＝CHCH3、CH2CH＝CH2、OH、(CH2)1-4OH、OCH3、OCH2CH3、CH2OCH3、NH2、(CH2)1-4NH2、NHCH2CH3、NHCH3、NO2、CH2NHCH3、SH、(CH2)1-4SH、SCH3、CH2SCH3、Cl、Br、F、I、(CH2)1-2Cl、(CH2)1-2Br、(CH2)1-2F、(CH2)1-2I、CF3、CF2H、CFH2、CBr3、CCl3、CI3、CH2CF3、CH2CF2H、CH2CFH2、CH2CBr3、CH2CCl3、CH2CI3、CN、COOH、(CH2)1- 4COOH、CONH2、(CH2)1-4CONH2、(CH2)1-4X(CH3)(其中X＝O、NH、S)及其组合。在一些实施方案中，R3芳族环包含两个或更多个选自由以下组成的组的取代基：CH3、(CH2)1-2CH3、CH＝CH2、CH＝CHCH3、CH2CH＝CH2、OH、(CH2)1-4OH、OCH3、OCH2CH3、CH2OCH3、NH2、(CH2)1-4NH2、NHCH2CH3、NHCH3、NO2、CH2NHCH3、SH、(CH2)1-4SH、SCH3、CH2SCH3、Cl、Br、F、I、(CH2)1-2Cl、(CH2)1-2Br、(CH2)1-2F、(CH2)1-2I、CF3、CF2H、CFH2、CBr3、CCl3、CI3、CH2CF3、CH2CF2H、CH2CFH2、CH2CBr3、CH2CCl3、CH2CI3、CN、COOH、(CH2)1-4COOH、CONH2、(CH2)1-4CONH2、(CH2)1-4X(CH3)(其中X＝O、NH、S)及其组合。在其他实施方案中，R3芳族环的取代基选自由以下组成的组：烷基1-15、烯基1-6、炔基1-6、(CH2)0-6C(S)NH2、(CH2)0-6C(O)NH2、O、S、NH、(CH2)0-6C(O)NH(CH2)1-6、(CH2)0-6NHC(O)(CH2)1-6、烷基磺酰基、磺酰胺、烷基磺酰胺、(CH2)0-6C(S)NH(CH2)1-6、(CH2)0-6O(CH2)1-6、(CH2)0-6OH、(CH2)0-6S(CH2)1-6、(CH2)0-6SH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6、(CH2)0-6N(CH2)1-6(CH2)1-6、(CH2)0-6NH2、(CH2)0-6SO2(CH2)1-6、(CH2)0-6NHSO2(CH2)1-6、(CH2)0-6SO2NH2、卤素(例如，F、Cl、Br或I)、卤代烷基(例如，(CH2)0-6CH2F、(CH2)0-3CHF(CH2)0-2CH3或具有Br、Cl或I的类似物)、二卤代烷基(例如，(CH2)0-6CF2H、(CH2)0-3CF2(CH2)0-2CH3或具有Br、Cl或I的类似物)、三卤代烷基(例如，(CH2)0-6CF3或具有Br、Cl或I的类似物)、在沿其长度的两个或更多个位置处具有1-3个卤素的烷基、(CH2)1-4SP(Ph)2＝S、(CH2)0-6NH(CH2)1-5OH、(CH2)0-6NH(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6NH(CH2)1- 5SH、(CH2)0-6O(CH2)1-5OH、(CH2)0-6O(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6O(CH2)1-5SH、(CH2)0-6S(CH2)1-5OH、(CH2)0-6S(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6S(CH2)1-5SH、(CH2)0-6O(CH2)1-6NH(CH2)1-5OH、(CH2)0-6O(CH2)1- 6NH(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6O(CH2)1-6NH(CH2)1-5SH、(CH2)0-6O(CH2)1-6O(CH2)1-5OH、(CH2)0-6O(CH2)1-6O(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6O(CH2)1-6O(CH2)1-5SH、(CH2)0-6O(CH2)1-6S(CH2)1-5OH、(CH2)0-6O(CH2)1-6S(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6O(CH2)1-6S(CH2)1-5SH、(CH2)0-6S(CH2)1-6NH(CH2)1-5OH、(CH2)0-6S(CH2)1-6NH(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6S(CH2)1-6NH(CH2)1-5SH、(CH2)0-6S(CH2)1-6O(CH2)1-5OH、(CH2)0- 6S(CH2)1-6O(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6S(CH2)1-6O(CH2)1-5SH、(CH2)0-6S(CH2)1-6S(CH2)1-5OH、(CH2)0-6S(CH2)1-6S(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6S(CH2)1-6S(CH2)1-5SH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6NH(CH2)1-5OH、(CH2)0- 6NH(CH2)1-6NH(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6NH(CH2)1-6NH(CH2)1-5SH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6O(CH2)1-5OH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6O(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6NH(CH2)1-6O(CH2)1-5SH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6S(CH2)1- 5OH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6S(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6NH(CH2)1-6S(CH2)1-5SH、(CH2)0-3C(O)O(CH2)0-3、(CH2)0-3C(S)O(CH2)0-3、(CH2)0-3C(O)S(CH2)0-3、(CH2)0-3C(S)S(CH2)0-3、(CH2)0-3C(O)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3C(S)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(O)(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(S)(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(O)(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(S)(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(O)(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(S)(CH2)0-3、(CH2)0- 3NHC(O)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(S)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(O)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(S)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(O)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(S)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(O)O(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(S)O(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(O)O(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(S)O(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(O)O(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(S)O(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(O)S(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(S)S(CH2)0-3、(CH2)0- 3OC(O)S(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(S)S(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(O)S(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(S)S(CH2)0-3和(CH2O)1-6。
在一些实施方案中，R4为羧酸(例如，COOH、(CH2)1-5COOH)、醇(例如，(CH2)1-5OH)、四唑、酯、酰胺、-(CH2)1-5CONH2、杂环(例如下面列出的杂环中的一种)、砜、磺酰胺、膦酸酯、-(CH2)0-5SO2NH2、-(CH2)0-5SO2CH3、-NHSO2NH2或羧酸生物电子等排体。在一些实施方案中，R4为羧酸生物电子等排体，诸如：
Figure BDA0002931525490000161
Figure BDA0002931525490000162
等。
在一些实施方案中，X为NH、NR5、O或S；并且其中R5当存在时为CH2OH、-(CH2)1-6-COOH、CH2SH、CH3、CH2CH3、NH2、CH2NH2、CH2CN、(CH2)1-6-OH、(CH2)1-6-CONH2、(CH2)1-6-SO2NH2、NH2、环烷基、取代的环烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、酰胺。在一些实施方案中，A、A'、E和E'独立地选自苯基或表1的环。在一些实施方案中，A、A'、E和E'独立地选自表2的双环(例如，A和A'中的一个为双环并且另一个为单环，从而形成三环***；A和A'均为双环，从而形成四环***；E和E'中的一个为双环并且另一个为单环，从而形成三环***；E和E'均为双环，从而形成四环***；等等)。
表1.示例性环
Figure BDA0002931525490000171
在一些实施方案中，AA′和EE′独立地选自表2的环。
表2.示例性双环***
Figure BDA0002931525490000181
在一些实施方案中，RA1-5(RA1、RA2、RA3、RA4和RA5)、RA′1-5(RA′1、RA′2、RA′3、RA′4和RA′5)、RE1-5(RE1、RE2、RE3、RE4和RE5)和RE′1-5(RE′1、RE′2、RE′3、RE′4和RE′5)中的每一个独立地选自任何合适的取代基，诸如CH3、CH2CH3、CH＝CH2、OH、CH2OH、OCH3、NH2、CH2NH2、NHCH3、NO2、CH2NHCH3、(CH2)1-4NH(CH2)1-4CH3、(CH2)1-4O(CH2)1-4CH3、(CH2)1-4S(CH2)1-4CH3、SH、CH2SH、SCH3、Cl、Br、F、I、CH2Cl、CH2Br、CH2F、CH2I、CF3、CF2H、CFH2、CBr3、CCl3、CI3、CH2CF3、CH2CF2H、CH2CFH2、CH2CBr3、CH2CCl3、CH2CI3、CN、COOH、CH2COOH、CONH2、CH2CONH2、(CH2)1-4CONH2、(CH2)1-4X(CH3)、(CH2)1-4X(CH2)1-4CH3(其中X＝O、NH、S)、四唑、***、异噁唑、噻二唑、吡唑、噻吩、吡啶、吲哚、磺酰胺(例如-(CH2)0-6SO2NH2)、取代的磺酰胺(例如-(CH2)0-6SO2NHR6)、-(CH2)0-6SO2CH3、-(CH2)0- 6SO2CH2R6、-NHSO2NH2、-NHSO2NHR6、-NHSO2CH3、-NHSO2CH2R6、砜、膦酸酯、-(CH2)0-6CONH2、取代的酰胺-(CH2)0-5NHCOR6、取代的胺(-NHR6)、-(CH2)1-6NHR6、-(CH2)0-6SR6、羧基(例如-(CH2)0- 6COOH)、磺酰胺(例如-(CH2)0-6SO2NH2)、取代的磺酰胺、-(CH2)0-6SO2CH3、-NHSO2NH2、-NHSO2CH3及其组合；其中R6当存在时为C1-C8烷基(例如甲基、乙基、丙基等)、C1-C8支链烷基(例如异丙基、异丁基等)、炔烃、烯烃、取代的烷基、卤代烷基(例如氟取代的烷基、-CF3等)、C1-C8烷氧基、-(CH2)1-6OH、醚(例如–(CH2)1-5O(CH2)1-5CH3等)、酰胺(例如-(CH2)1-6CONH2)、胺、取代的胺、杂烷基、取代或未取代的C3-C8饱和非芳族环、C3-C8杂环饱和环、芳基(例如苯基)、杂芳基(例如四唑、***、异噁唑、噻二唑、吡唑、噻吩、吡啶、吲哚等)等。在一些实施方案中，RA1-5(RA1、RA2、RA3、RA4和RA5)、RA′1-5(RA′1、RA′2、RA′3、RA′4和RA′5)、RE1-5(RE1、RE2、RE3、RE4和RE5)和RE′1-5(RE′1、RE′2、RE′3、RE′4和RE′5)中的每一个独立地选自由以下组成的组：CH3、(CH2)1-4CH3、CH＝CH2、CH＝CHCH3、CH2CH＝CH2、OH、(CH2)1-4OH、OCH3、OCH2CH3、CH2OCH3、NH2、(CH2)1-4NH2、NHCH2CH3、NHCH3、NO2、CH2NHCH3、(CH2)1-4NH(CH2)1-4CH3、(CH2)1-4O(CH2)1-4CH3、(CH2)1-4S(CH2)1- 4CH3、CH2NHCH3、SH、(CH2)1-4SH、SCH3、CH2SCH3、Cl、Br、F、I、(CH2)1-2Cl、(CH2)1-2Br、(CH2)1-2F、(CH2)1-2I、CF3、CF2H、CFH2、CBr3、CCl3、CI3、CH2CF3、CH2CF2H、CH2CFH2、CH2CBr3、CH2CCl3、CH2CI3、CN、COOH、(CH2)1-4COOH、CONH2、(CH2)1-4CONH2、(CH2)1-4X(CH3)(其中X＝O、NH、S)、(CH2)1- 4CONH2、(CH2)1-4X(CH3)、(CH2)1-4X(CH2)1-4CH3(其中X＝O、NH、S)、四唑、***、异噁唑、噻二唑、吡唑、噻吩、吡啶、吲哚、磺酰胺(例如-(CH2)0-6SO2NH2)、取代的磺酰胺、-(CH2)0-6SO2CH3、-NHSO2NH2、-NHSO2CH3、砜、膦酸酯、-(CH2)0-6CONH2、取代的酰胺-(CH2)0-5NHCOR6、取代的胺(-NHR6)、-(CH2)1-6NHR6、-(CH2)0-6SR6、羧基(例如-(CH2)0-6COOH)、磺酰胺(例如-(CH2)0- 6SO2NH2)、取代的磺酰胺、-(CH2)0-6SO2CH3、-NHSO2NH2、-NHSO2CH3及其组合；其中R6当存在时为C1-C8烷基(例如甲基、乙基、丙基等)、C1-C8支链烷基(例如异丙基、异丁基等)、炔烃、烯烃、取代的烷基、卤代烷基(例如氟取代的烷基、-CF3等)、C1-C8烷氧基、-(CH2)1-6OH、醚(例如–(CH2)1-5O(CH2)1-5CH3等)、酰胺(例如-(CH2)1-6CONH2)、胺、取代的胺、杂烷基、取代或未取代的C3-C8饱和非芳族环、C3-C8杂环饱和环、芳基(例如苯基)、杂芳基(例如四唑、***、异噁唑、噻二唑、吡唑、噻吩、吡啶、吲哚等)或表1的任何合适的环等。在一些实施方案中，RA1-5(RA1、RA2、RA3、RA4和RA5)、RA′1-5(RA′1、RA′2、RA′3、RA′4和RA′5)、RE1-5(RE1、RE2、RE3、RE4和RE5)和RE′1-5(RE′1、RE′2、RE′3、RE′4和RE′5)中的每一个独立地选自由以下组成的组：烷基1-15、烯基1-6、炔基1-6、(CH2)0-6C(S)NH2、(CH2)0-6C(O)NH2、O、S、NH、(CH2)0-6C(O)NH(CH2)1-6、(CH2)0-6NHC(O)(CH2)1-6、烷基磺酰基、磺酰胺、烷基磺酰胺、(CH2)0-6C(S)NH(CH2)1-6、(CH2)0-6O(CH2)1-6、(CH2)0-6OH、(CH2)0-6S(CH2)1-6、(CH2)0-6SH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6、(CH2)0-6N(CH2)1-6(CH2)1-6、(CH2)0-6NH2、(CH2)0-6SO2(CH2)1-6、(CH2)0-6NHSO2(CH2)1-6、(CH2)0-6SO2 NH2、卤素(例如，F、Cl、Br或I)、卤代烷基(例如，(CH2)0-6CH2F、(CH2)0-3CHF(CH2)0-2CH3或具有Br、Cl或I的类似物)、二卤代烷基(例如，(CH2)0-6CF2H、(CH2)0-3CF2(CH2)0-2CH3或具有Br、Cl或I的类似物)、三卤代烷基(例如，(CH2)0-6CF3或具有Br、Cl或I的类似物)、在沿其长度的两个或更多个位置处具有1-3个卤素的烷基、(CH2)1-4SP(Ph)2＝S、(CH2)0-6NH(CH2)1-5OH、(CH2)0-6NH(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6NH(CH2)1- 5SH、(CH2)0-6O(CH2)1-5OH、(CH2)0-6O(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6O(CH2)1-5SH、(CH2)0-6S(CH2)1-5OH、(CH2)0-6S(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6S(CH2)1-5SH、(CH2)0-6O(CH2)1-6NH(CH2)1-5OH、(CH2)0-6O(CH2)1- 6NH(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6O(CH2)1-6NH(CH2)1-5SH、(CH2)0-6O(CH2)1-6O(CH2)1-5OH、(CH2)0-6O(CH2)1-6O(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6O(CH2)1-6O(CH2)1-5SH、(CH2)0-6O(CH2)1-6S(CH2)1-5OH、(CH2)0-6O(CH2)1-6S(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6O(CH2)1-6S(CH2)1-5SH、(CH2)0-6S(CH2)1-6NH(CH2)1-5OH、(CH2)0-6S(CH2)1-6NH(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6S(CH2)1-6NH(CH2)1-5SH、(CH2)0-6S(CH2)1-6O(CH2)1-5OH、(CH2)0- 6S(CH2)1-6O(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6S(CH2)1-6O(CH2)1-5SH、(CH2)0-6S(CH2)1-6S(CH2)1-5OH、(CH2)0-6S(CH2)1-6S(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6S(CH2)1-6S(CH2)1-5SH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6NH(CH2)1-5OH、(CH2)0- 6NH(CH2)1-6NH(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6NH(CH2)1-6NH(CH2)1-5SH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6O(CH2)1-5OH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6O(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6NH(CH2)1-6O(CH2)1-5SH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6S(CH2)1- 5OH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6S(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6NH(CH2)1-6S(CH2)1-5SH、(CH2)0-3C(O)O(CH2)0-3、(CH2)0-3C(S)O(CH2)0-3、(CH2)0-3C(O)S(CH2)0-3、(CH2)0-3C(S)S(CH2)0-3、(CH2)0-3C(O)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3C(S)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(O)(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(S)(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(O)(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(S)(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(O)(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(S)(CH2)0-3、(CH2)0- 3NHC(O)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(S)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(O)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(S)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(O)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(S)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(O)O(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(S)O(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(O)O(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(S)O(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(O)O(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(S)O(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(O)S(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(S)S(CH2)0-3、(CH2)0- 3OC(O)S(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(S)S(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(O)S(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(S)S(CH2)0-3和(CH2O)1-6。
在一些实施方案中，取代基R1-R5和RA1-5、RA′1-5、RE1-5、RE′1-5或接头选自表A中描绘的化合物中存在的取代基或接头中的任一个。
在一些实施方案中，化合物选自表A中描绘的化合物中的任一个。在一些实施方案中，化合物包含式(I)、(II)和/或(III)，并且展现出表A的化合物中描绘的取代基的任何合适的组合。
在一些实施方案中，本文提供了药物组合物，其包含本文所述的化合物(例如，式(I)、式(II)、式(III)、表A等)以及药学上可接受的载剂。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于口服施用、注射或任何合适的施用途径。
在一些实施方案中，本文提供了抑制PRC1的活性的方法，其包括使PRC1或其组分与有效量的本文所述的化合物接触。在一些实施方案中，接触包括接触表达(例如，过表达、异常表达等)PRC1或其组分的细胞。
在一些实施方案中，本文提供了治疗疾病的方法，其包括向受试者施用有效抑制PRC1或其组分的活性的量的本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，疾病为癌症。在一些实施方案中，疾病为增殖性病症。在一些实施方案中，药物组合物与另外的癌症治疗剂共施用。在一些实施方案中，受试者为人。
在一些实施方案中，本文提供了本文所述的化合物的用途。在一些实施方案中，本文提供了本文所述的化合物用于抑制PRC1或其组分的活性的用途。在一些实施方案中，本文提供了本文所述的化合物用于治疗疾病(例如，癌症)的用途。在一些实施方案中，本文提供了本文所述的化合物用于制备治疗癌症的药剂的用途。
附图说明
图1.化合物1与RING1B-BMI1结合。A.化合物1的结构。B.显示化合物1与RING1B-BMI1的结合的ITC实验。C.用1-2摩尔比的DMSO和化合物1分配的RING1B-BMI1的NMR谱。
图2.化合物1在体外抑制PRC1。A.化合物1抑制RING1B-BMI1 H2Aub活性；B.化合物1抑制RING1B-PCGF1活性。C.化合物1不抑制BRCA1-BARD1和TRIM37 E3连接酶。D.在EMSA测定中，化合物1抑制RINIG1B-BMI1与核小体的相互作用。
图3.化合物1抑制K562细胞中的PRC1。敲低K562细胞中的BMI1和RING1B导致H2Aub减少。用化合物1处理降低K562细胞中的H2Aub水平。
图4A至图4F.化合物1抑制TEX细胞中的PRC1。图4A.TEX细胞中H2Aub的抑制。图4B.用化合物1处理后TEX细胞的分化。化合物103是不诱导分化的无活性类似物。图4C.显示干细胞特征的逆转的TEX细胞的GSEA分析。图4D.用化合物1(活性)和化合物103(无活性)化合物处理的TEX细胞的形态。图4E.用化合物1处理后的基因表达发生变化。图4F.显示用化合物1处理后的TEX细胞中的H2Aub总体降低的ChIP-seq分析。
定义
尽管在本文所述的实施方案的实践或测试中可使用与本文所述的那些方法和材料相似或等效的任何方法和材料，但是本文描述了一些优选的方法、组合物、装置和材料。然而，在描述本发明的材料和方法之前，应理解，本发明不限于本文所述的特定分子、组合物、方法或方案，因为这些可根据常规实验和优化而变化。还应理解，在本说明书中使用的术语是出于仅描述特定版本或实施方案的目的，并且不意图限制本文所述的实施方案的范围。
除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。然而，在冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。因此，在本文所述的实施方案的上下文中，应用以下定义。
除非上下文另外明确地指示，否则如本文和随附权利要求中所用，单数形式“一个/种(a/an)”和“所述(the)”包括多个指代物。因此，例如，提及“一种PRC1抑制剂”是指一种或多种PRC1抑制剂以及本领域技术人员已知的其等效物，等等。
如本文所用，术语“和/或”包括所列出项目的任一个和所有组合，包括任何单独列出的项目。例如，“A、B和/或C”涵盖A、B、C、AB、AC、BC和ABC，其中每个都应被认为由陈述“A、B和/或C”单独描述的。
如本文所用，术语“包含(comprise)”及其语言变型指示一种或多种引用特征、元素、方法步骤等的存在，而不排除另外的一种或多种特征、元素、方法步骤等的存在。相反，术语“由……组成”及其语言变型指示一种或多种引用特征、元素、方法步骤等的存在，并且排除任何未引用的一种或多种特征、元素、方法步骤等，通常相关联的杂质除外。短语“基本上由……组成”指示一种或多种引用特征、元素、方法步骤等以及本质上不影响组合物、***或方法的基本性质的任何另外的一种或多种特征、元素、方法步骤等。使用开放式“包含(comprising)”用语来描述本文的许多实施方案。此类实施方案涵盖多个封闭式“由……组成”和/或“基本上由……组成”实施方案，其可替代地使用这种语言来要求保护或描述。
取代基的所有化学名称应根据IUPAC和/或修改形式来解释，其中取代基内的官能团按它们从骨架或主要结构支化的顺序来读取。例如，在修改的命名法中，甲基-磺酰基-丙醇是指CH2SO2CH2CH2CH2OH或：
Figure BDA0002931525490000241
作为另一个实例，根据修改的命名法，甲基-胺取代基是：
Figure BDA0002931525490000251
而氨基-甲基取代基是：
Figure BDA0002931525490000252
取代基的所有化学名称应根据IUPAC和/或修改的命名法并且参考本文描绘和/或描述的化学结构来解释。
如本文所用，术语“受试者”广泛地是指任何动物，包括但不限于人和非人动物(例如，狗、猫、奶牛、马、羊、家禽、鱼、甲壳动物等)。如本文所用，术语“患者”通常是指正在治疗疾病或病状的受试者。
如本文所用，术语“处于疾病的风险的受试者”(例如“处于癌症的风险的受试者”)是指具有一种或多种发展疾病(例如，癌症)的风险因素的受试者。根据具体疾病，风险因素可包括但不限于性别、年龄、遗传倾向、环境暴露、感染以及先前的疾病事件、生活方式等。
如本文所用，术语“有效量”是指足以实现有益或所需结果的组合物的量。有效量可在一个或多个施用、施加或剂量中施用，并且不意图限于特定制剂或施用途径。
如本文所用，术语“施用(administration)”和“施用(administering)”是指向受试者或体内、体外或离体细胞、组织和器官给予药物、前药或其他剂或治疗性治疗的行为。向人体施用的示例性途径可通过脑或脊髓的蛛网膜下的空间(鞘内)、眼睛(眼部)、嘴(口服)、皮肤(局部或经皮)、鼻子(经鼻)、肺(吸入剂)、口部粘膜(口腔)、耳朵、直肠、***、通过注射(例如，静脉内、皮下、肿瘤内、腹膜内等)等进行。
如本文所用，术语“共施用(co-administration)”和“共施用(co-administering)”是指向受试者施用至少两种剂(例如，PRC1抑制剂和一种或多种另外的治疗剂)或疗法。在一些实施方案中，两种或更多种剂或疗法的共施用是同时的。在其他实施方案中，第一剂/疗法在第二剂/疗法之前施用。本领域技术人员应理解，所使用的各种剂或疗法的制剂和/或施用途径可变化。本领域技术人员可容易地确定共施用的适当剂量。在一些实施方案中，当共施用剂或疗法时，相应剂或疗法以比适于单独施用的剂量低的剂量施用。因此，共施用在共施用剂或疗法降低一种或多种潜在有害(例如，毒性)剂的必需剂量和/或共施用两种或更多种剂导致受试者对所述剂中的一种通过另一种剂的共施用产生的有益作用敏感化的实施方案中是尤其需要的。
如本文所用，术语“药物组合物”是指活性剂与惰性或活性载剂的组合，从而使得组合物尤其适于体外、体内或离体诊断或治疗用途。
如本文所用，术语“药学上可接受的”或“药理学上可接受的”是指在向受试者施用时基本上不产生不利反应(例如，毒性、过敏或免疫反应)的组合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的载剂”是指任何标准药物载剂，包括但不限于磷酸盐缓冲的盐水溶液、水、乳剂(例如，诸如油/水乳剂或水/油乳剂)和各种类型的润湿剂、任何和所有溶剂、分散介质、包衣、十二烷基硫酸钠、等渗剂和吸收延迟剂、崩解剂(例如，马铃薯淀粉或淀粉乙醇酸钠)等。组合物还可包括稳定剂和防腐剂。对于载剂、稳定剂和佐剂的实例，参见例如Martin,Remington's Pharmaceutical Sciences,第15版,MackPubl.Co.,Easton,Pa.(1975)，以引用的方式整体并入本文。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的任何药学上可接受的盐(例如，酸或碱)，其在向受试者施用时能够提供本发明的化合物或其活性代谢物或残余物。如本领域技术人员已知的，本发明的化合物的“盐”可来源于无机或有机酸和碱。酸的实例包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸等。其他酸，诸如草酸，虽然本身不是药学上可接受的，但是可用于制备可在获得本发明的化合物及其药学上可接受的酸加成盐中用作中间体的盐。
碱的实例包括但不限于碱金属(例如，钠)氢氧化物、碱土金属(例如，镁)、氢氧化物、氨和具有式NW4 +的化合物(其中W是C1-4烷基)等。
盐的实例包括但不限于：乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、氟庚酸盐(flucoheptanoate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐等。盐的其他实例包括与合适的阳离子化合的本发明化合物的阴离子，所述阳离子诸如Na+、NH4 +和NW4 +(其中W是C1-4烷基基团)等。
就治疗用途而言，设想本文的化合物的盐是药学上可接受的。然而，非药学上可接受的酸和碱的盐也可适用于例如制备或纯化药学上可接受的化合物。
如本文所用，术语“用于向受试者施用所述化合物的说明书”及其语法等效物包括用于使用药盒中所含的组合物来治疗病状的说明书(例如，提供给药、施用途径、治疗医师用于将患者特定的特征与治疗作用过程联系起来的决策树)。
术语“羧酸生物电子等排体”是指表现出与羧酸部分相似的物理、生物和/或化学性质的官能团或部分。
“氨基”是指-NH2部分。
“羰基”是指具有式-C(＝O)-的部分。
“羧基(Carboxy)”或“羧基(carboxyl)”是指-CO2H部分。
“氰基”是指-CN部分。
“羟基(Hydroxy)”或“羟基(hydroxyl)”是指-OH部分。
“亚氨基”是指＝NH部分。除非在说明书中明确地另外说明，否则亚氨基基团是任选取代的。
“硝基”是指-NO2部分。
“氧代”是指＝O部分。
“硫代”是指＝S部分。
“酰基”是指基团-C(＝O)Ra，其中Ra选自由以下组成的组：烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)、杂烷基和杂环烷基。除非在说明书中明确地另外说明，否则酰基基团是任选取代的。
“烷基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链部分，其是饱和的或不饱和的(即，含有一个或多个双键和/或三键)，具有1至12个碳原子(C1-C12烷基)，优选1至8个碳原子(C1-C8烷基)或1至6个碳原子(C1-C6烷基)，并且其通过单键连接至分子的其余部分，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基、乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。烷基包括烯基(一个或多个碳碳双键)和炔基(一个或多个碳碳三键)。除非在说明书中明确地另外说明，否则烷基基团是任选取代的。
“烷氧基”是指具有式-ORa的部分，其中Ra是如本文所定义的含有1至12个碳原子的烷基基团。除非在说明书中明确地另外说明，否则烷氧基基团是任选取代的。
“烷基氨基”是指具有式-NHRa或-NRaRb的部分，其中Ra和Rb各自独立地是如本文所定义的含有1至12个碳原子的烷基基团。除非在说明书中明确地另外说明，否则烷基氨基基团是任选取代的。
“烷基氨基烷基”是指包含至少一个烷基氨基取代基的烷基部分。烷基氨基取代基可在叔碳、仲碳或伯碳上。除非在说明书中明确地另外说明，否则烷基氨基烷基基团是任选取代的。
“酰胺”或“酰胺基”是指具有式-C(＝O)NRaRb或-NRaC(＝O)Rb的部分，其中Ra和Rb各自独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)、杂烷基和杂环烷基，所述部分中的每个本身可以是任选取代的。在一些实施方案中，它是C1-C4酰胺基或酰胺基团，其在基团中的碳总数中包括酰胺羰基。酰胺的-NRaRb的RaRb可任选地与其所连接的氮一起形成4元、5元、6元或7元环。除非在说明书中明确地另外说明，否则酰胺基基团是任选取代的。
“氨基烷基”是指包含至少一个氨基取代基的烷基部分。氨基取代基可在叔碳、仲碳或伯碳上。除非在说明书中明确地另外说明，否则氨基烷基基团是任选取代的。
“氨基羰基”是指具有式-C(＝O)NRaRb的酰胺部分，其中Ra和Rb各自独立地为H或烷基。除非在说明书中明确地另外说明，否则氨基羰基基团是任选取代的。
“芳基”是指包含6至18个碳原子和至少一个芳族环的烃环***部分。出于本发明的目的，芳基部分为单环、双环、三环或四环环***，其可包括稠合或桥接环***。芳基部分包括但不限于醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、薁、苯、
Figure BDA0002931525490000291
荧蒽、芴、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、非那烯、菲、七曜烯、芘和苯并菲。除非在说明书中明确地另外说明，否则术语“芳基”或前缀“芳-”(诸如在“芳烷基”中)意指包括任选取代的芳基基团。
“芳烷基”是指具有式-Rb-Rc的部分，其中Rb是如本文所定义的亚烷基链，并且Rc是一个或多个如本文所定义的芳基部分，例如苄基、二苯甲基等。除非在说明书中明确地另外说明，否则芳烷基基团是任选取代的。
“芳烷基氨基”是指芳烷基-NRa-部分，其中Ra为H或烷基。除非在说明书中明确地另外说明，否则芳烷基氨基是任选取代的。
“芳烷基氧基”是指芳烷基-O-部分。除非在说明书中明确地另外说明，否则芳烷基氧基是任选取代的。
“芳氨基”是指-NRa-芳基部分，其中Ra为H或烷基。除非在说明书中明确地另外说明，否则芳氨基是任选取代的。
“芳氧基”是指-O-芳基部分。除非在说明书中明确地另外说明，否则芳氧基是任选取代的。
“双环烷基”是指具有共同具有两个或更多个原子的两个环烷基部分的部分。如果环烷基部分共同具有正好两个相邻的原子，则它们被称为“稠合的”。实例包括但不限于双环[3.1.0]己基、全氢化萘基(perhydronaphthyl)等。如果环烷基部分共同具有多于两个原子，则它们被称为“桥接的”。实例包括但不限于金刚烷基、双环[3.2.1]庚基(“降冰片基”)、双环[2.2.2]辛基等。除非在说明书中明确地另外说明，否则双环烷基是任选取代的。
“羧基烷基”是指具有式-Rb-Rc的部分，其中Rb是如本文所定义的亚烷基链，并且Rc是如本文所定义的羧基基团。除非在说明书中明确地另外说明，否则羧基烷基基团是任选取代的。
“氰基烷基”是指具有式-Rb-Rc的部分，其中Rb是如本文所定义的亚烷基链，并且Rc是如本文所定义的氰基基团。除非在说明书中明确地另外说明，否则氰基烷基基团是任选取代的。
“碳环(Carbocycle)”或“碳环(carbocyclic ring)”是指饱和的或不饱和的非芳族单环或多环烃部分，其可包括稠合或桥接环***，具有3至15个碳原子，优选具有3至10个碳原子，包括环烷基、环烯基等。“环烷基”是指饱和的非芳族单环或多环烃部分，其可包括稠合或桥接环***，具有3至15个碳原子，优选具有3至10个碳原子。单环环烷基部分包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。多环环烷基部分包括例如金刚烷基、降冰片基、十氢萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚基等。“环烯基”是在环内包含一个或多个碳碳双键的环烷基，诸如环戊烯基和环己烯基。除非在说明书中明确地另外说明，否则环烷基基团是任选取代的。
“环烷基烷基”是指具有式-RbRd的部分，其中Rb是如本文所定义的亚烷基链，并且Rd是如本文所定义的环烷基部分。除非在说明书中明确地另外说明，否则环烷基烷基基团是任选取代的。
“环烷基烷基氨基”是指环烷基烷基-NRa-部分，其中Ra为H或烷基，并且其中环烷基烷基部分通过碳原子连接至氮，其中氮充当接头来将所述部分连接至分子的其余部分。除非在说明书中明确地另外说明，否则环烷基烷基氨基是任选取代的。
“环烷基烷基氧基”是指-O-环烷基烷基部分，其中环烷基烷基部分通过碳原子连接至氧，其中氧充当接头来将所述部分连接至分子的其余部分。除非在说明书中明确地另外说明，否则环烷基烷基氧基是任选取代的。
“环烷基氨基”是指-NRa-环烷基部分，其中Ra为H或烷基。除非在说明书中明确地另外说明，否则环烷基氨基是任选取代的。
“环烷基氧基”是指-O-环烷基部分。除非在说明书中明确地另外说明，否则环烷基氧基是任选取代的。
“卤代基”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”是指被一个或多个如本文所定义的卤原子取代的如本文所定义的烷基基团，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CHFCF3、-CHFCHF2、-CHFCH2F、-CHFCH3、-CF2CF3、-CF2CHF2、-CF2CH2F、-CF2CH3、-CH2CF2CH3、-CH2CHFCH3、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。除非在说明书中明确地另外说明，否则卤代烷基基团是任选取代的。
如本文所用，术语“杂原子”或“环杂原子”意指包括除碳或氢以外的任何元素。优选的杂原子为氧(O)、氮(N)、硫(S)和磷(P)。
除非另外说明，否则本身或与另一个术语组合的“杂烷基”意指：直链或支链；单环或多环部分，其可包括稠合或桥接环***；或其任何组合，其包含至少一个碳原子和至少一个杂原子，诸如O、N、P、Si和S，其中一个或多个杂原子可被氧化。一个或多个杂原子可位于：烷基部分内，例如-CH2-O-CH2-；在与分子的其余部分的连接点处，例如-SO2CH(CH3)CH2-；或其组合，例如-NH2CH2CH2SO2CH2-。除非在说明书中明确地另外说明，否则杂烷基基团是任选取代的。
“杂芳基”是指5至14元环***部分，其包含：1至13个碳原子；1至6个杂原子，诸如氮、氧和硫；以及一个或多个环，其中至少一个环为芳族。出于本发明的目的，杂芳基基团可为单环、双环、三环或四环环***，其可包括稠合或桥接环***，并且一个或多个杂原子可被氧化。实例包括但不限于氮杂基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并苯硫基)、苯并***基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并苯硫基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂基、噁唑基、环氧乙烷基、1-氧代吡啶基、1-氧代嘧啶基、1-氧代吡嗪基、1-氧代哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、***基、四唑基、三嗪基以及苯硫基(即，噻吩基)。除非在说明书中明确地另外说明，否则杂芳基基团是任选取代的。
“杂芳基烷基”是指具有式-RbRf的部分，其中Rb是如本文所定义的亚烷基链，并且Rf是如本文所定义的杂芳基基团。除非在说明书中明确地另外说明，否则杂芳基烷基基团是任选取代的。
“杂芳基烷基氨基”是指杂芳基烷基-NRa-部分，其中Ra为H或烷基。除非在说明书中明确地另外说明，否则杂芳基烷基氨基是任选取代的。
“杂芳基烷基氧基”是指杂芳基烷基-O-部分。除非在说明书中明确地另外说明，否则杂芳基烷基氧基是任选取代的。
“杂芳基氨基”是指-NRa-杂芳基部分，其中Ra为H或烷基。除非在说明书中明确地另外说明，否则杂芳基氨基是任选取代的。
“杂芳基氧基”是指-O-杂芳基部分。除非在说明书中明确地另外说明，否则杂芳基氧基是任选取代的。
“杂双环烷基”是指其中至少一个碳环原子被杂原子(诸如氧、氮和硫)替代的双环烷基结构。除非在说明书中明确地另外说明，否则杂双环烷基是任选取代的。
“杂环基”或“杂环”是指3至18元非芳族环，其由2至12个碳原子和1至6个杂原子(诸如氮、氧和硫)组成。除非在说明书中明确地另外说明，否则杂环基基团为单环、双环、三环或四环环***，其可包括稠合或桥接环***；杂原子可任选地被氧化；并且杂环基可为不饱和的或饱和的。此类杂环基部分的实例包括但不限于二氧杂环戊烷基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。除非在说明书中明确地另外说明，否则杂环基基团是任选取代的。
“杂环基烷基”或“杂环烷基”是指具有式-RbRe的部分，其中Rb是如本文所定义的亚烷基链，并且Re是如本文所定义的杂环基部分，并且如果杂环基为含氮杂环基，则所述杂环基任选地在氮原子处连接至烷基部分。除非在说明书中明确地另外说明，否则杂环基烷基基团是任选取代的。
“杂环基烷基氨基”是指杂环基烷基-NRa-部分，其中Ra为H或烷基，并且其中杂环基烷基部分通过碳原子连接至氮，其中氮充当接头来将所述部分连接至分子的其余部分。除非在说明书中明确地另外说明，否则杂环基烷基氨基是任选取代的。
“杂环基烷基氧基”是指-O-杂环烷基部分，其中杂环基烷基部分通过碳原子连接至氧，其中氧充当接头来将所述部分连接至分子的其余部分。除非在说明书中明确地另外说明，否则杂环基烷基氧基是任选取代的。
“杂环基氨基”是指-NRa-杂环基部分，其中Ra为H或烷基，并且其中杂环基部分通过碳原子连接至氮，其中氮充当接头来将所述部分连接至分子的其余部分。除非在说明书中明确地另外说明，否则杂环基氨基是任选取代的。
“杂环基氧基”是指-O-杂环基部分，其中杂环基部分通过碳原子连接至氧，其中氧充当接头来将所述部分连接至分子的其余部分。除非在说明书中明确地另外说明，否则杂环基氧基是任选取代的。
“羟烷基(hydroxyalkyl)”或“羟基烷基(hydroxylalkyl)”是指包含至少一个羟基取代基的烷基基团。-OH取代基可在伯碳、仲碳或叔碳上。除非在说明书中明确地另外说明，否则羟基烷基基团是任选取代的。
“N-杂芳基”是指如本文所定义的杂芳基部分，其含有至少一个氮，并且其中杂芳基部分与分子其余部分的连接点通过杂芳基环中的氮原子。除非在说明书中明确地另外说明，否则N-杂芳基基团是任选取代的。
“N-杂环基”是指如本文所定义的杂环基部分，其含有至少一个氮，并且其中杂环基部分与分子其余部分的连接点通过杂环基环中的氮原子。除非在说明书中明确地另外说明，否则N-杂环基基团是任选取代的。
“硫代烷基”是指具有式-SRa的部分，其中Ra是如本文所定义的含有1至12个碳原子的烷基部分。除非在说明书中明确地另外说明，否则硫代烷基基团是任选取代的。
“亚烷基”或“亚烷基链”是指连接分子中的两个基团的直链或支链二价烃链，其可为饱和的或不饱和的(即，含有一个或多个双键和/或三键)，并且具有1至12个碳原子，优选1至8个碳原子(C1-C8亚烷基)或1至6个碳原子(C1-C6亚烷基)，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、正亚丁基、亚乙烯基、亚丙烯基、正亚丁烯基、亚丙炔基、正亚丁炔基等。亚烷基链通过单键或双键连接至分子的其余部分。亚烷基链与分子其余部分的连接点可通过一个碳，例如亚甲基，或链内的任何两个碳，例如-CH2CH(CH3)CH2CH2-。除非在说明书中明确地另外说明，否则亚烷基链是任选取代的。
“亚烷基羰基”是指具有式–C(＝O)Ra-的部分，其中Ra是如本文所定义的亚烷基链。除非在说明书中明确地另外说明，否则亚烷基羰基是任选取代的。
“亚烯基”是如本文所定义的不饱和亚烷基，其包含一个或多个碳碳双键。除非在说明书中明确地另外说明，否则亚烯基是任选取代的。
“亚烯基羰基”是指如本文所定义的不饱和亚烷基羰基，其包含一个或多个碳碳双键。除非在说明书中明确地另外说明，否则亚烯基羰基是任选取代的。
“亚芳基”是指将分子的一部分连接至分子的另一部分的二价芳基基团。除非明确地另外说明，否则亚芳基是任选取代的。
“杂亚烷基”是指包含至少一个杂原子(例如，N、O或S)的亚烷基基团。在一些实施方案中，杂原子在亚烷基链内(即，杂亚烷基包含至少一个碳-杂原子-碳键)。在其他实施方案中，杂原子在亚烷基的末端并且将亚烷基与分子其余部分连接(例如，M1-H-A-M2，其中M1和M2为分子的一部分，H为杂原子并且A为亚烷基)。杂亚烷基可具有内部和末端杂原子，例如-OCH2CH2OCH2CH2O-。除非在说明书中明确地另外说明，否则杂亚烷基是任选取代的。
“杂亚烷基羰基”是指具有式-C(＝O)Ra-的部分，其中Ra为如本文所定义的杂亚烷基链。除非在说明书中明确地另外说明，否则杂亚烷基羰基是任选取代的。
“杂亚芳基”是指将分子的一部分连接至分子的另一部分的二价杂芳基基团。除非明确地另外说明，否则杂亚芳基是任选取代的。
“杂亚芳基羰基”是指具有式-C(＝O)Ra-的部分，其中Ra为如本文所定义的杂亚芳基。除非明确地另外说明，否则杂亚芳基羰基是任选取代的。
“杂环基亚烷基”是指将分子的一部分连接至分子的另一部分的二价杂环基基团。除非明确地另外说明，否则杂环基亚烷基是任选取代的。
“杂环基亚烷基羰基”是指具有式-C(＝O)Ra-的部分，其中Ra为如本文所定义的杂环亚烷基。除非明确地另外说明，否则杂环基亚烷基羰基是任选取代的。
本文所用的术语“取代的”是指至少一个氢原子被任何以上基团(例如，氨基、羧基、羟基、亚氨基、酰基、烷基、烷氧基、烷基氨基、烷基氨基烷基、酰胺、氨基烷基、氨基羰基、芳基、芳烷基、芳烷基氨基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳基氧基、双环烷基、羧基烷基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷基氨基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基氧基、卤代基、卤代烷基、杂原子、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷基氨基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基、杂芳基氧基、杂双环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烷基氨基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基氧基、羟基烷基、N-杂芳基、N-杂环基、硫代烷基、亚烷基、亚烷基羰基、亚烯基、亚烯基羰基、亚芳基、杂亚烷基、杂亚烷基羰基、杂亚芳基、杂亚芳基羰基、杂环基亚烷基和/或杂环基亚烷基羰基)替代，其中至少一个氢原子通过键被替代成非氢原子，所述非氢原子诸如但不限于：卤素原子，诸如F、Cl、Br和I；基团，诸如羟基基团、烷氧基基团和酯基团中的氧原子；基团，诸如硫醇基团、硫代烷基基团、砜基团诸如烷基砜基团、磺酰基基团诸如磺酰胺基团和磺酰基烷基基团诸如磺酰基甲烷以及亚砜基团诸如烷基亚砜基团中的硫原子；基团，诸如氨基、胺、酰胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、酰亚胺和烯胺中的氮原子；基团，诸如三烷基甲硅烷基基团、二烷基芳基甲硅烷基基团、烷基二芳基甲硅烷基基团和三芳基甲硅烷基基团中的硅原子；基团，诸如二烷基氧化膦基团中的磷原子；以及各种其他基团中的其他杂原子。“取代的”还意指任何以上基团，其中一个或多个氢原子通过高级键(例如，双键或三键)被替代成碳原子或杂原子，诸如氧代、羰基、羧基和酯基团中的氧；和基团，诸如亚胺、肟、腙和腈中的氮。“取代的”包括任何以上基团，其中一个或多个氢原子被以下替代：-NRgRh、-NRgC(＝O)Rh、-NRgC(＝O)NRgRh、-NRgC(＝O)ORh、-NRgSO2Rh、-OC(＝O)NRgRh、-ORg、-SRg、-SORg、-SO2Rg、-OSO2Rg、-SO2ORg、＝NSO2Rg、-SO2NRgRh、-C(＝O)Rg、-C(＝O)ORg、-C(＝O)NRgRh、-CH2SO2Rg或-CH2SO2NRgRh，其中Rg和Rh独立地为氢、烷基、烷氧基、烷基氨基、硫代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂烷基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳基烷基。“取代的”还意指任何以上基团，其中一个或多个氢原子通过键被替代成氨基、羰基、羧基、氰基、羟基、亚胺基、硝基、氧代、硫代、酰基、烷基、烷氧基、烷基氨基、烷基氨基烷基、酰胺、氨基烷基、氨基羰基、芳基、芳烷基、芳烷基氨基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳基氧基、双环烷基、羧基烷基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷基氨基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基氧基、卤代基、卤代烷基、杂原子、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷基氨基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基、杂芳基氧基、杂双环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烷基氨基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基氧基、羟基烷基、N-杂芳基、N-杂环基、硫代烷基、亚烷基、亚烷基羰基、亚烯基、亚烯基羰基、亚芳基、杂亚烷基、杂亚烷基羰基、杂亚芳基、杂亚芳基羰基、杂环基亚烷基、杂环基亚烷基羰基、三甲基硅烷基、二烷基氧化膦、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)、-PO(Ra)2或-PO(ORa)2基团，其中每个Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基基团。另外，每个上述取代基任选地被一个或多个以上取代基取代。
如本文所用，术语“任选取代的”意指提及的基团(例如，烷基、环烷基等)可被或可不被一个或多个另外的基团取代。
如本文所用，当关于官能团或取代基，具体地关于化合物的化学结构使用时，术语“不存在”意指特定官能团或取代基不存在于所述化合物中。当关于取代基(例如，侧基，不是连接基团)使用时，取代基的不存在通常意指与取代基的键的不存在，并且用H原子补偿键的不存在。当关于链或环内的位置(例如，连接基团，不是侧基)使用时，位置不的存在通常意指通过不存在的位置以其他方式连接的两个位置(1)通过共价键直接连接，或(2)不连接，如通过结构显而易见的或明确指示的。
如本文所用，术语“环***”和“多环***”是指包含两个或更多个共享至少一个键(和两个或更多个芳族位置)的环的化学结构或部分。例如，包含环己烷和环戊烷的多环***为：
Figure BDA0002931525490000391
除非另外描述，否则如果多环***中包括芳基或杂芳基环，则维持环的芳香性，例如，包含苯和环己烷的多环***为：
Figure BDA0002931525490000392
具体实施方式
本文提供了多梳蛋白抑制复合物1(PRC1)活性的小分子抑制剂及其用于治疗疾病的使用方法，所述疾病包括白血病和其他癌症以及依赖于PRC1的活性的其他疾病。
在血液***癌症中经常检测到多梳蛋白的异常表达(参考文献4，5；以引用的方式整体并入本文)，并且多项研究强调，靶向多梳蛋白具有对抗血液***恶性肿瘤的很大治疗相关性(参考文献4，6，7；以引用的方式整体并入本文)。多梳蛋白抑制复合物1(PRC1)在调节干细胞群的分化和维持中具有公认的作用(参考文献8；以引用的方式整体并入本文)。PRC1具有E3连接酶活性，并且通过两个含有RING结构域的蛋白质Ring1B和Bmi1的酶促作用，催化在组蛋白H2A处的赖氨酸119的单泛素化(H2AK119ub)(参考文献9，10；以引用的方式整体并入本文)。最初已将Bmi1鉴定为诱导B细胞和T细胞白血病的致癌基因(参考文献11；以引用的方式整体并入本文)。Bmi1是干细胞基因，它决定正常和白血病干细胞的增殖和自我更新能力(参考文献12；以引用的方式整体并入本文)。Bmi1的沉默极大地阻断了多种癌症模型中的癌症进展，并且许多研究鉴定了在Bmi1的高表达与癌症患者的较差生存之间有很强的相关性(参考文献13-19；以引用的方式整体并入本文)。Bmi1绝对要求Ring1B形成对PRC1活性至关重要的活性Ring1B-Bmi1 E3连接酶(参考文献10，20，21；以引用的方式整体并入本文)。
在本文实施方案的开发期间进行了实验，以通过靶向Ring1B-BMI1 E3连接酶开发PRC1的小分子抑制剂。这些化合物以低微摩尔亲和力直接结合至Ring1B-Bmi1，并在体外和细胞内抑制PRC1。示例性化合物(化合物1)以Kd＝2.6μM(图1)直接结合至Ring1B-Bmi1，并以IC50约2uM(图2)抑制E3连接酶活性。化合物1具有选择性，并且不抑制其他E3连接酶，诸如BRCA1-BARD1和TRIM37(图2)。化合物1阻断白血病K562细胞中PRC1复合物的活性(图3)。在本文实施方案的开发期间进行了实验，以在由TEX细胞(参考文献22；以引用的方式整体并入本文)和M9-ENL1细胞(参考文献23；以引用的方式整体并入本文)中代表的白血病干细胞模型中测试化合物1。化合物1抑制TEX细胞中的H2Aub并诱导干细胞标志物CD34的分化和损失(图4)。RNA-seq和ChIP-seq实验证明了白血病干细胞特征的逆转和H2Aub的总体降低(图4)。化合物1在阻断M9-ENL1细胞的集落形成方面也很有效(图5)。用化合物1处理M9-ENL1细胞，之后将其移植到小鼠体内，可强烈降低植入和白血病的发展(图5)。化合物1还降低原发性AML样品中的H2Aub，抑制集落形成并降低低干细胞标志物CD34(图6)。在一些实施方案中，化合物1和化合物1类似物用作靶向白血病和其他癌症干细胞的剂。
在一些实施方案中，本文的PRC1抑制剂包含取代的吡咯、呋喃或噻吩环。在一些实施方案中，本文的PRC1抑制剂包含式(I)：
Figure BDA0002931525490000411
其中R1为芳族环、杂芳族环、取代的芳族环或取代的杂芳族环；其中R2为脂族基团(例如，取代或未取代的直链或支链脂族链等)、环烷基或取代的环烷基；其中R3为芳族环、杂芳族环、取代的芳族环或取代的杂芳族环；其中R4为羧酸(例如，COOH、CH2COOH等)、醇、四唑、酯、酰胺、磺酰胺、砜、膦酸酯、杂环等或羧酸生物电子等排体；其中X为NH、NR5、O或S；并且其中R5当存在时为直链或支链烷基(例如CH3)、(CH2)1-6-COOH、(CH2)1-6-OH、NH2、环烷基、取代的环烷基、酰胺。在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4为表A的化合物中描绘的任何对应取代基。
在一些实施方案中，本文的PRC1抑制剂包含取代的吡咯、呋喃或噻吩环。在一些实施方案中，本文的PRC1抑制剂包含式(II)：
Figure BDA0002931525490000421
其中R2为脂族基团(例如，取代或未取代的直链或支链脂族链(例如，异丙基、异丁基等))、卤代烷基(例如，单氟取代的直链或支链烷基、二氟取代的直链或支链烷基、三氟取代的直链或支链烷基等)、环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基等)或取代的环烷基；其中R4为羧酸(例如，COOH、(CH2)1-5COOH等)、醇(例如，–OH、(CH2)1-6OH等)、四唑、酯、酰胺、-(CH2)1-5C(O)NH2、磺酰胺、-(CH2)0-5SO2NH2、-(CH2)0-5SO2CH3、-NHSO2NH2、砜、膦酸酯、杂环等或羧酸生物电子等排体；其中X为NH、NR5、O或S；其中R5当存在时为直链或支链烷基(例如CH3)、(CH2)1-6-COOH、(CH2)1-6-CONH2、(CH2)1-6-SO2NH2、(CH2)1-6-OH、NH2、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、酰胺；其中A、A′、E和E′独立地选自环烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基环(例如，表1的环、苯环等)，所述环连接以形成任何合适的双环***(AA′和EE′)，诸如表2的双环***，任何合适的三环通过将表1的环(或苯环)与表2的双环组合而制成；其中RA1-5、RA′1-5、RE1-5和RE′1-5可不存在或存在，可位于双环***上的任何位置，可同时存在于多于一个位置，并且当存在时选自C1-C8烷基(例如，甲基、乙基、丙基等)、C1-C8支链烷基(例如，异丙基、异丁基等)、取代的烷基、卤代烷基(例如，氟取代的烷基、-CF3等)、C1-C8烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基等)、-OCF3、-OH、-(CH2)1-6OH、醚(例如–(CH2)1-5O(CH2)1- 5CH3等)、-OR6、-(CH2)1-6OR6、酰胺(例如-(CH2)0-6CONH2)、取代的酰胺(例如-(CH2)0-5NHCOR6(例如化合物176-180)、-(CH2)0-5CONHR6(例如化合物198-200))、-NH2、取代的胺(-NHR6)、-(CH2)1-6NHR6、-(CH2)0-6SR6、羧基(例如-(CH2)0-6COOH)、磺酰胺(例如-(CH2)0-6SO2NH2)、取代的磺酰胺(例如-(CH2)0-6SO2NHR6)、-(CH2)0-6SO2CH3、-(CH2)0-6SO2CH2R6、-NHSO2NH2、-NHSO2NHR6、-NHSO2CH3、-NHSO2CH2R6、砜、膦酸酯、-SH、-CN、卤素、杂烷基、取代的杂烷基、芳基、杂芳基(例如，四唑、***、异噁唑、噻二唑、吡唑、噻吩等)或表1的任何合适的环；其中R6当存在时为C1-C8烷基(例如，甲基、乙基、丙基等)、C1-C8支链烷基(例如异丙基、异丁基等)、炔烃、烯烃、取代的烷基、卤代烷基(例如，氟取代的烷基、-CF3等)、C1-C8烷氧基、-(CH2)1-6OH、醚(例如–(CH2)1-5O(CH2)1-5CH3等)、酰胺(例如-(CH2)1-6CONH2)、胺、取代的胺、杂烷基、取代或未取代的C3-C8饱和非芳族环、C3-C8杂环饱和环、芳基(例如苯基)、杂芳基(例如，四唑、***、异噁唑、噻二唑、吡唑、噻吩、吡啶、吲哚等)或表1的任何合适的环等。
在一些实施方案中，本文的PRC1抑制剂包含取代的吡咯、呋喃或噻吩环。在一些实施方案中，本文的PRC1抑制剂包含式(II)：
Figure BDA0002931525490000431
其中R2为脂族基团(例如，取代或未取代的直链或支链脂族链(例如，异丙基、异丁基等))、卤代烷基(例如，单氟取代的直链或支链烷基、二氟取代的直链或支链烷基、三氟取代的直链或支链烷基等)、环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基等)或取代的环烷基；其中R4为羧酸(例如，COOH、(CH2)1-5COOH等)、醇(例如，–OH、(CH2)1-6OH等)、四唑、酯、酰胺、-(CH2)1-5C(O)NH2、磺酰胺、-(CH2)0-5SO2NH2、-(CH2)0-5SO2CH3、-NHSO2NH2、砜、膦酸酯、杂环等或羧酸生物电子等排体；其中X为NH、NR5、O或S；其中R5当存在时为直链或支链烷基(例如CH3)、(CH2)1-6-COOH、(CH2)1-6-CONH2、(CH2)1-6-SO2NH2、(CH2)1-6-OH、NH2、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、酰胺；其中RA1-3、RA′1-3、RE1-3和RE′1-3可不存在或存在，可位于双环***上的任何位置，可同时存在于多于一个位置，并且当存在时选自C1-C8烷基(例如，甲基、乙基、丙基等)、C1-C8支链烷基(例如，异丙基、异丁基等)、取代的烷基、卤代烷基(例如，氟取代的烷基、-CF3等)、C1-C8烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基等)、-OCF3、-OH、-(CH2)1- 6OH、醚(例如–(CH2)1-5O(CH2)1-5CH3等)、-OR6、-(CH2)1-6OR6、酰胺(例如-(CH2)0-6CONH2)、取代的酰胺(例如-(CH2)0-5NHCOR6(例如化合物176-180)、-(CH2)0-5CONHR6(例如化合物198-200)、-NH2、取代的胺(-NHR6)、-(CH2)1-6NHR6、-(CH2)0-6SR6、羧基(例如-(CH2)0-6COOH)、磺酰胺(例如-(CH2)0-6SO2NH2)、取代的磺酰胺(例如-(CH2)0-6SO2NHR6)、-(CH2)0-6SO2CH3、-(CH2)0- 6SO2CH2R6、-NHSO2NH2、-NHSO2NHR6、-NHSO2CH3、NHSO2CH2R6、砜、膦酸酯、-SH、-CN、卤素、杂烷基、取代的杂烷基、芳基、杂芳基(例如，四唑、***、异噁唑、噻二唑、吡唑、噻吩等)或表1的任何合适的环；其中R6当存在时为C1-C8烷基(例如，甲基、乙基、丙基等)、C1-C8支链烷基(例如异丙基、异丁基等)、炔烃、烯烃、取代的烷基、卤代烷基(例如，氟取代的烷基、-CF3等)、C1-C8烷氧基、-(CH2)1-6OH、醚(例如–(CH2)1-5O(CH2)1-5CH3等)、酰胺(例如-(CH2)1-6CONH2)、胺、取代的胺、杂烷基、取代或未取代的C3-C8饱和非芳族环、C3-C8杂环饱和环、芳基(例如苯基)、杂芳基(例如，四唑、***、异噁唑、噻二唑、吡唑、噻吩、吡啶、吲哚等)或表1的任何合适的环等；其中A1-3和E1-3独立地选自CH2、CH、NH、N、O和S(例如，其中A1-3和/或E1-3各自中的两个独立地为CH2或CH且一个为NH、N、O或S；其中A1-3和/或E1-3各自中的一个独立地为CH2或CH且两个为NH、N、O或S；等)，其中E4选自CH或N；其中A和E环***的5元部分独立地选自饱和5元环和芳族5元环(例如，包含一个或多个导致环的芳香性的双键)。
在一些实施方案中，R1包含芳族环(或环***(例如，吲哚、苯基、吡啶、嘌呤等))。在一些实施方案中，R1包含选自由以下组成的组的芳族环：呋喃、吡咯、噻吩、咪唑、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑、苯、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、1,2,3-三嗪、1,2,4-三嗪、1,3,5-三嗪、苯并呋喃、异苯并呋喃、吲哚、异吲哚、苯并噻吩、苯并咪唑、嘌呤、吲唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、萘、蒽、喹啉、异喹啉、喹喔啉、吖啶、喹唑啉、噌啉、酞嗪等。
在一些实施方案中，R1的芳族环在芳族环上的任何合适的位置连接至具有式(I)的核心环(例如，呋喃、吡咯或噻吩)。在一些实施方案中，R1的芳族环直接连接(例如，通过单个共价键)至具有式(I)的核心环(例如，呋喃、吡咯或噻吩)。在一些实施方案中，R1的芳族环通过接头部分连接至具有式(I)的核心环(例如，呋喃、吡咯或噻吩)。合适的接头包括0-3个线性连接的C、S、O和/或N成员，其中接头的任何C或N成员可任选地被任何合适的取代基取代，所述取代基诸如CH3、CH2CH3、CH＝CH2、OH、CH2OH、OCH3、NH2、CH2NH2、NHCH3、NO2、SH、CH2SH、SCH3、Cl、Br、F、I、CH2Cl、CH2Br、CH2F、CH2I、CF3、CF2H、CFH2、CBr3、CCl3、CI3、CH2CF3、CH2CF2H、CH2CFH2、CH2CBr3、CH2CCl3、CH2CI3、CN、COOH、CH2COOH、CONH2、CH2CONH2及其组合。在一些实施方案中，R1包含取代的芳族环。前述R1芳族环中的任一个可在一个或多个位置(例如，2个、3个、4个、5个、6个或更多个，这取决于环或环***的大小)被取代。在一些实施方案中，R1芳族环的取代基选自由以下组成的组：CH3、(CH2)1-4CH3、CH＝CH2、CH＝CHCH3、CH2CH＝CH2、OH、(CH2)1-4OH、OCH3、OCH2CH3、CH2OCH3、NH2、(CH2)1-4NH2、NHCH2CH3、NHCH3、NO2、CH2NHCH3、SH、(CH2)1-4SH、SCH3、CH2SCH3、Cl、Br、F、I、(CH2)1-2Cl、(CH2)1-2Br、(CH2)1-2F、(CH2)1-2I、CF3、CF2H、CFH2、CBr3、CCl3、CI3、CH2CF3、CH2CF2H、CH2CFH2、CH2CBr3、CH2CCl3、CH2CI3、CN、COOH、(CH2)1- 4COOH、CONH2、(CH2)1-4CONH2、(CH2)1-4X(CH3)(其中X＝O、NH、S)及其组合。在一些实施方案中，R1芳族环包含两个或更多个选自由以下组成的组的取代基：CH3、(CH2)1-2CH3、CH＝CH2、CH＝CHCH3、CH2CH＝CH2、OH、(CH2)1-4OH、OCH3、OCH2CH3、CH2OCH3、NH2、(CH2)1-4NH2、NHCH2CH3、NHCH3、NO2、CH2NHCH3、SH、(CH2)1-4SH、SCH3、CH2SCH3、Cl、Br、F、I、(CH2)1-2Cl、(CH2)1-2Br、(CH2)1-2F、(CH2)1-2I、CF3、CF2H、CFH2、CBr3、CCl3、CI3、CH2CF3、CH2CF2H、CH2CFH2、CH2CBr3、CH2CCl3、CH2CI3、CN、COOH、(CH2)1-4COOH、CONH2、(CH2)1-4CONH2、(CH2)1-4X(CH3)(其中X＝O、NH、S)及其组合。在其他实施方案中，R1芳族环的取代基选自由以下组成的组：烷基1-15、烯基1-6、炔基1-6、(CH2)0-6C(S)NH2、(CH2)0-6C(O)NH2、O、S、NH、(CH2)0-6C(O)NH(CH2)1-6、(CH2)0-6NHC(O)(CH2)1-6、烷基磺酰基、磺酰胺、烷基磺酰胺、(CH2)0-6C(S)NH(CH2)1-6、(CH2)0-6O(CH2)1-6、(CH2)0-6OH、(CH2)0-6S(CH2)1-6、(CH2)0-6SH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6、(CH2)0-6N(CH2)1-6(CH2)1-6、(CH2)0-6NH2、(CH2)0-6SO2(CH2)1-6、(CH2)0-6NHSO2(CH2)1-6、(CH2)0-6SO2NH2、卤素(例如，F、Cl、Br或I)、卤代烷基(例如，(CH2)0-6CH2F、(CH2)0-3CHF(CH2)0-2CH3或具有Br、Cl或I的类似物)、二卤代烷基(例如，(CH2)0-6CF2H、(CH2)0-3CF2(CH2)0-2CH3或具有Br、Cl或I的类似物)、三卤代烷基(例如，(CH2)0-6CF3或具有Br、Cl或I的类似物)、在沿其长度的两个或更多个位置处具有1-3个卤素的烷基、(CH2)1-4SP(Ph)2＝S、(CH2)0-6NH(CH2)1-5OH、(CH2)0-6NH(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6NH(CH2)1- 5SH、(CH2)0-6O(CH2)1-5OH、(CH2)0-6O(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6O(CH2)1-5SH、(CH2)0-6S(CH2)1-5OH、(CH2)0-6S(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6S(CH2)1-5SH、(CH2)0-6O(CH2)1-6NH(CH2)1-5OH、(CH2)0-6O(CH2)1- 6NH(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6O(CH2)1-6NH(CH2)1-5SH、(CH2)0-6O(CH2)1-6O(CH2)1-5OH、(CH2)0-6O(CH2)1-6O(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6O(CH2)1-6O(CH2)1-5SH、(CH2)0-6O(CH2)1-6S(CH2)1-5OH、(CH2)0-6O(CH2)1-6S(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6O(CH2)1-6S(CH2)1-5SH、(CH2)0-6S(CH2)1-6NH(CH2)1-5OH、(CH2)0-6S(CH2)1-6NH(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6S(CH2)1-6NH(CH2)1-5SH、(CH2)0-6S(CH2)1-6O(CH2)1-5OH、(CH2)0- 6S(CH2)1-6O(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6S(CH2)1-6O(CH2)1-5SH、(CH2)0-6S(CH2)1-6S(CH2)1-5OH、(CH2)0-6S(CH2)1-6S(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6S(CH2)1-6S(CH2)1-5SH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6NH(CH2)1-5OH、(CH2)0- 6NH(CH2)1-6NH(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6NH(CH2)1-6NH(CH2)1-5SH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6O(CH2)1-5OH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6O(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6NH(CH2)1-6O(CH2)1-5SH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6S(CH2)1- 5OH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6S(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6NH(CH2)1-6S(CH2)1-5SH、(CH2)0-3C(O)O(CH2)0-3、(CH2)0-3C(S)O(CH2)0-3、(CH2)0-3C(O)S(CH2)0-3、(CH2)0-3C(S)S(CH2)0-3、(CH2)0-3C(O)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3C(S)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(O)(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(S)(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(O)(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(S)(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(O)(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(S)(CH2)0-3、(CH2)0- 3NHC(O)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(S)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(O)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(S)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(O)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(S)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(O)O(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(S)O(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(O)O(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(S)O(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(O)O(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(S)O(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(O)S(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(S)S(CH2)0-3、(CH2)0- 3OC(O)S(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(S)S(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(O)S(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(S)S(CH2)0-3和(CH2O)1-6。
在一些实施方案中，R2为脂族基团(例如，取代或未取代的直链或支链脂族链等)、环烷基或取代的环烷基。在一些实施方案中，R2为脂族基团，其包含1-20个连接的碳原子(例如，通过单键、双键和/或三键连接)和必要的H(或D)原子的任何合适的组合。在一些实施方案中，R2包含选自以下的脂族基团：甲烷、乙炔、乙烯、乙烷、丙炔、丙烯、丙烷、异丙烷、1,2-丁二烯、1-丁炔、1-丁烯、丁烷、异丁烷、环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烯、正戊烷、环庚烷、甲基环己烷、立方烷、壬烷、双环戊二烯、水芹烯、α-萜品烯、柠檬烯、十一烷、角鲨烯、聚乙烯等。
在一些实施方案中，R2包含直链或支链脂族链。在一些实施方案中，R2包含有包含1-20个连接的碳原子(例如，通过单键、双键和/或三键连接)和必需的H(或D)原子的任何合适的组合的直链或支链脂族链。示例性R2脂族链包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和更长(例如，戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等)直链和/或支链(例如，单支链、多支链)脂族链。在一些实施方案中，R2脂族链包含一个或多个卤素(例如，CL、Br、I或F代替H)或含有卤素的基团(例如，一卤代的、二卤代的、三卤代的)；合适的含有卤素的基团包括：Cl、Br、F、I、CH2Cl、CH2Br、CH2F、CH2I、CHCl2、CHBr2、CHF2、CHI2、CCl3、CBr3、CF3和CI3，其可构成R2脂族链或连接到其任何碳位置。
在一些实施方案中，R2包含环烷基基团。在一些实施方案中，R2包含选自以下的环烷基基团：环丙烷、环丙烯、环丁烷、环丁烯、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己烯和更大的环烷基环(例如，戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等)，其为饱和的或包含一个或多个双键或三键。在一些实施方案中，R2包含脂族环***(例如，两个或更多个稠合的脂族环(例如，二环戊二烯))。在一些实施方案中，R2的环烷基或取代的环烷基在芳族环上的任何合适的位置连接至核心环(例如，呋喃、吡咯或噻吩)。在一些实施方案中，R2的脂族环直接连接(例如，通过单个共价键)至核心环(例如，呋喃、吡咯或噻吩)。在一些实施方案中，R2的脂族环通过接头部分连接至核心环(例如，呋喃、吡咯或噻吩)。合适的接头包括0-3个线性连接的C、S、O和/或N成员，其中接头的任何C或N成员可任选地被任何合适的取代基取代，所述取代基诸如CH3、CH2CH3、CH＝CH2、OH、CH2OH、OCH3、NH2、CH2NH2、NHCH3、NO2、SH、CH2SH、SCH3、Cl、Br、F、I、CH2Cl、CH2Br、CH2F、CH2I、CF3、CF2H、CFH2、CBr3、CCl3、CI3、CH2CF3、CH2CF2H、CH2CFH2、CH2CBr3、CH2CCl3、CH2CI3、CN、COOH、CH2COOH、CONH2、CH2CONH2及其组合。
在一些实施方案中，R2包含取代的脂族环。前述R2脂族环中的任一个可在一个或多个位置(例如，2个、3个、4个、5个、6个或更多个，这取决于环或环***的大小)被取代。在一些实施方案中，R2脂族环的取代基选自由以下组成的组：CH3、(CH2)1-2CH3、CH＝CH2、CH＝CHCH3、CH2CH＝CH2、OH、(CH2)1-2OH、OCH3、OCH2CH3、CH2OCH3、NH2、(CH2)1-2NH2、NHCH2CH3、NHCH3、NO2、CH2NHCH3、SH、(CH2)1-2SH、SCH3、CH2SCH3、Cl、Br、F、I、(CH2)1-2Cl、(CH2)1-2Br、(CH2)1-2F、(CH2)1-2I、CF3、CBr3、CCl3、CI3、CH2CF3、CH2CBr3、CH2CCl3、CH2CI3、CN及其组合。在一些实施方案中，R2脂族环包含两个或更多个选自由以下组成的组的取代基：CH3、(CH2)1-2CH3、CH＝CH2、CH＝CHCH3、CH2CH＝CH2、OH、(CH2)1-2OH、OCH3、OCH2CH3、CH2OCH3、NH2、(CH2)1-2NH2、NHCH2CH3、NHCH3、NO2、CH2NHCH3、SH、(CH2)1-2SH、SCH3、CH2SCH3、Cl、Br、F、I、(CH2)1-2Cl、(CH2)1-2Br、(CH2)1-2F、(CH2)1-2I、CF3、CBr3、CCl3、CI3、CH2CF3、CH2CBr3、CH2CCl3、CH2CI3、CN及其组合。
在一些实施方案中，R3包含芳族环(或环***(例如，吲哚、苯基、吡啶、嘌呤等))。在一些实施方案中，R3包含选自由以下组成的组的芳族环：呋喃、吡咯、噻吩、咪唑、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑、苯、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、1,2,3-三嗪、1,2,4-三嗪、1,3,5-三嗪、苯并呋喃、异苯并呋喃、吲哚、异吲哚、苯并噻吩、苯并咪唑、嘌呤、吲唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、萘、蒽、喹啉、异喹啉、喹喔啉、吖啶、喹唑啉、噌啉、酞嗪等。
在一些实施方案中，R3的芳族环在芳族环上的任何合适的位置连接至具有式(I)的核心环(例如，呋喃、吡咯或噻吩)。在一些实施方案中，R3的芳族环直接连接(例如，通过单个共价键)至具有式(I)的核心环(例如，呋喃、吡咯或噻吩)。在一些实施方案中，R3中的芳族环通过接头部分连接至具有式(I)的核心环(例如，呋喃、吡咯或噻吩)。合适的接头包括0-3个线性连接的C、S、O和/或N成员，其中接头的任何C或N成员可任选地被任何合适的取代基取代，所述取代基诸如CH3、CH2CH3、CH＝CH2、OH、CH2OH、OCH3、NH2、CH2NH2、NHCH3、NO2、SH、CH2SH、SCH3、Cl、Br、F、I、CH2Cl、CH2Br、CH2F、CH2I、CF3、CF2H、CFH2、CBr3、CCl3、CI3、CH2CF3、CH2CF2H、CH2CFH2、CH2CBr3、CH2CCl3、CH2CI3、CN、COOH、CH2COOH、CONH2、CH2CONH2及其组合。在一些实施方案中，R3包含取代的芳族环。前述R3芳族环中的任一个可在一个或多个位置(例如，2个、3个、4个、5个、6个或更多个，这取决于环或环***的大小)被取代。在一些实施方案中，R3芳族环的取代基选自由以下组成的组：CH3、(CH2)1-4CH3、CH＝CH2、CH＝CHCH3、CH2CH＝CH2、OH、(CH2)1-4OH、OCH3、OCH2CH3、CH2OCH3、NH2、(CH2)1-4NH2、NHCH2CH3、NHCH3、NO2、CH2NHCH3、SH、(CH2)1-4SH、SCH3、CH2SCH3、Cl、Br、F、I、(CH2)1-2Cl、(CH2)1-2Br、(CH2)1-2F、(CH2)1-2I、CF3、CF2H、CFH2、CBr3、CCl3、CI3、CH2CF3、CH2CF2H、CH2CFH2、CH2CBr3、CH2CCl3、CH2CI3、CN、COOH、(CH2)1- 4COOH、CONH2、(CH2)1-4CONH2、(CH2)1-4X(CH3)(其中X＝O、NH、S)及其组合。在一些实施方案中，R3芳族环包含两个或更多个选自由以下组成的组的取代基：CH3、(CH2)1-2CH3、CH＝CH2、CH＝CHCH3、CH2CH＝CH2、OH、(CH2)1-4OH、OCH3、OCH2CH3、CH2OCH3、NH2、(CH2)1-4NH2、NHCH2CH3、NHCH3、NO2、CH2NHCH3、SH、(CH2)1-4SH、SCH3、CH2SCH3、Cl、Br、F、I、(CH2)1-2Cl、(CH2)1-2Br、(CH2)1-2F、(CH2)1-2I、CF3、CF2H、CFH2、CBr3、CCl3、CI3、CH2CF3、CH2CF2H、CH2CFH2、CH2CBr3、CH2CCl3、CH2CI3、CN、COOH、(CH2)1-4COOH、CONH2、(CH2)1-4CONH2、(CH2)1-4X(CH3)(其中X＝O、NH、S)及其组合。在其他实施方案中，R3芳族环的取代基选自由以下组成的组：烷基1-15、烯基1-6、炔基1-6、(CH2)0-6C(S)NH2、(CH2)0-6C(O)NH2、O、S、NH、(CH2)0-6C(O)NH(CH2)1-6、(CH2)0-6NHC(O)(CH2)1-6、烷基磺酰基、磺酰胺、烷基磺酰胺、(CH2)0-6C(S)NH(CH2)1-6、(CH2)0-6O(CH2)1-6、(CH2)0-6OH、(CH2)0-6S(CH2)1-6、(CH2)0-6SH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6、(CH2)0-6N(CH2)1-6(CH2)1-6、(CH2)0-6NH2、(CH2)0-6SO2(CH2)1-6、(CH2)0-6NHSO2(CH2)1-6、(CH2)0-6SO2NH2、卤素(例如，F、Cl、Br或I)、卤代烷基(例如，(CH2)0-6CH2F、(CH2)0-3CHF(CH2)0-2CH3或具有Br、Cl或I的类似物)、二卤代烷基(例如，(CH2)0-6CF2H、(CH2)0-3CF2(CH2)0-2CH3或具有Br、Cl或I的类似物)、三卤代烷基(例如，(CH2)0-6CF3或具有Br、Cl或I的类似物)、在沿其长度的两个或更多个位置处具有1-3个卤素的烷基、(CH2)1-4SP(Ph)2＝S、(CH2)0-6NH(CH2)1-5OH、(CH2)0-6NH(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6NH(CH2)1- 5SH、(CH2)0-6O(CH2)1-5OH、(CH2)0-6O(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6O(CH2)1-5SH、(CH2)0-6S(CH2)1-5OH、(CH2)0-6S(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6S(CH2)1-5SH、(CH2)0-6O(CH2)1-6NH(CH2)1-5OH、(CH2)0-6O(CH2)1- 6NH(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6O(CH2)1-6NH(CH2)1-5SH、(CH2)0-6O(CH2)1-6O(CH2)1-5OH、(CH2)0-6O(CH2)1-6O(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6O(CH2)1-6O(CH2)1-5SH、(CH2)0-6O(CH2)1-6S(CH2)1-5OH、(CH2)0-6O(CH2)1-6S(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6O(CH2)1-6S(CH2)1-5SH、(CH2)0-6S(CH2)1-6NH(CH2)1-5OH、(CH2)0-6S(CH2)1-6NH(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6S(CH2)1-6NH(CH2)1-5SH、(CH2)0-6S(CH2)1-6O(CH2)1-5OH、(CH2)0- 6S(CH2)1-6O(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6S(CH2)1-6O(CH2)1-5SH、(CH2)0-6S(CH2)1-6S(CH2)1-5OH、(CH2)0-6S(CH2)1-6S(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6S(CH2)1-6S(CH2)1-5SH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6NH(CH2)1-5OH、(CH2)0- 6NH(CH2)1-6NH(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6NH(CH2)1-6NH(CH2)1-5SH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6O(CH2)1-5OH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6O(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6NH(CH2)1-6O(CH2)1-5SH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6S(CH2)1- 5OH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6S(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6NH(CH2)1-6S(CH2)1-5SH、(CH2)0-3C(O)O(CH2)0-3、(CH2)0-3C(S)O(CH2)0-3、(CH2)0-3C(O)S(CH2)0-3、(CH2)0-3C(S)S(CH2)0-3、(CH2)0-3C(O)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3C(S)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(O)(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(S)(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(O)(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(S)(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(O)(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(S)(CH2)0-3、(CH2)0- 3NHC(O)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(S)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(O)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(S)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(O)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(S)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(O)O(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(S)O(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(O)O(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(S)O(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(O)O(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(S)O(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(O)S(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(S)S(CH2)0-3、(CH2)0- 3OC(O)S(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(S)S(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(O)S(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(S)S(CH2)0-3和(CH2O)1-6。
在一些实施方案中，R4为羧酸(例如，COOH、(CH2)1-5COOH)、醇(例如，-OH、(CH2)1- 6OH)、四唑、酯、酰胺、-(CH2)1-5C(O)NH2、杂环(例如下面列出的杂环中的一种)、砜、磺酰胺、-(CH2)0-5SO2NH2、-(CH2)0-5SO2CH3、-NHSO2NH2、砜、膦酸酯或羧酸生物电子等排体。在一些实施方案中，R4为羧酸生物电子等排体，诸如：
Figure BDA0002931525490000521
Figure BDA0002931525490000522
等。
在一些实施方案中，X为NH、NR5、O或S；并且其中R5当存在时为CH2OH、-(CH2)1-6-COOH、CH2SH、直链或支链烷基(例如，CH3、CH2CH3)、NH2、CH2NH2、CH2CN、(CH2)1-6-OH、NH2、环烷基、取代的环烷基、酰胺。
在一些实施方案中，A、A′、E和E′独立地选自表1的环。在一些实施方案中，AA′和EE′独立地选自表2的环。
在一些实施方案中，RA1-5(RA1、RA2、RA3、RA4和RA5)、RA′1-5(RA′1、RA′2、RA′3、RA′4和RA′5)、RE1-5(RE1、RE2、RE3、RE4和RE5)和RE′1-5(RE′1、RE′2、RE′3、RE′4和RE′5)中的每个独立地选自任何合适的取代基，所述取代基诸如CH3、CH2CH3、CH＝CH2、OH、CH2OH、OCH3、NH2、CH2NH2、NHCH3、NO2、SH、CH2SH、SCH3、Cl、Br、F、I、CH2Cl、CH2Br、CH2F、CH2I、CF3、CF2H、CFH2、CBr3、CCl3、CI3、CH2CF3、CH2CF2H、CH2CFH2、CH2CBr3、CH2CCl3、CH2CI3、CN、COOH、CH2COOH、CONH2、CH2CONH2及其组合。在一些实施方案中，RA1-5(RA1、RA2、RA3、RA4和RA5)、RA′1-5(RA′1、RA′2、RA′3、RA′4和RA′5)、RE1-5(RE1、RE2、RE3、RE4和RE5)和RE′1-5(RE′1、RE′2、RE′3、RE′4和RE′5)中的每一个独立地选自由以下组成的组：CH3、(CH2)1-4CH3、CH＝CH2、CH＝CHCH3、CH2CH＝CH2、OH、(CH2)1-4OH、OCH3、OCH2CH3、CH2OCH3、NH2、(CH2)1-4NH2、NHCH2CH3、NHCH3、NO2、CH2NHCH3、SH、(CH2)1-4SH、SCH3、CH2SCH3、Cl、Br、F、I、(CH2)1-2Cl、(CH2)1-2Br、(CH2)1-2F、(CH2)1-2I、CF3、CF2H、CFH2、CBr3、CCl3、CI3、CH2CF3、CH2CF2H、CH2CFH2、CH2CBr3、CH2CCl3、CH2CI3、CN、COOH、(CH2)1-4COOH、CONH2、(CH2)1-4CONH2、(CH2)1-4X(CH3)(其中X＝O、NH、S)及其组合。在一些实施方案中，RA1-5(RA1、RA2、RA3、RA4和RA5)、RA′1-5(RA ′1、RA′2、RA′3、RA′4和RA′5)、RE1-5(RE1、RE2、RE3、RE4和RE5)和RE′1-5(RE′1、RE′2、RE′3、RE′4和RE′5)中的每个独立地选自由以下组成的组：烷基1-15、烯基1-6、炔基1-6、(CH2)0-6C(S)NH2、(CH2)0-6C(O)NH2、O、S、NH、(CH2)0-6C(O)NH(CH2)1-6、(CH2)0-6NHC(O)(CH2)1-6、烷基磺酰基、磺酰胺、烷基磺酰胺、(CH2)0-6C(S)NH(CH2)1-6、(CH2)0-6O(CH2)1-6、(CH2)0-6OH、(CH2)0-6S(CH2)1-6、(CH2)0-6SH、(CH2)0- 6NH(CH2)1-6、(CH2)0-6N(CH2)1-6(CH2)1-6、(CH2)0-6NH2、(CH2)0-6SO2(CH2)1-6、(CH2)0-6NHSO2(CH2)1-6、(CH2)0-6SO2 NH2、卤素(例如，F、Cl、Br或I)、卤代烷基(例如，(CH2)0-6CH2F、(CH2)0- 3CHF(CH2)0-2CH3或具有Br、Cl或I的类似物)、二卤代烷基(例如，(CH2)0-6CF2H、(CH2)0-3CF2(CH2)0-2CH3或具有Br、Cl或I的类似物)、三卤代烷基(例如，(CH2)0-6CF3、或具有Br、Cl或I的类似物)、在沿其长度的两个或更多个位置处具有1-3个卤素的烷基、(CH2)1-4SP(Ph)2＝S、(CH2)0-6NH(CH2)1-5OH、(CH2)0-6NH(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6NH(CH2)1-5SH、(CH2)0-6O(CH2)1-5OH、(CH2)0-6O(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6O(CH2)1-5SH、(CH2)0-6S(CH2)1-5OH、(CH2)0-6S(CH2)1-5NH2、(CH2)0- 6S(CH2)1-5SH、(CH2)0-6O(CH2)1-6NH(CH2)1-5OH、(CH2)0-6O(CH2)1-6NH(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6O(CH2)1-6NH(CH2)1-5SH、(CH2)0-6O(CH2)1-6O(CH2)1-5OH、(CH2)0-6O(CH2)1-6O(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6O(CH2)1-6O(CH2)1-5SH、(CH2)0-6O(CH2)1-6S(CH2)1-5OH、(CH2)0-6O(CH2)1-6S(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6O(CH2)1-6S(CH2)1-5SH、(CH2)0-6S(CH2)1-6NH(CH2)1-5OH、(CH2)0-6S(CH2)1-6NH(CH2)1-5NH2、(CH2)0- 6S(CH2)1-6NH(CH2)1-5SH、(CH2)0-6S(CH2)1-6O(CH2)1-5OH、(CH2)0-6S(CH2)1-6O(CH2)1-5NH2、(CH2)0- 6S(CH2)1-6O(CH2)1-5SH、(CH2)0-6S(CH2)1-6S(CH2)1-5OH、(CH2)0-6S(CH2)1-6S(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6S(CH2)1-6S(CH2)1-5SH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6NH(CH2)1-5OH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6NH(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6NH(CH2)1-6NH(CH2)1-5SH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6O(CH2)1-5OH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6O(CH2)1- 5NH2、(CH2)0-6NH(CH2)1-6O(CH2)1-5SH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6S(CH2)1-5OH、(CH2)0-6NH(CH2)1-6S(CH2)1-5NH2、(CH2)0-6NH(CH2)1-6S(CH2)1-5SH、(CH2)0-3C(O)O(CH2)0-3、(CH2)0-3C(S)O(CH2)0-3、(CH2)0-3C(O)S(CH2)0-3、(CH2)0-3C(S)S(CH2)0-3、(CH2)0-3C(O)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3C(S)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(O)(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(S)(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(O)(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(S)(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(O)(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(S)(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(O)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(S)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(O)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(S)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(O)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(S)NH(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(O)O(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(S)O(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(O)O(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(S)O(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(O)O(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(S)O(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(O)S(CH2)0-3、(CH2)0-3NHC(S)S(CH2)0-3、(CH2)0-3OC(O)S(CH2)0-3、(CH2)0- 3OC(S)S(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(O)S(CH2)0-3、(CH2)0-3SC(S)S(CH2)0-3和(CH2O)1-6。
具有式(I)、(II)和/或(III)的化合物可选自表A中列出的化合物(参见下面的实验部分)。未在表A中列出的具有式(I)、(II)和/或(III)的化合物也在本文的范围内。在一些实施方案中，具有式(I)、(II)和/或(III)的化合物可以任何合适的组合包含表2的化合物中描绘的任何取代基。在一些实施方案中，具有式(I)、(II)和/或(III)的化合物可以任何合适的组合包含未在表A中描绘但在本文别处描述的取代基。
在一些情况下，本文所述的化合物可作为非对映体、对映体或其他立体异构形式存在。本文呈现的化合物包括所有非对映体、对映体和异构形式以及其适当的混合物。立体异构体的分离可通过色谱法或通过形成非对映体和通过重结晶分离、或色谱法或其任何组合进行。(Jean Jacques,Andre Collet,Samuel H.Wilen,“Enantiomers,Racemates andResolutions”,John Wiley And Sons,Inc.,1981，对于此公开以引用的方式并入本文)。立体异构体还可通过立体选择性合成来获得。
在一些实施方案中，化合物可作为互变异构体存在。所有互变异构体均包括在本文所述的式内。
除非另外说明，否则本文所述的二价变量或基团可以它们所描绘的取向连接，或它们可以反向取向连接。
本文所述的方法和组合物包括使用无定形形式以及晶体形式(也称为多晶型物)。本文所述的化合物可呈药学上可接受的盐的形式。具有相同类型活性的这些化合物的活性代谢物也包括在本公开的范围内。另外，本文所述的化合物可与药学上可接受的溶剂(诸如水、乙醇等)以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在。本文呈现的化合物的溶剂化形式也被认为在本文中公开。
在一些实施方案中，本文所述的化合物或盐可为前药。“前药”是指在体内转化为母体药物的剂。在一些情况下，前药常常是有用的，因为它们可以比母体药物更容易施用。例如，它们可通过口服施用而可生物利用，而母体则不能。前药在药物组合物中还可具有相对于母体药物改善的溶解性。前药的实例是但不限于本文所述的化合物，将其作为酯(“前药”)施用以有利于跨细胞膜的传递(在细胞膜中水溶性对移动性有害)，但其随后一旦进入细胞内(在细胞中水溶性是有益的)，便被代谢水解成羧酸(活性整体)。前药的另一个实例可为键合至酸基团的短肽(聚氨基酸)，其中肽被代谢以露出活性部分。在某些实施方案中，在体内施用后，前药被化学转化为化合物的生物活性、药学活性或治疗活性形式。在某些实施方案中，前药通过一个或多个步骤或过程来酶促代谢为化合物的生物活性、药学活性或治疗活性形式。
为了产生前药，对药学活性化合物进行改性，使得活性化合物将在体内施用后再生成。前药可被设计成改变药物的代谢稳定性或转运特征，掩盖副作用或毒性，改善药物的风味或改变药物的其他特征或特性。在一些实施方案中，借助于体内药代动力学过程和药物代谢的知识，一旦确定了药学活性化合物，便设计化合物的前药。(参见例如，Nogrady(1985)Medicinal Chemistry A Biochemical Approach,Oxford University Press,NewYork,第388-392页；Silverman(1992),The Organic Chemistry of Drug Design andDrug Action,Academic Press,Inc.,San Diego,第352-401页；Saulnier等人,(1994),Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,第4卷,第1985页；Rooseboom等人,Pharmacological Reviews,56:53–102,2004；Miller等人,J.Med.Chem.第46卷,第24期,5097-5116,2003；Aesop Cho,“Recent Advances in Oral Prodrug Discovery”,AnnualReports in Medicinal Chemistry,第41卷,395-407,2006)。
本文所述的化合物可为同位素(例如，用放射性同位素)标记的或通过其他手段标记的，所述其他手段包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记、可光活化或化学发光标记、亲和标记(例如，生物素)、降解标签(例如，沙利度胺缀合物(例如，化合物198、199等)、VHL配体缀合物等)。
本文所述的化合物和盐包括同位素标记的化合物。通常，同位素标记的化合物与本文呈现的各种式和结构中引用的那些化合物相同，但事实上一个或多个原子被具有与自然界中最常见的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替代。可并入本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36Cl。本文所述的某些同位素标记的化合物(例如并入放射性同位素诸如3H和14C的那些)可用于药物和/或底物组织分布测定。此外，用同位素诸如氘(即，2H)取代可提供由较高代谢稳定性产生的某些治疗优点，例如像体内半衰期延长或剂量需求减少。
在另外或其他实施方案中，本文所述的化合物在向有需要的生物体施用后被代谢以产生代谢物，然后所述代谢物用于产生所需作用，包括所需治疗性作用。
本文所述的化合物可作为药学上可接受的盐形成和/或使用。药学上可接受的盐的类型包括但不限于：(1)酸加成盐，其通过使化合物的游离碱形式与药学上可接受的以下物质反应来形成：无机酸，例如像盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、偏磷酸等；或有机酸，例如像乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、三氟乙酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基二环-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4,4’-亚甲基二-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸、丁酸、苯乙酸、苯丁酸、丙戊酸等；(2)当本发明的化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子(例如，锂、钠、钾)、碱土离子(例如，镁或钙)或铝离子替代时形成的盐。在一些情况下，本文所述的化合物可与有机碱配位，所述有机碱诸如但不限于乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺、二环己基胺、三(羟基甲基)甲胺。在其他情况下，本文所述的化合物可与氨基酸形成盐，所述氨基酸诸如但不限于精氨酸、赖氨酸等。用于与包含酸性质子的化合物形成盐的可接受的无机碱包括但不限于氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。
应当理解，对药学上可接受的盐的提及包括溶剂加成形式或其晶体形式，特别是溶剂化物或多晶型物。溶剂化物含有化学计量和非化学计量的量的溶剂，并且可在与药学上可接受的溶剂(诸如水、乙醇等)一起结晶的过程中形成。当溶剂为水时，形成水合物，或当溶剂为醇时，形成醇化物。本文所述的化合物的溶剂化物可方便地在本文所述的过程期间制备或形成。另外，本文所述的化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在。通常，出于本文提供的化合物和方法的目的，溶剂化形式被认为等效于非溶剂化形式。
在一些实施方案中，本文所述的化合物，诸如具有本文公开的任何合适的取代基和官能团的具有式(I)、(II)和/或(III)的化合物，呈各种形式，包括但不限于无定形形式、研磨形式和纳米颗粒形式。另外，本文所述的化合物包括晶体形式，也称为多晶型物。多晶型物包括化合物的相同元素组成的不同的晶体堆积排列。多晶型物通常具有不同X射线衍射图、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学特性、稳定性和溶解度。各种因素诸如重结晶溶剂、结晶速率和储存温度可以致使单晶形式占优势。
药学上可接受的盐、多晶型物和/或溶剂化物的筛选和表征可使用多种技术实现，所述技术包括但不限于热分析、X射线衍射、光谱学、蒸汽吸附和显微术。热分析方法涉及热化学降解或热物理过程，包括但不限于多晶型物转变，并且此类方法用于分析多晶型形式之间的关系，确定重量损失，以找到玻璃化转变温度或用于赋形剂相容性研究。此类方法包括但不限于差式扫描量热法(DSC)、调制式差示扫描量热法(MDCS)、热重分析(TGA)以及热重和红外分析(TG/IR)。X射线衍射方法包括但不限于单晶和粉末衍射仪以及同步辐射源。所使用的各种光谱技术包括但不限于拉曼(Raman)、FTIR、UV-VIS和NMR(液态和固态)。各种显微技术包括但不限于偏振光显微术、扫描电子显微术(SEM)与能量色散X射线分析(EDX)、环境扫描电子显微术与EDX(在气体或水蒸气气氛中)、IR显微术和拉曼显微术。
在整个说明书中，可选择基团及其取代基来提供稳定的部分和化合物。
药物组合物
在某些实施方案中，具有本文公开的任何合适的取代基和官能团的具有式(I)、(II)和/或(III)的化合物或盐与一种或多种另外的剂组合以形成药物组合物。药物组合物可以常规方式使用一种或多种生理上可接受的载剂(包括赋形剂和助剂)来配制，所述载剂促进将活性化合物加工成可以在药学上使用的制备剂。适当的制剂取决于所选的施用途径。关于本文所述的药物组合物的合适的赋形剂的另外细节可见于例如Remington:TheScience and Practice of Pharmacy,第19版(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编,Pharmaceutical DosageForms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；以及Pharmaceutical Dosage Forms andDrug Delivery Systems,第7版(Lippincott Williams&Wilkins1999)中，对于这种公开以引用的方式并入本文。
如本文所用，药物组合物是指具有本文公开的任何合适的取代基和官能团的具有式(I)、(II)和/或(III)的化合物或盐与其他化学组分(诸如载剂、稳定剂、稀释剂、分粉末、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂)的混合物。药物组合物有助于向生物体施用所述化合物。在实践所本文提供的治疗方法或用途中，向患有待治疗的疾病、病症或病状的哺乳动物以药物组合物的形式施用治疗有效量的本文所述的化合物。在一些实施方案中，哺乳动物为人。治疗有效量可根据疾病严重性、受试者的年龄和相对健康、所使用的化合物的效力和其他因素而广泛变化。具有本文公开的任何合适的取代基和官能团的具有式(I)、(II)和/或(III)的化合物或盐可单一使用或与一种或多种作为混合物的组分的治疗剂组合使用(如在组合疗法中)。
本文所述的药物制剂可通过多种施用途径向受试者施用，所述施用途径包括但不限于口服、肠胃外(例如，静脉内、皮下、肌内)、鼻内、口腔、局部、直肠或经皮施用途径。此外，本文所述的药物组合物(其包含具有本文公开的任何合适的取代基和官能团的具有式(I)、(II)和/或(III)的化合物)可配制成任何合适的剂型，包括但不限于水性口服分散体、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆液、悬浮液、气溶胶、快速熔融制剂、泡腾制剂、冻干制剂、片剂、粉末、丸剂、糖锭剂和胶囊。
可例如通过将常常以储库型(depot)制备剂或持续释放制剂的形式的化合物直接注射到器官或组织中来以局部而非全身性方式施用化合物和/或组合物。此类长效制剂可通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射来施用。此外，可在靶向药物递送***中(例如在包覆有器官特异性抗体的脂质体中)施用药物。脂质体将靶向器官并被器官选择性地吸收。另外，药物可以快速释放制剂的形式、延长释放制剂的形式或中间释放制剂的形式提供。
包含本文所述的化合物的药物组合物可以常规方式制造，仅以举例的方式，诸如借助于常规混合、溶解、制粒、糖锭剂制造、磨粉、乳化、胶囊化、包埋或压缩工艺来制造。
药物组合物将包含至少一种具有本文公开的任何合适的取代基和官能团的具有式(I)、(II)和/或(III)的化合物作为活性成分，所述化合物为游离酸或游离碱形式或药学上可接受的盐形式。
在某些实施方案中，本文所提供的组合物还可包含一种或多种防腐剂来抑制微生物活性。合适的防腐剂包括季铵化合物，诸如苯扎氯铵、溴化十六烷基三甲基铵和十六烷基氯化吡啶。
用于口服使用的药物制备剂可通过以下获得：将一种或多种固体赋形剂与一种或多种具有本文公开的任何合适的取代基和官能团的具有式(I)、(II)和/或(III)的化合物或盐混合；任选地研磨所得混合物；以及在添加合适的助剂(如果需要的话)之后加工颗粒的混合物来获得片剂、丸剂或胶囊。合适的赋形剂包括例如填充剂，诸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制备剂，例如像玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其他填充剂，诸如聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。如果需要的话，可添加崩解剂，诸如交联的交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐诸如海藻酸钠。
糖锭剂核提供有合适的包衣。为了此目的，可使用浓缩糖溶液，其可任选地含有***树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或颜料添加至片剂或糖锭剂包衣以便用于鉴定或表征活性化合物剂量的不同组合。
可以口服使用的药物制备剂包括由明胶制成的推入-配合型胶囊(push-fitcapsule)以及由明胶和增塑剂(诸如甘油或山梨醇)制成的软质密封型胶囊。推入-配合型胶囊可含有与填充剂(诸如乳糖)、粘合剂(诸如淀粉)和/或润滑剂(诸如滑石或硬脂酸镁)以及任选地稳定剂混合的活性成分。在软质胶囊中，活性化合物可溶解或悬浮于合适的液体诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。另外，可添加稳定剂。
在一些实施方案中，本文公开的固体剂型可为以下形式：片剂(包括混悬片剂、快速熔融片剂、咀嚼崩解(bite-disintegration)片剂、快速崩解片剂、泡腾片剂或囊片)、丸剂、粉末(包括无菌包装粉末、可分配粉末或泡腾粉末)、胶囊(包括软质胶囊或硬质胶囊两者，例如由动物来源的明胶或植物来源的HPMC制成的胶囊或“泼洒型胶囊(sprinklecapsule)”)、固体分粉末、固体溶液、可生物侵蚀的剂型、多颗粒剂型、小丸、颗粒剂或气溶胶。在其他实施方案中，药物制剂为粉末的形式。在其他实施方案中，药物制剂为片剂的形式，包括但不限于快速熔融片剂。另外，本文所述的化合物的药物制剂可作为单一胶囊或呈多胶囊剂型施用。在一些实施方案中，药物制剂以两个、或三个、或四个胶囊或片剂施用。
在一些实施方案中，固体剂型，例如片剂、泡腾片剂和胶囊，通过将具有本文公开的任何合适的取代基和官能团的具有式(I)、(II)和/或(III)的化合物或盐的粒子与一种或多种药物赋形剂混合以形成散装共混组合物来制备。在将这些散装共混组合物称为均匀的时，意味着具有本文公开的任何合适的取代基和官能团的具有式(I)、(II)和/或(III)的化合物或盐的粒子均匀地分散在整个组合物中，使得组合物可细分为同等有效的单位剂型，诸如片剂、丸剂和胶囊。个别单位剂量还可包括膜包衣，其在口服摄入时或与稀释剂接触时崩解。这些制剂可通过常规药物学技术制造。
本文所述的药物固体剂型可包含具有本文公开的任何合适的取代基和官能团的具有式(I)、(II)和/或(III)的化合物以及一种或多种药学上可接受的添加剂，诸如相容的载剂、粘合剂、填充剂、悬浮剂、风味剂、甜味剂、崩解剂、分粉末、表面活性剂、润滑剂、着色剂、增溶剂、增湿剂、增塑剂、稳定剂、渗透增强剂、润湿剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂或其一种或多种组合。在其他方面，使用标准包衣程序，诸如Remington's PharmaceuticalSciences,第20版(2000)中描述的那些，在本文所述的化合物的制剂周围提供膜包衣。在一个实施方案中，对本文所述的化合物的一些或所有粒子进行包衣。在另一个实施方案中，对本文所述的化合物的一些或所有粒子进行微胶囊化。在另一个实施方案中，本文所述的化合物的粒子未进行微胶囊化且未进行包衣。
用于本文所述的固体剂型的合适的载剂包括但不限于***树胶、明胶、胶体二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糖糊精、甘油、硅酸镁、酪蛋白酸钠、大豆磷脂、氯化钠、磷酸三钙、磷酸二钾、硬脂酰乳酸钠、卡拉胶、单甘油酯、甘油二酯、预胶凝淀粉、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸酯硬脂酸酯、蔗糖、微晶纤维素、乳糖、甘露醇等。
用于本文所述的固体剂型的合适的填充剂包括但不限于乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉末、右旋糖、葡聚糖结合剂(dextrates)、葡聚糖、淀粉、预胶凝淀粉、羟基丙基甲基纤维素(HPMC)、羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯硬脂酸酯(HPMCAS)、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、山梨醇、氯化钠、聚乙二醇等。
为了尽可能有效地从固体剂型基质释放具有本文公开的任何合适的取代基和官能团的具有式(I)、(II)和/或(III)的化合物或盐，常常在制剂中使用崩解剂，尤其是当用粘合剂压缩剂型时。崩解剂通过在水分被吸收到剂型中时进行溶胀或毛细管作用来帮助使剂型基质破裂。用于本文所述的固体剂型的合适的崩解剂包括但不限于天然淀粉(诸如玉米淀粉或马铃薯淀粉)、预胶凝淀粉(诸如National 1551或
Figure BDA0002931525490000631
)、或淀粉甘醇酸钠(诸如
Figure BDA0002931525490000632
或
Figure BDA0002931525490000633
)、纤维素(诸如木质产品)、甲基晶体纤维素(例如
Figure BDA0002931525490000634
PH101、
Figure BDA0002931525490000635
PH102、
Figure BDA0002931525490000636
PH105、
Figure BDA0002931525490000637
P100、
Figure BDA0002931525490000638
Ming
Figure BDA0002931525490000639
和
Figure BDA00029315254900006310
)、甲基纤维素、交联羧甲基纤维素、或交联的纤维素(诸如交联的羧甲基纤维素钠
Figure BDA00029315254900006311
交联的羧甲基纤维素或交联的交联羧甲基纤维素)、交联淀粉(诸如淀粉甘醇酸钠)、交联的聚合物(诸如交聚维酮、交联的聚乙烯吡咯烷酮)、海藻酸盐(诸如海藻酸或海藻酸的盐诸如海藻酸钠)、粘土(诸如
Figure BDA00029315254900006312
HV(硅酸铝镁))、胶(诸如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆、刺梧桐胶、果胶或黄芪胶)、淀粉甘醇酸钠、膨润土、天然海绵、表面活性剂、树脂(诸如阳离子交换树脂)、柑橘渣、十二烷基硫酸钠、与淀粉组合的十二烷基硫酸钠等。
粘合剂为固体口服剂型制剂赋予粘结性：对于粉末填充的胶囊制剂，它们有助于可以填充到软壳或硬壳胶囊中的柱塞形成，并且对于片剂制剂，它们确保片剂在压缩之后保持完整并且帮助确保压缩或填充步骤之前的共混均匀性。适于用作本文所述的固体剂型中的粘合剂的材料包括但不限于羧甲基纤维素、甲基纤维素(例如，
Figure BDA0002931525490000641
)、羟基丙基甲基纤维素(例如，羟丙甲纤维素USP Pharmacoat-603)、羟基丙基甲基纤维素乙酸酯硬脂酸酯(Aqoate HS-LF和HS)、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素(例如，
Figure BDA0002931525490000642
)、乙基纤维素(例如，
Figure BDA0002931525490000643
)和微晶纤维素(例如，
Figure BDA0002931525490000644
)、微晶右旋糖、直链淀粉、硅酸铝镁、多糖酸、膨润土、明胶、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、交聚维酮、聚维酮、淀粉、预胶凝淀粉、黄芪胶、糊精、糖诸如蔗糖(例如，
Figure BDA0002931525490000645
)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露醇、山梨醇、木糖醇(例如，
Figure BDA0002931525490000646
)、乳糖、天然或合成胶诸如***树胶、黄芪胶、印度树胶(ghattigum)、芒麻胶(mucilage of isapol husks)、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(例如，
Figure BDA0002931525490000647
CL、
Figure BDA0002931525490000648
CL、
Figure BDA0002931525490000649
XL-10和
Figure BDA00029315254900006410
K-12)、落叶松***半乳聚糖、
Figure BDA00029315254900006411
聚乙二醇、蜡、海藻酸钠等。
通常，在粉末填充的明胶胶囊制剂中使用20-70％的粘合剂水平。片剂制剂中的粘合剂使用水平根据是直接压缩、湿法制粒、辊压还是使用其他本身可以充当适当粘合剂的赋形剂诸如填充剂而变化。在一些实施方案中，配制者确定制剂的粘合剂水平，但是片剂制剂中最高70％的粘合剂使用水平是常见的。
用于本文所述的固体剂型的合适的表面活性剂或助流剂包括但不限于硬脂酸、氢氧化钙、滑石、玉米淀粉、硬脂富马酸钠、碱金属和碱土金属盐(诸如铝、钙、镁、锌)、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸锌、蜡、
Figure BDA0002931525490000651
硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇(诸如CarbowaxTM、PEG 4000、PEG 5000、PEG 6000)、丙二醇、油酸钠、山俞酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、苯甲酸甘油酯、十二烷基硫酸镁或十二烷基硫酸钠等。
用于本文所述的固体剂型的合适的稀释剂包括但不限于糖(包括乳糖、蔗糖和右旋糖)、多糖(包括葡聚糖结合剂和麦芽糖糊精)、多元醇(包括甘露醇、木糖醇和山梨醇)、环糊精等。
用于本文所述的固体剂型的合适的润湿剂包括例如油酸、单硬脂酸甘油酯、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、季铵化合物(例如，Polyquat
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)、油酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、多库酯钠、三乙酸甘油酯、维生素E TPGS等。
用于本文所述的固体剂型的合适的表面活性剂包括例如十二烷基硫酸钠、脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、聚山梨酸酯、泊洛沙姆(polaxomer)、胆盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物(例如，
Figure BDA0002931525490000653
(BASF))等。
用于本文所述的固体剂型的合适的悬浮剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮(例如，聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30)、聚乙二醇(例如，聚乙二醇的分子量可为约300至约6000、或约3350至约4000、或约5400至约7000)、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基-丙基甲基纤维素、聚山梨醇酯-80、羟基乙基纤维素、海藻酸钠、胶(例如像黄芪胶和***树胶、瓜尔胶、黄原胶，包括黄原胶(xanthan gum))、糖、纤维素质(例如像羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素)、聚山梨醇酯-80、海藻酸钠、聚乙氧基化的脱水山梨醇单月桂酸酯、聚乙氧基化的脱水山梨醇单月桂酸酯、聚维酮等。
用于本文所述的固体剂型的合适的抗氧化剂包括例如，例如丁基化羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸钠和生育酚。
在本文所述的固体剂型中使用的添加剂之间存在相当大的重叠。因此，以上列出的添加剂应仅视为示例性的，并且不限制本文所述的药物组合物的固体剂型中可包括的添加剂类型。
在其他实施方案中，对药物制剂的一层或多层进行增塑。说明性地，增塑剂通常为高沸点固体或液体。可添加包衣组合物的约0.01重量％至约50重量％(w/w)的合适的增塑剂。增塑剂包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙酰化甘油酯、三乙酸甘油酯、聚丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、硬脂酸、硬脂醇、硬脂酸酯和蓖麻油。
压缩片剂是通过压制上述制剂的散装共混物来制备的固体剂型。在各种实施方案中，设计成在口中溶解的压缩片剂将包括一种或多种风味剂。在其他实施方案中，压缩片剂将包括包围最终压缩片剂的膜。在一些实施方案中，膜包衣有助于患者依从性(例如，
Figure BDA0002931525490000661
包衣或糖包衣)。包括
Figure BDA0002931525490000662
的膜包衣通常在片剂重量的约1％至约3％的范围内。在其他实施方案中，压缩片剂包含一种或多种赋形剂。
胶囊可例如通过将上述化合物的制剂的散装共混物置于胶囊内来制备。在一些实施方案中，将制剂(非水性悬浮液和溶液)置于软质明胶胶囊中。在其他实施方案中，将制剂置于标准明胶胶囊或非明胶胶囊诸如包含HPMC的胶囊中。在其他实施方案中，将制剂置于泼洒型胶囊中，其中胶囊可被整个吞入，或可将胶囊打开并且在食用之前将内容物泼洒在食物上。在一些实施方案中，将治疗剂量分到多个(例如，两个、三个或四个)胶囊中。在一些实施方案中，制剂的整个剂量以胶囊形式递送。
在各种实施方案中，对具有本文公开的任何合适的取代基和官能团的具有式(I)、(II)和/或(III)的化合物或盐的粒子和一种或多种赋形剂进行干混并压缩成块，诸如片剂，其硬度足以提供在口服施用之后小于约30分钟、小于约35分钟、小于约40分钟、小于约45分钟、小于约50分钟、小于约55分钟或小于约60分钟内基本上崩解，从而将制剂释放到胃肠道液体中的药物组合物。
在另一方面，剂型可包括微胶囊化的制剂。在一些实施方案中，一种或多种其他相容的材料存在于微胶囊化材料中。示例性材料包括但不限于pH调节剂、侵蚀促进剂、消泡剂、抗氧化剂、风味剂和载剂材料诸如粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、润湿剂和稀释剂。
可用于本文所述的微胶囊化的材料包括与本文所述的化合物相容的材料，其足以将所述化合物与其他非相容的赋形剂分开。
在其他实施方案中，还根据本公开制备了泡腾粉末。泡腾盐用于将药品分散在水中以用于口服施用。泡腾盐是含有在干燥混合物中的药剂的颗粒剂或粗粉末，通常包含碳酸氢钠、柠檬酸和/或酒石酸。在将此类盐添加到水中时，酸和碱反应，释放出二氧化碳气体，从而导致“泡腾现象”。泡腾盐的实例包括例如以下成分：碳酸氢钠或碳酸氢钠与碳酸钠、柠檬酸和/或酒石酸的混合物。使得释放二氧化碳的任何酸-碱组合可以用于替代碳酸氢钠与柠檬酸和酒石酸的组合，只要所述成分适于药学使用并产生约6.0或更高的pH。
在其他实施方案中，包含具有本文公开的任何合适的取代基和官能团的具有式(I)、(II)和/或(III)的化合物或盐的本文所述的制剂是固体分散体。生产此类固体分散体的方法包括但不限于例如美国专利号4,343,789、5,340,591、5,456,923、5,700,485、5,723,269和美国专利公布号2004/0013734。在其他实施方案中，本文所述的制剂是固体溶液。固体溶液将物质与活性剂和其他赋形剂结合在一起，使得加热所述混合物导致药物溶解，然后冷却所得的组合物以提供可进一步配制或直接添加到胶囊中或压缩成片剂的固体共混物。生产此类固体溶液的方法包括但不限于例如美国专利号4,151,273、5,281,420和6,083,518。
在一些实施方案中，提供用于向受试者口服施用的药物制剂，其包含具有本文公开的任何合适的取代基和官能团的具有式(I)、(II)和/或(III)的化合物或盐的粒子和至少一种分粉末或悬浮剂。制剂可为用于悬浮的粉末和/或颗粒剂，并且在与水混合时，获得基本上均匀的悬浮液。
用于口服施用的液体制剂剂型可为水性悬浮液，其选自包括但不限于以下的组：药学上可接受的水性口服分散体、乳液、溶液、酏剂、凝胶和糖浆。参见例如，Singh等人,Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,第2版,第754-757页(2002)。
本文所述的水性悬浮液和分散体可保持如在USP Pharmacists'Pharmacopeia(2005版，第905章)中定义的均质状态至少4小时。均质性应通过与确定整个组合物的均质性一致的采样方法来确定。在一个实施方案中，水性悬浮液可通过持续小于1分钟的物理搅动来重悬成均质悬浮液。在另一个实施方案中，水性悬浮液可通过持续小于45秒的物理搅动来重悬成均质悬浮液。在另一个实施方案中，水性悬浮液可通过持续小于30秒的物理搅动来重悬成均质悬浮液。在另一个实施方案中，不需要搅动来维持均质水性分散体。
本文所述的药物组合物可包括甜味剂，诸如但不限于***胶糖浆、安赛蜜K、阿力甜、茴香、苹果、阿斯巴甜、香蕉、巴伐利亚奶油(Bavarian cream)、浆果、黑穗醋栗、奶油糖果、柠檬酸钙、樟脑、焦糖、樱桃、樱桃奶油、巧克力、桂皮、口香糖、柑橘、柑橘汁、柑橘奶油、棉花糖、可可、可乐、冷樱桃、冷柑橘、甜蜜素、甜精、右旋糖、桉树、丁香酚、果糖、水果汁、生姜、甘草次酸、甘草(甘草精)糖浆、葡萄、葡萄柚、蜂蜜、异麦芽糖醇、柠檬、酸橙、柠檬奶油、甘草酸单铵
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麦芽酚、甘露醇、枫树、棉花软糖、薄荷醇、薄荷奶油、混合浆果、新橙皮苷DC、纽甜、橙子、梨、桃、胡椒薄荷、胡椒薄荷奶油、
Figure BDA0002931525490000691
粉末、覆盆子、根汁汽水、朗姆酒、糖精、黄樟素、山梨醇、留兰香、留兰香奶油、草莓、草莓奶油、甜菊、三氯蔗糖、蔗糖、糖精钠、糖精、阿斯巴甜、乙酰磺胺酸钾、甘露醇、踝蛋白、三氯蔗糖、山梨醇、瑞士奶油、塔格糖、橘子、索马甜、百果糖、香草香精、核桃、西瓜、野樱桃、冬青、木糖醇或这些风味成分的任何组合，例如茴香-薄荷醇、樱桃-茴香、桂皮-橙子、樱桃-桂皮、巧克力-薄荷、蜂蜜-柠檬、柠檬-酸橙、柠檬-薄荷、薄荷醇-桉树、橙子-奶油、香草香精-薄荷及其混合物。
在一些实施方案中，本文所述的药物制剂可为自乳化药物递送***(SEDDS)。乳液是一种不混溶的相在另一相中的分散体，通常呈液滴的形式。通常，乳液通过剧烈机械分散来产生。与乳液或微乳液相反，在添加到过量水中而没有任何外部机械分散或搅动时，SEDDS自发形成乳液。SEDDS的优点是仅需要轻轻混合来将液滴分散在整个溶液中。另外，可在即将施用之前添加水或水相，这确保不稳定或疏水性活性成分的稳定性。因此，SEDDS为疏水性活性成分的口服和肠胃外递送提供有效的递送***。SEDDS可提供疏水性活性成分的生物利用度的改善。生产自乳化剂型的方法包括但不限于例如美国专利号5,858,401、6,667,048和6,960,563。
在本文所述的水性分散体或悬浮液中使用的以上列出的添加剂之间存在重叠，因为给定添加剂常常由领域中不同的从业者进行不同分类，或通常用于任何若干不同的功能。因此，以上列出的添加剂应仅视为示例性的，并且不限制本文所述的制剂中可包括的添加剂类型。
鼻内制剂的潜在赋形剂包括例如美国专利号4,476,116、5,116,817和6,391,452。盐水中的制剂溶液采用苯甲醇或其他合适的防腐剂、氟碳化合物和/或其他增溶剂或分粉末。参见例如，Ansel,H.C.等人,Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems,第六版(1995)。优选地，这些组合物和制剂用合适的无毒的药学上可接受的成分制备。合适的载剂的选择高度取决于所需的鼻用剂型(例如，溶液、悬浮液、软膏或凝胶)的确切性质。除了活性成分外，鼻用剂型通常含有大量水。还可存在微量的其他成分，诸如pH调节剂、乳化剂或分粉末、防腐剂、表面活性剂、胶凝剂或缓冲剂和其他稳定剂和增溶剂。优选地，鼻用剂型应与鼻分泌物等渗。
对于通过吸入进行的施用，本文所述的化合物可呈气溶胶、雾剂或粉末的形式。本文所述的药物组合物在使用合适的推进剂(例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体)的情况下从加压包装或喷雾器以气溶胶喷雾呈现的形式方便地递送。在加压气溶胶的情况下，剂量单位可通过提供阀以递送计量的量来确定。可配制含有本文所述的化合物与合适的粉末基料(诸如乳糖或淀粉)的粉末混合物的用于在吸入器或吹入器中使用的诸如(仅以举例的方式)明胶的胶囊和药筒。
包括本文所述的化合物的口腔制剂可使用多种制剂施用，所述各种制剂包括但不限于美国专利号4,229,447、4,596,795、4,755,386和5,739,136。另外，本文所述的口腔剂型还可包括可生物蚀解(可水解)的聚合物载剂，其还用于将剂型粘附至颊粘膜。口腔剂型被制造成在预定时间段内逐渐被蚀解，其中在基本上整个时间段期间提供化合物的递送。口腔药物递送避免了口服药物施用所遇到的缺点，例如吸收缓慢、活性剂被胃肠道中存在的液体降解和/或在肝中的首过灭活。关于可生物蚀解(可水解)的聚合物载剂，可使用基本上任何此种载剂，只要所需的药物释放曲线不受影响，并且载剂与本文所述的化合物和口腔剂量单位中可能存在的任何其他组分相容。通常，聚合物载剂包含亲水性(水溶性和水溶胀性)聚合物，其粘附至口腔粘膜的湿表面。本文中可用的聚合物载剂的实例包括丙烯酸聚合物和co，例如称为“卡波姆”(
Figure BDA0002931525490000701
其可从B.F.Goodrich获得，是一种这种聚合物)的那些。也可掺入到本文所述的口腔剂型中的其他组分包括但不限于崩解剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、风味剂、着色剂、防腐剂等。对于口腔或舌下施用，组合物可采用以常规方式配制的片剂、锭剂或凝胶的形式。
本文所述的经皮制剂可使用多种装置施用，所述各种装置包括但不限于美国专利号3,598,122、3,598,123、3,710,795、3,731,683、3,742,951、3,814,097、3,921,636、3,972,995、3,993,072、3,993,073、3,996,934、4,031,894、4,060,084、4,069,307、4,077,407、4,201,211、4,230,105、4,292,299、4,292,303、5,336,168、5,665,378、5,837,280、5,869,090、6,923,983、6,929,801和6,946,144。
本文所述的经皮剂型可掺入本领域中常规的某些药学上可接受的赋形剂。在一个实施方案中，本文所述的经皮制剂包含至少三种组分：(1)具有本文公开的任何合适的取代基和官能团的具有式(I)、(II)和/或(III)的化合物或盐的制剂；(2)渗透增强剂；和(3)水性佐剂。另外，经皮制剂可包含另外的组分，诸如但不限于胶凝剂、乳膏和软膏基料等。在一些实施方案中，经皮制剂还可包含织造或非织造背衬材料，以增强吸收并防止经皮制剂从皮肤移除。在其他实施方案中，本文所述的经皮制剂可维持饱和或超饱和状态以促进向皮肤中的扩散。
适用于本文所述的化合物的经皮施用的制剂可采用经皮递送装置和经皮递送贴剂，并且可为亲脂性乳液或缓冲的水溶液，溶解和/或分散在聚合物或粘附剂中。此类贴剂可被构造成连续、脉冲式或按需递送药剂。此外，本文所述的化合物的经皮递送可通过离子电渗贴剂等手段来实现。另外，经皮贴剂可提供本文所述的化合物的受控递送。吸收速率可通过使用速率控制膜或通过将化合物捕获到聚合物基质或凝胶中来减慢。相反，吸收增强剂可用于增加吸收。吸收增强剂或载剂可包括可吸收的药学上可接受的溶剂来帮助穿过皮肤。例如，经皮装置呈绷带的形式，所述绷带包括背部构件、任选地具有载剂的含有所述化合物的储库、任选地在延长的时间段内以受控和预定速率将化合物递送至宿主的皮肤的速率控制屏障以及将装置固定至皮肤的器件。
适用于肌内、皮下或静脉内注射的制剂可包含生理学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散体、悬浮液或乳液、以及用于重构成无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。合适的水性和非水性载剂、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油、樟脑等)、其合适的混合物、植物油(诸如橄榄油)以及可注射有机酯(诸如油酸乙酯)。可例如通过使用包衣(诸如卵磷脂)、在分散体的情况下通过维持所要求的粒子大小以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。适用于皮下注射的制剂还可含有添加剂，诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分粉末。对微生物生长的预防可通过各种抗细菌剂和抗真菌剂诸如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来确保。也可能需要包括等渗剂，诸如糖、氯化钠等。可通过使用延迟吸收的剂诸如单硬脂酸铝和明胶来使注射用药物形式的吸收延长。
对于静脉内注射，本文所述的化合物可在水性溶液优选生理上相容的缓冲液(诸如汉克氏溶液(Hank’s solution)、林格氏溶液(Ringer’s solution)或生理盐水缓冲液)中配制。对于经粘膜施用，在制剂中使用适于待渗透的屏障的渗透剂。此类渗透剂通常为本领域公认的。对于其他肠胃外注射，适当制剂可包括水性或非水性溶液，优选地具有生理上相容的缓冲液或赋形剂。此类赋形剂通常为本领域公认的。
肠胃外注射可涉及弹丸式注射或连续输注。用于注射的制剂可以单位剂型呈现，例如在安瓿中或在多剂量容器中，其中添加防腐剂。本文所述的药物组合物可呈适用于作为油性或水性媒介物中的无菌悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可含有配制剂，诸如悬浮剂、稳定剂和/或分粉末。用于肠胃外施用的药物制剂包括呈水溶性形式的活性化合物的水溶液。另外，活性化合物的悬浮液可制备为适当的油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油(诸如芝麻油)或合成脂肪酸酯(诸如油酸乙酯或甘油三酸酯)或脂质体。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液粘度的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，悬浮液还可含有合适的稳定剂或增加化合物的溶解度以允许制备高度浓缩溶液的剂。替代地，活性成分可以呈粉末形式，用于在使用之前用合适的媒介物(例如，无菌的无热原水)复原。
在某些实施方案中，可采用药物化合物的递送***，例如像脂质体和乳液。在某些实施方案中，本文提供的组合物还包含粘膜粘附聚合物，其选自例如羧甲基纤维素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、海藻酸钠和葡聚糖。
在一些实施方案中，本文所述的化合物可局部施用，并且被配制成多种可局部施用的组合物，诸如溶液、悬浮液、洗液、凝胶、浆料、医用棒、护肤膏、乳膏或软膏。此类药物化合物可含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂以及防腐剂。
本文所述的化合物也可以配制在直肠组合物中，诸如灌肠剂、直肠凝胶、直肠泡沫、直肠气溶胶、栓剂、果冻栓剂或滞留型灌肠剂，其含有常规栓剂基料诸如可可脂或其他甘油以及合成聚合物诸如聚乙烯吡咯烷酮、PEG等。在组合物的栓剂形式中，低熔点蜡诸如但不限于任选地与可可脂组合的脂肪酸甘油的混合物首先融化。
通常，剂，诸如具有本文公开的任何合适的取代基和官能团的具有式(I)、(II)和/或(III)的化合物以有效改善疾病或病症或者预防疾病或病症的症状发展的量(即，治疗有效量)施用。因此，治疗有效量可为能够至少部分预防或逆转疾病或病症的量。获得有效量所需的剂量可根据剂、制剂、疾病或病症以及施用剂的个体而变化。
有效量的确定还可涉及体外测定，其中向培养的细胞施用不同剂量的剂，并且确定对改善一些或所有症状有效的剂的浓度以便计算体内所需的浓度。有效量还可基于体内动物研究。
剂可以在疾病或病症的症状出现之前、与其同时和在其之后施用。在一些实施方案中，向具有疾病或病症的家族史、或具有可能指示疾病或病症的倾向的表型、或具有使受试者易患疾病或病症的基因型的受试者施用剂。
在一些实施方案中，本文所述的组合物作为药物组合物和/或治疗性组合物提供。根据是否需要局部治疗或全身性治疗以及待治疗的区域，可以多种方式施用本发明的药物组合物和/或治疗性组合物。施用可为局部(包括眼用和用于粘膜，包括***和直肠递送)、经肺(例如，通过吸入或吹入粉末或气溶胶，包括通过雾化器；气管内、鼻内、表皮和经皮)、口服或肠胃外。肠胃外施用包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌内注射或输注；或颅内，例如鞘内或心室内施用。用于局部施用的组合物和制剂可包括经皮贴剂、软膏、洗液、乳膏、凝胶、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体和粉末。常规的载剂；水性、粉末或油性基料；增稠剂等可能是必要的或需要的。用于口服施用的组合物和制剂包括粉末或颗粒剂、在水或非水性介质中的悬浮液或溶液、胶囊、囊剂或片剂。增稠剂、风味剂、稀释剂、乳化剂、分散助剂或粘合剂可能是需要的。用于肠胃外、鞘内或心室内施用的组合物和制剂可包括无菌水溶液，所述无菌水溶液还可含有缓冲液、稀释剂和其他合适的添加剂，诸如但不限于渗透增强剂、载剂化合物和其他药学上可接受的载剂或赋形剂。本发明的药物组合物和/或治疗性组合物包括但不限于溶液、乳液和含有脂质体的制剂。这些组合物可从多种组分生成，所述组分包括但不限于预制液体、自乳化固体和自乳化半固体。
可方便地以单位剂型呈现的药物制剂和/或治疗性制剂可根据制药/营养行业中熟知的常规技术来制备。此类技术包括使活性成分与一种或多种药物载剂或赋形剂结合的步骤。通常，通过使活性成分与液体载剂或细碎固体载剂或两者均匀且紧密地结合，然后如果必要的话，使产物成形来制备制剂。本发明的组合物可被配制成许多可能的剂型中的任一种，诸如但不限于片剂、胶囊、液体糖浆、软凝胶、栓剂和灌肠剂。本发明的组合物还可被配制成在水性、非水性、基于油或混合介质中的悬浮液。悬浮液还可含有增加悬浮液粘度的物质，包括例如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或葡聚糖。悬浮液还可含有稳定剂。在本发明的一个实施方案中，药物组合物可被配制并作为泡沫使用。药物泡沫包括诸如但不限于乳液、微乳液、乳膏、果冻和脂质体的制剂。虽然本质上基本类似，但这些制剂在组分和最终产品的一致性方面有所不同。
本文所述的药物组合物可呈适于精确剂量的单次施用的单位剂型。在单位剂型中，制剂被分成含有适当量的一种或多种化合物的单位剂量。单位剂量可呈含有离散量的制剂的包装的形式。非限制性实例为包装片剂或胶囊以及在小瓶或安瓿中的粉末。水性悬浮液组合物可包装在单剂量不可再关闭的容器中。替代地，可使用多剂量可再关闭的容器，在此种情况下，通常在组合物中包含防腐剂。仅以举例的方式，用于肠胃外注射的制剂可以单位剂型呈现，其包括但不限于安瓿或在多剂量容器中，其中添加防腐剂。
给药和施用方案由临床医师或药理学领域的其他技术人员基于熟知的药理学和治疗性考虑因素来定制，所述考虑因素包括但不限于所需的治疗性作用水平和可获得的治疗性作用的实际水平。通常，遵循熟知的用于施用化疗剂的药理学原理是可取的(例如，通常可取的是有时不要改变超过50％并且不超过每3-4个药剂半衰期)。对于具有相对少的或无剂量相关毒性的考虑因素的组合物，并且在需要最大功效的情况下，超过平均需求剂量的剂量并非罕见。这种给药方法通常称为“最大剂量”策略。在某些实施方案中，以约0.01mg/kg至约200mg/kg，更优选以约0.1mg/kg至约100mg/kg，甚至更优选以约0.5mg/kg至约50mg/kg的剂量向受试者施用化合物。当本文所述的化合物与另一剂(例如，作为增敏剂)共施用时，有效量可低于当单独使用剂时的量。给药可为每天一次或每天多次，持续一天或连续多天。
治疗方法
本公开提供了用于抑制PRC1活性的化合物和方法。在某些实施方案中，本公开提供了结合PRC1和/或抑制PRC1活性的化合物或其组分。
可通过本领域已知的各种各样的方式来评估和证明PRC1活性的抑制。非限制性实例包括测量(a)PRC1活性的直接降低；(b)细胞增殖和/或细胞活力的降低；(c)干细胞(例如癌症干细胞)群体的维持和/或分化的变化；(d)PRC1活性的下游靶标水平的降低；(e)肿瘤体积和/或肿瘤体积生长速率的降低；以及(f)癌症进展的减少。可利用试剂盒和可商购获得的测定来确定以上中的一种或多种。
本公开提供了用于治疗患有疾病的受试者的化合物和方法，所述方法包括向受试者施用本文所述的化合物或盐，例如具有本文公开的任何合适的取代基和官能团的具有式(I)、(II)和/或(III)的化合物或盐。在某些实施方案中，疾病选自与多梳蛋白的异常表达和/或PRC1活性(例如，PRC1 L3连接酶活性)相关联的疾病。在某些实施方案中，疾病通过PRC1活性和/或表达(例如，异常表达、过表达等)介导。在某些实施方案中，疾病为白血病、恶性血液病、实体肿瘤癌、胶质瘤、其他癌症等。
在一些实施方案中，本公开提供了一种用于治疗受试者的癌症的方法，其包括向受试者施用本文所述的化合物或盐，例如具有本文公开的任何合适的取代基和官能团的具有式(I)、(II)和/或(III)的化合物或盐。在一些实施方案中，癌症通过PRC1表达(例如，异常表达、过表达等)和/或活性(例如，PRC1 L3连接酶活性)介导。在某些实施方案中，癌症为白血病、乳腺癌、***癌、胰腺癌、肺癌、甲状腺癌、肝癌、皮肤癌或脑肿瘤。
在某些实施方案中，本公开提供了一种治疗受试者的疾病的方法，其中所述方法包括确定受试者是否具有PRC1介导的病状(例如，癌症)，以及向受试者施用治疗有效剂量的本文所述的化合物或盐，例如具有本文公开的任何合适的取代基和官能团的具有式(I)、(II)和/或(III)的化合物或盐。
在一些实施方案中，已经在恶性血液病(例如，影响血液、骨髓和/或***的癌症)中鉴定出PRC1表达(例如，异常表达、过表达等)和/或活性(例如，PRC1 L3连接酶活性)。因此，某些实施方案涉及向患有恶性血液病的受试者施用本文所述的化合物或盐，例如具有本文公开的任何合适的取代基和官能团的具有式(I)、(II)和/或(III)的化合物或盐。此类恶性肿瘤包括但不限于白血病和淋巴瘤。例如，本发明公开的化合物可用于治疗以下疾病，诸如ALL、AML、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性单核细胞性白血病(AMoL)、毛细胞白血病和/或其他白血病。在某些实施方案中，本公开的化合物或盐可用于治疗淋巴瘤，诸如霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤的所有亚型。
确定肿瘤、癌症或受试者是否表达(例如，过表达、异常表达等)PRC1或其组分可通过评估编码PRC1的组分的核苷酸序列或通过评估PRC1组分的氨基酸序列来进行。用于检测编码PRC1或其组分的核苷酸序列的方法是本领域技术人员已知的。这些方法包括但不限于聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)测定、聚合酶链反应-单链构象多态性(PCR-SSCP)测定、实时PCR测定、PCR测序、突变体等位基因特异性PCR扩增(MASA)测定、直接测序、引物延伸反应、电泳、寡核苷酸连接测定、杂交测定、TaqMan测定、SNP基因分型测定、高分辨率熔解测定和微阵列分析。用于检测PRC1或其蛋白组分的方法是本领域技术人员已知的。这些方法包括但不限于使用对于PRC1或其蛋白组分具有特异性的结合剂(例如，抗体)的检测、蛋白质电泳和蛋白质印迹法以及直接肽测序。
用于确定肿瘤、癌症或受试者是表达(例如，过表达、异常表达等)PRC1或其蛋白组分还是通过PRC1活性(例如，E3连接酶活性)介导的方法可使用多种样品。在一些实施方案中，样品从患有肿瘤或癌症的受试者获取。在一些实施方案中，样品为新鲜肿瘤/癌症样品。在一些实施方案中，样品为冷冻肿瘤/癌症样品。在一些实施方案中，样品为***固定的石蜡包埋样品。在一些实施方案中，样品被处理成细胞裂解液。在一些实施方案中，样品被处理成DNA或RNA。在一些实施方案中，样品为血液样品、血液制品(例如血浆、血清等)或另一种体液(例如尿液、唾液等)。
在某些实施方案中，本公开提供了一种抑制样品中的PRC1活性(例如，E3连接酶活性)的方法，其包括向所述包含PRC1或其组分的样品施用本文所述的化合物或盐。
本公开提供了用于治疗疾病的方法，其通过以下进行：向患有疾病的受试者施用具有本文公开的任何合适的取代基和官能团的具有式(I)、(II)和/或(III)的化合物或盐，其中所述化合物结合PRC1或其组分和/或抑制PRC1活性或其组分的活性。在某些实施方案中，化合物共价结合至PRC1或其组分。在某些实施方案中，化合物非共价结合至PRC1或其组分。
本公开还涉及一种治疗哺乳动物的过度增殖性病症的方法，其包括向哺乳动物施用治疗有效量的具有本文公开的任何合适的取代基和官能团的具有式(I)、(II)和/或(III)的化合物或盐。在一些实施方案中，方法涉及治疗癌症，诸如急性骨髓样白血病、青少年癌症、儿童肾上腺皮质癌、AIDS相关癌症(例如淋巴瘤和卡波西肉瘤(Kaposi'sSarcoma))、***癌、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型畸胎瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑干胶质瘤、脑肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌瘤、非典型畸胎瘤、胚胎性肿瘤、生殖细胞瘤、原发性淋巴瘤、***、儿童癌症、脊索瘤、心脏肿瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓增殖性病症、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、原位肝外导管癌(DCIS)、胚胎性肿瘤、CNS癌症、子宫内膜癌、室管膜瘤、食管癌、嗅神经母细胞瘤、尤文肉瘤(ewing sarcoma)、颅外生殖细胞瘤、性腺外生殖细胞瘤、眼癌、骨纤维组织细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、生殖细胞瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、毛细胞白血病、头颈癌、心脏癌、肝癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑素瘤、胰岛细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤、肾癌、喉癌、唇和口腔癌、肝癌、原位小叶癌(LCIS)、肺癌、淋巴瘤、原发灶不明的转移性鳞状颈癌(metastatic squamous neck cancerwith occult primary)、中线癌、口癌、多发性内分泌腺肿瘤综合征、多发性骨髓瘤/浆细胞新生物、蕈样肉芽肿、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增殖性新生物、多发性骨髓瘤、默克尔细胞癌、恶性间皮瘤、骨恶性纤维组织细胞瘤和骨肉瘤、鼻腔和鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、口腔癌、唇和口腔癌、口咽癌、卵巢癌、胰腺癌、***状瘤病、副神经节瘤、鼻窦和鼻腔癌、旁甲状腺癌、***癌、咽癌、胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经***(CNS)淋巴瘤、***癌、直肠癌、移行细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、皮肤癌、胃(胃)癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管的移行细胞癌、滋养细胞肿瘤、罕见的儿童癌症、尿道癌、子宫肉瘤、***癌、外阴癌或病毒诱导的癌症。在一些实施方案中，所述方法涉及治疗非癌性过度增殖性病症，诸如皮肤的良性增生(例如，银屑病)、再狭窄或***例如良性***肥大(BPH)。在一些情况下，所述方法涉及治疗白血病、恶性血液病、实体肿瘤癌、***癌(例如，去势抵抗***癌)、乳腺癌、尤文肉瘤、骨肉瘤、原发性骨肉瘤、T细胞幼淋巴细胞白血病、胶质瘤、胶质瘤母细胞瘤、肝癌(例如，肝细胞癌)或糖尿病。
可根据本发明的方法用本发明的化合物或化合物的药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、互变异构体、立体异构体、同位素体、水合物或衍生物治疗的受试者包括例如被诊断为患有以下疾病的受试者：急性骨髓样白血病、急性骨髓样白血病、青少年癌症、儿童肾上腺皮质癌、AIDS相关癌症(例如淋巴瘤和卡波西肉瘤)、***癌、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型畸胎瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑干胶质瘤、脑肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌瘤、非典型畸胎瘤、胚胎性肿瘤、生殖细胞瘤、原发性淋巴瘤、***、儿童癌症、脊索瘤、心脏肿瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓增殖性病症、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、原位肝外导管癌(DCIS)、胚胎性肿瘤、CNS癌症、子宫内膜癌、室管膜瘤、食管癌、嗅神经母细胞瘤、尤文肉瘤、颅外生殖细胞瘤、性腺外生殖细胞瘤、眼癌、骨纤维组织细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、生殖细胞瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、毛细胞白血病、头颈癌、心脏癌、肝癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑素瘤、胰岛细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤、肾癌、喉癌、唇和口腔癌、肝癌、原位小叶癌(LCIS)、肺癌、淋巴瘤、原发灶不明的转移性鳞状颈癌、中线癌、口癌、多发性内分泌腺肿瘤综合征、多发性骨髓瘤/浆细胞新生物、蕈样肉芽肿、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增殖性新生物、多发性骨髓瘤、默克尔细胞癌、恶性间皮瘤、骨恶性纤维组织细胞瘤和骨肉瘤、鼻腔和鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、口腔癌、唇和口腔癌、口咽癌、卵巢癌、胰腺癌、***状瘤病、副神经节瘤、鼻窦和鼻腔癌、旁甲状腺癌、***癌、咽癌、胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经***(CNS)淋巴瘤、***癌、直肠癌、移行细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、皮肤癌、胃(胃)癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管的移行细胞癌、滋养细胞肿瘤、罕见的儿童癌症、尿道癌、子宫肉瘤、***癌、外阴癌、病毒诱导的癌症、白血病、恶性血液病、实体肿瘤癌、***癌、去势抵抗***癌、乳腺癌、尤文肉瘤、骨肉瘤、原发性骨肉瘤、T细胞幼淋巴细胞白血病、胶质瘤、胶质瘤母细胞瘤、肝细胞癌、肝癌或糖尿病。在一些实施方案中，用本发明的化合物治疗的受试者包括被诊断为患有以下疾病的受试者：非癌性过度增殖性病症，诸如皮肤的良性增生(例如，银屑病)、再狭窄或***例如良性***肥大(BPH)。
一些实施方案还提供了抑制PRC1活性的方法，其通过以下进行：使PRC1或其一种或多种组分与有效量的具有本文公开的任何合适的取代基和官能团的具有式(I)、(II)和/或(III)的化合物或盐接触(例如，接触表达PRC1或其一种或多种组分的细胞、组织或器官)。在一些实施方案中，提供了用于抑制包括但不限于啮齿类动物和哺乳动物(例如，人)的受试者的PRC1活性的方法，其通过以下进行：向受试者中施用有效量的具有本文公开的任何合适的取代基和官能团的具有式(I)、(II)和/或(III)的化合物或盐。在一些实施方案中，抑制百分比超过25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。
在一些实施方案中，本公开提供了抑制细胞中的PRC1活性的方法，其通过以下进行：使细胞与足以抑制活性的量的本发明的化合物接触。在一些实施方案中，本发明提供了抑制组织中的PRC1活性的方法，其通过以下进行：使组织与足以抑制组织中的PRC1活性的量的具有本文公开的任何合适的取代基和官能团的具有式(I)、(II)和/或(III)的化合物或盐接触。在一些实施方案中，本发明提供了抑制生物体(例如，哺乳动物、人等)中的PRC1活性的方法，其通过以下进行：使生物体与足以抑制生物体中的PRC1活性的量的具有本文公开的任何合适的取代基和官能团的具有式(I)、(II)和/或(III)的化合物或盐接触。
可施用含有本文所述的化合物或其盐的组合物以用于预防性和/或治疗性治疗。在治疗性应用中，向已经患有疾病的患者施用足以治愈或至少部分遏止疾病的症状的量组合物。用于此用途的有效量将取决于疾病的严重性和病程、先前的疗法、患者的健康状态、体重和对于药物的应答以及治疗医师的判断。在预防性应用中，向易患特定疾病、病症或病状或以其他方式处于其风险的患者(例如，正在缓解和/或先前患有特定疾病、病症或病状的受试者)施用含有本文所述的化合物或其盐的组合物。此种量被定义为“预防有效量或剂量”。在此用途中，精确的量也取决于患者的健康状态、体重等。当在患者中使用时，用于此用途的有效量将取决于疾病、病症或病状的严重性和病程、先前的疗法、患者的健康状态和对于药物的应答以及治疗医师的判断。当预防性使用时，施用一种或多种药物不一定完全消除疾病的风险，而是降低受试者发展疾病的风险(例如，如群体研究和/或临床试验所证明)。
在患者的病状未改善的情况下，由医师决定，可慢性地(即持续延长时间段，包括在患者的整个生命中)施用化合物的施用，以便改善或以其他方式控制或限制患者疾病的症状。
在患者的病状改善的情况下，由医师决定，可连续给予化合物的施用；替代地，施用的药物的剂量可暂时减少或暂时中止某一长度的时间(即，“休药期(drug holiday)”)。休药期的长度可在2天与1年之间变化，仅以举例的方式，包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。休药期期间的剂量减少可为约10％至约100％，仅以举例的方式，包括约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
一旦患者的病状得到改善，就施用维持剂量(如果需要的话)。随后，施用的剂量或频率或两者可随着症状的变化而减少至保留改善的疾病、病症或病状的水平。然而，患者可能需要在长期基础上在症状的任何复发时进行间歇治疗。
对应于此种量的给予的剂的量将根据诸如特定化合物、疾病及其严重性、需要治疗的受试者或宿主的身份(例如，体重)等因素变化，但仍然可根据病例的特定情况(包括例如所施用的特定剂、施用途径、所治疗的病状和所治疗的受试者或宿主)以本领域认可的方式确定。然而，通常，成人治疗所采用的剂量的范围通常为每天约0.02mg至约5000mg，在一些实施方案中，为每天约1mg至约1500mg。所需剂量可方便地以单次剂量提供或作为同时(或在短时间段内)或在适当间隔下施用的分次剂量提供，例如以每天两次、三次、四次或更多次亚剂量提供。
此类治疗方案的毒性和治疗功效可在细胞培养物或实验动物中通过包括但不限于确定LD50(50％群体致死剂量)和ED50(50％群体有效治疗剂量)的标准药学程序来确定。毒性与治疗作用之间的剂量比是治疗指数，并且其可以表示为LD50与ED50之间的比率。表现出高治疗指数的治疗剂为优选的。可以在配制用于人的剂量范围中使用由细胞培养测定和动物研究获得的数据。此类化合物的剂量优选在包括ED50的具有极小毒性的循环浓度范围内。剂量可根据所采用的剂型和所利用的施用途径而在这个范围内变化。
组合疗法
本文提供了用于组合疗法的方法，在所述方法中将已知调节其他途径的剂、或具有相同途径的其他组分、或甚至靶酶的重叠集与具有本文公开的任何合适的取代基和官能团的具有式(I)、(II)和/或(III)的化合物或盐组合使用。在一个方面，此种疗法包括但不限于本发明的一种或多种化合物与化疗剂、靶向剂、治疗性抗体和放射治疗组合以提供协同或加成治疗性作用。
通常，本文所述的组合物以及在采用组合疗法的实施方案中的其他剂不必在同一药物组合物中施用，并且由于不同的物理和化学特征而可能必须通过不同途径施用。在同一药物组合物中的施用模式和施用合理性(在可能的情况下)的确定完全在医师的知识范围内。初始施用可根据本领域中认可的建立的方案进行，然后基于所观察到的作用，施用的剂量、模式和施用时间可由医师改变。
在某些情况下，可能适当的是，组合施用本文所述的至少一种化合物和另一种治疗剂。仅以举例的方式，如果在接受本文的一种化合物诸如具有本文公开的任何合适的取代基和官能团的具有式(I)、(II)和/或(III)的化合物或盐时患者所经历的副作用中的一种为恶心，则可能适当的是，组合施用抗恶心剂和初始治疗剂。或者，仅以举例的方式，本文所述的化合物中的一种的治疗有效性可通过施用佐剂来增强(即，佐剂本身可具有极小的治疗性益处，但是在与另一种治疗剂组合时，对于患者的总体治疗性益处增强)。或者，仅以举例的方式，患者所经历的益处可通过施用本文所述的化合物中的一种和也具有治疗性益处的另一种治疗剂(其还包括治疗方案)来增强。在任何情况下，无论所治疗的疾病、病症或病状如何，患者所经历的总体益处可以仅为两种治疗剂的加成，或者患者可以经历协同益处。
所使用的化合物的特定选择将取决于患者的病状的诊断和判断以及适当的治疗方案。根据疾病、病症或病状的性质、患者的病状和所使用的化合物的实际选择，可以同时(例如，同时、基本上同时或在同一治疗方案内)或顺序地施用化合物。在评估所治疗的疾病和患者的病状之后，在治疗方案期间每种治疗剂的施用顺序和施用的重复次数的确定完全在医师的知识范围内。
当药物用于治疗组合时，治疗有效剂量可变化。在文献中描述了用于以实验方法确定用于组合治疗方案的药物和其他剂的治疗有效剂量的方法。例如，在文献中广泛地描述了节律给药(即，提供更频繁的较低剂量以便使毒性副作用最小化)的用途。组合治疗还包括在不同时间开始和停止的周期性治疗，以帮助患者的临床管理。
对于本文所述的组合疗法，共施用的化合物的剂量当然将根据所采用的共药物的类型、所采用的特定药物、所治疗的疾病等而变化。另外，当与一种或多种生物活性剂共施用时，本文提供的化合物可与一种或多种生物活性剂同时施用或顺序地施用。如果顺序地施用，则主治医生将决定组合施用蛋白质和一种或多种生物活性剂的适当顺序。
在任何情况下，多种治疗剂(其中一种是具有本文公开的任何合适的取代基和官能团的具有式(I)、(II)和/或(III)或的化合物或盐)可按任何顺序或甚至同时施用。如果同时施用，则多种治疗剂可以单一统一形式或以多种形式(仅以举例的方式，作为单一丸剂或作为两个单独丸剂)提供。治疗剂中的一种可以多个剂量给予，或者两者可作为多个剂量给予。如果不是同时施用，则多个剂量之间的时间可从大于零周至小于四周变化。另外，组合方法、组合物和制剂不限于仅使用两种剂；还设想使用多个治疗组合。
应理解，治疗、预防或改善寻求缓解的一种或多种病状的剂量方案可根据多种因素来改变。这些因素包括受试者所患的病症或病状以及受试者的年龄、体重、性别、饮食和医学病状。因此，实际采用的剂量方案可广泛地变化，并且因此可与本文所列的剂量方案有所不同。
构成本文公开的组合疗法的药剂可为组合剂型或旨在基本上同时施用的单独剂型。构成组合疗法的药剂也可通过需要两步施用的方案与所施用的治疗性化合物顺序地施用。两步施用方案可能需要顺序地施用活性剂或间隔施用单独活性剂。根据每种药剂的特性，诸如药剂的效力、溶解度、生物利用度、血浆半衰期和动力学曲线，多个施用步骤之间的时间段的范围可为几分钟至若干小时。靶分子浓度的昼夜变化也可决定最佳剂量间隔。
另外，本文所述的化合物还可与为患者提供另外的或协同益处的程序组合使用。仅以举例的方式，预期患者在本文所述的方法中找到治疗性和/或预防性益处，其中本文公开的化合物和/或与其他治疗剂组合的药物组合物与基因测试组合，以确定个体是否为已知与某些疾病或病状相关的突变体基因的携带者。
本文所述的化合物和组合疗法可在疾病发生之前、期间或之后施用，并且施用含有化合物的组合物的时间可变化。因此，例如，化合物可用作预防剂并且可向倾向于发展病状或疾病的受试者连续施用，以便预防疾病的发生。化合物和组合物可在症状发作期间或之后尽快施用于受试者。化合物的施用可以在症状发作的前48小时内，优选在症状发作的前48小时内，更优选在症状发作的前6小时内，并且最优选在症状发作的前3小时内开始。初始施用可以通过任何实践途径进行，例如像约5分钟至约5小时内的静脉内注射、弹丸式注射、输注，丸剂，胶囊，经皮贴剂，口腔递送等或其组合。化合物优选在检测到或怀疑疾病发作之后在实践上尽可能快地施用，并且持续治疗疾病所需的时间长度，例如像1天至约3个月。治疗长度对于每个受试者可以变化，并且可以使用已知的准则确定长度。例如，化合物或含有化合物的制剂可施用至少2周，优选约1个月至约5年。
特别是当本文的化合物和药物组合物用于治疗癌症时，它们可与一种或多种化疗剂共施用。许多化疗剂目前是本领域已知的，并且可与本文的化合物组合使用。在一些实施方案中，化疗剂选自由以下组成的组：有丝***抑制剂、烷基化剂、抗代谢物、嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、蛋白质-蛋白质相互作用抑制剂、生物应答调节剂、抗激素、血管生成抑制剂和抗雄激素。
非限制性实例为化疗剂、细胞毒性剂和非肽小分子诸如
Figure BDA0002931525490000861
(甲磺酸伊马替尼(Imatinib Mesylate))、
Figure BDA0002931525490000862
(硼替佐米(bortezomib))、Casodex(比卡鲁胺(bicalutamide))、
Figure BDA0002931525490000863
(吉非替尼(gefitinib))和阿霉素以及化疗剂的宿主。化疗剂的非限制性实例包括烷基化剂诸如塞替派(thiotepa)和环磷酰胺(CYTOXANTM)；烷基磺酸盐诸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮杂环丙烷诸如苯佐替派(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美妥替哌(meturedopa)和乌瑞替派(uredopa)；乙稀亚胺和甲基蜜胺类(methylamelamine)，包括六甲蜜胺、三乙撑蜜胺、三乙撑磷酰胺(trietylenephosphoramide)、三乙撑硫磷酰胺(triethylenethiophosphaoramide)和三羟甲蜜胺(trimethylolomelamine)；诸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、胆磷酰胺(cholophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、双氯乙基甲胺(mechlorethamine)、盐酸氧氮芥(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法仑(melphalan)、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥；硝基脲(nitrosurea)类，诸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)和雷莫司汀(ranimustine)；抗生素，诸如阿克拉霉素(aclacinomysins)、放线菌素(actinomycin)、安曲霉素、偶氮丝氨酸(azaserine)、博莱霉素(bleomycin)、放线菌素C(cactinomycin)、卡奇霉素(calicheamicin)、卡拉比星(carabicin)、洋红霉素(carminomycin)、嗜癌霉素(carzinophilin)、CasodexTM、色霉素(chromomycins)、放线菌素D(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、多柔比星、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素、霉酚酸、诺加霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycins)、培来霉素(peplomycin)、波非罗霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑霉素(streptonigrin)、链脲酶素(streptozocin)、杀结核菌素(tubercindin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代谢物类，诸如甲氨喋呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物诸如二甲叶酸(denopterin)、甲氨蝶呤、蝶罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯基嘧啶、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，诸如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮杂尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷、双脱氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素类，诸如卡普睾酮(calusterone)、屈他雄酮丙酸酯(dromostanolone propionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酪(testolactone)；抗肾上腺类，诸如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂，诸如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷；氨基酮戊酸；安吖啶(amsacrine)；贝拉布昔(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依达曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依氟鸟氨酸(elfomithine)；依利醋铵(elliptiniumacetate)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidamine)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌达醇(mopidamol)；二胺硝吖啶(nitracrine)；喷司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基酰肼；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK.RTM.；雷佐生(razoxane)；西佐糖(sizofiran)；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2',2”-三氯三乙胺；乌拉坦(urethan)；长春地辛；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；加胞嘧啶(gacytosine)；阿糖胞苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；塞替派；紫杉醇类，诸如紫杉醇(TAXOLTM,Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)和多西他赛(TAXOTERETM,Rhone-Poulenc Rorer,Antony,France)；视黄酸；埃斯佩拉霉素(esperamicins)；卡培他滨(capecitabine)；以及以上任一种的药学上可接受的盐、酸或衍生物。还作为合适的化疗细胞调节剂包括在内的是作用来调节或抑制激素对于肿瘤的作用的抗激素剂，诸如抗***剂，包括例如他莫昔芬(tamoxifen)(NolvadexTM)、雷洛昔芬(raloxifene)、芳香酶抑制性4(5)-咪唑、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、凯奥昔芬(keoxifene)、LY 117018、奥那司酮(onapristone)和托瑞米芬(toremifene)(法乐通)；和抗雄激素剂，诸如氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin)；苯丁酸氮芥；吉西他滨；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物，诸如顺铂和卡铂；长春碱；铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；丝裂霉素C；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨；诺维本(navelbine)；诺消灵(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；柔红霉素；氨甲喋呤；希罗达(xeloda)；伊班膦酸盐(ibandronate)；喜树碱-11(CPT-11)；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)。在需要的情况下，本发明的化合物或药物组合物可与常开处方的抗癌药物组合使用，诸如
Figure BDA0002931525490000881
Figure BDA0002931525490000882
ABVD、AVICINE、阿巴伏单抗、吖啶甲酰胺、阿德木单抗、17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素、阿尔法莱丁(Alpharadin)、阿沃西地(Alvocidib)、3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲、氨萘非特(Amonafide)、蒽二酮、抗CD22免疫毒素、抗恶性肿瘤中药、抗肿瘤发生中药、阿哌喹酮、阿替莫德(Atiprimod)、硫唑嘌呤、贝洛替康(Belotecan)、苯达莫司汀(Bendamustine)、BIBW 2992、比立克达(Biricodar)、溴他利星(Brostallicin)、苔藓抑素(Bryostatin)、丁硫氨酸硫酸亚胺、CBV(化疗)、花萼海绵体诱癌素(Calyculin)、细胞周期非特异性抗恶性肿瘤剂、二氯乙酸、圆皮海绵内酯(Discodermolide)、依沙芦星(Elsamitrucin)、依诺他滨(Enocitabine)、埃博霉素(Epothilone)、艾立布林(Eribulin)、依维莫司(Everolimus)、依喜替康(Exatecan)、依昔舒林(Exisulind)、弥罗松酚(Ferruginol)、呋咯地辛、磷雌酚、ICE化疗方案、IT-101、伊美克(Imexon)、咪喹莫特(Imiquimod)、吲哚咔唑、伊洛福芬(Irofulven)、兰尼奎达(Laniquidar)、拉洛他赛(Larotaxel)、来那度胺(Lenalidomide)、硫蒽酮(Lucanthone)、勒托替康(Lurtotecan)、马磷酰胺(Mafosfamide)、米托唑胺(Mitozolomide)、萘福昔定(Nafoxidine)、奈达铂(Nedaplatin)、奥拉帕尼(Olaparib)、沃塔紫杉醇(Ortataxel)、PAC-1、木瓜、匹杉琼(Pixantrone)、蛋白酶体抑制剂、蝴蝶霉素(Rebeccamycin)、雷西莫特(Resiquimod)、鲁比替康(Rubitecan)、SN-38、沙林斯泊酰胺A(Salinosporamide A)、沙西他滨(Sapacitabine)、斯坦福V(Stanford V)、苦马豆碱(Swainsonine)、他拉泊芬(Talaporfin)、他瑞奎达(Tariquidar)、替加氟-尿嘧啶、替莫唑胺(Temodar)、特赛紫杉醇(Tesetaxel)、四硝酸三铂、三(2-氯乙基)胺、曲沙他滨(Troxacitabine)、乌拉莫司汀(Uramustine)、伐迪美珍(Vadimezan)、长春氟宁、ZD6126或唑苏奎达(Zosuquidar)。
本文的实施方案还涉及用于组合使用具有本文公开的任何合适的取代基和官能团的具有式(I)、(II)和/或(III)的化合物或盐或本文提供的药物组合物和放射疗法以用于抑制哺乳动物的异常细胞生长或治疗其过度增殖性病症的方法。用于施用放射疗法的技术是本领域已知的，并且这些技术可用于本文所述的组合疗法。可如本文所述确定本发明的化合物在此组合疗法中的施用。
放射疗法可通过若干方法中的一种或方法组合施用，包括但不限于外部光束疗法、内部放射疗法、植入物放射、立体定向放射手术、***性放射疗法、放疗和永久性或暂时性间质内近距离放射疗法。如本文所用，术语“近距离放射疗法”是指通过***到体内空间限定的放射性材料递送在肿瘤或其他增殖性组织疾病位点处或附近的放射疗法。术语旨在但不限于包括暴露于放射性同位素(例如，At-211、I-131、I-125、Y-90、Re-186、Re-188、Sm-153、Bi-212、P-32和Lu的放射性同位素)。用作本发明的细胞调节剂的合适的放射源包括固体和液体。以举例的方式，放射源可为放射性核素，诸如作为固体源的I-125、I-131、Yb-169、Ir-192、作为固体源的I-125、或发射质子、β粒子、γ放射或其他治疗性射线的其他放射性核素。放射性材料还可为由一种或多种放射性核素的任何溶液制成的流体，例如I-125或I-131的溶液，或者放射性流体可使用含有固体放射性核素(诸如Au-198、Y-90)的小颗粒的合适流体的浆料生产。此外，一种或多种放射性核素可包埋在凝胶或放射性微球中。
本文的化合物或药物组合物还与一定量的一种或多种物质组合使用，所述一种或多种物质选自抗血管生成剂、信号转导抑制剂、抗增殖剂、糖酵解抑制剂或自体吞噬抑制剂。
抗血管生成剂，诸如MMP-2(基质金属蛋白酶2)抑制剂、MMP-9(基质金属蛋白酶9)抑制剂和COX-11(环氧化酶11)抑制剂，可结合本发明的化合物和本文所述的药物组合物来使用。抗血管生成剂包括例如雷帕霉素、西罗莫司(temsirolimus)(CCI-779)、依维莫司(RAD001)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)和贝伐单抗(bevacizumab)。可用的COX-II抑制剂的实例包括CELEBREXTM(阿莱昔布(alecoxib))、戊地昔布(valdecoxib)和罗非昔布(rofecoxib)。可用的基质金属蛋白酶抑制剂的实例在以下中描述：WO 96/33172(1996年10月24日公布)、WO 96/27583(1996年3月7日公布)、欧洲专利申请号97304971.1(1997年7月8日提交)、欧洲专利申请号99308617.2(1999年10月29日提交)、WO 98/07697(1998年2月26日公布)、WO 98/03516(1998年1月29日公布)、WO 98/34918(1998年8月13日公布)、WO 98/34915(1998年8月13日公布)、WO 98/33768(1998年8月6日公布)、WO 98/30566(1998年7月16日公布)、欧洲专利公布606,046(1994年7月13日公布)、欧洲专利公布931,788(1999年7月28日公布)、WO 90/05719(1990年5月31日公布)、WO 99/52910(1999年10月21日公布)、WO 99/52889(1999年10月21日公布)、WO 99/29667(1999年6月17日)、PCT国际申请号PCT/IB98/01113(1998年7月21日提交)、欧洲专利申请号99302232.1(1999年3月25日提交)、英国专利申请号9912961.1(1999年6月3日提交)、美国临时申请号60/148,464(1999年8月12日提交)、美国专利5,863,949(1999年1月26日发表)、美国专利5,861,510(1999年1月19日发表)和欧洲专利公布780,386(1997年6月25日公布)，所述专利均以引用的方式整体并入本文。优选的MMP-2和MMP-9抑制剂为几乎不具有抑制MMP-1的活性的那些。更优选的为相对于其他基质金属蛋白酶(例如，MAP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12和MMP-13)选择性地抑制MMP-2和/或AMP-9的那些。可用于本发明的MMP抑制剂的一些特定实例为AG-3340、RO 32-3555和RS 13-0830。
自体吞噬抑制剂包括但不限于氯喹、3-甲基腺嘌呤、羟氯喹(PlaquenilTM)、巴弗洛霉素A1(bafilomycin A1)、5-氨基-4-咪唑甲酰胺核苷(AICAR)、冈田酸、抑制2A型或1型蛋白质磷酸酶的自体吞噬抑制藻毒素、cAMP的类似物以及升高cAMP水平的药物，诸如腺苷、LY204002、N6-巯基嘌呤核苷和长春碱。另外，还可使用抑制包括但不限于ATG5(其涉及自体吞噬)的蛋白质的表达的反义或siRNA。
在一些实施方案中，本文所述的化合物结合也称为润滑剂的液体或固体组织屏障一起配制或施用。组织屏障的实例包括但不限于多糖、聚糖、seprafilm、interceed和透明质酸。
在一些实施方案中，与本文所述的化合物结合施用的药品包括可用地通过吸入递送的任何合适的药物，例如镇痛药，例如可待因、二氢***、麦角胺、芬太尼或***；心绞痛制剂，例如地尔硫卓；抗过敏药，例如色甘酸盐、酮替芬(ketotifen)或奈多罗米(nedocromil)；抗感染药，例如头孢菌素、青霉素、链霉素、磺胺、四环素或喷他脒；抗组胺药，例如美沙吡林(methapyrilene)；抗炎药，例如倍氯米松(beclomethasone)、氟尼缩松(flunisolide)、布***(budesonide)、替泼尼旦(tipredane)、曲安奈德(triamcinoloneacetonide)或氟替卡松(fluticasone)；镇咳药，例如那可汀(noscapine)；支气管扩张剂，例如麻黄碱、肾上腺素、非诺特罗(fenoterol)、福莫特罗(formoterol)、异丙肾上腺素、间羟异丙肾上腺素、苯肾上腺素、苯丙醇胺、吡布特罗(pirbuterol)、瑞普特罗(reproterol)、利米特罗(rimiterol)、沙丁胺醇、沙美特罗(salmeterol)、特布他林(terbutalin)、新异丙肾上腺素、妥洛特罗(tulobuterol)、奥西那林(orciprenaline)或(-)-4-氨基-3,5-二氯-α-[[[6-[2-(2-吡啶基)乙氧基]己基]-氨基]甲基]苯甲醇；利尿剂，例如阿米洛利(amiloride)；抗胆碱能药，例如异丙托品、阿托品或氧托品；激素，例如可的松、氢化可的松或***龙；黄嘌呤，例如氨茶碱、茶碱胆碱、赖氨酸茶碱或茶碱；以及医用蛋白质和肽，例如胰岛素或胰高血糖素。对于本领域技术人员清楚的是，在适当的情况下，以盐的形式(例如，作为碱金属或胺盐或作为酸加成盐)或作为酯(例如，低级烷基酯)或作为溶剂化物(例如，氢化物)使用药品，以优化药品的活性和/或稳定性。
可用于组合疗法的其他示例性治疗剂包括但不限于如上所述的剂、放射疗法、激素拮抗剂、激素及其释放因子、甲状腺和抗甲状腺药物、***和孕激素、雄性激素、促肾上腺皮质激素；肾上腺皮质类固醇及其合成类似物；肾上腺皮质激素的合成和作用的抑制剂、胰岛素、口服降血糖药和内分泌胰腺的药理学、影响钙化和骨转换的剂：钙、磷、甲状旁腺激素、维生素D、降钙素、维生素诸如水溶性维生素、维生素B复合物、抗坏血酸、脂溶性维生素、维生素A、K和E、生长因子、细胞因子、趋化因子、毒蕈碱受体激动剂和拮抗剂；抗胆碱酯酶剂；在神经肌肉接点和/或自主神经节处起作用的剂；儿茶酚胺、拟交感神经药物和肾上腺素能受体激动剂或拮抗剂；以及5-羟色胺(5-HT，血清素)受体激动剂和拮抗剂。
用于与本文的化合物共施用的其他合适的治疗剂还包括针对疼痛和炎症的剂，诸如组胺和组胺拮抗剂、缓激肽和缓激肽拮抗剂、5-羟色胺(血清素)、通过膜磷脂的选择性水解的产物的生物转化生成的脂质物质、二十烷类(eicosanoid)、***素、血栓素、白三烯、阿司匹林、非类固醇抗炎剂、镇痛-解热剂、抑制***素和血栓素的合成的剂、诱导型环氧合酶的选择性抑制剂、诱导型环氧合酶-2的选择性抑制剂、自体有效物质、旁分泌激素、生长抑素(somatostatin)、胃泌素、介导参与体液和细胞免疫应答的相互作用的细胞因子、脂质来源的自体有效物质、二十烷类、β-肾上腺素能激动剂、异丙托品、糖皮质激素、甲基黄嘌呤、钠通道阻断剂、阿片受体激动剂、钙通道阻断剂、膜稳定剂和白三烯抑制剂。
针对与本文的化合物和组合物共施用设想的另外的治疗剂包括利尿剂、加压素、影响水的肾保持的剂、肾素、血管紧张素、可用于治疗心肌缺血的剂、抗高血压药、血管紧张素转换酶抑制剂、β-肾上腺素能受体拮抗剂、用于治疗高胆固醇血症的剂以及治疗血脂异常的剂。
针对与本文的化合物和组合物共施用设想的其他治疗剂包括用于控制胃酸的药物、用于治疗消化性溃疡的剂、用于治疗胃食管反流疾病的剂、促动力剂、止吐药、用于肠易激综合征的剂、用于腹泻的剂、用于便秘的剂、用于炎性肠病的剂、用于胆道疾病的剂、用于胰腺疾病的剂。用于治疗原虫感染的治疗剂，用于治疗疟疾、阿米巴病、贾第虫病、滴虫病、锥虫病和/或利什曼病的药物、和/或用于蠕虫病的化疗的药物。其他治疗剂包括抗微生物剂、磺胺类、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑喹诺酮类以及针对泌尿道感染的剂、青霉素、头孢菌素等、β-内酰胺类抗生素、包含氨基糖苷类的剂、蛋白质合成抑制剂、用于结核病、鸟分枝杆菌复合菌病和麻风病的化疗的药物、抗真菌剂、包含非逆转录病毒剂和抗逆转录病毒剂的抗病毒剂。
可与本文的化合物组合的治疗性抗体的实例包括但不限于抗受体酪氨酸激酶抗体(西妥昔单抗(cetuximab)、帕尼单抗(panitumumab)、曲妥珠单抗(trastuzumab))、抗CD20抗体(利妥昔单抗(rituximab)、托西莫单抗(tositumomab))和其他抗体，诸如阿仑单抗(alemtuzumab)、贝伐单抗和吉妥珠单抗(gemtuzumab)。
此外，本文的方法设想用于免疫调节的治疗剂，诸如免疫调节剂、免疫抑制剂、耐受原和免疫刺激剂。另外，作用于血液和血液形成器官的治疗剂，造血剂、生长因子、矿物质和维生素、抗凝剂、血栓和抗血小板药物。
对于治疗肾癌，可将本发明的化合物与索拉非尼和/或阿瓦斯汀(avastin)组合。对于治疗子宫内膜病症，可将本发明的化合物与多柔比星、紫杉特尔(taxotere)(紫衫醇)和/顺铂(卡铂)组合。对于治疗卵巢癌，可将本发明的化合物与顺铂(卡铂)、紫杉特尔、多柔比星、拓扑替康和/或他莫昔芬组合。对于治疗乳腺癌，可将本发明的化合物与紫杉特尔(紫衫醇)、吉西他滨(卡培他滨)、他莫昔芬、来曲唑(letrozole)、特罗凯(tarceva)、拉帕替尼(lapatinib)、PD0325901、阿瓦斯汀、赫赛汀(herceptin)、OSI-906和/或OSI-930组合。对于治疗肺癌，可将本发明的化合物与紫杉特尔(紫衫醇)、吉西他滨、顺铂、培美曲塞(pemetrexed)、特罗凯、PD0325901和/或阿瓦斯汀组合。
可与本文的化合物组合的其他治疗剂见于Goodman和Gilman的“ThePharmacological Basis of Therapeutics”，Hardman、Limbird和Gilman编辑的第10版或Physician’s Desk Reference，两者以引用的方式整体并入本文。
根据所治疗的病状，本文所述的化合物可与本文公开的剂或其他合适的剂组合使用。因此，在一些实施方案中，本文的一种或多种化合物将与如上所述的其他剂共施用。当用于组合疗法中时，本文所述的化合物与第二剂同时或单独施用。此组合施用可包括两种剂在同一剂型中同时施用、在单独的剂型中同时施用以及单独施用。即，本文所述的化合物和上述剂中的任一种可一起配制在同一剂型中并且同时施用。替代地，本发明的化合物和上述剂中的任一种可同时施用，其中两种剂存在于单独的制剂中。在另一个替代方案中，本发明的化合物可在施用上述剂中的任一种之后立即施用，或反之亦然。在单独施用方案的一些实施方案中，本发明的化合物和上述剂中的任一种间隔几分钟或间隔几小时或间隔几天施用。
在一些实施方案中，本文所述的化合物与有效治疗白血病和/或其他癌症的另一种治疗剂共施用。在一些实施方案中，本文所述的化合物与被批准用于治疗急性淋巴母细胞性白血病(ALL)的一种或多种治疗剂共施用，例如：ABITREXATE(甲氨蝶呤)、ADRIAMYCINPFS(盐酸多柔比星)、ADRIAMYCINRDF(盐酸多柔比星)、ARRANON(奈拉滨(Nelarabine))、菊欧文氏菌天冬酰胺酶(Asparaginase Erwinia chrysanthemi)、CERUBIDINE(盐酸柔红霉素)、CLAFEN(环磷酰胺)、氯法拉滨(CLOFARABINE)、CLOFAREX(氯法拉滨)、CLOLAR(氯法拉滨)、环磷酰胺、阿糖胞苷、CYTOSAR-U(阿糖胞苷)、CYTOXAN(环磷酰胺)、达沙替尼(Dasatinib)、盐酸柔红霉素、盐酸多柔比星、Erwinaze(菊欧文氏菌天冬酰胺酶)、FOLEX(甲氨蝶呤)、FOLEXPFS(甲氨蝶呤)、GLEEVEC(甲磺酸伊马替尼)、ICLUSIG(盐酸泊那替尼)、甲磺酸伊马替尼、MARQIBO(硫酸长春新碱脂质体)、甲氨蝶呤、METHOTREXATELPF(甲氨蝶呤)、MEXATE(甲氨蝶呤)、MEXATE-AQ(甲氨蝶呤)、奈拉滨、NEOSAR(环磷酰胺)、ONCASPAR(培门冬酶)、培门冬酶、盐酸泊那替尼、RUBIDOMYCIN(盐酸柔红霉素)、SPRYCEL(达沙替尼)、TARABINEPFS(阿糖胞苷)、VINCASARPFS(硫酸长春新碱)、硫酸长春新碱等。
在一些实施方案中，本文所述的化合物与被批准用于治疗急性骨髓样白血病(AML)的一种或多种治疗剂共施用，例如：ADRIAMYCINPFS(盐酸多柔比星)、ADRIAMYCINRDF(盐酸多柔比星)、三氧化二砷、CERUBIDINE(盐酸柔红霉素)、CLAFEN(环磷酰胺)、环磷酰胺、阿糖胞苷、CYTOSAR-U(阿糖胞苷)、CYTOXAN(环磷酰胺)、盐酸柔红霉素、盐酸多柔比星、NEOSAR(环磷酰胺)、RUBIDOMYCIN(盐酸柔红霉素)、RYDAPT(米哚妥林(Midostaurin))、TARABINEPFS(阿糖胞苷)、TRISENOX(三氧化二砷)、VINCASARPFS(硫酸长春新碱)、硫酸长春新碱等。
在一些实施方案中，本文所述的化合物与被批准用于治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的一种或多种治疗剂共施用，例如：阿仑单抗、AMBOCHLORIN(苯丁酸氮芥)、AMBOCLORIN(苯丁酸氮芥)、ARZERRA(奥伐木单抗(Ofatumumab))、盐酸苯达莫司汀、CAMPATH(阿仑单抗)、CHLORAMBUCILCLAFEN(环磷酰胺)、环磷酰胺、CYTOXAN(环磷酰胺)、FLUDARA(磷酸氟达拉滨)、磷酸氟达拉滨、LEUKERAN(苯丁酸氮芥)、LINFOLIZIN(苯丁酸氮芥)、NEOSAR(环磷酰胺)、奥伐木单抗、TREANDA(盐酸苯达莫司汀)等。
在一些实施方案中，本文所述的化合物与被批准用于治疗慢性骨髓性白血病(CML)的一种或多种治疗剂共施用，例如：BOSULIF(博舒替尼(Bosutinib))、博舒替尼、CLAFEN(环磷酰胺)、环磷酰胺、阿糖胞苷、CYTOSAR-U(阿糖胞苷)、CYTOXAN(环磷酰胺)、达沙替尼、GLEEVEC(甲磺酸伊马替尼)、ICLUSIG(盐酸泊那替尼)、甲磺酸伊马替尼、NEOSAR(环磷酰胺)、尼洛替尼(Nilotinib)、高三尖杉酯碱、盐酸泊那替尼、SPRYCEL(达沙替尼)、SYNRIBO(高三尖杉酯碱)、TARABINEPFS(阿糖胞苷)、TASIGNA(尼洛替尼)等。
在一些实施方案中，本文所述的化合物与被批准用于治疗脑膜白血病的一种或多种治疗剂共施用，例如：阿糖胞苷、CYTOSAR-U(阿糖胞苷)、TARABINEPFS(阿糖胞苷)等。
在一些实施方案中，本文所述的化合物与选自例如以下的一种或多种烷基化剂共施用(例如，用于治疗癌症)：氮芥氮氧化物、环磷酰胺、异环磷酰胺、塞替派、雷莫司汀、尼莫司汀、替莫唑胺、六甲蜜胺、阿哌喹酮、溴他利星、苯达莫司汀、卡莫司汀、雌莫司汀、福莫司汀、葡膦酰胺、马磷酰胺、苯达莫司汀、二溴卫矛醇、顺铂、卡铂、依铂、洛铂、奈达铂、奥沙利铂和沙铂。
在一些实施方案中，本文所述的化合物与选自例如以下的一种或多种抗代谢物共施用(例如，用于治疗癌症)：甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤核苷、巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、替加氟、去氧氟尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸钠、依诺他滨、吉西他滨、氟达拉滨、5-阿扎胞苷、卡培他滨、克拉屈滨、氯法拉滨、地西他滨、依氟鸟氨酸、乙炔基胞苷、胞嘧啶***糖苷、羟基脲、美法仑、奈拉滨、诺拉曲特(nolatrexed)、烷基磷酸酯(ocfosf[iota]te)、培美曲塞二钠(disodium premetrexed)、喷司他丁、皮利曲松、雷替曲塞(raltitrexed)、曲阿平(triapine)、三甲曲沙、阿糖腺苷、长春新碱和长春瑞滨。
在一些实施方案中，本文所述的化合物与选自例如以下的一种或多种激素疗法剂共施用(例如，用于治疗癌症)：依西美坦(exemestane)、利普安(Lupron)、阿那曲唑(anastrozole)、骨化醇(doxercalciferol)、法倔唑(fadrozole)、福美司坦(formestane)、乙酸阿比特龙(abiraterone acetate)、非那雄胺(finasteride)、爱普列特(epristeride)、柠檬酸他莫昔芬、氟维司琼(fulvestrant)、曲普瑞林(Trelstar)、托瑞米芬、雷洛昔芬、拉索昔芬(lasofoxifene)、来曲唑、沙戈匹隆(sagopilone)、伊沙匹隆(ixabepilone)、埃博霉素B、长春碱、长春氟宁、多西他赛和紫杉醇；
在一些实施方案中，本文所述的化合物与选自例如以下的一种或多种细胞毒性拓扑异构酶抑制剂共施用(例如，用于治疗癌症)：阿柔比星、多柔比星、氨萘非特、贝洛替康、喜树碱、10-羟基喜树碱、9-氨基喜树碱、二氟替康、伊立替康、拓扑替康、艾特咔林(edotecarin)、表柔比星、依托泊苷、依喜替康、吉马替康、勒托替康、米托蒽醌、吡柔比星、匹杉琼、鲁比替康、索布佐生(sobuzoxane)、他氟泊苷(tafluposide)等。
在一些实施方案中，本文所述的化合物与选自例如以下的一种或多种抗血管生成化合物共施用(例如，用于治疗癌症)：阿维A、阿柏西普(aflibercept)、血管抑素、阿普里汀(aplidine)、阿森塔(asentar)、阿昔替尼(axitinib)、西地尼布(recentin)、贝伐单抗、丙氨酸布立尼布(brivanib alaninat)、西仑吉肽(cilengtide)、考布他汀(combretastatin)、DAST、内皮抑素、芬维A胺、常山酮、帕唑帕尼(pazopanib)、雷珠单抗(ranibizumab)、瑞马司他(rebimastat)、瑞莫伐(removab)、雷利米得(revlimid)、索拉非尼、瓦他拉尼(vatalanib)、角鲨胺、舒尼替尼、替拉替尼(telatinib)、沙利度胺、乌克兰(ukrain)和维他新(vitaxin)。
在一些实施方案中，本文所述的化合物与选自例如以下的一种或多种抗体共施用(例如，用于治疗癌症)：曲妥珠单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗、利妥昔单抗、替西木单抗、伊匹单抗(ipilimumab)、鲁昔单抗(lumiliximab)、卡妥索单抗(catumaxomab)、阿塞西普(atacicept)、奥戈伏单抗(oregovomab)和阿仑单抗。
在一些实施方案中，本文所述的化合物与选自例如以下的一种或多种VEGF抑制剂共施用(例如，用于治疗癌症)：索拉非尼、DAST、贝伐单抗、舒尼替尼、西地尼布、阿昔替尼、阿柏西普、替拉替尼、丙氨酸布立尼布、瓦他拉尼、帕唑帕尼和雷珠单抗。
在一些实施方案中，本文所述的化合物与选自例如以下的一种或多种EGFR抑制剂共施用(例如，用于治疗癌症)：西妥昔单抗、帕尼单抗、维克替比(vectibix)、吉非替尼、厄洛替尼(erlotinib)和凡德他尼(Zactima)。
在一些实施方案中，本文所述的化合物与选自例如以下的一种或多种HER2抑制剂共施用(例如，用于治疗癌症)：拉帕替尼、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗；CDK抑制剂选自罗可嘌呤(roscovitine)和夫拉平度(flavopiridol)；
在一些实施方案中，本文所述的化合物与选自例如以下的一种或多种蛋白酶体抑制剂共施用(例如，用于治疗癌症)：硼替佐米和卡非佐米。
在一些实施方案中，本文所述的化合物与选自例如以下的一种或多种丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂共施用(例如，用于治疗癌症)：MEK抑制剂和Raf抑制剂，诸如索拉非尼。
在一些实施方案中，本文所述的化合物与选自例如以下的一种或多种酪氨酸激酶抑制剂共施用(例如，用于治疗癌症)：达沙替尼、尼罗替尼(尼罗替尼)、DAST、博舒替尼、索拉非尼、贝伐单抗、舒尼替尼、AZD2171、阿昔替尼、阿柏西普、替拉替尼、甲磺酸伊马替尼、丙氨酸布立尼布、帕唑帕尼、雷珠单抗、瓦他拉尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、维克替比、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和米哚妥林。
在一些实施方案中，本文所述的化合物与选自例如以下的一种或多种雄性激素受体拮抗剂共施用(例如，用于治疗癌症)：癸酸诺龙、氟***、***(Android)、普鲁斯泰德(Prostaid)、安卓姆斯汀(andromustine)、比卡鲁胺、氟他胺、阿朴环丙孕酮(apocyproterone)、载脂蛋白氟他胺(apoflutamide)、氯地孕酮乙酸酯、色普龙(Androcur)、他比劳肽(Tabi)、环丙孕酮乙酸酯和尼鲁米特。
在一些实施方案中，本文所述的化合物与选自例如以下的一种或多种芳香酶抑制剂共施用(例如，用于治疗癌症)：阿那曲唑、来曲唑、睾内酯、依西美坦、氨鲁米特和福美司坦。
在一些实施方案中，本文所述的化合物与包括例如以下的一种或多种其他抗癌剂共施用：阿利维A酸、安普利近(ampligen)、阿曲生坦贝沙罗汀(atrasentan bexarotene)、硼替佐米(borte-zomib)、波生坦(bosentan)、骨化三醇、依昔舒林、福莫司汀、伊班膦酸、米替福新(miltefosine)、米托蒽醌、1-天冬酰胺酶、丙卡巴肼、达卡巴嗪、羟基脲、培门冬酶、喷司他丁、他扎罗汀(tazaroten)、维尔卡德(velcade)、硝酸镓、坎氟胺、达利那帕星(darinaparsin)和维A酸。在优选的实施方案中，本公开的化合物可与化疗(例如，细胞毒性剂)、抗激素和/或靶向疗法诸如其他激酶抑制剂、mTOR抑制剂和血管生成抑制剂组合使用。
在本文的化合物和药物组合物用于治疗或预防非癌症疾病和/或病状的实施方案中，本文的化合物和药物组合物可与本领域已知适于治疗此类疾病和/或病状的治疗剂和/或疗法共施用。
药盒
还提供了用于在本文所述的治疗性和预防性应用中使用的药盒和制品。在一些实施方案中，此类药盒包含载剂、包装或分隔成接收一个或多个容器诸如小瓶、管等的容器，所述一个或多个容器中的每一个包括用于本文所述的方法的独立元素中的一个。合适的容器包括例如瓶、小瓶、注射器和试管。容器由多种材料(诸如玻璃或塑料)形成。
本文提供的制品含有包装材料。用于包装药物产品的包装材料包括例如见于美国专利号5,323,907、5,052,558和5,033,252中的那些。药物包装材料的实例包括但不限于泡罩包装、瓶、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、瓶以及适用于选定制剂和施用和治疗的预定方式的任何包装材料。例如，所述一个或多个容器包括具有本文公开的任何合适的取代基和官能团的具有式(I)、(II)和/或(III)的化合物或盐，任选地在组合物中或与如本文公开的另一种剂组合。所述一个或多个容器任选地具有无菌存取口(例如，容器为静脉输液袋或具有可由皮下注射针刺穿的塞子的小瓶)。此类药盒任选地包括化合物以及与其在本文所述的方法中的使用相关的鉴定描述或标签或说明书。
例如，药盒任选地包括一个或多个另外的容器，每个具有从商业和用户角度期望用于本文所述的化合物的各种材料中的一种或多种(诸如试剂，任选地呈浓缩形式，和/或装置)。此类材料的非限制性实例包括但不限于缓冲液、稀释剂、填料、针、注射器；列出内容物和/或使用说明书的载剂、包装、容器、小瓶和/或管标签以及具有使用说明书的包装插页。通常还包括一组说明书。标签任选地在容器上或与容器相联。例如，当形成标签的字母、数字或其他字符被附接、模制或蚀刻至容器本身内时，标签可在容器上；当标签例如作为包装插页存在于保存有容器的贮器或载体内时，标签与容器相联。另外，标签用于指示内容物用于特定治疗性应用。另外，标签指示内容物的使用方向，诸如在本文所述的方法中。在某些实施方案中，药物组合物呈现在容纳一个或多个含有本文提供的化合物的单位剂型的包装或分配器装置中。例如，包装含有金属或塑料箔，诸如泡罩包装。或者，包装或分配器装置随附有施用说明书。或者，包装或分配器随附有与容器相联的呈监管药物的制造、使用或销售的政府结构开具的形式的通知，所述通知反映机构对用于人或兽医施用的药物形式的批准。例如，此种通知是由美国食品和药物管理局(U.S.Food and Drug Administration)批准用于处方药物的标签或已批准的产品插页。在一些实施方案中，制备含有在相容的药物载剂中配制的本文提供的化合物的组合物，将其置于适当的容器中并标记以用于治疗指定的病状。
实验
已合成了表A中列出的化合物并且/或者测试了其抑制PRC1复合物活性的活性，并且所述化合物均在本文范围内。
实施例1. 3-(5-氯-1H-吲哚-4-基)-5-(1H-吲哚-4-基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羧酸(1)的合成。
Figure BDA0002931525490001021
6-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(1-2)。在0℃下，向在浓硫酸(25mL)中的酸1-1(1当量，2.5g，14.7mol)中逐滴添加硝酸(68％水溶液，15.9M，0.9mL，14.7mmol)。10分钟后，将反应物升温至室温并再搅拌2小时，之后倒入冰(100mL)中。将混合物用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。并且将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，经硅藻土过滤，并在旋转蒸发仪上浓缩，以得到3.1g粗产物，其无需进一步纯化即用于下一步骤。在0℃、氩气气氛下，向硝基化合物(1.0当量，3.1g，14.4mmol)和无水DMF(催化量，100μL)于无水甲苯(30mL)中的溶液中添加草酰氯(1.5当量，2.7g，1.8mL)，30分钟后，将反应物升温至室温，然后回流3小时，之后在旋转蒸发仪上除去溶剂。干燥后，将粗品羧基氯化物(1.0当量，3.4g，14.4mmol)溶解于无水甲醇(28.8mL)中。将反应物回流5小时，之后除去溶剂。将所得残余物用硅胶快速色谱法纯化，以得到呈黄色固体的化合物1-2(2.28g，68％，历经3个步骤)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝8.8Hz,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),3.99(s,3H),2.49(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ166.03,148.32,136.64,135.45,132.08,127.84,126.09,77.00,53.07,17.00。C9H9ClNO4的HRMS[M+H]+计算值：235.0215，实测值：235.0212。
5-氯-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(1-3)。在氩气气氛下，向1-2(1.0当量，2.28g，9.9mmol)于无水DMF(6mL)中的溶液中添加N,N-二甲基甲酰胺二异丙基缩醛(1.5当量，2.6g，3.1mmol)。将反应物在130℃下加热2小时，之后用水(60mL)淬灭。用Et2O(5×30mL)萃取后，将合并的有机层用水(2×50mL)和盐水(60mL)洗涤，经硫酸镁干燥，经硅藻土过滤，并在旋转蒸发仪上浓缩，以得到微红色粗产物，其无需进一步纯化即用于下一步骤。在0℃、氩气气氛下，向微红色中间体于THF(HPLC级，24mL)、MeOH(HPLC级，24mL)和水(1mL)中的溶液中添加雷尼镍(浓缩于水中，1mL)，之后逐滴添加水合肼(0.9mL)。将反应物升温至室温并搅拌12小时，添加另一份雷尼镍(浓缩于水中，1mL)和水合肼(0.9mL)。再搅拌12小时后，将混合物用硅胶和硅藻土短垫(用乙酸乙酯洗涤)过滤。将溶剂在旋转蒸发仪上除去，将残余物用乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(5×30mL)萃取后，将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经硫酸镁干燥，经硅藻土过滤，并在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物用硅胶快速色谱法纯化，以得到呈黄色固体的吲哚产物1-3(1.87g，90％，历经2个步骤)。1H NMR(500MHz,cdcl3)δ8.51(s,1H),7.42–7.36(m,1H),7.30(dt,J＝5.5,2.8Hz,1H),7.23(dd,J＝8.5,4.9Hz,1H),6.74(dd,J＝2.0,1.0Hz,1H),4.04(s,3H).13C NMR(125MHz,cdcl3)δ167.12,134.47,128.00,126.70,125.17,123.86,122.06,114.65,103.04,77.00,52.18。C10H9ClNO2的HRMS[M+H]+计算值：210.0316，实测值：210.0313。
5-氯-1-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(1-4)。在0℃下，向1-3(1.0当量，0.76g，5.2mmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加氢氧化钾(50％，水溶液，7mL)。添加四丁基硫酸氢铵(0.1当量，92.5mg，0.5mmol)和对甲苯磺酰氯(1.5当量，1.5g，7.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3至5小时。将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(2×20mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法纯化，以得到呈淡黄色粉末的产物(1.51g，91％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝8.9Hz,1H),7.73(d,J＝8.3Hz,2H),7.65(d,J＝3.7Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),7.24(d,J＝8.2Hz,2H),6.86(d,J＝3.7Hz,1H),3.99(s,3H),2.35(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ165.83,145.53,134.73,133.29,131.17,130.04,128.55,128.40,126.75,126.48,123.35,116.74,108.57,77.00,52.39,21.54。C17H15ClNO4S的HRMS[M+H]+计算值：364.0405，实测值：364.0401。
5-氯-1-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-甲醛(1-5)。在0℃、氩气气氛下，向酯1-4(1.0当量，0.95g，2.6mmol)于无水DCM(20mL)中的溶液中逐滴添加DIBAL(2.14当量，1.0M于THF中，0.8mL，0.8mmol)。搅拌3小时后，将反应物用MeOH(1mL)和罗谢尔盐(Rochelle salt)水溶液(20mL)淬灭。用DCM(3×15mL)萃取后，将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，经硅藻土过滤，并在旋转蒸发仪上浓缩，以得到粗品醇，其无需进一步纯化即用于下一步骤。向中间体醇于无水DCM(20mL)中的溶液中分别添加NaHCO3(1.3当量，287mg，3.4mmol)和戴斯马丁试剂(Dess-Martin reagent)(1.3当量，1.447g，3.4mmol)。搅拌2小时后，将反应物用硫代硫酸钠水溶液(20mL)淬灭。用DCM(3×15mL)萃取后，将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经硫酸镁干燥，经硅藻土过滤，并在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物用硅胶快速色谱法纯化，以得到呈黄色固体的醛产物(810mg，92％，历经2个步骤)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.65(s,1H),10.65(s,1H),8.16(d,J＝8.8Hz,1H),8.16(d,J＝8.8Hz,1H),7.75(dd,J＝6.1,2.2Hz,3H),7.75(dd,J＝6.1,2.2Hz,3H),7.57(d,J＝3.6Hz,1H),7.57(d,J＝3.6Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.30–7.22(m,3H),7.26(d,J＝8.2Hz,2H),2.36(s,3H),2.36(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ190.8,145.6,135.0,134.8,133.9,130.7,130.5,130.1,126.8,126.1,124.3,119.8,108.8,21.6。C16H13ClNO3S的HRMS[M+H]+计算值：334.0299，实测值：334.0297。
3-(5-氯-1-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(1-6)。通过注射器向1-5(1.0当量)和2-甲基-1-硝基丙烷(5.0当量)于无水THF(5mL)中的溶液中添加DBU(0.1当量)。将所得黄橙色溶液在室温下搅拌24小时。然后将混合物在真空中浓缩成黄色油状物，并直接进行快速色谱法，以得到呈白色固体的β-硝基醇。随后在0℃下，向上述β-硝基醇(1.0当量)于无水DCM中的溶液中添加Ac2O(2.0当量)、吡啶(2.0当量)和DMAP(0.1当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后，将反应物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用DCM(3×10mL)萃取。将合并的有机层用1N盐酸水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到乙酸酯，其无需进一步纯化。在室温下，向乙酸酯(1.0当量)、异氰基乙酸乙酯(1.1当量)于叔丁基甲基醚(7.2mL)中的混合物中逐滴添加DBU(2.1当量)。将反应物搅拌过夜，之后用水(10mL)淬灭。将混合物用EtOAc(3×8mL)萃取。将合并的有机层用1N盐酸水溶液(2×10mL)、盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。过滤并浓缩后，将残余物用硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷4:1至3:1)纯化，以得到所需的吡咯衍生物1-6。历经三个步骤，产率为10％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.20(s,1H),7.90(dd,J＝8.8,0.6Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.50(d,J＝3.7Hz,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,2H),6.88(d,J＝2.5Hz,1H),6.25(dd,J＝3.6,0.6Hz,1H),3.91–3.79(m,2H),2.55–2.40(m,1H),2.37(s,3H),1.03(d,J＝6.9Hz,3H),0.94(d,J＝6.9Hz,3H),0.54(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.0,145.0,135.1,133.5,132.7,129.8,129.2,127.9,126.9,126.8,125.2,123.4,119.9,118.2,113.2,109.0,108.9,59.6,25.3,23.7,23.5,21.6,13.3。C25H26ClN2O4S的HRMS[M+H]+计算值：485.1296，实测值：485.1297。
5-溴-3-(5-氯-1-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(1-7)。向1-6(1.0当量)于THF(5mL)中的混合物中添加N-溴琥珀酰亚胺(1.2当量)，然后将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物过滤，并将固体用冷DCM洗涤。将滤液蒸发并用柱色谱法纯化，以得到呈白色固体的化合物1-7。产率86％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.74(s,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.77(d,J＝8.1Hz,2H),7.51(d,J＝3.4Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.25(d,J＝8.1Hz,2H),6.26(d,J＝4.0Hz,1H),3.95–3.75(m,2H),2.56(hept,J＝7.0Hz,1H),2.37(s,3H),1.05(d,J＝8.0Hz,3H),1.01(d,J＝7.5Hz,3H),0.47(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ160.2,145.1,135.1,132.9,132.7,129.8,129.7,129.5,127.2,127.1,126.8,125.2,124.6,120.5,113.6,108.8,102.9,59.9,26.2,21.6,21.5,21.4,13.2。C25H25BrClN2O4S的HRMS[M+H]+计算值：563.0401，实测值：563.0400。
3-(5-氯-1-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-5-(1H-吲哚-4-基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(1-8)。将5-溴-1H-吡咯-2-羧酸乙酯1-7(1.0当量)、4-硼吲哚(2.0当量)、Pd(dppf)Cl2(0.05当量)和Cs2CO3(1.2当量)溶解于THF/H2O(9/1，10mL)混合物中。将所得溶液用氩气脱气。然后将混合物置于80℃的预热油浴中，在氩气气氛下放置12小时，从而形成黑色浆料。将混合物冷却至室温，用EtOAc(5mL)稀释，并通过
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塞过滤，所述塞用另外的乙酸乙酯(2×3mL)洗脱。将所得溶液用1M HCl(3×10mL)、饱和NaHCO3水溶液(3×10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中蒸发，将残余物用柱色谱法纯化，以得到呈白色固体的化合物1-8。产率89％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.24(s,1H),8.43(s,1H),7.96-7.88(m,1H),7.76(t,J＝8.7Hz,2H),7.56-7.50(m,1H),7.48–7.37(m,2H),7.32-7.18(m,5H),6.56(s,1H),6.40(s,1H),3.96–3.66(m,2H),3.00–2.80(m,,1H),2.35(s,3H),0.91(d,J＝9.1,3H),0.79(d,J＝9.1,3H),0.48(t,J＝8.7Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ161.0,144.9,135.9,135.1,133.2,132.8,132.4,129.8,129.3,127.4,126.9,126.8,125.3,124.82,124.80,124.78,124.5,121.8,121.5,119.1,113.3,111.3,109.7,102.0,59.4,26.0,23.4,22.6,21.5,13.3。C33H31ClN3O4S的HRMS[M+H]+计算值：600.1718，实测值：600.1718。
3-(5-氯-1H-吲哚-4-基)-5-(1H-吲哚-4-基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羧酸(1)。向化合物1-8(1当量)于甲醇(5mL)中的溶液中添加1M NaOH(5mL，10当量)。将混合物回流4小时。将溶剂在旋转蒸发仪上蒸发以除去甲醇，并将溶液用1M盐酸酸化，以得到带有一些轻微泡沫的白色沉淀物。将固体过滤，并用水(2mL)洗涤。最后，将固体用柱色谱法进一步纯化，以得到呈白色固体的1。产率69％。1H NMR(500MHz,acetone)δ10.48(s,1H),10.41(s,1H),10.31(s,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝9.6Hz,2H),7.31(s,1H),7.24–7.14(m,3H),6.47(d,J＝0.9Hz,1H),6.23(d,J＝0.9Hz,1H),2.82(m,1H),0.92(d,J＝7.0Hz,3H),0.87(d,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(125MHz,acetone)δ162.5,137.3,135.3,131.7,129.4,129.3,128.7,127.1,126.4,126.3,126.0,125.9,122.8,122.1,121.8,119.7,112.2,112.0,103.3,102.2,27.0,24.1,23.0。C24H21ClN3O2的HRMS[M+H]+计算值：418.1317，实测值：418.1313。
实施例2. 4-(1,1-二氟丙-2-基)-3,5-二(1H-吲哚-4-基)-1H-吡咯-2-羧酸(30)的合成。
Figure BDA0002931525490001071
4-溴-1H-吡咯-1,2-二羧酸1-叔丁酯2-甲酯(30-2)。在室温下，将硼酸酐(3.94g，18mmol)添加到30-1(3.07g，15mmol)于MeCN(50mL)中的溶液中，之后添加DMAP(0.37g，3mmol)。搅拌2小时后，将溶剂蒸发，并将残余物用乙酸乙酯(50mL)溶解，并用饱和NH4Cl水溶液(50mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，在真空中蒸发，并且进行快速色谱法，以得到呈无色液体的标题化合物(4.4g，产率：95％)。1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ7.30(d,J＝1.9Hz,1H),6.78(d,J＝1.9Hz,1H),3.84(s,3H),1.57(s,9H)。
4-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡咯-1,2-二羧酸1-(叔丁)酯2-甲酯(30-3)。向30-2(3.8g，12.5mmol)于THF(60mL)和水(12mL)中的溶液中添加异丙烯基三氟硼酸钾(3.7mg，25mmol)、Cs2CO3(12.2g，37.5mmol)、PPh3(328mg，1.25mmol)和Pd(OAc)2(140mg，0.625mmol)。将混合物加热至80℃过夜。将溶剂在压力下蒸发，然后将残余物用乙酸乙酯(50mL)溶解，并用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并在真空中蒸发，并且进行快速色谱法，以得到呈无色液体的30-3(2.7g，产率81％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.26(d,J＝1.9Hz,1H),6.96(d,J＝1.9Hz,1H),5.22(s,1H),4.90(t,J＝1.5Hz,1H),3.83(s,3H),2.02–1.96(m,3H),1.56(s,11H)。
4-(1-羟基丙-2-基)-1H-吡咯-1,2-二羧酸1-(叔丁)酯2-甲酯(30-4)。在氩气下向冷却的30-3(1.9g，7.16mmol)于THF(40mL)中的溶液(0℃)中添加BH3.DMS(2M THF溶液，14.3mL，28.6mmol)。然后使反应物升温至室温。通过TLC监测反应的进展。1小时后，分析表明起始材料完全消耗，在0℃下，连续添加H2O2(7.3mL，64mmol)和3.0M NaOH(21.3mL)的水溶液。20分钟后，将所得混合物用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并将滤液在真空中浓缩。通过快速色谱法纯化，以得到呈无色液体非对映异构体混合物的30-4(1.3g，产率：64％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.15(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H),6.74(d,J＝1.9Hz,1H),3.81(S,3H),3.66–3.51(m,2H),2.80(h,J＝6.8Hz,1H),1.55(s,9H),1.18(d,J＝7.0Hz,3H)。
4-(1-氧丙-2-基)-1H-吡咯-1,2-二羧酸1-(叔丁)酯2-甲酯(30-5)。向30-4(416mg，1.47mmol)于无水DCM(10mL)中的溶液中分别添加NaHCO3(160mg，1.9mmol)和戴斯-马丁氧化剂(810mg，1.9mmol)。将溶液在室温下搅拌1小时，然后用饱和NaSO3(10mL)水溶液淬灭，并且将DCM分离，将水层用DCM(2×10mL)萃取，将合并的有机层用水洗涤，并且经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中蒸发。将残余物用快速柱色谱法纯化，以得到无色液体30-5(276mg，产率67％)。1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ9.60(s,1H),7.23–7.19(m,1H),6.74(d,J＝1.9Hz,1H),3.84(s,3H),3.49(q,J＝7.0Hz,1H),1.58(s,9H),1.40(d,J＝7.1Hz,3H)。
4-(1,1-二氟丙-2-基)-1H-吡咯-1,2-二羧酸1-(叔丁)酯2-甲酯(30-6)。在-78℃下，将化合物30-5(276mg，0.98mmol)添加到XtalFluor-E(343mg，1.5mmol)和TEA·3HF(322mg，2mmol)于DCM(10mL)中的溶液中。然后，使混合物升温至室温并搅拌过夜。将反应物用5％碳酸氢钠水溶液(5mL)淬灭并搅拌15分钟，并将所得混合物用DCM(2×5mL)萃取。将有机相合并，经硫酸镁干燥，并通过硅胶垫过滤。将溶剂蒸发，并将所得粗材料通过硅胶快速色谱法纯化，以得到呈无色液体的30-6(200mg，产率67％)。1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ7.21(d,J＝2.0Hz,1H),6.78(d,J＝2.0Hz,1H),5.70(td,J＝56.7,3.9Hz,1H),3.84(s,3H),3.13–3.00(m,1H),1.58(s,9H),1.32(d,J＝7.2Hz,3H)。
3,5-二溴-4-(1,1-二氟丙-2-基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(30-7)。在0℃下，将TFA(1mL)添加到30-6(200mg，0.66mmol)于DCM(10mL)中的溶液中，然后将混合物升温至室温并搅拌1小时。将溶剂和过量TFA在真空中蒸发，然后将残余物溶解于乙酸乙酯中，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层用水洗涤，并经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残余物无需进一步纯化即用于下一步骤。
将残余物溶解于MeCN(5mL)中，然后在0℃下添加NBS(367mg，1.32mmol)。将混合物升温至室温并搅拌2.5小时。添加饱和亚硫酸钠水溶液(5mL)，将溶液用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在真空中蒸发，并进行快速色谱法，以得到呈白色固体的30-7(95mg，40％，两个步骤)。1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ9.17(s,1H),6.09(td,J＝56.9,6.4Hz,1H),3.90(s,3H),3.44–3.32(m,1H),1.45(d,J＝7.3Hz,3H)。
4-(1,1-二氟丙-2-基)-3,5-二(1H-吲哚-4-基)-1H-吡咯-2-羧酸(30)。将化合物30-7(95mg，0.26mmol)、吲哚-4-硼酸(161mg，1.04mmol)、Cs2CO3(362mg，1.04mmol)和Pd(dppf)Cl2(20mg，0.026mmol)溶解于THF(10mL)和水(1mL)中。将混合物加热至80℃过夜。将溶剂在压力下蒸发。将残余物用乙酸乙酯(10mL)溶解，并用饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并在真空中蒸发，并进行快速色谱法，以得到呈白色固体的酯前体(92mg，产率82％)。MS(ESI+),[M+H]+m/z 434。
将酯前体(92mg，0.21mmol)和NaOH(5M，0.42mL，2.1mmol)于THF/MeOH/H2O(3/3/1mL)中的混合物回流24小时。将溶剂蒸发，向残余物中添加水和乙酸乙酯并用1M HCl酸化。将有机相分离并经硫酸钠干燥。过滤并浓缩后，对残余物进行快速色谱法，以得到呈棕色固体的化合物30(75mg，产率85％)。1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.65(s,1H),11.53(s,1H),11.25(s,1H),11.06,11.02(s,1H),7.49(d,J＝8.10Hz,1H),7.42(t,J＝2.69Hz,1H),7.37(d,J＝8.09Hz,1H),7.30,7.28(t,J＝2.72,1H),7.20(t,J＝7.69Hz,1H),7.15–7.10(m,1H),7.09–7.05(m,1H),6.95,6.88(d,J＝7.05Hz,1H),6.33(d,J＝2.41Hz,1H),6.12,6.08(t,J＝2.31Hz,1H),5.49,5.23(td,J＝7.55,57.50Hz,1H),3.08–2.85(m,1H),0.90,0.74(d,J＝7.20Hz,3H)。13C NMR(150Hz,DMSO)δ161.7,135.9,135.87,135.84,135.4,133.58,133.53,128.8,128.5,128.4,127.9,127.7,125,124.8,124.6,124.2,124.0,121.2,121.0,120.9,120.7,120.7,120.4,120.3,119.8,119.6,111.6,110,101.2,100.6,100.5,36.0,15.6,15.3。C24H19F2N3O2[M+H]+m/z的HRMS计算值：420.1518，实测值：420.1514。
实施例3. 3-(2-氯-3-甲氧基苯基)-5-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羧酸(57)的合成。
Figure BDA0002931525490001111
4-溴-6-氟-1H-吲哚(57-2)。在室温下，向1-溴-5-氟-2-甲基-3-硝基苯(57-1)(10g，42.7mmol)于DMF(30mL)中的溶液中缓慢添加DMF二甲基乙缩醛(17mL)。将溶液在110℃下加热12小时，然后在真空中浓缩以得到黑色残余物。在0℃下，向在THF(100mL)和MeOH(100mL)中的残余物中添加雷尼镍(10mL)，之后逐滴添加水合肼(10mL)。将反应物升温至室温并搅拌12小时。将混合物用硅胶和硅藻土短垫过滤。将溶剂蒸发，将残余物用乙酸乙酯和水稀释，将有机层分离并经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物用硅胶快速色谱法纯化，以得到吲哚产物57-2(5g，产率78％)。1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ8.09(s,1H),7.56(dd,J＝8.6,5.4Hz,1H),7.23–7.15(m,1H),7.10(d,J＝11.0Hz,1H),6.97–6.86(m,1H),6.57(s,1H)。
6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吲哚(57-3)。将4-溴-6-氟-1H-吲哚(57-2)(2.68g，12.5mmol)、对甲苯磺酰氯(3.17g，16.6mmol)和四丁基硫酸氢铵(500mg，1.25mmol)溶解于DCM(60mL)中。添加5M NaOH水溶液(13mL，65mmol)，并将混合物剧烈搅拌1小时。用水和DCM稀释，收集DCM相，并用水将其洗涤两次，干燥并浓缩，以得到呈白色固体的残余物，其无需进一步纯化。
在氩气下，向残余物于无水二噁烷溶液中添加双(频哪醇合)二硼(3.81g，15mmol)、KOAc(3.68g，37.5mmol)和Pd(dppf)Cl2(306mg，0.375mmol)。将反应混合物在80℃、氩气下搅拌12小时。将混合物在室温下冷却，经硅藻土过滤并用乙酸乙酯洗涤。向反应混合物中添加水。将各层分离并将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并将溶剂在减压下蒸发。将所得到的残余物通过快速色谱法纯化，以得到呈白色固体的标题化合物57-3(5.2g，两个步骤的产率100％)。1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ7.80(dd,J＝9.5,2.5Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,2H),7.56(d,J＝3.7Hz,1H),7.43(dd,J＝9.4,2.4Hz,1H),7.22(d,J＝8.1Hz,2H),7.13(d,J＝3.6Hz,1H),2.34(s,3H),1.35(s,12H)。
4-异丙基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(57-4)。将甲醇钠(5.4M，2.06mL，11.12mmol)添加到4-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡咯-1,2-二羧酸1-(叔丁)酯2-甲酯(30-3)(1.5g，5.56mmol)于MeOH(15mL)中的溶液中，将混合物在室温下搅拌20分钟。将反应物用水淬灭并用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中蒸发，并且将残余物无需进一步纯化即用于下一步骤。
在室温下，向残余物于MeOH(30mL)中的溶液中添加Pd/C(90mg)，然后将混合物搅拌过夜。将混合物过滤，并将溶剂蒸发，对所得残余物进行快速柱色谱法，以得到白色固体57-4(1.3g，产率95％)。1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ8.99(s,1H),6.80(s,1H),6.75(s,1H),3.83(s,3H),2.87–2.78(m,1H),1.21(d,J＝6.9Hz,6H)。
5-溴-4-异丙基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(57-5)。在0℃下，将NBS(454mg，2.54mmol)添加到化合物57-4(424mg，2.54mmol)于THF(10mL)中的溶液中，将混合物搅拌2小时，然后添加饱和亚硫酸钠水溶液(5mL)将其淬灭，将溶液用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中蒸发，并且进行快速色谱法纯化，以得到呈白色固体的所需产物57-5(560mg，产率90％)。1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ9.93(s,1H),6.77(d,J＝3.0Hz,1H),3.88(s,3H),2.88–2.77(m,1H),1.19(d,J＝7.6Hz,6H)。
5-(6-氟-1-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(57-6)。将化合物57-5(1.5g，6.1mmol)、57-3(2.53g，6.1mmol)、Cs2CO3(3.97g，12.2mmol)和Pd(dppf)Cl2(249mg，0.3mmol)溶解于THF(30mL)和水(3mL)中。将混合物加热至80℃过夜。将溶剂在压力下蒸发。将残余物用乙酸乙酯(60mL)溶解，并用饱和NaCl水溶液洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中蒸发，并且进行快速色谱法，以得到所需化合物57-6(2.36g，产率85％)。1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ9.02(s,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.73(dd,J＝9.3,2.3Hz,1H),7.58(d,J＝3.7Hz,1H),7.29(d,J＝8.1Hz,2H),7.01(dd,J＝9.8,2.2Hz,1H),6.93(d,J＝2.6Hz,1H),6.61(d,J＝3.7Hz,1H),3.79(s,3H),2.93–2.85(m,1H),2.38(s,3H),1.15(d,J＝6.9Hz,6H)。
3-溴-5-(6-氟-1-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(57-7)。在室温下，将NBS(0.92g，5.2mmol)添加到57-6(2.36g，5.2mmol)于THF(20mL)中的溶液中，将混合物搅拌3.5小时，然后添加饱和亚硫酸钠水溶液(15mL)将其淬灭，将溶液用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中蒸发，并且进行快速色谱法，以得到呈白色固体的所需产物57-7(2.6g，产率92％)。1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ8.95(s,1H),7.83–7.76(m,3H),7.59(d,J＝3.7Hz,1H),7.29(d,J＝8.1Hz,2H),6.96(dd,J＝9.4,2.2Hz,1H),6.51(d,J＝3.7Hz,1H),3.86(d,J＝1.3Hz,3H),3.04–2.94(m,1H),2.39(s,3H),1.23(d,J＝7.2Hz,6H)。
3-(2-氯-3-甲氧基苯基)-5-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羧酸(57)。将化合物57-7(213mg，0.4mmol)、(2-氯-3-甲氧基苯基)硼酸(57-8)(210mg，1.2mmol)、K3PO4(242mg，1.2mmol)、Pd(OAc)2(4.2mg，0.02mmol)和DPE-Phos(20mg，0.04mmol)溶解于甲苯(10mL)中。将混合物加热至110℃过夜。将溶剂在压力下蒸发。将残余物用乙酸乙酯(10mL)溶解，并用饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并在真空中蒸发，并进行快速色谱法，以得到呈白色固体的酯前体(44mg，产率20％)。MS(ESI+),[M+H]+m/z 596。
将酯前体(44mg，0.074mmol)和NaOH(5M，0.15mL，0.74mmol)于THF/MeOH/H2O(3/3/1mL)中的混合物回流24小时。将溶剂蒸发，向残余物中添加水和乙酸乙酯并用1M HCl酸化。将有机相分离并经硫酸钠干燥。过滤并浓缩后，对残余物进行快速色谱，以得到呈白色固体的化合物57(20mg，产率64％)。1H NMR(600MHz,丙酮-d6)δ10.60(s,1H),10.55(s,1H),7.40(t,J＝2.8Hz,1H),7.30(t,J＝7.9Hz,1H),7.25(dd,J＝9.8,2.3Hz,1H),7.08(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),7.05(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),6.94(dd,J＝10.3,2.3Hz,1H),6.42(s,1H),3.93(s,3H),2.91–2.85(m,1H),1.02(d,J＝7.1Hz,3H),0.94(d,J＝7.1Hz,3H)。13C NMR(150MHz,丙酮)δ162.1,160.6和159.1,156.1,138.7,137.1和137.0,131.9,129.2,128.4,127.0,126.74和126.71,125.9,125.4,124.2,120.3,111.6,110.3和110.1,102.2,98.3和98.1,56.4,26.9,24.3,22.9。C23H20ClFN2O3[M+H]+m/z的HRMS计算值：427.1219，实测值：427.1220。
实施例4. 5-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-异丙基-3-(6-甲氧基-1-(2-(噻唑-2-甲酰胺基)乙基)-1H-吲哚-4-基)-1H-吡咯-2-羧酸(177)的合成。
Figure BDA0002931525490001151
(2-(4-溴-6-甲氧基-1H-吲哚-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(177-3)。将4-溴-6-甲氧基-1H-吲哚(177-1)(360mg，1.6mmol)溶解于DMF中并冷却至0℃。然后分批添加NaH(60％，128mg，3.2mmol)，之后添加(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(177-2)(428mg，1.9mmol)。使混合物升温至室温并搅拌12小时，然后倒入水中并用EA萃取。将有机相分离，并用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过快速色谱法纯化，以得到标题化合物(380mg，产率65％)。1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ7.26(s,1H),7.00(t,J＝2.4Hz,2H),6.47(d,J＝3.2Hz,1H),4.52(s,1H),4.19(t,J＝6.0Hz,2H),3.85(s,3H),3.47(q,J＝6.1Hz,2H),1.43(s,9H)。
(2-(6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(177-4)。在密封管中合并(2-(4-溴-6-甲氧基-1H-吲哚-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(177-3)(380mg，1mmol)、乙酸钾(303mg，3mmol)、双(频哪醇合)二硼(314mg，1.2mmol)和Pd(dppf)Cl2(25mg，0.03mmol)，之后合并无水1,4-二噁烷(20mL)。将反应混合物在80℃下搅拌18小时，然后冷却至室温。用乙酸乙酯(15mL)稀释并通过硅藻土垫过滤后，将滤液在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱法纯化，以得到呈白色固体的177-4(310mg，72％)。1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ7.29(t,J＝1.8Hz,1H),7.01(d,J＝2.6Hz,1H),6.99–6.89(m,2H),4.53(s,1H),4.20(t,J＝6.0Hz,2H),3.88(s,3H),3.53–3.39(m,2H),1.43(d,J＝1.7Hz,9H),1.38(s,12H)。
3-(1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-6-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-5-(6-氟-1-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(177-5)。将化合物(2-(6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(310mg，0.74mmol)、57-7(397mg，0.74mmol)、Pd(dppf)Cl2(60mg，0.074mmol)和Cs2CO3(723mg，2.22mmol)溶解于THF/H2O混合物(9/1，10mL)中。将所得溶液用氩气脱气。然后将混合物置于80℃的预热油浴中，在氩气气氛下放置12小时，从而形成黑色浆料。将混合物冷却至室温，用EtOAc(5mL)稀释，并通过
Figure BDA0002931525490001161
塞过滤，所述塞用另外的乙酸乙酯(2×3mL)洗脱。将所得溶液用1M HCl(3×10mL)、饱和NaHCO3水溶液(3×10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中蒸发，将残余物用柱色谱法纯化，以得到白色固体177-5(190mg，产率34％)。MS(ESI+),[M-t-Bu+1]+687。
5-(6-氟-1-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-4-异丙基-3-(6-甲氧基-1-(2-(噻唑-2-甲酰胺基)乙基)-1H-吲哚-4-基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(177-7)。在室温下，向化合物3-(1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-6-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-5-(6-氟-1-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(177-5)(60mg，0.08)的DCM(5mL)溶液中添加TFA(1mL)，并且将混合物搅拌1小时，然后将溶剂和过量TFA在真空中蒸发，然后将所得残余物溶解于DCM(10mL)中，并且在0℃下添加噻唑-2-羧酸(177-6)(10mg，0.08mmol)。然后依次添加HATU(91mg，0.24mmol)和DIPEA(0.09mL，0.48mmol)。然后将混合物在室温下搅拌2小时。然后添加饱和NH4Cl水溶液，将有机相分离并经Na2SO4干燥，过滤，并且进行快速色谱法以得到177-7。MS(ESI+),[M-1]+754。
5-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-异丙基-3-(6-甲氧基-1-(2-(噻唑-2-甲酰胺基)乙基)-1H-吲哚-4-基)-1H-吡咯-2-羧酸(177)。向5-(6-氟-1-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-4-异丙基-3-(6-甲氧基-1-(2-(噻唑-2-甲酰胺基)乙基)-1H-吲哚-4-基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(177-7)(30mg，0.04mmol)于甲醇(2mL)、THF(2ml)和水(1mL)中的溶液中添加5M NaOH(0.08mL，10当量)。将混合物回流4小时。将溶剂在旋转蒸发仪上蒸发以除去甲醇，并将溶液用1M盐酸酸化，以得到带有一些轻微泡沫的白色沉淀物。将固体过滤，并用水(2mL)洗涤。最后，将固体用柱色谱法进一步纯化，以得到呈白色固体的177。2.5mg，产率11％。1H NMR(600MHz,丙酮-d6)δ10.47(s,2H),8.25(d,J＝5.8Hz,1H),7.93(d,J＝3.1Hz,1H),7.90(d,J＝3.1Hz,1H),7.41(dd,J＝3.2,2.3Hz,1H),7.26(ddd,J＝9.7,2.3,0.9Hz,1H),7.16–7.10(m,2H),6.99(dd,J＝10.3,2.3Hz,1H),6.76(d,J＝2.2Hz,1H),6.47(ddd,J＝3.1,2.0,0.9Hz,1H),6.18(dd,J＝3.2,0.8Hz,1H),4.47(t,J＝6.8Hz,2H),3.90(q,J＝7.4Hz,2H),3.86(s,3H),2.93–2.87(m,1H),1.00(d,J＝7.1Hz,3H),0.87(d,J＝7.1Hz,3H)。13C NMR(151MHz,丙酮)δ163.9,161.2,159.7,158.2,156.0,143.7,136.7,136.2,136.1,130.8,130.0,129.2,128.7,126.6,126.5,126.2,125.8,125.7,125.2,124.9,124.2,119.4,111.9,109.6,109.5,101.5,101.5,97.3,97.1,91.8,54.8,45.0,39.5,26.0,23.1,23.0。C31H28FN5O4S[M+H]+m/z的HRMS计算值：586.1919，实测值：586.1917。
实施例5. 3-(5-氯-1H-吲哚-4-基)-5-(1H-吲哚-6-基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羧酸(182)的合成。
Figure BDA0002931525490001181
在密封管中合并6-溴-1H-吲哚(182-1)(400mg，2mmol)、乙酸钾(589mg，6mmol)、双(频哪醇合)二硼(609mg，2.4mmol)和Pd(dppf)Cl2(49mg，0.06mmol)，之后合并无水1,4-二噁烷(20mL)。将反应混合物在90℃下搅拌18小时，然后冷却至室温。用乙酸乙酯(15mL)稀释并通过硅藻土垫过滤后，将滤液在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱法纯化，以得到呈白色固体的6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(300mg，62％)。MS(ESI+),[M+H]+m/z244。
将5-溴-1H-吡咯-2-羧酸乙酯1-7(50mg，0.09mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(44mg，0.18mmol)、Pd(dppf)Cl2(7mg，0.009mmol)和Cs2CO3(59mg，0.18mmol)溶解于THF/H2O混合物(9/1，10mL)中。将所得溶液用氩气脱气。然后将混合物置于80℃的预热油浴中，在氩气气氛下放置12小时，从而形成黑色浆料。将混合物冷却至室温，用EtOAc(5mL)稀释，并通过
Figure BDA0002931525490001182
塞过滤，所述塞用另外的乙酸乙酯(2×3mL)洗脱。将所得溶液用1M HCl(3×10mL)、饱和NaHCO3水溶液(3×10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中蒸发，将残余物用柱色谱法纯化，以得到白色固体3-(5-氯-1-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-5-(1H-吲哚-6-基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(40mg，产率74％)。MS(ESI+),[M+H]+m/z 600。
向3-(5-氯-1-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-5-(1H-吲哚-6-基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羧酸酯(40mg，0.006mmol)于甲醇(2mL)、THF(2ml)和水(1mL)中的溶液中添加5MNaOH(0.13mL，10当量)。将混合物回流4小时。将溶剂在旋转蒸发仪上蒸发以除去甲醇，并将溶液用1M盐酸酸化，以得到带有一些轻微泡沫的白色沉淀物。将固体过滤，并用水(2mL)洗涤。最后，将固体用柱色谱法进一步纯化，以得到呈白色固体的182。产率36％。1H NMR(600MHz,甲醇-d4)δ7.52(dd,J＝8.1,0.7Hz,1H),7.47(s,1H),7.24–7.17(m,2H),7.11(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.08(d,J＝3.1Hz,1H),7.06(d,J＝8.6Hz,1H),6.39(dd,J＝3.1,1.0Hz,1H),6.02(dd,J＝3.1,0.9Hz,1H),2.84–2.75(m,1H),0.85(d,J＝7.1Hz,3H),0.81(d,J＝7.1Hz,3H)。13C NMR(151MHz,MeOD)δ163.0,136.1,135.3,134.4,130.5,127.8,127.7,127.6,127.3,126.5,125.1,124.8,124.7,121.7,120.6,119.5,118.2,111.9,110.6,102.0,101.0,25.9,22.8,21.7。C24H20ClN3O2[M+H]+m/z的HRMS计算值：418.1317，实测值：418.1315。
实施例6. 5-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羧酸(203)的合成。
Figure BDA0002931525490001191
3-溴-5-(6-氟-1-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(203-1)。向烘箱干燥的10mL Schlenk烧瓶中加入3-溴-5-(6-氟-1-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(57-7)(267mg，0.5mmol)、Pd2(dba)3(5mg，0.005mmol)和XPhos(9.5mg，0.02mmol)。将烧瓶蒸发并再填充氩气三次。添加甲苯(10mL)、三乙胺(151mg，1.5mmol)和频哪醇硼烷(142mg，1.5mmol)，并且烧瓶配备有回流冷凝器。将反应混合物在110℃下加热3小时。冷却至室温后，将反应物用水淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，并将溶剂在真空中移除。在硅胶柱色谱上纯化，得到呈白色固体的203-1(180mg，产率62％)。MS(ESI+),[M+H]+m/z 581。1H NMR(600MHz,丙酮-d6)δ10.79(s,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,2H),7.80(dd,J＝9.7,2.3Hz,1H),7.78(d,J＝3.8Hz,1H),7.46(d,J＝8.3Hz,2H),7.06(dd,J＝10.0,2.3Hz,1H),6.65(d,J＝3.7Hz,1H),3.79(s,3H),2.90–2.81(m,1H),2.41(s,3H),1.42(s,12H),1.20(d,J＝7.1Hz,6H)。13C NMR(151MHz,丙酮)δ161.0,160.9,159.4,146.0,135.0,134.7,130.3,127.2,127.1,126.5,113.0,112.8,108.1,100.1,99.9,83.3,73.9,50.4,26.3,24.7,23.7,20.6。
5-(6-氟-1-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-4-异丙基-3-(1-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(203-3)。向烘箱干燥的10mL烧瓶中加入3-溴-1-对甲苯磺酰基-1H-吲哚(203-2)(284mg，0.81mmol)、3-溴-5-(6-氟-1-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(203-1)(470mg，0.81mmol)、K3PO4(516mg，2.43mmol)、Pd2(dba)3(1mol％)和XPhos(4mol％)。将烧瓶蒸发并再填充氩气三次。添加二噁烷和脱气水，并且烧瓶配备有回流冷凝器。将反应混合物加热回流过夜。在硅胶柱色谱上纯化，得到所需偶联产物(280mg，产率48％)。MS(ESI+),[M+H]+m/z 724。1H NMR(600MHz,丙酮-d6)δ11.03(s,1H),8.09(d,J＝8.3Hz,1H),8.06–7.98(m,4H),7.84(dd,J＝9.7,2.3Hz,1H),7.80(d,J＝3.7Hz,1H),7.71–7.66(m,1H),7.63(s,1H),7.60(dd,J＝8.5,7.3Hz,2H),7.48(d,J＝8.3Hz,2H),7.37(ddd,J＝8.3,7.0,1.3Hz,1H),7.30(dt,J＝7.7,1.0Hz,1H),7.27–7.22(m,1H),7.17(dd,J＝9.9,2.3Hz,1H),6.69(dd,J＝3.8,0.8Hz,1H),3.36(d,J＝1.1Hz,3H),2.76–2.68(m,1H),0.96(d,J＝7.1Hz,3H),0.75(d,J＝7.1Hz,3H)。
3-(2-氯-3-甲氧基苯基)-5-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羧酸(203)。向5-(6-氟-1-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-4-异丙基-3-(1-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(203-3)(280mg，0.39mmol)于甲醇(5mL)、THF(5ml)和水(2mL)中的溶液中添加5M NaOH(0.78mL，10当量)。将混合物回流4小时。将溶剂在旋转蒸发仪上蒸发以除去甲醇，并将溶液用1M盐酸酸化，以得到带有一些轻微泡沫的白色沉淀物。将固体过滤，并用水(2mL)洗涤。最后，将固体用柱色谱法进一步纯化，以得到呈白色固体的203。产率59％。1H NMR(600MHz,丙酮-d6)δ10.48(s,1H),10.47(s,1H),10.27(s,1H),7.46(dt,J＝8.2,0.9Hz,1H),7.45–7.41(m,2H),7.37–7.34(m,1H),7.26(dd,J＝9.7,2.3Hz,1H),7.13(t,J＝8.2,6.9Hz,1H),7.04(t,J＝7.9,7.0Hz,1H),6.99(dd,J＝10.4,2.3Hz,1H),6.49(ddd,J＝3.1,2.0,0.9Hz,1H),3.06–2.95(m,1H),1.08(d,J＝7.1Hz,3H),0.93(d,J＝6.7Hz,3H)。13C NMR(151MHz,丙酮)δ161.3,159.7,158.2,136.4,131.1,131.1,130.4,129.1,126.6,126.5,125.8,125.7,125.1,124.6,124.4,122.7,121.0,120.6,119.8,118.8,111.2,110.1,109.6,109.4,101.5,97.3,97.1,25.9,23.3,22.8。C24H20FN3O2[M+H]+m/z的HRMS计算值：402.1612，实测值：402.1617。
表A.示例性化合物
Figure BDA0002931525490001211
Figure BDA0002931525490001221
Figure BDA0002931525490001231
Figure BDA0002931525490001241
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Figure BDA0002931525490001291
Figure BDA0002931525490001301
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Figure BDA0002931525490001401
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具有式(I)、(II)和(III)中任一个的化合物可选自表A中列出的化合物。未在表A中列出的具有式(I)、(II)或(III)的化合物也在本文的范围内。在一些实施方案中，具有式(I)、(II)和(III)的化合物可以任何合适的组合包含表A的化合物中描绘的任何取代基。
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Claims (21)

1.一种PRC1抑制剂，其包含取代的吡咯、呋喃或噻吩环。
2.如权利要求1所述的PRC1抑制剂，其包含式(I)：
Figure FDA0002931525480000011
其中R1为芳族环、杂芳族环、取代的芳族环或取代的杂芳族环；
其中R2为脂族基团(例如，取代或未取代的直链或支链脂族链等)、环烷基或取代的环烷基；
其中R3为芳族环、杂芳族环、取代的芳族环或取代的杂芳族环；其中R4为羧酸(例如，COOH、CH2COOH等)、醇、四唑、酯、酰胺、磺酰胺、砜、膦酸酯、杂环等或羧酸生物电子等排体；其中X为NH、NR5、O或S；并且
其中R5当存在时为直链或支链烷基(例如CH3)、(CH2)1-6-COOH、(CH2)1-6-OH、NH2、环烷基、取代的环烷基、酰胺。在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4为表A的化合物中描绘的任何对应取代基。
3.如权利要求2所述的PRC1抑制剂，其以任何合适的组合包含展现出表A的化合物中的一个或多个的取代基的吡咯、呋喃或噻吩环。
4.如权利要求3所述的PRC1抑制剂，其包含表A的化合物。
5.如权利要求1所述的PRC1抑制剂，其包含式(II)：
Figure FDA0002931525480000021
其中A、A'、E和E'独立地选自环烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基环(例如表1的环，苯环等)，所述环连接以形成任何合适的双环***(AA'和EE')，例如表2的双环***，任何合适的三环通过将表1的环(或苯环)与表2的双环组合而制得；
其中R2为脂族基团(例如，取代或未取代的直链或支链脂族链(例如，异丙基、异丁基等))、卤代烷基(例如，单氟取代的直链或支链烷基、二氟取代的直链或支链烷基、三氟取代的直链或支链烷基等)、环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基等)或取代的环烷基；
其中R4为羧酸(例如，COOH、(CH2)1-5COOH等)、醇(例如，–OH、(CH2)1-6OH等)、四唑、酯、酰胺、-(CH2)1-5C(O)NH2、磺酰胺、-(CH2)0-5SO2NH2、-(CH2)0-5SO2CH3、-NHSO2NH2、砜、膦酸酯、杂环等或羧酸生物电子等排体；其中X为NH、NR5、O或S；
其中X为NH、NR5、O或S；
其中R5当存在时为直链或支链烷基(例如CH3)、(CH2)1-6-COOH、(CH2)1-6-CONH2、(CH2)1-6-SO2NH2、(CH2)1-6-OH、NH2、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、酰胺；
其中RA1-5、RA′1-5、RE1-5和RE′1-5可不存在或存在，可位于所述双环***上的任何位置，可同时存在于多于一个位置，并且当存在时选自C1-C8烷基(例如，甲基、乙基、丙基等)、C1-C8支链烷基(例如，异丙基、异丁基等)、取代的烷基、卤代烷基(例如，氟取代的烷基、-CF3等)、C1-C8烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基等)、-OCF3、-OH、-(CH2)1-6OH、醚(例如–(CH2)1-5O(CH2)1- 5CH3等)、-OR6、-(CH2)1-6OR6、酰胺(例如-(CH2)0-6CONH2)、取代的酰胺(例如-(CH2)0-5NHCOR6(例如化合物176-180)、-(CH2)0-5CONHR6(例如化合物198-200))、-NH2、取代的胺(-NHR6)、-(CH2)1-6NHR6、-(CH2)0-6SR6、羧基(例如-(CH2)0-6COOH)、磺酰胺(例如-(CH2)0-6SO2NH2)、取代的磺酰胺(例如-(CH2)0-6SO2NHR6)、-(CH2)0-6SO2CH3、-(CH2)0-6SO2CH2R6、-NHSO2NH2、-NHSO2NHR6、-NHSO2CH3、-NHSO2CH2R6、砜、膦酸酯、-SH、-CN、卤素、杂烷基、取代的杂烷基、芳基、杂芳基(例如，四唑、***、异噁唑、噻二唑、吡唑、噻吩等)或表1的任何合适的环；并且
其中R6当存在时为C1-C8烷基(例如，甲基、乙基、丙基等)、C1-C8支链烷基(例如异丙基、异丁基等)、炔烃、烯烃、取代的烷基、卤代烷基(例如，氟取代的烷基、-CF3等)、C1-C8烷氧基、-(CH2)1-6OH、醚(例如(CH2)1-5O(CH2)1-5CH3等)、酰胺(例如-(CH2)1-6CONH2)、胺、取代的胺、杂烷基、取代或未取代的C3-C8饱和非芳族环、C3-C8杂环饱和环、芳基(例如苯基)、杂芳基(例如，四唑、***、异噁唑、噻二唑、吡唑、噻吩、吡啶、吲哚等)或表1的任何合适的环等。
6.如权利要求5所述的PRC1抑制剂，其中A、A′、E和E′独立地选自表1的环。
7.如权利要求5所述的PRC1抑制剂，其中AA′和EE′独立地选自表2的双环***。
8.如权利要求1所述的PRC1抑制剂，其包含式(III)：
Figure FDA0002931525480000041
其中R2为脂族基团(例如，取代或未取代的直链或支链脂族链(例如，异丙基、异丁基等))、卤代烷基(例如，单氟取代的直链或支链烷基、二氟取代的直链或支链烷基、三氟取代的直链或支链烷基等)、环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基等)或取代的环烷基；
其中R4为羧酸(例如，COOH、(CH2)1-5COOH等)、醇(例如，–OH、(CH2)1-6OH等)、四唑、酯、酰胺、-(CH2)1-5C(O)NH2、磺酰胺、-(CH2)0-5SO2NH2、-(CH2)0-5SO2CH3、-NHSO2NH2、砜、膦酸酯、杂环等或羧酸生物电子等排体；
其中X为NH、NR5、O或S；
其中R5当存在时为直链或支链烷基(例如CH3)、(CH2)1-6-COOH、(CH2)1-6-CONH2、(CH2)1-6-SO2NH2、(CH2)1-6-OH、NH2、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、酰胺；
其中RA1-3、RA′1-3、RE1-3和RE′1-3可不存在或存在，可位于所述双环***上的任何位置，可同时存在于多于一个位置，并且当存在时选自C1-C8烷基(例如，甲基、乙基、丙基等)、C1-C8支链烷基(例如，异丙基、异丁基等)、取代的烷基、卤代烷基(例如，氟取代的烷基、-CF3等)、C1-C8烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基等)、-OCF3、-OH、-(CH2)1-6OH、醚(例如–(CH2)1-5O(CH2)1- 5CH3等)、-OR6、-(CH2)1-6OR6、酰胺(例如-(CH2)0-6CONH2)、取代的酰胺(例如-(CH2)0-5NHCOR6(例如化合物176-180)、-(CH2)0-5CONHR6(例如化合物198-200))、-NH2、取代的胺(-NHR6)、-(CH2)1-6NHR6、-(CH2)0-6SR6、羧基(例如-(CH2)0-6COOH)、磺酰胺(例如-(CH2)0-6SO2NH2)、取代的磺酰胺(例如-(CH2)0-6SO2NHR6)、-(CH2)0-6SO2CH3、-(CH2)0-6SO2CH2R6、-NHSO2NH2、-NHSO2NHR6、-NHSO2CH3、-NHSO2CH2R6、砜、膦酸酯、-SH、-CN、卤素、杂烷基、取代的杂烷基、芳基、杂芳基(例如，四唑、***、异噁唑、噻二唑、吡唑、噻吩等)或表1的任何合适的环；其中所述A和E环***的5元部分独立地选自饱和5元环芳族5元环(例如，包含一个或多个导致环的芳香性的双键)；
其中R6当存在时为C1-C8烷基(例如，甲基、乙基、丙基等)、C1-C8支链烷基(例如异丙基、异丁基等)、炔烃、烯烃、取代的烷基、卤代烷基(例如，氟取代的烷基、-CF3等)、C1-C8烷氧基、-(CH2)1-6OH、醚(例如(CH2)1-5O(CH2)1-5CH3等)、酰胺(例如-(CH2)1-6CONH2)、胺、取代的胺、杂烷基、取代或未取代的C3-C8饱和非芳族环、C3-C8杂环饱和环、芳基(例如苯基)、杂芳基(例如，四唑、***、异噁唑、噻二唑、吡唑、噻吩、吡啶、吲哚等)或表1的任何合适的环等；其中A1-3和E1-3独立地选自CH2、CH、NH、N、O和S；其中A1-3和/或E1-3各自中的两个独立地为CH2或CH且一个为NH、N、O或S；其中A1-3和/或E1-3各自中的一个独立地为CH2或CH且两个为NH、N、O或S；
其中E4选自CH和N。
9.如权利要求5至8中任一项所述的PRC1抑制剂，其包含关于表A的化合物描绘的取代基的任何组合。
10.如权利要求7所述的PRC1抑制剂，其中所述化合物选自表A的化合物。
11.一种药物组合物，其包含如权利要求1至10中任一项所述的PRC1抑制剂和药学上可接受的载剂。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于口服施用。
13.如权利要求11所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于注射。
14.一种抑制PRC1的方法，其用有效量的如权利要求1至10中任一项所述的化合物或如权利要求11至13中任一项所述的药物组合物进行。
15.如权利要求14所述的方法，其中PRC1活性通过所述化合物或药物组合物与PRC1的结合来抑制。
16.一种治疗受试者的方法，其包括向所述受试者施用如权利要求11所述的药物组合物。
17.如权利要求11所述的药物组合物用于治疗疾病的用途。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述疾病为癌症。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述疾病或病状包括白血病、恶性血液病、实体肿瘤癌、乳腺癌、***癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、肝癌或甲状腺癌。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述药物组合物与另外的治疗剂共施用。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述受试者为人。
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