NO313631B1 - Arylsulfonylamino-hydroksamsyrederivater, anvendelse derav samt farmasöytisk blanding - Google Patents

Arylsulfonylamino-hydroksamsyrederivater, anvendelse derav samt farmasöytisk blanding Download PDF

Info

Publication number
NO313631B1
NO313631B1 NO19993730A NO993730A NO313631B1 NO 313631 B1 NO313631 B1 NO 313631B1 NO 19993730 A NO19993730 A NO 19993730A NO 993730 A NO993730 A NO 993730A NO 313631 B1 NO313631 B1 NO 313631B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
carboxylic acid
benzenesulfonylamino
acid hydroxyamide
fluorophenoxy
production
Prior art date
Application number
NO19993730A
Other languages
English (en)
Other versions
NO993730D0 (no
NO993730L (no
Inventor
Jr Ralph Pelton Robinson
Kim Francis Mcclure
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of NO993730D0 publication Critical patent/NO993730D0/no
Publication of NO993730L publication Critical patent/NO993730L/no
Publication of NO313631B1 publication Critical patent/NO313631B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/20—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører arylsulfonylamino-hydroksamsyre-derivater som er inhibitorer av matriksmetalloproteinaser eller produksjon av tumornekrosefaktor (TNF), og er som sådanne anvendelige ved behandling av en tilstand valgt fra gruppen bestående av artritt, kreft, sårdannelse i vev, restenose, periodontal sykdom, epidermolysis bullosa, skleritt og andre sykdommerkarakterisert vedmatriksmetalloproteinaseaktivitet, AIDS, sepsis, septisk sjokk og andre sykdommer som involverer produksjon av TNF. I tillegg kan forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse, anvendes i kombinasjonsterapi med standard ikke-steroidale anti-inflammatoriske medikamenter (i det følgende NSAID'er) og analgetika for behandling av artritt, og i kombinasjon med cytotoksiske medikamenter så som adriamycin, daunomycin, cis-platina, etoposid, taksol, taksoter og alkaloider, så som vinkristin, ved behandling av kreft.
Denne oppfinnelse angår også farmasøytiske blandinger og anvendelse av forbindelsene.
Det er flere enzymer som påvirker nedbrytningen av strukturelle proteiner og som er strukturelt relaterte metalloproteaser. Matriksnedbrytende metallo-proteinaser, slik som gelatinase, stromelysin og kollagenase, er involvert i vevs-matriksnedbrytning (for eksempel kollagenkollaps) og er blitt implikert i mange patologiske tilstander som involverer unormalt bindevev og basalmembranmatriks-metabolisme, slik som artritt (for eksempel osteoartritt og reumatoid artritt), sårdannelse i vev (for eksempel hornhinne-, overhuds- og magesår), unormal sår-heling, periodontal sykdom, bensykdom (for eksempel Pagefs sykdom og osteoporose), tumormetastase eller invasjon, så vel som HIV-infeksjon (J. Leuk. Biol., 52 (2): 244-248, 1992).
Tumornekrosefaktor er anerkjent å være involvert i mange smittsomme og autoimmune sykdommer (W. Fiers, FEBS Letters, 1991, 285,199). Videre er det blitt vist at TNF er den viktigste mediator av den inflammatoriske respons som kan observeres i sepsis og septisk sjokk (CE. Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopathology, 1992, 62 Sl 1).
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en forbindelse med formelen
eller de farmasøytisk akseptable salter derav, hvori
R<1>og R2 hver uavhengig er valgt fra (CrC6)alkyl, ellerR<1>og R2 kan bli tatt sammen til å danne en (C3-C6)cykloalkylring; og
Q er fenyl eventuelt substituert med Ci-C6alkoksy, C3-C6-cykloalkyl-C2-C4-alkoksy, fenoksy (eventuelt substituert med halogen), fenyl (eventuelt substitert med halogen), fenyl-CrC4-alkoksy (eventuelt substituert med halogen) eller Q er tienyl substituert med pyridyl.
Betegnelsen "alkyl", som anvendt heri, dersom intet annet er angitt, skal inkludere mettede énverdige hydrokarbonradikaler med rettkjedede, forgrenede eller cykliske grupper eller kombinasjoner derav.
Betegnelsen "alkoksy", som anvendt heri, skal inkludere O-alkylgrupper hvori "alkyl" er definert ovenfor.
Forbindelsen med formel I kan ha kirale sentre og eksisterer derfor i forskjellige enantiomere former. Denne oppfinnelse vedrører alle optiske isomerer og stereoisomerer av forbindelsene med formel 1 og blandinger derav.
Foretrukne forbindelser med formel 1, inkluderer de hvori R<1>og R2 er tatt sammen for å danne en (C3-C6)cykloalkylring.
Andre foretrukne forbindelser med formel 1, inkluderer de hvori R<1>og R<2>hver uavhengig er (CrC6)alkyl.
Spesielt foretrukne forbindelser med formel 1, inkluderer følgende: 3-[4-(4-fluorfenoksy)benzensulfonylamino]azetidin-3-karboksylsyre-hydroksyamid; 4-[4-(4-fluoifenoksy)benzensulfonaylamino]piperidin-4-karboksylsyre-hydroksyamid; l-[4-(4-lfuorfenoksy)benzensulfonylairdno]c<y>klo<p>ro<p>an-l-karboks<y>ls<y>r^hydroksyamid; 1 -[4-(4-klorfenoksy)benzensulfonylamino]cyklopropan-1 -karboksylsyre-hydroksyamid; 1 -[4-(4-lfuorfenoksy)benzensulfonylarnino]cyklobutan-1 -karboksylsyre-hydroksyamid; 1 - [4-(4-klorfenoksy)benzensulfonylamino]cyklobutan-1 -karboksylsyre-hydroksyamid; 1- [4-(4-lfuorfenoksy)benzensulfonylamino]cyklopentan-l-karboksylsyre-hydroksyamid; 1 - [4-(4-lfuorfenoksy)benzensulfonylamino]cykloheksan-1 -karboksylsyre-hydroksyamid; 2- [4-(4-lfuorfenoksy)benzensulfonylamino]-N-hydroksy-2-metylpropionamid; 2-[4-(4-klorfenoksy)benzensulfonylamino]-N-hydroksy-2-metylpropionamid; N-hydroksy-2-metyl-2-(5-pyirdin-2-yltiofen-2-sulfonylamino)propionamid; 1 -(5-pyridin-2-yl-tiofen-2-sulfonylamino)cyklopentan-1 -karboksylsyre-hydroksyamid; 1 -(4' -fluorbifenyl-4-sulfonylamino)cyklopropan-1 -karboksylsyre-hydroksyamid; 1 -(4' -fluorbifenyl-4-sulfonylamino)cyklobutan-1 -karboksylsyre-hydroksyamid; 1 -(4' -fluorbifenyl-4-sulfonylamino)cyklopentan-1 -karboksylsyre-hydroksyamid;
2-(4-metoksybenzensulfonylamino)indan-2-karboksylsyre-hyckoksyamid; og 2-[4-(4-fluorfenoksy)benzensulfonylamino]indan-2-karboksylsyre-hydroksyamid.
Den foreliggende oppfinnelse angår også en farmasøytisk blanding for
(a) behandling av en tilstand valgt fra gruppen bestående av artritt, kreft, sårdannelse i vev, makulær degenerasjon, restenose, periodontal sykdom, epidermolysis bullosa, skleritt, i kombinasjon med standard NSAID'er og analgetika og i kombinasjon med cytotoksiske antikrefrmidler, og andre sykdommerkarakterisert vedmatriksmetalloproteinaseaktivitet, AIDS, sepsis, septisk sjokk og andre sykdommer som involverer produksjon av
tumor-nekrose-faktor (TNF), eller
(b) inhibering av matriksmetalloproteinaser eller produksjon av tumornekrosefaktor (TNF) i et pattedyr, innbefattet et menneske, kjennetegnet ved at den omfatter en mengde av en forbindelse ifølge krav 1, som er effektiv til slik behandling, og en farmasøytisk akseptabel bærer. Den foreliggende oppfinnelse angår også anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for inhibering av (a) matriksmetalloproteinaser eller (b) produksjon av tumornekrosefaktor (TNF) i et pattedyr, innbefattet et menneske.
Den foreliggende oppfinnelse angår også anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en tilstand valgt fra gruppen bestående av artritt, kreft, sårdannelse i vev, makulær degenerasjon, restenose, periodontal sykdom, epidermolysis bullosa, skleritt, hvori forbindelser med formel 1 kan anvendes i kombinasjon med standard NSAID'er og analgetika og i kombinasjon med cytotoksiske antikrefrmidler, og andre sykdommerkarakterisert vedmatriksmetalloproteinaseaktivitet, AIDS, sepsis, septisk sjokk og andre sykdommer som involverer produksjon av tumornekrosefaktor (TNF) i et pattedyr, innbefattet et menneske.
Følgende reaksjonsskjema skal illustrere fremstillingen av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse. Dersom intet annet er angitt, skal R<1>, R<2>og Q i disse reaksjonsskjema og diskusjonen som følger, være definert som ovenfor.
I reaksjon 1 av fremstilling A, blir en aminosyre med formelen 111 behandlet med benzylalkohol og en syre med formelen HX, hvori X fortrinnsvis er 4-toluen-sulfonat, i et inert løsningsmiddel, slik som benzen eller toluen (toluen foretrukket), for å oppnå det tilsvarende benzylestersyresalt med formel V. Reaksjonen utføres normalt i et tidsrom mellom ca. 1 time til ca. 24 timer, ved koketemperaturen for det anvendte løsningsmiddel. Vannet som dannes ettersom reaksjonen skrider frem, blir vanligvis oppsamlet i en Dean-Stark-felle.
I reaksjon 2 av fremstilling A, blir forbindelsen med formel V omdannet til den tilsvarende forbindelse med formel VI ved omsetning av V med et reaktivt funksjonelt derivat av en sulfonsyre (QS02OH), slik som sulfonylklorid (QS02C1), i nærvær av en base, slik som natriumhydroksyd eller trietylamin, og et løsnings-middel, slik som metylenklorid, tetrahydrofuran, dioksan, vann eller acetonitril, fortrinnsvis en blanding av dioksan og vann. Reaksjonsblandingen omrøres ved en temperatur mellom ca. 0°C og ca. 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur, i et tidsrom mellom ca. 10 minutter og ca. 2 dager, fortrinnsvis ca. 60 minutter.
I reaksjon 3 av fremstilling A, blir mellomforbindelsen med formel VI hydrogenolysert under dannelse av mellomproduktet med formel 11. Omsetningen utføres i et løsningsmiddel, slik som etanol, under en atmosfære av hydrogen (fortrinnsvis ved 3 atmosfærers trykk) ved anvendelse av en katalysator slik som 10% palladium på aktivert karbon. Reaksjonsblandingen blir vanligvis omrørt ved romtemperatur i et tidsrom mellom ca. 30 minutter til ca. 24 timer, fortrinnsvis ca. 1,5 timer.
I reaksjon 1 av skjema l, omdannes aminosyreforbindelsen med formel 111 til den tilsvarende forbindelse med formel 11 ved omsetning av 111 med et reaktivt funksjonelt derivat av en sulfonsyre med formelen QSO2OH, hvori Q er som definert ovenfor, slik som sulfonylkloridet (QS02C1), i nærvær av en base, slik som natriumhydroksyd eller trietylamin, og et polart løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran, dioksan, vann eller acetonitril, fortrinnsvis en blanding av dioksan og vann. Reaksjonsblandingen omrøres ved en temperatur mellom ca. 0°C og ca. 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur, i et tidsrom mellom 10 minutter og ca. 2 dager, fortrinnsvis ca. 60 minutter.
I reaksjon 2 av skjema i, blir karboksylsyren med formel 11 omdannet til hydroksamsyreforbindelsen med formel 1 ved behandling av 11 med l-(3-dimetyl-aminopropyl)-3-etylkarbodiimid og 1-hydroksybenztriazol i et polart løsnings-middel, slik som N,N-dimetylformamid, etterfulgt av tilsetning av hydroksylamin til reaksjonsblandingen etter et tidsrom mellom ca. 15 minutter og ca. 1 time, fortrinnsvis ca. 30 minutter. Hydroksylaminet genereres fortrinnsvis in situ fra en saltform, slik som hydroksylaminhydroklorid, i nærvær av en base, slik som trietylamin. Alternativt kan et beskyttet derivat av hydroksylamin eller dets saltform, hvor hydroksylgruppen er beskyttet som en tert-butyl, benzyl, allyl eller 2-trimetylsilyletyleter, bli anvendt istedenfor hydroksylamin eller et hydroksylamin-salt. Fjerning av den hydroksylbeskyttende gruppe utføres ved hydrogenolyse for en benzylbeskyttende gruppe (5% palladium på bariumsulfat er den foretrukne katalysator) eller behandling med en sterk syre, slik som trifluoreddiksyre, for en tert-butylbeskyttende gruppe. Allylbeskyttelsesgruppen kan fjernes ved behandling med tributyltinnhydrid og eddiksyre i nærvær av katalytisk bis(trifenylfosfin)-palladium(ll)klorid. 2-Trimetylsilyletyleteren kan fjernes ved omsetning med en sterk syre slik som trifluoreddiksyre, eller ved omsetning med en fluoridkilde slik som bortrifluorideterat. Omsetningen av 11 med hydroksylamin, et salt av hydroksylamin, et beskyttet derivat av hydroksylamin eller et salt av et beskyttet derivat av hydroksylamin, kan også utføres i nærvær av (benztriazol-l-yloksy)tris-(dimetyl-amino)fosfonium-heksafluorfosfat og en base slik som trietylamin, i et inert løsningsmiddel, slik som metylenklorid. Reaksjonsblandingen omrøres ved en temperatur mellom ca. 0°C og ca. 50°C, fortrinnsvis romtemperatur, i et tidsrom mellom ca. 1 time og ca. 3 dager, fortrinnsvis ca. 1 dag. Den foretrukne fremgangsmåte for omdanning av forbindelse 11 til forbindelse 1, er å omsette 11 med O-benzylhydroksylaminhydroklorid i nærvær av (benztriazol-l-yloksy)tris(dimetyl-amino)fosfonium-heksafluorfosfat og trietylamin ved anvendelse av metylenklorid som løsningsmiddel. Påfølgende fjerning av den O-benzylbeskyttende gruppe under dannelse av en forbindelse med formel 1, blir deretter utført ved hydrogenolyse under 3 atmosfærers hydrogen ved romtemperatur, ved anvendelse av 5% palladium på bariumsulfat som katalysator. Det foretrukne løsningsmiddel er metanol. Reaksjonstiden kan variere fra ca. 1 time til ca. 5 timer (3,5 timer foretrukket).
I visse tilfeller, blir det foretrukket å fremstille forbindelsen med formel 1 ved omsetning av hydroksylamin, et salt av hydroksylamin, et beskyttet derivat av hydroksylamin eller et salt av et beskyttet derivat av hydroksylamin med en aktivert ester med formel IV, som vist i reaksjon 3 av skjema 1. Reaksjonen utføres i et inert løsningsmiddel, slik som N,N-dimetylformamid, i en temperatur i området fra ca. romtemperatur til ca. 80°C, fortrinnsvis ca. 50°C i et tidsrom på ca. 1 time til ca. 2 dager. Dersom det anvendes et beskyttet derivat av hydroksylamin eller et salt av et beskyttet derivat av hydroksylamin, blir fjerningen av beskyttelsesgruppen utført som beskrevet ovenfor. Det aktiverte esterderivat med formel IV blir oppnådd ved behandling av forbindelsen med formel 11 med (benz-triazol-l-yloksy)tris(dimetyl-amino)fosfoniumheksafluorfosfat og en base slik som trietylamin i et inert løsningsmiddel, slik som metylenklorid (reaksjon 4, skjema 1). Reaksjonsblandingen omrøres ved en temperatur mellom ca. 0°C og ca. 50°C, fortrinnsvis romtemperatur, i et tidsrom mellom ca. 1 time og ca. 3 dager, fortrinnsvis ca. 1 dag.
Farmasøytisk akseptable salter av de sure forbindelser ifølge denne oppfinnelse, er salter dannet med baser, nemlig kationiske salter slik som alkali og jordalkalimetallsalter, slik som natrium, litium, kalium, kalsium, magnesium, så vel som ammoniumsalter, slik som ammonium, trimetylammonium, dietylammonium og tris(hydroksymetyl)metylammoniumsalter.
På lignende måte vil også syreaddisjonssalter, slik som av mineralsyrer, organiske karboksylsyrer og organiske sulfonsyrer, for eksempel saltsyre, metan-sulfonsyre, maleinsyre, være mulige, forutsatt at en basisk gruppe, slik som pyridyl, utgjør en del av strukturen.
Evnen som forbindelsene med formel 1 eller deres farmasøytisk akseptable salter (i det følgende også referert til som forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse) har til å inhibere matriksmetalloproteinaser eller produksjonen av tumor-nekrosefaktor (TNF) og følgelig, demonstrere sin effektivitet for behandling av sykdommerkarakterisert vedmatriksmetalloproteinase eller produksjonen av tumornekrosefaktor, blir vist ved følgende in vitro-analysetester.
Biologisk analyse
Inhibering av human kollagenase ( MMP- 1)
Human rekombinant kollagenase blir aktivert med trypsin ved anvendelse av følgende forhold: 10 ug trypsin pr. 100 ug kollagenase. Trypsinet og kollagenasen inkuberes ved romtemperatur i 10 minutter, og deretter tilsettes et fem gangers overskudd (50 ug/10 ug trypsin) av soyabønnetrypsininhibitor. 10 mM stokkløsninger av inhibitorer blir laget opp i dimetylsulfoksyd og deretter fortynnet ved anvendelse av følgende skjema: 25 ul av hver konsentrasjon blir deretter tilsatt i triplikat til hensiktsmessige brønner av en 96-brønners mikrofluorplate. Den endelige konsentrasjon av inhibitor vil være en l:4-fortynning etter tilsetning av enzym og substrat. Positive kontroller (enzym, ingen inhibitor) settes opp i brønner D1-D5, og blindprøver (intet enzym, ingen inhibitorer) blir satt i brønnene D7-D12.
Kollagenase blir fortynnet til 400 ng/ml, og 25 ul tilsettes deretter til hensiktsmessige brønner av mikrofluorplaten. Endelig konsentrasjon av kollagenase i analysen er 100 ng/ml.
Substrat (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) blir laget som en 5 mM stokkløsning i dimetylsulfoksyd, og deretter fortynnet til 20 uM i analyse-buffer. Analysen initieres ved tilsetning av 50 ul substrat pr. brønn av mikrofluor-platen for å gi en sluttkonsentrasjon på 10 uM.
Fluorescensavlesninger (360 nm eksitasjon, 460 nm emisjon) ble tatt ved tiden 0 og deretter med 20 minutters mellomrom. Analysen gjennomføres ved romtemperatur med en typisk analysetid på 3 timer.
Fluorescens vs tid blir deretter avsatt for både blindprøven og kollagenase-holdige prøver (det tas gjennomsnitt av data fra triplikate bestemmelser). Et tids-punkt som gir et godt signal (blindprøven) og som er på en lineær del av kurven (vanligvis ca. 120 minutter), blir valgt til å bestemme IC5o-verdier. Tiden null anvendes som en blindprøve for hver forbindelse ved hver konsentrasjon, og disse verdier subtraheres fra data ved 120 minutter. Disse data avsettes som inhibitor- konsentrasjon vs % kontroll (inhibitorfluorescens dividert med fluorescensen av kollagenase alene x 100). ICso-verdiene bestemmes ut i fra den konsentrasjon av inhibitor som gir et signal som er 50% av kontrollen.
Dersom IC5o-verdiene rapporteres å være <0,03 uM, da blir inhibitorene analysert ved konsentrasjoner på 0,3 uM, 0,03 uM, 0,003 uM og 0,0003 uM.
Inhibering av gelatinase ( MMP- 2)
Inhibering av gelatinaseaktivitet blir bestemt ved anvendelse av Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2-substrat (10 uM) under de samme betingelser som inhibering av human kollagenase (MMP-1). 73 kD gelatinase blir aktivert med 1 mM APMA (p-aminofenyl-kvikksølv-(ll)-acetat) i 15 timer ved 4°C og deretter fortynnet til å gi en sluttkonsentrasjon i analysen på 100 mg/ml. Inhibitorene fortynnes som for inhibering av human kollagenase (MMP-1), under dannelse av sluttkonsentrasjoner i analysen på 30 uM, 3 uM, 0,3 uM og 0,03 uM. Hver konsentrasjon gjøres i triplikat.
Fluorescensavlesninger (360 nm eksitasjon, 460 emisjon) blir tatt ved tiden null og deretter med 20 minutters mellomrom i 4 timer.
IC50-verdiene bestemmes som ved inhibering av human kollagenase (MMP-1). Dersom IC50-verdiene blir rapportert å være mindre enn 0,03 uM, da blir inhibitorene bestemt ved sluttkonsentrasjoner på 0,3 uM, 0,03 uM, 0,003 uM og 0,0003 uM.
Inhibering av stromelysinaktivitet ( MMP- 3)
Inhibering av stromelysaktivitet baseres på en modifisert spektrofotometrisk analyse beskrevet av Weingarten og Feder (Weingarten, H. og Feder, J., Spectrophotometric Assay for Vertebrate Collagenase, Anal. Biochem., 147, 437-440 (1985)). Hydrolyse av tiopeptolidsubstratet [Ac-Pro-Leu-Gly-SCH[CH2CH-(CH3)2]CO-Leu-Gly-OC2H5] gir et merkaptanfragment som kan overvåkes i nærvær av Ellman's reagens.
Humant rekombinant prostromelysin blir aktivert med trypsin ved anvendelse av et forhold på 1 ul av en 10 mg/ml trypsinstokkløsning pr. 26 ug stromelysin. Trypsinet og stromelysinet blir inkubert ved 37°C i 15 minutter, etter-fulgt av 10 ul av 10 mg/ml soyabønnetrypsininhibitor i 10 minutter ved 37°C for å undertrykke trypsinaktiviteten.
Analysene gjennomføres i et totalvolum på 250 ul analysebuffer (200 mM natriumklorid, 50 mM MES og 10 mM kalsiumklorid, pH 6,0) i 96-brønners mikro-titerplater. Aktivert stromelysin blir fortynnet i analysebuffer til 25 ug/ml. Ellman's reagens (3-karboksy-4-nitrofenyldisulfid) blir laget som en IM stokkløsning i dimetylformamid og fortynnet til 5 mM i analysebuffer med 50 ul pr. brønn som gir en sluttkonsentrasjon på 1 mM. 10 mM stokkløsninger av inhibitorer blir laget i dimetylsulfoksyd og fortynnet seriemessig i analysebuffer, slik at tilsetning av 50 ul til de hensiktsmessige brønner gir sluttkonsentrasjoner på 3 uM, 0,3 uM, 0,003 uM og 0,0003 uM. Alle betingelser fullføres i triplikat.
En 300 mM dimetylsulfoksydstokkløsning av peptidsubstratet blir fortynnet til 15 mM i analysebuffer, og analysen initieres ved tilsetning av 50 ul til hver brønn for å gi en sluttkonsentrasjon på 3 mM substrat. Blindprøver består av peptidsubstratet og Ellman's reagens uten enzymet. Produktdannelsen ble overvåket ved 405 nm med en Molceular Devices Uvmax plateleser.
IC50-verdier ble bestemt på samme måte som for kollagenase.
Inhibering av MMP- 13
Human rekombinant MMP-13 blir aktivert med 2 mM APMA (p-amino-fenyl-kvikksølv(ll)acetat) i 1,5 timer ved 37°C, og fortynnes til 400 mg/ml i analysebuffer (50 mM Tris, pH 7,5,200 mM natriumklorid, 5 mM kalsiumklorid, 20 uM sinkklorid, 0,02% brij). 25 ul av fortynnet enzym blir tilsatt pr. brønn av en 96-brønners mikrofluorplate. Enzymet fortynnes deretter i et 1:4-forhold i analysen ved tilsetning av inhibitor og substrat, under dannelse av en sluttkonsentrasjon i analysen på 100 mg/ml. 10 mM stokkløsninger av inhibitorer blir laget opp i dimetylsulfoksyd og deretter fortynnet i analysebuffer ifølge inhibitorfortynningsskjema for inhibering av human kollagenase (MMP-1): 25 ul av hver konsentrasjon blir tilsatt i triplikat til mikrofluorplaten. Sluttkonsentrasjonene i analysen er 30 uM, 3 uM, 0,3 uM og 0,03 uM.
Substrat (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) blir fremstilt som for inhibering av human kollagenase (MMP-1), og 50 ul blir tilsatt til hver brønn under dannelse av en sluttanalysekonsentrasjon på 10 uM. Fluorescensavlesninger (360 nm eksitasjon; 450 emisjon) blir tatt ved tiden 0 og hvert 5 minutt i 1 time.
Positive kontroller består av enzym og substrat uten noen inhibitor, og blind-prøvene består av utelukkende substrat.
IC50-verdier bestemmes som ved inhibering av human kollagenase (MMP-1). Dersom ICso-verdiene blir rapportert å være mindre enn 0,03 uM, blir inhibitorene deretter analysert ved sluttkonsentrasjoner på 0,3 uM, 0,03 uM, 0,003 uM og 0,0003 uM.
Inhibering av TNF- produksion
Evnen som forbindelsene eller de farmasøytisk akseptable salter derav har til å inhibere produksjonen av TNF og følgelig demonstrere sin effektivitet for behandling av sykdommer som involverer produksjon av TNF, er vist ved følgende in vitro-analyse: Humane mononukleære celler ble isolert fra anti-koagulert humant blod ved anvendelse av en én-trinns Ficoll-hypaque separasjonsteknikk. (2) De mono-ukleære celler ble vasket tre ganger i Hanks balanserte saltløsning (HB SS) med to verdige kationer og slemmet opp igjen på nytt til en tetthet på 2 x IO6 pr. ml i HBSS inneholdende 1% BSA. Differensialtellinger bestemt ved anvendelse av Abbott Cell Dyn 3500 analysator, indikerte at monocytter lå i området fra 17 til 24% av de totale celler i disse preparater.
180 ul av cellesuspensjonen ble alikvotert i flatbunnede 96-brønners plater (Costar). Tilsetning av forbindelser og LPS (100 ng pr. ml sluttkonsentrasjon) ga et sluttvolum på 200 ul. Alle betingelser ble gjennomført i triplikat. Etter 4 timers inkubering ved 37°C i en fuktig C02-inkubator, ble platene fjernet og sentrifugert (10 minutter ved ca. 250 x g), og supernatantene fjernet og analysert for TNFa ved anvendelse av R&D ELISA Kit.
For administrering til pattedyr, innbefattet mennesker, for inhibering av matriksmetalloproteinaser eller produksjonen av tumornekrosefaktor (TNF), kan det anvendes flere forskjellige konvensjonelle veier, innbefattet oral, parenteral og lokal. Generelt vil den aktive forbindelse bli administrert oralt eller parenteralt i doseringer mellom ca. 0,1 og 25 mg/kg legemsvekt av individet som behandles pr. dag, fortrinnsvis fra ca. 0,3 til 5 mg/kg. En viss variasjon i dosering vil imidlertid nødvendigvis forekomme, avhengig av tilstanden til individet som behandles. Den person som er ansvarlig for administrering vil i alle tilfeller bestemme den hensiktsmessige dose for det enkelte individ.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan administreres i en lang rekke forskjellige doseringsformer, generelt vil de terapeutiske effektive forbindelser ifølge denne oppfinnelse være tilstede i slike doseringsformer ved et konsentrasjonsnivå i området fra ca. 5,0% til ca. 70 vekt-%.
For oral administrering, kan det anvendes tabletter inneholdende forskjellige eksipienter slik som mikrokrystallinsk cellulose, natriumcitrat, kalsiumkarbonat, dikalsiumfosfat og glycin, sammen med forskjellige disintegreirngsmidler slik som stivelse (og fortrinnsvis mais, potet eller tapiokastivelse), alginsyre og visse komplekse silikater, sammen med granuleringsbindemidler som polyvinyl-pyrrolidon, sukrose, gelatin og akasia. I tillegg til smøremidler slik som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talk, ofte være svært anvendelige for tabletteringsformål. Faste blandinger av lignende type kan også anvendes som fyllstoffer i gelatinkapsler; foretrukne materialer i denne forbindelse, vil også inkludere laktose eller melkesukker så vel som høymolekylære polyetylenglykoler. Når vandige suspensjoner og/eller eliksirer er ønsket for oral administrering, kan den aktive bestanddel kombineres med forskjellige søtemidler eller smaksmidler, fargemidler eller fargestoffer, og om så ønsket, også emulgerings- og/eller suspensjonsmidler, sammen med slike fortynningsmidler som vann, etanol, propylenglykol, glycerol og forskjellige lignende kombinasjoner derav. Når det gjelder dyr, blir de fordelaktigvis tilsatt i et dyrefor eller drikkevann i en konsentrasjon på 5 til 5000 ppm, fortrinnsvis 25 til 500 ppm.
For parenteral administrering (intramuskulær, intraperitoneal, subkutan og intravenøs anvendelse), blir det vanligvis fremstilt en steril injiserbar løsning av den aktive bestanddel. Løsninger av en terapeutisk forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse i enten sesam eller jordnøttolje eller i vandig propylenglykol kan anvendes. De vandige løsninger bør være passende justert og bufret, fortrinnsvis ved en pH på høyere enn 8 om nødvendig, og det flytende fortynningsmiddel først gjort isotonisk. Disse vandige løsninger er egnet for intravenøse injeksjonsformål. Oljeløsningene er egnet for intraartikulære, intramuskulære og subkutane injeksjonsformål. Fremstillingen av alle disse løsninger under sterile betingelser, kan lett oppnås ved standard farmasøytiske teknikker vel kjent for fagfolk på dette område. Når det gjelder dyr, kan forbindelsene administreres intramuskulært eller subkutant i doseringsnivå på ca. 0,1 til 50 mg/kg pr. dag, fordelaktigvis 0,2 til 10 mg/kg pr. dag gitt i en enkelt dose eller opptil tre oppdelte doser.
Den foreliggende oppfinnelse illustreres ved følgende eksempler.
Fremstilling A
4-( 4- Fluorfenoksv) benzensulfonylklorid
Klorsulfonsyre (26 ml, 0,392 mol) ble tilsatt dråpevis til isavkjølt 4-fluor-fenoksybenzen (36,9 g, 0,196 mol) under mekanisk omrøring. Når tilsetningen var fullstendig, ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Blandingen ble deretter helt over i isvann. Produktet, 4-(4-fluorfenoksy)benzensulfonylklorid (18,6 g, 33%), ble oppsamlet ved filtrering og tørket i luften.
Fremstilling B
Natrium 4-( 3- metvlbutoksy) benzensulfonat
En løsning av 4-hydroksybenzensulfonsyre (10,0 g, 43,1 mmol) og natriumhydroksyd (3,3 g, 83 mmol) i vann (40 ml), ble blandet med en løsning av l-jod-3-metylbutan (11,3 ml, 86,4 mmol) i isopropanol (60 ml), og den resulterende blanding ble oppvarmet med tilbakeløp i 2 dager. Isopropanolen ble fjernet ved fordampning under vakuum. Tittelforbindelsen, 10,0 g (87%), ble oppsamlet ved filtrering og vasking med isopropanol.
Fremstilling C
4-( 3- Metylbutoksy) benzensulfonvlklorid
En blanding av natrium-4-(3-metylbutoksy)benzensulfonat (2,5 g, 9,4 mmol), tionylklorid (10 ml) og 5 dråper av N,N-dimetylformamid ble oppvarmet med tilbakeløp i 5 timer. Etter avkjøling, ble overskuddet av tionylklorid fordampet, og residuet ble opptatt i etylacetat. Løsningen ble avkjølt i et isbad, og vann ble tilsatt. Den organiske fase ble fraskilt og vasket med vann og saltløsning. Etter tørking over natriumsulfat, ble løsningsmiddelet fordampet under dannelse av tittelforbindelsen som en olje, 2,35 g (95%).
Fremstilling D
Natrium- 4-( 2- cvklopentvletoksv) benzensulfonat
En løsning av 4-hydroksybenzensulfonsyre (6,5 g, 28,2 mmol) og natriumhydroksyd (2,2 g, 55 mmol) i vann (15 ml), ble blandet med en løsning av 2-(brom-etyl)cyklopentan (15,0 g, 84,7 mmol) i isopropanol (40 ml), og den resulterende blanding ble oppvarmet med tilbakeløp i 2 dager. Isopropanolen ble fjernet ved fordampning under vakuum. Tittelforbindelsen, 4,7 g (57%), ble oppsamlet ved filtrering og vasking med isopropanol.
Fremstilling E
4-( 3- Metvlbutoksy) benzensulfonylklorid
En blanding av natrium-4-(2-cyklopentyletoksy)benzensulfonat (2,5 g, 8,6 mmol), tionylklorid (15 ml) og noen fa dråper av N,N-dimetylformamid ble oppvarmet med tilbakeløp i 5 timer. Etter avkjøling, ble overskuddet av tionylklorid fordampet, og residuet ble opptatt i etylacetat. Løsningen ble avkjølt i et isbad, og vann ble tilsatt. Den organiske fase ble fraskilt og vasket med vann og saltløsning. Etter tørking over natriumsulfat, ble løsningsmiddelet fordampet under dannelse av tittelforbindelsen som en olje, 2,24 g (90%).
Fremstilling F
4' - Fluorbifenvlsulfon vlklorid
Klorsulfonsyre (8,7 ml, 0,13 mol) ble tilsatt dråpevis til 4-fluorbifenyl (10,2 g, 59 mmol) under omrøring i et isbad. Omrøringen ble fortsatt med isavkjøling i 0,5 timer, og deretter ble reaksjonsblandingen helt over på is. Det resulterende hvite bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og løst i kloroform. Kloroformløsningen ble vasket med vann og saltløsning, tørke over magnesiumsulfat og konsentrert under dannelse av en hvitt fast stoff. Det ønskede produkt, 4'-fluorbifenylsulfonylklorid (4,3 g, 27%), ble skilt fra 4'-fluorbifenylsulfonsyre (et uønsket biprodukt) ved krystallisering av sistnevnte fra etylacetat, og krystallisering av det gjenværende materialet fra heksan.
Fremstilling G
Natrium- 4-( 4- fluorbenzvloksv) benzensulfonat
Til en løsning av 4-hydroksybenzensulfonsyre (5,13 g, 22,1 mmol) i IN vandig natriumhydroksydløsning (23 ml), ble tilsatt en løsning av 4-fluorbenzyl-bromid (3,3 ml, 25,6 mmol) i etanol (20 ml). Den resulterende blanding ble oppvarmet med tilbakeløp i 2 dager. Etter avkjøling og henstand, falt det ut et hvitt fast stoff. Det utfelte produkt, natrium-4-(4-fluorbenzyloksy)benzensulfonat, 4,95 g (74%), ble oppsamlet ved filtrering og vasking med etylacetat og dietyleter.
Fremstilling H
4-( 4- Fluorberizvloksv) benzensulfonylklorid
Til en slurry av natrium-4-(4-fluorbenzyloksy)benzensulfonat (0,5 g, 1,64 mmol) i metylenklorid (5 ml), ble tilsatt fosforpentaklorid (275 mg, 1,31 mmol). Den resulterende blanding ble oppvarmet med tilbakeløp i 7 timer. Etter avkjøling i et isbad og undertrykking med vann (15 ml), ble blandingen ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med saltløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert, under dannelse av 4-(4-fluorbenzyloksy)benzensulfonylklorid som et hvitt fast stoff (130 mg, 26%).
Fremstilling 1
4-( 4- Klorfenoksv) benzensulfonylklorid
Klorsulfonsyre (9,7 ml, 0,147 mol) ble tilsatt dråpevis til 4-klorfenoksy-benzen (12,6 ml, 73,4 mmol) ved romtemperatur under omrøring. Når tilsetningen var fullstendig, ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter helt over i isvann. Det faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, tørket i luften og omkrystallisert fra petroleter og etylacetat, under dannelse av 4-(4-klorfenoksy)-benzensulfonylklorid (7,43 g, 33%).
Eksempel 1
1 -( 4- Metoksybenzensulfonylamino) cvklopentan- 1 - karboksyls yrehydroksyamid
(A) Til en løsning av 1-aminocyklopentan-l-karboksylsyre (6,0 g, 46,5 mmol) og trietylamin (14 ml, 100 mmol) i dioksan (90 ml) og vann (90 ml), ble tilsatt
4-metoksybenzensulfonylklorid (10,6 g, 51,3 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer, surgjort med vandig IN saltsyreløsning, og ekstrahert to ganger med etylacetat. De samlede etyl-acetatekstrakter ble vasket med saltløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til å etterlate et gyllenbrunt fast stoff som ble utgnidd med kloroform, under dannelse av l-(4-metoksybenzensulfonylamino)cyklo-pentan-l-karboksylsyre som et hvitt fast stoff, 5,42 g (39%).
(B) Til en løsning av l-(4-metoksybenzensulfonylamino)cyklopentan-l-karboksylsyre (4,65 g, 15,2 mmol) og trietylamin (2,5 ml, 17,9 mmol) i
metylenklorid (120 ml), ble tilsatt (benzotriazol-l-yloksy)tris(dimetyl-amino)fosfoniumheksafluorfosfat (7,4 g, 16,3 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 dager. Løsningsmiddelet ble fordampet, og residuet ble opptatt i etylacetat. Løsningen ble vasket i rekkefølge med vandig 0,5 N saltsyreløsning, vann og saltløsning. Etter tørking over magnesiumsulfat, ble løsningsmiddelet fordampet under dannelse av l-(4-metoksybenzensulfonylamino)cyklo-pentan-karboksylsyre-benzotriazol-l-yl-ester som et gult fast stoff. Dette ble løst i N,N-dimetylformamid (120 ml), og til den resulterende løsning ble tilsatt diisopropyl-etylamin (5,3 ml, 30 mmol) og O-benzylhydroksylaminhydroklorid (3,2 g, 20 mmol). Blandingen ble oppvarmet i et oljebad ved 50°C i 20 timer.
Løsningsmiddelet ble fordampet, og etylacetat ble tilsatt. Blandingen ble filtrert for å samle opp et hvitt fast stoff. Filtratet ble vasket i rekkefølge med vandig 0,5 N saltsyreløsning, vandig mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og saltløsning. Etter fordampning av løsningsmiddelet, ble det oppnådd et fast stoff som ble kombinert med det som var isolert ved filtrering og utgnidd med etylacetat, under dannelse av l-(4-metoksybenzen-sulfonylamino)cyklo-pentan-l-karboksylsyrebenzyloksy-amid som et hvitt fast stoff, 2,92 g
(47%). (C) En løsning av l-(4-metoksybenzensulfonylamino)cyklopentan-l-karboksyl-syrebenzyloksyamid (1,50 g, 3,71 mmol) i metanol (200 ml), ble behandlet
med 5% palladium på bariumsulfat (0,75 g) og hydrogenert ved 3 atmosfærers trykk i 3,5 timer i en Parr-ryster. Katalysatoren ble fjernet ved passasje gjennom et 0,45 um nylonfilter, og filtratet ble konsentrert til å gi 1 -(4-metoksy-benzensulfonylamino)cyklpentan-1 -karboksylsyre-hydroksyamid som et hvitt fast stoff, 1,13 g (97%). MS: 313 (M-l).
Tittelforbindelsene i eksemplene 2 til 8, ble fremstilt ved en fremgangsmåte analog med den beskrevet i eksempel 1 ved anvendelse av de angitte reagenser.
Eksempel 2
1 -( 4- Metoksvbenzensulfonvlamino) cvkloheksan- 1 - karboksvlsvrehydroksyamid 1 -Aminocykloheksan-1 -karboksylsyre; 4-metoksybenzensulfonylklorid. MS: 327 (M-l). Eksempel 3 1 -[ 4-( 4- Fluorfenoksv) benzensulfonvlaminolcyklopentan- 1 - karboksvlsvrehydroksyamid 1 -Aminocyklopentan-1 -karboksylsyre; 4-(4-fluorfenoksy)benzensulfonylklorid. MS: 393 (M-l). Analyse beregnet for C18Hi9FN2O5S.0,25 H20: C, 54,19; H, 4,93; N, 7,02. Funnet: C, 54,20; H, 5,3; N, 7,08. Eksempel 4 1 -[ 4-( 4- Fluorfenoksv") benzensulfonvlaminolcvkloheksan- 1 - karboksylsvrehydroksyamid 1 -Aminocykloheksan-1 -karboksylsyre; 4-(4-fluorfenoksy)benzensulfonylklorid. Omkrystallisert fra kloroform. Smp.: 174°C;MS: 407 (M-l). Eksempel 5 1 -[ 4-( 4- Fluorfenoksv) benzensulfonvlamino'| cvklopropan- 1 - karboksvlsvrehydroksyamid 1 -Aminocyklopropan-1 -karboksylsyre; 4-(4-fluorfenoksy)benzensulfonylklorid. Smp.: 184°C; MS: 365 (M-l); analyse beregnet for C16H15FN205S: C, 52,45; H, 4,13; N, 7,65. Funnet: C, 52,20; H, 4,34; N, 7,44. Eksempel 6 1 -( 4' - Fluorbifenyl- 4- sulfonylamino) c yklopentan- 1 - karboksvlsvrehydroksyamid 1 -Aminocyklopentan-1 -karboksylsyre; 4'-fluorbifenylsulfonylklorid. Omkrystallisert fra kloroform. Smp.: 159°C; MS: 377 (M-l). Eksempel 7 1 -[ 4-( 4- Fluorfenoksv) benzensulfonvlaminolcvklobutan- 1 - karboksvlsvrehydroksyamid 1 -Aminocyklobutan-1 -karboksylsyre; 4-(fluorfenoksy)benzensulfonyklorid. MS: 379 (M-l). Eksempel 8 l-[ 4-( 4- Fluorberizvloksv) benzensulfonylamin^ 1 -Aminocyklopropan-1 -karboksylsyre; 4-(4-fluorbenzyloksy)benzensulfonylklorid. MS: 379 (M-l).
Eksempel 9
N- Hydroksy- 2-( 4- metoksvbenzensulfonvlamino)- 2- metylpropionamid
(A) En løsning av 2-amino-2-metylpropionsyrebenzylester-hydroklorid (12,0 g, 52,2 mmol) og 4-metoksybenzensulfonylklorid (11,9 g, 57,6 mmol) i dioksan
(100 ml) og vann (100 ml), ble avkjølt i et isbad. Trietylamin (18,2 ml, 0,13 mol) ble deretter tilsatt. Isbadet ble fjernet, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager. Løsningsmidlene ble fjernet under vakuum, og residuet ble opptatt i etylacetat og vann. Det vandige sjikt ble fraskilt og ekstrahert to ganger med etylacetat. De samlede organiske sjikt ble vasket med vandig mettet natriumhydrogenkarbonatløsning, vandig 1 N saltsyreløsning og saltløsning. Etter tørking over natriumsulfat, ble løsnings-middelet fordampet for å etterlate en gul olje (19,3 g), hvorav en porsjon (10
g) ble kromatografert på silikagel ved eluering med 3:7 etylacetat:heksan, under dannelse av, etter om-krystallisering fra etylacetat: heksan, 2-(4-metoksybenzensulfonylamino)-2-metyl-propionsyrebenzylester som et hvitt
fast stoff, 6,59 g (67%).
(B) En løsning av 2-(4-metoksybenzensulfonylamino)-2-metylpropionsyre-benzylester (1,5 g, 4,13 mmol) i etanol (80 ml), ble behandlet med 10%
palladium på karbon (0,17 g) og hydrogenert ved 3 atmosfærers trykk i 1,5 timer i en Parr-ryster. Katalysatoren ble fjernet ved passasje gjennom et 0,45 um nylonfilter, og filtratet ble konsentrert under dannelse av 2-(4-metoksybenzensulfonyl-amino)-2-metylpropionsyre som et hvitt fast stoff, 1,09 g (96%).
(C) En løsning av 2-(4-metoksybenzensulfonylamino)-2-metylpropion-syre (1,08 g 3,95 mmol) i metylenklorid (120 ml), ble avkjølt i et isbad. Trietylamin
(2,2 ml, 15,8 mmol), (benzotriazol-l-yloksy)tris(dimetylamino)fosfonium-
heksafluorfosfat (2,6 g, 5,88 mmol) og O-benzylhydroksylaminhydroklorid (0,95 g, 5,95 mmol) ble deretter tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Løsningsmiddelet ble fordampet, og residuet ble opptatt i etylacetat. Løsningen ble vasket i rekkefølge med vandig 1 N saltsyreløsning, vandig mettet natriumhydrogenkarbonatløsning, vann og saltløsning. Etter tørking over natriumsulfat, ble løsningsmiddelet fordampet under dannelse av en olje, hvor ifra det ønskede produkt, N-benzyloksy-2-(4-metoksybenzensulfonylamino)-2-metyl-propionamid (1,41 g, 95%), et hvitt fast stoff, ble oppnådd ved kromatografi på silikagel ved eluering med 1:2
etylacetat:heksaner.
(D) En løsning av N-benzyloksy-2-(4-metoksybenzensulfonylamino)-2-metylpropionamid (1,40 g, 3,70 mmol) i metanol (80 ml), ble behandlet med 5%
palladium på bariumsulfat (0,75 g) og hydrogenert ved 3 atmosfærers trykk i 1,5 timer i en Parr-ryster. Katalysatoren ble fjernet ved passasje gjennom et 0,45 nm nylonfilter, og filtratet ble konsentrert under dannelse av N-hydroksy-2-(4-metoksy-benzensulfonylamino)-2-metylpropionamid som et hvitt fast stoff, 1,06 g (100%). Smp.: 122-125°C. MS: 289 (M+l). Analyse beregnet for C11H,6N205S: C, 45,82; H, 5,59; N, 9,72. Funnet: C, 45,88; H, 5,60; N, 9,69.
Tittelforbindelsene i eksemplene 10 til 12, ble fremstilt ved en fremgangsmåte analog med den beskrevet i eksempel 9, ved anvendelse av de angitte reagenser.
Eksempel 10
2-[ 4-( 4- Fluorfenoksy) benzensulfonylamino]- N- hydroksv- 2- metvl- propionamid 2-Amino-2-metylpropionsyrebenzylester-hydroklorid; 4-(4-fluorfenoksy)-benzensulfonylklorid. Smp.: 133-134°C. MS: 369 (M+l). Analyse beregnet for C16H17FN205S: C, 52,17; H, 4,65; N, 7,60. Funnet: C, 52,21; H, 4,83; N, 7,80.
Eksempel 11
N- hv6^ oksv- 2- meWl- 2- r4-( 3- metvlbutoksv) benzensulfonvlaminolpropiona Amino-2-metylpropionsyrebenzylester-hydroklorid; 4-(3-metylbutoksy)-benzensulfonylklorid. Omkrystallisert fra etylacetat/heksan. Smp.: 126,5-128°C. MS: 343 (M-l). Analyse beregnet for Q5H24N2O5S: C, 52,31; H, 7,02; N, 8,13. Funnet: C, 52,30; H, 7,07; N, 8,16.
Eksempel 12
2- f4-( 2- Cyklopentyletoksv) benzensulfonylamino1- N- hvdroksv- 2- metylpropionamid
2-Amino-2-metylpropionsyrebenzylesterhydroklorid; 4-(2-cyklopentyl-etoksy)benzensulfonylklorid. Omkrystallisert fra etylacetat/heksan. Smp.: 126-127°C. MS: 369 (M-l). Analyse beregnet for CnHzeNjOsS: C, 55,12; H, 7,07; N, 7,56. Funnet: C, 55,46; H, 7,09; N, 7,38.
Eksempel 13
N- Hvdroksv- 2- metvl- 2-( 5- pyridin- 2- yltiofen- 2- sulfonvlamino) propionamid (A) Til en løsning av 2-amino-2-metylpropionsyre (2,0 g, 19,4 mmol) i 1 N vandig natriumhydroksydløsning (45 ml) og dioksan (45 ml) ble tilsatt 5-pyridin-2-yltiofen-2-sulfonylklorid (8,41 g, 32,4 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Ytterligere 1 N vandig natriumhydroksydløsning (45 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen som deretter ble ekstrahert med dietyleter. De organiske ekstrakter ble kastet. Det vandige sjikt ble surgjort med 1 N saltsyreløsning og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatfraksjonene ble vasket med saltløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert, under dannelse av 2-metyl-2-(5-pyridin-2-yltiofen-2-sulfonylamino)propionsyre som et hvitt fast stoff (2,18 g, 34%). (B) Til en løsning av 2-metyl-2-(5-pyridin-2-yltiofen-2-sulfonylamino)-propion-syre (1,60 g, 4,91 mmol) i metylenklorid (160 ml), ble tilsatt trietylamin (2,3 ml, 16,5 mmol), (benzotriazol-l-yloksy)tris(dimetylamino)fosfonium-heksafluorfosfat (2,4 g, 5,41 mmol) og 0-(2-trimetylsilyletyl)hydroksylaminhydroklorid (0,92 g, 5,41 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Løsningsmiddelet ble fordampet, og residuet ble opptatt i etylacetat. Løsningen ble vasket med vann, vandig mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og saltløsning. Etter tørking over magnesiumsulfat, ble løsningsmiddelet fordampet under dannelse av et hvitt skum, hvor ifra det ønskede produkt, 2-metyl-2-(5-pyridin-2-yltiofen-2-sulfonylamino)-N-(2-trimetylsilanyletoksy)propionamid (220 mg, 10%), et hvitt fast stoff, ble isolert ved kromatografi på silikagel og eluering med 3:2
etylacetat:heksaner.
(C) 2-Metyl-2-(5-pyridin-2-yltiofen-2-sulfonylarmno)-N-(2-trimetylsilanyl-etoksy)propionamid (80 mg, 0,18 mmol) ble løst i trifluoreddiksyre, og den
resulterende løsning ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Trifluor-eddiksyren ble fordampet under vakuum, under etterfylling med metanol, under dannelse av N-hydroksy-2-metyl-2-(5-pyridin-2-yltiofen-2-sulfonylamino)propionamid, en gul olje (60mg, 97%) som ble krystallisert fra etanol. Smp.: 165-166°C. MS: 342 (M+l).
Tittelforbindelsene i eksemplene 14 til 15, ble fremstilt ved en fremgangsmåte analog med den beskrevet i eksempel 13, ved anvendelse av det angitte reagens.
Eksempel 14
1 -( 5- P yridin- 2- vl- tiofen- 2- sulfonylamino) cvklopentan- 1 - karboksvlsvrehydroksyamid 1 -Aminocyklopentan-1 -karboksylsyre; 5-pyridin-2-yltiofen-2-sulfonylklorid. MS: 368 (M+l). Eksempel 15 1 -[ 4-( 4- Klorfenoksy) benzensulfonylaminolcyklopropan- 1 - karboksvlsvrehydroksyamid 1 -Aminocyklopropan-1 -karboksylsyre; 4-(4-klorfenoksy)benzensulfonylklorid. MS: 381 (M-l).

Claims (7)

1. Forbindelse med formelen
eller de farmasøytisk akseptable salter derav, 12. 12 R og R hver uavhengig er valgt fra (CrC6)alkyl, eller R og R kan bli tatt sammen til å danne en (C3-C6)cykloalkylring; og Q er fenyl eventuelt substituert medCpCealkoksy, C3-C6-cykloalkyl-C2-C4-alkoksy, fenoksy (eventuelt substituert med halogen), fenyl (eventuelt substitert med halogen), fenyl-CrC4-alkoksy (eventuelt substituert med halogen) eller Q er tienyl substituert med pyridyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R og R blir tatt sammen til å danne en (C3-C6)-cykloalkylring.
3. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R og R hver uavhengig er (Ci-CéJalkyl.
4. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat nevnte forbindelse er valgt fra gruppen bestående av: 3-[4-(4-fluorfenoksy)benzensulfonylamino]azetidin-3-karboksylsyre-hydroksyamid; 4-[4-(4-fmorfenoksy)benzensulfon^ hydroksyamid; 1 -[4-(4-lfuorfenoksy)benzensulfonylamino]cyklopropan-1 -karboksylsyre-hydroksyamid; 1 -[4-(4-klorfenoksy)benzensulfonylamino]cyklopropan-1 -karboksylsyre-hydroksyamid; 1 -[4-(4-fluorfenoksy)benzensulfonylamino]cyklobutan-1 -karboksylsyre-hydroksyamid; 1 - [4-(4-klorfenoksy)benzensulfonylamino] cyklobutan-1 -karboksylsyre-hydroksyamid; 1 -[4-(4-lfuoifenoksy)benzensulfonylamino]cyklopentan-1 -karboksylsyre-hydroksyamid; 1 -[4-(4-lfuorfenoksy)benzensulfonylamino]cykloheksan-1 -karboksylsyre-hydroksyamid; 2-[4-(4-lfuorfenoksy)benzensulfonylamino]-N-hydroksy-2-metylpropionamid; 2-[4-(4-ldorfenoksy)benzensulfonylamino]-N-hydroksy-2-metylpropionamid; N-hydroksy-2-metyl-2-(5-pyirdin-2-yltiofen-2-sulfonylamino)propionamid; 1 -(5-pyridin-2-yl-tiofen-2-sulfonylamino)cyklopentan-1 -karboksylsyre-hydroksyamid; 1 -(4'-fluorbifenyl-4-sulfonylamino)cyklopropan-1 -karboksylsyre-hydroksyamid; l-(4'-fluorbifenyl-4-sulfonylarruno)c<y>Uobutan-l-karboksylsyre-hydroksyamid; 1- (4'-fluorbifenyl-4-sulfonylammo)cyWopentan-l-karboksylsyre-h^ amid; 2- (4-metoksybenzensulfonylamino)indan-2-karboksylsyre-hydroksyamid; og 2-[4-(4-fluorfenoksy)benzensulfonylamino]indan-2-karboksylsyre-hydroksyamid.
5. Farmasøytisk blanding for (a) behandling av en tilstand valgt fra gruppen bestående av artritt, kreft, sårdannelse i vev, makulær degenerasjon, restenose, periodontal sykdom, epidermolysis bullosa, skleritt, i kombinasjon med standard NSAID'er og analgetika og i kombinasjon med cytotoksiske anti-kreftmidler, og andre sykdommerkarakterisert vedmatriksmetalloproteinaseaktivitet, AIDS, sepsis, septisk sjokk og andre sykdommer som involverer produksjon av tumor-nekrose-faktor (TNF), eller (b) inhibering av matriksmetalloproteinaser eller produksjon av tumornekrosefaktor (TNF) i et pattedyr, innbefattet et menneske,karakterisert vedat den omfatter en mengde av en forbindelse ifølge krav 1, som er effektiv til slik behandling, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
6. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et farmasøy-tisk preparat for inhibering av (a) matriksmetalloproteinaser eller (b) produksjon av tumornekrosefaktor (TNF) i et pattedyr, innbefattet et menneske.
7. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et farmasøy-tisk preparat for behandling av en tilstand valgt fra gruppen bestående av artritt, kreft, sårdannelse i vev, makulær degenerasjon, restenose, periodontal sykdom, epidermolysis bullosa, skleritt, hvori forbindelser med formel 1 kan anvendes i kombinasjon med standard NSAID'er og analgetika og i kombinasjon med cytotoksiske anti-kretfmidler, og andre sykdommerkarakterisert vedmatriksmetalloproteinaseaktivitet, AIDS, sepsis, septisk sjokk og andre sykdommer som involverer produksjon av tumornekrosefaktor (TNF) i et pattedyr, innbefattet et menneske.
NO19993730A 1997-02-03 1999-08-02 Arylsulfonylamino-hydroksamsyrederivater, anvendelse derav samt farmasöytisk blanding NO313631B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3685797P 1997-02-03 1997-02-03
PCT/IB1998/000023 WO1998033768A1 (en) 1997-02-03 1998-01-12 Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO993730D0 NO993730D0 (no) 1999-08-02
NO993730L NO993730L (no) 1999-10-01
NO313631B1 true NO313631B1 (no) 2002-11-04

Family

ID=21891041

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19993730A NO313631B1 (no) 1997-02-03 1999-08-02 Arylsulfonylamino-hydroksamsyrederivater, anvendelse derav samt farmasöytisk blanding

Country Status (43)

Country Link
US (1) US6303636B1 (no)
EP (1) EP0977733B1 (no)
JP (1) JP3765584B2 (no)
KR (1) KR100317146B1 (no)
CN (1) CN1113862C (no)
AP (1) AP826A (no)
AR (1) AR011101A1 (no)
AT (1) ATE248812T1 (no)
AU (1) AU721748B2 (no)
BG (1) BG64308B1 (no)
BR (1) BR9807815A (no)
CA (1) CA2279276C (no)
CO (1) CO4920234A1 (no)
DE (1) DE69817801T2 (no)
DK (1) DK0977733T3 (no)
DZ (1) DZ2410A1 (no)
EA (1) EA002594B1 (no)
ES (1) ES2202796T3 (no)
GT (1) GT199800025A (no)
HK (1) HK1026203A1 (no)
HN (1) HN1998000011A (no)
HR (1) HRP980058B1 (no)
HU (1) HUP0000852A2 (no)
ID (1) ID22799A (no)
IL (2) IL131042A (no)
IS (1) IS1950B (no)
MA (1) MA26471A1 (no)
MY (1) MY121754A (no)
NO (1) NO313631B1 (no)
NZ (1) NZ336840A (no)
OA (1) OA11081A (no)
PA (1) PA8445801A1 (no)
PE (1) PE57799A1 (no)
PL (1) PL335027A1 (no)
PT (1) PT977733E (no)
SK (1) SK283963B6 (no)
TN (1) TNSN98019A1 (no)
TR (1) TR199901849T2 (no)
TW (1) TW509668B (no)
UA (1) UA63935C2 (no)
UY (1) UY24866A1 (no)
WO (1) WO1998033768A1 (no)
ZA (1) ZA98823B (no)

Families Citing this family (292)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU746877B2 (en) * 1997-07-31 2002-05-02 Procter & Gamble Company, The Acyclic metalloprotease inhibitors
PA8469301A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimientos para la preparacion de acidos hidroxamicos.
GT199900044A (es) * 1998-04-10 2000-09-14 Procedimientos para preparar haluros de fenoxifenilsulfonilo.
PA8469601A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimiento para alquilar sulfonamidas impedidas estericamente
UA59453C2 (uk) * 1998-08-12 2003-09-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні гідроксипіпеколат гідроксамової кислоти як інгібітори матричних металопротеїназ
US6762178B2 (en) 1999-01-27 2004-07-13 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6200996B1 (en) 1999-01-27 2001-03-13 American Cyanamid Company Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6225311B1 (en) 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
US6313123B1 (en) 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
US6277885B1 (en) 1999-01-27 2001-08-21 American Cyanamid Company Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6326516B1 (en) 1999-01-27 2001-12-04 American Cyanamid Company Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
EP1147085B1 (en) 1999-01-27 2005-11-16 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors / tnf-alpha converting enzyme (tace) inhibitors
JP2002538136A (ja) 1999-03-03 2002-11-12 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー アルケニルおよびアルキニル含有メタロプロテアーゼ阻害剤
US6566381B1 (en) 1999-03-03 2003-05-20 The Procter & Gamble Company Hetero-substituted metalloprotease inhibitors
WO2000058280A1 (fr) * 1999-03-26 2000-10-05 Shionogi & Co., Ltd. Derives de sulfonamide carbocyclique
DE60003863T2 (de) 1999-03-31 2004-04-22 Pfizer Products Inc., Groton Dioxocyclopentylhydroxamsäure
DE60006523T2 (de) 1999-05-28 2004-08-12 Pfizer Products Inc., Groton `3-(arylsulfonylamino)-tetrahydropyran-3-carbonsäure hydroxamide
HN2000000052A (es) * 1999-05-28 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Hidroxiamidas de acidos 3- (arilsulfonilamino)- tetrahidrofuran-3-carboxilicos.
GB9918684D0 (en) * 1999-08-09 1999-10-13 Novartis Ag Organic compounds
IL138686A0 (en) * 1999-10-01 2001-10-31 Pfizer Prod Inc α- SULFONYLAMINO HYDROXAMIC ACID INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES FOR THE TREATMENT OF PERIPHERAL OR CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
US7141607B1 (en) 2000-03-10 2006-11-28 Insite Vision Incorporated Methods and compositions for treating and inhibiting retinal neovascularization
WO2001070691A1 (en) 2000-03-21 2001-09-27 The Procter & Gamble Company Heterocyclic side chain containing, n-substituted metalloprotease inhibitors
IL151124A0 (en) * 2000-03-21 2003-04-10 Procter & Gamble Heterocyclic side chain containing metalloprotease inhibitors
AU2001245862A1 (en) 2000-03-21 2001-10-03 The Procter & Gamble Company Difluorobutyric acid metalloprotease inhibitors
AU2001290131B2 (en) * 2000-09-29 2007-11-15 Topotarget Uk Limited Carbamic acid compounds comprising a sulfonamide linkage as HDAC inhibitors
EP1348443A4 (en) * 2000-12-08 2005-07-06 Takeda Pharmaceutical COMBINED MEDICINES
CA2433800C (en) 2001-01-05 2016-09-13 Pfizer Inc. Antibodies to insulin-like growth factor i receptor
GB0103303D0 (en) 2001-02-09 2001-03-28 Novartis Ag Organic compounds
WO2003000194A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
JP2005507937A (ja) 2001-11-01 2005-03-24 ワイス・ホールディングズ・コーポレイション マトリックスメタロプロテイナーゼおよびｔａｃｅ阻害剤としてのアレンアリールスルホンアミドヒドロキサム酸
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
AU2002361096A1 (en) * 2001-12-27 2003-07-15 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Hydroxamic acid derivative and mmp inhibitor containing the same as active ingredient
CA2472578A1 (en) * 2002-01-24 2003-07-31 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Anti-cancer combination and use thereof
DE10206404A1 (de) * 2002-02-14 2003-08-28 Gruenenthal Gmbh Synthese von substituierten Sulfonylaminen
BR0308162A (pt) 2002-03-01 2004-12-07 Pfizer Derivados de indolil-uréia de tienopiridinas úteis como agentes antiangiogênicos e métodos para o seu uso
PL401637A1 (pl) 2002-03-13 2013-05-27 Array Biopharma Inc. N3 alkilowane pochodne benzimidazolu jako inhibitory MEK
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
PL377713A1 (pl) 2002-12-19 2006-02-06 Pfizer Inc. Związki 2-(1H-indazol-6-iloamino)benzamidowe jako inhibitory kinaz białkowych użyteczne w leczeniu chorób oczu
AU2003304456A1 (en) 2002-12-23 2005-03-16 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid tace and matrix metalloproteinase inhibitors
JP2006517216A (ja) * 2003-02-11 2006-07-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 抗コリン作用剤とｔａｃｅ阻害剤に基づく新規な医薬組成物
AP2114A (en) 2003-02-26 2010-03-04 Sugen Inc Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
ATE412655T1 (de) 2003-08-29 2008-11-15 Pfizer Als neue antiangiogene mittel geeignete thienopyridinphenylacetamide und derivate davon
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
WO2005051302A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Array Biopharma Inc. Bicyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
DE602004028150D1 (de) * 2003-11-26 2010-08-26 Pfizer Prod Inc Aminopyrazolderivate als gsk-3-inhibitoren
ITFI20040174A1 (it) * 2004-08-03 2004-11-03 Protera S R L Derivati arilsolfonammidici dell'acido idrossammico ad azione inibitoria di metalloproteinasi
DK1786785T3 (da) 2004-08-26 2010-05-31 Pfizer Enantiomerisk rene aminoheteroaryl-forbindelser som proteinkinasehæmmere
MY146381A (en) 2004-12-22 2012-08-15 Amgen Inc Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
KR20080019236A (ko) 2005-05-18 2008-03-03 어레이 바이오파마 인크. Ｍｅｋ의 헤테로시클릭 억제제 및 그의 사용 방법
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
AU2006292278B2 (en) 2005-09-20 2012-03-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
KR20080104347A (ko) * 2006-03-29 2008-12-02 노파르티스 아게 선택적 히드록사메이트-기재 ｍｍｐ 억제제
WO2007121269A2 (en) 2006-04-11 2007-10-25 Ardea Biosciences, Inc. N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors
ATE483463T1 (de) 2006-04-18 2010-10-15 Ardea Biosciences Inc Pyridonsulfonamide und pyridonsulfamide als mek- hemmer
JP2010513263A (ja) 2006-12-15 2010-04-30 ファイザー・プロダクツ・インク ベンズイミダゾール誘導体
JP5491199B2 (ja) 2007-01-19 2014-05-14 アルデア バイオサイエンシズ，インコーポレイティド Ｍｅｋのインヒビター
WO2008129380A1 (en) 2007-04-18 2008-10-30 Pfizer Products Inc. Sulfonyl amide derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US8530463B2 (en) 2007-05-07 2013-09-10 Hale Biopharma Ventures Llc Multimodal particulate formulations
TWI446905B (zh) * 2007-06-05 2014-08-01 Sanofi Aventis 經取代之苯甲醯基胺基－氫茚－２－羧酸及相關化合物
CA2694646C (en) 2007-07-30 2017-09-05 Ardea Biosciences, Inc. Combinations of mek inhibitors and raf kinase inhibitors and uses thereof
CN101945870B (zh) 2007-12-19 2012-10-03 健泰科生物技术公司 5-苯氨基咪唑并吡啶和使用方法
CN101945875B (zh) 2007-12-21 2013-04-24 健泰科生物技术公司 氮杂吲嗪及其使用方法
EP3613743B1 (en) 2008-01-04 2022-03-16 Intellikine, LLC Processes for the preparation of 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine derivatives
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
US8637542B2 (en) 2008-03-14 2014-01-28 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
CA2756690C (en) 2008-03-28 2016-08-16 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
CN102124009B (zh) 2008-07-08 2014-07-23 因特利凯公司 激酶抑制剂及其使用方法
US8476410B2 (en) 2008-10-16 2013-07-02 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Fully human antibodies to high molecular weight-melanoma associated antigen and uses thereof
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
JP5977522B2 (ja) 2009-02-05 2016-08-24 イミュノジェン・インコーポレーテッド 新規ベンゾジアゼピン誘導体
AU2010210986A1 (en) 2009-02-09 2011-08-25 Supergen, Inc. Pyrrolopyrimidinyl Axl kinase inhibitors
EP2400985A2 (en) 2009-02-25 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination of an either an anti-igf-1r antibody or an igf binding protein and a small molecule igf-1r kinase inhibitor
EP2400990A2 (en) 2009-02-26 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo
TW201035088A (en) 2009-02-27 2010-10-01 Supergen Inc Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
EP2401614A1 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US8465912B2 (en) 2009-02-27 2013-06-18 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
CA2756566A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Dihydropyridin sulfonamides as mek inhibitors
CA2760791C (en) 2009-05-07 2017-06-20 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US20120128670A1 (en) 2009-07-31 2012-05-24 OSI Pharmaceuticals, LLC mTOR INHIBITOR AND ANGIOGENESIS INHIBITOR COMBINATION THERAPY
EP2467141B1 (en) 2009-08-17 2018-10-31 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2011027249A2 (en) 2009-09-01 2011-03-10 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
WO2011047055A2 (en) 2009-10-13 2011-04-21 Allostem Therapeutics Llc Novel mek inhibitors, useful in the treatment of diseases
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
EA027123B1 (ru) 2009-11-05 2017-06-30 Ризен Фармасьютикалз С.А. Ингибиторы киназы pi3k
JP5841072B2 (ja) 2010-02-10 2016-01-06 イミュノジェン・インコーポレーテッド Ｃｄ２０抗体およびその使用
ES2753748T3 (es) 2010-02-12 2020-04-14 Pfizer Sales y polimorfos de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino}metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona
CA2783656A1 (en) 2010-03-03 2011-09-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
EP2542893A2 (en) 2010-03-03 2013-01-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
EP2571878B1 (en) 2010-05-17 2018-10-17 Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridine compounds as modulators of protein kinases
US8604032B2 (en) 2010-05-21 2013-12-10 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
CN103068851B (zh) 2010-06-16 2015-03-11 高等教育联邦***-匹兹堡大学 内质蛋白的抗体及其用途
FR2962649A1 (fr) 2010-07-19 2012-01-20 Conservatoire Nat Arts Et Metiers Traitement d'une pathologie liee a un effet excessif du tnf par un compose de benzene sulfonamide
WO2012052948A1 (en) 2010-10-20 2012-04-26 Pfizer Inc. Pyridine- 2- derivatives as smoothened receptor modulators
WO2012064973A2 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
TWI674262B (zh) 2011-01-10 2019-10-11 美商英菲尼提製藥股份有限公司 製備異喹啉酮之方法及異喹啉酮之固體形式
US20140037642A1 (en) 2011-02-02 2014-02-06 Amgen Inc. Methods and compositions relating to inhibition of igf-1r
SG10201601046QA (en) 2011-02-15 2016-03-30 Immunogen Inc Cytotoxic benzodiazepine derivatives
US20120214830A1 (en) 2011-02-22 2012-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
EP2678016B1 (en) 2011-02-23 2016-08-10 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
US9150644B2 (en) 2011-04-12 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II
DK2699598T3 (en) 2011-04-19 2019-04-23 Pfizer COMBINATIONS OF ANTI-4-1BB ANTIBODIES AND ADCC-INducing ANTIBODIES FOR TREATMENT OF CANCER
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
CN107337659A (zh) 2011-05-04 2017-11-10 理森制药股份公司 作为蛋白激酶调节剂的新颖化合物
EP3415139B8 (en) 2011-06-14 2022-05-18 Neurelis, Inc. Administration of benzodiazepine
KR20140063605A (ko) 2011-07-19 2014-05-27 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 헤테로사이클릭 화합물 및 그의 용도
AU2012284088B2 (en) 2011-07-19 2015-10-08 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3812387A1 (en) 2011-07-21 2021-04-28 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
RU2014111823A (ru) 2011-08-29 2015-10-10 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Гетероциклические соединения и их применения
CA2847540C (en) 2011-09-22 2016-05-17 Pfizer Inc. Pyrrolopyrimidine and purine derivatives
WO2013049332A1 (en) 2011-09-29 2013-04-04 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
EP3275902A1 (en) 2011-10-04 2018-01-31 IGEM Therapeutics Limited Ige anti-hmw-maa antibody
AU2012335247A1 (en) 2011-11-08 2014-05-29 Pfizer Inc. Methods of treating inflammatory disorders using anti-M-CSF antibodies
EP2817004B1 (en) 2012-02-22 2018-04-11 The Regents of The University of Colorado, A Body Corporate Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof
US9452215B2 (en) 2012-02-22 2016-09-27 The Regents Of The University Of Colorado Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof
AP3908A (en) 2012-03-30 2016-11-24 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel 3,5-disubstituted-3H-imidazo[4,5-B]pyridine and 3,5-disubstituted-3H-[1,2,3]triazolo [4,5-B] pyridine compounds as modulators of C-met protein kinases
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2859017B1 (en) 2012-06-08 2019-02-20 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
US9732161B2 (en) 2012-06-26 2017-08-15 Sutro Biopharma, Inc. Modified Fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use
WO2014031566A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
KR102182800B1 (ko) 2012-08-31 2020-11-25 서트로 바이오파마, 인크. 아지도 기를 포함하는 변형된 아미노산
EP2909181B1 (en) 2012-10-16 2017-08-09 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 modulators and methods for their use
NZ744567A (en) 2012-11-01 2020-03-27 Infinity Pharmaceuticals Inc Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
US9901647B2 (en) 2013-02-28 2018-02-27 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
EP2961434A2 (en) 2013-02-28 2016-01-06 ImmunoGen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
EP2970205B1 (en) 2013-03-14 2019-05-08 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Jak2 and alk2 inhibitors and methods for their use
TW201524952A (zh) 2013-03-15 2015-07-01 Araxes Pharma Llc Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之共價抑制劑
NZ629037A (en) 2013-03-15 2017-04-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
US9745319B2 (en) 2013-03-15 2017-08-29 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the GTPase K-Ras G12C
UY35464A (es) 2013-03-15 2014-10-31 Araxes Pharma Llc Inhibidores covalentes de kras g12c.
CN105246482A (zh) 2013-03-15 2016-01-13 因特利凯有限责任公司 激酶抑制剂的组合及其用途
RU2019134551A (ru) 2013-05-30 2019-11-22 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Лечение злокачественных опухолей с использованием модуляторов изоформ pi3-киназы
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
US9764039B2 (en) 2013-07-10 2017-09-19 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
PT3052096T (pt) 2013-10-03 2018-04-04 Kura Oncology Inc Inibidores de erk e métodos de utilização
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
HUE057734T2 (hu) 2013-10-04 2022-06-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterociklusos vegyületek és alkalmazásuk
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
JP6559123B2 (ja) 2013-10-10 2019-08-14 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓｇ１２ｃの阻害剤
US9840493B2 (en) 2013-10-11 2017-12-12 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
US20160244452A1 (en) 2013-10-21 2016-08-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
MX2016014143A (es) 2014-04-30 2017-02-15 Pfizer Derivados de diheterociclo enlazado a cicloalquilo.
CA2949793C (en) 2014-06-19 2024-02-27 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds for kinase inhibition
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
CN106999578B (zh) 2014-07-31 2022-03-04 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) 针对epha4的人类单克隆抗体和其用途
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
WO2016049568A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of ras
ES2826443T3 (es) 2014-09-25 2021-05-18 Araxes Pharma Llc Inhibidores de proteínas mutantes KRAS G12C
JP6621477B2 (ja) 2014-12-18 2019-12-18 ファイザー・インク ピリミジンおよびトリアジン誘導体ならびにａｘｌ阻害薬としてのそれらの使用
TW201702232A (zh) 2015-04-10 2017-01-16 亞瑞克西斯製藥公司 經取代之喹唑啉化合物及其使用方法
CA2982360A1 (en) 2015-04-15 2016-10-20 Liansheng Li Fused-tricyclic inhibitors of kras and methods of use thereof
KR20180018507A (ko) 2015-04-20 2018-02-21 톨레로 파마수티컬스, 인크. 미토콘드리아 프로파일링에 의한 알보시딥에 대한 반응 예측
WO2016178876A2 (en) 2015-05-01 2016-11-10 Cocrystal Pharma, Inc. Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
MX2017014645A (es) 2015-05-18 2018-01-23 Tolero Pharmaceuticals Inc Profarmacos de alvocidib que tienen una biodisponibilidad aumentada.
AR104020A1 (es) 2015-06-04 2017-06-21 Kura Oncology Inc Métodos y composiciones para inhibir la interacción de menina con proteínas mill
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
WO2017024073A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies for treatment of cancer
US10975071B2 (en) 2015-09-28 2021-04-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356339A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058805A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058768A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10875842B2 (en) 2015-09-28 2020-12-29 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058728A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058792A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017070256A2 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Araxes Pharma Llc Method for screening inhibitors of ras
TW201726656A (zh) 2015-11-16 2017-08-01 亞瑞克西斯製藥公司 包含經取代雜環基團之２－經取代喹唑啉化合物及其使用方法
KR20180100125A (ko) 2015-12-03 2018-09-07 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. Mtap 널 암을 치료하기 위한 mat2a 억제제
WO2017100546A1 (en) 2015-12-09 2017-06-15 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
KR20180104106A (ko) 2016-01-27 2018-09-19 서트로 바이오파마, 인크. anti-CD74 항체 접합체, anti-CD74 항체 접합체를 포함하는 조성물 및 anti-CD74 항체 접합체의 이용 방법
ES2695533T3 (es) 2016-02-01 2019-01-08 Galderma Res & Dev Compuestos de bencenosulfonamida, método para su síntesis y uso de los mismos en medicina y cosméticos
RS64261B1 (sr) 2016-03-16 2023-07-31 Kura Oncology Inc Supstituisani derivati tieno[2,3-d]pirimidina kao inhibitori menin-mll i načini upotrebe
BR112018068702A2 (pt) 2016-03-16 2019-01-15 Kura Oncology Inc inibidores bicíclicos em ponte de menin-mll e métodos de uso
WO2017172979A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
JP2019516700A (ja) 2016-05-12 2019-06-20 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ａｓｈ１ｌ阻害剤及びそれを用いた治療方法
WO2017201302A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 The University Of Chicago Btk mutation and ibrutinib resistance
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
AU2017321973A1 (en) 2016-09-02 2019-03-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating B cell disorders
WO2018064510A1 (en) 2016-09-29 2018-04-05 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2018068017A1 (en) 2016-10-07 2018-04-12 Araxes Pharma Llc Heterocyclic compounds as inhibitors of ras and methods of use thereof
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
CN110234659A (zh) 2016-12-19 2019-09-13 特雷罗药物股份有限公司 用于敏感性分析的分析肽和方法
MA47107B1 (fr) 2016-12-22 2021-11-30 Amgen Inc Dérivés de benzisothiazole, isothiazolo[3,4-b]pyridine, quinazoline, phthalazine, pyrido[2,3-d]pyridazine et pyrido[2,3-d]pyrimidine en tant qu'inhibiteurs de kras g12c pour le traitement de cancer du poumon, du pancréas ou de l'intestin
CN110461872B (zh) 2017-01-26 2023-09-26 再鼎医药(上海)有限公司 Cd47抗原结合单元及其用途
JP7327802B2 (ja) 2017-01-26 2023-08-16 アラクセス ファーマ エルエルシー 縮合ヘテロ－ヘテロ二環式化合物およびその使用方法
US11274093B2 (en) 2017-01-26 2022-03-15 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
US20200385364A1 (en) 2017-01-26 2020-12-10 Araxes Pharma Llc Fused n-heterocyclic compounds and methods of use thereof
EP3573964A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
EP3573970A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
US11279689B2 (en) 2017-01-26 2022-03-22 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1 yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as KRAS G12C modulators for treating cancer
US11944627B2 (en) 2017-03-24 2024-04-02 Kura Oncology, Inc. Methods for treating hematological malignancies and Ewing's sarcoma
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
BR112019024674A2 (pt) 2017-05-25 2020-06-16 Araxes Pharma Llc Inibidores covalentes da kras
EP3630747A1 (en) 2017-05-25 2020-04-08 Araxes Pharma LLC Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras
JP2020521741A (ja) 2017-05-25 2020-07-27 アラクセス ファーマ エルエルシー がんの処置のための化合物およびその使用の方法
US11542248B2 (en) 2017-06-08 2023-01-03 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins
EP3658588A1 (en) 2017-07-26 2020-06-03 Sutro Biopharma, Inc. Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma
IL272512B (en) 2017-09-08 2022-07-01 Amgen Inc kras g12c inhibitors and methods of using them
US11497756B2 (en) 2017-09-12 2022-11-15 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib
EP3684814A1 (en) 2017-09-18 2020-07-29 Sutro Biopharma, Inc. Anti-folate receptor alpha antibody conjugates and their uses
TW201920170A (zh) 2017-09-20 2019-06-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 經取代之menin-mll 抑制劑及使用方法
US20200237766A1 (en) 2017-10-13 2020-07-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 activators in combination with reactive oxygen species for treatment of cancer
JP7424637B2 (ja) 2017-11-10 2024-01-30 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ａｓｈ１ｌ分解剤及びそれを用いた治療方法
JP7414282B2 (ja) 2017-12-07 2024-01-16 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ｎｓｄファミリー阻害物質及びそれによる治療の方法
BR112020020246A8 (pt) 2018-04-05 2022-10-18 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Inibidores de cinase axl e uso dos mesmos
CA3098574A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
MX2020011582A (es) 2018-05-04 2020-11-24 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y metodos para su uso.
US10988485B2 (en) 2018-05-10 2021-04-27 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
ES2938987T3 (es) 2018-06-01 2023-04-18 Amgen Inc Inhibidores de KRAS G12c y métodos de uso de los mismos
CN112533581A (zh) 2018-06-07 2021-03-19 密歇根大学董事会 Prc1抑制剂及用其进行治疗的方法
US20190375749A1 (en) 2018-06-11 2019-12-12 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
US11285156B2 (en) 2018-06-12 2022-03-29 Amgen Inc. Substituted piperazines as KRAS G12C inhibitors
CN112512597A (zh) 2018-07-26 2021-03-16 大日本住友制药肿瘤公司 用于治疗与acvr1表达异常相关的疾病的方法以及用于此的acvr1抑制剂
WO2020028706A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Araxes Pharma Llc Heterocyclic spiro compounds and methods of use thereof for the treatment of cancer
EP3852811A1 (en) 2018-09-17 2021-07-28 Sutro Biopharma, Inc. Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates
CN113207291A (zh) 2018-10-24 2021-08-03 亚瑞克西斯制药公司 2-(2-丙烯酰基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-6-(1h-吲唑-4-基)苄腈衍生物及相关化合物作为用于抑制肿瘤转移的g12c突变kras蛋白的抑制剂
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
WO2020106640A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
MX2021005924A (es) 2018-11-29 2021-06-30 Araxes Pharma Llc Compuestos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento del cancer.
CA3119807A1 (en) 2018-12-04 2020-06-11 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Cdk9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer
CA3123871A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2020132651A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
EP3898592A1 (en) 2018-12-20 2021-10-27 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
MX2021007158A (es) 2018-12-20 2021-08-16 Amgen Inc Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a.
CA3127502A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
WO2020180768A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
KR20210146288A (ko) 2019-03-01 2021-12-03 레볼루션 메디슨즈, 인크. 이환식 헤테로사이클릴 화합물 및 이의 용도
JP2022525149A (ja) 2019-03-20 2022-05-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病（ａｍｌ）の処置
KR20210141621A (ko) 2019-03-22 2021-11-23 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. Pkm2 조정제를 포함하는 조성물 및 그를 사용한 치료 방법
WO2020227105A1 (en) 2019-05-03 2020-11-12 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
BR112021023277A2 (pt) 2019-05-21 2022-01-04 Amgen Inc Formas em estado sólido
JP2022539208A (ja) 2019-07-03 2022-09-07 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド チロシンキナーゼ非受容体１（ｔｎｋ１）阻害剤およびその使用
AU2020324406A1 (en) 2019-08-02 2022-03-17 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
JP2022542394A (ja) 2019-08-02 2022-10-03 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
CA3146693A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
AU2020325115A1 (en) 2019-08-02 2022-03-17 Amgen Inc. Pyridine derivatives as KIF18A inhibitors
WO2021067215A1 (en) 2019-09-30 2021-04-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Piperidine compounds as menin inhibitors
MX2022004656A (es) 2019-10-24 2022-05-25 Amgen Inc Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer.
WO2021086833A1 (en) 2019-10-28 2021-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
CN115551500A (zh) 2019-10-31 2022-12-30 大鹏药品工业株式会社 4-氨基丁-2-烯酰胺衍生物及其盐
CN114867735A (zh) 2019-11-04 2022-08-05 锐新医药公司 Ras抑制剂
AU2020379734A1 (en) 2019-11-04 2022-05-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202132315A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ras 抑制劑
CN114901662A (zh) 2019-11-08 2022-08-12 锐新医药公司 双环杂芳基化合物及其用途
AR120456A1 (es) 2019-11-14 2022-02-16 Amgen Inc Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras
US20230192681A1 (en) 2019-11-14 2023-06-22 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
CN114980976A (zh) 2019-11-27 2022-08-30 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
CA3163703A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 Steve Kelsey Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
WO2021178597A1 (en) 2020-03-03 2021-09-10 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
WO2021207310A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
TW202204333A (zh) 2020-04-08 2022-02-01 美商阿吉歐斯製藥公司 Menin抑制劑及治療癌症之使用方法
WO2021215544A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
US20230181536A1 (en) 2020-04-24 2023-06-15 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
CN115916194A (zh) 2020-06-18 2023-04-04 锐新医药公司 用于延迟、预防和治疗针对ras抑制剂的获得性抗性的方法
CA3185209A1 (en) 2020-07-10 2021-01-27 Alyssa WINKLER Gas41 inhibitors and methods of use thereof
JP7373664B2 (ja) 2020-07-15 2023-11-02 大鵬薬品工業株式会社 腫瘍の治療に使用されるピリミジン化合物を含む組み合わせ
CN116209438A (zh) 2020-09-03 2023-06-02 锐新医药公司 使用sos1抑制剂治疗具有shp2突变的恶性疾病
CN116457358A (zh) 2020-09-15 2023-07-18 锐新医药公司 作为ras抑制剂以治疗癌症的吲哚衍生物
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
TW202241885A (zh) 2020-12-22 2022-11-01 大陸商上海齊魯銳格醫藥研發有限公司 Ｓｏｓ１抑制劑及其用途
KR20230170039A (ko) 2021-04-13 2023-12-18 뉴베일런트, 아이엔씨. Egfr 돌연변이를 지니는 암을 치료하기 위한 아미노-치환된 헤테로사이클
KR20240004659A (ko) 2021-04-30 2024-01-11 셀진 코포레이션 감마 세크레타제 억제제(gsi)와 병용하여 항-bcma 항체-약물 접합체(adc)를 사용하는 병용 요법
TW202309052A (zh) 2021-05-05 2023-03-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
IL308195A (en) 2021-05-05 2024-01-01 Revolution Medicines Inc RAS inhibitors for cancer treatment
EP4347041A1 (en) 2021-05-28 2024-04-10 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Small molecule inhibitors of kras mutated proteins
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023056589A1 (en) 2021-10-08 2023-04-13 Servier Pharmaceuticals Llc Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023211812A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Nested Therapeutics, Inc. Heterocyclic derivatives as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
US20240058465A1 (en) 2022-06-30 2024-02-22 Sutro Biopharma, Inc. Anti-ror1 antibody conjugates, compositions comprising anti ror1 antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibody conjugates
WO2024010925A2 (en) 2022-07-08 2024-01-11 Nested Therapeutics, Inc. Mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5506242A (en) 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
ATE212619T1 (de) * 1996-10-22 2002-02-15 Upjohn Co Alpha-amino sulfonyl hydroxamsäure als matrix metalloproteinase inhibitoren
ES2190115T3 (es) * 1997-11-12 2003-07-16 Darwin Discovery Ltd Derivados de acido hidroxamico y carboxilico con actividad inhibidora de mmp y tnf.
IL127496A0 (en) * 1997-12-19 1999-10-28 Pfizer Prod Inc The use of MMP inhibitors for the treatment of ocular angiogenesis
ES2220004T3 (es) * 1998-04-10 2004-12-01 Pfizer Products Inc. Derivados del acido ciclobutil-ariloxiarilsulfonilaminohidroxamico.
PA8469501A1 (es) * 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico

Also Published As

Publication number Publication date
ES2202796T3 (es) 2004-04-01
PA8445801A1 (es) 2000-05-24
HN1998000011A (es) 1999-02-09
ATE248812T1 (de) 2003-09-15
TW509668B (en) 2002-11-11
AU8191798A (en) 1998-08-25
BG64308B1 (bg) 2004-09-30
AP9801191A0 (en) 1998-03-31
IL131042A (en) 2004-07-25
UA63935C2 (uk) 2004-02-16
CN1113862C (zh) 2003-07-09
JP3765584B2 (ja) 2006-04-12
EA199900604A1 (ru) 2000-04-24
BR9807815A (pt) 2000-03-08
HRP980058B1 (en) 2002-04-30
IS5129A (is) 1999-07-23
DE69817801D1 (en) 2003-10-09
US6303636B1 (en) 2001-10-16
OA11081A (en) 2002-03-14
ZA98823B (en) 1999-08-02
CA2279276A1 (en) 1998-08-06
CO4920234A1 (es) 2000-05-29
SK101299A3 (en) 2002-04-04
EA002594B1 (ru) 2002-06-27
MA26471A1 (fr) 2004-12-20
JP2000508350A (ja) 2000-07-04
DE69817801T2 (de) 2004-03-11
MY121754A (en) 2006-02-28
EP0977733A1 (en) 2000-02-09
IS1950B (is) 2004-10-13
HK1026203A1 (en) 2000-12-08
EP0977733B1 (en) 2003-09-03
AR011101A1 (es) 2000-08-02
DZ2410A1 (fr) 2003-01-04
NO993730D0 (no) 1999-08-02
PL335027A1 (en) 2000-03-27
NZ336840A (en) 2001-01-26
CA2279276C (en) 2005-09-13
UY24866A1 (es) 2000-09-29
PE57799A1 (es) 1999-06-11
DK0977733T3 (da) 2003-11-24
KR20000070721A (ko) 2000-11-25
AU721748B2 (en) 2000-07-13
IL131042A0 (en) 2001-01-28
AP826A (en) 2000-04-28
WO1998033768A1 (en) 1998-08-06
NO993730L (no) 1999-10-01
HUP0000852A2 (hu) 2001-05-28
TR199901849T2 (xx) 2000-02-21
BG103616A (en) 2000-02-29
ID22799A (id) 1999-12-09
KR100317146B1 (ko) 2001-12-22
CN1249743A (zh) 2000-04-05
PT977733E (pt) 2003-12-31
TNSN98019A1 (fr) 2005-03-15
SK283963B6 (sk) 2004-06-08
HRP980058A2 (en) 1998-12-31
GT199800025A (es) 1999-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO313631B1 (no) Arylsulfonylamino-hydroksamsyrederivater, anvendelse derav samt farmasöytisk blanding
EP1003720B1 (en) Aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6077864A (en) Cyclic sulfone derivatives
AP733A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives.
EP0818442A2 (en) Cyclic sulphone derivatives as inhibitors of metalloproteinases and of the production of tumour necrosis factor
EP0966438A1 (en) N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases
EP0895988B1 (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US20020006920A1 (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US5854275A (en) Cyclic imide derivatives
US5883131A (en) Cyclic sulfone derivatives
US6509337B1 (en) Arylsulfonyl Hydroxamic Acid derivatives as MMP and TNF inhibitors
US6107337A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
MXPA99007143A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
CZ267699A3 (cs) Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení
EP1415984A1 (en) Aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
MXPA97005331A (es) Derivados ciclicos de sulfona
MXPA99007315A (en) N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases
MXPA99006301A (en) Cyclic sulfone derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees