TW509668B - Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives and pharmaceutical composition comprising same - Google Patents

Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives and pharmaceutical composition comprising same Download PDF

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Description

經濟部中央標李局員工消費合作社印製 509668 A7 —一 —_ B7__ 五、發明説明（1 ) 說明 本發明係有關芳基磺醯基胺基異羥肪酸衍生物，其爲 母質金屬蛋白酶或產生腫瘤壞死因子（TNF)之抑制劑，因 而可用於治療選自關節炎、癌症、組織潰瘍、斑退化、再 狹窄、齒骨膜疾病、大泡性表皮鬆懈、鞏膜炎及其他以母 質金屬蛋白酶活性特徵化之疾病、AIDS、敗血病、敗血性 休克及其他涉及TNF產生之疾病之病況。此外，本發明化 合物可與標準非類固醇消炎藥（後文稱NSAID，S)及類似物組 备使用治療關節炎’及與胞毒性藥物如阿霉素 (adriamycin)、紅比霉素（daunomycin)、順氣氨銷（cis-platinum)、衣托塞（et〇p〇side)、紫杉紛（taxol)、泰索泰拓 (taxotere)及其他生物驗如長春新驗（vincristine)組合用以治療 癌症。 本發明亦有關一種使用此種化合物以治療哺乳類尤其是 人類之上述疾病之方法，及有關其可用之醫藥組合物。 有數種酵素可有效損壞結構蛋白質且爲結構相關之金屬 蛋白酶。母質降解之金屬蛋白酶如明膠酶、思托密利辛 (stromelysin)及膠原酶涉及組織母質降解作用（如膠原虛脱） 且與涉及異常結缔組織及基膜母質代謝之許多生理狀況相 關，如關節炎（例如骨關節炎及風濕性關節炎）、組織潰瘍 (如角膜、表皮及胃潰瘍）、異常傷口癒合、齒骨膜疾病、 骨疾病（如柏棋氏（paget‘s)疾病及骨質疏鬆症）、腫瘤轉移 或侵入’以及HIV -感染(].Leuk. Biol.. 52(2):244-248 ^ 1992) 〇 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項#填寫本頁) •^^1. 訂 509668 A7 B7 五、發明説明（2 ) 腫瘤壞死因子被認爲與許多感染性及自動免疫性疾病有 關（W. Fiers，EJEBS Letters, 1991，281, 199)。再者，已顯示 TNF爲敗血病及敗血性休克中所見之發炎反應之主要調節 物（C.E· Spooner等人之Clinical Immunology and Immunopath〇1r>gy 1992, ^ISll) 〇 本發明係有關下式之化合物或其醫藥可接受性鹽：
其中 R1及R 2各獨立選自（C卜C6)燒基、三氟甲基、三氟甲基 (Ci-C6)烷基，（d-Cs)烷基（二氟亞甲基）、（ChCd烷基（二 氟亞甲基HCVC3)烷基、（c卜c10)芳基、（c2-C9)雜芳基、 (C6-C1G)芳基（Cl-C6)烷基、（C2-C9)雜芳基（Cl-C6)烷基； 或R1與R2可合而形成（C3-C6)環烷基或‘苯并稠合之（C3-C6) 環烷基環或下式之基： (請先閲讀背面之注意事項典、填寫本頁) ΛΙ. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (CH2)n (CH2)w 其中11及111獨立爲1或2及X爲CF2，S，Ο或NR3，其中R3爲 氫、（Ci-C6)烷基、（C6-C1())芳基、（C2-C9)雜芳基、（C6-C10) -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 509668 A7 B7 五、發明説明（3 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 方基（Ci-C6)燒基、（c2-c9)㈣基（Ci_c6)i完基、（C1_C6)烷 橫釀基、（CVC1G)芳橫酿基或醯基；及 J爲關燒基食1〇)芳基、（〜崎 f 基（C6-Cl。）万基（C6_Ci。）芳基、（C6-Cu))芳基（c6-cl0) 芳基（Ci-CO烷基、（c6-c…芳基（〇2<9)雜芳基、（C6_Ci〇) 芳氧基（C2-C9)雜芳基、（C2_C9)雜芳基、（C2_C9)雜芳基 (c2-c9)雜芳基、（C2-C9)雜芳基（cvc⑹芳基、（C1_C6)烷 基（CVCiG)芳基、（Ci-co 烷氧基（x；6_Ci())芳基、（C6_CiG)芳 基（Ci-Ce)烷氧基（C6-C1G)芳基.、（C6-CiG)芳基（Ci_C6)燒氧 基（C卜c6)烷基、（C2-C9)雜芳氧基（C6_CiG)芳基、（Ci_C6) 烷基（C2-C9)雜芳基、（ChCQ烷氧基（C2_C9)雜芳基、（c6-c1〇)芳基（d-Cd烷氧基（c2_C9)雜芳基、（C2_C9)雜芳氧基 (C2-C9)雜芳基、（C6-C1G)芳氧基（Cl_C6)燒基、（C2-C9)雜 方氧基（C卜C6)烷基、（c卜c6)烷基（c6-Cio)芳氧基（C6-Cl0) 方基、（C卜C6)烷基（C2-C9)雜芳氧基（C6_ClG)芳基、（Ch_C6) 燒基（C6-C1G)芳氧基（c2-c9)雜芳基、（Cl_c6)烷氧基（C6-Ci〇) 芳氧基（C6-C10)芳基、（c卜C6)烷氧基（0-C9)雜芳氧基（c6-C10)芳基或（C1-C6)坑氧基（C6-C1G)芳氧基（C2-C9)雜芳基， 其中各芳基係視情況經氟、氣、溴、（C1-C6)烷基、（C1-C6) 烷氧基或全氟（Ci-C3)烷基取代。 本文所用之“烷基，，一詞，除非另有説明，否則包含具有 直鍵、合枝或ί募狀邵份或其組合之飽和單價煙基。 本文所用之“坑氧基’，一詞包含〇 -纟充基，其中“垸基，，如 上述定義。 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注*意事項界填寫本頁) 、1Τ S. 509668 經濟部中央標準局員Η消費合作社印製 -Λ 7 _____ Β7 五、發明説明（4 ) 本文所用“芳基’’，除非另有説明，否則包含衍生自芳族 烴藉移除一個氫所得之有機基，如苯基或莕基，其視情況 經1至3個選自氟、氯、三氟甲基、（c卜c6)烷氧基、
Cio)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基及（Ci-C6)烷基之組 群之取代基所取代。 本文所用之‘‘雜芳基，，，除非另有説明，否則包含衍生自 芳族雜環化合物藉移除一個氫所得之有機基，如吡啶基、 吱喃基、峨哈基、魂吩基、異p塞哇基、咪峻基、苯幷咪唑 基、四唑基、吡嗜基、嘧啶基、喳諾基、異喹諾基、苯幷 唉喃基、異苯并吱喃基、苯并魂吩基、p比峻基、啕嗓基、 異㈣味基、嗓吟基、叶嗤基、異号嗤基、p塞嗤基、吟唾 基、苯并隹嗤基或苯幷呤唑基，其視情況經1或2個選自 氣、氯、三氟甲基、（c卜c6)烷氧基、（c6_Cl0)芳氧基、三 氣甲氧基、二氟甲氧基及（Ci-C6)烷基之取代基所取代。 本文所用之‘‘醯基，，一詞，除非另有説明，否則包含通式 RCO之基，其中R爲烷基、烷氧基、芳基、芳烷基或芳烷 氧基且“烷基，，或“芳基，，如前述定義。‘' 本文所用之“醯氧基，，包含Ο -醯基，其中“醯基，，如前述 定義。 式1化合物可具有對掌中心且因此呈現不同之對映異構 態°本發明係有關式1化合物之所有光學異構物及立體異 構物及其混合物。 幸父佳式1化合物包含其中R1及R2合而形成（C3-C6)環烷基 或苯并稠合之（C3-C〇環烷基環或下式之基者·· 本紙張尺度適财關家縣（CNS )續 ίϋχ 297公及〉 (請先閲讀背面之注意事項吾填寫本頁) ^^1. 訂 509668 A7 B7 五、發明説明（ 其中η及m獨立爲1或2及X爲CF2，S，Ο或NR3，其中汉3爲 氣、（Cl-C6)fei 基、（C6-Cl〇)芳基、（C2-C9)雜芳基、（C6-Ci〇) 芳基（¢:^6)烷基、（C2-C9)雜芳基（d-Ce)烷基、（C卜c6)境 %酿基、（C6-ClG)芳續酿基或醯基。 其他較佳式1化合物包含其中R1及R2合而形成（Cs C6)環 烷基或苯并稠合之（C3-C〇環熔基環者。 其他較佳式1化合物包含其中Q爲（C6-C1G)芳基、（C6-C1(^ 芳基（C6-C10)芳基、（C6-C10)芳氧基（C6-C10)芳基、（c6-cl0) 芳氧基（C2-C9)雜芳基、（c2-c9)雜芳基、（C2_c9)雜芳基 (c2-c9)雜芳基、（C6-Cn))芳基（c2-c9)雜芳基、（c2-c9)雜 芳基（C6-C10)芳基或（C2-C9)雜芳氧基（c6-c1())芳基者。 其他較佳式1化合物包含其中Q爲（c6-c1(>)芳氧基（C6-C1q) 芳基者。 其他較佳式1化合物包含其中R1及R2各獨立爲完 基者。 · t\ 更佳之式1化合物包含其中R1及R2合而形成（C3-C6)環境 基或苯幷稠合之（C3-C6)環烷基環下式之基者：
(請先閱讀背面之¾意事項填l>f本百C 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 <CHp)n <ch2), 其中η及m獨立爲1或2及X爲cf2，S，Ο或NR3，其中r3 λ 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（6 ) 现、（C1-C6)烷基、（C6-C1())芳基、（C2-C9)雜芳基、（C6-Ci〇) 1 基（CVC6)烷基、（C2-C9)雜芳基（d-C6)烷基、（C1-C6)烷 續驢基、（C6-C1G)芳磺醯基或醯基；及Q爲（C6-ClG)芳基、 (C6-C1())芳基（c6_Ci〇)芳基、（C6-Cl〇)芳氧基（C6-ClG)芳 基、（CVCho)芳氧基（C2-C9)雜芳基、（C2-C9)雜芳基、（C2-C9)雜芳基（C2-C9)雜芳基、（C6-C1(>)芳基（C2-C9)雜芳基、 (C2-C9)雜芳基（c6-ClQ)芳基或（C2_C9)雜芳氧基（C6_C⑹芳 0 % '一 * 更佳之式1化合物包含其中R1&R2合而形成（C3-C6)環烷 基或苯并稠合之（Cs-C：6)環烷基環；爲（C6_CiG)芳基、 (C6-C1())芳基（C6_Cl〇)芳基、（C6-Ci〇)芳氧基（C6_C⑷芳 基、（C6-C1())芳氧基（C2_C9)雜芳基、（C2_C9)雜芳基、（c2_ C9)雜芳基（C2_C9)雜芳基、（C6_CiQ)芳基（C2_c〇雜芳基、 (c2-c9)，雜芳基（C6_Cig)芳基或（C2_C9)雜芳氧基（c^c芳 基者。 更佳<式1化合物包含其中⑷及^各獨立爲（Ci_c〇烷 基；及 Q 爲（c6_Ci〇)芳基、（C6_ClG)芳'基（C6_CiG)芳基、 (c6-Cl。）芳氧基（C6_Ci。）芳基、（C6-Ci〇)芳氧基（C2_⑸雜芳 基、iC2-C9)雜芳基、（ChC9)雜芳基（c2-c9)雜芳基、（C6_
Cl〇)万基（C2_C9)雜芳基、（C2-C9)雜芳基（C6-C1G)芳基或 (C2-C9)雜芳氧基（C6_Ci〇)芳基者。 更佳足式1化合物包含其中…及化2各獨立 基；及Q爲(cvCl0)芳氧基（C6.Cl0)芳基者。 社 特佳之式1化合物包含下列： 9- ----------磡 II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -5 本紙張尺度適用中_家縣（CNS)⑽見格 (210X 297公t ) 509668 .A 7 B7 五、發明説明（7 ) 3 - [4-(4-氟苯氧基）苯橫醯基胺基]υ丫丁淀-3-複酸輕酉盛 胺； 4-[4-(4-氟苯氧基）苯續醯基胺基]六氫p比症-4-幾酸輕醯 胺； 1-[4-(4-氟苯氧基）苯續醯基胺基]環丙燒-1-複酸輕醯 胺； 1-[4-(4-氯苯氧基）苯續基胺基]環丙燒-1-獲酸幾醯 胺； > 一 1-[4-(4-氟苯氧基）苯續醢基胺基]環丁燒^-1-致酸經酉遙 胺； 1 -[4-(4-氣苯氧基）苯續龜基胺基]環丁燒-1-叛酸經醯 胺； 1-[4-(4-氟苯氧基）苯績醯基胺基]環戊燒^-1-複酸禮醯 胺； 1- [4-(4-氟苯氧基）苯續醯基胺基]環己貌-1-瘦酸經醯 胺； 2- [4-(4 -氟苯氧基）苯橫醯基胺基]-‘N1-護基-2-甲基丙醯 胺； 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (讀先閱讀背面之注货事項再填寫本頁) 2-[4-(4-氯苯氧基）苯磺醯基胺基]-N-羥基-2-甲基丙醯 胺； N-經基-2-甲基-2-(5-吡啶-2-基違吩-2-確醯基胺基）丙醯 胺； 1-(5 -峨淀-2 -基p塞吩-2 -續酿基胺基）環戊燒-1-叛酸經酿 胺； 10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公漦） 509668 A7 B7 五 、發明説明（8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 氟聯苯基-4-磺醯基胺基）環丙烷-1 -羧酸羥醯胺； -氣聯苯基-4 -續酿基胺基）環丁:fe-Ι -幾酸幾醯胺； K(4k氟聯苯基-4-磺醯基胺基）環戊烷-1 -羧酸幾gs胺； 2-(4-甲氧基苯橫醯基胺基）印滿-2-叛酸幾醯胺；及 2<4_(4-氟苯氧基）苯磺醯基胺基]茚滿-2-羧酸幾醯胺。 本發明亦有關一種醫藥組合物，係用以（a)治療選自關節 炎、癌症（與胞毒性抗癌劑協同使用）、組織潰瘍、斑退 化、再狹窄、齒骨膜疾病、大泡隹奏皮鬆懈、鞏膜炎（與 標準NSAID，S之類似物組合）及其他以母質金屬蛋白酶活性 特徵化之疾病、AIDS、敗血病、敗血性休克及其他涉及腫 瘤壞死因子（TNF)產生之疾病之病況，或（b)抑制哺乳類包 含人類之母質金屬蛋白酶或產生腫瘤壞死因子（TNF)，該 組合物包括有效治療量之式i化合物或其醫藥可接受性鹽 •及醫藥可接受性載體。 1 本發明亦有關一種抑制哺乳類包含人類之（a)母質金屬蛋 白酶或（b)腫瘤壞死因子（TNF)產生之方法，包括對該哺乳 類投與有效量之式1化合物或其醫藥可接受性鹽。 本發明亦有關一種治療選自關節炎、癌症、組織潰瘍、 斑退化、再狹窄、齒骨膜疾病、大泡性表皮鬆懈、鞏膜炎 之病況芡方法，或1化合物可與標準1^8八11)，8及類似物組 合使用及與胞毒性抗癌劑組合使用，及用以治療哺乳類包 含人類之其他以母質金屬蛋白酶活性特徵化之疾病、 AIDS敗血病敗血性休克及其他涉及腫瘤壞死因子 (TNF)產生 < 疾病心方法，包括對該哺乳類投與治療此等 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ άφ. 509668 A7 B7 五、發明説明（9 病況有效量之式1化合物或其醫藥可接受性職。
下列反應圖説明本發明化合物之製備。瓜A 降非另有說明 否則反應圖及後述討論中之R1，R2及Q如前述定義。 <对先閲讀背面之注意事項#填寫本頁) 訂 參. 經濟部中央標隼局員工消费合作社印製 -12 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS〉A4規格（210X297公釐） 509668 A7 B7 五、發明説明（10
製法A 0 H0
NH； R1 R ‘ 〇r
III
V (請先閲讀背面之注-意事項再填寫本頁) ^^1.
•Q cr
Rr
HN
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VI 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 509668 A7 B7 五、發明説明（11) 反應圖1
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 製法i之反應1中，以苄醇及式HX之酸（其中x較好爲仁 甲苯續酸根）；於情性溶劑如苯或甲苯（以甲苯較佳）中， 處理式III之胺基酸，得式v之對應苄酯酸鹽。此反應一般 在所用溶劑之 >弗點溫度進行約1小時至:約24小時。反應進 行期間形成之水一般收集於丁-斯達克阱中。 製法I之反應2之中，藉使V與磺酸（QS02〇H)之反應性 官能基衍生物，如磺醯氣（QS〇2C1)，在鹼如氫氧化鉀或三 乙胺存在下及於溶劑如二氣甲烷、四氫呋喃、二嘮烷、水 或乙腈（較好爲二嘮烷與水之混合物）中反應，而使式V化 合物轉化成對應之式VI化合物。此反應混合物係在約〇 t 至約50°C，較好在室溫攪拌約1〇分鐘至約2天，較好約6〇 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 '^ -----B7 五、發明説明（12 ) 分鐘。 製法i之反應3中，式ντ Φ p弓儿人w > I中間化合物經虱解而得式II中間 物0此反應係在溶劑如乙醢由 如卜产^ U G%中，在氫氣壓（較好3大氣壓） 下使用觸媒如1G%!E/活性碳進行。此反應混合物—般在室 溫攪動約30分鐘至約24小時，較好约15小時。 反應圖反應1中，藉使式m與式qs〇2〇h之磺酸反應性 耳能基衍生物（其中Q如前述定義）如確醯氯（qs〇2ci)，在 鹼如氫氧化鈉或三乙胺，夂極I溶劑如四氫呋喃、二呤 ^水或乙腈（較好爲了二嗲烷與水之混合物）存在下反 應，使式III之胺基酸化合物轉化成對應之式Π化合物。此 反應混合物在約(TC至約50X：之溫度，較好在室溫下，擺摔 10分鐘至約2天，較好約60分鐘。 反應圖L之反應2中，藉由在極性溶劑如N，N _二甲基甲 醯胺中以1-(3-二甲胺基丙基卜3_乙基碳二醯亞胺及^羥 基苯并***處理II，再於約15分鐘至約1小時，較好約3〇 分鐘後添加羥胺至反應混合物中而使式13[之羧酸轉化成式 1之異幾B酸化合物。羥胺較好於鹼如兰乙胺存在下自鹽 悲就地產生，如羥胺鹽酸鹽。或者，可使用其中羥基以第 二丁基、苄基、晞丙基或2 -三甲基矽燒基***保護之邊胺 或其鹽態之經保護衍生物取代羥胺或羥胺鹽。羥基保護基 之移除對苄基保護基係以氫解反應（5 %鈀在硫酸鋇上爲較 佳觸媒）或對第三丁基保護基係以強.酸如三、氟乙酸處理而 進行。晞丙基保護基可在觸媒氣化雙（三苯膦）鈀（11)存在 下以氫化三丁基錫及乙酸處理而移除。2 -三甲基矽烷基乙 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •^^1.
、1T 509668 Α7 Β7 13 五、發明説明（ 醚可藉與強酸如三氟乙酸反應或與氟源如三氟化硼醚化物 反應而移除。II與羥胺、羥胺鹽、羥胺之經保護衍生物或 羥胺之經保護衍生物鹽間反應亦可在（苯幷***_ i _基氧基) 參（二甲胺基）鱗六氟磷酸鹽及鹼如三乙胺，之存在下，在情 性洛劑如二氣甲烷中進行。此反應混合物在約〇 π至約 C之度，較好在室溫搅拌約1小時至約3天，較好約1 天。化合物II轉化成化合物〗之較佳程序係使π.〇_苄基羥 胺鹽酸鹽，在（苯并***-丨_基氧、、基參（二甲胺基）鳞二^ 磷酸鹽及三乙胺存在下，使甩二氯甲烷甲烷作爲溶劑而進 行。接著在室溫及3大氫氣壓下使用5%^/^鋇作爲觸媒 進行氳解而隨後移除〇-苄基保護基，得式j化合物。較 佳足落劑爲甲醇。反應時間可自約1小時至約5小時間變化 (以3 . 5小時較佳）。 於某些例中，較好藉由羥胺、羥胺鹽、羥胺之經保護衍 生物或每胺之經保護衍生物之鹽與式IV之活化酯反應，而 得式I化合物，如反應圖丨之反應3所示。此反應係於情性 落劑如N，N _二甲基甲醯胺，在約室溫皇約8〇。〇範圍内，較 好在約50 C進行約1小時至約2天。若使用羥胺之經保護衍 生物或羥胺之經保護衍生物之鹽，則如前所述進行保護基 移除。藉由以（苯并***基氧基）參（二甲胺基）鳞六氟 $ 鹽及驗如二乙胺，在情性溶劑如二氣甲燒中處理式Η 化合物，可得式IVi活化酯衍生物（反應圖Γ，反應4)。此 反應混合物在約〇。(：至約50Χ：，較好在室溫攪拌約1小時至 3天，較好約1天。 -16 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公潑） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 509668 經濟部中央標準局員工消費合作社印黧 A7 五、發明説明（14 ) 本發明之酸性化合物之醫藥可接受性鹽係與鹼形成之 鹽’亦即陽離子性鹽如鹼及鹼土金屬鹽如鈉、鋰、卸、 鈣、鎂，及銨鹽，如銨、三甲銨、二乙銨及參（禮甲基）甲 按鹽。 類似之酸加成鹽，如無機酸、有機羧酸及有機磺酸如鹽 酸、甲磺酸、馬來酸，亦可提供鹼性基如吡啶基，而構成 結構之一部份。 式1化合物或其醫藥可接受尨鹽（後文簡稱爲本發明化合 物）抑制母質金屬蛋白酶或腫瘤壞死因子（丁NF)產生之能力 且隨後證明其可有效治療由母質金屬蛋白酶或腫瘤壞死因 子產生所特徵化之疾病之試管内分析測試如下。 生物分折 人類膠原酶（MMP-1)之抑制 使用下列比例之胰蛋白酶活化人類重組膠原酶；每1 〇〇 械克膠原酶使用1 〇微克胰蛋白酶。胰蛋白酶與膠原酶在室 培養1〇分鐘再添5倍過量（5〇微克/1〇微克胰蛋白酶）之大 豆胰蛋白酶抑制劑。 於二曱基亞颯中構成抑制劑之丨〇 mM原液再使用下列程 序稀釋：
10mM…>120 “Μ…>12 …>1·2 …>0·12 //M 25微升备濃度重複3次添加至96洞微生物盤之適宜洞 中，添加酵素及基質後，抑制劑之終濃度爲1 : 4稀釋。於 D1 D6洞中叹足呩性對照組（酵素，無抑制劑）及在d7_d ! 2 洞中设定芝白組（無酵素亦無抑制劑）。 膠原酶稀釋至4〇〇毫微克/毫升並添加25 ^ 1於微生物盤 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇><297公釐） (請先閱讀背面之注*意事項再填寫本頁} •^^1. 訂 A7 ~~____ B7 五、發明説明（15 ) 足適宜洞中。分析時膠原酶終濃度爲i⑽毫微克/微升。 基質（DNP-Pro-Cha-Gly_Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) 於二甲基亞礙中作成5 mM原液，接著於分析緩衝液中稀 釋成2〇 aM。藉於微生物盤各洞中添加5〇微升基質而起 始分析，得10 " μ終濃度。 在時間0及在20分窬間隔時讀取螢光値（36〇 ηΜ激發，46〇 nm放射）。在室溫以3小時之典型分析時間進行分析。 對S白組及含膠原酶之樣品之螢光値對時間作圖（以三 次測定數値之平均値）。提供良好訊號（空白組）及在曲線 直線邵份之時間點（一般在12〇分鐘左右）選用以決定IC5〇 値。對各化合物之各濃度之零時間作爲空白組且由12〇分 鐘之數値減去該等値。數據以抑制劑濃度對％對照組 (抑制螢光値除以膠原酶單獨之螢光値χ 1〇〇)作圖。由得 到對照組之50%訊號之抑制劑濃度決定爲IC5G值。 若IC5G値小於0.03 A Μ，則抑制劑在0.3 v M，0.03 # M， 〇·〇3 "Μ及0·003 之濃度分析。 明膠酶（MMP-2WP.制柞阐 使用 Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-LyS(NMA)-NH2 基 質（10 # M)在如人類膠原酶（MMP-1)抑制作用之相同條件下 分析明膠酶活性之抑制作用。 以ΙηΜ ΑΡΜΑ(乙酸對-胺基苯基汞）在4°C活化72kD明膠 酶15小時，並稀釋以得分析中終濃度爲1〇〇亳微克/毫升。 如人類膠原酶（MMP-1)抑制作用般稀釋抑制劑得分析中終 濃度爲30 "Μ，3 "Μ，0·3 //M及0·03 "M。各濃度重複進 -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 509668 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（16 ) 行三次。 在0時間及在20分鐘間隔時讀取螢光値（360 nm激發，460 放射）4小時。 如人類膠原酶（MMP -1)每次抑制作用般決定ICsg。若IC50 爲小於 0.03 a Μ，則抑制劑在0·3 a Μ，0.03 // Μ，0.003 # Μ 及0.0003 αΜ之終濃度分析。 思托密利辛（Stromelysin)活性（ΜΜΡ-3)抑制作用 依據 Weingarten 及 Feder(We 丨 ngarJenL H·及 Feder，對脊椎 動物膠原酶之分光計分析，生化分析期刊（J.，Spectropho-tometric Assay for Vertebrate Collagenase，Anal. Biochem.) X42, 437-440(1985))所述之修正之分光訂分析進行思托密 利辛，活性抑制作用。硫胜肽類（thio peptolide)基度[Ac-Pro-Leu-Gly-SCH[CH2CH(CH3)2]CO-Leu-Gly-OC2H5]水解產 生可在伊門氏（Ellman‘s)試劑存在下追踪之硫醇片斷。 以胰蛋白酶使用每26微克思托密利辛1微升1〇毫克/毫升 胰蛋白酶原液之比例活化人類重組思托密利辛原 (prostromelysin)。胰蛋白酶與思托密科辛在37°C培養1 5分 鐘，再於37°C添加10微升10毫克/毫升大豆胰蛋白酶抑制劑 10分鐘，以終止騰蛋白酶活性。 於9 6 -洞微滴定盤中以總體積爲2 5 0微升之分析緩衝液 (200 mM 氯化鈉、50 mM MES 及 1 OmM 氯化躬，pH 6.0)進 行分析。活化之思托密利辛於分析緩衝液中稀釋至2 5毫微 克/毫升。伊門氏試劑（3 -羧基-4 -硝基苯二硫化物）於二甲 基甲醯胺中作成1M原液並於分析緩衝液中稀釋成5 mM， -19 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注·意事項再填寫本頁 •^1. 訂 -線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 509668 A7 _____ B7 五、發明説明（1?) 而在1 mM終濃度時每洞產生5〇微升。 於一甲基亞颯中作成1〇 mM之抑制劑原液並於分析缓衝 液中連續稀釋，因而於適宜洞中添加5 〇微升後產生3 # Μ，0·3 ，0.003 αΜ&0·〇〇〇3 之終濃度。所有條件重 複三次。 胜肽基負之300 mM二甲基亞颯原液於分析缓衝液中稀釋 至15 mM並於各洞中添加5〇微升使終濃度爲3 mM基質而開 始分析。空白組由胜肽基質及伊門民試劑組成但不含酵 素。以分子裝置UVmax板讀取計在405 nm追腙產物形成。 以如膠原酶之相同方法測定IC5〇値。 MMP-13之抑制作用
以2mM ΑΡΜΑ(乙酸對-胺基苯基汞）在3 7 活化人類重 組MMP-13共1·5小時，並於分析緩衝液（5〇mM Tris，pH 7·5，200 mM氣化鈉、5 mM氣化鈣、20 "Μ氯化鋅、0.02〇/〇 bnj)中稀釋至400毫克/毫升。96洞微生物盤各洞中添加25 微升之稀釋酵素。接著藉添加抑制劑及基質使酵素於分析 中以1 : 4比例稀釋而得100毫克/毫升之分析終濃度。 於二甲基亞砜中構成10 mM抑制劑原液且接著如抑制人 類膠原酶（MMP-1)之每抑制劑稀釋流程般於分析緩衝液中 稀釋：於微生物盤中添加25微升各濃度重複三次。分析中 之終濃度爲 30 "M，3 "M，0.3 及 0.03 "M。 如人類膠原酶（MMP-1)抑制作用般製備基質（Dnp_Pr〇-
Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2)並於各洞中添加 50微升得1 〇 " Μ之分析終濃度。在〇時間及每5分鐘計1小 -20 _ 本紙張尺度中國國家標隼（ CNS ) A4規格（210 X 297公釐）~ ~ (請先閱讀背面之注意事項#填寫本頁 訂 509668 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（18 ) 時内讀取螢光値（36〇 nM激發；450發射）。 陽性對照組由酵素及基質所構成但不含抑制劑，及空白 組僅由基質構成。 如人類膠原酶（MMP-1)抑制作用般測定IC50，若IC5g小於 0·03 " Μ，則抑制劑在 〇·3 " μ，0.03 γ Μ，0.003 # Μ及 0·0003 #Μ之終濃度分析。 TNF產生之抑制作用 本化合物及其醫藥可接受惟鹽抑.(TNF產生之能力及隨 後證明其可有效治療涉及TNF產生之疾病之試管内分析方 法如下： 使用單步驟之Fieoll-hypaque分離技術自抗凝集之人類血 液中單離出人類單核細胞。（2)此單核細胞於漢克斯（fjanks) 之以二價陽離子平衡之鹽溶液(HBSS)洗滌3次，並再懸浮 於含1% BBA之HBBS中成密度2 X 106/亳升。使用Abbott Cell Dyn 3500分析儀測定之微分數顯示該等製劑中單細胞 量爲全部細胞之17至24%。 180微升細胞懸浮液取入平底96洞盤（Costar)中。添加化 合物及LPS(100毫微克/毫升終濃度）而得終體積爲200微升。 所有條件進行3次。在3 7 °C及濕化之C〇2培養器中培養4小 時後移開盤並離心（在約250 xg 10分鐘）並移開上溶液及使 用R&D ELISA套組分析TNF汉。 對包含人類之哺乳類投藥以抑制母質金屬蛋白酶或腫瘤 壞死因子（TNF)產生而言，可使用多種習知途徑，包含口 服、非經腸道及局部投藥。通常’活性化合物口服或非經 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之¾意事項I填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 509668 A7 _________B7 __ 五、發明説明（19 ) 腸道投藥劑量爲每天約〇·!至25毫克/公斤之欲治療目標物體 重’較好約0.3至5亳克/公斤。但視欲治療之目標物病沉必 要時可改變此劑量。結果，負責投藥者將可對個別目標物 決定適宜劑量。 本發明化合物可以廣泛種類之劑型投藥，通常，此種劑 型中存在治療有效之本發明化合物濃度爲自約5 0%至約7〇0/〇 重量。 就口服投藥而言，可使用食各零賦型劑如微晶纖維素、 檸檬酸納、碳酸鈣、磷酸二鈣及甘油之錠劑並與各種崩解 劑如澱粉（且較好爲玉米、馬鈐薯或樹薯澱粉）、藻朊酸及 某種複合矽酸鹽及與造粒粘合劑如聚乙晞吡咯酮、蔗糖、 明膠及***膠組合使用。此外，對製錠目的經常利用潤 滑劑如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石。類似種類之固體 組合物亦可於明膠膠囊中使用作爲填料；就此而言，較佳 之物質亦包含乳糖或牛奶糖及高分子量聚乙二醇類。當需 要水性懸浮液及/或酣酏劑口服投藥時，活性成分可與各 種甜味劑或矯味劑、著色劑或染料及若需要之乳化劑及/ 或懸浮劑，乃與稀釋劑如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各 種類似組合一起組合使用。在動物之例中，可有利地含於 動物飼料或飲水中，濃度爲5_5〇〇〇 ppm，較好25至 p p m 〇 對非經腸道投藥（肌肉内、腹膜内、皮下及靜脈内投藥） 而。，以活性成分之無菌注射溶液較佳。可使用本發明治 療性化合物於芝麻油或花生油或於水性丙二醇中之^液: -22- 本紙ί長尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項#填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 J^668 A7 〜__ B7 "- — _~~— --- — T _….."~一 1 ' 五、發明説明（20 ) 水溶液須適用調整並緩衝，較好在pH大於8，若需要，此 液體稀釋劑可先作成等張。該等水溶液適於靜脈内注射。 油性溶液適用於關節内、肌肉内及皮下注射。所有該等溶 液藉本技藝悉知之標準醫藥技術於無菌條件下完成製備。 在動物之例中，化合物可以約0.1至50毫克/公斤/天劑量靜 脈内或皮下注射，較好0.2至10毫克/公斤/天，可以單一劑 量或分3次劑量投藥。 本發明以下列實例加以説明，但不〖艮於該細節。
製備例A K 4-氟苯氣基）苯磺醯氣 在機械攪拌下，將氣磺酸（26毫升，0.392莫耳）滴加至冰 冷卻之4_氟苯氧基苯（36.9克，0.196莫耳）中。滴加完後，混 合物在室溫擾摔4小時。混合物倒入冰水中，過據收集產 物4-(4-氟苯氧基）苯橫gf氯（18.6克，33%)並於空氣中乾燥。
製備例B 4-(3-甲基丁氧基）笨磺酸鈉 含4-堯基苯磺酸（10.0克，43」亳莫耳）及氳氧化鋼（3.3 克’ 83¾莫耳）之水（40毫升）溶液與食丨-碘^-甲基丁燒 (11.3氅升’ 86.4耄莫耳）之異丙醇（60毫升）溶液混合，且 所得混合物回流加熱2天。眞空下蒸除異丙醇。過滅收集 標題化合物1〇.〇克（87%)並以異丙醇洗滌。
製備例C 生-(3 -甲基丁氧基）笨墙醯氣 含4-(3-甲基丁氧基）苯磺酸鈉（2·5克，9·4毫莫耳）、亞罐 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X 297公釐） ---~~~ - c請先閲讀背面之注意事項香填寫本頁} 、\10 509668 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（21 ) 醯氯（10毫升）及5滴N，N-二甲基甲醯胺之混合物加熱回流5 小時。冷卻後，瘵除過量亞硫醯氣且殘留物置於乙酸乙酯 中、溶液於冰浴中冷卻並添加水。分離有機相並以水及食 鹽水洗。以硫酸鈉乾燥後，蒸除溶劑得油狀標題化合物 2.34克(95%)。
製備例D ϋ 2 —環戊基乙氣某、笑 含4·羥基苯磺酸（6·5克，？8·2.寒耳）及氫氧化鈉（2.2 克，55毫莫耳）之水（15毫升）落液與含2_(溴乙基）環戊烷 (15.0克，84.7毫莫耳）之異丙醇（40毫升）溶液混合，且所 得混合物回流加熱2天。眞空蒸除異丙醇，過濾收集標題 化合物4.7克（57%)並以異丙醇洗滌。 製備例Ε -甲基丁氧基）策錯醢1 含4-(2-%戊基乙氧基）冬>%故鈉（2.5克，86亳莫耳）、亞 續醯氯（15毫升）及數滴Ν，Ν·二甲基甲醯胺之混合物加熱回 流5小時。冷卻後，蒸除過量亞硫醯氯且殘留物置於Ζ酸 乙酯中、溶液於冰浴中冷卻並添加水。分離有機相並以水 及食鹽水洗。以硫酸鈉乾燥後，蒸除溶劑得油狀標題化合 物 2.24克（90%)。 α
製備例F 4 ’ -氟聯本基續酿氧 在攪拌及冰浴中，使氣磺酸（8.7毫升，〇 η贫瓦、、， • a 〇吴斗）滴加至 4-氟聯苯（10.2克，59毫莫耳）中。以冰冷卻繼續攪拌〇5小 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (諸先閱讀背面之注意事項奔填寫本頁) 訂 Φ. A7 ____B7 五、發明説明（22 ) ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 t，接著反應混合物倒至冰上。過濾收集所得沈澱並溶於 氣仿中。氣仿溶液以水及食鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥並濃 ’得白色固體。使所需產物4，_氟聯苯磺醯氯（43克， 27%)與4’-氟聯苯磺酸（不期望之副產物）分離，使後者自 乙酸乙酯中結晶並使剩餘物自己烷中結晶。
製備例G 生-(4-氟节氧基）苯績酸鋼 於含4-羥基苯磺酸（5.13克>，2^毫莫耳）之in氫氧化鈉 水落液（23毫升）中添加含4-氟苄基溴（3.3亳升，26.5亳莫 耳）之乙醇（2 0毫升）溶液。所得混合物加熱回流2天，冷卻 及靜置時，沈澱出白色固體。過濾收集沈澱之產物氟 τ氧基）苯磺酸鈉4 95克（74%)並以乙酸乙酯及***洗滌。 訂 製備例Η 氟苄氧基）笨磺醯氯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於含4-(4-氟苄氧基）苯磺酸鈉（〇·5克，164毫莫耳）之二 氣甲：fe (5毫升）漿液中添加五氣化磷（275亳克，ι·3毫莫 耳）。所得混合物加熱回流7小時。於泳浴中冷卻及以水 (15毫升）終止反應後，混合物以乙酸乙酯萃取。有機相以 食鹽水洗滌、以硫酸鈉乾燥並濃縮得白色固體之4_(4_氟苄 氧基）苯磺醯氯（130毫克，26%)。
製備例I 生-(4-氟苯氧基）苯續醯氣、 在室溫攪拌下，氣磺酸（9·7毫升，〇147莫耳）滴加至仁氯 苯氧基苯（12.6毫升，73·4毫莫耳）中。添加完成時，混合 -25 - 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 509668 Λ 7 _ Β7 五、發明説明（23 ) 物在室溫攪拌1小時接著倒入冰水中。過濾收集固體，於 空氣中乾燥並自石油醚及乙酸乙酯中再結晶’得4-(4-氯苯 氧基）苯磺醯氯（7.43克，33%)。 實例1 1-(4-甲氧苯磺醯基胺基）環戊烷毯,,,,,羥醯胺 ㈧於含1-胺基環戊烷羧酸（6·0克，46.5毫莫耳）及三乙 胺（14毫升，1〇〇毫莫耳）之二呤烷（90毫升）及水（90毫升）溶 液中添加4-甲氧基苯磺醯氯（10五克-，51.3毫莫耳）。所得 混合物在室溫攪拌4小時，以1Ν鹽酸水溶液酸化，並以乙 酸乙酯萃取兩次。合併之乙酸乙酯萃取液以食鹽水洗，以 硫酸鎂乾燥並濃縮得褐色固體，其以氯仿分散，得白色固 體之1-(4-甲氧基苯磺醯基胺基）環戊烷-1-羧酸，5·42克 (39%) 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (Β)於含1-(4-甲氧基苯磺醯基胺基）環戊烷-1-羧酸（4.65克， 15·2毫莫耳）及三乙胺（2.5毫升，17·9毫莫耳）之二氯甲烷 (120毫升）溶液中添加（苯幷***-1-基氧基）參（二甲胺基） 鳞六氟磷酸鹽（7.4克，16.3毫莫耳）。所'得混合物在室溫攪 拌2.5天。蒸除溶劑且殘留物置於乙酸乙酯中。溶液依序 以0.5Ν鹽酸水溶液、水及食鹽水洗滌。以硫酸鎂乾燥後， 瘵除溶劑’得黃色固體之1-(4-甲氧基苯續醯基胺基）環戊燒 羧酸苯幷***-1-基酯。此溶於N，N-二甲基甲醯胺（12〇毫升） 中並於所得溶液中添加二異丙基乙胺（5·3毫升，3〇毫莫耳） 及〇-苄基羥胺鹽酸鹽（3.2克，20亳莫耳）。混合物在5(TC油 浴中加熱20小時。蒸除溶劑並添加乙酸乙酯。過濾混合物 -26 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210x 297公釐） · ~~ 509668 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（24 ) 收集白色固體。濾液依序以〇·5Ν鹽酸水溶液、飽和碳酸氫 銅水落液及食鹽水洗滌。蒸除溶劑後，得固體，其與藉過 滤分離者合併並分散於乙酸乙酯中，得白色固體之^(‘甲 氧基苯磺醯基胺基）環戊烷-1-羧酸苄氧基醯胺，2.92克 (47%) 〇 (C)含1-(4-甲氧基苯磺醯基胺基）環戊烷-:^羧酸苄氧基醯胺 (1.50克，3.71毫莫耳）之甲醇（200毫升）溶液以5%鈀/硫酸鋇 (〇.75克）處理並在帕爾（？&1：1：)搖晃器中在3大氣壓下氫化3.5小 時。通過0 · 4 5微米耐綸濾紙移除觸媒並濃縮濾液，得白色固 體之1-(4-甲氧基苯續gf基胺基）環戊燒-1-痩酸經醯胺，1.13 克（97%)，MS ·· 313(M-1)。 依實例1之類似方法使用所示試劑，製備實例2-8之標題 化合物。 實例2 1-(4 -甲氧基苯橫醯基胺基）環己燒数酸巍醯胺 1-胺基環己烷-1-羧酸；4-甲氧基苯磺醯氯。MS : 327(M-1” … 實例3 144-(4-氟苯氧基）苯磺醯基胺基1環戊烷_ 1 -羧酸羥醯胺 1-胺基環戊烷-1-羧酸；4-(4-氟苯氧基）苯磺醯氯。MS : 393(^-1)。對(：181119卩^〇58.0.25 112〇分析計算値：€54.19，11 4.93，N 7.02，實測値：C 54·20，Η 5.13，N 7.08。、 實例4 1-「4-(4 -氣冬氧基）苯績g產基胺基1環己fe-l -複酸龜酿胺 -27- 本紙張尺度適/f]中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 509668 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 i、發明説明（25 ) 1-胺基環己烷-1-羧酸；4-(4-氟苯氧基）苯磺醯氣。自氯 仿再結晶。MP : 174°C ; MS : 407(M_1)。 實例5 144-(4-氟苯氧基）苯磺醯基胺基1環丙烷-1-羧酸羥醯胺 1-胺基環丙烷-1-羧酸；4-(4-氟苯氧基）苯磺醯氯。MP ·· 184°C ·’ MS 365(M-1);對 C16H15FN2〇5S ·· C 52·45，Η 4·13，N 7·65，實測値：C 52·20，Η 4·34，Ν 7·44。 實例6 '. . · Μ4、氟聯苯基-4-磺醯基胺基）環戊烷-1 -羧酸羥醯胺 1-胺基環戊烷-1-羧酸；4、氟聯苯基磺醯氯。自氯仿再結 晶。MP 159°C ; MS : 377(Μ·1)。 實例7 1-『4-(4 -氟苯乳基）苯續酿基胺基1環丁燒-1-複酸與酿胺 1-胺基環丁：fe-Ι -瘦酸；4-(氟苯氧基）苯續醯氯。MS : 379(M-1) 〇 實例8 1 -『4-(4-氟辛氧基）苯續醯基胺基1環呙垸幾酸與醮脖 1-胺基彡哀丙燒-l-叛酸；4-(4-氟节氧基）苯續釀氣。]yjs ·· 379(M-1)。 實例9 HI基-2-(4-甲氧基苯磺贐基胺基）-2-甲i丙醯胺 ㈧含2-胺基-2-甲基丙酸苄酯鹽酸鹽（12.0克，52.2毫莫耳） 及4-甲氧基苯磺醯氣（11·9克，57.6毫莫耳）之二号燒（1〇〇 毫升）及水（1 〇 〇愛升）溶液於冰浴中冷卻。添加三乙胺（1 8 2 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0X297公釐） (請先閱讀背面之注，意事項再填寫本頁) ^^1. 、1Τ A7 B7
(請先閱讀背面之注意事項再、填寫本頁} $升’ 0.13毫莫耳）。移開冰浴並使反應混合物在室溫攪拌 2天。眞空移除溶劑且殘留物置於乙酸乙酯及水中。分離 '^層並以乙故乙酯萃取2次。合併之有機層以飽和碳酸氫 鋼水溶液、1 N鹽酸水溶液及食鹽水洗滌。以硫酸鈉乾燥 後’蒸除溶劑得黃色油（丨9.3克）其一部份（10克）以矽膠上 層析以3 : 7乙酸乙g旨/己燒溶離，自乙酸乙酯/己燒中再結 晶後’得白色固體之2-(4-甲氧基苯磺醯基胺基）-2-甲基丙 酸苄酯，6.59克（67%)。
、1T (B)含2-(4-甲氧基苯磺醯基胺基）_2_甲基丙酸苄酯（15 克’ 4· 13亳莫耳）之乙醇（80毫升）溶液以1〇%鈀/碳（〇17克） 處理並於帕爾搖晃機中在3大氣壓下氫化1.5小時。經〇 45 微米耐倫濾紙移除觸媒並濃縮濾液，得白色固體之2_(仁甲 氧基苯磺醯基胺基）-2-甲基丙酸，1.09克（96%)。 (〇含2-(4-甲氧基苯磺醯基胺基）-2-曱基丙酸（1·〇8克， 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 3.95耄莫耳）之二氯甲貌（12〇毫升）溶液於冰浴中冷卻。依 序添加三乙胺（2.2毫升，15.8毫莫耳）、（苯幷***-1-基氧 基）參（二甲胺基）鳞六氟磷酸鹽（2·6克，5·88毫莫耳）及〇-节 基羥胺鹽酸鹽（〇·95克，5.59毫莫耳）：所得混合物在室溫 攪拌16小時。蒸除溶劑且殘留物置於乙酸乙酯中。溶液依 序以1Ν鹽酸水溶液、碳酸氫鈉飽和水溶液、水及食鹽水洗 滌。以硫酸鈉乾燥後，蒸除溶劑，得油狀物，在矽膠上層 析以1 : 2乙酸乙酯/己烷溶離後，得白色固體之所需產物 Ν-Τ氧基-2-(4-甲氧基苯續酿基胺基）-2-甲基丙醯胺（1.41 克，95%) 〇 (D)含N-苄氧基-2-(4-甲氧基苯磺醯基胺基）-2-甲基丙醯胺 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（ CNS ) A4規格（210X 297公釐） 509668 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（27 ) (1.40克，3.70毫莫耳）之甲醇（8〇毫升）溶液以5%!巴/硫酸 鋇（〇·75克）處理並在帕爾搖晃器中在3大氣壓下氫化丨· 5小 時。經由0 · 4 5微米耐倫濾紙移除觸媒並濃縮濾液，得白色 固體之N -羥基- 2-(4-甲氧基苯磺醯基胺基）_2_甲基丙醯 胺，1.06 克（100%)。MP : 122-125°C。MS ·· 289(M+1):對 C11H16N2O5S分析計算値：C，45.82 ; Η，5·59 ; N，9·72 ;實剛 値：C，45·88 ; Η，5·60 ; Ν，9·69。 依實例9之類似方法使用所示試劑夢備實例1042之標題 化合物。 f例1 0 氟苯氧基）笨磺醯基胺基ι·Ν_羥基_2_甲基丙醯胺 2-胺基-2-甲基丙酸苄酯鹽酸鹽；4-(4-氟苯氧基）苯磺醯 氯。MP ·· 133-134°C，MS ·· 369(M+1)，對 CMHnFNsCbS分析計算 ‘値：C，52.17 ; Η，4·65 ; N，7.60 ;實測値：C，52.21 ; Η，4.83 ; Ν，7.80。 實例1 1 Μι輕基-2-甲基甲基丁氣基）苯磺醯基胺基1丙醯胺 ~^...................... ~~ 胺基-2-甲基丙酸苄酯鹽酸鹽；4-(3-甲基丁氧基）-苯磺醯 氯，自乙酸乙酯/己烷再結晶，MP 126.5-128X：。MS : 343(M-1);對 Ci5H24N2〇5S分析計算値：c，52·31 ; Η，7.02 ; N，8.31 ;實 測値：C，52.30 ; Η，7.07 ; Ν，8J6。 實例1 2 2-[4-(2-環戊基乙氧基）笨確醯基胺基甲基丙醯胺 2-胺基-2-甲基丙酸苄酯鹽酸鹽；4-(2-環戊基乙氧基）苯磺 醯氯，自乙酸乙酯/己烷中再結晶。MP 126-127°C。MS : ___ -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0'乂297公藶） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 線一 509668 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（28 ) 369(M-1)，對 C17H26N2O5S分析計算値：c，55.12 ; Η，7.07 ; N， 7.56 ;實測値：C，55.46 ; Η，7.09 ; Ν，7.38。 實例1 3 Μι·象.基_2-『5·吡淀_-2·基嘍兮^磺醯基胺基）丙醯胺 (A)於含2-胺基-2-甲基丙酸（2.0克，19·4毫莫耳）之1N氫氧 化鈉水溶液（45毫升）及二嘮烷（45毫升）溶液中添加5_吡啶_ 2-基違吩-2-磺醯氣（8.41克，32·4亳莫耳）。所得混合物在 室溫攪拌1 6小時。再於反應混合物中添加i Ν氫氧化鈉水 落液（45亳升），再以***萃取。丟棄有機萃取物。水層以 1Ν鹽酸溶液酸化並以乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯部份以食鹽 水洗滌’以硫酸鎂乾燥並濃縮，得白色固體之甲基·2_ (5-吡咬>2-基嘍吩-2-磺醯基胺基）丙酸（2.18克，34%)。 ⑽於含2-甲基-2-( 5-吡啶-2-基噻吩-2-磺醯基胺基）丙酸 (1·60克，4·91亳莫耳）之二氯甲烷（16〇毫升）溶液中，添加 三乙胺（2·3亳升，16.5毫莫耳）、（苯幷***基氧基）參 (二甲胺基）鳞六氟磷酸鹽（2.4克，5.41毫莫耳）及〇-(2-三 甲基石夕燒基乙基）藉胺鹽酸鹽（〇·92克，5.41毫莫耳）。所得 混合物在室溫攪拌16小時。蒸除溶劑且殘留物置於乙酸乙 酉旨中。溶液以水、飽和碳酸氫鈉水溶液及食鹽水洗滌。以 硫酸鎂乾燥後，蒸除溶劑得白色泡沫，於矽膠上層析以 3 ·· 2乙酸乙酯/己烷溶離單離得所需產物2_甲基_2_(5_吡啶_ 2-基噻吩-2-磺醯基胺基(2-三甲基矽烷基乙氧基）丙 醯胺之白色固體（2 2 0毫克，1 〇 % )。 、 (0 2-甲基-2-(5-吡啶-2-基噻吩-2-磺醯基胺基）-N-(2-三甲 基石夕基乙氧基）丙醯胺（8〇亳克，〇18毫莫耳）溶於三氟乙 _____^ ·31- 本紙張尺度適财( CNS) A4^^( 21Qx 297公楚） (請先閱讀背面之注-ώ·思事唷I填寫本頁)
、1T 線麵 509668 A7 —- __ B7____ 五、發明説明（29 ) 酸中且所得溶液在室溫攪拌1 6小時。眞空下蒸除三氟乙 酸’以甲醇追洗，得黃色油之N-羥基-2 -甲基-2-(5-吡啶-2-基嘍吩-2-磺醯基胺基）丙酼胺（60毫克，97%)，其自乙 醇中結晶。MP 165-166〇C，MS : 342(M+1) 0 依實例13之類似方法使用所示試劑，製備實例14-15之標 題化合物。 實例1 4 -2-基嘧吩-2-磺醯基胺基）環戊烷-1-羧酸羥醯胺 1-胺基彡衣戊:t克-1-竣酸；5 -ρ比淀-2 -基0塞吩-2 -橫酿氯。 MS ： 368(M+1) 〇 實例1 5 氣苯氧基）苯磺醯基胺基1環丙烷-1 -羧酸羥醯胺 1-胺基環丙烷-1-羧酸；4-(4-氯苯氧基）苯磺醯氯。MS : 381(M-1) 〇 (請先閱讀背面之注·意事項-¾填寫本頁) 、τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐）

Claims (1)

  1. 509668 第8710Π96號專利申請案 A8 中文申請專利範圍修正本（9丄專2月)_思 .................. . D8X、申請專利範圍 公告本
    一種下式之化合物： 〇 R1 Η 0-Ν II I C-C- H R2
    或其醫藥上可接受鹽 其中 Rl&R2各獨立選自（Ci-CO烷基、或R1與R2可合而形 成（c^c：6)環烷基或苯并稠合之（C3-C6)環烷基環，其中 1個奴原子選擇性地被氧原子取代； Q為苯基、聯苯基、苯氧苯基、苯（c \ _ c 6)烷氧基 苯基、（C 3 - 6)環烷（c i - C 4 )烷氧基苯基、以及（5員或_ 6員）雜環（5員或-6員）雜環基，其中5員雜環係選自噻 吩、呋喃、與吡咯，而6員雜環則含有氮原子。 2 ·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中該化合物係選 自下列組群： 1-[4-(4-氟苯氧基）苯磺醯基胺基]環丙烷_丨_羧酸羥醯 胺； 1-[4-(4-氯苯氧基）苯磺醯基胺基]環丙烷_ι_羧酸羥醯 胺； 1-[4-(4-氟苯氧基）苯磺醯基胺基]環丁烷羧酸羥醯 胺； 1 [4-(4-氯苯氧基）苯磺醯基胺基]環丁烷“ί —複酸輕醯 胺； 本紙張尺巧财目S家標準(CNS)_ _:規格(2iG X 297公釐)-----
    裝
    50966^ 8 8 8 8 AB c D 六、申請專利範圍 1-[4-(4-氟苯氧基）苯磺醯基胺基]環戊烷-1-羧酸羥醯 胺； 1- [4-(4-氟苯氧基）苯磺醯基胺基]環己烷-1-羧酸羥醯 胺； 2- [4-(4-氟苯氧基）苯磺醯基胺基]-N-羥基-2-甲基丙醯 胺； 2-[4-(4-氯苯氧基）苯磺醯基胺基]-N-羥基-2-甲基丙醯 胺； N-羥基-2-甲基-2-(5-吡啶-2-基嘧吩-2-磺醯基胺基）丙 醯胺； 1 -(5-吡啶-2-基噻吩-2-磺醯基胺基）環戊烷-1 -羧酸羥 醯胺； 1-(4’-氟聯苯基-4-磺醯基胺基）環丙烷-1-羧酸羥醯 胺； 1 _(4’-氟聯苯基-4-磺醯基胺基）環丁烷-1-羧酸羥醯 胺； 1- (4’-氟聯苯基-4-磺醯基胺基）環戊烷-1-羧酸羥醯 胺； 2- [4-(2-環戊基乙氧基）苯磺醯基胺基]-N-羥基-2-甲基丙 醯胺。 3 · —種治療以母質金屬蛋白酶活性特徵化疾病之醫藥組合物，其 與標準NSAID'S及類似物，以及胞毒性抗癌劑組合，該組合 物包括有效治療量之根據申請專利範圍第1項之化合物作為活 性成份或其醫藥上可接受鹽及醫藥上可接受載體。 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
    六、申請專利範圍 ~ 一 4. 一種治療涉及腫瘤壞死因子（Tnf)產生的疾病之醫藥醫組合 物，其與標準NSAID，S及類似物，以及胞毒性抗癌劑組合， 藏組合物包括有效治療量之根據申請專利範圍第1項之化合物 作為活性成份或其醫藥上可接受鹽及醫藥上可接受載體。 5·根據申請專利範圍第3項之醫藥組合物，其中該疾病係選自下 列所組成之群組：關節炎、癌症、組織潰瘍、斑退化、再狹 窄、齒骨膜疾病、大泡性表皮鬆懈、鞏膜炎。 | 6.根據申請專利範圍第4項之醫藥組合物，其中該疾病係選自下 列所組成之群組：AIDS、敗血病、休克。 7.—種用於抑制哺乳類（含人類）中母質金屬蛋白酶活性之醫藥組 合物，包括有效抑制量之根據申請專利範園第丨項之化合物作 為活性成份及其醫藥上可接受載體。 8·—種用於抑制哺乳類（含人類）中腫瘤壞死因子（TNF)產生之醫 藥醫組合物，包括有效抑制量之根據申請專利範圍第丨項之化 合物作為活性成份及其醫藥上可接受載體。 本紙银尺度適用中國國家榡準(CNS) A4規格(210X297公釐)
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU746877B2 (en) * 1997-07-31 2002-05-02 Procter & Gamble Company, The Acyclic metalloprotease inhibitors
PA8469301A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimientos para la preparacion de acidos hidroxamicos.
GT199900044A (es) * 1998-04-10 2000-09-14 Procedimientos para preparar haluros de fenoxifenilsulfonilo.
PA8469601A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimiento para alquilar sulfonamidas impedidas estericamente
UA59453C2 (uk) * 1998-08-12 2003-09-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні гідроксипіпеколат гідроксамової кислоти як інгібітори матричних металопротеїназ
US6762178B2 (en) 1999-01-27 2004-07-13 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6200996B1 (en) 1999-01-27 2001-03-13 American Cyanamid Company Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6225311B1 (en) 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
US6313123B1 (en) 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
US6277885B1 (en) 1999-01-27 2001-08-21 American Cyanamid Company Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6326516B1 (en) 1999-01-27 2001-12-04 American Cyanamid Company Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
EP1147085B1 (en) 1999-01-27 2005-11-16 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors / tnf-alpha converting enzyme (tace) inhibitors
JP2002538136A (ja) 1999-03-03 2002-11-12 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー アルケニルおよびアルキニル含有メタロプロテアーゼ阻害剤
US6566381B1 (en) 1999-03-03 2003-05-20 The Procter & Gamble Company Hetero-substituted metalloprotease inhibitors
WO2000058280A1 (fr) * 1999-03-26 2000-10-05 Shionogi & Co., Ltd. Derives de sulfonamide carbocyclique
DE60003863T2 (de) 1999-03-31 2004-04-22 Pfizer Products Inc., Groton Dioxocyclopentylhydroxamsäure
DE60006523T2 (de) 1999-05-28 2004-08-12 Pfizer Products Inc., Groton `3-(arylsulfonylamino)-tetrahydropyran-3-carbonsäure hydroxamide
HN2000000052A (es) * 1999-05-28 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Hidroxiamidas de acidos 3- (arilsulfonilamino)- tetrahidrofuran-3-carboxilicos.
GB9918684D0 (en) * 1999-08-09 1999-10-13 Novartis Ag Organic compounds
IL138686A0 (en) * 1999-10-01 2001-10-31 Pfizer Prod Inc α- SULFONYLAMINO HYDROXAMIC ACID INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES FOR THE TREATMENT OF PERIPHERAL OR CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
US7141607B1 (en) 2000-03-10 2006-11-28 Insite Vision Incorporated Methods and compositions for treating and inhibiting retinal neovascularization
WO2001070691A1 (en) 2000-03-21 2001-09-27 The Procter & Gamble Company Heterocyclic side chain containing, n-substituted metalloprotease inhibitors
IL151124A0 (en) * 2000-03-21 2003-04-10 Procter & Gamble Heterocyclic side chain containing metalloprotease inhibitors
AU2001245862A1 (en) 2000-03-21 2001-10-03 The Procter & Gamble Company Difluorobutyric acid metalloprotease inhibitors
AU2001290131B2 (en) * 2000-09-29 2007-11-15 Topotarget Uk Limited Carbamic acid compounds comprising a sulfonamide linkage as HDAC inhibitors
EP1348443A4 (en) * 2000-12-08 2005-07-06 Takeda Pharmaceutical COMBINED MEDICINES
CA2433800C (en) 2001-01-05 2016-09-13 Pfizer Inc. Antibodies to insulin-like growth factor i receptor
GB0103303D0 (en) 2001-02-09 2001-03-28 Novartis Ag Organic compounds
WO2003000194A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
JP2005507937A (ja) 2001-11-01 2005-03-24 ワイス・ホールディングズ・コーポレイション マトリックスメタロプロテイナーゼおよびｔａｃｅ阻害剤としてのアレンアリールスルホンアミドヒドロキサム酸
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
AU2002361096A1 (en) * 2001-12-27 2003-07-15 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Hydroxamic acid derivative and mmp inhibitor containing the same as active ingredient
CA2472578A1 (en) * 2002-01-24 2003-07-31 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Anti-cancer combination and use thereof
DE10206404A1 (de) * 2002-02-14 2003-08-28 Gruenenthal Gmbh Synthese von substituierten Sulfonylaminen
BR0308162A (pt) 2002-03-01 2004-12-07 Pfizer Derivados de indolil-uréia de tienopiridinas úteis como agentes antiangiogênicos e métodos para o seu uso
PL401637A1 (pl) 2002-03-13 2013-05-27 Array Biopharma Inc. N3 alkilowane pochodne benzimidazolu jako inhibitory MEK
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
PL377713A1 (pl) 2002-12-19 2006-02-06 Pfizer Inc. Związki 2-(1H-indazol-6-iloamino)benzamidowe jako inhibitory kinaz białkowych użyteczne w leczeniu chorób oczu
AU2003304456A1 (en) 2002-12-23 2005-03-16 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid tace and matrix metalloproteinase inhibitors
JP2006517216A (ja) * 2003-02-11 2006-07-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 抗コリン作用剤とｔａｃｅ阻害剤に基づく新規な医薬組成物
AP2114A (en) 2003-02-26 2010-03-04 Sugen Inc Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
ATE412655T1 (de) 2003-08-29 2008-11-15 Pfizer Als neue antiangiogene mittel geeignete thienopyridinphenylacetamide und derivate davon
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
WO2005051302A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Array Biopharma Inc. Bicyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
DE602004028150D1 (de) * 2003-11-26 2010-08-26 Pfizer Prod Inc Aminopyrazolderivate als gsk-3-inhibitoren
ITFI20040174A1 (it) * 2004-08-03 2004-11-03 Protera S R L Derivati arilsolfonammidici dell'acido idrossammico ad azione inibitoria di metalloproteinasi
DK1786785T3 (da) 2004-08-26 2010-05-31 Pfizer Enantiomerisk rene aminoheteroaryl-forbindelser som proteinkinasehæmmere
MY146381A (en) 2004-12-22 2012-08-15 Amgen Inc Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
KR20080019236A (ko) 2005-05-18 2008-03-03 어레이 바이오파마 인크. Ｍｅｋ의 헤테로시클릭 억제제 및 그의 사용 방법
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
AU2006292278B2 (en) 2005-09-20 2012-03-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
KR20080104347A (ko) * 2006-03-29 2008-12-02 노파르티스 아게 선택적 히드록사메이트-기재 ｍｍｐ 억제제
WO2007121269A2 (en) 2006-04-11 2007-10-25 Ardea Biosciences, Inc. N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors
ATE483463T1 (de) 2006-04-18 2010-10-15 Ardea Biosciences Inc Pyridonsulfonamide und pyridonsulfamide als mek- hemmer
JP2010513263A (ja) 2006-12-15 2010-04-30 ファイザー・プロダクツ・インク ベンズイミダゾール誘導体
JP5491199B2 (ja) 2007-01-19 2014-05-14 アルデア バイオサイエンシズ，インコーポレイティド Ｍｅｋのインヒビター
WO2008129380A1 (en) 2007-04-18 2008-10-30 Pfizer Products Inc. Sulfonyl amide derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US8530463B2 (en) 2007-05-07 2013-09-10 Hale Biopharma Ventures Llc Multimodal particulate formulations
TWI446905B (zh) * 2007-06-05 2014-08-01 Sanofi Aventis 經取代之苯甲醯基胺基－氫茚－２－羧酸及相關化合物
CA2694646C (en) 2007-07-30 2017-09-05 Ardea Biosciences, Inc. Combinations of mek inhibitors and raf kinase inhibitors and uses thereof
CN101945870B (zh) 2007-12-19 2012-10-03 健泰科生物技术公司 5-苯氨基咪唑并吡啶和使用方法
CN101945875B (zh) 2007-12-21 2013-04-24 健泰科生物技术公司 氮杂吲嗪及其使用方法
EP3613743B1 (en) 2008-01-04 2022-03-16 Intellikine, LLC Processes for the preparation of 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine derivatives
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
US8637542B2 (en) 2008-03-14 2014-01-28 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
CA2756690C (en) 2008-03-28 2016-08-16 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
CN102124009B (zh) 2008-07-08 2014-07-23 因特利凯公司 激酶抑制剂及其使用方法
US8476410B2 (en) 2008-10-16 2013-07-02 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Fully human antibodies to high molecular weight-melanoma associated antigen and uses thereof
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
JP5977522B2 (ja) 2009-02-05 2016-08-24 イミュノジェン・インコーポレーテッド 新規ベンゾジアゼピン誘導体
AU2010210986A1 (en) 2009-02-09 2011-08-25 Supergen, Inc. Pyrrolopyrimidinyl Axl kinase inhibitors
EP2400985A2 (en) 2009-02-25 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination of an either an anti-igf-1r antibody or an igf binding protein and a small molecule igf-1r kinase inhibitor
EP2400990A2 (en) 2009-02-26 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo
TW201035088A (en) 2009-02-27 2010-10-01 Supergen Inc Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
EP2401614A1 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US8465912B2 (en) 2009-02-27 2013-06-18 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
CA2756566A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Dihydropyridin sulfonamides as mek inhibitors
CA2760791C (en) 2009-05-07 2017-06-20 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US20120128670A1 (en) 2009-07-31 2012-05-24 OSI Pharmaceuticals, LLC mTOR INHIBITOR AND ANGIOGENESIS INHIBITOR COMBINATION THERAPY
EP2467141B1 (en) 2009-08-17 2018-10-31 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2011027249A2 (en) 2009-09-01 2011-03-10 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
WO2011047055A2 (en) 2009-10-13 2011-04-21 Allostem Therapeutics Llc Novel mek inhibitors, useful in the treatment of diseases
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
EA027123B1 (ru) 2009-11-05 2017-06-30 Ризен Фармасьютикалз С.А. Ингибиторы киназы pi3k
JP5841072B2 (ja) 2010-02-10 2016-01-06 イミュノジェン・インコーポレーテッド Ｃｄ２０抗体およびその使用
ES2753748T3 (es) 2010-02-12 2020-04-14 Pfizer Sales y polimorfos de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino}metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona
CA2783656A1 (en) 2010-03-03 2011-09-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
EP2542893A2 (en) 2010-03-03 2013-01-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
EP2571878B1 (en) 2010-05-17 2018-10-17 Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridine compounds as modulators of protein kinases
US8604032B2 (en) 2010-05-21 2013-12-10 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
CN103068851B (zh) 2010-06-16 2015-03-11 高等教育联邦***-匹兹堡大学 内质蛋白的抗体及其用途
FR2962649A1 (fr) 2010-07-19 2012-01-20 Conservatoire Nat Arts Et Metiers Traitement d'une pathologie liee a un effet excessif du tnf par un compose de benzene sulfonamide
WO2012052948A1 (en) 2010-10-20 2012-04-26 Pfizer Inc. Pyridine- 2- derivatives as smoothened receptor modulators
WO2012064973A2 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
TWI674262B (zh) 2011-01-10 2019-10-11 美商英菲尼提製藥股份有限公司 製備異喹啉酮之方法及異喹啉酮之固體形式
US20140037642A1 (en) 2011-02-02 2014-02-06 Amgen Inc. Methods and compositions relating to inhibition of igf-1r
SG10201601046QA (en) 2011-02-15 2016-03-30 Immunogen Inc Cytotoxic benzodiazepine derivatives
US20120214830A1 (en) 2011-02-22 2012-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
EP2678016B1 (en) 2011-02-23 2016-08-10 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
US9150644B2 (en) 2011-04-12 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II
DK2699598T3 (en) 2011-04-19 2019-04-23 Pfizer COMBINATIONS OF ANTI-4-1BB ANTIBODIES AND ADCC-INducing ANTIBODIES FOR TREATMENT OF CANCER
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
CN107337659A (zh) 2011-05-04 2017-11-10 理森制药股份公司 作为蛋白激酶调节剂的新颖化合物
EP3415139B8 (en) 2011-06-14 2022-05-18 Neurelis, Inc. Administration of benzodiazepine
KR20140063605A (ko) 2011-07-19 2014-05-27 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 헤테로사이클릭 화합물 및 그의 용도
AU2012284088B2 (en) 2011-07-19 2015-10-08 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3812387A1 (en) 2011-07-21 2021-04-28 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
RU2014111823A (ru) 2011-08-29 2015-10-10 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Гетероциклические соединения и их применения
CA2847540C (en) 2011-09-22 2016-05-17 Pfizer Inc. Pyrrolopyrimidine and purine derivatives
WO2013049332A1 (en) 2011-09-29 2013-04-04 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
EP3275902A1 (en) 2011-10-04 2018-01-31 IGEM Therapeutics Limited Ige anti-hmw-maa antibody
AU2012335247A1 (en) 2011-11-08 2014-05-29 Pfizer Inc. Methods of treating inflammatory disorders using anti-M-CSF antibodies
EP2817004B1 (en) 2012-02-22 2018-04-11 The Regents of The University of Colorado, A Body Corporate Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof
US9452215B2 (en) 2012-02-22 2016-09-27 The Regents Of The University Of Colorado Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof
AP3908A (en) 2012-03-30 2016-11-24 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel 3,5-disubstituted-3H-imidazo[4,5-B]pyridine and 3,5-disubstituted-3H-[1,2,3]triazolo [4,5-B] pyridine compounds as modulators of C-met protein kinases
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2859017B1 (en) 2012-06-08 2019-02-20 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
US9732161B2 (en) 2012-06-26 2017-08-15 Sutro Biopharma, Inc. Modified Fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use
WO2014031566A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
KR102182800B1 (ko) 2012-08-31 2020-11-25 서트로 바이오파마, 인크. 아지도 기를 포함하는 변형된 아미노산
EP2909181B1 (en) 2012-10-16 2017-08-09 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 modulators and methods for their use
NZ744567A (en) 2012-11-01 2020-03-27 Infinity Pharmaceuticals Inc Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
US9901647B2 (en) 2013-02-28 2018-02-27 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
EP2961434A2 (en) 2013-02-28 2016-01-06 ImmunoGen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
EP2970205B1 (en) 2013-03-14 2019-05-08 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Jak2 and alk2 inhibitors and methods for their use
TW201524952A (zh) 2013-03-15 2015-07-01 Araxes Pharma Llc Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之共價抑制劑
NZ629037A (en) 2013-03-15 2017-04-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
US9745319B2 (en) 2013-03-15 2017-08-29 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the GTPase K-Ras G12C
UY35464A (es) 2013-03-15 2014-10-31 Araxes Pharma Llc Inhibidores covalentes de kras g12c.
CN105246482A (zh) 2013-03-15 2016-01-13 因特利凯有限责任公司 激酶抑制剂的组合及其用途
RU2019134551A (ru) 2013-05-30 2019-11-22 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Лечение злокачественных опухолей с использованием модуляторов изоформ pi3-киназы
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
US9764039B2 (en) 2013-07-10 2017-09-19 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
PT3052096T (pt) 2013-10-03 2018-04-04 Kura Oncology Inc Inibidores de erk e métodos de utilização
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
HUE057734T2 (hu) 2013-10-04 2022-06-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterociklusos vegyületek és alkalmazásuk
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
JP6559123B2 (ja) 2013-10-10 2019-08-14 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓｇ１２ｃの阻害剤
US9840493B2 (en) 2013-10-11 2017-12-12 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
US20160244452A1 (en) 2013-10-21 2016-08-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
MX2016014143A (es) 2014-04-30 2017-02-15 Pfizer Derivados de diheterociclo enlazado a cicloalquilo.
CA2949793C (en) 2014-06-19 2024-02-27 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds for kinase inhibition
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
CN106999578B (zh) 2014-07-31 2022-03-04 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) 针对epha4的人类单克隆抗体和其用途
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
WO2016049568A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of ras
ES2826443T3 (es) 2014-09-25 2021-05-18 Araxes Pharma Llc Inhibidores de proteínas mutantes KRAS G12C
JP6621477B2 (ja) 2014-12-18 2019-12-18 ファイザー・インク ピリミジンおよびトリアジン誘導体ならびにａｘｌ阻害薬としてのそれらの使用
TW201702232A (zh) 2015-04-10 2017-01-16 亞瑞克西斯製藥公司 經取代之喹唑啉化合物及其使用方法
CA2982360A1 (en) 2015-04-15 2016-10-20 Liansheng Li Fused-tricyclic inhibitors of kras and methods of use thereof
KR20180018507A (ko) 2015-04-20 2018-02-21 톨레로 파마수티컬스, 인크. 미토콘드리아 프로파일링에 의한 알보시딥에 대한 반응 예측
WO2016178876A2 (en) 2015-05-01 2016-11-10 Cocrystal Pharma, Inc. Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
MX2017014645A (es) 2015-05-18 2018-01-23 Tolero Pharmaceuticals Inc Profarmacos de alvocidib que tienen una biodisponibilidad aumentada.
AR104020A1 (es) 2015-06-04 2017-06-21 Kura Oncology Inc Métodos y composiciones para inhibir la interacción de menina con proteínas mill
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
WO2017024073A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies for treatment of cancer
US10975071B2 (en) 2015-09-28 2021-04-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356339A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058805A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058768A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10875842B2 (en) 2015-09-28 2020-12-29 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058728A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058792A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017070256A2 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Araxes Pharma Llc Method for screening inhibitors of ras
TW201726656A (zh) 2015-11-16 2017-08-01 亞瑞克西斯製藥公司 包含經取代雜環基團之２－經取代喹唑啉化合物及其使用方法
KR20180100125A (ko) 2015-12-03 2018-09-07 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. Mtap 널 암을 치료하기 위한 mat2a 억제제
WO2017100546A1 (en) 2015-12-09 2017-06-15 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
KR20180104106A (ko) 2016-01-27 2018-09-19 서트로 바이오파마, 인크. anti-CD74 항체 접합체, anti-CD74 항체 접합체를 포함하는 조성물 및 anti-CD74 항체 접합체의 이용 방법
ES2695533T3 (es) 2016-02-01 2019-01-08 Galderma Res & Dev Compuestos de bencenosulfonamida, método para su síntesis y uso de los mismos en medicina y cosméticos
RS64261B1 (sr) 2016-03-16 2023-07-31 Kura Oncology Inc Supstituisani derivati tieno[2,3-d]pirimidina kao inhibitori menin-mll i načini upotrebe
BR112018068702A2 (pt) 2016-03-16 2019-01-15 Kura Oncology Inc inibidores bicíclicos em ponte de menin-mll e métodos de uso
WO2017172979A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
JP2019516700A (ja) 2016-05-12 2019-06-20 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ａｓｈ１ｌ阻害剤及びそれを用いた治療方法
WO2017201302A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 The University Of Chicago Btk mutation and ibrutinib resistance
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
AU2017321973A1 (en) 2016-09-02 2019-03-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating B cell disorders
WO2018064510A1 (en) 2016-09-29 2018-04-05 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2018068017A1 (en) 2016-10-07 2018-04-12 Araxes Pharma Llc Heterocyclic compounds as inhibitors of ras and methods of use thereof
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
CN110234659A (zh) 2016-12-19 2019-09-13 特雷罗药物股份有限公司 用于敏感性分析的分析肽和方法
MA47107B1 (fr) 2016-12-22 2021-11-30 Amgen Inc Dérivés de benzisothiazole, isothiazolo[3,4-b]pyridine, quinazoline, phthalazine, pyrido[2,3-d]pyridazine et pyrido[2,3-d]pyrimidine en tant qu'inhibiteurs de kras g12c pour le traitement de cancer du poumon, du pancréas ou de l'intestin
CN110461872B (zh) 2017-01-26 2023-09-26 再鼎医药(上海)有限公司 Cd47抗原结合单元及其用途
JP7327802B2 (ja) 2017-01-26 2023-08-16 アラクセス ファーマ エルエルシー 縮合ヘテロ－ヘテロ二環式化合物およびその使用方法
US11274093B2 (en) 2017-01-26 2022-03-15 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
US20200385364A1 (en) 2017-01-26 2020-12-10 Araxes Pharma Llc Fused n-heterocyclic compounds and methods of use thereof
EP3573964A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
EP3573970A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
US11279689B2 (en) 2017-01-26 2022-03-22 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1 yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as KRAS G12C modulators for treating cancer
US11944627B2 (en) 2017-03-24 2024-04-02 Kura Oncology, Inc. Methods for treating hematological malignancies and Ewing's sarcoma
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
BR112019024674A2 (pt) 2017-05-25 2020-06-16 Araxes Pharma Llc Inibidores covalentes da kras
EP3630747A1 (en) 2017-05-25 2020-04-08 Araxes Pharma LLC Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras
JP2020521741A (ja) 2017-05-25 2020-07-27 アラクセス ファーマ エルエルシー がんの処置のための化合物およびその使用の方法
US11542248B2 (en) 2017-06-08 2023-01-03 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins
EP3658588A1 (en) 2017-07-26 2020-06-03 Sutro Biopharma, Inc. Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma
IL272512B (en) 2017-09-08 2022-07-01 Amgen Inc kras g12c inhibitors and methods of using them
US11497756B2 (en) 2017-09-12 2022-11-15 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib
EP3684814A1 (en) 2017-09-18 2020-07-29 Sutro Biopharma, Inc. Anti-folate receptor alpha antibody conjugates and their uses
TW201920170A (zh) 2017-09-20 2019-06-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 經取代之menin-mll 抑制劑及使用方法
US20200237766A1 (en) 2017-10-13 2020-07-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 activators in combination with reactive oxygen species for treatment of cancer
JP7424637B2 (ja) 2017-11-10 2024-01-30 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ａｓｈ１ｌ分解剤及びそれを用いた治療方法
JP7414282B2 (ja) 2017-12-07 2024-01-16 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ｎｓｄファミリー阻害物質及びそれによる治療の方法
BR112020020246A8 (pt) 2018-04-05 2022-10-18 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Inibidores de cinase axl e uso dos mesmos
CA3098574A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
MX2020011582A (es) 2018-05-04 2020-11-24 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y metodos para su uso.
US10988485B2 (en) 2018-05-10 2021-04-27 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
ES2938987T3 (es) 2018-06-01 2023-04-18 Amgen Inc Inhibidores de KRAS G12c y métodos de uso de los mismos
CN112533581A (zh) 2018-06-07 2021-03-19 密歇根大学董事会 Prc1抑制剂及用其进行治疗的方法
US20190375749A1 (en) 2018-06-11 2019-12-12 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
US11285156B2 (en) 2018-06-12 2022-03-29 Amgen Inc. Substituted piperazines as KRAS G12C inhibitors
CN112512597A (zh) 2018-07-26 2021-03-16 大日本住友制药肿瘤公司 用于治疗与acvr1表达异常相关的疾病的方法以及用于此的acvr1抑制剂
WO2020028706A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Araxes Pharma Llc Heterocyclic spiro compounds and methods of use thereof for the treatment of cancer
EP3852811A1 (en) 2018-09-17 2021-07-28 Sutro Biopharma, Inc. Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates
CN113207291A (zh) 2018-10-24 2021-08-03 亚瑞克西斯制药公司 2-(2-丙烯酰基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-6-(1h-吲唑-4-基)苄腈衍生物及相关化合物作为用于抑制肿瘤转移的g12c突变kras蛋白的抑制剂
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
WO2020106640A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
MX2021005924A (es) 2018-11-29 2021-06-30 Araxes Pharma Llc Compuestos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento del cancer.
CA3119807A1 (en) 2018-12-04 2020-06-11 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Cdk9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer
CA3123871A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2020132651A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
EP3898592A1 (en) 2018-12-20 2021-10-27 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
MX2021007158A (es) 2018-12-20 2021-08-16 Amgen Inc Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a.
CA3127502A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
WO2020180768A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
KR20210146288A (ko) 2019-03-01 2021-12-03 레볼루션 메디슨즈, 인크. 이환식 헤테로사이클릴 화합물 및 이의 용도
JP2022525149A (ja) 2019-03-20 2022-05-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病（ａｍｌ）の処置
KR20210141621A (ko) 2019-03-22 2021-11-23 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. Pkm2 조정제를 포함하는 조성물 및 그를 사용한 치료 방법
WO2020227105A1 (en) 2019-05-03 2020-11-12 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
BR112021023277A2 (pt) 2019-05-21 2022-01-04 Amgen Inc Formas em estado sólido
JP2022539208A (ja) 2019-07-03 2022-09-07 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド チロシンキナーゼ非受容体１（ｔｎｋ１）阻害剤およびその使用
AU2020324406A1 (en) 2019-08-02 2022-03-17 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
JP2022542394A (ja) 2019-08-02 2022-10-03 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
CA3146693A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
AU2020325115A1 (en) 2019-08-02 2022-03-17 Amgen Inc. Pyridine derivatives as KIF18A inhibitors
WO2021067215A1 (en) 2019-09-30 2021-04-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Piperidine compounds as menin inhibitors
MX2022004656A (es) 2019-10-24 2022-05-25 Amgen Inc Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer.
WO2021086833A1 (en) 2019-10-28 2021-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
CN115551500A (zh) 2019-10-31 2022-12-30 大鹏药品工业株式会社 4-氨基丁-2-烯酰胺衍生物及其盐
CN114867735A (zh) 2019-11-04 2022-08-05 锐新医药公司 Ras抑制剂
AU2020379734A1 (en) 2019-11-04 2022-05-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202132315A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ras 抑制劑
CN114901662A (zh) 2019-11-08 2022-08-12 锐新医药公司 双环杂芳基化合物及其用途
AR120456A1 (es) 2019-11-14 2022-02-16 Amgen Inc Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras
US20230192681A1 (en) 2019-11-14 2023-06-22 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
CN114980976A (zh) 2019-11-27 2022-08-30 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
CA3163703A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 Steve Kelsey Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
WO2021178597A1 (en) 2020-03-03 2021-09-10 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
WO2021207310A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
TW202204333A (zh) 2020-04-08 2022-02-01 美商阿吉歐斯製藥公司 Menin抑制劑及治療癌症之使用方法
WO2021215544A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
US20230181536A1 (en) 2020-04-24 2023-06-15 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
CN115916194A (zh) 2020-06-18 2023-04-04 锐新医药公司 用于延迟、预防和治疗针对ras抑制剂的获得性抗性的方法
CA3185209A1 (en) 2020-07-10 2021-01-27 Alyssa WINKLER Gas41 inhibitors and methods of use thereof
JP7373664B2 (ja) 2020-07-15 2023-11-02 大鵬薬品工業株式会社 腫瘍の治療に使用されるピリミジン化合物を含む組み合わせ
CN116209438A (zh) 2020-09-03 2023-06-02 锐新医药公司 使用sos1抑制剂治疗具有shp2突变的恶性疾病
CN116457358A (zh) 2020-09-15 2023-07-18 锐新医药公司 作为ras抑制剂以治疗癌症的吲哚衍生物
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
TW202241885A (zh) 2020-12-22 2022-11-01 大陸商上海齊魯銳格醫藥研發有限公司 Ｓｏｓ１抑制劑及其用途
KR20230170039A (ko) 2021-04-13 2023-12-18 뉴베일런트, 아이엔씨. Egfr 돌연변이를 지니는 암을 치료하기 위한 아미노-치환된 헤테로사이클
KR20240004659A (ko) 2021-04-30 2024-01-11 셀진 코포레이션 감마 세크레타제 억제제(gsi)와 병용하여 항-bcma 항체-약물 접합체(adc)를 사용하는 병용 요법
TW202309052A (zh) 2021-05-05 2023-03-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
IL308195A (en) 2021-05-05 2024-01-01 Revolution Medicines Inc RAS inhibitors for cancer treatment
EP4347041A1 (en) 2021-05-28 2024-04-10 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Small molecule inhibitors of kras mutated proteins
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023056589A1 (en) 2021-10-08 2023-04-13 Servier Pharmaceuticals Llc Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023211812A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Nested Therapeutics, Inc. Heterocyclic derivatives as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
US20240058465A1 (en) 2022-06-30 2024-02-22 Sutro Biopharma, Inc. Anti-ror1 antibody conjugates, compositions comprising anti ror1 antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibody conjugates
WO2024010925A2 (en) 2022-07-08 2024-01-11 Nested Therapeutics, Inc. Mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5506242A (en) 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
ATE212619T1 (de) * 1996-10-22 2002-02-15 Upjohn Co Alpha-amino sulfonyl hydroxamsäure als matrix metalloproteinase inhibitoren
ES2190115T3 (es) * 1997-11-12 2003-07-16 Darwin Discovery Ltd Derivados de acido hidroxamico y carboxilico con actividad inhibidora de mmp y tnf.
IL127496A0 (en) * 1997-12-19 1999-10-28 Pfizer Prod Inc The use of MMP inhibitors for the treatment of ocular angiogenesis
ES2220004T3 (es) * 1998-04-10 2004-12-01 Pfizer Products Inc. Derivados del acido ciclobutil-ariloxiarilsulfonilaminohidroxamico.
PA8469501A1 (es) * 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico

Also Published As

Publication number Publication date
ES2202796T3 (es) 2004-04-01
PA8445801A1 (es) 2000-05-24
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DE69817801D1 (en) 2003-10-09
US6303636B1 (en) 2001-10-16
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HRP980058A2 (en) 1998-12-31
GT199800025A (es) 1999-07-24

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