FR2962649A1 - Traitement d'une pathologie liee a un effet excessif du tnf par un compose de benzene sulfonamide - Google Patents

Traitement d'une pathologie liee a un effet excessif du tnf par un compose de benzene sulfonamide Download PDF

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Matthieu Montes
Hadley Mouhsine
Helene Guillemain
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Abstract

Un composé de benzène sulfonamide de formule I ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation dans une méthode de traitement d'une pathologie liée à un effet excessif du TNF et pour son utilisation dans une méthode de traitement du corps humain ou animal.

Description

Titre : Traitement d'une patholoqie liée à un effet excessif du TNF par un composé de benzène sulfonamide
La présente invention concerne des composés de benzène sulfonamide pour leur utilisation dans une méthode de traitement d'une pathologie liée à un effet excessif du TNF. Sur le plan pharmacologique, les effets du TNF alpha peuvent être soit bénéfiques et il faut les renforcer, soit excessifs et il serait souhaitable de les 10 réduire. Un certain nombre de pathologies liées à l'excès de TNF alpha (tumor necrosis factor) restent un problème. On peut citer en particulier le choc septique. Le TNF alpha est aussi impliqué dans la maladie de Crohn, l'insuffisance cardiaque et l'athérosclérose. Il joue aussi un rôle important dans la polyarthrite 15 rhumatoïde. On considère qu'il y a trois voies pour s'opposer au TNF : diminuer sa production, le neutraliser et bloquer ses cibles. La thalidomide diminue la production de TNF alpha in vitro et in vivo. Mais elle provoque, lorsqu'elle est prise par des femmes enceintes, de très 20 nombreuses malformations. C'est un produit tératogène. Outre son effet tératogène, la thalidomide en administration prolongée est à l'origine de neuropathies. Un anti-inflammatoire stéroïdien, la dexaméthasone, diminue aussi la libération de TNF. Les anticorps monoclonaux anti-TNF se lient au TNF, le neutralisent 25 et bloquent son action. Les malades traités par l'infliximab pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de la maladie de Crohn et de la spondylarthrite ankylosante peuvent être sujets à des réactions du système immuniatire contre l'infleximab. L'adalimumab est un anticorps monoclonal humanisé anti TNF alpha qui diminue ce type de réaction. Les récepteurs solubles du TNF peuvent aussi 30 se fixer sur le TNF et l'empêcher d'agir. L'étanercept est utilisé dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et de la spondylarthrite ankylosante. Mais, comme les anticorps monocloanux, les récepteurs solubles ant-TNF peuvent être associés à des effets indésirables comme des infections (tuberculose, autres) ou l'apparition de certains cancers. En résumé, ces approches ont considérablement amélioré le traitement des maladies inflammatoires chroniques et montrent que l'inhibition du TNF alpha est un moyen important pour traiter ces maladies. Toutefois, ces produits présentent de sérieux inconvénients: ils nécessitent l'injection sous-cutanée ou intraveineuse du produit toutes les deux à quatre semaines et ils peuvent induire des effets secondaires rares (1%) mais graves (tuberculose, lymphomes).
C'est pourquoi on recherche toujours des petites molécules destinées à lutter contre les effets néfastes du TNF alpha, car elles montrent plusieurs avantages: 1. ils peuvent être absorbés par voie orale et par conséquent permettre une meilleure observance du traitement par le patient et une meilleure pénétration des tissus, 2. Ils n'ont pas ou moins de risque d'immunogénicité indésirables, 3. Le traitement peut être arrêté et le produit disparaît immédiatement en cas d'effets secondaires indésirables. C'est pourquoi on recherche toujours de nouveaux médicaments destinés à lutter contre les effets néfastes du TNF alpha. Par ailleurs, on connaît bien les composés de composés de benzène 20 sulfonamide de formule I O I I 1 N-R1 O R2 (I) dans laquelle R1 représente 25 - un atome d'hydrogène, - un groupe - CR4 - CO- R3, dans lequel R4 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle en C1-05 et R3 représente un groupement organique renfermant de 6 à 30 atomes de carbone dont un ou plusieurs cycles ou hétérocycles, saturés ou insaturés, 5 10 15 25 30 fusionnés ou non, optionnellement substitués par un ou plusieurs substituants, de préférence 1, 2 ou 3, notamment 1 ou 2 substituants choisis parmi les radicaux alkyle en C1-05, alcényle en C1-05, halogéno, cycloalkyle en C3-C8 alcoxy en C1-05, alkylthio en C1-05 , alkylsulfonyle en C1-05 acyle, amino nitro, alkylamino en C1-05 di(alkyl en C1-05)amino, acylamino, - un groupe benzofurane, de préférence 5- benzofurane ou naphtofurane, de préférence 5- naphtofurane optionnellement substitué par un ou plusieurs substituants, de préférence 1, 2 ou 3, notamment 1 ou 2 substituants choisis parmi les radicaux alkyle en C1-05, alcényle en C1-05, halogéno, cycloalkyle en C3-C8 alcoxy en C1-05, alkylthio en C1-05 , alkylsulfonyle en Cl-05 acyle, amino nitro, alkylamino en C1-C6 di(alkyl en C1-C6)amino, acylamino, - un groupe choisi parmi a Cu d e R2 représente - un atome d'hydrogène, - un groupe phényl ou cycloalkyle en C4-C7 optionnellement substitué par un ou plusieurs substituants, de préférence 1, 2 ou 3, notamment 1 ou 2 substituants choisis parmi les radicaux alkyle en C1-05, alcényle en C1-05, halogéno, cycloalkyle en C3-C8, alcoxy en C1-05, alkylthio en C1-05 , aikylsulfonyle en C1-05, acyle, amino, nitro, alkylamino en C1-C6, di(alkyl en C1-C6)amino, acylamino, deux substituants en méta l'un de l'autre pouvant former un cycle ledit groupe étant directement relié à l'azote, ou relié par un groupe -(CH2)n- où n= 1, 2 ou 3, de préférence 1 ou 2, étant entendu que R1 et R2 ne peuvent en même temps représenter l'hydrogène, X représente un atome d'hydrogène ou un ou plusieurs substituants, de 25 préférence 1, 2 ou 3, notamment 1 ou 2 substituants choisis parmi les radicaux alkyle en C1-05, alcényle en C1-05, halogéno, cycloalkyle en C3-C8 30 alcoxy en C1-05, alkylthio en C1-05 , aikylsulfonyle en C1-05 acyle, amino nitro, alkylamino en C1-C6 di(alkyl en C1-C6)amino, acylamino, ainsi que les composés suivants pour lesquels R2 = H: le composé pour lequel X= 2-méthyl et 5- et R1 = 04j a CH1 of N le composé pour lequel X= 4- et R1 = le composé pour lequel X= 4- et R1 = a c H3 o le composé pour lequel X= 4- et R1 = CH3 Il 5 -N I[ H le composé pour lequel X= 3- ° et R1 = 7 N N le composé pour lequel X= 2-méthyl et 5- et R1 = ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Ces composés sont connus et disponibles dans le commerce auprès de ChemBridge Corporation (www.chembridge.com). Ces composés peuvent être préparés selon des méthodes bien connues. On peut citer notamment Lemaire et al, Eur J Org Chem 13, 2840 :2847 (2004), et Adams, R and Whitaker, L, J Am Chem Soc (1953),78 :658-663 montrant comment différents acides benziniques ou dérivés de méthylènes actifs mis en présence de p-quinonemonobenzenesulfonimide ou de naphtoquinonemonobenzenesulfonimides en milieu acide, forment respectivement des dérivés benzofuranes ou naphtofuranes. L'expression "alkyle en C1-05" désigne un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone inclus, comme les groupes méthyle, éthyle, propyle, 1-propyle, 2-propyle, 1-butyle, 2-butyle, 2-méthyl-2-propyle et 2-méthyl-1-propyle, de préférence méthyle ou éthyle, De façon similaire, "alcényle en C2-5" et "alcynyle en C2-05" désignent respectivement de tels groupes ayant de 2 à 5 atomes de carbone inclus. Halogèno signifie fluoro, chloro, bromo ou iodo. L'expression "cycloalkyle en C3-C8" désigne un carbocycle monocyclique ou bicyclique de 3 à 8 atomes de carbone, comprenant, mais sans y être limité, les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle et cyclooctyle. Les expressions alcoxy en C1-05, alkylthio en C1-05 et alkylsulfonyle en C1-05, désignent de tels groupes dans lesquels le groupe alkyle en C1-05 est tel que défini ci-dessus. Le terme "acyle" signifie -CO-alkyle où le groupe alkyle est un alkyle en C1-05 tel que défini ci-dessus. 25 "Amino" signifie NH2. "Alkylamino en C1-05" signifie -NH-alkyle et "di(alkyl en C1-05)amino" signifie -N-(alkyle)2 où le groupe alkyle est un alkyle en C1-05 tel que défini ci-dessus. "Acylamino" signifie -NH-acyle où acyle a la définition ci-dessus. Le groupement organique renfermant de 6 à 30 atomes de carbone dont un ou plusieurs cycles ou hétérocycles, saturés ou insaturés, fusionnés ou non peut comprendre comme cycles ou hétérocycles des groupes phényl, des groupes hétérocycliques mono- ou bicycliques contenant au moins un atome N, S ou O, comme les groupes furyle, pyrrolyle, thiényle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, imidazolyle, pyridyle, pyrimidyle, tétrazolyle, benzofuranyle, benzothiényle, benzimidazolyle, indolyle. Des hétérocycles préférés sont des aryles monocycliques. On préfère spécialement les groupes thiényle et pipéridinyle.
Des groupements organiques renfermant de 6 à 30 atomes de carbone dont un ou plusieurs cycles ou hétérocycles, saturés ou insaturés, fusionnés ou non préférés sont des groupements phényl, benzyl, phénéthyl, pipérazinyl, phénylpipérazinyl, phénylamino, benzylamino, benzo(c)pipéridinyl. Leurs substituants préférés sont des groupements alkyle en C1-05, alcényle en C1-05, halogéno et alcoxy en C1-05.
Des exemples de sels d'addition d'acides organiques selon l'invention sont ceux formés avec les acides maléique, fumarique, benzoïque, ascorbique, succinique, oxalique, bis-méthylènesalicylique, méthanesulfonique, éthanedisulfonique, acétique, propionique, tartrique, salicylique, citrique, gluconique, lactique, malique, mandélique, cinnamique, citraconique, aspartique, stéarique, palmitique, itaconique, glycolique, p-aminobenzoïque, glutamique, benzènesulfonique et théophylline-acétique. Des exemples de sels d'addition d'acides inorganiques selon l'invention sont ceux formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, sulfamique, phosphorique et nitrique. Les sels d'addition d'acides de l'invention sont de préférence des sels pharmaceutiquement acceptables formés avec des acides non toxiques.
Leurs propriétés toxicologiques sont également bien connues. Or la demanderesse a découvert avec étonnement que les composés de formule I ci-dessus possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques originales. Ils sont doués notamment de remarquables propriétés anti-TNF alpha.
Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale. Elles justifient l'utilisation des composés de benzène sulfonamide ci-dessus décrits ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement d'une pathologie liée à un effet excessif du TNF, ou d'un agent anti-TNF. C'est pourquoi la présente invention a pour objet les composés de benzène sulfonamide de formule I ci-dessus décrits pour leur utilisation dans une méthode de traitement d'une pathologie liée à un effet excessif du TNF. Parmi les composés ci-dessus décrits on retient notamment les composés de formule I pour lesquels R2=H ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. On retient aussi les composés de formule I pour lesquels R2=H et R1 représente - un groupe benzofurane, de préférence 5- benzofurane ou naphtofurane, de préférence 5- naphtofurane optionnellement substitué par un ou plusieurs substituants, de préférence 1, 2 ou 3, notamment 1 ou 2 substituants choisis parmi les radicaux alkyle en C1-05, de préférence méthyle ou éthyle, alcényle en C1-05, halogéno, cycloalkyle en C3-C8 alcoxy en C1-05, de préférence méthoxy ou éthoxy, alkylthio en C1-05 , alkylsulfonyle en C1-05 acyle, amino alkylamino en C1-C6 di(alkyl en C1-C6)amino, acylamino, ou - un groupe choisi parmi les groupes a, b, c, d, e, f, g, h, i et j ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. On retient aussi plus particulièrement les composés de formule I ci- dessus pour lesquels R1 représente un groupe - CR4 - CO- R3, dans lequel R3 et R4 ont la signification déjà indiquée et R2 représente un groupe phényl ou cycloalkyle en C4-C7 optionnellement substitué, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi les composés de l'invention on peut citer plus particulièrement les produits cités dans les exemples, notamment ceux dont le pourcentage d'inhibition 10pM est supérieur à 50%, particulièrement supérieur à 60%, tout particulièrement supérieur à 70% ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. On peut citer plus particulièrement les produits suivants, ainsi que leurs sels 15 d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables :
1- le N-(3-acetyl-2-methylnaphtho[1,2-b]furan-5-yl)-4- ethoxybenzenesulfonam ide 2- le N-(3-acetyl-2,6-dimethyl-1-benzofuran-5-yl)-4- 20 methoxybenzenesulfonamide 3- le N-benzyl-4-methoxy-N-{2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl} -3-methylbenzenesulfonam ide 4- le methyl 1-(2-fluorophenyl)-2-methyl-5-oxo-4-[(5-{[(phenylsulfonyl)amino]methyl} -2-furyl)methylene]-4,5-dihydro-1 H-pyrrole-3- 25 carboxylate 5- le methyl 5-{[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino}-2-methyl-1 -benzofuran-3-carboxylate 6- le N-(1',2-dihydroxy-1,2'-binaphthalen-4'-yl)-4- methoxybenzenesulfonamide 30 7- le N-2-(3-chlorobenzyl)-N--1-(2,4-dimethoxyphenyl)-N--2---[(4-methylphenyl) sulfonyl]glycinamide 8- le 3-(4-fluorophenyl)-4-oxo-4H-chromen-7-yl N-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-beta-alaninate 9- le methyl 2-methyl-5-([(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}-1-benzofuran-3-carboxylate 10- le 5-[4-(benzylamino)-1-phthalazinyl]-2-methyl-N-(tetrahydro-2-furanylmethyl) benzenesulfonamide 11- le N-(1,2-dihydro-5-acenaphthylenyl)-2,4,6-trimethylbenzenesulfonamide 12- le N-1--(3-acetylphenyl)-N- 2--(2,5-dimethoxyphenyl)-N- 2--[(4-methylphenyl)sulfonyl]glycinam ide Les composés selon la présente invention trouvent leur emploi par exemple dans le traitement tant curatif que préventif des maladies inflammatoires chroniques connues pour être liées à la surproduction de TNF alpha comme: les maladies inflammatoires de l'intestin, les inflammations, l'arthrite rhumatoïde, la polyarthrite rhumatoïde juvénile, l'arthrite psoriasique, l'arthrose, la polyarthrite rhumatoïde réfractaire, l'arthrite chronique non rhumatoïde, la résorption osseuse/ostéoporose, la maladie de Crohn, le choc septique, le choc endotoxinique, l'athérosclérose, les lésions d'ischémie-reperfusion, les maladies coronariennes, la vascularite, l'amydoloidis, la sclérose en plaques, la septicémie, l'uvéite récurrente chronique, l'hépatite à c virus, le paludisme, la colite ulcéreuse, la cachexie , le psoriasis, le plasmocytome, l'endométriose, la maladie de Behçet, la granulomatose de Wegener, la méningite, le sida, les infections à HIV, les maladies auto-immunes, le déficit immunitaire, le déficit immunitaire commun variable (DICV), les maladies chroniques du greffon/hôte, les traumatismes et rejets de greffe, le syndrome de détresse respiratoire , la fibrose pulmonaire, le cancer de l'ovaire récurrent, le syndrome lymphoprolifératif, le myélome multiple réfractaire, le syndrome myéloprolifératif, le diabète, le diabète juvénile, la spondylarthrite ankylosante, et des troubles de la peau dus à des réactions d'hypersensibilité retardée, la maladie d'Alzheimer, le lupus érythémateux disséminé, et l'asthme allergique. La dose usuelle, variable selon le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 1 mg à 5000 mg, de préférence de 10 mg à 3000 mg, possiblement de 100 mg à 3000 mg par jour par voie orale chez l'homme du composé de l'exemple 1, en prise quotidienne ou en prise par périodes alternées selon la maladie considérée. La présente invention a aussi pour objet les composés de benzène 5 sulfonamide de formule I ci-dessus décrits pour leur utilisation dans une méthode de traitement du corps humain ou animal, notamment humain. A titre de médicaments les composés répondant à la formule générale I ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la 10 voie digestive ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les 15 préparations injectables ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les 20 dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Dans ces compositions, le principe actif est avantageusement présent à des doses physiologiquement efficaces ; les compositions précitées renferment notamment une dose de 500 mg ou par exemple de 100 mg efficace d'au moins 25 un principe actif ci-dessus. La présente invention a donc aussi pour objet les compositions pharmaceutiques ci-dessus, notamment les compositions pharmaceutiques ci-dessus pour leur utilisation dans une méthode de traitement d'une pathologie liée à un effet excessif du TNF. 30 La présente invention a encore pour objet un procédé de préparation d'une composition ci-dessus décrite, caractérisé en ce que l'on mélange, selon des méthodes connues en elles mêmes le ou les principes actifs avec des excipients acceptables, notamment pharmaceutiquement acceptables. La présente invention a tout autant pour objet un procédé de préparation d'un agent anti-TNF caractérisé en ce que l'on met en oeuvre, en tant que constituant actif essentiel dudit agent, un composé de formule I ou de l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne un ensemble comprenant deux agents anticancéreux dont (i) au moins un composé de benzène-sulfonamide ci-dessus et (ii) au moins un agent utile pour la prévention et / ou le traitement du cancer, ledit agent étant différent dudit composé du benzène-sulfonamide. Une méthode de traitement des maladies connues pour être liées à la surproduction de TNF alpha, notamment des maladies inflammatoires chroniques comprend l'administration à un patient d'une dose physiologiquement efficace d'au moins un principe actif ci-dessus. Les conditions préférentielles de mise en oeuvre des utilisations des composés de formule I ci-dessus décrites s'appliquent également aux autres objets de l'invention visés ci-dessus, notamment aux procédés ci-dessus.
Les exemples qui suivent illustrent la présente demande.
La figure 1 montre la courbe d'inhibition obtenue avec le composé 6 par rapport à l'activité humaine TNF-alpha DO à 570 nm en fonction du log de la concentration du composé testé.
La figure 2 montre l'indice d'activité obtenu avec le composé 6 en fonction du temps en jours après administration de DSS dans un modèle de colite de la souris induite par le DSS. La figure 3 montre les scores cliniques de l'arthrite obtenus avec le composé 6 en fonction du temps en jours après dernière injection de collagène 30 dans un modèle d'arthrite murine induite par le collagène. La figure 4 montre le nombre de souris survivantes en fonction du produit administré dans un modèle murin de choc endotoxinique.
EXEMPLE 1 On a préparé des comprimés répondant à la formule N-(3-acetyl-2-methylnaphtho[1,2-b]furan-5-yl)-4- ethoxybenzenesulfonamide 10 mg Excipient q.s. pour un comprimé terminé à ..100 mg (détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium)
EXEMPLE 2 On a préparé des comprimés sécables répondant à la formule N-(3-acetyl-2,6-dimethyl-1-benzofuran-5-yl)-4- methoxybenzenesulfonamide 15 mg Excipient q.s. pour un comprimé terminé à ..1 00 mg (détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). 15 EXPERIMENTATION 1/ Effets des composés de formule I sur l'activité TNF-alpha humain Les composés ont été dissous dans le DMSO à la concentration de 10 mM et conservés à -20 ° C. 20 Les composés ont été testés pour leur potentiel d'inhibition de l'apoptose induite par le TNF alpha humain sur des cellules murines L929. Les cellules ont été cultivées dans du milieu RPMI additionné de sérum bovin foetal 10%. 4 x 104 cellules dans 200pl de milieu de culture ont été exposées pendant 24 h dans des plaques 96 puits au TNF alpha humain (R & D Diagnostics) à 25 différentes concentrations, et le composé à concentration finale 100 pm et 10 pM, Une solution d'agent de coloration XTT a été ajoutée (20 pl à 5 mg / ml) dans chaque puits pendant deux heures pour mesurer la survie cellulaire. L'absorbance a été mesurée à l'aide d'un lecteur de microplaques BMG Fluostar à 485 nm. L'activité inhibitrice des produits a été exprimée en % de survie calculé 30 à partir des cellules témoins sans addition de TNF. Les composés montrant une efficacité inhibitrice du TNF alpha humain supérieure à 50% à 100 pm et 10pM pour l'activité TNF-alpha ont été aussi testés à la concentration de 0,01 pM à 100 pM de composé test. L'activité inhibitrice des composés est exprimée en % de survie à 10 pM, 100 pM et concentration inhibitrice 50 (IC50). Voir Figure 1 pour le composé 6.
Le tableau suivant résume les résultats obtenus pour les composés du benzène-sulfonamide de formule I testes comme décrit ci-dessus. Pour les composés ci-dessous, R2 = H Composé Position du ou des X sur le 6 4 % cycle du benzène R1= Inhibition sulfonamide 10 pM 3 2 5 6 Z 1 4-O-CH3 2-CH3 ; 3-CO-CH3 ; 6-CH3 71.15 2 4-O-CH3 2-CH3 ; 3-CO-O-CH3 57.51 3 4-CH3 2-CH3 ; 3-CO-O-CH3 48.09 4 4-O-CH3 2-CH3 ; 3-CO-O-CH2-CH3 41.55 5 4-O-CH2-CH3 2-CH3 ; 3-CO-O-CH2-CH3 39.09 6 4-O-CH2-CH3 2-CH3 ; 3-CO-O-CH3 23.91 7 4-O-CH2-CH3 2-CH3 ; 3-CO-O-CH2-CH3 ; 7-Br 21.80 8 4-O-CH2-CH3 2-CH3 ; 3-CO-O-CH2-CH3 ; 7-CI 18.36 9 4-CH(CH3)3 2-CH3 ; 3-CO-O-CH3 17.93 4-CI ; 3-CH3 2-CH3 ; 3-CO-O-CH3 16.15 11 4-CH3; 3-NO2 2-CH3 ; 3-CO-CH3 13.57 12 4-O-CH3 2-CH3 ; 3-CO-OH 13.31 13 2- CH3 ; 5-CH3 2-CH3 ; 3-CO-O-CH3 12.41 14 4-Cl 2-CH2-O-CH3 ; 3-CO-O-CH3 11.26 4-CI ; 3-NO2 2-CH3 ; 3-CO-O-CH3 10.6 R1 = 4 3 2 0 16 4-O-CH2-CH3 2-CH3 ; 3-CO-CH3 80.40 17 3-NO2 2-CH3 ; 3-CO-O-CH2-CH3 14.93 18 4-CH3 2-CH3 ; 3-CO-CH3 13.61 19 H 2-CH3 ; 3-CO-CH3 6.64 4-Cl 2-CH3 ; 3-CO-CH3 5.12 21 4-O-CH3 1 53.45 OH R1= 22 H R l= 57.84 H CH3 F ~CH_ 23 2- CH3 44.74 N 'f \ NH o R1= 5- 24 4- CH3 R l= 50.26 O ~ O 26 2- CH3 43.84 4- CH3 6- CH3 R1= 27 CH 37.26 n CH, 6 R1= 4- o 28 o 35.69 cH CFi E[ / H 0 4- 0 R1= 29 4- cH; 34.81 W CH; N CNR ,cW. R l= ô 5 30 s-N RI = 31.4 3- 31 4- 0-CH3 _o 30.65 R1=H]C Pour les composés ci-dessous, R1 =un groupe - CR4 - CO- R3 où R4=H: Composé Position du R2 R3 0/0 ou des X CH3 Inhibition sur le cycle 10pM du benzène sulfonamide 3 2 4 i 6 32 3-CH3 -N/ 69.73 4-O-CH3 r I CH3 33 4-CH3 CI cH3 52.4 w a 4-CH3 CH334 N 42.26 o CH, o CN3 35 2-O-CH3 CH, ci 41.57 5-CH3 /CH, H 38.8 -CH, 37 3-0-CH3 38.55 N 4-O-CH3 CH, 38 H 36.43 Hic CH3 - cH, 39 4-CH3 33.91 N \H- CH, i H - s HcH, Hic 40 3-CH3 4-O-CH3 - N/ 33.48 » 41 4-CH3 32.90 cH, 4-O-CH3 42 3-O-CH3 Hic CH 31.84 cH, cH, 43 H 29.38 2 _ o - N H 44 4-CH3 Hic 26.77 H . 0 - CH3 CH 45 H Hic 25.67 H c Fi, 46 3-0-CH3 off, -N 25.60 4-0-CH3 cH, iN - C H, CHI 47 4-F -N N 24.12 48 4-CH3 H c -N 23.69 , H N -CH, H,c 49 4-CI rcH, 22.99 o -cH 50 3-O-CH3 (\1 22.60 4-O-CH3 51 3-O-CH3 H,c H,c 22.05 4-0-CH3 o -N cHi H CH, 52 3-O-CH3 -N 21.46 4-O-CH3 53 4-CH3 NO, o 21.08 HJC `\ cH - H 54 4-Br 20.80 5 3-O-CH3 / \ N3C 20.75 4-O-CH3 -(\ ) H CH3 56 H OH, / ~p0 20.42 o t[ Chl? o-CH3 57 4-CH3 0 20.00 CH3 58 H CH3 H3C 19.30 `H CH3 H H3C 59 3-O-CH3 18.95 4-O-CH3 60 4-CH3 -c CH3 et 18.16 H, -N-C H Hz 61 4-CH3 H3C -w 17.60 o H CH3 o EI N-S -CHI H3G o 62 3-O-CH3 4-O-CH3} cH, 17.41 ci H a Hic CH3 63 4-CH3 0-CHI F 17.30 wl 64 4-F ~} p / 17.28 -N s N 0 EXPERIMENTATION 2 Les composés ont été testés pour leur capacité à inhiber l'apoptose induite sur les cellules murines L929 par le TNF-alpha murin. Les cellules ont été cultivées dans du RPMI additionné de sérum bovin foetal 10%. 4 x 104 cellules dans 200 pl de milieu de culture ont été exposés pendant 24 h dans des plaques 96 puits à du TNF alpha murin (R & D Diagnostics) à différentes concentrations, et le composé à concentration finale de 100 pM et 10 pM, De la solution XTT a été ajoutée (20 pl à 5 mg / ml) dans chaque puits pendant deux heures pour mesurer la survie cellulaire. L'absorbance a été mesurée à l'aide d'un lecteur de microplaque BMG Fluostar à 485 nm. L'activité inhibitrice des médicaments a été exprimée en% de survie calculés à partir des cellules témoins sans addition de TNF.
Les activités similaires obtenues avec les dérivés du benzènesulfonamide contre le TNF-alpha murin ont été similaires à celles obtenues contre le TNF alpha humain
EXPERIMENTATION 3 Modèle de colite de la souris induite par le 20 sulfate de sodium dextran Les dérivés du benzène-sulfonamide ont été testés in vivo dans un modèle de colite de la souris induite par le DSS. La colite est induite par l'absorption de sulfate de sodium dextran (DSS) dans l'eau distillée pendant les 7 premiers jours du test (2%). La présence d'une colite a été mesurée par un indice 25 d'activité de la maladie associant une perte de poids, des saignements rectaux, la diarrhée et la présence de sang dans les selles. La colite induite par le DSS a également été évaluée par des analyses macroscopiques et histologiques du côlon. Des groupes de 10 souris C57BL ont été constitués. Les souris du groupe contrôle ont reçu de l'eau distillée jusqu'à la 30 fin du protocole. Les souris du groupe DSS, DSS-DMSO et les souris du groupe DSS-BSD a reçu de l'eau distillée avec DSS 2% pendant 7 jours et ensuite de l'eau distillée jusqu'à la fin du protocole. Au cours de l'essai, du jour 1 à 20 (groupe 1) ou du jour 8 à 20 (groupe 2) les souris ont été injectées quotidiennement par voie intrapéritonéale (IP) avec 100 µl de tampon phosphate (PBS) (groupe témoin et le groupe MAS), de PBS-DMSO à 10% (DSS-DMSO-groupe), ou de dérivés du benzène-sulfonamide à 10pM dissous dans le PBSDMSO à 10% (groupe DSS-BSD). Des activités similaires ont été obtenues avec des dérivés du benzène-sulfonamide soit sur le TNF alpha humain soit sur le TNF alpha murin (voir expérimentations 1 et 2). À la fin du traitement, les souris ont été tuées par dislocation cervicale. La totalité du côlon (y compris le caecum, le côlon proximal et le côlon distal) a été excisée. Le colon a été macroscopiquement évalué par la détermination (a) la présence ou l'absence de sang et (b) la longueur. La présence ou l'absence de sang (dans le caecum, le côlon proximal et le côlon distal) a été indexé en tant que 1 ou 0, respectivement. Les biopsies coliques ont été indexées histopathologiquement par un investigateur (pour estimer la gravité de l'inflammation, l'étendue de l'inflammation et les dommages sur les cryptes digestives), en aveugle. Le traitement au DSS a considérablement réduit la longueur du côlon.
Plus important encore, les dérivés du benzène-sulfonamide, administrés concomitamment au traitement au DSS (groupe 1), ont fortement inhibé le raccourcissement du côlon induit par le DSS. En revanche, le groupe PBSDMSO (excipient contrôle pour les dérivés du benzène-sulfonamide) n'a eu aucun effet sur le raccourcissement du côlon induit par le DSS. l'observation macroscopique a révélé la présence constante de sang dans le côlon des souris DSS, mais rarement, sinon jamais, dans le côlon des souris témoins. L'apparition de sang a été nettement moins fréquente (en particulier dans le côlon proximal et distal) chez les souris traitées du groupe DSS-BSD par rapport aux souris du groupe DSS-DMSO.
Il est notable que les dérivés du benzène-sulfonamide administrés après que le traitement au DSS ait été initié (groupe 2) ont sensiblement inversé le raccourcissement du côlon induit par le DSS. Plus important encore, la longueur moyenne du colon des souris traitées au DSS et ayant reçu des dérivés du benzène-sulfonamide après initiation du traitement au DSS n'était pas significativement différente de celle des souris témoins. En accord avec ces observations sur la longueur du côlon, l'apparition de sang étaient moins fréquente (en particulier dans le côlon proximal et distal) chez les souris traitées au DSS BSD, comparativement aux souris traitées au DSS ou aux souris du groupe DSS-DMSO. Voir Figure 2 EXPERIMENTATION 4 Modèle d'arthrite murine induite par le collagène L'activité des composés du benzène-sulfonamide a été testée in vivo dans un modèle d'arthrite murine induite par le collagène. L'arthrite induite par le collagène est un modèle bien connu de la polyarthrite rhumatoïde, qui reproduit les principales caractéristiques de la maladie chez l'homme. La maladie expérimentale est induite chez l'animal par deux injections successives de collagène de type Il bovin dans la queue. Les signes cliniques de la maladie se produisent quelques jours plus tard, principalement marqués par une grave inflammation articulaire et la destruction des articulations. L'inflammation articulaire peut être mesurée et enregistrée sous forme de scores cliniques par l'homme de l'art: un score de 0 (aucun signe clinique) à 4 (inflammation totale) est donné pour chaque articulation de chaque souris. Des groupes de 10 souris sont comparés par la valeur moyenne des scores obtenus sur les souris. De même, l'inflammation articulaire et la destruction peuvent être observés sur des coupes histologiques des articulations et être signalés comme des scores histologiques par l'homme de l'art. Des souris DBA-1 (n = 10 par groupe de traitement) ont été traitées deux heures avant la première injection de collagène ou ont reçu un contrôle fait de PBS seul. Ensuite, ils reçoivent une injection quotidienne correspondant à une quantité de 0.1 mg par souris de composés du benzène-sulfonamide jusqu'à la fin de l'essai. Les signes cliniques de la maladie sont apparus de façon concomitante à la dernière injection de collagène et les scores cliniques ont progressivement augmenté pour chaque animal malade jusqu'au jour 80 (compté à partir de la première injection de collagène) où les animaux ont été euthanasiés pour des raisons éthiques. Les résultats montrent que le traitement par les composés du benzène-sulfonamide procure une protection statistiquement significative au stade tardif de la maladie, semblable à celle de l'étanercept. Voir Figure 3
EXPERIMENTATION 5 Modèle murin de choc endotoxinique. L'activité des composés du benzène-sulfonamide a été testée in vivo dans un modèle murin de choc endotoxinique qui est un modèle conventionnel simple d'inflammation systémique par administration par voie intrapéritonéale (IP) de 1 gg lipopolysaccharide (LPS) et de 20 mg de D-galactosamine (GaIN). La co-administration de LPS à des souris et GaIN produit un choc létal endotoxinique essentiellement dû à une surproduction de TNF-alpha. Après quelques heures, les souris commencent à être atteintes et présentent un syndrôme de choc. Elles meurent généralement dans les 48 heures et on mesure la survie des souris de chaque groupe dans la semaine suivant le choc. Des souris DBA-1 (n = 10 par groupe de traitement) ont été traitées deux heures avant l'injection de LPS-GaIN ou avec un contrôle en DMSO seul. La dose injectée à chaque souris correspond à 0,1 mg de composé 6 ci-dessus du benzène-sulfonamide (dilué dans du PBS avec 10% DMSO). Les résultats montrent que le traitement par les composés du benzène-sulfonamide offre une protection significative contre le choc similaire à celui fourni par l'étanercept. Voir Figure 425

Claims (9)

  1. REVENDICATIONS1. Un composé de benzène sulfonamide de formule I dans laquelle R1 représente - un atome d'hydrogène, - un groupe - CR4 - CO- R3, dans lequel R4 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle en C1-05 et R3 représente un groupement organique renfermant de 6 à 30 atomes de carbone dont un ou plusieurs cycles ou hétérocycles, saturés ou insaturés, fusionnés ou non, optionnellement substitués de préférence 1, 2 ou 3, notamment 1 ou 15 radicaux alkyle en C1-05, alcényle en C1-05, halogéno, cycloalkyle en C3-C8 20 alcoxy en C1-05, alkylthio en C1-05 , alkylsulfonyle en C1-05 acyle, amino 25 nitro, alkylamino en C1-05 di(alkyl en C1-05)amino, acylamino, (I) 10 par un ou plusieurs substituants, 2 substituants choisis parmi les- un groupe benzofurane, de préférence 5- benzofurane ou naphtofurane, de préférence 5- naphtofurane optionnellement substitué par un ou plusieurs substituants, de préférence 1, 2 ou 3, notamment 1 ou 2 substituants choisis parmi les radicaux alkyle en C1-05, alcényle en C1-05, halogéno, cycloalkyle en C3-C8 alcoxy en C1-05, alkylthio en C1-05 , aikylsulfonyle en C1-05 acyle, amino nitro, alkylamino en C1-C6 di(alkyl en C1-C6)amino, acylamino, - un groupe choisi parmi04 o CH o7 b a d e 0 R2 représente - un atome d'hydrogène,- un groupe phényl ou cycloalkyle en C4-C7 optionnellement substitué par un ou plusieurs substituants, de préférence 1, 2 ou 3, notamment 1 ou 2 substituants choisis parmi les radicaux alkyle en C1-05, alcényle en C1-05, halogéno, cycloalkyle en C3-C8, alcoxy en C1-05, alkylthio en C1-05 , alkylsulfonyle en C1-05, acyle, amino, nitro, alkylamino en C1-C6, di(alkyl en C1-C6)amino, acylamino, deux substituants en méta l'un de l'autre pouvant former un cycle ledit groupe étant directement relié à l'azote, ou relié par un groupe -(CH2)n- où n= 1, 2 ou 3, de préférence 1 ou 2, étant entendu que R1 et R2 ne peuvent en même temps représenter l'hydrogène, X représente un atome d'hydrogène ou un ou plusieurs substituants, de préférence 1, 2 ou 3, notamment 1 ou 2 substituants choisis parmi les radicaux alkyle en C1-05, alcényle en C1-05, halogéno, cycloalkyle en C3-C8 alcoxy en C1-05, alkylthio en C1-05 , alkylsulfonyle en C1-05 acyle, aminonitro, alkylamino en C1-C6 di(alkyl en C1-C6)amino, acylamino, ou un composé suivant pour lequel R2 = H: le composé pour lequel X=
  2. 2-méthyl et 5- et R1 = le composé pour lequel X= 4- et R1 = CH, o t CH, o et R1 = Il le composé pour lequel X= 4- ° / CH o CH / 3 o et R1 = CH3 CH le composé pour lequel X= 4- o f l le composé pour lequel X=
  3. 3- 0 et R1 =le composé pour lequel X= 2-méthyl et 5- (-j et R1 = ° ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation dans une méthode de traitement d'une pathologie liée à un 5 effet excessif du TNF. 2. Un composé de benzène sulfonamide selon la revendication 1 caractérisé en ce que R2=H ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 3. Un composé de benzène sulfonamide selon la revendication 1 ou 2 10 caractérisé en ce que R2=H et R1 représente - un groupe benzofurane, de préférence 5- benzofurane ou naphtofurane, de préférence 5- naphtofurane optionnellement substitué par un ou plusieurs substituants, de préférence 1, 2 ou 3, notamment 1 ou 2 substituants choisis parmi les radicaux 15 alkyle en C1-05, de préférence méthyle ou éthyle, alcényle en C1-05, halogéno, cycloalkyle en C3-C8 alcoxy en C1-05, de préférence méthoxy ou éthoxy, 20 alkylthio en C1-05 , alkylsulfonyle en C1-05 acyle, amino alkylamino en C1-C6 25 di(alkyl en C1-C6)amino, acylamino, ou - un groupe choisi parmi les groupes a, b, c, d, e, f, g, h, i et jCHI 0 col o ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
  4. 4. Un composé de benzène sulfonamide selon la revendication 1 caractérisé en ce que R1 représente un groupe - CR4 - CO- R3, dans lequel R3 et R4 ont la signification déjà indiquée et R2 représente un groupe phényl ou cycloalkyle en C4-C7 optionnellement substitué, ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
  5. 5. Un composé de benzène sulfonamide selon la revendication 1 choisi parmi les composés dont les noms suivent : le methyl 5-{[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino}-2-methyl-l-benzofuran-3-carboxylate le N-(1',2-dihydroxy-1,2'-binaphthalen-4'-yl)-4-methoxybenzenesulfonamide le N-2--(3-chlorobenzyl)-N--1--(2,4-dimethoxyphenyl)-N-2---[(4-methylphenyl) sulfonyl]glycinam ide le 3-(4-fluorophenyl)-4-oxo-4H-chromen-7-yl N-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-betaalaninate le methyl 2-methyl-5-{[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}-1-benzofuran-3-carboxylate le 5-[4-(benzylamino)-1-phthalazinyl]-2-methyl-N-(tetrahydro-2- furanylmethyl)benze nesulfonam ide le N-(1,2-dihydro-5-acenaphthylenyl)-2,4,6-trimethylbenzenesulfonamide le N-1--(3-acetylphenyl)-N-2--(2,5-dimethoxyphenyl)-N-2---[(4-methylphenyl) sulfonyl]glycinamide ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
  6. 6. Un composé de benzène sulfonamide selon la revendication 1 choisi parmi les composés dont les noms suivent : le N-(3-acetyl-2-methylnaphtho[1,2-b]furan-5-yl)-4-éthoxybenzenesulfonamide le N-(3-acetyl-2,6-dimethyl-1-benzofuran-5-yl)-4-methoxybenzenesulfonamide le N-benzyl-4-methoxy-N-{2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-2-oxoethyl} -3-methylbenzenesulfonamide le methyl 1-(2-fluorophenyl)-2-methyl-5-oxo-4-[(5-{[(phenylsulfonyl)amino]methyl}-30 2-furyl)methylene]-4,5-dihydro-1 H-pyrrole-3-carboxylate, ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
  7. 7. Un composé de benzène sulfonamide selon la revendication 1 caractérisé en ce que la pathologie liée à un effet excessif du TNF est choisie parmi les maladies inflammatoires de l'intestin, les inflammations, l'arthrite rhumatoïde, la polyarthrite rhumatoïde juvénile, l'arthrite psoriasique, l'arthrose, la polyarthrite rhumatoïde réfractaire, l'arthrite chronique non rhumatoïde, la résorption osseuse/ostéoporose, la maladie de Crohn, le choc septique, le choc endotoxinique, l'athérosclérose, les lésions d'ischémie-reperfusion, les maladies coronariennes, la vascularite, l'amydoloidis, la sclérose en plaques, la septicémie, l'uvéite récurrente chronique, l'hépatite à c virus, le paludisme, la colite ulcéreuse, la cachexie , le psoriasis, le plasmocytome, l'endométriose, la maladie de Behçet, la granulomatose de Wegener, la méningite, le sida, les infections à HIV, les maladies auto-immunes, le déficit immunitaire, le déficit immunitaire commun variable (DICV), les maladies chroniques du greffon/hôte, les traumatismes et rejets de greffe, le syndrome de détresse respiratoire , la fibrose pulmonaire, le cancer de l'ovaire récurrent, le syndrome lymphoprolifératif, le myélome multiple réfractaire, le syndrome myéloprolifératif, le diabète, le diabète juvénile, la spondylarthrite ankylosante, et des troubles de la peau dus à des réactions d'hypersensibilité retardée, la maladie d'Alzheimer, le lupus érythémateux disséminé, et l'asthme allergique.
  8. 8. Un composé de benzène sulfonamide de formule I telle que définie à la revendication 1, pour son utilisation dans une méthode de traitement du corps humain ou animal.
  9. 9. Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de principe actif, un composé de benzène sulfonamide de formule I telle que définie à la revendication 1, ainsi qu'un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
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