ES2695533T3 - Compuestos de bencenosulfonamida, método para su síntesis y uso de los mismos en medicina y cosméticos - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula (I), su sal, o su enantiómero,**Fórmula** en donde: R1 es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical alquilo sustituido, un radical alquenilo, un radical alquenilo sustituido, un radical alquinilo, un radical alquinilo sustituido, un radical aralquilo, un radical aralquilo sustituido, un radical heteoaralquilo, un radical heteoaralquilo sustituido, un radical alcoxi, un radical alcoxi sustituido, un radical cicloalquilo, un radical cicloalquilo sustituido, un radical heterocíclico, un radical heterocíclico sustituido, un radical amino, un radical amino sustituido, un radical amino cíclico, o un radical amino heterocíclico; R2 es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un radical alquilo sustituido, R3 es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical alquilo sustituido, un radical alquinilo, un radical alquinilo sustituido, un radical alcoxi, un radical halógeno, o un radical nitrilo; y n es 0 ó 1,

Description

DESCRIPCION

Compuestos de bencenosulfonamida, metodo para su smtesis y uso de los mismos en medicina y cosmeticos Campo de la invention

La presente invencion se refiere a compuestos de bencenosulfonamida de formula (I) a continuation:

al proceso para preparar los compuestos de formula (I), y a los compuestos de formula (I) para uso en composiciones farmaceuticas para el tratamiento de enfermedades, afecciones y trastornos. Los compuestos de la presente invencion actuan como inhibidores de la enzima convertidora de TNFa, tambien conocida como TACE o ADAM17. Por consiguiente, son de uso en el tratamiento de enfermedades, afecciones o trastornos mediados por TNFa. La presente invencion tambien se refiere al uso de los compuestos de formula (I) en composiciones cosmeticas.

Antecedentes de la tecnica

Las adalisinas ("ADAM" o “A Disintegrin and Metalloproteinase”, por sus siglas en ingles) son una subfamilia de enzimas metaloendopeptidasa de zinc. Su ectodominio comprende un dominio de proteasa, cuya activation es dependiente de zinc, un dominio de disintegrina y un dominio rico en cistema. Hasta la fecha, se han identificado al menos 30 ADAM diferentes, de los cuales el primero caracterizado fue ADAM17, tambien conocido como TACE (enzima convertidora de TNFa) [Gueydan C et al. Med. Sci. 1997, 13, 83-88; Black R.A et al. Nature 1997, 385: 729­ 733; Moss et al. Nature 1997, 385: 733-736]. El ARNm de TACE esta presente en muchos tejidos y mas particularmente en monocitos, macrofagos y linfocitos T, pero tambien en queratinocitos, por ejemplo. TACE es responsable de la escision de pro-TNFa, una protema de membrana de 26 kDa, que da lugar a la liberation de TNFa soluble biologicamente activo, una protema de 17kDa [Schlondorff et al. Biochem. J. 2000, 347, 131-138]. El TNFa soluble liberado por la celula es capaz de actuar en sitios muy alejados del sitio de smtesis.

El TNFa esta involucrado en un gran numero de procesos biologicos proinflamatorios [Aggarwal et al, Eur. Cytokine Netw., 1996, 7: 93-124]. Varios estudios farmacologicos y clmicos han demostrado de manera obvia que el bloqueo de los efectos de TNFa con anticuerpos anti-TNFa espetificos o biologicos anti-TNFa (Etanercept, Adalimumab, Infliximab) es beneficioso en el tratamiento de enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide [Feldman et al. Lancet, 1994, 344, 1105], diabetes mellitus no dependiente de insulina [Lohmander L.S et al. Arthritis Rheum, 1993, 36, 1214-1222], o enfermedad de Crohn [MacDonald et al. Clin. Exp. Immunol. 1990, 81,301].

El TNFa tambien desempena un papel fundamental durante el fenomeno inflamatorio desencadenado en las lesiones de la psoriasis. Los niveles sericos de TNFa son elevados en pacientes psoriaticos [Mussi A et al. J. Biol. Regul Homeost Agents, 1997, 11, 115-118]; los niveles de TNFa tambien son elevados en las placas de psoriasis reales [Bonifati C. et al. Clin. Exp. Dermatol., 1994, 19, 383-387]. Las celulas clave en la fisiopatologia de la psoriasis son los queratinocitos, las celulas dendriticas y ciertos linfocitos T. La interaction entre estas familias de celulas da como resultado una cascada inflamatoria que conduce a las lesiones caracteristicas de la psoriasis con la liberacion de TNFa [Kupper TS, N. Engl. J. Med, 2003, 349, 1987-1990]. Los estudios clmicos para el tratamiento de la psoriasis en placa de moderada a grave con productos biologicos anti-TNFa (Etanercept, Adalimumab, Infliximab) han demostrado su eficacia tanto en las lesiones de psoriasis como en la calidad de vida de los pacientes [Ortonne JP, Annales de dermatologie et de venereologie {Annals of dermatology and venereology}, 2005, 132 (8-9 pt2), 4S6-9 y 2005, 132, 9S01-9S70].

Por lo tanto, los compuestos que inhiben la production de TNFa son de gran interes para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y enfermedades que implican la liberacion de TNFa.

Compendio

La presente invencion proporciona compuestos que tienen la formula (I):

en el que:

Ri es un atomo de hidrogeno, un radical alquilo, un radical alquilo sustituido, un radical alquenilo, un radical alquenilo sustituido, un radical alquinilo, un radical alquinilo sustituido, un radical aralquilo, un radical aralquilo sustituido, un radical heteoaralquilo, un radical heteoaralquilo sustituido, un radical alcoxi, un radical alcoxi sustituido, un radical cicloalquilo, un radical cicloalquilo sustituido, un radical heterodclico, un radical heterodclico sustituido, un radical amino, un radical amino sustituido, un radical amino dclico, o un radical amino heterodclico;

R2 es un atomo de hidrogeno, un radical alquilo o un radical alquilo sustituido;

R3 es un atomo de hidrogeno, un radical alquilo, un radical alquilo sustituido, un radical alquinilo, un radical alquinilo sustituido, un radical alcoxi, un radical halogeno, o un radical nitrilo; y

n es 0 o 1.

La presente invencion tambien proporciona sales y enantiomeros, que incluyen sales y enantiomeros farmaceuticamente aceptables, del compuesto de formula (I). La presente invencion tambien proporciona composiciones y composiciones farmaceuticas que comprenden el compuesto de formula (I) y un vehmulo o un vehmulo farmaceuticamente aceptable.

Otro objeto de la invencion es un compuesto como se define en el presente documento como un medicamento. Los compuestos descritos en este documento son inhibidores de TACE. Por consiguiente, la presente invencion proporciona un compuesto de formula (I), para su uso en el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones que implican la inhibicion de la produccion de TNFa.

Las enfermedades, trastornos o afecciones incluyen, entre otras, enfermedades inflamatorias de la piel, como psoriasis, dermatitis atopica, artritis psoriasica, acne, dermatitis de contacto alergica y queratosis actmica.

Descripcion detallada

La presente invencion proporciona nuevas moleculas que inhiben la enzima TACE (enzima convertidora de TNFa) y, como resultado, inhiben la secrecion del TNFa soluble (forma activa de TNFa) por las celulas. Estas nuevas moleculas son, por lo tanto, ingredientes activos potenciales para el tratamiento de afecciones patologicas que implican una disminucion o una inhibicion de la produccion de TNFa.

A modo ilustrativo y no limitativo, estas afecciones patologicas son, por ejemplo, el choque septico, choque hemodinamico, malaria, enfermedades inflamatorias del intestino (EII), como la enfermedad de Crohn, y colitis ulcerosa, enfermedades inflamatorias de los huesos, infecciones micobacterianas, meningitis, enfermedades fibroticas, enfermedades cardiacas, ataque isquemico, rechazo de trasplantes, cancer, aterosclerosis, obesidad, enfermedades relacionadas con fenomenos de angiogenesis, enfermedades autoinmunes, osteoartritis, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, artritis juvenil cronica, esclerosis multiple, VIH, diabetes mellitus no insulinodependiente , enfermedades alergicas, asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), inflamacion ocular y enfermedades inflamatorias de la piel, como, por ejemplo, psoriasis, dermatitis atopica, artritis psoriasica, acne, dermatitis de contacto alergica y queratosis actmica.

Estas moleculas tambien son ingredientes activos potenciales para el tratamiento de afecciones patologicas neurologicas que son de naturaleza inflamatoria, por lo que seria de gran interes reducir la produccion de TNFa. Estas afecciones patologicas enumeradas a continuacion de manera no limitativa son, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, los trastornos parkinsonianos, la esclerosis lateral amiotrofica, las enfermedades autoinmunes del sistema nervioso, las enfermedades autonomicas del sistema nervioso, el dolor dorsal, el edema cerebral, los trastornos cerebrovasculares, demencia, enfermedades autoinmunes desmielinizantes de las fibras nerviosas del sistema nervioso, neuropatias diabeticas, encefalitis, encefalomielitis, epilepsia, smdrome de fatiga cronica, arteritis de celulas gigantes, smdrome de Guillain-Barre, dolores de cabeza, esclerosis multiple, neuralgia, enfermedades del sistema nervioso periferico, polineuropatia, polirradiculoneuropatia, radiculopatia, paralisis respiratoria, enfermedades de la medula espinal, smdrome de Tourette, vasculitis del sistema nervioso central, enfermedad de Huntington y accidente cerebrovascular.

Los inhibidores de TACE son suficientemente conocidos. Sin embargo, un gran numero de estos inhibidores no actuan selectivamente sobre la enzima TACE en comparacion con otras enzimas de la familia de ADAM y/o de las metaloproteinasas de matriz (MMP).

A medida que sucede, la inhibicion no selectiva de estas familias de enzimas induce efectos secundarios adversos observados in vivo. Por ejemplo, la inhibicion de MMP-1 (colagenasa-1) se ha asociado con problemas de toxicidad musculoesqueletica. Como un inhibidor no selectivo, tambien se puede mencionar Apratastat, un inhibidor conocido probado clmicamente en la fase 2 para el tratamiento de la artritis reumatoide (Curr Opin Investig Drugs. 2006 Nov; 7 (11), 1014-1019). Este inhibidor no es selectivo para la enzima TACE en comparacion con ciertas MMP (documento WO 00/44709, pagina 251, tabla 10, ejemplo 61).

Otros inhibidores de TACE, que tambien son conocidos y que forman parte de la misma familia que Apratastat, concretamente el de los derivados de bencenosulfonamida dclicos, se han descrito en los documentos WO 00/44709 y WO 97/18194. Otras patentes (documentos WO 96/00214, WO 97/22587, WO98/33768) reivindican inhibidores de MMP y/o TACE para los cuales la parte de bencenosulfonamida esta separada de la funcion del acido hidroxamico por un solo atomo de carbono. Las publicaciones que describen los inhibidores de MMP de este tipo de manera mas general tambien son publicaciones de MacPherson et al. J. Med. Chem. 1997, 40, 2525 y la publicacion de Tamura et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 640. Otros ejemplos de inhibidores de MMP/TACE para los cuales la funcion sulfonamida se separa del acido hidroxamico mediante una serie de dos atomos de carbono se describen en las patentes WO 98/16503, WO 98/16506, WO 98/16514, WO 98/16520, WO2011/1088, WO2011/1089, WO2011/33009 y WO2011/33010. Otros ejemplos de inhibidores de MMP para los cuales la funcion de sulfonamida se separa del acido hidroxamico por una serie de dos atomos de carbono tambien se describen en el documento WO 2008/045671. El documento US2006211730 describe derivados del acido hidroxamico como inhibidores de TACE.

Los compuestos de formula (I) proporcionados en este documento muestran una buena actividad inhibidora de TACE en un entorno celular (celula mononuclear de sangre periferica humana) con una IC50 menor o igual a 1 ^M. Ademas, los compuestos inhiben la enzima TACE de forma selectiva en comparacion con MMP1. Ademas, los compuestos tienen propiedades adecuadas para la administracion topica.

Por lo tanto, la presente invencion proporciona los compuestos de formula (I) siguientes:

en el que:

Ri es un atomo de hidrogeno, un radical alquilo, un radical alquilo sustituido, un radical alquenilo, un radical alquenilo sustituido, un radical alquinilo, un radical alquinilo sustituido, un radical aralquilo, un radical aralquilo sustituido, un radical heteoaralquilo, un radical heteoaralquilo sustituido, un radical alcoxi, un radical alcoxi sustituido, un radical cicloalquilo, un radical cicloalquilo sustituido, un radical heterodclico, un radical heterodclico sustituido, un radical amino, un radical amino sustituido, un radical amino dclico, o un radical amino heterodclico;

R2 es un atomo de hidrogeno, un radical alquilo o un radical alquilo sustituido;

R3 es un atomo de hidrogeno, un radical alquilo, un radical alquilo sustituido, un radical alquinilo, un radical alquinilo sustituido, un radical alcoxi, un radical halogeno, o un radical nitrilo; y

n es 0 o 1.

La presente invencion tambien proporciona sales del compuesto de formula (I). Mas espedficamente, las sales son sales farmaceuticamente y/o fisiologicamente aceptables del compuesto de formula (I). Ademas, la presente invencion proporciona enantiomeros, en particular, enantiomeros farmaceuticamente aceptables del compuesto de formula (I).

Adicionalmente, en el presente documento se proporcionan sales de los compuestos de formula (I) formados con un acido farmaceuticamente aceptable, sales de los compuestos de formula (I) formados con una base farmaceuticamente aceptable y enantiomeros de los compuestos de formula (I).

Las sales de los compuestos de formula (I) formados con un acido farmaceuticamente aceptable, incluyen sales formadas con un acido organico o con un acido inorganico. Los acidos inorganicos adecuados son, por ejemplo, acidos hidrohalicos tales como acido clorddrico o acido bromddrico, acido sulfurico, acido mtrico y acido fosforico. Los acidos organicos adecuados son, por ejemplo, acido acetico, acido trifluoroacetico, acido tricloroacetico, acido propionico, acido glicolico, acido piruvico, acido sucdnico, acido benzoico, acido cinamico, acido mandelico, acido metanosulfonico, acido para-toluenosulfonico, acido salidlico, acido pfcrico, acido dtrico, acido oxalico, acido tartarico, acido malonico, acido maleico, acido canforsulfonico y acido fumarico.

Las sales de los compuestos de formula (I) formadas con una base farmaceuticamente aceptable incluyen sales formadas con una base organica o con una base inorganica. Las bases inorganicas adecuadas son, por ejemplo, hidroxido de potasio, hidroxido de sodio, hidroxido de litio o hidroxido de calcio. Las bases organicas adecuadas comprenden aminas y aminoacidos. Los ejemplos de aminas incluyen, pero no se limitan a, aminas alifaticas o aromaticas, primarias, secundarias o terciarias, como metilamina, etilamina, etanolamina, propilamina, isopropilamina, los 4 isomeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, dietanolfenilamina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina o isoquinolina. Los ejemplos de aminoacidos incluyen, entre otros, lisina, arginina y ornitina.

Como se usa en el presente documento, la expresion "radical alquilo" comporta una cadena basada en hidrocarburos saturada, lineal o ramificada, que contiene de 1 a 10 atomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo que tienen de 1 a 10 atomos de carbono inclusive son metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, n-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, 2-etilhexilo, 2-metilbutilo, 2 -metilpentilo, 1-metilhexilo, 3-metilheptilo y las otras formas isomeras de los mismos.

Como se usa en el presente documento, la expresion "radical alquilo inferior" comporta una cadena basada en hidrocarburos saturada, lineal o ramificada, que contiene de 1 a 5 atomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo que tienen de 1 a 5 atomos de carbono inclusive son metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, n-butilo, pentilo y las otras formas isomeras de los mismos.

Como se usa en el presente documento, la expresion "radical alquenilo" comporta una cadena basada en hidrocarburos insaturados, lineal o ramificada, que contiene de 2 a 10 atomos de carbono y que comprende uno o mas enlaces dobles. Ejemplos de alquenilo que contienen de 2 a 10 atomos de carbono son etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo y sus formas isomericas.

Como se usa en el presente documento, la expresion "radical alquinilo" comporta una cadena basada en hidrocarburos insaturados, lineal o ramificada, que contiene de 2 a 10 atomos de carbono y que comprende uno o mas enlaces triples. Se puede citar, por ejemplo, etinilo, prop-2-inilo, but-2-inilo, but-3-inilo, pent-2-inilo, pent-3-inilo y pent-4-inilo.

Como se usa en este documento, la expresion "radical alquilo sustituido" comporta un "radical alquilo" como se definio anteriormente, es decir, que contiene de 1 a 10 atomos de carbono, sustituido con uno o mas radicales o atomos, como un atomo de halogeno, un radical alcoxi, un radical cicloalquilo, un radical heterocicloalquilo, un radical hidroxilo, un grupo ciano, un radical amina y un radical amida.

Como se usa en este documento, la expresion "radical alquilo inferior sustituido" comporta un "radical alquilo inferior" como se definio anteriormente, es decir, que contiene de 1 a 5 atomos de carbono, sustituido con uno o mas radicales o atomos, como un atomo de halogeno, un radical alcoxi, un radical cicloalquilo, un radical heterocicloalquilo, un radical hidroxilo, un grupo ciano, un radical amina y un radical amida.

Como se usa en este documento, la expresion "radical alquenilo sustituido" comporta un "radical alquenilo" como se definio anteriormente sustituido con uno o mas radicales o atomos, como un atomo de halogeno, un radical alcoxi, un radical hidroxilo, un grupo ciano, un radical amino, y un radical amida.

Como se usa en el presente documento, la expresion "radical alquinilo sustituido" comporta un "radical alquinilo", como se define anteriormente, sustituido con uno o mas radicales o atomos, como un atomo de halogeno, un radical alcoxi, un radical hidroxilo, un grupo ciano, un radical amino, y un radical amida.

Como se usa en el presente documento, el termino "cicloalquilo" comporta una cadena basada en hidrocarburos saturados dclicos que contiene de 3 a 7 atomos de carbono. Se hara mencion, de manera no limitativa, de los radicales ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

Como se usa en este documento, la expresion "cicloalquilo sustituido" comporta un "cicloalquilo", como se definio anteriormente, sustituido con uno o mas radicales elegidos entre un atomo de halogeno, un radical alcoxi, un radical hidroxilo, un grupo ciano, un radical amino y un radical amida.

Como se usa en el presente documento, la expresion "radical arilo" comporta un anillo basado en hidrocarburo aromatico o dos anillos basados en hidrocarburo aromatico fusionados. Ejemplos de radicales arilo incluyen radicales fenilo y naftilo.

Como se usa en este documento, la expresion "radical arilo sustituido" comporta un "radical arilo", como se definio anteriormente, sustituido con uno o mas radicales o atomos, como un alquilo, un alquilo sustituido, un alcoxi, un arilo, un halogeno, un hidroxilo, un ciano o un trifluorometilo.

Como se usa en el presente documento, la expresion "radical aralquilo" comporta un alquilo como se define anteriormente sustituido con un arilo como se define anteriormente.

Como se usa en el presente documento, la expresion "radical aralquilo sustituido" comporta un aralquilo como se define anteriormente sustituidos con uno o mas radicales o atomos, como un atomo de halogeno, un radical alquilo, un radical alquilo sustituido, un arilo, un radical trifluorometilo, un alcoxi radical, un radical hidroxilo, un grupo ciano, un radical amino o un radical amida.

Como se usa en el presente documento, la expresion "radical heterodclico" comporta una cadena basada en hidrocarburos saturada o insaturada, dclica o polidclica que comprende uno o mas heteroatomos elegidos de O, S y N. Se hara una mencion, de manera no limitativa, de radicales de morfolina, tetra-2H-pirano, piperidina o piperazina.

Como se usa en el presente documento, la expresion "radical heterodclico sustituido" comporta un radical heterodclico como se definio anteriormente sustituido con uno o mas radicales o atomos, tales como un alquilo, un alcoxi, un halogeno, un hidroxilo, un ciano o un trifluorometilo.

Como se usa en el presente documento, la expresion "radical heteroarilo" comporta un radical heterodclico aromatico, es decir, una cadena basada en hidrocarburo aromatico dclico o polidclico, que comprende uno o mas heteroatomos elegidos entre O, S y N.

Como se usa en este documento, la expresion "radical heteroarilo sustituido" comporta un radical heteroarilo como se definio anteriormente sustituido con uno o mas radicales o atomos, como un alquilo, un alcoxi, un arilo, un arilo sustituido, un halogeno, un hidroxilo, un ciano o un trifluorometilo.

Como se usa en el presente documento, la expresion "radical heteroaralquilo" comporta un radical alquilo como se define anteriormente sustituido con un radical heteroarilo como se define anteriormente.

Como se usa en este documento, la expresion "radical heteroaralquilo sustituido" comporta un radical heteroaralquilo como se definio anteriormente sustituido con uno o mas radicales o atomos, tales como un alquilo, un alcoxi, un halogeno, un hidroxilo, un ciano o un trifluorometilo.

Como se usa en el presente documento, la expresion "radical alcoxi" comporta un atomo de oxfgeno sustituido con un radical alquilo como se define anteriormente. El radical alquilo puede ser ramificado, lineal, sustituido o no sustituido.

Como se usa en el presente documento, la expresion "radical alcoxi sustituido" comporta un radical alcoxi como se definio anteriormente sustituido con uno o mas radicales, como un radical alquenilo, un atomo de halogeno, un radical cicloalquilo, un radical heterocicloalquilo, un radical hidroxilo, un grupo ciano, un radical amino y un radical amida.

Como se usa en el presente documento, la expresion "atomo de halogeno" comporta un atomo de fluor, cloro, bromo o yodo.

Como se usa en el presente documento, la expresion "radical amino" puede ser un radical amino primario, secundario o terciario. El radical amino puede ser ramificado, lineal, sustituido o no sustituido.

Como se usa en el presente documento, la expresion "radical amino sustituido" comporta un radical amino como se definio anteriormente sustituido con uno o mas radicales.

Como se usa en el presente documento, la expresion "amina dclica" comporta un radical en el que el nitrogeno se ha incorporado en una estructura de anillo.

Como se usa en el presente documento, la expresion "amina heterodclica" comporta una amina dclica saturada o insaturada que comprende uno o mas heteroatomos, tales como O, S o N.

Como se usa en el presente documento, la expresion "radical amida" puede ser un radical amida primario, secundario o terciario.

En una realizacion, la presente invencion proporciona compuestos de formula (I) en los que:

Ri es un radical alquilo inferior, un radical alquilo inferior sustituido, un radical alquenilo, un radical alquenilo sustituido, un radical alquinilo, un radical alquinilo sustituido, un radical alcoxi, un radical alcoxi sustituido, un radical cicloalquilo, un radical cicloalquilo sustituido, un radical heterodclico, un radical heterodclico sustituido, un radical amino, un radical amino sustituido, un radical amino dclico, o un radical amino heterodclico;

R2 es un atomo de hidrogeno, un radical alquilo inferior, un radical alquilo inferior sustituido con un atomo de halogeno o un radical alquilo inferior sustituido con un radical alcoxi,

R3 es un atomo de hidrogeno, un radical alquilo inferior, un radical alquilo inferior sustituido, un radical alquinilo, un radical alquinilo sustituido, un radical alcoxi, un atomo de halogeno, o un radical nitrilo; y

n es 0 o 1.

En otra realizacion, los compuestos de formula (I) son aquellos para los cuales:

R1 es un radical alquilo inferior, un radical alquilo inferior sustituido, un radical cicloalquilo, un radical cicloalquilo sustituido, un radical heterodclico, un radical heterodclico sustituido, un radical alcoxi que comprende un radical alquilo inferior o un radical amino sustituido que comprende un radical alquilo inferior;

R2 es un atomo de hidrogeno, un radical alquilo inferior sustituido con un atomo de fluor; o un radical alquilo inferior sustituido con un radical alcoxi;

R3 es un atomo de hidrogeno, un radical alquilo inferior que contiene de 1 a 3 atomos de carbono; un radical metoxi, o un radical etoxi, un atomo de fluor, o un radical nitrilo; y n es 0 o 1.

En una realizacion preferida, los compuestos que tienen la formula (I) incluyen, entre otros, los compuestos que se muestran en la Tabla 1 a continuacion.

Tabla 1

Numero de

_ejemplo Estructura Nombre

1 2-(1-acetil-3-((4-((2-metilquinolin-4-

il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidin-3-il)-N-hidroxiacetamida

2 3-(2-(hidroxiamino)-2-oxoetil)-3-((4-((2-metilquinolin-4-

il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo Numero de

_ejemplo Estructura Nombre

2-(1-acetil-3-((N-metil-4-((2-metilquinolin-4-3

il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidin-3-il)-N-hidroxiacetamida

N-hidroxi-2-(1-(3-metilbutanoil)-3-((4-((2-metilquinolin-4-4a

il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidin-3-il)acetamida

4b N-hidroxi-2-(1-isobutiril-3-((4-((2-metilquinolin-4-

il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidin-3-il)acetamida

2-(1-(ciclopropanocarbonil)-3-((4-((2-metilquinolin-4-4c

il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidin-3-il)-N-hidroxiacetamida

4d N-hidroxi-2-(3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)-

1-pivaloilazetidin-3-il)acetamida

2-(1-butiril-3-((4-((2-metilquinolin-4-^4e

il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidin-3-il)-N-hidroxiacetamida

N-hidroxi-2-(1-(2-metoxiacetil)-3-((4-((2-metilquinolin-4-4f

il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidin-3-il)acetamida

Numero de

_ejemplo Estructura Nombre

N-hidroxi-2-(3-((4-((2-metilquinoNn-4-N)metoxi)fenil)sulfonamido)-4g

1-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)azetidin-3-N)acetamida

^4h 2-(1-(cidopentanocarbonN)-3-((4-((2-metilquinoNn-4-

il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidin-3-il)-N-hidroxiacetamida

4i 2-(1-(2-etilbutanoil)-3-((4-((2-metilquinolin-4-

il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidin-3-il)-N-hidroxiacetamida

2-(1-(ciclohexanocarbonil)-3-((4-((2-metilquinolin-4-4j

il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidin-3-il)-N-hidroxiacetamida

5a 3-(2-(hidroxiamino)-2-oxoetil)-3-((4-((2-metilquinoNn-4-

il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidin e-1-carboxilato de etilo

3-(2-(hidroxiamino)-2-oxoetil)-3-((4-((2-metilquinoNn-4-5b

il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidin-1-carboxilato de metilo

5c 3-(2-(hidroxiamino)-2-oxoetil)-3-((4-((2-metilquinolin-4-

il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidin-1-carboxilato de alilo Numero de

_ejemplo Estructura Nombre

Numero de

_ejemplo Estructura Nombre

7f 1 -(2-etilbutanoil)-N-hidroxi-3-((4-((2-metMquinoMn-4-

il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidin-3-carboxamida

N-hidroxi-3-((4-((2-metNquinoNn-4-N)metoxi)feml)sulfonamido)-1-7g

propionilazetidina-3-carboxamida

1 -butiril-N-hidroxi-3-((4-((2-metilquinolin-4-^7h

il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidin-3-carboxamida

7i N-hidroxi-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)-1-

pentanoilazetidina-3-carboxamida

8 1-acetil-N-hidroxi-3-((4-((2-metilquinolin-4-

il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidin-3-carboxamida

N-hidroxi-2-(3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)-9

1-(piperidina-1-carbonil)azetidin-3-il)acetamida

N-hidroxi-2-(1-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-3-((4-((2-10 metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidin-3-

il)acetamida

Numero de

_ejemplo Estructura Nombre

Numero de

_ejemplo Estructura Nombre

N-hidroxi-3-((4-((2-metNquinoNn-4-N)metoxi)feml)sulfonamido)-1-16b

(morfolina-4-carbonil)azetidina-3-carboxamida

N-hidroxi-1-(4-metilpiperazina-1-carbonN)-3-((4-((2-metNquinolin-16c

4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidin-3-carboxamida

3-(hidroxicarbamoil)-3-((4-((2-metilquinolin-4-17

il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidin-1-carboxilato de alilo

2-(1-(2-(dimetilamino)-2-metNpropanoN)-3-((4-((2-metilquinolin-4-18

il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidin-3-il)-N-hidroxiacetamida

N-hidroxi-1 -isobutiril-3-((N-metil-4-((2-metilquinolin-4-19a

il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidin-3-carboxamida

1-(2-etilbutanoil)-N-hidroxi-3-((N-metil-4-((2-metilquinolin-4-19b

il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidin-3-carboxamida

Numero de

_ejemplo Estructura Nombre

Numero de

_ejemplo Estructura Nombre

Numero de

_ejemplo Estructura Nombre

26f 1 -(2-ciclobutilacetil)-N-hidroxi-3-((4-((2-metilquinolin-4-

il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidin-3-carboxamida

N-hidroxi-2-(1 -(4-isopropilpiperazina-1 -carbonil)-3-((4-((2-^28a metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidin-3-

il)acetamida

28b 2-(1-(4-etilpiperazina-1-carbonil)-3-((4-((2-metilquinolin-4-

il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidin-3-il)-N-hidroxiacetamida

11 i

29 ~r$P ^{3-((4-((8-fluoro-2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)-N-hidroxi-1-(3-metilbutanoil)azetidina-3-carboxamida}

3-((4-((8-fluoro-2-metilquinolin-4-il)metoxi)-N-30 metilfenil)sulfonamido)-N-hidroxi-1-isobutirilazetidina-3-

carboxamida

Numero de

_ejemplo Estructura Nombre

2-(3-((4-((2,8-dimetilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)-1-(4-31

metilpiperazina-1-carbonil)azetidin-3-il)-N-hidroxiacetamida

La presente invention proporciona compuestos que muestran una buena actividad inhibidora de TACE en un entorno celular (hPBMC). Esta actividad inhibidora de TACE se mide en un entorno celular y se cuantifica a traves de la medicion de una IC50. Los compuestos proporcionados en el presente documento tienen una IC50 menor o igual a 1 ^M. Ventajosamente, los compuestos descritos en el presente documento tienen una CI50 inferior o igual a 0,1 |j M.

Ademas, estos compuestos inhiben la enzima TACE de forma selectiva en comparacion con la MMP1. Esta actividad inhibidora de la enzima TACE se mide en un ensayo enzimatico y se cuantifica mediante la medicion de una CI50 (concentration inhibitoria necesaria para obtener un 50% de inhibition de la enzima TACE). Los compuestos proporcionados en el presente documento tienen una IC50 para TACE menor o igual a 1 ^M y, mas particularmente, menor o igual a 0,1 ^M. Ventajosamente, los compuestos descritos en el presente documento tienen una IC50 para TACE menor o igual a 0,05 ^M. Ventajosamente, estos compuestos son selectivos para TACE en comparacion con MMP1: su actividad inhibitoria es al menos 10 veces mayor para TACE que para MMP1 (es decir, el valor de CI50 para TACE es al menos 10 veces mas pequeno que para otros ADAM y MMP) y, mas ventajosamente, al menos 100 veces mayor.

TACE (enzima convertidora de TNFa) cataliza la formation de TNFa soluble a partir de la protema precursora (TNFa transmembrana) unido a las membranas de ciertas celulas. El TNFa es una citoquina proinflamatoria que se sabe que desempena un papel en muchas afecciones patologicas de naturaleza inflamatoria.

La presente invencion proporciona al menos un compuesto de formula (I) como se define anteriormente, para el tratamiento de enfermedades patologicas, afecciones y trastornos relacionados con la liberation de TNFa. Un inhibidor de la enzima TACE de formula (I) disminuye la production de TNFa. Como resultado, un inhibidor de la enzima TACE es util para el tratamiento de afecciones patologicas, enfermedades o trastornos asociados con la liberacion de TNFa.

La presente invencion proporciona composiciones, en particular, composiciones farmaceuticas y cosmeticas, que comprenden uno o mas compuestos de formula (I) para su uso en el tratamiento de enfermedades, afecciones o trastornos mediados por TNFa. La presente invencion proporciona un uso de al menos un compuesto de formula (I), que tiene una actividad inhibidora de la enzima TACE, para preparar una composition farmaceutica o cosmetica. En un aspecto, la presente invencion proporciona uno o mas compuestos de formula (I) como se define anteriormente, para su uso en el tratamiento de enfermedades patologicas, afecciones o trastornos que se mejoran mediante la inhibicion de la enzima TACE. El uno o mas compuestos pueden estar en una composicion farmaceutica o cosmetica formulada para el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones mediadas por TNFa.

La presente invencion proporciona compuestos para su uso en un metodo de tratamiento terapeutico (humano o animal) que comprende la administration o la aplicacion de una composicion farmaceutica o cosmetica que comprende un compuesto de formula (I) como un inhibidor de TACE y, en consecuencia, como inhibidor de la produccion de TNFa soluble. El metodo proporcionado en el presente documento puede usarse para tratar mamiferos, en particular seres humanos, en particular mamiferos o seres humanos que necesitan tal tratamiento. La presente invencion proporciona compuestos para su uso en un metodo de uso de uno o mas compuestos de formula (I) como se definio anteriormente, para el tratamiento de enfermedades patologicas, afecciones o trastornos relacionados o que implican la produccion de TNFa.

En otro aspecto, la presente invencion tambien se refiere a compuestos para su uso en un metodo de uso de un compuesto de formula (I) como se definio anteriormente, para preparar un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades patologicas, afecciones o trastornos para los cuales es deseado reducir la produccion de TNFa. Los compuestos descritos en el presente documento son particularmente adecuados para el tratamiento y la prevention de enfermedades, trastornos o afecciones, tales como, entre otras, las enfermedades inflamatorias enumeradas a continuation, pero no estan limitadas a las mismas, tales como choque septico, choque hemodinamico, malaria, enfermedades inflamatoria del intestino (EII), como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, enfermedades inflamatorias oseas, infecciones micobacterianas, meningitis, enfermedades fibroticas, enfermedades cardfacas, aterosclerosis, obesidad, ataque isquemico, rechazo al trasplante, cancer, enfermedades relacionadas con el fenomeno de la angiogenesis, enfermedades autoinmunes, artrosis, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, artritis cronica juvenil, esclerosis multiple, VIH, diabetes mellitus no dependiente de insulina, enfermedades alergicas, asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), enfermedades inflamatorias de la piel, psoriasis, dermatitis atopica, artritis psoriasica, acne, dermatitis de contacto alergica y queratosis actmica.

Estos compuestos tambien son ingredientes activos potenciales para el tratamiento de afecciones patologicas neurologicas de naturaleza inflamatoria, por lo que sena de gran interes reducir la produccion de TNFa. Estas afecciones patologicas enumeradas a continuacion de manera no limitativa son, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, los trastornos parkinsonianos, la esclerosis lateral amiotrofica, las enfermedades autoinmunes del sistema nervioso, las enfermedades autonomicas del sistema nervioso, el dolor dorsal, el edema cerebral, los trastornos cerebrovasculares, demencia, enfermedades autoinmunes desmielinizantes de las fibras nerviosas del sistema nervioso, neuropatfas diabeticas, encefalitis, encefalomielitis, epilepsia, smdrome de fatiga cronica, arteritis de celulas gigantes, smdrome de Guillain-Barre, dolores de cabeza, esclerosis multiple, neuralgia, enfermedades del sistema nervioso periferico, polineuropatfa, poliradiculoneuropatfa, radiculopatfa, paralisis respiratoria, enfermedades de la medula espinal, smdrome de Tourette, vasculitis del sistema nervioso central, enfermedad de Huntington y accidente cerebrovascular.

La presente invencion proporciona un uso de un compuesto de formula (I), como se define anteriormente, para preparar un medicamento destinado al tratamiento de afecciones patologicas con una naturaleza inflamatoria, particularmente en la que esta implicado el TNFa.

La presente invencion proporciona un uso de un compuesto de formula (I), como se define anteriormente, para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel, preferiblemente psoriasis, dermatitis atopica, artritis psoriasica, acne o queratosis actmica.

La presente invencion tambien proporciona una composicion farmaceutica para su uso en el tratamiento de las enfermedades, trastornos o afecciones mencionados anteriormente, que comprende al menos un compuesto de formula (I) en un vehmulo farmaceuticamente aceptable. El vehmulo farmaceutico es compatible con el metodo de administracion seleccionado para esta composicion. El compuesto de formula (I) tambien puede estar en una de sus formas enantiomericas o en forma de una de sus sales farmaceuticamente aceptables.

Los siguientes ejemplos ilustran metodos ejemplares proporcionados en el presente documento. Estos ejemplos no pretenden, ni deben interpretarse, como limitantes del alcance de la invencion. Quedara claro que los metodos pueden practicarse de otra manera que la descrita particularmente en este documento. Numerosas modificaciones y variaciones son posibles en vista de las ensenanzas de este documento y, por lo tanto, estan dentro del alcance de la invencion.

Ejemplos

Se sintetizaron y caracterizaron los compuestos representativos de formula (I).

Metodo de preparacion de HPLC estandar utilizado para la purificacion: columna C18, usando cantidades crecientes de acetonitrilo en agua/acido formico al 0,1%.

Los compuestos de formula (I) se preparan de acuerdo con el esquema de reaccion (Esquema 1) presentado a continuacion con las condiciones estandar de i) a vi).

i) Diclorometano, trietilamina

ii) Diclorometano, acido trifluoroacetico

iii) Diclorometano, trietilamina

iv) Dimetilformamida, hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiima, 1 -Oxi-piridin-2-ol, N,N-diisopropiletilamina

v) Metanol, NH2OHaq, DBU

vi) Dimetilformamida, Carbonato de potasio

Esquema 1

A - Preparacion de intermedios:

Intermedio A

3-(2-metoxi-2-oxo-etil)-3-[[4-[(2-metil-4-quinolil)metoxi]fenil]sulfonilamino]azetidina-1-carboxilato de tercbutilo

A una solution de 3-amino-3-(2-metoxi-2-oxo-etil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (9,5 g, 38,9 mmol, 1eq) y trietilamina (13,13 ml, 97,2 mmol, 2,5 eq) en diclorometano (200mL) a 4°C se anadio lentamente cloruro de 4-[(2-metil-4-quinolil)metoxi]bencenosulfonilo (16,23 g, 46,7 mmol, 1,2 eq). La mezcla de reaction se agito a temperatura ambiente toda la noche. Se anadio agua a la mezcla de reaccion y la capa organica se extrajo, se seco con sulfato de magnesio, se filtro y evaporo con presion reducida. Se anadio diclorometano al residuo. El precipitado se filtro y el filtrado se evaporo y se purifico por cromatografia subita (diclorometano/acetato de etilo de 90/10 a 20/80). El residuo solido filtrado y purificado se recogio proporcionando 3-(2-metoxi-2-oxo-etil)-3-[[4-[(2-metil-4-quinolil)metoxi]fenil]sulfonilamino] azetidina-1-carboxilato de terc-butilo como un solido blanco (12g, 55,6%).

RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 (ppm) 1,33 (s, 9 H), 2,66 (s, 3 H), 2,90 (s, 2 H), 3,37 (s, 3 H), 3,76-3,84 (m, 4 H), 5,71 (s, 2 H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,56-7,62 (m, 2 H), 7,71-7,77 (m, 3 H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,40 (s, 1 H).

MS(ES+) m/z 556 (MH+)

Intermedio B

2-[3-[[4-[(2-metil-4-quinolil)metoxi]fenil]sulfonilamino]azetidin-3-il] acetato de metilo

A una suspension del Intermedio A (3 g, 5,4 mmol, 1eq) en diclorometano (30 mL) se anadio una solucion 4N de HCl en dioxano (5,4 mL, 21,6 mmol, 4eq). La mezcla de reaction se agito a temperatura ambiente toda la noche. El disolvente se elimino bajo presion reducida proporcionando la sal de dihidrocloruro 2-[3-[[4-[(2-metil-4-quinolil)metoxi]fenil]sulfonilamino]azetidin-3-il]acetate de metilo como un solido blanco (2,85 g, 100%).

MS(ES+) m/z 456 (MH+)

Intermedio C

2-[3-[[4-[(2,8-dimetil-4-quinolil)metoxi]fenil]sulfonilamino]azetidin-3-il]acetato de metilo

A una solucion de 3-[[4-[(2,8-dimetil-4-quinolil)metoxi]fenil]sulfonilamino]-3-(2-metoxi-2-oxo-etil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (191 mg, 0,34 mmol, 1 eq) en diclorometano (2,2 ml) se anadio acido trifluoroacetico (0,51 ml, 6,7 mmol, 20 eq) y la mezcla se agito a temperatura ambiente toda la noche. El disolvente se evaporo proporcionando la sal del di-acido trifluoroacetico de 2-[3-[[4-[(2,8-dimetil-4-quinolil)metoxi]fenil]sulfonilamino] azetidin-3-il]acetato de metilo como un aceite marron claro (253mg, 100% rendimiento).

MS(ES+) m/z 470 (MH+)

A una solucion de 3-[(4-hidroxifenil)sulfonilamino]-3-(2-metoxi-2-oxoetil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (247,3 mg, 0,62 mmol, 1eq) y metanosulfonato de (2,8-dimetil-4-quinolil)metilo (180,24 mg, 0,68 mmol, 1eq) en dimetilformamida anhidra (6 mL) se anadio carbonato de potasio (256,1 mg, 1,8 mmol, 3eq). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 19h luego se anadio una solucion saturada de bicarbonato de sodio. La capa organica se extrajo con AcOEt, se seco con sulfato de magnesio y se concentro con presion reducida. La mezcla se purifico mediante cromatografia subita (ciclohexano/AcOEt: de 85:15 a 70:30) para dar 3-[[4-[(2,8-dimetil-4-quinolil)metoxi]fenil]sulfonilamino]-3-(2-metoxi-2-oxo-etil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo como un solido incoloro (194 mg, 55,1%).

A una solucion de cloruro de 4-hidroxibencenosulfonilo (433,7 mg, 2,2 mmol, 1,1eq) en cloroformo (3,5 ml) se anadio N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (0,6 ml, 2,5 mmol, 1,2eq). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3h. Se anadieron trietilamina (829 pl, 6,1 mmol, 3eq) y 3-amino-3-(2-metoxi-2-oxo-etil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (509,2 pl, 2,05 mmol, 1eq) en cloroformo (3 mL) a la mezcla de reaction. La mezcla se agito toda la noche a temperatura ambiente y se anadio metanol (7mL). La mezcla de reaccion se calento a 65°C durante 1h. El disolvente se evaporo y el residuo se purifico mediante cromatografia subita (ciclohexano/acetato de etilo 60:40) para dar 3-[(4-hidroxifenil)sulfonilamino]-3-(2-metoxi-2-oxo-etil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo como un solido blanco (150 mg, 18,3% rendimiento).

A una solution de (2,8-dimetil-4-quinolil)metanol (1 g, 5,34 mmol, 1eq) en diclorometano (20 mL) se anadieron cloruro de mesilo (496,03 pl, 6,41 mmol, 1,2 eq) y trietilamina (2,16 ml, 16,02 mmol, 3 eq). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 25 min, luego se anadio una solucion saturada de bicarbonato de sodio. La capa organica se seco con sulfato de magnesio, se filtro y el disolvente se elimino con presion reducida para dar metanosulfonato de (2,8-dimetil-4-quinolil)metilo como un solido marron claro (1,43 g, 100%). El solido se uso en la siguiente etapa sin mas purification.

A una solucion de 2,8-dimetilquinolin-4-carboxilato de metilo (4 g, 18,58 mmol, 1eq) en diclorometano anhidro (55 mL) se anadio gota a gota 1,1M hidruro de diisobutil aluminio en ciclohexano (35,48 ml, 39,02 mmol, 1,1 eq) . La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 min. Se anadio una solucion saturada de cloruro de amonio y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 min. Se filtraron sales de aluminio, la capa organica se seco con sulfato de magnesio, se filtro y el disolvente se elimino con presion reducida para dar (2,8-dimetil-4-quinolil)metanol como un solido amarillo (2,58 g, 74,1%).

Se anadio gota a gota cloruro de tionilo (10,61 ml, 146,29 mmol, 3,5 eq) a una solucion enfriada del acido 2,8-dimetilquinolin-4-carboxflico (8,49 g, 42,19 mmol, 1 eq) en metanol (200 mL) a 0°C. La mezcla se calento a 70°C toda la noche luego se concentro hasta secarse. El residuo se dividio entre una solucion saturada de bicarbonato de sodio y diclorometano. La capa organica se seco con sulfato de magnesio, se filtro y el disolvente se elimino con presion reducida para dar 2,8-dimetilquinolin-4-carboxilato de metilo como un solido marron (7,36 g, 81%). El solido se uso en la siguiente etapa sin mas purificacion.

A una solucion de hidroxido de potasio (11,8 g, 211 mmol, 5 eq) en agua (80 mL) se anadio 7-metilindolin-2,3-diona (6,8 g, 42,2 mmol, 1 eq) en etanol (100 mL). La mezcla se agito a 76°C, luego se anadio acetona (50 mL). La mezcla se calento a 76°C durante 3 dias. Se eliminaron la acetona y el etanol bajo presion reducida. Se eliminaron las impurezas mediante extraction con diclorometano. La capa acuosa se liofilizo para dar el acido 2,8-dimetilquinolin-4-carboxflico como un solido marron (7,05 g, 83%).

Intermedio D

3-[[4-[(2-metil-4-quinolil)metoxi]fenil]sulfonilamino] azetidina-1,3-dicarboxilato de O1- terc-butilo y O3-metilo

A una solution del acido 3-amino-1-terc-butoxicarbonil-azetidin-3-carboxflico (1,4 g, 6 mmol, 1 eq) en diclorometano (14 mL) se anadieron trietilamina (2,05 mL, 15,2 mmol, 2,5 eq) e hidrocloruro del cloruro de 4-[(2-metil-4-quinolil)metoxi]bencenosulfonilo (2,8 g, 7,3 mmol, 1,2 eq). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 48 h. Se anadio agua (20 mL) a la mezcla de reaction y la capa organica se extrajo con diclorometano, se seco con sulfato de magnesio, se filtro y evaporo. El residuo se purifico mediante cromatografia subita (diclorometano/acetato de etilo 100:0 a 50:50) para dar el 3-[[4-[(2-metil-4-quinolil)metoxi]fenil] sulfonilamino]azetidina-1,3-dicarboxilato de O1-terc-butilo y O3-metilo como un solido blanco (1,80 g, 54,7%).

1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 1,34 (s, 9 H), 2,66 (s, 3 H), 3,39 (s, 3 H), 3,84 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 4,10 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 5,73 (s, 2 H), 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,55 (s, 1 H), 7,60 (t, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,75 (t, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,87 (s, 1 H).

MS(ES+) m/z 542 (MH+)

A una suspension del acido 3-amino-1-terc-butoxicarbonil-azetidin-3-carboxflico (1,4 g, 6,5 mmol, 1eq) en diclorometano (21 mL) y metanol (14 mL) se anadio (trimetilsilil)diazometano (2M en hexano, 7,1 mL, 14,2 mmol, 2,2 eq). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 17h. Se anadieron 3 gotas de acido acetico. El disolvente se elimino y se anadio diclorometano al residuo. Se anadio una solucion saturada de NaHCO3. La capa acuosa se lavo con diclorometano. La capa organica se lavo con salmuera, se seco con sulfato de magnesio, se filtro y evaporo para dar el 3-aminoazetidina-1,3-dicarboxilato de O1-terc-butilo y O3-metilo como un aceite amarillo (1,4 g, 93,9%). El producto se uso en la siguiente etapa sin mas purification.

Intermedio E

3-[[4-[(2-metil-4-quinolil)metoxi]fenil]sulfonilamino]azetidin-3-carboxilato de metilo

A una suspension del Intermedio D (1,8 g, 3,3 mmol, 1 eq) en diclorometano (30 ml) se anadio HCl 4N en dioxano (8,3 ml, 33,2 mmol, 10 eq). La mezcla se agito a temperatura ambiente toda la noche luego se concentro hasta secarse para dar la sal de dihidrocloruro de 3-[[4-[(2-metil-4-quinolil)metoxi]fenil]sulfonilamino]azetidin-3-carboxilato de metilo como un solido blanco (1,7 g, 99,4 %).

MS(ES+) m/z 442 (MH+)

Intermedio F

3-[[4-[(2,8-dimetil-4-quinolil)metoxi]fenil]sulfonilamino]azetidina-3-carboxilato de metilo

Se obtuvo el 3-[[4-[(2,8-dimetil-4-quinolil)metoxi]fenil]sulfonilamino]azetidina-3-carboxilato de metilo usando el mismo procedimiento que para el Intermedio E a partir de 3-[[4-[(2,8-dimetil-4-quinolil)metoxi]fenil]sulfonilamino] azetidin-1,3-dicarboxilato de O1-terc-butilo O3-metilo.

MS(ES+) m/z 456 (MH+)

A 3-aminoazetidina-1,3-dicarboxilato de O1-de terc-butilo O3-metilo (433 mg, 1,88 mmol, 1 eq) en diclorometano (4,3 mL) se anadieron trietilamina (312,7 pl, 2,32 mmol, 2,5 eq) y la sal de hidrocloruro del cloruro de 4-[(2,8-dimetil-4-quinolil)metoxi]bencenosulfonilo (369 mg, 0,93 mmol, 2 eq). La mezcla se agito a temperatura ambiente toda la noche. Se anadio una solution saturada de NaHCO3 a la reaction, la capa organica se extrajo con AcOEt, se seco con sulfato de magnesio, se filtro y evaporo. El residuo se purifico mediante cromatografia subita (ciclohexano/AcOEt 85:15 luego 60:40) para darel 3-[[4-[(2,8-dimetil-4-quinolil)metoxi]fenil]sulfonilamino]azetidin-1,3-dicarboxilato de O1-terc-butilo y O3-metilo como un solido incoloro (223 mg, 43,3%).

A una solucion de 4 hidroxibenceno sulfinato de sodio (261 mg, 0,68 mmol) y (2,8-dimetil-4-quinolil)metil metanosulfonato de (754,21 mg, 2,84 mmol) en acetonitrilo (26 ml) se anadio carbonato de potasio (535,73 mg, 3,88 mmol). La mezcla se calento a 70°C durante 3 dias. El precipitado se filtro para dar 4-[(2,8-dimetil-4-quinolil)metoxi]bencenosulfonato de sodio como un solido naranja (910 mg, 96%). El compuesto se uso en la siguiente etapa sin mas purification.

Se anadio gota a gota cloruro de oxalilo (4,7 mL, 54,7 mmol, 10 eq) a una suspension enfriada de 4-[(2,8-dimetil-4-quinolil)metoxi]bencenosulfonato de sodio (2 g, 5,47 mmol, 1 eq) en N,N-dimetilformamida (0,3 mL) y diclorometano (10 mL) a 0°C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La suspension resultante se separo por filtration. La torta se lavo con diclorometano y se seco bajo presion reducida para dar la sal de hidrocloruro del cloruro de 4-[(2,8-dimetil-4-quinolil)metoxi]bencenosulfonilo como un solido blanco (1,85 g, 84,9%).

B - Preparacion de compuestos de formula (I):

Ejemplo 1

2-(1-acetil-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidin-3-il)-N-hidroxiacetamida

Una solucion acuosa de hidroxilamina (145 pl; 2,37 mmol; 20,00 eq.) se anadio gota a gota a una solution ester metflico del acido {1-acetil-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-azetidin-3-il}-acetico (59,00 mg; 0,12 mmol; 1,00 eq.) en tetrahidrofurano (0,59 ml) y metanol (0,59 ml), inmediatamente seguido por cianuro de potasio (1,54 mg; 0,02 mmol; 0,20 eq.). La mezcla de reaction se agito durante 17 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se concentro hasta secarse. Se anadio agua. Se anadio una solucion de acido clorhidrico 1N hasta que el pH alcanzo 5-6. La suspension se lavo con acetato de etilo. La suspension se filtro y el solido se lavo con acetato de etilo. 2-{1-Acetil-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-azetidin-3-il}-N-hidroxiacetamida (30,00 mg; 48,92 %) se aislo como un solido blanco.

1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 5 (ppm) 1,63 (s, 3H), 2,55 (s, 2H), 2,67 (s, 3H), 3,74-3,82 (q, J = 10,0 Hz, 2H), 4,05 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,72 (s, 2H), 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,60 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H), 10,44 (s, 1H) MS(ES+) m/z 499 (MH+)

Se anadio gota a gota trietilamina (30 pl; 0,21 mmol; 1,20 eq.) a una solucion enfriada del Intermedio B (81,00 mg; 0,18 mmol; 1,00 eq.) en tetrahidrofurano (1,00 ml) a 0°C, seguido por anhidrido acetico (17 pl; 0,18 mmol; 1,00 eq.). La mezcla de reaccion se agito a 0°C durante 45 minutos. Se anadio agua a la mezcla, que despues se extrajo con acetato de etilo. La capa organicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron. Se aislo el ester metflico del acido {1-acetil-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-azetidin-3-il}-acetico, (61,00 mg; 68,95 %) como un solido blanco.

Ejemplo 2

3-(2-(Hidroxiamino)-2-oxoetil)-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo

Ejemplo 2 se sintetizo usando el mismo protocolo que Ejemplo 1 a partir del Intermedio A.

1H RMN (400 MHz, DMSO-cf6) 51,32 (s, 9H), 2,68 (s, 3H), 3,82 (m ancho, 6H), 5,74 (s, 2H), 7,24 - 7,41 (m, 2H), 7,51 - 7,67 (m, 2H), 7,69 - 7,87 (m, 3H), 7,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,97 (s ancho, 1 H).

MS(ES+) m/z 557 (MH+)

Ejemplo 3

2-(1-acetil-3-((N-metil-4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidin-3-il)-N-hidroxiacetamida

Ejemplo 3 se sintetizo usando el mismo protocolo que Ejemplo 1 a partir del 2-(1-acetil-3-((N-metil-4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidin-3-il)acetato de metilo.

1H RMN (400 MHz, DMSO-^) 5 1,74 (s, 3H), 2,69 (2 sobrelapamientos, 6H), 4,02 (s, 2H), 4,11 - 4,52 (m, 2H), 5,78 (s, 2H), 7,37 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,66 (s, 2H), 7,69 - 7,96 (m, 3H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,88 (s, 1H), 10,65 (s, 1H,).

MS(ES+) m/z 513 (MH+)

Se sintetizo el 2-(1-acetil-3-((N-metil-4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidin-3-il)acetato de metilo usando el protocolo descrito en el Ejemplo 1 (formacion de acetilo) y en el Intermedio B (desproteccion de Boc) a partir del 3-(2-metoxi-2-oxoetil)-3-((N-metil-4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo.

Se anadio carbonato de potasio (87,30 mg; 0,63 mmol; 1,30 eq.) a una solution del Intermedio A (270,00 mg; 0,49 mmol; 1,00 eq.) en dimetilformamida (5 ml). Se anadio posteriormente sulfato de metilo (67 mg; 0,53 mmol; 1,10 eq.). La mezcla de reaction se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyo en acetato de etilo (50 mL), se lavo con agua (5x5 mL), se seco con sulfato de magnesio y se concentro. Se aislo el 3-(2-metoxi-2-oxoetil)-3-((N-metil-4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (270,00 mg; 97,54 %) como una goma incolora.

Ejemplo 4a

N-hidroxi-2-(1-(3-metilbutanoil)-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil) sulfonamido)azetidin-3-il)acetamida

Ejemplo 4a se sintetizo usando el mismo protocolo que Ejemplo 1 a partir del ester metflico del acido {1-(3-metilbutiril)-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-azetidin-3-il}-acetico. El compuesto final se purifico mediante cromatografia de gel usando diclorometano/metanol (90/10) como eluyente.

1H RMN (400 MHz, DMSO-^): 5 (ppm) 0,77-0,79 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,81-0,83 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,76 (d, 1H), 1,77-1,84 (m, 1H), 2,56 (s, 2H), 2,67 (s, 3H), 3,76-3,83 (q, J = 10,2 Hz, 2H), 4,04-4,06 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,15-4,17 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,71 (s, 2H), 7,31-7,33 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,58-7,62 (td, J = 7,0-1,2 Hz, 1H), 7,74­ 7,77 (td, 1H), 7,78-7,82 (dd, 2H), 7,97-7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,09-8,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,25 (, 1H), 8,8 (s, 1H) MS(ES+) m/z 541 (MH+)

Se anadio gota a gota trietilamina (219 pl; 1,58 mmol; 3,00 eq.) a una suspension enfriada del Intermedio B (300,00 mg; 0,53 mmol; 1,00 eq.) en tetrahidrofurano (6,00 ml) a 0°C, seguido por cloruro de isovalerilo (64,22 pl; 0,53 mmol; 1,00 eq.). La mezcla de reaccion se agito a 0°C durante 2 horas. Se anadio agua a la mezcla. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de magnesio y concentraron. Se aislo como un solido blanco el ester metflico del acido {1-(3-metil-butiril)-3-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-azetidin-3-il}-acetico (234,00 mg; 82,32 %).

Los Ejemplos mostrados en la siguiente tabla fueron todos sintetizados usando un protocolo similar al del Ejemplo 4a a partir de los cloruros de acilo correspondientes. Cuando fue necesario, los compuestos finales se purificaron tanto mediante cromatografia de gel usando diclorometano/metanol (90/10) como eluyente, o mediante el metodo HPLC estandar prep descrito anteriormente.

MS(ES+) Numero de Ejemplo/Nombre Estructura RMN

m/z

1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5

(ppm) 0,83 (d, J = 1,7 Hz 3H),

0,88 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 2,26 (m, Ejemplo 4b: N-hidroxi-2-(1- 1H), 2,56 (s, 2H), 2,94 (s, 3H), isobutiril-3-((4-((2-metilquinolin-4- 3,75 (m, 2H), 4,09 (d, J = 2,0 Hz, il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidin- 1H), 4,22 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 527 3-il)acetamida 5,94 (s, 2H), 7,39 (d, J = 2,2 Hz,

2H), 7,84 (d, J = 2,2 Hz, 2H),

7,98 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 8,38

(m, 3H), 10,05 (s ancho, 1H),

10,50 (s, 1H)

1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5

(ppm) 0,62 (m, 4H), 1,37 (m, 1H), Ejemplo 4c: 2-(1- 2,57 (s, 2H), 2,66 (s, 3H), 3,79 (ciclopropanocarbonil)-3-((4-((2- (m, 2H), 4,17 (m, 1H), 4,31 (m,

1H), 5,71 (s, 2H), 7,32 (d, J = 2,1 metilquinolin-4- Hz, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,76 (m, 525 il)metoxi)fenil)sulfonamida)azetidin- 3H), 7,97 (d, J = 2,1 Hz, 1H),

3-il)-N-hidroxiacetamida

8,09 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,24 (s

ancho, 1H), 8,82 (s ancho, 1H),

10,47 (s, 1H)

1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5

(ppm) 0,95 (s, 9H), 2,55 (s, 2H),

2,67 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 4,25 (s,

1H), 4,40 (s, 1H), 5,71 (s, 2H), Ejemplo 4d: N-hidroxi-2-(3-((4-((2- 7,31-7,34 (dd, J = 9,0 Hz, 2H), metilquinolin-4- 7,57 (s, 1H), 7,58-7,61 (td, J = il)metoxi)fenil)sulfonamida)-1- 7,0-1,2 Hz, 1H), 7,74-7,78 (td, 541 pivaloilazetidin-3-il)acetamida 1H), 7,81-7,83 (dd, 2H), 7,97­

7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,09­

8,11 (dd, J = 8,3-0,7 Hz, 1H),

8,25 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 10,45 (s,

1H).

MS(ES+) Numero de Ejemplo/Nombre Estructura RMN

m/z

1H RMN (400 MHz, CD3OD): 5 (ppm) 0,92 (m, 3H), 1,56 (m, 2H), Ejemplo 4e: 2-(1-butiril)-3-((4-((2- 2,06 (m, 2H), 2,75 (d, J = 1,6 Hz, metilquinolin-4- 2H), 3,02 (s, 3H), 3,98 (m, 2H), 527 il)metoxi)fenil)sulfonamida)azetidin-

4,29 (m, 2H), 5,99 (s, 2H), 7,37

3-il)-N-hidroxiacetamida (d, J = 2,3 Hz, 2H), 7,92 (d, J =

O 2,3 Hz, 2H), 7,97 (m, 1H), 8,16

(m, 3H), 8,45 (m, 1H)

1H RMN (400 MHz, CD3OD): 5 Ejemplo 4f: N-hidroxi-2-(1-(2- (ppm) 2,75 (d, J = 1,0 Hz, 2H), metoxiacetil)-3-((4-((2-metilquinolin- 2,99 (s, 3H), 3,32 (s, 3H);, 3,91

4- (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 529 il)metoxi)fenil)sulfonamida)azetidin- 5,98 (s, 2H), 7,36 (d, J = 2,1 Hz,

2H), 7,91 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 3-il)acetamida

7,96 (m, 1H), 8,14 (m, 3H), 8,43

(d, J = 2,1 Hz, 1H)

1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 (ppm) 1,35 (m, 4H), 2,30 (m, 1H), Ejemplo 4g: N-hidroxi-2-(3-((4-((2- 2,58 (s, 2H), 2,84 (s, 3H), 3,26 metilquinolin-4- (m, 2H), 3,78 (m, 4H), 4,14 (d, J il)metoxi)fenil)sulfonamida)-1- = 2,3 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 2,3 Hz, 569 (tetrahidro-2H-piran-4-

1H), 5,88 (s, 2H), 7,37 (d, J = 2,2 carbonil)azetidin-3-il)acetamida 1 o Hz, 2H), 7,86 (m, 4H), 7,97 (m,

^o J 1H), 7,99 (m, 1H), 8,31 (m, 1H),

10,48 (s, 1H)

1H RMN (300 MHz, CDCI3):

(ppm) 1,72 (s ancho, 8 H), 2,43­ 2,53 (m, 1 H), 2,78 (s, 3 H), 3,02

(s, 2 H), 3,62 (s, 3 H), 3,86 (d, J = Ejemplo 4h: 2-(1- 10,6 Hz, 1 H), 4,01 (d, J = 9,2 Hz, (cidopentanocarbonil)-3-((4-((2- 1 H), 4,11 (d, J = 10,6 Hz, 1 H), metilquinolin-4- 4,37 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 5,59 (s, 553 il)metoxi)fenil)sulfonamida)azetidin- 2 H), 5,72 (s, 1 H), 7,14 (d, J =

3-il)-N-hidroxiacetamida 8,9 Hz, 2 H), 7,44 (s, 1 H), 7,55­

7,60 (m, 1 H), 7,75 (ddd, J = 8,5,

6,9, 1,4 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 8,5 Hz, 1 H)

1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 (ppm) 0,67-0,76 (m, 6 H), 1,24­ 1,40 (m, 4 H), 1,89-1,96 (m, 1 H), 2,66 (s, 3 H), 2,91 (s, 2 H), 3,39 Ejemplo 4i: 2-(1 -(2-etilbutanoil)-3-((4-((2-metilquinolin-4- (s, 3H), 3,76-3,87 (m, 2 H), 4,05­ il)metoxi)fenil)sulfonamida)azetidin- 4,15 (m, 2 H), 5,71 (s, 2 H), 7,32 555 3-il)-N-hidroxiacetamida (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,56 (s, 1 H),

7,57-7,62 (m, 1 H), 7,73-7,78 (m,

3 H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,49 (s, 1 H)

MS(ES+) Numero de Ejemplo/Nombre Estructura RMN

m/z

1H RMN (300 MHz, DMSO-de):

5(ppm) 1,14-1,22 (m, 6 H), 1,54­ Ejemplo 4j: 2-(1- 1,63 (m, 4 H), 2,03-2,07 (m, 1 H), (ciclohexanocarbonil)-3-((4-((2- 2,67 (s, 3 H), 2,92 (s, 2 H), 3,38 metilquinolin-4- (s, 3 H), 3,71-3,82 (m, 2 H), 4,12 567

(s, 2 H), 5,71 (s, 2 H), 7,32 (d, J = il)metoxi)fenil)sulfonamida)azetidin-3-il)-N-hidroxiacetamida 8,8 Hz, 2 H), 7,56-7,61 (m, 2 H),

7,74-7,78 (m, 3 H), 7,98 (d, J =

8,4 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 8,3 Hz,

1 H), 8,45 (s, 1 H)

Ejemplo 5a

3-(2-(hidroxiamino)-2-oxoetil)-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi) fenil)sulfonamido)azetidina-1-carboxilato de etilo

Ejemplo 5a se sintetizo usando el mismo protocolo que Ejemplo 1 a partir del 3-(2-metoxi-2-oxoetil)-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidin-1-carboxilato de etilo. El compuesto final se purifico por HPLC prep usando el metodo estandar.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 1,10 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,56 (s, 2H), 2,68 (s, 3H), 3,91 (dd, J = 20,8, 13,8 Hz, 6H), 5,72 (s, 2H), 7,27 - 7,37 (m, 2H), 7,51 - 7,66 (m, 2H), 7,73 - 7,85 (m, 3H), 7,99 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,81 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 10,46 (s, 1H)

MS(ES+) m/z 529 (MH+)

Se anadio gota a gota trietilamina (0,30 ml; 2,19 mmol; 5,00 eq.) a una suspension enfriada del Intermedio B (250,00 mg; 0,44 mmol; 1,00 eq.) en tetrahidrofurano (2,50 ml) a 0°C, seguido por cloroformiato de etilo (41,97 pl; 0,44 mmol; 1,00 eq.). La mezcla de reaccion se agito a 0°C durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se inactivo con agua (15mL) y se extrajo con acetato de etilo (2*15 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron bajo el vado. Se aislo 3-(2-metoxi-2-oxoetil)-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidina-1-carboxilato de etilo (180,00 mg; 77,73 %) como un solido blanco.

Los Ejemplos mostrados en la siguiente tabla fueron todos sintetizados usando un protocolo similar que en el Ejemplo 5a a partir del cloroformiato de alquilo correspondiente. Cuando fue necesario, los compuestos finales se purificaron tanto mediante cromatografia de gel usando diclorometano/metanol (90/10) como eluyente, o mediante el metodo de HPLC prep estandar descrito anteriormente.

MS(ES+) Numero Ejemplo/ Nombre Estructura RMN

m/z

1H RMN (400 MHz, CD3OD): 5 Ejemplo 5b: 3-(2-(hidroxiamino)-2- (ppm) 2,73 (s, 2H), 3,01 (s, 3H), oxoetil)-3-((4-((2-metilquinolin-4- 3,62 (s, 3H), 4,02 (s ancho, 4H), il)metoxi)fenil)sulfonamida)azetidina- 5,99 (s, 2H), 7,36 (d, J = 2,1 Hz, 515 1 2H), 7,91 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 7,96 -carboxilato de metilo

(m, 1H), 8,14 (m, 3H), 8,44 (d, J =

2,1 Hz, 1H)

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5:

2,58 (s, 2H), 2,68 (s, 3H), 3,90 (s,

4H), 4,43 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 5,10 Ejemplo 5c: 3-(2-(hidroxiamino)-2- - 5,21 (m, 1H), 5,72 (s, 2H), 5,85 oxoetil)-3-((4-((2-metilquinolin-4- (ddt, J = 17,3, 10,5, 5,3 Hz, 1H), 541 il)metoxi)fenil)sulfonamida)azetidina- 7,26 - 7,37 (m, 2H), 7,54 - 7,65

1-carboxilato de alilo (m, 2H), 7,72 - 7,87 (m, 3H), 7,99

(dd, J = 8,5, 1,2 Hz, 1H), 8,11

(dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 1H), 8,24 (s,

1H), 8,82 (s, 1H), 10,46 (s, 1H)

1H RMN (300 MHz, CDCl3): 5

1,21 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 2,81 (s,

3H), 3,03 (s, 2H), 3,63 (s, 3H),

3,82 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 4,16 (d, Ejemplo 5d: 3-(2-(hidroxiamino)-2- J = 9,5 Hz, 2H), 4,87 (septuplete, oxoetil)-3-((4-((2-metilquinolin-4- J = 6,2 Hz, 1H), 5,60 (s, 2H), 5,66 il)metoxi)fenil)sulfonamida)azetidina- (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 543 1-carboxilato de isopropilo 7,47 (s, 1H), 7,60 (t, J = 8,3 Hz,

1H), 7,78 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,87

(d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,94 (d, J =

8,3 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,3 Hz,

1H).

Ejemplo 6

2-(1-acetil-3-((4-((8-fluoro-2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido) azetidin-3-il)-N-hidroxiacetamida

Ejemplo 6 se sintetizo usando el mismo protocolo que el Ejemplo 1 a partir del 2-(1-acetil-3-((4-((8-fluoro-2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidin-3-il)acetato de metilo. El compuesto final se purifico por HPLC prep usando el metodo estandar.

1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5: 1,62 (s, 3H), 2,51 - 2,58 (s ancho, 2H), 2,70 (s, 3H), 3,75 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,80 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 4,02 - 4,11 (m, 2H), 4,17 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,72 (s, 2H), 7,29 - 7,37 (m, 2H), 7,54 - 7,64 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,77 - 7,85 (m, 2H), 7,88 - 7,98 (m, 1H), 8,79 (s ancho, 1H), 10,42 (s ancho, 1H)

MS(ES+) m/z 517 (MH+)

Se anadio a porciones carbonato de cesio (157,02 mg; 0,48 mmol; 1,50 eq.) a una solucion enfriada del ester metflico del acido [1-acetil-3-(4-hidroxi-bencenosulfonilamino)-azetidin-3-il]-acetico (110,00 mg; 0,32 mmol; 1,00 eq.) en N,N-dimetilformamida (1,00 ml) a 0°C. La mezcla se agito durante 30 minutos y se dejo calentar a temperatura ambiente. Se anadio posteriormente 4-clorometil-8-fluoro-2-metil-quinolin (74,09 mg; 0,35 mmol; 1,10 eq.) seguido poryoduro de sodio (4,82 mg; 0,03 mmol; 0,10 eq.). La mezcla de reaccion se agito durante 12 h a 50°C. La mezcla de reaccion se diluyo en metanol y se concentro sobre gel de sflice. La mezcla se purifico por cromatografia de gel de sflice usando etanol/diclorometano (5/95) como eluyente. Se aislo 2-(1-acetil-3-((4-((8-fluoro-2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidin-3-il)acetato de metilo (92,00 mg; 55,54 %) como un solido blanco.

Se anadio gota a gota cloruro de tionilo (0,48 ml; 6,64 mmol; 1,50 eq.) a una solucion enfriada del (8-fluoro-2-metilquinolin-4-il)metanol (846,00 mg; 4,42 mmol; 1,00 eq.) en diclorometano (6,00 ml) a 0°C. La mezcla de reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente lentamente. La mezcla de reaccion se concentro en gel de sflice bajo el vado y se purifico sobre cromatografia de gel de sflice. Se aislo como una goma 4-clorometil-8-fluoro-2-metilquinolin (325,00 mg; 35,04 %).

Se anadio gota a gota Una solucion de hidruro de litio y aluminio 2M en tetrahidrofurano (20,00 ml; 1,00 M; 20,00 mmol; 2,28 eq.) a una solucion enfriada del acido 8-fluoro-2-metilquinolin-4-carboxflico (1,80 g; 8,77 mmol; 1,00 eq.) en tetrahidrofurano (30,00 ml) a 0°C. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 12 horas. Se anadio agua (760 pL) a 0°C. La mezcla de reaccion se diluyo en acetato de etilo. Se anadieron posteriormente una solucion de hidroxido de sodio 1N (760 pL) seguido por agua (2,280 mL). Se anadio luego sulfato de magnesio y la mezcla se agito 10 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se filtro a traves de celite y el filtrado se concentro bajo el vado. (8-fluoro-2-metilquinolin-4-il)metanol (846,00 mg; 50,44 %) se aislo como una goma.

Se anadio hidroxido de potasio (1,58 g; 28,16 mmol; 3,10 eq.) a porciones a una solucion de 7-fluoro-1H-indol-2,3-diona (1,50 g; 9,08 mmol; 1,00 eq.) en acetona (1,00 ml; 13,63 mmol; 1,50 eq.), etanol (4,50 ml) y agua (1,50 ml) en un tubo microondas. La reaccion se puso en un horno microondas y se calento a 100°C durante 20 min. La mezcla de reaccion se concentro bajo el vado. Se anadio agua seguido por una solucion 5N de acido clorhidrico hasta que el pH de la solucion alcanzo 4. La suspension se filtro luego y el solido obtenido se seco. Se aislo el acido 8-fluoro-2-metilquinolin-4-carboxflico (1,60 g; 85,84 %) como un solido marron.

Se anadio gota a gota anhidrido acetico (132,19 pl; 1,40 mmol; 1,05 eq.) a una solucion enfriada del ester metflico del acido [3-(4-hidroxi-bencenosulfonilamino)-azetidin-3-il]-acetico (400,00 mg; 1,33 mmol; 1,00 eq.) en tetrahidrofurano (10,00 mL) a -15°C. Despues de 5 minutos de agitacion, la mezcla de reaccion se inactivo a -15°C con agua, seguido por acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de magnesio, concentraron y purificaron mediante cromatografia de gel. Se aislo el ester metflico del acido [1-acetil-3-(4-hidroxi-bencenosulfonilamino)-azetidin-3-il]-acetico como un solido blanco (360 mg; 79 %).

Se anadio gota a gota acido trifluoroacetico (1,34 ml; 17,48 mmol; 7,00 eq.) a una solution del ester terc-butflico del acido 3-(4-hidroxi-bencenosulfonilamino)-3-metoxicarbonilmetil-azetidina-1-carboxflico (1,00 g; 2,50 mmol; 1,00 eq.) en diclorometano (10 mL) a temperatura ambiente. Despues de 6 horas, la mezcla de reaction se concentro. Se anadieron diclorometano y una solucion 1N de NaOH. La capa acuosa se extrajo con diclorometano y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron para proporcionar el ester metflico del acido [3-(4-hidroxi-bencenosulfonilamino)-azetidin-3-il]-acetico como una goma (550,00 mg; 73,33 %).

Ejemplo 7a

N-hidroxi-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)-1 -pivaloilazetidina-3-carboxamida

Se anadieron gota a gota una solucion de hidroxilamina acuosa (50%) (0,30 ml; 4,95 mmol; 10,00 eq.) y 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,30 ml; 1,98 mmol; 4,00 eq.) a una solucion de 3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)-1-pivaloilazetidina-3-carboxilato de metilo (260,00 mg; 0,49 mmol; 1,00 eq.) en metanol (1,30 ml). La mezcla de reaccion se agito 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se purifico mediante el metodo de HPLC prep estandar. Se aislo N-hidroxi-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)-1-pivaloilazetidina-3-carboxamida (160,00 mg; 61,42 %) como cristales blancos.

1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5: 0,97 (s, 9H), 2,68 (s, 3H), 3,81 (s, 1H), 3,94 (s, 1H), 4,15 (s, 1H), 4,59 (s, 1H), 5,73 (s, 2H), 7,29 -7,41 (m, 2H), 7,54 - 7,67 (m, 2H), 7,71 -7,84 (m, 3H), 7,99 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 1H), 8,94 (s, 1H) MS(ES+) m/z 527 (MH+)

Se anadio gota a gota trietilamina (0,41 ml; 2,99 mmol; 4,00 eq.) a una suspension enfriada del Intermedio E (500,00 mg; 0,75 mmol; 1,00 eq.) en tetrahidrofurano (7,50 ml) a 5°C, seguido por la adicion gota a gota de cloruro de pivaloilo (90,04 mg; 0,75 mmol; 1,00 eq.). La mezcla de reaccion se agito a 0°C durante 60 minutos. Se anadieron 5 mL de agua a la mezcla de reaccion, seguido por 10 mL de acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera, se seco con sulfato de magnesio, se concentro y purifico mediante cromatografia de gel. Se aislo 3­ ((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)-1-pivaloilazetidina-3-carboxilato de metilo (260,00 mg; 66,24 %) como un solido blanco.

Los Ejemplos mostrados en la siguiente tabla fueron todos sintetizados usando un protocolo similar que en el Ejemplo 7a a partir de los correspondientes cloruros de acilo.

MS(ES+) Numero de Ejemplo/Nombre Estructura RMN

m/z(MH+)

1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5:

2,19 (qt, J = 11,6, 7,3 Hz, 2H), Ejemplo 7b: N-hidroxi-1-isobutiril-3- 2,45-2,49 (m, 2H), 2,68 (s, 3H),

((4-((2-metilquinolin-4- 3,08 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 3,44 -3,51 (m, 2H), 5,71 (s, 2H), 7,21 - 513 il)metoxi)fenN)sulfonamida)azetidina- 7,32 (m, 2H), 7,54 - 7,66 (m, 2H),

3-carboxamida 7,69 - 7,83 (m, 3H), 7,99 (dd, J =

8,3, 1,2 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 8,4,

1,4 Hz, 1H), 9,10 (s, 1H)

1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5

0,81 (dd, J = 10,4, 6,1 Hz, 6H), Ejemplo 7c: N-hidroxi-1-(3- 1,63 - 1,96 (m, 3H), 2,68 (s, 3H),

3,76 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 4,00 metilbutanoil)-3-((4-((2-metilquinolin-4- (dd, J = 9,6, 4,3 Hz, 2H), 4,35 527 il)metoxi)fenil)sulfonamida)azetidina- (d, J= 9,2 Hz, 1H), 5,73 (s, 2H),

3-carboxamida 7,22 - 7,45 (m, 2H), 7,47 - 7,66

(m, 2H), 7,68 - 7,89 (m, 3H), 7,99

(dd, J = 8,5, 1,2 Hz, 1H), 8,11

(dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5:

1,31 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 1,45 (tq,

J = 9,0, 4,5, 4,1 Hz, 3H), 2,27 -Ejemplo 7d: N-hidroxi-3-((4-((2- 2,42 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 3,28

(td, J = 11,7, 2,6 Hz, 2H), 3,73 -metilquinolin-4- 3,85 (m, 3H), 3,99 (d, J = 10,1 Hz, N)metoxi)fenil)sulfonamida)-1- 555 (tetrahidro-2H-piran-4-

1H), 4,09 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,45 carbonil)azetidina-3-carboxamida (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,73 (s, 2H),

7,28 - 7,42 (m, 2H), 7,51 - 7,67

(m, 2H), 7,71 - 7,84 (m, 3H), 7,99

(dd, J = 8,5, 1,2 Hz, 1H), 8,12 (dd,

J = 8,4, 1,3 Hz, 1H), 8,94 (s, 1H)

1H RMN (400 MHz, DMSO-^) 5:

1,71 (tt, J = 9,6, 4,0 Hz, 1H), 1,77

- 2,12 (m, 5H), 2,68 (s, 3H), 3,76

(d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,91 (d, J = Ejemplo 7e: 1-(ddobutanocarbonil)- 9,2 Hz, 1H) 3,99 (d, J = 10,0 Hz,

N-hidroxi-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamida)azetidina- 1H), 4,26 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,73 525

(s, 2H), 7,27 -7,41 (m, 2H), 7,51 -3-carboxamida

7,68 (m, 2H), 7,71 - 7,84 (m, 3H),

7,99 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H),

8,11 (dd, J = 8,6, 1,4 Hz, 1H),

8,92 (s, 1H), 10,69 (s, 1H)

MS(ES+) Numero de Ejemplo/Nombre Estructura RMN

m/z(MH+)

1H RMN (400 MHz, DMSO) 5:

0,63 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,74 (t, J

= 7,4 Hz, 3H), 1,30 (ddtd, J = 25,9, 19,6, 13,6, 6,7 Hz, 4H), 1,91 Ejemplo 7f: 1 -(2-etilbutanoil)-N- (td, J = 8,8, 4,4 Hz, 1H), 2,68 (s, hidroxi-3-((4-((2-metNquinolin-4- 3H), 3,80 (d, J = 10,2 Hz, 1H), N)metoxi)fenil)sulfonamida)azetidina-

3,99 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 4,40 (d, J 541 3-carboxamida = 9,1 Hz, 1H), 5,72 (s, 2H), 7,27 -7,38 (m, 2H), 7,52 - 7,66 (m, 2H),

7,70 - 7,87 (m, 3H), 7,99 (d, J =

8,4 Hz, 1H), 8,06-8,15 (m, 1H),

8,95 (s, 1H)

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5:

0,89 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,94 (dd,

J = 14,2, 7,5 Hz, 2H), 2,68 (s, Ejemplo 7g: N-hidroxi-3-((4-((2- 3H), 3,75 (d, J = 10,1 Hz, 1H), metilquinolin-4- 4,00 (d, J = 9,5 Hz, 2H),4,33 (d, J N)metoxi)fenil)sulfonamida)-1- = 9,0 Hz, 1H), 5,73 (s, 2H), 7,25 - 499 propionilazetidina-3-carboxamida

7,39 (m, 2H), 7,53 - 7,65 (m, 2H),

7,70 - 7,84 (m, 3H), 7,99 (dd, J =

8,6, 1,2 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 8,3,

1,4 Hz, 1H)

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5:

0,77-0,81 (t, J = 7,3 Hz, 3H),

1,35-1,44 (q, J = 7,4 Hz, 2H),

1,83-1,97 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), Ejemplo 7h: 1 -butiril-N-hidroxi-3-((4- 3,74-3,76 (d, J = 10,2 Hz, 1H),

((2-metNquinolin-4- 3,98-4,01 (d, J = 9,9 Hz, 2H), (ES-il)metoxi)fenN)sulfonamida)azetidina- 4,33-4,35 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,72 ) m/z 511 3-carboxamida

(s, 2H), 7,33-7,35 (d, J = 8,9 Hz, (MH-)

2H), 7,57 (s, 1H), 7,58-7,62 (td, J

= 6,9-1,2 Hz, 1H), 7,74-7,79 (m,

3H), 7,97-8,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H),

8,10-8,12 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,55

(s, 1H), 8,93 (s, 1H), 10,71 (s, 1H)

1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 (ppm) 10,73 (s, 1H), 8,94 (s, 1H),

8,55 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz,

11 1 1H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,83 Ejemplo 7i: N-hidroxi-3-((4-((2- - 7,71 (m, 3H), 7,66 - 7,52 (m, metilquinolin-4- 2H), 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,73 N)metoxi)fenil)sulfonamida)-1- N (s, 2H), 4,34 (d, J = 9,1 Hz, 1H), pentanoilazetidina-3-carboxamida <J> 0 hP 3,99 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 3,76 (d, J

= 10,1 Hz, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,02

- 1,79 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 1,21

(m, 2H), 0,81 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

Ejemplo 8

1-acetil-N-hidroxi-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido) azetidina-3-carboxamida

A una solution de 1-acetil-3-[[4-[(2-metil-4-quinolil)metoxi]fenil]sulfonilamino] azetidina-3-carboxilato de metilo (188 mg, 0,39 mmol, 1 eq) en metanol (5 mL) se anadieron hidroxilamina 50% en agua (0,5 mL) y cianuro de potasio (1 mg, 19 pmol, 0,05 eq). La mezcla se agito a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se concentro y purifico por cromatografia preparativa para dar el acido 1-acetil-3-[[4-[(2-metil-4-quinolil)metoxi]fenil]sulfonilamino]azetidina-3-carbohidroxamico como un solido blanco (80 mg, 42,5 %).

1H RMN (300 MHz, DMSO-da): 51,65 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 3,71 (d, J=10,1 Hz, 1H), 3,93-4,06 (m, 2H), 4,32 (d, J=9,5 Hz, 1H), 5,72 (s, 2H), 7,33 (d, J=9,1 Hz, 2H), 7,54-7,63 (d, 2H), 7,70-7,81 (m, 3H), 7,97 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,10 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 10,72 (s, 1H).

MS(ES+) m/z 485 (MH+)

A una suspension del Intermedio E (200 mg, 0,39 mmol, 1 eq) en diclorometano (5 mL) se anadieron trietilamina (525 pL, 3,89 mmol, 10 eq) y anhidrido acetico (39 pL, 0,41 mmol, 1,05 eq). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 min, luego se lavo con una solucion saturada de NaHCO3, La capa organica se seco con sulfato de magnesio, se filtro y el disolvente se elimino con presion reducida para dar el 1-acetil-3-[[4-[(2-metil-4-quinolil)metoxi]fenil]sulfonilamino]azetidina-3-carboxilato de metilo como un aceite amarillo (165 mg, 87,8 %). El compuesto se uso en la siguiente etapa sin mas purification.

Ejemplo 9

N-hidroxi-2-(3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)-1-(piperidina-1-carbonil)azetidin-3-il)acetamida

El Ejemplo 9 se sintetizo usando el mismo protocolo que el Ejemplo 1 a partir del 2-(3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)-1-(piperidina-1-carbonil)azetidin-3-il)acetato de metilo. El compuesto final se purifico por HPLC prep usando el metodo estandar.

1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 5 (ppm) 8,78 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,10-8,12 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,97-7,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,81-7,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,74-7,78 (td, J = 7,0-1,2 Hz, 1H), 7,57-7,61 (td, J = 8,2-1,1 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,31-7,34 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,70 (s, 2H), 3,78-3,84 (q, J = 8,8 Hz, 4H), 2,98-3,00 (t, J = 5,3 Hz, 4H), 2,67 (s, 3H), 2,53 (s, 2H), 1,42-1,45 (m, 2H), 1,31-1,33 (m, 4H)

MS(ES+) m/z 568 (MH+)

Se anadio gota a gota trietilamina (219,05 pl; 1,58 mmol; 3,00 eq.) a una solution enfriada del Intermedio B (300,00 mg; 0,53 mmol; 1,00 eq.) en tetrahidrofurano (6,00 ml) a 0°C, seguido por cloruro de 1-piperidinacarbonilo (65,89 pl; 0,53 mmol; 1,00 eq.). La mezcla de reaction se agito durante 45 min y luego se inactivo con agua. La extraction se hizo con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron. Se aislo el ester metflico del acido [3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-1-(piperidina-1-carbonil)-azetidin-3-il]-acetico (350,00 mg; 117,26 %) como un solido blanco.

Ejemplo 10

N-hidroxi-2-(1-(4-metilpiperazina-1 -carboml)-3-((4-((2-metilqumolm-4-M)metoxi)feml)sulfonamido)azetidm-3-il)acetamida

El Ejemplo 10 se sintetizo usando el mismo protocolo que el Ejemplo 9 a partir del cloruro de 4-metilpiperazina-1-carbonilo.

1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 (ppm) 10,45 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,10-8,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,97­ 7,99 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,81-7,84 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,74-7,78 (td, J = 7,0-1,3 Hz, 1H), 7,58-7,62 (td, J = 6,9-1,2 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,32-7,34 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,71 (s, 2H), 3,80-3,87 (q, J = 8,8 Hz, 4H), 3,02-3,04 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,67 (s, 3H), 2,55 (s, 2H), 2,12-2,15 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,09 (s, 3H).

MS(ES+) m/z 583 (MH+)

Ejemplo 11

2-(1-(3,3-dimetilbutanoil)-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidin-3-il)-N-hidroxiacetamida

El Ejemplo 11 se sintetizo usando el mismo protocolo que el Ejemplo 7a a partir del 2-(1-(3,3-dimetilbutanoil)-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil) sulfonamido)azetidin-3-il)acetato de metilo.

1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 (ppm) 0,86 (s, 9H), 1,73-1,82 (q, J = 13,6-8,8 Hz, 2H), 2,56 (s, 2H), 2,67 (s, 3H), 3,75-3,83 (q, J = 10,0-10,3 Hz, 2H), 4,05-4,07 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,16-4,18 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,71 (s, 2H), 7,31­ 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,58-7,61 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,74-7,78 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,80-7,82 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,97-7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,10-8,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 10,46 (s, 1H).

MS(ES+) m/z 555 (MH+)

Se sintetizo el 2-(1-(3,3-dimetilbutanoil)-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil) sulfonamido)azetidin-3-il)acetato de metilo usando el mismo protocolo descrito para el Ejemplo 4a a partir del Intermedio B y cloruro de 3,3-dimetilbutanoil.

Ejemplo 12

N-hidroxi-2-(3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)-1-(2-(piperidin-1-il)acetil)azetidin-3-il)acetamida

El Ejemplo 12 se sintetizo usando el mismo protocolo que el Ejemplo 1 a partir del 2-(3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)-1-(2-(piperidin-1-il)acetil)azetidin-3-il)acetato de metilo.

1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 (ppm) 1,28-1,30 (m, 2H), 1,38-1,39 (m, 4H), 2,20 (m, 4H), 2,57 (s, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,68-2,70 (d, 1H), 2,82-2,85 (d, 1H), 3,78-3,81 (d, 1H), 3,86-3,88 (d, 1H), 4,14-4,22 (q, 2H), 5,71 (s, 2H), 7,32-7,34 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,60-7,62 (t, 1H), 7,74-7,78 (t, 1H), 7,81-7,83 (d, 1H), 7,97-7,99 (d, 1H), 8,10-8,12 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 10,46 (s, 1H)

MS(ES-) m/z 581 (MH-)

Se anadieron secuencialmente hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (201,95 mg; 1,05 mmol; 1,20 eq.) y 1 -oxi-piridin-2-ol (117,04 mg; 1,05 mmol; 1,20 eq.) gota a gota a una solution del acido piperidin-1-ilacetico (150,84 mg; 1,05 mmol; 1,20 eq.) en N,N-dimetilformamida (7,50 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaction se agito durante 10 minutos. Se anadieron luego el ester metflico del acido {3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-azetidin-3-il}-acetico (500,00 mg; 0,88 mmol; 1,00 eq.) y N,N-diisopropiletilamina (453,25 pl; 2,63 mmol; 3,00 eq.) a la mezcla de reaccion. La mezcla de reaccion se agito durante 10 minutos. Se anadieron acetato de etilo y agua a la mezcla de reaccion. La capa acuosa se extrajo con mas acetato de etilo y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron. La purification por cromatografia de gel de sflice proporciono 2-(3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)-1-(2-(piperidin-1-il)acetil)azetidin-3-il)acetato de metilo (242,00 mg; 47,47 %) como un solido blanco.

Ejemplo 13

2-(1-(2-ciclobutilacetil)-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido) azetidin-3-il)-N-hidroxiacetamida

El Ejemplo 13 se sintetizo usando el mismo protocolo que el Ejemplo 1 a partir del 2-[1-(2-ciclobutilacetil)-3-[[4-[(2-metil-4-quinolil)metoxi]fenil] sulfonilamino] azetidin-3-il]acetato de metilo.

1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 1,43-1,64 (m, 2H), 1,64-1,81 (m, 2H), 1,85-2,05 (m, 4H), 2,34-2,58 (m, 3H), 2,66 (s, 3H), 3,70-3,84 (m, 2H), 4,03 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,16 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,70 (s, 2H), 7,32 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,52­ 7,63 (m, 2H), 7,70-7,85 (m, 3H), 7,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,16-8,34 (m, 2H), 10,46 (s, 1H). MS(ES+) m/z 485 (MH+)

A una suspension del 2-[3-[[4-[(2-metil-4-quinolil)metoxi]fenil] sulfonilamino]azetidin-3-il]acetato de metilo acido 2,2,2-trifluoroacetico (500 mg, 0,88 mmol, 1eq) en diclorometano (9 mL) se anadieron diisobutiletilamina (328,44 pl, 1,9 mmol, 2,2eq), acido 2-ciclobutilacetico (105,21 mg, 0,92 mmol, 1,05eq), hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (176,71 mg, 0,92 mmol, 1,05eq) e hidroxibenzotriazol (141,16 mg, 0,92 mmol, 1,05eq). La mezcla se agito a temperatura ambiente toda la noche y luego se anadio agua. La capa organica se extrajo con acetato de etilo, se seco sobre sulfato de magnesio, y se concentro bajo el vado proporcionando 2-[1-(2-ciclobutilacetil)-3-[[4-[(2-metil-4-quinolil)metoxi]fenil]sulfonilamino] azetidin-3-il]acetato de metilo como un solido blanco (484,3 mg, 78,5% rendimiento).

Ejemplo 14

3-(hidroxicarbamoil)-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo

El Ejemplo 14 se sintetizo usando el mismo protocolo que el Ejemplo 1 a partir del Intermedio D.

1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 1,31 (s, 9H), 2,66 (s, 3H), 3,67-3,83 (m, 2H), 3,93-4,07 (m, 2H), 5,71 (s, 2H), 7,24­ 7,65 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,70-7,80 (m, 3H), 7,97 (d, J=8,5 Hz, 1H), 8,10 (d, J=8,5 Hz, 1H), 8,62-9,22 (m, 2H), 10,46 (s ancho, 1H).

MS(ES+) m/z 553 (MH+)

Ejemplo 15

1-(3,3-dimetilbutanoil)-N-hidroxi-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil) sulfonamido)azetidina-3-carboxamida

El Ejemplo 15 se sintetizo usando el mismo protocolo que el Ejemplo 8 a partir del 1-(3,3-dimetilbutanoil)-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidina-3-carboxilato de metilo.

1H RMN (300 MHz, CD2CI2): 5 0,98 (s, 9H), 1,93 (s, 2H), 2,76 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 4,07 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,61 (s, 2H), 5,65 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,58 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,70-7,85 (m, 3H), 7,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H).

MS(ES+) m/z 541 (MH+)

Se sintetizo 1-(3,3-dimetilbutanoil)-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidina-3-carboxilato de metilo usando el mismo protocolo descrito para el Ejemplo 7a que utiliza el Intermedio E y el cloruro de 3,3-dimetilbutanoil.

Ejemplo 16a

N-hidroxi-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)-1-(piperidina-1-carbonil)azetidina-3-carboxamida

El Ejemplo 16a se sintetizo usando el mismo protocolo que el Ejemplo 7a a partir del 3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)-1-(piperidina-1-carbonil)azetidin-3-carboxilato de metilo.

1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5: 1,31 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 1,45 (tq, J = 9,0, 4,5, 4,1 Hz, 3H), 2,27 - 2,42 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 3,28 (td, J = 11,7, 2,6 Hz, 2H), 3,73 - 3,85 (m, 3H), 3,99 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,73 (s, 2H), 7,28 - 7,42 (m, 2H), 7,51 - 7,67 (m, 2H), 7,71 - 7,84 (m, 3H), 7,99 (dd, J = 8,5, 1,2 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 1H), 8,94 (s, 1H)

MS(ES+) m/z 554 (MH+)

Se anadio gota a gota trietilamina (0,33 ml; 2,39 mmol; 4,00 eq.) a una suspension enfriada del Intermedio E (400,00 mg; 0,60 mmol; 1,00 eq.) en tetrahidrofurano (6,00 ml) a 5°C, seguido gota a gota por la adicion del cloruro de 1-piperidinacarbonilo (74,73 pl; 0,60 mmol; 1,00 eq.). La mezcla de reaccion se agito a 5°C durante 45 min. La mezcla de reaccion se dividio entre agua (5mL) y acetato de etilo (10mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se lavaron con una solution saturada de bicarbonato de sodio, con salmuera, se secaron con sulfato de magnesio, concentraron y purificaron con cromatografia de gel. Se aislo 3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)-1-(piperidina-1-carbonil)azetidina-3-carboxilato de metilo (240,00 mg; 72,69 %) como un solido blanco.

Los Ejemplos mostrados en la siguiente tabla fueron todos sintetizados usando un protocolo similar que en el Ejemplo 16a a partir de los correspondientes cloruros de acilo.

MS(ES+) Numero Ejemplo/ Nombre Estructura RMN

m/z

1H RMN (300 MHz, DMSO- d6): 52,67 (s, 3 H), 3,07 (t, J =

4,6 Hz, 4 H), 3,45 (t, J = 4,6 Ejemplo 16b: N-hidroxi-3-((4-((2- Hz, 4H), 3,81 (d, J = 9,0 Hz, metilquinolin-4- 2H), 4,08 (d, J = 9,0 Hz, 2H), il)metoxi)fenN)sulfonamida)-1- 5,71 (s, 2H), 7,33 (d, J = 8,6 556 (morfolina-4-carbonil)azetidina-3-

Hz, 2 H), 7,56-7,61 (m, 2H), carboxamida 7,74-7,80 (m, 3H), 7,98 (d, J =

8,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,3

Hz, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,90 (s,

1 H), 10,67 (s, 1 H).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 10,68 (s, 1H), 8,91 (s,

1H), 8,51 (s, 1H), 8,11-8,13

(d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,98-8,00 Ejemplo 16c: N-hidroxi-1-(4- (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,75-7,80 metilpiperazina-1-carbonil)-3-((4-((2- (m, 3H), 7,59-7,63 (t, J = 7,3 metilquinolin-4- Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,33­ 569 il)metoxi)fenil)sulfonamida)azetidina-3- 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,72 carboxamida (s, 2H), 4,06-4,08 (d, J = 8,9

Hz, 2H), 3,78-3,80 (d, J = 8,8

Hz, 1H), 3,10 (s, 4H), 2,68 (s,

3H), 2,24 (m, 4H), 2,17 (s,

3H).

Ejemplo 17

3-(hidroxicarbamoil)-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil) sulfonamido)azetidina-1-carboxilato de alilo

El Ejemplo 17 se sintetizo usando el mismo protocolo que el Ejemplo 7a a partir del 3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidina-1,3-dicarboxilato de 1 -alilo y 3-metilo.

1H RMN (400 MHz, D M SO d): 5 (ppm) 10,75 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,85 - 7,70 (m, 3H), 7,67 - 7,52 (m, 2H), 7,35 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,85 (m, 1H), 5,74 (s, 2H), 5,28 - 5,08 (m, 2H), 4,45 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,84 (s, 2H), 2,68 (s, 3H).

Se anadio gota a gota trietilamina (0,41 ml; 2,99 mmol; 4,00 eq.) a una solucion enfriada del Intermedio E (500,00 mg; 0,75 mmol; 1,00 eq.) en tetrahidrofurano (7,00 ml), directamente seguido por cloroformiato de alilo (108,01 mg; 0,90 mmol; 1,20 eq.). La mezcla de reaccion se agito a 0°C durante 1 hora. La mezcla de reaccion se dividio entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se lavaron con una solucion saturada de bicarbonato de sodio, con salmuera, se secaron con sulfato de magnesio, concentraron y purificaron con cromatografia de gel.

Se aislo 3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidina-1,3-dicarboxilato de 1-alilo y 3-metilo (270,20 mg; 68,84 %) como un solido blanco.

Ejemplo 18

2-(1-(2-(dimetilamino)-2-metilpropanoil)-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidin-3-il)-N-hidroxiacetamida

El Ejemplo 18 se sintetizo usando el mismo protocolo que el Ejemplo 7a a partir del 2-(1-(2-(dimetilamino)-2-metilpropanoil)-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidin-3-il)acetato de metilo.

1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 (ppm) 0,85 (s, 3H), 0,96 (s, 3H), 1,94 (s, 6H), 2,54 (s, 2H), 2,67 (s, 3H), 3,75-3,85 (q, J = 18,4-10,3 Hz, 2H), 4,22-4,29 (q, J = 10,8-4,8 Hz, 1H), 5,71 (s, 2H), 7,31-7,34 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,60-7,61 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,74-7,78 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,80-7,82 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,97-7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,10-8,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 10,49 (s, 1H).

MS(ES+) m/z 570 (MH+)

Se sintetizo 2-(1-(2-(dimetilamino)-2-metilpropanoil)-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidin-3-il)acetato de metilo usando el mismo protocolo descrito para el Ejemplo 12 a partir del Intermedio B y el acido 2-dimetilamino-2-metil-propionico.

Ejemplo 19a

N-hidroxi-1-isobutiril-3-((N-metil-4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil) sulfonamido)azetidina-3-carboxamida

El Ejemplo 19a se sintetizo usando el mismo protocolo que el Ejemplo 7a a partir del 1-isobutiril-3-((N-metil-4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidina-3-carboxilato de metilo.

1H RMN (400 MHz, D M S O d) 5: 0,97 (dd, J = 12,4, 6,8 Hz, 6H), 2,45 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 2,68 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,35 - 3,50 (m, 4H), 4,05 - 4,21 (m, 2H), 4,46 (s, 2H), 5,74 (s, 2H), 7,26 - 7,41 (m, 2H), 7,53 - 7,67 (m, 2H), 7,70 -7,87 (m, 3H), 7,99 (dd, J = 8,5, 1,2 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 1H), 9,09 (s, 1H), 10,77 (s, 1H) MS(ES+) m/z 527 (MH+)

Se anadio gota a gota sulfato de dimetilo (0,21 ml; 2,21 mmol; 1,30 eq.) a una solution del ester metflico del acido 1-isobutiril-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-azetidina-3-carboxflico (0,87 g; 1,70 mmol; 1,00 eq.) en N,N-dimetilformamida (10,44 ml) a temperatura ambiente, seguido por la adicion a porciones de carbonato de potasio (0,31 g; 2,21 mmol; 1,30 eq.). La mezcla de reaction se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reaccion se dividio en agua (15 mL) y acetato de etilo (100 mL). La capa organica se lavo con una solucion saturada de bicarbonato de sodio, con salmuera, se seco con sulfato de magnesio y se concentro.

Se aislo el ester metflico del acido 1-isobutiril-3-{metil-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilo]-amino}-azetidina-3-carboxflico (0,85 g; 95,09 %) como una espuma verde palo.

Se anadio gota a gota trietilamina (1,24 ml; 8,96 mmol; 4,00 eq.) a una suspension enfriada del Intermedio E (1500,00 mg; 2,24 mmol; 1,00 eq.) en tetrahidrofurano (22,50 ml) a 5°C, seguido por la adicion gota a gota del cloruro de isobutirilo (0,24 ml; 2,24 mmol; 1,00 eq.). La mezcla de reaccion se agito a 5°C durante 15 minutos. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reaccion se dividio en agua (15 mL) y acetato de etilo (100 mL). La capa organica se lavo con una solucion saturada de bicarbonato de sodio, con salmuera, se seco con sulfato de magnesio, se concentro y purifico usando cromatografia de gel. Se aislo el ester metflico del acido 1-isobutiril-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-azetidina-3-carboxflico (870,00 mg; 75,91 %) como un solido blanco.

Los Ejemplos mostrados en la siguiente tabla fueron todos sintetizados usando un protocolo similar que en el Ejemplo 19a a partir de los correspondientes cloruros de acilo.

MS(ES+) Numero Ejemplo/ Nombre Estructura RMN

m/z

1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5

0,72 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 0,78 (t, J =

7.4 Hz, 3 H), 11,27-1,46 (m, 4 H), 2,00-2,09 (m, 1 H), 2,67 (s, 3 H), Ejemplo 19b: 1-(2-etilbutanoil)-N-hidroxi-3-((N-metil-4-((2-metilquinolin- 2,83 (s, 3 H), 4,08-4,16 (m, 2 H),

4- 4,37 (d, J = 9,7 Hz, 1 H), 4,48 (d, J 555 il)metoxi)fenil)sulfonamida)azetidina- = 9,7 Hz, 1 H), 5,72 (s, 2 H), 7,32

3-carboxamida (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,57-7,62 (m, 2

H), 7,72-7,80 (m, 3 H), 7,98 (d, J =

8.4 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1

H), 9,05 (s ancho, 1H), 10,63 (s ancho, 1H).

MS(ES+) Numero Ejemplo/ Nombre Estructura RMN

m/z

1H RMN (400 MHz, DMSO-^) 5 1,42 - 1,61 (m, 4H), 2,42 - 2,49 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 3,3­ Ejemplo 19c: N-hidroxi-3-((N-metil-4- 3,4 (m, 2H), 3,83 (dd, J = 9,8, 5,7

((2-metilquinolin-4- Hz, 2H), 4,01 - 4,20 (m, 2H), 4,44 -il)metoxi)fenil)sulfonamida)-1- 4,60 (m, 2H), 5,73 (s, 2H), 7,25 - 569 (tetrahidro-2H-piran-4-

7,40 (m, 2H), 7,54 - 7,65 (m, 2H), carbonil)azetidina-3-carboxamida 7,72 - 7,89 (m, 3H), 7,99 (dd, J =

8,5, 1,2 Hz, 1H), 8,12 (dd J = 8,3, 1,3 Hz, 1H), 9,08 (s, 1H), 10,97 (s, 1H).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5:

0,77 - 1,04 (m, 6H), 1,93 (t, J = 3,3 Ejemplo 19d: N-hidroxi-3-((N-metil-4- Hz, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), ((2-metilquinolin-4- 3,94 - 4,20 (m, 2H), 4,40 (s, 2H), il)metoxi)fenil)sulfonamida)-1-(3- 5,73 (s, 2H), 7,24 - 7,44 (m, 2H), 541 metilbutanoil)azetidi ne-3-

7,54 - 7,68 (m, 2H), 7,73 - 7,87 (m, carboxamida 3H), 7,99 (dd, J = 8,5, 1,2 Hz, 1H),

8,12 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 1H), 9,06

(s, 1H), 10,94 (s, 1H)

Ejemplo 20

3-(hidroxicarbamoil)-3-((N-metil-4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo

El Ejemplo 20 se sintetizo usando el mismo protocolo que el Ejemplo 7a a partir del Intermedio D.

1HRMN (400 MHz, DMSO-de) : 1,36 (s, 9H), 2,66 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 4,10 (m, 4H), 5,71 (s, 2H), 7,32 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,53-7,66 (m, 2H), 7,70-7,84 (m, 3H), 7,98 (d, 1H, J=7,7 Hz), 8,11 (d, 1H, J=7,4 Hz), 9,04 (s, 1H), 10,93 (s, 1H) MS(ES+) m/z 557 (MH+)

Ejemplo 21a

3-((N-etil-4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)-N-hidroxi-1-isobutirilazetidina-3-carboxamida

El Ejemplo 21a se sintetizo usando el mismo protocolo que el Ejemplo 19a a partir del sulfato de dietilo.

1H RMN (400 MHz, DMSO) 50,97 (dd, J = 11,0, 6,7 Hz, 6H), 1,11 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,42 - 2,49 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 4,11 (s, 2H), 4,40 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 5,74 (s, 2H), 7,33 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,54 - 7,67 (m, 2H), 7,72 -7,87 (m, 3H), 7,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H).

MS(ES+) m/z 541 (MH+)

El Ejemplo 21b mostrado en la siguiente tabla se sintetizo usando un protocolo similar que en el Ejemplo 21a.

MS(ES+) Numero de Ejemplo/Nombre Estructura RMN

m/z

1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 Ejemplo 21b: 3-((N-etil-4-((2- 1,10 (s, 3H), 1,55 (s, 4H), 2,45-2,5 metilquinolin-4- (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 3,25-3,37 (m, il)metoxi)fenil)sulfonamida)-N- 4H), 3,84 (s, 2H), 4,11 (s, 2H), 4,46

hidroxi-1-(tetrahidro-2H-piran- (s, 1H), 4,57 (s, 1H), 5,73 (s, 2H), 583 4-carbonil)azetidina-3- 7,33 (s, 2H), 7,61 (s, 2H), 7,82 (s, carboxamida

3H), 7,98 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 9,07

(s, 1H), 10,84 (s, 1H).

Ejemplo 22

N-hidroxi-1 -isobutiril-3-((N-(2-metoxietil)-4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidina-3-carboxamida

El Ejemplo 22 se sintetizo usando el mismo protocolo que el Ejemplo 7a a partir del 1 -isobutiril-3-((N-(2-metoxietil)-4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidina-3-carboxilato de metilo.

1H RMN (400 MHz, D M S O d) 5: 0,97 (dd, J = 12,4, 6,8 Hz, 6H), 2,45 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 2,68 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,35 - 3,50 (m, 4H), 4,05 - 4,21 (m, 2H), 4,46 (s, 2H), 5,74 (s, 2H), 7,26 - 7,41 (m, 2H), 7,53 - 7,67 (m, 2H), 7,70 -7,87 (m, 3H), 7,99 (dd, J = 8,5, 1,2 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 1H), 9,09 (s, 1H), 10,77 (s, 1H)

MS(ES-) m/z 569 (MH-)

Se anadio a porciones carbonato de potasio (357,80 mg; 2,59 mmol; 1,50 eq.) a una suspension del ester metflico del acido 1-isobutiril-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-azetidina-3-carboxflico (883,00 mg; 1,73 mmol; 1,00 eq.) en N,N-dimetilformamida (4,42 ml) a temperatura ambiente, seguido por la adicion de 2-bromoetilmetil-eter (243,81 pl; 2,59 mmol; 1,50 eq.) y yoduro de potasio (429,77 mg; 2,59 mmol; 1,50 eq.). La mezcla de reaction se agito 24 horas a 50°C y 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reaction se dividio en agua (15 mL) y acetato de etilo (100 mL). La capa organica se lavo con una solution saturada de bicarbonato de sodio, con salmuera, se seco con sulfato de magnesio, se concentro y purifico por cromatografia de gel de sflice. Ester metflico del acido 1-Isobutiril-3-{(2-metoxi-etil)-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilo]-amino}-azetidina-3-carboxflico, (997,00 mg; 101,40 %) se aislo como un solido blanco.

Ejemplo 23

N-hidroxi-1 -isobutiril-3-((N-isopropMo-4-((2-metMqumolm-4-M)metoxi)feml)sulfonamido)azetidma-3-carboxamida

El Ejemplo 23 se sintetizo usando el mismo protocolo que el Ejemplo 7a a partir del 1-isobutiril-3-((N-isopropilo-4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil) sulfonamido)azetidina-3-carboxilato de metilo.

1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 50,96 (d, J =, 6,6 Hz, 6H), 1,25 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,47 (m, 1H), 2,68 (s, 2H), 3,73 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 4,02 - 4,32 (m, 2H), 4,36 - 4,65 (m, 2H), 5,74 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 7,16 - 7,54 (m, 2H), 7,45 - 7,66 (m, 2H), 7,66 - 7,79 (m, 1H), 7,77 - 7,93 (m, 2H), 7,99 (dd, J = 8,6, 1,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 9,16 (s, 1H), 10,70 (s, 1H).

MS(ES+) m/z 555 (MH+)

Se anadio azodicarboxilato de di-terc-butilo (0,27 g; 1,17 mmol; 3,00 eq.) a una solution enfriada de isopropanol (66,91 pl; 0,88 mmol; 3,00 eq.), trifenilfosfina (0,23 g; 0,88 mmol; 3,00 eq.) en diclorometano (1,50 ml) a -5°C. La mezcla de reaction se agito a -5°C durante 5 minutos. Se anadio a porciones el ester metflico del acido 1 -isobutiril-3-[4-(2-metil-quinolin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonilamino]-azetidina-3-carboxflico (150,00 mg; 0,29 mmol; 1,00 eq.) a la mezcla de reaccion. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 24 horas.

Se anadieron a la mezcla isopropanol (66,91 pl; 0,88 mmol; 3,00 eq.), trifenilfosfina (0,23 g; 0,88 mmol; 3,00 eq.) y azodicarboxilato de di-terc-butilo (0,27 g; 1,17 mmol; 3,00 eq.) que se agito a temperatura ambiente durante otras 24 horas. Se anadieron isopropanol (66,91 pl; 0,88 mmol; 3,00 eq.), trifenilfosfina (0,23 g; 0,88 mmol; 3,00 eq.) y azodicarboxilato de di-terc-butilo (0,27 g; 1,17 mmol; 3,00 eq.) una vez mas a la mezcla que se agito a temperatura ambiente durante otras 48 horas.

La mezcla de reaccion se dividio en agua (15 mL) y acetato de etilo (100 mL). La capa organica se lavo con una solucion saturada de bicarbonato de sodio, con salmuera, se seco con sulfato de magnesio, se concentro y purifico por cromatografia de gel de sflice. Se aislo el 1-isobutiril-3-((N-isopropilo-4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido) azetidina-3-carboxilato de metilo (101,00 mg; 46 %) como un aceite incoloro.

Ejemplo 24

2-(1-acetil-3-((4-((2,8-dimetilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidin-3-il)-N-hidroxiacetamida

El Ejemplo 24 se sintetizo usando el mismo protocolo que el Ejemplo 1 a partir del Intermedio C.

1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 1,68 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,92 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,73 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,70 (s, 2H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,47 (dd, J = 8,1,6,8 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,61 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H).

MS(ES+) m/z 513 (MH+)

Ejemplo 25

N-hidroxi-2-(3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)-1-(morfolina-4-carbonil)azetidin-3-il)acetamida

El Ejemplo 25 se sintetizo usando el mismo protocolo que el Ejemplo 7a a partir del 2-(3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)-1-(morfolina-4-carbonil)azetidin-3-il)acetato de metilo.

1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5(ppm) 2,53 (s, 2 H), 2,67 (s, 3 H), 3,04 (t, J = 4,7 Hz, 4 H), 3,44 (t, J = 4,6 Hz, 4 H), 3,82-3,89 (m, 4 H), 5,71 (s, 2H), 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,56-7,61 (m, 2H), 7,73-7,78 (m, 1 H), 7,82 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,77 (s ancho, 1H), 10,4 (s ancho, 1H).

MS(ES+) m/z 570 (MH+)

Se sintetizo 2-(3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)-1-(morfolina-4-carbonil)azetidin-3-il)acetato de metil usando el protocolo descrito para el Ejemplo 9 a partir de cloruro de morfolin-4-carbonilo.

Ejemplo 26a

N-hidroxi-1 -((1r,3r)-3-metoxiciclobutano-1-carbonil)-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidina-3-carboxamida

El Ejemplo 26a se sintetizo usando el mismo protocolo que el Ejemplo 7a a partir del 1-((1r,3r)-3-metoxiciclobutano-1-carbonil)-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidina-3-carboxilato de metilo

1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 (ppm) 1,91-2,02 (m, 2H), 2,12-2,13 (m, 1H), 2,20-2,23 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,79­ 2,84 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 3,77-3,79 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,82-3,88 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 3,91-3,93 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,99-4,02 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,25-4,27 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,72 (s, 2H), 7,33-7,35 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,58-7,62 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,74-7,79 (t, 3H), 7,98-8,00 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,10-8,12 (d, J = 8,2 Hz, 1H) MS(ES-) m/z 553 (MH-)

Se anadio el hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (171,79 mg; 0,90 mmol; 1,20 eq.) a una solution del acido trans-3-metoxicidobutanocarboxflico (116,62 mg; 0,90 mmol; 1,20 eq.) en N,N-dimetilformamida (7,50 ml) a temperatura ambiente, seguido por 1 -oxi-piridin-2-ol (99,56 mg; 0,90 mmol; 1,20 eq.). La mezcla de reaction se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se anadieron a la mezcla el Intermedio E (500,00 mg; 0,75 mmol; 1,00 eq.) y N,N-diisopropiloetilamina (0,51 ml; 2,99 mmol; 4,00 eq.). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 24 h.

La mezcla de reaccion se dividio en agua (15 mL) y acetato de etilo (100 mL). La capa organica se lavo con una solucion saturada de bicarbonato de sodio, con salmuera, se seco con sulfato de magnesio, se concentro y purifico por cromatografia de gel de sflice. Se aislo el ester del 1-((1r,3r)-3-metoxiciclobutano-1-carbonil)-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidina-3-carboxilato de metilo (178,00 mg; 43,05 %) como un solido amarillo palo.

El Ejemplo mostrado en la siguiente tabla se sintetizo usando un protocolo similar que en el Ejemplo 26a a partir de los acidos carboxflicos correspondientes.

Numero Ejemplo/ Nombre Estructura RMN MS

1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 (ppm) 1,72-1,87 (m,

2H), 2,17-2,26 (m, 2H), 2,41­

2,45 (m, 1H), 2,68 (s, 3H),

3,06 (s, 3H), 3,65-3,72 (q, J =

Ejemplo 26b: N-hidroxi-1-((1s,3s)-3- 7,3 Hz, 1H), 3,75-3,78 (d, J = metoxiciclobutano-1-carbonil)-3-((4- 10,1 Hz, 1H), 3,93-4,00 (q, J (ES-) m/z553 ((2-metilquinolin-4- = 10,2-7,6 Hz, 2H), 4,29-4,31 (MH-) il)metoxi)fenil)sulfonamida)azetidina- (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,72 (s,

3-carboxamida 2H), 7,33-7,35 (d, J = 8,8 Hz,

2H), 7,57 (s, 1H), 7,58-7,62

(t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,74-7,79

(t, 3H), 7,98-8,00 (d, J = 8,3

Hz, 1H), 8,10-8,12 (d, J = 8,2

Hz, 1H)

1H RMN (400 MHz, DMSO) 5

-0,00 (td, J = 4,9, 1,8 Hz, 2H),

0,35 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 2H),

0,70 - 0,85 (m, 1H), 1,86

(dt, J = 6,8, 3,4 Hz, 2H), 2,65

Ejemplo 26c: 1 -(2-ciclopropilacetil)- (s, 3H), 3,73 (d J= 10,2 Hz,

N-hidroxi-3-((4-((2-metilquinolin-4- 1H), 3,97 (d, J = 9,7 Hz, 2H), (ES+) m/z525 il)metoxi)fenil)sulfonamida)azetidina- (MH+) 3-carboxamida

4,30 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,69

0 (s, 2H), 7,23 - 7,35 (m, 2H),

7,49 - 7,61 (m, 2H), 7,69 -7,80 (m, 3H), 7,96 (dd, J =

8.5, 1,2 Hz, 1H), 8,08 (dd, J =

8.5, 1,3 Hz, 1H).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5: 0,60 - 0,95 (m, 6H),

1,11 - 1,27 (m, 1H). 1,29 -I , 47 (m, 1H), 2,09 (p, J = 6,8

Ejemplo 26d: (S)-N-hidroxi-1-(2- Hz, 1H), 2,68 (s, 3H), 3,78 (t, metilbutanoil)-3-((4-((2-metilquinolin- J = 10,3 Hz, 1H), 4,00 (q, J = (ES+) m / z 527 4- I I , 1, 10,1 Hz, 2H), 4,39 (d, J il)metoxi)fenil)sulfonamida)azetidina-

= 9,1 Hz, 1H), 5,73 (s, 2H), (MH+) 3-carboxamida 7,28 - 7,40 (m, 2H), 7,54 -' j 0 7,65 (m, 2H), 7,73 - 7,84 (m,

3H), 7,99 (dd, J = 8,5, 1,2 Hz,

1H), 8,11 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz,

1H)

Numero Ejemplo/ Nombre Estructura RMN MS

1H RMN (400 MHz, DMSO- de) 5: 10,75 (s, 1H), 8,95 (s,

1H), 8,57 (s, 1H), 8,10-8,12

(d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,98-8,00

Ejemplo 26e: 1 -(3,3- (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,74-7,80 difluorocidobutano-1-carbonil)-N- (m, 3H), 7,58-7,62 (td, J =

7,0-1,2 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), (ES+) m/z561 hidroxi-3-((4-((2-metilquinolin-4- 7,33-7,35 (d, J = 9,0 Hz, 2H), (MH+) il)metoxi)fenil)sulfonamida)azetidina- 5,72 (s, 2H), 4,35-4,37 (d, J =

3-carboxamida 9,4 Hz, 1H), 4,01-4,07 (m,

2H), 3,78-3,80 (d, J = 10,2

Hz, 1H), 2,82-2,89 (m, 1H),

2,68 (s, 3H), 2,55-2,73 (m,

4H).

1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 (ppm) 10,72 (s, 1H),

8,93 (s, 1H), 8,55 (s, 1H),

8,10-8,12 (d, J = 7,8 Hz, 1H),

7,98-7,99 (d, J = 7,8 Hz, 1H),

7,78-7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H),

Ejemplo 26f: 1 -(2-ciclobutilacetil)-N- 7,74-7,77 (m, 1H) 7,58-7,62

hidroxi-3-((4-((2-metilquinolin-4- (td, J = 7,0-1,2 Hz, 1H), 7,57 (ES-) m/z537 il)metoxi)fenil)sulfonamida)azetidina- (s, 1H), 5,72 (s, 2H), 4,34­ (MH-) 3-carboxamida

4,36 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,96­

4,01 (t, J = 10,7 Hz, 2H),

3,72-3,75 (d, J = 10,0 Hz,

1H), 2,68 (s, 3H), 2,40-2,45

(m, 1H), 2,03-2,06 (m, 2H),

1,91-1,98 (m, 2H), 1,71-1,77

(m, 2H), 1,51-1,61 (m, 2H)

Ejemplo 27

3-((4-((2,8-dimetilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)-N-hidroxi-1 -isobutirilazetidina-3-carboxamida

El Ejemplo 27 se sintetizo usando el mismo protocolo que el Ejemplo 7a a partir del Intermedio F.

%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 50,82 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,88 (d, J= 6,9 Hz, 3H), 2,23-2,35 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 3,75 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,69 (s, 2H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,47 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,61 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,93 (s ancho, 2H)

MS(ES+) m/z 527 (MH+)

Ejemplo 28a

N-hidroxi-2-(1-(4-isopropilpiperazina-1-carbonil)-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidin-3-il)acetamida

El Ejemplo 28 se sintetizo usando el mismo protocolo que el Ejemplo 25 a partir del imidazol-1-il-(4-isopropilopiperazin-1-il)metanona.

1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 (ppm) 10,45 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,10-8,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,97­ 7,99 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,82-7,84 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,74-7,78 (td, J = 7,0-1,3 Hz, 1H), 7,58-7,62 (td, J = 6,9-1,2 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,33-7,36 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,71 (s, 2H), 3,80-3,87 (q, J = 8,8 Hz, 4H), 3,00-3,03 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,68 (s, 3H), 2,55-2,60 (m, 1H), 2,53 (s, 2H), 2,26-2,28 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 0,87-0,88 (d, J = 6,5 Hz, 6H) MS(ES+) m/z 611 (MH+)

A una suspension de 2-propilpiperazina (279^L, 1,95 mmol, 1eq) en diclorometano (3mL) se anadio diisopropiloetilamina (0,672 ml, 3,9 mmol, 2eq), luego carbonildiimidazol (348 mg, 2,14 mmol, 1,1eq). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se elimino al vado y el residuo se uso en la siguiente etapa sin mas purificacion.

El Ejemplo 28b mostrado en la siguiente tabla se sintetizo usando un protocolo similar que en el Ejemplo 28a a partir de la N-etil piperazina.

Numero Ejemplo/Nombre Estructura RMN MS

1H RMN (400 MHz, DMSO- de): 5 (ppm) 10,45 (s, 1H),

8,18 (s, 1H), 8,15 (s, 1H),

8,10-8,12 (d, J = 7,8 Hz, 1H),

7,97-7,99 (d, J = 7,8 Hz, 1H),

7,82-7,84 (d, J = 8,9 Hz, 2H),

Ejemplo 28b: 2-(1-(4- 7,74-7,78 (td, J = 7,0-1,3 Hz, etilpiperazina-1-carbonil)-3-((4-((2- 1H), 7,58-7,62 (td, J = 6,9-1,2 (ES+) m/z597 metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamida)azetidin- Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,33­ (MH+) 3-il)-N-hidroxiacetamida 7,35 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,71

(s, 2H), 3,80-3,87 (q, J = 8,8

Hz, 4H), 3,02-3,04 (t, J = 4,6

Hz, 4H), 2,68 (s, 3H), 2,52 (s,

2H), 2,22-2,27 (q, J = 7,2 Hz,

2H), 2,18-2,21 (t, J = 4,6 Hz,

4H), 0,92 (t, 3H)

Ejemplo 29

3-((4-((8-fluoro-2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)-N-hidroxi-1 -(3-metilbutanoil)azetidina-3-carboxamida

El Ejemplo 29 se sintetizo usando el mismo protocolo que el Ejemplo 7a a partir del 3-((4-((8-fluoro-2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidina-3-carboxilato de metilo.

1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5: 0,81 (dd, J = 10,7, 6,1 Hz, 6H), 1,82 (tt, J = 8,1, 3,9 Hz, 3H), 2,71 (s, 3H), 3,76 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 9,5, 5,5 Hz, 2H), 4,34 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,73 (s, 2H), 7,34 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,56 -7,64 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,91 - 7,97 (m, 1H)

MS(ES+) m/z 545 (MH+)

Se anadio gota a gota una solution 4M de acido clorhidrico en agua (1,39 ml) a una suspension del 3-[[4-[(8-fluoro-2-metil-4-quinolil)metoxi]fenil]sulfonilamino]azetidina-1,3-dicarboxilato de O1-terc-butilo O3-metilo (519 mg, 0,93 mmol, 1 eq) en diclorometano (5mL). La mezcla de reaction se agito a temperatura ambiente toda la noche. El disolvente se elimino con presion reducida y el solido resultante se seco bajo vatio para dar la sal de dihidrocloruro del 3-((4-((8-fluoro-2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidina-3-carboxilato de metilo (493 mg, 100%) como un solido blanco (493 mg, 100%).

A una solucion de 3-aminoazetidina-1,3-dicarboxilato de O1-terc-butilo O3-metilo (975 mg, 4,23 mmol, 1 eq) en diclorometano (9,8 mL) se anadieron trietilamina (1715,07 pl, 12,7 mmol, 3 eq) y cloruro de 4-[(8-fluoro-2-metil-4-quinolil)metoxi]bencenosulfonilo (1954,11 mg, 5,34 mmol, 1,26 eq). La mezcla se agito a temperatura ambiente toda la noche. Se anadio una solucion de bicarbonato de sodio saturada a la reaccion, la capa organica se extrajo con acetato de etilo, se seco con sulfato de magnesio, se filtro y evaporo. El residuo se purifico mediante cromatografia subita para dar el 3-[[4-[(8-fluoro-2-metil-4-quinolil)metoxi]fenil]sulfonilamino]azetidina-1,3-dicarboxilato O1-de tercbutilo O3-metilo (0,95 g, 40%) como un solido incoloro.

Se disolvieron 4-hidroxibenceno sulfinato de sodio (3,6g, 18,2 mmol, 0,9 eq) y 4-(clorometil)-8-fluoro-2-metilquinolin (5 g, 20,3 mmol, 1 eq) en una solution 1M de NaoH en agua (60 mL) e isopropanol (35 mL). La mezcla de reaction se agito a 80°C durante 3 horas. El i-PrOH se concentro y la fase acuosa se lavo con acetato de etilo. La capa acuosa se acidifico usando una solucion 3M de acido clor^drico en agua. La filtration del precipitado proporciono 4-[(2,8-dimetil-4-quinolil)metoxi]bencenosulfonato de sodio (2,7 g) como un solido blanquecino.

A una suspension del 4-[(2,8-dimetil-4-quinolil)metoxi]bencenosulfonato de sodio (2 g, 5,47 mmol, 1 eq) en DMF (0,3 mL) y diclorometano (10 mL) a 0°C se anadio gota a gota cloruro de oxalilo (4,7 mL, 54,7 mmol, 10 eq). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La suspension resultante se filtro. La torta se lavo con diclorometano y se seco bajo presion reducida para dar la sal de hidrocloruro del cloruro de 4-[(8-fluoro-2-metil-4-quinolil)metoxi]bencenosulfonilo como un solido blanco (1,85 g, 84,9%).

Ejemplo 30

3-((4-((8-fluoro-2-metilqumolm-4-il)metoxi)-N-metilfenil)sulfonamido)-N-hidroxi-1 -isobutiril)azetidma-3-carboxamida

El Ejemplo 30 se sintetizo usando el mismo protocolo que el Ejemplo 19a a partir del 3-((4-((8-fluoro-2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidina-3-carboxilato de metilo.

1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5: 0,96 (dd, J = 14,1,6,8 Hz, 6H), 2,43 (d, J = 6,9 Hz, 1H) 2,83 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 5,73 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,63 - 7,54 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,86 - 7,77 (m, 2H), 7,86 - 7,77 (m, 2H), 7,99 - 7,91 (m, 1H), 9,07 (s, 1H), 10,96 (s, 1H).

MS(ES+) m/z 545 (MH+)

Ejemplo 31

2-(3-((4-((2,8-dimetilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)-1-(4-metilpiperazina-1 -carbonil)azetidin-3-il)-N-hidroxiacetamida

El Ejemplo 31 se sintetizo usando el mismo protocolo que el Ejemplo 25 a partir del 2-(3-((4-((2,8-dimetilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)-1-(4-metil piperazin-1-carbonil)azetidin-3-il)acetato de metilo.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 10,45 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,93-7,95 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,61­ 7,63 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,46-7,50 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,31-7,33 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,69 (s, 2H), 3,80 3,87 (q, J = 8,8 Hz, 4H), 3,02-3,05 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 2,72 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,53 (s, 2H), 2,15-2,17 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 2,11 (s, 3H).

MS(ES+) m/z 597 (MH+)

La actividad de los compuestos se investigo utilizando celulas mononucleares de sangre periferica humana (hPBMC). Este ensayo se diseno para medir la inhibicion de la secrecion de TNFa de celulas mononucleares de sangre periferica (PBMC) congeladas estimuladas con LPS aisladas de sangre humana. Los niveles de TNFa se midieron utilizando el kit HTRF® Human TNFa (Cisbio N°. 62TNFPEC) que es un inmunoensayo sandwich rapido y cuantitativo basado en la tecnologfa TR-FRET.

Las PBMC congeladas se descongelaron rapidamente, se resuspendieron en medio de cultivo (FBS inactivado con RPMI al 10%) y las celulas viables se sembraron en placas de 96 pocillos (50.000 celulas/pocillo). Se anadieron a las celulas diluciones en serie de los inhibidores probados (de 10000 nM a 0,04 nM, DMSO al 0,1%) y 1 pg/ml de LPS (lipopolisacaridos de Escherichia coli, Sigma N°. L2630). Despues de la incubacion durante la noche a 37°C, se mezclaron 10 pL de sobrenadante celular con 5 pL de cada anticuerpo espedfico anti-TNFa etiquetado segun lo recomendado por el proveedor. Despues de 2 horas de incubacion a temperatura ambiente, las senales HTRF® se midieron utilizando un lector de microplacas (longitudes de onda: excitacion = 337nm, primera emision = 620nm, segunda emision = 665nm). Las relaciones de las senales medidas (665/620) se normalizaron utilizando el promedio de controles positivos (PBMC activadas con LPS sin inhibidor) y controles negativos (PBMC no activadas). Se calcularon los IC50 utilizando un modelo logfstico de cuatro parametros.

La actividad de los compuestos se investigo utilizando la enzima aislada TACE (ADAM17). La seleccion de los inhibidores de ADAM17 se realizo con un sustrato peptfdico profluorescente (Mca-Pro-Leu-Ala-Gln-Ala-Val-Dpa-Arg-Ser-Ser-Ser-Arg-NH2) que contiene un grupo 7-metoxicoumarina altamente fluorescente (Mca) que se apaga eficientemente por transferencia de energfa de resonancia al grupo 2,4-dinitrofenilo (Dpa). La fluorescencia de Mca se detuvo mediante el grupo Dpa hasta que la escision por ADAM17 en el enlace Ala-Val separa los dos restos.

La reaccion enzimatica se realizo en microplacas de 384 pocillos con un volumen final de 10 pL que contema DMSO al 1%. El dominio catalttico de ADAM17 humano recombinante (500 nM) se ensayo con 40 pM de sustrato y diluciones en serie de inhibidores probados (de 10000 nM a 0,04 nM). Despues de dos horas de incubacion a temperatura ambiente, la fluorescencia se midio utilizando un lector de microplacas (320/425 nm).

Los datos se normalizaron utilizando el promedio de controles positivos (enzima sin inhibidor) y controles negativos (sin enzima). IC50 se calcularon utilizando un modelo logfstico de cuatro parametros.

La actividad de los compuestos se investigo utilizando la enzima aislada MMP1. Los inhibidores se evaluaron en la inhibicion de MMP1 utilizando un sustrato peptfdico profluorescente (Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2) que contiene un grupo altamente fluorescente de 7-metoxicoumarina (Mca) que se inactiva de manera eficiente por transferencia de energfa de resonancia al grupo 2,4-dinitrofenilo (Dpa). La fluorescencia de Mca se detuvo mediante el grupo Dpa hasta que la escision por ADAM17 en el enlace Gly-Leu separa los dos restos.

La reaccion enzimatica se realizo en microplacas de 384 pocillos con un volumen final de 10 pL que contema DMSO al 1%. Los dominios catalfticos humanos recombinantes de MMP1 se analizaron con el sustrato de acuerdo con la recomendacion del proveedor (ENZO life sciences) y despues de una preincubacion con diluciones en serie de inhibidores probados (de 10000 nM a 0,04 nM). Despues de 10 minutos de incubacion a temperatura ambiente, la fluorescencia se midio utilizando un lector de microplacas (320/425 nm). Los datos se normalizaron utilizando el promedio de controles positivos (enzima sin inhibidor) y controles negativos (sin enzima). Se calcularon las IC50 utilizando un modelo logfstico de cuatro parametros.

Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente citadas en esta memoria descriptiva se incorporan en este documento como referencia en su totalidad, como si cada publicacion individual, patente o solicitud de patente estuviera espedfica e individualmente indicada para ser incorporada como referencia. Aunque lo anterior se ha descrito en terminos de diversas realizaciones, los expertos en la materia apreciaran que pueden realizarse diversas modificaciones, sustituciones, omisiones y cambios, sin apartarse del esprntu de esto.

Los siguientes compuestos tienen una IC50 en el ensayo de hPBMC <50 nM: 1, 2, 4a, 4b, 4c, 4d, 4e, 4f, 4g, 4h, 4j, 5a, 5b, 5c, 5d, 7b, 7c, 7d , 7e, 7g, 7h, 7i, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16b, 16c, 17, 18, 19a, 19c, 19d, 20, 21a, 22, 24, 25, 26a, 26b , 26c, 26d, 26e, 26f, 28a, 28b, 30. Los siguientes compuestos tienen una IC50 en el ensayo de hPBMC menor que 100 nM pero mayor que 50nM: 6, 7a, 15, 16a, 7f, 19b, 21b, 31.

Los siguientes compuestos tienen una IC50 en el ensayo de hPBMC inferior a 500 nM, pero superior a 100 nM: 27, 29.

Los siguientes compuestos tienen una IC50 en el ensayo de hPBMC inferior a 1000 nM, pero superior a 500 nM: 3, 23.

Compuesto TACE enz IC ⁵⁰ (nM) MMP1 enz IC ⁵⁰ (nM) 7b 5,2 >10000

10 2,8 >10000

11 8,2 >10000

18 3,5 >10000

19a 3,7 4464,0

19d 7,2 4625,0

22 11,0 >10000

26f 11,4 >10000

28b 5,6 >10000

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de formula (I), su sal, o su enantiomero,

en donde:

Ri es un atomo de hidrogeno, un radical alquilo, un radical alquilo sustituido, un radical alquenilo, un radical alquenilo sustituido, un radical alquinilo, un radical alquinilo sustituido, un radical aralquilo, un radical aralquilo sustituido, un radical heteoaralquilo, un radical heteoaralquilo sustituido, un radical alcoxi, un radical alcoxi sustituido, un radical cicloalquilo, un radical cicloalquilo sustituido, un radical heterodclico, un radical heterodclico sustituido, un radical amino, un radical amino sustituido, un radical amino dclico, o un radical amino heterodclico;

R2 es un atomo de hidrogeno, un radical alquilo o un radical alquilo sustituido,

R3 es un atomo de hidrogeno, un radical alquilo, un radical alquilo sustituido, un radical alquinilo, un radical alquinilo sustituido, un radical alcoxi, un radical halogeno, o un radical nitrilo; y

n es 0 o 1,

2. El compuesto como se reivindica en la reivindicacion 1, en donde:

Ri es un radical alquilo inferior, un radical alquilo inferior sustituido, un radical alquenilo, un radical alquenilo sustituido, un radical alquinilo, un radical alquinilo sustituido, un radical alcoxi, un radical alcoxi sustituido, un radical cicloalquilo, un radical cicloalquilo sustituido, un radical heterodclico, un radical heterodclico sustituido, un radical amino, un radical amino sustituido, un radical amino dclico, o un radical amino heterodclico;

R2 es un atomo de hidrogeno, un radical alquilo inferior, un radical alquilo inferior sustituido con un atomo de halogeno or un radical alquilo inferior sustituido con un radical alcoxi,

R3 es un atomo de hidrogeno, un radical alquilo inferior, un radical alquilo inferior sustituido, un radical alquinilo, un radical alquinilo sustituido, un radical alcoxi, un atomo de halogeno, o un radical nitrilo; y

n es 0 o 1,

3. El compuesto como se reivindica en la reivindicacion 1 o 2, en donde:

R1 es un radical alquilo inferior, un radical alquilo inferior sustituido, un radical cicloalquilo, un radical cicloalquilo sustituido, un radical heterodclico, un radical heterodclico sustituido, un radical alcoxi que comprende un radical alquilo inferior o un radical amino sustituido que comprende un radical alquilo inferior;

R2 es un atomo de hidrogeno, un radical alquilo inferior sustituido con un atomo de fluor, o un radical alquilo inferior sustituido con un radical alcoxi;

R3 es un atomo de hidrogeno, un radical alquilo inferior que contiene de 1 a 3 atomos de carbono; un radical metoxi, o un radical etoxi, un atomo de fluor, o un radical nitrilo; y n es 0 o 1,

4. El compuesto como se reivindica en cualquiera de la reivindicaciones 1 a 3, en donde n es 0.

5. El compuesto como se reivindica en cualquiera de la reivindicaciones 1 a 3, en donde n es 1.

6. El compuesto como se reivindica en cualquiera de la reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en:

- 2-(1-acetil-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidin-3-il)-N-hidroxiacetamida

- 3-(2-(hidroxiamino)-2-oxoetil)-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidina-1-carboxilato de tercbutilo

- 2-(1-acetil-3-((N-metil-4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidin-3-il)-N-hidroxiacetamida

- N-hidroxi-2-(1-(3-metilbutanoil)-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidin-3-il)acetamida

- N-hidroxi-2-(1-isobutiril-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidin-3-il)acetamida

- 2-(1-(ciclopropanocarbonil)-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidin-3-il)-N-hidroxiacetamida - N-hidroxi-2-(3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)-1-pivaloilazetidin-3-il)acetamida

- 2-(1-butiril-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidin-3-il)-N-hidroxiacetamida

- N-hidroxi-2-(1-(2-metoxiacetil)-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidin-3-il)acetamida

- N-hidroxi-2-(3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)azetidin-3-il)acetamida

- 2-(1-(ciclopentanocarbonil)-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidin-3-il)-N-hidroxiacetamida - 2-(1-(2-etilbutanoil)-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidin-3-il)-N-hidroxiacetamida

- 2-(1-(ciclohexanocarbonil)-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidin-3-il)-N-hidroxiacetamida - 3-(2-(hidroxiamino)-2-oxoetil)-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidina-1-carboxilato de etilo - 3-(2-(hidroxiamino)-2-oxoetil)-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidina-1-carboxilato de metilo - 3-(2-(hidroxiamino)-2-oxoetil)-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidina-1-carboxilato de alilo - 3-(2-(hidroxiamino)-2-oxoetil)-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidina-1-carboxilato de isopropilo

- 2-(1-acetil-3-((4-((8-fluoro-2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidin-3-il)-N-hidroxiacetamida

- N-hidroxi-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)-1-pivaloilazetidina-3-carboxamida

- N-hidroxi-1-isobutiril-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidina-3-carboxamida

- N-hidroxi-1-(3-metilbutanoil)-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidina-3-carboxamida

- N-hidroxi-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)azetidina-3-carboxamida

- 1-(ciclobutanocarbonil)-N-hidroxi-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidina-3-carboxamida - 1-(2-etilbutanoil)-N-hidroxi-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidina-3-carboxamida

- N-hidroxi-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)-1-propionilazetidina-3-carboxamida

- 1-butiril-N-hidroxi-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidina-3-carboxamida

- N-hidroxi-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)-1-pentanoilazetidina-3-carboxamida

- 1-acetil-N-hidroxi-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidina-3-carboxamida

- N-hidroxi-2-(3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)-1-(piperidina-1-carbonil)azetidin-3-il)acetamida - N-hidroxi-2-(1-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidin-3-il)acetamida

- 2-(1-(3,3-dimetilbutanoil)-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidin-3-il)-N-hidroxiacetamida - N-hidroxi-2-(3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)-1-(2-(piperidin-1-il)acetil)azetidin-3-il)acetamida - 2-(1-(2-ciclobutilacetil)-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidin-3-il)-N-hidroxiacetamida - de terc-butilo 3-(hidroxicarbamoil)-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidina-1-carboxilato - 1-(3,3-dimetilbutanoil)-N-hidroxi-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidina-3-carboxamida - N-hidroxi-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)-1-(piperidina-1-carbonil)azetidina-3-carboxamida - N-hidroxi-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)-1-(morfolina-4-carbonil)azetidina-3-carboxamida - N-hidroxi-1-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidina-3-carboxamida

- 3-(hidroxicarbamoil)-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidina-1-carboxilato de alilo

- 2-(1-(2-(dimetilamino)-2-metilpropanoil)-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidin-3-il)-N-hidroxiacetamida

- N-hidroxi-1-isobutiril-3-((N-metil-4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidina-3-carboxamida

- 1-(2-etilbutanoil)-N-hidroxi-3-((N-metil-4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidina-3-carboxamida - N-hidroxi-3-((N-metil-4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)azetidina-3-carboxamida

- N-hidroxi-3-((N-metil-4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)-1-(3-metilbutanoil)azetidina-3-carboxamida - 3-(hidroxicarbamoil)-3-((N-metil-4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidina-1-carboxilato de tercbutilo

- 3-((N-etil-4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)-N-hidroxi-1-isobutirilazetidina-3-carboxamida

- 3-((N-etil-4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)-N-hidroxi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)azetidina-3-carboxamida

- N-hidroxi-1-isobutiril-3-((N-(2-metoxietil)-4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidina-3-carboxamida - N-hidroxi-1-isobutiril-3-((N-isopropilo-4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidina-3-carboxamida - 2-(1-acetil-3-((4-((2,8-dimetilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidin-3-il)-N-hidroxiacetamida

- N-hidroxi-2-(3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)-1-(morfolina-4-carbonil)azetidin-3-il)acetamida - N-hidroxi-1-((1r,3r)-3-metoxiciclobutano-1-carbonil)-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidina-3-carboxamida

- N-hidroxi-1-((1s,3s)-3-metoxiciclobutano-1-carbonil)-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidina-3-carboxamida

- 1-(2-ciclopropilacetil)-N-hidroxi-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidina-3-carboxamida -(S)-N-hidroxi-1-(2-metilbutanoil)-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidina-3-carboxamida - 1-(3,3-difluorociclobutano-1-carbonil)-N-hidroxi-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidina-3-carboxamida

- 1-(2-ciclobutilacetil)-N-hidroxi-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidina-3-carboxamida - 3-((4-((2,8-dimetilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)-N-hidroxi-1-isobutirilazetidina-3-carboxamida

- N-hidroxi-2-(1-(4-isopropilpiperazina-1-carbonil)-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidin-3-il)acetamida

- 2-(1-(4-etilpiperazina-1-carbonil)-3-((4-((2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)azetidin-3-il)-N-hidroxiacetamida

- 3-((4-((8-fluoro-2-metilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)-N-hidroxi-1-(3-metilbutanoil)azetidina-3-carboxamida - 3-((4-((8-fluoro-2-metilquinolin-4-il)metoxi)-N-metilfenil)sulfonamido)-N-hidroxi-1-isobutirilazetidina-3-carboxamida - 2-(3-((4-((2,8-dimetilquinolin-4-il)metoxi)fenil)sulfonamido)-1-(4-metilpiperazina-1-carbonil)azetidin-3-il)-N-hidroxiacetamida

7. El compuesto como se reivindica en cualquiera de la reivindicaciones 1 a 6, como un medicamento.

8. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y un vehmulo farmaceuticamente aceptable.

9. El compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afeccion que implica la inhibicion de la produccion de TNFa.

10. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 9, en el que la enfermedad es una enfermedad inflamatoria de la piel.

11. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 10, en el que la enfermedad inflamatoria de la piel es la psoriasis, la dermatitis atopica, la artritis psoriasica, el acne, la dermatitis de contacto alergica o la queratosis actmica.

12. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 9, en el que la enfermedad, el trastorno o la afeccion se seleccionan del grupo que consiste en choque septico, choque hemodinamico, malaria, una enfermedad inflamatoria del intestino (EII), una enfermedad inflamatoria de los huesos, una infeccion micobacteriana, meningitis, enfermedad fibrotica, enfermedad cardfaca, ataque isquemico, rechazo al trasplante, cancer, aterosclerosis, obesidad, enfermedad de los fenomenos de angiogenesis, enfermedad autoinmune, artrosis, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, artritis juvenil cronica, esclerosis multiple, VIH, diabetes mellitus no dependiente de la insulina, una enfermedad alergica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC) e inflamacion ocular.

13. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 9, en el que la enfermedad, el trastorno o la afeccion es una afeccion patologica neurologica seleccionada del grupo que consiste en la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, un trastorno de Parkinson, esclerosis lateral amiotrofica, una enfermedad autoinmune del sistema nervioso, una enfermedad autonomica del sistema nervioso, dolor dorsal, edema cerebral, un trastorno cerebrovascular, demencia, una enfermedad nerviosa desmielinizante del sistema nervioso, neuropatfa diabetica, encefalitis, encefalomielitis, epilepsia, smdrome de fatiga cronica, arteritis de celulas gigantes, smdrome de Guillain-Barre, cefalea, esclerosis multiple, neuralgia, enfermedad del sistema nervioso periferico, polineuropatfa, polirradiculoneuropatfa, radiculopatfa, paralisis respiratoria, enfermedad de la medula espinal, smdrome de Tourette, vasculitis del sistema nervioso central, enfermedad de Huntington y accidente cerebrovascular.

14. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 9, en el que la enfermedad, el trastorno o la afeccion se selecciona del grupo que consiste en artritis reumatoide, diabetes mellitus no dependiente de insulina y enfermedad de Crohn.

15. El compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afeccion que implica la inhibicion de la actividad de TACE (enzima convertidora de TNFa).