KR20000070721A - 아릴술포닐아미노 히드록삼산 유도체 - Google Patents

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데이비드 존 우드
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Abstract

하기 화학식(I)의 화합물은 관절염, 암, 조직 궤양형성, 근육 퇴화, 재협착증, 치근막 질병, 표피수포증, 공막염, 및 매트릭스 메탈로프로테이나제 활성을 특징으로 하는 다른 질병, AIDS, 패혈증, 패혈성 졸중, 및 TNF 생성과 관련된 기타 질병으로 이루어지는 군으로부터 선택된 질병의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 표준 비-스테로이드성 항염증약(이후 NSAID'S) 및 진통제과 배합하여 또한 암 치료에서는 세포독성 약물, 예를 들어, 아드리아마이신, 다우노마이신, 시스-백금, 에토포시드, 탁솔, 탁소테르, 및 알칼로이드 예를 들어, 빈크리스틴과 배합하여 사용할 수 있다.
<화학식 I>

Description

아릴술포닐아미노 히드록삼산 유도체{Arylsulfonylamino Hydroxamic Acid Derivatives}
본 발명은 매트릭스 메탈로프로테이나제 또는 종양 괴사 인자(TNF) 생성의 억제제인 아릴술포닐아미노 히드록삼산 유도체에 관한 것으로, 이들은 관절염, 암, 조직 궤양형성, 재협착증, 치근막 질병, 표피수포증, 공막염, 및 매트릭스 메탈로프로테이나제 활성을 특징으로 하는 다른 질병, AIDS, 패혈증, 패혈성 졸중, 및 TNF 생성과 관련된 기타 질병으로 이루어지는 군으로부터 선택된 질병의 치료에 유용하다. 또한, 관절염 치료를 위하여 본 발명의 화합물을 표준 비-스테로이드성 항염증약(이후 NSAID'S) 및 진통제과 배합하여 치료에 사용할 수 있고, 암 치료에서는 세포독성 약물, 예를 들어, 아드리아마이신, 다우노마이신, 시스-백금, 에토포시드, 탁솔, 탁소테르, 및 알칼로이드 예를 들어, 빈크리스틴과 배합하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 포유 동물, 특히 사람의 상기 질병 치료에 이러한 화합물의 사용 방법 및 이에 따른 유용한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
매트릭스-분해성 메탈로프로테이나제, 예를 들어, 젤라티나제, 스트로멜리신 및 콜라게나제는 조직 매트릭스 분해(예를 들어, 콜라겐 분해)와 관련되며, 비정상적인 결합 조직 및 기저막 매트릭스 대사와 연관된 많은 질병, 예를 들어, 관절염(예를 들어, 골관절염 및 류마티스 관절염), 조직 궤양형성(예를 들어, 각막, 피부 및 위 궤양형성), 비정상적 상처 치료, 치근막 질병, 골 질병(예를 들어, 페제트병 및 골다공증), 종양 전이 또는 침투 뿐 아니라 HIV 감염과 관련된다(문헌[J. Leuk. Biol., 52(2); 244-248, 1992)]).
종양 괴사 인자는 수많은 감염성 자기면역 질병과 관련된다고 알려져 있다(문헌[W. Fiers, FEBS Letters, 1991, 285, 199]). 또한, TNF는 패혈증 및 패혈성 졸중에서 나타나는 염증성 반응의 제1 매개자인 것으로 알려져 있다(문헌[C.E. Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopathalogy, 1992, 62 S11]).
본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
식 중, R1및 R2는 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬(디플루오로메틸렌), (C1-C3)알킬(디플루오로메틸렌)(C1-C3)알킬, (C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬로부터 선택되거나, R1및 R2가 함께 (C3-C6)시클로알킬 또는 벤조-융합된 (C3-C6)시클로알킬 고리 또는 하기 화학식의 기를 형성하고;
[식 중, n 및 m은 독립적으로 1 또는 2이고, X는 CF2, S, 0 또는 NR3(여기서, R3은 수소, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬술포닐, (C6-C10)아릴술포닐 또는 아실임)]
Q는 (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴옥시(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬(C6-C10)아릴, (C1-C6)알콕시(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬(C2-C9)헤테로아릴, (C1-C6)알콕시(C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴옥시(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬(C6-C10)아릴옥시(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬(C2-C9)헤테로아릴옥시(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬(C6-C10)아릴옥시(C2-C9)헤테로아릴, (C1-C6)알콕시(C6-C10)아릴옥시(C6-C10)아릴, (C1-C6)알콕시(C2-C9)헤테로아릴옥시(C6-C10)아릴 또는 (C1-C6)알콕시(C6-C10)아릴옥시(C2-C9)헤테로아릴이고, 각 아릴기는 임의로 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 퍼플루오로(C1-C3)알킬에 의해서 치환된다.
본 명세서에서 사용되는 "알킬"이라는 용어는 달리 지시되지 않는 한, 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 잔기를 갖는, 포화된 1가 탄화수소 라디칼 또는 그의 조합물을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 "알콕시"라는 용어는 O-알킬기이며, 여기서 "알킬" 은 상기 정의한 바와 같다.
본 명세서에서 사용되는 "아릴"이라는 용어는 달리 지시되지 않는 한, 하나의 수소 제거에 의해서 방향족 탄화수소로부터 유도된 유기 라디칼로, 예를 들어, 임의로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴옥시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환된 페닐 또는 나프틸을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 "헤테로아릴"이라는 용어는 달리 지시되지 않는 한, 하나의 수소 제거에 의해서 방향족 헤테로시클릭 화합물로부터 유도된 유기 라디칼로, 임의로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴옥시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2 개의 치환체로 치환된 예를 들어, 피리딜, 푸릴, 피로일, 티에닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 피리미딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조티에닐, 피라졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 푸리닐, 카르바졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 벤즈티아졸릴 또는 벤족사졸릴을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 "아실"라는 용어는 달리 지시되지 않는 한, 화학식 RCO의 라디칼을 포함하고, 여기서, R은 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴알킬 또는 아릴알킬옥시이고, 용어 "알킬" 또는 "아릴"은 상기 정의한 바와 같다.
본 명세서에서 사용되는 "아실옥시"이라는 용어는 O-아실기이며, 여기서 "아실" 은 상기 정의한 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 키랄 중심을 가질 수 있고, 그러므로 다른 에난티오머 형태로 존재한다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 광학적 이성질체 및 입체이성질체 및 그의 혼합물에 관한 것이다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 R1및 R2가 함께 (C3-C6)시클로알킬 또는 벤조-융합된 (C3-C6)시클로알킬 고리 또는 하기 화학식의 기를 형성하는 화합물이다.
식 중, n 및 m은 독립적으로 1 또는 2이고, X는 CF2, S, 0 또는 NR3(여기서, R3은 수소, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬술포닐, (C6-C10)아릴술포닐 또는 아실임)이다.
다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 R1및 R2가 함께 (C3-C6)시클로알킬 또는 벤조-융합된 (C3-C6)시클로알킬 고리를 형성하는 화합물이다.
다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 Q가 (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C6-C10)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴옥시(C6-C10)아릴인 화합물이다.
다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 Q가 (C6-C10)아릴옥시(C6-C10)아릴인 화합물이다.
다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 R1및 R2가 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬인 화합물이다.
보다 바람직한 화학식 I의 화합물은 R1및 R2가 함께 (C3-C6)시클로알킬 또는 벤조-융합된 (C3-C6)시클로알킬 고리 또는 하기 화학식의 기를 형성하고,
[식 중, n 및 m은 독립적으로 1 또는 2이고, X는 CF2, S, 0 또는 NR3(여기서, R3은 수소, (C1-C6)알킬, (C5-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬술포닐, (C6-C10)아릴술포닐 또는 아실임)]; Q가 (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C6-C10)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴옥시(C6-C10)아릴인 화합물이다.
보다 바람직한 화학식 I의 화합물은 R1및 R2가 함께 (C3-C6)시클로알킬 또는 벤조-융합된 (C3-C6)시클로알킬 고리를 형성하고, Q가 (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C6-C10)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴옥시(C6-C10)아릴인 화합물이다.
보다 바람직한 화학식 I의 화합물은 R1및 R2가 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬이고, Q가 (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C6-C10)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴옥시(C6-C10)아릴인 화합물이다.
보다 바람직한 화학식 I의 화합물은 R1및 R2가 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬이고; Q가 (C6-C10)아릴옥시(C6-C10)아릴인 화합물이다.
화학식 I의 특정 바람직한 화합물은
3-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠술포닐아미노]아제티딘-3-카르복실산 히드록시아미드;
4-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠술포닐아미노]피페리딘-4-카르복실산 히드록시아미드;
1-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠술포닐아미노]시클로프로판-1-카르복실산 히드록시아미드;
1-[4-(4-클로로페녹시)벤젠술포닐아미노]시클로프로판-1-카르복실산 히드록시아미드;
1-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠술포닐아미노]시클로부탄-1-카르복실산 히드록시아미드;
1-[4-(4-클로로페녹시)벤젠술포닐아미노]시클로부탄-1-카르복실산 히드록시아미드;
1-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠술포닐아미노]시클로펜탄-1-카르복실산 히드록시아미드;
1-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠술포닐아미노]시클로헥산-1-카르복실산 히드록시아미드;
2-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠술포닐아미노]-N-히드록시-2-메틸프로피온아미드;
2-[4-(4-클로로페녹시)벤젠술포닐아미노]-N-히드록시-2-메틸프로피온아미드;
N-히드록시-2-메틸-2-(5-피리딘-2-일티오펜-2-술포닐아미노)프로피온아미드;
1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-술포닐아미노)시클로펜탄-1-카르복실산 히드록시아미드;
1-(4'-플루오로비페닐-4-술포닐아미노)시클로프로판-1-카르복실산 히드록시아미드;
1-(4'-플루오로비페닐-4-술포닐아미노)시클로부탄-1-카르복실산 히드록시아미드;
1-(4'-플루오로비페닐-4-술포닐아미노)시클로펜탄-1-카르복실산 히드록시아미드;
2-(4-메톡시벤젠술포닐아미노)인단-2-카르복실산 히드록시아미드; 및
2-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠술포닐아미노]-인단-2-카르복실산 히드록시아미드이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 유효량 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, (a) 표준 NSAID'S 및 진통제와 함께 또한 세포독성 항종양제를 함께 사용하여 치료되는, 관절염, 암, 세포독성 항암 상승제, 조직 궤양형성, 근육 퇴화, 재협착증, 치근막 질병, 표피수포증, 공막염, 및 매트릭스 메탈로프로테이나제 활성을 특징으로 하는 다른 질병, AIDS, 패혈증, 패혈성 졸중, 및 종양 괴사 인자(TNF) 생성과 관련된 기타 질병으로 이루어지는 군으로부터 선택된 질병의 치료 또는 (b) 사람을 포함하는 포유동물에서 매트릭스 메탈로프로테이나제 또는 종양 괴사 인자(TNF) 생성의 억제를 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 사람을 포함하는 포유동물에게 투여하는 것으로 이루어지는, 상기 포유동물의 (a) 매트릭스 메탈로프로테이나제 또는 (b) 종양 괴사 인자(TNF) 생성의 억제 방법에 관한 것이다.
본 발명은 사람을 포함하는 포유동물에 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는. 표준 NSAID'S 및 진통제와 함께 또한 세포독성 항종양제를 함께 사용하여 치료될 수 있는, 관절염, 암, 조직 궤양형성, 근육 퇴화, 재협착증, 치근막 질병, 표피수포증, 공막염, 및 매트릭스 메탈로프로테이나제 활성을 특징으로 하는 다른 질병, AIDS, 패혈증, 패혈성 졸중, 및 사람을 포함하는 포유동물에서 종양 괴사 인자(TNF) 생성과 관련된 기타 질병으로 이루어지는 군으로부터 선택된 질병의 치료 방법에 관한 것이다.
하기 반응식은 본 발명의 화합물의 제조 방법을 예시한다. 달리 언급하지 않는 한, 하기 반응식 및 논의된 것 중의 R1, R2및 Q는 상기 정의한 바와 같다.
제조법 A
반응식 1
제조법 A의 반응식 1에서, 불활성 용매, 예를 들어, 벤젠 또는 톨루엔(톨루엔이 바람직함) 중에서 화학식 III의 아미노산을 벤질 알코올 및 화학식 HX의 산(여기서, X는 바람직하게는 4-톨루엔술포네이트임)로 처리하여 화학식 V의 상응하는 벤질 에스테르산 염을 얻는다. 상기 반응은 통상적으로, 사용되는 용매의 비점에서 약 1 내지 약 24 시간 동안 수행된다. 반응 진행 동안 생성된 물을 통상적으로 딘-스탁(Dean Stark) 트랩에 수집된다.
제조법 A의 반응식 2에서, 용매, 예를 들어, 염화메틸렌, 테트라히드로푸란, 디옥산, 물 또는 아세토니트릴, 바람직하게는 디옥산 및 물의 혼합물 중에서 수산화나트륨 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 술포닐 클로라이드(QS02Cl)와 같은 술폰산(QS020H)의 반응 관능성 유도체와 반응시킴으로써 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 상응하는 화합물로 전환시킨다. 반응 혼합물을 약 0 ℃ 내지 약 50 ℃의 온도, 바람직하게는 실온에서 약 10 분 내지 약 2 일, 바람직하게는 60 분 동안 교반시킨다.
제조법 A의 반응식 3에서, 화학식 VI의 중간 화합물을 수소분해하여 화학식 II의 중간체를 얻는다. 상기 반응은 활성 탄소상의 10 % 팔라듐과 같은 촉매를 사용하여 수소압(바람직하게는 3 대기압) 하에 에탄올과 같은 용매 중에서 수행한다. 통상적으로 반응 혼합물을 실온에서 약 30 분 내지 약 24 시간, 바람직하게는 1.5 시간 동안 젓는다.
반응식 1의 반응 1에서, 극성 용매, 예를 들어, 테트라히드로푸란, 디옥산, 물 또는 아세토니트릴, 바람직하게는 디옥산 및 물의 혼합물 중에서 수산화나트륨 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 술포닐 클로라이드(QS02Cl)와 같은 술폰산(QS020H)(여기서, Q는 상기 정의한 바와 같음)의 반응 관능성 유도체와 반응시킴으로써 화학식 III의 아미노산 화합물을 화학식 II의 상응하는 화합물로 전환시킨다. 상기 반응은 약 0 ℃ 내지 약 50 ℃의 온도, 바람직하게는 실온에서 약 10 분 내지 약 2 일, 바람직하게는 60 분 동안 교반시킨다.
반응식 1의 반응 2에서, N,N-디메틸포름아미드과 같은 극성 용매 중에서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 및 1-히드록시벤즈트리아졸로 처리하고, 약 15 분 내지 약 1 시간, 바람직하게는 30 분 후 반응 혼합물에 히드록실아민을 가함으로써 화학식 II의 카르복실산 화합물을 화학식 I의 상응하는 히드록삼산 화합물로 전환시킨다. 히드록실아민은 바람직하게는, 동일반응계내에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 히드록실아민 히드로클로라이드와 같은 염 형태로부터 생성된다. 대안으로, 히드록실아민의 보호된 유도체 또는 그의 염 형태(여기서, 히드록실기는 tert-부틸, 벤질, 알릴 또는 2-트리메틸실릴에틸 에테르로서 보호됨)를 히드록실아민 또는 히드록실아민염 대신에 사용할 수 있다. 벤질 보호기에 대해서는 수소분해에 의해서(황산바륨상의 5 % 팔라듐이 바람직한 촉매임) 또는 tert-부틸 보호기에 대해서는 트리플루오로아세트산과 같은 강산 처리에 의해서 히드록실 보호기를 제거할 수 있다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 촉매의 존재하에 트리부틸주석히드리드 및 아세트산을 처리함으로써 알릴 보호기를 제거할 수 있다. 트리플루오로아세트산과 같은 강산과의 반응에 의해서 또는 보론 트리플루오리드 에테레이트와 같은 플루오리드 공급원과의 반응에 의해서 2-트리메틸실릴에틸 에테르를 제거할 수 있다. 또한, 화합물 II와 히드록실아민, 히드록실아민의 염, 히드록실아민의 보호된 유도체 또는 히드록실아민의 보호된 유도체의 염과의 반응은 염화메틸렌과 같은 용매중에서 (벤즈트리아졸-1-일옥시)트리(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 및 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 수행할 수 있다. 반응 혼합물을 약 0 ℃ 내지 약 50 ℃의 온도, 바람직하게는 실온에서 약 1 시간 내지 약 3 일, 바람직하게는 약 1 일 동안 교반시킨다. 화합물 II를 화합물 I로 전환시키는 바람직한 방법은 염화메틸렌과 같은 용매중에서 (벤즈트리아졸-1-일옥시)트리(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 및 트리에틸아민의 존재하에서 화합물 II를 O-벤질히드록실아민 히드로클로라이드와 반응시키는 것이다. 후속해서, O-벤질 보호기를 제거하여 화학식 I의 화합물을 얻는 반응은 촉매로서 황산바륨상의 5 % 팔라듐을 사용하여 실온 3 대기압 하에서 수소분해함으로써 수행된다. 바람직한 용매는 메탄올이다. 상기 반응 시간은 약 1 시간 내지 약 5 시간(바람직하게는 3.5 시간)일 수 있다.
어떤 경우에 반응식 1의 반응 3에서 나타난 바와 같이, 히드록실아민, 히드록실아민의 염, 히드록실아민의 보호된 유도체 또는 히드록실아민의 보호된 유도체의 염과 화학식 IV의 활성 에스테르와의 반응에 의해서 화학식 I의 화합물을 얻는 것이 바람직하다. 상기 반응은 약 실온 내지 약 80 ℃, 바람직하게는 약 50 ℃의 온도 범위에서 약 1 시간 내지 약 2 일 동안 N,N-디메틸-포름아미드와 같은 불활성 용매 중에서 수행한다. 히드록실아민의 보호된 유도체 또는 히드록실아민의 보호된 유도체의 염을 사용하는 경우, 상기 설명한 바와 같이 보호기를 제거시킨다. 화학식 II의 화합물을 염화메틸렌과 같은 불활성 용매 중에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 (벤즈트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트로 처리함으로써 화학식 IV의 활성 에스테르 유도체를 얻는다(반응식 1, 반응 4). 상기 반응 혼합물을 약 0 ℃ 내지 약 50 ℃의 온도, 바람직하게는 실온에서 약 1 시간 내지 약 3 일, 바람직하게는 1 일 동안 교반시킨다.
본 발명의 산성 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 염기, 즉 양이온 염, 예를 들어, 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘과 같은 알카리 및 알칼리 토금속 뿐 아니라 암모늄, 트리메틸-암모늄, 디에틸암모늄 및 트리(히드록시메틸)-메틸암모늄과 같은 암모늄염과 함께 생성된 염이다.
유사하게, 무기산, 유기 카르복실산 및 유기 술폰산, 예를 들어, 염산, 메탄술폰산, 말레산과 같은 산 부가염은 구조의 일부를 구성하는 피리딜과 같은 염기기와 함꼐 생성된다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염(이 후, 본 발명의 화합물로서 언급함)의 매트릭스 메탈로프로테이나제 또는 종양 괴사 인자(TNF)의 생성을 억제하고 매트릭스 메탈로프로테이나제 또는 종양 괴사 인자(TNF)의 생성을 특징으로 하는 질병의 치료 효과를 입증하는 능력을 하기 시험관내 분석 시험을 수행함으로써 밝혀진다.
생물학적 분석
사람 콜라게나제(MMP-1)의 억제
하기 비율로 트립신을 가하여 사람 재조합 콜라게나제를 활성화시킨다: 콜라게나제 100 ㎍ 당 트립신 10 ㎍. 트립신 및 콜라게나제를 실온에서 10 분 동안 인큐베이션한 후, 5 배 과량(50 ㎍/트립신 10 ㎍)의 대두 트립신 억제제를 가한다.
억제제의 10 mM 스톡 용액을 디메틸 술폭시드 중에서 제조한 후, 하기 식으로 희석한다.
10 mM → 120 μM → 12 μM → 1.2 μM → 0.12 μM
각 농도 25 마이크로리터를 96 웰 마이크로플루오르 플레이트의 3 개의 적당한 웰에 가한다. 억제제의 최종 농도는 효소 및 기질 첨가 후 희석율 1:4가 될 것이다. 양성 대조구(효소, 억제제 무처리)를 웰 D1-D6에, 블랭크(효소 무처리, 억제제 무처리)는 웰 D7-D12에 셋-업(set-up)하였다.
콜라게나제를 400 ng/ml로 희석하고, 마이크로플루오르 플레이트의 적당한 웰에 25 μl 가한다. 분석상 콜라게나제의 최종 농도는 100 ng/ml이다.
기질(DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2)을 디메틸 술폭시드 중의 5 mM 스톡으로서 제조한 후, 분석 완충액 중에서 20 μM로 희석시킨다. 마이크로플루오르 플레이트의 웰 당 50 μl의 기질을 가함으로써 분석을 개시하고, 10 μM의 최종 농도를 얻는다.
형광 리딩(360 nM 여기(excitation), 460 nm 발산)을 0 시 또한 20 분 간격으로 수행하였다. 상기 분석은 실온에서 3 시간의 전형적인 분석 시간 동안 수행한다.
형광성 대 시간을 블랭크 및 시료 함유 콜라게나제 모두에 대하여 플롯팅한다(3 중 시험 측정 데이타를 평균함). 양호한 신호(블랭크)를 제공하고, 곡선 중 직선 부분상에 있는 시점(통상적으로 약 120 분)을 선택하여 IC50값을 측정한다. 0 시간은 각 농도의 각 화합물에 대한 블랭크로서 사용하고, 120 분 데이타로부터 이 값을 감한다. 데이타를 억제제 농도 대 % 대조구(콜라게나제 자체 형광성으로 나눈 억제제 형광성 x 100)로서 플롯팅한다. IC50값은 대조구의 50 %의 신호를 나타내는 억제제 농도로부터 측정된다.
IC50값이 0.03 미만으로 보고되는 경우, 상기 억제제를 0.3 μM, 0.03 μM, 0.03 μM, 0.003 μM의 농도에서 분석한다,
젤라티나제(MMP-2)의 억제
Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2기질(10 μM)을 사용하여 사람 콜라게나제(MMP-1) 억제에서와 동일한 조건하에서 젤라티나제 활성의 억제를 분석한다.
4 ℃에서 15 시간 동안 1 mM APMA(p-아미노페닐 수은 아세테이트)로써 72 kD 젤라티나제를 활성화시키고, 희석하여 100 mg/ml의 분석 최종 농도를 얻는다. 사람 콜라게나제(MMP-1)의 억제를 위하여 억제제를 희석하여 30 μM, 3 μM, 0.3 μM 및 0.03 μM의 분석 최종 농도를 얻는다. 각 농도에서 3 중으로 시험한다.
형광 리딩(360 nM 여기, 460 nm 발산)을 0 시 또한 20 분 간격으로 4 시간 동안 수행한다.
사람 콜라게나제(MMP-1)의 억제에 대한 IC50값을 측정한다. C50값이 0.03 미만으로 보고되는 경우, 상기 억제제를 0.3 μM, 0.03 μM, 0.003 μM, 0.003 μM의 최종 농도에서 분석한다.
스트로멜리신(MMP-3)의 억제
스트로멜리신 활성의 억제는 웨인가아튼, 에이치.(Weingarten, H.) 및 페더, 제이.(Feder, J.)의 문헌[Spectrophotometric Assay for Vertebrate Collagenase, Anal. Biochem. 147, 437-440 (1985)]에 기재된 변형된 분광측정 분석법을 기초로 한다. 티오 펩톨리드 기질[Ac-Pro-Leu-Gly-SCH[CH2CH(CH3)2]CO-Leu-Gly-OC2H5]의 가수분해는 엘만(Ellman) 시약의 존재에서 모니터할 수 있는 메르캅탄 단편을 생성한다.
사람 재조합 프로스트로멜리신을 스트로멜리신 26 ㎍ 당 10 mg/ml 트립신 스톡 1 μl의 비율을 사용하여 활성화시킨다. 트립신 및 스트로멜리신을 37 ℃에서 15 분 동안 인큐베이션시키고, 그 후, 37 ℃에서 10 분 동안 10 mg/ml의 대두 트립신 억제제 10 μl를 가하여 트립신 활성을 켄칭시킨다.
96 웰 마이크로리터 플레이트의 분석 완충액(200 mM 염화나트륨, 50 mM MES 및 10 mM 염화칼슘, pH 6.0) 총 250 μl 용량으로 분석을 수행한다. 활성화된 스트로멜리신을 분석 완충액으로 25 ㎍/ml까지 희석시킨다. 디메틸 포름아미드 중의 1 M 스톡으로서 엘만 시약(3-카르복시-4-니트로페닐 디술피드)을 제조하고, 5 mM 분석 완충액에 웰 당 50 μl을 가하여 희석하고, 1 mM의 최종 농도를 생성한다.
디메틸 술폭시드 중에서 억제제 10 mM 스톡 용액을 제조하고, 적당한 웰에 분석 완충액 50 μl을 가하여 3 μM, 0.3 μM, 0.03 μM 및 0.003 μM의 최종 농도가 되도록 연속 희석시킨다. 모든 조건은 3 중으로 수행한다.
펩티드 기질의 300 mM 디메틸 술폭시드 스톡 용액을 분석 완충액 중에서 15 mM으로 희석하고, 각 웰에 50 μl을 가함으로써 상기 분석을 개시하여, 3 mM의 기질 최종 농도를 얻는다. 블랭크는 효소 없이 펩티드 기질 및 엘만 시약으로 이루어진다. 몰레큘라 디바이스(Molecular Devices) UV맥스 플레이트 리더를 사용하여 405 nm에서 생성물의 생성을 모니터하였다.
콜라게나제에서와 동일한 방식으로 IC50값을 결정하였다.
MMP-13의 억제
37 ℃에서 1.5 시간 동안 2 mM APMA(p-아미노페닐 수은 아세테이트)를 가하여 사람 재조합 MMP-13을 활성화시키고, 분석 완충액(50 mM 트리스, pH 7.5, 200 mM 염화나타륨, 5 mM 염화칼슘, 20 μM 염화아연, 0.02% 브리쥐(brij))으로 400 mg/ml로 희석시킨다. 희석된 효소 25 마이크로리터를 96 웰 마이크로플루오르 플레이트의 각 웰에 가한다. 상기 분석에서 억제제 및 기질을 가함으로써 효소를 1:4의 비율로 희석시키고 100 mg/ml의 분석 최종 농도를 얻는다.
억제제의 10 mM 스톡 용액을 디메틸 술폭시드 중에서 제조한 후, 사람 콜라게나제(MMP-1)의 억제를 위하여 억제제 희석율에 따라 분석 완충액으로 희석시킨다: 각 농도 마다 25 마이크로리터를 3 중으로 마이크로플루오르 플레이트에 가한다. 상기 분석에서 최종 농도는 30 μM, 3 μM, 0.3 μM 및 0.03 μM이다.
사람 콜라게나제(MMP-1) 억제에 대하여 기질(Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2)을 제조하고, 각 웰 당 50 μl을 가하여 최종 분석 농도 10 μM를 얻는다. 형광 리딩(360 nM 여기, 450 nm 발산)을 0 시 및 5 분 간격으로 1 시간 동안 수행하였다.
양성 대조구는 억제제없이 효소 및 기질로 이루어지고, 블랭크는 기질만으로 이루어진다.
사람 콜라게나제(MPP-1)의 억제에 대한 IC50값을 측정한다. C50값이 0.03 μM 미만으로 보고되는 경우, 억제제를 0.3 μM, 0.03 μM, 0.003 μM, 0.0003 μM의 농도에서 분석한다.
TNF 생성의 억제
TNF의 생성을 억제하고 결과적으로 TNF의 생성과 관련된 질병 치료에 대한 효과를 입증하는, 상기 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 능력을 하기 시험관내 분석 시험을 수행함으로써 나타낸다:
1 단계 피코II-하이파크(FicoII-hypaque) 분리 기술을 사용하여 응고방지된 사람 혈액으로부터 사람 단핵 세포를 분리하였다. (2) 단핵 세포를 이가 양이온을 갖는 핸크스(Hanks) 발란스 염용액(HBSS) 중에서 3 회 세척하고, 1 % BSA를 함유하는 HBSS 중에서 2 x 106/ml의 밀도로 재현탁시켰다. 아보트 셀 다인(Abbott Cell Dyn) 3500 분석기를 사용하여 측정된 미분계수(differential counts)는 단세포가 이러한 제조물 중에 총 세포의 17 내지 24 %의 범위임을 나타내었다.
평평한 바닥의 96 웰 플레이트(Costar)에 세포 현탁액 180 μl를 분주하였다. 화합물 및 LPS(최종 농도 100 ng/ml)를 부가하여 200 μl의 최종 부피를 얻었다. 모든 조건은 3 중으로 수행되었다. 37 ℃의 습한 CO2인큐베이터 중에서 4 시간의 인큐베이션 후, 플레이트를 옮기고 원심분리(약 250 x g에서 10 분)하여 상등액을 제거하고, R&D ELISA 키트를 사용하여 TNFα를 분석하였다.
매트릭스 메탈로프로테이나제 또는 종양 괴사 인자(TNF) 생성의 억제를 위하여 사람을 포함하는 포유동물에게 상기 화합물 투여시, 경구, 비경구 및 국부 투여를 포함하는 다양한 통상적인 경로를 사용할 수 있다. 통상적으로, 1 일 치료 대상체의 체중 kg 당 약 0.1 내지 25 mg의 투여량, 바람직하게는 약 0.3 내지 5 mg으로 활성 화합물을 경구 또는 비경구 투여할 수 있다. 그러나, 치료 대상체의 질병에 따라서 필요하다면, 투여량을 변화시킬 것이다. 임의의 경우, 치료 담당자가 각 대상에게 적합한 투여량을 결정할 것이다.
본 발명의 화합물은 다양한 다른 투여 형태로 투여할 수 있고, 통상적으로 본 발명의 치료학적 유효한 화합물은 약 5.0 중량% 내지 약 70 중량%의 농도 범위의 1 회 투여량 형태로 존재한다.
경구 투여의 경우, 전분(바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 알긴산 및 특정 복합 규산염과 같은 다양한 붕괴제, 및 폴리비닐피롤리돈, 슈크로즈, 젤라티온 및 아카시아와 같은 과립화 결합제와 함께, 다양한 부형제, 예를 들어, 미세결정 셀룰로오스, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 인산이칼슘 및 글리신을 함유하는 정제를 사용할 수 있다. 부가적으로, 예를 들어, 스테아르산마그네슘, 나트륨 라우릴 술페이트 및 탈크와 같은 윤활제가 정제화 공정에 종종 유용하다. 또한, 젤라틴 캡슐내 충전제로서 유사한 형태의 고체 조성물을 사용할 수 있는데, 이와 관련된 바람직한 물질로는 락토스 또는 밀크 슈가 뿐 아니라 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜이 있다. 경구 투여를 위해서 수성 현탁액 및(또는) 엘릭셔가 요구되는 경우, 활성 성분은 희석제, 예를 들어, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 그의 다양한 조합물과 함께 다양한 감미제 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료, 및 필요하다면, 유화제 및(또는) 현탁제와 배합할 수도 있다. 동물의 경우, 동물 사료 또는 음료수 중에 유리하게는, 5 내지 5000 ppm, 바람직하게는 25 내지 500 ppm의 농도로 이들을 포함시킬 수 있다.
비경구 투여(근육내, 복강내, 피하 및 정맥내 용도)의 경우, 통상적으로 활성 성분의 멸균 주사 용액을 제조한다. 참깨 또는 낙화생유 또는 수성 프로필렌 글리콜 중 하나 중에 본 발명의 치료학적 화합물의 용액을 사용할 수도 있다. 수용액은 필요하다면, pH를 8를 넘도록 적절하게 조절하여 완충시켜야 하고, 먼저 희석액을 등장시켜야 한다. 정맥내 주사용으로 이러한 수용액이 적합하다. 관절내, 근육내 및 피하 주사용으로는 오일성 용액이 적합하다. 멸균 조건하의 이러한 모든 용액의 제조는 당업자에게 공지된 표준 약제학적 기술에 의해서 쉽게 수행된다. 동물의 경우, 화합물을 1 회 또는 3 회 분할 투여로 1 일 약 0.1 내지 50 mg/kg, 유리하게는 약 0.2 내지 10 mg/kg의 투여량 수준으로 근육내 또는 피하 투여할 수 있다.
하기 실시예로써 본 발명을 예시하고 있지만, 이의 상세한 설명에 제한되지는 않는다.
제조예 A
4-(4-플루오로페녹시)벤젠술포닐 클로라이드
클로로술폰산(26 mL, 0.392 몰)을 얼음 냉각시킨 4-플루오로페녹시벤젠(36.9 그람, 0.196 몰)에 기계적 교반과 함께 적가하였다. 부가 종결시, 상기 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 냉수에 부었다. 여과하고 공기중에서 건조하여 생성물, 4-(4-플루오로페녹시)벤젠 술포닐클로라이드(18.6 그람, 33%)을 수집하였다.
제조예 B
나트륨 4-(3-메틸부톡시)벤젠술포네이트
물(40 mL) 중의 4-히드록시벤젠술폰산(10.0 그람, 43.1 밀리몰) 및 수산화나트륨(3.3 그람, 83 밀리몰)의 용액을 이소프로판올 (60 mL) 중의 1-요오도-3-메틸부탄(11.3 mL, 86.4 밀리몰)과 혼합하고, 생성되는 혼합물을 2 일 동안 환류 가열하였다. 이소프로판올을 진공 증발시켜 제거하였다. 이소프로판올로 여과 세척하여 표제 화합물, 10.0 그람 (87%)을 얻었다.
제조예 C
4-(3-메틸부톡시)벤젠술포닐 클로라이드
나트륨 4-(3-메틸부톡시)벤젠술포네이트 (2.5 그람, 9.4 밀리몰), 티오닐 클로라이드 (10 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 5 방울의 혼합물을 5 시간 가열 환류시켰다. 냉각 후, 과량의 티오닐 클로라이드를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 빙욕 중에서 냉각시키고, 물을 가하였다. 유기상을 분리하여 물 및 염수로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 용매를 증발시켜 오일로서 표제 화합물 2.34 그람 (95%)을 얻었다.
제조예 D
나트륨 4-(2-시클로펜틸에톡시)벤젠술포네이트
물(15 mL) 중의 4-히드록시벤젠술폰산(6.5 그람, 28.2 밀리몰) 및 수산화나트륨(2.2 그람, 55 밀리몰) 용액을 이소프로판올 (40 mL) 중의 2-(브로모에틸)시클로펜탄 (15.0 그람, 84.7 밀리몰)의 용액과 혼합하고, 생성되는 혼합물을 2 일 동안 가열 환류시켰다. 이소프로판올을 진공 증발시켜 제거하였다. 이소프로판올로 여과 세척하여 표제 화합물, 4.7 그람 (57%)을 얻었다.
제조예 E
4-(3-메틸부톡시)벤젠술포닐 클로라이드
나트륨 4-(2-시클로펜틸에톡시)벤젠술포네이트 (2.5 그람, 8.6 밀리몰), 티오닐 클로라이드 (15 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 몇 방울의 혼합물을 5 시간 가열 환류시키고, 냉각 후, 과량의 티오닐 클로라이드를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 빙욕 중에서 냉각시키고, 물을 가하였다. 유기상을 분리하여 물 및 염수로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 용매를 증발시켜 오일로서 표제 화합물 2.24 그람 (90%)을 얻었다.
제조예 F
4'-플루오로비페닐술포닐 클로라이드
클로로술폰산(8.7 mL, 0.13 몰)을 빙욕 중에서 교반하면서 4-플루오로비페닐(10.2 그람, 59 몰)에 적가하였다. 0.5 시간 동안 얼음 냉각하에서 계속 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음 상에 부었다. 생성되는 백색 침전물을 여과에 의해서 수집하고 클로로포름 중에 용해시켰다. 클로로포름 용액을 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후, 농축하여 백색 고체를 얻었다. 에틸 아세테이트로부터 4'-플루오로비페닐술폰산의 결정화 및 헥산으로부터 잔류 물질의 결정화에 의해서 4'-플루오로비페닐술폰산(불필요한 부산물)로부터 목적하는 생성물, 4'-플루오로비페닐술포닐 클로라이드(4.3 그람, 27%)을 수집하였다.
제조예 G
나트륨 4-(4-플루오로벤질옥시)벤젠술포네이트
1 N 수산화나트륨 수용액(23 mL) 중의 4-히드록시벤젠술폰산(5.13 그람, 22.1 밀리몰)의 용액에 에탄올(20 mL) 중의 4-플루오로벤질브로마이드(3.3 mL, 26.5 밀리몰)을 가하였다. 생성되는 혼합물을 2 일 동안 환류 가열하였다. 냉각 정치시 백색 고체가 침전하였다. 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로 여과 세척하여 침전 생성물, 나트륨 4-(4-플루오로벤질옥시)벤젠술포네이트 4.95 그람 (74%)을 얻었다.
제조예 H
4-(4-플루오로벤질옥시)벤젠술포닐 클로라이드
염화메틸렌(5 mL) 중 나트륨 4-(4-플루오로벤질옥시)벤젠술포네이트 (0.5 그람, 1.64 밀리몰)의 슬러리에 오염화인(275 mg, 1.31 밀리몰)을 가하였다. 생성되는 혼합물을 7 시간 동안 환류 가열하였다. 빙욕 중에서 냉각시키고 물(15 ml)로 켄칭 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 농축하여 4-(4-플루오로벤질옥시)벤젠술포닐 클로라이드 130 밀리그람 (26%)을 얻었다.
제조예 I
4-(4-클로로페녹시)벤젠술포닐 클로라이드
클로로술폰산(9.7 mL, 0.147 몰)을 실온에서 교반하면서 4-클로로페녹시벤젠(12.6 ml, 73.4 밀리몰)에 적가하였다. 부가 종결시 상기 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 냉각수에 부었다. 여과에 의해서 고체를 수집하고 공기중에서 건조시킨 후, 페트롤리움 에테르 및 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 4-(4-클로로페녹시)벤젠술포닐 클로라이드 7.43 그람 (33%)을 얻었다.
실시예 1
1-(4-메톡시벤젠술포닐아미노)시클로펜탄-1-카르복실산 히드록시아미드
(A) 디옥산 (90 mL) 및 물 (90 mL) 중의 1-아미노시클로펜탄-카르복실산(6.0 그람, 46.5 밀리몰) 및 트리에틸아민 (14 mL, 100 밀리몰) 용액에 4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (10.6 그람, 51.3 밀리몰)를 가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 1 N 염산 수용액으로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 농축하여 황갈색 고체를 얻었고, 이를 클로로포름으로 연마하여 백색 고체로서 1-(4-메톡시벤젠술포닐아미노)-시클로펜탄-카르복실산, 5.42 그람 (39%)를 얻었다.
(B) 염화메틸렌 (120 mL) 중의 1-(4-메톡시벤젠술포닐아미노)시클로펜탄-l-카르복실산(4.65 그람, 15.2 밀리몰) 및 트리에틸아민 (2.5 mL, 17.9 밀리몰)의 용액에 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로 포스페이트(7.4 그람, 16.3 밀리몰)을 가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 2.5 일 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 0.5 N 염산 수용액, 물 및 염수로 계속 세척하였다. 황산 마그네슘 상에서 건조 후, 상기 용매를 증발시켜 황색 고체로서 1-(4-메톡시벤젠술포닐아미노)시클로펜탄-카르복실산 벤조트리아졸-1-일 에스테르를 얻었다. 이를 N,N-디메틸포름아미드(120 mL) 중에 용해시키고, 생성되는 용액에 디이소프로필에틸아민 (5.3 mL, 30 밀리몰) 및 0-벤질히드록실아민 히드로클로라이드(3.2 그람, 20 밀리몰)을 가하였다. 상기 혼합물을 50 ℃의 오일욕 중에서 20 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트를 가하였다. 상기 혼합물을 여과하여 백색 고체를 수집하였다. 여액을 0.5 N 염산 수용액, 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 계속 세척하였다. 용매 증발 후, 고체를 얻고 여과에 의한 분리물과 합하고, 에틸 아세테이트로 연마하여 백색 고체로서 1-(4-메톡시벤젠술포닐아미노)시클로펜탄-1-카르복실산 벤질옥시아미드 2.92 그람 (47%)을 얻었다.
(C) 메탄올 (200 mL) 중의 1-(4-메톡시벤젠술포닐아미노)시클로펜탄-l-카르복실산 벤질옥시아미드 (1.50 그람, 3.71 밀리몰)의 용액을 황산바륨 상의 5 % 팔라듐(0.75 그람)으로 처리하고, 파르(Parr) 진탕기에서 3.5 시간 동안 3 대기압에서 수소첨가하였다. 0.45 μm의 나일론 필터를 통과시킴으로써 촉매를 제거하고, 여액을 농축하여 백색 고체로서 1-(4-메톡시벤젠술포닐아미노)시클로펜탄-1-카르복실산 히드록시아미드 1.13 그람 (97%)를 얻었다. MS: 313 (M-1).
지시된 시약을 사용하여 실시예 1에서 서술된 것과 유사한 방법에 의해서 실시예 2 내지 8의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 2
1-(4-메톡시벤젠술포닐아미노)시클로헥산-1-카르복실산 히드록시아미드
1-아미노시클로헥산-1-카르복실산; 4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드. MS: 327 (M-1).
실시예 3
1-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠술포닐아미노]시클로펜탄-1-카르복실산
히드록시아미드
1-아미노시클로펜탄-1-카르복실산; 4-(4-플루오로페녹시)벤젠술포닐 클로라이드. MS: 393 (M-1). C18H19FN205S.0.25 H20에 대한 분석 계산치 : C 54.19, H 4.93, N 7.02. 실측치: C 54.20, H 5.13, N 7.08.
실시예 4
1-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠술포닐아미노]시클로헥산-1-카르복실산
히드록시아미드
1-아미노시클로펜탄-1-카르복실산; 4-(4-플루오로페녹시)벤젠술포닐 클로라이드. 클로로포름으로부터 재결정. MP: 174 ℃; MS: 407 (M-1).
실시예 5
1-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠술포닐아미노]시클로프로판-1-카르복실산
히드록시아미드
1-아미노시클로펜탄-1-카르복실산; 4-(4-플루오로페녹시)벤젠술포닐 클로라이드. MP: 184 ℃; MS 365 (M-1); C16H15FN205S에 대한 분석 계산치 : C 52.45, H 4.13, N 7.65. 실측치: C 52.20, H 4.34, N 7.44.
실시예 6
1-(4'-플루오로비페닐-4-술포닐아미노)시클로펜탄-1-카르복실산
히드록시아미드
1-아미노시클로펜탄-1-카르복실산; 4'-플루오로비페닐술포닐 클로라이드. 클로로포름으로부터 재결정. MP: 159 ℃; MS: 377 (M-1).
실시예 7
1-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠술포닐아미노]시클로부탄-1-카르복실산
히드록시아미드
1-아미노시클로부탄-1-카르복실산; 4-(플루오로페녹시)벤젠술포닐 클로라이드. MS: 379 (M-1).
실시예 8
1-[4-(4-플루오로벤질옥시)벤젠술포닐아미노]시클로프로판카르복실산
히드록시아미드
1-아미노시클로프로판-1-카르복실산; 4-(4-플루오로벤질옥시)벤젠술포닐 클로라이드. MS: 379 (M-1).
실시예 9
N-히드록시-2-(4-메톡시벤젠술포닐아미노)-2-메틸프로피온아미드
(A) 디옥산 (100 mL) 및 물 (100 mL) 중의 2-아미노-2-메틸프로피온산 벤질 에스테르 히드로클로라이드 (12.0 그람, 52.2 밀리몰) 및 4-메톡시벤젠술포닐클로라이드 (11.9 그람, 57.6 밀리몰)의 용액을 빙욕 중에서 냉각시켰다. 그 후, 트리에틸아민(18.2 mL, 0.13 몰)을 가하였다. 빙욕을 제거하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 상기 용매를 진공하에서 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 및 물에 용해시켰다. 수층을 분리하여 에틸 아세테이트로 2 회 세척하였다. 합한 유기층을 중탄산나트륨 수용액, 1 N 염산 수용액 및 염수으로 세척하였다. 황산 나트륨 상에서 건조 후, 용매를 증발시켜 황색 오일 (19.3 그람)을 얻고, 이의 일부(10 그람)를 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 3:7 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키고, 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정한 후, 백색 고체로서 2-(4-메톡시벤젠술포닐아미노)-2-메틸프로피온산 벤질 에스테르 6.59 그람 (67%)를 얻었다.
(B) 에탄올 (80 mL) 중의 2-(4-메톡시벤젠술포닐아미노)-2-메틸프로피온산 벤질 에스테르(1.5 그람, 4.13 밀리몰)을 탄소상 10 % 팔라듐(0.17 그람)으로 처리하고, 파르 진탕기에서 1.5 시간 동안 3 대기압에서 수소첨가하였다. 0.45 μm의 나일론 필터를 통과시킴으로써 촉매를 제거하고, 여액을 농축하여 백색 고체로서 2-(4-메톡시벤젠술포닐아미노)-2-메틸프로피온산 1.09 그람 (96 %)를 얻었다.
(C) 염화메틸렌(120 mL) 중의 2-(4-메톡시벤젠술포닐아미노)-2-메틸프로피온산 (1.08 그람, 3.95 밀리몰)의 용액을 빙욕 중에서 냉각시켰다. 트리에틸아민 (2.2 mL, 15.8 밀리몰), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (2.6 그람, 5.88 밀리몰) 및 0-벤질히드록실아민 히드로클로라이드 (0.95 그람, 5.95 밀리몰)을 후속해서 가하였다. 생성되는 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 상기 용액을 1 N 염산 수용액, 포화 중탄산나트륨 수용액, 물 및 염수로 계속 세척하였다. 황산 나트륨 상에서 건조 후, 용매 증발시켜 오일을 얻고, 이를 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 1:2 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 백색 고체로서 N-벤질옥시-2-(4-메톡시벤젠술포닐아미노)-2-메틸-프로피온아미드 1.41 그람 (95%)를 얻었다.
(D) 메탄올 (80 mL)중의 N-벤질옥시-2-(4-메톡시벤젠술포닐아미노)-2-메틸-프로피온아미드 1.40 그람 (3.70 밀리몰)의 용액을 황산바륨 상의 5 % 팔라듐(0.75 그람)으로 처리하고, 파르 진탕기에서 1.5 시간 동안 3 대기압에서 수소첨가하였다. 0.45 μm의 나일론 필터를 통과시킴으로써 촉매를 제거하고, 여액을 농축하여 백색 고체로서 N-히드록시-2-(4-메톡시벤젠술포닐아미노)-2-메틸프로피온아미드 1.06 그람 (100 %)를 얻었다. MP: 122-125 ℃. MS: 289 (M+l): C11H16N205S에 대한 분석 계산치 C, 45.82; H, 5.59; N, 9.72; 실측치: C, 45.88; H, 5.60; N, 9.69.
지시된 시약을 사용하여 실시예 9에서 서술된 것과 유사한 방법에 의해서 실시예 10 내지 12의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 10
2-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠술포닐아미노]-N-히드록시-2-메틸
프로피온아미드
2-아미노-2-메틸프로피온산 벤질 에스테르 히드로클로라이드; 4-(4-플루오로페녹시)벤젠술포닐 클로라이드. MP: 133-134 ℃; MS 369 (M+1); C16H17FN205S에 한 분석 계산치: C, 52.17; H, 4.65; N, 7.60; 실측치: C, 52.21; H, 4.83; N, 7.80.
실시예 11
N-히드록시-2-메틸-2-[4-(3-메틸부톡시)벤젠술포닐아미노]-프로피온아미드
아미노-2-메틸프로피온산 벤질 에스테르 히드로클로라이드; 4-(3-메틸부톡시)벤젠술포닐 클로라이드. 클로로포름으로부터 재결정. MP: 126.5-128 ℃; MS: 343 (M-1). C15H24N205S에 대한 분석 계산치: C, 52.31; H, 7.02; N, 8.13;실측치: C, 52.30; H, 7.07; N, 8.16.
실시예 12
2-[4-(2-시클로펜틸에톡시)벤젠술포닐아미노]-N-히드록시-2-메틸
-프로피온아미드
2-아미노-2-메틸프로피온산 벤질 에스테르 히드로클로라이드; 4-(2-시클로펜틸에톡시)벤젠술포닐 클로라이드. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정 MP: 126-127 ℃; MS: 369 (M-1). C17H26N205S에 대한 분석 계산치: C 55.12, H 7.07, N 7.56. 실측치: C 55.46, H 7.09, N 7.38.
실시예 13
N-히드록시-2-메틸-2-(5-피리딘-2-일티오펜-2-술포닐아미노)-프로피온아미드
(A) 1 N 수산화나트륨 수용액 (45 mL) 및 디옥산 (45 mL) 중의 2-아미노-2-메틸프로피온산 (2.0 그람, 19.4 밀리몰)에 5-피리딘-2-일티오펜-2-술포닐 클로라이드 (8.41 그람, 32.4 밀리몰)를 가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 부가적인 1 N 수산화나트륨 수용액 (45 mL)를 반응 혼합물에 가한 후, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 추출물을 버렸다. 수층을 1 N 염산 수용액으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 분획물을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후, 농축하여 백색 고체로서 2-메틸-2-(5-피리딘-2-일티오펜-2-술포닐아미노)프로피온산 (2.18 그람, 34%)을 얻었다.
(B) 염화메틸렌 (160 mL) 중의 2-메틸-2-(5-피리딘-2-일티오펜-2-술포닐아미노)프로피온산(1.60 그람, 4.91 밀리몰) 용액에 트리에틸아민(2.3 mL, 16.5 밀리몰), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (2.4 그람, 6.41 밀리몰) 및 O-(2-트리메틸실릴에틸)히드록실아민 히드로클로라이드 (0.92 그람, 5.41 밀리몰)를 가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 상기 용액을 물, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하였다. 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 백색 발포체를 얻고, 이를 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 3:2 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 백색 고체로서 목적 생성물, 2-메틸-2-(5-피리딘-2-일티오펜-2-술포닐아미노)-N-(2-트리메틸실라닐에톡시)-프로프온아미드 (220 mg, 10%)를 얻었다.
(C) 2-메틸-2-(5-피리딘-2-일티오펜-2-술포닐아미노)-N-(2-트리메틸실라닐에톡시)-프로프온아미드 (80 mg, 0.18 밀리몰)을 트리플루오로아세트산 중에 용해시키고, 생성되는 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산을 진공하에서 증발시켜 메탄올을 제거하고, 에탄올로부터 결정화하여 황색 오일로서 N-히드록시-2-메틸-2(5-피리딘-2-일티오펜-2-술포닐아미노)프로피온아미드(60 mg, 97%)를 얻었다. MP: 165-166 ℃; MS: 342 (M+1).
지시된 시약을 사용하여 실시예 13에서 서술된 것과 유사한 방법에 의해서 실시예 14 내지 15의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 14
1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-술포닐아미노)시클로펜탄-1-카르복실산
히드록시아미드
1-아미노시클로펜탄-1-카르복실산; 5-피리딘-2-일티오펜-2-술포닐 클로라이드. MS: 368 (M+1).
실시예 15
1-[4-(4-클로로페녹시)벤젠술포닐아미노]시클로프로판-1-카르복실산
히드록시아미드
1-아미노시클로프로판-1-카르복실산; 4-(4-클로로페녹시)-벤젠술포닐 클로라이드. MS: 381 (M-1).

Claims (14)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
    <화학식 I>
    식 중, R1및 R2는 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬(디플루오로메틸렌), (C1-C3)알킬(디플루오로메틸렌)(C1-C3)알킬, (C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬로부터 선택되거나, R1및 R2가 함께 (C3-C6)시클로알킬 또는 벤조-융합된 (C3-C6)시클로알킬 고리 또는 하기 화학식의 기를 형성하고;
    [식 중, n 및 m은 독립적으로 1 또는 2이고, X는 CF2, S, 0 또는 NR3(여기서, R3은 수소, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬술포닐, (C6-C10)아릴술포닐 또는 아실임)]
    Q는 (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴옥시(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬(C6-C10)아릴, (C1-C6)알콕시(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬(C2-C9)헤테로아릴, (C1-C6)알콕시(C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴옥시(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬(C6-C10)아릴옥시(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬(C2-C9)헤테로아릴옥시(C6-C10)아릴, (C1-C6)알킬(C6-C10)아릴옥시(C2-C9)헤테로아릴, (C1-C6)알콕시(C6-C10)아릴옥시(C6-C10)아릴, (C1-C6)알콕시(C2-C9)헤테로아릴옥시(C6-C10)아릴 또는 (C1-C6)알콕시(C6-C10)아릴옥시(C2-C9)헤테로아릴이고, 각 아릴기는 임의로 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 퍼플루오로(C1-C3)알킬에 의해서 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, R1및 R2가 함께 (C3-C6)시클로알킬 또는 벤조-융합된 (C3-C6)시클로알킬 고리 또는 하기 화학식의 기를 형성하는 화합물.
    식 중, n 및 m은 독립적으로 1 또는 2이고, X는 CF2, S, 0 또는 NR3(여기서, R3은 수소, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬술포닐, (C6-C10)아릴술포닐 또는 아실임)이다.
  3. 제2항에 있어서, R1및 R2가 함께 (C3-C6)시클로알킬 또는 벤조-융합된 (C3-C6)시클로알킬 고리를 형성하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Q가 (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C6-C10)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴옥시(C6-C10)아릴인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, Q가 (C6-C10)아릴옥시(C6-C10)아릴인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R1및 R2가 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R1및 R2가 함께 (C3-C6)시클로알킬 또는 벤조-융합된 (C3-C6)시클로알킬 고리 또는 하기 화학식의 기를 형성하고,
    [식 중, n 및 m은 독립적으로 1 또는 2이고, X는 CF2, S, 0 또는 NR3(여기서, R3은 수소, (C1-C6)알킬, (C5-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬술포닐, (C6-C10)아릴술포닐 또는 아실임)]; Q가 (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C6-C10)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴옥시(C6-C10)아릴인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R1및 R2가 함께 (C3-C6)시클로알킬 또는 벤조-융합된 (C3-C6)시클로알킬 고리를 형성하고, Q가 (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C6-C10)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴옥시(C6-C10)아릴인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R1및 R2가 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬이고, Q가 (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C6-C10)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴옥시(C6-C10)아릴인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R1및 R2가 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬이고; Q가 (C6-C10)아릴옥시(C6-C10)아릴인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 화합물이
    3-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠술포닐아미노]아제티딘-3-카르복실산 히드록시아미드;
    4-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠술포닐아미노]피페리딘-4-카르복실산 히드록시아미드;
    1-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠술포닐아미노]시클로프로판-1-카르복실산 히드록시아미드;
    1-[4-(4-클로로페녹시)벤젠술포닐아미노]시클로프로판-1-카르복실산 히드록시아미드;
    1-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠술포닐아미노]시클로부탄-1-카르복실산 히드록시아미드;
    1-[4-(4-클로로페녹시)벤젠술포닐아미노]시클로부탄-1-카르복실산 히드록시아미드;
    1-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠술포닐아미노]시클로펜탄-1-카르복실산 히드록시아미드;
    1-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠술포닐아미노]시클로헥산-1-카르복실산 히드록시아미드;
    2-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠술포닐아미노]-N-히드록시-2-메틸프로피온아미드;
    2-[4-(4-클로로페녹시)벤젠술포닐아미노]-N-히드록시-2-메틸프로피온아미드;
    N-히드록시-2-메틸-2-(5-피리딘-2-일티오펜-2-술포닐아미노)프로피온아미드;
    1-(5-피리딘-2-일-티오펜-2-술포닐아미노)시클로펜탄-1-카르복실산 히드록시아미드;
    1-(4'-플루오로비페닐-4-술포닐아미노)시클로프로판-1-카르복실산 히드록시아미드;
    1-(4'-플루오로비페닐-4-술포닐아미노)시클로부탄-1-카르복실산 히드록시아미드;
    1-(4'-플루오로비페닐-4-술포닐아미노)시클로펜탄-1-카르복실산 히드록시아미드;
    2-(4-메톡시벤젠술포닐아미노)인단-2-카르복실산 히드록시아미드; 및
    2-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠술포닐아미노]-인단-2-카르복실산 히드록시아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  12. 청구항 1의 화합물 유효량 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, (a) 표준 비-스테로이드성 항염증약 및 진통제와 함께 또한 세포독성 항종양제를 함께 사용하여 치료되는, 관절염, 암, 조직 궤양형성, 근육 퇴화, 재협착증, 치근막 질병, 표피수포증, 공막염, 및 매트릭스 메탈로프로테이나제 활성을 특징으로 하는 다른 질병, AIDS, 패혈증, 패혈성 졸중, 및 종양 괴사 인자(TNF) 생성과 관련된 기타 질병으로 이루어지는 군으로부터 선택된 질병의 치료 또는 (b) 사람을 포함하는 포유동물에서 매트릭스 메탈로프로테이나제 또는 종양 괴사 인자(TNF) 생성의 억제를 위한 약제학적 조성물.
  13. 청구항 1의 화합물 유효량을 사람을 포함하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물의 (a) 매트릭스 메탈로프로테이나제 또는 (b) 종양 괴사 인자(TNF) 생성의 억제 방법.
  14. 사람을 포함하는 포유동물에 청구항 1의 화합물 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 표준 비-스테로이드성 항염증약 및 진통제와 함께 또한 세포독성 항종양제를 함께 사용하여 치료될 수 있는, 관절염, 암, 조직 궤양형성, 근육 퇴화, 재협착증, 치근막 질병, 표피수포증, 공막염, 및 매트릭스 메탈로프로테이나제 활성을 특징으로 하는 다른 질병, AIDS, 패혈증, 패혈성 졸중, 및 사람을 포함하는 포유동물에서 종양 괴사 인자(TNF) 생성과 관련된 기타 질병으로 이루어지는 군으로부터 선택된 질병의 치료 방법.
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